hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ニュー・ドラマトゥルギー―現代アメリカ演劇の再歴史化を試みる

本研究は、「ニュー・ドラマトゥルギー」という新しい方法的概念を通じて、アメリカ合衆国発のパフォーマンス研究と大陸ヨーロッパ発の演劇学/演劇研究という相互排除的な学問分野を横断することの学術的意義を問う。より具体的には、1960年代以降の現代アメリカ演劇の再歴史化という研究プロジェクトとして本研究を定義し、これまでにない画期的な現代アメリカ演劇史を構築することを目的とする。今年度は以下の研究を行った。(1)研究の第一段階として、英語圏と大陸ヨーロッパについて、演劇研究の歴史が、主としてルネッサンス以降、近代を経過するなかで、どのように展開してきたかを、比較対照しつつ、大まかに把捉する作業を継続した。(2)(1)と並行して、パフォーマンス研究及び大陸ヨーロッパ的演劇学/演劇研究がこれまで残してきた学術的業績を振り返る作業を行うが、漠然と作業するのではなく、その理論的展開とその達成を現在的に把握することと、これまで現代演劇について行われてきた研究成果を把握するという二つのテーマを持って、資料収集を行った。(3)「ニュー・ドラマトゥルギー」という近年脚光を浴びている方法的概念について、関連する資料収集・研究分析を行うだけでなく、そうした研究が登場してきた歴史的、社会的、文化的文脈をふまえたうえて、英語圏と大陸ヨーロッパ圏における演劇研究をめぐる同時代の批評言説を比較検討するための、資料収集も同時並行的に行った。一方、本研究についての重要な指針を得るために、ドイツ・ベルリンのベルリン自由大学国際演劇学研究所主催の世界的な学会("Dynamics of Interweaving Performance Cultures"、2018年6月21日24日)に参加し、研究交流を行った。研究実績の概要のところでも述べたように、今年度については、研究計画に沿った資料収集が中心となった。一方、ベルリン自由大学の国際演劇研究所における世界規模の学術集会に参加する機会を得、そこでの多様な研究者との交流を通じ、本研究の新規性及び妥当性を確認できたのは収穫であった。したがって、本研究は、概ね順調に進展していると自己評価をしている。本研究はおおむね順調に進展しており、次年度以降も、研究計画に沿った研究を継続する予定である。
遺伝性ムコ多糖症の分子病態解析と新たな治療法開発への展開-sulfatase Familyの構造と機能解析を中心として-

研究目的ムコ多糖症に対する安全で有効な治療法の開発を目標として、本症の分子病態解析を行う。本研究においては特にsulfatase familyの構造と機能を明らかにし、さらにsulfatase欠損モデルマウスを作出して解析に供する。研究結果(1)ムコ多糖症IV型はsulfatase familyの1つであるN-acetylgalactosamine-6S sulfatase(GALNS)欠損症である。ヒトsulfataseはアミノ酸配列の20-30%において高度に保存された領域を持つ。X線構造解析がなされているArylsulfatase AとN-acetylgalactosamine-4Ssulfatasを鋳型として、homology modeling法を用いてGALNS酵素の構造モデルを構築した。(2)ムコ多糖症IV患者のGALNS遺伝子変異を構造モデル上からその原因を解析すると、重症型では1)hydrophobiccoreやpackingの破壊、2)塩橋の除去、3)活性部位への影響が示唆された。軽症型では構造表面での変異が確認された。(3)GALNS cDNAを発現ベクターに組込み、患者の培養皮膚線維芽細胞中で発現させたGALNS蛋白質を生化学的手法にて解析した。残存酵素活性は軽症型変異のみに認められ、活性部位への影響がより小さいことが生化学的解析からも実証された。2.Sulfatase欠損モデルマウスの作出GALNS欠損モデルマウスを作出するにあたって、マウスGALNSゲノム解析を行い、全エクソン・イントロン境界領域の配列、プロモーター領域の配列、転写開始点を決定した。Galnsゲノム遺伝子断片をNeo+TKベクターに組込み、ES細胞に導入し、positive cloneを得た。現在キメラマウスを作成中であり、モデルマウスの誕生が待たれるところである。そしてこれまでにArylsulfataseAとN-acetylgalactosamine-4S sulfataseのX線構造解析がなされている。そこでhomology modeling法を用いてGALNS酵素の構造モデルを構築した。(2)ムコ多糖症IV型患者のGALNS遺伝子変異を構造モデル上からその原因を解析すると、重症型では1)hydrophobiccoreやpackingの破壊、2)塩橋の除去、3)活性部位への影響が示唆された。2. Sulfatase欠損モデルマウスの作出GALNS欠損モデルマウスを作出するにあたって、マウスGALNSゲノム解析を行い、全エクソン・イントロン境界領域の配列、プロモーター領域の配列、転写開始点を決定した。研究目的ムコ多糖症に対する安全で有効な治療法の開発を目的として、本症の分子病態解析を行う。研究結果ムコ多糖症IVA型はsulfatase familyの1つであるN-acetylgalactosamine-6S sulfatase(GALNS)欠損症である。昨年度はhomology modeling法にてGALNS蛋白質の構造モデルを構築し、臨床型と遺伝子変異との関連性について、構造モデル上からその原因を解析した。

本年度は、さらにGALNScDNAを発現ベクターに組込み、患者の培養皮膚線維芽細胞中で発現させたGALNS蛋白質を生化学手法にて解析した。残存酵素活性は軽症型変異のみに認められた。昨年度の構造解析からは軽症型変異は主に酵素蛋白質の構造表面に生じていることが明らかになっており、活性部位への影響がより小さいことが生化学的解析からも実証された。2.Sulfatase欠損モデルマウスの作出昨年度単離したマウスGalnsゲノム遺伝子断片をNeo+TKベクターに組込み、ES細胞に導入し、positive cloneを得た。現在キメラマウスを作成中であり、モデルマウスの誕生が待たれるところである。
液晶の深化によるソフトクリスタルの創製と機能開拓

液晶と結晶のさらに中間的な状態である「ソフトクリスタル」の概念を導入し、液晶の柔軟さと運動性を担保したまま「結晶化」することにより、オングストロームオーダーの精緻な配向・配列秩序と、自己組織化によるメートルオーダーの分子配列秩序を両立した「ソフトクリスタル」の実現を目指して、液晶生フタロシアニン同族体を用いて下記の成果を得た。(1)種結晶を用いて接種凍結を施すことでC6TBTAPH2配向薄膜を作製し,薄膜の光学特性及び結晶構造を調べた.その結果、C6TBTAPH2もしくはC6PcH2の種結晶を用いてC6TBTAPH2薄膜に接種凍結を施すことで,種結晶を起点としたエピタキシャル成長が生じ,それに伴って異なる結晶構造の薄膜を選択的に作製することに成功した.また,エピタキシャル成長を利用した結晶多形制御が,キャリア移動度の向上に有効であることを明らかにした.(2)Time of Flight法、Photo-CELIV法に加えて、金属/絶縁体/半導体構造の素子を用いるMIS-CELIV法により、CnPcH2薄膜中の両極性キャリア移動度評価を行い、キャリア輸送について検討した。その結果、CnPcH2薄膜中の正孔移動度および電子移動度は置換基長の増加に伴い単調に減少した。このことは、スピンコート薄膜中ではカラム軸が基板に平行であることから正孔はカラム間をホッピング伝導しており、カラム間隔の増大に伴うホッピング距離の増加により移動度が減少したと考えられる。当初研究計画として、(1)分子配列秩序ならびに運動性の評価、(2)キャリア伝導機構の評価、(3)溶媒蒸気処理による結晶構造転移と分子配列機構の解明を予定していたが、(1)に関しては、接種凍結による配向薄膜の作製において、昨年度確立したバーコート成膜時の種結晶使用の手法を応用し、種結晶による選択的薄膜の構造制御を実現できた。特に、想定外の成果として、ホモエピタキシャル成長が実現できた。(2)に関しては、移動度評価手法として、Time of Flight法、Photo-CELIV法に加えてMIS-CELIV法を確立でき、大きな進展が得られた。(3)に関しては、溶媒媒介転移の機構解明を目指してサンドイッチセルの溶媒時期処理の予備的実験を進めており、次年度での成果が期待できる。以上のように、当初計画に沿って、順調に研究が進捗している。領域内共同研究を積極的に進展させる。特に、理論研究者との議論により結晶構造選択性などに関する知見を研究計画にフィードバックする。
語彙の内的特性に基づいた日本語話者のための韓国語教育用語彙目録の開発に対する研究

本研究は、日本語母語話者のための韓国語教育用語彙目録を開発するための理論的、実践的基礎を提供せんとするものである。これまでの日本と韓国における韓国語教育用語彙目録の問題点を認識した上で、「日本語母語話者のため」と「教育」というキーワードを手掛かりに語彙選定方法、語彙の学習レベル分け、語彙内的特性の提示方法について検討を行った。その結果を反映させた動的な語彙目録および検索システムを作製・公開し、更なる改善及び方法論の発展を図るとともに日本と韓国、台湾の学会で発表を行った。韓国語教育用語彙の目録作成のためのパイロット語彙目録としている「国際通用韓国語教育用の語彙目録」を対象に、語の出自を分析した。(約11,000語)語彙内項を記述する作業の効率化を図るため、当初は28年度に実施する予定であった語彙リストの見出しの確定作業を前倒しで実施することにした。その第1段階作業として「国際通用韓国語教育用の語彙目録」を対象に、多義などの意味関係に注意しながら、対訳語を付ける作業を実施し、ほぼ完了段階である。これらの作業から得た結果をまとめ6月(台湾)と8月(韓国)の国外学会で発表する予定である。すでに発表の申請をし、審査に合格した。作業の効率を上げるため、計画を少し変更したが、内容の変更ではなく、順序の変更なので、ほぼ計画通り進んでいると判断できる。内容面でも、これまでの作業でいくつかの課題は見つかったが、予想範囲内のものであり、これからその解決のための研究を進めることとなるので、解決されることが予想される。本研究は日本語母語話者に特化した韓国語学習用語彙目録作成のための理論的土台を模索すると同時に成果物として語彙の内的特性を反映した韓国語学習用語彙目録の試作を提示するものである。語彙の内的特性の記述には対照言語学の成果を積極的に取り入れ、その結果を語彙目録のレベルわけに反映させる方法論を探る理論的な研究であり、その結果物を提示することで教材作成、評価、学習者の学習補助など多岐に応用できる実用的な研究である。このような目標を実現するため、2016年度には、以下の研究を行った。1.韓国語教育用語彙リストを作成するため、2015年度に続き見出しの確定作業を行い、「国際通用韓国語教育の語彙目録」の日本語訳を基準に日本語教育用語彙リストをマッチングさせる作業を行った。その結果、20、000語程度の日韓語彙ペアを得たが、これに基づき教育用語彙を確定するための検討作業を始めまとめの段階に入った。2.韓国語教育用語彙リスト作成のパイロットリストである「国際通用韓国語教育の語彙目録」に対し、ごの音声情報(音節数、語幹末音)・形態論的情報(活用の規則・不規則、不規則活用の種類・派生語及び複合語など語構成情報)の分析を行った。3.2015年度の研究結果を台湾(6月)と韓国(8月)の国際学術大会で発表し、学術誌に論文を発表した。論文では、見出しと訳語の提示に止まっている韓国語学習者用語彙リストの現状を検討し、学習者の母語に特化した、語彙内項情報を提供する語彙リストの必要性と要件を実例に基づき提示した。当初の計画では2016年度に実施する予定だった韓国語の教育用語彙リストと日本語の教育用語彙リストの統合作業を201年度に前倒しで行い、その作業が2016年度の上半期まで伸びたため、語彙内項の記述作業を始めるのが少し遅れた。ところが最も時間のかかる見出しの確定作業が完了したため、2017年度の作業で挽回し、当初の目標を達成することが出来ると予想される。本研究は、日本語母語話者に特化した韓国語教育用語彙目録の諸要件を検討し、それらの要件を充足させる教育用語彙目録の試作を提供することを目標とする。本研究で提案する教育用語彙目録には見出しに対する意味、品詞情報に加え、各単語の音韻・形態・造語・共起情報など語彙の内的特性が明示されることとなる。このような目標を達成するため、以下のような作業を実施した。1.韓国で提案された韓国語教育用語彙目録と日本で発表された国語教育・日本語教育用語彙目録のマッチングを行い、日本語の基本語彙に対応する単語・表現でありながら韓国語教育用語彙目録に登載されていない項目を補充し、日本語母語話者のニーズに相応する韓国語教育用語彙目録の見出しを確定した(約15,000項目)<2015年2016年>2.各項目について音声、形態、語形成の特性、語の出自、コロケーションなど語彙内的特性を記述した。<2016年2017年>3.出来上がった語彙目録のDB化を行い、WEB上で検索できるシステムを製作し、公開に向けての試験稼動を実施した。<2017年>上記の過程では日本語と韓国語の語彙対応における様々な問題点が浮き彫りとなった。こうした問題点を類型化し、それらに対する本研究の対応方針をまとめた内容を、検索システムの紹介と合わせて学会で発表する予定である。<2018年6月17日朝鮮語教育学会大会>本研究では、語彙の内的特性を反映させた教育用語彙のレベル化を試みたが、語彙のレベル分けは語彙の枠を超え、カリキュラム構成の問題と有機的に連動させて行うことが必要であることが分かった。今後は、構築した教育用語彙目録をカリキュラム開発と結びつけ、より実用性と整合性のあるレベル分けされた語彙目録に改善していく予定である。

本研究は、日本語母語話者のための韓国語教育用語彙目録を開発するための理論的、実践的基礎を提供せんとするものである。これまでの日本と韓国における韓国語教育用語彙目録の問題点を認識した上で、「日本語母語話者のため」と「教育」というキーワードを手掛かりに語彙選定方法、語彙の学習レベル分け、語彙内的特性の提示方法について検討を行った。その結果を反映させた動的な語彙目録および検索システムを作製・公開し、更なる改善及び方法論の発展を図るとともに日本と韓国、台湾の学会で発表を行った。「国際通用韓国語教育用の語彙目録」の日本語対訳と日本語の使用頻度調査の結果を対照し、日本語で高頻度語でありながら対訳語の目録に入ってない語を追加し、その韓国語の対応語を付けて韓国語教育用の語彙目録を確定する。追加された単語に対し、これまで「国際通用韓国語教育用の語彙目録」について行った分析をし、語彙内項情報をつける。来年度には、この目録と語彙情報に対し、語彙レベルを定める作業を行う。1.2016年度に続き、語彙の形態論的特性の記述・コロケーション情報・意味情報の記述を行い、語彙内項の分析作業を完成する。2.頻度・語彙内項情報に基づき、語彙のレベル分けを行う。3.リストをDB化し、結果物を公開する。韓国語教育当該年度には、計画していた作業の順番を変えることで謝金の比重が大きくなった一方、物品費の支出が少なくなった。そして論文の投稿も次年度以後になったため、論文の掲載料などの支払いもなくなり、残額が生じた。2016年度には作業量が多かったため謝金・物品費の支出が増えた。そして研究成果発表のため国内外の学会に参加したため、旅費の支出が増えた。そして論文投稿にかかる費用をその他として計上していたが、今年度の論文発表においては費用がかからなかったため、14,164円の次年度使用額が生じた。次年度はすでに2回の海外発表が確定しており、また海外調査の計画があるため、今年度より旅費の支出、そして海外出張に伴う図書や資料の購入の増加が見込まれる。次年度使用額は、海外出張や資料購入に使用する予定である。次年度にも引き続き謝金と旅費及び物品費の使用が予定されているが、2017年度は受領額が今年度より減る。このような事情から、2017年度には今年度の未使用額を含め、直接経費の使用をより計画的に行うように努める。大概の直接経費の予算額の配分は、人件費35万円、旅費20万円、物品費16,4164と予定している。
猫におけるインクレチン関連薬が糖代謝およびインスリン分泌に与える影響の検討

肥満猫において血糖値、インスリンおよび遊離脂肪酸の上昇を引き起こしやすい炭水化物を決定した。その結果マルトースが血糖値やインスリンを最も上昇させやすいということがわかった。次に正常猫に対してアカルボース、シタグリプチンおよびその併用療法を行い、その後食事とマルトースを与え、食後の血糖値、インスリンおよびインクレチン(GIPおよびGLPー1)濃度を測定した。結果として両製剤の併用は猫の糖尿病治療に用いることができる可能性を示した。正常猫においてインクレチン関連薬の効果を検討するため、まず正常猫において血糖値、インスリンおよびインクレチン(GIPおよびGLP-1)分泌の上昇を引き起こしやすい炭水化物を決定した。炭水化物の種類として、グルコース、トレハロース、マルトースおよびコーンスターチを用いた。その結果マルトースが猫において血糖値やインスリンを最も上昇させやすいということがわかった。その後、正常猫に対してインクレチン関連薬である、DPP-4阻害剤であるシタグリプチンを投与した。またその他の経口血糖降下剤として猫において一般的に投与されているαグルコシダーゼ阻害薬である、アカルボースを投与した。与えるフードは、ドライフードとし、それに加えウェットフードに混ぜたマルトースを給与した。無投与、シタグリプチン投与、アカルボース投与およびシタグリプチン+アカルボース併用を正常猫にランダムに投与した。その結果シタグリプチン+アカルボース投与で無投与と比べて食後の血糖値、インスリン、GIP曲線の曲線下面積が有意に低下した。一方食後のGLP-1曲線の曲線下面積が有意に上昇した。また、シタグリプチン単独投与でも無投薬と比べ食後のGIP曲線の曲線下面積が有意に低下し、GLP-1は有意に上昇した。正常猫においてもシタグリプチンはインクレチン分泌に大きく影響を与え、さらにアカルボースを併用すると、血糖値やインスリン濃度にまで変化をもたらすことがわかった。これらの薬剤は今後糖尿病の猫にも用いることができるようになるかもしれない。これまでの研究実績として、健常猫5頭を用いて研究を行った。一日二回食事を与え、摂取カロリーは一回の食事あたり1/2×1.4×安静時エネルギー要求量(BW0.75×70)に設定した。一晩の絶食後に食時と同時に、アカルボース、シタグリプチンおよびその併用療法を行い、その後の血糖値、インスリンおよびインクレチン濃度を評価した。研究デザインはクロスオーバーデザインとし、無投薬群、アカルボース、シタグリプチンおよび併用投与を一週間おきに5頭の猫にランダムに処置し実験を行った。採血は薬剤投与前、食前および、食後4時間まで1時間おきに、10時間まで2時間おきに行い、血糖値、インスリンおよびインクレチン(GIP, GLP-1)の血中濃度を測定した。結果としてすべての経口血糖降下剤投薬後に血糖値やインスリンが低下した。特にインスリンの値は併用群で最も低下した。これはアカルボースとシタグリプチンの効果作用点が異なるため、併用投与により血糖値の低下とインスリン分泌の低下が起こったと考えられる。また、インクレチンに関してはGLP-1においてシタグリプチン投与および併用群において上昇し、人と同様にGLP-1上昇による抗糖尿病作用があると考えられた。これらの研究結果は昨年Research in VeterinaryScienceに投稿し、アクセプトをいただいた。猫においても経口血糖降下剤の併用が糖尿病に効果があるかも知れないということを示す重要な研究報告となった。これまでに研究課題の実験は順調に進行し、その結果も順次まとめられている。また、昨年本研究課題関連の論文が二本アクセプトされ、研究成果の発表に関しても当初の予定通りに進捗していると考えているため。正常猫および糖尿病猫において食事後のGIP(グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド)、GLP-1(グルカゴン用ペプチド-1)およびグルカゴン分泌に違いがあるかについて検討した。正常猫は6頭使用し、糖尿病猫は4頭を使用した。糖尿病猫はインスリン投与を行っているものを用いた。食前から食後10時間まで採血を行い、グルコース、グルカゴン、GIPおよびGLP-1を測定した。グルコースは糖尿病猫において正常猫と比較して高い値を推移した。グルカゴンはGIPにより分泌が刺激され、GLP-1により抑制されると報告されている。結果として糖尿病猫において正常猫と比較してグルカゴン分泌が高く、その原因としてGIPおよびGLP-1分泌の違いが考えられた。GIPにおいては正常猫と糖尿病猫で分泌に大きな違いは認められなかった。ヒトの肥満患者や糖尿病患者ではGIPが上昇していることが報告されているが、そのような結果は認められなかった。一方GLP-1では糖尿病猫において正常猫と比較して低値を推移した。よって糖尿病猫におけるGLP-1の低下がグルカゴン分泌の上昇を引き起こす可能性が考えられた。これはヒトの糖尿病患者で起こる変化と同様の結果が得られた。そのほかの原因として糖尿病猫はインスリン分泌が少なく皮下投与されているインスリン量では血糖値が完全に抑えられず、拮抗ホルモンであるグルカゴンが上昇したものと考えられた。この研究成果は現在論文として執筆しており投稿する予定である。

次に正常猫に対してアカルボース、シタグリプチンおよびその併用療法を行い、その後食事とマルトースを与え、食後の血糖値、インスリンおよびインクレチン(GIPおよびGLPー1)濃度を測定した。結果として両製剤の併用は猫の糖尿病治療に用いることができる可能性を示した。前年度までにおいて、正常猫においてインクレチン関連薬を投与した際のインクレチン分泌の検討を行った。今後は肥満や糖尿病の猫においても様々な検討を行っていく。そのため現在のところ、おおむね順調に進展しているといえる。今後はこれまでインクレチン関連の経口血糖降下剤が猫においても抗糖尿病作用があることがわかった。今年度はさらに肥満や糖尿病症例においてもこれらの経口血糖降下剤が有効であるかを検討する必要がある。結果臨床的にインクレチン関連薬が有用であるかを総合的に判断したい。獣医内分泌学現在までに正常猫の検討を行ってきた。今後は肥満や糖尿病の猫において、インクレチン関連薬が食後の血糖値やインスリン値および実際のインクレチン分泌(GIP,GLP-1)にどのような影響を与えるのかを検討する。正常猫よりもより臨床現場に近い症例で検討を行うことで、インクレチン関連薬が獣医臨床で用いることができるのかを検討していく。来年度の使用する予定の試薬があるため、次年度使用額が生じた。しかしおおむね順調に予算は管理されている。キットなどを購入したが、前年度に必要な分はすべて購入したため。試薬の購入費用に充てる。新たな研究を始めるため、今年度再びキットなどが必要となる。前年度に買ってしまうとロットが異なったり、使用期限が切れてしまったりと、デメリットが生ずるため。
過疎地域における高齢ひきこもり者の実態把握と地域介入を柱とする包括的支援策の提言

今年度も,昨年度と同様に,洋野町・久慈市山形地区・野田村でひきこもり者の家庭訪問を続けた。訪問者の大半は継続的な関与をしている者であったが,新規の対象者も洋野町で3名あった。久慈保健でもひきこもり相談を続け,新規の相談が6件あった。新規・継続ケース合わせて,1年間で,就労実現が6人,医療期間を継続受診するに至った人が4人,進学が2人と変化が見られた。特に大きな動きがあったのは,洋野町である。地域包括支援センターを退職した保健師がNPO法人を設立し,一段とフットワークが軽くなり,研究者とともに積極的に家庭訪問を展開した。また,その呼びかけに呼応して,民間の農場や町が設置している木工品加工場などが積極的にひきこもり者本人を雇用し,柔軟な労働条件設定を設定し,かつ年配者が親身でていねいな職業指導を行うことで,就労が定着した。支援方法の具体的ノウハウの蓄積が期待できる。また,拠点としてる北リアス病院デイケアにおいて,元ひきこもりであった利用者の実態調査を行った。大規模デイケア利用者175名中18名が基準に該当する対象となった。ひきこもり開始から初診までの年数は平均9年,精神科主診断では,気分障害圏が9人,統合失調症圏が2人,発達障害圏7人(うちASD5人,軽度MR2人)であった。不登校経験者が12名あった。調査期間中に2名が就労支援などを利用し就労に至った。この結果を,日本精神障害者リハビリテーション学会第26回大会(東京)にてポスター発表した。地域の啓発活動として,久慈市および洋野町で,それぞれ一般住民を対象とした啓発のための講演を行った。次年も家庭訪問を中心とする地域介入を継続する。就労に至った事例の検討は特にていねいに行い,可能であれば事例報告の形で研究成果の発表を目指す。関与した事例そのものも60例を超えたため,データ化して分析する作業に着手する。家庭訪問などにより関与する事例数の目標は80例であったが,3年間で60例に達し,概ね順調に推移しているといえる。また,就労実現に至ったケースが7例あり,就労の場が確保されたこともあり,今後も就労実現に至る例が増加することが期待できる。保健所,村役場,市役所支所,地域包括支援センターなどの支援部署との連携も,転勤などの事情で人の入れ替わりはあるものの,良好な関係が維持されている。地域での啓発活動も繰り返し実施し,特に久慈市では一般住民が300人以上集まる会が,共同研究者大塚教授の尽力で実現できた。家族支援が,個別家族への面談という形では実施できているが,当初計画していた心理職によるCRAFTの応用によるシステマティックな支援・介入が実現できていない点が,未達成の部分である。関与した事例そのものも60例に達したため,クロス集計により分析する作業に着手する。デイケアの調査からも,精神科診断として気分障害圏の多さが注目される。従来は指摘されてこなかった点であることから,重点的に調査を行うこととする。具体的には,拠点としてる北リアス病院の精神科外来でのカルテ調査を行い,精神科診断とひきこもりの関係について,多角的に検討する。これらの研究成果は,日本精神障害者リハビリテーション学会,日本社会精神医学会などで発表した上で,論文化することを目指す。ひきこもり者の家庭訪問を年間を通して繰り返し実施した。研究開始前から訪問を実施していた対象者に加え,地元精神保健関係者の協力を得て,新たに10名余りの新規訪問を実施した。その結果,2016年度末までに,合計40件で家庭訪問を実施したことになった。うち本人と面談が出来たのは30人余りであった。そのうち,洋野町で訪問・面談が出来た23名について分析を行った。調査項目は,保健師など仲介者がアウトリーチ活動を依頼した理由,本人・家族の面談により想定された精神科診断,転帰である。その結果,依頼理由はひきこもりが18と最多であった。依頼の過程では精神保健関係者が主導して訪問活動に結びつく事例が多かった。23名中精神科受診が必用と考えられたのが18名であり,診断的にはF2(統合失調症圏)が4,F3(気分障害圏)が7,F4(不安障害など)が2,F8(発達障害圏)が7,その他2名は判断困難または精神科不要とされた。対象者の年齢は10代から50代まで多岐にわたるが半数が40歳を超えていた。相談をきっかけに精神科受診に繋がったのが9例,すでに精神科通院中が3例,その他は受診には至らないが大半は相談ないし訪問継続となっていた。この内容は,2016年12月1日,日本精神障害者リハビリテーション学会第24回長野大会にて口頭発表した。その他,情報発信としては,同年8月,Yomiuri-Onlineに「ひきこもり支援に取り組む岩手県洋野町との関わり」と題して寄稿し,特に就労支援の観点から町の取り組みを紹介した。地域における啓発活動にも力を入れており,ひきこもりおよび発達障害に関する講演は5回実施した。これによって新たな精神保健関係者との協力関係も構築した。

家庭訪問により面談できたひきこもり者が,過去からの積み重ねも含めて30名に達した。次年度の訪問計画も出来ており,新規の面談が順調に増加していくことが期待される。啓発活動により,臨床心理士など専門職の研究協力者が得られたことも,今後の研究の進展に寄与することになると期待できる。遅れているのが,地元の精神保健関係者による家族支援システムの構築である。この点は,現場レベルでは各関係者がていねいに実施しており,山科および大塚がそれぞれ関係者を支援することは出来ていた。しかし支援システムや支援方法の洗練化には至っておらず,そこが改善できれば一段と有効な支援が可能になると考えられる。研究計画に則り,1地域での当事者および家族を対象とした訪問・面接による支援活動,2地域での啓発活動,3学会発表,の3方面で研究活動を継続した。1洋野町地域包括支援センター,久慈市山形保健室,野田村住民保健課の保健師らと連携し,地域での訪問活動および家族支援(保健所等での面談)を継続した。年間での家庭訪問件数は延べ50件ほどで,うち新規の訪問は5件であった。継続ケースについては,多い場合は年間8回の訪問となるなど,関与を途切れさせること無く関係の発展に努めている。その結果,数名が援助つきの就労に至ることができた。2自治体の要請に基づき,洋野町役場,野田村役場で,地域の支援者および一般住民向けの講演会を開催し,啓発活動を行った。講演を聞いた家族が支援を求めて自治体窓口を訪れるなど,目に見える成果があった。また,次年度も講演活動を継続するよう保健所などから依頼された。32017年6月,第113回日本精神神経学会学術総会(名古屋)にて,口頭発表「過疎地におけるひきこもり者を対象にした家庭訪問による実態調査」を行った。また,2018年2月,第29回岩手公衆衛生学会学術集会(盛岡)にて,口頭発表「ひきこもり支援経過と今後の方向性について」を共同で行った。いずれも注目を集め,他大学の研究者とのネットワーク形成に役立った。洋野町では,これまでに関与したひきこもり事例が50例に達したため,このデータを整理・分析することとなった。研究開始以前からの関与例も含めると,「ひきこもり」支援の関与対象となったのは合計60例となり,研究計画段階での目標数80例に近づきつつある。特に洋野町では,町を挙げての取り組みが続き,50事例の蓄積が得られた。この転帰を含む分析に着手できたのは,当初予定よりも1年早いことであり,進展が順調と言える根拠である。一方,家族支援については,個別の面談の積み重ねに留まっており,CRAFTを応用したシステマティックな支援の展開には至っていない。持続的に関与できる専門家の助力を得ることが課題となっている。今年度も,昨年度と同様に,洋野町・久慈市山形地区・野田村でひきこもり者の家庭訪問を続けた。訪問者の大半は継続的な関与をしている者であったが,新規の対象者も洋野町で3名あった。久慈保健でもひきこもり相談を続け,新規の相談が6件あった。新規・継続ケース合わせて,1年間で,就労実現が6人,医療期間を継続受診するに至った人が4人,進学が2人と変化が見られた。特に大きな動きがあったのは,洋野町である。地域包括支援センターを退職した保健師がNPO法人を設立し,一段とフットワークが軽くなり,研究者とともに積極的に家庭訪問を展開した。
汽水域,宍道湖・中海における植物プランクトン群集の長期動態解析

1)研究室に保存されていた1960年代からの宍道湖,中海の植物プランクトン試料を整理し,標本箱に納めた。2)これらの試料について分類学的検討を進め,種名を改めたり,出現時期を修正した。中海で赤潮を引き起こすProrocentrum minimumが2005年以降,優占することが少なくなった。中海の微小珪藻ついてSEM観察を行い,その中の一種はChaetoceros minimusであることを明らかにした。3)本水系で出現に季節性のある種として,M.contortum他数種が抽出された。4)宍道湖のカビ臭の研究のため,4種類を培養株として保存した。5)出現種約180種についてホームページで公開の準備を進めた。平成19年度は,宍道湖・中海水系の植物プランクトン画像および特徴を水質データと併せてホームページで公開するために,エクセルを用いて規格を作成した。具体体には過去のデータから,出現種のリストを作成し,一部の種については,学名,和名,所属綱と目,形状,大きさ,採集日,採集場所,生育環境,撮影条件の記載作業を開始した。また,以前に出版した写真集「宍道湖中海水系の藻類」にのせた写真を,すべてスキャナーを用いてデジタル化し分類群ごとに整理した。規格が不揃いの過去の宍道湖・中海の試料を,10mlの試料瓶に統一し,標本庫へ納める作業を行った。整理した試料をもとに宍道湖の植物プランクトンの種組成の再検討を実施した。長期間放置したために乾燥した試料からも再度5%ホルマリン液に入れることで,殻の固い珪藻類以外で,藍藻Apanocapsa delicatissima, Coelsphaerium kuetzingianum,緑藻Monoraphidium contortum, Oocystis sp.,渦鞭毛藻Prorocetrum minimum,や所属不明の鞭毛藻などを観察することができた。滋賀県琵琶湖環境科学研究センターを訪れ,琵琶湖における植物プランクトンの長期動態と宍道湖中海の場合について情報交換,意見交換を行った。平成20年度は,昨年度作成した宍道湖・中海水系の植物プランクトン画像公開用の規格に基づき、過去のデータから,出現種のリストを作成し,学名,和名,所属綱と目,形状,大きさ,採集目,採集場所,生育環境,撮影条件の記載作業を行った。また、規格が不揃いの過去の宍道湖・中海の試料を,10mlの試料瓶に統一し,5%ホルマリン液に入れ、標本庫へ納める作業を行った。整理した試料をもとに宍道湖の植物プランクトンの種組成の再検討を実施するとともに、現在の宍道湖でカビ臭を発生させていると考えられる藍藻類Coelosphaerium kuetzingianumとカビ臭原因物質のジェオスミン濃度について季節的に調査を実施し、本種がカビ臭の原因生物である可能性が示唆された。国立環境研究所を4月に訪れ,霞ヶ浦における植物プランクトンの長期動態と宍道湖、中海の場合について情報交換,意見交換を行った。宍道湖,中海の植物プランクトンの長期動態解析をすすめるために,研究室に保存されていた1960年代からの宍道湖,中海の試料を10mlの管瓶に移し標本箱に納め,今後の研究に利用可能な状態とした。これらの試料について分類学的検討を進め,種名を改めたり,出現時期を修正した。ピコプランクトンの藍Synechocystis sp.(径1μm)は1990年代に優占することが報告されているが,古い保存試料を観察した結果,1966年当時からたびたび宍道湖で出現していることが明かとなった。本種は微細なため見逃されていた可能性が高い。1974年以降,中海で赤潮を引き起こした渦鞭毛藻類Prorocentrum minimumが2005年以降,優占することが少なくなったことは本水系のプランクトン動態の中で注目すべき点である。本水系で出現に季節性のある種として,緑藻M. contortum,緑Pseudodictyosphaerium minusculum他数種が抽出された。宍道湖のカビ臭研究のため,藍藻Coelosphaerium kuetzingianumなど4種類を培養株として保存した。出現種約180種について,写真と記載分を作成しホームページで公開の準備を進めた。
超音波計測を用いた非クラマース二重項基底に由来する強相関量子相の研究

Pr化合物のΓ_3二重項は電気四極子O_u,O_vを持ち、PrPb_3に見られるように低温で四極子秩序を示すのが通常である。他方、PrMg_3は大きな比熱係数をもち、低温まで秩序を示さず、これまではΓ_3二重項の電気四極子と伝導電子との結合による四極子近藤状態が実現していると想像されてきた。本研究では、電気四極子を観測できる超音波計測を駆使し、非クラマース二重項Γ_3基底をもつPrMg_3における多極子効果と基底状態の解明を目指した。PrMg_3の純良単結晶をブリッジマン法で育成し超音波実験を進めた。その結果、弾性定数(C_<11>-C_<12>)/2において、Δ/2=28 Kに四極子感受率のみでは説明できない特徴的な極小を観測した。Γ_3二重項(0K)-Γ_4三重項(ΔK)系では、歪みε_vと結合する電気四極子O_vに加えて高次の電気16極子H_vも活性であることに着目し、四極子と16極子を同時に取り入れた多極子感受率で再現できることを明らかにした。この振る舞いは、同様のΓ_3-Γ_4系PrAg_2InとPrPb_3でも見られ、系統的に理解できることを見いだし、電気16極子の効果が本質的に重要であることを明らかにした。さらに、PrMg_3の弾性定数(C_<11>-C_<12>)/2の200mK付近で超音波の周波数に依存した超音波分散を観測した。この現象は、熱活性型の緩和時間を仮定したデバイ分散式で再現でき、非クラマース二重項と格子振動が強く結合したバイブロニック状態による散逸量子系が出現していることを示唆する。熱電能の結果から局在電子と伝導電子の混成が小さいと考えられることから、低温で非クラマース二重項と格子の結合による一重項基底を形成することで、対称性の破れ(相転移)は起きずにエントロピーを放出していくと考えられる。このように従来の伝導電子との結合による重い電子の形成、四極子近藤効果のシナリオとは異なる新しい概念を提示した。これまでの強相関電子系では、電子スピン間の相互作用に由来する磁気秩序の研究や、スピン揺らぎと伝導電子の結合による近藤効果などの研究が主要テーマであった。本研究では、非クラマースΓ_3二重項基底状態の系に着目し、電荷揺らぎに由来する強相関量子相の研究を目的としている。希土類Pr化合物に見られるΓ_3基底では、電気四極子O_u、O_vと磁気八極子Txyzを持つが磁気双極子J_x、J_y、J_zを持たないため、伝導電子の混成による四極子近藤効果が期待でき、スピン揺らぎが主役を担う近藤効果とは異なる強相関量子相の出現が期待される。相転移を示さないPrMg_3を取り上げ、極低温・強磁場超音波測定を推進し、Γ_3基底に由来する低温量子相を解明する。高周波誘導炉によって育成したPrMg_3純良単結晶を用いた超音波実験を進め、弾性定数(C_<11>-C_<12>)/2で10K以下でΓ_3基底に起因するソフト化を示し、120mK近傍で超音波の測定周波数に依存する超音波分散および超音波吸収を世界で初めて観測した。この超音波分散は、デバイ型の熱緩和現象で特徴づけられる電気四極子揺らぎを捉えている可能性があり、PrMg_3の低温量子相を理解するのに重要な結果が得られた。また、結晶場準位にΓ_3基底-Γ_4三重項第一励起状態を持つPrMg_3、PrPb_3、PrAg_2Inの弾性定数(C_<11>-C_<12>)/2に共通の特徴的な極小が観測され、Γ_3型の歪みと結合する高次の電気十六極子を考慮することで実験結果を再現できることを明らかにし、多極子物理の新しい発展が期待できる。希土類化合物では,4f電子が持つ多極子と伝導電子の混成により,多極子秩序や,重い電子状態,近藤効果など多彩な物性を示すため,近年精力的に研究されている。特に非クラマースΓ_3二重項基底を持つ系では,電気四極子O_u,O_vと磁気八極子T_<xyz>は持つが,磁気双極子を持たないために低温で高次多極子のみに由来する特異な物性を示す。Γ_3基底をもつPrMg_3は,50mKの極低温でも相転移を示さず,基底状態の解明が課題となっている。新潟大学およびドレスデン強磁場研究所において,希釈冷凍機および超伝導磁石を用いて超音波実験を進めた。その結果,200mK付近で超音波の周波数に依存する超音波吸収を世界で初めて観測した。これは,対称性を破る四極子転移や伝導電子で遮蔽された"四極子近藤効果"のシナリオと異なる電子-格子結合の散逸量子系が出現している可能性があり,優れた成果が得られた。さらに鉄砒素系超伝導体Ba(Fe_<0.9>Co_<0.1>)_2As_2の四極子効果と超伝導の起源を明らかにするために,新潟大学の^3He冷凍機と10T超伝導磁石を用いて超音波実験を進めた。

横波弾性定数C_<66>にのみ室温から超伝導転移温度23Kまで約30%のキュリー的な低温ソフト化を観測した。これは,超伝導の出現にyz型の対称性をもつ軌道と結合する電気四極子が重要な役割を果たしていることを示す結果である。また,C_<66>のソフト化は10Tまでほとんど磁場依存性を示さなかった。そこでドレスデン強磁場研究所において,60Tパルス磁石を用いた超音波実験を行った。その結果,常磁性相では60Tの磁場を印加してもほとんどC_<66>のソフト化は回復せず,極めて磁場に対して強固な超伝導相と軌道自由度の関連を明らかにした。Pr化合物のΓ_3二重項は電気四極子O_u,O_vを持ち、PrPb_3に見られるように低温で四極子秩序を示すのが通常である。他方、PrMg_3は大きな比熱係数をもち、低温まで秩序を示さず、これまではΓ_3二重項の電気四極子と伝導電子との結合による四極子近藤状態が実現していると想像されてきた。本研究では、電気四極子を観測できる超音波計測を駆使し、非クラマース二重項Γ_3基底をもつPrMg_3における多極子効果と基底状態の解明を目指した。PrMg_3の純良単結晶をブリッジマン法で育成し超音波実験を進めた。その結果、弾性定数(C_<11>-C_<12>)/2において、Δ/2=28 Kに四極子感受率のみでは説明できない特徴的な極小を観測した。Γ_3二重項(0K)-Γ_4三重項(ΔK)系では、歪みε_vと結合する電気四極子O_vに加えて高次の電気16極子H_vも活性であることに着目し、四極子と16極子を同時に取り入れた多極子感受率で再現できることを明らかにした。この振る舞いは、同様のΓ_3-Γ_4系PrAg_2InとPrPb_3でも見られ、系統的に理解できることを見いだし、電気16極子の効果が本質的に重要であることを明らかにした。さらに、PrMg_3の弾性定数(C_<11>-C_<12>)/2の200mK付近で超音波の周波数に依存した超音波分散を観測した。この現象は、熱活性型の緩和時間を仮定したデバイ分散式で再現でき、非クラマース二重項と格子振動が強く結合したバイブロニック状態による散逸量子系が出現していることを示唆する。熱電能の結果から局在電子と伝導電子の混成が小さいと考えられることから、低温で非クラマース二重項と格子の結合による一重項基底を形成することで、対称性の破れ(相転移)は起きずにエントロピーを放出していくと考えられる。このように従来の伝導電子との結合による重い電子の形成、四極子近藤効果のシナリオとは異なる新しい概念を提示した。
膜結合型IL‐1alphaによる歯根膜線維芽細胞の増殖および機能発現への関与

歯周組織を構成する主要な細胞である歯肉線維芽細胞(HGFs)が歯周病局所においてどのように歯周組織破壊に関与しているかを調べることを目的として、今回我々は、HGFsが産生する細胞画分IL-1alphaによるヒト歯根膜線維芽細胞(HPLFs)の増殖および機能発現への関与を検討したところ以下の結果を得た。1.HGFsの細胞画分IL-1alpha産生能:HGFsを24穴プレートに1×10^4個/wellの割合でまき、confluentに達した後、hrIL-1beta(2.5ng/ml)で24時間刺激すると、細胞画分のみにおいてIL-1alphaを産生した。またこのIL-1alpha産生量はhrIFN-alpha(1,000U/ml)の24時間のプライミング刺激により23倍に増加していた(平均123pg/ml)。これに対してhrIL-1beta未刺激の条件下で培養したHGFsではこのような細胞画分IL-1alphaの産生は検出されなかった。2.細胞画分IL-1alphaがHPLFsのDNA合成、PGE_2産生、コラゲナーゼ活性に及ぼす影響:上記の条件で刺激、未刺激の各HGFsを1%パラホルムアルテヒドで固定した。固定した細胞上にHPLFsを1×10^6個/mlの割合でまき、DNA合成量の継時的変化、培養開始24時間後から96時間後までに培養上清中に産生分泌されたPGE_2量、コラゲナーゼ活性を測定し、比較検討したところ以下の結果を得た。(1)hrIFN-alphaとhrIL-1betaで刺激したHGFsの細胞画分IL-1alphaは、HPLFsのDNA合成およびPGE_2産生を亢進させ、またコラゲナーゼ活性を上昇させた。(2)またこのようなDNA合成、PGE_2産生、コラゲナーゼ活性の増加は、抗ヒトIL-1alpha抗体の添加により、コントロールレベルまで減少した。
出芽酵母の表現型プロファイリングに関する基盤研究

研究代表者らは出芽酵母の細胞形態、アクチン、核などの形態に関する高次元表現型情報を集めることにより、遺伝子欠損によって変化する表現型プロファイルが遺伝子産物の機能に関係していることを発見した。このことをヒントにして高次元表現型データから表現型プロファイルを統計学的に抽出し、パターンの類似性からその条件下で影響を受けている遺伝子機能を推測する(表現型プロファイリング)法を確立した。この方法は、生理活性物質の細胞標的を推定できる新しい方法としても利用できる。犯罪捜査における容疑者プロファイリングと同様に、プロファイルの精度は統計的データの質と量に依存することから、観察対象の表現型を増やすことも試みた。これにより顕微鏡画像から得られる細胞周期や細胞構造の情報を主とする表現型を1,000以上のパラメータ(指標)から解析するシステムを構築できた。出芽酵母の表現型プロファイリングに関する基盤研究の中で、今年度は特に細胞の形態変化を引き起こす化学物質のスクリーニングとその細胞標的を推定することが必要と考え、高次元細胞形態情報に基づいて生理活性物質の細胞標的を推定する新しい手法を開発した。具体的には生理活性物質によって引き起こされる野生型出芽酵母細胞の形態変化の特徴と遺伝子欠損によって引起こされる形態的特徴の類似性の比較(プロファイリング)によって、生理活性物質の細胞標的を推定した。まず、主成分分析を適用することで501の細胞形態パラメータから104主成分(寄与率99%)を抽出し、酵母変異株の形態的特徴を表す104種類の数値を4718株すべてについて得た。次に細胞標的を推定したい生理活性物質を、野生型酵母に5段階の異なる濃度で5回ずつ(計25回)処理し、高次元の形態情報を取得した。そして最後に、先に求めた変異株の特徴を表す104の主成分得点と生理活性物質処理による濃度依存的変化の特徴を表す104の主成分得点の相関係数Rを4718株すべてについて算出した。これらの相関係数で、false discovery rate(FDR)が0.01の無相関検定を行い、有意な正の相関を持つ変異株を形態変化が類似した変異株、すなわち細胞標的の候補として検出した。標的が既に知られている4つの薬剤を生理活性物質のテストケースとして使用したところ、実際に標的を予想することができたので、高次元細胞形態情報プロファイリングによって、形態変化を引き起こす生理活性物質の細胞標的が推定可能であることが示された。パン酵母やワイン酵母、ビール酵母、一部の病原性Saccharomyces酵母等は近縁でありながら、生育温度や発酵特性、病原性等においてそれぞれ固有の特徴を持つ。このような違いが細胞内機能のどのような差によって生じてくるかについては、分子育種、種分化研究、感染病予防等の観点から興味深い。申請者らは、ゲノム配列が解明されている酵母二株(実験株酵母とワイン醸造酵母)と、それらをかけ合わせた子孫の各株の形態情報を取得し、親株の形質の差の多くが遺伝子に由来すること、複数の遺伝子座が量的形質に影響を及ぼしていること、形態情報が遺伝子発現量とも密接な関係があることなどを明らかにし、出芽酵母の細胞形態が比較ゲノム解析のよいモデル系となることを示してきた。本研究では、この研究をさらに発展させ、地理的にも生育環境上も隔離された環境下で単離されたSaccharomyces cerevisiae 36株を用いて表現型プロファイリングを行い、細胞内機能のどのような違いによってこのような近縁酵母同士の違いが生じるのかについて研究を行った。またこれらの36株は共同研究者のSchacherer(CNRS,France)らにより精密なDNA多型マッピングが行われているため、表現型プロファイリングとDNA多型の比較が可能であるため、アソシエーションマッピングを行なった。その結果、表現型は3つのグループに分かれることが明らかになり、特にワイン酵母において、表現型の類似性は遺伝的な近縁性に起因することを統計的に確かめることができた。今後この研究は、集団構造の解析と合わせて自然酵母を使った遺伝的多様性の解析につながることが期待される。我々は以前出芽酵母の非必須遺伝子破壊株の表現型データベースの中から類似した表現型パターンを持つ変異株を探索するための統計的技法を開発していた(Ohnuki et al., 2010)。これを応用して薬剤処理した酵母細胞の501次元形態データを取得後、それを非必須遺伝子破壊株の表現型データと比較することにより、薬剤の細胞内標的に関する知見を得ることができるようになった。しかしながらこの方法は、細胞内に標的がたったひとつ存在する場合にのみ適応でき、標的が2つ以上存在する場合には適応できなかった。そこで今年度は、標的が2つ以上存在する場合にも薬剤応答に関する知見を得ることができる統計的技法を開発した。具体的には、二回の連続した主成分分析を行なう。

初めの主成分分析では何段階かの薬剤濃度で処理した細胞の形態変化データを用いる。これにより、濃度依存的に変化するパラメータが抽出できる。次に二回目の主成分分析では、一段階目で抽出したパラメータに関して帰無分布するデータを用いて主成分分析する。これにより、その中の独立な成分が抽出できる。一段階目で時間変化を追跡したデータを用いれば、時間依存的に変化する独立な成分が抽出できる。この二回連続した主成分分析を使った解析によって、実際にはJBIR19という標的未知の薬剤の細胞応答に関する知見を得た。501次元の形態表現型は疎構造を持っており、今まで次元圧縮する方法が強く求められていた。この方法により、研究者が関心を持つ重要な観点からの解析が可能になり、薬剤の「濃度依存的変化」の高次元データからは副作用を持つ薬剤の特性が、増殖時の「時間依存的変化」の高次元データからは増殖制御プログラムの特性が明らかになった。
インスリン依存性糖尿病実験モデルの確立とこれに基づく新しい糖尿病治療藥の開発

1.90%膵切除ラットは尿糖,耐糖能異常,残存膵組織中のランゲルハンス島β細胞の変性を示し,インスリン依存性糖尿病の好モデルであると認められた. 2.スーパーオキシドジスムターゼなどのラジカルスカベンジャーはアロキサンによる膵β細胞DNAの切断とインスリン合成低下を防止し,活性酸素を介した膵β細胞障害の予防に有効であった.3.ニコチン酸アミド, 3-アミノベンズアミドなどの芳香族酸アミド化合物がアロキサンやストレプトゾトシンによるインスリン合成低下を防止し,糖尿病の発症を阻止することが見い出された.さらに,芳香族酸アミド化合物は90%膵切除ラット残存膵インスリン産生β細胞の再生を誘導し,糖尿病状態を予防・改善することが明らかにされた.4.芳香族酸アミド化合物の糖尿病発症阻止に最も有効な投与条件はニコチン酸アミドで500mg/kg体重/日, 3-アミノベンズアミドで100mg/kg体重/日であり,長期連続投与による副作用の発生は認められなかった. 5.約500種類の芳香族酸アミド誘導体を化学合成し,インスリン依存性糖尿病モデル動物,正常動物に経口投与して藥効試験,安全生試験を行なった.その結果,ピリジルベンズアミドとくに3-アシルー(6-メチルー)2-ピリジルベンズアミドと3-ウレイドー(6-メチル)2-ピリジルベンズアミドが最も強力な糖尿病発症阻止活性と血糖降下活性(糖尿病改善作用)を示し,また最も低毒性であった.さらに,これらのピリジルベンズアミド誘導体は血小板凝集抑制作用,アルドースレダクターゼ阻害作用も示し,糖尿病性二次障害(合併症)に対しても有効であることが示唆された.したがって,本研究の当初計画は予定年度内に完全に達成され,全く新しい総合的な糖尿病治療藥の開発が期待される.1.90%膵切除ラットは尿糖,耐糖能異常,残存膵組織中のランゲルハンス島β細胞の変性を示し,インスリン依存性糖尿病の好モデルであると認められた. 2.スーパーオキシドジスムターゼなどのラジカルスカベンジャーはアロキサンによる膵β細胞DNAの切断とインスリン合成低下を防止し,活性酸素を介した膵β細胞障害の予防に有効であった.3.ニコチン酸アミド, 3-アミノベンズアミドなどの芳香族酸アミド化合物がアロキサンやストレプトゾトシンによるインスリン合成低下を防止し,糖尿病の発症を阻止することが見い出された.さらに,芳香族酸アミド化合物は90%膵切除ラット残存膵インスリン産生β細胞の再生を誘導し,糖尿病状態を予防・改善することが明らかにされた.4.芳香族酸アミド化合物の糖尿病発症阻止に最も有効な投与条件はニコチン酸アミドで500mg/kg体重/日, 3-アミノベンズアミドで100mg/kg体重/日であり,長期連続投与による副作用の発生は認められなかった. 5.約500種類の芳香族酸アミド誘導体を化学合成し,インスリン依存性糖尿病モデル動物,正常動物に経口投与して藥効試験,安全生試験を行なった.その結果,ピリジルベンズアミドとくに3-アシルー(6-メチルー)2-ピリジルベンズアミドと3-ウレイドー(6-メチル)2-ピリジルベンズアミドが最も強力な糖尿病発症阻止活性と血糖降下活性(糖尿病改善作用)を示し,また最も低毒性であった.さらに,これらのピリジルベンズアミド誘導体は血小板凝集抑制作用,アルドースレダクターゼ阻害作用も示し,糖尿病性二次障害(合併症)に対しても有効であることが示唆された.したがって,本研究の当初計画は予定年度内に完全に達成され,全く新しい総合的な糖尿病治療藥の開発が期待される.1.本研究で作製した90%膵切除ラットは、大量の尿糖排泄、インスリン依存性糖尿病特有の耐糖能異常、残存膵組織中のランゲルハンス島の萎縮とインスリン産生B細胞数減少を示し、インスリン依存性糖尿病の好モデルと考えられた。2.催糖尿病物質(ストレプトゾトシン・アロキサンなど)投与ラットを用いた実験で、ニコチン酸アミド・3-アミノベンズアミドなどの芳香族酸アミド化合物が膵ランゲルハンス島B細胞のインスリン合成能低下を阻止し、糖尿病の発症を防止することが認められた。3.スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼなどのラジカルスカベンジャーは、アロキサンなどによる活性酸素を介した膵B細胞の障害を防止した。4.芳香族酸アミド化合物を90%膵切除ラットに連日投与すると、糖尿病の発症が防止されることが見い出され、その機構として残存膵組織中でインスリン産生B細胞のDNA複製が促進されB細胞の再生増殖が誘導されることが明らかにされた。以上の結果から、インスリン依存性糖尿病の予防治療手段として、膵B細胞インスリン産生能の賦活さらには膵B細胞の再生誘導という従来のインスリン投与法に優る新しい方向が開かれたものと考えられ、今後芳香族酸アミド化合物を中心に新しい糖尿病治療薬が開発されることが期待される。備品として購入したベックマン社製卓上形分離用超遠心機TL-100は、膵B細胞DNAの分析に頻用された。1.1)前年度インスリン依存性糖尿病実験モデルとして確立した90%膵切除ラットの糖尿病状態は芳香族酸アミド化合物で改善・予防された。