hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
消化器癌の分子腫瘍学的研究と実際の臨床応用を目的とした診断技術の開発

我々は、癌の遺伝子診断を臨床の場で応用することを目的に様々な標本や検出方法を用いて、epigenetic(メチル化)な変化を中心に研究を進めてきた。特に、消化器癌で最も頻度の多い大腸癌と胃癌の切除標本、これらから癌部と正常粘膜部のDNA、大腸ポリープ部のDNA、そして健常人の粘膜のDNAを用いてhMLH1,MGMT,MINT1,MINT2,MINT31,p14,p16,DAPK,COX2,CACNAIG,RASSFIA,RASSF2,APC1A,HPP1や3-OST-2遺伝子のプロモータ領域のメチル化の検討を行ってきた。今回我々は、これらのデータをもとに、健常人、ポリープを有する患者、大腸癌や胃癌の患者からの便を採取しメチル化の解析を行った。まず切除標本は確立された手法で純度の良いDNAを抽出することができるため遺伝子解析も安易にできる、だが便は全く異なる材料であり切除標本で用いた方法論をそのまま便に応用することができない、そこでこの問題を解決するために新しい検出方法の開発が必要となり、その開発に成功することができた。また、我々の目的である便からの遺伝子診断の第一歩となる貴重な遺伝子解析の(メチル化の解析)データを獲得することができた。これらめデータをもとに詳細な統計解析を行い、遺伝子診断に有用なバイオマーカーとして使える遺伝子を数個までしぼることができた(論文作成中)。今後は、このデータをもとに方法論の確立、再現性、感度や特異度、そして安全性などを含めた大規模な臨床試験が必要である。更に、方法論の簡便化に向けての新たな改良も必要である。我々は、癌の遺伝子診断を臨床の場で応用することを目的に様々な標本や検出方法を用いて研究を進めている。特に我々が開発した検出方法(Enriched RFLP/PCR法、Methylation-specific single PCR, MSSP法)などを中心に、大腸癌の切除標本(230症例)を用いて遺伝子のgeneticな変化(K-ras,B-raf, PIK3CA遺伝子などの点突然変異)やepigenetic(メチル化)な変化(hMLH1,MGMT, MINT1,MINT2,MINT31,p14,p16,DAPK, COX2,CACNA1G, RASSF1AやAPC1A遺伝子のプロモータ領域のメチル化)を検出し、貴重な基礎データを積み重ねてきた。次に我々は、胃癌でも大腸癌と同じ検出法を用いて比較検討した。geneticな変化は、大腸癌に比べて胃癌ではこれまでの報告の通り低頻度であった。一方メチル化解析は、遺伝子のメチル化が平均で約1.52倍の頻度で胃癌に多かった。この結果は、2005年度米国消化器病週間(Digestive Desease Week, DDW)で発表した。この高頻度なメチル化の原因の一つとして、胃で唯一増殖が可能で、発癌とも関連のあるピロリ菌の関与が考えられる、そこでピロリ菌の検出を行ったところ、やはり胃癌でのピロリ菌の感染率は健常人と比べると高頻度で、遺伝子のメチル化も感染者と非感染者では感染者に高頻度であった(論文作成中)。今後我々は、これらのデータをもとに、便を用いて食道、胃、大腸、肝臓、膵臓など消化器癌の遺伝子診断を確立していきたいと思っている。
樹木の耐塩性に及ぼす根系のバイパスフローに関する研究

根においてアポプラスト経由で侵入したイオンは内皮や下表皮に細胞壁にある疎水性のカスパリー帯に阻止されるが、これが欠如すればバイパスフローの原因になり有害イオンが吸収され、耐塩性が低下すると推測される。この仮説を検証する目的で塩感受性のキンモクセイと強耐塩性のマサキの挿木苗を用い、バイパスフロー量を調べた。1)樹木の苗木は、文献の草本性作物と比べてバイパスフロー量がかなり大きかった。またキンモクセイはマサキよりバイパスフロー量が大きかった.バイパスフローが大きければ受動的に吸収される水とともにNaイオンの吸収量も大きくなると推測されたが、現実のNaイオンの吸収量はこの予測値より少なかった。このために、根は吸収したNaイオンを積極的に排出している可能性が示唆された。また、バイパスフロー量は側根の発達程度が異なる季節によって変動する可能性も指摘された。2)蛍光顕微鏡による根の観察から、木本植物においても内皮やコルク形成層の発達によるバイパスの修復が行われていること、キンモクセイの根にもマサキと同様に根にカスパリー帯をもつ下表皮(エキソダーミス)が存在すること、根の腐朽部が大きなバイパスフロー量の原因になっていると推測された。3)冬季の温室で1ヶ月間、塩処理と乾燥処理をそれぞれ遮光と補光の二つの光環境条件で行った結果、葉の最大の光量子収率(Fv/Fm)は、キンモクセイでは乾燥処理の低下より、塩処理で大きく低下し、塩感受性であった。マサキは塩処理の影響が小さく、強耐塩性を裏付けたが、乾燥処理に弱かった。塩及び乾燥のストレスによる影響は、補光条件で大きく光阻害が認められた。ESRで求めた葉内のフリーラジカルは顕著な処理間差は認められなかったが、キンモクセイの遮光・塩処理区では増大した。これはストレスによって葉内で増大した活性酸素の影響によってフリーラジカル量が増大したと推察した。これまでの研究成果から塩の吸収移動、ひいては耐塩性に大きな影響をもつと考えられる根系におけるバイパスフローについて検討した。水やイオンは、細胞内を通過するシンプラスト経由と細胞外を通過するアポプラスト経由によって根系内部の通水組織に到達する。アポプラスト経由で侵入したイオンも内皮や下表皮の細胞壁にある疎水性のカスパリー線によって阻止され細胞内を通過する。このとき細胞膜のイオン選択性によって有害イオンは阻止される。しかし、カスパリー線が一部欠如した樹種では、これがバイパスフローとなって有害イオンが蒸散流によって吸収され、耐塩性の低下を引き起こすと推測される。この仮説を検証する目的で、次の2つの実験を行った。1)耐塩性の異なる2樹種について、高分子の蛍光物質ピラニンをNaClと同時に吸収させ、ピラニンの吸収量(バイパスフローの大きさの指標)と同時にNaCl吸収量との関係を明らかにした。塩水処理時はポットを同種の穴無しポットで包み、これに0、25、100mMのNaClで処理し、塩処理の25、100mM区にはピラニン0.1g/L(約0.2mM)を加え、48時間の礫栽培した。なお、苗木の蒸散条件を変えるために、常態と暗黒の2組に分けて水耕を行った。水の吸収・蒸散量は、重量法から測定した。塩水処理は24時間で、通常の水耕にもどして根系表面のピラニンを洗浄した。

苗木の葉、幹、根の重さ(乾重と湿重)を求め、蒸留水90°C,2時間イオンおよびピラニンを抽出した。Naイオン含有量は、現有の原子吸光光度計で分析し,ピラニンはPAM蛍光分光計で測定した。以上の手順によって、蒸散量とピラニンおよびNaの吸収量との相互の関係を解析した結果、ピラニン量によって表されるバイパスフロー量の大きさとNaの吸収量との関係は、高い相関関係を示し、Naの吸収は、バイパスフローの大きさによって支配されていることが示唆された。2)セルロースを染色する蛍光物質CBSを利用して根系のカスパリー線およびバイパスフローの存在を蛍光顕微鏡観察で確認した。根においてアポプラスト経由で侵入したイオンは内皮や下表皮の細胞壁にある疎水性のカスパリー帯に阻止されるが、これが欠如すればバイパスフローの原因になり有害イオンが吸収され、耐塩性が低下すると推測される。この仮説を検証する目的で塩感受性のキンモクセイと強耐塩性のマサキの挿木苗を用い、バイパスフロー量を調べた。1)樹木の苗木は、文献の草本性作物と比べてバイパスフロー量がかなり大きかった。またキンモクセイはマサキよりバイパスフロー量が大きかった。バイパスフローが大きければ受動的に吸収される水とともにNaイオンの吸収量も大きくなると推測されたが、現実のNaイオンの吸収量はこの予測値より少なかった。このために、根は吸収したNaイオンを積極的に排出している可能性が示唆された。また、バイパスフロー量は側根の発達程度が異なる季節によって変動する可能性も指摘された。2)蛍光顕微鏡による根の観察から、木本植物においても内皮やコルク形成層の発達によるバイパスの修復が行われていること、キンモクセイの根にもマサキと同様に根にカスパリー帯をもつ下表皮(エキソダーミス)が存在すること、根の腐朽部が大きなバイパスフロー量の原因になっていると推測された。3)冬季の温室で1ヶ月間、塩処理と乾燥処理をそれぞれ遮光と補光の二つの光環境条件で行った結果、葉の最大の光量子収率(Fv/Fm)は、キンモクセイでは乾燥処理の低下より、塩処理で大きく低下し、塩感受性であった。マサキは塩処理の影響が小さく、強耐塩性を裏付けたが、乾燥処理に弱かった。塩及び乾燥のストレスによる影響は、補光条件で大きく光阻害が認められた。ESRで求めた葉内のフリーラジカルは顕著な処理間差は認められなかったが、キンモクセイの遮光・塩処理区では増大した。これはストレスによって葉内で増大した活性酸素の影響によってフリーラジカル量が増大したと推察した。
超高磁場MRI拡散テンソル画像による脳卒中後高次脳機能低下メカニズムに関する研究

近年我が国では医療の進歩とともに脳血管障害による死亡率は一定の抑制を見たが、社会の高齢化に伴いいわゆる脳卒中後の寝たきり患者の増加が社会問題化している。また寝たきりとならずとも脳卒中後、記憶障害・巧緻運動障害等を来たし要介護状態となることもしばしば経験される。しかし四肢麻痺等の発生メカニズムに比べ、高次脳機能低下のメカニズムは未だ明確ではなかった。本研究においては、脳卒中後高次脳機能低下メカニズムの解明を行った。高次脳機能障害を画像評価する手法として、MRI拡散テンソル画像を採用した。拡散テンソルの定量的指標としてはfactional anisotropy (FA)値を用いた。慢性脳虚血状態の症例の大脳白質神経線維のFA値は正常脳に比較し、有意に低下していることが証明された。さらに虚血状態を外科的に改善する血行再建術を施行した場合、高次脳機能の改善がみられ、また白質神経線維のFA値が正常に回復していることも証明された。これらの知見から、脳卒中後高次脳機能低下は大脳白質神経線維の障害に基づくこと、さらに一部の症例においてはこの障害は可逆的な変化であることが明らかとなった。また大脳白質神経線維障害は通常のMRI画像では指摘できない変化であり、超高磁場装置での拡散テンソル画像において描出可能であった。このことは、超高磁場MRI装置の臨床的有用性を証明したことにもつながった。またどの程度の脳血流低下が外科的治療の範囲であるかを脳灌流画像にて評価した。症例ごとに経時的変化をとらえる必要があるため、脳灌流画像は定量解析を行った。その結果、脳血液量の定量値が手術にて高次脳機能改善するか否かに大きく関わっていることが解明された。本研究は今後は高次脳機能障害の治療法確立、脳卒中発症前診断法確立への第一歩となる研究である。現在脳卒中症例における超高磁場MRIを用いた画像定量化のため初期データ取得を行っている。本研究では最終的には高次脳機能障害を評価するが、初期の段階では比較的画像化・症状の把握が容易な四肢運動機能障害を有する症例の撮像も行っている。その上で、高次脳機能以外の神経脱落症状を全く有さない症例の画像化を進行させている。そのような症例の中の一部は、通常のMRI検査では異常が認められないにもかかわらず、超高精細画像上明らかな変化が認められる症例が存在することが示唆されている。本所見に関しては現在欧文雑誌投稿中である。さらに申請の段階で計画していた拡散テンソル画像を用いた定量解析も現在行っている。拡散テンソル解析ではこれまでの通常臨床画像では評価困難であった大脳白質神経線維を定量的に把握可能であった。またその指標として現時点ではfractional anisotropy値を用いているが、この値が経時的にまた外科治療によって有意に変動しうることが確認された。本所見に関しては国際学会で報告し、現在欧文雑誌投稿中である。また高次脳機能障害と脳循環動態との関係を検討している。これまで脳循環動態は核医学検査でのみ評価可能であったが、超高磁場MRI装置により非侵襲的に把握可能であることが本研究で明らかになった。15年度は拡散テンソル画像上の指標と、高次脳機能障害とを定量的に比較検討する予定である。さらに、高次脳機能障害の原因究明として、白質神経線維障害・脳血流動態の関係を明らかにする予定である。

また寝たきりとならずとも脳卒中後、記憶障害・巧緻運動障害等を来たし要介護状態となることもしばしば経験される。しかし四肢麻痺等の発生メカニズムに比べ、高次脳機能低下のメカニズムは未だ明確ではなかった。本研究においては、脳卒中後高次脳機能低下メカニズムの解明を行った。高次脳機能障害を画像評価する手法として、MRI拡散テンソル画像を採用した。拡散テンソルの定量的指標としてはfractional anisotropy(FA)値を用いた。慢性脳虚血状態の症例の大脳白質神経線維のFA値は正常脳に比較し、有意に低下していることが証明された。さらに虚血状態を外科的に改善する血行再建術を施行した場合、高次脳機能の改善がみられ、また白質神経線維のFA値が正常に回復していることも証明された。これらの知見から、脳卒中後高次脳機能低下は大脳白質神経線維の障害に基づくこと、さらに一部の症例においてはこの障害は可逆的な変化であることが明らかとなった。また大脳白質神経線維障害は通常のMRI画像では指摘できない変化であり、超高磁場装置での拡散テンソル画像において描出可能であった。このことは、超高磁場MRI装置の臨床的有用性を証明したことにもつながった。またどの程度の脳血流低下が外科的治療の範囲であるかを脳灌流画像にて評価した。症例ごとに経時的変化をとらえる必要があるため、脳灌流画像は定量解析を行った。その結果、脳血液量の定量値が手術にて高次脳機能改善するか否かに大きく関わっていることが解明された。本研究は今後は高次脳機能障害の治療法確立、脳卒中発症前診断法確立への第一歩となる研究である。
網膜静脈閉塞症の病態解明：血管作動性因子の関与とその制御

網膜静脈分枝閉塞症(BRVO; branch retinal vein occlusion)は、日常よく遭遇する網膜血管疾患で、黄斑浮腫を合併すると強い視力障害をきたす。高血圧や脂質異常症の関与が示唆されているが、発症メカニズムは未だ解明されていない。最近、BRVO眼の動静脈交叉部における静脈は閉塞しておらず管腔は保たれていること、さらに静脈自体がvasoactivityを有することが報告された(JAMA Ophthalmol 2015, IOVS 2016)。すなわち、静脈血管自体で起きる狭細化や先細りなどの形態変化が網膜静脈閉塞症の病態に関与している可能性が考えられ、BRVOの病態の本質は、今まで教科書的にも信じられてきた動静脈交叉部における静脈血管の機械的な圧迫閉塞ではない可能性がある。本研究では静脈の血管攣縮や異常血管運動と、それに伴う血流のdysregulationに着目した。具体的には、血管内皮細胞より産生される血管内皮由来収縮因子であるエンドセリン(ET-1)をラットに静脈内投与して網脈絡膜血流および網膜血管の変化を検討した。さらに網膜フラットマウントを作成し、ET-1受容体の発現を健常ラットと自然発症高血圧ラット(SHR)で免疫組織化学的に比較検討した。その結果、ET-1静注により網膜静脈の一部が狭窄し、レーザースペックル法で測定した網脈絡膜血流は有意に低下した。網膜フラットマウントの静脈血管において、ETA受容体の発現がSHRで亢進していた。さらに、網膜組織のウエスタンブロット解析では、ETA受容体および低酸素誘導因子(HIF-1)がSHRで有意に亢進していた。以上より、網膜静脈自体がvasoactivityを有しており、ET-1がRVOの病態に関与する可能性が考えられた。まずは計画どおり、網膜静脈自体がvasoactivityを有しており、ET-1が網膜静脈閉塞症の病態に関与する可能性を示唆する研究データが得られた。ただ、ヒトの網膜でみられるような網膜出血は生じず網膜静脈閉塞症の動物モデルの確立は現時点では困難な状況であるため、さらに模索する必要があると思われる。本年度は自然発症高血圧ラットを用いた網膜静脈閉塞症に関する研究で論文発表できたので、次年度は、脂質異常症のモデルとして自然発症アポE欠損(SHL)マウスや高脂肪食負荷を行うSDラットでもレーザースペックルフローグラフィ(LSFG)を用いて、ET-1を尾静脈より投与前後の網脈絡膜血流を経時的に測定する。同時に眼底写真あるいは動画撮影も行い、静脈血管の変化を記録する。また、上記のラットおよびマウスを灌流固定後、眼球を摘出し網膜組織を用いて、VEGF、iNOS、ET-1受容体A/Bの免疫染色を行い、網膜における局在を調べ、さらに健常ラットとの発現の違いを明らかにする。
ＣＣＮ２個別モジュールの機能解明と変形性関節症治療薬開発に向けた橋渡し研究

1)鶏卵をシャーレに取り出しインキュベータ内で、鶏胚を発育させその漿尿膜(CAM)にサンプルをアプライして血管新生活性を測定するex ovoCAM assayの結果の判定が評価者の目視による判定では安定しないので、シャーレでインキュベートした鶏卵のCAMの写真を計時的に撮影し、その画像をコンピューター解析して、新生血管を定量的に測定するアッセイ系を開発した。2)この新規に開発したアッセイ系を用いて、IGFBPモジュールは投与後24時間と早い時期に血管新生を強く誘導すること、一方、TSP1モジュールはこれよりも遅く4872時間後に同程度の効果を示すことが明らかになった。3)IGFBPモジュールが軟骨培養細胞のプロテオグリカン合成を強く促進し、血管内皮細胞による管腔形成促進作用も強く、ex ovo血管新生作用も短時間でみられることから、これに細胞外基質へのretention作用の強いTSP1モジュールを結合させたIGFBPーTSPモジュール結合体は、super cartilage regeneration作用やsuper angiogenesis作用が期待され、昨年度、この組み換え体タンパク質を調整した。本年度、これを用いたin vivoならびにex vivo実験を行う予定であったが、組み換え体タンパク質を調製する際に使用した溶媒が、生体に対して異害作用を示す(溶媒だけで鶏卵が死亡する)ことが判明して、溶媒を生理食塩水等の異害作用のない溶媒に変更することを種々試みたが、沈殿してしまい、最終年度の5ヶ月という期間内には、super active CCN2誘導体と予想されるこのCCN2誘導体の生物作用のアッセイまでは至らなかった。生体投与実験の際には培養系に比べ、多量のCCN2を必要とするため、どうしても持ち込む溶媒量も増え異害作用が出てしまうので、この点は今後解決しなければならない重要な課題である。28年度が最終年度であるため、記入しない。1)各個別モジュールの線維化促進作用の検討CCN2の病理的作用として線維化促進作用が知られているがこの作用に関わるモジュールを特定するため、ヒト線維芽細胞培養系に全長CCN2、CCN2の4つの個別モジュールとそれら4つのモジュールをmixして、さらにTGF-betaをpositive controlとして添加し、I型コラーゲンと平滑筋actinを線維化のマーカーとしてそのmRNAレベルをRT-PCRで測定したところ、TSP1モジュールが全長CCN2とほぼ同程度の線維化促進効果(pr-ofibroblotic effect)を示すことがわかった。また、4つのモジュールをmixして添加した場合も全長CCN2の効果を再構成できた。一方、IGFBP, VWC, CTモジュールは効果がなかった。2)各個別モジュールの血管新生作用の検討活性モジュールに徐放性を与える実験は本実験の結果を得てからまとめて次年度にすることとし、当初次年度にお予定していた血管新生作用の実験を先行させた。その結果、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞培養系に、全長CCN2とCCN2の4つの個別モジュールおよびVEGFとFGF2添加し、その増殖と管腔形成に対する影響を調べたところ、IGFBPモジュールがFGF2と同様に増殖を促進するが管腔形成は引き起こさないこと、VWC、TSP1およびCTモジュールはVEGFと同様に管腔形成促進作用があるというpreliminaryなデータが得られた。なお、本実験は購入したHUVECの状態に再三にわたりトラブルがあったこともあり、信頼あるデータするには再確認を必要がある。3)piggyBacトランスポゾンシステムにてHAタグ付きヒトCCN2(rCCN2HA)をドキシサイクリン誘導性に発現するベクターを構築した。1)前年度行ったヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)培養系に全長CCN2とCCN2の4つの個別モジュールを添加して、その増殖と管腔形成に対する影響を確認する実験を行った。その結果、昨年度の顕微鏡観察での結果とは異なり、TetraColor Oneで定量的に測定した結果、いずれのモジュールも増殖促進効果を有しており、特にVWCとTSP1モジュールでその作用が強いこと、4つの個別モジュールのmixtureで全長CCN2の活性を再現できることが判明した。また、in vitro管腔形成については、画像解析によりjunctionの数を定量したところ、いずれのモジュールも管腔形成促進効果を有しており、特にIGFBP,VWCおよびCTモジュールが、活性が強いことが明らかとなった。またHUVECのmonolayerの一部を剥がして、そこへの細胞遊走能を画像解析により定量したところ、TSP1とCTモジュールが特に活性が強く全長CCN2の作用を上回ることが判明した。2)全長CCN2とCCN2の4つの個別モジュールの血管新生活性を、鶏卵漿尿膜(CAM)を使って測定したところ、全長CCN2と同様に4つの個別モジュールすべてに活性が認められ、特にTSP1とVWCが強くCTは全長CCN2より弱かった。3)軟骨欠損修復実験においてIGFBPモジュールにHB-EGFのHBドメインを結合させて徐放性を付与する実験を当初計画していたが、血管新生実験の結果、IGFBPがHUVECによる管腔形成促進効果が強いこと、gelatin hydorogel結合性(徐放性)を有するTSP1モジュールがin vivo軟骨欠損修復作用だけでなく、HUVEC増殖促進作用、CAMアッセイによる血管新生作用も強いことなど、これらの結果を踏まえ両モジュール2つを連結した組換え体タンパク質を、次年度実験に供するために調製した。

(1)初年度の7ヶ月間で得られたデータはpreliminaryなものだったので、再確認する実験を行い、血管新生に関するデータとして、血管内皮細胞のin vitroにおける遊走、増殖、管腔形成に対する個別モジュールの作用の結果が出揃った。(2)また、昨年度の計画にあった、鶏卵漿尿膜を用いたin ovo angiogenesis実験の結果もほぼ出揃った。(3)ヘパリン結合性がないため、徐放性を付与することが必要なモジュールについては、ヘパリン結合性を有しgelatin hydrogelに結合するTSP1モジュールが多くの活性に寄与していることが判明したので、これと他の必要なモジュールとの結合体リコンビナントタンパクを調製することで、ある機能に特化したsuper active CCN2誘導体を作成出来る可能性が高まった。以上から、当初の計画に照らして、おおむね順調に進展していると言える。1)鶏卵をシャーレに取り出しインキュベータ内で、鶏胚を発育させその漿尿膜(CAM)にサンプルをアプライして血管新生活性を測定するex ovoCAM assayの結果の判定が評価者の目視による判定では安定しないので、シャーレでインキュベートした鶏卵のCAMの写真を計時的に撮影し、その画像をコンピューター解析して、新生血管を定量的に測定するアッセイ系を開発した。2)この新規に開発したアッセイ系を用いて、IGFBPモジュールは投与後24時間と早い時期に血管新生を強く誘導すること、一方、TSP1モジュールはこれよりも遅く4872時間後に同程度の効果を示すことが明らかになった。3)IGFBPモジュールが軟骨培養細胞のプロテオグリカン合成を強く促進し、血管内皮細胞による管腔形成促進作用も強く、ex ovo血管新生作用も短時間でみられることから、これに細胞外基質へのretention作用の強いTSP1モジュールを結合させたIGFBPーTSPモジュール結合体は、super cartilage regeneration作用やsuper angiogenesis作用が期待され、昨年度、この組み換え体タンパク質を調整した。本年度、これを用いたin vivoならびにex vivo実験を行う予定であったが、組み換え体タンパク質を調製する際に使用した溶媒が、生体に対して異害作用を示す(溶媒だけで鶏卵が死亡する)ことが判明して、溶媒を生理食塩水等の異害作用のない溶媒に変更することを種々試みたが、沈殿してしまい、最終年度の5ヶ月という期間内には、super active CCN2誘導体と予想されるこのCCN2誘導体の生物作用のアッセイまでは至らなかった。生体投与実験の際には培養系に比べ、多量のCCN2を必要とするため、どうしても持ち込む溶媒量も増え異害作用が出てしまうので、この点は今後解決しなければならない重要な課題である。(1)の各個別モジュールの線維化促進作用の検討は順調に進んだ。(2)の活性モジュールに徐放性を与える実験は、血管新生作用の結果を踏まえて行うほうが効率的と考え後回しにして、次年度に予定していた血管新生の実験を前倒しして開始した。その結果、試行錯誤の末preliminaryな結果が得られた。
テキスト・マイニングの手法による量刑理由の分析

裁判員裁判導入前後約10年間の刑事判決について,テキスト・マイニングによって量刑判断の過程を探るとともに,裁判〔員〕制度の前提となる,人の一般的・生活的な法的評価の実体を問うことを企図した。(1)死刑・無期懲役判決間及び裁判官・裁判員裁判判決間で犯行計画,犯行結果や犯行態様に関する語句の出現確率に差異があること(2)犯行態様から犯行前と犯行後の事情及び被害感情・社会的影響へと至る3軸が量刑の主要要素であること,(3)判決文もまたテキスト・マイニングの対象たりうることが明らかとなった。本研究は,裁判員裁判導入を挟んで約10年間に言渡された刑事判決の内,死刑科刑の是非を検討した事案について,実証的手法(テキスト・マイニング)を用いて裁判官・裁判員の評価・判断の過程を探るとともに,裁判〔員〕制度の前提となる,人の一般的・生活的な法的評価の実体を問うことを企図したものである。2002年以降に言渡された639件の刑事判決中その量刑理由に係る判示部分について,情状に関する判断・評価の視点・枠組みを,死刑・無期懲役の言渡し間,ならびに,裁判官・裁判員間で,対照的に可視化することに取り組んだ(統計パッケージとしてKH CoderおよびSPSS Text Analytics for Surveysを用いた)。1死刑判決において殺害や犯行結果,さらに犯行の社会的影響(遺族の被害感情を含む)に関する語句の出現確率が高いのに対して,無期懲役判決においては被告人や犯行計画といった主観的側面や被害者に関する語句の出現確率が高いこと, 2裁判官による死刑判決では犯行結果や被害感情,社会的影響に関する語句が特徴的であるのに対して,裁判員裁判では犯行態様に関する語句が特徴的であること,さらに3犯行態様から被告人の犯行前の事情,被告人の犯行後の事情及び被害感情・社会的影響へと至る3軸が量刑の主要要素であることが明らかとなった。刑事判決の中で量刑判断は,犯罪事実のみならず行為者・被害者などに関する事情一切を評価するものであり,評価・判断者に対する視線が重要であるから,本研究成果は,裁判官・裁判員の思考過程の解明にも有用となることが期待される。本研究を通じて,従前の情状研究の知見と概ね合致し,施行後3年を経て法の定める検討の時期を迎えた裁判員裁判の制度を考える新視座としてテキスト・マイニングの手法が有用であることも確認できた。科学研究費助成(学術研究助成基金助成金)に係る本事業は,殺人・強盗致死傷被告事件ならびに傷害・傷害致死被告事件を主たる研究対象としてテキスト・マイニングの手法による自然言語分析を主たる研究方法とするものである。この平成23年度実施予定は,次のとおりであった。初年度は,主として裁判例のテキスト・データ化(電子化された判例でないものはOCRで読み込んだ上で適宜修正を加える)に当てられる。判決文は,マイニング処理を最適化するために正規化の処理を加えることとされていた。この実施計画を受けて平成23年度研究事業は次のとおり実施された。1)裁判例のテキスト・データ化のためにドキュメント・スキャナを入手した。これによって判例データベースで直接ダウンロードできない裁判例の判決文などをスキャニングならびにOCR処理後,適宜修正し,テキスト・データとして保存した。この処理と並行して,テキスト・データ化された判決文の分かち処理(通常,複数の文で構成されている判決文を単文ごとに切り出し,データベース化すること)ならびに情状因子の拾い出し(凶器,被害者の数など)を行なった。なお,以上の作業は平成24年度も引き続いて実施する。2)テキスト・マイニング処理の実施に向けて統計処理ならびにテキスト分析アプリケーション(SPSS)を導入し, IBM主催によるSPSS・テキスト分析講習を受講し,マイニング処理の流れの理解に努めた。また構築中の判決文データベースを用いてテキスト・マイニングを試行し,分析の効果を確認した。本研究事業の研究目的は,従来の量刑スキーマに拘泥しない,具体的で実質的な量定がなされる裁判員裁判を考慮して,裁判官・裁判員の量刑行動を探り,その量刑判断の妥当性を統計学的に検証することを目的に,量刑理由文をテキスト・マイニングの手法によって可視化し,裁判員制度導入前後の解析結果との比較照合を通じて裁判員の量刑行動を可視化し,裁判員の心理的・精神的負担の有無・程度を可視化しようとするものである平成23年度の実施計画はおおむね研究目的達成のための準備作業(テキスト・データ化(とその分かち処理)による判決文データベースの構築,アプリケーションの導入と試行)であったから,上記【研究実績の概要】のとおりおおむね所定の作業を執行できているということができる。本研究事業の研究対象は,刑事裁判の判決文であり,テキスト・データ化とその分かち処理がこれをテキスト・マイニング処理するために絶対に必要な作業である。

この作業は大量の判決文(当初,死刑(言い渡し)判決のマイニングを想定していたが,より回帰分析など統計処理の精度を上げるために無期懲役(求刑を含む)判決もマイニングの対象とし,比較対照を行なうこととした)を人力で分かち処理する必要があり,派遣事業者派遣労働者による研究補助を受けてこれを遂行したが,なお継続して処理を遂行する必要がある。また,統計処理ならびに推論処理のアプリケーションを用いて帰無検定の取り扱いや多変量解析,ニューロン・ネットワークなどの手法を充分に理解した上で正確な統計処理を遂行しなくてはならない。平成24年度,本研究事業の遂行のために, 1)引き続いて派遣事業者による研究補助者の派遣を受け, 2)推論処理アプリケーションとして新たにMATLAB(本体ならびに統計,ニューラル・ネットワーク・ツールボックス)を導入し, 3)SPSSおよびMATLAB利用に係る講習によって統計処理の正確性を高めるものとする。本研究事業申請に際して平成24年度において他大学研究室における先行研究の聴き取り調査を予定していたが, SPSSの講習に重点を置き,さらにMATLAB(ニューラル・ネットワーク)による解析を実施することが統計処理の正確性の担保に資すると考え,上記聞き取り調査に代えて講習の回数を増やし,また,推論アプリケーションを導入することとして,当初予定を変更している。この変更によって,上述のとおり,統計処理ならびに推論処理の正確性を高めることが期待されるので,研究遂行上の難点は特段ないものと考えてよい。
宇宙からひも解く新たな生命制御機構の統合的理解

長期宇宙滞在時、無重力の物理ストレスは筋萎縮や骨密度低下を、閉鎖環境の精神的ストレスは体内リズム不調を、放射線被ばく等の環境リスクはDNA変異等をきたす。有人宇宙探査での超長期宇宙滞在に挑戦する時代にあって、これらは今解決すべき課題である。同時にこれら課題への深い理解は、地上の高齢化・ストレス社会における生命維持・恒常性の担保に貢献し、健康長寿社会につながる。本領域では[A0103]に横断・補完的研究[B01]を加えた11の計画研究と30の公募研究の相乗的展開により、上記目的達成を目指している。H30年度は新たに78本の論文が発行された。これまで[A01]宇宙からひも解かれる生命分子基盤の理解では、細胞の重力応答をリアルタイム観察できる遠心蛍光顕微鏡システム開発(成瀬)、微小重力下で線虫TGF-β/DBL-1の発現低下(東谷)、神経筋接合部の維持因子活性化の検出プローブを開発(瀬原)、骨代謝における重力応答機構の発見(茶谷)、視床下部摂食中枢活動のライブイメージ化(川上)等、[A02]生命体個体の高次恒常性・適応機構と生命医学への展開では、重力負荷による脳血流量の低下(岩崎)、宇宙飛行で前庭系を介した血圧調節機能低下(森田)、オレキシン1型受容体特異的拮抗薬リード化合物の発見、睡眠を制御する2遺伝子を世界に先駆け発見(長瀬)、閉鎖環境によるストレスマーカー候補の検出(古川)、宇宙長期飼育マウスの破骨細胞による骨破壊が亢進(篠原)等、[A03]宇宙環境によるリスク因子研究では、模擬無重力装置に放射線同期照射システムを構築(高橋)、国際宇宙ステーションでの微生物モニタリング(那須)等、[B01]では、クマムシの放射線耐性メカニズム解明(國枝)、放射線被ばくによる細胞ダメージの可視化(沢野)等があり、宇宙滞在はじめ極限的環境での生体維持機構やその基盤的研究が進んでいる。各班とも、ほぼ予定通り研究が進捗している。また、例えば以下のような、単独の研究チームではできないようなサイエンスを行うクリエイティブは研究領域ができてきている。・A01-1班開発の、3Dクリノスタットや遠心装置に搭載可能な高性能・コンパクトな蛍光顕微鏡システム、あるいはA03-2班開発の放射線照射用クリノスタットを使用した上に、バイオイメージングも導入し、模擬微小重力と放射線両者の相互作用を調べる。・横断的なオミックス解析さらに、外国への研究者派遣や、外国からの研究者招聘により、国際共同研究が始まっている。かつ、若手研究者合宿実施は、若手研究者交流促進や人材育成に貢献している。以上の理由により、現状おおむね順調に進展していると考える。[A01][A02][A03]という研究の縦串に加え、横串として、H28年度から公募班として領域課題の横断・補完的研究[B01]が加わった。H30年度から新たな公募班30班が参画して本領域は41班となり、さらに「睡眠ーリズム」、「メンタルストレス」、「脳ー循環系」、「骨ー運動」、「免疫系ー微生物」、「生命維持ー物質生産」、「重力ーメカノ応答」、「代謝変化」、「筋ー萎縮」、「宇宙放射線ー損傷」という横串の階層を導入することで各研究を有機的にオーバーラップさせ、総花的になることなく、実質的な連携・共同研究ができる組織とし、研究を推進する。長期宇宙滞在時、無重力の物理ストレスは筋萎縮や骨密度低下を、閉鎖環境の精神的ストレスは体内リズム不調を、放射線被ばく等の環境リスクはDNA変異等を来す。A01重力応答の分子細胞基盤で成瀬らはH27年度、3Dクリノスタットや遠心装置に搭載可能な高性能・コンパクトな蛍光顕微鏡システムを開発した。東谷は、線虫の宇宙実験サンプルのトランスクリプトーム・プロテオーム解析を実施。瀬原は、運動抑制、加齢、宇宙滞在条件下の骨格筋トランスクリプトーム解析を比較し、3つに共通して発現変化する遺伝子群・固有の変化を示す遺伝子群を見出した。A02宇宙滞在の高次恒常性への影響で岩崎はH27年度、重力変動や閉鎖環境曝露による循環調節機構変化を調べた。森田は、過重力環境が前庭機能、免疫応答、筋・骨連関、視床下部神経ペプチドに及ぼす影響を調べた。松崎は、文献のシステマティックレビュー、非侵襲的ウエアラブル光トポグラフィーでの予備試験施行。長瀬は、睡眠計測のための脳波解析自動化アルゴリズム開発、安心して使える睡眠導入薬検討等、多方面からアプローチ。古川は、多グループでの統合閉鎖試験準備中。宇宙環境リスクを取り上げるA03でH27年度根井は、低フルエンス粒子放射線の動物個体への影響を調べ、高橋は放射線照射用クリノスタットを開発した。那須は、模擬微小重力下での微生物間相互作用と環境適応を調べた。横断的研究では、上記放射線照射用クリノスタットと蛍光顕微鏡システム使用で、模擬微小重力と放射線の相互作用調査が可能で、班を越えて共同研究予定。また、線虫やゼブラフィッシュの横断的トランスクリプトーム解析研究準備中。各班ともほぼ予定通り研究が進捗している。

さらに、例えば以下のような、単独の研究チームではできないようなサイエンスを行うクリエイティブな研究領域ができつつあるため。・A01-1班開発の3Dクリノスタットや遠心装置に搭載可能な高性能・コンパクトな蛍光顕微鏡システム、あるいはA03-2班開発の放射線照射用クリノスタット使用で、模擬微小重力と放射線両者の相互作用を調べる。・横断的なトランスクリプトーム解析研究。・統合閉鎖試験長期宇宙滞在時、無重力の物理ストレスは筋萎縮や骨密度低下を、閉鎖環境の精神的ストレスは体内リズム不調を、放射線被ばく等の環境リスクはDNA変異等をきたす。有人宇宙探査での超長期宇宙滞在に挑戦する時代にあって、これらは今解決すべき課題である。同時にこれら課題への深い理解は、地上の高齢化・ストレス社会における生命維持・恒常性の担保に貢献し、健康長寿社会につながる。[A01]宇宙からひも解かれる生命分子基盤の理解では、宇宙の無重力下で生育した線虫はTGF-β/DBL-1発現が低下し、静水圧や粘性変化でも発現変動が生じることを(東谷)、無重力に応答する新規遺伝子発見と、破骨前駆細胞の血管周囲での局在、グルココルチコイド投与により破骨細胞が過剰に分化することを(茶谷)、重力変化を用いた立体臓器構築に必須なYAPシグナル経路の発見(清木)、等をH28年度明らかにした。[A02]生命体個体の高次恒常性・適応機構と生命医学への展開では、宇宙飛行により前庭系を介した血圧調節機能低下を(森田)、オレキシン1型受容体特異的拮抗薬リード化合物の発見、睡眠覚醒制御遺伝子sleepyの同定を(長瀬)、JAXA閉鎖環境適応訓練設備での共同研究にて、閉鎖によるストレスマーカー候補遺伝子を探索し(古川)、宇宙で長期飼育したマウスで骨量が著しく低下し破骨細胞により骨破壊が亢進(篠原)、等を明らかにした。[A03]宇宙閉鎖環境によるリスク因子研究とその克服では、疑似無重力3Dクリノスタット装置に各種放射線(紫外線、X線、重粒子線)同期照射システムを構築し、特許取得(高橋)、等を実施した。領域課題の横断・補完的研究[B01]では、クマムシ固有タンパク質Dsup導入ヒト培養細胞において、活性酸素種によるDNA障害抑制を示し(國枝)、放射線被ばくによる細胞ダメージ可視化(沢野)、等を行った。各班とも、ほぼ予定通り研究が進捗している。また、例えば以下のような、単独の研究チームではできないようなサイエンスを行うクリエイティブな研究領域ができてきている。・A01-1班開発の、3Dクリノスタットや遠心装置に搭載可能な高性能・コンパクトな蛍光顕微鏡システム、あるいはA03-2班開発の、放射線照射用クリノスタット使用で、模擬微小重力と放射線両者の相互作用を調べる。・横断的なトランスクリプトーム解析・統合閉鎖試験さらに、外国への研究者派遣や、外国からの研究者招聘により、国際共同研究が始まってきている。かつ若手研究者合宿実施は若手研究者交流促進や人材育成に貢献している。以上の理由により、現状おおむね順調に進展していると考える。長期宇宙滞在時、無重力の物理ストレスは筋萎縮や骨密度低下を、閉鎖環境の精神的ストレスは体内リズム不調を、放射線被ばく等の環境リスクはDNA変異等をきたす。同時にこれら課題への深い理解は、地上の高齢化・ストレス社会における生命維持
グラフ上の調和解析を用いたグラフのゼータ関数の研究とその応用

本年度はまず、Lubotzky-Phillips-Sarnak(以後LPSと略記する)によって得られたRamanujanグラフの構成方法をHamiltonの四元数環を含むより一般の四元数環の場合に拡張した。今回の方法は、四元数環とその整環ごとにグラフを構成するものであり、特別な場合に上記のLPS Ramanujanグラフ、およびChiuによって構成されたcubic Ramanujanグラフを含む。特に、整環としてIbukiyamaによって与えられたパラメータ付き極大整環を選ぶことで、パラメタ付きグラフの無限族を得ることができるが、極大整環の類数が1のときは、構成方法の類似性からこのグラフがRamanujanグラフであることを期待している(実際に、数値実験でいくつかの場合にRamanujanグラフであることを確認済みである)。その証明については完全に細部を埋めることがまだできていないので、残った部分は次年度以降の課題とする。以上は東京大学のHyungrok Jo氏と日本大学の杉山真吾氏との共同研究で得られた結果である。一方で、Euler-Zagier型多重ゼータ値を組合せ論的視点から拡張したSchur多重ゼータ値について、ribbon型という特別な場合にそれが大野関係式を満たすことを明らかにした。鍵となるのは山本積分表示と呼ばれるある種の反復積分表示であることがわかったので、ribbon型以外のどのような型のSchur多重ゼータ値が山本積分表示を持つか調べたが、一般には解明には至らなかった。また、双対性や和公式についても数値実験などでいくつか予想を立てることができたので、その証明も含めて次年度以降の課題としたい。今回の結果により、四元数環を用いたグラフの代数的な構成法がある意味で確立したと言ってもよい。LPS Ramanujanグラフ(およびChiuによるcubic Ramanujanグラフ)は今回の構成の非常に特別な場合としてとらえることができるが、一般化することでその特殊性がより明確となった。これにより、どのような場合に今回構成されたグラフがRamanujanグラフになるのか、という問題に対して、議論すべき点が整理され、今後の研究の見通しも良くなったと考えられる。一方でSchur多重ゼータ値であるが、今回(非常に特別な場合ではあるが)大野関係式という関係式族を満たすことが証明されたことにより、Schur多重ゼータ値もEuler-Zagier型多重ゼータ値と同様の(あるいはそれを含む)関係式を満たすのではないか、という問題設定がより現実的なものとなった。また、多重ゼータ値の積分表示の重要性を改めて認識させられる結果でもあると考えられる。まずは極大整環の類数が1の場合に、今回構成したグラフがRamanujanグラフであることの証明を完成させる。その際グラフのうまい生成集合を取る必要があるが、それについては最近適切な候補が見つかったので、それを用いる。無事証明ができたら、今度は整環を取り換えた場合にグラフがRamanujanになるか、あるいはならないかについて議論する。例えば、整環を極大整環よりも条件を緩めた(類数が1の)Eichler整環の場合にどうなるか解明する。類数を2以上にすると、問題は途端に難しくなるので、この場合はまずは数値実験を行い、現象を把握することから始める。一方でSchur多重ゼータ値については、様々な型の場合に再度山本積分表示を模索する。あるいは、山本積分表示の一般化と呼べるものを導入し、その表示を持つ場合に限定してEuler-Zagier型多重ゼータ値に対する関係式と類似のもの(あるいはそれを含むもの)を満たすかどうか数値実験を交えつつ研究する。

LPS Ramanujanグラフ(およびChiuによるcubic Ramanujanグラフ)は今回の構成の非常に特別な場合としてとらえることができるが、一般化することでその特殊性がより明確となった。これにより、どのような場合に今回構成されたグラフがRamanujanグラフになるのか、という問題に対して、議論すべき点が整理され、今後の研究の見通しも良くなったと考えられる。一方でSchur多重ゼータ値であるが、今回(非常に特別な場合ではあるが)大野関係式という関係式族を満たすことが証明されたことにより、Schur多重ゼータ値もEuler-Zagier型多重ゼータ値と同様の(あるいはそれを含む)関係式を満たすのではないか、という問題設定がより現実的なものとなった。また、多重ゼータ値の積分表示の重要性を改めて認識させられる結果でもあると考えられる。まずは極大整環の類数が1の場合に、今回構成したグラフがRamanujanグラフであることの証明を完成させる。その際グラフのうまい生成集合を取る必要があるが、それについては最近適切な候補が見つかったので、それを用いる。無事証明ができたら、今度は整環を取り換えた場合にグラフがRamanujanになるか、あるいはならないかについて議論する。例えば、整環を極大整環よりも条件を緩めた(類数が1の)Eichler整環の場合にどうなるか解明する。類数を2以上にすると、問題は途端に難しくなるので、この場合はまずは数値実験を行い、現象を把握することから始める。一方でSchur多重ゼータ値については、様々な型の場合に再度山本積分表示を模索する。あるいは、山本積分表示の一般化と呼べるものを導入し、その表示を持つ場合に限定してEuler-Zagier型多重ゼータ値に対する関係式と類似のもの(あるいはそれを含むもの)を満たすかどうか数値実験を交えつつ研究する。本年度は旅費の補助を受ける機会があったため、92,605円の繰越が生じた。この分は、次年度以降の(海外を含めた)出張の際の旅費や専門書の購入費用に充てる。
中世宗教テクストの綜合的研究

本年度は、本研究の完成年度にあたるため、これまでに真福寺を中心として調査検討してきた各種宗教テクストの事例を綜合して、それらの示すところの諸現象をテクスト論的に統一して位置付け、認識すべく研究上の試行を行った。第一に、代表者が学術責任者を務めたグローバルCOEプログラム第四回国際研究集会「日本における宗教テクストの諸位相と統辞法」のために、当該分野に関連する宗教テクストの事例の分析を通して、それらの構造と相関関係について試論を提出し、集会の議論と検討を経て、その総括報告において、より本格的な提案として学会に提示した。第二に、文観著作等の密教聖教研究については、代表者による科研基盤研究(B)「中世寺院テクスト体系の復原的研究」に展開する。第三に、法儀・唱導書研究については、代表者を研究代表者とする歴博共同研究「中世儀礼テクストの綜合的研究」に展開する。第四に、宗教図像研究については、聖徳太子絵伝を主な研究対象として、代表者が分担者となる科研(B)「中世掛幅縁起絵の綜合的研究」に展開する。以上の諸研究を全体として有機的に統合するための道程を示した論文を発表した。中世において多様な展開と変奏を示す宗教テクストの全体像を、総合的に展望しつつ、それらに共通する普遍的な構造を見出す契機を探る本研究の初年度においては、その中でも重要な媒介的位置にあると推測される唱導文献について、一方でその広がりと範疇を確認すべく、称名寺(金沢文庫)と真福寺(大須文庫)の聖教に含まれる各種唱導のテクストの探査を行った。特に後者では、断簡中に含まれる安居院唱導書『安極玉泉集』や南都系の『弁暁草』等が見出され、解読分析による成果があった。その後安居院唱導の頂点というべき澄憲草聖覚編『転法輪鈔』の国立歴史民俗博物館本の輪読を開始し、研究分担者である歴博メンバーとの共同研究による公刊に向けた態勢が整った。また、宗教テクストの重要な側面である神道のテクスト(神祇書)についても、真福寺聖教中の「野決」具書中の神祇書が改めて認識され、守覚と勝賢による「三宝院御流」聖教の中に『麗気記』以前の初期両部神道テクストの体系が創出されていたことが明らかになった。また、儀礼と結びついた宗教テクストの様相と機能を、現在の寺院における伝統法会のなかに探るべく、富山県南砺市城端の全徳寺で行われる虫干法会のフィールドワークを行った。これらの調査と共同研究は次年度も継続して行われる。中世寺院経蔵の聖教体系を、宗教テクストの視点からその諸位相を多面的に検証し、それらを全体として統一的に関連づける論理構造を復原的に考察するため、真福寺を中心とした各寺院・文庫の調査を行った。一、十四世紀の真言僧、文観弘真の著作聖教について、真福寺を中心として、高野山、仁和寺等の聖教中からあらたに発見した著作を調査・解読し、その概容をロソドン大学の特別セミナー(08年3月)において報告した。二、中世顕密仏教を構成する聖教を、その基盤となる一切経の形成から、目録という指標を介して生成的に認識し、その中で成立するカテゴリー毎に、その座標となる密教聖教体系のなかから、神童書の成立を位置付け、さらに即位灌頂聖教体系の成立と流布、また密教の中枢から成立した文観の三尊合行法の新出資料により、体系的に検証して、綜合的に中世宗教テクストの体系を論じた。この論文は、ルチアドルチェ編『儀礼の力』と『日本文学』誌にそれぞれ掲載される予定である。三、国立歴史民俗博物館所蔵田中穣旧蔵文書中の聖教記録(特に、安居院唱導書『転法輪紗』)を、宗教テクストのうち、儀礼テクストとして再認識する目的の、共同研究を立ち上げるため、大学・文庫等の関係機関と研究者による調査を兼ねた打合せを行った。この結果、共同研究は、平成20年度の人間文化研究機構の公募研究として採択され、本格的に開始されることになった。
喘息と鼻副鼻腔炎：炎症制御因子を介した病態生理学的関連性の解明

アレルギー性鼻炎は喘息と高率に合併し、喘息発症いんしのみならず難治化因子としても知られている。上気道および下気道の炎症は連動して推移し上気道で産生された炎症制御因子は、全身循環を介して喘息に影響を及ぼすことが示唆されている。しかしどの程度アレルギー性鼻炎が喘息の悪化に影響をあたえているかは不明である。そのためアレルギー性鼻炎について鼻炎症状スコアを用いて重症度を判定し、喘息の症状スコア、桐生閉塞、呼気NO濃度で評価した既往炎症との関連を検討した。結果として、アレルギー性鼻炎合併喘息症例では喘息のみの症例に比べて喘息のコントロールの悪化路下気道の炎症の亢進を認めた。さらに今回、喘息のコントロールの悪化と下気道炎症の亢進はアレルギー性鼻炎の重症度と関連することが判明した。このため喘息患者において、簡便な質問票やVASスケールを用いてアレルギー性鼻炎の活動性を判定することは、アレルギー性鼻炎が喘息のコントロールに及ぼす影響を評価するための有用な指標となりうる、と考えられた。またアレルギー性鼻炎n血合いする点鼻ステロイド薬の投与が喘息にどのように影響を及ぼすかはいまだ一定の結論が得られておらず、喘息のコントロールが不完全な中等度・重症持続型鼻炎合併喘息患者に対し、点鼻ステロイド治療の介入による上位同からの炎症制御因子産生の抑制が末梢血好酸球数、喘息症状、肺機能、気道炎症に及ぼす影響を系統的に検討した。点鼻ステロイド薬の治療によりアレルギー性鼻炎の症状のみならず、喘息の症状、肺機能、既往炎症の改善が認められた。また下気道の炎症の改善には末梢血好酸球の抑制の関与が考えられた。今後喘息のコントロールが不完全な患者における独立の規定因子のさらなる検討が必要である。アレルギー性鼻炎は喘息と高率に合併し、喘息発症の危険因子としても知られている。上気道と下気道は関連性を持ち、互いに影響を及ぼすことからone airway , one diseaseという概念が提唱されている。上気道で産生された炎症関連物質が全身循環を介して喘息に影響を及ぼすことが重要と考えられているが、その関連機序については十分には解明されていない。本研究では、喘息患者410例を対象に、Asthma Control Questionnaire(ACQ)、肺機能検査、呼気NO濃度(FENO)測定、鼻炎質問票を横断的に実施した。270症例(66%)が鼻炎症状を有していた。しかし鼻炎治療は138症例(51%)だけで行われており、113症例(42%)はコントロール不良(ACQで0.75未満)と判定された。喘息コントロールが不良な鼻炎合併喘息患者は有意に高齢で、気流閉塞、下気道炎症およびARIA鼻炎分類の程度が重篤であった。多変量解析により鼻炎の重症度(OR 2.2, p < 0.01)および頻度(OR 2.5, p < 0.005)とFENO(OR 1.09, p <0.05)が喘息コントロール不良の独立した規定因子として同定された。喘息患者において、簡便な質問票やVASスケールを用いてアレルギー性鼻炎の活動性を判定することは、鼻炎が喘息コントロールに及ぼす影響を評価するための有用な指標となり得る、と考えられた。活動性の高い上気道病変に対する積極的な治療介入(点鼻ステロイド薬、舌下免疫療法、外科治療など)が、喘息コントロールの改善に寄与するかについては、今後のさらなる検討が必要である。アレルギー性鼻炎は喘息と高率に合併し、喘息発症因子のみならず難治化因子としてしても知られている。上気道および下気道の炎症は連動して推移し、上気道で産生された炎症制御因子は、全身循環を介して喘息に影響を及ぼすことが示唆されている。しかしどの程度アレルギー性鼻炎が喘息の悪化に影響を与えているかは不明である。そのためアレルギー性鼻炎について鼻炎症状スコアを用いて重症度を判定し、喘息の症状スコア、気流閉塞、呼気NO濃度で評価した気道炎症との関連を検討した。結果として、アレルギー性鼻炎合併喘息症例では喘息のみの症例に比べて喘息のコントロールの悪化と下気道の炎症の亢進を認めた。このため喘息患者において、簡便な質問票やVASスケールを用いてアレルギー性鼻炎の活動性を判定することは、鼻炎が喘息コントロールに及ぼす影響を評価するための有用な指標となり得る、と考えられた。また鼻炎に対する点鼻ステロイド薬投与が喘息にどのように影響を及ぼすかはいまだ一定の結論が得られておらず、喘息のコントロールが不完全な中等度・重症持続型鼻炎合併する喘息患者に対し、点鼻ステロイド治療の介入による上気道からの炎症制御因子産生の抑制が末梢血好酸球数、喘息症状、肺機能、気道炎症に及ぼす影響を系統的に検討した。点鼻ステロイド治療により、鼻炎の症状のみならず、喘息の症状、肺機能、気道炎症の改善が認められた。今後、喘息のコントロールが不完全な患者における独立の規定因子のさらなる検討が必要である。