hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
小胞体内腔タンパク質の酸化還元制御と神経機能

さらに、ERAP1の発現が上昇する敗血症モデル時に、ERp44へテロマウスが野生型マウスよりも、ERAP1が血液中に分泌され、その結果アンジオテンシンを消化して血圧低下の程度が大きくなることがわかった。分子生物学FRETを用いた、ERp44との相互作用モニタは、様々なコンストラクトを作成したもののFRETが見られるものが得られることがなかった為FRETによる相互作用のモニタニングは打ち切ることにした。また、組織特異的ERp44欠損マウスの誕生にいたっていない為。細胞外刺激に応じたEndoplasmic reticulum protein 44とLeucineアミノペプチダーゼの相互作用の動態をFRET法を用いてリアルタイムで明らかにする為、各タンパク質のC末端にYFPとCFPを結合させた融合タンパク質を作成し細胞に発現させたが明らかなFRETの変化が現在までにみられていない。この原因の一つとして両者の発現量の極端な違いが考えられ、その改善を目指しているため当初の予定より研究目的の達成度が遅れていると評価した。コンディショナルKOマウスの作成が出来次第、酸化還元状態をモニターする"Redox-sensitive GFP"(Gutscher M. et al. 2008, vol5 553-559)を用いて、培養した神経細胞の各小器官の酸化還元状態のモニターを進めていく。これにより、ERp44欠損により生じる小胞体内腔および細胞内の酸化還元状態の異常を明らかにし、ERp44の脳神経系での役割を明らかにする。また、脳特異的Erp44欠損マウスを用いた行動バッテリーを進めていく。該当なし
粘性解理論の深化と応用

ハミルトン・ヤコビ方程式と粘性ハミルトン・ヤコビ方程式の解の長時間漸近挙動,割引消去問題等の偏微分方程式の漸近問題を扱い,粘性解の漸近挙動と一般理論に関する重要な新知見の獲得等の多くの成果を挙げた.また,特異拡散方程式や積分微分方程式について解の存在,一意性等の基礎理論を整備した.ハミルトン・ヤコビ・ベルマン方程式の解を解析し,最小化大偏差確率の時間大域的評価,非完備な市場モデルにおける最適消費・投資問題に対する強検証定理の証明,確率最適輸送問題への研究法の開発等で成果を挙げた.本年度に行った研究実績の主要な部分を箇条書きにする.1.ハミルトン流を移流項とする退化楕円型方程式に対する特異摂動問題について,解の極限問題への一様収束を示した.これにより,この問題に対する確率論的手法を用いない偏微分方程式論に基づく方法を確立した.2・完全非線形2階楕円型方程式に対する固有値問題の研究を生駒典久氏と行い,特に球対称な固有関数の存在,完全性,単純性に関する定理を確立した.3.ハミルトン・ヤコビ方程式に対するノイマン型の境界値問題の解の時間無限大における振舞いの研究を行った.さらに,G.Barles氏,三竹大寿氏と共同でこの研究を進めて,動的ノイマン境界条件下におけるハミルトン・ヤコビ方程式の解の時間無限大での振舞いに対する結果を得た.4。強圧的ではないハミルトン・ヤコビ方程式について、その時間無限大での漸近挙動が強圧的な場合と異なり,ある有効領域の上のみで一定のパターンが得られることを発見し,結晶成長現象を含む形で一般化した.5.不連続な外力項を持つハミルトン・ヤコビ方程式についての粘性解理論を確立した.6.最適制御問題に由来する粘性ハミルトン・ヤコビ方程式のうち,ハミルトニアンが未知関数の勾配に対応する変数に関して優線形増大の場合に解の長時間挙動を研究した.具体的には,粘性ハミルトン・ヤコビ方程式の解が長時間経過後にエルゴード問題と呼ばれる定常問題の解に収束することを証明した.7.無限次元のハミルトン・ヤコビ方程式の解の時間無限大での漸近理論の研究のために,確率最適輸送問題のヴァッサーシュタインの距離に関するある種の連続性を特別な場合に示した.8.O.Ley氏との共同研究において,n次元ユークリッド空間全体における非発散型2階楕円型方程式の粘性解の一意性について,未知関数の勾配に関する増大度が優線形である場合に十分条件を提唱した.以下に,研究成果を列挙する.(1)アイコナール方程式に対する動的境界値問題に関して,時間無限大での解の漸近挙動を調べ,極限関数を特徴づけた.(2)ノイマン型境界条件を持つハミルトン・ヤコビ方程式の解の長時間挙動を中心に解説した偏微分方程式の研究者に向けた入門書を刊行した.最近の本課題の成果も含むもので,本研究分野の発展に寄与するものと期待する.(3)2次元クリスタライン曲率流方程式のグラフ型の解について,外力項が空間方向に非一様な場合に対しての粘性解理論を構築した.非局所的な変動に対して,非局所的な試験関数をうまく用い,存在定理,比較定理などを示した.(4)確率最適輸送問題の有限性を調べることを,双対定理により,2階のハミルトン・ヤコビ・ベルマン方程式の解の確率測度に関する可積分性を調べることに帰着させた.結果として,確率測度が密度関数を持つ場合には,その対数の可積分性に帰着されることがわかった.今後は,更に一般的な確率最適輸送問題を考えるためには,それに対応するハミルトン・ヤコビ・ベルマン方程式を一般化する必要がある.これができれば,2点確率境界値問題におけるブレイクスルーになる.(5)これまで市場の数理モデルの下で考察したダウンサイドリスク最小化問題の一般化として,確率積分で表される,制御項を含むセミマルチンゲール汎関数に関する大偏差確率の漸近挙動を考察し,双対型定理が成立することを示した.(6)また,ずれの係数に不確かさを容認した設定で同様の問題を定式化し,ロバストな大偏差確率の漸近挙動に関して,双対型定理を示した.(7)非局所項を持つアイザックス方程式の粘性解の一意性を,劣最適性および優最適性の公式を示すことで導いた.(8)非局所項のあるハミルトン・ヤコビ方程式の粘性解のヘルダー連続性評価を得ることで,対応する時間大域的挙動を研究した.1.移流項をもつ放物型方程式に対する準安定性の出現に関する研究をP. E. Souganidis氏との共同研究で進め,概ね完成させた.2.完全非線形2階楕円型方程式に対する固有値問題の研究を生駒典久氏と共同で推進した.特に球対称な固有関数の存在,完全性,単純性をロバン型の境界条件の下で調べた.3.時間無限大におけるハミルトン・ヤコビ方程式の解の振舞いをG. Barles,三竹大寿両氏と共同で研究し,Barles,Souganidisの両氏によって導入された解の公式によらない,ある種の単調性に注目する研究方法を改良した新しい方法を考案し,この方法で周期境界条件の場合を研究した.この種の研究では,ハミルトニアンの真正非線形性(genuinely nonlinearity)が重要な役割を果たすが,この条件についても詳細に調べた.4.拡散が非常に強くファセットを生成するような非局所的拡散方程式について,適切な粘性解の概念の構築および具体的な粘性解の構築を行った.

5.非有界係数・非有界非斉次項を持つ完全非線形偏微分方程式のLp粘性劣解の局所最大値原理を係数や非斉次項を従来より弱い条件下で一般化した.6.市場の数理モデルにおけるダウンサイドリスク最小化問題に動機づけを得て,一般的な拡散過程の,制御項を含む加法的汎関数に関する大偏差確率の評価を考察した.対応するエルゴード型ハミルトン・ヤコビ・ベルマン方程式の解析を通じて,最小化大偏差確率に関する双対型定理を得た.また,同じ拡散過程のずれの係数に不確かさを容認した設定で,大偏差確率のロバストな評価も得た.7.Jin Feng氏との共同で,無限時限のハミルトン・ヤコビ方程式の解の長時間漸近挙動の解析,及び,KPZ方程式の解の新しい定義,存在,一意性について,部分的な結果を得た.以下に研究実績の概要を列挙する.1.Freidlin,Koralovの両氏によって確率解析の手法で得られた,移流項をもつ2階準線形放物型方程式の解の準安定性に関する結果(2012年)の偏微分方程式の手法による別証明をP. E. Souganidis氏との共同研究で進め,概ね完成させた.2.ハミルトン・ヤコビ方程式(H(x,Du)=0)に対する加法的固有値問題に対する解の近似法として,対応する最適制御問題に割引率d>0を加味した最適制御問題を考えて,そのハミルトン・ヤコビ方程式(du+H(x,Du)=0)の解で近似する方法が知られているが,この解が割引率dを0に近づけるときに,H(x,Du)=0の解に収束するかという基本命題は最近まで知られていなかった.知られていた事実は,0に収束する適当な列に沿って,dを0に近づけるとき,H(x,Du)=0の解に収束するということであった.E. S. Al-Aidarous, E. O. Alzahrani, A. M. M. Younos三氏との共同研究において,有界領域上で,ノイマン型の境界条件の下で,上記の基本命題を証明した.3.生駒典久氏との共同研究で,1次元区間あるいは一般次元の球を領域とする完全非線形2階楕円型方程式に対するディリクレ,ノイマン,ロビン境界条件の下での固有値問題を考察し,任意回数振動する固有関数の存在と,正規化の下での一意性,固有値と固有関数の特徴づけなどを調べた.4.未知関数の冪乗と1次以上の増大度のある1階微分項をもった完全非線形2階一様楕円型方程式において,無限遠での増大度に制限を付けない粘性解の比較原理を得た.5.集合値摂動項を持つ準線形楕円型方程式の解の存在について議論した.特に,摂動項が,多価関数に対する連続性の拡張概念である上半連続性,下半連続性,ハウスドルフ連続性を有する場合について考察した.本年度には以下のような研究を行った.1.移流項をもつ2階準線形放物型方程式の解の準安定性に関するM. FreidlinとL. Koralov両氏の結果(2012年)の偏微分方程式の手法による別証明の研究をP. E. Souganidis氏との共同研究で進め完成させた.この結果を完全非線形方程式の場合に一般化することを試み,部分的な弱い結果は得られるが,一般的な結論を得るためには興味深い本質的な問題を解決する必要があるということを明らかにした.
多環高分子トポロジーの精密設計に基づく高分子ナノ構造体構築

単環状および多環状構造を含む様々な高分子の「かたち(トポロジー)」の設計および合成プロセスの開発を行った.環状アンモニウム塩を末端または主鎖中に導入した直鎖状および分岐状高分子前駆体(テレケリクス)を多官能カルボン酸対アニオンと組み合わせると、静電相互作用によって希釈下で自己組織化イオン性高分子集合体を形成する.さらに環状アンモニウム塩基の開環または脱離反応に基づく共有結合変換プロセスを開発し、多様な単環状・多環状高分子の効率的合成を達成した.また、このプロセスに特徴的なイオン性高分子集合体の動的平衡や、得られる環状テレケリクスの高分子反応を利用することによって、さらに高度な高分子トポロジー設計も実現した.単環状および多環状構造を含む様々な高分子の「かたち(トポロジー)」の設計および合成プロセスの開発を行った.環状アンモニウム塩を末端または主鎖中に導入した直鎖状および分岐状高分子前駆体(テレケリクス)を多官能カルボン酸対アニオンと組み合わせると、静電相互作用によって希釈下で自己組織化イオン性高分子集合体を形成する.さらに環状アンモニウム塩基の開環または脱離反応に基づく共有結合変換プロセスを開発し、多様な単環状・多環状高分子の効率的合成を達成した.また、このプロセスに特徴的なイオン性高分子集合体の動的平衡や、得られる環状テレケリクスの高分子反応を利用することによって、さらに高度な高分子トポロジー設計も実現した.これまでの両末端アンモニウム塩を有する高分子とカルボキシル基を持つ低分子の間でのイオン結合から共有結合への変換反応を高分子間での共有結合化へ拡張し、両末端に5員環アンモニウム塩であるピロリジニウム塩を有するテレケリックポリTHFと両末端にカルボキシレートアニオンを有するテレケリックポリTHFとの間において"Electrostatic Self-Assembly and Covalent Fixation"を適用することにより単環状トポロジー高分子の合成に成功した。またこの手法を用いて環状高分子と直鎖状高分子の組み合わせであるTadpole型高分子及びTwo-tail tadpole型高分子の合成に成功した。また、両末端にN-フェニル6員環アンモニウム塩基を持つテレケリクスを合成し、安息香酸アニオンとのイオン結合から共有結合への変換反応の反応性の検討を行った。その結果、N-フェニル5員環アンモニウム塩と安息香酸アニオンを反応させた場合ほぼ100%選択的に環状アンモニウム塩の開環反応が進行するのに対して、6員環アンモニウム塩を用いると90%近く環状アミンの脱離が進行することが明らかとなった。ビフェニルジカルボン酸との共有結合化反応より環状高分子を合成した際にも同様の結果が得られ、6員環アンモニウム塩を末端に導入することにより、アミンが主鎖に含まれない安定性の高い環状高分子の選択的な合成に成功した。さらに主鎖中に1箇所二重結合を有し、片末端にそれぞれ2つのカルボキシレートアニオンを有するポリTHF1分子と両末端にピロリジニウム塩を有するポリTHF2分子からθ型及び手錠型トポロジー異性体混紡物を合成し、これを分取SECにて単離した。さらにクロスメタセシス反応を用いて二重結合を切断することにより、流体力学的体積の変化からそれぞれのトポロジー異性体の同定に成功した。これまでの研究で、ポリテトラヒドロフラン(PTHF)の末端に導入した種々の環状アンモニウムカチオンと安息香酸アニオンとのイオン結合から共有結合への変換反応において、N-フェニルピロリジニウムカチオンではほぼ定量的に5員環環状アンモニウム塩の開環反応が起こり、N-フェニルピペリジニウムカチオンでは90%近くの6員環環状アミンの脱離反応が起こることが明らかとなっている。そこでこの反応における環状アンモニウムカチオンの環サイズの影響および対応する環状アミンの塩基性度の影響や環上に導入したヘテロ元素に伴う反応選択性について検討した。窒素原子の対角に酸素原子を有する6員環アンモニウムカチオンであるN-フェニルモルフォリニウムカチオンと安息香酸アニオンとの反応において、90%近い脱離反応が確認され、同じく6員環を有するN-フェニルピペリジニウム塩の場合とほぼ同じ反応選択性を示した。このことから、モルフォリンの塩基性度(pKa=8.3)はピペリジン(pKa=11)と大きく異なるにもかかわらず、この反応においては環サイズの影響が支配的で、対応するアミンの塩基性度や窒素原子の対角に導入した酸素原子の影響は小さいことが明らかとなった。また環状高分子同士の組み合わせによる異なる高分子トポロジーへのアプローチとして、2種類の単環状高分子同士をクリックケミストリーにより結合させ8の字型高分子の合成を行った。まず環上にそれぞれアジド基及びアルキン基を有する単環状PTHFを合成した。これらの単環状高分子を等モル混合し銅触媒存在下室温で撹拝したところ、アジド基とアルキン基がクロスカップリングし8の字型高分子トポロジーが得られた。得られた8の字型PTHFは^1H NMR, IR,MALDI-TOF MS, SECから同定した。両末端にピロリジニウム塩を有するポリテトラヒドロフラン2分子と、主鎖中に1箇所二重結合を有し、片末端にそれぞれ2つのカルボキシレートアニオンを有するポリテトラヒドロフラン1分子との間に"Electrostatic Self-Assembly and Covalent Fixation"を適用することによりθ型及び手錠型トポロジー異性体混紡物を合成し、これを分取SECにて単離した。また、

"Electrostatic Self-Assembly and Covalent Fixation"を用いて、分子内の1箇所にアルキンおよびブロモフェニル基を持つ単環状ポリテトラヒドロフランを合成し、パラジウム触媒を用いたSonogashiraクロスカップリング反応を行うことにより、単環状高分子が2つ連結した8の字型ポリテトラヒドロフランの合成に成功した。得られた8の字型高分子は^1H NMR, IR, SECにより同定した。また、様々なモノマーに適用できる環状高分子の新規な合成法として、原子移動ラジカル重合と閉環メタセシス反応を組み合わせたATRP-RCMプロセスを開発した。環状ポリアクリル酸メチルは、まず直鎖状アクリル酸メチルを原子移動ラジカル重合により合成し、その両末端をアリルトリブチルすずによりアリル化し、続くグラブス触媒存在下での閉環メタセシス反応により環化することで合成することができた。得られた環状ポリアクリル酸メチルは1H NMR, IR, MALDI-TOF MS, SECから同定した。やわらかな「ひも」状の高分子セグメントで組み立てられる「かたち」は、高分子の基本特性を決定する本質的な役割を担っているが、直鎖状および単純な分岐状構造以外には高分子の「かたち」を精密かつ自在に設計・合成することは極めて困難な課題とされてきた。このため高分子の「かたち」によって創出できる物性・機能の設計にはこれまで大きな制約が課せられていた。本研究では、申請者らが独自に開発した、環状オニウム塩基を有する末端官能性高分子前駆体(テレケリクス)の高分子間静電相互作用による自己組織化と選択的共有結合変換を組み合わせた効率的合成システム(Electrostatic Self-Assembly and Covalent Fixation)を発展させ、以下の検討を行った。1. 4種の三環状二重縮合トポロジー(α、β、γ、およびδグラフ図形)高分子の合成を試みた。このうちδグラフ高分子については効率的合成に成功しているが、他の3種(α、β、およびγグラフ図形)の高分子トポロジー設計に、双環高分子のθ型および手錠型高分子の特定の位置にアリル基を導入した高分子前駆体のメタセシス縮合環化反応を用いるため、その前駆体となるH型テレケリクスの調製に関する検討を行った。2.スピロ型多環高分子トポロジーの構築を目的として、水酸基を持つ環状および双環状テレケリクスからそれぞれアセチレン基とアジド基を導入する反応システムを構築し、Click Chemistryプロセスを適用した非対称カップリング反応プロセスを確立した。これにより、三環スピロ型高分子トポロジー(三連環型)、および三環スピロパドル型高分子トポロジーの構築に成功した。
常時微動の1点観測に基づく地盤増幅度推定法の構築

本研究では、1地点での常時微動記録から地盤増幅度と密接な関係にある地盤の平均S波速度を簡便にかつより正確に推定する手法を構築することを目的としている。平成15年度の成果としては、研究代表者らが作成した地盤のS波速度構造データベース(平成1213年度科学研究費補助金基盤研究(C)(2)「サイスミックマイクロゾーニングのための国土数値情報の高度化利用」)を用いて、全地点での地盤の平均S波速度、表層地盤の層厚、インピーダンス比を求めた。本データベースのうち、2003年5月26日宮城県沖地震、7月26日宮城県北部地震、9月26日十勝沖地震の被災地域にあるK-NET観測点(19地点)およびKiK-net観測点(14地点)において常時微動測定を行った。これらの記録にこれまでに得られている27地点での記録を加えて、計60地点での常時微動記録が得られた。これらの記録から常時微動のH/Vスペクトル比を計算し、これを前述のデータベースと統合して地盤のS波速度・常時微動データベースを構築した。平成16年度の成果としては、前年度に構築したデータベースを用いて、常時微動のH/Vスペクトル比のピーク周期およびピーク値を算出した。常時微動のピーク周期と地盤データから理論的に計算されるピーク周期を比較したところ、両者は比較的良好に対応することを確認した。これを踏まえて、常時微動のH/Vスペクトル比のピーク周期およびピーク値と地盤の平均S波速度それぞれの関係を整理した。その結果、地盤の平均S波速度と常時微動のピーク周期の関係において、ピーク周期が約0.2秒以上、ピーク値が約3以上のデータについては、ピーク周期が長くなるほど地盤の平均S波速度が小さくなる傾向が確認された。この結果に基づいて、常時微動のH/Vスペクトル比のピーク周期から比較的良い精度で地盤の平均S波速度を推定できる手法を提案した。本研究では、1地点での常時微動記録から地盤増幅度を簡便にかつより正確に推定する手法を構築することを目的としている。具体的には、S波速度構造が既知の多数の地点での常時微動記録からH/Vスペクトル比を求め、1)地盤の平均S波速度と常時微動のH/Vスペクトル比のピーク周期の関係、2)表層の層厚およびインピーダンス比と常時微動のH/Vスペクトル比のピーク値の関係をそれぞれ整理する。この結果に基づいて、常時微動のH/Vスペクトル比から経験的に卓越周期、表層の層厚およびインピーダンス比を求め、これらを用いて地盤の平均S波速度を推定する手法を構築するものである。今年度の成果としては、地盤のS波速度構造データベース(平成1213年度科学研究費補助金基盤研究(C)(2)「サイスミックマイクロゾーニングのための国土数値情報の高度化利用」(研究代表者:翠川三郎、研究分担者:藤本一雄、研究経費:3,100千円))を用いて、各地点での地盤の平均S波速度、表層の層厚およびインピーダンス比を求めた。本データベースのうち、2003年5月26日宮城県沖の地震、7月26日宮城県北部の地震、9月26日十勝沖地震の被災地を対象として、K-NET観測点19地点、KiK-net観測点14地点の計33地点において常時微動測定を行った。これらの記録とこれまでに得られている27地点での記録を加えて、計60地点での常時微動記録を収集した。これらの記録から常時微動のH/Vスペクトル比におけるピーク周期およびピーク値を計算し、これらを統合して地盤のS波速度・常時微動データベースを構築した。

その結果、地盤の平均S波速度と常時微動のピーク周期の関係において、ピーク周期が約0.2秒以上、ピーク値が約3以上のデータについては、ピーク周期が長くなるほど地盤の平均S波速度が小さくなる傾向が確認された。この結果に基づいて、常時微動のH/Vスペクトル比のピーク周期から比較的良い精度で地盤の平均S波速度を推定できる手法を提案した。
非営利組織の寄付者の意思決定を規定する財務情報に関する実証分析

非営利組織の寄付者が重視する財務情報を明らかにするために、認定NPO法人及びNPO法人の会員・寄付者、一般市民にアンケート調査を実施した。その結果、寄付者は主観的には寄付金収入が重要であると考えても、実際には事業収入が大きい財務データを選択する傾向が有意にみられるなど、寄付者が意識的に重視する財務情報と、実際に寄付先を決定する際に用いる財務データとの間にはギャップが存在することが明らかとなった。寄付者がどのような財務情報に注目し、寄付先を選定しているかを解明することは、非営利組織が戦略的に財務情報を活用するための具体的な方策を探る上で有用である。NPO法人(HIVと人権・情報センター)と認定NPO法人(アジア日本相互交流センターICAN)に対して資金援助を行っている寄付者及び会員932名を対象としてアンケート調査を行い、11%の回答を得ることができた。その結果として、非営利組織の寄付者や会員が意識的には団体の活動内容に注目し、寄付金収入を確保することを重視しているにもかかわらず、実際に財務情報を見る時には事業収入が大きかったり、管理費割合が低い団体を寄付先として選定するという矛盾した傾向が明らかとなった。アンケートの回答率は高くなかったが、非営利組織の財務情報について具体的な数値を用いて寄付者等の選好を明らかにする研究は、日本ではこれまで取り組まれていなかったため、学会発表などにおいても大きな関心を得ることができた。さらに引き続いて、潜在的寄付者である一般市民3,000人を対象として、同様のアンケート票を用いてインターネット調査を実施し、実際に資金援助を行っている寄付者等との相違を分析した。その結果、一般市民も寄付者等と同様に事業収入や事業費割合の高さを重視する傾向が明らかとなったが、一般市民は実際の寄付者等とは異なり、団体の活動内容よりも財務情報そのものを厳格に評価する傾向が認められた。これらの研究成果は、学会や研究会での報告を通じて現場実務者にもフィードバックされており、今後、非営利組織の具体的な情報公開に生かされることが期待される。さらに、国際学会でも報告することによって、諸外国の研究者からも日本の非営利組織の情報公開に対する取り組みについて、高い関心を持ってもらうことができた。なお、これらの研究結果をまとめた論文を日本NPO学会の『ノンプロフィットレビュー』に投稿し、査読が終了して掲載が決定した。また、平成25年度科研費研究成果公開促進費(学術図書)の内定が得られたため、単行本にも成果を所収する。非営利組織の寄付者が重視する財務情報を明らかにするために、認定NPO法人アジア日本相互交流センター・ICAN及びNPO法人HIVと人権・情報センターの会員・寄付者にアンケート調査を実施した。各々876名及び56名(合計932名)に調査票を送付し、70名及び31名(合計101名)から回答を得ることができた。調査内容は、第一の研究課題として寄付の意思決定に影響を及ぼすと考えられる18個の情報項目について、寄付者等がどれくらい重要だと考えているか各々5段階で評価してもらった。18項目の設問は、団体の沿革や活動目的、成果情報、収入構造、支出構造、収支差額及び内部留保、予算、人員構成、税制優遇によって構成されている。また、第二の研究課題として、非営利組織の財務データに関する13個の擬似的な選択肢を示して二者択一してもらうことにより、寄付者等がどのような財務的特徴をもつ団体を選好しているかを探った。13項目の設問は、収入構造、支出構造、収支差額、資産構成、内部留保によって構成されている。本研究によって、これまで明らかになっていなかった寄付者の財務情報に対する主観的選好と、財務データに対する潜在的選好を明らかにすることができた。すなわち、寄付者等は主観的には財務情報よりも活動目的や成果等の非財務情報に対する関心が高いこと、潜在的には寄付者等の事業収入に対する指向性が根強く、人件費や役員報酬が高いことは好まれず、事業費割合が高いことが強く好まれることが判明した。これらの研究成果により、今後の非営利組織のディスクロージャーや会計基準のあり方について、重要な示唆が得られた。予定していたNPO法人の寄付者・会員に対するアンケート調査を終了し、研究結果を名古屋NGOセンターや調査協力団体に報告することにより、活動現場にフィードバックすることができた。また、2012年3月に広島市立大学にて開催された日本NPO学会第14回年次大会にて「非営利組織の財務情報に対する寄付者の選好分析」として学会発表を行った。当該報告論文は現在、日本NPO学会機関紙『ノンプロフィット・レビュー』に投稿し、査読を受けている状態である。さらに、2012年7月にイタリア(シエナ)で開催される国際NPO学会(ISTR)にも発表申込を行い、受理されている。当年度はNPOの寄付者・会員を対象に調査を行ったが、次年度は一般市民を対象として、ネット調査を行う予定である。

この調査は、内閣府から新しく公表された特定非営利活動法人の会計の手引に基づいて、活動計算書や注記情報に関する設問を追加して実施する。それによって、(1)市民の財務情報に対する選好、(2)寄付者と市民の選好の違い、(3)非営利組織の信頼性を高める会計基準という研究成果が新たに得られると考えている。ネット調査に70万円、国際学会(12回)での発表のための旅費に30万円、協力者謝金に10万円程度の支出を予定している。
選挙制度改革による経済投票の変化に関する比較研究

本年度は昨年度の後半に引き続いて東京大学において研究を行い,選挙制度改革が有権者の政権評価や投票行動に与えた影響を検証するために,近年発達したベイジアン動的線型モデルについての研究を行った。またこの手法の基礎となるベイズ統計学とコンピュータを利用したその応用法についても学んだ。さらにこのモデルを昨年度までに作成した1960年代より今日に至るまでの日本の有権者世論調査に関するデータセットに対して用い,分析を進めた。分析の結果は近日中に論文としてまとめ,学会において報告する予定である。また本研究課題の一部として,昨年よりミシガン大学のマッケルウェイン教授と朝日新聞社が衆議院総選挙前にそれぞれの選挙区において行っている有権者調査の1979年以降のデータを用いた共同研究を行ったが,この研究の成果の一部である選挙区レベルでの政党支持及び無党派層の割合の推移と政党得票の関係について, 5月に京都大学で行われた2013年度日本選挙学会総会・研究会において報告することができた。そのほかの研究実績としては,選挙区ごとの有権者と議員/候補者の政策選好の類似性,および現職優位性について論じた単独研究の成果をそれぞれ学会で報告したこと,谷口将紀研究室のメンバーでの共同研究の成果を岩波書店『世界』にて発表したこと,さらにダートマス大学の堀内勇作教授との共同研究の成果を,日本政治学会や米国政治学会などの学会で報告し,さらにその成果の一部に基づく論文を査読付研究誌に投稿したこと,昨年度執筆した書評が出版されたことなどが挙げられる。(抄録なし)本年度私はまず4月から8月までの間に,研究課題「選挙制度改革による経済投票の変化に関する比較研究」について関連する国内・海外での先行研究についての文献調査を行った.また日本における内閣支持率・政党支持率の推移について,時事通信社の時事世論調査から1960年から2010年の間の資料を収集した.また同時期の政治意識・選挙関連の世論調査データとして,JESデータなどの選挙関連の社会調査二次データおよび明るい選挙推進協会の衆議院議員総選挙時系列データ(1972年-2000年)を入手し分析を開始した.また本研究課題で用いる時系列データ分析のための統計手法についても研究を行った.8月末からはイタリアのEuropean University Institute(EUI)において在外研究を行い,日本および博士課程を過ごした米国の大学とはまた異なる欧州の知的環境から大きな刺激を受けた.EUIでは当初指導を受ける予定であったメア教授が8月に急逝されるというアクシデントに見舞われたものの,EUIの他の研究者たち,特にバルトリーニ教授およびスタインモ教授よりアドバイスをいただいた.さらに博士課程での指導教官であるマケルウェイン教授がEUIにおいて偶然在外研究を行っていたことから,共同研究を行う機会を得た.EUI滞在中には日本で収集した資料から1960・70年代より今日に至るまでの日本の世論調査に関するデータセットを作成,分析を行うための事前処理を行うのと並行して,日本との比較の観点からイタリアの選挙制度改革後の政治について,特に政党制の変化についての調査研究を行った.本年度は昨年度に引き続き4月より7月下旬までイタリアのフィレンツェにある欧州大学院大学において在外研究を行った.欧州大学院大学滞在中は日本で収集した資料から,1960-70年代より今日に至るまでの日本の有権者世論調査に関するデータセットを作成し,また計量分析を行うための事前の作業を行った.またこの作業と並行して,日本との比較の観点から他の選挙制度改革を行った国の政治についての調査研究をさらに進めたが,この過程において同大学所属のスタインモ教授から貴重な助言をいただいた.日本への帰国後は主として選挙制度改革が有権者の投票行動,また政党や内閣支持の決定要因に与えた影響を計測するため,近年の時系列分析の応用についての研究を行った.また本研究課題の一部として,ミシガン大学のマケルウェイン教授と,朝日新聞社が衆議院総選挙前にそれぞれの選挙区において行っている有権者調査の1979年以降のデータを用いた共同研究を行い,選挙制度改革以前と以後での各選挙区の選挙結果に対する全国および選挙区レベルの要因の重みの変化についての研究を行った.この研究の成果の一部を論文にまとめ2012年8-9月に米国のニューオーリンズで行われるはずであった米国政治学会年次大会で報告するために提出した(年次学会はハリケーンのために残念ながらキャンセルされた).さらにこの研究を発展させた成果を2013年5月に京都で行われる日本選挙学会総会・研究会において報告する予定である.本年度は昨年度の後半に引き続いて東京大学において研究を行い,選挙制度改革が有権者の政権評価や投票行動に与えた影響を検証するために,近年発達したベイジアン動的線型モデルについての研究を行った。

そのほかの研究実績としては,選挙区ごとの有権者と議員/候補者の政策選好の類似性,および現職優位性について論じた単独研究の成果をそれぞれ学会で報告したこと,谷口将紀研究室のメンバーでの共同研究の成果を岩波書店『世界』にて発表したこと,さらにダートマス大学の堀内勇作教授との共同研究の成果を,日本政治学会や米国政治学会などの学会で報告し,さらにその成果の一部に基づく論文を査読付研究誌に投稿したこと,昨年度執筆した書評が出版されたことなどが挙げられる。上記の研究実績の概要で示したように,平成23年度に実施予定であった研究遂行のためのデータベース作成及び先行研究の調査は順調に進行している.平成24年度は12月に総選挙があり,こちらに関して東京大学谷口研究室・朝日新聞社が共同で行っている候補者及び有権者調査に関連した作業や研究に時間を割いたことや,その他の研究プロジェクトや依頼原稿に予想外の時間をとられたこともあり,本研究課題の研究がやや遅れている.平成24年度は昨年度の作業に基づき,データ分析及び論文執筆の作業を取り掛かる予定である.なお日本の政党支持や内閣支持率の推移そのものについては同様に分析を行っている研究者がいるため,本来の研究計画通りではあるが,比較政治の見地からの貢献・差異化を図っていく予定である.(抄録なし)
パーキンソン病発症機序に関する生化学的研究

パーキンソン病は運動障害を主症状とする神経難病であり,本症に黒質一線条体系ドーパミン作動性神経の機能障害が認められることはよく知られている.我々はMPTPにより誘発されるパーキンソン病モデルを用いてその黒質一線条体系ドーパミン性神経の障害発症機序を明らかにするために基礎となる正常な黒質一線条体系ドーパミン性神経の機能調節について検討した.ドーパミンの合成速度を調節しているチロシン水酸化酵素がその最終反応物産のドーパミンによって不活性化され,不活性型酵素はサイクリックAMP依存性蛋白質燐酸化酵素によって再び著明に活性化されることを我々はこれまでに明らかにしたが,さらに検討を進めた結果ドーパミンは酵素に触媒的に作用して酵素を不活性化することが明らかになった.ドーパミンの他ノルアドレナリンやアドレナリンも同等に酵素を不活性化するが,酵素を不活性化するにはカテコール環と側鎖のアミン構造が必要であり,カテコールアミンに特異的な性質であることも明らかになった.さらにカテコールアミンは酵素を不活性化するばかりでなく,酵素を変性による失活から保護し安定化する性質ももつことが示され,酵素はドーパミンによって安定且つ不活性型に転換されると考えられた.ラット脳を用いて調べると線条体でも黒質でも酵素は不活性型で存在しているのでチロシン水酸化酵素は黒質で蛋白合成された直後にドーパミンによって安定・不活性型に転換され,安定,不活性型酵素が軸索流で線条体に運ばれるものと考えられる.チロシン水酸化酵素を燐酸化し活性化するカルモデュリン依存性蛋白質燐酸化酵素IIはチューブリン, MAP2,アクチン等を燐酸化してその重合と脱重合を調節しており,ドーパミン分泌の調節にも関与していると推定されているが,酵素の自己燐酸化による不活性化およびカルモデュリン非依存性活性への転換等活性の自己調節機構をも明らかにした.パーキンソン病は運動障害を主症状とする神経難病であり,本症に黒質一線条体系ドーパミン作動性神経の機能障害が認められることはよく知られている.我々はMPTPにより誘発されるパーキンソン病モデルを用いてその黒質一線条体系ドーパミン性神経の障害発症機序を明らかにするために基礎となる正常な黒質一線条体系ドーパミン性神経の機能調節について検討した.ドーパミンの合成速度を調節しているチロシン水酸化酵素がその最終反応物産のドーパミンによって不活性化され,不活性型酵素はサイクリックAMP依存性蛋白質燐酸化酵素によって再び著明に活性化されることを我々はこれまでに明らかにしたが,さらに検討を進めた結果ドーパミンは酵素に触媒的に作用して酵素を不活性化することが明らかになった.ドーパミンの他ノルアドレナリンやアドレナリンも同等に酵素を不活性化するが,酵素を不活性化するにはカテコール環と側鎖のアミン構造が必要であり,カテコールアミンに特異的な性質であることも明らかになった.さらにカテコールアミンは酵素を不活性化するばかりでなく,酵素を変性による失活から保護し安定化する性質ももつことが示され,酵素はドーパミンによって安定且つ不活性型に転換されると考えられた.ラット脳を用いて調べると線条体でも黒質でも酵素は不活性型で存在しているのでチロシン水酸化酵素は黒質で蛋白合成された直後にドーパミンによって安定・不活性型に転換され,安定,不活性型酵素が軸索流で線条体に運ばれるものと考えられる.チロシン水酸化酵素を燐酸化し活性化するカルモデュリン依存性蛋白質燐酸化酵素IIはチューブリン, MAP2,アクチン等を燐酸化してその重合と脱重合を調節しており,ドーパミン分泌の調節にも関与していると推定されているが,酵素の自己燐酸化による不活性化およびカルモデュリン非依存性活性への転換等活性の自己調節機構をも明らかにした.
下垂体特異的転写因子PIT1の各種疾患における検討

今年度は、先天性甲状腺刺激ホルモン(TSH)・成長ホルモン(GH)・プロラクチン(PRL)完全複合欠損症以外の他の疾患でPIT1遺伝子の変異によりTSH,GH,PRLの部分欠損を起こすかを検討した。方法としては、PIT1遺伝子の各エクソンの蛋白コード領域をPCR法により増幅したあと、その産物を蛍光シークエンサーを用いて、クローニングをせずに直接塩基配列を決定して正常の塩基配列と比較した。まず、家族性の先天性のTSH・GH・PRL複合欠損症の同胞例と、GH欠損症の同胞例とについて検討したところ、どちらにも変異を認めなかった。つぎに、先天性の下垂体ホルモン欠損症の散発例について調べた。結果としては、TSH不完全、GH・PRL完全複合欠損症では、2例中2例とも変異を認めたが、TSH・GH・PRL不完全複合欠損症の2例、GHと甲状腺ホルモンを共に補充療法している17例、何れもGH・PRL不完全複合欠損症の1例では変異を認めなかった。このうち、PIT1遺伝子に変異のあった2例では、ともに一対のPIT1遺伝子のうち一本にシトシンがチミンへ一塩基置換を認めたが、他の一本には変異を認めなず、優勢変異を考えられた。この変異により、271番目のアミノ酸であるアルギニンがトリプトファンに置換した。つぎに、この変異が両親から遺伝したかどうかを両親の塩基配列を決定して検討した。すると、一家系では両親のどちらにも変異を認めず、配偶子を形成する段階で新たな変異が起こったことをPIT1遺伝子で初めて明らかにした。それに対し、他の家系では父親にもヘテロに変異を認め、さらに祖母にも変異を認め、この変異があっても発症しない場合があることを初めて明らかにした。
新生児期のアテンションが認知・情動調節機能の発達に与える影響

新生児期アテンションの指標であるNBAS敏活性が18ヶ月における認知課題解決と有意な関連性を示した。そして情動調節機能の指標であるアタッチメント行動が18ヶ月における認知課題解決と有意な関連性を示した。アタッチメント行動と認知課題解決との関連性は,B群児が認知課題を効果的に解決するという欧米の先行研究と一致する。また,脳波前頭部非対称性がアタッチメント行動と有意な関連性があることを示した。平成19年3月20日現在,10名の協力者を得て追跡調査中である。アテンションの行動的指標であるブラゼルトン検査の方位反応に大きな個人差が見られた。また,ブラゼルトン検査項目中,情動調節機能を意味するステイト調節においても個人差が示された。アテンションの生理学的指標として脳波,事象関連電位がある。脳波にパワースペクトル分析を行ったところ,前頭前野の左右差を検出する際に着目すべき周波数帯であるα,β波のパワー値が加齢に従って増大し,かつ個人差のあることが示された。聴覚刺激を用いた事象関連電位に関しては,協力者10名中,生後3ヵ月を経過した3名に関して分析を行った。その結果,3名中1名が成人のP300と類似した波形を示した。他の2名は明確な波形を示さず,聴覚刺激に対する反応パターンには大きな個人差があることが示された。また,情動調節機能を生理的側面から捉えると興奮-鎮静の軸で捉えることができる。興奮は交感神経系,鎮静は副交感神経系で説明される。これらの測度としての心拍変動値に対してパワースペクトル分析を行った結果,生後2ヶ月以降になると交感神経系と副交感神経系の指標であるそれぞれの周波数帯域が明確に分離し始め,かつ大きな個人差が検出された。現時点では統計的処理を行うに十分な協力者を得ていないが,各測度において個人差が見られた。今後,十分な協力者を得て,上記個人差が認知・情動調節機能の発達に及ぼす影響を検討する予定である。平成20年3月15日現在,17名の協力者を得て追跡調査中である。脳波に対してパワースペクトル分析を行った結果,脳波右優位性と新生児期のブラゼルトン検査(NBAS)方位反応とに有意な関係が見られた。方位反応はアテンションの行動的指標である。すなわち,脳波左優位性の高い児と比較して,前頭部右優位性の高い児は無生物聴覚刺激に対して良く反し(p<.05),頭頂部・後頭部の脳波右優位性の高い児は生物-聴覚刺激に対して良く反応した(p<.05)。また,側頭部脳波右優位性の高い児はNBASステイト調節クラスターに高い得点を示した(p<.05)。ステイト調節クラスターは新生児期の情動調節機能を反映する。この結果は,成人を対象とする研究ではあるが,側頭部脳波が情動プロセスと関連するというRay and Cole(1985)の結果と一致する。加齢に伴い,脳波のパワー値は増大し,かつ個人差が明瞭になってくる。今後,さらに協力者を得て,NBAS,心拍変動値,脳波右優位性の個人差が認知・情動調節機能の発達に及ぼす影響を検討する予定である。平成21年3月31日時点において,合計33名の協力者を得ている。その内9名が2歳になり,アタッチメント実験・Bayley発達検査を終了している。新生児期アテンションと脳波前頭部非対称性との関連性に関して検討したところ,退院後1ヶ月時点で脳波前頭部左優位群と比較して,脳波前頭部右優位群の児がNBAS非生命的刺激クラスターにおいて有意に高い得点を示した(Mann-Whitney U Test, p<.05)。また,脳波前頭部右優位性と退院後12ヶ月でのアタッチメント行動との関連性を検討した。その結果,退院後3ヶ月時点で脳波前頭部右優位性の高い児はストレンジ状況法実験の第5エピソード(母子再会場面)にて母親に対する接触維持行動得点が有意に低かった(Mann-Whitney U Test, p<.05)。これは母親との再会場面において,一度成立した母親との身体的接触を維持しようとする欲求が低いことを意味する。多くの場合,このタイプの児は母親とではなく,プレイルーム内の玩具で遊ぶことを選択する。この結果,必然的に接触維持行動得点が低下するのである。以上の結果は新生児期において脳波前頭部右優位性の高い児は非生物刺激に対する反応性が高く,そして母親に対して何らかの抑制傾向が存在する可能性を示唆した。今後はNBASに代表される新生児期アテンション・脳波前頭部右優位性・アタッチメント行動と2歳時点における認知発達との関連性を検討する予定である。
メラノーマ担癌宿主に対する有効な免疫治療法を確立するための基礎研究

癌細胞のSTAT3持続活性化を、我々が開発した癌微小環境局所で阻害する新規分子標的薬(rR9-GRIM19)による治療法と、各種免疫療法との抗腫瘍相乗効果について検討を行った。in vitroでB16メラノーマ株がtype I/ II interferonとrR9-GRIM19の両曝露でのみ細胞増殖抑制と細胞死を来す事を確認した。一方、in vivoにおいてはrR9-GRIM19に加え、CpG, rR9-OVA (Th1/Tc1-inducers)を共接種した場合のみB16腫瘍塊の完全拒絶と共に、IFN-gamma産生型B16-specific CTLの誘導を認めることを確認した。昨年度我々は、B16メラノーマ担癌マウスに対し、腫瘍塊完全拒絶と特異的免疫反応誘導及びメモリー効果誘導達成の目的で、様々なワクチン療法の組み合わせを試行した。その結果、CpG (Th1誘導アジュバンド)、rR9-OVA (OVA特異的CTL+Th1を誘導する融合タンパク)、rR9-GRIM19 (新規STAT3分子標的薬)3者(略してCOG therapy)のB16腫瘍塊内接種の場合のみに、完全拒絶と免疫的メモリー効果が誘導された。今回は、この強力な抗腫瘍効果を免疫学的見地より検討し、以下の事を明らかにした。これらの結果は、メラノーマ担癌宿主に癌免疫療法を行う際には、STAT3阻害薬の使用が最低必須条件であることを示唆する。B16メラノーマ細胞の培養液中には、IL-6, IL-10が含まれており、この培養液とT細胞を共培養すると、全てのT細胞のpSTAT3の発現が誘導された。また、この培養液にIL-6, IL-10の中和抗体を添加すると、T細胞のpSTAT3の発現は完全に阻害されたことより、B16由来のIL-6, IL-10が癌微小環境の免疫細胞に強く影響することが示唆された。STAT3 inhibitorであるrR9-GRIM19融合タンパクを、in vivoでB16メラノーマの腫瘍塊に直接接種した場合と、各種癌ワクチンと併用した場合の抗腫瘍効果を比較した。1. Trp2-peptide-DCワクチン群と併用した場合;rR9-GRIM19併用による抗腫瘍増強効果は全く認められなかった。2. R9-PTD含有腫瘍関連抗原融合タンパク(rR9-FcRL)-DCワクチン群と併用した場合;rR9-GRIM19併用による抗腫瘍増強効果は全く認められなかった。3. R9-PTD含有OVA融合タンパク(rR9-OVA)直接接種群と併用した場合;rR9-GRIM19併用による抗腫瘍増強効果を有意差をもって認めた。4. CpGアジュバンド接種群と併用した場合;rR9-GRIM19併用による抗腫瘍増強効果を有意差をもって認めた。5. 3+4を組み合わせた群(rR9-OVA+CpG);rR9-GRIM19併用によりB16腫瘍塊の完全拒絶を認め、B16再接種でも完全拒絶を認めた。また、各治療群の所属リンパ節のT細胞を詳しく解析した結果では、CD4+, CD8+T細胞のpSTAT3発現は完全に阻害されていること、またrR9-OVA+CpG+rR9-GRIM19治療群においてTrp2-epitope-speficit CD8+T細胞のexpansionとIFN-γ産生を確認した。研究実施計画に基づいた達成度は、ほぼ順調に遂行されていると思われる。すなわち、B16担癌マウスの免疫抑制を規定している機序が明らかになったこと、またそれを是正する新規STAT3阻害薬がin vivoにおいて有効であったことをほぼ解明したこと、現在これらの結果をまとめて2つの論文を作成し、投稿中であることであるためである。メラノーマに対する癌免疫療法の増強効果は、腫瘍関連抗原を使用する既存の免疫療法の組み合わせでは認められないこと、癌局所で活性化しているSTAT3を抑制することが最低条件であることが確認された。これらの知見は新しい発見といえる。また、in vivo投与におけるこれらの治療による重大な副作用は認められず、治療マウスは現在も無事に生存しており、臨床応用が可能な治療法であることが再認識できた。即ち、初年度の研究目標はおおむね達成されたといってよい。これらの結果は、担癌状態の癌免疫療法における必要条件を示しており、来年度への研究推進に大きく寄与するものであった。メラノーマに限らず、進行期の様々な癌細胞は恒常的にpSTAT3を発現し、その下流に存在するIL-6/ IL-10/ VEGF/ FGFの産生を制御する。最近になり、これらのSTAT3関連サイトカイン/増殖因子は、腫瘍微小環境の免疫修飾/抑制に関与することが明らかとなった。

我々は、rR9-GRIM19単独接種による腫瘍塊完全拒絶の系として、B cell lymphoma細胞株(A20)の解析も同時に行っている。この強力な抗腫瘍効果を免疫学的見地より検討したところ、完全拒絶にいたる条件として、腫瘍微小環境内のSTAT3関連サイトカイン(IL-10)の阻害と共に、proinflammatoryサイトカインであるIL-1産生の亢進を認めること、またこの段階ではIFN-gammaの産生は少ないという結果を得ている。我々は現在、癌免疫誘導/増強のためのユビキタスな条件として、腫瘍微小環境内で適切に炎症反応を誘導させるSTAT3阻害薬とIL-1誘導薬の組み合わせが最低条件ではないかと考えている。次年度は、COG therapyを施行したB16腫瘍塊におけるサイトカインprofileを解析し、IL-1の発現亢進が認められるかを検討し、in vivoにおけるrR9-GRIM19とrIL-1同時投与による抗腫瘍効果を検討する。また、当教室にストックしている様々なヒトメラノーマ癌細胞株のpSTAT3発現とIL-6/ IL-10産生能を解析する。今回の研究成果をふまえ、B16メラノーマ完全拒絶を誘導させたCpG+rR9-OVA+rR9-GRIM19による治療群の抗腫瘍効果の詳細な機序を検討する。即ち、腫瘍局所、所属リンパ節における免疫担当細胞の変化、特にphenotypeを、cytokine profileをもって比較検討する。特に、CD4+ T cell subsetであるIL-6, IL-17, IL-17, IFN-gamma産生の有無を検討すると共に、B16細胞株に対するCTL activity,腫瘍局所へのCD8+T細胞の浸潤の程度について検討を行う。我々は強力な抗腫瘍効果を認める組み合わせとして、IL-12とSTAT3 inhibitorを腫瘍局所に投与することが最低条件であると考えている。そこで、腫瘍局所でのcytokine,特にIL-12, IFN-gammaの産生量を測定し、B16腫瘍塊の完全拒絶の最低必須条件の組み合わせを検討するための基礎データとする。その後、IL-12 cDNAを安定導入させた細胞株をB16腫瘍塊近傍に接種し、rR9-GRIM19接種と組み合わせた場合の完全拒絶の再現を確認する。主に消耗品に使用する。現在、未使用金が32万円ある。これは希望している消耗品の在庫がなく、海外からの取り寄せになるため、時間がかかっていることによるが、平成25年5月中には納品予定である。研究費用は、マウス購入、各種試薬の購入として使用する予定である。尚、繰り越し金が生じた状況としては、本年度の研究が予想より低予算で済んだこと、また次年度に比較的高額な試薬を購入する予定であるためである。