hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
絵画作品展示・輸送用マイクロクライメイトボックスの開発

1.美術品が曝される温湿度変化の実データ収集国立西洋美術館からの作品貸出の際に、輸送・展示期間の温湿度の連続計測を行い、実際に作品が曝される温湿度変化に関する知見を得た。貸与先での温湿度管理は必ずしも貸す側が求める範囲内で適正に管理されるとは言えないことが明らかとなった。2.温湿度変化に伴い絵画作品におこる変化の計測輸送・展示中に起こる温湿度変化に作品(特に紙を支持体とするもの)が曝された場合に生じる、作品の形状、水分量の変化について、基礎実験データの収集を行った。その結果、一般的な傾向として相対湿度の変化に合わせて速やかに紙試料の形状、'水分量は変化し、相対湿度が高くなると試料の変形、含水率は大きくなり、相対湿度の変化幅が大きい方が変形、水分量の変化幅も大きいことがわかった。また、これらの変化の傾向に高い規則性が見られるもの、場所によるバラツキが大きいもの、等、相対湿度変化の影響が紙の種類によって異なることがわかった。3.マイクロクライメイトボックスの素材と構造の検討ボックスの素材と構造についていくつかのパターンを製作して性能の評価実験を行った。その結果、マイクロクライメイトボックスの特徴として、熱伝導率が低い素材を用いても、薄い材料を使う限り、外部の温度変化が内部に伝わるのを緩衝する効果はあまり期待できないが、相対湿度変化についてはボックス外部の変化が比較的早い場合には内部の環境を十分安定化できることがわかった。その度合いは素材により多少の差はあるものの、密閉を確保すれば大きな違いはないことがわかった。しかし長期間では外部と平衡に向かう変化が緩やかに生じるため、注意を要することがわかった。4.マイクロクライメイトボックスの基本構造の決定と評価上記よりボックスの基本構造を決定するとともに、作品の寸法・状態により個々に仕様を検討する必要があることを確認した。1.美術品が曝される温湿度変化に関する実データの収集、及び試作型マイクロクライメイトボックスの製作と性能評価基礎実験として、西洋美術館からの作品貸出の際に、温湿度データロガーを用いて、輸送時及び展示期間に作品が曝される温湿度環境の連続計測を計4回行った。計測は美術品輸送箱(海外貸出用二重箱)の内外の温湿度について行った。輸送方法は3回が海外への航空輸送、1回が国内への陸上輸送である。その結果、輸送箱の気密性が高いために、輸送中の外気の温湿度変化が内部では十分に緩和されていることが確認できた。しかし、この気密性のために、到着後のシーズニングが、通常の24時間では十分でないことが確認され、シーズニングの時間及び輸送箱の構造を再検討する必要があることが判明した。また上記貸出の内の2回では、海外で従来試行されてきたマイクロクライメイトボックスをもとに、試作型のボックスを製作し、貸出作品を貸し出し期間中その中に密閉して、その内外の温湿度も連続計測した。その結果、展示期間中などの緩やかな温湿度変化に対する緩和効果は十分であり、また開梱時などの急激な変化に対して変化幅を小さく抑える効果は確認できた。2.温湿度変化に伴い絵画作品におこる変化の計測温湿度変化により、様々な材料技法による絵画作品に生じる形状等の変化を計測するための、様々な温湿度環境を再現できる大型恒温恒温装置の仕様を決定し、装置を導入した。これを用いて来年度より、異なる材料技法による製作試料を用いて各種計測を行い、基礎データの収集を行う。3.マイクロクライメイトボックスに関する研究の動向調査海外におけるマイクロクライメイトボックスに関する研究の展開について、資料の収集整理と情報交換を行った。1.美術品が曝される温湿度変化の実データ収集と試作型マイクロクライメイトボックスの性能評価

昨年度に続き作品貸出の際に、輸送時及び展示期間に作品が曝される温湿度環境の連続計測と、試作型マイクロクライメイトボックスの性能評価を行った。その中で既存の額縁を使用して貸出を行う場合と、寸法の大きい作品を貸出す場合に、試作型ボックスを用いる上で特別な配慮を要することが確認された。昨年度の貸出では貸出用に額縁を新調したためボックスにあわせた大きさの額縁を制作できたが、既存の額縁を使用する場合は額縁にあうようにボックスの仕様を検討する必要と、場合によっては額縁を多少改造する必要が生じる。また寸法が大きい作品ではそれにあった大きさのボックス用材料が入手できない場合があり、代替材料で同等の性能を得られるか検討が必要となる。このようにマイクロクライメイトボックスを開発する上で、基本の構造を決定すると同時に、作品個々の性格に合わせたバリエーションも検討する必要があることが確認された。また昨年度懸念された輸送箱の密閉度とシーズニング時間の問題は、温湿度データロガーのセンサー固定法に起因する測定誤差の問題であり、シーズニングは通常の24時間で問題ないことが確認された。2.温湿度変化に伴い絵画作品におこる変化の計測昨年度導入した大型恒温恒湿装置内で様々な材料技法による絵画作品に生じる形状等の変化を計測するために、試料の固定具と、測定器具の固定と試料内の測定箇所を移動させるためのXZステージの自作を試みたが、測定及び移動の誤差が大きいことが判明した。そのため仕様の再検討を行い、設計・制作を依頼してこれらを導入した。また変位計、水分計等の測定装置を導入し、恒温恒湿装置内での計測を行う上での効率よいデータ収集法の検討と、予備実験を行った。これらを用いて来年度よりデータの収集を行う。1.美術品が曝される温湿度変化の実データ収集10、11年度に続き作品貸出の際に、輸送時及び展示期間に作品が曝される温湿度環境の連続計測を行った。今年度は特に寸法の大きい作品を輸送・取扱する際に注意を要するキャンバスの振動を軽減する方法について検討を加えた。今回検討した方法は張枠のあいている空間を額の裏板上に固定したポリエステルの綿で押さえるものである。この方法はキャンバス裏面の空間を減らすことで空気の移動を止めることができ、キャンバスの振動を軽減すると同時に、マイクロクライメイトボックスの主眼である温湿度の安定化にも有用であると考えられる。ここで用いるポリエステルの綿が温湿度の変化にどのように反応するかを、形状、綿内部の温湿度の変化を計測して検討した。その結果形状と厚みが若干変化することがわかり、導入時の形状および厚みの制御が必要であることが確認された。この方法を実際の貸出作品に適用して、有効に機能することが確認された。2.温湿度変化に伴い絵画作品におこる変化の計測大型恒温恒湿装置の制御の安定性に問題が生じ、原因の調査と調整に時間を費やした。またXZステージの制御と各種計測器によるデータの収集法について改良の必要が確認され、その改善に多大な時間を要した。そのため収集したデータは十分とは言い難いが、温湿度の変化による紙の形状、含水分率、等の変化について基礎的な知見を得た。
直接検波光受信器を用いたストークスベクトル変復調方式の研究

光信号のストークスベクトルは,光の絶対位相に依存せず,xおよびy偏波間の位相差と振幅比で決定される。したがって,ストークスベクトルを変調パラメータに用いれば,光信号の絶対位相に不感応な光通信システムを実現できる。このようなシステムでは,ストークス空間で効率的な多値化が可能となり,しかも多値信号を直接検波を用いて復調できる。本研究では,ストークス空間での多値化の方法,復調アルゴリズムについて述べたのち,16相多値信号の符号誤り率特性のシミュレーション結果を示す。25Gsymbol/sで16多重することにより,100Gbit/sを実現できることを明らかにする。したがって,ストークスベクトルを変調パラメータに用いれば,光信号の絶対位相に不感応な直接検波受信器を用いて,光伝送システムを実現できる。このようなシステムでは,3次元ストークス空間で効率的な多値化が可能となり,しかも多値信号を復調するためのディジタル信号処理が極めて軽いという特長がある。一方で,適応等化が困難であるという欠点はあるが,100km程度の大容量伝送には有効な技術であると考えられる。本研究では,ストークス空間での多値化の方法,直接検波光受信器における復調アルゴリズムについて検討し,2,4,8,16,32相多値信号の符号誤り率特性のシミュレーションを行った。特に25Gsymbol/sで16多重することにより,比較的少ない計算量の信号処理で,100Gbit/sを実現できることが明らかになった。偏波多重(DP)技術はディジタルコヒーレント光ファイバ通信システムに導入され,4相位相変調(QPSK)方式とあわせて1波長あたり100 Gbit/sの伝送速度が達成された。ディジタルコヒーレント光受信器を用いれば,偏波多重信号の位相情報を抽出できるので,ディジタル領域での偏波制御が可能となる。一方,我々は最近,強度変調・直接検波(IM・DD)方式でも,ディジタル信号処理(DSP)による偏波多重分離が可能であることを示した。この受信器は,信号光の偏波状態(SOP)を測定する光回路であるストークスアナライザとディジタル信号処理回路からなる。測定されたストークスベクトルをディジタル信号処理することにより,信号光の偏波変動を追尾しつつ,偏波多重分離を行うことができる。今年度はこの方式を拡張し,任意の多値光強度変調(PAM)に適用可能な偏波状態追尾および偏波多重分離アルゴリズムを提案した。次に計算機シミュレーションにより,偏波多重・4相強度変調(DP-PAM4)信号の符号誤り率(BER)を評価し,提案するアルゴリズムの有効性を示した。すなわち,受信感度,分散耐力,SOP変動耐力,SOP捕捉のためのロックレンジなどに関し,詳細な理論検討をおこなった。DP-PAM4信号を用いれば,シンボルレート25 Gbaudで100 Gbit/sの伝送容量を達成できるので,100 Gbit/sイーサーネットのための有効な技術となると考えられる。本研究では,ストークス空間での多値化の方法,直接検波光受信器における復調アルゴリズムについて検討し,2,4,8,16,32相多値信号の符号誤り率特性のシミュレーションを終了した。この結果,比較的少ない計算量の信号処理で,100Gbit/sを実現できることが明らかになっている。現在,この変復調方式に基づく送受信システムの実験的検証を計画中であり,研究は順調に進展している。光通信現在,ストークスアナライザを試作中で,完成次第,実験的検証を行う予定である。併せて,ストークスアナライザの新しい応用として,強度変調信号の偏波多重分離について理論解析を進めており,その結果によっては実験を行うことを計画している。ストークスアナライザを用いた光受信器の設計,部品の調達,装置の試作が遅れており,光学部品,電子回路部品の購入,外注加工費の支出が次年度になった。ストークスアナライザを用いた光受信器の試作のため,光学部品,電子回路部品を購入する。また,試作の一部(受信器電子回路)を外注するので,そのための費用が発生する。
３体核力理解の深化と核構造および核反応における寄与の検証

原子核の性質を微視的に理解する出発点である陽子や中性子(核子)間の相互作用は、量子色力学の対称性とその破れの機構に基礎を置くカイラル有効場理論により構築されたものが、従来の核力模型に代わり標準的に用いられる。この相互作用は、2核子散乱を再現する精度が他のポテンシャルに劣らず、さらに2体力に整合する3体力が系統的に導入できる利点をもつ。原子核の飽和性は核子多体系の基本的性質であるが、その理解はこれまでは現象論に頼っていた。私は、カイラル有効場理論の核力記述を用いて無限核物質系の計算を行い、3体力の寄与が飽和性を微視的に再現する上で本質的な役割を果たすことを明らかにした。核子多体系における3体力の寄与の重要性は、2体核力のパラメーター化の段階で消去される自由度の関わる過程が、核媒質中でパウリ原理により受ける影響を考慮することが重要であることを意味する。その理解に立脚して、原子核の構造と反応の両面において3体力の役割を検証する研究を進めている。核反応過程に関しては、3体力効果を含む有効相互作用をパラメーター化し、光学模型ポテンシャルを微視的に構築して、核子と原子核あるいは原子核と原子核の弾性散乱を現象論的調節なしで記述する枠組みを構築し、高次効果を取り上げて考察できる段階に進んだ。核構造の面では、微視的基礎を持つ3体力がもたらすテンソル成分を手掛かりに、原子核内の有効テンソル力の役割の解明を課題としている。3体力は、ハイペロンが関わる相互作用においても重要であることが予想される。中性子星内部で実現される高密度核物質において、もしΛ粒子が析出すれば状態方程式が柔らかくなるため、近年観測された太陽の2倍の質量をもつ中性子星を説明することが困難である。この問題に対して、カイラル有効場理論によるハイペロンと核子の3体力を取り入れた核物質計算を行い、困難が解決される可能性を議論する。カイラル有効場理論により導入される3体核力が、原子核の基本的性質である飽和性を定量的に理解する上で本質的に重要な役割を果たすことを明らかにした私のこれまでの研究成果に基づいて、原子核の散乱問題を記述する光学模型ポテンシャルを微視的に求め、散乱断面積の計算を通じて3体力の寄与の役割を明らかにする研究を進展させた。九州大学の核反応理論グループとの共同研究を行い、3体力効果を含む相互作用を用いた核物質におけるG行列計算に基づく密度依存有効相互作用を構築し、広いエネルギー範囲にわたる陽子およびα粒子と原子核の弾性散乱断面積の計算に適用し、3体力の望ましい役割を確認した。3体力の主要な寄与は、自由な空間では可能なΔアイソバーのような核子以外の自由度を含む過程が、核媒質中ではパウリ排他効果により制限される効果と理解される。同様の機構は、通常の核子相関にもパウリ配置換え効果として現れる。光学模型ポテンシャルではこれまで考慮されなかったその効果を評価し、その寄与と3体力を取り入れた微視的光学模型ポテンシャルが、現象論的なものと良く対応することを示した。カイラル有効場理論によるハイペロン-核子相互作用が、核媒質中のハイペロンの性質をどのように予測するかという課題については、核子の場合と同じ処方で3体力を有効2体力化して2体力に加え、無限核物質中でG行列計算を行うことによりハイペロンのポテンシャルの性質を調べた。3体力の寄与を明らかにし、従来の相互作用とは定性的に異なり、Λハイペロンのエネルギーが高密度核物質中で斥力傾向になることを示した。この結果は、高密度の中性子星物質中でΛハイペロンの析出がエネルギー的に不利であることを意味し、Λハイペロンが析出すれば近年観測された質量の大きい中性子星の説明が困難であるという問題に対して、カイラル有効場理論がその問題を解決する可能性を示唆する。カイラル有効場理論の核力記述を用いて行った3体力の寄与についての研究で明らかになったことは、2体核力のパラメーター化の段階で消去されるΔアイソバーのような核子以外の自由度が関わる過程が核媒質中でパウリ原理により受ける影響が重要であることである。この知見は、原子核の殻模型のような、あるいは最近では低運動量空間内相互作用の導入のような、制限された模型空間内有効または等価相互作用に現れる誘起多体力と共通の物理内容を持つ。この統一的な観点のもとで、具体的な課題として、核子散乱を記述する光学模型ポテンシャルに対する3体相関としてのパウリ配置換え効果の評価を行い、3体力とこの配置換え効果の斥力的寄与により、微視的に導出した光学模型ポテンシャルが、原子核と核子の弾性散乱を記述する現象論的なポテンシャルとよく一致することを示した。この結果を踏まえ、次の段階として原子核と原子核の散乱における同様の効果を定量的に検証することに進む。この課題については、大阪大学核物理研究センターの研究者との研究交流を継続する。テンソル力はパイオン交換の特徴として基本的に重要な核力成分であるものの、核媒質中の有効相互作用成分としては十分な理解が得られていない。スピン軌道力も原子核の殻構造を特徴づける本質的に重要な成分であるが、微視的理解が確立していない。これらの原子核内有効相互作用の非中心力成分について、現象論的記述と微視的理論の間に存在する問題点について、3体力がもたらすそれらの成分の寄与を手がかりに解明する問題に取り組む。中性子星の合体により生じる重力波が観測され、中性子星物質の状態方程式の観測的情報が増え、この分野の研究が活性化している。

中性子星物質の状態方程式とハイペロンの役割の問題について、カイラル有効場理論によるバリオン間相互作用を用いた微視的観点からの研究を継続する。素粒子の標準理論であるQCDの対称性とその破れの機構に基礎を置くカイラル有効理論が系統的に記述する核力と3体力が、現象論に頼らず原子核の基本的性質である飽和性を記述することができることを出発点として、3体力の効果を原子核の構造的側面と反応過程において検証することを通じ、核力に基づく量子多体系としての原子核の存在様式を明らかにするという研究目的に沿って、3体力による効果を考慮して核構造の微視的多体計算を行う共同研究を行い、また核子-原子核および原子核-原子核の散乱を記述する光学模型ポテンシャルを微視的に構築する共同研究を着実に進めている。核構造研究においては、3体力を核物質で2体化する処方を確立し、数値計算プログラムを整備した。有限核で3核子行列要素と3体相関を直接求めるユニタリ演算子模型法による量子多体計算も準備しているが、2体化処方は物理的意味を捉えやすいという利点がある。同時に、正エネルギー領域での3体力効果を含む核内有効相互作用を、散乱を記述する光学模型ポテンシャルを微視的に構築し、現象論的調節なしで弾性散乱が説明されることを通じ3体力の重要性を示すとともに、核子が放出される過程の遷移ポテンシャルへの適用を試み、3体力効果を検証する可能性があることが明らかにした。微視的基礎をもつ3体力では、従来の現象論では予測されない非中心力成分が現れる。それらの特徴が原子核の性質とどのように対応するかを調べることは新しい課題である。その一端として、これまで考慮されてこなかった有効テンソル力の光学模型ポテンシャルへの直接的寄与の計算を実行した。テンソル力はパイオン交換の特徴として、原子核物理で基本的に重要な成分であり多くの研究がなされている。それでも十分な理解には至らず、現在も理論的そして実験的な研究対象である。3体力の寄与を通じて、この問題を調べる手掛かりが得られる。3体核力の一つの核子自由度を核媒質中で積分を行って有効2体化することにより3体力の効果を考察し、核子多体系におけるその基本的に重要な役割を明らかにしてきた私の研究は、2体化3体力を含む有効相互作用の性質を原子核の殻模型の枠組みで調べる研究と、ユニタリ模型演算子法を用いて第1原理的量子多体計算を試みている東京大学の研究者との共同研究につながった。これまでに得られた成果はいくつかの物理学会発表として報告されている。そこでは、殻模型の有効相互作用に与える3体力の望ましい効果が示され、多体相関を含む微視的多体計算の実行に向けての進展が得られている。九州大学・大阪大学のグループとの、核反応過程における3体力効果の役割の明確化とその検証を行う課題については、運動量空間で求めたG行列を座標表示の関数形にパラメーター化することにより、応用に適した密度依存有効相互作用を作成する作業が最終段階を迎え、様々な過程の記述への応用が期待される。弾性散乱を記述する光学模型ポテンシャルの導出に加えて、陽子入射による2核子放出家庭の遷移を記述する相互作用への適用についても、3体力の効果が定量的に示され、今後の実験的検証の可能性への示唆を与えるものとなった。また、カイラル有効場理論が与える3体力の効果の特徴であるテンソル成分の増加に関連して、光学模型ポテンシャルへの寄与を取り上げた。
精密磁気抵抗測定システムの開発とその高温超伝導体への応用

常伝導状態における銅酸化物超伝導体の磁気抵抗は、電気抵抗、ホール係数等とともに系の電子状態についての情報を与えてくれる基本的な物理量である。とりわけ、電気伝導が遷移金属イオンのd電子のスピン自由度によって支配されていると考えられる銅酸化物系のような遷移金属化合物において、磁気抵抗は磁場によるスピン自由度の変化と電気伝導を直接結び付ける物理量であるため、系の低エネルギー励起についての情報を得るためには最も適した手段である。実際、理論面からも、高温超伝導体や磁性金属の磁気抵抗に対する予言は数多くなされており、その実験による検証は実験家の急務である。本研究では、上記の目的意識のもと、常伝導状態における銅酸低温物性測定における温度制御技術の改良につとめ、抵抗温度計を用いて誤差0.01K以内での長時間の温度制御に成功した。。これを現有するロックイン増幅器と組み合わせることにより、精度6桁の精密磁気抵抗測定が可能となり、高温超伝導体La_<2-x>Sr_xCuO_4系の単結晶の磁気抵抗測定に成功した。本研究成果はPhysical Review Bに掲載予定である。また、本研究では銅酸化物Sr2CuO3が理想的な一次元系であり、磁気的測定から理論の検証ができうることを示唆する結果を得ており、(Physical Review Letters掲載予定)次年度以降はこの系の磁気抵抗測定等から低次元系の物性について総合的な実験研究を行う予定である。。
インターロイキン24の関節リウマチにおける役割

Interleukin(IL)-24は血管内皮細胞の分化、遊走阻害により血管新生を抑制することが報告されている。関節リウマチ(RA)の滑膜組織では著明な血管新生を認め、炎症増悪の一因となっているため、IL-24はRAの血管新生を抑制し治療として有用な可能性がある。我々は本研究で、リウマチの血管新生に対するIL-24の作用を解析することを目的とし、リウマチ患者由来滑膜線維芽細胞(RASF)と正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の共培養を行った。共培養にサイトカインを加え、HUVECの増生をCD31染色陽性領域で定量化したところ、予想に反して、IL-24は軽度の血管増生作用を有することが判明した。一方、コントロールとして用いたIL-6は、100 ng/mlの濃度でCD31陽性領域を約150%増加させ、非常に強い血管増生作用を有した。IL-6によるHUVEC増生は細胞間結合が非常に粗く、病的とも考えられる不安定なものであった。本研究の本来の目的は、IL-24のRAにおける役割の同定であったが、実験経過中、IL-6の非常に強力な病的血管増生作用を発見したので、以後、その解析を継続することとした。RASFとHUVECの共培養上清中の血管内皮増殖因子(VEGF)、血管を安定化させる増殖因子、アンジオポエチン-1(Ang-1)、そしてAng-1のアンタゴニストAng-2の濃度を測定したところ、IL-6により共培養中のVEGFとAng-2は増加したが、Ang-1は低下した。さらに、共培養をIL-6で刺激する際、Ang-1を添加すると、濃度依存性に、HUVECの細胞間結合は改善した。この結果よりIL-6はリウマチ滑膜炎で、Ang-1シグナル阻害により病的血管増生を誘導することが考えられた。単培養実験により、VEGFとAng-2はRASF由来であり、Ang-2はHUVEC由来であること、またIL-6は直接Ang-1のmRNA産生を抑制することを同定した。内皮細胞の細胞間接着はVE-カドヘリンという細胞間接着分子で制御されている。共培養にIL-6添加をすると、HUVECのVE-カドヘリンの細胞内への移動が起こり、細胞間接着が低下することが不安定な内皮細胞増殖をきたす一因であることが判明した。リウマチ患者の滑液の解析では、VEGFとAng-1は負の相関関係を呈していた。新規IL-10ファミリーのサイトカインであるIL-24は様々な腫瘍細胞にアポトーシスを誘導し、血管内皮細胞の分化、遊走阻害により血管新生を抑制する。関節リウマチ(RA)は滑膜細胞の腫瘍様の増殖と著明な血管新生を特徴とし、滑膜細胞はIL-24受容体を発現していることより、IL-24はRAの治療として有用な可能性がある。

本研究の目的はIL-24のRAにおける役割を同定し、治療への応用を検討することである。まずRAの動物モデル、マウスコラーゲン誘発関節炎(CIA)におけるIL-24のマウス相同分子FISPのリコンビナント蛋白の全身投与、およびアデノウイルスベクターを用いたFISPの炎症関節局所発現の効果を検討することとした。リコンビナントFISPは大腸菌発現系を用いて大量産生、精製した。その生物学的活性をSTAT-3活性化を用いて確認している。FISP発現アデノウイルスベクターの準備のため、LPS刺激したマウスリンパ球よりRNAを分離、PCR法を用いてFISPをクローニングした。現在Adenoviral Expression Systemを用いて、FISP発現ベクターを精製している。In vitroでは、IL-24がリウマチ滑膜由来線維芽細胞にアポトーシスを誘導するメカニズムを解析するため、抗アポトーシス分子Bcl-2、Bcl-XLと、アポトーシス誘導分子BaxとBakの発現を検討したが、有意な変化は認めなかった。さらに他のアポトーシス関連分子の発現を検討する予定である。新規IL-10ファミリーのサイトカインであるIL-24は血管内皮細胞の分化、遊走阻害により血管新生を抑制することが報告されている。関節リウマチ(RA)の滑膜組織では著明な血管新生を認め、炎症増悪の一因となっているため、IL-24はRAの血管新生を抑制し治療として有用な可能性がある。我々は本研究で、リウマチの血管新生に対するIL-24の作用を解析することを目的とし、リウマチ患者由来滑膜線維芽細胞(RASF)と正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の共培養を行った。共培養にサイトカインを加え、HUVECの増生をCD31染色陽性領域で定量化したところ、予想とは反対にIL-24は軽度の血管増生作用を有することが判明した。その機序を明らかにするために共培養上清中の血管内皮増殖因子(VEGF)、血管を安定化させる増殖因子、アンジオポエチン-1(Ang-1)、そしてAng-1のアンタゴニストであるAng-2の濃度を測定したが、IL-24の添加により有意な変化は認めなかった。一方、陽性コントロールとして用いたIL-6は、100ng/mlの濃度でCD31陽性領域を約150%増加させ、非常に強い血管増生作用を有した。IL-6により共培養中のVEGFは増加、一方、Ang-1シグナルは強力に阻害されていた。単細胞培養を用いて、VEGFとAng-2はRASF由来であり、Ang-2はHUVEC由来であることを同定した。内皮細胞の細胞間接着はVE-カドヘリンという細胞間接着分子で制御されている。VEGF刺激によりVE-カドヘリンの細胞内へ移動し、細胞間接着は低下する。Ang-1刺激は、VEGFによるVE-カドヘリン細胞内移動を阻害し、内皮細胞間接着を維持する。IL-6添加により、VE-カドヘリンの細胞内への移動が起こり、内皮細胞間接着が低下することを同定した。IL-24は血管内皮細胞の分化、遊走阻害により血管新生を抑制することが報告されている。我々は本研究で、リウマチの血管新生に対するIL-24の作用を解析することを目的とし、リウマチ患者由来滑膜線維
肝内脂肪量を指標とする生活習慣病予防と健康増進を目指す食事理論の構築

本研究では肝内脂肪量の定量評価、内臓脂肪体積と腹部皮下脂肪体積の定量評価を指標に用いて、生活習慣病予防と健康増進を目指す食事理論構築を目的に検討を行った。横断的、前向き検討の結果、BMI 25以上、メタボリックシンドロームでデスクワーク中心の例では、標準体重1 kgあたり28 kcal、栄養バランスは炭水化物5555%、脂質2530%、蛋白質1520%の食事は1年間で肝内脂肪量を平均56%減少し、内臓脂肪体積と腹部皮下脂肪体積を共に平均22%減少し、生活習慣病に関わる臨床指標(血圧、血糖、脂質、HOMA-R)を有意に改善した。脱落やリバウンドは認めず、有効性と妥当性が示された。平成24年度は下記の2つの検討を行い、結果の一部を学会発表で報告した。1.横断的検討:平成24年度は横断的な解析対象者の増加を図った。健常者集団としてBMI 23 kg/m2未満、かつメタボリックシンドローム(Mets)の診断基準の全項目に該当しない健常例は前年度までに45例、Metsと診断された未治療放置例は64例であったが、平成24年度3月末時点でさらに150例以上の同意を得ており、上下腹部CTによる体脂肪分布と1H-MRSによる肝S6領域の肝内脂肪量の評価を継続した。2.前向き検討:食事療法単独における内臓脂肪減量の特徴を明らかにする目的で、糖尿病を合併する肥満例には体重減少効果もあるGLP-1(glucagon-like peptide-1)受容体作動薬を使用し、食事療法単独群との比較検討を行った。GLP-1受容体作動薬群には食事摂取量は設定せず、これまでどおりの食事を継続させた。5%減量を達成した食事療法単独治療(30例)では内臓脂肪体積、腹部皮下脂肪体積ともに平均20%の減量、同様の体重減少を達成できたGLP-1受容体作動薬群(リラグルチド0.9mg、10例)では両脂肪量の減少率はそれぞれ13%、3%と明らかに低率であった。一方、肝内脂肪量の減少率は食事療法単独群56%、GLP-1受容体作動薬群56%と同程度であった。GLP-1受容体作動薬群は9例が半年後には体重が増加傾向を示したが、食事療法単独群は同じ体重を維持していた。従って、標準体重1kgあたり28kcal程度のエネルギー量は効率的な減量に妥当であると考えられた。さらに上下腹部CT検査で解剖学的な部位別減少率を検討すると、食事療法による内臓脂肪量の減少率は第35腰椎の部位が最大(2530%)で、この位置は臥位での臍部に一致することが明らかとなった。本研究では1H-MRSによる肝S6領域の肝内脂肪量(intrahepatic lipid, IHL)を指標とする生活習慣病予防と健康増進を目指す食事理論の構築を目的とし、平成2325年度の3年間で肥満者、非肥満者を合わせた156例に対して横断検討と前向き検討を行った。その結果、以下の項目を明らかにし、2013年の日本肥満学会、日本臨床生理学会で成果を報告した。日常の生活活動がデスクワークや家事など軽労作が中心で、BMIが25 kg/m2以上、メタボリックシンドロームを呈し、75g-OGTTで耐糖能異常または糖尿病型を示す集団30例を対象に、標準体重1 kgあたり28 kcal、日米の糖尿病学会推奨の炭水化物55-55%、脂質25-30%、蛋白質15-20%、食物繊維量25 g以上の食事指導を継続的に行い、活動量は変更せずに1年間の推移を前向きに検討した。体重とBMIは平均6.1 kg、2.7 kg/m2の減少を示し、IHLは平均56.4 %減少、上下腹部CT検査700スライスによる腹部脂肪体積の解析から内臓脂肪総体積と腹部皮下脂肪総体積は共に平均22.0 %の減少を認め、2重X線吸収法による体脂肪量と除脂肪量の平均減少率はそれぞれ12.8 %、3.5%であった。かかる変化に伴って生活習慣病に関わる指標(血圧、血清脂質、耐糖能、HOMA-R)はいずれも有意に改善した。以上から、生活活動強度が軽労作程度で、肥満とメタボリックシンドロームを呈する例には標準体重1 kgあたり28 kcal程度の食事療法では筋肉量の減少は軽微であり、内臓脂肪と皮下脂肪が同程度に減少し、肝内脂肪量が著明に減少することが明らかとなった。1年間の継続指導ではリバウンドを認めず、この程度の食事内容は無理なく継続できる可能性が高く、妥当な内容であることが立証された。

平成23年度は下記の2つの検討を行い、結果の一部を学術論文と学会発表で報告した。1.横断的検討(1)健常者集団としてBMI23 kg/m2未満、かつ我が国のメタボリックシンドローム(Mets)の診断基準の全項目に該当しない45例(対照群:男性16 /女性29)、(2)Metsと診断された未治療放置64例(Mets群:男性29 /女性35)を登録し、横断的な検討を行った。対照群は年齢42±11 yr、BMI 20.2±1.4 kg/m2、HOMA-R 0.7±0.4、1H-MRS(MRを用いた水素原子核磁気共鳴スペクトル法)による肝内脂肪量3.1±3.0%に対し、Mets群はそれぞれ42±13 yr、34.7±7.2 kg/m2、3.0±1.5、32.1±17.7%であり、年齢以外の項目は全てMets群で有意に高値であった(平均±標準偏差、全てp<0.01)。Mets群はさらに上下腹部CT検査より体脂肪分布を詳細に測定した結果、内臓脂肪総体積(VFV)は4995±1577 cm3、腹部皮下脂肪総体積(SFV)は11997±5768 cm3であった。両群の肝内脂肪量のデータはおおむね正規分布しており、両群のカットオフ値は約10%であり、これを暫定的な脂肪肝の診断基準とした。2.前向き検討Mets群に対して5%の体重減少を目標とする食事指導(平均28 kcal/標準体重kgと運動指導(最低150 kcal/日)を開始した。減量目標を達成できた9例の肝内脂肪量の平均減少率は36%であったが、VFVは19%、SFVは18%の減少率であった。例数をさらに増加させると同時に、上下腹部CTの部位別解析から、(1)解剖学的に減少しやすい内臓脂肪はどの部分か、(2)臍部における内臓脂肪の横断的面積と内臓脂肪総体積の減少率の比較検討についても検討を開始した。横断研究の対象者の登録は順調に増加している。また減量に伴う体脂肪量の部位別の変化、食事エネルギー量の妥当性、食事療法と薬剤による減量の違いに関する前向き研究も進展しており、成果の一部は学会発表している。対照群、Mets群の症例登録は順調に進行している。また種々の臨床背景因子の整理と体脂肪に関する詳細な評価も順調に進行している。すでに前向き研究も開始しており、一部の成果は学会発表している。平成24年度の春季にはその後の研究成果も発表予定である。平成25年度はこれまでに登録された横断研究参加者の画像検査、生化学的検査をさらに進展させ、さらなる登録者の増加を図る。また最終的な総合解析に向けて前向き研究の登録例の増加も図る。対照群とMets群の症例登録をさらに進める。両群の臨床因子の解析から平成24年度はさらに横断的解析の精度を上げると同時に、前向き研究の例数の増加を図る。平成25年も引き続き、上下腹部CT検査、1H-MRS検査、2重X線吸収法検査などの画像検査、および各種生化学的検査の消耗品、検査キット、PC解析用に100万円、交通費、事務通信費に30万円の計130万円を使用する予定である。平成24年度は1H-MRS、上下腹部CT、2重X腺吸収法など体脂肪評価の各種画像検査の消耗品や検査キットに60万円、交通費と事務通信費等に70万円の計130万円を使用する予定である。
機能性物質の時間分解ＥＳＲイメージング研究

光誘起伝導性物質の機能性発現メカニズムの解明を目的に,光誘起伝導性物質の開拓,および,時間・空間分解ESR測定システムの構築を試みた.単分子型光誘起伝導性TTF誘導体,および,ドナー・アクセプター型共有結合性有機骨格構造のスピンダイナミクスを時間分解ESRにより調べ,電荷分離状態を直接観測すること,および,その寿命を見積ることに成功した.特に後者は長い寿命を持つ高効率物質と見なすことができた.また,時間・空間分解ESR測定システムの構築は完了したものの,十分な空間分解能を得ることができず,磁場勾配コイルの改良が必要なことが明らかになった.本課題の目的は,時間・空間分解ESRを用いて,空間情報を兼ね備えたスピンダイナミクスという観点から機能性発現メカニズムを解明することにある.研究推進方針として,効率的な光誘起機能性物質の探索,および,時間・空間分解ESRシステムの開発とを平行して行ってきた.昨年度までに,単分子型光誘起伝導性TTF誘導体が,低温において1ms程度の電荷分離状態の寿命を持つことを明らかにした.しかしながら,十分なシグナル強度が得られないという問題点も指摘してきた.そのために,単結晶での測定を行った場合には,シグナルを観測することが出来ず,基盤のバックグラウンドシグナル等に埋没してしまうことが問題として挙げられた.積算を重ねてシグナル強度を稼ぐことも考えられるが,次の画像化という点を考慮した場合,非現実的となる可能性が高い.そこで,上記の問題の解決方法として,寿命が長く,十分なシグナル強度を持つ物質の再探索をすることとした.そこで,共有結合性有機骨格構造(COF)にドナー・アクセプターを導入した光誘起伝導性COFの光誘起伝導性メカニズムの解明を試みた.極めてスペクトル幅の狭いESRシグナルが観測され,励起三重項では無く,電荷分離状態と帰属することが出来た.この電荷分離状態は,10 Kにおいて,およそ1ms程度の寿命をもつことを明らかにした.またESR信号は,TTF系と比較して極めて強く,光ファイバーにて試料直近まで光を導入するなどの,強度を稼ぐためのハードウェア的な措置も考慮する必要が無い.このことからも,ドナー・アクセプター系COFは,本研究課題に適した物質系と見なすことが出来る.一方で,磁場勾配コイルの設計に関しては,およそ業者との打合せも最終段階にある.300 G/cm程度の磁場勾配を持つZ軸磁場勾配コイルの設計を行っている.最終段階として,磁場勾配コイルの固定方法について打合せ中である.本課題の目的は,時間・空間分解ESRを用いて,電子スピンの空間情報を兼ね備えたスピンダイナミクスという観点から機能性発現メカニズムを解明することにある.研究方針として,高効率な光誘起伝導性物質の探索・解明,および,時間・空間分解ESRシステムの開発を平行して行ってきた.昨年度までに,亜鉛フタロシアニンをドナーとし,ナフタレンビスジカルボキシイミド(NDI)をアクセプターとした,ドナー・アクセプター型共有結合性有機骨格構造(ZnPc-NDI-COF)において,時間分解ESR測定により電荷分離状態を捕らえられることを明らかにしてきた.本年度は,前半部分のテーマとして,より詳細なメカニズムの解明を試みた.得られた時間分解ESRスペクトルの線形解析を行った結果,励起3重項状態を経由して電荷分離状態が形成されることが明らかになった.また,その寿命に関しては,ZnPcとNDIの二面角に大きく依存することが明らかになった.ZnPcが光励起された後,励起3重項状態を経由して,ZnPcからNDIへと電子移動して電荷分離状態が形成される.その後,ZnPcとNDIとの軌道の重なりが充分に確保されている場合には,速やかに再結合されるために寿命は短くなり,重なりが小さい場合には,寿命が長くなることを明らかにした.後半のテーマとして,時間・空間分解ESRシステムの開発した.磁場勾配コイルを導入することで空間分解ESRシステムを構築することを目的とした.スペースの関係で,X,Y軸磁場勾配コイルを導入することは断念せざるを得なかったが,Z軸磁場勾配コイルを作成し,磁場勾配型の空間分解ESR測定システムを構築した.また,時間・空間分解ESRシステムの構築は完了したものの,目的に対して十分な空間分解能ではない.今後,磁場勾配コイルのさらなる改良が必要である.光誘起伝導性物質の機能性発現メカニズムの解明を目的に,光誘起伝導性物質の開拓,および,時間・空間分解ESR測定システムの構築を試みた.単分子型光誘起伝導性TTF誘導体,および,ドナー・アクセプター型共有結合性有機骨格構造のスピンダイナミクスを時間分解ESRにより調べ,電荷分離状態を直接観測すること,および,その寿命を見積ることに成功した.特に後者は長い寿命を持つ高効率物質と見なすことができた.また,時間・空間分解ESR測定システムの構築は完了したものの,十分な空間分解能を得ることができず,磁場勾配コイルの改良が必要なことが明らかになった.機能性分子を利用した分子性デバイスの開発において,機能性効率の向上は危急な課題の一つである.本課題の目的は,時間・空間分解ESRを用いて,電子スピンの空間情報を兼ね備えたスピンダイナミクスという観点から機能性発現メカニズムを解明することにある.まず,機能性固体物質において,機能発現時の時間分解ESR測定可能な物質の探索を行った.

TTF光誘起伝導性物質においては,機能発現時に生成される電荷分離状態を直接観測することができた.またアルケンリンカーが長い方が電荷分離状態の寿命が長いことが明らかになった.中でも,TTF-pyrene系が最も長い寿命を示しており,時間・空間分解ESR測定の条件を満たしていると言える.しかしながら,シグナル強度が十分とは言えず,測定に膨大な時間を有することも考えられるので,引き続き探索は必要である.また,時間・空間分解ESR測定を見据え,単結晶での測定を試みた.しかしながら,光照射方法や光ファイバーそのものの信号といった問題があり,現段階では,信号を得られていない.特に,光ファイバーにて試料直近まで光を導入する予定であったが,石英ファイバーでさえ,無視できない大きさの時間分解ESRシグナルが観測されることが明らかになった.角度変化機構についても,光ファイバーを回転軸とする予定であったために,同様の問題がつきまとう.材質の変更,照射方法の変更などを踏まえて現代対処方法を検討中である.また,磁場勾配コイルの制作を計画し,現在,業者との設計について相談を行っているところである.本課題では,時間・空間分解ESR装置を開発し,上記装置を利用して光誘起機能性物質の機能性メカニズムの解明することが目的である.本研究課題では,最適な物質探索,および,時間・空間分解ESR装置の開発,そして,上記の利用した光誘起機能性メカニズムの解明を行う.昨年度までの物質探索の結果,単分子型光誘起伝導性TTF誘導体の長寿命な電荷分離状態を観測することができたが,シグナル強度が弱いという問題を抱えていることを突き止めていた.本年度は,まず,上記の問題点を回避することを最優先に考え,解決方法として,光ファイバーを導入するなどの装置的な工夫を凝らしてきた.しかしながら,根本的な解決することが困難であるという結論に達した.そこで,問題を解決するために,今一度,研究課題に最適といえる,「ESRシグナル強度の大きな,長寿命な電荷分離状態を示す物質」探索を行った.その結果,共有結合性有機骨格構造(COF)物質に,ドナー・アクセプターの概念を導入した光誘起伝導性COFが最適であることを見いだすことが出来た.これにより,上記の問題点をすべて解消することが出来た.一方で,磁場勾配コイルを用いたESRイメージングシステムについては,若干の遅れが否めない状況である.300 G/cm程度のZ軸磁場勾配コイルの作成を業者との打合せを,ほぼ済ませた状態である.25年度には完成する予定である.若干の遅れはあるものの,目的に達するための準備は整えることが出来たと言える.時間分解ESR測定に耐えうる光誘起機能製物質の探索という点では,ある程度の目処がたったといえる.現段階までに,結晶サイズやバックグラウンドの問題により,単結晶での時間分解ESR測定までは成功していない.試料サイズという点では,スピンコーティングなどによる薄膜化という手段も検討している.またバックグラウンドに関しては,素材変更,光照射方法の変更などを検討中である.上記物質の単結晶取得は実質的に不可能である.従って,結晶に電圧を引加して,機能性発現下での時間分解ESR測定は期待出来ない.
不斉ハロゲン結合供与体触媒の創製

本研究は面不斉フェロセニル基を有する新規ヨードトリアゾリウム塩を新たに設計し,ほとんど未開拓分野であるキラルなハロゲン結合供与型触媒の開発を目指し研究を行った.まず初めに,ほとんど触媒機能が明らかにされてこなかったヨードトリアゾリウム塩の触媒機能評価を行った.ジエンとイミンとのアザディールスアルダー反応をモデル反応に置換基の嵩高さと触媒活性との相関関係を調べた結果,適度な嵩高さを付与したヨードトリアゾリウム塩が高い触媒活性を示すことを見いだした.また, DFT計算および13CNMRスペクトルの結果により,ヨードトリアゾリウム塩の嵩高さがルイス酸性に大きく影響を与えることを見いだした.本研究成果はChemical Communicationsに掲載され,ハロゲン結合供与型触媒の新たな分子設計指針を与える結果となった.面不斉フェロセニル基を導入したヨードトリアゾリウム塩の合成を既に達成している.また, X線単結晶構造解析による同定および触媒活性中心付近に効果的な不斉場が構築されていることも確認している.しかし,アザディールスアルダー反応をモデル反応にした場合,有意な立体選択性の発現は確認できなかった.現在,向山型のマンニッヒ反応やStrecker反応などに適応し本触媒の不斉反応への展開を検討している.面不斉ヨードトリアゾリウム塩の触媒機能評価を進めると共に,その他のキラル源の検討も行う.申請者は既に,光学活性メントールやボルネオールを有するヨードトリアゾリウム塩の新規合成法の開発に成功している.今後はこれらのハロゲン結合ドナーも不斉反応に適用し,不斉ハロゲン結合供与型触媒における新たな分子設計指針の確立を目指す.本研究は面不斉フェロセニル基を有する新規ヨードトリアゾリウム塩を新たに設計し,ほとんど未開拓分野であるキラルなハロゲン結合供与型触媒の開発を目指し研究を行った.まず初めに,ほとんど触媒機能が明らかにされてこなかったヨードトリアゾリウム塩の触媒機能評価を行った.ジエンとイミンとのアザディールスアルダー反応をモデル反応に置換基の嵩高さと触媒活性との相関関係を調べた結果,適度な嵩高さを付与したヨードトリアゾリウム塩が高い触媒活性を示すことを見いだした.また, DFT計算および13CNMRスペクトルの結果により,ヨードトリアゾリウム塩の嵩高さがルイス酸性に大きく影響を与えることを見いだした.本研究成果はChemical Communicationsに掲載され,ハロゲン結合供与型触媒の新たな分子設計指針を与える結果となった.面不斉フェロセニル基を導入したヨードトリアゾリウム塩の合成を既に達成している.また, X線単結晶構造解析による同定および触媒活性中心付近に効果的な不斉場が構築されていることも確認している.しかし,アザディールスアルダー反応をモデル反応にした場合,有意な立体選択性の発現は確認できなかった.現在,向山型のマンニッヒ反応やStrecker反応などに適応し本触媒の不斉反応への展開を検討している.面不斉ヨードトリアゾリウム塩の触媒機能評価を進めると共に,その他のキラル源の検討も行う.申請者は既に,光学活性メントールやボルネオールを有するヨードトリアゾリウム塩の新規合成法の開発に成功している.今後はこれらのハロゲン結合ドナーも不斉反応に適用し,不斉ハロゲン結合供与型触媒における新たな分子設計指針の確立を目指す.当初計画していたより早く,面不斉フェロセニル基を有するヨードトリアゾリウムの合成法が確立でき,その後の不斉触媒機能評価を行えたため,使用額が比較的抑えることができた.一方,本年度は別の不斉ハロゲン結合供与型触媒の合成にも取り組むため,試薬代や溶媒代などの消耗品費が多くなることが予想される.
高血圧発症における延髄心臓血管中枢の微小循環機能障害の役割

高血圧発症前の4か月齢高血圧自然発症ラット(SHR)の延髄細動脈は、低酸素に対して特異的に異常応答(血管収縮)を示すことを、放射光微小血管造影法を用いて見出した。腎臓と腰部の交感神経活動(SNA)を無麻酔下SHRで1か月記録したところ、体血圧上昇過程でこれらのSNAは増大しなかった。慢性間歇的低酸素ラットでは、体血圧上昇に比例してこれらのSNAは増大した。しかし、肺SNA増大に肺動脈圧上昇を伴わず、脳室内β1遮断薬投与によるSNA抑制で低酸素の直接的肺循環昇圧効果が得られたことから、SNA増大は肺循環降圧効果を有すると考えられた。以上の結果は、血圧調節における延髄の虚血環境の重要性を示唆する。26年度は、ラットの腎交感神経活動を無麻酔・覚醒下で1か月間慢性記録することで、高血圧発生過程において血圧上昇と腎交感神経活動が比例関係にあるかどうかを、3つの異なる高血圧モデルラットを用いて検証した。具体的には、1高血圧発症前の4週齢高血圧自然発症ラット(SHR)に神経活動計測用の電極を埋め込んだ後、高血圧が進行する1か月間、血圧と腎交感神経活動を連続記録した(対照は正常Wistarラットとした)。2Dahl食塩感受性ラットに同様の神経活動記録用電極を埋め込んだ後、食塩負荷を1か月続け、血圧上昇と交感神経活動の変化の関係を計測した(対照はDahl食塩抵抗性ラットとした)。さらに、32-kidney, one-clip(2K1C)高血圧ラットにおいても右腎動脈クリップ後1ヶ月間同様の関係を計測した(対照は正常Wistarとした)。その結果、予想外に、どの高血圧モデルにおいても、高血圧発生過程で腎臓交感神経活動の並行した増大を認めなかった。神経活動の計測技術の問題かどうかを確認するため、急性低酸素負荷を加えてみたが、どのモデルでも腎臓交感神経活動の増大が観察できた。また、腎臓以外で腰部交感神経活動の慢性記録を同時に行ってみたが、この神経活動でも昇圧に並行した増加は起こらなかった。これらの結果を踏まえ、27年度の実験計画を再考する予定である。即ち、まず、高血圧発症で交感神経活動亢進が本当に重要な役割を果たすのかを検証したい。そのために、異なる高血圧発症モデルを用いて、腎および腰部交感神経活動の変化を観察したい。その上で、交感神経活動増大と延髄循環中枢微小循環異常に因果関係があるかどうかを調べたい。麻酔下ラットにSPring-8微小血管造影法を応用して椎骨動脈造影による延髄微小循環の可視化を行い、高血圧を発症する前の生後4か月の高血圧自然発症ラット(SHR)と対照ラットで微小循環応答を比較した。10% O2の吸入に対して、延髄細動脈は、対照では拡張したが、SHRでは収縮した。アンジオテンシン-II及びノルアドレナリンの静脈内投与に対して、いずれのラットの延髄細動脈も同程度に収縮した。一酸化窒素合成阻害薬に対して、やはり同程度に収縮した。以上より、高血圧発症前のSHRの延髄細動脈応答異常は、低酸素に対して特異的に生じることが示唆された。昨年度、SHR及びDahl食塩感受性ラットで、高血圧発症過程で腎及び腰部交感神経活動は変化しないことを見出した。本年度、睡眠時無呼吸症候群モデルラット(間歇的低酸素+高炭酸ガス負荷を8時間/日、1か月間持続)で調べた結果、血圧上昇に並行して腎及び腰部交感神経活動が増大することが分かった。他方、間歇的低酸素を8時間/日、1か月持続したラットでは、肺交感神経活動は亢進したが、肺循環の昇圧は生じなかった。肺血管に対する低酸素の直接的効果は血管収縮であることを考慮すると、この間歇的低酸素ラットでの肺交感神経活動亢進は肺循環に対して降圧効果を有するか、少なくとも昇圧効果はないものと考えられた。そこで、間歇的低酸素負荷と並行して脳室内へのβ1遮断薬投与による交感神経活動抑制あるいは静脈内へのβ2遮断薬投与を行った。その結果、肺循環の昇圧が生じたことから、この肺交感神経活動増大は、肺循環に対して降圧効果を有することが示唆された。以上から、高血圧発症に交感神経活動の増大がどの程度重要かは不明であるが、延髄の虚血に対する循環異常が交感神経増大を起こす可能性が考えられた。また、体循環と異なり肺循環では交感神経活動増大が降圧に働くことが示唆された。本研究では、高血圧発症に交感神経活動の亢進が関わるという仮定で実験計画を立てた。

本仮定は近年では一般常識とされており、26年度の実験結果は想定外であったため、この仮定の実証に予定以上の多くの時間を費やし、延髄微小循環異常の検証実験に至らなかった。循環生理学高血圧の発症に交感神経活動の亢進が関与することは一般常識になっている。しかし、26年度の研究からは、高血圧発症過程での腎臓交感神経活動および腰部交感神経活動の亢進は検証できなかった。この結果は、これまでの常識を覆すもので、さらなる検証実験が必要と考える。そこで、26年度とは異なる高血圧発症モデルを用いて交感神経活動の変化を調べる。さらに、血中カテコラミンを計測して生体全体の交感神経活動の活性化状況を把握する。延髄の微小循環異常については、すでに高血圧自然発症ラットで捉えているが、そのメカニズムを調べ、微小循環異常と高血圧の程度との相関関係について調べる予定である。当初の計画では、研究費を主に物品費に使う予定であったが、想定以上の慢性実験で労力が必要となったため、研究員の雇用に使った。27年度も引き続き研究員雇用のための人件費確保が必要であるため、26年度の残りの研究費を27年度の人件費に回すことにした。26年度の残りの研究費は27年度の人件費として使用する予定である。
骨吸収抑制薬ビスフォスフォネートの炎症誘導作用と抑制作用

Aminobisphosphonates(aminoBP)は骨吸収の亢進に対する新しい治療薬として期待されている。しかし,臨床的に炎症性の副作用が多数報告されている。筆者らはヒスタミン合成酵素(histidine decarboxylase,HDC)の研究の過程で,aminoBPがマウスに異常な炎症反応(HDCの持続的誘導,顆粒球系細胞の増殖,リウマチ・モデルの悪化/骨破壊など)を誘導することを発見した。本研究はaminoBPsの炎症作用のメカニズムを明らかにすることを目的とし,以下の結果を得た。(3)歯周病の原因菌のひとつと考えられているPrevotella intermedia菌由来のLPSおよびaminoBPsはマウス顎骨にHDCを誘導することを見い出した。また,aminoBPsは,P,intermedia-LPSによる顎骨HDCの誘導を顕著に増強することも見い出した。(1998年歯科基礎医学会で発表,論文投稿中)(4)遺伝子操作によりIL-1を産生できないマウス(IL-1-knockoutマウス,東京大学医科学研究所より提供)ではaminoBPsの炎症反応は起らないか,または,極めて弱いことを見い出した。このことはaminoBPsによる炎症反応はIL-1を介する反応であることを意味する。(1998年免疫学会で発表,論文作製準備中)本研究でaminoBPsの炎症発現のメカニズムはIL-1の産生促進であることが示された。また,新たな発見として,non-aminoBPのC12MBPがaminoBPsの炎症をほぼ完全に抑制できることを見い出した。この発見は,aminoBPsとnon-aminoBPの併用が安全な臨床応用の方法となる可能性を示す。また,この発見の生物学的意味とメカニズムの解明は今後の重要かつ極めて興味ある課題である。Aminobisphosphonates(aminoBP)は骨粗鬆症、Paget病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症,漫性関節リウマチに付随する骨粗鬆、歯周病などの新しい治療薬として期待されている。筆者らは、aminoBPがマウスに異常な炎症反応(ヒスタミン合成酵素の持続的誘導、顆粒球系細胞の増殖、リウマチ・モデルの悪化/骨破壊、IL-1の異常な産生)を誘導し、アミノ基のない誘導体はこの炎症反応を抑制することを発見した。本研究はaminoBPsの炎症作用とnon-aminoBPsの炎症抑制作用のメカニズムを明らかにすることを目的とし、本年度は以下の実績を得た。1.aminoBP誘導体としてAHBuBPおよびnon-aminoBP誘導体のCl_2MBPを合成した。2.AHBuBPは上記の炎症反応を誘導し、Cl_2MBPはその炎症反応を強力に抑制した。3.AHBuBPは血糖低下作用をもつことを新たに発見し、Cl_2MBPはこの作用も抑制した。5.AHBuBPはエンドトキシンによるIL-1(免疫反応を調節する代表的なサイトカイン)の産生を強力に増強することを新たに発見し、Cl_2MBPはこの作用も強力に抑制することも発見した。6.不思議なことに、AHBuBPはエンドトキシンによるTNF(IL-1と同様に代表的なサイトカイン)の産生を強力に抑制することを発見した。以上の結果から、aminoBPsの炎症作用はIL-1の産生促進によることが推察されるに至った。また、これらの結果から、aminoBPとnon-aminoBPの併用が、安全な臨床応用の方法として、有効である可能性も示された。これらの結果は2つの論文としてまとめ、一つは投稿中であり、他の一つも、まもなく投稿する予定である。