hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
医学生の参加型臨床実習と手術成績に関する地域共同のプロスペクティブ研究

学生参加型実習についての医学的、社会的認知に向け、侵襲の高い外科手術への医学生参加のリスクに関するevidenceを得ることが必要であり、本研究では学生の適正な医行為の評価と手術成績の非劣性を示すことを目的とした。侵襲性の高い手術での検討結果では短期成績においても長期成績においても学生参加型手術に有意差は認められなかった。また、学生実習期間の診療のパフォーマンスへの影響という観点から、実習期間と非実習期間の症例についてマッチング分析を行なったが、手術成績に有意差はなかった。国内の医学生の医行為については新基準に変更されることになるが、教育基幹病院はそのoutcomeを検証していく必要がある。本研究では、比重が高まりつつある診療参加型臨床実習に対する社会的コンセンサス構築作りを提案している。平成26年度は臨床に即したシステム作りを目指した。具体的な目標としては1実績データからの探索的研究2それを基にした学生実習における手術参加の指針3参加形態の記録法4ICでの学生参加の明文化5参加者アンケート調査の開始であり、以上の内容をデータベース化するための管理体制であった。1については、5の指導医意見徴収の段階で、いくつかの検討項目があがった。特に教育機関としての中隔病院では、異動するスタッフ編成が求められ指導に関するパフォーマンスが同一年度内でも期間によって異なるという提言であった。この問題については一つの中隔病院からデータを抽出し、1999年以降の各年度で時節に相応し、I期(4-6月),II期(7-9月), III期(10-12月),IV期(1-3月)に分け検証した。この結果、1999年4月2014年3月の手術221症例で、背景因子は期間による有意差無く、IIIIIIIV期の平均手術時間、出血量であり、手術時間のみI期とIV期で有意差(p=0.03)があった。また、術後合併症はgrade III以上の発生率、mortalityに有意差無く、悪性腫瘍での5年累積生存率はIIIIIIIV期で、悪性疾患の長期成績にも有意差無かった。一方、臨床研修制度を元に新研修制度前(-2003)新制度後(2004-2009)制度見直し後(2010-)で検討すると、制度見直し後に手術時間と出血量でIV期が少ない有意差が認められた。この検討の範囲では、予想される指導体制の時期的変化の中でも手術結果への差異は最小限に留めていると思われた。しかし、指導要項が変革中の現在、今後の検討の中でも考慮されるべき要素と思われる。この結果を基に3、4に関わるシステムを形成しつつあり、協力病院との実習を勧める予定である。本研究の目標は比重が高まりつつある診療参加型臨床実習に関わる臨床成績データから社会的なコンセンサスが導けるかという点であり、特に侵襲的な医行為への参画伴う外科術野での臨床実習の実態に着目している。現在、本学の医学生に関して大学、および学外の医療機関で外科手術の参加型臨床実習を行った実数の登録を行い、調査を継続中である。学内の臨床実習カリキュラム、次期の変更がここ数年をかけて大幅に行われる予定であり、学外での臨床実習の機会、期間にも変更がでている。この改訂に合わせ、H27年1-12月の学外臨床実習者を本研究の登録対象としている。また、これまでの検討で施設内のスタッフの構成や指導力のパフォーマンスが初期前半期と後期後半期で異なる可能性(手術時間の有意差)が認められ、後半の教育が優位となる可能性があるため、同一年度でも期間ごとに医学生と手術の登録集積を進めることとした。なお、昨年末に「新たな診療酸化型臨床実習のための医学生の医行為水準策定」が改訂された。この中で、侵襲的な医行為についての理念では、学生は基本的にはシミュレーション、研修医は臨床研修において従事と述べられており、解釈によっては今後の手術実習に大きく影響でるものと考えられ、対応を協議中である。実習および研修医育成の関連病院間での会議開催を通じて、学生実習での情報共有に大きな前進が認められた。それは新専門医制度のプログラムを通じての手術内容の共有と指導体制の強化と、本研究に所属する外科学会の認定・協力施設での指導医と国内データベースシステム化である。H26年度から本研究を通じた交流とともに、臨床実習にあたる専門医・指導医のレベル、指導内容の均てん化に向けた準備が整いつつある状況である。学内臨床実習カリキュラムの変更により、学外での臨床実習の参加数や症例数に変更が求められ、参加病院については構成を変更する予定である。また、平成27年12月に全国病院長会議にて「新たな診療酸化型臨床実習のための医学生の医行為水準策定」が改訂された。本研究目的に関わる臨床実習のグローバルスタンダードへの適応を目指したものである。これに関連して臨床実習内容については再度確認、統一する必要が出ている。本研究では近年比重が高まりつつある学生参加型実習における医学的、社会的容認を得ることを目的としている。この研究期間内の社会情勢からも、特に侵襲の高い外科手術のoutcomの検討により実習参加による非劣性のevidenceを得る必要性は極めて高くなった。リスクマネージメントがより適性に求められ、これに呼応して昨年から全国国立病院長会議での臨床実習に対する学生の医行為の見直しが始まっている。当医学部でもstudent doctorの導入開始を決定し、医行為に関する見直しが図られ、研究当初に策定していた実習レベルについては見直しを行うこととなった。

学内アンケート調査をもとにこれまでの推奨レベル再検討と医行為の可否について再度検討を加えた。今後は新たな基準で手術参加を行うとともに、データ管理についての臨床研究基準を満たす計画案の追加を行なった。昨年度はこれまでのデータをもとに学生、研修医など多くの教育体制を抱える大学病院での手術outcomeについて教育時期の経時的な影響に着目した研究結果をまとめた。実習期間の外科分野での臨床成績アウトカムについて、傾向スコアを用いたマッチング分析により検討したこの研究「教育病院における臨床実習期間と外科手術成績」は昨年の第48回医学教育学会に採択された。この中で26の手術背因子を用いた傾向スコアからの分析で医学生の臨床実習期間/非実習期間の両群間で高難度手術の手術成績を検討した。その結果マッチ症例の比較で両群間のp値は短期の治療成績では0.5以上で有意差がなかった。このような治療成績の非劣性の検証が学生参加の社会的acceptabilityに必要なデータとなりうることを主論としたが、この認識の重要性については多くの参加者から賛同を得ることができた。研究周辺情勢への対応が様々な形で迫られた年度であったが、一定の成果を発信できた研究成果となった。この研究期間内の社会情勢から侵襲性の高い外科手術のoutcomeについては非常に多くの関心がよせられることとなった。特にリスクマネージメント管理の側面がクローズアップされ、当院内でも新たなルール作りが昨年度以降進んでいる。これに加え、全国国立病院長会議での臨床実習に対する学生の医行為の見直しが始まり、当医学部でもstudent doctorの導入の決定とともに、カリキュラムにも大きな変更が図られることとなった。本研究開始時に策定していた実習レベルについては見直しを迫られることになり、学内アンケート調査をもとに再度基本となる術野参加の基準見直しを行っている。これらの制度変更や院内規範の刷新、その適応により当初計画を見直すこととなり、時間を要したことは前年度研究の遅れの一因である。また、熊本地震による一定期間の学生実習の休止や地域の医療情勢の提帯等不足の遅延がソフト面、ハード面にともに作用し、対応遅れに繋がった側面は否めないところである。学生参加型実習についての医学的、社会的認知に向け、侵襲の高い外科手術への医学生参加のリスクに関するevidenceを得ることが必要であり、本研究では学生の適正な医行為の評価と手術成績の非劣性を示すことを目的とした。昨年は全国的に学生の医行為について見直しが開始される時期とも重なり、当院でも学内アンケート調査をもとに実習レベルについて再検討し、H29年度からstudent doctor制について本格的な施行を予定した。また一方で、文部科学省の「診療参加型臨床実習への方針」に基づき、患者同意をもとに侵襲性の低い医行為に限り実施することが基本方針として改めて確認された。コンプライアンスの遵守、医療安全の観点から積極的な術野への参加には慎重な検討が必要な情勢となったが、医療教育病院での学生参加型実習と高難度手術の両立を示すことは一つの社会へ向けた医療教育の根拠となりうる。この観点から我々の施設で外科手術の短期的、長期的なqualityを示すことには意義があり、昨年肝悪性腫瘍に関する治療成績の検討を行い、良好な長期成績を発表できた。
フッ化物含有リン酸4カルシウム-カルボン酸系硬化体の歯科用セメントへの応用

まず始めに,添加するフッ化物の決定を行った.具体的には,フッ化ナトリウム,フッ化スズならびにいままで研究を行ってきたフッ化インジウムを使用した.なお,添加量に関しては1,2,3.4,5ならびに20wt%とし,粉末の合成を行った.その結果,20wt%の場合,合成した粉末が非常に強固な硬化体を呈し,粉末の粉砕が困難な状態であった.5wt%以下では粉砕が可能でありセメント粉末としての応用が可能であることが示唆された.これらの合成の終了した粉末をX線回析装置を用いて結晶学的考察を行ったところ,添加量が3wt%以上になった場合,リン酸4カルシウムの基本パターンに変化が認められ,計画当初のあくまでもリン酸4カルシウムを主体とすることに問題が生じたために,添加量を1,2,3wt%とした.また,添加するフッ化物に関しては,前述の3種類に関して耐酸性,ヒトエナメル質に対する溶解性ならびに合成した粉末のX線回析装置を用いた結晶学的考察結果よりフッ化インジウムとすることとした.合成した各リン酸4カルシウム粉末をクエン酸ーリンゴ酸系の水溶液と練和を行い硬化体の形成が可能であるかの検討を行った.なお,粉液比はP/L=1.0g/1.0gにて行った.その結果,いずれの添加量においても硬化体の形成が可能であった.そこで,得られた硬化体に関してADA規格におけるポリカルボキシレートセメントの試験項目のうち硬化時間、圧縮強さならびに崩壊率について評価を行い,市販の裏層用セメントの物性と比較検討を行った.その結果,フッ化インジウムの添加量が増加するにしたがい,硬化時間は長くなる傾向に,圧縮強さは小さく,さらに崩壊率は大きくなる傾向を示した.また,市販の裏層用セメント比較した場合,圧縮強さならびに崩壊率に差が認められた.しかしながら,適切な粉液比の設定を行えば,裏層用セメントとしての有用性があると考えられた.まず始めに,添加するフッ化物の決定を行った.具体的には,フッ化ナトリウム,フッ化スズならびにいままで研究を行ってきたフッ化インジウムを使用した.なお,添加量に関しては1,2,3.4,5ならびに20wt%とし,粉末の合成を行った.その結果,20wt%の場合,合成した粉末が非常に強固な硬化体を呈し,粉末の粉砕が困難な状態であった.5wt%以下では粉砕が可能でありセメント粉末としての応用が可能であることが示唆された.これらの合成の終了した粉末をX線回析装置を用いて結晶学的考察を行ったところ,添加量が3wt%以上になった場合,リン酸4カルシウムの基本パターンに変化が認められ,計画当初のあくまでもリン酸4カルシウムを主体とすることに問題が生じたために,添加量を1,2,3wt%とした.また,添加するフッ化物に関しては,前述の3種類に関して耐酸性,ヒトエナメル質に対する溶解性ならびに合成した粉末のX線回析装置を用いた結晶学的考察結果よりフッ化インジウムとすることとした.合成した各リン酸4カルシウム粉末をクエン酸ーリンゴ酸系の水溶液と練和を行い硬化体の形成が可能であるかの検討を行った.なお,粉液比はP/L=1.0g/1.0gにて行った.その結果,いずれの添加量においても硬化体の形成が可能であった.そこで,得られた硬化体に関してADA規格におけるポリカルボキシレートセメントの試験項目のうち硬化時間、圧縮強さならびに崩壊率について評価を行い,市販の裏層用セメントの物性と比較検討を行った.その結果,フッ化インジウムの添加量が増加するにしたがい,硬化時間は長くなる傾向に,圧縮強さは小さく,さらに崩壊率は大きくなる傾向を示した.また,市販の裏層用セメント比較した場合,圧縮強さならびに崩壊率に差が認められた.しかしながら,適切な粉液比の設定を行えば,裏層用セメントとしての有用性があると考えられた.
戦後沖縄の字(集落)における地域社会教育と自治的諸活動に関する歴史的実証研究

1.研究代表者・分担者がそれぞれの分担領域に基づいて、次のような調査を行った。(1)具志川市上平良川公民館、金武町並里公民館、那覇市石嶺公民館の活動に関して、ヒアリングと資料収集を行い論文として執筆した。(2)名護市、読谷村、浦添市内間地区における青年会活動に関して、青年層のライフヒストリーについてのヒアリングと資料収集を行い論文として執筆した。(3)名護市、大宜味村、今帰仁村、本部町などの公民館において、字誌に関する調査を行った。関連して、フランスの共同的生活史に関する文献調査を行い論文として執筆した。(4)石垣市宮良公民館等において、八重山の青年会の芸能・文化活動と集落の自治活動について調査を行い論文として執筆した。(5)伊江島における公民館活動についてヒアリングと資料収集を行い、論文として執筆した。(6)字公民館、特に読谷村における地域福祉活動について調査し、論文として執筆した。(7)集落の育英会制度について、名護市、金武町、勝連町、宜野座村等を調査し、その歴史的な特徴を明らかにした。(8)南風原町喜屋武集落における伝統行事の継承と集落の崩壊・再生の過程について、10代から60代までの各年代にわたって調査し、その地域教育力について考察した。2.沖縄県下すべての字公民館、約900館の基本データについて調査を行い、調査結果をまとめて発表した。3.沖縄県下で発行されているすべての字誌、637冊を集め、目次等の基本的なデータについてデータベースを作成した。4.沖縄県下の自治体史を集め、そのデータベースを作成した。5.沖縄の字誌とフランスの共同体的生活史の比較研究を行い、フランスから3人の研究者を招いてシンポジウムを開催した。また、共通のアンケート調査を行い、比較検討を行いつつある。6.毎年の研究成果を『沖縄の字(集落)公民館研究』として発表し、第1集から第3集まで刊行した。1.研究分担者がそれぞれの分担領域に基づいて、次のような調査を行った。(1)具志川市上平良川公民館・塩屋公民館・天願公民館、金武町並里公民館、那覇市石嶺公民館の活動に関して、館長や住民に対するヒアリングと字公民館関係の資料収集を行った。(2)名護市、読谷村、浦添市内間地区における青年活動に関して、関連資料の収集、青年のリーダー層のライフ・ヒストリーについてのヒアリングを行った。(3)名覆市底仁屋公民館、大宜味村喜如嘉公民館、今帰仁村古宇利公民館、本部町瀬底公民館、名護市石嶺公民館において、字誌に関する調査を行った。関連して、フランスの共同的生活史に関する文献研究を行った。(4)石垣市宮良公民館において、青年会の芸能・文化活動と集落の自治活動について調査を行った。(5)伊江村における字公民館活動について教育委員会生涯学習課でヒアリングと資料収集を行い、また村内の8つの字公民館において、館長と書記にヒアリングと資料収集を行った。「わびあいの里」での平和教育の取り組みについてヒアリングを行った。2.沖縄県下すべての字公民館、約900館の基本データについて、全市町村の教育委員会に依頼して調査を行った。調査項目は、行政区名、施設名、住所、建築年、延床面積、補助金、世帯数、人口である。現在、調査票を回収中であり、来年度に字公民館データベースを作成する計画である。3.現在沖縄では、字(集落)の歴史である字誌づくりが、それぞれの字公民館において着々と取り組まれつつある。字誌データベースを作成するべく、今年度は、既に刊行されている字誌をすべて収集し、その目次を入力した。

来年度にデータを整理して、データベースとして公表する計画である。4.初年度のまとめとして、『沖縄の字(集落)公民館研究』第1集を刊行した。その内容は次の通りである。末本誠「沖縄における共同的生活史の展開-字誌の教育的意義-」、小林平造「沖縄集落(「シマ社会」)の社会教育的機能に関する研究-読谷村の字における実践、その担い手のLife Historyの分析-」、松田武雄「小都市の字公民館における社会教育の可能性-都市化の中で変貌する具志川市上平良川公民館を中心に-」、上地武昭「地域福祉と社会教育-地域福祉の展開における字公民館の位置と役割の重要性についての調査と検証-」、内田和浩「沖縄における平和学習の展開にみる民衆意識と集落自治(その一)」、山城千秋「八重山諸島における青年の労働・生活と青年会活動-現代青年と集落に関する覚え書き-」、クリスチャン・シュノー、末本誠訳「フランスにおける民族学・生活史と民衆教育」。1.研究代表者及び研究分担者がそれぞれの担当分野に基づいて、次のような調査研究を行った。(1)金武町並里公民館において伝統芸能を青年会が継承する活動についてフィールドワークとヒアリングを行い、考察した。(2)読谷村をはじめとする沖縄各地の代表的な字公民館の規則を調査し、その歴史的な特徴を明らかにした。(3)字公民館、特に読谷村における地域福祉活動について調査研究した。(4)字誌における戦争記録の意味について調査考察した。(4)浦添市内間における都市的な青年会活動についてヒアリング調査を行い、特に青年会の創始者のラィフ・ヒストリーに焦点を当てて、調査研究を行った。(5)伊江島における集落の活動と平和学習についてヒアリングを行い考察した。2.沖縄県下のすべての字公民館、約1000館の基本データについて、全市町村の教育委員会に依頼して調査を行った。回収率を高めるために何度か催促の依頼を行ったが、10町村ほどは調査不可能の回答があり、取りあえず回収できた市町村の字公民館に関する基本資料を作成した。沖縄県庁や各市町村の行政もこれまで把握していなかったデータを初めて収集し、整理して一覧表にできたことは極めて大きな成果であると思う。3.現在沖縄では、字(集落)の歴史である字誌づくりが、それぞれの字公民館において取り組まれつつあり、その字誌を集めて目録づくりを行った。現時点で637冊を収集し、字誌目録一覧として作成した。この目録も、今までどこの機関も把握していなかった基本データであり、今回一覧表にできたことは、今後、他の研究者や関係者にとっても大きなメリットになることと思う。4.フランスにおいても,沖縄の字誌と似た生活史づくりの実践が取り組まれている。沖縄の場合は共同体の歴史であり、フランスの場合は個人あるいは家族の歴史であるという点が異なるが、いずれも聞き取りによる生活の歴史を綴るという点で共通している。そこで、11月3日に沖縄県那覇市において、フランスの3人の研究者が来沖した機会に、研究交流のためのシンポジウムを開催した。その成果については記録しまとめた。
微分可能多様体上の幾何学

今年度、主として次の5つの主題について研究した。(1)コンパクト、アインシュタイン概ケ-ラ-多様体の積分可能性に関するGoldbergの予想、および定正則断面曲率をもったコンパクト、エルミ-ト曲面の分類について。(2)ある幾何学的条件を満たす局所側地対称変換を許容するリ-マン多様体の構造を調べること。(3)aspherical多様体のト-ラス作用について調べること。(4)情報幾何学における最適化問題の研究。(5)非可換微分幾何学における作用素環論的基礎づけに関する研究(1)Goldbergの予想については、スカラ-曲率が非負の場合には、肯定的てであることを示しているが、4次元の場合は、アインシュタインかつK-アインシュタインであるという仮定の下で、スカラ-曲率に関する制限を除けることを示している。エルミ-ト接続に関して定正則断面曲率をもったコンパクトエルミ-ト多様体の構造(例えば、その多重種数等)についてはA.Balas、P.Gauduchon等の研究があるが、対応する研究をリ-マン接続に関して定正則断面曲率をもったエルミ-ト曲面に対して行ない、例えば、非正定正則断面曲率をもったコンパクトエルミ-ト曲面はケ-ラ-曲面となることを示している。(2)については、あるsymmetryテンソルによって定義される局所側地対称変換が調和写像となるようなリ-マン多様体は局所S-regular多様体となることを示している。(3)については4次元aspherical多様体でS^1上のファイバ-空間となるものの極大ト-ラス作用について考えている。(4)についてはあるダイナミック・ゲ-ムにおけるある最適化問題について、また(5)に関しては、非可換L^P-空間や、Toeplitz作用素の性質について、いくつかの結果を得ている。
組織内在性幹細胞を標的とした末梢動脈疾患治療法の開発

間葉系幹細胞(MSC)は骨髄のみでなく様々な組織に分布していることが明らかとなり、我々含め骨格筋組織内においても同定した。本研究では、骨格筋MSC活性化を応用した末梢動脈疾患治療の開発を目指し、その細胞特性の検討を行った。骨格筋MSCは、骨髄由来と同様の幹細胞特性を有するがより向血管新生能が優れていることが示され、エリスロポエチンにより活性化することも明らかとなった。一方で、FGF-23はMSC細胞老化を誘導し負に制御することが明らかとなった。これら慢性腎臓病関連サイトカインの制御による骨格筋MSC活性化は新規血管新生治療になり得ると考えられた。間葉系幹細胞(MSC: mesenchymal stem cell)は、骨髄のみでなく生体の様々な組織に分布していることが明らかとなり、骨格筋組織内においても同定され、骨髄由来幹細胞と同様に高い増殖能、自己複製能、骨芽・脂肪細胞・軟骨細胞への分化能を持っていることが示された。本研究は、骨格筋MSCの末梢動脈疾患治療への応用を目指しており、今年度の目的は骨培養系での同細胞の向血管新生能の検討である。ラット下肢骨格筋よりMSCを単離し、至適培地により培養を行い、間葉系幹細胞の基本特性を確認した。血管新生サイトカインである血管内皮増殖因子(VEGF: vascularendothelialgrowthfactor)の産生能を検討するため、培養上清を採取しELISA法で測定したところ、骨髄由来MSCとの比較で、骨格筋MSCは有意にVEGF産生能が高いことが示された。また、臍帯静脈内皮細胞を用いたin vitro血管新生アッセイでは、同培養上清により有意に血管新生が促進された。骨格筋MSCの活性化因子の探索を行い、エリスロポエチンが候補として挙がった。同細胞をエリスロポエチンで刺激したところ、シグナル因子であるSTAT3やAktのリン酸化が亢進し、細胞増殖が誘導された。今後、エリスロポエチンによる骨格筋MSC活性化の機序について更に検討を行っていく予定である。また、骨格筋MSCの細胞機能を減弱させる因子についても検討して行く。本研究は、骨格筋MSCの末梢動脈疾患治療への応用を目指しており、今年度はヒト細胞を用いた細胞機能促進因子と抑制因子の検討である。昨年度、ラット骨格筋MSCにおいてエリスロポエチンが細胞を活性化することを明らかにした。ラット骨髄MSCでも同様であることが認められ、今年度は更に、ヒト骨格筋組織よりMSCの単離が可能となり、ヒト細胞で検討した。脂肪由来MSCも用い、エリスロポエチン刺激を行った。両MSCともコントロールと比較し、細胞数が1020%程度増加し、エリスロポエチンがMSC mitogenであることが明らかとなった。網羅的遺伝子発現解析を行ない、数種類のサイトカインの発現上昇を認めた。また一部脂肪MSCとの発現差異を認め、定量化を含め検討中である。細胞機能抑制因子として、いくつかの候補からFibroblast growthfactor (FGF)-23に着目し、培養実験系での検討を行った。FGF-23刺激は有意にMSC細胞数を減少させ、エリスロポエチンとは反対の作用であることが示された。各種指標を用いた検討で、FGF-23はMSCの細胞老化を誘導することが明らかとなった。本研究は、骨格筋間葉系幹細胞(MSC: mesenchymal stem cell)の末梢動脈疾患治療への応用を目指し、同幹細胞の細胞機能促進因子と抑制因子の検討を行ってきたラット骨格筋MSCにおいて、骨髄由来MSCとの比較で、有意にVEGF産生能が高いことが示された。また、in vitro血管新生アッセイでも、骨格筋MSC由来液性因子は有意に内皮細胞増生を促進した。骨格筋MSCの活性化因子の探索では、エリスロポエチンが候補として挙がり、エリスロポエチン(Epo)で刺激したところ、STAT3やAktのリン酸化が亢進し、細胞増殖ならびにVEGF遺伝子の発現が亢進した。次に、ヒト骨格筋組織よりMSC単離が可能となり、Epo刺激により細胞数が1020%程度増加し、ヒトMSCにおいてもmitogenであることが明らかとなった。しかしながら、網羅的遺伝子発現解析においてラットと異なり血管新生因子の有意な上昇は認めなかった。次にMSC機能抑制因子としてFGF-23に着目し、検討を行った。FGF-23刺激により、MSC細胞数は有意に減少し、細胞老化が誘導されることがわかった。これはangiotensinIIより作用が強く、酸化ストレス/p53/p21シグナルの増強が機序であった。血中FGF-23が上昇している透析患者の骨格筋組織の病理標本において、異所性脂肪浸潤部位に老化MSCが同定されたため、培養系で骨格筋MSCの脂肪分化の検討を行ったが、FGF-23が有意に脂肪分化を促進する結果は得られなかった。本研究において、腎臓病において重要な役割を果たすサイトカインであるEpoとFGF-23が骨格筋MSCの機能を制御することが明らかとなった。腎臓病では末梢動脈疾患の合併が多く、その原因に骨格筋MSCが関わっていることが示唆され、治療標的としての可能性が示された。

間葉系幹細胞(MSC)は骨髄のみでなく様々な組織に分布していることが明らかとなり、我々含め骨格筋組織内においても同定した。本研究では、骨格筋MSC活性化を応用した末梢動脈疾患治療の開発を目指し、その細胞特性の検討を行った。骨格筋MSCは、骨髄由来と同様の幹細胞特性を有するがより向血管新生能が優れていることが示され、エリスロポエチンにより活性化することも明らかとなった。一方で、FGF-23はMSC細胞老化を誘導し負に制御することが明らかとなった。これら慢性腎臓病関連サイトカインの制御による骨格筋MSC活性化は新規血管新生治療になり得ると考えられた。今年度の達成度に関しては、概ね予想通りである。今年度は、ヒト由来細胞による検討が行われ、また細胞活性化因子ならびに抑制因子を探索し同定するに至った。今後引き続き、これら因子の細胞修飾効果の機序を検討していく。循環器内科学上述の通り、ヒト細胞において、細胞活性化因子と抑制因子のMSC修飾効果の詳細を検討する。エリスロポエチンの細胞保護効果ならびFGFー23の細胞老化誘導効果を確定する評価を行い、更にその機序並びに老化MSCの生体での意義を検討する。また、ラット細胞も再び使用し同種移植などin vivoでの検討もすすめていく予定である。達成度に関しては、やや遅れている。今年度は、ラット由来細胞を用い、血管新生能を明らかにし、細胞活性化因子をひとつ同定するに至った。しかしながら、ヒト由来細胞の単離が遅れており、今後引き続き、単離および細胞株の作成を行い、同様の検討を行っていく。上述の通り、引き続きヒト細胞でも検討を行う。また、血管新生が阻害される病態もしくは筋委縮を呈する病態での蛋白を想定し、骨格筋MSCの機能阻害因子を探索する。培養実験系で得られる一連の結果より、in vivoでの検討を行う予定である。ラット由来の骨格筋間葉系幹細胞を用い、血管新生能を明らかにし、細胞活性化因子をひとつ同定するに至った。しかしながら、ヒト由来細胞の単離が遅れており、ヒト細胞で使用予定だった研究費用を次年度に繰り越す。ヒト骨格筋よりMSCを単離し、幹細胞特性の確認、VEGF産生能の確認などラットでの研究と同様の検討を行う。また、ヒト骨格筋MSCにおいてもエリスロポエチンを含め活性化因子の探索を行う。
漢語の変容と音韻変化との関連性についての基礎研究

日本語の語彙を構成する漢語層と和語層との相対的関係が、音韻現象及び音韻変化とどのように関わり合っているか、その点を明らかにするというのが本研究の眼目である。日本語の音変化の一つとして、母音融合が挙げられるが、一口に母音融合といっても、その具体的諸相はそれほど単純ではないことがより明らかになった。そこで、現象を総体的に捉えてよい部分と、個々に見ていく必要のある部分とを分けて整理することに努めた。個々に論じるべき問題として取り上げたのは、拗音と母音融合との関わりである。拗音をどのように見るかという点は、和語の変化と漢語の変化との相互関係を明らかにする上で避けられない問題である。そこで、従来の現象の整理の仕方とは異なる立場から現象を整理することにした。漢語の問題として考えられてきた拗音を、和語の問題として論じ、その中で漢語の変容を見ていくという方向で、日本語の歴史を捉えるこころみを提示した。また、文献資料に基づく音韻史研究について、ともすれば従来の研究で尽きているかに思われがちであるが、まだまだ開拓すべき点のあることが明らかになった。研究を進める上で,漢語の存在を重視することが、文献資料の読み解きにおいても重要な意味を持つことを実際の研究を通して示した。音韻現象(連濁)と、漢語(さらに外来語をも視野に入れた借用語)との相互関係についても、母音融合に関する研究を通じて得た知見を生かして、その成果を論文にまとめた(これについては刊行準備中である)。今後も、本課題で得た点をさらに洗練させ、母音融合その他の音変化、あるいは音韻現象における、漢語と和語との関係について論文を通じて公表する予定である。日本語の語彙内における漢語層と和語層との相対的関係が、音韻現象及び音韻変化とどのように関わり合っているかというのが本研究の眼目である。本年度は具体的に以下の研究を進めた。まず、母音連続形に関する、複数の字音の組み合わせから成る漢熟語の音型に関する基礎資料の作成作業を行なった。これを通じて、日本語の語彙内における、漢語形の異質性がどのように変化してきたのかについての見通しを得た。来年度にかけて、細部の検討を進めていく。また、音韻論、音韻の史的研究に関する研究書、論文を通し、関係分野の動向を把握し、それと照らし合わせて本研究課題の細部の点検作業を進めた。近年、音韻論及び音韻史の研究において、借用語(日本語における漢語はその一つ)の問題に対する関心は非常に高く、目が離せない状況にあることが要注意点である。学会の動向も重要で、中国語とその周辺諸言語における漢字音に関するシンポジウムが日本中国語学会で開催され、それを通じて、本課題と関連する研究の進展状況を具体的に知ることができた。また、一般音韻論関連の学会においては、海外の研究者を含む多くの研究者との交流を通じ、本研究を進める上で不可欠な多くの情報を得ることができた。いずれも、必ずしも日本語を主対象とする学会でないが、本研究にとってたいへん有益であった。字音の規範意識を探るための文献調査を進めた。これまでに集めた資料と、今回実施の調査を併せて、それらの分析を進めた。漢語における母音融合変化に関する具体的諸相がそれほど単純でないことがより明らかになってきた。この点は、来年度にかけてさらに考究する。音韻現象(その変化)と、漢語(あるいは外来語をも視野に入れた借用語)との相互関係についての考察を行ない、その成果の一部を輪文(英文)一篇にまとめた。これは、現在投稿中である。本年度は,昨年度の研究に引き続いて,漢語層と和語層との相対的な関係について分析を進めた。

とくにその中の具体的問題に絞って考察を行った。なお,考察を進めるにあたっては,関係する音韻論,音声学,日本語史などの,最新の研究動向の把握に努めた。日本語音韻史に関してはさほど参照ずべき研究がないかに思われがちであるが,実際には重要な研究があり,また,関連分野の研究が多岐にわたるため,それらに対する目配りも重要になる。そのため,その作業にできるかぎり時間を割いた。昨年度,明らかになった点に,母音融合変化の具体的諸相がそれほど単純でないことがあげられるが(昨年度実績報告書),これを具体的にどのように整理するのかが本年度の重要な課題となった。言い替えれば,現象を総体として捉えてよい部分と,そうでない部分とをどのように整理するかが重要となった。その問題を解く必要上,母音融合と拗音との関わりに具体的に注目した。拗音をどのように見るかという点は,和語の変化と漢語の変化との相互関係を明らかにする上で,避けられない問題である。従来の整理の枠組みの問題点を意識した上で,漢語の受容と変容の両面における拗音の問題をこれまでとは違った枠組みにおいて捉えた。具体的には,漢語と密接に関連すると考えられている拗音を,漢語から一旦切り離して,和語の問題の一つとして設定し,その枠組みの中に漢語の表現を措く必要性を明らかにした。また,文献資料から何が明らかにできるかという問題も,従来の研究で尽きているかに考えられがちであるが,まだまだ研究の余地があることがこれまで以上にわかった。漢語の視点から日本語音韻変化を捉える上で,文献資料の読み解きがどのように重要な意味を持つのかという点も明らかにした。本年度は以上の点を中心に,前年度の研究をより具体的な問題に絞って考察し,その内容を論文にまとめた(来年度公表予定)。
動脈硬化の質的診断のための分子イメージング

本研究の目的は、虚血性心疾患や脳血管障害などの疾患の基盤的な原因である動脈硬化の質的な診断、特に血栓形成に関与する動脈血管内膜内の不安定プラークの選択的な画像診断のための『分子イメージング』に適した放射性薬剤およびそれによる高感度核医学イメージング法を開発することにある。そこで、血管内のプラークを効率よく測定するために、直接血管内に挿入でき、荷電粒子(ベータ線)の測定を可能とするシンチレータを検出器とする、超小型放射線検出器を作成し、その性能を基本的に評価した。その結果、チューブを用いた模擬的血管内プラークおよび冠状動脈における模擬的血管内プラークを作成し、各点線源の放射能を測定したところ、線源の放射能と超小型放射線検出器による測定値との間には直線関係が得られ、本測定器は定量性に優れた測定が出来ることを見出し、本検出器が血管内から放射能の集積状態を直接測定できる可能性を見出した。また、放射性分子プローブとして、不安定プラークを選択的にイメージングするために、プラークの生成や破綻過程に深く関与するマクロファージに選択的に取り込まれる分子プローブ、およびプラークの生成や破綻過程で特異的に発現する、スカベンジャー受容体LOX-1に高い親和性をもって選択的に結合する放射性プローブをそれぞれ設計、合成し、それらのプラークイメージング剤としての有効性を評価した。前者はグルコース誘導体18-F-フルオロデオキシグルコース(FDG)、後者は二官能性分子プローブの概念のもとに、99m-Tcで標識された抗LOX-1抗体をそれぞれ設計、合成した。両化合物を動脈硬化の実験動物モデル(WHHLウサギ)を用いて組織化学的手法、オートラジオグラフィー(ARG)、体内動態により検討した結果、F-18-FDGは血管内膜の不安定プラークに存在するマクロファージに高く取り込まれること、また、99m-Tc標識抗LOX-1抗体その結果F-18-FDGを用いれば動脈血管内膜内の不安定プラーク部位に選択的に集積していることを見出し、両者とも不安定性動脈硬化プラークの核医学画像診断薬として有用である可能性が示された。本研究の目的は、虚血性心疾患や脳血管障害などの疾患の基盤的な原因である動脈硬化の質的な診断、特に血栓形成に関与する動脈血管内膜内の不安定プラークの選択的な画像診断のための『分子イメージング』に適した放射性薬剤およびそれによる高感度核医学イメージング法を開発し、心筋梗塞や脳梗塞などの疾患の予測診断、薬物などの治療効果の定量的評価などに有効な方法を確立することにある。そこで、本年度においては、血管内のプラークを効率よく測定するために、直接血管内に挿入できる、直径1mmの血管内視鏡型の超小型放射線検出器を作成し、その性能を基本的に評価した。検出器としては、F-18などの荷電粒子(ベータ線)の測定を可能とするシンチレータを用いた。また、細いチューブの外側に放射能濃度の異なる点線源を接着させた模擬的血管内プラークを作成し、このチューブの内部に超小型放射線検出器を挿入して、各点線源の放射能を測定したところ、線源の放射能と超小型放射線検出器による測定値との間には直線関係が得られ、本測定器は定量性に優れた測定が出来ることを見出し、本検出器が血管内から放射能の集積状態を直接測定できる可能性を見出した。

一方、不安定プラークに選択的に集積する放射性リガンドを見出すために、グルコースが不安定プラークに多く存在するマクロファージのエネルギー源となりえることに着目して、実験動物モデル(WHHLウサギ)にグルコース誘導体であるF-18-FDGを投与し、F-18-FDGの集積をオートラジオグラフィ、血管内膜のマクロファージの数を組織染色によりそれぞれ調べ、比較したところ、両者は高く相関することを見出した。以上の結果より、F-18-FDGは血管内膜の不安定プラークに存在するマクロファージに取り込まれ、その結果F-18-FDCを用いれば動脈血管内膜内の不安定プラークを選択的に検出できる可能性を明らかにした。本研究の目的は、虚血性心疾患や脳血管障害などの疾患の基盤的な原因である動脈硬化の質的な診断、特に血栓形成に関与する動脈血管内膜内の不安定プラークの選択的な画像診断のための『分子イメージング』に適した放射性薬剤およびそれによる高感度核医学イメージング法を開発し、心筋梗塞や脳梗塞などの疾患の予測診断、薬物などの治療効果の定量的評価などに有効な方法を確立することにある。そこで、本年度においては、前年度に作成した、直接血管内に挿入できる、直径1mmの血管内視鏡型の超小型放射線検出器による血管内プラークの測定の可能性を基本的に評価した。そのために、心筋の冠状動脈の外側に放射能濃度の異なる点線源を接着させた模擬的血管内プラークを作成し、この超小型放射線検出器を冠状動脈の内部に挿入して、各点線源の放射能を測定したところ、線源の放射能と超小型放射線検出器による測定値との間には直線関係が得られ、本測定器は定量性に優れた測定が出来ることを見出し、本検出器が血管内プラークを測定できる可能性を見出した。一方、不安定プラークを選択的にイメージングするために、その部位に特異的に発現し不安定プラークの生成に関与する、酸化脂質(LDL)のスカベンジャー受容体LOX-1に着目し、イメージングの対象分子としてのLOX-1の有効性について、実験動物モデル(WHHLウサギ)を用いて組織化学的手法により検討した。その結果、LOX-1は血管内膜が肥厚した部位でマクロファージが多く存在する領域に特異的に高密度で存在することを見出し、マクロファージの数とLOX-1の存在数とを比較したところ、両者は高く相関することを見出した。以上の結果より、イメージングの対象分子として、LOX-1が有効であり、これに結合する放射性化合物の開発が不安定プラークのイメージングに有効である可能性が示された。前年度までに、不安定プラークを選択的にイメージングするために、その部位に特異的に発現し不安定プラークの生成に関与する、酸化脂質(LDL)のスカベンジャー受容体LOX-1に着目し、イメージングの対象分子としてのLOX-1の有効性について、実験動物モデル(WHHLウサギ)を用いて組織化学的手法により検討した結果、LOX-1は血管内膜が肥厚した部位でマクロファージが多く存在する不安定プラークの領域に特異的に高密度で存在することを見出し、イメージングの対象分子として、LOX-1が有効であることを見出した。
低分子量ヒアルロン酸による癌細胞の浸潤・転移制御機構

癌細胞の浸潤・転移の制御機構には不明な点が多く、癌進展を防ぐ効果的な手段の開発が望まれている。私たちは、癌細胞に発現する接着分子CD44が、腫瘍細胞外マトリックスの主要構成成分であるピアルロン酸の小断片と相互作用することにより、切断を受けることを見出した。さらに、そのシグナル伝達分子と切断酵素を同定し、癌細胞の運動性亢進への寄与を明らかにした。平成18年度は、平成17年度に引き続いて、腫瘍組織における低分子量ビアルロン酸の生成機序の解明、および、CD44の細胞外領域切断による癌細胞の浸潤性亢進の分子機構について、次の研究をおこなった。1.腫瘍組織における低分子量ビアルロン酸生成機序の解明癌細胞において、ビアルロン酸を断片化する酵素分子を同定した。そして、当該ビアルロン酸分解酵素分子について、その発現を遺伝子工学的に抑制する系、および、増強する系を構築することができた。2.CD44の細胞外領域切断による癌細胞の浸潤性亢進の分子機構癌細胞において、上皮成長因子受容体の高発現が顕著に認められる。このことに着目し、これまでのCD44と癌細胞浸潤・転移についての独自の知見を基に、上皮成長因子の癌細胞浸潤への関わりについて検討をおこなった。その結果、上皮成長因子がCD44の細胞外領域切断を惹起し、癌細胞の浸潤性亢進を引き起こしていることを明らかにした。また、その作用機序についても分子レベルで明らかにした。私たちは、癌細胞接着分子CD44が、腫瘍細胞外マトリックスの主要構成成分であるヒアルロン酸の小断片と相互作用することにより、切断を受けることを見出した。平成17年度は、これらの独自の知見を基に、腫瘍内での低分子量ヒアルロン酸の生成機序と、それによる癌細胞の運動性亢進の分子機構について、次の研究をおこなった。1.腫瘍組織における低分子量ヒアルロン酸生成機序の解明エンザイムイムノアッセイ様測定により、癌細胞の培養上清に、ヒアルロン酸断片化活性があることを確認した。また、クロマトグラフィーにより、癌細胞の培養上清に実際に低分子量ヒアルロン酸が存在することを明らかにした。さらに、癌細胞培養上清の低分子量ヒアルロン酸が、癌細胞に対して、CD44切断および細胞運動を亢進する作用を有することを見出した。2.CD44の細胞外領域切断による癌細胞の浸潤性亢進の分子機構CD44切断誘導が癌細胞の浸潤性を促進する分子機構を明らかにするため、低分子量ヒアルロン酸を用いたボイデン・チャンバー型細胞浸潤能検定をおこなった。その結果、上述の細胞運動がCD44により媒介されていることを明らかにした。血管内皮細胞層への癌細胞浸潤についても、CD44の関与を検討した。
虚数乗法を持つアーベル多様体のL関数とモチーフ的コホモロジーの研究

当研究は、リーマン・ゼータ関数の一般化である代数体上の代数多様体のL関数を、その多様体のモチーフ的コホモロジーとそのレギュレーター写像によって理解することを目的にしている。数論におけるさまざまな予想、たとえばバーチ・スウィナートン・ダイアー予想、テイト予想、ブロック・加藤予想などはこの視点で捉えられる。モチーフ的コホモロジーは代数的サイクルの一般化でもあり、代数多様体上の部分多様体やその上の関数によって定義される。したがって非常に特別な場合を除いてはその構造は分かっていない。当研究では虚数乗法を持つアーベル多様体、特にヤコビ多様体の場合にモチーフ的コホモロジーにL関数の性質を反映するような元を構成することを目標とするが、フェルマー型のアーベル多様体にそのような元を構成し、そのレギュレーターがある特殊関数の特殊値で書けることが分かった。ベイリンソン予想との関係は引き続き研究中である。昨年度に続き、局所体上の代数多様体のモチーフ的コホモロジーとそのレギュレーター写像についても研究を行った。特に、楕円曲線、またはその積のp進レギュレーター写像(モチーフ的コホモロジーのp進完備化からp進ホッヂ理論を通してド・ラーム・コホモロジーに定義される写像)の全射性に関する研究を行い進展を得た。この研究には、代数的サイクルや局所体上の曲線の類体論への応用がある。当研究を進めるために国内の研究集会等に参加し、専門家との交流を行った。特に山崎隆雄氏(筑波大学)、Andreas Langer氏(名古屋大学客員)、佐藤周友氏(名古屋大学)らと討論を行った。また、数値的な側面からも研究を進めるためにソフトウェアMathematicaを用いた計算も行った。当研究は、代数多様体の重要な不変量であるモチーフ的コホモロジーを、特にリーマン・ゼータ関数の一般化であるモチーフのL関数との関係において研究することを目的としている。その背景には数論におけるさまざまな予想、BSD予想、Tate予想、Beilinson予想、Bloch-加藤予想、などがあり、中心的な問題となっている。これらは代数体(有理数体の有限次拡大)の上の多様体に関する予想であるが、今年度は主に、その局所的な研究を行った。特に、p進体(有理数体のp進的な完備化)上の虚数乗法を持つアーベル多様体のモチーフ的コホモロジーのp進的な性質について研究した(ただしpは素数)。より具体的には、次の二つの場合を研究した。1)楕円曲線の類体論を記述するモチーフ的コホモロジー群2)アーベル曲面のChow群(余次元2の代数的サイクルのなす群)両者はともに、p進レギュレーター写像と呼ばれる代数的K群からエタール・コホモロジー群でへの標準的な写像の全射性(Bloch-加藤予想の類似)の問題と同値であることが分かる。前者については、楕円曲線がある岩澤理論的な条件をみたす場合にその全射性をを示し、楕円曲線のガロア群(エタール基本群)の構造に関する新しい結果を得た。後者については、p進Hodge理論を用いたレギュレーター写像の記述を考察し、「分解可能」な元のレギュレーター関しては簡明な記述を与えた。そして、虚数乗法を持つ楕円曲線の積の場合に、全射性についての部分的な結果を得た。
新しいcyanoacrylateの難治性網膜剥離に対する応用

<緒言>難治性網膜剥離に対する裂孔閉鎖性として、生体接着剤であるcyanoacrylateを用いた方法がHidaらによって報告され、当科でも臨床経験が積まれている。現在使用されているn-butyl-cyanoacrylateは重合時間が非常に短く、安全に使用するため重合遅延剤として造影剤のiophendylateを用いている。しかし、iophendylateは現在製造されておらず、入手困難となってきている。n-butyl-cyanoacrylateに変わる新しいcyanoacrylateの眼科領域における開発が必要である。そこで今回n-butyl-cyanoacrylateと他科領域で使用されているethyl-cyanoacrylateを用い、網膜に対する毒性を比較した。<方法>有色家兎を用い片眼にn-butyl-cyanoacrylate、他眼にethyl-cyanoacrylateを注入し、それぞれの眼毒性を比較した。全身麻酔下に、経強膜的にcyanoacrylateを0.06mlずつ注入、重合させる。注入後1、4、7、14、28日の時点で眼底検査、28日の時点で眼球を摘出し、その組織学的所見を検討した。<結果>全例硝子体中の炎症は検眼鏡的に認めなかった。注入後1日目に全例で、cyanoacrylateの周辺の網膜はhaloを認めた。n-butyl-cyanoacrylateによるhaloは注入後不変あるいは減少した。ethyl-cyanoacrylateによるhaloは注入後増加傾向にあり、30眼中10眼で網膜全層の萎縮を、5眼で網膜剥離を認めた。<考按>今回の結果より、ethyl-cyanoacrylateはn-butyl-cyanoacrylateに比し、網膜毒性はかなり強く、臨床的に使用は好ましくないと思われる。本法の適応症例が増加し、また、butyl-cyanoacrylateの重合遅延剤の入手が困難な現況において、使用し易く、毒性の少ないcyanoacrylateの開発が必要である。
ロマン派からヴィクトリア朝作家への自我意識の展開に関する史的研究

昨年度に引き続き、近代における自我の覚醒とその展開過程を、イギリス・ロマン派の詩人たちからヴィクトリア朝の小説家の作品の中に具体的に辿る作業を行った。石幡は、第65回日本英文学会(1993)での発表「Mary Wollstonecraft」の女性教育観」を更に発展させて、Mary Wollstonecraftの北欧紀行における自我意識を考察した。女性の意識改革と社会改革を結びつける彼女の理念は、省察と疑問という自己の内面の吐露を経て初期の詳論より複雑になると同時に、自我意識と自己教育の展開を見せてWordsworthなどのロマン派的自我の予兆を示すように思われる。今秋『鈴木善三教授退官記念論文集』に英文で掲載予定である。Robinsonは、P.B.Shelleyの劇作品The Cenciを取り上げ、女主人公ベアトリーチェの描写においてShelleyが、汚れなく、罪のないベアトリーチェと、置かれた境遇によってたまたま自己破壊的な復讐に駆り立てられる、悲劇的人物としてのベアトリーチェの間で曖昧な表現をしていることに着目し、そこにShelleyの女主人公の運命との共謀性を把えた。原は、ヴィクトリア朝の代表的小説家であるCherles Dickensにおける自我意識の展開とそれが小説におけるリアリズムといかに関連するかについて研究を行った。そして特にロマン派の詩人たちの自我形成の表現が小説的リアリズムの中に取り込まれた結果、18世紀の小説とは質的に異なる全く新しいジャンルとしてのヴィクトリア朝小説が生まれるに至ったことが確認された。大友は、ヨーロッパにおける近代的自我の覚醒とその展開過程を歴史的に辿り、ヨーロッパでは18世紀末、フランス革命、アメリカ革命、産業革命という近代の3大革命が進行する頃に、人間の個人的生き方を助長する、政治的、経済的、社会的、思想的状況が生まれて来ること、それに伴ってルソーを初めとして19世紀以降近代的自我覚醒に基づく自伝が盛んに書かれるようになることを明らかに、更に両者の関係について研究を進めた。いずれ、これらの研究は、まとまり次第紀要、学会誌、著書などで発表して行く予定である。
創傷治癒血管新生の「質」を規定するメカニズムの解析

血管の密度、つまり血管の「量」そのものは組織への酸素運搬能という血管本来の機能、即ち血管の「質」と相関しないことがわかりつつある。本研究は皮膚創傷組織において、この血管の「質」を規定する分子メカニズムを明らかにするために行われた。申請者は創傷組織のホールマウント血管染色技術を新たに確立し、そのダイナミクスの観察を可能にした。これにより血管増生よりむしろ血管の拡張が、その「質」を規定する主要な因子であることを見出した。また、種々の遺伝子改変マウスの解析により、貪食細胞の一つとして知られるマクロファージが血管の拡張、ひいては血流の増大に密接に関与することを見出した。本研究は発生期において血管密度、つまり血管の「量」そのものは組織への酸素運搬能という血管本来の機能と相関しないという点に着目し、新生血管の「質」を規定するメカニズムに関して詳細な分子生物学的解析を行うとともに、創傷治癒過程におけるこのメカニズムの重要性を明らかにすることを目的として遂行された。まず、網膜血管発生においてこの血管の質に重要な働きを果たす白血病抑制因子(LIF)(Kubota et al. J. Clin. Invest.2008)について、そのノックアウトマウスの創傷治癒過程を解析した。その結果、創傷治癒血管新生および創傷治癒速度には大きな異常が認められないことが判明し、他のIL-6スーパーファミリーのgp130シグナル活性化によるcompensationがメカニズムとして疑われた。一方申請者は、M-CSF変異マウス(CSF-1^<op/op>)を用いて、マクロファージによる血管リモデリングが発生期・腫瘍血管新生の「質」を規定するメカニズムの一端を担うことを解明し、報告した(Kubota et al. J. Exp. Med. 2009)。また、CSF-1^<op/op>マウスは全身の多くの組織でマクロファージを含む単球系細胞を欠くことが知られているが、創傷部位においてもマクロファージがほぼ欠如することを既に見出しており、また、マクロファージ由来の細胞外マトリックス関連遺伝子の発現低下も確認し、現在CSF-1^<op/op>マウスの創傷治癒血管新生を評価中である。本研究は、申請者のこれまでの研究成果である、血管の「量」そのものは組織への酸素・栄養運搬という血管機能とは相関しないという観察(Kubota et al. J.Clin.Invest.2008)に着目し、新生血管の「質」を規定するメカニズムに関して更なる解析を行うとともに、創傷治癒過程におけるこのメカニズムおよび、その意義を明らかにすることを目的として遂行された。申請者は、マクロファージを欠失するM-CSF変異マウス(CSF-1^<op/op>)が発生期血管リモデリングに異常をきたすことから、マクロファージが発生期血管新生の「質」を規定するメカニズムの一部であることを解明した(Kubota et al. J.Exp.Med.2009)。しかしながら、創傷治癒血管新生におけるマクロファージの意義は明らかでは無かった。本研究においては、GFP骨髄キメラマウスの系を用いて、創傷治癒に動員される骨髄由来細胞の大部分がマクロファージであり、骨髄由来血管内皮細胞は一個も存在しないことを見いだした。また、CSF-1^<op/op>マウスは創傷部位においてもマクロファージがほぼ欠如しており、マクロファージ由来の細胞外マトリックス関連遺伝子の発現低下も確認した。CSF-1^<op/op>マウスの創傷治癒過程を解析したところ、血流が著明に低下し、創傷治癒が有意に遅延することを見出した(Okuno et al. Blood 2011)。申請者のこれまでの研究成果である、血管の「量」そのものは組織への酸素・栄養運搬という血管機能とは相関しないという観察(Kubota et al. J. Clin. Invest. 2008)および、M-CSF変異マウス(CSF-1^<op/op>)の解析結果から、マクロファージが発生期血管新生の「質」を規定するメカニズムの一部であるという知見(Kubota et al. J. Exp. Med. 2009)に着目し、新生血管の「質」を規定するメカニズムに関して更なる解析を行うとともに、創傷治癒過程におけるこのメカニズムおよび、その意義を明らかにすることを目的として前年度より継続して解析が遂行された。CSF-1^<op/op>