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海洋由来の細胞表層特異認識化合物の構造と機能

Maitotoxin(MTX)は、最も複雑な天然有機化合物とされたパリトキシンを、分子量で742ダルトン、毒性で9倍上回る。未知のチャネルまたは受容体を介してカルシウムイオンの流入を増大させる生化学試薬としても注目を浴びている。難結晶性で微量にしか得られないMTXは、構造決定の最も挑戦的な標的と考えられた。前記のG.toxicus2株はいずれもMTXを生産する。構造解析には5000Lの培養から得た試料25mgを用いた。MTXの陰イオンFABMSはm/z3401.2(M-Na)と3298.9(M-SO_3Na+H)のイオンを示し、分子量は3424(nominalは3422)と推定された。^1H NMRスペクトルからオレフィンプロトン8個、メチル21個[ダブレット(5)、オキシ炭素に結合したシングレット(15)、オレフィン炭素に結合したシングレット(1)]を有する巨大なポリエーテルを示唆した。^<13>C NMRスペクトルから各級ごとの炭素数、結合プロトン数、及び、軽水添加で同位体効果を示すシグナルから推定した水酸基数などを解析し、その結果から分子内に炭素環は存在せず、メチル基より大きな置換基も存在しないと予想した。また、2個の硫酸エステルがナトリウム塩として存在することを考慮して、分子式はC_<164>H_<256>O_<68>S_2Na_2と推定した。各種のNMRスペクトルの詳細な解析によって、二重結合四つのうちの三つは分子末端に、他の一つはエーテル環内にあることが示唆され、オゾン酸化では構造解析に適したフラグメントが得られないと判断した。ビシナル水酸基の数と位置から、過ヨウ素酸酸化で三つのフラグメントが得られると予測した。実際に過ヨウ素酸酸化物を還元して3フラグメントを得、両端のフラグメント(A、C)の構造をまず推定した。中間部のフラグメントBの構造解析は徹底したNMRスペクトルの解析(アセチル化物を含む)、及びMS/MSスペクトルの解析によって行った。その結果、MTXの全構造を推定するに至った。
皮質一皮質投射条を介する大脳運動野への入力

本研究は,大脳皮質運動野への他の大脳領域からの入力を解析することを目的として、PHAーLの順行性標識法,HRPの単一細胞内注入法を用いて皮質一皮質間結合を解析したものである.実験は、麻酔ネコを用いて行い、対側運動野からの交連線維、頭頂野5野、体性感覚野2野、第2次体性感覚野からの皮質投射線維を、各部に植えた刺激電極からスパイクが直接誘発されるものについて、HRPを電気泳動的に注入し軸索内染色を行った、染色反応によって染めだされた単一軸索を連続切片を用いて三次元的に再構築し,運動野での構造を解析した。いづれの軸索も逆行性に染色された細胞体の位置により、その起源となる大脳領域を同定した。単一皮質皮質投射線維は、いづれの領野からのものも共通の性質を持っており,運動野のIII層に主な終末を持ち、さらにI,II,V層にも終末が見られた。単一細胞の終末は、グル-プを成して塊っており、その広がりは直径がおよそ0.5mm1.0mmで、単一細胞が25個(平均3個)の終末塊を持っていることが判明した。2野と第2次体性感覚野からの軸索がより多く染め出されたが、恐らくこれらの軸索が他に比して太いことと、量的に多いことを示していると考えられた。頭頂連合野の5野からも強い入力があったが、この部には小脳からの入力を受けていることが判明し、しかも2種類の異なった5野に小脳が異なった入力形式で投射していた。この部位から運動野への投射がHRPの遂行性法とPHAーLの順行性法で明らかにされた。この糸は運動制御において空間的情報と小脳情報を統合し、運動野への制御信号を送っている重要な糸であることが明らかとなった。
関節リウマチ発症の原因遺伝子であるシノビオリンの遺伝子発現制御機構の解明

慢性関節リウマチ(RA)では、滑膜組織における炎症とともに、滑膜細胞の顕著な増殖が関節破壊に重要である。正常な関節では、滑膜細胞の増殖とアポトーシスというホメオスターシスが保たれている。RAでは、このホメオスターシスがくずれ、滑膜細胞が過増殖すると考えられている。近年、RA滑膜細胞の増殖とアポトーシスを制御する因子としてシノビオリンが同定された。シノビオリンは、マウスでの強発現により滑膜増殖性の関節炎を誘導する。逆に、発現抑制ではアポトーシスを誘導し、コラーゲン誘導性関節炎に対して抵抗性を示した。シノビオリンの発現制御機構については、恒常的な発現に必須な領域が同定されている。また、小胞体ストレスに応答する領域(ERSE)が同定され、実際に、小胞体ストレスによりシノビオリンの発現量が上昇することが培養細胞にて明らかにされている。しかしながら、詳細なシノビオリンの発現制御機構については明らかとされていない。本研究では、シノビオリンの発現機構を明らかにすることを目的として以下のことを行った。シノビオリンのプロモーターに結合する新規因子を同定するために、大量のNIH 3T3細胞を培養して、その核抽出液を精製した。さらに、その核抽出液を用いた生化学的な精製実験、および、質量分析装置を用いた解析により、シノビオリンプロモーターに結合する新規因子を同定した。個体レベルでシノビオリンの発現制御機構を解析するために、シノビオリンERSEをGFPにつないだ遺伝子過剰発現マウスを作製したが、その発現は低かった。そのため、シノビオリンERSEをβ-galにつないだ遺伝子過剰発現マウスを新たに作製し、現在、バッククロスをかけている。さらに、シノビオリンの機能からその遺伝子発現制御機構を推測するために、シノビオリンと結合する因子を探索し、NF-κBを活性化する新規遺伝子を同定し、現在解析を行っている。正常な関節では、それを構成する滑膜細胞の増殖による供給とアポトーシスによる細胞の除去という細胞機能のバランスによってホメオスターシスが保たれている。逆に、発現抑制では滑膜細胞にアポトーシスを誘導し、コラーゲン誘導性関節炎に対して抵抗性を示した。シノビオリンは小胞体に局在するE3ユビキチンリガーゼであることから、その機能は小胞体ストレスにより蓄積した小胞体内の不良蛋白質の分解・除去の制御であった。シノビオリンの発現制御機構については、恒常的な発現に必須な領域が同定され、その領域に結合する転写因子Etsが得られている。しかしながら、シノビオリンの発現制御機構については明らかとされていない。本研究では、シノビオリンの遺伝子発現機構を明らかにすることを目的として以下のことを行った。まず、シノビオリンのプロモーターに結合する新規因子を同定するために、大量のHeLa細胞、および、リウマチ滑膜細胞を培養して、その核抽出液を精製した。また、シノビオリンプロモーター内のERSE領域をGFPにつないだ遺伝子過剰発現マウスを作製し、現在バッククロスを行っている。さらに、シノビオリンの機能からその遺伝子発現制御を推測するために、シノビオリンと結合する因子を探索している。一方で、シノビオリンが癌抑制遺伝子であるp53の細胞質内での安定性を制御することを明らかとした(Yamasaki et al, EMBO J.)。

そのため、シノビオリンERSEをβ-galにつないだ遺伝子過剰発現マウスを新たに作製し、現在、バッククロスをかけている。さらに、シノビオリンの機能からその遺伝子発現制御機構を推測するために、シノビオリンと結合する因子を探索し、NF-κBを活性化する新規遺伝子を同定し、現在解析を行っている。
有機遷移金属錯体ディスコティック液晶を利用した分子素子、及び室温超電導体の開発

大環状化合物であるフタロシアニンやテトラピラジノポルフィラジンなどポルフィラジン類における遷移金属錯体のディスコティック液晶の例は極めて少なく、その液晶性に及ぼす中心金属や周辺置換基の影響についてはほとんど明らかになっていない。本研究では、種々のディスコティック液晶性ポルフィラジン遷移金属錯体の合成法を開拓し、その液晶物質が示す特異な物性について研究を行った。先ず、8本の直鎖アルキル基を付与したテトラピラジノポルフィラジン及びそのCu,Ni,Co錯体の合成及び物性について研究を行った。(図1)その結果、メタルフリ-体はhexagonalーdisordered columnar(D_<hd>)mesophaseを、そのすべての金属錯体はrectangularーdisordered columnar(D_<rd>)mesophaseを持つことを見いだした。またメタルフリ-体及びCu,Ni錯体が最初のπアクセプタ-性ディスコティックカラムナ-液晶となることを明らかとしたとした(表)。さらに、側鎖に枝分かけ置換基として2ーethlhexyl基を付与したメタルフリ-体及び銅錯体も合成した。その結果、この置換基の排除体積効果によって、これらはテトラピラジノポルフィラジン系では初めて等方性液体相を有し、メタルフリ-体はD_r相と液晶物質中最初のtetoragonal disordered columnar(D_<tet.d>)mesophaseとを発現した。銅錯体も未確認の構造を持つ液晶相を持つことを明らかにした。次に、ディスコティックネマチック液晶相の発現を目的とし、コアの周辺に立体障害として8本のnーalkoxyphenyl基を付与したフタロシアニンメタルフリ-体とその銅(II)錯体の合成と液晶性について検討を行った。(図2)その結果メタルフリ-体はD_<hd>相を銅錯体はD_<rd>相を、持つことを見いだした。この銅錯体はフタロシアニン銅錯体の中でD_<rd>相を与える最初の例である。さらに前述の化合物のフェニル基めメタ位にさらにもう1本アルコキシ鎖を付与したoctakis(dialkoxyphenyl)phthalocyanineとその銅(II)錯体を合成しその液晶性を検討した。(図3)その結果、これらの化合物はフタロシアニン系では極めて珍しく等方性液体相を有し、D_x相とD_<rd>相を持つことを明らかとした。さらにおもしろいことにこれらの化合物の2つのD相はDーD相転移の過加熱に基づいて二重融解挙動を示した。このような液晶の二重融解挙動は本研究おいて初めて発見された。以上の成果をもとに、さらに様々なディスコティック液晶性Pz誘導体を合成し、それらの化合物が示す物性を測定した。即ち、πアクセプタ-性の良好なPz誘導体を得る貫に、ピラジン環の窒素原子内に酸素原子が配位したPz誘導体4aの合成を試みた(図4)。その結果、酸素原子の2つ配位した化合物4bを得た。この化合物はrecutangular disordered columnar(D_<rd>)液晶相を有し、酸素原子の配位していない化合物よりもπアクセプタ-性の向上していることを見いだし、我々の考えが正しい事を立証した(E^<1/2>_<red>=0.33V C_<12>PzM(M=H_2:1a,Cu:1b,Ni:1c)の還元電位)。次に、長鎖置換基Pz誘導体の形成するカラムナ-液晶相に対する立体障害のもたらす影響を調べることを目的として、nーdodecylphenyl基をあるいは、nーdi(dodecyl)phenyl基をPz環に導入した金属錯体(図5・中心金属:Cu,Ni)を合成した。その結果、全ての誘導体5aおよび5b,6a,6bは、それぞれ2種類のディスコティックカラムナ-液晶相を示すことを見いだした。誘導体5aと5bは室温でD_<tet.d>相を示すが一方6aと6bは室温でD_h相を示すことがわかった。そして、6bは室温でD_<hd>相を示すが、6aは室温でD_<ho>相を示すことも見いだされた。このように化合物5と6は置換基と中心金属をわずかに変えただけで液晶構造が敏感に変化することを明らかにした。

その結果、この置換基の排除体積効果によって、これらはテトラピラジノポルフィラジン系では初めて等方性液体相を有し、メタルフリ-体はD_r相と液晶物質中最初のtetoragonal disordered columnar(D_<tet.d>)mesophaseとを発現した。銅錯体も未確認の構造を持つ液晶相を持つことを明らかにした。次に、ディスコティックネマチック液晶相の発現を目的とし、コアの周辺に立体障害として8本のnーalkoxyphenyl基を付与したフタロシアニンメタルフリ-体とその銅(II)錯体の合成と液晶性について検討を行った。(図2)その結果メタルフリ-体はD_<hd>相を銅錯体はD_<rd>相を、持つことを見いだした。この銅錯体はフタロシアニン銅錯体の中でD_<rd>相を与える最初の例である。さらに前述の化合物のフェニル基めメタ位にさらにもう1本アルコキシ鎖を付与したoctakis(dialkoxyphenyl)phthalocyanineとその銅(II)錯体を合成しその液晶性を検討した。(図3)その結果、これらの化合物はフタロシアニン系では極めて珍しく等方性液体相を有し、D_x相とD_<rd>相を持つことを明らかとした。さらにおもしろいことにこれらの化合物の2つのD相はDーD相転移の過加熱に基づいて二重融解挙動を示した。このような液晶の二重融解挙動は本研究おいて初めて発見された。以上の成果をもとに、さらに様々なディスコティック液晶性Pz誘導体を合成し、それらの化合物が示す物性を測定した。即ち、πアクセプタ-性の良好なPz誘導体を得る貫に、ピラジン環の窒素原子内に酸素原子が配位したPz誘導体4aの合成を試みた(図4)。その結果、酸素原子の2つ配位した化合物4bを得た。この化合物はrecutangular disordered columnar(D_<rd>)液晶相を有し、酸素原子の配位していない化合物よりもπアクセプタ-性の向上していることを見いだし、我々の考えが正しい事を立証した(E^<1/2>_<red>=0.33V C_<12>PzM(M=H_2:1a,Cu:1b,Ni:1c)の還元電位)。次に、長鎖置換基Pz誘導体の形成するカラムナ-液晶相に対する立体障害のもたらす影響を調べることを目的として、nーdodecylphenyl基をあるいは、nーdi(dodecyl)phenyl基をPz環に導入した金属錯体(図5・中心金属:Cu,Ni)を合成した。その結果、全ての誘導体5aおよび5b,6a,6bは、それぞれ2種類のディスコティックカラムナ-液晶相を示すことを見いだした。誘導体5aと5bは室温でD_<tet.d>相を示すが一方6aと6bは室温でD_h相を示すことがわかった。そして、6bは室温でD_<hd>相を示すが、6aは室温でD_<ho>相を示すことも見いだされた。このように化合物5と6は置換基と中心金属をわずかに変えただけで液晶構造が敏感に変化することを明らかにした。本研究は従来知られている液晶物質とは全く異なる分子構造を持つ新規の有機遷移金属錯体のディスコティック液晶を合成し、分子素子及び室温超伝導体への道を開くことを目的としており、本年度はπードナ-性ディスコティック液晶であるフタロシアニン系化合物と
現代海洋法制度の動態的分析とその理論的再構成-法史的分析をふまえて

研究会期間中は全体研究会を何度も開催し、それぞれの報告は内容を検討・修正の上、日本海洋法研究会叢書『現代海洋法の潮流』(有信堂高文社)に掲載された。現在、海洋法の歴史的展開、海洋法の主要事例とその影響、日本における海洋法の主要課題の三巻が出版されている。海洋法の形成過程の思想史及び制度史的な観点からの検討をふまえて、今日、「海洋法に関する国際連合条約」を軸として展開している海洋法秩序について、個々の海洋制度の運用の実態を分析し、現代海洋法の総合的かつ体系的な分析を行うことによって理論化し、かつ将来の法的な課題を展望する。とりわけ、(1)日本における海洋法の主要問題、(2)諸国の海洋法に関する国内法制の比較研究、(3)国際社会の組織化と海洋法、(4)近隣諸国の研究者との研究交流、を主な柱とする。平成19年度において,全体研究会を3回,東京で2回,京都において1回開催し日本と海洋法の問題に関し報告と討論を行った。報告の具体的なテーマは,「公海上での無国籍船・不審船の取り締まり」「国際航行利益の確保と沿岸国,利用国の協力」「国際海峡,群島水域における武装強盗の取締」[公海への沿岸国管轄権の拡大」,[公海上の船舶での犯罪に対する刑事裁判権の行使]「公海漁業の規制」「島・岩礁の法的地位」であり,19年度の計画において報告予定のものをすべて処理することが出来た。これらの報告と研究会での議論を基礎に,現在「日本と海洋法の間題」(仮題)の出版に向け準備を行っている。本年末までの出版を予定している。本年度の研究テーマである「海洋法と国際社会の組織化」に関しては,既に3月に行った研究会において「国連諸機関による海洋法条約の実施乏発展」「海洋法裁判所による海洋法条約の発展」の報告が行われ,以後「海洋汚染の防止」「地域共向体による海洋法条約の適用と調整」等の報告が行われる予定である。海外の海洋法研究者との交流に関しては,中国海洋法学会との第2回目のワークショップを昨年10月に京都の龍谷大学で開催した。中国海洋法学会関係者,本研究会関係者のみでなく,学生の聴講もあリワークショップは充実した内容のものであった。本年度も第3回目のワークショップを秋頃,中国において開催する予定で,中国海洋法学会と現在調整中である。研究者間のネットワークの強化に関してほ引き続き検討する。平成20年度において、全体研究会を2回、いずれも関西において、初回は神戸大学(平成20年8月28日(木曜日))、2回目は京都大学(平成21年2月7日(土曜日))において開催し、日本と海洋法の問題に関し報告と討論を行った。報告の具他的なテーマは、神戸大学において、植木俊哉会員の「紛争解決機関としての国際海洋法裁判所の機能と役割-10年間の実績とその分析」、古賀衛会員による「大陸棚延伸問題と大陸棚限界委員会の活動」。京都大学においては、加々美康彦が「海洋環境保護をめぐる国際法規則の拡充と国際海事機関の役割(仮)」、酒井啓亘会員が「欧州連合と国連海洋法条約」それぞれ報告を行った。これらの報告と研究会での議論を基礎に、現在「国際組織化と海洋法の問題」(仮題)の出版に向け準備を行っている。「日本と海洋法(仮題)」に関しては既に研究発表と検討はすべて終了し、原稿が集まり次第、出版を予定している。また、海外の海洋法研究者との交流に関しては、中国海洋法学会との第3回目のワークショップを平成20年11月1日、中国杭州において日中海洋法ワークショップを開催し、本研究会から5名(植木、坂元、河野、富岡、吉井)が参加、研究報告を行った。中国海洋法学会関係者、本研究会関係者の活発な議論が行われ、ワークショップは充実した内容のものであった。ワークショップの成果に関しても可能な範囲で公表することを中国関係者との間で調整中である。研究者間のネットワークの強化に関しては引き続き検討する。本年度は9月1日に海上保安大学校(第19回研究会)、2月22日に立命館アジア太平洋大学(第20回研究会)において研究会を開催、それぞれの会合において、深町公信(熊本大学)「追跡権行使における「解釈的存在」理論の拡大傾向」古賀衛(西南学院大学)「継続追跡権制度成立の背景について」近藤悦広・鶴田順(海上保安大学校)「日本による継続追跡権の行使とその課題」森征人(海上保安大学校)「海洋関係国内法令の整備と実行(外国船舶航行法や海賊対処法など)」(第19回研究会)小山佳枝(中京大学)「海洋環境保護に関連する国際組織の活動」田中則夫(龍谷大学)「深海底制度の実施状況と今後の課題」坂元茂樹(神戸大学)「地域的漁業委員会の活動と普遍的秩序への影響」(第20回研究会)の報告と検討が行われた。それぞれの発表を基礎に現在、日本海洋法研究会叢書「現代海洋法の潮流」第4巻「海洋法と国際社会の組織化」の出版に向けて編集作業が行われている。

これらの作業は、「海洋法の形成過程を思想史的及び制度私的な観点から再検討するとともに、1982年採択、1994年発効の「海洋法に関する国際連合条約」を基軸に展開している今日の海洋法秩序に関して、個々の海洋制度の運用実態を分析すると同時に、将来の法的課題を具体的に明らかにすることを通じて、現代海洋法の総合的かつ体系的な考察を行う」という本研究の目的に沿うものであり、当初の研究実施計画をぼぼ予定通り実現していると言える。本年度は研究会叢書最終巻「日本の海洋法制度の展望」の出版に向け、当該テーマに関する研究会を開催、研究の進展を図る。研究グループの定例研究会は、本年度、2回開催した。第21回研究会は、平成22年9月4日(土)に神戸大学で開催し、加々美康彦会員(中京大学)による「日本の離島管理法制の最近の展開」および、高村ゆかり会員(龍谷大学)による「海洋環境汚染損害に対する責任法制」の2件の研究報告および15名の出席者による質疑応答が行われた。第22回研究会は、平成22年2月27日(日)京都芝蘭会館で開催し、鶴田順会員(海上保安大学校)による「EEZにおける海洋科学調査規制法の執行可能性」および、下山憲二会員(高知短期大学)による「深海底における海洋調査活動に関する一考察-遺伝資源の帰属をめぐる問題を中心に-」の2件の研究報告および17名の出席者による質疑応答が行われた。ほかに本年度は、研究グループと国際研究交流を行っている中国海洋法学会との共催による、第4回日中海洋法ワークショップ「グローバル化時代の東アジアにおける海洋法、海洋政策と多文化共生」を平成22年10月30日に東北大学で開催した。報告者は次のとおりである。李兆杰(中国清華大学)、坂元茂樹(神戸大学)、山内由梨佳(防衛大学校)、疏震〓(中国国家海洋局海洋発展戦略研究所)、三好正弘(愛知大学名誉教授)、張新軍(中国清華大学)、張海文(中国国家海洋局海洋発展戦略研究所)、小山佳枝(中京大学)、加々美康彦(中部大学)、深町公信(熊本大学)詳しい報告内容と質疑応答、出席者等については、平成23年3月に出版された"The 4th Sino-Japanese Workshop on the Law of the Sea",2010/10/30,Tohoku University,Katahira Campus,Sendai,Japan,Co-Sponsored by:Japanese Institute for the Law of the Sea & Tohoku University GCOEProgram:GenderEquality and Multicultural Conviviality in the Age of Globalizadonに掲載されている。詳しい報告内容と質疑応答、出席者等については、平成23年3月に出版された。
熱帯氷河とその流出水が形成する水質・生態環境とそれに対する気候変動の影響評価

本研究対象は,熱帯氷河という地理学的特徴であることに加え,半乾燥地域であるために,水資源の多くを氷河の融解水に依存しているという水工学的な特徴がある。本研究では,氷河流域からの流出水の水質形成および水質に影響を及ぼすと考えられる渓流内植生と,下流都市の水源として用いられている貯水池の水温,水質について,現地調査により種々のデータを取得した。さらにこれを元にして解析モデルを構築し,現況解析および将来予測を行った。これらにより,対象域における水質形成過程が,ある程度明らかになった。氷河およびそれを取り巻く環境は,気候変動の影響を強く受けやすい。特に本研究の対象地域(ボリビア国ラパス)には,熱帯氷河という地理的特徴,および半乾燥地域という特性の中,水資源の多くを氷河の融解水に依存しているという水工学的な特徴がある。そのような背景を受け,氷河流域からの流出水の水質形成に対する温暖化の影響評価について着目し研究を実施している。本年度は,氷河下流部の流域における水質形成過程に関する検討を行った。また,水資源の観点から,対象流域の末端に存在しているトゥニ貯水池における気候変動の影響を考慮した水質予測検討を実施した。水質形成過程に関しては,トゥニ貯水池の集水域となっている主に二つの河川流域(コンドリリ流域とワイナポトシ西流域)における多地点の採水観測を行い,栄養塩やイオン濃度などの水質分析を行った。特に着目したのは,流域内の生態系とも関連しうる硝酸態窒素の動態である。硝酸イオンを構成する酸素と窒素の各同位体構成をもとに,各試料に含まれる硝酸の起源(大気,土壌)や同化,脱窒などの影響度に関して推定を行った。トゥニ貯水池における水質検討は,国内の貯水池に対しても適用実績のある鉛直一次元水理・水質解析予測手法を用いて,貯水池内の水温及び水質(特に一次生産を示すクロロフィルを指標とする)を行った。また気候変動の影響に関しては,既往研究にある将来気候予測の計算結果およびそれを用いた流出解析結果を援用して,気温及び貯水池流入出量について,現在と将来のそれぞれの条件を設定し,水温と水質の予測検討を実施した。「氷河は気候メーター」と言われるように,氷河およびそれを取り巻く環境は,気候変動の影響を強く受けやすい.特に本研究の対象地域(ボリビア国ラパス)には,熱帯氷河という地理的特徴,および半乾燥地域で水資源の多くを氷河の融解水に依存しているという水工学的な特徴がある.そのような背景を受け,氷河流域からの流出水の水質形成に対する温暖化の影響評価を,本研究の主要な目的とする.本年度は,対象流域内の湿地生態系と水環境に関する検討を中心に検討を進めた。氷河の下流部で特徴的に分布していると考えられる湿地内においては,植生(主として河道内の沈水植物)の現存量や成分分析を行い,渓流底質や水質との関連について検討した。また氷河直下流から下流に存在する人工湖までの約10kmの範囲における水質(主要イオンの濃度および水温)の形成過程についても解析を行った。雪氷生態系については,氷河最下流部で得られた水試料からのやや間接的な解析により,氷河における有機物生産に関して考察を行った。本研究対象地では,雨季と乾季という二つの季節で大きく変化があり,雨季に涵養と流出が進むという熱帯氷河の特徴がある。それに伴って,水文条件および水環境条件も季節変動が生じていることが判明した。また河道内および人工湖(トゥニ貯水池)における水温形成について,観測データにもとづいてモデリングも併用し解析を行ったところ,低緯度,高標高という地理的条件から短波放射の影響が,水温形成に対して大きく効いていることが分かった。水温は,温暖化により最も直接的に変動が生じうる水環境要素であり,水質および生態系に対しても最も基盤的な環境条件であると言えるため,詳細な水温形成過程の把握ができたことは,気候変動の影響評価に対して有用な成果が得られたと考えられる。「氷河は気候変動のパラメータ」と言われるように,氷河とそれを取り巻く環境は,気候変動の影響を強く受けやすいことが従来指摘されている。特に本研究の対象地域であるボリビア国のアンデス高山域においては,熱帯氷河という地理学的特徴であることに加え,半乾燥地域であるために,水資源の多くを氷河の融解水に依存しているという水工学的な特徴がある。このような背景を受け,氷河流域からの流出水の水質形成および水質に影響を及ぼすと考えられる渓流内植生といった生態系を含めた水環境検討を実施した。本年度は,対象流域における植生と水質の変化過程を表すためのモデル作成を中心に進め,また将来的な気候変動の影響を考慮した予測検討を実施した。氷河の下流部流域においては,湿地環境が所々に生じている特徴がある水環境を形成している。そのような場所を含め,氷河の直下流から約10km程度の範囲における水質と河道内の沈水植物の状況を現地調査した。またこれまでに蓄積したデータも用いて解析モデルの検討を行った。

モデルは,一般的な河川水質に関する既往研究で提案されているモデル化をもとにして構築した。本研究では,やや簡易的ながら,植生と水質の相互作用を考慮するようモデル化を行った。あわせて,河川内の沈水植物量の変化についても解析を行った。このモデルを,本研究で得られた実測結果と比較すると,観測データの量が必ずしも多いとは言えない点はあるものの,時空間変化の傾向を概ね表現することができた。また2030年頃を想定した将来予測を実施した。温暖化に伴いある程度の水温上昇や氷河融解の促進による流量変化のような環境条件変化があるため,多少の水質,植生量変化が予測された。26年度が最終年度であるため、記入しない。水工学26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は,対象流域内の水質形成過程および気候変動を考慮した影響検討等に関して検討を実施することができ,これは計画に照らし合わせて順調な進捗であると考えられる。本年度は,対象流域内において湿地生態系の分析検討および河川内の水温,水質形成過程関して十分な検討を実施することができ,成果も得られつつある。雪氷生態系に関しては,十分にデータが得られていない点もあるが,検討を進めているところである。また環境モデリングについては,概略的な段階ではあるが,構築を進めている。このような点から,計画に照らし合わせておおむね順調な進捗であると考えられる。流域内の現地調査データの解析はある程度進んでいるが,これをより詳細に実施し,将来予測手法の検討へと展開している予定である。ボリビア当地の研究協力者の協力も得ながら現地データ,試料の取得を行っているが,現場条件が過酷であることも影響し,十全なものを得ることが難しい研究対象である。そこで,引き続き現地データの収集を継続的に努力をすることに加え,これまでに得られている情報を十分に解析して,研究を遂行することも重要であると考えている。流域内の現地調査データの解析より詳細に実施し,環境モデルの構築および将来予測手法の検討へと展開していく予定である。次年度使用額は,今年度の研究を効率的に遂行したことに伴い生じた未使用額であり,平成25年度請求額とあわせて次年度の研究実施に使用する予定である。次年度使用額は,今年度の研究を効率的に遂行したことに伴い生じた未使用額であると考えている。次年度は,本研究の最終年であることから,研究分担者との打合せ旅費などに使用し,研究のさらなる進展ととりまとめに向けて活用する計画を考えている。
ポリグルタミン蛋白質のユヒキチン化阻害修飾の検討

本年度はポリグルタミンタンパク質のユビキチン化修飾因子としてユビキチン相同タンパク質の網羅的解析を行った。FAT10,ub15,FubI,Isg15,urm1をそれぞれcDNAライブラリーよりクローニングし、哺乳動物細胞内での強制発現系を構築した。免疫沈降したポリグルタミンタンパク質にそれぞれのユビキチン相同蛋白が結合しているかどうかを免疫ブロット法でスクリーニングし、Fat10の結合を検出した。これは、さらに尿素存在下でポリグルタミンタンパク質を精製することによって共有結合を介した結合であることを確認した。そのためにそれ以降FAT10についての詳細な解析を行った。FAT10はユビキチンの相同タンパク質であり、リジン残基を修飾することが知られている。様々な濃度のユビキチンと共に発現することで、ポリグルタミンタンパク質のユビキチン化に与える影響について検討を行った。それにより、FAT10は発現量依存性にポリグルタミンタンパク質のユビキチン化に影響を与えることを確認した。また、FAT10の強制発現によって異常ポリグルタミンタンパク質のユビキチンプロテアソーム系による分解過程に影響を与えることも確認した。すなわち、ユビキチン相同タンパク質FAT10がポリグルタミン病の分子病態に多大に関与している事が予想された。以上の結果について、各種学会などで発表した上、現在、その結果を学術誌に投稿する準備中である。ポリグルタミン蛋白質のユビキチン化阻害因子の候補としてユビキチン様蛋白質について検討を加えることとした。まず、それらのcDNAクローニングを試み、FubI, ubl-5., FAT10, Isg15, urm1についてクローニングに成功した。それぞれを哺乳動物内で発現可能な発現ベクターヘサブクローニングした。特異抗体が存在しないため、N末端をエピトープタグ法を利用してヘマグルチニン標識し、培養細胞内での発現をウェスタンブロット法、蛍光間接抗体法にて確認した。一方、ポリグルタミン蛋白質を恒常的に発現する細胞系を構築した。培養細胞としてHeLa細胞を使用し、EGFP標識したハンチンチンエクソン1を定常的に発現する細胞系の作成を試みた。細胞内の局在による影響を検討するため、局在シグナルのないもの、核移行シグナルを有するもの、核外輸送シグナルを有するものについてそれぞれ正常長さのポリグルタミン鎖(25)、そして病的長の46, 72, 97をそれぞれ有する細胞系を作成した。それぞれの発現の確認をウエスタンブロット法、直接蛍光法にて細胞内での局在を含めて確認した。上記の12種類の細胞についてユビキチン様蛋白質を強制発現し、ポリグルタミン蛋白質との相互作用について検討した。上記のうちFubIについて細胞内での共局在を確認した。また、免疫沈降法によってポリグルタミン蛋白質への結合を確認した。今後はその相互作用について、ユビキチン化との相互作用について検討を加えていく予定である。FAT10, ub15, FubI, Isg15, urm1をそれぞれcDNAライブラリーよりクローニングし、哺乳動物細胞内での強制発現系を構築した。

また、FAT10の強制発現によって異常ポリグルタミンタンパク質のユビキチンプロテアソーム系による分解過程に影響を与えることも確認した。すなわち、ユビキチン相同タンパク質FAT10がポリグルタミン病の分子病態に多大に関与している事が予想された。以上の結果について、各種学会などで発表した上、現在、その結果を学術誌に投稿する準備中である。
上皮組織の形成維持における細胞接着装置構成因子の役割

本研究では上皮組織の形成・維持機構を、細胞間接着装置の形成機構から明らかにしようとしている。本年度は、前年度までに確立してきたカドヘリンとαカテニンの融合タンパク質をカドヘリン活性を持たない細胞に発現させる系を用い、αカテニンとヴインキュリン、ZO-1との相互作用について解析を進めた。αカテニンのN端末半分、C末端半分を変異型カドヘリンにつなげた融合タンパク質を発現している細胞における2種類の細胞質因子の局在を調べたところ、N末端半分を持つ融合分子とはヴインキュリンが、C末端半分を持つ融合分子とはZO-1が良い局在の一致を示すことが明らかになった。一方で、従来言われてきたv-srcによるβカテニンのリン酸化がカドヘリン・カテニン複合体の機能に及ぼす影響についても解析を行った。このために正常なカドヘリンを発現している細胞、変異型カドヘリンとαカテニンの融合タンパク質を発現している細胞それぞれにv-srcを発現させた。これらの細胞はv-srcの発現がない場合どちらも強い細胞接着能を示したが、v-srcの発現によりどちらの細胞においても細胞の接着性は低下し、細胞はカドヘリン特有の強い接着能を失った。カドヘリン・αカテニン融合タンパク質を発現している細胞にはβカテニンの発現が見られず、当然融合タンパク質にはβカテニンが結合していない。このことからv-srcによるβカテニンのリン酸化はカドヘリン・カテニン複合体の機能の低下に必要でないことが明かとなった。v-srcを活性化したときにリン酸化が進む細胞骨格関連因子を検索したところ、βカテニンの他、ZO-1、ERM分子群が見つかった。今後どのような因子がカドヘリン・カテニン複合体の機能制御を行っているか解析が必要である。
持続感染するヘリコバクター・ピロリ固有の分裂・増殖機構(負の作用)の役割

本研究期間において、H.pylori cdrAは分裂抑制作用を有し、その破壊株は1)分裂・増殖亢進、2)膨化短桿菌状、3)長期培養可能、5)PBPs(PBP1-4)比率に影響、5)薬剤殺菌性に抵抗を示す事を報告した。さらに、日本株と米国株の本遺伝子多型性解析から4つの型に分類でき、IとII型は機能保持型でIIIとIV型は機能欠損型である事を明らかにした。本遺伝子機能状態が宿主免疫応答および病原性(CagA)に及ぼす影響を解析する為に、先ず、in vitro(AGSとの共培養)でIL-8分泌量をELISA法で測定した結果、cdrA破壊株のIL-8分泌量は野生株の50-60%程度と有意に低値を示した。次にin vivo(米国患者の胃生検組織にて)で検証した結果も、本遺伝子機能欠損株感染者の平均IL-8分泌量は機能保持株感染者の60-70%でありin vitroの結果に一致した。このことは、in vitro、in vitro共にcdrA-株はcdrA+株程に炎症反応を惹起しない。すなわちcdrA-株は宿主免疫応答を減弱し、排除されにくく慢性持続感染を助長する事になりピロリ菌側に有利に働いている。実際に動物実験や臨床例から感染により本遺伝子が欠損する事が報告され、cdrA欠損・機能不全は慢性持続感染成立を助長・強固にすると考えられる。また、細菌病原因子として重要な一つであるCagA蛋白の動態(細胞内移行やリン酸化)について両株間で比較解析したが差は認められなかった。これらの研究結果から、ピロリ菌のcdrA- cagA+株は宿主にとってハイリスク株になると考えられ臨床的(除菌療法も含めて)にも十分に注意を払う必要があると思われる。本年度はH.pyloriの持続感染に影響する固有遺伝子cdrA(細胞分裂に抑制的に作用する)の機能を解析する為に電子顕微鏡学的(透過型及びシャドーイング法)に菌体内部の微細構造を両株間(cdrA破壊株と野生株)で比較した。破壊株はペリプラスム領域が厚く、菌体は野生株よりも短桿菌である事をヒストグラムを作製し明確にした。野生株は1%NaCl濃度では分裂できずに伸長化するが、その分裂部位では内膜の両極分離までは観察された。以上より、本菌の細胞壁合成過程に本遺伝子が関与していると考え、対数増殖期と停滞期で細胞壁の主構成成分であるペプチドグリカン層のPBPs(1,2,3,4)プロファイルを比較した。両株間では顕著な量的差は認めなかったがPBP1に対するPBP3やPBP4の発現比は破壊株の方が高くPBPs構成比率は両株間で異なっていた。さらに、β-ラクタム剤に対する感受性試験の結果、MICでは差を認めないが殺菌試験では破壊株の方が100倍から1000倍以上も殺菌されにくく薬剤に対して寛容になっている事を明らかにした。ゆえに、PBPs構成比率の差が薬剤感受性に影響し破壊株は寛容になっていると考えられた。cdrA遺伝子の多型性解析は米国株と日本株で行い、4つの型(IからIV型)に分類し、IとII型はcdrA機能保持型でIIIとIV型は機能欠損型にグループ分けできた。日本と米国間ではこの分布に大きな相違を認めた。すなわち、日本株は殆どcdrA機能保持型(1とII)であるが米国株は83%が欠損型(IIIとIV)であった。現在、宿主免疫応答や疾患との関連性を解析中である。

また、マイクロアレイ法を用いて菌体内でのcdrAに係る全遺伝子の転写発現解析を行った結果を既に得ており、今後解析する予定である。昨年度までに、H.pylori cdrAは分裂抑制作用を有し、その破壊株は1)分裂・増殖亢進、2)膨化短桿菌状、3)長期培養可能、5)PBPs(PBP1-4)比率に影響、5)薬剤殺菌性に抵抗を示す事を報告した。また、本遺伝子がその遺伝子(機能)状態から4つの型に分類でき、日本と米国間では検出される臨床分離株の遺伝子タイプがかなり異なる事を見出した。そこでcdrA破壊株の宿主免疫応答への影響とその病原性を解析した。先ず、in vitro(AGSとの共培養)でIL-8分泌量をELISA法で測定した結果、cdrA破壊株のIL-8分泌量は野生株の50-60%程度と有意に低値を示した。次にin vivo(米国患者の胃生検組織にて)で検証した結果も、本遺伝子機能欠損株感染者の平均IL-8分泌量は機能保持株感染者の60-70%でありin vitroの結果に一致した。このことは、in vitro、in vivo共にcdrA-株はcdrA+株程に炎症反応を惹起しない。すなわちcdrA-株は宿主免疫応答を減弱し、排除されにくく慢性持続感染を助長する事になりピロリ菌側に有利に働いている。実際に動物実験や臨床例から感染により本遺伝子が欠損する事が報告され、cdrA欠損・機能不全は慢性持続感染成立を助長・強固にすると考えられる。また、細菌病原因子として重要な一つであるCagA蛋白の動態(細胞内移行やリン酸化)について両株間で比較解析したが差は認められなかった。これらの研究結果から、ピロリ菌のcdrA^-cagA^+株は宿主にとってハイリスク株になると考えられ臨床的(除菌療法も含めて)にも十分に注意を払う必要があると思われる。
PKC 活性化剤 Daphnoretin をリードとした新規抗がん剤の開発

本研究者の所属する研究グループでは,芳香環側鎖がPKC活性化に重要な役割を果たしているaplysiatoxin(ATX)に着目し,ATX単純化アナログaplogの開発に成功している.Aplogは抗がん剤bryostatin-1と同等の抗腫瘍活性を示すことから,大量供給可能な新規抗がん剤のリード化合物として有望である.ATXの芳香環上のヒドロキシル基およびブロモ基は生物活性に影響を与えていることが明らかとなっているが,芳香環上の置換基のaplogの生物活性に与える影響は不明である.そこで,aplogの芳香環上の置換基効果を調べることにした.Aplogあるいはaplogのdibenzyl保護体を原料に,21-Br,19-I,21-I,19-NHAc,21-NHAc体を合成した.得られた誘導体のPKCδCIBドメインに対する結合能を評価したところ,aplogから疎水性が増大したハロゲン化誘導体はaplogの2-5倍結合能が上昇していたのに対して,親水性が増大したNHAcは結合能が低下していた.特に,21-NHAc体の活性低下が顕著であったことから,21位付近の疎水性が結合能に重要であることが示唆された.これらの誘導体ののヒトがん細胞に対する増殖抑制活性を評価したところ,がん細胞増殖抑制活性とPKC結合能との間に相関が認められた.特に,19-Iおよび21-I体はbryostatin 1よりも高いがん細胞増殖抑制活性を示したことから,新たな抗がん剤シードとなる可能性が考えられる.現在,これらaplog誘導体の発がんプロモーション活性についても評価中である.Daphnoretinはジンチョウゲ科植物から単離されたプロテインキナーゼC(PKC)活性化剤であり,副作用の少ない抗がん剤となることが期待されている.しかしながら,その抗がん活性は比較的弱く,これはdaphnoretinの弱いPKC結合能に起因していると考えられている.そのため,PKC結合活性を高めたdaphnoretin誘導体の開発が求められている.最近,PKCと芳香環を有するPKC活性化剤との結合において,CH/π相互作用が重要な役割を果たしていることが明らかにされている.Daphnoretinはビスクマリン環を有するため,PKC結合活性を高めた誘導体を開発するうえで,CH/π相互作用の積極的な利用が有効な戦略に成り得ると考えられた.本研究では,まず各種PKCに対するdaphnoretinの結合能を評価した.その結果,daphnoretinは既報の培養細胞を用いたホルボールエステル結合阻害試験から予測される結合定数よりもはるかに低いPKC結合能しか示さなかった.次に,daphnoretinのPKC結合能に必要な構造を明らかにするため,daphnoretin誘導体の合成をdaphnoretinの既知の合成経路を基に試みた.しかしながら,いずれの方法を用いても目的物を得ることは出来なかった.これまでの結果から,daphnoretinはその絶対的な結合能が非常に弱いこと,さらに誘導体化が困難であることから,PKCをターゲットとした抗がん剤のリード化合物としては不適当であると考えられた.そこで,今後はdaphnoretinと同様に芳香環を有する天然のPKC活性化剤であるaplysiatoxin(ATX)をリードとした抗がん剤の開発を行う予定である.本研究者らは,ATXの構造を単純化し,合成難易度を大幅に軽減させたAplog類の開発に成功している.本研究者の所属する研究グループでは,芳香環側鎖がPKC活性化に重要な役割を果たしているaplysiatoxin(ATX)に着目し,ATX単純化アナログaplogの開発に成功している.Aplogは抗がん剤bryostatin-1と同等の抗腫瘍活性を示すことから,大量供給可能な新規抗がん剤のリード化合物として有望である.ATXの芳香環上のヒドロキシル基およびブロモ基は生物活性に影響を与えていることが明らかとなっているが,芳香環上の置換基のaplogの生物活性に与える影響は不明である.そこで,aplogの芳香環上の置換基効果を調べることにした.Aplogあるいはaplogのdibenzyl保護体を原料に,21-Br,19-I,21-I,19-NHAc,21-NHAc体を合成した.得られた誘導体のPKCδCIBドメインに対する結合能を評価したところ,aplogから疎水性が増大したハロゲン化誘導体はaplogの2-5倍結合能が上昇していたのに対して,親水性が増大したNHAcは結合能が低下していた.特に,21-NHAc体の活性低下が顕著であったことから,21位付近の疎水性が結合能に重要であることが示唆された.これらの誘導体ののヒトがん細胞に対する増殖抑制活性を評価したところ,がん細胞増殖抑制活性とPKC結合能との間に相関が認められた.特に,19-Iおよび21-I体はbryostatin 1よりも高いがん細胞増殖抑制活性を示したことから,新たな抗がん剤シードとなる可能性が考えられる.現在,これらaplog誘導体の発がんプロモーション活性についても評価中である.
成長ホルモンの発現、作用機構の遺伝子解析

成長ホルモン(GH)の発現、作用機構を遺伝子レベルで解析するために、遺伝性GH欠損症とGH受容体異常症の例について遺伝子解析を行った。GH-1遺伝子については、遺伝性家族性GH欠損症例およびGH分泌不全症を含めた低身長症例16名を対象に、プロモーター領域を含めた構造遺伝子の解析を行った。遺伝性症例には異常を認めなかったが、このうち1名にエクソン1の第67番目の塩基のA→G置換を認めた。これは正常人にも認められ、RFLPと考えられる変異であり、GH-1発現の家系検索に有用と思われた。GH受容体遺伝子の分析については、GH受容体異常症(ラ-ロン症候群)と診断した症例について解析を行った。患者抹消血よりゲノムDNAを抽出し、GH受容体遺伝子の各エクソンのsplice siteを含む部分をPCR法にて増幅し、塩基配列を分析した。その結果第4イントロンの第1塩基のGがAに置換していた。また制限酵素BanIにより、本来切断させるべきrestriction siteが、本症例では消失しており、塩基置換が生じていることを確認した。遺伝子異常が明かとなったGH受容体異常症は本邦では本症例が初例である。また本症例と同一のsplice mutationはヨーロッパの症例において、2例報告されている。従って本症例でみる限り、GH受容体遺伝子の異常はこれまで報告されたものに含まれ、人種特異的なものではないといえる。これまでの研究で得られた以上のような結果は、GHの発現、作用機構を知るうえで貴重な知見をもたらすものであり、GHを軸とした成長障害の成因を理解するうえでも重要な成果である(結果については投稿中)。これらの成果を基に現在分析中のGHRH(GH releasing hormone)受容体についても今後さらに解析を進め、成長障害の病態解析、治療の可能性など追求していく予定である。
日本経済の構造転換に関する理論的・実証的研究

日本経済の構造転換に関する本研究では、日本の工作機械産業を例に取り上げ、その構造変化と成長の要因について理論的・実証的に分析した。日本の工作機械産業は当初から高い生産性を保持していなかったが、戦後先進国の技術にチャッチアップする過程で日本独自の技術("Japanese Technology")が形成された。このプロセスは単に工作機械産業にのみ特有ではなく、製造業全体に当てはまる。本研究では、このプロセスの理論化とその実証を行った。戦後、設計図の購入等により欧米の新技術の導入が行われた。1960年代NC(数値制御)工作機械の開発と、それに続く70年代初頭のPNC(コンピュータ数値制御)工作機械の開発において、ついに欧米にキャッチアップすることができた。この構造変化の時期は、工作機械生産モデルを作成し、それにチャウ・テストを行うことにより、1976年であると特定できた。日本のPNC工作機械開発の要因には、工作機械メーカーとエレクトロニクス産業やコンピュータ・メーカーとの共同開発が挙げられる。それぞれの産業が持つ優位性を有機的に結合することにより、世界に先駆けて開発に成功したのである。他方欧米工作機械企業は、そのまでの技術蓄積を生かして独自に開発を行ったが、それが結果的に遅れを取ることになった。日本の工作機械での技術開発の特徴は、一つの製品の技術開発過程が次の新製品開発の基礎になっていることである。これを「継続的研究開発モデル」と理論化した。これと好対照をなしているが、東アジア経済の成長モデルである「leapfrogging(カエル飛び)理論」である。後者は最新の先進国技術を導入し、研究開発過程を省略するものであり、一見効率的な技術開発に見えるが、常に外国の技術に依存し、その国独自の技術の形成はできない。以上が、日本の工作機械産業か常に優位性を保持している要因である結論できる。初年度に当たる平成七年度では、製造業の中の工作機械産業の構造転換に焦点を当てることにして、工作機械産業工業会や専門家(名古屋経済大学教授三浦東教授)等に実地調査・ヒアリングを行った。その際に入手した工作機械産業に関する詳細なデータをコンピュータに入力しデータベース化を行っている。さらに、四半期別のデータに基づいて構造変化の要因とその時点を探るために、構造変化をダミ-変数で表し、それの推計を行った。その結果、チャウ・テストによって構造変化の年は1982年となった。また、構造変化は短期的で循環的なものではなく、長期的・構造的であるとの結果が示された。ユニット・テストでも固有根も1となり、望ましい結果が得られた。これらの結果の一部は、平成7年11月の日本政策学会中部地方大会にて「工作機械工業の構造変化」と題して発表した。さらに、平成8年度の理論計量経済学会での発表に向けて、現在準備中である。研究第2年にあたる平成8年度では、まず日本経済の構造転換を金融面から支えてきた財政投融資制度の研究を行った。今日財政改革の面から改革が求められている財投であるが、戦後経済での産業の構造転換や研究開発で果たした役割を明確にし、今後の情報化時代に合致するものへとどう制度改革を行うか分析した。さらに、日本経済の構造転換を製造業の中で、現在圧倒的な競争力を持っている工作機械工業の構造変化を中心に実証分析と、構造転換の要因である戦後の技術開発・技術管理に関して分析した。前者について、工作機械工業生産高を、自動車生産台数、機械生産高、GDP、輸出等の説明変数にとり、Akaie's Information Criterion(AIC)を応用して回帰分析を行い、有意な結果を得た。この論文は理論計量経済学会平成8年度大会で発表した。

後者については、戦後の工作機械産業の技術面から展開過程を分析した。昭和30年代での欧米の技術導入と、それを基礎とするNC化(数値制御)、CNC(コンピュータ数値制御)工作機械への発展過程、つまり欧米技術のキャッチアップからそれを追い越す要因を明らかにした。工作機械の開発競争では、当初遅れてきた日本が上述のNC、およびCNCの開発競争において、コンピュータ企業と戦略的提携を行い、さらに開発する機種のターゲットを汎用機でかつ安価な価格帯に置くという戦略を採用した。一方、欧米企業では、特殊な用途の専用機や高価な機種にターゲットを絞った。その結果、日本は石油ショック後の生産のエレクトロニクス化に対応することができたのである。さらに、今日成長が著しい東アジア製造業の成長と日本のそれとを対比し、前者が「カエル飛び(leapfrogging)型」であり、日本は「雁行(flyiong-geese)型」と結論を得た。つまり、日本の成長要因は、単に欧米の先端技術導入のみでなく、自主技術の開発にあった。日本経済の構造転換に関する本研究では、日本の工作機械産業を例に取り上げ、その構造変化と成長の要因について理論的・実証的に分析した。日本の工作機械産業は当初から高い生産性を保持していなかったが、戦後先進国の技術にチャッチアップする過程で日本独自の技術(“Japanese Technology")が形成された。このプロセスは単に工作機械産業にのみ特有ではなく、製造業全体に当てはまる。本研究では、このプロセスの理論化とその実証を行った。戦後、設計図の購入等により欧米の新技術の導入が行われた。1960年代NC(数値制御)工作機械の開発と、それに続く70年代初頭のPNC(コンピュータ数値制御)工作機械の開発において、ついに欧米にキャッチアップすることができた。この構造変化の時期は、工作機械生産モデルを作成し、それにチャウ・テストを行うことにより、1976年であると特定できた。日本のPNC工作機械開発の要因には、工作機械メーカーとエレクトロニクス産業やコンピュータ・メーカーとの共同開発が挙げられる。それぞれの産業が持つ優位性を有機的に結合することにより、世界に先駆けて開発に成功したのである。他方欧米工作機械企業は、それまでの技術蓄積を生かして独自に開発を行ったが、それが結果的に遅れを取ることになった。日本の工作機械での技術開発の特徴は、一つの製品の技術開発過程が次の新製品開発の基礎になっていることである。これを「継続的研究開発モデル」と理論化した。これと好対照をなしているのが、東アジア経済の成長モデルである。「leapfrogging(カエル飛び)理論」である。後者は最新の先進国技術を導入し、研究開発過程を省略するものであり、一見効率的な技術開発に見えるが、常に外国の技術に依存し、その国独自の技術の形成は出来ない。以上が、日本の工作機械産業が常に優位性を保持している要因であると結論できる。