hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
自転車エルゴメータを用いたトレーニング・運動処方プログラムのソフト開発とIT活用

本研究の目的は,自転車エルゴメータを用いた間欠的運動の生理的応答に関する基礎的な研究を行い,その成果を,ITに用いることで実践的にまた遠隔的にトレーニングや運動の処方に活用することであった.結果は下記のようにまとめることができる.1)自転車エルゴメータを用いた60秒間の量大努力運動中における発揮パワーおよび発揮パワーの低下傾向から,critical powerに相当する運動強度の推定が可能となった.2)無酸素性作業閾値に相当する運動強度を,運動と運動の間に休息を挟み運動負荷を上げていく間欠的漸増負荷運動中の心拍数の変動から推定することが可能となった.3)下肢および上肢の主運動であるPedalingおよびCranking運動におけるCritical Powerを決定することできた.4)Critical Powerの概念を自転車エルゴメータを用いた間欠的運動に応用し,運動時間および運動強度を一定にし,休息時間を変化させた間欠的運動において,疲労困憊に至ることなく運動の繰り返しが可能な量大レベルの平均発揮パワー(Intermittent exercise critical power)を決定することができた.これによって,目的に応じた間欠的運動のトレーニング・運動処方のプログラム作成が可能となった.また,作成されたプログラムを実践的なフィールドテストで試行したところ,その有効性が示された.5)これらの研究成果をITを用いて活用することで,研究成果に基づく[測定・評価]⇔[運動処方の作成]⇔[トレーニング・運動の実施]といったマネージメントサイクルが簡便に実施できるシステムの構築が可能となった.本研究の目的は,自転車エルゴメータを用いた間欠的運動の生理的応答に関する基礎的な研究を行い,その成果を,ITに用いることで実践的にまた遠隔的にトレーニングや運動の処方に活用することであった.結果は下記のようにまとめることができる.1)自転車エルゴメータを用いた60秒間の量大努力運動中における発揮パワーおよび発揮パワーの低下傾向から,critical powerに相当する運動強度の推定が可能となった.2)無酸素性作業閾値に相当する運動強度を,運動と運動の間に休息を挟み運動負荷を上げていく間欠的漸増負荷運動中の心拍数の変動から推定することが可能となった.3)下肢および上肢の主運動であるPedalingおよびCranking運動におけるCritical Powerを決定することできた.4)Critical Powerの概念を自転車エルゴメータを用いた間欠的運動に応用し,運動時間および運動強度を一定にし,休息時間を変化させた間欠的運動において,疲労困憊に至ることなく運動の繰り返しが可能な量大レベルの平均発揮パワー(Intermittent exercise critical power)を決定することができた.これによって,目的に応じた間欠的運動のトレーニング・運動処方のプログラム作成が可能となった.また,作成されたプログラムを実践的なフィールドテストで試行したところ,その有効性が示された.5)これらの研究成果をITを用いて活用することで,研究成果に基づく[測定・評価]⇔[運動処方の作成]⇔[トレーニング・運動の実施]といったマネージメントサイクルが簡便に実施できるシステムの構築が可能となった.本年は、自転車エルゴメータを用いて個人の持久的な運動能力を示す無酸素性作業閾値(AT)の推定方法に関する研究を行った。具体的には、ATの理想的な測定条件を多く満たし、一般人でも測定が可能な心拍数を用い、運動と運動の間に休息を挟み運動負荷を上げていく間欠的漸増負荷運動中の心拍数の変動から、ATに相当する運動強度の推定(AT_<HR>)を試みた。そして、AT=最大乳酸定常(Maximal Lactate Steady State :以下Maxlass)の概念を用い、30分間一定負荷自転車駆動テストを行い、乳酸濃度を測定し、また従来の漸増負荷運動の呼気ガス分析からAT測定をおこない、両テストと本テスト(AT簡便決定実験)で推定されたATの妥当性を検討することを目的とした。結果は以下の通りである。1)間欠的漸増負荷実験において、運動中の心拍数の測定を行った結果、全被験者において本実験の休息時間中に心拍数の回復の遅延が見られ、運動強度が増すごとに遅延時間が長くなる傾向にあった。この心拍数の遅延を含めた変動によってAT推定法の検討を試みた。2)低負荷における心拍数のドライブ現象、overshoot現象が起きている負荷および、心拍数にあきらかに異常な変動が起きている負荷を採用しない条件のもと、各負荷における運動終了前10秒間のR-R間隔の平均と、運動終了後5秒間のR-R間隔の平均との差を求めた。その近似式はY=aX+b(a<0)の形となり、切片bの値が本実験におけるATの値(AT_<HR>)であると推定された。3)AT_<HR>を基準として3段階の各負荷レベルを用いMaxLassの決定を行った結果、AT_<HR>レベルの負荷がMaxLassにほぼ相当すると認められた。さらに漸増負荷テストでの各AT、LTとAT_<HR>との相関関係を見た結果、すべてにおいて高い相関を示した。4)AT_<HR>を決定する際、被験者によってはばらつきがみられ決定が困難であった。今回の実験では真のATに限りなく近いことがいえたもののAT_<HR>を決定する精度の低さが課題として残ったと言えよう。

本年度は、Critical power (Pcri)の概念を、自転車エルゴメータを用いた間欠的運動に応用し、理論上、疲労困憊に至ることなく運動の繰り返しが可能な最大レベルの平均発揮パワーとしての間欠的運動疲労性閾値を決定し、理論上、疲労困憊に至ることのない休息時間を推定する。さらに3段階の運動強度を設定し、それぞれの運動強度において推定された休息時間を実際に用いて間欠的運動を行う。その時の生理的データより推定された休息時間の妥当性を検証し、間欠的なトレーニングを行う際の運動強度と休息時間の組合せを簡便的に決定するための指標とすることを目的とした。以下、結果を求める。1)間欠的運動における最大仕事量と最大持続時間との間には、高い正の相関関係がみられ、その回帰式は著しく直線関係にあることが判明した。このことからPcriの概念が間欠的運動へ応用可能であることが示唆された。2)運動強度115%Pcriおよび130Pcriにおいて、間欠的運動疲労性閾値より推定した疲労困憊に至ることなく、運動の繰り返しが可能な休息時間は、心拍数や血中乳酸濃度などの生理的パラメータからみて妥当であると示唆された。3)運動強度145%Pcriにおいては、運動強度が高いため、血中乳酸の酸化的除去や、無酸素性エネルギーの再合成に、より長い休息時間が必要となるため、間欠的運動疲労性閾値から推定された運動の繰り返しが可能な休息時間では不十分であることが判明した。4)よって、運動強度115%Pcriおよび130%Pcriの場合、間欠的運動疲労性閾値から推定された繰り返し可能な至適休息時間は、平均18秒と27秒となった。つまり、30秒運動で運動強度115%Pcriおよび130%Pcriに設定した場合、至適休息時間は18秒と27秒となる。本研究の目的は、簡単に測定が可能であり無酸素性作業閾値(AT)と高い相関をもつCritical power(Pcri)レベルの運動強度において、自転車エルゴメータでの間欠的運動における運動時間と休息時間のどのような組み合わせが、持久力向上に効果的であるか検討を行うことである。結果は以下の通りである。1)Critical Powerテストから100%Pcri負荷を求め、連続的運動・間欠的運動に用いた。2)最大酸素摂取量(VO_2max)テストにおいて酸素摂取量(VO_2)及び心拍数(HR)の分析からVO_2maxと最高HR(HRmax)の決定を行った。決定されたVO_2maxとHRmaxを用い、連続的運動・間欠的運動の各運動の比較を行った。3)100%Pcri負荷を用いた連続的運動において、VO_2、HR及び血中乳酸濃度(BLa)の測定を行った。その結果、BLa、VO_2及びHRにおいて有意に増加した。これらはAT=最大乳酸定常の概念より100%Pcri負荷がAT以上の負荷であることが示唆された。4)100%Pcri負荷による間欠的運動において、VO_2、HR及びBLaの測定を行った。その結果、BLaはすべての運動において定常状態を示した。VO_2においては60秒運動+10秒休息の間欠的運動(E_<60・R10>)や120秒運動+20秒休息の間欠的運動(E_<120・R20>)が連続的運動と近い傾向であった。またE_<60・R10>やE_<60・R20
動物組織リゾホスホリパーゼアイソザイムのcDNAクローニングと分化による調節

我々は、ラット肝臓から種々のカラムを使用し、低分子型である25KのリゾホスホリパーゼIとII、および高分子型である60Kのリゾホスホリパーゼ/トランスアシラーゼ(リゾホスホリパーゼIII)を精製し、均一な標品を得た。さらに抗体を作成し、リゾホスホリパーゼI、IIおよびIIIのcDNAを得た。リゾホスホリパーゼIとIIは65%の相同性を示した。ともにセリンエステラーゼに特徴的なGXSXG配列を含んでいた。今回、リゾホスホリパーゼIIのアミノ酸変異酵素を作成しその酵素活性を測定した。Gly-120、Ser-122およびGly-124とも酵素活性に重要であり、活性中心はGXSXGであることが推測された。また、Ser-122、ASp-176およびHis-210によりcatalytic triadが形成されることも推測された。高分子型である60Kのリゾホスホリパーゼ/トランスアシラーゼは1位にアシル基を有するリゾホスファチジルコリンのみでなく、2位にアシル基を有するリゾホスファチジルコリンも基質とし、2位のアラキドン酸を1位にアシル基転移し、1、2-ジアラキドノイルホスファチジルコリンを生成することが確認された。ホスファチジルコリンの1位のアラキドン酸はオピオイド受容体のリガンドであるアナンダミド作成に重要である事が報告されており、本酵素の重要性が再認識されるようみなってきた。また、高分子型である60Kのリゾホスホリパーゼ/トランスアシラーゼのN末端側は酵素活性を有すると考えられ、大腸菌のアスパラギナーゼIと相同性を示し、次いてロイシンジパ-よう配列、そしてC末端側には2つのankyrin repeat構造を有していた。このことは60Kのリゾホスホリパーゼ/トランスアシラーゼが結合蛋白質を有しているとを示唆するが、結合蛋白質の精製が困難であったため、現在YeastのYwo-hybrid systemを用いてスクリーニング中である。リゾホスホリパーゼは、25K前後の低分子型と、60K前後の高分子型に分類されている。我々は、ラット肝臓から種々のカラムを使用し、低分子型である約25KのリゾホスホリパーゼIとII、および高分子型である60Kのリゾホスホリパーゼ/トランスアシラーゼ(リゾホスホリパーゼ/TA)を精製し、均一な標品を得た。精製の過程において、それら酵素の活性阻害因子としてホスファチジン酸を、また、リゾホスホリパーゼ/TAには活性化蛋白質が存在することを見出した。抗体を作成しリゾホスホリパーゼI,IIおよびリゾホスホリパーゼ/TAのcDNAクローニングを行ない、精製した酵素より決定したアミノ酸の部分配列を含むクローンを得、発現実験によりリゾホスホリパーゼであることを確認した。リゾホスホリパーゼIおよびIIは66%の相同性を示し、それぞれの推定アミノ酸配列の中には、セリンエステラーゼに特徴的なGXSXG配列を含んでいた。さらに、リゾホスホリパーゼIはDMSO刺激によりHL60細胞が好中球に分化するさい誘導されることを確認した。リゾホスホリパーゼ/TAのN末端側は、酵素活性を有すると考えられ、大腸菌のアスパラギナーゼIと相同性を示し、C末端側は2つのAnkyrin repeat構造を有し、これら構造の間には、ロイシンジパ-よう配列を認めた。このAnkyrin repeat構造はIk-Brelated proteinおよびmouse notch3等の分化に重要と考えられている蛋白質に認められるAnkyrin repeat構造と高い相同性が認められた。我々は、リゾホスホリパーゼ/TAには活性化蛋白質が存在することを見出しており、この活性化蛋白質がAnkyrin repeat構造に結合し、リゾホスホリパーゼ活性を促進していると推測し、現在この活性化蛋白質をクローニング中である。

また、高分子型である60Kのリゾホスホリパーゼ/トランスアシラーゼのN末端側は酵素活性を有すると考えられ、大腸菌のアスパラギナーゼIと相同性を示し、次いてロイシンジパ-よう配列、そしてC末端側には2つのankyrin repeat構造を有していた。このことは60Kのリゾホスホリパーゼ/トランスアシラーゼが結合蛋白質を有しているとを示唆するが、結合蛋白質の精製が困難であったため、現在YeastのYwo-hybrid systemを用いてスクリーニング中である。
合理的選択理論による意図的社会変動の分析

意図的社会変動のいくつかの事例をゲーム理論的モデルによって分析し、意図的社会変動の成功・失敗のメカニズムを探求した。分析結果として、次のことが明らかになった。意図的社会変動は変革主体の手段実施(制度の導入)によって作動するが、実施された手段(導入された制度)によっては意図的社会変動の社会的結果が複数生じる場合がある。これら複数の社会的結果の一方が成功で他方が失敗である場合、たとえ変革主体が合理的行為者であっても、意図的社会変動が失敗する可能性は常に存在する。なぜなら変革主体は意図的社会変動が失敗する可能性を事前に知っていても、成功するか失敗するかは事前に予測できないからである。ここに意図的社会変動が失敗する一つの理由がある。さらに、上の分析を進めるにつれ、行為者間の信頼関係が意図的社会変動の結果に大きく影響することが明らかになっていた。しかもその関係は、行為者間で信頼関係が強ければ意図的社会変動は成功する、というような単純なものではない。そこで迂回的になるが、信頼そのものを分析する理論的モデルを構築し、さらにそのモデルに社会ネットワークの効果を導入したモデルも構築した。これらのモデルの分析結果から次のことが明らかになった。社会的ネットワークが存在しないと、信頼者は被新来社が信頼を裏切る可能性に常に晒される。しかし信頼者と被信頼者が社会的ネットワークに埋め込まれている場合、被信頼者が将来を十分に重視するならば、信頼者は被信頼者が確実に信頼に答えてくれると予想し信頼を置くことができるこの知見は、社会的ネットワークの存在が意図的社会変動の成否に大きな影響を持ちうることを示唆する。今年度は、意図的社会変動のいくつかの事例をゲーム理論的モデルによって分析し、意図的社会変動の成功・失敗のメカニズムを探究した。この知見をまとめたものを学位論文『意図的社会変動の合理的選択理論』として東北大学大学院文学研究科に提出し、平成9年2月に博士(文学)の学位を取得した。さらに、上の分析を進めるにつれ、行為者間の信頼関係が意図的社会変動の結果に大きく影響することが明らかになってきた。そこで迂回的になるが、信頼そのものを分析するゲーム理論的モデルを構築し、平成8年11月の日本社会学大会(琉球大学)で「信頼と社会的ネットワーク」という題目で発表した。平成9年度はこのテーマをさらに深く掘り下げて、信頼と意図的社会変動の関係を分析する予定である。

ここに意図的社会変動が失敗する一つの理由がある。さらに、上の分析を進めるにつれ、行為者間の信頼関係が意図的社会変動の結果に大きく影響することが明らかになってきた。しかもその関係は、行為者間で信頼関係が強ければ意図的社会変動は成功する、というような単純なものではない。そこで迂回的になるが、信頼そのものを分析するゲーム理論的モデルを構築し、さらにそのモデルに社会ネットワークの効果を導入したモデルも構築した。これらのモデルの分析結果から次のことが明らかになった。社会的ネットワークが存在しないと、信頼者は被信頼者が信頼を裏切る可能性に常に晒される。しかし信頼者と被信頼者が社会的ネットワークに埋め込まれている場合、被信頼者が将来を十分に重視するならば、信頼者は被信頼者が確実に信頼に応えてくれると予想し信頼を置くことができる。この知見は、社会的ネットワークの存在が意図的社会変動の成否に大きな影響を持ちうることを示唆する。
肝細胞内情報伝達機構に対する慢性エタノール投与の影響

ラット分離肝細胞を用い,Phospholipase C(PLC)作動性肝細胞内情報伝達機構における慢性エタノール投与の影響を検討した.エタノール(EtOH)によるPLC活性化(細胞内Ca^<2+>([Ca^<2+>]c)上昇,イノシートール三リン酸(IP3)産生)は一過性であり,コントロールラット(コ群),慢性エタノール投与ラット(エ群)の両群間には差はみられなかったが,エ群において持続した.vasopressinによるIP3産生には両群間に差はみられなかったが,[Ca^<2+>]c上昇はコ群に比較してエ群において明らかに増強された.透過性肝細胞を用いた実験においてIP3添加による一過性のCa^<2+>放出はエ群において明らかに増強され,さらにその反応が持続したことより,慢性エタノール投与により小胞体のIP3受容体の感受性が亢進し,ATP依存性Ca^<2+>ポンプ活性が低下することが示唆された.また,vasopressinによるPLC活性化は両群ともにprotein kinase C賦活剤のphorbol ester(TPA)前処置により抑制され,cAMP依存性protein kinase A賦活剤のcAMP-analog(cpt-cAMP)前処置により抑制されたが,その程度はエ群において明らかに低下した.さらにEtOHによるvasopressinのPLC活性化に対する抑制作用もコ群に比較してエ群において低下し,受容体作動性PLC活性において,慢性エタノール投与によりETOH,protein kinaseに対する耐性が生じることが明らかとなった.このように,慢性エタノール投与により,PLC作動性肝細胞内情報伝達機構,クロストークに変化が生じ,種々の細胞機能の発現に影響を及ぼすものと考えられる.ラット分離肝細胞を用い,Phospholipase C(PLC)作動性肝細胞内情報伝達機構における慢性エタノール投与の影響を検討した.エタノール(EtOH)によるPLC活性化(細胞内Ca^<2+>([Ca^<2+>]c)上昇,イノシートール三リン酸(IP3)産生)は一過性であり,コントロールラット(コ群),慢性エタノール投与ラット(エ群)の両群間には差はみられなかったが,エ群において持続した.vasopressinによるIP3産生には両群間に差はみられなかったが,[Ca^<2+>]c上昇はコ群に比較してエ群において明らかに増強された.透過性肝細胞を用いた実験においてIP3添加による一過性のCa^<2+>放出はエ群において明らかに増強され,さらにその反応が持続したことより,慢性エタノール投与により小胞体のIP3受容体の感受性が亢進し,ATP依存性Ca^<2+>ポンプ活性が低下することが示唆された.また,vasopressinによるPLC活性化は両群ともにprotein kinase C賦活剤のphorbol ester(TPA)前処置により抑制され,cAMP依存性protein kinase A賦活剤のcAMP-analog(cpt-cAMP)前処置により抑制されたが,その程度はエ群において明らかに低下した.さらにEtOHによるvasopressinのPLC活性化に対する抑制作用もコ群に比較してエ群において低下し,受容体作動性PLC活性において,慢性エタノール投与によりETOH,protein kinaseに対する耐性が生じることが明らかとなった.このように,慢性エタノール投与により,PLC作動性肝細胞内情報伝達機構,クロストークに変化が生じ,種々の細胞機能の発現に影響を及ぼすものと考えられる.Indo-1で負荷した肝細胞においてEtOHによる細胞内Ca^<2+>の上昇は両群ともに一過性であり、その初期速度、最高Ca^<2+>濃度には差はみられなかったが、Ca^<2+>濃度の減少はエタノールラットにおいて有意に緩徐であった。同様にEtOH(300mM)によるIP_3の産生も両群ともに一過性であり、刺激30秒後に最高値を示し両群間に差はみられなかったが、その減少速度はエタノールラットにおいて明らかに緩やかであった。つまり、EtOHによるPLC活性化は慢性エタノール投与により影響を受けないが、PLC活性はより持続することが示唆された。PKC賦活剤であるTPA(100nM)で前処置すると、EtOH刺激による細胞内Ca^<2+>の上昇、IP_3の産生はコントロールラットではほぼ完全に抑制されたが、エタノール投与ラットでは部分的に抑制されるにすぎなかった。一方、CPT-_cAMP(2μM)でPKAを刺激すると、EtOHによる細胞内Ca^<2+>の上昇は明らかに増強され、その程度には両群間に差はみられなかった。これらの結果より、EtOHによるPLC活性化に対して慢性エタノール投与ラットではPKCに対する感受性は低下し、耐性を生じるが、PKAに対する感受性は影響されないものと考えられる。vasopressin刺激による細胞内Ca^<2+>の上昇はコントロールラットに比較して慢性エタノールラットにおいて明らかに増強され、濃度依存曲線は左方に変移した。またEtOH(10-300mM)前処置による抑制効果はエタノールラットにおいて明らかに減弱していた。またvasopressinによるIP_3の産生を経時的に検討すると、1分間までの初期の増加速度には両群間に有意な差は認められなかったが、EtOHによる抑制効果はエタノールラットにおいて減弱していた。

つまり、エタノールラットではvasopressin刺激によるIP_3の産生能には影響を受けないが、細胞内Ca^<2+>の上昇は明らかに増強され、さらにEtOHによる抑制効果が減弱したことは慢性エタノール投与により、細胞内Ca^<2+>貯蔵部位のIP_3受容体の感受性に変化が生じ、EtOHに対して耐性が生じるものと考えられた。平成5年の研究ではvasopressinによるphospholipaseC(PLC)活性化に対するprotein kinaseC(PKC)とcAMP依存性キナーゼであるprotein kinaseA(PKA)の効果について検討した.コントロールラット,慢性エタノール投与ラット両群においてPKC賦活剤のphorbol ester(TPA)前処置により抑制,同阻害剤のH7により軽度増強され,PKA賦活剤のCPT-cAMPにより著明な増強,同阻害剤のRpcAMP[S]では変化はみられなかった.また,エタノール(EtOH)を併用した場合,PKC賦活剤,PKA阻害剤はEtOHの抑制効果を増強し,一方,PKC阻害剤,PKA賦活剤はEtOHの効果を減弱させた.このすべての反応において,エタノールラットではPKC,PKAに対する感受性が低下し,慢性エタノール投与によりprotein kinaseに対して耐性を生じることが明らかとなった.また,ヂギトニン処理により作成した透過性肝細胞において,慢性エタノール投与によりIP_3に添加による小胞体からのCa^<2+>放出は明らかに増強され,前年度の研究で推測したようにIP_3受容体の感受性が亢進していることが明らかとなった.平成6年度の研究では培養肝細胞を用い,単一肝細胞レベルにおけるエタノール(EtOH)(30-300mM),vasopressinによる細胞内Ca^<2+>の変化,つまりCa^<2+>-oscillationを観察し,さらにvasopressinの反応に対するprotein kinaseC(PKC),protein kinaseA(PKA)の影響について検討した。EtOHによる反応はコントロールラット(コ群),慢性エタノール投与ラット(エ群)両群において一過性のCa^<2+>-スパイクを呈し,初期速度には差はみられないが,エ群においてCa^<2+>-濃度の減少速度は緩やかであり,慢性エタノール投与により小胞体におけるATP依存性Ca^<2+>-ポンプ(Ca^<2+>-ATPase)活性の低下が示唆された。vasopressin(0.1-1.0nM)によるCa^<2+>-oscillationはコ群と比較してエ群では棘波型より持続型が有意に多かったが,細胞内Ca^<2+>上昇の初期速度,最高Ca^<2+>濃度には差はみられなかった。また,vasopressinによる反応は平成5年度の報告で明らかにしたように浮遊肝細胞と同様に,両群においてPKC賦活剤のphorbol ester前処置で抑制され,PKA賦活剤のcAMP-nanlogで増強されたが,その程度はエ群において明らかに減弱し,エタノール投与により耐性を生じるものと考えられた。
魚類の腎臓における尿生成とその調節

淡水魚(コイ・キンギョ)を中心として,その腎臓の詳細な組織的検査,遊泳状態の魚から,様々な臨床検査の方法,電気生理学的手法,極微変化の計測手法(腎血液流量やカテコラミンの局所変化の把握など)を使って,魚の循環・排泄系の動的な機能変化の様相,および,その調節に係わっている因子を様々な方面から同時的に調査した。魚類腎臓におけるネフロンの分布は一様ではなく,部位によって数やサイズに偏りがある事,また,塩分等の環境条件変化に伴う腎組織変化は前方から生じることが判った。また,各ネフロンへの血液流入量(分布)は一様ではなく,環境条件の変化は腎臓各部への血液の流量を微妙に変動させていた事から,腎臓におけるこれらの局所的な変化が,全体的な尿生成量などに影響しているものと推察された。魚類の腎臓における尿量の調節は,主に,糸球体濾過量(GFR)を変化させることによって行われている。このGFRの変化には,腎血液流量と腎動脈血圧が大きく貢献しており,その調節には血液中のカテコールアミン,アンギオテンシンII,プロスタグランジンE_2などのホルモン濃度の変化が大きく貢献している事が判った。一方,神経遮断剤を用いた実験から,魚においても腎機能調節には神経系が関与しているが,その役割はそれほど大きくないことが推察された。加えて,環境変動に伴う腎機能変化は,初期には腎臓各部での局所的な腎血液流量や腎動脈血圧等の変化が直接影響しており,この様な変化は心機能等の大循環系に変化がなくても生じる事が示唆された。なお,この腎臓の局所域における腎血液流量や動脈血圧の変化には,腎臓内カテコールアミン濃度の局所変化が大きく影響しているものと推察された。供試魚として,コイとキンギョを用いた。腎臓の連続切片を作成するとともに,希釈塩酸により腎髄質を適度に溶解した後,個別のネフロンを取り出して,ネフロンの分布と形態を調べた。その結果,(i)腎小体は腎臓内に均一分布しているのではなく,腎臓の表面近くおよび特定箇所に高い密度で存在していること,(ii)ネフロンを構成している尿細管の管長は,一般には,前方に位置するものほど短くなる傾向を示すが,個々のネフロンで管長にはかなりの差のあることが判った。遊泳状態のコイおよびキンギョを対象として,膀胱内カニュレーション法により採尿を行い,環境条件(溶存酸素濃度および塩分濃度)を変えて,尿量の変化を追跡するとともに,同様の環境条件(ストレス)を負荷した固体を径時的に取り上げて腎臓のネフロン各部のサイズや数の測定を行った。なお,コイについては,採尿と同時に,動脈カニューラを介した血圧測定および血液採取,レーザー血流計による腎臓内血流量(相対量)の測定を行った。その結果,ストレス負荷直後には,一時的な血圧の振幅変化が見られるとともに,一旦尿量は減少した後,逆に,増加すること,その際には腎臓中央部の血流量の変化が大きいこと(一時的な減少の後に増大),腎小体・糸球体のサイズはともに一時的に減少するが,変化率は糸球体で大きいこと,輸入動脈の神経末端部付近で血中カテコラミン濃度が僅かに上昇してること等が判った。これらの変化は数分以内で消失し,その後は,ストレスの大きさによって時間経過は異なるものの,一般には尿量の減少につながった。その際には,血圧の低下,腎臓全体への血液供給量の減少などが大きく貢献しているが,ここでは液性の調節が主であることが判った。魚類の腎臓における尿量の調節は,主に糸球体濾過量(GFR)を変化させることにより行われている。

窒息のような激しい条件下では,GFRの変動には腎血液流量(RBF)や腎動脈血圧の変化が大きく貢献しており,その時には,血液中のカテコラミン,アンギオテンシンII,プロスタグランジンE_2などのホルモン濃度の変化が大きく貢献している。この事象については,コイのみでなく,海産魚であるヒラメにおいてもほぼ同様であることが判った。しかし,通常状態では,血液の変化にかかわらずRBFやGFRを一定に保つように調節されていることがほ乳類では認められており,この調節には腎臓の自動調節能,神経性調節も重要な役割を担っていると考えられる。そこで,供試魚としてコイを用い,腎機能調節に果たす神経の働きを捉えるため,神経遮断剤の投与試験を行った。すなわち,心臓の左右に心拍数導出用電極,背大動脈内に血圧測定用カニューラ,膀胱に採尿用チューブを取り付けたコイに,神経遮断剤としてアトロピン,アテノロール,プロプラノロール,フェントラミン,プラゾシンを、餌と共に経口投与あるいは腹腔内に薬剤注入用チューブを通して投与し,心拍数,血圧,尿量の変化を調べた。アトロピンの投与により,心拍数の増加,血圧の上昇,尿量の僅かな増加が認められた。アテノロールやプロプラノロールでは,心拍数は僅かに減少し,血圧も低下した。尿量は減少する傾向を示した。フェントラミンでは,心拍数は増加したが、血圧は殆ど変化せず,尿量は僅かに増加する傾向を示した。プラゾシンでは,心拍数は増加したが,血圧は低下し,尿量も僅かに減少する傾向にあった。以上の結果は、魚においても,腎機能調節に神経系が貢献しているが,その役割はそれほど大きくない事を暗示している。遊泳状態のコイから,経時的に採尿および採血・血圧記録を行い,環境変化に伴う尿性状や循環関連指標の変化を追跡した。魚に負荷する環境条件は,溶存酸素濃度の低下,絶食,高水温および飼育密度の上昇とした。一部個体では,脳表面および腎臓表面・内部にレーザー血流プローブを取り付け,部位毎の血流量変化を調べた。また,同様の環境を負荷した個体を経時的に取り上げ,脳および腎臓のモノアミン含量の測定に供した。溶存酸素の著しい低下により,腎全体の血液流量は減少し,糸球体濾過量,尿量も著しく減少した。しかし,局所的には血流量の大きな変化が認められない部位もあり,その部位では酸素濃度が他所に比べて高いこと,血球の量および体積の増加により有効血漿流量は減少していることが判った。絶食では,腎全体で血流量の減少がみられ,腎各部の差も減少した。高水温では,腎全体の血流量は増加したが,腎周辺部での変化が大きかった。飼育密度の上昇は,一部の魚にストレスを引き起こし,当該個体の腎機能は低下した。脳内モノアミンでは,環境条件の変化に伴い,3,4-ジヒドロキシフェニル酪酸(DOPAC),ドーパミン(DA),ノルエピネフリン(NE),セロトニン(5-HT),5-ヒドロキシインドール-3-酢酸(5-HIAA)に有意な変化が認められた。すなわち,溶存酸素の低下はDAおよび5-HT濃度の低下を,絶食はDOと5-HTの低下を,高水温はDOPACの上昇と5-HIAAの低下を,飼育密度の上昇はDAの上昇と5-HT濃度の低下を引き起こした。これらの変化は,脳内の終脳および視床下部の部位で大きかった。腎臓内では,一部のモノアミンは異なった変化を示したが,基本的には類似した変動パターンを示すことが多かった。加えて,エピネフリン(E)の変化がこれに加わったが,その値は絶食を除く他のストレス時には有意に上昇した。現在,各モノアミンの変動パターンと腎機能変化の関連について検討中である。
維管束系形成の分子機構

1.シロイヌナズナ突然変異体を用いた解析:シロイヌナズナ葉脈パターン変異体van1-van7の解析を行い、これらの変異体はいずれも前形成層の形成過程での変異であること、維管束の全体的なパターンよりも連続性の方が脆弱である、ことを明らかにした。この結果は、パターン形成に連続性が求められるキャナライゼーション仮説からは説明が困難であり、パターンの断片化が容易に生じ得る反応拡散プレパターン仮説を支持するものと考えられた。2.ニンジン不定胚形成系における維管束形成関連ホメオボックス遺伝子の解析:ニンジン胚形成過程で発現する6種のHD-Zip型ホメオボックス遺伝子の解析の結果、胚形成後期においてCHB6は前形成層、CHB1-CHB5は異なる維管束細胞に発現することが明らかになり、このクラスのホメオボックス遺伝子の維管束形成への関与が示唆された。3.ヒャクニチソウ葉肉細胞からの管状要素分化系を用いた前形成層分化と分化決定の解析:(1)ヒャクニチソウin vitro管状要素分化系において、多様な維管束細胞の存在を明らかにした。(2)シート培養法・ビーズ培養法を確立し、この培養法を用いて管状要素分化誘導・促進因子を部分精製した。この分子は高分子量のアラビノガラクタンプロテインで、これをザイロジェンと命名した。3)ブラシノステロイドを定量した結果、細胞は、ブラシノステロイド合成酵素群の協調的な転写活性のup-regulationにより、ステージ3直前に多量のブラシノステロイドを蓄積することが明らかになった。また、ブラシノステロイドのうち、活性型ブラシノステロイドであるカスタステロンが積極的に細胞外に分泌されることが示され、細胞外でのシグナル受容の可能性が示唆された。(4)ファージディスプレーサブトラクション法による抗体産生を試み、維管束細胞を特異的に認識する3種の抗体の獲得に成功した。1.シロイヌナズナ突然変異体を用いた解析:これまでに単離した維管束パターンの変異体のうち、van3、van5、van7についてマッピングを行い、それぞれ、第5染色体の上部、第1染色体の上部、第1染色体の上部にマップされた。またvan7の表現形について詳細に解析し、この変異がオーキシンの輸送阻害による可能性が示唆された。2.ヒャクニチソウ葉肉細胞からの管状要素分化系を用いた前形成層分化と分化決定の解析:(1)ヒャクニチソウの根端からmRNAを単離し、これを鋳型としてRTPCRによりホメオボックス遺伝子を9種(ZEHBl-ZEHB9)得た。これらの中から、in situ hybridizationにより維管束特異的な発現を示す遺伝子をスクリーニングした。その結果、ZEHB3と名付けたHD-Zipタイプのホメオボックス遺伝子が未成熟な師部で発現することが明らかになった。(2)ブラシノステロイドによる管状要素前駆細胞から管状要素への分化決定機構の解析のために、内生ブラシノステロイドをHPLCで分画した後、GC-MSで計測した。その結果、ブラシノステロイドが葉肉細胞からの維管束細胞分化過程で合成されており、分化過程の細胞はテイファステロール、デオキソカスタステロンを持っていることが明らかになった。(3)様々な維管束細胞のマーカーを探す目的で、分化途中の細胞の細胞壁を抗原として用いたファージディスプレーによる抗体産生を試み、維管束細胞を特異的に認識する抗体の獲得に成功した。1.シロイヌナズナ突然変異体を用いた解析:これまでに単離した維管束パターン変異体7種、すべてのマッピングを終了した。

このうち、van3について詳細に解析した。前形成層特異的に発現するAthb8遺伝子プロモーターとGUSの融合遺伝子を用いた解析から、van3の変異は個別の維管束細胞分化の異常ではなく、前形成層のパターン形成異常であることが明らかになった。2.ヒャクニチソウ葉肉細胞からの管状要素分化系を用いた前形成層分化と分化決定の解析:(1)管状要素分化誘導・促進における細胞相互作用を明らかにするためのバイオアッセイ系として、アガロースの小滴の中に細胞を埋め込む"ビーズ法"を確立した。(2)ブラシノステロイドを定量した結果、細胞は二次細胞壁合成(ステージ3)直前に多量のブラシノステロイドを蓄積するようになることが明らかになった。蓄積されるブラシノステロイドはデオキソティファステロール、デオキソカスタステロンが圧倒的に多く、その他、ティファステロール、カスタステロンの合成が見られた。細胞外にも、多量のブラシノステロイドが分泌され、その組成が細胞内と異なることが明らかになった。(3)昨年度単離した抗体のうち、CN8と名づけた抗体は、管状要素分化誘導条件でのみ発現する細胞壁抗原を認識した。この抗体を用いた解析から、管状要素の細胞壁成分が極性を持って分布していること、この分布には隣接した細胞間の相互作用が必要ないこと、そして単細胞においても明確な上下の違いがあることが明らかになった。1.シロイヌナズナ突然変異体を用いた解析:これまでに単離した維管束パターン変異体6種に、Athb8遺伝子プロモーターとGUSの融合遺伝子を導入した結果、いずれの変異も前形成層形成過程での変異であることが明らかになった。2.ヒャクニチソウ葉肉細胞からの管状要素分化系を用いた前形成層分化と分化決定の解析:(1)昨年開発したバイオアッセイ系"ビーズ法"を用いて、管状要素分化誘導・促進因子を探索したところ、培地中に分泌される100kD以上の高分子アラビノガラクタンプロテインがその候補として見いだされ、これをザイロジェンと命名した。(2)ステージ3に先立って合成されるブラシノステロイドの遺伝子レベルでの制御を知るために、ヒャクニチソウから6種のブラシノステロイド合成酵素遺伝子、ZESTE1,ZEDIM,ZEDWPF4,ZECPD1,ZECPD2,ZEDWARFを単離した。これらのmRNAの分化過程での蓄積を調べたところ、ZESTE1,ZEDIM,ZEDWPF4,ZECPD1のmRNAはいずれも、ステージ3に先立って急激に増加することが分かり、ブラシノステロイド合成系の協調的な遺伝子発現促進があることが明らかになった。このうち、ZEDWPF4とZECPD1は分化誘導条件で顕著にその発現が促進され、この2つのP450酵素遺伝子の発現制御がブラシノステロイド合成制御の重要なステップとなっていることが示唆された。(3)昨年度単離した抗体CN8に加え、ファージディスプレイサブトラクション法を用いて、新たに分化特異的抗体を2種単離した。
高精度衛星測位による移動体位置検出の精度評価に関する研究

衛星測位の一種であるRTK(Real-time Kinematic)測位は誤差が約20mmと高精度であるが、衛星電波受信中断によって精度が大きく劣化する。高精度測位に復帰するまでにはタイムラグ(初期化時間)があり、移動時には電波遮蔽環境が変化するため連続して高精度に測位することが難しい。そこで本研究では初期化時間推定手法と移動時の測位精度変化を予測する手法を構築し、RTK測位の利用可能性を事前にシミュレーションするシステムを開発した。GPSによる測位手法のうち、RTK(Real-time Kinematic)測位は測位精度が20mmと高精度であるが、衛星電波受信中断によって精度が劣化し高精度測位に復帰するにはタイムラグ(初期化時間)があることが実用上最大の課題となっている。そこで初期化時間の定量的推定方法を次の手順で構築した。(1)RTK測位の初期化時間決定要因の検討:初期化時間は受信衛星数と衛星配置の良否を示すDOP(Dilution of Precision)値によって左右されることが報告されているが、定量的な評価には至っていない。そこで、静止状態での基礎的な測位実験を行って初期化時間と受信衛星数、DOP値との関係を検証した。その結果、DOP値との相関はDOP値が小さい範囲では低いが、受信衛星数との相関は高いことが判明した。(2)RTK測位による移動体の初期化時間に関する測位実験:移動体の速度や衛星電波受信中断の条件を種々与える実験を行うことによって、初期化時間がどのように変動するかを実証的に検証した結果、受信機の機種によっては速度によって大きくばらつくことが判明した。(3)GPS/GLONASS併用受信機(GNSS受信機)による移動体の初期化時間に関する測位実験:GLONASSはロシアの衛星測位システムである。(2)と同様の実験をGPS/GLONASS併用の場合とGPS単独の場合で実施し、初期化時間の差を比較した結果、静止状態ではGPS/GLONASS併用受信機の方が早く初期化するが、移動状態では両受信機ともほぼ同じという結果になった。(4)初期化時間の定量的推定方法の構築:以上の実験結果を踏まえて、受信衛星数と速度及びGLONASS併用の有無を用いて初期化時間を予測する関係式を求めた。GPSによるRTK(Real-time Kinematic)測位は高精度(精度:20mm)であるが、衛星電波受信中断によって精度が大きく劣化する。高精度測位に復帰するにはタイムラグ(初期化時間)があることが、RTK測位導入を妨げる最大の課題となっている。そこで本研究では初期化時間推定手法と街路での移動時の測位精度変化を予測する手法を構築し、RTK測位の利用可能性を事前にシミュレーションできるシステムを開発した。(1)初期化時間とDOP値の相関の検証RTK測位の初期化時間決定要因の一つとして、衛星配置の良否を示すDOP(Dilution of Precision)値による影響を実験により検討した。その結果、初期化時間とDOP値との相関はDOP値が小さい範囲(衛星配置が良好)では低いが、DOP値が大きい値をとる場合(衛星配置が不良)には初期化時間が増大することが明らかとなった。(2)車両走行時の測位精度変化予測シミュレーションシステムの構築平成20年度に構築した初期化時間予測式に(1)で求めたDOP値の項を追加して、モデル街路での走行測位精度変化予測シミュレーションシステムを構築し、実際の走行測位結果と比較して検証を行った。モデル街路の形状は3次元レーザースキャナーで計測した点群データを用いた3次元モデルとし、任意時刻の車両位置と衛星位置情報を街路3次元モデルに投影して衛星の可視性を判断して受信/非受信をシミュレーションするシステムを構築した。本システムでは走行時における受信衛星数、DOP値を連続的に予測し、初期化過程を含めた精度の変化を予測する。本システムによるシミュレーション結果を実際の走行測位における精度変化データと比較して検証を行い、十分な予測精度を有することを確認した。(3)準天頂衛星システムによる初期化時間短縮効果の推定準天頂衛星システムについて文献を調査し計画されている衛星軌道を把握した。衛星軌道情報を走行測位シミュレーションモデルに入力して初期化時間を評価し、「GPS単独」、「GPS+準天頂衛星」について比較した。衛星測位の一種であるRTK(Real-time Kinematic)測位は高精度(精度:20mm)であるが、衛星電波受信中断によって精度が大きく劣化する。高精度測位に復帰するまでにはタイムラグ(初期化時間)があり、移動時には電波遮蔽環境が変化するため連続して高精度に測位すること難しい。そこで本研究では初期化時間推定手法と移動時の測位精度変化を予測する手法を構築し、RTK測位の利用可能性を事前にシミュレーションできるシステムを開発した。(1)初期化時間推定方法の確立RTK測位の初期化時間決定要因として受信衛星数、DOP値、GLONASS衛星併用を検討した。

なお、DOP(Dilution of Precision)とは衛星の幾何的配置の良否を示す指標である。各種実験による検証の結果、初期化時間は受信衛星数が多いほど短くなり、同じ衛星数であればDOP値が小さいほど短くなくなること。GLONASS衛星もGPS衛星と同等の機能を果たすことを確認した。これらの検討結果を踏まえて初期化時間推定式の最終的な導出を行った(2)車両走行時の測位精度変化予測シミュレーション手法の確立モデル街路での走行測位精度変化予測シミュレーションシステムを構築し、実際の走行測位結果と比較して検証を行った。本システムは、モデル街路の形状は地上型3次元レーザースキャナーで計測した点群データを用いた3次元形状モデルとし、任意時刻の実験車両位置と衛星位置情報を街路3次元モデルに投影して衛星の可視性を判断して受信/非受信をシミュレーションするシステムである。本年度は走行時における受信衛星数、DOP値を連続的に予測して初期化時間を推定する式を導入し、シミュレーションの精度を高めた。(3)準天頂衛星システムによる初期化時間短縮効果の推定準天頂衛星の衛星軌道情報を走行時の測位精度変化シミュレーションモデルに入力して、「GPS単独」、「GPS+準天頂衛星」について比較した。
高次元代数多様体の変形に関する研究、特に3次元弱Fano多様体について

平成18年度は16年度、17年度に行った非特異3次元弱化Fano多様体の研究をまとめ、その分類に関する論文1をほぼ完成させた。Fano多様体でない弱Fano多様体のうちFano多様体へ変形するものを弱化Fano多様体と呼ぶ。弱化Fano多様体の分類を行う上で次の2つの特徴に着目した。(1)多重反標準射が原始的である場合、弱化Fano多様体からの基本的な写像を考えることができる。(2)変形後に得られる3次元Fano多様体のnef錘が対称性を持つ。(1)の基本的な写像で収縮する曲線は標準因子と交点数が負である。以前はこの基本的な写像を研究することを中心に分類を行っていた。これはピカール数が2のときの弱化Fano多様体の分類に関する研究で用いた手法の拡張である。(2)の対称性は変形後のFano多様体の性質を弱化Fano多様体がどの程度持つのか、原子的端収縮写像についての情報を我々に与えてくれる。本年度はこのnef錘が持つ対称性に着目することで、大幅に分類方法が簡単になった。特に変形後のFano多様体からの原子的端収縮写像で非特異曲線を中心としたBlow-upが存在する場合、非特異3次元多様体(主にFano多様体)上の曲線を考える問題に帰着できる。また、この分類方法をまとめる段階で数箇所証明の欠陥を発見したが、これを修正することができた。(1)の基本的な収縮写像については、これが次の3つの可能性しか持ち得ないことがわかった。(i)写像の像は2次元以下である。このとき反標準因子の3乗は12または48。(ii)基本的な写像はE5型の原子的端収縮写像であり、このとき変形後のFano多様体の変形型はただ一つに決まる。(iii)基本的な写像は非特異曲線を中心としたBlow-upを経由する。平成16年度は非特異3次元弱化Fano多様体の分類を研究した。弱化Fano多様体とはFano多様体の一般化である弱Fano多様体のうち、それ自身はFano多様体ではないが、Fano多様体へ変形するものである。非特異3次元弱化Fano多様体は、その多重反標準射を分解することによって得られる原始的双有理crepant収縮射によって特徴付けることができる。この特徴付けを用いることで弱化Fano多様体のnef錘についての情報や変形後の3次元Fano多様体のnef錘にある種の対称性があることがわかる。これらの性質はP.M.H.Wilsonによる研究によって明らかになったCalabi-Yau多様体の性質と類似している点が興味深い。nef錘の対称性から森重文、向井茂による非特異3次元Fano多様体の分類結果を応用することができ、変形後の非特異3次元Fano多様体の端収縮射をみることで非特異3次元弱化Fano多様体の可能性を絞ることができる。そこから得られた情報から弱Fano多様体を端収縮射等を用いて実際に構成していくことでPicard数の低いものは分類できる。またPicard数の高いものについては変形後の形が1次元射影空間とdel Pezzo曲面の直積となっていることがわかっている。このようなFano多様体に変形できる弱化Fano多様体は1次元射影空間と弱del Pezzo曲面の直積に限られることもわかる。このようにして得られた分類結果から弱化Fano多様体の各種データーを求めた。また分類の為の証明がかなり複雑になってしまっているのでその簡略化を試みた。また、弱化Fano多様体の特徴として変形後の3次元Fano多様体のnef錘にある種の対称性があることがわかるのだが、この対称性と端収縮射との関係についてさらに研究を進めた。以前は双有理端収縮射のE5-typeについて対称性があるのかが良くわからなかったのだが本年度の研究でどの型の端収縮射についてもある種の対称性がなりたつことがわかった。端収縮射の対称性から森重文、向井茂による非特異3次元Fano多様体の分類結果を応用することができ、変形後の非特異3次元Fano多様体の端収縮射をみることで非特異3次元弱化Fano多様体の可能性を絞ることができる。さらに弱化Fano多様体がどのような端収縮射を持つのかがわかる上、その多重反標準射の例外因子の個数についても情報が得られる。大抵の場合多重反標準射は原始的となり、しかもその弱化Fano多様体は非特異曲線を中心としたブローアップにより得られるのこともわかるのである。このとき、多重反標準射の例外因子とブローアップの例外因子との関係を調べることで、各々の弱化Fano多様体の構造を絞り込むことができた。現在は、昨年度までに得ていた結果と今回得た結果を合わせ、論文の完成に向けて準備中である。

(2)変形後に得られる3次元Fano多様体のnef錘が対称性を持つ。(1)の基本的な写像で収縮する曲線は標準因子と交点数が負である。以前はこの基本的な写像を研究することを中心に分類を行っていた。これはピカール数が2のときの弱化Fano多様体の分類に関する研究で用いた手法の拡張である。(2)の対称性は変形後のFano多様体の性質を弱化Fano多様体がどの程度持つのか、原子的端収縮写像についての情報を我々に与えてくれる。本年度はこのnef錘が持つ対称性に着目することで、大幅に分類方法が簡単になった。特に変形後のFano多様体からの原子的端収縮写像で非特異曲線を中心としたBlow-upが存在する場合、非特異3次元多様体(主にFano多様体)上の曲線を考える問題に帰着できる。また、この分類方法をまとめる段階で数箇所証明の欠陥を発見したが、これを修正することができた。(1)の基本的な収縮写像については、これが次の3つの可能性しか持ち得ないことがわかった。(i)写像の像は2次元以下である。このとき反標準因子の3乗は12または48。(ii)基本的な写像はE5型の原子的端収縮写像であり、このとき変形後のFano多様体の変形型はただ一つに決まる。(iii)基本的な写像は非特異曲線を中心としたBlow-upを経由する。
アンジオテンシンII受容体シグナルによる眼内血管新生の調節

[目的]脈絡膜血管新生(CNV)は失明の主要原因である加齢黄斑変性の中心病態である。我々はCNV形成へのアンジオテンシンII受容体シグナルの関与についてマウスレーザー誘導CNVモデル、ヒト加齢黄斑変性のCNV標本を用いて検討した。[結果]ヒトCNV検体およびマウス実験的CNVでアンジオテンシンII、AT1-R、AT2-Rは主に血管内皮に局在していた。CNV体積はtelmisartan投与群で有意に抑制されたが、PD123319投与群では有為差はなかった。脈絡膜におけるVEGF、ICAM-1、MCP-1、IL-6の発現および炎症細胞浸潤はtelmisartan投与群でPBS群に比し有意に抑制された。PPAR-・阻害薬の同時投与によってtelmisartanのCNV抑制効果は部分的に阻害され、telmisartanはAT1-Rシグナル阻害、PPAR-・シグナル刺激の両者の作用を介し、CNVの抑制作用を示した。[結論]本研究ではAT1-Rシグナルを介した炎症機序がCNVの形成に促進的に関与することが明らかになり、AT1-Rシグナルの阻害はCNV治療の新たな分子標的をなることが示唆された。網膜血管新生および網膜炎症は失明原因の首座を占める糖尿病網膜症の中心病態である。我々は網膜血管新生、網膜炎症へのアンジオテンシンII受容体シグナルの関与について2種の動物モデルを用いて検討した。(1)マウス虚血網膜症モデル網膜血管新生のモデルである。マウス新生仔を高酸素インキュベーターで飼育後正常大気下に戻すことで、網膜虚血を基盤とし増殖糖尿病網膜症でみられる網膜病理的血管新生が誘導される。我々は本モデルにおける網膜病理的血管新生がアンジオテンシンII1型受容体(AT1-R)拮抗薬telmisartanの投与によって選択的に阻害されること、その細胞・分子メカニズムとしてtelmisartanが血管内皮・白血球間の接着因子であるintercellular adhesion molecule (ICAM)-1を介した網膜血管への白血球接着の抑制することを明らかにした。さらに増殖糖尿病網膜症患者からインフォームドコンセントに基づき硝子体手術中に得られた線維血管組織にもAT1-Rが発現していることも示した。(Invest Ophthalmol VisSci 2005,46(3),1078-1084)(2)マウスendotoxin-induced uveitis (EIU)モデル[目的]脈絡膜血管新生(CNV)は失明の主要原因である加齢黄斑変性の中心病態である。