hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト両心房モデル構築を基盤とした慢性心房細動とその治療に関するインシリコ研究

難治性の慢性心房細動に対するカテーテルアブレーション治療の成績向上が期待されている.本研究では,コンピュータ上にヒト心房筋モデルを構築し,シミュレーション実験(in silico)によって,心房細動の慢性化や,アブレーション治療で標的とすべき心房内分裂電位(CFAE)が,線維芽細胞の増生によってもたらされること(線維芽細胞CFAE仮説)を明らかにした.今後の慢性心房細動治療に大きく寄与するものと期待される.難治性の慢性心房細動に対するカテーテルアブレーション治療の成績向上が期待されている.本研究では,コンピュータ上にヒト心房筋モデルを構築し,シミュレーション実験(in silico)によって,心房細動の慢性化や,アブレーション治療で標的とすべき心房内分裂電位(CFAE)が,線維芽細胞の増生によってもたらされること(線維芽細胞CFAE仮説)を明らかにした.今後の慢性心房細動治療に大きく寄与するものと期待される.慢性化した心房細動(AF)に対するカテーテルアブレーション治療において,不整脈基質を反映すると考えられている複雑に分裂した心房電位波形すなわちcomplex fractionated atrialelectrogram(CFAE)に対するマッピングが試みられている.本研究では,CEAEの成因を明らかにし, CFAEを標的としたアブレーションの有効性などについてin silicoすなわちコンピュータシミュレーションで検討した.平成21年度には,まずヒト心房筋のCourtemanche活動電位数学モデルを用いて2次元ヒト心房筋モデルを開発した.そして,多層構造を有する心房筋における構造的リモデリングが,持続性の高いAFを生み出し,心房内局所でCFAEが記録されるようになることを見出した.この研究成果は日本循環器学会で発表し,関連の研究成果については雑誌論文の総説や学会シンポジウムなどで発表した.次に,心房筋の構造的リモデリングにおいて増生する線維芽細胞の数学モデルを開発し,これを2次元ヒト心房筋モデルと組み合わせると,持続性の高いAFが再現され,CFAEが記録されやすくなることを見出した.この研究成果は,すでに平成22年度の米国Heart Rhythm学会や日本不整脈学会のシンポジウムに採択され,発表予定となっている.また,上記の研究成果を合わせて現在,論文を執筆中である.また,平成22年度以降へ向け,CFAE標的アブレーションの有効性についてはin silico実験を重ねているところであり,ヒト心房筋モデルの3次元化に必要な技術開発も並行して行っている。本研究成果は,AF慢性化とCFAE標的アブレーションの理論的根拠を明らかにするとともに,効率的でevidence-basedな新しいAF治療法の提案に繋がることが期待される.慢性化した心房細動(AF)に対するカテーテルアブレーション治療において,不整脈基質を反映すると考えられている複雑に分裂した心房電位波形すなわちcomplex fractionated atrialelectrogram (CEAE)に丈するマッピングが試みられている.本研究では,CEAEの成因を明らかにし,CFAEを標的としたアブレーションの有効性などについてin silicoすなわちコンピュータシミュレーションで検討した.平成22年度には,心房筋の構造的リモデリングにおいて増生する線維芽細胞の数学モデルを開発し,平成21年度に開発した2次元ヒト心房筋モデルにこれを組み込み,新たな心房筋モデルを作成した.これを用いて,線維芽細胞の増生による心房筋細胞への電気緊張電位の影響が,AFにおける興奮波の分裂を促進し,慢性化に関与するとともに,心房内におけるCEAEの成因となることを明らかにした.また,そのようなCFAEを標的にした心筋焼灼がAFを停止するメカニズムを明らかにした.これらの研究成果は,日本不整脈学会のシンポジウムで講演したほか,米国Heart Rhythm学会,アジア太平洋不整脈学会など国内外で順次発表した.また,上記の研究成果については,現在,論文を執筆中である。また,平成23年度以降へ向け,CFAE標的アブレーションの有効性についてはin silico実験を重ねているところであり,引き続き,ヒト心房筋モデルの3次元化に必要な技術開発も並行して行っている.本研究成果は,AF慢性化とCFAE標的アブレーションの理論的根拠を明らかにするとともに,より効率的でevidence-basedな新しいAF治療法の提案に繋がることが期待される.慢性化した心房細動(AF)に対するカテーテルアブレーション治療において,不整脈基質を反映すると考えられている複雑に分裂した心房電位波形すなわちcomplex fractionated atrialelectrogram (CFAE)に対するマッピングが試みられている.本研究では,CFAEの成因を明らかにし,CFAEを標的としたアブレーションの有効性などについてin silicoすなわちコンピュータシミュレーションで検討するものである.平成22年度までに開発した2次元ヒト心房筋数学モデル(心房筋の構造的リモデリングにおいて増生する線維芽細胞の数学モデルを組み込んだもの)を用いて,平成2223年度にかけて,線維芽細胞の増生による心房筋細胞への電気緊張電位の影響が,AFにおける興奮波の分裂を促進し,慢性化に関与するとともに,心房内におけるCFAEの成因となること,また,そのようなCFAEを標的にした心筋焼灼がAFを停止するメカニズムを明らかにした.さらに,平成23年度には,様々な追加実験を行い,本研究に基づいて提唱した「線維芽細胞CFAE仮説」が臨床データと矛盾しないことを示した.これらの研究成果は,下記の研究発表リストにもあるとおり,国内外の学会・シンポジウムで講演したほか,今年度に執筆した論文は,学術誌Circulation Research (Impact Factor=9.504)に掲載された.最終年度となる平成24年度へ向けては,最適なCFAE標的アブレーションの戦略についてin silico実験を重ねているところであり,引き続き,ヒト心房筋モデルの開発・改良も並行して行う予定である.

本研究成果は,AF慢性化とCFAE標的アブレーションの理論的根拠を明らかにするとともに,臨床における慢性心房細動の治療に大きく寄与するものと期待される.平成24年度の研究実績は以下の通りである.本研究の進展に伴って,一部,計画の方向性を修正している部分も含まれる.1) 3次元ヒト両心房モデルの開発(継続):平成23年度までに開発・改良を重ねてきた23次元のヒト心房筋モデルを,平成24年度はさらに発展させた.それを用いて,心房細動(AF)の慢性化メカニズムおよびAF発生基質の電位的指標であるCFAEと呼ばれる複雑な心内電位波形の形成,ならびにそのCFAEを標的としたアブレーションの有用性とその治療メカニズムなどを明らかにした.また,ヒト心房筋モデルの3次元化そのものよりも,心房筋層の厚みや線維走向,さらにはコラーゲン沈着の影響といった要素の重要性が高いと判明したため,そのような解剖学的・病理学的な構造変化を組み入れることを優先した.2) CFAE標的アブレーションの最適戦略に関する検討:上述のように,これまでに開発したヒト心房筋モデルを用いたコンピュータシミュレーションにより,従来考えられたコラーゲン沈着よりも,線維芽細胞の増生の方が,心房細動の慢性化のみならずCFAE形成と密接に関わることを見出した.ただし,線維芽細胞の増生にコラーゲン沈着が加わることで,心房細動の持続性はそれほど変わらないものの,CFAE波形がより複雑となる傾向のあることが分かった.さらに,そのようなCFAEを標的に心筋をアブレーション(焼灼)する場合,焼灼点間には至適距離があること,焼灼点の分布様式によってはかえってリエントリーが持続し,AFが心房頻拍に移行しやすくなることが分かった.シミュレーション結果は,すべてコンピュータグラフィックスで可視化した.本研究結果は,今後の慢性心房細動に対するCFAE標的アブレーションの最適戦略を考える上で,理論的根拠となるものである.本研究に関連した成果により,日本生体医工学会の最高賞にあたる荻野賞を受賞した.本研究の主要テーマである慢性心房細動とその治療へ向けたCFAEメカニズムの解明については,国内外の学会やシンポジウムなどで講演し,学術論文としての発表も含め,一通りの成果を挙げることができた.24年度が最終年度であるため、記入しない。研究計画の当初は両心房3次元モデルをできるだけ早期に構築することを考えていたが,臨床におけるニーズを受けて,研究の主体をCFAEメカニズムの解明および,CFAE標的アブレーションによる慢性心房細動の治療に一時シフトしたため,両心房3次元モデルの開発については若干遅れている.次年度は,その開発も進めたい.24年度が最終年度であるため、記入しない。
体内における人工心臓の駆動状態監視・制御方法の確立

「電気油圧駆動方式」人工心臓を対象として、超音波センサ、および圧力センサにより血液ポンプの駆動状態を監視し、駆動制御を行うシステムの構築を行った。血液ポンプはダイアフラムにより血液室とオイル室に仕切られ、アクチュエータ内のインペラの正転・逆転により駆動媒体であるシリコーンオイルを左右の血液ポンプへ交互に送り油圧により血液を拍出する仕組みになっている。効率や血栓形成防止の観点から常に血液が完全充満(FF:Full-Fill)、完全駆出(FE:Full-Eject)される駆動が望ましい。左血液ポンプ、オイル室側に半導体圧力センサを取り付けて駆動圧を計測し、充満期及び駆出期にピーク状の変化が現れたか否かによりFF、FEの判断を行った。また血液中とシリコーンオイル中で音速が異なることから、同ポンプ血液室側とオイル室側に対向するように超音波振動子を取り付け、血液ポンプ内の血液量とシリコーンオイル量の比に応じて変化する超音波伝播時間によりFF、FEの判断を行った。10拍動中のFFもしくはFEの認識数により駆動状態を判断し、アクチュエータの左右回転数を変更してFF-FE駆動制御を行うプログラムを作成した。模擬循環回路や動物を用いた実験により、超音波センサや圧センサから血液ポンプの駆動状態を判断することが可能であり、不完全充満(PF:Partial-Fill)状態や不完全駆出(PE:Partial-Eject)状態が制御プログラムによりFF、FE状態へと改善されることを確認した。1.超音波センサー体型血液ポンプの製作本研究では、シリコーンオイルによる油圧で血液ポンプのダイアフラムを駆動する「電気油圧駆動方式」全人工心臓を対象とした。超音波振動子を血液室側と油室側のハウジング外側面に対向するようにして設置した。長期にわたり安定して動作し、血液ポンプへの組み込みが可能な小型振動子の選定を行い、また超音波の送受信にとって最適なハウジングへの取付け位置の検討を行った。2.模擬循環回路を用いた基礎特性評価血液室側振動子から発せられた超音波が血液中とシリコーンオイル中を異なる伝播速度で透過して対向する油室側振動子に到達するまでの伝播時間を計測した。血液ポンプが血液で満たされる完全充満状態と、シリコーンオイルで満たされる完全駆出状態の両者の間で、伝播時間に0.020[ms]の差を認めた。伝播時間変化がダイアフラム位置を正確に反映しているのかどうか駆動圧波形から評価したところ、波形の形状から血液ポンプの駆出、充満状態の認識ができ、伝播時間の絶対値からその程度の計測が可能であることがわかった。また、模擬循環回路を用いて、拍動数および、駆出・充満状態の程度を変化させて血液ポンプを駆動し、伝播時間の変化幅とポンプ拍出量の関係について検討を行なった。左血液ポンプ(一回拍出量7580mL)を用いた60点の計測点において、伝播時間の変化幅×拍動数(30110[beat/min])と拍出量(19[L/min])の間に相関係数0.97の良好な線形相関を得た。本方法によって、拍動流ポンプのダイアフラムの位置計測、駆出・充満状態の認識や拍出量の推定を行ない得、人工心臓の駆動状態を直接モニタできる可能性が示された。今後、小型かつ体内への埋め込みが可能な回路の開発へ着手し、動物実験に移行可能な完成度の高いセンサー体型血液ポンプの完成を目指す。1.超音波センサ一体型血液ポンプの製作本研究では、シリコーンオイルによる油圧で血液ポンプのダイアフラムを駆動する「電気油圧駆動方式」全人工心臓を対象とした。超音波振動子を血液室側と油室側のハウジング外側面に対向するようにして設置し、血液室側振動子から発せられた超音波が血液中とシリコーンオイル中を異なる伝播速度で透過して対向する油室側振動子に到達するまでの伝播時間を計測することで、ダイアフラム位置の計測ができることを現在までに確認した。超音波の送受信を安定して行うためには、センサのハウジングへの取り付け位置を詳細に検討する必要があるため、複数個の超音波センサをポンプハウジングの任意の位置へ取り付け、その送受信状態の評価を行った。センサの取り付け方向や、送信側振動子と受信側振動子の位置の組み合わせにより、その送受信状態に大きな差が生じることを確認した。超音波の減衰を極力抑えるセンサのハウジングへの取り付け位置は、ポンプ駆動時のダイアフラムの動きも影響していると考えられ、これについては今後詳細な検討が必要であると思われた。2.超音波送受信回路の試作基礎的な検討を行うために、超音波の伝播時間の計測には汎用の超音波計測システムを使用していたが、本システムは非常に大型であり、必要でない機能も多く含まれている。そこで、本研究の使用目的に合致した機能に特化し、また使用している超音波振動子の特性も考慮した、専用の小型超音波送受信回路の試作を行った。試作した回路を用いて、超音波の伝播時間の計測が可能であることを確認し、伝播時間の変化から、従来使用していたシステムと同様に血液ポンプの駆出、充満状態の認識が可能であり、伝播時間の絶対値からその程度の計測が可能であることを確認した。今後、更に回路の改良を行い、性能の向上と、ポンプの駆動状態の認識を行うプログラムの開発もあわせて行う。

血液ポンプはダイアフラムにより血液室とオイル室に仕切られ、アクチュエータ内のインペラの正転・逆転により駆動媒体であるシリコーンオイルを左右の血液ポンプへ交互に送り油圧により血液を拍出する仕組みになっている。効率や血栓形成防止の観点から常に血液が完全充満(FF:Full-Fill)、完全駆出(FE:Full-Eject)される駆動が望ましい。左血液ポンプ、オイル室側に半導体圧力センサを取り付けて駆動圧を計測し、充満期及び駆出期にピーク状の変化が現れたか否かによりFF、FEの判断を行った。また血液中とシリコーンオイル中で音速が異なることから、同ポンプ血液室側とオイル室側に対向するように超音波振動子を取り付け、血液ポンプ内の血液量とシリコーンオイル量の比に応じて変化する超音波伝播時間によりFF、FEの判断を行った。10拍動中のFFもしくはFEの認識数により駆動状態を判断し、アクチュエータの左右回転数を変更してFF-FE駆動制御を行うプログラムを作成した。模擬循環回路や動物を用いた実験により、超音波センサや圧センサから血液ポンプの駆動状態を判断することが可能であり、不完全充満(PF:Partial-Fill)状態や不完全駆出(PE:Partial-Eject)状態が制御プログラムによりFF、FE状態へと改善されることを確認した。
メラノーマ特異的血清バイオマーカーの同定とその臨床応用

本研究の目的は、我々が新規のメラノーマバイオマーカー候補として同定したPro-plateletbasicproteinprecursor(PPBP)に対する抗体を作成し、臨床応用に向けた測定系(ELISA)の開発を目指すことである。完全フロイドアジュバンドとPPBP全長タンパクを用いた従来法(脾細胞を使用)では、ハイブリドーマのクローン数が十分に得られなかったが、腸骨リンパ節を回収する新しい方法を用いることにより、非常に効率化された。今後新しく得られたハイブリドーマのスクリーニングを行い、より感度の高い測定系の構築を目指す。マウスへの抗原感作は、BALB/cマウス1群3匹とし、day0およびday12にフロイドの不完全アジュバンドと混合した抗原を50μg/body, day22に同量の抗原のみを用いた最終免疫を行い、day25でマウス脾臓を採取しマウスミエローマ細胞(P3X63Ag8.653)との融合を行った。day11、21に一部採血を行い、マウス血清中の抗体価を測定するのに用いた。その結果、PPBPタンパクを用いて抗原感作を行ったマウスにおいてGST-PPBPに対する血清抗体価の上昇が見られ、作成したハイブリドーマのなかからPPBPタンパクと親和性があると思われる3クローンを得た。KLH結合PPBPペプチド2種類(C末端側)を用いて感作を行ったマウスでは、抗原ペプチドに対する抗体価の上昇は見られたが、PPBPあるいはNAP2タンパクに対する抗体価の上昇は見られなかった。このため完全フロイドアジュバンドを用いた変法にてマウスへの免疫を再度施行中である。現在、取得されたPPBPタンパクを認識するハイブリドーマ3クローンの産生する抗体の機能解析を行っている。これまでにPPBPタンパクを用いて抗原感作を行ったマウスにおいてGST-PPBPに対する血清抗体価の上昇が見られ、作成したハイブリドーマの中からPPBPタンパクと親和性があると思われる3クローンを得た。この中でPPBPタンパクに対するELISAで最も結合の強かったクローン(IgM抗体、Kd : 2.83×10^<-8>)につき測定系の構築を行ったが、十分な感度が得られなかった。その後完全フロイドアジュバンドを用いた変法にてマウスへの免疫を再度施行し、ELISA法にてPPBPタンパクに対する結合活性をもつ数十クローンのハイブリドーマが作成されており、今後感度の高い測定系の構築をめざしてビアコア等でのスクリーニングを行う予定である。一方で既存のPPBPに対するモノクローナル抗体を組み合わせたELISA系の構築を試みた。市販のマウス抗ヒトPPBPモノクローナル抗体とウサギ抗ヒトPPBPポリクローナル抗体を組み合わせたサンドイッチELISA法では、1ng/mlのPPBP濃度を検出可能であった。メラノーマ患者31症例中4μg/mlをカットオフとすると24症例でPPBPが検出され、血漿中の平均値は、メラノーマ10.1μg/ml、健常人1.7μg/mlであった。測定系の感度は77.4%、特異性は90.0%であった。また本ELISA系を利用してメラノーマ以外の大腸がんや脳腫瘍患者の血漿中のPPBPを測定するも、健常人と差は見られなかった。本年度中は、PPBPに特異的なハイブリドーマの作成には至っていないが、既存の抗体を組み合わせたELISA系にて血漿中のPPBPが測定可能であり、メラノーマに特異的に検出されることが見出された。初回のマウスへのPPBPタンパク(全長)の免疫後のハイブリドーマの作製では、PPBPタンパクと親和性があると思われる3クローンが得られ、測定系の構築を行ったが、十分な感度が得られなかった。その後完全フロイドアジュバンド(CFA)を用いた従来法(CFA+PPBP 50ugx1,IFA+PPBP 50ugx2)にてマウスへの免疫(皮下)を3回施行し、脾細胞を回収し、ハイブリドーマの作製を行ったが、十分な数のクローンが得られなかった。免疫を効率よく行うため、マウスの大腿部にCFA+PPBP50ugを1回のみ免疫後、腸骨リンパ節を回収し、ハイブリドーマの作製を試みた。ELISA法によるスクリーニングにてPPBP

タンパクに反応する陽性クローンは、全体の約30%に認められ、従来法(2-3%)と比較してハイブリドーマ作製行程が非常に効率化された。今後得られた30クローンのPPBPタンパクを認識するハイブリドーマのスクリーニングを行い、抗体の機能的な選別を施行し、より感度の高い測定系の構築を目指す。一方で既存(市販)のPPBPに対するモノクローナル抗体を組み合わせたELISA系の構築を試みており、測定系の感度は77.4%、特異性は90.0%であり、・メラノーマでの特異性が確認された。本年度内にPPBPの測定系の構築には、至らなかったが、今後早期にELISA系を確立し、PPBPをメラノーマバイオマーカーとして応用する臨床研究を多施設参加の形で実践して行きたいと考える。
腫瘍特異的な血管新生因子の探索

発生学的に血球と一部の血管内皮細胞は共通の起源を有する。これを反映して成体骨髄の造血幹細胞にも小腸や生殖器官の微小血管へと分化する能力があることを、我々は最近の研究で明らかにしてきた。損傷血管や固形癌の内部血管も骨髄由来であることが近年示唆されており、血管を必要とする組織から幹細胞動員分化因子が出されていることは確実である。我々はGFPトランスジェニックマウス造血幹細胞を移植した骨髄キメラマウスに癌細胞を移植する実験系を使って、固形癌におけるホスト骨髄由来細胞の分布を解析した。その結果、骨髄幹細胞は血管内皮細胞ばかりでなく癌病巣の周囲と内部に散在する間質系細胞へも分化転換していることが判明した。同様のことは生理的な組織リモデリングがおこっている妊娠期の子宮でも観察された。子宮ストロマ細胞株を新規に樹立して、純化した骨髄造血幹細胞と共培養したところ、CD45陰性の非血球細胞への分化転換がストロマ細胞培養上清依存的におこった。一方、骨髄幹細胞の動員因子をさらに探索する目的で、損傷筋細胞の遺伝子発現を解析した結果、Osteopontin,BMP-4,IGF-2,BRAKなどのサイトカイン・ケモカインが特異的に産出されていることを見出した。ストロマ細胞培養に含まれる因子や損傷筋から同定したサイトカイン群は、VEGFやHGFのように癌組織からも分泌され、骨髄細胞を誘引している可能性がある。それらの癌形成における作用は、今後行う予定でいる中和抗体注入や癌細胞株への遺伝子導入実験により明らかにできると期待される。
様相論理の部分式特性とその応用

1つの論理を記述する演繹体系はいろいろあるが,部分式特性をもつような体系を利用するとその論理の性質を調べやすい.したがって各論理に部分式特性をもつ体系を与えることはきわめて有益である.そこで本研究では研究代表者の以前からの研究に引続き,様相論理K5をはじめとするいくつかの論理に対して部分式特性をもつ体系を作り,これを利用してそれらの論理の性質を調べ,さらに他分野への応用について考察することを目標とした.この1年間の研究にかかわらず,第一の目標としていた様相論理K5に対して部分式特性をもつ体系を作る課題は達成されなかった.今後の研究では,論理式に現れる様相記号を他の様相記号の作用域に含まれる出現とそうでない出現とに区別し,これに応じて部分論理式の概念を若干修正する必要があると思われる.主目標は達せられなかった以下の結果を得た.最小量子論理に対する西村泰一の体系においてある一つの推論法則は不要であり,その結果カット除去性・部分式特性を楽に示すことができることを示した(高野1995).条件論理に対してカット除去性・部分式特性をもつ体系を作った(投稿準備中).研究分担者も精力的に研究を行った(古谷1994, 1995;垣水1996).これらの成果を本研究の観点から見直すことは継続的な課題である.本研究に先行する研究代表者の成果の,計画調書に述べた経済学者・論理学者共同によるゲーム理論への応用は,Studia Logicaに記載されることになった.1つの論理を記述する演繹体系はいろいろあるが,部分式特性をもつような体系を利用するとその論理の性質を調べやすい.したがって各論理に部分式特性をもつ体系を与えることはきわめて有益である.そこで本研究では研究代表者の以前からの研究に引続き,様相論理K5をはじめとするいくつかの論理に対して部分式特性をもつ体系を作り,これを利用してそれらの論理の性質を調べ,さらに他分野への応用について考察することを目標とした.この1年間の研究にかかわらず,第一の目標としていた様相論理K5に対して部分式特性をもつ体系を作る課題は達成されなかった.今後の研究では,論理式に現れる様相記号を他の様相記号の作用域に含まれる出現とそうでない出現とに区別し,これに応じて部分論理式の概念を若干修正する必要があると思われる.主目標は達せられなかった以下の結果を得た.最小量子論理に対する西村泰一の体系においてある一つの推論法則は不要であり,その結果カット除去性・部分式特性を楽に示すことができることを示した(高野1995).条件論理に対してカット除去性・部分式特性をもつ体系を作った(投稿準備中).研究分担者も精力的に研究を行った(古谷1994, 1995;垣水1996).これらの成果を本研究の観点から見直すことは継続的な課題である.本研究に先行する研究代表者の成果の,計画調書に述べた経済学者・論理学者共同によるゲーム理論への応用は,Studia Logicaに記載されることになった.
物理化学的処理法と組換え微生物とを組合わせたポリ塩化ビフェニル実用的処理法の開発

ポリ塩化ビフェニル(PCB)に代表される塩素化芳香族化合物は環境汚染物質として知られている。環境中に放出されたPCBが現在でも多く残留しており、その成分は微生物によって分解され難い多塩素置換PCBである。本研究ではPCBの実用的処理法の開発を目指し、既に単離されている分解系遺伝子群の機能向上のための改変を行うと同時に、PCB分解効率の向上を目的に物理的処理法を組み合わせる検討を行った。我々はすでに塩素置換数の多いPCBを分解する分解菌の土壌からの単離と、分解に関与する遺伝子群の単離に成功しているが、PCB分解系酵素群の構造と機能に関して、キメラ遺伝子の作製ならびに部位特異的変異を用いて解析を行った。ターゲットとする酵素は初発酸化酵素(BphA)とメタ開裂酵素(BphC)とした。現在までに得られているBphAならびにBphCとベンゼン分解系酵素群とを用いてキメラ酵素を作製した結果、分解する物質の違いにより、アミノ酸配列に特徴があることが明らかとなった。また、その配列を変換することで、基質特異性を変換させることに成功した。平行して、土壌菌にPCB分解系遺伝子群を導入し、組換え微生物によるPCB分解の可能性を示した。次に、紫外線照射により高塩素置換PCBの脱塩素化を行い、塩素置換数を減少させることができた。また、照射後の低塩素化PCBを微生物で分解させ、PCBの完全分解を実現することができた。以上のように、本研究は、目的とした分解能の酵素学的解析ならびに分解能の他の菌株への導入、さらに紫外線照射とを組み合わせたPCBの完全分解など、新たな知見を加えることができ、今後の実用的処理に大きな可能性を開拓した。それらの物質は、物理的な安定性に加えて、微生物などによる分解に対しても頑強である。本研究では、多塩素置換PCBが微生物により分解され難いという欠点を克服するため、物理化学的方法に着目し、生物処理との組合せによる実用的処理法の開発を目的としている。塩素置換数の多いPCB分解菌の取得を目的としたスクリーニングを行った結果、今までに無い分解スペクトルならびに分解経路を持つグラム陰性PCB分解菌の取得に成功した。本菌株は、ベンゼンやトルエンを分解する能力も保有し、5塩素置換のPCBまでも完全に分解することができた。分解に関与する遺伝子群の単離にも成功し、その遺伝子配列もほぼ解明されている。単離した遺伝子をもとにして遺伝子破壊を行った結果、単離された遺伝子が、PCBの分解に関与することを確認した。現在、その遺伝子配列を他の分解遺伝子群と比較することにより遺伝子構造の解析を行っており、PCB分解に特異的な配列の検索を行っている。また、物理化学的処理によるPCB分解については、柴外線照射により脱塩素が行われることが確認され、照射後のPCB溶液を微生物で処理させることにより、分解を促進させることができた。最適化条件の検討については、溶媒ならびに照射条件を検討中であり、今後詳細に条件設定を行う必要がある。このように分解菌の取得ならびに分解に関与する遺伝子群の単離、塩基配列の決定については順調に進められている。今後、PCB分解に最適な物理化学的処理法を検索し、生物分解との組合せを試みる。

本研究ではPCBの実用的処理法の開発を目指し、既に単離されている分解系遺伝子群の機能向上のための改変を行うと同時に、PCB分解効率の向上を目的に物理的処理法を組み合わせる検討を行った。前年度までの研究で、我々は塩素置換数の多いPCBを分解する分解菌の土壌からの単離と、分解に関与する遺伝子群の単離に成功しているが、今年度はPCB分解系酵素群の構造と機能に関して、キメラ遺伝子の作製ならびに部位特異的変異を用いて解析を行った。ターゲットとする酵素は初発酸化酵素(BphA)とメタ開裂酵素(BphC)とした。現在までに得られているBphAならびにBphCとベンゼン分解系酵素群とを用いてキメラ酵素を作製した結果、分解する物質の違いにより、アミノ酸配列に特徴があることが明らかとなった。また、その配列を変換することで、基質特異性を変換させることに成功した。次に、前年度に検討した照射条件を用いた紫外線照射により高塩素置換PCBの脱塩素化を行い、照射後の低塩素化PCBを微生物で分解させた。その結果、物理化学的方法と微生物処理とを組み合わせることで、PCBの完全分解を実現することができた。以上のように、今年度の研究において、目的とした分解能の酵素学的解析ならびに紫外線照射とを組み合わせたPCBの完全分解など、新たな知見を加えることができ、今後の実用的処理に大きな可能性を開拓した。
位相群における次元及び幾何学的構造の研究

位相空間Xから生成される自由位相群をF(X),自由可換位相群をA(X)で表す.F(X)及びA(X)の要素は,元となる位相空間Xの要素やその逆元をいくつか並べることによって表現されるが,F(X)の要素でn個以下の長さを持つ要素を集めたF(X)の部分空間をF_n(X),A(X)の部分空間をA_n(X)でそれぞれ表すことにする.すると,F_n(X)は,XとX^<-1>と単位元をあわせた空間をn乗した積空間からの自然な写像i_nの連続像で表される.第1可算公理より少し弱い性質であるタイトネスについて1989年,Arhangel'skii, Okunev, Pestovは,「距離空間Xから生成される自由可換位相群A(X)において,A(X)のタイトネスが可算であることの必要十分条件は,Xの孤立点をすべて除いた部分空間が第二可算公理を満たす,つまりウェイトが可算である.」という結果を証明した.そこでこの結果より自然に生まれ,より強い結果を期待した問題「距離空間Xから生成された自由可換位相群A(X)において,A(X)のタイトネスはXの孤立点を除いた部分空間のウェイトと等しくなるか?」を出した.今回,研究分担者であるShakhmatov氏との共同研究で,V=Lという集合論の仮定の下では正しいことを証明した.また,自由位相群F(X)の場合についても,同じ集合論の仮定の下で,距離空間Xから生成された自由位相群F(X)のタイトネスがXのウェイトと等しくなる事を証明した.すでに述べたように自由位相群の位相構造はとても複雑であるが,自由位相群の位相構造の研究が始められた1940年代から,各自然数nに対し,自然な写像i_nが商写像になるのはXがどんな空間のときか,という自由位相群のトポロジーに関する重要で非常に難しい問題が出されていた.この問題に関して,Xが距離空間の場合においては,自由位相群,自由可換位相群いずれの場合においても,各i_nが商写像になるためのXの分類をすることができた.位相空間Xから生成される自由位相群をF(X),自由可換位相群をA(X)で表す.F(X)及びA(X)の要素は,元となる位相空間Xの要素やその逆元をいくつか並べることによって表現されるが,F(X)の要素でn個以下の長さを持つ要素を集めたF(X)の部分空間をF_n(X),A(X)の部分空間をA_n(X)でそれぞれ表すことにする.すると,F_n(X)は,XとX^<-1>と単位元をあわせた空間をn乗した積空間からの自然な写像i_nの連続像で表される.第1可算公理より少し弱い性質であるタイトネスについて1989年,Arhangel'skii, Okunev, Pestovは,「距離空間Xから生成される自由可換位相群A(X)において,A(X)のタイトネスが可算であることの必要十分条件は,Xの孤立点をすべて除いた部分空間が第二可算公理を満たす,つまりウェイトが可算である.」という結果を証明した.そこでこの結果より自然に生まれ,より強い結果を期待した問題「距離空間Xから生成された自由可換位相群A(X)において,A(X)のタイトネスはXの孤立点を除いた部分空間のウェイトと等しくなるか?」を出した.今回,研究分担者であるShakhmatov氏との共同研究で,V=Lという集合論の仮定の下では正しいことを証明した.また,自由位相群F(X)の場合についても,同じ集合論の仮定の下で,距離空間Xから生成された自由位相群F(X)のタイトネスがXのウェイトと等しくなる事を証明した.すでに述べたように自由位相群の位相構造はとても複雑であるが,自由位相群の位相構造の研究が始められた1940年代から,各自然数nに対し,自然な写像i_nが商写像になるのはXがどんな空間のときか,という自由位相群のトポロジーに関する重要で非常に難しい問題が出されていた.この問題に関して,Xが距離空間の場合においては,自由位相群,自由可換位相群いずれの場合においても,各i_nが商写像になるためのXの分類をすることができた.研究目的の一つである、位相空間から生成された自由位相群の位相的構造の研究においていくつかの進展が得られた。位相空間Xから生成される自由位相群F(X)(自由可換位相群A(X))の要素は、もととなる位相空間の要素やその逆元をいくつか並べることによって表現される。さて、F(X)そしてA(X)の単純な代数的構造とはうらはらにそれらの位相的構造は、とても複雑な様相を見せる。例えば、収束点列とその収束点からなる簡単な構造を持つ空間から生成された自由位相群は、もはや第1可算公理を満たさない。一方、第1可算公理より少し弱い性質であるタイトネスについて1989年、Arhangel'skii, Okunev, Pestovは、「距離空間Xから生成される自由可換位相群A(X)において、A(X)のタイトネスが可算であることの必要十分条件は、Xの孤立点をすべて除いた部分空間が第二可算公理を満たす、つまりウェイトが可算である。」という結果を証明した。そこでこの結果より自然に生まれ、より強い結果を期待した問題

「距離空間Xから生成された自由可換位相群A(X)において、A(X)のタイトネスはXの孤立点を除いた部分空間のウェイトと等しくなるか?」を出した。今回、研究分担者であるShakhmatov氏との共同研究で、この問題の正否は、ZFCにおいて無矛盾であるという形で、この問題に対する解を得ることができた。さらに、自由位相群F(X)においても、「距離空間Xから生成された自由位相群F(X)において、F(X)のタイトネスはXのウェイトと等しくなるかどうかは、ZFCにおいて無矛盾である。」という結果を証明することができた。研究目的の一つである,位相空間から生成された自由位相群の位相的構造において次のような進展が得られた.自由位相群の位相構造はとても複雑であるが,自由位相群の位相構造の研究が始められた1940年代から,各自然数nに対し,自然な写像i_nが商写像になるのはXがどんな空間のときか,という自由位相群のトポロジーに関する重要で非常に難しい問題が出されていた.この問題に関して,Xが距離空間の場合においては,自由位相群,自由可換位相群いずれの場合においても,各i_nが商写像になるための空間Xの分類をすることができた.一方,距離空間上で定義された関数における研究で次のような成果が得られた.距離空間X上で定義された実数値関数fおいて,F_1,F_2,【triple bond】,F_nをXの有限閉被覆とするとき,各F_i上でfが連続ならばfはX上においても連続になることはよく知られている.しかしながらfがX上で連続であり,各F_i上で一様連続であっても,fは一般にX上で一様連続とはならない.そこで最近、距離空間Xにおいて、任意の連続実数値関数fと任意の有限閉被覆{F_1,F_2,【triple bond】,F_n}においてfが各F_i上で一様連続であればX上でも一様連続となる空間が,straight空間として定義された.実数直線や区間等はstraight空間であり,有理数全体からなる空間,区間からその内点を一点除いた空間などはstraight空間ではないことは知られているが,まだ身近な空間でstraight空間になるかどうかが判定できないものもいくつかある.今回の研究では,これまで判定できなかったいくつかの空間を判定することに成功し,さらにコンパクト距離空間をstraight空間と収束点列との積空間を用いて特徴づけることができた.
コンバージェンスを巡る会計戦略に関する実験比較制度分析

本研究の目的は、国際会計基準のコンバージェンスを巡る経済的帰結を実験比較制度分析により分析することである。分析の結果、1.会計基準の同質性を前提とするとコンバージェンスは困難であること、2.国際会計基準が唯一品質の高い基準であっても、コンバージェンスは困難であること、3.コンバージェンス達成のためにはエンフォースメントの仕組みが重要となることなどが明らかになった。本研究は、企業会計において喫緊の問題である国際会計基準を巡るコンバージェンスないしアドプションを巡る各国間の動向を、実験比較制度分析という新しいアプローチにより検討することで、その経済的な帰結を予測すると共に、世界経済の中で我が国が果たすべき役割(会計戦略)の一端を明らかにすることを目的とするものである。具体的には、会計制度を各プレイヤーの「共有予想」(ゲームの均衡)として捉え、これまでの理論モデルで示される「国際会計基準のジレンマ」問題を精緻化すると共に、実験経済学の手法により、当該モデルを実験的に検証し、その経済的帰結を明らかにすることを目的とする。当年度は、前年度から引き続き、同志社大学および青山学院大学において経済実験を実施し、そのデータを解析するとともに、理論モデルを精緻化する作業を行った。同時に、現時点での研究成果を公表する作業にも積極的に取り組み、申請段階で予定していたとおり、8月にはAAA(American Accounting Association)米国会計学会世界大会にて研究報告を行った。また、11月にはTJAR (The Japanese Accounting Review) The 3rd International Conferenceでも報告を行うなど、国際会議での研究成果の公開にも積極的に取り組んだ。本研究は、国際会計基準を巡るコンバージェンスないしアドプションを巡る各国間の動向を、実験比較制度分析という新しいアプローチにより検討することで、この問題の経済的な帰結を予測すると共に、世界経済の中で我が国が果たすべき役割(会計戦略)の一端を明らかにすることを目的とするものである。具体的には、本研究では、会計制度を各プレイヤーの「共有予想」(ゲームの均衡)として捉え、田口[2009]の理論モデルで示される「国際会計基準のジレンマ」問題を精緻化すると共に、実験経済学の手法により、当該モデルを実験的に検証し、その経済的帰結ないし「意図せざる結果」を明らかにする。プロジェクトの最終年度となる平成25年度は、特に前年度までの経済実験により得られたデータを精緻に解析し、英文ジャーナルへの投稿作業を行うとともに、経済実験で得られた当初理論予想から乖離した「意図せざる帰結」を、ゲーム理論のモデルにフィードバックする作業を行った。また、研究プロジェクトの総括を日本語論文として執筆・投稿する作業を行った。その結果、査読付英文ジャーナルに1本共著論文を掲載するに至った。またこのほかに日本語論文を3本執筆・掲載するに至った。我々の研究から得られた知見は、以下のとおりである。1:EUなどによって過去に実際に行われた同等性評価を前提とすると(会計基準の品質に相違がない場合)コンバージェンスは極めて困難となること、2:国際会計基準審議会が自らの目的を貫き、国際会計基準だけが唯一品質の高い会計基準であるという状況を世界に創りあげたとしても、コンバージェンスは極めて困難となること、3:ゲーム理論の相関均衡の考えからからすると、コンバージェンス達成のためには適切なエンフォースメントの仕組みが必要となること。申請書にも記載のとおり、当年度は目標の1つとして掲げていたAAA(American Accounting Association)米国会計学会世界大会での研究報告のほか、申請当初には予定していなかったTJAR (The Japanese Accounting Review) The 3rd International Conferenceでの報告など、研究成果の公開について目標を着実に達成することができている。また、同時に、既存モデルを拡張した新たなコンバージェンス・モデルの検討およびその実験計画についても随時議論を進めている。以上から、研究全体としては、概ね当初の計画通りに進んでいるといえる。今回は、経済実験を地道にこなすと共に、査読付き論文1本、査読付きプロシーディングス1本、査読付き国際学会報告1回というアウトプットを出せたことから、計画に概ねそった実行ができていると解しうる。次年度は研究の最終年度として、1既存モデルによる経済実験のほか、2新たなコンバージェンス・モデルの精緻化、および、32の新たなモデルによる実験実施を進めると共に、4研究成果の公開に向けても積極的に作業を進めていく予定である。特に、4については国内の学会やジャーナルに投稿するだけではなく、国際会議や国際ジャーナルについても積極的に投稿を行なっていき、研究成果を広く公開することが出来るよう努力をしていきたい。今年度は、研究費交付が遅れたこと、また夏前に「研究費が7割しか交付されない」との噂があり、予定の実験計画を上半期に若干縮小したことから、予算に次年度使用額が発生した。H24年度は、その分当初予定よりも実験実施を増やすなどの対応を取る予定である。申請書において当初計画していた通りの使用をしていく予定であり、特に変更点はない。

具体的には、これまでと同様、ヒアリング、打合せ、研究報告等のための旅費交通費、実験被験者に対する謝金のほか、英語論文執筆・投稿のための英文校正費用やジャーナル投稿料などに使用する予定である。また上記のほか、実験デザインの精緻化、実験データの信頼性向上・精緻化の観点から、必要に応じて、実験実施に必要となる用具・電子機器等に使用することも念頭に置いている。H24年度は、当初予定よりも実験実施を増やすなどの対応を取る予定である。
データ利活用アプリケーションのためのソフトウェア開発環境構築に関する研究

本研究では,さまざまなアプリケーションからデータを利活用する際,これまで考慮されてこなかったデータの品質に関して,データアクセス時に考慮するアプリケーションを容易に開発するためのソフトウェア開発環境を構築する手法を提案するものである.このソフトウェア開発環境基盤は,アプリにより使用法が異なるデータへのアクセス方法・機能を考慮しながら,ソフトウェアを開発できる開発環境全体を指し,アプリごとに異なるデータアクセスを実現するためのAPI群を備えるよう設計する.また同時に,効率的なソフトウェア開発を実現可能とするために,API群のさまざまな利用状況に応じて自律的にデータを整理,実体化する機能をも兼ね備える.本研究では,NoSQLDBによってデータ管理を行いながら,伝統的に用いられてきたRDBをベースとしたシステムアーキテクチャを踏襲することが一般であるという考えに基づき,このソフトウェア開発環境基盤開発のために,本年度はA)データ活用基盤技術,B)データアクセス基盤技術,の二種類に焦点を当てながら研究を進めた.A)の開発においては,RDBにおけるビューの自律的導出技術にはさまざまなアプローチがあるためそのいくつかの実装を行ったが,実装したアプローチの評価実験に時間を要しているばかりか,データ量が小さい場合の評価実験において,一部の評価結果で既存研究に比べ目を見張るほどの高パフォーマンスを得ることが出来なかった.一方,B)の開発はSQuaREに基づいたサービスAPIの設計と実装を行うことが主な内容だったため,SQuaREに基づいたAPI開発が行えたか否かだけが問題となるだけである.一点,問題点を挙げるならば,未だ機械学習技術に基づいたSQuaREに基づく品質の高いサービス開発の実現に向けては検討を始めることが出来なかった点である.研究実績の概要でも述べたが,本年度の進捗で十分な進捗がでている部分はB)データアクセス基盤技術の開発である.これは,これまで行ってきたデータアクセス基盤技術をSQuaREに基づいたサービスAPIの設計と実装を行うことが主な内容だったためである.もちろん,本研究のB)の開発における目標は,如何に品質の高いデータを提供することができるAPI開発にあるため,その開発に向けての実装準備も開発と並行で進めている.一方,当初の目論見通りに遂行できていない点がA)の開発において生じているのも事実である.RDBにおけるビューの自律的導出技術にはさまざまなアプローチが存在する.今年度はそのうち問題解決が出来そうないくつかのアプローチで実装を行ったが,既存手法と同程度のパフォーマンスが出ることは確認できたが,目を見張るような高パフォーマンスとはならなかった.もちろん,まだ一部の評価実験が行えておらず,そちらの評価がよくなる可能性は十分にあると考えているが,他に検討すべき課題がないかを十分に検証し,引き続きデータ活用基盤技術開発に努める予定である.本年度の進捗状況を踏まえ,来年度は特にA)の開発に重点を置いて研究を進める予定である.研究実績の概要でも述べたとおり,A)の開発においては,RDBにおけるビューの自律的導出技術を,これまでの研究成果を踏まえて高パフォーマンスをたたき出す可能性があるアプローチの問題を解決する形でいくつか実装を行ったが,実装したアプローチの評価実験環境の準備に時間を要しているばかりか,データ量が小さい場合の評価実験において,一部の評価結果で既存研究に比べ目を見張るほどの高パフォーマンスを得ることが出来なかった.しかし,考えられ得る全ての自律的ビュー導出法を実装したわけではないため,今後は最善のビュー導出法を見いだすための比較実験を多く実行することに注力する予定である.もちろん,RDB内部にNoSQLDBを組み合わせたデータ活用基盤技術が高効率な実装となっているかも同時に評価・検証し,改良すべき点等は随時行っていく予定である.一方,本年度のB)の開発は十分な成果を得られたと考えているが,B)の開発における到達目標は,如何に品質の高いデータを提供することができるAPI開発をすることにあるため,来年度はその開発に向けて研究を進める予定である.本研究では,さまざまなアプリケーションからデータを利活用する際,これまで考慮されてこなかったデータの品質に関して,データアクセス時に考慮するアプリケーションを容易に開発するためのソフトウェア開発環境を構築する手法を提案するものである.このソフトウェア開発環境基盤は,アプリにより使用法が異なるデータへのアクセス方法・機能を考慮しながら,ソフトウェアを開発できる開発環境全体を指し,アプリごとに異なるデータアクセスを実現するためのAPI群を備えるよう設計する.また同時に,効率的なソフトウェア開発を実現可能とするために,API群のさまざまな利用状況に応じて自律的にデータを整理,実体化する機能をも兼ね備える.本研究では,NoSQLDBによってデータ管理を行いながら,伝統的に用いられてきたRDBをベースとしたシステムアーキテクチャを踏襲することが一般であるという考えに基づき,このソフトウェア開発環境基盤開発のために,本年度はA)データ活用基盤技術,B)データアクセス基盤技術,の二種類に焦点を当てながら研究を進めた.A)の開発においては,RDBにおけるビューの自律的導出技術にはさまざまなアプローチがあるためそのいくつかの実装を行ったが,実装したアプローチの評価実験に時間を要しているばかりか,データ量が小さい場合の評価実験において,一部の評価結果で既存研究に比べ目を見張るほどの高パフォーマンスを得ることが出来なかった.一方,B)の開発はSQuaREに基づいたサービスAPIの設計と実装を行うことが主な内容だったため,SQuaREに基づいたAPI開発が行えたか否かだけが問題となるだけである.一点,問題点を挙げるならば,未だ機械学習技術に基づいたSQuaREに基づく品質の高いサービス開発の実現に向けては検討を始めることが出来なかった点である.研究実績の概要でも述べたが,本年度の進捗で十分な進捗がでている部分はB)データアクセス基盤技術の開発である.これは,これまで行ってきたデータアクセス基盤技術をSQuaREに基づいたサービスAPIの設計と実装を行うことが主な内容だったためである.

もちろん,本研究のB)の開発における目標は,如何に品質の高いデータを提供することができるAPI開発にあるため,その開発に向けての実装準備も開発と並行で進めている.一方,当初の目論見通りに遂行できていない点がA)の開発において生じているのも事実である.RDBにおけるビューの自律的導出技術にはさまざまなアプローチが存在する.今年度はそのうち問題解決が出来そうないくつかのアプローチで実装を行ったが,既存手法と同程度のパフォーマンスが出ることは確認できたが,目を見張るような高パフォーマンスとはならなかった.もちろん,まだ一部の評価実験が行えておらず,そちらの評価がよくなる可能性は十分にあると考えているが,他に検討すべき課題がないかを十分に検証し,引き続きデータ活用基盤技術開発に努める予定である.本年度の進捗状況を踏まえ,来年度は特にA)の開発に重点を置いて研究を進める予定である.研究実績の概要でも述べたとおり,A)の開発においては,RDBにおけるビューの自律的導出技術を,これまでの研究成果を踏まえて高パフォーマンスをたたき出す可能性があるアプローチの問題を解決する形でいくつか実装を行ったが,実装したアプローチの評価実験環境の準備に時間を要しているばかりか,データ量が小さい場合の評価実験において,一部の評価結果で既存研究に比べ目を見張るほどの高パフォーマンスを得ることが出来なかった.しかし,考えられ得る全ての自律的ビュー導出法を実装したわけではないため,今後は最善のビュー導出法を見いだすための比較実験を多く実行することに注力する予定である.もちろん,RDB内部にNoSQLDBを組み合わせたデータ活用基盤技術が高効率な実装となっているかも同時に評価・検証し,改良すべき点等は随時行っていく予定である.一方,本年度のB)の開発は十分な成果を得られたと考えているが,B)の開発における到達目標は,如何に品質の高いデータを提供することができるAPI開発をすることにあるため,来年度はその開発に向けて研究を進める予定である.
部位指向性酵素分子設計による抗ガン剤副作用軽減法の開発

各種抗ガン剤や放射線療法の副作用では活性酸素毒性が主役を演じ、これが制ガン剤使用限界や放射線照射量の制限因子となっている。抗ガン剤により発生する活性酸素は細胞障害を介してスーパーオキシドを発生させ、二次的に病態を憎悪する。したがって、ガン化学療法では腫瘍組織以外の活性酸素病態を如何に阻止軽減するかが重要である。本研究は、腎をはじめとする特定の組織細胞局所でスーパーオキシドを選択的に消去する部位指向性SOD誘導体を開発し、本分子種と瞬時に反応するNOの局所作用を制御し、ガン化学療法の副作用を阻止軽減する新治療法を開発することを目的として行われた。解析の結果、1)腹水肝ガン細胞移植動物にシスプラチンを腹腔内投与すると、ガン細胞のみならず、腎尿細管細胞のミトコンドリアも早期に脱分極しでDNAが傷害され、チトクロームc遊離によりアポトーシスを起こし、腎不全により副作用死した。解析の結果、本ミトコンドリア毒性は、活性酸素-Ca++系によるホスホリパーゼA2(PLA2)活性化により遊離した脂肪酸に起因することが判明した。2)この際、腎尿細管細胞に特異的に濃縮動員される腎指向性SODを静脈内投与すると、ガン細胞死に影響することなく腎尿細管細胞のアポトーシスと腎不全が抑制され、60%の担ガン動物が完全緩解した。3)解析の結果、シスプラチンは消化管でも同様のミトコンドリア障害を誘起し、強い消化管障害が副作用死の原因でもあることが判明した。また、脂肪酸をミトコンドリアのβ酸化反応に動員するカルニチンが、腎及び消化管のミトコンドリア障害を強く抑制した。腎指向性SODとカルニチンの併用が劇的な副作用死抑制につながることが判明したので、ガン化学療法と活性酸素代謝制御法併用の医学的有用性を検討しつつある。