hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
複数の場の相互作用を記述する非線形偏微分方程式の適切性と解の漸近挙動

これにより,上記の問題は劣臨界の場合ほぼ完全に解決されたと考えられる.Pecherの「結果」自体は最良と考えられるが,その証明には大きなギャップがあり,実質的には未解決であった.本年度の研究により,このギャップを埋めることができたことは大きな進歩であると考えられる.磁場を含むSchrodinger方程式の平滑化評価,およびSchrodinger方程式に対する修正型Strichartz評価とその非線形問題への応用についての研究を行った.平滑化効果とは,方程式の解が初期データよりも滑らかになる現象であり,放物型方程式の典型的な性質であるが,Schrodinger方程式など分散型波動方程式もやや弱い形でこの様な性質を持つことが一般に知られている.本研究では磁場を含むSchrodinger方程式において,磁場の滑らかさが低い場合でも平滑化効果が成立することを不等式の形で示した.Strichartz評価は発展方程式の解の時空間における可積分性を表現する不等式であり,一種の平滑化効果とも考えられる.このタイプの評価式は非線形偏微分方程式の適切性を証明する上で重要な役割を果たす.本研究では, Schrodinger方程式に対するStrichartz評価を時間に関する微分を含む形に修正し,それを用いて非線形Schrodinger方程式の適切性をほぼ最良と考えられる仮定のものに示した.非線形方程式の初期値問題では,方程式の階数や初期条件の滑らかさ等から,臨界指数とよばれる非線形項の指数が定まる.前年度までの研究で,我々は初期データが小さい場合,及び非線形項の指数が臨界指数より小さい場合に初期値問題の適切性を証明した.最終年度は臨界冪で初期データの大きさが任意の場合の適切性を証明しようと研究に取り組んだ.これが解決できれば,非線形Schrodinger方程式の適切性についてはほぼ完全に解決すると考えられるが,技術的な困難から本年度中の解決には到らなかった.これを解決するべく来年度以降も研究を継続したい.数理物理に現れる非線形偏微分方程式に対し,その初期値問題の適切性や解の性質について研究した.方程式に初期条件や境界条件を課したときに,解が唯一つ存在し,与えられたデータに連続的に依存するとき,その問題は適切であるという.適切性を示すことは,方程式が現象を正しく記述していることを保証するために大切なステップである.主として非線形Schrodinger方程式の適切性について研究し,適切性に関してほぼ最良と思われる結果を得た.これに関連して分散型方程式・波動方程式の解の微分可能性,磁場付きSchrodinger方程式の平滑化についても研究した.非線形Schrodinger方程式の適切性については昨年度未解決のままにしていた部分を完全にではないがが解決できた.残りの部分についてもおおよその方針は立ったので来年度中に解決は可能であると考えられるため.また,平滑化効果に関しても自由Schrodinger方程式との比較の観点から,自然と思える結果に到達したため.分担者との連絡を一層密にして研究を継続するとともに,海外も含め同様の問題に興味を持つ研究者とも連携して研究に取り組む.非線形偏微分方程式論分担者との連絡を一層密にし,引き続き研究に取り組むとともに,海外も含め同様の問題に興味を持つ研究者との連携を図る.本年度取り組んだ問題に関しては,完全な解決とは言えないが,おおよそ満足できるところまでは結果が出ており,残りの部分の解決にも時間はかからないと思われるため.分担者所属機関(山形大学)中期目標の年度報告のため、会計業務を早目に終了したため.残額が僅かであり,無理に消費するよりも次年度に繰り越した方が有効に使えると判断したため.28年度の研究において使用する.最新の研究動向を調べることを目的の一つとして各地で開催される研究集会に参加するとともに,研究分担者とを訪問または招聘し、研究討論を行う予定である.次年度予算に繰り込んで通常通りに使用する.26年度からの異動が決まったため,年度末は多忙となり出張回数を減らさざるを得なかったため.次年度使用額については,主に新所属先での研究環境の整備にあてる予定である.また,年度末に行えなかった研究連絡等にも使用する予定である.
分裂酵母染色体異数性の不安定化メカニズム

染色体異数性は配偶子形成における染色体分離のエラーに起因しヒトの発生異常の主要な原因となる。さらに腫瘍の形成と悪性化との強い関係が認められており、医学的な重要性が極めて高い生物学的問題である。一方、植物におけるように高次倍数性が普通に存在する場合には、交雑により異数体が作られることは避けられない。異数性はもとより生物にとって有害な状態であり、生物はこれに対応した何らかの対抗機構をもつ可能性がある。本研究に先立つ遺伝学的解析によって、分裂酵母の異数体は一般に極めて不安定であり、細胞分裂を停止しやすいことを見いだしていた。本研究の目的は、この予備的観察を基礎として、細胞生物学的手法の導入などで、新たな視点から異数性に対する細胞の応答について明らかにすることであった。三倍体の減数分裂の結果作られる胞子が、ほぼ期待通りの頻度でnと2nの間の異数体を作ることをフローサイトメトリー法で確認し、これらの異数体胞子ではDNA合成と発芽の大幅な遅延が起こることを明らかにした。また、ヒストンを蛍光タンパク質GFPでラベルする方法で、少なくとの2種類の異数体において細胞分裂の異常と染色体の分配異常を示す像を観察した。またこれらの異数体から高い頻度で、異数性をなくした一倍体あるいは二倍体が生じることを確認した。さらに、分裂酵母では唯一生存可能な異数体である3番染色体のダイソミーから、増殖速度が速くなった派生体を分離しその染色体をパルスフィールド電気泳動法で解析したところ、3番染色体の左腕、あるいは右腕の末端に3番染色体の全体の約3分の1の欠失が生じていることが判明した。別の研究グループとの共同研究で、それらの切断末端をマッピングしたところ、比較的近接した位置で切断が起こりやすいことが示唆された。分裂酵母3倍体の減数分裂の細胞学的解析をおこなった。その結果、少なくとも第1分裂における染色体の脱落はほとんど無いこと、また相当の頻度で三価染色体と見られる構造が形成されることを観察した。これらの事実は、この減数分裂によって生じる異数体胞子は、大部分1nと2nの間にあることを示している。次に、ここで得られた胞子の発芽とそのあとの細胞分裂過程をペディグリー解析の手法で解析した。その結果、細胞の著しい変形を伴い、核分裂と細胞質分裂のアンカップリングや不等核分裂を伴いながら成長する細胞が存在することを確かめた。このタイプの細胞は、最終的には増殖を停止して死ぬか、安定な二倍体あるいは一倍体を作るという過程をたどる。このタイプの細胞は、おそらく異数体であると考えられるが、染色体の構成については不明である。この他にも、全く出芽しないものや、出芽のあとほとんど成長しない胞子も多く含まれる。これらの染色体構成も不明である。いずれにしても、異数体細胞の成長は強い制限を受けていると考えられる。そこで、これらの細胞が生き残る過程で、ゲノム構成に大きな再編成が起こる可能性が考えられた。このことを確かめるために、1番染色体の動原体近傍に適当な選択マーカーを導入し、選択圧のかからない条件ではほとんど生き残らない様な、1番染色体のdisomyまたは部分的disomyの選抜を可能にする系を作成した。この系を利用して、1番染色体由来のミニ染色体の作成もめざしている。これらの研究と平行して、異数性に対する許容度が分裂酵母よりも高いとされる出芽酵母でも三倍体減数分裂由来の胞子の生育について対照実験として解析を始めた。

昨年度、分裂酵母3倍体の減数分裂の細胞学的解析をおこない、以前の遺伝学的研究から示唆されていたように、1nと2nの間の6種類の異数体胞子を同じ確率で生じることを示唆する結果を得た。本年度さらにフローサイトメトリーによる解析でこれを確かめた。同じ解析で、少なくとも一部のタイプの異数体胞子において、発芽条件下でのDNA合成の開始が長時間遅れるか、全くおこらないことが明らかになった。さらに、異数体胞子のコロニー形成能は、栄養条件、温度など外的条件に強く関係することが明らかになった。昨年度と同様、胞子の発芽とそのあとの細胞分裂過程をペディグリー解析の手法で解析した。核分裂を可視化するために、ヒストンと微小管をGFPで標識した。その結果、不等核分裂や核の異常形態が観察された。更に、1番染色体の動原体近傍に適当な選択マーカーを導入し、選択圧のかからない条件ではほとんど生き残らない様な、1番染色体のdisomyまたは部分的disomyの選抜を可能にする系を昨年度作成し、この系を含む3倍体の減数分裂と異数体胞子形成を確かめた。また、同様の系を2番染色体についても作成した。これらの系を利用して、1番染色体および2番染色体由来のミニ染色体の作成を試みた。染色体の再編成を促進するために、3倍体由来胞子またはそれから発芽した細胞にガンマ線を照射し、生き残り菌の中から安定に目的の部分的disomyを維持する株を選択した。遺伝学的解析から環状ミニ染色体の形成が示唆された。異数性に対する許容度が分裂酵母よりも高いとされる出芽酵母でも三倍体減数分裂由来の胞子の生育について解析を始めた。この酵母ではゲノムあたりの染色体数が16本と多いため、ここで作られた胞子は事実上すべて異数体であると考えられるが、これらの大部分で染色体の不安定性が認められた。昨年度までに、分裂酵母3倍体の減数分裂から生じる異数体胞子の中に、細胞の異常な伸長を伴い、高頻度で一倍体あるいは二倍体に変化するものが含まれることを確かめた。各染色体の動原体の近傍をGFPで標識し、胞子に含まれる染色体の数を測定する系を作った。これを用いて前記のタイプの胞子を解析したところ、1番染色体が2本含まれる場合が大部分であること、2番染色体および3番染色体は1本含まれる場合と2本含まれる場合があることが判明した。このタイプの胞子の分裂を追跡し、染色体の不安定化を直接観察する試みを行ったが、用いたGFPシグナルが弱かったため成功しなかった。3番染色体のdisomy細胞から、増殖速度が速くなった派生体を分離し、その染色体組成をPFG電気泳動法で解析した。その結果、2本の3番染色体の一方に欠失が生じたものが少なくとも独立に6株取得された。このうち3株についてその欠失染色体の構造を情報通信研究機構の平岡グループの協力でマイクロアレー法で解析したところ、1株は右腕の約75%の末端型欠失、他の2株は左腕の約90%の末端型欠失であることが判明した。後者2株における染色体の切断点は極めて近接していた。また、前者の派生体として欠失染色体の動原体反復配列の中で組換えが起こった結果と考えられる、約780kbの長さをもつ同腕ミニ染色体が分離された。これらの結果は異数体細胞において、何らかの機構で染色体の切断が誘発され、その結果組換え反応の頻度が高くなっていることが示唆された。
西洋および日本における「市民」概念の比較史的研究

市民という言葉は今日きわめて多義的に使用されており、その意味するところは決して明確ではない。本研究は時代的には古代ギリシアから20世紀後半までを、また地域的には東西ヨーロッパとアメリカ合衆国および日本を視野に収めながら、「市民」の概念と彼らの具体的なあり方について比較史的観点から検討を試みたものである。各研究分担者は過去3年間、それぞれの分担領域について、既存の研究文献、史料を渉猟しながら、緊密な連携に下に研究を行ってきた。その成果の要点は、研究成果報告書に収録された13本の論稿の中に示されている。それらはきわめて多岐にわたる問題を扱っているが、そのアプローチの方法の点から、各時代、各地域における「市民」の概念史的、法制史的把握を深めようとするものと、社会層としての「市民」の形成過程と存在形態について政治史的・社会史的観点から実証分析を深めようとするものとに大別されよう。本研究によって得られた新しい知見は数多いが、特に重要な成果として以下の3点を挙げておきたい。第1は、各時代の「市民」概念の多義性、また彼らの存在形態の多様性の認識の上に立って、それぞれの国家や社会の市民身分の中で従属的ないし周縁的地位にあった人々について重点的に孝察を試みたことである。古代ローマにおけるギリシア人市民、フランス革命期の女性市民、植民地アルジェリアにおける原住民でフランス市民権を付与された人々などがこれに当たる。第2は、ヨーロッパ近代における「古典的市民」概念および市民像がイギリス、フランス、ドイツ、アメリカにおいてそれぞれ個性的な姿を帯びることを明確にしたことである。そして第3は、現代社会における伝統的市民層の変貌や国家権力と市民の間の関係について、ドイツとアメリカの史実に即して新しい光を当てたことである。本年度は当総合研究の最初の年であるので、各研究分担者はそれぞれのテ-マの解明に必要な研究書および史料を網羅的に収集しながら、問題点の所在を突きとめ、分析の焦点を明確に定めることをめざしたが、現在までにほぼ所期の目的を達成することができた。さらに、いくつかの分野では、新たに入手した文献によりながら理論史的アプロ-チと政治・社会史的アプロ-チを併せ試みることによって、市民の概念と実像との間の関連についての解明を進め、若干の重要な事実を発見することができた。すなわち、第一に、ヨ-ロッパ古典古代の都市国家、中世都市、近代国家のいずれの場合にも、法理論的に定義された市民と実際の市民権保持者との間には多かれ少なかれ著しい乖離が存在すること、また同一の時代においても市民の存在形態は国や地域によって極めて多様であること、第二に「国王の臣民」から「国家の市民」への転換が行われたヨ-ロッパ近代成立期においては、市民なる呼称が主権参与者としての本来の市民以外の人々にまで拡張される傾向が強まり(フランス革命期における参政権を欠く「受動市民」や「女性市民」の創出など)、その結果、市民なる語が多義的で時には相矛盾した意味をおびるにいたったこと、さらには、こうした事実のうちに、当該期の急進的政治指導者における民主的国家、社会樹立への逡巡が認められること、などである。以上、本年度の研究によってえられた成果は順次、学会誌などに発表して行く予定である。本年度も昨年度に引き続いて、本研究課題の逐行に必要な基本的な文献をできる限り綱羅的に収集することにつとめたが、幸い各研究分担テ-マについて予定されていた文献の大部分を入手することができた。各研究分担者はそれらの文献を用いながら、理論史的アプロ-チと政治・社会史的アプロ-チを併せ試みることによって、市民の概念と実像との間の関連について解明を進め、さらに研究小グル-プごとに各自の研究結果の比較検討をおこなった。

すでに前年度の研究によってヨ-ロッパ古典古代の都市国家、中世都市、近代国家のいずれにおいても法理論的に定義された市民と実際の市民権保持者との間にと著しい乖離が存在すること、また同一の時代においても市民の存在形態は国や地域によってきわめて多様であることが確認されていたが、本年度はそれぞれの時代について新たな事例を取り上げ考察を深めることにより、以上の2点について一層具体的かつ詳細な認識に致達することができた。さらに、「国王の臣民」から「国家の市民」への転換がおこなわれたヨ-ロッパ近代成立期において、一方で「市民」概念が「臣民」や「ブルジョワ」と区別され明確化して行くと同時に、他方では「市民」の呼称が主権参与者としての本来の市民以外の人々にまで拡張される傾向が強まり、その結果「市民」概念が多義的で時には相矛盾した意味をおびるにいたった事実を、フランス革命期につてい論証した。これら本年る。今年度は当研究の最終年度にあたっているので、過去2年間に各分担者が行ってきた研究結果を互いにつき合わせ、問題設定と分析視角を再検討しながら、研究成果を集約・統合化することに力を注いだ。そして、このような作業をふまえた上で、各分担者はそれぞれのテーマについて研究結果を要約したレポートを作成した。その内容は、研究成果報告書が示す通りであるが、時代的には古代ギリシアから20世紀後半まで、地域的には東西ヨーロッパとアメリカ合衆国を含む、きわめて多岐にわたる問題を扱うことになった。さらに問題へのアプローチの仕方も、各時代、各地域における「市民」の概念史的あるいは法制史的把握を目指すものから、社会層としての「市民」の形成過程と実態、彼らの地位と役割、意識と行動、国家権力との関係など、広く政治史的・社会史的考察を主目的とするものまで、ヴァラエティーに富んでいる。特に今年度の研究によって得られた新しい知見および成果としては、古代ローマにおいて市民団の構成員となったギリシア人の活動の実態に詳細な分析を加え、2世紀後半以降における彼らの国政参加の著しい進展がギリシア人の意識の変化とローマ国家の性格の変化とに起因することを明確にしたこと、16・7世紀ポーランドの首都ワルシャワにおける「市民」の存在形態について、「市民」が備えるべき条件、特権身分と平民身分との共棲関係などに注目しつつ具体的解明を進めたこと、さらに、19世紀以来フランス人が植民地アルジェリアのイスラム教徒原住民に対して市民権を与える際、イスラム法身分の放棄のほかに言語能力や資産の所有など厳しい資格を要求してきたことを実証し、フランス人におけるフランス「市民」概念の従来知られていなかった側面に光を当てたこと、などを挙げることができる
マイクロサージェリーロボティクスの展開と微小外科手技のデジタル情報化の研究

まずRobotic systemの開発・改良に関しては、(1)2.5mm径の深部での手術に対応可能なオフセット型Robot manipulatorを作成し、非常にせまい術野でも操作でき、かつ視野系(マイクロスコープやビデオ顕微鏡、内視鏡)とのスペースの競合をなくすことが出来るようになった。これに関しては特許出願申請中である。(2)ついでこれに中間部分をつけ実際に器具が消毒可能な\であり、装着使用により滅菌状態が保たれることを確認した。さらに(3)手首より先で手術をおこなうことが多い微小外科手術に対応したMaster manipulatorとしてジンバル機構を取り入れたマスターを製作した。当システムを用いて基礎実験・動物実験をおこなっている。次いで微小外科手術の科学的評価・技術伝承を目的として、外科手技の評価・デジタル情報化をおこなった。まず(1)Roboticsystemでおこなわれる血管吻合手術の最適縮小率を測定し5:110:1が最適であること。(2)微小外科初心者による外科手技習熟がROBOTを用いるときわめて早いことを確認した。さらに(3)Master三次元位置・動作情報を100Hzシグナルバッチで経時的に記録した。その記録により手の動作の三次元位置情報、速度、加速度、角加速度等を記録し縫合中の各動作に対応することできた。速度の分布や加速度の変化、左右の動作情報を評価し手術の科学的評価に用いることができることがわかったまた(4)ピンセットに応力ゲージを取り付け、血管縫合時にピンセットの把持に加えられる力の評価をおこなった。すると熟練術者ではリズミカルに把持力をコントロールできるが、初心者では圧が一様で、かつ左手にはきわめて強い力を加えていることがわかった。また左手の力のいれかたは教示により改善できることが判明した。本研究によってRobotics技術や工学の技術を用い、手術手技そのものの改善とともに手術教育・評価の改善も可能であることが実証された。平成17年度には、これまで(H1416)に開発したマイクロサージェリーロボットシステム(MM-1)を改良し、滅菌用中間部-作動部を持つ3.5ミリ径、2.5ミリ径のスレーブ鉗子を開発した。さらに両鉗子を用いて(1)長時間動作耐性実験、(2)未経験者による動作(縫合)習熟度実験、(3)清潔部滅菌状況テスト、(4)操作性最適動作倍率の確定、(5)動作時間範囲の分布の測定、および(6)大動物を用いた手術安全性のテストを行った。(1)については愛知万博において連続11時間×11日間の展示実演を行い、故障、動作不全がないことを確認した。(2)は手術経験のない医学部および工学部学生5名が本機器にて顕微鏡下縫合実験を行うと、ほぼ1時間の練習で最短の手術時間に到達した。極めて短時間で熟練者と同様な手術技術をマスターできることを確認した。(3)は滅菌後2時間操作を行い、鉗子先を滅菌水で洗浄・培養を行った。鉗子先は2時間の使用後も滅菌状態に保たれることを確認した。(4)動作倍率5倍から40倍までにおける操作性、操作時間、精度を検討し、5倍が最も手術操作感がよく、精度も低下しない倍率であることを確認した。また(5)動作時間は縫合糸結紮に最も時間を要しばらつきも大きいことを確認した。(6)大動物を用いた手術実験では2.5、3.5ミリ鉗子とも異常な動作が中なく安全な操作が行われる事を確認した。

ただし2.5ミリ鉗子は強度の改良が必要である。現在手術シミュレーション動作実験、顕微鏡下においても視野を狭窄することのない2.5ミリ鉗子システム(特許申請予定)および力センサーシステムを装備した鉗子を開発中である。今後ハイビジョン顕微鏡下での動作実験を大型・小型動物および死体頭蓋を対象に行ってゆく予定である。またナビゲーションシステムと連動した動作システム、シュミレーション下での動作実験、縫合操作等TASKのデジタル情報化、および自動動作化を行う。本年度はロボティックさジェリーシステムの完成度を向上しさらに微小外科技術のデジタル化の基礎実験をおこなった。まず昨年度までに構想されたオフセット型マイクロサージェリー鉗子を、問題点を克服すべくデザインし、さらに実機として完成させた。また腕を動かすことによって3次元位置情報・運動情報を伝えるために手先だけで手術を行う微小外科用としては不適切であったこれまでのマスターを改良し、手首や指の動きでかなりの運動指令を行うことのできるマスターを開発した。その上でまず(1)滅菌性の確認(2)易操作性の追及(A:易操作性を獲得するための適正運動縮小率およびB:非習熟者によるLEARNIG CURVEの測定(3)単純なロボット動作のデジタル解析をおこなった。(1)滅菌性の確認ではガス滅菌したロボット鉗子を清潔操作で駆動部(非滅菌)に装着し、2時間操作。その上で鉗子先端の無菌状態を培養で確認した。(2)-A:易操作性はあるTASKを終了するまでの時間が短いことが、術者にとっての易操作性であるという判断のもと、適正縮小率を最もTASK完了時間のもっとも短いものとした。これは5倍が最も操作が早く、それ以降倍率があるごとに操作性が落ちることが判明した。しかし5倍では精度が落ちるため、我々は通常10-20倍が適正操作縮小率であると考える。(2)-B:ロボット手術、マイクロ手術とも習熟していない工学部学生3名に当該システムで微小血管吻合をおこなってもらった。約5回の操作1時間以内に手術手技の操作時間はプラトーに達し、当該システムのLearning curveは極めて急であることがわかった。また(3)単純ロボット動作のデジタル解析をおこなった。微小血管モデルを縫合する際のマスターの動作を3次元的に位置情報、スピード情報、加速度情報に分離した。マスター動作の最大速度は100mm/sec、最大加速度は1000mm/sec2であることがわかった。また今回の術者は右と左を交互に動かす癖があり、また加速度の立ち上がりが急峻であることから、操作がややぎごちないことがわかった。この様な数値解析から、マイクロ動作のスムースさ(習熟度)、安全性、また熟達した術者のアーカイブの作成がデジタル情報として解析できることが判明した。今後さらにマスタースレーブの改良を加え、臨床応用に近づけるとともに、微小外科手術のデジタル評価方法の確立およびアーカイブの作成、さらに自動運動の評価を行なってゆく。本研究では脳神経外科領域で使用可能なMicrosurgery roboticsystemの開発,改良とRoboticsおよび工学技術を用いた微小外科手術の科学的解析をおこなった。
マクロ実験と分子動力学ミクロ解析による高温疲労き裂伝ぱの下限界現象と機構の解明

本研究の目的は、高温における下限界近傍の疲労き裂伝ぱ挙動の把握と下限界のメカニズムの解明にある。このため、高温疲労き裂伝ぱのマクロ実験を行い、雰囲気の影響、負荷繰返し速度の影響、温度の影響、および負荷変動の影響を系統的に調べた。同時に、分子動力学ミクロ解析による疲労き裂伝ぱのシミュレーションを行い、上記各因子の影響を計算面から検討した。これらの結果を総合することにより、下限界近傍の高温疲労き裂伝ぱの挙動の特性を明らかにした。主な研究成果は、以下の通りである。1.SUS304鋼およびNi基超合金を対象として、大気中および真空条件下で高温疲労き裂伝ぱ実験を行った。環境、温度および繰返し速度が下限界以上の領域におけるき裂伝ぱ速度da/dNおよび疲労き裂伝ぱ下限界値に及ぼす影響を明らかにした。環境の影響によりき裂伝ぱ特性が低下していることが明らかとなった。2.経年劣化を受けたCr-Mo-V鋼を用いて、下限界近傍の高温き裂伝ぱ挙動を調べた。高温で使用されたことによる影響は比較的小さかった。余寿命推定を行い、各種因子の影響を明らかにした。3.分子動力学法を用いて、鉄における下限界近傍の疲労き裂伝ぱのシミュレーションを行った。き裂面の酸化に対応させて、き裂面をはさむ原子間では相互作用力が弱まることを考慮した計算スキームを導入した。その結果、疲労き裂伝ぱ下限界現象が分子動力学法によりシミュレート実現できることがわかった。結晶粒界が疲労き裂伝ぱ特性に及ぼす影響を調べた。さらに、き裂先端近傍に現れる塑性の影響によるHutchinson-Rice-Rosengren場と弾性特異場の違いが下限界近傍の疲労き裂伝ぱ特性に及ぼす影響を明らかにした。本研究の目的は,高温における下限界近傍の疲労き裂伝ぱ挙動の把握と下限界のメカニズムの解明にある.このため,高温疲労き裂伝ぱのマクロ実験を行い,雰囲気の影響、負荷繰返し速度の影響,温度の影響,および負荷変動の影響を系統的に明らかにする.同時に,分子動力学ミクロ解析による疲労き裂伝ぱのシミュレーションを行い,上記各因子の影響を計算面から検討する.これらの結果を総合することにより,下限界近傍の高温疲労き裂伝ぱ挙動の特性を明らかにし,下限界形成機構の主因子を解明する.平成9年度に得られた主な研究成果は,以下の通りである.1.SUS304鋼を対象として,K_<max>一定試験法を用いるとともに,応力比Rを0.5以上の大きな値とし,中高温および高温条件下における下限界近傍のき裂伝ぱを調べ,高温下限界を求めた.クリープ温度条件下でも下限界が存在し,その値は500°C前後で極大値をとることが明らかとなった.2.繰り返し速度νを30Hzと3Hzの2通りに設定し,下限界近傍のき裂伝ぱ挙動に及ぼす繰返し速度νの影響を明らかにする実験を行った.また,ひとつの実験内で繰返し速度νを30Hzから3Hzに交互に変更する実験を行った.高温き裂伝ぱに,繰返し数依存性が現れる場合と現れない場合とがあった.これらの一見矛盾する実験結果について,考察を行った.3.分子動力学法を用いて,鉄における下限界近傍の疲労き裂伝ぱのシミュレーションを行った.き裂面の酸化に対応させて,き裂面をはさむ原子間では相互作用力が弱まることを考慮した計算スキームを導入した.その結果,疲労き裂伝ぱ下限界現象が分子動力学法によりシミュレート実現できることがわかった.

本研究の目的は,高温における下限界近傍の疲労き裂伝ぱ挙動の把握と下限界のメカニズムの解明にある.このため,高温疲労き裂伝ぱのマクロ実験を行い,雰囲気の影響,負荷繰返し速度の影響,温度の影響,および負荷変動の影響を系統的に明らかにする.同時に,分子動力学ミクロ解析による疲労き裂伝ぱのシミュレーションを行い,上記各因子の影響を計算面から検討する.これらの結果を総合することにより,下限界近傍の高温疲労き裂伝ぱ挙動の特性を明らかにし,下限界形成機構の主因子を解明する.平成10年度に得られた主な研究成果は,以下の通りである.1. SUS304鋼を対象として,550°C,応力比R=0.5,真空条件下で疲労き裂伝ぱ実験を行った.その結果,き裂伝ぱ速度da/dNは,大気中の0.1倍以下に低下した.また,繰返しとともに荷重を低下させることにより,ΔK漸減試験を行い,下限界特性を調べた.大気中の下限界値,ΔK_<th>=3.5(MPa√m)に対し,真空中の下限界値は7(MPa√m)程度と大きくなった.2.経年劣化を受けたCr-Mo-V鋼を用いて,560°Cで下限界近傍のき裂伝ぱ挙動を調べた.高温で使用された材料と低温で使用された材料のき裂伝ぱ特性には,大きな差はなかった. R=0.5とR=-0.1のda/dNを応力拡大係数範囲ΔKを用いて整理したときには,顕著な応力比依存性があった.有効応力拡大係数範囲ΔK_<err>を用いて整理してもRの影響が認められたが,その程度は小さくなった.3.分子動力学法を用いて,鉄における下限界近傍の疲労き裂伝ぱのシミュレーションを行い,計算手法について検討を行った.本研究の目的は,高温における下限界近傍の疲労き裂伝ぱ挙動の把握と下限界のメカニズムの解明にある.このため,高温疲労き裂伝ぱのマクロ実験を行い,雰囲気の影響,負荷繰返し速度の影響,温度の影響,および負荷変動の影響を系統的に明らかにする.同時に,分子動力学ミクロ解析による疲労き裂伝ぱのシミュレーションを行い,上記各因子の影響を計算面から検討する.これらの結果を総合することにより,下限界近傍の高温疲労き裂伝ぱ挙動の特性を明らかにし,下限界形成機構の主因子を解明する.平成11年度に得られた主な研究成果は,以下の通りである.1.SUS304鋼およびNi基超合金を対象として,大気中および真空条件下で高温疲労き裂伝ぱ実験を行った.環境、温度および繰り返し速度が下限界以上の領域におけるき裂伝ぱ速度da/dNおよび疲労き裂伝ば下限界値に及ぼす影響を明らかにした.環境の影響によりき裂伝は特性が低下していることが明らかとなった.2.経年劣化を受けたCr-Mo-V鋼を用いて,下限界近傍の高温き裂伝ぱ挙動を調べた.高温で使用されたことによる影響は比較的小さかった.得られた高温き裂伝ぱ特性をもとに,高温破壊力学に基づき寿命推定を行い,各種因子の影響を明らかにした.3.分子動力学法を用いて,鉄における下限界近傍の疲労き裂伝ぱのシミュレーションを行い,計算手法について検討を行った.また,結晶粒界が疲労き裂伝ぱ特性に及ぼす影響を調べた.
興奮性シナプス伝達調節分子機構の生後発達変化

1.ラット脳幹聴覚中継シナプスcalyx of Heldのシナプス前末端において、伝達物質放出を制御する電位依存性K電流を記録して、その生後発達変化を解析した結果、生後7日から聴覚獲得後の14日にかけてK電流のKv1、Kv3成分の密度が2-3倍上昇し、チャネル活性化時間が短縮し、14日以降は一定値を取ることが明らかになった。更に特異的プロッカーの作用から、Kv1はシナプス前末端における発火の安定に寄与し、Kv3は高頻度伝達に寄与する役割が明らかになった。シナプス前末端Kチャネルの生後発達変化によって、この聴覚中継シナプスが高信頼性高頻度伝達を獲得すると結論された(Nakamura & Takahashi, 2007)。2.リアノジン受容体の特異的活性化剤として知られる4-CmCがcalyx of Heldシナプス前末端のK電流を抑制することによって、神経刺激で誘発される伝達物質放出を最大4倍増強することを見出した。また、この作用はリアノジン受容体活性化作用とは別個の作用であることが明らかになった(Suzuki et al, 2007)。3.聴覚開始以前のcalyx of Heldのシナプス前末端においては、電位依存性Ca電流がCa/calmodulin依存的に不活性化することによってシナプス短期抑制がもたらされるが、聴覚開始後に、このメカニズムは著しく減弱することを見出した。その原因は、生後発達に伴う、シナプス前末端内の残存Caの集積の減少にあることが明らかになった(Nakamura et al, 2008)。4.活動依存性シナプス短期抑制に対するAMPAレセプター脱感作の寄与は、生後発達と共に減少するが、その原因は、伝達物質放出確率の減少、およびAMPA受容体サブユニットGluR1の発現低下にあることを明らかにした(Koike-Tani et al, 2008)。(1)シナプス小胞は伝達物質を放出した後、神経終末端細胞内に回収、再利用されることによって、シナプス伝達が長時間維持される。この回収機構にはGTPの加水分解が必須であり、回収初段のエンドサイトーシスにはGTP分解酵素ダイナミンの働きが不可欠であることが明らかになった。更に、いわゆる"kiss and run"型のエンドサイトーシスを反映する現象として最近脚光を浴びた時定数1秒以下の膜容量変化(Sun & Wu, Nature)はボツリヌス菌E型毒素によってシナプス伝達を完全に遮断後も残存することから、シナプス伝達とは無関係なアーチファクトであることが明らかになった(Yamashita et al, Science)。(3)生後発達に伴う興奮性シナプス応答時間の短縮は、運動や知覚の精度上昇をもたらす。この生後発達変化には、AMPA受容体チャネルの平均開口時間の短縮と、AMPA受容体脱感作時間の短縮の両方が関わっていることが明らかになった。また後者の寄与は成熟と共に減少することが明らかになった(Koike-Tani et al, J Neurosci)。(4)Calyx of Heldシナプスにおいては、シナプス後細胞だけでなく、神経終末端にもAMPA受容体が発現しており、アゴニストによって活性化されると、GTP結合タンパク質を介して終末端のCa電流を抑制し、それによって伝達物質の放出を抑制することが明らかとなった(Takago et al., PNAS)。1.脳幹聴覚中継シナプスcalyx of Heldにおいて、シナプス前末端のCaチャネルに媒介されるシナプス修飾作用を新たに見出した。(1) 5-HT_<1B>

レセプターに媒介されるシナプス伝達物質放出抑制メカニズムは専らシナプス前末端のCa電流の抑制によって媒介されることが明らかになった。この作用はGABA_B、レセプターを介するシナプス前抑制作用によってoccludeざれることから、既に報告した代謝型グルタミン酸受容体、アデノシンA1受容体と同様に三量体Gタンパク質を介するCaチャネル抑制機構を共通経路としてシナプス前抑制作用を惹起すると推論された。calyx of Heldシナプス前末端に発現する他のGタンパク質共役型受容体と異なり、5-HTのCa電流/EPSC抑制作用は、繰り返し投与によって減弱するタキフィラキシーを示した。このタキフィラキシーほ前末端内にBAPTA(10mM)を負荷することによってブロックされたことから、Ca依存性の脱感作、もしくは細胞内取り込み(internalization)の関与が示唆された(論文1)。(2)ステロイドpregnenolone sulfate(PREGS)による伝達物質の放出促進メカニズムを解析した結果、PREGSは神経終末端の電位依存性Caチャネルに細胞外から作用してこれを活性化することによって伝達物質の放出を促進することが明らかになった。この促進作用は既に報告したNCS-1による促進作用とは異なり、N型とP/Q型のいずれにも特異性を持たなかった(論文2)。2.脳幹聴覚中継シナプスcalyx of Heldにおいて、生後発達に伴う神経終末端のKチャネルの変化を明らかにした。生後7-14日にかけて、シナプス前末端の活動電位幅は約1/2に短縮するが、この変化は、(i)電位依存性Naチャネル不活性化時間の短縮、(ii)電位依存性Kチャネルの密度の増加(約2倍)、(iii)Kチャネルの活性化時間の短縮、によってもたらされることが明らかとなった。Kチャネル密度の上昇は、KV1、KV3チャネルの増大によってもたらされ、前者は神経終末端の安定化、後者は活動電位の高頻度発火の信頼性を支えることが明らかになった(論文3)。1.ラット脳幹聴覚中継シナプスcalyx of Heldのシナプス前末端において、伝達物質放出を制御する電位依存性K電流を記録して、その生後発達変化を解析した結果、生後7日から聴覚獲得後の14日にかけてK電流のKv1、Kv3成分の密度が2-3倍上昇し、チャネル活性化時間が短縮し、14日以降は一定値を取ることが明らかになった。更に特異的ブロッカーの作用から、Kv1はシナプス前末端における発火の安定に寄与し、Kv3は高頻度伝達に寄与する役割が明らかになった。シナプス前末端Kチャネルの生後発達変化によって、この聴覚中継シナプスが高信頼性高頻度伝達を獲得すると結論された(Nakamura & Takahashi, 2007)。2.リアノジン受容体の特異的活性化剤として知られる4-CmCがcalyx of Heldシナプス前末端のK電流を抑制することによって、神経刺激で誘発される伝達物質放出を最大4倍増強することを見出した。また、この作用はリアノジン受容体活性化作用とは別個の作用であることが明らかになった(Suzuki et. al, 2007)。
熱泳動現象を利用した真空容器内放射化エロージョンダスト回収法

核融合炉プラズマ対向機器は、ディスラプション時はもとより正常運転時においても、スパッタリングをはじめとする様々なエロージョン損耗を受け、損耗材料は放射化ダストとなって容器内に堆積する。核融合炉開発では、エロージョンそのものの抑制と並んで、これら放射化エロージョンダストの効果的な除去法の開発が必要である。巨大な容器を所定の真空度に引くのに少なくとも数日から1週間を要すると考えられるから、炉のコストパフォーマンス上、いったん作った真空を壊すことなく集塵作業を行う必要があるが、現状では真空環境下で有効な集塵方法はまったく確立されていない。本研究の提案する集塵法は、ダストと集塵板間の温度差に起因する熱泳動力のみを用いるもので、複雑な機構を要せず効率的に100μm程度の大粒子までの集塵を可能とする。今年度、本研究では、平行平板間で浮遊状態にある、従って壁からのファンデル・ワールス力を受けない粒子に働く熱泳動力を、場の幾何学的・熱的状態を表すパラメータの関数として確立し、熱泳動力を正確に評価した。これまでの平板間にある粒子に働く熱泳動力評価式はすべて平板間中心に位置することを仮定されており、本研究の目的に添わない。従って、平板間の位置に基づくクヌッセン数と熱泳動力との関係を求めた。従来の解析では、自由分子領域において、熱泳動力はクヌッセン数によらないとされていたが、本実験では低温側領域で熱泳動力のクヌッセン数依存性を確認した。また、分子動力学法を用いて、固体粒子表面と気体分子の相互作用をデータベース化し、マクロスケールでの解析(ここではDSMC法)に導入し、平板間中の粒子が熱泳動力によって移動するシミュレーションを行った。今年度、本研究では、平行平板間で浮遊状態にある、従って壁からのファンデル・ワールスカを受けない粒子に働く熱泳動力を、場の幾何学的・熱的状態を表すパラメータの関数として確立し、熱泳動力を正確に評価した。
テロメラーゼ導入ヒト角膜内皮細胞の再生角膜作製への応用

本研究の第一の目的は、hTERT遺伝子導入によるヒト角膜内皮細胞の不死化細胞株の樹立であった。昨年度プラスミドでhTERT遺伝子を導入したヒト培養角膜内皮細胞は不死化が得られなかった。遺伝子導入効率の低さやhTERTだけでは不死化が得られない可能性が考えられたため、ウイルスベクターを用い、またhTERTだけでなく、同時にSV40遺伝子も導入した。その結果不死化したヒト角膜内皮細胞の細胞株を10株以上クローニングすることに成功した。不死化した角膜内皮細胞が、従来の角膜内皮細胞の特徴を持ち合わせているかどうか、角膜内皮恒常性維持に重要な分子の発現を検討したところ、角膜内皮細胞に重要な各種イオン輸送体やチャンネルが発現していることを確認した。また生理学的な機能的発現の検討によりこの不死化したヒト角膜内皮細胞は従来の初代培養角膜内皮細胞と同等のイオン輸送、細胞内pH調節、水輸送機能を有していることが確認された。さらに不死化角膜内皮細胞をコラーゲンシートの上で培養したものが機能的に再生角膜作製や移植に問題ないことを確認した。本研究の第一の目的は、hTERT遺伝子導入によるヒト角膜内皮細胞の不死化細胞株の樹立である。本年度はまずヒト角膜内皮細胞の分離培養から開始した。輸入したヒト角膜よりデスメ膜を剥離し、エクソプラント法でヒト角膜内皮細胞の初代単離培養に成功した。次にhTERT遺伝手をクローニングし発現ベクター(プラスミド)の精製を行った。精製されたhTERT遺伝子はヒト培養角膜内皮細胞にリポフェクション法で遺伝子導入し、抗生物質によるセレクションで、遺伝子導入されたクローンのみを単離した。現在hTERT遺伝子を導入したヒト角膜内皮細胞の継代培養を進めている。また継代培養された角膜内皮細胞が、従来の角膜内皮細胞の特徴を持ち合わせているかどうか、角膜内皮特異的に発現している分子の発現の検討や、生理学的な機能的発現の実験を進めている。今後はまずhTERT遺伝子導入による長期的な角膜内皮細胞の継代培養を行い、不死化細胞株の樹立を目指したい。そしてその細胞株のcharacterizationが従来の角膜内皮細胞の機能を果たすことを確認したところで、その細胞を用いた再生角膜への応用利用を予定している。具体的には、まずhTERT遺伝子導入角膜内皮細胞をコラーゲンシートの上で培養し、それを水疱性角膜症モデルの動物に移植し、成績をみる予定である。
コムギのミトコンドリアゲノムに構造変異を起こす核因子の遺伝的解析

コムギの近縁野生種Aegilops crassaの細胞質(D^2)をもつパンコムギ農林26号[(cr)-N26]は短日条件下では可稔であるが、長日条件下では不稔となる日長感応性細胞質雄性不稔(PCMS)を示す。crassa細胞質に関する種々の組合せの核-細胞質雑種コムギにおけるミトコンドリア遺伝子のRFLP分析を行ってみると、N26,Chinese Springの核をもつ核置換系統では、正常であったが、農林61号の核ゲノムをもつ(cr)-N61、およびEMS処理をしてえられたFR-mutantのcoxIII,orf25遺伝子の近傍に構造変異が検出された。このことはミトコンドリアゲノムに構造変異をおこす核因子の存在を示唆する。構造変異をDNAレベルで解析するため、coxIII,orf25遺伝子近傍約20kbpについてN26,(cr)-N26,FR-mutant,(cr)-N61のmtDNAをクローニング、物理地図を作成し、変異領域を特定した。さらに、塩基レベルで解析するため、それぞれの系統のcoxIII近傍領域約7kbp,orf25近傍領域約8bkpの塩基配列を決定した。crassa細胞質のorf25遺伝子のプロモーター領域の配列がrps7遺伝子の相同領域と組み換えを起こしていることが判明した。この再編成は転写単位の変換を示唆する。そこで、異なる核ゲノムの背景でのミトコンドリア遺伝子の転写パターンを解析した。上記4系統を、暗所で育成し、ミトコンドリア(mt)RNAを抽出した。mtRNAと機能が判明している10種類のミトコンドリア遺伝子(atpA,atp6,atp9,coxI,coxII,coxIII,cob,nad3/rps12,nad5ab,orf25)をプローブにして、ノーザンブロット解析を行った。10種類のミトコンドリア遺伝子のうち、orf25は核置換系統とその細胞質提供親であるAe.crassaとが異なる転写パターンを示した。本研究により、ミトコンドリア遺伝子の構造変異を誘起する核因子、転写パターンを変異させる核因子の存在が明らかになった。これらの核遺伝子の詳細な解析は植物における核・細胞質相互作用の分子的解析に新たな展開をもたらすに違いない。コムギの近緑野生種Aegilops crassaの細胞質(D^2)をもつパンコムギ農林26号[(cr)-N26]は短日条件下では可稔であるが、長日条件下では不稔となる日長感応性細胞質雄性不稔(PCMS)を示す。crassa細胞質に関する種々の組み合せの核-細胞質雑種コムギにおけるミトコンドリア遺伝子のRFLP分析を行ってみると、農林61号の核ゲノムをもつ(cr)-N61、およびEMS処理をしてえられたFR-mutantのcoxIII,orf25遺伝子の近傍に構造変異が検出された。そこで、核細胞質雑種[(cr)-N61]の育成過程における変異体の出現を跡付けるため、

(cr)-N26xN61の戻し交配過程、自殖後代における変異体の出現様式を調査した。まず、(cr)-N26,(cr)-N26,F1および戻し交配世代B1,B2,B3,B4,B5,F2,F3の個体より全DNAを抽出し、HindIII,Bg1IIで切断し、それぞれcoxIII,orf25をプローブにしてサザンハイブリダイゼーションを行い、パターンを解析した。F1個体では、(cr)-N26型を示したが、B1では、(cr)-N26型の変異型に変異しており、後代ではすべてこの(cr)-N26型であった。一方、自殖後代ではすべて、(cr)-N26型であり、変異型である(cr)-N61型は表れなかった。orf25をプローブにした解析でも、同様の結果がえられた。FR-mutantではミトコンドリアゲノムタイプはすべて母親型になり、変異がみられなかった。構造変異をDNAレベルで解析するため、coxIII,orf25遺伝子近傍の約20kbpについてmtDNAをクローニング、物理地図を作成し、変異領域を特定した。さらに、塩基レベルで解析するため、coxIII近傍領域約7kbp,orf25近傍領域約8bkpの塩基配列を決定した。crassa細胞質のorf25遺伝子のプロモーター領域の配列がrps7遺伝子の相同領域と組み換えを起こしていることが判明した。この再編成は転写単位の変換を示唆する。コムギの近緑野生種Aegilops crassaの細胞質(D^2)をもつパンコムギ農林26号[(cr)-N26]は短日条件下では可稔であるが、長日条件下では不稔となる日長感応性細胞質雄性不稔(PCMS)を示す。crassa細胞質に関する種々の組み合わせの核一細胞質雑種コムギにおけるミトコンドリア遺伝子のRFLP分析を行ってみると、N26,Chinese Springの核を持つ核置換系統では、正常であったが、農林61号の核ゲノムをもつ(cr)-N61、およびEMS処理をしてえられたFR-mutantのcoxIII,orf25遺伝子の近傍に構造変異が検出された。このことはミトコンドリアゲノムに構造変異をおこす核因子の存在を示唆する。構造変異をDNAレベルで解析するため、coxIII,orf25遺伝子近傍の約20kbpについてN26,(cr)-N26,FR-mutant,(cr)-N61のmtDNAをクローニング、物理地図を作成し、変異領域を特定した。さらに、塩基レベルで解析するため、それぞれの系統のcoxIII近傍領域約7kbp,orf25近傍領域約8bkpの塩基配列を決定した。そこで、本年度は異なる核ゲノムの背景でのミトコンドリア遺伝子の転写パターンを解析した。上記4系統を、暗所で育成し、ミトコンドリア(mt)RNAを抽出した。mtRNAと機能が判明している10種類のミトコンドリア遺伝子(atpA,atp6,atp9,coxI,coxII,coxIII,cob,nad3/rps12,nad5ab,orf25)をプローブにして、ノーザンブロット解析を行った。10種類のミトコンドリア遺伝子のうち、orf25は核置換系統とその細胞質提供親であるAe.crassaとが異なる転写パターンを示した。このことは、ミトコンドリア遺伝子の転写パターンを変異させる核因子の存在を示唆する。
新薬開発の臨床試験早期相における承認確率予測モデルの開発

平成30年度の研究進捗状況は以下の通りである。1.開発成功例の検索:2013-2017年に医薬品医療機器総合機構(PMDA)において新規承認された薬剤に関する審査報告書を調査し、申請に利用された全ての臨床試験の情報を収集している。現在、PMDAのウェブサイトにおけるPDFファイルのダウンロード作を完了しており、ダウンロード可能であった163品目について研究対象とすることとした。審査報告書ならびに申請書概要の臨床試験に関する記述に該当する部分より、本研究において必要な情報の抽出を進めていく。さらに、同年限において米国FDAにおいて新規承認された薬剤に関するSummery reviewの収集も進めた。その結果、540品目に関するPDFファイルがダウンロード可能であり、同品目についても研究対象とすることとした。FDA分については、Statistical reviewの収集も進めており、409品目について収集が完了している。2.Clinicaltrials.govおよびUMINの臨床試験登録において臨床試験の抽出を行い、第I相等、承認以前の臨床試験が行われたものの開発中止となっている案件について調査を行っている。2006年以降2014年までに開始されたすべての臨床試験およそ16000を抽出し(中止・成功の判定には相応の期間が必要であるため2014年を上限としている)、現在抗がん剤に関する臨床試験の調査を進めている。該当する承認前試験は約3000であるがこの90%程度において、当該試験が初めての臨床試験であるかどうか、引き続く第II相、第III相試験が存在するかどうか、発売されていることが明らかか、といった情報の収集が完了している。予定されていてた検討は概ね順調に進んでいるが、必要情報の抽出に関してはかなりの時間を要することが予想され、場合によっては論文化が最終年度を超える可能性もあるため。1.開発成功例の検索:すでに収集されたPMDA、FDA承認済み新薬の情報について、ダウンロード可能であった申請・審査関連書類をテキストマイニングにより処理し、薬剤名、薬効分類、スポンサー、症例数、相、試験デザイン(3+3デザイン、単群、ランダム化等)、統計手法(ベイズ統計の利用等)、有効性のエンドポイントとその結果、重篤な有害事象発生割合、中間解析の有無と手法などの項目を収集する。2.開発不成功例の検索:開発中止となった品目について特定を行い、その後臨床試験情報の収集を試みる。論文化されている場合には論文情報を利用するが、そうでない場合にはClinicaltrials.gov等に記されている情報を利用し、開発成功例と同様の項目を抽出する。3.統計解析および結果の報告:主要評価項目は、開発の成功・不成功とし、副次評価項目として、開発が中止となった相を検討する。まず、抗悪性腫瘍用薬剤に対して検討を開始し、その後他の薬効に対して検討を拡張する。各相における成功確率等の記述疫学的検討を行った上で、抽出項目のうち開発成功や、早期失敗・後期失敗などと関連する要因について検討する。

3.統計解析および結果の報告:主要評価項目は、開発の成功・不成功とし、副次評価項目として、開発が中止となった相を検討する。まず、抗悪性腫瘍用薬剤に対して検討を開始し、その後他の薬効に対して検討を拡張する。各相における成功確率等の記述疫学的検討を行った上で、抽出項目のうち開発成功や、早期失敗・後期失敗などと関連する要因について検討する。本研究課題において最も人的、時間的なリソースを要する作業が、PMDAおよび臨床試験登録サイトからの情報収集である。当初この作業に2年程度(H30H31)の期間を想定していたが、作業効率および担当する研究補助員のスケジュールの点から、今年度内で全ての情報収集を完了するのが望ましいと判断した。そのため、来年度に予定されていた当該業務の作業時間を全て今年度に割り当てるため、次年度分の人件費および諸経費を今年度へ前倒し請求することとした(780,000円)。50,070円の残額については、前倒し請求分を合わせた予算からの未使用分となり、当初次年度分として計上されているものであるため、残額が生じても特段の問題はない。
水晶振動子法による脂質汚れ洗浄過程のモデル的研究

水晶振動子法は振動子表面に付着した基質の脱離状態を共振周波数から重量変化として経時的に測定できる方法である。この方法を用いて洗浄の物理化学的過程を明らかにするため、単純化されたモデル系を設定し、脂肪汚れの洗浄の過程を研究した。本研究では脂肪のモデル物質のトリパルミチン(TP)、トリミリスチン(TM)、セチルアルコール(CA)、パルミチン酸(PA)及びラードを水晶振動子表面に付着させ、溶液中に浸し各種界面活性剤(陰イオン系としてDBS、SDS、AES、非イオン系としてC12(EO)7)、C16(EO)7)、および市販洗剤(弱アルカリ性洗剤、中性洗剤)添加による洗浄過程を調べた。その際添加濃度、温度およびpHを変化させて測定した結果、脂肪基質の膨潤、固体脂肪表面および内部への界面活性剤の吸着とそれに続く汚れの脱離過程における共振周波数変化を特定することができ、固体脂肪が除去される際の個々の段階を明らかにした。また、電極の付着物の粘性変化に伴う共振抵抗の逆数に比例するアドミッタンス指標の変化から、脱離過程における脂肪層の粘性の変化を経時的に追跡し、脂肪汚れの脱離過程についてより詳しい情報を得た。1)TP, TM, CA, PA,ラードは界面活性剤を添加しないバッファ中で温度、pHが高いほど水により520%膨潤する。これは水酸アニオンが脂肪に親和力を持つためと推定される。2)陰イオン界面活性剤の場合はミセルの形成以前から固体脂肪の脱離が観察できた。また、添加濃度を高くしても脱離速度はほぼ一定であることから、陰イオン界面活性剤のミセルは負の電荷をもち活性剤を収着して負に荷電した脂肪層と反撥して脂肪の脱離にミセルが関与しないためと考えた。3)非イオン界面活性剤では脱離速度は濃度と共に速くなる。これは従来考えられているようにミセルの固体脂肪の表面との接触により脂肪分子がミセル中に移ることにより脱離が起こるためであると考えられる。4)アドミッタンス変化の測定から膨潤が進むに従って見掛けの粘性が上がる過程があること、除去に従って見かけ粘性は下がって一定値となることを確かめた。共振周波数変化とアドミッタンス変化を測定することにより、基質脂肪汚れの除去と見掛けの粘性変化の過程を観察することができた。洗浄は化学的過程と物理的過程を含む複合的操作である。特に化学的過程の理解をさらに進めるには単純化されたモデル系を設定して、個々の汚れ洗浄過程を明らかにする必要がある。水晶振動手法は、水晶振動子表面に付着した物質の微小な重量変化を経時的に測定できることから、これまで水中での微小な重量変化を水晶振動子法を用いモデル汚れの洗浄過程を追跡し、洗浄機構を解明することを目的として実験してきた。本研究は、固体脂肪汚れの洗浄過程をアルカリ剤、界面活性剤それぞれの作用とそれらの相乗効果の詳細を明らかにすることを目的とする。