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脳卒中患者における脳卒中発症時の対処行動が発症6ヶ月後の機能予後に与える影響

脳卒中患者を対象に診療録の閲覧による入退院時の機能予後の評価と発症6ヶ月後の郵送自記式調査による機能予後に関する追跡調査を実施した結果、脳梗塞患者では発症から3時間未満に来院するという対処行動は退院時の機能予後を高めることが示された。発症6ヶ月後では退院時と比較するとその影響は弱まるものの、特に中重症例においては早期来院の効果が持続されることが期待された。本研究は、脳卒中の後遺症が固定するといわれている発症6ヵ月後に着目し、脳卒中発症時の対処行動(早期受診)が発症6ヵ月後の機能予後および社会活動状況に与える影響を発症時の重症度を考慮して明らかにすることを目的としている。平成25年度は、研究協力機関に入院した患者から本研究の選択基準に該当する脳卒中患者を選定し、調査の説明および同意を得た。同意の得られた患者に対して診療録の閲覧による退院時調査を実施し、患者基本情報、発症時および入院中の情報を収集した。さらに、発症6ヵ月後に郵送にて自記式質問紙調査を実施した。滋賀県下の脳卒中診療14基幹病院のうち4施設で研究協力が得られた。研究協力の得られた4施設に入院し平成26年3月末までに退院した患者のうち、選択基準に該当した脳卒中患者は372名であった。研究説明の実施機会が得られなかった患者82名、院内死亡23名を除く267名に研究説明を実施し、225名から同意が得られた(同意取得率84.3%)。同意取得者の脳卒中病型は脳梗塞が152名(67.6%)、脳出血が53名(23.6%)、くも膜下出血が20名(8.9%)であった。脳卒中発症時の年齢(平均値±標準偏差値)は70.5±12.6歳であり、男性が121名(53.8%)を占めた。対象者のうち、平成25年度にすでに発症6ヵ月後の追跡調査まで完了した者は108名であった。次年度は研究計画の最終年度であるため、引き続き退院時調査および追跡調査を実施してデータ整理を行う。また、研究目的を達成するためのデータ解析、研究の成果発表を行う予定にしている。本研究は脳卒中患者の退院時および発症6ヵ月後の機能予後に対する脳卒中発症時の対処行動(発症-来院時間)の影響を明らかにすることを目的としている。平成26年度は平成25年度に引き続き、研究協力の得られた脳卒中診療基幹病院4施設に入院した脳卒中患者を対象とし、入退院時のmodified Rankin Scale(mRS)の評価と発症6ヶ月後の郵送自記式調査によるmRSに関する追跡調査を実施した。評価時点(退院時・発症6ヶ月後)でのmRSが01点の者もしくは発症前のmRSから低下を認めない者を「機能維持良好」と定義し、主要評価指標とした。発症-来院時間が3時間未満を「早期群」、3時間以上を「遅延群」とし、早期来院による機能維持良好オッズ比(95%信頼区間)を多変量ロジスティック回帰分析により算出した。選択基準に該当した脳卒中患者は416名であり、院内死亡含め研究説明の実施機会が得られなかった者を除く289名に研究説明を行い、239名から同意が得られた(同意取得率82.7%)。病型の内訳は、脳梗塞164名、脳出血53名、くも膜下出血22名であった。発症-来院時間が機能予後に及ぼす影響は先行研究において病型によって異なることが報告されていることから、脳梗塞患159名を解析対象として検討した。結果、退院時の機能維持良好者は全体の45%(早期群53%、遅延群40%,p=0.091)であった。入院時の重症度等を調整した早期来院による機能維持良好オッズ比(95%信頼区間)は、2.75(1.25-6.05)であった。発症6ヶ月後の追跡調査では207名から回答が得られた(追跡率87.7%)。次年度は、発症6ヵ月後における解析をすすめ、研究成果をまとめて報告書を作成し研究協力機関へ広く還元する。また論文投稿により成果公表を行う予定にしている。【目的】脳卒中患者の発症6ヶ月後の機能予後に対する発症-来院時間の影響を発症時の重症度を考慮して明らかにすることを目的とした。【方法】滋賀県下の脳卒中診療基幹病院4施設に入院した脳卒中患者を対象に、診療録の閲覧による入退院時のmodified Rankin Scale(mRS)の評価、発症6ヶ月後の郵送自記式調査によるmRSに関する追跡調査を実施した。mRSが01点の者、もしくは発症前のmRSから低下を認めない者を「機能維持良好」と定義し、主要評価指標とした。発症-来院時間が3時間未満の早期来院による機能維持良好オッズ比(95%信頼区間)を多重ロジスティック回帰分析により算出した。【結果・考察】脳梗塞患者123名における機能維持良好者は退院時では全体の46%(早期群59%、遅延群39%;p=0.034)、発症6ヶ月後では全体の54%(早期群52%、遅延群56%;p=0.692)であった。入院時の重症度等を調整した早期来院による機能維持良好オッズ比(95%信頼区間)は、退院時で6.35(2.20-18.29)、発症6ヶ月後で1.32(0.53-3.30)であった。

本研究の結果、発症6ヶ月後の機能予後に対する発症-来院時間の影響は統計学的に有意な関連は検出されなかった。しかしながら、特に中重症例群においては退院時と同様に正の関連の方向性あることが推察された。発症6ヶ月後では退院時と比して遅延群の機能維持良好割合が増加しており、リハビリテーションの継続による効果によって遅延群においても機能が改善したことが推察される。したがって、退院時と比較するとその影響は弱まるものの、早期来院の効果が持続されることが期待された。今後、高齢化に伴い脳卒中の患者数は増加の一途をたどると見込まれることから、一般市民に対して脳卒中の症状と対処に関する啓発活動を一層推進していく必要がある。さらに、脳卒中は再発率の高い疾患であることから、医療従事者による患者教育が重要であると考えられた。脳卒中患者を対象に診療録の閲覧による入退院時の機能予後の評価と発症6ヶ月後の郵送自記式調査による機能予後に関する追跡調査を実施した結果、脳梗塞患者では発症から3時間未満に来院するという対処行動は退院時の機能予後を高めることが示された。発症6ヶ月後では退院時と比較するとその影響は弱まるものの、特に中重症例においては早期来院の効果が持続されることが期待された。概ね当初の計画通りに退院時調査および発症6ヶ月後の追跡調査を完了し、データベースの構築ができたため。保健学研究協力施設に対して、研究報告書を送付するとともに要望に応じて院内報告会を行い、研究成果を還元する予定である。また、より広く成果を公表するため、論文投稿の準備をすすめる予定である。平成25年度は本研究の対象となる脳卒中患者の選定および調査への同意を取得した。当初の計画通り、同意が得られた患者について退院時調査(診療録閲覧による情報収集)と追跡調査を順次実施できているため(2)とした。当初の予定より対象者の同意取得が困難であり調査期間を延長したため、データベースの構築が予定よりも遅れた。そのため、研究協力機関に送付するための研究報告書の作成および論文投稿が今年度に実施ができなかった。退院時調査と追跡調査を継続して行い、解析用のデータベースを構築する。脳梗塞患者の機能予後に対する発症-来院時間の影響について検討し、成果公表を行う予定である。研究報告書の印刷・製本の費用、論文投稿にかかる費用に充てる予定である。
細胞融合による不稔野菜の稔性化の試み

不稔野菜の稔性化をはかるにあたり、ここでは完全不稔型野菜として知られるニンニクを中心に実験を試みた。ネギ属植物では細胞融合による雑種個体の形成に成功していない。また、プロトプラストから個体再生に成功した例もタマネギ1例のみである。従って、まずプロトプラストの最適単離条件を求めることとした。1.材料:ニンニクの不稔系統、稔性系統、近縁4倍体で種子繁殖型のリーキ、やや遠縁だが種子繁殖型で同じネギ属の中では唯一プロトプラストから個体再生した例があるタマネギを用いた。2.酵素の選択と濃度:ペクチナーゼとセルラーゼを数種用い、プロトプラスト単離のための最適組合せと濃度を求めた。その結果、不稔ニンニクも稔性ニンニクも葉身からのプロトプラスト単離には、Pectinase(Fluka)1.0%Cellulase 'Onozuka'RS0.3%の組合せが最も良かった。稔性ニンニクは系統No.130がプロトプラストを多く単離した。リーキ葉身、タマネギ葉身についても同じ組合せ、濃度が最もよい結果を生んだ。また、ニンニクのカルスにはCellulase 'Onozuka'RS5%、Pectinase(Fluka)5%が最適であった。なお、タマネギでは酵素12時間処理より4時間処理の方が良好なプロトプラストが得られた。3.プロトプラストの低温処理、洗浄:酵素処理後、45分から1時間の低温処理でより多くニンニクプロトプラストが収穫できた。洗浄には、葉身からのプロトプラストは400rpm、カルスからのプロトプラストは600rpmの遠心分離でより多く収穫できた。また蔗糖クッション法では0.5M蔗糖で最もよく洗浄できた。4.プロトプラストの融合:ニンニクのプロトプラストをポリエチレングリコール溶液で処理し、高カルシウム溶液(PH10.5)で希釈し、Lus培養液で洗い、培養を試みた。融合はみられたが、カルス形成はなかった。
生元素循環の相互作用と環境変動

研究分担者がそれぞれ昨年度の研究を断続発展させる実験を行なった。和田(秀)はまずアセチレンブロック法が湛水土壌における脱窒反応の解析に有効であることを確認し、この方法を活用して、湛水土壌中での脱窒反応が炭素源として加えられる有機化合物の種類と量によって大きく規制されていることを明らかにした。たとえば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウムなどは添加量が多くなると脱窒化成だけでなく、【CO_2】生成活性も抑制することが見出された。岩坪は高温高圧処理したし尿処理水(全Nの80%が【NH_4】-N)を森林に散布し、そのNの行方を追跡した。その結果、処理し尿水中の【NH_4】-Nのかなりの部分がアンモニア揮散で失われ、残りはマツに吸収されたり、【NO_3】に変化した後に流出水に伴って森林の外へ移動したりしていることが見出された。三田村はびわ湖北湖において、植物プランクトンの炭素と窒素の摂取速度を測定し、両者の比(C/Nass)を調べ、C/Nass比が水深とともに減少することを見出し、その原因を追究した。その結果、現場・実験室のいずれの場合も、照度が高いとC/Nass比が高くなり、照度が低いとC/Nass比が低くなることが確められた。大森は窒素固定条件下でラン藻を培養し、窒素代謝と炭素代謝の調節機構を調べた。まずこのラン藻の【NH_3】同化がグルタミン酸サイクルで行なわれていることを確かめ、【CO_2】同化>【N_2】固定条件ではグルタミン酸が集積し、【CO_2】同化<【N_2】-固定条件ではグルタミン,シトルリン,アルギニンが集積することを明かにした。さらに、グルタミンがシトルリンやアルギニンの基質になっていること、グルタミンからシトルリンが合成される際には光が必要なことなどを見出した。
テラヘルツ時間領域分光法によるイオン液体の局所構造の解明

分子間振動などの低振動数モードがテラヘルツ領域に分布しているため、テラヘルツ時間領域分光法(THz-TDS)によって分子間相互作用とそのダイナミクスを調べることができる。イミダゾリウム系イオン液体のTHz-TDS測定を行い、テラヘルツ領域の誘電率スペクトルがアニオン種に強く依存することが分かった。密度汎関数法を用いた振動計算との比較から、カチオンーアニオンの2量体のイオン間振動を考慮することによって、実測スペクトルを定性的に説明できることがわかった。このことから、テラヘルツ領域の誘電率スペクトルが、主に、イミダゾリウムカチオンとアニオンのイオン間振動に起因していることを示した。低振動型ヘリウム閉サイクル冷凍機をテラヘルツ時間領域分光装置に組み込み、5300Kのイオン液体の固体状態のテラヘルツ誘電スペクトルの温度依存性を調べた。1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムトリフルオロメタンサルフォネートは過冷却状態から固体状態に変化すると、低周波数領域で支配的であった緩和的なスペクトル成分が急激に減少した。さらに、液体状態のときと比較して、スペクトル構造が顕著になり、複数のブロードなテラヘルツバンドが現れた。また、120K以下ではテラヘルツバンドの変化が急激になり、それぞれのテラヘルツバンドが先鋭化し、さらに複数のバンドに分裂した。固体化しても120Kよりも高い温度ではテラヘルツバンドが十分に先鋭化しないことから、アルキル鎖の涙れ運動は凍結せず、比較的自由に運動しているものと考えられる。120Kよりも低温側では、アルキル鎖の自由度の凍結が、急激なスペクトルの先鋭化とバンドシフトを引き起こし、無秩序-秩序転移的な温度依存性を示したものと考えられる。本研究では、局所構造およびダイナミクスに変化を与える様々な外部パラメータを変化させて、イオン液体の局所構造とテラヘルツ誘電応答スペクトルの相関を調べる。即ち、イオン液体の希釈、温度の変化、外部磁場の印加などにより局所構造を変化させて誘電応答スペクトルを測定する。今年度は、イオン液体のテラヘルツスペクトルの温度依存性を調べた。固体状態におけるBMIm^+/TfO^-(融点286290K)の誘電率虚部スペクトルの温度依存性から、280Kにおけるスペクトルは非常にブロードであり、温度の降下とともにスペクトルが変化することがわかった。特に、120Kよりも低温でのスペクトル変化が著しく、バックグラウンドの吸収強度が減少するとともに、バンドが先鋭化する。それにあわせて、バンドがシフトして複数のバンドに分裂する。これらのテラヘルツスペクトル変化は、固体状態のイオン液体の微視的な構造が大きく変化していることを示している。つまり、イオン液体は固体状態であっても、一般的な固体よりも構造が柔らかいことが示唆される。また、固定ではイオンの並進自由度は凍結しているものと考えられるため、大きな変化を伴わない運動、すなわち、捩れなどの局所的な運動が固体状態でも凍結していないことが示唆される。120Kよりも高温であらわれる非常にブロードなスペクトルとあわせて、これらの結果は、イオン液体の無秩序性、つまり、ガラス的性質を示すものであると考えられる。一番低い振動数領域で観測されたバンドのピーク周波数を温度に対してプロットすると、60Kを中心とした転移現象的な振る舞いが観測されており、ガラスで観測される無秩序-秩序転移に近い現象であることが考えられる。
mRNA分子内構造の動的変化によるシュードノットの形成とその機能に関する研究

ColIb-P9プラスミドの複製開始蛋白質をコードするrepz遺伝子の翻訳開始はmRNA分子内で一過的なRNAシュードノットと呼ばれる構造の形成に依存している。一方、シュードノットの形成はアンチセンスRNA(IncRNA)の作用により阻害される。これら二つのRNA-RNA相互作用には特異なGGCG配列が関与しており、それ故、この配列を含むRNAの高次構造を明らかにすることはシュードノット形成を理解するために要重である。本研究ではGGCGを含む6塩基のUUGGCG配列によって構成させるRNAの二次構造を解析し、それがRNA-RNA相互作用のためのユニークな機能構造モチーフであることを見いだした。UUGGCG配列は構造-Iと名付けたステム・ループ構造内に存在するが、塩基置換によりシュードノット形成能、IncRNA活性能、あるいは両者の活性が低下した様々な突然変異を分離し、その二次構造をRNaseの切断パターンの変化を指標として解析した。その結果、6塩基のうち、UGGCの4塩基は構造-Iのループ部分に対応していることが明らかとなった。次いで、IncRNA-mRNAハイブリッドの動態から構造-Iを構成する塩基には、G:C>A:U>G:U>A:Cのルールに従って安定な複合体を形成するものと、このルールに従わないものとに区分できることを見いだし、前者にはシュードノッフ形成に関与するGGCGの各塩基が属することも明かとなった。これらの事実はシュードノットの形成とIncRNA-mRNA分子間互作用が互いに共通なRNA構造モチーフを介して行われていることを強く示唆しており、極めて興味深い。
知的財産権と憲法的価値

5年計画の4年目にあたる2018年度は、「知的財産権と憲法的価値」に関する研究の一環として、著作権の保護と表現の自由・通信の秘密等の保護の調整という観点から、3つのシンポジウムを開催した。12018年11月27日「サイトブロッキングをめぐる立法上の諸課題ーEUの動向と日本法への示唆」、22019年1月13日「平成30年著作権法改正の評価と課題」、32019年3月17日「ダウンロード違法化の対象範囲の見直し」の3つである。1は、EUにおける「善意の第三者に対する差止請求」(例えば、インターネットサービスプロバイダーに対する違法サイトブロック請求)の問題に関する第一人者であるオランダのMartin Husovec氏を招聘し、EUの現状と動向を学ぶと同時に、我が国における立法上の諸課題について検討した。2は、平成30年著作権法改正に関し、立法過程での議論を振り返りながら、柔軟な権利制限規定および教育の情報化、TPP11協定の発効に伴う著作権法改正に焦点を当て、その評価と今後の課題について検討したものである。3は、著作権法30条に関し、「ダウンロード違法化の対象範囲の見直し」を巡る立法過程における議論の経緯を検証し、条文案等についての検討を行うとともに、私的領域での情報収集と著作権制度のあり方について議論を行った。このシンポジウムは、研究代表者らによる共同声明(2019年2月19日)とその影響(特に与党における法案審議への影響)を踏まえて開催されたものであって、ネットユーザーやマスコミを含む幅広い関係者の注目を集めた。これらのシンポジウムは、本研究の分担者等を報告者又はパネリストとして開催されたものであって、本研究の遂行上、大きな意義があったと評価することができる。2018年度は、申請時の計画によれば、本年度は、1著作権に関し、平成30年著作権改正法案の内容(柔軟な権利制限規定等)を表現の自由や学校教育等の観点から検討する、2特許に関し、第4次産業革命の進化及び特許制度の法目的の高次化に対応した特許制度及び特許政策形成のあり方について検討する、3地域ブランド等に関し、農業経営研究者や外国の地域ブランド研究者等を交えた研究会を開催する、という予定であった。このうち、1については、上記の「研究実績の概要」に記載のように、ほぼ100%その目的を達成している。2については、シンポジウムやセミナーの開催は行われていないものの、日本知的財産協会との連携により、ビッグデータの活用のためのインフラ整備に関する意見交換会を重ねており、一定の成果をあげている。この意見交換会における成果物は、2020年2月に開催される知財協会セミナーにおいて発表される予定である。3については、台湾大学の研究者との会合を開催し、日・米・台湾の制度比較に関する検討を行った。また研究代表(高倉)は、農林水産省や特許庁とも協力し、地域ブランドの保護活用に関する基礎的な調査を実行した。このことにより、今後の「持続可能社会実現目標(SDGs)と食品産業」に係る知財制度の役割りに関する研究の足がかりが築かれたということができる。以上のようなことを踏まえると、現在までの進捗状況については、全体として100%達成とは言えないとしても、「おおむね順調に進展している」と評価することができると判断している。今後の研究計画としては、第1に、著作権と表現の自由等との関係については、2018年度に開催された3つのシンポジウムを踏まえて、本研究の分担者を中心に、研究成果を論文の形に整理し、一冊の書物として刊行する方向で準備を進めたい。具体的には、2018年11月のシンポジウムのゲストスピーカーであったMartin Husovec氏の著書の翻訳及び解説という形式で、「サイトブロッキング」に関する書物を刊行するのが一案である。あるいは、2019年3月の「ダウンロード違法化」に関するシンポジウムのトピックに焦点を当てた書物とすることも一案である。これらの計画については神戸大学の研究チームとも連携して進めて行く予定である。第2に、価値多元化社会における特許制度の法目的の高次化や、ビッグデータやAI等に代表される第4次産業革命社会における特許制度のあり方などについては、日本知的財産協会などの産業界団体と協力して、セミナーを開催することを予定している。そして、将来的には、特許制度の属地性(権利の取得と行使が国家の枠内にとどまっているという制約)を克服することを念頭に置きながら、「グローバルビジネスと国際知財エンフォースメント」に関する研究につなげていくことを考えている。第3に、農業・地域ブランドについては、短期的には(2019年度の計画としては)「農業と知財」研究会(仮称)を立ち上げる予定である。この研究会において、SDGsの観点から、農業に関する知財法(種苗法、農産品地理的表示法、地域団体商標制度、遺伝資源に関する国内法等)の総合的研究を進めて行く予定である。(1)平成27年4月に研究分担者等による第1回目の会合を開催し、課題設定に至った背景や出発点となる問題意識についての共有が行われた。効率的で適切な研究の推進のために全体を6つのサブテーマ(「研究の目的」欄に記載)に分けて進めることとし、各テーマについての主担当者を定めた。さらに、今後の研究の基礎となる基本的認識(例えば、国際人権システム、WTO等国際経済法、アメリカ憲法、ドイツ基本法等と知財権の関係など)を共有するとともに、今後5カ年の研究計画についての情報共有を行った。

(2)同年7月に「知的財産権と憲法的価値研究会」を立ち上げ、メーリングリストを作成し、研究拠点と連絡体制を整えた。第1回目の研究会を同年8月に開催し、宍戸常寿東大教授及び山田哲史岡山大准教授にそれぞれ「憲法適合的解釈について」及び「我が国の憲法訴訟における憲法適合的解釈の位置づけ」というテーマでの報告をいただき、知的財産権と憲法上の基本権に衝突の調整のあり方について討論を行った。また同年12月開催の第2回会合では木下昌彦神戸大准教授に実際の裁判例に基づいて「著作権に基づく出版物の事前差止と事前抑制の法理」と題するテーマでの報告をいただいた。(3)研究代表者の高倉は、平成28年3月に「農業・環境問題と知財の関係」に関する研究のため欧州を訪問し、国連食糧農業機関(FAO)及び欧州共同体植物品種庁(CPVO)の担当者との意見交換及び情報収集を行った。この出張の成果は平成28年4月に日本知財学会研究会において報告された。研究代表者によるその他の研究実績として(論文等は別掲)、1農林水産省地理的表示保護委員会委員、2経済産業省委託事業「国際知財問題研究会」委員、3日本バイオインダストリー協会「生物多様性条約タスクフォース」委員としての研究会参加などをあげることができる。(他の研究分担者等の実績は別掲)(1)研究分担者等をメンバーとする「知的財産権と憲法的価値」研究会を設置し、2回の研究会が行われた。特に今年度の主要テーマの1つであった「著作権と表現の自由」については裁判実例の分析が深く行われた。ただし、研究会の総回数は、当初の計画よりやや少なかった。この点は平成28年度においていっそうの充実を図りたいと考えている。(2)欧米の動向調査については、EUの知財政策担当者等とのインタビューを通じて、農業等の公共政策上の目的の遂行のために知的財産権を制限する場合の考え方についての情報が得られ、また米国の裁判例についてはワシントン大学の竹中俊子教授から多くの示唆を得ることができた。以上の点に加えて、研究代表者及び研究分担者等による研究も進捗しており(別掲)、本研究はおおむね順調に進展していると評価してよいと思われる。2015年度に続き各人がテーマについて研究を進めるとともに、知的財産権と憲法的価値や、知的財産権と公共政策に関する問題について下記の研究会を開催し、プロジェクトのメンバーや科研費の共同研究者の間での議論を通じて共通の認識を構築した。研究分担者の中でも特に夏井高人は、欧州における個人データ保護等に関する法令、裁判例の翻訳、またこれら基礎資料の分析を踏まえた論文(「EUの行政機関に適用される個人データ保護規則における基本概念ー個人データ保護条約及びEU一般個人データ保護規則との関係を含めてー」)の執筆等、極めて精力的に研究成果を発表している。また特に特許権と医療(人間の生命・身体の安全)に関する問題について、高倉・熊谷が一般財団法人知的財産研究教育財団知的財産研究所における「医薬発明の保護と国民の生命・健康の維持に関する国内法及び国際法的諸問題」に関する調査研究に主導的に参画し、その検討成果をまとめた論文を執筆するとともに、明治大学と該知的財産研究所の共催による公開シンポジウムを2017年3月に開催した。
列挙的なアプローチによる計算限界解明

本研究では,主に2つの課題に取り組んだ.1つは,高速な列挙アルゴリズムを構築することであり,もう1つは,列挙問題の困難性に対する知見を得ることを目的として遷移問題に取り組むことである.本年度は,置換分解に対して高速な列挙アルゴリズムを設計することに成功した.置換分解は,代数学分野で重要な研究対象であり,計算幾何学分野,理論計算機科学分野などにも出現する.置換分解の置換の個数をkを指定したときに,(1) k個の隣接互換からなる置換分解を列挙するアルゴリズム(同一の置換に対する置換分解になっているとは限らない)と(2)同一の置換に対応する置換分解のうち,k個の隣接互換からなるものを列挙するアルゴリズムをそれぞれ設計した.とくに,(2)のアルゴリズムは,置換分解を1つあたり定数時間で列挙を行うことができる.理論的にはこれ以上改善できないほど高速なアルゴリズムになっている.遷移問題に関しては,(1)独立点集合の遷移問題と,(2)グラフ上のソーティング問題に取り組んだ.(1)については,計算複雑度を示すとともに,ある種の制限を加えれば問題を効率的に解けること(FPTアルゴリズムの設計)を示した.(2)については,多項式時間近似アルゴリズムや多項式時間厳密アルゴリズムをいくつかのグラフクラスに対して提案した.既存結果はごく限られたクラスに対してのみの結果しか知られていなかったが,それを大幅に広げる結果を得ることができた.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。列挙の技術を用いることで計算限界解明に貢献することを目的としている.また,列挙アルゴリズムに対する計算限界を解明することも研究の目的としている.平成25年度の大きな研究成果は,極大平面グラフに対して,高速な列挙アルゴリズムを設計したことである.面の数mを入力とし,m面からなる全ての極大平面グラフを定数時間遅延で出力するアルゴリズムを設計した.列挙アルゴリズムの計算量として,定数時間遅延は最速なアルゴリズムである.すなわち,理論的にはこれ以上改善できないほど高速なアルゴリズムとなっており,ある意味での限界を達成している.さらに,計算機実験により,既存の列挙アルゴリズムよりも非常に高速であることを確認できた.その他にも,グラフの独立点集合に対する再構成問題についての結果を得ることができた.これは,2つの独立点集合が与えられたとき,ある決められた命令のみを用いて,一方の独立点集合からもう一方の独立点集合を構成できるか否かを問う問題である.ただし,途中に出現する頂点集合も全てグラフの独立点集合になっていなければならない.この問題に対して計算複雑度を明らかにするとともに,FPTアルゴリズムを与えることに成功した.再構成問題は,列挙問題の複雑さを論じるために大きなヒントになり得ると期待されており,列挙問題の複雑さを解明するための足がかりとなり得る研究成果である.その他にも,列挙アルゴリズムを構築する際のフレームワークである逆探索法のアイデアをランダム生成へ適用する手法を考案し,フロアプランをランダム生成するアルゴリズムを設計した.フロアプラン以外の離散構造に対して同様のランダム生成アルゴリズムが設計できるかどうかを検討中である.本研究では,主に2つの課題に取り組んだ.1つは,高速な列挙アルゴリズムを構築することであり,もう1つは,列挙問題の困難性に対する知見を得ることを目的として遷移問題に取り組むことである.本年度は,置換分解に対して高速な列挙アルゴリズムを設計することに成功した.置換分解は,代数学分野で重要な研究対象であり,計算幾何学分野,理論計算機科学分野などにも出現する.置換分解の置換の個数をkを指定したときに,(1) k個の隣接互換からなる置換分解を列挙するアルゴリズム(同一の置換に対する置換分解になっているとは限らない)と(2)同一の置換に対応する置換分解のうち,k個の隣接互換からなるものを列挙するアルゴリズムをそれぞれ設計した.とくに,(2)のアルゴリズムは,置換分解を1つあたり定数時間で列挙を行うことができる.理論的にはこれ以上改善できないほど高速なアルゴリズムになっている.遷移問題に関しては,(1)独立点集合の遷移問題と,(2)グラフ上のソーティング問題に取り組んだ.(1)については,計算複雑度を示すとともに,ある種の制限を加えれば問題を効率的に解けること(FPTアルゴリズムの設計)を示した.(2)については,多項式時間近似アルゴリズムや多項式時間厳密アルゴリズムをいくつかのグラフクラスに対して提案した.既存結果はごく限られたクラスに対してのみの結果しか知られていなかったが,それを大幅に広げる結果を得ることができた.26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の研究目標であった,列挙の技術を用いることで計算限界解明に貢献することに関して研究の遅れが生じている.具体的には,論理式を列挙することで,主に合成関数に対する論理式の最小サイズ(葉の数)を求めることを目標にしている研究課題に関してである.当初に想定していたよりも膨大な組合せ空間の探索が必要となることが明らかになったため,単純なアルゴリズムをベースとしてしまうと高速なプログラムを記述するのが困難であることが分かった.今後は,アルゴリズムに高速化のアイデアを盛り込むことにより,高速なプログラムの実装を行う.探索空間の枝狩りを行うアイデアは既にいくつか考えている.これをアルゴリズムに盛り込むことで高速なプログラムの開発を行う.列挙の技術を用いることで計算限界解明に貢献することに関しては,論理式の列挙の研究を継続し,高速な列挙アルゴリズムの開発とプログラムの実装を行う.また,論理式以外の離散構造に対しても列挙アルゴリズムを設計し,得られた列挙データをカタログとして広く使用してもらえるようにホームページで公開する.

列挙問題の複雑さについては,再構成問題との関連を引き続き調査・研究する.本年度に得られた成果(独立点集合に関する成果)をもとに研究を推進する.再構成問題の一種であるトークン交換問題に関しても調査・研究を行う.その他にも,列挙アルゴリズムの技術をランダム生成のために利用することを研究する.本年度の研究で,列挙アルゴリズムを構築する際のフレームワークである逆探索法のアイデアをランダム生成へ適用することに成功している.これは今後の進展が期待できる研究テーマである.様々な離散構造のランダム生成に関して同様のアプローチを検討する.
先天性赤芽球癆の診断及び重症度判定のためのバイオマーカーの確立

先天性赤芽球癆(Diamond blackfan anemia(DBA))の原因遺伝子としてRPS19などのリボソームタンパク質が知られる。本研究課題では、リボゾームタンパク遺伝子の変異の種類とDBA患者の身体への影響を解析するために、これまで希少報告であったDBA遺伝子の片アレル欠失を迅速・簡便に検出することができる検出法を新規に開発し、DBAゲノムバンクからの患者サンプルについて変異同定を試みた。その結果、遺伝子変異未知のDBA様の症状を示す患者31例のうち7例でDBAの原因遺伝子の片アレル欠失を検出した。片アレル欠失6検体の遺伝的素因を同様の方法で調べたところ、DBA患者両親には原因遺伝子の欠失は認められなかった。さらに、7例全例において、成長発育不全等の身体異常が高率に発生していることを見いだし、本試験法がDBA患者の原因遺伝子のゲノムコピー数の解析(片アレル欠失の検出)に有用であるとともに、発育異常をきたすマーカーとなることを示した。近年、DBAの原因遺伝子としてRPL5, L11, L35A, S7, S10, S17, S19, S24, S26などリボソーム遺伝子にヘテロ変異が明らかにされ、確定診断に遺伝子変異解析は非常に有用な要素になって来た。しかしながら、これまでDBA患者の片アリルの欠失はこれまで詳しく解析されて来なかった。そこでDBAの遺伝子変異の検出率のさらなる向上のために定量genomic PCR法を用いてDBAの原因遺伝子のコピー数解析系(DBA genomic copy number assay)を構築し、片アレル欠失変異の検出を試みた。DBAで変異報告のある11遺伝子(RPL5, L11, L19, L26, L35A, S7, S10, S17, S19, S24, S26)のゲノム領域上にそれぞれ2セットの定量PCRプライマーを設定した。それぞれのプライマー対による定量PCRのすべての増幅曲線がCt(threshold cycle)値で0.5サイクル以内に含まれるように各遺伝子特異的プライマーを選定した。このことにより遺伝子数2N(正常コピー数)とN(片アレル欠失)を定量PCRにおける約1サイクルの差として検出することが可能になった。臨床症状からDBAと診断された小児の末梢血からゲノムDNAを抽出し、上記11遺伝子についてDBA genomic copy number assayを行った。その結果、RPL11に対する2セットのプライマーでの定量PCRの増幅曲線だけが他の遺伝子の増幅曲線に比べCt値で約1サイクル増加したことから、この患者ではRPL11の遺伝子数が健常人の半分のNであることが予想できた。この結果から、本研究で構築したDBAの遺伝子コピー数解析系は鋭敏に片アレル欠失を検出できることが明らかになった。先天性赤芽球癆(Diamond blackfan anemia (DBA))の原因遺伝子としてRPS19などのリボソームタンパク質が知られる。近年DBAでリボソームタンパク質遺伝子に変異が多数同定され、欧米では約半数で遺伝子変異が明らかにされるようになった。このことから、DBAの診断が、遺伝子変異解析によって原因遺伝子を同定することが確定診断の1つとなりつつある。しかしながら日本では既知遺伝子変異の同定率は約30%である。一つに、DBA遺伝子の片アレル欠失の患者が存在することが示唆された。片アレル欠失は遺伝子転座の解析やCGHアレイ解析などの解析方法による必要があり、操作性やコスト面において多検体を処理するには不向きであった。このためこれまでDBAで片アレル欠失のまとまった解析はされて来なかった。我々は、これまで解析方法が限られたため希少報告であったDBA遺伝子の片アレル欠失を迅速・簡便に検出する系を開発し、検出を試みた。その結果、遺伝子変異未知の31例中7例でDBAの原因遺伝子の片アレル欠失を検出した。このことから、DBA患者の確定診断のためにDBA原因遺伝子のゲノムコピー数の解析(片アレル欠失の検出)は有用な診断マーカーとなることが示された。(論文投稿準備中)我々が開発した片アレル欠失検出方法は、1回の定量PCRで多数の遺伝子についてのコピー数解析が出来る方法であることから、操作面の簡便・迅速性を達成しただけでなく、解析面においてもQ-PCRの結果を目視するだけで遺伝子欠失を検出できるため、解析のステップが非常に簡便となっている利点がある。

先天性赤芽球癆(Diamond blackfan anemia(DBA))は重症の先天性貧血の一つで、メカニズムが明らかでないために、ステロイド以外に有効な治療薬が見つかっていない。DBAの原因遺伝子としてRPSI9などのリボソームタンパク質が知られる。近年DBAの50%の患者でこれらの遺伝子変異が明らかになってきたことから、DBAの遺伝子変異の同定をDBAの診断のマーカーの1つとして利用することが可能になった。これまで希少報告であったDBA遺伝子の片アレル欠失を迅速・簡便に検出することができる検出法を新規に開発し、弘前大学DBAゲノムバンクを用い変異同定を試みた。その結果、遺伝子変異未知の31例中7例でDBAの原因遺伝子の片アレル欠失を検出した。片アレル欠失6検体の遺伝的素因を同様の方法で調べたところ、DBA患者両親には原因遺伝子の欠失は認められなかった。これらのことから、DBA患者の確定診断のためにDBA原因遺伝子のゲノムコピー数の解析(片アレル欠失の検出)は有用な診断マーカーとなることを明らかにし、平成24年3月にBlood誌に報告した。本検出方法は、1回の定量PCRで多数の遺伝子についてのコピー数解析が出来る方法であることから、操作面の簡便・迅速性を達成しただけでなく、解析面においてもQ-PCRの結果を目視するだけで遺伝子欠失を検出できるため、解析のステップが非常に簡便となっている利点がある。
個人の特性に応じたロボット支援手術トレーニング法の開発

近年ロボット支援手術が近年急速に普及している。da Vinci Surgical Systemでは2台のカメラにより体内の解剖学的な構造を3次元立体映像として得ることができる。このことから従来の内視鏡外科手術に比べ,より安全な手術が可能となることが期待される。近年,トレーニングと多くの心理学的要因が明らかになっている。本研究では,術者の空間認知能力とメタ認知能力に着目し検討を行った。その結果,メタ認知能力とロボット支援手術技術に有意な関連が認められたが,空間認知能力とは有意な関連は認められなかった。このことから,メタ認知能力がロボット支援手術トレーニングに有用であることが示唆される。本年度は,da Vinci surgical systemのVRシミュレータであるdV-trainerの構成概念妥当性および併存的妥当性の検討をおこなった。ロボット支援手術経験医師5名と学生ボランティア10名を対象として構成概念妥当性の検討を行った。学生ボランティアと比較してロボット支援手術の経験医師の方が有意にdV-trainerスコアが高い場合,構成概念妥当性を満たしているとみなした。本研究では我々の先行研究を参考にPick& Place,Peg Board,Thread the Rings,Suture Spongeの4つの課題を選択した。Pick& PlaceとPeg Boardは多自由度鉗子の基本的な操作,Thread the RingsとSutureSpongeは運針・縫合とより臨床に即した課題となっており,多角的な検討をおこなった。評価の指標として、課題遂行時間などを含めて総合的に算出されるOverall Scoreを用いた。本実験の結果,すべての課題のOverall Scoreにおいて,学生ボランティアと比較してロボット支援手術の経験医師の方が有意にdV-trainerスコアが高かった。従ってdV-trainerは構成概念妥当性を有していると考えられる。次に併存的妥当性の検討を行った。医師10名を対象とし,上記のdV-trainerのタスクと同一のタスクを実際のda Vinci Surgical Systemでも実施し,両者の課題遂行時間に相関が認められるか検討を行った。両者に有意な正の相関が認められた場合併存的妥当性を満たしているとみなした。本研究の結果,すべての課題においてdV-trainerとda Vinci Surgical System遂行時間に有意な正の相関が認められた。このことからdV-trainerの併存的妥当性を明らかにした。我々は独自に開発した内視鏡外科手術技術評価システムHUESAD(Hiroshima University Endoscopic Surgical Assessment Device)を用いて,空間認知能力,手先の器用さ,性格特性が内視鏡外科手術に必要なことを明らかにしてきた。平成26年度はロボット支援手術に必要な認知心理学的能力を検討した。ロボット支援手術技術評価には,平成25年度の研究で妥当性が確認されたdV-trainerを用いた。まず,術者の空間認知能力によってロボット支援手術操作技術にどのような影響があるか検討した。学生20名を対象とし,空間認知能力試験で最も標準的な課題であるMental rotation testを実施した。その後, HUESADとロボット支援手術シミュレータであるdV-trainerの4課題を実施した。その結果,空間認知能力の高い者は低い者と比較してHUESADのVisual spatial abilityの成績が有意に良好であった。これは我々の先行研究とも同様の結果であった。またdV-trainerではすべての課題の成績に空間認知能力の影響は認められなかった。従って,ロボット支援手術操作能力は,通常の内視鏡科手術と異なり,空間認知能力の違いによる影響は少ないことを明らかにした。次に,術者のメタ認知能力,Big five性格特性,手先の器用さによってロボット支援手術にどのような影響があるか検討した。外科医19名を対象とし,dV-tainerと認知心理学的能力との関連を検討した。本研究の結果,術者のメタ認知能力はdV-trainerの成績と強い正の相関があることが認められた。Big five性格特性との間に有意な関連は認められなかった。また手先の器用さと正の相関がみとめられた。今後は平成26年度に得られた結果をもとに,ロボット支援手術に必要な認知心理学的スキルを評価し,個人の適正を評価する。不得手と判断された者に対して認知心理学的スキルを向上させるトレーニングを実施する予定である。内視鏡外科手術では空間認知能力の必要性が明らかになっている。しかしロボット支援手術技術と空間認知能力のとの関係は未だ明らかではない。そこで本研究では泌尿器科医のロボット支援手術技術と空間認知能力の関連を明らかにした。ロボット支援手術シミュレータのdV-トレーナー(MDVT)の経験がある泌尿器科医20名と、ボランティア医学生24名を対象に実験を行った。dV-trainerに内蔵されたスコアリングアルゴリズムによってロボット支援手術技術を評価した。空間認知能力の評価にはmental rotation testを用いた。mental rotation testは空間認知能力を評価する最も妥当性の高い試験である。医学部生ボランティアは比較的難易度が高いタスクにおいて,空間認知能力とロボット支援手術技術に有意な関連が認められた。その一方で,泌尿器科医のグループのすべてのタスクのためにそれらの間に有意な相関は認められなかった。本研究の結果は、医学部生ボランティアの空間認知能力と基本的なロボット支援手術用のスキルとの間に有意な相関があったのに対し、泌尿器科医の空間認知能力の違いは基本的なロボット支援手術のスキルの利得に影響を及ぼさないことを明らかにしている。

これはロボット支援手術の特徴である,2台のカメラにより体内の解剖学的な構造を3次元立体映像として得ることができ、多自由度鉗子により人間の手のような複雑な動きも可能となっていることに由来しているものと考えられる。近年ロボット支援手術が近年急速に普及している。da Vinci Surgical Systemでは2台のカメラにより体内の解剖学的な構造を3次元立体映像として得ることができる。このことから従来の内視鏡外科手術に比べ,より安全な手術が可能となることが期待される。近年,トレーニングと多くの心理学的要因が明らかになっている。本研究では,術者の空間認知能力とメタ認知能力に着目し検討を行った。その結果,メタ認知能力とロボット支援手術技術に有意な関連が認められたが,空間認知能力とは有意な関連は認められなかった。このことから,メタ認知能力がロボット支援手術トレーニングに有用であることが示唆される。平成26年度では妥当性を証明したdV-trainerを用いてロボット支援手術に必要な認知心理学的スキルを検討することが目的であった。そこで我々は術者の空間認知能力・メタ認知能力・手先の器用さ・Big five性格特性など多岐にわたる項目とロボット支援手術シミュレータの成績を検討した。また医学部学生だけでなく外科医を対象とし,外的妥当性の高い実験を実施することができたと考えられる。また得られた結果を国際・国内論文に投稿した。したがって,おおむね順調に進展していると考えられる。医学教育平成27年度ではロボット支援手術に必要な認知心理学的スキルを評価し,個人の適正を評価する。また不得手と判断された者に対して認知心理学的スキルを向上させるトレーニングを実施することを目的とする。まず,前年度で明らかになったロボット支援手術技術に関する認知心理学的スキルをまとめ,認知心理学トレーニング法を開発する予定である。次に認知心理学的スキルの得点を用いてロボット支援手術技術の成績を統計学的に予測する。そこで不得手と判断された者を2群にランダマイズし,ランダム化比較試験(RCT)を実施する。認知心理学的トレーニングを行った群が有意にdV-trainerの成績が向上している時,トレーニングの効果ありとみなす予定である。初年度に予定していたdV-trainerの妥当性を明らかにした。このことからおおむね順調に進展していると考えられる。しかし初年度は予定した学会発表・論文投稿ができなかった。このことからやや遅れている判断した。
液晶ナノ薄膜によるグラファイト・金属表面の潤滑に関する研究

固体表面間の摩擦・摩耗の理解および制御は、効率的な動力伝達による省エネルギー化や部品の耐久性向上など工学をはじめとする幅広い分野において重要な課題である。本研究課題はナノ共振ずり測定を用い、グラファイト表面や金属表面間に潤滑剤(液晶)を挟み,ナノトライボロジーを直接評価し、低摩擦・低摩耗を実現する潤滑のメカニズムの解明を試みることを目的とする。昨年度のナノ共振ずり測定の結果から、高配向性熱分解グラファイト(HOPG)表面間におけるシアノビフェニル系液晶(4-cyano-4'-hexylbiphenyl(6CB))は、雲母表面間の場合に比べて50倍以上大きな表面間距離から、構造化による粘度増大を示すことがわかった。この原因を調べるため、HOPG表面上の液晶分子の走査トンネル顕微鏡(STM)観察を行った。空気中(24°C)で6CBをHOPG表面上に滴下するだけで、規則正しく配向することがわかった。さらに分子論的描像を得るために、分子シミュレーションによる解析を行った。まずファンデルワールス力を考慮した電子状態計算により、6CBのビフェニルとHOPG表面間のπ-π相互作用により6CB分子がHOPG表面に強く吸着することがわかった。この結果を相互作用パラメータに取り入れた古典分子動力学計算により、室温付近で6CBがHOPG表面上で層状構造を形成することがわかった。またナノ共振ずり測定を金属基板に適用するため、最大高低差10nm以下の平滑なアルミ表面を準備することに成功し、アルミ表面を用いたナノ共振ずり測定が可能となった。本研究により、固体表面間の距離がnmスケールになると固体表面-液晶分子間相互作用が閉じ込められた液晶の物性に大きく寄与することがわかった。またナノ共振ずり測定の実用的な金属表面への展開が可能となった。本研究課題はナノ共振ずり測定を用い、グラファイト表面や金属表面間に潤滑剤(液晶)を挟み,ナノトライボロジーを直接評価し、低摩擦・低摩耗を実現する潤滑のメカニズムを解明を試みることを目的とする。本年度は高配向性熱分解グラファイト(HOPG)表面間における液晶ナノ薄膜のトライボロジー直接評価を、ナノ共振ずり測定で行った。液晶はシアノビフェニル系液晶の4-cyano-4'-hexylbiphenyl(6CB)を用いた。測定チャンバー内の温度をそれぞれ24°C(ネマチック相)、34°C(等方相)に保ち、粘度、摩擦・潤滑特性を評価した。HOPG表面間距離(D)が遠い場合(D>500nm)の6CBの粘度は、回転式粘度計で測定したバルクの粘度を反映しており、等方相がネマチック相よりもやや高い粘度を示した。ネマチック相の場合、D<500nmになると6CBの共振ピークの高さが表面間距離の減少と共に減少し始めた。これはHOPG表面間に挟まれた6CBの粘度が表面間の距離の減少と共に増大したことを示す。さらにD<150nm以下で共振周波数が高周波数側に移動したことから、この距離から6CBを介して上下の表面が連動し、トラクション性が高まることがわかった。一方、等方相の場合はD=150nmまで共振カーブに変化はなく、D<150nmで共振ピークが急激に減少し、D=0nmまで共振周波数が変化しなかった。これは等方相の6CBがネマチック相と比べて、粘度が上昇し始める距離が小さく、またトラクション性も低いことを示す。今後、さらに異なる表面、試料で測定を行うと共に、ナノ空間への液晶の閉じ込めおよび表面と液晶の相互作用が摩擦・潤滑に与える影響について考察する。
左心房容量負荷モデルにおいて肺静脈隔離が心房細動の発生と維持に及ぼす影響

雑種成犬を用いた左心房容量負荷モデルで誘発される心房細動が肺静脈の電気的隔離によりどの様な影響を受けるかを検討した。左心房容量負荷は、人工血管を用いた左鎖骨下動脈肺動脈短絡術を行った。心房細動は、左心耳からの高頻度電気刺激にて誘発した。全頭において著明な左房拡大と進行性のうっ血性心不全がみられ、一部の動物は、高度の肺うっ血のために実験モデル作製1-2週後に死亡した。他の耐術動物においては、進行性の左房・肺静脈拡大にもかかわらず心不全は代償され4週以上の生存が可能であった。高頻度ペーシング開始4週間後では、ペーシング中止後に持続性心房細動が十分間以上維持された。右心耳と左心耳で経時的に記録した心房興奮周期は、常に左心耳が右心耳よりも短く、経過とともに短縮していった。持続性心房細動のマッピングでは、左右の上肺静脈から同時に出現する興奮周期の異なる巣状反復性興奮が観察された。この興奮は遅延伝導を伴って右心房に伝導していた。鎖骨下動脈肺動脈短絡作成後4週で双極高周波焼灼デバイスを用いて肺静脈の電気的隔離を行った。肺静脈の電気的隔離後も心房細動は持続した。肺静脈の隔離は心房細動を除細動した後、肺静脈ペーシングを行って確認した。この左心房容量負荷モデルにおいて誘発される心房細動は肺静脈隔離だけでは停止せず、心房リエントリー、肺静脈以外の部位からの異常興奮などの存在が推察される。雑種成犬(20-30kg)を用いた左心房容量負荷モデルで誘発される心房細動が肺静脈の電気的隔離によりどの様な影響を受けるかを検討した。左房容量負荷モデルとして、人工血管を用いた左鎖骨下動脈肺動脈短絡術を行い、左心耳より高頻度電気刺激を行い心房細動を誘発した。雑種成犬を対象として本実験モデルを作成した。全頭において著明な左房拡大と進行性のうっ血性心不全がみられた。一部の動物は、高度の肺うっ血のために実験モデル作製1-2週後に死亡した。これらの所見は、ヒトの僧帽弁疾患に伴う心房細動の電気生理学的所見に極めて類似していることから、この新しい心房細動モデルは左房容量負荷に合併する心房細動の研究だけでなく、予防法と治療法の開発に有用であると考えられた。全頭において著明な左房拡大と進行性のうっ血

性心不全がみられ、一部の動物は、高度の肺うっ血のために実験モデル作製1-2週後に死亡した。他の耐術動物においては、進行性の左房・肺静脈拡大にもかかわらず心不全は代償され4週以上の生存が可能であった。鎖骨下動脈肺動脈短絡作成後4週で双極高周波焼灼デバイスを用いて肺静脈の電気的隔離を行った。肺静脈の電気的隔離後も心房細動は持続した。肺静脈の隔離は心房細動を除細動した後、肺静脈ペーシングを行って確認した。この左心房容量負荷モデルにおいて誘発される心房細動は肺静脈隔離だけでは停止せず、心房リエントリー、肺静脈以外の部位からの異常興奮などの存在が推察される。