hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
変性赤血球による非アルコール性脂肪性肝炎病態の修飾

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、アルコールを摂取しないにも関わらず大滴性の脂肪肝に加え、種々の程度の炎症細胞浸潤、肝細胞壊死と線維化を伴う進行性の疾患である。一部のNASH症例は肝硬変、肝癌に進展すると言われており、早急な病態の解明とそれに基づく治療法の確立が急務である。一方、近年メタボリックシンドロームという概念が注目されている。メタボリックシンドロームとは、内臓脂肪の蓄積がきっかけとなり耐糖能異常、高脂血症、高血圧などが一個人に集積する状態であり、動脈硬化性疾患発症の背景として重要であると考えられている。NASHは、メタボリックシンドロームの肝臓での表現型と考えられているが、その関連性に関しては不明な点が多い。その原因の一つとして、脂質の過食をもとに発生する適切なNASH動物モデルが今まで存在しなかった点が挙げられる。申請者らは、ウサギを用いた新たなNASH動物モデルを作製した。本モデルでは長期間にわたり高コレステロール・高脂肪食を与えることで脂肪性肝炎、さらには、肝硬変が誘導される。本動物モデルの肝組織の検討で、1)電子顕微鏡による肝臓の観察で、赤血球を捕食する貪食細胞が多数みられ、2)鉄染色にて肝内に鉄陽性細胞が多数見られた。すなわち、脂肪性肝炎では肝macrophageの活性化と赤血球自体の変性により、赤血球処理機構が亢進し、赤血球のヘモグロビンに由来する鉄がmacrophage内で蓄積し、その結果鉄依存性の酸化ストレスが生じて肝炎を誘発することが示唆された。NASHの病態に活性化macrophageと赤血球が相互作用するという仮説はこれまでなく、本研究は極めて独創性が高く、NASH研究の新たな進歩に寄与する可能性がある。その原因の一つとして、これまで脂質の過食をもとに発生する適切なNASH動物モデルが存在しなかった点が挙げられる。申請者らは、ラビットを用いた新たなNASH動物モデルを作製した。本モデルでは長期間にわたり高脂肪食を与えることで脂肪性肝炎及び肝硬変が誘導され、新たなNASH動物モデルとして期待される。本動物モデルの肝組織の検討で、1)電子顕微鏡による肝臓の観察で、赤血球を捕食する食食細胞が多数みられ、2)鉄染色にて肝内に鉄陽性細胞が多数見られた。これらの結果は、脂肪性肝炎では肝macrophageでの赤血球処理機構がなんらかの原因で亢進した結果、赤血球のヘモグロビンに由来する鉄がmacrophage内で蓄積し、その結果鉄依存性の酸化ストレスが生じて肝炎を誘発することが想像される。NASHの病態に赤血球が関与するという仮説はこれまでに全くないことより本研究は極めて独創性が高く、NASH研究の新たな進歩に寄与する可能性がある。
胎児心筋細胞肥大発生メカニズムに関する生理学及び生化学的研究

胎児の心肥大が生後の神経学的障害と関連することを示唆する報告が相次いでいることより、胎児の心機能異常と中枢神経系傷害との関連を明らかにすることは、生後の神経学的障害を予防するための大きな手掛かりとなる可能性がある。さらに臍帯圧迫が周産期の中枢神経系傷害と密接に関係しているという報告もある。そこで本研究においては、臍帯圧迫を加えることにより、胎児の心機能及び脳血流がどのような影響を受けるか、さらに、心機能の変化と脳血流の変化とは相互にどのような関連を有するかについて妊娠ヒツジを用いて検討した。胎児左心室内にコンダクタンスカテーテルを挿入、頭皮下に近赤外光血流プローブを装着し、臍帯圧迫を加えることによる心機能と脳血流量の反応について検討した。下大静脈にバルンカテーテルを、左心室にコンダクタンスカテーテルを超音波ガイドの下で留置し、準備手術が終了した状態で、左心室の圧容量曲線を記録し、さらにバルンカテーテルによる下大静脈血流の遮断、臍帯圧迫による臍帯血流の遮断を行い、それに伴う左心室圧・容量曲線の変化、脳血流の変化を記録保存した。得られた結果をまとめると、60秒以上の臍帯圧迫は、圧迫中の胎児心臓ポンプ機能の低下をもたらした。圧迫負荷の増強に対して圧迫解除後の心筋収縮能は一時的に上昇し、ポンプ機能は増加したが、更なる負荷の増強はポンプ機能の低下を招いた。脳血流は実験中を通じて増加傾向を示し、臍帯圧迫による変化は軽度であった。これらの変化には臍帯圧迫の循環動態に及ぼす物理的影響、低酸素、アシドーシス、カテコラミン分泌などが関与しているものと思われた。妊娠羊5頭を対象として胎仔慢性実験モデルの作成を試みた。妊娠120日前後の羊を用い、ハロセンによる全身麻酔下で、腹壁正中より開腹し、子宮壁に一部切開を加え、胎仔の頭部・頸部を子宮外に露出させた。胎仔には頸動脈・大腿動脈カテーテル、頸動脈、臍帯動脈血流計、臍帯動脈パルスドップラ血流計プローブ、脳波電極、心電電極、筋電電極を、母獣には頸動静脈カテーテルを装着した。胎仔を子宮内に戻し子宮筋層を縫合し、母体の腹壁を縫合した。胎児に装着した各種カテーテル・電極類は母獣側腹部腹壁を通し側腹部腹壁に固定したバッグ内に収納した。抗生剤を投与し術後の回復を待った。また、手術開始前、全身麻酔下で母獣腹壁上から、超音波断層法により胎児心臓を観察した。本年度の研究では、母獣・胎仔の状態が不良のため、手術侵襲から回復後の本格的な実験にはいたらなかった。その原因としては、母獣の死亡が2例、胎児死亡が1例、早産が1例、カテーテルトラブルが1例であった。母獣死亡の原因としては、術前からの状態が不良であったものが1例、手術中の呼吸管理が不十分であったものが1例であった。胎児死亡、早産は装着するカテーテル、電極類が多いため、胎児への侵襲が大きいことによると思われた。手術開始前に施行した超音波断層法では、胎児の心臓は明瞭に観察された。左右の心室腔、心室壁も明瞭に描写された。心筋の厚さを心筋厚変位計プローブを用いて計測する予定であったが、胎児心筋へのプローブ装着は侵襲が極めて多いことが予想されるため、超音波断層法による観察で代用することとした。次年度はカテーテル電極を必要最小限にして、実験を行う予定である。

胎児の心肥大が生後の神経学的障害と関連することを示唆する報告が相次いでいることより、胎児の心機能異常と中枢神経系傷害との関連を明らかにすることは、生後の神経学的障害を予防するための大きな手掛かりとなる可能性がある。そこで本研究においては、臍帯圧迫を加えることにより、胎児の心機能及び脳血流がどのような影響を受けるか、さらに、心機能の変化と脳血流の変化とは相互にどのような関連を有するかについて妊娠ヒツジを用いて検討した。初年度は部分臍帯圧迫の反復による脳血流の変化について検討した。本年度は胎児左心室内にコンダクタンスカテーテルを挿入、頭皮下に近赤外光血流プローブを装着し、臍帯圧迫を加えることによる心機能と脳血流量の反応について検討した。妊娠130日前後の妊娠ヒツジを対象とし、ハロセン気管内麻酔下にて帝王切開を行い、胎児の一部を子宮外に露出させ、下大静脈にバルンカテーテルを、左心室にコンダクタンスカテーテルを超音波ガイドの下で留置した。腹部大動脈には胎児血採血用のカテーテルを留置した。胎児頭皮下には近赤外光血流計測装置を装着した。準備手術が終了した状態で、左心室の圧容量曲線を記録し、さらにバルンカテーテルによる下大静脈血流の遮断、臍帯圧迫による臍帯血流の遮断を行い、それに伴う左心室圧・容量曲線の変化、脳血流の変化を記録保存した。現在、データの解析中であり、各種心機能の変化と脳血流量の変化との関連性を検討している。
新規がん抑制遺伝子RB1CC1の細胞生物学的機構の解明

新規のがん抑制遺伝子であるRB1CC1の細胞生物学的機構を明らかにすることによって、新しい細胞増殖抑制の経路、また、本経路の破綻より生じる発がんの機構を理解することを目的として研究を行ってきた。これまでにRB1CC1結合分子として、TSC1,GADD34,hSNF5,Smad7等を同定していたが、本年度は特にTSC1,hSNF5との関わりについて、いくつかの知見を得ることができた。RB1CC1はTSC1と結合することによって、TSC1のubiquitin化を促進し、この分解を促していることが明らかになった。TSC1の分解はTSC1/2 complexのmTORへの抑制作用を解除し、mTOR-S6K経路を活性化する。このことで、RB1CC1は蛋白合成レベルの維持、そして細胞サイズの維持を行う。一方でRB1CC1の高発現はRB1発現の維持をも同時にもたらし、細胞増殖を伴わない細胞サイズの維持、増大を促すことが明らかとなった。RB1CC1のこれら作用は、本来RB1CC1発現レベルの高い神経、筋の細胞、組織において特に重要であり、神経、筋では高いRB1CC1発現によって、RB1経路、mTOR経路、両者が強く維持され、これら細胞が増殖をきたさず大きな細胞であり続けていることの一役を担っている。RB1CC1は核内クロマチンリモデリングファクターの一つであるhSNF5/INI1とも複合体を形成するが、RB1CC1-hSNF5 complexはp53とも更に複合体を形成し、これを安定化させることによって、p21発現亢進をきたし、細胞増殖を抑制することが解ってきた。つまり、p53→p21→RB1の経路において、p53によるp21の転写過程にRB1CC1-hSNF5 complexが貢献し、これを安定化、持続させる。このことにより、RB1経路は増強され、細胞増殖は抑制される。
萌芽期電子書籍産業の歴史プロセス分析

電子書籍産業におけるイノベーション普及やビジネス成否に関して、マーケティングの観点から重要な要素として以下の3点を導出した。第一に、消費者が電子書籍を利用することを促進するために「インターネット・リテラシー」(操作能力や他者との交流能力、リスク理解能力など)を考慮したサービス設計が求められることである。第二に、関係性マーケティングの観点からのビジネス設計の必要性である。第三に、戦略の「計画」ではなく「実践」を重視する「エフェクチュエーション」の観点の重要性である。本研究の目的は、現在注目を集めている電子書籍ビジネスの今後について、歴史的な経験を踏まえた示唆を産業界に提示すること、および電子書籍が登場したことによる企業のマーケティング活動・消費者行動の変化を踏まえて、既存理論の見直しと精緻化を図ることである。近年世界的に急速な市場の広がりを見せ始めている電子書籍について、日本はハード・ソフト両面で他国に先んじた歴史を持つ。しかし、このイノベーション普及の萌芽期あるいは生成期における多様な経験は、現在の電子書籍市場における日本企業の競争優位性に結びついていないように思われる。本研究では、電子書籍をめぐるこれまでの日本の企業・団体のマーケティング活動、および消費者行動について、その萌芽期を中心とした歴史プロセスを記述する。研究初年度となる本年度は、萌芽期から現在に至るまでの電子書籍産業に関する資料収集とその分析を中心に研究を進めてきた。具体的には、各研究メンバーにおける資料収集や独自調査に加えて、研究会を計2回(2011年8月20日、2012年2月26日)開催し、電子書籍ビジネスの実務家による講演や研究会参加者による討議などを行なった。これらの活動の過程において、本研究が分析対象としている日本の電子書籍ビジネス萌芽期における主要プレーヤーとの関係性構築が可能となり、平成24年度の研究活動におけるインタビュー調査や講演・研究会の実施に向けての道筋をつけることができた。また、今後の研究活動においてベースとなる、日本の電子書籍ビジネスに関する基礎年表を、調査会社の協力を得て作成することができた。研究3年目となる本年度は、初年度・2年目に続き資料収集と独自調査を継続したことに加えて、電子書籍の動向に関する研究会(2013年7月25日・東京)を開催した。また、研究メンバーが個別に、関連研究に関する学会報告(2013年4月20日・大阪、8月30日・東京、10月26日・東京、2014年2月23日・米国フロリダ、など)も行なった。それらの活動に関連したメンバーによる研究打ち合わせも、数回にわたって実施した。以上のような活動を通じて、初年度からの研究蓄積のとりまとめと、最終年度に向けての課題設定や役割分担などの情報共有・擦りあわせを行なった。研究2年目となる本年度は、初年度に続き資料収集と独自調査を継続したことに加えて、研究会も開催した。代表的な活動として、昨年度からの繰越し開催となった研究会(2012年8月)と、研究メンバー全員が所属する日本商業学会の関西部会(2012年10月)において電子書籍をテーマとしたセッションを開催したことが挙げられる。とくに前者では、本研究のテーマの中心となる我が国の萌芽期電子書籍ビジネスに関連の深い関係者を招聘して、講演や議論を通じて貴重なデータ収集を行なうことができた。その他、研究メンバー各自での関連論文・著作の執筆や学会報告、研究打ち合わせのための研究会なども逐次開催した。

本研究の目的は、現在注目を集めている電子書籍ビジネスの今後について、歴史的な経験を踏まえた示唆を産業界に提示すること、および電子書籍が登場したことによる企業のマーケティング活動・消費者行動の変化を踏まえて、既存理論の見直しと精緻化を図ることである。電子書籍に関してハード・ソフト両面で他国に先んじた歴史を持つ日本だが、イノベーション普及の萌芽期あるいは生成期における多様な経験が、現在の電子書籍市場における日本企業の競争優位性に結びついていないように思われるということを問題意識とし、電子書籍をめぐるこれまでの日本の企業・団体のマーケティング活動、および消費者行動について、その萌芽期を中心とした歴史プロセスを事例に分析を行なってきた。研究最終年度となる平成26年度は、萌芽期電子書籍産業に対するこれまでの研究活動の総括、ならびにそこから得られた新たな問題意識に関する発展的な研究作業を行うことを目標としていた。マーケティング論や経営戦略論における最新の知見を反映させる作業を行ないつつ、これまで各メンバーが行なってきた研究活動を整理することを行なった。ネットワーク外部性、消費者との共創、マーケティング・ミックス概念の再考、エフェクチュエーションなどが鍵概念となる。26年度が最終年度であるため、記入しない。マーケティング26年度が最終年度であるため、記入しない。各メンバーにおける資料収集・独自調査や研究会開催を行なうことができた。ただし、先述のとおり、研究対象に関する新たな研究(電子書籍ビジネス萌芽期における主要プレーヤーに対する調査など)の方向性が生じたため、平成23年度の予算の一部の繰り越し申請を行なった。研究2年目となる平成24年度は、初年度に続き資料収集と独自調査を継続するが、特に2000年代以降の携帯電話による電子書籍サービスの拡大の動き、および近年の米国企業による電子書籍端末普及の急拡大への日本企業の対応を追う。初年度からの2年間で、日本における電子書籍産業の歴史プロセスについての把握を徹底させることになる。加えて、新たに構築できた研究ネットワークを活用し、日本の電子書籍ビジネスに関わってきた当事者に対するインタビュー調査や、研究会に招聘しての講演などを実施する。年度後半には、研究メンバーによる事例論文の発刊や学会での研究報告の実施を目標とする。研究最終年度を迎え、平成26年度はこれまでの研究活動の総括、ならびにそこから得られた新たな問題意識に関する発展的な研究作業を行なう。具体的には、まずこれまで収集した日本の電子書籍産業の歴史プロセスを記述した、史料的価値を持つ研究論文の執筆ならびに学会などでの発表を行なう。また、これまでの研究活動を行なうなかで生じてきた新たな問題意識として、たとえば、日本市場における萌芽期電子書籍産業と比べて比較的短い期間のうちに市場が発展した米国企業による電子書籍ビジネスとの比較、といった今後の研究発展もふまえた新たなテーマでの研究成果も導出することを目指す。
情報伝達メディアと情報処理様式の個人差に関する社会・精神生理学的研究

1.課題情報のモダリティが大脳半球差に及ぼす効果について脳波をスペクトル分析した結果、オ-ディオ情報は、ビデオ情報に比べてより広い大脳半球領域で処理されることが明らかになった。2.マス・メディア志向性尺度の開発情報処理様式の個人差を測定するために、マス・メディア志向性尺度(活字型、映像型)を開発し、因子的妥当性が確認された。活字志向得点は、学習への熱心さや想像力と正の相関が、映像志向得点はイノベ-タ度と正の相関が見出された。3.認知欲求尺度の基礎的研究メッセ-ジを処理する動機づけの個人差を測定するための尺度として、日本版認知欲求尺度を開発した。第一因子に高い負荷を示し、男女差のない項目を15項目を選択して、日本版認知欲求尺度とし、信頼性と妥当性を再テスト法、析半法、内的整合性、構成概念妥当性等の方法で確認した。4.マス・メディア志向性と課題情報のモダリティが大脳半球差に及ぼす効果について改良タイプの映像志向尺度で高得点を示す被験者は、空間課題を処理する際には左半球活性になることが明らかになった。5.伝達メディアとマス・メディア志向性が態度変容に及ぼす効果について伝達メディアとマス・メディア志向性は態度変容にいかなる効果も及ぼさなかったが、送り手の専門性認知の測度に関しては交互作用が得られ、活字志向型は文字媒体に、映像志向型はビデオ媒体に高い専門性を付与することが明らかになった。1.大脳半球差に及ぼす課題情報のモダリティの影響の検討強い右手利きの大学生40名について、安静時のα帯域活動の安定性と持続性及び部位差についてスクリーニングを行い、20名を対象として実験を実施した。脳波はスペクトル分析し、振幅と半球間及び半球内コヒーレンスをα帯域を中心に検討した。振幅の左右差は課題内容と対応して、どの条件でも有意差が認められた。情報のモダリティ差は、処理に動員される半球内の部位が汎性か限局性かという次元に現われた。脳波の周期性を示すコヒーレンスについては、半球間、半球内のいずれの組合わせでも条件差は得られなかった。活性半球の同定は一般にα帯域(安静時活動成分)の振幅低減の活動と比較して、活性側を推定する方法を取っている。アナグラムデータの相関性を示すのがコヒーレンスと考えれば、むしろ活性時に中心的役割を果たすβ帯域成分(早波成分)について検討すべきだったかもしれない。今後はβ帯域を2から3帯域に分けて、部位間関係について検討を加える予定である。2.情報処理様式の個人差の測定に関する基礎的研究情報処理様式の個人差を明らかにするために、メディア志向性(活字型、映像型)に関する質問群よりなる尺度を開発した。大学生を対象として調査を実施した結果、映像型は男性に多く、活字型は女性に多いこと、文系学部、理系学部による差はみられないことが明らかになった。更にライフスタイルとの関係では、活字志向得点は学習への熱心さや想像力と正の相関が見られ、映像志向得点はイノベータ度と正の相関が見出された。情報処理様式の個人差に関する社会・精神生理学的研究「映像型メディア志向性の高い者は、空間的課題に優れ、また右脳活性を示すであろう」という仮説を立て、空間的課題としてメンタルロ-テ-ション、言語的課題として仮名課題を用いて、高文字志向・低映像志向群ならびに高映像志向・低文学志向群の被験者を対象に実験を行った。しかし仮説を指示するような結果は得られなかった。そこで、刺激処理様式の個人差を測定する尺度に問題があると考え、尺度を改良し、映像志向性と知能検査の図形処理能力との関係を調べた。その結果両者に有意な相関が得られ、映像メディアの映像そのものへの志向性を映像志向性と定義して、空間図形課題(メンタルロ-テ-ション、折り紙パンチ、図形分割課題)を行う際の脳波を記録した。

その結果、高映像群が左脳優位、低映像群が右脳優位ということが明らかになった。2.伝達メディアならびに受け手の情報処理の違いが説得に及ぼす効果、説得的コミュニケ-ションの伝達媒体として、ビデオと文字条件、情報処理の個人差として、映像志向型と文字志向型を独立変数として、態度変容量、送り手に対する評価や信頼性を従属変数として実験を行った。その結果、態度変容量に関しては有意な差は見出せなかったが、送り手に対する専門性認知に関しては有意な交互作用が見出され、活字志向型は文字媒体に、映像志向型はビデオ媒体に高い信憑性を置くことが明らかになった。3.認知欲求尺度の基礎的研究メッセ-ジを処理する動機づけの個人差を測定するための尺度(認知欲求尺度)の信頼性と妥当性を明らかにした。昭和63年度、平成元年度の補足実験を行い、情報処理過程のメカニズムを考察した、次のような内容からなる研究報告書を作成した。第一に、課題情報のモダリティが大脳半球差に及ぼす効果についての研究では、認知課題遂行時の脳波をスペクトル分析した結果、言語的、論理的課題では左半球活性が、空間的、情動的課題では右半球活性になることが明らかになった。またオ-ディオ情報は、ビデオ情報に比べて、頭頂から側頭、後頭にかけより広範囲な領域で、大脳半球の課題差が認められた。第二に、情報処理様式の個人差を測定するために、マス・メディア志向性(嗜好性)尺度(活字型、映像型)を開発し、その尺度の因子的妥当性を確認した。その結果、活字志向得点は、学習への熱心さや想像力と正の相関が、また同調性と外部指向性と負の相関が、映像志向得点は遊びやナイ-ブ志向、個性度と正の相関が見出された。第三に、認知欲求尺度の基礎的研究においては、説得的メッセ-ジを処理する動機づけの個人差を測定するための尺度として、日本版認知欲求尺度を開発した。第一因子に高い負荷を示し、男女差のない項目を15項目を選択して、日本版認知欲求尺度とし、信頼性と妥当性を再テスト法、折半法、内的整合性、構成概念妥当性等の方法で確認した。第四に、マス・メディア志向性と課題情報のモダリティが大脳半球差に及ぼす効果についての研究では、改良タイプの映像志向尺度で高得点を示す被験者は、空間課題を処理する際には左半球活性になることが明らかになった。第五に、伝達メディアとマス・メディア志向性が態度変容に及ぼす効果についての研究においては、伝達メディアとマス・メディア志向性は態度変容にいかなる効果も及ぼさなかったが、送り手の専門性認知の測度に関しては交互作用が得られ、活字志向型は文字媒体に、映像志向型はビデオ媒体に高い専門性を付与することが明らかになった。
RNA干渉法を利用した悪性黒色腫に対する癌遺伝子治療研究開発

悪性黒色腫の約半数に認められる変異BRAF^<V600E>に対して、特異的に作用するshRNA発現レンチウイルスベクターをBRAF^<V600E>変異陽性の悪性黒色腫細胞株に感染させ、MAPK活性に与える影響、増殖能及び浸潤能に与える影響を検討した。BRAF^<V600E>発現抑制に伴い、BRAF^<V600E>変異陽性悪性黒色腫細胞株は、in vitro及びin vivoおいて有意な細胞増殖抑制効果と、ERKリン酸化の抑制を示したが、変異陰性株では認めなかった。一方、BRAF^<V600E>RNAiは、matrigel invasion assayにおいて有意な浸潤能抑制効果を示し、MMP-2の活性低下とintegrin β1の発現低下を伴った。以上の結果から、変異BRAF^<V600E>は、悪性黒色腫の悪性形質に関連した遺伝子異常であり、分子標的治療の候補になりうることが示された(Oncogene 23:6031-6039,2004)。一方、Skp2は、p27^<kipl>のユビキチンリガーゼとして、その分解を誘導する作用を持つが、多くの癌でSkp2の発現元進に伴うp27^<kipl>タンパクの低下が認められることから、癌の悪性形質との関連が示唆されている。そこで、skp2を標的とするRNAiをskp2高発現細胞株に誘導して、その細胞増殖に与える影響を調べた。Skp2遣伝子増幅を持つ肺癌細胞株に対して、Skp2 shRNA発現レンチウイルスペクターを感染させたところ、Skp2の低下に相関して、p27^<kipl>タンパクの増加と細胞増殖抑制効果およびG1期停止効果を認めた。また、免疫不全マウスの皮下移植モデルにおいて、Skp2 shRNA発現アデノウイルスペクターの腫瘍内投与は、コントロールウイルスに比べて、有意な腫瘍増殖抑制効果を示した(Gene Therapy 12:95-100,2005)。また、変異BRAF^<V600E>とSkp2発現増加の両者を持つ悪性黒色腫細胞株に対して、両者のshRNAを同時に発現するレンチウイルスベクターを感染させ、細胞増殖抑制効果および浸潤能に与える影響を検討したところ、変異BRAF^<V600E>単独抑制またはSkp2単独抑制群に比較して、両者同時抑制群は、有意な抑制効果を示し、単独抑制群に比べて強いp27^<kipl>lの増加を認めた。以上から、複数の遺伝子異常を持つ癌細胞株における変異BRAF^<V600E>・Skp2同時抑制効果の有用性が示された(lnt J Cancer 118:472-476,2006)。以上から、複数の遺伝子異常を持つ癌細胞株における変異BRAF^<V600E

>・Skp2同時抑制効果の有用性が示された(lnt J Cancer 118:472-476,2006)。悪性黒色腫の約半数に認められる変異BRAF^<V599E>に対して、特異的に作用するsiRNA発現レンチウイルスベクターをBRAF^<V599E>変異陽性の悪性黒色腫細胞株に感染させ、MAPK活性に与える影響、増殖能及び浸潤能に与える影響を検討した。BRAF^<V599E>発現抑制に伴い、BRAF^<V599E>変異陽性悪性黒色腫細胞株は、in vitro及びin vivoにおいて有意な細胞増殖抑制効果と、ERKリン酸化の抑制を示したが、変異陰性株では認めなかった。一方、BRAF^<V599E>RNAiは、matrigel invasion assayにおいて有意な浸潤能抑制効果を示し、MMP-2の活性低下とintegrin β1の発現低下を伴った。以上の結果から、変異BRAF^<V599E>は、悪性黒色腫の悪性形質に関連した遺伝子異常であり、分子標的治療の候補になりうることが示された(Oncogene 23:6031-6039,2004)。一方、Skp2は、p27^<Kip1>のユビキチンリガーゼとして、その分解を誘導する作用を持つが、多くの癌でSkp2の発現亢進に伴うp27^<Kip1>タンパクの低下が認められることから、癌の悪性形質との関連が示唆されている。そこで、Skp2を標的とするRNAiをSkp2高発現細胞株に誘導して、その細胞増殖に与える影響を調べた。Skp2遺伝子増幅を持つ肺癌細胞株に対して、Skp2 siRNA発現レンチウイルスベクターを感染させたところ、Skp2の低下に相関して、p27^<Kip1>タンパクの増加と細胞増殖抑制効果およびG1期停止効果を認めた。また、免疫不全マウスの皮下移植モデルにおいて、Skp2 siRNA発現アデノウイルスベクターの腫瘍内投与は、コントロールウイルスに比べて、有意な腫瘍増殖抑制効果を示した(Gene Therapy 12:95-100,2005)。また、変異BRAF^<V599E>とSkp2発現増加の両者を持つ悪性黒色腫細胞株に対して、両者のsiRNAを同時に発現するレンチウイルスベクターを感染させ、細胞増殖抑制効果および浸潤能に与える影響を検討したところ、変異BRAF^<V599E>単独抑制またはSkp2単独抑制群に比較して、両者同時抑制群は、有意な抑制効果を示し、単独抑制群に比べて強いp27^<Kip1>の増加を認めた。以上から、複数の遺伝子異常を持つ癌細胞株における変異BRAF^<V599E>・Skp2同時抑制効果の有用性が示された(投稿中)。悪性黒色腫の約半数に認められる変異BRAF^<V600E>に対して、特異的に作用するshRNA発現レンチウイルスベクターをBRAF^<V600E>変異陽性の悪性黒色腫細胞株に感染させ、MAPK活性に与える影響、増殖能及び浸潤能に与える影響を検討した。BRAF^<V600E>発現抑制に伴い、BRAF^<V600E>変異陽性悪性黒色腫細胞株は、in vitro及びin vivoにおいて有意な細胞増殖抑制効果と、ERKリン酸化の抑制を示したが、変異陰性株では認めなかった。一方、BRAF^<V600E>
細胞内スフィンゴ脂質局在変化による酸化ストレスと心血管疾患の発症機序の解析

スフィンゴミエリン合成酵素1(SMS1)は、ゴルジ体において、セラミドからスフィンゴミエリンを合成する酵素であり、スフィンゴ脂質の細胞内局在を調節する役割を持つ。近年、スフィンゴ脂質の代謝異常は、動脈硬化や不整脈などの心血管疾患の発症に関与することが知られつつある。しかし、心血管疾患を発症する際のスフィンゴ脂質の細胞内オルガネラ局在変化や、それに伴う細胞内シグナル伝達経路の活性化に関しては、これまでに明らかにされていない。そこで、本研究では、SMS1のノックアウトマウス(SMS1-KOマウス)をモデルマウスとして使用し、スフィンゴ脂質の細胞内オルガネラ局在変化や、それによって誘導されると予想される酸化ストレスが、心血管疾患の発症に関与しているか調べた。まず、SMS1-KOマウスの膵臓に関して、ミトコンドリアを回収してスフィンゴ脂質の量を調べたところ、野生型マウスのミトコンドリアに比べて、セラミド類の量が増加していた。この結果から、心血管疾患に関わる他の臓器(心臓や血管など)においても、SMS1-KOマウスのミトコンドリアでは、セラミド類の量が増加していると予想された。さらに、我々の別の研究により、SMS1-KOマウスでは膵臓や脂肪組織などにおいて酸化ストレスが亢進していることがわかりつつあったため、SMS1-KOマウスの心臓や血管においても酸化ストレスが亢進しているか調べた。しかし、SMS1-KOマウスの心臓や血管では酸化ストレスの顕著な上昇は観察されなかった。一方で、SMS1-KOマウスの血管について、アセチルコリン添加による血管弛緩実験を行った。その結果、SMS1-KOマウスの血管は、アセチルコリンにより弛緩されにくい傾向のあることがわかった。
帝国大学附置研究所から大学附属研究所へ-卓越した研究拠点の拡張・展開過程にみる戦間期学術政策の歴史的検証

東京工業大学など旧帝国大学以外の大学について、附属研究所等の資料収集を行った。その分析作業は今後も継続することになるが、資料調査を通して、附属研究所の資料は帝国大学附置研究所ほどは充実していないことがわかった。そのため、附属研究所の場合には関係する学部・学科とあわせて視野に入れる必要があり、若干の事例について、それらの資料も収集した。外部機関との関係について、統計によって全体的傾向を把握した。国勢調査や文部省年報所収の統計から大学内外の研究者数を比較し、大学に所属する研究者集団がきわめて大きな意味を持っていたことを明らかにした。しかし、1930年代には大学外部の研究者も急増し、1930年の5,000人が1940年には30,000人と、大学等教員数(18,000人)を上回るまでになっていた。すなわち、戦間期に大学の研究機能が充実したが、大学外部の研究機能は飛躍的に充実していた。外部との関係についての事例として、硝酸の空中窒素固定法と、アンモニア・ソーダ法の改良をとりあげた。前者は、当時の先端的な外国技術の導入にあたる。後者は、明治末期から大正期にかけて導入した外国技術の改良であり、結果的に先進諸国の優良工場と同等の原単位を確立したものである。これらについて、大学人の協力・関与を調査した。
視覚伝導系ON経路障害マウスにおける視覚認識機構

我々は前の研究において、視覚のON情報伝達に重要である代謝型グルタミン酸受容体6型(mGluR6)の欠損したマウスで、高輝度の刺激光に対して上丘の光誘発反応のON成分が消失することを証明した。今回このマウスにおいて、何らかの機序によるON情報伝達機能が残されているかどうかを検討するため、様々な背景光と光刺激条件で、光のONに対する光誘発電位出現の有無を調べた。変異型(mGluR6遺伝子欠損)および野生型(対照)マウスを、全身麻酔下で定位脳固定した。暗順応・中間順応・明順応いずれかの背景光に順応させ、散瞳した左眼の前に立てたスクリーンに対して様々な輝度のスポット光照射を行った。色素を充填したガラス電極を右側の上丘へ刺入し、導出した光誘発集合電位を32-50回加算平均した。記録終了時に電極内の色素で記録部位をマークし、ニッスル染色標本により記録部位が上丘浅層にあることを確認した。結果:まず、中間順応下で誘発電位を記録したところ、変異型においてもON反応が認められた。このON反応は、野生型の反応と次の点で異なった。1)野生型の反応潜時が50-100msecなのに対し、変異型では200-300msecと長潜時であった。2)野生型では光の輝度が高くなるほどON反応の振幅が増大するのに対し、変異型ではむしろ低輝度の光に対して高振幅で、高輝度光に対して振幅が低下する傾向にあった。3)変異型の長潜時ON反応は暗順応下でもみられたが、明順応下では明確に認められなかった。なお、OFF反応については、野生型および変異型に明らかな反応特性の差がみられなかった。以上より、mGluR6遺伝子ノックアウトマウスにおいてもON刺激に対する視覚誘発電位が上丘より生ずることが明らかになった。この長潜時ON反応は恐らく網膜内で形成されると考えられるが、今後さらに網膜あるいは視神経レベルでの長潜時ON反応を確認し、その網膜内機序を解明しなければならない。
プロスタグランジンの工業的製法の開発

研究はほぼ予定どうり進行し、プロスタグランジン合成手法の確立と工業的製法への展開の可能性を示すことができた。具体的には、コハク酸エステルジアニオンを用いる不斉閉環反応によってプロスタグランジン骨格となる環状中間体を高収率、高光学収率で得る手法を確立した。さらに、この成果に基づいて相乗的遮蔽効果という新しい概念を導入し、応用を展開できた。すなわち、この効果をフマル酸ジメンチルと各種ジエンとの不斉Diels-Alder反応に利用することで、基本骨格となりうる化合物を光学的にほぼ純粋に、しかも大量に供給する手法を確立することができた。また、実際シクロペンタジエンとの反応で得られた付加体を出発物質として合成した非天然型プロスタグランジン類縁体は高い生物活性を示し、本法の実用性を示すことができた。一方、ω側鎖合成のためのアレニルアニオン法においても大きな成果が得られた。すなわち、酒石酸誘導体を配位子とするホウ素化合物を用いることにより光学的にほぼ純粋なアセチレンアルコールを得ることができた。さらに、アルドール体に本法を応用することにより、1,3ー位の立体制御にも成功し、側鎖合成への応用を示すことができた。最後に、酒石酸ジエステルのアセタールを用いるω側鎖の光学活性シクロプロパン誘導体合成でも多くの成果が得られた。すなわち、ω側鎖の随所に光学活性シクロプロパン骨格を導入することによってそのコンフォーメーションを固定化し、それによって広範な生理活性スペクトルの内のひとつを取り出すことが可能であると思われる。このような原理でドラッグデザインしうる方法論を確立し、各種の誘導体を合成した。また、同様の手法によるHMGーCoAリダクターゼ阻害剤の合成にも成功した。昭和60年度の研究経過はほぼ予定どうり進行した。ジアニオンによる不斉合成は順調に進展し、3、4、5、6員環合成で所期の目標を達することができた。具体的には、立体障害の大きなかさ高いリチウムアミドを用いると3員環で99%、5員環で92%の光学収率が達成できた。反応は予想どうり、キラルな2つのメンチル基がコハク酸ジアニオンの片一方の面だけを相乗的に遮蔽するために、高い不斉収率が得られたものと思われる。同様の考察によってフマル酸ジメンチルエステルと各種ジエンとのDiels-Alder反応を試みた。ジエチルアルミニウムクロリドやエチルアルミニウムジクロリドを用いれば、ほとんどの系で95-99%の不斉収率を達成することができた。特にシクロペンタジエンを用いると定量的収率で、しかも99%の不斉収率が達成でき、プロスタグランジンの基本骨格合成に非常に有効である。ω側鎖合成のためのアレニルアニオン法はGrignard反応剤で同様の効果が得られることがわかった。光学収率はホウ素法に比べて低いが、配位子を種々検討してゆくことによって本法の実用性を高めてゆくことができる。これらの基本反応の開発、応用と並行してプロスタグランジンのαおよびω側鎖のシクロプロパン誘導体の合成を試みている。特に、ω側鎖では18、19位のシクロプロパン体の不斉合成をすでに完了し、(S、S)体、及び(R、R)体の合成に成功した。反応は酒石酸ジエステルのアセタールを用いる不斉シクロプロパン化反応によって成功したものである。光学収率90%以上、ジアステレオ選択性は100%近い値が得られた。以上、まとめると、昭和60年度はプロスタグランジンの合成のための不斉合成法の開発で多くの成果を得たが、マロンアルデヒドとの閉環法はまだ成功に到っていない。

昭和61年度では、60年度に得られた研究成果をもとにいくつかの新しい知見を得、プロスタグランジン合成手法の確立と工業的製法への展開の可能性を示すことができた。具体的には、ジアニオンを用いる不斉環化反応の成功に基づいて相乗的遮蔽効果の概念を導入し確立した。相乗的遮蔽効果とは、C2対称軸を有する分子の反応では対称型に配置された二つの不斉基による誘起効果が積の形で働くため、一つ一つの効果は小さくとも相乗効果により極めて高い不斉誘起を示すようになることを言う原理で、本研究によって初めてその高い実用性が実証された。この効果を利用することにより、大量入手可能なフマル酸ジメンチルエステルと各種ジエンとの不斉Diels-Alder反応でプロスタグランジンの基本骨格となりうる環化生成物を光学的にほぼ純粋に、しかも大量に供給する手法を確立することができた。例えば、ブタジエンとの反応では付加体を95%の不斉収率で、シクロペンタジエンとの反応では99%以上の不斉収率で得ることができた。また、実際シクロペンタジエンとの反応で得られた付加体を出発物質として合成した非天然型プロスタグランジン類縁体は高い生物活性を示し、本法の実用性を示すことができた。一方、酒石酸ジエステルのアセタールを用いるα側鎖の光学活性シクロプロパン誘導体合成でも多くの成果が得られた。すなわちω側鎖の随所に光学活性シクロプロパン骨格を導入することによってそのコンフォーメーションを固定化し、それによって広範な生理活性スペクトルの内のひとつを取り出すことが可能と思われる。まだ合成した誘導体の数は少ないが、このような原理でドラッグデザインしうる方法論を確立した。同様の手法によるHMG Co A Reductase阻害剤の合成にも成功した。
田畑輪換導入による温室効果ガス発生量削減効果の推定

文献調査により田畑輪換のために必要な土壌の特性や,それを実現するために必要な技術をまとめると共に,田畑輪換導入に伴う土壌の物理性や化学性の変化についてこれまでの研究を整理した。また,田畑輪換を全国的に適応したと想定したときの温室効果ガス発生量の変化を推定する情報として,各県の畑作物の基準収量のデータや新技術の情報から日本全国の耕作放棄地を田畑輪換圃場にしたときの作物の収量の変化を試算した。本研究の最終的な目的は、(I)田畑輪換導入のための圃場管理や農作業の変化に伴う化石エネルギー消費量の変化および(II)田畑輪換することによる圃場からの土壌炭素放出量の変化を明らかにすることである。このうち、平成22年度は、農地における土壌調査と農家への聞き取りに調査よる基礎データの蓄積を行った。水田及び畑地における聞き取り調査や文献調査によって、現在の水田、畑地での営農状況を把握すると共に、水管理状況や施肥の状況を調べた。また、田畑輪換導入に必要な条件についてこれまでの文献を調査すると共に、復田前または周囲の水田と比べ、変化するであろう営農の要素について考察した。他研究機関との情報交換や文献調査からは田畑輪換による化石エネルギーの変化量や農地からの温室効果ガス発生を推測するための情報を得た。引き続き、現場での土壌の物理・化学特性、例えば透水性や窒素化合物の反応速度に注目することで、田畑輪換導入に伴う用排水量や施肥量の変化を詳細に予測することができると考えられる。測定に関しては、圃場において、直接、温室効果ガスである二酸化炭素とメタンの発生量を測定できる機器の調整をおこなった。実際の田畑輪換圃場測定と、近隣の水田および畑地圃場、またはこれまでに報告されている水田や畑地での温室効果ガス発生量のデータを比較することで、田畑輪換導入による温室効果ガス発生量の変化を明らかにすることができると考えられる。このうち、平成23年度は研究計画に基づき、(1)田畑輪換圃場における現場測定および聞き取り調査と(2)田畑輪換導入に関する文献および聞き取り調査を行った。(1)では、愛知県豊田市の田畑輪換圃場において営農の状況を調べた。地域のブロックローテーションの状況を聞き取りすると共に、田畑輪換を継続することによる収量や土壌、水環境の変化について聞き取りした。田畑輪換ができない、または畑作物が限定される地域についても情報を得ることができた。これまでに報告されていた様に、当該圃場においても長期間の田畑輪換の継続が地力を低下させるというイメージを有していることや、ダイズの生産量が営農上十分ではないことが明らかになった。田畑輪換の適応条件を検討するための情報が得られた。また現場での視察の結果,調査対象圃場を選定し作業者と平成24年度の調査を確約した。議論の中で土壌注の温室効果ガス挙動を解明するための調査項目として、土壌微生物に関する測定を強化する方が良いとの情報も得られた。(2)では、文献調査によって田畑輪換導入のこれまでの歴史や現況、田畑輪換導入に伴う土壌の物理・化学性の変化について、過去の文献と最新の研究を比較し、特に土壌の理化学性の変化に注目して田畑輪換の問題点を明らかにした。また、作目の変化に伴う圃場管理や輸入量の変化に注目して、田畑輪換導入がどの様に環境負荷を変化させるかについて取り纏めた。この結果を図書(我が国における食料自給率向上への提言[PART-2]板垣啓四郎編著)にまとめた。本研究は、(I)田畑輪換導入のための圃場管理や農作業の変化に伴う化石エネルギー消費量の変化および(II)田畑輪換することによる圃場からの土壌炭素放出量の変化を明らかにすることを目的としている。このうち、平成24年度は田畑輪換圃場における現場測定および聞き取り調査と田畑輪換導入に伴う食料生産量の変化に関する試算を行った。現場として昨年度営農状況を確認した愛知県豊田市の田畑輪換圃場において土壌調査を行った。該当圃場は表層30cmを除いて粘土と礫の混合した心土を有し、より深い層における土壌の採取や温室効果ガス挙動に関する測定ができなかった。採取できた表層土壌の理化学性の測定からは、非常に低い透水性の水田においても田畑輪換が実施できていることが示され、田畑輪換の適応圃場に関する情報が得られた。

現場では土壌の化学性・物理性両面から堆肥の活用が田畑輪換の成否に強く影響することが報告されており、今後は堆肥の種類や量がどのように土壌の物理性と化学性に影響を与えるかについても研究を進め、田畑輪換圃場における土壌からの温室効果ガス発生量についてより詳しい情報を得るための調査を続ける。続いて、田畑輪換導入対象地として耕作放棄地やコメの過剰生産地(現消費量を超えている面積)を想定し、田畑輪換導入が食料生産量をどれだけ増加させるかの試算した。各県の施肥基準およびそこに記載される栽培暦や目的収量から、耕作放棄地を全て耕作したときの年間の最大収量を計算した。収量の変化をカロリーベースの食料自給率に換算したところ、耕作放棄地やコメの過剰生産地において麦と大豆を栽培することにより最も自給率の上昇が大きく、食料自給率を89ポイント上昇させることが示された。今後は予想された輸入量の変化からエネルギー消費量の変化を算出し、田畑輪換導入が温室効果ガス排出に与える影響を試算する。東日本大震災にともなう東北地方や北関東(茨城県)の営農状況の変化および,実験協力や情報交換を予定していた研究所・大学などの研究機関の研究内容の一部変更により,現場の選定および現場測定に遅れが出ている。対象圃場については,愛知県豊田市の農家に依頼し,平成24年度の調査対象圃場を確保することができた。また,文献による研究の進行を図った。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度は現場での調査と各種試算および研究の取り纏めを行う。昨年度基礎調査を行った愛知県豊田市の田畑輪換圃場において温室効果ガス(二酸化炭素およびメタン)の発生量および土壌中の存在量・移動量の測定を行う。昨年に引き続き田畑輪換導入にともなう輸出入量の変化や用水排水管理の変化が温室効果ガス放出量に与える影響を試算することを目的に,文献調査や聞き取り調査を行う。最後にこれらの結果をまとめる。
超汎関数空間論の新展開と無限次元確率解析及び量子力学系理論への応用

超汎関数空間論の新展開,それに基づく無限次元確率解析とその応用研究に従事した.顕著な成果として下記を挙げる.1積が自然に定義される超関数空間から超汎関数空間を構成し,その上に高次レヴィラプラシアンの積分表現を得た.更に無限次元ブラウン運動の冪を点とするδ超関数のみたす確率微分方程式を導いた.この方程式はランダム方向微分を含む今までにないものとなっている.2時点独立確率過程に関する確率積分法を確立し,Doob-Meyer型分解定理の証明に成功した.3無限次元超関数のS変換に対しテスト汎関数空間の核型性が必要十分条件であることを証明した.長年未解決であった問題に解答を与えた画期的なものである.平成27年度の助成金を受け、主に1)汎関数極限定理の高次化、連続化、2)計算機実験に基づく確率過程の漸近挙動、3)新しい確率積分法によるnear-submartingale理論の展開、4)超汎関数空間論の新構築及び無限次元確率解析への応用展開などにおいて顕著な成果を得た。1)においては、レヴィラプラシアンを定義する際に基盤となるチェザロ定理に関し、オーダーを高次化して高次レヴィラプラシアンに拡張可能とし、連続化をすることにより、その高次ラプラシアンの連続表現を得ることに成功した。更に、正のオーダーに関するチェザロ定理を証明することが出来、本研究テーマの無限次元確率解析を広範囲に展開するための基本定理が整備された。本結果は国際論文誌IDAQPに掲載された。2)においては、計算機実験による分枝過程シミュレーションに基づき、より一般的な仮定の下で極限分布を求め、漸近挙動を調べた。本結果は国際論文誌ROSEに掲載された。3)においては、新しい導入した確率積分法に基づき、near-submartingaleなる概念を新しく導入し、マルチンゲールの分解定理を証明した。本結果は国際論文誌COSAに掲載された。4)においては、超関数空間の構成法を更に一般化し、数理物理学における発散量δ(0)を超関数としてとらえることに成功した。この空間上で超関数値汎関数空間を構成しδ(0)を用いてレヴィ、ヴォルテラの無限次元ラプラシアン同士の関連式を得た。超関数の逆元も定義可能となりレヴィラプラシアンの生成する確率過程に繋げることができた。更にホワイトノイズ超汎関数空間を導入し、無限次元ブラウン運動を中心としたδ超関数確率過程のみたす確率微分方程式を導出した。本結果は前基盤研究成果の一般化であり、本理論が量子論、複雑系などへ広範囲に応用可能になった点は画期的な進展と思われる。成果はCOSAに投稿中である。基礎理論の構築も進展し、新しい積の定義できる超汎関数空間論の展開を始めている。成果も順調に得られてきている。海外研究協力者Accardi教授、Kuo教授との共同研究もそれぞれ実施展開し、結果を論文にて公表している。計算機実験により分枝過程の漸近挙動についても成果を得て論文として公表している。研究協力者も力学系において成果を上げ、研究代表者とともに量子力学系への展開を始め検討を続けている。理論面、応用面双方において、成果を出すことができ、独創的な研究を続けていると考える。平成28年度の科学研究費助成金を受け、新しい超汎関数空間論の構築と無限次元確率解析への展開、量子情報論への展開を行った。主な成果として以下が挙げられる。1)超関数同士の積について閉じている局所凸空間を構成し、その空間上に作用する汎関数及び超汎関数空間上の無限次元ラプラス作用素について議論した。この超関数空間上では無限次元ブラウン運動の冪やホワイトノイズの冪も繰り込み無しで考えることができ、理論面のみならず応用面においても広範囲に研究が可能になった。今後、この空間上で更なる研究発展が期待される。(本成果は国際専門誌COSAに掲載された)2)1)の延長上で、無限次元ラプラシアンの連続的な表現が得られた。本成果により量子確率論を展開し、論文としてまとめ始めている。3)伊藤積分理論の拡張として新しい確率積分理論の構築をし、更にNear-Martingaleの概念を導入し、Doob-Meyer式の分解定理を導いた。(本成果はCOSAに掲載された)4)3)の延長上で、適合過程と時点独立確率過程による積分に関する確率解析の理論を精密に構築するため、伊藤の公式の一般化を行い、この確率積分による確率微分方程式の解法を与えた。(本成果もCOSAに掲載された)5)ホワイトノイズ理論ではPotthoff-Streitの定理により、ホワイトノイズテスト汎関数空間が核型であることが解析的かつ増大的条件によるSー変換の特徴付けとして十分条件であることはよく知られていたが、核型性が必要条件でもあることの証明に成功した。本件は量子確率過程論の展開に新たな観点を与える。(本成果は国際専門誌IDAQPに掲載予定となった)これらの成果により、新しい視点からの無限次元確率解析及び量子情報解析が展開できる基盤が整ったことは本研究を他分野に応用展開する上で画期的な進展である。最終年度において更に展開を続ける予定である。

積が自然に定義できる超関数空間と超汎関数空間の構成と無限次元ブラウン運動、ホワイトノイズのべき乗に関する確率解析の展開、新しい視点による確率積分の導入から確率解析の理論構築及び展開、ホワイトノイズ理論におけるSー変換の特徴づけ定理の精密化、無限次元ラプラシアン(特にレヴィラプラシアン、ヴォルテララプラシアンなど)の連続的積分表現、ファイナンスへの応用などの成果が順調にあげられ、今まで以上に他に類のない研究成果が得られている。これらの成果は、無限次元確率解析を発展させ、量子確率論への展開を可能にした。確率過程のシミュレーションやファイナンスへの応用、力学系理論への応用などに更に今後広げていく予定でいる。平成29年度の科学研究費助成金を受け、超汎関数空間論の新展開、それに基づいた無限次元確率解析とその応用研究に従事した。特に級数展開による超関数同士の積が自然に定義される超関数空間から超汎関数空間を構成し、その上に高次レヴィラプラシアンやヴォルテララプラシアンの積分表現を得た。更に、無限次元ブラウン運動の冪を中心としたδ超関数のみたす確率微分方程式を導いた。この方程式はランダムな方向微分を含む今までにない結果となっている。本成果は、Quantum Probability and White Noise Analysisに掲載予定となっている。また、ルイジアナ州立大学のKuo教授と共同にて、時点独立な確率過程に関する新しい確率積分についてDoob-Meyer型分解定理の証明に成功した。本成果は国際専門誌Communications on Stochastic Analysisに掲載された。また、ローマ第II大学のAccardi教授と忠北国立大学のJi教授との共同研究として、無限次元超関数のS-変換の解析的特徴付け定理を再検討し,ホワイトノイズテスト汎関数空間の核型性がS-変換の特徴付けの必要十分条件であることを証明することに成功した。本成果は長年未解決であった問題に解答を与えた画期的なものであり、国際専門誌Infinite Dimensional Analysis, Quantum Probability and RelatedTopicsに掲載された。加えて、量子エルゴード定理としての無限次元ラプラシアンの特徴付け定理を与えることができ、量子力学系への応用研究を引き続き継続している。実験的研究として、ホワイトノイズ微分によるデバイスのシステム決定に関して可視化プログラムをMatlab、Scilabを用いて開発を続けている。プログラムの骨格は整い、応用展開する段階にきている。超汎関数空間論の新展開,それに基づく無限次元確率解析とその応用研究に従事した.顕著な成果として下記を挙げる.1積が自然に定義される超関数空間から超汎関数空間を構成し,その上に高次レヴィラプラシアンの積分表現を得た.更に無限次元ブラウン運動の冪を点とするδ超関数のみたす確率微分方程式を導いた.この方程式はランダム方向微分を含む今までにないものとなっている.2時点独立確率過程に関する確率積分法を確立し,Doob-Meyer型分解定理の証明に成功した.3無限次元超関数のS変換に対しテスト汎関数空間の核型性が必要十分条件であることを証明した.長年未解決であった問題に解答を与えた画期的なものである.
伴侶動物医療における免疫賦活抗原遺伝子を用いた新規腫瘍免疫治療法の開発

【目的】本研究では、伴侶動物医療における安全でより効果の高い免疫治療法の確立を目的として、結核菌抗原であるESAT-6の遺伝子を導入し、免疫反応を高めることによって腫瘍を収縮させることを検討した。【方法】1最初に、担癌マウスモデルおいて、人工ベクターの三元複合体を用いたESAT-6遺伝子導入による腫瘍抑制効果を確認した後、2-1腫瘍組織への浸潤細胞を免疫染色によって同定し、また、2-2遺伝子導入腫瘍細胞から産生されるエクソソームによる抗腫瘍免疫の活性効果を検討し、腫瘍抑制効果のメカニズムを解明した。3さらに、その結果に基づき、ESAT-6遺伝子導入を用いた犬の自然発症がんに対する免疫治療を試みた。【結果および考察】1C57BL/6 (B6)マウスの背側皮下に同系のB16メラノーマ細胞株を増殖させた後、ESAT-6(遺伝子)三元複合体あるいはコントロールとしてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を腫瘍内に注入したところ、ESAT-6三元複合体注入群のみ腫瘍が有意に縮小した。2-1 ESAT-6三元複合体注入群では、コントロールと比較して有意に多くの樹状細胞(DC)やTリンパ球の浸潤が認められた。2-2 ESAT-6遺伝子導入B16細胞の培養から回収したエクソソームをマウスの腫瘍内に注入したマウスでは、非導入細胞のエクソソームやPBSを注入したものに比べて、腫瘍の成長が有意に抑制され、ESAT-6抗原に対する免疫反応のみでなく、B16細胞に対する免疫反応も有意に高まっていた。これらの結果から、生体内の腫瘍にESAT-6遺伝子を導入することで、導入細胞から放出されるESAT-6抗原を含んだエクソソームによって腫瘍内のDCやTリンパ球などの免疫細胞が活性化されるため、非常に効果的な腫瘍成長抑制が得られるものと考えられた。そこで、ESAT-6遺伝子の導入に加え、DCを追加すれば、さらに高い効果を引き出せると考え、ESAT-6遺伝子導入とDCの併用により、イヌの副鼻腔腺癌転移リンパ節と乳癌を治療したところ、腫瘍の完全あるいは部分寛解を得られた。以上の結果から、目的である安全でより効果の高い免疫治療法を確立できたと思われる。