hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
Social provisionの発生の対立・統合過程の実証的研究

人間関係において人々がはたす機能には「道具的機能」と、「自己完結的機能」の2つが区別されることはほぼ一致して認められている。これに対し、ShaverとBuhrmester(1983)は、人間関係に対する個人の側からの欲求として「社会的参画」および「心理的親密さ」への欲求を仮定した。ここで「社会的参画」への欲求は「道具的機能」の遂行を通じて充足され、「心理的親密さ」への欲求の充足は「自己完結的機能」の遂行と密接に関係していると考えられる。このように、機能および欲求の面から人間関係をとらえようとするとき、そこにほぼ共通する2つの次元が見出されているが、これに関する共通の問題点は、いずれもこの2次元を独立と仮定していることである。このような仮定が生じる理由は、それぞれの機能の発生・成立の過程あるいは欲求充足のための条件の検討がなされていないためである。発生的にみれば、これら2次元の機能または欲求は、ある位相では相互妨害的な関係をもち、別の位相では相互助長的な関係にあると予想される(永田、1972;1986;1988)。具体的には、「道具的機能」または「社会的参画」への欲求の充足が「自己完結的機能」または「心理的親密さ」への欲求の充足の必要条件であるが、充分条件ではないと仮定できる。未婚の大学生男子122名、女子173名、既婚の男子53名、女子120名計468名を対象とした調査の結果は、上記の仮説がほぼ妥当すること、しかし、家族関係は、職場あるいは大学のクラス、さらに私的なグループとはことなり、上記2次元がほぼ直線的な関係にあることが明らかになった。その意味で、家族の人間関係は、その他の人間関係と成立の機制がややことなることが示唆されたが、「社会的参画」への欲求の充足が重要であることは他と異ならず、家族のあり方への今後の研究の方向が示唆されることにもなった。対人関係が「道具的・手段的」関係と「自己完結的」関係という2つの側面から捉えられることは,多くの研究のほぼ一致して認めるところである.Shaverh(1983)は,この2次元に相当する対人関係の欠如が「孤抵感」の発生に関係するとして,この2次元を社会的資産(social provision)と呼ぶ.彼らはこの2次元を直交するものと仮定したが,永田(1972)は機能としてはこの両者は矛盾する関係にあること,しかし発生過程からみると相互助長的な関係にあると考えられること(永田, 1987)を理論的に仮定した.この研究は,上記の2つの仮説の妥当性を検証することを目的としている.家族関係,職場の人間関係,趣味を媒介とする関係,自発的な社会活動を契機とする関係,学校における学習場面での人間関係,その他同一の個人をとりまく広い範囲の人間関係について「道具的・手段的」関係と「自己完結的」関係の強さを測定するための質問紙の構成が試みられた.これらの質問紙を集団的に,あるいは郵送法で実施したところ次のような結果が得られた.1.数度にわたる質問紙の改訂の結果,信頼性のある測定方法が見出されたこと.2.

「道具低・手段的」関係の強さと「自己完結的」関係の強さとは全体として高い相伴関係がみられること,しかし,家族関係においては一部に一方の次元のみの高い関係がみられ,これが何を意味するかの検討が必要であることが示唆されたこと.なお,今年度に回収された社会人,主婦の資料は少数(86名)であるため上記の結果は,大学生の資料(240名)に負うところが多いため,昭和63年度には社会人の資料の追加が予定されている.この他に実験研究のモデルが検定されている.人間関係において人々がはたす機能には「道具的機能」と「自己完結的機能」の2つが区別されることはほぼ一致して認められている。これに対し、ShaverとBuhrmester(1983)は、人間関係に対する個人の側からの欲求として「社会的参画」および「心理的親密さ」への欲求を仮定した。ここで「社会的参画」への欲求は「道具的機能」の遂行を通じて充足され、「心理的親密さ」への欲求の充足は「自己完結的機能」の遂行と密接に関係していると考えられる。このように、機能および欲求の面から人間関係をとらえようとするとき、そこにほぼ共通する2つの次元が見出されているが、これに関する共通の問題点は、いずれもこの2次元を独立と仮定していることである。このような仮定が生じる理由は、それぞれの機能の発生・成立の過程あるいは欲求の充足のための条件の検討がなされていないためである。発生的にみれば、これら2次元の機能または欲求は、ある位相では相互妨害的な関係をもち、別の位相では相互助長的な関係にあると予想される(永田、1972;1986;1988)。具体的には、「道具的機能」または「社会的参画」への欲求の充足が「自己完結的機能」または「心理的親密さ」への欲求の充足の必要条件であるが、充分条件ではないと仮定できる。未婚の大学生男子122名、女子173名、既婚の男子53名、女子120名計468名を対象とした調査の結果は、上記の仮説がほぼ妥当すること、しかし、家族関係は、職場あるいは大学のクラス、さらに私的なグループとはことなり、上記2次元がほぼ直線的な関係にあることが明らかになった。その意味で、家族の人間関係は、その他の人間関係と成立の機制がややことなることが示唆されたが、「社会的参画」への欲求の充足が重要であることは他と異ならず、家族のあり方への示唆が得られた。
AML1/RUNX1転写因子による造血発生制御メカニズムの解明

ヒト急性白血病において高頻度に遺伝子変異の標的となるAML1/Runx1遺伝子は、造血関連転写因子をコードする。哺乳動物においては、AML1にきわめて構造の類似したファミリー分子、AML2/Runx3とAML3/Runx2が存在する。ところがAML1が造血初期発生において重要な役割を担うのに対し、AML2は脊髄神経機能や消化管粘膜増殖に、そしてAML3は骨形成においてそれぞれ中心的役割を果たしていることが示されてきた。こうした生物作用の相違がその構造の微細な相違にもとつくか否かについてはこれまで明らかにされていない。そこで当該研究では機能重複が存在するか否かを造血レスキュー実験によって検討した。まず、AML1分子のC末端側の約半分の領域をAML2あるいはAML3由来の相同部位と置き換えた分子を作製し(それぞれAML1-2およびAML1-3と呼ぶ)、これらの人工遺伝子をAML1遺伝子座にノックインさせた遺伝子改変マウスを樹立した。いずれのノックインの場合もホモ接合マウスが生誕可能なことから、AML2やAML3のC末端側ドメインは造血初期発生の誘導というAML1の生物作用を担うことができることが明らかになった。さらに、AML1-2の場合と異なってAML1-3のホモ接合マウスではAML1機能の不十分なレスキューによると思われる表現型を伴っていることが見出された。まず、T/Bいずれもリンパ球数が著減し、胸腺が小さくなることを認めた。しかし胸腺の組織構築には著変を認めず、CD4/CD8分画にも変化はなく、さらに脾臓T細胞のサイトカイン刺激による増殖反応には対照との差を認めなかった。加えて、AML1-3のホモ接合マウスでは乳幼児期間の死亡率が高いこと、そして体格が小さくなることも見出した。当初、骨格形成に重要なAML3の転写活性化作用がAML1-3によって干渉されている可能性が疑われたが、この仮説を支持する実験結果はいまのところ得られていない。今後、詳細に検討する余地が残されているものの、AML1のC末端ドメインのうちAML3に保存されていない部分のなかに、T細胞の増殖・維持や成長の制御に関わるサブドメインが存在していることが示唆された。本研究によって、AML1のもつ新たな生物作用が特定されるとともに、AML1の生物作用にはRunxファミリー間で保存されているものとそうでないものが存在することを個体のレベルで明らかにした。今後、この遺伝子自身が受ける転写調節機構の研究や、C末端に存在する新たな機能ドメインの検討を通じて、造血初期発生制御や白血病発症の分子基盤の解明が進むものと期待される。白血病関連転写因子であるAML1/Runx1にはきわめて構造の類似したファミリー分子、AML2/Runx3とAML3/Runx2が存在する。

これまでの遺伝子破壊実験からは、AML1が造血発生に関与するのに対し、AML2は脊髄後根神経や胃粘膜の増殖に、そしてAML3は骨形成においてそれぞれ中心的役割を果たしていることが示されてきた。こうした生物作用の相違はその構造の微細な相違にもとづくものなのか、あるいは単に発現パターンの相違に基づくものであるかはこれまで明らかにされていなかった。そこで本年度は、比較的相同性の低いC末端部分において機能重複が存在するか否かを、造血レスキュー実験によって検討した。まず、AML1分子のC末端側の約半分の領域をAML2/Runx3あるいはAML3/Runx2由来の相同部位と置き換えたES細胞をノックインの手法を用いて作製し(これらの人工的遺伝子をそれぞれAML1-2およびAML1-3と呼ぶ)、造血細胞への分化能を検討した。既に我々が報告しているとおり、AML1欠損ES細胞は造血分化能を失うが、ここでAML1を再導入するとin vitroでの造血能を取り戻す。実験の結果、AML1-2やAML1-3の再発現によっても、同様に成体型造血を再誘導することが明らかになった。また、AML1依存遺伝子であるG-CSFやMPOの発現も回復した。つまり、少なくともin vitroにおいてはAML2やAML3のC末端ドメインはAML1の相同部分と同様の生物活性を担いうることが示された。続いて同じコンストラクトを用いて、遺伝子改変マウスを樹立した。野生型AML1のcDNAをノックインさせた遺伝子改変マウスは正常に成育することが既に報告されているが、AML1-2やAML1-3のノックインの場合も同様にホモ接合マウスが生誕し、その遺伝子型はメンデル則に従い分離した。すなわち、AML2やAML3のC末端側ドメインは造血初期発生の誘導というAML1の生物作用を担うことができ、この機能重複はマウス個体レベルにおよぶことが示された。今後、これらのマウスを詳細に検討することによって、AML1ファミリー遺伝子群で保存されていない生物作用を明らかにし、ここに係わる新たな機能ドメインの特定へと研究を発展させてゆきたい。ヒト急性白血病において高頻度に遺伝子変異の標的となるAML1/Runx1遺伝子は、造血関連転写因子をコードする。哺乳動物においては、AML1にはきわめて構造の類似したファミリー分子、AML2/Runx3とAML3/Runx2が存在することが知られている。ところが遺伝子破壊実験からは、AML1が造血初期発生において重要な役割を担うのに対し、AML2は脊髄神経機能や消化管粘膜増殖に、そしてAML3は骨形成においてそれぞれ中心的役割を果たしていることが示されてきた。こうした生物作用の相違がその構造の微細な相違にもとづくか否かについてはこれまで明らかにされていない。そこで当該研究では比較的相同性の低いC末端部分において機能重複が存在するか否かを、造血レスキュー実験によって検討している。まず、AML1分子のC末端側の約半分の領域をAML2あるいはAML3由来の相同部位と置き換えた分子を作製し(それぞれAML1-2およびAML1-3と呼ぶ)、これらの人工遺伝子をAML1遺伝子座にノックインさせた遺伝子改変マウスを樹立した。
刑事施設の民営化とその評価に関する政策法学的研究

(1)2003年中に当該テーマの基礎的文献を検討した後、2004年2月に、フランス司法省行刑局および青少年司法保護局を尋ね、本研究の進行についての協力依頼を行った。その後、同年7月および2005年1月の2度にわたって、フランスの官民共同運営刑事施設2施設、民間委託型の犯罪少年収容施設1施設を参観し、官・民双方の職員に対する調査を行った。その内容は、上記施設における職員組織、職員と被収容者との関係、刑務作業、医療、外部交通、社会復帰プログラムなどについて、官・民の協力形態の実情とその具体的課題に関するものであった。(2)この過程で、フランスの官民共同運営施設は、厳罰政策によって惹起される過剰収容への対策という側面と同時に、民営化論と並行して進行していた1980年代以降の被収容者に対する政府の一貫した社会化推進政策(被収容者に市民として可能なかぎりの公役務を提供しようとする政策)によってその構想が規定されているとの認識を得た。そこで、日本の行刑改革会議(0304年)においても議論となったフランスの施設医療を例に、フランスの近年の政策変化とその意義について検討を行った。(3)また、この社会化推進政策が、拘禁施設をめぐるフランス犯罪社会学の理論動向(施設の閉鎖的性格を否定し、被収容者の継続的な生活時間からその役割を捉える)から強い影響を受けている点を確認し、その原点となった哲学者フーコーの監獄観とその行刑実務への影響を理論的に整理した。(4)最後に、利益追求を目的とする民間企業による刑事施設民営化は、NPO団体を中心とする施設外の人的資源による行刑への介入によって条件付けられ、この二種の外部世界との接触によって規定される点を理論的に検討した。そして、民営化による刑罰機能の変化と人的民間資源の活用に関する継続的研究を、新たな共同研究プロジェクトとして策定した。本年度は、この分野での民営化論についての一般的検討のほか、来年度に予定しているフランスの半民営刑事施設の調査につき、その準備的作業を行うことができた。具体的には以下のとおりである。1研究代表者(赤池)は、刑事施設民営化の前提となる刑罰理念に関するフランスでの議論を検討し、裏面11「研究発表」記載の文献にまとめた。また、民営化に関するアメリカ合衆国での経験を検討する文献の翻訳作業を進め、現在、その成果の一部を専門雑誌において順次紹介する準備を行っている。2研究代表者は、フランスにおける民間企業参入施設の現状を調査した数種の報告書を入手し検討したが、施設の民営化とその社会化の差異を、特に、少年施設での展開に着目し検討すべきとの認識を得た。3研究分担者(福岡)は、フランスのいわゆる実験的法律につき、分野を問わず広くその実施例を調査し、それぞれにおける政策評価のあり方の特徴を検討している。4研究代表者、研究分担者両名は、上記の作業を進行させる一方で、本年3月にフランス司法省行刑局および青少年司法保護局に対する聞き取り調査を行った。行刑局においては、国際関係部長M.BIRLING氏に対し、フランス行刑施設における民営化の実情についてヒアリングを行い、また、4月以降の再度の調査(半民営施設の参観)につき計画を協議し具体化した。また、青少年司法保護局においては、統括管理官V.HUBAULT氏に対し、同局において検討を進めている少年施設での処遇状況に関する評価研究につきヒアリングを行い、また、同局での当該問題に関するプロジェクト・チームの検討会に参加し、民営・国営の各施設に対する政策評価、特に、その基準作りの実情を調査することができ有意義であった。

本年度は、2004年7月および2005年1月の二度にわたって、フランスの官民共同運営刑事施設(ヴィルノックス・ラ・グランド拘禁センターおよびヴァル・ドワーズ拘置所)を二箇所、民間委託型の犯罪少年収容施設(デニ・ル・チボー閉鎖的少年教育施設)を1箇所訪ね、官民双方の職員に対する面談を実施し、主として、こうした民間関与型矯正施設における官民の具体的な協力形態を、(1)施設建設、(2)設備、(3)職員組織、(4)職員と被収容者との関係、(5)刑務作業、(6)医療、(7)外部交通、(8)社会復帰プログラム、(9)施設生活、(10)規律秩序の各項目について調査を行った。また、フランス司法省および訪問施設参入民間企業から、その実績等に関する資料の提供を受け、限られた範囲ではあるが、これらの資料によって昨年度に検討を行った大学グループを中心とする調査を補充した。その結果、フランスの官民共同運営施設は、確かに厳罰政策によって惹起される過剰収容への対応策として捉えられる側面は否定できないが、むしろ、1990年代以降の被収容者に対する政府の一貫した社会化推進政策(端的に、移動の自由を制約する以外は、被収容者を「市民」として可能な限り扱おうとする政策)がその土台に存在していたこと、それ故、施設の民営化は、利益追求を目的とする民間企業の介入と、非営利的民間団体の施設および矯正政策への介入という二種類の外部世界との接触によって特長付けられているとの認識を得た。例えば、民間参入企業の活動評価という重要な局面においても、刑事施設に関わるNPO団体を始めとする地域社会の関与が、国の関与と並行して求められる事実、また、NPO団体が、犯罪少年施設のトータルな運営認可を国から得て、自らスタッフを雇用し施設運営を行っている等の事実への配慮は、官・民という古典的な対立関係ではなく、刑事施設への人的は民間資源の関与のあり方という多様な問題視角の必要性を痛感させるところとなった。本年度は、フランスでの実施例に対するこうした分析を行う一方、その知見を踏まえて、美祢社会復帰支援センターとして具体化された日本での民営施設構想について検討を行った。
光励起過程を利用したリン化インジウム表面物性の制御と電子素子への応用

InP-MISFETの基本性能については、チャネル中の実効移動度300cm^2/V・sが報告されているが、信頼性に関する技術的問題がある。これを解決するため界面特性が良く、安定性に優れたゲ-ト絶縁膜の開発が求められている。本研究はこの要望に応え得るものである。光励起過程を利用したCVD法によるリン化インジウム(InP)表面に良好な絶縁膜を形成し、界面特性が良いMIS構造を作製すると共に、それの電子素子へ応用するための基本的な知見を得ることを目的とした。絶縁膜としてSiN膜を取り上げ、光CVD法によって作製した生成膜組成と原料ガス流量(NH_3、SiH_4)の関係が明らかになった。すなわち、NH_3の占める割合が大きいほどSiN膜中の不純物が減少し、界面特性が向上した。またXPS,EPMA,AES,FT-IRなどによる膜およびInP表面の組成分析を行なった。その結果、光励起したNH_3によってInP表面に薄い窒化層が認められた。光CVD法によるSiN膜作製時の基板温度の上昇に伴いSiN/InPの界面準位密度が減少し、400°C以上では増加した。最小値はプラズマCVD法によって作製した膜に比べ、一桁以上小さな値を示した。SiN膜に酸素を添加するとSiN/InP界面特性が向上すると共に安定性も向上した。また膜の生成速度およびBHFエッチング速度が増加した。InP表面層について分析した結果、InPの酸化層が確認された。この事はMIS構造において、半導体基板自体の化合物からなる絶縁膜形成の可能性を示唆するものであり、界面制御層としてInPの化合物を用い、その上にSiN膜を重ねることにより実用的な特性が得られる期待がある。またこの技術が界面安定化の向上に寄与するものと考える。電子移動度、飽和速度が大きいInPを構成材料としたMISFET作製のため、その基盤技術の一つとしてプロセスの低温化および無損傷化に対応できる光CVD法によってゲート絶縁膜SiNxを得、プロセスパラメータとSiNx膜物性の評価を行い次の成果を得た。1.本年度補助金により購入されたマスフロコントローラにより、原料ガス流量が明かとなり、XPS、EPMA、FTーIRによる評価でSiH_4/NH_3が小さいほど化学量論的組成に近づくことが分かった。2.SiNx膜の堆積速度は基板温度(30350°C)上昇に伴い、わずかながら直線的に大きくなった。またSiH_4/NH_3比依存性は比が大きくなるにつれ見かけ上増加し、FTーIRからシリコンリッチの膜が得られており、膜質は低下した。3.SiNxーInPの界面特性を求めるため、SiNx膜を上記1、2の結果を踏まえてMISダイオードを作製し、その容量ー電圧特性をもとにターマン法を用いた解析で、界面準位密度は基板温度が高く流量比が小さいほど低く、3×10^<11>cm^2eV^<-1>が得られた。4.InP上に形成する絶縁膜としてInP自体の窒化物を取り上げ、InP表面と窒素を直接反応させる手段として窒化プラズマと光CVDを行い、窒化プラズマにおいてInP窒化膜が形成されることが確認できた。5.InP基板の前処理は通常の化学エッチングを行ったが、今後PCl_3ガスによる表面処理について検討する必要がある。6.MISダイオードの界面準位密度をquasi-static容量ー電圧特性から算出し、ターマン法と比較検討する。

InPのMISデバイスへの応用を前提に、プロセスの低温化および無損傷化に対応した薄膜形成を行うため、光CVD法によるSiNをゲ-ト絶縁膜としてInP上に堆積し、その作製条件と界面特性の関係をプラズマCVD法によって作製したSiN膜と比較しながら明らかにした。1.Sin/InP界面の評価:SiN/InP界面特性は、SiN膜堆積における基板温度と、NH_3/SiH_4の流量比に依存することがわかった。基板温度が高いほど界面準位密度は減少するが、400°C以上ではPの解離等によるため特性が不安定でかつ再現性のないものとなった。またNH_3/SiH_4が大きいほどSiN膜の組成がリッチになり、界面準位密度も減少した。基板温度350°C,NH_3/SiH_4が50のとき、界面準位密度の最小値3.8×10^<11>cm^<-2>eV^<-1>が得られた。2.InP表面の安定化:InPと絶縁膜の界面を制御する意味で、InPの光酸化、窒化を試みた。しかし作製した膜は、その膜厚の薄さあるいは化学的不安定の問題があり、これをInPのゲ-ト絶縁膜として使用するためには、さらに作製条件やMIS構造について検討を行う必要がある。一方、SiN/InP MIS構造において、SiN膜堆積時に酸素を添加し、SiN/InP界面の安定化を試みた。酸素を添加することにより、界面準位密度を1×10^<11>cm^<-2>eV^<-1>前後まで減少させることができた。またESCAデプスプロファイルより、絶縁膜とInPとの界面にはInPの酸化層が確認され、これが何等かの形で界面の安定化に役立っているものと考えられる。
バイオミメティック構造を有するハイドロキシアパタイト/Ti系入工歯根の粉体加工

本研究の主目的は、生体細胞親和性に優れた強度、靭性を有し、長期的に生体に適合する歯科インプラント材料を開発することである。そのため次のような(a)(f)の材料用件を設定し、その実現のためのプロセス条件、組織制御条件および材料設定指針を明らかにすることを目的とした。(a)生体親和性を有すること、(b)無毒性など人体に対する総合的適合性があること、(c)咀嚼に十分耐えられる強度および靭性を有すること、(d)歯槽骨への荷重の伝達を十分に和らげる応力緩和機能を有すること、(e)製造プロセスが十分な形状付与の自由度を有すること、(f)長時間にわたる機能発現安定性があること、である。本年度の主な研究成果は以下の通りである。(1)生体親和性を有するハイドロキシアパタイト/チタン系およびジルコニア系傾斜機能材料を作製するには、形状付与自由度の高いスラリーディップ法が有効であることが分かった。スラリーのレオロジー特性を調整することにより、傾斜機能材料の各層の厚さを設計通りに制御することが出来た。(2)赤外分光分析法により、焼結過程におけるハイドロキシアパタイト粉体成形体の結晶性および化学結合などの変化を明らかにした。さらに、ハイドロキシアパタイトと部分安定化ジルコニア複合粉体における化学反応過程とそのメカニズムを解明した。その結果に基づいて、生体親和性と強度・耐久性を両立させるインプラント傾斜機能材料を作製する粉体スラリープロセスを検証した。(3)傾斜機能インプラント部材の強度および靭性、応力緩和機能および生体適合性について総合的な評価を行い、傾斜機能組織を有するハイドロキシアパタイト/ジルコニア試験片を作製して、動物体内での生体適合実験を実施し、ハイドロキシアパタイトの良好な生体親和性とバイオミメティック構造の必要性を確認できた。本研究の主目的は,生体細胞親和性に優れた強度,靭性を有し,長期的に生体に適合する歯科インプラント材料を開発することである.そのため次のような(a)(f)の材料要件を設定し,その実現のためのプロセス条件,組織制御条件および材料設定指針を明らかにすることを目的とした.(a)生体親和性を有すること,(b)無毒性など人体に対する総合的適合性があること,(c)咀嚼に十分耐えられる強度および靭性を有すること,(d)歯槽骨への荷重の伝達を十分に和らげる応力緩和機能を有すること,(e)製造プロセスが十分な形状付与の自由度を有すること,(f)長時間にわたる機能発現安定性があること,である.本年度は,生体適合性および無毒性など人体に対する総合的な適合性がある材料として,従来用いられていたハイドロキシアパタイトよりも熱的に安定な三リン酸カルシウムを選択し,咀嚼に十分耐えられる強度および靭性をする材料としてジルコニアを用いた.そして,これらの材料の複合化および組成傾斜分布化のためのスラリーディップ成形プロセス条件,および複合組織の定量化と材料物性の組成依存性について調査研究し,さらにバイオミメティック構造設計についての予備検討を行った.その結果,分散粒子の形状や体積分率,および,分散剤,結合剤の種類や量がスラリーのレオロジー特性に及ぼす影響を把握することができた.そして,これらの因子に加え基板の条件およびスラリーの引き上げ速度の影響を考慮することにより,ディッピング処理条件を確立した.また,乾燥,脱バインダー処理を含めた焼結固化条件を模索した結果,昇温および降温プログラム,焼結雰囲気,付加圧力等を適切に制御することにより,健全な傾斜材を作製することができた.

さらに,傾斜材各層の熱・機械的性質を測定し,これらの物性値を用いて傾斜材内部の熱応力解析をコンピュータシミュレーションにより行い,傾斜機能設計への指針を与えた.本研究の主目的は、生体細胞親和性に優れた強度、靭性を有し、長期的に生体に適合する歯科インプラント材料を開発することである。そのため次のような(a)(f)の材料用件を設定し、その実現のためのプロセス条件、組織制御条件および材料設定指針を明らかにすることを目的とした。(a)生体親和性を有すること、(b)無毒性など人体に対する総合的適合性があること、(c)咀嚼に十分耐えられる強度および靭性を有すること、(d)歯槽骨への荷重の伝達を十分に和らげる応力緩和機能を有すること、(e)製造プロセスが十分な形状付与の自由度を有すること、(f)長時問にわたる機能発現安定性があること、である。本年度の主な研究成果は以下の通りである。(1)前年度の研究で得られる複合組織と材料物性の関係を、マイクロメカニックス理論に基づいて解析し、強度および靭性向上のための組織制御条件を明らかにした。(2)赤外分光分析法により、焼結過程におけるハイドロキシアパタイト粉体成形体の結晶性および化学結合などの変化を明らかにした。さらに、ハイドロキシアパタイトと部分安定化ジルコニア複合粉体における化学反応過程とそのメカニズムを解明した。その結果に基づいて、生体親和性と強度・耐久性を両立させるインプラント傾斜機能材料を作製する粉体スラリープロセスを検証した。(3)傾斜機能インプラント部材の強度および靭性、応力緩和機能および生体適合性について総合的な評価を行い、傾斜機能組織を有するハイドロキシアパタイト/ジルコニア試験片を作製して、動物体内での生体適合実験を実施し、ハイドロキシアパタイトの良好な生体親和性とバイオミメティック構造の必要性を確認できた。
重力変化(GRACE)と変形(GPS)を併用した地球変動の研究

2002年に打ち上げられたGRACE重力衛星によって、様々な地域や時間スケールの重力変化が捉えられている。本研究では重力の時間変化という切り口による新たな地球物理学的現象の解明を目指し、研究を進めた。1.二次の成分を持った重力の経年変化陸地において、GRACEが観測する重力変化は主に貯水量を反映している。貯水量は降水量等のフラックスの積分値であり、もし長期的な一次変化成分があれば、GRACEの重力変化には二次の変化成分が現れるはずである。本研究では、GRACEによる重力の時間変化時系列を季節変化と二次関数でモデル化し、重力変化の加速・減速についてその大きさや地理的分布を議論した。さらに陸水モデルや降水量データからも同様の二次的な変化分を比較した結果、GRACEで得られた加速・減速の変化は、降水量の直線的な時間変化を反映している可能性が高いことを示した。2.シベリア永久凍土帯における重力の季節的・経年的な変化地球温暖化に伴って、様々な地域の陸氷は融解し海面上昇に影響を与えている。GRACEデータによる経年的な重力変化を見てみると、永久凍土で覆われている東シベリアでは、年間約30.7Gtという顕著な貯水量の増加が見られる。これはパタゴニアの氷河の融解量に匹敵し、海面上昇を和らげる作用を持つ。永久凍土域では凍土の不透水性のため冬の地下水の涵養がなく、また余剰水が氷として冬越しできるため、その陸水変動は、温帯とは異なる季節変化を示し、さらに貯水量の経年変化は大きい。本研究ではGRACEデータと降水量や河川流量データといった地上観測データを比較することで、永久凍土における季節的および経年的な水収支を議論した。その結果、降水量の増加が貯水量増加の直接的原因であるが、許容貯水量自体が増大している可能性が示唆された。地球の重力場は、氷床の融解や地下水の移動など、流体を含む様々な自然現象を反映して常に変動している。特に最近では地球温暖化が問題になっているが、本研究では重力衛星GRACEのデータを用いて、重力変化にも地球温暖化の影響が表れつつあることを発見した。なお、本研究は研究委託として、平成19年9月29日から平成20年12月28日まで滞在した台湾国立中央大学で行ったものも含まれている。1.地球温暖化に伴う海水量変化と全球的な水収支についてすでに知られているように、アラスカやグリーンランドでは加速的に氷が融解している。海氷の融解は海水面変化に影響を与えないが、陸地の氷の融解は、海洋に流れ海水質量を増加させる。そこで本研究では2003年から現在までのGRACEのデータを用いて、海水質量変化を求めた。その結果、後氷期回復の影響・地球の重心の経年的な移動の補正を行うと、海域の水量は経年的に増加していることが示された。さらに、気象モデル・陸水モデルから大気・大陸中の水量変化を求め、地球全体の季節的・経年的水収支について議論した。2.降水量パターン変化に伴う土壌水分変化陸地において,GRACEが観測する重力変化は主に土壌水分変化を反映している。土壌水分は降水量といったフラックスの積分値であり、もし降水量に長期的なトレンドがあれば、土壌水分には二次成分として現れるはずである。そこで、本研究ではGRACEデータを季節変化と二次関数でモデル化し、重力の加速・減速的な変化について推定した。さらに比較を行うために、降水量データから経年的なトレンドを推定したところ、同じ地域で同様のパターンを示した。この研究は、降水量パターンの変化を重力データという気象とは異なるデータから検出した点が新しい。
周術期の胆汁うっ滞における毛細胆管運動変化と胆細胞膜上特異的リセプターの消長

本研究の経緯および目的を総論的研究(A)と各論的研究(B)に分け、以下に説明する。A.敗血症と胆汁うっ滞-類洞及び毛細胆管における基本的所見-敗血症における不都合な反応・病態としての肝機能障害の発生機序については、(1)肝内微小循環および大循環障害と(2)肝細胞内のシグナル伝達系障害、が基因となっているのは、今日までの著者らの報告を含めて多くの研究報告により明らかにされつつある。特に胆汁うっ滞については、肝硬変、肝外胆管閉塞、肝細胞内胆汁うっ滞性病変などにおいてそれぞれの分野から研究されてきたものであり、同様のことが敗血症における病態の中でもひとつの重症な病態として位置づけられることは臨床的に明らかにされており、その背景病態として肝実質細胞が類洞内変化、類洞構成細胞変化(活性化、アポトーシス、変性、壊死など)とおりなす細胞相関による変化に由来することが想定される。本研究では上記のような病態を、主としてin vivoにおける生体反応として確認する目的で、主としてラットを中心とした形態学的研究を行った。その結果、肝実質細胞、毛細胆管形態変化、類洞腔内変化、類洞構成細胞変化が「胆汁うっ滞」という病態を中心としてそれぞれが強くそこへ相関していることを確認しえた。B.「腫瘍致死因子(TNF-α)はラットの毛細胆管外へ胆汁液の漏出を促進する」研究Aの結果に基づいて、毛細胆管に着目し敗血症時における毛細胆管運動、形態変化に限り焦点を当て研究した。-背景と目的-:肝外胆管の閉塞がなくとも胆汁うっ滞を生じる病態の存在を臨床上数多く経験するが、それらの多くは細菌感染であったりエンドトキシン血症であることが知られている。そのような病態時には毒素によりマクロファージが活性され、TNF-αやIL-6などに代表される炎症性サイトカインやスーパーオキサイトなどもろもろの生体反応産物が血中に放出されることが知られている。このような因子の中で先ずTNF-α、IL-6が胆汁うっ滞に関与するのではないかと想定し、主としてin vitroにおける研究を毛細胆管の運動形態の面から研究を行った。-方法-:ラット肝から肝細胞を分離し、その中から2個でカップリングされた肝細胞の毛細胆管運動に注目して、10秒毎に2時間繰り返す収縮運動を記録した。またin vivo研究においてはラットの肝外胆管にカミュレーションし、胆汁放出量から検討した。さらにランタナムを静注して肝内分布の変化を形態学的に検索した。以上の指標によって、TNF-αやIL-6が添加された場合には毛細胆管運動は低下し、その収縮運動も不充分な形での不完全収縮運動を生じるようになった。in vivo研究においては、TNF-α、IL-6投与より排泄胆汁量は減少し、ランタナムは毛細胆管にうっ滞する所見を認めた。-結果-:TNFが添加された場合には、毛細胆管から肝細胞間膜に向かって急速な流れを伴う毛細胆管運動を観察しえた。またTNF-α,IL-6が添加された場合には毛細胆管運動は低下し、その収縮運動も不充分な形での不完全収縮運動を生じるようになった。in vivo研究においては、TNF-α,IL-6投与により排泄胆汁量は減少し、ランタナムは毛細胆管にうっ滞する所見を認めた。-結論-:TNF-αは毛細胆管運動の抑制と細胞間結合部の緩化を生じ、胆汁の胆管外流出を招くことが示唆された。

そのような病態時には毒素によりマクロファージが活性され、TNF-αやIL-6などに代表される炎症性サイトカインやスーパーオキサイトなどもろもろの生体反応産物が血中に放出されることが知られている。このような因子の中で先ずTNF-α、IL-6が胆汁うっ滞に関与するのではないかと想定し、主としてin vitroにおける研究を毛細胆管の運動形態の面から研究を行った。-方法-:ラット肝から肝細胞を分離し、その中から2個でカップリングされた肝細胞の毛細胆管運動に注目して、10秒毎に2時間繰り返す収縮運動を記録した。またin vivo研究においてはラットの肝外胆管にカミュレーションし、胆汁放出量から検討した。さらにランタナムを静注して肝内分布の変化を形態学的に検索した。以上の指標によって、TNF-αやIL-6が添加された場合には毛細胆管運動は低下し、その収縮運動も不充分な形での不完全収縮運動を生じるようになった。in vivo研究においては、TNF-α、IL-6投与より排泄胆汁量は減少し、ランタナムは毛細胆管にうっ滞する所見を認めた。-結果-:TNFが添加された場合には、毛細胆管から肝細胞間膜に向かって急速な流れを伴う毛細胆管運動を観察しえた。またTNF-α,IL-6が添加された場合には毛細胆管運動は低下し、その収縮運動も不充分な形での不完全収縮運動を生じるようになった。in vivo研究においては、TNF-α,IL-6投与により排泄胆汁量は減少し、ランタナムは毛細胆管にうっ滞する所見を認めた。-結論-:TNF-αは毛細胆管運動の抑制と細胞間結合部の緩化を生じ、胆汁の胆管外流出を招くことが示唆された。平成9年度における研究実績については以下の如くであり、当該・年度の研究計画をほぼ達成しえている。(A)肝細胞膜上リセプターアッセイ系の確立・研究組織のメンバーである平田と高後は、ヒトacialoglycoprotein(AGP)に対するリセプター(AGPR)についてのアッセイシステムを作成することを成功し確立した。得ることのできた単クローン抗体については現在なおその安定性・種交叉性・特異性などを検討している段階にある。より精度の高いシステムづくりのため、念のために他の単クローン抗体を得ることを目的として、単クローン抗体作成を継続中である。とはいえ特異的なアッセイシステムをほぼ完成しえたと考えられる。(B)In vitroにおける毛細胆管運動測定システムの確立ヒト肝細胞を手術材料より得てcouplet細胞で構成される毛細胆管を培養条件で観察する目的で分離を試みているが、困難な状況にある。In vitroでラット肝細胞を長期培養することによる毛細胆管運動観察のための肝細胞分離と培養条件設定については完成した。培養中の細胞を対象とした運動能を継続的に撮影するシステムについては望月、三高の協力を得て条件を設定しつつある段階にある。本研究の請求備品である顕微鏡システムは有用であることを確認しつつあるが、培養器内と外の培養条件環境の変化についてのartifact防止対策を検討中である。平成10年6月までにモデルは完成すると推定している。平成10年度における研究実績については以下の如くであり、当該年度の研究計画をほぼ達成しえているが、臨床研究の一部についての方法論においては、当初の研究手法に比し、より臨床の現場に即した方法として認知されているアシアロシンチグラフィーによる評価法が学内普及を得るに至りましたので、この手法にての検索に変更した。
通電刺激による歯周炎コントロール

歯肉への通電刺激による歯肉炎・歯周炎の改善効果について、微弱電流を発生する歯ブラシを試作して、動物実験および臨床試験で確認した。動物実験の結果、通電刺激により,コラーゲン分解や破骨細胞の分化が抑制されるとともに,破壊された歯周組織の再構築が促進されることが示唆された。臨床研究においては、通電と振動の両方を兼ねた歯ブラシの使用によって、プロービング時出血の改善に効果的であることが示された。歯周病動物実験モデルを使った研究により、歯周病を呈する歯肉への通電刺激により,歯周組織のコラーゲン分解や破骨細胞の分化が抑制されるとともに,破壊された歯周組織の再構築が促進されることが示唆された。すなわち、50 μA通電群と100 μA通電群のMMP-3,MMP-8,MMP-9,TIMP-2およびTIMP-3の遺伝子発現は,いずれも0 μA群(通電無し)と比べて半分以下であった。歯槽骨表面において,50 μA通電群と100 μA通電群におけるRANKL陽性細胞数は0 μA群と比べて少なかった。平成25年度は、ヒト歯肉への通電刺激の影響を検討した。歯肉炎を有する学生30名を対象に10名ずつ,1通電+振動群(通電と振動が同時に起こる歯ブラシを使用)、2通電群(通電のみで、振動しない歯ブラシを使用)、および3対照群(通電も振動も無い歯ブラシを使用)に無作為に割り付けた。その結果、平均PPD(歯周ポケット深さ)と平均CAL(アタッチメントレベル)は,通電+振動群,通電群,および対照群のいずれも2週間後にはベースライン時よりも小さな値を示したが,有意差はなかった。一方,2週間後におけるベースライン時からの値の変化の大きさは,PPDとCALのいずれの指標も,通電+振動群,通電群,対照群の順に大きくなった。BOP(プロービング時出血)陽性率は,通電+振動群において,2週間後の値はベースライン時よりも有意に小さくなった。以上のことから,通電+振動群は他の2群よりも歯肉炎を改善させる効果が高いと考えられる。Wistar系雄性ラット24匹を用い,対照群,歯周病群,歯周病+50μA通電刺激群,および歯周病+100μA通電刺激群に割付けた。刺激を4週間継続した後,歯肉のコラーゲン分解酵素であるMMP-2,MMP-3,MMP-8,MMP-9,およびその阻害因子であるTIMP-1,TIMP-2,TIMP-3の遺伝子発現量を測定した。また,骨代謝関連因子の評価としてRANKLとOsteoprotegerinの発現を評価した。さらに,歯根膜における増殖因子であるFGF-2およびTGF-βの発現を評価した。その結果,0 μA群の歯肉組織におけるMMP-3,MMP-8,MMP-9,TIMP-2およびTIMP-3の遺伝子発現は,対照群と比べて2倍以上高い値を示した。50 μA群と100 μA群のMMP-3,MMP-8,MMP-9,TIMP-2およびTIMP-3の遺伝子発現は,いずれも0 μA群と比べて半分以下だった。歯槽骨表面において,0 μA群のRANKL陽性細胞数は,対照群よりも多かった。50 μA群と100 μA群におけるRANKL陽性細胞数は,0 μA群と比べて少なかった。一方,歯槽骨表面上のOsteoprotegerin陽性細胞は,群間で有意差はなかったものの,電流の大きさに伴い増加する傾向を示した。歯根膜におけるFGF-2陽性細胞の発現率(総細胞数に対する陽性細胞数の比)は,対照群よりも0 μA群で高かった。50 μA群と100 μA群のFGF-2陽性細胞の発現率は,0 μA群よりもさらに高い値を示した。同様に,50 μA群と100 μA群のTGF-β陽性細胞の発現率も,0 μA群よりも高い値だった。以上のことから,通電刺激により,コラーゲン分解や破骨細胞の分化が抑制されるとともに,破壊された歯周組織の再構築が促進されることが示唆された。動物実験に熟知した研究者によって組織されたため,微小な変化を捉えることが可能であった。通電刺激の時間や強さを,あらかじめ予備実験で確認していたため,ポジティブな結果を得ることができたと考える。FGF-2およびTGF-βの評価について,残りの試料を用いて再確認する。また,ヒトを対象とした臨床研究への応用性についても検討したい。該当なし。
真核生物リボソームの結晶化

核酸(DNA,RNA)は遺伝情報を伝達し,タンパク質は生命を演出する基本物質である.異質なこの両者,"情報"と"もの"の2系統を橋渡しするシステムが遺伝情報翻訳装置であり,リボソームは翻訳装置の本体である.リボソームは大小2つの亜粒子からなり,各亜粒子とも1-3分子のRNAと数十種のタンパク質から構成される.原核生物のリボソームは,3種のRNAと60種のタンパク質で構成されるのに対し,真核生物では4種のRNAと90種のタンパク質で構成され,より複雑である.好熱性細菌ではリボソームの全体の立体構造が明らかになったが,真核生物の翻訳装置,特にリボソームそれ自身の解析はほとんど進んでいない.そこで,真核生物の中で最も翻訳機構の研究が進んでいる酵母,Saccharomyces cerevisiaeのリボソームの結晶化を行った.純度が高く活性も高いリボソームを得ることに成功したが,結晶化の操作の間に分解・変性してしまうことが解った.そこで,さまざまな真核生物から,純度と活性の高いリボソームの調製を試みた.まず,甲殻類であるArtemia salinaの卵からリボソームを調製したところ,高活性で純度の高いものを得ることができた.現在,これについて結晶化を試みている.また,熱安定なリボソームの供給材料として,比較的高い温度環境(50°C)で生育する真菌を探しだし,この真菌(Thermoascus crustaceus)からリボソームの調製を試みた.その結果,活性の高い比較的安定なリボソームを得ることができた.現在,この真菌のリボソームの結晶化を行っている.核酸(DNA,RNA)は遺伝情報を伝達し,タンパク質は生命を演出する基本物質である.異質なこの両者,"情報"と"もの"の2系統を橋渡しするシステムが遺伝情報翻訳装置であり,リボソームは翻訳装置の本体である.リボソームは大小2つの亜粒子からなり,各亜粒子とも1-3分子のRNAと数十種のタンパク質から構成される.原核生物のリボソームは,3種のRNAと60種のタンパク質で構成されるのに対し,真核生物では4種のRNAと90種のタンパク質で構成され,より複雑である.好熱性細菌ではリボソームの全体の立体構造が明らかになったが,真核生物の翻訳装置,特にリボソームそれ自身の解析はほとんど進んでいない.そこで,真核生物の中で最も翻訳機構の研究が進んでいる酵母,Saccharomyces cerevisiaeのリボソームの結晶化を行った.純度が高く活性も高いリボソームを得ることに成功したが,結晶化の操作の間に分解・変性してしまうことが解った.そこで,さまざまな真核生物から,純度と活性の高いリボソームの調製を試みた.まず,甲殻類であるArtemia salinaの卵からリボソームを調製したところ,高活性で純度の高いものを得ることができた.現在,これについて結晶化を試みている.また,熱安定なリボソームの供給材料として,比較的高い温度環境(50°C)で生育する真菌を探しだし,この真菌からリボソームの調製を試みた.その結果,活性の高い比較的安定なリボソームを得ることができた.現在,リボソームの安定性を調べるとともに,この真菌の培養法とリボソーム調製法の改良を行っているところである.核酸(DNA,RNA)は遺伝情報を伝達し,タンパク質は生命を演出する基本物質である.異質なこの両者,"情報"と"もの"の2系統を橋渡しするシステムが遺伝情報翻訳装置であり,リボソームは翻訳装置の本体である.リボソームは大小2つの亜粒子からなり,各亜粒子とも1-3分子のRNAと数十種のタンパク質から構成される.原核生物のリボソームは,3種のRNAと60種のタンパク質で構成されるのに対し,真核生物では4種のRNAと90種のタンパク質で構成され,より複雑である.好熱性細菌ではリボソームの全体の立体構造が明らかになったが,真核生物の翻訳装置,特にリボソームそれ自身の解析はほとんど進んでいない.そこで,真核生物の中で最も翻訳機構の研究が進んでいる酵母,Saccharomyces cerevisiaeのリボソームの結晶化を行った.純度が高く活性も高いリボソームを得ることに成功したが,結晶化の操作の間に分解・変性してしまうことが解った.そこで,さまざまな真核生物から,純度と活性の高いリボソームの調製を試みた.まず,甲殻類であるArtemia salinaの卵からリボソームを調製したところ,高活性で純度の高いものを得ることができた.現在,これについて結晶化を試みている.また,熱安定なリボソームの供給材料として,比較的高い温度環境(50°C)で生育する真菌を探しだし,この真菌(Thermoascus crustaceus)からリボソームの調製を試みた.その結果,活性の高い比較的安定なリボソームを得ることができた.現在,この真菌のリボソームの結晶化を行っている.
シリア内戦の比較研究―レバノン・旧ユーゴスラビアの内戦と戦後和解

2018年度は初年度として、4月にメンバーによる研究打ち合わせ会合を行った後、研究代表者・黒木が7月、12月、3月にレバノンにおいて研究打ち合わせと資料収集を中心とした調査を行い、研究分担者・佐原が9月にトルコにおける資料収集を中心とした調査、研究協力者・高尾が8月にカタル、アラブ首長国連邦、レバノン、3月にフランス、ベルギーにおいて研究打ち合わせと資料調査を行った。これらにより、本研究に必要な研究資料を多数入手するとともに関連研究者との研究連絡がスムーズに行えることとなった。2月上旬にはレバノンより3名、ロシアより1名、アメリカ合衆国より1名の研究者を招聘し、1週間にわたる連続的な研究会の機会をもった。3つの内戦の比較を多様な角度から試みるワークショップ(2月2日・明治大学和泉)、難民問題を中心とした研究会(2月6日・明治大学駿河台)、内戦の記憶をめぐるドキュメンタリー映画会議(2月8日・東京大学本郷、レバノン人映画監督との質疑応答含む)、戦後処理問題に関する研究会(2月9日・東京外国語大学)を集中的に開催し、深い議論を行うとともに、すべてを公開して関連研究者や学生・大学院生、関心を持つ社会人にも共有の機会を提供した。現在レバノンのベイルートにある在シリア日本大使館での勤務を9月に終えて帰国した国際政治学者・小副川琢氏(専門はシリア・レバノン関係の国際政治学的分析、2019年4月より日本大学国際関係学部准教授)を研究協力者に迎え、研究態勢をより充実させた。内戦の多層構造モデルについては概ねこれを評価して今後の議論の共通基盤とする理解が成立した。また、特にレバノン内戦との比較の点で重要な、内戦の主体と外部勢力との関係づくりの問題、国際社会とりわけ国連という最大の国際的組織の介入の実態、戦争の記憶が戦後も長く人々の意識を拘束するというミクロの問題、国内避難民の再定住問題に関する行政の対応について、具体的な問題の把握が可能となった。またユーゴスラビア内戦との比較についてはロシアという大国の、ソ連の冷戦時代からソ連崩壊直後の混乱、そしてプーチン大統領という強力な指導者による介入主体としての復活といった局面を再認識するとともに、レバノン・ユーゴ・シリアを具体的に結ぶ武器移転と難民問題の大枠を明らかにすることが可能となった。当初、2年度目はボスニアのサラエボでの国際会議を想定していたが、関連研究者の配置の問題から、より研究活動が活発な隣国セルビアのベオグラードにて開催することとした。内戦における民兵組織の問題について主に取り上げる予定である。文献等資料収集とより広い関連研究者との関係づくりも継続的に進めてゆく予定である。
病的な血管新生を選択的に制御する低分子量G蛋白質Arf6シグナル伝達系の機能解析

本研究では、コンディショナルノックアウトマウスを用いた解析から、低分子量G蛋白質Arf6が血管内皮細胞において腫瘍血管形成を制御することを明らかにした。また、Arf6は血管内皮細胞において、肝細胞増殖因子(HGF)依存的なbeta1インテグリンのリサイクリングを制御することを示した。さらに、HGFシグナルにおいて、Arf6を活性化する因子としてArf6 GEFであるGrp1を同定し、Grp1-Arf6シグナルを薬剤により阻害することで腫瘍血管新生を抑制できることを示した。以上のことから、本研究によってArf6シグナル伝達系を新規血管新生阻害剤の標的として利用し得る可能性が示された。血管内皮細胞において、低分子量G蛋白質Arf6は発生期の血管形成や網膜血管形成などの生理的な血管新生には関与しないものの、腫瘍血管形成などの病的な血管形成において重要な役割を果たす。本研究では、血管内皮細胞におけるArf6の機能的選択性が生じる仕組みを解明し、病的な血管形成に特異的に作用する血管新生阻害剤の開発を目指す。血管内皮細胞におけるArf6シグナル伝達とその機能を解析するために、ポリオーマmT高原により初代血管内皮細胞を不死化し、コントロール細胞およびArf6 KO血管内皮細胞を用いてin vitroチューブ形成実験を行った。腫瘍血管形成は、VEGFやbFGF、HGFなどの様々な血管誘導因子によって制御されるが、Arf6 KO血管内皮細胞では、これらの血管誘導因子のうち、HGF依存的に誘導される血管形成が特異的に抑制されていた。さらに、このことは血管内皮細胞特異的Arf6コンディショナルKOマウスの大動脈を用いた大動脈リングアッセイによっても確認された。また、Arf6は血管内皮細胞において、HGF依存的な細胞遊走および細胞接着を制御することが明らかとなった。HGFは、腫瘍血管形成や虚血時の血管形成などの病的な血管形成において機能することが知られているが、発生期の血管形成には関与していない可能性が示唆されている。そのため、Arf6の血管形成における機能的選択性は、血管内皮細胞においてはArf6特にHGFの下流で機能するという上述の結果によって説明しうる。ヒト腫瘍においても、HGF依存的な腫瘍血管形成は、腫瘍の増大に重要であることが示されており、マウスモデルにおいては、腫瘍血管形成においてVEGF依存的な血管形成を補完することが示唆されている。そのため、HGFシグナル伝達系を制御するArf6は、血管新生阻害剤の標的となり得ると考えられる。本研究では、血管内皮細胞特異的Arf6コンディショナルノックアウトマウス(EC-Arf6 cKOマウス)を用いて、病的な血管形成におけるArf6の機能解析を行った。EC-Arf6 cKOマウスは、胎児期の血管新生や新生仔網膜血管新生などの生理的な血管新生はほぼ正常であったにも関わらず、病的な血管新生である腫瘍血管新生が著しく抑制されていた。このことから、Arf6は腫瘍血管新生のような病的な血管形成において特異的に機能する可能性が示唆された。生理的血管新生と腫瘍血管新生におけるArf6の機能的選択性が発生するメカニズムとして、Arf6は病的な血管新生においてのみ機能する特殊な血管誘導因子の下流で働く可能性が考えられた。そのため、大動脈リングアッセイおよびin vitroチューブ形成アッセイにより、様々な血管誘導因子を用いてArf6欠損の影響を検討したところ、Arf6は特にHGF依存的な血管新生に寄与していることが明らかとなった。さらに、Arf6欠損細胞を用いてHGF依存的な血管新生におけるArf6の役割を検討したところ、Arf6はHGFによって誘導されるbeta1インテグリンのリサイクリングを制御しており、血管内皮細胞の遊走に寄与していた。また、HGF依存的なbeta1インテグリンのリサイクリングにおいて、Arf6上流因子としてArf6 GEFであるGrp1が機能しており、Grp1の阻害剤投与によって、個体における腫瘍血管形成が阻害され、腫瘍の増大が抑制されることを明らかにした。様々なヒト腫瘍においても、HGFは重要な血管誘導因子として機能していることが知られている。そのため、本研究で同定したArf6シグナル伝達系は血管新生阻害剤の有用な標的となる可能性が考えられる。腫瘍血管新生本研究は、事前に詳細な実験計画を練った上で遂行されており、申請書に記載した通り、必要機材、必要技術は全てそろった状態でスタートしたため、研究がスムーズに進んでいる。申請書に記載の通り、今後は血管内皮細胞におけるArf6の機能を阻害することを目的として解析を進める。機能阻害を行うためのペプチドの合成を進めるとともに、近年報告されているArfGEF阻害剤等の使用を計画に取り入れて、Arf6シグナル伝達経路の薬剤標的としての有用性を実証している予定である。