hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
戦前期在米日本商社の総合的研究

米国国立公文書館には、戦前期日本商社の在米支店関係接収史料が所蔵されている。この史料は、日本国内に残されている商社関係史料と補完関係にある貴重な史料であるが、目録が整備されていないため、その閲覧利用が容易ではなかった。本研究では、同文書館で史料調査をおこない、目録を整備し、重要史料の複写収集をおこなった。収集した史料を利用して実証的歴史研究を進め、その成果を論文集として刊行した。本研究は、米国国立公文書館所蔵のレコードグループ131(以下RG131)資料に含まれる戦前期の日本商社在米支店関連接収文書の調査をおこない、詳細な目録を整備し、資料を複写収集すること、収集した複写資料を広く社会・学界に公開して商社史研究の進展に役立てること、当該資料を用いた日本商社に関する実証的歴史研究を深化させることを目的としている。2010(平成22)年度においては、RG131資料調査のために、研究代表者および連携研究者3名が米国国立公文書館へ出張した。同館にて、ボックスレベル目録の整備、資料複写、複写委託資料の選択をおこなった。また、比較研究のため、連携研究者5名が、類似接収文書を所蔵するオーストラリア国立公文書館へ出張し、資料調査をおこない、目録の整理、資料複写をおこなった。RG131資料中、三井物産の支店・商品部の考課状、会議議事録など約9,900コマを、現地専門業者に委託し、スキャニングとデジタルカメラ撮影により複写収集した。収集した複写画像の公開に向け、資料レベル目録の整備をすすめた。資料の調査・収集と並行して、研究代表者および連携研究者(9名)が、収集した資料の分析を進め、その成果を持ち寄り討議するための研究会を、7月、9月、11月に開催した。また、2011年5月に合宿をもち、集中的な報告と討議をおこなった。なお、この合宿は、当初2011年3月に開催を予定していたが、東日本大震災の影響により経費繰越措置をとって5月に延期して開催した。2011(平成23)年度においては、研究代表者および連携研究者2名が米国国立公文書館へ出張し、RG131資料中の三井物産関係資料、三菱商事関係資料などの調査をおこなった。また、比較研究のため、連携研究者2名が、類似接収文書を所蔵するオーストラリア国立公文書館へ出張し、資料調査をおこない、目録の整理、資料複写をおこなった。RG131資料中、三井物産サンフランシスコ支店と東京本店との間の往復文書など約8,000コマを、現地専門業者に委託し、スキャニングとデジタルカメラ撮影により複写収集した。資料の調査・収集と並行して、研究代表者および連携研究者(9名)が、収集した資料の分析を進め、その成果をまとめた論文集の刊行をめざして原稿の執筆を進めた。論文の草稿を持ち寄り討議するための研究会を、7月、9月、11月に開催した。また、2012年2月に合宿をもち、集中的な報告と討議をおこなった。本研究は、米国国立公文書館所蔵のレコードグループ131(以下RG131)に含まれる戦前期の日本商社在米支店関連接収史料の調査をおこない、詳細な目録を整備し、史料を複写収集すること、史料情報と複写史料を広く社会・学界に公開して商社史研究の進展に役立てること、当該史料を用いた日本商社に関する実証的歴史研究を深化させることを目的としている。2012(平成24)年度においては、研究代表者および連携研究者2名が米国国立公文書館へ出張し、RG131史料中の三井物産関係史料、三菱商事関係史料などの補足調査をおこなった。また、類似接収史料を所蔵するオーストラリア国立公文書館へ連携研究者1名が出張し、史料の補足調査をおこなった。RG131史料中、三井物産サンフランシスコ支店と東京本店との間の往復文書など約19,000コマを米国現地の専門業者に委託し複写収集した。これまでの史料調査で蓄積した史料情報を公開するための準備を進めた。収集した複写画像については史料レベル目録の作成を進めた。これらの史料情報は、三井文庫のWEBサイト上で2013年度中に公開する予定である。研究代表者および連携研究者による史料分析の成果を、2012年5月の社会経済史学会全国大会のパネル「戦前期日本商社の外国間貿易」、同年7月の経営史学会関東部会部会大会「北米接収文書と商社史研究」の場で発表した。

それらを踏まえて、研究代表者および連携研究者(高村直助、上山和雄、老川慶喜、大豆生田稔、落合功、中村尚史、大島久幸、岡部桂史、市川大祐)の共著『戦前期北米の日本商社ー在米接収史料による研究』(上山和雄・吉川容編著、日本経済評論社)を2013年2月に刊行した。当初の計画通り、米国国立公文書館所蔵RG131資料の調査をおこない、ボックスレベル目録の整備、重要資料の複写収集を進めている。それらの目録と複写資料の公開は、本年度では実現していないが、そのための準備は着実に進めている。当該資料を用いた戦前期日本商社の北米における活動に関する歴史研究論文集刊行のための原稿もほぼ完成に達している。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題の最終年度となる2012(平成24)年度においては、引き続き、米国国立公文書館などでの資料調査・複写収集を進める。目録および複写画像の公開に関しては、WEBサイトでの公開の目途をたて、本研究課題終了後も、継続的に情報の追加と更新をおこなえるようにする。当該資料を用いた研究成果をまとめた論文集を、研究成果公開促進費の交付を受けて、2012年度内に刊行する。また、研究成果を、社会経済史学会全国大会のパネルならびに経営史学会関東部会部会大会に於て発表する。
磁性強誘電遷移金属酸化物における電気分極の磁場制御

本研究で注目したRMnO_3結晶(R=希土類)は磁性と誘電性が強い相関を示す物質として注目を集めている。本研究では磁性と誘電性の結合メカニズムの解明を目指し、一連のRMnO_3単結晶を作製し、結晶軸の切り出しを行った試料に対し磁場下での誘電率、自発分極、結晶格子歪み、および磁化の測定を行った。その結果、TbMnO_3と同じAサイト平均イオン半径を持つ(Eu,Y)MnO_3結晶において2つの異なる強誘電相を見出した。これら強誘電相の自発電気分極はそれぞれc軸およびa軸に向いており、温度・磁場を変化させることによって、自発電気分極の向きを制御することができることも明らかとなった。また本系ではMn 3dスピンのnoncollinearな反強磁性磁気構造がその強誘電相発現メカニズムのキーとなっており、強磁性成分(螺旋平面に垂直、円錐の頂点方向)と反強磁性伝搬ベクトル(b軸)の外積、すなわちこれら両者と直交する向きに自発電気分極が発生していることが分かった。これは最近の理論的予想とよく一致している。また、a軸(c軸)に磁場を印加することによって自発電気分極の方向をa軸からc軸(あるいはその逆のc軸からa軸)に変化させることが出来ることを検証した。これも先ほどのメカニズムでよく説明されることが分かった。TbMnO_3の場合と異なり、Aサイトに4f磁気モーメントを持たない希土類イオンを組み合わせた試料において上記のような結果が得られたことから、磁性強誘電相発現にはMnの3dスピンが必要不可欠であり、Aサイトに4f磁気モーメントを持つようなイオンの組み合わせのRMnO_3結晶の場合は、その4f磁気モーメントが内部磁場として働いていることも明らかとなった。また本系ではMn_3dスピンのnoncollinearな反強磁性磁気構造がその強誘電相発現メカニズムのキーとなっており、強磁性成分(螺旋平面に垂直、円錐の頂点方向)と反強磁性伝搬ベクトル(b軸)の外積、すなわちこれら両者と直交する向きに自発電気分極が発生していることが分かった。

本研究では磁性と誘電性の結合メカニズムの解明を目指し、一連のRMnO_3単結晶(R=希土類)を作製し、結晶軸の切り出しを行った試料に対し磁場下での誘電率、自発分極、結晶格子歪み、および磁化の測定を行った。その結果、TbMnO_3と同じAサイト平均イオン半径を持つ(Eu,Y)MnO_3結晶において2つの異なる強誘電相を見出した。これら強誘電相の自発電気分極はそれぞれc軸およびa軸に向いており、温度・磁場を変化させることによって、自発電気分極の向きを制御することができることも明らかとなった。また本試料の中性子散乱実験を行ったところ、Mn 3dスピンが横滑りスパイラル反強磁性磁気構造を持つことも明らかとなった。このnoncollinearな磁気構造がその強誘電相発現の起源となっており、スパイラル平面に垂直なベクトル(スピンカレント方向)と反強磁性伝搬ベクトル(b軸)の外積、すなわちこれら両者と直交する向きに自発電気分極が発生していることが分かった。これは最近の理論的予想と一致している。さらに平均イオン半径を一定に保ちAサイトに4f磁気モーメントを持つ(Eu,Ho)MnO_3を作製し比較実験を行ったところ、4f磁気モーメントの影響によって自発電気分極の方向が影響を受けることが分かった。またTbMnO_3と比較すると磁場誘起電気分極フロップの臨界転移磁場が著しく減少しており、これはAサイトに局所歪みが導入されたことによるランダムネスの効果ではないかと考えられる。上記研究に平行して新規磁性強誘電遷移金属酸化物の開拓を目指してコバルトを含む新しい一連の酸化物結晶の磁場下での誘電特性測定を行った。強誘電相は見いだせなかったものの、低温で非常に大きなmagnetocapacitanceを観測した。また磁場の印加により焦電性を示すことも見いだし、現在この磁場誘起焦電性やその磁性-誘電性結合のメカニズムを詳細に検討している。
再認と隠蔽意図の測定によるポリグラフ検査の新たな可能性の検討

ポリグラフ検査(隠匿情報検査)は,犯罪捜査において,被検査者が事件情報を知っているか否かを生理反応から調べる検査である。隠匿情報検査は認識の検査であるが,被検査者が事件情報を隠している可能性があるときのみ実施される。本研究では,検査中の隠蔽意図を操作することで,認識に関連する生理反応と隠蔽に関連する生理反応を特定した。被検査者が事件情報を認識しているときは,その情報の有意味性により,定位反応が生じた。一方,情報を隠そうとしているときは,定位反応をモニターし抑制する処理が生じた。これらの結果をふまえて,隠匿情報検査の認知処理過程モデルを提案した。目的前年度の研究から,情報を隠しているときに脳波のlate positive potential (LPP)が生じることがわかった。しかし,このLPPが,隠蔽による認知負荷を反映しているのか,情動の喚起を反映しているのかはわからなかった。本年度は,隠蔽にかかわるLPPが情動処理と認知処理のどちらを反映しているのかを調べた。方法参加者21人が4つの課題をおこなった。各課題では,情動画像1枚と中性画像5枚が40回ランダムに提示された。中性画像5枚のうち,1枚が関連刺激であった。4つの課題は,関連刺激に課される認知負荷が違っていた。それぞれの認知負荷は以下のとおりである。(1)画像をただ見ている,(2)関連刺激が提示された回数を数える,(3)関連刺激が提示されたら2つの異なる項目(月と日)を更新する,(4)関連刺激を隠そうと意図する。情動刺激と中性刺激(関連・非関連刺激)に対する脳波のLPPを測った。結果情動刺激に対しては,中心-頭頂部優位のLPPが生じた。認知負荷が高まると,後頭部優位のLPPが生じた。隠蔽を意図したときには,後頭部優位のLPPが生じた。考察隠蔽にかかわるLPPは,認知負荷の増大を反映していることが示唆された。目的隠している情報が提示されたとき,人はどのような生理反応を示すかを調べる。本年度は,隠匿情報検査の手続きを用いて,隠す意図のない刺激に対する生理反応と,隠す意図のある刺激に対する生理反応を比較した。方法実験の参加者は34名であった。各参加者は,貴金属と電化製品を1つずつ模擬的に盗んだ。その2つの窃盗品のうち,どちらか一方は実験者に見つかってしまった。その後参加者は,(1)まだ隠している窃盗品に関する検査,(2)すでに発覚している窃盗品に関する検査の2つの隠匿情報検査を受けた。それぞれの隠匿情報検査では,各窃盗品の名前と,その窃盗品と同じカテゴリーに属するが盗まれていない品物の名前4つが,ランダムに提示された。検査中は事象関連脳電位と自律神経系反応を測定した。結果窃盗品を隠していてもいなくても,窃盗品を提示したときには,500 ms以内に脳活動(N2・P3)が生じるとともに,心拍数・皮膚電気活動・皮膚血流量といった自律神経系反応が生じた。しかし,窃盗品を隠しているときにのみ,提示後500 ms以降に生じる脳活動(late positive potential)と呼吸反応が生じた。前者の指標群は刺激の再認に関わり,後者の指標群は隠蔽の意図に関わっていることが示唆された。成果隠している情報に対しては,刺激の再認とは別の処理過程が生じ,それがPositive slow waveと呼吸に反映されることが分かった。隠蔽に関わる脳波成分である後期陽性電位(late positive potential: LPP)が,脳のどの部位から発生しているかを分析した。LPPは,右中・下前頭回から発生していると推定された。中・下前頭回は認知的努力を,右前頭部の活動は回避動機づけを反映している。「隠蔽」を生理的側面から定義すると,発覚を回避しようという動機づけにより,認知的負荷が高まった状態だとすることができる。前年度までに,ある項目を記憶していることを隠しているときは,項目提示後500 ms以降から事象関連電位(event-related potential: ERP)の後期陽性電位(late positive potential: LPP)が生じることを示した。また,LPPの電源が,右中・下前頭回に推定されることも示した。しかし,この脳活動が隠すときに特有の変化かはわからない。今年度は,項目に関する記憶を隠そうとする条件と伝えようとする条件で,ERPを比較した。隠そうとしたときは今までの結果と同じく,右前頭部を電源とするLPPが生じた。一方,伝えようとしたときは,左前頭部を電源とするLPPが生じた。この結果から,LPPは付加的な処理が必要なときに生じるが,処理の内容によって発生源が異なること,隠そうとしたときの電源は右前頭部であることが示唆された。隠蔽の意図と対応する事象関連電位の特徴を明らかにすることができた。本年度の結果は,項目を再認したあとの付加的処理が,隠蔽に関わるものか否かを,事象関連電位の電源から推測できることを示唆している。今年度は,これまでの研究成果をとりまとめた。これまでの結果から,ポリグラフ検査の認知過程は,隠匿情報の再認に関する過程と,再認したことを隠蔽することによる過程の2つから構成されることがわかった。

それぞれの認知過程に対応する脳波・事象関連電位・自律神経系反応から,再認過程は,情報提示から約200 ms後に生じ,隠匿情報の重要性によって生じる定位反応を反映すること,隠蔽過程は,情報提示から約500 ms以降に生じ,付加的な認知処理や制御的処理を反映することがわかった。さらに,隠蔽過程に対応する脳部位から,情報を隠そうとすると回避動機づけが生じ,それと関連して生理反応を抑制しようとする処理が生じるといった,より詳しい認知過程が示唆された。ポリグラフ検査(隠匿情報検査)は,犯罪捜査において,被検査者が事件情報を知っているか否かを生理反応から調べる検査である。隠匿情報検査は認識の検査であるが,被検査者が事件情報を隠している可能性があるときのみ実施される。本研究では,検査中の隠蔽意図を操作することで,認識に関連する生理反応と隠蔽に関連する生理反応を特定した。被検査者が事件情報を認識しているときは,その情報の有意味性により,定位反応が生じた。一方,情報を隠そうとしているときは,定位反応をモニターし抑制する処理が生じた。これらの結果をふまえて,隠匿情報検査の認知処理過程モデルを提案した。本年度の研究結果を,すでに論文にまとめ,国際誌Neuroreportで発表しているため。隠蔽と伝達を意図したときの事象関連電位の違いについて,論文にまとめる。また,本研究課題の成果をまとめた総説を執筆することで,多くの人に研究成果を知ってもらえるようにする。心理生理学,犯罪心理学本課題の研究成果を,総説にまとめて発表する。昨年度は,得られた成果をまとめ,論文として投稿した。2月に国際誌Psychophysiology (IF = 3.29)に受理された。H27年9月末まで育児休業を取得しており,研究ができない状況にあったため。2015年10月より産休・育休に入ったため。実験データ分析の補助員の雇い上げ,研究成果報告のための学会出張,論文の英文校閲などに使用する。隠蔽意図にかかわる脳波であるLPPは,認知負荷の増大を反映する後頭部LPPであることがわかった。しかし,後頭部LPPの発生源はまだわかっていない。今後は,電源解析ソフトウェアをもちいて,発生源を推定する。昨年度までに,隠蔽に関わる脳活動(late positive potential)が特定された。しかし,この脳活動が具体的にどのような処理を反映するのかまでは分からない。そこで,本年度は,隠蔽に関わるlate positive potentialが反映する処理を明らかにするための実験を行う。先行研究から,late positive potentialは一般に,情動刺激に対する注意の増大,もしくは,深い認知処理を反映すると考えられている。どちらの処理が隠蔽に関わるlate positive potentialと対応するかを調べる。育休明けから課題を再開する。今までの成果を国内・国外の学会・論文誌で発表するために用いる。ほかの業務との関係で,予定していた国際学会への出張を取りやめたため。データ解析に必要なソフトウェアと装置を購入する。必要に応じてデータ解析補助員を雇用する。また,国際心理生理学会で研究成果を発表する。実験時に使う消耗品や,刺激作成に必要なソフトウェアなどを購入する。
血液凝固波形解析法を用いた凝固異常症の診断の確立

凝固波形の解析は2013年にAPTTの凝固反応過程で生じる凝固波形から血友病の疾患において異常な波形が生じることが発見されたことでAPTTによる血友病の診断及びその重症判定が可能であることが示唆されて近年、注目されている検査法である。この波形解析法は患者血漿中にCaを一定量添加することによって得られる凝固反応の開始から最終産物であるフィブリンが形成されるまでの過程で得られる光の透過性量が変化することを利用して経時的変化量を描出したのが血液凝固波形とされている。この吸光度波形をさらに一定時間当たりの2点間を一次微分することで凝固の速度を導き出すことができる。得られた1stの凝固波形をさらに二次微分することで凝固の加速度を導き出すことができる。これらの波形の中にAtypical peakで示すような停滞した特徴的な波形異常と2stの最大ピークから最小ピークまでの時間が正常と比較して延長している症例がAPTTの延長例に多く認められた点に着目し、血液凝固波形解析法を用いることで血友病や凝固因子低下症、ループスアンチコアグラント(LA)などの病態を鑑別することができるのではないかと着想した。2015年度症例研究(課題番号15H00612)、2016年(16H00666)に採用され研究を開始した。1凝固波形の統計解析を行い、定量化を行った。2stの加速開始点から最大ピークまでの時間と最大ピークから最小ピークまでの時間をもとにした(B/C ratio)を考案し、LA陽性例患者群における血液凝固波形解析法の感度、特異度はそれぞれ86.1%、85.4%であり、APTT法に比べてLA判定の有用性が高い結果であった。2波形解析法によるLAと他の凝固異常症である(warfarin内服やヘパリン投与患者、凝固因子欠乏や血友病A, B)との識別は可能であった。3波形異常のメカニズムは血液凝固因子活性値と関連があり、第VIII、IX因子が10%を下回る血漿で波形異常出現が出現することが明らかになった。LAに関連のあるリン脂質抗体の一種であるaPS/PT抗体を正常血漿に希釈添加して凝固因子活性値を測定すると第VIII、IX因子値がaPS/PT抗体濃度に依存して低値を示し、APTTの延長と波形異常が出現したことから関連性が示唆された。
国境を越える地域間連携に関する地理学的研究

本研究では、東アジアにおける国境を越える地域間連携の実態とその要因を解明することとする。分析に際しては、2008年に策定された福岡・釜山超広域経済圏構想に着目し、企業・行政・民間レベルの国際交流が両都市間関係の構築にどのような影響を与えているのかを研究した。その結果、1行政レベルでの交流活動はもっとも積極的に展開されて、企業・行政・民間レベルでの交流促進に関する政策を展開していること、2行政レベルでの戦略と地元中小企業のグローバル戦略との間には、地域統合に関する食い違いがあること、3民間交流では、相対的に積極的に展開されており、地理的近接性が重要な要因であることが明らかになった。本年度は、行政の側面から国境を越える地域間統合・交流を検証した。具体的には、釜山広域市と福岡市における両市間交流に関する政策展開の背景とその実態に着目し、聞取り調査を含むアンケート調査を行い、次の三つの点を調査・研究を行った。第一に、国境を越える地域間統合・交流に関する先行研究を調査した。その結果、ヨーロッパ、北米などを中心に推進されてきたクロス・ボーダーメトロポリタン論の実態が明らかになるとともに、今後のアジアにおける国境を越える地域間統合・交流に関する研究が必要であることが明確になった。第二に、釜山・福岡超広域経済圏構想が出された背景を調査した。その結果、超広域経済圏構想が示された以前から、積極的に民間・行政の国際交流の事業が推進されていたこと、そして釜山広域市の前市長の意欲が最も重要であることが明らかになった。第三に、多岐にわたる細部政策事業案の実施状況を調査した。その結果、23の推進事業と64の課題から構成された釜山・福岡超広域経済圏構想が行政レベルで具体的に推進された状況が明らかになった。そして第四に、釜山・福岡超広域経済圏構想の推進事業の成果と限界を調査した。その結果、国境を越える地域間交流にキー・アクターが最も重要であること、そして言語・組織文化などが障害として存在することが明らかになった。さらに、企業の貿易活動を支援する政府関連外郭団体、社会法人などに、調査協力の依頼を行い、承諾を得られるなど、2016年度の調査に向けた準備を行った。おおむね研究計画に述べたとおりの作業の進展と成果を達成することができたため本年度は、企業の側面から国境を越える地域間統合・交流を検証した。具体的には、プサン広域市と福岡市における両都市間交流事業の一環として、「デザイン交流事業」「ファッション交流事業」に着目し、参加企業の経営者や行政関係者に対する聞取り調査を含むアンケート調査を行い、次の三つの点を調査・研究を行った。第一に、企業レベル、企業から構成する団体組織レベルで、どのような背景で、国際交流事業を行ってきたのかを調査・研究した。その結果、デザイン交流事業やファッション交流事業に参加する企業の経営者は、日本との取引経験は少ないことに対して、長期的に日本文化・事業に興味を強く示す人が多いこと、日本企業との取引に非常に強い関心を持っていること、とりわけ、福岡に対する心理的・地理的距離の認識が相対的に近いこと、行政レベルでの交付金制度を積極的に取り入れる組織的動きがあったことが、デザイン交流とファッション交流分野において、国境を越える地域間連携を作り出す重要な役割を果たした。第二に、事例分析として、釜山ー福岡間交流事業をどのように推進し、障害と推進要素を分析した。その結果、ビジネス習慣の違いによる取引成立にいたるまで障害が多数存在すること、予算の確定と執行の違いによる時間的ロスが多いこと、コミュニケーションの障害が最も多いこと、日本企業は信頼構築による長期継続的取引を目指すことに対して、韓国側は短期多発的取引を望む企業が多いことなどが、国境を越える地域間連携において大きな障害となっていることが明らかになった。おおむね研究計画に述べた通りの作業の進展と成果を達成することができたため。今年度は、民間交流の事例として、生涯スポーツおよび学校スポーツの国際交流に着目し、国境を超える地方都市間連携の実態を調べた。具体的には、生涯スポーツおよび学校スポーツの交流実態を調べるために、聞取り調査を含むアンケート調査を行い、研究を遂行した。その結果、次の5点が明らかになった。第一に、釜山・福岡超広域経済圏構想の戦略事業として、釜山・福岡市が推進してきた中学校・高等学校で行われてきた学校スポーツの国際交流を事例に、国際スポーツ交流を通じて得られた成果について調べた結果、エリート選手と非エリート選手との間には、交流に対する認識やその取り組みに違いが明瞭に現れたことが明らかになった。第二に、学校スポーツ主体の国際交流事業は、地方自治体主導の友好試合であり、行政・学校・選手といった三者の間にも、交流の形態に対する取り組みに違いが確認された。第三に、生涯スポーツとして国際交流事業へ参加した人々は、国際交流に対するモチベーションが非常に高いこと、そして参加後にも、フォーマル・インフォーマルの交流を通じて、人的ネットワークの構築に積極的な人々が相対的に多いことが確認された。第四に、短期間で実施される国際交流事業の実施は、参加者側にとって、相手チームの参加者とのコミュニケーションによる交流機会の十分な確保に障害となっており、この点は、今後、国際交流事業の推進戦略に取り組む課題であることが明らかになった。そして第五に、参加後に、相手地域に対する肯定的イメージが構築され、それが相手地域への愛着や再度訪問意志、現地の住民とのフレンドシップのネットワーク構築意志などに大きな影響を与えることが明らかになった。

分析に際しては、2008年に策定された福岡・釜山超広域経済圏構想に着目し、企業・行政・民間レベルの国際交流が両都市間関係の構築にどのような影響を与えているのかを研究した。その結果、1行政レベルでの交流活動はもっとも積極的に展開されて、企業・行政・民間レベルでの交流促進に関する政策を展開していること、2行政レベルでの戦略と地元中小企業のグローバル戦略との間には、地域統合に関する食い違いがあること、3民間交流では、相対的に積極的に展開されており、地理的近接性が重要な要因であることが明らかになった。当初の研究計画通りに作業を進めていくことを予定している。さらに、釜山、福岡を拠点とする地元企業に対して聞取り調査を含むアンケート調査を実施し、政策の評価や交流の限界と課題についての検証作業も手掛ける。当初の研究計画通りに作業をすすめていくことを予定している。さらに、釜山・福岡を拠点として文化交流を行う団体・個人に対して聞取り調査を含むアンケート調査(本年度実施)の結果を分析し、民間交流の評価や限界と課題について検証作業も手掛け、釜山ー福岡間結合依存関係を多面的な側面での解釈を行う。地理学2015年3月末から4月にかけて、2015年度および2016年度の研究遂行を行ったため。前倒し支払い請求を行い、2017年度の実施予定の研究遂行を行ったため。企業間取引からみた国境を超える地域間統合の実態を明らかにするために、韓国調査の旅費として使用。文化交流からみた国境を越える地域間結合の実態を明らかにするために、分析・論文作成の目的で使用。
衝撃荷重を受ける複合材の変形と強度に関する研究

CFRP複合材は,横衝撃力をうけた場合に,内部に層間剥離を生じ易く強度低下を来たす弱点がしばしば指摘されて来た.この点に鑑み本研究はCFRP積層板が衝撃荷重を厚さ方向に受けた場合の力学的挙動とそれによって生じる損傷につして明らかにしようとしたものである.最初に,積層板の積層方向の縦弾性係数に関連し,パレス伝ぱ法及び厚さ方向固有振動数より積層方向弾性波伝ぱ速度を測定し,これより求めた動的縦弾性係数と圧縮試験による静的縦弾性係数の比較を行った.その結果,厚さ方向縦弾性係数に関して動的と静的の値に顕著な差は認められなかった.次に,複合材の動的強度試験法としてホプキンソン棒を用いた動的曲げ試験法の検討を行った結果,実験上の幾つかの問題点が明らかとなった.今後これらの点の検討が必要である.最後に,〔0/90/45/-45〕sの積層構成をもつCFRP積層板が横衝撃を受けた場合の動的な挙動,すなわちたわみ,ひずみ,衝撃点に作用する荷重の過渡的な時間履歴を実験及び解析より明らかにし,また板が受ける損傷に関して,超音波顕微鏡と蛍光浸透探傷法により探傷を行った.その結果,衝撃持続中の板の巨視的挙動は,積層板を均質な,曲げに対しては異方性を有する擬似等方性板として扱った計算により概略表わすことが出来ることが判った.但し,損傷の発生による影響としてたわみの局所的集中,ひずみ履歴の乱れ等が測定にはみられた.内部に発生した各層間の剥離部は超音波法と蛍光浸透探傷法でほゞ一致し超音波顕微鏡による層毎の探傷の可能性が得られた.また層間剥離は隣接する層の繊維方向が直交する層間のみに表われること,衝撃側と反対側の外層に近い程大きいことなど興味深い知見を得た.CFRP複合材は,横衝撃力をうけた場合に,内部に層間剥離を生じ易く強度低下を来たす弱点がしばしば指摘されて来た.この点に鑑み本研究はCFRP積層板が衝撃荷重を厚さ方向に受けた場合の力学的挙動とそれによって生じる損傷につして明らかにしようとしたものである.最初に,積層板の積層方向の縦弾性係数に関連し,パレス伝ぱ法及び厚さ方向固有振動数より積層方向弾性波伝ぱ速度を測定し,これより求めた動的縦弾性係数と圧縮試験による静的縦弾性係数の比較を行った.その結果,厚さ方向縦弾性係数に関して動的と静的の値に顕著な差は認められなかった.次に,複合材の動的強度試験法としてホプキンソン棒を用いた動的曲げ試験法の検討を行った結果,実験上の幾つかの問題点が明らかとなった.今後これらの点の検討が必要である.最後に,〔0/90/45/-45〕sの積層構成をもつCFRP積層板が横衝撃を受けた場合の動的な挙動,すなわちたわみ,ひずみ,衝撃点に作用する荷重の過渡的な時間履歴を実験及び解析より明らかにし,また板が受ける損傷に関して,超音波顕微鏡と蛍光浸透探傷法により探傷を行った.その結果,衝撃持続中の板の巨視的挙動は,積層板を均質な,曲げに対しては異方性を有する擬似等方性板として扱った計算により概略表わすことが出来ることが判った.但し,損傷の発生による影響としてたわみの局所的集中,ひずみ履歴の乱れ等が測定にはみられた.内部に発生した各層間の剥離部は超音波法と蛍光浸透探傷法でほゞ一致し超音波顕微鏡による層毎の探傷の可能性が得られた.また層間剥離は隣接する層の繊維方向が直交する層間のみに表われること,衝撃側と反対側の外層に近い程大きいことなど興味深い知見を得た.本年度及び明年度研究として、FRP材の1.横衝撃試験2.衝撃曲げ試験3.スポール試験4.解析的検討を行うことを目的とした。以下に本年度の研究実績の概要を述べる。1.横衝撃試験CFRP板の横衝撃変形及び強度を明らかにするために、非接触変位計による撓みの測定の試験中であり、明年度にその結果が得られる予定である。また、球状物体による横衝撃をうけたCFRP板のその後の静的曲げ強度を求め、表面層の繊維方向,衝撃曲げの方向との関係を明らかにした。これについては、衝撃速度の違いによる損傷の度合の相違がその後の静的曲げ強さにどのような影響を与えるかを更に明らかにする。2.衝撃曲げ試験CFとGFとの一方向強化の種々のハイブリッド材について、その衝撃曲げ強度を明らかにする基礎として、その静的曲げ強度を求めた。3点曲げ及び4点曲げについて、その弾性係数,最大荷重,伸びを明らかにした。(講演発表)3.スポール試験、解析的検討CFRP材のスポール試験の基礎として、軸に垂直な積層をもつCFRP棒中の応力波伝ぱについて実験及び解析を行った。CFRP棒にCFRP板を衝突させたときの円柱表面軸ひずみ、自由端面中央の軸方向変位を明らかにし、これを解析結果と比較した。実験結果と異方性弾性体とした解析結果とは必ずしも良好な一致を示すものではなく、検討の余地がある。
干潟再生事業におけるリスク・ベネフィット認識と環境コミュニケーション

本研究を通じ、一見、雑多な印象を受ける干潟再生に関する多様な意見も、その人の事業への賛成・反対に関わらず、以下の中心的な言説に分類可能なことが分かった。それらは「再生行為の意義」、「喪失の経験と不安」、「公正さの担保」、「未来への展望」、「対立の打破(和解の言説)」である。これら5つの言説要素は、今後の干潟再生における合意形成の場で注意深く拾い上げ、互いに理解を深めるべき項目となり得る。ケーススタディーサイトの中で、今年度は主に英虞湾を4回訪れ、干潟・浅海域再生に関する会議の視察、現場視察、及びインタビュー、書類などでの情報収集を行った。英虞湾サイトにおいては、行政が主導で行う沿岸の総合的管理の会議とともに、干潟再生関係者会議にも参加し、実際に干潟再生に関わる際の壁や手続きの煩雑さについて情報収集、及びインタビューを行った。2012年5月には環境社会学会(秋田県大潟村)に参加し、研究課題である諫早湾干拓と同じく大型干拓により環境の改変が行った大潟村の漁民・農民からの話を伺った。学会以外でも干拓博物館や街を訪れ、資料収集やインタビューを行った。2013年2月には、総合地球環境学研究所学術会議に参加し、今後文理融合で進められる環境学研究の形を推進するFuture Earthの議論の理解を深めた。本研究は、干潟再生案や再生事業に注目し、「再生」に関して異なるステークホルダーが、どのようにそのベネフィットとリスクを理由づけ、言説を造り上げているのかを調査した。調査地は、干潟再生の先駆的な試みが行われる英虞湾、干潟再生の議論が長期にわたって続いている諫早湾、海外では、温暖化対策として近年干潟再生事業を進めているイギリス、干潟再生を1980年代から行っているオランダ、干潟再生事業と都市化による干潟開発が同時に進むマレーシアであった。データの中核は、再生事業に関する情報収集と内容分析(紙媒体、音声、動画など、様々なメディア)、及びインタビューであった。本研究を通じ、一見、雑多な印象を受ける様々な意見も、その人の事業への賛成・反対の立場に関わらず、以下の5つの中心的な言説に分類可能なことが分かった。これら抽出された5つの要素は、合意形成の場で注意深く拾い上げ、理解を深めるべき項目となり得る。又、「再生行為の意義」の認識については一つの意見の中に重層性が見られ、それらには「その場所の価値」に関する認識、「再生行為自体」への認識、「長期計画の立案」への認識、「変化の享受」への認識等の要素が影響をしていることが分かった。研究の最終年度においては、5つのケース・スタディーサイトから収集されたデータ整理と執筆が行われた。現在、査読中の論文も含め、今後も本研究のデータを広く分かち合っていくと同時に、より発展・深化させた形の研究活動を展開していくことにより、将来の干潟再生・自然再生事業の意思決定と環境コミュニケーションに貢献していければ幸いである。昨年度は、自身が担当している教育プログラムの運営に多くの時間を割く必要があったため、研究が遅れてしまう結果となった。また平成24年度にイギリス及びマレーシアでのフィールド調査を行う予定であったが、平成24年7月に予定していたイギリス調査のカウンターパートの仕事の都合で延期となったこと、また平成24年11月に予定していたマレーシア調査のカウンターパートが体調を崩したことから、二つの海外フィールドワークが延期となった。このため、平成25年度にはイギリス、及びマレーシアのフィールドワークを行うこととし、未使用額はその経費、及びデータ分析費用に充てることとしたい。昨年度は、自身が担当している教育プログラムの立ち上げ・運営に多くの時間を割く必要があったため、研究が遅れてしまう結果となった。今年度は、教育に割く時間が軽減される予定であり、今までの遅れを早めに取り戻したい。今年度は、サイト訪問を夏までに終わらせ、夏以降は研究報告書の執筆を集中的に行う予定である。データは、収集と並行して、書き起こしや分析を同時に行う予定である。今までの遅れを早めに取り戻したい。事務補佐員にも引き続き、書き起こしなどの作業を行ってもらう。サイト訪問や学術交流会での発表を行う旅費、協力者への謝金、事務補佐員への給与が研究費の使用の主なものを占めることになる。
諸外国の学校カリキュラムにおける法的資質の教育に関する基礎的研究

本研究により、下記の知見と成果が得られた。1.次の諸国、すなわちアメリカ、イギリス、フランス、ドイツ、ニュージーランド、中国の学校カリキュラムにおける法的リテラシー・法的資質に関する取組みと現状について、概略的な整理が行えたこと。2.「公民的資質」の重要な柱としての「法的資質」の育成は、その重要性からみて、上記の国々では近年重要な教育目標となりつつあり、具体的な内容、方法が展開されはじめていることが、カリキュラム上から明らかにできたこと.3.アメリカの法教育の中心的なテーマである民主的な社会の国民に必要となる「責任」「正義」「プライバシー」「権威」などの基本的慨念の修得を目指すカリキュラムやその基本的考え方は、我が国の今後の司法教育の充実のためには重要なモデルとなりうること。4.アジア諸国においても、法及び司法の教育の充実と改善は緊要な課題であり、今後の我が国の公民教育の領域ではさらに憲法教育を基盤とする多様なカリキュラム開発が試行されるべきであること。5.我が国の今後の取組みのために、中学校において法的資質育成のために必要不可欠となる実践検討も一部実施できたこと。なお今後は日本型法教育、司法教育の構想と実践が切に望まれるであろうことを、司法制度改革の視点からも提起した.本研究により、下記の知見と成果が得られた。なお今後は日本型法教育、司法教育の構想と実践が切に望まれるであろうことを、司法制度改革の視点からも提起した.本年度は,上記テーマの海外における法教育(Law-Related Education)カリキュラムのうち,アメリカ,ニージーランドおよび韓国について資料の収集をおこなった。アメリカの法教育および司法教育の現状については,後掲の雑誌論文に一部報告し,今後の日本での法的資質(リーガルリテラシー)の教育のモデルになることを示した。またニージーランドおよび韓国についてはコース、オブ、スタディの収集をおこなった段階であり,法に関連した教育が充実されようとしている傾向を今後分析する。また今回アメリカの司法についての教育を参考にした教材を開発し,筑波大学附属中学校において実験的な授業を実施し,日本の学校においても法教育が可能であることを示した。現在司法制度改革の動きの中で,国民の司法参加のための司法教育の必要性が検討されているが,本研究はそのモデルとして有効であると考える。なお,アジア諸国とくに台湾における法教育の現状についても現在整理している段階である。本研究では小・中・高等学校の社会科、公民科関連科目における法教育(Law-Related Education)について各国の実施状況や目的、内容、方法等についての基礎研究を行った。おもな対象国は、アメリカ・イギリス・ドイツ・ニュージーランド・中国であり、成果については報告書において示した。現在、それぞれの国で人権擁護、法的安定、法的秩序維持、犯罪予防・防止等の観点から、小・中高等学校での法教育(法的資質育成のための教育)が実施されたり、充実される傾向にあり、今後の我が国の学校における公民教育(公民的資質教育)の充実のひとつの重点領域として各国に見られる法教育ないし司法教育の充実が不可欠であることを論じた。また上述国以外でもたとえば韓国、台湾などのアジア諸国も法律(関連)教育と道徳教育の接合あるいは連携を図った法教育カリキュラムが実施されている状況にもあるため、その実際化のためアメリカ弁護士協会(American Bar Association)の法教育カリキュラム指針等の訳出も行い、今後の法的資質育成カリキュラムのモデルも示した。あわせて中学校・高等学校において実験的に法教育の授業を行い、その有効性と実現可能性についての検討を行い、司法制度改革審議会意見書(2001年6月)に示された司法教育の充実策について、ひとつの方向性やあり方を示した。なおアメリカ、ドイツ、ニュージーランド、台湾において法教育の実施団体等についての現地調査を行ったので、随時その成果を今後学会等で報告する予定である。
制御性Ｔ細胞機能を司る転写制御機構の解明

制御性T細胞は転写因子Foxp3を高発現する免疫抑制性のT細胞であり、免疫恒常性の維持に非常に重要である。制御性T細胞の機能制御にはFoxp3に加えて非常に多様な転写因子が関与していること、また機能的に異なる制御性T細胞サブセットが転写因子によって生み出されることなどが分かっているが、いまだその全貌は明らかになっていない。申請者はAP-1転写因子の一つであるJunBに着目し、この転写因子の制御性T細胞における役割を、T細胞特異的JunB欠損マウスおよび制御性T細胞特異的JunB欠損マウスを用いて解析した。その結果、JunBは制御性T細胞が活性化し、エフェクター型制御性T細胞と呼ばれるサブセットへと分化した際に誘導されることがわかった。エフェクター型制御性T細胞は、特に組織における免疫抑制に重要であることが知られる。そこでさらに詳細に解析を行ったところ、JunBはエフェクター型制御性T細胞の機能に重要な分子群を制御していることが明らかとなった。また、JunBの欠損によりエフェクター型制御性T細胞の生存率や抹消組織への移動効率が著しく減少することも示された。興味深いことに制御性T細胞特異的JunB欠損マウスは自己免疫疾患を発症したが、強い炎症が起こった組織は限定的であった。さらに、申請者はRNA-seq解析およびChIP-seq解析から、JunBは転写因子IRF4の機能を部分的に調節し、エフェクター型制御性T細胞機能の一部を制御していることを明らかとした。これらの知見は、エフェクター型制御性T細胞の機能を部分的に制御する新たな疾患の治療法の開発につながる可能性がある。本年度は予定通り2種類のJunBのコンディショナル欠損マウスの解析を進め、JunBの制御性T細胞における重要性を明らかにした。さらに、本研究成果に関して2度の学会発表を行い、国際誌に原著論文として報告した(Koizumi et al., Nature communications.)。一方予定していたヒストン修飾のChIP-seq解析が予定よりも進行しなかったのは残念である。しかしながら全体として評価すれば、当初の予定通り順調に研究を遂行することができたと考えられる。1)制御性T細胞特異的JunB欠損マウスにおいて炎症が起こる組織は限定的であることから、JunBはエフェクター制御性T細胞の機能を部分的に制御していると考えられる。そこで組織特異的な制御性T細胞の免疫抑制機構についての解析を進めていく。具体的には、制御性T細胞特異的JunB欠損マウスで炎症が起こっていない組織に高発現する分子の中で、逆にその組織で強く炎症が起こる転写因子欠損マウスで減少する分子を抽出し、その分子の実際の組織での重要性とその発現の制御機構について解析する。2)エフェクター型制御性T細胞の分化には、まだほかのAP-1転写因子の関与が予想される。CRISPR/Cas9システムを利用し、網羅的に他のAP-1転写因子の重要性を解析する。3)昨年度十分に解析できなかったヒストン修飾の解析に加え、シングルセル解析などの新規技術の導入を検討している。ヒストン修飾の解析に関しては、少ない細胞でも対応でき、より安価な解析技術の導入を進めている。また、シングルセル解析は現在の主流となる手法はあまりにも高価であるため、安価で簡便に遂行可能な新規手法の導入を試みる予定である制御性T細胞は転写因子Foxp3を高発現する免疫抑制性のT細胞であり、免疫恒常性の維持に非常に重要である。

しかしながら全体として評価すれば、当初の予定通り順調に研究を遂行することができたと考えられる。1)制御性T細胞特異的JunB欠損マウスにおいて炎症が起こる組織は限定的であることから、JunBはエフェクター制御性T細胞の機能を部分的に制御していると考えられる。そこで組織特異的な制御性T細胞の免疫抑制機構についての解析を進めていく。具体的には、制御性T細胞特異的JunB欠損マウスで炎症が起こっていない組織に高発現する分子の中で、逆にその組織で強く炎症が起こる転写因子欠損マウスで減少する分子を抽出し、その分子の実際の組織での重要性とその発現の制御機構について解析する。2)エフェクター型制御性T細胞の分化には、まだほかのAP-1転写因子の関与が予想される。CRISPR/Cas9システムを利用し、網羅的に他のAP-1転写因子の重要性を解析する。3)昨年度十分に解析できなかったヒストン修飾の解析に加え、シングルセル解析などの新規技術の導入を検討している。ヒストン修飾の解析に関しては、少ない細胞でも対応でき、より安価な解析技術の導入を進めている。また、シングルセル解析は現在の主流となる手法はあまりにも高価であるため、安価で簡便に遂行可能な新規手法の導入を試みる予定である遺伝子欠損マウスの解析が順調に進んだため、予定よりも試薬の使用量を減らすことができた。この研究費は、次年度の新規解析手法の導入費用に使用する予定である。
幼児のジェンダーステレオタイプの発達プロセス：日本と英国における比較研究

本研究は、日本と英国における3ー5歳の幼児を対象に、ジェンダーステレオタイプの発達の過程および文化や教育の背景がその発達にどのような影響を与えるのか比較考察を行うことを目的とした。2015年度は、9つの保育施設(日本:4施設/英国:5施設)において計193名を対象に、色・玩具・職業・楽器の4項目について、ジェンダーステレオタイプの調査を実施した。最も強いジェンダーステレオタイプを示したのは、日英共に様々な楽器の音色であった。年齢別に比較すると、楽器に対して3ー4歳児は既に明確なステレオタイプを示しており、それらは4ー5歳児のステレオタイプとほぼ同様であった。他の3項目(色・玩具・職業)については、3ー4歳児と比較して4ー5歳児になるとより強いジェンダーステレオタイプを示し、特に玩具と職業については、3ー4歳児は非常に曖昧なジェンダーのイメージを持っていたものの、4ー5歳児になると日常生活や経験と関わらせながらジェンダーのイメージについて話をする場面が日英において多々観察された。特に英国では日常生活における男性・女性の役割と平等について3-4歳児が既にイメージを形成し始めていることが今回の調査において複数確認できた。本研究では、幼児のジェンダーステレオタイプは年齢に伴って形成されることが示されたが、今回の調査で最も大きな相違は、保育者のジェンダーステレオタイプに対する意識の違いであった。2015年度は量的な調査が中心であったため、ステレオタイプの発達について全体の傾向を考察するにとどまったが、今後は質的に調査を進めてその発達の背景を詳細に探ることが課題である。
マクロファージを介した腫瘍壊死因子の抗腫瘍効果に関する基礎的検討

腫瘍壊死因子(TNF)の抗腫瘍効果に関与するマクロファージ(Mφ)が産生し、強い細胞障害性を持つラジカルである一酸化窒素(NO)に注目して、TNFを投与したラットの腹腔内MφからのNO産生、またこれらのMφと腫瘍細胞とを混合培養した際のNO産生について検討した。さらにTNFを投与した際のラットの血中NO濃度、ならびにNO産生に関与するIFN-γ濃度の変化についても検討した。ヒトリコンビナントTNFを、6週齢のウィスター系ラットに5000Uずつ、1,3,5回反復投与した後、腹腔内Mφを採取した。これらのMφを48時間培養上清中にTNFを添加することで刺激した場合、さらにこれに加えて腫瘍細胞(C6gtioma)を混合培養した場合に培養上清中に産生されるのNO_2^-をGriess法で定量した。またラット血清中のNO_2^-をGriess法で、また血清中のIFN-γをラットIFN-γ測定用キットを用いて測定した。その結果、TNFを5回反復して投与したラットの腹腔Mφからは、対照群に比較すると有意に高くNOが産生された。またこのMφを腫瘍細胞であるC6と混合培養することによって、さらに高いNO産生が認められた。しかしながら、ラットの血中NOならびにIFN-γの濃度には、対照群と比較して有意差は認められなかった。以上の結果から、TNFを生体に投与することによってMφからのNO産生能が上昇することが判明し、さらに腫瘍細胞との接触によってこの産生能が増強されることから、腫瘍局所に浸潤したMφはさらに多量のNOを放出することが考えられ、TNFの抗腫瘍効果に関与することが示唆された。またNOおよびその産生に関与するIFN-γが血清中に検出されなかったことから、NOが全身的に放出されることはなく、その多彩な作用による全身的な副作用は発現しないものと考えられた。
GSK3βのがん促進機能の分子機構解明とその阻害に基づく消化器がん治療法の開発

我々は,glycogen synthase kinase 3β(GSK3β)ががん細胞の生存・増殖を維持・推進するという,本酵素に関する従来の理論や知見から予測されていなかった「がん促進機能」を発見した.本研究では,消化器がんを中心にGSK3βの病的作用や本酵素阻害に基づく制がん効果の実証,その分子細胞メカニズムの解明とともに,本酵素の高精度活性検出系を考案・開発する.これによりGSK3β阻害の制がん理論を確立し,そのメカニズムに基づく新しいがん治療法や分子標的薬剤の開発,ならびに本研究から派生する新規がん分子標的の探索に寄与する知的・技術的基盤を創出する.本課題を通じて,GSK3βが媒介する未知のがん化シグナルの解明とがん医療に貢献することを目指す.1.ヒトがんでのGSK3βおよび関連分子の発現解析大腸がんと胃がん組織では,それぞれの正常粘膜に比べてGSK3βの発現と第216チロシン残基リン酸化(活性化型)が増強し,第9セリン残基リン酸化(不活性化型)は低下していた.これらの変化はほとんどの症例で観察され,臨床病理学的特性との相関はなかった.大腸がんや膵がん細胞に対するGSK3β阻害のがん抑制効果の分子メカニズムは細胞周期やがん抑制分子経路の制御によるものであることを明らかにした.3. GSK3β阻害にともなうがん細胞の遊走,浸潤や形態変化の解析強度の浸潤を特徴とする膵がん細胞のGSK3β活性阻害により,細胞遊走と浸潤が抑制された.これにともなって,上皮-間葉移行や葉状仮足などの浸潤を促進する細胞の形態変化や関連分子(Rac-1など)の局在と機能が抑制された.4.難治性消化器がん治療への応用のための基礎実験治療抵抗性を示す膵がん細胞PANC-1のマウス移植腫瘍に対して,小分子GSK3β阻害剤は増殖抑制効果を示し,抗がん剤(ゲムシタビン)の抗腫瘍効果を増強した.我々は, glycogen synthase kinase 3β(GSK3β)が癌細胞の生存・増殖を維持・推進するという,本酵素に関する従来の理論や知見から予測されていなかった「がん促進機能」を発見した.本研究では.消化器がんを中心にGSK3βの病的作用や本酵素阻害に基づく制がん効果の実証,その分子細胞メカニズムの解明とともに,本酵素の高精度活性検出系を考案・開発する.これによりGSK3β阻害の制がん理論を確立し,そのメカニズムに基づく新しいがん治療法や分子標的薬剤の開発,ならびに本研究から派生する新規がん分子標的の探索に寄与する知的・技術的基盤を創出する.本課題を通じて, GSK3βが媒介する未知のがん化シグナルの解明とがん医療に貢献することを目指す.1.各種消化器がんにおけるGSK3βの発現,活性と病的作用の検証消化器(胃,大腸,膵,肝)がんと神経膠芽腫ではGSK3βの過剰発現や酵素活性の亢進と調節異常ががん細胞の生存・増殖を促進し,アポトーシスを抑制することから,これらのがん種に共通するGSK3βの病的作用を明らかにした.薬理学的投与量のGSK3β阻害剤とGSK3βのRNA干渉は,正常細胞には何ら影響を及ぼさなかった.小分子GSK3β阻害剤は特定のがん抑制分子経路の活性化を介して,培養がん細胞の生存と増殖を抑制し,アポトーシスを誘導することを明らかにした.3.既存の抗がん治療との併用効果難治性の膵がんと神経膠芽腫を対象に検討した. GSK3阻害剤はこれらの培養がん細胞の抗がん剤(塩酸ゲムシタビン, temozolomide, ACNU)や放射線感受性を高めることが観察された.4.担がん動物モデルを用いたGSK3β阻害に基づく治療試験2種類のヒト大腸がん細胞(SW480, HT-29)をヌードマウスに移植し, GSK3β阻害剤の腫瘍増殖に対する効果を検討した.その結果,同阻害剤は容量依存的に移植腫瘍の増殖を5-10週間にわたって抑制した.治療後の移植腫瘍ではアポトーシスが誘導され,増殖期細胞分画が減少していた. GSK3β阻害剤を薬理学的投与量の範囲で,実験動物に5-10週間,腹腔内投与しても有害事象は観察されなかった.以上の結果は, GSK3β阻害によるがん治療法の臨床応用の可能性を支持するものである.我々は,glycogen synthase kinase 3β(GSK3β)ががん細胞の生存・増殖を維持・推進するという,本酵素に関する従来の理論や知見から予測されていなかった「がん促進機能」を発見した.本研究では,消化器がんを中心にGSK3βの病的作用や本酵素阻害に基づく制がん効果の実証,その分子細胞メカニズムの解明とともに,本酵素の高精度活性検出系を考案・開発する.これによりGSK3β阻害の制がん理論を確立し,そのメカニズムに基づく新しいがん治療法や分子標的薬剤の開発,ならびに本研究から派生する新規がん分子標的の探索に寄与する知的・技術的基盤を創出する.本課題を通じて,GSK3βが媒介する未知のがん化シグナルの解明とがん医療に貢献することを目指す.1.ヒトがんでのGSK3βおよび関連分子の発現解析大腸がんと胃がん組織では,それぞれの正常粘膜に比べてGSK3βの発現と第216チロシン残基リン酸化(活性化型)が増強し,第9セリン残基リン酸化(不活性化型)は低下していた.

これらの変化はほとんどの症例で観察され,臨床病理学的特性との相関はなかった.大腸がんや膵がん細胞に対するGSK3β阻害のがん抑制効果の分子メカニズムは細胞周期やがん抑制分子経路の制御によるものであることを明らかにした.3. GSK3β阻害にともなうがん細胞の遊走,浸潤や形態変化の解析強度の浸潤を特徴とする膵がん細胞のGSK3β活性阻害により,細胞遊走と浸潤が抑制された.これにともなって,上皮-間葉移行や葉状仮足などの浸潤を促進する細胞の形態変化や関連分子(Rac-1など)の局在と機能が抑制された.4.難治性消化器がん治療への応用のための基礎実験治療抵抗性を示す膵がん細胞PANC-1のマウス移植腫瘍に対して,小分子GSK3β阻害剤は増殖抑制効果を示し,抗がん剤(ゲムシタビン)の抗腫瘍効果を増強した.
ステロイド生合成システムにおける膜酵素反応速度論

脂質2重層から構成されている生体膜は、隔離空間を形成しエネルギー代謝等に大きな役割を果たすとともに、水溶液に解け難い脂溶性物質の代謝の場としての役割を果たしている。脂溶性物質であるステロイドホルモンは、コレステロールを出発基質として卵巣、精巣、副腎皮質のミトコンドリアと小胞体に存在する種々の膜酵素の触媒により生合成される。この研究では副腎皮質における鉱質コルチコイド、アルドステロン生合成に関与する膜酵素、チトクロムP450scc、P450c21、P45011βと3β水酸化ステロイド脱水酵素/イソメラーゼ(3βHSD)及びそれらへの電子伝達タンパク質をウシ副腎皮質から分離精製し、人工膜リポソームを用いてステロイドホルモン合成反応系を再構成した。ミトコンドリアに局在するP450sccとP45011βを組み込んだミトコンドリアリポソームと小胞体に局在するP450c21と3βHSDを組み込んだミクロソームリポソームを作成し、これらを混合してNADPHを加えるとミトコンドリアリポソーム中のコレステロールはアルドステロンまで代謝された。この反応系の反応速度は副腎皮質のミトコンドリアとミクロソーム混合系の反応とほとんど変わりがなかった。これは人工膜系が副腎皮質におけるアルドステロン生合成をかなり正確に反映しいることを示している。この人工膜ステロイド生合成系でそれぞれの膜酵素の濃度を変化させて、そのステロイド代謝に対する影響を調べたところ、その代謝経路の上流に存在する酵素の量はその下流の反応に大きな影響を及ぼすとともに、その酵素の上流の反応にも影響を及ぼすことが初めて明らかとなった。