hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
トロンボモジュリンの多機能性解析と移植における治療戦略の開発

研究結果より、第一に可溶性hTMの投与は、APCの産生を高め、トロンビンの産生を制御し、過剰なトロンビン産生が予想される、移植直後の虚血再灌流傷害などハイリスクな状況において有用な抗凝固作用が期待されると思われる。一方膜型hTMは、血管内皮細胞膜状での炎症因子を直接抑制する抗炎症効果が期待され、グラフトの長期生着に必要な因子と思われた。平成26年度は異種移植のブターヒヒ腎移植モデルによるhTMの凝固抑制効果解明のin vivo解析を目指し、ドナーとなる遺伝子組み換えブタ(GT-KO,hDAF,hTM-pig)の作成のため、核移植で必要となるドナー細胞の樹立を、フローサイトメトリーのソーティングシステムを用い、alpha-Gal抗原末梢、hDAF、hTM抗原高発現繊維芽細胞の採取をする事ができた。またhTMの膜型と可溶性の違いを明らかにし、論文を発表し、自身の国内学会発表は4回行った。移植免疫学平成25年度は、トロンボモジュリン(TM)の血管内皮細胞における抗炎症・抗凝固作用の解明をin vitroにて解析する計画であったが、血管内皮細胞の膜型に存在するTM(MB-hTM)と可溶性トロンボモジュリン(S-hTM)の抗凝固作用、抗炎症作用の機能性の違いを比較しまとめ、学会発表を国際学会2回、国内発表を2回することができた。又この内容で、論文としてまとめ現在リバイス中である。異種移植においてドナーとなる遺伝子改変クローンブタ作成のための核移植用細胞は、遺伝子改変発現ベクターを用い、遺伝子導入し作成するため、発現ベクターを購入予定だったが、共同研究者より薬剤耐性遺伝子ベクターが分与されたことと、自身で以前作成したものを改変することによって用いることができ、発現ベクターを購入する必要がなくなったため、繰り越し金が生じた。血管内皮細胞の膜型に存在するトロンボモジュリンと(MB-hTM)と可溶性トロンボモジュリン(S-hTM)の抗凝固作用、抗炎症作用の機能性の違いを解析した結果、S-hTMの投与は、過剰なthrombin産生が予想される、移植直後の再灌流傷害などハイリスクな状況において有用な抗凝固作用が期待される。一方MB-hTMは、血管内皮細胞膜状での抗炎症効果が期待され、グラフトの長期生着に必要な因子と思われる。この結果をふまえ、移植医療での、可溶性トロンボモジュリンの臨床応用、また膜型トロンボモジュリンの発現を誘導する薬剤(スタチン、)の導入の有効性を実証する戦略を考える。又異種移植の領域では、霊長類ーブタ間での主要異種抗原(alpha-Gal抗原)を抹消したGTKO-pigに、ヒト補体制御因子(hDAF)、ヒト抗凝固因子(hTM)が発現するブタの作成を進める。今年度作成した核移植細胞を用いた、遺伝子改変クローンブタの誕生時に、目的の遺伝子が発現しているかどうかを確認する遺伝子解析,細胞解析の費用に充当する。今年度は細胞培養のin vitroの実験が主で、順調に研究は進行した。研究に利用する培養関連の消耗品(主にプラスチック製品)に予備があったため、年度内に購入する必要がなくなった。そのため、45,377円を繰り越すこととなった。次年度の細胞培養の追加の実験において生じる消耗品購入に使用する。
周術期ストレスによる遺伝子発現変化の検索とその臨床応用に関する研究

本研究では、細胞のストレス反応を分子レベルで解明すること、麻酔関連薬物によるストレス反応修飾を検討すること、麻酔関連薬物によって発現量が変化する遺伝子の同定することを目標として研究を行い、以下の結果を得た。1.ラットにおける開腹刺激により誘発される血漿ノルアドレナリン濃度上昇はCRF-1受容体拮抗薬によって抑制された。すなわち、中枢神経系にはCRF-1受容体を介して手術侵襲に対する交感神経反応を抑制する経路が存在することが示唆された。2.周術期に使用する麻酔関連薬物がプロオピオメラノコルチン(POMC)遺伝子発現に及ぼす影響について、POMCプロモーターとルシフェラーゼ遺伝子を連結したDNAを導入された下垂体腫瘍細胞株(AtT20PL)を使用して検討した。その結果、Caチャネル拮抗薬と局所麻酔薬はいずれもCRHによるPOMC遺伝子発現を増強することが明らかになった。3.揮発性麻酔薬イソフルランは大脳皮質におけるセロトニン放出を抑制し、イソフルランの鎮静作用に関与する可能性がある。一方、亜酸化窒素は脊髄におけるセロトニン放出を増加させ、脊髄レベルでの鎮痛作用に関与する可能性があることが示唆された。さらに、ノシセプチン受容体ノックアウトマウスを用いた検討により、ノシセプチン受容体は揮発性麻酔薬の麻酔作用には関与しないが、亜酸化窒素の鎮痛作用に関与することが示唆された。4.Hypoxia-induciblefactor (HIF-1)を介する低酸素による遺伝子発現変化に対する各種薬物の作用を検討した。血管拡張薬ニトロプルシドナトリウムと静脈麻酔薬プロポフォールは、低酸素によるHIF-1活性化を抑制することが明らかになった。5.Tリンパ球にモルヒネが作用することによって発現量が変化する遺伝子を同定し、アポトーシス関連遺伝子発現が増加することが明らかになった。麻酔科領域で用いられている薬物の薬理作用において、遺伝子発現の変化が果たす役割について検討することを目標として研究を行い、以下の知見を得た。下垂体前葉由来培養細胞にプロオピオメラノコルチン(POMC)のプロモーターとluciferase遺伝子を連結したDNAを導入した細胞株を用いて、各種薬物によるPOMC発現調節を検討した。ドパミン受容体拮抗薬であるdroperidolはドパミン非存在下でもPOMC発現を抑制し、inverse agonist活性を有することが示唆された。チロシンキナーゼ阻害薬であるgenisteinはPOMC発現を著明に増強するが、その作用はチロシンキナーゼ阻害作用とは無関係で、細胞内cyclic AMPの増加によることが示唆された。麻薬による免疫抑制の機序を明らかにすることを目的に、Tリンパ球にモルヒネを作用させることによりmRNA発現が増加あるいは減少する遺伝子を同定し、現在その確認と発現変化の意義を明らかにするための実験を行っている。同様の研究を神経由来培養細胞等でも開始する予定である。遺伝子発現を伴う低酸素応答に関与する転写因子hypoxia-inducible factor1(HIF-1)の活性に及ぼす薬物の影響を検討し、静脈麻酔薬propofolと亜硝酸薬sodium nitroprussideは異なる機序によりHIF-1活性を抑制し、低酸素によって惹起される遺伝子発現を抑制することが明らかになった。オピオイドペプチドに相同性を有するノシセプチンは、侵害受容、ストレス反応に関与することが示されているが、生理的機能は未解明の部分が多い。ノシセプチン欠損マウスを用いた研究により、ノシセプチン系は揮発性麻酔薬の麻酔作用には関係しないことが明らかになった。前年度に引き続き、下垂体前葉

由来培養細胞にプロオピオメラノコルチン(POMC)のプロモーターとluciferase遺伝子を連結したDNAを導入した細胞株を用いて、各種薬物がPOMC発現に及ぼす影響に関して検討した。静脈麻酔薬では、ketamineとthiopentalでは有意な変化はないが、propofolでは発現上昇が認められること、局所麻酔薬lidocaine、mepivacaine、bupivacaineで軽度の発現上昇が認められることが明らかになった。また、カルシウムチャネル括抗薬nifedipineとverapamilでは細胞内cyclic AMPの増加を介してPOMC遺伝子の転写が亢進することが示された。麻薬による免疫抑制の機序を明らかにすることを目標とし、Tリンパ球にモルヒネを作用させることによりmRNA発現が変化する遺伝子を同定し、その生物学的意義について検討している。現在までに、モルヒネによりアポトーシス関連遺伝子の発現上昇が認められること、p53を介するアポトーシス関連シグナルがオピオイド受容体を介してモルヒネにより誘導されることが明らかになった。さらに、ナロキソン存在下でモルヒネを作用させても発現量が増加する遺伝子があることがわかり、モルヒネがオピオイド受容体以外の経路により細胞応答を引き起こすことが示唆された。これらの知見について、さらに詳細に解析を進める予定である。遺伝子発現を伴う低酸素応答に関与する転写因子hypoxia-inducible factor 1(HIF-1)の活性に及ぼす薬物の影響を検討し、局所麻酔薬lidocaineとbupivacaine、ならびにオピオイド受容体を活性化する薬物は、遺伝子発現を伴う低酸素応答に有意な影響を及ぼさないことが明らかになった。麻酔科領域で用いられている薬物の薬理作用において、遺伝子発現の変化が果たす役割について検討することを目標として研究を行い、以下の知見を得た。下垂体前葉由来培養細胞にプロオピオメラノコルチン(POMC)のプロモーターとluciferase遺伝子を連結したDNAを導入した細胞株を用いて、各種薬物によるPOMC発現調節を検討した。臨床麻酔において広く用いられている局所麻酔薬(リドカイン、メビバカイン、ブビバカイン、ロビバカイン)および循環管理で頻用されるCaチャネル拮抗薬(ニフェジピン、ベラパミル)は高濃度においてPOMC発現を促進することが明らかになった麻薬による免疫抑制の機序を遺伝子レベルで明らかにすることを目的に、Tリンパ球にモルヒネを作用させることによりmRNA発現が増加あるいは減少する遺伝子を同定し、アポトーシスに関連する一連の遺伝子の発現が亢進することが明らかになった。さらに、モルヒネが結合するTリンパ球細胞膜に発現する受容体について検討する予定である。オピオイドペプチドに相同性を有するノシセプチンは、侵害受容、ストレス反応に関与することが示されているが、生理的機能は未解明の部分が多い。ノシセプチン欠損マウスを用いた研究により、ノシセプチン系は揮発性麻酔薬の麻酔作用には関係しないが亜酸化窒素の鎮痛作用に関与することが明らかになった。
パーキンソン病におけるαシヌクレインを標的とする核医学イメージングプローブの開発

今年度は、昨年度までにαシヌクレイン(α-syn)への選択的結合性を見出したベンゾイミダゾール(BI)誘導体であるBI-2の構造を基盤として,PET核種である18Fの導入を想定した新規化合物(BI-4, BI-5, BI-6)の合成およびin vitroにおけるα-synおよびAβ凝集体に対する結合性に関する評価を行った.なお,in vitroにおいて,α-synおよびAβ凝集体の存在下でBI誘導体の蛍光強度が上昇したことから,この蛍光上昇作用を利用してα-synおよびAβ凝集体に対するin vitro結合飽和実験を行った.その結果,BI-4およびBI-6はα-syn凝集体に対する選択的結合性を示した.また,別の母核を有するPQ誘導体を用いて,新たなSPECT用α-synイメージングプローブの開発を行った.PQ誘導体はBI誘導体と同様,α-synおよびAβ凝集体の存在下で蛍光強度は上昇したことから,蛍光上昇作用を利用した結合飽和実験によってα-synおよびAβ凝集体に対する親和性を評価した.その結果,ジメチルアミノ基を導入したPQ-1はα-syn凝集体に対する選択的結合性を示した.さらに,[125I]PQ-1を合成し,正常マウスを用いた体内放射能分布を行ったところ,[125I]PQ-1は投与早期の脳移行性とその後のクリアランスを示した.今後さらにPQ誘導体の構造活性動態相関を行うことにより,より高性能なα-synイメージングプローブの開発を目指す.BIおよびPQ誘導体の構造活性相関動態研究より、当初目標であったαシヌクレインへの選択的結合性および正常マウスにおける脳移行性を示す化合物の選出に成功した。今後、臨床応用可能なプローブ開発を目指し、αシヌクレイン凝集体への選択的結合性およびマウスにおける脳移行性の向上を目的とした構造活性動態相関研究をさらに推進していく予定である。パーキンソン病(PD)は,中脳黒質のドパミン神経細胞の減少を主因とする神経変性疾患である.このドパミン神経細胞死には、αシヌクレイン(α-syn)タンパク質凝集体を主成分とする神経細胞内封入体であるレビー小体の関与が指摘されている。本研究の目的は,PD患者脳内に沈着したα-syn凝集体に特異的結合性を示す核医学分子イメージングプローブを開発し,それを用いてα-syn凝集体を体外から非侵襲的に定量イメージングする方法を構築することである。今年度は、プローブの分子長がα-synへの親和性に影響を与えることに注目し、α-synへの結合性が報告されているベンゾイミダゾール骨格を母核とし、メチン鎖を導入することで分子長を伸長させた新規ベンゾイミダゾール(BI)誘導体を設計・合成し、そのα-synイメージングプローブとしての有用性を評価した。In vitroにおいて、α-synおよびAβ凝集体の存在下で、BI誘導体の蛍光強度は上昇したことから、この蛍光上昇作用を利用したα-synおよびAβ凝集体に対するin vitro結合飽和実験を行った。その結果、BI-2はBI-1に比べα-syn凝集体への高い選択的結合性を示した。PD患者脳切片を用いた蛍光染色実験において、BI-2は切片上に蓄積したレビー小体に対して結合性を示した。さらに、125I標識BI誘導体を用いたin vitro結合実験においても、BI誘導体のα-syn凝集体に対する結合性が認められた。正常マウスを用いた体内放射能分布実験において、BI誘導体の脳移行性は低く、滞留傾向を示した。今後、この成果を基盤にして、さらにα-synへの選択的結合性および脳移行性の向上を図る必要性がある。当初予定通り、αシヌクレインへ選択的結合性を有する候補化合物の設計・合成、インビトロおよびインビボ評価実験を行い、αシヌクレイン選択的結合性を有する化合物を見出すことに成功した。

今後、昨年度見出した化合物よりも選択的結合性と脳移行性を向上した新規化合物の開発を行う。今後、臨床応用可能なプローブ開発を目指し、αシヌクレイン凝集体への選択的結合性およびマウスにおける脳移行性の向上を目的とした構造活性動態相関研究をさらに推進していく予定である。
遺伝子タイピング・生体分子センシングのための電気化学DNAデバイス

われわれは、アントラキノンやフェロセン誘導体をレドックスレポーターとして組み込んだDNAチップを作成して、DNA鎖交換を基盤とした遺伝子変異の電気化学検出やバイオ分子のセンシングを検討した。われわれの方法によると、合成が比較的簡単に行なえるレドックスレポーターを用いて、検出対象となる遺伝子のラベルを行なうこと無しに、触媒など他の試薬を検出時にいっさい加えることなく、DNA一塩基変異の電気化学検出やバイオ分子の電気化学センシングが行なえることを明らかにした。さらに、π共役型レドックス-DNA誘導体の合成にも成功し、一塩基変異の電気化学検出や核酸電子リレーシステムに展開可能であることを明らかにした。電気化学法による遺伝子検出やバイオセンシングは、簡便で安価な実用的手法になりうるので、国内外で活発な研究開発が行われている。従来から、電気化学法を基盤としたDNAチップやバイオセンサーは数多く考案されているが、検出には、1)レドックス試薬や触媒を添加する必要がある、2)洗浄操作が必要である、3)検出対象のラベルが必要である、4)レドックスプローブの設計と合成が難しい、などの問題点を有していた。そこでわれわれは、電気化学遺伝子検出やバイオセンシングのためのレドックスレポーターとしてアントラキノン(AQ)に着目し、遺伝子検出用AQ修飾DNAプローブやバイオセンシングのためのAQ修飾核酸アプタマーを金電極上に固定化したチップを作成し、種々の検討を行った。その結果、DNA鎖交換反応を利用した遺伝子内の一塩基の違いを区別して検出する電気化学検出法を見いだした。比較的長鎖の一本鎖DNAを検出対象にしても良好な検出感度で一塩基変異の存在を見分けることができた。また、レドックス修飾核酸アプタマーチップを用いて複数のタンパク質を一つのチップ上でそれぞれ区別して検出することにも成功しつつある。遺伝子検出とバイオセンシングのいずれにおいても、検出時に、レドックス試薬や触媒の添加が不必要であること,洗浄操作や検出対象物質のレドックスラベルが必要ないことから実用的な方法論として発展させていけるものと考えている。電気化学的に特定の遺伝子配列をタイプ分けして検出する手法は、蛍光法と比較して、低コストで作成できるプローブチップを利用して行なえる点で優位性を有しているものの、1)レッドックス試薬あるいは触媒を添加して検出する必要がある、2)対象DNAをラベルする必要がある、3)プローブの設計と合成が難しい、などの短所を有していた。われわれは、遺伝子配列の電気化学検出におけるさまざまな問題点を解決するため種々の検討を行ってきた。本年度は、アントラキノンやフェロセン誘導体をレドックスレポーターとして組み込んだDNAチップを作成して、DNA鎖交換を基盤とした遺伝子変異の電気化学検出やバイオ分子のセンシングを検討した。
軸不斉をもつモノマーの開環重合による光学活性高分子の合成

ビナフチル構造をもつ環状カーボナートを対応するクロロホルメートとジオールから合成する方法を開発し、条件検討により大量合成法を確立した。アニオン触媒による重合挙動を検討し、低濃度・低温でも極めて速やかに開環重合で対応するポリカーボナートを収率よく与えることを見出した。また、非常に弱い求核剤でも容易に重合反応を引き起こすことを明らかにした。相当する光学活性体を合成し、その重合により対応するポリカーボナートを得たが、溶媒不溶のポリマーであった。粉末X線構造解析の結果からラセミ体モノマーから出発したポリマーよりもわずかに高い結晶化度を示すことがわかったが、IRには何ら差は見られなかった。この光学活性体の溶媒不溶化を防ぐ目的で両方のナフタレン環にn-オクチル基を有する光学活性モノマを合成した。すなわち、光学活性ビナフトールをジメトキシ体とした後1-オクタン酸クロリドによりアシル化、還元により、目的とするジオクチル型環状カーボナートを合成した。このモノマーをアニオン開環重合させ、対応する光学活性ポリマーを合成した。このポリマーはクロロホルム等の有機溶媒に可溶であった。ポリマーと、モノマーのメタノール付加体のCDスペクトルを比較した結果、コットン効果の逆転がみられ、ポリマーの二次構造の影響が示唆された。そこでモデルを用いた分子軌道計算によりポリマー構造を推定するととともに、その構造に対するCDスペクトルの理論計算を行った結果、実験結果とのよい一致がみられたことから、このポリマーがα-ヘリックス構造をとっていることが示唆された。以上のように、軸不斉をもつ光学活性モノマーを合成し、開環重合により新しい光学活性ポリマーを得ることに成功した。しかも、このポリマーはα-ヘリックス構造をもつことが示唆された。
内湾魚類養殖漁場の貧酸素化防止のための潮汐ダムの開発研究

平成5年度には内湾の貧酸素化防止として潮汐ダムを提案し、その原理、構造並びに実用化に必要な導水管水理算定法と導水に伴う噴流規模算定法および潮汐ダム規模算定法を提示した。平成6年度には高知県が浦ノ内湾に施工した模擬潮汐ダムを用いて、上記算定法の検証と噴流による湾底層環境改善効果、さらには実用化に向けての問題点について調査検討した。結果は次のとおりである。(1)導水管水理算定法と噴流規模算定法は実用上十分な精度でもって算定できる。(2)閉鎖性の強い浦ノ内湾でも湾の潮差は湾外潮差よりも大きく、潮差を利用する潮汐ダムは閉鎖性湾の環境改善法として極めて有効である。(3)改善対象海域外からの湾底層海水の流入を遮断するならば、潮汐ダムによって、対象海域底層のDOは高まり、生物は多様化し、底泥有機物は分解されて、湾環境は改善されることが示唆された。(4)貯水池には多くの生物が生息していて、貯水池はダム機能に加え、魚類の中間育成・蓄養の場としての活用が期待できる。実用化に当たってはさらに噴流による底層環境改善効果の定量化、導水管付着生物対策、経済効果などの詰めが必要である。しかしながら潮汐ダムは潮汐という極めて安定した自然エネルギーを利用すること、また、湾の環境浄化以外にも観光、レジャーなど多様な利用が期待できる事から、実現の可能性は極めて高いものと判断される。潮汐ダムは湾の一部を堤防で仕切った貯水池と湾深部を導水管で結ぶことにより,潮汐の干満差を利用して貯水池海水を湾深部に導入・噴出することによって湾の鉛直循環を促進し,成層期に湾底に発達する貧酸素化を防止するものである。潮汐ダムの開発には【.encircled1.】湾の潮汐【.encircled2.】導水管の水理【.encircled3.】導水による鉛直循環規模【.encircled4.】湾のDO環境と環境改善目標の定量化が必要で,浦の内湾のクルマエビ幼稚仔魚保育場を実験用に改造した模擬潮汐ダム(貯水池面積1570m^2,管径300mm,管長11m,全損失係数7.4の流入導水管,管径200mm,管長60m,全損失係数14.6の流出入導水管)を用いて観測実験の結果,次の結論を得た.【.encircled1.】湾の平均潮差は105.6cmで,湾外(桂浜)の98.4cmに比べて大きく,潮汐の位置エネルギーを利用する潮汐ダムは浦の内湾の貧酸素化防止に有効な手法である.【.encircled2.】TPT(a)OPTに比べて潮汐エネルギーを有効に利用できる.また貯水池内は流れが形成されてDOが豊富なため,タイやクルマエビなどの放流場として,ヒラメやイセエビなどの蓄養場としての利用が可能である.【.encircled3.】湾底の導入口前面は清浄で,多種の砂粒径から成り,多様な底生生物の生息に適した底質環境が形成される.【.encircled4.】導水管の両端や内壁面にはフジツボなど生物が多量に付着し,導水機能を低下さす恐れがあり,その対策が重要である.【.encircled5.】導水管水理算定法,噴流の鉛直循環規模算定法の精度を検討し,潮汐ダム規模の算定法を示した.同法に基づき浦の内湾の貧酸素化防止に必要な潮汐ダム規模を求め,水産・行楽など多目的潮汐ダムの造成例を示した.平成6年度には高知県が浦ノ内湾に施工した模擬潮汐ダムを用いて、上記算定法の検証と噴流による湾底層環状改善効果、さらには実用化に向けての問題点について調査検討した。

(1)導水管水理算定法と噴流規模算定法は実用上十分な精度でもって算定できる。(2)閉鎖性の強い浦ノ内湾でも湾の潮差は湾外潮差よりも大きく、潮差を利用する潮汐ダムは閉鎖性湾の環境改善法として極めて有効である。(3)改善対称海域外からの湾底層海水の流入を遮断するならば、潮汐ダムによって、対象海域底層のDOは高まり、生物は多様化し、底泥有機物は分解されて、湾環境は改善されることが示唆された。(4)貯水池には多くの生物が生息していて、貯水池はダム機能に加え、魚類の中間育成・蓄養の場としての活用が期待できる。実用化に当たってはさらに噴流による底層環境改善効果の定量化、導水管付着生物対策、経済効果などの詰めが必要である。しかしながら潮汐ダムは潮汐という極めて安定した自然エネルギーを利用すること、また、湾の環境浄化以外にも観光、レジャーなど多様な利用が期待できる事から、実現の可能性は極めて高いものと判断される。
高速・高精度な放射線シミュレーションのためのGPUによる適応的四面体モデルの構築

コンピュータはハードウェアとソフトウェア技術の発展によって性能が向上し,物理学,宇宙科学や医療など様々な分野でコンピュータシミュレーションが利用されている.一方で,計算精度の向上のためにより複雑なシミュレーションが必要になり,結果的にさらなる計算速度の向上が必要となっている.計算精度を向上させる一つの手法として,人体や測定器等のより詳細な構造をモデリングする適応的四面体格子が用いられている.本研究では,高速で高精度を実現するシミュレーションで利用する三次元形状の適応的四面体モデルの生成を行うためのアルゴリズムの開発を行った.さらに,そのモデルを描画する応用ソフトウェアの開発を行った.コンピュータのハードウェアとソフトウェア技術の発展によって性能が向上し,様々な分野でコンピュータシミュレーションが利用されるようになっている.例えば、医療,宇宙科学,物理学などの分野では,遠隔医療のための基礎研究,治療精度の向上,装置の開発や最適化,新粒子探索などを支援する放射線シミュレーションである.一方で,計算精度の向上のためにより複雑なシミュレーションが必要になり,結果的にさらなる計算速度の向上が必要となっている.計算精度を向上させる一つの手法として,人体や測定器等のより詳細な構造をモデリングする適応的四面体格子が用いられている.これまでに,PCクラスタなどの並列計算環境でMPI(Message Passing Interface)による実装で実行できる,ボリュームデータから適応的四面体格子モデルの生成や領域抽出に関する研究を行っている.この経験を生かし,本研究では,GPU(Graphics Processor Unit)を利用した高次の並列処理によって,高速で高精度を実現するシミュレーションで利用する三次元形状の適応的四面体格子の生成,領域抽出及び隣接セル検索を行うためのアルゴリズムに関する研究を行う.GPUだけでは行えない高精度で大規模なシミュレーションに対して,GPUが担当できる処理領域を増やすことができ,CPUによる処理とGPUの協調処理でより高速なシミュレーションの実現に寄与できると考えている.本研究の成果として,応用ソフトウェアを開発し公開することも目的としている.コンピュータのハードウェアとソフトウェア技術の発展によって性能が向上し,様々な分野でコンピュータシミュレーションが利用されるようになっている.例えば、医療,宇宙科学,物理学などの分野では,遠隔医療のための基礎研究,治療精度の向上,装置の開発や最適化,新粒子探索などを支援する放射線シミュレーションである.一方で,計算精度の向上のためにより複雑なシミュレーションが必要になり,結果的にさらなる計算速度の向上が必要となっている.計算精度を向上させる一つの手法として,人体や測定器等のより詳細な構造をモデリングする適応的四面体格子が用いられている.本研究では,GPU(Graphics Processor Unit)を利用した高次の並列処理によって,高速で高精度を実現するシミュレーションで利用する三次元形状の適応的四面体格子の生成,領域抽出及び隣接セル検索を行うためのアルゴリズムに関する研究を行っている.GPUだけでは行えない高精度で大規模なシミュレーションに対して,GPUが担当できる処理領域を増やすことができ,CPUによる処理とGPUの協調処理でより高速なシミュレーションの実現に寄与できると考えている.さらに,本研究の成果として,応用ソフトウェアを開発し公開することも目的としている.本年度は,GPUで実行できるアルゴリズムを評価するための可視化ソフトウェアを開発した.この可視化ソフトウェアはボリュームデータを適応的四面体格子でモデリングし,レイキャスティング法で画像を生成するものである.レイキャスティング法は放射線シミュレーションでモデル内の粒子を追跡するのと同様なアルゴリズムを用いる手法である.現在はCPUによる実行のみで,次年度にGPUによる実行ができるようにアルゴリズムを実装し評価を行う予定である.平成27年度は,ボリューデータの高速な適応的四面体格子を用いたモデリングのためのアルゴリズムをCPUで実行できるソフトウェアを開発することと,さらにGPUに最適化したアルゴリズムで実行できるソフトウェアの開発であった.現状は以下の通りである.・性能評価のために,CPUで実行できる適応的四面体格子を生成するソフトウェアの開発は完了した.・適応的四面体格子が正しく生成されているかやその性能評価のためのボリュームレンダリングをする可視化ソフトウェアの開発を進め,GPUによる処理の部分を除きほぼ完成した.・適応的四面体格子を生成するアルゴリズムのGPUによる実装は,始めたばかりでまだ実行できるところまで進んでいない.コンピュータのハードウェアとソフトウェア技術の発展によって性能が向上し,様々な分野でコンピュータシミュレーションが利用されるようになっている.例えば、医療,宇宙科学,物理学などの分野では,遠隔医療のための基礎研究,治療精度の向上,装置の開発や最適化,新粒子探索などを支援する放射線シミュレーションである.一方で,計算精度の向上のためにより複雑なシミュレーションが必要になり,結果的にさらなる計算速度の向上が必要となっている.計算精度を向上させる一つの手法として,人体や測定器等のより詳細な構造をモデリングする適応的四面体格子が用いられている.本研究では,GPU(Graphics Processor Unit)を利用した高次の並列処理によって,高速で高精度を実現するシミュレーションで利用する三次元形状の適応的四面体格子の生成,領域抽出及び隣接セル検索を行うためのアルゴリズムに関する研究を行っている.GPUだけでは行えない高精度で大規模なシミュレーションに対して,GPUが担当できる処理領域を増やすことができ,CPUによる処理とGPUの協調処理でより高速なシミュレーションの実現に寄与できると考えている.さらに,本研究の成果として,応用ソフトウェアを開発し公開することも目的としている.昨年度までに,GPUで実行できるアルゴリズムを評価するための可視化ソフトウェアを開発及び,適応的四面体生成アルゴリズムの実装を行なった.本年度はGPUによる実行ができるようにアルゴリズムを実装と評価を行う予定であった.しかしながら,そのアルゴリズムの実装に時間を要しており9割程度の完成度である.そのため,目標としていたGPUでの実行及び評価を行うことができていなかった.次年度以降も研究を推進し,完成させる予定である.

コンピュータはハードウェアとソフトウェア技術の発展によって性能が向上し,物理学,宇宙科学や医療など様々な分野でコンピュータシミュレーションが利用されている.一方で,計算精度の向上のためにより複雑なシミュレーションが必要になり,結果的にさらなる計算速度の向上が必要となっている.計算精度を向上させる一つの手法として,人体や測定器等のより詳細な構造をモデリングする適応的四面体格子が用いられている.本研究では,高速で高精度を実現するシミュレーションで利用する三次元形状の適応的四面体モデルの生成を行うためのアルゴリズムの開発を行った.さらに,そのモデルを描画する応用ソフトウェアの開発を行った.平成26年度は,ボリューデータの高速な適応的四面体格子を用いたモデリングのためのアルゴリズムをGPUに実装するための開発とその実験を行うとしていた.現状は以下の通りである.・性能評価のために,CPUで実行できる適応的四面体格子を生成するソフトウェアの開発を進め,7割程度の完成度である.・適応的四面体格子が正しく生成されているかやその性能評価のためのボリュームレンダリングをする可視化ソフトウェアの開発を進め,8割程度の完成度である.・その可視化ソフトウェアのベースとなるソフトウェアに関する論文を投稿し,採録が決定された.最終年度であるので、GPUで実行できる適応的四面体格子を生成するソフトウェアの開発を完成させる.最新のGPUを搭載したビデオカードを購入し,開発環境とする.開発するソフトウェアは,アルゴリズムの実装としてNVIDIA社のGPUに最適化したものになる.NVIDIA社のソフトウェア開発者に,実装を進める中で技術的な助言を得ることを考えている.並行して,開発する適応的四面体格子を用いたボリュームレンダリングをする可視化ソフトウェアの開発を完成させ,性能評価ができるようにする.これらを合わせて,今年度後半に,学会での成果発表を行う予定である.最後に,完成したソフトウェアの公開のための作業として,ホームページの作成を考えている.計算科学CPUで実行できる適応的四面体格子を生成するソフトウェアの開発を完成させ,GPUで実行するためのアルゴリズム開発及び実装を開始する.
網膜視蓋投射形成の分子機構

視蓋の吻尾極性の形成にはengrailed(en)遺伝子が重要な働きをしていることが、我々の研究により明らかにされている。本研究ではenを中心とする遺伝子発現制御のカスケードを明らかにする目的で中脳胞(視蓋原基)の吻側、尾側それぞれのcDNAライブラリーを作製し、サブトラクション法によりそれぞれで特異的な発現する遺伝子をクローニングし、レトロウイルスベクターを用いた強制発現法によりen遺伝子との関係を追究した。サブトラクションにより、中脳後脳境界部で発現している遺伝子としてpax-5がクローニングされた。pax-5遺伝子は孵卵2日目(E2)で10体節期頃には中脳後脳境界部に発現しており、E4では中脳後脳境界部で強く、前の方に向かうに従って弱いという勾配を持って発現している。en-2の発現と重なるような発現パターンであるが、発現の開始はen-2の方がちょっと早い。pax-5はショウジョウバエのペアルール遺伝子pairedと相同な遺伝子であり、ショウジョウバエでのヒエラルキーではenよりも上位にあると思われる。そこでpax-5をRCASレトロウイスルベクターに組み込み強制発現させて、enの発現パターンを調べてみた。pax-5を強制発現させた後、en-2の発現を抗en抗体による免疫染色で、pax-5の発現をin situハイブリダイゼイションで検出した。おもにwhole mountによる染色を行った。レトロウイルスによる強制発現により視蓋原基の前の方でもパッチ状に強く発現しているところが見られた。pax-5を異所的に強制発現させられた一部の細胞でenの異所的な発現が見られた。enの異所的発現は間脳の背側の一部の細胞で見られた。ここではいくつかの細胞がpax-5,en-2両遺伝子ともに発現していた。この実験結果はpax-5はen-2を発現させるよう促進的に働く因子であることを示している。ただし、pax-5を発現したすべての細胞がen-2を発現したわけではないのでen-2の発現にはpax-5とさらに別の制御因子が働く必要があることを示唆している。
樹木のマスティングに関する比較環境生理学的研究

東南アジア熱帯雨林の優占種でマスティング型の繁殖様式を示すフタバガキ科樹種の、マスティング年の資源動態について環状剥皮や葉の切除実験などを組み合わせた操作実験を行った。その結果、フタバガキ科の巨大高木Dryobalanops aromaticaは、開花には樹体内の貯蔵炭水化物を利用するものの、種子の成熟に必要な資源の大部分は、付近の葉の光合成生産物が直接使われていることがわかった。また、D.aromaticaをはじめフタバガキ科樹種9種の繁殖器官の光合成能力を調べたところ、いずれの樹種も繁殖器官の光合成能力はそれほど高くなく、自身の呼吸による消費を補う程度であることがわかった。これらの結果については2編の投稿論文の形にまとめ国際誌に投稿し、その内1編はすでに印刷中である。またマスティングには葉の光合成が非常に重要な役割を持つという結果を受け、熱帯雨林の林冠を構成する主要樹種の光合成能力の樹種特性と、その特性を生み出す要因についても詳細な調査を行った。そして、同じ林冠環境下にあっても、光合成能力には非常に大きな種間差があり、この種間差を生み出す最大の要因としては葉の構造、特に柵状組織の発達具合が深く関係していることを明らかにした。この結果についても現在国際誌に投稿中である。さらに、繁殖と深いかかわりを持つと考えられる展葉のメカニズムについても注目し、マレーシア・サラワク州・ランビル国立公園の林冠から林床に到る39種48個体の展葉のタイミングと気象要因との関連性について調査を行った。その結果、一般に一年中温暖多雨で明瞭な季節がないと考えられている熱帯雨林であるが、樹木の展葉には不定期に訪れる短期間の極端な乾燥が深く関わっており、乾燥の後の降雨時に多くの樹種が同調して展葉を行っていることがわかった。この結果についても国際誌に投稿し、すでに受理済である。樹木にとって最も重要な栄養素の一つである窒素について、これまで農業用にのみ用いられてきた簡易窒素測定器の樹木への応用を日本の常緑樹、落葉樹、熱帯の常緑樹で確認し、この結果を国際誌に発表した。この研究により、野外で直接・非破壊で継続的に葉内窒素濃度を測定することが可能となった。今年度はこの測定器を利用して、熱帯・温帯の様々な樹種について、展葉から落葉までの樹木の葉に対する窒素利用および資源回収などを調査した。同時に、共同研究者とともに葉の捕食者の動態、その季節変化を樹種毎に調べ、樹木の窒素分配と捕食者との関係について今後は考察していきたい。マレーシア・サラワク州・ランビル国立公園において昨年度採取した、一斉開花(マスティング)期間中のフタバガキ科樹木の器官毎の試料について、樹体内資源量の動態を調べるための分析を行った。また、特に樹冠部枝先での資源のやりとりを調べるため、環状剥皮や葉の切除実験などを組み合わせた操作実験を行い、その結果を日本生態学会で口頭発表する。また今年度は、熱帯雨林の林冠形成種について、実生から成木にいたるまでの様々な生活史段階毎の光合成能力の違いを共同研究者とともに精力的に計測した。これらのデータは形態面や機能面からの違いを含め、現在解析中である。茨城県の小川群落保護林において、ブナ樹体内の資源動態を調べるための試料採取を行った。特に今年はブナの不作年にあたったため、開花や種子生産に対する資源要求を排除した展葉に対する資源要求について調べることが可能である。また、林床にリタートラツプを設置し、落葉落枝等を毎月回収した。これらの結果により、年間の葉生産量と展葉に必要な資源量を個体毎に定量的に検討することが可能となる。採取した試料は、現在分析中である。
雨天時の視覚障害者の歩行環境整備に関する研究

雨天時は,降雨等による環境の変化によって,視覚障害者が危険に晒されている.特に,降雨時に発生する"傘の雨滴衝撃音"によって視覚障害者や聴覚障害者が普段利用している聴覚情報の利用が妨げられており,道路横断時の自動車接触事故経験を示す視覚障害者が多い等,生命に関わる重要な問題であり,解決策の提案は急務である.本研究では雨天時の視覚障害者の歩行の安全を確保するために降雨騒音低減傘の開発,検証実験と評価指標の検討,視覚障害者用補聴器の開発,法制の整備等を行う.視覚障害者のニーズを配慮した雨天時の歩行環境整備として,以下に示す整備を実施した.◆降雨騒音低減傘の開発/検証実験と評価指標の検討(概要:これまで,降雨騒音低減傘のための基礎的検討を行ってきたが,これらの知見を踏まえ,実用化に向けて制振対策と効果の確認旧標値への追従性等),物性値の測定を行う.また,視覚障害者によるユーザビリティに関する検証実験は大変重要である)昨年度及び一昨年度の二年間は,特許修正,製品化へ向けた傘の軽量化,降雨騒音レベル測定,評価実験を実施した.さらに,視覚障害者用補聴器の開発(概要:高度技術支援システム等の新たなデバイスを用いた福祉機器による移動支援を望む視覚障害者のために,視覚障害者用補聴器の開発と提案を行った.雨天時に,傘の雨滴衝撃音等の降雨騒音にマスキングされずに,必要な聴覚情報を聞き取り易くするための補聴器の開発と補聴器のフィッティングである.さらに,どれくらい降雨騒音によってマスクされているかを明らかにするためにマスキング計算モデルの構築を行った.◆視覚障害者用聴覚情報に係る法制の整備と工業規格化,国際標準化(概要:わが国における視覚障害者支援に関する法制では,雨天時等の環境変化に応じた整備指針がないことが問題の一つである.雨天時の歩行は視覚障害者にとって危険であることから,法制の整備や視覚障害者用サイン音の設置・運用に関する標準化は重要な課題である)本研究では,法整備のためのデータ収集を実施した.◆降雨騒音傘を例とした晴眼者の音環境の価値評価に関する経済評価実験:開発した降雨騒音低減傘の販売価格を設定する際の参考にすること及び,低減傘から得られる様々な効用(メリットなど)を経済評価実験により定量化することを目的とした.対象はまずは,低減傘の主な利用者ではない晴眼者を対象として実験を実施した.当初の目的以上に幅広く研究が発展しているものの,降雨騒音の実測データがやや不足しており,主な部分での論文が執筆が遅れていることから区分(2)に相当するものと思われる.本研究では,屋外空間における降雨騒音の聴取妨害に焦点を当てているが,屋内(室内)においても同様の問題が生じていることが分かった.特に災害発生時における防災無線等が聞こえない,聞こえなかった等の意見が多く寄せられており,今後は屋内での降雨騒音による聴取妨害等の影響についても重要な課題であると言える.これらの課題に基づき今後も研究を進める予定である.雨天時に生じる傘の降雨騒音は視覚障害者が歩行する上で,視覚障害者が普段手掛かりにしている音情報の聴取妨害を引き起こし,交通事故等の危険性があることが問題となっている.そこで,本研究では傘の降雨騒音を低減し,歩行の安全を確保することための支援策を提案することを目的とした.今年度は,傘の雨滴衝撃音を低減させる傘の制振性に関する検討結果に基づき実際に傘の開発とその評価を行った.傘の上層部にメッシュ生地を用いた二重構造傘の開発を行った.さらに,開発した傘の効果と使用感を検証し,視覚障害者が実際に使えるものであることを示すために,雨量を変化させた降雨騒音下において高親密度単語を用いた音声の聞き取りやすさに関する評価実験を行った.その結果,降雨量が10mm程度のやや強い雨の場合は従来の傘に比べ単語了解度が30%程度上昇することを確認した.降雨騒音低減傘の開発・使用感評価により,雨天時の歩行環境において,視覚障害者がこれまで困難だった傘の降雨騒音下での音情報の取得が可能になった.この成果は,視覚障害者の雨天時の歩行環境の安全確保につながるものと言える.雨天時は,降雨等による環境の変化によって,視覚障害者が危険に晒されている.特に,雨天時は,降雨時に発生する"傘の雨滴衝撃音"によって視覚障害者が普段利用している聴覚情報の利用が妨げられており,道路横断時の自動車接触事故経験を示す視覚障害者が多い等,生命に関わる重要な問題であり,解決策の提案は急務である.本研究では雨天時の視覚障害者の歩行の安全を確保するために降雨騒音低減傘の開発,検証実験と評価指標の検討,視覚障害者用補聴器の開発,法制の整備を行う.視覚障害者のニーズを配慮した雨天時の歩行環境整備として,13の整備を行った.1.降雨騒音低減傘の開発/検証実験と評価指標の検討(概要:これまで,降雨騒音低減傘のための基礎的検討を行ってきたが,これらの知見を踏まえ,実用化に向けて制振対策と効果の確認(目標値への追従性等),物性値の測定を行う.また,視覚障害者によるユーザビリティに関する検証実験は大変重要である)本年度は,特許修正,製品化へ向けた傘の軽量化,降雨騒音レベル測定,評価実験を実施した.2.視覚障害者用補聴器の開発(概要:高度技術支援システム等の新たなデバイスを用いた福祉機器による移動支援を望む視覚障害者のために,視覚障害者用補聴器の開発と提案を行う。

雨天時に,傘の雨滴衝撃音等の降雨騒音にマスキングされずに,必要な聴覚情報を聞き取り易くするための補聴器の開発と補聴器のフィッティングである.このような新たなデバイスを開発及び発信していくことは重要である)本年度は,デバイス開発にむけて企業とのテクニカルディスカッション,マスキング計算モデルの構築を行った.さらに,3.視覚障害者用聴覚情報に係る法制の整備と工業規格化,国際標準化(概要:わが国における視覚障害者支援に関する法制では,雨天時等の環境変化に応じた整備指針がないことが問題の一つである。雨天時の歩行は視覚障害者にとって危険であることから,法制の整備や視覚障害者用サイン音の設置・運用に関する標準化は重要な課題である)本年度は法整備のためのデータ収集を実施した.雨天時は,降雨等による環境の変化によって,視覚障害者が危険に晒されている.特に,降雨時に発生する"傘の雨滴衝撃音"によって視覚障害者や聴覚障害者が普段利用している聴覚情報の利用が妨げられており,道路横断時の自動車接触事故経験を示す視覚障害者が多い等,生命に関わる重要な問題であり,解決策の提案は急務である.本研究では雨天時の視覚障害者の歩行の安全を確保するために降雨騒音低減傘の開発,検証実験と評価指標の検討,視覚障害者用補聴器の開発,法制の整備等を行う.視覚障害者のニーズを配慮した雨天時の歩行環境整備として,以下に示す整備を実施した.◆降雨騒音低減傘の開発/検証実験と評価指標の検討(概要:これまで,降雨騒音低減傘のための基礎的検討を行ってきたが,これらの知見を踏まえ,実用化に向けて制振対策と効果の確認旧標値への追従性等),物性値の測定を行う.また,視覚障害者によるユーザビリティに関する検証実験は大変重要である)昨年度及び一昨年度の二年間は,特許修正,製品化へ向けた傘の軽量化,降雨騒音レベル測定,評価実験を実施した.さらに,視覚障害者用補聴器の開発(概要:高度技術支援システム等の新たなデバイスを用いた福祉機器による移動支援を望む視覚障害者のために,視覚障害者用補聴器の開発と提案を行った.雨天時に,傘の雨滴衝撃音等の降雨騒音にマスキングされずに,必要な聴覚情報を聞き取り易くするための補聴器の開発と補聴器のフィッティングである.さらに,どれくらい降雨騒音によってマスクされているかを明らかにするためにマスキング計算モデルの構築を行った.◆視覚障害者用聴覚情報に係る法制の整備と工業規格化,国際標準化(概要:わが国における視覚障害者支援に関する法制では,雨天時等の環境変化に応じた整備指針がないことが問題の一つである.雨天時の歩行は視覚障害者にとって危険であることから,法制の整備や視覚障害者用サイン音の設置・運用に関する標準化は重要な課題である)
サブ5フェムト秒パルスによる位相敏感超高速分光

原子や分子の超高速ダイナミックスの研究には、フェムト秒の時間分解能が必要である。特に、周期数十fsで振動する分子振動の振幅や位相の変化を実時間的にとらえるためには、10fs程度の分解能が必要である。当研究室において開発された世界最短のサブ5fsパルスを発生する非平行光パラメトリック増幅器を用いることによって、5fsの時間分解能をもった分光を行うことができる。本研究においては、単純な系である有機色素分子/高分子の系について、非線形超高速分光を行った。具体的には、クレジルバイオレット分子(以下CV分子)をポリビニルアルコールにドープしたフィルムである。その結果、590cm^<-1>の色素分子の振動が観測された。この振動は、CV分子のring-breathing modeによるものである。この振動の時間変化を解析した結果、91cm^<-1>で振幅、周波数が変調を受けていることがわかった。振幅、周波数変調の位相はお互いにほぼ逆位相である。このような変調は、ポテンシャル曲線が変調を受けることによって説明できる。この変調の原因としては、CV分子のring-breathing mode以外の振動モードとのカップリングによるものであると考えられる。このring-breathing mode以外のモードの核座標とring-breathing modeの核座標を考えて、2次元のポテンシャルを設定した場合、励起状態のポテンシャルが基底状態のポテンシャルに対して回転しているとすると、今の現象がうまく説明できることがわかった。これはダシンスキー回転とよばれる現象であり、実時間分光によって、それを観測したのははじめての例である。このような変調は、ポテンシャル曲線が変調を受けることによって説明で〓この変調の原因としては、CV分子のring-breathing mode以外の振動モードとのカップリングによるものであると考えられる。この変調は、実はフーリエスペクトルにも現れるはずである。590cm^<-1>の振動モードが振幅変調と周波数変調を同時に受けている場合、フーリエスペクトルでは、590cm^<-1>のモードの高周波、低周波の両側に変調の大きさに対応したピークが現れる。その両側のピークの大きさの比は、振幅変調と位相変調の位相関係で決まっている。振幅変調と周波数変調が逆位相であれば、高周波側のモードは打ち消しあって小さくなり、低周波側のモードは強め合って大きくなることが計算から求まっている。もし、ラマン散乱の実験で、単に590cm^<-1>の低周波側に小さなモードが観測されても、それが590cm^<-1>にどのような変調をあたえるのかは判断することができないが、実時間分光によってそれがあきらかとなった。
ポリオールの触媒的非対称化を基盤とした光学活性有機リン化合物の合成研究

我々は、光学活性ビスオキサゾリン系配位子を有する銅触媒が、ジオール類の活性化と、その立体選択的修飾反応に極めて有効であることを見出している。この水酸基活性化戦略に立脚し、本研究では、σ対称性ポリオール類の触媒的非対称化を基盤とした、リン酸及びホスホン酸誘導体の不斉合成方の開発とその応用を目的とする。以下に本年度得られた成果を記す。前年度に引き続き、無置換グリセリンを基質とした不斉モノホスホニル化の反応条件最適化を行った。最適な銅触媒である二価の銅トリフラートを用い、種々の配位子スクリーニングを行った。生成物であるモノホスホリル体の分子内環化反応の抑制を目的として、不斉配位子及び反応条件のチューニングを行った。様々な反応条件を検討した結果、副反応を完全に抑制する事は困難である事が示唆された。一方で、本反応条件がホスフィニル化反応に有効である事を新たに見出し、不斉ホスフィニル化反応において一定の成果を得た。また、本研究にて開発した新規ビスオキサゾリン配位子がポリオール類の不斉酸化反応にも有効である事を見出した。上記に加えて、銅/N-オキシル触媒を用いたセリノール誘導体のモノホスホリル化反応の開発を検討した。その結果、酸素雰囲気下、酸化反応は進行するものの反応効率が低く、現段階において目的生成物を得るには至っていない。今後、触媒系の更なるチューニングによって、不斉モノホスホリル化が達成できると確信している。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。我々は、光学活性ビスオキサゾリン系配位子を有する銅触媒が、ジオール類水酸基の活性化と、その立体選択的修飾反応に極めて有効であることを見出している。この水酸基活性化戦略に立脚し、本研究では、σ対称性ポリオール類の触媒的非対称化を基盤とした、リン酸及びホスホン酸誘導体の不斉合成法開発とその応用を目的とする。以下に、本年度得られた成果を記す。無置換グリセリンを基質とした不斉モノスルホニル化反応の予備検討において、収率及び立体選択性の改善が課題として挙げられた。本反応の効率化を目指し、反応溶媒、銅塩、および配位子を変更して反応条件の最適化を行った。銅塩のスクリーニングの結果、二価の銅トリフラートが良好な結果を与えることを見出した。さらに、不斉配位子の検討において、配位子上の置換基が目的物の収率及び立体選択性に大きく影響することを明らかとした。この知見を基に、オキサゾリン環上及び架橋部位に様々な置換基を有する新規配位子を設計、合成した。現段階において、予備検討で得られた結果を超えるには至っていないものの、反応性向上に繋がる配位子構造の知見などを得たことは、当該研究を迅速に遂行する上で極めて重要である。また、反応条件の最適化を遂行する中で、ホスホリル化の後、分子内環化反応が連続的に進行することを見出した。本副反応は、モノホスホリル化における収率低下の要因の一つであり、本課題を解決することでモノホスホリル化反応の反応効率が向上するものと期待される。反応条件の検討、及び新規配位子の合成を行うにあたり、当初予定していた以上の時間が必要となった。これまで種々の反応条件を検討したものの、現段階において予備検討で得られた結果を超えるには至っていない。そのため、本年度実施予定であったセリノール類への不斉モノホスホリル化反応に関しては、初期検討の段階である。しかし、グリセリン類の条件最適化が完了し次第、速やかに検討することが可能である。両反応共に配位子ライブラリーの拡充を達成したことで、今後最適化は滞りなく遂行可能だと考える。また、本ライブラリーの拡充は、他の新規反応に対するスクリーニングの迅速化に繋がると期待できる。以上の理由から、当該研究はおおむね順調に進展していると判断される。

今後、触媒系の更なるチューニングによって、不斉モノホスホリル化が達成できると確信している。グリセリンの不斉モノスルホニル化反応において、収率、立体選択性共に未だ改善の余地が残されているため、今後反応条件のさらなる最適化を行う。具体的には新規配位子のスクリーニングを中心に検討することを予定している。また、キラルカウンターアニオンの適用も同時に検討する。得られた最適条件を用い、セリノール類の不斉モノスルホニル化を検討する。本年度、副反応として分子内環化反応が進行していることが明らかとなったため、今後は、基質構造や反応剤を変更することも考慮し、当該研究を推進していく。また、本反応の有用性評価のため、生物活性物類縁体の不斉合成研究も検討を行う予定である。これらの検討と並行して、グリセリン及びセリノール類の新規不斉酸化反応の開発も検討する予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
オレフィン類と一酸化炭素の不斉リビング共重合

本研究者らが最近開発したキラルホスフィンホスファイト配位子BINAPHOS(BINAPHOS=(2-diphenylphosphino)-1,1 ́-binaphthalen-2 ́-yl)-(1,1 ́-binaphthalen-2,2 ́-yl)phosphite)のRh(I)錯体を触媒として用い、本共重合に比較的よく用いられる4-tert-butylstyreneと一酸化炭素の共重合活性を調べた。また、ホスフィンホスファイト配位子BINAPHOSのPd(II)錯体についても[MePdL_2][BAr_4]型の錯体をBINAPHOSを用いて合成し、触媒活性を検討した。この結果、これまで本研究者らが取り組んできたオレフィン類の不斉カルボニル化であるヒドロホルミル化の場合とは対照的に、Rh(I)錯体の触媒活性は低く、Pd(II)錯体を用いた場合に高収率で生成物であるポリケトンが得られた。種々のオレフィン類について検討した結果、特に、プロピレンをオレフィンとして用いた場合に生成したポリケトンは、これまで報告されているうちで、最高の分子量とモル旋光度を有した。また、反応中間体であるパラジウム錯体の単離、同定も行い、ホスフィンとホスファイトという電子状態の異なる二つの配位子が、本触媒系の高い活性と立体規制能力に及ぼす影響についても明らかにした。さらに、ポリマー単位ユニット中の不斉炭素の絶対構造についてもカルボメトキシ化により初めて同定した。