hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
内分泌撹乱法による昆虫ホルモン情報伝達ネットワークの解明

昆虫では脱皮ホルモン20-hydroxyecdysone (20E)と幼若ホルモン(JH)が脱皮や変態を制御している。本研究では、20Eのみならず、20Eの前駆体であるecdysone (E)が幼虫の発育に必要であり、幼虫脱皮タイミングを制御していることを明らかにした。また、EとJHが相互作用して変態のタイミングを制御していることを明らかにした。脱皮ホルモンの分泌時期と分泌量を操作する方法を確立して、発生プログラムの決定機構を解析した。また、3-オキソステロイド類をEの生合成中間体として特徴づけた。1)内分泌撹乱法によるecdysoneの機能解析昆虫の脱皮ホルモンとして、20-hydroxyecdysone(20E)が特徴づけられているが、前駆体のecdysone(E)については、生理作用は十分に明らかにされていない。これより、Eの生理機能を解析した。Eは前胸腺で生合成された後、末梢組織で生合成酵素Shdによって20Eへと酸化される。そのためShdを前胸腺で異所発現させると、前胸腺内でEから変換された20Eが体内へ放出されると考えられる。そこで、遺伝学的手法を用いて、ショウジョウバエの前胸腺においてShdを異所発現させた。このような幼虫は2齢への脱皮のタイミングが遅れ、全て死亡した。一方でEの摂取により正常なタイミングで脱皮した。また、野生型3齢幼虫ではEの摂取により蛹化のタイミングが早まり体サイズの減少が認められた。一方で、Eと幼若ホルモン類縁体methoprene(Met)を混合して摂取させると、正常なタイミングで蛹化して体サイズの減少は認められなくなった。このような効果は20Eを摂取させた場合には認められなかった。以上より、Eは幼虫の時期には正常なタイミングで発育するために必要であると同時に、変態時には幼若ホルモンと拮抗的に作用して蛹化のタイミングを決定していると考えられる。これより、E特異的な作用を解明すると同時に、エクジステロイドと幼若ホルモンの相互作用の解明への手がかりが得られた。2)内分泌撹乱法による時期特異的にecdysteroidを不活性化する系の構築ホルモンの分泌量を操作することを目的に、遺伝学的手法を用いてecdysteroidを不活性化する系の構築を試みた。そこで、ショウジョウバエでecdysteroidを修飾する酵素を前胸腺で異所発現させた。その結果、ecdysteroidの酸化酵素を発現させると、発育が阻害されることが確認できた。一方で、前胸腺で遺伝子発現を時期特異的に制御する発現ベクターを構築した。今後、ベクターを導入したショウジョウバエ系統を作成して、時期特異的にecdysteroid不活性化する系を確立する。昆虫では前胸腺で生合成されたエクダイソンが分泌されることによって、脱皮変態が引き起こされる。一方で、発育の変遷過程における個々のエクジステロイドタイターの大きさは非常に異なっており、エクジステロイドの分泌時期やタイターの大きさが発生プログラムの決定に関与していると考えられる。この仮説を検証するために、ショウジョウバエの前胸腺で任意の時期にエクジステロイドを不活性化する方法の確立を試みた。方法としては、プロゲステロン類縁体(Pr)を与えた時だけ、前胸腺でエクジステロイド不活性化酵素CYP18Aの遺伝子が発現するショウジョウバエ系統を確立し、発育を観察した。その結果、Prを与えない場合、ショウジョウバエは成虫へと発育した。しかし、各齢期の幼虫にPrを与えると、すべての個体が脱皮あるいは変態できずに死亡した。一方で、1齢幼虫にPrとエクダイソンを同時に摂取させると3齢へと発育した。以上より、Prを摂取させた時期にCYP18Aが発現してエクジステロイドが不活性化されていることが示された。また、2齢幼虫に高濃度のPrを摂取させると、脱皮できずに死亡したが、低濃度のPrを摂取させると3齢幼虫へと脱皮せず蛹化する個体が認められた。すなわち、低濃度のPrの摂取により低レベルでCYP18Aが発現したため分泌された一部のエクジステロイドが不活性化したと考えられる。そして、タイターの低下したエクジステロイドが蛹化を引き起こしたと考えられる。これより、2齢幼虫ではエクジステロイドタイターが低下すると蛹化のプログラムが開始されることが示された。

この仮説を検証するために、ショウジョウバエの前胸腺で任意の時期にエクジステロイドを不活性化する方法の確立を試みた。方法は、プロゲステロン類縁体(Pr)を与えた時だけ、前胸腺でエクジステロイド不活性化酵素CYP18Aの遺伝子が発現するショウジョウバエ系統を確立し、発育を観察した。2齢幼虫に高濃度のPrを摂取させると、脱皮できずに死亡したが、低濃度のPrを摂取させると3齢幼虫へと脱皮せず蛹化する個体(早熟蛹)が認められた。すなわち、低濃度のPrの摂取により低レベルでCYP18Aが発現したため分泌された一部のエクジステロイドが不活性化したと考えられる。そして、早熟蛹の中には羽化直前の成虫まで発育を遂げた。これより、2齢から3齢への脱皮が起こらなくても成虫への発育のプログラムが実行されることが示された。脱皮のプログラムと変態のプログラムはそれぞれ独立していると考えられる。3齢幼虫の初期にエクジステロイドの不活性化を行った場合、ほとんどの幼虫は餌から離れて蛹化場所を探すワンダリング行動を示した後に死亡した。これまで、ワンダリング行動はエクジステロイドの分泌によって引き起こされると考えられていたが、本研究により、他の要因によって引き起こされると考えられる。1)これまでに、ショウジョウバエの前胸腺で任意の時期にエクジステロイドを不活性化する方法を確立した。一方で、ショウジョウバエの発育の解析において3齢幼虫の発育段階をきちんとトレースすることが非常に重要であるとともに困難であることが問題となった。その対応策として、3齢初期のエクジステロイド分泌に応答してGFPタンパクの蛍光が発現する系統のショウジョウバエを利用して、3齢期の発育ステージをトレースしながら3齢期でのエクジステロイドの役割の解析を行った。その結果、3齢初期に分泌されるエクジステロイドが不活性しても摂食を停止して蛹化場所を探すワンダリング行動に類似した行動を示す幼虫が観察された。今後、この現象がワンダリング行動であるかどうかをガットパージの確認などにより検証する必要があるが、変態に伴う行動変化を解析する手掛かりを得た。2)ショウジョウバエにおけるecdysone(E)とJHによる蛹化時期の決定機構の解析を行った。3齢幼虫にEを摂取させると20Eを摂取させた場合よりも大幅に蛹化時期が早まり体サイズが減少する。EとJH類縁体を混合して摂取させると,蛹化時期と体サイズは正常になる。JHの役割を調べるためにアラタ体の細胞死によりJHを分泌できなくなった3齢幼虫にEを摂取させた。しかし、蛹化時期は早期化したものの、幼虫の発育異常は認められなかったことから、蛹化が可能になる時期まで、3齢幼虫はEには応答できないと考えられた。Eを摂取した3齢幼虫が摂食を停止したときの体重と、蛹化を遂げるために必要な3齢幼虫の最低体重(MVW)を比較すると、両者の値はほぼ一致した。以上の結果から、3齢幼虫はMVWを超えた時点からEに応答できるようになり、JHはMVWから摂食停止に至る時期にEの作用を抑制することで蛹化時期と体サイズの決定に関与していると考えられる。目的としていた時期特異的にホルモンタイターを操作できるショウジョウバエ系統を確立して、解析を進めることができている。さらに、エクジステロイドの生合成経路に関する知見を得て、論文発表を行った。これより、おおむね順調に進展していると考えている。
がん登録とＤＰＣデータの連携：がん医療の均てん化と医療情報基盤の発展に向けて

近年、保健医療介護分野全体を通して、複数のデータの連結(リンケージ)の必要性が論じられている。データベースを患者個人レベルで突合できれば意味のある情報がつながり、データ解析の幅が格段に広がる。本研究では、がん診断10年後の生死を9899%追跡する大阪府の地域がん登録データとDPCデータ(わが国独自の医事管理データの1種)を連結したデータベースを作成することにした。2016年度に大阪府内の5病院(すべて厚生労働省または大阪府指定のがん診療拠点病院)から、2017年度に36病院(同じくすべてがん診療拠点病院)から過去410年間のDPCデータ(様式lと入院・外来EFファイル)を提出していただいて、がん登録データとの間で患者個人レベルで連結し、データベースを構築した。連結データを使って以下のような解析をした。1)がん診療の実態把握、地域/施設間の均てん化の評価と格差に関連する要因の探索、2)がん患者の生存率を地域/施設間で公正に比較できるように、年齢や病期などの基本的な特性だけでなく、詳細な患者背景(がん以外の慢性疾患の有無、日常生活動作ADLのレベル、栄養状態等)をもリスク調整する、患者集団の標準化の手法開発、3)がん治療の内容と生存期間の因果関係を推論するリアルワールド研究。特に、臨床試験の実施が困難な患者集団(希少がん、高齢者、小児・思春期・若年成人、併存疾患を持つ患者等)の治療法のエビデンス探索や、各種診療ガイドラインで推奨された治療法の妥当性の検証、4)がん患者の社会的問題、がんサバイバー・緩和ケア・地域連携の議論に資する資料作成。研究協力病院の予想以上の協力を得て、データベースの構築が順調に進んでいる。また、データの利用・解析も順調に進んでいる。様々な分野の専門家とのインタラクションを加速して、社会や診療現場に妥当で、かつ学術的にも重要な課題の研究遂行を強化する。国際的な視野も取り入れることによって、わが国のがん医療に内在する問題点を明らかにする。複数のデータベースの情報を患者個人レベルで突合できれば意味のある情報としてつながる。がん登録も例外ではない。米国ではNational Cancer InstituteがSurveillance Epidemiology and End Results Program(SEER、地域がん登録連合体)とMedicare(高齢者医療保険)のレセプトデータを連結している。本研究では、がん診断10年後の生死不明者が12%である大阪府の地域がん登録データとDPCデータ(わが国独自の医事管理データの一種)を連結したデータベースを作成することにした。2016年度に大阪府内の5病院から過去510年間のDPCデータ(様式1と入院・外来EFファイル)の提出に協力いただいて、地域がん登録データと患者個人レベルで連結し、データベースを構築した。1)がん診療の実態把握、地域/施設間の均てん化の評価と格差に関連する要因の探索、がんサバイバー・緩和ケア・地域連携の議論に資する資料作成、2)がん患者の生存率を地域/施設間で比較できるように、詳細な患者背景(併存症の有無、日常生活動作ADL、喫煙の有無)をもリスク調整したがん患者集団の標準化の手法開発、3)がん治療の内容とがん患者の生存期間の関連を探索するreal-world study。つまり、臨床試験の実施が困難な患者集団(希少がん、高齢者、小児AYA、併存症を持つ患者等)の治療法のエビデンス探索や、各種診療ガイドラインで推奨された治療法の妥当性の検証、4)がん患者の社会的問題の資料作成。研究参加病院の予想以上の協力を得て、データベースの構築が順調に進んでいる。また、データの利用・解析も計画以上のペースで進んでいる。

近年、保健医療介護分野全体を通して、複数のデータの連結(リンケージ)の必要性が論じられている。データベースを患者個人レベルで突合できれば意味のある情報がつながり、データ解析の幅が格段に広がる。本研究では、がん診断10年後の生死を9899%追跡する大阪府の地域がん登録データとDPCデータ(わが国独自の医事管理データの1種)を連結したデータベースを作成することにした。2016年度に大阪府内の5病院(すべて厚生労働省または大阪府指定のがん診療拠点病院)から、2017年度に36病院(同じくすべてがん診療拠点病院)から過去410年間のDPCデータ(様式lと入院・外来EFファイル)を提出していただいて、がん登録データとの間で患者個人レベルで連結し、データベースを構築した。連結データを使って以下のような解析をした。1)がん診療の実態把握、地域/施設間の均てん化の評価と格差に関連する要因の探索、2)がん患者の生存率を地域/施設間で公正に比較できるように、年齢や病期などの基本的な特性だけでなく、詳細な患者背景(がん以外の慢性疾患の有無、日常生活動作ADLのレベル、栄養状態等)をもリスク調整する、患者集団の標準化の手法開発、3)がん治療の内容と生存期間の因果関係を推論するリアルワールド研究。特に、臨床試験の実施が困難な患者集団(希少がん、高齢者、小児・思春期・若年成人、併存疾患を持つ患者等)の治療法のエビデンス探索や、各種診療ガイドラインで推奨された治療法の妥当性の検証、4)がん患者の社会的問題、がんサバイバー・緩和ケア・地域連携の議論に資する資料作成。研究協力病院の予想以上の協力を得て、データベースの構築が順調に進んでいる。また、データの利用・解析も順調に進んでいる。さらに多くの病院に協力を呼び掛けて、データベースのデータ量を拡大する。様々な分野の専門家とのインタラクションの加速を通じ、社会や医療現場に妥当で、かつ学術的にも重要な課題の研究遂行を強化する。国際的な視野も取り入れることによって、わが国のがん医療に内在する問題点を明らかにする。様々な分野の専門家とのインタラクションを加速して、社会や診療現場に妥当で、かつ学術的にも重要な課題の研究遂行を強化する。管理するデータ量がさほど大きくなかったので、データを管理するためのハードウェア・ソフトウェアともに既存の物品で対処できたため。(理由)研究成果を発表する学会が近隣府県で行われることが多かったため、旅費が予定より少なくなった。(使用計画)研究成果を発表するための学会参加や論文投稿に伴う支出が増加する。
オイラー系の一般論と岩澤理論

今年度はStark元の一般化に関する研究、及び高階Kolyvagin系に関する研究を行った。Stark元はL関数のs=0での値に対応する代数的な元である。私はBurns教授と栗原教授との共同研究で、Stark元の一般のTateモチーフに対する一般化として「一般Stark元」を定義し、その性質について追及した。より具体的には、異なる2つの一般Stark元の間にある合同式が成立することを予想として定式化し、それが同変玉河数予想からの帰結であることを示した。この合同式予想は古典的なKummer合同式の一般化とみなすことができる。また、合同式予想はアーベル体の場合にはHuber-Wildeshausによる円分元の性質、及びKatoの明示相互法則により正しいことが証明され、さらに基礎体が総実体の場合にはDeligne-Ribetのp進L関数の性質により証明でき、Solomonによる明示相互法則の一般化となっていることもわかった。高階Kolyvagin系は最近MazurとRubinにより導入された概念である。私はBurns教授との共同研究で以下のような結果を得た。まず、数論的複体のdeterminant加群のなす系から高階Euler系が代数的に構成されることを示し、そのような高階Euler系からは高階Kolyvagin系が自然に構成されることを示した。高階Euler系から高階Kolyvagin系が構成できるかどうかはこれまで未知であったが、この研究により初めて両者の間に自然な関係があることがわかった。特に、同変玉河数予想からの帰結として、L関数の値と関係する高階Kolyvagin系が構成できることがわかった。MazurとRubinによる高階Kolyvagin系の理論は係数を単項イデアル環としていたが、我々はそのような環上の群環を考え、彼らの理論の同変係数に対する一般化も成し遂げた。27年度が最終年度であるため、記入しない。数論において、ゼータ関数は活発に研究されている対象である。近年、ゼータ関数の値に関する予想として最も一般的と言える同変玉河数予想がBurnsとFlachにより定式化された。そして、Burnsを中心とした人々により、ゼータ関数と代数的不変量に関する予想の多くがこの同変玉河数予想から導かれることが証明された。私は、ゼータ関数の値を応用して代数的不変量を調べるオイラー系の手法を深く考察し、Rubin-Stark元というゼータ関数に関係する元に関してある予想を立てた。この予想はGrossやDarmonによる「精密類数公式」の一般化である。そして、私の予想が同変玉河数予想からほぼ導かれることを示し、その応用としてDarmon予想の「2部分以外」の証明を与えた。Darmon予想の「2部分以外」の証明はMazurとRubinにより別の手法を用いて与えられていたが、私の結果はそれの別証明となる。私はこの考察をさらに深め、Burnsと栗原との共同研究において、次の結果を得た。まず、私の予想は完全に同変玉河数予想から導けるということを示した。また、それによりDarmon予想の「2部分」も解くことができ、Darmon予想の完全解決をした。さらに、GreitherとKuceraにより研究されていたGrossのtoriに関する予想も、有理数体上アーベル拡大というかなり一般的な範囲で解いた。また、整Selmer群を導入し、その高次Fittingイデアルという不変量とRubin-Stark元を関係づける予想を定式化し、それが同変玉河数予想から導けることを示した。その応用として、Rubinのイデアル類群の消滅に関する結果の別証明を与え、また、栗原のイデアル類群の構造に関する結果の改善を与えた。私の予想の一般のモチーフに対する一般化はいまだなされていないが、以上のように同変玉河数予想の非常に多くの応用を与えることができた。私とMazur-Rubinにより独立に定式化された「精密類数公式予想」のさらなる一般化と応用の追及を目的として研究を続けた。この予想はGross、Darmonによる予想の大幅な一般化であり、オイラー系の理論で重要なKolyvagin導分類の構成の一般化も与える。私はBurns教授と栗原教授との共同研究により、この精密類数公式予想が同変玉河数予想から導かれることを証明した。このことの応用として、Darmon予想の完全解決、Grossのtoriに関する予想の大幅な解決をすることができた。また、大きな成果として、精密類数公式予想を用いて同変玉河数予想を解く戦略を与えることができた。より詳しく述べると、あるいくつかの仮定の下、一般代数体上の岩澤主予想と精密類数公式予想から同変玉河数予想が導かれるという結果である。この結果は、有理数体上アーベル拡大に対する同変玉河数予想を解いたBurns-GreitherとFlachの結果と、虚二次体上アーベル拡大に対する同変玉河数予想の大部分を解いたBleyの結果の大幅な一般化である。応用として、最近のDasgupta-Darmon-PollackとVentulloによるGross-Stark予想に関する結果を用いることで、岩澤のmu=0予想を仮定の下、「ランク1」の場合に総実代数体上アーベル拡大に対する同変玉河数予想のマイナス部分を解くことができた。精密類数公式予想の非可換ガロア拡大に対する一般化は、Burns教授と栗原教授との共同研究で進めている。

今年度はStark元の一般化に関する研究、及び高階Kolyvagin系に関する研究を行った。Stark元はL関数のs=0での値に対応する代数的な元である。私はBurns教授と栗原教授との共同研究で、Stark元の一般のTateモチーフに対する一般化として「一般Stark元」を定義し、その性質について追及した。より具体的には、異なる2つの一般Stark元の間にある合同式が成立することを予想として定式化し、それが同変玉河数予想からの帰結であることを示した。この合同式予想は古典的なKummer合同式の一般化とみなすことができる。また、合同式予想はアーベル体の場合にはHuber-Wildeshausによる円分元の性質、及びKatoの明示相互法則により正しいことが証明され、さらに基礎体が総実体の場合にはDeligne-Ribetのp進L関数の性質により証明でき、Solomonによる明示相互法則の一般化となっていることもわかった。高階Kolyvagin系は最近MazurとRubinにより導入された概念である。私はBurns教授との共同研究で以下のような結果を得た。まず、数論的複体のdeterminant加群のなす系から高階Euler系が代数的に構成されることを示し、そのような高階Euler系からは高階Kolyvagin系が自然に構成されることを示した。高階Euler系から高階Kolyvagin系が構成できるかどうかはこれまで未知であったが、この研究により初めて両者の間に自然な関係があることがわかった。特に、同変玉河数予想からの帰結として、L関数の値と関係する高階Kolyvagin系が構成できることがわかった。MazurとRubinによる高階Kolyvagin系の理論は係数を単項イデアル環としていたが、我々はそのような環上の群環を考え、彼らの理論の同変係数に対する一般化も成し遂げた。精密類数公式予想から同変玉河数予想を導く議論を完全に与えることができたため。27年度が最終年度であるため、記入しない。Burns教授と栗原教授との共同研究で、精密類数公式予想の非可換ガロア拡大に対する一般化を成し遂げる。また、それの一般のモチーフに対する一般化も成し遂げる。Burnsと栗原との共同研究において、Darmon予想の完全証明および有理数体上アーベル拡大に対するGrossのtoriに関する予想の証明を与えることができた。また、整Selmer群の高次FittingイデアルとRubin-Stark元に関する新しい予想を立てることができ、その応用としてRubinのイデアル類群の消滅に関する結果の別証明および栗原のイデアル類群の構造に関する結果の改善を与えることができた。これらのことは期待以上であった。Burnsとの共同研究を進め、私のRubin-Stark元に関する予想の非可換拡大に対する一般化、一般のモチーフに対する一般化を行う。
ヒト肝移植におけるドナ-肝の評価

肝移植においてグラフトが生着するための条件として、1)採取時に肝グラフトがViabilityを有する。2)摘出法が適切である。3)保存が適切である。4)移植手段が確実である。5)術前術後管理がよい。6)拒絶反応がない。などが挙げられるが、出発点といえるグラフトのViabilityが高いことは必須である。現在まで経験ある移植医によってグラフトの良否を決定していたが、科学的な基準によりこれを判定することが急務であった。AKBRが移植後肝グラフトの生着を予知し得る事を明かにした事から、グラフト採取時のドナ-のAKBRと肝グラフトの予後の関係をみたのが本研究である。平成2年度、3年度研究助成金により以下の成果をおさめた。1.肝移植後血中ケトン体比(AKBR)測定の意義:ハノ-ファ-医科大学で行われた肝移植後、経時的にAKBRを測定した結果2448時間以内にAKBRが1.0以上に上昇する場合、グラフトは生着しICU滞在期間も短く回復する。AKBRが48時間たっても0.7以下の症例はgraft failureのために再移植を受けるか死亡した。再移植が成功した症例は再移植後AKBRの回復がみられたが、再度graft failureになった症例ではAKBRの回復がみられなかった。移植後48時間までに0.71.0のAKBRの値をとった症例は88%がICU滞在期間が延長し、種々の合併症を併発した。この事から、移植後AKBRの経時的測定は移植グラフトのViabilityの判定に有用であることが判明した。2.移植グラフト採集時Viabillityの判定:本年度助成金でハノ-ファ-医科大学に派遣した研究員がドナ-病院にチ-ムと共に行動し、グラフト採取前に動脈血を採血AKBRを測定した。前期では経験ある外科医の判断で採取可能と判断されたグラフトをもつ脳死者のAKBRは全例0.7以上を示し、経験による判断の確かさをうかがわせた。後期に入り、緊急移植を要する症例で移植後Initial Nonーfunctioning liver(INF)に陥り死亡するか、再移植を必要とした症例は5例あり、そのグラフト採取時のAKBRは0.7以下を示した。しかし、生着例とPNF例の間にはAKBR以外の肝機能検査、採取前のカテコ-ラミン投与量、脳死後の採取までの時間、移植の際の無肝の時間、グラフトの冷却保存時間などに有意差は認められなかった。一方、採取時0.7未満のドナ-からのグラフトでも生着することがあるが0.7未満を示した群と0.7以上を示した群の間にはそのグラフト生着率で有意差が得られた。3.京都大学における生体肝移植の経験:この期間中に京都大学では親子間の生体肝移植を31例行った。生体肝移植の利点の一つは高いViabilityの肝グラフトが得られ、保存期間が極めて短い点である。グラフト採取においてはグラフト例にも残存肝側にも血流を遮断する工夫を行い採取時の肝静脈のケトン体比およびAKBRは1.0以上であった。以上の事から、現在最善のグラフトと考えられる生体からの肝グラフト採取時AKBRは1.0以上を示し、ハノ-ファ-での0.7を境とする生着率の有意差から考えて、脳死者から肝グラフトを採取する場合のAKBRは0.7以上が望ましく、安全域をみこむと1.0以上であるべきと考えられる。一方、0.7以下のグラフトも生着し得る点については、採取時の手技上の問題、保存中の問題、移植手技上の問題、更に、レシピエントの術前の病態が移植された肝グラフトに与える負荷の問題など影響しての結果と考える。いずれにしても、AKBRをドナ-採取時に測定することにより、PNFを最小限にし得るものと考える。6)拒絶反応がない。

2.移植グラフト採集時Viabillityの判定:本年度助成金でハノ-ファ-医科大学に派遣した研究員がドナ-病院にチ-ムと共に行動し、グラフト採取前に動脈血を採血AKBRを測定した。前期では経験ある外科医の判断で採取可能と判断されたグラフトをもつ脳死者のAKBRは全例0.7以上を示し、経験による判断の確かさをうかがわせた。後期に入り、緊急移植を要する症例で移植後Initial Nonーfunctioning liver(INF)に陥り死亡するか、再移植を必要とした症例は5例あり、そのグラフト採取時のAKBRは0.7以下を示した。しかし、生着例とPNF例の間にはAKBR以外の肝機能検査、採取前のカテコ-ラミン投与量、脳死後の採取までの時間、移植の際の無肝の時間、グラフトの冷却保存時間などに有意差は認められなかった。一方、採取時0.7未満のドナ-からのグラフトでも生着することがあるが0.7未満を示した群と0.7以上を示した群の間にはそのグラフト生着率で有意差が得られた。3.京都大学における生体肝移植の経験:この期間中に京都大学では親子間の生体肝移植を31例行った。生体肝移植の利点の一つは高いViabilityの肝グラフトが得られ、保存期間が極めて短い点である。グラフト採取においてはグラフト例にも残存肝側にも血流を遮断する工夫を行い採取時の肝静脈のケトン体比およびAKBRは1.0以上であった。以上の事から、現在最善のグラフトと考えられる生体からの肝グラフト採取時AKBRは1.0以上を示し、ハノ-ファ-での0.7を境とする生着率の有意差から考えて、脳死者から肝グラフトを採取する場合のAKBRは0.7以上が望ましく、安全域をみこむと1.0以上であるべきと考えられる。一方、0.7以下のグラフトも生着し得る点については、採取時の手技上の問題、保存中の問題、移植手技上の問題、更に、レシピエントの術前の病態が移植された肝グラフトに与える負荷の問題など影響しての結果と考える。いずれにしても、AKBRをドナ-採取時に測定することにより、PNFを最小限にし得るものと考える。平成2年度研究助成金により以下の成果をおさめた。1.肝移植後血中ケトン体比(AKBR)測定の意義:ハノファ-医科大学で行われた肝移植術後、経時的にAKBRを測定した結果2448時間以内にAKBRが1.0以上に上昇する場合、グラフトは生着しIcu滞在期間も短く回復する。AKBRが48時間たっても0.7以下の症例は、guraft failureのために再移植を受けるか死亡した。再移植が成功した症例は再移植後AKBRの回復がみられたが、再度guraft failureになった症例ではAKBRの回復がみられなかった。移植後48時間までに0.71.0のAKBRの値をとった症例は88%がIcu滞在期間が延長し、種々の合併症を併発した。この事から、移植後AKBRの経時的測定は移植グラフトのViabilityの判定に有用であることが判明した。2.移植グラフト採集時Viabilityの判定:本年度助成金でハノ-ファ-医科大学に派遣した研究員がドナ-病院にチ-ムと共に行動し、グラフト採取前に動脈血を採血AKBRを測定した。後期に入り、緊急移植を要する症例で移植後gulaft failureに陥つた4例のグラフト採取時のAKBRは0.7以下を示した。
再生可能な資源や地域の自然の教材化と学習プランの開発

研究の目的(1)再生可能な資源や地域の自然を教材化した学習プランを開発し,実社会と実生活の関連を図り科学技術の重要性を認識するようにする。(2)開発した学習プランを実施することで,科学技術の発展による地球や地域環境への寄与を理解し,持続可能な社会実現に向けて体験を通して学ぶようにする。研究の実際(開発した学習プランと実践例)(1)第1学年「植物の世界光合成」植物の光合成の働きを学習し,体内に取り入れられるエネルギー量を求める学習プランを作成し実践した。(2)第2学年「動物の世界動物の生活と生物の変遷」外来種,環境破壊による問題を認識した上で生物の総合的な理解を深める学習プランを作成し実践した。(3)第2学年「化学変化と原子分子資源としての金属」リチウムイオン電池製造企業と連携しながら資源として金属を利用している学習プランを作成し実践した。(4)第3学年「自然と人間再生可能な資源」バイオディーゼルやバイオエタノールを生成する学習プランを作成し実践した。(5)第3学年「自然と人間自然環境の保全」コウノトリを呼び戻す「自然再生福井型農法」を教材化し学習した。平成20年度本校生徒の科学に関する意識調査(H20.3月実施)によると,「あなたは地球環境問題に関心がありますか?」という質問に対して「ある」が94%と,ほとんどの生徒が高い関心を持っているが,「地域の自然を再生する取り組みをしていることを知っていますか?」や「再生可能な資源を科学の力で利用している取り組みを知っていますか」との問いに対しては,それぞれ「ある」が8%,21%とほとんどの生徒が答えられないのが実態であった。実践後には96%、94%もの生徒が現状でも取り組みがなされていることを認識することができた。上記の実践等を通して、環境問題等を解決する方策としての科学技術の役割を肯定的に考えるようになってきている。再生可能な資源や地域の自然を教材化し,学習プランとして位置づけ,科学技術の重要性を認識させたることができた。
植物と送粉者の共生系における共種分化過程の解明

本研究では、共種分化によって多様化してきたとされる植物-送粉者相利共生系において、どのようにして両者の生殖隔離機構が同時に成立するのか?を解明することを目的としている。本研究では、カンコノキとハナホソガの送粉共生系を題材とした。カンコノキは夜間に種に特異的な花の匂いを放出し、花粉を運搬するハナホソガを誘引している。これらカンコノキとハナホソガの両者の生殖隔離機構が同時に成立する機構として、種特異的な関係維持のキーとなる花の匂いの変化が重要であると考え、実験を行なった。本年度は、前年度に花の匂いの地理的な変異があることが判明したカンコノキ(Glochidion obovatum)を用いて、花の匂いの違いをもたらす要因を調べるために実験を行なった。花の匂いの地理的な違いが、花の状態によるものではないことを調べるため、雄花の花被片と花粉を分離して匂いの捕集、分析を行なった。その結果、花粉由来の匂いは非常に微量であること、雄花の匂いを構成する揮発性物質のほとんどが花被片から放出されることが明らかになった。これによって、匂いの変異は花の花粉の量の違いなどの花の状態によってもたらされるものではなく、地理的な違いがあることがわかった。次年度以降は植物のサンプリングおよびマイクロサテライト解析を行い、匂いの異なる個体群間で匂いの違いがあるかどうかを検証していく。初年度は代表者の妊娠・育児により研究が遅れたが、今年度はおおむね順調に進んだ。今後は当初の予定通り、ハナホソガを用いた匂いの選好性の実験などを行う予定である。また、カンコノキとハナホソガの遺伝的流動の度合いについても調べる予定である。本研究では、共種分化によって多様化してきたとされる植物-送粉者相利共生系では、どのようにして両者の生殖隔離機構が同時に成立するのか?を解明することを目的として研究を行なった。本年度(平成29年4月1日から平成30年3月31日)は、広域分布種であるカンコノキ(Glochidion obovatum)の花の匂いに地理的な変異があるかどうかを明らかにするために実験を行なった。これまでに捕集を行なったサンプルについて再解析を行なったところ、他種と共存する地域と、単独で生育する地域で花の匂いの組成が異なることが明らかになった。また、匂いの地理的な変異は雌花の匂いで顕著であった。また、ハナホソガが利用する匂い物質の特定を行うため、触角の電位反応を調べ、ハナホソガの誘引の鍵となる物質のスクリーニングを行うことができた。特に、カンコノキの雌花のみから放出される匂い物質に対し、強い電位反応を示した。次年度以降も引き続き、花の匂いの地理的変異を調べるためのサンプル採集および分析を行い、より強固なデータの採集を目指して行く予定である。代表者の妊娠により、フィールドワークが制限されたこと、実験設備(オートクレーブ)が故障したため購入し、実験に使用できる研究費が制限されたことにより、研究は当初の予定よりやや遅れている。今後は、当初の予定通り、室内におけるハナホソガの異なる匂いへの選好性の程度を調べる予定である。また、花の匂いの地理的変異を調べるためのサンプル採集および分析を行い、より強固なデータの採集を目指して行く予定である。

今後は当初の予定通り、ハナホソガを用いた匂いの選好性の実験などを行う予定である。また、カンコノキとハナホソガの遺伝的流動の度合いについても調べる予定である。本年度は代表者の妊娠により、野外調査があまり行えなかった。そのため、次年度以降の野外調査の費用として繰越を行うこととした。本年度は代表者が育児のためフィールドワークが制限されたため繰越し金が生じた。次年度以降の野外調査費として繰越すこととした。
レドックス共役錯体触媒システムの創製に基づく高度分子変換

酸化的変換反応は、有機合成において基盤となる重要な反応である。高酸化状態の前周期遷移金属は、その金属中心の電子状態を制御することにより一電子あるいは多電子酸化を効率的に誘起することが可能と考えられる。本研究では、前周期遷移金属のレドックス機能を活用し、酸化的電子移動反応に基づくアルキニルトリアリールボラートの酸化的ヘテロリガンドカップリング反応の開発を目的とした。アルキニル基に種々の置換基を有するアルキニルトリアリールボラートについて検討した。[(p-メトキシフェニルエチニル)トリフェニル]ボラートを用いVO(OEt)Cl_2存在下、酸化的リガンドカップリング反応を行ったところ、ヘテロカップリング体であるp-メトキシビフェニルが選択的に得られた。フェネチルエチニル基やヘキシルエチニル基を有するボラートを用いた際、ヘテロカップリング体が主生成物としてそれぞれ良好な収率で得られた。この際、ホモカップリング体はいずれの場合も10%程度に留まっている。また、反応の作用機構を調べるために^<51>V NMR実験を行ったところ、本反応におけるバナジウム化合物の酸化剤としての寄与が示唆された。ボラートの調製とカップリング反応を一度に行うワンポット合成法も検討した。まず、p-エチニルアニソールをn-ブチルリチウムで処理することによりアルキニルリチウム種を発生させ、トリフェニルボランを加えることでボラートを合成した。続いて、VO(OEt)Cl_2を作用させたところ、良好な収率・選択性でヘテロカップリング体が得られた。この反応は、求電子種と求核種のカップリング反応と相補的な反応として位置づけられる。酸素を最終酸化剤とする触媒的な酸化的炭素-炭素結合形成反応の開発ができれば、学術的な興味や意義のみならず、工業的観点からも環境負荷やコストの面において大きな波及効果が期待できる。本研究では、(1)ボラートの酸化的リガンドカップリング反応においてsp、sp^2、sp^3炭素配位子を検討し多様なπ電子系骨格誘導化反応へ展開するとともに、(2)バナジウムプロモペルオキシダーゼの活性部位を考慮した機能的な環境調和型触媒システムの開発を目的とし研究に取り組んだ。ボラートの酸化的リガンドカップリング反応では、酸素雰囲気下、オキソバナジウムエトキシジクロリドで処理することによりsp-sp^2およびsp^3-sp^3炭素-炭素結合形成反応が進行することを新たに見出した。アルキニル基とアリール基を配位子として有するボラートでは、高い選択性でヘテロカップリング反応が進行することが明らかになった。これらの反応は、従来広く研究されてきたパラジウム(0)触媒によるクロスカップリング反応のような求電子剤と求核剤のカップリングとは相補的な関係にあり重要である。バナジウム(V)を触媒、臭化カリウムを臭化物イオン源とするバナジウムプロモペルオキシダーゼ様臭素化反応に取り組んだ。この反応を用いてボウル型π共役系分子スマネンの臭素化を検討し、ジブロモスマネンを良好な収率で合成した。このジブロモスマネンを変換し、ボウル型の縮環π共役系分子の合成を達成した。また、このバナジウム(V)に基づく触媒システムの改良にも取り組み、過酸化水素による本臭素化の機能化に関する研究を展開した。
ゲーム理論とプログラム言語の意味論

本年度は得られた成果は次の題の論文としてまとめられている."A Lambda-to-CL Translation for Strong Normalization"では,λ計算と組合せ論理(combinatory logic)という簡約系の項の強正規化性という性質に着目し,λ計算の項(λ項と呼ぶ)から組合せ論理の項(CL項と呼ぶ)への新しい対応を定義し、それを使ってλ項の強正規性を適当なCL項の強正規性に還元する新しい方法を示した。ここで、項tが強正規化性を満たすとは,tを無限回、簡約し続けることができないということである。λ計算は、その重要な要素として関数抽象の機構を持っているため、いろいろな関数を容易に表現することができるが、その反面、1階述語論理の枠組でλ計算の項をそのまま扱うことはできない。これに対して、技術的により扱いやすい1階述語論理の項の形で、関数抽象の機能を巧みに代用できるよう工夫された変換系として、Schoenfinkelが組合せ論理を1930年台に考案している。従来までの研究により、λ計算・組合せ論理に特有な符号を保存・反映するような、λ計算の項から組合せ論理の項への対等が知られていた。本研究で新しく得られた対応は、加えて、新たに、項の強正正規化をも保存・反映する。この結果は、λ項にεoまでの順序数を対応させることによってその強正規性導くHowardの議論を子細に検討した結果得られたもので、これによってλ項、CL項、及び順序数の間に、これまでより見通しの良い関係が確立されたことになる。また、強正規な組合せ論理の項全体から導かれる部分組合せ代数と、強正規なλ項全体から導かれる部分組合せ代数との関係を調べた。後者は、表現力が極めて豊かな型理論の無矛盾性を証明するのに使われるものであり、われわれの結果により、前者もその目的に使えることが言える。
放射線が誘導する生存シグナル抑制機構の解明

p53の機能を失ったがん細胞は、低線エネルギー付与(LET)放射線(X線)によって誘発されるアポトーシス出現頻度が低く、放射線抵抗性を示すことを報告してきた。今回、重粒子(高LET)放射線は細胞死シグナルが誘導されやすいのは、生のシグナル系に関連するAkt-mTOR Akt、リン酸化Akt、mTOR、リン酸化mTOR, rpS6、リン酸化rpS6、Survivinいずれのタンパク質量およびそれらの活性が効率的に抑制されることによることが明らかとなった。p53の機能を失った細胞は、低線エネルギー付与(LET)放射線によって誘発されるアポトーシス出現頻度が低く、放射線抵抗性を示すことが知られている。「低LET放射線であるX線と高LET放射線である鉄線とを比較することにより、放射線照射後に誘導される生存シグナルに関わるタンパク質の細胞内蓄積量とその活性度合いを解析すること」を目的とした。p53変異型保有ヒト歯肉扁平上皮がん細胞(Ca9-22)を用い、X線(1.7KeV/μm)および鉄線(200KeV/μm)を等線量の2 Gyで照射し、照射後1, 2, 3, 6時間にサンプルを回収した。その後、タンパク質抽出した後、生存シグナル関連タンパク質の蓄積量および活性の変動を、Western blot法にて分析した。細胞周期は、X線および鉄線の等線量2 Gyと等生存率のX線7 Gyを照射し、フローサイトメトリーにて分析した。放射線照射によって、Akt-mTORシグナル系に関連するタンパク質量およびそれらの活性は照射後2-3時間にはいずれも減少していた。X線の場合よりも鉄線を照射した場合の方がAkt、リン酸化Akt、mTOR、リン酸化mTOR, rpS6、リン酸化rpS6、Survivinいずれの生存シグナルに関わるタンパク質が量および活性が効率的に減少していた。一方、細胞周期はX線2 Gy照射24時間後で細胞周期の停止が認められなかったが、鉄線2GyおよびX線7 Gy照射では共に同様の経時的変化を示し、照射後24時間にはG2/M期停止が観察された。高LET放射線である鉄線が低LET放射線であるX線よりも効率の良いp53非依存的アポトーシス誘導をもたらすしくみは、Akt生存シグナル経路を効率的に抑制することによるものと考察され、がん治療効果をさらに高めるために貢献できると期待された。がん細胞はがん化に伴う遺伝子変化などによって、生存シグナルの異常による細胞増殖の亢進や、細胞死シグナルの異常によるアポトーシス誘導の抑制が起こり、がん治療抵抗性になることが知られている。最近、高い殺細胞効果を示す重粒子線治療が大きく期待されている。重粒子線がもたらす生と死のシグナルの制御機構を遺伝子の転写、翻訳、翻訳後修飾を解析することは、重粒子線治療の有用性をさらに高めることができる。また、それらの遺伝子群を調節することで、重粒子線照射装置を用いなくても、多くのがん患者の治療効果の向上につなげることが可能と考えた。そこで、本研究では放射線が誘導する生存シグナル抑制のしくみを明らかにすることを目的として、Aktを中心とした生存シグナルの関連タンパク質の細胞内蓄積量およびAkt活性能の変動を解析した。等線量(2 Gy)のX線照射に比べて重粒子線である鉄線はAktの細胞内蓄積量およびリン酸化されたAktを効率的に抑制させる実験結果を得た。さらに、mTORおよびそのリン酸化されたmTOR、rpS6およびそのリン酸化されたrpS6、さらにsurvivinも効率的に抑制された。これらのことから、Nur77、BAD、Caspase-9などの細胞内シグナル伝達分子はこれらのアミノ酸配列を持ち、Aktキナーゼの生理的条件下でのリン酸化の基質とされている。これらの既知あるいは未だに解明されていない種々の標的分子を介してAktは細胞内の細胞死抑制の中心的役割を担っていることを考えると、これまで重粒子線がp53非依存的な細胞死をもたらすと考えてきたが、それは細胞死のプロセスを見ていたのであって、生存シグナルの抑制が重粒子線の細胞への真の作用であるのかもしれない実験結果を得た。これまでヒトの神経膠芽腫細胞、舌がん細胞、肺がん細胞、ヒト歯肉扁平上皮がん細胞の殺細胞効果は、X線に比べて重粒子線のLETに依存して高くなり、p53遺伝子型に影響されず、アポトーシスを高頻度に誘発することを報告してきた。その理由として、p53非依存的な細胞死がもたらされることはp53非依存性のアポトーシス誘導によるものであることを明らかにしてきた。それは高LET重粒子線誘導p53非依存的アポトーシスにおけるCaspase経路は、Caspase-8よりもCaspase-9を経由したCaspase-3が関与しているとしてきた。等線量(2 Gy)のX線照射に比べて高LET重粒子線である鉄線は細胞の生存シグナル系の遺伝子産物Aktの細胞内含有量を減少せるとともに、活性化(リン酸化)Aktを効率的に抑制させるという実験結果を得た。

さらに、その下流遺伝子産物であるmTORおよびそのリン酸化されたmTOR、rpS6およびそのリン酸化されたrpS6、さらにsurvivinも効率的に抑制することを今回発見した。Aktは細胞内の細胞死抑制の中心的役割を担っていることを考えると、これまで重粒子線がp53非依存的な細胞死をもたらすと考えてきたが、それは単に細胞死のプロセスを見ていたのであって、生存シグナルの抑制こそが重粒子線の細胞への真の作用であるのかもしれないという実験結果を得たことになる。今回、重粒子線がAktを中心とした生存シグナルの関連タンパク質の細胞内蓄積量およびAkt活性能が抑制されることを発見した。しかも、その下流遺伝子産物であるmTORおよびそのリン酸化されたmTOR、rpS6およびそのリン酸化されたrpS6、さらにsurvivinも効率的に抑制されていた。このことから、細胞周期停止をもたらす遺伝子群が活性化されていることも考えられる。今後の研究の進め方には、ぜひ重粒子線でX線よりも効率的にこの細胞周期がもたらされるかを、フローサイトメトリーを用いて、核内のDNA量の測定を行う。さらに細胞周期に関わる遺伝子群の形質発現影響を、ウエスタンブロット法で分析する。コントロールとしてX照射された後のそれらの遺伝子の形質発現量とを比較検討する。このことはがん抑制遺伝子p53遺伝子型にかかわらず、がん細胞増殖が抑制されることとなり、重粒子線は高い殺細胞効果とともに悪性がんの増殖を抑えることにも貢献するかを調べる。このことも、多くのがん患者の治療効果の向上につなげることができると考えている。重粒子線およびX線照射後に形質発現される細胞周期に関する遺伝子群の抗体、ウエスタンブロットに関係する試薬、電気泳動器具、転写に関わる消耗品費にあてる。さらに、フローサイトメトリーで測定する試薬類、機器の使用代、さらに細胞を培養するための試薬類を購入する。研究成果を発表する国際学会での発表のための学会への交通、宿泊費にもあてる。さらに、論文作成費、外人による論文の校正費用、論文のリプリント代、文献調査費にもあてる。
ジャマイカ、スキン・ブリーチングが刷新する黒人性に関する文化人類学的研究

スキン・ブリーチングは肌のメラニン色素の量を減らすことで肌を明るくするために、化学薬品を用いる行為である。カリブ海地域、アフリカ大陸、北米大陸等の旧植民地や奴隷制度のあった各地に多くの実践者がいる。本研究では、ジャマイカの現代の黒人性という観点からスキン・ブリーチングを理解することを試みた。本研究では、旧来のスキン・ブリーチングがヨーロッパ中心主義的思考にもとづいた、「標準化」を志向するものである一方、現在広がりつつあるスキン・ブリーチングは、グローバリゼーションの進展にともなう、個人主義や消費主義に方向付けられた、「個性化」を志向するものであることを明らかにした。本研究課題は、黒人として生きられる身体に注目するものであり、全世界的におこなわれている、薬剤を用いて肌を脱色・漂白するスキン・ブリーチングと呼ばれる実践を考察対象とする。ジャマイカでは2000年代半ばより、スキン・ブリーチングは、黒人であることの誇りを損なう行為であると同時に、健康被害の原因となる危険な行為として、社会問題視されている。本研究課題の目的は、スキン・ブリーチングを、ローカル・ナショナル・グローバルな諸力との関係のなかで構築されてきた複数の身体イメージと、みずからの身体のあいだでおこなわれる加工を通じた交渉の実践と位置づけ、その実践を通じて共同性の源となる黒人性が刷新されていく動態を描き出すことである。平成26年度は、以下の研究をおこなった。1ジャマイカのスキン・ブリーチングの特異性に関する研究本研究では、スキン・ブリーチングに関する各種の記事や、ニュースやドキュメンタリー映像、先行研究でも取り上げられていたレゲエ音楽を分析対象として、スキン・ブリーチングをめぐる言説の傾向について検討した。2ジャマイカにおけるスキン・ブリーチングの位置づけに関する研究2015年2月に、首都キングストンで2015年度夏期に予定している調査の予備的な調査をおこなった。薬剤の販売方法や流通経路の聴き取り、住民のスキン・ブリーチングに対する意識に関するアンケート・インタビュー調査をおこなった。本研究の目的は、スキン・ブリーチングという肌の脱色行為を、ローカル、ナショナル、グローバルな諸力のせめぎ合いの中で構築された複数の身体イメージをめぐっておこなわれる身体加工実践と位置づけ、その実践を通じて生成する共同性のあり方について考察することである。平成27年度は、平成26年度と同様に資料・史料の分析を含む文献研究と海外調査研究をおこなった。文献研究に関しては、1.ジャマイカにおける伝統的な身体観とジェンダー観、2.ボディ・イメージやボディ・メイキング実践に関する理論的分析を進めた。夏期の海外調査研究では、1.首都キングストンのショッピングモールや露店で販売されている商品のポスターやパッケージ、イメージ写真などから、理想的な身体イメージを把握したうえで、2.実践者だけでなく非実践者を対象としたインタビューをおこなった。平成27年度に発表した研究成果は、1件の学会発表と、その内容を発展させた1本の論文である。『黒人研究』85号に執筆した「加工を通じて雄弁な身体を獲得するー肌を脱色するジャマイカ黒人の新たな美学」は、平成26年度以降の文献研究の成果を中心とした論考である。先行研究だけでなく、実践者、非実践者双方のメディア上での言明なども、人種問題としてのスキン・ブリーチングの是非に収斂する傾向があり、当事者たちの生の声は捨象されことがほとんどであった。そこで本論考では、スキン・ブリーチング実践をめぐる各種の言説を整理した上で、実践者によるスキン・ブリーチングの美的側面に関する言明に焦点を当てて論じることで、スキン・ブリーチング実践者内部の多様性と通時的な変遷を明らかにすることができた。平成27年度中に発表できなかった成果については平成28年度以降継続して発表していく予定である。本研究はおおむね順調に進展している。2014年度中に、当初の想定以上に多くの資料等を入手することができたため、2015年度に予定している、主たる資料収集のための現地調査を効率的に実施することができると期待される。27年度が最終年度であるため、記入しない。文化人類学これまでの調査で、現在社会問題視されているスキン・ブリーチングは、主に都市下層階級のサブカルチャーと位置づけられていることが分かっている。今後、ジャマイカにおける身体観とボディ・イメージについての文献研究をおこなったうえで、複数の社会階層の人びとを対象としたインタビュー調査や実態調査をおこない、現代ジャマイカにおけるスキン・ブリーチング実践の持つ意味について、多角的に分析する。