hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
パーキンソン病発症を予防するミトコンドリアストレス応答機構の解析

申請者は研究計画に従って実験を行い、特に「異常なミトコンドリアが認識・識別される仕組み」に関して顕著な進展があった。つまり、研究計画書を申請した当時は、主流の仮説はPINK1の膜電位依存的な分解という「量的な制御」に注目したものであったが,申請者は本研究を通じてPINK1は「質的にも制御」されていることを示して、当該分野に大きなインパクトを与えた。詳細は以下の通りである。1) PINK1がミトコンドリアの膜電位の低下に伴って自己リン酸化される、2)この自己リン酸化は種々の患者由来の変異PINK1では阻害されている、3) MS解析とセリン/スレオニンに対する変異導入を組み合わせた実験から、PINK1の自己リン酸化部位はSer228とSer402である、4)この部位をアラニンに置換した変異体PINK1(S228A/S402A)はParkinをミトコンドリアに移行させることができないが,この部位をアスパラギン酸(リン酸基模倣アミノ酸)に置換した変異PINK1(S228D/S402D)は自己リン酸化非依存的にParkinをミトコンドリアに移行させる。これらの成果は「PINK1のSer228/Ser402自己リン酸化を介した質的制御が異常なミトコンドリアの認識に決定的に重要である」ことを示しており、2012年に英文原著論文として報告した(Nat Comm)。さらに本年度は、NAMOS (Native Antibody-based MObility-Shift)アッセイなどを駆使してPINK1の質的制御に関する解析をさらに発展させて、PINK1が膜電位の低下時にTOM複合体を含む巨大分子量複合体を形成するとともに、その中で2量体を形成しており、その2量体形成が上記PINK1自己リン酸化に必須の役割を果たしていることを報告した(Okatsu, JBC, 2013)。25年度が最終年度であるため、記入しない。パーキンソン病は高い罹患率を示す老人性神経変性疾患であり、異常なミトコンドリアの蓄積が原因の一つであると考えられているが、その発症機構には未だ不明な点が多く残されている.申請者は特に「異常なミトコンドリアが認識・識別される仕組み」と「異常なミトコンドリアによってParkinが活性化される仕組み」に着目して解析を行っている。前者に関して、現在主流の仮説はPINK1の膜電位依存的な分解という「量的な制御」に注目したものであるが,申請者は今年度にPINK1は「質的にも制御」されていることを示して、当該分野に大きなインパクトを与えた。即ち申請者は1)PINK1がミトコンドリアの膜電位の低下に伴って自己リン酸化される、2)この自己リン酸化は種々の患者由来の変異PINK1では阻害されている、3)MS解析とセリン/スレオニンに対する変異導入を組み合わせた実験から、PINK1の自己リン酸化部位はSer228とSer402である、4)この部位をアラニンに置換した変異PINK1(S228A/S402A)はParkinをミトコンドリアに移行させることができないが,この部位をアスパラギン酸(リン酸基を模倣するアミノ酸)に置換した変異PINK1(S228D/S402D)は自己リン酸化非依存的にParkinをミトコンドリアに移行させる、ことを明らかにした。

上記の成果は「PINK1のSer228/Ser402自己リン酸化を介した質的制御が異常なミトコンドリアの認識に決定的に重要である」ことを示し、現在流布している仮説に新しい視点を持ち込むものである.これらの知見は原著論文として報告し(Nat Comm 2013)、また朝日新聞・毎日新聞・日本経済新聞などでも取り上げられた。研究計画調書の研究目的に「PINK1のキナーゼ活性の意義の解明」と記したが,パーキンソン病の発症に関わる現象の最上流イベントとして新たに「ミトコンドリアの膜電位の低下に伴うPINK1の自己リン酸化」を見出した。この現象はPINK1のキナーゼ活性に依存しており,PINK1のキナーゼ活性の意義の少なくとも一部を解明したものであり、研究はおおむね順調に進展していると考える.研究は概ね順調に推移しており、当初計画に従って予定通りにこのまま研究を推進する.25年度が最終年度であるため、記入しない。25年度が最終年度であるため、記入しない。
歯槽骨骨芽細胞の機械的刺激に対する応答性の加齢的変化

緒言)有床義歯の使用により義歯床下組織は常に咬合力を受けており、この咬合力という機械的刺激が義歯床下組織の細胞の種々な負の生物学的反応を引き起こし、顎堤等のリモデリングに影響していると考えられる。そこで、義歯床下組織、とくに歯槽骨に着目し、月齢の異なるラットから採取した歯槽骨骨芽細胞に機械的刺激を加え、骨吸収と関係の深いPGE_2の産生能を測定し、歯槽骨骨芽細胞の加齢による応答性の変化を明らかにした。材料と方法)生後6週齢(Young)と24ケ月齢(Old)のWister系雄性ラットより下顎骨歯槽骨骨片を採取し、通法に従い培養した。各月齢のラット歯槽骨骨片よりout growthさせて得られた骨芽細胞を57代継代培養して実験に供した。機械的刺激はコンピューター制御のFlexercell strain unitにて培養細胞に周期的な伸展力を5日間加えた。5日間の培養上清中におけるPGE_2産生能を測定した。結果)機械的伸展力を加えた場合のPGE_2産生量を調べた結果、伸展力を加えてからYoung cell, Old cell共に3時間で対照群と比較して有意な差をもって産生量が増加した。その後6時間まで増殖傾向を示した後、経時的に減少した。また、伸展力を加えたときのYoung cell, Old cellの比較においては、Old cellの方が各時間体においてはほぼ一定であったが、両者を比較すると、どの時間帯においてもold cellの方がYoung cellの約34倍の産生量が認められた。考察)本実験では、咬合圧や咀嚼力の影響を受けていると考えらえる歯槽骨骨芽細胞に周期的伸展力という刺激を加えることによりPGE_2産生の増加を認めた。また、Old cellにおけるPGE_2産生量がYoung cellに比べて増大していたため、その特性として、機械的刺激を認識する感受性がYoung cellと比較して高いためではないかと考えられる。今回行った機械的伸展力による培養骨芽細胞の応答性と加齢変化という実験は、咬合高径の高いクラウンや鉤歯の負担荷重、不適合義歯による局所の圧迫などに起因する骨吸収にはPGE_2が関与している可能性を示唆している。また加齢により細胞の機械的刺激に対する感受性が高くなって多量のPGE_2を産生することも考えられ、加齢に伴う歯槽骨の吸収にはhost側の細胞応答性の変化も関与している可能性が考えられる。更に、加齢することにより自然と産生され、刺激が加わらなくても吸収傾向に働くのではないかと思われる。
遺伝的組換えによるプラスミド複製領域の多様化に関する研究

生体は遺伝子DNAによって高度に組織化された情報システムであり、これらのシステムの編成とその多様化の機構をDNAの塩基配列を基礎に理解することは極めて重要な課題である。本研究は細菌性プラスミドの複製システムを一つのモデルとして、生体システムの多様化の機構を明らかにすることを目的とした。プラスミドの最小複数単位は複製装置構造システムと複製制御システムから構成されている。不和合性の異なる4種のプラスミド(P307、pMU2200、ColIb-P9、R100)の複製最小領域の塩基配列を比較した結果、P307(IncFI)とpMU2200(IncZ)はColIb-P9(IncIα)とR100(IncFII)の先租型が相互的組換えによって形成されたことを見いだした。しかも、P307とpMU2200、または、ColIb-P9とR100は互いに塩基配列のうえで全く類縁性はみられない。この情報を基にして、ColIb-P9とR100から人工的なP307様レプリコンの再構成を試験管内で試み、その性質を解析した。複製起点と複製開始タンパク質遺伝子repZから構成されたColIb-P9の複製装置構造システムが、repA2、inc、repA6遺伝子から成るR100の複製制御システムと結合したとき、P307様人工プラスミドはR100レプリコンの性質を反映して安定に複製することを見いだした。これらの結果はここに示した4種のプラスミドが複製制御システムを相互に組換えることにより形成され、多様化したことを示している。それ故、我々は、少なくともある種のプラスミドにおいては、複製装置構造システムが制御システムとは独立に構築され、進化し得ること、そして、それらの組合せが機能的に適当であるとき、多様な複製システムの生成が可能であると結論することができた。さらに、我々はこれらの組合せを可能としている要素として、複製開始タンパク質遺伝子の発現調節に関与するRNAの特異な高次構造が重要であることも明らかにすることができた。プラスミドは一般に不和合性(incompatibility,Inc)によって分類される。不和合性の異なる3種のプラスミドP307(IncF1C),Collb-P9(IncIα),R100(IncFII)の複製領域における塩基配列を比較した結果、P307の複製装置構成遺伝子システムはColIb-P9のそれと90%,また、複製制御システムはR100のそれと88%の高い類似性を示すことを見いだした。しかも、ColIb-P9とR100の類似性は50%以下である。このことは、P307の複製システムがColIb-P9とR100(正確にはIncIαとIncFII)の遺伝的組換えによって形成されたキメラレプリコンであることを示唆している。本研究ではColIb-P9とR100を出発材料として試験管内でP307と類似なプラスミドを人工的に合成することを試みた。その結果、R100複製制御システムの支配下で、ColIb-P9の複製装置遺伝子が作動して、安定にしかもP307と同じコピー数を維持する人工プラスミドの作出に成功した。人工プラスミドの作出条件はColIb-P9の複製開始遺伝子repZの発現をR100の制御システムによって調節することが必要である。

ColIb-P9においては、この調節はrepZ遺伝子の上流に存存するrepY遺伝子に担われているが、R100においてもこれと構造は異なるが同じ機能を持つ遺伝子(repA6と命名)が存在することが明かとなった。さらに、この知見を基にして、P307の塩基配列を解析した結果、IncIαとIncFIIプラスミドの組換え位置を推定することも可能となり、そこではP307の複製開始遺伝子を正常に発現させるため、部分的に塩基配列の再編成が生じていることを見いだした。これらの結果は遺伝的組換えによる複製システムの多様性を解明する上で極めて重要であると思われる。プラスミドは不和合性能(Inc)により分類される。不和合性能の異なる3種の低コピー数プラスミド、ColIb-P9、R100、P307の複製領域の塩基配列を比較すると、ColIb-P9とR100は40%以下の類似性を示すが、P307の複製装置構成領域(repA-ori)と複製制御領域(repA2-inc-repA6)はそれぞれColIb-P9とR100とに90%類似しており、P307がこれら二つのプラスミドの遺伝的組換えによるキメラレプリコンであることを示している。そこで、如何なる構造的、機能的条件が組換えに必要であるかを分子レベルで明らかにするため、ColIb-P9の制御領域(inc-repY)を順次R100に置換した一連の人工プラスミドを試験管内で作成し、それらの複製能、コピー数、安定性を解析した。その結果、ColIb-P9のinc-repYをR100のrepA2-inc-repA6と置き換え、さらにrepA6領域内に存在するRNA二次構造IIIを正常に保持させたときのみ複製が可能であることが明らかとなった。この条件は天然型P307の構造と一致する。ColIb-P9の複製開始蛋白質をコードするrepZ遺伝子(これはP307のrepAと同じである)の発現はRepZmRNA先導域においてRNAシュードノットと呼ばれる特異な構造の形成に依存する。このような構造がR100制御領域においても形成されるのかどうかを検討したところ、シュードノットは存在しないことを明らかにすることができた。この事実は機能的には同じように見えるColIb-P9とR100の制御機構が細部においては全く異なっていること、さらに、複製システムを構成する複製装置構成システムと制御システムが互いに独立に形成され、それらの組合せによって多様なプラスミドレプリコンを作出し得ることを示すものであり、極めて興味深い。IncIαグループを代表するColIb-P9プラスミドの複製領域は、複製開始装置システム(SS)と複製制御システム(RS)から構成されている。SSには複製起点(ori)とそれに作用する複製開始タンパク質RepZをコードするrepZ遺伝子が、RSにはrepZ遺伝子の発現を正と負にそれぞれ調節するrepY、inc遺伝子が含まれている。一方、IncFIIグループを代表するR100プラスミドのSSにはrepA1とoriが、RSにはrepA1発現を調節する3種の遺伝子repA2、repA6、incが明らかにされている。ColIb-P9とR100複製領域の塩基配列には類似性はないが、repZとrepA1、repYとrepA6、及びinc遺伝子の機能は互いに類似する。ホモロジー検索の結果、IncFIIグループに分類されているP307プラスミドのSSとRSはColIb-P9のSSとR100のRSと、一方、IncZグループに属するpMU2200
脳情報復号化とデータ・マイニング技術による脳内質感情報表現の抽出

物体の質感知覚は,私たち人間を含む生物一般の生存に不可欠なプロセスであり,また工業製品の印象や価値に影響を与える重要な要素である.しかし,その脳内表現のメカニズムはこれまでほとんどわかっていない.質感研究の難しさは,質感が非常に高次元の情報であるため,どのような画像手がかりが質感を制御しているのかが捉えにくいことに起因する.また質感知覚は本質的にクロスモーダルな性質をもち,視覚のみならず触覚を含む複数の感覚要素の相互作用の結果もたらされるという複雑性を有する.これらの問題にアプローチするため,本年度は,1)画像の特徴量解析と質感情報との対応関係の定量化,および,2)感覚情報のクロスモーダルな脳内表現の解明,の2つの目標を目指した実験および解析を行った.1)においては,画像の特徴量として近年広く研究されているSIFT特徴量を一般自然画像を用いて計算し,構成された特徴量ベクトルからその画像に共起する形容詞を有意に予測することに成功した.ただし,SIFT特徴量は物体カテゴリのよい記述特徴量となることも知られているため,この両者の要因を切り分けた検討をさらに進める必要がある.2)においては,今年度は特に,質感知覚において重要な触覚情報の脳内表現の解明に注目した実験および解析を行った.触覚刺激は非磁性ピンアレイ型デバイスで生成した.アーチファクトを極力抑えるため受動触の状態をとり,2点弁別閾の最も小さい手指先端部を刺激箇所とした.触覚刺激は基本的な刺激特徴量(運動方向,エッジの方位など)で定義し,対応する脳活動を機能的磁気共鳴画像装置(fMRI)で計測した.計測された脳活動を多変量解析の手法を用いて解析し,体性感覚野に加え,他の感覚野における脳活動の同定を行った.24年度が最終年度であるため、記入しない。24年度が最終年度であるため、記入しない。質感は物体の素材や状態を判断する手がかりであり、捕食行動や危険回避行動を取る上で、私たち人間を含む生物一般の生存に重要である。また質感は、物体の価値にも直結し、工業製品の印象に影響を与える重要な要素である。しかしながら、物体の質感情報がどのように脳内で表現されているのか、これまでほとんど分かっていない。質感情報の脳内表現を調べることの困難さのひとつは、質感が非常に高次元の情報であり、パラメータを陽に制御した実験刺激を作り出すことが難しいことにある。その一方で、質感印象は形容詞的な言語表現を用いてシンプルに記述できる。本研究ではこの点に着目し、第一に、一般的な物体画像をその画像内の物体と共起する形容詞の確率値の集合として定量化すること、第二に、その物体画像観察時の脳活動と形容詞共起頻度との対応関係を機械学習によって求めることにより、多様な質感に対応する脳内情報表現を一般的な画像観察時の脳活動から抽出することを目指した。本年度の実験では、名詞概念に対応してカテゴリ分けされた画像データベースImageNetから一般的な物体画像を420カテゴリ分ランダムに選択し、それらの画像観察時の被験者の脳活動をfMRIで計測した。ImageNet上で選択した画像カテゴリ名と共起する形容詞群とその共起頻度をgoogle社が提供するウエブテキストコーパスを用いて計算し、個々の画像カテゴリに対して形容詞共起頻度ベクトルを定義した。この共起頻度ベクトルの個々の要素(形容詞それぞれに対応)を脳活動から予測する統計モデルを学習した。これまでの予備的解析では、個々の形容詞要素の有無の予測成績において、高次視覚野のほうが低次視覚野より高い成績が得られる傾向にあった。今後は、予測精度の向上を目指した手法の改良を行いつつ、個々の形容詞に対応した脳活動間の類似性、学習したモデルの差異についてさらなる検討を進める。

本年度の当初目的として、第一に、一般的な物体画像をその画像内の物体と共起する形容詞の確率値の集合として定量化すること、第二に、その物体画像観察時の脳活動と形容詞共起頻度との対応関係を機械学習によって求めることにより、多様な質感に対応する脳内情報表現をごく一般的な画像観察時の脳活動から抽出することを挙げた。この二点に関しては、本年度の実験および解析により、概ね達成できたものと思われる。今後より詳細な解析を加え、得られた結果の検証が望まれるため、「(2)おおむね順調に進展している」の評価が妥当と考える。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は、まず、これまで得られた結果の妥当性と再現性の検証を確実に行うことが必要である。またその結果をもとに、原著論文および学会発表などを利用し、研究成果の公表の準備を進める予定である。さらに、どのような画像特徴が特定の質感を生じるのか、という画像解析に基づいた研究展開も重要である。今後は脳活動の解析と同じく、画像解析の研究も並行して進める予定である。
日本産紅藻ダジア属数種の分類学的再検討

研究目的:モノグラフ的研究が遅れている日本産の紅藻イギス目・ダジア科・ダジア属の海藻についてどのような種が生育するかを、分類・形態・植物地理学的な調査研究を行い分類学的再検討としたい。研究方法:北海道大学総合博物館内・海藻標本室(SAP)に収蔵されている10万点に及ぶ国内外の膳葉標本から該当種の調査を行う。国内外の文献を採集しながら、国内各地でのダジア属の種の採集調査を行う。
２０世紀における中国大陸籍者および台湾籍者の移動と日本社会

今年度は昨年度の実績に基づき、1戦時中(193745年)における日中間の人口移動の背景、2同時期の軍事動員と比較して自律的な移動を行なった人々、について研究を行なった。戦時中という特別な時期に国家は如何に人々の移動を規制・統御し、またその下で人々は実際にどう移動したのかということを念頭に置いて、研究を進めた。まず1の戦時中における人口移動の背景については、この時期の人の移動についての先行研究においては、社会史という角度から移動先における人々の活動についての内容が多く見られるが、それらと異なり本研究が着目したのは、そもそも人々はなぜ移動できたのか、どのような法律や政策がその移動の根拠となっているのかということである。また、それと同時に、本研究では日中戦争中の中国大陸に存在していた対日協力政権としての満洲国、汪兆銘南京政府、華北政務委員の人口移動政策についても分析を行なった。それらの政権の間の国境線などの境界線の状況、人々の行き来及びそれらの政府にとっての自国民、「友好国」国民の日本人、また日本帝国臣民の一員の台湾人の位置づけについても、各政権の一次史料から整理と考察を行なった。そして、2比較的自律的に移動できた人々については、まず台湾人について、本研究では主に戦争中に台湾から内地に移動してきた労働者や留学生を中心に分析を行なった。これらの人々はどうして移動できたのかについて、当時の戦況と日本帝国の労働力状況を照らし合わせながら、考察を行なった。また、中国大陸籍者については、汪兆銘政権駐日代表団の資料から、戦時中に実際に行き来できた人々の資料から考察を行なった。先行研究では動員の暴力性ばかりが強調される傾向にあった当該時期の移動について、本研究の分析によって、戦時中の人々の移動を巡る具体像と全体像を描くことができるようになった。28年度が最終年度であるため、記入しない。研究の目的は、「移動」という社会の動態を分析する視点から、20世紀における中国大陸籍者および台湾籍者の移動と日本社会との関係を明らかにすることである。そのために、具体的には次の三つの課題を設定した。1帝国期(18951945年)の日本をめぐる中国大陸籍者と台湾籍者の移動の全体像と実態を検証する。2戦前の移動状況を踏まえ、占領期の移動研究の成果を再検討する。3冷戦期の日本をめぐる中国大陸籍者と台湾籍者の移動の全体像と実態を検証する。27年度は主に1に注目した。帝国期における移動を考察するために、中国大陸に留学した台湾人に焦点を当てた。従来の研究が「抗日」の側面ばかりを強調してきたのに対し、あらためて留学生の事例を具体的に検討して類型化を行った。このことで、これまで充分に論じられてこなかった全体像と、移動や就学のための柔軟な行動様式を明らかにすることができた。1(資料調査)国会図書館、外交史料館にて戦前中国大陸に所在した台湾人に関する史料収集を3回にわたり行い、台湾の中央研究院近代史研究所、国立台湾図書館、台湾文献館にて、台湾に現存する台湾人の出入国に関する台湾総督府公文書や日本統治時代の各種資料を収集し、また、上海档案館と上海図書館にて、上海に残っている戦前の台湾人の動向に関する資料を集めた。2(研究報告)その成果として、2015年6月に日本移民学会年次大会で戦前における中国大陸籍者と台湾籍者の移動の状況について「帝国期日本をめぐる大陸籍者と台湾籍者の移動ー18951937年を中心に」という題目で報告を行い、2015年11月に京都大学人文科学研究所「転換期中国における社会経済制度」共同研究班で「日本統治期における台湾人の移動ー1895年から1937年まで中国大陸に留学する台湾人を中心にー」という題目で報告を行った。また、2016年2月に他の2名の若手研究者と共同で企画・開催した『2015年度東アジア若手人文社会科学研究者ワークショップ』において「日本における人口移動の研究」という研究紹介を行い、中国・台湾の若手研究者と国際学術交流を行った。3(論文執筆)「日本統治期における台湾人の移動ー日中戦争前に中国大陸に留学する台湾人を中心にー」という論文を執筆し、『人間・環境学』(査読付き)という学術雑誌に投稿した。現在査読審査中である。また、京都大学地域研究統合情報センターの中山大将助教と「メディアと記憶が創る樺太の〈戦後〉:東アジアの複数の〈戦後〉とメディア」(王柳蘭編著『声を繋ぎ、掘り起こす:多声化社会の葛藤とメディア』(CIAS Discussion PaperNo.66)京都大学地域研究統合情報センター、2016年3月、43-50頁)を執筆した。

また、それと同時に、本研究では日中戦争中の中国大陸に存在していた対日協力政権としての満洲国、汪兆銘南京政府、華北政務委員の人口移動政策についても分析を行なった。それらの政権の間の国境線などの境界線の状況、人々の行き来及びそれらの政府にとっての自国民、「友好国」国民の日本人、また日本帝国臣民の一員の台湾人の位置づけについても、各政権の一次史料から整理と考察を行なった。そして、2比較的自律的に移動できた人々については、まず台湾人について、本研究では主に戦争中に台湾から内地に移動してきた労働者や留学生を中心に分析を行なった。これらの人々はどうして移動できたのかについて、当時の戦況と日本帝国の労働力状況を照らし合わせながら、考察を行なった。また、中国大陸籍者については、汪兆銘政権駐日代表団の資料から、戦時中に実際に行き来できた人々の資料から考察を行なった。先行研究では動員の暴力性ばかりが強調される傾向にあった当該時期の移動について、本研究の分析によって、戦時中の人々の移動を巡る具体像と全体像を描くことができるようになった。今年度は学生以外の階層の人々に注目しながら、占領期の再検討及び冷戦期(19521990年)における中国大陸籍者と台湾籍者の移動について研究する。1(資料調査)国会図書館、外交史料館に足を運び、史料収取と分析を行う。また、台湾の国史館、中央研究院近代史研究所、国家図書館、台湾図書館で戦時中及び冷戦期の関連資料を閲覧する。台湾の研究者の研究成果も同時に収集し、戦前生まれ台湾在住者のインタビューなどを行う。一方、中国上海档案館や南京第二歴史文書館にて、資料を収集する。2(論文執筆と成果発表)およそ二ヶ月の国内外調査から、その成果を日本移民学会や中国南京大学と京都大学共催のワークショップで発表する。所属する日本台湾学会の発行する『日本台湾学会報』(査読誌)と所属する研究科の発行する『人間・環境学』(査読誌)に論文を投稿する。28年度が最終年度であるため、記入しない。
アフリカ農村における多民族の共生－混住する民族間にみられる生業の違いと相互扶助

アフリカ諸国では、大規模な紛争や小規模な民族間の衝突、対立が頻発している。本研究では、ザンビアの多民族農村に暮らしている人びとの日常生活をみていくなかで、民族間の生業構造の違いや、民族間でみられる社会関係に関して明らかにし、多民族が共生する社会の実現に寄与することを目的としている。本年度には、昨年度(平成26年度)の調査結果を整理して研究成果の発表につとめた。平成27年5月には日本熱帯生態学会、平成27年9月には日本地理学会において、ザンビア北西部の農村における耕作地の特性と各世帯の作物選択の違いについて発表した。また平成27年11月には人文地理学会において、ザンビア農村における移住者のライフヒストリーからみた移住形態に関する発表をおこなった。平成28年1月から3月にかけては、ザンビア北西部において現地調査を実施した。おもに穀物の端境期における食料確保の実態について調べた。近年、ザンビア政府による化学肥料の供給が不安定であり、また降水量や雨の降り方の変動が大きいため、毎年のように十分な量の穀物を収穫することができていなかった。そのため、これまでトウモロコシやモロコシを基幹作物としてきたカオンデの人びとは、土壌を選ばず、耐乾性の強いキャッサバを栽培しはじめていた。カオンデは、もともとキャッサバを栽培してきたルンダやルバレといった移入者たちから栽培技術や生産財を獲得していた。カオンデの世帯では雨季に、穀物のかわりの救荒食物として、キャッサバを頻繁に食べていた。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、多民族農村に暮らす人びとの日常生活の視点から、民族間の生業形態の違いについて明らかにし、その違いが農村内における相互扶助にどう関連しているのか検討することである。本年度の前半には、調査地であるザンビア北西部州S地区における世帯の生業形態の相違と多民族農村の形成過程、農村内にみられる民族間の社会関係の構築・維持の3点に関してこれまでの調査結果から考察し、その成果を、ザンビア大学やラオス国立大学で開催した国際研究集会等で発表し、成果報告書として出版した。また後半には、主食食料が不足する端境期における食料の確保状況に関する調査と、生業形態の違いに起因する耕作地の分布の違いについてGPSを用いた調査を実施した。カオンデの領域であるS地区には、カオンデのほかにルンダ、ルバレ、チョークウェ、ルチャジの人びとが居住している。カオンデ以外の人びとは、移住者である。その移住経路はさまざまであるが、ほかの農村から移住してくるケースと都市から移住してくるケースに分類することができる。とくに都市から移住してくる場合には、民族や親族関係ではなく、都市居住時代の友人関係を頼っているケースが多くみられた。これまでの調査から、カオンデの人びとはモロコシやトウモロコシを栽培し、ルンダやルバレ、チョークウェ、ルチャジの人びとは、キャッサバを積極的に栽培していることがわかっている。本年度はこのような栽培作物の違いが、端境期における食料確保に寄与していることを検討した。とくにモロコシやトウモロコシが不足すると、カオンデの人びとは他民族の知人からキャッサバを入手して、食いつないでいた。多民族農村に暮らす人びとは、親族や民族関係だけにこだわらず、友人関係のように多くの近隣の人びととも人間関係を築いている可能性が明らかとなった。平成25年度の調査結果をふまえ、平成26年5月に日本アフリカ学会において食料確保からみた多民族農村における社会関係についてポスター発表をした。平成26年9月から平成27年3月にかけては、ザンビアにおいて現地調査を実施した。現地調査では、調査村の人びとのライフヒストリーの聞き取りや日常生活における相互行為の参与観察、ザンビア国立公文書館における文献収集を実施した。多民族農村である調査村には、古くから居住しているカオンデの人びとのほかに、他地域からきたカオンデ以外の移住者が多く暮らしている。移住者のなかには、民族や親族関係ではなく友人関係をたより移住した人や、知りあいがおらず直接村長と交渉して移住した人もいる。移住してきた人びとの多くは、移住した直後に日常生活でたよることができる社会関係を、近隣の人びととのあいだで積極的に構築していた。カオンデの人びとは、おもにモロコシやトウモロコシを栽培している。一方でカオンデ以外の人びとは、キャッサバを積極的に栽培している。モロコシやトウモロコシを栽培しているカオンデの人びとは、端境期を迎えると近隣のカオンデ以外の友人や知人からキャッサバを入手することで、食料不足を回避している。しかしケンカや事故といったもめごとが起こった際には、みずからの親族を味方につけることで人数を増やし、相手と争うこともある。調査村には多様な背景を持つ人びとが共住しており、人びとはそのなかで多くの近隣の人びとと築いた人間関係をたよることで生活している。その社会関係は、アフリカ農村研究において従来から指摘されてきた民族や親族のみならず、友人や同僚、隣人、教会の仲間などと多岐にわたっている。人びとは困難な状況に陥るとみずからが保持する多様な人脈のなかから、そのときの本人や相手の状況に応じてたよる人物を選択し、生活を安定させている可能性が明らかとなった。

本研究では、ザンビアの多民族農村に暮らしている人びとの日常生活をみていくなかで、民族間の生業構造の違いや、民族間でみられる社会関係に関して明らかにし、多民族が共生する社会の実現に寄与することを目的としている。本年度には、昨年度(平成26年度)の調査結果を整理して研究成果の発表につとめた。平成27年5月には日本熱帯生態学会、平成27年9月には日本地理学会において、ザンビア北西部の農村における耕作地の特性と各世帯の作物選択の違いについて発表した。また平成27年11月には人文地理学会において、ザンビア農村における移住者のライフヒストリーからみた移住形態に関する発表をおこなった。平成28年1月から3月にかけては、ザンビア北西部において現地調査を実施した。おもに穀物の端境期における食料確保の実態について調べた。近年、ザンビア政府による化学肥料の供給が不安定であり、また降水量や雨の降り方の変動が大きいため、毎年のように十分な量の穀物を収穫することができていなかった。そのため、これまでトウモロコシやモロコシを基幹作物としてきたカオンデの人びとは、土壌を選ばず、耐乾性の強いキャッサバを栽培しはじめていた。カオンデは、もともとキャッサバを栽培してきたルンダやルバレといった移入者たちから栽培技術や生産財を獲得していた。カオンデの世帯では雨季に、穀物のかわりの救荒食物として、キャッサバを頻繁に食べていた。平成26年度は、9月から3月にかけて約7ヶ月間の現地調査を実施できた。現地調査では、調査村の人びとに詳細なライフヒストリーを聞き取ることができ、調査村が拡大してきた経緯や多民族農村となった要因について新たな知見を得ることができた。また長期にわたって人びとの生活を参与観察することで、これまでの短期間の調査ではわかっていなかった人びとの日常生活における社会関係について明らかにすることができた。そのため現段階では、本研究は順調に進展している。27年度が最終年度であるため、記入しない。平成26年度の成果をふまえ、平成27年度には多民族農村の形成要因と人びとの移住史、多民族農村に暮らす人びとの日常生活における社会関係の構築・維持に関する成果をまとめ、発表しようと考えている。また調査村で生じている多民族の混住について、文献調査で明らかになったザンビア社会経済史とあわせて検討することで、マクロな視点から調査村で生じている事象について考察し、アフリカ農村における多民族の共生について解明していく。本年度は、ザンビア大学とラオス国立大学で開催した国際研究集会や日本地理学会等で研究発表し、現地調査を計2回、約3ヶ月にわたって実施できた。現地調査を実施しながらこれまでの研究成果を多くの場で発表し、議論できたことで、研究の方向性について多くの知見を得ることができた。そのため、おおむね順調に進展していると考えている。今後は、本年度の成果である多民族農村における食料確保をめぐる社会関係に関してまとめようと考えている。また多民族農村が形成された背景について、個人の移住史だけから検討するのではなく、当該地域における国家政策の変遷や植民地統治の影響などについて、文献調査を進める予定である。S地区における事例をとおして、アフリカ農村における多民族共生の仕組みについて模索していきたいと考えている。
道の駅を活用した観光振興と防災インフラに関する研究

本研究の目的は、「道の駅」の防災拠点としての現状を現地調査により検証すると共に、「道の駅」設置が地域振興に果たす役割を明らかにすることである。本研究では、研究期間を1年間延長し、これまで調査が不十分だった地域振興拠点としての役割をもつ「道の駅」を中心に視察を行った。平成30年度、本研究は、現地調査と事後的研究から構成される。まず、現地調査では、東北(岩手、宮城、山形)、関東(群馬)、中部(新潟、静岡、愛知)、近畿(京都、大阪、奈良、和歌山、兵庫)、中国(広島、島根、山口)、九州・沖縄(宮崎、鹿児島、沖縄)の18府県の「道の駅」を視察した。東北では、東日本大震災の被害が最も大きい岩手県の「高田松原」、宮城県の「よつくら港」「大谷海岸」の「道の駅」を視察し、復興の現状を把握した。同時に、周辺地域の防潮堤などの防災インフラの設置状況を視察した。新潟県では、沿岸部地域の「道の駅」の防災インフラの現状を視察した。静岡県では、将来南海トラフ地震で震災被害が予想される地域の「道の駅」の防災インフラの設置状況を視察した。宮崎県と鹿児島県の「道の駅」では、霧島や桜島の火山噴火に伴う避難拠点としての「道の駅」の現状を視察した。平成30年度は、「道の駅」設置が地域振興に及ぼす影響を把握することも研究目的の一つであり、近畿、中国、九州・沖縄の未視察地域の「道の駅」を視察した。特に、沖縄県では、県内の全ての「道の駅」を視察し、観光客に対応する「道の駅」の現状を把握した。最後に事後的研究では、視察や取材によって得られた知見を整理分析し、招待講演会や学会で発表し、雑誌論文に取り纏めた。研究スケジュールでは、8月から翌年3月までを現地調査に当て、事後的研究として統計分析も行った。今回、現地調査を行った「道の駅」は全国110箇所に上り、4年間の研究期間中に392箇所の「道の駅」の視察を行った。平成27年度の研究目的は1事前研究、2現地調査、3事後研究の3つの柱から成り立っている。まず1事前研究として、「道の駅」の実態を把握するために、「道の駅」所在地の農業統計資料、観光入込数等の統計データを収集し整理している。これらの資料は「道の駅」設置が地域の農業生産や観光入込客に与える効果を統計的に検証するために必要とされる。同時に、「道の駅」に関連する文献資料を学術ネットから入手し、「道の駅」の各地域における実態を把握に努めた。&#10113;現地調査では、北海道、青森を中心に現地視察を行った。まず北海道は「道の駅」がもっとも集積する地域であるが、道北、道東、道央を中心に20か所の「道の駅」を2回に分けて視察し、「道の駅」駅長や観光協会などの方々から「道の駅」の利用状況や課題についてヒアリングを行った。また、その他、青森県の13か所、滋賀県9か所、新潟県6か所、和歌山県6か所、奈良県2か所の「道の駅」をそれぞれ視察した。特に、新潟県、和歌山県では、震災や豪雨被害後の復興状況を視察し、防災拠点としての施設整備(非常用水、非常用トイレ、非常用電源等)の現状を確認した。「道の駅」の視察箇所については、本年度の計画では、北海道と新潟県を主な目的地としていたが、予定を上回る視察を行うことができた。&#10114;事後研究については、研究会報告・学会報告を中心に進めてきた。日本交通学会では、分担者と共同で、「「道の駅」設置に関する実証分析ー内生的効果と外生的効果ー」と題して報告を行った。現在、データを更新して論文を執筆中である。また、他の分担者はダークツーリズムの観点から研究実績を上げている。平成27年度は研究開始1年目であり、学会報告・研究会報告等は少ないが、次年度以降視察やデータ解析の結果を学会報告や論文などに纏めて行く予定である。初年度の研究目的は、「道の駅」設置数の多い北海道と防災機能をもつ新潟県を中心に調査を行うことであった。今回、北海道20か所(わっかない、さる公園、流氷街道網走他)、新潟県6か所(あらい、雪のふるさとやすづか他)を視察し、「道の駅」担当者から聞き取り調査を実施し、関連資料などを収集することができた。また、防災拠点としての課題などもヒアリングを通じて把握することができた。同時に、防災施設を実際に目視し、施設整備の現状を確認した。その他、視察地域として、青森、滋賀、和歌山、奈良など30か所の「道の駅」を視察することができた。その意味で、初年度の研究目的の大半は達成できたものと考える。ただし、当初計画にあった岐阜県や宮城県については視察調査が実施できていないが、本年度実施を予定している。なお、今回の研究成果については、データが整備でき次第、順次、研究会、学会などで報告を行う予定である。2年目の平成28年度は、「道の駅」の現地調査地域を関東(埼玉、千葉)、近畿(京都、兵庫、和歌山、奈良)、中国(広島)、四国(香川、愛媛)、九州・沖縄(福岡、佐賀、熊本、沖縄)に広げた。当初、東北地方の現地調査を予定していたが、平成28年4月14日に起こった熊本地震により「道の駅」の現地調査地域を九州地方に急遽変更した。

熊本県内の「道の駅」に直接出向き駅長にヒアリングを行い、震災当時、防災拠点としてどのような対応が行われたかについて聞き取りを行った。平成28年度の研究計画は平成27年度と同様、事前研究、現地調査、事後研究に沿って研究を進めて行った。事前研究として、現地調査地域の「道の駅」の資料収集、駅長との連絡体制の組織化などを行った。また、新たな現地調査地域として、熊本、千葉、愛媛などについては行政担当者、観光協会等との連絡体制を組織化した。平成28年度は全国モデル「道の駅」6駅のうち、千葉県の「とみうら」、愛媛県の「内子フレッシュパークからり」を視察し、聞き取り調査などを行った。事後研究では、関西圏域のデータを新たに追加して統計分析を行った。統計分析として、関西圏域の「道の駅」を対象として「パネルデータ」分析により「道の駅」設置が地域の農業生産性に及ぼす影響を考察し、それらの成果を日本観光学会や観光経済経営研究会で報告した。研究スケジュールとしては4月から6月に事前研究、5月から12月に現地調査、そして9月から翌年3月までの期間を事後研究に充てた。今回、現地調査を行った「道の駅」は延べ数で97駅である。また、学会・研究会等の報告は、学会報告2件、研究会報告3件、招待講演1件である。論文等の成果については分担者を含め4本に上る。なお、平成29年度の成果物として平成30年度は「道の駅」に関する著作物を出版する予定である。平成27年度は、北海道、東北地方を中心に「道の駅」の防災拠点としての現況を現地調査により把握した。平成28年度は、西日本地域に重点を置いて、「道の駅」の現地調査を実施した。特に熊本地震で被災した「道の駅」の駅長から聞き取りを行い、「道の駅」の防災拠点としての役割と課題を明示することができた。2年目に現地調査を行った「道の駅」は全部で97箇所に上り、当初の計画以上に調査地域を増やすことができた。平成27年度は、学会・研究会報告があまりできなかったが、2年目の平成28年度は「道の駅」研究に関しては5件の学会・研究会の報告と4本の論文を書き上げることができた。なお、平成28年度は本研究の代表者が所属大学を異動したため、時間的制約により研究業績として論文数は比較的に少ない。しかし、平成29年度には本研究成果を纏め、平成30年度には著作物を出版する予定である。以上において、平成28年度の研究目的の大半は達成できたと考える。本研究の目的は、「道の駅」の防災インフラとしての現状や課題を精査し、「道の駅」設置と地域振興策との整合性を検証することである。その意味で、平成29年度もこれまでと同様に、研究計画として事前研究、現地調査、事後研究に沿って研究調査を行ってきた。まず、平成29年度の事前研究として、現地調査地の「道の駅」の資料収集し、担当者との連絡体制を強化してきた。特に、千葉県の「道の駅」(とみうら)や熊本県の「道の駅」(阿蘇)では、施設代表者との数度の面会を通じて貴重な成果を上げることができた。平成29年度の現地調査では、東北(福島)、関東(埼玉、千葉、栃木、東京、茨城、群馬)、中部(新潟、長野)、近畿(京都、大阪、兵庫、奈良)、中国(山口)、九州(長崎、佐賀、大分、熊本、宮崎、鹿児島)の20都府県を視察した。そのうち、新たに12箇所の地域の「道の駅」を調査した。新潟県内では、中越地震で被災した関連施設を視察すると同時に、最も大きな被害を被った川口町と小千谷市の「道の駅」(越後川口、ちぢみの里おぢや)に出向き当時の被災状況の記録を閲覧した。
他者の行為表象による自己の課題遂行への影響に関する研究

以下の4研究を行い、他者の行為に関連した表象が自己の課題遂行に及ぼす影響に関する研究成果を得た。1.他者の指差し行為を示す課題とは無関係な画像が、観察者の反応行為に及ぼす自動的な影響について検討した。指差し方向での観察者の行為の促進がみられた。また、左手での指差し画像は左手での、右手での指差し画像は右手での反応を促進したが、この効果器プライミングの生起には時間を要した。他者の行為を知覚すると、自己の課題遂行に対して、その行為の記号的な意味と行為に関連した身体特徴に基づく影響が同時に、異なる時間特性を示しながら独立して自動的に生じることを明らかにした。2.隣接する他者と分担して課題を遂行する場合の認知表象特性について検討した。呈示された刺激に基づき自分の側での単純反応を行うかどうか判断する課題においては、隣接する他者の課題や両者の行動タイミングの相補性によらず、他者がもう片方の反応を担当していれば、刺激が自分の側に呈示された方が相手の側に呈示された場合よりも反応がはやかった。-一方、両者がそれぞれ異なる2反応を担当し選択反応課題を行う場合には、相互の課題間干渉は観察されなかった。他者と隣接して課題を遂行する場合、他者の課題や行為者のタイミングではなく行為そのものが表象され、自身の反応位置を空間的に定義する基準となることで、自己の課題遂行に影響することが示唆された。3.知覚と行為の相互作用において、刺激の知覚が反応行為に自動的に及ぼす影響についての知見を整理し、知覚と行為の表象特性が課題遂行に影響するメカニズムを明らかにし、個人内相互作用と個人間相互作用との異同の解明のための基準を明らかにした。4.行為と知覚およびそれらをつなぐ課題ルールの表象特性に関して明らかにするために、構えの準備、ルールの実現、行動決定とその評価に関連する神経メカニズムについて機能的MRIを用いて検討した。以下の4つの研究を行い、他者の行為に関する事象の知覚が自己の行動に及ぼす影響および自身の構え・行為と他者の構え・行為の表象の異同についての研究成果を得た。1)他者の指差し行為を示す社会的刺激が呈示された場合、それが自身の課題遂行とは関係ない場合でも、両手を用いた左右位置での行動にその指差し方向と手の同一性が同時に独立して影響を与えることを示した。人差し指での指差しで小指での指差しよりも指差し方向の影響が強く、これは他者の意図により自己の課題遂行が影響されることを示す。一方、他者の指差しと自身の反応行為との同一性に基づく他者の行動そのものの模倣的影響は、手の同一性に基づき生じ指の同一性は影響しないこと、および自身の手の制御が弱い場合には生じるが強い場合にはむしろ抑制されることを明らかにした。2)課題には無関係な聴覚刺激が呈示された場合にも、音の空間情報と音そのものが持つ情報が相互に独立しながら同時に、左右での反応行動に自動的に影響を与えることを明らかにした。また一方で、聴覚刺激が消失する場合と視覚刺激が消失する場合とでは異なる影響を課題遂行に及ぼすことを示した。3)自己の行為表象が自身の課題遂行に影響を与えるメカニズムについて明らかにし、他者の行為表象が自身の知覚および行為に及ぼす影響の特性を明らかにするための新たな研究パラダイムの開発の端緒を得た。4)行為表象と知覚表象の相互作用および課題遂行に多大な影響を及ぼす心的構えと反応選択の神経基盤について、前部帯状皮質・内側前頭皮質および運動前野などを中心とした神経活動の基礎的特性を明らかにし、今後他者の構えと行為に関連する神経基盤を検討する際の比較の基準を確立した。以下の4つの研究を行い、他者の行為に関する表象が自己の課題遂行に及ぼす影響、および行為に関連する特性が課題遂行に影響するメカニズム全般についての研究成果を得た。1.課題とは無関係な他者の指差し行為を示す画像の呈示が、自己の両手を用いた左右反応行為に及ぼす影響について検討した。他者の行為の意図に関連した指差し方向での行為の促進がみられた。指差し画像の手の左右と反応に用いる手の左右の対応に基づく模倣的効果は、指差し画像呈示直後にはみられなかったが時間が経過すると生起した。他者の行為を知覚すると、自己の課題遂行に対して、その抽出された意図による影響と行為そのものの模倣的影響が同時に、自動的に異なるタイムコースで独立して生じることを明らかにした。画面の左右どちらかに呈示される刺激に基づき自分の側の反応を行うかどうか選択する課題においては、隣接する他者の課題にかかわらず、他者がもう片方の反応を担当していれば、刺激が自分の側に呈示された方が相手の側に呈示された場合よりも反応がはやかった。他者と隣接して課題を遂行する場合、他者の課題ではなく行為そのものが表象され自己の課題遂行に影響することが示唆された。3.知覚と行為の相互作用において、刺激をどのように反応に割り当てるかという行為表象が刺激の位置に関する知覚表象を規定し、その知覚表象が課題遂行に影響することを明らかにした。これにより行為表象が課題遂行に影響するメカニズムの一端を明らかにした。4.自身が他者(の行為)をいかに表象するかは、自身の構えにも大きく影響されることが示唆されている。

知覚および認知処理をトップダウン的に変調する神経メカニズムについて、機能的MRIを用いて検討するための研究を開始し、データを収集している。以下の4研究を行い、他者の行為に関連した表象が自己の課題遂行に及ぼす影響に関する研究成果を得た。1.他者の指差し行為を示す課題とは無関係な画像が、観察者の反応行為に及ぼす自動的な影響について検討した。指差し方向での観察者の行為の促進がみられた。また、左手での指差し画像は左手での、右手での指差し画像は右手での反応を促進したが、この効果器プライミングの生起には時間を要した。他者の行為を知覚すると、自己の課題遂行に対して、その行為の記号的な意味と行為に関連した身体特徴に基づく影響が同時に、異なる時間特性を示しながら独立して自動的に生じることを明らかにした。2.隣接する他者と分担して課題を遂行する場合の認知表象特性について検討した。呈示された刺激に基づき自分の側での単純反応を行うかどうか判断する課題においては、隣接する他者の課題や両者の行動タイミングの相補性によらず、他者がもう片方の反応を担当していれば、刺激が自分の側に呈示された方が相手の側に呈示された場合よりも反応がはやかった。-一方、両者がそれぞれ異なる2反応を担当し選択反応課題を行う場合には、相互の課題間干渉は観察されなかった。他者と隣接して課題を遂行する場合、他者の課題や行為者のタイミングではなく行為そのものが表象され、自身の反応位置を空間的に定義する基準となることで、自己の課題遂行に影響することが示唆された。3.知覚と行為の相互作用において、刺激の知覚が反応行為に自動的に及ぼす影響についての知見を整理し、知覚と行為の表象特性が課題遂行に影響するメカニズムを明らかにし、個人内相互作用と個人間相互作用との異同の解明のための基準を明らかにした。4.行為と知覚およびそれらをつなぐ課題ルールの表象特性に関して明らかにするために、構えの準備、ルールの実現、行動決定とその評価に関連する神経メカニズムについて機能的MRIを用いて検討した。他者の行為表象による自己の課題遂行への影響に関して、行為を示唆する刺激を知覚した場合や実際に他者と隣接して課題を行う際の認知特性、また行為表象が課題遂行に影響を及ぼすメカニズムを、複数の実験を通じて明らかにし、幅広い成果を得た。さらに、知覚・認知処理のトップダウン的変調の脳機能に関する実験も順調に進んでいる。以上のように、当初の計画を上回る進展があった。研究計画に基づき、引き続き他者の行為表象による自己の課題遂行への影響を総合的に明らかにするための研究を実施していく。研究に関するデータも多く得られてきているので、今後は論文の執筆と投稿にもいっそう注力していく。また、海外研究機関での研究を予定している。
Tリンパ球誘発肝炎モデルを用いた自己免疫性肝炎の治療法の研究

当該研究期間において以下の研究成果が得られた。1、Con Aマウス肝炎モデルは雌マウスにおいて雄マウスに比べより重症の肝細胞障害が出現し、発症機序としてIFN-γ、TNF-αの他CXCケモカインの一つであるMacrophage inflammatory protein-2(MIP-2)などの炎症性サイトカイン産生能の性差が関与することが明らかとなり、本モデルが自己免疫性肝炎の有用なモデルであると結論された。2、本モデルはIFN-γやTNF-αが肝細胞障害を引き起こすことがすでに報告されていたが、MIP-2の同定は研究者が初めてであった。そこで、MIP-2が肝障害発症に関与しているか否について検討した。その結果MIP-2はTNF-αによって誘導され、多核白血球の肝局所への遊走活性化を行ない、IFN-γやTNF-αと同様に肝障害発症に関与していることを明らかにした。3、本モデルを用いてサイトカインやケモカイン産生抑制の面から肝障害発症を阻止しうる薬剤の検討を行った。その結果、抗凝固剤であるAntithrombin IIIが肝障害発症を阻止し、その作用機序としてTNF-αからのMIP-2産生を抑制すること、また、細胞外マトリックスである高分子ヒアルロン酸がTNF-α、IFN-γ、MIP-2産生を抑制し、肝障害発症を阻止することを明らかにした。マウスにConcanavalin A(ConA)を静脈投与することにより、Tリンパ球活性化を介した肝炎モデルが作製される。今年度は本モデルとヒトの自己免疫性肝炎との近似性を明らかにするとともに、免疫学的肝細胞障害発症機序をサイトカイン産生能の面から検討した。ConA誘発肝炎は雌マウスにおいて雄マウスに比べより重症の肝細胞障害が出現し、発症機序としてConAによるIFN-γ、TNF-α、MIP-2などの炎症性サイトカイン産生能の性差が関与する結果がえられ、本モデルが自己免疫性肝炎の有用なモデルであると結論された。また、炎症性サイトカイン産生能の性差に関してはエストロゲンはサイトカイン産生を亢進させ、逆にテストステロンは抑制する結果がえられた。一方、引きつずき臨症例において自己免疫性肝炎や自己免疫性肝炎類似C型肝炎に対するウルソデオキシコール酸(UDCA)の効果を明らかにし、また長期的な予後についても検討した。さらに、ConA誘発肝炎に対してもUDCAの肝機能改善効果を認めたので、現在その作用機序を炎症性サイトカイン産生能のの面から検討している。マウスにConcanavalin A(Con A)を静脈投与することにより、Tリンパ球活性化を介した肝炎モデルが作製される。今年度は本モデルの免疫学的肝細胞障害発症機序をサイトカインとケモカイン産生能の面から検討するとともに、肝細胞障害発症を阻止しうる薬剤を検索した。Con A誘発肝炎の発症機序としてはCon AによるIFN-γ、TNF-αなどの炎症性サイトカインが重要であることが既に報告されているが、今年度の研究で白血球の遊走活性化因子であり、CXCケモカインに属すMacrophage inflammatory protein-2(MIP-2)がCon A投与早期から血中に増加することを認めた。また、MIP-2の産生とともに肝組織中に白血球の浸潤が認められ、肝細胞障害の発症に白血球の活性化が関与すると考えられた。さらに、MIP-2抗体の前投与により肝障害の軽減と白血球浸潤が抑制されること、MIP-2産生がTNF-αにより誘導されることを明らかにした。一方、抗凝固剤であるAntithrombin IIIが肝細胞障害発症を抑制し、その作用機序としてTNF-αによるMIP-2産生を抑制することを見い出した。以上のことはCon A誘発肝炎モデルではいずれも初めての知見であり、免疫学的肝細胞障害の発症においてサイトカインとともにケモカインが重要な役割を担っている可能性を示唆している。今後は他のサイトカインやケモカインの関与を明らかにして行くとともに、肝細胞障害の治療に有効な薬剤を検索して行く予定である。

マウスにConcanavalin A(Con A)を単回静脈投与することにより、Tリンパ球活性化を介した肝炎モデルが作製される。今年度の研究により、本モデルでは早期に肝内にCD4^+Tリンパ球が浸潤し、その後肝小葉内の広範な肝細胞壊死が生じること、催炎性サイトカインであるTNF-α、IFN-γ、IL-1βが肝細胞障害に関わっていることから、自己免疫性肝炎のほかウイルス性肝炎、劇症肝炎など免疫学的肝細胞障害機序がその発症に関与する難治性肝疾患の有用なモデルとなることを明らかにした。また、TNF-αによってCXCケモカインの一つであるMacrophage inflammatory protein-2(MIP-2)が誘導され、多核白血球の肝局所への遊走活性化を行うなど、サイトカイン、ケモカインnetworkが肝障害発症に深く関わっていることを見いだした。さらに、抗凝固剤であるAntithrombin IIIが肝障害発症を阻止し、その作用機序としてTNF-αからのMIP-2産生を抑制すること、また、細胞外マトリックスである高分子ヒアルロン酸(HA)がTNF-α、IFN-γ、MIP-2産生を抑制し、肝障害発症を阻止することも見いだした。以上の研究からCon A肝炎モデルは免疫学的肝細胞障害の発症機序やその治療法の検討に有用なモデルであることが明らかになった。