hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
物質認識機能を有する高分子の精密合成と応用に関する研究

下記の4つの研究テーマについていずれも意義のある興和深い結果を得ることができた。1)光認識機能:光機能物質を有効に機能させるために欠くことのできない高次組識の設計と合成に関していくつかの重要な知見を得ることができた(国武)。光励起レドックス系の構築、ポリフィリン残基を有するオリゴヌクレオチドの合成とその性質、分子素子としての導電性高分子の合成に関して成果を得た(清水)。光電変換素子の作製を目指してポリシランの骨格の制御および物性について検討した(松田)。2)低分子化合物認識機能:ヌクレオシドおよびヌクレオチドを有するポリビニルアルコールあるいはポリ-α-アミノ酸を合成し、その物質認識能を評価した(竹本)。リビングアニオン重合の手法を駆使して構造の明確な空孔を有する高分子の合成に成功した(中浜)。リビングカチオン重合の手法を駆使して星型高分子を合成し、その構造と溶媒との相互作用について検討した(東村)。3)光学異性体認識機能:ジペプチドの有機アルミニウム錯体あるいはペプチド金属錯体がエナンチオ選択的なシアンヒドリン合成に有効であることを見出した(井上)。セルロースおよびアミロースのカルバメート誘導体を種々合成し、その不斉識別能を系統的に評価した(岡本)。セルラーゼを重合触媒に用いて、セルロースの化学合成に初めて成功した(小林)。D-マニトール誘導体の共重合反応を経由して、高分子イオノファーを合成し、その不斉識別能を評価した(横田和)。4)高分子物質認識機能:種々の単糖を出発物質に用いて環状モノマーを合成し、その開環重合により種々のタイプの多糖類を合成した(瓜生)。1,3-無水糖骨格を有するモノマーの開環重合させ(1→3)-β-D-グルコピラナンを合成した(岡田)。イソタクチックポリメタクリル酸メチルの錯体形成能について調ベた(畑田)。周期ポリマーを合成し、その水素結合形成能を評価した(横田健)。1)光認識機能:光機能物質を有効に機能させるために欠くことのできない高次組織の設計と合成に関していくつかの重要な知見を得ることができた(国武)。光励起レドックス系の構築、ポルフィリン残基を有するオリゴヌクレオチドの合成とその性質、分子素子としての導電性高分子の合成に関して成果を得た(清水)。高分子電解質中における光励起ルテニウム錯体の電子移動について検討した(松田)。2)低分子化学物認識機能:ヌクレオシドおよびヌクレオチドを有するポリビニルアルコ-ルあるいはポリ-α-アミノ酸を合成し、その物質認識能を評価した(竹本)。リビングアニオン重合の手法を駆使して構造の明確な高分子を合成し、その構造を物性について調べた(中浜)。リビングカチオン重合の手法を駆使して星型高分子を合成し、その構造と溶媒との相互作用について検討した。セルロ-スおよびアミロ-スの置換1-フェニルエチルカルバメ-ト誘導体を種々合成し、そのHPLC用固定相としての不斉識別能を系統的に評価した(岡本)。セルラ-ゼを重合触媒に用いて、セルロ-スの化学合成に初めて成功した(小林)。D-マニト-ルの共重合反応を経由して、2,5-アンヒドロ-D-グルシト-ル残基を有する高分子イオノファ

-を合成し、その不斉識別能を評価した(横田和)4)高分子物質認識機能:種々の単糖を出発物質に用いて環状モノマ-を合成し、その開環重合により種々のタイプの多糖類を合成した(瓜生)。1,3-無水糖骨格を有するモノマ-の開環重合させ(1→3)-β-D-グルコピラナンを合成した(岡田)。イソタクチックポリメクリル酸メチルの錯体形成能について調べた(畑田)。1-ナフチルアラニン残基を有するオリゴペプチドの立体配座と芳香族化合物との相互作用について検討した(横田健)1)光認識機能:二分子膜層間へのポルフィリンの導入ならびに層間を鋳型とするクラスターの合成など光学的に興味深い結果を得た(国武)。ポルフィリン誘導体を光機能分子として用いるオリゴヌクレオチドの設計と合成を行った(清水)。光電変換素子の作製を目指して、ポリシランの骨格の制御およびその物性について検討した(松田)。2)低分子化合物認識機能:種々のヌクレオシドをシリカゲルに固定化した樹脂を合成し、HPLC用固定相としての分離能の評価を行った(竹本)。空孔の大きさと形態が制御された多孔質膜を作成し、その周辺に反応性基を導入することに成功した(中浜)。リビングカチオン重合により、一定鎖長の抜からなる両親媒性の星型ポリマーを合成し、低分子化合物の捕捉能について検討した(東村)。3)光学異性体認識機能:合成ペプチドの金属錯体を用いることにより高い不斉認識機能を発現させることに成功した(井上)。セルロースのトリス(3,5-ジメチルフェニルアルバメート)を膜として用いることによりβ-ブロッカーなどの医薬品が効率よく分離できることを見出した(岡本)。セルロースやアミロースなどの多糖の化学合成に成功し、これらを不斉素子として用いる道を開いた(小林)。D-マンニトールからなるポリマーが高分子イオノフォアとして興味深い性質を有することを見出した(横田和)。4)山分子物質認識機能:L-ラムノースから(1-4)-β-ピラノース構造を有するポリマークを合成することができた。(瓜生)。マンノース側鎖をもつ櫛型立体規則性多糖を合成した(岡田)。立体規則性ポリメタルクリル酸エステルのステレオコンプレックス形成について検討した(畑田)。周期ポリマーを合成し、その水素結合形成能を評価した(横田健)。
環境・資源・リスクに対する強靭性と持続性を備えた産業構造解析モデルの構築

本研究では、産業連関理論とグラフ理論などを組み合わせた新たな産業構造解析モデルの構築を行い、様々な応用研究を行った。その結果、産業の複雑な連関構造・波及構造の中から、資源や環境負荷集約的な産業構造や、特徴的な産業構造を定量的に解析し、可視化することは、持続可能かつ強靭な産業システムの構築ための技術開発・導入戦略、資源獲得・利用戦略、負荷削減対策、リスクマネージメントを議論するための有効な情報かつ判断材料になりうることがわかった。また、結果を定量的・視覚的に示すことにより、産業間や利害関係者間の議論や合意形成を容易にし、技術や対策の導入の援助も可能である。本研究は、地球温暖化問題、資源問題、災害など、多地域、多産業が関わる問題を解決するために、産業の複雑な連関構造・波及構造を把握し、問題を効果的に解決するポテンシャルを持つ異業種間の連携グループを特定することを目的としている。具体的には、経済学の手法である産業連関理論や、数理学の手法であるグラフ理論、また工学分野の知見を組み合わせた新たな産業構造解析モデルを確立し、日本経済を対象とした環境負荷・資源・災害リスク集約的な産業構造の検出を行う。この分析結果を基に、戦略的な環境負荷削減計画、資源管理・獲得計画、産業配置・成長計画について、統計と技術情報に裏付けされた具体的な提案を行う。上記の目的のもと、平成26年度は、(1)新たな解析モデルの開発、(2)分析対象(ケーススタディ)の拡大、(3)技術・工学的知見との連結、について研究を進めた。(1)ある製品・産物やその副産物が生産されてから、どのような産業を経由して、どのような形で、最終消費者のもとに届くのかというフローを産業連関分析の手法を用いて解析する手法を開発し、フローの複雑度や集中度、経済効果の大きさを測る指標の提案を行った。(2)(1)の手法を用いて、農林産物のフロー解析を行った結果、農林産物によってフローの形状や経済効果が大きくことなることや、金額のフローと物量のフローの間に大きな差異があることを特定した。(3)(2)の結果を踏まえ、現在のシステムを著しく壊すことなく、農林産物が生み出すバイオマス資源を有効かつ健全に利活用する方法について、農学や工学の専門家と議論し、手法の改善点などについて精査した。また、技術・工学的知見との連結を可能とする詳細な産業連関表を作成することを目標に、種子島地域を対象としデータの収集、種子島地域の経済・産業構造の調査を行った。上記の目的のもと、平成27年度は、(1)工学や土木計画学の知見と連結可能である包括的なモデルの構築、(2)データの整備、(3)構築されたモデル・データを応用した解析、について研究を進めた。(1)新技術やシステムが域内外の経済や産業構造にどのような影響を与えるかを解析するために、具体的に産業連関表に新部門を設定する方策や情報の粒度、取得方法などについて検討を行い、ケーススタディを行った。また、平成26年度に構築した局地的災害が日本経済を支えるサプライチェーンに与える影響を分析する手法について、輸送経路や輸送拠点などの情報を連結する方法について、検討を行った。(2)具体的なケーススタディを行う対象地域として、種子島地域を設定し、各種統計データやヒアリングを通じて得た情報から、種子島版産業連関表のプロトタイプを作成した。(3)(1)と(2)を組み合わせて、新規技術の導入が域内経済や産業構造に与える可能性がある影響について分析した。工学や土木計画学の知見や情報と連結可能なモデルの構築を検討し、実際にケーススタディを行っている点で、包括的なモデルの構築という目的はおおむね計画通りに進んでおり、ケーススタディを行うためのデータ整備・取得、技術・工学的知見との連結が可能な新たな産業連関表の作成という点でも、計画通りの進捗状況である。本研究は、地球温暖化問題、資源問題、災害など、他地域、他産業がかかわる問題を解決するために、産業の複雑な連関構造、波及構造を把握し、問題を効果的に解決するポテンシャルを持つ異業種間の連携グループや利害関係者・意思決定者を特定することができるモデルを構築することを目的としている。具体的には、経済学の手法である産業連関理論や、数理学の手法であるグラフ理論などを用い、工学分野の知見を反映可能な産業構造解析モデルを確立することにより、環境負荷や資源、災害リスクが集約的な産業構造の検出や、変化に伴う利害関係者・意思決定者の構造を分析する。上記の目的のもと、平成28年度は、(1)分析結果と現実との乖離の検証、(2)モデルへのフィードバックによる、より頑健かつ包括的なモデルの構築、(3)解析結果の可視化、利害関係者や政策決定者への結果の開示および議論を行った。

(1)具体的なケーススタディを行う対象地域として種子島を設定し、作成した種子島の産業連関表を用いて、新規技術の導入が域内経済や産業構造に与える影響について解析した。その結果と現実の乖離について分析を行った。(2)(1)の解析結果と現実の乖離の要因を修正し、より頑健かつ包括的なモデルの構築作業を行った。(3)分析結果を可視化し、利害関係者や重要な意思決定者を定量化・可視化する方法を構築し、実際に地域の利害関係者や政策決定者との議論を行った。このようなケーススタディや分析を通じて、持続発展可能かつ強靭な産業構造構築に向けた、具体的な改善提案や政策提案を統計と技術に基づいて提示し、またその意思決定に必要な情報を意思決定者にわかりやすい形で提示する手法を構築した。本研究では、産業連関理論とグラフ理論などを組み合わせた新たな産業構造解析モデルの構築を行い、様々な応用研究を行った。その結果、産業の複雑な連関構造・波及構造の中から、資源や環境負荷集約的な産業構造や、特徴的な産業構造を定量的に解析し、可視化することは、持続可能かつ強靭な産業システムの構築ための技術開発・導入戦略、資源獲得・利用戦略、負荷削減対策、リスクマネージメントを議論するための有効な情報かつ判断材料になりうることがわかった。また、結果を定量的・視覚的に示すことにより、産業間や利害関係者間の議論や合意形成を容易にし、技術や対策の導入の援助も可能である。太陽光や風力というようなエネルギーのみを生み出す資源と異なり、エネルギーと物質を生み出す資源として注目され、また農林業の構造(機能)強化、持続性の面でも注目されているバイオマスについて、それがどこでどのように生産され、現在どのように利用されているのか、またバイオマス利用に関する直接・間接的なステークホルダーを特定する手法を提案し、指標化した点で、新たな産業構造解析モデルの開発という目標を達成している。また、分析結果について、農学や工学分野の研究者と議論を重ね、結果の裏付けや意義付け、現実の反映度などを精査し、それをモデルにフィードバックすることにより、より包括的な手法の開発にも取り組んでいる。また定量的に得られた結果をサンキーダイアグラムを用いて視覚的に示すことにより、産業間の合意形成を援助する方法についても取り組んでいる。分析結果と現実との乖離を検証し、モデルやデータ(産業連関表)にフィードバックさせることにより、より頑健かつ包括的なモデルの構築を目指す。またそのモデルとデータを用いることにより、新規技術やシステム、政策の導入が域内経済に与える影響を分析し、それを可視化することにより、ステークホルダーとの相互理解を深め、意思決定を援助する。局地的災害のサプライチェーンへのリスクに関しては、災害リスクの高い地域に災害が起こった場合の分析を行い、大きな影響を受ける可能性が高いサプライチェーンを特定し、代替性のチェックなどを行うことにより、優先的に対策を講じるべきサプライチェーンの特定化を目指す。これらのことにより、戦略的な負荷削減策、資源管理・獲得政策、産業配置・生産計画を提案し、持続発展可能かつ強靭な産業システムを評価できる包括的なモデルの構築を目指す。環境経済学現在は統計局が公表している産業連関表(全国版)を用いているが、今後は、より詳細な、技術・工学的知見との連結が可能な産業連関表を作成し、新規技術の導入が域内経済や産業システムに与える影響などを分析することにより、環境・資源・経済の面で強靭かつ持続的な産業システムを提案するフレームワークの構築を目指す。
ショ糖特異的翻訳抑制をうける転写因子の制御による乾燥耐性植物の耐性機構

タバコ植物の老化過程で誘導される遺伝子であるtbz17は、bZIP型のタンパク質をコードしている(Kusano et al.1996 ; Yang et al.2001)。tbz17遺伝子のcDNAは長い5'側の非翻訳領域を持っており、この領域に3つの短いORFを持っている。これらを上流ORF(upstream ORF, uORF)と呼称する。このうち、2つ目のuORFは、植物種を超えて配列の保存性が見られた。実は、tbz17に系統上近縁であるシロイヌナズナのAtbZIP11遺伝子も同様のcDNA構造を持っており、この遺伝子の場合主たるORFの翻訳がショ糖により抑制されること、この際AtbZIP11 cDNAの保存性のあるuORFが関与することが報告されている(Wiese et al.2004)。著者らは、tbz17 cDNAでも同様なショ糖による翻訳抑制が起こることを示した。さらに、この翻訳抑制を解除した形のtbz17 cDNAをセンス鎖で導入したタバコは、いずれも葉が厚い特徴を持ち乾燥に耐性であった。これらの形質転換タバコ植物を複数個体調べたところ、いずれにおいてもTBZ17の直接の標的と思われるアスパラギン合成酵素遺伝子(この遺伝子も老化時に誘導される)に加え、リン酸化ショ糖合成酵素遺伝子とリン酸化ショ糖脱リン酸化遺伝子の一部の発現がともに有意に高まっていた。しかし、これら遺伝子の発現を直接にTBZ17タンパク質が転写活性化するのではないことも実験的に明らかにした。本実験については、ベルギーのSmeekensグループを筆頭に2,3のグループがしのぎをけずっていることから、学会発表は控えてきた。現在、論文を作成中である。Sunil etal.Generation of sucrose-accumulated anddrought-tolerant plants by engineering ofa single sucrose-sensitive bZIPtranscription factor(仮題)。シロイヌナズナのbZIP型転写因子をコードする遺伝子AtbZIP11においてショ糖特異的翻訳抑制系(Sucrose-induced repression of translation;SIRT)が見出された。ショ糖特異的翻訳抑制系に関与することが示唆されているシロイヌナズナのAtbZIP53遺伝子とタバコのtbz17遺伝子を、5'-非翻訳領域(5'-UTR)に存在する上流オープン・リーヂング・フレーム部分(uORF)を含まない形、すなわちショ糖による翻訳抑制を受けない形でシロイヌナズナとタバコにそれぞれ導入したところ、得られた形質転換植物はいずれも強い乾燥耐性の形質を示した。本申請では、ショ糖特異的翻訳抑制系を利用した形質転換植物の乾燥耐性の分子基盤を明らかにすることを目指した。AtbZIP53遺伝子プロモーターにレポーター遺伝子を連結したコンストラクトを導入した形質転換シロイヌナズナでショ糖による翻訳抑制を示すことが出来た。またタバコtbz17の5'-UTRには3つのuORFがあるが、このうち他の植物種からの相同遺伝子にも保存されている二番目のuORFの開始コドンをロイシンコドンに改変したもの、またこのuORF領域を欠失した場合には主ORFの翻訳産物を高レベルで検出できるが、一方野生型の5'-UTRをもつ場合には主ORFの翻訳産物をほとんど検出できないことを明らかにした。以上の結果から、AtbZIP53とtbz17の保存されたuORFが、主ORFの翻訳制御に重要な役割をもつことを明らかにした。シロイヌナズナのAtbZIP11遺伝子はbZTP型転写因子をコードする。本遺伝子の転写物の5'非翻訳領域は長く、ここに4つの短いupstream open-reading frame (uORF)が存在する。AtbZIP11タンパク質への翻訳は外部からショ糖を添加すると強く抑制されること、この際2つ目のuORFが必要であること、が報告されている。我々は、系統学的にAtbZIP11遺伝子に近縁なタバコのtbz17遺伝子でショ糖による翻訳抑制が起こること、tbz17遺伝子の5'非翻訳領域の3つのuORFのうちの2番目のuORFがこの制御に関与することを明らかにした。従って、ショ糖によるある一群のbZIP遺伝子の翻訳抑制は普遍的な現象である可能性を示唆した。またこの現象は、光照射4時間後では観察されないことから植物内ショ糖濃度による制御であることが示唆された。ウイルスを介した一過的な遺伝子不活性化法を用いてtbz17の発現を抑制したタバコでは、不活化が起こっている葉の生育が著しく遅れる現象を見出している。現在、ショ糖代謝系の発現解析を行っている。タバコtbz17遺伝子がショ糖により翻訳抑制を受けなくした形で過剰発現すると、細胞内ショ糖濃度が高まることを明らかにしており、TBZ17の標的遺伝子の同定を通してメカニズムを明らかにしたい。

実は、tbz17に系統上近縁であるシロイヌナズナのAtbZIP11遺伝子も同様のcDNA構造を持っており、この遺伝子の場合主たるORFの翻訳がショ糖により抑制されること、この際AtbZIP11 cDNAの保存性のあるuORFが関与することが報告されている(Wiese et al.2004)。著者らは、tbz17 cDNAでも同様なショ糖による翻訳抑制が起こることを示した。さらに、この翻訳抑制を解除した形のtbz17 cDNAをセンス鎖で導入したタバコは、いずれも葉が厚い特徴を持ち乾燥に耐性であった。これらの形質転換タバコ植物を複数個体調べたところ、いずれにおいてもTBZ17の直接の標的と思われるアスパラギン合成酵素遺伝子(この遺伝子も老化時に誘導される)に加え、リン酸化ショ糖合成酵素遺伝子とリン酸化ショ糖脱リン酸化遺伝子の一部の発現がともに有意に高まっていた。しかし、これら遺伝子の発現を直接にTBZ17タンパク質が転写活性化するのではないことも実験的に明らかにした。本実験については、ベルギーのSmeekensグループを筆頭に2,3のグループがしのぎをけずっていることから、学会発表は控えてきた。現在、論文を作成中である。Sunil etal.Generation of sucrose-accumulated anddrought-tolerant plants by engineering ofa single sucrose-sensitive bZIPtranscription factor(仮題)。
非一様宇宙の力学的進化の理論的研究

現在我々の観測する宇宙は大域的にほぼ一様等方であり、この観測事実はもともと“非一様"だった我々の宇宙に一様化を促す何らかの物理的過程が働いた可能性を示唆するものである。また、我々の宇宙は局所的には非一様であり、様々なスケールの非一様性(星、銀河、銀河団、超銀河団)が実際に観測されている。どちらも非一様宇宙という点では同じであるが、前者と後者は、ニュートン重力的な取扱いができるかできないかという点で定性的に区別することができる。本研究の目的は、両者の中間領域に重点を置き、相対論的ヴィリアル平衡の成立条件という観点から非一様な宇宙の力学進化を理論的に調べることによって、その力学的進化についてより統一的な理解を深めるところにある。非一様宇宙の力学的進化と相対論的ヴィリアル平衡の関係は、相対論的非一様宇宙にニュートン的な描像を持ち込むための必要条件であると考えられる。ヴィリアル平衡は“近似的なtimelike Killingベクトルが存在すること"というのが最も直感的な定義であるが、“近似的な"timelike Killingベクトルの定義及び存在の定式化が問題である。この問題を解決するためには、時間座標をいかに選ぶかが重要であり、本年度は現在までに知られている中で最も有望なものの一つであるニュートン-ゲージに注目した。具体的には、あからさまにtimelike Killing vectorが存在するPost-Newtonian近似が適用できるsystem、及び球対称一様ダストの重力崩壊を記述するOppenheimer-Snyder(OS)時空に対してニュートン-ゲージを適用した。結果として、ニュートン-ゲージは、OS時空において非常に優れた側面を持つことが明らかになった。OS時空はダストの存在しない真空領域では厳密な意味でtimelike Killing vectorが存在する。そしてニュートン-ゲージは、このtimelike Killing vectorを時間座標に選ぶのである。しかし、ダストが存在する非常に動的な領域(特に事象の地平線の内側)では、時間発展の方向が逆転するという事実も明らかになった。また、Post-Newtonian近似においては、systemを特徴付ける保存量と計量テンソルの関係からゲージ-モードと呼ばれる見かけの自由を押さえ込む性質が明らかにされた。以上の点からニュートン-ゲージはヴィリアル平衡を定義するうえで重要な役割を担うことが期待され、またこの結果に関する論文を現在執筆中である。
組合せ最適化におけるマッチング理論とマトロイド理論の融合

本年度上げた成果は,主に以下の1,2を扱ったものである:1.二部グラフにおけるKt,t-free t-マッチング;2.独立偶因子.1.の二部グラフにおけるKt,t-free t-マッチングとは,単純二部グラフと2以上の整数tに対して,完全二部グラフKt,tを部分グラフとして含まないt-マッチングのことである.特にt=2の場合はsquare-free 2-マッチングと呼ばれ,ハミルトン閉路問題の緩和問題としての側面を持っ.本研究の成果は以下の二つである:(1)枝重みがある性質をみたす重みつき二部グラフにおける重みつきKt,t-free t-マッチング問題に対する組合せ的アルゴリズムの構築;(2)重みつきsquare-free 2-マッチングがジャンプシステム上のM凸関数を導出することと,枝重みが(a-1)で扱った性質を持つことが必要十分の関係を持つことの証明.成果(1)は,これまで楕円体法という実用的でない方法でのみ多項式時間アルゴリズムが与えられていた問題に対し,実用的な計算時間を達成する組合せ的アルゴリズムを構築したものである.また,(2)におけるジャンプシステム上のM凸関数とは,多項式時間で解くことが知られている組合せ最適化問題を多く含む枠組である.成果(2)は,多項式時間アルゴリズムを構築するという研究意識においては,(1)で扱った重みつき二部グラフのクラスが妥当であるという裏付けを与えるものである.2.で扱った独立偶因子問題は,マッチング問題とマトロイド交叉問題の共通の一般化である.本研究の成果は,重みつき奇閉路対称グラフにおける重みつき独立偶因子問題に対する組合せ的アルゴリズムの構築である.重みつき独立偶因子問題は一般にはNP困難である一方,重みつき奇閉路対称グラフと呼ばれる重みつきグラフのクラスにおいてはCunninghamとGeelenの解法によって多項式時間可解であることが知られていた.本成果は,重みつきマッチングおよび重みつきマトロイド交叉に対する古典的なアルゴリズムの共通の拡張する組合せ的アルゴリズムを与えた.マッチングとマトロイドに関連する様々な問題に対しては、効率的な最適化法が知られている。また、マトロイドは様々な組合せ的な対象を含む概念であるが、マッチングに関してはその限りではない。本研究は、マッチングとマトロイドを統一的に扱う理論、特に組合せ的アルゴリズムの構築を目標とする。一つ目の研究成果は、最大重み偶因子問題からの離散凸関数の導出である。偶因子は、マッチングを組合せ的に扱いやすくする一般化であると近年認識されている概念である。また、離散凸関数は、「離散凸解析」というマトロイドを含む様々な組合せ的対象を特に最適化の観点から包括的に扱う枠組において中心的役割を果たす関数である。本研究では偶因子がジャンプシステムというマトロイド的構造を持つこととグラフが奇閉路対称という性質を持つことが必要十分であることを明らかにした。さらにその拡張として、最大重み偶因子が離散凸関数を導出する必要十分条件を示した。本成果は、これまで偶因子問題が効率的に解けるクラスとして提唱されていた奇閉路対称グラフの概念の裏付けを与えるほか、偶因子と離散凸関数という二つの新しい研究分野の橋渡しの役割を果たすものである。二つ目の成果は、二部グラフにおける最小重みKt,t-free t-因子の組合せ的アルゴリズムの構築である。既存の研究には、マッチングやマトロイド交わり問題と同様に、最大最小定理や交互道を用いた組合せ的アルゴリズム(重みなし)がある。また、枝重みがすべてのKt,t上でvertex-inducedという性質をもつ際には双対整数性を持っ最小重みKt,t-free t-因子問題の線形計画紅綾和表現が示されていた。本研究は、その整数最適解を求める組合せ的アルゴリズムを構築した。本アルゴリズムは加算・減算・大小比較のみからなる完全に組合せ的なアルゴリズムであり、双対整数性の構成的な証明を与える。また、楕円体法と比較して実用的な計算時間を達成する。本年度は主に-偶因子に関する研究,発表,-2部グラフにおけるK_{t,t}-free t-因子に関する研究,発表を行った.偶因子に関しては,3本の論文を発表した.偶因子問題は,一般グラフにおけるマッチング問題を組合せ的に扱いやすくすると近年認識されている問題であり,奇閉路対称と呼ばれるグラフクラスにおいては多項式時間で解けることが知られている.本研究ではまず,マッチングに対して古くから知られていたアルゴリズムを拡張し,重みつき奇閉路対称グラフにおける最大重み偶因子を求める組合せ的アルゴリズムを考案した.さらに,マトロイド交叉との共通の一般化である独立偶因子問題を扱い,マッチングアルゴリズムおよびマトロイド交叉アルゴリズムを共通に拡張する組合せ的アルゴリズムを与え,分割定理を与えた.さらに,奇閉路対称の仮定が,偶因子が離散凸解析の枠組で捉えられることの必要十分条件であることをを明らかにした.2部グラフにおけるK_{t,t}-free t-因子とは,2部グラフにおいて完全2部グラフK_{t,t}を部分グラフとして含まないt-因子である.特に,t=2の場合はハミルトン閉路問題の緩和問題となる.本研究では,最小重みK_{t,t}-free t-因子問題を扱い,グラフ中の任意のK_{t,t}において重みが頂点によって誘導されるというケースに対する強多項式時間の主双対アルゴリズムを提案した.このアルゴリズムは,重みなしの問題に対するアルゴリズムを重みつきの問題に適用できるよう改変し,最小費用流問題に対する主双対アプローチと組み合わせたものである.本アルゴリズムから,本問題を記述する線形不等式系の双対整数性に関する定理の構成的証明が得られる.この成果を,国際会議Integer Programming and Combinatorial Optimizaitonにて発表した.

本年度上げた成果は,主に以下の1,2を扱ったものである:1.二部グラフにおけるKt,t-free t-マッチング;2.独立偶因子.1.の二部グラフにおけるKt,t-free t-マッチングとは,単純二部グラフと2以上の整数tに対して,完全二部グラフKt,tを部分グラフとして含まないt-マッチングのことである.特にt=2の場合はsquare-free 2-マッチングと呼ばれ,ハミルトン閉路問題の緩和問題としての側面を持っ.本研究の成果は以下の二つである:(1)枝重みがある性質をみたす重みつき二部グラフにおける重みつきKt,t-free t-マッチング問題に対する組合せ的アルゴリズムの構築;(2)重みつきsquare-free 2-マッチングがジャンプシステム上のM凸関数を導出することと,枝重みが(a-1)で扱った性質を持つことが必要十分の関係を持つことの証明.成果(1)は,これまで楕円体法という実用的でない方法でのみ多項式時間アルゴリズムが与えられていた問題に対し,実用的な計算時間を達成する組合せ的アルゴリズムを構築したものである.また,(2)におけるジャンプシステム上のM凸関数とは,多項式時間で解くことが知られている組合せ最適化問題を多く含む枠組である.成果(2)は,多項式時間アルゴリズムを構築するという研究意識においては,(1)で扱った重みつき二部グラフのクラスが妥当であるという裏付けを与えるものである.2.で扱った独立偶因子問題は,マッチング問題とマトロイド交叉問題の共通の一般化である.本研究の成果は,重みつき奇閉路対称グラフにおける重みつき独立偶因子問題に対する組合せ的アルゴリズムの構築である.重みつき独立偶因子問題は一般にはNP困難である一方,重みつき奇閉路対称グラフと呼ばれる重みつきグラフのクラスにおいてはCunninghamとGeelenの解法によって多項式時間可解であることが知られていた.本成果は,重みつきマッチングおよび重みつきマトロイド交叉に対する古典的なアルゴリズムの共通の拡張する組合せ的アルゴリズムを与えた.
フェライト系耐熱鋼へのラーベス相の微細分散析出：δ→γ＋ラーベス型分解反応の利用

当該研究ではフェライト系耐熱鋼の新たな組織制御法の確立を目指し、δ-Fe→γ-Fe+Fe2M(Laves)型の分解反応によるLaves相の析出過程について調べ、(1)その析出過程には相界面析出型とパーライト型の2種類が存在すること、(2)相界面析出型の析出は高温極短時間側で生じるため現実のプロセスにおいて利用するにはその速度を遅滞させる必要があること、(3)一方、パーライト型の析出は前者に比べて3桁ほど長時間側で生じるため、組織制御性が高いことを明らかにした。今年度は、δフェライト→γオーステナイト+Laves型の反応が生じるFe-Cr-Hf3元系における状態図及び同反応経路におけるTTT図の作製を行った。TTT図の作製では、上記の反応が1000°C以上の高温において極短時間側で生じることが予想されたため、高温短時間側での温度制御が可能な赤外線集光型の熱処理炉を作製した。また、試料形状は3 mm x 10 mmの円柱型とし、測温用に円柱高さ方向に端から5 mmの深さまで2 mmの穴をあけた。Fe-Cr-Hf3元系における9 wt.%Cr等濃度縦断面状態図を調べた結果、Feリッチ側の高温側ではδ、γ及びLaves相が共析型で平衡し、共析反応(δ→γ+Laves)組成が0.3 wt.Hf /1160°C付近に存在することが分った。そこで、共析反応組成に近いFe-9Cr-0.33Hf合金においてδ相の分解による析出反応を調べた結果、微細なLaves粒子が点列状に配列する相界面析出(IPP)は、δ母相からのLaves相の析出(δ→δ+Laves)及びδ→γ変態とγ母相からのLaves相の析出反応(δ→γ→γ+Laves)と競合することが分った。クリープ強度の向上に有効と思われる相界面析出の析出開始のノーズは1100°C/3s付近に存在し、他の反応に比べて相対的に高温かつ短時間側に位置することが明らかになった。また、Fe-Cr-Nb及びFe-Cr-Ta3元系におけるδ相の分解反応を調べ、本合金系では相海面析出ではなく、パーライト型の変態が高温長時間側で生じることを見出した。当該研究ではフェライト系耐熱鋼の新たな析出強化法の確立を目指し、当該年度では、δ-Fe→γ-Fe+Fe2M(Laves)型の分解反応によるLaves相の析出機構に及ぼす合金元素の効果および同反応経路において形成された微細組織の高温における安定性について検討した。Laves相の析出機構に及ぼす合金元素の効果に関する検討では、Fe-Cr-Ta及びFe-Cr-Nb 3元系において上記反応経路による組織変化を調べ、Fe-Cr-Hf系において認められた相界面析出反応ではなく、パーライト型の反応によりγ/Laves相の層状組織が形成されることを明らかにした。また、Fe-Cr-Ta 3元系において等温変態線図を実験的に調べ、パーライト型反応の析出開始線のノーズは1000 °C/0.5 h程度に存在し、そのノーズが極短時間側に存在する相界面析出反応に比べて組織制御性が高いことを示した。微細組織の高温における安定性の検討では、Fe-Cr-Hf系で作りこんだ相界面析出組織に対して700度/2000 hまでの等温時効による組織安定性を調べ、相界面析出粒子(Fe2Hf-Laves相)はフェライト粒内ではその数密度の変化は認められない一方で、フェライト粒界では凝集・粗大化が進行することが分った。しかし、その粗大化速度は拡散速度を低下させるMoやWが添加されている既存のフェライト系耐熱鋼における炭化物粒子と同程度であることを明らかにし、Laves相粒子が優れた高温安定性を有することを定性的に示した。今後は、δ-Fe→γ-Fe+Fe2M(Laves)型の分解反応により作りこんだ組織の高温クリープ強度並びにクリープ変形中の特に結晶粒界近傍における組織変化の評価を行い、本分解反応を利用したフェライト系耐熱鋼の組織制御法の有用性をさらに検討していく。金属組織学耐熱材料耐熱鋼当初の研究計画・方法通りに実験が進み、成果が出ているため。当初の計画通り、研究を進める。
PAR化修飾によるクロマチン高次構造制御・遺伝子転写調節機構の包括的解析

本研究の目的はクロマチン上のタンパク質ポリADPリボシル化修飾がクロマチン高次構造にどのような影響を与えるのかを明らかにすることである。当初の計画では、クロマチン高次構造を既存のChIA-PETやMNase-seq等の手法を用いて解析することを目標としていたが、初年度の時点において昨今の研究動向からみて、ポリADPリボシル化など"特定のタンパク質による多点間クロマチン相互作用を1分子の解像度で検出可能にする新手法"を開発することが望ましいと判断された。昨年度までに、新技術に必要な基礎技術(マイクロ流体チップの開発、微小液滴への細胞・ビーズ封入技術の確立、アダプター付加オリゴビーズの設計)の開発が完了し、これらを組み合わせて一連の実験系の最適化を行い、次世代シーケンサーを用いて得られたDNAライブラリのシークエンス解析を行うことに成功した。最終年度には、出力された大量のデータを解析しクロマチン高次構造を明らかにするための情報学的解析プログラムの開発も完了し、実際の細胞内における相互作用を検出することに成功した。ChIA-dropと名付けたこの手法は、ChIA-PETが可能にした"着目したタンパク質が介在するクロマチン高次構造の解析"を、1分子の解像度で、多点間の相互作用を検出できるようにした初めての方法である。さらにChIA-dropの検出感度と実験の利便性を改善するために反応系の改良を進めるとともに、ポリADPリボシル化修飾によるクロマチン高次構造の解析を行った。本研究の目的はクロマチン上のタンパク質ポリADPリボシル化修飾がクロマチン高次構造にどのような影響を与えるのかを、次世代シーケンサーを用いた新たな解析手法を開発することによって明らかにすることである。当初の計画では、細胞中のクロマチン高次構造を既存のChIA-PETやMNase-seq等の手法を用いて解析することを目標としていたが、昨今の当該分野の研究の潮流や他グループの類似研究の動向から判断して、1細胞の解像度でこれら高次構造を明らかにできる新手法を開発することが望ましいと判断された。そこで本年度においては1細胞におけるMNase-seq法の開発を行った。この方法ではマイクロ流体チップを利用して細胞を微小液滴内に封入しMNaseによりモノヌクレオソーム化したのち、細胞特異的なアダプター配列によってヌクレオソームをラベルし、配列を解読してヌクレオソームの位置をゲノム上にマッピングする。マイクロ流体チップの開発においては早稲田大学理工学術院竹山春子研究室の細川正人助教の協力のもと、3inlet-1outletチップを作成し液滴封入条件の検討を行なった。また細胞特異的なアダプターを付着させたオリゴビーズを新たに開発し、マイクロ流体チップを用いて細胞とともに効率的に液滴内に封入することに成功した。さらに、液滴内におけるクロマチンのモノヌクレオソーム化に成功しその最適条件を決定した。これらはいずれも1細胞MNase-seq実験の基礎技術となるものである。28年度の目標は、PAR化によるクロマチン高次構造をゲノムワイドに解析するための次世代シーケンサーを用いた新手法の開発におけるwetな実験部分の実験手法の新規開発と実験条件の最適化であった。そこでまず1細胞MNase-seq法の実現に必要となる各材料の開発を行い、高効率なクロマチンの回収に必要なビオチン化ヒストンH3を発現する細胞株の作成、液滴中で細胞特異的なアダプターを提供するオリゴビーズの開発、これらを液滴に封入する3inlet-1outletのマイクロ流体チップの開発と液滴作成システムの構築を行なった。さらにこれらを用いて、1細胞分の染色体を結合したストレプトアビジンビーズ“1細胞ビーズ"の作成、ビーズ上でのMNaseによるクロマチンのモノヌクレオソーム化、マイクロ流体チップを用いたオリゴビーズ・1細胞ビーズの1:1比率での微小液滴への封入、液滴内でのアダプターの接合の条件をそれぞれ最適化した。当初の目標は28年度中でのシーケンスライブラリ作製であったが、そのために必要なここの実験条件はほぼ全て出揃っているため、29年度の早い段階で目標を達成できると考えられる。当初の計画では、細胞中のクロマチン高次構造を既存のChIA-PETやMNase-seq等の手法を用いて解析することを目標としていたが、昨年度の時点において、昨今の研究潮流や他グループの類似研究の動向から判断して、1細胞の解像度でこれら高次構造を明らかにできる新手法を開発することが望ましいと判断された。当該年度は、前年度に開発した1細胞の解像度でクロマチン構造を解析するための新技術に必要な基礎技術(マイクロ流体チップの開発、微小液滴への細胞・ビーズ封入技術の確立、アダプター付加オリゴビーズの設計)を用いて、これらを組み合わせて一連の実験系を組み立てるとともに、さらに実際の細胞サンプルを用いて解析が行えるところまで実験の最適化を行い、次世代シーケンサーを用いて得られたDNAライブラリをシークエンス解析を行った。また、ここから出力された大量のデータを解析するための情報学的解析プログラム(細胞固有バーコード配列によるシークエンスデータの振り分け、ゲノム上へのマッピング、マッピングデータの統計解析ツール、等)の開発を行った。

得られたデータの内容を精査した結果、1細胞のデータをより深く読み込む余地がある、データの偏りが観察される、などといったwetの手法における改良点が見出されたため、これらを実験にフィードバックさせることで、手法のさらなる改良を行った。29年度の目標は、PAR化によるクロマチン高次構造変化をゲノムワイドに解析するための次世代シーケンサーを用いた新手法の確立であった。当初の予定通り1細胞からのクロマチン高次構造ライブラリの作成は当該年度の早い段階で達成し、これを用いて実際に次世代シーケンサーによる配列解読が行えることを確認した。また、得られたデータを用いて、これを解析するためのコンピュータープログラムの開発にも着手し、シーケンスデータからクロマチン高次構造に関するデータを抽出することにも成功している。また解析の過程において、得られたデータにシーケンス領域の偏りが見られることや、PCRバイアスが多くかかっていることも判明した。この結果をもとに1細胞解析におけるwetの実験手法の改良点を洗い出し、この新手法の確立に向けたフィードバックを得ることができた。技術開発においては常に新技術のブラッシュアップが伴うものであり完成というものは存在しないが、当該年度において目標であった新手法の確立については、1細胞からクロマチン高次構造データが抽出できた点で一応の達成を見たと言える。本研究の目的はクロマチン上のタンパク質ポリADPリボシル化修飾がクロマチン高次構造にどのような影響を与えるのかを明らかにすることである。当初の計画では、クロマチン高次構造を既存のChIA-PETやMNase-seq等の手法を用いて解析することを目標としていたが、初年度の時点において昨今の研究動向からみて、ポリADPリボシル化など"特定のタンパク質による多点間クロマチン相互作用を1分子の解像度で検出可能にする新手法"を開発することが望ましいと判断された。昨年度までに、新技術に必要な基礎技術(マイクロ流体チップの開発、微小液滴への細胞・ビーズ封入技術の確立、アダプター付加オリゴビーズの設計)の開発が完了し、これらを組み合わせて一連の実験系の最適化を行い、次世代シーケンサーを用いて得られたDNAライブラリのシークエンス解析を行うことに成功した。最終年度には、出力された大量のデータを解析しクロマチン高次構造を明らかにするための情報学的解析プログラムの開発も完了し、実際の細胞内における相互作用を検出することに成功した。ChIA-dropと名付けたこの手法は、ChIA-PETが可能にした"着目したタンパク質が介在するクロマチン高次構造の解析"を、1分子の解像度で、多点間の相互作用を検出できるようにした初めての方法である。さらにChIA-dropの検出感度と実験の利便性を改善するために反応系の改良を進めるとともに、ポリADPリボシル化修飾によるクロマチン高次構造の解析を行った。クロマチン高次構造解析技術のwet部分の開発はほぼ予定通り進んでいる。29年度においてはまず早い段階でこの1細胞MNase-seqのwet部分の各実験を統合し次世代シーケンサー解析用のライブラリの作成を行う。これを次世代シーケンサーによって配列解読し、出てきたデータをゲノム上にマッピングするためのソフトウェアの開発に着手する。また、出てきたデータのクォリティーをチェックし、1細胞あたりのリード数を上げるための実験系のブラッシュアップを行う。
慢性腎不全時の2種類の抗利尿ホルモン受容体による利尿調節と浮腫の治療法の研究

V1a受容体は、腎集合尿細管の管腔側にあるため、水チャネルであるアクアポリン2(AQP2)と同様に、尿中に排泄される可能性があり、その尿中排泄を見ることでV1a受容体の変化を知ることができる可能性がある。そこで、V1a受容体が尿中に排泄されるかを、ラットにおいて検討したが、Westerm blotでは、検出されなかった。現在、ラットの1日尿を更に濃縮することと、感度のよいWestern blotシステムを用いることで、検出されないかを、検討中である。また、AQP2は、尿中に排泄されるが、代謝性アシドーシスにおいて、その排泄が変化するかを検討した。ラットの代謝性アシドーシスでは、尿浸透圧の低下に伴い、AQP2の排泄も大きく減少したが、集合尿細管におけるAQP2 mRNA発現は増加しており、AQP2の細胞内から管腔側膜へのtraffickingの異常が、代謝性アシドーシスにおいて存在する可能性が強く示唆された。Differential centrifugationを用いて、膜分画と細胞内vesicleに富む分画での検討でも、膜文画には発現が少ないのに、細胞内vesicleに富んだ分画では、発現が増加しており、traffickingの異常が確認された。このことは、代謝性アシドーシスにおける、酸排泄障害に尿中AQP排泄減少が関与している可能性があり、水チャネルの新たな機能を示唆しているかも知れず、現在、鋭意、検討中である。V1a, V2受容体の転写活性への相互作用については、現在、相互のプロモーターの一過性のトランスフェクションは問題なく行えるようになっている。V2受容体の抗体に問題が生じたため、新しい抗体を作成した。新しいV2受容体に対する抗体は、これまでの抗体と異なったデータになっており、現在、その相違について、詳細に検討中である。まず、ラットの腎臓から髄質外層集合尿細管(OMCD)を採取し、AVPと共にincubationすることで、V2受容体mRNAが非存在下の約3倍に増加することを確認した。V1a, V2受容体mRNA発現量の定量的な測定のために、RT-competitive PCRを用いたが、そのためのDNA competitorは、primerに合わせて、in vitro mutagenesisを用いて独自に作成した。次に、V1a受容体の拮抗薬であるOPC21286の存在下では、V2受容体mRNAの発現が、さらに増加することを確認した。そこで、AVPのかわりにV2作用のみを持つdD-AVPの存在下ではAVP存在下よりも多く発現し、V1a受容体拮抗薬の存在下とほぼ同じレベルであることがわかった。このことは、V1a受容体の存在が、V2受容体mRNA発現を抑制していることを意味している。さらに、新しく作成したV2受容体に対する抗体を用いて、まず、脱水時のV2,V1a受容体の発現を検討した。今までは、脱水という水保持すべき時にも、V2受容体はdownregulationされるという報告が一般的であり、我々の古い抗体でも、同様の結果であった。ところが、今回の抗体では、脱水では、upregulationされており、これは、生理的に説明し易い。さらに、そのメンブレンをstrippingして、V1a受容体に対する抗体で染め直したところ、V1a受容体はdownregulationされており、V2,V1a二つの受容体は正反対の変化をしていることが判明した。以上のことより、V2,V1a受容合の発現には、連関があることが判明した。次に、市販のcell lineを用いてV1a, V2受容体の発現の有無を検討している。MDCK、LLCPK1では、V2受容体の発現を確認した。

現在、V1a受容体を過剰発現させるためにV1a受容体mRNAのトランスフェクトによる、V1a受容体蛋白に発現実験中である。Vla受容体は、腎集合尿細管の管腔側にあるため、水チャネルであるアクアポリン2(AQP2)と同様に、尿中に排泄される可能性があり、その尿中排泄を見ることでVla受容体の変化を知ることができる可能性がある。そこで、Vla受容体が尿中に排泄されるかを、ラットにおいて検討したが、Western blotでは、検出されなかった。現在、ラットの1日尿を更に濃縮することで、検出されないかを、検討中である。一方、AQP2は、尿中に排泄されるが、代謝性アシドーシスにおいて、その排泄が変化するかを検討した。ラットの代謝性アシドーシスでは、尿浸透圧の低下に伴い、AQP2の排泄も大きく減少したが、集合尿細管におけるAQP2 mRNA発現は増加しており、AQP2の細胞内から管腔側膜へのtraffickingの異常が、代謝性アシドーシスにおいて存在する可能性が強く示唆された。このことは、代謝性アシドーシスにおける、酸排泄障害に尿中AQP"排泄減少が関与している可能性があり、水チャネルの新たな機能を示唆しているかも知れず、現在、鋭意、検討中である。Vla, V2受容体の転写活性への相互作用については、現在、相互のプロモーターの一過性のトランスフェクションは問題なく行えるようになっている。V2受容体の抗体に問題が生じたため、新しい抗体を作成した。新しいV2受容体に対する抗体は、これまでの抗体と異なったデータになっており、現在、その相違について、検討中である。これが終了次第、両受容体の相互作用についての検討に、再び、入る予定である。
炎症性腸疾患の粘膜治癒過程におけるトロンボモジュリンの作用機序の解明

潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患はその病因がまだ解明されてないため、根本的な治療法がなく、“粘膜治癒"を目標した治療戦略は重要ともいえる。炎症性腸疾患の患者数は年々増加しており、より安全性・有効性・経済性の優れた薬剤の研究開発が望まれている。そこで、本研究では、腸炎マウスモデルと腸管上皮陰窩幹細胞オルガノイドを用いて粘膜治癒過程におけるトロンボモジュリンの効果及び作用機序を解明し、新たな治療標的候補としての可能性を提示する。
慢性腎臓病におけるＣＤ１４７の機能解析と新たなＣＫＤ治療戦略の確立

膜貫通型糖蛋白質CD147/Basiginは、細胞の生存や浸潤・転移に重要な役割を果たす。しかし、糖尿病や自己免疫性疾患にてCD147を含む分子機構は解明されていない。本研究においてCD147は活性化制御性T細胞(Treg)の誘導に関与する事を明らかにした。更に、IL17産生性T細胞(Th17)やTregはループス腎炎(LN)において重要な役割をはたしており、CD147の欠損はSTAT3活性化を介してTh17の分化を促進し、LNを増悪させる事を示した。一方、CD147は炎症細胞浸潤の促進を介して糖尿病性腎症による組織炎症にも関与していた。この検証は今後の腎疾患の抑止につながる。1. Insulin分泌機構におけるCD147の関与ATP感受性K channelの閉鎖による膜脱分極が誘因となる細胞外インスリン分泌機構解明のため糖尿病モデルにおけるCD147の役割を検証した。自然発症I型糖尿病を呈するカルモジュリン強発現マウスを使用し、インスリン欠損時と存在時におけるCD147発現を膵臓・腎臓・脾臓・肝臓で検討した。腎臓については尿細管障害に伴って尿細管におけるCD147の発現は著明に減少していた。肝臓において、脂肪蓄積に伴ってCD147発現は増加傾向にあった。今後、膵臓β細胞の初代培養を通してインスリン分泌と脂肪肝形成過程におけるインスリン抵抗性におけるCD147の役割を検証する。2. Lupus腎炎におけるCD147の関与Lupus腎炎(LN)マウスを作製・解析の結果、CD147遺伝子欠損マウス(KO)においてLN組織重症度は野生型に比して増悪していた。腎組織は管内増殖性およびメサンギウム増殖性糸球体腎炎を呈し、特にEDD沈着、wire loop等の急性期活動性所見を強く示した。更に、CD147KOの脾臓・腎臓においてInterleukin (IL) 17産生T細胞数は著明に増加し、STAT3のリン酸化への関与が強く推測された。併せて、活性化制御性T細胞においてもCTLA-4やIL10の発現低下を伴う機能低下を示した。これらの結果は当初予測に反していたが、CD147の好中球やマクロファージに対する遊走能促進よりTリンパ球による病勢制御が優位であったと考えられる。本年度は更に、CD147とSTAT3リン酸化に関わるSignal pathwayの解明を行い、LNの病態解明と治療におけるCD147の可能性を検証する。自己免疫性疾患動物実験モデル・ループス腎炎をプリスタンによって作製し、CD147遺伝子欠損(CD147KO)マウスと野生型マウスの腎炎障害度を検証した。両群共に、抗核抗体は上昇を認め両者に有意な差を認めなかったが、CD147KOにおいて免疫複合体の沈着や係締壁のWire loop lesionなどのループス腎炎に頻繁にみられる所見をPAS染色に認めた。抗DNA抗体や抗dsDNA抗体は有意な差を認めず、B細胞等などによる抗体産生経路に有意な差を認めなかった。ループス腎炎発症6ヶ月後のCD147KOおよび野生型マウスにおいてTh17のpopulationは野生型マウスで有意に抑制されていた。Th1やTregといった他の分画に有意差は認めなかった。マクロファージやTリンパ球といった炎症細胞も組織障害と一致して野生型マウスにて抑制されていた。Th17に関連する各種サイトカイン(IL6・IL17・CCL2・CCL3・CCL5・CCL20)、核内制御因子RORCもまた、CD147KOにて有意な増加を認めており、Th17の分化制御にCD147が関与する可能性が示唆された。実際、野生型におけるCD4陽性CD147陽性Tリンパ球のPopulationはIn vitro研究においても増加が徐々に認められている。細胞実験においてもCD147KO由来Tリンパ球のPopulationはTh17の有意な増加を認めるものの、Th1やTh2, Tregといった他の分画に有意な変化を認めなかった。Th17由来と考えられるサイトカインについてもこの動向に一致した推移をみせた。抗CD3・CD28抗体により活性化させたTリンパ球において野生型マウスではSTAT3のリン酸・活性化は有意にCD147遺伝子欠損マウス由来細胞に比して抑制されていた。1 .進行性糖尿病性腎症におけるCD147の関与を血管内皮障害について解明するため、CD147ヘテロマウスと膵・細胞特異的カルモジュリン過剰発現マウス(CaMTg)を交配し、ヒト糖尿病性腎症類似病変を有するモデルを作成開始した。