hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
NSAIDs起因性消化管傷害におけるインフラマソームの役割の解明と新治療法の確立

本研究は本研究ではNSAIDs消化管傷害とインフラマソームの関連を明らかとすることを目的とした。本研究により種々あるインフラマソームの中でもNLRP3インフラマソームによるIL-1βの成熟化がNSAIDs起因性小腸傷害の発生に極めて重要な役割を果たしている可能性が示唆された。また、このNLRP3インフラマソーム活性化にTLR4とP2X7を介した経路が重要である可能性が示唆された。これまでの検討により、Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs(NSAIDs)起因性小腸傷害の発症メカニズムにTNFαなどの炎症性サイトカインの活性化が関与していることは判明している。IL-1βは代表的な炎症性サイトカインでありTNFαと多くの共通した作用を有するが、IL-1βの本傷害に対する役割については不明である。インフラソームとはこのIL-1βを制御する分子機構である。本研究はインフラマソームがNSAIDs起因性小腸傷害に関与しているかどうかを検討することを目的としている。NSAIDsの一つであるインドメタシンをマウスに投与することにより小腸傷害が認められ、インドメタシン投与6時間後からのIL-1βのmRNAの有意な発現亢進が認められた。またIL-1βの小腸組織中蛋白量はmRNAの変化とほぼ相関していた。さらなる検討のため、IL-1βを中和抗体により中和したところインドメタシン起因性小腸傷害は軽減した。インフラマソームを形成するコンポーネントであるNLRP3を遺伝子的に欠損させたマウスでは、野生型マウスに比べインドメタシンにより惹起される小腸傷害の程度は軽微であった。当該年度はそれに加えてインフラマソームの構成分子であるNLRP3がNSAIDsによる小腸傷害に関与していることを遺伝子欠損マウスを用いて証明した。また、前年度の検討で行った免疫染色によるインフラマソーム関連分子の検討が、一部不十分と考えられたため、再度条件を検討しなおし再染色をおこなった。当該研究内容をアメリカ消化器病学会にて発表を行い、世界の研究者と討論を行った。そこで指摘された内容の追加実験、追加検討を行い現在論文投稿準備中である。本研究で、Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs(NSAIDs)小腸傷害形成にインフラマソームが重要な役割をはたしており、インフラマソームの中でも特にNLRP3インフラマソームが小腸傷害形成の悪化因子であることを、動物モデルを用いて証明した。具体的にはNSAIDsによる小腸傷害形成に伴い、Total IL-1βの誘導が認められた。同時に、NLRP3 mRNAの発現上昇とCaspase-1のCleavageが認められた。それに伴い、NSAIDs小腸傷害の悪化因子である、IL-1βの成熟化がみられた。NLRP3もしくは、Caspase-1の遺伝子欠損はtotal IL-1βの発現を抑制するとともに、Capsase-1のcleavageとIL-1βの成熟化を抑制することにより、NSAIDs起因性小腸形成を抑制した。このように、NSAIDs起因性小腸傷害の形成機序にインフラマソームが深くかかわっていることを明らかとした。また、我々の以前の検討でNSAIDs起因性小腸傷害の発生に関与していると報告済みであるToll like Receptor(TLR)4の遺伝的欠損により、NSAIDs起因性小腸傷害は抑制されると同時に、IL-1βとNLRP3のmRNA発現も抑制された。NSAIDs起因性小腸傷害によって引き起こされるCaspase-1のCleavageとIL-1βの成熟化もTLR4遺伝的欠損により抑制された。反対にTLR4のリガンドであるLPS、HMGB1の投与により、IL-1βとNLRP3のmRNAの発現量増加をみとめた。以上よりTLR4シグナルの下流にこのインフラマソームが存在していることが明らかとなった。また、同研究により、NLRP3インフラマソームの阻害薬であるコルヒチンがNSAIDs小腸傷害の治療薬となる可能性を見出し、現在新たな実験で証明中である。小腸における検討はほぼ終了し、現在学会報告、論文投稿段階である。他臓器についての検討も行う予定であり、現在実験計画立案、予備実験中である。消化器内科学現在進行中の研究成果の学会発表を行うとともに、論文として報告できることを目指す。また、現在小腸で行っている結果を踏まえたうえで、他臓器での検討を追加しよりよい研究成果を報告できるように計画中である。現在のところ当初の予定通りに、主に動物実験で小腸NSAIDs傷害形成に対してインフラマソームが深く関与することを示唆するデータが集積できている。研究計画のごとく、今後もデータ集積をすすめる予定である。また、2014年度のアメリカ消化器病学会で当成果の一部を報告予定である。
分子病理学的手法によるTHSD7A陽性膜性腎症の包括的病態解明

4施設(神戸市立医療センター中央市民病院、神戸大学、福岡大学、市立札幌病院)から得られた計469例の膜性腎症についてTHSD7A免疫染色を行った。14例のTHSD7A陽性症例が確認でき、臨床病理学的検討を行った。平均年齢は64.0歳、男女比9:5、平均Cr値0.84mg/dl、蛋白尿7.59g/gCrであった。陽性例の分布には地域差があり、福岡大は0%,神戸大学は3.8%、神戸市立医療センター中央市民病院は5.0%、市立札幌病院は10.2%であった。4例にアレルギー性疾患の合併がみられた(木村病, n=1;好酸球性肺炎, n=1;気管支喘息, n=2)。腎生検時の悪性腫瘍合併は2例にみられた(肺小細胞癌, n=1;前立腺癌, n=1)。光顕で糸球体基底膜にspikeが確認できたのは1例のみであり、他は全て微小変化であった。全例でIgG陽性、C3は1例を除き陽性であった。IgGサブクラス評価ができた13例中、12例はIgG4優位であり、前立腺癌を合併していた1例はIgG2優位であった。PLA2R1は1例で陽性であり、THSD7A-PLA2R共陽性例と判断された。Lectin経路活性化に関与する分子群について蛍光免疫染色で検討したところ、悪性腫瘍合併の2例と木村病合併の1例では微弱陽性陰性、他症例は全例で強陽性であった。電顕評価が可能であった9例のうち、7例はstage I、2例はstage I-IIであった。生検後の治療経過を検討しえた8例のうち、前立腺癌合併の1例を除いて全例でステロイド単独、もしくはステロイドと降圧薬が投与された。このうち1例では約3年の経過後も依然として高度蛋白尿がみられたが、他症例では蛋白尿は消失ないしごく軽微な程度にまで改善した。THSD7A陽性膜性腎症の臨床病理学的解析を行い、その成果を論文にすることができた(Virchows Arch. 2019 Mar 14. doi: 10.1007/s00428-019-02558-0)。癌症例についてTHSD7A免疫染色を行い、陽性例を集める。その後、臨床病理学的検討を進める。4施設(神戸大学医学部附属病院、神戸市立医療センター中央市民病院、市立札幌病院、福岡大学)で診断された計443例の膜性腎症症例を対象にTHSD7A免疫染色を施行し、13例で陽性像を確認した(2.9%)。13例の臨床的背景は、平均年齢65歳(分布4279歳)、男女比8:4(1例は不明)、平均血清Cr値は0.81mg/dl,蛋白尿は7.10 g/gCrであった。2例で診断時に悪性腫瘍(前立腺癌、肺小細胞癌)の合併を認めた。4例ではアレルギー性疾患の合併がみられ、2例は木村病、好酸球性肺炎、2例は膜性腎症と診断される数年前に気管支喘息を発症していた。糸球体に沈着したIgGのサブクラスについて蛍光免疫染色で評価したところ、実施した12例中、11例はIgG4優位、癌を合併していた1例はIgG2, IgG3優位であった。PLA2R1染色は検討した11例中1例で陽性であった。悪性腫瘍を合併していた2例について、腫瘍組織でTHSD7A免疫染色を施行したが、陰性であった。以上より、本邦のTHSD7A陽性膜性腎症の比率は約3%で、これは既報告とおおむね一致する数値である。多くは特発性膜性腎症の免疫学的形質であるIgG4優位の免疫複合体沈着パターンであったが、悪性腫瘍に加えてアレルギー性疾患などの合併が多いことが特徴であり、特にアレルギー性疾患合併については従来報告されていなかった点である。PLA2R1共陽性についても近年報告されており(Mod Pathol. 2016Apr;29(4):421-6)、本検討でも背景病態を検討する予定である。400例以上の膜性腎症症例を対象にTHSD7A染色を行い、陽性症例について臨床病理学的特徴を明らかにすることができた。

IgGサブクラス評価ができた13例中、12例はIgG4優位であり、前立腺癌を合併していた1例はIgG2優位であった。PLA2R1は1例で陽性であり、THSD7A-PLA2R共陽性例と判断された。Lectin経路活性化に関与する分子群について蛍光免疫染色で検討したところ、悪性腫瘍合併の2例と木村病合併の1例では微弱陽性陰性、他症例は全例で強陽性であった。電顕評価が可能であった9例のうち、7例はstage I、2例はstage I-IIであった。生検後の治療経過を検討しえた8例のうち、前立腺癌合併の1例を除いて全例でステロイド単独、もしくはステロイドと降圧薬が投与された。このうち1例では約3年の経過後も依然として高度蛋白尿がみられたが、他症例では蛋白尿は消失ないしごく軽微な程度にまで改善した。THSD7A陽性膜性腎症の臨床病理学的解析を行い、その成果を論文にすることができた(Virchows Arch. 2019 Mar 14. doi: 10.1007/s00428-019-02558-0)。電顕所見も含めた病理組織学的検討を進めるとともに、補体活性化分子の関与について、蛍光免疫染色法による評価で検討を行っていく予定である。癌症例についてTHSD7A免疫染色を行い、陽性例を集める。その後、臨床病理学的検討を進める。当初、THSD7A陽性膜性腎症症例から遺伝子を抽出し、炎症性サイトカインのmRNA発現を検討する予定であったが、THSD7A陽性率が低いため他施設からの膜性腎症症例をできるだけ多く集める必要があり、症例の集積に時間がかかった。初年度で対象症例の臨床的背景の検討が終了し、次年度では主として免疫染色も含めた病理学的検討を行っていく予定である。THSD7A陽性膜性腎症の臨床病理学的検討の解析に予想以上に時間がかかり、分子病理学的検討にまで作業を進めることができなかった。残り1年でTHSD7A陽性癌症例での分子病理学的検討を行うことは時間的にも難しく、免疫染色的手法による評価に切り替えて解析を進めていく予定である。
コーディング理論と制御理論の融合

本研究では,難しいシステムの制御おいて本質的である制御対象のモデリング・同定と,コントローラの統合化設計問題の解決を最終目標に据えた.本研究ではこの問題を解く鍵は,制御対象やコントローラにおける複雑度および情報量にあると考え,同様の問題を扱ってきたコーディング理論との融合を目的としている.コーディング理論では,情報源の推定とその表現の複雑度に関する知見がある.情報源の推定は制御では制御対象の推定問題であり,また表現の複雑度は制御モデルの複雑度に対応している.これらを踏まえて本研究では,制御対象の推定・モデル選択の問題と,制御系設計問題の融合をはかり,モデルの複雑度とコントローラの複雑度の関係について明らかにした.これは以下の結果をもたらした.つまり従来,制御対象の推定・モデル選択問題は,制御系設計とは切り離されて議論されてきた.しかし導出されたモデルを制御系設計に用いる場合,こでまでの単純なモデルの複雑度に関する議論では不十分となることを示した.制御系設計に用いられることにより,よりよいモデルの複雑度が制御目標に依存する形で導出されることを明らかにした.さらに,コントローラ自身の複雑度もまた,達成される制御性能の確率論的な評価に対して影響を及ぼすことを示し,最適なコントローラの複雑度があることを明らかにした.以上の結果は,コーディング理論において,単純に情報源の推定のみならず,伝送先への伝送を考慮したコーディングを考慮すべきであるとの状況との類似性を示しており,大変興味深い.一方,制御対象の集合に距離の構造を導入するとき,その集合の複雑度についても解析した.制御系設計においては,作用素ノルムでシステム間の隔たりをはかるのが一般的であるが,伝達関数の定義されるクラスにH_∞ノルムを用いる場合の,その球の集合の複雑度について調べた.特にシステム間を区別する精細さを細かくすればするほど,球の表面積が相対的に無限大となっていくことを証明した.この事実もまた,コーディング理論においての,情報源を代表するモデル集合の荒さと推定誤差との関係との類似性を示しており,大変興味深い結果となっている.本研究では制御系設計における制御対象のモデリング・同定と,コントローラの統合化問題を,同様の問題を扱うコーディング理論との融合をもとに解決することを目指している.本研究で解決すべき課題は次の4項目である.1:「コーディング理論と制御理論を同じ概念で扱うための定式化」,2:「コーディング理論の制御理論への適用と補間」,3:「制御理論のコーディング理論への適用と補間および両者の融合」,4:「実システムにおける理論の検証」.これらのうち平成12年度は課題1,2の解決を目指した.その結果次の結果が得られた.制御におけるモデリング・同定と制御系設計について,コーディング理論で用いられる概念,複雑度,情報量等をキーワードに捉え直した.具体的には情報源の推定とモデリング・同定問題とコントローラ設計問題,エラー率と制御性能評価の間のそれぞれの関係について整合をとり,情報量としてモデリング・同定の分野においては古典的なKullback-Leiber情報量や,AIC等の情報量規準の,ロバスト制御で用いるための拡張について考え,そして制御系の性能までを考慮した情報量規準について新たに提案した.その結果,推定すべき対象の複雑度のみならず,コントローラの複雑度が,推定結果に影響を及ぼすことが示された.この結果は,計測自動制御学会主催「Dynamical Systems Theoryシンポジウム」,IFAC主催「Symposium on System Identification」,IEEE主催の「Conference on Decision and Control」,および発表論文のなかで報告されている.このように制御理論とコーディング理論の融合をとるための共通の定式化が完了したが,課題2の実現は途についたばかりであり完了には到っていない.本研究では,難しいシステムの制御おいて本質的である制御対象のモデリング・同定と,コントローラの統合化設計問題の解決を最終目標に据えた.本研究ではこの問題を解く鍵は,制御対象やコントローラにおける複雑度および情報量にあると考え,同様の問題を扱ってきたコーディング理論との融合を目的としている.コーディング理論では,情報源の推定とその表現の複雑度に関する知見がある.情報源の推定は制御では制御対象の推定問題であり,また表現の複雑度は制御モデルの複雑度に対応している.これらを踏まえて本研究では,制御対象の推定・モデル選択の問題と,制御系設計問題の融合をはかり,モデルの複雑度とコントローラの複雑度の関係について明らかにした.これは以下の結果をもたらした.つまり従来,制御対象の推定・モデル選択問題は,制御系設計とは切り離されて議論されてきた.しかし導出されたモデルを制御系設計に用いる場合,こでまでの単純なモデルの複雑度に関する議論では不十分となることを示した.制御系設計に用いられることにより,よりよいモデルの複雑度が制御目標に依存する形で導出されることを明らかにした.

さらに,コントローラ自身の複雑度もまた,達成される制御性能の確率論的な評価に対して影響を及ぼすことを示し,最適なコントローラの複雑度があることを明らかにした.以上の結果は,コーディング理論において,単純に情報源の推定のみならず,伝送先への伝送を考慮したコーディングを考慮すべきであるとの状況との類似性を示しており,大変興味深い.一方,制御対象の集合に距離の構造を導入するとき,その集合の複雑度についても解析した.制御系設計においては,作用素ノルムでシステム間の隔たりをはかるのが一般的であるが,伝達関数の定義されるクラスにH_∞ノルムを用いる場合の,その球の集合の複雑度について調べた.特にシステム間を区別する精細さを細かくすればするほど,球の表面積が相対的に無限大となっていくことを証明した.この事実もまた,コーディング理論においての,情報源を代表するモデル集合の荒さと推定誤差との関係との類似性を示しており,大変興味深い結果となっている.
幼児教育学・心理学・集団形成論・脳科学・生理学から見る身体の協同性への学際的研究

本研究では、幼児の相互作用を集団の中で生まれる身体の協同性という視座から測定・分析・考察している。最終年度の平成30年度は、これまでの年度に引き続き1)この身体の協同性という新しい概念をこれまでの研究蓄積を踏まえた上で基礎づけること、そして2)フィールドを調査から継続的な実験・観察のベースを確立しようとした。1)については、研究代表者・分担者は国内外の文献から乳幼児教育学における協同性の含意を抽出した。本年度は特に幼児教育分野における身体論、自然ー文化論、脳神経学研究および社会学分野において近年注目されているアクター・ネットワーク・セオリーに依拠した研究を精読した。このような基礎研究を元に弘田は、日本の近世近代における自然概念と身体・幼児教育論が集団での教育(と考えられる事象)とどのように連関するかを国際教育史学会で口頭発表した。加えて、アートと子どもが接する場や防災教育の場で、どのような協同性のあり方が考えられるかを参与観察し、日本保育学会などで発表を行った。また研究分担者の末次は、社会学分野における協同性概念の整理を行い、フィールドワークの手法などを考究し、現在いくつかの論文などでまとめようとしている。2)では、弘田は、前年度に引き続き、大阪市内の私立幼稚園において、協同性を新しい学術的・実証的な視角から調査し、論文にまとめた。平成28年度の実験と平成29年度の追加実験において、幼児の前頭前野部の酸素飽和度を調べる調査をNIRS(2チャンネル式の近赤外線分光法装置)を用いて、その幼稚園の年長児10名を対象に行なった。二度の実験は実験の手順などを検証するものであったが、一度目の実験に比べて、二度目の実験では、期待していたような結果は得られなかった。にもかかわらず今後の実験や概念枠組みに省察を引き起こすものであり、貴重な機会であったと考えている。平成28年度は、1)この協同性概念をこれまでの研究蓄積から基礎づけること、そして2)フィールドを得て継続的な観察のベースを確立しようとした。1)については、研究代表者の弘田は国内の文献から特に同概念の日本への導入者である発達心理学者・無藤隆の文献から、その概念の乳幼児教育学における含意を抽出した。また研究分担者の高橋は、英語・フランス語を中心とした洋文献における協同性概念の整理を行っている。2)では、弘田は、研究協力者の柳澤弘樹(国際知的財産研究機構主任研究員)の監修の元、大阪市内の私立幼稚園において、協同性を新しい学術的・実証的な視角から把握することを目指した。幼稚園の教員および保護者の同意を得て、平成29年23月にかけて、幼児の前頭前野部の酸素飽和度を調べるNIRS(2チャンネル式の近赤外線分光法装置)を用いた調査を、その幼稚園の年長児10名を対象に行なった。その調査は、通常でのクラス集団での脳の働きと、通常では行われない教員と子ども単独での脳の働きを比較する対照実験となっている。調査後、そのデータの特性の違いの概要を把握しているが、今後、平成29年度には得られたデータを精緻に解析し、協同性発現状態の脳機能の特質を明らかにしていきたい。実験開始までのフィールド選定および、幼稚園への周知、保護者への同意などで時間がかかってしまった。そのため、実際の測定時期が年度末の2017年23月と遅れてしまった。その遅れは、2017年の57月までの集中的な解析作業によって補う。その実験と得られた知見については、8月イタリアで開催のヨーロッパ幼児教育学会において発表予定である。平成29年度は、前年度に引き続き1)この協同性概念をこれまでの研究蓄積から基礎づけること、そして2)フィールドを得て継続的な実験・観察のベースを確立しようとした。1)については、研究代表者の弘田は国内外の文献から乳幼児教育学における協同性の含意を抽出した。本年度は特に幼児教育学における模倣、動物および人間の利他性をめぐる諸研究や、V.ガレーゼの論文からミラーニューロンの働きについての研究を精読した。このような基礎研究を元に弘田は、従来より研究してきた子どもの鉄道趣味という現象について多角的に考察し、新書を刊行した。加えて、アートと子どもが接する場や防災教育の場で、どのような協同性のあり方が考えられるかを外部の研究者とともに参与観察し、日本保育学会で発表を行った。また研究分担者の末次は、社会学分野における協同性概念の整理を行い、フィールドワークの手法などを考究している。2)では、弘田は、前年度に引き続き、大阪市内の私立幼稚園において、協同性を新しい学術的・実証的な視角から調査している。前年度の研究調査を経て、そのデータを検証した。また追加実験として、平成29年9月にかけて、幼児の前頭前野部の酸素飽和度を調べるNIRS(2チャンネル式の近赤外線分光法装置)を用いた調査を、その幼稚園の年長児10名を対象に行なった。そのデータに関しては現在分析中であるが、次年度追加実験を行い、成果をまとめる予定である。文献調査としては、前年度、基礎づけた協同性概念を脳科学や教育学・社会学などから具体化する作業が進んでいる。また実験調査としては、昨年度末に行った調査データを解析することで時間がかかってしまった。

しかし、その実験と得られた知見については、平成29年8月イタリアで開催のヨーロッパ幼児教育学会においてポスター発表を行い、参加者から幼児教育・保育学のみならず、マインドフルネス心理学や教育方法学の観点から様々な意見をもらった。また、この平成29年9月には再度実験を行った。このデータについてはまだ細部に至るまでの検討はできていないが、概要として結果は得られている。このようなことから判断して、「やや遅れている」が次年度にリカバリー可能と考えている。本年度は叶わなかったが、次年度においては、ビデオデータから身振りや表情における協同性を把握すべく、外部の関連する研究者に次年度以降の研究調査の構築を相談している。本研究では、幼児の相互作用を集団の中で生まれる身体の協同性という視座から測定・分析・考察している。最終年度の平成30年度は、これまでの年度に引き続き1)この身体の協同性という新しい概念をこれまでの研究蓄積を踏まえた上で基礎づけること、そして2)フィールドを調査から継続的な実験・観察のベースを確立しようとした。1)については、研究代表者・分担者は国内外の文献から乳幼児教育学における協同性の含意を抽出した。本年度は特に幼児教育分野における身体論、自然ー文化論、脳神経学研究および社会学分野において近年注目されているアクター・ネットワーク・セオリーに依拠した研究を精読した。このような基礎研究を元に弘田は、日本の近世近代における自然概念と身体・幼児教育論が集団での教育(と考えられる事象)とどのように連関するかを国際教育史学会で口頭発表した。加えて、アートと子どもが接する場や防災教育の場で、どのような協同性のあり方が考えられるかを参与観察し、日本保育学会などで発表を行った。また研究分担者の末次は、社会学分野における協同性概念の整理を行い、フィールドワークの手法などを考究し、現在いくつかの論文などでまとめようとしている。2)では、弘田は、前年度に引き続き、大阪市内の私立幼稚園において、協同性を新しい学術的・実証的な視角から調査し、論文にまとめた。平成28年度の実験と平成29年度の追加実験において、幼児の前頭前野部の酸素飽和度を調べる調査をNIRS(2チャンネル式の近赤外線分光法装置)を用いて、その幼稚園の年長児10名を対象に行なった。二度の実験は実験の手順などを検証するものであったが、一度目の実験に比べて、二度目の実験では、期待していたような結果は得られなかった。にもかかわらず今後の実験や概念枠組みに省察を引き起こすものであり、貴重な機会であったと考えている。子ども集団が協同性の「流れ」を生んでいき、この流れの中で子どもが育っていく様を複数の視角から捉えようとするこの研究は、身体論に基づく幼児教育学・発達心理学に、近年進展が目覚しい運動生理学・脳科学による測定を組み合わせ、学際的な幼児教育の観点と方法を開発する共同研究である。本研究グループで幼児の身体相互作用の分析を支える新たな方法論を確立し、それを幼児教育・保育の実践者に伝わる言葉で描写し、成果を現場へと還流することも視野に入れている。またビデオデータから同園で行われている運動プログラムにおける協同性を把握すべく、各種研究所および企業に次年度以降の研究調査の構築を相談している最中でもある。
高温変成作用とミグマタイトの形成

“高温変成作用とミグマタイトの形成"の課題の下に、我々の主な興味の中心は、我が国の広域変成帯(例えば,日高,阿武隈,領家,飛騨及び肥後の各変成帯)における鉱物平衡,諸種のミグマタイト類の産状と成因,圧力-温度-時間発達史,地殻岩石のアナテキシス及びS型グラニトイドマグマの起源の諸点にある。我々の研究成果の一部は,既に報告されているが(例えば,月刊“地球"誌の1992年の5号と11号に掲載の21論文),さらに多くの論文を順次公表の予定である。紙数に限りがあるので,二三の重要な成果について以下に記述する。1.高温・低圧の広域変成帯には,アナテキシスにて生じたメルトに直接関連した成因をもつミグマタイト類が普通に存在する(例えば日高帯及び肥後帯)。泥質及び苦鉄質の化学組成をもつアナテキサイトは,自形で波動(oscillatory)累帯構造を示す斜長石や部分溶融にて生じたメルトの分結に原因するその他の組織の存在で特徴づけられる(例えば,日高帯)。2.変成帯の最高温部では,斑れい岩トーナル岩トロニエム岩へと変化する化学組成をもつネットワーク状の細脈を含んでいる角閃岩が時折観察される。これらの細脈は母岩をなす角閃岩から分結したものであり,部分溶融にて生じたメルトの分化を示している(例えば,阿武隈帯)。3.大量のS型トーナル岩質のマグマは,広域変成作用の最高潮期に下部地殻における泥質変成岩の広汎な部分融解により生み出された。その際には,泥質グラニュライトのレスタイトが融解残留物となる。しかし,S型トーナル岩の一部は,レスタイトとメルトの混合物や両者の反応物である(例えば,日高帯及び肥後帯)。研究計画実施初年度であり,研究成果を具体的に総括する段階ではないので,主要な結果について列挙する。1.日高帯の泥質変成岩類での黒雲母KーAr年代を多数測定した結果は,29ー35Maと17ー23Maの年代グル-プに大別される。測定結果は,いずれも広域変成作用の最高温時を示さず,それぞれその後の剪断帯の形成に関連した高温ブロックの上昇及びミロナイト化作用の年代を示す。また,本変成帯から十字石が発見された。2.阿武隈変成帯の高温変成岩や接触ミグマタイトには,メルトの存在を示す現象が幾つか観察された。3.領家変成岩中の流体包有物のCO_2密度とCO_2/H_2O比から,領家変成帯上昇の等温減圧経路が示唆される。4.飛騨変成帯の神岡付近の眼球片麻岩は,船津期花崗岩とは時代の異なる細粒花崗岩を源岩とする。5.肥後変成帯では,地殼下部の高温部で泥質変成岩の部分融解によりパ-アルミナスな花崗岩質岩メルトが発生した。このメルトは,水の飽和度に依存して浮力・移動性が定まり,その浮力・移動性に応じて変成岩中に板状あるいは団塊状の優白質花崗岩として固結し,各種のミグマタイトを形成した。6.四万十帯の花崗岩中の変成岩ゼノリスは,高温変成作用と変形作用を受け既に一部融解した事実がある。7.紀州のSタイプ熊野酸性岩と含まれる安山岩及びグラニュライトのゼノリスは共通の化学的特徴を示す。

8.中新世大崩山花崗岩の壁岩との接触部に,地下約3kmで形成されたミグマタイトを見出した。9.日高変成帯の角閃岩の融解実験を行った結果,0.8GPaー1000°C前後での部分融解により,本邦第四紀火山のカルクアルカリ系列安山岩質マグマに類似した化学組成をもつメルトが形成された。10.大隈石の安定領域について高温・高圧実験を行い,併せて高温変成作用での相平衡関係を考察した。第2年度にあたる本年度は,9月下旬に弘前大学において,研究分担者と研究協力者(大学院学生)に内外の特別参加者を加え,研究集会を開催した。各研究分担者・協力者のその席上報告された研究を含み,本年度に行われた研究の一部について以下に概述する。なお,本総研での現在までの研究成果の一部は,平成4年春に月刊「地球」誌に2号分にわたり“高温変成作用とミグマタイトの形成"の特集として掲載の予定である。1我が国の代表的な高温型変成帯である日高,阿武隈,領家,飛騨および肥後(分担は裏面参照)の各地において,高温域の変成岩類についてXRF,ICP,EPMAなどの機器を駆使し,変成帯内における物質移動現象の解析に必要な地球化学的側面からの基礎デ-タを蓄積された。他方では,相平衡の関係が解析された。2日高,阿武隈,肥後の各変成帯にて部分溶融現象の証拠が見出された。日高帯では,優白質プ-ルなどでの斜長石の振動的組成累帯構造の存在などおよび多数の全岩の主要・微量元素の挙動についての地球化学的考察から泥質変成岩の部分溶融が確認された。また,阿武隈帯の泥質変成岩に部分溶融が生じた証拠として,ザクロ石の特殊な組成変化が挙げられ,さらに角閃岩の部分溶融によるメルトの生成,そしてメルトの分秘・分化ならびに花崗岩質マグマの形成が具体的なデ-タに基づいて実証された。肥後帯下部では,泥質変成岩の部分溶融によりパ-アルミナスな花崗岩質メルトを生じ,それは移動しやすい比較的深部では浸入ミグマタイトの優白質部や板状優白質花崗岩として,移動しにくい浅部ではレンズ状団塊状花崗岩質岩体として固結した。3 S型花崗岩質マグマの発生に関する各種変成岩の溶融実験が行われるとともに,第三紀その他の時代の花崗岩質貫入岩体の調査・研究が実施され,火成岩岩石学の側面からの花崗岩質マグマの成因的考察が行われた。1.日高変成帯における多量のS-タイプのトーナル岩類は,日高変成作用最盛期に地殻深部での泥質変成岩類の大規模な部分溶融(アナテキシス)により生じたメルトより形成された。量的には少ないが,変成帯の最下部では苦鉄質組成のアグマタイトやネビュライトなどのミグマタイト類が存在し,それらの母岩をなす苦鉄質グラニュライトや角閃岩がさらにトナール岩に取り込まれた複雑な産状を示す。この現象は、角閃岩の部分溶融が生じており,それは泥質変成岩類の部分溶融よりも高温で始まったことを示している。2.阿武隈変成帯「竹貫変成岩」に属する角閃岩の一部に,部分溶融現像が観察される。それは,角閃岩中にネットワーク状に入りこんだ斑れい岩トーナル岩トロニエム岩質の細脈として出現し,ソレアイト起源の角閃岩の部分溶融によるカルクアルカリ質のメルトの形成と分化作用のプロセスを示すめのである。3.肥後変成帯の南部地域では,約900°Cで7kbarのグラニュライト相の変成作用を受けている。そこでは,パレオゾーム(優黒質部)とリューコゾーム(優白質部)からなる種々のミグマタイト類が存在する。これらは,泥質変成岩の部分溶融によるメルトが関与して形成された。泥質グラニュライトの溶融実験結果は,この地域のパーアルミナスなトーナル岩が部分溶融の結果メルト(2080wt%)と残留固相(斜方輝石,菫青石,斜長石)の混合により形成されたことを示唆する。4.上記の知見を含む高温(主にグラニュライト相)変成作用,およびミグマタイトの形成に関連する地殻深部における泥・砂質変成岩類あるいは苦鉄質岩類の部分溶融に焦点を合わせ,月刊「地球」誌の平成4年度5月号および11月号にわたり「高温変成作用とミグマタイトの形成」の特集号を刊行した。
脂肪幹細胞を用いたアルツハイマー型認知症治療の開発

高齢社会においてアルツハイマー型認知症は、年々罹患者数、罹病率が増加している疾患である。しかしながら、現在までその治療法については対症療法にとどまっている。本研究は、再生医療を用いてアルツハイマー型認知症の根本的な治療の開発を試みるものである。具体的には、アルツハイマー型モデルマウスに対して、幹細胞を投与し、バーンズ迷路による行動解析で認知機能の評価、病理学的解析によって脳への幹細胞の移行、定着、分化の有無の評価などを行う。これまでにも幹細胞を投与して行動解析の改善や脳への移行が確認されたという論文が発表されているが、幹細胞の投与量、投与回数が多く、また、局所への投与(開頭術を行って海馬周辺に投与する)するなど、侵襲や副作用のリスクの高いものであった。加えて、生後間もない時期から治療を開始し、やはり予防的な応用が想定されており、これも急増するアルツハイマー型認知症に対する治療としては適切とはいいがたい。増加し続けるアルツハイマー型認知症には発症後の治療の開発が必要である。本研究では、スタチン製剤を封入したポリマーナノ粒子を幹細胞に取り込ませることによって、細胞の機能を強化(すでに遊走能や生存因子が増強されることが示されている)し、少ない細胞投与数、静脈投与による治療を開発し、副作用などのリスクが少ない治療を開発することを目標としている。リスクが少なく、発症後に有効な治療が可能になれば、高価なスクリーニング検査などを無駄に行う必要もなくなり、医療費の削減にもつながると考えている。実験系を確立することが出来、あとはN数を増やしていく段階に入っている。現状少ないN数であるが、有効であるという傾向を確認できていると考えている。しかし、治療から効果が最大になるもしくは、いつまで有効であるかなどについては長期の観察が必要であるため、研究計画として予想がつかない部分もある。病理解析についてはまだ実行できていないが、本学解剖学教室の協力を得ることが出来る状態にあり、こちらもサンプルがそろえばスムーズに進行することが可能である。行動解析を重ねていき、治療効果の十分な評価を行う。行動解析結果と病理解析の相関を調べて、多面的な科学的根拠を示す。現在までの実験は、当教室にすでにある物品などで行うことがほぼできた。今後、実験を重ねるにあたっては、適切な週齢のマウスや幹細胞の培養に必要な試薬、器材が大量に必要になるため、そちらに経費を使用する予定である。
脳虚血および発達ラット脳における血小板由来増殖因子B鎖のはたす機能の解明

当該研究課題の目的は、発達や虚血脳におけるPDGF-Bの役割を明らかにすることである。1.脳cDNAから2.6および3.5kbの2種類のPDGF-BmRNAを分離した。2.6kbのPDGF-BmRNAは、3.5kbmRNAのtruncated formであり、虚血や発達期の神経細胞におけるPDGF-B蛋白発現に重要であることを示した。2.ラット新生仔低酸素/虚血脳症では、壊死周囲で生存する神経細胞でPDGF-Bと同β受容体発現誘導があった。新生仔脳神経細胞の保護における役割を示した。3.ラット腎一過性虚血負荷後の再生尿細管上皮にPDGF-Bおよびβ受容体発現がみらた。TrapidilおよびKi6896のPDGF-B阻害剤は腎臓機能回復阻害、尿細管上皮再生抑制を来たした。PDGF-Bは障害からの細胞の再生に重要である。4.砂ネズミの一過性前脳虚血モデルにおける海馬でのPDGF-B発現や視神経切断モデルにおけるPDGF-B発現は、apoptosisに先行して減少、細胞死を免れる領域では増加した。PDGF-Bが神経細胞生存に重要であることを示した。7.人の遺伝性神経変性疾患である淡蒼球ー黒質ールイ体変性症におけるtau遺伝子異常を報告した。遺伝性癲癇ラットの脳においてmossy fiberのhypertrophyを示した。6.脳神経細胞やグリア細胞にHeparin-binding(HB-)EGFが広範囲に発現し、発達や障害で発現誘導があった。脳EGF受容体のligandとして重要であることを示した。(1)砂ネズミの一過性の脳虚血モデルの海馬でのPDGF-B発現を検討した。虚血の後にapoptosisにより選択的に神経細胞死が誘導されるCA1領域の神経細胞では、一過性のPDGF-BmBNA発現誘導があるが、蛋白は急激な減少を来たし、12時間の後には消失した。一方、虚血の後にも神経細胞死を免れるCA3の神経細胞では、PDGF-BのmRNAおよび蛋白発現は持続的な増加傾向を示した。PDGF-Bがこれら神経細胞の虚血後の生存に密接に関与する事を明らかにした。(2)ラットの視神経を栄養血管を保ったまま切断後の網膜神経節細胞および視神経におけるPDGF-B発現を調べた。正常網膜では、網膜神経節細胞とその神経軸索にPDGF-Bが豊富に発現していた。切断の後にはこれらの神経細胞のapoptosisによる死に先行してPDGF-Bの急激な減少が見られた。一方、切断した視神経局所では炎症所見に一致してPDGF-B発現が見られた。これら、2つの研究からPDGF-Bが障害の後の神経細胞の生存に重要な役割をはたす神経賦活因子として作用していることが示唆された。2.我々は、新たにHeparin-binding EGF-like growth factorが脳に広範に発現していることを見い出した。正常発達ラット脳の周産期で発現誘導があり、ダリアおよび神経細胞に豊富に発現することを見い出した。神経組織における細胞増殖および分化に重要であることを示す結果を得た。血小板由来増殖因子B鎖(PDGF-B)が脳神経細胞で、虚血や特定の発達時期に特殊な機構により発現されることを示してきた。今回はPDGF-Bの虚血や発達における機能的役割解明を目的とした。虚血でのPDGF-B機能解明のため、ラット腎虚血再灌流後の再生モデルにtrapidil,Ki6896の2種類のPDGF-B阻害剤を投与した。再生腎尿細管上皮細胞にPDGF-Bおよびα-、β-受容体発現誘導を見い出した。2種類の抑制剤は、虚血後の腎機能不全を増悪させ、また、組織学的にも上皮再生の抑制を示した。(Am J Pathol 1999)。
導入cDNA高度発現による多機能器官再生因子HGFの肺組織傷害再生活性評価

1.目的Hepatocyte growthfactor(HGF)は近年の研究により、多機能器官再生因子であると認識されている。我々は実験的肺線維症において、リコンビナントHGFが肺組織傷害抑制作用を持つ事を報告している。本研究の目的はアデノウイルス・ベクターを用いHGF遺伝子を生体内に導入し、リコンビナントHGF投与では困難である、HGFをin vivo条件で高濃度かつ長期間の持続発現させ、肺傷害抑制効果を検討することである。2.方法(1)肺傷害マウスの作製:マウス(C57BL/6)を用いBleomycin(BLM:100mg/Kg)持続皮下投与によって実験肺線維症マウスを作製した。(3)Adeno vectorとBLMを投与した群(HGF群)とBLMのみ投与した群(BLM群)とで肺傷害の程度、組織内HGF濃度、マウス肝臓内のHGFmRNA発現を比較検討した。3.結果肺内HGF濃度はHGF群では7日目から上昇し、28日目でBLM群(400±88.5ng/g tissue)に比し888±401ng/g tissueと有意に上昇した。肝臓においてratHGFが発現していることをRT-PCR法にて確認した。組織所見ではHGF群では肺線維化は著名に抑制され胸膜直下の変化も少なく、線維化スコアもBLM群に比べ有意に低値を示した(1.8±0.2vs.2.7±0.2)。HGF遺伝子導入による治療が動物モデルにおいて有効であることを裏付けた。1)アデノウイルス・ベクターHGF-cDNA組み込みアデノウイルス・ベクターは、結核研究所濱田博士より、CAGプロモーターを持ったratHGFcDNAを組み込んだアデノウイルス・ベクターAdex1CAHHGFの提供を受け使用した。このアデノウイルス・ベクターはE1領域を欠失させ非増殖性としたもので感染力はあるがウイルス自身は通常感染細胞内で増殖することはできない。293細胞を用いアデノウイルス・ベクターを増殖させ使用した。2)薬剤誘起性肺傷害の作成ブレオマイシン(BLM)を用いてBLM感受性のC57BL/6マウスに浸透圧性ミニポンプを用いてBLM持続皮下投与を行う方法にて薬剤誘起性肺線維症を作成した。3)マウスに対するHGF遺伝子導入及びHGF発現の検討正常マウスに対し4x10^8pfuのアデノウイルス・ベクターを腹腔内に投与し、投与後11日目に屠殺し各臓器のラットHGF濃度をELISA法にて測定した。HGF濃度は、肺、肝臓、腎臓、脾臓でそれぞれ496.1±199.9、181.9±49.9、164.5±3.1、69.9±15.5 ng/g・tissue(n=3)であった。4)薬剤誘起性肺傷害マウスへのアデノウイルス・ベクターによるHGF遺伝子の導入とHGFによる肺組織傷害抑制の検討。2)で用いた肺傷害マウスにアデノウイルス・ベクターを用いてHGF遺伝子の導入を行った。BLM投与開始時にアデノウイルス・ベクターを6x10^8pfuのdoseで腹腔内投与を行った。4週後にマウスを屠殺し摘出肺を病理組織学的検索を行った。BLM単独投与群に比べアデノウイルス・ベクター投与群では肺線維化は著明に抑制されており、線維化の程度を定量化するAshcroftのスコアーでもアデノウイルス・ベクター投与群(1.84±0.15)がBLM単独投与群(2.71±0.19)に比べ有意に低値を示した(p<0.05)。1.目的Hapatocyte growthfactor (HGF)は近年の研究により、多機能器官再生因子であると認識されている。

本研究の目的はアデノウイルス・ベクターを用いHGF遺伝子を生体内に導入し、リコンビナントHGF投与では困難である、HGFをin vivo条件で高濃度かつ長時間の持続発現さえ、肺傷害抑制効果を検討することである。2.方法(1)肺傷害マウスの作成・マウス(C57BL/6)を用いBleomycin (BLM : 100mg/Kg)持続皮下投与によって実験肺線維症マウスを作成した。(3) Adeno vectorとBLMを投与した群(HGF群)とBLMのみ投与した群(BLM群)とで肺傷害の程度、組織内HGF濃度、マウス肝臓内のHGFmRNA発現を比較検討した。3.結果肺内HGF濃度はHGF群では7日目から上昇し、28日目でBLM群(400±88.5ng/g tissue)に比し888±401ng/g tissueと有意に上昇した。肝臓においてratHGFが発現していることをRT-PCR法にて確認した。組織所見ではHGF群では肺線維化は著名に抑制され胸膜直下の変化も少なく、線維化スコアもBLM群に比べ有意に低地を示した(1.8±0.2vs.2.7±0.2)。HGF遺伝子導入による治療が動物モデルにおいて有効であることを裏付けた。
デジタルLAMP法による簡易迅速遺伝子定量技術の開発

DNAプローブを用いたLAMP増幅産物の検出等、デジタルLAMPに適した検出法を検討した。DNAプローブは既にリアルタイムPCRにも利用されているが、最も一般的なTaqMan法は、標的DNAの増幅を行うDNAポリメラーゼの酵素の種類が異なること等から、LAMPには原理的に適用できない。また、そもそもLAMPは標的の増幅産物の大きさが一定でないこと等から、PCRで一般的に行われている多検体の同時検出が困難であった。そこで、今年度は、蛍光消光現象(QP:Quenching phenomenon)を利用した核酸プローブであるQProbeを用いてLAMP増幅産物の検出を試みた。具体的には、LAMP法において必須である4種類のプライマーセット(F3、B3、FIP、BIP)に加えて、F2プライマーとB2プライマーの内側にQProbeを設計した。多くのGM作物に導入されているカリフラワーモザイクウイルス35Sプロモーター(P35S)やダイズの内在性配列であるLectin1(Le1)等を標的に複数のQProbeを設計し、検出の可否を検討した。LAMP増幅産物の検出には、等温増幅蛍光測定装置Genie IIIを用いた。その結果、それぞれの標的を特異的に検出可能な系の開発に成功した。また、これらの検出系において、P35SおよびLe1を同時に検出する目的で、それぞれのプライマーセットと、蛍光波長の異なる2種類のQProbeを混合したところ、二つの標的を同時に検出することも可能であった。以上の結果から、LAMP増幅産物のDNAプローブによる蛍光検出が可能であること、さらに、二種類の標的を同時に検出可能であることが示された。当初の目標であったDNAプローブによるLAMP増幅産物の検出に関しては、QProbeを導入することによって可能となった。ただし、QProbeは蛍光が消光していく様子を観察する系であることから、デジタル解析にはやや不向きである。今後は、蛍光が増幅していく系が開発できないか、DNAプローブを用いた系に関してさらなる検討を進める必要がある。DNAプローブを用いたLAMP増幅産物の検出に関して、QProbeだけでなく、Molecular Beacon等、LAMP技術に適用可能と予想される様々な技術の導入を試みる。最終的には、デジタルLAMPに最適な検出系を採用し、デジタルLAMP検出法を完成させる。さらに、開発した検出法に関して、定量限界等の性能評価を行い、デジタルPCRとの性能比較を行う。当初は、30年度に様々なDNAプローブを検討し最適な系を決定する予定であったが、最初に試したQProbeで良好な結果が得られたことから、31年度に検討予定であった多検体同時検出の検討まで実施してしまった。しかしながら、QProbe以外の蛍光検出系、とくにLAMPの反応が進むにつれ蛍光が増幅する様な系の方が、本研究課題には相応しいことから、31年度には、Molecular Beacon等、新たなDNAプローブを導入する予定である。
絶食ストレスによる性腺機能抑制におけるエストロジェンフィードバックの脳内機構

これまで48時間の絶食ストレス負荷により、視床下部室傍核(PVN)および延髄孤束核(NTS)においてエストロジェン受容体α(ERα)の発現が誘起されることを明らかとし、またこれらの神経核が、絶食ストレス不可による黄体形成ホルモン(LH)分泌抑制に必要なエストロジェンのフィードバック部位であることを明らかにした。そこで、PVNでのERα発現がどのような機序により誘起されるかを解明し、さらにNTSにおけるERα発現ニューロンを同定することを目的として、ラットを用いて実験を行った。卵巣除去を施したラットを用い、48時間の絶食を負荷した。絶食開始より、6、24、30および48時間後に脳を採取し、免疫組織化学によりERαの免疫陽性細胞の有無を確かめた。これに加え、一部の脳切片において、ERαとチロシン水酸化酵素(TH)あるいはドーパミンβ水酸化酵素(DBH)との2重免疫組織化学を行った。また、グルコース拮抗剤の投与によるERα発現の変化の有無も同様の方法を用いて確認した。この結果、PVNおよびNTSにおけるERα免疫陽性細胞の増加は、絶食開始30時間以降に認められた。また、PVNにおいてERα免疫陽性細胞の殆どが、細胞質にTHあるいはDBHを持つことが明らかとなった。さらに、PVNにおいて、ERα免疫陽性細胞に隣接して、THあるいはDBH免疫陽性繊維が認められた。またグルコース拮抗剤の投与によっても、同様のERαの上昇が確認された。以上の結果から、絶食はNTSのA2領域に細胞体をもつノルアドレナリン作働神経におけるERαの発現を促すこと、およびPVNにおけるERα免疫陽性細胞は、ここに投射するノルアドレナリン作働性神経により、ERα発現が誘起されることが示唆された。絶食によるさまざまな生理変化のうち、グルコース利用性の低下が、この発現誘起に関わることが示唆された。絶食ストレスは、エストロジェン依存性に下垂体からの黄体形成ホルモン(LH)分泌を抑制する。本研究では、この抑制系を仲介するペプチドの同定および血糖利用低下の脳内感知機構の同定を目的として実験を行った。絶食時に発現量あるいは分泌量が増加する脳内および消化管ペプチドとして、それぞれmelanin-concentrating hormone(MCH)およびmotilinに注目し、これらの投与がLH分泌に対して抑制作用を持つか否かを確認した。エストロジェンを慢性投与した卵巣除去ラットの第3脳室内へのMCHの投与により、パルス状LH分泌は用量依存性に抑制された。また、motilinの静脈内ならびに脳室内投与によってもLH分泌が抑制され、さらにmotilinのLH抑制効果はエストロジェン処置により顕著となる傾向が見られた。これらの結果より、絶食ストレスによるLH分泌の抑制における、脳内のMCHおよび末梢血中のmotilinの関与の可能性が示されたとともに、エストロジェンがこの抑制系を増強する可能性があることが示唆された。さらに、免疫組織化学により、脳内のすい臓型グルコカイネースの局在を調べたところ、各脳室の上衣細胞およびセロトニン作働性神経の細胞質に局在することが確かめられた。また、上衣細胞食の脳室側の繊毛にはグルコース輸送蛋白が存在することが確かめられた。よって、絶食ストレス負荷による血糖利用性の低下という情報が、上衣細胞あるいはセロトニン作働性神経により感知され、LHのパルス状分泌を制御する機構を抑制するものと考えられた。これまで48時間の絶食

ストレス負荷により、視床下部室傍核(PVN)および延髄孤束核(NTS)においてエストロジェン受容体α(ERα)の発現が誘起されることを明らかとし、またこれらの神経核が、絶食ストレス不可による黄体形成ホルモン(LH)分泌抑制に必要なエストロジェンのフィードバック部位であることを明らかにした。そこで、PVNでのERα発現がどのような機序により誘起されるかを解明し、さらにNTSにおけるERα発現ニューロンを同定することを目的として、ラットを用いて実験を行った。卵巣除去を施したラットを用い、48時間の絶食を負荷した。絶食開始より、6、24、30および48時間後に脳を採取し、免疫組織化学によりERαの免疫陽性細胞の有無を確かめた。これに加え、一部の脳切片において、ERαとチロシン水酸化酵素(TH)あるいはドーパミンβ水酸化酵素(DBH)との2重免疫組織化学を行った。また、グルコース拮抗剤の投与によるERα発現の変化の有無も同様の方法を用いて確認した。この結果、PVNおよびNTSにおけるERα免疫陽性細胞の増加は、絶食開始30時間以降に認められた。また、PVNにおいてERα免疫陽性細胞の殆どが、細胞質にTHあるいはDBHを持つことが明らかとなった。さらに、PVNにおいて、ERα免疫陽性細胞に隣接して、THあるいはDBH免疫陽性繊維が認められた。またグルコース拮抗剤の投与によっても、同様のERαの上昇が確認された。以上の結果から、絶食はNTSのA2領域に細胞体をもつノルアドレナリン作働神経におけるERαの発現を促すこと、およびPVNにおけるERα免疫陽性細胞は、ここに投射するノルアドレナリン作働性神経により、ERα発現が誘起されることが示唆された。絶食によるさまざまな生理変化のうち、グルコース利用性の低下が、この発現誘起に関わることが示唆された。