hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト副腎ステロイド合成酵素転写調節因子の同定とジーンターゲッティング

ヒト副腎ステロイド合成酵素転写調節因子遺伝子のクローニングと生理作用を解明することを目的に積極的に研究を進めて来た。ウシAd4BP(SF-1)をプロローグとしてヒトAd4BPcDNA及びそのgenomeのクローニングに成功した。Ad4BP遺伝子のノックアウトマウスよりAd4BPは副腎性腺、下垂体gonadotrophの器官発生に必須の因子であることが明らかにされた。次いでこの器官発生にAd4BPの下流に位置するDAX-1遺伝子がクローニングされ、先天性副腎低形成とゴナドトロピン単独欠損症のDAX-1遺伝子異常を明らかにした。Ad4BP遺伝子異常の新しい疾患の解明を試みている。一方、NGFIBのファミリーに所属するTINURcDNAを活性化ヒトT細胞のアポトーシス及びstreso応答字下垂体ACTH産性細胞で誘導され、POMC遺伝子流域のGRnでグルココルチコイドレセプター(GR)と競合し、GRによるACTH分泌抑制にする事を明らかにした。ヒト副腎ステロイド生合成酵素転写調節因子としてヒトAd4-BP、ヒトNGF-1BのファミリーとしてのTINUR遺伝子のクローニングを積極的にすすめて来た。現在ウシAd4-BP遺伝子をプローブとしてヒトAd4-BPcDNAのクローニングはほぼ80%完成し、残りの部分のクローニングをすすめている。DHEA(dehyfroepiandrosterone)には抗糖尿病、抗高脂血症、抗肥満作用などのほか、抗癌作用、免疫賦活作用などが報告されている。すでに、老化予防、自己免疫疾患改善などを期待して、ヒトへの投与も始まっており、癌および白血病などに対しても、直接、または、免疫賦活により間接的に、効果が期待される。そのDHEAの作用機構を明らかにするため、DHEAの同定を試み、ヒトT細胞(Peer細胞)においてDHEAによりupregulationされる高親和性のDHEAレセプターの存在する事を証明した。この細胞よりクローニングさたものがZn-finger構造を持つアミノ酸535のnovel nuclear receptorで、NGF-1Bファミリーに入るTINURである。TINURはphorbol acetate,Ca ionophoreによってPeer細胞がapoptosisを起こす時に発現して来る核内レセプターである。今後遺伝子のgene targettingを行い、その生物学的作用を明らかにする。更にゴナドトロピン単独欠損症に副腎低形成を合併した症例のAd4BP,又はDAX-1遺伝子レベルより異常を解明する。
聴覚コミュニケーション障害からみた高齢者・障害者・認知症ケアの在り方に関する検討

計画A(聴覚障害による身体障害者手帳を所持し、補聴器交付を受けた聴覚障害者を対象にした、補聴効果、聞こえのハンディキャップ、補聴器の使用状況に関する調査):愛知医大におけ2011年10月から2018年3月までに研究参加同意が得られた対象者で、郵送法と外来法で調査を行い、両法の重複や人工内耳手術施行例、臨床情報との照合不能例を除いた33名を対象に解析を行った。補聴器の使用状況、有効性、満足度、生活の質に関する評価は全般的に高かったが、補聴器があっても活動や参加制限があるかといった設問では、十分な満足度が得られていなかった。これらの結果は「当科における聴覚による身体障害者手帳所持者の追跡調査」という演題名で、第173回東海地方部会連合会(2018年6月10日開催)にて報告した。計画B(国立長寿医療研究センターの、もの忘れセンター外来新患患者より「聴力障害あり」の者を対象として補聴器と認知の関連を検討する研究):本研究結果を解析し、第63回日本聴覚医学会総会・学術講演会シンポジウム1(2018年10月18日神戸)にてシンポジストとして講演を行った。また[サブ解析]の一部に関しては第28回日本耳科学会総会・学術講演会(2018年10月6日大阪)にて口演した。補聴器導入6ヶ月間の前後で、Mini-MentalState Examination(MMSE)に有意な差は認められなかったが、認知機能や弁別能が不良であっても、補聴器継続と認知機能維持という結果を得ることは可能であることが示された。解析結果については「もの忘れセンター受診高齢難聴者への補聴器6ヶ月貸出研究ー認知機能の推移と語音弁別能に注目した解析ー」として論文掲載された(Audiology Japan 62, 142149, 2019)。計画A、計画Bともに対象が高齢者であることから、死亡、全身状態の悪化、転倒や肺炎などの新たな健康問題の出現、施設入所や家族の付き添い困難などの環境変化等により、エントリー候補者やエントリー後の追跡対象者が、脱落、追跡困難となる場合が想定以上に多く、当初の目標対象数は希望的であったといえる。計画Bの研究実施施設である国立長寿医療研究センターでは、常勤者のたびたびの交代があったが、引継ぎを重ね、関係者の多大な努力により、頓挫することなくエントリー数を積み上げた。愛知医科大学の計画Aについては、第173回東海地方部会連合会での学会報告内容を、論文にまとめる方向で検討中である。国立長寿医療センターでは計画Bに専念して継続し、計60名の症例蓄積を行った。補助事業期間について1年間の延長承認を受けたが、施設内倫理審査について研究期間延長は認められなかったため、延長期間は集積データの解析および論文作成に注力する予定である。研究計画は2本立てで、計画AおよびBを遂行している。計画Aでは、愛知医科大学または国立長寿医療研究センター受診患者のうち、聴覚障害による身体障害者手帳を所持し、補聴器交付を受けた聴覚障害者を対象に、交付後1年以上経過した時点での補聴効果、聞こえのハンディキャップ、補聴器の使用状況等の評価を調査している。計画Bでは、国立長寿医療研究センターの、もの忘れセンター外来新患患者より「聴力障害あり」の研究候補者に対し、同意があれば補聴器貸出を半年ごとのクロスオーバー比較で補聴器貸出群、非貸出群に分けて、聴覚関連評価に加え認知機能や基本的ADL、うつ傾向などの項目を追跡している。計画Aの進捗は、愛知医大の2011年10月ー2012年12月末までの1年3ヶ月間の対象者30名に、郵送法調査を実施し、58.6%の回答率を得て、結果に関する学会発表を2015年5月に行う予定である。計画Bは、2015年3月末までの総エントリーは17名で、うちカテゴリー1(既に補聴器使用中の群の観察)5名、2(補聴器貸出クロスオーバー比較)12名であった。貸出用補聴器に関しては、当初コスト面から、もっとも基本的な最低限の機能を備えた低価格補聴器を、大量一括購入することで価格交渉をしていた。予定器種は、使用者が貸出期間中、どの程度補聴器装用したか記録できないタイプであったが、業者との交渉により、使用時間の記録のできる上位ランクの補聴器で、かつ一括購入台数が50台と大量注文でなくても、価格を抑えて購入することが可能となったため、初期購入台数を減らし、次年度以降必要に応じて追加購入する方法をとることができた。2本立ての研究計画AおよびBを遂行している。計画Aの進捗としては、愛知医科大学2011年10月-2012年12月末までの1年3ヶ月の間に、身体障害者手帳を所持し、補聴器交付を受けた対象者30名に郵送法による追跡調査を実施し、58.6%の回答率で得られた内容を解析し第116回日本耳鼻咽喉科学会にて「聴覚の身体障害者に関する補聴器交付後調査」として発表した。その他、外来通院中の調査対象者では外来検査結果が蓄積しているため、適宜追跡研究への参加について説明し同意が得られた場合にデータを取込んでいる。現在までに12名のデータが集積された。計画Bについて、補聴器貸出研究へのエントリーは、2015年3月末までが12名であったところ2016年3月末までに26名となり順調に経過している。

ただし、当初ランダム化クロスオーバー比較試験として、前半6ヶ月に補聴器試聴開始群と待機群の2群に無作為割り付けを行ってスタートしたが、待機群エントリー者に健康状態悪化、転帰不良が3名続いた。クロスオーバー比較試験は、一般に試験から外れる被験者が少ないと期待できる場合に限定すべきとされており、もの忘れセンター外来受診者の集団特性として、余命の猶予が限られていると判断して研究計画見直しを行った。クロスオーバー比較は断念し、研究参加同意者は即時補聴器試聴開始することに計画を改めて継続中である。計画A、Bともに2年を経過してようやく軌道に乗り、順調に症例が蓄積し始めている。両計画ともに高齢者を対象としているが、エントリー候補者やエントリー後の追跡対象者が、他科領域の健康問題により他施設に入院となったり通院困難となったりするケースの予測が立てづらく、当初の目標対象数はやや希望的であったと考え見直さざるを得ない。計画A(聴覚障害による身体障害者手帳を所持し、補聴器交付を受けた聴覚障害者を対象にした、補聴効果、聞こえのハンディキャップ、補聴器の使用状況に関する調査):愛知医大における2011年10月以降、研究参加同意が得られた対象者は、計32名であり、エントリー症例数の蓄積を継続するとともに、研究参加者の長期追跡を続けている。計画B(国立長寿医療研究センターの、もの忘れセンター外来新患患者より「聴力障害あり」の者を対象として補聴器と認知の関連を検討する研究):2015年3月末までのエントリー数は12名であったところ、2016年3月末までに26名、2017年3月末までに43名となり順調に経過している。昨年の研究実施状況報告書で報告したように、もの忘れセンター外来受診者の集団特性として余命の猶予が限られていると考えられることから、研究計画見直しを行い、研究参加同意者に即時補聴器試聴開始を行っている。今年度は、難聴ハンディキャップ自覚の観点で、この43名のうち良聴耳の4分法平均聴力が40-70dBの中等度難聴で、解析に必要な項目に欠損の無い29名(もの忘れ群)と、一般の補聴器外来受診者30名(非もの忘れ群)の間で、特性に違いがあるかどうかを解析した。本研究計画Bから抽出したもの忘れ群では、自覚的ハンディキャップが難聴の重症度や家族の評価と乖離しており、本人の補聴器装用意思が乏しいことが明らかとなった。しかしながら、家族の意思やもの忘れ外来主治医の指示での補聴器外来受診だったにも関わらず、約半年の試聴を通して最終的に48.3%が補聴器購入・装用継続を希望された。この結果は第61回日本聴覚医学会にて研究協力者、伊藤恵里奈が口演し、その後論文投稿中である。計画A、計画Bともに対象が高齢者であることから、他科疾患の重症化、転倒や肺炎などの新たな健康問題の出現、施設入所などの環境変化等により、エントリー候補者やエントリー後の追跡対象者が、脱落、追跡困難となる場合がしばしばあり、当初の目標対象数は希望的であったといえる。計画Bの研究実施施設である国立長寿医療研究センターでは、常勤医師2名のところ2014年以降、人事異動により計5名が交代している。計画Bが中途で頓挫する危険性さえある中、関係者の多大な努力により引き継ぎを円滑に行い、着実に計画Bのエントリー数を積み上げてきており、多少の進捗の遅れはやむを得ないと考える。計画A(聴覚障害による身体障害者手帳を所持し、補聴器交付を受けた聴覚障害者を対象にした、補聴効果、聞こえのハンディキャップ、補聴器の使用状況に関する調査)
近代日本の中等教育知識の社会的構成に関する歴史社会学的研究;科学教育を事例に

本研究の目的は、近代日本において学校で教えられるべき知識(「教育知識」)の選択・編成に社会的な利害関心や価値選択がいかに反映されてきたかを、初等・高等に比べて利害関心の交錯が著しかった中等レベルに焦点化し、科学系の教科を主たるフィールドとして歴史的・実証的に明らかにすることである。具体的には、中等レベルの学校種によって、科学系の教科書の内容にどのような違いがあったか、そこに執筆者の諸特性と関わりがみられたか、また、科学教育に関して世論や外部社会がどのように認識していたか等を探ることで、日本の近代化過程における知と社会集団の関係について理論的枠組みの構築をはかることをねらいとしている。この目的のもと、前年度から引き続き実施した作業のほか、今年度は下記の作業を行った。1.地域的な教育要求の分析事例とする地域(東京・埼玉・宮城)のローカルな教育要求の分析を行った。2.教育知識の生産プロセスの分析教科書の出版状況・利用状況の分析、自然科学関係・科学教育関係の各種雑誌記事・新聞記事についての整理・分析、科学教育上の重要人物や技術者等の評伝・自叙伝の収集・分析について徹底を期した。教科書執筆者や雑誌記事等の執筆者の諸属性を、教科書出版界の地域性・階層性との関連で分析し、社会集団としての教育知識生産の担い手による葛藤と戦略のダイナミズムを分析した。3.先行研究の整理と理論の精緻化教育社会学をはじめ、科学社会学、歴史社会学、科学史・技術史、社会経済史、社会史、出版印刷史などの関連分野の先行研究を収集・検討し、知識の「使用」と「商品化」を視野に入れた理論の精緻化を行った。この目的のもと、今年度は下記の作業を行った。1科学系教科書の出版・利用状況の分析一昨年度までにすでに分析していた旧制中学校と高等女学校にくわえ、実業学校と実業補習学校の一部について科学系教科書の出版状況、および、諸学校での実際の利用状況について学校文書・行政文書を収集・データベース化して整理・分析した。2科学教育に関わる雑誌記事の分析科学教育に関わる専門家集団の言動の変遷をとらえるべく、教育雑誌(「教育時論」が中心)、科学雑誌(「東洋学芸雑誌」が中心)、学術雑誌(「地学雑誌」等)から科学教育に関わる記事・論考を収集し、学問の動向や学問観・教育観と科学教育知識の関連という観点から分析した。3先行研究の整理と理論の精緻化教育社会学をはじめ、科学社会学、歴史社会学、科学史・技術史、社会経済史、社会史などの関連分野の先行研究を収集につとめたが、とくに科学技術史とメディアの社会史の接点で、近代化過程における知識・技術と社会集団の関係を考察している近年の研究群に着目し、本研究の問題意識にそくして整理を試みた。1地域的な教育要求の分析東京・埼玉・宮城の学校文書・行政文書を収集・データベース化・比較分析し、地方紙や府県会議事録・行政文書・学校設置願・住民の請願書、また当該地域の人口動態、納税や土地所有や労使関係等に関する各種統計資料から、地域諸集団の教育要求を明らかにする作業に着手した。2科学教育に関わる新聞・雑誌記事の分析世論が科学教育に何を期待したのかをとらえるべく、新聞・教育雑誌・科学雑誌から科学教育に関わる記事・論考を収集・データベース化し、論者や媒体の違いによる差異に配慮しつつ分析した。3科学教育上の重要人物や技術者の評伝等から、科学教育関係者集団の多面的な理解の深化を試みた。4先行研究の整理と理論の精緻化教育社会学をはじめ、科学社会学、歴史社会学、科学史・技術史、社会経済史、社会史などの関連分野の先行研究の収集・整理の徹底をはかり、知識の「使用」を射程に入れた理論の精緻化を試みた。

具体的には、中等レベルの学校種によって、科学系の教科書の内容にどのような違いがあったか、そこに執筆者の諸特性と関わりがみられたか、また、科学教育に関して世論や外部社会がどのように認識していたか等を探ることで、日本の近代化過程における知と社会集団の関係について理論的枠組みの構築をはかることをねらいとしている。この目的のもと、前年度から引き続き実施した作業のほか、今年度は下記の作業を行った。1.地域的な教育要求の分析事例とする地域(東京・埼玉・宮城)のローカルな教育要求の分析を行った。2.教育知識の生産プロセスの分析教科書の出版状況・利用状況の分析、自然科学関係・科学教育関係の各種雑誌記事・新聞記事についての整理・分析、科学教育上の重要人物や技術者等の評伝・自叙伝の収集・分析について徹底を期した。教科書執筆者や雑誌記事等の執筆者の諸属性を、教科書出版界の地域性・階層性との関連で分析し、社会集団としての教育知識生産の担い手による葛藤と戦略のダイナミズムを分析した。3.先行研究の整理と理論の精緻化教育社会学をはじめ、科学社会学、歴史社会学、科学史・技術史、社会経済史、社会史、出版印刷史などの関連分野の先行研究を収集・検討し、知識の「使用」と「商品化」を視野に入れた理論の精緻化を行った。
難治性疼痛に対するsiRNAを用いた遺伝子療法の基礎的研究

難治性疼痛に大きく関与する神経栄養因子群に注目し、その中でも重要な役割を果たすと考えられるBrain Derived Neurotrophic Factor(BDNF)をとりあげ、ノックダウンすべき遺伝子のターゲットとした。BDNFにはサブタイプとして5つのエクソンがあり、慢性痛でも急性痛でもエクソン1が特異的に増加していることを確認し、エクソン1に対する2種類のsiRNAを作成した。ラット左後肢足底にcomplete Freund's adjuvant(CFA)を皮下注射し、炎症モデルを作成した。CFA注入9日前にクモ膜下カテーテルを挿入した。CFA注入の7日前と2日前の2回、クモ膜下に2種類のsiRNAまたは生理食塩水を投与したCFA注入前、1日目と2日目に疼痛反応をそれぞれの群で比較した。結果として、2種類のsiRNA投与群は疼痛反応の減弱が認められた。しかし、この効果は統計学的には有意であるが、完全に疼痛を抑制するには不十分であった。この原因検索するため脊髄でのBDNFmRNAを測定したが、この発現を今回の投与量と回数では完全に抑制できていないことが確認できた。今後の検討課題としてsiRNAが確実にBDNFをノックダウンしていることの確認を培養細胞を使用して検討することが必要と考えられ、次なる研究の課題となった。また、効率の良いベクターの作成も次の段階の課題である。初年度として、疼痛モデルを作成しターゲットとなるノックダウンすべき遺伝子を検索した。まず、神経因性疼痛モデルとしてL5脊髄神経結紮ラットを作成し、疼痛行動にてモデルの確認を得た。ついで、脊髄および脊髄後根神経節での疼痛関連遺伝子の検索をすすめた。リアルタイムPCR法をならびに免疫染色法を用い、神経栄養因子群、炎症性サイトカイン群、アポトーシス関連物質およびCOXのmRNAならびに蛋白を測定した。われわれは、それらの疼痛関連物質の変化を分析し、また神経因性疼痛に特に大きく関与すると報告されている神経栄養因子群に注目した。その中でもまず、Brain Derived Neurotrophic Factor(BDNF)をとりあげ、siRNAの作成をめざした。BDNFにはサブタイプとして5つのエクソンがあり、その中でどのエクソンが神経因性疼痛に特異的に出現するかを検出することが、いかに効率的にターゲットの遺伝子をノックダウンできるかの鍵と考えた。そこで、神経因性疼痛モデルおよびアジュバンド注入炎症性モデルを作成し、各エクソンの出現を神経後根神経節で検出した。その結果、神経因性疼痛ならびに炎症モデルでもエクソン1が特異的に増加していることを確認した。現在、エクソン1のsiRNAを作成するためにクローニングを開始するとともに、効率よくsiRNAを細胞内に導入するためにベクターの作成に取り組んでいる。この結果の一部は国内学会(2005年度日本疼痛学会)で報告した。難治性疼痛に大きく関与する神経栄養因子群に注目し、その中でも重要な役割を果たすと考えられるBrain Derived Neurotrophic Factor (BDNF)をとりあげ、ノックダウンすべき遺伝子のターゲットとした。ラット左後肢足底にcomplete Freund's adjuvant (CFA)を皮下注射し、炎症モデルを作成した。CFA注入の7日前と2日前の2回、クモ膜下に2種類のsiRNAまたは生理食塩水を投与した。CFA注入前、1日目と2日目に疼痛反応をそれぞれの群で比較した。結果として、2種類のsiRNA投与群は疹痛反応の減弱が認められた。
核膜孔因子Nup88によるソニックヘッジホッグ経路を介したがん悪性化の分子基盤

腫瘍マーカーとしての利用も期待されているNup88は、様々な種類の腫瘍組織に多く発現し、がんの悪性化に関与すると考えられています。しかしながら、どのようにこれを促進するのかははっきりとわかっていません。私たちは最近、培養細胞に強制的に発現させたNup88が、がんの増殖にも関わると考えられるソニックヘッジホッグシグナル(Shh)経路を活性化して、がんの悪性化を導く可能性を見出しました。そこで、この研究では、Nup88が本当にShh経路を活性化するかどうか、およびこれを活性化する場合には、どのようにしてがんの悪性化を促進するのかを、いくつかの培養がん細胞を使って調べます。
ウニ卵でサイクリン非依存的に活性化される卵成熟促進因子の分子的機構の解析

細胞分裂周期におけるプロテインホスファターゼの役割は、今までの数多くの研究により明らかにされつつあります。報告者は以前、プロテインホスファターゼ1型及び2A型の阻害剤であるカリキュリンAによって、ウニ未受精卵に分裂溝様の構造が誘導されること、そして同時にヒストンH1キナーゼ活性の上昇と、染色体の凝縮が引き起されることを報告しました。このヒストンH1キナーゼ活性はタンパク質合成阻害剤であるエメチンによって低下がみられないことから、通常のサイクリンB合成依存的に活性が上昇するMPFによるものではないことが示唆されました。今回、カリキュリンAで処理したウニ卵を一定時間ごとにホモジナイズし、その抽出液の内、p9^<CKShs2>ビーズに結合するフラクション(MPFフラクション)を得、それを電気泳動した後にウエスタンブロット法を用いて調べたところ、MPFの構成成分の内、p34^<cdc2>は正常にみられたものの、サイクリンBは検出されませんでした。また、in vitroの系で[delta-^<32>P]-ATPを用いて、卵より抽出したMPFフラクションのヒストンH1キナーゼ活性を調べたところ、卵全体のヒストンH1キナーゼ活性に比べてかなり低い値を示すということが判明しました。なお、通常の細胞周期に伴うヒストンH1キナーゼ活性は大部分がMPFフラクションに存在しました。加えて、cdc2キナーゼの阻害剤であるブチロラクトンIは、このカリキュリンAによる染色体凝縮を阻害しませんでした。これらのことからカリキュリンAは、MPF活性を上昇させないで、別の径路によりヒストンH1キナーゼ活性を上昇させ、染色体凝縮を誘導している可能性が高いと考えられます。
生体、組織内での認知症関連分子の作用

私たちは既に培養神経細胞を用い、BDNFやエストロジェンの抑制性神経細胞賦活作用を報告していた。これら分子の不足がともに認知症のリスクファクターだとする説があるため、生体内でも同様の作用を本研究課題にて確認した。また、BDNFを強発現する海馬錐体細胞がごく少数(5%まで)あるので、ある記憶の担当細胞は少数である可能性を考え、学習依存的変化やスパイン形態の解析などを通してそれを補強した。これらから認知症が抑制系の破れによる神経回路暴走にともなう病態である可能性を提示した。記憶が神経細胞に蓄えられる仕組みは意外なほどわかっていない。とりわけ、動物の記憶に伴う生体脳での変化をみる実験は手技的な制約から研究が進んでいないため、たとえば記憶を担当する神経細胞が何割程度なのか、にさえ、明確な答えはまだない。我々は認知症に関連するとされるBDNF (認知症のニューロトロフィン仮説)の海馬(記憶中枢)における発現様式について調査した。その結果、海馬の興奮性神経細胞のうち、数にして約2%以下、BDNFを強く発現する細胞があることを見いだした。しかも、このBDNF強発現細胞の数は、ラットにfoot-shock conditioningという学習をさせると倍加し、記憶獲得を阻害する薬物投与時は増加しないことがわかった。BDNFは活動した神経細胞に発現することが知られているため、本研究により、記憶獲得時に活動する神経細胞が少ないと考えられ、ある特定の記憶を担当する細胞は意外なほど少ない可能性を示唆する。我々は、このBDNF強発現細胞の周囲を調べることにより、これらの細胞のBDNF発現が高くなるに従って抑制性入力の指標であるGAD65が増加することも突き止めた(研究成果Neurobio1. Learn. Memory)。これは、記憶獲得に関与し一度情報をコードするようになった神経細胞は、しばらくすると次なる情報入力時に抑制されるようになり、情報の上書きが起こらない(認知症の防止)、という我々の説を裏忖ける結果である。一方、我々は、ラットの探索行動でのスパイン(興奮性シナプス伝達の大きさに比例するとされるシナプス構造)大きさの変化についても独自の実験系で解析し、大きくなるものが数%程度であることを示唆した。これは他の活動マーカーであるArcを発現する神経細胞とArc非発現細胞を分けたことで(世界的に)初めて検出された、短時間(60分)での変化である。Arc陽性細胞でのみ、巨大なスパインが数%生じ、一方、同じ細胞での小さなスパインの数は、有意に減少した。これらの研究は、少数の神経細胞集団に着目・分離解析することによって、記憶の本質が見えてくる可能性を示唆する、画期的な発見といえる(投稿中)。現在認知症の原因としてはβアミロイドやtauの沈着が注目されているが、本研究代表者は、抑制性神経細胞の失調が認知症の初期の誘引になる可能性について、既にいくつかの論文で議論してきた(Neuroreport.2006Dec18;17(18):1847-,Cereb Cortex.2005 Mar;15(3):291-)。また、神経栄養因子BDNF.や脳で神経細胞によって産生されるエストロジェンがともに、認知症発症と濃度の逆相関関係があり、かつ、抑制性神経伝達賦活(GABA産生酵素GAD65増加)に働くことから、これらの分子をツールとして解析する方向性を展開してきた.(J Neurosci Res.2006 Dec;84(8):1771-,NeurobiolLearn Mem.2007Nov;88(4):409-)。今年度は、8DNF機能解析の新しい手法を確立し、今までしられていなかった役割を解明した。BDNFには他の神経栄養因子Family分子との機能的Redundancyが示唆されてきたので、薬物で全ての神経栄養因子シグナルを切り、薬物が少量のときは多量発現BDNFが機能するであろうことを利用して、役割を解析した。その結果、BDNFは歯状回から海馬CA3に投射する苔状綿維の走行に対し束状化を促し、BDNF発現部位とは異なる部位に投射するよう作用していると考えられた。この結果は、海馬CA3-苔状線維の情報がBDNFの不足によって混乱する可能性を提示する。この領域の失調は、認知症にも、また、統合失調症にも関連するという可能性の報告がある。本発見は新しい見地から疾病理解を促進する可能性があり、急ぎMol Brain誌に発表した。一方、神経栄養因子の効果を強める可能性のある薬物の作用機序に関しての論文をJ Pharmacol Sciに発表し、今後の創薬に新しい方向性を示せた。他に、雄ラットでも脳において、女性ホルモン(の異性体)17アルファ-エストラジオールが作られること、牛枢神経機能に効果があることも突き止め、投稿準備中である。女性ホルモンと認知症発症の関係には議論があり、本研究が一定の役割を果たすと考えられる。
単層カーボンナノチューブ構造体の自己組織形成と透明電極への応用

透明電極への応用を考えた単層カーボンナノチューブ(Single-walled Carbon Nanotube, SWCNT)の成長機構の理解とカイラリティ制御合成を検討した。全体を通して触媒金属の膜厚を広範囲にスクリーニングするためにコンビナトリアル手法を用い、実験を効率化した。Co触媒によるC2H5OHからのSWCNT合成にA12Ox下地を適用し、SiO2下地と比較検討した。1.3nm以上と厚いCo触媒では両方の下地上で多層CNTがミリメートルスケーワレで成長するのに対し、0.62-1.0nmと薄いCo触媒ではAl2Ox上のみでSWCNTがミリメートルスケールで成長した。CNTの成長の急停止を見出し、初期成長速度はAl2Ox上とSiO2上で同様な一方、成長時間はAl2Ox上で長いことが分かった。成長停止直前にCNT析出の振動現象が観察され、触媒粒子への炭素の取り込みと吐き出しのバランスが崩れることが成長停止の原因であると考えられた。Al2Oxの作用としてCo粒子の構造変化の抑制や成長速度の加速が示唆されたが、今後更なる検証が必要である。また気相反応と触媒反応を分けた検討を行い、新たに作製した"Cold-gas CVD"装置を用いることで、SWCNTを成長させる直接の前駆体について調べた。C2H5OHを炭素源に用いた場合に垂直配向CNTを成長させるためには気相反応が重要であり、C2H5OHの熱分解によって生じたC2H2が垂直配向単層SWCNTの成長の直接の前駆体になっていることが分かった。さらにカイラリティの制御を狙い、特にフラーレンキャップができる「核発生」とその後の「成長」に着目し、Hラジカルを用いた新たな合成法の検討を行った。ラマンスペクトルの測定結果から、カイラリティの制御には至らなかったものの、直径分布の狭いSWCNTが合成できた。
ウェーブレットによる画像信号処理の高精度化と高速化に関する研究

ウェーブレット変換は、ひとつの基本関数(基本ウェーブレット関数)にスケール変換とシフト変換を作用して得られる関数(ウェーブレット)の組を基底関数として用いる一種の信号展開である.このために,非定常的信号の解析に対して,通常のフーリエ変換では見えにくい情報がウェーブレツト変換を使うことにより見え易くなることが期待される.このような性質をもつウェーブレツトによって高精度の信号解析を行うためには,信号の展開に用いるウェーブレツトの特性をどのように選ぶかが重要な問題となる.そこで,本研究においては,計算の複雑度と非定常性の大きい画像信号の解析や構成に適したウェーブレツトの特性を明らかにすることを目的として研究を行い,以下の研究成果を得た.1.双直交ウェーブレツトによる信号展開について,多重解像度解析理論を応用して理論的考察を行い,いくつかの基本的性質を明らかにした.さらに,これらの性質を利用して双直交ウェーブレツトの設計法を与えた.2.上記の設計法では,基本ウェーブレツト関数の形は1つには決まらない.そこで,何とかしてウェーブレットが唯一の形になるように設計するということも考えられるが,逆に,この設計の自由度を生かしてウェーブレットの最適化を行おうという設計方法が考えられる.このとき,ウェーブレットの最適化基準は信号処理の目的に応じて適当に選ばれることになるが,ここでは,信号圧縮(データ圧縮)の観点から,ウェーブレット級数の係数エネルギーが最小になるように基本ウェーブレツト関数の最適化を試みた.以上をまとめると,本研究の成果はウェーブレットの最適設計に関する今後の研究の理論的基礎となる部分であり,これらの研究成果を踏まえて継続研究を行う必要がある.ウェーブレット変換は、ひとつの基本関数(基本ウェーブレット関数)にスケール変換とシフト変換を作用して得られる関数(ウェーブレット)の組を基底関数として用いる一種の信号展開である.このために,非定常的信号の解析に対して,通常のフーリエ変換では見えにくい情報がウェーブレツト変換を使うことにより見え易くなることが期待される.このような性質をもつウェーブレツトによって高精度の信号解析を行うためには,信号の展開に用いるウェーブレツトの特性をどのように選ぶかが重要な問題となる.そこで,本研究においては,計算の複雑度と非定常性の大きい画像信号の解析や構成に適したウェーブレツトの特性を明らかにすることを目的として研究を行い,以下の研究成果を得た.1.双直交ウェーブレツトによる信号展開について,多重解像度解析理論を応用して理論的考察を行い,いくつかの基本的性質を明らかにした.さらに,これらの性質を利用して双直交ウェーブレツトの設計法を与えた.2.上記の設計法では,基本ウェーブレツト関数の形は1つには決まらない.そこで,何とかしてウェーブレットが唯一の形になるように設計するということも考えられるが,逆に,この設計の自由度を生かしてウェーブレットの最適化を行おうという設計方法が考えられる.このとき,ウェーブレットの最適化基準は信号処理の目的に応じて適当に選ばれることになるが,ここでは,信号圧縮(データ圧縮)の観点から,ウェーブレット級数の係数エネルギーが最小になるように基本ウェーブレツト関数の最適化を試みた.以上をまとめると,本研究の成果はウェーブレットの最適設計に関する今後の研究の理論的基礎となる部分であり,これらの研究成果を踏まえて継続研究を行う必要がある.
ジェンダー平等的刑法改正のための理論的研究

フランス刑法(1992年)は、日本の刑法(1907年)と比較し、ジェンダー平等的である。それは、1差別罪、2セクシュアル・ハラスメント罪、3夫婦間強姦を含む配偶者間暴力の犯罪化・加重処罰、4網羅的な性犯罪処罰等に表れている。その基礎には「ジェンダー差別は人権侵害である」との問題意識がある。多くの男女平等推進立法が刑法に影響を与えている。日本刑法のジェンダー不平等性をめぐる議論の遅れは、社会の男女不平等の反映に過ぎない。2000年にパリテ(男女議員同数)法を可決し2007年以来男女同数の内閣を実現しているフランスに倣い、日本も政治分野でのクォータ制の導入が必要であろう。平成26年度は、まず、(1)フランスの性犯罪、DV罪等について書かれた日仏関連図書及び資料の収集を行い、分析を行った。その結果、日本の人口の約半分の6千万人が国家人口であるフランスにおいて、性犯罪の有罪件数は2010年に6892件もあることがわかった。同年の日本における強姦罪、強制わいせつ罪の有罪件数は1975件であり、人口比にして7倍以上の差がある。これは、フランスの方が日本より性犯罪が7倍多く発生しているのではなく、性犯罪に対する社会の目も厳しく被害者への支援も手厚いために、起訴され有罪とされるケースが多い(暗数が日本より少ない)ことを示している。このような差がどこからくるかという問題関心から、フランス刑法の性犯罪規定を精査したところ、日本と比べて以下の特徴があることがわかった。たとえば、1)保護法益は、生命に次いで重要な「人の身体的・精神的完全性」とし、2)暴行・脅迫等の手段は、心理的強制を含むなど非常に緩やかに解釈されている。3)犯罪の客体に男女の区別はなく、4)処罰される行為も、日本に比べて非常に広い。5)性交同意年齢は、15歳である。6)尊属又は養親その他被害者に対して権限を有する者による実行、職務上付託された権限を有する者による実行など、類型的加重事由を多く設けている、等である。(2)2014年8月にはフランスへ海外出張を行ったが、バカンス中でもあり資料収集が中心となった。しかし、日本ではあまり見られない刑法におけるジェンダーに関するフランス語書籍を複数入手することができた。(3)トルコにおいても日本のDV罪について英語で報告を行った。(4)法務省で発足した「性犯罪の罰則のあり方に関する検討会」のヒアリングに参考人として呼ばれ、フランスのジェンダー平等的性犯罪規定について報告した。平成27年度は、(1)国内で「ジェンダー刑法」関連の研究会に積極的に参加し、情報収集、議論を行った。例えば、8月に、日本学術会議の法学委員会で「フランスにおけるLGBT権利保障の現状と取り組み」と題して報告を行い、活発な議論が行われ、フランス刑法について多くの関心と質問を受けた。11月の犯罪社会学会においても、「フランス刑法における性犯罪規定」について報告し、多くの関心を集めた。前年度にヒアリングを受けた法務省の「性犯罪の罰則に関する検討会」の報告を経て、現在刑法典の性犯罪規定(176条以下)の改正が法制審議会刑事法部会に諮問されているが、その諮問101号の問題性もフランス刑法と比較して検討し、12月のジェンダー法学会共同研究で「指定討論者」として発言した。また、法学セミナーに「性犯罪の重罰化」と題する論考を発表した際も、フランス刑法との比較から得られた知見を披露した。(2)夏にフランスに海外調査に赴き、フランス刑法学会の第一人者であるポワティエ大学のミッシェル・ダンティジュアン教授と面会し、ジェンダー平等の基礎となったフランスの「差別罪」に関するレクチャーを受け、資料を得た。さらに、9月にパリで行われた日仏法学会共同研究集会にも参加し、パリ第2大学のベネディクト・フォヴァルク・コッソン教授やリヨン政治学院のベアトリス・ジャルゾー准教授とフランスの刑法教授に関する情報交換を行った。また、ベネディクト・フォヴァルク・コッソン教授の推薦により、平成28年度のパリ第1大学法学研究所客員研究員の受け入れが決定した。平成27年度は、研究そのものは順調に行えたが、平成26年度に比べて、その成果の公表が口頭の報告にとどまり、紙媒体によるものが少なかったため、やや遅れているという評価も可能かもしれない。しかし、DVに関する英語著書(共著)の公表など、数は少ないものの充実した研究成果をまとめることができたので、標記の評価とした。平成28年度は、パリ第1大学法学研究所にて客員研究員として在外研究を行ったため、フランスでの研究が中心となった。まず、パリ大学及び周辺大学の複数の教授と面会し、ジェンダー平等がフランスでなぜ進み、1992年のジェンダー平等的新刑法典全面改正につながったかインタビューを行った。その中で、やはり1975年のヴェイユ法による中絶の自由化、1980年の性犯罪改革を通じ、ジェンダーと刑事法の関連が意識され、その後の1980年代の一連の刑法改正作業に影響を与えた事実、ミレイユ・デルマス=マルティ(パリ第1大学)教授のような有力な女性教授が刑法改正の中心的役割を担った事実等が指摘された。この間、日本の月刊誌(法学セミナー)に「ジェンダー刑法学入門」を執筆した。9月にポワティエ大学に出張し、刑事法の教授陣とジェンダー刑法研究を行った。フランス刑法学会の第一人者であるミッシェル

・ダンティジュアン教授(刑事法学研究所長)にジェンダー平等的フランス刑法における要となっている差別罪のレクチャーを受け、平成29年度中にポワティエ大学客員教授として招聘していただき研究を続ける提案を受けた。12月にはアンジェ大学法学部客員教授として招聘され、日本の刑法に関するフランス語講演を行うと共に、「幸福と法」プロジェクトの一環としてジェンダー平等刑法について意見交換を行った。この間、慶應法学37号に「性犯罪の保護法益及び刑法改正骨子への批判的考察」と題する論文を執筆した。今後は、フランスでの研究結果を踏まえ、ジェンダー平等刑法改正のために何が必要かを整理した論考を公表予定である。平成28年度はフランスのパリ大学を拠点にポー大学、ポワティエ大学、アンジェ大学を訪問し、フランス刑法学者との研究会、意見交換を通じてフランス刑法について多くの知見を得ることができ、多くの文献も収集することができた。平成29年度は、(延長申請後の)研究年度の最終年度にあたり、引き続き、「ジェンダー平等刑法改正のための理論的研究」を行った。研究計画にあるように、特にフランス刑法学から得られた知見を駆使し、その成果を、論文2本、コンメンタールの解説1本として公表した。また、平成29年6月に110年ぶりに刑法典の性犯罪規定が大幅に改正されたことを受けて講演依頼が相次ぎ、公開の講演会で3回、比較的少数の研究会で1回講演した。その内容は、新たに変更された規定の単なる紹介にとどまらず、改正されず不十分なままにとどまった課題とその理由におよび、改正法の附則9条に規定された「必要な場合の3年後の見直し」を見据えた提言につながるものである。9月には、2人の女性衆議院議員(当時・共産党所属)に依頼され、フランスでの性犯罪調査に同行した。司法省、政府の男女平等高等評議会、性犯罪被害者支援団体等を精力的に訪問し、進んだ取り組みについて調査した。10月には全国女性シェルターネット20周年記念シンポジウムでの議員フォーラム司会・講演も依頼され、行った。また、12月には立憲民主党男女平等推進本部の立ち上げに合わせ、性犯罪被害者や議員数人を交えた研究会で、平成29年の性犯罪改正で改正されなかった部分(性交等の範囲、暴行・脅迫要件の緩和、公訴時効の撤廃等)を3年後の見直しに際して改正すべきことを主張した。2018年3月にはポワティエ大学刑事学研究所の客員教授として、再度渡仏し、日本の性犯罪改正法の紹介等のフランス語講演を数回行った。その他、現在までの研究のまとめ作業を行った。フランス刑法(1992年)は、日本の刑法(1907年)と比較し、ジェンダー平等的である。それは、1差別罪、2セクシュアル・ハラスメント罪、3夫婦間強姦を含む配偶者間暴力の犯罪化・加重処罰、4網羅的な性犯罪処罰等に表れている。その基礎には「ジェンダー差別は人権侵害である」との問題意識がある。多くの男女平等推進立法が刑法に影響を与えている。日本刑法のジェンダー不平等性をめぐる議論の遅れは、社会の男女不平等の反映に過ぎない。2000年にパリテ(男女議員同数)法を可決し2007年以来男女同数の内閣を実現しているフランスに倣い、日本も政治分野でのクォータ制の導入が必要であろう。研究実績の概要に記載した通り、平成26年度の当初計画に沿って、基礎的な文献の分析・検討や海外出張による資料収集を順調に行っている。
干潟を有する海域の物質循環の定量化に関する研究

・矢作川周辺の環境調査知多湾へ流入する矢作川の下流定点および上流のダム湖にクロロフィル・濁度計を係留し,クロロフィルおよび濁度の連続観測を行うと同時に,栄養塩,懸濁物,植物プランクトン組成等についても採水調査によるモニタリングを行った。これらのモニタリング結果から矢作川流域および知多湾のシリカ欠損について検討した結果:(1)知多湾において10μm以下の小型の植物プランクトン(主に非珪藻類)が卓越する期間と矢作川からの流入負荷の溶存態シリカ/窒素比(DSi/DIN比)が極端に低下する期間の間に明瞭な対応が認められた。(2)矢作川からの負荷のDSi/DIN比はモニタリング期間平均(原子比)で2.34と低く,時期によってはシリカ欠損が進んでいる可能性が示唆された。この原因として上流のダム湖での珪藻類の増殖による珪酸塩の消費と下流での窒素負荷の増大が影響しているものと考えられた。(3)冬季などに低流量が継続する期間には日周変動を伴いながらクロロフィルa濃度が増加する現象が観測された。(4)クロロフィルa濃度の増加率と流量の関係から,ダム湖におけるクロロフィル増殖に対する限界の流量を明らかにした。・有明海湾奥部の環境調査干潟を有する重要な海域として有明海湾奥部を対象とし,クロロフィルおよび濁度の連続観測データを用いて有明海の筑後川河口干潟域における冬季の赤潮に浮泥が及ぼす影響について解析を行った。その結果,クロロフィル蛍光強度は小潮から大潮にかけて増大し,透明度の低下する大潮時以降は安定または減少する傾向が認められた。このことから干潟浅海域における植物プランクトンの消長には潮汐による濁度の変動が特に光環境の面で大きな影響を及ぼしていることが明らかとなった。1.和白干潟におけるアオサの現存量の季節変化およびアオサの堆積が干潟域に与える影響を明らかにするために定期調査を行った.また,底質のコアサンプルを用い,アオサの堆積による底質の変化を酸化還元電位(ORP)と酸揮発性硫化物(AVS)を指標として調べた.得られた結果は以下の通りである.アオサの現存量は,水温および日射量と極めて高い相関があることが示された.また,干潟上へのアオサの堆積量には風向きが強く影響していることが示唆され,アオサの堆積量が多い所では,ORPの著しい低下が見られた.コアサンプルの実験結果から,アオサの堆積が底質のORPの低下ならびにAVS濃度の上昇を引き起こしていることが示された.以上から,アオサの堆積が干潟の生物生息環境に重大な影響を及ぼすことが確認された.2.底質の再懸濁が貧酸素水塊の形成に及ぼす影響を明らかにするために,有明海西部海域において潮流,濁度,溶存酸素に関する現地観測ならびに底泥,浮遊粒子(SS)を用いた酸素消費実験を行った.得られた結果は以下の通りである.海底面付近において,上げ潮ならびに下げ潮時の潮流によって底質の再懸濁が生じ.高濁度層が形成する様子が観測された.また,潮流の摩擦速度と濁度の相関についてみたところ,上げ潮時にはこれらの間の相関が高いものの,下げ潮時には相関が低いことから,上げ潮時と下げ潮時では高濁度層の形成機構が異なっていることが示唆された.底泥およびSSを用いた酸素消費実験から,SS濃度の増加にともなって酸素消費速度が増大することが明らかになった.また,現地で起こり得るSS濃度による酸素消費量は,底泥による酸素消費量の510倍と極めて大きく,潮流による底質の再懸濁が貧酸素水塊を形成する大きな要因の一つになっていることが示唆された.・矢作川周辺の環境調査知多湾へ流入する矢作川の下流定点および上流のダム湖にクロロフィル・濁度計を係留し,クロロフィルおよび濁度の連続観測を行うと同時に,栄養塩,懸濁物,植物プランクトン組成等についても採水調査によるモニタリングを行った。
デ-タ構造指向型プログラム言語とそのプログラム変換・合成の研究

CCFGプログラムに関するプログラム変換・合成には(1)CCFGプログラムとほぼ同レベルの他のプログラム言語のプログラムとの変換・合成(2)CCFGプログラム間での変換・合成(3)CCFGプログラムから手続き型言語プログラムへの変換の3種類が考えられる。(1)についてはPrologプログラムとの変換について、任意のPure Prologプログラムはそれと等価な意味を持つCCFGプログラムへ機械的に変換可能であることを示した。(2)については、プログラム変換の基本となる展開/畳み込み変換を正確に定義した。また、その展開/畳み込み変換を属性文法に適用する方法を示した。これらを使った最適化変換の方法もいくつか開発した。(3)については、従来、文脈自由文法に対して研究されてきたLR構文解析法やLL構文解析法を応用して、Grampプログラムから手続き型プログラムへ変換することが可能であることを示した。本年度の研究計画に掲げた以下の3項目について報告する.(1)データ構造指向型プログラム言語の設計昨年まで研究してきたCCFG(Coupled ContextーFree Grammar)をベースとし,それに,モジュール化の機能,項形式,整数,プログラムを読みやすくするためのキーワードなどを付加したプログラム言語を設計した.なお,データ構造をより直観的に表現できるようにするためにベースの文脈自由文法を正規右辺文法に拡張した.(2)上記言語の処理系の基本設計処理系の全体構造はまだ設計してないが,トップダウン実行方式としてProlog言語の処理系と同じような処理をするものを試作し,さらにボットムアップ実行方式を検討した.(3)上記言語のプログラムの変換合成の研究CCFGプログラムから手続き型プログラムへの変換, PrologプログラムからCCFGプログラムへの変換およびその逆の変換,分かりやすいCCFGプログラム(仕様をそのままプログラム化したもの)から効率の良いCCFGプログラムへの変換,のそれぞれについて基本的なアルゴリズムを考案した.最後の変換は,基本的なプログラムをつなげたものから,それらを合成したプログラムを生成する方法にもなっている.(1)データ構造指向型プログラム言語の処理系の開発昨年まで研究してきたCCFG(Coupled Context-Free Grammar)をベースとし、モジュール化の機能などを付加して設計したプログラム言語Grampのインタプリンタを試作した。(2)上記言語のプログラムの変換合成の研究プログラム変換の基本である展開/畳み込み変換について、厳密な定義を与え、それの正当性を、CCFGプログラムと論理プログラムとの間の等価変換、および論理プログラムにおける展開/畳み込み変換の正当性を使って証明した。また、CCFGプログラムの展開/畳み込み変換から属性文法における展開/畳み込み変換のアルゴリズムを導き出し、例題によってその変換の有効性を示した。また、CCFGプログラムに否定の記法を導入することを目指して、形式文法に否定を導入することを考案し、論理プログラムにおいて研究されている否定と同様のことが成り立つことを示した。(3)上記の研究などから、CCFGプログラムの表記法をより一般化して機能の高いプログラム言語を作成できる着想を得た。1.デ-タ構造指向型プログラム言語処理系の開発昨年まで研究開発してきたCCFG(Coupled Context-Free Grammar:組文脈自由文法)をベ-スとしたプログラム言語Grampのコンパイラ部を試作した。これで、昨年度試作したインタプリタ部と合わせてGrampプログラムの実行環境が一応完成した。2.デ-タ構造指向型言語プログラムの変換・合成の研究(1)Gramp言語に正規表現を許すよう拡張することによって、ある種のプログラムが正規表現デ-タ構造でより明確に表現できることを示した。(2)あるストリ-ムを出力するモジュ-ルとそのストリ-ムを入力とするモジュ-ルから、その二つのモジュ-ルを合成してより実行効率のよい一つのモジュ-ルとする変換方式を開発した。(3)昨年度考案したCCFGプログラムの展開/畳み込み変換から属性文法における展開/畳み込み変換を導き出し、それが属性文法のクラスを変えない変換であることを示した。
ＨＤＡＣ阻害薬を併用した微量抗原を標的としたグリオーマに対する免疫療法の開発

神経膠芽腫の標準治療薬はテモゾロミドなどに限られており新規治療を開発する必要がある。脳は血液脳関門の存在のため、薬剤が脳腫瘍に到達しがたいため、中枢神経に作用する薬の中から治療薬を探索した。われわれは、Histone Deacetylase inhibitor(以下HDAC阻害薬)作用をもつ抗てんかん薬バルプロ酸の膠芽腫に対する免疫増強作用をin vitroで確認した。さらにバルプロ酸のテモゾロミド耐性にかかわるO6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ(以下MGMT)に影響をわれわれは検討したが、プロモータ領域へのメチル化への影響は認められず耐性化しないという結果であった。グリオーマ細胞に、HDAC阻害作用があることがわかっているバルプロ酸を作用させると、MHC class IとIIの発現増強効果があることがわかった。さらに、免疫細胞に障害されるための表面分子であるFas受容体が増強することもわかった。腫瘍細胞が免疫細胞を逆に攻撃するFasLは、発現が低下することも確認できた。細胞障害試験を行うと、バルプロ酸投与により、その活性が増強することが確認できた。抗てんかん薬のうち、バルプロ酸は、HDAC阻害作用があることが知られているが、新規抗てんかん薬のガバペンチン(GBP)(商品名:ガバペン)トピラマート(TPM)(商品名:トピナ)ラモトリギン(LTG)(商品名:ラミクタール)レベチラセタム(LEV)(商品名:イーケプラ)に同様の作用があるかどうか確認している。また微量抗原については、グリオーマで特異性の高いIDH1変異部分のペプチド作成を試みたが、HLA-A24には、うまく結合せず、抗原提示能がないことがわかった。現在、別の抗原を試みている。テモゾロミド抵抗性と関連が示唆されているMGMTプロモーターのメチル化との関連も検討している。今後は、バルプロ酸のHDAC阻害作用がグリオーマ細胞株以外の腫瘍細胞株の表面抗原にも変化があるかどうか、確認する予定である。とくに、分子標的薬のターゲットとなる分子が増強すれば、薬の効果を高める作用が期待できる。悪性グリオーマは、手術、放射線、抗癌剤という標準的治療では、治癒に至る症例は非常に少ない。新しい治療法の開発が必要であり、我々は免疫療法の開発に着目している。免疫療法の効果増強のため、あるいは既存の治療法の効果を増強させるための工夫として、HDAC阻害薬に着目している。実際に臨床応用されている薬剤で、血液脳関門を超えて脳に作用できることがわかっている薬剤のうち、このようなHDAC阻害作用をもつ薬剤を検討している。様々な抗てんかん薬のうち、レベチラセタムは、同様の作用があることが明らかになってきた。現在、複数のグリオーマ細胞株で再現性を確認している。また、グリオーマ以外の腫瘍細胞株でも同様の表面抗原の変化がみられるかどうかを検討している。グリオーマ細胞にバルプロ酸を作用させると、MHC classI、IIの発現増強効果がみられることが我々の研究で明らかになってきた。さらに、免疫学的な分子として、CD80,CD86,Fasの発現上昇と、FasLの発現低下がみとめられることもグリオーマ細胞株で示された。これは、バルプロ酸のもつHDAC阻害作用によるものであることがわかってきた。さらに新たな課題として、グリオーマ治療の標準治療薬であるテモゾロミドの感受性は、MGMTプロモーターのメチル化の有無で違いがあると言われている。そのプロモータ全体のメチル化をpyrosequence法で調べ、HDAC阻害薬でメチル化がどう変化するのかという新たな課題に取り組んでいる。グリオーマ細胞の免疫回避機構として細胞障害性T細胞(CTL)の標的分子となる腫瘍組織適合抗原(MHC)の発現の低下がある。これを克服するために、ヒストン脱水素(HDAC)阻害薬に着目した。HDAC阻害薬を作用させるとMHC発現が上昇することが知られている。グリオーマに作用させるためには血液脳関門(BBB)を超える作用をもっている必要がある。我々は神経に直接作用することで知られる抗てんかん薬に着目した。バルプロ酸は非常によく使用される抗てんかん薬であり、臨床使用されていて安全性も高い。グリオーマ細胞にバルプロ酸を作用させてMHCの発現を調べたところ、発現が上昇しそれに伴いCTLの細胞障害性が上昇することが示された。ほかの抗てんかん薬では、これまでの検討ではこのような作用がないことから、我々は免疫療法を行う症例においては、バルプロ酸を第一選択として使用することとした。本研究の結果が臨床応用に結びついたと言える。さらに我々はグリオーマ特異抗原として変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)に着目した。変異IDHは、正常組織には発現していない一方で、グリオーマのうちgrade2,3および4の一部に発現しており、グリオーマの標的分子としてうってつけである。この変異は一塩基変異であり、またIDHは表面抗原でもないことから、細胞内分子を表面に抗原提示する作用を介して標的とせねばならず、その結果、CTLを用いた免疫療法がもっとも適している。そこでHDAC阻害薬との併用でこれまで困難であった変異IDHに対するCTLの誘導を試みている。さらに我々は一塩基変異であるIDH変異を高感度、高特異度で検出できるloop hybrid法を用いて、グリオーマ剖検脳の検討を行ったところ両者が存在する症例があった。これはグリオーマの発生機序のこれまでの常識を覆す可能性があり、詳細な検討をおこなっている。