hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
創傷治癒血管新生の「質」を規定するメカニズムの解析

マウスの創傷治癒過程を解析したところ、血流が著明に低下し、創傷治癒が有意に遅延することを見出した(Okunoetal.籾boゴ2011)。また本研究において、Po陽性組織定着性血管前駆細胞(Kubota et al. J. Exp. Med. 2011)が創傷治癒モデルにおいて、新生血管に新たな血管内皮細胞のソースとして寄与することを見出し(Okabe et al. in preparation)、その意義について現在詳細に検討中である。外傷、手術、感染などにより皮膚・軟部組織が欠損すると、それを修復すべく内因性の創傷治癒プログラムが発動する。創傷修復過程は大きく分けて、肉芽形成、上皮化、創収縮の3つのステップに区分されるが、そのすべてにおいて、血管網から供給される酸素・栄養はもっとも重要な要素の一つである。近年、個体発生・腫瘍において、血管の密度、つまり血管の「量」そのものは組織への酸素運搬能という血管本来の機能、即ち血管の「質」と相関しないことがわかりつつある。本研究は皮膚創傷組織において、この血管の「質」を規定する分子メカニズムを明らかにするために行われた。従来の血管研究で用いられてきた組織切片における血管の観察では、血管の横断面しか観察できないため、得られる情報は限定されてきた。血管の断面の可視化により、血管の多寡・口径の大小は定量化することができても、血管ネットワークを全体像として把握することは不可能であった。その他、蛍光色素の静脈内、または心内投与による血管造影は、血流を可視化しているものであり、厳密には血管そのものを可視化しているわけではない。本研究において申請者は、成獣マウス組織で行ってきたホールマウント血管染色を応用し、皮膚創傷組織においてその血管網の3次元構造をありのままに可視化することに成功した。これにより血管増生よりむしろ血管の拡張が、その「質」を規定する主要な因子であることを見出した。また、種々の遺伝子改変マウスの解析により、貪食細胞の一つとして知られるマクロファージが血管の拡張、ひいては血流の増大に密接に関与することを見出した。今年度までの成果により、マクロファージが発生期血管新生の「質」を規定するメカニズムの一部であることを見出し、報告に至った(Okuno et al.Blood 2011)。また更なる新たな展開として、我々の見出したPo陽性組織定着性血管前駆細胞(Kubota et al. J. Exp. Med.2011)が創傷治癒モデルにおいて、新生血管に新たな血管内皮細胞のソースとして寄与することを既に見出している(Okabeeta1.in preparation)。24年度が最終年度であるため、記入しない。マクロファージ(Okuno et al. Blood 2011)とPo陽性組織定着性血管前駆細胞(Kubota et al. J. Exp. Med.2011)が創傷治癒において血管新生の「質」を規定するメカニズムの一部であることを見出したが、その詳細なメカニズムについては不明な点が多い。その意義について今後研究を展開していく。
大学評価の現場の知見を反映した科学計量学的研究評価手法の開発

本研究では,既存の指標を見直し,大学評価の現場で適用可能な指標を開発するために,(1)研究評価において共通的に活用可能なデータベースの構築を行うとともに,(2)優れた評価活動を実現するための組織的要因の検討と,(3)わが国の大学評価の特性解析,(4)既存の指標の検討と新たな指標の開発を行った。また,それらを踏まえて,大学を含む研究機関等の試行的研究評価を実施した。平成20年度は、大学評価及び科学計量学についての文献サーベイ、科学計量学的指標を積極的に活用している国(オーストラリアやオランダなど)の状況について資料収集を実施するとともに、以下の活動を行った。・データベースの更新:本研究以前から研究担当者が整備してきた論文並びに特許のデータベースに、最新のデータをマージし,更新を行った。・組織要因の検討:科学技術振興調整費委託研究の一環として調・林他が担当・実施した、大学教員を対象とした研究活動の支援施策に関する調査(対象は国内大学)の再分析を行った。特に,当該調査では,回答者の研究成果に対する自己評価と獲得研究資金,研究業績,研究分野に関するデータも得られているので,研究分野の違いも考慮して優れた成果を生み出している教員が所属する組織のあり方,あるいはそれら教員が特に優れていると評価する組織体制について明らかにした。その成果については、「大学評価・学位研究」に投稿し、掲載された。・新しい指標の開発:途中成果の共有のためのミーティング、または電子メール等による意見交換を行った。その際に新しい指標に関するブレーンストーミングを行った。平成21年度は、平成20年度に引き続きデータ整備を行うとともに、その成果をセミナー及び論文として発表した。・データベースの整備:平成20年度に引き続き主要国の研究機関データベースを構築した。同データベース、及びそれを用いた特許引用論文のセクタ分析について、経済協力開発機構においてセミナーを開催し、同機構の研究者との意見交換を行った。また、データについては、同機構の要請に応じて閣僚理事会の検討資料として提供した。さらに、研究者の経歴データベースについても新たなデータを追加し、整備を進めた。同データに基づく分析については、平成22年8月に国際会議(4S/JSSTS meeting)にて発表予定である。・既存指標の検討と新しい指標の開発:学術論文データに焦点を当てて、基礎的な分析を行い、既存の指標の妥当性及び信頼できる活用法等について理論的に検討するとともに、新たな指標開発に向けたディスカッションを行った。・我が国の大学評価の特性の解析:我が国の組織要因の分析結果に基づき、固有の大学評価に対する研究者の考え方について特徴の分析を進めた。その結果も踏まえて、論文を取り纏めた。平成22年度は、以下の作業を実施し,成果を学会・国際会議等で発表するとともに、報告書をとりまとめた。・データベースの更新:本年度は研究者経歴データベースの更新を行い、精緻化するとともにカバーする範囲を広げた。当該DBに基づく成果は平成22年8月の国際会議(4S)で発表した他、平成23年7月の国際会議(ISSI)でも発表予定である。・特許データベースの分析:米国特許への出願状況および米国特許に引用された学術論文を分析し,イノベーションに何らかの意味で貢献する機関や学術的な成果を同定するための指標の開発を行った。上記国際会議(4S)において本課題に係る成果発表を行った他、本年8月の同学会においても発表予定である。・既存の指標に関する理論的な検討:学術論文に基づく指標について,クロス分析および時系列的な変化の解析,規模による影響の分析等を行い,指標の妥当性や信頼できる活用法等に関し、理論的検討を行い、その成果をWSで発表し、評価専門家の議論に供した。・我が国の大学評価の特性の解析:我が国の国立大学法人評価について、その方法の適切性や、評価に対する大学・評価者の考え方について特徴の分析を進めた。また、海外の大学評価の事例と比較しながら,我が国の評価のあり方について検討を行った。本分析に基づき学会発表を行った。・試行的評価:国内大学について、研究の重点化についての分析、主要国の大学との比較に基づく試行的な評価を実施し、その成果を学会及び論文において発表した。
認知、ストレス感知における海馬亜鉛のユニークな応答とストレス性精神障害の予防

長期増強(ong-term potentiation : LTP)などのシナプス可塑性は学習・記憶の分子基盤と考えられている。記憶形成に関係する海馬において、苔状線維-CA3錐体細胞間でのLTPは亜鉛イオンにより減弱され、シャーファー側肢-CA1錐体細胞間でのLTPは亜鉛イオンにより増強されることを明らかにした。一方、ストレス負荷によりシナプス可塑性や学習・記憶は影響を受けるが、ラットに急性ストレスを負荷すると海馬細胞外(シナプス)亜鉛ホメオスタシスが変化し、LTP発現が減弱することを明らかにした。以上より、海馬での亜鉛シグナリングがLTPの調節に深く関与することが示唆された。哺乳類の脳ではグルタミン酸作動性神経終末のシナプス小胞内に亜鉛が存在する。記憶を司る海馬の苔状線維ではすべての終末に亜鉛が存在する。この亜鉛は神経活動に伴いグルタミン酸と共に放出され、シナプス伝達やグリア細胞の活動を調節する。記憶や学習の分子基盤はシナプスの可塑的な変化と考えられており、シナプス伝達効率が長期にわたり上昇する長期増強(LTP: long-term potentiation)は、その一つである。今回、苔状線維-CA3錐体細胞間のLTPに対する亜鉛の作用を検討した。その結果、100 Hz, 1 secのテタヌス刺激によって、苔状線維シナプスでは140.5±3.7%のLTPが誘導された。この苔状線維LTPは5μMの塩化亜鉛存在下で有意に抑制され(125.1±3.9%)、膜不透過型亜鉛キレート試薬であるCaEDTA(1mM)存在下では逆に促進された(157.1±5.6%)。一方、苔状線維から放出された亜鉛はグルタミン酸受容体サブタイプであるAMPA/Kainate受容体活性化を介し、プレ側とポスト側の神経細胞に取り込まれることを明らかにした。そこで、細胞内に取り込まれた亜鉛をキレートするために、膜透過型亜鉛キレート試薬であるZnAF-2DA(100μM)を予め海馬スライスに負荷したところ、苔状線維LTPはCaEDTA存在下と同程度に促進された(159.0±5.8%)。苔状線維LTPはグルタミン酸の開口放出の増加に起因すると考えられており、亜鉛は細胞内外で開口放出過程を抑制し、苔状線維LTPを抑制的に調節することが示唆された。記憶や学習の基盤はシナプスの可塑的な変化と考えられており、シナプス伝達効率が上昇した状態が長期間持続する長期増強(LTP: long-term potentiation)は、その一つである。本研究では、Schaffer Collateral-CAl錐体細胞間のLTPに対する亜鉛の作用を検討した。100Hz,1 secのテタヌス刺激によって、140.2±9.6%のCAl LTPが誘導された。このLTPは細胞外亜鉛をキレートするCaEDTA(1mM)存在下で有意に抑制された(114.2±4.0%)。また、テタヌス刺激時に流入した細胞内亜鉛をキレートするために、ZnAF-2 DA (100μM)を予め海馬スライスに取り込ませた場合にも抑制された(1155±7.9%)。一方で、塩化亜鉛(5μM)存在下では逆に増強された(172.7±16.4%)。亜鉛存在下でのLTPの増強は50-10Hzのテタヌス刺激においても観察された。しかしながら、N-methyl-D-aspartate (NMDA)受容体阻害薬である2-amino-5-phosphonovalerate (APV)存在下ではLTPは誘導されず、亜鉛による増強作用も見られなかった。以上より、Schaffer Collateralから放出された亜鉛イオンは、LTPを誘導する電気刺激の閾値を低下させること、NMDA受容体の活性化を介して細胞内に取り込まれてLTPを促進的に調節することが示唆された。今後、亜鉛イオンによるCAI LTP促進作用の生理的意義を明らかにする必要がある。海馬での記憶・学習に関する情報処理は主にグルタミン酸作動性神経によって行われる。その神経終末のシナプス小胞に存在する亜鉛は、脱分極刺激によりグルタミン酸と共に放出され、グルタミン酸放出に抑制的に働き、苔状線維・CA3錐体細胞間の長期増強(long-term potentiation: LTP)を抑制する。一方、急性ストレスにより記憶・学習が障害され、その分子基盤と考えられている海馬LTPが抑制されることが知られている。

しかし、苔状線維LTPに関する知見はほとんどない。ストレス負荷により海馬細胞への亜鉛取込みが促進されるとの新たな知見に基づき、苔状線維LTP発現におけるストレスの影響と亜鉛の作用を検討した。ラットに30秒間のTailsuspensionストレスを与えると海馬細胞外液中のグルタミン酸濃度が一過性に増加し、亜鉛濃度が持続的に減少した。Tailsuspensionストレスを与えたラットから作製した海馬スライスでは、LTPは有意に抑制された。ストレス負荷後の海馬細胞への亜鉛取込みがLTPの抑制に関与する可能性がある。そこで、ストレス負荷の代わりに海馬スライスに塩化亜鉛(100μM)を一時的に灌流し、LTPを誘導したところ、LTPは有意に抑制された。さらに、膜透過型亜鉛キレート試薬であるClioquinolを用い、Tail suspensionストレス時の亜鉛イオンの作用を阻害することを試みた。Clioquinolを腹腔内投与すると、Tail suspensionを負荷してもLTPは抑制されなかった。以上より、急性ストレス負荷により海馬苔状線維LTPが抑制されること、ストレスによる海馬細胞への亜鉛イオンの取込み促進が、LTP抑制に関与することが示唆された。
看護携帯情報端末(PDA)による生活習慣病患者への支援プログラムの開発と評価

完成したシステムを研究者,健康青年,糖尿病患者がそれぞれ使用し,いくつかの改善点が明らかとなった。そのうち最も大きな問題は,画面の文字の大きさと入力する数字の大きさであった。PDAの画面上では,この問題を根本的に解決することは不可能であった。しかし,本システムはPHPが動く全ての機種へ移植可能なため,高齢者や視力の低下している人には,PDA以外の画面の大きなメディアを使うことで対応できる。携帯することによる利点は失われるが,対象者の状況に応じた幅広い活用にも対応できる点は,このシステムの長所ともいえる。また,データベースに情報を蓄積し,種々のデータの分析も可能にした。この分析結果は,セルフケアの評価などに役立てられる。4名の糖尿病患者(40代1名,50代1名,60代2名)にPDAを約1ヶ月貸し出し,その間のセルフケア内容の入力を依頼した。4名全員がPDAの使い方をすぐに理解したと答えたが,1名は文字の大きさの問題から,1ヶ月間PDAを使い続けることは出来なかった。1ヶ月後の評価で,自己管理への意識が強まった,紙に書くより良い,セルフケアを継続できそうであるなど,PDAを使ってセルフケアを行うことに対するポジティブな回答が得られた。また,このシステムを継続して使いたいとの評価も得られ,PDAを使ったセルフケア支援の有効性も認められた。一方で,インターネットなどを使ったことのない高齢者が使用する際は,操作が困難と感じる可能性も示唆され,今後の検討課題である。長い治療歴を持つ生活習慣病患者の在宅での経過を,電子カルテ上に蓄積するためのシステムとして,PDAを用いた入力システムを考案した。これは患者自身がPDAを用いて日々の経過や状況を,メモ帳感覚で入力するものである。ここで入力した経過は記録として残るだけでなく,一覧として確認することもできる。データベースには、患者を識別する氏名,性別,生年月日などの基本情報の他、治療の基本である食事療法,運動療法,薬物療法の実施状況およびその内容,血液検査データ,バイタルサイン,自覚症状や心理チェックの結果などを格納し、必要時取り出して活用する。PDAから情報を入力するための画面を,HTMLを用いて作成した。画面作成時には,小さな画面でも可能な限り入力し易くなるような入力方法を検討した。その際,糖尿病患者も高齢化が進んでいることから,高齢者にも扱いやすくなるような配慮が必要であった。この点については,来年度評価していく予定である。PDAは小型で携帯し易いため,利用者が持ち運び,いつでもどこでも入力できるようなシステムとなった。さらに,入力されたデータを正常値や基準値などと比較し値が逸脱していた場合,あるいは合併症の出現を思わせる自覚症状の入力があった場合などは,注意や受診を促す画面が表示されるようにした。このように,適宜フィードバックを行うことで患者の自己管理意識を高めることにも意識した。このようにして収集されたデータは、PDA内にいったん蓄積され,サーバーに接続すること(受診時など)でコンピュータ(サーバー)内に蓄えられる仕組みである。その他,将来的には自らの指導内容を確認したり,糖尿病教育入院時の学習内容と同程度の内容の自己学習を可能にするプログラムの作動も考慮に入れたシステム開発を行った。システムが完成し.研究は開発段階から試行段階に入った。前年度に完成したシステムを研究者間で使用し,いくつかの改善点が明らかとなった。これらのうち改善不可能であった問題は,画面の文字の大きさと入力する数字の大きさであった。これらは,ブラウザの表示を大きくすることで,多少の改善を見たが,視力が弱くなった高齢者や糖尿病性網膜症などを患った患者に対しては入力を困難とする原因となるため,今後なんらかの改善が必要である。改善可能な問題を修正し,20代前半の青年期の男女13名を対象に予備調査を行った。使用マニュアルを作成し,操作方法が分からなくなったときに対応できるように配慮した。

その結果,操作方法につては,概ね理解できたとの回答であったが,数字の入力の仕方は13名中6名が分からなかったと答え,一部の画面の表示の仕方が困難であったとの回答が13名中2名から得られた。この点は,使用方法の理解による問題と考えられた。臨床テストの対象者は"高齢者であることが予測されるため,マニュアルでのこれらの説明を強化し,口頭による解説も加えることとした。4名の糖尿病患者(40代1名,50代1名,60代2名)にPDAを約1ヶ月貸し出し,その間のセルフケアの内容を入力してもらうよう依頼した。4名全員がPDAの使い方をすぐに理解したと答えたが,1名は文字の大きさの問題から,1ヶ月間PDAを使い続けることは出来なかった。1ヶ月後の評価で,自己管理への意識が強まった,紙に書くより良い,セルフケアを継続できそうであるなど,PDAを使ってセルフケアを行うことに対するポジティブな回答が得られた。また,このシステムを継続して使いたいとの評価も得られ,PDAを使ったセルフケア支援の有効性も認められた。一方で,インターネットなどを使ったことのない高齢者が使用する際は,操作が困難と感じる可能性も示唆され,今後の検討課題である。
gcm転写調節因子ファミリーの造血における機能

神経系と血球系はともに大きく機能の異なる多様な細胞からなる。これら多様な細胞はそれぞれの系の幹細胞から形成されると考えられている。実際幹細胞として働きうる細胞が哺乳類神経系・血球系で分離されているが、細胞系譜、細胞自律的機構と微小環境との相互作用、制御因子の実体など、分化機構に関する多くの重要な点が明らかでない。ショウジョウバエの神経系と血球系はそれぞれ2種類の細胞からなる。すなわち神経系はニューロンとグリア、血球系はマクロファージおよびメラニンを産生して免疫応答を行うクリスタル細胞からそれぞれ構成される。いずれの系においても,2種類の細胞のうち一方でgcm-motif転写因子が発現する.すなわちグリアではgcmが、マクロファージではgcmおよび新たなgcm-motif転写因子gcm2が発現する.これらの遺伝子の強制発現はニューロンをグリアヘ,クリスタル細胞をマクロファージへ分化転換させる.一方欠失変異体では逆方向の分化転換が観察された.従って神経系と血球系では細胞種間の分化決定機構の主要部分が共通であるということができる。いずれの系においても、個々の細胞は2種類の細胞のどちらにもなりうる能力を持って産み出される。分化を制御する様々なシグナルはGcm-motif転写因子のOn/Offに集約し、このOn/Offによって分化決定がなされるというモデルでほぼ現象を説明できる。このことからGcm-motif転写因子はこれら二つの系に共通な細胞種決定因子として機能していると言うことができる。Gcm-motif転写因子によって制御される下流因子には二つの系で共通なものが存在するため、これら二つの系の細胞種決定では共通な分子ネットワークが機能していると思われる。
強靱な養殖漁業を実現するための食農副産物からの代替魚油の生産

海産養殖魚の成長にはDHAなどの高度不飽和脂肪酸(PUFAs)が不可欠であり、PUFAsを含む魚油が養殖魚飼料に添加される。しかし、魚油の需要増大のため、代替物が必要である。本研究は、植物性残渣などを用いてPUFAsを産生するラビリンチュラ類を培養し、産物を水産製品の高価値化をも可能な代替魚油として利用する方法論を確立する。まず、培養条件によるPUFAs産生への影響を把握し、植物残渣等を用いる同類の培養方法を確立する。次に産物に同伴する魚病原因細菌の消長、及び魚体内での藻体バイオマスの消化性を確認した上で、稚魚への給餌試験により当該バイオマスの代替魚油としての利用可能性を実証する。
認知症病理への生活習慣病危険因子の関与

一般住民の連続剖検症例を用いて、認知症の病理変化と生活習慣病関連因子との関連を病理疫学的に検討した。アルツハイマー病は病理学的に老人斑と神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患であり、耐糖能異常、特にインスリン抵抗性が主に老人斑の形成に関与することを明らかにした。続いて脂質代謝異常とアルツハイマー病の病理所見との関連を解析し、総コレステロール高値、特にLDLコレステロール高値の場合、老人斑形成のリスクが高まることを示した。久山町コホート疫学研究では耐糖能異常が脳血管型認知症と同様にアルツハイマー病において有意な危険因子であることを明らかにしてきた。アルツハイマー病は病理学的に老人斑と神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患であり、老人斑と神経原線維変化の蓄積にインスリン抵抗性が関与する可能性を統計学的に解析し、耐糖能異常、特にインスリン抵抗性が主に老人斑の形成に関与することを明らかにした。続いて脂質代謝異常とアルツハイマー病の病理所見、特に老人斑の蓄積に焦点を当て、統計学的解析を行なった。1998年10月から2003年3月の期間に死亡した久山町住民290例のうち、他院剖検例、検討不能例を除いて連続剖検例が211例あり、解剖率は約73%であった。そのうち、1988年の久山町住民健診を受診し、かつ中性脂肪に対する食事の影響を除外するため空腹時採血を受診した147例を対象とした。アルツハイマー病の病理解析のために老人斑の評価はCERAD criteria、神経原線維変化については、Braak stage分類に基づいて行った。老人斑の出現頻度によるCERAD分類ごとに総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、中性脂肪の平均値を性、年齢調整をして共分散分析(ANCOVA)をした結果、総コレステロールとLDLコレステロール平均値は老人斑なし群に比べると老人斑の出現群で上昇しており、一方HDLコレステロールの平均値は、老人斑なし群と比較して、老人斑の出現群で低下していた。さらに脂質の値により4群に分け、ロジスティック解析でオッズ比を算出した所、総コレステロールとLDLコレステロールでは、値の最も低い群と比べると、最も高い群でオッズ比が急上昇し、一定の値を超えると老人斑形成のリスクが有意に高まった。一般住民の連続剖検症例を用いて、老人斑と神経原線維変化の病理変化と脂質代謝異常との関連について病理疫学的に検討した。昨年度、老人斑なし(none)に比べると老人斑が出現した群では総コレステロリルとLDLコレステロール平均値が有意に上昇しており、一方HDLコレステロールの平均値は、老人斑なしと比較して、老人斑が出現した群では低下する傾向がみられることを見出した。本年度はそれに追加して老人斑の出現頻度をCERAPのスコア(none,sparse,moderate,frequent)ごとに細分して統計学的に検討した。この結果、老人斑が高頻度(frequent)に出現し、病理学的にアルツハイマー病の病変に相当する群でも総コレステロールとLDLコレステロールが一定の値を越えるとオッズ比が有意に上昇した。具体的な数値として老人斑形成の頻度はそれぞれ総コレステロール≦224mg/dlの時62.2%、総コレステロール>224mg/dlの時86.1%、LDLC≦155mg/dlの時62.7%、LDLC>155mg/dlの時85.7%、HDLC≧40mg/dlの時62.7%、HDLC<40mg/dlの時83.8%、TG≦139mg/dlの時65.2%、TG>139mg/dlの時77.1%であった。総コレステロール高値、特にLDLコレステロール高値でHDLコレステロール低値の場合、老人斑形成のリスクが高まることが確認され、この成果を学術誌に発表した(Matsuzaki T et al.Neurology、2011)。これまでのアルツハイマー病の脳病変に重点を置いた研究の成果として、生活習慣病関連因子である耐糖能異常と脂質代謝異常の両方が老人斑の形成を通して、アルツハイマー病の病態に関与している可能性を示した。一般住民における認知症病型の近年の動向を調査するために、久山町研究で剖検によって確定診断された認知症の病型別頻度を調べた。1986年から2003年まで(18年間)の認知症連続剖検205例と, 2005年から2012年まで(最近8年間)の認知症連続剖検97例の病理診断に基づく各認知症別の頻度を比較検討した。1986年から2003年の期間では、アルツハイマー病(AD)が73例(35.6%)で最も多く、次に脳血管性認知症(VD)59例(28.8%)であった。以下、レビー小体型認知症(DLB)が3番目に多く、次に神経原線維型認知症と続いた。

2005年から2012年においても、ADは52例(53.6%)であり最も多かった。2003年までと比較すると、ADは35.5%から53.6%と顕著な増加を示していた。一方でVDは13.4%であり、2003年までの28.8%と比較すると大幅に減少していた。ADの上昇またVDの減少は、それぞれ他の認知症を混合した病理診断においても同様の傾向であった。これまでの疫学調査で臨床的なADの有病率は1998年の時点で既に有意な上昇傾向を示している。2005年から2012年までの近年の剖検診断による検討でADの病理診断率が更に高くなっており、ADの有病率の上昇傾向は持続している可能性が高い。病理組織所見の定量的評価が神経変性疾患の診断に重要であるが、タウ蛋白質陽性病変について従来は異常タウ蛋白質の大脳における広がりを見るBraakの分類を用いて半定量的に段階評価していた。しかし異常タウ蛋白質の蓄積に関連するリスク因子解明で、これまでの統計解析では有意なリスクが見出せていない。そこでより精度の高いタウ病変の定量的解析を可能にするために数理形態解析ソフトのMatlabを用いて色空間変換、K-meansクラスタリングを組み合わせた画像解析アルゴリズムを作成した。これまでのアルツハイマー病の脳病変に重点を置いた研究の成果として、生活習慣病関連因子である耐糖能異常と脂質代謝異常の両方が老人斑の形成を通して、アルツハイマー病の病態に関与している可能性を示した。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は久山町疫学研究と剖検による病理学的検討を融合する事によって得られたユニークな成果である。次年度以降も剖検症例の病理学的検討を継続し、さらに老人斑や神経原線維変化などの病理所見をより的確に評価するために病理組織標本のデジタル画像から病変を自動的に抽出し、定量化することを計画している。
プロテアーゼ・プロテアーゼインヒビター複合体による炎症性サイトカイン誘導

平成7年度および8年度に科学研究費の助成を受け、標記の課題について研究を行った。本研究は歯周疾患関連細菌、特にPorphyromonas gingivalisが産生するプロテアーゼの病原作用を調べ、疾患との関連性を明らかにすることにある。実験はP.gingivalisプロテアーゼの刺激によるヒト培養線維芽細胞の応答、特に炎症関連サイトカイン遺伝子発現誘導を調べた。P.gingivalisプロテアーゼは菌の液体培養上清からゲルろ過および各種イオン交換クロマトグラフィーにより得た。線維芽細胞を処理するプロテアーゼの濃度が3μg/ml以上の時、細胞は数時間以内に円形化し、プレートから剥離してやがて死滅することが確認された。一方、プロテアーゼの濃度が12μg/mlの時は細胞の形態変化は緩やかにおこったが、死滅するまでには至らなかった。また、この条件で培養された細胞からtotal RNAを抽出してRT-PCRを行った結果、IL-IβおよびIL-6の遺伝子が発現されている事が確認された。更にnorthern blottingによる解析の結果、線維芽細胞はcollagenase遺伝子も発現していることも明らかにされた。これらの成績は、P.gingivalisが産生するプロテアーゼは宿主依存的な炎症発現と組織破壊に関与している事を強く示唆するものである。これまでにプロテアーゼの病的役割として主としてタンパク分解や破壊による組織破壊や侵襲性増大が指摘されてきたが、本研究は微生物プロテアーゼが宿主機能を巧妙に修飾刺激し、これが宿主の機能障害を招来させ、結果的に病態の増悪や進行に一端を担っているものと思われる。この知見はまったく新たに見いだされたものであり、微生物プロテアーゼの病原性解析に一石を投じるものであり、さらなる追求が求められる。本研究遂行のため研究費を助成頂きましたことに深く感謝いたします。平成7年度に計画された研究項目は以下の事柄であった。即ち、(1)Porphyromonas gingivalis培養上清からアルギニン特異性を示すプロテアーゼを分離し、精製を行う.(2)生体由来プロテアーゼインヒビターで特に、α_2マクログロブリンとプロテアーゼの複合体を作成する.(3)プロテアーゼの培養細胞に対する作用を確認することである。これらの計画は予定通りほぼ達成され、得られた成績の一部は平成7年10月、第37回歯科基礎医学会総会(東京)で発表した。さらにその成績を雑誌「医学と生物学」に投稿し、第132巻、第4号(平成8年4月)に掲載される予定である。研究計画の次の段階として平成8年度はプロテアーゼあるいはプロテアーゼ・プロテアーゼインヒビター複合体による炎症性サイトカインの誘導、発現を調べる予定である。調べる予定のサイトカインはIL-1, IL-6, TNFα等であり、また発現を確認するための細胞として線維芽細胞、リンパ球、内皮細胞あるいはマクロファージを考えている。近年、プロテアーゼによりα_2マクログロブリンが修飾あるいは活性化され、これが組織や細胞を刺激して炎症発現に関わっているのではないかという研究が広がりつつあるが、我々の当初の目的であるプロテアーゼ・プロテアーゼインヒビター複合体による炎症発現ならびに細胞致死効果に関する研究報告はまだなされておらず、歯周疾患と微生物プロテアーゼの関係を明らかにするため、平成8年度もひき続き研究を進める必要がある。科学研究費の助成を受け、本研究計画の基礎実験が概ね終了できたことを深く感謝致します。

本研究は歯周疾患関連細菌、特にPorphyromonas gingivalisが産生するプロテアーゼの病原作用を調べ、疾患との関連性を明らかにすることにある。実験はP.gingivalisプロテアーゼの刺激によるヒト培養線維芽細胞の応答,特に炎症関連サイトカイン遺伝子発現誘導を調べた。P.gingivalisプロテアーゼは菌の液体培養上清からゲルろ過および各種イオン交換クロマトグラフィーにより得た。線維芽細胞を処理するプロテアーゼの濃度が3μg/ml以上の時、細胞は数時間以内に円形化し、プレートから剥離してやがて死滅することが確認された。一方、プロテアーゼの濃度が12μg/mlの時は細胞の形態変化は緩やかにおこったが、死滅するまでには至らなかった。また、この条件で培養された細胞からtotal RANを抽出してRT-PCRを行った結果、IL-IβおよびIL-6の遺伝子が発現されている事が確認された。更にnorthern blottingによる解析の結果、線維芽細胞はcollagenase遺伝子も発現していることも明らかにされた。これらの成績は、P.gingivalisが産生するプロテアーゼは宿主依存的な炎症発現と組織破壊に関与している事を強く示唆するものである。これまでにプロテアーゼの病的役割として主としてタンパク分解や破壊による組織破壊や侵襲性増大が指摘されてきたが、本研究は微生物プロテアーゼが宿主機能を巧妙に修飾刺激し、これが宿主の機能障害を招来させ、結果的に病態の増悪や進行に一端を担っているものと思われる。この知見はまったく新たに見いだされたものであり、微生物プロテアーゼの病原性解析に一石を投じるものであり、さらなる追求が求められる。本研究遂行のため研究費を助成頂きましたことに深く感謝いたします。
Neurexinの結合特異性を操作したマウスを用いた自閉症の分子経路の解明

自閉症関連細胞接着因子Neurexinについて、リガンドであるNeuroliginとの結合の特異性を操作した遺伝子改変マウスを解析することで、Neurexin-Neuroliginの結合を介した自閉症の分子メカニズムの解明を試みた。Neuroliginとの結合が阻害されるNeurexin-3 ss4+型マウスでは、シナプス後膜表面でのAMPA受容体の局在が低下していることを見出した。これは自閉症モデルマウスであるNeuroligin-3 R704Cマウスの表現型と一致することから、NeurexinがNeuroliginとの結合を介した自閉症関連の分子メカニズムであることが示唆された。シナプス前終末に局在する自閉症関連シナプス接着因子Neurexin-3について、この分子のシナプス間複合体の形成に重要であることが知られている第4選択的スプライス部位(ss4)の挿入の有無を操作した遺伝子改変マウスを用いて、このシナプス間複合体形成がシナプス機能に及ぼす役割について解析を行った。ss4の挿入は、Neurexin-3と、シナプス後部に局在するNeuroliginやLRRTMとの結合を阻害するが、ss4の挿入のあるNeurexin-3のみを発現するマウスの海馬のシナプスでは、電気生理学的にAMPA受容体機能の低下が認められ、抗体染色によりAMPA受容体の主要なサブユニットであるGluR1のシナプス表面への移行の低下が認められた。また、NeuroliginやLRRTMとの結合能を有する、ss4の挿入がないNeurexin-3のみを発現するマウスではこの現象がみられなかったことから、シナプス前終末に局在するNeurexin-3が、シナプス間複合体を介して経シナプス的にシナプス後部のAMPA受容体機能を制御していることが示唆された。さらに、自閉症患者から見つかったアミノ酸変異をノックインしたNeuroligin-3 R704Cモデルマウスでも同様の異常がみられたことから、この複合体が自閉症の分子病理パスウェイと関係していることも示唆された。また、Neuroligin, LRRTMに加え、Calsynteinという接着因子も、Neurexinとシナプス間複合体の形成に関与していることを突き止めた。更に、LRRTMのうちLRRTM4は、Neurexin以外に、Glypican-4を介してシナプス前終末のPTPsと複合体を形成していることも見出した。また、Neurexinの細胞内領域のリン酸化がシナプス機能に影響を与えている可能性を見出し、研究を継続している。Neurexinのうち、beta-Neurexinは、alpha-Neurexinに比較してシナプス後部の細胞接着因子であるNeuroliginとより高い結合親和性を有する。我々は、beta-Neurexin-1, -2, -3のトリプルノックアウトマウスを作成し、シナプス機能について解析を行った。beta-Neurexinのトリプルノックアウトマウスは生存への影響はさほどないが、野生型に比較して小さく、繁殖性が低下するため、作成時に挿入したloxPを利用して、大脳皮質神経培養にレンチウィルスでCre組み換え酵素を導入することにより、トリプルノックアウトのニューロンを作成した。beta-Neurexinトリプルノックアウトのニューロンは、シナプスの数に異常は見られなかったが、パッチクランプによる電気生理学的解析により、興奮性シナプス微小電流(mEPSC)の頻度の低下が見られた。抑制性シナプス微小電流(mIPSC)については変化が見られなかった。電気刺激による応答に関して、トリプルノックアウトではAMPA受容体性とNMDA受容体性の応答に低下が見られたが、GABA受容体性の応答の低下は見られなかった。内在性カンナビノイド受容体(CB1R)の遮断薬を培養液に投与すると、トリプルノックアウトのmEPSCの頻度の上昇が見られた。これは野生型コントロールでは見られない現象であり、beta-Neurexinが存在することにより内在性カンナビノイド受容体を介したシグナルが抑えられていることを示唆するものである。また、内在性カンナビノイド受容体のアゴニストである2-AGを投与すると、トリプルノックアウトでもmEPSCの頻度が低下したことから、beta-Neurexinは、2-AGの産生を阻害することにより内在性カンナビノイドシグナルを抑えていることが示唆された。申請時の研究計画であるNeurexin-3 ss4(+)及びss4(-)マウスを用いた研究が完了すると同時に、Neurexinの結合特異性に関連した自閉症の分子経路の解明という研究目的をより優れた形で達成するために、Neurexinアイソフォームのうち、リガンドとの結合親和性が強いbeta-Neurexinのトリプルノックアウトマウスを用いた研究を組み入れ、Neurexinのシグナルと内在性カンナビノイドシグナルとの関係を見出したため。前年度までに解析を行った、Neurexin-3の第4選択的スプライスエクソン特異的ノックアウト(ss4-)及びノックインマウス(ss4+)マウスに加えて、平成27年度はNeurexin-3全体をノックアウトしたマウスを用いてシナプス機能の解析を行った。Neurexin-3遺伝子全体をノックアウトしたマウス(KO)は殆どのものが生後すぐに致死となるため、作成時に挿入したloxPを利用して、Neurexin-3のfloxマウスの海馬から神経培養を作成し、レンチウィルスによりCre組み換え酵素を導入してNeurexin-3のノックアウトニューロンを作成し、パッチクランプ法を用いた電気生理学的解析を行った。

Neurexin-3 KOニューロンの微小電流を解析したところ、微小電流の頻度は野生型と比較して変化がなかったが、興奮性微小電流(mEPSC)の振幅がKOにおいて低下が見られた。電気刺激による応答を解析したところ、KOニューロンではAMPA受容体性応答の低下が見られたが、NMDA受容体性応答やGABA受容体性応答に変化は見られなかった。KOニューロンに第4選択的スプライスエクソンを含むNeurexin-3(ss4+)と含まないNeurexin-3(ss4-)をレンチウィルスにより導入したところ、Neurexin-3 ss4-のみでAMPA受容体性応答の低下がレスキューされた。細胞内領域を除去したNeurexin-3 ss4-でもAMPA受容体性応答がレスキューされたことから、シナプス前終末に局在するNeurexin-3が、シナプス後部に局在するリガンドとの結合を介してAMPA受容体機能を制御していることが示唆された。申請時に計画していたNeurexin-3 ss4のノックイン/ノックアウトマウスを用いた研究の殆どが完了したが、研究の価値をより高めるために、当初の計画に組み込んでいなかったNeurexin-3遺伝子そのものをノックアウトしたマウスを用いた解析も加えて行い、またレスキュー実験によりNeurexin-3 ss4のノックイン/ノックアウトマウスで見出していた知見を補強する成果を得ることができたため。前年度までに解析を行った、Neurexin-3の第4選択的スプライスエクソン特異的ノックアウト(ss4-)及びノックインマウス(ss4+)マウス、Neurexin-3のα、βアイソフォームをノックアウトしたマウスの解析に加えて、平成28年度はNeurexin-1、Neurexin-2、Neurexin-3を同時にノックアウトしたマウスについての解析を行った。これらのマウスは、Neurexinのそれぞれの遺伝子の最終エクソンの前および3'UTRにloxPを挿入したfloxマウスとして作成しており、Cre組換え酵素によるloxPに挟まれた領域の除去により、それぞれのNeurexin遺伝子のα、β両方のアイソフォームがノックアウトされる。Neurexinの3つの遺伝子を同時にノックアウトすることで、Neurexinファミリー遺伝子のすべてを欠損させた状態を作り出すことができる。小脳顆粒細胞特異的にCreを発現するマウスとNeurexin-1, -2, -3のトリプルfloxマウスを掛け合わせると、マウスの成熟に伴って顆粒細胞が細胞死を起こし、小脳の萎縮がみられた。顆粒細胞死は、Neurexinトリプルfloxマウスの顆粒細胞の培養系にレンチウィルスでCreを導入しても認められ、これはNeurexin-1の過剰発現によりレスキューされた。また、この細胞死はBDNFの投与により改善された。
乳癌患者に対するアロマセラピーの免疫学的・生理学的・心理学的効果についての研究

がん患者は、たとえ原発巣が完全に除去できて、いわゆる完全緩解を得てからでも、再発に対する不安感が常に付きまとい、うつ状態になりがちである。そのようなことから、乳がん患者は大きなストレスになっている。アロマセラピーの効果の1つとして、ストレス軽減効果があげられる。また、不安感やうつ状態の改善にも効果がある。そこで、被験者にアロマセラピーを行うことにより、乳がん患者の再発に対する不安感の軽減効果、うつ状態の改善を検討した。本研究に参加したのは14名であったが、選択基準に合致するものは、12名であった。HADSでは、アロマセラピーマッサージを行うことによって、全期間を通して、不安尺度が有意に低下した。また、1回目前と8回目前の間にも有意差がみられた。STAIは、状態不安について各セッションの直前、直後で有意な不安度軽減がみられた。また、1回目直前と8回目直前の間でも有意な変化はみられた。POMSについては、疲労については、有意な変化はみられなかったが、怒り一敵意の項目において、全体を通して有意差が認められた。免疫学的変化については、CD16陽性細胞が、1回目前と8回目前に減少傾向がみられた。また、1回目前と8回目の前で、CCR4細胞の増加が傾向みられた。12名の被験者での研究において、アロマセラピーマッサージにより、乳がん患者の不安感に対して、改善効果がみられた。また、免疫能については、大きな変化は認められなかった。今後、さらに無作為化対照比較クロスオーバー試験などレベルの高い臨床試験を行う必要があると考えられた。そこで、本研究では、14名の被験者でアロマセラピーを行うことにより、乳がん患者の再発に対する不安感の軽減効果、うつ状態の改善を検討した。対象被験者は、京都府立医科大学乳腺外科外来において術後フォローアップ中の乳がん患者であった。HADSでは、マッサージ開始前のスコアで、抑うつ尺度は平均9.15点、不安尺度7.23点、合計16.38点とやや高く、マッサージ開始前は、全員不安度やうつ状態が少し高い目の状態にあった。また、アロマセラピーマッサージを行うことによって、前と後あるいは前と8回目前の間で、抑うつ尺度の有意な変化はみられなかったが、不安尺度は有意に低下した。全体として合計スコアは、不安尺度と同様に、前と後あるいは前と8回目前の間で、有意な変化がみられた。しかし、1回目直前と8回目直前の間での変化はみられなかった。QRは、心理面だけでなく、身体面でのリラクセーションの効果を評価できる特徴がある。これについても、STAIの状態不安と同様、アロマセラピーマッサージの前後においてスコアが減少したが、1回目と8回目の問の長期の変化はみられなかった。POMSについては、疲労および怒り-敵意の項目において、1回目と8回目の間に有意差が認められた。免疫学的変化については、CD16陽性細胞が、1回目前と8回目前に有意に減少した。CD16陽性細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞の一部を表しており、アロマセラピーによりむしろ減少したことは、生体にとって不利なことを意味しているかもしれない。また、1回目前と8回目の前で、CCR4細胞の有意な増加がみられた。これは、Th2細胞の増加を意味しているが、腫瘍免疫の観点から、どのように解釈するかは困難である。その他の免疫能の指標については、アロマセラピーマッサージ前後で有意差は認められなかった。また、生理学的機能についても、有意な変化はみられなかった。
天然CaCO3コンクリーションによる透水性亀裂シーリングのナチュラルアナログ研究

海底下で堆積してできた地層(堆積岩)中には、炭酸カルシウムを主成分とする球状の岩塊の形成されることがある。この存在は、約一世紀以上も前から知られていたものの、その成因や形成メカニズムはよくわかっていなかった。本研究では、その産状を調査し、状態や特徴などを明らかにするとともに、形成メカニズムを解明することであり、その調査研究の結果、生物を構成する炭素成分と海水中のカルシウムイオンが急速に反応して、球状の岩塊を形成することを明らかにした。天然の球状コンクリーションは,岩石中の亀裂や空隙に炭酸カルシウム(CaCO3)が濃集・沈殿し,完全にシーリングすることによって,数万年数十万年以上の長期にわたって地下環境中で安定に保存されているものである.これは,地下岩盤中の透水性亀裂をどのように長期にかつ安定にシーリングすることができるのかの`天然の類似現象(ナチュラルアナログ)'である.本申請研究は,その形成メカニズム,保存システムを工学技術に応用し,地下岩盤中の透水性亀裂の長期シーリング技術への適用を目指すことを目的とする.炭酸カルシウムが数十%以上濃集している球状コンクリーションは,堆積岩中に普遍的に,かつ安定に存在することが確認されている.このコンクリーションは,数万年数十万年以上にわたる風化や変質に耐え,その形態を保つ.その理由は,コンクリーション中の亀裂や空隙が炭酸カルシウムによって充填,シーリングされることで,外部からの地下水の浸透が遮断され,地下水との反応が抑制されるためである.近年では,液化天然ガスの地下備蓄や放射性廃棄物の地下処分など,長期に渡る地下水の止水技術の高度化が求められている.とくに放射性廃棄物などの地下処分においては,100年を超える地下坑道での操業期間中での安全性を担保できる技術が不可欠である.このような長期に及ぶ状態を評価するためには,実際に長期にわたって安定に存在し続けてきた`天然の類似現象(ナチュラルアナログ)'から学ぶしかない.本申請研究では,このような背景のもと,天然コンクリーションを応用地球科学的に調査・分析し,実験を通して,その形成プロセスの工学技術への応用を試みる.本年度は、初年度として野外調査を開始し、複数箇所での調査研究を行うことができた。炭酸カルシウムは、地球上でも非常に豊富に存在し、また無害で用途にも優れた元素、素材である。その長期的な天然環境中での挙動を理解することを目的に、炭酸塩コンクリーションの割れ目/亀裂充填に関するナチュラルアナログ研究として、愛知県師崎地域に分布する地層中から産出する砂もぐり(シャコエビの一種)の爪を中心に形成されたコンクリーションの調査を行い、併せて岩石試料等の分析を行った。その結果、これまでの実施してきたツノガイコンクリーションの場合とも同様に、炭酸塩コンクリーションの形成は、「砂もぐり」の爪部分の有機体の腐食に伴う非常に早い反応でのコンクリーション形成であることが示唆された。また、これらのコンクリーションは、100-200mのある程度の深さで形成されたとも同じ層中から産出する「ゲンノウ石」からも判断された。これまで、これらの炭酸塩コンクリーションの成因については、全く分かっていないのが実情あった中で、今回の現地調査および化学的分析の結果、全体的に温度の低い条件下において、砂もぐりの死後、爪部分の有機体の腐食と、それに伴う腐植酸の形成と拡散、そして周辺海水中の炭酸カルシウムイオンとの急速な反応によって生じたと考えられることが判明した。その形成速度は、ツノガイの事例とも比較すると、おおよそ死後数週間程度で形成された可能性が高い。このような結果は、世界的にも初めての成果と言えるものであり、Nature系の電子版Scientific Reportsに掲載された。今後は、これらの現地での状態ならびに分析結果を用いて、さらに詳細な形成メカニズムについて言及していく予定である。球状コンクリーションの調査は、概ね初期の予定通りに進行している。また、周辺の地質調査も併せて実施しており当初予定していた地質情報は準備された状態にある。天然の球状コンクリーションは,岩石中の亀裂や空隙に炭酸カルシウム(CaCO3)が濃集・沈殿し,完全にシーリングすることによって,数万年数十万年以上の長期にわたって地下環境中で安定に保存されているものである.これは,地下岩盤中の透水性亀裂をどのように長期にかつ安定にシーリングすることができるのかの`天然の類似現象(ナチュラルアナログ)'である.本申請研究は,その形成メカニズム,保存システムを工学技術に応用し,地下岩盤中の透水性亀裂の長期シーリング技術への適用を目指すことを目的とするもである.炭酸カルシウムコンクリーションの形成メカニズムについては,今回我々の研究グループにおいて,生物起源の腐食酸と地下水中のカルシウムイオンとの反応によって,急速に形成されることを初めて見いだした.また本申請研究では,その形成条件と速度を重量変化や空隙率変化などを再現実験によって計測し,明らかにすることで,グラウト材などの人工シーリング材料への応用がどこまで可能かを,コンクリート研究,物質移動研究の専門家との連携のもと,本申請研究で見極めることを目的とした実験を開始した.この申請研究によって,基本的な実験方法や実験条件などの設定を行うことができた.また,将来的な研究費申請のための研究構想についての足がかりを作ることもできた.今後は,これらの成果をベースに調査や分析,再現実験のさらなる展開を行なっていく予定である.海底下で堆積してできた地層(堆積岩)中には、炭酸カルシウムを主成分とする球状の岩塊の形成されることがある。

この存在は、約一世紀以上も前から知られていたものの、その成因や形成メカニズムはよくわかっていなかった。本研究では、その産状を調査し、状態や特徴などを明らかにするとともに、形成メカニズムを解明することであり、その調査研究の結果、生物を構成する炭素成分と海水中のカルシウムイオンが急速に反応して、球状の岩塊を形成することを明らかにした。初期の通り、複数箇所での調査研究を行うことができ、研究試料の採取も行うことができた。これらを元に、次年度の調査研究、分析をすでに開始している。今年度は、申請予算の最終年度として、調査内容に基づいて分析のほか、実験を行う。また形成速度に関しては急速に形成されるとの報告もなされており、今後、その検証を行う予定である。とくに、同位体分析は重要であり、異なった種類のコンクリーションについてのデータの蓄積を行っていく。環境地質学海水と腐食酸(-COOH)を基本とした炭酸カルシウムの拡散に伴う沈殿形成実験を行う.海水を用いる理由は,全ての天然コンクリーションが海底堆積物中に形成されていること.また,コンクリーション中の化石殻が溶解せずに保存されていることによる.つまりコンクリーションのCa2+は海水起源であることを示す.このような実験条件によって,炭酸カルシウムの微小結晶が成長しているかどうかについては,偏光顕微鏡,走査型電子顕微鏡(SEM)およびエックス線マイクロプローブ分析器(EPMA)を用いて分析・確認する.その形成速度,量を定量し,モデル化のための基本パラメータを取得する.野外調査に関する物品費/消耗品費が抑えられたため。次年度での調査研究費として、当初予定していた予算額より若干増加する見込みが生じたため生じた次年度使用額については、今年度予定の検証実験に活用の予定。調査出張費および消耗品として使用する予定
カーボンナノチューブによる連続可変バンドエンジニアリングの構築と光・電子素子応用

本研究では、カーボンナノチューブデバイスを用いて、(1)"電界・応力"という外部入力により可変的に"バッド端変調・バンドギャップ変調"を行う新たなバンドエンジュアリングを構築することを目的とする。また、本研究での外部入力によるバンド端・バンドギャップ変調の実現により、より複雑なキャリア挙動の動的制御や発光波長の連続制御が可能となることから、本研究では連続可変バンドエンジニアリングの応用として、(2)キャリア再結合時間の動的制御による単一光子発生素子およびバンドギャップ連続制御による波長可変発光素子の開発という、これまでのバンドエンジュアリングでは実現できない新規光・電子デバイス開発を行う。本年度は、(a)発光素子実現のためのキャリア制御法の構築、(b)局所電界印加素子の作製、(c)応力による連続可変なバンドギャップ制御に関する研究を行った。(a)では、フォトルミネッセンスで発光が確認されている化学気相法により成長したカーボンナノチューブ薄膜に対して、低・高仕事関数電極形成することにより、n型、p型、アンバイポーラ特性が得られることを明らかにした。(b)では、一本のカーボンナノチューブまたはカーボンナノチューブ薄膜に対して局所的に電界を印加可能な素子の作製を試みた。その結果、一本のカーボンナノチューブを用いた素子で、二重結合量子ドット形成によるゲート電圧特性を得ることに成功し、局所ゲート電圧印加に成功した。(c)では、圧電素子を用いてカーボンナノチューブに対して応力印加可能なデバイスを試作した。この素子におけるフォトルミネッセンス測定により、一本のカーボンナノチューブに対して引っ張り歪を印加することで、連続的にバッドギャップが制御できることを示すとともに、繰り返し歪により、可変的にバンドギャップが制御できることを示した。本研究では、カーボンナノチューブデバイスを用いて、(1)"電界・応力"という外部入力により可変的に"バンド端変調・バンドギャップ変調"を行う新たなバンドエンジニアリングを構築することを目的とする。また、本研究での外部入力によるバンド端・バンドギャップ変調の実現により、より複雑なキャリア挙動の動的制御や発光波長の連続制御が可能となることから、本研究では連続可変バンドエンジニアリングの応用として、(2)キャリア再結合時間の動的制御による単一光子発生素子およびバンドギャップ連続制御による波長可変発光素子の開発という、これまでのバンドエンジニアリングでは実現できない新規光・電子デバイス開発を行う。(a)では、カーボンナノチューブへの低・高仕事関数電極形成やカーボンナノチューブにK金属を内包することによるキャリア制御を試みた。その結果、従来制御が難しかったn型、アンバイポーラ特性を制御性良く得る手法を構築した。(b)では、一本のカーボンナノチューブに対して局所的に電界を印加可能な素子の作製を試みた。その結果、一本のカーボンナノチューブに対して2つのゲート電極を形成した電界効果トランジスタを作製することに成功した。この素子におけるフォトルミネッセンス測定により、一本のカーボンナノチューブに対して引っ張り歪を印加することで、連続的にバンドギャップが制御できることを示した。