hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
赤芽球の増殖・分化・アポトーシスの制御におけるGATA因子の役割の解明

本研究は、赤血球の増殖・分化・アポトーシスの制御とその破綻がもたらす造血器腫瘍の形成過程において,血球系GATA転写因子が果たす役割を解明することを目的として行っている.本年度は,GATA-1遺伝子ノックダウンマウス雌ヘテロ接合体(GATA-1.05/X)に発症する白血病の病態について,GATA-1.05/X574例と野生型225例について検討した.その結果,GATA-1.05/Xは平均寿命388日であり,野生型と比較して有意に短命であった.死亡マウスのうち,観察し得た98例全てに脾腫大が観察された.死亡時期は100日前後と350日以降の2峰性のピークを呈し,前者はc-kit陽性の赤芽球細胞系列の,後者はCD19陽性のBリンパ球系列の異常増殖が観察された.c-kit陽性白血病細胞は形態的に未分化であり,in vitro培養系で分化誘導が可能であった.一方CD19陽性細胞に伴う白血病は脾臓のほか全身のリンパ節腫大を伴っており,ヒト骨髄異形成症侯群類似の表現型を呈していた.また,トランスジェニックレポーターマウスを用い,GATA-1,GATA-2遺伝子の時期・細胞系列特異的な発現制御機構の解析を進めた.GATA-1遺伝子については赤血球への発現を再現性良く示す人工的なGATA-1 minigeneを開発し,GATA-1 hematopoietic enhancer(G1HE)のコア配列と,IEの5'側にそれぞれ存在するdoubleGATA配列とCACCC配列が,いずれもG1HRDの機能に必須であることを見出した.また,GATA-2の造血組織における発現を再現性よく示すレポーターマウスを解析し,GATA-2遺伝子の発現制御機構が,para-aortic splanchnopleuraや卵黄嚢を中心とする初期造血の時期と,胎児肝の時期とで異なっていることを明らかにした.本研究は、赤血球の増殖・分化・アポトーシスの制御とその破綻がもたらす造血器腫瘍の形成過程において,血球系GATA転写因子が果たす役割を解明することを目的として行っている.本年度は,GATA-1遺伝子ノックダウンマウス雌ヘテロ接合体(GATA-1.05/X)に発症する白血病の病態について,GATA-1.05/X574例と野生型225例について検討した.その結果,GATA-1.05/Xは平均寿命388日であり,野生型と比較して有意に短命であった.死亡マウスのうち,観察し得た98例全てに脾腫大が観察された.死亡時期は100日前後と350日以降の2峰性のピークを呈し,前者はc-kit陽性の赤芽球細胞系列の,後者はCD19陽性のBリンパ球系列の異常増殖が観察された.c-kit陽性白血病細胞は形態的に未分化であり,in vitro培養系で分化誘導が可能であった.一方CD19陽性細胞に伴う白血病は脾臓のほか全身のリンパ節腫大を伴っており,ヒト骨髄異形成症侯群類似の表現型を呈していた.また,トランスジェニックレポーターマウスを用い,GATA-1,GATA-2遺伝子の時期・細胞系列特異的な発現制御機構の解析を進めた.GATA-1遺伝子については赤血球への発現を再現性良く示す人工的なGATA-1 minigeneを開発し,GATA-1 hematopoietic enhancer(G1HE)のコア配列と,IEの5'側にそれぞれ存在するdoubleGATA配列とCACCC配列が,いずれもG1HRDの機能に必須であることを見出した.また,GATA-2の造血組織における発現を再現性よく示すレポーターマウスを解析し,GATA-2遺伝子の発現制御機構が,para-aortic splanchnopleuraや卵黄嚢を中心とする初期造血の時期と,胎児肝の時期とで異なっていることを明らかにした.
要介護認定に至るリスクおよび認定後の進行過程の多様性：多施設共同コホート研究

要介護認定のリスク予測では、佐渡コホートおよび岩手県北コホートについて、各平成14-15年および平成1416年に行われたベースライン健診成績を基に、各平成27年3月末および平成22年10月末までの要介護認定について分析を行った結果を公衆衛生学会総会で報告した。要介護1以上の初回認定(要介護)をエンドポイントとし、各71,500人年、96,896人年の観察期間中に各1,428件、1,016件の要介護が発生した。両コホートで同一の予測要因を用いた多変量ポアソン回帰分析を実施した後にメタ解析でリスク比を統合し、統合リスク比=2が10点となるように要因毎にポイントを設定し、合計ポイントを要介護リスクスコア(スコア)とした。男性では年齢、喫煙、BMI低値(やせ)、HDLコレステロール低値、糖尿病有無とHbA1cの組み合わせ(DM-A1c)、尿たんぱく、心房細動、女性では、年齢、喫煙、やせ、HDLコレステロール低値、DM-A1c、血圧値、心房細動を説明変数とした。各対象者についてスコアから5年以内の要介護を予測するROC曲線の曲線下面積(AUC)をコホート毎に算出した結果、佐渡男性:0.815、佐渡女性:0.840、岩手男性:0.758、岩手女性:0.797(いずれもP<0.001)と良好な予測力が示された。要介護認定された高齢者が死亡に至る過程の要介護度の推移を軌跡として表すTrajectory分析では、佐渡コホートにおいて要介護認定後に死亡した510名の死亡前5年間の要介護度の推移を混合軌跡モデルにより分析し、末期上昇群(33%)、後期上昇群(34%)、軽度進行群(15%)、重度進行群(14%)、長期重度群(4%)の5パターンが抽出された。これらのパターンは平成28年度までに分析を行っていた鴨川コホートでの結果と類似していた。本研究では要介護認定という秘匿性の高い情報を扱うため、要介護認定に関する個別情報の集約は行わずに各コホートのデータ管理者の元で統計学的分析を行い、その結果を統合するという手順を踏んでいる。そのため要介護リスクの推定モデルを確定するまでの分析に予想以上の時間がかかった。また検証コホートでの分析も開始しているが、一コホートにおいて要介護データの集約に遅れが生じている。さらに要介護リスク推定モデルのリスクを修飾する食生活や身体活動の要因を、要介護リスクへの影響、ベースラインデータへの影響、2つの観点から分析を進めているが、有力な修飾要因の候補を見い出せずにいる。以上の状況により、要介護リスク推定モデルの妥当性の検討、および、要介護リスクを改善させるための食習慣や身体活動の抽出という点が未だ不十分である。検証コホートでは情報集約が終わっているコホートでの検証分析をなるべく早期に追わらせると共に、情報集約が遅れているコホートについても集約が終わりしだい分析が行えるように調整をすすめる。要介護リスクを修飾する食生活・身体活動要因については、要介護リスクへの影響に関する分析を佐渡コホートの情報により行って候補となる要因を選定し、他のコホートでの確認へと進める。ベースライン情報同士の関連性についての分析は、参加全コホートのベースライン情報が中央大学で管理されていることから、中央大学においてさらに分析を進める。両者の分析結果を総合して要介護リスクを修飾する食生活・身体活動要因の候補を抽出するため、連携を密にして検討を行う。本研究は日本動脈硬化縦断研究(JALS)の派生研究であり、要介護認定を独自のエンドポイントとしてしている5コホートの多施設共同研究である。平成28年度中には各コホートが収集する情報項目の確定と各コホートで作成する統一データフォーマットの作成を行い、各コホートにおいて要介護認定にかかる情報の更新・整理を開始した。うち、2コホートでは統一データフォーマットによるデータ整理がほぼ完了した。本研究では(1)健診成績等から要支援または要介護認定に至るリスク(要介護リスク)を予測するツールの作成、(2)要介護リスク低下に対する身体活動・運動や栄養・食生活の寄与の推定、(3)要介護認定から死に至る過程のTrajectory分析によるパターン化を目的としている。(1)(2)のためには、健診成績等と要介護リスクの関連性に関する分析が出発点となるため、本年度中には2つの各コホート内での危険因子分析と、一部の成績については分析結果の統合を予備分析として行った。BMIと要介護リスクの関連については研究代表者が過去に発表した他コホートでの論文の成績も参考まで統合した。BMIに関する予備分析結果では、普通体重(18.5-<25.0)を基準としたはハザード比(95%信頼区間)が、やせ(BMI<18.5)では1.37(1.15-1.64)、肥満(BMI≧25.0)では1.12(1.01-1.24)といずれも有意に要介護リスク上昇と関連していた。その他、低HDLコレステロール、糖尿病、喫煙、高血圧が要介護リスク上昇と関連する要因として示唆され、総コレステロールは要介護リスクとU字型の関係である可能性が示された。(3)のTrajectory分析については鴨川コホートの分析結果をもとに、他のコホートでの分析アルゴリズムの検討を開始し、データ整理が完了したコホートから順次分析ができるように準備をすすめている。

当初の予定では当年度内に全てのコホートにおいて、過去に取得した要介護情報の整理を完了して予備分析を開始する予定であったが、2コホートを除き、予備分析に至らなかった。その理由として、各コホートで対応可能な情報整理の方法を調整して、統一データフォーマットを確定するのに予想以上に手間取ったことがある。また、いくつかのコホートにおいては過去に取得した要介護認定情報の整理より、新規情報の収集に必要となるフィールド市町村との調整や新規情報の収集活動を優先して行っており、データ整理は新規情報の収集後に行う方針になった。よって、予備分析の進捗が当初の予定よりやや遅れているのが現状である。なお次年度早期には主要コホートにおいて新規情報を含む情報整理が終了して予備分析が行い得る状況にあり、予備分析終了後直ちに本分析にとりかかることが可能となる予定である。要介護認定に至るリスク(要介護リスク)を健診成績等を基に予測するツールの作成を重点的に行った。規模が大きい佐渡コホートと岩手県北コホートをツール作成のための分析コホート、残る3コホートをツールの検証用コホートに設定した。分析コホートでは要介護リスクの予測要因候補として、喫煙、飲酒、BMI、総コレステロール、non-HDLコレステロール、HDLコレステロール、血圧治療、血圧値、糖尿病有無とHbA1cの組み合わせ(DM-A1c)、eGFR、尿たんぱく、心房細動(Af)を設定した。要介護1以上の初回認定をエンドポイントとする年齢調整Poisson回帰分析の後、多変量調整モデルを構築して順次変数選択を行い、最終的に男性では年齢、喫煙、BMI低値(やせ)、HDLコレステロール低値、DM-A1c、尿たんぱく、Af、女性では、年齢、喫煙、BMI低値(やせ)、HDLコレステロール低値、DM-A1c、血圧値、Afを説明変数するモデルを要介護リスク予測モデルとして設定し、要介護発生のリスク比=2を10点とするリスクスコア計算システムを要介護リスク予測のツールとして構築した。これによって計算した各対象者のリスクスコアから5年以内の要介護発生をエンドポイントとするROC曲線の曲線下面積(AUC)を各コホートで算出した結果、佐渡男性0.815、佐渡女性0.840、岩手男性0.758、岩手女性0.797(いずれもP<0.001)と、高い予測力が認められた。また、要介護認定から死に至る過程をパターン化するTrajectory分析を佐渡コホートで開始した。死亡と要介護認定の両方のイベントがある対象者を抽出し、死亡までの要介護度の推移についてパターンの抽出を試みた。この試行結果をもとにプログラムの改善点を検討し、プログラムの修正を行っている。今年度は要介護リスクを予測するツールであるリスクスコア計算システムの作成を中心に分析を行ったが、そのシステムに採用する予測要因の決定に必要な予備分析を2つの分析コホートで繰り返し行う必要があった。そのためリスクスコア計算システム作成の基礎となる多変量モデルの確定に手間取り、リスクスコアの妥当性について検証コホートでの確認分析を行うに至らなかった。また要介護リスクに与える栄養・食生活要因や身体活動要因の影響に関する分析はリスクスコア計算の後に行う必要があるため、今年度中に分析を開始するに至らなかった。なお統計分析は統計担当の研究者や研究補助者が各研究者の研究機関を訪問することによって行っているが、訪問中には限られた滞在時間をリスクスコア計算ステム作成のための分析に費やす必要があったため、Trajectory分析に十分な時間を割くことができなかった。
育児期女性における虐待傾向の関連要因に関するエスノグラフィー的研究

現在どの母親も虐待の加害者となる可能性があることが指摘されている。虐待傾向と母親の様々な要因との関連を示唆する研究も多くあるが、専門家は虐待発生の特定の要因を追求することは不毛であり、親子や、それを取り巻く家族、地域共同体等の様々な要因が互いに影響し合うと指摘する。つまり母親の要因だけでなく、取り巻く環境を含め、個別に検討する必要がある。そこで本研究では母親を対象に、生活状況、生育歴、心理的側面や子どもの要因、夫や家族、地域との関係等についてインタビュー調査を行い、どのような個人要因や環境要因が重なる母親が虐待傾向に陥りやすいかについて明らかにする。
遺伝子DNAを基礎とした蛋白質の機能と構造

どの研究もそれぞれ順調に進み、すでに数々の成果が得られつつある。全体を通じての一つの成果は、各蛋白質について遺伝子操作技術を使って機能領域を一次構造の上に限定することに成功したことで、その方法が確立したと見て良い。具体的に次の成果が得られた。RecA蛋白では、N末端から一本鎖DNA結合部位、ATPase活性部位、リプレッサー認識部位、ATP結合部位が順次あると推測され、C末端は一本鎖DNAへの安定な結合を制御し、N末端と相互作用している可能性が考えられた。PurF蛋白質では、グルタミンアミド基転移活性、ATP結合部位、5-ホスホリボシル基転移活性がN末端から並び、これは溝渕が提唱した遺伝子編成理論を裏付けた。RNAポリメラーゼで、ppGppの作用点がβサブユニットのN末端から5060%の部位、75%の部位はプロモーター認識の特異性を持ち、σサブユニットを結合してホロ酵素を形成するのにC末端領域が必要であることが明らかになった。【H^+】-ATPaseでは、βサブユニットのArg246がmulti-site加水分解に重要であること、またどの種にも保存されている部位はサブユニットの会合または全構造の集合に関係していることがわかった。λファージの尾の長さを決めるTものさし蛋白質JgpHでは、尾部形成に関与しているのは両端付近で、中央部はDNAの注入と、尾部、頭部の結合に関与していることが明らかになった。また頭部の大きさを決めているgpEには少なくとも5種の機能部位のあることが推測できた。UGAサプレッサーの存在下で形成されるrpsGの蛋白質S7とrplVの蛋白質L22を解析すると、正常蛋白質と共にそれぞれ5個ずつアミノ酸の付加された新しい蛋白質が検出された。UGAサプレッサーを持つとストレプトマイシンに対する抵抗がなくなることから、この新しい蛋白質の働きに興味が持たれている。
肝細胞癌の化学放射線療法におけるアポトーシスおよびオートファジーの役割

肝癌細胞において抗癌剤と放射線の併用によりアポトーシス増強による相乗効果が確認された。シスプラチン及びDPCのいずれにおいてもHuH-7の生存率は用量依存的に低下したが、DPCのIC50が低値であった(1.0 vs 2.0μM)。同様にHepG2に対するIC50はそれぞれ3.6μMと6.6μMでありDPCで低値であった。X線単独照射では、いずれの細胞も線量依存的に生細胞数が減少し、両細胞ともED50は5Gyであった。DPCとX線の併用ではcombination indexは1未満であり相乗効果を認めたが、CDDPでは相乗効果を認めなかった。抗癌剤単独群では用量依存的に、X線単独群でも線量依存的にcleaved PARP発現が増加したが、併用群ではさらに強くその発現が増加した。アポトーシス関連蛋白ではPUMAの発現が増加した。以上より、ミリプラチンとX線の併用は肝癌細胞に対して相乗効果を有することが示唆され、その機序としてPUMAを介するアポトーシスが推定された。肝癌細胞株HuH-7およびHepG2を用いて0-20μMの抗癌剤ミリプラチン(DPC)、およびシスプラチン(CDDP)を投与し、72時間後にWST-8アッセイにより生細胞数を評価したところ、濃度依存的に細胞生存率の低下を認めた。また同細胞に対して日立X線照射装置を使用し0-10GyのX線照射を行い120時間後にWST-8アッセイを行ったところ、線量依存的に細胞生存率の低下を認めた。WST-8各治療後の細胞を用いて抗癌剤とX線の相乗効果をmedian-effect法によりcombination indexを算出したところ、DPCとX線の併用ではcombination indexは1未満となり相乗効果あると判断されたが、CDDPとX線の併用には相乗効果を認めなかった。また、同細胞を用いて併用による抗腫瘍効果をコロニー形成法でも評価したところ、併用群にて最もコロニー数が少なく、相乗効果が確認された。抗腫瘍効果の機序としてアポトーシスとの関連をフローサイトメトリー法によりAnnexin-V陽性細胞数で評価したところ、抗癌剤単独、X線単独および併用によりアポトーシス誘導が確認されたが、併用群が最も強かった。同様にウエスタンブロット法によりアポトーシスを評価したところ、抗癌剤の濃度依存性、X線の線量依存性にcleaved PARP発現が増加しており、併用によりより強くcleaved PARPの発現増加を認めた。また、各治療後の細胞を用いてアポトーシス関連蛋白を評価したところ、各治療によりPUMAが誘導されており、また、抗癌剤とX線の併用ではPUMAの発現はより増加していた。抗癌剤およびX線の効果発現のタイミングが異なっていたため、相乗効果を検討するにあたり、指摘タイミングを検討することに時間を要したが、実験最適と判断される抗癌剤の濃度、X線量、時期の決定後は予想した結果を得ることができた。ウエスタンブロット法に関しても当初は目的の蛋白の検出が不良であったが、タンパク量、抗体濃度等を検討することにより、結果を得ることが可能であった。相乗効果に関わると考えられたアポトーシス関連蛋白PUMAをsiRNAを用いてノックダウンし、アポトーシス誘導の減少を研究する。また、花田らの方法によりヌードラットの肝臓左葉内に肝癌細胞株を移植し、肝癌動物モデルを作成する。肝癌動物モデルを開腹後後、カテーテルを肝動脈内に挿入し、結紮固定する。ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルにミリプラチンおよびシスプラチンを懸濁し、カテーテルより抗癌剤の肝動脈内投与を行う。直後に動物用X線照射装置を用いてX線を照射させる。治療後の体重変化量を記録し経過を観察する。3週後に腫瘍組織を摘出し、腫瘍サイズを測定する。また、摘出腫瘍組織を用いてアポトーシス、オートファジー関連蛋白の発現を調べる。検討する蛋白としては検討する蛋白の発現としては、p62、LC3、Caspase3、8、9等を予定している。試薬の共有などにより物品費が削減可能で旅費も削減できたため次年度費用額が生じた。次年度にはノックダウン実験やオートファジー確認実験、動物実験、また、国際学会での発表などに使用する予定である。
進化過程における新規な組織器官の形成メカニズム：魚類育児嚢の進化

タツノオトシゴ類の育児嚢が進化過程でなぜ・どのようにして形成されたのかを明らかにすることを目的として、育児嚢で特異的に発現している遺伝子の解析及び育児嚢の形態観察を行った。その結果、卵を保有前は発現していないが、卵を保有中の育児嚢で発現している遺伝子「子育て遺伝子」が約100個見出された。これらの遺伝子のクローン化及び発現領域の解析を進めた。これらの遺伝子をマーカーとすることで、今後は育児嚢がタツノオトシゴの発生過程で、さらには、その進化過程でどのように形成されていくのかを調べることが可能となる。本研究により、魚類の育児嚢の進化過程を明らかにするための基盤を作ることができた。タツノオトシゴは、オスがメスから卵を受け取り育児嚢内で子育てを行っている。昨年度までに、タツノオトシゴHippocampus abdominalisの育児嚢で、卵を受け取る前の未発達期のオスに比べ、卵保育期のオスの育児嚢で発現量が高まる遺伝子が100個見つかっている。今年度は、それらの遺伝子のうち、3種類のC型レクチン(CTL1、CTL2、CTL3)とパトリスタシン遺伝子に注目した。C型レクチンに関しては、組換えタンパク質を大腸菌の系で作成し、精製した組換えタンパク質を抗原としてマウスおよびウサギ抗体を作製し、ウェスタンブロットや免疫組織染色法で局在を調べた。その結果、CTL1とCTL2に関しては局在を明らかにすることができ、いずれも育児嚢内の上皮に局在していることが分かった。レクチンは、一般に抗菌作用を持つことが知られており、今回局在を明らかにしたCTL1とCTL2はいずれもシグナルシーケンスをN末端側に持つ、分泌型のタンパク質である。そこで、保育期に育児嚢内に分泌し、育児嚢内で雑菌が増殖しないような機能を持つと予想し、卵を保育前のオスの育児嚢内液を用いたウェスタンブロットを行ったが、CTL1とCTL2は検出されなかった。今後は、卵を保育中のオスの育児嚢を用いて同様にウェスタンブロットを行い、保育期にCTL1とCTL2が分泌されているのかを調べたい。パトリスタシン遺伝子に関しては、まず育児嚢を持たない他の魚種プラティーのゲノムデータベースを用いてパトリスタシン相同遺伝子を探査したところ、7つ見つかった。そこで、RT-PCR法で発現領域を調べたところ、主に鰓で発現していることが分かった。今後さらに詳細に調べる必要があるが、以上の結果はパトリスタシン遺伝子は本来鰓で発現していたが、魚類の進化過程でその発現領域を育児嚢特異的な発現を示すようになったことが示唆される。タツノオトシゴはオスが腹部に育児嚢と呼ばれる袋状の器官を持ち、メスが育児嚢内に卵を産み、オスが精子を放出して受精させる。受精した卵はオスの育児嚢内で胎盤様構造と呼ばれる組織に包み込まれている。オスは稚魚になるまで胚を保護し、その後「出産」する。タツノオトシゴHippocampus abdominalisを実験材料に用い、以下に示す3つの異なる段階の育児嚢よりRNAを抽出した。(1)育児嚢が形成されてまだ間もない未成熟期のオス(2)繁殖が可能な求愛活動中のオス(3)メスから卵を受け取り卵を保育中のオス。1と2、1と3、あるいは2と3のオスで発現している遺伝子を比較したときに、3のオスもしくは2と3のオスで発現量が高ければ卵を受け取って保育の間に働く遺伝子と予想される。そこで、13のオスの育児嚢から抽出したRNAよりcDNAを合成した後、次世代シーケンサーを用いて全cDNAの部分配列を決定し、発現量を各オスで比較したところ、保育に関わる候補遺伝子を100個単離した。次世代シーケンサーで決定した塩基配列は遺伝子の部分配列であり全長配列はわからない。そこで、RACE PCR法により、保育に関わる遺伝子の全長配列の決定をおこなった。本年度は、5つの遺伝子についてその配列を決定した。タツノオトシゴと同じ目に属するヨウジウオの育児嚢で発現しているアスタシンファミリーに属するpatristacin、マウスの胎盤などで発現しているcollectin placenta、3種類のC型レクチンCTL1、CTL2、CTL3である。さらに、候補遺伝子の様々な組織器官での発現をRT-PCR法で調べた。育児嚢で特異的に発現していれば、育児嚢での保育に直接関わる遺伝子であることが期待される。現在までのところ、100個中18個の遺伝子が育児嚢で特異的に発現していることを明らかにすることができた。

本年度はタツノオトシゴの育児嚢の形態を観察することでその形成過程を明らかにし、さらに、卵保育中の育児嚢で特異的に発現している2つの遺伝子に注目してその局在を明らかにすることを目的とした。タツノオトシゴの育児嚢の発達段階ごとに形態を観察した。ヘマトキシリン・エオシン染色、および、昨年度までに明らかにできたC型レクチンを育児嚢のマーカーとして用いた免疫組織染色により、育児嚢の形成過程を観察を行い、腹部の上皮層が陥入して育児嚢が形成されていくことがわかってきた。今後は以下に示す2種類の育児嚢特異的な遺伝子をマーカーに用いて、育児嚢の形成初期から詳細な観察を進めていく予定である。育児嚢特異的な遺伝子の1つとして、新規なコラーゲン遺伝子をすでに見出している。そこで、本年度は、タツノオトシゴの全ゲノム配列を次世代シーケンサーにより決定し、in sillicoクローニングにより、他の魚類が持つコラーゲン遺伝子と相同な遺伝子を探査し、得られた配列を用いて系統解析を行った。その結果、タツノオトシゴは他の魚類が持つすべてのコラーゲン遺伝子を持ち、育児嚢特異的なコラーゲンはコラーゲン15もしくは18遺伝子のコラーゲンドメインが重複して生じたことが示唆された。また、パトリスタシン遺伝子が育児嚢特異的に発現していることも昨年度までに報告している。しかしながらパトリスタシン遺伝子の局在や機能についてはまだ明らかになっていない。そこで本年度はパトリスタシン抗体を用いて免疫組織染色を行ったところ、育児嚢の上皮層に局在していることが示唆されたが、シグナルが弱く、今後さらに解析を進める必要がある。また、昨年度までに明らかにした育児嚢を持たないプラティーのパトリスタシン相同遺伝子の発現局在や機能の解析も進め、これらの知見を合わせて考察することにより、パトリスタシン遺伝子の進化過程を明らかにしたい。進化生物学タツノオトシゴの育児嚢で発現する子育てに関わると予想される2種類の遺伝子(C型レクチンとパトリスタシン)遺伝子については局在を明らかにすることができ、さらに、新たに4つの遺伝子に関してcDNA全長配列を決定できた。これらの機能解析を進めていくうえでの基礎を固めることができ、研究はおおむね順調に進んでいるといえる。また、本年度は、関連した論文も投稿しており、論文執筆も順調に進んでいる。タツノオトシゴの育児嚢で発現し、保育に関わると予想される遺伝子のうち、5つの遺伝子に関してはcDNA全長配列を決定できた。このほかにも候補遺伝子をすでに約100個見つけており、遺伝子のクローン化を行いその機能解析を進めていくうえでの基礎を固めることができており、研究はおおむね順調に進んでいる。本年度は、関連した論文を2報投稿しており、論文執筆も順調に進んでいる。1.CTLの機能解析:上述したCTLの組換えタンパク質は、マルトース結合タンパク質との融合タンパク質(MBP-CTL)として作製したが、活性のある組換えタンパク質の作製には至らなかった。そこで、ベクターにpET3cを用いてCTLを封入体として作製した後、リフォールディングの条件検討を行い、活性のあるCTL組換えタンパク質の作製を目指す。大腸菌培養液にCTLを加え、増殖阻害が生じるかを調べ、CTLが育児嚢内でどのような機能を持つのかを調べる。また、上述したCTLの抗体の作製はCTL1とCTL2のみ成功している。CTL3の抗体も合わせて作製し、それぞれの局在を明らかにする。2.パトリスタシンとパラログの局在:上述したようにタツノオトシゴのパトリスタシンは育児嚢で特異的に発現していた。
硫酸化グリコサミノグリカン合成酵素遺伝子に起因する遺伝病に関するトランスレーショナルリサーチ

これまでの我々の研究結果は、LXTL2がヘパラン硫酸の生合成に重要な役割を演じ、その開始とコンドロイチン硫酸やデルマタン硫酸の合成との仕分けに関わっている可能性が高い。しかし、それらの可能性がはっきりと検証はされていない。そこで、本研究では次の2つの方法で、この仮説の検証を試みた。1)ヒトEXTL2遺伝子を過剰発現するトランスジェニックマウスの作成とフェノタイプの解析前年度に常法に従って作成したトランスジェニックマウスのフェノタイプの各種の臓器からプロテアーゼ処理、エタノール沈殿などの方法で、グリコサミノグリカン画分を調製し、ヘパリチナーゼで消化後、生成する不飽和二糖をHPLCで分析し、定量した。その結果、オスはコントロールのマウスに比べて体重が少ないことが分かった。しかし、メスではそのような差は観察されず、性差に依存して、オスの場合にはEXTL2の過剰発現によって、ヘパラン硫酸の合成が低下し、その結果何らかのシグナル分子のシグナル伝達が異常を来たし、体重が低下するらしいことが示唆された。EXTL2グリコサミノグリカン鎖のコアタンパク質への結合領域の四糖構造の次にヘパラン硫酸合成の開始となるGlcNAcを転移することもできるが、コンドロイチン硫酸とデルマタン硫酸の合成の開始となるGalNAcを転移する活性も有することを我々は以前に明らかにしているので、トランスジェニックマウスでは、GalNAcの転移によって、ヘパラン硫酸の合成が低下してしまった可能性が考えられる。2)EXTL2ノックアウトマウスの作成Homologous recombinationによってEXTL2遺伝子の発現を阻害する発現ベクターを構築し、そのベクターを用いて常法に従い、キメラマウスを作製した。現在、キメラマウスの交配によってKOマウスを作製しているところであり、KOマウスができれば、フェノタイプの解析とともに、各種の臓器についてヘパラン硫酸やコンドロイチン硫酸の合成量や構造の変化の有無を検討し、フェノタイプとの関連を検証する。遺伝性多発性外骨腫の原因遺伝子EXTファミリーメンバーの一つであるEXTL2は、グリコサミノグリカン(GAG)鎖上にGalNAc、GlcNAcを転移するα-1,4-2-N-アセチルヘキソサミン転移酵素をコードしており、他のメンバーと同様、ヘパリン/ヘパラン硫酸の生合成に関与していると考えられる。本研究ではEXTL2の機能を2つのモデル動物を用いて解析する。1.EXTL2トランスジェニックマウス:EXTL2トランスジェニックマウス(EXTL2 Tgマウス)を作製し、その様々な臓器から得られたヘパラン硫酸(HS)鎖の解析を行ったところ、EXTL2 TgマウスのHS量は野生型の同腹仔の60%程度にまで減少していた。EXTL2がコードするタンパク質は合成途中のGAG鎖にα位でGalNAcを転移する活性を持つことが分かっており、ヘパラン硫酸(HS)鎖の伸長を停止させることが予想された。そこで鎖長の解析を行ったところ、TgマウスのHS鎖長はWTに比べて僅かに減少していたものの顕著な差は見られなかった。また、雄でのみEXTL2 Tgマウスの体重の減少が観察され、EXTL2の機能には性差があることが示唆された。2.EXTL2ノックアウトマウス:トランスジェニックによる遺伝子機能の解析に加え、EXTL2ノックアウトマウス(EXTL2 KOマウス)を作製することにした。ターゲティングベクターとPCRコントロールベクターを作製し、マウス胚幹細胞に遺伝子導入を行いPCR法で相同組み換え体を同定し、現在サザンプロット法で相同組み換え体の同定を行っている。引き続きEXTL2 KOマウスを作製し、EXTL2の機能解析を行っていく。

現在、キメラマウスの交配によってKOマウスを作製しているところであり、KOマウスができれば、フェノタイプの解析とともに、各種の臓器についてヘパラン硫酸やコンドロイチン硫酸の合成量や構造の変化の有無を検討し、フェノタイプとの関連を検証する。
プレートの沈み込み帯付近で発生する地震の震源特性として,短周期励起特性が地震タイプ・深さ等により異なる事が指摘されてきた.これを踏まえれば,高精度な強震動予測を実施するためには,パラメターの一つである加速度震源スペクトルの短周期レベルを地震タイプ毎に適切に設定することが鍵となる.これまでに,東北沖の日本海溝付近および,北海道東岸域で発生する地震の短周期地震波の励起特性を把握するため,地震動予測式に基づいて地震タイプ間の短周期励起特性の比較を実施してきた.また,とくに日高山脈直下で発生するスラブ内地震においての検討を進めてきた.しかし,2018年9月6日に2018年北海道胆振東部地震が研究対象地域で発生した.本地震の地震タイプは対象としていた地震タイプとは異なっているものの,内陸地震としては,国が地震発生層と想定している深さよりはるかに深い40kmという震源深さを持つ地震であり,且つ,短周期レベルが非常に大きいことが分かった.またマントル内部に剥離した近くの一部内で発生している可能性もあるとの指摘も存在する.そこで,本地震の震源特性をも比較対象とするべく,これまでに計画していた工程の一部を充実させた.具体的には,スラブ内地震の短周期レベルを検討するための対象地域であり,正確なサイト増幅特性を把握するため当該地域の観測点の地下構造探査を実施していたが,さらに充実させ,詳細に深部探査のアレー観測に加えて,表層部分の速度探査も追加して実施している.それにより深部浅部までの統合速度構造が推定されている.また,2018年北海道胆振東部地震における地震動による木造被害集中地域での危険な強震動に関して,むかわ町付近に於いて地震発生直後から臨時余震強震観測および地下構造探査を面的に展開することで,発生要因の検討を追加して実施している.昨年予定していた観測地点での地下構造探査の実施に加え,上述の2018年北海道胆振東部地震の震源付近において,臨時余震強震観測を実施した.比較的地震の少ない地域であり,実地震記録を用いた地下構造の推定は困難な地域であったが,設置した余震観測点を含めて,余震記録が蓄積され,当初予想していた以上のデータの蓄積をみている.あわせて,微動観測等による詳細な地下構造推定を実施しており,余震記録等との比較を実施し始めている.当初予定していた作業の注力配分が異なったものの,全体の行程からみると,おおむね順調に進展していると考えられる.本研究ではSS-GMPEの考え方に立脚して震源特性の把握に努め,4年間で研究が実施されるが,今後も以下のセクション(IIII)の実施と併せて,昨年発生した2018年北海道胆振東部地震の短周期励起が高い要因に関しての検討も実施する.I地震動データベース構築:東北・北海道地域で発生する太平洋プレート沈み込み帯付近で発生する地震に併せて,2018年北海道胆振東部地震の余震記録を併せて地震動データベース構築する.全データを基に,S波フーリエスペクトル,応答スペクトルを計算し,データベース化する.IISS-GMPEの構築(昨年から継続):応答値データの距離による減衰特性を検討するため,データベースを基に各地震タイプでSS-GMPEを構築し,既往の距離減衰式を用いて各地震タイプの特徴を周期帯毎に把握し,震源特性を検討するに耐えうる特定の対象観測点を選定する(IIIではすでに抽出した観測点に関して実施する).III昨年度の北海道内の観測点で観測されたスラブ内地震における強震記録の解析を通し,2013年に十勝地方で発生したスラブ内地震の釧路地方の観測点の記録に関して,地盤増幅特性の除去が必要と考えられるため,防災科学技術研究所(NIED)の公開する3次元地下構造モデルを基に,地下構造の推定を実施する.ここで,昨年発生した2018年北海道胆振東部地震およびその余震記録は貴重な検討対象であるため,昨年実施した同時微動アレーを用いた,浅部深部への精度の高い地下構造モデルの構築と併せて,実地震記録の検討も含めて,高精度なサイト増幅特性を評価し,震源特性のより正確な把握を目指す.上記の一部は昨年度でも実施されているが,データの更新・充実はより正確なSS-GMPEの構築に重要な作業であるため,作業の継続が求められる.プレートの沈み込み帯付近で発生する地震の震源特性として,短周期励起特性が地震タイプ・深さ等により異なる事が指摘されてきた.これを踏まえれば,高精度な強震動予測を実施するためには,パラメターの一つである加速度震源スペクトルの短周期レベルを地震タイプ毎に適切に設定することが鍵となる.しかし,本研究の対象地域における地震タイプと短周期レベルの関係については,スラブ内(IS)地震とアウターライズ(OR)地震は,同規模のプレート境界(IP)地震よりも短周期レベルが大きい,IS地震とIP地震の短周期レベルに差異は無く深さに依存する,OR地震の短周期レベルはIP地震より小さい等,評価が一定していない.そこで,まず東北沖の日本海溝付近で発生する地震の短周期地震波の励起特性を把握するため,地震動予測式に基づいて地震タイプ間の短周期励起特性の比較を実施した.代表者が過去にSS-GMPEを構築されているサイトは限定されているが,これら観測点で各地震の観測値と予測値を比較した.これによれば,IS地震ではOR地震のSS-GMPEによる予測値が2倍弱程度大きいものの全体としては良い対応を見せている.一方IP地震では予測値が観測値を大きく上回り,予測値が観測値の4倍程度となっている.この違いは地震タイプ毎の短周期レベル比較と整合していた.
本研究では,東北沖の地震タイプの違いの検討に加え,2015年にネパールで発生した浅い(深さ10km)のプレート境界(衝突帯)地震であるゴルカ地震(Mw7.8)で得られた観測記録で短周期レベルが小さいことに注目し,震源断層ほぼ直上の岩盤観測点の記録の解析を実施した.これにより,長時間幅パルス地震動が明瞭に見られる一方,短周期成分は非常に小さいことが指摘でき,近傍の堆積層上観測点の記録の解釈を実施する上で重要な地下構造の検討等も併せて実施し,論文公表に至っている事業開始期間が7月1日であり,観測機材の納期に4ヶ月近く要し,全ての機材が12月の受け取りであったため,当初予定していた観測地点での地下構造探査の実施が不可能であった.一方で,プレート境界地震の解析の一部分をなす2015年ネパール・ゴルカ地震の解析においては,記録が得られた観測点近傍で,保有している機械等・データを用いて,詳細な地下構造推定を実施し,論文にて公開しており,当初予定していた作業の注力配分が異なったものの,全体の行程からみると,おおむね順調に進展していると考えられる.プレートの沈み込み帯付近で発生する地震の震源特性として,短周期励起特性が地震タイプ・深さ等により異なる事が指摘されてきた.これを踏まえれば,高精度な強震動予測を実施するためには,パラメターの一つである加速度震源スペクトルの短周期レベルを地震タイプ毎に適切に設定することが鍵となる.これまでに,東北沖の日本海溝付近および,北海道東岸域で発生する地震の短周期地震波の励起特性を把握するため,地震動予測式に基づいて地震タイプ間の短周期励起特性の比較を実施してきた.また,とくに日高山脈直下で発生するスラブ内地震においての検討を進めてきた.しかし,2018年9月6日に2018年北海道胆振東部地震が研究対象地域で発生した.本地震の地震タイプは対象としていた地震タイプとは異なっているものの,内陸地震としては,国が地震発生層と想定している深さよりはるかに深い40kmという震源深さを持つ地震であり,且つ,短周期レベルが非常に大きいことが分かった.またマントル内部に剥離した近くの一部内で発生している可能性もあるとの指摘も存在する.そこで,本地震の震源特性をも比較対象とするべく,これまでに計画していた工程の一部を充実させた.具体的には,スラブ内地震の短周期レベルを検討するための対象地域であり,正確なサイト増幅特性を把握するため当該地域の観測点の地下構造探査を実施していたが,さらに充実させ,詳細に深部探査のアレー観測に加えて,表層部分の速度探査も追加して実施している.それにより深部浅部までの統合速度構造が推定されている.また,2018年北海道胆振東部地震における地震動による木造被害集中地域での危険な強震動に関して,むかわ町付近に於いて地震発生直後から臨時余震強震観測および地下構造探査を面的に展開することで,発生要因の検討を追加して実施している.昨年予定していた観測地点での地下構造探査の実施に加え,上述の2018年北海道胆振東部地震の震源付近において,臨時余震強震観測を実施した.比較的地震の少ない地域であり,実地震記録を用いた地下構造の推定は困難な地域であったが,設置した余震観測点を含めて,余震記録が蓄積され,当初予想していた以上のデータの蓄積をみている.
自己免疫性膵炎の新規自己抗体の病態形成における役割と臨床的意義の解明

1.AIP患者の抗ラミニン511抗体の病態的意義の解析:患者血清IgG1, 4及びIgAをマウスに投与し、病変が形成されるかについて検討を開始した。傾向として、IgG1投与で最も強い膵病変が観察された。IgG4でも弱い病変が観察され、また同時投与ではIgG4はIgG1による病変を抑制した。一方抗体陰性の患者からのIg投与でも軽度病変が観察された。一方、膵以外の組織では、時に胆管病変が観察された。2.抗ラミニン511抗体の有無によるAIP患者の臨床的解析:I型自己免疫性膵炎(AIP)患者の約50%(26/51)で抗ラミニン511抗体が陽性であったが、陽性例は陰性例に比して膵全体に病変が及んでいた。またがんの合併(paraneoplastic syndrome)、アレルギーの合併が陰性例に比して明らかに少なかった。一方、抗ラミニン511抗体陰性例の中でα6β1インテグリンに対する抗体陽性者が4例存在した。これらI型AIPに対してII型AIPと思われる患者について本抗体を検索したところ、約半数の例で本抗体が陽性であった。このことはII型AIPの診断例の中にI型が含まれていることを示唆している。さらにI型AIP51例のうち25例に硬化性胆管炎(IgG4-SC)の合併が見られた。さらにこれら25例のうち抗ラミニン511抗体陽性者は12例であった(48%)。IgG4-SCで抗体陽性、陰性について比較してみると、がんの合併、アレルギーの合併は、AIPと同じ傾向であった。これらIgG4-SCも含めて、ほとんど例でステロイドの投与がおこなわれたが、抗体陽性、陰性にかかわらず効果は良好であった。以上の結果は、AIPとIgG4-SCに本質的な差はなく、両者は多くの例で合併してものと考えられた。今回の研究課題である、1.AIP患者の抗ラミニン511自己抗体の病態的意義の解析、については、IgG4, IgG1, IgG1 + IgG4, IgA投与を行いその結果を得た。さらに抗体陰性例の患者Igの投与も行い、その病原性を確認した。以上のように研究はほぼ予定どおり進行している。結果の一部はすでに論文として発表した。2.抗ラミニン511抗体の有無によるAIP患者の臨床的解析についても、抗体陽性、陰性例での比較をおこない、陽性例の特徴を明らかにしつつある。またIgG4硬化性胆管炎についても検討を追加した。その結果、AIPとIgG4SCはほぼ不可分であり、ほとんどの症例で胆管と膵臓に同時に病変がある例が大半である可能性が考えられた。これらのように、1.2.の研究については、ともにほぼ順調に進展していると思われる。1.については、マウスの例数をさらに増加させて検討する。特に抗体陽性例と陰性例で病変の程度、部位(膵以外)に違いがあるかどうかを検討する。さらに補体の関与についての見当をすすめる。2.については、AIPとIgG4SCの関係についてさらに追求する。また抗体陰性例については、別の新規抗体がある可能性があるため、これを追求する。事実すでに、抗ラミニン511抗体陰性例の中で、α6β1インテグリンに対する抗体陽性例が見つかっているが、全例ががんを合併していた。すなわち、paraneoplastic syndromeとしてのAIPではα6β1インテグリン抗体が陽性という特徴を有していた。今後、がん組織にα6β1インテグリンが異所性発現して、新規抗原として提示される可能性を調べて生きたい。

以上の結果は、AIPとIgG4-SCに本質的な差はなく、両者は多くの例で合併してものと考えられた。今回の研究課題である、1.AIP患者の抗ラミニン511自己抗体の病態的意義の解析、については、IgG4, IgG1, IgG1 + IgG4, IgA投与を行いその結果を得た。さらに抗体陰性例の患者Igの投与も行い、その病原性を確認した。以上のように研究はほぼ予定どおり進行している。結果の一部はすでに論文として発表した。2.抗ラミニン511抗体の有無によるAIP患者の臨床的解析についても、抗体陽性、陰性例での比較をおこない、陽性例の特徴を明らかにしつつある。またIgG4硬化性胆管炎についても検討を追加した。その結果、AIPとIgG4SCはほぼ不可分であり、ほとんどの症例で胆管と膵臓に同時に病変がある例が大半である可能性が考えられた。これらのように、1.2.の研究については、ともにほぼ順調に進展していると思われる。1.については、マウスの例数をさらに増加させて検討する。特に抗体陽性例と陰性例で病変の程度、部位(膵以外)に違いがあるかどうかを検討する。さらに補体の関与についての見当をすすめる。2.については、AIPとIgG4SCの関係についてさらに追求する。また抗体陰性例については、別の新規抗体がある可能性があるため、これを追求する。事実すでに、抗ラミニン511抗体陰性例の中で、α6β1インテグリンに対する抗体陽性例が見つかっているが、全例ががんを合併していた。すなわち、paraneoplastic syndromeとしてのAIPではα6β1インテグリン抗体が陽性という特徴を有していた。今後、がん組織にα6β1インテグリンが異所性発現して、新規抗原として提示される可能性を調べて生きたい。
接触回転系におけるパターン形成現象の発生防止設計法に関する研究

機械工学の分野で数多く見られる接触回転系では,運転中に構成要素の変形が自励的に成長するのに伴って系全体に大きな振動が発生し,接触面に周期的なパターンが形成される現象がしばしば生じる.このパターン形成現象に対する従来の解析手法は,線形時間遅れ系の特性根を直接求めて安定性を判別するものであるが,その計算手続きは煩雑で,大規模系に対する防止対策への応用には不向きである.そこで,これまでの研究において,モード解析の概念を導入することにより,多自由度系に対する特性方程式をモード毎の1自由度の特性方程式に近似することで,従来の解析手法上の難点を克服してきた.さらに,系内のエネルギー収支を評価することで,特性根を求めることなくモード別の安定判別を比較的容易に推定できるようになった.これらの研究成果を踏まえて,平成13年度には,回転軸の長手方向の曲げ変形を考慮した3軸ロールモデルおよびControlled Damper Roll(以下,CDR)を付加した2軸ロールモデルを対象として,上記の簡易安定判別法の適用範囲を拡張した.3軸ロールモデルは抄紙機等にみられる多段ロール系の最も基本的なモデルであり,CDRは長手方向の曲げ変形が原因となってパターン形成現象が生じる系の防止対策に有効なロールである.平成14年度には,上記の簡易安定判別法に最適設計の概念を融合することにより,大規模系におけるパターン形成現象を防止する最適な設計パラメータを合理的かつ効率的に求める手法を開発した.一方,これまでの研究によって,パターン形成現象の全体像を解明するとともに抜本的な防止対策を立案するためには,系内に不可避的に含まれる非線形性の影響を考慮する必要のあることが認識されてきた.その基礎的研究として,粘弾性変形や研削に基づくパターン形成現象の最も単純なモデルである1自由度非線形時間遅れ系を取り扱い,その振動特性を解明した.機械工学の分野で数多く見られる接触回転系では,運転中に構成要素の変形が自励的に成長するのに伴って系全体に大きな振動が発生し,接触面に周期的なパターンが形成される現象がしばしば生じる.このパターン形成現象に対する従来の解析手法は,線形時間遅れ系の特性根を直接求めて安定性を判別するものであるが,その計算手続きは煩雑で,大規模系に対する防止対策への応用には不向きである.そこで,これまでの研究において,モード解析の概念を導入することにより,多自由度系に対する特性方程式をモード毎の1自由度の特性方程式に近似することで,従来の解析手法上の難点を克服してきた.さらに,系内のエネルギー収支を評価することで,特性根を求めることなくモード別の安定判別を比較的容易に推定できるようになった.これらの研究成果を踏まえて,平成13年度には,回転軸の長手方向の曲げ変形を考慮した3軸ロールモデルおよびControlled Damper Roll(以下,CDR)を付加した2軸ロールモデルを対象として,上記の簡易安定判別法の適用範囲を拡張した.3軸ロールモデルは抄紙機等にみられる多段ロール系の最も基本的なモデルであり,CDRは長手方向の曲げ変形が原因となってパターン形成現象が生じる系の防止対策に有効なロールである.平成14年度には,上記の簡易安定判別法に最適設計の概念を融合することにより,大規模系におけるパターン形成現象を防止する最適な設計パラメータを合理的かつ効率的に求める手法を開発した.一方,これまでの研究によって,パターン形成現象の全体像を解明するとともに抜本的な防止対策を立案するためには,系内に不可避的に含まれる非線形性の影響を考慮する必要のあることが認識されてきた.その基礎的研究として,粘弾性変形や研削に基づくパターン形成現象の最も単純なモデルである1自由度非線形時間遅れ系を取り扱い,その振動特性を解明した.機械工学の分野で数多く見られる接触回転系では,運転中に構成要素の変形が自励的に成長するのに伴って系全体に大きな振動が発生し,接触面に周期的なパターンが形成される現象がしばしば生じる.このパターン形成現象に対する従来の解析手法は,線形時間遅れ系の特性根を直接求めて安定性を判別するものであった.この方法は非常に厳密で得られる情報量も豊富ではあるが,特性根の計算手続きが煩雑で防止対策への応用には不向きである.これまでの一連の研究では,モード解析法の概念を導入することにより,多自由度系に対する特性方程式をモード毎の1自由度の特性方程式に近似することで,従来の解析手法上の難点を克服してきた.さらに,時間遅れ要素による不安定化エネルギーと減衰による安定化エネルギーとを評価することで,特性根を求めることなくモード別の安定判別を比較的容易に推定できるようになった.そこで本年度は,回転軸の長手方向の曲げ変形を考慮した大規模な自由度を有する系に簡易安定判別法を適用した対象としては,3軸ロールモデルおよびComrolled Damper Roll(以下CDR)を付加した2軸ロールモデルを取り扱った.3軸ロールモデルは抄紙機の多段ロール系の最も基本的なモデルであり,CDRは長手方向の曲げ変形が生じ。るモデルに対するパターン形成現象の防止対策に有効なロールである.解析プログラムの開発にあたり,計算効率の向上のために,研究代表者らが開発した伝達剛性係数法の計算手続きを利用した.さらに,この簡易安定判別法を最適設計手法と融合することによって,パターン形成現象を防止する最適な系パラメータを求める方法を開発した.これらのモデルに対し簡易安定判別法および最適設計法の有用性について詳細な検証を行った結果,従来の方法と比べて精度を悪化させることなく極めて効率的に防止対策のための設計を行い得ることを確認した.

機械工学の分野で数多く見られる接触回転系においては,運転中に構成要素の変形が自励的に成長するのに伴って系全体に大きな振動が発生し,ロール等の接触面に周期的な変形パターンが形成される現象がしばしば生じる.この現象に対する従来の解析手法は,線形時間遅れ系の特性根を直接求めて安定性を判別しようとするものであるが,特性根の計算手続きが煩雑で,大規模系に対する防止対策への応用には不向きである.そこで本研究では,研究代表者らによって開発された簡易安定判別法を,より大規模で実際的な接触回転系に適用できるように拡張・一般化した.簡易安定判別法によれば,モード解析の概念を援用して時間遅れ要素から系内に流入する不安定化エネルギーと減衰要素で消費される安定化エネルギーとを評価することによって,線形時間遅れ系の特性根を求めることなくモード別の発生危険度を比較的容易に推定できる.本年度は,従来の解析法では取り扱いが困難であった大規模かつ一般的な系に対しても簡易安定判別法が適用可能であることを示した.また,簡易安定判別法ではモード別の安定条件式が陽に得られるので,最適設計法の目的関数として利用し易い.そこで,各種の最適設計法と簡易安定判別法とを有機的に結合することによって,大規模系に対する合理的かつ効率的な防止対策設計法を開発し,具体例に適用してその有効性を検証した.一方,これまでの研究によって,パターン形成現象の全体像を解明するとともに抜本的な防止対策を立案するためには,系内に不可避的に含まれる非線形性の影響を考慮する必要のあることが認識されてきた.そこで本年度は,その基礎的研究として,粘弾性変形や研削に基づくパターン形成現象の最も単純なモデルである1自由度非線形時間遅れ系を取り扱い,その振動特性を解明した.
地域在住高齢者を対象とした認知機能低下を予測するための自然言語パターンの解明

従来の認知症早期発見は、自覚症状や家族の気付きの後に認知機能検査を受けることで行われているが、早期発見の遅れや負担の大きさが課題となっている。そこで本研究では記憶から言葉を選出し発するという人間の特性から、高齢者を対象に、認知機能低下と関連する自然言語情報の特徴を明らかにすることを目的とする。加え、1年後に認知機能低下を予測する自然言語情報の特徴を明らかにし、その他の認知機能低下の関連要因・1年後の認知機能低下を予測する要因も検討する。これらを達成し、認知機能検査不要の会話による認知機能低下早期発見法を確立することにより、市町村の健診や介護予防事業で取り入れる等、医療現場での活用の一助とする。