hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高精度変位計測器による咬合と歯周組織に関する研究

磁気空間を応用した変位測定技術を用いて、咬合と歯周組織に関する研究を行うため,4種類の異なる特性を持った変位測定器を開発した.まず,一次コイルの一辺が1800mmの立方体の磁気空間で,高精度かつ6自由度の顎運動が測定可能な顎運動測定器を開発した.測定器の中央部では10μmの空間分解能が得られ,ヒトが全身入るため,夜間ブラキシズムの測定にも応用が可能である.さらに,診療室での取り扱いが容易な小型の顎運動測定器を開発した.この測定器は磁性合金を採用したので小型で高精度な測定が可能であり,測定のために専用の部屋を必要とせず,取り扱いが簡便である.次いで,顎運動から歯の運動までが測定可能な高分解能6自由度運動測定器の開発を行い,上顎右側第一小臼歯の運動を顎運動と共に同時測定した.本測定器の一次コイルは直径1000mmの円形コイルを6個組み合わせており,精度は測定器の中央部で平行移動分解能1.3μm,回転運動分解能0.00017゚であった.歯は咬合する方向により,歯の近傍に運動の収束する点すなわち回転中心がある場合とない場合とがあった.この高分解能6自由度運動測定器の一次コイルをさらに小さくして微小な変位が計測可能な測定器を製作した.測定器は1軸のみであるが,歯の唇(頬)側面に設置可能な大きさであり,歯の変形が測定可能である.上顎の犬歯,第一小臼歯に咬合力を負荷したときの歯の変形を唇(頬)側面で測定したところ,犬歯,第一小臼歯の頬側咬頭に負荷を与えたときには短縮の,舌側咬頭に負荷を与えたときには伸長する傾向が認められた.磁気空間を応用した変位測定技術を用いて、咬合と歯周組織に関する研究を行うため,4種類の異なる特性を持った変位測定器を開発した.まず,一次コイルの一辺が1800mmの立方体の磁気空間で,高精度かつ6自由度の顎運動が測定可能な顎運動測定器を開発した.測定器の中央部では10μmの空間分解能が得られ,ヒトが全身入るため,夜間ブラキシズムの測定にも応用が可能である.さらに,診療室での取り扱いが容易な小型の顎運動測定器を開発した.この測定器は磁性合金を採用したので小型で高精度な測定が可能であり,測定のために専用の部屋を必要とせず,取り扱いが簡便である.次いで,顎運動から歯の運動までが測定可能な高分解能6自由度運動測定器の開発を行い,上顎右側第一小臼歯の運動を顎運動と共に同時測定した.本測定器の一次コイルは直径1000mmの円形コイルを6個組み合わせており,精度は測定器の中央部で平行移動分解能1.3μm,回転運動分解能0.00017゚であった.歯は咬合する方向により,歯の近傍に運動の収束する点すなわち回転中心がある場合とない場合とがあった.この高分解能6自由度運動測定器の一次コイルをさらに小さくして微小な変位が計測可能な測定器を製作した.測定器は1軸のみであるが,歯の唇(頬)側面に設置可能な大きさであり,歯の変形が測定可能である.上顎の犬歯,第一小臼歯に咬合力を負荷したときの歯の変形を唇(頬)側面で測定したところ,犬歯,第一小臼歯の頬側咬頭に負荷を与えたときには短縮の,舌側咬頭に負荷を与えたときには伸長する傾向が認められた.顎運動データには多くの情報が含まれており,これまで多くの顎運動測定器が開発されてきたが,一般の歯科診療に於いて操作が煩雑であるとか被験者を拘束する等の問題がある.当教室では磁気位相空間を応用した高精度変位計測器の開発を進めており,現在までに以下の結果が得られている。1.一辺1800mmの立方体の磁気位相空間(BS-III)を形成することで測定空間を広くし,その中にベットを設置できるようにした.磁気位相空間の中央200×200×200mmの測定対象空間での空間分解能は10μmである.また,上下顎に装着する2次コイルは,顔弓を必要とせずまたメカニカルに連結されていないため,被験者の生理的な運動を妨げない.この磁気位相空間を用いて夜間ブラキシズムの既往のある被験者の睡眠時ブラキシズム中の6自由度顎運動を測定した.2.診療室での顎運動測定を実現するために,1次コイルがBS-IIIより小さな測定器(CS)を製作した.一次コイルの磁芯に磁性合金を用いることで小型で高精度の磁気位相空間を形成でき,測定の際に専用の部屋を必要としない.この空間での分解能はX軸方向が4.3μm,Y軸方向が1.7μm,Z軸方向が2.5μm,Y軸回りの回転量が0.001°である.2次コイルは上下顎2個ずつを任意の位置に設置できるため,取り扱いが容易になった.3.歯髄の状態を診断する測定器として1次コイルが唇舌側一方向の磁気位相空間を試作した.1次コイルは唇側が半径7.0mm,舌側が半径2.5mmの円形空心コイル,2次コイルは半径0.5mmの円形空心コイルである.今回は抜去歯を用いての模擬実験を行い,1400mmHgの圧力を加えたときの歯の変形量は9nmであった。

開発を進めている磁気位相空間を応用した変位計測技術を用いて咬合と歯周組織の研究に用いるための口腔内に設置可能な高精度小型変位計の試作を行った.試作変位計は6×6×6mmの立方体内に1対の1次コイルと1個の2次コイルを配置した1軸変位センサである.1次コイルに位相の異なる同一周波数の正弦波電流を流して磁気位相空間を形成し,2次コイルの変位量を位相変化量として検出する.試作変位計の平行移動量に対する位相変化量は0.29°/μm,測定分解能は5.4nm(位相検波精度で0.00158度)であり,高精度な変位計を実現できた.試作変位計の性能評価を行うために,口腔内での咬合力発現時の歯の変形測定に応用した結果,咬合力の大きさに対応した歯の変形が観察された.また頬側歯面中央部に歯軸と可及的に平行になるようにセンサを設置し,咬合力負担部位を頬側咬頭,舌側咬頭,咬合面中央部としたとき,頬側歯面はそれぞれ短縮,伸展,不定となり,咬合力負担部位が歯の変形方向に影響していた.歯の変形量を測定することで歯にどの程度の咬合力がどの方向から加わったかを推定でき,従来不可能であった側方運動時や咀嚼時の歯への負担を将来的には定量的に評価できると思われる.以上のことより試作変位計は高精度変位計として口腔内での使用が可能であった.この変位計測技術は咬合研究を行うに十分な性能を実現可能であり,この技術を応用することで咬合についての新たな研究方法の可能性が示された.磁気空間の原理を応用し顎運動から歯の運動まで測定可能な高分解能6自由度運動測定器の開発を行った.磁気空間形成用コイル(1次コイル)は直径約1000mmの円形空心コイル2個をヘルムホルツコイルに組み,それをxyz各軸に配置した構造で,磁場検出用コイル(2次コイル)は7×7×17mmの大きさで重量は2.9gであった.2次コイルを1次コイルの空間のほぼ中央においたときの平行移動最小分解能3.7μm,回転運動最小分解能0.00049゚であった.この測定器を用いて成人男性被験者1名の歯の運動を測定したところ,上顎右側弟一小臼歯頬側咬頭咬合時には歯は近心頬側歯根方向に143366μm移動し,舌側咬頭咬合時には口蓋歯根方向に71231μm移動していた.また,頬側咬頭咬合時には歯の舌側歯根付近に運動の収束する点すなわち回転中心が観察された.高分解能6自由度運動測定器の電子回路部の改良および新たな2次コイルの製作を行い平行移動最小分解能1.3μm,回転運動最小分解能0.00017゚の精度まで達成できた.改良した測定器を用いて成人男性被験者3名の上顎右側第一小臼歯の歯の運動,顎運動,咬合力の同時測定を行った.3名の被験者とも被験歯頬側咬頭,舌側咬頭,咬合面中央部,被験歯の前方歯である犬歯尖頭に咬合力を負荷し,被験者3名の被験歯の平均移動量は頬側咬頭咬合時で269μm,舌側咬頭咬合時で105μm,咬合面中央部咬合時で214μm,犬歯咬合時で178μmであった.各咬頭咬合時において咬合する方向により,歯の近傍に回転中心がある場合とない場合があった.磁気空間の原理を応用して微小な変位が計測可能な測定器を製作して,上顎の犬歯,第一小臼歯に咬合力を負荷したときの歯の変形を唇(頬)側面で測定した.犬歯,第一小臼歯の頬側咬頭に負荷を与えたときには短縮の,舌側咬頭に負荷を与えたときには伸長する傾向が認められた.13名の成人男性被験者について各咬頭に咬合力を負荷して測定を行ったところ,歯の変形量の中央値は,咬合力100Nあたり標点間距離1mmに換算して,犬歯-208nm,第一小臼歯頬側咬頭-171nm,第一小臼歯舌側咬頭34nmであった.また,偏心位での空口最大噛みしめ時の歯の変形量は,咬頭嵌合位に比較し有意に大きい値を示した.
CMCを利用した外国語教育における学生のコミュニケーションの研究

1.文献収集(1)コミュニケーション関連(特にCMCとCMCを利用した外国語教育関連)の図書・論文などの目録データベースを作成した。特に、CMC研究についてはアメリカの大学を中心とする最新の博士論文を入手した。(2)また、その一部を収集しCMCの外国語教育への利用を中心に概要をデータベースに付した。2.CMCを用いた英語授業中の学生のコミュニケーション行動分析(1)データの収集。平成13年度に研究代表者が担当したCMCを利用した実際の英語授業において、学生のグループのなかのコミュニケーションを、学生の行動のビデオとチャットのログを記録した。(2)データの記号化。談話分析の手法を中心に、学生の行動と会話の内容を、文字化・範疇化し、時間軸に沿ったコミュニケーションの推移を記号化した。(3)上記の分析から、学生が英語授業でチャットを用いる場合の問題点、英語によるコミュニケーションのパターンや問題点を分析した。ここではいわゆる「会話分析(エスノメソドロジー)」的手法を併用した。(4)分析の結果、学生は高度な内容の論題を話題とする英語教育ディベートにおいて、チャットを用いて反対尋問を行う際、一見発話頻度が非常に少なく、「会話」は断続的に進行しているように見受けられる。しかし、そこには参加者から見れば連続するコミュニケーションの過程があり、学生はかならずしも「さぼっている」わけではないことが明らかになった。このようなチャットの英語教育での有効性は同様の口頭での活動と厳密に比較して検討する必要がある。
17世紀イギリスにおけるベイコン主義の展開

本研究の目的は、フランシス・ベイコンの思想が17世紀のイングランドにおける自然哲学の変化にどのように寄与したのかを明らかにすることであった。交付申請書の記述に沿って、当該年度はまずベイコンと17世紀前半のイングランドにおける生命観と医学思想の分析を進めた。報告者はベイコンの生命や医学をめぐる思想を、先行研究のなかであまり注目されてこなかった彼の思想の形成期の著作に着目しつつ分析した。さらに、それらの生物学・医学的思想が後の「ベイコン主義」と呼ばれる知的運動の原動力となった新科学についてのベイコンの考えとどんな関係にあったのかを検討した。以上の成果は「フランシス・ベイコンの初期手稿にみる生と死の概念」(下記「研究発表」のうち「図書」の『知のミクロコスモス』掲載論文)などとして発表された。本年度もう一つ報告者が取り組んだのは、ベイコンにとって、また当時のイングランドにおいて、自然哲学と政治がどのような関係にあったのかという問題である。報告者は当初、主に自然哲学内部の理論的展開に焦点を絞って研究を行う構想を持っていた。しかしながら17世紀の自然哲学の変容やそれに対するベイコンの役割を適切に理解するためには、自然哲学と政治の関係という新たな視点を加える必要があることが次第に明らかになった。ベイコンをはじめ当時自然哲学に関与した人々のなかには、政治的経歴を持つ者が数多くいたからである。ベイコンにおける自然哲学と政治の関係を扱った研究はすでになされてきた。しかしながら両分野のあいだにどれほど強い関係が存在したのかという点で先行研究の意見は一致していない。報告者はこの意見の不一致という問題を解決するために、彼の初期の作品を分析し、そこに自然哲学と政治学を結びつけようとする構想と、その構想とはかなり異なった仕方でそれぞれ独立して書かれた両分野の具体的議論という両面が存在することを示した。(抄録なし)本研究の課題は17世紀の英国で起こった自然哲学の変化に対してフランシス・ベイコンの思想が果たした役割を明らかにすることであった。当該年度にははじめに1660年代におけるベイコン主義の変容に注目した。大陸からの自然哲学の流入が本格化する時期にあたるこの年代には、そうした自然哲学とベイコンの思想が結びつくということが起こった。ロバート・ボイルの著作を利用してその結びつきのケース・スタディを行うとともに、別の自然哲学観を持っていたトマス・ホッブズなどの考えの分析を行った。これに加えて、研究開始当初には十分に本研究の視野に入っていなかった当時の生命観や医学的な考えに注目することの必要が研究を進めるなかで理解されるにいたった。これらの領域はベイコンが一貫して関心を持ち研究を重ねた分野であり、後年に影響力を持ってベイコン主義の核となった自然哲学の改革についての彼の考えと不可分のものだということが浮かび上がってきたのである。しかし先行研究のなかではこの領域は必ずしも十分に論じられてこなかった。それゆえ生命観と医学の領域の検討は、本研究の目的達成のための不可欠であるのみならず、それ自体として科学史研究への独自の貢献となるものである。そのため当該年度には、並行してベイコン自身やその後の世代の人々の生命観や医学の研究にも取り組んだ。その最初の段階として、先行研究のなかで十分着目されていなかったベイコンの作品『死の道について』で断片的に表明された生命観を体系的に再構成するとともに、それが彼の独特な物質論と経験主義的な学問観という背景のもとで形成されたことを示した。以上の研究を進めるうえで、研究計画にしたがって英国・ケンブリッジ大学に滞在し、現地の科学史家との意見交換および当地の図書館史料の調査を行った。

研究計画で予定していた研究対象の分析をすべて行うことができたわけではないものの、前項で述べたように当初の計画にはなかった広がりを持つ研究を行うことができたため。また当初の計画にしたがって研究に必要となる資料調査と意見交換のための英国滞在を実行することもできたため。今後の主要課題となるのは、1630年代から50年代にかけてのベイコンの思想をめぐる多様な議論と、その結果としてのベイコン主義の形成の過程を明らかにすることである。加えて、これまでの研究で新たに注目する必要性が明らかになった生命観と医学をめぐる問題にも引き続き取り組む必要があるだろう。(抄録なし)
強い相互作用とハドロン物理学

1.QCDジェットや重いクォ-コニウムなど摂動論的方法が有効な領域において実験との一致をみているQCQ(量子クロモ力学)が、非摂動的効果が重要となる領域において、どのようにカイラル対称性が自発的に破れる相に移行し、カラ-自由度が閉じ込められてハドロンを構成するか、その機構を理論的に明らかにすることを本研究の中心課題とした。2.この方向に沿って、非摂動効果を含む問題を取扱う新たな手法として、格子ゲ-ジ理論、ア-ベリアン射影、逆転法などを用いた方法が開発され、相移転機構や閉じ込めなどの具体的問題に適用された。3.QCDの低エネルギ-有効理論と考えられる非線型シグマ模型とQCDとの関連を明らかにするとりくみもおこなわれ、またこの模型におけるソリトン解すなわちスカ-ミオンによって核子をはじめとするバリオンとその相互作用の研究が引きつづいておこなわれ、またカイラル・バッグ模型にもとづいて核子の諸特性および核力の導出がおこなわれた。4.格子ゲ-ジ理論にもとづいてQCDから電子計算機を用いて直接QCD系の相構造、ハドロンの質量スペクトル、レッジュ軌跡の勾配などを求めるとりくみは、新しい計算方法の開発と電子計算機の大型化、高速化によって、一層信頼性の高い結果が得られ、当初の結果の抜本的な見直しがおこなわれた。この方向の研究は計算機の進歩とあいまって今後引きつがれる。5.QCDを含めた相互作用の統一を求める研究、標準模型を超える試みも活発におこなわれ、100GeVおよびこれを越える実験結果がえられつつある状況の中でCD不変性の破れ、トップ・クォ-ク質量予測などの研究成果も挙げられた。また宇宙初期の創成過程とかかわって有限温度QCDにもとづくクォ-ク・グル-オンプラズマ,高密度核物質の研究にも新たな知見が加わった。本総合研究の目的であるハドロンと強い相互作用を量子クロモカ学(QCD)に基づいて解明する研究は、分担者および研究協力者間の研究の遂行状況も含む研究情報交流が、本研究計画により促進され、この一年間大きい前進をとげた。その主なものを以下に列挙する。1.格子ゲージ理論によるクォークの閉じ込め、カイラル対称性の破れの研究はクォーク対の効果もとり入れるところまで進んだ。2.カラー自由度の閉じ込めおよびカイラル対称性の破れの理論的解明に向けて共同研究グループが組織されて活発な研究を開始している。3.QCDの低エネルギー有効理論としての非線形シグマ模型のソリトン解(スキルミオン)の研究が進み、ソリトンの量子化、ストレンジネスをもつソリトンへの拡張、多ソリトン系の解の導出、有効理論をQCDから導出する試みなど多くの成果がえられている。4.有限温度および有限密度のもとでのクォーク・グルーオン系の相転移の研究がさらに煮詰められる一方、低エネルギー有効理論においても相転移が存在する可能性が示唆された。5.低エネルギー有効理論の研究成果を、弱電磁相互作用を含む統一理論に適用する研究、さらに超弦模型やコンフォーマル場の理論に関連させる研究が進められた。6.高エネルギー加速器による新たな実験成果をダイ・クォーク模型によって説明する研究やビューティ・クォークおよびチャーム・クォークを含んだハドロンの崩壊を理解する新しい模型が提唱された。7.原子核をQCDに基づいてクォークの多体系あるいはカイラル場のソリトンの系として捉える研究が、ハイパー核、軽い核のクラスター構造との関連で研究され、低エネルギー現象にQCDを適用するための新たな知見を与えている。

1.量子クロモカ学(QCD)を基礎に非摂動的効果をとり入れる手法としてインバ-ジョン法を開発して、カイラル対称性の破れおよびカラ-自由度の閉じこめの機構を研究しカラ-電磁束を具体的に求める、クォ-ク間に働く力のバネ係数を得た。2.低エネルギ-領域の有効理論である非線形シグマ模型とQCDとの関係をヴェス・ズミノ項などを手がかりに研究した。また、ブリ-ジングモ-ドの量子化によるソリトンの安定化の可能性の模索および湯川相互作用および核力を導出し従来の理論との比較がおこなわれ、H粒子などストレンジネスを持つ系への適用が進められた。3.格子ゲ-ジ理論にもとづいて、様々な近似法を用いてゲ-ジ理論の相構造、カイラル対称性が自発的に破れた相とその破れが回復する相との間の相転移が起きる臨界点、およびこの相転移の種類がしらべられた。また電算機を用いたシミュレ-ションによるQCDの研究を発展させた。4.有限温度のQCDにもとづいてクォ-クグル-オン・プラズマや高密度物質の研究が宇宙の初期過程のモデルと関連しておこなわれた。5.SLC,LEPなどの新しい実験結果と合せてCP不変性の破れ、ボトム粒子の崩壊、トップ・クォ-クの質量、ワインバ-グ角などの関連した研究がおこなわれた。またQCDを含む相互作用と物質の統一模型、標準模型を超える理論の模索がコンフォ-マル場の理論、超弦模型などとも合せて研究された。
アカデミア創薬による肺扁平上皮癌治療のための新規臨床化合物の同定

近年、肺腺癌におけるEGFR遺伝子変異やEML4-ALK fusionに対する分子標的療法が、治療に欠かせないモダリティーとなってきている。その一方で、肺扁平上皮癌に対する有効な分子標的治療法は今だに確立されていない。我々は、癌特異的増殖因子であるMidkineに対する特異的阻害剤:iMDKの開発を行い、当該低分子化合物がPI3Kinase/AKTを阻害し、肺癌に対し抗腫瘍効果を誘導できることを報告した(Fukazawa T et al. PLoSOne. 8: e71093. 2013, Exp Cell Res. 335:197-206.2015)。現在、肺扁平上皮癌の多くでPIK3CA遺伝子変異やPI3Kinaseの活性化がみられることが報告されてきており、今回我々は、新たにiMDKをリード化合物とする誘導体(derivatives)の合成を行いこれらの小分子化合物の抗腫瘍性を検討した。さらに多種のderivativeの抗腫瘍効果を検討し、肺癌細胞株において、1mM以下でcell viabilityを抑制できるderivatives 2種を見出だした。当該化合物添加後48時間後のウェスタンブロット解析のからリン酸化AKTの抑制が認められ、AKT pathwayの阻害に寄る抗腫瘍効果の誘導が機序として示唆された。特にPIK3CA遺伝子変異を有するヒト肺癌株:HCC95およびH460において顕著な増殖抑制効果が誘導され、これらの化合物の有効性のバイオマーカーとなる可能性がある。さらに当該化合物の投与後のAnexin Vを用いたFlow Cytometry解析から上記細胞株にapoptosisが観察された。また上記化合物は低濃度において、AKT活性の低値であるヒト正常肺線維芽細胞株:NHLFおよび臍帯静脈内皮細胞:HUVECに対しcell viabilityを抑制しない結果となった。これらのことからiMDK派生化合物から、肺癌に対し低濃度で抗腫瘍効果を示す薬剤が選定され、その細胞死誘導機序にはリン酸化AKTの抑制とapoptosisが関与することが示された。またPIK3CA変異を持つ肺癌は、当該化合物の良い標的となる可能性が示された。近年、肺腺癌におけるEGFR遺伝子変異やEML4-ALKfusionに対する分子標的療法が治療に欠かせないモダリティーとなってきている。我々は癌特異的増殖因子であるMidkineに対する特異的阻害剤:iMDKの開発を行い、当該低分子化合物がPI3Kinase/AKTを阻害し、肺癌に対し抗腫瘍効果を誘導できることを報告した(Fukazawa T et al. PLoSOne. 8: e71093. 2013, Exp Cell Res. 335: 197-206.2015)。現在、肺扁平上皮癌の多くでPIK3CA遺伝子変異やPI3Kinaseの活性化がみられることが報告されてきており、今回我々は新たにiMDKをリード化合物とする誘導体(derivatives)の合成を行い、これらの小分子化合物の抗腫瘍性を検討した。まず、我々は肺腺癌株:H460、肺大細胞癌株: H1299および肺扁平上皮癌株:H520におおけるPI3KおよびPI3Kリン酸化をImmunoblot法にて解析した。3種の細胞株においてPI3Kの発現が認められたのに対し、肺扁平上皮癌株:H520においてPI3Kは明らかなリン酸化が検出されたのに対し、肺腺癌株:H460および肺大細胞癌株: H1299では微弱であった。iMDK派生化合物の一つMDK#2はH520に投与後、PI3KおよびAKTのリン酸化を抑制し、AKT阻害効果はiMDKより優位であった。これらのことより、iMDK派生化合物からより有効な抗腫瘍効果を持つ小分子の選定が可能であることが示された。本研究において上記iMDK派生化合物の最適化と抗腫瘍効果の解析を行うことで、肺扁平上皮癌に対する臨床試験、また新たな臨床研究への展開へと繋がる有効かつ低毒性の治療薬開発を目指す。病院の移転に伴い、研究時間が大幅に短縮した。そのためiMDK誘導体の肺癌細胞株を用いた薬効の解析に必要な研究費の一部が未使用となった。近年、肺腺癌におけるEGFR遺伝子変異やEML4-ALKfusionに対する分子標的療法が、治療に欠かせないモダリティーとなってきている。我々は、癌特異的増殖因子であるMidkineに対する特異的阻害剤:iMDKの開発を行い、当該低分子化合物がPI3Kinase/AKTを阻害し、肺癌に対し抗腫瘍効果を誘導できることを報告した(Fukazawa T et al. PLoSOne. 8: e71093. 2013, Exp Cell Res. 335: 197-206.2015)。

現在、肺扁平上皮癌の多くでPIK3CA遺伝子変異やPI3Kinaseの活性化がみられることが報告されてきており、今回我々は、新たにiMDKをリード化合物とする誘導体(derivatives)の合成を行いこれらの小分子化合物の抗腫瘍性を検討した。研究初年度に続き、iMDK派生化合物の種類を増やし、肺癌細胞における抗腫瘍効果の検討を行った。PIK3CA遺伝子変異を有するヒト肺扁平上皮癌株HCC95において少なくとも、8種の化合物が10uM以下の濃度で細胞増殖を抑制した。各派生化合物のうち、2種はiMDKよりも低濃度で抗腫瘍性を示した。またImmunoblot法にて当該2種化合物は0.1uMの濃度でAKTのリン酸化を抑制し、その阻害効果はiMDKより優位であった。さらにこれらの化合物によるPARPのcleavageが確認された。これらのことより、iMDK派生化合物から、肺扁平上皮癌に対しapoptosisを誘導し、より低濃度で抗腫瘍効果を示す、さらに2種の小分子が選定された。派生化合物の種類が多く、解析に時間を要した。近年、肺腺癌におけるEGFR遺伝子変異やEML4-ALKfusionに対する分子標的療法が、治療に欠かせないモダリティーとなってきている。その一方で、肺扁平上皮癌に対する有効な分子標的治療法は今だに確立されていない。我々は、癌特異的増殖因子であるMidkineに対する特異的阻害剤:iMDKの開発を行い、当該低分子化合物がPI3Kinase/AKTを阻害し、肺癌に対し抗腫瘍効果を誘導できることを報告した(Fukazawa T et al. PLoSOne. 8: e71093. 2013, Exp Cell Res. 335:197-206.2015)。さらに多種のderivativeの抗腫瘍効果を検討し、肺癌細胞株において、1mM以下でcell viabilityを抑制できるderivatives 2種を見出だした。当該化合物添加後48時間後のウェスタンブロット解析のからリン酸化AKTの抑制が認められ、AKT pathwayの阻害に寄る抗腫瘍効果の誘導が機序として示唆された。特にPIK3CA遺伝子変異を有するヒト肺癌株:HCC95およびH460において顕著な増殖抑制効果が誘導され、これらの化合物の有効性のバイオマーカーとなる可能性がある。さらに当該化合物の投与後のAnexin Vを用いたFlow Cytometry解析から上記細胞株にapoptosisが観察された。また上記化合物は低濃度において、AKT活性の低値であるヒト正常肺線維芽細胞株:NHLFおよび臍帯静脈内皮細胞:HUVECに対しcell viabilityを抑制しない結果となった。これらのことからiMDK派生化合物から、肺癌に対し低濃度で抗腫瘍効果を示す薬剤が選定され、その細胞死誘導機序にはリン酸化AKTの抑制とapoptosisが関与することが示された。またPIK3CA変異を持つ肺癌は、当該化合物の良い標的となる可能性が示された。平成29年度は、使用細胞種を増やし、派生化合物の抗腫瘍効果、下流シグナル解析をすすめ、動物実験を行う。平成30年度は、選定化合物の抗腫瘍効果、細胞死誘導機序の解析をすすめ、動物実験を行う。病院の移転に伴い、研究時間が大幅に短縮した。
ナノリンク分子の理論

第一原理密度汎関数法を用いた非平衡グリーン関数法による架橋分子電気伝導の理論アプローチを開発、各種有機分子を含む興味深い架橋系の基本的な伝導特性を解明した。分子の振動励起を伴う非弾性電子移動を解明し、非弾性トンネル分光の基礎を構築した。電子と分子振動の相互作用を扱う理論を開発し、分子架橋系における発熱や熱伝導の問題を調べた。さらに、コヒーレント電流から拡散散逸的な電流領域への移行のメカニズムを解明した。分子架橋系の量子輸送過程における分子振動の効果を解析した。電子と分子振動の相互作用が増大するとき、コヒーレント伝導から散逸的ホッピング伝導にどのように移行するかを簡単なチオフェン分子鎖架橋模型の場合に解明した。架橋内の状態はポーラロン的状態と非ポーラロン的状態の混成となる。状態間のフォノン励起を含む遷移確率を求め、マスター方程式により架橋内の輸送速度を評価した。(塚田)非弾性トンネル電子に誘起される単一吸着分子の運動素過程の理論を提案し、密度汎関数計算によって銅表面に吸着したアンモニア分子脱離の2電子過程を説明した。非平衡Green関数法を用い吸着子運動の振動加熱と、反応速度のトンネル電流依存性を明らかにした。(上羽)ナノリンク分子の電気伝導度について、弾性成分についての定式化を行った。電気伝導度は1個の分子軌道だけでは不足であることが分かった。(馬越)局在基底及びグリーン関数法を用いて、金属電極に接続された単一有機分子、フラーレンの電気伝導度を解析し、電極接合が引き起こす伝導特性を明らかにした。また、電極接合したカーボンナノチューブの伝導特性を解析し、電極の効果を明らかにした。(小林)トランスコリレイティッド法を用いた第一原理バンド計算のプログラムを完成させ、半導体でのテスト計算を行った。(常行)強電場下のために拡張された第一原理的手法に基づき、有機分子/Si(001)吸着系の特性を調べた。(赤木)有機分子と金属との界面の電子状態を精度良く効率的に求めるために、平面波基底と局在基底との詳細な比較を行った。(森川)自己組織化膜の構造を分散力を入れて第一原理計算するため、平尾らによる密度汎関数法用の交換・相関汎関数の妥当性を調べた。(相澤)有機分子架橋系/極薄膜系のキャリアと分子振動の相互作用を解析して、電極間に挟まれたオリゴアセン架橋系の電圧電流特性を予言した。これらの系の固有状態はポーラロン状態と分子軌道状態の混合した特徴を示し、極低温ではトンネル遷移と多重フォノン放射を繰り返して電極間を移動する。(塚田)走査トンネル顕微鏡における非弾性トンネル電子に誘起される単一分子運動のトンネル電流を計算し、電圧に関する二次微分から振動励起に関与する振動モードのエネルギーと緩和に関する情報が得られることを見いだした。STM-IETSにおける弾性および非弾性トンネル電流の競合を明らかにした。(上羽)単純な分子であるNO分子と固体表面上のステップとの相互作用について理論的に解析し、NO分子がステップ上の吸着サイトに存在する場合が最も安定であることを示した。(相澤)吉信グループと共同でSi(001)清浄表面における非対称アルケン分子の環状付加反応を調べ、サイト選択性、ステレオ選択性と並ぶ重要な概念となる「位置選択性」を見いだし、そのメカニズムを明らかにした。(赤木)ナノリンク架橋の電気伝導度を位相のずれによって定式化した。架橋端の軌道数により最大伝導度の値が量子化単位の整数倍となり、チャンネル数が表されることを示した。(馬越)第一原理電気伝導計算によって単一分子やカーボンナノチューブの電気伝導度を解析した。半導体ナノチューブの伝導度における長さ依存性や電極材依存性を明らかにした。(小林)Ni(001)表面に吸着したSO_2分子の電子状態計算を行い、辛グループが測定した偏極光電子分光のスペクトルを定量的に説明することに成功した。双直交形式に基づくトランスコリレイティッド法の定式化を終え、ババード模型に適用して有効性を確かめた。(常行)oligo-(phenylene ethynylene)分子(OPE)のスイッチング現象の要因を調べた。この分子は二つの吸着状態があり、吸着表面に電場を印加することによって安定性が入れ替わることが分かった。(森川)塚田は、ポリアセン架橋系などの電子と分子振動の相互作用を解析し、擬ポーラロン状態による電流電圧曲線を理論的に導いた。また、非弾性損失スペクトル関数により弾性トンネル過程と非弾性トンネル過程の移り変わりを考察し、ポーラロン障壁効果を検討した。小林は局在基底グリーン関数法を用い、分子架橋系の電流電圧特性の非線形性や負性微分抵抗を解析し、金属電極に接合した半導体ナノチューブの伝導度を評価した。赤木は、密度汎関数法により不飽和炭化水素類のSi(001)表面での吸着プロセスを調べ、異なる吸着構造が現れる機構を明らかにした。また、アルキル基吸着系における電場効果を調べ、I/V特性の非対称性を説明した。

上羽は、単一分子非弾性トンネル分光における電流電圧特性2次微分のピークまたはデイップは、弾性および非弾性成分の競合により決まることを明らかにした。さらにトンネル電子に誘起される吸着分子の反応において、振動モード間結合の果たす役割を議論した。馬越は、位相のずれを用いた弾性電流の表式から、電気伝導度の最大値が量子化コンダクタンスの整数倍になることをしめした。森川は、分子スイッチの機構と関連して、表面での電場が吸着有機分子の構造と電子状態に及ぼす影響を調べた。またIDISモデルの適用限界について検討し、ベンゼンチオレートのPt(111)表面上での吸着構造と電子状態について研究した。相澤は、(金属)-(無機分子)-(有機分子)接合を第一原理計算によって検討し、NO分子がPt(111)表面のfcc-ホローサイトに結合する場合が安定であることを明らかにした。常行は、トランスコリレイティッド法により、絶縁体のバンドギャップがハートリー・フォック法や密度汎関数法に比べて改善されることを示した。前年度に引き続き、擬ポーラロン形成による分子架橋の輸送特性における電極との相互作用の効果を研究した。各種オリゴアセン間の電流特性の相違をHOMO-LUMO準位の系統的な移り変わりに基づいて説明した。電子と分子振動または電磁場環境との相互作用により、電極と分子間の電子トンネル遷移確率が抑制される現象を系統的に明らかにし、ポーラロン閉塞という概念を明らかにした。特に電子損失スペクトル関数を位相の自己相関関数によって求め、この量がゼロバイアス異常や非弾性トンネル分光スペクトルと密接に関係していることを解明した。またコヒーレントな電子移動と、散逸的な電子移動との競合について明らかにした。ペンタセンおよびそれらの誘導体の基板表面上での薄膜形成機構とその結晶構造を理論的に予言・解析し、バンド構造の第一原理計算を行った。電子輸送に最も効率的なペンタセンのある誘導体を理論的に見出した。Ni表面に吸着したso2分子の軟x線発光スペクトルの計算結果をまとめ、実験グループとの共著論文として発表した。位相のずれにより表したコンダクタンスの表式に、フリーデル総和則を課したときに、原子数が奇数個の架橋鎖で量子化が起こることを示した。ベンゼンやペンタセン等、芳香族炭化水素と金属との界面での構造と電子状態、界面電気二重層の起源について研究を行った.ベンゼン/金属界面では、界面電気二重層の基板金属依存性は、分子一基板間距離に大きな要因が有ることがわかった。また、ペンタセン/金属界面では相互作用が強く、単純な電荷移動のみでは界面電気二重層は見積もれないことが明らかとなった。塚田は電極間を架橋する有機分子の伝導を研究した。特に非弾性損失スペクトル関数の定式化を用い弾性トンネル過程から非弾性トンネル過程の移行を解明し、ゼロ電圧異常効果とデコヒーレンスの機構を解明した。また遷移電圧分光法の基礎を明らかにした。
神経細胞選択的なエネルギー代謝イメージング法の開発

脳循環障害や神経変性疾患において、生理機能を保った神経細胞を特異的に描出することが、適切な治療や病態解明のために重要である。脳には神経細胞のほか、その約10倍ものグリア細胞が存在するといわれており、特にグリア細胞の一種であるアストロサイトの脳エネルギー代謝における役割が注目されている。よって、神経細胞選択的なエネルギー代謝イメージング法を開発するためには、神経細胞特異的なエネルギー基質を見いだし標的にする必要がある。前年度までに、生きた脳スライスの経時的イメージングシステムを用い、脳の活動時には神経細胞はグルコースだけでなくグリア細胞で作られた乳酸も利用していることを見いだした。このことは、乳酸代謝を画像化する核医学イメージング剤を用いれば、神経細胞の活動を非侵襲的に描出することができる可能性を示すものである。そこで、ポジトロン断層撮像法(PET)によるイメージングが可能であり、TCAサイクルの途中までしか代謝されないことが予想される[^<18>F]L-fluorolactateの合成を試みた。生体で利用可能なL体を立体選択的に合成する必要があるため、[^<18>F]pyruvateから乳酸脱水素酵素を用いて合成することを計画し、まず、[^<18>F]pyruvateの合成を試みた。サイクロトロンより得られる[^<18>F]KFを前駆体のbromopyruvate methylesterに反応させたが、前駆体が標識条件下で不安定であった。そこで、[^<18>F]KFを[^<18>F]FCH_2Brへ変換したのち、酵素反応により[^<18>F]fluoroalanine,[^<18>F]fluoropyruvate,[^<18>F]lactateへと変換させる経路をみいだし、標識合成を行った。さらなる条件検討を行うことにより、[^<18>F]lactateによるPETでの乳酸代謝イメージングが可能になると思われる。ポジトロン断層撮像法(PET)によれば、糖代謝イメージング剤[^<18>F]FDGおよび酸素代謝イメージング剤[^<15>O]O_2によりエネルギー代謝画像を得ることができるが、脳には神経細胞の他、グリア細胞も多く存在するため、これらの画像には両種の細胞によるものが含まれることとなる。本年度は臨床上汎用されているPET薬剤である[^<18>F]FDGを用い、その糖代謝画像が神経細胞に寄与するのか、グリア細胞に寄与するのかについての検討をするための評価系の確立を行った。まず、ラット脳スライスを恒温チャンバー内で培養し、スライスをイメージングするシステムを構築した。さらに経時的に結果を解析するための、各スライスの自動位置合わせソフトを開発した。このシステムを用い検討を行ったところ、[^<18>F]FDGの時間依存的なスライスへの取り込みが観察され、スライスにおける糖代謝を画像化することに成功した。このシステムはチャンバーの条件を変化させることにより培養環境を変化させることができるため、さらに、低酸素条件における[^<18>F]FDGのとりこみについて検討を行った。この結果、[^<18>F]FDGは低酸素条件下ではより多く脳組織内へ取り込まれた。これは、低酸素ではTCAサイクルが回らずATP合成効率が低下するので、より多くの糖をとりこむことによりATP合成量を上げるためであると考えられる。今後、この[^<18>F]FDG取り込みの上昇がグリア細胞に依るのか神経細胞に依るのか明らかにするために、グリア細胞のTCAサイクルのみを阻害することが知られているモノフルオロ酢酸をチャンバー内に添加し検討を行う予定である。脳には神経細胞の他、グリア細胞も多く存在する。なかでもグリア細胞の一種アストロサイトは、脳のエネルギー代謝において大きな役割を果たしていることが近年報告され、アストロサイトでは解糖によるグルコース代謝が、神経細胞ではグルコースではなく、アストロサイトにより作られた乳酸を基質にしたエネルギー代謝が進行するとの仮説が提示されている。しかしながら本仮説は明確な実験的証拠に基づくものではなく、神経細胞選択的なイメージングをするためには、本仮説を直接的に評価するような検討が必要である。本年度は前年度に確立した生きた脳スライスのイメージングシステムを利用し、脳のエネルギー代謝における乳酸の役割およびアストロサイトの寄与について、臨床上汎用されているPET薬剤である[^<18>F]FDGを用いて検討を行った。前年度に[^<18>F]FDGが経時的にスライスへ取り込まれていくことを観察した。そこで、この取り込みが神経細胞によるのなのかグリア細胞によるものなのかについて、さらに、エネルギー代謝における乳酸の役割を明らかにするために、乳酸のグリア細胞から神経細胞への取り込みを阻害する物質(4-CIN)をスライス培養液中に添加し検討を行った。この結果、4-CIN添加により定常状態では[^<18>F]FDGの取り込みには変化が認められなかったが、KClにより神経細胞の活動度を上げると[^<18>F]FDGのスライスへの取り込みが上昇した。したがって、脳の活動時には神経細胞はグルコースだけでなくグリア細胞で作られた乳酸も利用していることが示唆された。

このことは、乳酸代謝を核医学イメージングするイメージング剤を用いれば、神経細胞の活動を描出することができる可能性を示すものである。脳循環障害や神経変性疾患において、生理機能を保った神経細胞を特異的に描出することが、適切な治療や病態解明のために重要である。脳には神経細胞のほか、その約10倍ものグリア細胞が存在するといわれており、特にグリア細胞の一種であるアストロサイトの脳エネルギー代謝における役割が注目されている。よって、神経細胞選択的なエネルギー代謝イメージング法を開発するためには、神経細胞特異的なエネルギー基質を見いだし標的にする必要がある。前年度までに、生きた脳スライスの経時的イメージングシステムを用い、脳の活動時には神経細胞はグルコースだけでなくグリア細胞で作られた乳酸も利用していることを見いだした。このことは、乳酸代謝を画像化する核医学イメージング剤を用いれば、神経細胞の活動を非侵襲的に描出することができる可能性を示すものである。そこで、ポジトロン断層撮像法(PET)によるイメージングが可能であり、TCAサイクルの途中までしか代謝されないことが予想される[^<18>F]L-fluorolactateの合成を試みた。生体で利用可能なL体を立体選択的に合成する必要があるため、[^<18>F]pyruvateから乳酸脱水素酵素を用いて合成することを計画し、まず、[^<18>F]pyruvateの合成を試みた。サイクロトロンより得られる[^<18>F]KFを前駆体のbromopyruvate methylesterに反応させたが、前駆体が標識条件下で不安定であった。そこで、[^<18>F]KFを[^<18>F]FCH_2Brへ変換したのち、酵素反応により[^<18>F]fluoroalanine,[^<18>F]fluoropyruvate,[^<18>F]lactateへと変換させる経路をみいだし、標識合成を行った。さらなる条件検討を行うことにより、[^<18>F]lactateによるPETでの乳酸代謝イメージングが可能になると思われる。
イネ属遠縁交雑を阻害する胚乳ＱＴＬ遺伝子の単離とヘテローシスへの展開

遠縁交雑を阻害する、アフリカ由来野生イネ、O.longistaminataと栽培イネcv. NipponbareとのQTL遺伝子座を1番染色体の長椀側の領域に同定した。また、胚乳の生殖隔離機構に関して、その詳細を解析し、種間交雑と倍数体間交雑には、胚乳の表現型としては酷似しているが、分子メカニズムには違いが存在することを明らかにし、論文発表した。ヘテローシス(雑種強勢)や遠縁交雑は、育種における最も大きな課題の一つであり、その分子機構の解明は急務である。最近の我々の研究から、イネにおける遠縁交雑を阻害する要因として、エピジェネティックな胚乳発生制御機構が明らかになってきた。また、ここで明らかになった分子機構は、提唱されているヘテローシスの分子機構と関連が深い。本提案では、新規に開発した、年6度の戻し交配が可能なイネ栽培系を用いて、アフリカ由来野生イネの遠縁交雑を阻害する胚乳のナチュラルバリエーション遺伝子を順遺伝学的手法により同定し、機能解析する。これにより、従来法とは比較にならないスピードで野生イネの持つナチュラルバリエーションをイントログレッションし原因遺伝子を同定する。雑種(ハイブリッド)胚乳のエピジェネティックな制御機構を明らかにし、現在、世界的に研究がなされ明らかになりつつあるヘテローシス分子機構への比較・展開を模索しつつ、分子育種技術に資することを目的としている。平成23年度は主に、戻し交配の詰めの段階を行い、実験材料を確立した。得られたイントログレッションラインは、O.longistaminataの第1染色体のボトムの部分を持ち、それ以外は日本晴に置き換わっているものと考えられる。野生由来のゲノム断片をホモに持つ場合、胚乳崩壊が起こることがこれまでに明らかになっているが、次世代シーケンサーを用いてトランスクリプトームの読み取りを終えた。イネにおける遠縁交雑を阻害する要因として、エピジェネティックな胚乳発生機構が明らかになってきており、実際に遠縁交雑を行い交雑を阻害する遺伝子の単離、モデルの証明が求められている。本研究では、日本晴xO. longistaminataの交雑後代で見られる胚乳崩壊の表現型に関して、QTL解析により、O. longistaminataの1番染色体に胚乳崩壊に関連した遺伝子が座乗していることを明らかにした。遺伝子を同定するために、連続戻し交配による準同質系統の作成に取り組んだ。イネにおける連続戻し交配は、通常、長い年月を要するが、我々は高性能人工気象器を用いて、二酸化炭素濃度まで厳密に管理したバイオトロンブリーディング法(Ohnishi et al., 2011 PCP, Ohnishi et al., Molecular Breeding 2013)を用いることにより、従来法よりも遙かに短期間で準同質系統の作成に成功した。また、付随して表れるlongistaminata由来の1番染色体のゲノム断片がホモの胚乳において、この表現型の詳細を検討した。イネにおける連続戻し交配は、通常、長い年月を要するが、我々は高性能人工気象器を用いて、二酸化炭素濃度まで厳密に管理したバイオトロンブリーディング法(Ohnishi et al., 2011 PCP)を用いることにより、従来法よりも遙かに短期間で準同質系統の作成に成功した。こうした課程で、染色体1番がO.longistaminata由来の断片を持つ準同質系統において、その領域がホモの場合胚乳崩壊を示す遺伝子座を同定した。今後原因遺伝子に関して候補遺伝子を形質転換するなどの方法を用いて検討していく。当初計画を変更して、詳細な表現型解析や遺伝子の同定へ計画を進める前に、予定にはなかった次世代シーケンサー解析を導入した。トランスクリプトームデータなど胚乳崩壊現象の分子機構を類推するための基礎的情報を厚く得る事ができると考えている。25年度が最終年度であるため、記入しない。材料の入手や胚乳表現型の解析に時間が予想以上にかかってしまったため。今後の研究の推進方策は、次世代シーケンサー解析の導入などで計画が若干遅れているものの変更点は特にない。引き続き、O.longistaminata1番染色体ボトム部分を日本晴に戻し交配した準同質系統F2の胚乳崩壊に対して、遺伝子座の同定と詳細な表現型の解析を行う。

25年度が最終年度であるため、記入しない。QTL解析から明らかになった、日本晴xO. longistamiataの染色体1番の準同質系統に関して、原因遺伝子座がlongistaminataホモの場合に胚乳崩壊を示す遺伝子座に関して、候補遺伝子の日本晴ゲノム断片を順次形質転換することにより、遺伝子同定を目指す。
Invasive front の mRNA の発現解析による前立腺癌細胞浸潤機序の解明

前立腺全摘除術にて得られた組織の癌細胞浸潤の最先端部(invasive front)と非浸潤部分のmicro-RNA(miRNA)発現パターンを解析し、浸潤に関与するmiRNAの同定を試みた。個体間および同一患者の組織間に発現パターンの差が大きく、invasive frontと非浸潤部分において有意に発現が異なるmiRNAは同定できず、miRNAは前立腺癌の浸潤において明らかな関連はないことが示唆された。本研究の問題点として、サンプル数(n=32)が限定的である点と、サンプル間のmiRNA発現のばらつきが比較的大きいことが挙げられ、前立腺癌の浸潤にmiRNAが関与するか否かについてはさらなる研究を行う必要があると考えられた。前立腺癌の診断で当科にて前立腺全摘除術を施行した249例について、年齢や初診時PSA等の患者背景、臨床病期、病理診断(Gleason score,pT-stage,他)、術後生化学的および生物学的再発の有無等の臨床病理学的な項目をデータベース化した。249例うち、局所浸潤傾向を有するPathological stage 3a以上の43例を抽出、その病理組織標本を検鏡し、前立腺癌の最も浸潤傾向の強いinvasive frontを含むスライド番号と浸潤傾向のないスライド番号をデータベースに追加し、必要なデータベースの構築を行っている。現時点までに癌細胞がLCMにて切り出し可能と判断した32例を当面の解析対象としている。さらに、32例より5例を抽出し、初期実験の手技的な検証を行った。すなわち、厚さ10μmの連続切片を20枚作成し、各1枚をHE染色し1)浸潤の最先端部(invasive front)と2)非浸潤部分、3)PINおよび4)正常腺組織を再度同定し、他の連続切片をトルイジンブルー染色し、1)-4)を別々にLCM(ライカ社)を用いて顕微鏡下に切り出した。RNA抽出キットmiRNeasy mini kit(Qiagen社)を用いて1)-4)のRNAを抽出した。miRNAlabelingand hybridization kit(Agilent社)を用いてCy3にてラベル、ハイブリダイズし、microRNA(miRNA)発現とその発現量に個体間および組織間に差があることを確認した。現在他のサンプルのLCMによる切り出しを行っている。現時点で前立腺癌細胞のinvasive frontと非浸潤部におけるmiRNAの発現プロファイルに違いがあるか否かの結論は得られていないが、今後の検討によって前立腺癌の浸潤に関与するmiRNAの同定を目指す。前立腺癌の診断で当科にて前立腺全摘除術を施行した249例うち、局所浸潤傾向を有するPathological stage 3a以上の43例を抽出、年齢や初診時PSA等の患者背景、臨床病期、病理診断(Gleason score, pT-stage,他)、術後生化学的および生物学的再発の有無等の臨床病理学的な項目をデータベース化した。癌細胞がLCMにて切り出し可能と判断した32例について1)浸潤の最先端部(invasive front)と2)非浸潤部分、3) PINおよび4)正常腺組織を分けて顕微鏡下に切り出し、RNAを抽出し、microRNA (miRNA)マイクロアレイを行った。miRNA発現パターンの解析により浸潤に関与するmiRNAの同定を試みたが、個体間および同一患者の組織間に発現パターンの差が大きく、invasive frontと非浸潤部分において有意に発現が異なるmiRNAは同定できなかった。本研究の問題点として、サンプル数が限定的である点と、サンプル間のmiRNA発現のばらつきが比較的大きいことが挙げられ、その原因の1つにはパラフィン包埋でのmiRNAの保存状態、あるいは抽出効率にばらつきが生じていると推察された。前立腺癌の臨床サンプルより抽出したマイクロRNAの解析がほぼ終了しており、局所浸潤に関与するマイクロRNAの同定できる可能性が高いと考えられるため。24年度が最終年度であるため、記入しない。当初の研究計画通りに遂行する予定である。
繰り返し接触応力下の粗面の微視的破壊機構に関する研究

1.2円筒の弾性的接触を主な対象として,巨視的には平面ひずみ状態とみなされるが表面粗され考慮すれば3次元的解析を必要とするような場合に対しても適用可能な解析手法を確立した.この接触応力計算法を体積力法によるき裂の応力拡大係数解析法と結合して,き裂面での圧縮応力の残存と,き裂面での摩擦抵抗力により固着状態と滑り状態の存在を考慮して,転がり接触下のき裂の移動に伴う負荷履歴を考慮した三次元き裂の伝ぱ解析を行うことを可能にした.2.き裂面の摩擦はき裂面の固着を起こすことによってせん断モードの応力拡大係数を低下させることが明かとなり.き裂面間への油の侵入に伴うき裂面の摩擦係数の低下によってき裂伝ぱが促進されることが推測された.しかも,表面粗さを考慮することによってはじめて,き裂が小さいときでも,内部の方向へき裂の伝ぱが起こりうること,また,純転がりや高速側の場合には低速側より,明かに表面付近でのき裂伝ぱが起こりにくくなりピッチングが生じにくいことが応力拡大係数の数値によって示された.き裂が小さい場合,突起接触域の両側では,圧縮応力の低下あるいは引張応力の作用によりき裂面が滑りやすくなるため,ピッチングに成長しやすいことが示された.このように,ピッチングの主要な特徴は表面粗さとき裂面摩擦を考慮して説明が可能となった.3.接触の度に相手面の接触位置を変えることにより厳しい繰返し突起接触を生じさせれる繰返し圧縮試験を行い,転がり接触下でピッチングが起る程度の荷重条件のもとで、き裂が生成することを実証した.4.2円筒転がりー滑り接触試験でのき裂の連続観察では,初期き裂の方向と加工目方向が一致する傾向があることが明らかになった.5.2円筒転がりー滑り接触試験,繰り返し圧縮試験,フレッチング試験によって,突起間干渉量の大きさと破壊のスケールに相関があることが推測された.1.2円筒の弾性的接触を主な対象として,巨視的には平面ひずみ状態とみなされるが表面粗され考慮すれば3次元的解析を必要とするような場合に対しても適用可能な解析手法を確立した.この接触応力計算法を体積力法によるき裂の応力拡大係数解析法と結合して,き裂面での圧縮応力の残存と,き裂面での摩擦抵抗力により固着状態と滑り状態の存在を考慮して,転がり接触下のき裂の移動に伴う負荷履歴を考慮した三次元き裂の伝ぱ解析を行うことを可能にした.2.き裂面の摩擦はき裂面の固着を起こすことによってせん断モードの応力拡大係数を低下させることが明かとなり.き裂面間への油の侵入に伴うき裂面の摩擦係数の低下によってき裂伝ぱが促進されることが推測された.しかも,表面粗さを考慮することによってはじめて,き裂が小さいときでも,内部の方向へき裂の伝ぱが起こりうること,また,純転がりや高速側の場合には低速側より,明かに表面付近でのき裂伝ぱが起こりにくくなりピッチングが生じにくいことが応力拡大係数の数値によって示された.き裂が小さい場合,突起接触域の両側では,圧縮応力の低下あるいは引張応力の作用によりき裂面が滑りやすくなるため,ピッチングに成長しやすいことが示された.このように,ピッチングの主要な特徴は表面粗さとき裂面摩擦を考慮して説明が可能となった.3.接触の度に相手面の接触位置を変えることにより厳しい繰返し突起接触を生じさせれる繰返し圧縮試験を行い,転がり接触下でピッチングが起る程度の荷重条件のもとで、き裂が生成することを実証した.4.2円筒転がりー滑り接触試験でのき裂の連続観察では,初期き裂の方向と加工目方向が一致する傾向があることが明らかになった.5.2円筒転がりー滑り接触試験,繰り返し圧縮試験,フレッチング試験によって,突起間干渉量の大きさと破壊のスケールに相関があることが推測された.1.粗面接触応力の解析2次元的に取り扱われてきた二円筒接触時の応力状態も、表面粗さを考慮すると3次元の解析が必要となる。そのような場合の応力解析のために、局所的に採取した3次元的ミクロ形状が円筒軸方向に周期的に繰り返されていることを仮定する計算法を確立した。これにより比較的少ない形状デ-タから粗面接触による表面圧力分布を計算でき、さらに、圧力に比例した接線力が作用するときの内部応力の計算を行い、村上・兼田らの開発した体積力法による体積力法による応力拡大係数の計算法と結合した。従来不完全にしか考慮されていなかったき裂面での摩擦の影響を固着と滑りを考慮して合理的に議論することを可能にし、従来実験的に認められているものの理論的には証明がなされていなかったピッチングが低速側の面に発生し易いという事実がはじめて応力拡大係数の数値によって裏付けられた。2.粗面の繰り返し圧縮試験におけるき裂の観察平面の同一箇所に粗い円筒面の周方向位置を変えて繰り返し押し付ける試験を行い、き裂の発生状態を連続観察するとともに、発生した摩耗粉をフェログラフにより観察した。加工目高さとピッチを種々の値に設定した旋削円箇を使用することにより、突起接触域の大きさをコントロ-ルして実験を行い、き裂の発生状況の違いを調べた。