hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ラット培養室傍核に於けるサーカディアンリズム及び給餌リズムの発現機構

視交叉上核のサーカディアンリズムは、視交叉上核を構成する個々のニューロンにサーカディアン振動機能が備わっており、ニューロン間の振動共役により安定した振動力の強いリズムが形成されている。従って、振動共役が阻害される条件下では、個々のニューロンにリズム振動機能が残っていても、神経核としてのリズムは消失する。一方、給餌性リズムはサーカディアンリズムと共通した性質を示すが、自由摂食下では発現しないことから、視交叉上核以外の組織に存在するサーカディアン振動細胞群が給餌サイクルによって振動共役し、ペースメーカーの役割を獲得したものと推定される。本研究の目的は、1)室傍核を構成する個々のニューロンにサーカディアン振動機能があるか否か、2)あるとするとニューロン間の振動共役はどの様な機構の支配下にあるのか、3)サーカディアンおよび給餌性リズムがどの様な機構で視床下部・下垂体・副腎皮質系のリズムを発現しているのかである。ディッシュ上に培養した幼弱ラットの視交叉上核や室傍核または両方の核の分泌ホルモンと単一ニューロンを用いて明らかにすることであった。ホルモンの測定では室傍核単独ではリズムがみられず、視交叉上核との共培養ではリズムがみられた。しかし、電極を有するマルチ電極ディッシュ上での培養状態が安定せず(培養液などの条件とも思われる)サンプル数が少なく解析するまでに至らなかった。他にRNAのNorthen blot法での解析方法を会得したので、今後この方法での研究を進めたい。2年間の研究期間ではまだまだやり残したことが多く、給餌性リズムにおける室傍核の関与を解明するためにはさらなる研究が必要である。視床下部室傍核は、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)ニューロンやバゾプレッシン(AVP)ニューロンを含み、視床下部・下垂体・副腎皮質系の最上位中枢として、ストレス反応やサーカディアンリズムの神経性情報を体液性情報に変換する重要な組織である。視床下部・下垂体・副腎皮質系には明暗サイクルに同調するサーカディアンリズムと給餌サイクルに同調する給餌性リズムが発現するが、2つのリズム中枢は異なる。サーカディアンリズムの振動中枢は視床下部視交叉上核に存在する。一方、給餌性リズムの振動中枢は不明であるが、脳幹から上行し室傍核に分布するカテコールアミン作動性神経が重要であり、この神経系の活動を阻害すると給餌性リズムは消失する。これに関与する神経伝達物質はノルアドレナリン(NA)とニューロペプチドY(NPY)である。本研究の目的は、1.室傍核を構成する個々のニューロンに内因性のサーカディアン振動機能があるか否か、2.サーカディアンおよび給餌性リズムの視床下部・下垂体・副腎皮質系での発現に振動共役が関与しているのか否か、3.振動共役に於ける神経ペプチドや神経伝達物質の役割は何か、を室傍核組織培養系を用いて明らかにすることにある。本年度は1.の目的を明らかにするために、室傍核ニューロン自発電気活動のサーカディアンリズムとCRHおよびAVP分泌を測定した。視交叉上核から切り離された室傍核をデッシュ中に36個の電極を有するマルチ電極デッシュ上に室傍核を単層組織培養(潅流培養)し、複数の単一ニューロンから電気活動を同時にかつ数日間にわたって測定した。CRHおよびAVP分泌にはサーカディアンリズムは認められず、短周期のウルトラディアンリズムが支配的になった。電気活動も同様の結果であった。しかし、サンプル数が少ないため、来年度はサンプル数を増やし制限給餌を行ったラットから産まれた仔ラットを用いて目的の2.と3.についても研究する予定である。

視交叉上核のサーカディアンリズムは、視交叉上核を構成する個々のニューロンにサーカディアン振動機能が備わっており、ニューロン間の振動共役により安定した振動力の強いリズムが形成されている。従って、振動共役が阻害される条件下では、個々のニューロンにリズム振動機能が残っていても、神経核としてのリズムは消失する。一方、給餌性リズムはサーカディアンリズムと共通した性質を示すが、自由摂食下では発現しないことから、視交叉上核以外の組織に存在するサーカディアン振動細胞群が給餌サイクルによって振動共役し、ペースメーカーの役割を獲得したものと推定される。本研究の目的は、1)室傍核を構成する個々のニューロンにサーカディアン振動機能があるか否か、2)あるとするとニューロン間の振動共役はどの様な機構の支配下にあるのか、3)サーカディアンおよび給餌性リズムがどの様な機構で視床下部・下垂体・副腎皮質系のリズムを発現しているのかである。ディッシュ上に培養した幼弱ラットの視交叉上核や室傍核または両方の核の分泌ホルモンと単一ニューロンを用いて明らかにすることであった。ホルモンの測定では室傍核単独ではリズムがみられず、視交叉上核との共培養ではリズムがみられた。しかし、電極を有するマルチ電極ディッシュ上での培養状態が安定せず(培養液などの条件とも思われる)サンプル数が少なく解析するまでに至らなかった。2年間の研究期間ではまだまだやり残したことが多く、給餌性リズムにおける室傍核の関与を解明するためにはさらなる研究が必要である。
悪性リンパ腫のTh2優位な腫瘍微小環境の免疫学と治療法の開発

皮膚の悪性リンパ腫は、菌状息肉症に代表される皮膚T細胞リンパ腫が大部分を占める。まずは進行期の菌状息肉症患者の末梢血を用いてIL-10産生制御性B細胞の数を測定し、健常人と比べて減っていることを見出した。制御性B細胞は過剰な炎症反応を抑制する細胞であり、その存在は正常な炎症反応が起きている証拠である。進行期ではリンパ腫細胞に対するがん免疫が落ちていることを反映していると考えられる。また皮膚T細胞リンパ腫では腫瘍細胞に異所性にCD137Lが発現しており、オートクライン、パラクライン的に腫瘍増殖、腫瘍生存、CXCR4を介した細胞遊走に寄与していることを見出した。細胞内シグナルとしてはAKT、ERK、MAPKなどが関与していた。このCD137Lの発現にはGATA6の過剰発現が関係しており、GATA6の発現を低下させるとCD137L発現も低下し、腫瘍細胞の生存率も低下した。さらに皮膚T細胞リンパ腫病変部では、Th2系の炎症との関与が報告されているHMGB1の発現が亢進していた。これはTh2サイトカインの発現と相関しており、腫瘍微小環境を調整することによって病気の進行に寄与していると考えた。また菌状息肉症患者の血清ではプログラニュリンの濃度が低下しており、病変部での発現も低下していた。菌状息肉症ではプログラニュリンの発現は抗菌ペプチドの発現と負の相関があり、プログラニュリンの発現低下が皮膚の易感染性のメカニズムの1つと考えた。このように本年度も菌状息肉症を代表とする皮膚リンパ腫におけるTh2優位の腫瘍微小環境の解明を行い、病態の理解、治療の開発の可能性へと貢献することができた。近年アトピー性皮膚炎の病態において、表皮角化細胞から発現されるTSLP、そしてTSLP産生を誘導するペリオスチンが重要であることが報告された。そこで皮膚悪性リンパ腫の病変部におけるTSLP、ペリオスチン、TARCの役割を検討した。皮膚悪性リンパ腫病変部ではこれらの物質の発現が上昇しており、発現量には正の相関を認めた。病変部から培養した線維芽細胞では、Th2サイトカインによってぺリオスチンの産生が増強しており、ぺリオスチンは患者血清中でも上昇していた。次に皮膚リンパ腫細胞株をTSLPで刺激し、細胞増殖やサイトカイン産生への影響を検討した。TSLP受容体を発現する細胞株では、TSLP刺激によってTh2サイトカインの発現が上昇し、また細胞増殖もSTAT5のリン酸化依存性に増加した。マウスに皮膚リンパ腫細胞株を注射して腫瘍形成を確認したところ、抗TSLP抗体を同時に投与すると腫瘍形成が低下した。このようにTSLPは皮膚悪性リンパ腫において、Th2環境の維持のみならず、腫瘍細胞の増殖を直接誘導することが判明し、治療のターゲットになると考えられた。CD155は近年発見された腫瘍抗原の一つであり、そのリガンドのCD226はCD8陽性T細胞やNK細胞に発現していて腫瘍免疫に関与している。皮膚悪性リンパ腫の腫瘍細胞もCD155を発現しており、皮膚悪性リンパ腫患者末梢血中のCD8陽性T細胞、NK細胞でのCD226発現は病期の進行とともに低下していた。一方、血清中の可溶性CD226レベルは皮膚悪性リンパ腫の進行と共に上昇していた。可溶性CD226は皮膚リンパ腫細胞株の細胞死を誘導するため、進行期の患者では免疫担当細胞上のCD226発現が低下する代わりに、可溶性CD226が腫瘍免疫を担っていると考えられた。皮膚悪性リンパ腫の腫瘍微小環境において、TSLP、ぺリオスチンが重要であることを患者検体、細胞株を用いて明確に示すことに成功し、論文化まで終了した。近年腫瘍免疫において注目されているCD155、CD226の皮膚悪性リンパ腫における役割も解析することができ、論文化まで終了した。当初2年目に行う予定であった研究が終了しており、計画以上に進展していると言える。本年度も皮膚リンパ腫の腫瘍微小環境の免疫学に関する研究を行った。患者血清や病変皮膚におけるサイトカイン産生を検討し、病勢との相関や予後予測因子となるかどうかを調べた。まずIL-17ファミリーでTh2の誘導に関与するIL-25が、皮膚リンパ腫におけるTh2優位の腫瘍微小環境の形成に寄与していることを報告した。Th2サイトカインで表皮角化細胞を刺激するとIL-25の発現が上昇していた。またIL-19がアトピー性皮膚炎、皮膚リンパ腫で共通して上昇しており、Th17とTh2の架け橋になる可能性を示した。IL-17やIL-4刺激は表皮角化細胞からのIL-19産生を増強した。さらに乾癬への関与で知られているIL-36γの皮膚および血清での発現を調べたところ、アトピー性皮膚炎、皮膚リンパ腫で共通して上昇しており、Th2環境でも重要なサイトカインであることを見出した。可溶性CD48が皮膚リンパ腫患者血清で上昇しており、予後予測マーカーになることも報告した。血管新生因子については、VEGF-AとPlGFが皮膚リンパ腫の病態への関与していることを示した。VEGFは皮膚のかゆみ、PlGFは病変部の血管新生と相関していた。リンパ腫患者の血清中の可溶性CD226が腫瘍細胞のCD155を介して腫瘍の増殖抑制を起こすことも発見した。

皮膚リンパ腫細胞は他の悪性腫瘍と同様にCD155を発現していること、進行期の患者ではCD8陽性細胞やNK細胞の表面のCD226の発現は低下するが、血清中の可溶性CD226は上昇することを示した。TARCマウスを用いたTh2と腫瘍微小環境の研究については、腫瘍形成実験の再現がなかなかうまくいかず、腫瘍環境における免疫担当細胞のフローによる解析が予想よりも進んでいない。一方で来年度の予定であった血管新生因子であるVEGF-AやPlGFの病態への関与については、臨床症状や病勢と発現との相関解析が終了し、すでに論文化することに成功している。またIL-19やIL-25、IL-36などのサイトカインとTh2優位の腫瘍環境に関する解析も行い、これらについても論文化に至っている。従って全体としては皮膚リンパ腫の微小環境の解析は進んでおり、おおむね順調に進展していると言える。皮膚の悪性リンパ腫は、菌状息肉症に代表される皮膚T細胞リンパ腫が大部分を占める。まずは進行期の菌状息肉症患者の末梢血を用いてIL-10産生制御性B細胞の数を測定し、健常人と比べて減っていることを見出した。制御性B細胞は過剰な炎症反応を抑制する細胞であり、その存在は正常な炎症反応が起きている証拠である。進行期ではリンパ腫細胞に対するがん免疫が落ちていることを反映していると考えられる。また皮膚T細胞リンパ腫では腫瘍細胞に異所性にCD137Lが発現しており、オートクライン、パラクライン的に腫瘍増殖、腫瘍生存、CXCR4を介した細胞遊走に寄与していることを見出した。細胞内シグナルとしてはAKT、ERK、MAPKなどが関与していた。このCD137Lの発現にはGATA6の過剰発現が関係しており、GATA6の発現を低下させるとCD137L発現も低下し、腫瘍細胞の生存率も低下した。さらに皮膚T細胞リンパ腫病変部では、Th2系の炎症との関与が報告されているHMGB1の発現が亢進していた。これはTh2サイトカインの発現と相関しており、腫瘍微小環境を調整することによって病気の進行に寄与していると考えた。また菌状息肉症患者の血清ではプログラニュリンの濃度が低下しており、病変部での発現も低下していた。菌状息肉症ではプログラニュリンの発現は抗菌ペプチドの発現と負の相関があり、プログラニュリンの発現低下が皮膚の易感染性のメカニズムの1つと考えた。このように本年度も菌状息肉症を代表とする皮膚リンパ腫におけるTh2優位の腫瘍微小環境の解明を行い、病態の理解、治療の開発の可能性へと貢献することができた。今後は血管新生因子やその他の液性因子について皮膚悪性リンパ腫への関与を検討していく。また免疫チェックポイント分子についても解析を行い、治療への応用を検討していく。TARCマウスにおける腫瘍免疫については、今後も予定通り解析を進めていく。TARCマウスを用いたTh2と腫瘍微小環境の研究については、腫瘍形成実験がある程度成功した段階で論文化してまとめる予定である。皮膚リンパ腫細胞の腫瘍微小環境については、腫瘍細胞が発現するいくつかの分子がオートクラインとして働くことを示すデータが集積しつつあり、細胞内シグナルや分子の発現調節機構などの解析を行って投稿予定である。
超対称な標準模型の超対称不変なPouli-villars正則化の研究

FrolovとSlavnovが提唱した一般化されたPauli-Villars法は,カイラル・ゲージ理論とその超対称な拡張に対してカイラル対称性かつゲージ対称性な正則化の可能性を示唆する.われわれは,彼らの方法をモデルに特化しない形式で解析することにより,その有効性を明らかにし,さらに超対称なカイラル・ゲージ理論への拡張を試みた.この研究により得られた成果は,1.一般化されたPauli-Villars法は,一般のゲージ群に対して適用できる.ただし,フェルミオンが従う表現がアノマリー・フリーになっており,ゲージ場が結合するカレントのアノマリーが相殺されていなければならない.フェルミオンの表現がアノマリー・フリーでない場合は,この方法で理論は完全に正則化さずに,ゲージ・カレントに特異な項が残る.2.この正則化により真空偏極テンソルは,自動的にゲージ不変である.また,フェルミオン数や共形対称性に現れるアノマリーもゲージ不変となる.3.一般化されたPauli-villars法は,理論をゲージ不変に正則化するので藤川の共変正則化の方法と密接な関係がある.4.超対称なカイラル・ゲージ理論に対しても,明白に超対称でゲージ不変な正則化を定式化が可能である.この方法では,ゲージ共変なゲージ・アノマリーが得られる.また,超共形アノマリー等,種々のアノマリーの計算を実行し,従来の方法と比較しても,今回得られた定式化が,簡潔で,種々のアノマリーの見通しよい計算を可能にすることが明らかになった.今回の研究では達成できなかったが,この研究の今後の発展として,超対称な理論をラグランジアンの段階で明白に超対称に正則化するという拡張Pauli-Villars正則化法の超対称化がある.実際にそのような拡張の可能性は,現段階では完全に明らかになっていないが,ゲージ・カレントに対する共変的正則化の成功は,超対称な拡張Pauli-Villars正則化法の存在を示唆するものであるといえる.カイラル・フェルミオンがゲージ場と相互作用する系では,カイラル対称性とゲージ対称性を同時に保持したまま理論を正則化することは不可能であると考えられていた.しかし,FrolovとSlavnovによるSO(10)に基づくカイラル理論に対してなされた最近の研究で,これらの対称性を同時に保持する正則化の方法が提案された.彼は,ベクトル型として知られる理論の正則化法として提案された伝統的なPauli-Villars法を無限個のPauli-Villars場を導入することによりカイラル型の理論にも適用できるよう拡張した.本研究は,彼らの方法をモデルに特化しない形式で解析し,その有効性を明らかにした.これまでの研究で明らかにされた点は,(1)FrolovとSlavnovにより拡張されたPauli-Villars法は,SO(10)の模型に限らず,一般のゲージ群にたいして適用できる.ただし,フェルミオンが従う表現がアノマリー・フリーになっており,異種のフェルミオン間でゲージ場が結合するカレントのアノマリーが相殺されていなければならない.(2)フェルミオンが従う表現がアノマリー・フリーでない場合は,この方法は理論を完全に正則化しておらず,ゲージ・カレントに特異な項が現れる.(3)拡張されたPauli-Villars法は,ゲージ不変に理論を正則化するので,藤川の方法と密接な関係がある.等々である.これまでの研究で,従来のPauli-Villars法と拡張された方法との関係とその有効性が明確になり,より現実的な模型への適用の足掛かりができたといえよう.FrolovとSlavnovが提唱した一般化されたPauli-Villars法は,カイラル・ゲージ理論とその超対称な拡張に対してカイラル対称性かつゲージ対称性な正則化の可能性を示唆する.われわれは,彼らの方法をモデルに特化しない形式で解析することにより,その有効性を明らかにし,さらに超対称なカイラル・ゲージ理論への拡張を試みた.この研究により得られた成果は,1.一般化されたPauli-Villars法は,一般のゲージ群に対して適用できる.ただし,フェルミオンが従う表現がアノマリー・フリーになっており,ゲージ場が結合するカレントのアノマリーが相殺されていなければならない.フェルミオンの表現がアノマリー・フリーでない場合は,この方法で理論は完全に正則化さずに,ゲージ・カレントに特異な項が残る.2.この正則化により真空偏極テンソルは,自動的にゲージ不変である.また,フェルミオン数や共形対称性に現れるアノマリーもゲージ不変となる.3.一般化されたPauli-villars法は,理論をゲージ不変に正則化するので藤川の共変正則化の方法と密接な関係がある.4.超対称なカイラル・ゲージ理論に対しても,明白に超対称でゲージ不変な正則化を定式化が可能である.この方法では,ゲージ共変なゲージ・アノマリーが得られる.また,超共形アノマリー等,種々のアノマリーの計算を実行し,従来の方法と比較しても,今回得られた定式化が,簡潔で,種々のアノマリーの見通しよい計算を可能にすることが明らかになった.今回の研究では達成できなかったが,この研究の今後の発展として,超対称な理論をラグランジアンの段階で明白に超対称に正則化するという拡張Pauli-Villars正則化法の超対称化がある.実際にそのような拡張の可能性は,現段階では完全に明らかになっていないが,ゲージ・カレントに対する共

変的正則化の成功は,超対称な拡張Pauli-Villars正則化法の存在を示唆するものであるといえる.前年度の研究で,非超対称なカイラル・ゲージ理論に対し,拡張されたカイラル・ゲージ対称なPauli-Villars正則化法の詳細な解析と任意のゲージ群への一般化を行い,ゲージ・カレントのアノマリーが相殺する表現にフェルミ場が属する場合にのみこの方法で理論の正則化がなされることを明らかにした.さらに,カレントの正則化という点に着目すれば,この方法が藤川の方法としてしられるゲージ共変的正則化と同等であることを一般的に示した.今年度は,この拡張Pauli-Villars正則化法の超対称カイラル・ゲージ理論への拡張を行い,カイラル・アノマリーや超共形アノマリー等,種々のアノマリーの計算を実行した.実際には,カレントに対してはこの方法と等価な共変的正則化法を超対称な理論に適用可能となるように拡張し,超背景場形式をもちいることで,計算の各段階で明白に超対称性を保持したまま種々の物理量を扱う方法を満足のいく程度に一般的に定式化することに成功した.この方法で,従来からしられているカイラル・アノマリーと超共形アノマリーが正しく再現できることもわかった.従来の方法と比較しても,今回得られた定式化は,簡潔で,種々のカレントに現れるアノマリーの見通しよい計算を可能にするという利点がある.今回の研究では達成できなかったが,この研究の今後の発展として,超対称な理論をラグランジアンの段階で明白に超対称に正則化するという拡張Pauli-Villars正則化法の超対称化がある.実際にそのような拡張の可能性は,現段階では完全に明らかになっていないが,ゲージ・カレントに対する共変的正則化の成功は,超対称な拡張Pauli-Villars正則化法の存在を示唆するものであるといえる.
グラニュライトの形成過程に関する構造地質学的岩石学的研究

初年度の前半はインド半島及び周辺の東ゴンドワナ陸片各地のグラニュライト、チャルノカイトに関する各方面の文献研究を行った。そして、東ゴンドワナのグラニュライト変動帯に共通して、同超大陸の融合事件に関係する約11億年前の変動と、西ゴンドワナ融合事件として知られるパンアフリカ変動を反映する約5.5億年前の再変動が特徴的に発達することを明らかにした。また、11億年変動は過褶曲、衝上断層とグラニュライト変成作用が特徴的で、収束テクトニクスの性格を示すこと、一方、5.5億年変動は各種の褶曲作用や断層運動、変成作用と多量の花崗岩の活動が特徴的であり、全体としては既成地殻の再変動としての性格が強いことを指摘した。特に、東ゴンドワナの5.5億年前変動に特徴的に伴われるインシピエントチャルノカイトは、変成帯の主方向に直交する最大伸長応力方向を示す共役断裂系に伴われており、Yoshida & Santosh (1994,Precambrian Res.,66, 379-392)の示したテクトニクスモデルが裏付けられた。初年度後半から次年度は、東ゴンドワナ各地のグラニュライト標本の諸種の分析・解析を実施した。流体包有物中のCO_2やグラファアイトの炭素同位体の研究からは、グラニュライト変成作用におけるCO_2の挙動が示された。また、CO_2流体は東ゴンドワナの約5.5億年変動に特徴的な希元素ペグマタイトと成因的に深い関係があることが指摘された。同位体年代研究では、インド半島南部や南極に発達するグラニュライト変成作用の少なくとも一部は約5.5億年前のパンアフリカ変動に直接関係したものであることが明らかにされた。これらを総合すると、東ゴンドワナの5.5億年グラニュライト変成作用は、約11億年前に形成した既成地殻の再変動事件であること、この変動には、地殻深部からのCO_2の流入によるグラニュライト/チャルノカイトの形成が伴われたこと、これらの一連の事件は伸長テクトニスクを特徴とするリフトテクトニクス的な造構場で行われたことが指摘された。これらの結果はいずれもYoshida & Santosh(1994)モデルに整合的であった。これらのの研究成果は、平成67年度の国内外の学会/シンポジウムでの28の講演、学術誌等での17編の公表論文(うち1編は印刷中)と4冊の書籍(うち1冊は印刷中)として発表された。東ゴンドワナ各地の原生代変動帯について、とくに構造、変成事件史およびグラニュライトの形成機構について文献収集、整理、解析を行った。さらに、南インドのグラニュライトについて、年代学と岩石学を中心として各方面の解析を行った。これらの成果は国内外のシンポジウムにおける学術講演

9題で報告されたほか、国際・国外誌などに12編の学術論文及び2冊の学術論文集(11.研究発表参照)として発表された。以下に主な研究成果を簡単に記す。1.東ゴンドワナの先カンブリア代における接続具合について、信頼度の高いモデルを提案した。そして、東南極をとりまく11億年変動帯を示し、周東南極変動帯と命名した。そして東ゴンドワナの誕生は、この周東南極変動に関係していると示唆した。2.約5億年前のパンアフリカ変動は、周東南極変動帯の大部分の地域で著しい熱的、構造的若返りをもたらしていることを指摘した。3.Sm-Nd年代分析により、インドのマドラスチャルノカイトが、約30億年前にグラニュライト相変成事件を被り、その後25億年前に熱的再構成を被っている可能性を示した。4.南インドにおいて貴石、宝石鉱床区を示した。そして、この地域の含貴石ペグマタイトは、その形成機構、分布と年代の類似性から、パンアフリカ期のグラニュライト形成事件をもたらした火成活動と関連していると示唆した。5.グラニュライト相カルクシリケート岩類の岩石学的研究を総括し、とくにヴォラストナイトに関係した研究が、CO_2流体の役割の考察のうえで重要であることを指摘した。また、南インドグラニュライト帯において、チャルノカイト形成におけるカルクシリケート岩層の役割を解析した。南インドを中心とする東ゴンドワナ各地の先カンブリア代グラニュライト地域のテクトニクス、岩石学、年代学などを中心として文献解析、岩石標本の分析、同位本年代測定などを実施した。これらの研究成果は本年度内に行われた国内外のシンポジウムで報告された学術講演19題のほか、国際・国外誌などで5編の学術論文と、地域地質案内書および論文集各1冊として発表された。以下に主な研究成果を記す。1.東ゴンドワナ全域にわたって、25億年前、10億年前と5億年前をピークとする3回の再変動事件が広く認められることを示した。また、それらの事件の中で、後期の2事件はほぼ同じ変動帯分布を示しており、成因的に強い関係があることを示唆した。2.先カンブリア代変成地域の構造史解析において重要な役割を持っているジルコンのSHRIMP年代を変動史解析に適用する際の問題点を、南極リュッツオホルム湾地域とスリランカの5.5億年グラニュライト地域の研究を例として指摘した。3.インド東ガ-ト帯の新しい露頭のサフィリングラニュライトについてその産状と岩石学的特徴を報告した。そして同岩石は、初期の高圧超高温条件からの等圧温度降下の圧力温度経路を示すことを示した。4.同じ東ガ-ト帯の石灰質グラニュライト中に、始めてコンドラダイト(含水苦土珪酸塩)を発見した。そして、同鉱物は、減石灰質グラニュライト中に珪酸、水やフッソに富む溶液が侵入したことによって形成したと推定し、これが高度変成作用に伴われたと推定した。5.南インドのグラニュライトに関するオリジナルな研究を中心に14編の論文を編集・収録した論文集を発行し、同地域の最近のグラニュライト研究の進展に寄与した。6.南インドの東ダルワールクラトンからゴダヴァリ谷を通って東ガ-ト帯の中部に至る横断ルートの地質案内書を作成し、グラニュライト研究の進展に寄与した。
拡張ハッシュ法による効率的な辞書検索法に関する研究

本研究は,拡張ハッシュ法の索引部を成す2進木構造の効率的な圧縮手法の考案を目的としていた.従来の手法は,2進木構造を先行順走査に従ってコンパクトなビット列(先行順ビット列と呼ぶ)に圧縮するものであるが,大規模なキ-集合に対しては先行順ビット列が非常に長くなり,ビット列の後方に位置するキ-に対する各種処理の時間効率が悪化する,そこで,本研究では上記の問題点を解決するため,本研究の実施計画として,1.2進探索木の最適な分割手法の考案,2.分割深さと各種処理時間との比較および検討,の2点を計画していた.まず,1に関しては,2進木構造を一定の深さ(分割深さ)毎に分割し,分割された各木構造をポインターで連結することにより,木構造を階層的に管理する手法を考案した.このように,2進木構造を階層化すれば,処理すべきビット数を分割深さに対応した一定の値に抑制できる.また,検索キ-,即ちハッシュ値の1ビット分が2進木構造の一つの深さと対応しているため,2進木構造と同様に検索キ-も容易に分割・管理できる.次に,2に関しては,各種キ-集合に対する具体的実験結果から,分割深さが10前後が最も適していることが明らかになった.これは,次の2点からも明白である.まず,検索処理に関しては,分割深さが大きくなると走査する必要のないノード数が増加するため,検索時間は指数関数的に増加する.一方,更新処理に関しては,分割深さが小さ過ぎると木構造の分割が頻繁に起こるため,更新時間が増加し,逆に,分割深さが大き過ぎるとバスケット分割の際に単位木を挿入するコストが悪影響を及ぼす.本研究により,先行順ビット列の時間効率の改善が実現できた.しかしながら,空間効率にはまだ改善の余地があるため,今後は,よりコンパクトなビット列に圧縮する手法を考案する計画である.本研究は,拡張ハッシュ法の索引部を成す2進木構造の効率的な圧縮手法の考案を目的としていた.従来の手法は,2進木構造を先行順走査に従ってコンパクトなビット列(先行順ビット列と呼ぶ)に圧縮するものであるが,大規模なキ-集合に対しては先行順ビット列が非常に長くなり,ビット列の後方に位置するキ-に対する各種処理の時間効率が悪化する,そこで,本研究では上記の問題点を解決するため,本研究の実施計画として,1.2進探索木の最適な分割手法の考案,2.分割深さと各種処理時間との比較および検討,の2点を計画していた.まず,1に関しては,2進木構造を一定の深さ(分割深さ)毎に分割し,分割された各木構造をポインターで連結することにより,木構造を階層的に管理する手法を考案した.このように,2進木構造を階層化すれば,処理すべきビット数を分割深さに対応した一定の値に抑制できる.また,検索キ-,即ちハッシュ値の1ビット分が2進木構造の一つの深さと対応しているため,2進木構造と同様に検索キ-も容易に分割・管理できる.次に,2に関しては,各種キ-集合に対する具体的実験結果から,分割深さが10前後が最も適していることが明らかになった.これは,次の2点からも明白である.まず,検索処理に関しては,分割深さが大きくなると走査する必要のないノード数が増加するため,検索時間は指数関数的に増加する.一方,更新処理に関しては,分割深さが小さ過ぎると木構造の分割が頻繁に起こるため,更新時間が増加し,逆に,分割深さが大き過ぎるとバスケット分割の際に単位木を挿入するコストが悪影響を及ぼす.本研究により,先行順ビット列の時間効率の改善が実現できた.しかしながら,空間効率にはまだ改善の余地があるため,今後は,よりコンパクトなビット列に圧縮する手法を考案する計画である.
植物モデル細胞の高度利用と関連情報の統合に関する調査研究

本企画調査は、日本で作成され、世界的に最も広く基礎研究に利用されている植物培養細胞株であるBY-2細胞に関する研究知識を統合し、その利用価値を格段に高めることを目的として、そのためにどのような枠組みを作るべきかを調査し、可能であればその枠組みの構築を図ることを目的としている。そのために、BY-2細胞を利用して研究している研究者間の交流と、主要な研究者における枠組みに関する討議が必要となると考えられた。そこでまず、分担者がそれぞれの該当するフィールドで、この細胞を用いて研究を行っている主な研究者をリストアップした。ついで、これらの外国の研究者を交えて、研究交流とこの細胞に関する国際的な研究協力体制構築のための立ち上げを模索するために、国際シンポジウムを開催することとし、本科学研究費の研究グループ、理化学研究所植物科学研究センター、BY-2研究会の3者の共催として、平成16年9月に理化学研究所横浜研究所を会場として国際会議を開催した。この会議には、海外の6カ国からの招待講演者15名を含む32名の口頭発表と、20件のポスター発表が行われ、合計152名が参加した。また、この会議の折に、本研究のメンバーと海外の代表的な研究者5名で、今後の共同研究体制に関する打合せを行った。結果的には、今後の国際共同研究を企画するための情報を交換するためのホームページを代表者が年度内に立ち上げること、そのホームページを利用しながら、国際的な協調体制のための予算申請についての討論を行ってゆくこと、及び情報の蓄積場所と内容についての国際的な分担等を合意した。そこで、この合意を会議の最後のセッションで参加者にアナウンスした。また、このためのホームページを代表者が立ち上げた。
高靭性材料のための動的架橋のユニバーサルデザイン

本研究では、イガイ足糸の相分離構造に着想を得て申請者らが開発した強靭性ブロック共重合体PB1-b-P(N-r-B)-b-PB2(Bは動的結合性モノマー、Nは非動的結合性かつ柔軟なモノマー)の強靭化機構を解明し、従来材料を凌駕する高強度・高信頼性材料のための分子デザイン基本原理を明らかにすることを目的としている。昨年度の検討で、セグメント長がP(N-b-B)>>PB1、PB2、かつ、PB1とPB2のセグメント長が異なる非対称系、および熱可塑性エラストマーに動的結合を導入したP(M-r-B)-b-P(N-r-B)-b-P(M-r-B)(Mは硬質モノマー)において、強靭化を確認し、強靭化メカニズムについて仮説を立てた。30年度には前者については、試料数を増やすとともに、動的粘弾性挙動や引張試験における弾性率のひずみ依存性などを解析し、両末端のハードセグメントと中央のソフトセグメント中の動的結合部位の役割を分離して考察して、昨年度の強靭化メカニズム仮説の詳細部分を補強した。後者の検討では、ハード相のみ、ソフト相のみ、および両相に動的結合Bを導入したポリマーを用意し、前者と同様の分析に加え、応力-ひずみ曲線の引張速度依存性およびサイクルテストから動的挙動を詳細に考察した。これにより、ハード相/ソフト相の界面に存在する動的結合の役割を明確化できた。また、動的結合の強さや寿命がもたらす影響について、異なる動的結合間の比較から検討するために、新たな動的結合を導入したポリマーの合成を進めた。その中で、非常に単純な構造でありながら、特異的な挙動を示す動的結合を見出した。この動的結合はきわめてユニークな特性を示すことから、今後、我々独自のブロック共重合体デザインではなく、より一般的なランダム共重合体で解析を進める。加えて、硬質材料への動的結合の導入効果についても検討を進めた。動的結合の強度と寿命の影響の解析で計画した2項目について、昨年度、当初計画と順序を入れ替えてP(M-r-B)-b-P(N-r-B)-b-P(M-r-B)型ブロック共重合体を先に実施したため、本年度は、異なる動的結合間の比較を行うこととした。研究実績の概要欄に記載したように、その中で非常にユニークな新規動的結合を見出したため、当初計画から変更して、ランダム共重合体を用いた考察を進めている。これにより、当初計画よりも一般化した高靭性材料のデザイン指針を提案できると考えている。残り1年の研究期間に、当初計画を上回る成果を挙げることができると確信している。本研究で見出した新規動的結合について、現在、その特徴と機能発現機構を解明を進めている段階である。非対称系とP(M-r-B)-b-P(N-r-B)-b-P(M-r-B)系については成果をとりまとめ、早急に論文として発表したい。加えて、硬質材料への動的結合の導入効果についても検討を進める。本研究では、イガイ足糸の相分離構造に着想を得て申請者らが開発した強靭性ブロック共重合体PB-b-P(N-r-B)-b-PB(Bは動的結合性モノマー、Nは非動的結合性かつ柔軟なモノマー)の強靭化機構を解明し、従来材料を凌駕する高強度・高信頼性材料のための分子デザイン基本原理を明らかにすることを目的としている。29年度はまず、セグメント長がP(N-b-B)>>PBの場合について、全重合度、セグメント長比を系統的に変化させた時の特性を解析した。その結果、両末端のPBセグメント長比を変えた場合に機械特性(特に弾性率、破断強度)が変化し、特定のPBセグメント長比のときに靭性が最大となることなどを明らかにした。このような非対称型における強靭化現象は、長いPBセグメントは強固なハードドメインを形成して実質的に永久架橋として働くのに対し、短いPBセグメントは外力によりハードセグメントから引き抜かれたり、P(N-b-B)セグメントがつくるソフトマトリックス内に留まったりする一時架橋として働くことによると考えている。今後、この仮説を支持するデータをさらに集積し、ブロック共重合体構造の最適化を推し進める予定である。また、動的結合の強さや寿命の影響の解析も進めた。硬質モノマーMを導入したP(M-r-B)-b-P(N-r-B)-b-P(M-r-B)型ブロック共重合体(Mは硬質モノマー)の解析を行い、末端P(M-r-B)セグメントがつくるハードドメインと中央-P(N-r-B)セグメントがつくるソフトマトリックスの界面に存在する動的結合が強靭化に大きく貢献していることを明らかにした。申請者は相間の動的架橋こそが強靭性の鍵であると考えて一連のブロック共重合体をデザインしており、このような結果が得られたことは大きな前進である。29年度は、全重合度とブロック長比を系統的に変化させ、更なる材料特性の向上を行うこと、及び、動的結合の強度と寿命の影響を解析することの2項目を計画した。第1項目については、非対称型ブロック共重合体の開発により達成した。

第2項目については、当初、29年度は動的結合の変更を通じて解析することを計画していたが、分析に適した硬質モノマーを先に見出すことができたため、30年度に計画していたP(M-r-B)-b-P(N-r-B)-b-P(M-r-B)型ブロック共重合体(Mは硬質モノマー)の解析を先に行った。この結果、実績の概要欄に記載した通り、申請者が本ブロック共重合体の高靭性の鍵を握ると予想していたソフト-ハード相間の動的結合の効果を明らかにすることができたため、当初計画から変更はあったが、3年の研究期間の1年目として順調に進展していると考えている。本研究では、イガイ足糸の相分離構造に着想を得て申請者らが開発した強靭性ブロック共重合体PB1-b-P(N-r-B)-b-PB2(Bは動的結合性モノマー、Nは非動的結合性かつ柔軟なモノマー)の強靭化機構を解明し、従来材料を凌駕する高強度・高信頼性材料のための分子デザイン基本原理を明らかにすることを目的としている。昨年度の検討で、セグメント長がP(N-b-B)>>PB1、PB2、かつ、PB1とPB2のセグメント長が異なる非対称系、および熱可塑性エラストマーに動的結合を導入したP(M-r-B)-b-P(N-r-B)-b-P(M-r-B)(Mは硬質モノマー)において、強靭化を確認し、強靭化メカニズムについて仮説を立てた。30年度には前者については、試料数を増やすとともに、動的粘弾性挙動や引張試験における弾性率のひずみ依存性などを解析し、両末端のハードセグメントと中央のソフトセグメント中の動的結合部位の役割を分離して考察して、昨年度の強靭化メカニズム仮説の詳細部分を補強した。後者の検討では、ハード相のみ、ソフト相のみ、および両相に動的結合Bを導入したポリマーを用意し、前者と同様の分析に加え、応力-ひずみ曲線の引張速度依存性およびサイクルテストから動的挙動を詳細に考察した。これにより、ハード相/ソフト相の界面に存在する動的結合の役割を明確化できた。また、動的結合の強さや寿命がもたらす影響について、異なる動的結合間の比較から検討するために、新たな動的結合を導入したポリマーの合成を進めた。その中で、非常に単純な構造でありながら、特異的な挙動を示す動的結合を見出した。この動的結合はきわめてユニークな特性を示すことから、今後、我々独自のブロック共重合体デザインではなく、より一般的なランダム共重合体で解析を進める。加えて、硬質材料への動的結合の導入効果についても検討を進めた。動的結合の強度と寿命の影響の解析で計画した2項目について、昨年度、当初計画と順序を入れ替えてP(M-r-B)-b-P(N-r-B)-b-P(M-r-B)型ブロック共重合体を先に実施したため、本年度は、異なる動的結合間の比較を行うこととした。研究実績の概要欄に記載したように、その中で非常にユニークな新規動的結合を見出したため、当初計画から変更して、ランダム共重合体を用いた考察を進めている。これにより、当初計画よりも一般化した高靭性材料のデザイン指針を提案できると考えている。残り1年の研究期間に、当初計画を上回る成果を挙げることができると確信している。ブロック共重合体の構造を非対称型とすることが材料特性に与える影響は、29年度の研究でおおむね明らかにすることができたが、実績の概要欄に記載したような新たな強靭化メカミズムの寄与が考えられたことから、30年度も引き続き、詰めの作業を行って、新たな分子デザインコンセプトとして確立したい。また、29年度に開発したモノマーMおよび、その開発過程で得られた硬質モノマーの取扱いに関する知見は、当初計画の項目3「硬質材料への動的結合の導入効果の検討」に役立つものである。これまで、本強靭性ブロック共重合体の検討はセグメント長がP(N-b-B)>>PB(またはP(M-r-B))の柔軟な材料(エラストマー)に絞ってきた。
初期視覚構造と眼球運動の連携で発現するバーニア速度知覚の提案と速度計測法への展開

生物の眼球を高度な機能を実現している能動的スマートセンサと捉え、生体の眼球運動により網膜像上に生じる見かけの運動と網膜類似の時空間計算構造の組み合わせにより従来の測定限界を越える分解能と測定範囲を両立して速度を計測する手法を研究した。具体的なアルゴリズムは画像速度に関して既知量の補償を階層的に適用するものになっており、この手法を実装した速度計算プログラムを用いて提案手法の実行可能性を確認した。さらに、補償法により大きな並進成分を除いた画像から回転や発散のような高次運動成分を抽出することを試み、正確でばらつきの少ない推定値が得られることを確認した。本研究は、生物の眼球を高度な機能を実現している能動的スマートセンサと捉え、生体の眼球並の運動能力と網膜類似の時空間計算構造の連携により、従来の測定限界を越える分解能と測定範囲を両立して速度を知覚できる「バーニア速度知覚」と呼ぶべき機能が実現できることを、計測アルゴリズムの具体的構築とそれを実装した速度計測装置の試作および実験により実証することを目標としている。平成26年度は「バーニア知覚速度」を実現するために必要な計測アルゴリズム全体および要素となる微係数推定フィルタの構築、そしてこの計測アルゴリズムをリアルタイムに実行するための計算ハードウェアの試作準備を行った。1.本研究では、生物の眼球運動の役割は計測における既知の補償量の制御でモデル化できると仮定している。この仮説に基づいて補償法による速度計測手法を適用すれば、測定可能な速度範囲の上限をなくせることを理論的および実験的に示した。また、補償量の候補となる速度を決定するための多重解像度画像を利用する階層的な速度計算アルゴリズムを定式化した。この方法では、画像中の任意の位置で高速な運動対象の速度を1画素/フレームよりも細かい精度で算出できると期待される。シミュレーション画像および屋外で撮影した動画像を使用した評価実験で運動対象物の移動量分布が期待通りに算出できることが確認できた。2.上記の計測アルゴリズムを実装し、リアルタイムに速度分布を算出・表示するための計算ハードウェアを、汎用のマルチコア計算機を使用して構成した。本研究で提案する手法は、画素数が段々に減少する多重解像度画像を利用して速度を計算するため、補償法によらない場合に比較して計算量を高々1.3倍に抑えることができ、リアルタイム拡張に向いていることが確認できた。前年度に構成した動画像計測システムを用いて,様々な対象の運動パラメータ推定を行った.結果として,本研究で提案する階層的処理アルゴリズムにより,観測者が自己運動するために背景が並進する状況において,その前方を大きく変位する物体の詳細な運動パラメータ(並進および回転量)を計測できることが確認できた.具体的には,車載カメラでドライブ中に得られる動画像の処理や,渦運動する流体の流れの処理等において,局所毎に並進量が大きく異なっている情景でもその変位量が相対標準不確かさが速度によらず20%未満にできることが確かめられた.この改善は,より安定な微係数を求めるための差分スキームの比較検討と,対象のエッジ部分で計算される速度が不正確になる原因の解明によりもたらされた.前者の検討では,これまでの微係数推定式のかたよりと種類の異なる高階微係数間の矛盾とが明確になり,問題を軽減できる新たな微係数推定式が提案できた.後者のエッジ部分で速度が正確に得られなかった問題は,種々の実験結果の考察に基づいて最終的に速度推定のための固有値計算に起因するものと予想され,この仮説に基づいて速度推定値を改善するための修正を加えることができた.当初計画では初年度に処理アルゴリズムの構築とそれに基づいた計測システムまで完成させる予定であったが,システムのカメラ部分のハードウェア構成をより柔軟にするため変更したことでその完成が2年目になった.ただし,2年目で予定していた評価実験はシステムの完成後に予定通り実施することができたため,研究計画の進行に問題はなかった.また,研究実績で述べたように,従来の速度計算法で速度が不正確であった原因が明らかになりつつあり,最終年度には当初計画していた以上の運動計測性能が実現できると期待される.前年までの研究成果を踏まえ、平成28年度は本研究で提案しているバーニヤ速度知覚の原理に基づいた速度計測システムの高速化と、この原理を応用してより正確に高次運動パラメータを測定できる手法の提案と評価を行った。本年度製作の速度計測デモシステムでは、バーニア速度知覚の要素技術である補償法に基づいた速度計算を、ビデオカメラで得られる画像に対してリアルタイムに行うことが求められる。そのため、今年度はマルチコアCPU上での効率的な計算プログラムの実装と評価を行った。実測の結果、4コア6コアのCPUを持つPCではMPIを利用する並列プログラム化により、約3.7倍5.2倍の計算速度を達成できることが確かめられた。本研究の速度計測原理に基づく計算プログラムはこれまで局所的処理だけで実装されてきたため並列化が容易であり,MPIの導入の際にも処理内容やその実行順序の変更は必要なく、プロセスの多重化だけで移行が可能であった。前年度までに動画像中の大きな速度(並進運動)がバーニヤ速度知覚の原理により抽出できることが確かめられた。その際、並進運動成分を差し引いた動画像には定常並進運動より高次の運動成分(角速度,拡大縮小運動,加速度の成分)が残ることに注目し、本年度はその運動成分を分離計測する手法の提案と評価も行った。この方法は大きな並進運動成分に隠れた微小な高次運動成分を、並進運動成分を介さずに直接抽出することができるのでより正確な推定が可能になると期待される。

流体画像を用いた評価により、バーニヤ速度知覚原理を適用した後の画像から並進速度成分の影響を受けずに高次運動パラメータが抽出できることが確認できた。生物の眼球を高度な機能を実現している能動的スマートセンサと捉え、生体の眼球運動により網膜像上に生じる見かけの運動と網膜類似の時空間計算構造の組み合わせにより従来の測定限界を越える分解能と測定範囲を両立して速度を計測する手法を研究した。具体的なアルゴリズムは画像速度に関して既知量の補償を階層的に適用するものになっており、この手法を実装した速度計算プログラムを用いて提案手法の実行可能性を確認した。さらに、補償法により大きな並進成分を除いた画像から回転や発散のような高次運動成分を抽出することを試み、正確でばらつきの少ない推定値が得られることを確認した。1.「バーニア知覚速度」を実現するために必要な計測アルゴリズムについては、予定通りにその方法を明確にして計算機プログラム化することができた。また、画像を入力した評価実験でも期待通りの結果が得られた。2.上記のアルゴリズムをリアルタイムに実装するための計算機ハードウェアについても、年度内に準備することができた。ただし、カメラ入力部分について、当初計画から設計変更があったため、年度内では準備できなかった。これは、研究計画時には想定できなかった高速なインターフェースを持つカメラが利用可能になったためであり、このカメラに変更することでハードウェア製作の負担はむしろ軽減され、本件に関する遅れは次年度の早期に回復する見込である。最終年度はこれまでに構築したシステムを用いて計算アルゴリズムの改良やデモシステムの完成度の向上を目指す.また,微係数推定フィルタや速度計算式の理論的検討による改善についても実施する予定である.計測工学平成27年度は当初計画通りの評価実証実験を行う予定である。前年度未完成のカメラ入力部分については、年度の早い段階での機材の調達および取り付けを実施する予定である。システムの計算サーバの並列計算ソフトウェア購入(一式50万円)が,当該製品のリリース遅延により3年目以降でないとできなくなったため.画像入力のためのカメラを,最適な製品を選定するためのデータを集めるため,複数の研究室既存品で代用したため.試作装置のカメラ入力部分について、当初計画から設計変更があり再設計に手間取ったため、年度内では機材の準備できなかった。これは、研究計画時には想定できなかった高速なインターフェースを持つカメラが利用可能になったためである。並列計算ソフトウェアを最新版に更新する.あわせて,研究成果発表回数を増やすため旅費および参加費を前年より増額する.本研究に最適なカメラ製品を選定し,画像入力カメラをより性能の高い機種に更新して評価実験を継続し,併せてデモシステムとしての完成度を高める.様々な状況での運動対象について測定実験をできるだけ多数実施し,運動計測の実例をできるだけ多く集める.計画変更により新たに調達するカメラは次年度に購入する予定である。この変更でハードウェア製作の負担はむしろ軽減され、本件に関する遅れについても年度の早期に回復する見込である。
自然免疫-獲得免疫を制御する細菌由来化合物の化学合成と機能解析

本研究においては、生体防御の最前線を担う自然免疫を活性化する鍵構造として、微生物由来免疫増強/抑制化合物の化学合成法の確立、純粋な合成化合物を用いた生物活性の検証と詳細な解析、さらにはその生体内での機能解明を目指した研究を行った。すなわち、細胞壁成分であるペプチドグリカン(PGN)・フラグメントについて、環境中、特に本年度はBacillus subtilis natto(納豆菌)について、Nod1天然リガンドの解析を行い構造を決定すると共にEscherichia.coli(大腸菌)には見出されなかったPGNフラグメント構造の合成を行った。一方、フラグメント構造の効率的合成法については、八糖構造合成法を確立するとともにジペプチドあるいはヘプタペプチド構造がリンクした構造の化合物合成に成功した。標識体合成法の検討を行い基盤となる技術を得た。また、強い免疫刺激活性、あるいは特徴的なナチュラル・キラー(NK)細胞刺激活性や細胞傷害性T細胞活性化作用を持つ微生物由来糖脂質についても、新規化学合成法の確立、生物活性の解析を目指した研究を行ったが、その一つとして、アテローム性動脈硬化との関連が報告されており我々のこれまでの研究でも特異な免疫刺激活性を持つ事を示している寄生菌型リポ多糖部分構造について、効率的合成法を確立するとともに、慢性炎症に関連する活性として、ヒト末梢血を用いた活性試験における強いインターロイキン18(IL-18)の誘導活性を見出した。また、免疫刺激活性という視点からはこれまであまり研究されてこなかったE.histolytica trophozoitesのイノシトールリン脂質部位について、我々の見出した新規リン酸化反応の展開を行い、骨格部分の合成に成功した。
新規の心筋解糖系シグナロソームの発見とインスリン抵抗性心不全病態のエネルギー代謝

1心筋において、p53の下流標的蛋白であるTIGARは、解糖系の代謝を抑制しているが、TIGAR-KOマウスでは、ミトコンドリアの質を維持し、梗塞後のリモデリング抑制を来すことを発見した。エネルギー代謝およびミトファジーを介し心筋細胞の恒常性制御を行っていることを証明した。また圧負荷心不全モデルにおいては、TIGARは解糖系抑制により心不全悪化を来すことを証明発表した。2心筋細胞のカベオラに集積しているβ1受容体とMURCの役割について検討した。MURCは、β1受容体と心筋細胞膜に共局在しており、培養心筋細胞においてMURCをknockdownするとβ1受容体刺激によるcAMP産生抑制と心筋細胞肥大が抑制され、MURC-KOマウスではβ1受容体刺激による心肥大と圧負荷による心不全発症が抑制されることを見出した。これらの結果より、MURCがβ1受容体を介した心不全発症に重要な役割を果たしていることが明らかにできた。3心筋細胞死におけるARIAの機能解析を行うためにラット横紋筋細胞のH9C2を用いてARIAを発現する細胞株を作成した。DOX刺激による細胞死はARIA過剰発現により増加した。そのメカニズムとしてARIAはPTENの細胞膜局在を増加し、細胞生存シグナルであるPI3K/Aktを減弱させることを証明した。さらにARIA-KOマウスにDOXを投与してストレス誘導性心不全におけるARIAの機能を解析した。野生型マウスではDOX投与により心筋細胞死・左室壁の菲薄化・心筋線維化が発生し、心収縮能は低下した。一方、ARIA-KOでは心収縮能は有意に維持されており、心筋細胞死・左室壁の菲薄化・心筋線維化はいずれも軽減していた。これら結果からARIAはPTEN/PI3Kパスウェイの調節を介して心筋細胞死を制御し、ストレス誘導生心不全の発症に関与していることが明らかにできた。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。(1)心筋において、p53の下流にあるTIGARが低酸素負荷時の解糖系を抑制しているが、TIGAR KOマウスでは、オートファジーを介してミトコンドリアの質を維持し、梗塞後のリモデリング抑制を来すことを見いだした。TIGARは、エネルギー代謝およびミトファジー介し心筋細胞の恒常性制御を行っていることが判明した。またp53の下流標的因子であるSCO2は、糖尿病心筋において亢進しており心筋細胞膜上のCD36発現亢進とともに脂肪酸代謝亢進を誘導するものの細胞内中性脂肪蓄積と活性酸素増加により心筋収縮能低下を来たし、心不全を来すことを証明発表した。(2)心筋細胞のカベオラに集積しているβ1受容体やα1受容体に対するMURCの役割について検討した。MURCは、β1受容体やα1受容体と心筋細胞の細胞膜で共局在しており、MURCをknockdownするとβ1受容体やα1受容体を介したシグナルが抑制されることを見出した。このように、MURCが心筋細胞のカベオラを介したシグナル伝達に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。(3)心筋細胞死におけるARIAの機能解析を行うためにラット横紋筋細胞のH9C2を用いてARIAを発現する細胞株を作成した。次にラット胎児心筋細胞の初代培養を用いて、ARIAの発現をノックダウンして同様の検討を行った。ARIAノックダウンによりDOX誘導性の心筋細胞死は減少した。さらにARIA-KOマウスにDOXを投与して生体内におけるARIAの機能を解析した。野生型マウスではDOX投与により心筋細胞死・左室壁の菲薄化・心筋線維化が発症し、心収縮能は低下した。これら結果からARIAはPTEN/PI3Kの調節を介して心筋細胞死を制御していることを明らかにできた。