hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
中性子・誘導ガンマ線 透過ベンチマーク実験と解析法の開発

リチウム層とポリエチレン、又は鉄のダクトやスリットが組合さったような複合体系10種類について、核融合中性子ストリーミングが高速中性子から低速中性子まで測定された。実際の核融合装置の遮蔽設計や解析手法の検討にとって極めて有用なベンチマークデータとなっている。また、昭和61、62年度のポリエチレンのみ、鉄のみの体系の実験データと比較検討することにより核融合中性子ストリーミングについて包括的な理解が得られた。3次元中性子輸送計算コードTRISTANにより本年度の実験結果を解析した。リチウム層があっても特にポリエチレン体系については低エネルギーまでよい精度が得られた。アルベトを用いたストリーミングの簡易評価式の適用性を検討したところ、ダクト材質が途中で変わっても、その部分で線源を求め直してやれば正しい評価が行えることがわかった。なお透過成分の寄与のある体系ではそれを別途評価してやる必要がある。TRISTANコードと本手法はそれぞれ核融合中性子ストリーミングの詳細解析用、簡易評価用として高い有用性をもっている。核融合中性子の透過に関するベンチマーク実験データがSi、Ti、Zr、As、Ce、Al、について得られた。MCNPコードを用いた解析により核データの改良点が示された。核融合中性子によって発生する二次ガンマ線の生成に関する積分実験データがLir、テフロン、Si、Cr、Mr、Co、Cu、Nb、Mo、W、Pbについて得られた。2次ガンマ線生成に関する積分実験データはこれまでほとんどないので貴重なものである。MCNPコードを用いた解析によりガンマ線生成断面積やスペクトルの精度が明らかになった。JENDL-3Tではこれらのデータがかなり改良されたことがわかった。SUS316やHT-9等5種のステンレス綱のHe生成断面積が測定された。
柔らかな細孔表面をもつタンパク質結晶設計

本研究では、タンパク質結晶の固い骨格構造の中にアミノ酸欠損により柔らかな表面構造をもつ細孔空間を構築し、金属錯体複合化による固体触媒の創製を目指した。平成29年度は、細胞内で結晶化する多角体を用い、アミノ酸を3残基欠損した変異体結晶にPd(allyl)錯体を固定化した複合体の構築と結晶構造解析、触媒反応への応用を試みた。多角体単量体の分子界面に位置するアミノ酸3残基を欠損した変異体結晶と野生型の多角体結晶に50mM Pd(allyl)錯体をアセトニトリル溶液で24時間37度で反応させ、固定化した。ICP-MSと結晶サイズを測定することにより、多角体タンパク質あたりPd錯体の結合数を検討したところ、野生型では6.9個、変異体では5.1個のPd錯体が固定化されていた。複合体結晶のSEM-EDX測定では、Pd錯体は結晶全体に分布していることが示された。次に合成した複合体の結晶構造解析をSPring-8 BL32XUでマイクロビームの照射により行った結果、Pd錯体の固定化前後で全体構造は変化しないことがわかった。また、野生型、変異体ともPd錯体に対応する電子密度が観測され、多角体結晶のヒスチジンやシステインにPd錯体は結合することがわかった。また、変異体結晶では、分子間に位置するアミノ酸の電子密度がディスオーダーして構造が決定できない箇所が多くありPd錯体の固定化により分子間の構造が高く、柔軟性を有していることがわかった。アリルカルバイトの脱保護反応では、変異体が野生型より反応を進行させ、生成物を結晶内に固定化ができることがわかった。変異体の柔軟構造が基質分子の拡散や反応を促進させていると考えられる。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、タンパク質結晶の固い骨格構造の中にアミノ酸欠損により柔らかな表面構造をもつ細孔空間を構築し、金属錯体複合化による固体触媒を創製することを目的としている。平成28年度は、細胞内タンパク質結晶である多角体を用いて、タンパク質工学により結晶内細孔空間構築のための分子設計を行った。野生型の結晶構造をベースに分子界面に存在するアミノ酸残基を欠損した変異体を作成した。具体的には、多角体L4ループに存在する1-3つのアミノ酸残基を欠損した変異体を作成し、昆虫細胞内で結晶を作成した。作成した変異体の構造解析をSPring-8の微小結晶用のビームラインで行った。その結果、全ての変異体において構造を決定することができ、野生型と同じパッキング構造を維持したまま結晶内部の細孔を拡大した。また、アミノ酸を3つ欠損した変異体では、タンパク質間の相互作用が弱くなっており、高い柔軟性をもつ空間を構築することができた。さらに、結晶を細胞から取り出すことなく、細胞のままの構造解析にも成功しており、簡便、迅速な構造解析につながると考える。作成した変異体結晶へのin vitro、細胞内での蛍光色素の内包を検討した。その結果、アミノ酸を欠損した変異体では、アニオン性の蛍光色素の取り込み量や速度が野生型より大きいことがわかり、双性イオンやカチオン性の色素では、ほとんど取り込み量に変化がないことがわかった。さらに、細胞内においても野生型ではみられないアニオン性色素であるフルオレセインの吸着が変異体結晶において観察された。本年度は、タンパク質結晶エンジニアリングにより結晶内のアミノ酸側鎖を欠損した変異体の作成と構造解析に成功した。本研究の目的は、結晶内の柔らかな空間を用いた金属錯体固定化による固体触媒の構築であり、本年度作成した変異体は外来分子の拡散や固定化において野生型と比較して優れており、固体触媒のためのテンプレート分子を作成することができた。さらに、変異体の結晶構造もあきらかにしており、結晶データからアミノ酸を欠損することにより結晶内に柔らかな空間を構築できたことを示してる。したがって、おおむね順調に進展していると考える。

また、変異体結晶では、分子間に位置するアミノ酸の電子密度がディスオーダーして構造が決定できない箇所が多くありPd錯体の固定化により分子間の構造が高く、柔軟性を有していることがわかった。アリルカルバイトの脱保護反応では、変異体が野生型より反応を進行させ、生成物を結晶内に固定化ができることがわかった。変異体の柔軟構造が基質分子の拡散や反応を促進させていると考えられる。H29年度は、H28年度に作成した多角体変異体の柔らかな分子空間を触媒反応場に用いる。具体的には、PdやRu錯体を結晶内部に固定化する。これらの金属錯体は、タンパク質内部でシステインやヒスチジンに配位可能なため、作成した変異体の内部に金属結合部位を導入する。金属錯体の配位構造をSPring-8の微小結晶用のビームラインを用いた構造解析により明らかにする。野生型と変異体結晶について金属結合やアミノ酸の構造を比較し、金属結合におけるアミノ酸欠損の効果を見積もる。触媒反応評価としてアリルカルバイトの脱保護反応を行う。結晶内触媒反応の進行を容易に評価できるように反応生成物が蛍光を発する反応系を用い、共焦点顕微鏡観察により反応条件のスクリーニングを行う。また、Pd触媒による鈴木宮浦カップリング反応を行い、不斉反応を検討し、結晶内環境を評価する。また、基質のアクセスや活性を向上させるための分子デザインを結晶構造を基にした計算化学とアミノ酸置換により進め、タンパク質結晶内細孔空間での触媒反応システムを確立する。29年度が最終年度であるため、記入しない。
ブレイクの複合芸術においてコントラポスト体位をとる女の表象

この研究の目的は、イギリスロマン派詩人・画家ウィリアム・ブレイク(William Blake)の複合芸術作品に頻出する人間の「体」の「ポーズ」に注目し、とりわけ裸体の女がとる「コントラポスト」というポーズの意味を解明することであった。ブレイク作品の人物の体には、動きがある。それらの体は、立っているときでさえ、うねったり曲がったりする。コントラポストという体位が意図的にとられたことに意味を見出そうとした本研究は、ブレイク研究における「女」の表象研究をさらに一歩進める成果を出せたはずである。この研究の目的は、イギリスロマン派詩人・画家ウィリアム・ブレイク(William Blake)の複合芸術作品に頻出する人間の「体」の「ポーズ」に注目し、とりわけ裸体の女がとるコントラポストというポーズの意味を、「アフロディテ」表象の伝統に照らし合わせながら解明することである。片足に重点をかけて体をゆるいS字カーブ状にしなわせるコントラポストのポーズは、芸術作品における裸の女の最初の出現例である「アフロディテ」が取ったものである。ブレイクの複合芸術においては、アフロディテ集団と言ってもよいほど多くの裸の女たちが、アフロディテのポーズをとって立ち現れるが、彼女たちが示すさまざまなコントラポスト体位のバリエーションを検出することが、本研究で行おうとしたことである。初年度は、ブレイクの「コントラポスト体位をとる女」の典拠として、どのような素材がブレイクの手の届くところにあったか、またそれらの素材において女の「コントラポスト体位」はどのような意味をもっていたか、を考察した。紀元前350年にクニドス市が購入したプラクシテレス制作のアフロディテ像以来、さまざまなバリエーションがつくられているが、美術におけるコントラポスト体位の女を、ブレイクが見たと思われる美術作品や18世紀に出版された絵画・彫版画・彫像の美術書やカタログのなかに検出した。具体的には、ブレイクが多くを学んだミケランジェロやラファエロをはじめ、敵視していたヴェネチア派・フランドル派やジョシュア・レノルズなどの作品、かなり意識的に見ていた同業者たちの彫版画などを分析対象とした。この研究の目的は、イギリスロマン派詩人・画家ウィリアム・プレイク(William Blake)の複合芸術作品に頻出する人間の「体」の「ポーズ」に注目し、とりわけ裸体の女がとる「コントラポスト」というポーズの意味を解明することであった。ブレイクの複合芸術においては、アフロディテ集団と言ってもよいほど多くの裸の女たちが、アフロディテのポーズをとって立ち現れるが、彼女たちが示すさまざまなコントラポスト体位のバリエーションを検出した。2年度目(最終年度)にあたる平成20年度の研究の焦点は、ブレイク作品そのものの分析である。ブレイクの作品のなかには、初期から後期にいたるまで、ずっとコントラポスト体位が登場する。しかし、「だれがjrどこで」コントラポスト体位をとるかは、一定ではない。初期の作品においてコントラポスト体位をとるのは、女たちではなく、小さな男の子たちであった。それが、女たちがしだいにコントラポストの座を獲得していったことを分析した。コントラポスト体位をとる人物たちが変化していくと同時に、コントラポストの意味そのものも変化していくことが、明らかになった。その分析のさい、とくに重点を置いたのは、1年目で検出した18世紀のコントラポスト表象の標準的モデルを、ブレイクがどのように継承し、またどのように変容させていったかを解明することである。上記の研究成果の一部は、『国際日本研究』に発表したが、大半は未発表である。つぎの機会に、未発表部分をひとつの論文にまとめたい。
肝虚血再灌流障害による薬物腎排泄変動とその分子機構の解明

肝移植後の個別化薬物療法の確立を目指し、肝虚血再灌流(I/R)障害が薬物腎排泄に及ぼす影響について検討した。その結果、肝I/R障害後にシメチジンの全身クリアランスが減少し、その機構には、腎近位尿細管に発現する有機カチオントランスポータ2(rOCT2)、H^+/有機カチオン逆輸送体(rMATE1)を介した腎排泄の低下が関与することが示唆された。本研究成果は、肝I/R障害時におけるカチオン性薬物の腎排泄低下機構を知る上で有用な知見である。肝虚血再灌流(I/R)障害が腎臓並びに小腸における薬物トランスポータ・薬物代謝酵素に及ぼす影響とその機構に及ぼす酸化ストレスの影響について評価を行った。まず、酸化ストレス起因性の肝・腎・小腸疾患における薬物トランスポータ発現変動を調査し、障害臓器のみならず他臓器においても薬物トランスポータの発現量が変動することを概説し、酸化ストレスが薬物トランスポータの変動因子である可能性を示唆した。次に、肝I/R障害ラットを用い、薬物体内動態実験並びに薬物トランスポータ発現変動に対する酸化ストレスの影響を検討した。その結果、肝I/R障害後に、免疫抑制薬の経口bioavailabilityが顕著に減少することを発見し、その機構として、小腸上部における薬物代謝酵素のCYP3A活性並びに薬物排泄トランスポータのP-糖タンパク質の発現上昇が、小腸上部特異的にCyclosporine Aの吸収量低下をもたらすことを示唆した。一方で、肝I/R処置前に抗酸化物質投与により小腸上部におけるCYP3A活性上昇が抑制され、Cyclosporine Aの吸収低下が改善することを明らかにし、肝I/R障害後に産生する酸化ストレスが薬物代謝酵素並びに薬物トランスポータの変動因子であることを明らかにした。現在、肝I/R障害ラットにおける腎排泄型薬剤の薬物体内動態並びに腎臓におけるトランスポータ発現変動の解析している。肝虚血再灌流(I/R)障害は、肝臓への血流を遮断、再灌流する際に生じ、肝移植時に避けられない問題である。肝I/R障害時には、肝臓の機能低下のみならず遠隔臓器である腎臓にも影響を及ぼすことが知られている。一方、肝I/R障害をはじめとする酸化ストレス起因性の疾患時には、数々の薬物トランスポータの発現量、機能変動が報告されている。しかしながら、肝I/R障害が腎臓の有機カチオントランスポータの機能や発現量に及ぼす影響については解明されていない。本研究では、肝I/R障害モデルラットを用い、シメチジンの体内動態変動並びに有機カチオントランスポータ変動とその変動機構について検討を行った。その結果、再灌流12時間後のI/Rラットにおけるシメチジンの血中濃度-時間曲線化面積(AUC)は、Shamラットに比べ有意に上昇し、一方、全身クリアランス、腎クリアランス、腎分泌クリアランスは有意に減少していた。また、I/Rラットの腎粗膜画分中のrat有機カチオントランスポータ2(rOCT2)、H^+/有機カチオン逆輸送体(rMATE1)の蛋白発現量は、Shamラットに比べ有意に減少していた。さらに、抗酸化剤であるTroloxRを再灌流5分前に投与したところ、肝I/R障害後にみられたシメチジンのAUCの増加並びに全身クリアランスの減少は改善し、rOCT2,rMATE1の蛋白発現量の減少も抑制された。以上より、肝I/R障害時におけるシメチジンの全身クリアランスが減少する機構には、腎近位尿細管に発現するrOCT2、rMATE1を介した腎排泄の低下が関与することが示唆された。さらに、肝I/R障害時に生じる酸化ストレスがrOCT2、rMATE1の発現量と機能低下に関与することが示唆された。本研究成果は、肝I/R障害時におけるカチオン性薬物の腎排泄低下とその機構を示唆する有用な知見である。
強い重力場を用いた新しい超臨界有機リサイクル装置の開発

本研究は強い重力場を用いた効率の高い革新的な有機リサイクルプロセスの開発をめざすそうとするものである。そのために、液体材料中に10万G以上の重力場を発生できる大容量の反応容器を持つ高温超遠心機の開発を目的とした。動力が高速電気モータ、ロータが内径100 mmで、最大50,000 rpmの超遠心機を設計・製作し、これまでに、43,000 rpmの高速回転を実現した。従って、これまでに新しい有機リサイクル装置の開発にメドを立てることができたと考えている。また、既設の高温超遠心機を用いて強い重力場下の化学反応、構造変化の研究も推進した本研究は強い重力場を用いた効率の高い革新的な有機リサイクルプロセスの開発をめざすそうとするものである。また、既設の高温超遠心機を用いて強い重力場下の化学反応、構造変化の研究も推進した本研究は強い重力場下の分解反応と超臨界流体の無触媒の化学反応性に着目し、相乗効果により経済性、汎用性の高い革新的な有機リサイクルプロセスの開発をめざすそうとするものである。そのために、メタノールの超臨界状態の6.1 MPa以上の圧力、241°C以上の温度で10万G以上の重力場を発生できる高温超遠心機を開発する。この装置では開放型の反応容器とする。本装置では、動力に高速電気モータを用い、軸受にはオイルミスト方式の高速型を用いる。ロータ内径は100 mm、最大50,000 rpmで14万Gの重力場を発生させ、最低エチルアルコールの超臨界状態の発生をめざす。装置の根幹となるロータは、動力軸が下方にあり、上方の中心軸に細い穴があり、その中心部に試料供給管から材料が供給され、遠心部に試料が充満し遠心力により両側に移動し、回転により重力場とそれによる圧力が発生させるように設計した。高周波加熱で加熱することにより、円周部分で超臨界状態を実現する。材料がさらに供給されると試料供給管の周りを通って超臨界処理した試料が溢れ出て、試料排出口から排出される構造である。その結果、バルブなどで密閉することなく、材料を連続的に超臨界処理することが可能になる。平成24年度までに高速回転駆動装置と上記の内径100 mmのSUS製のロータを製作した。これまでに、42,000 rpmの高速回転を実現している。これはアルコールで10万Gの重力場で6.3 MPaの圧力の高圧重力場の発生に相当し、超臨界圧力を越えている。従って、これまでに遠心力を用いた超臨界発生装置の開発にメドを立てることができたと考えている。また、既設の高温超遠心機を用いて超重力場下の化学反応、構造変化の研究も推進した。今後、回転速度を50,000 rpm以上まで上げながら、実際にエチルアルコール、水を用いた超臨界実験を行う予定である。
糸球体発生シグナルに着目した糖尿病性腎症進展機序の解明と新規治療薬の開発

糖尿病性腎症の病理像は糸球体の細胞外基質増加であり、その制御は腎症の新たな治療法となり得る。近年我々は、細胞外基質の主成分IV型コラーゲンの直接制御因子としてSmad1を同定し、そのリン酸化制御因子として骨形成因子4(BMP4)を同定した。本研究では、糖尿病性腎症におけるSmad1/BMP4の役割を検討した。ます、Smad1強発現マウスでは糖尿病性腎症が悪化することを示し、次に、糖尿病マウスにBMP4中和抗体を投与すると腎症が抑制されることを示した。BMP4/Smad1は糸球体の発生に重要なシグナルとして注目されているが、本研究ではこのシグナルが糖尿病性腎症の新たな治療標的になることを示した糖尿病性腎症の病理学的特徴は糸球体硬化症であり、その主たる特徴は糸球体における細胞外基質IV型コラーゲン(Col4)の増加である。我々はCol4の転写を正の方向に制御する因子として新たにSmad1を同定した。そこで本研究の目的は、糖尿病性糸腎症におけるSmad1およびその活性化シグナルの役割をin vivoで検討することにある。初年度は、1)Smad1強発現糖尿病マウスの解析、2)Smad1欠損マウスの作成と疾患モデルの確立3) Smad1の活性化を制御する上流分子の役割検討をおこなった。1)については、解析は終了し、論文投稿中である。2)については、通常のノックアウトマウスでは胎生致死のため、タモキシフェン誘導全身Smad1欠損マウスの作成を試み成功した。疾患モデルとして、まずは半月体形成性糸球体腎炎を惹起した結果、糸球体硬化病変の抑制が確認できた。(論文投稿中)。現在、同マウスに糖尿病を惹起し腎組織病変を検討中である。3)については、Smad1の上流シグナルであるBone morphogenetic protein 4(BMP4)に注目した。徳島大学腎臓内科との連携により、「BMP4が糸球体メサンギウム細胞においてSmad1の活性化やCol4の産生増加をきたすこと」、「BMP4強発現マウスでは糖尿病を惹起しなくても糖尿病腎症様の糸球体病変をきたすこと」を既に報告している(JBC 2011)ため、野生型糖尿病マウスおよびSmad1強発現糖尿病マウスに対して、in vivoでBMP4抑制を行ない、腎病変に対する治療効果を検討している。糖尿病性腎症の病理像は糸球体硬化であり、分子生物学的には糸球体におけるIV型コラーゲンα1/α2鎖(Col4a1/a2)の増加を特徴とする。我々は、Col4a1/a2の転写制御因子として新たにSmad1を同定した。そこで、本研究では、糖尿病性腎症におけるSmad1の役割をin vivoで詳細に検討する。初年度は1) Smad1強発現糖尿病マウスで腎病変が増悪すること、また、2) Smad1を活性化する上流分子としてBone morphogenetic protein 4 (BMP4)が重要であることを示した。次年度では3) Smad1ヘテロ欠損糖尿病マウスで腎病変が抑制されること、および、4) BMP4に対する中和抗体を糖尿病モデルマウスに投与し腎病変が抑制されることを示した。以上、初年度に明らかにした1), 2)と今年度の成果3),4)を合わせて、現在論文を投稿している。また、胎生致死であるSmad1ホモ欠損マウスの解析を可能にするため、初年度は、タモキシフェン誘導Smad1ホモ欠損マウスを確立し、腎炎を誘導した。Smad1欠損マウスでは実験腎炎も抑制される結果が得られ、この結果も論文投稿中である。同マウスに対して、次年度は、糖尿病を惹起して腎病変を解析中であるが、実験腎炎のような短期観察とは異なり、長期観察では同マウスの死亡率が野生型に比べて高いことが明らかになりつつある。現在、腎表現型を含め、慎重に死因を検討中である。糖尿病性腎症の病理学的特徴は糸球体メサンギウム領域の細胞外基質増加であり、その増加を制御することが糖尿病性腎症の治療につながると考えられる。細胞外基質を構成する主たる成分はIV型コラーゲンα1/α2(Col4a1/a2)であるが、その制御機構はながらく不明であった。近年、我々は糖尿病環境下におけるCol4a1/a2のin vitroでの直接制御因子としてSmad1を同定した。本年度では、この新規制御因子Smad1がin vivoでも糖尿病性腎症進展に重要な役割を果たすことを示した。最初に、Smad1強発現マウス(Smad1-Tg)を確立し、ストレプトゾトシンを用いて糖尿病を惹起した。その結果、対照マウスと比較して、Smad-Tgでは著しいメサンギウム基質増加とSmad1のリン酸化増加を認めた。次に、Smad1リン酸化の制御因子を探索した結果、骨形成因子4(BMP4)とその受容体が糖尿病で増加していることを示した。そこで、BMP4中和抗体を作成し、糖尿病を惹起したSmad1-Tgマウスと野生型マウスをBMP4中和抗体で治療した結果、Smad1のリン酸化が減少し、メサンギウム基質拡大も著明に減少することを証明した。さらに、Smad1のヘテロ欠損マウスでは糖尿病惹起後にメサンギウム基質拡大が抑制されることも証明した。

即ち、1) Smad1はin vivoでも糖尿病性腎症のメサンギウム基質増加の進展に重要であること、2) Smad1の制御因子としてそのリン酸化を制御するBMP4が重要であること、また、3) BMP4/Smad1シグナルの抑制は糖尿病性腎症の新たな治療戦略になることが示唆された。これらの結果は論文として公表された(Diabetes. 2015年8月発行第64巻(第8号): 2978-2990頁)糖尿病性腎症の病理像は糸球体の細胞外基質増加であり、その制御は腎症の新たな治療法となり得る。近年我々は、細胞外基質の主成分IV型コラーゲンの直接制御因子としてSmad1を同定し、そのリン酸化制御因子として骨形成因子4(BMP4)を同定した。本研究では、糖尿病性腎症におけるSmad1/BMP4の役割を検討した。ます、Smad1強発現マウスでは糖尿病性腎症が悪化することを示し、次に、糖尿病マウスにBMP4中和抗体を投与すると腎症が抑制されることを示した。BMP4/Smad1は糸球体の発生に重要なシグナルとして注目されているが、本研究ではこのシグナルが糖尿病性腎症の新たな治療標的になることを示した現在まで、概ね順調に進展している。「Smad1の強発現マウスでの腎障害悪化」、「Smad1ヘテロ欠損マウスでの腎障害抑制」、「BMP4中和抗体による糖尿病性腎症治療効果」という一連の研究成果を完了させ論文を投稿できたことは評価に値する。タモキシフェン誘導Smad1ホモ欠損マウスの実験腎炎モデルも確立し論文投稿していることも進行が順調であることを示唆する。ただし、同マウスの長期生存が予想より悪く、Smad1ホモ欠損糖尿病マウスの長期観察にあたって匹数の確保がやや困難な状態になっていることから、「概ね順調に進展している」と結論した。腎臓内科学現在投稿中の論文の完成とSmad1のホモ欠損マウスの観察に重点をおく。現在の問題は、糖尿病Smad1ホモ欠損マウスの長期生存率が著しく低いことである。前実験では、非糖尿病であっても、Smad1ホモ欠損マウスに腎表現型が観察されている。したがって、このまま長期生存の匹数確保が難しいと判断された場合には、やや短期観察(前実験では8ヶ月の観察が必要であると見積もっていたが、6ヶ月に短縮)の時点で腎病変を検討したり、糖尿病の惹起を中断して、非糖尿病状態でのSmad1ホモ欠損マウスを増やすことで、同マウスの観察匹数の確保を計画している。BMP4中和抗体の治療薬への応用については、引き続き2型糖尿病マウスへの応用としてdb/dbマウスへの投与を試みる。現在までのところ、おおむね順調に進展している。糖尿病モデルマウスにおけるSmad1の意義の検討については、Smad1強発現糖尿病マウスで糸球体病変の悪化をきたすことが確認できている。タモキシフェン誘導Smad1欠損マウスも確立し、半月体形成性腎炎を惹起した検討では糸球体病変が軽度であることも示しており、糖尿病を惹起させたマウスも既に作成して腎病変を解析中の段階である。さらに、Smad1の活性化を制御する上流分子BMP4を糖尿病マウスで抑制した結果、糸球体病変が抑制されることも確認できており、その分子メカニズムを検討中の段階である。タモキシフェン誘導Smad1ホモ欠損マウスの作成において、十分な匹数を確保できず、結果として観察に要する費用が次年度使用額に計上されることとなった。
豪雨機構-その解析的研究

本研究は過去12年間にアジアモンスーン域13箇所から飛揚した200台以上のVideosondeデータを解析し、豪雨をもたらす機構を雲物理学的視点から研究することを目的としている。ビデオゾンデ解析に先立ち、ドップラーレーダ等のデータ解析からモンスーン雨をもたらす雲システムの分類を行った。シノプテックな場の違い、気団の相違から各地でそれぞれ独特な雲システムが発達していた。ビデオゾンデ解析研究は雲内降水粒子の映像を記録したビデオテープの読み込みから始め、143台分の降水粒子型別粒度高度分布を求め、高度500mごとに積算し、質量及び数密度関数値を計算した。これらの基本データをもとに、まずアジアモンスーンの降水機構についての研究を行った。モンスーン雨は降水機構で"すみわけ"があること、即ち中国内陸の"冷たい雨"、熱帯海洋上の"凍結氷雨"、及び多島域での"混合型雨"である。これら降水機構の違いは雲内氷相活動の差を意味しており、雪数空間濃度に大きな地域差が見られ、雷放電頻度地域図と良く符号していた。雷放電の少ない西太平洋上で霰も氷晶も少なく、そこでは多島城と異なる"凍結氷"型で雨が降っていた。解析のハイライトは"Mix"型降雨域で雨水量が急増しているケース群の発見である。ビデオゾンデによる粒度高度分布は0°C層で霰も凍結氷も急成長していた。この原因の解明のため、微物理過程導入の三次元雲モデルを走らせた。温度・湿度場は熱帯型を与え、風には下層に直線シアーを与えている。発達した雲セルからの降水は強い下降気流を形成、下層風上に侵入した流れは次々に前方に小積雲を作る。氷晶成長に伴う潜熱放出で親雲セル内上昇流は強まり、風上側娘小積雲を引き寄せる。親雲セルから降る霰は娘雲セルから供給される十分大きく成長した過冷却水滴を捕捉、0°C層で霰が急成長、降水強度も急増した。即ち豪雨時霰急成長を通して0°C層での水の集積が行われていることが見出された。豪雨形成には霰形成の活発化と0°C層への過冷却水滴の定常的な供給を可能とする特別な力学の場が必要であり、ポラリゼーションレーダ等によるそれらの早期検知が豪雨予報改良に役立つと考えられる。過去15年間で行った東南アジア13ヶ所、208台すべてのvideosondeデータの読込みが完了し、総合的解析を試みた。各地での降水機構を見出す為、暖かい雨の活動を反映する凍結氷と冷たい雨活動を示す霰のそれぞれの含水量を変数として雨の含水量をプロットした。雨の含水量分布に4つの極大値が見られ、それらは凍結氷も霰も少ない暖かい雨型、凍結氷が多く霰の少ない凍結氷型、凍結氷が少なく霰の多い冷たい雨型とそれらのMIX型である。各地観測地での凍結氷及び霰の含水量平均値を求めそこでの降水機構を決めた.

それぞれの降水機構を地図上に投影すると東南アジアモンスーン雨は降水機構で4つに区分された。すなわち西太平洋域での凍結氷型、多島域でのMIX型、アンダマン海側での凍結氷型と暖かい雨型との共存型、そして中国内部での冷たい雨型である。それぞれの地域に降水機構で「すみわけ」がある事になる。雷雲の主電荷発生機構は着氷機構であり、霰と雪の空間数密度が決定因子であろう。観測地各地での雨含水量1g/m3での霰と雪の数密度の積と人工衛星から求められた雷頻度分布図と比較した。その結果雷活動の激しい多島域で雪・霰は多く、一方雷活動の弱い西太平洋海上で雪・霰は少なくなっている。西太平洋上で雪・霰が少ない理由は多島域に比較して対流不安定度が弱く、しかも凍結型降水機構が行われている為と考えられる.MIX型降水機構で雨含水量が雪・霰の含水量に比べ極端に大きな値を示す事がある。それらの例は豪雨現象に対応していて、鹿児島豪雨では解析の結果、停止する親雲から降る霰が合流する娘雲セルからの過冷却水滴を効率よく捕捉、霰急成長が0°C層附近で行われている.これらは降下して融解、暖かい雨型成長雨滴群に合流、雨滴急成長が起っている事が考えられた.3次元雲モデルに詳細な微物理過程を導入、降水機構の違いが降水パターンへ与える影響や雨集積過程などの物理過程の吟味を行った。雪形成があって初めて巨大降水システムの形成が知られた.降水セル同士の合流時、それぞれのセルでの降水粒子の強い相互作用を通して豪雨をもたらす水の集積が知られた。アンサンブルモデルでは雪形成があって広がりが60kmの円環状雲群の発達が見られた.本研究は過去12年間にアジアモンスーン域13箇所で飛揚した208台のビデオゾンデデータを解析し、アジアモンスーン雨降水機構についての総合的研究を行うことを目的としている。本年度はオーストラリア-ダーウイン北方のメルビル島で行ったMCTEXプロジェクトのデータ解析を主目的とした。年度初めの1ヶ月間オーストラリア気象局を訪問、MCTEXコーデネータであったT.Keenan氏と共同研究を行った。Hector雲に飛揚した7台のビデオゾンデの軌跡を偏波レーダで得られた3次元レーダエコー図に重ね合わせ、降水粒子の形状、質量、数密度、電荷を記載した合成図を作成、降水粒子成長過程及び空間電荷分布について考察した。降水機構は下層、上層2段レベルで行われていて下層では凍結氷成長、上層では強い上昇気流による小凝結核の活性化、それらの凍結による氷晶化が知られ、霰、氷晶成長が激しく、氷晶空間濃度は1cc当り10個にも達した。強い対流域でこれらの霰が落下、下層の過冷却水滴を凍結、OC層での凍結氷成長をとうして強力な豪雨形成が行われていた。一方空間電荷分布はスコールライン前面での凍結氷正電荷、主対流域上方での霰、氷晶の負電荷、後方アンビルでの小氷晶の正電荷が知られ、通常の垂直型電荷分布と異なり水平に大きく傾いた電荷構造を示す事が初めて示された。解析の結果、当研究者が提出した着氷電荷発生機構によりスコールライン内空間電荷分布が良く説明された。これらの結果はフランス、ヴェルサーユで行はれた国際大気電気学会で発表、多くの研究者が強い関心を示した。結果は論文に纏めJ.Geophys.Res.に投稿した。豪雨機構については2004年夏、イタリーで開催される国際雲物理学会に発表する。すでに口頭発表の内示があった。本研究はアジアモンスーン雨降水機構の理解向上を目的とし過去13年間アジアモンスーン域各地から飛揚した208台のVidesondeのデータを総括的に解析し、モンスーン雨降水機構の全体像を得ることにつとめた。
葉緑体ｐｐＧｐｐシグナルの人工構築による植物緊縮制御の解析

本課題では、植物葉緑体におけるppGppの機能を明らかにするために研究を進めた。葉緑体抽出液を用いた試験管内翻訳系を構築し、ppGppが葉緑体タンパク質合成を阻害することを明らかにした。続いて、エネルギー分子として重要なGTP合成の鍵酵素であるグアニル酸キナーゼがさらに低濃度のppGppにより活性阻害を受けることを明らかにし、少なくともGTP合成とタンパク質合成へのppGppシグナルの寄与を世界に先駆けて証明した。さらに、化合物テオフィリンにより駆動するリボスイッチを利用した遺伝子発現制御系をラン藻において構築することに成功し、それをタバコ葉緑体ゲノムに適用し形質転換植物を得ることに成功した。本課題では、植物葉緑体の緊縮制御を司る複数のppGpp合成・分解酵素機能の生化学的解析を通じて、ppGppシグナル機構について明らかにするとともに、葉緑体内のppGpp標的分子を明らかにすることを目的とする。同時に新技術を取り入れた分子生物学的解析により、ppGppシグナルがもたらす植物内の生理学的変化を解明する。平成25年度には(1)高等植物の葉緑体におけるppGpp標的分子として、新たにguanylate kinase(GK)を同定し、J. Biol. Chem.にて論文として成果発表した。また、(2)テオフィリン誘導型リボスイッチ制御系をラン藻を宿主として構築し、Plant Cell Physiol.に成果報告をした。これらの成果は国内学会でも複数報告した。さらに、タバコ葉緑体ゲノムの相同性組換えによりテオフィリン誘導型リボスイッチと枯草菌のppGpp合成酵素遺伝子yjbMを利用した人工ppGpp合成系の構築を進め、複数の組換え体の選抜まで完了し、現在細分化植物の解析を進めている。今年度はさらに、好熱菌由来のppGpp分解酵素のX線結晶構造解析も完了し、現在論文として投稿準備中である。また、葉緑体のppGpp分解酵素の生化学的解析も完了してこれも論文の投稿準備を進めている。また、GKの機能比較より、イネ、シロイヌナズナ、エンドウマメなどの葉緑体内のGKとラン藻Synechococcus elogatus PCC6803のGKとではppGpp感受性が異なることも見出し、ラン藻が単なる葉緑体のプロトタイプでは無いことを改めて確認した。本課題では、植物葉緑体の緊縮制御を司る複数のppGpp合成・分解酵素機能の生化学的解析を通じて、シグナル機構について個別に明らかにするとともに、標的の一つと予測する葉緑体翻訳装置の標的分子を生化学的に明らかにする。同時に、新技術を取り入れた分子生物学的解析により、個々の誘発因子がもたらす植物内の生理学的変化を解明する。植物は多様な組織に分化するため、観察し難い生理学的な動態に関する研究には、リボスイッチを応用したタンパク質発現誘導システムの導入を図ることにより、人為的に誘導合成したppGpp合成がもたらす植物内の生理学的な変化を詳細に調査し、ppGppシグナル伝達の下流部分の全容解明を目指す。平成24年度には(1)ppGppによる葉緑体翻訳活性の阻害様式の解明、(2)ppGpp分解消去系の機構解明、(3)リボスイッチシステムの導入によるバクテリアと真核生物における緊縮制御系増幅系の構築、の3項目の実施を計画していたが、これまでに項目(1)についてはppGppによる植物葉緑体の翻訳活性阻害様式を明らかにして論文発表を完了した。項目(2)については、植物葉緑体RSH1タンパク質のppGpp分解酵素を生化学的解析により明らかにし、学会発表を行った。項目(3)については、葉緑体の起源であるラン藻をモデルとしたリボスイッチ構築に成功し、学会にて報告を行った。平成24年には、これらの成果に加え、新たな葉緑体ppGpp作用点としてguanylate kinaseを同定することに成功した。ラン藻より新規ppGpp分解酵素遺伝子を見出し、そのタンパク質を組換え大腸菌により合成、精製し、酵素機能解析を行った。その結果、既存のppGpp合成・分解酵素の分解酵素ドメインのみからなる最小単位の酵素タンパク質であることが判明した。これらの成果についても学会発表を行った。本課題では、植物葉緑体の緊縮制御を司る複数のppGpp合成・分解酵素機能の生化学的解析を通じて、ppGppシグナル機構について明らかにするとともに、葉緑体内のppGpp標的分子を明らかにすることを目的として研究を進めてきた。同時に新技術を取り入れた分子生物学的解析により、ppGppシグナルがもたらす植物内の生理学的変化を解明する計画で研究を進めている。最終年度である平成26年度には、植物葉緑体のppGpp分解酵素の生化学的機能解析を完了し、現在投稿準備中である。また、前年度までに確立したアプタマーと呼ばれる人工核酸配列を利用した翻訳制御系を用いて、枯草菌YjbMタンパク質を利用した化合物テオフィリンを誘導剤として使用するリボスイッチ型のppGpp

合成系を構築したが、最終年度までにラン藻Synechococcus elongatus PCC6803にこの系を組込み、ppGppレベルと最小培地での生育能の関連性について新たな知見が得られたため、これも論文発表を予定している。平行して、タバコ葉緑体ゲノムの相同組換え系によりテオフィリンリボスイッチ支配下で枯草菌YjbMタンパク質を発現調節可能な遺伝子発現制御系の導入を完了した。現在までに3個体以上の独立の組換え個体を細分化個体として維持している。テオフィリン添加培地での緑葉切片の培養試験を開始し、葉緑体内のゲノム発現の変動を解析する予定で実験を進めている。分子生物学当初想定していた植物葉緑体におけるppGppの標的分子は翻訳装置であったが、翻訳装置よりも遥かにppGppに感受性の高いタンパク質装置としてGTP合成系に昨日しているguanylate kinase (GK)を新たに同定することに成功した。さらに、大腸菌と枯草菌のGKがppGppに対し、全く異なる感受性を有することも初めて明らかにすることに成功し、これらの成果をJ. Biol. Chem.に報告できた。これは予期した達成度を上回っていると考える。また、リボスイッチを利用した人工的なppGpp合成系の構築もほぼ完了し、ラン藻におけるリボスイッチシステム構築の成果をPlant Cell Physiol.に報告できた。今年度はさらに、好熱菌由来のppGpp分解酵素のX線結晶構造解析も完了し、学会報告も行った。現在、論文投稿の準備中である。また、葉緑体のppGpp分解酵素の生化学的解析も完了してこれも論文の投稿準備を進めている。律速は原稿作成となり、実質的な研究成果は予想外に大きなものとなっている。平成24年度には(1)ppGppによる葉緑体翻訳活性の阻害様式の解明、(2)ppGpp分解消去系の機構解明、(3)リボスイッチシステムの導入によるバクテリアと真核生物における緊縮制御系増幅系の構築、の3項目の実施を計画していたが、これまでに項目(1)についてはppGppによる植物葉緑体の翻訳活性阻害様式を明らかにして論文発表を完了した。また、さらに新たな葉緑体ppGpp作用点としてguanylate kinaseを同定することに成功した。項目(2)については、植物葉緑体RSH1タンパク質のppGpp分解酵素を生化学的解析により明らかにし、学会発表を行った。当初分解酵素と予想したRSH2およびRSH3のタンパク質についても生化学的な解析を進めたが、予想に反してこれらのタンパク質はppGpp合成活性のみを有しppGpp分解活性を持たないことを確認した。この成果に加え、葉緑体の起源生物の近縁バクテリアであるラン藻より、新規ppGpp分解酵素遺伝子を見出し、そのタンパク質を組換え大腸菌により合成、精製し、酵素機能解析を行った。その結果、既存のppGpp合成・分解酵素の分解酵素ドメインのみからなる最小単位の酵素タンパク質であることが判明した。
新規希土類系酸化物の構造と機能発現メカニズムの解明およびダイナミクスに関する研究

実施計画にもとづいて研究を遂行し、多くの成果をあげることができた。準備段階で発現した層状ペロブスカイト(BaLn_2Mn_2O_7Ln :希土類)の一次相転移については、多くの希土類で同様の一次相転移を起こし、希土類のイオン半径と構造ひずみが相転移時間と密接な関係があることなど、高温TEMのその場観察により新知見を得ることができた。また、新規材料として、超構造を有する母体に賦活剤として種々の希土類を添加することにより単一母体で広い波長での蛍光体材料を開発し、ミリ波照射による低温・短時間合成の試みなど、今後の実用化に向けた研究に結びつく新たな研究シードを得ることができた。21年度の実施計画にもとづいて研究を遂行し、下記及び関連の研究成果を得ることができた。1.ユニークな一次相転移のメカニズム解明層状ペロブスカイトBaLn_2Mn_2O_7の相転移これについては、高温XRDによってもBaPr_2Mn_2O_7がc-軸長のとびが確認でき、高温TEMと同様に一次相転移であることを確認した。また、BaEu_2Mn_2O_7については、高温TEMによるその場観察により、低温相中にc-面に平行に高温相が広がる様子を観察することに成功し、論文発表を行った。これらの解析結果から、Mn-O-Mn鎖のヤーンテラー効果による低温から高温への変化が明確になり、その他の希土類への波及効果が期待でき、次年度へ研究を継続する。次年度は液体窒素温度域まで変化させてその場観察を試みる。2.新規希土類系酸化物の合成、構造解析および物性測定LiNbO_3-Ti-希土類系固溶体の作成と新規機能性発現の試みLiNbO_3-Ti固溶解体(M-phase)は、ユニークな周期性構造を有することが知られているが、その相に希土類を固溶することで、発光特性が得られる研究成果を得た。とくにEu添加時に焼結温度や時間を変化させて周期構造の変化を調べ、周期構造をもたない時に比べて3倍高い発光強度が得られた。これらの成果は、論文にて報告した。次年度は、新規希土類酸化物の合成について、計算科学を取り入れた材料設計を行い、実験結果とあわせてさらに発展させる。22年度の実施計画に基づいて研究を遂行し、多くの成果を上げることができた。1.ユニークな一次相転移のメカニズム解明層状ペロブスカイトBaLn_2Mn_2O_7の相転移BaTb_2Mn_2O_7について原子レベルでの一次相転移の様子を観察することに成功し、低温相中に高温相が出現し、全体に広がる様子をとらえることにより現象論的にもマルテンサイティックな一次相転移であることが証明できた。このような動的観察を含むこれまでの成果が認められ、日本セラミックス協会学術賞を受賞した。2.新規希土類系酸化物の合成、構造解析および物性測定22年度はこれまで電気炉で24時間かけて超構造を得たものをミリ波炉で1時間で合成することに成功し、学会にて報告し、現在論文を投稿中である。23年度はさらに低環境負荷プロセスによりより短時間で高い発光強度を得られる条件を検討する。また第一原理計算による計算科学を取り入れた材料設計を行っていき、発展させる予定である。2-2その他のペロブスカイト系の構造解析ペロブスカイト構造を有するLaTiO_2Nの構造解析において、東京工業大学らとの共同研究により得られた成果が日経産業新聞に取り上げられ、また学会にて共著者がポスター賞を受賞した。複合的手法によりより正確な構造解析により今までに報告例のない新しい構造を有することがわかり、結合状態、電子密度の可視化により材料の発現機構を明らかにした。23年度実施計画に基づいて研究を遂行し多くの成果をあげることができた。1.ユニークな一次相転移のメカニズム解明、層状ペロプスカイトBaLn_2Mn_2O_7の相転移今年度はTbについて低温高温までのその場観察を行った。その結果、層状ペロブスカイト特有の一次相転移が起こり、イオン半径と構造ひずみにより相転移時間と関連性があることを明らかにし、日本セラミックス協会年会(2012年3月)にて発表をした。2.ペロブスカイト酸化物の合成と構造および相転移の解明(Sr_<0.67>Ln_<0.33>)(Mn_<0.33>Ti_<0.67>)O_3(Ln:rare erath)をAr雰囲気下で合成し、単相を得ることができた。La以外では斜方晶Pnmaを有する結晶構造であった。

多くのナノサイズのドメイン形成が観察され、冷却過程内での構造相転移の可能性が示唆された。このため高温TEMによる相転移をその場観察した。今回のように、電気伝導度データには現れないような微小回転に基づくものについては,高温TEMによる電子回折法の精度の高さを実感した。これらはECERS XII国際会議(2011年)にて報告した。'この固溶体がある組成域でM-相と呼ばれる周期構造(超構造)を形成し、電気炉では1100度24h以上でしか均質化しなかったものを、24GHzのミリ波照射加熱により1000度1hで合成することに成功した。さらにこの組成・構造を利用して、ミリ波照射加熱により短時間で蛍光体材料を合成することができた。これらは、国際会議での招待講演(2011年)ほか学会発表、論文にまとめることができた。4.その他、機構解明に関する研究.
冠動脈疾患のリスクが高い患者群に適した低侵襲的画像診断法の開発

冠動脈疾患のリスクが高い患者群では冠動脈に高度石灰化が存在することが多く、冠動脈CTを実施するうえで最大の障害とされている。そこで高度石灰化が存在しても冠動脈の評価が可能な冠動脈サブトラクションCT法を開発し、その診断精度を評価した。感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率はそれぞれ、94.1%、85.4%、82.1%、95.3%であった。また、短い呼吸停止時間で撮影が可能な冠動脈サブトラクション変法を開発し、診断精度を評価した。感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率はそれぞれ90.9%、87.5%、76.9%、95.5%であった。また、その呼吸停止時間は13.0 ±0.9秒であった。1.冠動脈CTは虚血性心疾患の非侵襲的診断法の一つとして大きな役割を担っている。その一方で、冠動脈CTは低中等度リスク群においては高い診断精度を有するものの、高リスク群では必ずしも高くないことが明らかとなった。その主たる原因は冠動脈の高度石灰化にあることが判明しているが現時点では有効な方策は存在しない。本研究では冠動脈に高度石灰化を有する可能性の高い高リスクの症例に対しても高い診断精度を担保できる新しい画像診断方法を研究開発する。2.CT装置は現有する第二世代の320列CTを使用した。高度石灰化の対策として、まずサブトラクション法に取り組んだ。冠動脈ファントムを用いて撮影実験を繰り返し、被ばくの低減を含めた撮影条件の最適化を行った。同時に、冠動脈サブトラクション用に開発したアルゴリズム(剛体法と非剛体法)を用いてサブトラクション方法の最適化を行った。その結果、被ばくは概ね35ミリシーベルト(単純と造影の2回の撮影の合計)であることが判明した。画像再構成はフル再構成法がハーフ再構成法と比較して、画質やアーチファクトの低減の面でも有利であることが明らかとなり、実際の撮影に当たっては心拍数の制御が重要であることが判明した。3.虚血性心疾患を有し、かつ冠動脈石灰化スコアが400以上の高度石灰化が存在する症例に対して、サブトラクションCTを実施した。撮影法としては(1)2呼吸法、(2)テスト注入法による1呼吸法、(3)ボーラストラッキング法による1呼吸法の3つの方法を試みた。4.テスト注入法(1呼吸法)を行った症例のなかで、冠動脈造影との比較が可能であった20症例を対象としてサブトラクション法の狭窄性病変に対する診断精度の評価を実施した。5.これらの研究成果の一部を従来からの研究結果も加えて国際雑誌に投稿した。1.冠動脈CTは虚血性心疾患の非侵襲的診断法の一つとして中心的な役割を担っている。しかし、冠動脈CTは低中等度リスク群においては高い診断精度を有するものの、高リスク群での診断精度は低い。その主たる原因は冠動脈の高度石灰化にある。そこで、本研究では高度石灰化を有する頻度が高い高リスクの症例群に対して高い診断精度を有する新しい画像診断方法を開発する。2.320列CTによる冠動脈のサブトラクションCT法を開発した。昨年度の基礎的な研究結果を元に、本年度は臨床応用を行った。具体的には虚血性心疾患を有し、かつ石灰化スコアが400以上の症例に対して冠動脈サブトラションCTを行った。その中で侵襲的な冠動脈造影法との比較が可能な20症例を対象として、冠動脈サブトラクションCT法の診断精度の評価を行い、高い診断精度を有することを論文として発表した(Yoshioka K, et al. Int J Cardiovasc Imaging 31 Supple 1:51-58, 2015)。3.その一方で、冠動脈サブトラクションCTは30秒程度の長い呼吸停止時間が必要な欠点があることが判明した。これは、冠動脈疾患のリスクが高い患者群は長い呼吸停止が困難な高齢者に多いことがら、重大な問題と考えられた。4.呼吸停止時間を短縮できる冠動脈サブトラクション変法を開発した。同法では呼吸停止時間を従来の半分程度の15秒未満で短縮可能なことを確認した。5.上記の研究成果をまとめて国際雑誌に投稿した。1.基礎的実験に加えて臨床応用も順調に進捗している。2.臨床データが順調に蓄積できたことから、冠動脈サブトラクションCTの診断精度を侵襲的な冠動脈造影法との比較により明らかにできた。3.さらに、冠動脈サブトラクションCTの問題点も浮上したが、それに対する解決策にも目処がつき、その精度に関する研究も順調に進んでいる。1.冠動脈CTは虚血性心疾患の非侵襲的診断法として広く普及している。しかし、冠動脈CTは冠動脈疾患のリスクが高い群での診断精度が低く、その点が臨床的な使用において大きな問題となっていた。その主たる原因は冠動脈の高度石灰化にあることが判明している。そこで本研究では、たとえ冠動脈に高度石灰化が存在しても高い診断精度を担保できる新しい冠動脈CT法の開発を目的とした。2.昨年度までの研究で、320列CTを用いて石灰化を除去する冠動脈サブトラクション法を開発し高い診断精度を有することを証明したが、同時に本法は30秒程度の長い呼吸停止時間が必要な欠点があることが判明した。

これは、冠動脈疾患のリスクが高い患者群には長い呼吸停止が困難な高齢者が多く含まれることから、重大な課題と考えられた。3.そこで、呼吸停止時間を短縮した冠動脈サブトラクション変法を昨年度開発したが、本年度はその診断精度を検証した。具体的には、呼吸停止可能時間が20秒未満の高度石灰化(石灰化スコア>400)を有する狭心症12例に対して本法を実施し、平均呼吸停止時間12.8秒で撮影が可能なことを確認した(Yoshioka K, etal, Acad Radiol 23:1170-1175, 2016)。4.さらに呼吸停止可能時間が20秒未満の高度石灰化(石灰化スコア>400もしくは冠動脈ステント留置の既往)を有する狭心症11症例に対して冠動脈サブトラクション変法を実施し、その診断能を検討した。その結果、感度90.9%、特異度87.5%、陽性的中率76.9%、陰性的中率95.5%と高い診断精度を有することを確認できた(Yoshoka K, et al. Br J Radiol 89(1066): 20160489, 2016)。冠動脈疾患のリスクが高い患者群では冠動脈に高度石灰化が存在することが多く、冠動脈CTを実施するうえで最大の障害とされている。そこで高度石灰化が存在しても冠動脈の評価が可能な冠動脈サブトラクションCT法を開発し、その診断精度を評価した。感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率はそれぞれ、94.1%、85.4%、82.1%、95.3%であった。また、短い呼吸停止時間で撮影が可能な冠動脈サブトラクション変法を開発し、診断精度を評価した。感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率はそれぞれ90.9%、87.5%、76.9%、95.5%であった。また、その呼吸停止時間は13.0 ±0.9秒であった。1.基礎的実験が順調に進捗し、被ばくの低減を含む撮影法の最適化やサブトラクション手法の検討が予定よりも短期間で終了できた。2.これを受けて、当初計画より早い時期から臨床例での検討を開始することができた。加えて対象となる症例の蓄積も順調に進んでいる。1.呼吸停止時間が従来の半分で済む「冠動脈サブトラクションCT変法」の診断精度を侵襲的な冠動脈造影との比較で明らかにする。2.TAGの診断精度を冠動脈造影との比較で検討する。3.上記の2点について英語論文での発表を目指す。放射線科学1.初年度の研究成果等をまとめて国際雑誌に投稿した英文論文の早期の掲載を目指す。2.テスト注入法よりも実施が容易なボーラストラッキング法による1呼吸法を用いた冠動脈サブトラクションCTを実施し、症例の蓄積を行うとともに、診断精度の評価を行い論文化を目指す。ほぼ当初計画どおりに使用できたが、消耗品等の物品が当初予算よりも若干低価格で入手できた。ほぼ当初計画どおりに使用できたが、購入を予定していたソフトウエアの一部が近くバージョンアップされることが分かったため、それを待ってから購入する予定である。研究データの取得や保存、整理、解析に使用する電子保存媒体や文房具に使用する。1.新たに開始する臨床研究用の画像処理とデータ整理に使用するコンピュータとソフトウエアを購入する。2.研究データの取得、保存ならびに整理に使用する電子媒体や文房具に使用する。
高い電荷移動能を有するフォトリフラクティブ高分子材料の合成と評価

正孔輸送性を持つテトラフェニルジアミノビフェニル(TPD)を側鎖に持つスチレン型およびアクリレート型のモノマーを合成し、単独およびアクリル酸ブチルとの共重合体をラジカル重合により合成した。いずれの場合でも収率40%以上で数平均分子量が2万以上のポリマーが得られた。単独重合体は脆く、薄膜を作成できなかったが、アクリル酸ブチルが50モル%以上の共重合体は薄膜の形成が可能であった。全てのポリマーはAg/AgCl電極に対し0.85及び0.95Vに2つの酸化電位を持っていた。この値は低分子量のTPDとほぼ同じ酸化電位であり、高分子の側鎖にTPDを導入しても酸化電位に大きな変化がないことが分かった。TPD単位を65重量%含むポリマーは10^<-5>10^<-4>cm^2/V・sの移動度を有し、TDP単位の減少とともに移動度は低下した。TPD単位を65重量%含むアクリレート型共重合体に非線型光学色素としてN,N-ジエチルアミノニトロスチレン(DEANST)を15重量%、電荷発生剤としてフラーレンを0.2重量%加え、フォトリフラクティブ(PR)素子を作成した。この素子について2光波結合法によりPR効果を調べた。結合利得は電界強度50V/μmのとき9cm^<-1>、電界強度70V/μmのとき40cm^<-1>であった。また、格子形成速度は非常に速く、1ms程度で光のエネルギー移動が起こっていることが分かった。電子輸送性ポリマーを用いた素子についてPR素子が出来るかを検討した。電子輸送性ポリマーとして、チオキサンセンジオキシド誘導体を含むポリマーを合成した。このポリマーは、10^<-6>10^<-5>cm^2/V・sの移動度を有していた。このポリマーにDEASTを加えると、電荷移動錯体を形成し、これが電荷発生剤として働くことが分かった。また、この材料を用いたPR素子もPR効果を有することが明らかになった。