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アフリカの野生動物における環境汚染物質に高感受性を示すハイリスク動物種の解明

近年の開発著しいアフリカにおける環境汚染物質がカバ、リーチェなどの野生動物に及ぼす影響および化学物質感受性の動物種差を明らかにすることを目的とした。[1]ザンビアのサウスルアングア国立公園のカバの肝臓、餌資源である植物、および土壌・河川底質における重金属および有機塩素系物質の蓄積濃度を測定した。カバの肝臓におけるカドミウムおよび水銀濃度は環境サンプルや植物よりも有意に高く、これら毒性金属がカバにおいても生物濃縮している可能性を示した。[2]さらに環境汚染の歩哨動物として野生ラットに注目した。ザンビアのカブウェ鉱床付近の野生ラットでは臓器中に高濃度の鉛やカドミウムの蓄積が見られた。さらに、腎臓におけるMTのmRNA発現量が対照地域の個体と比べて有意に上昇していた。フィールド調査で得られた結果が、土壌汚染が原因であることを明らかにするために、カブエ鉱床地域から土壌を採材し、Wistar rat(オス、30匹)に対して1年間の土壌の暴露試験を行った。土壌非暴露群、低濃度金属含有土壌(鉛:75mg/kg、カドミウム:0.4mg/kg)、および高濃度金属含有土壌(鉛:3757mg/kg、カドミウム:6mg/kg)の3群において金属蓄積濃度、血液生化学検査、および金属暴露のマーカー遺伝子であるMTのmRNA発現量を測定した。高濃度土壌暴露群では、肝臓・腎臓・肺・脳・骨における鉛・カドミウム蓄積濃度が他群と比較して有意に高く、腎臓におけるMTのmRNA発現量も有意に高かった。以上の結果より、鉱床活動由来の土壌汚染がラットにおける金属蓄積および生体反応を引き起こすことが明らかになった。フィールド調査および室内実験の結果から、カブエ地域では、野生ラットに加えて家畜などのほかの動物やヒトに対する金属汚染の影響が懸念された。以上の研究結果を国際誌2報で報告した。
構造物および装置機器等の免震支持に関する研究

近年、免震構造の研究およびその実用化への開発は、特に活発化してきている。多様化してきている各種の免震構造のうち、本研究は構造物,装置機器の支持層(第一層)の剛性を極度にソフト化し、入力地震を低減しようとする免震支持機構に限定し、その可能性,有効性さらには適切な支持方式の探究を研究の目的としている。中低層の鉄筋コンクリート造建物の支持部に積層ゴムと減衰装置からなる免震支持機構を取り付けた場合の基本的な動力学特性を検討した。ここで考慮した減衰のタイプは、粘性型,摩擦型および履歴型の3種である。また、硬質地盤,軟弱地盤にそれぞれ対応した入力地電波による地震応答シュミレーションをおこない、特に積層ゴム,減衰型をパラメータ化して、詳細に検討した。免震していない従来の場合との比較もおこなった。免震構造では、上部構造への地震入力を大幅に軽減することが可能であり、特に、入力レベルが大きい程免震効果は著しい。しかし、地震時における免震層の大きな応答変位を制御する観点から減衰装置の選択は重要である。建物内の設備機器類および構造二次部材等の設計指標としての床応答波の加速度、変位の応答スペクトルを作成し免震支持機構の有効性を立証した。加速度の床応答スペクトルは、免震していない従来の場合と比較して明瞭な卓越振動数の少ないものとなっており、特に摩擦型ダンパの場合は、加速度、変位とも狭帯域のピークは認められない。積層ゴムを使用した免震支持機構においては、建物基礎部のロッキング振動の影響が懸念される。特に、建物短辺方向の基礎ロッキング変形を考慮した免震構造物の地震応答を併せて検討し、基礎部ロッキング振動が、免震支持効果に与える影響について定量的な知見を得た。
tRNAモドミクス研究分野の創造を可能とする解析技術の開発

平成30年度は、ミトコンドリア病患者では、尿中のタウリン修飾ウリジンが減少しており、尿中の同修飾リボヌクレオチド(τm5s2U)が疾患マーカーとして有用ではないかとの仮説と、また尿中のチオメチル化アデノシン量と病態が逆相関しており、同修飾リボヌクレオチド(ms2i6A)が予後予測マーカーになるのではとの仮説について検証実験を行った。平成29年度に開発した尿中tRNA修飾解析技術を用いて、久留米大学小児科に通院中のミトコンドリア病患者および健常人の尿中のτm5s2Uならびにms2i6A量を定量解析を行った。その結果、τm5s2Uならびにms2i6Aの両修飾とも、ミトコンドリア病患者で有意に低下していた。また、得られた修飾結果と臨床症状、乳酸・ピルビン酸比、筋生検所見、および遺伝子解析結果と比較し、ミトコンドリアtRNA修飾定量解析のバイオマーカーとしての有効性、鋭敏性、信頼性について検討した。その結果、τm5s2Uならびにms2i6Aは、ミトコンドリア病患者のヘテロプラスミーと逆相関した。さらにτm5s2Uとms2i6Aの量を幾何平均すると、さらに鋭敏性が増した。平成29年度に開発した尿中tRNA修飾解析技術を用いて、40名の糖尿病患者の尿標本のチオメチル化アデノシン量について測定した。チオメチル化修飾はイオン化されにくいので、ビマン化後質量分析をする方法にて測定を行った。また解析データ定量化するために、チオメチル化アデノシンの安定同位体標品を作製した。計画していた実験はすべて実施し、我々の仮説について検証することができた。研究計画書に記載どおりに研究を推進する。とくに研究計画書と大きな変更は無い。1.ヒト尿および血漿中のtRNA修飾を網羅的かつ定量的に解析できる技術の開発ごく最近、酵母から精製したRNAをヌクレアーゼで処理し、HPLCで分離後、LC-MS質量分析器で測定することにより、20種類のtRNA修飾が解析できる技術が報告された[Nat Protoc 9, 828 (2014)]。この既報の方法を変法し、尿から化学修飾リボヌクレオチドが検出できるか予備実験を行った。具体的方法は、尿をタンパク質吸着カラムで除タンパクした後、酸処理を行った。その後、HPLCに注入し分離後、トリプル四重極LC/MSにて質量分析を行い、Nat. Protoc.に報告されていた各化学修飾リボヌクレオチドの質量と飛行時間から、各化学修飾リボヌクレオチドについて測定した。その結果、報告があった20種類の化学修飾リボヌクレオチドすべてを検出することができた。さらに、20種類のヒトに存在する修飾ヌクレオシドについても、標品を用いることにより網羅的かつハイスループットに解析することができることを実証した。その結果、ヒト尿中から40種類の修飾ヌクレオシドを解析する技術開発に成功した。チオール修飾の解析ではビマン化しなければ測定不可能と考えていたが、ビマン化をしなくても高感度に検出できることを確かめた。また我々の開発技術について、以下の項目のバリデーションを実施した。1.尿標本の採取・管理・運搬方法、2.脱塩方法、尿標本は、採尿後4度で保存すると、72時間保存していても解析結果に影響を及ぼさないことを明らかにした。脱塩方法は、メタノールを用いる方法が安定であることを突き止めた。研究計画どおりに研究を遂行することができている。研究計画通り、平成30年度以降は平成29年度に開発した技術を用いて、ミトコンドリア病患者および糖尿病患者尿中の修飾ヌクレオシドを網羅的に解析する。コントロールとして健常人の尿中修飾ヌクレオシド解析を行う。

これら疾患患者尿中の修飾ヌクレオシドで、コントロールと比較して量が有意に多いものあるいは少ないものを同定することにより、疾患バイオマーカーの候補修飾ヌクレオシドを同定する。研究計画書に記載どおりに研究を推進する。とくに研究計画書と大きな変更は無い。
妊婦の蓄積性化学物質曝露による分娩および新生児の健康影響の解明

本研究はこれまで安全とされていた5μg/dl以下の妊婦の血中鉛(BPb)濃度と出生体重との関連を明らかにすることを目的とした。病院産科外来を受診した妊娠初期を対象とした。対象者には質問紙調査、妊娠12週、25週および36週に母体血の採取を行った。分析は3回の採血を行うことができた386名を対象とした。交絡因子を調整した重回帰分析において男児のみ妊娠12週のlogBPbと出生体重に有意な負の関連があった。以上より、妊娠初期の鉛の低濃度曝露が出生時体重低下の危険因子であり、かつ男児の方が感受性が高いことが示唆された。出生体重には多様な因子が影響するため、さらなる疫学および臨床研究が必要である。【背景・目的】鉛を初めとする母体の有害元素の低濃度暴露による胎児への毒性影響が懸念されている。現在のCDCのガイドラインによると、出産年齢にある女性とその子どもの血中鉛濃度は5μg/dl以下を推奨している。本研究の主な目的は、5μg/dl未満の出生前の血中鉛濃度と出生体重との関連を明からにすることである。また、性差による相違も考慮し、妊婦の血中鉛濃度と出生体重との関連を明らにすることを目的とした。【方法】病院産科外来を受診した妊娠初期の妊婦に対し、調査概要を口頭および書面を用いて説明し書面による同意を得た。対象者には、基本属性および生活習慣に関する自記式質問紙調査を行うとともに、妊娠12週、25週、36週の母体血の採取を行った。微量元素の測定は、酸分解ののち誘導結合プラズマ質量分析計により行った。本研究は、所属機関倫理委員会の承認後に実施した。【結果】妊娠12週、25週、36週の全ての時期の採血を行うことができた386名を対象とし分析を行った。対象者の平均年齢は34.5 ±4.8歳、平均在胎週数は38.9 ±1.3週、出生した児の平均出生体重は3125.5±362.9g、性別は男児197名、女児189名であった。妊娠12週、25週、36週の血中鉛濃度はそれぞれ0.98±0.55(0.09 -3.99)、0.92±0.63(0.09 -3.96)および0.99±0.66(0.09-3.96)μg/dlであった。男児においてのみ、妊娠12週のlogBPbと出生体重との有意な相関がみられた(rs=-0.145、p<0.05)。重回帰分析の結果においても、交絡因子を調整後も妊娠12週のlogBPbと出生体重との有意な関連がみられた。【結論】妊娠初期の鉛の低濃度曝露が男児の出産時体重低下に関連していた。妊娠中の血中鉛濃度の安全を評価することは困難である。出産可能年齢にある女性は、鉛の曝露から避けるべきである。出生体重には多様な側面があるため、更なる疫学研究、臨床研究が必要である。平成26年度は妊娠中の母体血中の甲状腺ホルモンと出生体重との関連を明らかにした。【背景・目的】甲状腺ホルモンは胎盤を通過し、胎児の発育、成長を促進する。本研究は、正常妊婦における妊娠初期から妊娠後期にかけての甲状腺刺激ホルモン(TSH)濃度の増加が出生時体重の決定因子となるか調査した。TSHの測定は電気化学発光免疫測定法により行った。本研究は、順天堂大学医学部附属順天堂医院病院倫理委員会の承認後に実施した。【結果】163人の新生児のうち、10人(6.1%)は低出生体重児であった。FT3とFT4濃度は、正常体重児群と低出生体重児群は、全ての時期で同様の値であった。しかし、ΔTSH12-36Wの値は、正常体重児と比較し低出生体重児が有意に高かった。重回帰分析の結果、ΔTSHPW12-36は、出生時体重の低下と有意に関連していた。【結論】正常妊娠において、妊娠初期から後期にかけての母体TSH濃度の増加は、出生時体重の独立した予測因子である。そのうち、母体血中Mn濃度と妊婦の血圧についての分析を行った。【背景・目的】妊娠高血圧症候群は妊娠合併症であり、母体と胎児共に重大な負のリスクをもたらす。本研究は、妊婦の血圧と妊娠初期から妊娠末期の母体血中マンガン(Mn)濃度と関連について明らかにすることを目的とした。対象者には、基本属性および生活習慣に関する自記式質問紙調査を行うとともに、妊娠12週、25週および36週に母体血の採取を行った。Mn濃度の測定は、酸分解ののち誘導結合プラズマ質量分析計(ICP-MS)により行った。【結果】妊娠12週、25週および36週の全てで採血を行うことができた386名を分析対象とした。

妊娠初期の血中Mn濃度は妊娠期を通して血圧と相関した(P <0.05)。妊娠中期の血中Mn濃度は正常血圧群(120/80以上)は、至適血圧群(120/80未満)と比較して有意に高かった。(12.7±3.3μg/ L,11.7±3.1μg/ L)。多重ロジスティック回帰分析においても有意な関連を示した(OR:1.150、95%CI:1.052-1.258、P<0.002)。【結論】妊娠中期の血中Mn濃度は妊婦の血圧を上昇させる潜在的な危険因子であることを示唆する。本研究はこれまで安全とされていた5μg/dl以下の妊婦の血中鉛(BPb)濃度と出生体重との関連を明らかにすることを目的とした。病院産科外来を受診した妊娠初期を対象とした。対象者には質問紙調査、妊娠12週、25週および36週に母体血の採取を行った。分析は3回の採血を行うことができた386名を対象とした。交絡因子を調整した重回帰分析において男児のみ妊娠12週のlogBPbと出生体重に有意な負の関連があった。以上より、妊娠初期の鉛の低濃度曝露が出生時体重低下の危険因子であり、かつ男児の方が感受性が高いことが示唆された。出生体重には多様な因子が影響するため、さらなる疫学および臨床研究が必要である。本研究は、妊娠初期のリクルートから産後1か月まで約10か月にわたる縦断調査であった。前課題(平成23ー24年度)において、300名のリクルートを実施していた。本課題において調査を縦断して行い、2013年度中に約500名の縦断調査を実現することができた。収集した検体、調査票の集計については概ね分析を行うことができている。平成26年度においては、調査対象者のうち結果を希望した約400名に対して、研究結果の報告も行うことができた。母性看護学・助産学今後は他の測定項目と分娩アウトカムについても分析し、論文投稿を行う。本研究は、妊娠初期のリクルート時から産後1か月まで約10か月間にわたる縦断調査であった。本課題において調査を継続して行い、2013年度中に約500名の縦断調査を実現することができた。収集した検体、調査票の集計については、随時分析を行うことができている。平成25年度より研究者の所属が変更となり、研究打ち合わせのための旅費が必要となった。今後は鉛以外の有害微量元素と分娩アウトカムについても検討を行い、論文投稿を行う。来年度は成果の公表のための費用が必要となる。研究者の所属機関変更に伴い、物品購入等が計画的にできなかった。来年度は計画的に物品購入を行う。
神経活動の光学イメージングによる聴覚・平衡反射神経回路網の機能形成過程の解析

本研究は、発生初期胚脳幹の聴覚・平衡反射神経回路網に焦点をあて、神経電位活動の光学的イメージング法を用いてその機能構築過程を解析したものである。孵卵5.5-8日の鶏胚から第VIII脳神経を付けたままの標本を作製し、膜電位感受性色素で染色して、聴神経刺激に対する光学応答を記録した。解剖学的研究との比較から、脳幹内での応答領域と神経核の対応を検討した。また、各神経核におけるシナプス伝達の発現時期は、これまで考えられていた発生段階よりもかなり早いことが明らかとなった。脳幹は、生命活動に関わる多くの情報が直接入・出力し、処理・統合される重要な領域であるが、これらの神経回路網が、機能的にどのように形成され成熟していくのかということは、ほとんど解明されていない。我々は、これまで、膜電位感受性色素を用いたニューロン電位活動の光学的イメージング法を発生初期胚脳幹に適用し、脳神経核を構成するニューロンの電位活動の時間的・空間的パターンを調べ、その発達過程を追跡してきた。内耳神経は、蝸牛神経と前庭神経から構成され、それぞれ、聴覚、平衡覚に関係する神経であり、これらの情報は、脳幹内でいくつかの神経核を経由して中枢に伝えられることが知られている。例えば、前庭動眼反射は、無意識のうちに中心窩視を可能にしている反射であり、視標を追跡する上で動物にとって必要不可欠な反射であるが、この反射回路の中継核は脳幹内に存在し、脳幹神経回路網の機能形成過程を明らかにする上で最適な研究対象であると考えられる。そこで、本研究は、聴覚および平衡覚に関係する神経回路網に焦点を当て、脳幹神経回路網の機能形成過程と三次元的機能構築過程を明らかにすることを目的として企画された。本年度は、鶏胚を実験対象として、蝸牛・前庭神経-脳幹摘出標本に膜電位の光学的イメージング法を適用し、これら神経の電気刺激によって脳幹内に誘発される神経応答をマッピングして、蝸牛神経関連核と前庭神経関連核の同定、発生に伴う神経応答の大きさの変化、感覚核におけるシナプス応答の出現時期の同定を行った.脳幹は、生命活動に関わる多くの情報が直接入・出力し、処理・統合される重要な領域であるが、これらの神経回路網が、機能的にどのように形成され成熟していくのかということは、ほとんど解明されていない。本年度は、昨年度に引き続き鶏胚を実験対象として、第VIII脳神経-脳幹摘出標本に膜電位の光学的イメージング法を適用し、神経の電気刺激によって脳幹内に誘発される神経応答をマッピングして、蝸牛神経関連核と前庭神経関連核の同定を行った。さらに、発生に伴って神経応答の大きさが徐々に大きくなること、感覚核におけるシナプス応答の出現時期が孵卵7日であることを突き止め、これらの機能発生過程を明らかにした。
1960-1970年代における韓国造船産業の発展-日本造船産業との関係を中心に-

研究の最終年度になって、今まで収集した資料と関係者のインタビューを整理しながら、去年秋から始まった執筆も継続した。研究課題の一部を去年11月に静岡県立大学で開いた「現代韓国朝鮮学会〕の全国大会で報告したが(報告のテーマは「1970年代初現代グループの造船所建設と川崎重工業」である)、その議論に中で多くの方からいただいたコメントを参考しながら論文の書き直しを行った。そして、今年の5月には「朝鮮史研究会」でもう一度報告をした。その結果に基づいて、再び修訂を加え、9月に「現代韓国朝鮮学会論文集」に投稿し、現在に審査中である。この論文は1960年代から1970年代までの韓国造船産業の発展に日本の造船産業がどう関わったのかを明らかにするという研究課題に従って、韓国造船産業発展の象徴的事件である現代グループの造船工業参入を事例として取り、その参入プロセスを実証したものである。その結果、今までの通説であった現代造船の初期発展にはヨーロッパからの技術導入が決定的役割をしたことに加え、日本の川崎重工業の協力も大きな役割をしたことが明らかとなった。その役割は主に鋼材を中心とする船拍資材の供給、イギリスから購入した図面が完全なものではなかったからその不足部門を埋めることなどが挙げられるが、より大きな役割は日本式建造システムを伝えった事であった。生産工程を細チ分化し、大規模な非熟練工を熟練工のように使える日本式建造システムは造船事業に新規参入する現代にとっては魅力的であった。もちろんその協力は先発国の後発国に対する一方的援助の形ではなく、両企業の緻密な経営戦略が働いた結果として生じたものであったことも指摘して置きたい。本研究は、19601970年代の朴正煕政権期における韓国造船産業の育成過程を日本造船産業との関連性に注目しながら実証的に分析することを目的にする。平成17年は本研究の初年度として、資料収集に力を集中した。まず、韓国の関連資料の調査及び収集を1回行った。文献資料の調査は韓国の「国家記録院」で19601970年代の韓国造船産業の育成過程に関わった公文書を探した。外に当時の造船産業政策に関連した官僚2名のインタビューを行った。一人は当時の大統領秘書官、もう一人は商工部の造船課長であった。これによって朴正煕政権の造船政策について理解を深めることができたと思う。日本の資料収集や関連者の証言採録などの現地調査も行った。特に、1971年から「現代造船」の建設及び造船技術の提供を行った川崎重工業について調査を行った。当時、日本政府と「日本造船協会」は韓国の造船産業建設に不定的反応を示したにもかかわらず、なぜ「川崎重工業」が「現代造船」の建設協力及び造船技術提供に積極的であったか。それについての資料収集とともに、神戸に2回訪ねて関係者のインタビューを行った。インタビューに応じた人は韓国の現代造船所の建設のために19721974年、川崎重工業から派遣された技術者で、重要な証言を聞くことができた。研究2年目になって、1年目に続いて資料収集と関係者のインタビューを実施した。日本での資料収集と1970年代韓国の造船所に派遣された日本人造船技術者のインタビューに力を入れた1年目と違って、2年目には韓国での資料収集と当時活躍した韓国人造船技術者に対してインタビューを行った。具体的には、現在韓国の大手造船所である「現代重工業」、「三星重工業」、「大宇海洋造船」、「韓進重工業」に関する現場調査と関係者のインタビューを取った。また、造船の主な資材である鋼材を生産する製鉄所として「POSCO」も調査した。資料収集を継続する一方で収集した資料の整理とそれに基づいた執筆も進んでおり、11月には静岡県立大学で開いた「現代韓国朝鮮学会」の全国大会でその一部を報告した。報告のテーマは「1970年代初現代グループの造船所建設と川崎重工業」であった。1970年代初頭現代グループの造船工業参入のプロセスを実証し、先行研究では明らかになってなかった幾つかの点の解明を目的とした。詳しくは第一に、朴政権がなぜ1960年代まで造船工業の育成支援に力を入れた国営大韓造船公社ではなく、現代に大型造船所の建設を任せたのか。この時点で、韓国造船工業の担い手は造公から現代に変わったとよく言われている。第二に、イギリスの造船所と設計及び技術契約書を交わした直後、なぜ日本の川崎重工業と再び技術契約を結んだのか。第三に、技術支援を拒否してきた日本が姿勢を変えた背景は何だったのかまだ明らかになっていない。こうした問題意識で報告したが、討論の中で指摘されたことを参考して論文を書いている。

この論文は1960年代から1970年代までの韓国造船産業の発展に日本の造船産業がどう関わったのかを明らかにするという研究課題に従って、韓国造船産業発展の象徴的事件である現代グループの造船工業参入を事例として取り、その参入プロセスを実証したものである。その結果、今までの通説であった現代造船の初期発展にはヨーロッパからの技術導入が決定的役割をしたことに加え、日本の川崎重工業の協力も大きな役割をしたことが明らかとなった。その役割は主に鋼材を中心とする船拍資材の供給、イギリスから購入した図面が完全なものではなかったからその不足部門を埋めることなどが挙げられるが、より大きな役割は日本式建造システムを伝えった事であった。生産工程を細チ分化し、大規模な非熟練工を熟練工のように使える日本式建造システムは造船事業に新規参入する現代にとっては魅力的であった。もちろんその協力は先発国の後発国に対する一方的援助の形ではなく、両企業の緻密な経営戦略が働いた結果として生じたものであったことも指摘して置きたい。
対称性による磁性誘起電気双極子の分類と電気磁気効果への応用

これまでの研究において分類されたスピンに依存する電気双極子について、その成果を具体的な物質へ応用する研究を実施した。具体的には、実験グループと共同で、スピンダイマー系物質TlCuCl3における電場励起の電子スピン共鳴(ESR)の研究をおこなった。TlCuCl3では、非秩序相において、ESRでは本来は禁止される励起(禁止遷移)が観測されていた。これは、ジャロシンスキー・守谷相互作用などの対称性を破る弱い磁気異方性のために起こると考えられていた。これに対して、電磁波の電場成分によって遷移が引き起こされている可能性を探った。この物質では、2つのスピンが強く結合している。その中心には空間反転対称性があり、その場合には、反対称的なスピン積で定義されるベクトルスピンカイラリティーによって、2つのスピンから電気双極子が誘起される。スピンによる電気双極子が存在するため、スピン系であるが、電磁波の電場成分との結合が可能となる。ESRについて、物質の具体的な対称性に基づき、ベクトルスピンカイラリティーによる光吸収の選択則を導入し、実験結果と整合していることを確認した。これにより、スピンダイマー系において、ベクトルスピンカイラリティーによる電場励起のESRが、初めて確認された。上記の研究の他に、電気磁気効果を示すマルチフェロイクス物質Ba2CoGe2O7の中性子散乱の実験において、磁気励起の偏極を詳しく調べる研究を、実験グループと共同でおこなった。また、研究分担者との共同研究として、三角形三重量子ドットにおいて、反対称スピン軌道相互作用によって、量子ドットのスピンと電荷が制御できることを、ミクロな計算に基づいて示した。研究計画のように、電気磁気効果の基礎理論を、具体的なスピンダイマー系磁性体TlCuCl3へ応用し、東北大学・東京工業大学・大阪大学の実験グループと共同で、電子スピン共鳴では、ベクトルスピンカイラリティーで記述される電気双極子を通じて、電磁波の電場成分によって遷移が生じていることを確認することができた。また、他のマルチフェルイクス物質Ba2CoGe2O7や三角形三重量子ドットにおいて、電気磁気効果と関連した研究もおこなうことができた。以上のように、当初の計画の沿ったかたちで研究が進捗しており、本研究は、おおむね順調に進展していると考えられる。電気磁気効果が生じる多くの物質では、空間反転対称性が破れた状態が実現されている。このような対称性の低下があると、それにともなって、非相反なマグノン励起が存在することが、近年注目を集めている。このような状況の中、電気磁気効果の研究で用いた方法を応用し、非相反なマグノン伝搬について研究を進める計画である。以上の研究成果の応用として、東北大学の実験グループと共同で、スピンダイマー系において磁場誘起磁気秩序で誘起される電気分極に関する研究をおこなった。2つのスピンによる電気双極子はベクトルスピンカイラリティーで記述され、磁場誘起秩序相における値を理論的に計算し、実験で観測されている電気分極を説明できることを示した。この結果は、電気磁気効果がスピンダイマー系で顕著に現れることを意味し、この分野の今後の研究に新たな可能性を示した。初年度の研究計画にあるように、電気磁気効果の基礎理論として電気双極子のスピン依存性を対称性に基づいて分類し、論文を出版することができた。これによって、今後の科研費による研究の基盤を築くことができた。次に、その理論を具体的なスピンダイマー系磁性体TlCuCl3へ応用し、東北大学・東京工業大学・大阪大学の実験グループと共同で、磁場誘起秩序相において、電気分極がベクトルスピンカイラリティーで記述されることを確認することができた。また、S=1の4量体物質の磁性に関する研究も、物質・材料機構の実験グループと共同でおこない、新たなスピン4量体を提案し、論文として出版した。この研究についても、スピンダイマー(2量体)系と同様に電気磁気効果を示す可能性があり、今後の本研究を進展させる1つの方向性と考えている。

上記の研究の他に、電気磁気効果を示すマルチフェロイクス物質Ba2CoGe2O7の中性子散乱の実験において、磁気励起の偏極を詳しく調べる研究を、実験グループと共同でおこなった。また、研究分担者との共同研究として、三角形三重量子ドットにおいて、反対称スピン軌道相互作用によって、量子ドットのスピンと電荷が制御できることを、ミクロな計算に基づいて示した。研究計画のように、電気磁気効果の基礎理論を、具体的なスピンダイマー系磁性体TlCuCl3へ応用し、東北大学・東京工業大学・大阪大学の実験グループと共同で、電子スピン共鳴では、ベクトルスピンカイラリティーで記述される電気双極子を通じて、電磁波の電場成分によって遷移が生じていることを確認することができた。また、他のマルチフェルイクス物質Ba2CoGe2O7や三角形三重量子ドットにおいて、電気磁気効果と関連した研究もおこなうことができた。以上のように、当初の計画の沿ったかたちで研究が進捗しており、本研究は、おおむね順調に進展していると考えられる。初年度に分類したスピンに依存する電気双極子について、その成果を具体的な物質へ応用する研究を実施する。具体的には、実験グループと共同で、スピンダイマー系物質TlCuCl3における電場励起の電子スピン共鳴の研究を計画している。この物質では2つのスピンが強く結合しており、その2つのスピンで形成される電気双極子が電磁波の電場成分と結合し、電子スピン共鳴を起こす可能性を追求し、電子スピン共鳴の新たな側面を明らかにする。スピンダイマー系における電子スピン共鳴では、非秩序相において、電磁波の磁場成分では禁止される励起(禁止遷移)が観測されていた。これは、ジャロシンスキー・守谷相互作用などの対称性を破る弱い磁気異方性のために起こると考えられていたが、電磁波の電場成分による励起であることを確認することで、この分野の未解決な問題に答えを出すことができる可能性があると考えている。また、対称性の低下にともなって、非相反なマグノン励起が最近提案され、注目を集めている。このような状況の中、電気磁気効果の研究で用いた方法を応用し、非相反なマグノン伝搬についても研究を進める計画である。電気磁気効果が生じる多くの物質では、空間反転対称性が破れた状態が実現されている。このような対称性の低下があると、それにともなって、非相反なマグノン励起が存在することが、近年注目を集めている。このような状況の中、電気磁気効果の研究で用いた方法を応用し、非相反なマグノン伝搬について研究を進める計画である。現在、アメリカの実験グループとの共同研究を計画している。その際、今後に必要となる可能性のある海外旅費を用意しておくため、初年度の予算の一部を、次年度以降に残しておくこととした。2019年度と2020年度において、強相関電子系に関する国際会議と、低温物理学に関する国際会議が開催される。本研究で得られた成果を、そららの国際会議において発表する計画であり、そのための予算を次年度以降に残しておくこととした。
国際ビジネス紛争解決の法環境改善に向けた国際商事裁判所と国際仲裁との関係論的分析

本研究は、世界各国で進行している国際商事裁判所設立の動向を、国際仲裁との相互作用に着目しながら継続観察し、その分析を通じて国際ビジネス紛争解決制度構築のための研究領域形成の端緒となることを目的とする。平成30年度においては2回にわたり国際商事裁判所の調査を実施し重要な情報を得た。これまでの調査研究に基づいて2つの学会報告を行い2つの論文を執筆した。うち1編は今年度中に公表され、もう一編は本年夏発行の国際商取引学会年報への掲載が確定した。昨年5月及び本年3月にロンドンを訪問し、商事裁判所と国際仲裁その他ADRとの関係に関する情報を収集した。ロンドンでは商事裁判所の裁判官から国際仲裁をサポートする裁判所の役割とイングランド全体のビジネス紛争に関する裁判所によるサポートについて説明を受けた。商事裁判所国際フォーラム(SIFoCC)のその後の活動状況や日本最高裁の傘下に関する情報を得た。その他に商事紛争を専門とするバリスターの組織(Commercial Bar Association)を訪ね国際建設紛争の専門家から情報を得た。ADR提供機関のCEDR・ソリシターの自治組織(Law Society)を訪問し最新の情報を得た。また昨年5月にパリ第二大学の国際契約法の研究者から情報を得たほか、パリ控訴院に新たに設置された国際商事部に関して政府宛レポート作成に当たった経済団体の責任者からその理由や提言内容について説明を受け、それがBrexitによる影響を強く受けたものであることを確認した。さらに第一審のパリ商事裁判所を訪問し、言語の使用や裁判所に付置された調停手続について担当の裁判官から情報提供を受けた。またICCを中心とした豊富な仲裁人及び仲裁弁護士の経験を有する法律家から情報を得る機会を得た。上記2編の論文はこれら情報に基づいて執筆した。今年度の研究の進捗状況に限れば、調査において予想以上の成果があり、それらに基づく情報発信と研究成果発表の一部を遂行することができたため、予想以上の進展があった。また、ロンドンにおける裁判所とADRとの連携においても分析がかなり進んでおり、その成果を11月に開催された国際商取引学会において行ウことができた。他方において、研究開始時から現在までを通じては、これまでに数多く行ってきた各地への訪問調査によって得た多数の情報が一定のまとまりをもったことで様々な側面からの分析が可能となり、研究成果がまとまりはじめたところである。次年度においては、さらに情報の分析を進め、さらに考察を加えることにより、多くの成果を生み出すことが可能となると考えている。今年度のさらに重要な実績として、ロンドンにおける商事裁判所及びビジネス財産裁判所(Business & Property Courts)との関係や、裁判官が主導するケースマネジメントとADR全体との関係についてかなり分析が進んだことがあげられる。また欧州においてBrexitが国際商事裁判所の設立に関して有するインパクトについてもかなり明確となったことがあげられる。このように本研究が扱う問題は、当初想定したものを超えた重要な現象であることが確認されたため、次年度以降においてもさらに継続して研究を進めていく必要があることが判明した。そうした点が明確となったことも本研究が正しい方向へと進展してきた結果であると考えられるため、以上の自己評価にいたった。当初の計画において本年度が最終年度であり、これまでの研究成果をまとめることに集中することを計画していた。この作業はいずれにしても重要であり、それを着実に行っていく。その他に、本年夏から秋に再度シンガポール及びロンドンにおいて、フォローアップの訪問調査を企画し、ごく最近の進展について確認を行う予定である。本研究がその主対象として取り上げてきた国際商事裁判所と国際仲裁との関係は、広い視野から見ればグローバルレベルでのビジネスの急速な展開に対応した紛争解決制度全体の適応プロセスの一部であることが、研究の進展により明確になってききている。そうした本研究の成果を踏まえた上で、さらにスケールアップした研究を計画する必要性があるため、それに向けた準備作業にも鋭意取り組んで行くことを合わせて計画している。本研究は、世界の多くの法域で進行しつつある国際商事裁判所設立の動向を、国際商事仲裁との比較と相互採用に着目しながら継続観察し、その分析を通じて国際紛争解決制度のエンジニアリングとも表すべき研究領域形成の端緒となることを目的とするものである。平成28年5月に香港における国際仲裁等の最新状況について実務家・研究者から情報収集した。6月にはEUの国際民訴法の専門家であるFiorini氏(ダンディー大学)からEUの情報を得た。8月には神戸大学のサマープログラムにおいて国際商事裁判所における判決承認執行の方策を分析した報告を行い、アジアの実務家・研究者からフィードバックを得た。9月には国際調停の専門家から情報を収集した。また、DIFC裁判所(ドバイ)の司法長官であるMichael Hwang氏をインタビューする機会を設定し、判決承認執行確保の方策や、上海等における国際商事裁判所設立に向けた動向について最新情報を得た。10月にはミャンマーのアウンサンスーチー氏の上級法律顧問のRobert Pe氏から国際仲裁振興と国際商事裁判所の創設に向けた方策について情報提供を受けた。11月には、建設契約における紛争解決委員会(DB)の活用に関して大本俊彦氏等から情報を収集した。12月にはマカオで開催されたUNCITRAL関係の国際学会において、国際契約における紛争統治の新し動向を踏まえた報告を行った。2月にはシドニー大学のNottage教授から国際仲裁と国際商事裁判所について情報提供を受けた。また、イギリスの仲裁法律家からEUの投資裁判所設立に向けた動向に関して情報提供を受けた。3月には、エジンバラ大学で行われた国際ビジネス契約における多層的紛争解決条項に関するワークショップに参加し情報を得た。

またドバイに出張し、DIFC裁判所及び仲裁域間であるDIFC-LCIAを訪問し最新の情報を獲得した。各法域において国際ビジネスに関する紛争解決を専門とする法律実務家や研究者から、国際商事裁判所及び国際仲裁の現状に関して情報収集と意見交換とを行うことができた。その意味において調査は順調に進んでおり、国際商事裁判所を機能させる上で重要な役割を果たす国際的な判決承認執行制度などの論点についても、一定の掘り下げを行うことができた。また、国際的なビジネスの集積地を目指す国家や特別経済区域だけに限らず、ミャンマーなど今後司法制度の整備を積極的に進めていこうとする法域においても、国際商事裁判所が注目を科詰めていることも明らかとなった。さらにドバイやシンガポールにおける現地調査から、DIFC裁判所やシンガポール商事裁判所が多くの点において国際商事仲裁から大きな影響を受けていることも明らかになった。以上のように情報収集及びその分析から多くの成果を上げることができたと考える。しかし他方で。こうした新たな情報を基に理論的な分析を行う作業や、そうした分析に基づいた成果をアウトプットする作業はまだ十分に展開できていない状況にある。本研究は、世界各国で進行している国際商事裁判所設立の動向を、国際仲裁との相互作用に着目しながら継続観察し、その分析を通じて国際紛争解決制度のエンジニアリングとも表すべき研究領域形成の端緒となることを目的とする。平成29年度には、特に上海(6月)・ロンドン(9月)・ダブリン(9月)・エジンバラ(2月)にて調査を行った。上海では自由貿易区を中心に国際仲裁の強化に加え、国際商事裁判所の設置が検討されている。ロンドンでは、Rolls Buildingに本拠を置くBusiness & Property Courtが国際事件を含めたビジネス事件一般を扱う包括的な裁判所として手続等を明確化した、ロンドンでは2017年5月には世界中の商事裁判所の司法長官クラスが参加するStanding International Forum of Commercial Courtがイングランドの主導によって創設された。ダブリン・エジンバラでも商事裁判所は一定割合の国際事件を担当しており、特にスコットランドではエネルギー法などの特徴的な法分野を中心として国際仲裁制度を整備する姿勢が見られる。さらにアムステルダム・ブリュッセル・ハンブルグ・パリにおいても、Brexitの影響もあり、英語で手続を行うことができる国際商事事件に特化した裁判部門を各国の司法制度の中に設置する動きが見られ、平成30年5月にはパリにおける調査を計画する。このように国際商事裁判所設立に向けた動きは加速しつつある。
制限空間内の水の研究：圧力依存性とwet-dry現象

本研究では、直径1.45 nm以上の単層カーボンナノチューブ(SWCNT)に内包された水の性質を、X線回折実験、NMR測定、古典分子動力学計算などの手法により調べた。その結果、(1) SWCNT内包水のwet-dry現象のメカニズムを解明した。(2)内包水は低温(約220 K)まで速い回転運動をしていることを実験で明らかにした。(3) 220 K以下で内包水の構造とダイナミクスは不連続転移を起こし、その転移温度TcはSWCNT直径に依存することを明らかにした。本研究はSWCNTの疎水性円筒空洞内の水の物性理解に留まらず、バルク水の未解明物性の解明にもつながる知見を与えるものである。空間的に制限された領域に閉じ込められた水/氷は、バルクとは異なる振る舞いを示す。これまでに研究代表者らは、単層カーボンナノチューブ(SWCNT)に内包された水の構造やダイナミクスの研究を行ってきた。その結果、直径1.4-1.6 nm以上のSWCNTにおいて、内包された水の一部が低温でSWCNT内部から外部へと排出される現象(wet-dry転移)を見出した。本研究の目的は、このwet-dry転移における水の振る舞いの詳細と、そのメカニズムを明らかにすることである。本年度の研究は当初の計画に沿って行われ、期待通りに進展した。直径の異なる5種類のSWCNT試料(平均直径1.68 nm以上)に水を内包させ、X線回折(XRD)実験、示差走査熱量(DSC)測定、光学顕微鏡観察を行った。その結果、wet-dry転移はSWCNT内外の水蒸気相を介して起こることが明らかになった。すなわち降温時には、wet-dry転移温度(約220 K)以下で内包水はSWCNT外部へと蒸発し、外部で凝縮して通常の氷(氷Ih)を形成する。一方昇温時には、外部の氷Ihは転移温度以上で蒸発し、SWCNT内部に吸着して凝縮する。さらに古典分子動力学(MD)計算を用いてSWCNT内包水のミクロな構造を調べ、SWCNTが直径と温度に依存する特異な疎水性をもつことを示唆する結果を得た。以上の研究成果は、日本物理学会などにおいて発表した。論文も現在投稿中である。また上述の研究を遂行する中で、水雰囲気下においてSWCNT試料が著しくホールドープされることが熱電特性測定により明らかになった。この研究成果は、2016年1月にApplied Physics Express誌に発表された。本年度(初年度)の研究は当初の計画に沿って行われ期待通りに進展した。まず当初の計画・研究目的に基づき、SWCNT内包水のwet-dry転移における水の振る舞いの詳細を明らかにすることができた。本研究成果は、すでに日本物理学会などにおいて発表をし、論文も現在投稿中である。SWCNTの特異な疎水性の起源を明らかにするため、MD計算などを用いたより詳細な研究にすでに着手している。また上述の研究を遂行する中で予期せぬ進展もあった。熱電特性測定を行った結果、水雰囲気下においてSWCNT試料が著しくホールドープされることが明らかになった。今後、量子化学計算などを用いて、水雰囲気によるSWCNTへのキャリアドープの機構を明らかにするつもりである。制限空間内に閉じ込められた水は、バルクとは異なる振る舞いを示す。これまでに研究代表者らは、単層カーボンナノチューブ(SWCNT)に内包された水の研究を行ってきた。その結果、直径1.6 nm以上のSWCNTにおいて、内包された水の一部が低温でSWCNT内部から外部へと排出される現象(wet-dry転移)を見出した。本研究の目的は、このwet-dry転移の機構を明らかにすること、および内包水の物性の温度、空洞径、圧力などに対する依存性を系統的に明らかにすることである。昨年度の研究では、wet-dry転移はSWCNT内外の水蒸気相を介して起こることが明らかになった。本年度は、wet-dry転移温度(220-230 K)よりさらに低温での内包水の物性に着目した研究を行った。まず、直径の異なる5種類のSWCNT試料(平均直径1.68 nm以上)に水を内包させ、X線回折(XRD)実験や示差走査熱量(DSC)測定を行った。その結果、wet-dry転移温度より低温(200-210 K)において、内包水の構造が著しく変化することが示唆された。この転移温度はSWCNT直径に依存し、直径が大きいほど高くなる。以上の結果は、昨年度の研究成果と合わせて、2016年8月にJ. Chem. Phys.誌にて発表した。現在は、核磁気共鳴(NMR)測定を用いてSWCNT内包水の回転ダイナミクスを詳細に調べており、内包水が低温下でも非常に速い回転運動をしていることを明らかにしつつある。また、昨年度に予期せず明らかになった、水雰囲気によるSWCNTへのキャリアドープに関連して、SWCNTバルク試料の熱電物性の研究も引き続き行っている。本年度は、高濃度ドーピングによりSWCNT薄膜の熱電物性が向上することを明らかにした。本成果は、2016年11月にAppl. Phys. Express誌に発表された。

当初の計画・研究目的に基づいてXRD実験やDSC測定を行った結果、wet-dry転移温度(220-230 K)より低温(200-210 K)においてSWCNT内包水の構造転移を見出した。本研究成果は、日本物理学会などにおいて発表をし、2016年8月にJ. Chem. Phys.誌に発表された。現在、SWCNT内包水の低温下のダイナミクスを明らかにする目的でNMR測定に着手しており、内包水が低温下で非常に速い回転運動をしていることを明らかにしつつある。また、昨年度予期せず明らかになった、水雰囲気によるSWCNTへのキャリアドープに関連して、SWCNTバルク試料の熱電物性の研究も引き続き行っている。制限空間内に閉じ込められた水は、バルクとは異なる振る舞いを示す。これまでに研究代表者らは、単層カーボンナノチューブ(SWCNT)に内包された水の研究を行ってきた。その結果、直径1.6 nm以上のSWCNTにおいて、内包された水の一部が低温でSWCNT内部から外部へと排出される現象(wet-dry転移)を見出した。本研究の目的は、このwet-dry転移の機構を明らかにすること、および内包水の物性の温度、空洞径、圧力などに対する依存性を系統的に明らかにすることである。1、2年目の研究では、wet-dry転移はSWCNT内外の水蒸気相を介して起こること、そしてwet-dry転移温度より低温において、内包水が構造転移を起こすことを明らかにした。本年度(最終年度)の研究では、直径の異なる5種類のSWCNT試料(平均直径1.4 nm以上)について核磁気共鳴実験と分子動力学計算を行い、内包水の回転ダイナミクスを調べた。その結果、内包水は室温以下でも非常に速い回転運動をしていることを明らかにした。詳細な解析により、空洞径が小さく、空洞壁がより疎水的なほど、内包水は高速の回転拡散運動をすることが示された。これは、高速水輸送を実現するためのナノ空洞物質の設計において重要な知見であると考えられる。一方、より低温(200-220 K)において、内包水は速い回転運動から遅い回転運動へと不連続に運動性を変化させることを見出した。このダイナミクス転移の起こる温度は、昨年度の研究で明らかにした構造転移の起こる温度とほぼ一致している。この結果は、水には2つの液体相が存在するという仮説(バルク水の2液体仮説)と整合しており、SWCNT内包水がバルク水の未解明物性の解明へと繋がる知見を与え得ることが示された。以上の成果は、2017年11月にScientific Reports誌に発表された。本研究では、直径1.45 nm以上の単層カーボンナノチューブ(SWCNT)に内包された水の性質を、X線回折実験、NMR測定、古典分子動力学計算などの手法により調べた。その結果、(1) SWCNT内包水のwet-dry現象のメカニズムを解明した。(2)内包水は低温(約220 K)まで速い回転運動をしていることを実験で明らかにした。(3) 220 K以下で内包水の構造とダイナミクスは不連続転移を起こし、その転移温度TcはSWCNT直径に依存することを明らかにした。本研究はSWCNTの疎水性円筒空洞内の水の物性理解に留まらず、バルク水の未解明物性の解明にもつながる知見を与えるものである。今後も、当初の研究計画に基づいて研究を推進する。第一に、直径と温度に依存するSWCNTの特異な疎水性について、フーリエ変換赤外分光(FT-IR)実験や量子化学計算などを用いた研究を開始する。
ステロイド服用患者に対する骨格筋加温とストレッチを併用した新たな筋萎縮治療戦略

本研究では,培養細胞とモデル動物を用いて,ストレッチと熱刺激の併用がステロイド投与に伴う筋萎縮に及ぼす影響を検討した。その結果,熱刺激はステロイド投与によって生じるタンパク質分解に関わる情報伝達経路の活性化と,タンパク質合成に関わる情報伝達経路の不活性化を抑制(正常化)し,筋萎縮の進行を抑制する可能性が示唆された。また,ストレッチはタンパク質合成に関わる情報伝達経路を活性化させ,筋肥大を引き起こす可能性が示唆された。したがって,熱刺激とストレッチを併用した治療戦略は,ステロイド投与によって生じる筋萎縮に対して有効に作用すると推察される。積極的な身体運動は,ステロイド療法の副作用のひとつであるステロイド筋症(筋萎縮および筋力低下が臨床的に問題とされる状態)の治療や進行予防に有効であるが,臨床で遭遇する患者の中には,原疾患そのものの特異的な病態や二次的な廃用症候群などによって運動制限を有する者も多く存在するため,その代償となる治療法の早期開発が求められている。そこで,本研究では張力刺激や熱などの物理的刺激に対する筋細胞応答に着目し,骨格筋のストレッチまたは熱刺激がステロイド筋症の進行過程に及ぼす影響とその作用機序の解明を行い,臨床応用に向けた科学的エビデンスを集積するとともに,タンパク質合成を促進するストレッチと,酸化ストレスの発生を抑えタンパク質分解を抑制する熱刺激を併用した治療介入が,より効果的かつ効率的に奏効するのではないかという仮説を,培養骨格筋細胞(C2C12筋管細胞)とステロイド筋症モデル動物を用いて検証することが目的である。まず,ストレッチ効果を検証した実験では,筋管細胞にストレッチを加えると,タンパク質合成系に関わるシグナル伝達分子(Akt,S6K1,ERK1/2など)が活性化(リン酸化)し,肥大が生じることを確認した。また,熱刺激効果を検証した実験では,ステロイド投与により萎縮が誘導される筋管細胞にHsp72発現量の増加をもたらす熱刺激を加えると,その萎縮進行が抑制されるとともに,タンパク質分解系に関わる筋萎縮関連遺伝子(atrogin-1,MuRF1など)発現量の増加も抑制されることを確認した。今後は,ストレッチと熱刺激を併用した治療介入が,タンパク質の合成能と分解能を相加的に改善できるかどうかを検討していく。また,培養細胞実験で得られた結果を基礎資料として,ステロイド筋症モデル動物を用いて,ストレッチ,熱刺激,またはそれらの併用による治療介入を行い,その効果検証を進めていく。本研究課題では、張力刺激(メカニカルストレス)や熱などの物理的刺激に対する筋細胞応答に着目し、ストレッチまたは熱刺激がステロイド投与に伴う筋萎縮の進行過程に及ぼす影響とその作用機序の解明を行い、臨床応用に向けた科学的エビデンスを集積するとともに、ストレッチと熱刺激を組み合わせた治療介入が、タンパク質の合成能と分解能を相加的に改善することで、より効果的かつ効率的に筋萎縮の進行を抑制するのではないかといった仮説を、培養骨格筋細胞とステロイド筋症モデル動物を用いて検証することが目的である。ストレッチ効果を検証した実験では、筋管細胞にストレッチを加えると、タンパク質合成に関わる情報伝達経路(Akt、S6K1、ERK1/2、p38MAPK)が活性化するが、そのストレッチによるS6K1、ERK1/2、p38MAPKの活性化はインテグリンβ1/β3阻害薬(echistatin)により抑制されるものの、Aktの活性化は影響を受けないことを明らかにした。熱刺激効果を検証した実験では、ステロイド投与により萎縮が誘導される筋管細胞にHsp72発現量の増加をもたらす熱刺激を加えると、その萎縮進行が抑制されるとともに、タンパク質分解に関わる情報伝達経路(atrogin-1、MuRF1など)の活性化が抑制されるだけでなく、タンパク質合成に関わる情報伝達経路(Akt、S6K1、GSK3β)の不活性化も抑制されることを明らかにした。本研究は、ストレッチまたは熱刺激がステロイド筋症の進行過程に及ぼす影響とその作用機序を解明するとともに、ストレッチと熱刺激を組み合わせた新しい治療介入が、より効果的かつ効率的に奏効するのではないかという仮説を検証することで、ステロイド筋症の治療や予防を目的とした新たな治療戦略の開発に向けた基礎的資料を提供する。平成27年度においては、平成26年度に得られた結果を基礎資料として、ストレッチによる筋肥大のメカニズムならびに熱刺激による筋萎縮抑制のメカニズムをそれぞれ検討し、ストレッチによる筋肥大およびタンパク質合成に関わる情報伝達経路の活性化はインテグリンを介して誘導される可能性を明らかにした。さらに、熱刺激による筋萎縮抑制は、熱刺激がステロイド投与によって生じるタンパク質合成に関わる情報伝達経路の不活性化とタンパク質分解に関わる情報伝達経路の活性化の両方を抑制することで生じている可能性を示した。以上の検証は、培養細胞実験に基づくものであるが、これらの研究成果はステロイド投与に伴う筋萎縮の治療や予防を目的とした新たな治療戦略の開発につながる基礎的資料を提供することができる。本研究課題では,張力刺激(メカニカルストレス)や熱などの物理的刺激に対する筋細胞応答に着目し,ストレッチまたは熱刺激がステロイド投与に伴う筋萎縮の進行過程に及ぼす影響とその作用機序の解明を行い,臨床応用に向けた科学的エビデンスを集積するとともに,ストレッチと熱刺激を組み合わせた治療介入が,タンパク質の合成能と分解能を相加的に改善することで,より効果的かつ効率的に筋萎縮の進行を抑制するのではないかといった仮説を,培養骨格筋細胞(C2C12筋管細胞)とステロイド筋症モデル動物を用いて検証することが目的である。

ストレッチ効果を検証した実験では,筋管細胞にタンパク質合成を促進するストレッチを加えると,タンパク質合成に関わる情報伝達経路(Akt,S6K1,ERK1/2,p38MAPK)が活性化するが,これらの活性化はPLD阻害薬(FIPI)によって抑制されないことから,ストレッチによる筋管細胞のタンパク質合成促進はPLDを介さないことが示唆された。熱刺激効果を検証した実験では,ステロイド投与により萎縮が誘導される筋管細胞にHsp72発現量の増加をもたらす熱刺激を加えると,ステロイド投与によって生じるタンパク質分解に関わる情報伝達経路(KLF15,FoxO1,FoxO3a,MuRF1)の活性化が抑制されるとともに,タンパク質合成に関わる情報伝達経路(REDD1,Akt,S6K1,GSK3β)の不活性化が抑制(正常化)されることを明らかにした。また,熱刺激によるタンパク質合成に関わる情報伝達経路の正常化は,PI3K阻害薬(wortmannin)によって抑制されることから,熱刺激による筋管細胞の萎縮進行抑制機序の少なくとも一部はPI3Kを介することが示唆された。本研究では,培養細胞とモデル動物を用いて,ストレッチと熱刺激の併用がステロイド投与に伴う筋萎縮に及ぼす影響を検討した。その結果,熱刺激はステロイド投与によって生じるタンパク質分解に関わる情報伝達経路の活性化と,タンパク質合成に関わる情報伝達経路の不活性化を抑制(正常化)し,筋萎縮の進行を抑制する可能性が示唆された。また,ストレッチはタンパク質合成に関わる情報伝達経路を活性化させ,筋肥大を引き起こす可能性が示唆された。したがって,熱刺激とストレッチを併用した治療戦略は,ステロイド投与によって生じる筋萎縮に対して有効に作用すると推察される。本研究は,ストレッチまたは熱刺激がステロイド筋症の進行過程に及ぼす影響とその作用機序を解明するとともに,タンパク質合成を促進するストレッチと酸化ストレスの発生を抑えタンパク質分解を抑制する熱刺激を併用した治療介入が,より効果的かつ効率的に奏効するのではないかという仮説を検証することで,ステロイド筋症の治療や予防を目的とした新たな治療戦略の開発に向けた基礎的資料を提供する。平成26年度においては,まず,培養骨格筋細胞(C2C12筋管細胞)を用いて,ストレッチによりタンパク質合成系に関わるシグナル伝達分子(Akt,S6K1,ERK1/2など)の活性化(リン酸化)と肥大が生じることを示した。また,熱刺激によりステロイド投与に伴う筋管細胞の萎縮進行が抑制されるとともに,熱刺激が萎縮進行抑制をもたらす作用機序のひとつとして,Hsp72発現量の増加を介した筋萎縮関連遺伝子(atrogin-1,MuRF1など)発現量の増加抑制が関与する可能性を示した。以上の検証は,培養細胞実験に基づくものであるが,その成果はステロイド投与に伴う筋萎縮の治療や予防を目的とした新たな治療戦略の開発につながる基礎的資料を提供することができるものと確信しており,延いては運動制限を有する患者が抱える筋障害に対する安全かつ効果的な治療法の在り方にも示唆を与えることができるものと考えている。平成26、27年度に行った培養骨格