hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
情動表出についての認識の発達：幼児期３年間の縦断的研究

情動の種類別には、喜びについては、4歳児であってもほとんどの子どもたちが、経験があると答え、その先行事象についても語ることができ、5・6歳であれば、その表出の機能についても語ることができた。それに比して、悲しみと怒りについては、経験が「ない」と答える場合が少なからずあり、その表出の機能についても語られないことも見られた。6歳においては過半数が、悲しみと怒りの表出の機能について語ることができた。以上から、幼児期3年間の発達像としては、次のような姿がうかがえる。すなわち、ポジティブな情動については、その経験と、表出の機能について、比較的早期から認識することが可能であることが示唆された。一方、ネガティブな情動については、幼児期においては、その表出の機能を認識することは容易ではなく、経験そのものについて語ること自体も容易でないが、6歳ではなんらかの機能を認識し始めることが示唆された。24年度に調査対象となった4歳児達の1年後(25年度・5歳時点)、2年後(26年度・6歳時点)を追い、自由遊び場面の参与観察(週1回)と、1対1のインタビュー(年度末に1回)を行った。インタビューでは、園生活における対象児自身ならびに他者(友だち)の情動経験および情動表出の機能についての認識について尋ね、それらの認識の変化と多様性を検討した。その結果、喜びの情動経験については、4歳時点ですでにほとんどの子どもが、自他ともにあると答えた一方、悲しみと怒りについては、4歳時点では、ないとした子どもの方が多かった。特に怒りについては5歳時点でも、ないとする子どもが多く、とりわけ自身の怒りについては6歳時点でも、ないとする子どもの方が多かった。他方、他者の悲しみと怒りについては、6歳時点になるとよく語られるようになった。そこから、喜びの情動経験については、4歳時点ですでに認識され語られやすいことが窺える一方、自身の悲しみと怒りの情動経験について語ることは、6歳時点であっても必ずしも容易ではないことが窺える。それぞれの情動が表出されたときに、自他はどのように対応するかについては、喜びと悲しみについては、5歳時点ですでにほとんどの子どもたちが語っていた。一方、怒りについては、5歳時点ではほとんどが対応を語ったのに対して、1年後の6歳時点では、むしろ語らなくなった子どもたちが少なからず見られた。そこから、喜びと悲しみの表出の機能については、幼児期後期には認識されていることが示唆される。一方、怒りの表出については、5歳時点よりも6歳時点での方が語られにくいといったことが少なからず見られ、怒り情動の表出についての認識の発達が,加齢とともに直線的に進むといった単純なものではないことが示唆される。今後、語られた内容(あるいは語られなかったこと)について分析を進めることが必要である。社会性の発達心理学初年度(2011年度)には、2012年度から開始する「3年間を追う縦断的研究」の、実質的なパイロットスタディとして、4歳児・5歳児・6歳児を対象として、横断的にデータを収集した。その結果から、4歳時点では、各情動の経験について尋ねることを中心に調査を実施するように計画を修正することとした。その修正に沿って、2012年度には、実際に、新たな4歳児を対象として、自由遊び場面を参与観察(週1回)し、年度末に、1対1のインタビューを行い、うれしい、悲しい、怒ったという感情経験について尋ねた。
高温熱エネルギーによる直接発電

オープンサイクルMHD発電の実用化の際に重要となる電極を含む発電チャネルの長寿命化と安定な電力抽出を目的とし、プラズマの不安定性、燃焼ガスプラズマの特性、プラズマと電極壁および絶縁壁との相互作用、ならびにアークの制御、などに関する研究を行っている。本年度は、1.燃焼ガスプラズマの揺らぎ測定法の開発、2.高温燃焼ガスプラズマの性質の解明、3.電極アーク特性の解明、4.電極近傍における放電現象の理論的解析、5.二成分磁界配位におけるチャネル内の電気・熱・流体連成現象の研究、の五つの計画のもとに研究を実施し以下の成果を得た。1.揺らぎの発生条件を明らかにするため、遠赤外レーザを用いた電子密度と導電率の高精度測定法の開発を終了した。また、レーザ誘起螢光法によりプラズマ中のシード原子密度の揺らぎを測定するためのアルゴンイオンレーザ励起連続発振色素レーザの製作を終了し、フレームからの螢光信号を観測する事に成功した。2.MHD発電プラントで生成される微粒子の性状を均一凝縮理論および実験により検討すると共に、陰極を覆う石炭スラグ上のアークスポット実面積当りの電流密度を求めた。3.開発した二次元シード空間分布測定装置を火炎中の模擬MHD電極表面境界層内のシード分布測定に適用し、シードの添加量、およびガス流速によってシード分布が変化する事を実験的に明らかにした。4.MHDプラズマの放電現象の理論解析により、電極間電位分布、電極降下の対電流特性(主として負抵抗特性)、微小アークモードから集中アークモードへの通電モードの移行等の考察を行った。5.二成分磁界がMHD発電機内の熱電気流れ場を一様化する事を解析的に示すと共に、一成分磁界下の顕著な非一様性を観測し、電極境界層での連成現象観測手段として高速温度分布測定法を確立した。
急性期病院と周辺関連施設の薬剤耐性菌の疫学的リンクおよび感染予防管理に関する研究

近年、薬剤耐性(Antimicrobial resistance, AMR)は公衆衛生上の重要な問題として日本でもAMR対策アクションプランが2016年に5年計画で策定されている。そのなかで『高齢者施設等における抗微生物薬の使用実態に関する研究』が重点事項としてあげられている。本研究は、急性期病院の集中治療室(ICU)や高度治療室(HCU)に入院してくる患者のうち、他の施設からの転入症例に焦点を当て、彼らの入院中の薬剤耐性菌の検出状況、および元の施設の感染予防・管理の状況の質的・量的評価を通じ、薬剤耐性菌の疫学的状況と高齢者施設等の感染予防・管理の状況の関連性を調査する記述的研究である。
非結核性抗酸菌同定のためのメタゲノム解析法とゲノムデータベースの確立

非結核性抗酸菌(NTM)症の罹患率および粗死亡率は近年ともに増加傾向にあり,原因菌の同定が困難であることが治療法確立の大きな障害となっている.この要因として,NTMが環境常在菌であること,170を超える種が確認されている一方で,その多くのゲノムが未解読であることが挙げられる.本研究では,検体から直接メタゲノム解析を行う培養フリーなNTMの同定手法の開発を行うとともに,ゲノム未解読の菌種についてはゲノム解読を行い,包括的なNTMゲノムデータベースを構築する.本研究により従来6-14週間以上要していた検査は数日まで短縮されると共に,得られたゲノム配列のNTM症の治療法確立への貢献が期待される.非結核性抗酸菌(NTM)症の罹患率および粗死亡率は近年ともに増加傾向にあり,原因菌の同定が困難であることが治療法確立の大きな障害となっている.この要因として,NTMが環境常在菌であること,170を超える種が確認されている一方で,その多くのゲノムが未解読であることが挙げられる.本研究では,検体から直接メタゲノム解析を行う培養フリーなNTMの同定手法の開発を行うとともに,ゲノム未解読の菌種についてはゲノム解読を行い,包括的なNTMゲノムデータベースを構築する.本研究により従来6-14週間以上要していた検査は数日まで短縮されると共に,得られたゲノム配列のNTM症の治療法確立への貢献が期待される.
脊髄損傷後の神経幹細胞移植に対する免疫抑制剤の効果-C5aアンタゴニストの有用性

マクロファージの変化SCID-Beigeマウスを用いて、脊髄損傷後にC5aアンタゴニスト(以下、C5aRA)を投与した際のサイトカイン・マクロファージの変化を評価した。第10胸髄に圧挫損傷を行い、直後よりC5aRAを1mg/kg連日投与し、損傷後1日目で脊髄組織を採取しPCRを用いてサイトカインを評価、損傷後4日目で同様に脊髄組織を採取しFACSでマクロファージを評価した。コントロールとしてC5aRAの代わりにPBSを投与した個体を用いた。その結果、C5aRA投与群では損傷後1日目で炎症性サイトカイン(IL-1・TNFa・ILー6・CXCL1)がコントロールに比べ低下していた。また、同様に損傷後4日目でマクロファージもC5aRA投与群の方が少なかった。以上よりC5aRA投与により炎症性サイトカインおよびマクロファージが抑制され、脊髄損傷後の炎症を軽減すると考えられた。C5aRA投与の有無、幹細胞移植の有無で脊髄損傷マウスを4群に分けた(PBS単独, C5aRA単独, PBS+移植,C5aRA+移植)。損傷後1日目よりC5aRAまたはPBSを1mg/kg/dayで連日投与を行った。損傷後4日目にPBS+移植群、C5aRA+移植群に対してヒトiPS細胞由来神経幹細胞の移植を施行した。IVISを用いて移植細胞の生着率を評価したところ4週目までにおいてC5aRA+移植群で有意に高い発光強度を認め、生着率の向上が認められた。また、BMS scoreを用いて運動評価を行ったところ、移植後4週でC5aRA+移植群のみがPBS単独群に比べ有意に改善していた。以上よりC5aの抑制が移植効率を向上させ運動機能を改善すると考えられた。3年契約の2年間を終了し、C5a antagonistによる細胞移植の有効性を証明するに至った。当初の計画通り研究は進んでいると判断する。今後は、Rotorrod, digigaitを用いてさらなる運動評価を行い、組織学的評価による移植細胞生着率および移植細胞の分化傾向の詳細な検討を行う予定である。さらにC5aアンタゴニストを投与して移植を行った後のマウスの損傷脊髄内の炎症動態も検証する。これらの研究成果が得られたのちに、混合リンパ球反応試験を用いて、実際にヒトiPS由来神経前駆細胞とリンパ球との反応を評価する予定としている。また、得られた研究成果の報告を学会や論文で行っていく予定である。i)脊髄損傷マウスの補体活性・サイトカイン評価補体機能が温存されているSCID-Beigeマウスの脊髄損傷後の病態を把握するため、、脊髄損傷前と脊髄損傷後のサイトカイン量の評価を行った。胸髄10番レベルに圧挫損傷を行い、損傷後1日目で脊髄組織を取り出し、ELISAを用いて包括的評価を行った。コントロールとして非脊髄損傷のSCID-Beigeマウスから同様に、脊髄組織を取り出して評価した。その結果、脊髄損傷後1日目とコントロール群で比較するとC5a・CD54・IL1・MCP-1・CXCL-1が脊髄組織内で上昇を認めた。C5aはもとより、IL-1・CXCL-1といった白血球・マクロファージを活性化するサイトカインも上昇しており、液性免疫による炎症反応が活性化していると考えられる。C5aアンタゴニストの移植効率向上に対する効果を調べるため、C5a antagonist投与群およびPBS投与群に分けて、脊髄損傷モデルを作成した。損傷後8日目よりC5aアンタゴニストを0.3mg/kg/dayで連日投与を行った。損傷後9日目にヒトiPS細胞由来神経幹細胞の移植を施行した。IVISで移植後1週ごとに生着率の測定を行ったところ、4週目までにおいてC5a群で高い発光強度を認めた。組織学的には移植後5週の時点で、両群共に移植細胞の生着を認めた。マクロファージやミクログリアが、移植細胞の周囲に存在することを認めた。さらにBMS scoreを用いて行動機能評価を1週ごとに行った。損傷後6週間経過を追ったところ、両群間で有意差は認められなかったが、個体数が少ない影響も懸念されるため、今後更なる検証を予定している。本研究は予定通り、平成29年度にマウス損傷脊髄モデルへの細胞移植法と、C5aアンタゴニストの投与法(濃度及び期間)を確立している。従って、研究は概ね順調に進んでいる。

C5aRA投与の有無、幹細胞移植の有無で脊髄損傷マウスを4群に分けた(PBS単独, C5aRA単独, PBS+移植,C5aRA+移植)。損傷後1日目よりC5aRAまたはPBSを1mg/kg/dayで連日投与を行った。損傷後4日目にPBS+移植群、C5aRA+移植群に対してヒトiPS細胞由来神経幹細胞の移植を施行した。IVISを用いて移植細胞の生着率を評価したところ4週目までにおいてC5aRA+移植群で有意に高い発光強度を認め、生着率の向上が認められた。また、BMS scoreを用いて運動評価を行ったところ、移植後4週でC5aRA+移植群のみがPBS単独群に比べ有意に改善していた。以上よりC5aの抑制が移植効率を向上させ運動機能を改善すると考えられた。3年契約の2年間を終了し、C5a antagonistによる細胞移植の有効性を証明するに至った。当初の計画通り研究は進んでいると判断する。今後は、C5aアンタゴニスト投与後のマウスの損傷脊髄内の炎症動態をさらに検証する。組織学的評価やflow-cytometryを用いてミクログリアやマクロファージの定量評価を行う。その上で、ヒトiPS細胞由来神経前駆細胞を亜急性期に移植して、細胞の生着や分化能、運動機能評価を行う。上述の研究結果により、細胞移植治療に対する補体抑制剤の有効性が示された場合は、混合リンパ球反応試験を用いて、実際にヒトiPS由来神経前駆細胞とリンパ球との反応を評価する予定としている。平成30年度より、得られた研究成果の報告を学会や論文で行っていく予定である。今後は、Rotorrod, digigaitを用いてさらなる運動評価を行い、組織学的評価による移植細胞生着率および移植細胞の分化傾向の詳細な検討を行う予定である。さらにC5aアンタゴニストを投与して移植を行った後のマウスの損傷脊髄内の炎症動態も検証する。これらの研究成果が得られたのちに、混合リンパ球反応試験を用いて、実際にヒトiPS由来神経前駆細胞とリンパ球との反応を評価する予定としている。また、得られた研究成果の報告を学会や論文で行っていく予定である。
地方中堅・中小企業および第三セクターにおける企業再生と再生手法・機関の有効性

本研究では、地域中堅・中小企業および第三セクター再生とその手法・機関について研究を行った。その結果、次の結論を得た。地域の中堅・中小企業再生に関しては、バランスシート改善の方策が整い、一定の成果を挙げている。具体的には、私的整理の枠組みとして、各都道府県の中小企業再生支援協議会の活動が定着し、DESやDDSなどの再生策が導入されたこと、裁判外紛争処理制度(いわゆるADR)の導入によって、企業再生ADRが活動を開始したこと、さらに企業再生支援機構が発足したこと、などである。企業再生支援機構については、当初地方版産業再生機構と位置付けられていたが、最初の案件として日本航空を手がけたため、地方版産業再生機構としての役割が疑問視されているが、その後は地域の企業を再生対象とした取組を進めている。しかし、その一方で地域中堅・中小企業の業績そのものの改善は必ずしも進捗していない。そのためには地域のマクロ的な改善が不可欠である。つまり、「点」としての企業の財務内容を改善しても、その企業を取り巻く、「面」としての経済状況が改善しない限り、長期的な再生計画を立案することは難しいのが実情である。そのためには、人材・資源・資金だけでなく、環境やエネルギーも含めた視点からの地域再生が不可欠である。特に、環境分野や自然エネルギーへの投資が地域再生に寄与することが期待される。平成20年度は、地方の中堅・中小企業再生について、中小企業再生支援協議会の全国本部や整理回収機構などを訪問調査し、公的機関の役割を検討するとともに、第三セクターの累積問題や地方自治体による損失補償の法的課題などについても調査し、実際の再生事例についても現地でインタビュー調査を行った。その結果、地方の中堅・中小企業再生においては、中小企業再生支援協議会や整理回収機構など、公的機関の役割が重要な位置を占めることが明らかになった。また、ここ数年、地方の中堅・中小企業、地域金融機関ともに問題の抜本的な改善を先送りしてきたが、この間の金融危機によって、もはや先送りできない事態に立ち至っている。このような現状を調査したことから、さらに中堅・中小企業再生の実態調査を行うとともに、第三セクターの破綻処理および再生の実態調査について調査を行い、今後の再生スキームの在り方とその有効性について検討する必要性が大きいことが明らかとなった。その際、20年度の調査・研究を踏まえ、以下の点に留意する必要がある。(1)地方の中堅・中小企業再生における公的機関の役割を重視し、その活動の有効性や課題を検討するとともに、現在準備中の地域力再生機構などにも注目する。(2)中堅・中小企業の場合、法的整理よりも私的整理のほうが有効であり、利便性も高いため、ADRなどを含めた種々の私的整理スキームに注目して、調査を進める。その際には、私的整理と法的整理の連続性も視野に入れて検討する。(3)地方の再生においては、個別の企業や事業だけでなく、地域全体を面的に再生するような試みや第一次産業から第三次産業まで含めた統合的な再生が重要であり、このような再生の可能性を検討する。(4)その際には、グリーン・ニューディールに示されているように、環境対策や自然エネルギー開発、農業再生や食糧供給に対して世界的な注目が高まっていることに注目して、調査を進める。(5)事業再生を地域再生の観点を絡めて推進していく場合には、地域金融機関の全面的な支援が重要であり、金融機関が資金面のみならず人的支援や事業連携面での支援を行うことが再生当事者の負担軽減に繋がる。平成21年度は、地方の中堅・中小企業再生について、以下の3つの角度から調査・研究を行った。まず、種々の私的整理スキームに注目して、調査を進めた。特に、近年、企業再生において、私的整理が注目されていることから、私的整理の枠組みとその拡充を調査した。ただし、私的整理を適切に進めるための仕組みが必要であり、事業再生ADRや企業再生支援機構などの活動を挙げることができる。そこで、これら機関の役割や動向について調査した。第二に、金融危機後の中小企業金融の変化に着目して調査した。リーマンショックによる金融危機は一段落したが、地域の中小企業金融をめぐる状況は厳しさを増しているからである。第三に、信託スキームなどの利用についても検討を行った。

引き続き、平成22年度においても、以下の点に留意し、調査・研究を行う予定である。(1)地方の中堅・中小企業再生における公的機関の役割を重視し、その活動の有効性や課題を検討するとともに、現在準備中の地域力再生機構などにも注目する。(2)私的整理スキームに注目して、調査を進める。その際には、私的整理と法的整理の連続性も視野に入れて検討する。(3)地方の再生においては、個別の企業や事業だけでなく、地域全体を面的に再生するような試みや第一次産業から第三次産業まで含めた統合的な再生が重要であり、このような再生の可能性を検討する。(4)事業再生を地域再生の観点を絡めて推進していく場合には、地域金融機関の全面的な支援が重要であり、金融機関が資金面のみならず人的支援や事業連携面での支援を行うことが再生当事者の負担軽減に繋がる。(5)その際には、グリーン・ニューディールに示されているように、環境対策や自然エネルギー開発、農業再生や食糧供給に対して世界的な注目が高まっていることに注目して、調査を進める。22年度は、中堅・中小企業の具体的な再生策についてヒアリング調査を実施した。第一に、岡山県津山市のアルミ加工共同事業体を調査し、複数の中小企業の技術集結による新たな加工工程の開発経緯を検証した。第二に、福岡県の炭鉱事業会社にヒアリングし、炭鉱技術が開発途上国で有望な事業として展開していることを検証した。第三に、熊本県での地域再生への取り組みについて調査した。上記研究から言えることは、中小企業の持つ技術はその展開の仕方によって有効性を発揮するということである。地域の協同により各社の強みをより高いレベルで商品化することが可能である。また、日本では活用できない技術であっても途上国においては先進技術に転化しうる。このように、事業再生や地域再生においては、定見にとらわれずに全く新たな観点から可能性を検討することも重要である。さらに、地域の中堅・中小企業再生の基盤となるのは、地域経済や産業の再生ないし活性化であるため、視野を拡大し、地域再生について金融機能や金融スキームの観点から調査・研究した。第一に、農業ファンドの取り組みについて、投資ファンドや金融機関の動向を調査した、第二に、林業ファンドの取り組みについて、投資ファンドの動向を調査した。第三に、自然エネルギーファンドの取り組みについて調査を行い、風力発電、太陽光発電、小水力発電が市民出資形態で拡大していることを調査した。これらの自然エネルギーファンドは、エネルギーの地産地消を進めるとともに、マネーフローの地産地消にもつながるものと考えられる。特に、2011年3月の原発事故は、今後エネルギーのあり方を見直し、エネルギーシフトを促す契機となる可能性が高い。自然エネルギーへの投資にはかなり大規模な投資・金融スキームが必要であり、それが実現されれば、地域再生や地元の中堅・中小企業の活性化に寄与する可能性がある。
ホルマリン固定臓器に含有するホルムアルデヒド低減法の開発

【研究目的】病理解剖や手術等で摘出され、ホルマリン固定液で保存された臓器を焼却する際には、焼却コスト削減等の理由から臓器を乾燥させ重量を軽減する必要があるが、乾燥時に臓器から大量のホルムアルデヒドが揮発するため作業環境の悪化を招き作業従事者の健康を害することが懸念される。この問題を解決するため、臓器に含有するホルムアルデヒドを低減する方法の開発を試みた。【研究方法】当施設において病理解剖で摘出されたホルマリン固定臓器から100gの組織片を切り出し、ホルムアルデヒドを無害化する薬品である水酸化カルシウムと炭酸アンモニウムの水溶液に組織片を浸漬させたのちにプラスチック容器の閉鎖空間に組織片を置き、容器内のホルムアルデヒド濃度を測定した。対照として蒸留水に組織片を浸漬したものを使用した。【研究成果】肝臓を用いた実験でのホルムアルデヒド濃度は、水酸化カルシウム水溶液は0.18ppm、炭酸アンモニウム水溶液は0.26ppmであった。蒸留水は5.97ppmであり、薬品によるホルムアルデヒドの低減効果が認められた。しかしそれぞれの使用時には、水酸化カルシウム水溶液は大量の沈殿物が残り、炭酸アンモニウム水溶液は刺激臭が発生するという問題が生じた。水酸化カルシウムを廃棄時に回収し易くするために薬品を不織布に包んだところホルムアルデヒドの低減が促進され難くなった。また沈殿物を回収して再利用を試みたが低減効果は得られなかった。炭酸アンモニウムは、薬品を分包して密栓できる容器に保存して使用時には水に入れるだけで調製可能にしておくなど、アンモニア暴露を抑える工夫が求められる。【結語】ホルムアルデヒドを無害化する薬品の水溶液にホルマリン固定臓器を浸漬することでホルムアルデヒドが低減された。今後は臓器の種類や大きさ、症例別による至適条件の検討が課題である。
新規ER制御分子BIG3を介した内分泌療法耐性機構の解明および新規治療法の開発

われわれは、乳癌におけるBIG3-PHB2複合体の結合阻害ペプチド(ERAPペプチド)がエストロゲン依存性乳癌に対する抗腫瘍効果を有していることを明らかにしてきた。本研究では、このERAPペプチドが耐性獲得の原因のひとつであるエストロゲンと種々の増殖因子のクロストーク・シグナルによる細胞増殖、ならびにAktとMAPKのリン酸化を効率的に抑制すること、既存の抗ホルモン剤や分子標的薬との併用投与により相乗的な抑制効果を獲得することを示した。また、BIG3強陽性の患者は再発期間が有意に短く、BIG3-PHB2複合体が乳癌の重要な分子標的であることを明らかにした。乳がんは、内分泌療法に対して不応な症例や治療初期には奏効するものの経過とともに耐性を獲得して再発する症例があり、臨床上大きな問題となっている。申請者らは、乳がんで高頻度に発現亢進を認めるエストロゲン受容体(ERα)制御分子BIG3が、乳がん細胞においてERα活性抑制分子Prohibitin2(PHB2)と結合し、PHB2の抑制機能を封じ込めることでERαの恒常的な活性化を導くという新たなエストロゲン(E2)依存性乳がん細胞の増殖シグナル・モデルを提唱した。また、このモデルに基づいて、PHB2のERα活性抑制機能の再活性化を利用するBIG3-PHB2相互作用阻害ペプチド(ERAPペプチド)を開発し、ER陽性乳がんに対してin vitroとin vivoで抗腫瘍効果を有することを実証して、ERAPペプチドが乳がんの新規治療薬となる可能性を示している。本年度は、臨床的に問題となっているE2と増殖因子のシグナルのクロストークによる内分泌療法耐性獲得に対して、ERAPペプチドの投与が抑制効果を有しているかどうかを検討した。ERAPペプチドはERαとIGF-1Rβ、EGFR、HER2のような増殖因子シグナルとのクロストークによる細胞増殖、ならびにAktとMAPKのリン酸化を効率的に抑制した。さらに、抗E2製剤のタモキシフェンとの併用が細胞死を誘導することを明らかにした。以上の成果は、BIG3とPHB2の相互作用の阻害薬がluminalタイプ乳がん、特に内分泌療法耐性乳がんに対して、既存の内分泌療法とは異なる新たな治療薬になりえる可能性を示唆するものである。本研究の成果は、2報の国際学術誌および国内の学会発表で発信した。申請者らは、乳がんで高頻度に発現亢進しているエストロゲン受容体(ERα)活性化制御分子BIG3が、乳がん細胞においてERα活性化抑制分子プロヒビチン2(PHB2)と結合し、PHB2の抑制機能を封じ込めることでERαの恒常的な活性化を導くという新たなエストロゲン(E2)依存性乳がん細胞の増殖シグナル・モデルを提唱してきた。また、BIG3-PHB2相互作用の阻害ペプチド(ERAP)を開発し、ERAPがPHB2の抑制機能を再活性化することで、ERα陽性乳がんに対する抗腫瘍効果をin vitroとin vivoで明らかにした。さらに、ERAPは内分泌療法に対する耐性獲得の原因のひとつであるE2と増殖因子のクロストーク・シグナルによる細胞増殖ならびにAktとMAPKのリン酸化を効率的に抑制した。本年度は、閉経後ホルモン感受性乳がんや進行性再発乳がんの治療薬アロマターゼ阻害剤(AI)に対する耐性細胞株を用いて、ERAPの抑制効果を検討した。その結果、ERAPはE2枯渇条件でもAI耐性細胞株の増殖およびシグナル分子のリン酸化を顕著に抑制し、ERAPが閉経後の乳がん患者の治療など広範囲に適用できることが示唆された。また、ERα陽性乳がんの切除標本を用いて、BIG3の免疫組織染色を行ったところ、約90%のがん組織がBIG3陽性を示した。さらに、BIG3強陽性の患者は他の患者と比較して再発期間が有意に短いことが認められ、BIG3が乳がんの重要な分子標的であることを明らかにした。アロマターゼ阻害剤治療に対する耐性メカニズムのひとつであるE2と増殖因子のクロストーク、ならびにアロマターゼ阻害剤耐性細胞株に対して、ERAPが細胞増殖および関連するリン酸化カスケードを迅速に制御することを明らかにし、国際誌に報告した。また、乳がんの臨床検体でBIG3が高発現し、予後相関することを見出している。乳癌は、内分泌療法に対して不応な症例や治療初期には奏効するものの経過とともに耐性を獲得して再発する症例があり、臨床上大きな問題となっている。申請者らは、これまでに同定した乳癌特異的分子BIG3によるPHB2のERα活性化抑制機能の制御が、エストロゲン(E2)依存性乳癌の細胞増殖に必須であること、さらにBIG3-PHB2の結合阻害ペプチド(ERAP)を開発し、E2依存性乳癌に対する抗腫瘍効果を明らかにした。そこで、このERAPによる内分泌療法に対して耐性を獲得した乳癌細胞への抑制効果を検討した。その結果、ERAPは耐性獲得の原因と考えられるE2と増殖因子のクロストーク・シグナル、アロマターゼ阻害剤に対する耐性細胞株、およびESR1体細胞変異に対しても細胞増殖をはじめ顕著な抑制効果を有していた。さらに、ERAPは既存の抗ホルモン剤(タモキシフェン、フルベストラント)や分子標的薬(mTOR阻害剤エムロリブス)との併用投与により相乗的な抑制効果を獲得し、閉経前後を問わない乳癌患者の有効な治療薬になる可能性が示唆された。

また、BIG3の機能解析を進めたところ、PKAとPP1Cαと複合体を形成してE2依存性のBIG3リン酸化を介してホスファターゼ活性を惹起することを明らかにし、PHB2の抑制活性(Ser39のリン酸化)を制御していることを示した。乳癌の臨床検体でもBIG3の強発現とPHB2のリン酸化が逆相関関係を有していることを見出した。われわれは、乳癌におけるBIG3-PHB2複合体の結合阻害ペプチド(ERAPペプチド)がエストロゲン依存性乳癌に対する抗腫瘍効果を有していることを明らかにしてきた。本研究では、このERAPペプチドが耐性獲得の原因のひとつであるエストロゲンと種々の増殖因子のクロストーク・シグナルによる細胞増殖、ならびにAktとMAPKのリン酸化を効率的に抑制すること、既存の抗ホルモン剤や分子標的薬との併用投与により相乗的な抑制効果を獲得することを示した。また、BIG3強陽性の患者は再発期間が有意に短く、BIG3-PHB2複合体が乳癌の重要な分子標的であることを明らかにした。アロマターゼ阻害剤(AI)治療に対する耐性メカニズムのひとつである、ERαと膜型受容体(IGF-1Rβ、HER2、EGFR)のクロストークによる迅速な細胞増殖関連のリン酸化カスケードを、ERAPペプチドが制御することを明らかにし、国際誌に発信した。また、内分泌療法の耐性にBIG3-PHB2の複合体が重要なターゲットであることを実証し、国際誌に報告している。アロマターゼ阻害剤耐性乳がん細胞株を移植した同所性マウスを作製し、ERAPならびに分子標的治療薬(mTOR阻害剤など)との併用効果を検討する。また、ERAP添加後に発現変動を認める遺伝子ならびに細胞内タンパク質のリン酸化状態を、マイクロアレイ解析とプロテオミクス解析により検討する。さらに、細胞内リン酸化カスケードを制御する生物シグナルとして活性酸素(ROS)に着目し、AI耐性細胞と感受性細胞でのROSの産生強度と産生動態のバランスを評価し、ROSをファクターとした新規治療法の提案を論じる。乳癌の分子生物学ERAPペプチドがエストロゲンと増殖因子のクロストークによるシグナル活性を抑制することを明らかにしたことから、今後、異なる耐性機序を有する複数のアロマターゼ阻害薬(AI)耐性細胞株の細胞増殖およびシグナル分子のリン酸化に対する抑制効果を検証するとともに、分子標的治療薬との併用効果(感受性の亢進)を検討する。また、AI耐性乳がん細胞株を移植した同所性マウスを作製し、IGF-1存在下でERAPペプチドならびに分子標的治療薬(mTOR阻害剤など)との併用を腹腔内投与して、in vivo抗腫瘍効果を検討する。さらに、AI耐性細胞株にERAPペプチドを添加後に発現変動を認める遺伝子、および細胞内タンパク質のリン酸化状態を、マイクロアレイ解析とリン酸化プロテオミクス解析により解析し、耐性獲得に関与する分子病態、ならびにタンパク質の同定とパスウェイ解析を試みる。当初計画していた動物実験およびマイクロアレイ解析を実施することができなかったため、次年度に繰り越している。当初計画していた動物実験を遂行することができなかったため、次年度に繰り越している。繰り越した助成金を動物実験およびマイクロアレイ関連試薬の購入に充てる計画である。繰り越した助成金を動物実験に使用する。
Comprehensive Assessment of Prevalence and Trends of Gestational Diabetes Mellitus among Bangladeshi Rural Women: A multidisciplinary investigation from basic epidemiology to genetic screening

妊娠期糖尿病(GDM)の有病率はバングラデシュ都市部で11.5%、農村部で10.8%である。GDM患者は半数以上が低HDL、高トリグリセリド血症であり、四半数以上がメタボリック症候群、高LDL、高脂血症であり、約1割は家族歴に糖尿病(DM)があった。そして90%の農村部の女性はGDMを知らず、50%の都市部の妊婦は妊娠管理を受けていなかった。また、GDMのリスク因子は高血圧、メタボリック症候群、DM家族歴、運動習慣がない、健康へ無関心、加齢であった。本研究はバングラデシュにおけるGDM調査の初の報告であると共に、妊娠期糖尿病とその合併症予防に早急な措置をとることを提唱するものである。27年度が最終年度であるため、記入しない。慢性疾患27年度が最終年度であるため、記入しない。
水溶性チタン錯体の化学設計と広角的水熱プロセスによるチタン系酸化物の相・形態制御

水溶性チタン錯体を酸性・中性・塩基性の広い条件化で水熱処理することで種々の酸化チタンを合成することに成功した。水溶性チタン錯体の一つであるグリコール酸チタン錯体を原料に用いることで、アナターゼ型、ルチル型、ブルカイト型、B型の4種類の結晶構造を作り分けることに成功した。また、酒石酸チタン錯体を原料とすることで、ルチル型酸化チタンのナノ粒子やアナターゼ型酸化チタンのニードル状微粒子など、特異な形状を持った試料の作製にも成功した。本年度は4つの研究実施計画を立てて研究を行った。以下にそれぞれの研究結果の概略を記す。1アナターゼ型、ルチル型酸化チタンの超微粒子の合成過去に研究代表者らが開発した水溶性チタン錯体を用いて、水熱法によりアナターゼ型酸化チタンの超微粒子を得ることに成功した。リンゴ酸チタン錯体を原料としたときに最も理想的な結果が得られた。粒径は処理条件によって3nmから数十nm程度まで自在にコントロールすることが可能であり、いずれの場合もほぼ単分散であり、かつ高い結晶性を持っていた。ルチル型の微粒子は得られていない。2ブルカイト型酸化チタンの合成手法の確立グリコール酸チタン錯体、乳酸チタン錯体を原料に用いた場合に、一般的に合成が困難と知られているブルカイト型酸化チタンを合成することができた。アンモニア、エチレンジアミン、水酸化ナトリウム等で塩基性にすることで合成でき、再現性は高く極めて簡便なプロセスを確立した。3新規水溶性チタン錯体の作製と構造解析4低コストな水溶性チタン錯体の作製手法の開発水溶性チタン錯体の合成は従来は金属チタンを原料としていたが、より安価な四塩化チタンと硫酸チタンを原料にした新しいルートを開発した。工業的にも有利なプロセスであり、水溶性チタン錯体の大量生産への足がかりとなると期待できる。また、共存するカウンターイオンを制御できるため、水溶性チタン錯体を使った種々のな基礎研究に対しても大きな利益となる。平成19年度は4つの実施計画を立てて研究を行った。以下にそれぞれの研究結果の概略を示す。1酸化チタン超微粒子の利用酒石酸チタン錯体を原料として過酸化水素水を大量添加した状態で水熱処理することでルチル型酸化チタンのナノ粒子(平均粒径10nm以下)を合成できることを見出した。これによりアナターゼ型とほぼ同じ粒径でルチル型酸化チタンを作ることができた。この両者の光触媒活性を比較したところ、アナターゼ型が有意に勝っていたことから、比表面積の影響を除いた上で結晶構造が光触媒活性に与える影響を明確にした。2ブルカイト型およびB型酸化チタンの用途開発ブルカイト型に加え、B型酸化チタンを他の研究報告に比べてより高い結晶性で合成することに成功した。また、合成後の再水熱処理によって結晶性をさらに向上できることを見出した。これらの光触媒活性はいずれも高く、条件によってはアナターゼ型を凌ぐほどであった。なお蛍光特性については賦活剤となるユーロピウムを添加することができなかったため、発光は見られなかった。3新規水溶性チタン錯体の作製と構造解析サリチル酸、りんご酸、酒石酸チタン錯体について単結晶を育成し結晶構造解析することでそれぞれの錯体の構造決定を狙ったが、いずれにおいても単結晶を育成することができず構造決定には至らなかった。4水溶性チタン錯体の新規作製手法四塩化チタンや硫酸チタンを原料に用いて、従来の金属チタン粉末を用いた場合とほぼ同等の結果を示すことに成功した。工業的により有利な原料となるため、本研究が産業に結びつく可能性をより強くしたと考えられる。平成20年度は4つの実施計画を立てて研究を行った。1アナターゼ、ルチル、ブルカイト型酸化チタンの粒子形態制御アナターゼ型二酸化チタンの合成では従来までの結果に加え、新たにニードル型粒子の合成に成功した。この試料は比較的高い光触媒活性を持っていることが確認され、その特異な形状から露出している結晶面が光触媒反応における分解対象に対して高い吸着特性を持つことが理由と推測される。ルチル型二酸化チタンの合成では10nm以下のシングルナノ粒子の物性評価を行った。比表面積が極めて大きく、市販のルチル型二酸化チタンと比べて数倍高い光触媒活性を持っていることを明らかにした。ブルカイト型二酸化チタンに関しては従来の結果に比べわずかではあるがさらなる微粒子化に成功した。2B型Tio_2の物性評価光触媒活性のほとんど知られていないB型二酸化チタンの活性評価を行った。合成条件を種々検討したところ、メタノールの気相分解実験においてアナターゼ型二酸化チタン光触媒と遜色ない高い分解活性を持っていることを明らかにした。また、良質なB型二酸化チタンが合成できており、それをもちいてリートベルト解析によって結晶構造の精密化を行った。

3新規水溜生チタン錯体の構造決定酒石酸チタン錯体およびりんご酸チタン錯体において単結晶線回折法による構造決定を目指し、これらのアンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩の単結晶作製を試みたが、いずれも結晶が生成しない、あるいは微結晶のみの生成であり、単結晶の作製には成功しなかった。4ソフトプロセスによる複合酸化物の合成種々のチタン酸アルカリ系およびチタン酸アルカリ土類系複台酸化物の合成を試みた。単相による合成はできていないが、主相としてチタン酸ストロンチウムが合成できることを見出した。
フィールドプログラマブルアナログアレーに関する研究

機器の小型化,低電圧・低消費電力化の要求を満たすため,近年では,ディジタル回路のみならずアナログ回路の部分も集積回路によって実現するようになってきた。しかし,アナログ集積回路では,未だに熟練した設計者の知識に頼るところが多く,開発期間の長期化,設計者への負荷の集中等の問題が今なお残っており,ディジタル回路のような効率的な設計が望まれている。そこで,本研究では,ディジタル回路のFPGAにならって,プログラムによってアナログ回路の設計を可能なものとするための素子に関する研究を行ってきた。ここでは,この素子のことをフィールドプログラマブルアナログアレー,FPAAと呼んでいる。アナログ回路では,それらを統一する数学的表現法方が確立されていないため,汎用的なFPAAの実現は困難である。そこで,用途が多岐に渡り,一般に要求仕様が高く,設計に時間を要する回路毎にFPAAを実現することで,この問題を克服することを提案した。本研究では,ミキサー等で用いられるアナログ乗算器及びアナログフィルタ用のFPAAの設計に着目した。また,FPAAの内部回路ブロックには,外部からの結線情報や制御信号によって回路のトポロジーや回路定数を変更可能にする機能が必要である。そこで,まず,簡単な回路の線形可変抵抗回路,乗算器及びOTAを提案した。最後に,提案回路用いて数種類のFPAAを設計した。アナログフィルタ用のFPAAでは,OTA,容量アレー及び線形可変抵抗回路によって構成される基本ブロックを構成し,この基本ブロックを複数集積化しておく構成となっている。また,各基本ブロックの内部接続,トランスコンダクタンス,容量値を外部信号によって変更可能な構成しているため,様々なフィルタを設計できる。さらに,仕様のカットオフ周波数とFPAAのカットオフ周波数を一致させるため,PLLを用いた自動チューニングシステムを用いている。本研究では,ディジタル回路のFPGAにならって,アナログ回路のプログラマブル素子に関する研究を行うものである。ここでは,この素子のことをフィールドプログラマブルアナログアレー(Field Programmable Analog Array,略してFPAA)と呼んでいる。これは,予めある機能ブロックをLSIの中に作り込んでおき,ユーザーが外部から結線情報を与えることで,ある目的を果たすアナログ集積回路を実現するものである。このFPAAでは,内部に予め作り込んでおく回路要素の選定が極めて重要であり,これによって実現可能なアナログ信号処理の範囲が決まることになる。そこで,本研究では,FPAA回路内部に作り込むための回路として,トランスコンダクタンス増幅器(OTA),電圧制御形線形可変抵抗回路,ディジタル制御形アッテネータ,アナログ乗算器を取り上げ,これらの回路の設計を行った。OTAに関しては,FG-MOSFETおよびレベルシフト回路を用いた線形領域動作形のOTAを構成し,電源電圧3V,最大消費電力0.42mW,帯域幅100MHzでの動作を確認した。電圧制御形線形可変抵抗回路は,通常の抵抗と同じ消費電力で,広可変レンジと広入力レンジを有することを確認した。また,ディジタル制御形アッテネータに関しては,2個の多入力FG-MOSFETによって構成され,電源電圧3Vでの動作を確認し,-13dBから-31dBの可変利得を実現できた。乗算器に関しては、多入力FG-MOSFETを利用することで,電源電圧3Vで3Vの入力レンジを有し,最大消費電力が8.8mW,帯域が23MHzであることを確認した。今後は,これらの回路を用いてFPAAを構成する予定である。
癌の新しい診断と治療のための磁性体ハイブリッドの開発

癌の的確な治療を行なうためには、癌の存在診断だけでなく質的な診断、すなわち、癌の浸潤範囲や転移の程度を知ることが極めて重要である。しかし、癌の質的診断を的確に行なうには従来のCTやMRIでは不充分である。本研究の目的は癌と特異的に反応するモリクローナル抗体を癌の存在する部位に特異的に分布させ、従来不可能であった正確な質的診断を手術中に可能とすることである。(2)ヒト大腸癌培養細胞株WiDr移植ヌードマウスを用いてin vivoで検討した。^<131>I標識キメラ化A7-Fab分画をマウスの尾静脈から静注し、腫瘍への^<131>I標識キメラ化A7-Fab分画の集積について従来のγ-カウンターによるカウントとGDPカウントを比較したところ、その結果は相関した。また、GDPで測定したカウントの腫瘍/バックグラウンド比は投与後2日目で3に達し、8日目まで持続した。(3)モノクロナール抗体A7と磁性鉄を結合させてハイブリッドを作成した。磁性鉄は粒子径が小さいGeorgla-Pacific West社製を用いた。A7とLignosite FMLとをsonicationの後に遠心分離し、A7-Lignosite複合体を作成した。A7-Lignositeの抗体活性はほぼ完全に保持されていた。以上より、^<131>I標識キメラ化A70Fab分画を用いて、手術中に癌病巣の認識を正確かつリアルタイムに行なうことが可能となった。また、磁性鉄の応用により、放射能汚染の無い安全な臨床応用が可能であると考えられた。1.微粒子磁性体の作製:安定でしかも加工しやすい磁性体として、ポリエチレングリコール磁性体を開発した。この磁性体は抗体との結合も容易で、その際に抗体の活性が失われることもなかった。また、抗体以外の蛋白質との結合も可能で、種々のタンパク性抗癌物質を結合することにより、新しい複合体の調整が可能となった。2.ポリエチレングリコール化磁性体と大腸癌に対するモノクローナル抗体A7との複合体を作製した。この複合体はin vitroでA7認識抗原陽性癌細胞とのみ選択的に結合した。また、ヌードマウスにヒト大腸癌を移植し、磁性体-抗体複合体を投与してMRIにより局在を検討したところ、複合体が癌組織に選択的に集積していることが確認された。3.ポリエチレングリコール化磁性体の抗原性は、無視し得るものであることが明らかになった。しかし、A7を結合した場合にはA7に対する抗体(Human Anti-Mouse Antibody)の産生が認められた。抗体もポリエチレングリコール修飾する事で、ある程度解決可能と思われた。4.Neoprobe Deviceの導入により、投与した抗体が選択的に癌病巣に到達することが確認できた。投与からあまり短時間では検出が困難であることも明らかになり、磁性体-抗体複合体の検出のための貴重な基礎データが得られた。本研究の目的は癌と特異的に反応するモノクロナール抗体を癌の存在する部位に特異的に分布させ、従来不可能であった正確な質的診断を手術中に可能とすることである。^<131>I標識キメラ化A7-Fab分画をマウスの尾静脈から静注し、腫瘍への^<131>

I標識キメラ化A7-Fab分画の集積について従来のγ-カウンターによるカウントとGDPのカウントを比較したところ、その結果は相関した。また、GDPで測定したカウントの腫瘍/バックグラウンド比は投与後2日目で3に達し、8日目まで持続した。(3)モノクロナール抗体A7と磁性鉄を結合させてハイブリッドを作成した。磁性鉄は粒子径が小さいGeorgia-Pacific West社製を用いた。A7とLignosite FMLとをsonicationの後に遠心分離し、A7-Lignosite複合体を作成した。A7-Lignositeの抗体活性はほぼ完全に保持されていた。以上より、^<131>I標識キメラ化A7-Fab分画を用いて、手術中に癌病巣の認識を正確かつリアルタイムに行なうことが可能となった。また、磁性鉄の応用により、放射線汚染の無い安全な臨床応用が可能であると考えられた。
歯科用低貴金属合金の熱処理組織と腐食環境破壊機構の解明

低貴金属合金である銀パラジウム銅金合金について、種々の熱処理を施し、それらの引張特性、静的破壊靭性、動的破壊靭性、大気中での疲労特性、人工だ液中での疲労特性および人工だ液中での摩擦磨耗特性とミクロ組織との関係調査したところ、成書等で推奨されている従来の熱処理、すなわち溶体化・時効処理に比べて、それより比較的低温での溶体化後空冷処理(1073Kで3.6ks溶体化後空冷)が優れていることを見出した。この熱処理では、静的および動的破壊靭性値、引張強度および伸びが向上する上、大気および人工だ液中での疲労特性にも優れ、熱処理工程で時効処理を省略できるため、簡便で安価な熱処理プロセスを実現するに至ったと言える。これは、これまで歯科領域では、引張特性のみによって力学性能を評価していたためであり、ここで破壊靭性を力学性能の評価に取り入れたこと、さらに人工だ液中での疲労特性をミクロ組織と系統的に関連させて評価したことで、本合金系の従来熱処理が必ずしも最適ではないことを指摘することができた。続いて上記各特性に及ぼすミクロ組織の影響をミクロ組織と定量的に関連させて詳細な検討を行った。その場合、ミクロ組織、特にβ相量を系統的に変化させて、引張特性、破壊靭性、大気および人工だ液中での疲労特性ならびに摩擦磨耗特性を調査した。最高時効までは、析出β相の体積率が増加するに伴ない、強度が増加し、延性は低下することが判明した。本合金の溶体化水冷材の疲労強度は、低サイクル疲労寿命領域では、溶体化温度が高いほどα2相の固溶強化が増大するため、大きな疲労強度を示す傾向となった。これに対し、高サイクル疲労寿命領域では、溶体化温度が低いほどα_1相が析出し、このα_1相によるひずみの緩和が生じるため大きな疲労強度を示す傾向となった。α_1相は局所ひずみの緩和効果に大きく寄与することにより、高サイクル疲労寿命領域における疲労強度を向上させるが、疲労強度の絶対値を向上させるには、β相の体積率も考慮することが必要であることが判明した。人工だ液中での高サイクル疲労寿命領域では、腐食環境への合金の暴露時間が長くなり、β相と母相界面が優先腐食されるためβ相の析出量が多い溶体化・時効材でこの現象が激しくなり、腐食サイトへの応力集中が大きくなるため溶体化・時効材の疲労強度が大気中の場合に比べより低下すると考えられた。本合金の人工だ液中での摩擦磨耗特性の検討により、金属間化合物のβ相が多く析出している溶体化・時効材で、摩擦磨耗重量減少量が最も小さくなることがわかった。市販のAg-Pd-Cu-Au合金につき種々の溶体化・時効熱処理を施し,それらの破壊靭性を破壊力学に基づく試験法により評価した。

その結果,推奨される熱処理に比べ,より簡便な熱処理条件により強度および靭性をより改善することが判明した。破壊靭性をより支配するミクロ組織が,β相(CuPd相)であることを見い出し,その体積率および大きさと破壊特性との関係を明かとした。すなわち,β相の体積率の増大および粒径の増大に伴い,破壊靭性が低下する事を見い出した。一方,強度は,β相の体積率の増大により上昇することが判明し,強度および破壊靭性のバランスのよいミクロ組織の決定が可能となった。疲労特性についても,種々の熱処理組織について検討した。やはり破壊靭性の場合と同様により簡便な熱処理工程で本合金の疲労強度を改善できることを見い出した。歯科用銀パラジウム銅金合金(Ag-20.0%Pd-14.5%Cu-12.0%Au-2.0%Zn)に種々の熱処理を施し、大気中および疑似唾液中での疲労試験を行い、疲労強度とミクロ組織との関係を調査した、次いで、同各合金につき、疑似唾液中にて、相手材に同合金およびジルコニアを用いた場合の摩擦磨耗特性を調査した。大気中での歯科用銀パラジウム銅金合金の疲労強度は、溶体化後水冷した場合には、低サイクル疲労寿命域においては溶体化温度が高いほど疲労強度が高くなるが、高サイクル疲労寿命域においては逆に溶体化温度が低いほど疲労強度が高くなる傾向となることがわかった。さらに、溶体化後時効し、β相を多量に析出析出させた場合には、低サイクル疲労寿命域においては析出強化のために疲労強度が高くなるが、高サイクル疲労寿命域においてはβ相が疲労き裂の発生および進展サイトとなるため、疲労強度が著しく低下することを見出した。次いで、本合金につき、人工唾液中での疲労試験を行った所、溶体化まま材では大気中での疲労強度と比べほぼ同等の疲労強度を示したが、溶体化・時効材では、特に高サイクル疲労寿命域で疲労強度が大気中に比べ低下することがわかった。この原因として、溶体化・時効材では、β相とマトリックス界面の腐食が進行し、そこが局部応力集中箇所となるためであることが考えられた。さらに、本合金の人工唾液中での摩擦磨耗特性評価では、先ず磨耗相手材によって本合金の摩擦磨耗挙動が大きく異なる結果を得た。すなわち、磨耗相手材に本合金を用いた場合には溶体化・時効材の摩擦磨耗特性が、溶体化まま材に比べより良好であるが、磨耗相手材にジルコニアを用いた場合にはいずれの熱処理材も良好な摩擦磨耗特性を示した。また、本合金を相手材とした場合の本合金の摩擦磨耗特性も調査したところ、純水および人工唾液中では本合金試験片および相手材ともに磨耗するが、大気中では特に相手材の方がより磨耗するとの知見を得た。低貴金属合金である銀パラジウム銅金合金について、種々の熱処理を施し、それらの引張特性、静的破壊靭性、動的破壊靭性、大気中での疲労特性、人工だ液中での疲労特性および人工だ液中での摩擦磨耗特性とミクロ組織との関係調査したところ、成書等で推奨されている従来の熱処理、すなわち溶体化・時効処理に比べて、それより比較的低温での溶体化後空冷処理(1073Kで3.6ks溶体化後空冷)が優れていることを見出した。この熱処理では、静的および動的破壊靭性値、引張強度および伸びが向上する上、大気および人工だ液中での疲労特性にも優れ、熱処理工程で時効処理を省略できるため、簡便で安価な熱処理プロセスを実現するに至ったと言える。これは、これまで歯科領域では、引張特性のみによって力学性能を評価していたためであり、ここで破壊靭性を力学性能の評価に取り入れたこと、さらに人工だ液中での疲労特性をミクロ組織と系統的に関連させて評価したことで、本合金系の従来熱処理が必ずしも最適ではないことを指摘することができた。