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生乳価格不確実性下における酪農経営のリスク回避行動に酪農経営安定対策が与える影響

本研究の目的は,不足払い制度が撤廃され生乳価格の不確実性が危惧される現在,酪農経営安定対策が酪農経営のリスク回避行動にいかなる影響を与えるか,計量経済学的に分析することであるが,今年度の主要な分析結果をまとめると以下の通りである.1.乳価不確実性に対する酪農経営の危険回避の度合い(絶対的危険回避度)は,経営規模が大きい程小さくなる.2.収入保険に対する酪農経営の見積もり価格(生乳供給1単位あたりの保険プレミアム)は,UR農業合意以降特に大きく,UR農業合意を契機として酪農経営の収入保険制度への要請が強まったといえる.3.収入保険の価格は,小規模層が大規模層よりも高く見積もっている.酪農経営安定対策が稲作経営安定対策と同様に経営規模に関わらず農家拠出率を一定に設定するならば,その施策に参加するインセンティブは小規模層ほど強く働き,農家拠出率の水準によっては大規模層の経営安定が達成されない恐れがある.一方,収入保険に対する見積もり価格の農区間格差は時系列的に拡大の傾向にある.これらのことは,酪農経営安定対策の実施にあたり,農家拠出率を規模別,農区別に設定することの有効性を示唆している.4.生乳供給の乳価変動弾力性は時系列的に次第に大きくなっており,乳価の変動を緩和する酪農経営安定対策の必要性はますます高まっている.しかしながら,農区,規模,分析期間に関係なく期待乳価弾力性は乳価変動弾力性よりも弾力的であり,わが国酪農経営の生乳供給は乳価の変動よりも乳価の水準そのものに強く反応する傾向にある.そのため,乳価が下落傾向にありつつも下支えを失った現在においては,酪農経営安定対策の施行により乳価の変動が緩和されたとしても,生乳供給の縮小が危惧される.本研究の目的は,不足払い制度が撤廃され生乳価格の不確実性が危惧される現在,酪農経営安定対策が酪農経営のリスク回避行動にいかなる影響をあたえるか,計量経済学的に分析することであるが,本年度は,以下の諸点が明らかとなった.(1)ジョイント分析の比較検討の結果,推計及び結果解釈の容易さの観点から,平均-分散モデルに基づく中島(2000)の方法が応用上非常に有用であることが明らかとなった.(2)中島の方法を基に酪農経営の意思決定モデルを構築し,牛乳生産費を主たるデータとしつつ酪農経営のリスク選好を分析した結果,酪農経営が生乳価格の変動に対してリスク回避的であることが確認された.(3)酪農経営が潜在的に支払ってもよいと考える保険価格(生乳1単位あたりの保険プレミアム)を推計した結果,年々その値が上昇し,小規模経営の方が相対的に高い値を示すことが明らかとなった.(4)生乳価格の変動に対する生乳供給反応(弾力性)を推計した結果,年々その反応が大きくなってきていること,及び,小規模経営の方が相対的に大きく反応することが明らかとなった.さらに,上記供給反応の農区間比較分析の結果,小規模経営については北海道の方が相対的に大きく反応するが,それとは逆に,大規模経営については都府県の方が相対的に大きく反応し,北海道と都府県とでは酪農経営のリスクへの対応が異なることが明らかとなった.本研究の目的は,不足払い制度が撤廃され生乳価格の不確実性が危惧される現在,酪農経営安定対策が酪農経営のリスク回避行動にいかなる影響を与えるか,計量経済学的に分析することであるが,今年度の主要な分析結果をまとめると以下の通りである.1.乳価不確実性に対する酪農経営の危険回避の度合い(絶対的危険回避度)は,経営規模が大きい程小さくなる.2.収入保険に対する酪農経営の見積もり価格(生乳供給1単位あたりの保険プレミアム)は,UR農業合意以降特に大きく,UR農業合意を契機として酪農経営の収入保険制度への要請が強まったといえる.3.収入保険の価格は,小規模層が大規模層よりも高く見積もっている.酪農経営安定対策が稲作経営安定対策と同様に経営規模に関わらず農家拠出率を一定に設定するならば,その施策に参加するインセンティブは小規模層ほど強く働き,農家拠出率の水準によっては大規模層の経営安定が達成されない恐れがある.一方,収入保険に対する見積もり価格の農区間格差は時系列的に拡大の傾向にある.これらのことは,酪農経営安定対策の実施にあたり,農家拠出率を規模別,農区別に設定することの有効性を示唆している.4.生乳供給の乳価変動弾力性は時系列的に次第に大きくなっており,乳価の変動を緩和する酪農経営安定対策の必要性はますます高まっている.しかしながら,農区,規模,分析期間に関係なく期待乳価弾力性は乳価変動弾力性よりも弾力的であり,わが国酪農経営の生乳供給は乳価の変動よりも乳価の水準そのものに強く反応する傾向にある.そのため,乳価が下落傾向にありつつも下支えを失った現在においては,酪農経営安定対策の施行により乳価の変動が緩和されたとしても,生乳供給の縮小が危惧される.
汎用的論理思考力を基盤とした、メタ認知能育成のための教材・教授法の開発

論理的思考力について、井上(2002)は意味用法として少なくとも(1)形式論理学の諸規則にかなった推理のこと、(2)筋道の通った思考、つまりある文章や話が論証の形式(前提ー結論、または主張ー理由・根拠という骨組み)を整えていること、(3)直観やイメージによる思考に対して、分析、総合、抽象、比較、関係づけなどの概念的思考一般のこと、の3つの用法があると指摘している。加えて井上は数学教育などでは、(1)の形式的推論という意味に限定して使われることが多いと指摘している。本研究では、汎用論理的思考力を数学の(1)の観点から数学・国語・プログラミングの3つの相互の相関から、接続の論理との関係性を改めて確認した。一方、接続の論理からメタ認知を育成する方法を検討する場合、メタ認知の確認方法として、記憶とその再生が1つの鍵となる。記憶形成では、事象の属性だけでなく、随伴的情報も付加される。それを確認する切り口の1つに、過去体験を構造化した認知的枠組とその再生を確認することで、学んだ知識の再構成が捉えられる。しかし、再生には文脈依存性の問題がある。文脈依存性とは、同じ問題であっても異なる状況下では異なった回答をするという現象である。ここでいう文脈は、文章を正しく理解する上での前後の文脈のことだけでなく、周囲の状況なども含む。文脈効果を想定してメタ認知を育成することから、本研究では、集団創造性をテーマに、その育成法及び効果測定の方法を検討した。前者については、D.ショーンの実践的省察とハワード・ガードナーの多重知能理論及びEntry Pointsの概念からワークショップの方法論のモデルを提示した。後者については、松下(2012)の高次の能力検討する上でのモデル、すなわち<質的評価>ー<量的調査>、<直接評価ー間接評価>の2軸でできる4象限のそれぞれのデータの相関を探る方法のモデルを提示した。汎用的論理思考力を基盤とした,メタ認知能力育成のための教授法開発の一貫として,公立はこだて未来大学システム情報学部初年次教育として実施されている必修のプログラミング演習科目において,課題プログラミングの思考の可視化と促進を意図したプログラミング教授方法を検討した.従来のプログラミング演習科目においては、統合開発環境等のPC上の開発ツールの支援機能の豊富さなどから,学習者が十分に思考せずに,表面的な理解だけでプログラム作成を行う傾向が見受けられていた.そのため,プログラミング学習における思考の整理と促進を意図した紙の使用に注目し,紙のメモ用紙の導入,メモ用紙上への自習クイズの掲載,メモ用紙上へのふき出しの導入などを行い,思考の可視化とメタ認知を促していた.ただ,日常的に紙のノートの使用頻度が少ないことや,PC中心の授業における紙の使用の特殊性等を踏まえ,今回は紙の代わりに電子ペーパーを導入し,電子ペーパー上に配布したPDFをメモ用紙代わりに使用させることを試みたものである.これにより運用性は向上,今後はさらにメモの利用率向上を促しながら,思考の可視化とメタ認知育成の仕組みを整えていく.一方,教材・教授法の検討を行う上で,プログラミング的思考のモデル化を行った.具体的には,情報を関連づけ,解決策を探索する創造的思考と,そこから情報を抽出,吟味しながら,論理的に組み立て表現しながら,解決策を評価し解決へと導くプログラミング的思考を基盤に,その思考をコーディングといったコンピュータサイエンスの技術的知識を生かして課題解決していくという階層構造である.さらに,創造的思考およびプログラミング的思考については,英国のナショナルカリキュラムをより詳細化した学習内容体系である,Computing Progression Pathwaysを元に,コンピテンシーとその概要を整理した.汎用的論理思考力の育成方法について,統合開発環境による指導だけでなく,個人・グループそれぞれにおける教授法と学習効果を,パーソナリティ特性の5因子モデルBig Fiveを利用して開発が進んできている.また,汎用的論理思考力の精緻化として,プログラミングと論理的文章力に共通の論理的能力として,記述する事柄の分解・整理,分野文章の順序立てられた組み合わせ,読み手に応じた適切な論述法の選択などがあり,それとプログラミング的思考のモデルとの親和性から,さらに絞り込みが進められると考えている.現在は,数学と論理的文章力の相関の分析を進めているところである.本研究においては、プログラミングの思考過程,文章を論理的に構成する思考過程および数学の問題解決の思考過程が、相互に関係していると仮説を立てている。今年度は、プログラミングスキルと論理的な文章を作成するスキルとの関係性を,それぞれのスキルのアウトプットに焦点を当てて論じる.プログラミング力判定の指標としての大学初年次プログラミング教育科目の成績評価点および期末試験の素点を利用し,レポート課題に対する「論理力」と「言語能力」それぞれの評価点合計との相関を分析した.大学生85人を対象に評価した結果,プログラミング力と論理的な文章作成力のうち「論理力」との間で強い相関が認められた.一方,プログラミング力と「言語能力」の間には部分的に弱い相関が認められた。また、数学の論理的思考の基盤となるのが、トゥールミンモデルの三角ブロックにあると仮定、批判的思考力及びメタ認知力との関係性分析を試みている。それらで得られた知見を、創造性育成の基礎教育としてプログラム化することを検討している。プログラミングスキルと論理的な文章との相関関係が見えてきているとともに、数学と国語の論理性についても、メタ認知能力とともにデータが取れている。また、その研究の先に、批判的思考力を基盤とした創造性育成プログラムも視野に入れながら、発展的課題にも手をいれている。

論理的思考力について、井上(2002)は意味用法として少なくとも(1)形式論理学の諸規則にかなった推理のこと、(2)筋道の通った思考、つまりある文章や話が論証の形式(前提ー結論、または主張ー理由・根拠という骨組み)を整えていること、(3)直観やイメージによる思考に対して、分析、総合、抽象、比較、関係づけなどの概念的思考一般のこと、の3つの用法があると指摘している。加えて井上は数学教育などでは、(1)の形式的推論という意味に限定して使われることが多いと指摘している。本研究では、汎用論理的思考力を数学の(1)の観点から数学・国語・プログラミングの3つの相互の相関から、接続の論理との関係性を改めて確認した。一方、接続の論理からメタ認知を育成する方法を検討する場合、メタ認知の確認方法として、記憶とその再生が1つの鍵となる。記憶形成では、事象の属性だけでなく、随伴的情報も付加される。それを確認する切り口の1つに、過去体験を構造化した認知的枠組とその再生を確認することで、学んだ知識の再構成が捉えられる。しかし、再生には文脈依存性の問題がある。文脈依存性とは、同じ問題であっても異なる状況下では異なった回答をするという現象である。ここでいう文脈は、文章を正しく理解する上での前後の文脈のことだけでなく、周囲の状況なども含む。文脈効果を想定してメタ認知を育成することから、本研究では、集団創造性をテーマに、その育成法及び効果測定の方法を検討した。前者については、D.ショーンの実践的省察とハワード・ガードナーの多重知能理論及びEntry Pointsの概念からワークショップの方法論のモデルを提示した。後者については、松下(2012)の高次の能力検討する上でのモデル、すなわち<質的評価>ー<量的調査>、<直接評価ー間接評価>の2軸でできる4象限のそれぞれのデータの相関を探る方法のモデルを提示した。汎用的論理思考力を基盤とした教授法開発に向け,統合開発環境による指導方法はもちろん,自己調整学習など,個人の学習方略を焦点にあてる.一方,グループ学習の方法として,医学倫理教育で展開されている4ボックス法の援用なども検討する.汎用的論理能力については,数学と論理的文章能力との相関の分析を進めながら,さらに精緻化を進める.まずは汎用論理的思考力の特定に力をいれる。ああせてトゥールミンモデルの三角ブロックを基盤とした演繹的推論と創造性との相関を調べる。さらにメタ認知能力と批判的思考力の親和性が高いことに着眼、批判的思考力を基盤とした創造性育成プログラムを開発する。予定していた学会発表ができなかったため.研究発表を行う予算計上をしたいたものが、他の予算執行枠でいくことができたため今年度できなかった学会発表に参加する.
異方性飽和多孔質弾性体の3次元波動問題に対する境界要素法の開発

本研究は,岩盤の重要な性質を考慮した波動解析手法の開発を目的に,異方性飽和多孔質弾性体に対する境界要素法の開発を行った.はじめに,異方性飽和多孔質弾性体の3次元波動問題に対する基本解を導出し,続けて,導出した基本解を用いた周波数領域境界要素法の開発を行った.開発手法を用いて,異方性飽和多孔質弾性体内部の空洞による入射波の散乱解析を行い,本手法の有効性を確認した.また,開発した境界要素法をもとに,等方弾性体と異方性飽和多孔質弾性体の動的連成解析のための境界要素法の開発を行った.この手法を用いて,等方弾性体から異方性飽和多孔質弾性体へ入射する屈折波の計算を行った.平成26年度の目的は,異方性飽和多孔質弾性体に対する周波数領域境界要素法の開発である.この研究目的を達成するため,はじめに,異方性飽和多孔質弾性体の波動問題に対する基本解の導出を行った.その後,導出した基本解を用いて,周波数領域境界要素法の開発を行った.異方性飽和多孔質弾性体の3次元波動問題に対する周波数領域基本解は,研究代表者の先行研究である2次元波動問題に対する基本解と同様に,Radon変換を用いて導出した.導出された基本解は,当初の想定通り異方性の影響を考慮するための単位球面積分を含む形式で得られた.本研究で導出した基本解の検証は,等方性飽和多孔質弾性体との比較によって行った.これは,異方性飽和多孔質弾性体に対する基本解が,異方性のみならず等方性飽和多孔質弾性体の波動問題にも適用できるためである.異方性を考慮した基本解を取り扱う場合には,前述した様に単位球面積分の計算が必要となる.本研究ではGaussの数値積分公式を用いて,この積分の計算を行った.異方性および等方性に対する基本解の値を比較すると,両者の値は概ね一致し,本研究で導出した基本解の妥当性が確認された.次に,導出した基本解を用いて,周波数領域境界要素法の開発を行った.定式化には,固体骨格部の変位と間隙流体の圧力を境界値とする境界積分方程式を用いた.境界積分方程式は,要素内一定値をとる形状関数によって離散化を行った.開発手法の検証として,無限領域内に存在する散乱体による入射波の散乱解析を行った.ただし,無限領域,散乱体ともに同種の材料を用いた.この様な条件では散乱波は発生せず,全波動場は入射波による波動場と一致する.そのため,境界要素法による解析で得られる全波動場の値は入射波による波動場の値に一致する.この問題を解くことで,本手法の妥当性を確認することができた.平成27年度は,前年度に開発を行った異方性飽和多孔質弾性体に対する境界要素法をもとに,異方性飽和多孔質弾性体と等方弾性体の連成問題のための境界要素法の開発を行った.開発を行った連成解析手法では,飽和多孔質弾性体の固体骨格部の変位と間隙流体の圧力,弾性体の変位を未知量とする定式化を用いた.はじめに,両媒質の界面における条件から,波動の反射・屈折の特性を把握し,等方弾性体から異方性飽和多孔質弾性体へ入射する波動の屈折角を求めた.その後,開発を行った境界要素法を用いて,その屈折波の再現を試みた.開発手法を用いた波動解析により,異方性飽和多孔質弾性体内部と等方弾性体との界面における波動のモード変換や,界面近傍における間隙流体の圧力変動を確認した.当初は,具体的な適用例として破砕帯を有する岩盤の波動解析に本手法を適用する計画であったが,波動の反射・屈折およびモード変換に関して,既往の研究のみでは十分な知見が得られていないと判断し,それらを得ることに重点を置いた研究を実施した.従来の波動解析では,異方性の影響と分散・散逸性の影響は個別に取り扱われることが多かった.本研究は,これらの性質を同時に取り扱うことのできる力学モデルである異方性飽和多孔質弾性体を用いた.異方性飽和多孔質弾性体を用いることにより,波動の位相速度およびQ値の周波数依存性および方向依存性を同時に取り扱うことができ,岩盤のより詳細な波動解析が可能となった.なお,本解析手法の定式化に用いられている物理量は,いずれも計測可能であり,実問題への適用も十分に可能であると考えられる.本研究は,岩盤の重要な性質を考慮した波動解析手法の開発を目的に,異方性飽和多孔質弾性体に対する境界要素法の開発を行った.はじめに,異方性飽和多孔質弾性体の3次元波動問題に対する基本解を導出し,続けて,導出した基本解を用いた周波数領域境界要素法の開発を行った.開発手法を用いて,異方性飽和多孔質弾性体内部の空洞による入射波の散乱解析を行い,本手法の有効性を確認した.また,開発した境界要素法をもとに,等方弾性体と異方性飽和多孔質弾性体の動的連成解析のための境界要素法の開発を行った.この手法を用いて,等方弾性体から異方性飽和多孔質弾性体へ入射する屈折波の計算を行った.平成26年度は,異方性飽和多孔質弾性体の3次元波動問題に対する周波数領域基本解の導出とそれを用いた周波数領域境界要素法の開発を行った.

両項目とも既に検証を行っており,研究はおおむね順調に進展していると判断できる.工学平成27年度は,異方性飽和多孔質弾性体と等方線形弾性体の連成問題に対する周波数領域境界要素法の開発とその応用を目的とする.これらの目的を達成するため,以下に示す手順で研究を実施する.はじめに,異方性飽和多孔質弾性体と等方線形弾性体の連成問題に対する周波数領域境界要素法の開発を行う.ここでは,平成26年度に開発した異方性飽和多孔質弾性体の3次元波動問題に対する境界要素法に用いた境界積分方程式と等方線形弾性体の3次元波動問題に対する境界積分方程式を連立して解くことで,これらの媒質を対象とした連成問題の解析を行う.開発した連成問題の解析手法の応用として,破砕帯を含む岩盤内部の波動解析に本手法を適用する.この解析では,破砕帯を異方性飽和多孔質弾性体,その周辺岩盤を等方性弾性体によってモデル化し,発破による弾性波の伝播と散乱の様子を確認する.このとき,周辺岩盤と破砕帯の界面で生じる散乱波や破砕帯内部での多重反射波の特性を,材料定数や破砕対の形状と関連付けて考察する.平成26年度は繰越金が発生しているが,これは,当初投稿予定であった論文の投稿および参加予定であった学会への参加を見送ったことが原因である.この費用は平成27年度の論文投稿費と別の学会への参加費,東京工業大学のスーパーコンピュータTSUBAMEの利用料金に充てる予定である.
進化と行動の数理モデルに基づく「個性」の適応的機能の検討

ヒトやそれ以外の動物に存在する「個性」を形成する要因は遺伝か環境か,という問題は長く議論されてきた。しかし近年,多くの生物種で遺伝情報や環境は均一であっても一貫した行動傾向の個体差が生じることが示されてきている。そのような「個性」を生みだす機構にどのような進化適応上の機能が存在するかということはまだ解明されていない。本研究では,そのような個性の適応的機能について検討する。そのため,実際のヒトやそれ以外の動物の行動を解析することで個体差形成過程のモデリングを行い,さらに,その知見をもとにした進化モデルを構築し,計算機シミュレーションを通して「個性」の適応的な機能を理論的に探る。
加齢黄斑変性におけるエピジェネティックな調節機構の正常化

加齢黄斑変性(AMD)における病変の首座は網膜色素上皮(RPE)であり、その恒常性の破綻が加齢を契機として起こり発症に繋がっている。現医療では血管新生抑制のみに焦点が当てられ病態増悪の帰趨を左右する線維化抑制の試みは存在しない。近年AMDの進展にエピジェネティックな調節機構の破綻が示唆されている。申請者らが明らかにしているRPEーマクロファージ間に成立する炎症増悪回路を介するRPE変性においてどのようなエピジェネティックな調整機構の破綻が見られるかに着目し、その調整機構の破綻とRPEの線維化に同様な因果関係があるのかを検証した。炎症増悪回路ではMCP-1, IL-6, IL-8, TNFα, TGFβの関与によりVEGF産生が増強されるとともにRPEによる視細胞外節の貪食能が低下することが分かった。RPEの線維化誘導物質として増悪回路で主要な役割を担っているTGFβ、TNFαを用いた。それらを用いてヒトRPE細胞株において線維化誘導を行ったところ、TGFβ、TNFαともに形態的な線維性変化が認められ、免疫染色ではZO-1などの機能関連タンパクの発現低下とfibronectinなどの線維化関連タンパクの発現増加が認められた。AMDは加齢性の疾患である事からRPEの細胞老化の判定としてSA-b-gal染色を行ったがどちらの刺激においても有意な陽性細胞増加は認められなかった。TGFβ、TNFα刺激に対してヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬の一つであるスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)をその阻害薬として用いたところ1μMにて線維性変化の抑制が認められたがTGFβ、TNFα刺激間で抑制程度の差を認めた。この結果は同じ線維性変化(RPEの相転移)でも異なる機序が働いている事が考えられHDAC阻害薬の作用点のさらなる解明に繋がる成果と考えられた。26年度が最終年度であるため、記入しない。
NMR緩和分散法と理論化学計算に基づいた蛋白質遷移状態の構造決定法の開発

エントロピーに注目した化学反応計算本年度は溶液内化学反応の詳細な解析を行った。取り組んだ系は、抗がん剤の一つであるシスプラチンの加水分解反応である。この化合物は、白金に2つのアンモニウム配位子、2つの塩化物イオンが配位した4配位錯体である。血中では、この4配位錯体として存在する一方で、細胞内では水分子による置換反応を受けて、塩化物イオンが水分子に1つ置換されたモノアコ錯体、2つ置換されたジアコ錯体になることが提案されている。この水和により形成された錯体がDNAと結合し機能を発揮する。この細胞内外で、シスプラチン、モノアコ、ジアコ錯体の安定性を議論するためには、水和を考慮した高精度な量子科学計算だけでなく、塩化物イオン濃度に着目したエントロピックな考察も必要である。本研究ではこれまでに開発してきた、量子科学計算と溶媒和を統計力学的に解析できるRISM法を組み合わせたRISM-SCF-SEDD法を用いて解析を行った。さらに、濃度に着目した考察は統計力学に基づき行った。これらの結果はDalton Transaction(40,11125(2011))で報告済みである。量子科学的手法に基づく分子間ポテンシャルの設計上記の蛋白質、シスプラチンの計算では、分子間の相互作用を記述するためのポテンシャルが非常に重要になってくる。ここでの研究では、従来の経験的に決められたパラメータセットを用いて記述されるようなポテンシャルを用いていた。このポテンシャルはシンプルな系では、妥当な結果を与えることが分かっている一方で、金属を含むような複雑な系においては正しい結果を与えないことが多々ある。そこでこの経験的に決定されてきたポテンシャルを、量子科学的手法に基づき、非経験的に決定する手法の開発を前年度から進めた。本年度は導出した手法、結果をまとめて、学術誌Chem. Phys. Lett.に投稿した。酵素などの蛋白質は1つの定まった構造で固まっているわけではなく、揺らぐことで機能を発揮すると考えられている。近年、蛋白質の構造揺らぎについての情報がNMR実験を用いて報告されるようになってきた。しかし得られる情報は主に、蛋白質の揺らぎの存在を証明するために用いられ、そこから構造の揺らぎについて直接理解するところまでは至っていない。一方、分子シミュレーションを用いた理論的アプローチでも蛋白質の構造揺らぎを詳細に検討している例は非常に限られる。それは、計算すべき原子数が莫大な数になるだけでなく、個々の原子が共有結合で結ばれていることにより、蛋白質がとりうる自由エネルギー局面が非常に複雑になるためである。そこで本研究では、NMR緩和分散法で得られる実験的な情報と分子シミュレーションを用いた理論的手法を組み合わせることで、蛋白質の構造揺らぎ、および反応の遷移状態を解析するための手法を開発することを目的とする。本年度は分子シミュレーションにおける解析手法、ならびにNMR実験で得られる情報を利用した分子シミュレーションの開発を行った。前者では、エネルギー表示の積分方程式理論に基づき、高精度に熱力学量を算出できる式を新たに導出した。後者では、導出した式と核オーバーハウザー効果(NOE)から得られる情報を組み合わせた新規解析法の開発を行った。この解析法の有用性を検討するために、ミニ蛋白質のフォールディング問題に取り組んだところ、実験的に得られている温度変化に伴うフォールド状態の割合の変化を正しく再現することに成功した。昨年度開発した手法を用いて、Kiaa0640蛋白質のPHドメインにおけるα-helix部分の安定性について検討を行った。この部分はPHドメインが単独で存在するときはα-helix構造を取るのに対し、PHドメインが脂質膜と相互作用するとランダムコイル様構造を取ることが、固体NMRの解析を通じて示されている。そこで、このα-helix部分19残基(PH19)の安定性について、水中での分子シミュレーションを用いて検討した。比較として、419残基までをアラニン(PH19A)、グリシン(PH19G)に置換したペプチドについても計算を行った。その結果、α-helixの安定性は、PH19>PH19A>>PH19Gであることが分かった。ポリグリシンはα-helixを取りにくく、ポリアラニンも水溶液中ではα-helixを取る割合はそれほど高くないことが知られている。以上からPH19は水溶液中で比較的安定なα-helixを取ることが確認,された。上記の計算はAmber96と呼ばれる力場を用いて行った。しかし、この力場の種類を変えるとα-helixの安定性が大きく変化することが、これまでの研究で報告されている。この原因の一つに力場の作成方法がある。広く用いられている経験的な力場は、実験結果を再現するようにパラメータを決定している。しかしこの方法では、すべての原子種に適切なパラメータを決定することは非常に困難である。そこで、申請者はこれらのパラメータを量子化学的手法で決定することを試みた。本年度は近距離相互作用で最も重要である交換反発エネルギーについて検討を行った。得られた式は、他の量子化学計算で算出した値を良く再現するだけでなく、経験的ポテンシャルのパラメータの改良にも用いることが可能であることが確認された。

血中では、この4配位錯体として存在する一方で、細胞内では水分子による置換反応を受けて、塩化物イオンが水分子に1つ置換されたモノアコ錯体、2つ置換されたジアコ錯体になることが提案されている。この水和により形成された錯体がDNAと結合し機能を発揮する。この細胞内外で、シスプラチン、モノアコ、ジアコ錯体の安定性を議論するためには、水和を考慮した高精度な量子科学計算だけでなく、塩化物イオン濃度に着目したエントロピックな考察も必要である。本研究ではこれまでに開発してきた、量子科学計算と溶媒和を統計力学的に解析できるRISM法を組み合わせたRISM-SCF-SEDD法を用いて解析を行った。さらに、濃度に着目した考察は統計力学に基づき行った。これらの結果はDalton Transaction(40,11125(2011))で報告済みである。量子科学的手法に基づく分子間ポテンシャルの設計上記の蛋白質、シスプラチンの計算では、分子間の相互作用を記述するためのポテンシャルが非常に重要になってくる。ここでの研究では、従来の経験的に決められたパラメータセットを用いて記述されるようなポテンシャルを用いていた。このポテンシャルはシンプルな系では、妥当な結果を与えることが分かっている一方で、金属を含むような複雑な系においては正しい結果を与えないことが多々ある。そこでこの経験的に決定されてきたポテンシャルを、量子科学的手法に基づき、非経験的に決定する手法の開発を前年度から進めた。本年度は導出した手法、結果をまとめて、学術誌Chem. Phys. Lett.に投稿した。
PTEN欠損によるT細胞性腫瘍の発症・進展機構と治療戦略

成人におけるT細胞性腫瘍は予後が不良なことから、新規治療薬の開発が切望されている。ヒトT細胞性腫瘍においてはPIEN/PI3キナーゼ(PI3K)シグナル経路の異常が高率に認められ、T細胞特異的PTEN欠損マウスは全例早期にT細胞性腫瘍を発症することからも、この経路がT細胞性腫瘍の発症・進展に重要であることは間違いない。本研究では、PTEN欠損によるT細胞性腫瘍の発症・進展に重要なPI3Kアイソザイムを明らかにするために、FTEN単独欠損マウスにみられるT細胞性腫瘍が、どのPI3Kアイソザイムとのダブル欠損により顕著に抑制されるのかを検討することとした。これまでPI3Kのサブユニットは4種類あることが知られており、p110α(PI3Kαの触媒サブユニット)flox、p110β(PI3Kβの触媒サブユニット)flox、p110δ(PI3Kδの触媒サブユニット)欠損マウス、p110γ(PI3Kγの触媒サブユニット)欠損マウス、LckCreトランスジェニックマウスと、PTENfloxマウスとの交配を行った。作製したp110α、p110β、及びp110δとのダブル欠損マウスを観察したところ、腫瘍発症・進展性に軽微な差を認めるのみであったが、p110γとのダブル欠損マウスでは、顕著な腫瘍発症・進展の抑制を認め、半数以上が一年以上生存することを見出している。また、Pten/p110γシグナルの上流を探索する過程から、PTEN欠損によるのT細胞性腫瘍の発症・進展にはSDF-1によるPI3Kγの活性化が重要である可能性が類推された。そこで、SDF-1の受容体であるCXCR4とPTENとのダブル欠損マウスの作製も行った。今後、このマウスを観察することで、PTEN単独欠損にみられたT細胞性腫瘍をCXCR4欠損によってどの程度回復させることができるのかin vivoで検討する。
固有値問題の高速かつ高品質な精度保証付き数値計算法の研究

理工学においては,現象を理解するために数理モデルが作られ,これらのモデルを解くことによって,未知の現象の予測や新たな工学的製品の設計等が可能となる.これらのモデルは解析的な手法で解くことが困難であるため,計算機を用いた数値計算により解かれることが多い.計算機を用いた数値計算では,その計算は正確には行われない.計算結果から正しい結論を得るためには,計算結果の誤差評価を行って厳密解の存在範囲を確定する必要がある.計算機上でこれを行う方法が精度保証付き数値計算法である.本研究課題では,行列の固有値問題及びその関連分野において,高速かつ高品質な精度保証付き数値計算法を確立した.理工学においては,現象を理解するために数理モデルが作られ,これらのモデルを解くことによって,未知の現象の予測や新たな工学的製品の設計等が可能となる.これらのモデルは解析的な手法で解くことが困難であるため,計算機を用いた数値計算により解かれることが多い.計算機を用いた数値計算では,その計算は正確には行われない.四則演算の結果はその都度有限桁に近似され,極限を含む無限演算は全て有限演算に近似される.計算結果から正しい結論を得るためには,計算結果の誤差評価を行って厳密解の存在範囲を確定する必要がある.これを行う手法が精度保証付き数値計算法であり,従来の数値計算の枠組みでは近似解を求める道具であった計算機を用いて厳密解をも捉えることを可能にする.平成24年度において,研究代表者はシルベスター方程式の解に対する精度保証付き数値計算法を確立した.シルベスター方程式は連立1次方程式,複数の右辺ベクトルをもつ連立1次方程式,逆行列の計算,固有ベクトルの計算,交換行列の計算等,数値線形代数学上の重要な問題を多く含む.さらに,この方程式は制御理論,モデルリダクション,画像処理等,科学技術の分野に広く現れる.このような問題に対して,確立した手法は理論的厳密性の伴った解を高速に与える.シルベスター方程式の解に対する精度保証付き数値計算法については先行研究が存在する.この手法では,解を包み込む集合が試行錯誤により決定されていた.これに対して,研究代表者が確立した手法では,この集合が解を包み込むように自動生成される.理工学においては,現象を理解するために数理モデルが作られ,これらのモデルを解くことによって,未知の現象の予測や新たな工学的製品の設計等が可能となる.これらのモデルは解析的な手法で解くことが困難であるため,計算機を用いた数値計算により解かれることが多い.計算機を用いた数値計算では,その計算は正確には行われない.四則演算の結果はその都度有限桁に近似され,極限を含む無限演算は全て有限演算に近似される.計算結果から正しい結論を得るためには,計算結果の誤差評価を行って厳密解の存在範囲を確定する必要がある.これを行う手法が精度保証付き数値計算法であり,従来の数値計算の枠組みでは近似解を求める道具であった計算機を用いて厳密解をも捉えることを可能にする.平成25年度において,研究代表者は最小二乗問題及び劣決定問題の解に対する精度保証付き数値計算法を確立した.これらの問題は線形計画問題,非線形計画問題,統計解析,信号処理,画像処理,測地,写真測量,制御,逆問題や積分方程式の解法等,科学技術分野に広く現れる.このような問題に対して,確立した手法は理論的厳密性の伴った解を高速に与える.最小二乗問題及び劣決定問題の解に対する精度保証付き数値計算法については先行研究が存在する.本研究では,確立した手法が先行研究よりも優れた結果を与えることを数学的に証明した.さらに,その優位性を数値実験により確認した.理工学においては,現象を理解するために数理モデルが作られ,これらのモデルを解くことによって,未知の現象の予測や新たな工学的製品の設計等が可能となる.これらのモデルは解析的な手法で解くことが困難であるため,計算機を用いた数値計算により解かれることが多い.計算機を用いた数値計算では,その計算は正確には行われない.四則演算の結果はその都度有限桁に近似され,極限を含む無限演算は全て有限演算に近似される.計算結果から正しい結論を得るためには,計算結果の誤差評価を行って厳密解の存在範囲を確定する必要がある.これを行う手法が精度保証付き数値計算法であり,従来の数値計算の枠組みでは近似解を求める道具であった計算機を用いて厳密解をも捉えることを可能にする.平成23年度において,研究代表者は行列に対する一般化固有値問題の精度保証付き数値計算法を確立した.一般化固有値問題は回路の定常解析,化学反応系,画像処理,経済理論,構造解析,主成分分析,振動解析,熱伝導問題,Markov連鎖,量子状態計算等,科学技術の分野に広く現れる.このような問題に対して,確立した手法は理論的厳密性の伴った解を高速に与える.研究代表者はこれまでに一般化固有値問題の高速な精度保証付き数値計算法を構築してきた.一方,この手法は必ずしも小さな誤差限界,すなわち高品質な保証を与えるものではなかった.平成23年度において,この点を改善し,高品質な保証を高速に与える手法を確立した.理工学においては,現象を理解するために数理モデルが作られ,これらのモデルを解くことによって,未知の現象の予測や新たな工学的製品の設計等が可能となる.これらのモデルは解析的な手法で解くことが困難であるため,計算機を用いた数値計算により解かれることが多い.

計算機を用いた数値計算では,その計算は正確には行われない.四則演算の結果はその都度有限桁に近似され,極限を含む無限演算は全て有限演算に近似される.計算結果から正しい結論を得るためには,計算結果の誤差評価を行って厳密解の存在範囲を確定する必要がある.これを行う手法が精度保証付き数値計算法であり,従来の数値計算の枠組みでは近似解を求める道具であった計算機を用いて厳密解をも捉えることを可能にする.平成26年度において,研究代表者は行列に対する一般化固有値問題の精度保証付き数値計算法を確立した.一般化固有値問題は回路の定常解析,化学反応系,画像処理,経済理論,構造解析,主成分分析,振動解析,熱伝導問題,Markov連鎖,量子状態計算等,科学技術の分野に広く現れる.このような問題に対して,確立した手法は理論的厳密性の伴った解を高速に与える.研究代表者はこれまでに一般化固有値問題の高速な精度保証付き数値計算法を構築してきた.これらの手法はすべての近似固有値に対して誤差限界を与えるものの,近似固有ベクトルに対しては誤差限界を与えるものではなかった.また,これらは欠陥固有値が存在する場合には適用不可能であった.平成26年度において,これらの点を改善し,近似固有ベクトルに対しても誤差限界を与え,かつ欠陥固有値が存在する場合にも適用可能な手法を確立した.理工学においては,現象を理解するために数理モデルが作られ,これらのモデルを解くことによって,未知の現象の予測や新たな工学的製品の設計等が可能となる.これらのモデルは解析的な手法で解くことが困難であるため,計算機を用いた数値計算により解かれることが多い.計算機を用いた数値計算では,その計算は正確には行われない.四則演算の結果はその都度有限桁に近似され,極限を含む無限演算は全て有限演算に近似される.計算結果から正しい結論を得るためには,計算結果の誤差評価を行って厳密解の存在範囲を確定する必要がある.これを行う手法が精度保証付き数値計算法であり,従来の数値計算の枠組みでは近似解を求める道具であった計算機を用いて厳密解をも捉えることを可能にする.平成27年度において,研究代表者は連続時間代数リカッチ方程式の解に対する精度保証付き数値計算法を確立した.連続時間代数リカッチ方程式は線形2次最適制御問題,ハミルトン系,行列幾何平均等,科学技術の分野に広く現れる.また,この方程式の解は複数存在するが,その中でも応用上重要な解はstabilizing solutionと呼ばれる解である.確立した手法は,係数行列の次元の3乗のオーダーの演算回数のみで実行可能である.さらに,確立した手法は計算結果(厳密解を包含する区間)に含まれる解は一意かつstabilizing solutionであることも保証する.理工学においては,現象を理解するために数理モデルが作られ,これらのモデルを解くことによって,未知の現象の予測や新たな工学的製品の設計等が可能となる.これらのモデルは解析的な手法で解くことが困難であるため,計算機を用いた数値計算により解かれることが多い.計算機を用いた数値計算では,その計算は正確には行われない.計算結果から正しい結論を得るためには,計算結果の誤差評価を行って厳密解の存在範囲を確定する必要がある.計算機上でこれを行う方法が精度保証付き数値計算法である.
カルパインの細胞内活性化機構の解析

Ca^<2+>の関与する様々な細胞機能に必須の役割を果たす細胞質内「モジュレータプロテアーゼ」カルパインは、その機能の重要さ故に活性不全により、筋ジストロフィー、虚血性疾患、がん、糖尿病、白内障、アルツハイマー病など様々な病態の発症に関与する。これらの病的状態において、カルパインの活性阻害が症状の軽減につながることが、様々な例で報告されている。カルパスタチンは内在性のカルパイン阻害タンパク質であり、その特異性、阻害活性において最も優れたものであるため、これを元にした改変タンパク質の利用が興味深い。本研究では、サブユニットへの解離と活性化の関係、その細胞内の部位の同定、そしてその活性化機構について、カルパスタチンとの関係にも注目しながら解析し、カルパインの活性化におけるサブユニットの解離に焦点を絞った解析を行い、カルパインの活性化の分子機構の解明を目指した。カルパインのプロテアーゼドメイン(II)を大腸菌に発現させて、その性質を調べ、また、培養細胞発現系などを用いてカルパインのサブユニット解離の動態を解析した。その結果、カルパインの自己消化は活性化に必要な過程ではなく、むしろサブユニットの解離を促進し、基質の特異性や局在などを変化させ、制御サブユニットに新たな生理機能をもたらす可能性を明らかにした。さらに、EGFPタグを付けたC105S不活性型m-カルパインなどを用いて、培養細胞とカルシウムイオノフォアをはじめとする様々な刺激により、カルパインの動態を解析した。その結果、フォドリンやタリンなどの細胞骨格系のタンパク質の切断に、m-及びμ-カルパインがディファレンシャルに関与しており、その切断は膜上で行われ、カルパスタチンではほとんど阻害されないことが明らかとなった。カルパインのプロテアーゼドメイン、IIを(バキュロウイルス系で)発現・精製し、性質の解析と結晶化を行った。比較対照として胃特異的カルパインnCL-2の異性体でプロテアーゼドメインのみを持つII'を精製して用いた。IIおよびII'はプロテアーゼドメインのみから構成され、Ca2+非存在下でプロテアーゼ活性を持つと予想した。予想通りプロテアーゼ活性を保持していたが、活性は非常に弱く、活性発現にはCa2+の存在が必須で、50%活性に必要なCa2+濃度は約1mMであった。また、Ca2+オーバーレイ法でIIおよびII'に対しCa2+が結合することが確認された。カルパインのCa2+結合部位としてカルモジュリンドメインとC2ドメインが同定されているが、プロテアーゼドメイン中にも未知のCa2+結合部位があることが判明した。II、II'中にはCa2+結合部位を形成する特徴的なアミノ酸配列は見出せないので、この新規のCa2+結合部位をX線解析から同定するためIIとII'の結晶化を試みているが結晶化には成功していない。II、II'はpH7.5付近が至適pHで、特にII'は胃に存在するためかpH5付近でも十分活性を持っていた。活性はE64では阻害されたが、ロイペプチンやカルパスタチンでは阻害されず、基質特異性もカルパインとは異なっていた。これらの事実はIIのみでプロテアーゼ活性を持つが、その活性はカルパインに比べて著しく弱く、性質も異なる。また、プロテアーゼの活性発現にはIIに存在する新規のCa2+結合部位へのCa2+の結合が必須であることが証明された。最近DaviesらはIIの結晶解析を行い2個のCa結合部位を同定した。我々はまだ結晶解析までには至っていないが、我々の得た結果とよく一致している。彼らの結果をも踏まえ更なる解析を進めている。

平成14年度に行った、大腸菌発現系によるカルパインプロテアーゼドメイン(ドメインII)の性質の解析、および、カルパインサブユニット解離の動態解析を平成15年度では、引き続き行い、プロテアーゼドメインの興味深い性質、即ち、Ca^<2+>依存性、低比活性、カルパスタチン低感受性、などを明らかにした。さらに、カルパインの自己消化の過程を、極めて速い自己消化を起こすカルパインのアイソザイムである、p94(カルパイン3)を用いて解析した結果、自己消化には複雑な過程が存在し、これまでに考えられていた、自己消化=活性化、あるいは、自己消化=サブユニット解離、などの単純化された概念は、修正すべきであることを明らかとした。このp94の自己消化の性質が、他のカルパインでも保存されているかどうかを現在解析中である。また、サブユニットの解離をリアルタイムで検出する系の構築も行っており、自己消化とサブユニット解離の正確な関係を今後明確にしていきたい。また、自己消化型に特異的抗体を用いて、細胞内でのカルパインの自己消化・活性化の動態も解析した。その結果、カルパインには何らかの土台(scaffold)タンパク質が存在し、その上で、基質を特異的に切断する可能性が示唆された。今後は、様々な細胞種で、この実体を明らかにしていきたい。本研究では、細胞応答(細胞接着)に伴う組織普遍的カルパインの動態についても解析した。その結果、破骨細胞のμ-カルパインが細胞表面のαvβ3インテグリンと骨基質との接着情報によって細胞質から細胞骨格画分に移行して活性化することを明らかにした。また、活性化したμ-カルパインがアクチン結合タンパク質であるテーリンを選択的に限定分解することによって、アクチンリングの形成(破骨細胞が骨吸収能を発揮する上で必須)に関与することが強く示唆された。Ca^<2+>の関与する様々な細胞機能に必須の役割を果たす細胞質内「モジュレータプロテアーゼ」カルパインは、その機能の重要さ故に活性不全により、筋ジストロフィー、虚血性疾患、がん、糖尿病、白内障、アルツハイマー病など様々な病態の発症に関与する。これらの病的状態において、カルパインの活性阻害が症状の軽減につながることが、様々な例で報告されている。カルパスタチンは内在性のカルパイン阻害タンパク質であり、その特異性、阻害活性において最も優れたものであるため、これを元にした改変タンパク質の利用が興味深い。本研究では、サブユニットへの解離と活性化の関係、その細胞内の部位の同定、そしてその活性化機構について、カルパスタチンとの関係にも注目しながら解析し、カルパインの活性化におけるサブユニットの解離に焦点を絞った解析を行い、カルパインの活性化の分子機構の解明を目指した。カルパインのプロテアーゼドメイン(II)を大腸菌に発現させて、その性質を調べ、また、培養細胞発現系などを用いてカルパインのサブユニット解離の動態を解析した。その結果、カルパインの自己消化は活性化に必要な過程ではなく、むしろサブユニットの解離を促進し、基質の特異性や局在などを変化させ、制御サブユニットに新たな生理機能をもたらす可能性を明らかにした。さらに、EGFPタグを付けたC105S不活性型m-カルパインなどを用いて、培養細胞とカルシウムイオノフォアをはじめとする様々な刺激により、カルパインの動態を解析した。
特異的気道過敏症の病態生理

本研究では、交感神経遮断薬、蒸留水およびアルコールに対する特異的気道過敏症の病態生理について、それぞれの動物モデルを作成し、以下の研究成績を得た。1.アルコール誘発喘息の機序1)エタノールには気管支収縮作用はなく、その代謝産物であるアセトアルデヒドが気管支収縮を生じる。2)アセトアルデヒドは、ヒスタミンの遊離を介して気管支収縮を生じる。3)低用量のアセトアルデヒドは、気管支収縮を生じないが、非特異的気道過敏性を亢進する。4)アセトアルデヒドによる非特異的気道過敏性亢進には、トロンボキサンA2が重要である。2.交感神経遮断薬に対する特異的気道過敏性の動物(モルモット)モデルの作成と自律神経系,ケミカルメディエーター、ニューロペプチドの関与1)受動感作モルモットに抗原を吸入し、その20分後にプロプラノロールを吸入負荷すると、著名な気管支収縮が生じた。この動物モデルは,世界ではじめてのモデルである。2)この反応には、副交感神経およびα-交感神経活動の関与はない。3)この反応には、サブスタンスPやニューロキニンの関与はない。4)この反応には、トロンボキサンA2の関与が大きく、ロイコトリエンや血小板活性化因子も関与する。3.蒸留水吸入に対する特異的気道過敏性の動物(モルモット)モデルの作成と自律神経系、ケミカルメディエーター、ニューロペプチドの関与1)受動感作モルモットに抗原を吸入し、その20分後に蒸留水を吸入負荷すると、著明な気管支収縮が生じた。2)この反応には、副交感神経の関与はない。3)この反応には、ヒスタミンとサブスタンスPの関与が重要である。4)この反応には、トロンボキサンA2の関与はない。1.アルコール誘発気道収縮に関する研究1)アセトアルデヒドの吸入および静脈内投与によってモルモットを使用した本モデルの作成に成功し,下記の成績を得た.2)本モデルの気管支収縮にはヒスタミンが重要でありトロンボキサンA2やロイコトリエンは関与しない.3)本モデルの気道過敏性亢進にはヒスタミンではなく,ロイコトリエンが関与する.2.交感神経遮断薬による気管支収縮に関する研究1)受動感作モルモットに即時型アレルギー反応が生じると,交感神経遮断薬に対する気道過敏性が出現することが判明し,交感神経遮断薬による気管支収縮モデルが確立された.2)本モデルではトロンボキサンA2が最も重要であるが,ロイコトリエンや血小板活性化因子も一部関与する.3.蒸留水吸入による気管支収縮モデルの作成1)受動感作モルモットに抗原吸入即時型喘息反応を起こし,その20分後に蒸留水を吸入すると気管支収縮が生じることが判明した.2)本モデルの蒸留水吸入気管支収縮は,ヒスタミン拮抗薬によって有意に抑制されるが,その抑制の程度は軽度であった.1.アルコール誘発気道収縮に関する研究1)アルコール誘発喘息患者の飲酒後および翌朝の呼吸機能が低下し、ヒスタミンH1-拮抗薬が抑制することが明かとなりつつある。2.交感神経遮断薬による気管支収縮に関する研究1)昨年度に確立したモルモットの交感神経遮断薬誘発気管支収縮モデルでは、トロンボキサンA2、ロイコトリエンおよび血小板活性化因子が関与しているが、ニューロペプチドは関与しないことが明かとなった。3.蒸留水吸入による気管支収縮モデルの作成1.昨年度の研究によって、受動感作モルモットに抗原吸入即時型喘息反応を起こし、その20分後に蒸留水を吸入すると気管支収縮が生じることが判明した。

2)本モデルの蒸留水吸入気管支収縮は,ヒスタミン拮抗薬によって有意に抑制されるが,その抑制の程度は軽度であった(昨年度の成績)。今年度の研究によって、本気管支収縮にはニューロペプチド、特にサブスタンスPが重要であることが判明した。しかし、トロンボキサンA2は関与しないことが明かとなった。特異的気道過敏性の病態生理の解明は、気管支喘息の病態生理の解明につながる。本研究では、交感神経遮断薬、蒸留水およびアルコールに対する特異的気道過敏性の病態生理について、それぞれの動物モデルを作成し、気道炎症とケミカルメディエーター、ニューロペプチドの関与について検討してきたが、平成9年度は下記の研究成績を得た。さらに、喘息患者に関する臨床研究も実施した。1.蒸留水吸入に対する特異的気道過敏性の動物(モルモット)モデルにおける自律神経系,ケミカルメディエーター、ニューロペプチドの関与1)自律神経:副交感神経およびα-交感神経活動の関与はない。2)ヒスタミンとサブスタンスPの関与が重要である。3)トロンボキサンA2の関与はない。2.喘息患者の交感神経遮断薬による気管支収縮反応における脂質メディエーターの関与本研究の被験者として同意を得られた喘息患者に交感神経遮断薬プロプラノロールを吸入負荷し、気管支収縮の生じる反応陽性者を選択した。反応陽性喘息患者を対象として、トロンボキサンA2受容体拮抗薬(AAー2414)およびスルフィドペプチドロイコトリエン受容体拮抗薬(ONOー1078)投与の影響を検討したが、これらの胎質メディエータ阻害薬はプロプラノロール誘発気管支収縮を抑制しなかった。3.アルコール誘発喘息の特徴1)アルコール誘発喘息にはタキフィラキシ-がある。2)アルコール喘息患者では、非アルコール喘息患者に比較して、アルコールの代謝産物であるアセトアルデヒドに対する気道過敏性が特異的に亢進している。