hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
医療調査と患者調査のリンケージによる情報量の拡張

過去3ヶ年に亘って、病人に対する診療・治療行為の供給データである厚生省の医療施設調査と、その需要者である厚生省の患者調査および、供給側の条件を規定する病院報告という三種類の異なった調査の個票データのリンケージを図ることによる分析用データの蓄積を試みた。具体的には、平成5年の医療施設静態調査、患者調査、および病院報告の各個票データのリンケージによる情報量の拡張を行った。個票データを使用して具体的には、以下の研究解析を実施した。1)一般病院を対象として、年間平均在院日数と病院特性および患者特性との関連について検討した(近藤島田)。その結果、年間平均在院日数と病院特性および患者特性との間には様々な関連が認められ、特に10日未満と100日以上の2つの群は、他の群とは異なった特性を有していた。さらに、年間平均在院日数別にみた入院および外来の主傷病より、10日未満の群には産科病院および泌尿器科病院が、100日以上の群には精神病床を主とする病院が多く含まれていることが示唆された。2)患者調査から得られる指標の地域ブロック間格差について検討した(府川)。その結果、受療率によって地域ブロックを作成したところ、入院比率、退院率、平均在院日数は地域格差が大きかったが、治癒・軽快率は地域格差が小さかった。さらに傷病、退院自由もこれらの指標に関連しており、また6ヶ月以上の長期入院が地域格差の要因として重要であることが明らかになった。3)患者調査の退院患者平均在院日数と、患者調査のデータに病院報告の算出方法を適用した平均在院日数を比較検討した(松浦)。その結果、両者の相関関係は年齢階級が上昇するにつれて強くなり、総数では年齢階級別よりも強い関係であった。また、年齢階級が上昇するにつれて、患者調査の退院患者平均在院日数に方が大きくなる割合が高かった。さらに異時点比較を3ヶ年後の平成8年の医療施設静態調査、患者調査、病院報告、および受療行動調査の各個票データを使用して、近藤、島田は、「一般病院における病院選択理由および病院満足度に関連する要因の検討」、「一般病院の従事者数を決定する要因の検討」の2つの研究を実施した。平成5年度に実施された医療施設静態調査、患者調査および病院報告の個票データのリンケージによる情報量の拡張の可能性について検討した。医療施設静態調査および患者調査は指定統計なので、個票データの使用については総務庁の目的外使用承認を得ることが必要である。本年度は、これらの調査を実施している厚生省統計情報部の協力を得て、そのための手続きを行い、平成9年2月に個票データを入手した。個票データを使用した来年度以降の具体的研究計画は以下の通りである。1)医育機関、臨床研修指定病院、老人病院および精神病院に着目し、各病院種別内での病院特性および患者特性の分布について分析し、さらに各病院種別間で比較検討する。2)患者調査の傷病名その他の項目を組み合わせて患者を複数のカテゴリーに分類し、カテゴリーごとに地域別患者数や平均在院日数の推計を行い、患者と医療機関の適合度などについて検討する。3)患者調査から、都道府県および2次医療圏を越えて入院している患者について検討する。

さらに患者調査の個票データを使用し、患者の住所地、性別、年齢、傷病分類(診療科)、医療施設の住所地などについて集計し、医療施設の受診状況を把握する。以上により医療の需要と供給の関係を明らかにする。また本研究を通して、医療の需要サイドと供給サイドの情報の付加価値を高める方法論を検討し、さらにリンケージされたデータから得られる高次情報の活用手法や統計的照合技法を開発する。最終的には、今後の医療関係調査の改善や新しいデータの集計公表形態に関する提言も可能であると考えられる。平成5年度に実施された医療施設静態調査、患者調査、および病院報告の各個票データのリンケージによる情報量の拡張の可能性について検討した。具体的には、個票データを使用して以下の研究を実施した。1)医育機関、臨床研修指定病院、および精神病院に着目し、各病院種別内での病院特性および患者特性の分布について分析し、さらに各病院種別間での比較検討した(近藤、島田)。その結果、医育機関、臨床研修指定病院、精神病院の間には病院特性、患者特性に相違があり、特に精神病院は他とは異なる特性を有することが示唆された。また、病院種別間で相違があると同時に、どの病院種別においても、各項目の最大値と最小値の幅が広く、同じ病院種別の中でも個々の病院の間で大きな相違があることが示唆された。2)患者調査をもとに、疾病の性質および程度によって患者を分類し、また医療内容によって医療機関を分類し、これらの分類変数を用いて、疾病分類から見た患者の地域差および患者と医療機関の適合度を分析検討することを試みた(府川)。その結果、患者調査のみでは分類変数の作成は困難であり、医療施設静態調査との個票データのリンケージが不可欠であることが再確認された。3)患者調査をもとに、入院患者がどの地域の医療施設で受診しているかを把握し、医療施設静態調査の病床数などのデータと関連させて、二次医療圏での入院医療の需要と供給の現状と問題点について分析検討した(松浦)。その結果、入院受療率、平均在院日数には大きな都道府県間格差が存在しており、その主な原因として高齢者における長期入院の割合の差が示唆された。平成5年の医療施設静態調査、患者調査、および病院報告の各個票データのリンケージによる情報量の拡張の可能性について検討した。1)一般病院を対象として、年間平均在院日数と病院特性および患者特性との関連について検討した(近藤、島田)。その結果、年間平均在院日数と病院特性および患者特性との間には様々な関連が認められ、特に10日未満と100日以上の2つの群は、他の群とは異なった特性を有していた。さらに、年間平均在院日数別にみた入院および外来の主傷病より、10日未満の群には産科病院および泌尿器科病院が、100日以上の群には精神病床を主とする病院が多く含まれていることが示唆された。2)患者調査から得られる指標の地域ブロック間格差について検討した(府川)。その結果、受療率によって地域ブロックを作成したところ、入院比率、退院率、平均在院日数は地域格差が大きかったが、治癒・軽快率は地域格差が小さかった。さらに傷病、退院事由もこれらの指標に関連しており、また6ヶ月以上の長期入院が地域格差の要因として重要であることが明らかになった。3)患者調査の退院
新規プロテインホスファターゼPGAM5によるストレスシグナル制御機構の解明

ショウジョウバエを用いた解析により、dPGAM5がホスファターゼ活性依存的にキノコ体における熱ショックストレス誘導性アポトーシスを抑制することで、熱ショックストレスに対する個体の保護に働くことを見いだした。また、dPGAM5の下流の一部の経路としてDASK1-Dp38経路、およびDTRAF1-DMEKK1-Dp38経路が機能している可能性を示した。以上の結果は、PGAM5がストレス応答において機能する分子であることを明確に示したものである。また、dPGAM5は少なくとも複眼特異的に過剰発現させると、アポトーシスを誘導する活性を持つことを明らかにした。これもひとつの下流の経路として、Dp38経路を介した応答である可能性が考えられた。一方、PGAM5はミトコンドリアに局在することから、ミトコンドリアの障害とdPGAM5のストレス応答における機能との関連が注目される。近年、ヒトの疾患モデルとしてもショウジョウバエが重用されており、パーキンソン病の原因遺伝子の一つであるPINK1のショウジョウバエオルソログの変異個体は、ミトコンドリアの変性がおもな原因と考えられる運動機能や寿命の低下を示し、PINK1がミトコンドリアの品質管理機構において重要な役割を担うことを示す重要な論拠とされている。興味深いことに、dPGAM5の欠損がPIMK1欠損による表現型を回復させることを私が作製したdPGAM5欠失ショウジョウバエを用いることにより見いだしたことから、PGAM5がヒト神経変性疾患の増悪因子として関与するとともに、ミトコンドリアの品質管理にも関わることが示唆された。このように、dPGAM5はストレスに応じて細胞を保護する働きを担うと同時に、細胞死やミトコンドリア変性、ヒト疾患の増悪を引き起こすなど、細胞を傷害させる働きも担い、細胞種や状況に応じた細胞応答を引き起こすことが予想された。
心不全の新しい発症機構に関する研究:シグナル制御因子SOCS3の役割

心筋特異的SOCS3ノックアウトマウス(SOCS3-CKO)を作成し、このマウスが生後7ヶ月までに心不全を発症し死亡することを見いだした。SOCS3-CKOの心臓は拡大し収縮能の低下が顕著であったが、線維化、肥大や炎症細胞浸潤は認められなかった。心不全に陥ったSOCS3-CKOの心筋では、Ca^<2+> transientsの上昇が認められ、心室性不整脈が優位に誘発されることも見いだした。心筋特異的gp130/SOCS3欠損マウスを作成したところ、心筋特異的にgp130を欠損させることによって、SOCS3-CKOの心不全はレスキューされた。老化に伴う心不全の発症において、サイトカインの機能を調節するSOCS3が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらに、次に、SOCS3-CKOにおいて急性心筋梗塞後の心不全発症が予防されるメカニズムについて検証した。SOCS3-CKOにおいて、STAT3リン酸化の遷延にともない、心筋アポトーシスの抑制、血管新生の亢進。ミトコンドリア機能が維持されていることを見いだした。心筋のSOCS3が急性心筋梗塞後の心不全予防の治療標的となることを明らかにできた。申請者のグループは、Suppressor Of Cytokine Signaling-3 (SOCS3)をクローニングし、その分子作用機序、生理機能や病態との関連(炎症、肥満、心筋肥大、ウイルス性心筋炎)について報告してきた。さらに、心筋細胞におけるSOCS3の機能を明らかにするために、心筋特異的SOCS3ノックアウトマウス(SOCS3-CKO)を作成した。その結果、このマウスが生後7ヶ月までに心不全を発症し死亡することを見いだした。心筋特異的SOCS3ノックアウトマウスの心臓は拡大し収縮能の低下が顕著であったが、線維化、肥大や炎症細胞浸潤は認められず、通常の心不全とは異なる病態が推測された。SOCS3-CKOのシグナルの活性化をウエスタンブロットで行った。また、ジーンチップ解析を行い遺伝子プロファイルの作成を行った。その結果、SOCS3-CKOではgp130の下流シグナルであるSTAT3、ERK1/2やAKTが活性化されていた(図2参照)。また、ジーンチップ解析では、gp130の標的遺伝子と心不全マーカーの発現の亢進を認めた。これらの結果より、SOCS3-CKOの心筋では、老化に伴いgp130シグナルの持続的な活性化が起こり、これによって心筋の機能不全に陥り、心不全が誘発されていると推測された。SOCS3-CKOの心不全発症において、gp130経路がその原因となっているか否かを調べるために心筋特異的gp130/SOCS3欠損マウスを作成した。その結果、心筋特異的にgp130を欠損させることによって、SOCS3-CKOの心不全はレスキューされた。この実験によって、gp130単独の心筋特異的欠損マウスも生後810ヶ月で、SOCS3-CKOとは異なるタイプの心不全で死亡することが明らかとなった。老化に伴う心不全の発症において、サイトカインの機能を調節するSOCS3が重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。今後はこれらの病態において、サイトカインとその制御因子であるSOCS3の役割をさらに詳細に検討する予定である。心筋特異的SOCS3欠損マウス(SOCS3-CKO)の心不全発症において、gp130経路がその原因となっているか否かを調べるために心筋特異的gp130/SOCS3欠損マウスを作成した。心不全発症の機序を調べるためにマイクロアレイ解析を行った。その結果、ある種のイオンチャネルの発現が変化し、そのことによっ致死性の不整脈が誘発されることを見いだした。現在、その分子機序を詳細に検討中である。次に、心筋特異的SOCS3欠損によって、急性心筋梗塞後の心不全発症が予防されるメカニズムについて検証した。SOCS3-CKOにおいて、STAT

3リン酸化の遷延にともない、心筋アポトーシスの抑制、血管新生の亢進が確認できた。また、電顕での観察、チトクロームCやTFAMのウエスタンブロットの結果、SOCS3-CKOにおいてミトコンドリア機能が維持されていることが明らかになった。また、このモデルにおいて心筋障害を抑制している複数のサイトカインを同定した。現在、SOCS3-siRNAを用いて、in vivoでSOCS3の発現抑制について検証中である。心筋特異的SOCS3欠損マウス(SOCS3-CKO)の心不全発症において、gp130経路がその原因となっているか否かを調べるために心筋特異的gp130/SOCS3欠損マウスを作成した。その結果、心筋特異的にgp130を欠損させることによって、SOCS3-CKOの心不全はレスキューされた。この実験によって、gp130単独の心筋特異的欠損マウスも生後810ヶ月で、SOCS3-CKOとは異なるタイプの心不全で死亡することが明らかとなった。心不全発症の機序を調べるためにマイクロアレイ解析を行った。その結果、ある種のイオンチャネルの発現が変化し、そのことにより致死性の不整脈が誘発されることを見いだした。現在、論文投稿中である。次に、.心筋特異的SOCS3欠損によって、急性心筋梗塞後の心不全発症が予防されるメカニズムについて検証した。SOCS3-CKOにおいて、STAT3リン酸化の遷延にともない、心筋アポトーシスの抑制、血管新生の亢進が確認できた。さらに、SOCS3-CKOにサイトカインを投与すると、サイトカインによる梗塞後心筋リモデリング抑制効果とSOCS3欠損による抑制効果による相乗効果があることを見いだした。このことは、心筋梗塞によるサイトカイン療法の効果を増強するために、心筋細胞のSOCS3を抑制することが有効であることを示しており、臨床的にも重要な知見であると考えられる。この結果も現在論文投稿中である。
レーザー場による光学応答の制御 団体系への拡張

平成8年度よりレーザー場による光学応答の制御の研究を高密度の凝縮系;個体系、へ拡張する試みを開始した。作業物質として固体水素を用いることにより、孤立原子・分子系の量子性と固体の高密度性を兼ね備えた状況が実現し、水素原子系で実証してきた量子干渉効果を用いる非線形光学の研究が従来の原理実証の限界を越えて発展できる見通しを得た。強結合を達成するための要点は、2光子遷移のラビ周波数がその遷移の位相緩和速度を越えることであり、そのためには系の位相緩和速度が遅いことが本質的に重要である。本年度においては、固体水素の振動励起準位の位相緩和速度をポンプ・プローブ型のコヒーレント反ストークスラマン散乱法により測定した。2台のレーザーを用い、1台のレーザーで誘導ラマンを立ち上げ、コヒーレンスを発生させ、もう1方のレーザーとそのコヒーレンスのビ-ト光を反ストークス光として測定した。測定は、通常の位相整合条件を満たす反ストークス光(リング)及び強結合に基づく自動位相整合反ストークス光(スポット)について行った。リングとスポットによる緩和の振る舞いは大きく異なり、スポットによる信号は緩和速度(ラマンのスペクトル幅)にして3MHzFWHMであるのに対し、リングの信号は3MHzFWHMから70kHzFWHMへと大きな変化を示すものとなった。この解釈はいまだ確定していないが、弱結合から強結合へ相互作用が発展するに連れて、励起状態の分子数密度が上昇し、それにより励起状態間の相互作用により緩和速度も速くなることを反映しているものと思われる。今回の結果は固体水素の振動励起状態の緩和速度が固体としては異例に遅いことを示すものであり、固体水素の強結合非線形光学の可能性を示すものである。また、緩和速度が変化するという結果は強結合へのシステムの発展を定式化する上で極めて示唆的である。
フランス財団法人法制の系譜学

初年度である今年度の研究内容は以下の3点から成る。第一に、《目的1財団理解の歴史的系譜の探求》に関して、レモン・サレイユの財団論を取り巻く言説空間、とりわけ1905年の政教分離法前後の信徒団体の法的把握をめぐる争いを歴史学的に再構成することに多くの時間を費やした。他の課題での在外研究の空き時間を用いて、パリカトリック学院図書館所蔵の史料を集中的に渉猟・精査した。その際、ある意味では想定どおりではあるが、今後の補充の必要を意識させられたのは、ドイツ経由の各種法人理論との接合の如何である。その参照と意識的な不参照との対抗が、当時の教会組織論上の具体的論点、特に礼拝目的法人の定款記載内容の異同に反映されているのではないか。理論的記述には至っていないがこうした仮説を得られたこと自体が大きな成果である。第三に、交付申請時における応募時からの変更点として、比較対照として信託をも検討対象に含め、フランス法系でありながら信託実務が発展しているケベック法を参照することとしていた。この点につき、モントリオール大学での国際学会への参加の機会を利用して諸教授との意見交換を行った。他の課題とのエフォートの調整という難題に直面しており、本課題に割かれた時間が十全あったと誇ることはできない。事実、本課題にストレートに直結する公表成果を得られているわけではない。とはいえ元来、本年度は、次年度以降の調査の前提として歴史的課題・現代的課題の双方について理論的省察を深めることに充てる計画であった。前者について仮説の析出に至ったこと、後者について想定外の論点を獲得したこと、いずれも顕著な進展であり、おおむね順調との自己評価を付する。中間年度である次年度は、課題1につき論文執筆の開始を、課題2につき実態調査を行うこととしており、今年度以上に効率的な時間配分に留意しなければならない。とりわけ、既に膨大といえる史料・資料の参照・検討方法の簡易化が課題である。タッチペンでの書き込みが可能なタブレット端末の導入を検討する。他方、上述に示唆したように財団法制には条文からは必ずしも明らかでない規律が多数含まれていることが了解された。研究者による学術的説明が相対的に少ない分野であることが要因であり、財団実務の一層の解明が要請される。実態調査に向けては、聞き取り対象者の慎重な精査を要することは当然であるが、学説の不在はそもそもの言語交換を難しくするであろう。克服は容易ではないが、たとえば、実務家が用いるオンライン書式集で標準的なものを特定し、(高額の支出を甘受して)そのライセンスキーを購入することも考えられる。所属機関での用務のため海外出張期間を短縮したことによる。今後の研究方策に記した効率化のための物品購入費用に充てる。
振動スペクトルによる機能性分子の構造化学的研究

本研究は元来平成5年度日本学術振興会日英科学協力事業共同研究に申請したものであったが、諸般の事情により採択自体の決定が平成5年12月10日に行われ、更にその後研究経費の申請を文部省国際学術研究に提出する等の手続きを行ったため、平成5年度の実質的な研究期間はわずか2カ月程度にすぎない。このような短期間の研究についての成果報告であるため、現状の中間報告であることをあらかじめ明らかにしておきたい。平成6年1月に日本側から2名が英国側分担者であるクラーク教授の研究室を訪問し、共同研究の実施方法について協議した。その結果、英国側が現在実験を行っているスクアラートイオンの構造と振動スペクトルの解析に対して、日本側が非経験的分子軌道計算及び基準振動計算の面で協力することになった。これについて、日本側が2カ月程度の間に行った結果を以下に述べる。なお、このテーマ以外にも、2、3の課題について共同研究を行う可能性があり、双方で現在検討している。スクアラートイオン(C_4O_4^<2->)は、D_<4h>という高い対称性を持つ2価の陰イオンであり、共役π電子系を持つ炭素原子の4員環と、各炭素原子から放射状に結合した酸素原子からなる。このイオンは、赤外・ラマン不活性な3つのモード(a_<2g>,b_<2u>)を除く全ての振動モードの振動数が実測されているため、陰イオンの振動を理論的に取り扱う際に問題となる振動数の基底関数依存性や、共役π電子系を持つ分子の振動に重要な電子相関の影響について定量的な議論を行う上での格好の具体例となる。本研究では、様々な近似レベルでの非経験的分子軌道法を用いて振動計算を行い、その結果得られた振動数を実験値と比較することにより、上述の点についての考察を行った。分子軌道計算は、電子相関の影響を全く考慮しないHartree-Fock(HF)レベルのほか、電子相関の影響を2次、3次の摂動法によりとりいれるMP2、MP3レベルで行った。基底関数としては、6-31G*のほか、diffuseな関数を含む6-31+G*,6-31+G(df)を用いることにより、陰イオンの振動数に対するdiffuseな関数の影響を見積った。用いた計算プログラムは、Gaussian92である。計算の結果、基底関数依存性は、低波数振動とC=O伸縮振動において特に顕著に見られることがわかった。例えば、低波数のa_<2u>モード(実測値259cm^<-1>)とb_<2g>モード(294cm^<-1>)の波数差は35cm^<-1>であるが、HF/6-31G*レベルでの計算ではこれが-14cm^<-1>となる。この振動数差は、HF/6-31+G*,HF/6-31+G(df)レベルでは、それぞれ26,25cm^<-1>となり、実験結果に近づく。したがって、陰イオンの振動を理論的に取り扱うには、diffuseな関数を基底関数に含めることが必要であることがわかる。しかも、その影響は一部の振動モードにおいて特に顕著に見られることがわかる。一方、電子相関の影響は、1000cm^<-1>以上の環振動、C=O伸縮振動モードにおいて顕著に見られる。例えば、1090cm^<-1>のe_uモードと1123cm^<-1>のb_<2g>モードの波数差(実験値)は33cm^<-1>であるのに対し、HF/6-31G*レベルでの計算ではこれが99cm^<-1>となり、MP2/6-31G*レベルでは-40cm^<-1>となる。この振動数差は、MP3/6-31G*レベルでは30cm^<-1>となり、実験値を再現する。また、C=O伸縮振動モードのうち、e_u,b_<1g>の対称種に属するモード(1530,1593cm^<-1>)の振動数差については、実験値63cm^<-1>に対し、HF/6-31G*,MP2/6-31G*,MP3/6-31G*レベルでそれぞれ145,19,83cm^<-1>となる。したがって、スクアラートイオンの振動を理論的に取り扱うには、MP3程度の高いレベルでの計算が必要であることがわかる。今後、MP3/6-31+G*のような、電子相関の取り扱い及び基底関数双方の面で高いレベルでの計算、およびnondynamicalな電子相関の影響のみを考慮するCASSCFレベルでの計算を行う予定である。

これについて、日本側が2カ月程度の間に行った結果を以下に述べる。なお、このテーマ以外にも、2、3の課題について共同研究を行う可能性があり、双方で現在検討している。スクアラートイオン(C_4O_4^<2->)は、D_<4h>という高い対称性を持つ2価の陰イオンであり、共役π電子系を持つ炭素原子の4員環と、各炭素原子から放射状に結合した酸素原子からなる。このイオンは、赤外・ラマン不活性な3つのモード(a_<2g>,b_<2u>)を除く全ての振動モードの振動数が実測されているため、陰イオンの振動を理論的に取り扱う際に問題となる振動数の基底関数依存性や、共役π電子系を持つ分子の振動に重要な電子相関の影響について定量的な議論を行う上での格好の具体例となる。本研究では、様々な近似レベルでの非経験的分子軌道法を用いて振動計算を行い、その結果得られた振動数を実験値と比較することにより、上述の点についての考察を行った。分子軌道計算は、電子相関の影響を全く考慮しないHartree-Fock(HF)レベルのほか、電子相関の影響を2次、3次の摂動法によりとりいれるMP2、MP3レベルで行った。基底関数としては、6-31G*のほか、diffuseな関数を含む6-31+G*,6-31+G(df)を用いることにより、陰イオンの振動数に対するdiffuseな関数の影響を見積った。用いた計算プログラムは、Gaussian92である。計算の結果、基底関数依存性は、低波数振動とC=O伸縮振動において特に顕著に見られることがわかった。例えば、低波数のa_<2u>モード(実測値259cm^<-1>)とb_<2g>モード(294cm^<-1>)の波数差は35cm^<-1>であるが、HF/6-31G*レベルでの計算ではこれが-14cm^<-1>となる。この振動数差は、HF/6-31+G*,HF/6-31+G(df)レベルでは、それぞれ26,25cm^<-1>となり、実験結果に近づく。したがって、陰イオンの振動を理論的に取り扱うには、diffuseな関数を基底関数に含めることが必要であることがわかる。しかも、その影響は一部の振動モードにおいて特に顕著に見られることがわかる。一方、電子相関の影響は、1000cm^<-1>以上の環振動、C=O伸縮振動モードにおいて顕著に見られる。例えば、1090cm^<-1>のe_uモードと1123cm^<-1>のb_<2g>モードの波数差(実験値)は33cm^<-1>であるのに対し、HF/6-31G*レベルでの計算ではこれが99cm^<-1>となり、MP2/6-31G*レベルでは-40cm^<-1>となる。この振動数差は、MP3/6-31G*レベルでは30cm^<-1>となり、実験値を再現する。また、C=O伸縮振動モードのうち、e_u,b_<1g>の対称種に属するモード(1530,1593cm^<-1>)の振動数差については、実験値63cm^<-1>に対し、HF/6-31G*,MP2/6-31G*,MP3/6-31G*レベルでそれぞれ145,19,83cm^<-1>となる。したがって、スクアラートイオンの振動を理論的に取り扱うには、MP3程度の高いレベルでの計算が必要であることがわかる。今後、MP3/6-31+G*のような、電子相関の取り扱い及び基底関数双方の面で高いレベルでの計算、およびnondynamicalな電子相関の影響のみを考慮するCASSCFレベルでの計算を行う予定である。
糸球体上皮細胞の分化と形態・機能維持におけるサイクリン依存性キナーゼ5の役割

糸球体上皮細胞における分化と形態・機能維持におけるサイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)について検討するために、まず、マウス糸球体上皮細胞障害モデルの開発を行った。米国国立衛生研究所より譲与されたrtTA/vprマウスは、podocinプロモーターを用いたtet-on systemにより、doxycyclineを投与することで、糸球体上皮細胞特異的にHIV-1アクセサリー遺伝子vprが発現する。我々はさらに片腎摘出を加えることにより、多量の蛋白尿を伴う、ヒトHIV腎症類似のcollapsing/cellular typeの巣状糸球体硬化症病変を短期間で作成するモデルを開発した。本モデルでは糸球体硬化の過程において糸球体上皮細胞の脱分化が見られる。このマウスにおいて、CDK5の発現を免疫組織学的に検討したところ、糸球体上皮細胞の脱分化に伴い、その発現が減弱、消失した。糸球体上皮細胞の分化マーカーである、WT1、synaptopodinなども同様に発現の減弱・消失を認めた。さらにCDK5に結合する蛋白ではあるが、CDK5のキナーゼ活性には蘭与しないcyclin D3についても検討したところ、Cyclin D3の発現も減弱・消失した。一方、細胞増殖マーカーであるPCNAの発現を認め、糸球体上皮細胞が細胞周期に入っていることが示された。また、これらの変化は、高度な蛋白尿は見られるものの、形態学的には光学顕微鏡的にはほとんど変化を認めない時期より見られていた。以上より、CDK5とその関連蛋白は糸球体上皮細胞の脱分化に伴い消失・減弱することが、vpr発現と片腎摘出によるHIV腎症モデルマウスでも確認され、CDK5とその関連蛋白が、糸球体上皮細胞の分化形態ならびに機能維持に関与していることが推測された。課題(1)「マウス培養糸球体上皮細胞の分化、形態維持におけるCDK5の役割の解明」マウス培養糸球体上皮細胞にサイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)特異的阻害剤を添加することで、上皮細胞内のアクチン繊維の再構築がおこる。この時の細胞内における変化について検討。CDK5の特異的阻害剤により、p35/CDK5によりリン酸化される蛋白である、β-cateninの細胞内の局在(核・細胞質)に変化が見られることが観察された。現在、β-cateninの細胞内局在の変化と、アクチン繊維の再構築の関係について検討中。また、CDK5の活性化蛋白であるp35に対するアンチセンス療法を検討中である。課題(2)「ラット腎炎モデルを用いて糸球体上皮細胞障害時ならびに修復時におけるCDK5の役割の解明」ラット糸球体上皮細胞障害のモデルである、半月体形成性腎炎においては、糸球体上皮細胞の脱分化に伴い、CDK5の発現の低下が認められた。現在、アミノヌクレオシド腎症を作成して、ネフローゼ状態におけるCDK5の発現、活性化状態などを検討中である。課題(3)「ヒト腎炎組織におけるCDK5の発現の検討」ヒトの各種腎生検組織におけるCDK5とその活性化蛋白であるp35について、糸球体上皮細胞における発現について検討をおこなっている。また、活性化されたリン酸化状態のCDK5(p-CDK5)についても検討中。本年度はHIV腎症のモデルマウスを米国国立衛生研究所より入手し、当教室で飼育することが可能となった。このマウスはpodccinプロモーターを用いたtet-on systemにより、doxycyclineを投与することで、糸球体上皮細胞特異的にHIV-1アクセサリー遺伝子vprが発現する。さらに片腎摘出により、多量の蛋白尿を伴う、ヒトHIV腎症類似のcollapsing/cellular typeの巣状糸球体硬化症病変が作成できる。

糸球体硬化の過程において糸球体上皮細胞の脱分化、増殖が見られ、今回の課題の検討には最適なマウスと考えられる。本年度はこのモデルマウスを用いてのサイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)の解析することを研究主眼とした。HIV腎症モデルマウスにおいて、CDK5は糸球体上皮細胞の脱分化に伴い、その発現が減弱、消失した。またCDK5に結合しCDK5のキナーゼ活性を高める,蛋白であるp35もCDK5と同様に、脱分化に伴い、その発現が減弱、消失した。糸球体上皮細胞の分化マーカーである、WT1、synaptopodin、nephrinなども同様に発現の減弱・消失を認めた。さらにp35と違いCDK5に結合する蛋白ではあるが、CDK5のキナーゼ活性には関与しないCyclin D3についても検討したところ、Cyclin D3の発現も減弱・消失した。一方、細胞増殖マーカーであるPCNAの発現を認め、糸球体上皮細胞が細胞周期に入っていることが示された。以上より、CDK5とその関連蛋白は、上皮細胞の脱分化に伴い消失・減弱することがvpr発現によるHIV腎症モデルマウスでも確認され、CDK5とその関連蛋白が、糸球体上皮細胞の分化状態の変化に関与していることが推測された。上記の成果は、平成17年6月に開催される、第48回日本腎臓学会学術総会で発表予定し、論文投稿の予定である。
乳幼児突然死症候群(SIDS)の統計評価に関する国際比較

1)法医学領域におけるSIDS法医鑑定例概要、東京都監察医務院及び大阪府監察医事務所剖検記録・検案記録・事業概要により調査した。1987-1990年までのSIDSの増加、欧米での著明な季節的変動は日本では見られないこと、その他新生児期の発症例が確認された。行政解剖機関である監察医務院においてさえも、検案のみで本疾患を診断した例が存在した。監察医業務の行われる東京都23区でさえも、検案・行政解剖により診断されたSIDS数よりも、人工動態統計に示されるそれの方が多い。宮城県・山形県・熊本県等では、警察が届け出を受けた乳幼児の突然死・異状死は全例司法解剖を行うため、今後、これらの大学の協力を得て、SIDS症例の検討及び人工動態統計にあるSIDS数を検討する。2)病理学領域におけるSIDS1987-1991年の病理学剖検輯報より、2才以下の突然死例を抽出し、本疾患に対する正診率・過小評価率・過大評価率を算出した。他疾患に比較して、過小評価・過大評価のいずれの傾向も認められなかった。3)厚生省人口動態統計死亡票でのSIDS剖検率の最も高い東京都において、1990-1992年の厚生省人口動態統計死亡票を国立公衆衛生院疫学部藤田利治氏との共同研究にて調査した。SIDSの出生千対の死亡率0.230であり、生後13ヵ月に多く、男児に多く、季節性は無く、「その他」の仕事の世帯での発症が極めて高率であった。日本では、欧米の"Gray Zone SIDS"に相当する症例がSIDSとして診断されていないことが判明した。4)診断基準の適切性実際にSIDSに直面した場合、検案書に死因不詳と記載し法医解剖に廻すことが適切だと考えられる。5)国際比較の必要性1)法医学領域におけるSIDS法医鑑定例概要、東京都監察医務院及び大阪府監察医事務所剖検記録・検案記録・事業概要により調査した。5)国際比較の必要性
老化のエピジェネティックメカニズムの解明と運動による予防法の開発

我々は過去15年以上にわたって中高年者の運動教室「熟年体育大学」事業を運営し、7,500名の中高年者を対象に、5ヶ月間のインターバル速歩トレーニング(IWT)の効果を検証した。その結果、体力が最大20%向上し、それに比例して生活習慣病の症状が20%改善し、医療費が20%抑制されることを明らかにした。しかし、より長期間のIWTの効果は不明であった。そこで、IWTの10年継続者を対象に、すでに記録した身体特性、体力、血液成分に加え、新しく炎症関連遺伝子、長寿遺伝子活性を測定することにした。そして、それらを同年代の対照群と比較し、IWTの長期間継続の「若さ維持」効果を遺伝子から個体レベルで解析することを、本研究の目的とした。2018年度には、インターバル速歩10年継続群と対照群について、炎症関連遺伝子活性を測定するための血液採取を行った。本来、それにひきづづき遺伝子活性を測定する予定であったが、別途、同被験者群を対象に下部尿路症状をついてのアンケート調査を行った結果、加齢による最高酸素摂取量の低下と下部尿路症状が比例することが明らかとなった。そこで、予定していた遺伝子活性測定を一旦中断し、対象被験者の下部尿路「機能」測定を行うことにした。その結果、最高酸素摂取量の低下と膀胱血流量と排尿速度などの機能低下が比例することを確認した。2019年度は、これらの下部尿路症状・機能を測定した被験者について優先的に炎症関連遺伝子活性を測定する予定である。10年継続群では同年代の対照群に比べ、最高酸素摂取量が高く維持され、それに比例して、下部尿路機能が維持され、生活習慣病の症状が軽いこと、さらに炎症促進(抑制)遺伝子活性が抑制(促進)されることが期待できる。若干の計画の遅れはあるが、ほぼ予定の研究期間内に研究は終了する予定である。当初、2018年10月頃からすでに採取した対照群、10年継続者の炎症関連遺伝子群のメチル化を測定し解析する予定で人件費を申請したが、別途、高齢者約500名に対して下部尿路症状に関するアンケート調査を実施したところ、同遺伝子群が、すでに採取済みの最高酸素摂取量、血圧、血液成分などの生活習慣病症状のみならず、排尿障害などの下部尿路症状にも強く関与している可能性を示唆する結果を得た。そこで、2018年度の後半は遺伝子のメチル化測定用に準備していた研究員の雇用を一時延期し、超音波診断装置とそのプローブを購入し、アンケート調査に答えてくれた方々を対象に、膀胱血流、排尿速度などの下部尿路機能を測定することにした。次年度、これら下部尿路症状のアンケートに答え下部尿路機能を測定した被験者の遺伝子群のメチル化を優先的に測定する。遺伝子情報と臨床症状の関連についてより価値の高い結果を得るために計画に若干の遅れが生じた。今年度、下部尿路機能を測定した被験者を優先することを念頭に、従来の計画通り、炎症関連遺伝子活性の測定を行う。1)対照群の遺伝子修飾の加齢変化:今年度に引き続き、対照群(非実施者)について、年齢別炎症促進遺伝子のメチル化を測定する。同事業は2005年588名で始まり、その後、毎年、平均100名足らずの新会員が入り、その都度、トレーニング実施前に遺伝子解析用血液試料を採取しているので10年間で合計2200名の「トレーニング前」の遺伝子データが蓄積されている。そこで、これらの会員を対象に60歳から80歳までを4歳ごとの5つのBinにわけ、それぞれが200人になるように無作為に抽出する。これらの被験者を対象に、白血球から炎症関連遺伝子のキー遺伝子であるNFκB1,2遺伝子について、メチル化測定をおこなう(共同研究者の森川真悠子・樋口京一が担当する)。2) 10年継続群における10年目の遺伝子修飾と遺伝子発現:10年継続者について、10年目に血液採取を行い、炎症促進遺伝子(NFκB1,2について、メチル化測定をおこなうとともに、それら遺伝子のmRNA(PCR法)と発現蛋白質の微量定量化をおこなう(共同研究者の増木静江・松田和之が担当する)。期待される結果としては、10年継続群では、対照群の同年齢の被験者に比べ、体力が維持され下部尿路症状を含む生活習慣病の症状が良好で、炎症促進遺伝子の不活性化(メチル化)がおき、それらの遺伝子の蛋白発現に影響することである。さらに、1)で求めた体力と遺伝子修飾の加齢変化と比べることで、インターバル速歩による「若返り」効果を遺伝子レベルから個体レベルで明らかにする。

本来、それにひきづづき遺伝子活性を測定する予定であったが、別途、同被験者群を対象に下部尿路症状をついてのアンケート調査を行った結果、加齢による最高酸素摂取量の低下と下部尿路症状が比例することが明らかとなった。そこで、予定していた遺伝子活性測定を一旦中断し、対象被験者の下部尿路「機能」測定を行うことにした。その結果、最高酸素摂取量の低下と膀胱血流量と排尿速度などの機能低下が比例することを確認した。2019年度は、これらの下部尿路症状・機能を測定した被験者について優先的に炎症関連遺伝子活性を測定する予定である。10年継続群では同年代の対照群に比べ、最高酸素摂取量が高く維持され、それに比例して、下部尿路機能が維持され、生活習慣病の症状が軽いこと、さらに炎症促進(抑制)遺伝子活性が抑制(促進)されることが期待できる。若干の計画の遅れはあるが、ほぼ予定の研究期間内に研究は終了する予定である。当初、2018年10月頃からすでに採取した対照群、10年継続者の炎症関連遺伝子群のメチル化を測定し解析する予定で人件費を申請したが、別途、高齢者約500名に対して下部尿路症状に関するアンケート調査を実施したところ、同遺伝子群が、すでに採取済みの最高酸素摂取量、血圧、血液成分などの生活習慣病症状のみならず、排尿障害などの下部尿路症状にも強く関与している可能性を示唆する結果を得た。そこで、2018年度の後半は遺伝子のメチル化測定用に準備していた研究員の雇用を一時延期し、超音波診断装置とそのプローブを購入し、アンケート調査に答えてくれた方々を対象に、膀胱血流、排尿速度などの下部尿路機能を測定することにした。次年度、これら下部尿路症状のアンケートに答え下部尿路機能を測定した被験者の遺伝子群のメチル化を優先的に測定する。遺伝子情報と臨床症状の関連についてより価値の高い結果を得るために計画に若干の遅れが生じた。今年度、下部尿路機能を測定した被験者を優先することを念頭に、従来の計画通り、炎症関連遺伝子活性の測定を行う。1)対照群の遺伝子修飾の加齢変化:今年度に引き続き、対照群(非実施者)について、年齢別炎症促進遺伝子のメチル化を測定する。同事業は2005年588名で始まり、その後、毎年、平均100名足らずの新会員が入り、その都度、トレーニング実施前に遺伝子解析用血液試料を採取しているので10年間で合計2200名の「トレーニング前」の遺伝子データが蓄積されている。そこで、これらの会員を対象に60歳から80歳までを4歳ごとの5つのBinにわけ、それぞれが200人になるように無作為に抽出する。これらの被験者を対象に、白血球から炎症関連遺伝子のキー遺伝子であるNFκB1,2遺伝子について、メチル化測定をおこなう(共同研究者の森川真悠子・樋口京一が担当する)。2) 10年継続群における10年目の遺伝子修飾と遺伝子発現:10年継続者について、10年目に血液採取を行い、炎症促進遺伝子(NFκB1,2について、メチル化測定をおこなうとともに、それら遺伝子のmRNA(PCR法)と発現蛋白質の微量定量化をおこなう(共同研究者の増木静江・松田和之が担当する)。期待される結果としては、10年継続群では、対照群の同年齢の被験者に比べ、体力が維持され下部尿路症状を含む生活習慣病の症状が良好で、炎症促進遺伝子の不活性化(メチル化)がおき、それらの遺伝子の蛋白発現に影響することである。
新興・再興感染症および生物災害に対する看護師の準備性と教育に関する研究

近年、新興・再興感染症の出現や世界規模の流行が発生し、各国で医療システムのみならず社会全体の大きな問題となっている。日本でも、新興・再興感染症が発生する、もしくは侵入する可能性がある。看護師は直接的なケアだけではなく、幅広い内容の業務を担当するため、新興・再興感染症に関する知識や技術を身に着けている必要がある。一方、就業している看護師は所属施設でほとんど生物災害に関する教育を受けていないことが平成27年度調査で明らかになっている。就業後ではなく、看護師養成課程で、全ての看護学生が確実に生物災害看護を学ぶ必要があると考える。平成29年度は、平成28年度に実施した看護師養成課程における生物災害を含めた関連領域の教育に関する実態調査の結果から、「看護師養成課程向け生物災害教育プログラム(案)」を作成した。平成30年度は、平成27年度に実施した調査に基づき「看護師継続教育のための生物災害教育プログラム(案)」を作成し、「看護師養成課程向け生物災害教育プログラム(案)」との内容の整合性、連続性について検討した。また、平成30年度は「看護師養成課程向け生物災害教育プログラム(案)」の実施と検証を行う計画であったが、検証にあたり評価基準である適切な尺度を開発する必要が生じたため、尺度開発の準備を行った。今後は、双方の教育プログラム(案)の教育効果を検証するための尺度を開発し、尺度を基に本研究で作成した教育プログラムの評価を行う。近年、新興・再興感染症の出現や世界的規模の流行が発生し、各国の医療システムのみならず社会的全体でも大きな問題となっている。日本でも、新興・再興感染症が発生もしくは侵入する可能性がある。看護師は直接的な患者ケアだけではなく、幅広い内容の業務を担当するため、新興・再興感染症に関する知識や技術を身につけている必要がある。平成27年度は(1)初期診療を担当する可能性のある看護師の、新興・再興感染症および生物災害に対する準備性について明らかにする(2)外来および救急医療担当部署を有する医療施設に勤務する看護師の、新興・再興感染症および生物災害に関する継続教育について明らかにすることを目的として質問紙調査を郵送法にて行った。(1)の調査対象は層化無作為抽出した外来および救急医療担当部署を有する808病院に勤務する看護師(各施設3名)、(2)は同施設の看護師継続教育担当者(各施設1名)とした。調査項目は、(1)では新興・再興感染症および生物災害の基本的知識、生物災害発生の認知の傾向、新興・再興感染症に対する取り組みの有無など66項目とした。(2)では看護師継続教育における微生物学・感染症学・感染症看護学・感染制御学的内容の有無と位置づけおよび時間配分、対象施設における危機管理マニュアルおよび感染管理マニュアルの有無と内容、感染症医・感染管理認定看護師・感染対策チーム等の有無と活動など66項目とした。調査にあたり、国立国際医療研究センター倫理委員会による審査を受け、承認を得た。(1)については、272施設594名からの回答を得た(施設回答率33.7%、対象者回答率24.5%)。(2)については、253施設253名からの回答を得た(回答率31.3%)。平成27年度に開始した上記調査に関して、国立国際医療研究センター倫理委員会の倫理審査および全国808医療施設を対象とした質問紙調査が終了している。研究スケジュールの変更、各種作業の外部委託困難などの制約により、質問紙データ入力以降の作業に多少遅延が生じている。近年、新興・再興感染症の出現や世界的規模の流行が発生し、各国で医療システムのみならず社会全体の大きな問題となっている。看護師は直接的なケアだけではなく、幅広い内容の業務を担当するため、新興・再興感染症に関する知識や技術を身につけている必要がある。平成28年度は、看護師養成課程において、新興・再興感染症および生物災害に関する教育がどのように行われているか実態を明らかにするための質問紙調査を郵送法にて行った。全国の修学年限3年以上の看護師養成課程を有する学校805校の代表者に対し、調査協力依頼書、調査説明書、質問紙、同意撤回連絡票を送付した。学校代表者には研究参加と回答者の選定および質問紙配布を依頼した。回答は災害看護学の科目担当者、災害看護学を設置していない等の場合には関連する他科目の科目責任者等に依頼した。調査項目は、調査対象看護師養成課程の基本的情報(修学年限、1学年定員、併設カリキュラムの有無、設置者等)、看護師養成カリキュラムにおける新興・再興感染症および生物災害の位置づけと内容・時間数・教育方法・評価方法・担当者、標準予防策および感染経路別予防策の位置づけと内容・時間数・教育方法・評価方法・担当者、回答者の職種・職位および担当科目、合計53項目とした。386校からの回答を得た(回答率48.0%)。平成28年度に開始した「看護師養成課程における新興・再興感染症および生物災害に対する教育に関する調査」に関して、国立国際医療研究センター倫理委員会の倫理審査および全国の修学年限3年以上の看護師養成課程を有する805校を対象とした質問紙調査が終了している。

日本でも、新興・再興感染症が発生する、もしくは侵入する可能性がある。看護師は直接的なケアだけではなく、幅広い内容の業務を担当するため、新興・再興感染症に関する知識や技術を身に着けている必要がある。一方、就業している看護師は所属施設でほとんど生物災害に関する教育を受けていないことが先行研究にて明らかになっている。就業後ではなく、看護師養成課程で確実に生物災害を学ぶ必要があると考え、平成28年度は看護師養成課程における生物災害を含めた関連領域の教育の実態調査を行った。平成29年度は、平成28年度に行った「看護師養成課程における新興・再興感染症および生物災害に対する教育に関する調査」に関してデータ入力・解析を終了し、看護師養成課程向けの生物災害教育プログラム(案)を作成した。平成28年度調査の結果では「災害看護」教育はほとんどの学校で行われていたが「生物災害」教育の実施率は20%未満であった。ほとんどの学校では、生物災害時に実際に医療現場で必要になる各種予防策や微生物に関する知識事項は他科目で学習済みであることから、独立した生物災害授業シリーズとするのではなく、生物災害教育を確実に実施するために、災害看護授業シリーズの1部として「生物災害」を組み込み、既習の内容の確認を含めて重要事項を学習する内容とする看護師養成課程向けの生物災害教育プログラム(案)とした。研究スケジュールの変更、各種作業の外部委託困難などの制約により、一昨年度より研究計画の実施に遅延が生じている。しかし、平成28年度に開始した「看護師養成課程における新興・再興感染症および生物災害に対する教育に関する調査」に関しては、データ入力・解析を終了し、看護師養成課程向けの生物災害教育プログラム(案)を作成した。プログラム(案)の検証にあたり、次なる研究計画[看護師養成課程向け災害教育プログラム(案)の教育効果の検討]の準備を進めている。また、調査結果については、専門学術誌へ発表するための投稿準備を行っている。近年、新興・再興感染症の出現や世界規模の流行が発生し、各国で医療システムのみならず社会全体の大きな問題となっている。一方、就業している看護師は所属施設でほとんど生物災害に関する教育を受けていないことが平成27年度調査で明らかになっている。就業後ではなく、看護師養成課程で、全ての看護学生が確実に生物災害看護を学ぶ必要があると考える。平成29年度は、平成28年度に実施した看護師養成課程における生物災害を含めた関連領域の教育に関する実態調査の結果から、「看護師養成課程向け生物災害教育プログラム(案)」を作成した。平成30年度は、平成27年度に実施した調査に基づき「看護師継続教育のための生物災害教育プログラム(案)」を作成し、「看護師養成課程向け生物災害教育プログラム(案)」との内容の整合性、連続性について検討した。
北海道東部における「アイヌ文化」の地域性解明に向けた基礎研究

本研究では、北海道東部におけるアイヌ文化の成り立ちを探り、地域の特性を理解する足がかりを得ることを目的に、標津町内に所在する大規模竪穴住居跡群、標津遺跡群を構成する遺跡の1つ、ポー川河岸3遺跡を対象に、地元標津高校の生徒や、根室管内教職員らと共に発掘調査を行った。この遺跡は、標津町内を流れるポー川の自然堤防上に残された遺跡で、方形、長方形の平面形を呈する合計6基の堅穴住居跡が、地表面からくぼみとして観察できる状態で残されている。標津遺跡群で確認されている堅穴の大半は、標高9m以上、または15m以上の台地の上に残されているが、当遺跡は標高23mの低位段丘面に位置し、他の堅穴群とは遺跡の立地が異なる。従来、竪穴くぼみの平面形からおよそ1,000年前の擦文時代のものと捉えられてきたが、今回の調査の結果、考古学の時代区分では、アイヌ文化期に比定さる、14世紀まで下る竪穴であることを確認した。この結果は、標津町内に残されたくぼみで残る大規模竪穴住居跡群は、従来想定されていた時代幅よりも広い、縄文時代からアイヌ文化期(中世相当期)に至る竪穴群であることを証明する重要な成果となった。また、遺跡周辺の地形形成史を探る基礎調査を行った結果、ポー川河岸3遺跡が残された自然堤防は、中世以降河川氾濫の影響を受け難い安定した土地となった可能性が推定されたため、アイヌ文化期に比定される竪穴が、ポー川の自然堤防上に多く残されている可能性が想定された。今回の調査結果を踏まえ、今後も引き続きポー川自然堤防上の遺跡を重点的に調査し、今回確認した竪穴よりもさらに新しい、近世に比定される竪穴の有無の確認を行っていく。また引き続き標津高校等と連携し、調査そのものを地域の教育資源として活かしていくよう努めていく。