hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
定量的な気温復元を可能にする石筍の水同位体温度計の開発

気候変動のメカニズムを解明するためには、過去の気候変動を把握することが必要である。しかし、中低緯度の陸域においては、寒暖などの定性的な指標が多く解析を妨げる要因となっている。鍾乳石に含まれる流体包有物の水の酸素・水素同位体比が測定できれば、気温復元や水循環の推定が可能になると期待される。そこで、流体包有物の同位体比測定手法の開発と石筍への適用を目的として研究を行った。開発の結果、微量の流体包有物の水を抽出し、同位体比を測定することが可能になった。この手法を現代と最終氷期の石筍試料に適用し、本手法により気温復元が可能であることを示した。気候変動のメカニズムを解明し影響評価を行うためには、過去の変動を把握することが必要である。しかし、機器観測が始まる前の気候データは「寒暖」などの定性的な指標が多く、解析を妨げる要因となっている。本研究では、過去の気温変動を定量的に明らかにすることを目指して、鍾乳洞内の炭酸塩(石筍)の研究を行う。本年度は、流体包有物の同位体比測定法の開発を行うため、石筍に含まれる水を抽出し、レーザー型安定同位体比アナライザーを用いて、安定同位体比を測定する装置の開発を行った。安定したデータを得るのに当初の予想以上の時間を要したが、異常データの原因はほぼ特定できた。今後、さらに検証実験を行い、得られた知見を基にして測定ラインの改良を行う。沖縄本島と周辺離島で採取された石筍を中心に炭酸カルシウムの酸素・炭素安定同位体比測定を行った。本年度は、2000サンプル以上の同位体比測定を実施した。これらの石筍の年代決定は、海外との共同研究としてU-Th法によって行い、いくつかの試料については氷期にさかのぼるという予備的な年代モデルを得た。石筍および流体包有物の形成プロセスを観測するため、沖縄本島南部に位置する玉泉洞および南大東島での観測(滴下水同位体比、pH、温度、湿度など)を実施し、沖縄本島の現在の降水同位体比の観測と解析を行った。また、これらの成果について国際会議における発表のほか、学術誌での発表を行った。本年度は、昨年度に開発を開始した流体包有物の同位体比測定法の改良を行った。実験の結果、石筍に含まれる水を抽出する際の温度が高すぎると同位体比分析に影響を与えるガスが発生していることが示唆された。これらを改良した新型の小型破砕装置を作成し、安定したデータを得ることができた。当初計画よりは手法の開発実験に時間を要したが、目標に近い感度・精度を得ることに成功した。測定時間が長いことが問題点として残っているので、引き続き改良を行う。本年度は、複数の石筍の同位体比測定を実施した。これらの石筍の年代決定は、海外との共同研究としてU-Th法によって行い、間氷期から最終氷期をカバーするデータを得つつある。石筍および流体包有物の形成プロセスを観測するため、沖縄県南大東島での観測(降水、滴下水同位体比、pH、温度、湿度など)を実施した。集中モニタリングの期間を半年間前倒しして実施できたので、計画していた集中観測はほぼ終了した。今後も定期的な観測を行う。本研究では、過去の気温変動を定量的に明らかにすることを目指して、鍾乳洞内の鍾乳石(石筍)の研究を行った。初年度から昨年度にかけてナノノリットルレベル(50-300nL)の流体包有物の水の酸素・水素同位体比を、高い再現性で計測可能な測定システムを開発し、当初目標に近い感度・精度を得ることに成功した。本年度は、手法に関しては、測定時間を短縮するための改良実験を実施した。また、開発した流体包有物の同位体比測定法を用いて、沖縄本島玉泉洞で採取された石筍を中心に測定を行った。過去数十年(U-Th年代, 5-80 yr before AD2013)に成長した石筍の包有水の酸素・水素同位体比は、過去2年間にわたって観測した沖縄県玉泉洞内の滴下水と整合的であった、また、過去3年間にわたって観測した降水の同位体比組成とも一致していた。これらの結果は、過去の降水の同位体比組成を石筍中の流体包有物から復元可能であることを示唆している。また、石筍の炭酸カルシウムの酸素同位体比組成と組み合わせることで、最終氷期(2万6千年前)の試料を測定し、気温推定も行った。

推定気温はこれまでの海底堆積物のプロキシに基づく見積りよりは3度程度低い値であった。動的効果の影響を強く受けている2層については、炭酸カルシウムのdelta-18Oが高い値を取るために、低い気温推定値を与えてしまうことも示した。これらの結果は、国内・国際学会で口頭発表するとともに論文にまとめ国際誌に投稿した。気候変動のメカニズムを解明するためには、過去の気候変動を把握することが必要である。しかし、中低緯度の陸域においては、寒暖などの定性的な指標が多く解析を妨げる要因となっている。鍾乳石に含まれる流体包有物の水の酸素・水素同位体比が測定できれば、気温復元や水循環の推定が可能になると期待される。そこで、流体包有物の同位体比測定手法の開発と石筍への適用を目的として研究を行った。開発の結果、微量の流体包有物の水を抽出し、同位体比を測定することが可能になった。この手法を現代と最終氷期の石筍試料に適用し、本手法により気温復元が可能であることを示した。26年度が最終年度であるため、記入しない。地球化学・古気候学26年度が最終年度であるため、記入しない。流体包有物測定法の開発は予定よりも時間を要してはいるが、着実に進展している。石筍の炭酸カルシウムの安定同位体比測定及び海外との共同研究で実施する年代測定などは全般的に順調に進展しているため。流体包有物測定法の開発は、時間はかかっているが着実に進展している。大きな研究計画の変更はないが、予定よりも開発に時間を要している流体包有物の測定法について重点的に研究を推進する。大きな研究計画の変更はない。予想よりも様々な技術的課題が見いだされた流体包有物の測定法について重点的に研究を推進する。基金分に少額の残額が生じたが翌年度経費と合わせて使用する。研究費は、研究を効率的に進めるため必要な物品費(真空関連機器等)、旅費(学会発表、洞窟の調査・観測経費)等を計上している。実験結果を反映させながら改良をしているので、基金分に少額の残額が生じたが翌年度経費と合わせて使用する。
自動車用ディスクブレーキの鳴き現象のメカニズムとその制振

最近の高級車では車内音の低減が厳しく求められており,ディスクブレーキ鳴きによるクレームが後を絶たず,自動車業界ではこの鳴き音の低減が急務となっている.しかしながら,このディスクブレーキ鳴き現象の発生メカニズムは未だ解明されていない.本研究は,その発生メカニズムに対して理論的および実験的解明を行った.また,自励振動の制振に関する研究として,ディスクブレーキのキャリパ部に動吸振器を取り付けることにより,鳴き現象の完全な制振実験を行った.まず,(1)実際に問題となっているディスクブレーキシステムを動作させる実験装置を作成し,鳴きが発生したときのキャリパの振動方向およびディスクの振動モードを測定した.また,このような自励振動系では連成固有振動数が重要となるので,各制動油圧においてインパルスハンマーを用いて打撃試験を行った.(2)この種の自励振動はチョークの振動と同様に,接触角度(位置)が系の安定性に大きな影響を及ぼすことを考慮し,パッドを部分的に切除する実験を行い,パッドとロータの接触領域の変化が鳴き現象に対してどのように影響するかを調べた.その結果,上記(1)で測定した振動モードの鳴きが抑制される切除領域を実験的に確認することができた.(3)連続体としてモード解析したディスクにキャリパの並進および回転方向の自由度を考慮した理論解析モデルを作成し,線形多自由度系として固有値計算を行い,鳴き現象が発生する条件および複素モードを数値計算的に求めた.その結果,定性的に実験結果との良い一致を確認した.(4)ブレーキ鳴き現象の積極的防止対策として動吸振器をキャリパ上に取り付け,実験的に鳴き現象の制振を試みた.その結果,動吸振器を取り付けることにより鳴き現象を完全に制振することができた.最近の高級車では車内音の低減が厳しく求められており,ディスクブレーキ鳴きによるクレームが後を絶たず,自動車業界ではこの鳴き音の低減が急務となっている.しかしながら,このディスクブレーキ鳴き現象の発生メカニズムは未だ解明されていない.本研究は,その発生メカニズムに対して理論的および実験的解明を行った.また,自励振動の制振に関する研究として,ディスクブレーキのキャリパ部に動吸振器を取り付けることにより,鳴き現象の完全な制振実験を行った.まず,(1)実際に問題となっているディスクブレーキシステムを動作させる実験装置を作成し,鳴きが発生したときのキャリパの振動方向およびディスクの振動モードを測定した.また,このような自励振動系では連成固有振動数が重要となるので,各制動油圧においてインパルスハンマーを用いて打撃試験を行った.(2)この種の自励振動はチョークの振動と同様に,接触角度(位置)が系の安定性に大きな影響を及ぼすことを考慮し,パッドを部分的に切除する実験を行い,パッドとロータの接触領域の変化が鳴き現象に対してどのように影響するかを調べた.その結果,上記(1)で測定した振動モードの鳴きが抑制される切除領域を実験的に確認することができた.(3)連続体としてモード解析したディスクにキャリパの並進および回転方向の自由度を考慮した理論解析モデルを作成し,線形多自由度系として固有値計算を行い,鳴き現象が発生する条件および複素モードを数値計算的に求めた.その結果,定性的に実験結果との良い一致を確認した.(4)ブレーキ鳴き現象の積極的防止対策として動吸振器をキャリパ上に取り付け,実験的に鳴き現象の制振を試みた.その結果,動吸振器を取り付けることにより鳴き現象を完全に制振することができた.
広い温度域でブルー相を形成するキラル環状二量体/二量体液晶化合物

<液晶場に強いねじれを誘起するキラル環状二量体化合物>ブルー相発現のための強いねじれを誘起するキラルドーパント創製を目的として、剛直なねじれコンフォメーションを形成させる分子設計をしたキラル環状二量体化合物の合成および評価を行った。キラルスペーサーを2-メチル-ブタンから、より短く、かつ、かさ高い置換基の1,2-ジフェニル-エタンに変更したところ、らせん誘起力が38.4μm^<-1>から104μm^<-1>へ飛躍的に増幅することを見出し、より剛直なねじれコンフェメーションが有用であることを示した。また、メソゲン部位に光反応性シンナモイル基を導入し、紫外線照射により分子内で2つのメソゲンをねじれた状態で固定化させたところ、3分間の紫外線照射により33.4μm^<-1>から6.7μm^<-1>へ、期待に反してらせん誘起力が大幅に減少した。しかし、このように短時間の紫外線照射でらせん誘起力が大きく変化することは珍しく、その化合物が光記録コレステリックフィルムに利用できることから、このキラルドーパントの特許出願を行った。<安定にブルー相が発現する液晶場の創製>ブルー相を安定に発現するには、ホストネマチック液晶分子の形態も重要な因子であることが予想される。そこで直線および60度折れ曲がった二量体ネマチックホスト液晶に、高いらせん誘起力を有するキラル環状二量体化合物を添加し,その混合物のブルー相温度範囲を調査した。直線二量体ネマチックホスト液晶の混合物ではブルー相温度範囲が23°Cと非常に狭い。一方、60度折れ曲がった液晶の混合物では、ブルー相の温度範囲が約70°Cと広範囲で安定に発現することを見出した。今回の場合、200°C前後と比較的高温でブルー相の安定化に成功したが、その発現温度を室温付近まで下げることが出来れば、様々な分野へブルー相の応用が容易になると期待出来る。
Active Sheath機構を用いた操舵可能な医療用細径軟性導体の開発と評価

研究代表者らが提案した自在屈曲機構であるActive Sheath機構を用いて,弾性カニューレとループ型弾性スタイレットで構成される自在屈曲PTCDニードルや微細ニードル,マイクロカテーテルとループ型ガイドワイヤで構成される自在屈曲マイクロカテーテル,Active Sheath機構と多層チューブ構造を組み合わせた自在屈曲TIPSニードルを提案した.針については,運動学やFEMモデルによる数値シミュレーションをおこない,試作機の基本性能を調べた.また,穿刺時の屈曲針経路をモニターするナビゲーションシステムを構築した.申請者が提案してきた軟性細径導体の屈曲機構をベースに,操舵可能な針およびマイクロカテーテルに採用する「局所的な屈曲」および「多様な屈曲」機能を実現するループ型軟性アームの弾性配置のバリエーションを考案した.この機構は,従来から提案しているわずか2つの超弾性特性を有する弾性体の組み合わせ構造を維持しているため,細径の構造体を比較的容易に製作することが可能である.また,従来の細い医療用針やカテーテル・マイクロカテーテルが有する内筒,外筒構造と親和性が極めて高い.それを用いた自在屈曲型の医療用針およびマイクロカテーテルを試作し,ファントム実験および動物実験をおこなった.自在屈曲型針については,試作機の屈曲精度を評価するためにロボットマニピュレータを試作した.従来使用されているステンレス医療用針と比較して,約3.4倍の横方向への屈曲性能を確認した.数値シミュレーションをおこない,モデル化および特性解析をおこなった.実験結果との比較において,平均誤差は約2.9mmであった.自在屈曲マイクロカテーテルに関しては,1.7 Fr.(外径0.58mm)の試作機を製作し,屈曲角度を制御するマニュアルコントローラを試作した.ファントムテストにより,90度以上の屈曲性能を確認した.屈曲メカニズムの設計および自在屈曲スネアの特許申請2件をおこなった.成果発表として,関連論文4件,学会発表7件,特許出願2件をおこなった.また,ソフトウェア開発を進めており,次年度にナビゲーションシステムとして試作機と統合予定である.当初の予定どおり,数値シミュレーションおよび試作の両面より研究を進めることで基礎的なメカニズムの提案・テストを素早くおこなうことができている.また,その中で競争力を維持できそうな2つの案件に対しては特許申請をおこなうことができた.その点についてはほぼ予定どおりに研究を進めることができている.一方でナビゲーションソフトウェアの開発については,MRI用の開発は順調に開発を進めているが,超音波システムについての開発が少し遅れているが十分にリリカバー可能である.本年度は,システム統合・ファントムおよび動物実験の施行をテーマに,前年度に構築した設計論を用いて,最適化をおこなった操舵可能な針と操舵可能なマイクロカテーテルを試作した.また,リアルタイムMRIシーケンスをベースにした針の刺入経路のリアルタイム可視化ソフトウェアを構築した.試作した針およびマイクロカテーテルについては,ファントム実験をおこなった.試作した針については,豚を用いた動物実験をおこなった.屈曲機構とそのアプリケーションについては研究を進め,その有用性を示すことができた.また,リアルタイムMRIシステムをベースとした針画像トラッキング用のナビゲーションソフトの構築をおこない,安定してリアルタイムMRI画像を取得できることを確認した.今年度は成果発表として,論文1件,国際学会発表4件,国内学会発表4件をおこなった.提案した操舵可能な針は,腹部への穿刺における経路設計を拡張する.具体的には,提案した操舵可能な針を用いると,穿刺途中に針を内側から曲げることができるため,従来では直線のみであった穿刺経路に対し,曲がった経路の設計を許容することが可能になる.そのため,腹部では肋骨の間から穿刺するためにターゲットへの穿刺経路に制限があったが,曲がった経路が許容されることで,繊細な組織や血管を避け,ターゲットへ到達することが可能になる.これにより,穿刺が困難だった患者に対して,生検や針治療の可能性を広げることができる.先端が屈曲するマイクロカテーテルは,血管分枝の選択性を高めることができる.血管は一般に,抹消に向かうに従ってその分枝角度が急峻になっていくため,それら血管分枝を適応的に選択するには,先端が自在に屈曲できることが望ましい.本提案手法は,その解決策になると期待できる.研究代表者らが提案した自在屈曲機構であるActive Sheath機構を用いて,弾性カニューレとループ型弾性スタイレットで構成される自在屈曲PTCDニードルや微細ニードル,マイクロカテーテルとループ型ガイドワイヤで構成される自在屈曲マイクロカテーテル,Active Sheath機構と多層チューブ構造を組み合わせた自在屈曲TIPSニードルを提案した.針については,運動学やFEMモデルによる数値シミュレーションをおこない,試作機の基本性能を調べた.また,穿刺時の屈曲針経路をモニターするナビゲーションシステムを構築した.試作機を利用可能なナビゲーションソフトウェアを開発し,試作機とシステム統合をおこなう.その後,ファントム実験にてシステムを評価する.ナビゲーションシステムとしては,SIEMENS社のMRIおよび超音波システムを利用する.また,試作機のブラッシュアップを進め,成果発表をおこなう.医用工学,ロボティクス,フレキシブルメカニズム国際会議発表内容が2つの研究課題の成果物を含んでいたため,もう一方の研究課題の研究費用から国際会議参加費を処理した.そのため,国際会議参加費に用意していた費用が次年度繰越になった.当初は次年度に学会参加の予定はなかったが,成果発表として学会発表をおこなうこととし,その費用に充てる.
c-fosストレス反応を指標とした、ストレス脆弱性モデル動物の開発

1.急性および慢性ストレスに対するWistar Kyoto(WKY)ラットとWistarラットにおけるc-fos脳内反応性の比較WKYラットおよびWistarラットに1日1時間の拘束ストレスを1日、3日、7日、14日間負荷し、拘束ストレスによって誘発されるc-fos mRNAの視床下部室傍核ならびに青斑核における発現をin situハイブリダイゼーション法を用いて計測した。その結果、急性拘束ストレスに対するc-fosの反応性は視床下部室傍核、青斑核いずれにおいてもWKYラットとWistarラットの間に差は認められなかった。慢性ストレス下、Wistarラットは従来の報告通りストレス3日目より急速なc-fos反応性の減弱を示し、ストレス7日目でその反応性は底値となったが、WKYラットもWistarラットとほぼ同様の経過を示した。WKYラットに対して拘束ストレスと併せて抗うつ薬イミプラミン(5mg/kg)の腹腔内投与を14日間行ったが、c-fosのストレス反応性にイミプラミン投与の影響は認められなかった。以上の結果から、c-fosのストレス反応性からはWKYラットの視床下部室傍核ならびに青斑核におけるストレス過敏性、脆弱性は確認できなかった。2.急性および慢性ストレスに対するWKYラットとWistarラットの視床下部-下垂体-副腎(HPA)系のストレス反応性および不安行動の比較WKYラットおよびWistarラットに2時間の拘束ストレスを13日間負荷し、ストレス1、3、6、13日目にストレス下の血中コルチコステロン(CS)濃度を測定した。ストレス1日目のCSピーク濃度はWistarラットに比較してWKYラットで有意に高く、WKYラットにおけるHPA系のストレス過敏性が確認された。ストレス3日目以降Wistarラットではストレス30分におけるCSピーク濃度の低下、ストレス60分以後のCS濃度のさらなる低下というストレス刺激に対する「馴れ」を示唆する現象が認められたが、対照的にWKYラットではCSピーク濃度の低下はみられず、ストレス60分以後のCS濃度の低下もストレス120分でのみ軽度みられるにすぎなかった。この結果はWKYラットにおけるHPA系のストレス適応不全、脆弱性を示唆している。footshockストレス後のすくみ行動時間を比較したところ、Wistarラットではストレス5日目以降にすくみ行動時間の短縮傾向が認められたが、WKYラットではストレス13日目まで全くすくみ行動時間の短縮はみられなかった。この結果は行動面でのWKYラットのストレス脆弱性を示唆している。1.Wistar Kyoto (WKY)ラットとWistarラットの、急性および慢性的拘束ストレスに対するc-fos脳内反応性の比較114日間の拘束ストレス負荷は終了し、in situハイブリダイゼーション用に脳を取り出し、現在、クライオスタットによる脳切片の作製ならびにc-fos mRNA in situハイブリダイゼーションアッセイを行いつつある。今後、得られたオートラジオグラムを画像解析していく予定である。2.慢性ストレスに対する馴れの行動学的評価慢性

ストレスに対する行動上の「馴れ」を検討するため、15分間のフットショックストレス後5分間におけるすくみ行動発現時間を計測した。その結果、急性フットショックストレス後、Wistarラットが約3分間のすくみ行動を示したのに対し、WKYラットはほぼ5分間と全観察時間中すくみ行動を持続しており、急性ストレスに対する不安反応が著しく強いことが確認された。さらに、14日間の慢性フットショックストレス負荷によりWistarラットのすくみ行動時間がストレス開始後7日目以降短縮するのと対照的に、WKYラットではすくみ行動時間の短縮はまったく認められず、慢性ストレスに対する適応(馴れ)能力の低さが行動学上確認された。1.急性および慢性ストレスに対するWistar Kyoto(WKY)ラットとWistarラットにおけるc-fos脳内反応性の比較WKYラットおよびWistarラットに1日1時間の拘束ストレスを1日、3日、7日、14日間負荷し、拘束ストレスによって誘発されるc-fos mRNAの視床下部室傍核ならびに青斑核における発現をin situハイブリダイゼーション法を用いて計測した。その結果、急性拘束ストレスに対するc-fosの反応性は視床下部室傍核、青斑核いずれにおいてもWKYラットとWistarラットの間に差は認められなかった。慢性ストレス下、Wistarラットは従来の報告通りストレス3日目より急速なc-fos反応性の減弱を示し、ストレス7日目でその反応性は底値となったが、WKYラットもWistarラットとほぼ同様の経過を示した。WKYラットに対して拘束ストレスと併せて抗うつ薬イミプラミン(5mg/Kg)の腹腔内投与を14日間行ったが、c-fosのストレス反応性にイミプラミン投与の影響は認められなかった。以上の結果から、c-fosのストレス反応性からはWKYラットの視床下部室傍核ならびに青斑核におけるストレス過敏性、脆弱性は確認できなかった。2.急性および慢性ストレスに対するWKYラットとWistarラットの視床下部-下垂体-副腎(HPA)系のストレス反応性の比較2.WKYラットおよびWistarラットに2時間の拘束ストレスを13日間負荷し、ストレス1、3、7、13日目にストレス下の血中コルチコステロン(CS)濃度を測定した。ストレス1日目のCSピーク濃度はWistarラットに比較してWKYラットで有意に高く、WKYラットにおけるHPA系のストレス過敏性が確認された。ストレス3日目以降Wistarラットではストレス30分におけるCSピーク濃度の低下、ストレス60分以後のCS濃度のさらなる低下というストレス刺激に対する「馴れ」を示唆する現象が認められたが、対照的にWKYラットではCSピーク濃度の低下はみられず、ストレス60分以後のCS濃度の低下もストレス120分でのみ軽度みられるにすぎなかった。
時間基盤情報の蓄積と提供の試み－新たな時空間解析環境の構築

時間情報について空間情報(GIS)と同様な解析環境を実現するため、暦法変換機能、時間名辞書および基盤年表が時間基盤情報として構築された。これらには、日付を表す文字列を解釈する機能やLinked Dataを通じて他の研究資源と連携する機能など、新たな試みも実装された。また、本研究グループで開発された時間情報システムHuTimeについて、基盤情報にあわせた改良やデータエディタが構築され、時間基盤情報と解析環境との連携が図られた。これらの成果は、利用事例、関連する論文などとともに専用のWebサイトで公開されている。ユースケースの策定・共通の時間表記:時間基盤情報を利用するユースケースを想定し、それに基づいて時間の表現するためのデータ構造について検討を進めた。特に、あいまいな時間の取り扱いは重点的た検討され、その表現方法だけでなく、解析方法(あいまいな時間同士の演算など)について論理的な裏付けや実装が重要であることが確認された。資料収集と仮入力:各国の歴史教科書や基本資料から年号などの時間表現を伴う記事(出来事、人物の生没年、政権や王朝の存在期間など)を抜き出し、仮入力を進めた。23年度中に、日本の教科書(高校日本史B、高校世界史B)からそれぞれ2514件と3039件、タイの基本資料(タイ-日本関係史年表)から270件、ラオスの教科書から476件の情報を収集した。また、その他の基本情報として、図書館などで利用される件名標目表(NDLSH、BSH、LCSH)を使った作業を進めており、NDLSHから470件の情報を抽出した。データ構造の設計・APIの設計:データ構造やAPI設計を行い、その結果を暦変換や時間に関する演算などの時間情報の解析に必要な機能を含む時間情報モジュールとして実装した。暦変換の基本的な機能が概ね完成し、グレゴリオ暦、ユリウス暦、和暦などの各暦法とユリウス通日を相互に変換する機能やそれぞれ暦法に基づいた日付の演算(例えば「1か月後」などは暦法によって計算が異なる)の実装を終えている。機能の一部は表計算ソフト(MS-Excel)のアドインとして試験的に関係者へ公開を開始した。成果の公開:本研究の内容や本年度の成果を国際学会(PNC 2011)や国内の研究会等で発表した。また、研究成果を発信するためのWebサイトの立ち上げを開始した。1.収集資料のデータ化と年表機能の構築: 3つの時間基盤情報のうち、暦法変換については和暦とユリウス/グレゴリオ暦についてデータ化を完了し、変換機能をWebページ上で正式に公開した。さらに、中国暦などの新たな資料を収集するとともに、ベトナム、マレーシア、インドネシア、タイについて、暦の種類や利用の状況などの情報を収集した。年表機能については、時間情報システムHuTimeを改良して複数のデータセットからなる年表を同じレイヤに表示する機能やWeb上の年表情報を取り扱う機能を実装し、本研究で作成した年表を利用する仕組みを整えた。2.機能提供の充実と検証:暦法変換について、利用者から要望の多かった日付文字列の読み取りでの旧字や異体字に対応する機能を追加した。また、Linked Dataによる利用を想定し、個々の日付のURIを指定する仕組みとそれに応じて各暦による表現や関連情報へのリンクをRDFにより出力する仕組みを実装して試験的なサービスの提供を開始した。この過程で、暦を指定する識別子やAPIに実装すべきメソッドの種類もあせて検討された。さらに、収集した基盤情報の整理や利用を容易に進めるため、HuTime用のデータエディタを構築した。3.機能評価と課題の提言:暦法変換での日付文字列を読み取る機能について、東京大学史料編纂所と連携しながら実際の歴史文書で使用されている日付が正しく読み取れるかを検証した。この結果、古い月名への対応が課題として浮上した。4.研究成果の安定的な提供:本研究で構築したWebサイトを通じて研究成果を公開する体制を整えた。また、公開中の暦法変換については和・英のマニュアルを整備するとともに、出典などの詳しい情報を加えた。(1)資料収集とデータ化: 3つの時間基盤情報のうち、これまでに集めた資料を基にして時間名辞書と暦法変換についてデータ作成を行った。後者については3つの暦(ユリウス/グレゴリオ暦、和暦、ユリウス通日)についてさらに詳細なデータを収集し、研究上実用可能なレベルまで検証を行った。残る基本年表については時間名辞書からのデータ生成のプロセスや時間名辞書とのシステムの共用を確認した。また、時間基盤情報の提供システムや利用者のパソコンなどでの利用するための基本的なライブラリの開発を終え、上記のデータを使いながら動作テストを行った。なお、研究開始当初から懸案となっているあいまいな時間の取り扱いについては論理的な検討を行い、実装への道筋をつけた。(2)時間基盤情報の提供:上記のデータを用い、時間名辞書と暦法変換について検索のためのシステム構築を行った。時間名辞書では、Web上での検索に加え、RDFや時間情報システムHuTime用のデータを出力する仕組みについても実証した。

また、暦法変換については検証作業が済んだことから予定を前倒して機能提供を開始した。(3)成果発信:時間基盤情報の提供に用いるWebサイト(日本語版、英語版)を立ち上げ、供用を開始した。このWebサイトでは、時間情報システムHuTimeのソフトウェア本体を提供するとともに、利用事例、関連する論文、報告書、学会発表のプレゼンテーションデータなども配布や本研究のテーマである時間基盤情報についてもその必要性や概要について解説している。また、学会(PNC2012など)や海外の研究機関(故宮博物院など)で構築した時間基盤情報の検索や利用のデモを行い、出席者と意見交換を行った。時間情報の表現の検討などは、新たな課題が見つかったことなどから23年度中に作業を終えることができなかった。一方で、資料収集が当初の想定以上に進み、Webサイトの構築も前倒しで開始するなど、全体としてはおおむね順調に進展している。25年度が最終年度であるため、記入しない。あいまいな時間の取り扱い方法や基本年表の検索など一部未実装の機能があるが、これらについても論理的な検証や試験的な構築を終えることができ、次年度に終了する目途が立った。一方で、次年度に行う予定だった暦法変換の機能提供などを前倒しで行っており、全体としてはおおむね順調に進展していると判断される。また、国外への情報発信の重要性が再認識され、既存のデータやツール等も含めた対応が必要である。3つの時間基盤情報のうち、残る基本年表についてデータ作成と提供システム構築を進めるとともに、時間基盤情報のWeb APIによる利用や既存のソフトウェアへ組み込むアドインやプラグインとしての提供を実現する。さらに、Linked Dataを使った提供について基本的な検証を行い、時間基盤情報の研究開発にかかる次のステップの足掛かりとする。また本研究の成果を研究終了後も安定的に提供するため、これらの機能を利用者や運用上の視点から検証するとともに、利用事例やマニュアルの整備を進める。
腎臓病検診の医療経済

「(1)透析医医療に要する費用と(2)腎疾患の早期発見と精査・加療に要する費用あるいは(3)慢性腎不全進展阻止に要する費用を比較することで、増加の一途をたどるわが国のCKD(慢性腎臓病)の医療費抑制の可能性を探る。」以上が本研究の目的である。当初は専門医を受診した群と医療機関の受診歴がない群の比較で研究を進める予定であった。しかし現実には専門医受診から治癒せず透析に至る患者も多くみられるので、専門医による加療を受けながらも、しだいに腎機能が悪化して透析にいたった患者をモデルに組み込まないのは現実との乖離が大きくなると判断された。そのためこの群をも織り込んだモデルの修正が必要となった。専門医受診後治癒せずに透析に入る場合も、専門医受診なしと比較すると費用便益あるいは費用効用分析において有利となる可能性がある。しかしながら、既存研究では専門医介入の評価が不十分であることが判明し、専門医受診の費用と効果に関する研究が必要となり、この方面の研究を進めた。その研究成果は2011年の日本腎臓学会で発表したRAS阻害薬の使用と在院目数の短縮に関する研究である。われわれの施設が属する研究グループの数千人のデータベースに基づいた臨床研究であるが、専門医受診ではアンジオテンシン受容体阻害薬の使用により透析導入時の在院日数短縮することが示された。前年の研究で明らかになったエリスロポエチン製剤の使用による在院日数短縮とともにこの効果をモデルに組み込んでいくことができることとなった。慢性糸球体腎炎治療・無治療の費用最小化分析および費用効用分析を行い、増加の一途をたどるわが国のCKD(慢性腎臓病)の医療費抑制の可能性を探ることが当研究の目的であった。費用最小化分析および費用効用分析に織り込むべき資料として、先行研究の乏しい腎臓内科受診の具体的効果の評価を中心に、以下の研究を行った。(1)日本腎臓学会での発表:成果:腎臓内科受診と透析導入時血液検査に関する研究では、これまで受診の長短が恣意的に決められていたが、各検査毎に受診期間の影響は異なる可能性があり,受診期間の長短の定義によっては,影響を検出できないことを明らかにし、先行研究での矛盾の原因を究明する事が出来た。意義および重要性:腎臓内科受診期間の長短の定義をアウトカム毎に適切に決める事で、先行研究では検出出来なかった効果も検出可能となった。今後の腎臓内科介入効果の研究に大いに資するものと考えられる。当該研究での位置付け:予後を左右する透析導入時の検査値である血清アルブミンや、ヘモグロビンで特に重要で費用効用分析に組み込む事ができる。(2)日本透析医学会、ヨーロッパ腎臓学会での発表:成果:腎臓内科に通院し、エリスロポエチン製剤を使用していると、透析導入時の入院で、入院期間が短縮することが明らかになった。意義および重要性:エリスロポエチンの貧血改善以外の効果が、入院期間短縮と言う具体的な事象として確認できたことは先行研究に無い成果である。当該研究での位置付け:在院日数という費用算定が容易な効果を検出できた事で、先行研究だけでは費用最小化分析と費用効用分析に織り込むことの出来なかった効果を織り込めるようになった。
大学での自殺相談対応研修実践とその効果の検証

本年度計画では二つの調査を実施した。調査1:大学生の自殺相談対応に関する研修状況と今後の課題について明らかにすることを目的に、平成30年度に研究代表者が学内で担当した4講座内にて、1時限ずつを用い自殺相談対応研修を実施し、終了時に受講した学生にアンケート調査を実施した。教材は、全国大学メンタルヘルス学会HPの「あなたが守るいのちのともしび」テキストを使用した。参加した学生は83名(男性23名、女性60名)であった。本調査結果を検討し、第40回全国大学メンタルヘルス学会総会でアンケート調査の全体結果を発表した。結果では、「以前から対応方法を知っていたか?」の質問に47名(56.7%)が「知っている」「聞いたことがある」と回答し、自殺相談対応について情報に触れたことがあるものが半数以上であった。一方、「自殺の相談を受けた場合、実際に対応ができますか?」の質問に、74名(89.2%)が「あまり自信がない」「できない」と回答し、約9割の学生が現在の対応力が十分ではないと考えているようであった。また、「研修はどうだったか?」の質問に、82名(98.8%)が「非常に良かった」「良かった」と回答し、受講者の評価は良好であった。さらに同調査の自由記載について、IRIS HEALTH Vol.17に報告した。研修時アンケート調査を実施しその結果より、相談対応研修が初めてである学生も多く、授業の効果や実際の相談経験があったか等を検証するためにも、本調査について次年度以降も引き続き実施し、検証や報告を積み重ねる必要があると考える。調査2:学生のメンタルヘルス状況や健康状況と自殺相談の関連を見るための、健康診断時アンケート調査については平成31年度学生定期健康診断(平成31年3月下旬から)にて実施した。平成30年度の実施計画の内、アンケート実施と「自殺相談対応研修」の実践が主な研究実践であった。アンケートの結果は期間内で可能な限り個別、及び全体として解析をすすめることとした。授業アンケートについては、授業受講者が例年より少なく、今年度は83名であった。学内公開の学生・教職員・保護者対象の自殺相談対応研修に関する健康講座は企画への参加応募者が無かった。健康診断時のアンケート調査については、結果集計を年度内に行うことができず、次年度早期に集計を行うこととなった。アンケート回答者は想定の1000名を超え、1700名程度となった(次年度に集計)。平成31年度は、平成30年度データを詳細に検討し、「医療機関、日常のセルフケア、学内相談窓口の利用と経過」「大学メンタルヘルス環境への効果」「『自殺相談対応研修』が自殺相談対応へどう役立っているか」について因果関係を検討する。個別の統計処理にあたり、プライバシーへの配慮に気を付ける。今後の健康教育や指導における「自殺相談対応研修」をどのように行うかについて明確にする。また、平成30年度同様のアンケート調査を平成31年度にも行い、健康支援センターで行われる定期健康診断を通じての経過観察を継続する。また、個別の指導から実際の問題点を抽出し、検討する。平成31、令和2年度には成果発表を申請者が行う。健康診断業務と連携させ、学生のメンタルヘルス状況と「自殺相談対応研修」「実際の相談対応」の効果に焦点をあてた、2年間の踏み込んだ追跡調査結果から「自殺予防環境」と「学生教育」にどの要因が健康サポート技術の発展に役立つかを研究期間内に明らかにする計画である。

授業アンケートについては、授業受講者が例年より少なく、今年度は83名であった。学内公開の学生・教職員・保護者対象の自殺相談対応研修に関する健康講座は企画への参加応募者が無かった。健康診断時のアンケート調査については、結果集計を年度内に行うことができず、次年度早期に集計を行うこととなった。アンケート回答者は想定の1000名を超え、1700名程度となった(次年度に集計)。平成31年度は、平成30年度データを詳細に検討し、「医療機関、日常のセルフケア、学内相談窓口の利用と経過」「大学メンタルヘルス環境への効果」「『自殺相談対応研修』が自殺相談対応へどう役立っているか」について因果関係を検討する。個別の統計処理にあたり、プライバシーへの配慮に気を付ける。今後の健康教育や指導における「自殺相談対応研修」をどのように行うかについて明確にする。また、平成30年度同様のアンケート調査を平成31年度にも行い、健康支援センターで行われる定期健康診断を通じての経過観察を継続する。また、個別の指導から実際の問題点を抽出し、検討する。平成31、令和2年度には成果発表を申請者が行う。健康診断業務と連携させ、学生のメンタルヘルス状況と「自殺相談対応研修」「実際の相談対応」の効果に焦点をあてた、2年間の踏み込んだ追跡調査結果から「自殺予防環境」と「学生教育」にどの要因が健康サポート技術の発展に役立つかを研究期間内に明らかにする計画である。1平成30年度で行ったアンケート調査の実施が年度末となり、集計の外部依頼が平成31年度研究での実施となってしまったこと。2調査結果の検討がデータ集計後となることで、物品の購入等も平成31年度研究に行うこととなったこと。以上が次年度使用額が生じた理由である。よって平成31年度に集計の外部委託費および研究に必要な図書、研究発表を行っていくために必要な用紙やインク等の物品を購入する計画である。
タンパク質結晶学による二原子酸素添加酵素の分子機構に関する構造化学的研究

二原子酸素添加酵素は,分子状酸素を基質に取り込ませる反応を触媒する酵素の総称であり,代表的なものとしてカテコール体開裂反応を触媒する酵素がある.われわれはその反応機構を原子レベルで解明することを目指して,Pseudomonas putida由来の二原子酸素添加酵素catechol 2,3-dioxygenase(metapyrocatechase)のX線結晶構造解析を行った.本酵素は純粋なカテコールを基質とする.アミノ酸残基数307個,分子量35kDaのモノマー分子が4量体を形成していて,補欠因子としてモノマーあたり1分子の二価鉄を含んでいる.クエン酸ナトリウムを沈澱剤に用い,マクロシーディング法を段階的に適用することで得た結晶は,空間群P4_22_12,格子定数はa=b=264Å,c=60Åであった.全ての回折強度データはフォトンファクトリーのシンクロトロン放射光を用いて収集した.重原子多重同型置換法を適用し,全アミノ酸残基について分子モデルを構築した.構造の精密化は分子動力学的手法によって行った.現在の分子モデルは水分子114個とアセトン分子を含み,10-2.8Å分解能の反射に対する結晶学的R値は0.20,Free-R値は0.28である.catechol 2,3-dioxygenase分子は222対称の4量体構造であるが,そのモノマーの構造はビフェニルを基質とする2,3-dihydroxybiphenyl dioxygenaseと類似している.モノマー分子は2つのドメイン(NおよびCドメイン)よりなり,各ドメインのトポロジーにはβαβββモチーフが2回の繰り返されている.非ヘム鉄を含む活性中心はCドメインに存在する.非ヘム鉄を含む活性中心は大きな基質ポケットの奥にあり,鉄原子は2つのヒスチジンと1つのグルタミン酸に配位されている.また,これらの配位子の反対側には,アセトン分子が鉄に覆い被さるように弱く結合していると考えられる電子密度が存在していた.本研究は,エキストラジオール型の二原子酸素添加酵素であるPseudomonas putida由来の4量体酵素メタピロカテカ-ゼの立体構造をX線結晶構造解析により明らかにし,この物質代謝に深く関わる重要な酸化酵素の反応機構を明らかにするものである.すでにこの結晶の初期的電子密度図を得ていたが,溶媒領域平滑化法と電子密度の平均化を行うことにより電子密度図の改良に成功し,アミノ酸をトレースするのに十分な質の電子密度図を得た.また,新たに反射強度データをシンクロトロン放射光を用いて収集し,既存のデータとマージすることにより,使用する反射の完全性と質を向上させた.その結果,全てのアミノ酸残基の場所を特定し,分子モデルの構築に成功した.現在分子構造の精密化の途中であるが,102.8Å分解能の反射に対する現時点での分子モデルの確からしさを表す結晶学的R値は0.25である.メタピロカテカ-ゼのモノマー分子はビフェニル誘導体を基質とする類似のエキストラジオール型8量体酵素BphCのモノマー分子とよく似た全体構造をしているが,ひじょうに大きなループが分子から突出して存在すること,C末端部分に2つのヘリックスを持つことなど,BphCにはない特徴をもっている.また,4量体メタピロカテカ-ゼは分子内に非結晶学的な222対称をもち,BphCの422対称とは全く違う会合状態をとっていることがわかった.結晶内の分子のパッキングをみるとa^*,b^*方向の分子間接触が非常に少ないことがわかったが,このことはこの結晶がa^*,b^*方向に成長しにくいことと一致している.活性中心である2価鉄の周りには2つのヒスチジン残基と1つのグルタミン酸残基が配位しているが,それに加えて大きな電子密度が存在していた.今後,分子モデルの精密化を進めるとともに,基質阻害剤との複合体結晶を作成して構造解析を行い,この酵素の反応機構の解明を行いたい.二原子酸素添加酵素は,分子状酸素を基質に取り込ませる反応を触媒する酵素の総称であり,代表的なものとしてカテコール体開裂反応を触媒する酵素がある.われわれはその反応機構を原子レベルで解明することを目指して,Pseudomonas putida由来の二原子酸素添加酵素catechol 2,3-dioxygenase(metapyrocatechase)のX線結晶構造解析を行った.本酵素は純粋なカテコールを基質とする.アミノ酸残基数307個,分子量35kDaのモノマー分子が4量体を形成していて,補欠因子としてモノマーあたり1分子の二価鉄を含んでいる.クエン酸ナトリウムを沈澱剤に用い,マクロシーディング法を段階的に適用することで得た結晶は,空間群P4_22_12,格子定数はa=b=264Å,c=60Åであった.全ての回折強度データはフォトンファクトリーのシンクロトロン放射光を用いて収集した.重原子多重同型置換法を適用し,全アミノ酸残基について分子モデルを構築した.構造の精密化は分子動力学的手法によって行った.現在の分子モデルは水分子114個とアセトン分子を含み,10-2.8Å分解能の反射に対する結晶学的R値は0.20,Free-R値は0.28である.catechol 2,3-dioxygenase分子は222対称の4量体構造であるが,そのモノマーの構造はビフェニルを基質とする2,3-dihydroxybiphenyl dioxygenaseと類似している.

モノマー分子は2つのドメイン(NおよびCドメイン)よりなり,各ドメインのトポロジーにはβαβββモチーフが2回の繰り返されている.非ヘム鉄を含む活性中心はCドメインに存在する.非ヘム鉄を含む活性中心は大きな基質ポケットの奥にあり,鉄原子は2つのヒスチジンと1つのグルタミン酸に配位されている.また,これらの配位子の反対側には,アセトン分子が鉄に覆い被さるように弱く結合していると考えられる電子密度が存在していた.
膵β細胞脱分化・運命転換の成因解明に基づいた糖尿病治療の研究

Wolfram症候群のモデルマウスでは高血糖非依存的にβ細胞が脱分化し、一部のβ細胞がグルカゴン産生細胞に分化転換をきたす。さらに糖尿病病態進展とともにβ細胞はホルモン陰性内分泌前駆様細胞に変容し、それらの一部では外分泌細胞や膵管上皮様細胞に転換した。Wfs1欠損マウスでのβ細胞の病態について細胞内エネルギー代謝に着目し、このような細胞可塑性の成因解明を行った。Wfs1欠損膵島ではミトコンドリア機能および脂肪酸酸化は保たれているもののグルコース異化障害に基づくATP産生障害を認め、このことはインスリン分泌障害や細胞数減少の要因となる。さらに、Wfs1欠損膵島において解糖速度と酸素消費速度の顕著な低下を認めた。このような細胞内代謝異常はTxnipを欠損させることにより改善し、インスリン分泌も回復した。さらに、50週齢までの観察において、Wfs1・Txnip二重欠損マウスではβ細胞脱分化と細胞量減少が予防され、全ての個体で正常血糖を維持した。一方、膵β細胞量がまだ維持されている若齢Wfs1欠損マウスにGLP-1受容体作動薬を4週間投与したところ薬剤中止後においてもインスリン分泌が野生型と同等に回復し、この時Txnipの発現亢進が抑制された。したがってGLP-1受容体作動薬による病態改善作用の少なくとも一部にTxnip発現抑制の関与が推察された。以上の結果より、Wolfram症候群の糖尿病に対するTxnipを標的とする治療戦略が提案でき、本研究で解明した分子病態を基盤に治療法開発に向けた研究展開が期待できる。糖尿病の進展には進行性のβ細胞の機能低下と細胞量減少が重要な役割を演じる。近年、膵島内の細胞可塑性が明らかにされ、糖尿病病態との関わりに注目が集まっている。若年発症糖尿病を主徴とするWolfram症候群のモデル動物Wfs1欠損マウスでは、膵β細胞が進行性に減少し高血糖をきたす。このマウスでは膵β細胞の増殖障害及び有意なアポトーシス増加を認めなかった。一方、インスリン陽性細胞減少にも関わらず膵内分泌細胞量が保持される。そこで、本研究はWfs1欠損マウスにおける膵β細胞不全の病態解明を目的とした。18週齢Wfs1欠損マウスでは絶食下および随時血糖値がともに正常であるが、膵β細胞減少とα細胞増加に加え、インスリン/グルカゴン二重陽性細胞が出現した。このとき、β細胞ではMafAの発現が著明に低下し、一方、内分泌前駆細胞マーカーであるNeurogenin3(Ngn3)が出現した。運命追跡法において、インスリン脱顆粒を伴うYFP陽性細胞が増加し、その一部にグルカゴンの発現を認めた。一方、Agouti変異(Ay/a)の導入により過食・肥満をきたすWfs1-/-;Ay/aマウスでは、β細胞の減少がより早期から観察され、高血糖の進展と相関した。Wfs1-/-;Ay/aマウスに対してβ細胞非依存的(SGLT2阻害剤)に高血糖を是正したところ、インスリン陽性細胞量の回復とともにグルカゴン陽性細胞の増加が抑制された。しかし、MafA及びNgn3の発現変化には全く影響がなく、グルコース応答性インスリン分泌も回復しなかった。以上の結果より、Wfs1欠損マウスではβ細胞は脱分化し膵内分泌前駆様細胞に変容しており、その一部はα細胞に運命転換することが示唆された。β細胞脱分化は高血糖から独立した現象であり、β細胞脱分化とWfs1機能異常のより直接的な関連が推察される。本年度予定していた研究計画をほぼ遂行することができた。その中で、膵β細胞量減少におけるβ細胞脱分化・運命転換の意義と膵β細胞不全の病態形成における高血糖の意義を明らかにした。脱分化と膵β細胞機能障害との関連の解明についても解析に着手している。加えて、実験に必要な機器及び試薬も準備されており、研究は概ね順調に進展していると言える。我々は若年発症の糖尿病を主徴とするWolfram症候群のマウスモデルWfs1欠損マウスでは膵β細胞が内分泌前駆用細胞へ脱分化し、さらに一部の細胞ではα細胞に再分化をきたすことを突き止めてきた。Wfs1欠損膵β細胞では小胞体ストレスおよび酸化ストレスが惹起され、脱分化との関連が推察される。一方、高血糖を呈していない若年Wfs1欠損マウスにGLP-1 analogを慢性投与したところ、薬剤中止後においてもインスリン分泌が野生型と同等にまで回復し耐糖能が改善した。この時酸化および小胞体ストレスマーカーが様々に軽減されβ細胞機能および分化維持に関連する遺伝子発現が回復した。β細胞では通常よりATP需要が高いが、Wfs1欠損β細胞ではストレス応答による一層のATP消費亢進が推察される。10週齢Wfs1欠損マウスの膵島ではグルコース誘導性の酸素消費およびATP上昇が著しく低下しておりインスリン分泌障害と関連した。さらに、Wfs1欠損膵島では糖系中間代謝物およびピルビン酸が野生型に比し有意に蓄積したが、アセチルCoA及びクエン酸の明らかな低下を認め、すなわちTCA回路が減弱し、ATP含量の低下をきたした。一方、20-24週齢Wfs1欠損マウスのβ細胞では、アポトーシス増加は観察されず、さらにインスリン顆粒の減少に伴いp-eIF2α及びGRP78の免疫染色性が減少し、脱分化に伴う細胞内ストレス軽減が推察された。

これらの観察より、Wfs1欠損β細胞はストレスに対して脱分化することで適応生存するとも考えられ、ストレス存在下での代謝リプログラミングと脱分化誘導との関わりが推察される。予定した研究をほぼ遂行することが出来ている。その中で、脱分化と膵β細胞機能障害との関連およびGLP-1analogの治療意義を明らかにした。ストレス病態でのエネルギー代謝異常と脱分化との関わりについても解析を進めている。実験に必要な機器および試薬も準備されており、研究は概ね順調に進展しているといえる。Wolfram症候群のモデルマウスでは高血糖非依存的にβ細胞が脱分化し、一部のβ細胞がグルカゴン産生細胞に分化転換をきたす。さらに糖尿病病態進展とともにβ細胞はホルモン陰性内分泌前駆様細胞に変容し、それらの一部では外分泌細胞や膵管上皮様細胞に転換した。Wfs1欠損マウスでのβ細胞の病態について細胞内エネルギー代謝に着目し、このような細胞可塑性の成因解明を行った。Wfs1欠損膵島ではミトコンドリア機能および脂肪酸酸化は保たれているもののグルコース異化障害に基づくATP産生障害を認め、このことはインスリン分泌障害や細胞数減少の要因となる。さらに、Wfs1欠損膵島において解糖速度と酸素消費速度の顕著な低下を認めた。このような細胞内代謝異常はTxnipを欠損させることにより改善し、インスリン分泌も回復した。さらに、50週齢までの観察において、Wfs1・Txnip二重欠損マウスではβ細胞脱分化と細胞量減少が予防され、全ての個体で正常血糖を維持した。一方、膵β細胞量がまだ維持されている若齢Wfs1欠損マウスにGLP-1受容体作動薬を4週間投与したところ薬剤中止後においてもインスリン分泌が野生型と同等に回復し、この時Txnipの発現亢進が抑制された。したがってGLP-1受容体作動薬による病態改善作用の少なくとも一部にTxnip発現抑制の関与が推察された。以上の結果より、Wolfram症候群の糖尿病に対するTxnipを標的とする治療戦略が提案でき、本研究で解明した分子病態を基盤に治療法開発に向けた研究展開が期待できる。β細胞の脱分化機構の解明について細胞内ストレスとの関連に着目し、その中でストレス応答分子であるTxnipの役割について解明を行なっていく。ここでは、Wfs1:Txnip二重欠損マウスをすでに作出しており、このマウスでは生涯にわたって糖尿病を発症しないという興味深い結果をすでに得ている。今後、このマウスにおいてもβ細胞の運命追跡を行い、脱分化に対するTxnip欠損の影響を明らかにしていく。さらに、Txnipを介したβ細胞運命の制御機構についてエネルギー代謝機能の変化に着目し、メタボローム解析を組み合わせて解明を行う。一方、Wfs1欠損マウスにおいてβ細胞の運命が膵内分泌細胞に止まるのか、あるいは他の膵細胞(膵外分泌細胞や膵管上皮細胞)への可塑性が存在するのかという点について未だ不明であり、免疫組織解析と運命追跡を組み合わせて解明を行う。また、膵β細胞脱分化がWfs1欠損による細胞自律的な現象であることを証明することは重要と思われ、糖代謝異常の影響を完全に排除するために、野生型免疫不全マウスへの膵島移植実験により解明する。これまでに得た研究結果より、細胞内ストレスによる脱分化誘導メカニズムの解明に着手している。
重原子系の化学反応理論のための電子状態理論

1。スピン依存ユニタリー群の方法を発展させ、さらに他の群論的手法との関係を調べた。スピン密度、スピンスピン相互作用等のスピン依存演算子の簡単な表式を求め、これらの計算用のプログラム作成を行った。2。IHI分子のポテンシャル曲面を我々の開発したSOCI法で計算し、IHIの光脱離スペクトルの理論的解析に用い、そのスペクトルに含まれる電子状態との関係を考察した。またBrHIについても同様な研究を行った。3。複素座標法に用いる複素基底関数を新たに構築し、いくつかの簡単な分子に応用しその精度、応用性を検討した。4。I_2分子およびBr_2分子の電子遷移モーメントをSOCI法で計算し、その有効性を示した。5。CH_3Iのリドベルグ状態からの光解離の機構をSOCI法で研究し、そのポテンシャル面に含まれる非断熱相互作用と前期解離速度の同位体効果の関係を調べた。計算し、その有効性を示した。6。波束動力学法を用いた二原子分子の解離過程の量子力学的散乱計算用プログラムを作成し、IBrなどの分子の前期解離に応用した。1。2。3。4。5。6。
セレノメチオニンによるアレルギー反応制御の解析を介したアレルギー疾患予防策の探索

申請者は、食品中に多く含まれるセレン源であるセレノメチオニンの摂取が即時型皮膚アレルギー反応や慢性皮膚アレルギー反応を抑制することを報告している。しかしながら、どのようなメカニズムでセレノメチオニンがアレルギー反応の制御に関わっているのかについて、その詳細は明らかになっていない。本研究ではこの点に着目し、セレノメチオニンによるアレルギー反応の制御メカニズムの解明を行う。本研究成果は、セレノメチオニンの有効活用や食習慣の改善、さらにはアレルギー性疾患の予防やQOL(生活の質)の向上に貢献できるものと考えられる。