hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ニューロイムノフィリンを介した神経保護機構の解明と非免疫抑制性新規リガンドの探索

[1]非免疫抑制性イムノフィリンリガンドの薬理作用:(1)コンフォメーション病を意識した薬理作用の検索;(1)ヒト由来リコンビナントFKBP12タンパク質によるin vitroロタマーゼ阻害作用評価系を用いた非免疫抑制性新規リガンドのロタマーゼ阻害作用に関する検討:検討したLle-Pro, Ile-Pro, Val-Proについては,他の非免疫抑制性イムノフィリンリガンドと同様なロタマーゼ阻害活性を有することを確認した.一方,Bircoreを用いたFKBP12との結合能評価系については,保有しているFKBP12にタグが無いため,Hisタグを有するリコンビナントFKBP12タンパク質を得た.(2)小胞体ストレスに基づく神経細胞死に対する保護作用の分子機序解析:MG-132による小胞体ストレスモデルを用いて検討したところ,FK506は有意な保護作用を示したが,非免疫抑制性イムノフィリンリガンドの神経保護作用は更なる検討が必要と思われた.[2]ニューロイムノフィリンの機能解析:FKBP12ノックダウン細胞及びFKBP12過剰発現細胞を用いた検討を行なったが,親株であるSH-SY5Y細胞に遺伝子導入すると分化増殖に影響を与え適切な実験系を確立することができなかったので,今後は別の細胞株を用いて検討する予定である.[3]ニューロイムノフィリンに関連する神経保護薬の新規候補物質の探索:これまで検討してきた3種類に加えて19種類のジペプチド化合物についてグルタチオン増加作用と神経栄養因子活性化作用を検討したところ,明らかな構造活性相関が認められた.今後は新規治療薬としての開発を目指す.[1]非免疫抑制性イムノフィリンリガンドの薬理作用:(1)コンフォメーション病を意識した薬理作用の検索;FK506 (免疫抑制性),GPI1046(非免疫抑制性V10367(非免疫抑制性),rapamycin(免疫抑制性)の4種類のイムノフィリンリガンドがPPIase阻害作用を有することを確認した上で,分子シャペロン様の作用とユビキチンシステムに対する作用について検討する端緒として,HSPファミリーとユビキチンの蛋白発現に対する作用をウエスタンブロット法で検討したところ,4種類のイムノフィリンリガンド全てにおいて顕著な効果を認めなかった.(2)各種ストレスに基づく神経細胞死に対する保護作用については,(A)パーキンソン病(α-シヌクレイン過剰発現)モデル細胞株を用いて検討した.α-シヌクレイン過剰発現株はコントロールである空ベクター導入株に比べて,細胞生存率が有意に低下していることを見い出した.この減少の意味するところは充分に理解できていないものの,α-シヌクレインの過剰発現が少なくともSH-SY5Y細胞においては,毒性を示すことが示唆された.これに対して,4種類のイムノフィリンリガンドを96時間添加してα-シヌクレイン神経毒性に対する神経保護作用を検討したが,いずれのイムノフィリンリガンドとも有効な神経保護作用を示さなかった.[2]ニューロイムノフィリンに関連する神経保護薬の新規候補物質の探索:(1)新規候補物質の探索;出発物質であるLeu-Proは神経栄養因子(BDNF・GDNF)の培養液中への遊離量を溶媒に比べて2倍程度増加させた.これは既存のIPLsの中で最も強力な作用を示すFK506の1.3-1.4倍に比べでもはるかに強い力価を示すと言える.Leu-Pro, Ile-Pro, Val-Proの比較により,N末側の側鎖の炭素数と分岐の位置が神経栄養因子活性化作用には関連する可能性を示した.一方,C末側の化学構造については,N末側がLeuでC末側を変えた5種類のジペプチドで検討したが,BDNFとGDNFとで結果が異なったことから,更なる構造相関解析が必要と考えられた.次に細胞内GSH濃度について検討したところ,出発物質であるLeu-Proは細胞内GSH濃度を溶媒に比べて1.4倍程度増加させたが,これはFK506の力価とほぼ同程度であり,今回検討した中ではLeu-Val, Leu-Met, Met-Proが同様の力価を示した.[1]非免疫抑制性イムノフィリンリガンドの薬理作用(1)コンフォメーション病を意識した薬理作用の検索;イムノフィリンリガンドのタンパク質のフォールディングや分解などのタンパク質品質管理機構に対する作用に関する検討を平成15年度に引き続き行った.ヒト由来リコンビナントFKBP12タンパク質を用いたインビトロの系においてFK506(免疫抑制性),GPI1046(非免疫抑制性),V10367(非免疫抑制性),rapamycin(免疫抑制性)のPPlase阻害作用を確認した.また,この評価系を用いて,ニューロイムノフィリン結合物質候補化合物であるジペプチド類Lle-Pro,Ile-Pro,Val-ProのPPlase阻害作用についても現在検討中である.一方,ニューロイムノフィリン結合候補化合物のFKBPとのタンパク結合性を明らかにするために,BiacoreによるFKBPとの結合能評価系を確立した.上記候補化合物のFKBPとの結合能については検討中である.(2)各種ストレスに基づく神経細胞死に対する保護作用の分子機序解析;ERストレスによる細胞死について検討を行うための実験系をSH-SY5Y培養細胞系を用いて構築した.

ユビキチン-プロテオソーム系の選択的な阻害剤であるMG132を24時間暴露することで,神経細胞死が生じるのに対し,代表的なイムノフィリンリガンドであるFK506(免疫抑制性)を予め添加することで,有意な保護効果が認められた.[2]ニューロイムノフィリンの機能解析(1)FKBPアイソフォームの機能解析;培養細胞の実験系を用いて,イムノフィリンリガンドが示す保護作用をイムノフィリンの各アイソフォームに特異的なアンチセンスベクターを作成し,イムノフィリンのどのアイソフォームがニューロイムノフィリンとして機能しているか解析する.その端緒として,平成16年度においては,SH-SY5Y細胞を用いてFKBP12のノックダウン細胞株と過剰発現細胞株を得た.[3]ニューロイムノフィリンに関連する神経保護薬の新規候補物質の探索(1)新規候補物質の探索;平成15年度に引き続き,ジペプチド類について神経栄養因子(BDNF・GDNF)増加作用を指標に検討したところ,新たにN末側がIleのいくつかのジペプチド類が神経栄養因子増加作用を有する可能性が明らかとなった.[1]非免疫抑制性イムノフィリンリガンドの薬理作用:(1)コンフォメーション病を意識した薬理作用の検索;(1)ヒト由来リコンビナントFKBP12タンパク質によるin vitroロタマーゼ阻害作用評価系を用いた非免疫抑制性新規リガンドのロタマーゼ阻害作用に関する検討:検討したLle-Pro, Ile-Pro, Val-Proについては,他の非免疫抑制性イムノフィリンリガンドと同様なロタマーゼ阻害活性を有することを確認した.一方,Bircoreを用いたFKBP12との結合能評価系については,保有しているFKBP12にタグが無いため,Hisタグを有するリコンビナントFKBP12タンパク質を得た.(2)小胞体ストレスに基づく神経細胞死に対する保護作用の分子機序解析:MG-132による小胞体ストレスモデルを用いて検討したところ,FK506は有意な保護作用を示したが,非免疫抑制性イムノフィリンリガンドの神経保護作用は更なる検討が必要と思われた.[2]ニューロイムノフィリンの機能解析:FKBP12ノックダウン細胞及びFKBP12過剰発現細胞を用いた検討を行なったが,親株であるSH-SY5Y細胞に遺伝子導入すると分化増殖に影響を与え適切な実験系を確立することができなかったので,今後は別の細胞株を用いて検討する予定である.[3]ニューロイムノフィリンに関連する神経保護薬の新規候補物質の探索:これまで検討してきた3種類に加えて19種類のジペプチド化合物についてグルタチオン増加作用と神経栄養因子活性化作用を検討したところ,明らかな構造活性相関が認められた.今後は新規治療薬としての開発を目指す.
海岸沖積低地形成における堆積プロセスと完新世後期の気候変動の関係

白老勇払海岸沖積低地は,縄文最盛期以降に形成された砂堤列を基底にして頻繁に活動した北海道駒ヶ岳,有珠山および樽前山を起源として過去370年間で層厚約1.2mの火山灰層で覆われ,17世紀後半以降数年数十年間隔で火山災害にさらされ極めて荒廃した環境下にあった。この時期の植生変化として、荒廃した土地に先駆的に出現するカバノキ属の急増と,寒冷な気候を思わせるトウヒ属の微増が示されており、火山活動による土地の荒廃のなかで地球的規模の気候変動として小氷期を反映していると考えた。本報告では、白老平野の海岸沖積低地が縄文海進の最高海水準期以降、現海水準に至る過程でどのように形成されてきたのか、またその形成過程に気候変動がどのように影響を及ぼしたのかを検討する目的で、1合計7箇所の砂利採取場における連続露頭観察などを始めとする現地調査による地質・地形データの収集2 1で行ってきた現地調査による地質・地形データの収集を補強する目的で実施したボーリング調査3得られた試料についてAMS14C年代測定、テフラ分析、花粉及び珪藻分析、植物珪酸体分析などを行ってきた。これまでに明らかになったことをまとめると以下の通りである。(1)白老平野における完新世後期のテフラ群について、テフラ層序及び層相、重鉱物組成、火山ガラスの形態的特徴、火山ガラス及び班晶鉱物の屈折率や火山ガラスの主成分元素存在量などの特性に基づいて樽前a(Ta-a:西暦1739年)、駒ケ岳c2(Ko-c2:西暦1694年)、樽前b(Ta-b:西暦1667年)、有珠b(Us-b:西暦1663年)、苫小牧白頭山(B-Tm:10世紀)、樽前c(Ta-c:2.53.0ka)などに対比され低地の形成過程を検討する上で重要な時間軸となった。(2)海岸沖積低地における埋没浜堤砂礫を基盤にしての埋積過程で5期(2.5-2.8ka,2.5-2.0ka,1.2-1.0ka,1.0ka 0.6-0.3ka)の埋没浅谷の形成期が認められた。さらに、それらの谷は、上流から運搬されてきた粗粒堆積物で充填されている。この上流からの粗粒物質の供給は背後にある樽前山の火山活動に起因するものと考えられる。また、0.6-0.3kaのイベントは,小氷期初期の年代的にほぼ一致する。本研究では、白老平野の海岸沖積低地を例として、縄文海進の最高海水準期以降、現海水準に至る過程でどのように形成されてきたのか、またその形成過程に気候変動がどのように影響を及ぼしたのかを検討する目的で、1.白老町別々川左岸低地砂利採取場(Bb-1)と平成18年度に樽前地域で実施されたオールコアボーリング2本の花粉分析からの植生変化の検討2.平成18年度に引き続き新たに掘られた砂利採取場の露頭調査を含む現地調査や既存のボーリング柱状図資料などの収集などによる地質や地形データの集約3.得られた試料についてAMS14C年代測定、テフラ分析、花粉及び珪藻分析、植物珪酸体分析などを行ってきた。これまでに明らかになったことをまとめると以下のとおりである。(1)Bb-1における花粉分析結果からヨモギ属やヨシ属の出現率の増減により河成作用が活発時期と安定期とが植生変化から読み取れた。(2)2.8ka1kaと過去400年間の二期に河成作用が活発になり上流からの粗粒物質が急速に同平野に供給された。この原因として直接あるいは間接的にも背後にある樽前山の火山活動が関与していると思われる。(3)0.60.3kaの埋没谷を形成の後、洪水堆積物が充填する堆積が速まる現象は年代的に小氷期とほぼ一致する。この事は、樽前のボーリングコアにおいても同層位から僅かながらもトウヒ属が産出することからも支持された。また、同時に有珠b(Us-b:西暦1663年)の降灰により荒廃した土地に先駆的に進入するカバノキ属の顕著な増加傾向が植生変化の傾向がみられた。白老勇払

海岸沖積低地おいて縄文海進最盛期以降に形成された砂堤列を覆っている完新世後期テフラ群は層序、層相、火山ガラスや斜方輝石などの屈折率、火山ガラスの形態的特徴、斑晶鉱物の組成や一部火山ガラスの化学組成などの諸特性などに基づいて、現段階で少なくとも樽前c2(Ta-c2:Ca2.5ka)、白頭山苫小牧(B-Tm:10世紀)、駒ヶ岳d(Ko-d:AD1640年)、有珠b軽石(Us-b:AD1663年)、有珠b火山灰(Us1663:AD1663年)、樽前b(Ta-b:AD1667年)、駒ヶ岳c2(Ko-c2:AD1694年)、樽前a(Ta-a:AD1739年)、樽前IIIaO(Ta-IIIaO:AD1874)などの合計9枚のテフラの認定することができた。これらのテフラの対比により(1)本低地は,Ko-dの降灰以降活動が活発化した渡島駒ヶ岳、有珠山および樽前山を起源として頻繁に降灰したテフラが過去370年間で層厚約1.2mに達したことが白老平野の東端(苫小牧市錦岡)に出現した砂利穴の露頭において認められ、(2)(1)から正17世紀後半以降本低地は降灰や火砕流などの火山災害に数年数十年間隔でさらされ極めて荒廃した環境下にあった。(3)特に平成18年度苫小牧市樽前で実施したボーリング調査で得られたコア試料の花粉分析と併せて検討するとこの時期に荒廃した土地に先駆的な植生としてカバノキ属の急増がみられる一方、寒冷な気候を示すと考えられるトウヒ属も出現することから、火山活動による土地の荒廃のなかで地球的規模の気候変動として小氷期を反映すると考えられる植生変化が認められたことなどが明らかになった。
多孔質化を利用した単結晶シリコンマイクロマシニングの研究

(本研究の目的)集積回路形成ための微細加工技術の発達により、ミクロなサイズでの加工が可能となっている。このマイクロマシニングはセンサの形成にも応用され,各種センサ部と周辺信号処理回路をウェハ上に集積できるため、高機能化が期待できる技術である。しかし機能要求が増せば、従来技術ではプロセスの増加や困難さのため、実現が難しくなることが予想され,新たなプロセスの開発が必要となる。我々はこれまで“多孔質化による単結晶シリコンマイクロ構造の製作"について検討してきた。これは、単結晶内に陽極化成で犠牲層となる多孔質層を形成するもので,“シリコンの伝導型の制御と組合せで微小構造体の形成が可能"である。これにより比較的容易に単結晶シリコンマイクロ構造が形成でき、それを検知素子や周辺回路に用いることで、センサの微細化集積化が可能となる。本研究では圧力センサさらには真空マイクロ素子を試作によりこの方法がマイクロマシニング技術としての有効性を具体的に示すことを目的とした。(本研究によって得られた新たな知見等の成果)1){シリコンマイクロ構造の加工寸法の制御}本研究では主要技術である陽極化成法においてシリコンマイクロ構造の加工形状の制御方法を確立した.2){圧力センサの製作及び評価}歪検知素子をシリコンマイクロ構造で形成した圧力センサを製作した.歪素子の寸法の微細化及び不純物注入量と出力抵抗値の変化について検討した.製作した圧力センサでは“印加圧力と歪素子の出力抵抗値が線形的に変化"“歪素子からの漏れ電流の大幅な低減"を確認した.3){真空マイクロ素子の製作及び評価}電界放射エミッタの製作及び評価を行った.製作したエミッタは“従来方法に比べ高アスペクト比"を有していることが確認出来た.これらの結果より多孔質化による単結晶シリコンマイクロ構造形成法がマイクロマシニング技術として有効であることを示した(本研究の目的)集積回路形成ための微細加工技術の発達により、ミクロなサイズでの加工が可能となっている。(本研究によって得られた新たな知見等の成果)1){シリコンマイクロ構造の加工寸法の制御}本研究では主要技術である陽極化成法においてシリコンマイクロ構造の加工形状の制御方法を確立した.2){圧力センサの製作及び評価}歪検知素子をシリコンマイクロ構造で形成した圧力センサを製作した.歪素子の寸法の微細化及び不純物注入量と出力抵抗値の変化について検討した.製作した圧力センサでは“印加圧力と歪素子の出力抵抗値が線形的に変化"“歪素子からの漏れ電流の大幅な低減"を確認した.3){真空マイクロ素子の製作及び評価}電界放射エミッタの製作及び評価を行った.製作したエミッタは“従来方法に比べ高アスペクト比"を有していることが確認出来た.これらの結果より多孔質化による単結晶シリコンマイクロ構造形成法がマイクロマシニング技術として有効であることを示した
経済復興政策と経済団体

1.戦後復興のための基礎資料として、また賠償交渉の基礎資料として、昭和22年から24年にかけて調査が行われた経済安定本部『太平洋戦争被害調査』の資料集の出版を行うこととなり、その編集を行い、また解題論文を執筆した(発表図書を参照)。2.戦後の外資導入政策に関して、沖縄の外資導入の経緯を検討した。(1)沖縄は、復帰直前に工業化を目指して大型外資導入を計画した。これはアメリカ占領下の沖縄の製造業が脆弱だった点を補うためにとられた政策であった。(2)昭和25年、アメリカ軍政府は沖縄の為替レートを1ドル=120B円の円高レートに設定し、軍事基地拡張整備と沖縄復興に必要な大量の物資を安価に輸入することを図った。B円高と安価な物資の大量輸入という枠組みの中で、沖縄の製造業は脆弱性の克服がきわめて困難になった。本土の軽武装と経済中心の発展と、沖縄の軍事化と製造業の脆弱性は、日米の安全保障体制の中で組み合わされた関係にあった。(3)沖縄政府は、昭和43年から45年にかけて石油精製、電子部品、アルミ精錬などに関する大型外資導入を許可し、工業化を目指した。これに対し本土政府・関係官庁・経済団体は、これらの外資導入は復帰後に業界の秩序を乱し日本企業の存続を危うくするものとして手厳しい規制を加えた。経済団体はアルミ精錬においては本土主要企業による外国資本にもまさる大型投資を提案して、外資導入との相殺を図った。結局沖縄の外資導入はほとんどが実現せず、沖縄の製造業の育成はさらにに遅延することとなった。
シリコンオキシナイトライド膜や誘電体膜上への自己組織化膜形成とその電気特性評価

現在、有機分子を用いたデバイスの開発が盛んに行われており、分子の電気的特性を調べるために、走査プローブ顕微鏡や微細加工電極が用いられてきた。分子素子の実用化のためには、電流の増幅効果やゲート電圧引加による分子独特の効果が期待できる微細加工電極を用いた三端子素子の作製が望まれる。さらに、電極ギャップ間距離が数nm以下と短い場合には、分子で電極のギャップ間を架橋できるが、大きな電界効果を望めないことが報告されている。この問題を克服するために、絶縁性分子・金属イオンからなる自己組織化多層膜を、数十nmにギャップ間距離を広げたナノギャップ電極に挟み込んだ。本研究では100-400nmのシリコン酸化膜を持つn-Si基板上に斜め蒸着で作製した20-30nmギヤップのナノ電極に多層膜を挟み電気特性を調べた。その結果、ソース・ドレイン間のギャップが狭い場合には、クーロン振動が観察され、単一電子トンネルトランジスター(SET)として働いていることを室温で確認した。しかし、ギャップが広い場合には、クーロン振動は観察されなかった。電極のギャップ距離が均一でないことから、界面の一部、微小ギャップが薄い部分が量子ドットとして働いているために、ギャップ間距離が狭い電極の場合にのみ、SETの現象が観察できたと考えられる。さらに、酸化膜厚を薄くすることで、クーロン振動の周期が短くなり、電界に対する電流の応答性が良くなったものと考えられる。現在、有機分子素子の研究がさかんに行われている。我々は有機分子、特に分子素子動作の可能な導電性分子を自己組織化法で吸着させた分子メモリーや電界効果トランジスター(FET)などの分子素子の開発を目的として研究を行っている。自己組織化膜(SAM)はプローブ型分子メモリーの下地としての応用も期待されていることから、SAMの摩擦特性や耐久性について調べる必要がある。我々は、Au上のSAMの摩擦特性をピン・オン・プレート法で調べた。その結果、オクタデカンチオール(ODT)SAMが10時間以上の摩擦に対しても、高い耐久性を持つことがわかった。さらに、ODT単分子膜の摩擦係数が約0.2であるのに対し、二種の有機硫黄化合物を用いた二層構造分子膜の作成により、摩擦係数の0.1-0.15へとの低減化に成功した。次に、有機分子素子への取り組みとしてナノFETの開発を行った。これまでの他者の研究からナノ電極間距離が数nm以下と短い場合には、分子の挟み込みができても大きな電界効果を望めない。そこで、我々は、大きな電界効果を得るために電極間を10-20nmに広げて、金属イオン・絶縁性分子超格子構造の自己組織化分子膜を用いて、FETの作製・評価を行った。その結果、金属イオン・絶縁性分子超格子膜を挟み込んだナノFETにおいてクーロン振動が観察され、単一電子トンネル素子として働いていることを室温で確認した。しかし現在用いているシリコン酸化膜が400nmと厚いため、電界に対する電流の応答性が悪い。今後は、電流の応答性の改善を目指し、より薄い絶縁膜としてシリコンオキシナイトライド膜(東北大寒川研から極薄の膜を入手予定)を用いて素子特性向上について検討する。特にシリコンオキシナイトライド膜の厚さの最適化、およびナノ電極の寸法の最適化と分子の構造の相関性についての検討を行い、FET性能の向上を目指す予定である。
新規オートファジープローブによりパーキンソン病でのマイトファジーの働きを解明する

2つの特性の異なる蛍光タンパク質を用い、新規オートファジー、マイトファジープローブを作製した。このプローブはそれぞれオートファジー、マイトファジーを感度良く検出可能で、固定後もシグナルが消失しないため、固定が必要な動物個体での観察に適している。実際にこのプローブを発現するマウスを用い、灌流固定後切片を作製して飢餓時の肝臓におけるオートファジーを検出、可視化した。現在このプローブを発現するマウスを作製している。本研究では、シグナルが不可逆的で、固定などの処理後でも蓄積したオートファジーシグナルが残存するような、新しいオートファジープローブを作製し、個体内でのオートファジー、マイトファジーの検出、可視化を行うことが目的である。目的に合致するようなオートファジープローブを作製するため、酸性条件下やリソソーム分解酵素に抵抗性の蛍光タンパク質と、非抵抗性の蛍光タンパク質を組み合わせ、蛍光タンパク質ペアの組み合わせのスクリーニング、それらの結合の順番、蛍光タンパク質間のアミノ酸の削除、リンカーの最適化などを行って、目的の「シグナル残存型蛍光オートファジープローブ」はひとまず完成し、培養細胞レベルで1オートファジー、マイトファジーを感度良く検出できる。2固定などの処理により細胞が死に、リソソーム内腔が酸性でなくなっても、このオートファジーシグナルが残存し続ける。ことを確認した。しかしさらに検討と解析を進めたところ、このオートファジープローブは、1連結後の片方の蛍光タンパク質の蛍光強度があまり強くないため、自家蛍光などの影響を受けやすい。2上記の蛍光タンパク質の光安定性が低く、シグナル消失のおそれがある。などプローブとして望ましくない特性を持つことが明らかになった。そこでこれらの点を改善する為、問題のある蛍光タンパク質の他タンパク質への置換、変異導入による改良を行った。現在、変異導入による改良型の蛍光タンパク質候補が複数産生され、問題のある蛍光タンパク質と置換して、上記の問題が改善されたかどうかを検討予定である。申請者は、オートファジーによる障害ミトコンドリアの分解除去(マイトファジー)とパーキンソン病発症メカニズムの関連について検討するために、このマイトファジーをin vivo、in vitroで検出できる新しいオートファジープローブを作製、評価している。この新規プローブは高感度でシグナルが蓄積し、固定後でもシグナルが残存するため、動物個体のどこで、どれだけオートファジーがおきていたのかを容易に検出、定量化することが可能である。本研究ではこのプローブを発現する遺伝子組み換え動物を用い、パーキンソン病発症のメカニズム(マイトファジーと本症発症の関係、黒質ドパミンニューロンの変性脱落の原因など)の解明を目指す。本年度は蛍光タンパク質ペアの一方の改良を行い、哺乳類細胞での蛍光強度、感度の増加を達成した。この改良蛍光タンパク質を用い、ペアの組み合わせ、リンカー部分の最適化などを行い、より良いプローブを作製した。このプローブを評価したところ、哺乳類細胞内でオートファジー、マイトファジーを感度良く検出すること、固定処理後もそのシグナルが残存することを確認した。また、マウス生体内細胞用遺伝子導入試薬により、一過性にマウスにこのプローブを発現させ、飢餓処理後、固定して肝細胞を観察し、個体内でのオートファジーを検出可能であることも確認した。現在このプローブを発現するAAV、ノックインマウスを作製中である。前年度作製したオートファジープローブは、1連結後の片方の蛍光タンパク質の蛍光強度があまり強くないため、自家蛍光などの影響を受けやすい。などプローブとして望ましくない特性を持っていたため、遺伝子変異導入法により問題のある蛍光タンパク質を改良し、元の蛍光タンパク質と置換して、プローブの問題が改善されたかどうか検討、評価した。結果、より大きな蛍光強度を持ち、励起後も消光しにくいより良いプローブを得ることができた。また、前年度作製したミトコンドリア局在型プローブ(マイトファジー検出用)に多少のミスロカライゼーションが認められたため、さらに局在の改良が見込まれる機能ペプチド部分を付加し、その局在性を改良した。これらプローブを哺乳類細胞に発現し、オートファジー、マイトファジーを検出したところ良好な結果が得られた。また、当初の目的通り、このオートファジー、マイトファジーシグナルは固定により細胞が死んでも消失しないことが確認された。さらに、一過性にこのオートファジープローブをマウスに発現させたところ、飢餓処理し、固定したマウスの肝臓でオートファジーの亢進が観察できた。現在これをとりまとめた論文を作製中である。また、これらプローブを発現するノックインマウスを作製中である。マウスの作製はほぼ完了しており、今後、発現、機能の確認実験を行う予定である。目的のオートファジー、マイトファジープローブは完成し、その評価結果も良好であった。これにAAV、ノックインマウスの結果を加えることで論文発表を目指している。また、完成したAAVやノックインマウスを用いてパーキンソン病モデルマウスでのオートファジー、マイトファジーの観察を行う予定である。

細胞生物学本研究は現在のところ順調に進捗しており、プローブを発現するAAV、ノックインマウスの結果を加えて論文発表を目指す。また、これらマウスでの機能評価を行い、このプローブが個体内で実用に耐えうることを確認後、パーキンソン病モデルマウスでのオートファジー、マイトファジーの観察を行う予定である。本研究で使用する蛍光プローブは2つの蛍光タンパク質を連結したものである。これらの蛍光タンパク質を連結し、プローブの形にすると、片方の蛍光タンパク質に蛍光強度低下、光安定性低下が見られた。このままの状態で神経細胞や動物個体に使用すると、蛍光強度不足による観察不能を引き起こすことが懸念される。使用するプローブを、より信頼性のある汎用性の高いものにするため、一歩戻って、性能の高いプローブの再作製を行うことを選択した。その為、研究進捗は足踏みしているが、より良いプローブの使用により、更に質の高いイメージングが行えるものと考えている。変異導入による改良型の蛍光タンパク質候補を、問題のあった蛍光タンパク質と置換して、プローブの問題が改善されたかどうか検討、評価し、満足できるものであればこれを発現する安定発現細胞株や個体動物を作製する。この細胞株や、個体動物を用いて十分オートファジー、マイトファジーが観察されていれば、必要なデータを追加し、論文発表や特許取得を行う予定である。
多元的アプローチによる正直さの認知神経基盤の研究

わたしたちは日常生活の様々な場面で、正直にふるまうか、嘘をつくかの意思決定を迫られる。正直さの脳のメカニズムについての研究は、ここ10年ほどで著しい進展が見られており、特に申請者は、不正直さを促進する要因として、脳の報酬系の関与を明らかにしてきた。しかしながら、不正直さを抑制する要因の詳細については、未だ明らかではない。本研究では、不正直さの抑制に関わるであろう神経ネットワークー特に情動の処理に関わる領域の関与について、複数の研究手法を相補的に用いることで、世界に先駆けたエビデンスの発信を目指す。認知神経科学の手法を用いて、不正直が利益を生むような局面で正直であろうとする振る舞いの神経基盤を明らかにすることを目指す。不正直さを抑制する要因として、前頭前野からの自己制御ではなく、皮質下を中心とする情動関連領域の関与を重視し、嘘をつくことへの嫌悪感や嘘をつく相手に対する共感のプロセスに焦点を当てた検討を計画している。不正直が利益を生む局面での報酬系の脳活動を検討するという先行研究の方向性とは異なる観点から、明確な学術的問いが立てられており、この分野の先駆者としての独自性が認められる。個々の研究計画の具体性も高く、パーキンソン病患者や収監中の囚人をも対象とすることで研究の射程を広げている。心理学と神経科学の融合的研究として成果を生むことが期待される。
膵癌に対するペプチド療法

膵癌切除不能例に、MUC1ペプチド療法の第I相試験を4例に行った。MUC1ペプチド(GMP grade)を不完全フロイントアジュバントに混合、全体を1mlとし、大腿皮下に投与する。MUC1ペプチドは2週に1回、計3回投与するが、投与量は300、1000、3000マイクログラムとする。毒性をJCOG毒性判定基準により判定し、最大耐量を決定する。また、免疫反応としては、患者の末梢血を用いてflow cytometryによりリンパ球細胞内サイトカインプロファイルからTh1/Th2バランスを測定する。現在、4例の患者に施行し、毒性は全く認めていない。Th1/Th2バランスに関しては、interleukin-6陽性リンパ球の比率が増加しており、Th2へのシフトが観察された。なお、臨床効果については評価できる段階ではない。今後、MUC1ペプチド療法の第I相試験を継続する。HLA-A24拘束性の腫瘍拒絶抗原ペプチド13種類、HLA-A02拘束性の腫瘍拒絶抗原ペプチド13種類を使い、それぞれにHLAの合致した膵癌患者に対して末梢血で各症例によって異なったペプチドに対するCTL誘導を試みた。現在までのところHLA-A24膵癌患者9例、HLA-A02膵癌患者4例に対して、各々23個の患者毎に異なったペプチドに対するCTL誘導が確認された。今後、切除不能膵癌を対象に、腫瘍拒絶抗原ペプチドを用いた第I相試験を開始する。
医療から福祉へと繋ぐ「がん末期包括ケアシステム」のモデル構築

本研究では以下の三項目に取り組んだ。第一に制度的課題についてである。介護保険制度と医療保険制度を持続可能な制度とするためには、財源的確保だけでなく、制度の仕組みを変えていく必要がある。第二にがん末期患者を受け入れる社会資源についてである。がん末期患者が住み慣れた地域で生活を継続させていくためには、介護サービスと医療サービスの柔軟な組み合わせが重要であるとともに、看取りに関わるスタッフの経験の蓄積と組織としてケアの方向性の一致が重要である。第三に市民のコミュニティづくりや意識啓発についてである。市民にとって医療福祉専門職と気軽に対話できる身近な場所を定着していくことが有益である。本研究の遂行における柱は大きく分けて次の5項目になる。1つ目は「財政面」、2つ目は「人材面」、3つ目は「在宅医療福祉関係職種の業務実態」、4つ目は「がん末期患者の住まい」、5つ目は「コミュニティ」である。財政面においては、地域包括ケア推進に向けた在宅医療・在宅福祉の現状について、財政面と医療福祉人材面においての分析を行った。分析は主に、国、行政機関等の公表資料および先行文献をもとに、介護保険制度や医療保険制度の財政面での膨張状態を中心に整理した。人材面については、医療福祉現場の現状分析から、地域包括ケアの推進に向けたマンパワーの確保が極めて困難な状況にあることを明らかにした。これらは「保険財政と介護・医療の連携-現場は保険制度を支えられるか」の題目により、書籍(共著)にて成果発表した。在宅医療福祉関係職種の業務実態については、在宅ケアの実態や在宅医療体制の構築に向けて、在宅支援診療所での医師・訪問看護師の業務実態の把握に努めた。さらに在宅医療推進に向けた取り組みについて、K市医師会理事にインタビュー調査を行った。がん末期患者の住まいについては、地域包括ケアを推進していく上での住まいの問題についても検討した。サービス付き高齢者向け住宅の実態を把握するべく、NPO法人およびH市との連携により、市内のサービス付き高齢者向け住宅を運営する事業所に呼びかけ、意見交換会を開催した。コミュニティについては近年、各地で開催されているカフェ型コミュニケーションの実態について、医療福祉をテーマとしたカフェの取り組みに参加し、実態把握に努めた。2年目において、がん末期患者に対する「医療福祉サービス」「住まい」「コミュニティ」の枠組みに焦点をあて、調査を進めた。「医療福祉サービス」と「住まい」については、ホームホスピスやグループホームを中心に視察訪問し、がん末期患者の在宅生活を継続、あるいは推進していく上でどのような医療サービスや介護保険サービスが提供されているのかについて、ヒヤリング調査を進めた。ホームホスピス等の運営者向けのインタビュー調査については、単にサービス間の利用実態やシステムにとどまらず、運営に関わる理念などについても聞き取ることで、システム化以外のケアの質的部分にも視点をあてた。視察訪問はホームホスピス11件、グループホーム3件、有料老人ホーム1件である。また、札幌市において札幌市医師会西支部・西区在宅ケア連絡会と札幌市医師会東支部・東区在宅ケア連絡会に出席し、医療福祉サービスの連携促進に向けた組織的な運営および活動内容について情報収集を行った。コミュニティについては、各地で開催されている医療福祉カフェみんくるカフェに参加し、各地の運営状況の情報収集に努め、研究者自身が開催に関わる事業の運営状況についても分析を進めた。分析対象は主に兵庫県姫路市における「みんくるカフェ姫路」と岡山県津山市における「みんくるカフェ津山」である。これについては、「市民と専門職が繋がるカフェ型ヘルスコミュニケーションの実践」(単著)として美作大学紀要にて成果発表した。全国でもまだ少数のホームホスピスにおいて、日程調整が難航し、インタビュー調査がややおくれているため、その後のデータ整理が遅れている。しかし、ホームホスピスに対する住まいの提供実態について11件の視察調査を実施できたことは大きな成果といえる。また、コミュニティ構築に対するアプローチとして、カフェ型コミュニケーションの取り組みについても、運営実態について分析を進めることができている。3年目においても、「医療福祉サービス」と「住まい」の枠組みを中心に、ホームホスピスを視察訪問し、がん末期患者の在宅生活の継続や現在利用している医療サービス、介護サービスなどについてのヒヤリング調査を進めた。調査件数は2件積み上げることができた。これらのインタビュー調査は、ホームホスピスが居宅としての要素をどのように表現していけるのかを明らかにしていくことを目的とした。公的サービスの位置づけにはないホームホスピスが社会的にどのような価値をもつのか、制度外サービスとして今後も成り立つサービス形態であるのかも明らかにしていく意義は大きい。さらにがん末期と関連領域として認知症患者とその家族の実態についても、比較対象としてフィールドワークを実施した。「コミュニティ」についても、引き続き「医療カフェみんくるカフェ」の特徴を明らかにしていくために、企画・運営について実践的研究に取り組んだ。市の事業として展開されている地域と民間団体によって展開されている2つの事業について、類似点と相違点を見出していくことで、コミュニティづくりの課題が見出せるものと考える。年度末に近づき、ホームホスピスに類似する形態での介護保険サービスとして小規模多機能型居宅介護のスタッフを対象として、がん末期ケアに関するアンケート調査を実施した。調査件数は200件である。がん末期患者と関わっているスタッフのケアに対する意識やスキルアップ環境について、幅広い年齢層や職種から回答を得ることができた。ホームホスピスに関するヒヤリング調査を分析していく上での補足調査が必要となったケースもあり、その後のデータ整理が遅れている。また、小規模多機能型居宅介護のスタッフへのアンケート調査は、調査開始時期も遅れ、調査票の回収から分析に関する作業が年度をまたいでしまった。

最終年度として、小規模多機能型居宅介護事業所に対する終末期ケアに関する調査結果の分析、ホームホスピスの終末期ケアに関する補足調査を進めた。分析をすすめていくことで、がん末期患者が医療機関や介護保険施設などの施設以外での生活を住み慣れた地域で継続していくための方法について模索した。併せて、カフェ型コミュニケーションとして、みんくるカフェの効果について分析を進めた。小規模多機能型居宅介護事業所においては、地域密着型サービスとして、在宅生活と併用しながら住み慣れた地域で最期まで生活を継続させていく上で有効な介護サービスであることがうかがえた。看取りケアを充実させていく上で介護報酬の加算が見込まれるところである。さらに事業所として、看取りに対する組織的な意識統一や介護スタッフのがん末期患者への対応や看取りケアに対するスキルアップが必要である。ホームホスピスについては、小規模多機能型居宅介護事業所と同様に住み慣れた地域での生活を継続させていく上で有益であることがうかがえた。また、住まいという面からも在宅生活に近い居住空間が確保できることは大きな魅力である。しかし、制度的な縛りがないことが運営面での柔軟性を持たせている一方で、利用料が高額になるという現実もある。利用ニーズは高まっていることがうかがえるが事業自体が全国的な広がりをみるには至っていないため、利用者は限定的といえる。みんくるカフェについては、がん末期患者を受け入れる側の地域住民の意識づくりとして、カフェ型コミュニケーションが一定の効果を得ることがうかがえた。がん末期患者が住み慣れた地域で生活を継続していくためには、当然のことながら医療と福祉の連携が重要である。がん末期の特徴を踏まえたサービスの組み合わせも必要であり、その特徴を踏まえた地域包括ケアシステムの確立は、一定の効果が期待できると考えられる本研究では以下の三項目に取り組んだ。第一に制度的課題についてである。介護保険制度と医療保険制度を持続可能な制度とするためには、財源的確保だけでなく、制度の仕組みを変えていく必要がある。第二にがん末期患者を受け入れる社会資源についてである。がん末期患者が住み慣れた地域で生活を継続させていくためには、介護サービスと医療サービスの柔軟な組み合わせが重要であるとともに、看取りに関わるスタッフの経験の蓄積と組織としてケアの方向性の一致が重要である。第三に市民のコミュニティづくりや意識啓発についてである。市民にとって医療福祉専門職と気軽に対話できる身近な場所を定着していくことが有益である。
計算モデルを用いた哺乳類の概日リズムと細胞周期のカップリング機構の研究

この研究の当初の目的は、概日時計による細胞周期の引き込みモデルを作ることであったが、この研究の開始年に、そのようなモデルは他者により発表されたため、当初の計画の方向を若干変更した。即ち、彼らのモデルを活用し、引き込みを解析する論理モデルを作成するためのテンプレートとした。彼らのモデルが複雑であることや、研究の初期段階で得られた結果により、回路機能解析手法にある限界があることが明らかになり、問題が当初の想定より解決が困難であることが分かった。しかしながら、哺乳類の新しい細胞周期モデルを開発することができ、その論文は欧州で開催される国際会議ECCB2016に受理された。2年目となる平成25年度の研究では、初年度に作成したのブーリアンモデルを用いて、概日リズム機構の解析をおこなった。そのなかで、周期動作の異なるフェーズにおいて、異なった回路部分が機能していることが分った。しかし、このモデルは比較的大規模であるため、最終的に得る予定の細胞周期機構を取り込んだモデルはさらに大規模となるため、提案手法による開発は、より詳しい解析が必要になる。そこで、25年度では、多値レベルによるモデル化手法を導入し、制御回路の役割をより詳しく解析できる方法を開発した。さらに、GerardとGoldbeter(2009,2012)の提案モデルに基づいて、細胞周期の論理モデルの開発にも着手した。本科研費による研究の初年度では、時計遺伝子制御を量的に表現したペトリネットモデルを論理的手法による質的モデルに変換した。この成果は、電子情報通信学会の回路とシステムワークショップで発表した。細胞周期の質的論理モデルは作成済みのものがあるので、これで研究に必要な2つの周期的モデルが揃ったことになる。以後はこれらを接続し、その相互作用のシミュレーションを実施していくことになる。さらに、細胞間の相互作用のモデル化手法を確立するため、Delta-Notchシグナル伝達経路の論理モデル作成とシミュレーションを実行し、複数の周期モデルの相互作用の関係もこの論理的モデル化手法によって実現可能であることを確認した。この正解は、電子情報通信学会のシステム数理と応用研究会で発表した。研究計画は予定通り進行し、細胞周期モデルを開発する見通しも付いた。これまでに開発した手法の自動実行するシステムの作成が可能なレベルにも到達した。初年度の目標の一つであった時計遺伝子制御の論理モデル作成は実施できた。一方、現在所有している細胞周期モデルは、要素数が数十と多く、本研究の最終目標である、これら2つの周期モデルのカップリングを調べるには大きすぎるため、モデルの本質を残したまま要素数を減らして縮小する必要があり、この作業は来年度以降に残された。しかし、初年度の目標の時計遺伝子制御の論理モデル作成を実施し、学会発表も行なったので、おおむね順調に進展しているとの自己評価とした。平成26年度は、主に細胞周期モデルの作成と解析を行なう。これと並行して、同種の細胞周期と概日リズムの相互作用の研究を行なっている、フランスのD.Thieffryのグループとの共同研究も開始する。さらに、本研究で使用しているGINsimの開発者であるA.NaldiやC.Chaouiyaらとも協働し、2つの振動モデルの解析がスムーズに行なえるようなGINsimの改良を行なっていく。既存の細胞周期の論理モデルについて、その要素数を減らしたモデルの作成を行なう。また、ペトリネットによる量的モデルの作成も研究目標となっているので、その手法を学習するため、イタリアのミラノで6月に開催されるPetri Nets 2013に参加する。平成25年度では、細胞周期と概日リズムのカップリング論理モデルの構築と、初期的なペトリネットモデル作成までを行ないたい。参加した国際会議がすべて欧州で連続して開催されたため,予定していた旅費を全額執行することがなかった。今年度は、さらに研究を遂行するための情報を得るために、SBMC2014(ベルリン)、ECCB2014(ストラスブール)等の国際会議に参加する。さらに同種の研究を行なっている研究者と議論をするため欧州へ渡航するため、主としてこれらの旅費を来年度の予算として計上する。前年度に16万円弱の残額があるが、これは昨年度欧州で開催された2つの国際会議に当初は別々に日本から旅行する予定であったが、この2つの開催時期の違いが1週間であったため、日本から欧州への旅行が1回で済んだためである。
センサレス自己診断と帯域制限トルク制御によるびびり振動抑制システムの開発

数値制御工作機械は,加工精度や生産効率の向上や生産コストの低減など,あらゆる産業の発展に貢献してきた一方で,事前に作成されたプログラムを忠実に実行する特性のために,加工中の想定外の異常に対応できない.特に生産効率を向上させるためには,びびり振動の回避・抑制は不可欠であり,安定加工条件の高精度な同定法,高応答な振動抑制技術の実現が強く望まれている.しかしながら,従来のびびり振動回避・抑制手法は工具系伝達関数を高精度に把握する必要があるものが多いが,動特性は機械の動作や加工熱で変化してしまうため,より実用的で広汎用な手法が求められている.本研究ではまず,工作機械が自律的かつ高精度にびびり振動に対する安定加工条件を同定する自己診断手法その有用性を評価した.実験結果から,外乱オブザーバによって主軸回転減速中のびびり周波数の急激なシフトをサーボ情報から検出でき,急激なシフトが発生した主軸回転数は確かに大きな切込量を与えても加工が安定的であることを示せた.また,時間領域切削シミュレータを構築することで,提案手法の同定誤差を理論的に明らかにし,補正式の導出に成功した.また,周波数近傍のみ加工トルク制御を実現する帯域制限トルク制御を提案し,高速スピンドル制御系を構築し適用することで,びびり振動の能動的抑制を試みた.しかし,びびり振動の抑制効果はほとんど確認できなかった.時間領域切削シミュレータを用いて評価したところ,主軸回転角度の変更では切取量をほとんど操作できず,再生効果を低減できないことがわかった.一方で,工作機械ステージに同制御法を適用した場合には切取量を容易に操作できるため,びびり振動を抑制できる可能性を確認できた.これらの研究成果によって,原著論文1編と国際会議2回の発表を行った.また,2016年度には国際会議用論文が受理され1回の発表を予定している.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
生体反応系解析用シミュレータBEST-KITの設計と開発

ハイブリット法はGAのみMPのみでは解を見つけられないような問題でも解を探し出すことができ、計算時間も短縮できた。ハイブリット法のなかでは、交叉法にPCXを用いたものが、他の2手法を用いた場合より速く、確実に解を見つけ出すことができた。これは、探索初期には初期集団の分布している範囲を超え、かなり広い範囲を探索し、探索終盤では修正パウエル法が効率良く局所探索を行うという働きがうまくかみ合ったためだと考えられる。本研究により、MassAction++上で未知パラメータ値を推定する最適化機能が充実した。また、それぞれの手法の特徴を調べたことによりユーザは解析したい反応系に合わせて最適化手法を選択することができるようになった。
患者iPS細胞を用いた肥大型心筋症の病態解析

肥大型心筋症患者および健常人からiPS細胞を樹立し、in vitroで安定的に心筋細胞へ分化誘導させることに成功した。誘導心筋の多面的な解析を行い、ベースラインでは有意差を見いだせなかったが、心肥大促進因子を負荷したところ、肥大型心筋症患者iPS細胞由来心筋細胞では心筋細胞の肥大および構造蛋白の錯綜配列が出現し、同因子への細胞応答の差が肥大型心筋症の発症に寄与している可能性が示唆された。さらに1名の肥大型心筋症患者よりiPS細胞を樹立し、計3名の肥大型心筋症患者からのiPS細胞樹立を行った。樹立したiPS細胞の免疫染色、RT-PCR、奇形腫形成等などを行い、十分な幹細胞性質を獲得している細胞株を同定し、凍結保存した後、健常人由来iPS細胞3ライン、肥大型心筋症由来iPS細胞3ラインを選別し、それぞれ大量培養系に移行した。浮遊培養によるin vitro心筋分化誘導を行い、健常人、肥大型心筋症由来iPS細胞共に拍動する細胞塊を確認し、心筋細胞への分化誘導に成功した。誘導された心筋細胞の基本的な性質を電子顕微鏡撮像や免疫染色、RT-PCR法で確認したが、両群間で特記すべき有意差は認められなかった。網羅的な遺伝子発現パターンの差異を検索するため、2群間の拍動胚葉体から心筋細胞のみを精製し、RNAを抽出してマイクロアレイ法で解析中である。また多電極細胞外電位測定法にてCaチャネル遮断薬などに対する電気生理学的反応についても検討したが、自立拍動頻度の低下や再分極時間の短縮などの変化が認められ、両群間で差は無かった。今回樹立を行った肥大型心筋症患者はいずれも発症が青年壮年期であり、何らかの刺激が蓄積された結果、疾患の表現型を呈しているものと予想されたため、iPS細胞由来心筋細胞に心肥大誘導を起こすことが報告されている薬剤を投与したところ、電子顕微鏡像において、肥大型心筋症患者iPS細胞由来心筋にのみ、肥大型心筋症に特徴的とされる心筋構造蛋白の錯綜配列様の所見を呈することを見出した。現在同薬剤負荷後の性質の変化を免疫染色、RT-PCR法などで解析中である。計3名の肥大型心筋症患者からのiPS細胞樹立を行った。浮遊培養によるin vitro心筋分化誘導を行い、心筋細胞への分化誘導に成功した。現在同薬剤負荷後に心筋細胞の免疫染色を施行したところ、肥大型心筋症患者iPS細胞由来心筋において優位に心筋構造蛋白の錯綜配列を呈した。複数ラインで同様の検討を行い、再現性をもって同表現型がみられることが判明した。同薬剤刺激下に同薬剤の阻害剤を用いたところ表現型の減衰が確認され、同シグナルが発症に関与している可能性が示唆された。
2次元結び目とブレイド理論及びカンドル・コホモロジーの研究

前年度の研究を継続して、カンドル・ホモロジーとコホモロジー及びそれを用いたstatesum不変量の計算を行った。京都産業大学の山田修司氏の協力により(位数が7以下の有限カンドル)のリストが得られたが、そめカンドル・ホモロジーとコホモロジーを3次-6次について計算機を用いて求めることができた。さらに、古典次元結び目については、そのカンドル・コホモロジーstate sum不変量に現れる定数項と非定数項の関係が、カンドルのあるアーベル拡大による表現に関連することが分かったが、Scott Carter, Masahico Saito氏達が独自に与えたこれに関する関係式には、その証明にギャップがあり、反例を構成することができた。この計算結果と例は今後のカンドル・ホモロジーとコホモロジーを用いた結び目、2次元結び目、2次元ブレイドの研究に有効である。2次元結び目と2次元ブレイドについて1-ハンドル手術に関する基本的な性質を求めた。また1-ハンドル手術に附随した有限型不変量とオイラー数などの不変量との関係を明確にした。結び目の補空間の基本群は、その結び目の結び目群と呼ばれている。Wirtinger法によって射影図から結び目群の群表示を容易に得ることができる。この方法を高次元の結び目についても一般化した。とくに、この一般化した手法では、対象となる結び目は(高次元)球面に同相である必要はなく、向き付け不可能な場合も含む任意の閉多様体について適用可能である。古典次元の結び目理論はAlexanderの定理とMarkovの定理によってブレイド理論と強力に関係付けられている。それと同様に2次元の結び目についてもこれらの定理の一般化が成立する。2次元のブレイドはチャートと呼ばれる平面上の図式で表すことができる。これを用いてカンドルコホモロジーstatesum不変量を計算した。古典次元結び目については、そのカンドルコホモロジーstate sum不変量に現れる定数項と非定数項の関係が、カンドルのあるアーベル拡大による表現に関連することが分かった。またAlexanderカンドルについては、ねじれ係数のコホモロジーがうまく働くことも分かった。しかしこれについての具体的な計算はまだ少ししか行われておらず、今後の課題である。これらは南アラバマ大学のScott Carter氏、南フロリダ大学のMasahico Saito氏らとの共同研究である。京都産業大学の山田修司氏の協力により(位数が7以下の有限カンドル)のリストが得られたが、そのカンドルコホモロジーを計算することは次年度へ継続するつもりである。2次元Alexander定理(Viro-Kamada定理)により、任意の2次元結び目は2次元ブレイドによる表示をもつので、そのようなブレイド表示の中で最小のブレイド次数として、2次元結び目の不変量を定義することができる。これは2次元結び目のブレイド指数と呼ばれる。二つの2次元結び目の連結和のブレイド指数は、それぞれの2次元結び目のブレイド指数の和から1を引いたもの以下であることが知られていたが、実際に1を引いた数に一致するのは、二つの2次元結び目のうち少なくとも一方が自明である時に限ることが分かった。これは京都大学数理解析研究所の佐藤進氏との共同研究による。