hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ＦｃγＲIＩＢによるリンパ瀘胞胚中心および瀘胞外領域形成と自己抗体産生の統御機構

この新規の発見は、B細胞の活性化抑制に加えて、myeloid系細胞の活性化抑制が新たなSLEの治療ターゲットとなる可能性を示した点からも注目される。抑制性IgG Fc受容体であるFcγRIIBの発現を欠損したFcγRIIB-/-.Yaaマウスには、自己抗体産生を伴う高度のループス腎炎が発症する。FcγRIIBは代表的なB細胞活性化抑制分子であるが、B細胞以外の免疫細胞にも広く発現し、その機能を負に制御している。従って、FcγRIIB-/-.Yaaマウスの腎炎発症に、どの細胞上のFcγRIIB欠損がどのように関わっているかは不明である。本研究では、この点を解明するために、細胞特異的FcγRIIB欠損マウス系を樹立した。その結果、B細胞のみでFcγRIIB分子の発現を欠損したCD19Cre.Yaaマウスでは、予想通り高力価の自己抗体産生とループス腎炎の発症が認められた。一方、予想に反して、myeloid系細胞特異的にFcγRIIB発現を欠損したC/EBPαCre.Yaaマウスでも、CD19Cre.Yaaマウスと同程度の自己抗体価が認められ、また程度はやや軽度ながら、ループス腎炎の発症が認められた。脾臓の解析から、CD19Cre.Yaaマウスでは、脾臓のリンパ瀘胞胚中心のみでなく、瀘胞外領域にも活性化B細胞が存在したが、C/EBPαCre.Yaaマウスでは、リンパ瀘胞胚中心にのみ活性化B細胞が存在した。次に、C/EBPαCre.YaaマウスにおけるB細胞活性化の機序を解析した。その結果、単球上のFcγRIIB発現欠損が、Gr-1+単球からGr-1-活性型単球への分化を促進すること、RNA sequencing解析から、Gr-1-単球はGr-1+単球に比較して、B細胞活性化サイトカイン(IL-1β, BSF-3, IL-10)の発現が極めて高いことが明らかとなった。本解析から、リンパ瀘胞胚中心および瀘胞外領域でのB細胞活性化が異なる機序によること、またいずれの領域も病的自己抗体産生に関わっていることが明らかとなった。FcγRIIB-/-.Yaaマウスは、自己抗体産生を伴うループス腎炎を発症する。B細胞特異的FcγRIIB欠損マウスCD19Cre.Yaaおよびmyeloid系細胞特異的FcγRIIB欠損マウスC/EBPαCre.Yaaを作成し、FcγRIIBのループス腎炎における役割を細胞特異的に解析した。その結果、前者ではFcγRIIB欠損B細胞の自発活性化によりリンパ濾胞胚中心(GC)およびGC外領域に活性化B細胞が存在した。一方、後者ではGCにのみ活性化B細胞が存在した。この原因は、単球上のFcγRIIB欠損により、B細胞活性化サイトカイン産生能の高い活性型Gr-1-単球が増加するためと考えられた。瀘胞外領域B細胞によって産生される自己抗体と、胚中心B細胞で産生される自己抗体の病原性の差異を、ループス腎炎発症の程度を比較することで解析する。すべての細胞でFcγRIIB発現を欠損するYaaマウス系では、高度のループス腎炎が発症し、7ヶ月で約半数のマウスが腎不全で死亡する。現在、B細胞あるいはmyeloid系細胞でのみFcγRIIB発現を欠損するYaaマウス系のプス腎炎の程度を解析している。B細胞上のFcγRIIB発現欠損はB細胞を活性化し、自己抗体産生能を亢進させると報告されている。一方、抗原提示細胞である樹状細胞やマクロファージ上でのFcγRIIB発現欠損は、T細胞に対する抗原提示能を亢進するという報告があるが、B細胞に対する影響については、現在、考察がなされていない。
ヒトクロマチンDNAの試験管内複製系の確立とその制御機構

I.試験管内複製系:本研究期間内に我々は試験管内ヒトDNA複製系を確立し解析を進めた。ヒトcーmyc遺伝子上流に存在する自律増殖配列(ARS)を組み込んだプラスミドDNAは、ヒト悪性リンパ腫由来のRaji細胞の核抽出物により、半保存的に複製された。この系に含まれる複製酵素群は硫安分画により3053%飽和画分に沈殿し、DNAポリメラーゼα・プライマーゼ複合体が複製反応に必須である事が免疫沈降および特異的阻害剤を用いた実験から明らかとなった。一方、この複製反応は酸性リン脂質であるフォスチジルイノシトールおよびカルジオリピンにより強く阻害された。これら2種類のリン脂質はトポイソメラーゼIを強く阻害し、又DNAポリメラーゼαにも影響を与える結果を得ており、核リン脂質が複製反応に関連している事が示唆された。II.ARS結合タンパク:複製起点に結合して複製開始に働くタンパクを同定するため、ARS中の必須領域と考えられる30塩基対部分を化学合成し、その配列に特異的に結合するタンパクをゲルシフト法により同定した。30ーマーを直列に連結しセファロースに固定化してカラムを作製し特異的結合タンパクを精製し、分子量68K(一部47K)を得た。このタンパクは抗cーmyc抗体を反応する事からcーmycタンパクである事が示唆された。今後の課題としてはcーmycタンパクが真に複製開始に関与するのか、又DNAヘリカーゼおよびDNAポリメラーゼαなどと相互作用をするのかどうか関心が持たれる。III.臨床医学への応用:DNA複製研究の応用として以下の研究を行った。(1)男性不妊症精巣のDNA合成酵素ならびに組換え酵素、(2)抗癌剤VPー16の薬剤耐性メカニズム、(3)肝再生時の核リン脂質代謝I.試験管内複製系:本研究期間内に我々は試験管内ヒトDNA複製系を確立し解析を進めた。(1)男性不妊症精巣のDNA合成酵素ならびに組換え酵素、(2)抗癌剤VPー16の薬剤耐性メカニズム、(3)肝再生時の核リン脂質代謝ヒトDNAの試験管内複製系を構築するにあたり、初年度は複製にたずさわる酵素系の検討に努力を集中し次の様な結果を得た。1)ヒトHeLa細胞を5mMEGTA,1mMEDTA存在下で抽出し、P-セルロースカラムにて分画するとDNAポリメラーゼαとプライマーゼが分離して溶出された。この様にして得られたHeLaプライマーゼは活性発現にカルシウムイオンが必須であった。一方、通常の方法にて精製するとプライマーゼはDNAポリメラーゼと複合体を形成しているが、この結合型プライマーゼもカルシウムイオンにより促進される。これらの結果から、カルシウムイオンはプライマーゼ活性促進、複合体の形成など複製開始の調節に重要な役割を果している事が示唆された。2)DNAポリメラーゼαに対するモノクローナル抗体を2種類作製し、抗体カラム法によりDNAポリメラーゼαを仔牛胸腺より高度に精製した。この標品は150K,52K,45Kの3種のポリペプチドを含み、ゲルろ過法により活性型の分子量24万、グリセロール密度勾配遠心により沈降定数9.8Sを得た。またネガティブステイニング法による電顕観察では、分子量2-3X【10^5】に相当する球状分子である事を確認した。これらの結果よりDNAポリメラーゼαの基本型は150Kサブユニット1本と40-50Kサブユニット2本よりなると結論される。なおこのα酵素はプライマーゼ活性を有する事から小サブユニットがプライマーゼ活性を担うと考えられ現在確認を急いでいる。その他、核マトリクスとDNAポリメラーゼαの結合にリン脂質が関与する事も見出している。次年度は以上の結果を基礎として複製開始点を含むDNAの側の検討に入る予定である。ヒトDNA複製の試験

管内モデルとして,有賀ら(東大医科研)により確立されたヒトDNA複製開始点を含むプラスミドpmyc(HーK)を鋳型とし, Rajc細胞(ヒトリンパ腫由来)の核抽出物を酵素源として複製系を確立した.複製は組みこまれたヒトDNA断片に依存し,また反応産物の制限酵素DpmIを用いた解析から複製は半保存的であり,超うセン構造を有する. formI DNAを活発に合成している事が示された.核抽出物はDNAポリメラーゼα,β,γを全て含むが,複製はアフィディコリンによりほぼ完全に阻害される事から合成反応は主にDNAポリメラーゼαが担っていると思われる. βおよびγの阻害剤であるdgTTPは複製にほとんど影響しない.この系を用いて, DNA複製制御の一端を知る目的で細胞内情報伝達系の重要な物貭であるPhosphatidy Linositol(PI)の影響を他のリン脂貭との比較において検討した.PIはCardiolipin(CL)と共に複製反応を強く阻害したが(IC_<50>=約5μM),他のリン脂貭では大きな影響はみられなかった.PIの代謝産物を種々検討した結果,この阻害は代謝産物によるものではなくPIそのものの直接的な影響によることが判明した.PIやCLによる阻害機構を知るため,核抽出物中の種々の酵素活性に対する影響を調べたところ,これらのリン脂貭はともにトポイソメラーゼエを強く阻害した.この事からPIおよびCLはトポイソメラーゼを阻害する事により複製を抑制すると考えられる.この結果の生理的意味は未だ不明であるが,核には核膜以外にも多量のリン脂貭が存在し,それらは活発な代謝回転を行っている事が知られているので,リン脂貭が複製の調節に関与している可能性を示唆して興味深いと思われる.前年度までに試験管内ヒトDNA複製系を確立した。DNAとしてはヒトCーmyc遺伝子上流に存在する自律増殖配列(ARS)を組み込んだプラスミドDNAを用い、酵素源としてはヒト悪性リンパ腫Raji細胞核抽出物を用いた。この系によるDNA複製反応に対して酸性リン脂質、特にフォスファチジルイノシトールおよびカルジオリピンが強い阻害効果を示した。この効果はこれらリン脂質がトポイソメラーゼIおよびDNAポリメラーゼαと相互作用をする事によると思われる。さらに我々は複製に関与する酵素およびタンパク因子を明らかにする目的で以下の解析を行った。(1)Raji細胞核抽出物を硫安分画により30%、50%、70%飽和の3画分に分けると複製活性は50%に回収された。この画分にはDNAポリメラーゼα・プライマーゼ複合体、トポイソメラーゼIIの大部分が回収されるが、トポイソメラーゼIは70%画分に強い活性を示した。モノクローナル抗体でポリメラーゼαを除去すると複製活性は失われ、それにα酵素を加えると活性は回復した。α酵素に対する特異的阻害剤アフィディコリンが複製活性を強く抑制することと考え合わせ、この複製系ではDNAポリメラーゼαが主として関与していることが示された。(2)ARSのうち必須領域と考えられる30塩基対のDNA断片を化学合成し、その配列に特異的に結合するタンパクを分離した。検出にはゲルシフト法を用い、DNAアフィニティーカラムにより分子量47K又は68Kのタンパクが単離され、これらはウエスタン・ブロット法により抗cーmyc抗体と反応する事からcーmycタンパクと考えられる。このタンパクが複製において果す役割について検討中である。
食道癌におけるWarburg effect関連遺伝子と抗癌剤耐性に関する検討

Warburg effectとは、悪性腫瘍において糖代謝が活性化している状態のことであり、PET検査に臨床応用されている。糖代謝が亢進した状態が抗がん剤耐性を関与していると報告されている。糖の細胞への取り込みに関与するグルコーストランスポーター(Glut1)は、食道扁平上皮癌において正常食道粘膜より発現が亢進しており、PET検査値と正の相関を示した。食道癌生検サンプルのGlut1発現が高い場合、抗癌剤投与の前後のPETの取り込み変化率が減少したことから、Warburg effectと抗癌剤耐性の関係が示唆された。食道扁平上皮癌では、早期よりリンパ節転移を伴い、化学療法、放射線療法、手術療法の併用による集学的治療が生命予後の改善に寄与している。術前化学療法の有用性も報告されたが、なかには抗癌剤がほとんど奏効しない症例もあり、抗癌剤耐性に関連するバイオマーカーの検索、およびその作用機序の解明が課題である。抗癌剤耐性に関与する遺伝子の報告は少なく、不明な点が多い。本研究では、Warburg effect関連遺伝子の中で、抗癌剤耐性に関与する因子を検索し治療への応用を検討することを目的とした。まず、食道扁平上皮癌におけるGlut1の発現とFDG-PET SUVmaxの関係を調べた。N=86において、Glut1の発現とFDG-PET SUVmaxが相関することを示した。Glut1は腫瘍深達度と関係していた。腫瘍深達度が進行するほど腫瘍は低酸素状態となりHIF1Aが活性化すると報告されているが、HIF1Aの下流でGlut1の発現が上昇することが示唆された。FDG-PET SUV maxも腫瘍深達度と強い関係を示しており、HIF1AやMycなどの下流として、Glut1発現上昇を反映している可能性が示された。リンパ節転移を有する症例に対して、化学療法前、化学療法後にFDG-PETを施行した122例の患者を対象として、化学療法前の生検サンプルのGlut1の発現を評価した。結果、Glut1の発現が高い症例ではSUVmax減少率が有意に低かった。これらの検討により、Glut1はFDG-PET SUVmaxと相関があるばかりではなく、特にGlut1発現高値の症例は、抗癌剤耐性を有する可能性が示された。そこで、我々は、Glut1の過剰発現ベクターを作成し、食道扁平上皮癌(TE4)においてGlut1の過剰発現細胞株を作成した。過剰発現ベクターにGFPを付加することでその蛋白発現の局在が細胞壁であることを確認した。これらの研究によって、SiRNAおよび作成したGlut1の過剰発現細胞株を用いてWarburg effectと抗癌剤耐性との関係を示すための今後の研究に繋がると考える。術前化学療法の有用性も報告されたが、抗癌剤がほとんど奏効しない症例もあり、抗癌剤耐性に関連するバイオマーカーの検索、その機序の解明が課題である。On line databaseを用いて解析したところ、食道扁平上皮癌においては、正常粘膜に比較し癌部においてGlut1, Glut3, Glut 14, HK2, PKM2, PDK1の発現上昇が確認された。我々は、食道扁平上皮癌(N=145)の免疫染色において、Glut1の発現は腫瘍深達度、静脈浸潤に関係し、生命予後と関係することを明らかにした。さらに、食道扁平上皮癌におけるGlut1の発現とFDG-PET SUVmaxの関係を調べた。また、Glut1は腫瘍深達度と関係していた。腫瘍の進展に伴い低酸素状態となることでHIF1Aが活性化すると報告されているが、HIF1Aの下流でGlut1の発現が上昇していることが示唆された。化学療法前後のFDG-PETは抗癌剤治療効果を反映していると報告されている。そこで、リンパ節転移を有す食道癌症例に対して、化学療法前、化学療法後にFDG-PETを施行した122例の患者を対象として、化学療法前生検サンプルのGlut1の発現を評価した。同検討により、Glut1はFDG-PET SUVmaxと相関があるばかりではなく、特にGlut1発現高値の症例は、抗癌剤耐性を有する可能性が示された。

食道癌生検サンプルのGlut1発現が高い場合、抗癌剤投与の前後のPETの取り込み変化率が減少したことから、Warburg effectと抗癌剤耐性の関係が示唆された。確立した実験系の下に臨床解析が行われ、信頼のできるデータが蓄積されている。特に免疫染色およびFDG-PETから得られる知見は今後の基礎研究において重要な意義を持つと考えらえる。In vitro, In vivoにおける細胞株の樹立、確実な結果の確認が必要である。研究の根拠となる論文の報告、研究内容に関して学会にて発表している。27年度が最終年度であるため、記入しない。癌と代謝これまでの研究により、抗癌剤耐性に関してWarburg effectが関連する可能性が示唆された。特に臨床データに基づくと、Warburg effectにおけるGlucose transporterにおいて、Glut1が重要な役割を果たしている可能性を示してきた。食道扁平上皮癌において、食道癌細胞株を用いて臨床データに関する検証を行う予定である。抗癌剤耐性細胞株の作成、抗癌剤投与後のWarburg effect関連の発現変化の評価、flex analyzerを用いた代謝経路の変化を解析する。臨床データにおいて特に重要性が示唆されているGlut1を中心として、siRNAを用いて抗癌剤感受性が変化することを細胞レベルにて確認する。さらに、他のWarburg effect関連遺伝子の発現変化をReal time PCRで調べると共に、グルコース消費量、乳酸産生に関して評価する。これらの研究により、Warburg effect関連遺伝子の臨床的意義をより深く解明することが可能となり、食道扁平上皮癌の新しい治療に繋がると考える。現在、研究は概ね順調に進んでおり、問題点となるような事柄は特にないと考える。
海馬新生顆粒細胞の移動機構におけるグリア細胞の関与の解明

本研究の目的は海馬歯状回における新生顆粒細胞の移動メカニズムを解明することである。私はこれまでに、アストロサイト培養上清によってノイラミニダーゼ1の発現が増加し、移動中の穎粒細胞表面のポリシアル酸の発現が低下することで、正常な位置で細胞移動が停止され、正常な顆粒細胞層が形成されることを示した。さらに、私はこのポリシアル酸を介した発現変化が病態時における顆粒細胞層の層構造異常に関与する可能性を検証した。虚血モデル動物の一つであるPhotothrombotic brain in farction modelにおいて、顆粒細胞層が広がる現象である「顆粒細胞層の分散」が誘導されることを発見したので、虚血によって誘導される顆粒細胞層の分散にポリシアル酸が関与する可能性を検証した。虚血処置によって顆粒細胞においてポリシアル酸の発現が増加していたため、ポリシアル酸の発現上昇が顆粒細胞層の分散に寄与する可能性を検証するため、海馬切片培養系においてポリシアル酸の分解酵素であるendoN存在下で培養したところ、顆粒細胞層の分散は阻害された。これより、虚血によって誘導される顆粒細胞層の分散には、ポリシアル酸が関与することが示唆された。本研究は、海馬新生顆粒細胞の移動及び層構造の形成にノイラミニダーゼ1を介したポリシアル酸の発現変化が関与するという知見を明らかにした。また、発達期だけでなく、病態期の顆粒細胞層の層構造異常にもポリシアル酸が関与する可能性を示した。私はアストロサイト培養上清中に含まれる何らかのアストロサイト放出因子によって、移動中の顆粒細胞表面のポリシアル酸の発現が低下することで、正常な位置で細胞移動が停止されることを示した。次いで、このポリシアル酸の発現低下のメカニズムを歯状回門組織片培養法を利用して単一細胞レベルで検証した。免疫組織化学的方法により、移動中の顆粒細胞におけるノイラミニダーゼ14の4つのサブタイプの発現変化について定量し、アストロサイト培養上清処置によって、ノイラミニダーゼ1の発現が増加することを明らかにした。これより、新生顆粒細胞の移動が的確に制御されるためには、アストロサイト放出因子によって誘導された顆粒細胞のノイラミニダーゼによるポリシアル酸の発現調節が必要であることが明らかになった。さらに、これらのメカニズムがin vivoでも機能可能性を検証するため、ノイラミニダーゼ1shRNAレトロウイルスを生後0日齢のラットの海馬内に注入し、生後14日齢のラットにおけるレトロウイルス感染細胞の移動位置を定量した。その結果、通常よりも外側まで移動してしまったことから、個体動物においても、ノイラミニダーゼを介したPSAの発現変化が重要であると考えられる。本研究は、海馬新生顆粒細胞の移動にノイラミニダーゼを介したポリシアル酸の発現変化が関与するという全く新し知見を明らかにした。また、アストロサイトがノイラミニダーゼの発現を調節することで神経細胞移動を制御するという知見は、近年大きく注目されているニューロン・グリアコミュニケーションの新しい知見となり、神経科学への貢献度は非常に大きい。私はアストロサイト培養上清中に含まれる何らかのアストロサイト放出因子によって、ノイラミニダーゼ1の発現が増加し、移動中の顆粒細胞表面のポリシアル酸の発現が低下することで、正常な位置で細胞移動が停止されることを示した。このメカニズムを詳細に明らかにするために、各種阻害剤存在下で、歯状回組織片を培養し、顆粒細胞におけるノイラミニダーゼの発現変化を定量した。まず、煮沸処置したアストロサイト培養上清を処置しても、ノイラミニダーゼの発現変化が観察されないことから、アストロサイト培養上清に含まれるたんぱく質によって、これらの作用が発現することを明らかにした。さらに、BDNFの機能阻害抗体及びBDNFの受容体であるTrkB受容体阻害薬を処置した結果より、アストロサイト培養上清に含まれるBDNFによって、ノイラミニダーゼ1の発現が上昇することを明らかにした。なお、アストロサイトにBDNFが発現していること、及び移動中の顆粒細胞にTrkB受容体が発現していることも確認済みである。さらに、ノイラミニダーゼ1 shRNAレトロウイルスを生後0日齢のラットの海馬内に注入し、生後14日齢のラットにおけるレトロウイルス感染細胞の移動位置及びPSAの蛍光強度を定量することで、個体動物においても、ノイラミニダーゼを介したPSAの発現変化が重要であることを明らかにした。本研究は、海馬新生顆粒細胞の移動にBDNF及びノイラミニダーゼ1を介したポリシアル酸の発現変化が関与するという全く新し知見を明らかにした。

虚血モデル動物の一つであるPhotothrombotic brain in farction modelにおいて、顆粒細胞層が広がる現象である「顆粒細胞層の分散」が誘導されることを発見したので、虚血によって誘導される顆粒細胞層の分散にポリシアル酸が関与する可能性を検証した。虚血処置によって顆粒細胞においてポリシアル酸の発現が増加していたため、ポリシアル酸の発現上昇が顆粒細胞層の分散に寄与する可能性を検証するため、海馬切片培養系においてポリシアル酸の分解酵素であるendoN存在下で培養したところ、顆粒細胞層の分散は阻害された。これより、虚血によって誘導される顆粒細胞層の分散には、ポリシアル酸が関与することが示唆された。本研究は、海馬新生顆粒細胞の移動及び層構造の形成にノイラミニダーゼ1を介したポリシアル酸の発現変化が関与するという知見を明らかにした。また、発達期だけでなく、病態期の顆粒細胞層の層構造異常にもポリシアル酸が関与する可能性を示した。私はアストロサイト放出因子がノイラミニダーゼの発現変化を通して、細胞移動を制御するメカニズムを詳細に明らかにすることができた。ここまでで、ニューロン・グリアコミュニケーションの新しい形として、非常に意義深い結果となっているので、論文の形にまとめ、投稿済みである。てんかんモデル動物における異所性顆粒細胞の出現が、本研究で明らかにしたメカニズムと関連がある可能性を検証する。
19世紀の近畿・東海地方における民衆信仰組織のネットワーク

本研究は、富士信仰に基づいて小谷三志により組織された信者組織である「不二道(不二孝)」が、近畿・東海地方において、江戸時代後期から明治時代初期にかけてどのように拡大し、信者同士のネットワークがいかなるものであったのかを検討しようとするものである。江戸時代初期より、当該地方にはすでに修験道系の富士信仰が根付いていた。そのような中、宗教的儀礼よりも日々の実践道徳の積み重ねや日常生活への応用に重きをおく不二道がいかにして普及していったのかを検討することは、19世紀の社会と宗教を考える上で重要な手掛かりになると考えるからである。当該年度は、伊勢国多気郡朝柄村(現三重県多気町)の不二道信者で篤農家としても知られる岡山友清(1789ー1878)の関係史料を閲覧し、必要に応じて写真撮影を行った。この結果、作業途中ではあるが、岡山友清が伊勢国において不二道の普及に大きな役割を果たしていたこと、大坂の平野屋重蔵・大和の山根平蔵・三河の菓子屋藤助などの遠隔地の信者とも頻繁に文通を行い、幅広い人的ネットワークを築いていたことが確認できた。特に、平野屋重蔵とは師弟関係にあり、教義上の問答を頻繁に書面で行っていることが分かった。また、不二道関係史料が多数翻刻されている『鳩ケ谷市の古文書』227(鳩ケ谷市教育委員会、19762003年)により、近畿・東海地方における不二道信者の名前等をリストアップした。これは、今後、史料解読の上で、参考にする予定である。岡山友清関係文書の調査については中途であるが、本史料は質・量ともに充実していることが確認できており、関連史料を参照することにより、研究が実りあるものとなることが期待できるため。岡山友清関係文書の調査を進めるとともに、同文書中に頻繁に記載がある不二道信者についても調査を行う予定である。これにより、不二道組織の人的ネットワークのあり方をより明確にできるものと考える。史料調査を実施するに際して、別の用務と合わせて目的地に赴いた為、当該研究費より旅費を支出しなかった。次年度については、遠隔地での調査を予定しており、繰越した費用は、該当の出張費として充当する。
帝国の周縁から見る19世紀英文学(ユダヤ人,「ジプシー」,アイルランド人)

本研究は、ユダヤ人、「ジプシー」、アイルランド人などの、非定住民や周縁に位置する人々に焦点を合わせて、19世紀英文学に新たな見方を提供する試みであった。「大英帝国」の形成とともに、ますます周縁に追いやられていった人々に着目し、いわば「周縁」の側から19世紀英文学の見直しを行うものであり、さらには、帝国(中心)対周縁という二分法そのものの問直しへと向かった。また、非定住民や周縁人が、19世紀末以降のアイルランド文芸復興運動や20世紀のモダニズム文学へとつながる重要なモチーフであることも明らかにした。平成8年度は、主に、19世紀英文学の作品テクストにあらわれる周縁性を綿密に調査し、分析していった。具体的には、マシュー=ア-ノルド、ジョージ=ボロウ、ジョージ=エリオット、ベンジャミン=ディズレイリ、アントニ-=トロローブなどの詩、小説、評論等を読み進めて、周縁人への彼らの関わり方の度合やその時間的変化、テクスト間の(英国という枠をしばしば超えた)影響関係を調べた。平成9年度は、19世紀英文学の作品分析を、フェミニズム批評やポスト=コロニアル批評を取り入れながら続行すると共に、アイルランド(人)により重点を置いた研究を行った。すなわち、「ジェンダー」、「人種」、「ナショナリズム」、などの観点から、サ-=ウォルター=スコットやチャールズ=ディケンズらの作品における「非定住民・周縁人」像を、具体的に分析・整理しただけでなく、アイルランド文芸復興運動期の作品についても、同様の作業を行った(グレゴリイ夫人、W.B.イェーツ.J.M.シングらの文学作品テクスト)。本研究は、ユダヤ人、「ジプシー」、アイルランド人などの、非定住民や周縁に位置する人々に焦点を合わせて、19世紀英文学に新たな見方を提供する試みである。「大英帝国」の形成とともに、ますます周縁に追いやられていった人々に着目し、いわば「周縁」の側から19世紀英文学の見直しを行うものであり、さらには、帝国(中心)対周縁という二分法そのものの問直しへと向かうことを目指している。また、非定住民や周縁人が、19世紀末以降のアイルランド文芸復興運動や20世紀のモダニズム文学へとつながる重要なモチーフであることも明らかにしてゆく。具体的には、マシュー=ア-ノルド、ジョージ=ボロウ、ジョージ=エリオット、ベンジャミン=ディズレイリ、アンソニー=トロロープなどの詩、小説、評論等を読み進めて、周縁人への彼らの関わり方の度合やその時間的変化、テクスト間の(英国という枠をしばしば超えた)影響関係を調べた。例えば、「ジプシー」のモチーフは、セルバンテスの短篇に始まり、ボロウの作品を通じてメリメの「カルメン」へと続き、さらにバルフのオペラを通じてジェームズ=ジョイスの作品にまで流れ着く。「マラ-ノ」と呼ばれるユダヤ人の問題も同様である。(こうした点についての研究成果の一部は、6月に行われた日本ジェームズ=ジョイス協会の年次大会において、「ジョイスと「ジプシー」」と題して、口頭で発表した。)平成9年度は、19世紀英文学の作品分析を、フェミニズム批評やポスト=コロニアル批評を取り入れながら続行すると共に、アイルランド(人)により重点を置いた研究を行う。
触媒表面反応の微視的非線形解析に基づくNO_X除去法の開発

ディーゼルエンジンの排気などO_2を高濃度含む排気ガス中のNO_X除去の研究は、最近では実用化に備えて触媒の耐久性の検討に重点が置かれている。H-ZSM-5をはじめとするゼオライト系触媒と、これにイオン交換法によって金属種を担持した触媒が盛んに研究の対象とされているが、これらは、高温、水蒸気共存条件下で脱アルミとそれにともなう触媒構造の損壊が避けられないため実用化は困難と見られる。これに対し、本研究者らは、Alの替わりに種々の金属種を水熱合成段階で取り込ませたメタロシリケートを調製し、これらのうちCOやNiを含有するメタロシリケート触媒が高いNO除去性能を発揮することを見い出してきた。本研究では、これらのメタロシリケートに高温熱処理を施し、NO除去性能と触媒の結晶構造の変化をイオン交換ZSM-5類と比較しながら検討した結果、メタロシリケートの耐熱性が格段に優れていることを見い出した。一方、脱硝助剤には、炭化水素類やアルコール類についての研究が多数行われているが、単純で反応性の高いH_2やCOの添加は、有効でないとされほとんど検討されていない。これらの成分が有効でなかったのは、触媒層の入り口付近で容易に燃焼してしまい、NO除去には効果を及ぼさなかったためと考えられる。これに対し、本研究者らは、メタンの改質反応によって高速で水素を合成する触媒の開発を行い、改質反応の大きな吸熱を炭化水素の触媒燃焼によるオンサイト熱供給で補い、この方法が極めて有効であることを見い出している。そこで、本研究では、この概念を酸素過剰条件下でのNO除去反応に適用し、H_2やCOをn-オクタンの水蒸気改質反応により触媒活性点の近傍で生成させて触媒表面をより還元的としてNOの転化を促す検討を行ったその結果、Ga-シリケートを触媒とした場合に、水の共存がNO転化率を顕著に増加させる効果を認めた。これは、酸素と水を高濃度含む実際の排気ガス条件により適合する可能性を示すもので、さらに検討を進める予定である。ディーゼルエンジンや希薄燃焼エンジンは、エネルギー効率が高く、大型輸送機関などにますます活用されているが、排気中に酸素を高濃度残すため、窒素酸化物の除去に対しては、従来のガソリンエンジン排気の浄化に使われている担持白金-パラジウム-ロジウム系触媒いわゆる三元触媒や固定床発生源用に用いられているアンモニア脱硝触媒は、表面が酸化されるためほとんど無効となる。これを克服するため、本研究では、従来の触媒反応工学の理解とはまったく異なる微視的非線形解析の把握を触媒構造の設計に生かし、酸素過剰排気中に微量存在する窒素酸化物を有効に除去する触媒反応方式を実現しようとしている。反応を阻害する大過剰の酸素雰囲気の反応環境で、微量の窒素酸化物を効果的に反応させるためには、触媒表面のごく一部の微小部分を、添加した適当な炭化水素分子の触媒燃焼によって瞬時に還元させると、この還元部分では容易に窒素酸化物の分解反応が進行する。過剰の酸素によりこの部分は再び酸化されて活性を失うが、また別の活性部分が発生して目的の反応が進行する。このような真に不均一な表面反応が実現するためには、独立した微小部分がいわば島状に分散した状態で酸化と還元を起こすことのできるミクロ多孔性結晶触媒のマトリックスと、窒素酸化物を分解する金属酸化物種、および、反応温度に合致して燃焼する適当な炭化水素種が必要であり、触媒としてこれまでに、プロトン型のコバルトシリケート触媒がこの条件を満たすことを認め、耐熱性も確認した。しかし、人体に無害な触媒成分としての鉄やマンガンを含むシリケートについても試み、コバルトシリケートに比べて劣るこれらの触媒性能を、白金族金属の修飾によって改善する試みを継続中である。

そこで、本研究では、この概念を酸素過剰条件下でのNO除去反応に適用し、H_2やCOをn-オクタンの水蒸気改質反応により触媒活性点の近傍で生成させて触媒表面をより還元的としてNOの転化を促す検討を行ったその結果、Ga-シリケートを触媒とした場合に、水の共存がNO転化率を顕著に増加させる効果を認めた。これは、酸素と水を高濃度含む実際の排気ガス条件により適合する可能性を示すもので、さらに検討を進める予定である。
高分子量薬物のターゲッティング阻害要因の定量的評価とその分子機構論的解析

ラットのクッパー細胞での分画ヘパリン取込には,マレイル化BSA感受性および非感受性の2種類のスカベンジャー受容体が関与することが明らかとなった.肝実質細胞における分画ヘパリン取込についても,同様にマレイル化BSA感受性および非感受性の2種類の受容体が関与することが明らかとなったが,興味深いことにアセチル化LDLによる阻害を受けなかった.クッパー細胞での分画ヘパリン取込に関わるスカベンジャー受容体をはじめ,これまでに知られているスカベンジャー受容体は一般にアセチル化LDLによって阻害されることから,肝実質細胞での分画ヘパリン取込に関わる受容体は,アニオン性高分子の取込に関わるという点ではスカベンジャー様の性質を有するが,既知のスカベンジャー受容体のいずれにも該当しないと考えられる.一方,腹腔マクロファージおよび脳毛細血管内皮細胞ではクッパー細胞の受容体と同様の基質特異性を有する受容体が分画ヘパリンの取込に関与していることも明らかとなったが,きめ細かなスカベンジャー受容体機能の制御のためには,受容体の多様性と組織及び細胞分布についてのさらに詳細な情報がが欠かせないと考えられる.スカベンジャー受容体の機能解析にはクローン化した受容体の利用が有効であろうと考え,ヒト,ラビット,マウスにおいてクローン化されている受容体情報を基に,ラットのクッパー細胞に存在する受容体のクローニングにも着手した.また一方で,in vivoのラット肝において,in vitro細胞系での知見に対応するマレイル化BSAによる分画ヘパリン取込の阻害が起こることが確認された.in vitroを中心としたスカベンジャー受容体機能の解析と併せて,定量的なin vitro対in vivo相関解析が,アニオン性高分子量薬物のターゲッティング設計のための今後の研究展開において重要な役割を果たすと考えられる.ラットのクッパー細胞での分画ヘパリン取込には,マレイル化BSA感受性および非感受性の2種類のスカベンジャー受容体が関与することが明らかとなった.肝実質細胞における分画ヘパリン取込についても,同様にマレイル化BSA感受性および非感受性の2種類の受容体が関与することが明らかとなったが,興味深いことにアセチル化LDLによる阻害を受けなかった.クッパー細胞での分画ヘパリン取込に関わるスカベンジャー受容体をはじめ,これまでに知られているスカベンジャー受容体は一般にアセチル化LDLによって阻害されることから,肝実質細胞での分画ヘパリン取込に関わる受容体は,アニオン性高分子の取込に関わるという点ではスカベンジャー様の性質を有するが,既知のスカベンジャー受容体のいずれにも該当しないと考えられる.一方,腹腔マクロファージおよび脳毛細血管内皮細胞ではクッパー細胞の受容体と同様の基質特異性を有する受容体が分画ヘパリンの取込に関与していることも明らかとなったが,きめ細かなスカベンジャー受容体機能の制御のためには,受容体の多様性と組織及び細胞分布についてのさらに詳細な情報がが欠かせないと考えられる.スカベンジャー受容体の機能解析にはクローン化した受容体の利用が有効であろうと考え,ヒト,ラビット,マウスにおいてクローン化されている受容体情報を基に,ラットのクッパー細胞に存在する受容体のクローニングにも着手した.また一方で,in vivoのラット肝において,in vitro細胞系での知見に対応するマレイル化BSAによる分画ヘパリン取込の阻害が起こることが確認された.in vitroを中心としたスカベンジャー受容体機能の解析と併せて,定量的なin vitro対in vivo相関解析が,アニオン性高分子量薬物のターゲッティング設計のための今後の研究展開において重要な役割を果たすと考えられる.分画ヘパリンのラット腹腔マクロファージへの表面結合は顕著な飽和性を示した.さらに,分画ヘパリンの表面結合及び内在化共に,デキストラン硫酸をはじめとするスカベンジャー受容体の基質の他,ヘパラン硫酸等のヘパリン類似物質やローズベンガル等の有機アニオン性低分子薬物によっても阻害された.これらの結果は,肝実質細胞やクッパ-細胞の場合と同様に,マクロファージによる分画ヘパリンの取り込みにもスカベンジャー受容体が関与することを示唆するものである.また,これらの細胞種に共通して,スカベンジャー受容体の基質になり易いと一般的に考えられているアニオン性高分子薬物だけでなく,アニオン性の低分子薬物によっても分画ヘパリン取り込みが抑制されたことも興味深い.ターゲッティング阻害要因としてのスカベンジャー受容体機能を制御するための薬物分子設計への応用が期待される.一方,先行して研究の進んでいるクッパー細胞におけるスカベンジャー受容体介在性の分画ヘパリン取り込みについてさらに詳細に検討した結果,マレイル化BSAに感受性の受容体と非感受性の受容体の2種類の受容体が存在することが明らかとなった.また,後者に比べて,前者が高親和性で低容量の結合特性及び高い内在化効率を示すことが明らかとなった.さらにきめ細かなスカベンジャー受容体機能の制御のためには,受容体の多様性と組織及び細胞分布についての検討が欠かせないと考えられる.肝実質細胞における分画ヘパリン取込には,クッパー細胞において分画ヘパリン取込に関わるスカベンジャー受容体の場合と同様に,マレイル化BSA感受性および非感受性の2種類の受容体が関与することが明らかとなった.興味深いことに,肝実質細胞での分画ヘパリン取込はアセチル化LDLによる阻害を受けなかった.クッパー細胞での分画ヘパリン取込に関わるスカベンジャー受容体をはじめ,これまでに知られているスカベンジャー受容体は全てアセチル化

LDLによって阻害されることから,肝実質細胞での分画ヘペリン取込に関わる受容体は,アニオン性高分子の取込に関わるという点ではスカベンジャー様の性質を有するが,既知のスカベンジャー受容体のいずれにも該当しないと考えられる.一方,脳毛細血管内皮細胞ではクッパー細胞の受容体と同様の基質特異性を有する受容体が分画ヘパリンの取込に関与していることも明らかとなったが,きめ細かなスカベンジャー受容体機能の制御のためには,受容体の多様性と組織及び細胞分布についての検討をさらに続ける必要があると考えられる.スカベンジャー受容体の機能解析にはクローン化した受容体の利用が有効であろうと考え,ヒト,ラビット,マウスにおいてクローン化されている受容体情報をもとに,ラットのクッパー細胞に存在する受容体のクローニングにも着手した.また一方で,in vivoのラット肝において,in vitro細胞系で認められたマレイル化BSAによる分画ヘパリン取込の阻害が起こることも検証した.
機能性複合膜の創製と歯科再生医療材料への応用

電気化学的合成した配向炭酸含有アパタイト結晶を有する複合膜を創製し、生体適合性および組織再生能力に優れた歯科再生医療材料として応用することを目的として研究した。1.アパタイトの電気化学的析出現象の解析:周波数計測(EQCM)により、温度による大きな変化が得られ、その活性化エネルギーから、析出現象は電極と電解液界面でのイオン拡散により制御され、電気化学的エネルギーの付与は析出の活性化エネルギーを低下させることを実証した。2.生分解性複合膜の合成と特性評価:生分解性高分子としてポリ乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)を用い、ジクロロメタンに溶解して溶液にし、チタン基板上に電気化学的合成したアパタイト膜に塗布、浸透、乾燥・硬化後、鋭利なナイフを用いて、基板から剥離し、配向アパタイト含有生分解性複合膜を合成した。In vitroおよびin vivoにおける実験より、両環境とも良好な生体適合性を確認した。さらに、複合膜に粗精製のBMPを吸着し、マウスの大腿部筋膜上に移植し、3週間経過後の骨新生量を評価した結果、BMPを含むアパタイト含有PLGA膜は、骨新生が確認された。以上のことより、この複合膜は、適度な機械的性質を一定期間保持し、BMPのスキャフォールドとして有効であることが確認された。3.チタンメッシュとの複合化:#80および#120のメッシュ状チタンへの水熱電気化学的合成法による針状アパタイトコーティング実験を行い、析出条件の検討および生体活性評価を行った。マウスの骨芽細胞であるMCT3T3-E1細胞はチタンメッシュ上のアパタイトに対し、アパタイトコーティング無しのものに比較して、より良好に接着し、より良好に生長していることを確認した。また、アルカリフォスファターゼ活性、コラーゲンアッセイ、オステオカルシンアッセイも同様に、アパタイトコーティングありチタンメッシュがより高い値を示した。以上のことより、複雑な形態を有するチタンメッシュに電気化学的にコーティングしたアパタイトは、良好な生体適合性を有するものと結論づけられた。本年度の研究実績1.生分解性高分子の選択と複合化生分解性高分子としてポリ乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)を用い,ジクロロメタンに溶解して溶液にした。市販PLGA膜を切断し,ジクロロメタンに溶解し,以下に述べる複合化の容易な流動性になるよう濃度を調整した。2.配向性アパタイトの合成水熱・電気化学的合成により、チタン基板上に針状の配向性アパタイトを合成した。電流は12.5mA/cm^2にし,水熱電気化学的合成装置(耐熱耐圧瓶)を用い,電解液温度は100°C,電解時間1時間で行った。電解液はカルシウムとリン酸を含むpHバッファー入りの食塩水である。幅0.51μm,長さ710μmの針状結晶が基板に対してほぼ垂直に配向したアパタイト結晶膜が合成された。3.複合膜の製造上に述べたチタン基板上に電気化学的合成したアパタイト膜にPLGA・ジクロロメタン溶液を塗布,浸透させた。乾燥・硬化後,鋭利なナイフを用いて,基板から剥離し,配向アパタイト含有生分解性複合膜を合成した。4.複合膜の特性評価複合膜の引っ張り強さ、また表面状態をin vitroで疑似体液中での変化を測定し、崩壊生を把握した。その結果,16週後までアパタイトの変化が見られず,PLGAのみが崩壊してゆき37°Cでは4週後で引っ張り試験が不可能となった。

温度の依存性が強く,室温浸漬では強度の低下は緩やかであった。一方,残存しているアパタイト針状結晶の先端には溶液から新たに析出した結晶性の低いアパタイトが合成され,生体活性の高いことが示唆された。本年度の研究実績1.基板の選択基板として導電性材料であり従来の水熱・電気化学的合成実験に用いてきた純チタンを用いた.電解液は疑似体液よりマグネシウムを除いた組成を用い,電流は110mA/cm^2にし,水熱合成器(耐熱耐圧瓶)を用いて電解液温度は100200°Cの範囲で行った.接着性を向上させるために,一部あらかじめ酸処理を行った。板状だけでなく、#80および#120のメッシュ状チタンへの析出を行い、析出条件の検討を行った。100°Cでは幅0.51μm,長さ710μmの針状結晶が基板に対してほぼ垂直に配向したアパタイト結晶膜が合成された。2.複合体膜の作成生分解性高分子としてポリ乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)を用い,ジクロロメタンに溶解して溶液にした。チタン基板上に電気化学的合成したアパタイト膜にPLGA・ジクロロメタン溶液を塗布,浸透させた。乾燥・硬化後,鋭利なナイフを用いて,基板から剥離し,配向アパタイト含有生分解性複合膜を合成した。また、一部には骨形成因子(BMP)を添加した。3.複合体膜の生体適合性の評価上記膜をラット筋膜下および頭蓋骨に移植し、軟組織および硬組織との適合性を評価した。その結果複合体は軟組織および硬組織の両方に良好な生態適合性を示した。4.アパタイトの電気化学的析出現象解析フーリエ変換赤外顕微鏡装置により電場を負荷した状態で全反射(ATR)スペクトルを測定し,in situ状態の析出物を計測したが、常温では結晶性が低い、また析出量が少ないため、明確なスペクトル変化は得られなかった。周波数計測(EQCM)では、温度による大きな変化が得られ、その活性化エネルギーから、析出現象は電極と電解液界面でのイオン拡散により制御されることを実証した。本年度はチタンメッシュに針状アパタイトコーティングしたもの、およびチタン板に針状アパタイトコーティングしたのちポリ乳酸/ポリグリコール酸共重合体(PLGA)を浸透させてから剥離したものの2種の複合体を調製し、その生体適合性を検討した。1.チタンメッシュ/アパタイトコーティング複合体#80および#200のチタンメッシュに水熱電気化学的合成法により針状アパタイトをコーティングした。このままでは、メッシュの曲げ加工時に剥離するためPLGAを浸透させ保護皮膜を形成した。この複合体のin vitro評価として、疑似体液中での浸漬実験を行った。その結果、PLGAはアパタイトの生体活性を損なうことなく、保護しながら徐々に崩壊し、消失してゆくことが確認できた。アパタイトコーティング有無のチタンメッシュの細胞培養試験を行いコーティングありの方が細胞の分化、増殖に有効であることが確認された。2.配向針状アパタイトコーティング含有PLGA複合膜in vitroでは疑似体液中での浸漬にともなう強度変化と重量減少を測定し、崩壊挙動を測定した。その結果、温度の影響をきわめて大きく受け、体内温度である37°Cでは2週間で強度測定が困難なほど崩壊が進行したが、アパタイトの含有により、崩壊は軽減された。
風・波・流れ連結系での長期海浜変形の地形動力学モデル

本研究は,現地観測結果を背景に,強風,高波浪を伴う荒天時の影響を取り込んだ長期海浜変形モデルを構築するものである.これまでの長期海浜変形モデルは波浪を主外力とするもののみで,日本海沿岸のように,海上風と波浪との両外力に支配されるような海浜変形予測には適用できないことがわかってきた.中部日本海における京都大学防災研究所の最近の観測結果から,風・波・流れ連結系での長期海浜変形モデルの開発の必要性が指摘されるようになってきている.ここでは,研究員がルンド大学で行ってきた,n-lineモデルによる長期海浜変形の地形動力学モデルに,京都大学防災研究所で行ってきた広域海浜流,広域漂砂の理論を導入し,強風,高波浪下での広域海浜流特性を考慮した長期海浜変形モデルの構築を目指す.本研究で構築されたモデルには,海上風による吹送流の発生が組み込まれており,荒天時に発生する非常に強い沿岸方向の流れ場が考慮されている.この流れにより引き起こされる土砂の移動は沿岸域の広範囲に及ぶことが予想され,長期的な視点においてはその影響を考慮する必要がある.波浪および海水流動に基づく漂砂量の算定では,波浪の影響に吹送流の影響を加え,さらに波の運動と土砂の移動の時間差を考慮したモデルを用いている.土砂収支に基づく地形変化モデルには,長期間および広範囲を対象とするため,対象領域をいくつかのブロックに分けており,そのブロック間での土砂収支により地形変化が表現されている.このモデルにより,強い海上風を伴う条件下では,波浪のみを考慮した条件よりも広範囲に,より大きな土砂輸送が発生することが示されている.また,海岸構造物等により沿岸方向の漂砂が遮られた場合には,その影響が下手側の広い範囲に広がることが示され,岸近くの領域にとって沖側の境界条件が大きく変化する可能性が示された.これまでの長期海浜変形モデルは波浪を主外力とするもののみで,日本海沿岸のように,海上風と波浪との両外力に支配されるような海浜変形予測には適用できないことがわかってきた.中部日本海における京都大学防災研究所の最近の観測結果から、風・波・流れ連結系での長期海浜変形モデルの開発の必要性が指摘されるようになってきた.本研究では,研究員がルンド大学で行ってきた,n-lineモデルによる長期海浜変形の地形動力学モデルに,京都大学防災研究所で行ってきた広域海浜流,広域漂砂の理論を導入し,強風,高波浪下での広域海浜流特性を考慮した長期海浜変形モデルを構築する.さらに,これを関川・上越大潟海岸系に適用し,梅雨期から秋にかけて関川河口に堆積した河川底質が冬季季節風時の広域海浜流により上越大潟海岸に広域漂砂として配分される過程を数値計算で再現することを試みる.この結果は京都大学防災研究所大潟波浪観測所における,海上風,海浜流,波浪,海浜地形の観測データにより検証される.以上により,ストーム条件での海岸地形の長期間の変化が再現できる数値モデルが構築される.下記のように,長期海浜変形の地形動力学モデルを構築する準備を行うとともに,大潟波浪観測所での海上風,海浜流,波浪,海浜地形の観測データの解析を行った.(1)n-lineモデルによる長期海浜変形の地形動力学モデルに,広域海浜流,広域漂砂の理論を適用できるようモデルの改造を行った.(2)広域海浜流,広域漂砂の理論を数値モデルに組み込む準備を行った.(3)両モデルを融合し,長期海浜変形の地形動力学モデルを構築する準備を行った.(4)関川河口の海底地形,底質データを収集した。これまでの長期海浜変形モデルは波浪を主外力とするもののみで,日本海沿岸のように,海上風と波浪との両外力に支配されるような海浜変形予測には適用できないことがわかってきた,中部目本海における京都大学防災研究所の最近の観測結果から,風・波・流れ連結系での長期海浜変形モデルの開発の必要性が指摘されるようになってきた.本研究では,研究員がルンド大学で行ってきた,n-lineモデルによる長期海浜変形の地形動力学モデルに,京都大学防災研究所で行ってきた広域海浜流,広域漂砂の理論を導入し,強風,高波浪下での広域海浜流特性を考慮した長期海浜変形モデルを構築する.さらに,これを関川・上越大潟海岸系に適用し,梅雨期から秋にかけて関川河口に堆積した河川底質が冬季季節風時の広域海浜流により上越大潟海岸に広域漂砂として配分される過程を数値計算で再現することを試みる.この結果は京都大学防災研究所大潟波浪観測所における,海上風,海浜流波浪,海浜地形の観測データにより検証される.以上により,ストーム条件での海岸地形の長期間の変化が再現できる数値モデルを構築する.平成17年度の研究成果は以下のようである.1.大潟海岸の海底地形・底質特性の計測を実施した.2.連続観測された海上風,海浜流,波浪の時系列観測データを入力し信号とした長期海浜変形モデルによる海浜変形シミュレーションを,関川河口を含む上越大潟海岸域全域で実施した.3.風域場の空間分布を考慮するため,気象庁GPVデータを海域の海上風場として取り込む方法を確立した.4.波浪変形計算にWW3,SWANによる波浪変形特性を導入する方法を確立した.5.底質粒度の3次元分布を,モデルに導入する方法を検討した.本研究は,現地観測結果を背景に,強風,高波浪を伴う荒天時の影響を取り込んだ長期海浜変形モデルを構築するものである.

これまでの長期海浜変形モデルは波浪を主外力とするもののみで,日本海沿岸のように,海上風と波浪との両外力に支配されるような海浜変形予測には適用できないことがわかってきた.中部日本海における京都大学防災研究所の最近の観測結果から,風・波・流れ連結系での長期海浜変形モデルの開発の必要性が指摘されるようになってきている.ここでは,研究員がルンド大学で行ってきた,n-lineモデルによる長期海浜変形の地形動力学モデルに,京都大学防災研究所で行ってきた広域海浜流,広域漂砂の理論を導入し,強風,高波浪下での広域海浜流特性を考慮した長期海浜変形モデルの構築を目指す.本研究で構築されたモデルには,海上風による吹送流の発生が組み込まれており,荒天時に発生する非常に強い沿岸方向の流れ場が考慮されている.この流れにより引き起こされる土砂の移動は沿岸域の広範囲に及ぶことが予想され,長期的な視点においてはその影響を考慮する必要がある.波浪および海水流動に基づく漂砂量の算定では,波浪の影響に吹送流の影響を加え,さらに波の運動と土砂の移動の時間差を考慮したモデルを用いている.土砂収支に基づく地形変化モデルには,長期間および広範囲を対象とするため,対象領域をいくつかのブロックに分けており,そのブロック間での土砂収支により地形変化が表現されている.このモデルにより,強い海上風を伴う条件下では,波浪のみを考慮した条件よりも広範囲に,より大きな土砂輸送が発生することが示されている.また,海岸構造物等により沿岸方向の漂砂が遮られた場合には,その影響が下手側の広い範囲に広がることが示され,岸近くの領域にとって沖側の境界条件が大きく変化する可能性が示された.
ハイコンテント顕微鏡を駆使した新規ERストレス緩和薬の同定と治療戦略開発への応用

小胞体ストレス(ERストレス)は、神経変性疾患をはじめ、様々な難治性疾患の原因となる。しかしながら、ERストレス緩和薬の網羅的検索、ERストレス関連疾患克服のための病態理解は未だ十分に成されていない。申請者らは、ハイコンテント顕微鏡を活用することにより、イメージングを駆使したERストレス緩和薬物の検索方法の開発に成功した。本研究課題ではその成果をさらに発展させ、多数のERストレス緩和薬候補を見出し、その薬物をツールにERストレス関連疾患の病態を解明し、新規治療法開発に繋げることにある。
カルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌（CPE）におけるホスホマイシン耐性機構の解明

世界的にカルバペネム耐性菌(CPE)の出現、伝播が問題となっているが、新たな抗菌薬開発は年々減少している。この耐性菌治療薬の一つとして、その他の抗菌薬の作用機序と異なるホスホマイシン(FOM)が注目されている。申請者らはCPEの代表的な菌種であるK. pneumoniaeやE. cloacaeの大部分でFOMを分解するfosAを保有していることを明らかにした。しかし、これらの菌種においてそのほかのFOM耐性機構については明らかにされていない。本研究では、カルバペネム耐性のK. pneumoniaeとE. cloacaeの臨床分離株を用いて、FOM耐性機構を包括的に明らかにする。