hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
多様地表面と大気とのエネルギー交換過程に関する研究

3.不安定な大気境界層における強風の特性を,複雑多様地表面上のエネルギ-交換過程の立場から解析した。4.山地積雪域の熱収支評価の基礎として,只見川上流域における融雪量を熱収支法によって計算し,ダム流入の実測地と比較した。その結果,実測値と計算値は20%以内の精度で一致した。計算値に誤差が生じる原因は主として気象要素の流域平均値の推定誤差によるものであり,特に放射量の推定が重要であることがわかった。5.積雪域の熱収支に及ぼす森林の影響を融雪モデルと2層キャノピ-モデルを用いて調べた。その結果,ある程度の密度を持った森林の場合,その影響は無視できなくなることがわかった。この場合,日中の上向き顕熱輸送量は200300W/m^2となり,地表面の放射温度も510°Cに達する。現実の地表面は複雑で多様な地物が混在している。そのような地表面の複雑多様性は、大気・地表面間のエネルギー交換に大きな影響を与えている。本研究の目的は、複雑多様地表面がエネルギー交換過程に及ぼす効果や種々の地表面の熱収支的な特性を観測およびデータ解析、数値モデルなどによって明らかにし、それらのパラメータ化を行うことである。本年度の研究成果は以下のとおりである。1.多層キャノピーモデルによって植生と大気のエネルギー交換過程を研究した。キャノピーと地表面を区別したバルク係数を用いるなら、かなりの精度でエネルギー交換量が表現できることが分った。2.上記の結果を利用し、熱収支的な方法で日本各地の森林からの蒸発散量を計算した。この結果は、水文学的に見積られている森林蒸発散量とよく一致した。3.森林と積雪が共存する場合の熱収支について研究した。森林がなければ冬期の積雪面は大気を加熱することはできないが、森林があれば最大200Wm^<-2>程度の顕熱が積雪森林域から大気へ輸送される。4.裸地面が非常に乾燥してくると、表層土壌のかなり厚い層で蒸発が起るようになる。水輸送と水蒸気輸送の両過程をとり入れた土壌面蒸発のモデルをつくった。このモデル計算は実際の野外における蒸発量の日変化をよく説明することができる。5.赤外放射による大気の冷却を計算するパラメータ化ができた。このパラメータ化と厳密計算の結果を用いた大気境界層の日変化の計算はわずかの差で一致することがわかった。
顎骨骨幹異形成症の原因遺伝子TMEM16Eの遺伝子改変マウスを用いた機能解析

本研究において,常染色体優性遺伝する顎骨骨幹異形成症(GDD)および常染色体劣性遺伝する肢帯型筋ジストロフィー(LGMD2L)の原因遺伝子であるTMEM16E遺伝子の機能解析の目的で,TMEM16Eノックアウトマウスを作製しTMEM16Eの生理的機能解析を行った.見た目上,明らかな表現型は認められなかったが,成体TMEM16Eノックアウトマウスの全身臓器を病理組織学的に評価した結果,心室拡張および心室壁菲薄化を認めた.また,これまでに,TMEM16ファミリー遺伝子であるTMEM16A,TMEM16Bがカルシウム依存性Cl-チャネルとして機能することが報告されている.in vitroのTMEM16E導入安定株の系で,TMEM16E遺伝子産物はカルシウム添加の有無にかかわらずCl-チャネル活性を認めず,他のTMEM16ファミリー遺伝子とは異なった独自の機能を持つことが示唆された.8回膜貫通分子TMEM16E/GDD1遺伝子上の異なった変異が常染色体優性遺伝する顎骨骨幹異形成症(GDD)および常染色体劣性遺伝する肢帯型筋ジストロフィー(LGMD2L)の原因であることを見いだし,以降TMEM16E/GDD1遺伝子産物の機能解析研究を行ってきた.TMEM16E遺伝子産物の生化学的機能やその発症メカニズムは,まだ全く不明で,その機能を明らかにすることは,様々な骨疾患や筋疾患の病態の理解や治療に寄与する可能性がある.本研究において,TMEM16Eノックアウトマウスを作製しTMEM16Eの生理的機能解析を行ったが,見た目上,明らかな表現型は認められなかった.しかしながら,成体TMEM16Eノックアウトマウスの全身臓器を病理組織学的に評価した結果,心室拡張および心室壁菲薄化と大腿骨骨端部の萎縮を認めた.また,TMEM16は遺伝子ファミリー(TMEM16AK)を形成しているが,TMEM16ファミリー遺伝子産物の機能はこれまで不明であった.2008年にTMEM16Aがカルシウム依存性Cl-チャンネルとして機能する(Schroeder BC et al. ,Cell,2008)ことが,また2009年にはTMEM16Bも同様の機能をする(Stöhr H et al. ,J Neurosci.,2009)ことが相次いで報告された.TMEM16Eノックアウトマウスで明らかな表現型が認められなかったことからも,TMEM16ファミリー遺伝子の代償機能が予想された.in vitroのTMEM16E導入安定株の系で,TMEM16E遺伝子産物はカルシウム添加の有無にかかわらずクロライドチャンネル活性を認めず,他のTMEM16ファミリー遺伝子とは異なった独自の機能を持つことを証明した.本研究において,常染色体優性遺伝する顎骨骨幹異形成症(GDD)および常染色体劣性遺伝する肢帯型筋ジストロフィー(LGMD2L)の原因遺伝子であるTMEM16E遺伝子の機能解析の目的で,TMEM16Eノックアウトマウスを作製しTMEM16Eの生理的機能解析を行った.見た目上,明らかな表現型は認められなかったが,成体TMEM16Eノックアウトマウスの全身臓器を病理組織学的に評価した結果,心室拡張および心室壁菲薄化を認めた.また,これまでに,TMEM16ファミリー遺伝子であるTMEM16A,TMEM16Bがカルシウム依存性Cl-チャネルとして機能することが報告されている.in vitroのTMEM16E導入安定株の系で,TMEM16E遺伝子産物はカルシウム添加の有無にかかわらずCl-チャネル活性を認めず,他のTMEM16ファミリー遺伝子とは異なった独自の機能を持つことが示唆された.8回膜貫通分子TMEM16E/GDD1遺伝子上の異なった変異が常染色体優性遺伝する顎骨骨幹異形成症(GDD)および常染色体劣性遺伝する肢帯型筋ジストロフィー(LGMD2L)の原因であることを見いだし,以降TMEM16E/GDD1遺伝子産物の機能解析研究を行ってきた.TMEM16E遺伝子産物の生化学的機能やその発症メカニズムは,まだ全く不明で,その機能を明らかにすることは,様々な骨疾患や筋疾患の病態の理解や治療に寄与する可能性がある.平成23年度はTMEM16Eノックアウトマウスを作製しTMEM16Eの生理的機能解析を行ったが,現在のところ明らかな表現型は認められていない.また,TMEM16は遺伝子ファミリー(TMEM16AK)を形成しているが,TMEM16ファミリー遺伝子産物の機能はこれまで不明であった.2008年にTMEM16Aがカルシウム依存性Cl-チャンネルとして機能する(Schroeder BC et al. ,Cell,2008)ことが,また2009年にはTMEM16Bも同様の機能をする(Stöhr H et al. ,J Neurosci.,2009)ことが相次いで報告された.TMEM16Eノックアウトマウスで明らかな表現型が認められなかったことからも,TMEM16ファミリー遺伝子の代償機能が予想された.in vitroのTMEM16E導入安定株の系で,TMEM16E遺伝子産物はカルシウム添加の有無にかかわらずクロライドチャンネル活性を認めず,他のTMEM16ファミリー遺伝子とは異なった独自の機能を持つことを証明し,現在論文投稿中である.作製したTMEM16Eノックアウトマウスには明らかな表現型を認めないこと,また,TMEM16Eタンパクの顕著な不安定性から,その生理学的・生化学的解析の進行に遅れをとっている.平成24年度は引き続き,TMEM16Eノックアウト

マウスを用いたTMEM16Eの生理的機能解析を行うとともに,筋ジストロフィーの動物モデルであるディストロフィン欠損マウス(mdxマウス)およびディスフェルリン欠損マウス(SJLマウス)を解析し,疾患モデルを確立する.TMEM16E欠損マウスとディスフェルリン欠損マウス(SJLマウス)の筋症状および硬組織を詳細に比較検討し,TMEM16Eとディスフェルリンが構成する細胞膜損傷修復システム欠損によるin vivoの表現型を確立する.また,mdxマウスの筋症状をTMEM16E欠損あるいはディスフェルリン欠損が悪化させることを交配により検定する. in vivoの解析で得られた成果を、in vitroに還元しながら、TMEM16Eとディスフェルリンが構築する膜損傷修復機構の分子メカニズムの全容を知るために生化学的解析を行う.これらの解析により,TMEM16E機能獲得アリルと機能喪失アリルがそれぞれ骨(GDD)と骨格筋(LGMD2)に限局性病変を発症させるメカニズムを解明する.遺伝子改変マウスの変異表現型解析が本研究の主たる目的である.変異マウスのバッククロス,ストレイン維持等,研究経費の大部分はマウスの飼育とその管理に費やすことが必須である.分子生物学的研究試薬および培養関連試薬・消耗品費は研究を遂行するために必要不可欠である.また,旅費として国内外で開催される学会参加費,および発表・資料収集するための旅費を計上している.本研究を遂行する上で共同研究グループと密に連絡を取り合うことは必要不可欠である.その他に印刷費用,論文投稿費用,その他雑費を計上している.
隕石有機物の同位体イメージングにより探る冷たい宇宙で進行した物質形成過程

二次イオン同位体分析装置による硫黄同位体イメージング技術を用い、隕石から化学的に抽出した有機物濃縮相中の硫黄同位体異常の探査を進めた。これまでに大きな酸素同位体組成の異常が見つかっている隕石有機物の分析を進めたところ、有機物内約2ミクロン大の局所領域において、硫黄同位体比33S/32S及び34S/32Sがそれぞれ標準値に比べ3.4%ないしは4.4%高い、有意な同位体異常を観測することが出来た。隕石有機物に含まれる硫黄における非質量依存同位体分別効果の存在が示唆された。本研究では、地球の表層環境を特徴づける海洋・大気・生命を形成するための基本材料物質の起源を論じる。隕石有機物は、現在我々が手にすることが出来る惑星物質の中で、最も始原的な低温凝縮物である。近年、隕石有機物中から、C,H,O,Nの同位体組成が極端に異常な、ミクロンサブミクロンサイズの有機物微粒子が続々と発見されつつある。私は酸素同位体異常を持つ有機物の発見を2011年にNature Geoscience誌にて報じた。本研究では、この成果に続き、天体内での水質変成の有機物に及ぼす影響(水ー有機物相互作用)の評価、および、有機物を構成するあと一つの主要元素である硫黄の同位体組成を解読する作業を並行して進めている。本年度、第1の目標である、水質変成の有機物に及ぼす影響を評価するために、同じ隕石グループ中で、水質変成度の異なる隕石を用い、同位体イメージングを進める予定であった。今回、有機物を抽出するのに新しい手法、フッ酸を用いて隕石中のケイ酸塩を全て溶解させ有機物を抽出する代わりに、フッ化セシウムを用いて抽出する新手法を導入した。この手法を用いると、有機物中でフッ化炭素の生成が抑えられるという大きな利点がある。しかし、実際に行ったところ、化学処理の過程で難溶性のケイ酸塩フッ化物が生成され、有機物の一部がそこに封じ込められてしまうという現象が見られ、作業が大変難航し、同位体イメージングを行うまで作業が進められなかった。第2の目標である、有機物の硫黄同位体イメージングの研究では進展が見られ、有意な硫黄同位体異常を部分的に確認することができた。CR2隕石Y793485から抽出された有機物中約2ミクロン大の範囲において33S/32S及び34S/32Sでそれぞれ3.4%及び4.4%という、従来には見られなかった大きな同位体異常を有意に観測することが出来た。本研究では、地球の表層環境を特徴づける海洋・大気・生命を構成する揮発性元素をもたらした材料物質の起源の解明を進める。揮発性元素、すなわち、炭素、水素、酸素、窒素および硫黄の安定同位体組成は固体惑星物質形成時の環境に関する何らかの情報をもたらしてくれる。これは、最初期には気相として宇宙空間に存在していたこれら元素が、固体惑星物質の一部を構成する際に、気相から固相に移動する速度が同位体により異なることを原理とする。同位体組成からもたらされる情報は様々であり、例えば、反応場の温度であったり、光化学反応などの特異な化学反応の存在であったり、あるいは、微視的な固体惑星物質が集まって形成した小天体の内部に関する温度・圧力・化学情報などが考えられる。証拠に基づき、これらの様々な可能性から、最も可能性の高い選択肢を特定するための取り組みを本研究では進めている。揮発性元素を多く含む代表的な固体惑星物質は、有機物や水であるが、これらは複数の揮発性元素から構成されており、これらの同位体組成を複眼的に調べることにより、上述の複数の選択肢を取捨選択できると考える。これまでの研究で炭素、水素、酸素、窒素の同位体組成に関しては報告がなされているが、硫黄の同位体組成についてはまだ報告例がない。隕石有機物中のこの同位体変動を解析する技術を確立し、また、その変動の実態を解明することにより、上記の大目標の達成に貢献できると考え、実験を進めている。具体的には、炭素質コンドライト隕石から有機物を抽出し、同位体イメージングという手法を用いて数ミクロン大の領域に存在する同位体異常を検知する作業を進めた。CR2隕石Y793485から抽出された有機物中約2ミクロン大の範囲において33S/32S及び34S/32Sでそれぞれ3.4%及び4.4%という、大きな同位体異常を有意に観測することが出来た。

本研究においては、今年度までの大気海洋研究所共同利用の成果として研究代表者らが構築した同位体イメージング分析技術を駆使し、未開拓である、有機物中酸素・硫黄同位体組成の研究を進める。予想される新発見は、太陽系星雲における揮発性物質の誕生・進化の理解に資するだけではなく、地球環境の化学進化など、宇宙化学以外の幅広い研究領域に対しても強いインパクトが期待される。隕石有機物中の酸素・硫黄同位体組成を中心に全ての有機元素同位体をイメージング分析し、極端に大きな同位体比異常を持つ微小領域の探査を進める。本研究では、まず、硫黄同位体イメージング技術を確立する。そして、隕石から化学的に抽出した有機物濃縮相中の全有機元素(CHONS)同位体イメージングによる同位体異常を持つ有機微粒子を探査する。現在、大きな酸素同位体組成の異常を示す隕石有機物が既に一例発見されており、その例を手がかりに探査対象を広げながら研究を進める。最終的に、全ての探査結果を組み合わせ、隕石有機物中に見られる酸素・硫黄の非質量依存的な同位体異常の発生メカニズムを解明する。本研究では、地球の表層環境を特徴づける海洋・大気を構成する揮発性元素をもたらした材料物質の起源の解明を進めた。炭素、水素、酸素、窒素および硫黄の安定同位体組成は固体惑星物質形成時の環境に関する情報をもたらし得る。同位体組成からもたらされる情報は様々であり、例えば、有機物・氷などの惑星材料物質の反応場の温度であったり、光化学反応などの特異な化学反応の存在であったり、あるいは、微視的な固体惑星物質が集まって形成した小天体の内部に関する温度・圧力・化学情報などが考えられる。揮発性元素の同位体組成を複眼的に調べることにより、上述の複数の選択肢を取捨選択できると考えた。これまでの研究で炭素、水素、酸素、窒素の同位体組成に関しては報告がなされているが、硫黄の同位体組成についてはまだ報告例がない。隕石有機物中のこの同位体変動を解析する技術を確立し、また、その変動の実態を解明することにより、上記の大目標の達成に貢献できると考え、実験を進めた。炭素質コンドライト隕石から有機物を抽出し、同位体イメージングという手法を用いて数ミクロン大の領域に存在する同位体異常を検知する作業を進めた。本年度においては、前年度までに得られたイメージングデータの詳細解析並びに有機物バルク組成の較正を進めた。イメージングは、長時間のイオンカウントを積分して得られるため、分析装置内の温度・電圧などの経時変化に起因したイメージング領域の揺らぎなどの補正を行う必要がある。また、イメージング領域内の「同位体ホットスポット」の化学・同位体組成の正確な値を得るためには、バルク組成の較正が必要である。画像処理・補正プログラムなどを作成し補正を行った結果、CR2隕石から抽出された有機物中約2ミクロン大の範囲において33S/32S及び34S/32Sでそれぞれ3.4%及び4.4%という、大きな同位体異常を有意に観測することが出来た。宇宙地球化学有機物の硫黄同位体イメージングの研究では進展が見られ、有意な硫黄同位体異常を部分的に確認することができた。CR2隕石Y793485から抽出された有機物中約2ミクロン大の範囲において33S/32S及び34S/32Sでそれぞれ3.4%及び4.4%という、従来隕石中には見られなかった大きな同位体異常を有意に観測することが出来た。炭素質コンドライト隕石の同位体イメージング分析により有意な硫黄の同位体異常が観測できたことは大きな進展だと考える。ただし、部分的な技術的困難にも直面しており、目標以上の進展というわけではない。
ASY/Nogo遺伝子ノックアウトマウスの解析

我々は、強力にアポトーシスを引き起こすヒトの新規遺伝子ASYを分離した。この遺伝子を、強制発現させると、いろいろながん細胞特異的に高率でアポトーシスを引き起こす。また、この遺伝子は全ての組織で発現しているが、肺小細胞がんでは発現の消失が認められた。これらの結果からASY遺伝子がある種のがんの発症にも関与していると推測している。この遺伝子産物は細胞内では、ほとんどが小胞体(ER)に局在する膜蛋白である。この蛋白は、ERストレスに関与していると考えられているDrsと結合するので、ERストレス/アポトーシスに関係があるのではないかと考えられる。しかし、生理的な機能については不明である。本研究では、ASY/Nogo遺伝子のノックアウトマウスを作成し、そのマウスの表現型の解析を通じて、ASY/Nogo遺伝子の生理的機能を明らかにすることを目的とする。これまでに、ASY/Nogo遺伝子のホモ接合型マウスを得たが、ホモ接合型マウスは致死ではなく外見上正常に成長している。本年度はこのホモ接合型マウスを用いて、ASY/Nogo遺伝子の異常がもたらす影響について、どのような変化があるか、誕生したマウスの各組織・器官における形態変化、細胞の生死、がん化、老化、免疫能、行動などについて調べた。その結果、このホモ接合型マウスでは、脾臓の肥大化が見られ、腎糸球体における免疫複合体の沈着や、尿タンパク、そして血清中に自己抗体(抗核抗体)が存在し、自己免疫疾患の症状を示した。これまでに、ASY/Nogo遺伝子のナル変異およびコンディショナル変異を持ったヘテロ接合型マウスの作成を終えている。今回、得られたヘテロ接合型マウスの雌雄を交配し、ホモ接合型マウスを得た。ホモ接合型マウスは致死ではなく外見上正常に成長している。予備的な実験では各臓器にも大きな形態上の変化は見られなかった。また、生殖能にも欠陥がなく、ホモ同士の交配でも外見上正常な子供が産まれた。現在、このホモ接合型マウスを用いてASY/Nogo遺伝子の異常がもたらす影響について、発生の各段階でどのような変化があるか、誕生したマウスの各組織・器官における形態変化、細胞の生死、がん化、老化、免疫能、行動などについて詳細に調べている。また、ASYはアポトーシス/ERストレス、あるいはがん化に関係している可能性が考えられるので、胎児より初代培養細胞を調製し、それを用いてアポトーシス/ERストレスに関する反応を詳細に調べている。その結果、年をとるに従い脾臓が肥大化するマウスが認められた。また、血清中に本来存在しない自己抗体(抗核抗体)が認められ、自己免疫疾患の症状を示した。来年度は、このマウスがどのようなメカニズムで自己免疫疾患を引き起こしているかについて詳細に調べる予定である。

この蛋白は、ERストレスに関与していると考えられているDrsと結合するので、ERストレス/アポトーシスに関係があるのではないかと考えられる。しかし、生理的な機能については不明である。本研究では、ASY/Nogo遺伝子のノックアウトマウスを作成し、そのマウスの表現型の解析を通じて、ASY/Nogo遺伝子の生理的機能を明らかにすることを目的とする。これまでに、ASY/Nogo遺伝子のホモ接合型マウスを得たが、ホモ接合型マウスは致死ではなく外見上正常に成長している。本年度はこのホモ接合型マウスを用いて、ASY/Nogo遺伝子の異常がもたらす影響について、どのような変化があるか、誕生したマウスの各組織・器官における形態変化、細胞の生死、がん化、老化、免疫能、行動などについて調べた。その結果、このホモ接合型マウスでは、脾臓の肥大化が見られ、腎糸球体における免疫複合体の沈着や、尿タンパク、そして血清中に自己抗体(抗核抗体)が存在し、自己免疫疾患の症状を示した。
溶接継手におけるマイクロクラック発生挙動に基づく疲労損傷評価

繰り返し荷重を受ける溶接構造物の累積疲労損傷の非破壊的検出の可能性を明らかにするために、疲労の進行につれて試験片表面に発生するマイクロクラックの発生挙動ならびに進展挙動を調べた。平成4年度は軟鋼及び600MPa級の高張力鋼の母材と溶接金属を試験対象とし、平成5年度は800MPa級の高張力鋼とオーステナイト系ステンレス鋼SUS316NGの母材と溶接金属を試験対象とした。最小部直径8mm、標点距離12.5mmの平滑丸棒試験片を用いて、歪制御両振りの疲労試験を行った。疲労荷重を加え始めた後、適当な繰り返し数ごとに試験機を一時停止し、試験片表面のマイクロクラックをレプリカに転写し、これを光学顕微鏡及び画像解析装置によって画像二値化処理を行ない、各亀裂の長さと亀裂数を解析した。疲労損傷のパラメターとして、単位面積内の亀裂総数、主たる亀裂の長さ、および全亀裂長さの総和をとり、これらパラメターの繰り返し数に対する依存性を調べた。いずれのパラメターも、肉眼亀裂発生寿命で規準化した繰り返し数比に対して上に凹の指数関数的な増加傾向を示した。計8種類の供試材についての全試験結果から、歪振幅が約0.3%以上ならば、疲労損傷の進行に伴って試験片表面に発生するマイクロクラックの長さと数の観察から、それまでに蓄積された疲労損傷を推定し、ひいては疲労寿命を予測し得るとの結論を得た。繰返し荷重を受けながら使用されている溶接構造物の累積疲労損傷を非破壊的に検出する可能性を研究するために、疲労の進行につれて試験片表面に発生する顕微鏡的マイクロ亀裂の発生挙動ならびに進展挙動を調べた。まず、軟鋼及び60キロ高張力鋼の圧延材ならびに溶接継手から、機械加工により試験部直径8mm、標点距離12.5mmの平滑丸棒試験片を採取した。試験部が歪み制御両振りとなるように繰返し荷重を与え、破断寿命が10^210^7の範囲内になるように歪み振幅を制御した。疲労過程で適当な繰返し数ごとに試験機を一時停止し、試験片表面のマイクロ亀裂をレプリカに転写し、これを光学顕微鏡及び画像解析装置によって画像二値化処理を行ない、さらに各亀裂の長さ及び亀裂数を解析した。疲労損傷のパラメタとして、単位面積内の亀裂総数、視野内での最長亀裂の長さ、亀裂長さとその長さの亀裂数との積の累積和を定義した。いずれのパラメタも繰返し数に対して上に凹の指数関数的な増加傾向を示し、その定数と指数は供試材によって若干異なったが、しかし同一材料に関しては指数と定数は歪み振幅に依存せず、ほぼ同じ値を示した。このことから、材料の表面に発生するマイクロ亀裂を観察することにより、その材料の疲労損傷の進行過程を把握できることが明らかになった。なお、来年度はオーステナイト系ステンレス鋼316材及び80キロ高張力鋼の母材と溶接金属を供試材として同様な実験を行なう予定である。繰り返し荷重を受ける溶接構造物の累積疲労損傷を非破壊的に検出する可能性を明らかにするために、疲労の進行につれて試験片表面に発生するマイクロクラックの発生挙動ならびに進展挙動を調べた。昨年度は、軟鋼及び600MPa級の高張力鋼の母材と溶接金属について研究したので、今年度は800MPa級の高張力鋼とオーステナイト系ステンレス鋼SUS316NGの母材と溶接金属を試験部とした最小部直径8mm、標点距離12.5mmの平滑丸棒試験片を用いて、歪制御両振りの疲労試験を行った。疲労損傷のパラメーターとして、単位面積内の亀裂総数、主たる亀裂の長さ、視野内の全亀裂長さの総和をとり、これらパラメターの繰り返し依存性を調べた。

いずれのパラメターも、肉眼亀裂発生寿命における値で除して規準化すると、すべて繰り返し数に対して上に凸の指数関数的な増加傾向を示した。昨年度の成果と総合し、計8種類の供試材についての研究結果から、歪振幅が約0.3%以上ならば、疲労損傷の進行に伴って試験片表面に発生するマイクロクラックの長さと数の観察から、それまでに蓄積された疲労損傷を推定し、ひいては疲労寿命を予測し得るとの結論を得た。
経済と安全保障の交錯

本研究は、「経済と安全保障の交錯」と題し、なぜ東アジアには、高度の経済的相互依存と安全保障上のリスクが同時に存在するのであろうかという問いに対して、理論的かつ歴史的な解明を試みるプロジェクトであった。研究の成果は膨大なものであり、簡潔に要約することは難しいが、あえて単純化していえば、近年に関していえば、やはり安全保障上のリスクが確実に同地域の経済的相互依存に影響を与えていることがわかった。平成25年度は研究の初年度であったため、まずこれまでに行われてきた先行研究のレビューを行った。それによると、経済と安全保障の交錯現象についての分析枠組みはさまざまであり、統一的な枠組みは未だ存在しないことが明らかになった。このため本研究のための系統的理論枠組みの構築が急務であることが判明した。また他の研究者の研究動向を把握するため、随時、研究会を行った。この詳細については下記(「現在までの達成度」)を参照されたい。研究代表者も本研究に関連する研究報告を2014年3月に京都大学で開催された研究会およびトロントで開催されたISA年次研究大会において行っている。研究分担者らは、それぞれの地域(米国、中国、日本)について各自、歴史研究、地域研究を進めた。例えば、研究分担者の久保はすでに平成26年2月より米国に長期滞在し、研究を進めている。平成26年度は本研究計画の中間段階にあり、各チームがそれぞれ研究を継続した。研究代表者の飯田は、「チャイナ・プラス・ワン」と呼ばれる、日本企業の中国リスクに対する企業戦略について研究を行い、その成果を2014年12月5日に韓国国際関係学会(KAIS)の研究大会で披露した。また、東アジアにおける貿易および直接投資のデータの収集・整理を継続し、その成果の一部を2015年2月5日箱根開催の東京大学・北京大学合同国際会議で発表した。その他、研究分担者の鈴木は日本外交についての研究を継続し、その成果を論考にまとめている。研究分担者の久保は2014年前半、アメリカでの現地調査を継続した。また研究分担者の高原も2014年10月15年3月にかけて中国での現地調査を行った。また本プロジェクトでは、その成果をWeb上で公開することも謳っており、平成26年度中は、プロジェクト専用HP開設の準備を着々と進め、平成27年度の早い時期に公開が始まる予定である。本研究は、経済相互依存が高い東アジア地域で、安全保障環境が厳しさを増していることに注目し、この地域における経済と安全保障の相互作用を明らかにすることを目的としている。研究の内容は多岐にわたるため、ここではその要点を述べるにとどめる。本年度は本研究の最終年度であったため、研究成果の発表に最も注力した。理論的成果としては、飯田が編集し当研究チームからは鈴木が寄稿した『国際政治』誌特集号が2015年9月に刊行された。安全保障環境が経済におよぼす影響として、研究代表者の飯田は「チャイナ・プラス・ワン」現象に注目していたが、この研究成果を国際ジャーナル(Korean Journal of International Studies)に発表した。この論文はすでに同ジャーナルで最もダウンロード数が多くなっている。2016年1月には、成果発表会を行い、研究チームの中から、飯田・刈部・鈴木が研究報告を行ったが、当初からの海外研究協力者であるデーヴィス教授にもご登壇いただき、活発な意見交換を行うことができた。また本研究の特徴は同時代的関心に触発されながらも、歴史研究を重んじていることに特徴がある。特に各国の国際秩序観の歴史的変遷に注目し、飯田・刈部・平野の寄稿した『レヴァイアサン』誌特集号が2016月4月に刊行の運びとなった。この科研専用のホームページ(http://www.kiida.j.u-tokyo.ac.jp/cn4/index.Kaken.html)を開設し、さまざま統計データをそこに公表した。すでにたくさんの閲覧が行われている。このように、本研究は多数の実績をあげているが、まだ残っている作業もある。例えば、研究代表者の飯田は「経済と安全保障の交錯」をテーマとして英語で研究叢書の執筆を進めているが完成には至っておらず、刊行は2017年になる見込みである。これまでのところ、特に大きな問題もなく研究は続行している。各チームが独自に活動しているため、全体としての展望が得にくいきらいはあるが、それぞれ成果は上がっており、今のところ研究の目的達成が著しく損なわれるような事態は想定しにくい。唯一不安材料があるとすれば、プロジェクト全体を統一する体系理論の構築には成功していないが、それも今年度中には何らかのめどが立つ予定である。27年度が最終年度であるため、記入しない。国際政治経済論平成27年度は本研究計画の最終年度となるため、その成果を発表していくことに重点が置かれることになる。プロジェクトとして、公開の成果発表会を年度の後半に開催することを計画し、その場で構成メンバーの大半が成果を発表する。

またそれらの成果の公刊の仕方については、検討の結果、3つに分けて成果を刊行していくことが決定された。まず日本国際政治学会の『国際政治』181号(2015年6月刊行予定)で、合理的選択の特集号が組まれるため、その中に、研究代表者の飯田と研究分担者の鈴木が論考を掲載する。また雑誌『レヴァイアサン』2016年春期号で「各国の国際秩序観」に関する特集が組まれることから、そこに研究代表者飯田および研究分担者の苅部および平野が論考を提供する。そして最後に、2016年3月の国際関係学会で英語論文の発表を行い、それを何らかの形で出版することも今後検討する。またプロジェクトの成果は、随時、本科研プロジェクトHPでも公開される。平成25年度は本研究の初年度であったため、先行研究を把握、整理し、また他の研究者の動向も把握することが最重要であると思われた。このため、文献の収集と読解の他、適宜、内外の研究者を招いて研究会を開催した。開催した研究会は以下の通りである。6月27日:講師:クリスティーナ・デービス教授(プリンストン大学):題目:State Control and the Effects of Foreign Relations on Bilateral Trade;7月26日:講師:ロバート・リーバー教授(ジョージタウン大学):題目:なぜアメリカは衰退しないのか;11月27日:講師:ケント・カルダー教授(ジョンズホプキンズ大学):題目:The New Continentalism;12月4日:講師:田中明彦氏(国際協力機構):題目:21世紀の世界システムと日本の国際協力;1月8日:講師:栗崎周平教授(早稲田大学)・Whang Taehee准教授(高麗大学):題目:InternationalCrises and Political Costsまた、本プロジェクトの理論構築に当たって必要となる、政府に対する国内支持ベースの研究のため、研究代表者は世論データを用いた計量研究を行った。これについてはすでに着実に成果が上がりつつある。このように本研究は順調に推移している。27年度が最終年度であるため、記入しない。平成27年4月公開飯田敬輔研究室HP今後はまず理論面でさらに精緻化を図り、できれば数理的モデルの構築にまで高めたいと考えている。また実証面では、上記の世論データの検証とともに、経済的相互依存のデータおよび国際政治環境に関するデータの収集を進めるとともに、その分析も行う。また歴史研究・地域研究の担当からも次第にデータが集まると思われるため、この整理を行う。さらに、成果の公表の準備も着実に進めていく。中間的な成果については研究会やシンポの開催を行うとともに、一部はウェブページに掲載することを検討する。また最終的成果原稿の作成も徐々に行っていく。
FRPロッド表面埋設工法によるRC部材の耐衝撃性向上法に関する研究

既設RC部材の耐衝撃性を向上させる工法の1つとして,FRPロッド下面埋設補強工法を提案し,静載荷実験及び重錘落下衝撃実験を実施し,FRPシート接着工法を適用した場合と比較検討を行うことによってその妥当性を検証した。その結果,アラミド繊維を用いる場合には,提案の工法が優れていることが明らかになった。但し,炭素繊維を用いる場合には,材料の特性によって早期に破断する傾向にある。数値解析手法の確立に関する検討も行い,簡易な材料構成則と分散ひび割れを仮定し,コンクリート要素の引張側に破壊エネルギー等価の考え方を適用し軸方向要素長を6mm程度にすることによって,適切に解析可能であることが明らかになった。平成27年度は、申請者が過去に実施したFRPシート接着曲げ補強RC梁と同一断面RC梁を製作して、主に重錘落下衝撃実験を実施した。実験では300Kg重錘を用いた漸増繰り返し載荷実験と単一載荷実験を実施した。実験結果、シート接着補強の場合にはシート破断で終局に至る入力エネルギーに対してもロッドは破断せず、効率的に耐衝撃性を向上可能であることが明らかになった。実験では高速度カメラを用いたひび割れの進展を1ms単位で観測し、2つの工法におけるひび割れ進展状況の違いを明らかにした。シート補強の場合には、ひび割れが載荷点部に集中して角折れの状態に至り、シートが破断する傾向にあること。ロッド埋設補強の場合には、ひび割れが梁全体に広く分散し、梁全体で衝撃力に抵抗する傾向を示し、ロッドにも局所的に過度な応力が作用しないことが明らかになった。本実験結果は、平成27年度土木学会北海道支部に発表した。さらに査読付き論文である平成28年度JCI年次論文集に投稿し、掲載可となっている。数値解析的な検討では、実験結果を基にLS-DYNAを用いた数値解析を試みている。その結果、無補強時と同様な解析を行う場合には梁下縁にひび割れが発生し、早期にロッドが剥離して補強効果を発揮しないことが明らかになった。現在、ひび割れを実実験と同様に線状に発生させロッド/シートの剥離を抑制するために、著者が過去に独自に提案したコンクリート要素の引張破壊に関するひずみエネルギー等価理論を適用し、その妥当性を検討中である。検討の結果、コンクリート要素の軸方向要素長を5mm程度にすることによって、適切にひび割れ分布を同定することが出来ることと、ロッド/シートの剥離を抑制可能であることが明らかになりつつある。平成28年度には、これらの計算精度高めて査読付き論文や国際会議論文集に投稿予定である。実験研究では、FRPロッド埋設曲げ補強RC梁に関する重錘落下衝撃実験も順調に実施することができた。コンクリート強度に多少差があったが、FRPシート接着曲げ補強RC梁との比較検討も行い、特性的な違いを明らかにすることができた。数値解析的研究では、コンクリートの引張破壊エネルギー等価の概念を導入することによって、FRPロッド埋設/FRPシート接着RC梁に関する耐衝撃応答解析を実施可能であることの目安を立てることができた。以上より、研究は当初の計画通りに順調に進んでいるものと判断される。これまでの実験結果は、実験時期の関係から、コンクリート強度が異なる等により詳細に比較検討ができていなかった。これを解消するために、補強材としてAFRP材とCFRP材を用い、コンクリート強度、補強材の総軸剛性や梁の曲げ耐力が類似の試験体を作製して、無補強試験体も含めた静載荷実験、重錘落下衝撃実験を実施した。衝撃実験では、300Kg重錘を用いて50cmずつ落下高さを増加させて、終局に至るまで単一載荷実験を行った。その結果、重錘落下衝撃実験結果からは、(1)最大重錘衝撃力/支点反力や最大応答変位/残留変位と入力エネルギーの関係を明らかにすることができた。(2)いずれの場合も補強材の剥離によって終局に至っている。(3)AFRP補強材の剥離は、いずれの場合も斜めひび割れ先端部のピーリング作用によって生じる。(4)シート接着試験体の場合には早期に終局に至り、ロッド下面埋設試験体の場合がシート接着試験体に比較して耐衝撃性に優れていることが明らかになった。この他、CFRP補強材を用いた場合に関する検討も行っている。これらの実験結果は、平成28年度のJCI年次論文集や構造工学論文集に公表している。数値解析的な検討では、コンクリート要素長を通常の25mm程度にする場合には、下縁に曲げひび割れが発生すると補強効果を発揮しないことが明らかになっている。このことより、要素長を標準要素よりも小さくしてひび割れ分布を実現象に近づけることを試みた。また、支点近傍部境界条件や支点部における摩擦係数考慮の有無等も検討し、要素長が6mm程度でも標準要素長とする場合と類似の結果を得ることを確認した。これらの検討結果の下、AFRPロッド下面埋設補強の場合についての数値解析を行い、ロッド剥離前までは大略適切に評価可能であることを明らかにした。これらの検討結果は、平成29年度JCI年次論文集にも投稿し、受理されている。実験研究では、AFRP材とCFRP材を用いた場合に関して、静載荷実験と重錘落下衝撃実験を実施することができた。特に衝撃実験では、落下高さの低いレベルから終局に至るまでを実施している。これにより、補強材毎に対する試験体の耐衝撃性に関する検討や、補強材間での梁の耐衝撃性に関する検討が可能になった。数値解析的研究では、AFRP

ロッド下面埋設試験体を用いた重錘落下衝撃応答解析に関して、要素長を小さくしてひび割れ分布を限りなく実現象に近づけて解析する手法をほぼ確立することができたと認識している。以上より、研究は当初の計画通りに順調に進んでいるものと判断される。本研究では,AFRPロッド下面埋設曲げ補強RC梁を中心に,AFRP材とCFRP材を用いたロッド下面埋設曲げ補強やシート下面接着曲げ補強を施したRC梁を対象に単一載荷法に基づいた重錘落下衝撃実験を実施した。その結果,AFRPロッド下面埋設曲げ補強の場合には,ロッドの軸剛性が大きいことにより,シート接着の場合に比較してひび割れ発生に伴うFRP材の破断や剥離に対する抵抗性が大きく,耐衝撃性が向上することが明らかになった。一方で,FRP材料の異なるシート接着曲げ補強の場合には,シート材料にかかわらずほぼ同程度の耐衝撃性を有している。また,ロッド下面接着曲げ補強の場合には,CFRPロッドを用いる場合において,FRPシート接着時よりも早期にロッドが破断する傾向を示し,耐衝撃性が劣ることが明らかになった。これは,ロッドが脆性的に破断していないことより,除荷時にロッドの組紐が緩んだ状態になるためと推察される。一方,数値解析的研究においては,コンクリート要素の構成則には最も単純なモデル(引張側には完全弾塑性,引張側には線形)を仮定し,引張強度に達した時点で応力が完全に解放されるものとした。さらに,要素長が大きい場合にはFRP材が接着しているコンクリート要素にひび割れが発生すると剥離に類似した挙動を示すため,ひび割れ幅を小さくすることが求められる。本研究では要素幅を変化させて実験結果と比較検討を行い,要素長を6mm程度にすることによって,実験結果を精度良く解析可能であることを明らかにした。また,FRP材の剥離・破断の予測は,梁高さ方向各点の変位を追跡することによって,可能であることを明らかにしている。以上,FRP材を用いた曲げ補強RC梁の耐衝撃性向上に係る実験的・解析的研究により,この種の曲げ補強RC部材の耐衝撃補強設計法の確立に向けた礎が築かれたものと確信する。既設RC部材の耐衝撃性を向上させる工法の1つとして,FRPロッド下面埋設補強工法を提案し,静載荷実験及び重錘落下衝撃実験を実施し,FRPシート接着工法を適用した場合と比較検討を行うことによってその妥当性を検証した。その結果,アラミド繊維を用いる場合には,提案の工法が優れていることが明らかになった。但し,炭素繊維を用いる場合には,材料の特性によって早期に破断する傾向にある。数値解析手法の確立に関する検討も行い,簡易な材料構成則と分散ひび割れを仮定し,コンクリート要素の引張側に破壊エネルギー等価の考え方を適用し軸方向要素長を6mm程度にすることによって,適切に解析可能であることが明らかになった。今後は、実験研究的には、全ての試験体のコンクリート強度を等しくして、AFRPロッド埋設補強RC梁やAFRP/CFRPシート曲げ補強RC梁を製作して、低速度衝撃から各梁が終局に至る速度まで種々変化させた単一衝撃載荷実験を実施して、FRPロッドとシートの違いやシート材料の違いによるRC梁の耐衝撃性に関する詳細な検討を実施する予定である。
ショウジョウバエ視覚中枢における三次元神経ネットワーク形成機構の分子遺伝学的解析

神経系形成過程ではグリア細胞が重要な働きを持つことが知られている。しかしながらその挙動を制御する分子機構はほとんど分かっていない。本研究ではショウジョウバエ視覚系の形成過程において成虫視神経軸索の投射経路として働く眼柄構造をモデルとしてこのような機構の解明を目指した。まず眼柄はグリア細胞(SG細胞)が整然と配列した単細胞層の円筒状構造でありその形成は視神経軸索を必要としない1ことを明らかにした。引き続いてスクーリーニングを行い、眼柄形成に関与する遺伝子としてFak56DとCdGAPrを同定した。Fak56Dのほ乳類ホモログFocaladhesion kinaseはフォーカルコンタクト(FCs)を介した分子機構において重要な働きをもつことが知られる。Fak56D変異体においては眼柄形態の異常が見られ、外来月Fak56DをSG細胞特異的に強制発現することにより異常が回復することから、Fak56DはSG細胞において働きSG細胞が円筒構造を維持する過程を制御していることがわかった。さらにクローン標識実験を行い、Fak56D変異体においてSG細胞の分布様式に異常が見られることを示した。またFCsの主要構成因子であるintegrinb subunitをコードするmyospheroidとFak56Dが遺伝学的に相互作用することを示した。CdGAPrはマウスCdGAPと相同性の高いGAPドメインをコードしている。マウスCdGAPはintegrinシグナリング経路で働き細胞骨格制御に働くという報告があるが、CdGAPr機能欠失体においてFak56Dと同様の眼柄形成異常が観察され、Fak56DとCdGAPrとの間に遺伝学的な相互作用が確認された。本研究により、FCsを介した分子機構によりグリア細胞が細胞自律的に円筒構造を形成する様子が明らかとなった。以上の結果はDevelopment誌(The company of biologists Ltd)に掲載された。・眼柄形成過程の解明とDfak遺伝子の動きショウジョウバエ視覚系の発生過程において、視神経軸索は眼柄を通って投射先である視覚中枢へと伸長する。視神経軸索は眼柄において束状化するが、その周囲にグリア細胞が存在することが知られている。しかしながらこの構造の形成過程についてはほとんど知見が得られていない。我々はまず視神経細胞欠損変異体(so)を用いることにより、眼柄構造の形成が視神経軸索の投射に依存しないことを明らかにした。Dfak遺伝子欠失体においては眼柄構造形成と視神経軸索束状化に異常が見られる。Gal4/UASシステムを用いて組織特異的にDfak機能を戻す実験を行った結果、Dfakが眼柄グリア細胞で働いていることが強く示唆された。FAKは非受容体型チロシンキナーゼであり、細胞移動等を制御するシグナリング経路で中心的な働きをすることが報告されている。そこでDfakと遺伝学的に相互作用する遺伝子の探索を行ったところ、細胞骨格制御に働くことが予測されている遺伝子CdGAPr、細胞接着因子N-cadherinとDfakとの間で、強い相互作用が確認された。本研究により、グリア細胞は自律的に整列することにより視神経軸索の投射経路を形成し、神経軸索の整然とした投射を支えている様子が明らかとなった。さらに本研究ではこれらグリア細胞の働きにDfak遺伝子が重要であることを明らかにした。DfakはCdGAPrやN-cadherinを介して眼柄グリア細胞の形態変化や接着過程を制御することで眼柄形成を支えていると考えられる。
新規遺伝子群による生殖細胞発生の制御機構

本計画は我々が単離した2つの遺伝子による生殖細胞発生機構の解明を目的とした。我々はアフリカツメガエルの未分化細胞集団であるアニマルキャップを利用して遺伝子探索を行い、Sall1というzincフィンガー蛋白が腎臓発生に必須であることを示した。さらにそのファミリーであるSall4のノックアウトマウスは子宮着床直後に死亡し、Sall4が予想外にES細胞の増殖に必須であることを明らかにした。興味深いことにSall4はE11.5の始原生殖細胞、E13.5の生殖腺、成体の精巣にも強く発現している。よって生殖細胞特異的Sall4ノックアウトマウスを作製した。Sox2 Creによってエピブラスト特異的にSall4を欠失させると、通常のノックアウトより症状が軽症化されるものの、E8.5においてallantoisやsomiteの形成不全等の顕著な形態異常が観察され、さらに内胚葉組織に移動した始原生殖細胞が認められなかった。TNAPCreによってより後期に生殖細胞でSall4を欠失させた場合、生殖腺に到達する生殖細胞が著明に減少し、移動期にも既に異常が認められた。よってSall4は生殖細胞の移動に必須であることが明らかになった。これに対してエピブラストから生殖細胞への運命決定自体には関与しない結果を得た。Sall4がHDAC複合体等と結合して、ヒストンのエピジェネティックな制御に関わる可能性を検討中である。もう一つの新規遺伝子であるDullardもカエルを利用して単離されたが、ノックアウトマウスではE7.5において始原生殖細胞の顕著な減少が認められた。BMP4欠失マウスが同様の症状を呈するため、BMP4シグナルとの遺伝学的相関を検討している。本計画では我々が単離した2つの遺伝子による生殖細胞発生機構を探る。さらにそのファミリーであるSall4のノックアウトマウスは子宮着床直後に死亡し、Sall4がES細胞の増殖に必須であることを明らかにした。よって本計画では生殖細胞特異的Sall4ノックアウトマウスを作製することで、この分子が生殖細胞発生にどう関わるかを解明することを目的とする。現在TNAP Creによってより後期に生殖細胞でSall4を欠失させ、その症状を検討している。またES細胞及び生殖細胞において、Sall4は核内のヘテロクロマチン領域に局在し、ES細胞ではHDAC複合体と結合することを明らかにし、Sall4がヒストンのエピジェネティックな制御に関わる可能性がでてきている。もう一つの新規遺伝子であるDullardもカエルを利用して単離されたが、ノックアウトマウスが完成しており、E7.5において始原生殖細胞の顕著な減少が認められた。
神経因性疼痛治療薬の遺伝子多型解析によるテーラーメイド選定法の開発

本研究では、神経障害性疼痛の発症および分類に関わる遺伝子多型の同定を目的とした。平成21年度は、3年計画の最終年として、神経障害性疼痛患者の臨床データおよびゲノムDNAの収集を継続するとともに、遺伝子多型判定および関連解析を行った。サンプルの収集では、神経障害性疼痛患者合計100例以上の検体を収集するとともに、下顎骨切り術後の神経障害に関する症例の検体を230例以上収集した。下顎骨切り術後の神経障害は、障害が現れる人と現れない人が半々程度存在すること、形成外科的手術のため術前は健常者であること、下顎骨切りという画一的な侵襲が原因であることなどから、神経障害発現脆弱性を調べる上で極めて有用である。下顎骨切り症例230例に関して、イルミナ社製のゲノムワイド遺伝子多型解析を行い、ミューオピオイド受容体、GIRKチャネル、NMDA受容体チャネルの予定していた遺伝子多型を含む約100万の遺伝子多型の判定を終えた。膨大なデータであるためゲノムワイドの統計学的な解析は終了していないが、ミューオピオイド受容体遺伝子とGIRKチャネルに関してはデータを抽出し、関連解析を終えた。その結果、ミューオピオイド受容体遺伝子の3'非翻訳領域を中心に存在する連鎖不平衡ブロックが鎮痛薬感受性と関連することを見出した(Fukuda et al., Pain, 2009)。本結果および本研究で得られたサンプルとデータは、患者個々人の遺伝子に合ったテーラーメイド落痛治療を実現する上で、重要な基盤であると考えられる。本研究では、神経因性疹痛の発症および分類に関わる遺伝子多型の同定を目的としている。具体的には、神経因性疼痛の中で発症原因が特定されていて症例数が多い帯状庖疹後神経痛に焦点を絞って研究を行う。帯状庖疹から帯状庖疹後神経痛の移行の有無およびドラッグチャレンジテストなどの臨床的検討により治療方針が分類されたグループ間において、ミューオピオイド受容体、G蛋白質活性型内向き整流性カリウムチャネル、および神経可塑性で重要な分子であるNMDA受容体チャネルの遺伝子多型の頻度に差があるか否0かの解明を目指している。平成19年度は、3年計画の1年目として、帯状萢疹患者および帯状庖疹後神経痛患者からゲノムDNAの提供を受けて本研究を推進するための研究計画書を、順天堂大学倫理委員会に諮り、微修正の後、承認を受けた。また、ドラッグチャレンジテストをより体系的に実施した。一方遺伝子解析に関しては、帯状庖疹後神経痛発症脆弱性や帯状庖疹後神経痛奏効薬の個人差と関連することが予想される遺伝子多型20以上について、多型判定法を確立した。これらにより、発症原因が明らかであるにも関わらず症状に大きな個人差がある帯状庖疹後神経痛の遺伝子メカニズムの解明、およびテーラーメイド神経因性疼痛治療に向けた研究の体制が整えられた。神経因性疼痛は、深刻な病態であり患者数も多いが、その発症メカニズムには不明な点が多く、難治性である上、奏功する治療法方法が患者個々人で異なる。神経因性疼痛の遺伝子メカニズムの解明とテーラーメイド治療に向けた研究体制が小規模とはいえ整ったことは意義深いと考えられる。本研究では、神経障害性疼痛の発症および分類に関わる遺伝子多型の同定を目的としている。平成20年度は、3年計画の2年目として、昨年度倫理委員会の承認を受けて研究を開始した順天堂大学において、井関が神経障害性疼痛患者の臨床データ(奏効した鎮痛薬と効果が不十分だった鎮痛薬の薬剤名、疼痛の回復レベルなど)およびゲノムDNAの収集を継続した。さらに、今年度から日本大学の有田が研究分担者に加わったので、研究計画書を新たに日本大学医学部倫理委員会に提出し、微修正の後、承認を受けた。目本大学においても神経障害性疼痛患者の臨床データおよびゲノムDNAの収集を開始した。一方、遺伝子解析を担当している池田は、神経障害性疼痛治療薬の感受性と関連する可能性が考えられる遺伝子多型30以上について、多型判定法を確立した。また、既存の鎮痛薬感受性に関連したサンプルを用いた全ゲノム遺伝子多型解析の結果、上記の遺伝子多型の周辺の遺伝子多型について、日本人における頻度および連鎖不平衡関係が明らかになりつつある。なお、遺伝子多型解析は最新の技術でまとめて行うことが効率的なので、本研究課題で収集したサンプルの解析は最終年度(平成21年度)に行うが、候補遺伝子多型を解析した後に行う周辺遺伝子多型の解析方法に関しても準備が整いつつある。したがって、各神経障害性疼痛患者に奏効する鎮痛薬を遺伝子検査によって予見する技術が順調に生まれつつあるといえる。

下顎骨切り症例230例に関して、イルミナ社製のゲノムワイド遺伝子多型解析を行い、ミューオピオイド受容体、GIRKチャネル、NMDA受容体チャネルの予定していた遺伝子多型を含む約100万の遺伝子多型の判定を終えた。膨大なデータであるためゲノムワイドの統計学的な解析は終了していないが、ミューオピオイド受容体遺伝子とGIRKチャネルに関してはデータを抽出し、関連解析を終えた。その結果、ミューオピオイド受容体遺伝子の3'非翻訳領域を中心に存在する連鎖不平衡ブロックが鎮痛薬感受性と関連することを見出した(Fukuda et al., Pain, 2009)。本結果および本研究で得られたサンプルとデータは、患者個々人の遺伝子に合ったテーラーメイド落痛治療を実現する上で、重要な基盤であると考えられる。
口唇形成術後の瘢痕組織への触覚刺激に伴う一次体性感覚野の賦活パタンの解析

口唇は吸綴・咀嚼・嚥下などの行動に関与する消化器官としての役割をはじめとして、吸息・呼息と同期した筋活動を示す呼吸器官、さらには発音・言語を媒体としたコミュニケーション器官としての役割も果たす多機能器官である。一方、口唇裂を有する患者に施行される口唇形成術は、年々改良が加えられ、術後の瘢痕が目立ちにくいように改善されてきているが、いかなる方法を用いたとしても瘢痕は形成され、なかには感覚異常や緊張度の増加、上唇の運動性の低下が認められることもある。そこで、口唇裂を有する患者において、口唇形成術後の瘢痕周囲部の触覚に関連した脳活動を、機能的磁気共鳴画像法(functional magnetic resonance imaging : fMRI)を用いて明らかにすることが、本研究の目標である。本研究を行う際は、まずMR環境下で使用できる触覚刺激装置の開発が必要となるため、今年度は、この装置の開発を行ってきた。非常に狭いMRガントリー内で使用でき、さらに実験者による出し入れが可能であり、また、撮像中、被験者の白唇に断続的に触覚刺激を与えられることが、装置に必須の条件となる。現在は、被験者ごとに口腔内に安定して装着できるカスタムメイドの装置を検討中である。今後は、開発した装置を応用してfMRIを用いた研究を行った上で、触覚に対する鋭敏さの側性および脳賦活の側性を算出し、末梢における触覚および脳活動の相互の関連性を調べる予定である。当初の計画より、実験に使用する装置の開発に時間を要している。今後も組織的に被験者を集めることが必須のため、臨床科とも密にミーティングを重ね、被験者の協力を募っていく予定である。