hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
キラル自触媒化学システムにおける空間不均一性の成長が光学純度にもたらす効果の解析

ピリミジンアルデヒド誘導体とジイソプロピル亜鉛との反応により、不斉アルコール類が合成されるSoai反応において、自発的にランダムに高光学純度の生成物が生成される機構について検討を行なった。その結果、ピリミジンアルデヒド誘導体の芳香族環にイソプロピル基が直接付加する副反応が競争的に振る舞い、生成物が高収率および高光学純度となる場合と、低収率および低光学純度となる場合に分岐することを見いだした。この分岐現象について詳細に考察するため、非線形動力学モデルの構築を試みた。Soai反応とは、ピリミジンアルデヒドの誘導体をジイソプロピル亜鉛と反応させて不斉アルコール類を合成する反応であり、自発的にホモキラルな状態を出現させることが報告されている化学反応である。本研究の目的は、このSoai反応について、まず第1にそのランダムに自発的にホモキルな状態が発生するメカニズムを解明し、第2にはその結果に基づいてSoai反応が散逸構造としてのキラル対称性の破れを実現させる可能性の理論的検討を行ない、最後に散逸構造としてのキラル対称性の破れを人工的な化学実験により実現させることを試みるものである。平成20年度の研究においては、この化学系にて不斉アルコールが合成されるSoai反応のみならず、芳香族環に直接イソプロピル基が付加する副反応が同時に進行することが明らかとなった。また、Soai反応はキラル自触媒的に進行することが示唆された実験結果も得られたため、化学系内ではキラル自触媒的Soai反応が優勢な領域と副反応が優勢な領域とが不均一に共存し、互いに競争的となるらしいとことが予想された。そしてこのような状況は、同じ条件で繰り返し反応を行なっても、試行毎に生成物の収率や光学純度に大きなばらつきを生じさせ、反応の結果は撹拌速度や反応器のサイズに大きく依存する結果をもたらした。また、高温においてはSoai反応がより優勢となり、低温においては副反応が優勢となる傾向が観察された。Soai反応とは、ピリミジンアルデヒド誘導体とジイソプロピル亜鉛とを反応させて不斉アルコール類を合成するものであり、自発的に高光学純度の生成物が発生することが報告されている化学反応である。本研究は、この高光学純度の自発的発生がランダムに起こることが報告されていることから、化学系の空間不均一性の成長が自触媒的に進行するものと想定し、Soai反応系の挙動を包括的に予測できるモデルを構築することを目的とするものである。平成21年度は、平成20年度の研究において見いだされたSoai反応と同時に進行する副反応について、その生成物がピリミジンアルデヒド誘導体の芳香族環に直接イソプロピル基が付加したものであることを、まずは明らかにした。そして、いくつかの異なった反応条件で実験を繰り返すことにより、キラル自触媒的に進行するSoai反応とこの副反応は競争的に振る舞い、その結果として生成物が高収率および高光学純度となる場合と、低収率および低光学純度となる場合に分岐することを見いだした。このことは、Soai反応について報告されている自発的な光学純度の発生は、ランダムな現象ではなくキラル自触媒系に基づくキラル対称性の破れ転移がもたらす分岐現象であることを予想させるものである。そして、さらに化学系の撹拌状態ならびに沈殿の生成が反応挙動に対してもたらす影響についても検討を行なった。その結果、撹拌を強めることによりSoai反応よりも副反応の方が優勢となる傾向が確認された。また、Soai反応の生成物は、溶液中に溶解している分子のみがキラル自触媒的に振る舞い、沈殿相中に存在している分子は反応には関わらないことが明らかとなった。ピリミジンアルデヒド誘導体とジイソプロピル亜鉛との反応により、不斉アルコール類が合成されるSoai反応においては、自発的にランダムに高光学純度の生成物が生成される。本研究では、この現象は化学系の空間不均一性の自触媒的成長によるものと想定し、Soai反応系の挙動を包括的に予測できるモデルを構築することを目的とするものである。平成20および21年度の研究において、Soai反応系においてはピリミジンアルデヒド誘導体の芳香族環にイソプロピル基が直接付加する副反応が競争的に振る舞い、生成物が高収率および高光学純度となる場合と、低収率および低光学純度となる場合に分岐することを見いだしている。平成22年度においては、この分岐現象が発生するメカニズムを考察するための非線形動力学モデルの構築を試みた。その結果、ジイソプロピル亜鉛と不斉アルコール類の錯体が二量化することによりキラル自触媒種として機能するとしたモデルが、実際の実験結果を再現することが見いだされた。そして、このモデルの完成により、定性的にではあるがSoai反応系の挙動を包括的に予測することが可能となったため、それを報告するための論文の執筆を開始した。

また、Soai反応と同様に自発的にホモキラルな状態を発現させる化学反応系として、マンニッヒ反応生成物をトルエン溶媒中において、その懸濁液を攪拌することで光学純度が上昇する例が報告されていることから、その光学純度上昇機構について検討を行った。その結果、このマンニッヒ反応生成物は固相において自然分晶しており、溶液相に常に飽和状態で溶解している両鏡像異性体が等速度で分解されるため、両異性体の存在比が徐々に増加するだけであり、不斉増幅が起こっているのではないことが明らかとなった。
Tecキナーゼを介する細胞増殖機構

Tecキナーゼが具体的にどのような生理活性を担っているかを明らかにする目的で、Tecあるいは他の非受容体型チロシンキナーゼ発現プラスミドをマウスIL-3依存性細胞株BA/F3細胞に電気穿孔法にて導入した。またその際、レポータープラスミドとしてc-fos promoter/luciferaseを同時に導入し、各キナーゼによるプロモーター活性可を検討した。その結果Tecが非常に強くc-fos転写を誘導することが判った。さらに不活型Tecキナーゼを導入した場合は、サイトカインによるc-fos活性化をdominant negativeに抑制することも判りTecがサイトカインシグナルの中でc-fos転写調節を担っていることが明らかになった。次にTecの下流分子を同定する目的で、Tecのキナーゼドメインを"bait"としてyeast two hybridscreeningを行った結果、7種類のTec-Interacting Proteins(TIPs)が同定された。そのうちTIP-1はGrb10/GrbIRと呼ばれるアダプター分子であった。我々はGrb10/GrbIRがTecと細胞内で構成的に会合することを確認しただけでなく、TecによってGrb10/GrbIRが極めて強くチロシンリン酸化されることを明らかにした。さらにBA/F3細胞にGrb10/GrbIRを導入することでサイトカインによるc-fos活性化は抑制されることも明らかになった。したがってTecは細胞内でc-fos活性化機構をONにするだけでなくnegative feedback loopもスタートさせることが示された。
カバークロップの導入による省資源・温暖化ガス抑制型の有機栽培の確立

カバークロップの連続施用により土壌炭素が増加し、各種の土壌内酵素が活性化した。すき込み直後に温暖化ガスが発生したが、不耕起で抑制できた。イネ科のカバークロップはカビによる耐水性団粒の形成を促進した。ヘアリーベッチの分解後に菌根菌も増殖でき、リン酸吸収が支援された。マメ科カバークロップからの無機化窒素は後作作物の生育を促進し、それは圃場へのすきこみやマルチ処理直後から効果があった。カバークロップ導入は代替肥料効果があり、温暖化ガスを低減させる有機農業が可能である。明らかにする研究事項にそって成果の概略を記述する。(1)カバークロップ分解の種間差および温度の影響:9種類の緑肥を水田土壌に添加し、アンモニア態窒素濃度の推移を測定すると、窒素生成量および無機化速度は、マメ科緑肥>マメ科緑肥以外>無施用土壌の傾向であった。収穫時の推定窒素生成量に対する移植後30日間の生成窒素の割合は、無施用区54%、マメ科緑肥区68-81%、その他緑肥区57-67%で、マメ科の分解が早く、かつ水稲の吸収率も高かった。マメ科ヘアリーベッチの無機化には温度が影響し、25°C以上では培養2か月で58%が無機化したが、20°Cでは低下した。(2)カバークロップ導入圃場の土壌生物活性:カバークロップを連用している北大と茨大圃場からの採取土壌における細菌とカビのバイオマス(活性)を基質誘導呼吸(SIR)の測定により調査した.カバークロップ種と耕起法はともに微生物バイオマスに影響を与えたが,イネ科カバークロップの導入圃揚ではカビのバイオマスが増大する傾向にあったカビのバイオマスは土壌団粒の発達と密接な関係にあった.(3)経年的生産力の評価:カバークロップを導入して、そのマルチ畦にトマトを4年継続して栽培したところ、ヘアリーベッチマルチ圃場では、窒素施肥量を12kgや8kg/10aに減じても、対照(裸地+N24kg/10a)と同等の収量性を示し、マメ科カバークロップ導入により、低栄養下での収量性維持が示された。(4)炭素蓄積・温暖化ガス:土壌炭素蓄積にカバークロップと土壌耕起が影響した。カバークロップをロータリーやプラウ耕で処理すると土壌炭素は微増だが、カバークロップと不耕起を結合させると土壌炭素が顕著に増加した。(5)研究のアウトリーチ活動として、研究協力者のクヌート・シュミツケ教授(ドイツ・ドレスデン大学)と研究交流し、クヌート教授には東京や北海道で有機農業の背景と、そのためのマメ科作物の導入法を講演いただいた。(1)目的:省資源や温暖化ガス削減を目指した近代的な有機農業体系実現のために、低栄養圃場へのカバークロップの導入効果を、生産力、炭素隔離、肥料成分の有効利用の視点から評価する。さらに有機農業先進国であるドイツの大学研究者と交流し、研究動向を調査する。(2)マメ科およびイネ科カバークロップの養分供給:春コムギとカバークロップの一年輪作体系においてヘアリーベッチ(以下HV)導入区でコムギ生育時の全窒素量が多くなり、HVマルチのハウストマトや、HVとエンバクの混作後のトウモロコシ収量も増加した。全N吸収量に対するHV由来窒素の割合を15Nトレーサー試験で調査すると、コマツナ,ハツカダイコンでは48-70%、トマトでは11-19%と作物により差異があったが、低窒素区やHVの透き込み区で高くなる傾向であった。コムギ不耕起栽培において生育後期で相対リン酸量が高い傾向にあった。夏作カバークロップの養分吸収量と有機栽培への適応性について、ソルガムが有機物供給にすぐれ、クロタラリアを導入した有機栽培ブッロコリで高収量となった。(3)カバークロップ導入圃場の有機物や生物性:茨城大や北大の連年カバークロップ導入圃場では、土壌有機炭素量,カビの活性,土壌団粒の発達程度の3者には,緊密な関係が存在した。とくにイネ科のカバークロップはカビの活性を顕著に高めた.温室トマト栽培において緑肥区では土壌酵素活性が高く、BIOLOGプレートによる評価ではHV区では高い微生物多様性や高い基質資化性が示された。(4)ドイツ大学との研究交流:10月1-10日でドイツドレスデン大学、ミュンヘン大学・ボン大学・カセル大学め農場や有機農家、ドイツ農務省有機農業推進セクションおよびスイス有機農業研究所を訪問・研究交流を行い、その情報をカバークロップ研究サイトにアップした(URL:http://www.hokudai.ac.jp/fsc/farm/edu/cover.htm)。1.カバークロップ導入と微生物

動態長期にわたり連年カバークロップを導入した作物生産をしている茨城大学(7年)と北海道大学(5年)の研究農場において、微生物活性を調査した。北大研究圃場でコムギ収穫後に土壌を採取したところ、深さ別の土壌微生物活性には顕著な差は認められなかった(北大・東大)。カビの活性と耐水性団粒サイズとの間には前回調査の2009年と極めて類似した関係が維持されていた。イネ科のカバークロップ(この場合は野生エンバク)にはカビによる耐水性団粒の形成を促進する効果のあることが考えられた。茨城大農場では、ロータリー耕やライムギ作付が土壌深30cmまで高い微生物活性を示した。大阪府立大学の詳細調査により、カバークロップ分解時にははじめに細菌が、次いで糸状菌が増え、この環境ではリン吸収に関与するAM菌の増加が抑制された。次第に糸状菌が減少してくるとAM菌活動が活性化される微生物相の変化を認めた。2.マメ科カバークロップの窒素供給とリン酸吸収促進について施設トマト生産でヘアリーベッチを前作すると、窒素施肥量を慣行の1/3に減少しても、慣行栽培と同等の収量効果があることを認めた。ヘアリーベッチはトマト栽培において生育初期に窒素源として有効で、化学肥料量を削減した場合にはヘアリーベッチ由来窒素の吸収量が増加することが示唆された(北大)。ヘアリーベッチ作付けにより後作トウモロコシヘの窒素とリン酸吸収が促進され、約3kg/10aの窒素分の代替肥料効果を認めた(大阪府立大)。マメ科カバークロップ前作では、リン投入量が化肥区に比べて少くてもリン酸吸収量はシロクローバー区が最も高く、続いてヘアリーベッチ区、化肥区の順となった(愛媛大)。緑肥区のホスファターゼ活性が化学肥料畑カバークロップを前作した場合、リンの投入量が化肥区に比べて少ないにもかかわらず、リン酸吸収量はシロクローバー区が最も高く、続いてヘアリーベッチ区、化肥区の順に低くなった(愛媛大)。これは緑肥区のホスファターゼ活性が化学肥料施用に比べ、栽培初期から高かったため、無機リン酸の供給能力が高くなり植物による吸収量が増加したと考えられる。マメ科緑肥利用はリンの有効化を高める可能性が示唆された。
健康格差の解消を目指した妊産婦歯科保健サービスの構築

・2015年4月2018年3月の期間にN市にて実施している1歳6か月児健康診査を受診した者(942名)を対象とし、母子歯科保健調査(1歳6か月児歯科健診アンケート)を実施した。対象者を「非喫煙者」「元喫煙者」「現喫煙者」の3群に分け、母親の喫煙習慣と子どもの出生時体重、歯科保健の知識及び歯科保健行動など7項目について分析を行った。喫煙習慣は、「母親の定期歯科健康診査受診」、「歯周病と全身疾患との関連性の知識」の項目について有意な差が認められた。この結果については、2019年2月8日、四国公衆衛生学会にて「妊産婦の喫煙習慣と歯科保健行動との関連性」という演題にてポスター発表を行った。・2015年4月12月の期間にN市にて実施している1歳6か月児健康診査を受診した母子を対象とし、無料妊婦歯科健康診査(妊婦歯科健診)の効果について分析を行った。妊婦歯科健診の受診の有無と妊婦歯科健診後の歯科保健行動、1歳6か月児の口腔保健管理状況との関連性について分析を行った。1歳6か月児健康診査、母子歯科保健調査(1歳6か月児歯科健診アンケート)、妊婦歯科健診結果を突合した。妊娠時に定期的に歯科を受診していなかった者のうち、介入群(妊婦歯科健診受診者)とコントロール群(妊婦歯科健診非受診者)の2群に分け、χ2検定にて分析した。その結果、介入群はコントロール群に比べ定期歯科健診の受診率が有意に高い値を示した。また、介入群は、コントロール群と比較して幼児の間食回数が1日2回以下と回答した者の割合が98.0%と多く非受診群に比べ有意な差が認められた。この結果については、2018年1月26日、四国公衆衛生学会にて「妊娠期の歯科健康診査の有用性に関する研究」という演題にてポスター発表を行った。・N市での無料妊婦歯科健診結果と自己回答式質問票のデータから妊娠期の口腔状況の把握と分析を行い、さらに1歳6か月健診時のアンケート調査と歯科健診結果を突合させて、妊娠期の歯科健診受診群と未受診群との間での比較を行い、ポピュレーションアプローチとしての効果を検証する予定であったが、歯科健診のデータの入力が遅れており分析に至っていない。現在の研究の遅れを挽回するためには、1歳6か月児健診での歯科健診結果の入手が必要である。子どもの健診のデータはすべてN市の担当者が入力しているが、業務が多忙であり歯科健診データの入力までに時間が必要とのことである。得られた1歳6か月児健診のデータを基に、妊婦歯科健診を起点として出産後の1歳6か月児健診に至るまでの継続した情報(口腔内診査・生活習慣・口腔衛生に関する理解度など)を突合させ、分析を行う。得られた結果からN市の無料妊婦歯科健診の効果について分析を進めていく予定である。上記を踏まえ、今後は、N市とのデータ入力作業を含めた研究協力の方法について検討することが必要である。現在の研究の遅れを挽回するためには、1歳6か月児

健診での歯科健診結果の入手が必要である。子どもの健診のデータはすべてN市の担当者が入力しているが、業務が多忙であり歯科健診データの入力までに時間が必要とのことである。得られた1歳6か月児健診のデータを基に、妊婦歯科健診を起点として出産後の1歳6か月児健診に至るまでの継続した情報(口腔内診査・生活習慣・口腔衛生に関する理解度など)を突合させ、分析を行う。得られた結果からN市の無料妊婦歯科健診の効果について分析を進めていく予定である。上記を踏まえ、今後は、N市とのデータ入力作業を含めた研究協力の方法について検討することが必要である。研究連携先でのデータ入力が遅延しており、これを用いた解析ができていない状況である。2019年度は上記データを用いた統計解析を行う予定であり、そのためのパソコン及び統計解析ソフトを購入予定である。
悪性脳腫瘍の浸潤の評価とその克服に関する研究

ラットグリオーマ細胞株C_6,9L,RG12を用いたN-カドヘリンm-RNAの発現とaggregation assayとの相関をみた予備実験より、グリオーマ細胞におけるN-カドヘリンm-RNAの発現と細胞接着とはおおむね相関を認めたが、細胞株によっては、N-カドヘリンの発現はあるものの接着能の低いもののあることが分った。このため、研究の実施計画を一部変更して、発現しているN-カドヘリンの機能と細胞接着能の相関を調べた。すなわち、各細胞株C_6,9L,RG12におけるN-カドヘリンの細胞内ドメインとアクチン複合体のリン酸化に関与するC-Src m-RNAの発現をみた。それによると細胞接着能の高いRG12においてC-Src m-RNAの発現がみられたのに対し、接着能の低いC_6,9LではC-Src m-RNAの発現はほとんど認めることが出来なかった。次いでC-S rcm-RNAの発現のみられたRG12に対して、C-Src蛋白阻害に働くハーブマイシンを作用させてリン酸化を抑制し、細胞接着能の変化をみた。その結果、リン酸化抑制の程度に応じて細胞接着能は低下した。以上より、グリオーマ細胞において発現しているN-カドヘリンの機能は、C-Srcによるリン酸化によって制御されている可能性が示唆された。
真核細胞の新奇なATPaseファミリーと相同性を持つ大腸菌FtsH蛋白質の研究

精製したFtsH蛋白質(純度90%)を用いて、FtsH蛋白質が、ATP結合能およびGTP結合能を持つことを明らかにした。また、pH8で約45mumole/mg/hrのATPase活性を認めた。ATP結合部位に変異を持つ変異FtsH蛋白質を過剰産生する株の確立を目指し、野生型FtsH蛋白質について用いた方法を試みたが、強い増殖阻害のため期待した産生量が得られなかった。最終的には低コピーのpT7ベクターを用いることにより、良い結果を得ることができ、現在精製を行っている。抗ホスホセリン抗体によるウエスタン・ブロッテイングおよび無機リン酸による標識で、FtsH蛋白質がリン酸化蛋白質であることを明らかにした。培地の浸透圧によってFtsH蛋白質(二本のバンドの量比)が影響を受け、高浸透圧条件下でftsH1(Ts)が抑制されることを発見した。この現象はfur変異による抑制と似ている。ftsH遺伝子がlambdaファージのcII蛋白質の分解系に働くことを明らかにした。これに関連してcIII蛋白質はcII蛋白質を安定化することが知られているが、もし、FtsH蛋白質が関与する基質特異的蛋白分解系をcIII蛋白質が阻害するのであれば、その作用機作を通して、FtsH蛋白質の機能を解析する道が開ける。FtsH蛋白質又はcIII蛋白質の過剰産生は細胞増殖を阻害するが、両蛋白質を同時に過剰産生すると増殖阻害はいずれも抑制され、FtsH蛋白質とcIII蛋白質はお互いの機能を抑制することが明かとなった。これにより、FtsH蛋白質の機能として新しい可能性がクローズアップされることとなった。即ち、cIII蛋白質の過剰産生は熱ショック蛋白の誘導に必須なsigma32を安定化し、熱ショック応答を構成的に誘導することが知られているので、FtsH蛋白質はsigma32の分解系に働くのではないかと予想される。現在その仮説をin vivo,in vitroで検証している。
c-mybグアニン四重鎖を標的とするがん幹細胞増殖抑制活性化合物の創製研究

がんは既存の抗がん剤で治療を行った場合、再発や転移を繰り返す。これは、がん腫瘍組織中のがん幹細胞(Cancer Stem Cell :以下CSC)の存在に起因する。CSCは既存の抗がん剤に対し高い薬剤耐性を示す。従って現在のがん化学療法では、CSCだけは生存し、がんが再発や転移することになる。そこで現在のがん化学療法において、CSCに対する創薬標的の発見、およびCSCに高い増殖抑制活性を示す薬剤の創製が強く望まれている。本研究では、テロメスタチンをリードとするG4リガンドを用い、CSC増殖抑制活性を検証した。その結果、当該化合物は高い抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。本研究では、c-myb G4と特異的に結合することで、がん幹細胞に対し細胞増殖抑制活性を有するG4リガンドの取得を目的としている。本年度は、c-myb G4への特異性を高めるため、6OTDへの新たな側鎖導入を検討した。その結果、6OTD骨格へ新たに二つの側鎖を導入した誘導体の合成法を確立することができた。現在、新たな側鎖へ、c-myb G4を特異的に認識するための官能基導入を種々検討している。また、がん幹細胞に対し細胞増殖抑制活性を示す誘導体の探索についても検討した。その結果、6OTDのうち、チロシン由来の側鎖を有する誘導体が神経膠腫幹細胞に対し、高い細胞増殖抑制活性を示すことが見出された。当該誘導体は、リードとなったテロメスタチンと同様、G4を選択的に安定化することがFRET融解実験により確認された。さらに、当該誘導体の神経膠腫幹細胞に対する作用機序を検討したところ、細胞内でのDNA損傷応答、ならびにアポトーシス誘導が確認された。現在、当該誘導体の作用機序について、更なる検討を行うとともに、新規に合成した誘導体のG4安定化能、G4間選択性、神経膠腫幹細胞に対する細胞増殖抑制活性についても評価していく。G4 (グアニン四重鎖)はグアニン豊富なDNA配列において形成される非B型DNAの一つであり、遺伝子プロモータ上でのG4安定化により、遺伝子発現抑制が可能になる。本研究ではG4を安定化することでがん幹細胞に対し細胞増殖抑制活性を示す化合物(G4リガンド)を取得し、実際の抗がん効果を評価することを目的として、種々の検討を行っている。本年度は、前年度に開発したOTDへの新規側鎖の導入により、アンチパラレル、パラレル、ハイブリッドの三つの代表的トポロジーの識別を検討した。その結果、側鎖を導入する位置に依存し、トポロジーへの選択性が変化することが見出された。今後更なる検討を行う事で、特定のG4へ選択的に相互作用するリガンド創出を目指す。また、前年度までに見出した神経膠腫幹細胞へ選択的に増殖阻害活性を示す化合物のin vivoでの抗がん効果について検討した。その結果、脳腫瘍細胞株であるU251を用いた実験で、OTDは抗腫瘍硬化が示された。さらに、OTDは神経膠腫幹細胞の同所移植系においても抗腫瘍効果を示すことがわかった。以上より、G4リガンドしてのOTDの構造活性相関により、トポロジー選択性を向上させることが出来ること、OTDはin vivoでがん幹細胞へ抗腫瘍効果を示すことが示された。本研究の更なる検討により、特定の遺伝子のG4安定化を介した発現抑制、またこれに基づく創薬が可能になると考えている。研究計画通り、c-myb G4を特異的に安定化する低分子化合物(c-myb G4リガンド)の創製に関しては、新規誘導体の合成法確立を行うことが出来た。また、c-myb G4リガンドのCSCに対する増殖抑制活性の評価と作用機序解析についても、有望化合物を取得し、作用機序の解明も開始している。そのため、次年度計画への基盤を予定通り行うことが出来ると考えられるため。ケミカルバイオロジー研究計画通り、本年度に得られたcーmyb G4リガンドのc-myb G4との結合様式を明らかにし、これをもとに、さらにcーmyb G4を特異的に安定化するリガンドを創製する。また本年度得られた有望化合物関し、更なる作用機序解明のための評価を行うとともに、神経膠腫幹細胞を移植したモデルマウスに対する抗がん効果を評価する。本年度は、6OTDの新規骨格の合成法確立と、有望化合物のがん幹細胞に対する評価を行った。そのため、次年度では、これらの基盤に基づいた大量合成、ならびに合成した多くのサンプルの評価を数種の手法にて行わなければならず、大量の消耗品が必要となる。以上より、予算の一部を次年度に持ち越した。

誘導体合成のための試薬、溶媒、ガラス器具等の消耗品、細胞培養、毒性試験に係る消耗品、ならびに制がん効果確認のためのヌードマウス等が大量に必要となるため、これらを購入する予定である。
非ウィルスベクターによる遺伝子治療を指向した新規DNAの分子設計

(1)外来DNAの核内動態の解明DNA量の解析が容易なnaked DNAをマウスへ投与した結果、DNA1コピー当たりのルシフェラーゼ活性は急速に減少する(silencing)こと、核内で断片化が生ずること、intactなプラスミドのメチル化頻度は低いまま保たれていること、silencingはメチル化と無関係に生ずることが明らかとなった。(2)レポーター遺伝子を発現するプラスミドDNA量の核内動態制御の検討外来DNA量の減少を阻止する試みとして、複製型プラスミドを検討した。モデルとしてヒト細胞内で複製するプラスミドを構築して、HeLa細胞に導入した結果、複製型プラスミドは非複製型プラスミドに比較して、外来遺伝子発現の上昇が観察された。従って、適切に複製を制御する技術の実用化により、外来DNA量を一定に保つことの可能性が示された。また、ヒストンと相互作用することが知られている配列をプロモーターの上流に付加したプラスミドをマウスに導入したところ、適切な位置に導入することにより、ルシフェラーゼ遺伝子発現が上昇した。従って、核内動態制御の鍵の一つが、ヒストン蛋白質との相互作用にあることが明らかとなった。(3)遺伝子修復用DNAの核内動態制御の検討遺伝子修復の原理である相同組換えでは二本鎖DNAが解離する必要がある。そこで、一本鎖ファージミドDNA由来の一本鎖直鎖状DNAを用いたところ、従来のPCR産物を用いる方法に比較して、10倍以上の効率で遺伝子修復を行えることが明らかとなった。また、相同組換えに関与するRad51蛋白質のpreferenceを考慮し、部分的に二本鎖となる一本鎖を用いて遺伝子修復を行ったところ、さらに修復効率が上昇した。以上のことにより、DNA断片の核内動態制御を行うことにより、遺伝子修復効率の上昇が達成可能なことを明らかとした。1.DNAダンベルは、プラスミドDNAを直線化し、末端をループを形成するオリゴヌクレオチドでキャッピングすることにより作製する。今年度は、直線状DNAの末端を保護するループの配列の影響を検討した。(1)様々な配列のループ形成オリゴヌクレオチドを化学合成し、HPLCにより高純度に精製した。合成したオリゴヌクレオチドのループ部分の配列は、(i)GAA(熱力学的に安定な配列)、(ii)TTTTT(単純なTの繰り返し配列)、及び(iii)TTXTT(Xはdioxaoctylaminoリンカーを有する修飾ウラシル、非天然塩基の導入例)の3種である。(2)これらの配列のループ形成オリゴヌクレオチドを用いてGFP遺伝子を有するDNAダンベルを作製し、COS-7細胞に導入した。その結果、GAA配列のDNAダンベルとTTTTT配列のDNAダンベルを導入した際の発現効率に差は観察されなかった。また、TTTTT配列のDNAダンベルと修飾ウラシルを導入したTTXTT配列のDNAダンベルを導入した際の発現効率は、TTTTT配列>TTXTT配列であった。以上のことから、ループ部分の配列自体は、GFP遺伝子の発現に影響を与えないものの、非天然塩基が存在する場合には発現効率が減少することが明らかとなった。この理由の詳細につては明らかではないが、転写因子との相互作用が弱くなった可能性や、DNA修復酵素により非天然型塩基が「異物」として認識され、DNAが分解している可能性が考えられる。2.研究代表者は、外来遺伝子が核に送達されてからの動態が、発現の重要な因子の一つであることを提唱している。今年度は、この「核内動態制御」(Controlled intranuclear disposition)の概念を世界に向け発信した。

今年度は、外来DNAの核内における挙動(核内動態)を詳細に検討した。まず、DNA量の解析が容易なnaked DNAの投与を行った。マウスの尾静脈より、2mLの生理食塩水に溶解させたnaked DNA(500ng)を急速に投与した(hydrodynamics-based injection)。経時的に、肝臓におけるルシフェラーゼ活性・DNA量・メチル化頻度を測定したところ、(1)DNA1コピー当たりのルシフェラーゼ活性は急速に減少する(silencing)(2)核内で断片化が生ずる(3)メチル化は主として断片化DNAに生ずる(4)intactなプラスミドのメチル化頻度は低いまま保たれている(5)silencingはメチル化と無関係に生ずることが明らかとなった。また、カチオニック脂質を用いて培養細胞にDNAを導入し、AUCを用いてDNA1コピー当たりのルシフェラーゼ発現量を計算した。その結果、DNA1コピー当たり、4×10^5以上(NIH3T3細胞)、2×10^4以上(HeLa細胞)分子のルシフェラーゼ蛋白質が産生されていると推定された。核内動態制御の1つとして遺伝子修復法の研究を進めた。その結果、一本鎖ファージミドDNA由来の一本鎖直鎖状DNAを用いる方法が、従来のPCR産物を用いる方法に比較して、10倍以上の効率で遺伝子修復を行えることが明らかとなった。今年度は、外来DNAの核内動態制御を検討した。(1)レポーター遺伝子を発現するプラスミドDNA量の核内動態制御の検討まず、外来DNA量の減少を阻止する試みとして、複製型プラスミドを検討した。本研究ではモデルとしてヒト細胞内で複製するルシフェラーゼ遺伝子プラスミドを構築して、HeLa細胞に導入した。その結果、複製型プラスミドは非複製型プラスミドに比較して、ルシフェラーゼ遺伝子発現の上昇が観察された(Kamiya et al.,submitted)。従って、適切に複製を制御する技術の実用化により、外来DNA量を一定に保つことの可能性が示された。また、ヒストンと相互作用することが知られている配列をプロモーターの上流に付加したプラスミドをマウスに導入した。その結果、ヒストンと相互作用することが知られている配列を適切な位置に導入することにより、ルシフェラーゼ遺伝子発現が上昇した(Fukunaga et al.,submitted)。従って、核内動態制御の鍵の一つが、ヒストン蛋白質との相互作用にあることが明らかとなった。(2)遺伝子修復用DNAの核内動態制御の検討相同組換えに関与するRad51蛋白質は、試験管内鎖交換反応において、一本鎖DNAよりも部分的に二本鎖となる一本鎖をよく認識することが知られている。そこで、部分的に二本鎖となる一本鎖を用いて遺伝子修復を行ったところ、さらに修復効率が上昇した(Tsuchiya et al.,submitted)。この効率は従来法(二本鎖PCR産物を用いた場合)の約20倍の値である。以上のことにより、DNA断片の核内動態制御を行うことにより、遺伝子修復効率の上昇が達成可能なことを明らかとした。
カイラル輸送現象による超新星爆発・初期宇宙の新物理

平成30年度の研究では、昨年度から継続して研究を行っている「超新星におけるカイラル物質の電磁乱流」について、研究成果を論文にまとめて学術雑誌に出版し、国内外の研究会・会議で発表した。同時に、超新星コアで実現すると考えられるニュートリノ流体について、「カイラル渦効果」と呼ばれる輸送現象や流体ヘリシティの効果を含む乱流の解析を行い、系の回転の大きさを変えることで、乱流の振舞いがどのように変わるかを議論した。(この研究については、現在も解析を継続している。)また、粒子がカイラリティの自由度をもつ開放系において、どのようなパターン形成が生じるかを調べた。その結果、粒子のカイラリティに起因するカイラル輸送現象によって、従来の反応拡散系のパターン形成(チューリング不安定性)とは異なる新しいタイプの不安定性が存在し、それがヘリカル構造をもつパターン形成を引き起こすことを明らかにした。さらに、外部磁場中のQCDにおいて、パイ中間子のカイラル輸送現象に関する新奇な物理現象を探索した。カイラル対称性が自発的に破れた相では、パイ中間子がカイラル輸送現象と量子異常によって光子と結合する結果、無質量の非相対論的な励起状態が現れる。この励起状態が、高次対称性の自発的な破れによる非相対論的なNambu-Goldstoneモードとして理解できることを、理論の代数的構造のみに基づいて示した。まだ、このような励起状態のDirac半金属における実現可能性についても議論した。平成28年度の研究では、超新星コアにおけるニュートリノ物質などの相対論的なカイラル物質に対して、カイラル流体力学を応用し、衝撃波の性質を調べた。カイラル物質では、通常の物質では起きないカイラル輸送現象のため、従来の衝撃波の基本的な関係式であるRankine-Hugoinot関係式が修正されることを示した。その結果、カイラル輸送現象が重要になる領域では、通常の物質では禁止される膨張衝撃波が可能になり、衝撃波の進行方向がミクロな素粒子のカイラリティによって決まる「カイラル衝撃波」が現れることを明らかにした。このようなカイラル衝撃波は超新星だけでなく、初期宇宙における電弱プラズマでも重要になりうる。また、強い相互作用の基礎理論である量子色力学の基底状態が、高密度かつ強磁場中において、「カイラルソリトン格子」という空間的な並進対称性とパリティ対称性を破る周期的なトポロジカルソリトンの状態になることを解析的に示した。さらに磁場を大きくしていくと、荷電パイ中間子がBose-Einstein凝縮を起こすことがわかった。このようなカイラルソリトン格子は、物性系でのカイラル磁性体において既に実験的に観測されているが、本研究結果は、高密度かつ強磁場の中性子星内部のような系でも、本質的に同じ状態が現れる可能性があることを示している。このような極限状態のカイラルソリトン格子でもカイラル輸送現象が現れるため、その現象論的な重要性を明らかにすることは将来的な課題である。当初の研究計画で期待していた通り、カイラル流体力学で記述される超新星コアのニュートリノ物質では、定性的に新しいタイプのカイラル衝撃波が存在することが明らかになり、おおむね順調に進展していると言える。平成29年度の研究では、超新星内部で実現すると考えられているカイラル物質の電磁流体力学を定式化し、その非線形の時間発展である乱流の振舞いについて数値解析を行った。その結果、カイラル物質の乱流では、通常の3次元電磁流体の乱流とは異なり、磁場と流体ともにエネルギーが小さなスケールから大きなスケールへと転化される現象(逆カスケード)が起きることがわかった。これによって、超新星爆発が定性的に起こりやすくなるため、その爆発メカニズムに重要な役割を果たしていると期待される。(この研究結果については、現在論文を準備中である。)また、それとは独立に、強磁場や高速回転などの極限状態での高密度QCD物質の相構造に関する解析を行った。昨年度までの研究によって、高密度核物質が強磁場中ではパリティ対称性を破るトポロジカルソリトンの1次元格子である「カイラルソリトン格子」になることが既にわかっている。今年度の研究では、高密度核物質が、磁場の代わりに高速回転でもカイラルソリトン格子状態になることを解析的に示した。これは将来的な低エネルギーの重イオン衝突実験で観測できる可能性がある。さらに、フォトンやグラビトンのヘリシティを考慮した新しい運動論を構築し、これらの粒子についてもカイラル輸送現象が生じることを示した。特に、系が回転していると、回転軸に沿って右巻きと左巻きのフォトン流が逆方向に流れる「フォトニックカイラル渦効果」という現象が起きることを明らかにし、ベリー曲率を用いて非平衡状態での一般的な表式を導出した。当初の研究計画で期待していた通り、カイラル電磁流体力学で記述される超新星コアのカイラル物質の乱流の振舞いが、通常の電磁流体の乱流の振舞いとは定性的に異なり、逆カスケードを示すことが数値解析で明らかになり、おおむね順調に進展していると言える。

その結果、粒子のカイラリティに起因するカイラル輸送現象によって、従来の反応拡散系のパターン形成(チューリング不安定性)とは異なる新しいタイプの不安定性が存在し、それがヘリカル構造をもつパターン形成を引き起こすことを明らかにした。さらに、外部磁場中のQCDにおいて、パイ中間子のカイラル輸送現象に関する新奇な物理現象を探索した。カイラル対称性が自発的に破れた相では、パイ中間子がカイラル輸送現象と量子異常によって光子と結合する結果、無質量の非相対論的な励起状態が現れる。この励起状態が、高次対称性の自発的な破れによる非相対論的なNambu-Goldstoneモードとして理解できることを、理論の代数的構造のみに基づいて示した。まだ、このような励起状態のDirac半金属における実現可能性についても議論した。超新星コアのニュートリノ物質や初期宇宙の電弱プラズマのようなカイラル物質における乱流ダイナミクスの数値解析手法について、現在共同研究者とともに議論を継続している。平成29年度以降の研究では、このようなカイラル乱流の数値解析を遂行し、従来のカイラル輸送現象を無視した解析結果との定性的・定量的な違いを見た上で、その超新星や初期宇宙における役割を明らかにする。また、高密度かつ強磁場での量子色力学の基底状態である「カイラルソリトン格子」においてもカイラル輸送現象が現れることが分かっており、その現象論的な重要性を解明することは新たな課題である。この問題に対して、カイラルソリトン格子が存在する場合に電磁場の時間発展がどのように変更を受けるかについて解析を行う。これまでは超新星コアでのカイラル電磁流体力学の定式化を行ってきたが、今後は、同様の定式化を初期宇宙の電弱プラズマに拡張する。また、これまでの超新星コアにおける乱流の数値解析では、簡単のため「カイラル渦効果」と呼ばれる輸送現象や流体ヘリシティの効果を無視していたため、これらの効果も含めた包括的な数値解析を行う。
マルチカルチュラリズムの思想史的・文明論的研究

本年度、研究分担者は以下のように、マルチカルチュラリズムの原理的な研究と個別的な研究を行った。1.遠藤:フェミニズムの倫理的立場のひとつであるケアの倫理の可能性と限界について検討し、女性の経験に根ざしたケア倫理の立場は、公正・正義といった普遍的な概念を基本とする倫理の立場と対立するのではなく、後者の倫理を補完するものとして有効であることを示した。2.加藤:加藤:ハーバマスの討議倫理学の構想に即してマルチカルチュラリズムを検討し、特にその「連帯」概念に焦点をあてて、この概念に含まれる問題点を析出し、同時に「連帯」概念と「ネイション」概念との内的関連について分析した。3.水野:韓国における日本文化のありかたや韓国民族主義を検討し、韓国におけるマルチカルチュラリズムの可能性を展望し、さらに国際文化論形成の上で重要となる理論的・歴史的な条件と枠組みを検討して、韓国にマルチカルチュラリズムが成り立ちうるかを考察した。4.日暮:フランクフルト学派の伝統のなかで、ハーバーマスの討議理論を人間の実践の多様な領域を包摂する承認論へと拡張したアクセル・ホネットの理論を取り上げ、ホネットがポストモダンの諸潮流やアメリカ・フェミニズム批判理論と交わした論争を通じて、ホネット承認論の現代的座標を確定することを試みた。5.平田:マルチカルチュラリズムの理論的基盤となる、コミュニタリアニズムとリベラル・カルチュラリズム、ナショナリズムについて、それらの立場相互の関係を考察し、マルチカルチュラリズム自体の近代性と自文化中心主義の重要性を確認した。(43字×18行)本年度、研究分担者は以下のように、マルチカルチュラリズムの原理的な研究と個別的な研究を行った。(43字×18行)本年度、研究分担者はそれぞれ、諸文化間の対立・葛藤をどのように理解するかという問題を、個別の専門領域にそくした形で考察し、以下のような研究を行った。1.遠藤:フフェミニズムの中には、倫理の原理を普遍主義の立場(「正義の倫理」)と一種の共同体主義(「世話の倫理」)とに二分し、後者を是として前者を批判する立場がある。しかし、この二項対立は必ずしも調停不可能なものではないということを、カント倫理学の観点から論じた。2.加藤:日本文化の公共性の特質を考察したとき、ドイツの社会哲学者ハーバーマスらによる討議倫理がどの程度有効であるかを検討した。3.水野:現代韓国文化の根底には、李氏朝鮮以来の伝統文化と欧米由来の近代的文化の緊張関係が存しているが、解放後の韓国では、親米親日を前提として形成された経済成長とこれに対抗する反対勢力との闘争というかたちでこの緊張関係が反復されていることに着目し、この現象を分析した。4.日暮:文化間の葛藤を解消する方向を、ドイツ語圏の社会哲学者ホネットとアメリカのフェミニスト社会哲学者フレイザーに依拠して考察し、マルチカルチュラリズムやアイデンティティ・ポリティクスの立場は文化中心主義に傾きすぎ、法的、経済的な問題を軽視していることを明らかにした。5.平田:異文化間の差異は同一文化内の個人間の差異と比べて質的に異ならないとするアメリカの哲学者ローティーの議論を、彼が拠り所とする言語の全体論の当否に遡って検討することで、異文化理解の可能性を再吟味した。本年度、研究分担者はそれぞれ、国家という観点を取り入れながら、諸文化間の対話の可能性について考察し、以下のような研究を行った。1.遠藤:異文化交流・理解のあるべき姿を論じるための布石として、9.11同時多発テロ事件を契機に顕在化した、西欧とイスラム諸国の間の文化的・政治的なねじれ関係をとりあげ、その構造がどのようなものかを明らかにしようとした。2.カント哲学を「対話の論理」のコンテクストに置き直し、その議論から自己相対化の論理を析出して、これをマルチカルチュラリズムの観点から、和辻哲郎の「風土論」に適用し、和辻を再解釈する可能性を示した。3.儒教的伝統と合理的近代という一見不調和な要素が混交する現代韓国の社会意識を分析し、韓国文化の近代化における歪みを検証した。

また韓国民族主義の文化論的特質を考察し、しばしば反日主義と目される民族主義の実質を、民族経済論的な観点から解明することの重要性を指摘した。4.民主的法治国家の理念を、現実との緊張関係において再構築しようとしたハーバーマスの『事実性と妥当』の議論を支えていたのは、国家の正当性も、歪められないコミュニケーション状況の中での人々の合意にのみ基づくとする、討議理論的アプローチであったことを明らかにした。5.「ユートピアの枠組みとしての最小国家」というノージックの議論に着目し、「承認」やアイデンティティを巡る問題について、この議論が重要な意味を持つことを論じた。その一方で、ノージックの議論のローカル性を指摘し、日本人の立場から国家と個人の関係について論じる別の可能性があることを示唆した。(50字×16行)本年度、研究分担者は以下のように、マルチカルチュラリズムの原理的な研究と個別的な研究を行った。1.遠藤:フェミニズムめ倫理的立場のひとつであるケアの倫理の可能性と限界について検討し、女性の経験に根ざしたケア倫理の立場は、公正・正義といった普遍的な概念を基本とする倫理の立場と対立するのではなく、後者の倫理を補完するものとして有効であることを示した。2.加藤:ハーバーマスの討議倫理学の構想に即して、マルチカルチュラリズムを検討し、特にその「連帯」概念に焦点をあてて、この概念に含まれる問題点を析出し、同時に「連帯」概念と「ネイション」概念との内的関連について分析した。3.水野:韓国における日本文化のありかたや韓国民族主義を検討し、韓国におけるマルチカルチュラリズムの可能性を展望し、さらに国際文化論形成の上で重要となる理論的・歴史的な条件と枠組みを検討して、韓国にマルチカルチュラリズムが成り立ちうるかを考察した。4.日暮:フランクフルト学派の伝統のなかで、ハーバーマスの討議理論を人間の実践の多様な領域を包摂する承認論へと拡張したアクセル・ホネットの理論を取り上げ、ホネットがポストモダンの諸潮流やアメリカ・フェミニズム批判理論と交わした論争を通じて、ホネット承認論の現代的座標を確定することを試みた。5.平田:マルチカルチュラリズムの理論的基盤となる、コミュニタリアニズムとリベラル・カルチュラリズム、ナショナリズムについて、それらの立場相互の関係を考察し、マルチカルチュラリズム自体の近代性と自文化中心主義の重要性を確認した。
物理的撹乱に対する適応からみた底生動物群の古生態

この研究により,まず,研究計画当初想定していた物理的撹乱に対する底生動物群の古生態,すなわち浸食や堆積に対する適応を,おもに化石産状の分析に基づいて明らかにするとともに,さらに地層形成の普遍的パタンである海進海退サイクルのなかに位置づけることができた.このことにより,底生動物群の古生態を解明する際の実践的な考え方と手法が得られたことになる.さらに,このような視点に歴史的視点を加えて研究を進めた.すなわち,独自に調査した浅海域における二枚貝類化石の分布データに,文献情報を加えたうえで三畳紀から現在に至るまで同じ条件で集成・再検討した.この作業により,三畳紀以後現在に至るまでの二枚貝を中心とする浅海生底生動物群の海底環境開拓史の概略を明らかにすることができた.特に,これまで明確に指摘されることがなかった,白亜紀から新生代にかけての二枚貝類の外浜・前浜環境への生息地拡大を明らかにすることができたのは本研究の大きな成果であった.この現象は,これまで中・新生代の底生動物群について多くの研究者に指摘されてきた「内生化の進行」と並んで古生態学的にきわめて重要な現象と考えられる.この現象はまた,進化における生息地転換・拡大の重要性を示唆しており,この視点による進化パタンの解明が次の大きな研究課題として浮かび上がりつつある.ともかく,この研究によって,層序学,シーケンス堆積学,タフォノミー,個生態学,群集古生態学,進化学,などこれまで個別的に追究されてきた研究課題が全体として体系的につながり,地球史と生物史をトータルに解釈する科学として成立する基盤が整ってきたものと考える.この研究により,まず,研究計画当初想定していた物理的撹乱に対する底生動物群の古生態,すなわち浸食や堆積に対する適応を,おもに化石産状の分析に基づいて明らかにするとともに,さらに地層形成の普遍的パタンである海進海退サイクルのなかに位置づけることができた.このことにより,底生動物群の古生態を解明する際の実践的な考え方と手法が得られたことになる.さらに,このような視点に歴史的視点を加えて研究を進めた.すなわち,独自に調査した浅海域における二枚貝類化石の分布データに,文献情報を加えたうえで三畳紀から現在に至るまで同じ条件で集成・再検討した.この作業により,三畳紀以後現在に至るまでの二枚貝を中心とする浅海生底生動物群の海底環境開拓史の概略を明らかにすることができた.特に,これまで明確に指摘されることがなかった,白亜紀から新生代にかけての二枚貝類の外浜・前浜環境への生息地拡大を明らかにすることができたのは本研究の大きな成果であった.この現象は,これまで中・新生代の底生動物群について多くの研究者に指摘されてきた「内生化の進行」と並んで古生態学的にきわめて重要な現象と考えられる.この現象はまた,進化における生息地転換・拡大の重要性を示唆しており,この視点による進化パタンの解明が次の大きな研究課題として浮かび上がりつつある.ともかく,この研究によって,層序学,シーケンス堆積学,タフォノミー,個生態学,群集古生態学,進化学,などこれまで個別的に追究されてきた研究課題が全体として体系的につながり,地球史と生物史をトータルに解釈する科学として成立する基盤が整ってきたものと考える.3年計画の初年度である本年は,できるだけ多くのフィールドを予備的に調査することに重点を置き,九州天草獅子島の上部白亜系御所浦層群(プテロトリゴニア類などの二枚貝類),同じく天草地域の古第三系一町田層と逆瀬川層(二枚貝類,腕足類,ウミユリ),高知県の下部白亜系物部川層群物部層(ネズミノテガイ属の二枚貝),徳島県勝浦地域の下部白亜系傍示層(ニッポニトリゴニアを中心としたトリゴニア類など),南部北上地域の下部ジュラ系志津川層群韮ノ浜層(ゲラトリゴニアなどのトリゴニア類),上部三畳系長ノ森層(モノチスなど)について,フィールドワークを実施した.これらのうちで,天草獅子島の上部白亜系では,プテロトリゴニア類が,汽水域に近い外浜から海水域の外側陸棚まで,おもに暴風時の堆積作用による物理的撹乱の性質と強さに応じて,住み分けていることがはっきりしてきた.また,このような住みわけと,殻の機能形態と密接な関係があることも明らかとなった.すなわち,外浜のように,物理的撹乱が頻繁に起こり規模も大きな環境では,貝類が海底から洗い出されることを前提として,洗い出されてもすばやく潜ることができるなめらかな装飾と,大型化による撹乱に対する適応を示しているものが多い.一方,外側陸棚のように,物理的撹乱の影響の小さな環境では,泥質堆積物から洗い出されにくいように,鋭利で,細かな装飾を持ち,殻が薄くサイズも比較的小さいものが多い.このように,白亜紀においても,陸棚から,外浜にかけての貝類の分布は,物理的撹乱に対する適応によって支配されているという,本研究の当初の見通しを明確に裏付ける結果を得ることができた.3年計画の2年目である本年は,昨年に続き,さらに新たな地域へと調査を拡大することができた.昨年すでに調査を始めた九州天草獅子島の上部白亜系御所浦層群(プテロトリゴニア類などの二枚貝類),同じく天草地域の古第三系一町田層と逆瀬川層(二枚貝類,腕足類,ウミユリ),南部北上地域の下部ジュラ系志津川層群

韮ノ浜層(ゲラトリゴニアなどのトリゴニア類)について,さらに追加調査を行うとともに,新たに,南部北上地域の下部ジュラ系細浦層および荒戸崎層(イノセラムス・トリゴニア類)高知市鴻の森地域の下部白亜系(二枚貝類,ブンブク),香川県・兵庫県および大阪府の上部白亜系和泉層群(二枚貝類),和歌山県の中部中新統田辺層群(二枚貝類・生痕化石,ブンブク)で野外調査を実施した.なかでも,天草地域の始新統から顕著なウミユリ化石層を発見し,詳細な産状観察を行った結果,懸濁状態となった泥が,あまり流れを伴わず,しかし急激に沈積した結果ウミユリの根本の部分が埋められて化石として保存されたことが明らかとなった.このことから,外側陸棚以深で堆積した泥岩相でも,急速埋没が起こっていることがはっきりし,この研究で当初想定していた外浜などにおける物理的撹乱は,より深い環境においても底生動物の古生態や化石の保存に重要な役割を果たしていることがわかってきた.また,高知市鴻の森地域では,これまで実例の少なかった白亜紀前期の外浜堆積物とその化石群集を新たに見いだすことができ,外浜の動物群の古生態と進化に関する重要な資料を追加することができた.また,田辺層群での調査の結果,これまで情報がごく限られていた西南日本外帯の中新統の貝類群集の概要が明らかになりつつある.最終年度である本年は,これまでの研究成果を基礎として,独自に調査した浅海域における二枚貝類化石の分布データに,文献情報を加えたうえで三畳紀から現在に至るまで同じ条件で集成・再検討した.この作業により,三畳紀以後現在に至るまでの二枚貝を中心とする浅海生底生動物群の海底環境開拓史の概略を明らかにすることができた.特に,これまで明確に指摘されることがなかった,白亜紀から新生代にかけての二枚貝類の外浜・前浜環境への生息地拡大を明らかにすることができたのは大きな成果であった.具体的には,すでにジュラ紀最前期には,少なくとも内湾の下部外浜にはVaugoniaなど,サンカクガイ類が分布していたことがはっきりした.また,上部外浜へ二枚貝類がはじめて進出したのは白亜紀前期のNipponitrigoniaであり,前浜(潮間帯)に初めて進出したのは白亜紀後期のフジノハナガイ科二枚貝であったと考えられる.この分布拡大現象は,これまで中・新生代の底生動物群について多くの研究者が指摘してきた「内生化の進行」と並んで古生態学的にきわめて重要な現象であると考えられる.この現象はまた,進化における生息地転換・拡大の重要性を示唆しており,この視点による進化パタンの解明が次の大きな研究課題として浮かび上がりつつある.一方で,この仮説をさらに実証していくために,基礎となるデータベースを充実させるための調査の必要性も明らかになってきた.また,内湾から外海にかけての堆積相を区別するための堆積相モデルの確立の必要性もはっきりとしてきた.
ドパミン部分アゴニストによる低プロラクチン血症のリスク因子と臨床的意義

アリピプラソールによる低プロラクチン血症が若年から長期間持続することがあり、低プロラクチン血症の臨床的意義を明らかにする必要がある。そこで、本課題ではアリピプラソールの治療中の統合失調症患者でプロラクチン及び性機能ホルモンを測定する。加えて性機能異常の調査を行い、低プロラクチン血症との関連を見る。また薬物血中濃度や遺伝子解析により低プロラクチン血症のリスク因子を同定する。一方で、動物実験を行い、ヒトで起こっている現象を動物でも再現し、生殖行動異常や性器の形態異常の存在を明らかにする。以上のことから多角的に低プロラクチン血症について検討することで、より安全な精神科薬物治療の在り方を提案する。