hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
神経成長因子活性・抗菌活性を有する複素環式アロイソプレノイドの不斉全合成

新規の骨格構造を有する生理活性イソプレノイドであるStachybotrinA, B, Cの不斉全合成について研究した。当初計画した三環式母核構造を構築した後に側鎖構造を付加する合成経路は、立体障害と思われる原因で実現ができず、合成戦略を変更して試行錯誤の結果、最終的に、三環式母核構造を構築した後に当初計画とは異なる側鎖構築法を用いることにより3種類の化合物の共通中間体を経て、StachybotrinAの前駆体のジアステレオ選択的合成に成功した。本年度は当初計画の2点に1点を追加して検討を行い、所期の目的を達成した。1.芳香環への三置換アリル基の立体特異的導入法の開拓イソプレノイドクロマン骨格を構築する上でフェノールへの三置換アリル基の導入は必須の合成ステップである。当初第3級アリルエーテルのClaisen転位を用いたが、反応の立体選択性が十分でなく、生成した立体異性体の分離も極めて困難であった。そこで、先ずハロ基を導入し、Mg化合物によってハロゲン-メタル交換を行ない、アリル型ハロゲン化物とカップリングを行なう方法を考案して実験したところ、目的のアリル基を立体特異的に導入することに成功した。一部の官能基は保護する必要があるが、エステル基は反応に支障がないことを確認した。2.Stachybotrin類の共通合成中間体の合成法検討当初3,5-ジヒドロキシ安息香酸誘導体から、イソインドール環構築、Claisen転位による不飽和炭素鎖導入、ピラン前駆体の構築に成功したが、上記検討の結果を応用し、イソインドール環構築の後、カップリング反応により炭素鎖の導入に成功した。引き続く環化反応について検討したところ、各種反応条件を用いても目的どおりのクロマン骨格の構築は不可能であった.そこで骨格構築の順序を変更することとし、3,5-ジヒドロキシ安息香酸誘導体からクロマン骨格の構築に成功した。引く続いてラクタム環を構築する合成経路について検討した結果、目標とする共通合成中間体の創製に成功した。3.クロマン骨格構築法の検討上記の環化反応では環化の方向性が問題となった。そこで環化前駆体のエポキシドに不飽和基を導入してクロマン構築を優先させることを計画して検討を行ったが、目的の不飽和アリル基反応を導入する反応が極めて低収率のため、環化反応の十分な検討が果たせなかった。最終目的天然物はベンゼン環、ピラン環、ラクタム環を含む三環式であるが、3,5-ジヒドロキシ安息香酸誘導体からクロマン骨格の構築に成功した。引く続いてラクタム環を構築する段階について検討した結果、目標とする共通合成中間体の創製に成功した。ところが、この中間体を用いてWittig反応により側鎖構築を目指したが、反応は全く進行せず、目的化合物を得ることはできなかった。この原因として考えられる点は、ラクタム環構造がWittig反応の立体障害になっていることである。2.イソプレノイド側鎖構築を優先させた経路によるstachybotmAまたはBの合成検討当初の合成計画ではラクタム環構造を合成経路の早い段階で構築した後にイソプレノイド側鎖を構築するという考え方をとったが、これを改めて、早い段階でイソプレノイド側鎖を構築し、後にラクタム環構造を構築して全合成を達成する経路について、可能性を検討することとした。上記の検討で得られたクロマン骨格化合物に対して、先にWittig反応を適用したが、やはり反応は全く進行せず、目的化合物を得ることはできなかった。従って原因はラクタム環構造の立体障害ではないと考えられる。そこで、Wittig反応の適用方法を改めて、クロマン骨格化合物をアルデヒド体とし、側鎖構成成分をリン化合物とするAndo法により側鎖構築を検討したところ、目標とする合成中間体の創製に成功した。今後はラクタム環構築と側鎖の官能基変換によりstachybotrin Aの合成に繋がる。1.イソプレノイド側鎖構築を優先させた経路によるstachybotrin共通骨格の合成検討当初の合成計画ではラクタム環構造を合成経路の早い段階で構築した後にイソプレノイド側鎖を構築するという考え方をとったが、これを改めて、早い段階でイソプレノイド側鎖を構築し、後にラクタム環構造を構築して全合成を達成する経路について、実現可能性を検討した。二環式クロマン骨格化合物をアルデヒド体とし、側鎖構成成分をリン化合物とするAndo法により側鎖構築を検討したところ、目標とする合成中間体の創製に成功した。さらにラクタム環構造を付加的に構築するために芳香環の臭素化を試みたが、脂肪族不飽和側鎖への臭素化が優先して起り、ラクタム環構築は達成できなかった。2.ラクタム環構築を優先させた経路によるstachybotrin共通骨格の合成検討

脂肪族不飽和側鎖を構築した後にラクタム環構築を行うことは非常に困難であるので、側鎖構築を行う直前にラクタム環を構築する経路について再度検討した結果、側鎖構成成分をリン化合物とするAndo法を用いたWittig反応により側鎖構築を達成することができた。これにより、stachybotrin共通骨格の構築に成功した。上記のstachybotrin共通骨格の合成に成功したことを受け、不飽和脂肪族側鎖上のアルコキシカルボニルにを還元することによりStachybotrin Aの官能に保護体のジアステレオ選択的全合成に成功した。
ミスマッチ修復異常による消化器癌発生機構の解析:標的遺伝子を中心とした検討

1)ミスマッチ修復蛋白hMSH2およびhMLH1発現の検討無作為に選んだ99例の散発性大腸癌患者の癌組織を中心にhMSH2およびhMLH1蛋白発現を我々の開発した抗体を用いたWestern blot法にて検討した。その結果、蛋白発現の殆どない症例がhMSH2で6例、hMLH1で5例の計11例見い出された。散発症例では少なくとも約10%にミスマッチ修復蛋白の発現異常が存在することが明らかになった。2)RERの検討上記99例のうち90例の癌部および非癌部よりDNAを抽出し、hMSH2およびhMLH1蛋白異常発現症例を中心にRERを検討した。microsatellite markerは、検出頻度の高い4種と欧米で多く用いられている1種の合計5種を用いた。その結果、90例中17例(18.9%)で2箇所以上のlocusにマイクロサテライト不安定性が認められた。また、これらのうちミスマッチ修復蛋白異常例11例中10例(90.9%)でRER(+)であった。3)標的遺伝子のmicrosatellite領域の変異の検索4)今後の検討課題更に、症例数を増やし標的遺伝子の異常頻度を正確に算出するとともにRER腫瘍の検索法についても検討する必要がある。1)RERの検討細胞増殖抑制に関係する遺伝子のうち、タンパク転写領域中にmicrosatellite instabilityの標的配列である(GT)や(A)等の繰り返し配列の存在が知られているtranforminggrowthfactor-βreceptor type II (TGF-bRII)およびinsulin-like growthfactor II receptor (IGFIIR)について、上記、6例のRER腫瘍を中心にこれら遺伝子のmicrosatellite領域の変化を検討した。その結果、1例の1対立遺伝子でTGF-βRII遺伝子の(A)_<10>領域に変化が見出されたが、TGF-βRII遺伝子の(GT)領域やIGFIIRでは全く変化は見い出されなかった。更に、RERを示さない症例でも、これら遺伝子のmicrosatellite領域に変化は見い出されなかった。したがって、RER腫瘍6例のうち、TGF-b情報伝達系に異常のある腫瘍は多くとも1例であった。また、これら6例のうち、hMLH1遺伝子発現のない腫瘍が2例見い出された。これらの結果から、散発性大腸癌では、ミスマッチ遺伝子に異常があるにも関わらず、TGF-β情報伝達系に異常のある腫瘍の頻度はかなり低いと考えられた。3)今後の検討課題症例数を増やし、RER腫瘍におけるTGF-β情報伝達系の異常の頻度を更に正確に算出すると共にミスマッチ修復遺伝子を欠損しているヒト大腸癌細胞株を用いた実験モデル系を確立し、TGF-β情報伝達系とミスマッチ修復遺伝子欠損との関わりを明らかにする予定である。1)ミスマッチ修復蛋白hMSH2およびhMLH1発現の検討60例の散発性大腸癌患者の癌部および非癌部におけるhMSH2およびhMLH1蛋白発現を我々の開発した抗体を用いたWestern blot法にてRER検索に先だって検討した。その結果、蛋白発現の殆どない症例がhMSH2で6例、hMLH1で3例見い出された。2)RERの検討上記60例のうち50例の癌部、非癌部よりDNAを抽出し、hMSH2およびhMLH1蛋白異常発現症例を中心にRERを検討した。microsatellite markerは、前年度までに検討に用いた8種のうちから検出頻度の高い4種と欧米で多く用いられて1種の合計5種を用いた。その結果、11例のRER(+)腫瘍を見い出した。ミスマッチ修復蛋白異常例9例中8例でRER(+)であった。3)標的遺伝子のmicrosatellite領域の変異の検索4)今後の検討課題更に、症例数を増やし標的遺伝子の異常頻度を正確に算出するとともにRER腫瘍の検索法についても検討する予定である。
高バイアス磁界下での磁気歪効果を利用した鋼構造物の水中磁気応力測定装置の開発

本研究の目的は、海洋構造物や護岸矢板等の水中鋼構造物の応力を現場で測定しうる磁気応力測定装置を試作開発することである。研究成果の概要を研究経過とも関連させて要約すると以下の通りである。1)水中載荷試験システムの構成水中での鋼材の引張試験を行うための実験システムとして、水槽と加力装置の試作・改造を行った。アウチュエ-タの水浸部については防水型チャック等を製作した。2)水中作動用センサ-の開発計測・制御等の回路部については、現有の原型装置を改良した。磁気センサ-のプロ-ブに関しては水中で使用しうるシステムを開発した。3)性能検証実験の実施小型計算機によって自動計測が可能なシステムを構成した。更に装置の特性を水中に設置した試験片を用いて実証試験を行った結果、次の結果を得た。・高バイアス磁界を利用した磁気応力測定法は水中でも適用可能であり、測定精度は空気中と同程度である。・水中に於ても1/H^3則が成立する。平成2年度の研究は主として、以下の2項目に要約される.当初の目標と成果並びに技術的課題について述べる.初年度は、平成3年度に於て、水中磁気応力測定装置を試作する為の、基礎固めを行うため,1)水中載荷試験システムの構成2)水中磁気センサ-の試作を行った。●水中載荷試験システムの構成水中で鋼部材の加力試験を行うため、容量30tのデジタル制御型機械式アラチュエ-タノ台とこれを制御するためのコンピュ-タシステムを試作し、土10μmの変位制御が実現しうることを確認した.実験水槽については、小型モデルを試作して、循環ポンプを付加した結果、温度上昇の極めて少ない加力システムが実現できた.現在は、本実験のための水槽を設計している。●水中磁気センサ-の試作従来開発したセンサ-は、水中測定に対する信頼性がなかったため、平成2年度に於ては、厚さ9mm,幅60mmの鋼板を水中に於て、飽和磁化領域まで、磁化できるセンサ-を試作した.水中載荷試験システムの構成が、若干遅れた為、水深60cm程度迄の水中で、無負荷状態での性能評試験のみ実施した結果、所定の性能を有し、且つ電気的信頼性に於ても問題のないことを確認した。平成3年度に於ては、水中載荷試験システムの完成を急ぎ、直ちに載荷実験を開始する予定である。アクチュエ-タの水浸部については防水型チャック等を製作した。
大学生の自殺予防を目的とするメンタルヘルスリテラシー教育手法の開発

今年度は、昨年度開発した講義、eラーニングの2種の教育プログラムの有効性を検証した。次に、eラーニング形式の「こころの危機対応メンタルヘルス・リテラシー・プログラム(Mental Health Literacy program for Crisis Intervention: MHLCI)」の有効性について、インターネット調査会社に委託して142名のモニター大学生に調査を行った。教材を受講してもらい、前後で教育効果、精神状態の変化を測定した。このうち自殺のリテラシーについては、Literacy of Suicide Scale(LOSS)の日本版を原著者の許可を得て独自に作成し、測定に用いた。結果、プログラム受講後にモニター学生の教育効果測定項目はいずれも有意に上昇し、抑うつ気分は低下した。本教材は自殺予防メンタルヘルスリテラシーの改善に有用なことが示された。これらの結果は関連学会で発表し、一部論文化することができた。本研究では海外の自殺予防プログラムの翻訳導入には至らなかったが、講義形式、eラーニング形式の自殺予防教育教材を開発し、大学生に実施して教育効果、自殺予防効果を確認でき、研究目的を概ね達成した。本研究は内外の自殺予防教育文献、プログラムを参照し、自殺予防教育コンテンツ、教育プログラムを開発するものである。今年度は、国立精神神経センターと共同し、大学生の自殺予防介入に関して海外の文献を渉猟し、有効な教育・介入方法や教材があるのか、そのエビデンスを検討した。また自殺予防教育の前提となる大学生の学生健診におけるメンタルヘルススクリーニングの傾向や精神科通院学生の学業転帰について分析した。結果は、関連学会で報告した。しかしながら、教育教材作成にまでは至らなかった。平成27年9月の豪雨による鬼怒川の水害で、茨城県常総市のDPAT活動、心のケア活動などの災害精神医療に従事したため、十分に時間がとれなかったこと、ならびに海外の自殺予防教材を参照する予定であったが、共同研究者が来日できなかったことなどの理由で、遅延している。今年度は、大学生への自殺予防教育の国内外の系統的レビューと、具体的な自殺予防教育プログラム作成の準備を行った。まず、検索エンジンを用いて国内外の系統的レビューを実施した結果、大学生を対象に研究デザインがある介入を行い、アウトカムが記載されていた論文は国内で597編中7編、国外で3,601編中6編にとどまり、大学生の自殺予防教育に関するエビデンスは極めて弱いことが見出された。結果は関連学会で報告したほか、論文化の予定である。次に自殺予防教育プログラムの作成を目的に、すでにEUで大規模RCT(SEYLE)の結果有効性のエビデンスが出ている自殺予防教育プログラム(YAM programme)について、スウェーデンのカロリンスカ研究所に本学大学院生を派遣して研修を受講し、日本人で初めての研修実施資格を得た。さらに同研究を主導した研究者1名を招聘し、同プログラムの日本での適用可能性について議論を重ねた。しかし、同プログラムが高校生対象であること、欧米と我が国で文化的な価値観の相違があることより、そのまま翻訳してこれを我が国の大学生に用いるのは困難という結論に至った。そこで、同プログラムを中心に内外の教育プログラムを参照しながら、独自に大学生向けのプログラムを作成し、実施することとした。現在プログラム内容を作成中であり、来年度は同プログラムをまず本学の医学生に実施するpilot studyを計画している。エビデンスのある海外自殺予防教育プログラムの概要を入手し、研修資格も得たが、大学生への適用につき課題があり、独自に作成することになったために、プログラムの開発がやや遅れている。また、プログラムの効果検証のための授業と評価実施を、学内のカリキュラムと合わせるために、コース担当教員との折衝や、倫理的配慮を要する点から時間がかかっている。さらに当初予定していた全学的な自殺予防のe-learningについても、学内こころの健康委員会で実施の内諾は得たが、内容について他の教育組織との折衝に時間がかかっている。YAM programmeの主眼がロールプレイであることから、講義と別途の知識重視のプログラムを作成しなければならず、作成が遅れている。今年度は国内の大学生向け自殺予防研究のレビュー論文を投稿した。また、アメリカのQPR(Question, Pursuit, Refer)プログラム、スウェーデンのYAM(Youth Awareness Mental health)プログラムという二つの自殺予防教育・研修プログラムの他、国内外の大学生の自殺予防対策の研究成果を参照し、講義とグループワーク、ロールプレイからなる大学生向け自殺予防教育プログラム(Crisis intervention, Anti-stigma, and Mental health literacy Program for UniversityStudent: CAMPUS)、ならびにE-learning用の「こころの危機対応メンタルヘルス・リテラシー・プログラム(Mental Health Literacy program for Crisis Intervention: MHLCI)」の2種類の教育プログラムを独自開発した。このうちCAMPUSについては、本学医学2年生140名を対象に実施し、教育効果を講義前、講義直後、3か月後、6か月後の4回にわたり各種心理尺度を用いて測定した。その結果、自殺予防の理解度は直後に向上し、自殺念慮も3か月後、6か月後に低下するエビデンスを得た。MHLCIについては、WEB調査会社に依頼し、教育効果を確認するWEB調査を実施した。大学生むけに自殺予防に特化した教育プログラムを作成し、その効果を自殺念慮の低減も含めて検討した研究は類例がほとんどなく、大きな成果を得たものと考える。CAMPUSについては、プログラム内容と教育効果を関連学会で報告した。今後同プログラムを医学部以外の学生や他大学でも実施し、有効性を検証しつつ、普及を図っていく予定である。予定していたスウェーデンの自殺予防教育プログラム(YAM)の翻訳・実施に関し、先方の研究者より予想外の使用利用額を要する共同研究契約の申出があったため、同プログラムの直接の適用研究は断念した。

このため、独自の自殺予防教育プログラム、eラーニングプログラムを作成でき、前者の試験実施は行ったが、後者のプログラム効果と安全性確認になお時間を要している。今年度は、昨年度開発した講義、eラーニングの2種の教育プログラムの有効性を検証した。次に、eラーニング形式の「こころの危機対応メンタルヘルス・リテラシー・プログラム(Mental Health Literacy program for Crisis Intervention: MHLCI)」の有効性について、インターネット調査会社に委託して142名のモニター大学生に調査を行った。教材を受講してもらい、前後で教育効果、精神状態の変化を測定した。このうち自殺のリテラシーについては、Literacy of Suicide Scale(LOSS)の日本版を原著者の許可を得て独自に作成し、測定に用いた。結果、プログラム受講後にモニター学生の教育効果測定項目はいずれも有意に上昇し、抑うつ気分は低下した。本教材は自殺予防メンタルヘルスリテラシーの改善に有用なことが示された。これらの結果は関連学会で発表し、一部論文化することができた。本研究では海外の自殺予防プログラムの翻訳導入には至らなかったが、講義形式、eラーニング形式の自殺予防教育教材を開発し、大学生に実施して教育効果、自殺予防効果を確認でき、研究目的を概ね達成した。平成28年度は5月に東京で行われる国際自殺予防学会に合わせて海外の自殺予防教育研究者を招聘し、議論を行う。また、文献渉猟の結果について論文にまとめる。そのうえで、自殺予防教育教材の完成に集中する。教育教材完成が遅延することから、28年度に実施予定の教材を用いた講義と教育効果の確認は、29年度に実施する。研究責任者が所属する医学のM2学生を対象に、教育カリキュラムに自殺予防教育の授業を組み込み、次年度7月に実施することが決定した。そこで教育プログラムをそれまでに開発完了し、7月にM2医学生を対象に同プログラムを実施して効果をみるpilot studyを予定する。対象群として同プログラムと異なる一般的な自殺予防の医学教育を設定し、前後で同じ評価尺度を用いて効果を検証する。同プログラムの短期的な教育効果についてまとめ、学会発表と論文化を行う予定である。研究延長申請を行っており、Eラーニングプログラムの有効性を確認すれば、本研究の所定の目的はおおむね達成できたことになる。
イネの根の形態を決定する遺伝生理要因の解明

土壌中における稲の冠根の伸長方向をバスケット法により調査した。ベンガル地方の在来品種および日本水稲品種に比較してインドネシアの在来品種では、土壌表面近くに太い冠根が多く分布していた。この傾向は発芽直後の冠根の伸長方向に認められる傾向と一致した。したがって、発芽直後における冠根の伸長方向は土壌中の根系構造の指標となることが示唆された。次に、タイ・ラオスで採集したきた栽培イネに関して播種直後の冠根の伸長方向を指標として根系形態を調査した。東南アジアの焼き畑で栽培されている陸稲の冠根はインドネシアの在来品種と同様に地表面付近に分布していることが分かった。さらに、北ラオスの焼き畑に栽培されている陸稲の根と地表面近くに分布していることが観察された。次に、インドネシアの在来イネ品種の根は日本イネ品種に比較して重力屈性の感受性よりも酸素屈性の感受性が強いことが示唆された。この形質が水田土壌表面に太い冠根が現れる要因となっていると考えられた。インドネシアのイネ品種と日本水稲品種を交配して後代F_2およびF_3を用いて遺伝的背景を調べた。その結果、根の伸長方向を決定する形質は複数の遺伝子が関与していること、重力屈性よりも酸素屈性の感受性が強い形質は優性であることが示唆された。ここに示した根系構造の形質発現に関する研究結果は、QTL解析などにより遺伝座、遺伝子の数など検討を加える必要がある。しかし、これまで検討されてこなかったイネの根系構造の育種に情報をもたらすものと考えられる。今年度は、これまで調査してきた暗黒下における幼植物時期の伸長方向と水田土壌中における根系形態との関係、根の伸長方向を決定する生理要因、根の伸長方向の遺伝的背景の三点に関して、それらの解析を進めた。これまでの研究で伸長方向に特徴的な差異を示した、9品種(下方向に冠根が伸長する日本水稲3品種、主に横方向に冠根が伸長するベンガルの在来イネ3品種、上方向にも冠根が伸長するインドネシアの在来イネ3品種)について水田土壌中の根系形態の観察を計画した。しかし、昨年夏の異常な低温によりインドネシア、ベンガル地方の生育が悪く、充分な観察ができなかった。その様な状態でも、10月に掘り起こして観察した結果、インドネシアのイネの冠根は地表から約3cmの土壌中に多く分布していた。一方、日本のイネは地表から約3cmの土壌中にはほとんど分布が見られなかった。は種前の日本イネの種子を高温度(40度)高湿処理を2から4日間行うと、幼植物の冠根の伸長方向は処理の日数に伴って、下方向から次第に上方向に変わることが見いだされた。日本イネの伸長方向はGA,ABAなどの植物ホルモン処理によりメソコチルの伸長が促進された場合、冠根の伸長方向が上方向に変化することを報告している。しかし、今回はメソコチルが伸長しなくとも、冠根の伸長方向が上方向に変化したことは興味ある現象である。酸素屈性に関しては、用いるガラス器具を改良してより再現性のある結果を得ることができるようになった。しかし、ガラス器具内の寒天に酸素の勾配が存在していることの証明はできていない。前にも述べた特徴的な冠根の伸長方向を示す3品種(日本水稲品種・ベンガルの在来イネ品種・インドネシアの在来イネ品種)を相互に交配した雑種後代第三世代、開花時期に突然変異誘発物質により処理した変異系統を育成したが、低温により十分に採種はできなかった。昨年度に採取した第二世代を用いて、暗黒下における幼植物の冠根の伸長方向に関して遺伝解析を現在進めている。昨年度の夏の低温により、雑種後代第2、3代を育成したが充分に採種できなかった。しかし、使用可能な交配組み合わせの材料で幼植物時期の冠根の伸長方向に関して遺伝解析を進めた。

その結果、日本の水稲とインドネシア及びインドベンガル地方のイネ品種との交配後代F_2では、初めに伸長してくる冠根の伸長角度は日本の水稲の方に片寄った正規分布を示した。さらに、F_2の3、4番目に伸長してくる冠根の伸長角度はインドネシアのイネの分布域に片寄り広い変異を示した。これらの結果は、根の伸長角度を決定する遺伝要因が複雑であることを示している。しかし、F_2の種子根に関してT字型の硝子管により酸素屈性を調査したところ、酸素屈性に感受性の個体が優性で一遺伝子支配である有意性の高い結果を得ている。これらの結果は、組み合わせ個体数が限られた結果であるため、今後さらに調査する必要があるが、伸長角度を決定するいくつかの要因が競合していることを示唆するものとして、興味ある結果である。なお、今年度は雑種第三代の種子を採種することが出来た。さらに水田土壌中の根茎形態をプラスチック製の笊を用いて根系の伸長角度を調査する方法で観察した、予備試験ではあるが伸長方向が特徴的な3品種について行い、根系形態を把握するために有用であることが分った。酸素屈性に関しては、用いるT字型ガラスを改良した結果、より再現性が高まった。しかし、ガラス管内の寒天に葉存酸素濃度の勾配が存在していることを証明する充分な方法が見つかっていない。今後、色素を用いて溶存酸素濃度を測定する方法を開発する必要がある。冠根の伸長方向の遺伝は単純な遺伝支配ではなく複雑であると判断される結果が出ている。従って、次年度はこれまで想定していた要因すなわち酸素屈性、重力屈性それぞれに関して解析を集中して進める必要がある。土壌中における冠根の伸長方向をバスケット法により調査した。インドネシアの在来イネ品種では、ベンガル地方の在来イネ品種および日本水稲品種に比較して、土壌表面近くに太い冠根がより多く分布していた。この品種間差異は発芽直後の冠根の伸長方向に見られる差異と一致した。したがって、発芽直後における冠根の身長方向は土壌中の根系構造の指標となることが示唆された。次に、タイ・ラオスで採集してきた栽培イネ系統に関して播種直後の冠根の伸長方向を指標として根系形態を調査した。東南アジアの焼き畑で栽培されている陸稲品種はインドネシアの在来品種と同様に地表面付近に分布している根を有していることが示唆された。さらに、北ラオスの焼き畑に栽培されている陸稲の根は地表面近くに分布していた。焼き畑で栽培されている陸稲に観察される特異的な根系構造は栽培に不適な地域での育種に有用な遺伝形質であることが考えられた。インドネシアのイネ品種と日本水稲品種を交配した後代F_2及びF_3を用いて遺伝的背景を調べた。その結果、根の伸長方向を決定する形質は複数の遺伝子が関与していること、重力屈性よりも酸素屈性の感受性が強い形質は優性であることが示唆された。
転移再発乳癌の薬剤耐性遺伝子変異を効果予測因子とする最適な治療戦略の研究

当初の目的はHER2陽性乳癌における抗HER2薬に対する耐性遺伝子を検索し、それを標的とする治療を探索することであった。H28年度は凍結腫瘍組織からのRNA抽出方法を確立し、前所属施設のデータベースより1277全手術例からHER2陽性乳癌164例を抽出した。この間にHER2遺伝子増幅例ではHER2遺伝子変異の頻度が1-3%であり、本研究の対象となるHER2遺伝子変異の頻度が5人未満と予測され、臨床情報による薬剤耐性遺伝子との関連を検討することは困難となった。計画を変更し抗HER2薬の効果とその他の要因を検討した。研究代表者のこれまでの2つの所属施設で実施した抗HER2薬+抗癌薬併用の第II相臨床試験のHER2陽性進行再発乳癌51例を対象として、後方視的に治療開始前の臨床データと無増悪生存期間(PFS)との関連性を検討した。その結果、末梢血リンパ球数がPFSに影響を及ぼす可能性が示唆され、2017年の米国テキサス州サンアントニオ乳癌シンポジウムと、2018年にBMC Cancer 18 (1):982に報告した。この結果を検証する目的で前所属先の手術例に注目した。この対象ではPFSではイベント数が少なく効果の指標と為らず、病理学的奏効(pCR)を効果の指標とした。術前化学療法症例を対象とすると全手術例1572例中の227例が該当した。その中でHER2陽性例は69例であり、その内でも血清サンプルが残存している61例を対象とした。HER2のみ陽性は26例であり、ホルモン受容体の共発現は35例であった。pCRは33例に認め、治療開始前の臨床病理学的因子との相関を検討した。ホルモン受容体、細胞増殖の指標であるKi67のいずれのタンパク発現はpCRと統計学的に有意な相関を示していたが、保存されていた血清サンプルが微量で、目的の炎症性サイトカインを網羅的に調べることは困難であった。『HER2抗体療法も含めがん薬物療法においては、癌細胞そのもの・癌周囲微小環境での腫瘍免疫のみならず、宿主の全身状態を含む腫瘍免疫ががん薬物療法における効果予測因子として重要である』ことを本研究成果として発表した。H30年度は前所属施設の術前化学療法をおこなったHER2陽性早期乳癌61例を対象とした。pCRと腫瘍側の因子であるホルモン受容体とKi67のタンパク発現は統計学的に有意な相関を認めたが、HER2発現との相関はなかった。宿主側の因子である末梢血パラメーターは以下のものを検討した。白血球、好中球、リンパ球、血小板、好中球リンパ球比(NLR)、血小板リンパ球比(PLR)の6つであり、いずれもが全身の炎症と宿主の免疫状態に関連する因子である。これら6因子はpCRを予測する因子にはなりえず、いずれも統計学的に有意な相関がなかった。白血球、好中球、血小板、NLR、PLRの値が低く、リンパ球の値が高いほうがpCR率の高い傾向にあった。前述したようにHER2陽性転移再発乳癌での抗HER2薬の検討ではPFSを予測する際に末梢血リンパ球数が指標となりうる可能性が示唆されたが、HER2陽性早期乳癌での抗HER2薬ではpCRの予測因子としての末梢血パラメーターのいずれもが統計学的には有意でなかった。その理由は対象症例の病状進行度が異なること、有効性の指標がpCRとPFSという異なる評価基準であることが考えられたが決定的な結論には至らなかった。このようなパラメーターでは限界があるため、凍結血清サンプルを用いて腫瘍免疫を左右する炎症性サイトカインもふくめて網羅的に測定し、pCRとの関連を検討する予定であった。しかし対象の血清サンプル検体量が微量であり、目的とする炎症性サイトカインの網羅的検討は困難であった。今後は治療法も限定せず幅広い癌腫を対象とし前向きに検体を採取収集して検討する。H28年度から目的はがん薬物療法の効果予測因子の同定であり、根幹は変更していない。本研究の研究実績をまとめると、新たな知見として1対象群であるHER2陽性乳癌の遺伝子変異が低頻度であったこと、2研究の進展に伴い宿主の腫瘍免疫の必要性を得たことである。そのため研究対象とする検体を癌組織そのものから血清サンプルへと変更した。しかしながら、現時点での問題は前所属施設での凍結血清サンプルが61検体でかつ微量のため解析が困難であること、さらにH31年度に所属施設を変更したために今までの研究協力者の援助が期待できないことである。そのため、対象を癌薬物療法中の症例全般に拡大し、前向きに検体収集することが最善の代替案と考えた。このためH28年度の研究計画とこれまでの研究実績概要を基に再考したH31年度の研究目的は『悪性腫瘍におけるがん薬物療法に対する効果予測因子を宿主因子から探索すること』である。所属施設には非常勤研究員として研究に従事でき、主たる所属施設の群馬県立がんセンターにおいては腫瘍内科医師としてがん薬物療法全般に関わる通院治療センターの管理ならびに臨床業務を行えるため、各診療科への協力を仰ぎ、がん薬物療法治療中の幅広い癌腫の症例を対象として、前向きに血清サンプルを収集する。所属施設のバイオバンクにおいて血清サンプル管理し、個人を特定化されないよう匿名化を行う。個人情報保護法に遵守して臨床情報を院内の電子カルテシステムによって収集し、対象となった基本情報として用いる。

一方、収集された検体は研究所属施設である群馬県立衛生環境研究所へ搬送して測定する。測定したサイトカインの結果と臨床情報より得られた基本情報をもとに効果予測因子を宿主因子から探索し同定する。本研究の目的本研究では乳癌治療中に採取された原発と転移再発部位の検体を用い、転移再発関連遺伝子と薬剤耐性遺伝子の変化を臨床情報との統合解析によって、治療標的遺伝子を探索する。癌は遺伝子変異の蓄積による不均一な病態である。HER2陽性乳癌も、症例毎に病態および薬剤感受性が不均一で、同一症例でも一次治療と転移再発後の治療効果は様々である。現状では初期の効果予測因子での治療方針が継続され、転移再発・薬剤耐性を来しても再考されない。そこでHER2陽性乳癌を対象に遺伝子変異の逐次的変化と治療効果との相関を探索することにより、転移再発乳癌の薬剤耐性遺伝子を同定し、それを効果予測因子とする最適な治療戦略の確立を目指す。研究実施計画(平成28年度)抗HER2治療中に逐次採取された病理検体で原発部位と転移・再発部位の遺伝子変異を確認する。現在までの達成度研究代表者の異動(平成28年9月)にともない実施施設の変更と対象症例の変更を行った。また、開始時期もそのため延期した。対象症例は現在の実施施設におけるHER2陽性乳癌手術症例を対象としている。全手術症例1277症例から、ホルモン受容体およびHER2受容体の免疫染色の結果をもとにHER2陽性乳癌164症例を抽出した。86症例にホルモン受容体の陽性を同時に認めLumial HER2タイプとし、残りの76症例がホルモン受容体の発現をみとめHER2タイプと判断した。164例中で術前化学療法を行った症例が66例であった。そのうちLumial HER2タイプは39症例、HER2症例は32症例であった。全体の症例で手術の前後のいずれかにHER2の免疫染色を行った症例は135症例であり、184枚のHER2染色が行われていた。現在、HER2の定量的評価を行い、発現強度の結果をもとに遺伝子解析の対象症例を選別する予定である。研究代表者の異動(平成28年9月)にともない実施施設の変更と対象症例の変更を行った。また、開始時期もそのため延期したため。本研究の目的はHER2陽性乳癌に対する治療である抗HER2薬を含む薬剤の耐性遺伝子を検索することであった。前年度は凍結した腫瘍組織からのRNA抽出方法を確立し、当院のデータベースより手術例1277例からHER2陽性乳癌164例を抽出した。しかしながら、その間にHER2に関連する遺伝子変異が報告され、その頻度は1-3%であり、HER2遺伝子の増幅されている症例では遺伝子変異がほとんどないことが明らかにされた。予定症例ではHER2遺伝子変異の頻度が5人未満と予測され、臨床情報による薬剤耐性との関連を検討することが困難と判断した。抗HER2薬の効果との関連を検討するために、その他の要因を検討することに研究計画を変更した。研究代表者の前所属先と現所属先での抗HER2薬+抗癌薬併用の第II相臨床試験を実施したHER2陽性進行再発乳癌の51例を対象として後方視的に治療開始前の臨床データと無増悪生存期間との関連性を検討した。その結果、末梢血リンパ球数が無増悪生存期間(PFS)に影響を及ぼす可能性が示唆され、2017年12月の米国テキサス州サンアントニオ乳癌シンポジウムに報告した。
Ｘ線散乱計測を用いた化合物・混合系中の固体－プラズマ遷移領域化学反応診断

パワーレーザーで生成される動的極超高圧物質状態を巨視的及び微視的にその場リアルタイムで観察するための実験研究基盤の確立に成功した。圧力-体積-温度の巨視的パラメータの計測と同時に、弾性・非弾性X線散乱スペクトル計測を行い、ミクロな物質状態と反応プロセスの診断を可能とした。炭素の高密度安定相(ダイヤモンド)の固体-プラズマ遷移領域における物質状態と反応プロセスを可視化し、1千万気圧超および2万度超の極限環境化の物質が中距離的な液体構造を持つこと、巨大惑星深部に相当する強結合性を有することなどが明らかとなり、高エネルギー密度物質科学の新たな展開の可能性を示した。化合物を始めとする種々の誘電体は動的超高圧高温下で溶融、さらに解離・電離を通じて最終的にプラズマへと転移する。固体-プラズマ遷移過程に介在する化学反応素過程や物質状態を理解するため、レーザー動的圧縮法とX線散乱スペクトル計測を用いた、マルチMbar・サブeVの固体-プラズマ遷移領域における新しい動的超高圧物性計測実験を行った。この圧力と温度の領域は、ユニークな物質や物性の発現に繋がる新しい物質研究領域に発展する可能性がある。当該年度には、基盤となる実験技術手法を確立した。X線散乱スペクトルを計測するために、異なる2台の結晶分光器を用いて、Noncollective散乱計測と光源キャラクタライズを同時に実施できるシステムを構築した。光源にはレーザー駆動銅プラズマからのHe-α(8-9keV)線を用いた。ダイヤモンドの固体-プラズマ遷移領域における化学反応を診断するために、レーザー衝撃波圧縮実験を実施した。溶融線より高温の領域における散乱スペクトルを計測し、コンプトン散乱強度から高圧液体炭素における電離反応を媒介とした自由電子数を定量的に診断した。衝撃波圧縮状態の計測は、レーザードップラー速度干渉計(VISAR)と可視域の空間・時間分解型放射温度計(SOP)をさらに改良して用いた。衝撃波速度の決定精度は、VISAR干渉縞明暗のコントラストに強く依存しているため、高ダイナミックレンジ可視ストリークカメラシステムを導入して、従来の干渉縞読み取り誤差一vを克服する世界随一の計測系へと準備を行った。これらの計測をX線散乱計測と同時に行うことによって、完全に高精度にキャラクタライズされた熱力学状態量に基づいた散乱スペクトル計測診断を行うことができる。種々の誘電体は動的超高圧下で溶融、さらに解離・電離を通じて最終的にプラズマへと転移する。本研究では、固体-プラズマ遷移過程に介在する化学反応素過程や物質状態を理解するため、レーザー動的圧縮法とX線散乱スペクトル計測を用いて、極限環境下での新しい動的超高圧物性計測実験を行う。当該年度には、炭素の高密度安定相であるダイヤモンドをレーザー衝撃圧縮し、1千万気圧(1TPa)を超える極超高圧領域の極限物質状態を生成した。多層膜ターゲットを新たに開発して、過去の実験例に比べて1/10程度のレーザーエネルギーで2TPaもの圧力状態を生成することに成功した。レーザー衝撃波圧縮極超高圧状態量(圧力-密度-温度)の決定は、レーザードップラー速度干渉計(VISAR)と放射温度計(SOP)からなる高速光学計測により行った。この状態にプローブX線を入射して、弾性-非弾性散乱したX線のスペクトルを湾曲結晶分光器によって取得した。光学計測によって得られた密度-温度の状態量を用いて理論的な散乱スペクトルを求め、実験で得られたスペクトルと比較することによって、極超高圧力下の炭素の電離度(2)を評価した。得られた電離度とイオン間距離及び電子温度を用いて系の結合定数γを評価すると、他の物質系に比べて極めて高いγの値を得た。極限状態の炭素イオンが極めて特異な強結合性を示し、これは初期のダイヤモンド結晶の化学結合の強さに起因していると予想される。この強相関性は独立に得た状態方程式データとも調和的である。密度汎関数法を用いてイオンの動径分布関数を求め、配位数は2と評価された。このことも散乱スペクトル計測から得られた知見と矛盾しない。本研究によって、世界に先駆けて極超高圧下の物質のミクロな描像が明らかになり始めた。角度分解と同時にエネルギー分解が可能な結晶分光器システムの開発に成功した。パワーレーザー照射で生成された極超高圧炭素に対してフラッシュX線を入射させ、放出された散乱X線のスペクトルを取得するとともに、データ解析を進めた。これにより、生成された高エネルギー密度状態の炭素が自由電子を有する液体状態であることが明らかになった。

同時に行われたレーザードップラー速度干渉計(VISAR)と可視域放射輝度温度計(SOP)による超高速観測の結果から、高エネルギー密度状態における炭素の熱力学量を高精度に決定し、衝撃圧力と温度がそれぞれ1TPa・10000 K超の領域であることが正確に決定され、また生成された状態が溶融したダイヤモンドの状態であることがわかった。弾性散乱と非弾性散乱X線の強度比を評価することで、溶融ダイヤモンドが予想以上の強結合性を有することがわかった。また、スペクトル形状と状態量をもとに第一原理シミュレーションを行うことで、そのミクロな構造が明らかになった。さらにダイナミクスを理解するためにフェムト秒領域の極短時間分解の超高速X線構造解析に向けて、新たな実験条件をデザインし、X線回折イメージングの予備実験を行い成功した。種々の誘電体は動的超高圧下で溶融、さらに解離・電離を通じて最終的にプラズマへと転移する。本研究では、固体-プラズマ遷移過程に介在する化学反応素過程や物質状態を理解するため、レーザー動的圧縮法とX線散乱スペクトル計測を用いて、極限環境下での新しい動的超高圧物性計測実験を行う。当該年度には、ダイヤモンドをレーザー衝撃圧縮下で計測された1千万気圧超、2万度超の物質状態量をもとに第一原理計算を行い、強結合状態の炭素イオンのシステムにおいて部分的に共有性の化学結合が存在していることが明らかとなった。この結果は、独立に明らかとなった結合係数や2対分布関数の振舞いと調和的であった。また、レーザーショックされたダイヤモンドの状態とは異なる圧力温度の炭素のシステムを生成するため、初期密度の異なるグラファイトを試料に用いたレーザー実験を行った。レーザー衝撃波圧縮極超高圧状態量(圧力-密度-温度)の決定は、レーザードップラー速度干渉計と放射温度計からなる高速光学計測により行った。この状態にプローブX線を入射して、弾性-非弾性散乱したX線のスペクトルを湾曲結晶分光器によって取得した。光学計測によって得られた密度-温度の状態量を用いて理論的な散乱スペクトルを求め、実験で得られたスペクトルと比較すると、ダイヤモンドの結果に比べ非弾性散乱項が高く、系の描像が明らかに異なることが示唆された。さらに、ピコ秒の物質・化学反応ダイナミクスを理解するため、パルス幅数10 fsのX線自由電子レーザーをプローブとして用いたポンププローブ実験を開始した。フェムト秒オプティカルレーザーとX線自由電子レーザーを同期して、角度分解データとエネルギー分解データを同時に取得可能なX線散乱計測実験システムの構築に成功した。レーザー照射後10 ps程度までの電子温度およびイオン温度の時間進展が明らかになってきた。X線散乱スペクトル計測と先進光学計測を同時に用いることにより、極限環境下のミクロな物質の描像が明らかになり、特異な物性が実際に見いだされ始めている。また、コヒーレントな弾性散乱である回折線を同時に取得する試みを開始し、凝縮固体の結晶状態の変化やダイナミクスも議論できるようになりつつある。多様な実験研究に応用可能な新しい試みであり、このことから計画は予定以上に進展していると言える。25年度が最終年度であるため、記入しない。X線散乱スペクトル計測と先進光学計測を同時に用いることにより、極限環境下のマクロな系の描像のみならず、ミクロな物質の描像が明らかになってきた。さらにこの実験結果と第一原理計算手法を組み合わせる事で、強結合炭素の状態など、具体的に可視化することができた。
グローバル企業のデザインマネジメント

パリやニューヨークへの海外調査を踏まえて、図書を刊行した。日本企業および海外企業のデザインマネジメントに関する歴史や最新事例に触れるとともに、それらの理論化までを試みた『グローバル企業のデザインマネジメント』(学文社)である。また、パリ在住のブリジット・ボージャ・ド・モゾタ教授の著したDesign Managementの日本版(翻訳に日本企業の事例や図表を新たに加えたもの)として『戦略的デザインマネジメント』(同友館)を出版した。他に、図書2件、雑誌論文3件、学会報告3件という研究成果があった。本研究が主題とする「デザインマネジメント」は、経営学部とデザイン学部の両方の教育プログラムにおいて必要となる視点を提供するものである。経営学部生は経営者の候補群であり、デザイン学部生はデザイナーの卵たちである。そうした双方が同じ会社で働く場合、「デザインというものが経営戦略上、重要な経営資源である」という共通の認識がないと、グッドデザインによる差異化が図れないことになる。アップルやサムスン電子などは、すでにこの事実(デザインベースの能力が貴重で稀少な存在であり、他社からの模倣が難しいものであること)に気付いており、デザイン優先のマネジメントを展開している。一般に、デザインマネジメントの手法は、ラグビーアプローチと呼ばれ、マーケター、エンジニア、デザイナー、セールスマンが事業の最初からスクラムを組むような形で、意見交換を絶えず行いながら、1つの製品の開発に着手する。アップルを率いるスティーブ・ジョブズは、このラグビーアプローチを好んでおり、あらゆる分野の者との対話を繰り返しながら、iPodやiPhoneといった新商品を次々と市場へと送り出した。実際にアップルが消費者から支持を受け、高いブランド価値を形成しているという事実から見出せることは、「デザインの価値を進んで受け入れて、その価値を会社全体で認め合うことが必要であり、それにはトップマネジャーの参与が不可欠である」ということである。本研究では、こうしたデザインマネジメントについての理論構築を豊富な事例に基づいて行うことで、経営学部とデザイン学部において有益な「デザインマネジメント論」を提示することを目的としている。今年度の活動は、大きく3つに分けることができる。1つは、ESSECビジネススクールのブリジット・モゾタ教授の著した『デザインマネジメント』の翻訳作業を行ったことである。同書は体系的にデザインマネジメントを捉え、歴史・事例も踏まえた上で、実務にも使用できるものであり、本格的なデザインマネジメント論の文献が少ない日本に同書を紹介することは有意義である。来年度では、この翻訳書の出版化を目指そうとしている。また1つは、海外での調査である。2007年9月には韓国・ソウルにて、サムスン電子に関する調査を行った。事前準備としては、三星物産に出向した経験があり、韓国経済・企業に精通している、住友商事情報調査部の方へのヒアリングを2007年7月に新宿で行った。その際のアドバイスを踏まえ、サムスン経済研究所の主席研究員との面談やサムスンが経営するリウム、同社携帯電話のフラッグシップストアであるAnlycallスタジオなどへの訪問を行い、貴重な素情報を収集した。そして2008年3月には、前述のモゾタ教授との意見交換を行いにフランス・パリへと出向いた。モゾタ教授からは、日本語訳の出版では、グラフィックを新たに多数入れて刊行したいとの意向を確認した。またポンピドゥーセンターにおいて、最新のデザインマネジメント文献についても情報収集した。同3月にはデンマーク・コペンハーゲンにも行き、同国のデザインの現状についてサーベイした。いま1つは、2つの予備的考察を行ったことである。1つは、デザインを経営資源として見るための枠組みの整理を論文にして、今年度の研究発表とした。もう1つは、サムスン電子の歴史を捉えたもので、今年度発表の図書に「第2章サムスン電子」として収録した。本年度は、海外調査として8月6日11日にニューヨークへ行き、デザイン関運施設を見学し、8月31日9月2日にはソウルへ行き、サムスン広報館を訪問した。成果としては、論文を『立命館経営学』第47巻第4号2008年11月に「デザイン主導型企業の論理」というタイトルで掲載した。これは、デザインを戦略・経営の中心に据える米欧日の4社、すなわちターゲット(アメリカ)、アレッシィ(イタリア)Muuto(デンマーク)、±0(日本)の事例を取り上げ、そのデザイナー活用法やデザインプロセスおよびビジネスモデルの特徴を捉えたものである。また、ヘスケットやノーマンのデザイン理論にも言及し、その論点を取り入れた「デザインを熟知したデザイナーの活用」がデザインマネジメントの鍵を握ることを主張した.また、2008年6月29日には、広島国際大学で開催された「第55回日本デザイン学会春季研究発表大会」において「サムスン電子のデザインマネジメント」および「デザインとマネジメントの収斂:「デザイナンス」という新概念」というタイトルで、長沢伸也教授(早稲田大学大学院)と2件の共同報告をした。前者は、現在、韓国企業によるデザイン性の高い製品開発には目を見張るものがあり、中でもサムスン電子とLG電子が共通して掲げる「デザイン優先経営」に着目したものである。これは、「あらゆる商品とサービスをデザイン中心に開発する」ということである.

2000年にサムスン電子が、2006年にLG電子がそれぞれにこれを宣言した。製品開発において何か重要な要素があったとしても、それは優先せずにあくまでデザインを第一とし、それにそぐわないなら機能性を下げることも辞さない。こうしたデザイン優先経営によって、時代のトレンドを満たすことができる。イノベーションは常に顧客に焦点が合わされるのである。後者は、こうしたデザインマネジメントにおいてはデザインの科学化が必要であり、デザインとサイエンスを掛け合わせた造語となる「デザイナンス」を提唱するブリジット・モゾタ教授の論理を紹介したものである。また、2009年3月には、これらの研究成果の一部をまとめる著作物として、『グローバル企業のデザインマネジメント』という単著を学文社から刊行した。本年度は、主に2冊の図書を出版した。一冊は、日本においてデザインマネジメントを実践した、先駆者的存在のソニーについての本である。ソニーの創業者・盛田昭夫は戦後、トランジスタラジオをニューヨークで販売したことで知られる国際的経営者である。彼の商品化したもので世界的に大ヒットしたものにウォークマンがある。初代ウォークマンは1979年7月1日に発売された。この本を発行した2009年はちょうど30周年にあたった。それはまた、ウォークマンのデザインを手がけた黒木靖夫の三回忌でもあった。そうした2009年7月に『デザインマインド・マネジャー盛田昭夫のデザイン参謀黒木靖夫』と題した著書を刊行した。この著書では、デザインマネジメント論を下敷きにして、生前における黒木靖夫によるレクチャーや彼の著作物を網羅しながら、「デザインマインド・マネジャー」という、企業に不可欠なポジションを明確に浮かび上がらせることに努めた。もう一冊は、「デザインマネジメント」のテーマで初めて博士号を取得した、パリ在住の研究者であるブリジット・ボージャ・ド・モゾタ教授の著書(Design Management,2003,Allworth Press)の和訳(11章構成中、7章までを収録)に、日本企業の事例(ソニー、ホンダ、無印良品など)を新しく書き加えた日本版テキスト『戦略的デザインマネジメントデザインによるブランド価値創造とイノベーション』である。単なる翻訳書ではなく、ケーススタディを追加し、詳細な注釈を追記し、さらには読みやすさを追求したレイアウトにするという、あらゆる方面から付加価値を施している。前年度において『デザインマインドマネジャー盛田昭夫のデザイン参謀黒木靖夫』(日本出版サービス2009年)