hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
確率的安全性評価と高安全性制御の機能的な融合による新技術

これは,PRAの立場からは各DFCの出現確率,リスクなどの実際的意味を,制御理論の立場からは故障時の制御性能を積極的に考慮することに相当する.これら両者の整合性に配慮して高安全性制御系設計法を構築した.本年度はその有効性をシミュレーションにより詳細に検証する一方で,PRAの代表的手法であるDynamic Flowgraph Methodologyと本研究で得られた理論との間のイタレーションソフトウエアを,物理的な意味やその観点での整合性に配慮しつつ,前年度本科学研究費補助金により購入したPCワークステーションの高い計算能力を活かして作成した.これにより,計算機上でPRAの高い解析能力と高安全性制御のシステム設計手法が有機的に結びつき,より実用性が高まった.なお,本年度に得られた結果は国際会議2002American Control Conference(5月,アンカレジ(USA))ならびに15th IFAC World Congress on Automatic Control(7月,バルセロナ(スペイン))において発表予定である.
河口－沿岸域の土砂ストックとフローのモニタリングシステムの構築

Xバンドレーダと漁船測深システムによる地形モニタリングシステムを構築し,天竜川河口周辺の地形を連続観測した.観測結果を分析し,出水と波浪による河口砂州の浸食,河口テラスの消長等を調べた:a)河口砂州の浸食パターンと過程を明らかにした.河口砂州の浸食は,大半は出水によるが,波浪の作用により進行する場合も見られた.河口の浸食の程度は出水前の河口幅に依存する.河口砂州がフラッシュする条件は,河口幅別整理できることを示した.b)観測期間中,河口砂州の存在位置は海側から河道内に断続的に変位していた.c)河口テラスは長期的な侵食傾向にあり,2008年からこれまでに80万立方米の土砂が失われた.Xバンドレーダ,漁船測深システムによる観測体制を確立した.2013年の前半は河口幅が極度に狭まった状況が継続した.7月から9月にかけて,河口の最寄り,右岸側にあった河道内砂州の掘削が行われ,最干潮時水位より高い部分の土砂は取り除かれた.9月15日-17日に出水があり,河道内の砂州が浸食し,河口幅が拡大した.ただし,河道内砂州の掘削効果は顕著に現れておらず,河口付近の澪筋はここ数年の出水時の経過とほぼ同様に左岸側に形成された.出水で拡大した河口幅は年内に狭まり,ほぼ出水前の幅となった.天竜川河口の右岸側船着場に停泊する小型船を対象とし,設備面での条件を満たした船を2隻選定して関係者から協力を得るとともに,データロガーやGPSアンテナの設置工事を行った.2013年9月以降,延べ37回の出漁時の操業中ログを取得した.台風18号の出水に伴う河口砂州の地形変化によって航路が変わるなど,得られるデータの特徴をXバンドレーダー画像も併用して把握した.浅すぎると測深値が飽和する課題も発見され,カヤックを用いた測深調査を行うなど対応を検討した.河口地形の解析手法としては,既存システムで得られるデータ量の多い浜名湖今切口の引き潮デルタをモデルケースと位置づけ,沿岸漂砂量の推定方法を検証した.気象庁が配信している波浪推算予測データ(通称GPV-CWMデータ)を沿岸域の外力評価に使用できるかを検討した.GPV-CWMより沿岸方向エネルギーフラックスを算定し,これと河口砂州先端位置の沿岸方向移動速さとの相関を調べたところ,良好な関係性が認められた.GPV-CWMを波浪データの観測値の取得が難しい海域の外力評価に使用できる可能性が示された.前年度に構築したXバンドレーダと漁船測深システムの組み合わせによる河口地形モニタリングシステムを運用し,河口地形と河川流量,波浪の作用の関係を継続的にモニタリングした.(Xバンドレーダ観測)河口テラスの拡大縮小,河口砂州先端位置の変位と河川流量,波浪の関係を調べた.出水があると河口テラスが拡大し,その後,波浪の作用により河口テラスが縮小した.出水があると河口砂州が浸食され,河口砂州先端位置は後退する.その後,波浪の作用により河口砂州先端位置は浸食前の状況に戻る.これらのプロセスについて,河川流量,波浪エネルギーフラックスと一定の関連付けがなされた,(漁船測深システム)平成26年度は,新たに2隻の遊漁船に対して測深システムを追加し,天竜川河口域の地形データ取得量の充実を図った.また,過去に取得された漁船ログによる河口テラスの形状と波浪・河川出水を整理し,台風や出水に対するテラス地形の応答の定量化を試みた.1回の荒天によるテラス先端の侵食あるいは堆積の量を,波高や出水量のみで表現するのは困難であり,河道からイベントで供給される土砂量を応答に組み込む必要があると考えられる.さらに,漁船ログに静的同化手法を適用することで,時空間的に密な地形情報を取得するための解析手法の基礎的な検討を行った.水深の経時変化はサイクリックでないことが多く,時空間内挿のための1次推定値をいかに求めるかが課題として明らかになった.Xバンドレーダにより河口周辺の地形を継続観測した結果を分析し,出水と波浪の作用に伴う河口砂州の浸食パターンと規模を説明した:a)河口砂州の浸食パターンと過程を明らかにした.河口砂州の浸食は,出水によるものが大半を占めているが,波浪の作用により進行する場合も見られた,b)河口砂州の浸食規模と出水規模の関係を調べた.浸食の程度は出水前の河口幅に依存し,また,浸食パターンとの関連を議論し,河口砂州がフラッシュする条件を河口幅別に議論し得ることを示した. c)観測期間中,河口砂州の存在位置は海側から河道内に断続的に変位していた.河道内への変位が継続する間,河口砂州の面積自体は漸増していたが,海側では浸食が生じていた.漁船測深システムを構築した.研究期間中,新たに12隻の小型漁船に対してデータロガーを設置し,取得できる地形データの拡大を図った.うち2隻は,天竜川河口より約1km上流の船溜まりを拠点とする遊漁船であり,河道の縦断面,河川-海域の水深データを測量することが可能となった.

測深システムは,複数隻の漁船で運用され欠測リスクは分散され,高頻度河口域地形のモニタリングが実現した.取得した地形データを用いて,波浪・河川出水とともに整理し,長期および短期間の時間スケールにおける河口テラスの地形変化と,その外力の関係の解明を試みた.長期的にはテラス頂部に大規模な侵食域が生じており,その土砂量は2008年からの5年間に80万立米であった.この侵食傾向は,天竜川からの土砂供給が少ない状況が継続しているためであることが推察された.短期的なテラスの変化については,先端の斜面部の岸沖方向の移動に着目して解析をおこなった.波浪や出水に対して,テラス斜面の移動方向を決める地形変化外力のしきい値については解明が困難であったが,主として波浪エネルギーに比例して岸沖方向に移動することが明らかになった.Xバンドレーダと漁船測深システムによる地形モニタリングシステムを構築し,天竜川河口周辺の地形を連続観測した.観測結果を分析し,出水と波浪による河口砂州の浸食,河口テラスの消長等を調べた:a)河口砂州の浸食パターンと過程を明らかにした.河口砂州の浸食は,大半は出水によるが,波浪の作用により進行する場合も見られた.河口の浸食の程度は出水前の河口幅に依存する.河口砂州がフラッシュする条件は,河口幅別整理できることを示した.b)観測期間中,河口砂州の存在位置は海側から河道内に断続的に変位していた.c)河口テラスは長期的な侵食傾向にあり,2008年からこれまでに80万立方米の土砂が失われた.Xバンドレーダと漁船測深システムの組み合わせた河口地形モニタリングシステムを安定的に運用している.平穏時の継続的なモニタリング,荒天時・出水時に生じる大規模な地形変動を追跡する体制は整っており,データの蓄積を進めた.過去に蓄積したデータの分析と収集しつつあるデータを組み合わせて分析し,河口地形変動の全体像を理解することが最終年度の課題になる.研究全体はおおよそ計画どおりに進捗している.海岸工学漁船による測深システムを継続的に稼働するためのメンテナンス・装置の追加を実施しており,観測の継続については計画どおり実行できている.また,H26年度に実施計画されていた土砂供給過程の統計的モデリングに関しては,高波浪・出水に関する諸量とテラス地形の変化を結びつけるよう検討し,課題を明らかにした.特に高波浪が連続するような場合は漁船ログが少なく,地形の応答が評価できないケースが多かったことからも,Xバンドレーダーの情報と同期・補完する手法を構築する必要がある.また,河川の流動等に関する観測では,比較的規模の大きい出水イベントがなかったため,H27年度に備えて体制・計測手法を検討した.Xバンドレーダによる地形の連続モニタリングシステムは完成した.出水,高波浪のイベントを逃さずに観測する体制が整った.漁船による測深システムが稼働して操業時ログが取得できるようになったことで,本研究の初年度におけるモニタリング手法構築の計画は達成できた.加えて,既存の測深システムにはない課題を発見したこと,大規模な出水により河口砂州が大きく変形した台風18号の前後で操業時ログを取得できたことは,研究を進める上で貴重な情報となった.これらのデータ解析手法の構築については,浜名湖今切口で妥当性の高い沿岸漂砂量を推定できたことで,海域での土砂移動プロセスの評価手法の基礎を固めた.流動観測については出水時の計測機会を逃してしまったが,連携関係にある浜松河川国道事務所より流量データを提供してもらうなど,補足情報の入手によりカバーできるものと考えている.以上のことより,研究はほぼ計画通りに進捗していると考える.当初,大規模なイベント(高波浪,大出水)に備えて補助人員の確保を予定していたが,動員を要する規模のイベントが発生しなかった.このための費用(旅費,消耗品,人件費)が未使用額として生じた.・河道掘削の効果の観測(出水時の流動パターンの変化,再堆積の有無)
ヒト神経芽細胞腫マウス移植株に対する各種制癌剤感受性試験:核磁気共鳴装置(NMR)の応用

ヒト神経芽細胞腫移植株の腫瘍(in vivo)から検出したフェーリエ変換^<31>P-NMRのスペクトルを分析した。化学シフトの相違から、スペクトルはモノエステル、無機リン、クレアチンリン酸、ATP-gamma,a,betaに分析可能であった。Standard Bettlle Colombus Method方式により、制癌剤はLD_<50>の1/3量を投与した。シスプラチン投与時の_<31>P-NMRの変動は、投与15分、30分、1時間後にクレアチンリン酸の上昇と無機リンの低下がみられた。24時間後にも同様の変化が持続した。これらはシスプラチン投与により抗腫瘍効果を受けて、活発な正味の反応であるクレアチンリン酸→クラアチン+無機リンの流れが大幅に抑制され、正常細胞に近い状態となったと考えられた。VP_<16>はLD_<50>の1/2量を増量投与した。スペクトルの変動を分析すると、10分後、1時間後ではコントロールに比較しても著明な変化を認めなかったが、24時間後ではクラアチンリン酸及びATP-betaの平低化が著明であった。VP_<16>投与により、acidosisを含めて腫瘍細胞のViabilityの低下が考えられた。さらに主題を少々離れるが、基礎実験として組織の阻血効果を見るためマウスを用いて腎を一定時間阻血し、腎組織からの_<31>P-NMRのスペクトルを分析した。その結果、約60分の阻血期間中のgamma,a,beta-ATPのスペクトルは失われていた。Reperfusion後、beta-ATPのスペクトルの減少が顕著に見られた。gamma,a-ATPのスペクトルは15分後に復帰した。beta-ATPのスペクトルは徐々に上昇し、repefusion2日後に正常と同様の値まで復帰し、スペクトル全体として正常状態に復帰した。ヒト神経芽細胞腫移植株の腫瘍から検出したフェ-リ変換^<31>PーNMRのスペクトルを分析した。無機リン酸とリン酸化合物のすべてのリンを検出した。化学シフトの相違からスペクトルはモノエステル,無機リン,クレアチンリン酸,ATPγのβの分類した。Cisplatin投与時の^<31>PーNMRの変動は投与1時間後にクレアチンリン酸の上昇と機機リンの低下がみられた。また24時間後には、正常細胞つまりコントロ-ルに近い状態に戻る傾向を示した。ちなみにCisplatinはLD_<50>の1/3量を投与した。スペクトルから腫瘍細胞はCisplatin投与による活発な正味の反応であるクレアチンリン酸→クレアチン+無機リン酸が抑制され,正常細胞に近い状態となった考えられる。Vp16はLD_<50>の1/2量を投与した。Vp16投与のスペクトル変動を分析すると,10分後,1時間後ではコントロ-ルに比較しても著明な変化を認めないが,24時間後では,クレアチンリン酸およびATPβの平低下が著明であり,腫瘍細胞のViabilityの低下が考えられた。二薬剤の結果より,Cisplatinでは制癌解果が顕著であり,即効制があると考えられるに至り,Vp16では殺癌細胞効果が主であるが,即効制はCisplatinに比較してやや劣るように考えられる。しかし今後もその効果については,他の薬剤投与時のスペクトル変動を比較して,経時的なスペクトルを計測して,抗腫瘍剤の発現開始時間,作用持続時間,作用終了時間を明確にすることにしたい。また,癌遺伝子と染色体異常の有無が腫瘍細胞の薬剤低抗性に対する変化を有するか否かを次年度,次々年度の課題として研究を進めたいと考えている。ヒト神経芽細胞腫移植株の腫瘍から検出したフェーリエ変換^<31>P-NMRのスペクトルを分析した。無機リン酸とリン酸化合物を検出した。化学シフトの相違から、スペクトルはモノエステル、無機リン、クレアチンリン酸、ATP-γ、α、βに分類可能であった。シスプラチン投与時の^<31>P-NMRの変動は、投与15分、30分、1時間後にクレアチンリン酸の上昇と無機リンの低下がみられた。また、24時間後には正常細胞、つまりコントロール群に近い状態に戻る傾向を示した。Standard Bettlle Colombus Method方式により、シスプラチンはLD_<50>の1/3量を投与している。スペクトルから腫瘍細胞はシスプラチン投与により抗腫瘍効果を受けて、活発な正味の反応であるクレアチンリン酸→クレアチン+無機リンの流れが大幅に抑制され、正常細胞に近い状態となった。VP16はLD_<50>の1/3量で変化が著明でなかった。LD_<50>の1/2量に増量した。スペクトルの変動を分析すると、10分後、1時間後ではコントロールに比較しても著明な変化を認めない。しかし、24時間後ではクレアチンリン酸及びATP-βの平低化が著明であった。VP16投与により、腫瘍細胞のviabilityの低下が考えられた。現在まで上の2薬剤の投与結果のみではあるが、シスプラチンではより制癌効果が顕著であり即効性があると考えている。VP16は殺癌細胞効果が主であるが、投与10分後、1時間後の変化はあまりなく、即効性はシスプラチンに比較してやや劣るように考えられる。今後もこれらの効果については他の薬剤によるスペクトル変動を分析し、経時的な観察を行い、抗腫瘍剤の発現開始時間・作用持続時間を明確にしたい。ヒト神経芽細胞腫移植株の腫瘍(in vivo)から検出したフェーリエ変換

^<31>P-NMRのスペクトルを分析した。化学シフトの相違から、スペクトルはモノエステル、無機リン、クレアチンリン酸、ATP-gamma,a,betaに分析可能であった。Standard Bettlle Colombus Method方式により、制癌剤はLD_<50>の1/3量を投与した。シスプラチン投与時の_<31>P-NMRの変動は、投与15分、30分、1時間後にクレアチンリン酸の上昇と無機リンの低下がみられた。24時間後にも同様の変化が持続した。これらはシスプラチン投与により抗腫瘍効果を受けて、活発な正味の反応であるクレアチンリン酸→クラアチン+無機リンの流れが大幅に抑制され、正常細胞に近い状態となったと考えられた。VP_<16>はLD_<50>の1/2量を増量投与した。スペクトルの変動を分析すると、10分後、1時間後ではコントロールに比較しても著明な変化を認めなかったが、24時間後ではクラアチンリン酸及びATP-betaの平低化が著明であった。VP_<16>投与により、acidosisを含めて腫瘍細胞のViabilityの低下が考えられた。さらに主題を少々離れるが、基礎実験として組織の阻血効果を見るためマウスを用いて腎を一定時間阻血し、腎組織からの_<31>P-NMRのスペクトルを分析した。その結果、約60分の阻血期間中のgamma,a,beta-ATPのスペクトルは失われていた。Reperfusion後、beta-ATPのスペクトルの減少が顕著に見られた。gamma,a-ATPのスペクトルは15分後に復帰した。beta-ATPのスペクトルは徐々に上昇し、repefusion2日後に正常と同様の値まで復帰し、スペクトル全体として正常状態に復帰した。
骨組織へのバイオターゲティングに関する研究

骨組織の2/3は無機質であり、その大部分はハイドロキシアパタイト(HA)である。したがって、HAに対する親和性を薬物に付与すると、その薬物は骨に選択的に作用する可能性が高い。我々は、HAに親和性を示すアスパラギン酸の連続配列(Asp)_6で薬物を修飾すると、その薬物は骨に選択的な作用を示すことを証明した。次に、HAに親和性を示すと考えられるγカルボキシルグルタミン酸(Gla)による薬物修飾について検討した。蛍光物質であるdansilに(Gla)残基を1-3個結合させた化合物を作製した。(Gla)残基の数を増加させるとHAに対する親和性が増加した。次に、これらの化合物をマウスに皮下注射し、蛍光の分布を検討した。(Gla)_3-dansilを投与した場合に、骨に特異的に蛍光が分布しおり、その他の組織には蛍光が観察されなかった。そこで、(Gla)_3-estradiolを作製し、この化合物の骨特異性について、卵巣摘出(OVX)マウスを用いて検討をおこなった。OVXマウスにおいては、骨量の減少と子宮の萎縮が起き、OVXマウスにestradiolを投与すると、骨量の回復と子宮の肥大が起きる。OVXマウスに(Gla)_3-estradiolを投与した場合は、骨量の回復が起きたが、子宮の肥大は観察されなかった。この結果は、(Gla)_3により薬物を修飾すると、その薬物は骨に選択的に作用することを示している。EstradiolはMCF-7細胞(ヒト乳癌細胞株)の増殖を刺激する。(Gla)_3-estradiolはこの細胞の増殖を刺激しないこと、(Gla)_3-estradiolのエストロゲン受容体に対する親和性が低かったことから、(Gla)_3-estradiolはestradiol様作用を示しにくいと考えられる。(Gla)_3-estradiolが骨に特異的に作用するメカニズムとしては、この化合物が骨表面に特異的に吸着し、骨吸収の過程で修飾部位が切られ、活性型のestradiolが放出され、骨に特異的に作用が表れることが考えられる。
画像上のオブジェクトに動きを与える研究

本研究は静止画像の中のオブジェクトに動きを与える研究である。静止画の中でもアニメやゲームで用いられるような非写実的な表現に着目して研究を行っている。本研究ではこのような2次元の静止画で表現されたものに動きをつけるために、2次元の情報から3次元の情報を生成し、その3次元空間の中で視点を変えたり関節を動かしたりすることで、動きを付けるという手法を用いている。ここで課題となるのが、2次元の情報から3次元の情報を作ることである。本研究ではその解決法の一つとして、異なる視点から見た2枚のイラストを用いることで、3次元情報の生成を行った。この手法を用いることで、ある程度の3次元情報を生成することは可能になるが、2枚の静止画を用意する必要があることや、画像間での対応付け及び遮蔽部分の補完に手間がかかるという問題があった。この補完作業の手間を減らすために補完の自動化を試みた。As-Rigid-As-Possible Image Registration for Hand-drawn Cartoon Animationという既存手法を応用させて補完の自動化を試みた。この手法はソース画像とターゲット画像を用意し、ソース画像を変形させてターゲット画像に近づけるという手法である。ターゲット画像に遮蔽された領域があっても、ソース画像を変形させることで遮蔽領域の補完ができるのではないかと考えたが、本研究ではソース画像とターゲット画像として、異なる視点から描かれた2枚のイラストを用いるため、画像間の対応付けが難しく、変形がうまくいかなかった。対応付けをあらかじめ手動で行ったとしても、遮蔽された領域の扱いは難しく、遮蔽部分を補完できるような変形はできなかった。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は静止画像の中のオブジェクトを動かす研究である。静止画の中でもアニメやイラスト調のキャラクタを動かすことに着目している。キャラクタに動きを与えたアニメーションを作成するためには、何枚もの絵を描くことが必要であるが、この作業は非常に手間がかかるものである。本研究では複数視点からのイラストを用いることで、キャラクタに任意の姿勢を付けることを実現させるものである。このことにより、作業の手間を減らすことができると考えている。平成25年度の研究として主に2つの研究を行った。1つめはキャラクタの動きに関する研究である。アニメ調のキャラクタの動きにおいては、動きの速さを強調したり動き自体を誇張したりして表現されることが多い。そのため、モーションキャプチャで取得した実際の動きをアニメ調のキャラクタに適用すると違和感が生じてしまう。この違和感を低減するために、モーションキャプチャから取得した動きの速さを強調し、微細な動きの低減を行った。2っ目の研究は複数視点からの静止画を用いて、任意の姿勢を作る研究である。手描きのイラストは正確な3次元構造を持っていないことが多く、複数視点からの入力があっても3次元構造を復元することが困難である。そこで、本研究では手描きのイラストから3次元構造を復元することなく、任意の視点からの形状を生成することを試みている。これは各イラストの特徴点を線形補間することで実現できるが、特徴点の対応付けを全自動で行うことは非常に困難である。しかし、手動で特徴点を対応付けることは非常に手問のかかる作業となってしまうため、ユーザインタフェースの改良の研究も行っている。今年度は異なる視点から描かれた2枚の静止画のキャラクタのイラストを用いて、そのキャラクタに動きを与えるための研究を行い、国際論文誌、国内会議で発表を行った。具体的には、2.5次元モデルというものを用いてキャラクタに動きを与える。2.5次元モデルとは変形するビルボードを奥行き方向に重ねたモデルであり、2視点の間のキャラクタの見え方を、奥行きを考慮して表現できるモデルである。手描きのイラストは正確な3次元構造を考慮して描かれていないことが多く、イラストを3次元モデルにするときに矛盾が生じ3次元モデリングが困難な場合があるが、2.5次元モデルはこのような3次元モデリングが困難な形状でもモデリングを行うことができ、3次元空間での操作を可能としている。本研究では手描きのイラストを用いて2.5次元モデリングを行うためのワークフローの提案とそれを実現するシステムの開発を行った。具体的なワークフローは次の通りである。まず、ユーザは異なる視点から描かれた2枚のキャラクタのイラストとそれが描かれた向きを入力する。次に、システムは入力となるイラストを目や口などの閉領域に分割し、目と目、口と口といったようなイラスト間での閉領域の対応付けを自動で行う。対応付けには閉領域の類似度を用いる。閉領域の色や面積、位置を考慮して閉領域間の類似度を計算し、類似度が最も高いものを対応付ける。そして、対応付けられた閉領域の3次元空間での位置を推定する。その後、各閉領域の輪郭線を対応付ける。このようにして2.5次元モデルが生成される。2.5次元モデルは3次元空間に存在し、視点に応じてビルボードの形状を変形させることで、3次元空間での見た目の変化が実現でき、3次元空間での操作が可能となる。本手法では、既存の手描きのイラストを入力とすることで、既存手法に比べ2.5次元モデルの作成を容易にすることも可能にした。

本研究ではこのような2次元の静止画で表現されたものに動きをつけるために、2次元の情報から3次元の情報を生成し、その3次元空間の中で視点を変えたり関節を動かしたりすることで、動きを付けるという手法を用いている。ここで課題となるのが、2次元の情報から3次元の情報を作ることである。本研究ではその解決法の一つとして、異なる視点から見た2枚のイラストを用いることで、3次元情報の生成を行った。この手法を用いることで、ある程度の3次元情報を生成することは可能になるが、2枚の静止画を用意する必要があることや、画像間での対応付け及び遮蔽部分の補完に手間がかかるという問題があった。この補完作業の手間を減らすために補完の自動化を試みた。As-Rigid-As-Possible Image Registration for Hand-drawn Cartoon Animationという既存手法を応用させて補完の自動化を試みた。この手法はソース画像とターゲット画像を用意し、ソース画像を変形させてターゲット画像に近づけるという手法である。ターゲット画像に遮蔽された領域があっても、ソース画像を変形させることで遮蔽領域の補完ができるのではないかと考えたが、本研究ではソース画像とターゲット画像として、異なる視点から描かれた2枚のイラストを用いるため、画像間の対応付けが難しく、変形がうまくいかなかった。対応付けをあらかじめ手動で行ったとしても、遮蔽された領域の扱いは難しく、遮蔽部分を補完できるような変形はできなかった。研究成果を国際論文誌および国内会議で発表することができ、また国内会議では優秀研究発表賞を受賞できたことから研究は順調に進展していると判断する。27年度が最終年度であるため、記入しない。静止画に動きを与えるための手法として2.5次元モデリングワークフローを提案したため、今後は2.5次元モデルをより効率よく作成できるような手法の研究を行う。現在のシステムでは、入力となるイラストに遮蔽部分がある場合、遮蔽された領域をユーザが補完する必要があり、その作業に手間が生じてしまっている。そこで、この手間を軽減するために遮蔽された部分の推定を行えるような手法の開発を行っていく予定である。イラストの特徴点を抽出する手法を既存手法で試みていたが予想以上にうまくいかなかったため、インタフェースの改良をする必要が生じ、進捗にやや遅れが生じる可能性がある。イラストの特徴点を効率よく対応付けるためのユーザインタフェースの考案と開発を行う。また、評価実験を行うことで、本研究での提案システムの有用性を評価する。
国連人権理事会における人権保障メカニズムの研究

国連人権理事会を創設した2006年3月の国連総会決議60/251は、「理事会が、重大かつ組織的な侵害を含む、人権侵害の事態に対処」すべきことを定める。新設の普遍的定期審査(UPR)については、基本的に人権侵害事態対処機能とは異なる趣旨のメカ二ズムであることが確認される一方、「アラブの春」の文脈では、人権理事会の活動にその発足以来はじめて積極的なアプローチが見られた。しかし、その常態化は困難であり、特別手続や人権高等弁務官などによる注意喚起が、人権理事会の審議や決議の「引き金」となるメカニズムを確立させることが必要である。人権理事会の創設決議である2006年3月の国連総会決議60/251は、創設5年後に「理事会の活動と機能を見直す(review)」ことを理事会に要求しており、そのための作業部会が2010年10月と2011年2月に開催され、その検討結果が2011年3月の人権理事会において採択された。この間、創設後の理事会の活動の評価をめぐって国家、NGO、専門家など様々な主体により、また様々な観点から議論がなされた。科研費が2010年10月に追加採択されたという事情もあり、22年度はまず、この議論のプロセスを丹念に追い、その議論に見出される各行動主体による理事会の評価を整理、分析することを作業の中心に置いた。それにより、国際社会の各主体がそれぞれ人権理事会をどう位置づけ、何が問題点・課題であると考えているかが明らかになるからである。「見直し」の検討結果の内容は非常に妥協的なものであり、各主体の立場が大きく異なっていることを物語っている。たとえば新たに導入された普遍的定期審査(UPR)に関しては、審査が国連加盟国すべてを一巡した後の第2巡目以降にフォーカスされるべき点、各国に公平に審査参加の機会を保証するための手続、諸勧告に対する被審査国の態度表明の方式、受け入れた勧告に対するフォローアップの方法、国内人権委員会やNGOの審査への参加の有無、事務局を担当している国連人権高等弁務官事務所の役割などの問題をめぐって、玉虫色の決着となった。概ね、欧米諸国や日本、韓国、NGO等は制度の改革・強化に前向きであり、それに対して、アジア・アフリカ諸国の多くやイスラム諸国、ロシア等は、「対話と協力」を重視する立場から現状維持に拘泥する傾向が見られた。筆者は以前に「UPRがその典型であるように、国家主導型の枠組みが強化されつつある状況が認識されねばならない」と人権理事会の現状評価を述べたことがあるが、「見直し」のプロセスの議論とその分析をふまえ、この点についてさらに検証を進める予定である。本年度は、本研究が昨年度10月の追加採択だったために実現できなかった人権理事会の会期傍聴・調査を行なうことができた(2011年9月の第18会期)。筆者は2009年の論文で「国家主導型の枠組みが強化されつつある」という人権理事会の現状認識を述べたことがあるが、これを検証する恰好の機会となった。2011年は「アラブの春」の影響が人権理事会にも及び、理事会創設以降の「停滞状況」を覆すような展開が見られたので、人権理事会の動向を詳細に追うとともに、自らの仮説の見直しも含む新たな視座を得ようとした。審議の状況に加えて、国連事務局担当官や国際人権NGOへの聞き取りもふまえて、新たな国際政治環境が理事会の行動や意思決定に少なからぬ変化をもたらしており、人権高等弁務官、特別報告者等の専門家、NGOの「復権」も一定程度見られることも確認できた。人権理事会の人権保障メカニズムの2つの柱ともいえる普遍的定期審査制度と特別手続については、「アラブの春」の文脈の中で観察する限り、異なる評価に至らざるをえない。普遍的定期審査は人権侵害事態への対処として機能したようには見えない。とりわけリビアやシリアに関する審査は、実態や国連機関の動向を反映せず、人権侵害事態への対処として当該国に圧力を及ぼすという機能からはかけ離れていたといわざるをえない。これに対して、特別手続は人権高等弁務官とともに、人権理事会に対して注意喚起や助言を行い、理事会の審議や決議の「引き金」となる役割を果たしていたといえる。もっとも、2011年に見られた理事会の動向の継続は予測不能であり、むしろ常態化は困難とも思われ、人権高等弁務官や特別報告者等の行動を通じて一定程度実質化しつつあるとはいえ、「引き金メカニズム」が制度的に確立、整備されることによって担保されることが肝要である。なお、研究課題に直接関わる本年度の研究成果として、「国連人権理事会の大規模人権侵害への対処機能に関する一考察」(国際人権22号、2011年11月)がある。

本年度も昨年度同様人権理事会の会期傍聴・調査を行なうことができた(2012年9月の第21会期)。2011年の「アラブの春」という草の根の市民の運動に起因する国際政治環境の変化を受けて、人権理事会はその創設以来はじめて活性化し、人権理事会にとって画期となるかもしれない先例をいくつか作った。そしてそのmomentumは現在も基本的に続いている。しかし、そもそも国際社会の中核的な国際人権保障機関である人権理事会が「重大かつ組織的な侵害を含む人権侵害の事態に対処」する(理事会を創設した2006年3月の総会決議60/251・3項)というその本来の機能を実効的に果たしているか、また果たしうるかという本質的な問題には、未だ明確な解答はない。本年度もかかる問題について一定の示唆を得るべく研究・調査を進めた。その上で鍵となるのがアナン前事務総長が提唱した2重のアプローチ(dualapproach)である(2006年11月の理事会第3会期へのメッセージ)。これは、特定国・地域の人権侵害事態に対処するとともに、普遍的取り組みを同時に実現するというものである。前者のメカ二ズムの典型が特別手続であり、後者のメカ二ズムが普遍的定期審査である。新設の普遍的定期審査(UPR)については、現時点では基本的に人権侵害事態対処活動とは異なる趣旨のメカ二ズムであると評価せざるをえない一方、人権侵害事態対処機能という点で中心的な役割を果たしているのが特別手続(および、人権高等弁務官、専門家調査委員会)であることを会期傍聴・調査等を通じて確認することができた。今後、かかる特別手続等の役割・機能をさらにいっそう実証的に分析し、国際人権保障総体の中に正確に位置づけるという重要な課題が突きつけられている。「国家主導型の枠組みが強化されつつある」という従来の人権理事会に対する現状認識は、「アラブの春」における理事会動向をふまえて一定程度見直ししなければならないとはいえ、国家、人権高等弁務官、特別手続における専門家、NGO等の行動に影響を及ぼす様々な要因が顕在化していることにより、現実に即して理事会の人権保障メカニズムの機能を評価する上で、多様な材料や視点を得られている。24年度が最終年度であるため、記入しない。アナン前事務総長は、人権理事会が追求すべき人権侵害問題に対するアプローチとして「二重のアプローチ(dual approach)」について言及している(2006年11月の理事会第3会期へのメッセージ)。前者のメカニズムの典型が特別手続であり、後者のメカニズムが普遍的定期審査である。本年度も、この「二重のアプローチ」の実現が可能であるかという観点から、引き続き特別手続と普遍的定期審査を中心に研究を進める。その際、両者の制度の目的・性格を再度見直しした上で、それに即した評価、問題点の指摘、課題の提示を行いたいと考えている。
泌尿器系の器官・組織形成異常の形成機構の解明と治療・予防法の開発

腎・尿路系の正常・異常な発生過程に関して、遺伝子改変動物、子宮外発生法、組織計測と数理解析などを用いて、収斂伸張や上皮幹細胞増殖調節などによる尿管上皮の伸長など器官形成、ならびにネフロン数調節などの組織形成の機構を解析した。器官形成について、尿管の伸長に収斂伸長機構が寄与すること、尿管上皮幹細胞数の増加にinterkinetic nuclear migrationが関与すること、尿管・腎臓の発生におけるWnt5a/Ror2シグナルの役割などを明らかにした。組織形成について、子宮外発生法により胎生期にACTH産生細胞を生着させ、生後の影響について成熟期に至ったマウスの臓器標本を解析中である。腎および尿路系の位置・形態異常に関して、子宮外発生法を用いて、収斂伸張(CE)機構による上皮管腔構造の伸長、ならびにネフロン数の調節に関する機構を解析するため、発生中のマウス胎児に生理活性物質、機能性腫瘍細胞を注入し、その効果を解析している。ネフロン数の増加については、当教室で確立しているACTH産生腫瘍細胞株AtT20細胞を注入・生着させる系を用いて、ネフロン形成が進行する胎生中・後期に注入し、ネフロン数の増加効果、組織形成への効果を検討し、さらに出生後の腎機能、血圧等への影響を対照群と比較検討するための予備実験を進めている。CE機構については、前提となるこの機構そのものが尿管伸張機構として未確立の点が残るため、改めて厳密な細胞数、細胞増殖の計測を行い、尿管伸張にCE機構が関与する証拠となる知見を得た。さらに幹細胞増殖調節機構であるinterekinetic nuclear migrationの尿管上皮における存在を示す知見を得て、さらにこれにより増殖した幹細胞が尿管伸張と腎臓の組織形成にも関わることを示唆する知見を得た。これらの基礎情報は、子宮外発生法による実験から得られる結果を的確に解析し、器官形成機構を解明するための重要な基盤となる。引き続き、腎および尿路系の位置・形態異常に関して、収斂伸張(CE)機構による上皮管腔構造の伸長、ならびにネフロン数の調節に関する機構を解析するため、基本となる細胞数等の厳密な計測と解析に加えて、発生中のマウス胎児に機能性腫瘍細胞を注入し、その効果を解析した。ネフロン数の増加については、ACTH酸性腫瘍細胞株AtT20細胞を注入・生着させる系を用いて、ネフロン形成が進行する胎生後期に注入し、ネフロン数への増減など組織形成への効果を検討し、出生後の腎機能、血圧等への影響を対照群と比較検討するための実験を進めた。その過程で、腫瘍細胞注入による生後の成長への効果が過大となる傾向を認めたため、注入時期を胎生後期とし、また子宮内注入により経腟分娩を可能として、生後成長への影響を最小にとどめるように実験系を改良して実験群を作成し、組織学的解析を進めている。これにより、本実験系は泌尿器系に留まらない臓器系の器官・組織形成機構の解明と治療・予防法の開発に有用であることが示された。尿管におけるCE機構については、尿管伸張機構について厳密な細胞数、細胞増殖の計測を行い、尿管伸張にCE機構が関与する証拠となる知見を得た。さらに幹細胞増殖調節機構であるinterekinetic nuclear migrationの尿管上皮における存在とその発生時期による変化を明らかにし、これにより増殖した幹細胞がCE機構のみならず長軸方向への移動により尿管伸張と腎臓の組織形成にも関わることを示唆する知見を得た。これらの基礎情報は、子宮外・内発生法による実験から得られる結果を的確に解析し、器官・組織形成機構を解明するための重要な基盤となる。子宮外発生法および子宮内胎児注入法を用いて機能性腫瘍細胞をマウス胚に注入して生着させ、腫瘍細胞が分泌するACTHによるネフロン数他組織形成への効果を調べる実験を、生後成長への効果を観察しつつ注入時期・方法を調整・改良し、方法論をほぼ確立することができた。尿管が伸張して腎臓が「上昇」する器官形成期については、総細胞数等の計測・解析から、CE機構が関わること、さらにその前提となる組織幹細胞数の調節に関わるinterkinetic nuclear migration (INM)が尿管にも存在し、さらに発生時期により差異があることを確認し、尿管伸張にも関係すること示唆的所見を得た。これらは器官・組織形成機構の実験的解明の重要な基盤となる知見であり、全体としておおむね順調に研究は進展している。腎および尿路系の位置・形態異常ならびに組織形成の異常に関して、子宮外発生法を用いて、収斂伸張(CE)機構による上皮管腔構造の伸長、ならびにネフロン数の調節に関する機構を解析するため、発生中のマウス胎仔に生理活性物質、機能性腫瘍細胞を注入し、その効果を解析した。このうちCE機構については昨年度までに得られた解析結果の確認実験を追加し、尿管の伸長にCE機構が寄与すること、さらに尿管の幹細胞数の増加にinterkinetic nuclear migration (INM)が関わることを明らかにし、尿管のINM関係部分は論文発表、それ以外の所見についてさらに論文作成中である。ネフロン数の調節については実験をさらに進めた。当教室で確立しているACTH産生腫瘍細胞株AtT20細胞をマウス胎仔に注入・生着させる系を用いて、注入時期、注入細胞数を種々調整した結果、生後長期生存可能な実験系を確立した。

それにより、ネフロン形成が進行する胎生後期にAtT20細胞を注入し、ネフロン数の増加効果、組織形成への効果を検討し、出生後の腎機能、血圧等への影響を対照群と比較検討するための個体を作成した。さらに本研究の目的の一つでもある、本実験法の他臓器系への応用の可能性を検討するため、腎臓に加えて脳、消化器系、呼吸器系など他の主要臓器への影響も並行して比較検討するべく、生後直後から12週までの多数個体から臓器の標本を作成し、現在順次形態学的および生化学的な解析を進め、予備的な所見を得ている。また脳神経系への影響を検討するため、生後の行動実験も標本採取前に行った。これらの解析結果がまとまり次第順次学会・論文発表を行う予定である。腎・尿路系の正常・異常な発生過程に関して、遺伝子改変動物、子宮外発生法、組織計測と数理解析などを用いて、収斂伸張や上皮幹細胞増殖調節などによる尿管上皮の伸長など器官形成、ならびにネフロン数調節などの組織形成の機構を解析した。器官形成について、尿管の伸長に収斂伸長機構が寄与すること、尿管上皮幹細胞数の増加にinterkinetic nuclear migrationが関与すること、尿管・腎臓の発生におけるWnt5a/Ror2シグナルの役割などを明らかにした。組織形成について、子宮外発生法により胎生期にACTH産生細胞を生着させ、生後の影響について成熟期に至ったマウスの臓器標本を解析中である。子宮外発生法を用いて機能性腫瘍細胞をマウス胚に注入して生着させ、腫瘍細胞が分泌するACTHによるネフロン数他組織形成への効果を調べる実験を予定通り進めている。また、尿管が伸張して腎臓が「上昇」する器官形成期については、詳細な総細胞数等の計測・観察から、CE機構が関わること自体を確認し、さらにその前提となる組織幹細胞数の調節に関わるinterkinetic nuclear migrationが尿管にも存在することを発見し、尿管伸張等との関係についても示唆的所見を得た。器官形成機構の実験的解明の重要な基盤となる知見であり、全体としておおむね順調に研究は進展している。子宮外・子宮内発生法によるマウス胚への腫瘍細胞注入実験を進め、実験方法を最終的に確立し、腎臓におけるネフロン数の増減等のみならず他の臓器の組織形成に与える影響を調べ、他の臓器系への応用・展開について検討する。さらに出生後、児を成長させ、疾病と胎生期・新生児期に確認された組織形成における変化との関連を調べる。腎臓の「上昇」など器官形成期については、INMなど基本的情報についての新知見をまとめた論文を発表したが、その後確認できたCE機構など知見等を続報として論文発表し、さらにそれを基盤情報として尿管周囲への注入実験を引き続き行い、効果を調べる。発生学子宮外発生法によるマウス胚への腫瘍細胞注入実験を進め、腎臓におけるネフロン数の増減等のみならず他の臓器の組織形成に与える影響を調べ、他の臓器系への応用・展開について検討する。腎臓の「上昇」など器官形成期については、まず新知見であるCE機構など新知見を論文にまとめ、さらにそれを基盤情報として尿管周囲への注入実験を引き続き行い、効果を調べる。組織形成期の子宮外および子宮内発生法による注入実験は予定通り行ったが、器官形成期については引き続き基礎的知見の確認のための観察実験を主に行ったため、薬品、実験動物の購入量が減少した。
吃音は聴覚タイミングエラーで生じる－脳磁図と拡散テンソル解析－

吃音(きつおん)症の特徴として、外的に聴覚タイミングを付加すると流暢に話せるようになる。つまり、聴覚におけるタイミングエラーが吃音者に生じていると考えられます。そのため、私の研究は片耳ずつ純音聴覚刺激を行い、脳磁図での聴覚野の反応に対して位相同期解析を行いました。また、MRIでの脳の白質路の比較を検討しました。その結果、吃音者は聴覚タイミングのエラーを示していることが分かり、吃音の脳研究を前進する結果を得ることができた。平成25年度の研究概要は、「純音聴覚刺激に対する脳磁図センサの位相同期係数(PLF)及びセンサ間の位相同期度(PLV)をMATLABソフトウェアで計算し、吃音者での位相同期異常を証明する」ことである。位相同期を行うために、パソコンで、rawデータから不要なアーチファクトを取り除く、パラメーターと刺激時間を取り出し、全チャンネルをウェーブレット解析し、位相同期係数(PLF),位相同期度(PLV)を計算できるプログラムをMATLAB上で作りあげました。実際の聴覚刺激、250Hz, 1000Hz, 4000Hzの純音刺激に対して、両側の聴覚野として反応の最大なチャンネルを選び、位相同期係数(PLF),位相同期度(PLV)を計算しました。100ms前後の728Hz帯域にピークを持つ波形が算出できた。健常成人15名、吃音者15名のデータを、1つ1つ抽出したところ、右半球の位相同期係数(PLF)の値が健常成人に比べ、有意に吃音群が増加していた。さらに、位相同期度(PLV)は健常成人に比べて、吃音群が増加していた。これらの意義としては、吃音群の右半球の代償変化または原因をとらえた発見であり、吃音は「聴覚タイミングエラー」を支持する結果を得ることができた。この発見は「位相同期」という新しい手法を使うことにより、可能となった。これらのデータを整理し、現在はNeuroscience, NeuroImageなどに向けて論文執筆している最中である。平成26年は、吃音者の脳の白質の形態学的な違いを解析することを行った。以前撮像したMRIのデータ吃音者15人分、健常成人15人分をパソコンに移した。拡散MRIとは水分子の拡散運動をみたもので、傾斜磁場を変化させて3次元に走行する白質を解析できるようになり、今回のMRI撮影では15方向の傾斜磁場を加えたデータがある。Linuxのパソコンにて、The FRMIB Software Libraryのソフトをインストールを行った。このThe FRMIB Software Libraryのソフトを使って、拡散MRIのデータから、まずFA(拡散異方性)を抽出することができた。非線形レジストレーションから、標準化を行い、スケルトン化(白質線維の走行の可視化)をした。そこで、吃音群と健常郡の差を解析した結果、吃音群は健常群よりも左上縦束の白質路のFAの値が低下していることを発見した。また、白質路を3Dで表示できるトラクトグラフィーは、DTI studioのソフトウェアを用いて行うことにしていた。トラクトグラフィーでの表示データと、The FRMIB Software Libraryで得たデータとの相互関係を合わせることに時間がかかっている。ただ、以前から言われているように、吃音者は左半球の機能低下を言われているが、解剖学的な白質の変化を示した文献は少ない。運動企画野を結ぶ上縦束、側頭葉の一次聴覚野を関連する聴放線の可視化の作業に時間をかける必要がある。「吃音は聴覚タイミングエラーか?」という仮説を確かめるために、本研究を行ってきた。吃音の興味深い特徴の一つとして、メトロノームなどの外的タイミング合わせると、流暢に話せるようになる。そのため、吃音は「聴覚タイミング障害」と推測できる。聴覚タイミングを「位相同期」という指標を用いて測定する。吃音者の位相同期反応を調べるために、健常成人15名、吃音者15名の脳磁図検査でのN100mの反応を調べた。純音聴覚刺激に対する脳磁図センサの位相同期係数(PLF)は、吃音群の右聴覚野でのα帯域では健常者よりも有意に値が大きかった。吃音頻度とPLFには正の相関を示した。また、両側聴覚野のセンサ間の位相同期度(PLV)は、吃音群のβ帯域は健常群より有意に値が大きかった。拡散テンソルMRIは、従来のT1, T2強調画像とは全く違った性質の画像である。様々な角度の傾斜磁場をかけ、白質線維の中に存在する水分子の拡散異方性を数値にしたものである。拡散テンソルMRIから、Linuxパソコン上で、The FRMIB Software Libraryを起動することにより、拡散異方性FA値を計算を行った。さらに非線形レジストレーションし、標準化を行い、スケルトン化して、白質路を描出を試みた。その結果、吃音群は健常群とは異なる拡散異方性FA値を示すことが分かった。この研究で得られた結果は、英文雑誌に投稿している途中である。

そのため、私の研究は片耳ずつ純音聴覚刺激を行い、脳磁図での聴覚野の反応に対して位相同期解析を行いました。また、MRIでの脳の白質路の比較を検討しました。その結果、吃音者は聴覚タイミングのエラーを示していることが分かり、吃音の脳研究を前進する結果を得ることができた。白質路を描出するトラクトグラフィーのソフトを使いこなすのに、時間がかかっている。吃音研究計画の変更はなく、時間をかけて、丁寧に解析を続けていく。平成25年度の研究は、脳磁図のデータから位相同期(PLF, PLV)を抽出でき、群間比較もできたことにより、おおむね順調に進展している。平成26年度の研究計画がやや遅れたために、平成27年度の使用する機材の購入が遅れていた。また、英文校正に出す作業が遅れているため。今後は本研究を論文にまとめ、平成26年度に計画している吃音者の白質路(トラクトグラフィー)を研究していく。平成27年度に使用する機材の購入、英文校正などに充てる予定。
炎症性腸疾患に対する分子標的療法の基盤開発

クローン病や潰瘍性大腸炎に代表される炎症性腸疾患は、腸粘膜の慢性炎症を主徴とする原因不明の難治性疾患である。免疫応答を抑制し、腸管のホメオスタシスを保つ制御性T細胞は、炎症性腸疾患の病態制御に重要な役割を担っている。DNAM-1はT細胞をはじめとする免疫細胞に発現する活性化受容体である。これまでに私達はDNAM-1のリガンドがCD155とCD112であることを同定し、エフェクター免疫細胞上のDNAM-1とリガンドとの結合が、種々の免疫応答を惹起することを明らかにしてきた。一方、DNAM-1は制御性T細胞にも発現しているが、その機能は不明であった。本研究では、制御性T細胞上のDNAM-1の機能を明らかにし、炎症性腸疾患の病態制御への応用の可能性を検討することを目的とした。制御性T細胞の機能を生体内で観察するために、系統の異なるマウスへ野生型もしくはDNAM-1欠損制御性T細胞をエフェクター細胞と共に移入した結果、DNAM-1欠損制御性T細胞は、野生型制御性T細胞に比較して、その炎症病態を強く抑制した。また、炎症局所から分離したDNAM-1欠損制御性T細胞ではFgl2やCTLA4などの遺伝子発現が亢進しており、DNAM-1欠損により制御性T細胞の抑制機能が増強していることが明らかになった。中和抗体を用いて、制御性T細胞上のDNAM-1とリガンド結合を阻害すると、制御性T細胞が活性化し、エフェクター細胞の増殖が抑制されることも観察された。さらに、シグナルレポーターアッセイより、このDNAM-1とリガンド結合阻害による制御性T細胞の免疫抑制能増強は、DNAM-1とリガンド共有するTIGITシグナルに依存するものであることが明らかになった。マウス炎症性腸炎モデルを用いた解析では、抗DNAM-1中和抗体投与により病態の軽減を認めるデータも得たが、これについては今後も継続的な解析が必要である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。わが国の患者数は年々増加しておりH25年には20万人を超えた。炎症性腸疾患の病態においては、Th17細胞やTh1細胞などがエフェクター細胞として炎症を惹起しており、一方、制御性T細胞(Treg細胞)が炎症を抑制していることが知られている。私達はこれまでにDNAM-1のリガンドがCD155とCD112であることを同定し、DNAM-1とリガンド結合によって惹起される免疫応答が、自己免疫疾患やGVHDなど様々の病態に関与していることを示して来た。一方、TIGITは、DNAM-1とリガンド(CD155とCD112)を共有する抑制性受容体として同定された。さらに、最近、TIGITとリガンドの結合がTreg細胞の免疫抑制機能を促進することが報告された。本研究では、リガンドを共有している活性化受容体DNAM-1と抑制受容体TIGIT、CD96が協調して、ブレーキとアクセルのようにTreg細胞を正負に制御しており、活性化受容体とリガンドの結合を阻害することで、抑制受容体によるTreg細胞の免疫抑制機能が促進され、炎症性腸疾患の病態が改善するという仮説をたて、これを検証する。DNAM-1、TIGIT、CD96によるTreg細胞の機能制御と炎症性腸疾患における役割を解析する目的で、1) TIGITノックアウトマウス2) CD96ノックアウトマウス3) DNAM-1 floxマウス4) TIGITfloxマウス5) CD96 floxマウス6) Treg特異的DNAM-1ノックアウトマウス7) Treg特異的TIGITノックアウトマウス8)Treg特異的CD96ノックアウトマウスを樹立する必要があるが、28年度に1)3)までのマウスを樹立した。また、特異抗体投与による炎症性腸疾患の治療効果の解析のために、樹立した抗マウスDNAM-1中和抗体(TX42)ハイブリドーマから大量の抗マウスDNAM-1抗体を精製した。DNAM-1、TIGIT、CD96によるTreg細胞の機能制御と炎症性腸疾患における役割を解析する目的で、1) TIGITノックアウトマウス2) CD96ノックアウトマウス3) DNAM-1 floxマウスの3種類のマウス系統を、順調に樹立した。これに、以前に樹立していたDNAM-1ノックアウトマウスを加えて、DNAM-1、TIGIT、CD96の各欠損Treg細胞のin vitroの機能解析、ならびに細胞移入実験によるin vivoの機能解析の準備はできた。さらに、今後はTIGIT floxマウスとCD96 floxマウスを樹立し、これらのマウスならびにDNAM-1 floxマウスをFoxp3-CREマウスと交配して、Treg特異的DNAM-1ノックアウトマウス、Treg特異的TIGITノックアウトマウス、Treg特異的CD96ノックアウトマウスを樹立する計画である。