hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
低コヒーレント光干渉による生体組織の屈折率と厚さ同時精密測定に関する研究

本研究では、低コヒーレント光干渉と微動ステージを融合した新たな屈折率nと厚さt同時精密測定システムを提案し、基礎実験を通じて本手法の有効性を実証した。具体的には、生体の窓と呼ばれる0.8μm帯光波長域において、<0.1%精度で各種生体組織の屈折率、厚さ測定を行い、この結果を整理して「生体光学」分野の新たな基礎試料を提供することを目的として研究を進めた。1.ス-パルミネッセントダイオード(SLD)を光源とする干渉計に0.1μm/ステップの微動ステージを組み込み、透明板においてt≧1mmで測定精度≦0.2%を得た。2.この測定サンプル走査法を用いてヒト爪、ヒト歯牙等の硬組織や層状構造の甲殻類、および鶏肉等の軟組織のin vitro屈折率測定が行えることを実証した。3.SLD光がランダム偏光であるために、上述のn、t同時測定法が複屈折測定に利用できることを実証した。4.さらに、我々の提案した測定法を用いて、波長分散に基づく媒質の位相屈折率と群屈折率を分離測定できることを初めて示唆し、実証した。5.50×50cm^2の光学ブレッドボード上にマイクロ光学部品と微動ステージを集約して所望の精度で且つ測定光学系の小型・安定化を図った。6.S/N比よく直進光を捉えるために薄板研磨加工を施した生体硬組織をサンプルに用い、ヒト歯牙のエナメル質(n=1.631.65)、象牙質(n=1.531.54)の屈折率を分離測定できた。今年度は、独自に考案した低コヒーレント光干渉による屈折率nと厚さt同時精密測定法を生体サンプルに適用し、in vitro測定システムを構築して所望の精度(t≧1mmで≦0.1%)を得ることを目的として研究を進めた。1.ス-パルミネッセントダイオード(SLD)を光源とする干渉計に0.1μm/ステップの微動ステージを組み込み、透明板においてt≧1mmで測定精度≦0.3%を得た。2.この測定サンプル走査法を用いてヒト爪、鶏肉および層状構造の甲殻類の表皮のin vitro屈折率測定が行えることを実証した。3.生体組織における散乱光の中から直進光を抽出する上で、光ファイバによる干渉光の空間フィルタリング、および偏光保持成分の弁別が重要であることを示唆した。4.新たに、SLDがランダム偏光であることを利用した複屈折測定法を提案・実証した。5.さらに、我々の提案した測定法を用いて、波長分散に基づく媒質の位相屈折率と群屈折率を分離測定できることを初めて示唆し、実証した。6.以上の結果を踏まえて、マイクロ光学部品を用いた測定光学系の小型・安定化、および生体組織のin vitro屈折率測定について検討を進めている。今年度は、低コヒーレント光干渉による屈折率nと厚さt同時精密測定システムを構築して測定精度≦0.1%を確認し、これを踏まえて硬組織、軟組織の生体サンプルに適応してin vitro屈折率測定を行うことを目的として研究を進めた。さらに本測定とナノ秒生体レーザアブレーションを主体とする新たな光生体検査法(光バイオプシ)の可能性を追及した。3.S/N比

よく直進光を捉えるために薄板研磨加工を施した生体硬組織をサンプルに用い、ヒト歯牙のエナメル質(n=1.631.65)、象牙質(n=1.531.54)の屈折率を分離測定できた。4.測定波長域の拡大を図るために新たにレーザ光を光源とする共焦点法による屈折率測定法を提案し、透明板においてその有用性を確認した(t≧1mmで測定精度≦0.2%)。さらに本手法を生体組織に適用し、硬・軟組織のin vitro屈折率測定を行った。5.50×50cm^2の光学ブレッドボード上にマイクロ光学部品と微動ステージを搭載して測定光学系の小型・安定化を図った。6.以上の結果を踏まえて、生体組織の屈折率測定とナノ秒生体レーザアブレーションを主体とする新たな光生体検査法(光バイオプシ)を提案した。
四節機構による新しい起立支援装置が付いた歩行器の開発

加齢により身体機能が衰えると,自立した生活を営むことが困難となる.特に下肢筋力の衰えは,起立動作の障害となるため,自立を阻害するばかりか,座ったきり,寝たきりの状態を誘発し,更なる筋力の低下や起立困難といった悪循環を招きかねない.そこで,不足する体力を補って自らの力で起立させ,筋力・体力の低下を予防して,座ったきり,寝たきりにさせないための立ち上がり支援が必要となる.そこで歩行器としての使用を見越して,軽量コンパクトにするために補助力をガススプリング等の弾性エネルギーにより作用させ,立ち上がりを誘導する器具を考案した.起立支援機構には,四節てこクランク機構を用い,動力節を回転させるだけで対象者の肘を誘導して,上体の前傾→臀部の離床→起立,といった一連の起立動作を補助する.また,肘への補助力が体幹部重量の一部を押し上げるので,対象者の下肢への負担が減少する.本研究により,肘を押し上げるリンクをガススプリングにより駆動させることで,立ち上がりの瞬間に肘部を押す力で200N程度の十分な補助力を得られることが分かった.しかしながら,立ち上がり姿勢となるまで肘を押し上げるためには,誘導するリンク端を800mm程度の高さまで上げる必要があり,その結果誘導リンクが前方に50°以上前傾していまい歩行器のグリップとして使用するに適さないという問題や誘導装置を歩行器に取り付けた歩行器が転倒しないために,ベッドの下部まで転倒防止用のアームを伸ばす必要があり操作が複雑になり歩行器の重量が増してしまうといった問題,ガススプリングの動作回転角が大きくストローク確保のために揺動構造としたシリンダ部が大きく回転してフレームの外に飛び出してしまうといった問題があるため,実用を目指すためには更なる研究が必要である.加齢により身体機能が衰えると,自立した生活を営むことが困難となる.特に下肢筋力の衰えは,起立動作の障害となるため,自立を阻害するばかりか,座ったきり,寝たきりの状態を誘発し,更なる筋力の低下や起立困難といった悪循環を招きかねない.そこで,不足する体力を補って自らの力で起立させ,筋力・体力の低下を予防して,座ったきり,寝たきりにさせないための立ち上がり支援が必要となる.そこで歩行器としての使用を見越して,軽量コンパクトにするために補助力をガススプリング等の弾性エネルギーにより作用させ,立ち上がりを誘導する器具を考案した.起立支援機構には,四節てこクランク機構を用い,動力節を回転させるだけで対象者の肘を誘導して,上体の前傾→臀部の離床→起立,といった一連の起立動作を補助する.また,肘への補助力が体幹部重量の一部を押し上げるので,対象者の下肢への負担が減少する.本研究により,肘を押し上げるリンクをガススプリングにより駆動させることで,立ち上がりの瞬間に肘部を押す力で200N程度の十分な補助力を得られることが分かった.しかしながら,立ち上がり姿勢となるまで肘を押し上げるためには,誘導するリンク端を800mm程度の高さまで上げる必要があり,その結果誘導リンクが前方に50°以上前傾していまい歩行器のグリップとして使用するに適さないという問題や誘導装置を歩行器に取り付けた歩行器が転倒しないために,ベッドの下部まで転倒防止用のアームを伸ばす必要があり操作が複雑になり歩行器の重量が増してしまうといった問題,ガススプリングの動作回転角が大きくストローク確保のために揺動構造としたシリンダ部が大きく回転してフレームの外に飛び出してしまうといった問題があるため,実用を目指すためには更なる研究が必要である.
消化管平滑筋における歩調とり細胞活動の温度依存性

消化管平滑筋の自動運動の歩調とり機能における代謝機能の関与について調べるために、モルモット摘出胃幽門部平滑筋を用いて自発活動に及ぼす温度依存性と、その代謝阻害剤による変調について調べた。胃平滑筋組織を摘出し、輪走筋、縦走筋、カハールの間質細胞から記録される自発活動が潅流液の温度をセ氏24度から42度までの範囲で変化させたときどのように変化するか調べた。温度を上昇させると、自発活動の頻度と電位(緩電位、誘導電位、歩調とり電位)の立上速度はいずれも増加し、持続時間は短くなった。これらの変化は温度に対し直線的に変化した。緩電位の第2成分発生までの時間(潜時)は2432度の範囲では温度上昇により指数関数的に減少し、32度以上では変化しなかった。静止膜電位と緩電位の振幅は温度変化に影響されなかった。頻度、持続時間、立ち上速度が高い温度係数値(Q_<10>値)を示した。これらの温度による電気波形の変化の中で、代謝活動に関連する成分を明らかにするために、シアン化カリウム(KCN)存在下での温度変化の効果を観察したところ、緩電位の頻度を著しく減少させたが振幅や立上速度などは変化させず、膜電位、振幅など他の因子はほとんど変化を受けなかった。これらの結果から、胃平滑筋の自発活動のなかで緩電位の発生頻度(あるいは歩調とり発生機序)が直接ミトコンドリアにおける物質代謝と関連していると推定した。緩電位の立上速度や持続時間などはKCNで変化しなかったので、代謝機能以外の因子の関与が推定された。胃全体の活動を制御しているのは、胃の中で最も活動頻度の高い部分であると推定し、各部位の活動を調査したところ、胃中央よりやや噴門部寄りの部位であることがわかった。この部位は1分間に46回の自発活動をしており、電位依存性が見られたので、活動の制御にミトコンドリア以外の細胞内小器官の関与が推定された。消化管平滑筋の自動運動の歩調とり機能における代謝機能の関与について調べるために、モルモット摘出胃幽門部平滑筋を用いて自発活動に及ぼす温度依存性について調べた。本実験に先立ち、平滑筋の細胞間伝達やいくつかの薬物反応についても調べた。摘出胃平滑筋は律動的に緩電位を発生していた。潅流液の温度をセ氏24度から42度までの範囲で変化させると、緩電位の頻度と立上速度は増加し、持続時間は短くなった。温度係数(Q_<10>値)を計算すると、頻度、持続時間、立ち上速度が高いQ_<10>値を示した。これらの温度効果は輪走筋、縦走筋、カハールの間質細胞から記録される活動のどれにも共通して観られた。温度よる波形の変化の中で、物質代謝による成分を明らかにするために、シアン化カリウム(KCN)存在下での温度変化の効果を観察した。KCN(3μM)は緩電位の頻度を著しく減少させたが、振幅や立上速度などは変化させなかった。

KCN存在下では、温度変化に対し頻度の上昇効果だけが観られず、膜電位、振幅など他の因子はほとんど変化を受けなかった。これらの結果から、胃平滑筋の自発活動のなかで緩電位の発生頻度(あるいは歩調とり発生機序)が直接ミトコンドリアにおける物質代謝と関連していることがわかった。緩電位の立上速度や持続時間などはKCNで変化しなかったので、代謝機能以外の因子の関与が推定された。緩電位第2成分の発生にはイノシトール3リン酸(IP_3)が関与しているが、32度以上で温度変化に対し影響されなかったのは、IP_3代謝は32度付近ですでに十分に活性化されているためであろうと推定した。消化管平滑筋の自動運動の歩調とり機能における代謝機能の関与について調べるために、モルモット摘出胃幽門部平滑筋を用いて自発活動に及ぼす温度依存性と、その代謝阻害剤による変調について調べた。胃平滑筋組織を摘出し、輪走筋、縦走筋、カハールの間質細胞から記録される自発活動が潅流液の温度をセ氏24度から42度までの範囲で変化させたときどのように変化するか調べた。温度を上昇させると、自発活動の頻度と電位(緩電位、誘導電位、歩調とり電位)の立上速度はいずれも増加し、持続時間は短くなった。これらの変化は温度に対し直線的に変化した。緩電位の第2成分発生までの時間(潜時)は2432度の範囲では温度上昇により指数関数的に減少し、32度以上では変化しなかった。静止膜電位と緩電位の振幅は温度変化に影響されなかった。頻度、持続時間、立ち上速度が高い温度係数値(Q_<10>値)を示した。これらの温度による電気波形の変化の中で、代謝活動に関連する成分を明らかにするために、シアン化カリウム(KCN)存在下での温度変化の効果を観察したところ、緩電位の頻度を著しく減少させたが振幅や立上速度などは変化させず、膜電位、振幅など他の因子はほとんど変化を受けなかった。これらの結果から、胃平滑筋の自発活動のなかで緩電位の発生頻度(あるいは歩調とり発生機序)が直接ミトコンドリアにおける物質代謝と関連していると推定した。胃全体の活動を制御しているのは、胃の中で最も活動頻度の高い部分であると推定し、各部位の活動を調査したところ、胃中央よりやや噴門部寄りの部位であることがわかった。この部位は1分間に46回の自発活動をしており、電位依存性が見られたので、活動の制御にミトコンドリア以外の細胞内小器官の関与が推定された。
スクラップ&ビルドによる脳機能の動的制御

3月13ー14日に国際教育プログラムを実施した。具体的には、海外研究拠点4研究施設(中国・神経科学研究所、ドイツ・マックスプランク神経生物学研究所、カナダ・マクギル大学、オーストラリア・クイーンズランド大学)から若手研究者を招聘し、新学術研究班から参加した若手研究者(大学院生、ポスドク、若手教員)とともに、理化学研究所において合宿形式の研究会を開催した。1日目には各人の口頭発表と自由討論、2日目にはグループワーク(研究対象や手法が異なる研究者がグループを作り、新たな研究プロジェクトを提案する)と、宮脇先生(理研脳科学研究所)のご講演を経験した。参加者対象アンケートには、非常にレベルの高い発表とグループワークが実施されたことに、ほぼ100%の参加者から満足の反応を得た。とくに海外若手研究者からは、非常に好評であった。9月25ー29日には、コールドスプリングハーバー研究所国際神経会議を初めて日本に招致し、我々の研究領域が会議を主催した。会議には世界から一線級の外国人スピーカー20名を招待し、淡路夢舞台国際会議場において5日間のスケジュールで会議を開催し、国内外から160名以上の参加者があった。各研究者が持ち寄った最新の知見をもとに、期間中活発な議論が交わされるとともに、議論新学術領域の班員の口頭発表とポスター発表から、領域の研究アクティビティーを世界へと大いに発信することに成功した。3月の国際教育プログラムでは、参加した研究領域の若手研究者から、同年代の外国人研究者と密に議論することにより強い刺激を受けたとの回答が得られた。また、このプログラムを契機に、新たに始まった国際共同研究が少なくとも2つある。したがって、当初のねらい以上の効果が得られたと考えている。また9月の国際会議では、予想をはるかに超える160名以上が国内外から参加し、熱い議論が行われた。とくに欧米からの参加者が多く、コールドスプリングハーバー会議の知名度とともに、我々の研究領域の研究アクティビティーや発信力の強さを再認識することになった。国際教育プログラムについては継続して開催することを望む声が大きいため、2019年度以降も何らかの形で行いたいと議論している。また、国際会議についても、本研究領域が中心となってオーガナイズする小規模国際会議を2019年にも行いたいと企画している。また2020年には、本領域の研究成果を示すために、大規模な国際会議を予定している。本国際支援班では、国際的に飛躍的発展を図る方針として以下の4本の柱を立てる。1)人員の交流(若手研究者の派遣と招聘)2)国際共同研究の推進、3)国際会議などによる成果発表と発信、4)国際的な評価システムの構築。これらを推進するために、平成28年度は、領域研究者がこれまで個別に交流してきた国際的なネットワークの中から、北米、ヨーロッパ、アジア、オセアニアで活発な研究活動を展開する共同研究先を選び、海外拠点とした。具体的には、ドイツMax Planck神経生物研究所(Rudiger Klein所長)、オーストラリアQueensland大学脳研究所(Linda Richards副所長)、中国上海神経科学研究所(Mu-Ming Poo所長)、カナダMcGill大学(Edward Ruthazer神経科学プログラム副学科長)を選んだ。各海外拠点からは、その国際的協力体制の構築に参加することを記した承諾書を得るに至っており、加えて、今後5年間、国際的な交流、共同研究を行う体制作りを行った。また平成29年度から開始する若手研究者の海外派遣支援と海外研究者の招へいについても、4国際共同研究機関と協議し、サポート体制の基盤作りを行った。また米国コールドスプリング研究所と講義し、平成30年度に本領域との共催により、国際シンポジウムを日本で開催することを決定した。現時点では、海外及び国内の著名なスピーカー20名程度を招集し、4日間程度で行うことを予定している。平成28年度の最大の課題であった(1)国際共同研究拠点の基盤構築と(2)若手海外派遣および招へいの体制作りの2つを達成し、今後4年間の国際支援活動の基盤ができた。この基盤を軸に、今後の海外派遣・招へい活動と国際シンポジウムを発展させる予定である。本領域の国際交流支援班は、人材交流、国際シンポジウム開催、共同研究用旅費サポートなどを行い、研究領域全体の国際的ビジビリティーとアクティビティーを活性化させることを目的とする。本年度は、(1)国際研究拠点との人材交流協定を結んだ、(2)共同研究などで国外滞在する若手研究者を支援するためのシステムを構築した。(1)については、マックスプランク研究所(ドイツ)、上海神経科学研究所(中国)、マギル大(カナダ)、オーストラリア国立大(オーストラリア)と交渉を行い、人材交流協定を結ぶことに成功した。(2)については、研究班内に選考委員会を組織し、班内からの応募の中から10-20件程度をめどに旅費と滞在費のサポートを行う選考プロセスを確定し、具体的な専攻委員会を構築した。今後、4研究施設を中心として、大学院生および若手博士研究員の交流を積極的にサポートする予定である。また、来年度に開始予定である国際教育プログラム(国際研究拠点として協定を結んだドイツ、中国、カナダ、オーストラリアの各研究所から、大学院生を招聘し、領域班の大学院生、若手研究者と交流させるとともに、研究技術や情報の交換を促進する)の大枠を決定し、プログラムの策定を行った。並行して、国際シンポジウムの準備を開始し、海外の著名研究者を含む組織委員会のメンバーを確定し、招待講演者についても議論を開始した。国内外から著名な研究者20-25人程度を招聘し、3ー4日程度で開催する予定である。

本年度は予定通り、共同研究などで国外滞在する若手研究者を支援するためのシステムを構築した。また、来年度に開始予定である国際教育プログラム(国際研究拠点として協定を結んだドイツ、中国、カナダ、オーストラリアの各研究所から、大学院生を招聘し、領域班の大学院生、若手研究者と交流させるとともに、研究技術や情報の交換を促進する)の大枠を決定し、プログラムの策定を行った。3月13ー14日に国際教育プログラムを実施した。具体的には、海外研究拠点4研究施設(中国・神経科学研究所、ドイツ・マックスプランク神経生物学研究所、カナダ・マクギル大学、オーストラリア・クイーンズランド大学)から若手研究者を招聘し、新学術研究班から参加した若手研究者(大学院生、ポスドク、若手教員)とともに、理化学研究所において合宿形式の研究会を開催した。1日目には各人の口頭発表と自由討論、2日目にはグループワーク(研究対象や手法が異なる研究者がグループを作り、新たな研究プロジェクトを提案する)と、宮脇先生(理研脳科学研究所)のご講演を経験した。参加者対象アンケートには、非常にレベルの高い発表とグループワークが実施されたことに、ほぼ100%の参加者から満足の反応を得た。とくに海外若手研究者からは、非常に好評であった。9月25ー29日には、コールドスプリングハーバー研究所国際神経会議を初めて日本に招致し、我々の研究領域が会議を主催した。会議には世界から一線級の外国人スピーカー20名を招待し、淡路夢舞台国際会議場において5日間のスケジュールで会議を開催し、国内外から160名以上の参加者があった。各研究者が持ち寄った最新の知見をもとに、期間中活発な議論が交わされるとともに、議論新学術領域の班員の口頭発表とポスター発表から、領域の研究アクティビティーを世界へと大いに発信することに成功した。3月の国際教育プログラムでは、参加した研究領域の若手研究者から、同年代の外国人研究者と密に議論することにより強い刺激を受けたとの回答が得られた。また、このプログラムを契機に、新たに始まった国際共同研究が少なくとも2つある。したがって、当初のねらい以上の効果が得られたと考えている。また9月の国際会議では、予想をはるかに超える160名以上が国内外から参加し、熱い議論が行われた。とくに欧米からの参加者が多く、コールドスプリングハーバー会議の知名度とともに、我々の研究領域の研究アクティビティーや発信力の強さを再認識することになった。平成29年度には、若手班員や研究班の研究室に所属する学生を海外研究機関へ派遣、もしくは海外から班員の研究室への外国人招へいを、約10名程度の規模でサポートすることを予定している。これにより、領域の学術交流や共同研究を加速させると同時に、本領威のプレゼンスを世界に示すことを狙う。また平成30年度には国際シンポジウムの開催を計画しており、海外及び国内の著名なスピーカー20名程度を招集し、4日間程度で行うことを予定している。
自治体間連携による地域農業構造政策の効果的実施に関する研究

本研究は自治体レベルの地域農業構造政策の展開、農協の広域合併の進展、複数市町村による農業公社設立の動き、さらには市町村合併の推進といった近年の我が国農業の動向を背景に、標記の課題に迫ろうとしたものである。まず青森県を事例とした県と市町村の連携の取り組みである。青森県では平成7年から地域農業構造政策の柱として「ローラー作戦」を実施している。これはソフトの事業で、一市町村あたり平均年間250万円を措置し、市町村と普及センター、JA、農業者等が一体となって集落や旧村といった具体的な地域単位に農業構造問題を解明し、農業構造の改革に取組むものである。調査した自治体では特に稲作部門の担い手育成、規模拡大の実現と、複合部門の拡充による所得増大効果が実証できた。大分県津江地区では、中津江・上津江・前津江の三村とJA日田が連携して第三セクターの農産加工「(株)ツエ・エーピー」を設立し、地域農業振興に大きな役割を果たしている。特にワサビと柚子の買い入れは、生産農家の所得安定に寄与している。また隣接する大山町農協が経営する直売施設「木の花ガルテン」への出荷も農家経済の増大に寄与しており、津江地区のみならず大山町を含めたヨリ広域の自治体間連携の可能性と必要性が析出された。広域農協と市町村農業公社の検討事例が琴丘町である。広域合併農協管内で唯一農業公社をもつのが琴丘町である。琴丘町では合併以前から中山間地域対策として町主導の梅産地形成に取り組んできたが、その加工施設の事業主体をめぐって町と合併農協との間で問題が生じている。農協の広域性と自治体の個別性の齟齬である。今後は梅を含めた広域的な他品目産地形成を農協の地域戦略とすることが求められている実態が明らかになった。これら以外にも水田転作や大区画圃場整備事業に焦点を当てた広域的取り組みを検討したが、これについては報告書にて詳述する。本年度は農協の広域合併と市町村合併を視野に入れた地域の取り組みを調査した。まず宮城県仙南加工連は昭和42年から7市町村農協が連携して策定した「営農団地構想」の食肉加工・販売部門の実践部隊として設立された。ここでは宮城生協との産直による安全な食肉・加工品を供給することを媒介に、養豚経営の規模拡大と経営安定のための高付加価値化を実現している実態が明らかになった。大分県日田地区では大山農協が取り組む農産物直売施設と、前津江・中津江・下津江の三村と大分日田農協が出資し、農産加工を担う第三セクター「つえエーピー」とが、日田地域の広域合併をにらみつつ、相互に農産物を供給し合いながら、中山間地域農業の活性化と構造変革に取り組んでいる実態が明らかになった。さらに「道の駅」を利用した地域農産物の直売政策を推進している山口県では、県内14カ所の道の駅からなる「山口県交流拠点施設連絡会」を平成8年に設立し、地域農林産物の相互委託販売と情報交換を行いながら、各市町村の農林産物の一層の掘り起こしと販売戦略の展開を支援している実態が明らかになった。佐賀県三養基農協管内では、認定農業者の施設園芸への比重の増大を背景に、市町村をこえた農地流動化や、集落営農の連携の必要性が高まっていることが明らかになった。そして長野県須坂農業改良普及センター

管内では、リンゴ等の果樹作の担い手の高齢化を背景に、市町村をこえた担い手農家間さらには非農家の労働力も視野に入れた労働力交換が取り組まれている実態が明らかになった。以上、いずれも地域農業の課題解決の手段として、市町村をこえた広域的な連携の必要性を示すものである。本研究は自治体レベルの地域農業構造政策の展開、農協の広域合併の進展、複数市町村による農業公社設立の動き、さらには市町村合併の推進といった近年の我が国農業の動向を背景に、標記の課題に迫ろうとしたものである。まず青森県を事例とした県と市町村の連携の取り組みである。青森県では平成7年から地域農業構造政策の柱として「ローラー作戦」を実施している。これはソフトの事業で、一市町村あたり平均年間250万円を措置し、市町村と普及センター、JA、農業者等が一体となって集落や旧村といった具体的な地域単位に農業構造問題を解明し、農業構造の改革に取り組むものである。調査した自治体では特に稲作部門の担い手育成、規模拡大の実現と、複合部門の拡充による所得増大効果が実証できた。大分県津江地区では、中津江・上津江・前津江の三村とJA日田が連携して第三セクターの農産加工「(株)ツエ・エーピー」を設立し、地域農業振興に大きな役割を果たしている。特にワサビと柚子の買い入れは、生産農家の所得安定に寄与している。また隣接する大山町農協が経営する直売施設「木の花ガルテン」への出荷も農家経済の増大に寄与しており、津江地区のみならず大山町を含めたヨリ広域の自治体間連携の可能性と必要性が析出された。広域農協と市町村農業公社の検討事例が琴丘町である。広域合併農協管内で唯一農業公社をもつのが琴丘町である。琴丘町では合併以前から中山間地域対策として町主導の梅産地形成に取り組んできたが、その加工施設の事業主体をめぐって町と合併農協との間で問題が生じている。農協の広域性と自治体の個別性の齟齬である。今後は梅を含めた広域的な他品目産地形成を農協の地域戦略とすることが求められている実態が明らかになった。これら以外にも水田転作や大区画圃場整備事業に焦点を当てた広域的取り組みを検討したが、これについては報告書にて詳述する。
ゼブラフィッシュ鰓弓神経節形成に関わる遺伝子ネットワークの解明

脊椎動物の脳神経系のうち感覚神経成分には、心臓の拍動数のモニターや消化管のぜん動運動の制御などを自律的に行って生体の恒常性の維持に関わる神経系が存在し、脊椎動物の生命維持に重用な働きを担っている。その発生過程は脳や脊髄といった中枢神経系のそれとは大変異なっており、プラコードという外胚葉性の肥厚から神経細胞の前駆体が形成・移入する事で形成されることが知られている。その分子機構については、最近ようやく各神経節に発現する遺伝子が明らかにされてきており、これらを遺伝子マーカーとした研究が進められてきた。その結果、各神経節の神経細胞の分化にはプラコードの下にある内胚葉嚢から分泌されるFGFやBMPといったシグナル分子が必要である事が明らかになってきた。しかしながら、各神経節のプラコード自身の外胚葉からの特異化にはどのようなシグナルが関わるのかは明らかになっていなかった。そこで本研究では、頭部感覚神経系のうち、上述のような恒常性の維持に不可欠な迷走神経をはじめ、顔面神経や舌咽神経を含む鰓弓神経節を対象とし、鰓弓プラコードの特異化に関わる分子機構を解明することを目的とした。前年度までの研究により、特異化された鰓弓プラコードのマーカーとしてsox3が有用な事は明らかとなっていた。これをマーカーとして用い、予定鰓弓プラコード領域付近に発現するfgf8遺伝子の関与を検討した。まず、ゼブラフィッシュのfgf8機能欠損型変異体であるacerebellarでは、sox3の発現が認められない事がわかった。また更に、この変異体に担体に結合させたFGFタンパク質を投与すると、sox3の発現が回復する事も明らかとなった。以上の結果から、初期の鰓弓プラコードの特異化にはfgf8遺伝子が必要である事が明らかとなった。脊椎動物の脳神経系のうち感覚神経成分には、心臓の拍動数のモニターや消化管の運動の制御といった自立的な恒常性の維持に関わる神経系が存在し、脊椎動物の生命維持に不可欠である。またその発生過程も特異であり、プラコードという外胚葉性の肥厚から形成されることが知られている。しかしながらその形成の分子機構については、最近ようやく各神経節に発現する遺伝子が知られてきたばかりである。本研究では、頭部感覚神経系のうち、上述のような恒常性の維持に不可欠な迷走神経をはじめ、顔面神経や舌咽神経を含む鰓弓神経節を対象とし、その形成に関わる分子機構を解明することを目的とした。申請者はこれまでsox3遺伝子を用いて、鰓弓神経節の形成過程の記載を行ってきた。そこで当該年度はこの遺伝子のモルフォリノアンチセンスオリゴ(sox3-MO)を作成し、これを注入することでこの遺伝子の機能阻害実験を試みた。しかしながら、複数作成したsox3-MOは全て効果がなく、プラコード領域に発現する類似のsox遺伝子によって相補されている可能性が考えられた。来年度は、そのような類似の機能を持つsox遺伝子全ての機能を阻害できる可能性のある、改変型sox3を用いた機能欠損実験を試みたい。また、プラコードからの各神経節形成に関わる内胚葉の働きについて、内肺葉嚢に発現するfgf3に着目し、その機能欠損実験を行って各神経節に対する影響を検討した。その結果、舌咽・迷走神経節の形成が抑制された一方で、顔面神経節の形成は阻害されず、fgf3への依存性には差が見られた。このことは、同じ鰓弓神経節でもその形成に関わる機構は異なり、顔面神経節は内胚葉嚢からのfgf3シグナル以外の作用によっても十分形成されうることを示唆する。来年度は、このような他の形成機構の一つとしてneural crest細胞の寄与に着目して検討していきたい。
ポーランド国民への政治--ロマン・ドモフスキの視座 1908-1922--

今年度の研究テーマは、戦間期ポーランドの政治家であり外交家であったロマン・ドモフスキ(1864-1939)の唱えた「全ポーランド主義」を政治思想の角度から分析し、その内容および成立の背景を明示することにあった。そこから、第一次世界大戦前後のヨーロッパ政治の中心的課題であった「ポーランド問題」の解の一つを明らかにした。1.資料:下記の文献・資料を活用し、(1)ポーランド主義、(2)ドイツ警戒論といったドモフスキの思想的特長を明らかにした。・ドモフスキと英国外務省、新聞関係者等の間で交わされた書簡類(未刊行、ワルシャワ独立博物館暫定所蔵)2.学会報告:海外1回、国内1回の研究報告を行った。・2006年11月18日、東欧史研究会にて、報告『ドモフスキの「全ポーランド主義」論--国民的独立への序章--』を行った。3.論文発表:上記1、2の成果等に基づき、以下三本の研究ノートを執筆し、北大法学論集に掲載した。・「国民的独立のパトスとロゴス(1)(3・完):ドモフスキのバトリオティズム1893-1908年」(第57巻第2号、第57巻第3号、第57巻第5号)今年度の研究のテーマは、戦間期ポーランドの政治-外交家ロマン・ドモフスキの唱えた「全ポーランド主義」を、政治思想の視角から分析、その内容および成立の背景を明らかにすることとした。1.文献講読:政治論文『我々のパトリオティズム』(1893年)を精読・翻訳し、(1)「全ポーランド主義」、(2)社会ダーウィニズム的世界観、(3)ドイツ警戒論といったドモフスキの主要な思想的特徴を明らかにした(同翻訳・解題を『北大法学論集』第56巻第1号(2005年5月)に発表)。2.史料収集:(1)独立博物館において、ドモフスキ関係の未公刊・個人蔵の書簡類を閲覧した。その結果、第一次大戦中からヴェルサイユ講和会議迄の、ドモフスキの外交活動を知る上で極めて重要な時期(1915-1918年)に、400通以上の書簡がポーランド人政治家の他、英米の政治家や外務省関係者、新聞記者と交わされていたことを確認した。英米仏の政府関係者や新聞を利用しつつ、ポーランド独立運動を展開した過程が、新たに分かった。(2)研究者へのインタビュー:PAN所属の歴史研究者(ヴォルシャ教授、博士課程クシヴィエツ氏)から、文書館史料の所在や近年の研究動向を聞き取り、研究史として整理した。またIPNのドモフスキ研究者ブーハク博士から、「全ポーランド主義」の思想形成に東部領域Kresyが有した重要性について詳細な説明を受けた。3.論文発表:上記1および2の記録を元に、研究ノート「国民的独立のパトスとロゴス--ドモフスキのパトリオティズム1893-1908年--」をまとめ、(1)研究史、(2)「全ポーランド主義」成立の背景、(3)パトリオティズム形成の国際的要因、等を考察した(同研究ノートは『北大法学論集』第57巻第2号に掲載予定)。・「国民的独立のパトスとロゴス(1)(3・完):ドモフスキのバトリオティズム1893-1908年」(第57巻第2号、第57巻第3号、第57巻第5号)
経済の国際化と税制 ーその理論的・実証的研究

初年度は主として、国の内外の文献読みつつ問題の理論的な側面を整理した。2年度に入り、同じように文献を通じ理論的フレ-ムを固める努力のほかに制度ならびに実態面での分析も行った、かくして上記のテ-マを理論的かつ実証的にある程度明確にしえたように思う。2カ年の成果は、次のようにまとめられる1.国際課税の理論的な側面を体系化しえた。とりわけ国際課税における二重課税調整国際間の課税ベ-スの配分、など一般的なフレ-ムの中で論点を明確にしえた。2.国際間の海外投資級動を関連して分析した.特に日米間の税率のギャップは海外投資移動とある程度の関係もつことが分る。3.移転価格税制タックス・ヘイブンとその対系税制の制度面を国際的に比較した。この点、日本の制度がおくれているだけに、他の先進国の経験から学ぶことは多い。4.1992年のEC統合にむけ税制の調和ータックス・ハ-モナイゼイションの動向も看過しえない。この実態面もある程度、明らかにした。5.タックス・ヘイブン国の実態、とりわけ中南米を中心に分析を試みた。当該年度において、国の内外の文献を整理しつつ国際課税の基本的フレ-ムワ-クについての理論的考察はまとめられたと思う、その内容は以下のようである。1.国際化の視点と税制1980年代に入ってのヒト・カネ・モノの国際間の移動の急速な拡大が税制上も種々な問題を招来していることをまず指摘する。国内税制のみでは、国際的な経済活動に伴う税制上の問題を処理しえず国際課税の分野が重要になってきている。2.国際課税の基本ル-ル課税権は各国の政府のもつ国家主権である。したがって放置しておくと、国際間き取引に伴いタックス・ウォ-が生じ大きな混乱を招く。そこで今日、各国の政府がもつ2つの基準-源泉地ル-ルと居住地ル-ルの理論的側面を明確にする必要がある。この基準を、課税の公平、中立という租税原則と結びつけて整理する。3.課税ベ-スの国際間移動節税を目的に、経済主体とりわけ企業はしばしば低い税負担の国で納税しようとする。このため国際間で課税ベ-スの移転が生じる。この手段として、移転価格とタックス・ヘイブンがありこの実体を検討する。4.国際的二重課税とその是正どこの国の政府も、源泉地ル-ルと居住地ル-ルを双方主張することから、国際間で同じ所得に二重に課税される現象が生じる。これを是正する手段が外国税額控除であり、また国外所得免除方式がある。そのメカニズムを各々分析した。2年目に入り、研究のまとめに入った。大体、次のことで2つのステップをふんで前年度からの研究をすすめた。1.理論的な分析のまとめ国の内外で公表された当該テ-マの文献は、多数存在する。前年度に計画したが、必ずしも整理できなかったものを中心に次の視点から論点を明らかにすることにした。第1に、国際間の課税ベ-スの問題である。移転価格およびその税制、タックス・ヘイブンとその対索税制の2つが重要なテ-マとなる。欧米とりわけ旧植民地をもつ先進国では、1960年代以降このテ-マが当界の関心をよんでいる。そこである程度のル-ルができ上っているが、日本の場合は必ずしもそうではない。そこで日本においても、この程の問題と対応して→独自の税制と構築するにあたっての理論的な基礎を整理することにした.しかし残念ながら、必ずしも当初予定した程度まで進捗しなかった。2.制度の分析先進各国で、種々な制度を国際課税の分野でもっている。近年、とりわけOFCD、EC、IMFなどの国際機関での制度作りがさかんになっている。わが国の国際課税の諸制度、とりわけ上記の移転価格税制とタックス・ヘイブン対索税制のあり方、問題点を各国の実状と合わせ検討した。また先進国、とりわけEC諸国を中心として生いている税制の調和を制度的にどう達成しうるかも考察の対象とした.
心房性Na利尿ペプチドと肺水腫改善メカニズム:肺胞上皮機能からの検討

心房性Na利尿ペプチド投与により、急性肺傷害患者でのガス交換が改善することが、これまでの動物実験モデルや臨床研究で示されてきたが、その機序に関してはいまだ明らかではない。一方、プロスタシンは肺などに存在するセリンプロテアーゼで、上皮性Naチャネル(ENaC)を活性化する働きを持つことが示されており、このプロテアーゼによって肺胞上皮が肺胞中の水分を能動的にくみ出す機構が促進されると考えられている。まず、A549細胞から抽出したRNAによるノーザンブロットを施行したところ、アルドステロン10μMを48時間培養液中に混合した場合に、対照と比べて有意にプロスタシンmRNAの発現が抑制されることが分かった。次に、A549細胞のcell lysateによるウェスタンブロットを施行した。アルドステロン10μMを48時間培養液中に混合した場合に、対照と比べて有意にプロスタシンの発現が抑制されることも分かった。ラットの初代培養細胞を用いたモデルでは、A549と同様に、アルドステロンによるプロスタシン発現の抑制が観察された。また、現段階で、断定的ではないが、これまでの結果で、ラットの初代培養細胞では、心房性Na利尿ペプチドを作用させると、血清中のアルドステロン濃度が減少しており、肺組織のホモジェネートでみられるプロスタシンの発現量は、有意差に達しないながら、軽度の上昇がみとめられた。これらの結果より、心房性Na利尿ペプチドによる肺胞水分クリアランスの調節は、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系の活性調節を介するものである可能性が示唆された。心房性Na利尿ペプチド投与により、急性肺障害患者でのガス交換が改善することが、これまでの動物実験モデルや臨床研究で示されてきたが、その機序に関してはいまだ明らかではない。まず、A549細胞から抽出したRNAによるノーザンブロットを試行したところ、アルドステロン10μMを48時間培養液中に混合した場合に、対称と比べて有意にプロスタシンmRNAの発現が抑制されることがわかった。アルドステロン10μMを48時間培養液中に混合した場合に、対照と比べて有意にプロスタシンの発現が抑制されることもわかった。今後、in vivo, in vitroモデルを用いて、(1)レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系の活性および心房性Na利尿ペプチドが、プロスタシンの発現および肺胞上皮による水分クリアランスをどのように調節しているか、(2)心房性Na利尿ペプチドによる肺胞水分クリアランスの調節は、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系の活性調節を介するものかを検討する予定である。
ヒト悪性中皮腫の新予防・治療法のための基礎研究-AMPK活性化の重要性

in vitro及びin vivo, aICARの投与が細胞周期の抑制とアポトーシスの誘導により,細胞の増殖とマウス皮下での成長の抑制効果を見出した.細胞内のシグナルに関してはAICARの投与が細胞のp53タンパク質とphospho-p53の発現量を増加し, phosphor-Aktとp70/phosphor-p70の発現量を減らした.更に,胸腔モデルではAICARの投与が対照群に比べて,モデルマウスの生存期間を有意に延長した.これらの結果がAMPKの活性化及びAICARが悪性中皮腫の重要な治療ターゲットであることを暗示した。1.まず,in vitrocell counting kit(WST-8)を用いて,AMPK活性剤であるAICARの投与による6種類のヒト悪性中皮腫細胞の増殖への影響を検討した結果,3日目の時点に低用量(50μg/ml)では,約20%;高用量(500μg/ml)では約70-80%の細胞増殖の抑制が見られた.また,用量依存性(50μg/ml, 100μg/ml, 200μg/ml, and 500μg/ml)の細胞増殖の抑制も観察された.更に,BrdU/7-AAP kitを用いた細胞周期解析により,1日目の時点に高用量(500μg/ml)はDNA合成期の細胞が約100%(無添加:15% ; 500μg/ml AICAR : 0.4%)抑制された.これらの結果から,AICARは細胞周期(特にDANの合成)の抑制により,細胞の増殖を抑制したことが示唆された.2.上述の結果に続いて,増殖の抑制のメカニズムを検討するために,Western blotting analysisを用いて,癌抑制遺伝子p53に注目し,AICARの投与による影響を検討した.1日目の時点に用量と関係なく,約50%の活性化p53の発現の増加が観察された.3.最後に,in vivoの腫瘍の生長へのAICARの投与による影響を検討するために,SCIDマウスと1種類のヒト悪性中皮腫細胞(予備実験により,6種類の細胞の中に1種類だけマウスの体で生長できることを確認した)を用いて,ヒト悪性中皮腫のマウス皮下モデルを作製した.5日後から,100mg/kg/dのAICARの腹内投与を行なった.1週間後から毎日癌の大きさを測り,20日後にマウスを殺した上で癌を取り出し,重さを測った.約30%の癌の生長の抑制が観察された.去年度まで,in vitro(6種類のヒト悪性中皮腫細胞)及びin vivo(ヒト悪性中皮腫の皮下モデル)を用い,AMPK活性剤であるAICARの投与が細胞の増殖とマウス皮下での成長の抑制効果を見出した.今年度ではもっと臨床に近いモデル(胸腔モデル)を作成し,AICARはモデルマウスの生存率に対する影響を検討した.更に皮下モデルの癌組織を用い,AICARの投与がin vivoの細胞の増殖指標であるki67の組織免疫染色分析なども行なった.まず,胸腔モデルを作成するために,胸腔の中で成長できる細胞の種類の検討を行なった.それから,どれぐらいの細胞を投与すればいいかを検討した.結果として,6種類の細胞の中に1種類だけSCIDマウス胸腔の中で生長できることを確認した.更に10^5 cells/マウス,10^6 cells/マウス及び10^7 cells/マウスの3細胞濃度でSCIDマウスに投与したところ(5匹/群),別々の生存期間の中央値(範囲)は40日(35-50日),29日(25-33日)と20日(13-29日)であった.臨床では悪性中皮腫の生存期間がきわめて短いことから,10^7 cells/マウスの細胞投与量がAICAR投与の試験に使われた.マウスの胸腔に悪性中皮腫細胞を注入し,5日後から,1kg体重あたり100mgのAICARを毎日投与した.対照群では等量の生食を投与した.生存期間を評価したところ,対照群の生存期間の中央値(範囲)は20日(15-22日)であった.これに比べて、AICAR投与群の生存期間の中央値(範囲)は29日(22-33日)であった(P<0.05)。皮下モデルの組織免疫染色分析(ki67染色)に関しては対照群に比べ,AICAR投与が約40%の組織内の細胞の増殖を抑制したことが分かった.以上の結果から,AICARがヒト悪性中皮腫のin vivoでの成長を抑制しただけではなく,生存期間の延長にも役立つことが示唆された.これらの結果を踏まえ,メカニズムを完全に解明する上で悪性中皮腫への臨床応用の開発へ進むことができる.

今後,皮下モデルの癌組織を用い,AICAR投与がメカニズム解明として,癌組織のアポトーシス及び関連のあるタンパク質に対する影響を解析する予定である.去年度まで,in vitro(6種類のヒト悪性中皮腫細胞)及びin vivo(ヒト悪性中皮腫の皮下モデル)を用い,AMPK活性剤であるAICARの投与が細胞の増殖とマウス皮下での成長の抑制効果を見出した.皮下モデルの組織免疫染色分析(ki67染色)に関しては対照群に比べ,AICAR投与が約40%の組織内の細胞の増殖を抑制したことが分かった.更に,もっと臨床に近いモデル(胸腔モデル)を作成し,AICARはモデルマウスの生存率に対する影響を検討した結果,対照群の生存期間の中央値(範囲)は20日(15-22日)であった.これに比べて、AICAR投与群(1kg体重あたり100mgのAICARを毎日投与)の生存期間の中央値(範囲)は29日(22-33日)であった(P<0.05).今年度は主にin vitroとin vivoのメカニズムの解明に携わった.以上の結果から,AICARがp53とmTORシグナルを経由し,ヒト悪性中皮腫のin vivoでの成長を抑制し,生存期間を延長した.これらの結果を踏まえ,論文をまとめる上で臨床への研究に進みたいと思う.
地球本位型社会形成への法的・政策的支援手法に関する研究

今年度は、まず第1に、地球本位社会形成におけるわが国の法政策の基本的なスタンスを1993年11月に成立した環境基本法を検討することにより再確認した。開発途上地域を地球本位型社会へ変化させるためには、先進諸国の国内政策の在り方を検討することも必要であり、ODA政策、民間部門の援助や投資活動に関する国の政策の検討は重要な意味をもっている。さらに、国の政策を特に民間部門に実現させる手法として、立法的措置を講じる方法もあり得るが、現在のところ、日本では、業界団体や企業毎の自主的な行動基準の定立による自主規制が中心であり、強制力を備えた政策実施を求める意見も少なくない。しかし、企業における環境監査システムの導入やその国際標準化の動きなどと併せて考えるならば、このような自主的な動きが合理的に発展していく方向をさらに積極的に推し進めていくことが望ましく、自主的な努力に対するインセンティブを与える手法を導入することも考えられる。第2に、国際金融機関であるアジア開発銀行(ADB)の環境政策と援助手法を調査した。ADBは1980年代後半から組織体制の整備を図るとともに(1987年環境部創設、90年環境局へ昇格)、最近では、加盟途上国の環境の状況や環境法制度、天然資源をとりまとめた環境プロファイルを作成したり、植林や衛生といった従来型の環境プロジェクトの他に、環境管理に重点をおいた地域開発計画や技術協力などを行っている。第3に、自然環境保全に関する国際条約(ラムサール条約、世界遺産条約、ワシントン条約、ボン条約、改訂国際熱材木協定、生物多様性条約、砂漠化防止条約)における資源管理、土地利用管理アプローチ(たとえば、保護区の設定、国際登録制度、持続可能な利用概念の導入など)にみられる地球本位型社会概念を抽出・検討した。
アルツハイマー病克服のための統合的創薬研究

日本は急速に高齢化社会に移行しており、認知症患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。本研究はアルツハイマー病克服を目指し、発症の原因物質であるAβの産生に関与するBACE1およびAβ凝集の阻害剤を開発することを目的とする。BACE1阻害剤においては、ニトロ基やチアジアゾール骨格を有するYHI-309およびYHI-764(IC50 = 13 nMおよび26 nM)の開発に成功した。これらの化合物は膜透過性が改善されていると思われ、医薬候補化合物として有望である。Aβ凝集阻害剤においても、特定のAβコンホマーを認識し、凝集を阻害するYHI-008およびYHI-009を見いだした。日本は急速に高齢化社会に移行しており、アルツハイマー病患者の増加は急を要する社会問題となっている。アリセプト(ドネペジル)などいくつかの薬剤が認可されているが、これらは対症療法薬であり、未だアルツハイマー病の根本的治療薬は存在しない。本研究はアルツハイマー病克服を目指し、発症の原因物質であるとされているアミロイドβペプチド(Aβ)の産生に関与するβ-セクレターゼ(BACE1)の阻害剤およびAβ凝集阻害剤を開発することを目的とする。そのためin-silico創薬における新しい方法論の導入からアルツハイマー病の発症メカニズムの解明に有用なケミカルバイオロジー研究用ツールの開発まで統合的かつ先駆的研究を行ない、アルツハイマー病の根本的治療薬の候補化合物を複数創製することにある。1低分子化BACE1阻害剤の創薬研究Arg235との相互作用は阻害剤の阻害活性発現に重要な意味をもっていると考えられ、Arg235側鎖との相互作用に着目して阻害剤の最適化を進め、強力な阻害活性を有する化合物を設計した。また、世界で初めてBACE1阻害活性を有するペプチド化合物を見出した。これは次世代BACE1阻害剤開発のためのリード化合物として有用である。2Aβの凝集阻害剤既知のAβ凝集阻害剤はそれぞれAβの特定の部位を認識してAβ分子に結合するが、Aβにはモノマーからオリゴマー、高分子の凝集体まで様々な会合状態よる分子種が存在し、これらの化合物は神経毒性があるとされているAβオリゴマーを特異的に認識しているわけではなく、薬効の評価や薬物としての有効性に大きな問題点がある。本研究代表者はNMRによるAβオリゴマーの立体構造を基にして、Aβオリゴマーを認識する凝集阻害剤を設計し、阻害活性を有するいくつかの化合物を見出した。本研究の成果はアルツハイマー病治療薬開発に向けて大きな前進であると考えられる。日本は急速に高齢化社会に移行しており、認知症患者の増加は急を要する社会問題となっている。アリセプトなどいくつかの薬剤が認可されているが、これらは対症療法薬であり、未だ根本的治療薬は存在しない。そのためin-silico創薬における新しい方法論の導入からアルツハイマー病の発症メカニズムの解明に有用なケミカルバイオロジー研究用ツールの開発まで統合的かつ先駆的研究を行ない、アルツハイマー病の根本的治療薬の候補化合物を複数創製することにあると考える。1低分子化BACE1阻害剤の創薬研究BACE1のArg235と阻害剤との相互作用は阻害剤の阻害活性発現に重要な意味をもっていると考えられ、Arg235側鎖との相互作用に着目して阻害剤の最適化を進め、強力な阻害活性を有する化合物をいくつか合成した。また、BACE1阻害活性を有するペプチド化合物を設計し、ペプチドとしては世界最小の分子サイズを有する阻害剤を見出した。2Aβの凝集阻害剤既知のAβ凝集阻害剤はそれぞれAβの特定の部位を認識してAβ分子に結合するが、Aβにはモノマーからオリゴマー、フィブリルの凝集体まで様々な会合状態よる分子種が存在し、これらの化合物は神経毒性があるとされているAβオリゴマーを特異的に認識しているわけではなく、薬効の評価や薬物としての有効性に大きな問題点がある。固体NMRによりAβオリゴマ凝集体の立体構造がいくつか報告されている。本研究代表者は特定のAβコンホマーに特異的に結合する凝集阻害剤を設計した。本阻害剤は医薬として、また凝集メカニズム解析用ツールとして有用であると思われる。

日本は急速に高齢化社会に移行しており、アルツハイマー病患者の増加は急を要する社会問題となっているが、未だ根本的治療薬は存在しない。本研究はアルツハイマー病克服を目指し、発症の原因物質であると考えられているアミロイドβペプチド(Aβ)の産生に関与するβ-セクレターゼ(BACE1)の阻害剤およびAβ凝集阻害剤を開発することを目的とする。そのためin-silico創薬における新しい方法論の導入から、新規骨格を有する阻害剤の探索、アルツハイマー病の発症メカニズムの解明に有用なケミカルバイオロジー研究用ツールの提供、およびこれらを用いた病理解析研究まで、統合的かつ先駆的研究を行ない、アルツハイマー病の根本的治療薬の候補化合物を複数創製することにある。(1)低分子化BACE1阻害剤の創薬研究Arg235は阻害剤と相互作用するアミノ酸の中で、唯一フラップの外にあってBACE1と阻害活性発現に重要な役割を持っていると考えられ、Arg235側鎖との相互作用に着目して最適化を進め、新規な非ペプチド型阻害剤を設計・合成した。また、計算化学による阻害メカニズム研究から、阻害剤のP2位に着目することにより、阻害活性を有する低分子ペプチドを設計し、阻害活性を有することを確認した。(2) Aβの凝集阻害剤報告されているAβ凝集阻害剤はそれぞれAβの特定の部位を認識して結合するが、Aβにはモノマーから凝集体までの会合状態によって様々な分子種が存在し、これらの凝集阻害剤は神経毒性のあるとされているAβオリゴマーを認識しているわけではない。そのため、薬効の評価や薬物としての有効性に大きな問題点がある。本研究代表者はNMRによるAβオリゴマーの立体構造を基にして、Aβオリゴマーをを認識する凝集阻害剤を設計し、凝集阻害活性を評価した。本研究の成果はアルツハイマー病治療薬開発に向けて大きな前進であると考えられる。日本は急速に高齢化社会に移行しており、認知症患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。アリセプトなどいくつかの薬剤が認可されているが、これらは対症療法剤であり、未だ根本的治療薬は開発されていない。本研究はアルツハイマー病克服を目標とし、発症の原因とされているアミロイドβペプチド(Aβ)の産生に関与するβ-セクレターゼ(BACE1)およびAβ凝集の阻害剤を開発することを目標とする。そのためin-silico創薬における新しい方法論の開拓から、アルツハイマー病の発症メカニズム解析研究に有用なケミカルバイオロジー研究用ツールまで統合的かつ先駆的研究を行い、アルツハイマー病の根本的阻害剤を複数創製することにある。1低分子BACE1阻害剤の創薬研究BACE1のArg235側鎖と阻害剤の相互作用は阻害活性発現に重要な意味を持っており、本研究代表者はstackingやσ-π相互作用のような微弱な量子化学的相互作用が重要であることを見出した。そこで、Arg235側鎖との相互作用に着目して阻害剤の最適化を進め、KMI-1303のような強力な低分子非ペプチド型阻害剤を見出した。また、ペプチドとして世界最小の分子サイズを有する阻害剤を設計した。これは次世代BACE1阻害剤開発のためのリード化合物として有用であると思われる。