hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
薬剤性肺線維症の原因、バイオマーカーおよび治療標的としてのマイクロRNA

抗がん剤などで引き起こされる肺線維症は、臨床上大きな問題であるが、発症のメカニズムは不明である。肺線維症は、筋線維芽細胞による過剰な細胞外マトリックスの産生に起因するが、近年、その由来として肺胞上皮II型細胞の筋線維芽細胞への転換(上皮間葉転換;EMT)が注目されている。本研究ではマイクロRNA(miRNA)に着目し、特定のmiRNAが薬剤誘発性EMT、ひいては薬剤性肺線維症の原因、バイオマーカーおよび治療標的となり得るかについて検討することを目的とする。平成30年度の成果は以下のとおりである。1)ヒト肺由来A549細胞からRNAを抽出し、RT-PCR法によりABCA3遺伝子を2つのフラグメントに分けて増幅し全長をクローニングした。この遺伝子をレトロウイルスベクターに組み込み、最終的にウイルスを用いてABCA3遺伝子をA549細胞に導入し、A549/ABCA3細胞を得た。2)A549/ABCA3では、肺胞上皮II型細胞に特徴的な細胞内構造lamellar bodyの形成が増大していた。またABCA3以外にもII型細胞で発現の高いPEPT2のmRNA発現が亢進しており、II型形質が高まったものと考えられた。3)A549/ABCA3細胞を肺障害性薬物であるブレオマイシンおよびメトトレキサートで処置したところ、EMTマーカーであるα-SMAのmRNA発現上昇を認めEMTが誘発されることを確認した。そこでこれら薬物処置によるmiRNAの発現変化をマイクロアレイで網羅的に解析した。得られた結果をVolcano plotし、薬物処置で2倍以上の変動を認め、またP値が0.01未満のmiRNAを選別することができた。その中で薬物によって上昇したmiR-34aについてはreal-time PCRによっても発現上昇を確認することができた。最初、ABCA3の全長を一度にRT-PCR法で増幅しようと試みたが、5115bpと長いためか困難であった。そのため、2つのフラグメントに分けて増幅し、それをつなぐことで全長のABCA3遺伝子を得た。またABCA3遺伝子を含むプラスミドベクターを、Lipofectamin2000を用いてA549細胞に導入しようと試みたが、安定発現株を得られなかった。そこで他研究室の協力も得て、レトロウイルスベクターを用いることで導入に成功しA549/ABCA3細胞を得た。このように、II型形質を高めたA549/ABCA3細胞の作成に時間を要したため、当初予定よりもやや進捗が遅れたが、その後は順調に進んでいる。A549/ABCA3細胞においてブレオマイシン、メトトレキサートによってEMTが誘発されること、miR-34aの発現が上昇することを認めたので、ゲフィチニブ、パクリタキセルなど他の肺障害を起こす可能性がある薬物についても同様に検討し、肺障害性薬物に共通して観察される変化かどうか明らかにする。次に、miR-34aのmimicを細胞に導入し、α-SMAのmRNA発現を指標にmiR-34aが直接EMTを誘発するか否か検討する。また、肺線維症モデル動物の作成に着手する。具体的には、実験動物にブレオマイシンを気管内投与し、ヒドロキシプロリンの含量変化などを肺線維症の指標として投与量や処置日数の最適化を図る。

またABCA3遺伝子を含むプラスミドベクターを、Lipofectamin2000を用いてA549細胞に導入しようと試みたが、安定発現株を得られなかった。そこで他研究室の協力も得て、レトロウイルスベクターを用いることで導入に成功しA549/ABCA3細胞を得た。このように、II型形質を高めたA549/ABCA3細胞の作成に時間を要したため、当初予定よりもやや進捗が遅れたが、その後は順調に進んでいる。A549/ABCA3細胞においてブレオマイシン、メトトレキサートによってEMTが誘発されること、miR-34aの発現が上昇することを認めたので、ゲフィチニブ、パクリタキセルなど他の肺障害を起こす可能性がある薬物についても同様に検討し、肺障害性薬物に共通して観察される変化かどうか明らかにする。次に、miR-34aのmimicを細胞に導入し、α-SMAのmRNA発現を指標にmiR-34aが直接EMTを誘発するか否か検討する。また、肺線維症モデル動物の作成に着手する。具体的には、実験動物にブレオマイシンを気管内投与し、ヒドロキシプロリンの含量変化などを肺線維症の指標として投与量や処置日数の最適化を図る。
免疫抑制剤タクロリムス散剤の適切な調剤方法及び安全性の検討

免疫抑制剤タクロリムス(FK)の安全な調剤方法について、実際に調剤の現場で起こっている汚染について明らかにするべく検討を行った。まずタクロリムス製剤(プログラフ®)からLC-MS/MS(API2000, AB sciex)を用いて微量なFKを直接検出・定量する系を確立し、製剤のFK全量を検出することができた。製剤の再調剤に伴う飛散の検討として、タクロリムスカプセル1mg(成分量)を10カプセル開封したものをサンプルとして検討を行った。その結果として、10cmの高さからカプセルを開封した際、中心から5cmの範囲以内で95%, 510cmで4%、1015cmで1%が検出され、1520cmでは検出限界以下であった。本結果から、通常の調剤では10cm以内が回収可能であることから、調剤総量の99%は回収可能であり、1%は飛散していることが示された。調剤者への付着の検討として、タクロリムスカプセル1mg(成分量)を10カプセル開封した時のマスク・ゴム手袋・保護キャップをメタノールに浸し、10分間超音波処理したものをFKサンプルとした。マスク・キャップからはFKは検出されなかったが、ゴム手袋からは1.5μgが検出された。本結果から、カプセル開封時の防護策としては衛生上必要とされるキャップ・マスクで十分であるが、ゴム手袋に関しては次の調剤へのコンタミネーションを考慮する必要があると考えられた。分包機の汚染の検討では、タクロリムスカプセル1mg(成分量)を10カプセル開封したものを自動分包機で分包し、ガーゼで拭き取り残留物を回収した。その結果、65μg/10mgのFKが検出され、残留が明らかになったことから混入のリスクが示唆された。本研究の結果は、調剤方法の検討や除染の必要性を示唆するものであり、今回の検討で適切な防護策や清掃を検討する上で必要となる基礎と方法を構築できた。患者や調剤者の安全に寄与できるものと考えられる。今後さらに汚染の実情や除染方法の検討を重ねることで、医療安全上意義のある研究になると思われる。
量子ドットと半導体多層膜結合共振器構造を用いた超高速波長変換素子

半導体多層膜三結合微小共振器構造と半導体量子ドットを用いて、高効率な四光波混合を利用した超高速面型波長変換素子を実現することを目指し、結合光共振器構造と量子ドットの作製を行い、その波長変換特性について評価した。薄い歪緩和層に埋め込んだErドープ量子ドットを使って、1ピコ秒程度の超高速な吸収変化の非線形光学応答を得ることができたが、波長変換信号は量子ドットによる吸収の影響を大きく受けることが分かった。吸収のないAlAsキャップ層を有するInAs量子ドットを含む三結合共振器構造においては、波長変換信号を明瞭に観測することができ、超高速波長変換素子として応用可能であることを明らかにした。本研究は、半導体多層膜による三つの共振器層を持つ三結合微小共振器構造と、超高速キャリア緩和特性を持つ半導体量子ドットを用いて、高効率な四光波混合を利用した超高速面型波長変換素子を実現することを研究目的としている。本研究課題を遂行する上での実施項目は、結合光共振器構造の設計と結晶成長による作製、量子ドットの非線形媒質としての特性改善、非線形光学応答測定による波長変換の評価、の三項目である。H24年度は、結合光共振器構造の設計と結晶成長による作製に関しては、まず、共振器層の実効光学長やDBRの膜厚の均一性の要求精度をシミュレーションより見出し、結晶成長における制御性を定量的に明らかにした。共振器層を構成する半導体多層膜の高品質であることを保ちつつ、歪緩和バリア層に埋め込んだ量子ドット層の非線形特性の性能を向上するような共振器構造の適正化と結晶成長条件の最適化を図った。その結果、AlAs層をベースとした共振器層の中央に薄い格子歪緩和バリア層となるInGaAs層を設け、その中央にInAs量子ドットを挿入した構造が適していることを明らかにした。量子ドットの特性改善においては、量子ドット形成後のDBR層の結晶成長を低温の基板温度にて行うことで、キャリア緩和の低速成分を低減できることを明らかにした。またEr添加により、1ピコ秒程度の超高速のキャリア緩和時間を持つことを明らかにした。波長変換特性の評価に関しては、7既存の10ofsパルスレーザを用いた測定系により、まず量子ドットを含む単一の微小共振器構造において四光波混合信号測定を測定し、量子ドットによる非線形信号の増強を確認した。さらに、量子ドットを含まないGaAs共振器層による三結合共振器構造において、共振器モードのうちの二波長を含む光パルスを入射し、四光波混合により波長変換される第三のモードの光の発生をそのスペクトル観測から確認した。本研究は、半導体多層膜三結合微小共振器構造と半導体量子ドットを用いて、高効率な四光波混合を利用した超高速面型波長変換素子を実現することを研究目的とし、実施項目は、結合光共振器構造の設計と結晶成長による作製、量子ドットの特性改善、波長変換特性の評価、の三項目である。H25年度は、結合光共振器構造の設計と結晶成長による作製に関しては、三つのAlAs共振器層の一つにのみ格子歪緩和InGaAsバリア層に埋め込んだInAs量子ドット層を挿入した構造の三結合共振器構造の作製を行った。また、InAs量子ドットを含む共振器層のAlAs層部分のMBE成長の際に基板回転を止めることによって意図的に膜厚分布を導入した試料を作製し、共振器層の実効光路長の変化に対する共振器モード波長の変化について実験的に調べた。その結果、結晶成長における膜厚制御性の精度を実験的に明らかにするとともに、実効光路長の等価な三結合共振器を作製することができた。量子ドットの特性改善においては、三元化合物の相分離を応用した新しいSKモードによる量子ドット形成という提案に注目し、量子ドットからの発光特性が大きく改善することを確認した。波長変換特性の評価に関しては、これまでの実験において得られた波長変換された四光波混合信号が縮退四光波混合信号と比べて弱かった原因を探求した。その結果、第三の共振器モード波長が波長変換光と正確に等しくないためであり、それは結晶成長時おけるDBRの膜厚のわずかな不均一性や共振器層の実効光路長の不均等性から生じるものであることを明らかにした。また、四光波混合信号の増強のためには波長間隔が一致するだけではなく、三つの共振器層の実効光路長が等しいことが重要であることを明らかにした。さらに波長変換のより明確な検証と定量的特性評価のために、独立した二波長での四光波混合信号測定のための新たな光学系の構築を進めた。本研究は、半導体多層膜三結合微小共振器構造と半導体量子ドットを用いて、高効率な四光波混合を利用した超高速面型波長変換素子を実現することを研究目的とし、結合光共振器構造の作製、その波長変換特性の評価、量子ドットの特性改善、についての研究を行うものである。前年度までに、高効率な波長変換のためには三結合共振器構造の三つの共振器層の光学光路長が等価であることが重要であることを明らかにし、また量子ドットの利用による非線形性の向上を図るため、InAs量子ドット含む等価な共振器層を持つ三結合共振器構造の作製を行った。H26年度は、その試料の四光波混合信号の時間分解測定、およびスペクトル測定を行い、波長変換特性について調べた。また、InAs量子ドットの特性向上を目指して、相分離を応用した新たなSKモードによる量子ドット形成法であるAlAsキャップ層を導入したInAs量子ドットについてその発光特性を調べた。AlAs共振器

層にわずか一層のInAs量子ドットを含む三結合共振器構造から、厚さ約110nmのGaAs共振器層の場合とほぼ同等の超高速応答を示す四光波混合信号が観測され、量子ドット層は大きな非線形効果を示すことが確認できた。しかしながら、スペクトル測定では、縮退四光波混合の信号のみが観測されており、GaAs共振器層の場合に観測された波長変換信号が観られなかった。これは、量子ドットによる吸収の影響で、縮退四光波混合信号は可飽和吸収によって透過するが、波長変換光は吸収が大きいことによるものと分かった。AlAsキャップ層を導入したInAs量子ドットでは、濡れ層からの発光が減少し、量子ドットからの発光特性が向上した。InGaAsバリア層への依存性、発光の温度依存性などその種々の特性を明らかにした。これらの結果から量子ドットの濡れ層を介してのキャリア散逸についての知見を得ることができた。本研究は、半導体多層膜三結合微小共振器構造と半導体量子ドットを用いて、高効率な四光波混合を利用した超高速面型波長変換素子を実現することを研究目的とし、結合光共振器構造の作製、その波長変換特性の評価、量子ドットの特性改善、についての研究を行うものである。前年度までに、高効率な波長変換のためには三結合共振器構造の三つの共振器層の光学光路長の等価性が重要であることを明らかにし、また量子ドットの利用による非線形性の向上を図るため、InAs量子ドット含む等価な共振器層を持つ三結合共振器構造の作製を行い、その試料の四光波混合信号の時間分解測定およびスペクトル測定を行った。その結果、縮退四光波混合信号は観測されるが、波長変換信号は観測されず、これはInAs量子ドットによる吸収の影響であることを明らかにした。これまで非線形光学効果を高めるために用いていたのは、1.5μm帯に吸収を持ち超高速キャリア緩和を示すInAs量子ドットであったが、波長変換光の吸収を避けるため、1.5μm帯が透明領域となるInAs量子ドットを含む三結合共振器構造を作製し、その特性を調べた。結晶成長時にウエハ内に膜厚分布を付け、反射率スペクトルの面内分布測定によって、光学的に等価な三つの共振器を持つ三結合共振器構造ができていることを確認した。測定光学系を、二つの波長制限系を用いて二つの励起光を独立に波長制御できるように改良し、四光波混合信号の測定を行った。それぞれの共振器モードに対して、同じ波長で励起した縮退四光波混合信号とともに、異なる波長での励起による波長変換された四光波子混合信号を明瞭に観測することができた。また、InAs量子ドットの非線形光学応答特性の向上にむけて、これまでAlAsキャップ層の効果を調べてきたが、さらにInAs量子ドット結晶成長時におけるSb照射の効果について調べ、ドット密度と発光スペクトルに与える影響を明らかにした。半導体多層膜三結合微小共振器構造と半導体量子ドットを用いて、高効率な四光波混合を利用した超高速面型波長変換素子を実現することを目指し、結合光共振器構造と量子ドットの作製を行い、その波長変換特性について評価した。薄い歪緩和層に埋め込んだErドープ量子ドットを使って、1ピコ秒程度の超高速な吸収変化の非線形光学応答を得ることができたが、波長変換信号は量子ドットによる吸収の影響を大きく受けることが分かった。
金属蛋白質中に含まれる遷移金属クラスターの生体特殊反応場による機能制御

本研究では、分子中に非ヘム鉄クラスターを有するBacillus schlegelii由来のフェレドキシンを対象として、本フェレドキシン中に含まれる鉄硫黄クラスターの酸化還元電位の制御機構を明らかにすることを目的とし、以下に述べるような研究を行った。本フェレドキシンは、分子中に3核および4核の鉄硫黄クラスターを一分子ずつ含む、7鉄型フェレドキシンである。アミノ酸配列の解析から、このフェレドキシン中の鉄硫黄クラスターの酸化還元電位の制御に関与していると推定される4箇所のアミノ酸(26、35、38、47残基目)を選び、これらのアミノ酸を部位特異的に他のアミノ酸に置換した変異型フェレドキシンを調製し、その酸化還元挙動を検討した。導入した変異は、以下に示すとおりである。26残基目のヒスチジンをチロシンに、35残基目のアスパラギン酸をヒスチジンに、38残基目のバリンをグルタミン酸に、47残基目のアラニンをプロリンに置換した4種類の変異型フェレドキシンを調製した。これら変異型フェレドキシンは、大腸菌中で発現させ、カラムクロマトグラフィーにより、電気泳動的に均一な状態にまで精製した。精製した変異型フェレドキシンは、酸化型ではすべて同一の吸収スペクトルを示した。ジチオナイトによる還元反応を行うと、26、35、38残基目に変異を導入したものについては、天然型と同様な挙動を示した。47残基目に変異を導入したものは、鉄硫黄クラスターの酸化還元電位が低下していることが分かった。CDスペクトルを測定したところ、47残基目に変異を導入したものだけが、異なるスペクトルを示した。これらのことから、Bacillus schlegelii由来のフェレドキシンでは、47残基目のアミノ酸が、鉄硫黄クラスターの酸化還元電位の制御に深く関わっていることが分かった。
神経上皮細胞移値による線条体シナプス再構築に関する形態学的および電気生理学的解析

大脳基底核関連疾患の治療法の一つとして神経幹細胞移植法が期待されているが、移植による神経回路の再建に関する基礎的知見はこれまで少なかった。本研究では、Enhanced GFP遺伝子導入トランスジェニックラット胎児から摘出した中脳胞部由来神経板組織を成熟ラットの線条体内に移植して、形態学的および電気生理学的解析を行なった。ドナー由来の細胞は、GFP陽性細胞として同定できる。1)移植部位内に、神経細胞のマーカーであるHuとGFP共陽性細胞が認められた。GFP陽性細胞で、ドーパミン性細胞のマーカーであるtyrosine hydroxylase陽性細胞、GABA性細胞のマーカーであるGAD陽性細胞、astrocyteのマーカーであるGFAP陽性細胞、も認められた。また、ドナー由来および宿主由来のグルタミン酸トランスポーター陽性神経終末が、ドナー由来細胞を取り囲んでいることが観察された。移植4週間後には、ドナー細胞には線条体ニューロンのマーカー陽性の細胞は存在しなかったが、移植26週間後には線条体投射細胞のマーカー陽性細胞が出現した。2)脳スライスを用いたホールセル記録により、GFP陽性細胞は電気生理学的にも複数種の神経細胞に分化していることが示唆された。また、宿主側に電気刺激を与えることにより、GFP陽性細胞からGABA性およびグルタミン酸性のシナプス電流が誘発された。これらの結果から、神経上皮型幹細胞は正常脳組織に生着し、機能的神経細胞に分化して周囲とのシナプス結合を形成すること、さらに、遺伝的プログラムによって分化するのみならず、時間経過とともに、環境に適応した分化をも行なうことが示唆される。
RNAポリメラーゼIIのリン酸化CTDに結合する新規蛋白質の機能解析

RNAポリメラーゼII(Pol II)最大サブユニットのカルボキシル末端領域(CTD)には、特徴的な7アミノ酸配列(Y-S-P-T-S-P-S)の繰り返しが存在している。CTDはリン酸化を受けることによってmRNAプロセシング因子と特異的に結合し、転写過程のみならず転写後のmRNA成熟過程にも重要な役割を担っていることが近年明らかになってきている。私は、転写過程とmRNAプロセシング過程を協調させている分子メカニズムの解明にアプローチするために、リン酸化CTDに結合する新規蛋白質の同定と機能検索を行っている。これまでにヒト新規蛋白質PCIF1および細胞周期調節関連蛋白質Pin1が、これらの蛋白質中に共通して存在しているWWドメインを介してリン酸化CTDと特異的に結合することを見出している。本研究において、これらの蛋白質の構造と機能を更に解析し以下のような知見を得た。(1)免疫組織学的観察およびヒト培養細胞抽出物に対する免疫沈降法による解析は、PCIF1とリン酸化Pol IIとの細胞内における会合を示唆した。(2)検査した全てのヒト組織においてPCIF1 mRNAの様な発現を検出した。(3)PCIF1およびPin1のヒト培養細胞に於ける過剰発現は、レポーター遺伝子発現のトランス活性化をそれらの発現量に依存して強く抑制した。(4)PCF1及びPin1の細胞内ターゲットを、酵母two-hybrid法及びGST-pull down法によって検索し、遺伝子発現に関わる数種の核内因子を候補として得た。リン酸化基質特異抗体を用いたスクリーニングから、PCIF1がPin1と同様にリン酸化蛋白質を標的にしていることが示唆された。(5)リン酸化CTDペプチドを用いた結合実験に於いて、PCIF1のWWドメインはCTD7アミノ酸配列中5番目のセリンのみがリン酸化したCTDペプチドに対し2番目のセリンのみがリン酸化したものに比べより強いアフィニティーを示したが、Pin1のWWドメインは両者を区別しなかった。RNAポリメラーゼII最大サブユニットC-末端領域(CTD)が、リン酸化されることによって様々なmRNAプロセシング因子と特異的に相互作用出来ることが近年明らかになり、転写とmRNAプロセシングは、連携しながら進行している過程であると考えられるようになって来ている。本研究は、転写装置とmRNAプロセッシング装置との間にどのような分子間相互作用のネットワークが存在し、転写反応及びmRNAプロセシング反応がどのように相互に関連し制御されているのかを明らかにする手がかりを得るために、リン酸化CTDに結合する新規蛋白質の同定とその機能解析を行うことを目的としている。Far-western法及びGST-pull down法等によって、リン酸化CTDに結合する蛋白質として、ヒトの新規蛋白質PCIF1、既知のヒト蛋白質でペプチジルイソメラーゼ活性を有するPin1、mRNAスプライシング因子と考えられるFBPII及びHECTドメインを有するWWPlを同定した。これらのリン酸化CTD結合蛋白質は共通して1個から4個までのWWドメインを有し、WWドメインがリン酸化CTDとの結合を担う責任領域がであった。様々な蛋白質が持つWWドメインを集め、CTDに対する結合能を検討した。リン酸化型叉は非リン酸化型のCTDに対する結合能に従ってWWドメインがいくつかのグループに分けられることが判明した。PCIF1及びPin1のWWドメインはアミノ酸一次配列が良く似ており、両蛋白質が細胞内で共通のターゲットを持っていることが予想される。

現在これらリン酸化CTD結合蛋白質の細胞内機能の検索を行う一方で、PCIF1と更に相互作用する因子を、酵母two-hybrid法を用いたcDNAライブラリーのスクリーニングを行うことよって検索中である。RNAポリメラーゼII(Pol II,最大サブユニットC-末端領域(CTD)は保存された7アミノ酸配列の繰り返しからなり、リン酸化を受けることによってmRNAプロセシング因子と特異的に相互作用し、転写後のmRNA成熟過程にも重要な役割を担っていることが明らかになってきている。本研究は、mRNA生合成過程の協調機構解明にアプローチするために、リン酸化CTDに結合する新規核蛋白質の同定とその機能解析を目的としている。これまでに、ヒト新規核蛋白質PCIF1、細胞周期、mRNAスプライシングに各々関与するPin1、FBP11が、これらの蛋白質中に共通して存在しているWWドメインを介してリン酸化CTDと特異的に結合することを見出している。今年度の実績は以下のとおりである。(1)ヒト培養細胞に於いて、遺伝子発現のトランス活性化がPCIF1の発現量に相関して強く抑制されるが、リン酸化CTD結合能が減弱したWWドメイン点突然変異体では抑制能が解除されることが観察された。(2)PCIF1の細胞内ターゲットを、酵母two-hybrid法、アフィニティー・ダグ免疫沈降法及びGST-WW蛋白質を用いたpull-down法によって検索し、候補因子が得られたので検証中である。またPCIF1がリン酸化蛋白質を標的にし、更にPCIF1自身が細胞周期特異的なリン酸化を受けていることが示唆された。(3)CTD7アミノ酸配列中、2番目(Ser2)及び5番目(Ser5)のセリン残基が細胞内に於ける主なリン酸化部位であるが、PCIF1及びPin1のWWドメインが、どちらか一方のリン酸化を区別して認識出来るかを検討した。リン酸化部位の違うCTDペプチドを用いた結合実験に於いて、PCIF1のWWが、Ser5リン酸化とSer2リン酸化に対し異なるアフィニティーを示したが、Pin1のWWドメインは両者を区別しなかった。
美的整形を通じた身体観の変容に関する実証的研究

一昨年・昨年に引き続き、本研究は、身体が加工可能なものとして提示され、しかも加工に対する許容度が大きくなった現代社会において、主体がどのようなものとなっていくのかというモデルを提示することを目的としてなされた。本年度は、一昨年・昨年に行ったアンケート調査およびインタビュー調査の分析、これまでに収集した文献・資料の整理を行った。さらに、インタビュー調査は国内を中心に引き続き行い、インフォーマント数・データ量を増加して分析をより深化させてきた。そこで見いだされた主体は、身体そのものや内面そのものに基礎をおくのではなく、「加工」という行為に基礎づけられるような主体であった。この発見により、従来の心身二元論のアポリアを乗り越え、社会学的な主体の議論に一石を投じることができた。さらに海外比較も行ったことで、日本における主体モデルが、東アジア圏やヨーロッパでも類似していることも発見でき、この主体モデルがグローバルに広まりつつあることも仮説として提示できた。同時に、それらの研究結果は、11.研究発表(裏面)で記載している分以外にも、2007年10月3日に関西大学広報課と学長主催の記者懇談会において発表した。また、平成1719年度を通した本研究の成果をまとめたものとして、新曜社から単著『美容整形と化粧の社会学』が2008年6月に刊行される予定でもある(現在はゲラに著者校正を入れている段階である)。本研究の目的は、身体が加工可能なものとして提示され、しかも加工に対する許容度が大きくなった現代社会において、主体がどのようなものとなっていくのかというモデルを提示することである。そのために整形手術(プチ整形を含む)という事象を扱う。本年度は、(1)整形に関する文献・資料の収集と理論的検討、(2)整形に関するメディア情報の収集と分析、(3)アンケート調査、(4)整形手術経験者へのインタビュー、(5)主体モデルを仮説として検討することを予定していた。(1)(2)の文献・資料・メディア情報の収集と分析はおこなっている。これらは来年度以降も継続したい。(3)のアンケート調査は東海・関西地区の大学で実施し、すでにデータ入力も終えている。現在は分析中である。(4)の整形手術経験者へのインタビューは、本年度は国内のインタビュー、来年度は海外のインタビューを予定していたが、海外でのインタビュイーが見つかったことから、本年度から韓国とドイツでおこなった。テープ起こしは完了し、現在翻訳作業を進めているところである。また、フィールドノートをまとめたところ、韓国とドイツにおける身体観と日本のそれとの違いが発見できた。詳細は翻訳作業を終えたところで、論文として書き表す予定である。(5)主体モデルの仮説を検討した結果、これまでとは異なる現代的な主体のあり方の可能性を模索できた。本研究は、昨年度と同様の目的からなされている。すなわち、身体が加工可能なものとして提示され、しかも加工に対する許容度が大きくなった現代社会において、主体がどのようなものとなっていくのかというモデルを提示することが目的である。本年度は、(1)海外における美容整形手術経験者へのインタビュー、(2)日本における美容整形手術経験者へのインタビューを中心に行う予定であった。昨年度すでに韓国とドイツで美容整形外科医と美容整形経験者へのインタビューを行っているので、今年度はその成果を参考にしながら、さらに台湾で美容整形外科医と美容整形経験者へのインタビュー調査を行った((1))。現在テープ起こし中である。また日本においても美容整形経験者へのインタビューを行った((2))。こちらはすでにテープ起こしを終えて、分析中である。したがって、本年度に予定していた調査研究は十分達成できたと考えられる。これらのインタビューデータはまとまりしだい論文にする予定である。それ以外に、昨年に引き続き整形や美容に関する文献・資料の収集、整形に関するメディア情報の収集も行った。特に、過去の一般的な雑誌における美容整形記事を重点的に複写して集めた。また、本年度は、収集した文献・資料の一部を基にした業績として、裏面「11.研究発表」に記載した以外に学会発表も行った。第79回日本社会学会大会(2006年10月28日、於:立命館大学)にて「科学化する日常生活(3)-化粧品広告にみる女性の身体美-」という個人発表である。

また、平成1719年度を通した本研究の成果をまとめたものとして、新曜社から単著『美容整形と化粧の社会学』が2008年6月に刊行される予定でもある(現在はゲラに著者校正を入れている段階である)。
超複素信号処理アルゴリズムの深化と応用に関する研究

Cayley-Dickson(CD)数は、実数、複素数、四元数、八元数を特別な例に持つ超複素数として知られている。1つのCayley-Dickson数は実数部の他に複数の虚数部を持つため、1つのCD数は2のべき乗個の実成分を持つ実ベクトルに匹敵する情報表現能力を持つ。CD数は、実数体からDoubling Procedure (RからCへの拡大に使われた操作)の順次適用によって構成された数の体系であり、「体」が満たす四則演算の性質を可能な限り継承した「数の体系」であるため、実ベクトルの代数的操作(ベクトル加算と実数倍)に比べて遥かに豊かな代数的操作が利用できる。本プロジェクトは、これまで多次元情報を、実数または複素数の成分からなるベクトル、行列、テンソルによって表現することが大前提となっていた従来の信号処理に、CD数に秘められた未開拓の潜在能力を活用することを目的としている。2018年度は、1「CD数を成分に持つテンソル情報の低ランク補完問題」と2「非負値に限定された成分を持つCD数を成分に持つ行列情報の低ランク補完問題」に新手法を提案し、著しい有効性を確認している。1の成果の一部は信号処理のトップカンファレンス[IEEE ICASSP2018 (カルガリー開催)]で発表し、関連課題を完備させた論文は信号処理のトップジャーナル[IEEE Transactions on Signal Proicessing]に投稿し、中間判定[accepted with minor revision(2019年5月10日現在)]に基づき改訂稿を投稿中である。2の成果は5月にIEEE ICASSP2019 (ブライトン開催)で発表する。その他、本プロジェクトの深化に不可欠な不動点集合上の凸最適化とデータサイエンスへの応用について検討を進めた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。多次元情報の超複素数表現を活かした信号処理アルゴリズムアルゴリズムの開発競争が世界中で進んでいる。ところが、超複素数の数理には未解明な部分も多いため、効果的応用法は手探りの状況にある。本研究では、次世代信号処理の重量な基盤となることが予想される「Cayley-Dickson数(CD数)の応用価値の高い数理」を解明すると共に、強力な超複素数信号処理アルゴリズムを系統的に作り出す新しいメカニズムを構築し、世界をリードすることを目的としている。2015年度はCD数表現を実ベクトル表現に帰着した後に克服すべき、諸課題を実ヒルベルト空間で定式化することにより、応用と絡めながら広範な検討を進めた。議論の範囲が広いため、一部の成果(RIMS Kokyurokuに発表済)に絞って説明する。近年,様々な情報表現に現れるスパース性を柔軟に活用するための信号処理技術が急速に発展し,目覚ましい効果を発揮しているが、これらの技術的課題の多くは実は「必ずしも微分可能性を仮定しない特別なクラスの凸最適化問題」として定式化されており、凸解析と不動点理論の最近の相互作用が生み出した新世代の凸最適化アルゴリズムによってはじめて解決されていることを不動点近似の立場から解明し、その背景にある数理的な仕組みを明らかにしている。さらに、「適応射影劣勾配法とオンライン学習問題への応用」、「低階数最小分散擬似不偏推定法と悪条件逆問題への応用」、「代数的位相アンラップと2次元スプライン近似」についてもその数理的な背景を明らかにしている。2015年度の当初の計画の主要課題:「(I)(等価翻訳を実現する共通原理の解明:2015.42016.3)「Cayley-Dickson数の体系で記述されたパラメータ推定問題」から「実数の体系で記述されたパラメータ推定問題」への等価翻訳の共通原理とCayley-Dickson数でモデル化された線形逆問題の特徴を探る」を達成するために、CD数表現に対応した実ベクトル表現を用いた信号処理に伴う課題を集中的に検討した。2015年度に発表済みの成果は、このような観点からの研究の結果に対応している。一方、「(II)(Cayley-Dickson数域のパラメータ推定のための多カーネルオンライン学習法の開発:2015.92016.3)マルチカーネル学習の議論をCarley-Dickson数の体系に一挙に拡張し、その性能を非線形チャネル等化問題への応用で評価する」についても検討を重ねてきている。この過程で(II)の課題にはいくつかの本質的な問題が含まれており、これを解決するには時間を要することがわかってきた。本プロジェクト全体の計画は順調である。多次元情報の超複素数表現を活かした信号処理アルゴリズムの開発競争が世界中で進んでいる。ところが超複素数の数理には未解明な部分も多いため、効果的応用法は手探りの状態にある。本研究では、次世代信号処理の重要な基盤となることが予想される「Cayley-Dickson数(CD数)の応用価値の高い数理」を解明するとともに、強力な超複素数信号処理アルゴリズムを系統的に作り出す新しいメカニズムを構築し、世界をリードすることを目的としている。2015年度はCD数表現を実ベクトル表現に帰着した後に克服すべき、諸課題を実ヒルベルト空間で定型化することにより、応用と絡めながら広範な検討を進めた。2016年度は、CD数の特別な例である複素数の位相情報の広範な応用に不可欠な2次元位相アンラップの問題に決着をつけることができた。

具体的には、「連続位相曲面の推定問題」が「ベクトル場の推定問題」に帰着できることを示すと共に,2次元スプライン関数によって表現された最適なベクトル場に「代数的位相アンラップ(山田他, 1998年)」を応用することにより,2次元位相アンラップ問題の理想的解決に成功した。また、CD数の実ベクトル表現によって得られる線形逆問題を低ランク推定するため低階数最小分散擬似不偏推定法(山田他, 1996)のロバスト性を理論的に解明することにも成功した。さらに、CD数の実ベクトル表現によって得られる必ずしも線形でない逆問題を理想的に解決するために、階層構造を持つ凸最適化問題の解法の進化にも挑んだ。その結果、第1階層の凸最適化問題の解集合を不動点集合に持つ非拡大写像を新たに実現することに成功した。なお、本プロジェクトの重要な応用例として四元数によるカラー情報処理があるため、カラー歪抑圧のためにカラーライン性を促進するアイディアを提案した。その他にも多くの関連研究を実施し大きな成果を得ている。本研究では、次世代信号処理の重要な基盤となることが予想される「Cayley-Dickson数(CD数)の応用価値の高い数理」を解明するとともに、強力な超複素数信号処理アルゴリズムを系統的に作り出す新しいメカニズムを構築し、世界をリードすることを目的としている。[Mizoguchi-Yamada 2014]は、CD数を用いる信号処理問題と実ベクトルを用いる信号処理を繋ぐ翻訳システムの役割を担うため、超複素数信号処理の多様な目的に応えられる特別なフレームワークを実ベクトルや複素ベクトルの世界に構築しておくことが重要である。現在までにCD数特有の数理的課題として「四元数行列の固有値問題」の解明に挑戦中であり、既にいくつかの重要な手がかりを得ているが、これまでの理論的成果を「四元数行列の低ランク復元問題」や「カラー画像復元問題」に応用するべく、準備を進めている。一方、超複素数信号処理用の特別なフレームワークの構築に関しては既に大きな成果が実っており、信号処理や逆問題分野のトップジャーナルやトップレベルの国際会議で研究成果を発表している。特に非拡大写像の不動点集合上の凸最適化を進化させることは本プロジェクトの重要な要に育っている。これに関連した成果は、ハーバード大で開催されたハイレベルな研究集会「Workshop on Optimization in ImageProcessing (June 27-30, 2016)organized by Prof. Shing-Tung Yau(Harvard Univ:82年フィールズ賞受賞者) and Prof.Raymond Chan(The Chinese University of Hong Kong)」での招待講演に繋がっている。さらに、2次元位相アンラップの革新的解法についても、国内の複数の研究集会での招待講演に繋がっている。本研究では、次世代信号処理の重要な基盤となることが予想される「Cayley-Dickson数(CD数)の応用価値の高い数理」を解明し、世界をリードすることを目的としている。これまで四元数以上のCayley-Dickson数の乗法は可換でなくなるため、固有値問題に関して殆ど未解明の状況にあった。
男性不妊症治療へ向けた精巣へのin vivo及びex vivo遺伝子導入法の確立

本研究は、ラット精巣組織を一定の間器官培養し、ex vivoで遺伝子を導入することを最終目標としている。昨年度はラット精巣へのin vivo遺伝子導入を試みた。平成30年度は精巣組織の器官培養法を確立することを主に計画し、研究をおこなった。これまでの報告において、精巣組織の器官培養法についてはマウスを用いた研究が主であった。そこでまずはマウス精巣を用いた培養を試みた。麻酔下にマウス精巣組織片(約3mm立方)を採取し、DMEM/F10 (1:1) mediumを用いて培養し、day 0, 1, 2, 3, 5, 7日後に組織を回収し、組織を観察した。その結果、経時的に精巣組織障害が悪化し、2日目ごろに精細管組織の空胞化が最大となり、その後は精細管組織の壊死が進行することが分かった。さらに精巣組織片の間質における細胞構成の変化が明らかとなった。同時に、精子形成の支持細胞であるセルトリ細胞またはライディッヒ細胞の細胞株(それぞれTM4細胞、TM3細胞)と精巣組織を共培養した研究も行った。この結果、ライディッヒ細胞株(TM3)が精巣組織と共培養したときに、TM3単独で培養したときと比較して、増加していることがわかった。このようにマウス精巣組織の器官培養により、精巣組織のex vivoでの変化が明らかとなった。しかし、計画しているラット精巣の14日間の培養維持までには多くの条件の決定を要することが予想される。しかし、支持細胞と共培養により、精巣組織障害が進行するにつれて、何らかのparacrine因子により、ライディッヒ細胞の増生が観察されることが明らかとなった。研究計画で立案したラット精巣の期間培養法の確立までには至っていない。しかしマウス精巣組織を器官培養した際の組織変化と、何らかの因子がLeydig細胞の増生をもたらすことが明らかとなった。当初の予想以上に長期間にわたって器官培養を維持することが困難であった。様々な条件の設定が考えられるが、再現性のあるデータを得るためにはさらなる条件の検討が必須であると思われる。現状においては、器官培養下に遺伝子導入をex vivoでおこなったとしても、導入遺伝子の発現や組織変化の評価をするには適した条件ではない。今後は当初予定していたラット精巣の器官培養およびex vivo遺伝子導入法の確立へ向けた研究を進める予定である。私たちのグループ内外の研究者や、関連各機関からの情報収取やディスカッションが必要である。しかし本年度の研究では精巣組織障害とライディッヒ細胞の増生の関係を示唆する結果が得られた。この組織変化は、日常の男性不妊症の患者精巣組織生検においてしばしばみられる変化と共通している。これらの副次的に得られた結果より、炎症細胞をはじめとした間質細胞の変化についての検討することも合わせて進めていく必要があるものと考えている。私たちはこれまで、難治性の男性不妊症患者に対する精巣内遺伝子導入治療への応用を目的として、in vivo遺伝子導入に関する研究を継続してきた。これまでのマウス精巣への遺伝子導入技術の確立に続き、より容量の大きなラット精巣への遺伝子導入技術の確立を目指して本研究を計画した。平成29年度には、(a)導入するベクタープラスミドの構築、(b)ベクタープラスミドの発現効果の検討、(c)ベクタープラスミドの複製と生成、(d)ラット精巣への導入条件の検討、の4点をおこなった。以下に概要を述べる。(a)導入するベクタープラスミドの構築:レポーター遺伝子として恒常的にGFPを発現するプラスミドを作成した。(b)作成したベクタープラスミドの発現効果の検討:ラット安定細胞株であるNRK-52E細胞に、(a)で作成したベクタープラスミドを、カチオンリポフェクション法で導入、蛍光顕微鏡で緑色に発光するGFPの発現を確認し、作成したベクタープラスミドがラット細胞内で発現することを確認した。(c)ベクタープラスミドの複製と生成:宿主大腸菌に作成したベクタープラスミドを導入することで大量複製し、市販のキットを用いて必要量を適宜生成した。(d)ラット精巣への導入条件の検討:作成したベクタープラスミドを、ラット精巣にin vivo導入した。以前私たちのマウス精巣に対する遺伝子導入の条件をもとに、いくつかの条件を検討した結果、50μgのベクタープラスミドを精巣実質に注入、矩形波電流、100V、1Hzで18回の電気刺激により導入することが最も効率がよいと考えられた。しかし同時に、導入効率などの定量評価を行うには効率が決して満足いくものではないことも明らかとなった。今後も検討を要すると考えられた。初年度で予定しているラット精巣へのin vivo遺伝子導入への試みまでは行うことができた。その効率については検討の余地はあると考えられる。しかし、本研究の最終目的は器官培養をした精巣組織片にex vivoで遺伝子導入を行うことである。平成29年度で作成したベクターを用いて、次年度以降への実験へ用いることができるため、おおむね順調に進行していると考えている。

そこでまずはマウス精巣を用いた培養を試みた。麻酔下にマウス精巣組織片(約3mm立方)を採取し、DMEM/F10 (1:1) mediumを用いて培養し、day 0, 1, 2, 3, 5, 7日後に組織を回収し、組織を観察した。その結果、経時的に精巣組織障害が悪化し、2日目ごろに精細管組織の空胞化が最大となり、その後は精細管組織の壊死が進行することが分かった。さらに精巣組織片の間質における細胞構成の変化が明らかとなった。同時に、精子形成の支持細胞であるセルトリ細胞またはライディッヒ細胞の細胞株(それぞれTM4細胞、TM3細胞)と精巣組織を共培養した研究も行った。この結果、ライディッヒ細胞株(TM3)が精巣組織と共培養したときに、TM3単独で培養したときと比較して、増加していることがわかった。このようにマウス精巣組織の器官培養により、精巣組織のex vivoでの変化が明らかとなった。しかし、計画しているラット精巣の14日間の培養維持までには多くの条件の決定を要することが予想される。しかし、支持細胞と共培養により、精巣組織障害が進行するにつれて、何らかのparacrine因子により、ライディッヒ細胞の増生が観察されることが明らかとなった。研究計画で立案したラット精巣の期間培養法の確立までには至っていない。しかしマウス精巣組織を器官培養した際の組織変化と、何らかの因子がLeydig細胞の増生をもたらすことが明らかとなった。当初の予想以上に長期間にわたって器官培養を維持することが困難であった。様々な条件の設定が考えられるが、再現性のあるデータを得るためにはさらなる条件の検討が必須であると思われる。現状においては、器官培養下に遺伝子導入をex vivoでおこなったとしても、導入遺伝子の発現や組織変化の評価をするには適した条件ではない。本研究は、器官培養した精巣組織に遺伝子導入を行うことを最終目標としている。このため、ラット精巣から採取した精巣組織を器官培養することを試みる。当初の計画通り、Sacrificeしたラットの精巣組織片を、種々の培養液において一定期間(3、6、9日間)培養後に回収する。回収した組織の組織学的変化を検討し、アポトーシスの評価を行う。用いる培養液は、Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)、やKSR mediumの他、精巣由来細胞(セルトリ細胞やライディッヒ細胞など)株の培養に用いるF10mediumやDMEM/F12 (1:1) mediumを使用する予定である。組織片の期間培養は、その条件設定や用いる試薬の選択などに困難が生じることが予想される。適宜計画の見直し、研究協力者との協議を行い、方針を検討しながら研究を進行させる予定である。今後は当初予定していたラット精巣の器官培養およびex vivo遺伝子導入法の確立へ向けた研究を進める予定である。私たちのグループ内外の研究者や、関連各機関からの情報収取やディスカッションが必要である。しかし本年度の研究では精巣組織障害とライディッヒ細胞の増生の関係を示唆する結果が得られた。この組織変化は、日常の男性
高濃度NaClによる抗癌剤内包ミセルの抗腫瘍効果増強とその動態

現在のところ、頭頸部癌においてシスプラチンを凌駕する抗がん剤や分子標的薬、免疫治療薬はない。このシスプラチンの副作用軽減と効果を増強する方法を検討することが、癌の治癒率を高めるために重要である。その一つとしてシスプラチンのミセル化がある。これまでの研究からシスプラチンはミセル化することで、腫瘍内濃度の上昇し、最大の有害事象である腎障害が軽減されることがわかった。さらに抗腫瘍効果を高める方法を検討することは重要である。ミセル化シスプラチンはミセルが崩壊することで、内包するシスプラチンが放出され、抗腫瘍効果を発揮する。ミセル化により血中の安定性が向上し、EPR効果で腫瘍内濃度は高まるが、集積効果に比して抗腫瘍効果の上昇が少ない。ミセル化薬剤は一種の徐放性の薬剤であり、内部の抗がん剤を一気に放出させることができれば、抗腫瘍効果が高まるのではないかと考えた。そこで、ミセルは塩化物イオン濃度が高いほど、溶液の温度が高いほど崩壊しやすい点に着目した。高濃度NaClの併用投与は、頭頸部癌のCell line(OSC-19、OSC-20)では抗腫瘍効果が高まる結果が得られたが、舌癌OSC-19の同所性移植である舌移植モデルマウスでは有意な結果が得られなかった。この原因としては、静脈投与では腫瘍局所において、十分なNaCl濃度を得られず、副作用増強が示唆された。また、動脈内投与においてはFirst pass effectでは不十分であることが考えられた。ミセル化抗癌剤はミセルが崩壊することで、内包する抗癌剤が放出され、抗腫瘍効果を発揮する。シスプラチンを内包したミセル化抗癌剤NC-6004を0.9%NaClに溶かした場合、24時間で20%の崩壊率であり、ミセル化薬剤は一種の徐放性の薬剤と考えることができる。シスプラチンは時間依存性薬剤ではなく、濃度依存性薬剤と考えられておりAUCよりもCmaxが重要である。ミセル化により血中の安定性が向上し、EPR効果で腫瘍内濃度は高まるが、内包する抗癌剤を放出するのに時間を要するため、集積効果に比して抗腫瘍効果が上がらないと考えた。ミセルの崩壊を早め、シスプラチンを一気に放出させることができれば抗腫瘍効果が飛躍的に高まると考えられ、その実証にあたっている。併せて、より臨床に即した頭頸部癌モデルマウスの作成を試みている。NC-6004に各種濃度のNaClに溶解し添加し、37°Cで反応させた後,37°Cで頭頸部癌細胞株であるOSC-19,OSC-20、KBとともに培養,LD50値(50%殺細胞濃度)を求めたところ、NaClの濃度が高いほど抗腫瘍効果が高まることがわかった。また、ミセル化薬剤とNaClを反応させる温度を37°Cより高めたところ、LD50値(50%殺細胞濃度)が低下し、抗腫瘍効果が高まることがわかった。従来の頭頸部癌モデルマウスより臨床に即したPatient-derived xenograftモデルマウスの作成を試みている。臨床検体を用いてそれをNOD/scidマウスに移植した(およそ20例)。その内、3例で生着を認めた。生着したマウス背部腫瘍を更に継代し、生着を確認した。以降、第3世代以降でマウス数を増やし、新規モデルとして抗腫瘍効果を測定する予定である。中空糸膜フィルタでの濾過による、シスプラチン濃度の測定に難渋しているが、in vitroでの抗腫瘍効果は理論通りであり、研究の継続には問題ない。これに併せて、より臨床に即した頭頸部癌モデルマウスでの評価を試みた。患者から摘出した腫瘍の一部をNOD/scidマウスに移植したPatient - derived xenograftモデルマウスを作成した。生着したものを、継代しながらその腫瘍サイズを測定したが、腫瘍サイズのバラツキが大きく、抗癌剤の評価を行うには適切ではない可能性が考えられた。現在は、従来予定していた皮下移植マウスモデルでの評価を進めている。腫瘍周囲に高濃度NaClを投与し、腫瘍周囲に低濃度NaClを投与したものに比べて、ミセル化薬剤での抗腫瘍効果が高まるか検討している。より臨床に即した患者検体を利用した頭頸部癌モデルマウスでの、抗腫瘍効果評価を試みたが、腫瘍サイズのバラツキが大きく、このモデルでのミセル化薬剤の評価は難しいことがわかった。引き続きは、従来予定していた背部皮下移植モデルでの評価を行う予定である。

シスプラチンを内包したミセル化抗癌剤NC-6004を0.9%NaClに溶かした場合、24時間で20%の崩壊率であり、ミセル化薬剤は一種の徐放性の薬剤と考えることができる。シスプラチンは時間依存性薬剤ではなく、濃度依存性薬剤と考えられておりAUCよりもCmaxが重要である。ミセル化により血中の安定性が向上し、EPR効果で腫瘍内濃度は高まるが、内包する抗癌剤を放出するのに時間を要するため、集積効果に比して抗腫瘍効果が上がらないと考えた。ミセルの崩壊を早め、シスプラチンを一気に放出させることができれば抗腫瘍効果が飛躍的に高まると考えられ、その実証にあたっている。ミセル化シスプラチン(NC-6004)およびミセル化ダッハプラチン(NC-4016)は、高濃度NaClに溶解することで崩壊が早まり、in vitroにおいて抗腫瘍効果が高まることがわかった。舌癌モデルマウスにNC-6004を静脈内投与して、舌癌周囲へ各種濃度のNaClを投与して、抗腫瘍効果がin vivoでも高まるか検討中である。低濃度では抗腫瘍効果があまり変わらず、今後、高濃度や局所温熱の追加などを検討予定である。従来の頭頸部癌モデルマウスより臨床に即したPatient-derived xenograftモデルマウスでの評価を試みている。第2世代までは、移植腫瘍のサイズのバラツキが大きく、NC-6004を含めた抗癌剤の効果の検討は難しかった。第3世代以降でマウス数を増やしたところ、腫瘍のサイズのバラツキは安定しつつある。このモデルの確立と、より臨床に即したPDXモデルでのミセル化薬剤の評価を行う方向で検討している。当初想定していたようなin vivoでの効果が得られていないものの、研究計画は概ね順調に進展している。現在のところ、頭頸部癌においてシスプラチンを凌駕する抗がん剤や分子標的薬、免疫治療薬はない。このシスプラチンの副作用軽減と効果を増強する方法を検討することが、癌の治癒率を高めるために重要である。その一つとしてシスプラチンのミセル化がある。これまでの研究からシスプラチンはミセル化することで、腫瘍内濃度の上昇し、最大の有害事象である腎障害が軽減されることがわかった。さらに抗腫瘍効果を高める方法を検討することは重要である。ミセル化シスプラチンはミセルが崩壊することで、内包するシスプラチンが放出され、抗腫瘍効果を発揮する。ミセル化により血中の安定性が向上し、EPR効果で腫瘍内濃度は高まるが、集積効果に比して抗腫瘍効果の上昇が少ない。ミセル化薬剤は一種の徐放性の薬剤であり、内部の抗がん剤を一気に放出させることができれば、抗腫瘍効果が高まるのではないかと考えた。そこで、ミセルは塩化物イオン濃度が高いほど、溶液の温度が高いほど崩壊しやすい点に着目した。高濃度NaClの併用投与は、頭頸部癌のCell line(OSC-19、OSC-20)では抗腫瘍効果が高まる結果が得られたが、舌癌OSC-19の同所性移植である舌移植モデルマウスでは有意な結果が得られなかった。この原因としては、静脈投与では腫瘍局所において、十分なNaCl濃度を得られず、副作用増強が示唆された。また、動脈内投与においてはFirst pass effectでは不十分であることが考えられた。ミセル化薬剤の抗腫瘍効果をより高める方法を検討し、併せてより臨床に即した、モデルマウスの作成とこれによる評価を検討する予定である。