hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
先進ブランケット用機能分担型多重界面構造の創生と過酷環境下自己修復機能発現解析

また、被膜内のクラックが連結していく挙動を、直流抵抗成分の評価から可能である事を世界に先駆けて明らかにした。またモデル評価の結果から、これまで限定的であった高温条件のZrO2の電気化学物性を明らかにする事にも成功した。水晶振動子質量計測装置を新たに導入し、その基礎的な動作特性を明らかにした。更に、核融合炉液体ブランケット環境下への適用に向けて、試験部の高温化に関する研究を実施した。現在、高温条件および液体金属環境下用の試験部の試作を進めている。以上の研究成果については、日本機械学会誌(和文誌,査読付き)に投稿して掲載された他、国内の学会にて成果を発表した。今年度、本研究課題をスムースに進められた理由は二つある。一つは、ZrO2/Zrが予想以上に緻密な組織を有していたため、高温の液体金属環境下耐食性試験や水素透過試験等において破壊する事なく機能した為である。もう一つは、この優れた堅牢さが、電気化学インピーダンス測定に対しても威力を発揮し、溶融Pb中においても堅牢さを保ち電気的な短絡を生じる事なく、400時間の間、継続的に信号を獲得できた事である。高品位な電気化学測定結果を被膜構造の大きな変化はない状態で連続して取得できた。これにより、被膜内に発生する微細なクラックや空孔、更にはこれらの連結による大型クラックの発生などを電気化学的な信号の変化として評価する事ができた。本来の核融合炉液体ブランケットの燃料増殖材として用いられる鉛リチウム合金の高純度の物の調達が課題ではあったが、最近の量子科学研究開発機構との共同研究により合成されたものが使用可能な状況にある。これにより2年度目以降で、より実環境下に近い低酸素ポテンシャル、強還元性雰囲気での試験の予定を計画しやすくなった。核融合炉先進ブランケットの熱エネルギーは熱交換器界面を経由して一次冷却系から二次冷却系に輸送される。熱交換器の界面構造設計は、安全性やトリチウム(T)経済に直結する重要課題である。本研究の目的は、耐食性被覆とT透過防止被覆を積層する機能分担型多重被覆構造に自己修復機構を付加させる事により実機実装が可能な革新的熱交換界面構造を開発する事である。熱力学的に安定な酸化物層の耐食性、緻密酸化被膜のT透過防止機能と自己修復性を過酷環境下で同時に発現させる。定常診断法として電気化学インピーダンス法に加え水晶振動子質量計測法を新たに採用し、構造内欠陥発生、自己修復、腐食、腐食生成物析出のInーsitu界面構造評価に機構論的に取り組む。H28年度は、酸化被膜型機能性界面の液体金属環境下共存性、水素透過特性、電気化学特性を明らかにした。また、界面構造の物質移行をオンラインで評価する手法として水晶振動子計測装置を導入した。H29年度は、耐食性、水素同位体透過抑制、電気絶縁機能を有する緻密な酸化物としてジルコニア(ZrO2)に注目し、ZrO2と金属ジルコニウム(Zr)をステンレス鋼に積層させた機能分担型界面構造を開発した。酸化反応によりZrO2膜を形成する金属Zr層を構造材料であるステンレス鋼(316Lタイプ鋼)に対して固層拡散接合法により積層させた。このZrO2層が部分的に破損した場合、液体金属中から酸素が金属層に供給されて部分的な酸化反応が生じるため、破損部が選択的に修復する。金属Zr層と316L鋼との接合強度を改善するために、CuやNbをインサーション金属とした界面構造も開発した。
超大量増殖がウリミバエの配偶行動に及ぼす影響

ウリミバエでは、オスがレックを形成し、メスがここに飛来して交尾が起こる。オスは好適なコーリング場所を巡り激しく争う。このとき、増殖虫はレック内でのオス間競争で野生オスに劣った。さらに、メスの再交尾率と再交尾までの日数を調べたところ、増殖オスと交尾したメスは野生オスと交尾した場合に比べ、短い日数でしかも高い割合で再交尾したことから、増殖オスは交尾後の競争でも野生オスに劣ることが分かった。網室で配偶行動を観察した結果、ウリミバエの交尾には、オスとメスが遭遇した後、オスがメスに求愛をする「求愛型」の他に、遭遇後オスが直ちに交尾を試みる「省略型」の2タイプがあることが分かった。そして、野生メスは省略型では野生オスとも増殖オスとも交尾したが、求愛型では飼育オスを拒否し野生オスとのみ交尾した。このことからメスはオスが求愛するときの翅振動を何等かの手がかりとして、配偶者選択を行っていると考えられた増殖オスの飼い馴らしは、成虫ケージに異常な高密度で飼育されていることによると考えられた。すなわち、このような高密度条件下では、レックを形成し縄張りを守るオスは侵入者と絶えず争うこととなり多大のコストを被るので、オスの縄張り制が崩壊し、レックは形成されないであろ。一方、メスにとっては、オスが争わないので、配偶者を選択するメリットがなく、できるだけ早く交尾し、子孫を残す方が有利となるであろう。しかし、こうした狭い飼育ケージ内に適応した増殖虫の性質は、野外で通用しないため、これを不妊オスとして放飼しても性的競争力が劣るのは当然である。以上の結果より、不妊虫の性的競争力の低下は大量増殖の必然の結果であり、これを完全に阻止することは不可能であることが分かる。そこで、低下をできるだけ抑える方法を検討することと、低下をどの程度まで許容できるかが今後の問題となるであろう。1大量増殖されたウリミバエのレック形成能力大量増殖されたウリミバエの雄(L雄)と野外で採集されたウリミバエの雄(W雄)に個体識別マークを付し、野外網室に放し、レックの形成を調べた。W雄は平均16ケ所でコーリングし、1ケ所でのコーリング時間は平均6.5分であった。ところがL雄は平均5.6ケ所でコーリングし、1ケ所でのコーリング時間は平均1.3分であった。すなわち、L雄は1ケ所でじっとコーリングすることができないため、W雄にくらべレックの形成能力が劣り、このため、野外に放飼された不妊雄はW雄との交尾競争で劣り、このことが性的競争力の低下の1つの原因であろう、と考えられた。2雌による配偶者選択野生雄は7日齢から性成熟に達しはじめ、10日齢でほぼ100%に達した。一方、野生雌では14日齢でほぼ100%が性成熟に達した、と考えられた。にもかかわらず、これらの雌の多くはすぐには交尾しなかったことから、雌が配偶者選択をしているのではないか、と考えられた。一方、大量増殖された雌では、性成熟に達するとすぐに交尾が生じたことから、配偶者選択をほとんどせずに交尾に至ると考えられた。1ウリミバエの長時間交尾と再交尾ウリミバエは日没から日の出まで12時間以上交尾する.そこでまず,交尾のどの段階でメスに精子が移送されるかを調べるため,交尾時間を人為的に操作し,卵のふ化率を調べた.

その結果, 0分から20分までの交尾では卵はふ化せが, 30分以上となると時間と共にふ化率が増した.そして,交尾時間が60分に達すると卵のふ化率は90%以上となり,交尾時間を操作しなかった対照区のふ化率と同じになった.このことから,ウリミバエでは卵をふ化させるだけなら1時間の交尾で十分であることが分かった.そこで, 2時間以上の交尾がどの様な意味を持つのかを明らかにするために,交尾時間とメスの再交尾との関係を調べた.その結果,メスの再交尾率は交尾時間とともに減少した.このことより,ウリミバエにおける長時間交尾は「メスの再交尾を阻止するためのオスの戦略である」と考えられた.2ウリミバエに見られた二つの型の配偶行動と交尾成功野生メスに野生オスと大量増殖オスが遭遇した後の配偶行動の連鎖を網室で観察した結果,オスがA:一定時間の翅振動を行った後にメスにマウントを試みる場合(A型)と, B:翅振動をせずにいきなりマウントを試みる場合(B型)があることが分かった.大量増殖オスが, B型の配偶行動をとった場合には,オスはある程度の交尾成功を得た.しかし,大量増殖オスがA型の配偶行動をとった場合には,オスはまったく交尾できなかった.一方,野生オスではA型でもかなりの割合で交尾成功に至った.以上の結果より,メスはオスが発する翅音によりオスを識別しているものと考えられ,今後はオスの翅音を解析することが重要であることが明かとなった.1大量増殖オスと野生オスにおける求愛音の特性ウリミバエのオスは葉裏でレックを形成し、ここに飛来したメスに求愛音を発して交尾する。しかし、多くの場合オスがメスにマウントを試みる前にメスはオスから逃亡した。従って、メスはオスの求愛音により配偶者を選択しているものと考えられた。そこで、大量増殖オスと野生オスの求愛音について、基本周波数・基本波音圧レベル・全実効値・全高調波実効率・全高調波歪率・基本波変動幅を調べた。しかし、これらのパラメーターはいずれも同一系統内での固体でもバラツキが大きく、系統間での差は認められなかったことから、メスがこれらの音響パラメートによりオスを識別しているとは考えにくいと思われた。この他、求愛音の休止時間と持続時間のブロック占有率については現在解析中である。2大量増殖虫の交尾競争力が低下する原因とその対策大量増殖虫は狭い空間に異常な高密度で飼育されるため、ここでオスがレックを形成し交尾縄張りを防衛することは不可能である。そのため過密なケージ内では、野外でみられる交尾時のオス間闘争もほとんど生じない。一方、メスはオスがレックを形成しないので、オスを識別することが困難となり、どのオスでも容易に受け入れるようになり、交尾がランダムに起こると考えられる。このように、ケージ内でメスの厳しい配偶者選択を受けない増殖オスが野外で野生メスの配偶者選択を受けてこれと交尾しにくくなるのは当然であろう。結局、ハエを大量に増殖するためには飼い慣らしは不可欠であるが、これが同時に交尾競争力の低下をも生じることになる。従って、これを防止するためには大量増殖開始後できるだけ短期間に野生虫を根絶することである。
生涯キャリア発達を支援する就学前段階からのキャリア教育プログラムの開発

本研究では、ライフキャリアの視点よりキャリア決定プロセスを明らかにするとともに、ライフキャリアに関する能力・態度の質問紙調査を実施し、能力・態度領域の尺度を構成し、尺度を用いて、キャリア経験・活動の有無による諸能力の差異を分析した。次いで米国キャリア教育の教科書等の分析を行い、就学前段階からのライフキャリア教育のカリキュラムモデル・カリキュラムを作成した。これらの知見をもとに、卒業後のキャリア発達を支援する教育プログラムを開発し、教育実践を行った。本研究では、就学前段階からのキャリア教育モデルとプログラムを開発することを目的とする。この目的のために、以下の5つの研究を行う。(1)国内外のキャリア発達・教育に関する文献調査就学前段階からのキャリア発達の枠組みを構築するために、キャリア発達・生涯発達・キャリア教育に関する文献、および国内外のカリキュラム等を詳細に検討する。(2)キャリア発達に関する質的および量的調査有職青年を対象としたインタビュー(追跡調査)を実施する。卒業後の社会人を対象とし、キャリア発達の様態およびプロセスについて追跡調査を実施する。質問項目は、キャリア発達の様態、将来のキャリア開発への態度、必要とするキャリア支援、職業・家庭・地域生活へのコミットメントの程度、キャリア決定のプロセス等である。(3)幼児期からのキャリア教育モデルの構築研究(1)(2)の成果をふまえて、幼児期からのキャリア教育モデルを提示する。(4)先駆的キャリア教育実践の調査キャリア教育を生涯学習の中で位置づけ、実施しているカナダのキャリア教育実践を調査し、指導方法、評価方法等について明らかにする。(5)生涯キャリア発達を支援するキャリア教育プログラムの開発・実践具体的な教育実践をめざして、生涯発達を支援するキャリア教育プログラムを作成・教育実践の上修正を行う。本年度の研究では、まずライフキャリア教育を構想するための基礎資料を得るために、ライフキャリアに関する能力領域の検討を行った。具体的には、1「ライフキャリア」に関する諸能力について質問紙調査を実施し、因子分析により能力領域の尺度を「将来展望・設計」「情報収集・啓発的経験への積極性」「意思決定スキル」「肯定的な自己理解」「他者との関係重視」「生活経験・ライフバランス」を構成した。2.構成した尺度について、キャリアに関する経験・活動(キャリア教育の授業経験、就労的教育的経験、就労経験、学校外でのキャリアに関する活動)にみた差異を分析し、ライフキャリア教育開発への示唆を得た。次に、得られた知見をもとに、大学に至るまでの学習プロセスを重視した、就学前段階からのライフキャリア教育について検討を行った。研究は、文献研究により以下の方法で実施した。1.ライフフキャリアの方向性が顕著な米国キャリア教育の教科書を手がかりに、学習可能な能力領域名の設定を試みた。2.就学前段階からの発達段階を視野に入れた、米国のキャリア教育カリキュラムの内容分析より、具体的な学習内容と順序性を明らかにした。3.それらの結果をもとに、育成すべき能力領域の構造化を行うとともに、就学前段階からのライフキャリア教育のモデルを構想した。これらの研究の主たる成果は、ライフキャリアに関する能力の尺度が構成され、能力領域設定の可能性が示唆され、その知見をもとに、米国の中等学校キャリア教育用の教科書、カリキュラムを分析し、各能力領域の学習内容および順序性を明らかにしたことである。そして最終的に、構造化した能力概念に基づき、就学前段階から大学までのカリキュラムモデルを構築した。本研究の意義は、就学前段階からの発達段階に応じたライフキャリア教育の枠組みを示したという点にある。本年度は、主に卒業後のキャリア発達に寄与し得るキャリア教育について検討し、実践的なプログラムを開発した。1.有職青年のキャリア意識に関する質問紙調査(追跡調査2006年6月実施)を分析した。その結果、暫定的決定経験は卒業後のキャリア発達に影響を及ぼすことが示された。2.有職青年のキャリアの諸能力に関する質問紙調査(2005年4月-8月に、22歳から35歳までの86名(男性33名、女性51名)を実施)の結果を分析した。中学校段階で暫定的決定経験を有する者は、4能力領域「人間関係」「意思決定」「キャリア情報探索・活用能力」「キャリア設計能力」の全ての得点が高かった。各能力領域と小・中学校時における暫定的決定経験にみる差異についてt検定を行った結果、小学校では「人間関係」「意思決定」「キャリア設計能力」において、暫定的決定経験のある者の方が、ない者よりも有意に得点が高かった。中学校段階では、全ての能力領域において、暫定的決定経験のある者の方が、ない者よりも有意に得点が高かった。これらの結果より義務教育段階における暫定的決定を促すことが特に必要であることが示された。3.得られた知見をもとに、中学校におけるキャリア教育プログラムを作成し、授業実践を行った。授業実践は2008年6月から7月に、A中学校の1年生から3年生の生徒356名を対象に、計9時間行った。プログラム実践の前後で、生徒に4能力領域に関する質問紙調査、および授業に対するアンケートを実施した。

対象者は1年生から3年生の生徒356名(男子生徒192名、女子生徒164名)である。プログラム実施後のアンケートでは、キャリアの諸能力の得点が上昇し、多くの生徒が職業や将来について興味や展望を抱くという結果を得られたため、作成したプログラムには一定の効果が認められたと判断できる。最終的に、A中学校の現行のキャリア教育プログラムを再検討した上で、改善案を提案した。本年度は、これまでの研究成果をもとに、我が国におけるライフキャリア教育の在り方について検討を行い、就学前段階からのライフキャリア教育で育成すべき能力領域を構造化した。その上で、就学前段階から大学段階に至るまでの学習プロセスを重視した、我が国における「ライフキャリア教育」のカリキュラムモデルを提示した。具体的には、1.ライフキャリアの方向性が顕著な米国キャリア教育の教科書を手がかりに、育成すべき能力領域について検討した。中等教育用のキャリア教育教科書「Developing Career and Living Skill」(Burkhardt, M.S.& Terry, B., 2005)の内容を、我が国で提示されている能力領域の枠組みと照らし合わせて分類整理し、既存のモデルにおける能力領域との比較検討を行った。検討結果をもとに、ライフキャリア教育で育成すべき6つの能力領域(「自己理解」「人間関係」「意思決定」「就労活動」「生活経営」「キャリアデザイン」)を想定した。2.就学前段階からの発達段階を視野に入れた、米国ニュージャージー州のキャリア教育カリキュラムガイド「New Jersey Core Curriculum Content Standards Horizontal Design for Career Education and Consumer, Family, and Life Skills」(New Jersey Department of Education, 2006)の内容分析より、具体的な学習内容と順序性を明らかにし、想定した能力領域の学習可能性を検討した。3.それらの結果をもとに、育成すべき能力領域の構造化を行うとともに、就学前段階からのライフキャリア教育のカリキュラムモデルを作成した。提示したモデルは、「個の発達」と「関係性の発達」の両側面からなり、共生的なアイデンティティ発達に寄与すると同時に、社会参画を可能とし、男女共同参画社会の実現にも貢献し得る。1)ライフキャリア教育のカリキュラム開発本研究では、就学前から大学段階までの発達段階に焦点をあて、ライフキャリア教育の在り方を検討し、体系的なカリキュラムの提案を行うことを目的とした。その目的のために、ライフキャリアの先駆的な実践が認められる米国の文献調査をもとに、既存のキャリア教育のモデル(職業教育・進路指導研究会,1998;河崎,2000)と比較検討しながら、我が国におけるライフキャリア教育の在り方について検討を行った。
認知症高齢者および高度障がい者における歯科関連ストレスの客観的指標にもとづく検証

本研究は、歯科疾患に起因する疼痛や歯科治療行為に対するストレスについて、質問票調査にもとづく主観的評価指標と、脳波測定、唾液中ストレスマーカー測定、脳血流計などによる客観的評価指標との相関性を評価することを目的としている。最終的には意思の表出が困難な高齢者および高度障がい者を対象として歯科関連ストレスを客観的指標により正確に把握し、近年特に要望の高まりを見せている高齢者・障がい者への歯科臨床において、より効果的に苦痛の低減を図るための歯科診療モデルを策定することを目的としている。本学倫理委員会への提出に際し、当初予定されていた評価項目からの見直しを行った。現状において、健常者を含めた歯科治療行為に伴うストレス評価についての基礎的データに乏しい状況であるため、まずは健常者を対象として基礎データの収集を行うこととした。評価項目については、録音音声等の疑似的な歯科治療環境の再現では十分な結果が得られにくいことが懸念されたため、実際の治療行為のなかで高齢者や障がい者において実施される頻度が多いと考えられ、かつ不可逆的な侵襲を伴わない診療項目(機械的歯面清掃、スケーリング等)に変更を行った。なお、客観的評価指標についても、短時間の実験において評価が容易な項目である光トポグラフィを用いた脳血流測定を中心に評価を実施することとした。倫理委員会での審議を経て、機材および実験環境の整備を行い予備実験を実施した。歯科治療行為に対するストレス評価について、脳血流計測の有効性が示される可能性が高いことが明らかになったため、現在、本実験への実験プロトコルの作成および実験協力者の募集を行っている。予備実験まで終了しているため、本年度前期までに規定数の協力者を対象とした本実験を実施し、歯科関連ストレス評価における基礎的データの収集を行い、研究責任者所属学会学術大会への発表を予定している、本研究は、歯科疾患に起因する疼痛や歯科治療行為に対するストレスについて、質問表調査等にもとづく主観的評価と、唾液中ストレスマーカー測定、脳波計および脳血流計による客観的指標との相関性を評価することを目的とし、最終的には、意思の表出がとくに困難である認知症高齢者および高度障がい者を対象として、歯科関連ストレスを客観的指標により正確に把握することにより、近年とくに要望の高まりを見せている高齢者・障がい者への歯科臨床において、より効果的に苦痛低減をはかるための歯科診療モデルを策定する。平成29年度の研究実施計画では、歯科関連ストレスに対する主観的な評価指標と客観的な評価指標の相関性を検証するための基礎的なデータ蓄積を目的として、健常協力者を対象とした調査を実施する予定であった。始めに歯科治療行為においてストレスとなりうる項目のうち、本研究において対象とする評価項目について検討を行い、当初予定されていた評価項目から、改めて倫理規程に基づいて見直しを行い、対象者に対して苦痛や不可逆的な侵襲を伴う可能性のある評価項目について除外し、その上で代替的な評価項目・手法について検討を行った。改定された評価項目に準じて実験設備・機材・環境の選定を行っている。実験協力者については研究責任者および研究協力者が在籍する大学において、健常な協力者を募集しているが、現状においてはデータ取得に十分な協力者が確保されていない。当初想定された評価項目から、倫理規程に準拠したものに変更を要したため、基礎実験の計画が見直しとなり、基礎実験の実施に遅れが生じている。実験協力者の募集に対して十分な協力者数を得られていない。また、研究責任者および実験協力者の多忙により会議の開催が少なく、研究計画の立案に遅れが生じている。倫理規程に基づき、侵襲を伴う可能性のある評価項目を除外し、代替的な評価項目を導入するなど、実験計画の見直しを行った上で、本年度中に基礎データ収集のための実験を実施する。

予備実験まで終了しているため、本年度前期までに規定数の協力者を対象とした本実験を実施し、歯科関連ストレス評価における基礎的データの収集を行い、研究責任者所属学会学術大会への発表を予定している、(理由)平成29年に実験を実施し学会発表等への費用を関連予算として想定していたが、平成30年度に実施することとなったため。(使用計画)データの収集及び解析については個人情報が外部に漏れないように、本研究専用の解析用PC及びデータ管理用ハードディスクを設備備品費として計上する。また、ストレス評価に用いる実験機材類を計上する。消耗品としては質問票や説明資料の作成にかかる費用を計上した。データ管理や実験補助要員に対する謝金を計上した。また、学会発表及び論文投稿等の関連費用を計上している。理由:平成31年度に実験の実施および、学会発表への費用を関連予算として予定している。使用計画:データ収集および解析について個人情報への外部流出を防ぐため、本研究専用の解析用PCおよびデータ管理用ハードディスクを設備備品費として計上する。また、ストレス評価に用いる実験機材費を計上する。消耗品として質問票や説明資料作成に係る費用を計上する。また、学会発表および論文投稿等への関連費用を計上する。
染色体の核内高次構築を支配する非コード領域とそれを制御するタンパク質の解析

染色体の核内高次構築を支配する非コード領域に結合するRif1タンパク質による染色体機能の制御機構の解析の結果、下記の成果が得られた。1酵母:Rif1 1Rif1結合配列は、その保存されたG-tract配列に依存してグアニン4重鎖構造を形成する。2Rif1は一本鎖上および二本鎖上に(熱処理により形成される)G4構造に特異的に結合する。3Rif1は多量体を形成し、同時に複数のDNA分子と結合することができる。4Rif1結合部位二本鎖DNAは転写されるとG4様構造を形成し、Rif1はそれに結合する。5Rif1結合配列の変異によりその近傍の複製タイミングが約100kbにわたり活性化する。2動物細胞:1Rif1ノックアウトによりES細胞の分化の過程が障害される。2マウスES細胞におけるRif1結合部位をChIPSeqにより決定した。3Rif1ノックアウトにより、活性化される遺伝子クラスターにおいてはDNAメチル化の減少が観察された。4動物細胞Rif1タンパク質もG4構造に結合し、さらに、その効率のよい結合にはN端HEAT RepeatとC端ドメインの両者が必要である。このようにRif1タンパク質は非コード領域に存在するG4DNA形成配列に、これが転写などによりG4構造を形成すると結合し、同時に複数のクロマチンに結合し束ねることにより複製や転写の機能ドメインの形成に貢献する可能性を提唱した。27年度が最終年度であるため、記入しない。1酵母:Rif1 1ゲノム一次元上でのRif1結合部位を既知の核内染色体三次元マップに投影して核内配置を推定した結果、Rif1は,複製タイミングが影響を受けるoriから距離的に近傍により強く結合することが示された。2結合領域に見出した保存配列はRif1のクロマチン結合に必須であることを証明した。3Rif1結合部位の変異によりRif1のクロマチン結合が部位特異的に消失し、その結果、変異部位の近傍100kbにわたって、複製開始活性が脱抑制し活性化した。4Rif1結合部位は保存配列に依存してグアニン4重鎖構造を取ることを見いだした。2動物細胞:1Rif1ノックアウト細胞を用いた解析から、Rif1欠損により複数の遺伝子クラスターの転写が大きく脱抑制されることを見いだした。2マウスRif1タンパクに対する特異的抗体を作製し、マウスES細胞においてRif1結合部位の同定を試みている。3C端29aaが、DNA損傷に応答するfoci形成、oligomerization、核膜への局在に重要であることを見いだした。4Rif1をT細胞で特異的にKOするとT細胞受容体再編成の過程にも異常が生じる。3生化学的解析:1分裂酵母およびマウスRif1を精製し、両者ともグアニン4重鎖構造に特異的に結合することを見いだした。2グアニン4重鎖構造特異的DNA結合ドメインはC端領域に存在する。上記の結果からRif1は非コード領域に存在するグアニン4重鎖構造に特異的に結合し、核膜近傍に局在し、そこでオリゴマー形成の能力に依存してクロマチン間のループ形成を促進し、その結果として複製タイミング、転写、DNA修復を制御する可能性が強く示唆された。Rif1のゲノムワイド結合領域の解析から、これは、非コード領域に存在するグアニン4重鎖構造に結合することを発見し、Rif1による核内高次構築の制御メカニズムについて重要な知見が得られた。Rif1とグアニン4重鎖構造との相互作用の詳細な解析、グアニン4重鎖構造がどのように形成されるかのメカニズム、核内におけるグアニン4重鎖構造とRif1の局在の解析などを進める。

研究成果の一部については東京都医学総合研究所ゲノム医科学研究分野ゲノム動態プロジェクトのホームページ(http://www.igakuken.or.jp/genome/)において紹介しております。
脳虚血および低酸素障害児における海馬でのヘムオキシゲナーゼの機能解析

ミクログリアおよびアストロサイトなどグリア細胞は、神経細胞に比較し細胞死が起きにくいことが知られている。脳障害時に異常に活性化したグリア細胞は誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)を発現し、細胞死を引き起こすNOを大量に産生し、神経細胞死を引き起こす。しかしながら、グリア細胞はほとんど死に至らない。一方、強力な生体内抗酸化物質としてビリベルジンが知られており、その産生酵素としてヘムオキシゲナーゼ(HO-1)が知られている。そこで、1)一過性前脳虚血、2)カイニン酸の脳室内マイクロインジェクションおよび3)細菌内毒素リポポリサッカライド(LPS)およびインターフェロンγ(IFNγ)の海馬内マイクロインジェクションによりラット海馬神経細胞障害モデルを作成し、HO-1の発現について解析した。脳虚血1日後、神経細胞にHO-1蛋白質が発現されたが、その後発現量は減少し、神経細胞は死に至った。一方、ミクログリアおよびアストロサイトは、1)脳虚血、3)カイニン酸処置および4)LPS+INFγ処置により持続的にHO-1は誘導され、死に至ることはなかった。このようにHO-1を持続的に発現する細胞は、酸化ストレスなどの細胞障害刺激に対して耐性を獲得するものと推定された。次に、培養グリア細胞を用い、HO-1を誘導する薬物の検索を行った。その結果、代謝型グルタミン酸受容体アゴニストtrans-ACPD、非ステロイド性抗炎症薬インドメタシン、転写因子PPARγ作用薬15-deoxy-△^<12,14> prostaglandin J_2にその作用があることが解った。本研究は、脳障害時における細胞保護薬の新規開発に有用な手掛かりになると思われる。一方、強力な生体内抗酸化物質としてビリベルジンが知られており、その産生酵素としてヘムオキシゲナーゼが知られている。そこで、ヘムオキシゲナーゼに着目し解析した。ラット海馬に細菌内毒素リポポリサッカライド(LPS)およびインターフェロンγ処置するとiNOS発現・NO産生が起こる。その後、誘導型ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)がグリア細胞で発現されることが明かとなった。また、ラットは一過性前脳虚血およびカイニン酸処置により海馬の遅発性神経細胞死が引き起こされることがよく知られている。この脳障害時でもグリア細胞は、HO-1を過剰に発現していた。以上のことから脳障害時に、ミクログリアおよびアストロサイトなどグリア細胞は、HO-1を発現するため酸化ストレスに対して耐性を獲得し、細胞死を回避することが推定された。さらに、グリア細胞におけるHO-1誘導機構を培養グリア細胞を用いて解析した。LPSによるHO-1誘導はNOS抑制薬(NMAおよびNNA)により抑制されること、さらにNOドナー(SNAP)単独でHO-1誘導されることから、NOによってHO-1誘導が起こることが明かとなった。しかしながら、カイニン酸処置ではNO産生は起きないことから、他の経路の活性化が推定される。この点については、現在検討中である。前年度(平成10年度)において、各種の脳障害時に誘導型ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)が誘導されることが明かとなった。そこで、HO-1を誘導するメカニズムを解明あるいは誘導する薬物を見出すことにより新規治療薬の開発に繋がると考え、in vitro培養系の混合グリア細胞を用いて解析した。興奮性アミノ酸のグルタミン酸に対する受容体は、NMDA型、AMPA型、カイニン酸型および代謝型に分類することができる。

神経毒性を示すカイニン酸によってHO-1誘導が引き起こされるが、NMDAによっては誘導されなかった。またHO-1発現量はカイニン酸よりも、神経毒性の少ない代謝型受容体アゴニストtrans-ACPDの方が作用が強かった。この発現にはプロテインキナーゼCの活性化が関与することが明かとなった。グリア細胞を細菌内毒素リポポリサッカライド(LPS)処置すると、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の誘導が起こりNOが大量に産生され、HO-1も誘導される。驚いたことに、非ステロイド性抗炎症薬(NSAlD)のインドメタシンおよび転写困子peroxisome proliferator-activated receptor-γ(PPARγ)に作用する内因性生理活性物質15-deoxy-△^<12,14> prostaglandin J_2(15d-PGJ_2)により、LPS誘発iNOS誘導およびNO産生は抑制されたが、HO-1誘導は増強された。インドメタシンおよび15d-PGJ_2の単独刺激によってもHO-1誘導が引き起こされた。このように、NSAlDおよびPPARγ作用薬は細胞障害性のiNOS誘導を抑制し、細胞保護作用のあるHO-1を誘導することを明かにした。これは、今後の細胞保護薬の開発に有用な手掛かりになると思われる。
デルタ2グルタミン酸受容体のNTDを介する新しい活性化様式の解明

自然発症運動失調マウスHotfoot5Jは、デルタ2グルタミン酸受容体(delta2受容体)遺伝子の変異により、delta2受容体が欠損する。そのためノックアウトマウスと同じフェノタイプ、すなわち、小脳LTD誘導の障害、平行線維-プルキンエ細胞シナプスの放出確立の減少、登上線維によるプルキンエ細胞の多重支配の残存と強い小脳失調が観察される。レンチウイルスベクターを用いてHotfoot5Jマウスの小脳プルキンエ細胞に野生型delta2受容体遺伝子を導入することで、運動失調をはじめとする異常がレスキューできるのかを検討した。生後6日のHotfoot5Jマウス小脳にdelta2受容体発現レンチウイルスベクターを接種し、4週後にロータロッドにて運動能力を評価したところ、顕著な運動失調の改善が認められた。パッチクランプ解析では、LTD誘導の障害、PPF比の増大、プルキンエ細胞多重支配の残存のすべてが完全に回復していた。このように、レンチウイルスベクターを用いた遺伝子治療により、運動失調マウスHotfoot5Jの異常を大きく改善させることに成功した。次に、delta2受容体のどのドメインがdelta2受容体のどの機能に重要であるのかを決定するために、delta2受容体のさまざまな部分欠損体や他のイオン透過型グルタミン酸受容体とのキメラ体を作製した。これらのコンストラクトをレンチウイルスベクターを用いて、delta2受容体欠損Hotfoot5Jマウスのプルキンエ細胞に発現させた。その結果、N末端ドメインとC末端ドメインを1つの膜貫通ドメインでつないだコンストラクトにより、運動失調をはじめ、ほぼすべての異常がレスキューされた。以上の結果から、delta2受容体はアミノ酸リガンド結合ドメインに加えてチャネルポアがなくとも、十分機能を果たすことが明らかとなった。イオン透過性グルタミン酸受容体(iGluRs)は、AMPA型、NMDA型及びカイニン酸型に分類される。これらはすべて共通する膜トポロジー、すなわち、3つの膜貫通領域(TM1, TM3, TM4)とイオンチャネルポアを形成する細胞膜内領域、細胞外N末端ドメイン(NTD)、リガンド結合S1S2ドメイン及び細胞内C末端ドメインを(CTD)もつ。デルタ2グルタミン酸受容体(GluRδ2)はアミノ酸配列の相同性からイオンiGluRに分類されるが、そのリガンドは不明でイオンチャネルとして働いているのかもわかっていない。しかしGluRδ2を欠損するマウスは顕著な小脳失調を示すことから、小脳機能に極めて重要であることは間違いない。本研究では、GluRδ2のNTDがGluRδ2機能に対して何らかの特異的な役割をもっているのかを明らかにすることを目的とした。我々は、NTDとTM4だけからなるシンプルなコンストラクト(NTD-TM4)を作成した。このコンストラクトはCTDがないためシナプス後部へ輸送されない可能性がある。そこでさらに、NTD-TM4-CTDを作成した。これらのコンストラクトをレンチウイルスベクターを用いて生後5日6日のGluRδ2欠損マウスのプルキンエ細胞に発現させ、GluRδ2のNTDの役割について検討した。その結果、マウスでも小脳失調の優位な回復が認められた。最も回復したのはNTD-TM4-CTDで、次にNTD-TM4であった。以上より、NTDのみでGluRδ2機能を、少なくともある一定レベルは果たし得ることが明らかとなった。この結果は、GluRδ2のリガンド同定及び細胞内シグナル伝達経路を考える上で極めて重要な成果であると考えられる。
B型肝炎ウイルスの肝癌特異的変異と相互作用するホスト因子の解明

B型慢性肝炎患者の肝癌患者とHBx蛋白の94、130、131番のアミノ酸変異が関係している。HBxの野性株を発現するHBxトランスジェニックマウス(TGM)であるWild TGM、HBx蛋白の130、131番のアミノ酸変異したHBxを発現するTGMであるWM TGM、HBx蛋白の94、130、131番のアミノ酸が変異したHBxを発現するTGMであるMM TGMを作製した。Wild TGMにおいてHBxの発現に依存して肝癌を認めた。MM TGMはHBxの発現がwild TGMとWMTGMに比べて低いにもかかわらず肝癌を観察した。細胞増殖に関わる因子として、gene1(便宜上こう呼ぶ)とcyclin B1が3種のTGMにおいてB6Jマウスに比べてmRNAの発現が増大していた。Wild TGマウス中ではHBxmRNAの発現量が高い系統から腺腫が出現したが癌は認めなかった。WM TGマウスではHBxmRNAの発現量がwildと比べやや少ないにもかかわらず、肝癌が出現した。MM TGマウスではwildやWMの10分の1のHBxの発現量であったにもかかわらず発癌がみられた。上記のアミノ酸変異をもつHBx蛋白は病原性が高いと推測される。前年度に引き続き3系統のトランスジェニックマウスの解剖をした。(1).HBVgenotype Cの野生株からのHBX蛋白とそのプロモーターを導入したトランスジーンを導入したマウス(wild TGマウス)。(2).(1)のHBX蛋白の130番目のアミノ酸をメチオニンに131番目のアミノ酸をイソロイシンに変異させたトランスジーンを導入したマウス(WM TGマウス)。(3).(1)のHBX蛋白を94番のアミノ酸がチロシンに130番目のアミノ酸がメチオニンに131番目のアミノ酸がイソロイシンに変異させたトランスジーンを導入したマウス(mm TGマウス)。WMTGマウスではHBxmRNAの発現量がwildと比べやや少ないにもかかわらず、肝癌が出現した。MM TGマウスではwildやWMの10分の1から100分の1のHBxの発現量であったにもかかわらず発癌がみられた。アミノ酸変異をもつHBx蛋白は病原性が高いと推測される。次に以前の細胞実験に基づき肝細胞内のDEDD(Death-effector domain-containing protein)とDEDDがターゲットとするcyclinB1について検討した。TGマウスのそれぞれのmRNAの発現を確認してみた。肝臓内のDEDDのmRNAに関してGAPDHのnRNAをコントロールとして観察したところ、TGマウス全体において1.53倍同じ週齢のHBx発現遺伝子を導入していないB6Jマウスより発現が上昇していた。cyclineB1に関してもHBxトランスジェニックマウス全体においてl.86倍同じ週齢のHBx発現遺伝子を導入していないB6Jマウスより発現が上昇していた。TGマウスの系統間のDEDDやcyclinB1の差についてはHBx蛋白の発現量の差があるため検討は出来なかった。
語彙データベースと大規模コーパスに基づく意味クラス推定器の開発

本研究の目的は,テキストから特定の意味クラスに属する概念・実体の表現(例えば製品名や病名など)を抽出するプログラム(意味クラス推定器)を低コストで構築することである.この目的の達成のため,1意味クラスが付与された訓練データの自動獲得,2自動獲得された訓練データからの意味クラス推定器の開発,3意味クラス推定器の性能評価の3つの研究項目に取り組んだ.研究項目1では,辞書に含まれる参考文献情報を利用して学習データの質を向上させる手法を提案し,その効果を実証した.研究項目23に関して,文脈辞書と呼ばれる意味クラス表現の周辺文脈をマイニングすることで,意味クラスタガーの性能が向上することを確認した.平成24年度は「意味クラス推定器の性能の評価」のを進めた.評価対象のドメインとして,日本栄養士会が東日本大震災時に支援活動を行った際の報告書(自由記述)を採用し,そのテキストに意味クラスを手作業で付与した.意味クラスとしては,1他団体との連携,2管理栄養士・栄養士の本務としてのサービス(栄養相談など)提供,3栄養指導・支援,4事務処理,5支援物資・提供者,6活動場所(避難所,自宅,仮設住宅など)を採用した.本研究プロジェクトで開発した手法を用い,意味クラス推定器を構築したところ,推定精度は約7割であった.低コストで意味クラス推定器が構築できたことから,新しいドメインのテキストや新しい実体・概念に対して,本プロジェクトで研究を進めた手法が有効的であることが実証できた.さらに,意味クラス推定器の性能向上に関しても研究を進めた.意味クラス推定器の性能が向上させるには,認識したい意味クラスの表現事例を大量に集めた辞書を構築し,現在解析している表現がその辞書に含まれるかどうかを考慮することが効果的であると知られている.この特徴は,本研究で構築されている意味クラス推定器にも採用されているが,本研究で構築した意味クラス推定器のエラーを解析していたところ,単語の文脈の情報を増強することで提案手法の性能を改善できる可能性が判明した.意味クラス推定器の研究は20年近くの歴史があり,研究コミュニティでは性能の改善が頭打ちになってきている状況であったため,新しいアイディアを発見した意義は大きかった.そこで,研究計画を変更し,平成24年度の後半に新しいアイディアに基づく手法の開発を行い,実験結果の解析を行うことにした.その手法を論文にまとめ,PAKDD 2013というデータマイニングと知識処理に関する国際会議に投稿したところ,受理された.本研究の目的は,テキストから特定の意味クラスに属する概念・実体の表現(例えば製品名や病名など)を抽出するプログラム(意味クラス推定器)を,低コストで開発することである.この目的の達成のため,1意味クラスが付与された訓練データの自動獲得,2自動獲得された訓練データからの意味クラス推定器の構築,3意味クラス推定器の性能評価,の3つの研究項目を設定していた.平成24年度までに,項目123の研究を進めた.平成24年度後半に,既存の辞書とラベル付けされていないテキストコーパスから,認識したい意味クラスの表現の周辺文脈を自動的に獲得する研究を進めた.辞書から学習データを自動的に獲得する平成24年度までの研究内容に対し,本手法は,辞書から意味クラスの周辺に頻出するパターンを自動的に獲得するものである.本手法は,意味クラスタガー構築における辞書の活用方法の新しいアイディアであり,実験により意味クラスタガーの性能が向上することを確認できた.その内容を論文にまとめ,データマイニングと知識処理に関する国際会議に投稿し,受理された.この段階(平成24年度末)で本研究をまとめる作業の殆どは完了していたが,この国際会議の開催日は平成25年度頭(平成25年4月15日)であったため,出張旅費を拠出するために研究機関を1年間延長した.平成25年度は,評価データの整備や,その整備のためのソフトウェア開発を進めながら,国際会議やジャーナル論文で研究成果を発表した.本研究の目的は,テキストから特定の意味クラスに属する概念・実体の表現(例えば製品名や病名など)を抽出するプログラム(意味クラス推定器)を低コストで構築することである.この目的の達成のため,1意味クラスが付与された訓練データの自動獲得,2自動獲得された訓練データからの意味クラス推定器の開発,3意味クラス推定器の性能評価の3つの研究項目に取り組んだ.研究項目1では,辞書に含まれる参考文献情報を利用して学習データの質を向上させる手法を提案し,その効果を実証した.研究項目23に関して,文脈辞書と呼ばれる意味クラス表現の周辺文脈をマイニングすることで,意味クラスタガーの性能が向上することを確認した.平成23年度は,2つの研究項目((1)意味クラスが付与された学習データの自動獲得,(2)自動獲得した訓練データから高精度な意味クラス推定器を構築)を進めた.研究項目(1)では,Unified Medical Language System (UMLS)の遺伝子名を概念・実体の表現事例(語彙データベース)と見なし,PubMedの論文抄録を生テキストコーパスとして,学習データの自動獲得を行った.具体的には,PubMedの論文抄録のテキスト中に含まれるトークン列が,UMLSに遺伝子名として収録されている場合,該当部分を遺伝子名の正例とした.Gene or Gene Products (GGP)の意味クラスを人手で付与した評価データを用い,UMLSの辞書マッチングによる意味クラス推定の性能を測定したところ,精度92.1%,適合率39.0%,再現率42.7%,F1スコア40.8が得られた.適合率・再現率ともに低く,概念・実体の表現事例と生テキストコーパスの辞書マッチングを行うだけでは,ノイズ(偽正例と偽負例の両方)が多いことが分かった.

研究項目(2)では,研究項目(1)で自動獲得した訓練データを用いて,条件付き確率場(CRF)で意味クラス推定器を構築した.PubMed全体に対して研究項目(1)の方法で教師データを獲得し,意味クラスタガーの性能をGGPコーパスで測定したところ,精度85.8%,適合率10.2%,再現率23.8%,F1スコア14.3であった.意味クラスタガーの性能を改善させるため,研究項目(1)で正例を抽出する際,UMLSレコードの参考文献情報と抄録の文献IDのマッチングを行うように工夫したところ,精度93.7%,適合率69.3%,再現率39.1%,F1スコア50.0まで改善が見られた.この性能は,研究項目(1)の性能を上回っており,本研究のアプローチの意義が示された.本研究の目的は,テキストから特定の意味クラスに属する概念・実体の表現(例えば製品名や病名など)を抽出するプログラム(意味クラス推定器)を,低コストで開発することである.この目的の達成のため,1意味クラスが付与された訓練データの自動獲得,2自動獲得された訓練データからの意味クラス推定器の構築,3意味クラス推定器の性能評価,の3つの研究項目を設定していた.平成24年度は,3つの研究項目のうち,項目3の研究を進めた.日本栄養士会が東日本大震災時に支援活動を行った際の報告書(自由記述)に対し,本研究プロジェクトで開発した手法を用いたところ,低コストで意味クラス推定器が構築できることを実証できた.また,意味クラス推定器の性能改善に関する研究も進め,新しい手法を開発し,その手法をまとめた論文が国際会議に受理された.国際会議の開催時期の関係で,研究期間を1年間延長することにしたが,昨年度は当初の計画以上に研究が進行したと考えている.本研究の目的は,テキストから特定の意味クラスに属する概念・実体の表現(例えば製品名や病名など)を抽出するプログラム(意味クラス推定器)を,低コストで開発することである.この目的の達成のため,(1)意味クラスが付与された訓練データの自動獲得,(2)自動獲得された訓練データからの意味クラス推定器の構築,(3)意味クラス推定器の性能評価,の3つの研究項目を設定していた.平成23年度は,3つの研究項目のうち,項目(1)と(2)の研究を進めた.研究項目(1)に関してはベースラインとなる手法を実装した.この段階で,研究項目(2)を進め,ベースライン手法で構築された意味クラスタガーの性能評価を行った.その実験過程で得られた知見をもとに,研究項目(1)の手法の改善を行い,意味クラスタガーの性能評価を行ったところ,ベースライン手法の性能を大幅に改善することが示され,本研究のアプローチの意義を示すことができた.
認知操作を中心としたヒトの高次思考を司る神経機構の解明

ヒトの高次思考は外界の事象を脳内に表象する能力に加えて、表象に対して能動的に操作を加えて変換する能力によって可能となる。局所脳領域活動と脳領域間信号伝達の相互作用を解析することで、認知操作の脳内メカニズムを解明することが本研究課題の目的である。まず健常人を対象とした機能的核磁気共鳴画像実験により、視覚刺激に対する後方連合領域の活動レベルの変動に応じて前頭前野の活動が適応的に変化し、さらに前頭前野から運動関連領域に対して試行ごとに適切な制御信号が送られることが明らかとなった。これは外界の変化に対して柔軟に行動を切り替える認知操作の特性のメカニズムの一端を明らかにしたものといえる。また本研究で開発された磁気刺激・脳波併用法(TMS-EEG)を用いた実験を行い、前試行における判断が次の試行の判断にバイアスをかけること、そして前頭前野から後方連合領域に対する信号伝達効率の変化としてこのバイアスが維持されていることが明らかとなった。この結果は私たちの知覚認知、行動制御がその時点における神経回路の結合状態によって左右されることを示すとともに、すでに我々が示した脳領域間の信号伝達効率の履歴依存性を再現したことになる。TMS-EEG法を用いることで健常人の脳シナプス機能を解析するという画期的な成果に向けて大きく前進したものといえる。さらにモーション・キャプチャー・システムと経時的握力測定装置を導入し、認知操作における意思の成立過程を連続的に評価する行動課題を設計した。TMS-EEG法を用いた脳領域間信号伝達効率推定により、前頭葉フィードバック系の機能を明らかにするとともに、これが意思の成立過程に深く関与するという独創的な仮説を検証するものである。与えられた情報を特定のルールに基づいて変換する働きである認知操作の脳内メカニズムを、健常人を対象とした非侵襲的脳活動計測実験により、局所脳活動パターンと脳領域間機能的結合の面から明らかにする。とくに(1)認知操作の脳内表象の階層性の証明、(2)脳局所情報表現と脳領域間相互作用の因果関係の証明、(3)認知操作に対する主観的意思の成立メカニズムの解明を目的とする。fMRIによる脳領域間相互作用解析、磁気刺激誘発性脳電位追跡システム(TMS-EEG)、領域間磁気刺激干渉システム(TMS-TMS)などの新規の計測・解析手法を開発することで、脳の因果論的メカニズムに踏み込んだ研究を行う。与えられた情報を特定のルールに基づいて変換する働きである認知操作の脳内表象のモジュール性とその成立メカニズムを明らかにするため、Stroop課題を行っている際の健常被験者の脳活動をfMRIにより計測しmulti-voxel pattern analysisを用いて脳局所の活動空間パターンを解析した。異なった課題のルールが外側前頭前野、前部帯状回で表象されている可能性が示唆された。これらの領域の活動が課題切り替えに際して増加することも明らかとなったが、これが課題ルール特異的な活動空間パターンの増強を伴っているかについて現在解析中である。またこの前頭葉領域と後方連合領域との間のシステムレベルでの相互作用解析の結果、外側前頭前野では課題に関連した感覚情報の選択を、前部帯状回ではこれにもとづいた行動の選択をより強く反映していることが明らかとなった。さらに研究代表者が独自に開発した磁気刺激誘発性脳電位追跡システム(TMS-EEG)を用いて、前頭前野で成立した認知操作の表象が後方連合領域に対して与える影響を解析した。Pro-Saccadeとanti-saccadeを組み合わせた眼球運動ルール切り替え課題を行っている健常人被験者の前頭眼野に磁気刺激を与えたところ、これから行おうとしている眼球運動ルールによって異なった空間分布パターンの誘発電位が頭頂葉を中心とした後方連合領域に生じた。眼球運動の標的が提示される前から眼球運動ルール特異的な磁気刺激誘発電位が観察されたことは、抽象的なレベルでの認知操作の表象が前頭葉から後方連合領域にかけての信号伝達効率として成立していることを示す。現在、通常の脳波解析で得られる前頭前野の局所活動パターンと、磁気刺激誘発電位をもちいた脳領域間信号伝達効率の関係を解析中である。認知操作的思考の成立・実行へと到る流れを、脳局所レベルと脳システムレベルの両面から検証してゆくという意味でまったく新しい知見が得られるものと考える。与えられた情報を特定の/レールに基づいて変換する働きである認知操作の脳内メカニズムを、局所脳活動パターンと脳領域間機能的結合から明らかにするのが本研究課題の目的である。平成20年度はまずStroop課題を行っている際の健常被験者の脳活動をfMRIにより計測し、脳領域間機能的結合を解析した。側頭葉下部における課題関連領域と課題非関連領域の活動の差分を各試行ごとに計算することで感覚情報の干渉度合いを推定し、これに対して前頭葉が適応的な制御信号を発しているとの仮説を検証した。外側前頭前野では課題に関連した感覚情報の干渉が強ければ有意に強い活動を示し、一方、前部帯状回は外側前頭前野の信号を受けてより短い反応時間で行動を選択した場合に有意に強い活動を示した。さらに研究代表者が独自に開発した磁気刺激誘発性脳電位追跡システム(TMS-EEG )を用いて、前頭前野で成立した認知操作の表象が後方連合領域に対して与える影響を解析した。Pro-Saccadeとanti-saccadeを組み合わせた眼球運動ルール切り替え課題を行っている健常人被験者の前頭眼野に磁気刺激を与えた。磁気刺激誘発性脳電位は被験者がこれから行おうとしている課題ルールを反映していると予想された。

ところが実際には被験者がその直前に行った課題のルールを反映することが明らかになった。しかもこの傾向は直前にanti-saccadeを行ったときに強かった。一方、脳波にもとづく事象関連電位は被験者がこれから行おうとしている課題ルールを反映した。この結果は局所脳活動で表象される課題情報と、脳領域間ネットワークのシナプス結合強度に反映される課題情報が乖離していることを示しており、現在広く受け入れられている前頭葉の認知制御メカニズムに再考を迫るものといえる。与えられた情報を特定のルールに基づいて変換する働きである認知操作の脳内メカニズムを、局所脳活動パーンと脳領域間機能的結合から明らかにするのが本研究課題の目的である。研究代表者が独自に開発した磁気刺激誘発性脳電位追跡システム(TMSEEG)を用いて、前頭前野で成立した認知操作の表象が後方連合領域に対して与える影響を解析した。この手法は磁気刺激によって誘発された神経インパルスが脳領域間を伝播する様相を10ミリ秒単位で明らかにするものであり、前年度の代表者らの研究によりこれが課題特異的な脳領域間信号伝達効率を反映していることが明らかにされた(Morishima et al., 2009)。平成21年度はpro-saccadeとanti-saccadeを組み合わせた眼球運動ルール切り替え課題を行っている健常人被験者の前頭眼野に磁気刺激を与えた。磁気刺激誘発性脳電位は被験者がこれから行おうとしている課題ルールを反映していると予想されたが、実際には被験者がその直前の試行で行った課題のルールを反映することが明らかになった。一方、脳波にもとづく事象関連電位は、被験者がこれから行おうとしている課題ルールを反映していた。この結果は局所脳活動で表象される課題情報と、脳領域間ネットワークのシナプス結合強度に反映される課題情報が乖離していることを示している。さらにこのネットワークに対する前試行の課題の残遺効果が強いほど、被験者の眼球運動反応が遅延することが明らかとなった。すなわちここで計測された脳領域間の機能的結合度は機能的な意義を持つことが不された。本成果は我々の手法を用いることで、健常人の脳で機能的なシナプス結合度を非侵襲的に計測できることを示唆しており、画期的な脳機能計測技術開発であると考えられる。ヒトの高次思考は外界の事象を脳内に表象する能力に加えて、表象に対して能動的に操作を加えて変換する能力によって可能となる。局所脳領域活動と脳領域間信号伝達の相互作用を解析することで、認知操作の脳内メカニズムを解明することが本研究課題の目的である。まず健常人を対象とした機能的核磁気共鳴画像実験により、視覚刺激に対する後方連合領域の活動レベルの変動に応じて前頭前野の活動が適応的に変化し、さらに前頭前野から運動関連領域に対して試行ごとに適切な制御信号が送られることが明らかとなった。これは外界の変化に対して柔軟に行動を切り替える認知操作の特性のメカニズムの一端を明らかにしたものといえる。