hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
モデル理論,特に数学的構造のgenericな構成法に関する研究

その成果は、2003年8月でフィンランドで開かれたLogic Colloquiumで報告し、さらに論文にまとめた上で2003年11月に京都大学数理解析研究所で、その詳細を発表した。●generic構造の単純性研究:いままで知られているgeneric構造の多くは安定であるが、真に単純なものもある。そこで、単純なgeneric構造を調べるために、2003年9月に韓国の延世大学で開かれたKim氏主催のsimple theoryの研究プロジェクトに参加した。そこでの議論より単純なgenelic構造について新たな着眼点を得て、(δ,<)-genericという概念を導入した。そして、この概念について調べた結果を2004年1月に鹿児島で開かれたモデル理論研究集会で発表し、坪井氏、桔梗氏、福崎氏の意見を交換した。その結果をまとめて、2004年3月に筑波大学で開かれた日本数学会で発表した。
天然抗酸化剤による生体老化防御のスピンダイナミクス

人の老化は活性酸素・フリーラジカルと脂質、蛋白、核酸などの分子との反応によって引き起こされる。生体内には、ビタミンE(α-,β-,γ-,δ-Tocopherol, TocH)、ユビキノール-10、ビタミンC、ポリフェノール類(フラボン類、カテキン類)などの、種々の抗酸化剤が存在し、活性酸素・フリーラジカルを速やかに消去し、老化を防いでいる。本研究においては、上記の抗酸化剤について、i)フリーラジカル消去作用、ii)ビタミンEラジカル還元・再生作用、iii)一重項酸素(^1O_2)消去作用の速度論的研究を行ない、種々の興味ある結果を得た。以下にその主な例を示す。1)Stopped-Flow分光光度計を用い、ミセル溶液中でビタミンE(α-,β-,γ-,δ-tocopherol)とユビキノールのAroxylラジカル消去速度(k_s)をpHを変えて測定した。k_sの値と種々の組織中の濃度の積の値を比較し、心臓、筋肉、臓、腎臓、脳のミトコンドリア中ではユビキノールが、血清中ではビタミンEがラジカル消去の高い活性を示すことを明らかにした。2)Endoperoxideから発生させた^1O_2と、7種のフラボン誘導体、4種のカテキン類との反応を行い、これらのポリフェノール類がビタミンEに匹敵する速い^1O_2の消去速度(k_Q)を有することを明らかにした。k_Qの値が、脂質、蛋白、核酸に比べて速いことから、ポリフェノールが植物や食物の光劣化を防御していることを明らかにした。3)ビタミンEの抗酸化反応によって生じるEラジカル(α-Toc・,β-Toc・,γ-Toc・,δ-Toc・)の生成・消滅反応の追跡を行なった。これらの反応に関与する反応式、すなわち、3元連立微分方程式の解を、4次のRunge-Kutta法を用いて求め、実測値との比較から、生成・消滅反応の速度(k_f and 2k_d)を求めることに成功した。Eラジカルの消滅は何れも2分子反応によって起こることが明らかになった。得られた結果から、ビタミンEラジカル類の生成・消滅ダイナミクス機構について詳細な検討を行った。4)Double-Mixing Stopped-Flow分光光度計を用い、生体中における老化防御のKey反応として知られる、ビタミンCによるビタミンEラジカル(α-Toc・,β-Toc・,γ-Toc・)の再生反応速度(尾)を求めることに初めて成功した。k_rに及ぼす重水素置換効果を測定し、このような速い反応にはトンネル効果が寄与しないことを明らかにした。近年、活性酸素・フリーラジカルがヒトの老化やそれに伴う疾病(動脈硬化・皮膚疾患・炎症・ガンなど)に深く関与していることが明らかにされ注目を集めている。

活性酸素種による過酸化脂質の生成を抑制する天然の抗酸化剤として、ビタミンEやC、ユビキノール、フラボン類、カテキン類が良く知られている。これらの抗酸化剤は、例えば、生体膜中に存在し、互いに相互作用しあいながら抗酸化作用を行っている。即ち、生体中で生じた過酸化ラジカル(LOO・)などのラジカルスピン種や一重項酸素(^1O_2)は抗酸化剤と相互作用し、電子とプロトンの遣り取りやネピンの生成・消滅を繰り返しながら、生体中でダイナミカルに抗酸化の機能を果たしていると考えられる。しかしながら、これら天然の抗酸化剤の中で、特に、フラボン類、カテキン類などのポリフェノールはその構造が複雑であるため、抗酸化の詳細な機構は不明である。1.そこで本年度は、まず、カテキン類(11種)、フラボン類(9種)などのポリフェノール類について、そのフリーラジカル(Aroxyl radical)消去速度(k_s)を、均一溶液系とミセル溶液系で、ストップトフロー分光光度計を用いて測定し、抗酸化活性の速度論的評価を行なった。2.同様に、上記のポリフェノール類によるビタミンEラジカル(Toc・)再生反応速度(k_R)を求め、ビタミンCやユビキノールとの比較・検討を行なった。3.次に、Cyclic Voltammetry法を用いて、ポリフェノール類の酸化還元電位の測定と、抗酸化反応に対するトンネル効果の寄与に関する実験および理論的検討を行なった。以上の結果から、上記の抗酸化反応の構造活性相関と、反応の機構を明らかにする事が出来た。また、カテキン類やフラボン類がフリーラジカル消去、およびビタミンE再生に関して、高い活性を示す事が明らかとなった。活性酸素・フリーラジカルがヒトの老化やそれに伴う疾病(心臓病・炎症・ガンなど)に深く関与していることが明らかにされ注目を集めている。活性酸素種による過酸化脂質の生成や、蛋白の変性、DNAの連鎖切断などを防ぐ天然の抗酸化剤として、ビタミンEやビタミンC、ユビキノール、カテキン類、フラボン類が良く知られている。しかしながら、カテキンやフラボン類などのポリフェノール類はその構造が複雑であるため、抗酸化活性の速度論的評価や反応機構に関する研究例は少なく、不明な点が多い。そこで本年度は、カテキン類、フラボン類、コーヒー酸類などの数多くのポリフェノール類について、その(i)ビタミンEラジカル(Toc・)の還元・再生反応速度(k_R)を、ストップトフロー分光光度計を用いて、均一溶液系と一部はミセル溶液系(pH変化)で測定し、抗酸化活性の速度論的評価を行なった。得られた値をビタミンCやユビキノールと比較・検討した結果、分子内に多くOH置換基を有するカテキンやフラボン類が高いビタミンE再生能力を持つことが明らかとなった。また、(ii)カテキン類やフラボン類が一重項酸素(^1O_2)の高い消去活性(k_Q)を示す事を明らかにした。以上の結果から、これ等のポリフェノールが生体や植物の劣化について高い防御能力を有することが示された。次に、ポリフェノール類の酸化還元電位(E_p)の測定、HOMOのエネルギーレベルの分子軌道計算、更に、重水素置換したポリフェノールを用いて、抗酸化反応に対するトンネル効果の寄与に関する実験および理論的検討を行なった。以上の結果から、上記の抗酸化反応の構造活性相関と、反応機構を明らかにする事が出来た。また、上記の研究テーマと並行して、分子性磁気伝導体の開発に関する研究を行なった。
ドイツにおける「六八年運動」の教育学的帰結と今日的課題

「ドイツにおいて「六八年運動」が、教育領域に与えた影響とはどのようなものであったのか」という問いに応えるべく、具体的には次のことを問う。問1.教育領域において「六八年運動」は今日どのように評価されているのか。とりわけ、「ブエブ論争」の中で「六八年運動」はいかに再構成されたのか。問2.「六八年運動」から50年を経た今日の評価は、これまでの評価(例えば、肯定的な評価のピークであった90年代末頃の評価)と比較してどのような特徴を有しているのか。問3.「六八年運動」は、旧東ドイツと旧西ドイツで異なる展開を遂げたが、両国の出身者による評価の違いは存在しているか。
緑藻における窒素代謝酵素群の精製と細胞内分布

(1)藻類の主要なグルタミン酸デヒドロゲナーゼであるNADP-GDHを単細胞多核緑藻のオオハネモから抽出、精製した。この酵素の分子量は280KDaで、46KDaのサブユニット6個からなっていた。2-オキソグルタレイト、アンモニア、NADPH、グルタミン酸、NADPに対するKmは、それぞれ3.0、20.、0.03、3.2、0.01であった。このGDHにはCaイオンやEDTAの効果が無く、これは高等植物のNAD-GDHと対照的であった。DTNBやpCMBSによる化学修飾により、システイン残基が酵素活性に必須であることがわかった。GDH活性はヌクレオチドにより影響されないことから、アロステリック酵素で無いと考えられる。(2)GDHの主要な活性は、葉緑体とサイトゾルに見られ、ミトコンドリアには少なかった。これらの酵素は陰イオン交換クロマトグラフィーにより分離できた。(3)5日間の恒明または恒暗条件下の培養で、葉緑体には新たに3つのNADP-GDHアイソザイムが誘導されたが、同時にサイトゾルとミトコンドリアのものは消失した。30日間の培養で、葉緑体に4つ、サイトゾルに1つのNAD-GDHアイソザイムが誘導された。(4)他の窒素代謝酵素の局在も調べた。グルタミン合成酵素は葉緑体とサイトゾルに、グルタミン酸合成酵素は葉緑体に、硝酸還元酵素はサイトゾルに見いだされた。緑藻オオハネモの窒素代謝に関する酵素について、以下のことを明らかにした。1)酵素の生化学的性質(1)硝酸還元酵素(NR)精製されたNRは、NADHを補酵素とし、分子量は380,000でそのサブユニットの分子量は96,000であった。その活性は、培養日数につれて減少し、一週間で約10%になった。(2)グルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)は、NADPHを補助酵素とし、分子量は300、000でそのサブユニットは46,000だった。活性の至適pHは、アミノ化で7.5、脱アミノ化で8.6であった。この藻の酵素は、他の植物のGDHと異なり、金属タンパク質でもアロステリック酵素でもなかった。2)酵素の細胞内分布(1)NR活性は、サイトゾルと葉緑体のいずれにも認められたが、かなりの部分が、より密度の高い他の細胞内小器官に局在した。(2)GDH活性は、サイトゾルと葉緑体の両画分に確認された。(3)GOGAT活性は、他の植物と同様に葉緑体にのみ存在した。以上の結果よりオオハネモの窒素代謝系が他の植物とは異なっている可能性が示唆された。GDHには、NADP依存性とNAD依存性があるが、7年度の研究で精製されたものは、NADP依存性であり、高等植物の主成分であるNAD-GDHは検出できなかった。8年度は、native-PAGEののち活性染色することにより、微少なGDHを検出することを試みた。その結果、葉緑体だけに主成分のNADP-GDHのほかにNAD-GDHがあることが見いだされた。(2)その他のGDHアイソザイムとその誘導採集直後の藻体では、主に葉緑体、サイトゾルと、わづかにミトコンドリアにNADP-GDHが検出される。これらは、SDS-PAGEでは区別がつきにくいが、イオン交換クロマトグラフィでの挙動が異なり、器官特異性のアイソザイムであることが分かった。また、実験室内で恒暗条件または恒明条件下で5日培養すると、葉緑体中に電気泳動で分けられる3つのアイソザイムが誘導された。一方、サイトゾルとミトコンドリアのものは消失した。

また、さらに培養を30日まで続けると、葉緑体に4つ、サイトゾルに1つのNAD-GDHが誘導された。これらのことは、この酵素が藻体のエネルギー状態や環境状態に感受性が強いことと、特に葉緑体で強い調節作用を受けていることを示唆している。(3)これらの多くのアイソザイムと遺伝子の関連を調べるために、PCR法を用いて遺伝し解析した、数種のGDHが得られたのでくわしく解析中である。
乳癌ホルモン療法の耐性獲得における癌幹細胞の機能解析

エストロゲン受容体(Estrogen receptor、以下ER)陽性の閉経後乳癌の多くは、エストロゲン代謝酵素アロマターゼにより局所で供給されるエストロゲンに依存し、アロマターゼ阻害剤(Aromatase inhibitor、以下AI)によるホルモン療法が高い奏効性を示しているが、耐性を獲得する症例も少なくない。われわれはin vitroで樹立した耐性モデル細胞株を用いて、複数の耐性機序を報告したが、本研究ではin vivoの微小環境下でAI耐性を獲得する機序を解析するため、卵巣摘出によりエストロゲンレベルを低下させたSCIDマウスにヒトER陽性乳癌細胞株MCF-7を移植し、長期経過して形成された腫瘍からAI耐性モデル細胞株を複数樹立した。これらの耐性株はin vitroにおいてもエストロゲン非依存性に増殖し、高い造腫瘍能を獲得していた。ERの発現は、AI耐性株14株中3株で低下または陰性化し、その他の細胞株では高発現を認めた。miRNAアレイ解析では耐性モデル細胞株において4個のmiRNAが特異的に増加していた。一方、HER3, HER4リガンドであるheregulin(HRG)が、ERの発現を低下させ、HERファミリーの発現を増加させること、また、乳癌幹細胞様細胞の割合と癌幹細胞関連遺伝子の発現を増加させることを明らかにした。in vivoで樹立したAI耐性細胞ではHERファミリーの発現が亢進しており、HRG添加により、HER3のリン酸化が誘導され、増殖が促進された。また、HRG存在下ではmTOR阻害剤のrapamycinやeverolimusによる増殖阻害効果がキャンセルされ、微小環境中にHRGが存在するとmTOR阻害剤による増殖抑制効果が減弱される可能性が示唆された。さらに耐性獲得に伴い、ER陰性耐性細胞で特異的に増加する遺伝子群も同定した。アロマターゼ阻害剤(AI)による乳癌ホルモン療法に対する耐性獲得機構を解明するため、より生体に近い環境を模して卵巣摘出したSCIDマウスにエストロゲン受容体(ER)陽性乳癌細胞株MCF-7-E10を移植し、in vivoで複数のAI耐性モデル細胞株を樹立した。ERを高発現している耐性株が多く認められたが、ERの発現が著しく低下した細胞株も得られ、この特性は移植を繰り返しても安定して観察された。各細胞株における乳癌幹細胞を、幹細胞マーカーであるHoechst陰性の細胞集団(side population cells; SP細胞)や、CD44陽性CD24陰性細胞、ALDH1陽性細胞の割合で検討した。SP細胞やALDH1陽性細胞はER高発現の耐性細胞株で多い傾向を示したが、CD44陽性CD24陰性細胞はどの細胞株でも同様に認められ、これらの乳癌幹細胞マーカーは必ずしも同じ細胞集団を示していないことがわかった。ER低発現細胞株は、Xenograftにおいて、ER高発現細胞株より高い腫瘍形成能を示したが、in vitroのmammosphere形成能は、ER高発現細胞株の方が高く、いわゆる乳癌幹細胞マーカーと造腫瘍形成能が一致しないこともわかった。一方、ERとHER2の発現は逆相関することが知られているが、われわれは、親株において、HER3やHER4のリガンドであるheregulin (HRG)がERの発現を低下させ、HERファミリーの発現を増加させることを見出している。ER低発現細胞株では、HER2をはじめとするHERファミリーの発現が親株やER高発現細胞株より亢進していた。増殖のメカニズムを検討するため、シグナル伝達阻害剤を添加して増殖を検討した結果、PI3K/Akt-mTOR経路の阻害剤はいずれの耐性細胞株でも増殖を阻害したが、ER高発現耐性細胞株の方がより高い感受性を示した。研究計画に沿い、AI耐性モデル細胞株について、ERの発現および特性の解析、乳癌幹細胞マーカーの発現解析と、in vitro、in vivoにおける増殖能と幹細胞マーカーの関係を解析することができた。ER陽性閉経後乳癌ではアロマターゼ阻害剤(AI)は1次治療薬であるが、耐性を獲得する症例も少なくない。われわれは、耐性メカニズムの解明に向けて、in vitroで耐性モデル細胞株を樹立し、解析を進めてきた。一方、癌の進展、転移には癌細胞を取り囲む微小環境が大きく影響する。そこで、次に微小環境を含むin vivoにおけるAI耐性獲得のメカニズムを検討するため、卵巣摘出してエストロゲンレベルを低下させたSCIDマウスにER陽性乳癌細胞株MCF-7を移植し、長期飼育後、エストロゲン非依存性に形成された腫瘍からAI耐性モデル細胞17株を樹立した。いずれもin vitroにおいてもエストロゲン非依存性に増殖した。これらのモデル細胞株中2株は、ERが陰性化していたが、他は親株と同等あるいは過剰なERの発現を示した。PI3K、mTOR、MEKなどの増殖因子シグナル経路の阻害剤は耐性細胞の増殖を阻害したが、ER過剰発現細胞が陰性細胞より高い感受性を示した。miRNAアレイ解析を行ったところ、耐性モデル細胞は親株とは異なるmiRNA発現プロファイルを示し、多くのmiRNAは耐性株で発現が低下したが、4個のmiRNAの発現が耐性株において増加していた。また、耐性細胞は親株よりHERファミリーの発現が亢進しており、HER3のリガンドであるHeregulin(HRG)は耐性細胞のHER3のリン酸化を誘導し、増殖を促進した。HRG存在下ではmTOR阻害剤rapamycinやeverolimusによる増殖阻害がキャンセルされた。HRGはER,PgR,HER2が陰性のtriple-

negative乳癌細胞でより高く発現することが報告されており、ER発現が陰性化した耐性細胞株でもER陽性耐性細胞株より高いHRGの発現を認め、ERが陰性化した耐性細胞の増殖メカニズムの一つが示唆された。研究計画に沿い、AI耐性モデル細胞株をin vivoでさらに樹立し、耐性機序を解析することができた。ERが陰性化する頻度が少ないことについて再現性が得られた。さらに、耐性と関連する増殖シグナル経路やmiRNAの発現を特異的な阻害剤やmiRNAアレイにより解析し、耐性獲得メカニズムの解析を進めることができた。ER陽性の閉経後乳癌におけるホルモン療法では、局所のエストロゲン供給を断つアロマターゼ阻害剤(AI)が奏効するが、耐性を獲得する例が少なからずあり、課題となっている。本研究では、ER陽性乳癌細胞MCF-7からin vivoあるいはin vitroでエストロゲン非依存性増殖能を獲得したAI耐性モデル細胞株を樹立し、その機序の解明を行っている。In vivoのAI耐性モデル細胞株は、卵巣摘出SCIDマウスにエストロゲン受容体(ER)陽性乳癌細胞MCF-7を皮下移植し、AI投与と同様のエストロゲンを低下させた環境下で長期飼育し、形成された腫瘍から樹立した。ERが過剰発現した細胞株が多く認められたが陰性化した細胞株も認めた。今年度はAI耐性細胞株の腫瘍形成能をより生体内に近い微小環境下で解析するため、卵巣摘出SCIDマウスのcleared-fat padへ移植した。いずれの細胞株も高い腫瘍形成能を認め、その増殖はPI3K/AktやMAPK経路のシグナル阻害剤で阻害された。また、耐性細胞株ではHERファミリーの発現亢進を認め、HER3のリガンドであるheregulin(HRG)がHER3のリン酸化を誘導し、増殖を促進するとともに遊走性を誘導した。その効果はER陰性耐性細胞株でより顕著に観察された。この他、乳癌細胞、癌幹細胞で発現する遺伝子群、mTOR、TGFbetaのシグナル関連遺伝子群などの発現について遺伝子発現アレイ解析を行い、耐性細胞株で特異的に発現する遺伝子群を見出した。ER陰性耐性細胞株では、乳癌の幹細胞性に関わる転写因子の発現亢進の他、Luminal typeの乳癌で発現が高いことが報告されている癌抑制因子の発現低下を認めた。フローサイトメトリーによる解析では、ER過剰発現の耐性細胞株でCD44の発現亢進を認めたが、陰性細胞株では低下するなど、ER過剰発現と陰性化したAI耐性細胞株の耐性機序の違いが明らかとなった。皮下移植から樹立したAI耐性モデル細胞株を卵巣摘出したSCIDマウスのcleared-fat padに移植し、乳腺組織の微小環境下におけるエストロゲン非依存性の腫瘍形成能を確認した。また、増殖因子の影響を検討し、HeregulinがAI耐性細胞の増殖促進とともに遊走性を誘導すること、この作用はERが陰性化した耐性細胞でより顕著に認められることを見出した。遺伝子の発現アレイ解析では、耐性獲得と関連する遺伝子候補群を絞り込むことができた。
気-液接触反応装置の最適操作条件と設計基準

中程度の槽高さの気泡塔における水に対する二酸化炭素の物理吸収プロセスを検討した。各種評価指標を得るために、本特別研究員が博士課程在学中に得たデータを解析した。その結果、物質移動係数は1槽内において一様ではないことが示された。すなわち、ガス流速が小さいbubbly flow regimeのときには物質移動は槽の下半分で増加し、遷移領域を経てchurn turbulent flow状態では上半分の物質移動が良好になることが、情報エントロピーに基づく混合度よりわかった。また、槽の上半分の混合度と下半分の混合度が等しくなるとき、槽内の流動状態がbubbly flow regimeからchurn-turbulent flow regimeに遷移するということが示された。さらに、槽内を中心部と周辺部に分けて同様の検討を行い新たな知見を得た。さらに、深い気泡塔ではKhang and Kothari(1980)のグラフメソッドが物質移動係数および操作時間の決定に有用であることを明らかにした。また、グラフメソッドは槽内における液の局所軸方向混合拡散係数を求めるのにも有用であることが明らかとなった。軸方向混合拡散係数の場合には、bubbly flow regimeでは槽内で一様であるのに対し、churn-turbulent flow regimeでは著しく不均一となった。また、局所軸方向混合拡散係数分布に基づく混合度が、槽内の上半分と下半分で等しくなるときに、流動状態がbubbly flow regimeからchurn-turbulent flowに遷移することを確認した。気-液接触反応装置の最適操作条件に関する知見を得るため、塔内局所トレーサ濃度を電気伝導度法により測定したデータを以下のように詳細に解析し、新たな知見を得た。局所トレーサ濃度の経時変化より、そのポイントにおける局所物質移動係数kLaを算出した。本研究では、塔内の非常に多くの点で局所濃度の変化を測定しており、その測定結果に基づく局所kLa分布のデータを得たこと自体が非常に有益で新たな知見となっている。本研究ではさらに塔内を上部と下部の二領域に分け、それぞれの領域におけるkLA分布に情報エントロピーの概念を導入してkLaの混合度を算出した。上部、下部の混合度の比をガス流速に対してプロットしたところ、上部と下部の値が等しくなるところ、すなわち比が1になるところで気泡塔内の流動状態がbubbly flowからchurn-turbulent flowに遷移することが新たな知見として得られた。また、この臨界流速より小さなところでは下部の混合度のほうが上部の混合度よりも大きく均質な流動状態になっており、これは既往の報告と矛盾のない結果である。一方、流速が大きくなると上部の混合度の方が大きくなるということがわった。これは、本研究で得られた新しい知見である。また、kLaの分布にはジグザグの分布が見られた。気泡塔内には旋回流が形成されることが報告されており、本研究の結果はその旋回流が塔内の物質移動係数の三次元的なジグザグ分布をもたらしていることを示唆している。この点も、本研究で得られた新しい知見である。
イオン液体が切り開くポルフィリン反応場のフロンティア

本研究は、ポルフィリン反応場としてのイオン液体の可能性を探求するものである。当該年度は、1キラルイオン液体を活用したプロキラルなNCPの不斉誘導と2キラルイオン液体中におけるNCPの不斉ニトロ化反応を試みた。1キラルイオン液体を活用したプロキラルなNCPの不斉誘導では、キラルなマンデル酸型イオン液体中にプロキラルなN-混乱ポルフィリン(以後NCP)を溶解すると、ポルフィリンのソーレー帯付近にCD吸収が発現することが明らかとなった。NCPは外周に一つ窒素が存在し、反転ピロールがポルフィリン平面より傾いているために、キラルな構造と言える。ただ、反転ピロールが室温下でフリップ・フロップ運動しているため、ラセミ化している状態である。ポルフィリンソーレー帯にCD吸収が見られたということは、NCPの不斉がR,Sどちらかに偏っていることを意味している。マンデル酸型イオン液体とNCPが特異的に結合し、ラセミ化を制限したことでCD活性になったと考えられる。2キラルイオン液体中におけるNCPの不斉ニトロ化反応では、マンデル酸型イオン液体中でCD活性となったNCPにニトロ化反応を行うことで、低いエナンチオ選択性ではあったが、不斉ニトロ化が進行することが明らかとなった。マンデル酸型イオン液体中にNCPを溶解すると、CD活性となることが明らかとなっている。この状態は、キラルなマンデル酸とNCPがキラル複合体を形成している状態と予想される。この状態で内部炭素をニトロ化するとポルフィリン平面の片方から優先してニトロ化が起こったと考えられる。研究期間全体を通して、1イオン液体中でポルフィリンの金属錯体化が非常に効果的に行えること、2NCPがイオン液体中に特有なソルバトクロミズムを実現すること、3キラルイオン液体中でプロキラルなNCPに不斉誘導が実現することが明らかとなった。当該年度は、1イオン液体中および2ハロゲン溶媒との二相系を活用したTPPの金属錯化手法の確立を目指した研究を展開した。1として、はじめに、通常TPPの金属錯体化に用いられるDMSOを溶媒とした反応と比較した。DMSO中ではTPP-Cu(II)が67%の収率で得られたのに対し、[C8mim][Br]中でTPP-Cu(II)が79%の収率で得られた。DMSOの場合、金属塩を溶解するのに12 mLの溶媒が必要であったのに対し、[C8mim][Br]中では、1.5 mLでTPP、金属塩ともに溶解し、溶媒の使用量を大幅に減少させることがわかった。また、[C8mim][Br]の構造を基本として、[Cnmim][Br](n=2-10)中で金属錯体化を行うことで、イオン液体のアルキル鎖長の効果を調査した。その結果、[C8mim][Br]中でTPP-Cu(II)が79%の収率で得られた。[Cnmim][Br]は全て親水性であるが、アルキル鎖長が長い程(n = 2→8)極性が低下し、TPPの溶媒和が向上し、収率が向上したと考えられる。2としては、イオン液体とハロゲン溶媒との二相系でTPPの金属錯体化を行なうことを目的としている。二相系で反応を行う狙いは、TPPの溶解性の高いハロゲン溶媒と金属塩の溶解性の高いイオン液体を用いることで、より効果的な反応と分離・精製の効率化にある。最初にハロゲン溶媒と相分離するイオン液体構造の探索を行った。ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンをハロゲン溶媒として選択し、様々なアニオン種、カチオン骨格を有するイオン液体とハロゲン溶媒との相分離性を調査した。結果としては、カチオン側鎖に水酸基を有する[C2-OHmim][Br]が1,2-ジクロロエタンと相分離することが明らかとなった。アルキル鎖の短さ、ブロマイドアニオン、水酸基の親水性の高さがハロゲン溶媒との相分離に重要であったと考えられる。1イオン液体中においてTPPの銅(II)錯体化が効果的に進むことが明らかとなった。また、TPPの金属錯体化においては、金属塩とTPPの溶解性の高さが重要であることを明らかとしており、特に、TPPの溶解性を向上させるため、極性がある程度低い[C8mim][Br]が最適であることを特定している。2ハロゲン溶媒/イオン液体の二相系反応においても、ハロゲン溶媒と相分離するイオン液体構造の特定に成功しており、概ね当初の計画通り研究は進行していると考えている。当該年度は、1イオン液体中でのNCPのソルバトクロミズムの調査と2マンデル酸型イオン液体中におけるNCPの不斉誘導に着手した。1イオン液体中におけるNCPのソルバトクロミズムの調査では、イオン液体構造がNCPの3H体、2H体を誘導する構造因子を明らかにした。元々、NCPは分子性溶媒中では、ジクロロメタン中では3H体を、DMF中では、2H体をとることが分かっている。イオン液体はNCPを溶解するため、イオン液体構造がNCPのソルバトクロミズムに与える影響を詳細に調査できる。

様々なイオン液体中でNCPのソルバトクロミズムを調査した結果、アニオンに強い水素結合受容性がある場合、NCP外部窒素がNHとなる2H体を誘導し、アニオンに強い水素結合受容性が内場合は、カチオンの水素結合供与性が働き、3H体を誘導し易いことが明らかになった。2マンデル酸型イオン液体中におけるNCPの不斉誘導に着手し始めた。マンデル酸はキラルカルボン酸であり、不斉炭素に水酸基が直結していることから、不斉誘導に利用できる可能性がある。イオン液体化することで、媒体自身が不斉誘導場となると期待した。また、NCPは外周に一つ窒素が存在し、反転ピロールがポルフィリン平面より傾いているために、キラルな構造と言える。ただ、反転ピロールが室温下でフリップ・フロップ運動しているため、ラセミ化している状態である。当該年度は。マンデル酸型イオン液体の合成に成功した。また、そのCDスペクトルはマンデル酸の吸収領域にとどまらず、カチオンのイミダゾリウムの吸収領域においてもCD活性であり、カチオンにもキラリティーが転写されていることを確認している。今後は、NCPを溶解し、NCPの不斉誘導に着手する計画である。当該年度は、1イオン液体中でのN-混乱ポルフィリン(NCP)のソルバトクロミズムの調査と2マンデル酸型イオン液体中におけるNCPの不斉誘導を目指した研究を展開した。1イオン液体中では、アニオンの水素結合受容性の高さの違いによりNCPのソルバトクロミズムが変化することが明らかとなった。これはNCPがイオン液体の水素結合受容性の指標となる可能性を示唆している。2マンデル酸型イオン液体を開発した。マンデル酸型イオン液体のCDスペクトルを見ると、イミダゾリウムの吸収領域でCD活性であり、カチオン-アニオン相互作用によりカチオン骨格にもキラリティーが転写されていることが明らかとなっており、概ね当初の計画通り研究は進行していると考えている。本研究は、ポルフィリン反応場としてのイオン液体の可能性を探求するものである。当該年度は、1キラルイオン液体を活用したプロキラルなNCPの不斉誘導と2キラルイオン液体中におけるNCPの不斉ニトロ化反応を試みた。1キラルイオン液体を活用したプロキラルなNCPの不斉誘導では、キラルなマンデル酸型イオン液体中にプロキラルなN-混乱ポルフィリン(以後NCP)を溶解すると、ポルフィリンのソーレー帯付近にCD吸収が発現することが明らかとなった。NCPは外周に一つ窒素が存在し、反転ピロールがポルフィリン平面より傾いているために、キラルな構造と言える。ポルフィリンソーレー帯にCD吸収が見られたということは、NCPの不斉がR,Sどちらかに偏っていることを意味している。マンデル酸型イオン液体とNCPが特異的に結合し、ラセミ化を制限したことでCD活性になったと考えられる。2キラルイオン液体中におけるNCPの不斉ニトロ化反応では、マンデル酸型イオン液体中でCD活性となったNCPにニトロ化反応を行うことで、低いエナンチオ選択性ではあったが、不斉ニトロ化が進行することが明らかとなった。マンデル酸型イオン液体中にNCPを溶解すると、CD活性となることが明らかとなっている。この状態は、キラルなマンデル酸とNCPがキラル複合体を形成している状態と予想される。この状態で内部炭素をニトロ化するとポルフィリン平面の片方から優先してニトロ化が起こったと考えられる。
気相成長高分子層間絶縁膜を用いたフルカラーELデバイスの開発と実用化

本研究では有機EL素子への気相成長高分子を利用した保護膜の効果と層間絶縁膜として利用したフルカラー構成素子の作成を目指した。気相成長高分子としてポリパラキシレン系材料が知られている。ポリパラキシレン(PPX)は熱CVD法により作成でき、無触媒で重合できる材料である。PPXの誘導体として、ポリパラキシレンのフェニレン基の水素を塩素に一置換したポリクロロパラキシレン(PCPX)、二置換したポリジクロロパラキシレン(PDPX)が比較的容易に入手できる。本研究では耐熱性に優れるPPXと低透過率のPCPXの二つを用いて研究を行った。本年度は熱CVD膜の保護膜としての有用性を確認した。またスパツタ法を利用した透明電極を作成するプロセスが素子に影響を与えないことを確認した。多層積層型三色発光素子を作成し、その発光現象を確認した。この成果は新しいフルカラーデバイスの形成法として本手法が利用できることを示唆する。.熱CVD法によって得られるポリパラキシリレン(PPX)薄膜を層間絶縁膜として三次元的な多色発光素子の形成を可能とする装置の作成を目指した。本装置は有機蒸着部、金属蒸着部、層間絶縁膜形成部から成る。今年度は一体型真空蒸着装置の設計と組み立てを行った。予算の関係上、実機に相当する大きさの実験装置の作成は断念した。また、有機薄膜用真空蒸着装置と金属蒸着用真空蒸着装置の真空排気系を一体化し、コストを低減するとともに、ターボ分子ポンプを共用することで真空系の質を高めた。有機蒸着源は計8個を有し、金属蒸着源は3個を有する。有機蒸着は独立に3源を同時に蒸着することができる。金属蒸着は独立に2源を同時に蒸着することができる。ベルジャーを一つにし、基板を回転することにより、有機蒸着→有機蒸着→金属蒸着を順に蒸着し、素子を形成する。形成後、層間絶縁膜形成部に移し、PPXをコートする。この後、上部電極としてITO電極を形成し、再度素子を形成する。現在、回転機構、移動機構のチェック中であり、次年度に素子形成を行う予定である。.本研究では有機EL素子への気相成長高分子を利用した保護膜の効果と層間絶縁膜として利用したフルカラー構成素子の作成を目指した。
刑事関係国際条約とその国内担保立法の研究

本研究は、近年のわが国における刑事関係の国際条約とその国内担保刑事立法の関係を、具体的なケースごとに.検討・分析するものである。国連麻薬新条約の国内担保法であるいわゆる麻薬特例法は、マネーロンダリングの処罰や犯罪収益の広汎な没収・追徴等を定めている。この手法を、薬物犯罪以外の重要犯罪にまで拡大したのが、国際組織犯罪防止条約とその担保法である組織的犯罪処罰法である。またこの条約の議定書に対応するため、刑法第33章(略取、誘拐及び人身売買の罪)等の改正がなされた。外国公務員に対する贈賄の処罰については、OECD外国公務員贈賄防止条約がある。この国内担保法は、不正競争防止法を改正して実現した(現18条)。また、テロ資金防止条約の担保法として、「公衆等脅迫目的の犯罪行為のための資金の提供等の処罰に関する法律」が成立している。サイバー犯罪については、ヨーロッパ評議会によるサイバー犯罪条約があり、その国内担保法として、刑法改正案が国会に提出されている。国連腐敗防止条約においてとりわけ注目すべきことは、A国の公務員が公的資金の横領やその資金洗浄で得た利益がB国に存在する場合、B国はその没収した財産をA国に返還する「財産の回復」規定を設けていることである。わが国では、この担保法ではないが、組織的犯罪処罰法における「犯罪被害財産」を一定の場合に没収・追徴し、これを犯罪の被害者に対して被害回復給付金として給付する法案(組織的犯罪処罰法の改正案と被害回復給付金支給法案)が国会に提出されており、この手法は、外国からの譲与財産についても同様に適用されることになっている。本研究の目的は、近年のわが国の刑事関係の国際条約とその担保刑事立法の関係を、条約ごとに検討し、総合的に分析するものである。本年度は、学部授業「国際刑法」を行う過程および大学院指導の過程で、その主な部分について再検討を行うことができた。とりわけOECD外国公務員贈賄防止条約については、OECD贈賄作業部会による条約実施状況の審査が行われており、わが国については平成16年中にその第2段階の審査が行われる状況にある。このため経済産業省産業構造審議会は、貿易経済協力分科会国際商取引関連企業行動小委員会においてこの問題を審議し、研究代表者(芝原)もその小委員会委員として研究・審議に参加した。この小委員会の成果は、「外国公務員贈賄の効果的な防止のための施策のあり方について」と題する報告書、および報告書別添「外国公務員贈賄防止指針」として公にされた。そしてこの報告書の成果に基づいて立案された、その国内担保法である不正競争防止法の改正案が今国会に提出される運びとなった。国際組織犯罪防止条約とサイバー犯罪に関する条約の国内担保法は、同一の「刑法等の一部を改正する法律案」として今国会に提出された。これらの問題について、研究代表者(芝原)は、法制審議会委員として、同審議会の答申に関与した。このうち前者は前年度中に審議・採択を終えていたが、後者(サイバー犯罪)については、本年度中(平成15年)の法制審議会で審議・採択されたものである。なお、これら本年度の研究成果の部分は、平成16年に刊行予定の著書の一部として発表する計画である。このうち麻薬新条約とその国内担保立法である麻薬特例法との関係等については、最近の判例の分析等をとおして検討を行った。国際組織犯罪防止条約とサイバー犯罪に関する条約の国内担保法は、同一の「刑法等の一部を改正する法律案」として平成16年に国会に提出され、現在継続審議中である。また国際組織犯罪防止条約の議定書である「人身取引議定書」については、それを担保する刑法改正案が平成17年に国会に提出される予定である。

これらの問題について、研究代表者(芝原)は、法制審議会委員等として、同審議会の審議とその準備の過程等で研究の機会を得、その後も引き続き研究を行った。これらの研究成果は、平成17年に刊行予定の著書の一部として発表する計画である。
Veto細胞機構によるキラーT細胞応答不活性化(寛容誘導)機序の解明

1.マウスH-43アロ抗原条においてはH-43^bマウスのH-43^a抗原に対するキラーT細胞(CTL)応答が,常に自己主組織適合抗原(MHC)内のK^bクラスI抗原に拘束されて出現し, K^b以外の9種の自己クラスI抗原は拘束分子となり得ないことが分かっていたが,今回,さらに6種の新たなクラスI抗原を追究した結果,これらも拘束分子となり得ないことが判明した.すなわちK^b分子は抗H-43^aCTL応答においてユニークであり,今の所唯一の免疫応答遺伝子であると考えられる.2.H-43の一大特性として, H-43のみが異るH-43^aリンパ球を免疫源とした場合は抗H-43^aCTLは惹起されず,逆に宿主H-43^bマウスの抗H-43^aCTL応答能のみを欠落させる安定なCTL寛容が誘導されることが分かっているが,今回は抗H-43^aCTL応答を感作させたH-43^b宿主に,後からH-43のみが異るH-43^aリンパ球を投与することで感作が消失する事実を見出した.これがVeto機機構によることは明らかであるので, Veto機構は寛容誘導のみならず脱感作の機構としても重要であることが判明した.3.In vitroでのVeto機構の詳細を解明の為にH-43^a発現ハイブリドーマを約20株以上検索した.これらとH-43^bリンパ球を約一日in vitroでincubateし致死量X線照射同系H-43^bマウスへ移入した.このマウスの抗H-43^aCTL応答能を追究した所,寛容が誘導されているマウスや感作が成立しているマウスが得られた.今後は,これら,まったく逆の能力を示すハイブリドーマの表面抗原や生化学的特性の相異を追究しVeto機構発現の根本に迫りたい.1.マウスH-43アロ抗原条においてはH-43^bマウスのH-43^a抗原に対するキラーT細胞(CTL)応答が,常に自己主組織適合抗原(MHC)内のK^bクラスI抗原に拘束されて出現し, K^b以外の9種の自己クラスI抗原は拘束分子となり得ないことが分かっていたが,今回,さらに6種の新たなクラスI抗原を追究した結果,これらも拘束分子となり得ないことが判明した.すなわちK^b分子は抗H-43^aCTL応答においてユニークであり,今の所唯一の免疫応答遺伝子であると考えられる.2.H-43の一大特性として, H-43のみが異るH-43^aリンパ球を免疫源とした場合は抗H-43^aCTLは惹起されず,逆に宿主H-43^bマウスの抗H-43^aCTL応答能のみを欠落させる安定なCTL寛容が誘導されることが分かっているが,今回は抗H-43^aCTL応答を感作させたH-43^b宿主に,後からH-43のみが異るH-43^aリンパ球を投与することで感作が消失する事実を見出した.これがVeto機機構によることは明らかであるので, Veto機構は寛容誘導のみならず脱感作の機構としても重要であることが判明した.3.In vitroでのVeto機構の詳細を解明の為にH-43^a発現ハイブリドーマを約20株以上検索した.これらとH-43^bリンパ球を約一日in vitroでincubateし致死量X線照射同系H-43^bマウスへ移入した.このマウスの抗H-43^aCTL応答能を追究した所,寛容が誘導されているマウスや感作が成立しているマウスが得られた.今後は,これら,まったく逆の能力を示すハイブリドーマの表面抗原や生化学的特性の相異を追究しVeto機構発現の根本に迫りたい.
服薬コンプライアンス評価法としての毛髪薬物濃度測定法の開発

血中抗HIV薬濃度の測定は、治療効果の最適化と薬剤耐性獲得の防止のために重要である。一方、毛髪中の薬剤量は平均的な薬剤血中濃度を反映していると考えられており、毛根側から先端にかけての毛髪中薬剤量を測定することにより血中濃度の長期的推移を推定できることが期待される。今回我々はビーズ破砕による毛髪からの薬剤抽出法を確立し、逆転写酵素阻害剤であるテノフォビル(TFV)とエムトリシタビン(FTC)服用中の患者の毛髪および血漿中の薬剤量を、LC-MS/MSを用いて測定した。その結果、毛髪中薬剤量を測定することにより、TFVとFTCの血中濃度の長期的推移を推定できる可能性が示された。現在抗HIV剤として、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、CCR-5阻害剤など、作用機序が異なる多くの薬剤が用いられている。血液中抗HIV剤濃度の測定は、治療効果の最適化とHIVの薬剤耐性獲得の防止のために重要である。しかし、薬剤の代謝は個人差があり、また薬剤血中濃度は日内変動が大きいことが知られている。一方、毛髪中の薬剤量は平均的な薬剤血中濃度を反映していると考えられており、毛根側から先端にかけて薬剤量を測定することにより血中濃度の長期的推移を推定できることが期待される。抗HIV剤の一つであるツルバダは、逆転写酵素阻害剤であるテノフォビルとエムトリシタビンの合剤であり、服薬が1日1錠であることから、現在HIV治療のバックボーンドラッグとして国内で広く用いられている。今回我々は毛髪中テノフォビル定量法の前段階として、LC-MS/MS(liquid chromatography- tandem mass spectrometry)を用いたテノフォビル定量法を確立した。LC-MS/MS機器はLCMS-8030(SHIMADSU)を用い、LCカラムはInertsil ODS-3 C18カラム(GLサイエンス)、移動相としてA液(水層)に5 mMギ酸、B液(有機溶媒相)に5 mMギ酸/アセトニトリルを用いた。流速は0.2 ml/minで固定し、測定時間は1回あたり20分とした。濃度勾配はB液濃度0%で開始し、1分毎に5%ずつ10分で50%まで上昇させ、その後すぐ0%に戻し、0%のまま20分まで継続させた。テノフォビル定量法の検出限界と定量限界の検討を行うため、精製されたテノフォビルを移動相で段階希釈し、既知濃度のテノフォビルの検出と定量を行った。その結果、テノフォビルはおよそ3 pgまで検出可能であり、10 pgまで定量可能であった。昨年度我々はLC-MS/MS(liquid chromatography- tandem mass spectrometry)を用いたテノフォビル定量法を確立したが、今年度は同様にエムトリシタビン定量法を確立した。LC-MS/MS機器は昨年度と同様にLCMS-8030(SHIMADSU)を用い、LCカラムはInertsil ODS-3 C18カラム(GLサイエンス)、移動相として水層に5 mMギ酸、有機溶媒相に5 mMギ酸/アセトニトリルを用いた。流速は0.2 ml/min、測定時間は20分とした。濃度勾配は有機溶媒濃度0%で開始し、1分毎に5%ずつ10分で50%まで上昇させ、その後すぐ0%に戻し、0%のまま20分まで継続させた。エムトリシタビン定量法の検出限界と定量限界の検討を行うため、精製されたエムトリシタビンを移動相で段階希釈し、既知濃度のエムトリシタビンの検出と定量を行った。その結果、エムトリシタビンはおよそ1 pgから検出可能であり、3 pgから定量可能であった。血液中抗HIV剤濃度の測定は、治療効果の最適化と薬剤耐性獲得の防止のために重要である。抗HIV剤の一つであるツルバダは、逆転写酵素阻害剤であるテノフォビル(TFV)とエムトリシタビン(FTC)の合剤であり、服薬が1日1錠であることから、現在HIV治療薬として国内で広く用いられている。今回我々はビーズ破砕による毛髪からの薬剤抽出法を確立し、LC-MS/MSを用いてツルバダ服用開始後35日と56日の2人の感染者からの毛髪および血漿中の薬剤量を測定した。

服用開始後35日の感染者の毛髪を測定した結果、毛根側から10 mmの毛髪からはTFV 12 fmol、FTC 253 fmolが検出され、10 mm以降の毛髪からは両薬剤とも検出されなかった。血漿中薬剤濃度に対する毛髪中薬剤濃度の濃縮比を調べた結果、TFVが0.307倍に対してFTCは1.44倍であった。服用開始後56日の感染者の毛髪を測定した結果、毛根側から10 mmの毛髪からはFTC 15.1 fmol、10 mmから20 mmの毛髪からはFTC 6.1 fmolが検出され、20 mm以降の毛髪からはFTCが検出されず、TFVはすべての部分で検出されなかった。FTCの血漿中薬剤濃度に対する毛髪中薬剤濃度の濃縮比は1.24倍であった。ヒトの毛髪は1カ月でおよそ10 mm伸長することが知られており、2例とも薬剤を服用した期間生長した毛髪から薬剤が検出された。今回の研究で、毛髪中薬剤量を測定することにより、TFVとFTCの血中濃度の長期的推移を推定できる可能性が示された。またTFVの毛髪への移行性は低く、FTCに対して5分の1であった。今後より多くの検体について測定と解析を行いたい。血中抗HIV薬濃度の測定は、治療効果の最適化と薬剤耐性獲得の防止のために重要である。一方、毛髪中の薬剤量は平均的な薬剤血中濃度を反映していると考えられており、毛根側から先端にかけての毛髪中薬剤量を測定することにより血中濃度の長期的推移を推定できることが期待される。今回我々はビーズ破砕による毛髪からの薬剤抽出法を確立し、逆転写酵素阻害剤であるテノフォビル(TFV)とエムトリシタビン(FTC)服用中の患者の毛髪および血漿中の薬剤量を、LC-MS/MSを用いて測定した。その結果、毛髪中薬剤量を測定することにより、TFVとFTCの血中濃度の長期的推移を推定できる可能性が示された。本研究は3年計画であり、1年目は精製された薬剤を用いたLC/MS-MSでのテノフォビル定量法の確立、2年目は健常人の毛髪を用いた毛髪からの薬剤回収法の確立、3年目は治療者の毛髪を用いた薬剤の測定を予定している。2年目終了時点でテノフォビルおよびエムトリシタビン測定系のプレカーサーイオン、プロダクトイオン、カラム、移動相、流速、濃度勾配等の条件検討、また測定系の検出および定量限界の検討を終えており、LC-MS/MSを用いたテノフォビルおよびエムトリシタビンの定量法は確立されている。しかし毛髪からの薬剤回収法として考えていたジルコニアビーズを用いた回収法は、内部コントロールとして用いたAZTでは80%の回収率が得られたものの、テノフォビルはビーズによる破砕時、エムトリシタビンでは乾燥による回収時の問題により薬剤回収法を確立することができなかった。そのため、研究はやや遅れていると考えられる。感染症学3年目の研究計画として治療者の毛髪を用いた薬剤の測定を予定していたが、薬剤回収法の確立が遅れているため、並行して治療者毛髪の採取を行い、回収法が確立した時点で毛髪中薬剤の測定を行う。治療者毛髪の採取に関しては既に慶應義塾大学医学部の倫理委員会から承認を受けている。テノフォビルおよびエムトリシタビンが回収できない原因として、薬剤がチューブ壁に吸着している可能性が考えられるため、現在用いているメタノールに変えて弱アルカリの溶液を用いた回収溶液の検討を行う予定である。
有限要素解析における補間誤差の研究

本研究では、三角形および四面体上のLagrange補間について、新しい誤差評価を与えた。Lagrange補間の誤差は、三角形や四面体が"ふっくらしている"(あるいは"平らに潰れていない")という仮定のもとで誤差評価がなされてきた。本研究では、本質的なのは三角形や四面体の(射影)外接半径であるということを明らかにし、それらが0に収束していけば、たとえ三角形や四面体が平らに潰れていてもLagrange補間の誤差は0に収束するということを示した。この研究成果は、数値シミュレーションの主要な手法の一つである有限要素法の誤差解析に大きな影響を与えるであろう。2014年度中に以下の成果を上げ、研究はかなり進展した。(1)三角形上の1次Lagrange補間の誤差解析における「外接半径条件」と、曲面の面積の定義との間に密接な関係があることを指摘した。(2) 2次元単位円板から非有界単連結領域への等角写像に対する有限要素近似について、その定義を与え収束性を示した。(3)対称行列の固有値問題に対する古典的Jacobi法の収束証明を簡約化した。(4) Dirichlet境界条件についてのLaplacianのGreen関数について、領域の摂動についてのHadamard変分の統一的な計算法を与え、第二変分についてのGarabedian-Schifferの公式を拡張した。三角形上のLagrange補間の誤差について詳しく調べ、大きな進展を得た。具体的には以下のことがわかった。直角三角形を垂直に潰していく場合、1次Lagrange補間の誤差評価は悪化しないというBabuska-Azizの定理(我々は「Squeezing Theorem」と呼んでいる)を一般の次数のLagrange補間の場合に拡張した。まず、直角二等辺三角形内の格子点上の長方形の数と多項式からなる空間の次元との間にある関係がなり立つことに気づいた。その事実と二変数関数の差分商の議論を使うと鍵となる補題が示せて、さらにSqueezing Theoremが示せた。任意の三角形は、線形変換による直角三角形の像として得られるので、あとはその線形変換の2つの特異値の比を調べれば良い。本研究では、その特異値の比が三角形の外接円の半径で特徴づけられることを示し、広く教科書で知られている評価を拡張することに成功した。以上の結果は、四面体の場合に拡張できることも示した。つまり、「直角四面体」を1つまたは2つの方向から垂直に潰していく場合は、Lagrange補間の誤差は悪化しないことを、全く同様な方法で示した。ただし、四面体の場合は評価式に若干の制限がつく。これは、Sobolevの埋め込み定理とtrace作用素の連続性からくるもので、先行研究により改善できないことがわかっている。一般の四面体についても、Lagrange補間の誤差評価が、線形変換の特異値の最大のものと最小のものの比を使って表すことができることを示した。あとは、その特異値の比を四面体の幾何学的な量で表現できれば、全く新しい誤差評価式が得られる。本研究では、Lagrange補間の誤差を三角形の直径と外接半径を使って評価することに成功した。その際、三角形の幾何学的形状には全く制限をつける必要がない。これは、三角形の幾何学的形状に何らかの制限を課す従来の誤差評価と異なり、大きな進展と言える。また、四面体の場合に同様な手法が適応できることを示した。四面体の場合には、先行研究が少なく、これも大きな成果と言える。本研究では、三角形及び四面体上での高次Lagrange補間の誤差評価について詳細な解析を行ってきた。その結果、有限要素法の教科書の従来の記述を書き換えるような大きな成果を上げることができた。従来、有限要素法の三角形分割では、計算精度を上げるためになるべく「ふっくらした」三角形を使うべきだとされてきた。つまり、三角形上のLagrange補間の誤差評価を得るために、対象となる三角形及び三角形分割に何らかの幾何学的仮定を導入する必要があった。本研究では、三角形の外接円の半径と直径を使い、三角形の幾何学的形状に全く依存しない誤差評価を得ることに成功した。その結果、三角形の外接円の半径が小さくなっていれば、「潰れた」あるいは「平らな」三角形を使っても、有限要素法により得られる数値解の精度は劣化しないことを示した。これらの成果を発展させ、四面体上での高次Lagrange補間について、四面体の形状に全く依存しない誤差評価式を見出した。そのために、四面体に対し「射影外接半径」と呼ばれる全く新しい幾何学的量を導入した。以上の結果を得るために、"Babuska-Azizの技巧"と呼ばれる手法を拡張し、直角三角形、あるいは直角四面体を「垂直に潰しても」高次Lagrenge補間の誤差は劣化しないことを示し、さらにアフィン変換の係数行列の特異値を評価することにより、一般の三角形及び四面体についての誤差評価を得た。これらの結果を、「曲面の面積の定義問題」について応用した。その結果、曲面を三角形内接多面体で近似する場合、その多面体の三角形の外接半径の最大値が0に収束する場合は、多面体の面積が曲面積に収束することを示した。さらに、曲面をCrouzeix-Raviart補間で近似する場合は、使用する三角形分割の幾何学的形状に全く仮定をおかなくても、近似された曲面積が真の曲面積に収束することを示した。