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海洋上の層状雲の熱収支の研究ー東シナ海・南西諸島海域を中心にー

東シナ海・南西諸島海域を中心に、海洋からの熱の供給,大気の鉛直熱輸送,大気の雲の放射収支など、海洋,大気,雲の相互作用により形成維持されている海洋上の層状雲について、その熱収支の特徴,過程を明らかにするため、日本と中国の研究者の共同観測研究を行なった。1.平成2年1月と平成3年1月にはWCRP(気候変動国際協同研究計画)の『南西諸島海域“雲・放射"観測計画』による2台の航空機を用いた特別観測に合わせて、奄美大島で日中共同観測を行なった。共同観測では、特に平成3年1月には、北京大学の3台のマイクロ波放射計,日本側のミリ波レ-ダ-,ドップラ-ソ-ダ,低層ゾンデを用いて、雲層および雲低層の構造を衛星MOSー1、MOSー1bとの同時観測も含めて、より詳しく観測した。また、現地観測に合わせて人工衛星NOAAのAVHRRデ-タ,GMSデ-タを受信した。2.共同観測で用いるはマイクロ波放射計の絶対検定は大変難しいが、平成元年2月に潮岬で行なったマイクロ波放射計の日中比較観測の結果を解析したところ、それぞれの放射計のデ-タより求めた雲水量の値は比較的よい一致をみた。3.3年間、各年に日本の研究者が北京大学を訪問し、日中共同観測に関する打合せ、及びその解析結果の検討も含めた研究のため、打合せを行なった。4.各年度の日中共同観測終了後、名古屋で日本及び中国の研究者が集まって研究を行ない、観測結果の解析,研究打合せなどを行なった。特に平成3年1月の観測終了後は、海上の下層の層状雲の熱収支に関する総括を行なった。5.南西諸島近海域における冬季に出現する下層雲は、寒気吹き出しの強さやその時の大規模な大気循環場の違いにより、降水エコ-を伴うことがあり、そのエコ-の有無や特徴は、大きく変動することがレ-ダ-の観測により明らかになった。これは雲の熱収支構造を大きく反映する因子の一つである。ところで、このように降水を伴う雲がある場合、従来のドップラ-ソ-ダでは観測が不可能であったが、平成3年1月の観測に先立ち、ドップラ-ソ-ダの機器(観測システム)や解析システムや解析システムを改良・開発し、同年1月の観測では、その有効性が確かめられた。6.平成2年1月、平成3年1月における奄美大島における日中共同観測のデ-タを、同時に行なわれたWCRP特別観測や衛星デ-タ,気象デ-タと共に解析し、大気下層の下層雲の分布の特徴とその変動について調べた。特別観測期間全体(他の冬も含み)の特徴について、総観規模の大気循環場の場所による違いや時間変化に伴なって、南西諸島近海域でも積雲的な雲,層雲的な雲と、その特徴が大きく異なることがわかった。特に、人工衛星NOAAのAVHRRデ-タを用いた海上の下層雲の判別法,雲量評価法を開発し、その方法を用いた寒気吹出し時の東シン海・南西諸島海域に形成された下層雲に関する事例解析によれば、大陸からの距離と南北方向の海面温度の違いに対応して、雲の大きさ、形状が系統的に変わることが示された。例えば、大陸に近い場所では小さなサイズの雲が多く、黒潮の流れる南西諸島近海になると、相対的に個々の積雲の水平スケ-ルは大きく、かつ雲のすき間も広がる(事例解析ではあるが)。また、気候学的な雲水量の分布も、このような雲水量の分布も、このような雲の形状の変化と関連が深い可能性が示唆されており、また、日々の雲の形状の変化に対応し、同じ雲量であっても雲水量の数Kmスケ-ル(水平)での集中度の違いなど、興味ある事実が示されている。7.このような雲の分布が、大気と海面の状態に応じて変わる物理過程を調べるために、中層の大規模な沈降,海面から大気への熱・水蒸気輸送,雲低下層における熱・水蒸気の乱流輸送,水蒸気の凝結過程,雲頂の混合過程,雲・大気層の放射モデル等を含む数値モデルを開発した。それを南西諸島海域にも適用し、雲の形状を決める混合過程は雲頂付近の大規模場の気温,湿度のみでなく、海面温度にも敏感であり、すなわち雲頂過程が海面での熱・水蒸気交換過程を変化させる形での混合層発達へのフィ-ルドバックが示された。

2.共同観測で用いるはマイクロ波放射計の絶対検定は大変難しいが、平成元年2月に潮岬で行なったマイクロ波放射計の日中比較観測の結果を解析したところ、それぞれの放射計のデ-タより求めた雲水量の値は比較的よい一致をみた。3.3年間、各年に日本の研究者が北京大学を訪問し、日中共同観測に関する打合せ、及びその解析結果の検討も含めた研究のため、打合せを行なった。4.各年度の日中共同観測終了後、名古屋で日本及び中国の研究者が集まって研究を行ない、観測結果の解析,研究打合せなどを行なった。特に平成3年1月の観測終了後は、海上の下層の層状雲の熱収支に関する総括を行なった。5.南西諸島近海域における冬季に出現する下層雲は、寒気吹き出しの強さやその時の大規模な大気循環場の違いにより、降水エコ-を伴うことがあり、そのエコ-の有無や特徴は、大きく変動することがレ-ダ-の観測により明らかになった。これは雲の熱収支構造を大きく反映する因子の一つである。ところで、このように降水を伴う雲がある場合、従来のドップラ-ソ-ダでは観測が不可能であったが、平成3年1月の観測に先立ち、ドップラ-ソ-ダの機器(観測システム)や解析システムや解析システムを改良・開発し、同年1月の観測では、その有効性が確かめられた。6.平成2年1月、平成3年1月における奄美大島における日中共同観測のデ-タを、同時に行なわれたWCRP特別観測や衛星デ-タ,気象デ-タと共に解析し、大気下層の下層雲の分布の特徴とその変動について調べた。特別観測期間全体(他の冬も含み)の特徴について、総観規模の大気循環場の場所による違いや時間変化に伴なって、南西諸島近海域でも積雲的な雲,層雲的な雲と、その特徴が大きく異なることがわかった。特に、人工衛星NOAAのAVHRRデ-タを用いた海上の下層雲の判別法,雲量評価法を開発し、その方法を用いた寒気吹出し時の東シン海・南西諸島海域に形成された下層雲に関する事例解析によれば、大陸からの距離と南北方向の海面温度の違いに対応して、雲の大きさ、形状が系統的に変わることが示された。例えば、大陸に近い場所では小さなサイズの雲が多く、黒潮の流れる南西諸島近海になると、相対的に個々の積雲の水平スケ-ルは大きく、かつ雲のすき間も広がる(事例解析ではあるが)。また、気候学的な雲水量の分布も、このような雲水量の分布も、このような雲の形状の変化と関連が深い可能性が示唆されており、また、日々の雲の形状の変化に対応し、同じ雲量であっても雲水量の数Kmスケ-ル(水平)での集中度の違いなど、興味ある事実が示されている。7.このような雲の分布が、大気と海面の状態に応じて変わる物理過程を調べるために、中層の大規模な沈降,海面から大気への熱・水蒸気輸送,雲低下層における熱・水蒸気の乱流輸送,水蒸気の凝結過程,雲頂の混合過程,雲・大気層の放射モデル等を含む数値モデルを開発した。それを南西諸島海域にも適用し、雲の形状を決める混合過程は雲頂付近の大規模場の気温,湿度のみでなく、海面温度にも敏感であり、すなわち雲頂過程が海面での熱・水蒸気交換過程を変化させる形での混合層発達へのフィ-ルドバックが示された。
未利用生物資源から吸水性・抗菌性・生分解性に優れた紙おむつ素材をつくる

本課題では本来廃棄される予定の水産加工残渣から有用なコラーゲンを抽出し、吸水性、抗菌活性を有する機能性材料の構築を行った。成果として、γ-ポリグルタミン酸との共重合体は高い吸水性を示し、食品添加物に指定されている防腐剤との共重合体は高い抗菌活性を示した。石油資源の代替として天然資源が見直されてきているが、将来的には大量に廃棄され続けている天然資源の見直しが必要であり、より有用な機能性材料への転換が必要であると考えている。解決すべき課題は多いが、本研究成果の一部は医用・衛生材料分野、環境材料分野など幅広い領域での展開が期待される。国内で年間300万トン以上廃棄されている水産加工残滓に着目し、特に魚皮由来コラーゲンを利用した多機能性高分子の創製を試みることを目的としている。これまでに、水産加工残滓から抽出したコラーゲンとγ-PGAとの共重合体を調製し、高い吸水性を示す線維化ゲルを作成した。さらにコラーゲンの線維化について詳細に調べたところ、塩濃度とpHに影響を受けることが明らかとなった。そこで、弱酸性領域における添加塩効果について濁度法により評価した。その結果、魚由来コラーゲンは一般的なコラーゲンの等電点である9.1より酸性側である4.55.6の間で線維化を生じた。また、pH4.5のとき、塩濃度140mMの濁度は無塩系の約25倍高く、コラーゲンの線維化には添加塩効果が大きく影響していることが明らかとなった。ヒト尿の平均的な成分組成に近い値で魚由来コラーゲンは線維化を生じていることから、今後、より生体に適した材料への応用が期待される。また、蛍光色素法により変性温度について評価を行ったところ、コラーゲンの変性過程は2段階で推移することが明らかとなった。これまで、コラーゲンの変性温度とはコラーゲン特有の三重らせん構造が崩壊する温度と見なされてきたが、より詳細な蛍光色素法による実験結果より、三重らせん構造が崩壊する温度より低温側で三重らせん構造を維持したまま線維鎖間の解離が生じていることが示唆された。このコラーゲン線維は、ヒトの体温より低温側でコラーゲン鎖の解離がまず生じることから、崩壊温度の差を利用した機能性材料を構築することが可能になった。これまでの研究結果より、魚皮由来のコラーゲンとγ-PGAとの架橋化ゲルは、原料であるγ-PGAより高い吸水効果を示すことを確認した。さらに、架橋化ゲルの線維化は塩濃度とpHに影響を受けることを確認した。また、コラーゲンの架橋化ゲルについて詳細な変性温度変化を解析することにより、これまで1段階と考えられてきた変性過程は2段階で進行することを明らかにした。しかしながら、鰹皮、鰹骨、鰻頭等のような未利用資源から抽出したコラーゲンの収率は最大2%であり、収率の改良を図るため条件検討を重ねたが、高い収率方法を確立することができなかった。当初の目的であった、抗菌性および分解性に優れた高分子材料を速やかに構築するために、最終年度ではコラーゲンの代替としてより汎用性のあるゼラチンを使用し、抗菌性を有する試料との架橋化を行い、その特性について評価した。ゼラチンはコラーゲンと同様のアミノ酸組成であるが、温度によって可逆的なゾルゲル転移を示す。また、コラーゲンと比べてゼラチンの方が工業的に大量生産されており、ペット用の紙おむつ素材など工業製品への応用を考えると都合がよい。ゼラチンに抗菌性を付与するため、塩基性アミノ酸からなるタンパク質であるε-ポリリジン、プロタミンを選択し、ゼラチン鎖のC-末端、あるいは全組成の10%前後を占める酸性アミノ酸側鎖への重縮合を試みた。縮合剤は水溶性カルボジイミドを使用した。抗菌活性試験は、日本薬局方のチャレンジテストに基づき、黄色ブドウ球菌、カンジダ菌、枯草菌、緑膿菌、大腸菌を使用して評価した。その結果、架橋化ゼラチンの最小生育阻止濃度(MIC)はε-ポリリジン、プロタミン本来のMICと比較しておよそ28倍の範囲で増加し、抗菌活性は低下した。また、抗菌活性の強さは黄色ブドウ球菌に対してε-ポリリジンが、枯草菌に対してプロタミンが最も強く作用した。本研究の目的は、水産廃棄物由来コラーゲンを利用した抗菌性および生分解性を示す吸水性高分子材料の開発である。初年度は(1)水産加工残滓から抽出したコラーゲンへの架橋構造導入、γ-ポリグルタミン酸との共重合体合成を行った。そのため、まず水産加工廃棄物である鰹皮から酸抽出法によりコラーゲンを抽出し、透析による精製を行い、高純度の鰹皮由来コラーゲンを得た。

得られたコラーゲンをSDS-PAGEにより確認を行ったところ、コラーゲン特有のα1, α2およびβ鎖をそれぞれ確認することができた。さらに化学的架橋化によってコラーゲンの変性温度を約10°C上昇することができた。その後、吸水性高分子であるγ-ポリグルタミン酸との共重合化を図り、線維化したコラーゲン-PGA共重合体を得た。この共重合体は自重の約4200倍の水を吸水し、また熱に対するゾルーゲル転移があることがわかった。熱応答性の機能性材料を構築することができた。現在は、目的(2)の「抗菌性付与のためEDTA類あるいはアルギニンジペプチド等を導入する」ために、導入方法および導入化合物、評価法を検討中である。より広い抗菌スペクトルを得るために、少量のサンプルで抗菌活性が測定できないか評価法についても検討中である。また、生分解性実験については今回の化合物に適した方法で現在実験を行っている。コラーゲン特有の変性温度について円二色法だけではなく、蛍光色素法、濁度法を用いて詳細な実験データを得るために予想以上に時間がかかり、当初の計画通りには進まなかったため、コラーゲンに抗菌性を付与する段階までには至らなかった。また、線維化の条件検討にも多少時間を費やす結果となった。しかしながら、魚由来コラーゲンの変性温度および線維化に必要な溶液条件について塩濃度、至適pHを含めて詳細なデータを得ることが出来た。このような変性メカニズムや線維化に必要な条件が明らかになれば、魚由来コラーゲンの溶液中での物性を明らかにするだけでなく、実験サンプルの作成数を減らすことにつながり、時間を効率的に使用することが出来るため、本研究はおおむね順調に進展しているといえるだろう。コラーゲンの収率は期待していたほど良くなかったが、コラーゲンにγ-ポリグルタミン酸を導入したことによって吸水性、熱応答性など様々な機能性を付与することができた。また、電離線放射による物理的架橋を行う予定であったが、研究協力者の所属移動などあり平成23年度は達成できなかった。現段階では概ね計画通り、順調に進展している。今後はリシンやアルギニンなどの塩基性側鎖、グルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性側鎖、あるいはジスルフィド結合を側鎖間で形成可能なシステインなどのアミノ酸のジペプチド体や、第四級アンモニウム、EDTAなど抗菌性分子を導入し、種々の微生物に対する抗菌活性試験を実施する予定である。また、これまでに実施出来なかった生分解性の評価を行う予定である。また、水産加工残滓からのコラーゲンの抽出効率はゼラチンに比べて余り良好ではない。そこで、今後は三重らせん構造は部分的ではあるが、工業生産量の多いゼラチンに着目して、ゼラチンを構成するアミノ酸側鎖の修飾化を検討する予定である。(1)コラーゲンーγ-PGAの共重合体にさらに抗菌効果の高い官能基や化合物群を導入する。たとえば、緑膿菌に対して抗菌力を示すEDTA、あるいは第四級アンモニウム基、アルギニンジペプチド等の導入を試みる。(2)緑膿菌、黄色ブドウ球菌、大腸菌、カビ、酵母などより多くの生物種に対する抗菌活性試験を実施する。より迅速かつ簡便に抗菌活性評価が可能なシステムを構築するために、H23年度に購入した分子間相互作用評価装置を使用した評価を試みる。
血管からみたアルツハイマー病の新規治療法の開発

超高齢化社会を迎える現代社会にとって、アルツハイマー病(AD)は解決の待たれる疾患である。近年、血管因子が注目されており、血管からみたAD新規治療薬の探索を行った。我々はADモデル動物において血管に炎症を惹起するとその炎症の脳内への波及が増強することを見出し、その原因として血液脳関門の破綻を示した。血液脳関門の破綻を抑止することがADの予防・治療ターゲットになりうることを提示した。我々は糖尿病合併アルツハイマー病マウスの血管病変を解析した。血管を単離し、ベータ・アミロイドに対する抗体で免疫染色を行ったところ、糖尿病合併アルツハイマー病マウスにおいて従来のアルツハイマー病マウスに比し、脳血管へのベータ・アミロイド沈着が顕著であった。この変化は動脈細動脈毛細血管において認められた。これらの脳血管へのベータ・アミロイド沈着は6か月以降に顕著であった。我々はこれらのマウスの行動実験においてより早期(8週齢)より認知機能障害を認めていたので、この時期における血管の変化を検討した。我々は糖尿病において血管に蓄積してくる最終糖化産物(Advanced glycation endoproducts : AGE)に対するReceptorであるRAGEに着目し、このRAGEに対する抗体を用いて免疫染色したところ、糖尿病合併アルツハイマー病マウスにおいて、正常マウス、糖尿病マウス、アルツハイマー病マウスに比し、脳血管へのベータ・アミロイド沈着が顕著であった。RAGEはイムノグロブリン・スーパーファミリーに属し、炎症を惹起させることが知られている。脳組織を炎症性サイトカインであるIL-6やTNF-αに対する抗体を用いて検討したところ糖尿病合併アルツハイマー病マウスにおいて、正常マウス、糖尿病マウス、アルツハイマー病マウスに比し、脳血管周囲において免疫原性が増加しており、炎症が惹起されていることが示唆された。次年度はさらに血管をターゲットとした薬剤介入により糖尿病合併アルツハイマー病マウスにおける認知機能の改善を検討する。アルツハイマー病で認められる周辺症状は臨床上、非常に重要な症状であり、介護を考える上でも大きな問題となってくる。しかし、その分子機序はほとんど明らかになっていない。今回、我々は肺炎などの感染症に伴い生じてくる意識レベルの変容の機序を明らかにすることを試みた。モデルとしてリポ・ポリサッカライド(LPS)を用いて全身炎症を惹起した。また、脳内での炎症の程度を検証する為に、我々は独自に新規開発を行った脳マイクロダイアリシス法を用いて脳間質液を回収し、IL-6濃度をELISAを用いて測定した。アルツハイマー病マウスとコントロールマウスにおいてLPSを投与した後の行動につき、自発運動、社会行動、食欲を検討した。その結果、アルツハイマー病ではコントロールマウスに比し、LPS投与後の行動の変容が重篤化、あるいは回復が遅延した。LPS投与後の脳内IL-6濃度を測定したところアルツハイマー病マウスにおいてコントロールマウスに比し、IL-6の上昇がより高度であった。末梢の血中IL-6濃度を測定したところアルツハイマー病マウスとコントロールマウスにおいて差がなかった。よって脳内におけるIL-6濃度の違いは末梢における炎症の違いに起因しないことが判明した。そこで末梢と脳の間にある血液脳関門(Blood Brain Barrier, BBB)の破綻を検討することとした。BBBの破綻の検討の方法としてFITCラベルしたアルブミンを用いた。その結果、アルツハイマー病マウスにおいては炎症惹起後のBBBの破綻がコントロールマウスに比し重篤であった。今後はアルツハイマー病におけるBBBの破綻のメカニズムを明らかにしていく。超高齢化社会を迎える現代社会にとって、アルツハイマー病は解決の待たれる疾患であり、ADの原因と仮定されているベータ・アミロイドのワクチンや産生酵素阻害剤を中心に開発されている。しかしながら、重篤な副作用の懸念もあり、別のアプローチによる新規予防・治療法の開発が求められている。近年、疫学的な諸調査により、糖尿病・高血圧といったアルツハイマー病危険因子、非ステロイド性抗炎症薬やスタチン使用などのアルツハイマー病発症抑制因子などが注目されるに至り、血管因子というものが最注目されることになり、血管からみたアルツハイマー病新規治療薬の探索を行っている。本年度はアルツハイマー病モデルマウスにリポ・ポリサッカライド(LPS)を腹腔に投与し、全身に炎症を惹起すると、脳内マイクロダイアリシスで測定した炎症性サイトカイン(IL-6、TNFα)が未投与時よりもさらに増幅することを見出している(Takeda, et al. Neurobiology of Aging, in press)。これはアルツハイマー病モデル動物において血管に炎症を惹起するとその炎症が脳内へと波及することを示しており、その一因としてアルツハイマー病モデルマウスにおける血液脳関門の破綻を示した。

また、アルツハイマー病症例の脳血管の微細構造を電子顕微鏡で解析し、血管内皮細胞間のタイト・ジャンクションの電子密度の低下と細胞-細胞間接着の減弱を示した。これらのデータはいずれもアルツハイマー病における血液脳関門の破綻を支持するものである。アルツハイマー病における脳血管の炎症が脳実質へと波及し、脳萎縮・神経変性を誘導することでアルツハイマー病態を修飾しうるという仮説を支持する結果を得たと言える。血液脳関門の破綻を抑止することがアルツハイマー病の予防・治療ターゲットになりうることを提示した。本年度はアルツハイマー病マウスにおける血液脳関門の破綻のエビデンスを提示することができた。このことが全身炎症に伴う脳内への炎症の波及増幅のメカニズムと考えられ、血管からみたアルツハイマー病の病態解明に重要な知見であり、本研究はおおむね順調に進展しているとい考えられる。24年度が最終年度であるため、記入しない。アルツハイマー病病態における血管の役割が徐々に明らかになってきた。本年度はアルツハイマー病マウスを中心に血液脳関門の破綻とそれに伴う全身炎症の波及増幅が示された。今後はヒト剖検脳の解析による血液脳関門の破綻の有無とその機序の検討を行っていく。そのうえでその機序に基づく予防・治療法の開発を行っていく予定である。血管をターゲットとしたアルツハイマー病の予防・治療薬はいまだなく、達成されれば科学的かつ社会的インパクトが高い。
小員環の特性を活用した生理活性物質及び機能性分子の合成

昨年度、小員環を有するステロイド誘導体の合成研究において、縮環シクロブテンの環拡大反応という予期せぬ化学反応を見出した。この反応は、縮環シクロブテンの熱的電子環状反応によって生成する単離不可能なcis,trans-シクロアルカジエン短寿命中間体を経由することが示唆されたが、今年度はその面性不斉という興味深い性質に着目することで、その存在を実験的に証明することに成功した。具体的には、光学活性な縮環シクロブテンを調製し、生成物である中員環縮環インドリンに不斉が転写されるかどうかを詳細に調べた。その結果、8員環短寿命中間体を生じる基質では、不斉が完全に生成物へと転写されたのに対し、9員環中間体を生じる基質では、不斉は全く転写されなかった。この結果は、trans-シクロアルケンのラセミ化半減期が環の員数に大きく依存することに一致する。またsp2炭素や酸素原子が基質の環内に含まれると、短寿命中間体の立体的安定性が高まり、ラセミ化の度合いが軽減された。さらには、テトラジンを用いたDiels-Alder反応によって短寿命中間体を捕捉することにも成功し、この反応においても不斉転写を確認することができた。結果的に本反応は、中間体の面性不斉を介する不斉記憶という非常に珍しい例となり、有機合成だけでなく分子不斉化学の観点からも意義深い結果が得られたと言える。今後、面性不斉短寿命中間体を経由した反応のさらなる発展が期待される。27年度が最終年度であるため、記入しない。小員環を有するステロイド化合物の合成を行い、さらにビタミンD受容体転写活性化能とエストロゲン受容体α及びβの転写活性化能を、ルシフェラーゼレポーターアッセイによって評価した。その結果、ナチュラルリガンドであるカルシトリオールよりは弱いものの、スピロ三員環や四員環を導入した化合物が、ある程度のビタミンD受容体転写活性化能を持つことがわかった。また小員環を導入することで、ビタミンD受容体転写活性化能のefficacyの増大が見られた。この結果は、ビタミンD受容体のcoactivatorの結合を促進、あるいはcorepressorの解離を促進することで高いefficacyを示したと解釈できる。以上のように、剛直な配座を持つ小員環の導入によってefficacyの増大が見られ、当研究グループの方法で容易に構築可能な小員環による側鎖固定化が、生物活性分子の活性の増大に有効である可能性が示唆された。また本研究過程で、パラジウム触媒を用いた縮環シクロブテンの環拡大反応を偶然見出した。反応機構を詳細に検討したところ、この反応は熱的電子環状反応によって一時的にのみ生成するcis,trans-シロキシジエン中間体を経由していることがわかった。この短寿命中間体は面性不斉を有しており、不斉記憶という興味深い現象を確認した。すなわち、原料のシクロブテンの不斉情報が短寿命中間体の面性不斉に保存され、生成物の中心性不斉に転写されることを見出した。本研究途中に偶然見つかったシクロブテンの新規反応について、詳細に調べたため。本研究過程で、縮環シクロブテンの新規反応を発見した。この反応は、中間体が短寿命且つ面性不斉を持つという点で興味深く、有機合成化学だけでなく分子不斉化学の観点からも重要である。そのため、生成物への不斉転写について詳細に調べる。また当初計画していた小員環を有する分子プローブの合成も同時に進める。
脱落膜分泌因子による絨毛浸潤制御機構～ART妊娠に伴う癒着胎盤の予測へ向けて～

妊娠初期のヒト絨毛外栄養膜細胞(EVT)の細胞株を、ヒトの脱落膜細胞や子宮平滑筋細胞、臍帯静脈内皮細胞と共培養を行い、EVTの浸潤能に対して、子宮脱落膜から分泌される様々な因子(decidual factors)がどのように作用するかを検証する。さらに、実際の妊婦血液を用いて、浸潤能の制御へ関与し得るdecidual factorsが、ART妊娠における癒着胎盤の発症予測に有効な指標となるか否かについても検証する。
メカニカルアロイング法によりFe,Co,Ni準安定炭化物の合成と磁性

鉄、コバルト、ニッケルの金属粉と炭素粉をメカニカルアロイングすることによって、準安定な金属炭化物(Fe_3C,Co_3C,Ni_3C)を合成し、結晶構造と安定性、磁気特性を評価した。これら準安定炭化物は従来の手法では作製困難であり、平衡状態図にも記述されていなかった。しかしメカニカルアロイング法の採用によってその存在が初めて明かとなったものである。本手法は混合や微細化操作法として理解されてきたが、室温における試料法という利点を有しており、準安定相の作製に対して大きな威力を発揮することが分かった。上記炭化物はX線回折による構造解析により、Fe_3Cはorthorhombic(セメンタイト構造)、Co_3はorthorhombicからfccへの変移型、Ni_3はfcc構造であることが指摘された。これは結晶構造が3d電子状態{Feは(3d)^6、Coは(3d)^7、Niは(3d)^8}に支配されていることを示唆している。示差走査熱量測定による分解温度はそれぞれ1227°C、468°C、418°Cであり、振動試料型磁力計による磁化測定から飽和磁化はそれぞれ218eμ/g、1.98eμ/g、0.45eμ/gであることが分った。これら数値は、構造の連続性と同様に各原子の3d電子状態と比例関係を示し、外殻電子が支配因子であることが判明した。金属単体の粉末を炭素粉とボールミルすることにより、金属炭化物の粉末を合成することができる。本手法は室温下における合成法であるため、高温で分解し易い準安定な物質を作製することができる。本研究では、鉄、コバルトとニッケルの3点でそれらの準安定炭化物を合成し、結晶構造と磁気的な挙動を調べた。鉄、コバルト、ニッケル各々において、200時間、500時間、50時間の反応で準安定炭化物を得ることができた。X線回折によって結晶構造を解析した後、示差走査熱量測定によって熱安定性を調べた。磁気的な性質は振動試料型磁力計を用いて測定し、磁気構造や飽和磁化、キュリー温度を求めた。以下に結果の概要を示した。(セメンタイト構造)分析温度1227°Cキュリー温度770°C分解温度<468°Cキュリー温度<-100°C分解温度<418°Cキュリー温度<-100°C鉄、コバルト、ニッケルの金属粉と炭素粉をメカニカルアロイングすることによって、準安定な金属炭化物(Fe_3C,Co_3C,Ni_3C)を合成し、結晶構造と安定性、磁気特性を評価した。これら準安定炭化物は従来の手法では作製困難であり、平衝状態図にも記述されていなかった。本手法は混合や微細化操作法として理解されてきたが、室温における試料法という利点を有しており、準安定相の作製に対して大きな威力を発揮することが分った。上記炭化物はX線回折による構造解析により、Fe_3Cはorthorhombic(セメンタイト構造)、Co_3Cはorthorhombicからfccへの変移型、Ni_3Cはfcc構造であることが指摘された。示差走査熱量測定による分解温度はそれぞれ1227°C、468°C、418°Cであり、振動試料型磁力計による磁化測定から飽和磁化はそれぞれ218emu/g、1.98emu/g、0.45emu/gであることが分った。
強震時に地盤の液状化・側方流動の影響を受ける構造物基礎の終局耐力・変形性能の評価

兵庫県南部地震で液状化・側方流動により被害を受けた建物、被害を受けなかった建物の調査を継続し、基礎の形状、地盤状況、被害状況を把握・分類した。重要な建物について、航空写真測量、ボアホールカメラ、傾斜計などを用いた詳細調査を実施し、建物周辺の地盤変位と基礎杭の破壊変形モードの関係を調べた。その結果、被害は、杭頭部、液状化層上端部下端部に集中しており、上部構造物からの水平力と転倒モーメント、地盤の動的および残留変位の最大値とその鉛直方向および水平方向の空間分布、水平力・転倒モーメントと地盤変位の経時変化と位相、杭の耐力と変形性能が被害と密接に関係していることが示された。2次元有効応力解析により実被害事例および室内実験のシミュレーション解析を行ない、液状化は生じたが側方流動は生じなかった地盤では、杭頭被害は振動中の建物上部からの慣性力、液状化層上端下端部の被害は地盤の振動変位により生じた可能性の高いこと、また側方流動地盤での液状化層中間部の被害は残留した地盤変位により生じた可能性の高いこと、護岸付近で海側と陸側で被害モードが異なる原因は、側方流動量の空間分布に起因することを示した。地盤変位が杭に与える重要性を考慮し、過去の地震から地盤変位の事例を整理し、地震時の動的変位および地震後の残留変位と沈下量の深度分布、さらに側方流動量の深度分布と護岸からの距離の関係を明らかにし、その簡便予測法を提案した。さらに、液状化・側方流動地盤の杭応力を推定するため、応答変位法に基づく杭基礎の簡便応力算定法を提案した。提案法に基づいて調査杭の応力変形解析を行ったところ、提案手法は、動的地盤変位の違い、残留地盤変位の空間分布の違い、杭種や耐力変形性能の違いによる被害モードの違いをよく説明可能であり、液状化側方流動地盤での杭応力の解析法として有効であることが示された。
癌原発巣および転移巣における抗癌剤耐性形質の比較検討

ヒト固形腫瘍において化学療法は外科療法、放射線療法とならび重要な治療法の一つである。そこで本研究課題において以下の結果を得た。(2)遺伝子導入細胞マウス可移植性細胞を用いた、原発巣と転移巣における薬剤感受性に関する検討:上記標的分子を遺伝し導入した細胞を数種類作成し肺および肝転移に関して検討を行った。その結果、転移巣において、標的分子の発現の増強は認められなかった。以上の結果より、原発巣の標的分子の発現より転移巣の発現を推測することは困難であり、実際の臨床においては、転移巣の標的分子のプロファイリングを詳細に行うことが重要であることが示唆された。1.臨床検体における抗癌剤標的分子の解析膜輸送体:固形腫瘍における抗癌剤(シスプラチン)感受性に関与した銅の膜輸送体であるATP7Bの発現をMDR1,MRP1,2,BCRP,LRPの発現と比較検討を行った。その結果、検討を行った乳癌(Jpn J Cancer Res,2002,93),卵巣癌(Int J Cancer,2002,10,J Clin Oncology, Revise),口腔扁平上皮癌(Oral Oncology,2003,39),胃癌(Cancer Lett,2003,101),食道癌(Int J mol Med,2003,11)において正常組織と比較して癌細胞において強発現していた。さらに、卵巣癌、食道癌においてはシスプラチンを基礎とした癌化学療法の効果と相関が認められた。乳癌におけるウリジンホスホリラーゼの発現をFUの標的分子として知られているチミジンホスホリラーゼの発現と比較した。チミジンホスホリラーゼの発現よりむしろウリジンホスホリラーゼのほうが予後に関与していた(Int, J Cancer,2002,10)。抗癌剤の標的分子XPG(Nat Med,2001)の臨床献体において遺伝子変異および抗癌剤との感受性を検討した。その結果は投稿準備中である。現在これらの分子の発現を転移巣において検討中である。2.上記遺伝子のトランスフェクタントを作成し、現在、抗癌剤感受性との関連を検討中である。I.臨床検体における抗癌剤標的分子の解析1/固形腫瘍における抗癌剤(シスプラチン)感受性に関与した銅の膜輸送体であるATP7Bとp53の発現を蛋白質レベルで比較検討した。その結果、シスプラチンで治療された患者さんにおいてATP7Bはp53や臨床病理学的因子とは独立した予後因子であることが明らかとなった(Clin Cancer Res, April, in press, 2004)。2/ATP7Bは7箇所の基質結合部位を有しており、6番目の基質結合部位および近傍のATP結合部位が基質の輸送に重要である。そこで両部位の遺伝子変異の検索をヒト固形腫瘍300例でSSCP法で行った結果、遺伝子変異は認めなかった。このことは臨床検体におけるATP7Bの遺伝子あるいは蛋白質レベルでの評価が可能であることが示唆される。(Anti Cancer Res.2003).3/申請者はXPG(Nat Med,2001)が抗癌剤の標的分子であることを発見した。そこでヒト固形腫瘍で発現および遺伝子変異を検討した結果タモキシフェンやシスプラチンの感受性と相関があることと、非遺伝性腫瘍において初めて遺伝子変異があることを発見した。(現在投稿中)4/上記標的の転移巣における評価を進行中である。上記標的分子の遺伝子導入株を用いた動物実験を施行中である。
力学系の大偏差原理とマルチフラクタル解析

多項式写像に代表される有界閉区間上の可微分力学系に対して、大偏差原理が成り立つための判定条件を得た。すなわち、平坦でない多峰写像力学系が、3つの性質:(1)特異値における微係数の時間発展に関する指数的増大性;(2)特異軌道の劣指数的回帰性;(3)位相完全性を持てば、レベル2の大偏差原理が成り立つことが示された。このことから、例えば、ほとんどすべての絶対連続不変確率測度を持つ2次写像力学系に対して、大偏差原理が成り立つことがわかる。また、この2次写像力学系に対して、Birkoff平均に関するマルチフラクタル・スペクトルの熱力学形式論を用いた具体的表示を与え、その連続性を示すことができた。一次元可微分力学系の大偏差原理について、当該年度以前までに得られていた結果をさらに改良することができた。慶應義塾大学の高橋博樹氏、チリ・カトリック大学のJuan Rivera-Letelier氏との共同研究により、多峰写像力学系において、特異値での微係数の絶対値が時間発展によって無限大に発散すれば、特異軌道の緩回帰性に関する条件を仮定しなくても大偏差原理が成り立つことがわかった。この結果は、大偏差原理が一次元カオス力学系の広いクラスについて成り立つ自然な概念であることを示している。また、この結果は、非一様双曲型力学系の確率論的な性質を調べるための常套手段である回帰時間関数によるタワー拡大の手法を用いない、新しい手法によって得られている。もうひとつの研究課題である力学系のマルチフラクタル解析についても、一次元の場合を中心にして研究を推進中である。研究課題である力学系の大偏差原理およびマルチフラクタル解析について、以下の成果をそれぞれ得た。大偏差原理については、平坦でない多峰写像力学系が、次の3つの性質、すなわち、(1)時間発展による微係数の特異値における指数的増大性;(2)特異軌道の劣指数的緩回帰性;(3)位相混合性を持つとき、レベル2の大偏差原理が成り立つことがわかった。その系として、ほとんどすべての確率的2次写像力学系に対して大偏差原理が成り立つことが示された。この成果を、スイス連邦工科大学ローザンヌ校において開催された国際研究集会"Large deviations and thermodynamical formalism"において発表した。弱い双曲性をもつ多峰写像力学系の大偏差原理に関する慶應義塾大学の高橋博樹氏、チリ・カトリック大学のJuan Rivera-Leterier氏との共同研究によって得られた結果について論文を執筆し、フランス・マルセイユにて開催された研究集会"Limit theorems in dynamics and applications"にて発表を行った。また、当地にてフランス・理論物理学センター(CPT)のSandro Vaienti氏等と非一様双曲型力学系の相転移現象について、レンヌ大学のSebastian Gouezel氏とスタジアム型撞球系の大偏差原理について議論を行った。マルチフラクタル解析については高橋博樹氏との共同研究により、一次元力学系においてこれまでに得られていたものよりもさらに弱い仮定のもとでのBirkoffスペクトルやLyapunovスペクトルの具体的表示、それらの連続性に関する新たな着想を得た。高橋博樹氏(慶應義塾大学)、Juan Rivera-Letelier氏(米国Rochester大学)との共同研究を推進し、多項式写像に代表される有界閉区間上のカオス力学系に対して、大偏差原理が成り立つためのこれまでに知られているものよりもさらに良い判定条件が得られた。すなわち、平坦でない特異点を持つ多峰写像によって与えられる可微分力学系が、位相的完全性を持ち、さらに写像の反復合成による微分係数の絶対値が特異値において無限大に発散すれば、大偏差原理が成り立つ。特に、吸引周期軌道を持たない(従ってカオス的な)ほとんどすべての2次写像力学系に対して大偏差原理が成り立つ。また、大偏差原理が成り立つ時、そのレート関数は力学系の情報量を表すKolmogorov-Sinaiエントロピーと初期値鋭敏性に関する幾何学量であるLyapunov指数の差を用いて具体的に表現できる。この結果は今後、物理測度が存在しないような状況のもとでも力学系の統計的性質を調べ、熱力学形式論を展開できることを示唆する画期的な結果であると考えられる。この研究成果について、東京大学、岡山大学、米国Brown大学など国内外の研究集会やセミナーにおいて発表し、鷲見直哉氏(熊本大学)、三上敏夫氏(津田塾大学)、辻井正人氏(九州大学)、Francois Ledrappier氏(米国Notre Dame大学)、Stephane Nonnenmacher氏(フランスParis-Sud大学)等と議論を行った。一次元力学系の大偏差原理に関する論文を執筆し、マルチフラクタル・スペクトルの具体的表示に関する問題解決の目処がついた。力学系理論昨年度に引き続き、関連分野の研究を行っている国内外の研究者との情報交換、連携を強化する。

6月に韓国・大田にて開催される国際研究集会"Workshop on Measurable and Topological Dynamical Systems"に参加してこれまでの研究成果について発表し、情報収集や参加者との議論を行う。その他、国内外にて開催される関連分野の研究集会、セミナー、勉強会にも積極的に参加する。一次元力学系の大偏差原理の成立に関する問題は、ほとんど理想的な形で解決することができた。交付申請書に記載した「研究の目的」のうち、平成24年度に特に重点をおいた課題である、典型的なカオス力学系に対する大偏差原理の判定について、期待どおりの成果を得ることができた。さらに、国内連携研究者および海外研究協力者との情報交換や議論を通じて、今後の研究の方向性が明確になった。計算機環境および資料の整備において端数が出た。関連分野の研究を行っている国内外の研究者との情報交換、連携を強化する。7月にフランス・マルセイユにて開催される国際研究集会"Limit theorems in dynamics and applications"に参加してこれまでの研究成果について発表し、情報収集や参加者との議論を行う。その他、国内外にて開催される関連分野の研究集会、セミナー、勉強会に積極的に参加する。国内連携研究者および海外研究協力者との研究打合せおよび情報交換を密に行う。6月に中国・上海交通大学において開催される第2回環太平洋数学協会会議(PRIMA 2013)に参加し、これまでの研究成果について発表し、情報収集を行う。また、国内外で開催される力学系、エルゴード理論および確率論関連の研究集会やセミナー、勉強会に積極的に参加する。次年度の旅費および図書購入費に充当したい。計算機環境の整備において端数が出た。次年度の旅費および図書購入費等に充当したい。本研究において、国内・海外の力学系理論、エルゴード理論および確率論研究者からの情報収集や議論が重要である。したがって、研究に必要な経費のうちの多くの部分を旅費が占めることになる。連携研究者との研究打合せ、研究集会・セミナーでの情報収集および成果発表のための国内・海外旅費(60万円)、計算機および新刊図書などの環境整備のための物品費(20万円)、謝金およびその他(各5万円)の使用を計画している。
現場適応型観測経路に基づく複数の自律型海中ロボットの協調探査の実現

本研究では未知の海底環境を効率的かつ正確に可視化するための探査手法として,複数の自律型海中ロボット(Autonomous Underwater Vehicle:AUV)による協調探査手法を提案・開発した.音響地形マップに基づいた特徴的な観測対象の自動抽出方法,および抽出した対象を光学センサにより詳細かつ精密に観測するための経路計画方法を開発し,2台のAUVに実装し,水槽試験を通じて有効性を検証した.さらに3台のAUVによる協調観測試験を海域にて実施し,有効性を実証した.本手法は,生物学,地質学といったサイエンス分野や,資源探査,捜索救助など幅広い分野に貢献する.本研究では未知の海底環境を効率的かつ正確に可視化するための新たな探査手法として,複数の自律型海中ロボット(Autonomous Underwater Vehicle: AUV)が探査海域の環境計測に基づき,現場に適応した観測経路を全自動で構築し,実施する手法を提案する.これまで開発を行ってきた複数AUVのうちの1台が海底に着底し,測位のランドマークとなる手法(相互ランドマーク測位手法)をベースに開発を行う.本年度に開発した項目を以下に示す.1)音響地形計測センサによる地形マップの作成とそれに基づく特徴的な観測対象の自動抽出方法の開発:AUV "Tri-Dog 1"に地形計測センサ(837B Delta T: Imagenex社)を実装した.実験水槽に観測用のターゲットを設置し,その上をAUVが地形計測しつつ航行する試験を行った.そしてAUVが計測した地形データをもとにターゲットを自動抽出する手法を開発した.本手法では,まずAUVが推定した自己位置と地形計測データをもとに,3次元の地形データを生成する.次に得られた地形データを水平位置でグリッド状に分割し,最急降下法により傾斜を有するエリアを抽出する.本手法によりターゲットのみを自動で抽出できることを確認した.2)相互ランドマーク測位手法の拡張:本項目は当初の計画にはなかったが,相互ランドマーク測位手法の拡張として3台の場合について開発を行った.3台の場合は,1台が海底に着底し,残りの2台が着底AUVを測位基準として同時に観測行動を実施する.AUV "Tri-Dog 1", "Tri-TON", "Tri-TON 2"に手法を実装し,水槽にてプログラムの動作検証を重ね,適切に動作するように改良を行った.さらに海域にて初の3台による協調探査試験を実施し,測位精度および調査効率の観点から手法の有効性を実証した.AUVに地形計測センサを実装し,水槽で実機による計測試験を行った.そして水槽試験の地形データから特徴的なエリアを自動抽出する手法の開発まで完了した.また当初の計画にはなかったが,初の海域での3台のAUVによる協調探査試験も行い,相互ランドマーク測位手法の将来性を示す有効な結果を得ることができた.本研究では未知の海底環境を効率的かつ正確に可視化するための新たな探査手法として,複数の自律型海中ロボット(Autonomous Underwater Vehicle:AUV)が探査海域の環境計測に基づき,現場に適応した観測経路を全自動で構築し,実施する手法を提案する.具体的な目標として,(1)音響地形計測センサによる地形マップの作成とそれに基づく特徴的な観測対象の抽出方法の開発,(2)抽出した対象を光学センサにより詳細かつ精密に観測するための経路計画方法の開発,(3)実機による手法の有効性の検証の三項目を実施する.前年度に(1)の開発が完了したため,最終年度は(2)と(3)の開発を実施した.・経路計画方法の開発:前年度の水槽試験で取得した地形データをもとに,抽出した対象を効率的に観測するための最適な経路を導出する方法を開発した.・実機による手法の有効性の検証:(1)と(2)の方法を統合し,二台のAUV“Tri-Dog 1"(以下TD)と“Tri-TON"(以下TT)に実装し,水槽試験を通じて,測位精度,観測効率の観点から手法の有効性を実証した.そして取得した地形データと詳細な画像観測データをもとに探査エリアを可視化できることを確認した.・複数AUVによる海域試験:本項目は当初の計画にはなかったが,複数AUVによる測位手法の拡張を行った.拡張した手法では,単独で高精度な測位を実現できるAUVを音響基準とすることで,他のAUVも高精度な測位を実現する.海域にて三台のAUV TD,TT,“Tri-TON 2"(以下TT2)による協調観測試験を実施し,高精度AUV(TT2)を基準に残りのAUV(TDとTT)も正確な測位を実現できることが示され,手法の有効性を示す結果が得られた.本研究では未知の海底環境を効率的かつ正確に可視化するための探査手法として,複数の自律型海中ロボット(Autonomous Underwater Vehicle:AUV)による協調探査手法を提案・開発した.音響地形マップに基づいた特徴的な観測対象の自動抽出方法,および抽出した対象を光学センサにより詳細かつ精密に観測するための経路計画方法を開発し,2台のAUVに実装し,水槽試験を通じて有効性を検証した.さらに3台のAUVによる協調観測試験を海域にて実施し,有効性を実証した.本手法は,生物学,地質学といったサイエンス分野や,資源探査,捜索救助など幅広い分野に貢献する.現在は水槽で得られた地形データをもとに観測経路を自動生成する手法を開発中である.本手法をAUV "Tri-Dog 1"と"Tri-TON"に実装し,水槽にて協調観測試験を実施する予定である.水槽で手法の有効性を確認し,年末には海域での試験も予定している.自律型海中ロボット

水中計測機器(110万円)の納品が年度末に間に合わず,購入できなかったため.上記の計測機器を購入予定である.また次年度は大型水槽および海域での性能評価試験を実施するため,実験機材や旅費の支出を予定している.研究成果を国際学会および論文等で発表するため,出張費や論文投稿費の支出も予定している.
卒後初期研修における研修医のストレスに関する多施設研究

平成14年度に行った質的研究及び予備調査の結果をもとに作成した質問票を用いて、全国40施設(大学病院8施設、研修指定病院32施設)を対象として、平成15年度に引き続き、オリエンテーション時に第1回調査、研修開始後12か月後に第2回調査を行い、半年後に第3回の調査を行った。結果について、研修の職業性ストレスについてストレス要因およびストレス緩和要因についての検討では、研修医のストレス要因は高い量的・質的負荷と低い達成感、裁量度が特徴であり、研修医の職業性ストレスを改善するためには、例えば研修医が主体性をもって研修できるように指導医が配慮するなど、特に裁量度を高めるための配慮が重要であることが示唆された。バーンアウトとの関連では、抑うつ状態、労働時間、指導医の指導力、睡眠時間、将来への不安、研修について話し合う場の有無などについて有意な関連が認められ、研修環境の充実が研修医のメンタルヘルスケアに重要な影響を持つことが示唆された。労働時間と抑うつ状態の相関についての解析では、週労働時間90時間以内では変化はほとんどないが、90時間を超えると傾きに変化が認められ、長時間労働による心身への影響は、ある一定の時間を超えると一律に影響してくる閾値的性質の可能性が示唆された。研修医のGenderに注目した解析では、勤務状況、抑うつ状態(16≦CES-D)及びバーンアウトに性差を認めなかったが、仕事-家庭バランスへの不安、「患者からネガティブな反応をされる」、「臨床を辞めたい」と感じる割合が有意に高く、患者や周囲の理解、就労環境の整備が不可欠であると考えられた。また過去1ヶ月以内に限っても、女性研修医の6.4%がセクシャルハラスメントを経験していることは問題でありさらなる調査が必要であると考えられた。調査を始めるに当たり、当初は研修医のストレスという概念自体が不明な現状であったため、研修医の職業ストレス評価のための測定尺度の開発を前提に、研修医にとってのストレスに関する概念描出を行うためにフォーカス・グループによる質的探索研究を行った。具体的には関東地方の10臨床研修指定病院からリクルートした卒後1・2年目の研修医について、合計4回・計25名によるセッションを行った。データ分析はオープン・コードから作成するフレームワーク分析を行い、さらに一般社会人の職業性ストレスモデルと比較検討を行った。その結果、研修医のストレスは(1)生活ギャップ(人間としてのストレス)(2)プロフェッション・ギャップ(未熟な医師としてのストレス)(3)社会人ギャップ(新米社会人としてのストレス)に大別できることが明らかになった。次にその結果をもとに評価すべき内容を決定し、それに基づいて研究者間で協議して質問項目を作成した。さらに、GHQ-12、MBI、CES-D、簡易職業性ストレス評価表などの評価スケールと、人口統計学的情報、診療時間、休日などの項目を追加して質問票を作成した。その質問票を用いた予備調査をすでに行い、現在retestを施行中で、今後信頼性・妥当性について検討する予定である。また、それに並行して来年度に実施する本調査の対象者の募集を行った結果、現時点で30施設の参加が決定しており、調査対象となる研修医は約1000人を予定している。平成14年度に行った質的研究及び予備調査の結果をもとに質問票を作成した。対象施設は全国40施設(大学病院8施設、研修指定病院32施設)であり、合計900人の研修医に調査への協力を依頼し、うち604人から同意を得た。オリエンテーション時に第1回調査、研修開始後12か月後に第2回調査を行い、平成16年度に第3回の調査を行った。調査結果では、研修開始後12か月後には38.7%の研修医が抑うつ状態になっていた。そのうち、第1回調査では抑うつ状態を認めず、第2回調査で抑うつ状態に陥っていた研修医、すなわち研修開始後を新たに抑うつ状態になった研修医は25%という数字であった。抑うつ状態に陥っている研修医とそうでない研修医を比較すると、受け持ち患者数、診療時間などの量的負荷が有意に多かった。また、将来への不安を抱える研修医と有意に関連しており、抑うつ状態の早期発見の手がかりとなることが示唆された。さらに、「忙しくて疲れていたので、本来なら行うべき検査・処置をしなかったことがある」「忙しくて疲れていたので、本来なら考えられない医療事故を起こした、あるいは起こしそうになったことがある」「もう臨床をやめたいと思うことがある」など、診療または研修医個人への影響について尋ねる質問との関連を見ると、いずれも「よくある」と答えた研修医は抑うつ状態の研修医で有意に多かった。研修医が身体的・精神的に安定して研修に専念できる体制を構築することは、より充実した研修のためのみならず、安全で質の高い医療サービスを提供するためにも重要なテーマであることが示唆された。平成16年度は必修化の初年度であることから、今年度と同様の調査を行って比較をすることにより、研修方式による研修医のストレスの違いについても評価を行う予定である。

結果について、研修の職業性ストレスについてストレス要因およびストレス緩和要因についての検討では、研修医のストレス要因は高い量的・質的負荷と低い達成感、裁量度が特徴であり、研修医の職業性ストレスを改善するためには、例えば研修医が主体性をもって研修できるように指導医が配慮するなど、特に裁量度を高めるための配慮が重要であることが示唆された。バーンアウトとの関連では、抑うつ状態、労働時間、指導医の指導力、睡眠時間、将来への不安、研修について話し合う場の有無などについて有意な関連が認められ、研修環境の充実が研修医のメンタルヘルスケアに重要な影響を持つことが示唆された。労働時間と抑うつ状態の相関についての解析では、週労働時間90時間以内では変化はほとんどないが、90時間を超えると傾きに変化が認められ、長時間労働による心身への影響は、ある一定の時間を超えると一律に影響してくる閾値的性質の可能性が示唆された。研修医のGenderに注目した解析では、勤務状況、抑うつ状態(16≦CES-D)及びバーンアウトに性差を認めなかったが、仕事-家庭バランスへの不安、「患者からネガティブな反応をされる」、「臨床を辞めたい」と感じる割合が有意に高く、患者や周囲の理解、就労環境の整備が不可欠であると考えられた。また過去1ヶ月以内に限っても、女性研修医の6.4%がセクシャルハラスメントを経験していることは問題でありさらなる調査が必要であると考えられた。