hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
臓器マクロファージの多相性と臓器相関の解析による生体防御機構の解明とその臨床応用

両臓器でのメディエーター発現を検討した。結果;M1の死亡率はコントロール群(C、生理食塩水投与)で100%(24時間後)、GD群で0%。M2ではC群で60%(CLP後7日)、GD群は12時間以内に全て死亡。肝障害はM1のC群で広範に認め、GD群で完全に改善された。M2は両群で認めない。両モデルの死因はヒトARDSに類似した肺障害であり、M1はGD群でC群と比較し有意に改善され、M2はGD群で障害が増強した。TNF-α発現はM1で肝・肺ともにLPS投与後急激な増加後、IL-6が上昇、GDにより有意に抑制された。M2ではこれら発現をほとんど認めない。IL-10(KCが主に産生)の発現は、M1のC群でLPS投与後に両臓器で急激に増加した。GD群での発現は、肝でC群と比較して低値で、肺では有意に上昇。M2では両臓器でともにC群でCLP後早期に増加を認め、GD群では発現を認めなかった。MCP-1の肺での発現はM1ではGD群で、M2ではC群で増加した。MIP-2発現はM1のC群の肺で増強し、GD群で有意に低下した。結論;M1はKCのoverfunctionによるTh1過多が、肺でMIP-2を過剰発現し炎症細胞の肺浸潤が致死原因で、GDはこれを改善した。一方、M2はKC消去によるIL-10、MCP-1発現の抑制が致死原因で、KC由来因子が宿主の生存に強く関与する事実が解明された。KCは感染免疫において中心的な役割を果たし、病態に応じたKCの抑制あるいは活性化が新しいARDS治療のストラテジーになりうると考える。
マイクロ波による超伝導体の混合状態における準粒子の研究

得られた成果の中で最も大きなものとしてジョセフソン・プラズマ共鳴の発見があげられる。1994年に高温超伝導体で最も異方性の大きなBi_2Sr_2CaCu_2O_<8+δ>において異常なマイクロ波共鳴吸収が起こることが報告されていた。これは当初準粒子のサイクロトロン共鳴等の様々なモデルにより説明がなされていた。我々は本研究費で作製した空洞共振器を用いてマイクロ波をBi_2Sr_2CaCu_2O_<8+δ>の2次元伝導面に様々な方向にかけてこの共鳴の起源を調べた。その結果この共鳴が2次元面に垂直なク-パ-対の運動から来ることを明らかにした。さらにこの共鳴の周波数依存性やド-ピング依存性から我々はこの共鳴がジョセフソン・プラズマ共鳴であると初めて結論した。本年度は本科研費により購入したマイクロ波発振器を用いて我々の開発したボロメーター法により強磁場中でマイクロ波の微小吸収の測定を行った。昨年度高温超伝導体で最も電気伝導度の異方性の大きなBi2212系において異常なマイクロ波の共鳴吸収が起こることが報告されていた。我々は本研究で作製した装置により空洞共振器中でマイクロ波を高温超伝導体の2次元伝導面に対して様々な方向にかけてこの共鳴の起源を調べたところこの共鳴はジョセフソン・プラズマ共鳴であるとの結論を得た。ジョセフソン・プラズマ共鳴は超伝導面間の位相コヒーレンスの直接測定を可能にすることから渦糸状態を探る新しいスペクトロスコピーを与えると考えられる。この共鳴から高温超伝導体の混合状態における渦糸の状態についての多くの知見を得ることができた。実際高温超伝導体の渦糸格子が融解する温度と磁場においてジョセフソン・プラズマの共鳴周波数はカスプ的に変化することが実験で示され、ジョセフソン・プラズマは渦糸と強く結合していることが明らかになった。平成8年度は本科研費で購入したマイクロ波発振器を用いて平成7年度に我々が発見した高温超伝導体におけるジョセフソン・プラズマ共鳴の実験を引き続き行った。ジョセフソン・プラズマ共鳴の実験は超伝導層間の位相コヒーレンスの強さの直接的な導出を可能にする。我々はこの実験から高温超伝導体の渦糸状態についての様々な知見を得た。まずプラズム共鳴の温度と周波数依存性から渦糸液体状態では広い温度と磁場領域にわたって渦糸はほとんどc-軸方向にデカップルしていることが明らかになった。つぎに不可逆線以下の温度ではプラズマ共鳴磁場が温度下降とともに急速にゼロになる。これは温度下降にともない渦糸の配置のランダムネスが増加することを意味している。我々はこの理由が試料のab面内の磁場勾配を反映して流れるBean臨界電流が渦糸の配置をランダムにすることを明らかにした。またBi_2Sr_2CaCu_2O_<8+δ>では低磁場で一次相転移が観測される。この相転移線以下では3次元渦糸格子状態が実現されることは分かっていたが、転移の詳細が良く分かっていなかった。本研究によりこの転移線の直上でパンケーキ渦のガス状態になっていることがミクロな立場から明らかになった。このことから一次相転移線において渦糸格子の融解と気化(デカップリング)が同時に起こっている(昇華)ことが明らかになった。
生物特異的試薬の応用によるナトリウムチャンネルの化学的研究

本研究の目的は,神経伝達系基本因子としてのNaチャンネルの分子構造と機能部位の関連を明らかにする一つのアプローチとして,本チャンネルに特異的な毒物テトロドトキシンの誘導体を用いた光親和性標識法によってこの課題に迫ろうとするものであった.これは一つの意欲的な挑戦であった.それだけに,研究の展開につれて,自らの手で一つずつ解決が必要とされる問題点が浮きぼりにされてきた,例えば,光親和性標識によって目的とするタンパク質の分子量を探る研究では一般的試薬として汎用されているアリールアジド型試薬では,ラベル後の精製過程で,ラベル量の大幅な減少をもたらしたために,最終的なラベル部位の同定にまでこぎつけられない,などである.この障害を克服すべく,新たな光反応性基を含む2群3種のテトロドトキシン誘導体を合成し,チャンネル標品との結合能も親化合物テトロドトキシン同様であることを確かめた.これら化合物群の光化学反応によるチャンネルタンパクへのとりこみ率及び生成物の安定性等について総合的な比較検討の結果,ジアジリン基をもつ化合物はアリールアジド型試薬でみられた欠点もなく,有望なものと結論され,現在これを用した研究が進行中である.結果的に当初設定した目標の到達には間に合わなかったが,問題点の解決を通して得られた知見とその対策も立てられたので,近い将来に結実が望みうる状況となってきている.本研究の目的は,神経伝達系基本因子としてのNaチャンネルの分子構造と機能部位の関連を明らかにする一つのアプローチとして,本チャンネルに特異的な毒物テトロドトキシンの誘導体を用いた光親和性標識法によってこの課題に迫ろうとするものであった.これは一つの意欲的な挑戦であった.それだけに,研究の展開につれて,自らの手で一つずつ解決が必要とされる問題点が浮きぼりにされてきた,例えば,光親和性標識によって目的とするタンパク質の分子量を探る研究では一般的試薬として汎用されているアリールアジド型試薬では,ラベル後の精製過程で,ラベル量の大幅な減少をもたらしたために,最終的なラベル部位の同定にまでこぎつけられない,などである.この障害を克服すべく,新たな光反応性基を含む2群3種のテトロドトキシン誘導体を合成し,チャンネル標品との結合能も親化合物テトロドトキシン同様であることを確かめた.これら化合物群の光化学反応によるチャンネルタンパクへのとりこみ率及び生成物の安定性等について総合的な比較検討の結果,ジアジリン基をもつ化合物はアリールアジド型試薬でみられた欠点もなく,有望なものと結論され,現在これを用した研究が進行中である.結果的に当初設定した目標の到達には間に合わなかったが,問題点の解決を通して得られた知見とその対策も立てられたので,近い将来に結実が望みうる状況となってきている.光親和性標識試薬としての放射性テトロドトキシン誘導体,(2-ニトロ-4-アジドフェニル-〔【^3H】〕-アミノエチルアミン体)を合成した。昨年度より比放射活性の高い30【C_2】/mmolの化合物を調整し得た。テトロドトキシンの化学変換で得られるほとんどの誘導体では、その生物活性が著しく減弱することが知られているので、生物活性の検定は不可欠である。本年度の合成リガンド【1!】と、電気ウナギ発電器官から調製した膜片を用いてその結合活性を測定したところ、Kd=14nM,Bmax=2.8pmol/mgタンパクと求まり、親化合物テトロドトキシンと遜色ない結合活性を保持していることが示された。この合成リガンド【1!】による光親和性標識を以下のように行った。電気ウナギ発電器官膜片を可溶化し、イオン交換体で部分精製したチャンネル標品に【1!】を加えて0°C,30分インキュベートし、両者の複合体を十分に形成させた後、写真用ストロボフラッシュ(350nmのフィルター付)を用いて光照射した。過剰量のテトロドトキシン共存下の光照射試料を対照とした。光反応後の両試料をSDS-ポリアクリルアミド電気泳動で解析した。両試料の比較解析から明らかに、250KDaのナトリウムチャンネルタンパクが特異性高く標識されていることがわかった。この光修飾試料を酵素消化してペプチドフラグメントとし、修飾ペプチドの単離・同定が今後の課題であるが、本年度の成果はこの目標達成に大きく近づいたといえる。
脳MRIに基づく高齢ドライバーの危険運転予測法の開発

脳部位容積とirritable, aggressive, illegalの3つの危険運転行動タイプとの相関性を調べ、各行動タイプに特有な脳部位を見出した。また、自動車教習所内の走行コース上での白質病変ドライバーの実車運転データから、白質病変がドライブレコーダで計測された速度減速や方向指示器の遅延や自動車教習所指導員によるポジショニングや確認動作の稚拙さに有意に関連していることが判明した。さらに、アクセル・ブレーキ操作時における下肢運動特有な脳活動部位の存在が確認された。MRIによる脳構造データと脳機能データを合わせることで、より精度の高い危険運転予測が可能になると考えられる。5,300名の被験者を対象に、VBM-ROI解析を行い、大脳皮質や深部神経核の左右63カ所に及ぶ脳部位毎の脳容積比(脳部位容積/頭蓋内容積)を求め、最短距離法によるクラスター分析を行った。この分析では、13クラスターが分類できた。さらに、過去10年間の交通事故タイプ別事故歴に対して、直接面談方式による聞き取り調査をして、事故タイプ別にクラスター分析パターンが異なるかを調べた。道路状況や走行状況が異なる事故タイプでは、例えば、交差点付近の衝突事故、非交差点での車線変更時の衝突事故、1車線上の追突事故などでは、特徴的なクラスターでのパターン変化を認めた。また、白質病変ドライバーの運転行動における特徴量を求めるために、自動車教習所の走行-コースで65歳以上の高齢ドライバー48名を対象にして実車実験を行った。指導教官を同乗させ、左右確認確認動作や一旦停止などの遵法運転行動を点数評価した。同時に、ワーキングメモリなど認知機能や知覚ハザードを定量評価した。認知機能が低下し、白質病変が高度に広がったケースでは、危険運転や知覚ハザードが増える傾向を認めた。白質病変や脳萎縮を認めるドライバーに対して、赤・青・黄の交通信号による視覚タスク時の脳活動において、脳構造変化に依存した特徴量が存在するのかをfMRIで調査したするためのタスク装置を作成した。タスク装置は、アクセル・ブレーキ操作を模擬して、MRI操作台上の横臥位で左右の足でのペダルの踏み込みや外し動作によって、スイッチのオンオフができるようにした。ペダルの踏み込みや外し動作と同期して、fMRI信号が得られるようにした。白質病変(LA)ドライバーの運転行動を評価するために、自動車教習所の走行コースで65歳以上の高齢ドライバー96名を対象に実車実験を行った。健康関連指標、指導員評価指標、ハザード知覚指標、ドライブレコーダー(DS)計測指標とLAグレード、脳部位との関連性を求めた。指導員評価指標のうち評価得点・確認得点・ハンドル操作得点とDS計測指標のうち平均方指時間にLAグレードとの有意の相関性を認めた。脳部位別では両側前頭葉のみに、この傾向を認めた。VBM/ROI解析と危険運転行動の関連性では、信号無視や速度違反に対して容認しやすいドライバー(illegal driver)には、left precentral、left and right insula、left lateral occipital、left post-centralが有意に関連していた。脳機能データでは、ブレーキ操作を模擬した下肢運動特有の脳活動部位を計測した。脳構造データでは、high qualityを目指してスライス1mm厚の3D撮動データに変更しているために、データ収集に時間を要している。また、脳機能データでは、下肢運動のノイズ除去を行うための条件設定に手間取った為。65歳以上の健常高齢ドライバー92名を対象にして、自動車教習所内の走行コース(4カ所の分析地点)を実車運転させ、交差点での一旦停止・左折・右折、カーブ走行時、進路変更時における安全運転行動評価(指定された指導員による評価)を行い、さらに各分析地点でのドライブレコーダーによる平均速度・平均方指時間・平均最低速度を計測した。事前の脳MRI検査により、被験者の白質病変(LA)を5段階にグレード分けを行った。また、VBM(voxel-based morphometry)法による被験者脳の脳容積率を求めた。LAと脳萎縮率の単独では、指導員総合評価得点との相関性は低いが、LAのグレード2以上かつ脳容積率0.78以下のAグループ(31名)とそれ以外のBグループ(61名)に分けると、指導員総合評価得点の平均点の群間比較で有意差(1%)を認めた。指導員評価のうち、確認得点・速度得点・ポジショニング得点でも群間比較で有意差(5%)を認めた。このように、白質病変と脳容積率との複合がが高齢ドライバーの安全運転能力に関わる脳特徴量であることが示唆された。アクセル・ブレーキ操作を模擬できるペダル装置を開発して、赤信号提示における右下肢のペダル操作時脳活動と右上肢の釦操作時脳活動を比較検討すると、背側運動前野、腹側運動前野、補足運動野、頭頂葉弁蓋部、後部頭頂葉の共通脳活動部位以外に、ペダル操作時特有の脳活動を弱い信号値ながら複数部位に認めた。上肢・下肢の同時運動、すなわち運転操作時のfMRIによる脳活動量を特異的に評価できることが示唆された。白質病変と脳部位容積による脳構造データとfMRIによる脳機能データを合わせることで、危険運転ドライバーの判定制度をより一層高めた予測が実行できると期待される。また、自動車教習所内の走行コース

上での白質病変ドライバーの実車運転データから、白質病変がドライブレコーダで計測された速度減速や方向指示器の遅延や自動車教習所指導員によるポジショニングや確認動作の稚拙さに有意に関連していることが判明した。さらに、アクセル・ブレーキ操作時における下肢運動特有な脳活動部位の存在が確認された。MRIによる脳構造データと脳機能データを合わせることで、より精度の高い危険運転予測が可能になると考えられる。脳構造データと運転行動との関連性解析は順調に進んでいるが、脳機能データの解析はやや遅れている。当初は、下肢運動によるfMRIタスク装置の作成とデータ収集を行う予定であったが、タスク装置の完成に手間取り、fMRIのデータ収集は行えておらず、研究の達成度はやや遅れている。脳構造データでは、高精度データ収集を行い、危険運転行動(事故歴や交通違反・高速道路での誤進入や逆走歴)との関連性を解析する。脳機能では、ブレーキ操作を模試した下肢運動時でのfMRIデータが収集可能となった。今後は、ドライバー属性として脳構造データと脳機能データを合わせて、危険運転行動と関連性を探求する。28年度が最終年度であるため、記入しない。交通工学・脳医学構造データ解析では、計測に影響する脳構造物(髄膜腫などの良性腫瘍や嚢胞などの脳奇形等)を除外するquality controlをおこない、データの整合性を評価する。さらに1mmのthin sliceの細動でより精緻なデータ収集を行う。このデータからクラスタ分析を行い、さらに事故予測の判別関数を構造データのみから求める。白質病変や脳萎縮ドライバーの被験者を総計100名にして、実車運転データを収集する。fMRIでは、被験者からアクセル・ブレーキタスク装置を用いて、信号視覚刺激での脳活動量の特徴性を調べる。MRIデータの高精度化とクオリティーコントロールに時間を要し、データ分析に取り掛かることが十分に出来なかったため。MRIデータのクオリティーコントロールに時間を要し、データ分析にとりかかることができなかったため。データ分析の成果を国際学術誌に投稿し、また国際学会にて発表する費用に充てる。データ分析による成果を学会発表するための旅費と論文作成費に充てる。
高い放射線耐性を持つ動物クマムシの放射線防護メカニズムの解析

本研究課題では、高い放射線耐性を持つヨコヅナクマムシを材料に新規な放射線防護メカニズムの解明を目指している。本年度は、おもにクマムシに固有な新規DNA防護タンパク質であるDsupについてその防護メカニズム、性状、細胞に与える影響について解析を進めた。高い放射線耐性を持つヨコヅナクマムシ固有のタンパク質Dsupは、ヒト培養細胞においてX線からDNAを保護する活性を持つ。X線のような低LET放射線の照射では、照射によって水分子から発生した活性酸素種(ROS)が多くの生体傷害の原因となる。そこで、本年度においてDsupが活性酸素種によるDNA障害を抑制する活性を持つかを検討した。活性酸素種の一種である過酸化水素で処理されたヒト培養細胞では多数の一本鎖切断が発生するが、Dsupを定常的に発現する細胞株では断片化したDNAの割合は顕著に抑制された。抗酸化物質であるNACとともに用いた実験結果とあわせ、Dsupは活性酸素種からDNAを保護する活性を持つことを明らかにした。また、並行して、Dsupの部分欠失変異タンパク質を発現するヒト培養細胞株を作出し、DNAとの結合に関わるC末端側領域がDsupのDNA保護活性に重要であることを示した。動物細胞の放射線耐性は細胞周期に大きく影響されることから、Dsupによるヒト培養細胞の放射線耐性の向上が細胞周期の変化によってもたらされた可能性を検討したが、Dsupの発現による顕著な細胞周期の変化は観察されず、別の機構によるものであることを強く示唆した。本研究課題の主要な対象である新規DNA防護タンパク質であるDsupについて、酸化ストレスからの防護能を明瞭に示し、放射線耐性向上のメカニズムとして、その一部が放射線の間接作用の緩和によるものであることを示すことができたのは重要な進展と評価している。本年の結果から、Dsupは酸化ストレスからDNAを防護する活性を持つと考えられる。そこで、そのメカニズムを解明するために、活性酸素種に対する消去活性の有無、物理的なシールドの可能性の両面から解析を進める。また、DNA防護のためにはDNA近傍に存在する必要がある一方で細胞周期を含め生命活動への顕著な悪影響が観察されていないことから、DNAへの結合様式を詳細に解析する。
新しい数理手法による大自由度物理計算アルゴリズム

超大規模電子状態計算(オーダーN理論)の基盤的数理(線形代数的)アルゴリズムとして、一般化シフト型線形方程式((zS-H)x=b)に対する、クリロフ部分空間理論を構築した。具体的には、多重アーノルディ法・一般化シフト型共役直交共役勾配法・一般化シフト型準最小残差法、である。これらの数理的振る舞いを検討した。さらに、前年度までに構築された類似手法である、一般化ランチョス法・一般化アーノルディ法・アーノルディ(M,W,G)法にも含めて、その数理的性質を比較した。具体的には、1、1反復あたりの計算時間、2、メモリ必要量(主に漸化式の長さに依存する)、3、エネルギー積分における数値誤差混入可能性の有無および全占有極限(fully-filled limit)における物理量保存則の成立の有無、である。これらの結果、分子動力学計算(全エネルギーおよび原子に働く力)には、多重アーノルディ法が優れていると結論づけられた。テスト計算を「京」コンピュータ10万コアまでで行い、1000万原子系での並列効率(ストロングスケーリング)αは、例えば複合ナノカーボン固体についてはα=0.95であった。実際の計算におけて、上記の新しい数理アルゴリズムの利用の他、ノード間通信を減らすためにノード上での計算を一部冗長に行う、などの実装上の工夫も行っている。これらは、次世代スパコン(ポスト「京」)を考える際には、ますます重要になると思われる。本研究で構築された数理アルゴリズムは、汎用な線形計算アルゴリズムであるため、電子状態計算のみならず、一般化固有値問題を利用する他分野にも適用可能であり、大きな成果であると言える。24年度が最終年度であるため、記入しない。電子状態に基づく物質デザインの基礎として、本研究では、大行列線形計算における新しい数理アルゴリズムを構築し、その成果を物質科学に直接反映させるための理論研究を行った。研究遂行にあたり、当領域AO1-3班メンバーである、曽我部知広(愛知県立大)、張紹良(名古屋大)、宮田考史(名古屋大)、山本有作(神戸大)、との連携を密にはかり、計算科学と計算機科学の接点となることを目指している。本年度は、大規模電子状態計算の基礎として、種々のクリロフ部分空間解法を構築した;一般化シフト型Conjugate-Orthogonal Conjugate-Gradien法(発表論文1),一般化Lanczos法,一般化Arnoldi法(発表論文1),多重Arnoldi法(*), Arnoldi(M,W,G)法(発表論文2),一般化シフト型準最小残差法(Sogabe et al. submitted)。このうち多重Arnoldi法にもとづき、1000万原子系までについて、オーダーN性と並列効率を確認した(*)。約1000万原子系でのMPI/OpenMP混合並列化を行った。具体的には、SGI Altix ICE 8400EX 1024コアまで利用して、1MDステップ全体で並列効率α=0.994、電子状態計算部分だけならα=1.00の並列効率が得られた。(*)T. Hoshi, S. Yamamoto, T. Fujiwara, T.Sogabe, S.-L.Zhang, J. Phys.: Condens. Matter, inpress.超大規模電子状態計算(オーダーN理論)の基盤的数理(線形代数的)アルゴリズムとして、一般化シフト型線形方程式((zS-H)x=b)に対する、クリロフ部分空間理論を構築した。新しいアルゴリズムが構築されたために、当初予定以上に高い並列効率(α=0.994)を得ることができた。星健夫ウェブページには論文などへのリンクや研究紹介がある。ELSESウェブページは本研究で用いた自作ソフトELSESの公式ウェブページである。

本研究の根源的アイディアは、電子状態計算の計算プロセスである「大行列生成+行列数値解析+物理量計算」を一体と考えた「物理計算エンジン」を問題と設定し、高速計算アルゴリズムをデザインすることである。目的物理量としては、(1)汎用な(金属・絶縁体に適用できる)分子動力学計算(エネルギー・フォース)の計算,(2)電子状態スペクトラム,(3)特定固有値・固有状態計算を想定している。平成23年度は(1)に重点をおいたので、平成24年度は(2)(3)に重点をおき、研究を行う。
教育工学研究の哲学的基礎付けに関するニュー・フロンティアの開拓

教育学・教育工学における科学哲学概念の誤用・濫用問題は日本物理学会など科学界ですでに問題となっている.これに対する教育工学界からの真摯な反論や建設的な議論は(本研究研究代表者が学会で報告した以外は)まったく聞こえてこない.教育工学研究は関連諸学との対話を拒否し,絶海の孤島で独自の進化を歩まんとしているのか,本研究はこうしたわが国の教育工学研究のガラパゴス化に対して警鐘を鳴らすと同時に,学習・教育システム開発のための哲学的・思想的基盤を整理し,より建設的な未来へと通じる関連諸学との間の扉を開くものである.教育学・教育工学における科学哲学概念の誤用・濫用問題は日本物理学会など科学界ですでに問題となっている.これに対する教育工学界からの真摯な反論や建設的な議論は(本研究研究代表者が学会で報告した以外は)まったく聞こえてこない.教育工学研究は関連諸学との対話を拒否し,絶海の孤島で独自の進化を歩まんとしているのか,本研究はこうしたわが国の教育工学研究のガラパゴス化に対して警鐘を鳴らすと同時に,学習・教育システム開発のための哲学的・思想的基盤を整理し,より建設的な未来へと通じる関連諸学との間の扉を開くものである.今年度のわれわれの主たる目標(そして研究の最終段階におけるわれわれの立脚点)は次の通りであった.1)T.Kuhnのパラダイム論以降の「新科学哲学」に影響を強く受けている,知識構築に関する社会(的)構成主義に対して,批判的立場から本研究の視座(パースペクティブ)を確立させること.2)学習空間という相互作用系を分析するためのフレームワークとして学習科学の分野でも注目されている複雑系科学について,単なるメタファーやアナロジーではなく,本来の意味における応用の可能性に関する視座(パースペクティブ)を確立させること.このうち今年度は主として2)に特化した研究を行ない,相互作用生命系の領域で主要な研究アプローチとして認められている「構成的アプローチ」を学習科学研究へと応用することを試みた.教育工学や学習科学の領域ではほとんど採用されてこなかったこのアプローチを採ったのは,それが「複雑現象の理解へと到達する唯一の方法を与える」とされているからである.特に協調的な学習活動は,相互作用生命系と同じように,個別性と歴史性,相互作用と非線形性を持つ現象と考えられるため,構成的アプローチによる学習現象への接近は有効な戦略的方法であるとわれわれは判断した.そこでわれわれは2次元スピン系のイジングモデルを使って協調学習の解析を行なった.その結果,学習空間内での相互作用効果はここに導入された学習者間の繋がり(ネットワーク)の構造に対応して差異をもたらすことを発見した.この研究の結果は情報システム教育学会誌に採択された.学習科学の研究対象(学習空間と学習者)には,強い歴史性(時間軸上でのダイナミクス)と個別性と対象間の相互作用性(相互依存性)が認められる.これらの属性によって学習という現象は文脈依存的であるとされ,それがecologicalあるいはsocio-culturalなアプローチを学習科学が採用する根拠のひとつとなっている.しかしこうした研究対象の特性は学習科学固有のものではない.たとえば数理生物学のある領域では,生態系や生命現象を「局所的な相互作用によって全体の状態・振舞いが決定され,それらの全体的な振舞いをもとに個々の構成要素のルール・機能・関係性が変化していく」というシステムすなわち複雑系(complex systems)であるとみなし,この系のもとでの多くの自由度が絡み合った多対多の関係性(個別性と相互依存性)とそのダイナミクス(歴史性),そして現象の「意味」までもが研究対象とされている.そこで使用される言語は数理的な論理すなわち数学である.学習系が生態系に類似した複雑系であるという認識に立ち,in vivoに対象に切り込むことを志向するのであれば,自然言語に依拠した従来のアプローチだけではなく,複雑系諸科学で採用されている数理的なアプローチもまた学習科学研究において戦略的に有効なのではないか,このような問題意識に基づき今年度は以下の各課題研究,シンポジウム等で研究発表を行ない,学習科学における厳密な意味での数理科学的アプローチ(ハード・サイエンス的アプローチ)の有効性を主張した.1)JSET課題研究「複雑系としての学習系(Learning Systems)に対するデザイン研究(Design-Based)アプローチの課題」2)複雑系学習科学研究プロジェクト「複雑系科学からみたデザイン実験アプローチの限界と課題」
サピエンス固有の学習能力の同定

ホモ・サピエンスがネアンデルタールと交替した原因として、サピエンスに特異的に備わった学習能力がモデル研究により想定されている。サピエンスは模倣による社会学習能力と試行錯誤による個体学習能力を兼ね備えていたため、社会学習能力のみで個体学習能力の低かったネアンデルタールより優位に立ったのだ、というわけである。これまで、社会学習能力としては主に模倣が想定されてきたが、個体学習能力としては質的に異なる2つの能力が代表例として想定されてきた。それが試行錯誤と創造性である。モデル研究においては両者とも自分自身の行動から学ぶことであるため区別されないが、様々な学問領域及び日常生活における直感においてもこの2つは異なる能力であると考えられる。なぜなら、創造性には試行錯誤には必要のない高度な認知能力が必要とされるからである。そこで本研究では、模倣、試行錯誤、創造性の間の関係をはじめてホモ・サピエンスにおいて探る試みを行った。23年度のプロトタイプの実験には様々な問題が含まれていたため、24年度はそれらを最大限解消する目的で本格的な実験を行った。その結果、創造性と模倣の間には正の関係があり、試行錯誤と模倣の間には関係がないことが示された。しかし、創造性と試行錯誤の間の関係については明確な結論を下すことはできなかった。これらの結果は、個人学習と社会学習がトレードオフ関係にあるわけではないことを示唆している。創造的な人は模倣も上手いのである。このことは、正確な社会学習と探索的な個人学習を組み合わせる社会学習ー探求者が、地理的な変動があり移住率が比較的高い状況においては適応的になるという新しい理論的主張(e.g., Aoki, 2010)を部分的に支持するものである。サピエンスは高い模倣能力に加えて高いレベルの創造性を獲得したためネアンデルタールより適応的だったのかもしれない。24年度が最終年度であるため、記入しない。ホモ・サピエンスがネアンデルタールと交替した原因として、サピエンスに特異的に備わった学習能力が想定されている。しかし、この議論には大きな問題点がある。それは、進化の歴史を考えると、個体学習よりもむしろ社会学習の方が「高度な」能力であること、そして個体学習ではサピエンスが生息地域を急速に拡大していったことを説明できないことである。そこで本研究は、サピエンスに特有の能力として、第三の能力、即ち新奇な環境において素早く適応的な行動を見出す能動的な個体学習能力である「創造性」が存在すると仮定する。しかし、このような能力を測定する方法はいまだ確立されていない。本研究の目的は、心理学実験により、この能力の測定方法を確立することにある。23年度は、2種類の個体学習能力(創造性と試行錯誤能力)と社会学習能力(模倣能力)との間の関係を明らかにするために、実験室実験を行った。創造性を測定する課題としては「ひも課題」と「ロウソク課題」、試行錯誤能力を測定する課題としては「ロンボス課題」、模倣能力を測定する課題としては「知恵の輪課題」を用いた。実験結果は、創造性は試行錯誤能力とは負の関係、模倣能力とは正の関係にあるが、模倣能力と試行錯誤能力は独立であることを示唆した。従って、これまで同じ個体学習として区別されてこなかった創造性と試行錯誤能力との間には実は負の関係がある可能性がある。また、模倣能力との間に負の関係のある能力は見られなかったことから、社会学習能力と個体学習能力はトレードオフ関係にはないのではないか、という可能性も浮上した。

サピエンスは高い模倣能力に加えて高いレベルの創造性を獲得したためネアンデルタールより適応的だったのかもしれない。24年度が最終年度であるため、記入しない。複数の種類の学習能力を一つの実験の中で測定する初めての試みであるにもかかわらず、それぞれの能力を測定するために選択した課題が不適切なものばかりではなく、課題間の相関を測定することに成功したため24年度が最終年度であるため、記入しない。23年度には、各学習能力の測定のためにそれぞれ12種類の課題しか用いることができなかったため、他の測定方法を検討する必要がある。それにより、測定方法の妥当性と23年度め実験結果の信頼性を検討することができる。
ナノキャリア「ラクトソーム」を利用した放射性分子イメージングプローブの開発

数十200nmの粒子径を持つ血中のナノキャリアはEPR効果によって腫瘍集積性を示すことから、シグナル剤で標識したナノキャリアは、腫瘍を標的とした分子イメージングプローブの基材として期待される。我々はこれまでに新規ナノキャリア「ラクトソーム」の18F標識体などを開発し小動物PETによる腫瘍イメージングにも成功したが、一方でクリアランスが遅い、ABC現象を発現するなどの問題点も明らかにした。本研究では、SPECTイメージング剤としての開発も視野に入れ、様々なラクトソームの放射性ヨウ素標識体の開発の検討、ならびに問題点解決や有用性を探る目的でラクトソームのさらなる特性の探索を検討したので報告する。引きつづきナノキャリア「ラクトソーム」の新たなドラッグデザイン改良とその効率的合成法の開発を目指した。京都大学薬学研究科佐治研究室の協力により行った腫瘍モデルマウスにおけるラクトソームのSPECT画像を解析した結果、投与後6時間で腫瘍が描画され24時間で鮮明な腫瘍画像を得られた。ラクトソームは腫瘍SPECTイメージング剤としての可能性があることが示唆された。用いたI-123標識ラクトソームは、これまで報告者が確立したI-131標識ラクトソーム合成法に準じ、トリブチルスズ前駆体から用時合成したI-123標識SIBと末端アミノ基を有するポリ乳酸を反応させて得たI-123標識BzPLLAを両親媒性ポリマーと自己集合化させ調製することが可能であった。24年度において従来の標識分子内包型ラクトソームではラクトソームの体内動態を正確に反映していないことが懸念されたため、ラクトソーム構成ポリマーに直接的に放射性ヨウ素を導入した後に粒子化する新しい「本体標識型ラクトソーム」の合成を開始した。予備検討では両親媒性ポリマーの末端NH基へのiodobenzoyl基の導入は可能であったが、ラクトソームとして必要な重合数を有するPLLA30-PSar75-NHの効率的合成の確立に手間どった。最終的に、ポリ乳酸合成時の加熱法ならびに導入するNCA-Sarの精製法を工夫することにより最適合成条件を見出した。本体標識型ラクトソームの合成は検討中である。ラクトソームを複数回投与すると、血中から速やかに肝臓に移行し腫瘍集積しなくなるaccelerated blood clearance(ABC)現象が生じる問題点があることが明らかとり、その回避法を探る評価系として、ラクトソーム前投与ABC発現モデルマウスを検討した。少量の放射性ラクトソームでABC現象を定量的にインビボ評価が可能な投与条件を見出した。PETやSPECT用の腫瘍認識性分子イメージングプローブ開発の可能性を探るために、ナノキャリア「ラクトソーム」の効率的放射性標識合成法の確立を目指した。放射性ヨウ素125標識ラクトソームの合成は、これまで報告者が確立した18F標識ラクトソームおよびヨウ素131標識ラクトソーム合成法に準じ、トリブチルスズ前駆体から用時合成した125I-SIBと末端アミノ基を有するポリ乳酸を反応させて得た125I-BzPLLA合成を、両親媒性ポリマーと自己集合化させることで効率よく得る方法を確立した。粒子化は、生理食塩液中、約50°Cで15分間42kHzの超音波を照射することで達成した。本方法は、PET、SPECT核種であるI-124、I-123にも応用可能である。125I標識ラクトソームを用いたSuitまたはColon腫瘍移植マウスにおける生体内分布実験の結果、各種腫瘍への集積を認めた。またテレピン油誘発性炎症腫瘤への集積も認めた。既存の腫瘍および炎症マーカーであるGa67クエン酸ガリウムの放射能分布と比較したところ、Ga67が集積する肝、腎、骨にはI-125ラクトソームは集積しないことから、クエン酸ガリウム(67Ga)で診断困難な炎症・腫瘍の診断ができる可能性が示唆された。一方で、生体内脱ヨウ素代謝反応の指標とされる甲状腺へのI-125放射能が集積することが認められ、ラクトソームの体内動態を正確に反映していないことが懸念された。このため、ラクトソーム構成ポリマーに直接125I標識化を行った後に粒子化する「本体標識型ラクトソーム」の合成を開始した。標識は、末端にNH基を有する両親媒性ポリマーPLLA-PSar-NHについて、最適合成条件を引き続き検討中である。腫瘍認識能を有する放射性ナノキャリア「ラクトソーム」の新たなドラッグデザイン改良とその効率的合成法の確立を遂行した。25年度に効率的合成手法を確立した末端NH基を有する両親媒性ポリマーを使って、I-125標識SIB導入検討を行ったが目的物は得られなかった。

非放射性予備実験での成功条件などを精査した結果、トレーサーレベルで親水性基末端に疎水性のSIBを導入するためには、加熱や精製のみならず反応に使用する溶媒が極めて重要な役割を持つことが強く示唆された。本研究期間内に達成できなかったものの、新たな課題として関連研究の科研費が採択されたので今後もさらに継続し、DMSOやDMFなどの両親媒性溶媒に焦点を絞った標識条件を検討し目的を達成する予定である。定量評価モデルを用いたラクトソームABC現象回避法条件探索の検討中に、ラクトソームに内包するI-125標識BzPLLAの標識反応が突然進行しなくなる問題が発生した。このような問題は起こることがこれまでにも指摘されていたが、I-125SIB導入の基質となるH2N-PLLAが保存中に酸化されるなど鮮度が反応に大きく影響することが考えられた。しかしながら実際にNMRやマススペクトルなどでは基質の構造変化を明らかにすることはできなず、そのため標識合成を行うまで目的物を得られるか否かがわからないことが問題であった。しかしながら、本問題解決の途上でIRスペクトル解析が反応基質を選別するのに有効であることを見出した。腫瘍モデルマウスを用いたABC定量評価も可能であることが示されたため、今後はABC現象を回避するための免疫寛容条件の探索や、新しいデザインのラクトソームのABC軽減効果を探る予定である。またミクロオートグラムの予備的実験も成功したので、ABC現象における放射能分布の組織レベル、細胞レベルでの可視化の道が拓けると考えている。放射性薬品化学、分子イメージング薬学25年度中に本体標識型I-125標識ラクトソームの合成を達成する予定であったが、両親媒性ポリマーの最適合成条件を見出すのに時間を要したため達成できていない。基本的な障害は解決できたので、26年度には達成可能と考えている。一方で、新たな知見としてラクトソームに発現するABC現象の存在が明らかとなり、治療効果やイメージング最適条件等を探るためには、まずはその回避法を見出すための新たな定量的評価系を構築する必要性が生じた。125I標識内包物の効率的合成とラクトソーム組み込み条件の確立についてはほぼ問題なく達成した。このため25年度に行う予定であった腫瘍ならびに炎症モデルにおける評価を前倒しで開始した。その結果、得られた知見により生体内安定性について懸念が生じたため、並行してラクトソーム構成ポリマーに直接125I標識化を行った後に粒子化する本体標識型ラクトソームを検討した。本体標識型ラクトソームの合成は達成していないが、25年度中に達成可能と考えている。本体標識型ラクトソームの合成検討とその放射性ヨウ素標識ラクトソームの動物生体内分布評価を推進する。また、25年度に確立した定量評価系モデルを用いて、ABC現象を回避する新たなラクトソームドラッグデザインの定量的評価や、良好な腫瘍イメージや炎症病変イメージが得られるような投与条件の検討を行う。ミクロオートグラフ法による腫瘍、肝臓、脾臓組織内放射能分布の評価も試みる。腫瘍集積性と炎症病変集積性の違いについても観察し、ラクトソーム分布による両者の識別の可能性も検討していく。さらにそれら新型ヨウ素標識ラクトソームのSPECT評価等につなげていく計画である。
洗浄力・可溶化能の向上を目指した両親媒性物質のナノ構造制御

研究成果の概要(和文):長鎖アルキルアミンオキシドは、プロトン化種と脱プロトン化種間に形成される水素結合により、種々の溶液物性が特異なプロトン化度依存性を示す。我々は、ピリジル基やアミド基などの水素結合部位を長鎖アルキルアミンオキシドに導入した新規界面活性剤を合成し、その化学構造の違いが溶液物性に与える影響について調べた。その結果、水素結合部位の配置やスペーサー長、疎水鎖長を変化させることで、界面活性剤分子間及び分子内相互作用を調節できること、また、臨界ミセル濃度、会合体サイズ、洗浄力、起泡性能、可溶化力など種々の溶液物性を制御できることを明らかにした。1. 1分子中にアミンオキシド基とピリジル基の2つのプロトン化部位を有するアルキルピリジルアミンオキシド(PAO)の3種類の位置異性体について、臨界ミセル濃度(cmc)、ミセルサイズ、及び油溶性色素Sudan IIIの可溶化量のプロトン化度(α)依存性を調べた。αはPAO1分子に結合したプロトンの数とする(0〓α〓2)。3-ピリジル体では、単純な長鎖アルキルアミンオキシド(AO)と同様、陽イオン種と非イオン種が1:1の組成(α〓0.5)でcmcが最小、ミセルサイズが最大であるにも関わらず、色素の可溶化量は最小となり、陽イオン種-非イオン種間の強い分子間相互作用(水素結合等)の存在が示唆された。低温透過電子顕微鏡観察によりα〓0.5での紐状ミセル形成も確認された。一方、2-ピリジル体ではα〓0.2でcmcは最小、ミセルサイズは最大となり、可溶化量も大きかった。2-ピリジル体の分子間相互作用は3-ピリジル体に比べ弱いと考えられる。BlankschteinらはAOについて、分子間水素結合形成を考慮せずにミセル形成の自由エネルギーを計算した場合、αが0.2-0.3でcmcは極小となることを報告しており、今回の2-ピリジル体の結果はそれとよく一致した。水素イオン滴定及びUV吸収スペクトルから、2-ピリジル体では2個目のプロトンが極めて結合しにくいこともわかっており、これらの結果から2-ピリジル体での分子内水素結合の形成が示唆された。今回、分子の化学構造を適切にデザインし、分子間相互作用を調節することで、種々の溶液物性を制御できることが明らかとなった。2.水素結合部位としてアミド基をAOに導入し、アミド基の数、アミド基間及びアミド基-アミンオキシド基間のスペーサー長が溶液物性に及ぼす効果を調べた。アミド基の数や位置は、cmcや可溶化能に影響した。特にcmcは、スペーサーの炭化水素鎖長が4以上で減少した。スペーサー長によりアミド基が疎水部に含まれるか親水部として作用するのかが決まるためと考えられる。洗浄力や可溶化能など界面活性剤の機能向上を目指し、広い濃度条件で溶解度の高いアミンオキシド系界面活性剤に水素結合部位としてアミド基を導入したアミドアミンオキシドをターゲットに、分子間水素結合を誘起する部位がナノ構造形成に及ぼす影響及び機能発現との関係を明らかにすることを研究目的とした。今回、アミド基の数、アミド基-アミンオキシド基間のスペーサー長、アミド基の配列を変化させ、臨界ミセル濃度(cmc)や表面物性、起泡性、ゲル化挙動、可溶化能、洗浄力について調べた結果、以下のことが明らかとなった。(1)アミド基数の増加に伴いcmcが増加したことから、アミド基数の増加は界面活性剤分子の親水性増加に対応することがわかった。これはスペーサー長に依らなかった。(2)アミド基一アミンオキシド基間のスペーサー長は、アミド基が極性基として作用するか、疎水鎖中に組み込まれるかを決める重要な因子であることが分かった。スペーサー長が短いと(炭化水素鎖長3程度)アミド基は極性基として働き、十分長い場合(6程度)疎水鎖中に組み込まれることがわかった。後者では、分子間水素結合はミセルコア中で形成され、特に構造形成には有効であった。(3)スペーサー長が短くアミド基数が多い場合、極性基は非常に嵩高くなると予想される。このような構造を有する試料の泡安定性が著しく低下した実験結果もこの予想を支持する。(3)アミド基を単純な繰り返し配列ではなく、分子間水素結合がより形成されやすい並び方に制御し、さらにミセルコア中に配置することで、ゲル化能は著しく向上した。同じアミド基の構造でスペーサー長を短くすると、粘度は大きく低下した。(4)分子間水素結合が強いと、ミセル中への油溶性物質の可溶化を妨げる傾向にあることが示唆された。

(5)人工汚染布を用いた洗浄力評価では、分子間水素結合形成は顕著な向上効果を示さなかった。広い濃度条件で溶解度の高い長鎖アミンオキシドに水素結合部位としてアミド基を導入したアミドアミンオキシド型界面活性剤(AAO)を用いて、分子間相互作用と、形成されるナノ構造及びその機能との関係を明らかにし、機能向上を図ることを目的とした。ドデシル(C12)、テトラデシル(C14)及びオレイルアミンオキシドにアミド基を1個導入し、アミド基-アミンオキシド基間のスペーサーをプロピル(C3)及びヘキシル(C6)としたAAOを合成し、AAO単独系及び陰イオン界面活性剤(オレイン酸ナトリウム(NaOL)及びドデシル硫酸ナトリウム(SDS))とAAOの混合系(重量比7:3)について、臨界ミセル濃度、ミセルサイズ、洗浄力、油溶性色素Sudan IIIの可溶化量、起泡力を評価した。AAO単独系では疎水性が増加すると起泡力は低下したが、混合系ではAAOの化学構造によらず優れた起泡力を示した。粒子汚れや油汚れ等複数の汚れ成分を付着させた人工汚染布を用いた洗浄力評価では、AAO単独系及びSDSとの混合系ではAAOの化学構造の違いはほとんど影響しなかったが、NaOLとの混合系ではAAOの疎水鎖が長い(C12<C14)、またスペーサーが長い(C3<C6)方が洗浄力は高かった。可溶化についても、単独系ではAAOの疎水鎖が長い(C12<C14)、またスペーサーが長い(C3<C6)方が可溶化量は大きかったが、混合系では化学構造の影響は小さかった。また、SDS混合系は洗浄力でも可溶化でも相乗効果を示さなかったが、NaOL混合系ではAAOとNaOLの疎水鎖長の差が小さい方が洗浄力に関する相乗効果は大きく、AAOとNaOLの疎水鎖長の差が大きい方が可溶化における相乗効果は大であった。可溶化や洗浄力などの機能向上には、界面活性剤分子間の相互作用を適切に制御することが重要であることが示唆された。水素結合部位としてアミド基を導入したアミドアミンオキシド系界面活性剤では、その構造形成や溶液物性に影響すると考えられる多くの検討要因がある。今回、スペーサー長が分子間水素結合形成に特に重要であることが分かり、検討項目をある程度限定することができるようになったことが研究を進める上で有効であった。24年度が最終年度であるため、記入しない。これまでの研究で、界面活性剤の化学構造により分子間相互作用(特に水素結合)を利用したナノ構造形成制御のための指針が得られたが、洗浄力への顕著な向上効果が今のところ見られていない。これまでは、油汚れや粒子汚れなど複数の汚れ成分を含む一般的な人工汚染布を用いて洗浄力評価を行ってきたが、水素結合に基づくナノ構造形成を洗浄力に利用する場合、汚れ成分を油に限定した系でスクリーニングを行う方がよいのではないかと考えている。そのため、油のみを汚れとする汚染布を新たに作成し、洗浄力評価を行う。台所用洗剤を想定したガラス板を用いた洗浄力についても評価する予定である。また、実際の洗浄では混合系で用いるのが一般的であるため、オレイン酸ナトリウムやドデシル硫酸ナトンウムなど市販洗剤の成分と混合した系についても基礎溶液物性測定、可溶化能、洗浄力評価を行う予定である。
古墳出土遺物の資料化と報告に関する実践的研究

保存処理が実施されておらず、かつ実測図や写真などの二次資料が充分に整備されていない古墳出土遺物を対象に、最新の研究で必要とされる水準を満たした資料化の作業を実施した。具体的には、大阪府七観古墳から1947年・1952年に出土した遺物の資料化を完了し、自然科学的分析や考察も加えて研究成果報告書を刊行した。その過程では、遺物の特性に応じた適切な報告方法の検討や原稿のデジタル化などを実践した。平成1921年度に科学研究費補助金(若手研究(B))の交付を受けて実施した「古墳出土遺物の基礎資料整備に関する実践的研究」では、考古遺物の保管・管理状況や研究動向を踏まえ、保存処理が施されておらず、かつ二次資料が十分に整備されていない古墳出土遺物を取り上げ、最新の研究で求められる水準を満たした実測図作成や写真撮影を進めた。その成果を踏まえ、本研究では、大阪府七観古墳および滋賀県大塚越古墳の出土遺物について資料化作業を継続するとともに、そこに含まれる有機質製遺物について自然科学分析を実施する。その成果の共有を古墳出土遺物の基礎資料整備と位置づけ、成果の公開を目指して報告書を作成する。その過程で、遺物の時間的・空間的位置づけについて、自然科学分析の成果も加味して、総合的に考察する。これらには多様な材質の製品が含まれるため、それぞれについて特性に応じた適切な方法を吟味する。また、観察・調査成果を過不足なく伝達するとの視点から、以上の成果について、遺物の特性に応じた適切な報告方法を検討する。平成22年度は、七観古墳と大塚越古墳出土遺物の整理作業を実施した。七観古墳出土遺物については、短甲・帯金具・形象埴輪を除くすべての品目の実測作業が終了した。挿図や図版のレイアウト、写真撮影という次の段階に進むための基礎作業にほぼ見通しがついたことになる。また、平成23年度に実施を予定している自然科学的分析の対象となる品目を選定するとともに、分析の目的と方法を確定した。大塚越古墳出土遺物については、玉の分類・計測・実測を継続した。個別の遺物研究が進展している現在の研究動向に即した資料化を実現するため、最先端で研究を牽引している複数の研究者に、研究協力者として助力を求めた。また、多量の遺物の整理作業を一人で遂行することは困難なため、古墳時代を専攻する学生の助力を得て整理作業を進めた。古墳出土遺物は古墳時代研究の基礎をなす一次資料と位置づけられるが、過去の発掘調査によるものは保存処理を未実施のものが多く、またその予算の新規確保は難しい状況にある。そこで、次善の方策として、実測図や写真などの二次資料を高い水準で作成することが考えられる。これらの遺物には不十分な資料化にとどまっているものも多く、あらためて資料化を進めることそのものが学術的に大きな意義をもつ。以上の認識のもと、本研究では次の2点を目的としている。第一に、大阪府七観古墳および滋賀県大塚越古墳の出土遺物について、最新の研究で求められる水準を満たした実測図作成や写真撮影、有機質製遺物の自然科学的分析を実施すること、第二に、これらの成果の共有を古墳出土遺物の基礎資料整備と位置づけ、報告書を作成することである。上記の研究目的に対し、平成23年度は連携研究者の協力のもと、前年度までに大部分について終了していた七観古墳出土遺物の実測作業を継続し、ほぼ完了した。これらの成果を報告書にまとめるため、作成した実測図のレイアウト、出土遺物についての報告文章の作成に着手した。また、写真図版のレイアウトも作成し、出土遺物の写真撮影も開始した。あわせて、京都造形芸術大学の岡田文男氏に協力いただき、自然科学的分析にも着手した。さらに、七観古墳出土遺物の考古学的再評価を目指して研究会を開催した。そこでの成果をさらに深化させ、報告書に考察として掲載する予定である。大塚越古墳出土遺物については、膨大な数量がある玉の整理作業を継続した。前年度までに提出されていた遺物報告や考察の原稿を編集し、研究成果報告書として『七観古墳の研究ー1947年・1952年出土遺物の再検討ー』を刊行した。A4判で本文406頁、図版71頁というボリュームとなった。これにより、七観古墳から1947(昭和22)年・1952(昭和27)年に出土し、京都大学総合博物館が所蔵している遺物のほぼすべてについて、再報告を完遂するにいたった。したがって、「保存処理が施されておらず、かつ十分な二次資料が整備されていない古墳出土遺物を取り上げ、最新の研究で求められる水準を満たした実測図作成や写真撮影を実施し、古墳時代研究の基礎資料整備に寄与する」との目的を達成することができた。

その過程では、1947年・1952年の調査当時に作成された墳丘測量原図などの調査記録を再検討したほか、文化財科学の研究者と協業して多くの遺物について自然科学的分析を実施するなど、さまざまな角度から遺物のもつ情報の抽出や補完を試み、それぞれ成果を得た。さらに、遺物の再報告を進める過程で明らかとなったさまざまな課題について考察を進め、七観古墳出土遺物をより深く理解し、より適切に位置づけうるよう努めた。その結果、5世紀代の大王の奥津城を含むと目される百舌鳥古墳群にあって、「鋲留技法導入期」の標識古墳であり、武器・武具多量出土古墳であり、上石津ミサンザイ古墳の陪冢でもあるという、七観古墳のもつ諸側面と歴史的意義が明確になった。また、「同種の遺物が報告される際に規範とされるような、適切な方法による二次資料化・報告の方法を模索・実践する」との目的に沿って、報告書作成過程で実践した「遺物の特性に応じた報告方法」や「原稿のデジタル化」の内容についても、研究成果報告書に一節を設けて報告した。「研究実績の概要」にも記述したとおり、本研究では七観古墳出土遺物について調査研究を実施し、それを報告書として刊行することを目的としている。今年度中の報告書刊行が十分に可能なペースで研究は進展しており、順調といえる。25年度が最終年度であるため、記入しない。「現在までの達成度」に記述したとおり、十分に「研究の目的」を達成することが可能なペースで順調に進展しているため、研究計画のとおりに推進する。前半期に総括的な研究会を実施し、その成果を踏まえて、後半期は報告書の編集に専念する。
分解耐性型p27kip1の分子デザインと癌治療への応用

1.p27^<Kip1>の分解機構の解析我々はin vitroおよびin vivoにおけるp27^<Kip1>の分解系を確立した。この系を用いた解析によりp27^<Kip1>がSkp2をユビキチンリガーゼとしたユビキチン-プロテアソーム系と限定分解という二つの経路で分解されることを見出した。限定分解酵素の精製方法もほぼ確立し、マイクロシークエンスによりCDK結合部位とサイクリン結合部位の二つの限定分解部位の決定に成功した。また、p27^<Kip1>のリン酸化部位の解析を行い、新規部位Ser10を見出した(Ishida et al.JBC,2000)。2.p27^<Kip1>の機能と分解の個体レベルの解析p27^<Kip1>のユビキチンリガーゼSkp2のノックアウトマウスを作成して解析した。マウスは正常に発生するが、矮小化、肝臓、腎臓、肺胞細胞の多倍数体化、中心体の過剰複製、p27^<Kip1>およびサイクリンEの蓄積が見られた(Nakayama et al.EMBO J,2000)。また、p27のトランスジェニックマウスの解析結果からT細胞の分化にp27^<Kip1>の発現量の低下が必要であることが証明された(Tsukiyama et al.Jimmunol,2001)。3.分解耐性p27^<Kip1>の作成Ser10のリン酸化あるいはそれをミミックしたGluへの変換によりp27^<Kip1>は分解耐性になることを見出した。一方で上記二つの限定分解部位に変異を導入することで限定分解を阻害することが可能になった(投稿準備中)。Skp2ノックアウトマウスでp27^<Kip1>の分解は低下していたが確実に分解しており、もう一つの機構である限定分解機構の存在が強く指示された。一方でSer10のGluへの変換、Thr187のAlaへの変換および限定分解部位への変異の導入により、より高い分解抵抗性を持つp27^<Kip1>の創製が可能であることを見いだした。今後は本研究の成果をもとに、分解抵抗性p27^<Kip1>を用いた遺伝子治療実験を行い、予後不良の大腸癌、乳癌、肺癌、胃癌などの克服を目指す。