hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
16世紀末から18世紀前半の内陸地震研究ー天正地震・信濃小谷地震を中心に―

30年度の成果は,以下の4点である。1.確実な史料により1586年天正地震被害地域を特定した。多門院日記には美濃・尾張・近江で多くの死者が出ると記され、兼見卿記には丹後・若狭・越前では津波のため在所が押し流され多くの人が亡くなり近江・伊勢でも多くの人が亡くなったと記される。荘厳講記録には白河・帰雲の両山が崩れ内嶋氏ほか500人余が瞬時に死去し近江国左保山・近江国長浜・尾張国河内・越前国北ノ荘・越前国敦賀も被害を受けたと記される。貝塚御座所日記には飛彈国帰雲は山が崩れ、山河が塞き止められ大洪水が発生し幕府奉公衆内嶋一類・地下人すべて死亡し、近江・越前・加賀で特別大きな地震が起こり、和泉・河内・摂津も同様と記される。以上により美濃・尾張・伊勢・近江・飛彈・丹後・若狭・越前・加賀・和泉・河内・摂津が大きな被害を受けた地域であることを明らかになった。2、享保三年(1718)七月二十六日の伊那・三河地震の全体像を明らかにするために月堂見聞集等の検討を行い、大阪府池田市地域では日記に大地震と表記するような揺れがあり、吉田藩領・淀城では地震による被害があったこと、朝林後編によると松本市・諏訪市・伊那市高遠町・飯田市の4箇所のうちで飯田市の被害がいちばん大きいこと、月堂見聞集には九月十二日の風雨の記事のあとに記された「信州飯山のあたりは大地震で城・民家まで大破損」という記事の「飯山」は飯田の書き誤りで、この地震記事は七月二十六日の飯田の被害を書いたものであることを明確にした。3、常光寺王代記并年代記の検討を行い、少なくとも天正地震記事を含む文正元年以降の記事は代々の住職が書き継いだものであり各同時代史料として信頼できることを明確にした。4、福岡平野の警固断層(東南部)の最新活動年代について、考古データの検討結果にもとづき縄文時代早期後葉の塞ノ神II(中)式とする仮説を提示した。29年度の成果は,以下の4点である。1、1714年3月15日の正徳4年信濃小谷地震について、「信府統記第六信濃国郡境記巻四」記載の被害記事は検討により『新編信濃史料叢書第五巻』よりも内閣文庫本のほうが正確であることを明確にした。それにより本研究では内閣文庫本によって研究を進めることとした。「信府統記」記載の死亡者数は、千国村30人、堀ノ内村14人の計44人である。これは松本藩の死亡者数は全体で56人であるから、千国村・堀ノ内村2か村だけで松本藩の死亡者の78.6パーセントを占める。この正徳4年の地震は松本藩大町組のうちの北部、姫川沿い地域(白馬村・小谷村)に家屋・死亡者の被害が集中していることから正徳4年の震源域は現在の白馬村・小谷村地域であることを明確にした。2、171年信濃小谷地震で土砂ダムが形成された千国村枝郷坪ノ沢の下流・来馬下寺の山裾にトレンチを設定し発掘を行った結果,最大厚80cmを測る洪水砂層が検出された。この層内の炭化物の年代測定および文献古記録等の照合をした結果、この洪水が信濃小谷地震によって発生したものであることが確かめられ、姫川渓谷全体を覆い尽くすほど破壊力の大きい洪水であったことが計算上の推定ではなく実態として初めて明らかになった。3、171年信濃小谷地震についてはその根拠となる史料が少ない。このため長野県内を中心に小谷地震に関する文献史料の所在確認調査を行った。この結果、白馬村峯方の大庄屋の文書の中に、小谷地震に因る峯方村の家屋の被害状況を示す史料を確認することができた。このことから、小谷に近接する白馬村においても甚大な被害のあったことを証明することができた。4、1714年信濃小谷地震による被害(家屋の倒壊・山崩れ・田畑の浸水など)と地形環境の関連性を解明するための基礎的作業として、被害地域について空中写真判読に基づく地形分類図を作成した。計画どおり、1714年信濃小谷地震について、史料・発掘・地形調査を行った。史料調査では内閣文庫本の「信府統記第六信濃国郡境記巻四」記載の被害記事の検討を行い、新編信濃史料叢書本よりも良質の史料であることを確認し、内閣文庫本によって被害率を検討し、1714年信濃小谷地震の震源域は長野県白馬村・小谷村地域であることを確認した。また、史料調査により、従来知られていなかった白馬村峯方の大庄屋の文書から信濃小谷地震による家屋被害が記された史料を見出した。発掘調査では、171年信濃小谷地震で土砂ダムが形成された千国村枝郷坪ノ沢の下流・来馬下寺の山裾にトレンチを設定し発掘を行った結果、最大厚80cmを測る洪水砂層が検出し、この洪水が信濃小谷地震によって発生したものであることを明らかにし、この洪水が姫川渓谷全体を覆い尽くすほど破壊力の大きい洪水であったことを明らかにした。さらに、地形調査については、被害地域について空中写真判読に基づく地形分類図を作成するなど、当初の計画どおり研究が進んでいる。

多門院日記には美濃・尾張・近江で多くの死者が出ると記され、兼見卿記には丹後・若狭・越前では津波のため在所が押し流され多くの人が亡くなり近江・伊勢でも多くの人が亡くなったと記される。荘厳講記録には白河・帰雲の両山が崩れ内嶋氏ほか500人余が瞬時に死去し近江国左保山・近江国長浜・尾張国河内・越前国北ノ荘・越前国敦賀も被害を受けたと記される。貝塚御座所日記には飛彈国帰雲は山が崩れ、山河が塞き止められ大洪水が発生し幕府奉公衆内嶋一類・地下人すべて死亡し、近江・越前・加賀で特別大きな地震が起こり、和泉・河内・摂津も同様と記される。以上により美濃・尾張・伊勢・近江・飛彈・丹後・若狭・越前・加賀・和泉・河内・摂津が大きな被害を受けた地域であることを明らかになった。2、享保三年(1718)七月二十六日の伊那・三河地震の全体像を明らかにするために月堂見聞集等の検討を行い、大阪府池田市地域では日記に大地震と表記するような揺れがあり、吉田藩領・淀城では地震による被害があったこと、朝林後編によると松本市・諏訪市・伊那市高遠町・飯田市の4箇所のうちで飯田市の被害がいちばん大きいこと、月堂見聞集には九月十二日の風雨の記事のあとに記された「信州飯山のあたりは大地震で城・民家まで大破損」という記事の「飯山」は飯田の書き誤りで、この地震記事は七月二十六日の飯田の被害を書いたものであることを明確にした。3、常光寺王代記并年代記の検討を行い、少なくとも天正地震記事を含む文正元年以降の記事は代々の住職が書き継いだものであり各同時代史料として信頼できることを明確にした。4、福岡平野の警固断層(東南部)の最新活動年代について、考古データの検討結果にもとづき縄文時代早期後葉の塞ノ神II(中)式とする仮説を提示した。30年度は1586年天正地震の地震史料を中心に研究を行う。29年度に開始した1714年信濃小谷地震の研究もひきつづき行う。地震被害地である滋賀県長浜市周辺地域を中心に調査を行う。考古学の研究成果によって激震地域と推定される長浜市地域を中心に文献・遺物・地形調査を行い、激震地域であるかどうかについて検討する。春の研究打合せ会で今年度の研究計画を具体化し、秋の打合せ会では文書・遺物・地形の総合的検討を行い、激震地と規模を確定する。また、最終年度なので、滋賀県長浜地域の地震被害と柳ヶ瀬・関ヶ原断層帯との関係を検討する。さらに、天正地震と敦賀湾伊勢湾構造線の養老ー桑名ー四日市断層帯と柳ヶ瀬・関ヶ原断層帯がそれほど時間を置かないで動いたのかどうかについても検討する。科研採択決定の時期が遅れたので、その期間分の計画を実施できなかった。できなかった計画を30年度の早い時期におこなう計画を立てている。
仲間へのサポートが自己の健康行動変容に及ぼす効果

本研究では、サポートの受領・提供と健康について検討を行った。心疾患・がん患者群は、サポートの受領・提供、精神的健康が低く、情緒的サポートの受領の影響が大きかった。実験によるサポートの提供とサポートの受領の効果比較では、サポート受領群よりも、仲間のサポータとなる提供群の方が健康行動が改善した。地域住民の調査結果では、サポートの提供は、行動の持続を促し、達成度を促進し、ドロップアウトを低下させる可能性が示された。ソーシャルサポートと健康問題との関連性については多くの研究がなされているが、サポートを受けることの効果が指摘されている。しかし、相互にソーシャルサポートをし合っている人間においては、相手に強化を与え受理してくれることによって、与え手自らの意識や行動が変容していくことが考えられる。そこで本年度は、サポートを提供することとサポートを受理することが個人の効力感や精神的健康度にどのような影響を与えるかについて検討することを目的として調査的研究を行った。18歳から81歳までの男女399名を対象に質問紙による調査を実施した。調査内容として、サポートの提供と受領に関して道具的・情緒的サポートの2因子構造サポート尺度(24項目、4件法)、3因子構造の一般的効力感尺度(12項目、4件法)、GHQ-12(12項目)を用いた。年齢、性別、サポートの提供と受領を独立変数、一般的自己効力感と精神的健康を従属変数とした重回帰分析を行った。その結果、自己効力感に対して有意で最も大きな効果を及ぼしたのは情緒的サポートの提供であった。GHQの活動性に関しても同様に情緒的サポートの提供が最も大きな影響を与えていた。不安・うつに対していずれのサポートも関連せず、年齢と性別の効果が見られただけあった。このようにサポートの受領よりも自分はサポート提供ができているという評価の方が、その個人の効力感や精神的健康感を高めるのであれば、自分も他者をサポートできるという意識が持てるような援助を考えていくことが必要であろう。ソーシャルサポートと健康との関連性について、ソーシャルサポートの提供という観点から検討を行った。本年度は、対象者が健康行動を実行することで他者が利益をうけるというシステムが、対象者の健康行動の生起と継続にどのような影響を与えるかについて、調査的検討と実験的検討を行った。調査研究は、一般成人159名(平均年齢60.8歳)であり、そのうち自分で目標設定した健康行動を実施するとポイントを獲得でき、そのポイントは子どもの施設整備などに寄付できるとされている健康促進プログラムに2年継続して参加している参加継続群(53名)、1年だけ参加し現在は参加していない経験群(52名)、一度も参加していない不参加群の比較を行った。その結果、参加継続群は体調、健康への関心、社会貢献への関心、仲間とのかかわりなど他2群よりも有意に良い結果を示した。他者ヘポイントを寄付できることで健康行動の開始きっかけとなったと回答した者は目標達成度が高いことが示された。一方、実験的研究では、大学生を対象とし、健康行動の実施に伴い自己のポイントとなる場合と他者の利益になる場合(介助犬への寄付)で健康行動の実施度、自尊心の相違について検討したが、有意な差が認められなかった。これらのことから、年齢の要因、他者へのサポートへのフィードバックの方法について検討を加える必要が示された。重篤な生活習慣病といえる心疾患・がん患者において生活習慣を変容することは極めて重要である。本年度は、健康行動変容が特に重要な対象において他者へのサポートの授与、他者からのサポートの授受、そして健康感の現状とそれらの関連性について検討し、サポートの授受・授与の果たす役割を明らかにすることとした。調査対象者は心疾患患者516名、がん患者233名、健常者625名であり、Web上での調査を行った。その結果、がん患者においては、サポート授受・授与が高く、心疾患患者は低いと感じていた。サポートの授受という点で,重篤な疾病を有する患者群の方が健常者群よりも多く受けていると評価するのではないかと予想されたが,心疾患患者群は健常者群よりも有意に少ないと捉えていた。また、健康行動へのサポートの影響は示されず、精神的健康に対しても、サポート授与は有意な効果を示さなかったが、情緒的サポートの授受は有意な効果を示した。情緒的サポートの授受の効果は、健常者群では,有意な効果はあるものの弱い効果であったのに対し、心疾患患者ではその影響力は大きかった。心疾患患者の情緒的サポートの得にくさをいかに解決していくかが彼らの精神的健康の向上には重要と言える。近年タイプD行動パターンという社会的抑制と不快な気分の継続が心疾患と関連するという研究が提出されている(Denollet,2005)。これらの特徴がサポートの授受・授与を低下させるように作用している可能性がある。一方、がん患者においてもタイプCという感情抑制の行動パターンと疾患との関連性が指摘されている。
心臓/頭部神経堤細胞の分化と形態形成の有機的連携を支える分子カスケード

1.鰓弓腹側における上皮細胞と沿軸中胚葉由来間葉細胞から産生されるET-1がETARを介して頭部神経堤細胞に作用し、ホメオティック遺伝子Dlx5/6を誘導して背腹軸に沿った神経堤細胞の運命決定に寄与していること、ET-1による領域特異性決定以後のDlx5/6遺伝子発現はFGFシグナルに依存することが明らかになった。2.ET-1によるDlx5/6発現誘導機構として、タンデムに並んだDlx5とDlx6両遺伝子間のエンハンサー領域(m5/6i)がET-1シグナルに応答することを、m5/6i-lacZマウスを用いて明らかにした。3.エンドセリンシグナルの標的細胞をGFPでマーキングしたマウスを作成するとともに、Cre-lox系を利用した遺伝子カセット交換により頭部神経堤細胞由来のETAR発現細胞に任意遺伝子をノックインするシステムを構築した。これによりLacZ遺伝子の置換により、ETAR遺伝子が頭部/心臓神経堤細胞のほかに、中胚葉由来細胞に広く発現していることが明らかになり、これとともに鰓弓および心大血管形成に関与するET-1シグナルの標的細胞の可視化が可能になった。4.DNAマイクロアレイによりET-1シグナルの下流遺伝子を探索した結果、カルパイン6遺伝子を同定した。この分子は細胞内において微小管構築の制御に寄与し、細胞質分裂や細胞形態維持などに役割を担っていると考えられた。5.神経堤細胞の分化や遊走に関与するPaired box型転写因子Pax3が結合する因子として、転写コアクチベーターであるTAZを同定し、Pax3の転写活性の正の調節因子として機能しうることを明らかにした。TAZ-lacZ遺伝子をノックインしたマウスを作成し、体節・神経管など広範囲なTAZの発現部位を同定した。ホモ接合体は部分的致死性を示し、個体発生・発育に関与している可能性が示された。本年度の研究により、鰓弓領域に遊走する心臓/頭部神経堤細胞はETA受容体を介してエンドセリン-1(ET-1)シグナルを受けることによりDlx5,6発現が誘導され、腹側(第一鰓弓では下顎弓)の形質を獲得すること、即ちET-1が鰓弓・大血管の背腹軸パターン形成を制御していることを明らかにした。さらに、Dlx5,6発現維持にはET-1シグナルに続いてFGFシグナルが必要であるが、その反応性は先行するET-1シグナルによって決定されることを明らかにした。ET-1が下顎を誘導するモルフォゲンであるかどうかを解明し、さらに下顎形質決定に働く細胞内シグナル機構を明らかにするため、遺伝子可換型ETA受容体遺伝子ノックインマウスを作成した。また、ET-1→Dlx6の下流遺伝子であるdHANDが血管平滑筋の分化に関与すること、AktによるDNA結合ドメインのリン酸化によって負の転写活性調節を受けていることを明らかにした。さらに、dHANDの下流遺伝子としてカルパイン6を同定し、細胞骨格に作用して細胞形態や細胞分裂機構を制御することを解明、現在ノックアウトマウスの解析を進めている。さらに、神経堤細胞分化に重要な転写因子Pax3の活性は転写コアクチベーターTAZとの結合によって亢進することを明らかにするとともに、TAZノックアウトマウスを作成し、これまでにノックインしたLacZの発現から発生期の発現部位を同定した。1.前年度までに、頭部顔面の形態形成において、鰓弓上皮からのET-1シグナルが神経堤細胞のETA受容体(ETAR)を介してホメオティック遺伝子Dlx5/6を制御し、鰓弓の背腹軸パターン形成を担っていることを示した。

本年度は、ETAR遺伝子座に変異lox配列を導入することにより、Cre依存性遺伝子可換マウスを作成し、系統的遺伝子ノックインを可能にした。LacZ遺伝子の置換により、ETAR遺伝子が頭部/心臓神経堤細胞のほかに、中胚葉由来細胞に広く発現していることが明らかになり、これとともに鰓弓および心大血管形成に関与するET-1シグナルの標的細胞の可視化が可能になった。さらにET-1/ETAR細胞内シグナル伝達に関わる遺伝子のノックインが進み、ET-1/ETARによって活性化される細胞内シグナル経路のうち,どの経路が分化や形態形成に重要かを個体レベルで証明する実験系を確立した。2.ET-1によるDlx5/6発現誘導機構として、タンデムに並んだDlx5とDlx6両遺伝子間のエンハンサー領域(m5/6i)がET-1シグナルに応答することを、m5/6i-lacZマウスを用いて明らかにした。3.ET-1シグナル下流遺伝子の1つとして着目しているCalpain6が、微小管に結合してそれを安定化する作用を有し、細胞の形態維持や細胞分裂の制御に関与している可能性を明らかにした。さらにこの分子のノックアウトマウスを作成し、現在表現型の解析を行っている。4.心臓神経堤細胞による大血管形成に重要な転写因子であるPax3に結合し、転写を活性化する因子としてTAZを同定した。TAZノックアウトマウスを作成したところ、この分子が循環調節に重要な機能を果たしていることが明らかになり、現在表現型の解析を中心にその解明を進めている。
気相および液体表面におけるクラスター内化学反応-反応の状態選択的解析

本研究は、クラスターあるいはそのイオンが関与する反応過程の特徴を解明し、クラスター特有の反応を開発することを主な目的として行なわれた。まず、気相中に孤立したクラスター内における反応の特徴と、クラスターを構成する原子・分子の数(クラスターサイズ)によるその変化についての研究を行なった。アクリロニトリルクラスターの負イオン重合がその例である。また、クラスターの反応選択性がクラスターの全体振動励起によって変化することをNa^+_9の衝突解離反応の研究で見出した。一方、I^-_2(CO_2)_nがシリコン表面に衝突したとき、クラスター内の温度と圧力が瞬時に上昇し、特異な反応が起こることを明らかにした。CO_2分子がくさびのようにはたらきI^-_2結合を切断する。これらの反応はクラスターの幾何学的構造や電子構造と強く結びついているため、そのような情報を得る必要がある。そこで光電子分光法や超高感度光吸収分光法を用いて、反応性の見地から重要であると考えられている遷移金属クラスターの幾何学構造と電子構造を求めた。一方、液体表面におけるクラスターイオンの生成や反応あるいは真空への放出といった現象も特徴ある反応として注目される。本研究では、我々が開発した真空中の連続液体流(液体分子線)に紫外レーザーを照射し、液体分子線表面から放出されるイオンおよび電子を検出した。具体的には、アセトフェノン-アルコール溶液表面におけるアセタール化反応、ナフタレン-アルコール溶液表面における光誘起プロトン移動反応について研究した。1.金属イオン(群)を含んだクラスター内重合反応:アルミニウムクラスターイオンとイソプレン分子との低速衝突に伴う分子の吸着と水素原子の脱離などの反応を観測し、それらの反応性のクラスターサイズ依存性を明らかにした。今後、吸着した複数のイソプレン分子の重合反応の観測も試みる。2.分子クラスターへの電子付着によるクラスター内重合反応:アクリロニトリルクラスターに電子を導入して、生成したクラスター負イオンの光解離質量スペクトルおよび光電子スペクトルを測定し、その結果から、クラスター内重合した3重体を単位としたクラスターの構造を明らかにした。3.赤外・可視レーザー励起による選択的クラスター内反応:アンモニアクラスターイオンをCO_2レーザーで振動励起した後、生成物を質量分析した。解離生成物の強度で見積もった振動スペクトルから、アンモニア分子の傘振動の振動数がサイズに依存することを見出し、特定の振動モードの構造選択的励起の可能性を示した。4.液体分子線を用いる液体分子線表面クラスターの特性と反応:真空中の連続液体流(液体分子線)を共鳴多光子イオン化した際放出されるイオン種を質量分析して、液体表面付近での反応を調べた。ヨウ化ナトリウムのアルコール溶液では、ナトリウムイオンとそのアルコール溶媒和物、ヨウ化ナトリウムの会合体イオンに加えて、ナトリウムアルコキシドを含むイオンが生成する。このイオンは、光照射で生成した溶媒和電子がアルコール分子に解離付着して生成すると考えられる。5.金属クラスターイオンのクラスター内反応:ナトリウムクラスターイオンの希ガス原子による衝突誘起解離スペクトルを測定した。偶数量体からはナトリウム原子が蒸発するのに対し、奇数量体ではナトリウム2量体が解離する特徴的な反応が見出された。振動励起状態でのクラスターの変形と安定性を考慮して、解離機構を検討している。平成7年度の研究成果を以下に箇条書きする。(1)遷移金属クラスター負イオン(Co^-_n,V^-_n,Mn^-_nなど)の光電子スペクトルを測定した。スピン偏極DV-Xα計算を用いて結果を解析し、それらの電子構造と幾何学的構造を決定した。電子スピンは強磁性的スピン結合を形成していることがわかった。(2)遷移金属クラスター正イオン(Co^+_n,V^+_nなど)の光吸収スペクトルを測定した。同様にスピン偏極DV-Xα法を用いて解析し、電子構造と幾何学的構造を決定した。

V^-_4では強磁性的スピン結合ぶあるのに対し、V^+_4は反強磁性的結合ぶあった。これは、V^+_4でV-V間の結合距離が小さくなっているためであると考えられる。(3)アルカリ金属クラスターイオンと希ガス原子との衝突反応を調べた。Na^+_9では衝突によってクラスターが変形し、そのためNa_2が解離する過程が衝突エネルギーの増大に伴なって大きくなることが示された。(4)液体分子線表面における光誘起イオン-分子反応を追跡した。アルコール-アセトフェノン溶液表面におけるアセタール化反応、アルコール-ナフタレン溶液表面におけるプロトン移動反応などを明らかにした。
プロセス能力を育成するための評価に関する研究

本研究の目的は、プロセスに焦点を当てながら、数学の内容にも考慮した、評価問題と評価規準を作成し、形成的評価として授業で活用し、その有効性を検討することである。そこで、イギリスのデジタル教材「Bowland Maths.」のケーススタディで育成されたプロセス能力を評価するために提供されている「Assessment Task (評価課題)」の中から日本の文脈に合わせて開発できる教材をいくつか選び、教材の改良とルーブリックの有効性を分析した。さらに、「Bowland Maths.」の研究グループがイギリスで行っている授業研究に参加し、ルーブリックを与える時期とその与え方やルーブリックの修正方法などについての示唆を得た。ルーブリックを与える時期に関して、問題が難しいもののときに少し課題解決を行った後でサクセスクライテリア(到達目標)として与える方法と、課題を終えてから与える方法があり、目的に応じてどのような観点でルーブリックを修正するのかを学ぶことができた。生徒に解法のヒントを与え過ぎないようなルーブリックを作成するのは大変困難な作業であるが、その作業を通して、教師は、課題の本質に迫りその課題で生徒につけさせたいプロセス能力について深く考えるのであるから、ルーブリック作成は大変重要である。また、「Bowland Maths.」が始めた、生徒の数学的問題解決能力を測り、その伸長を1年間かけてモニターすることを目的とする調査の日本における実践の準備を行った。
アミロイド前駆体と細胞内シグナル経路を連結するスカフォールド分子の解析

JNK結合蛋白質1b(JIP1b)はJNKカスケードのキナーゼ群を結合するスカフォールド蛋白質である。私共は、アミロイド前駆体(APP)をベイトとして酵母ツーハイブリッド法によりJIP1bがAPPに結合しうることを見い出した。JIP1bはそのC末端にあるリン酸化チロシン結合ドメイン(PID)を用いてAPPの細胞内ドメインに含まれるGYENPTYモチーフと直接結合する。この結合強度はFe65より若干弱いものの、X11やmDab1とほぼ同程度であった。また、JNKはJIP1bを介してAPPと複合体を作ることを示した。以上は、J.Neurosci.21、pp6597-6607及び、31st Annual Meeting of Society for Neuroscience(San Diego)にて報告した通りである。更にAPPのJNKのカスケードへの関与の解析を試みた。COS細胞にAPPをトランスフェクションすると、JNKは若干活性化されるが、JIP-1bを共発現させるとJNK活性は抑制される。JIP1bに結合しうるJNKの上流キナーゼであるMKK7bおよび、MUKを共発現させると、JIP1bやAPPの発現の有無に関わらずJNKは活性化される。従って、APP-JIP1bの結合がJNKカスケードに及ぼす影響は更なる検討を要する。JIP1bの部分ドメインによる酵母ツーハイブリッド法を用いた検索では、予期していたGCKファミリーのキナーゼは見出せなかったが、LRPがJIP1bのPIDに結合するものとして見い出された。LRPはアルツハイマー病の危険因子であるアポリポ蛋白E4(ApoE4)の受容体であることから、LRPがAPPのシグナル経路とJIP1bを介してどのように関連しうるのか解析を試みている。
発光性および強誘電ポリマーナノ粒子による新しいフォトニック結晶の構築

共役ポリマーの自己組織化により形成するナノマイクロサイズの球体を用いた新しい光機能の発現を目指し、研究を進めた。その結果、マイクロ球体1粒子からの蛍光計測から、発光が球体内部に閉じ込められ共鳴するウィスパリングギャラリーモード(WGM)発光の発現を見出した。また、これら発光性マイクロ共振器を用いた長距離光エネルギー移動と波長変換特性、WGMレーザー発振、強誘電ポリマーからなるコロイド結晶の構築などを実現した。パイ共役高分子の自己組織化により、粒径が1ー10ミクロン程度の球状構造体を定量的に形成するための方法論および集合化条件、分子骨格の条件について検討した。その結果、テトラメチルビチオフェンユニットが、球状構造体の形成において効果的な構造要素であることを見出した。また、球状構造体を形成することにより、光キャリアの寿命が、バルクの薄膜と比較して10ー1000倍も向上することを見出した。これらの結果をまとめ、論文発表を行った。また、作成した球体1粒子の発酵特性を観測した結果、発光が球体内に閉じ込められ、共鳴する現象を発見した。この現象は、作成したどのパイ共役高分子球体からも確認された。現在、より発光特性の高いパイ共役ポリマーや、電気伝導性の高いパイ共役ポリマーを用いて球状構造体野形成を試みている。また、形成した球体1粒子の発酵特性に関するより詳細な検討を進めている。また、強誘電高分子であるポリフッ化ビニリデンからなるナノ粒子の集積化と、ベータ相化、およびコロイド結晶化に関しても、研究を進めた。イオン液体との混合とアニールによるアルファ(コア)/ベータ(シェル)構造の実現、垂直堆積法によるコロイド結晶薄膜の形成と、選択光反射の確認を行った。現在、2次高調波発生や強誘電特性の発現について確認を行っている。また、有機薄膜太陽電池や有機トランジスタについても研究を進めており、ぶんしの配向性やドメインサイズ、界面の面積を増大した有機半導体薄膜の形成について研究を進め、それぞれについて論文発表を行った。パイ共役高分子は、電荷輸送特性・発光特性・エレクトロクロミズムなど、光電子デバイスにおける有力な有機材料の一つとして注目されている。その中で、発生した光をキャビティー中に効率よく閉じ込めて増幅させる、高分子レーザー発振素子実現に向けた研究も多く行われている。光増幅法の一つとして、高屈折率な材料で構成する球体内部で光を全反射させて閉じ込める方法がある。このようにして増幅させた光はWGM)発光と呼ばれる。本研究では、様々なパイ共役高分子からなる自己組織化マイクロ球体1粒子からの発光測定と詳細な解析を行った。パイ共役交互共重合体を溶液中での自己組織化により作製した球体の分散液を、SiO2/Si基板上にスピンコート法により滴下した後、大気下で乾燥し、球を基板表面に固定した。発光スペクトルは、波長405 nmレーザーをマイクロ球のエッジ部分に照射し測定した。さらに、得られたWGM発光と理論計算との整合性、連続照射によるの耐久性評価、曲率によるQ値プロットによるWGM発現の閾値の測定を行った。得られた球状構造体において、直径が2ミクロン以上の球体から、鋭い周期的な発光を観測した。粒径が大きくなるにつれ、鋭い発光の間隔が狭くなり、密集したスペクトルへと変化した。このような鋭い発光は、球内部で全反射しながら閉じ込められた光の干渉によるWGM発光と呼ばれる。共役系高分子は、発光波長領域における屈折率が1.6-1.8程度と、空気の屈折率と比較して大きいことから、球内部において球面に沿う方向に発生した発光は全反射し、外に出ることなく球の最大直径を周回する。1周旋回したところで光の位相が一致する場合に光波が強め合う。このような干渉による光強度の増強の条件は次式ηπd = nλ(1)で表される。また、理論との整合性や球の表面をTiでコートする事でWGM特性の低下を大幅に低減する事を見出した。[1]フッ素ポリマーナノ粒子の集積化によるコロイド結晶の形成とβ相化:ポリビニリデンフルオライド(PVDF)からなる200nm径のナノ粒子を用い、コロイド結晶の作成を行った。その結果、緑色の波長領域の選択反射を示すコロイド結晶の形成に成功した。イオン液体との混合と熱アニールにより、コロイド結晶の形状を保持したまま、PVDFのβ相化(強誘電相)に成功した。また、強誘電ポリマーであるPVDF-TrFEの自己組織化によるマイクロ球体の形成や、蛍光色素添加による共鳴発光(WGM発光)の発現に成功した。[2]共役ポリマーマイクロ球体の形成と球体内部への光閉じ込め、共鳴発光の発現:共役ポリマーからなるマイクロ球体の作成に成功した。また、複数の共役ポリマーを混合した状態で集合化を行うことによるブレンド球体の形成に成功した。球体1粒子への集光レーザー照射により、顕微蛍光計測を行った結果、球体内部に発光が閉じ込められ、共鳴するWGM発光を複数のポリマー球体より観測した。また、ポリマーブレンド球体から、球体内部における効率的なFRETを介したWGM波長変換、さらには、複数の球体の連結による球体間光伝搬と、長距離FRETを実現した。[3]基板表面へのポリマー球体の2次元集積化:共役ポリマー薄膜の溶媒蒸気アニール処理により、薄膜の自発的な形状変形を促進し、球体やディスクが形成することを見出した。さらに、あらかじめ基板表面に親水/疎水パターンを形成することにより、2次元的なマイクロアレイの周期構造形成を実現した。

共役ポリマーの自己組織化により形成するナノマイクロサイズの球体を用いた新しい光機能の発現を目指し、研究を進めた。その結果、マイクロ球体1粒子からの蛍光計測から、発光が球体内部に閉じ込められ共鳴するウィスパリングギャラリーモード(WGM)発光の発現を見出した。また、これら発光性マイクロ共振器を用いた長距離光エネルギー移動と波長変換特性、WGMレーザー発振、強誘電ポリマーからなるコロイド結晶の構築などを実現した。平成26年度は、本提案の基盤となる研究を進め、いくつかの重要な成果を挙げることができ、関連論文2報を発表し、さらに、論文2報を現在投稿中である。また、関連特許を2報提出した。学会発表に関しても、17件の口頭発表を行い、うち5件は国際会議などにおいて英語口頭発表を行った。これらのことより、申請時に計画していた研究を着実に進めることができ、研究結果を良好に発表することができたと考えている。実験を通じて出てきた問題として、π共役高分子がレーザー照射に対して想定以上に脆弱であり、照射光強度を上げると、レーザー発振する前に球体の電子構造が崩れてしまう点が挙げられる。現在、球体を高屈折率媒体で覆うことによる夜光閉じ込め効果の増大と球体の耐久性向上について検討している。27年度が最終年度であるため、記入しない。分子集合体化学電荷注入によるWGM発光を実現するため、最適な素子の構築を行う。上部電極の作製、マイクロマニピュレーターや導電性AFMによる上部電極とのコンタクト、発光の受光、電荷注入の制御など、デバイス作製と測定系の構築、および検出条件の最適化を行う。形成したマイクロ球体1粒子への光ポンピング(顕微PL法)によりWGM発光現象を確認する。また、励起光強度を閾値以上に高めることによるレーザー発振、極低温下における発光特性の変化や発振特性について確認を行う。また、高導電性高分子からなるマイクロ球体1粒子を用いて、顕微EL測定装置により、1粒子への電荷注入および電界発光特性を調べる。ITO電極基板上にマイクロ球体を分散させ、上部電極(電子注入層)としてAl/LiFを蒸着する。球体の影になる部分に数百nmのギャップを形成することにより、Al/LiF/ポリマー球体/ITOの素子構造を構築する。デジタル光学顕微鏡/電子顕微鏡の同時観察下で、マイクロマニピュレーターを用いて上部電極にコンタクトする。上下電極より電子およびホールを注入し、マイクロ球体内部での電荷再結合により電界発光を発生させる。球体内部に光を閉じ込めることによる電荷注入型WGM発光を実現する。電流密度を高めることで発光強度を向上させ、閾値以上の電流密度でレーザー発振を実現する。また、異なる素子構造として、マイクロギャップ電極間に球体を設置し、電界効果型発光トランジスタ素子を作製する。ゲートバイアスの変調によりホールと電子をバランスよく注入し、チャネル内の電荷再結合により発生した光を球体内に閉じ込めることによるWGM発光およびレーザー発振を実現する。
c-kitレセプターを介した細胞間相互作用ーマウスとラットの突然変異の比較ー

c-kitレセプター・タイロシンカイネースと、そのリガンドであるstem cell factor(SCF)はメラノサイト、赤血球、マスト細胞、生殖細胞の分化に重要な役割をはたしている。マウスではc-kit遺子はW遺伝子座にマップされており、W遺伝子座には夛くの突然変異が知られている。W^<Sh>突然変異遺伝子は、ホモになった時の症状が、他の夛くの突然変異とは異なっている。W^<Sh>/W^<sh>マウスはメラノサイトとマスト細胞を欠損しているが、貧血せず、生殖細胞の分化もほぼ正常におこる。W^<Sh>/W^<Sh>マウスの小脳ではc-kitは強く発現しているので、RT-PCRでcDNAを得てその塩基配列をしらべるとまったく正常であった。一方W^<Sh>/W^<Sh>マウスの骨髄細胞をインターロイキン3(IL-3)の存在下で培養して得た培養マスト細胞はc-kitのmRNAを全然発現していなかったので、W^<Sh>突然変異遺伝子は、c-kitのコーディング領域の異常ではなく、制御領域の異常のために、マスト細胞と、メラノサイトではc-kitの転写がおこらないと考えられた。日本で発見されたc-kitの突然変異を2種類解析した。W^<Jk>はタイロシンカイネース領域の点突然変異のために、カイネース活性を失っていたが細胞外領域は正常に発現していた。一方W^hもカイネース領域の突然変異なのだが、細胞外領域をまったく発現していなかった。W^<Jic>とW^hのホモの症状は似ていたが、ヘテロでは異なる点があり、この相違はW^<Jic>とW^nの分子レベルの相違を反映していた。ラットのc-kit遺伝子はWs遺伝子座にマップされるが、Ws/Ws突然識異ラットから得た培養マスト細胞は、c-kitカイネース活性をほぼ欠損していた。しかし同程にc-kitカイネース活性を失ったマウスと比べると、メラノサイトとマスト細胞ではラットの方が異常が強く、赤血球と生殖細胞ではマウスの方が異学が強かった。
リハビリテーション運動療法とAGE抑制療法の併用の有効性の機序解明

近年、Advanced glycation endproducts(AGEs)が高血圧、糖尿病、腎不全など病態の中で重要な役割を果たしていることが明らかになっている。本研究の成果としては、高血圧、インスリン抵抗性、腎不全病態の改善に対する運動あるいはAGE抑制薬単独の効果が認められ、さらにそれぞれ単独ではなく両方併用した場合に,更なる併用効果が示された。その改善作用の機序としては、少なくとも一部骨格筋毛細血管網、酸化ストレス、レニン・アンジオテンシン系を介してもたらされる可能性があることを証明した。(目的)高フルクトース食投与メタボリック症候群モデルにおいて、長期的運動(EX)とAGE抑制薬であるN-アセチルシステイン(NAC)或いはピリドキシン(B6)の併用が運動耐容能、インスリン感受性(IS)、骨格筋毛細血管密度、酸化ストレスに与える影響を調べた。(方法)6週齢の雄Sprague-Dawleyラットを普通食群(C群)、60%高フルクトース食群(F群)、F+運動群(EX群)、F+NAC(800mg/kg/day)投与群(NAC群)、F+B6(60mg/kg/day)投与群(B6群)、F+運動+NAC併用群(EX+NAC群)、F+運動+B6併用群(EX+B6群)5群に分け,8週間治療した。EXは速度20m/分の連続走行を1回60分間,1週間に5回行った。8週間の処置期間終了前に、7群のラットに対して多階段トレッドミル運動負荷試験により運動耐容能を評価した。絶食食後尾動脈血中インスリン濃度と血糖によって計算したHOMA-RによりISを評価した。DPPIV-AP染色を行い長趾伸筋の毛細血管密度を検討した。また、24時間尿中H2O2排泄量により酸化ストレスを評価した。(結果)C群に比較して、F群の血圧の上昇、運動耐容能とISの低下及び骨格筋毛細血管密度の減少を認めた。F群に比べEX、NAC、B6群の血圧、運動耐容能とISは有意に改善された。EX+NAC群、EX+B6群の運動耐容能とISはEX、NAC、B6群に比較してさらに改善された。全てのグループのデータについて、運動耐容能の指標である最大行走距離とISの指標であるHOMA-R値は骨格筋毛細血管密度の間にそれぞれで有意な相関が認められた。しかし、24時間尿中H2O2排泄量は7群の間に有意な差が見られなかった。(結論)高フルクトース食非肥満メタボリック症候群モデルおいて、運動耐容能とISの低下が認められた。EX、NAC、B6による持久力増強作用及びインスリン抵抗性改善作用を明らかになった。また、AGE抑制薬と運動併用による介入が運動耐容能ならびにISの改善の視点からそれぞれ単独より優れている可能性が示唆された。さらに、NAC、B6と運動の各々単独並びに併用した場合の持久力増強作用及びインスリン抵抗性改善作用は少なくとも一部骨格筋毛細血管密度の増加を介してもたらされることが示唆された。〔背景〕以前我々は糖尿病腎症モデルラットにおいて運動(EX)とアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)を併用すると単独より更なる腎保護作用があることを報告したが,メカニズムがまだ十分解明されていない。一方最近では高血圧,糖尿病及び慢性腎臓病において,解糖系から産生されるカルボニル誘導体であるMethylglyoxal(MGO)が重要な役割を果たしていることが注目されている。そこで5/6腎摘除腎不全モデルでARB(olmesartan, Olm)と長期的EXの単独および併用が腎機能及び血漿MGO濃度に与える影響を検討した。〔方法〕Wistar-Kyotoラットに5/6腎摘を行い,5/6腎摘除腎不全モデルを作製した。コントロール(C)群,EX群,EX+Olm(10mg/kg/day)群と偽手術sham群4群に分け,12週間観察した。2週間毎に収縮期血圧(SBP),尿蛋白排泄量(UP)を測定し,最終日に断頭採血し,血清クリアチニン(Scr)及び血漿MGO濃度を測定した。また,残存腎の糸球体硬化指数(IGS)を算出した。〔結果〕SBP,UP,Scr,IGS及び血漿MGO濃度はSham群に比較して,C群で有意な高値を示したが,C群に比べEX群及びEX+Olmで有意に減少した。更に,EX群に比べEX+OlmのIGSは有意な低値を示した。全グループのデータについて,血漿MGO濃度は腎障害指標であるIGS,UPおよびScrとの間に有意な相関が認められた。〔結論〕5/6腎摘除腎不全モデルにおいてEX単独の腎保護効果と,Olm,EX併用による腎保護効果の増強作用が示唆された。

OlmとEXの各々単独並びに併用した場合の腎保護作用は血漿MGO濃度とよく関連し,少なくとも一部カルボニルストレスを介してもたらされる可能性が示唆された。
日本型社会的企業に関する実証的研究－農村女性起業からのアプローチ－

最終年度である平成27年度は、継続的に活動に取り組む上での経済的、経営的条件の把握の検討を主に実施した。農村女性起業のリーダーや実践者にヒアリング調査を実施し、データ収集および分析を行った。第一に、継続的な経営を実施するうえでの原料調達に関する問題について検討した。農村女性起業をはじめとして、(農業の)6次産業化の場合、農産加工に取り組む事例が多く、そこでは、地産地消を意識した取り組みが行われている。しかし、地域農業の衰退や起業活動の規模の拡大などによって原料調達に困難が生じるようになっている事例が少なくない。すなわち、安定的な加工生産にとっては、安定的な調達が不可欠である。そこで、どのように安定的な調達を行っていくのかについて、地域内の食品流通関係産業との連携状況等から明らかにした。第二に、継続的な経営を実施するうえでの商品開発の重要性に関して検討した。既存商品の売り上げが減少していることから、差別化戦略としての商品開発とそれに伴うPR活動が重要であること、商品開発を行う際の人材育成の強化と外部との連携が不可欠になっていることなどを明らかにした。この点は、いわゆる6次産業化の取り組みに関して言及できる点でもある。農村における食に関する起業は多様化し、多角化しており、事業開始当初に見られるような取り組みの経緯や内容の特徴といった内容から、成長期・成熟期の実態に応じる形で理論的にも研究の射程を拡張・深化させる必要がある。27年度が最終年度であるため、記入しない。平成25年度は、農村女性起業の農産加工やレストラン事業と地域農業との関係について実態調査を実施し、分析を進めた。具体的には、農村女性起業の農産加工等の事業の原料調達の状況、地域への栽培依頼、地元産以外の農産物調達ルートと価格比較、商品開発と地域農業との連携等に着目した。その結果、以下の点が明らかになった。第1に、地元産農産物を優先的に調達しようとしている点である。その理由としては、地域貢献と品質面での優位性が挙げられる。品質面での優位性は、他社製品との差別化にも寄与する。その際に、起業活動側が求める農産物の情報発信、生産奨励策などを実施し、生産を促進させており、地域農業の維持に貢献している。第2に、農産物調達における有機的な連携の存在と周辺地域の商業機能の重要性である。特に自己完結的な原料調達が困難な高齢化・過疎化の進む地域の場合には、周辺地域から安定的に原料を調達できるルートの確立が求められている。第3に、農村女性起業活動を継続していく上で、収益の増加が求められており、既存の商品だけではなく、新たな商品開発が求められている点である。そのため、一般的な企業と同様に、商品開発に主体性、専門性が必要とされる段階に達しており、商品開発に関わる専門的な部署の設立などが必要になっている。ただし、人的資源が乏しい中でも商品開発の専門性を高めるためには、外部との提携や連携は重要な要素と考えられる。本研究は、社会的企業として捉えられるような農村女性起業を対象とし、1地域農業・地域振興、2農村生活・集落、3組織・収益という3視点から総合的に、かつ、実証的に分析し、農村女性起業からみた農村における日本型社会的企業の意義や課題、発展方向等を検討することを目的としている。平成26年度は、農村女性起業の役割を明らかにし、農村女性起業の地域の担い手としての可能性や意義、発展方向を実証的に検討した。また、韓国との比較研究を実施した。第一に、個人的問題解決から地域の課題解決へと農村女性起業が問題とする対象・内容は変化してきているものの、農村女性起業によって農村女性が抱えるすべての問題が解決されているわけではなく、特に、今後、農業・農村の根幹をなす農地をめぐる問題について農村女性が対応し、農業・農村を変革させていくのかについては重要な課題として残されていることを指摘した。第二に、農村女性起業の取り組み数が初めて減少に転じ、一つの転換期を迎えている可能性を指摘した。それと同時に、日本農村型社会的企業としての農村女性起業を検討する上で、農村女性起業の活動内容と性別役割の固定化の可能性も指摘した。第三に、韓国における6次産業化の動向と課題を統計及び現地調査から明らかにした。具体的には行政による重層的な支援の実態、農産加工におけるニーズを反映した商品開発等について分析した。また、日本同様に後継者育成が今後の課題であることが明らかになった。

既存商品の売り上げが減少していることから、差別化戦略としての商品開発とそれに伴うPR活動が重要であること、商品開発を行う際の人材育成の強化と外部との連携が不可欠になっていることなどを明らかにした。この点は、いわゆる6次産業化の取り組みに関して言及できる点でもある。農村における食に関する起業は多様化し、多角化しており、事業開始当初に見られるような取り組みの経緯や内容の特徴といった内容から、成長期・成熟期の実態に応じる形で理論的にも研究の射程を拡張・深化させる必要がある。第一に、実態調査がおおむね順調に進んでいる。現地との関係も良好で、資料収集等にも問題がない。第二に、論文の執筆や公刊も順調に進んでいる。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後も基本的には現地での実態調査を積極的に進め、研究の進展をめざす。最終年度であることから、論文等の執筆を迅速に行うようにする。今後も基本的には今年度と同様に現地での実態調査を積極的に進め、研究の進展をめざす。計画書に記した通り、平成26年度以降は国際比較研究にも着手する。また、理論的な検討や論文等の執筆も迅速に行うようにする。
異方圧密粘性土の先行せん断ひずみとそれが動的定数に及ぼす効果について

本研究は、異方圧密期間中に発生する先行せん断ひずみの挙動を調べて、このような応力履歴をもつ粘性土の動的変形・強度特性を究明することにより、現実の地盤の設計パラメ-タの決定に資することを目的としている。実際、K_0圧密を受けた自然地盤に代表される異方圧密粘性土の動的変形係数がひずみ履歴に依存する現象を調べるため、振動三軸実験装置を用いて正規圧密された沖積粘土試料の等方圧密、あるいはK_0圧密試料の動的応答特性を比較した。その結果、以下のようなことがわかった。(1)等方圧密試料では、振動繰り返し載荷により間隙水圧の蓄積がある。中でも、非排水せん断途中で振動を与えたものではその量は顕著であるが、K_0圧密試料ではひずみも間隙水圧も発生しないまま急速に最大応力に達する。(2)等方圧密試料では、間隙比に対して正規化した動的変形係数が拘束圧の2/3乗に比例するが、K0圧密試料では、それが拘束圧にほぼ比例して増加しており、泉州沖海底地盤に対して実施されたPS検層の結果と合致している。(3)等価減衰比に対しては、応力履歴によって大差はないが、等価変形係数は、同一の拘束圧のもとでK_0圧密試料の方が約1.5倍の大きさとなる。以上から、異方圧密中に粘性土が受けるひずみ履歴、特に偏差ひずみの累積が先行効果となり、動的変形係数ならびにその拘束圧の依存性に大きい影響を与えることを示しており、粘性土地盤の動的変形挙動を評価する上でこれが重要な因子となると結論される。したがって、地盤や土構造物の耐震設計や動的安定解析に必要となる土の動的定数を定めるのに、従来のように等方圧密試料に初期応力状態に相当するせん断応力を後から与えて振動繰り返し載荷を行う方法は、現地の土質がもつ異方性の影響を十分再現していないので、採用すべきではないと考えられる。
クロロプラストーアルカリホスファタ-ゼ融合系タンパクを用いた有機リンセンサの構築

研究目的を達成するための融合タンパクのモデルとして、光合成能がリン酸イオン量に依存するクロロプラストにアルカリホスファタ-ゼを組み合わせた複合タンパク系を選んだ。このようなタンパク系を固定化し、酸素電極と組み合わせて、アンペロメトリ-型の有機リン酸化合物検出用バイオセンサの構築を主な目的とする。さらに、触媒活性を遺伝子工学的手法で喪失させたアルカリホスファタ-ゼとピエゾ振動子を組み合わせた有機リンセンサの構築も試み、両者の性能を比較検討する。1)クロロプラスト・アルカリホスファタ-ゼ固定化膜の作成単離したクロロプラスト分画は不安定で、4°Cのもと約12日間の保存で完全に失活した。そこでクロロプラストとアルカリホスファタ-ゼを混合し、ポリビニルアルコ-ル中に包括固定化したところ、4°Cで8日以上も安定で、固定化膜は検出素子としても有効であった。2)有機リン酸化合物センサの構築クロロプラスト・アルカリホスファタ-ゼ・ポリビニルアルコ-ル固定化膜を酸素電極に装着して有機リン酸センサを構築した。基質にグルコ-スー6ーリン酸(G6P)を用いると、G6P濃度が420mMの離囲で酸素発生量と良好な直線関係が認められた。さらに基質として、グルコ-スー1ーリン酸、ウリジル1リン酸、βーグリセロリン酸などにも良好な応答を示した。3)変異アルカリホスファタ-ゼ遺伝子挿入大腸菌の培養gapped deplex法で活性中心のセリン(102)を、それぞれアラニン、グリシンに変えた改変phoA遺伝子を、大腸菌SM547株に導入した。現在、改変phoA遺伝子を導入した大腸菌SM547株の大量培養条件と、産生する変異アルカリホスファタ-ゼの分離・精製条件の検討を行っている。
新規光感応性ゲルを用いた蛍光性微細パターンの作製

報告者らは、β-ジケトンで化学修飾された金属アルコキシドのゲル膜が光感応性を示すことを見いだし、この光感応性ゲル膜に紫外線照射した後、リーチングを行うことにより、パターン化した薄膜を得るという新しい微細加工プロセスを開発している。本年度は、化学修飾剤を適切に選択することで、光感応性ゲル膜における光感応性やパターニング特性の向上を検討するとともに、それらを用いてパターニング可能な蛍光薄膜の開発を目指して研究を行い、以下の成果を得た。1)化学修飾剤の選択による光感応性ゲル膜の分光感度拡大いくつかの化学修飾剤を用いてTiO_2やZrO_2のゲル膜を作製し、それらの光感応性、パターニング特性について検討を行った。検討の結果、水酸基置換芳香族ケトンの一つである1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-フェニル-2-プロペン-1-オンを用いたTiO_2ゲル膜の場合には、生成するキレート環のπ共役が拡がるために、ゲル膜の吸収帯は425nm付近の長波長領域に認められ、検討したゲル膜の中で最も長波長に吸収を示すのに対して、エステル基を含む化学修飾剤の一つであるマロン酸ジメチルを用いたZrO_2ゲル膜の場合には、キレート環に結合する酸素の効果で、ゲル膜の吸収帯は280nm付近の短波長領域に認められ、検討したゲル膜の中で最も短波長に吸収を示すことがわかった。2)パターニング可能な蛍光薄膜の開発光感応性ゲル膜にユーロピウムイオンなどの蛍光体を添加することにより、パターニング可能で、かつ、蛍光性を有する薄膜の作製に成功した。ZrO_2、Y_20_3、VYO_3などをベースとする光感応性ゲル膜を用い、ユーロピウムイオンを添加して検討を行ったところ、ユーロピウムイオンを添加しなかった場合と同程度の約1μmの微細なパターンを作製することができ、得られたパターンに紫外線を照射すると赤色に発光することがわかった。
がん重粒子線治療の高度化と治療個別化の為の基礎的・臨床的研究

最先端のがん治療方法である重粒子線治療をさらに発展させるための研究をおこなった。臨床的研究として、局所進行悪性骨および軟部組織腫瘍に対する炭素イオン放射線療法(CIRT)における重要なリスク臓器である、皮膚に与える影響を解析した。CIRT後の急性皮膚反応の重症度と皮膚線量パラメーターとの相関関係を評価したところ、皮膚炎グレードと最大線量(Dmax)、線源標的腫瘍間距離(STD)、および40Gy(RBE)が照射された面積(S40)が、急性期皮膚反応の予測因子であることを明らかにした。また、免疫チェックポイント阻害剤との併用を目指した研究として、放射線照射により誘導される、腫瘍細胞のPD-L1発現メカニズムの解明を目指した研究をおこなった。X線照射により生じるDNA二本鎖切断から、DNA損傷シグナルを介してPD-L1が発現すること、また、DNA二本鎖切断修復において重要であるKu80およびBRCA2のノックダウン細胞では、放射線照射後のPD-L1発現誘導が亢進することを明らかにした。発現誘導には、DNA損傷シグナルであるChk1の活性化が重要であった。さらに、PD-L1発現経路として従来知られていたSTAT-IRF1シグナル経路も、放射線照射後に誘導されていることも明らかにした。DNA損傷を誘導する化学療法剤処理でも同様に、DNA損傷シグナルおよびDNA修復関連タンパクが、腫瘍細胞のPD-L1発現誘導に関与することを明らかにした。この成果は、Nature Communicationに発表した。これらの研究結果は、放射線治療や化学療法といったDNA損傷を誘発することで抗腫瘍効果を得るがん治療法と、PD-1/PD-L1阻害治療の併用による増感効果の可能性を示唆し、さらに、併用治療が推奨されるべき患者を抽出するための先行指標研究にも貢献できると考える。当初予定していた研究実施計画のから、進行状況に応じて一部に変更を加えながら研究を遂行している。当初の計画から見て概ね順調に進展したと判断する。引き続き、重粒子線治療のさらなる発展を目指した研究を継続する。具体的には、化学療法剤、分子標的薬、抗腫瘍免疫治療等との併用による集学的重粒子線治療の研究、さらなる高精度治療方法の確立、Precision Medicineの時代における、重粒子線治療が推奨されるべき患者の個別化を目指した研究をおこなう予定である。重粒子線治療は国内外で複数の施設が新設され、急速に普及が進んでいる。しかし、これまでは重粒子線による単独治療法が主体であり、この高価な治療法の特徴を最大限に有効利用し、治療効果を極限まで上げる治療法を開発し、国民に還元しなければならない。この目的で抗がん剤、分子標的薬、抗腫瘍免疫療法等との併用によるもっとも効果的な集学的重粒子線治療法の開発が必要である。そこで、重粒子線治療の高精度治療法の確立と最適化と個別化、層別化のための研究を行い、どのようながんあるいがん以外の疾患が真に重粒子線治療の適応となるか、またどのような組み合わせが最も効果的な集学的重粒子線治療法の適応となるかを臨床研究で科学的に検証し、治療対象を明らかにするための研究をおこなっている。具体的には、重粒子線治療の生物効果の研究として、1重粒子線照射によるDNA損傷の誘導を行い、その後のDNA修復関連タンパクの空間的局在を解析し、定量的評価を検討している。2複数のLET:Linear Energy Transfer(線エネルギー付与)をもちいた重粒子線照射をおこない、異なるLETにおけるDNA応答の差を解析中である。重粒子線治療の最適な併用療法・効果の解析のため、1重粒子線照射による腫瘍免疫応答の検討をおこなっている。当初予定していた研究実施計画のうち、進捗状況に応じて一部に変更を加えながら研究を遂行しているが、当初の計画から見て概ね順調に進展していると判断する。