hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
構造転換する資本市場と企業財務に関する実態・実証研究

科学研究費の助成を受けて日本企業の財務の構造転換に関する実態・実証研究を行ってきた。実態調査については、国内の有力企業から地方のベンチャービジネスまで、また海外の進出企業まで幅広く見学、聞き取りを実施することができた。まだ、これらの知見は研究成果に生かし切れていないが今後の課題にしたい。報告される成果は、研究報告書として作成されるが、この報告書は3つの分野の成果となっている。一つはコーポレートガバナンスの問題である。時価発行以降過程でガバナンスがどの程度有効であったか、あるいは、機関投資家のガバナンス行動はいかなる傾向を持つかの点。また、日本で論じられているほどアメリカ型のガバナンスは手放して賞賛されるわけでなく、80年代のアメリカでもそのあり方に多くの批判があったことなどを論じる研究を行っている。二つ目の成果はベンチャービジネスについてである。とくに、ほとんど紹介されていない中・東欧のVB、日本の地方都市でのVBでの事例や傾向を調査し、分析している。三つ目の成果は、ガバナンスの行使と強く関連させられる株式市場の問題である。新規公開株の価格付けは、今日の大きな関心事で、価格付け問題を行動ファイナンスの視点から分析した。その他に、株式交換という財務行動で株価に乖離がないかどうかの検証もおこなった。また、株式先物市場の価格付けについて計量的な分析を行った。3年間の研究計画の1年目として,研究資源を投入すべき具体的な領域を確定することに多くの時間を費やした,当初の研究計画通り,研究グループを4つに分け,各グループで今後検討すべき研究内容を具体的に検討していった.各研究グループの研究内容に関しては,関連文献・資料収集が積極的に行われた.また,実証,web上での資料収集に必要なコンピュータ関連の整備充実も図るようにした.これらの資料・文献を駆使して来年度は,具体的な各人のテーマを掘り下げてゆく予定である.これらの設定した研究テーマに関して,十分まとまったものではなかったが,2回程度小さな研究会を開催し,今後の発展につなげるように努力した.この研究費を通じて実施しようと考えていた実態研究であるが,厳しい時間的な制約の中,満足の行く調査研究を実施することができ,共同研究者一同にとってきわめて有益であった.YKK東北工場への視察と担当者への聞取り調査では,多品種生産,中国進出の問題について有益な意見交換を行えた.また,アイワ株式会社の財務担当者とのセミナー開催では,アイワのビジネスモデルが直面する大問題や為替管理について有益な知見を得ることができた.そのほか,マザーズ生誕1周年になろうとする,東京証券取引所でのマザース担当者への聞取りも構造転換する企業財務が直面すべき数々の問題を担当者にぶつけることで,研究者の理解が大きく前進した,マツダでは,財務再構築を進行中のかなり生々しい.現実の財務問題について担当者より様々な角度から率直な問題意識を開示してもらえ,日本企業の財務問題に対する認識をさらに前進させることができた.このように,文献的な研究と事態調査とをうまく混ぜ合わせながら,各グループでの分担テーマを深化させてゆきたい.来年度も,精力的に聞取り調査を実施してゆく予定である.科学研究費の助成を受けて日本企業の財務の構造転換に関する実態・実証研究を行ってきた。1.当初設定した4つのグループ内で研究を進捗するため,互いに可能なかぎり情報を交換し合って研究を進めた.各グループ内の成果はまだ完全な形になっていないが,来年度の研究完成に向けて努力を続けている.簡単な研究発表は,研究分担者の福田が工場見学の日程を使い,リスク管理について行った.そこでは,発表参加者から多くに意見をいただいた.2.財務の実態調査については,今年度も積極的に行った.当初,予定したアジアへ進出した日本企業についてたくさんの聞き取りを行うことができた.一つはベトナム進出企業でホーチミン市の日系企業の生産現場を訪問し,工場見学できた.グンゼ,マブチモーター,プラスの生産ラインを見学,担当者と有意義な意見交換ができた.その他に,東京三菱銀行ホーチミン支店,ジェトロ・ホーチミン,ベトナム商工会議所の各担当者と個別にベトナム経済の現況について有意義な会談を持つことができた.二つ目は上海の日系企業を訪問した.

花王,サントリー,YKK,イトキンなど多くの業種にわたって工場訪問の機会を得,各業務担当者の方と中国進出をめぐる話題について意見交換を行った.多くの企業が中国でのすでに高いシェアーを上げていることに驚かされた.国内企業の訪問も活発に行った.今年度は,ローランド社を訪問.少量生産でユニークな分野の製品を開発している,開発姿勢について意見の交換を行った.国内企業の2回目は,インテック・ウェブ・アンド・ゲノム・インフォマティクス社を訪問,ウェブ・アンド・ゲノム社はweb上で遺伝子情報を解析するVBで,VBとしての資金問題や研究開発問題について意見交換した.さらに,UNIX陣営の有力企業サン・マイクロシステムズ社も訪問することができた.会長より業界について有意義な意見をうかがうことができた.研究期間の最終年として当初設定したテーマに沿って研究をまとめることに,力を集中した.これまでの研究の進展によって当初の設定した課題とは若干異なった方向に進展した研究もあるが,各研究者間で連絡を密にとって最終的には個人の論文あるいは2人の共同論文として研究成果をまとめることができた.この研究の成果は,次年度の出版助成金が得られれば,中央経済社より『資本市場とコーポレート・ガバナンス』(仮題)として2003年度に出版予定である.内容は11章から構成され,「中・東欧におけるベンチャー・キャピタルの動向」,「資本市場,コーポレート・ガバナンス,ディシプリン・メカニズム」,「企業財務のグローバリゼーション下におけるCFOの役割」,「年金基金の株主行動主義とコーポレートガバナンス」,「日本的企業とベンチャービジネス」,「我が国株式時価発行移行過程におけるコーポレート・ガバナンス」,「ドイツ法人税制改革の経営経済学的考察」,「アメリカ型コーポレート・ガバナンスとイノベーション」,「新規株式公開について」,「株式交換と市場における裁定行動」,「日韓先物市場における最適ヘッジ比率の比較」の各研究成果を集成させたものである.見学してきた企業等現状を参考にし,理論と実証的な側面を整理し,今後のあるべき方向に対して検討を加えようとするものである.このような成果をまとめる作業と平行して,研究メンバー全員で2回つの調査旅行を行った.一つは山口県のトクヤマ・徳山製造所,森板金製作所を訪問し,経営状況や生産工場を見学し,有益な意見交換を行った.もう一つは,ベンチャーリンクの代表取締役会長兼CEOの小林忠嗣氏を訪問し,ベンチャーリンクのビジネスモデルの今後について多くの意見交換を行ったことである.それぞれに,間接的に我々の研究にきわめて有意義なものであった.
顎関節滑膜組織の細胞の起源および機能に関する研究

平成10年度は,正常および顎関節症患者より得られた滑膜組織に分布する細胞の同定を行った.1,正常ヒト顎関節滑膜組織の電子顕微鏡学的,免疫組織学的観察:顎関節に症状が無く,他疾患のために顎切除を行った患者より得られた正常滑膜組織の超薄切片にて,滑膜表層細胞層はラットと同様にマクロファージ様細胞(A細胞)と線維芽細胞様細胞(B細胞)により構成されていた。一方、滑膜下層には,線維芽細胞や少数のマクロファージ,形態的に同定できない細胞等が存在し,白血球などの炎症性細胞はほとんど認められなかった。ヒトClassIIMHC抗体を染色するHLA-DRα抗体を用いて滑膜組織を染色したところ,滑膜下層および滑膜下結合組織には多数のHLA-DRα陽性細胞が平均的に分布していた。2,顎関節症患者の顎関節滑膜組織の観察:顎関節内障で骨変化が進行した症例に対し,関節円板切除術を施行して得られた組織を観察した。滑膜表層細胞層は消失し,わずかに細胞膜および核,細胞内小器官が変性した滑膜表層細胞と思われる細胞が認められた。また,円板後部結合組織には著明な線維化が認められ,HLA-DRα陽性細胞が多数認められた。その分布は血管が増生している部位では著明で,密に線維化した部位では比較的少なかった。電子顕微鏡学的に,これらの陽性細胞中に,滑膜細胞は認められなかった。3,顎関節症の進行による滑膜組織の細胞構成の変化:今回,抗原提示機能を有する細胞が,顎関節症状の進行した患者で増加しており,その分布から,増生した血管より遊走して滑膜炎の免疫応答に重要な役割を果たす可能性がうかがわれた。しかしながら,進行した顎関節症患者の滑膜組織においても,リンパ球浸潤はほとんど認めらなかった。平成9年度は,Wistar系ラットを用いて,顎関節滑膜組織に分布する細胞の同定を行った.1,光学顕微鏡学的,電子顕微鏡学的観察1mumの準超薄切片にて、顎関節円板から円板後部結合組織および円板前方部結合組織に移行する部位に,上下の関節腔に面して滑膜ヒダが存在した.滑膜ヒダは前方部では広基性を示し,後方部では発達して重積化していた.滑膜ヒダの表面には滑膜組織が存在し,単層あるいは23層の薄い滑膜表層細胞層と,滑膜下層と呼ばれている数疎な結合組織の層により構成されていた.また,滑膜細胞が非薄な部位では神経線維が滑膜細胞層に進入する像が認められたが,滑膜細胞が密で重層化を示す部位では,ほとんどの神経線維は血管に富む滑膜下層に終わっていた.また,有髄細胞は滑膜下結合組織内に少数認められるのみであった.また、超薄切片にて、滑膜細胞層は,細胞表面に多数の微小突起を有し,腎臓型の核の電子密度が高く,細胞質内に空胞やライソゾームを有するマクロファージ様細胞と,細胞表面に小陥凹を認め,丸く明るい核と著明な小胞体を有する線維芽細胞様細胞により構成されていた.一方、滑膜下層には,線維芽細胞や脂肪細胞,少数のマクロファージや肥満細胞,形態的に同定できない細胞等が存在した.また,白血球などの炎症性細胞はほとんど認められなかった.2,免疫組織学的観察Class II MHC抗体を染色するOX-6抗体を用いて滑膜組織を染色したところ,滑膜下層および滑膜下結合組織には多数のOX-6陽性細胞が分布しており,一部の細胞は細胞突起を滑膜表層細胞間から関節腔近傍まで伸ばしていた.これらの細胞は細胞質中に多胞小体様構造物を含み,滑膜細胞およびマクロファージとは明らかに区別された.平成10年度は,正常および顎関節症患者より得られた滑膜組織に分布する細胞の同定を行った.1,正常ヒト顎関節滑膜組織の電子顕微鏡学的,免疫組織学的観察:顎関節に症状が無く,他疾患のために顎切除を行った患者より得られた正常滑膜組織の超薄切片にて,滑膜表層細胞層はラットと同様にマクロファージ様細胞(A細胞)と線維芽細胞様細胞(B細胞)により構成されていた。
複合材料におけるAE(アコースティック・エミッション)の周波数解析に関する研究

1.航空機,人工衛星など実際に用いられている炭素繊維強化エポキシ(CFRP)材の微視破壊機構の定性的評価をするために,単純化したモデルCFRP材の周波数解析を試みた結果,母材からの微視割れ,母材の割れ,母材と繊維とのはく離,母材と繊維の摩擦と繊維破断はそれぞれ260,50160,150250,270390KHzであり,また実際に用いられているCFRPの一方向繊維強化積層板の母材の割れ,繊維の界面はく離,繊維と母材との摩擦と繊維破断はそれぞれ50100,150250,270390KHzの帯域を示し,三方向繊維強化積層板〔0°/±45°/90°〕s,〔90°/±45°/0°〕sにはモデルCFRPのAE波の周波数スペクトルに含まれない周波数成分630KHzは層間はく離で起こる繊維同志の摩擦によるものとわかった。2.最近自動車に使用されているクラスA-SMCについては,母材の割れ,炭酸カルシウムの割れあるいは炭酸カルシウムと母材のはく離,繊維と母材とのはく離あるいは繊維の引抜き,繊維破断はそれぞれ80180,240450,180,250400KHzが対応することがわかった。3.GFRPの破壊機構を識別しやすいように作成した,エポキシ樹脂を母材とし,ガラスロービングを一方向,クロス方向あるいはガラス平織物で強化したモデル板の破壊過程で発生したAE信号と巨視的あるいは微視的破壊過程を観測した結果,母材の割れ,繊維と母材とのはく離,繊維破断はそれぞれ3080,260付近,390KHzが対応する。また,平織物を強化材とするものは,母材の割れ,はく離,繊維破断の他に,縦糸が直線化するときの横糸との摩擦があり,その摩擦は550KHzが対応する。以上のように,この研究により複合材料の破壊機構がAE波の周波数解析により解明できることがわかった。1.研究の目的FRPの分野においても、AE法は材料試驗中の破壊過程の追跡手段として用いられており、たとえば、CFRPの破壊機構をAEの振幅分布から究明したもの、AE法を破壊じん性の評価に用いたものなどの研究が行われている。しかしながら、FRPのAEは構成要素である強化繊維の種類やその強化構造などの影響により複雑であり、またAEのパラメータに含まれる情報が多いため、まだ未解決な問題が多い。そこで本研究では、クラスA-SMCの組織因子がAE特性にどのように影響するか調べるために、樹脂系のみ、樹脂系と炭酸カルシウム、樹脂系とガラス繊維、クラスA-SMCの各試料について実驗する。また、モデルCFRPの一方向強化繊維に対し負荷方向が平行と垂直な試驗片、クロス強化繊維のいずれかの繊維に垂直な試驗片および母材樹脂の試驗片についても実驗する。

2.新しい知見やそれから導かれる結論(1)クラスA-SMCの組織因子を変えた試料の静的引張試驗において放出されるAE信号を周波数解析を試みた結果、樹脂割れに対応するAEの周波数は80180KHz、炭酸カルシウムの割れあるいは炭酸カルシウムと樹脂とのはく離に対応するAEの周波数は240450KHz、繊維と母材とのはく離および引脱きに対応するAEの周波数は180KHz、繊維の破断に対応するAEの周波数は250400KHzであり、(2)また、モデルCFRPの母材の微視割れ、最終破壊、母材と繊維との界面はく離、繊維の破断に対応するAEの周波数は、それぞれ約260KHz,50100KHz,150250KHz,270390KHzになった。したがって、これらのFRPの破壊機構が周波数解析によりわかった。
二酸化炭素濃度の歴史的変化に対する植物の光合成・生長反応とその制御メカニズム

大気二酸化炭素(CO2)濃度は地球誕生以来常に変化し、最終氷期に最低値をとった後、最近は主に人間活動の影響で上昇を続けている。最も楽観的なシナリオをもとにしたシミュレーション結果でさえ、来世紀中に現在の1.5倍の濃度になるとしている。こうした大気CO2濃度の変化に伴って、植物はその生理・形態的性質を変化させてきたと推測される。本年度は、前年度に構築した廉価版装置を用いて、生育型の異なる4種のブナ科木本植物に230ppm(産業革命前,LC)、360ppm(現在,PC)、450ppm(21世紀,HC)の3種類の濃度のCO2曝露実験を行い、光合成活性の解析を行った。腐葉土の分解により放出されるC02を利用し、低CO2濃度制御にはソーダ石灰を用いた。また暴露装置(Open Top Chamber)は圃場に温室資材を用いて構築した。暴露装置の性能については、前年同様、CO2濃度・温度制御ともに良好な結果が得られた。ブナ科の落葉樹(クヌギ、コナラ)では、3つの曝露CO2濃度の間で光合成活性の差がみらなかった。一方、同じ科の常緑樹(マテバシイ、シラカシ)では、特に低CO2濃度(LC)において顕著な光合成活性の低下が認められた。これらの結果は、前年度に得られた生長反応の結果と整合性がある。すなわち、LCにおいて顕著な光合成活性の低下が認められた常緑樹では、生長も抑制されたが、光合成活性の低下が認められなかった落葉樹では、生長抑制もない。またこうした生育型間の反応性の差違は、葉の内部構造の違いに起因することが示唆された。すなわち、落葉樹では、LCにおいて葉の内部の空隙率が増大することによりガス交換効率が向上し、その結果光合成活性の低下を免れたと考えられる。常緑樹では、このような形態変化が認められなかった。以上より、陸上植物はその育型によってC02反応が類型化される、という仮説の裏付け根拠がーつ追加された。大気二酸化炭素(CO_2)濃度は地球誕生以来常に変化し、最終氷期に最低値をとった後、最近は主に人間活動の影響で上昇を続けている。こうした大気CO_2濃度の変化に伴って、植物はその生理・形態的性質を変化させてきたと推測される。そこで本年度は、生育型や光合成型の異なる様々な陸上植物を230ppm(産業革命前,LC)、360ppm(現在,PC)、450ppm(21世紀,HC)の3種類の濃度で栽培するための廉価版システムを構築し、これを用いて生長解析を行った。腐葉土の分解により放出されるCO_2を利用し、低CO_2濃度制御にはソーダ石灰を用いた。また暴露装置(Open Top Chamber)は圃場に温室資材を用いて作成した。暴露装置の性能については、CO_2濃度・温度制御ともに良好な結果が得られた。シロザ(C_3)では、LC区で純同化率(NAR)の低下を葉面積比(LAR)の増加が補完し、逆にHC区ではNARが増加してLARが低下した。ハマアカザ(C_4)では、PCとHC処理の間に生長パラメータ値の差異がみられなかった。ブナ科の落葉樹(クヌギ、コナラ)では、同様にCO_2濃度増大による生長促進は顕著でなく、一方同じ科の常緑樹(シラカシ、マテバシイ)では、特にLCとPCの間で顕著な生長促進が見られた。以上より、陸上植物はその光合成型や生育型によってCO_2反応が類型化されることが示唆された。

すなわち、落葉樹では、LCにおいて葉の内部の空隙率が増大することによりガス交換効率が向上し、その結果光合成活性の低下を免れたと考えられる。常緑樹では、このような形態変化が認められなかった。以上より、陸上植物はその育型によってC02反応が類型化される、という仮説の裏付け根拠がーつ追加された。
Ｒプロセス元素の起源の超新星爆発シミュレーションに基づく解明

rプロセス元素の起源の解明は、宇宙物理学における現在の最重要課題の一つとして位置づけられている。現在、超新星爆発の際のニュートリノ加熱物質流(ニュートリノ風)がrプロセス元素の起源の最有力候補と考えられている。しかしながら、これまでのニュートリノ風の研究では、rプロセスに必要な物理条件が実現されていなかった。本研究では、超新星および中性子星合体のニュートリノ風の半解析解および数値流体シミュレーションの結果に原子核反応ネットワーク計算を適用するという数値計算を遂行し、その結果を太陽系や金属欠乏星のrプロセス組成と比較することにより、rプロセス元素の起源を解明することを目標とした。平成24年度は、太陽の9倍の質量を持つ星が電子捕獲により重力崩壊するモデルを中心的に研究した。爆発に伴う光度曲線の計算により、かに星雲を作った1054年の超新星の観測記録を再現することができた。研究協力者の協力により、2次元の超新星爆発モデルの計算を実行することにより、中性子星の表面で対流による中性子過剰度の非一様性が1次元モデルより大きいことを示すことができた。その効果によりrプロセス元素がより多く生成されることが示唆される。太陽系のrプロセス元素の組成と比較すると、まだweak rプロセス元素の生成にとどまっている。しかしながら、3次元モデルでは、対流の効果がより大きく、strong rプロセス元素の生成も可能となる示唆を得ることができた。さらには、これまで起源の明らかでなかった48Caが生成される可能性も明らかにした。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度は、太陽の8-10倍の質量を持つ星が電子捕獲により重力崩壊するモデルを中心的に研究した。研究協力者の努力もあり、2次元の超新星爆発モデルの計算を実行することができた。それにより、中性子星の表面でのニュートリノ加熱による対流が重要であり、中性子過剰度の非一様性が1次元モデルより大きいことを示すことができた。その効果によりrプロセス元素がより多く生成されることを示唆することができた。本年度は、まず1次元の超新星爆発モデルに基づいて、どのようなrプロセス元素の合成が進行するかを調べることが目標であった。実際には研究協力者の努力もあって、2次元の超新星爆発モデルの計算を実行することができた。それにより、太陽の8-10倍の質量を持つ星の爆発において、中性子過剰度の非一様性が1次元モデルより大きいことが示され、その効果によりrプロセス元素をより多く生成されることを示唆することができた。超新星爆発モデルを2次元からさらに3次元へと拡張することが重要である。これは、中性子過剰度の非一様性がより大きくなることが期待され、その結果、rプロセスがより効果的に進行することが期待できるからである。同様の効果は中性子星の合体の場合にも重要であろう。また、中性子星の合体過程において、ニュートリノの輸送を取り入れることが重要と思われる。これは、rプロセスの進行を弱める効果を持つ可能性があるからである。
身体活動量調査の標準プロトコルの作成と各手法間の比較可能性の検証

身体活動量調査は運動疫学研究の根幹を成す。その調査法には加速度計法、質問紙法等、いくつかの手法があり、それぞれの比較可能性を保つことが重要である。しかしながら、加速度計や質問紙の種類、条件設定等の違いにより、異なる結果が得られ、比較可能性を保つことは容易ではない。本研究では、加速度計法および質問紙法についての標準プロトコルを作成する。そのプロトコルに基づき、ランダムサンプリング集団を対象に調査し、手法間の比較可能性を明らかにする。これらの研究成果を公開することで、今後の身体活動量調査の標準化を目指す。平成30年度は、1)標準プロトコルの公開に向けた解説文書の作成、2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究の実施、3)研究成果を広く周知するための情報発信用のwebサイトの立ち上げの実施およびその準備に向けた協議を進めた。1)標準プロトコルの公開に向けた解説文書の作成:標準プロトコルについては、平成29年度に引き続き、研究班で協議を重ね、合意形成を図ってきた。また、プロトコルを理解する上で必要な用語の定義や調査を実施する上での注意点、データを解析する上での注意点などについての解説文書を作成した。さらに、質問紙のデータ入力やデータ解析に役立つExcelファイルなど、公開する価値のある文書・ファイルの充実に努めた。2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究の実施:調査研究については、平成30年度に実施計画書を作成し、わが国の人口構成比を勘案したサンプリング集団約2,000人を対象に、web調査を実施した。得られたデータのクリーニング等を経て、データセットを完成させた。3)研究成果を広く周知するための情報発信用のwebサイトの立ち上げ:Webサイトの立ち上げに向けて、掲載する情報の整理を進めるとともに、ページ名称、URL、トップページデザインを決定した。平成30年度に予定していた、1)標準プロトコルの公開に向けた解説文書の作成は順調に進展しているが、webサイトで公開する状態にまでは詰め切れていない。2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究の実施は完了したが、データ解析、論文作成には至っていない。3)研究成果を広く周知するための情報発信用のwebサイトの立ち上げは、トップページデザインまではできてるが、ページ構成等の詳細までは詰め切れていない。いずれも、平成31年度の前半で作業等を進め、年度内にすべて完了する予定である。本研究の実施体制は、複数の研究組織の研究者で構成されている。これまではメールベースで作業を進め、年末に1度集まって、課題を整理してきた。平成31年度は最終年度にあたるため、年度の早い段階で集まり、集中的に作業することで、本研究課題がすべて遂行されるように努める。本研究では、日本の運動疫学研究をリードする研究者らでチームを組み、加速度計法および質問紙法についての標準プロトコルを作成する。平成29年度は、1)身体活動量評価のための標準プロトコルの作成に注力するとともに、2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究に向けた実施計画書を作成するための協議を進めた。1)標準プロトコルの作成:標準プロトコルは加速度計法、質問紙法ともに必要であるが、特に加速度計を用いた身体活動量評価では、種々の設定条件に留意する必要がある。Masse et al.(Med Sci Sports Exerc2005)が指摘する設定条件は装着時間、装着時間の閾値、外れ値、代表値の算出、バウトの5条件である。これらについて研究班で協議を重ね、合意形成を図った。2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究:本調査研究の目的は、ランダムサンプリング集団を対象に、異なる質問紙間の比較可能性を検討することである。また、その一部の集団を対象に加速度計を用いた調査もおこない、加速度計の機種間差の検討、加速度計と質問紙の比較可能性の検討を進める。その実施計画書の作成に向けて、対象者、対象地域、抽出方法、評価項目等に関する協議を重ねた。平成29年度に予定していた、1)身体活動量評価のための標準プロトコルの作成と、2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究に向けた実施計画書の作成に向けた協議は、順調に進展している。いずれも完成には至っていないため、平成30年度の前半で完成させ、後半で調査研究を実施する予定である。

平成30年度は、1)標準プロトコルの公開に向けた解説文書の作成、2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究の実施、3)研究成果を広く周知するための情報発信用のwebサイトの立ち上げの実施およびその準備に向けた協議を進めた。1)標準プロトコルの公開に向けた解説文書の作成:標準プロトコルについては、平成29年度に引き続き、研究班で協議を重ね、合意形成を図ってきた。また、プロトコルを理解する上で必要な用語の定義や調査を実施する上での注意点、データを解析する上での注意点などについての解説文書を作成した。さらに、質問紙のデータ入力やデータ解析に役立つExcelファイルなど、公開する価値のある文書・ファイルの充実に努めた。2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究の実施:調査研究については、平成30年度に実施計画書を作成し、わが国の人口構成比を勘案したサンプリング集団約2,000人を対象に、web調査を実施した。得られたデータのクリーニング等を経て、データセットを完成させた。3)研究成果を広く周知するための情報発信用のwebサイトの立ち上げ:Webサイトの立ち上げに向けて、掲載する情報の整理を進めるとともに、ページ名称、URL、トップページデザインを決定した。平成30年度に予定していた、1)標準プロトコルの公開に向けた解説文書の作成は順調に進展しているが、webサイトで公開する状態にまでは詰め切れていない。2)ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究の実施は完了したが、データ解析、論文作成には至っていない。3)研究成果を広く周知するための情報発信用のwebサイトの立ち上げは、トップページデザインまではできてるが、ページ構成等の詳細までは詰め切れていない。いずれも、平成31年度の前半で作業等を進め、年度内にすべて完了する予定である。平成30年度の前半で、身体活動量評価のための標準プロトコルを完成させ、ランダムサンプリング集団を対象とした調査研究の実施計画書を作成する。その実施計画書に基づく調査研究を秋以降に実施する予定である。本研究の実施体制は、複数の研究組織の研究者で構成されている。これまではメールベースで作業を進め、年末に1度集まって、課題を整理してきた。平成31年度は最終年度にあたるため、年度の早い段階で集まり、集中的に作業することで、本研究課題がすべて遂行されるように努める。
痙直型脳性麻痺児におけるトレーニング種目別効果と下肢随意性との関係

痙直型脳性麻痺患者における下肢随意性の評価法であるSCALEの翻訳を行い、日本語版SCALEの信頼性・妥当性を検証した。次に速度の異なる負荷立ち上がり運動(STS)が歩行時エネルギー効率に及ぼす影響を検証した。脳性麻痺児16名を、ゆっくりな速度の立ち座り群(低速群)と任意の速度の立ち座り群(任意群)に分け、リュックに重りを入れての負荷STSを6週間実施した。介入前後で低速群の6分間最大歩行距離や歩行時エネルギー効率が改善した。脳性麻痺児へのゆっくりとした速度での負荷STSは、歩行時のエネルギー効率を改善させる可能性が示唆された。痙直型脳性麻痺患者における下肢随意性の評価法としてSelective Control Assessment of the Lower Extremity (SCALE)が開発され、SCALEと歩行時遊脚期の股・膝関節との動きの関係について、いくつか報告されている。しかし、日本において、脳性麻痺の下肢随意性の評価指標はない。そこで本研究では、日本の痙直型脳性麻痺患者に対する下肢随意性検査として、SCALEの信頼性と妥当性を検証することを目的とした。SCALEの翻訳は国際基準に則り行い、制作者の承諾を得てから順翻訳、逆翻訳、統合作業を行った。完成した日本語版SCALEを用いて検者内信頼性(ICC1.1)と検者間信頼性(ICC2.1)を測定した。対象は粗大運動能力分類システム(GMFCS)にてレベルIIVの痙直型脳性麻痺患者とした。検者内信頼性の測定は、痙直型脳性麻痺患者18名(平均14.7歳、635歳)を対象とした。検者間信頼性の測定は、痙直型脳性麻痺患者18名(平均12.6歳、728歳)を対象とした。収束的妥当性の検証は、痙直型脳性麻痺患者37名(平均15.1歳、635歳)を対象とした。SCALEとGMFCSとの相関関係をSpearmanの相関係数を用いて検証した。ICC1.1は、両下肢の得点を合わせたSCALE全体の値は0.93だった。ICC2.1は、両下肢の得点を合わせたSCALE全体の値は0.92だった。収束的念妥当性の検証では、対象者のGMFCSレベルはIが11名、IIが9名、IIIが9名、IVが8名だった。Spearmanの相関係数はー0.92だった。SCALEの高い信頼性と妥当性が確認された。痙直型脳性麻痺患者における下肢随意性検査が一般化されることで、縦断的な調査により下肢変形の程度とSCALEとの関係が明らかになれば、予防的な介入や整形外科的治療の一助となると考えられる。平成27年度には、痙直型脳性麻痺児における速度の異なる負荷立ち上がり運動(sit to stand:STS)が歩行時エネルギー効率に及ぼす影響を検証した。粗大運動機能分類システムIIIIの歩行可能な16名を、ゆっくりな速度の立ち座り群(低速群8名、平均年齢16.0±2.2歳)と任意の速度の立ち座り群(任意群8名、平均年齢15.0±2.2歳)に割り付けた。運動介入はリュックに重りを入れての負荷STSを行った。負荷量は立ち上がりの最大負荷量(1RM)を測定し、30%1RMとした。低速群の動作速度は5秒で立ち上がり5秒で着座し、任意群は任意の速度とした。10回×4セットの運動を34回/週、6週間実施した。介入前後で最大等尺性膝伸展筋力、SCALE、6分間歩行距離(6-minute walk distance;6MWD)、歩行時エネルギー効率(physiological cost index:PCI)を測定した。介入前後に6MWDは主効果を認め、PCIは速度の違いと介入前後との間に交互作用が確認された。今回、単関節運動である膝伸展筋力やSCALEは両群改善しなかった。一方、低速群では6分間の最大歩行距離や歩行時のエネルギー効率を表すPCIが改善した。脳性麻痺児へのゆっくりとした速度での負荷STSは、動作時筋力や下肢協調性を改善させ、歩行時のエネルギー効率を改善させる可能性が示唆された。SCALEの翻訳や信頼性の獲得における対象者の収集に時間がかかったが、信頼性と妥当性の報告として、現時点で論文投稿中である。おおむね順調に進行している。第二、第三研究として、対象者の募集と計測を順次行っている。小児リハビリテーション第二研究である最大等尺性筋力と動作時発揮筋力との比較検討は、膝進展筋力と歩行時に働く最大筋力とで行い、計画通りに計測していく。第三研究では立ち上がり運動による機能的トレーニングと負荷抵抗トレーニングによる効果の違いについて検証予定であった。

しかし、第一研究をさらに発展させるためにも、下肢随意性の向上や脳性麻痺患者特有のゆっくりとした動作の困難さの改善を目的とするため、第三研究での介入方法を立ち上がり動作の運動リズムの違いによるトレーニング効果に変更する予定である。第二研究と第三研究の開始が遅れたため、実験費として平成26年度分に予定していた被験者への謝礼の支払いがなく、実験機材の購入が遅れた。そのため、次年度使用額が生じた。平成27年度は早々に対象者を募集し、随時実験を行っていく。平成27年度の使用計画は、第二・第三研究における被験者謝礼と研究協力をして頂く学生への謝礼、実験に必要な備品の購入、実験機材の輸送費、実験報告にかかる翻訳代、論文投稿料などに使用する。
大都市を対象とする震害逐次予測情報システムに関する基本構想

現有の地域震害予測は内容が事前のそれのみに止まる.〔静的〕なものとなり,地震時に行政体が起動すべき緊急対策情報としてきわめて不十分である.本研究にあってはこの欠点を補うべく,必要な対策を即時的に選択・実施するため,地震発生に続いて起こる震害事象の時空間的変動を地域背景データおよび実時間震害データを入力情報として的確に将来予測し,視覚的に表現する〔震害逐次予測法〕開発を目標の一つにおき,これを動的情報システムとして実現すべく基本構想を展開した.すなわち,人口100万を越えるモデル都市を設定した上で,まず既往地震による震害時系列・行政対応の事例分析を行い,主要震害事象を選別し,震害逐次予測システムのプロトタイプを設計した.成果としては(i)関東地震(1923)長野県西部地震(1984)に至る主要被害地震について,人的・物的被害から社会・経済的被害について資料の再整理を進め,これを地震毎に時系列的にとらえ直し,また緊急性・後続被害への波及可能性の程度を評価し,この観点から予測対象とすべき震害事象を選別すること. (ii)既往大中地震のいくつかを選び,地域行政体がとった事後対策の事例分析を〔災害情報入手,主要震害対象,指令系列・プロセス,動員人・器材,効率,問題点〕等々に注目して行い,一般的特徴を把握するとともに,被災の時系列過程との対応関係を明らかにすべく,文献調査・アンケート・現地調査を併用して,これを進めること, (iii)以上の前段階研究にもとづき,主要震害事象のいくつかについて震害逐次予測のアルゴリズムを構築し,予測シュミレーションを実施し,時間的に変動する結果をそのままに数量化・視覚化表現すべく留意しながら,実時間に先立って震害情報を出力する逐次予測システムをプロトタイプのレベル出実現したことなどである.現有の地域震害予測は内容が事前のそれのみに止まる.〔静的〕なものとなり,地震時に行政体が起動すべき緊急対策情報としてきわめて不十分である.本研究にあってはこの欠点を補うべく,必要な対策を即時的に選択・実施するため,地震発生に続いて起こる震害事象の時空間的変動を地域背景データおよび実時間震害データを入力情報として的確に将来予測し,視覚的に表現する〔震害逐次予測法〕開発を目標の一つにおき,これを動的情報システムとして実現すべく基本構想を展開した.すなわち,人口100万を越えるモデル都市を設定した上で,まず既往地震による震害時系列・行政対応の事例分析を行い,主要震害事象を選別し,震害逐次予測システムのプロトタイプを設計した.成果としては(i)関東地震(1923)長野県西部地震(1984)に至る主要被害地震について,人的・物的被害から社会・経済的被害について資料の再整理を進め,これを地震毎に時系列的にとらえ直し,また緊急性・後続被害への波及可能性の程度を評価し,この観点から予測対象とすべき震害事象を選別すること. (ii)既往大中地震のいくつかを選び,地域行政体がとった事後対策の事例分析を〔災害情報入手,主要震害対象,指令系列・プロセス,動員人・器材,効率,問題点〕等々に注目して行い,一般的特徴を把握するとともに,被災の時系列過程との対応関係を明らかにすべく,文献調査・アンケート・現地調査を併用して,これを進めること, (iii)以上の前段階研究にもとづき,主要震害事象のいくつかについて震害逐次予測のアルゴリズムを構築し,予測シュミレーションを実施し,時間的に変動する結果をそのままに数量化・視覚化表現すべく留意しながら,実時間に先立って震害情報を出力する逐次予測システムをプロトタイプのレベル出実現したことなどである.
慢性患者の服薬アドヒアランス尺度の構築と影響因子に関する実証研究

慢性疾患患者を中心として、残薬や服薬意志(アドヒアランス)の低下が問題となっている。本研究では、海外で確立された服薬アドヒアランス尺度ではMoriskyらの尺度が有用であることが示唆された。また、服薬アドヒアランスには、医療職の関わりよりも、自己効力感を始めとした、患者の意識を変容させることが重要であることが量的研究からも示された。よって、医薬分業においても、医療者が薬物療法に強く介入するよりも、患者の意識にアプローチすることで、残薬の解消につながることが示唆された。今年度は、まず慢性疾患患者の意識を確認するために、糖尿病患者と高血圧患者を対象としたインタビュー調査を行った。興味深い点として、糖尿病患者は、高血圧の患者と比べ、医師や薬剤師などの医療者との接点や関係性により関心を持っていることが確認できた。しかし、薬物治療そのもに関しての態度が大きく異なることはなかった。次に、これらを基にインターネットによる患者調査を行った。服薬アドヒアランス尺度、総合知覚品質、更にこれらの影響要因として、自己効力感、関与水準、ソーシャル・サポート、知覚品質要素(技術品質と機能品質)、処方医師の評価などを量的スケールで測定した。分析にはパス解析を用い、総合知覚品質を媒介変数として服薬アドヒアランスへの影響度を検討するモデルを設定した。この分析モデルを疾患ごとでの多母集団同時分析で検討した。結果として、アドヒアランス尺度に影響したのは、自己効力感と処方医師の評価のみであり、この影響度および他の影響要因の有無に関しては、疾患による相違は見られなかった。総合知覚品質とアドヒアランス尺度との間のパス係数はいずれの疾患でも有意ではなかった。よって、服薬アドヒアランスを高めるためには、患者の自己効力感を高める施策と、処方医師との連携を強化し、処方医師への評価を高める必要性が示唆された。また、少なくともこの2つの疾患に関しては、疾患の違いによるアプローチの差を検討する必要性は低いと考えられた。加えて、この量的研究の結果を更にインタビュー調査で検討するという混合研究法の活用の示唆を得た。今年度は、まず、初年度の予備調査(インタビューならびにインターネット調査)データを精査し、学術発表ならびに論文化を行った。ここから、同じ慢性疾患であっても、疾患特性によるアドヒアランスへの各要因からの影響構造に違いがあることが示された。糖尿病治療薬服用患者は他者依存的で医療者との関係性がアドヒアランスに影響し、降圧薬服用患者は自己ならびに他者、その他(提供組織)などが概ね同程度のバランスで影響していた。次に、影響要因としては、2次データを用いた再分析と論文化をおこった。結果、先行研究で示された、患者にとってのリスク理解や拒否感はほとんど影響を示さず、負担感がきわめて強い影響を示すことが示された。これは過去の先行研究が、相関分析で議論したり、影響要因を限定して調査を行っていたことが根拠の一つと考えられた。更にアドヒアランスの阻害要因に関する調査も行い、患者属性および生活習慣、服薬状況等の各因子と服薬実態については、年齢、職業、食事、定期的な受診、不快な経験において服用実態の分布の割合に有意差がみられた。また、複数のアドヒアランス不良となる因子を持つ患者において、年齢と職業は大きく影響することが示された。因子分析で時間・量的因子、薬剤的因子および規則的因子の3つの服薬阻害要因が抽出され、共分散構造分析では時間・量的因子が服薬ストレスへ与える影響が最も大きく、規則的因子による影響は有意とならなかった。さらに、患者属性によってはこれらの因子の影響度に違いがみられた。以上から、実査において、患者属性について質問紙の紙幅の可能な限り確認することにした。上記の結果については、査読付論文として公表することができた。初年度の調査結果、更にはそこから浮かんだ仮説を検証するために2次データを用いた分析結果も査読付論文として公表することができた。これは当初の計画以上の成果を収めたと認識している。また、実査に関しては、上記影響要因を厳選する作業に時間を要したこと、ならびに調査協力先の都合により、調査着手が遅れ、実査自体は完了したものの、分析がやや遅れている。しかし、上述した通り複数の知見が得られて公表も進んでいることから、大きな問題とは認識していない。今年度は、まず、これまでの実証研究の成果のうち、疾患の相違によりアドヒアランスへの影響要因が異なることを示唆する成果を論文として投稿した。アドヒアランスへの影響要因では、これまでの実証結果から、自己効力感とソーシャルサポートを中心に検討した。サンプルは糖尿病患者と高血圧患者から得たが、両疾患とも自己効力感のうち、結果予期はアドヒアランスに影響せず、効力予期のみ影響した。また、ソーシャルサポートは健康行動に関する先行研究が示唆する通り、自己効力感を介しての影響が大きかった。ここから、患者の自己効力感、特に効力予期に働きかけることが、アドヒアランス向上のために重要であることが示唆された。すなわち、薬の効果などの結果予期につながる部分の説明よりも、飲み続けるための動機づけ、更には飲み続けることの意義を認識させる服薬指導・支援が重要であると考えられた。ただし、疾患によって、ソーシャルサポートの影響経路に差異が観察されたため、その要因に関する新たな研究課題も得ることができた。

次に、以上の実証研究の結果を受けて、今年度は最後の調査として、アドヒアランス尺度とこれまでに明らかにした自己効力感などの影響要因と実際の残薬(ピルカウント)との関連性を見る実証研究に着手できた。ここでも対象疾患は糖尿病と高血圧とし、北海道を中心とした東日本の各薬局の協力を得て、合計して100近いサンプル数を確保できた。これについては、現段階で長期処方等の理由で一部未着があるため、並行してデータ入力処理を進めており、入力完成を待って統計分析に着手する予定である。慢性疾患患者を中心として、残薬や服薬意志(アドヒアランス)の低下が問題となっている。本研究では、海外で確立された服薬アドヒアランス尺度ではMoriskyらの尺度が有用であることが示唆された。また、服薬アドヒアランスには、医療職の関わりよりも、自己効力感を始めとした、患者の意識を変容させることが重要であることが量的研究からも示された。よって、医薬分業においても、医療者が薬物療法に強く介入するよりも、患者の意識にアプローチすることで、残薬の解消につながることが示唆された。糖尿病患者と高血圧患者のインタビュー調査と、それを基にしたインターネット調査を実施できた。今回用いたアドヒアランス尺度への影響要因が想定以上に少ないという結果を事前に把握できたことから、次年度の調査は尺度、ピルカウント、影響要因に関して複数のプレ調査を検討する必要性も認識できた。今後は、実査データの解析を行い、学術発表、ならびに論文化を進める予定である。必要に応じ、追加調査も行う予定である。地域医療学今後は、昨年度データを入手した、既存のアドヒアランス尺度を用いた影響要因の調査について論文化を進める。アドヒアランス尺度とピルカウントについは、海外含め相当数の論文を収集したことから、インターネット調査による尺度としての内的整合性確認などで絞り込みを行い、薬局での残薬確認調査と合わせて実施する予定である。本邦では数少ない、複数の次元の影響因子を検討する多変量解析モデルで分析を進める。複数の協力薬局に打診済みであり、今後、各共同研究者協力して開拓を行い、より多くのサンプル数の確保を目指す。この成果は医療経済系と、医薬系の学術誌への掲載を目指す。調査開始の遅れにより、回収費用とデータ入力費用の発生が次年度にずれ込んだもの。時期のずれによるものであり、大きな変更はない。複数薬局で実地の予備調査を行う予定であったが、調査手順を変更し、現場に負担のかからないインターネット調査に切り替えたところ、結果として旅費やその他の事務経費が削減できた。上記のとおりであり、相当量の費用支出が今年度に必要となる。2年度は、初年度の予備調査の結果を受けて、尺度とピルカウント、影響要因に関する調査を組み合わせて実施する予定であり、その費用と協力薬局との打ち合わせに使用する計画である。
硫酸化糖鎖高分子ライブラリーに基づく病源体の防除材料の展開

高分子の側鎖に糖鎖を結合させた、糖鎖高分子を用い、新規な生体機能性材料の開発を行った。細胞表面に存在する生理活性多糖である、グリコサミノグリカンを、高分子によって再構築して利用する手法の開発を行った。N-アセチルグルコサミンの位置選択的な硫酸化、アクリルアミド誘導体の合成を経て、ラジカル重合によるグリコサミノグリカン模倣高分子の作製を行った。また、硫酸化糖鎖高分子が結合する、タンパク質について、細胞表層に存在する、酵素と細胞成長因子との結合について、検討を行った。その上で、糖鎖高分子を用いて病原体を除去する材料として、多孔材料への糖鎖高分子のグラフト化とタンパク質分離性能の評価を行った。生理活性多糖であるグリコサミノグリカンの構成糖の合成、及びそのアクリルアミド誘導体を合成した。これを重合することでグリコサミノグリカンのモデル化合物となる糖鎖高分子を得た。また、これらの生理活性をアルツハイマー病防御の観点から検討した。グリコサミノグリカンの中でも、ヘパリン、ヘパラン硫酸といった主要なグリコサミノグリカンに含まれる硫酸化グルコサミンの誘導体を位置選択的な硫酸化によって達成した。平成23年度研究ではN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)を出発原料として、3位硫酸化糖、4位硫酸化糖、6位硫酸化糖、3,4,6位硫酸化糖を合成した。またグルゴースを出発原料として、グルクロン酸を合成した。これらについて、p-アクリルアミドフェニル型の重合性糖化合物とした。また、合成した重合性糖化合物については、フリーラジヵル重合によってアクリルアミドと共重合することで、グリコサミノグリカンモデル糖鎖高分子を得た。糖の含有率はモノマー比率で10-20%程度とし、分子量は10万オーダーとした。得られた高分子については、アルツハイマー病関連酵素である、βセクレターゼに対する阻害活性を測定して評価した。βセクレターゼ活性は、糖鎖構造に依存し、6位硫酸化糖、3,4,6位硫酸化糖高分子は有意な阻害活性を示し、特に3,4,6位硫酸化糖高分子が顕著な阻害活性を示すことがわかった。また、天然のグリコサミノグリカンであるヘパリンも強い阻害活性を示すことから、硫酸化糖鎖高分子がグリコサミノグリカンモデル高分子として優れた活性を示すことがわかった。Nーアセチルグルコサミンの位置選択的な硫酸化を経て、硫酸化糖鎖高分子ライブラリー、硫酸化ナノゲル粒子のライブラリーの合成を行った。このうち、硫酸化糖鎖高分子ライブラリーを用いて、アルツハイマー病βセクレターゼの阻害効果を蛍光アッセイによって検討した。硫酸化糖鎖高分子ライブラリーについては、位置選択的な硫酸基の導入によって、酸性の度合い(pKa)自体が異なることがわかった。βセクレターゼの阻害活性は糖鎖高分子の糖鎖の構造と糖含有率によって異なり、糖含有率、硫酸密度ともに高いものが最も阻害活性が強く、既存の阻害剤と同等の機能を示すことがわかった。また、硫酸化糖鎖高分子ナノゲルを調製し、各種のタンパク質との結合についてスクリーニングした。糖鎖モノマーを用いて、多孔膜として高分子モノリスの作製を行った。この高分子モノリスはタンパク質の選択的な吸着容量が大きく、分離膜として優れた性能を示した。細胞表面には普遍的にグリコサミノグリカンと呼ばれる生理活性多糖が存在している。グリコサミノグリカンは、グルコサミンとウロン酸の共重合体とその不斉異性体からなり、多くが硫酸化している。本研究では、N-アセチルグルコサミンを基本骨格として、グリコサミノグリカンの硫酸化モノマー、及びそれをラジカル重合した糖鎖高分子を合成している。アクリルアミドフェニル型のN-アセチルグルコサミンの硫酸化糖モノマーの合成については、3位または4位または6位を位置選択的に硫酸化した化合物、3,4,6位の全てを硫酸化したモノマーの合成、及びポリマーの合成を行った。2位のアミノ基を硫酸化する化合物については、途中のステップまで完成した。これらのポリマーについてアルツハイマー病βセクレターゼの阻害活性があることを既に発見しているが、これらの酵素の阻害効果が酵素の活性サイトへの糖鎖高分子の吸着であることを明らかにした。また、糖鎖高分子を用いた、病原体の除去材料の開発を進めた。シリカモノリス多孔体に対して、表面開始リビングラジカル重合を利用することで、糖鎖高分子の固定化を行った。糖鎖高分子修飾多孔膜に対して、ターゲットタンパク質を投与すると分子認識性に従って特異的にタンパク質を吸着除去できることがわかった。細胞表面に生理活性多糖である、グリコサミノグリカンを高分子によって再構築して利用する手法の開発を行った。

N-アセチルグルコサミンの位置選択的な硫酸化を経た上で、アクリルアミド誘導体とすることで、ラジカル重合によって、グリコサミノグリカン模倣分子の作製を行った。また、界面活性剤を加えて、N-イソプロピルアクリルアミドを加えることでナノゲル粒子を合成できるようになった。また、硫酸化糖鎖高分子が結合する、タンパク質について細胞表層に存在する、酵素と細胞成長因子、またインフルエンザウイルスとの結合について検討を行った。その上で、糖鎖高分子を用いた病原体を除去する材料として、多孔材料への糖鎖高分子のグラフト化を行った。また、高分子自体が分離膜になる基材として、糖鎖高分子モノリスの創製を行った。糖鎖高分子モノリスについては、DMSO中で、各種アルコールを加えるとそれがポロゲンとなり、多孔性高分子を得ることができた。26年度が最終年度であるため、記入しない。生体関連高分子26年度が最終年度であるため、記入しない。グリコサミノグリカンの含まれる硫酸化糖としてN-アセチルグリコサミンの位置選択的な硫酸化糖の合成、重合を全て達成したことから概ね順調と判断した。研究は各種硫酸化糖の合成を行い、ポリマーライブラリーの合成、ポリマーナノゲルライブラリーの合成とアッセイ、タンパク質分離膜などをこれまでに実現している。一方で、論文の出版については、高いインパクトファクターを狙うあまり、時間がかかっているので、なるべく早急に全ての結果を出版する。これまで、予定していた硫酸化糖鎖高分子の合成は順調に進んでいる。また、本研究では糖鎖高分子を利用した病原体の除去システムの構築を行うが、シリカモノリス多孔膜に対する糖鎖高分子ブラシの調製とモデルタンパク質の除去についてまで研究が進行しているため平成24年度以降の研究では、既に合成した硫酸化糖のモノマーを利用して、糖含有率や分子量を変化させた高分子ライブラリーの作製を行い、病原体に対する結合について検討を行う。また、基材にグラフトした薄膜による病原体除去デバイスの作製、硫酸化糖鎖高分子微粒子の合成による病原体除去材料の開発を進める。先ず、成果の執筆と出版を引き続き急いで行う。また、硫酸化糖鎖高分子ライブラリーについては、タンパク質の解析を現在用いている、βセクレターゼだけでなく、アミロイドβ、細胞成長因子など加えて進める。モノマーの合成については、研究が最終年度であることから中断してポリマーとポリマーライブラリーの解析を中心に進める。先ず、硫酸化糖鎖高分子のライブラリーの拡張を行う。位置選択的な硫酸化糖のライブラリーについて、N-硫酸化糖についてモノマーの合成を行う。平成24年度までに合成したモノマーも含めて、糖モノマーの種類、分率、分子量、組み合わせなどを変えて重合を行い、ライブラリーの合成を行う。硫酸化糖鎖高分子のライブラリーについては、100種類程度の高分子ライブラリーを合成する。硫酸化糖鎖高分子ライブラリーについては、グリコサミノグリカンとの結合性のある、βセクレターゼ、アミロイドβ、ヘパリナーゼについて検討する。また、これまでに多孔膜に対してマンノース、アセチルグルコサミンを持つポリマーブラシを固定化して、特定のタンパク質の除去能を検討してきた。今後は硫酸化
オートファジーの活性化に着目したラクトフェリンの新規機能の解明

ラクトフェリンは母乳に含有される多機能性糖タンパク質である。研究代表者は、生体内におけるラクトフェリンの機能発現に関する分子機構を探索する研究において、細胞内の大規模分解機構であるオートファジーがラクトフェリンにより活性化されることを新たに発見し、報告した。本研究では、研究代表者が発見したラクトフェリンにより活性化されるオートファジーの分子機構と生体内における存在、および腸管組織の恒常性維持におけるその役割を明らかにする。
転写因子アイディ2の発現に基づく肝癌に対する新規化学療法の開発

初年度は、肝癌(HCC)細胞におけるID2の発現量と各種抗癌剤感受性との関連性を検討した。すなわち、樹立した2種類のHCC細胞株(HepG2とHLE)の各ID2過剰発現クローン・ID2ノックダウンクローン・空ベクターを移入したコントロールおよび親株を用いて、スクリーニング対象である研究用医薬品を含む薬剤30種類の感受性をMTTアッセイにてin vitroで解析した結果、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)酵素阻害剤(薬剤AとB)の感受性とリンクすることが判明した。現在、ID2とこれらの薬剤感受性機構を解明すべく研究を進めている。この間、転写因子ID2による肝癌の悪性度制御にVEGFが関与することを発見しClin Cancer Res誌(Tsunedomi、et al,2008)に論文報告するとともに、国内(第66回日本癌学会学術総会)および国際学会(15^<th> United European Gastroenterology Week)で発表した。また、肝癌の遺伝子解析を中心とした関連研究を国際論文(4報)にて発表した。今後、ID2は転写因子であるため、その下流にどのような遺伝子がリストされ、これらの遺伝子がどのように薬剤AやBとの感受性に関与するのか、確認作業を行う予定である。初年度は、肝癌(HCC)細胞におけるID2の発現量とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤(ソディウムブチレート及びトリコスタチンA)の感受性との関連性を確認した。平成20年度は、HCC細胞株(HuH-7)においてID2をノックダウンし、HDAC阻害剤による細胞増殖制御を検討した。その結果、ID2の発現抑制により容易にHDAC阻害剤による細胞死が誘導され、これがアポトーシスによるものであることを確認した。また、試験したHDAC阻害剤は、前述の2つに加えて5つを追加したが、いずれのHDAC阻害剤でも同様の結果が示され、HDAC阻害剤の分類において短鎖脂肪酸とヒドロキサム酸だけでなく、ベンズアミドや環状ペプチドによる抗腫瘍効果にもID2が関わることが示された。さらに、ID2抑制によるアポトーシスの誘導は、アポトーシス関連遺伝子の発現を調節することで行われていることを明らかとした。以上の成果を国内(第31回日本分子生物学会年会、第111回山口大学医学会学術講演会)および国際学会(The 19^<th> Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver)で発表し、現在、論文を投稿準備中である。この間、肝癌の悪性度制御にHIF1αが関与し、その下流に位置する解糖系酵素群の発現・活性が亢進した症例の予後が不良であることを確認し論文報告した(Hamaguchi et al, Int J Oncol2008)。また、本研究と連動して行ったマイクロアレイデータおよび血液中他施設で報告されているメチル化遺伝子のリスト作業から、複数のメチル化遺伝子のパターンが早期肝癌の診断マーカーとなり得る知見を得て、論文報告した(Moribe et al, Int J Cancer inpress)。