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KdV力学系の極限集合の研究

浅水波を記述するKdV方程式は,シュレディンガー作用素のスペクトル(固有値)との関連が発見されて以来,代数,解析,幾何の分野で代表的な可積分系として研究されてきた.本研究の目標は,代数的な理論である佐藤理論をシュレーディンガー作用素のスペクトルの視点から見直し,可能な限りの一般的な初期値から出発するKdV方程式の解を構成することである.このために佐藤理論で本質的なタウ関数をシュレーディンガー作用素のWeyl関数で表現することを試み成功した.これにより非常に一般的な初期値(非減衰)から出発するKdV方程式の解を構成することができる.佐藤のグラスマン多様体の方法によるKdV方程式の構成法をWeyl関数で眺めるとDarboux変換の無限回の繰り返しになることを発見した。今のところこの収束はかなり特殊な初期関数でしか示せていないが、もっと一般の初期関数に対して収束することが期待される。KdV方程式の解に対してDarboux変換を施せば新しい解が得られることはよく知られていたが、初期関数から出発して無限回のDarboux変換により解を構成する方法は新しいと思われる。これはKdV方程式の研究にWeyl関数を用いることの重要性も示唆している。このことについては12月のランダムスペクトルの研究集会で発表した。Darboux変換の特別の場合はKreinによりストリングのdualに用いられ、1次元拡散過程の時間無限大での漸近的性質の研究に非常に有効であった。Darboux変換の無限回の繰り返しの極限の存在をストリングの場合にも考察することは非常に興味深い。Remlingの定理のKdV力学系への拡張については証明に誤りがあり、スペクトルのある理領域でしか示せていない。一方、RybkinはKdV方程式の解をWeyl関数の時間発展で表現できることを指摘している。これを使うとRemlingの定理の拡張が任意のKdV方程式の解について(スペクトルのある領域で)成り立つことを示せるので、初期関数のクラスは一般化できた。このことについては8月の国際研究集会において発表した。前年度までの研究で佐藤理論を使うことによりある種の概周期的初期関数を含む関数空間上にKdV力学系が構成できていたが,2015年度にはまずこの関数空間を一般化することに努力した.KdV方程式の解は初期関数のWeyl関数の無限回の変換で構成できることが,この初期関数がこの関数空間に属することはわかっている.そこで,この無限回の変換がより一般のWeyl関数に対しても収束することが示せれば,より一般の初期関数に対してKdV方程式の解が構成できることになるので,この収束を証明しようと試みたが,今のところ成功していない.現在では佐藤の方法で基礎となるHardy空間を一般の領域のHardy空間に拡張することでKdV力学系を構成するという,いわば原点に返って考察を続けており,いくつかの重要なアイデアを得ている.証明が完成する可能性は高いと思っている.一般の概周期的な初期関数から出発するKdV方程式の解を構成することは,chaoticな解を構成するまでの一段階として重要であるが,一方,シフトに関するRemlingの定理をKdV方程式まで拡張するという問題に対しても欠くことができないステップである.この辺の事情に関しては,2015年の4,5,6月の3か月間Newton数理科学研究所のプログラム「Periodic and ergodic spectral problems」に参加し,研究発表および研究交流を行った.また国内でも複数の機会に研究発表し,徐々に研究者の関心を得てきていると感じている.KdV力学系の構成がHerglotz関数の無限回の変換で可能であると予想して,かなり努力したが,非常に困難である.その原因は,各段階ごとにより高い微分の評価が必要になり,評価が閉じないからである.現在ではこの方法にこだわるのを止め,他の方法を試みている.しかし,このHerglotz関数の方法はwhite noiseから出発する解を構成するときには唯一の可能性と思われるので,常に念頭に置くことにしている.佐藤理論の代数的構造のある種の閉包をとることにより,半無限区間で無反射的なスペクトルを持つ初期関数から出発するKdV力学系を構成することには成功していた.今年度の目標はその初期関数のクラスをできるだけ一般化することであった.まず,佐藤理論の閉包において,これまでの方法ではある種の正値性が必要であり,その正値性がどれだけ自然な条件であるか不明であったが,正値性と力学系が実軸で特異点を持たないことが同値であることを示すことができ,佐藤理論の閉包は完結した.さらに,より一般的な初期値に対する力学系の構成のためにタウ関数の表現式を基礎となるシュレーディンガー作用素のスペクトルと深く関連させて得ることに成功した.これによりKdV力学系を表象が実奇関数であるときには,タウ関数を非常に一般の初期関数にまで拡張することが可能になった.力学系構成のためにはタウ関数が非退化であること,つまり正であることを示すことが必要であるが,これについて十分一般的な十分条件が得られていない.将来の課題である.KdV力学系でこの理論が完成すれば他の類似の可積分系においても力学系を構成することが可能になると思われる.浅水波を記述するKdV方程式は,シュレディンガー作用素のスペクトル(固有値)との関連が発見されて以来,代数,解析,幾何の分野で代表的な可積分系として研究されてきた.本研究の目標は,代数的な理論である佐藤理論をシュレーディンガー作用素のスペクトルの視点から見直し,可能な限りの一般的な初期値から出発するKdV方程式の解を構成することである.

このために佐藤理論で本質的なタウ関数をシュレーディンガー作用素のWeyl関数で表現することを試み成功した.これにより非常に一般的な初期値(非減衰)から出発するKdV方程式の解を構成することができる.Remlingの定理の一般化については部分的な結果に終わっているが、初期関数のクラスについては一般化できた。またKdV方程式の解の構成法の新しい可能性を発見した。一般の複素領域でのHardy空間上で佐藤理論を展開することを試みる.現在,基礎的な考察を行っているが,対応するシュレーディンガー作用素のスペクトルが下に有界の場合には指数の方に3次の多項式が乗った関数が掛け算としてこのHardy空間に有界作用素として働くので,この方法でKdV力学系が構成できる可能性があると思っている.スペクトル理論,確率論初期値が定常確率過程であるKdV方程式の解の構成の可能性がDarboux変換を使うことにより見えてきた。現在、状態分布関数のKdV力学系の下での保存は、Darboux変換を使うことにより示せているので、これを使いKdV方程式の解を構成したい。物品費が予定より低額であったため計画ではユディツキー教授との共同研究のためにオーストリアに2週間程度出張の予定であったが、その方面の研究が進展せず中止した結果、未使用額が生じた。関係図書を購入予定平成27年4月6月の3カ月間、ケンブリッジ大学のニュートン数理科学研究所に滞在し、他の参加者と共に共同研究を行うため、その旅費に使用する。
分子リソグラフィーに向けた分子集積技術の開発

本研究における最終目標は、有機分子を基板上の大面積に無欠陥で集積化する手法を開発し、その規則的な集積化構造を用いてシングルナノスケールの分子リソグラフィー技術を創製することである。従来型のフォトリソグラフィーに代表されるトップダウン手法は、微細加工サイズの縮小化が限界に到達しつつあるため、それを凌駕する微細加工技術の開発が期待されている。本研究では、以下の3項目を達成することにより、分子リソグラフィーによる微細加工技術の創製に貢献する。(1)有機分子の規則的かつ大面積の配置とナノレベルでの解析、(2)外部刺激によって有機分子の一部を脱離・除去して、特定部位を残存させることができる有機分子の設計・合成、(3)厚さ方向に分子を積層集積して、基板の加工に適用可能な分子ナノパターン構造を創製する。以上により、分子リソグラフィーの基盤技術を確立する。平成30年度は、特に上記(1)および(2)に関する研究に注力した。具体的には、外部刺激によって脱離可能な部位、および金属錯体が形成可能な部位を有する分子を設計・合成した。合成の確認は、核磁気共鳴スペクトル(NMR)および赤外分光光度計(FTIR)によって行った。本分子を溶媒に溶かして紫外線を照射すると、狙い通り分子の一部を脱離できることをNMRで確認した。また、走査型トンネル顕微鏡(STM)を用いて、本分子が高配向グラファイト上において規則的な二次元構造を形成することを確認した。さらに、金属錯体形成前後において、二次元構造が変化することも見出した。外部刺激によって分子の一部を脱離させることができる部位、および金属錯体形成部位を分子内に有する化合物を合成することができた。また、本分子について、高配向グラファイト基板上に形成される二次元構造の解析を進めることができ、当初の計画通りに進んでいる。これまでは単分子レベルでの解析を行ってきたが、薄膜の作製法の確立とその解析を進める。それと同時に、これまでの各機能性分子部位を集積した分子リソグラフィー用分子の合成も行い、基板上への集積化と基板加工を進めていく。本研究の最終目的は、規則的、無欠陥かつ大面積で基板上に有機分子を集積化する手法を開発し、集積化構造を用いたシングルナノスケールの分子リソグラフィー技術を創製することである。近年、トップダウン手法のフォトリソグラフィーによる半導体加工技術は微細化に限界を迎えつつあり、それを凌駕する微細加工技術が今後必要とされる。本研究では、(1)大面積で分子を規則的に配置し、(2)分子の一部を外部刺激で脱離・除去して、特定部位を残存させる手法を開発する。さらに、(3)膜面と垂直方向への積層集積も組み合わせて、半導体基板の加工に適用可能な分子ナノパターン構造を創製する。以上により、分子リソグラフィーの基礎技術を確立する。平成29年度は、リソグラフィー用分子の各パーツの合成と構造評価に注力した。具体的には、(1)光照射で分子配列の制御が可能なアゾ化合物、および(2)紫外光照射で脱離・除去されるoーニトロベンジル部位を持つ化合物の合成を行った。各分子が合成できていることは、核磁気共鳴スペクトル(NMR)で確認した。そして、これらの分子が高配向グラファイト上に形成する二次元構造を走査型トンネル顕微鏡(STM)で解析した。(1)の分子では、基板への吸着部位であるアルキル鎖の結合方法によって、アルキル鎖の位置関係が全く異なる二次元構造が形成されることを見いだした。(2)の分子では、基本的には規則的な二次元構造が形成できるものの、エチレングリコールを修飾した分子では二次元構造が形成できないことがわかった。リソグラフィー用分子の各パーツについての合成方法は確立することができた。また、それぞれの分子について、高配向グラファイト基板上に形成される二次元構造の解析を進めることができており、当初の計画通りに進んでいる。

外部刺激によって分子の一部を脱離させることができる部位、および金属錯体形成部位を分子内に有する化合物を合成することができた。また、本分子について、高配向グラファイト基板上に形成される二次元構造の解析を進めることができ、当初の計画通りに進んでいる。まず、これまでに合成した(1)と(2)の分子について、外部刺激に基づく二次元構造変化を調べる。ついで、(3)の金属錯体形成部位を有する分子の合成と基板上への集積化と二次元構造解析も進める。そして、(1)と(2)のパーツとの連結を開始し、リソグラフィー用分子の獲得に向けた検討を進める。合成した分子は、順次、基板への集積化と二次元構造の解析を進めていく。これまでは単分子レベルでの解析を行ってきたが、薄膜の作製法の確立とその解析を進める。それと同時に、これまでの各機能性分子部位を集積した分子リソグラフィー用分子の合成も行い、基板上への集積化と基板加工を進めていく。消耗品および旅費について、大半を所内交付金にてまかなうことができた。また、人件費については、雇用した実験補助者のライフイベントのために次年度使用となった。物品費としては、試薬類、基板および走査型プローブ顕微鏡用探針の購入に充当し、その他費用として、機器分析費用として使用する。また、復帰した実験補助者の人件費と、成果発信と情報収集のための学会参加・発表を旅費として計画している。消耗品、人件費および旅費の大半を、所内交付金にてまかなうことができた。また、実験補助者を今年度も継続して雇用する費用、成果発信と情報収集のための学会参加・発表を旅費として計画している。
二酸化炭素中毒死の死因究明と急性期治療法の検討

CO2中毒において実際の事件および災害からその有害性は認知されているが、中毒死となるその直接死因のメカニズムはまったくの不明である。申請者らはモデル動物を用いて、段階的に分けた濃度のCO2チャンバー内での血行動態、呼吸状態、血液ガスをモニタリングすることにより、その直接死因を探るとともに、静脈血採血、摘出心、肺および脳を生化学的、分子生物学的手法で解析する。さらに培養心筋細胞を用いてCO2負荷による反応を解析し、より詳細なメカニズムの解析を試みる。その結果からモニタリングすべき項目を検討・設定し、臨床における血中CO2濃度の臨床的限度の設定を行うことを目的とする。初年度において、高CO2環境の設定、および正確なモデルの作成に従事してきた。近年の動物倫理審査の厳正さ、および実験環境管理の徹底などから、モデルの作成および環境整備に苦慮したものの予備実験段階まで達成している。30分間の高濃度CO2(80%)投与により、ラットの呼吸停止を確認している。脳血流および心臓機能の検査を追加する予定である。CO2細胞培養については、新生児ラットのプライマリーカルチャーの実験系を立ち上げており、in vivo実験と同時に、CO2負荷条件下での培養細胞細胞の観察、および細胞レベルでの心筋代謝、肥大・増殖・炎症、アポトーシスのコントロールとの比較・評価を行い、そのメカニズムの解明も進める。データが整理でき次第、学会発表と並行して、論文作成する予定である。概ねの目的は達しており、設備・環境も整い、新しい大学院生、研究補助員の増員もあり、本年度は生存曲線の作成も含めて、50100頭の動物データを集積する。細胞培養については、新生児ラットのプライマリーカルチャーの実験系を立ち上げており、in vivo実験と同時に、CO2負荷条件下での培養細胞細胞の観察、および細胞レベルでの心筋代謝、肥大・増殖・炎症、アポトーシスのコントロールとの比較・評価を行い、そのメカニズムの解明も進める。麻酔下ラットカテーテル心機能、血液ガス分析モニタリング(in vivo実験)心臓カテーテル検査および心電図・血ガス分析モニタリングの実験系を確立した。チャンバーの導入による内部のCO2濃度調整はまだ、改善の余地を残すものの、チャンバー内のO2濃度は21%固定および、CO2濃度5, 10, 20, 40%の設定は問題無いと考えられる。予備実験段階であるが、静脈血採血および摘出心、肺、脳の臓器摘出し保存を開始している。心筋培養CO2負荷実験(in vitro実験)新生児ラット心筋のプライマーカルチャーの実験系を立ち上げた。細胞レベルでのCO2負荷による心筋代謝、肥大・増殖・炎症、アポトーシスのコントロールとの比較・評価を行う。直接死因のより詳細なメカニズムの検討を行う。本年度も実験データの蓄積を続ける。特に、生存曲線を出すために、50匹以上のデータを蓄積する予定である。また、心電図テレメトリーシステムについては、手技上の困難さもあり、まずは麻酔下での心電図データの蓄積を中心に行う。今年度は、大学院生、研究補助員などの増員もあり大きな進展が期待できる。同時にCO2負荷条件下での培養細胞の観察、および細胞レベルでの心筋代謝、肥大・増殖・炎症、アポトーシスのコントロールとの比較・評価を行い、データを集める。in vitro

実験生後1日ラット(200千円)で合計200千円in vivo実験ラット・マウス購入(500千円)、測定機器消耗品(200千円)、試薬(400千円)、で合計1100千円研究費合計1300千円学会参加費(情報収集および成果発表)日本中毒学会、アメリカ中毒学会など情報収集および結果報告を目的として(300千円)本研究費は、既存の設備を使い、大きな購入は前年度に行なっているため消耗品および動物の購入が中心である。なお、昨年度からの繰越金が771千円あるが、研究推進の中心である分担者である下條の長期出張による不在のため発生しており、今年度はその予算も合わせての研究計画となっている。
競争政策と企業の特許ライセンス戦略に関する研究

特許権者にとって,その技術をライセンスするには,固定料金方式とロイヤルティ方式のどちらでするのが得であろうか.Kamien and Tauman(1986)は固定料金方式の方が大きな私的利益を特許権者にもたらすことを,線形の経済モデルを用いて示した.本研究ではこの分析をより一般的な関数を用いる経済モデルに拡張した.この結果,モデルが限界費用逓増の状況を許すという状況がロイヤルティ方式の優位性を支持することが発見された.より具体的には,ロイヤルティ方式は,市場が十分に競争的なときに,固定料金方式よりも大きな私的利益を特許権者にもたらす.特許権者にとって,その技術をライセンスするには,固定料金方式とロイヤルティ方式のどちらでするのが得であろうか.Kamien and Tauman(1986)は固定料金方式の方が大きな私的利益を特許権者にもたらすことを,線形の経済モデルを用いて示した.本研究ではこの分析をより一般的な関数を用いる経済モデルに拡張した.この結果,モデルが限界費用逓増の状況を許すという状況がロイヤルティ方式の優位性を支持することが発見された.より具体的には,ロイヤルティ方式は,市場が十分に競争的なときに,固定料金方式よりも大きな私的利益を特許権者にもたらす.本研究は,知財保護強化のもとで競争政策が技術普及に悪影響を及ぼさないかどうかを,企業のライセンス戦略の観点から明らかにすることである.具体的には,技術普及型(ロイヤルティ方式)と技術独占型(固定料金方式)のライセンス戦略を比較し,市場環境が競争的になるとき企業がどちらの戦略を採るインセンティヴが強くなるかを経済理論モデル分析によって示す.これを示すため,1年目の研究計画に沿って,特許ライセンス分析の先駆的研究であり現在広く使われているKamien & Tauman(1986)の経済モデルを拡張・一般化し,技術普及の経済性が扱える費用関数を導入しつつ,ライセンス戦略と市場競争の関係をとらえるのに適した経済モデルの構築を行った.次いで,「市場が十分に競争的ならば,(企業自身にとって)ロイヤルティ方式(技術普及型)が固定料金方式(技術独占型)より望ましくなり,知財保護政策の下でも技術が普及する」という研究計画の主要定理の証明を行った.この成果の速報的内容については,「11.研究発表」に記載の国際ワークショップにて既に発表し,国内外の専門家から多くのコメントを得た.また,研究の過程で,ライセンス方式(ロイヤルティ方式と固定料金方式)の選択において,リスク・シェアリングの問題が重要であることが判明し,この点について明らかにする研究を追加的に行った.この成果をまとめて国内紀要にて発表したものが,「11.研究発表」に記載の日本語論文である.この論文の成果は,主たる研究目的に必要なライセンス方式比較の議論を精緻化する上で重要である.これらにより,必要なモデルの構築・結果の導出・周辺議論の追加・速報の発表を行い,おおよそ1年目の研究計画通りの成果を達成した.本研究の目的は,知財保護強化のもとで競争政策が技術普及に悪影響を及ぼさないかどうかを,企業のライセンス戦略の観点から明らかにすることである.具体的には,技術普及型(ロイヤルティ方式)と技術独占型(固定料金方式)のライセンス戦略を比較し,市場環境が競争的になるとき企業がどちらの戦略を採るインセンティヴが強くなるかを経済理論モデル分析によって示す.これを示すため,1年目に構築した経済モデルと証明した主要定理を踏まえ,本年度は完成したモデル・定理を論文としてとりまとめた.この過程では,研究計画に従い,特許ライセンスの理論分野についてより詳しいサーベイをしてさらに関連文献をリストアップし,また,実際の特許ライセンスや競争政策の現状についても調査し,理論の結果が政策に与える含意を考察した.さらに,完成した論文を研究会・学会で報告しつつ専門家の意見を聞き,修正を加えていった.具体的には,研究内容をまず日本経済学会にて国内的に発表し,また大学の研究会で発表しつつ,論文を完成させていった.また,主要研究内容のシミュレーション結果や前提知識を解説した論文が法学系の英文雑誌に掲載されたことにより,国際的な速報または非経済学専門家(政策関係者や法学関係者)向けへの配信となった.最終的には全体の研究成果を専門の論文にまとめて,DPとして国際的に配信した.完成した論文は校正を経て,国際査読誌に投稿準備中である.これらにより,必要なモデルの構築・結果の導出・周辺議論の追加・内容の発表・修正,論文としての取りまとめを完了し,研究目的をおおよそ計画通り達成した.
バーチャル脳モデルを用いた脳障害および手術支援シミュレーションの開発

脳腫瘍、脳血管障害、頭部外傷により脳は変形し、歪みを生ずる。また、脳の手術において今やナビゲーションシステムは必須アイテムとなったが、開頭時における脳の落ち込みや変形に対応できるものはない。本研究は、バーチャル脳モデルを用い、脳損傷や脳手術における脳の変形をシミュレートすることを目標に進められた。昨年度は、脳損傷生成メカニズムを単純化するために頭部外傷、特に衝突時の検討を行った。頭部全体を18cmの球状にした三次元モデルを作り、骨、脳脊髄液、脳の3組織に単純化し衝突時のスピード変化における解析を行った。また、衝突実験を加えた検証に進むとともに、衝突モデルでなく開頭手術モデルを用いて、脳の落ち込みや変形計算を行えることも確信した。本年度は、我々がこれまで行ってきた二次元有限要素解析法を用いたコンピュータ温度シミュレーションの手法と同様な手順で、脳組織の生体物性値を大気圧、外力、髄液流出の状況下での変化を検討を行った。悪性脳腫瘍に対するハイパーサーミアを行う際に用いるコンピュータシミュレーションを開頭手術において応用すべく計算を繰り返したが、生体熱物性式から計算されている情報のため十分な脳の変形や歪みを計算することができず、実際の開頭手術における脳実質および腫瘍、浮腫などの環境の生体情報がやはり必要と考えられた。特に本年度は神経膠腫の開頭手術時に蛍光色素であるFluorescein Naを投与して物性値を測定する機会があり、今後シミュレーションソフトにより正確な値が用いられるものと考えられた。同時に開頭手術時の脳のシフトは5mmから最大2cmまで変化しており、大半が髄液の排出と重力による変形が加わったものと判明した。十分な結果が出せず、当初予定したシミュレーションソフトの完成こそ達成できなかったが、多くの知見が得られ、今後更にバーチャル脳を用いた脳変形のシミュレーションが発展するものと確信する。本研究は、バーチャル脳モデルを用い、脳損傷や脳手術における脳の変形をシミュレートすることを目標にすすめられた。本年度は、脳損傷生成メカニズムを単純化するために頭部外傷特に衝突時の検討を始めた。使用したものは、パーソナルコンピュータと解析ソフトウェアはLS-DYNA(日本総研社製)である。頭部全体を18cmの球状にした三次元モデルを作り、骨、脳脊髄液、脳の3組織に単純化した。解析材料特性は既存値を用いることができた。解析は衝突時速ごとに、衝突時の脳の移動と圧力の変化を観察することとした。その結果、衝突速度の増加とともに、圧力の立ち上がり時間が早くなり、しかも圧力上昇の割合が大きいことから圧力の時間に対する積分効果を考えれば、脳組織に与える直撃損傷は非線形的に大きくなるものと考えられる。また、この解析で用いた生体物性値がin vivoにおいて±10%の誤差を含んでいる場合を想定しての検討も行っているが、大きな差を認めなかった。今回の検討では、単純な三次元頭部有限要素モデルを作成して衝突時のスピード変化における解析であったが、モデルを更に実際の脳の情報すなわちMRIやCTを用いることで更に詳細な解析が行える手応えを掴んだ。一方、生体材料の物性値のin vivo計測も本研究を進めていく上での課題であることもわかってきた。また、本研究の限界としては、組織としての脳すなわち血管系や組織間腔などを踏まえたモデルにもって行かなければ脳の浮腫などに代表される変化を捉えられないことであろう。本研究の一部を日本機械学会(名古屋)で報告した。

十分な結果が出せず、当初予定したシミュレーションソフトの完成こそ達成できなかったが、多くの知見が得られ、今後更にバーチャル脳を用いた脳変形のシミュレーションが発展するものと確信する。
ベンゾジシラシクロブテンの遷移金属錯体触媒反応

高歪み含ケイ素小員環化合物である3,4-ベンゾ-1,1,2,2-テトラエチル-1,2-ジシラシクロブト-3-エン(1)を合成し、ニッケル錯体触媒存在下、オレフィン類との反応を行った。化合物1を触媒量のテトラキス(トリエチルホスフィン)ニッケル錯体存在下、1,1-ジフェニルエチレンと脱気封管中150°C、24時間反応させると次のような生成物が得られた。またオレフィンとして、スチレン、1-ヘキセン、エチレンなどを用いて反応を行い、その結果に基づいて、反応中間体としてo-キノジシラン-ニッケル錯体が重要な役割を果たしていることを明らかにした。また化合物1のパラジウム錯体触媒反応をベンゼン存在下、脱気封管中150°C、24時間で反応させると下に示す二重化生成物を収率よく与えた。この反応においても、o-キノジシラン-パラジウム錯体が反応中間体として関与しているものと考えられる。
「世代とジェンダー」から見た少子高齢化社会に関する総合的国際比較研究

本研究は、国連欧州経済委員会により組織された「世代とジェンダー・プロジェクト(GGP)」に参加し、各国共通のパネル調査(GGS)を実施し、各国共通枠組みに従って社会経済・家族政策等に関する時系列データを収集することによって、日本の少子化の背景要因を比較分析し、少子化是正のためには、仕事と子育ての両立支援、長時間労働慣行の是正、若者の非正規労働化の是正、子育ての経済支援が有効であるとの結論をえた。平成21年度の主要課題は、次年度5月に実施予定の『ジェンダーと世代パネル調査:第3回調査』にむけた準備を行うことであり、そのために以下の研究および作業を行った。(1)研究チーム内で研究会を定期的に行い、本テーマに関連した先行研究のレビューを行うとともに、第1回(2004年)、第2回(2007年)の調査の分析結果を吟味し、GGPコンソーシアムから得た第3回調査票モデュールを踏まえて、第3回調査の調査票の設計を行った。(2)出来上がった調査票案の改善のためにグループインタビューを実施し、その分析結果を踏まえて調査票案の修正を行い、調査票の確定版を固めた。(3)本調査の第1回調査のみの調査対象者(5069歳)の協力促進のためにニューズレターを作成・送付した。(4)第3回調査のための挨拶状を調査対象者の特性に合わせて作成・送付した。(5)第3回調査実施のための次年度予算が当初計画よりも削減されている状況を踏まえて、第3回調査実施直前に調査対象者に送付予定のお願い状・調査票の印刷を行った。なお日本の第1回、第2回のGGSデータならびにヨーロッパ諸国のGGSデータを用いて、離家、結婚、出産、離婚に関する分析を行い、学術論文(5本)、学会報告(5本)として発表した。その他に、GGP本部(国連ヨーロッパ経済委員会人口部)から要請されている(第1回調査に基づく)国際比較可能な基本集計の作成作業を行った。また、GGS本部から要請のある、社会経済指標・少子高齢化関連の政策変数を含むコンテキストデータの整備を行った。なお、出席を予定していたGGP国際会議については、スケジュールの変更があり、本研究チームからの出席は見合わせた。平成22年度の主要課題は、『ジェンダーと世代パネル調査(GGP):第3回調査』の実施および同第1回調査・第2回調査結果とのデータ連結によるパネル(追跡)データの作成であり、そのために以下の研究および作業を行った。(1)本研究プロジェクトにおける前年度までの準備作業にもとづき、平成22年5月に、『結婚と家族に関する国際比較調査(第3次調査)』(2004年調査開始若壮年サンプル)、『結婚と家族に関する国際比較調査(第2次調査)』(2007年調査開始若壮年補充サンプルおよび2004年調査開始高齢者サンプル)を実施した。(2)上記の調査実施後に研究チーム内で研究会を行い、本研究課題の中心をなす追跡調査対象者の捕捉状況に関する検証を行うとともに、パネルデータ作成の指針を確定した。(3)上記調査データのクリーニング作業を実施するとともに、前回調査完了時までのデータ(第1次調査および第2次調査)との連結作業によるパネルデータを完成させた。なお日本のGGP第1回・第2回の調査結果を連結させたパネルデータならびにGGPプロジェクトに参加するヨーロッパ諸国のデータを用いた離家、結婚、出産、離婚に関する研究論文8本を所収した研究書を出版するとともに、関連する学会報告として発表した。その他、GGP本部(国連ヨーロッパ経済委員会人口部)から要請されている(第1回調査に基づく)国際比較可能な基本集計の作成作業を引き続き行った。また、GGP本部から要請のある、社会経済指標・少子高齢化関連の政策変数を含むコンテキストデータの整備を引き続き行った。なお、出席を予定していたGGP本部主催の国際会議(10月、ブタペスト)については、GGP本部により中止が決定された。本研究は、国連ヨーロッパ経済委員会人口部により組織され、先進国が共同で行う国際比較研究「世代とジェンダー・プロジェクト(GGP)」に参加し、日本の少子化を世代とジェンダーの二つの視点から比較分析する。日本の未婚化.少子化の原因を国際比較の視点から分析し政策提言を導きだし、同時に日本から海外へ向けて情報発信を行うことを研究目的とする。本研究の方法は、第一に、参加国が共通の様式に基づき、経済・労働・教育・社会保障・家族政策等に関するコンテキスト・データを時系列で収集する。第二に、各国が共通の調査票を用い「世代とジェンダーに関するパネル調査(GGS)」を複数回実施しミクロ・データを収集する。このコンテキスト・データと「世代とジェンダー」パネル調査のミクロ・データを有機的、かつ多面的にリンクさせ分析を行う。平成23年度の主要課題は第1次調査から第3次調査までの連結データを用いた分析である。その成果として(1)日本とヨーロッパ諸国のGGSデータを用いた離家、結婚、出産、世代関係などに関する研究論文8本を所収した研究報告書をとりまとめた。

(2)同時に、研究成果を(1)国際人口学会(2012年5月中国復旦大学)で招待報告(1本)し、(2)日本人口学会(2012年6月東京大学)でGGSに関する企画セッション(報告5本)を行うことが確定した。(3)GGPコンソーシアムから要請されていた(第1回調査に基づく)国際比較可能な基本集計、ならびに参加国が共同利用できる第1回調査の個票データのデータセットを作成しGGS本部に提供した。(4)ニューズレターとして調査結果の要旨を調査対象者に送付した(第4号)。(5)GGP本部主催の国際会議(ブタペスト)に出席し、他国より先行している第3次調査の進捗状況、結果概要を報告するとともにGGP参加各国に対して日本の調査実施までの問題点や改善点について情報提供を行った。
環境会計情報の定量的経営分析技法に関する研究

本研究は、企業が循環型社会において社会的責任として果たさなくてはならない事項として、ステークホルダーに対するアカンタビリティとして環境に関する詳細な情報の提供が広く求められるようになってきた。そこで企業が環境庁に指針に基づく環境報告書の報告内容について企業会計情報(貨幣情報)と環境パフォーマンス(物量データ)を有価証券報告書による会計情報とを融合させるための経営分析技法・解析方法を確立することを主目的とする。現在、環境コストについてさまざまな領域(マクロ的国民経済計算からミクロ的な企業会計領域)で研究されている。しかし環境コストを分析する場合、従来の企業会計領域での伝統的な会計システムの枠組みを顧みることなく公表事実のみが重視され環境報告書として公表されている。環境コストを認識する場合、従来の会計処理方法を適用した場合どのような問題点が起こるのか、また環境コストの特異性を考慮した場合の適切な会計処理方法について考察する必要がある。国際社会に通用するグローバル・スタンダードを志向した環境コストに関する会計処理方法についてその基準となる概念的枠組みを示し具体的な企業についても環境コスト情報と財務諸表情報とを融合して経営分析を行い、環境経営の進捗状況を定量的に分析することを主目的として分析を行った。環境報告書を基礎に商法および企業会計原則にもとづき作成された財務諸表と融合して経営分析を行うには、以下の条件が前提において必要となる。(1)環境報告書が環境情報に関して真実なものかどうか。(2)環境コスト情報を明瞭に表示し、環境活動に関する判断をあやまらせてはならい。(3)環境情報の処理手続きを毎期継続し、他社および会計年度ごとの比較可能性を持たせる。(4)環境報告書を作成する場合、信頼しうる手続きによって作成し、政策目的のために真実な表示を歪めてはならない。環境コストの把握から環境報告書の作成さらに環境情報を利用した経営分析に至るまで体系的な研究がなされておらず、その概念を形成することに学術的な意義が、ここに存在した。本研究の目的は、環境活動に対して社会が循環型社会を標榜する中で、企業が社会的責任として公表しなければならない環境情報についてその情報を伝統的な会計システムとの整合性を保ち定量的に経営分析を行うことである。今まで以上に企業は、ステークホルダーに対するアカンタビリティとして環境に関する詳細な情報の提供が広く求められるようになってきた。そこで企業が公表している環境報告書の報告内容について、企業会計情報(貨幣情報)・環境パフォーマンス(物量データ)と有価証券報告書による会計情報とを融合させた経営分析技法・解析方法を確立することを目的としている。現在、環境コストについてはさまざまな領域(マクロ的国民経済計算からミクロ的な企業会計領域)で研究されている。しかし、環境コストを分析する場合、従来の企業会計領域での伝統的な会計システムの枠組みを顧みることなく公表事実のみが重視され環境報告書として公表されている。そこで、国際社会に通用するグローバル・スタンダードを志向した環境コストに関する会計処理方法についてその基準となる概念的枠組みを示し具体的な企業についても環境コスト情報と財務諸表情報とを融合して経営分析を行い、環境経営の進捗状況を定量的に分析することを主目的としている。平成14年度は、国内外の環境報告書をできるだけ多く収集し、「定量的貨幣評価情報」と「物量的非貨幣情報」を経営分析する前の基礎情報として会計的な整合性を基準に予備的なデータ加工を行った。具体的な内容を以下に示す。1.環境コストの概念形成と環境会計原則のガイドライン作成。

2環境コストに関する原価計算上も問題を解決し、環境会計システムのフレームワークの確立。3.国内外の環境報告書を収集し、環境先進国の環境報告書の分析。4.環境パフォーマンスの定量的予備評価をコンピュータにより解析。中間研究結果を再検討し、問題点を抽出した上で、コンテンツの修正を行い、デジタル・カメラによる画像の挿入など研究成果をよりビジュアル化し、学会発表を行った。本研究は、企業が循環型社会において社会的責任として果たさなくてはならない事項として、ステークホルダーに対するアカンタビリティとして環境に関する詳細な情報の提供が広く求められるようになってきた。そこで企業が環境庁に指針に基づく環境報告書の報告内容について企業会計情報(貨幣情報)と環境パフォーマンス(物量データ)を有価証券報告書による会計情報とを融合させるための経営分析技法・解析方法を確立することを主目的とする。現在、環境コストについてさまざまな領域(マクロ的国民経済計算からミクロ的な企業会計領域)で研究されている。しかし環境コストを分析する場合、従来の企業会計領域での伝統的な会計システムの枠組みを顧みることなく公表事実のみが重視され環境報告書として公表されている。環境コストを認識する場合、従来の会計処理方法を適用した場合どのような問題点が起こるのか、また環境コストの特異性を考慮した場合の適切な会計処理方法について考察する必要がある。国際社会に通用するグローバル・スタンダードを志向した環境コストに関する会計処理方法についてその基準となる概念的枠組みを示し具体的な企業についても環境コスト情報と財務諸表情報とを融合して経営分析を行い、環境経営の進捗状況を定量的に分析することを主目的として分析を行った.この環境報告書を基礎に商法および企業会計原則にもとづき作成された財務諸表と融合して経営分析を行うには、以下の条件が前提において必要となる。(1)環境報告書が環境情報に関して真実なものかどうか。(2)環境コスト情報を明瞭に表示し、環境活動に関する判断をあやまらせてはならい。(3)環境情報の処理手続きを毎期継続し、他社および会計年度ごとの比較可能性を持たせる。(4)環境報告書を作成する場合、信頼しうる手続きによって作成し、政策目的のために真実な表示を歪めてはならない。環境コストの把握から環境報告書の作成さらに環境情報を利用した経営分析に至るまで体系的な研究がなされておらず、その概念を形成することに学術的な意義が、ここに存在した。
精子細胞特異的遺伝子群の解析と男性不妊症の診断・治療法の開発

実験動物(マウス)における精子細胞特異的遺伝子の解析からヒト男性不妊症の診断・治療法の開発を進めるため、以下の二点に焦点を絞って研究を進めてきた。1.現在までに我々が単離したマウス精子細胞特異的遺伝子についての詳細な構造・コードする蛋白質の機能・特異的発現機構をさらに多くの新たな遺伝子について解析し、精子形成過程における役割を明らかにする。さらに、それらのヒト相同遺伝子をすべてクローニングし、その機能解析を進める。2.精子形成機構の分子生物学的研究を通じて、ヒト男性不妊症の原因を究明する。基礎研究の成果を応用し、遺伝子変化と男性不妊症との関係を明らかにし、最新の遺伝子解析(マイクロアレー法)、蛋白質解析技術(プロテオミクス法)を用い、その診断法及び治療法の確立に役立てる。平成19年度我々は、1.マウス遺伝子の解析結果から、男性不妊症に関係することが考えられる精子細胞特異的解糖系遺伝子のヒトオーソログをクローニングし、ORF内のポルモルフィズムの解析を進めた。ヒト精液を用い、男性不妊症で有意に変化を示す蛋白質とmRNAの解析を進めた。その結果、男性不妊症特異的に変化をする蛋白質の存在を確認した。また、ヒト精液から得られたmRNAを抽出し、ヒト精子形成関連遺伝子を乗せたマイクロアレーを用いて遺伝子発現を調べる系を確立した。確立した系を用いて個体差や生活条件に影響なく妊孕性の確認された男性に安定的に発現が確認される遺伝子群を同定した。今後これら遺伝子と遺伝子産物に注目し不妊症男性不妊症特異的マーカーを確立したい。1.現在までに我々が単離したマウス精細胞特異的遺伝子についての詳細な構造・コードする蛋白質の機能・特異的発現機構をさらに多くの新たな遺伝子について解析し、精子形成過程における役割を明らかにする。基礎研究の成果を応用し、遺伝子変化と男性不妊症との関係を明らかにし、最新の遺伝子解析(マイクロアレー法)、蛋白質解析技術(プロテオミクス法)を用い、その診断法及び治療法の確立を目標にする。平成17年度我々は、1.新規の精子細胞特異的遺伝子Spergen1とSMRP1を同定しその蛋白質解析し、さらにそのヒト遺伝子のヒトオーソローグの解析を終えた。2.これまでに我々がクローニングを行ったマウス精子形成関連遺伝子を載せたマイクロアレーを用い、雄性不妊症を示すマウスの精巣の遺伝子発現について調べた。その結果、雄性不妊症の原因によって異なった遺伝子の発現プロファイルが得られることが明らかとなった。このことは、雄性不妊症の原因をマイクロアレーで判定できる可能性を示唆している。さらにデータを集積し、雄性不妊症の確実な判定法として確立し男性不妊症の原因の診断に用いたい。これらの成果は国際雑誌にそれぞれ発表した。

基礎研究の成果を応用し、遺伝子変化と男性不妊症との関係を明らかにし、最新の遺伝子解析(マイクロアレー法)、蛋白質解析技術(プロテオミクス法)を用い、その診断法及び治療法の確立に役立てる。平成18年度我々は、1.新規の精子細胞特異的遺伝子D20を同定しその蛋白質解析し、さらにそのヒト遺伝子のヒトオルソログの解析を終えた。2.これまでに我々がクローニングを行ったマウス精子形成関連遺伝子を載せたマイクロアレーを用い、雄性不妊症を示すマウスの精巣、及び生殖毒性を示す物質をマウスに投与したマウスの精巣の遺伝子発現変化をしらべた。その結果、雄性不妊症の原因によって異なった遺伝子の発現プロファイルが得られること、また、生殖毒性を示す物質の投与により精巣の遺伝子発現が敏感に変化することが示された。来年度は、昨年度得られた結果と合わせて、遺伝子発現の変化と精子形成異常との関係について解析を進め、雄性不妊症の原因をマイクロアレーで判定する系の確立を行いたい。これらの成果は、国際専門雑誌にそれぞれ発表した。実験動物(マウス)における精子細胞特異的遺伝子の解析からヒト男性不妊症の診断・治療法の開発を進めるため、以下の二点に焦点を絞って研究を進めてきた。1.現在までに我々が単離したマウス精細胞特異的遺伝子についての詳細な構造・コードする蛋白質の機能・特異的発現機構をさらに多くの新たな遺伝子について解析し、精子形成過程における役割を明らかにする。さらに、それらのヒト相同遺伝子をすべてクローニングし、その機能解析を進める。2.精子形成機構の分子生物学的研究を通じて、ヒト男性不妊症の原因を究明する。基礎研究の成果を応用し、遺伝子変化と男性不妊症との関係を明らかにし、最新の遺伝子解析(マイクロアレー法)、蛋白質解析技術(プロテオミクス法)を用い、その診断法及び治療法の確立を目標にする。平成19年度我々は、1.マウス精子細胞特異的微発現する遺伝子群80について染色体上の遺伝子構造を同定し、そのほとんどがヒトにおいても保存されていることを明らかにした。2.ヒト精液から容易にmRNAと蛋白質を安定的に分離する系を確立し、私たちが作成した精子細胞特異的遺伝子群に特化したマイクロアレーを用い安定的に遺伝子発現をとらえることができた。また、精液から不妊症患者にのみ消失する蛋白質を同定し、抗体作成を終えた。これらの成果は国際雑誌にそれぞれ発表した。
蛋白質異常凝集を抑制するペプチドナノファイバーの脳内移行の二重経路化

昨年度の成果を受けて、本年度は卵白アルブミンが形成するナノ粒子がアルツハイマー病の病原タンパク質アミロイドβの凝集に与える影響を評価した。末端メトキシ化ポリエチレングリコール(PEG,分子量: 2000)の末端水酸基とトリクロロ-s-トリアジンとの反応によりクロロトリアジン基をもつ活性化PEGを合成した。この活性化PEGとオボアルブミン(OVA)とを0.1M酢酸緩衝液(pH 10)中で反応させることでPEG化OVAを合成した。タンパク質のPEG化はポリアクリルアミドゲル電気泳動により確認した。得られたPEG化OVAのジクロロメタン溶液とリン酸緩衝生理食塩水とを混合し超音波照射することでエマルションを作製し、その後ジクロロメタンを留去することでナノ粒子を得た。ナノ粒子の粒子径はおよそ100 nmであり、表面電位は負の値を示した。また、疎水性蛍光プローブである1,8-アニリノ-ナフタレンスルホン酸(ANS)を用いてナノ粒子表面を解析したところ、ナノ粒子存在下でのANSの蛍光シグナルの短波長シフトが認められたことより、ナノ粒子表面には疎水性ドメインが存在することが示唆された。さらに、アミロイドβの線維化挙動に与えるPEG化OVAナノ粒子の影響をチオフラビンT (ThT)を用いて評価したところ、ナノ粒子が系中に存在する場合、ThT蛍光の立ち上がりまでの誘導期が延長されたことより、ナノ粒子はアミロイドβの線維化を抑制することが示唆された。一方で、ナノ粒子化していないPEG化OVAはアミロイドβの線維化を促進した。これらのことよりナノ粒子による線維化抑制には、ナノ粒子表面とアミロイドβペプチドとの相互作用が重要であることが示唆された。本研究では、アミロイド線維化抑制能を持つナノ会合体を作製し、そこに二種類の脳内移行を促進するリガンドを導入することで、脳内移行性に優れた線維化抑制剤を開発することを狙いとしている。研究当初は、卵白アルブミンの断片ペプチドが形成するナノ会合体をベースマテリアルとして選択したが、これらはアミロイド線維の細胞毒性を抑制できないことが前年度の研究により判明した。そのためベースマテリアルを再設計する必要が生じ、本年度はそのベースマテリアルの物性評価などにとどまり、脳内移行性に関する検討を行うことができなかったことよりやや遅れていると判断した。。今後は、同様の手法により様々な卵白タンパク質のナノ粒子化を試みるとともに、それらのアミロイド線維化抑制能などについて評価する。さらに、脳内移行を促進することが知られている糖やペプチドなどを導入したナノ粒子を作製し、その脳内移行性についても評価する。アルツハイマー病はアミロイドベータやタウなどの蛋白質の脳内で凝集することで引き起こされることが知られている。これまでの研究でこの蛋白質異常凝集は熱ショック蛋白質由来のペプチドナノ集合体によって抑制できることを明らかにした。しかしペプチドナノ集合体は数百ナノメートルのサイズを有するため、血管から投与しても脳血液関門を通過せず、脳内に送達されない。そこでナノ集合体に細胞膜透過性配列であるアンテナペディアを付加することで、血管から脳内への移行させアルツハイマー病疾患モデルマウスの脳神経細胞の障害を防ぐことに成功した。しかしこれは大量のペプチドナノファイバーを投与した結果であり、治療薬としての利用には脳内送達量の向上が必要である。アンテナペディアを介した脳内移行は、細胞をトランスサイトシスで通過することが知られている。そこで本研究ではトランスサイトシスとは異なる脳血液関門透過機構を平行利用して、ナノファイバーの脳内送達量を飛躍的に向上させる。具体的は卵白アルブミンのN末端に存在する分泌シグナルの配列を有するペプチドをビルディングブロックを設計し、様々なナノ集合体を調製した。細胞膜透過性配列であるポリアルギニンと卵白アルブミンの分泌シグナルペプチドの複合体によってナノ集合体を形成させる。ポリアルギニンを介したトランスサイトシスと分泌シグナルを介した脳内透過の二重径路化により、ナノファイバーの脳内送達量を飛躍的に向上させることを目指した。卵白アルブミンは細胞内輸送を受け細胞外に放出される分泌タンパク質の一種である。分泌タンパク質は分泌シグナルペプチドを介して細胞外に移送され、卵白アルブミンの場合その分泌シグナルはN末端領域に存在する。通常分泌シグナルペプチドは分泌過程で切断されるが、卵白アルブミンの場合シグナルペプチドが切断されない。28年度はこの配列に相当する合成ペプチドacetyl-GSIGAASMEFCFDVFKELKVHH(pN1-22)の自己集合体を利用した。このペプチドと細胞透過能をもつポリアルギニン(R9)の複合体が形成するナノ集合体について検討した。pN1-22とR9は60°C、一時間の熱処理によってファイバー状のナノ集合体を形成した。この集合体は電荷がゼロに近く、疎水性表面を有しているため病原タンパク質の凝集抑制に適した性質を有している。実際にアミロイドベータの凝集を抑制したものの、神経細胞モデルであるPC12の細胞死を抑制することは出来なかった。これは細胞毒性の原因となる微小は凝集体の形成を抑制できないためと考えられる。

この活性化PEGとオボアルブミン(OVA)とを0.1M酢酸緩衝液(pH 10)中で反応させることでPEG化OVAを合成した。タンパク質のPEG化はポリアクリルアミドゲル電気泳動により確認した。得られたPEG化OVAのジクロロメタン溶液とリン酸緩衝生理食塩水とを混合し超音波照射することでエマルションを作製し、その後ジクロロメタンを留去することでナノ粒子を得た。ナノ粒子の粒子径はおよそ100 nmであり、表面電位は負の値を示した。また、疎水性蛍光プローブである1,8-アニリノ-ナフタレンスルホン酸(ANS)を用いてナノ粒子表面を解析したところ、ナノ粒子存在下でのANSの蛍光シグナルの短波長シフトが認められたことより、ナノ粒子表面には疎水性ドメインが存在することが示唆された。さらに、アミロイドβの線維化挙動に与えるPEG化OVAナノ粒子の影響をチオフラビンT (ThT)を用いて評価したところ、ナノ粒子が系中に存在する場合、ThT蛍光の立ち上がりまでの誘導期が延長されたことより、ナノ粒子はアミロイドβの線維化を抑制することが示唆された。一方で、ナノ粒子化していないPEG化OVAはアミロイドβの線維化を促進した。これらのことよりナノ粒子による線維化抑制には、ナノ粒子表面とアミロイドβペプチドとの相互作用が重要であることが示唆された。本研究では、アミロイド線維化抑制能を持つナノ会合体を作製し、そこに二種類の脳内移行を促進するリガンドを導入することで、脳内移行性に優れた線維化抑制剤を開発することを狙いとしている。研究当初は、卵白アルブミンの断片ペプチドが形成するナノ会合体をベースマテリアルとして選択したが、これらはアミロイド線維の細胞毒性を抑制できないことが前年度の研究により判明した。そのためベースマテリアルを再設計する必要が生じ、本年度はそのベースマテリアルの物性評価などにとどまり、脳内移行性に関する検討を行うことができなかったことよりやや遅れていると判断した。。28年度に実施したpN1-22をビルディングブロックとするナノ粒子は、細胞毒性の抑制については良好な結果が得られなかった。そのため本課題では研究の推進方策を転換し、卵白アルブミンの部分配列ではなく蛋白質が形成するナノ集合体を用いる研究を行う。卵白アルブミンのN292の位置が多糖で修飾されているため、全配列を利用するとこの多糖を介して脳内に移行する可能性がある。したがって卵白アルブミンのナノ集合体は、N末端のタンパク質分泌配列と蛋白質が有する糖鎖の双方を介した二重経路化によって脳内に移行できることが示唆される。これまでの研究で卵白アルブミンは単独で熱処理するとナノファイバーを形成することが知られている。しかしこのナノ集合体は脳内移行性に乏しいことも判明している。そこで本課題ではポリエチレングリコールを修飾した蛋白質が有機溶媒中で安定なナノ集合体を形成す現象を利用する。
高病原性口腔細菌による好酸球性食道炎の発症・悪化メカニズムの解明

口腔内に存在する細菌のうち、どの種類の菌が好酸球性食道炎(EoE)の発症や悪化を引き起こすのか明らかにすることを目指す。まずEoE患者で保菌率の高い口腔内細菌を調べる。次いで、その細菌を培養細胞やEoEを発症するモデル動物に投与し、菌がEoEを引き起こしたり、悪化させるのかどうかを検討する。さらに、細菌がどやってEoEを引き起こすのかについても検討する。
新たな膜輸送機構の分子基盤

本研究では、特にABC蛋白質のレギュレーター機能(SUR)と脂質膜輸送機能(ABCAサブファミリー)に焦点を絞り、構造、機能、病態における意義を解析することにより、新たな膜輸送機構の分子基盤を明らかにすることを目的とする。本研究期間において、1)ABCA3の機能・病態の解析により、ABCA3が肺サーファクタント分泌に必須であること、側鎖にパルミチン酸を有するホスファチジルコリンやボスファチジルグリセロールの膜輸送に関与している可能性を明らかにした。2)ABCA2の発現とその調節機構を明らかにし、遺伝子欠損マウスの解析により、スフィンゴミエリンやガングリオシドGM1の輸送・代謝に関与している可能性を示唆した。3)ABCA1がアポA-Iを介してボスファチジルコリンを主に輸送するのに対して、ABCG1はスフィンゴミエリンを輸送し、両者が協調してHDL形成に関わることを明らかにした。4)MDR1が小分子量化合物を認識する場合、コレステロールが輸送基質と同時に基質結合部位に結合し、余剰空間を充填することでより効率よく基質認識を可能にするという基質認識機構モデルを提唱した。5)レギュレーター型SURの機能と病態における役割を明らかにした。Kir6.2含有チャネルは低酸素により誘発される徐呼吸やあえぎ呼吸の維持に、Kir6.1含有チャネルは脳血流の調節に重要な役割を果たしていることを明らかにした。6)結晶解析に必要なヒトMDR1蛋白質を高純度に精製する系を確立した。また、未精製のABC蛋白質の結晶化能を判定する系を確立し、結晶化に適したABC蛋白質をスクリーニングし、3種類の結晶化に成功した。さらに、HATPチャネル(SUR1-Kir6.2複合体)の大量発現・精製系を確立し、得られた高純度試料を用いてネガティヴ染色による複合体像を捉えた。哺乳動物のABC蛋白質は未だに蛋白構造が不明であるだけでなく、その多くは未だに輸送する基質や機能、病態との関連が不明である。平成15年度には、1)SUR1/Kir6.2チャネルの欠損(KO)マウスを用い、低酸素条件下におけるあえぎ呼吸の形成に異常があることを明らかにした。2)SUR2B/Kir6.1チャネルのKOマウスが、ある条件下では神経刺激-脳局所血流連関に異常を来すことを明らかにした。3)ABCA3の発現調節機構を明らかにした。4)マウスABCA14を新規に単離し、ABCA14が精巣の精子あるいは精子細胞特異的に発現していることを明らかにした。5)ABCA3ならびにABCA14のターゲティングベクターを作成した。6)ABCA2 KOマウスのミエリンの形態学的解析を行った。KOマウスにおいて特にミエリン形成異常は認められなかった。7)精製ABC蛋白質を用いたATPase活性のマイクロアッセィ系を確立した。8)ABCA1とα1-syntrophinの相互作用の発見とABCA1の翻訳後活性制御への関与を明らかにした。9)バキュウロウィルス・昆虫細胞系を用いたABC蛋白質の大量発現系を確立した。最終的にABCA1を約90%の純度で精製できた。SUR1に関しては可溶化率が悪く、さらなる条件の検討が必要である。10)バキュウロウィルス・昆虫細胞系を用いて、X線結晶解析に適したヒトMDR1の調製を試みた。