hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
効率的に臨床研究を実施するためのリクルートマッチングシステム開発の妥当性の検討

計画していたタスクは、1研究者に対してニーズ調査を行い、必要性や要望されるシステムなどの情報を収集すること、2ResearchMatchの仕組みと利点を調査すること、3本学では「おおさか臨床試験ボランティアの会」のシステムを改良すること、4会員向けサポートを充実すること、5会員、並びに研究者がより活用できるような会へ発展させること、である。これまでに1が終了、2と3は順調に遂行中である。2についてはResearchMatchの情報収集はできていないが、それとは異なるAPT Webstudyのシステムの仕組みと利点を調査収集できたことは非常に有意義であった。本研究の主目的は、このボランティアパネルを改変することによりマッチングシステム構築をすることが可能かどうかを探り、プロトタイプ構築を行うことである。初年度の活動結果より、研究者が多くの健常人を必要とする研究を実施していることが判明した。我々が管理している「おおさか臨床試験ボランティアの会」を改変することにより研究者の求めるリクルートメントシステムを構築することは価値あるものと推察される。今後の研究の推進方策としては、上記【現在までの進捗状況】に記載の3の「システム開発」がキーとなると考えている。あたらしく作成する予定のポータルサイトについては、研究者が自身で会員の属性を検索、抽出できるもの、計画段階で情報を収集し、リクルートにかかる費用・時間などを管理できるもの、さらには、リクルート状況がタイムリーに確認しうるもの、と考えている。システム開発を加速し、2019年度には使用性評価まで行いたい。また、個人情報の観点から会員情報の保護・管理方法が重要と考えており、これについては、別途サーバーを構築するか、あるいは当院内電子カルテネットワーク内で「おおさか臨床試験ボランティアの会」データベースを管理することを検討中である。現在は外付けHDDで管理をし、使用時にはネットワークから完全に遮断しているが、この後者の方法が実現すれば、当院のイントラネット内で管理することができるため、システム的にもセキュリティ的にも現行の方法よりかなり優れた仕組みになることが期待される。物品費:物品費はデータ管理サーバーや管理用の端末、その周辺機器のために計上していたが、購入に至らず、次年度に持ち越しとなった。当院イントラネットを活用する場合においては、サーバーは不要となる可能性が高いが、ファイル管理システムなどのソフトウェアが必要となることを想定している。旅費:2018年度の旅費はResearchMatchの情報収集のために計上していたものであったが、2018年度にはATRI訪問を行ったため、予定施設への訪問が持ち越しとなった。そのため、2019年度に使用する予定である。2019年度は、これと国内出張(学会)とを計画している。その他:本年度はシステム開発費(委託)にとどまり、構築費用は次年度発生する見込みである。また、データベースへのデータ入力にかかる費用が発生する見込みである。
乳癌移植マウスにおける凍結療法の検討

乳癌治療の分野において、現在行われている乳房全摘術及び部分切除術に代わる低侵襲性治療(凍結療法)に注目しその治療効果に関してを基礎的なレベルで検証した。乳癌モデルマウスを作成し、凍結療法を施行後、癌治療に関わる免疫系サイトカインの測定および生存期間の観察を行った。凍結療法を施行することにより、乳癌マウスの生存期間は延長し,関連サイトカインは凍結療法施行後48時間後より上昇することが今回の研究で明らかとなった。1、本実験の目的は乳癌治療の分野において低侵襲治療のひとつである凍結療法の有効性を免疫学的・組織学的な知見から証明することである。乳癌は乳房局所の疾患ではなく全身病の一つであると位置づけられていることから凍結療法による局所的な抗腫瘍効果を免疫学的・組織学的な立場から証明し、また将来的には凍結療法に化学療法を併用することによるさらなる治療効果を証明することが目的である。2、平成25年度は、まずこれまで行ってきた予備実験の結果を第113回日本外科学会定期学術集会にて行った。SHOマウスを用いて凍結療法治療群と未治療群での予後の比較を行った。生存期間は未治療群と比較して治療群で長い傾向が認められた。腫瘍径に関しても2群間での検討をおこなったが、腫瘍の増大に伴い腫瘍からの出血・壊死(による腫瘍径の縮小)などがあることより腫瘍径の測定が腫瘍縮小の評価にはつながらないと判断した。Th1系サイトカイン値に関しては2群間で大きな差は認められなかったもののTh2系サイトカインでは僅かに差が認められた。今回の血液サンプルは治療施行後24時間で採取しているが、予備実験のデータから治療後48時間以降に優位差のでる採血結果が予測されることから平成26年度ではまず、凍結療法施行群のサンプル採取を経時的な変化で行い(治療後48時間、60時間・・・)優位差が最も認められる時間を捻出する。さらに先の実験にて凍結療法の効果が最も認められると予測されうる時間に抗がん剤を投与することで更なる治療効果が得られる可能性があることが推測され実験にて明らかにしていく。平成26年度は前年までに施行していた基礎実験のデータをまとめた。基礎実験に関しては当初予定していた通りのデータであったが、このデータを元にした応用実験の段階に進むには、もう少し基礎データの情報量が必要であることか考えられた。さらに、平成26年度は同年開催の癌学会総会、臨床外科学会総会、アジア太平洋内分泌外科学会、乳がん学会(2015年7月開催予定)にて基礎実験から得られたーデータを元に研究結果の発表を行った。また、これらの報告と並行して実験を行い基礎実験のデータに基づきさらにステップアップさせた実験を行っている。乳癌に対する治療としては外科的治療が一般的となってきたが、非侵襲性の治療による治癒効果を期待し、特にその中でも液体窒素を用いた凍結療法による乳癌の治療効果に着目し本研究を開始した。乳癌モデルマウスの作成を行い、無治療状態における乳癌マウスの平均生存期間及び腫瘍(乳癌)増大スピードに関してをコントロールとして測定した。また、マウス乳房内に投与したヒト乳癌細胞が生着し、リンパ節や他臓器へ転移形態を示していることを病理学的に確認した。次いで乳がんに対する液体窒素を用いた凍結治療を行った。乳癌モデルマウスを非治療群と治療群に分けて、凍結療法の治療効果につき比較検討を行った。平成27年度までに施行しえた実験結果より凍結療法を施行したマウスは非治療のマウスと比較し長期生存が可能であることがわかった。しかし、ある一定の治療群個体では生存期間が短くなってしまうというデータとなった。このことは実験開始当初は想定しておらず、その後海外からの文献からこのような状況が生じる場合があることが分かった。また、本治療における治療効果の出現時期を血清免疫グロブリン値の変化から解析した。抗腫瘍効果を呈する免疫グロブリンの効果は治療開始後24時間ではなく48時間以降から上昇してきていることが確認された。実験計画当初は凍結療法に化学療法を併用することによる抗腫瘍効果の相乗効果を予測し実験予定であったが凍結治療による早期死亡個体の出現により現段階では他の治療マテリアルと併用した実験は行えていない。当初、乳癌モデルマウスに対する治療群は非治療群と比較し長期生存が可能と想定していた。しかし、治療群における早期死亡個体の出現によりその原因の追跡と、その後の比較実験における個体不足から想定していた個体以上の乳癌モデルマウスが必要となり、それらの作成に時間を要してしまったことが本年度の実験の遅れの原因と考える。乳癌治療の臨床現場においては、手術治療は徐々にその侵襲程度は縮小傾向にあり、低侵襲治療が今後は注目されることが想定されているのが現状である。そのため、乳癌モデルマウスの作成を行い、乳癌に対する低侵襲性治療の一つとして凍結療法を行うことによりマウス個体の生存期間の延長・遠隔転移の抑制・癌の局所進行制御さらには免疫系のサイトカインの変動によりもたらされる抗腫瘍効果の証明を行うことを目的とした動物実験を行ってきた。凍結療法の介入により非介入群と比較して生存期間の延長に関しては証明することができた。一方で癌の局所制御に関しては凍結療法がもたらす組織壊死の影響により当初予定していた腫瘍径の測定による治療効果の評価が困難な状況であることが確認され、マクロでの局所の治療効果を定量的に証明することが極めて困難であった。免疫系のサイトカインの測定による抗腫瘍効果の証明に関しては、治療介入群と非介入群での比較を行い

凍結療法によってもたらされるサイトカインの経時的な変動を確認することができた。以上の結果に関しては2015年度までの実験で証明されており、関連学会にて報告をおこなっている。最終年度である2016年度はこれらの実験結果から関連学会誌への投稿を目的とした論文の作成を主に行ってきた。また、これまでの動物実験にて得られた結果をもとに、乳癌治療の臨床現場における凍結療法のさらなる幅広い臨床適応を目的に応用可能なマテリアルの検索、国際学会への参加により凍結療法の臨床応用の可能性につき検討してきた。当初凍結療法と化学療法の併用による治療効果の相乗効果を期待する動物実験を予定していたが、今回の期間内には着手することができず今後の課題とした。乳癌治療の分野において、現在行われている乳房全摘術及び部分切除術に代わる低侵襲性治療(凍結療法)に注目しその治療効果に関してを基礎的なレベルで検証した。乳癌モデルマウスを作成し、凍結療法を施行後、癌治療に関わる免疫系サイトカインの測定および生存期間の観察を行った。凍結療法を施行することにより、乳癌マウスの生存期間は延長し,関連サイトカインは凍結療法施行後48時間後より上昇することが今回の研究で明らかとなった。今年度は学会発表での基礎データの報告が中心となっており、応用実験の進行がやや遅れている状況である。これまでの実験にて得られたデータより今年度は国内外での発表を行ってきた。次年度はこれまでに得られたデータから行ってきた学会発表をもとに論文作成を行うことを第一の目標としている。また、時間的な余裕があれば追加実験を行い乳癌モデルマウスに対する凍結療法+他の治療マテリアルを併用した治療効果につき検討を行いたい。外科学今年度の段階で得られた基礎実験のデータでは部分的に不十分なデータもあるため、次年度は基礎実験をさらに延長するとともに応用的な実験を行う予定である。さらに、これらのデータをもとに学会発表及び論文作成を行う。現在実験で使用しているSHOマウスであるが、今回の実験で設定した出生時期(6週)での業者からの納入時期と、移植予定細胞の培養状況による移植可能時期がなかなか一致せず、実験動物へのがん細胞の移植(担ガンのモデルマウスの作成)が思った以上に進まなかった。結果的に凍結治療に移行可能なモデルマウスの作成が絶対的に不十分であり本来目的としていた採血データの収集ができない状況であった。当初、予定していた実験系の進行が遅くなってしまったため本来三年目の今年度はデータ解析及び論文作成に時間と費用を要する予定であった。しかし、平成26年度までの実験で想定外に実験データの集積に時間を要してしまったため本来論文作成に予定していた費用が未使用のまま繰り越されてしまった状況である。平成26年度は得られた基礎実験のデータ報告を中心に学会発表が活動のメインであったことから応用実験の進行が予定よりやや遅れてしまったために未使用額が生じたものと考える。次年度はこれまで得られたデータをもとにさらなる学会発表を行い、またこれらのデータから論文作成を行うことを目的とする予定である。
ナノ構造体の力学的・機能的破壊クライテリオンの創出

本研究では、原子構造体の力学的破壊のみならず機能的不安定性を支配するクライテリオンを開発した。これを強誘電体・磁性体に適用し、クライテリオンとしての有効性を実証した。さらに、本手法により破壊や機能不安定性の起点を特定できることを示した。ナノ構造体では変形と機能が密接に連動する(マルチフィジックス特性)ことが特徴であり、本研究ではナノ構造体のマルチフィジックス特性とその原理を明らかにしている。近年では原子レベルで形状を付与した構造体が注目を集めている。これらの原子構造体は個々の原子の離散性に起因した特有の変形・破壊挙動を示すため、もはや従来の連続体近似に基づく破壊力学概念を適用することは不可能である。一方、ナノ構造体では精緻な原子配列によって機能を引き出している場合が多く、構造のみならず機能を含めた破壊を考えることが必要不可欠である。ところが、構造・機能の両側面から破壊を記述する統一的なクライテリオンは提案されていない。本研究では原子構造体の力学的・機能的破壊を支配する解析的クライテリオンを創出することを主目的とする。最終年度である平成24年度は、まず、(1)磁場負荷条件下における機能破壊クライテリオンの開発し、(2)開発したクライテリオンを有限磁場に対する強磁性体・鉄の磁気反転現象に対して適用し、クライテリオンとしての有効性・妥当性を実証した。すなわち、前年度と合わせて、強誘電特性・磁気特性に関する機能不安定性クライテリオンの開発に成功した。さらに、(3)開発クライテリオンを用いてナノ構造体の機能不安定性を評価した。外力を受ける鉄モノレイヤー(原子単層膜)やアトミック・チェーン(原子鎖)の磁気不安定性を評価したところ、マクロ材中でみられる強磁性相(Ferromagnetic; FM)から磁気モーメントがらせん状に回転するスピン・スパイラル(SS)相へと相転移することを明らかにした。さらに、このナノ構造体の特異な相転移現象は、第一近接・第二近接原子間の交換相互作用のバランスが負荷ひずみによって崩れることにより生じることを明らかにした。これらの成果は国際研究誌Physical Review B等に掲載されている。平成23年度は、まず、(1)外力ならびに外部電場による仕事を含めた原子系の全エネルギーに対する自由度に関する二階微分から成るヘッセ行列Hの定式化に成功し、その固有値の正値性から対象とする系の機能的・力学的な不安定性を厳密に評価するクライテリオンを開発した。(2)開発した機能的・力学的破壊クライテリオン評価のための並列計算環境を構築した。(3)開発したクライテリオンを外部電場負荷下の強誘電体に適用し、ドメインスイッチング発生の臨界状態を厳密に記述できることを実証した。本成果は既に査読付論文として掲載されているほか、学術英文図書「Fracture Nanomechanics」に本研究に関する節を設けており、掲載されている。さらに、より複雑かつ困難な、外部磁場条件下における原子構造・磁気的破壊クライテリオンの開発にも、既に成功している(平成24年度実施予定(1))。加えて、開発した手法のプログラムを作成し、並列計算機に実装した。本手法を、外部磁場下での強磁性体の磁化反転現象に適用し、その臨界条件・不安定モードを厳密に評価できることを実証している。平成23年度実施計画していた、(1)外部電場下での機能的・構造的破壊クライテリオンの開発、(2)特殊並列計算環境の構築、(3)クライテリオンの妥当性の実証、を達成している。それらの成果は既に学会でも発表を行っているほか、査読付学術論文として掲載されていることからも本成果に対する高い評価が伺える。また、学術英文図書「Fracture Nanomechanics」に本研究に関する節を設け、成果を掲載している。さらに、平成24年度実施予定であった、(1)磁場負荷条件下における機能破壊クライテリオンの開発、(2)同磁場下におけるクライテリオンの実証、を達成しており、一部の成果は学会で発表済みである。また、英文国際誌に投稿するため、成果を執筆している。以上のように、研究は当初の計画以上に進展している。平成24年度の実施計画は、(1)磁場負荷条件下における機能破壊クライテリオンの開発、(2)同磁場下におけるクライテリオンの実証、(3)ナノ構造体への適用、である。上記項目「現在までの達成度」で述べたように、既に(1)(2)項目については達成済みである。

項目(3)については実施プログラムやモデル構築などの準備が既に完了しており、平成24年度予定している並列計算機の増設を待つばかりとなっている。ナノ構造体は複雑かつ解析実施困難なものが多く、本研究では近年特に注目を集める、ナノドットや基板上のモノレイヤなどの挑戦的な対象について解析を実施する予定である。平成23年度構築した並列計算装置を増設する(物品費)。これにより、さらに大規模かつ複雑なナノ構造体の機能的・構造的な破壊問題にアプローチすることが可能となる。また得られた成果を国内外での学会にて発表し、情報収集を行うため、旅費を計上している。
環境ゲノミクスによるシロアリ腸内ファージ群集解析と害虫防除への応用の可能性

シロアリは枯死材のみを餌とする昆虫で、地球の物質循環において重要な役割を果たすと同時に、人間にとっては木材の大害虫でもある。その高効率な木質消化能力の大部分は、腸内に共生する微生物群集によるものである。本研究では、その腸内共生細菌叢を攻撃する可能性があるバクテリオファージ群集のゲノム解析を初めて行い、その群集構造とファージが感染する腸内細菌種の同定に、一部成功した。シロアリは重要な分解者として地球の物質循環に大きく貢献し、その木質消化能力を活かしたバイオ燃料開発への応用も期待されている。一方で、一部の種は木造建築物の大害虫として知られており、世界的に大きな経済被害をもたらしている。これらを可能とするシロアリの高効率な木質分解能や旺盛な繁殖力の大部分は、腸内微生物群集による木質分解や空中窒素固定に負うところが大きい。本研究では、シロアリの生存に必須な腸内微生物の群集構造決定に、微生物細胞に寄生するウイルス(バクテリオファージ)群集が関与するのではないか、という仮説を立て、その検証ならびに害虫駆除への応用の検討を目的としている。H26年度は、シロアリ腸内細菌の単離培養とゲノム解析、また培養できない細菌優占種のゲノム配列取得にも成功し、それらのゲノム上に存在するファージ配列やCRISPR配列の探索を行った。CRISPRとは、原核生物が持つ対ファージ防衛システムで、CRISPRがコードされるゲノム領域には、過去に感染したファージなどの配列の履歴が残っていると考えられている。詳細は次年度以後に解析予定である。また、ファージの宿主細菌種を特定するには、通常は細菌の単離培養株を用いた実験を行うが、シロアリ腸内細菌の大多数は培養不能であるため、困難である。そこで、蛍光セルソーターで腸内細菌を1細胞ずつPCRプレートに単離して、それぞれ全ゲノム増幅を行った。これらの1細胞ゲノム増幅産物から分類マーカーである16S rRNA遺伝子をPCR増幅し、細菌種の同定を行った。この「1細胞ゲノム増幅産物ライブラリ」を用いて、次年度以後に、ファージ配列とCRISPR領域の探索を行う予定である。本研究は、シロアリ腸内共生細菌群集がファージの強い影響下にあるとの仮説を立て、シロアリ腸内ファージ・メタゲノム解析と、ファージと腸内細菌種の対応づけを行い、ファージを用いた特定の共生細菌種の操作やシロアリ駆除への応用の基盤とすることを目的としている。H26年度はシロアリ腸内の未培養細菌種のゲノム配列取得とCRISPR配列の探索を行った。CRISPR/Casシステムは細菌が持つ「免疫」機構で、ファージなどの侵入DNAを切断して細菌ゲノム上のCRISPRと呼ばれる領域に「スペーサー」として取り込む。この数十塩基対程度の配列をRNAとして転写し、同配列を持つファージDNAなどが侵入した際に相補的に結合・認識し、これを切断するものである。スペーサーは「リピート」と呼ばれる各CRISPR特有の数十塩基対の繰り返し配列に挟まれている。一つのCRISPR領域は数十以上の「リピート:スペーサー」の繰り返しを持つことが多い。H27年度は、シロアリ腸内のウイルス・メタゲノム配列解析を行った。ゴキブリ腸を用いて試行し、最適化した手法によってシロアリでのメタゲノム配列取得を取得した。その結果、得られた約1万個のコンティグのうち、公共データーベースを用いた相同性検索により約7割がウイルス配列として同定された。その内の7割がファージに分類され、最大コンティグ長は183 kbであった。興味深いのは、H26年度に取得したシロアリ腸内細菌ゲノム上のCRIPSRのスペーサー配列との照合結果である。ある1種の腸内細菌のゲノム上に見出した4つのCRISPR領域のスペーサー合計283本のうち、231本がファージ・メタゲノム断片にヒットした。これは、同腸内細菌種が実際にファージの攻撃に高頻度に晒されていることの証拠である。当初の計画では、H26年度にシロアリ腸内ファージ・メタゲノム解析、H27年度にシロアリ腸内細菌ゲノム配列取得とファージ/CRISPR領域の探索という予定であったが、サンプル入手の都合などにより、H26年度と27年度の研究内容の順序を逆にした。また、FACSによる1細胞ゲノム解析も行っているが、その解析は次年度に回し、そのかわりにマイクロマニピュレーションで取得した複数の原生生物細胞内共生細菌の完全長ゲノム配列の解析を優先してきた。その結果、同細菌種のCRISPR内のスペーサー配列とファージ・メタゲノム断片の配列が実際に一致することを確認し、シロアリ腸内においては、原生生物細胞内共生細菌であってもファージの攻撃を高頻度に受けていることを示すことができた。このように、実際の実験・解析の順序や詳細な内容は適宜変更しながら、結果としては当初の想定以上の成果を上げている。H28年度は、前年度までに取得したファージメタゲノムデータの情報解析を進めるとともに、5種類のシロアリ腸内細菌のゲノム上のCRISPR配列(対ファージ防衛システム)との照合を行った。まず取得済みの各腸内細菌ゲノム上のCRISPR領域を同定し、その「スペーサー」配列をリストアップした。スペーサー配列とは、その細菌系統に感染したファージなどの侵入DNA断片の記録であり、通常数10から100本程度が存在する。その結果、シロアリ腸内原生生物の細胞内共生細菌の1種のCRISPRが活動的である(つまりファージの侵入を受け続けている)

ことを明らかにし、論文発表した(Izawa et al, 2016)。また、別の腸内原生生物細胞内共生細菌種のゲノム解析に付随して、ファージの環状ゲノム再構築に成功した(Ajeng et al, 2017)。メタゲノム解析では、MiSeq(次世代DNAシーケンサー)で取得したDNA配列の7割以上がファージ由来であると判定され、全てが新種のものであった。シロアリにおけるファージメタゲノムはこれが初めての報告である(麦島ら、2016、学会発表)。これと上記の細胞内共生細菌ゲノム上のCRISPRスペーサー配列を照合した所、数10のファージ断片がスペーサーと一致していた。これらの結果は、シロアリ腸内に新規なウイルス群集が存在することを初めて示すとともに、シロアリ腸内で必須の役割を果たす原生生物細胞内共生細菌がファージの攻撃を受けているという初めての証拠でもある。シロアリは腸内微生物群集と必須の相利共生関係を保持しており、それらを攻撃するウイルスの存在を明らかにできたため。今後、シロアリ駆除への応用も期待される。シロアリは枯死材のみを餌とする昆虫で、地球の物質循環において重要な役割を果たすと同時に、人間にとっては木材の大害虫でもある。その高効率な木質消化能力の大部分は、腸内に共生する微生物群集によるものである。本研究では、その腸内共生細菌叢を攻撃する可能性があるバクテリオファージ群集のゲノム解析を初めて行い、その群集構造とファージが感染する腸内細菌種の同定に、一部成功した。当初の計画では、H26年度はシロアリ腸内のファージメタゲノムを行う予定であったが、予定を変更し、H27年度以後に行う予定であった、シロアリ腸内細菌のゲノム上のファージ配列及び対ファージ防御システムであるCRISPRの探索に着手した。これは、腸内細菌ゲノム配列取得に成功したため、その解析を優先した結果である。また、シロアリ腸内細菌の1細胞ごとの取得も行い、次年度以上の解析に備えた。H26年度に行う予定であったファージメタゲノムも、H27年度に着手予定である。H27年度に取得したシロアリ腸内ファージ・メタゲノム断片の情報解析をさらに進め、ファージの詳細な系統分類と機能推定を行う。また、H27年度には1種類の細菌のCRISPRのみに注目したが、同様に複数種の細菌ゲノム上にCRISPR領域を見出しており、それぞれの宿主シロアリのファージ・メタゲノム断片との照合も進める。微生物生態学H27年度は、シロアリ腸内のファージメタゲノム解析に着手する。抽出可能な核酸が微量であるため、Illumina MiSeq用のライブラリ調製法の最適化も必要である。また、H26年度中に取得していた細菌ゲノム配列中のCRSIPR領域を情報解析して、過去のファージによる感染履歴探索を試みる。さらに、同じくH26年度に取得した腸内細菌1細胞ゲノム増幅産物の網羅的なゲノム配列取得を行い、ファージ配列ならびにCRISPR配列を探索する。当初の、FACSを用いて大規模な1細胞ドラフトゲノムのスクリーニングを行う予定を変更し、まずマイクロマニピュレーションで特定の数種類の細菌ゲノムの完全長を取得することにしたため、予定の半分ほどの額になった。変更理由は、ドラフトゲノムしか取得できない
企業の長期目標設定と持続的成長：経営財務論からの考察

成果は、1)長期維持に必須なCSPの達成度がファミリービジネスの方が劣るが産業によって経営者の積極的な役割がある、2)ファミリービジネスが他の企業群よりもたとえ利益性が劣っても利益など財務数値の時間分散が低く、長期のための保守的経営を目指していること、3)長期維持性に必須な研究開発投資は、ファミリービジネスは全般に劣っているが、ただしより集中した投資を行っている、4)上場企業全体の資本コスト低下に直結する東証の諸改革が、株式を取り巻く情報の非対称性低下および流動性の低下に貢献し、投資案の切捨て率としての企業の自己資本コスト低下に貢献してきているという発見などである。研究期間の初年度の平成25年度に、東洋経済新報社より大株主データベースおよび役員データベースを追加購入し、研究代表者久保田の前回科研において一部構築したデータベースを元に、全上場企業の10年間をカバーする長期データベースに拡張し、本年度の実証研究実行のためのデータ観察期間を拡張した。平成26年度は、中央大学海外拠点のハワイ大学のShidler College of Businessの協賛を得て、9月の8日から11日の間Growth of Firms, Ownership, and Value: East meets Westの論題にて国際ワークショップを開催した。講演者をアメリカ(3名)、シンガポール、香港、ハワイ大学から招聘し、全34名の参加を得て、プロジェクトメンバーによる発表を含み、15件の研究発表が行われた。うち、3件は、Keynote Speechとして全体の視野を拡げる研究、また論文発表は、完成論文のセッションと新しいアイデアを聴衆と自由討論できるWork-in-Progressセッションとに分けて、参加者の問題の理解と今後の研究の方向を模索した。本研究の一部は、科研メンバーにより学術雑誌Japan and the World Economyに、またメンバーによる過去のインタビューの成果を三田商学に掲載した。研究代表者久保田は、International Institute of Public Financeにおいて、企業税制と株価の関係を、またピサ大の研究セミナーで上場企業のマーケットマイクロストラクチャー研究による、株価発見過程の研究発表を行った。また、久保田と研究分担者竹原は国際会計の学会であるIAAERの年次大会(フィレンツェ開催)において共同研究発表を行った。追加採択であったことよりおよび繰越金の関係から、平成26年度末に提出した平成25年度最終報告書に、口頭発表、雑誌公刊を含めてすべての詳細を記述ずみである。25年度には東洋経済社の役員、株主データ購入以外、補助金の大半を繰越し26年度に主として国際会議等に用いた。26年度はハワイ大学Schidler College of Businessの協力により、また中央大学海外拠点のハワイ大学East West Centerの協力を得て、研究テーマを中心とした国際Workshopの実行、またプロジェクト各研究者は国際学会等にて口頭発表を中心に活動した。26年度の研究の焦点は、ファミリーを含む所有構造の企業価値また資本コストへの影響を中心とした。26年度は、国際ワークショップ開催、プロジェクト研究者の国際学会等口頭発表が中心となったが、新規論文の雑誌投稿には至らなかった。H27年度は、主として論文を査読付き国際学術雑誌に公刊し、インドムンバイにおいてIGIDRの協賛の元ガバナンスと長期成長についての国際シンポジウムを開催した。ファミリービジネスを中心とした長期の経営財務行動・戦略を定量的に把握するため、これまでに構築した上場同族企業データベースの観察期間を延長した。長期投資意思決定のためのハードル・レートしての自己資本コストの測定に直結する株式の価格発見過程をファイナンスマーケットマイクロストラクチャーの方法論により明らかにした。この成果は、Journal of Family Business Managementに、ファミリービジネスはCSPの達成度が劣るが技術情報があまり重要ではない産業群でファミリーからの経営者にも積極的な役割が見いだされるなどの結果を公刊した。The Japanese Accounting Reviewでは、ファミリービジネスが利益の質について、earnings managementが小さく質がより高いこと、経済コストを伴うreal earnings managementをあまり選ばないこと、また破産の確率がより低いことなどを明らかにした。さらに、当科研によりインドムンバイで開催した国際シンポジウム、また経営財務研究学会発表において、長期維持性に必須な研究開発投資やパテントの数、経済的価値は、ファミリービジネスは全般に劣っているが創業者は大き研究開発投資を行うこと明らかにされた。一方、別論文で医薬品を中心とする産業で、額はともかく一点集中した投資を行っていることが明らかにされた。また、上場全企業について長寿と成長についてのアンケート調査を行い、現在その中間集計まで終わり、紀要にて公刊した。本研究の最終目標は、複数の長期目標の実現が企業の持続的成長をもたらし、最終的に株価最大化をもたらすことを明らかにすることであり、そのために、データベースによる実証分析、理論モデル開発、アンケートによる定性的要因の確認と我々のオリジナルなデータベースとの突合せ、またアンケートでインタビュー可と回答した企業をインタビューする。調査対象企業群のうち、同族企業にはsocioemotional wealth形成の目標があり、経済動機のみで行動を説明できない。非同族企業も卓越性を持続しようとする目標とcorporate wealthの蓄積を目指す。

日本の長寿企業はそれぞれ、これらが創業者精神から継続している可能性がありその識別を目指そうとしている。そのため、株主所有構造を明らかにしながら、これまでに構築した10年間の上場企業データベースを元に、進行中の実証研究の観察期間を10年間に拡張し、大口株主の影響にも同時に注目した実証研究にも新たに着手する。契約理論を使ったステークホルダーの相互作用を説明するモデル開発は、困難な作業で現在遅延しているが、これらの成果を元にモデルの開発を目指す。上場企業対象アンケートは、今年度スタートさせるが、企業選択(長寿企業のみ)のために上記データベースを用い、その回答に基づき、年度後半にインタビューを行う。長寿企業の秘訣、投資行動の解明については、メンバーそれぞれが学会等で資料収集するだけでなく、H26年度にはハワイ大学Shidler School of Businessの協賛の下で国際ワークショップを開催し、多くのヒントを得たが、引き続き今年度は、インディラガンジー研究所の協賛の下で、国際ワークショップを開催する。インドは、会社法が新しく改正されており、長寿企業があり、また近年の企業発展が目覚ましいことから、論題の研究のための多くの示唆が得られると期待される。27年度は、インドにて再度国際ワークショップを開催するとともに、これまでの諸成果を公刊物としても公表する。27年度が最終年度であるため、記入しない。経営財務論構築した10年間の上場企業のデータベースを元に、実証研究を進める。とりわけ、データベースの大口株式ブロックの所有者分布に注目、仮説設定および検証を行う。ファミリービジネスを中心として、また創業者精神が生きている非ファミリー企業も含めてイノベーションの役割の研究も行う。長寿企業を限定対象とした全上場企業アンケート調査を実施、回答後、上のデータベースとの突合せ、結果のまとめを行い、回答を元にして、数社の企業インタビューを行う。9月に、ムンバイのインディラガンジー研究所と共催で、国際ワークショップ(論題:Long-Term Growth of Firms and Corporate Governance)を開催、参加者、招聘予定研究者(香港およびタイ)、インドの複数の研究者と、会議中の論文発表、また討論および意見交換を行い、論題のための知見を蓄積する。研究代表者久保田と研究分担者竹原の共同論文はAsian Finance Associationで採択済みで、他にも投稿中である。
人血管壁内皮細胞でのプラスミノゲン活性化酵素のインヒビタの産生と放出機序の解明

血管内血栓溶解は血栓形成時に、血管壁内皮細胞(ECs)で産生、放出される組織型プラスミノゲンアクチベータ(t-PA)とプラスミノゲンが特異的に血栓に結合し、血栓上で開始する。最近このt-PAが遺伝子工学的手法などにより作成され、血栓症に対する臨床治験が試みられている。しかし血栓溶解には予想をはるかに上まわる量のt-PAが必要であることが明らかとなり、又凝固の重要な制御因子である活性化プロテインCが、t-PAのインヒビタ(PAI)を中和する事で血栓溶解を促進するという事実が研究代表者らにより明らかにされ(Blood,1986)、PAIの生理的、臨床的重要性が認識されてきている。ECs由来のPAIには活性型(APAI)と、SDSや尿素などの変性剤処理により初めて活性を発現するLatent PAI (LPAI)が存在する。ECs存在下に、種々の条件における培養上清中PAIの集積速度、t-PAをECsの培養上清へ加えた時生成するt-PAとAPAIの複合体量、その時のAPAIとLPAIの量比などの注意深い解析を行い、ECs依存性にLPAIとAPAIの相互変換の可能性がある事を第48回日本血液学会総会の凝固研究会シンポジウムにて発表した。この事を更に明らかにする為に、APAI、LPAIそれぞれのモノクローナル抗体を作成するとともに、ECs培養液中へ32Smethionineを加え、細胞をmetabolicallyに存在すると極めて不安定である事が明らかとなったが、長時間インキユベーションしても常に一定量のAPAIがECs培養上清に存在する為、この不可思議な制御機作を更に解析中である。この他ECs由来のPAIがフィブリンへのt-PAの結合をいかに制御するか、フィブリンへ結合したt-PAはPAIによる中和から免れているかなどが明らかになりつつある為、これらを第49回日本血液学会総会シンポジウム、第【XI】回国際血栓止血学会(Brussel)などで発表予定であり、又論文も投稿準備中である。
配位不飽和前周期遷移金属種を用いた金属錯体反応場の構築と機能

本年度はUniversity of PennsylvaniaのDaniel J. Mindiola教授のもとに赴き、前周期遷移金属-配位子多重結合種に関する研究を行った。Mindiola教授のもとでは、5族金属であるニオブ錯体合成について研究し、その中でも金属-炭素多重結合を有するアルキリデン、アルキリヂン錯体の合成を行った。2つのホスフィン部位と1つのアミド部位をフェニレン鎖で連結させた[PNP]配位子を用い、4価のニオブ前駆体を用いることで[PNP]Nbのジメチル錯体を合成した。このジメチル錯体は1電子酸化後、光反応によってメタンの脱離を伴いニオブでは2例目となる末端のメチリデン錯体が得られた。このメチリデン錯体にブレンステッド塩基を作用させることで脱プロトン化反応が進行し、5族金属において初となる末端メチリヂン錯体が生成した。これらの化合物は結晶構造解析およびNMR測定によって末端のメチリデン、メチリヂン錯体であると同定された。また、末端のメチリヂン錯体は、ニトリル化合物と反応することで結合の組み換え反応が進行し、ニオブでは初となる中性の末端ニトリド錯体の生成を15N NMRによって確認した。これら金属-炭素多重結合種は、メタンなどのアルカンを活性化可能な活性種であり、今後のアルカン活性化反応開発において重要な化学種である。27年度が最終年度であるため、記入しない。低原子価状態の配位不飽和な錯体は高い反応性を持ち、窒素分子や二酸化炭素などの反応性の低い分子を活性化する能力を持つことが期待される。しかし、高活性な金属種は不安定であり、単離、取り扱いが困難な場合が多い。このような化学種を安定化する方法として本研究ではアレーン錯体に着目した。本年度は2つのアリールオキシドをベンゼン環のパラ位で連結したパラターフェノキシド配位子を用いた前周期遷移金属の合成と反応について検討した。パラターフェノキシド配位子のリチウム塩に対して塩化チタンなどの前周期遷移金属の前駆体を作用させることで、パラターフェノキシド配位子がトランスキレート型で配位したクロリド錯体が得られ、結晶構造解析やNMR測定によってその構造を決定した。合成した錯体をカリウムグラファイトによって還元すると、チタン錯体の場合に窒素分子が2つのチタン間を架橋した架橋窒素錯体が得られた。一方、ジルコニウム錯体の還元を行うと、配位子骨格内のアレーン環がジルコニウムに対して配位したアレーン錯体が得られた。このアレーン錯体に対して二硫化炭素を反応させると、二硫化炭素の還元的カップリング反応が進行し、エチレンテトラチオレート錯体が得られた。この反応では、二硫化炭素との反応の際にジルコニウム中心に配位していたアレーン部位が脱離、配位座を空けることで、アレーン錯体がジルコニウムのII価種前駆体として作用し、二硫化炭素の還元反応が進行した。以上、パラターフェノキシド配位子が剛直な骨格を持つキレート型配位子としてだけでなく、配位不飽和な低原子価金属種を安定化することを明らかにした。パラターフェノキシド配位子が前周期遷移金属に対して剛直なキレート配位子として配位するだけでなく、還元反応によって低原子価状態とする際に電子プールとして働くことを明らかにした。この電子プールとしての働きは可逆であり、基質との反応の際にも容易に脱離し、配位不飽和低原子価種前駆体としての働きを明らかにしており、研究は順調に進展していると考える。現在、パラターフェノキシド配位子を用い、中心金属として3族のスカンジウムやイットリウム、5族のバナジウムやニオブを対象に錯体合成を行っている。今後、金属中心の違いによる還元時のアレーン錯体形成、反応性を系統的に調べ、高活性な反応場設計への指針をまとめる。
児童に寄り添った「表現の見取り」を可能とする教員支援システムの創出とその効果検証

本研究では、2つのプロジェクト(A・B)を柱として研究を進め(2019、2020年度)、各プロジェクトの成果を、三番目のプロジェクトCにおいて教員支援システムへと具体化し(2021年度)、更にそれを半年間教員研修で施行することによりその効果検証を行う(2022年度)。プロジェクトAでは児童画の描画パターンの検討を中心に解析し、その成果をブックレットにまとめる。またプロジェクトBでは児童画を見る際の教師の視点を測る絵画評価用RCRTを作成し、それを2022年度に行う教員研修の際に活用し、研修前後での教師の多面的視点の獲得の度合いの差異等から研修の効果を検証する。
微細構造形成表面プラズモン共鳴チップの原理検証

表面プラズモン共鳴(SPR)センシング技術により、チップ表面にミクロンサイズの微細な凹凸を形成することにより、従来は出来なかった寸法による弁別を可能とし、これにより細胞の変化や薬物反応をリアルタイムかつ非修飾でセンシングする技術の提案と原理検証を行った。1.酵母細胞の様態変化の測定。酵母細胞は時間経過に伴い様態が変化する。時間変化に伴う死滅等によって分泌物を出すため、これをチップ上の微細構造物によりフィルタ効果で選別することを試みた。酵母細胞自体は寸法が大きい(約10μm)ため検出されないが分泌物により、SPR角度が時間とともに変化することを検出できた。これにより、様態変化をモニタリングすることが出来ることを明らかにした。2.膜細胞の薬物透過測定。本チップ上に膜細胞を張りこれを薬物が透過するか否かを、微細構造形成チップで検出することによりその透過特性の判断を行なうことを試行した。膜細胞を微細構造上に均一に形成することが困難であるためSPRの測定を行う段階までは至らなかったが、膜細胞を形成する課題等を明らかに出来た。3.物質の凝集・脱凝集の評価。凝集のモデルサンプルとしてSGNP(金ナノ粒子に糖鎖が固定化されたもの)を用いて、凝集評価及び糖の脱凝集能評価を行った。これは、糖鎖と結合するたんぱく質(凝集素)を加えると短時間で凝集する。また、この凝集体に凝集を阻害する糖を加えると凝集が解消される。本実験では凝集素にヒマ豆レクチン、阻害糖にラクトースを用いた。その結果、フィルターSPRチップではフィルター効果によって凝集した物質は検出されなくなり、凝集の有無を判別することが可能であることが分かった。また、フィルターSPRチップを用いることで阻害糖による脱凝集の評価も可能であることを示した。21年度は原理検証のため、まずそれぞれのバイオ物質に適した微細構造の設計と製作条件の把握を行った。微細構造の寸法として、対象物質である酵母などの寸法を考慮して、数ミクロン程度の幅と寸法とした。微細構造の製作に当たっては、有機レジスト材料のSU-8を用いることとした。これにより、厚さ数ミクロンか可能で、かつ紫外線露光のみによる簡易なプロセスで構造を形成できる特徴がある。この寸法形状を実現するために、マスク設計を行うとともに、紫外線露光のパラメータを変えて適正な紫外線露光条件を把握し、再現性に良い形状形成を可能とした。本チップを用いて、細胞の様態変化の状態の検出に適用した。具体的には、酵母細胞を用いて、細胞の変化の様態に応じて出る分泌物の検出を試みた。ここでは、酵母細胞の寸法が約10ミクロンであることを考慮して、チップの金膜上に、幅34ミクロン、高さ4ミクロン程度の凹凸形状を形成した。このチップ上に溶液の酵母細胞を滴下し、時間経過によって細胞の死滅等に伴って出る分泌物に起因するSPR共鳴角の変化を測定した。その結果、細胞の死滅等によりでる物質の影響で、SPR共鳴角が大きく変化することが明らかになった。また、血液の凝固による様態変化の測定のための材料やセンサーチップの準備を進めた。酵母細胞の様態変化の測定結果より、筆者が提案した凹凸形状形成チップにより、生細胞の様態変化を測定出来ることを示し、本技術が所期の測定に適用できる可能性を示した。
新奇環境認知により活性化される単一ニューロン種のトランスクリプトーム解析

大脳の認知機能の維持には神経活動依存的な遺伝子発現や蛋白質合成が必要であり、このような細胞遺伝子応答の異常・失調は神経発達障害や精神疾患病態に関連することが示唆されている。特に、外的環境の情報処理や社会的交互作用プロセスに関与する神経ネットワークにおける遺伝子発現応答の全体像を把握することは神経・精神病態の理解に極めて重要だと考えられが、このような遺伝子応答は経験や生活履歴などによる個体差の影響も大きく、これまでのところ統一的な理解には至っていない。本研究では新奇環境経験によって活性化された大脳・海馬における神経細胞を可視化して同定することにより、脳スライスから実験群と対照群の細胞を単一細胞レベルで採取し、細胞タイプ特異的、活性化ニューロン特異的なトランスクリプトーム解析を行うことを目的とする。本手法の確立は精神病態のマイクロエンドフェノタイプ同定への有効なアプローチ法の一つとなると考えられる。平成26年度は計画にそって研究を進め以下の結果を得た。1、微量RNAサンプルからの高効率逆転写反応の最適化を行い、数個の細胞群からのRNA-Seq法を効率良く行うことのできる系を確立した。2、上記の方法を用い極少数の海馬歯状回顆粒細胞における新奇環境暴露後の網羅的遺伝子発現プロファイルを得た。複数の独立サンプルからの結果を用いて統計解析を行い有意に遺伝子発現上昇または現象する遺伝子リストを決定した。3、単一大脳神経細胞からRNA-Seq解析を行うための新規プロトコールを開発した。26年度が最終年度であるため、記入しない。外的環境変化に対する大脳の遺伝子発現応答は認知プロセスと密接な関わりがあり、また、神経発達障害や精神疾患病態においては活動依存的な遺伝子発現調節の障害が示唆されている。このため刺激依存的な遺伝子発現プロファイリングを精度よく行うことは極めて重要である。本研究提案では、新奇環境経験によって活性化された大脳の神経細胞を細胞タイプ別に単離し、活性化神経細胞特異的なトランスクリプトーム解析を行うことを目的とする。平成25年度は以下の通り研究を進め、以下の予備的な結果を得た。1)遺伝子発現レポーターTgマウスの系統の選択を行い、新奇環境暴露刺激によって蛍光レポーターが再現良く発現誘導される系統を決定した。2)新規環境暴露後の海馬スライスを作成し遺伝子発現レポーターの発現誘導タイムコースを調べた結果、刺激後2時間でレポーターである分解促進型蛍光タンパクの検出が可能であることが明らかになった。また、神経活動とは関連しないマーカーとして赤色蛍光タンパクをアデノ随伴ウイルスによって発現させ、神経細胞の形態を可視化することが可能な系を構築した。3)海馬歯状回の顆粒細胞にいて遺伝子発現活性化神経細胞を単一細胞として単離して数個数十個の細胞を集めてプールし、ここから全RNAを調製した。4)上記の微量RNAサンプルから高効率逆転写反応(SMART法)を行い増幅cDNAを次世代シークエンスにより網羅的解析データを得た。現在このデータをもとに発現解析を行っている。平成25年度中にトランスジェニックマウスからの単離細胞プールからのcDNAの作成およびRNA-Seqによる発現解析まで終了しており、おおむね計画通りに進んでいる。引き続き、計画通り研究を推進する。特に本年度に得られた遺伝子発現プロファイルの再現性などの評価をすすめる。
法的推理及び法律構成の構造と類推、事例による推理、暗喩、ファジー推理とニューロ網

1ニューラル・ネットワーク(以下、NNW)は(未だ)法的判断の生成に適していない。(1)法的判断は依拠した法源を示すことが必要であるが、NNWには、以下の理論的制約から作動を正当化する説明機構が存在しない。〈NNWの学習則〉は任意の連続関数(n次元立方体[0,1]^nから実数Rへの関数形をした任意の関数表現)は3層feed-forward NNWにより、必要な精度で表現できることを保証しているが、存在定理に過ぎないため〈隠れ層〉の伝達関数がいかなるものかについて指示を与えない。正当化機構の接続が期待される。(2)NNWはプログラムなしに一定の操作を「学習」するが、実現すべき目標値(満足すべき重みヴェクトルの条件)は人が与えねばならず、問題状況に応じた目標値を生成しない。従って、一般に法発見には適さない。2一般的に、ファジー推論は法的判断に適さない。法的判断では次のような戦略を採用する場合が多い。(1)曖昧概念をfuzzyな概念としてではなく、ambiguousな概念として扱う。(2)多義な概念の1つの意味を選択し、曖昧概念の曖昧さをまず縮減した上で推論にかけ、弁証法的に漸次修正する。3法に欠缺がある場合、(法的ルールではなく)法的原理が必要であるが、原理はルールと違い、関連する法原理が重複して全体的に関与し、問題状況と相関的に相互の比重を変える。しかも、問題になる時点で完備したリストとして与えられていない。静的で、課題環境・その中での内部表現・選択肢・探策・結果の評価関数が定義された法律エクスパート・システムは、easy caseでしか適切な法的判断を生成しない。4比喩・例外や類推を人工知能の一手法・frame理論で扱えるという意見もあるが(ex.P.H.Winston)、この理論の枠内で、比喩・例外、類推を正しく表現することは困難で、新しい手法のデザインが必要である。
出生コホート研究を用いたADHDの早期兆候の特定

注意欠如・多動症(以下、ADHDと略)においては、有病率が高いだけでなく、予後が厳しいことが報告されており、予後を改善するために早期の介入が必要であることが指摘されている。しかしながら、早期介入をするために必要となる早期発見に関しては、知見が限られている。本研究では、この問題の究明を目指し、本邦の出生コホートで6歳までの詳細な追跡を行い、乳幼児期の神経発達のパターンからADHDの早期兆候を見出すことが可能か検討することにある。平成30年度は、データ収集が完了したため解析を実施した。分析の手順として、6歳時点におけるADHD-RSのスコアを日本の標準スコアに照らし、不注意、多動・衝動性のそれぞれについてカットオフを超える児らをADHD群とした。神経発達のスコアは、標準値(Tスコア)で1標準偏差未満であった場合をlow群、以上であった場合をhigh群として群分けした。ADHD-RSスコアに基づく3群(不注意、多動・衝動性、混合)を目的変数、18・24・32・42ヵ月齢それぞれの神経発達5領域における3群(high, middle, low)を説明変数として、多項ロジスティック回帰分析を行った。その結果、不注意型ADHD、混合型ADHDの場合、32・42ヵ月齢における視覚受容、微細運動、受容言語の発達ドメインが遅延する傾向にあることが確認された。今後も、詳細な追跡を継続していく。注意欠如・多動性障害(以下,ADHD)をもつ子どもは、増加の一途を辿っており、発達障害の中で最も有病率が高い(DSM-5,2013)。児の予後は厳しく、不注意や多動性・衝動性の改善に乏しいケースが多い(Faraone et al.,2006)だけでなく、周囲からの叱責、いじめ、仲間はずれといった社会生活上の問題が生じやすい(Reinhardt et al.,2013; Nigg.,2013)。このような社会生活上の問題は、ADHDの障害特性、すなわち不注意や多動性・衝動性そのものに由来しており、見過ごせばさらなる困難や周囲からの不適切な関わりによって、情緒的な混乱をはじめ二次的に精神医学的合併症を生じる(二次障害:齊藤,2009;杉山,2003)。また、ADHD児が青年期、成人期以降において反抗挑戦性障害、素行障害や気分障害、物質使用障害を併存することもよく知られている(Thapar etal.,2015; Fischer et al.,2002)。予後を改善するため、早期の介入が必要であることが指摘をされている(Young et al.,2010)が、乳幼児期の落ち着きのなさはADHD以外の診断を持つ子どもたちも呈しやすいとされていることから、乳幼児期におけるADHDのに関しての知見は限られている。したがって、乳幼児期におけるADHDの発達上の特性を明らかにすることは、重要な課題である。本年度は、静岡県浜松市における大規模出生コホート(HBC-Study)にエントリーしている母子を対象に、これまでの追跡を継続しつつ、6歳時点における、ADHD-RSでの不注意と多動性・衝動性の評価などの測定を実施した。現在までに、1000名程度の母子のデータの収集が終了した。本年度中に、当初予定していた母子への発達検査及び面接が終了した。また、コホートデータの整理や統計解析の準備についても、見通しを立てることができた。1.研究目的:注意欠如・多動性障害(ADHD)は、文化圏を問わず子どもの約5%および成人の約2.5%に生じることが示されており、発達障害の中で最も有病率が高い(DSM-5,2013)。ADHD児の予後は厳しい(Reinhardt et al.,2013; Nigg.,2013)。ADHDが抱える予後不良の問題を改善するためには、早期の介入が必要であることが指摘されている(Young et al.,2010)。しかしながら、ADHDの早期兆候に関する知見は、日常の臨床では容易に測定できない生物学的指標を利用したものが多く、臨床的観察ともマッチしない。そこで、本研究では、子どもの発達をつぶさに観察する出生コホートデータを利用して、学童期のADHD症状を予測する乳幼児期の予兆・行動学的予測指標を、明らかにすることを目的とした。2.実施内容:28年度に引き続き、浜松母と子の出生コホート(HBC Study)を継続しつつ、各種データを収集及び一部解析を行った。分析の手順として、6歳時の発達検査の際に、ADHD-RSを実施した。これまでの発達検査にて収集がされた18・24・32ヵ月齢の神経発達の指標を各領域ごと3群に分け、ADHD-RSを従属変数とした多項ロジスティック回帰分析を行った。なお、神経発達の測定には、Mullen Scales of Early Larning(MSEL; Mullen,1995)を用いた。3.結果:ADHD-RSの不注意、多動性・衝動性、混合型を目的変数とした多項ロジスティック回帰分析の結果、132カ月時の視覚受容のスコアが1SD未満であった場合(low)、6歳時のADHD-RSで不注意型、混合型と分類されるリスクがともに高いことが示された。232ヵ月の表出言語のスコアがlowであった場合、混合型と分類されるリスクが高いことが示された。

28年度に引き続き、浜松母と子の出生コホート(HBC-Study)の運営を継続しつつ、6歳時点でのADHD指標(ADHD-RS)を全対象者に実施をした。データ入力を行い、半数以上の入力が終了し、解析を行った。しかし、データ入力を担う人員の確保が遅れ、データ入力に遅れが生じている。注意欠如・多動症(以下、ADHDと略)においては、有病率が高いだけでなく、予後が厳しいことが報告されており、予後を改善するために早期の介入が必要であることが指摘されている。しかしながら、早期介入をするために必要となる早期発見に関しては、知見が限られている。本研究では、この問題の究明を目指し、本邦の出生コホートで6歳までの詳細な追跡を行い、乳幼児期の神経発達のパターンからADHDの早期兆候を見出すことが可能か検討することにある。平成30年度は、データ収集が完了したため解析を実施した。分析の手順として、6歳時点におけるADHD-RSのスコアを日本の標準スコアに照らし、不注意、多動・衝動性のそれぞれについてカットオフを超える児らをADHD群とした。神経発達のスコアは、標準値(Tスコア)で1標準偏差未満であった場合をlow群、以上であった場合をhigh群として群分けした。ADHD-RSスコアに基づく3群(不注意、多動・衝動性、混合)を目的変数、18・24・32・42ヵ月齢それぞれの神経発達5領域における3群(high, middle, low)を説明変数として、多項ロジスティック回帰分析を行った。その結果、不注意型ADHD、混合型ADHDの場合、32・42ヵ月齢における視覚受容、微細運動、受容言語の発達ドメインが遅延する傾向にあることが確認された。今後も、詳細な追跡を継続していく。本年度は、データの収集を中心に行った。今後は、蓄積されたデータを統計学的に解析して、ADHDの乳幼児期における特徴を見出し、解析結果を国内外の学会にて発表するのと並行して、英語の査読付きジャーナルに投稿する。全対象者のデータを入力し、解析の実施及び当初の計画を遂行する。次年度使用額が生じた理由とし、謝金にて支払う予定であったデータ入力を担う人員が不足していたことがあげられる。平成29年度に予定をしていたデータ入力に遅れが生じ、30年度にずれ込むことが確定したため。29年度においては、人員を担保し、収集しているデータの入力を完了させる予定であるため、それらに使用する。