hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
免疫チェックポイント阻害薬のPK/PD評価系構築と個別化治療への応用

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の治療効果には個人差が大きい。これまでに、腫瘍のPD-L1発現量が治療効果と相関することが報告されているが、発現量が少ない患者でも奏効例があり、逆に、高発現例でも治療反応性が低い場合もある。このように、ICIの治療効果には、腫瘍の特性のみならず、自己の免疫反応性も治療効果に大きく影響することが想定される。本研究では、ICIの作用部位であるエフェクターT細胞、NK細胞の特性変化について、末梢血を試料として治療効果や副作用との関連性を評価した。三重大学院学部附属病院にてICI単独治療を受けた肺がん患者を対象に臨床研究を実施し(承認番号3062)、現在までに27名の患者をエントリーした。22名のICI治療3か月間の最終評価は、14名が病勢進行(PD)であり、残りの8名が部分奏効或いは病勢安定(SD)であった。PD群14名と病勢がコントロールされたnon-PD群8名の血液免疫学的特性を比較したところ、non-PD群ではPD群に比べ、ICI治療開始から3週間における好中球数が有意に低く(4270 vs 5834)、CD28陽性CD8陽性T細胞数が有意に高かった(114 vs 56)。また、CD28陽性CD8陽性T細胞数の治療前からの増加数もnon-PD群で有意に高かった(7 vs -23.5)。ROC解析により、好中球数およびCD28陽性CD8陽性T細胞の増加数は、non-PDの予測率が81.8%であった。一方、PD-L1発現量が50%以上であった4名について、奏効率は50%であった。治療効果治療期間中に6名がICI治療に関連する副作用を発現したが、血液免疫学的所見との有意な相関性はみられなかった。以上より、ICI治療早期における好中球数やCD28陽性CD8陽性T細胞数は、ICI治療を予想するバイオマーカーとなる可能性がある。本研究は、免疫チェックポイント阻害薬の薬物動態および作用部位であるエフェクターTリンパ球のとの相互作用を解析し、治療効果と関連するPK/PD指標を同定することで、良好な適応患者の選別と免疫チェックポイント阻害剤の投与量の適正化による治療効果の向上に貢献する成果を得ることを目的としている。本年度は、免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブについて、肺がん患者を対象とした臨床研究「PD-1阻害薬の薬理作用に関連する免疫学的因子の探索研究」の研究計画を立て、患者説明書、同意書を整備し、11月2日付けで三重大学医学部研究倫理委員会の承認(No.3062)を得た。また、ペムブロリズマブの肺がん患者への国内承認を受け、ペムブロリズマブ使用患者についても研究対象とする変更申請を行い、3月23日に同委員会での承認を得た。ニボルマブ、ペムブロリズマブの血清中濃度の測定については、特異抗体を用いたELISA法にて測定系を確立した。同時に、ニボルマブ、ペムブロリズマブに対する自己抗体の産生についても測定系を確立した。また、エフェクターTリンパ球の反応性については、ニボルマブとCD8陽性Tリンパ球との結合量の定量、CD8陽性Tリンパ球が内包するIFN-γおよびTNF-αの定量系を確立した。現在、ペムブロリズマブとCD8陽性Tリンパ球との結合量の定量系の作製および、抗PD-1抗体薬の治療ターゲットとして最近注目されている、Tリンパ球の膜蛋白CD28の定量系について検討を進めている。平成28年度の研究実施計画予定の通り、抗PD-1抗体薬であるニボルマブ、ペムブロリズマブの血清中濃度測定系、エフェクターTリンパ球の活性化評価系の構築が順調に進んだ。また、研究倫理委員会の承認も得ており、次年度の臨床研究開始に向け着実に進んでいる。本研究は、免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブ及びペムブロリズマブについて、薬物動態、作用部位であるエフェクターT細胞との相互作用を解析し、治療効果や副作用と関連するPK/PD指標を同定することを目的として実施している。平成28年度は、肺がん患者を対象とした臨床研究「PD-1阻害薬の薬理作用に関連する免疫学的因子の探索研究」の研究計画を立て、三重大学医学部研究倫理委員会の承認(No. 3062)を得た。そして、ニボルマブ及びペムブロリズマブの血清中濃度の測定については、特異抗体を用いたELISA法を確立し、抗薬物抗体(自己抗体)と共に測定系を整えた。また、CD3陽性CD8陽性T細胞の膜表面に発現するCD28、細胞内に内包するTNF-α、IFN-γの測定系(フローサイトメーター)も構築した。加えて、自然免疫への関与についても観察するためにNK細胞の評価系についても構築した。平成29年度は、さらに免疫学的測定系の測定精度を高め、10月より患者エントリーを開始した。平成30年3月時点で13名をエントリーし、血液検体の分析と患者の治療情報の集積を行っている。患者検体は、治療開始前、治療開始2週間、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月の検体を確保し、免疫細胞の経時的変化を観察している。また、エントリー患者については、RECIST version 1.1に準じて治療開始4週以降の最良総合効果を判定している。加えて、抗PD-

1抗体薬投与後の有害事象の重症度については、有害事象共通用語規準v4.0にしたがって評価し、症例報告書に結果をまとめている。平成28年度に構築した抗PD-1抗体薬の血清中濃度の測定系、エフェクターT細胞及びNK細胞の活性化の評価系をさらにブラッシュアップし、臨床研究を開始している。平成30年3月現在、13名をエントリーし、検体の取得と解析も順調に実施できているため。免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の治療効果には個人差が大きい。これまでに、腫瘍のPD-L1発現量が治療効果と相関することが報告されているが、発現量が少ない患者でも奏効例があり、逆に、高発現例でも治療反応性が低い場合もある。このように、ICIの治療効果には、腫瘍の特性のみならず、自己の免疫反応性も治療効果に大きく影響することが想定される。本研究では、ICIの作用部位であるエフェクターT細胞、NK細胞の特性変化について、末梢血を試料として治療効果や副作用との関連性を評価した。三重大学院学部附属病院にてICI単独治療を受けた肺がん患者を対象に臨床研究を実施し(承認番号3062)、現在までに27名の患者をエントリーした。22名のICI治療3か月間の最終評価は、14名が病勢進行(PD)であり、残りの8名が部分奏効或いは病勢安定(SD)であった。PD群14名と病勢がコントロールされたnon-PD群8名の血液免疫学的特性を比較したところ、non-PD群ではPD群に比べ、ICI治療開始から3週間における好中球数が有意に低く(4270 vs 5834)、CD28陽性CD8陽性T細胞数が有意に高かった(114 vs 56)。また、CD28陽性CD8陽性T細胞数の治療前からの増加数もnon-PD群で有意に高かった(7 vs -23.5)。ROC解析により、好中球数およびCD28陽性CD8陽性T細胞の増加数は、non-PDの予測率が81.8%であった。一方、PD-L1発現量が50%以上であった4名について、奏効率は50%であった。治療効果治療期間中に6名がICI治療に関連する副作用を発現したが、血液免疫学的所見との有意な相関性はみられなかった。以上より、ICI治療早期における好中球数やCD28陽性CD8陽性T細胞数は、ICI治療を予想するバイオマーカーとなる可能性がある。平成28年度に構築した抗PD-1抗体薬の血清中濃度の測定系、エフェクターTリンパ球の活性化の評価系を用いて臨床研究を開始する。三重大学医学部附属病院にて抗PD-1抗体薬の投与を受ける肺がん患者のうち、本研究の趣旨に賛同し、文書による同意を得た患者を対象とする。患者データは、年齢、性別、Performance Status、病期、腎・肝機能検査値、併用薬、有害事象の情報を収集する。さらに、PD-L1の発現量の情報についても収集する。抗PD-1抗体薬の血清中濃度は、初回投与後から2回目投与までの血中濃度時間曲線下面積(AUC)、2回目投与以降のトラフ値にて評価する。初回投与後のAUCは、2回目投与までの複数の血清中濃度から、静脈内投与の2-コンパートメントモデルを用いて解析する。また、分布容積、消失半減期、全身クリアランスについても算出する。抗PD-1抗体薬投与前の血液検体を用いて、エフェクターTリンパ球と抗PD-1薬との結合量、Tリンパ球に発現するCD28、内包するIFN-γ、TNF-αの基底レベルを確認する。そして、治療後のそれらの指標の変化について確認する。
溶血性尿毒症症候群に対する血液凝固阻止剤は有効か

本研究は、溶血性尿毒症症候群(HUS)に対し、血液凝固阻止剤の有効性を調べることを目的に行った。HUSモデルマウスを作成し1DICの治療薬であるリコンビナントトロンボモジュリン(rーTM)の有効性についての検討し、次いで2抗補体モノクローナル抗体であるエクリズマブが、典型的HUSに対する有効性があるかを検討する方針とした。エクリズマブは補体の異常活性亢進により発症する非典型HUSに対して有効性が報告されている。実際には、4週齢マウス(C57BL/6N)に対し、LPS50mcg/匹+Vero毒素2ng/匹を腹腔内投与すると、24時間後に4割、48時間後には8割が死亡した。同時にリコモデュリンをA: 8単位/匹(390U/kg換算)、B:40単位/匹(1900単位/kg換算)でと投与したところ、AB群ともにrーTM群で生存率は改善した。しかし、A群とB群では差異はみられなかった。本施設においてはベロ毒素を使用する動物実験室に制限があり、マウスの生存時間を厳密に観察することできず、適切なタイミングでの採血も困難であった。また2で使用予定の薬剤の入手が困難であることが判明した。様々な要因から、これ以上の詳細な実験を継続することは不可能と判断し、本研究は断念せざると得ないと判断した。また研究責任者がH24年度末をもって退職することとなり、止むをえず研究廃止をする科学技術振興会へ申請しこれを受理された。個人的にはこのように研究半ばで中止することは斬鬼の念に堪えない。今後HUSのより有効な治療手段の解明が望まれる。
ヒト子宮内膜症の新規発症モデルを用いた病態メカニズムの解明

子宮内膜症の有病率は、全女性の約10%と言われ、病期進行に伴って瘢痕形成が起こり、それが難治性の慢性疼痛や不妊症の一因となっている。そこで今回我々は、確立した正常子宮内膜および間質細胞を用いて、子宮内膜症の進行に関与が知られているTGF-βおよびそのターゲット転写因子であるKLF11、RhoおよびROCKシグナルに焦点を絞り、子宮内膜上皮細胞の遊走、浸潤および増殖に関与している3細胞間タイト結合蛋白lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)の役割を解析し、子宮内膜症の新規発症機序の解明を行う。
患者由来iPS細胞を用いた遺伝性筋疾患の病態再現・治療開発の基盤技術の確立

本研究では遺伝性筋疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)およびポンペ病の患者由来iPS細胞を用い、中枢神経・心筋・および骨格筋系譜の3系統の細胞系譜におけるin vitroでの病態モデルの構築を目的とした。DMD患者9名およびポンペ病患者3名より樹立したiPS細胞を用いてDMD-iPS細胞においては神経分化誘導・心筋分化誘導を、Pompe-iPS細胞においては骨格筋分化誘導・肝細胞分化誘導を行い、健常人由来の対象iPS細胞とのin vitroにおける差異について検討した。そこから得られた知見を基盤とし、その分子病態を改善しうる小分子化合物の探索プラットフォームを開発中である。本研究では遺伝性筋疾患であるDMDおよびPompe病の患者由来iPS細胞を用いたin vitroでの病態再現を主題とし、神経細胞、心筋細胞、および骨格筋細胞の3系統の細胞系譜のin vitroでの解析を短期目標とした。当初の研究計画においては平成25年度中に(1)樹立iPS細胞の品質評価、(2)骨格筋、心筋、神経細胞の分化誘導法の確立、(3)DMD-iPS細胞およびPompe-iPS細胞を用いた病態再現・評価、の3項目をあげ、平成26年度において(4)DMD-iPS細胞を用いた病態解析・治療法開発、(5)Pompe-iPS細胞を用いた病態解析・治療法開発へと進めることとした。当初は全ての細胞株において(1)を終えた後に(3)へと進む計画であったが、疾患iPS細胞を用いた研究を前倒しして(2)と(3)を同時に進められるよう計画を変更し、(1)については使用する細胞株を順次解析することとした。現在、DMD-iPS細胞は神経分化誘導、心筋分化誘導を行い、細胞外電位計測装置およびCaイメージングを用いて正常コントロールと比較して有意な差異を認める実験系を構築した。またPompe-iPS細胞は骨格筋分化誘導を行い、形態学的、酵素学的に正常コントロールと比較して有意な差異を認める実験系を構築した。平成26年度はこれらの実験系を用いて詳細な病態評価が可能であるかを検討し、病態を改善する薬剤や小分子化合物の検索を行う。DMD患者9名およびPompe病患者3名よりからiPS細胞を樹立した。DMD-iPS細胞の骨格筋分化誘導、病態解析および治療薬開発については本研究とは別に行った。DMD-iPS細胞は神経分化誘導、心筋分化誘導を、Pompe-iPS細胞については骨格筋分化誘導を行った。DMD-iPS細胞の中枢神経病態再現には、広汎性発達障害を合併する群と合併しない群におけるジストロフィン発現の有無による効果について検討中である。DMD-iPS細胞の心筋病態再現においては細胞外電位計測装置およびCaイメージング試薬を用いて健常対照と比較して異常なCa蓄積と電気生理学的な過剰反応がみられることを示し、β刺激薬等の添加による変化を確認した。Pompe-iPS細胞の骨格筋病態再現においては、MyoD導入によって強制的に分化させた骨格筋細胞内でグリコーゲンを含んだ膨化ライソゾームの異常蓄積を確認し、ERTによりグリコーゲン蓄積が解消することを示した。Pompe-iPS細胞から誘導した肝細胞においても同様の結果がみられた。現在、DMD-iPS細胞、Pompe-iPS細胞ともにこれらの分化誘導系を用い、分子病態を改善しうる小分子化合物の探索を行っている。iPS細胞,神経筋疾患,病態再現概要に述べたように、当初の計画と研究計画の順序を変更した。平成25年度の目標としてあげた(1)樹立iPS細胞の品質評価、(2)骨格筋、心筋、神経細胞の分化誘導法の確立、(3)DMD-iPS細胞およびPompe-iPS細胞を用いた病態再現・評価、平成26年度の目標としてあげた(4)DMD-iPS細胞を用いた病態解析・治療法開発、(5)Pompe-iPS細胞を用いた病態解析・治療法開発、のうち、既に(3)から(4), (5)の段階に入りつつあり、一定の成果を上げている。一方で(1)については樹立した全ての細胞株について検討出来ておらず、今後も並行して進めていく必要がある。当初の予定通り、骨格筋、心筋、神経細胞の3系統において、疾患iPS細胞と正常コントロールiPS細胞で有意な差を検出しうるin vitroでの分化誘導法の確立を進める。現時点ではDMD, Pompe病における中心標的臓器である骨格筋細胞、心筋細胞のin vitro分化誘導を先行しているが、神経系細胞においても病態解明につながる分化誘導系の構築を進める。

また、既に成功しているDMD-iPS細胞の心筋分化誘導、病態解析系においては細胞外電位計測やCaイメージングでみられた変化が薬剤負荷や小分子化合物により改善しうるか、Pompe-iPS細胞の骨格筋分化誘導、病態解析系においては蓄積したグリコーゲンが酵素補充により改善しうるか、重症度を改善しうる薬剤や小分子化合物はないか等を検討する。概ね予算枠内で執行しているが、国外出張を取り消したため当初の旅費を今年度執行しなかった。次年度の旅費として使用予定である。
学生の個性を活かす「学びのスタイル」活用教育システム

本研究は,学習者の好む教示方法や学び方を調査し教示に役立てるため,「学びのスタイル」アンケートを構築し活用するものである.ここでは大学の情報基礎教育の授業におけるデータ収集を通じ,「学びのスタイル」アンケートの開発を行った.アンケートにより,学習者の好む教示を調べ,教員の教示との相性を調査することができることを確認した.さらに,数学の模擬授業を企画することで,アンケートの分析によって得られた学習者の好む教示方略の実験的取り組みを実施した.また,高校の数学において「学びのスタイル」を調査した.一連の取り組みにより,「学びのスタイル」アンケートを活用して学習者に働きかける実践的な活動を行った.本研究は,2012年度に引き続き3つの研究チームにて研究の取り組みを実施した.実習形式の大学の情報基礎教育に取り組むチーム1では,アンケート調査と分析を実施した.特に2013年7月には,基礎的なリテラシーを学ぶ講義課目にてアンケート調査を実施し,データのクリーニング前の段階で279名の回答を得た.このデータについて重回帰分析を用いて分析を行い,「学びのスタイル」アンケートの結果と,講義課目の理解度との関係について検討した.また,チーム1では,学びのスタイルを調査するためのWebシステムについて設計を行い,仕様書として纏めた.講義形式の大学の数学教育に取り組むチーム2では,2012年度の取り組みにて提案した講義スタイルを発展させ,授業で作成するノートを含めた形でデザインを行った模擬講義を実施した.教示内容を逐次ノートに書き込みながら進行する「ノートテイキング型」,ワークシート上での試行を通じ,手を動かしながら発見的に学ぶ「試行錯誤型」,2種類の教示方策を提案してデータを収集した.ここでは,3回の模擬講義で合計57名の受講者を得て,好む教示タイプと理解度確認テストの結果等を組み合わせて考察を行った.さらにチーム2では,学習スタイルと指導法の適合性を明らかにするため,探求的な活動に焦点をあてた研究に着手した.本年度は,数式処理システムを用いた探求的な教材の開発を行いその教材に興味を持つ学習者の特性を考察した.提案手法を小中学校等の授業へ展開する課題を扱うチーム3では,中学校や高等学校における本研究に関連する内容にニーズがあるかどうか,調査の機会探り,最終的に,兵庫県の公立高校の一校を訪問した.主要5教科の主任の教員に研究成果をまとめた発表を行い,意見交換を実施した.今回訪問した高校においては,科目によって傾向は異なるものの,「手取り足取り型」の教示のニーズが高いことが示唆された.本研究は,講義に反映が容易な学生の「学びのスタイル」を提案することを最終目的とし,研究者全員で「学びのスタイル」を判定するアンケートの原案を作成した上で,3つの研究チームを編成して実施した.実習形式の大学の情報基礎教育に取り組むチーム1では,講義を通じて2012年7月に1回目のアンケート調査を実施し,データのクリーニング前の段階で335名の回答を集めた.結果の一つとして,アンケート結果に対する主成分分析を通じ,「苦手意識があり,かつコンピュータの詳細な操作手順の説明を好む」という軸と,「大まかな操作の概要の説明を好み,文章での説明は好まない」という軸を見出すことができた.さらに,質問項目を更新した2回目のアンケート調査を2012年12月に実施し,59名分のデータを収集し,こちらについても分析を実施した.講義形式の大学の数学教育に取り組むチーム2では,チーム1の分析結果を参考に,「手取り足取り型」,「プチ探検型」という2つの講義スタイルを提案し,2012年12月にトポロジーと一筆書きに関する模擬講義を行った.前半を「手取り足取り」,後半を「プチ探検」の講義スタイルとしたもの,前半・後半のスタイルを入れ替えたもの,計2回の模擬講義を実施し,それぞれ,27名と32名の受講があった.結果の一つとして,手取り足取り型を好むと回答する学生が多いが,理解度においてはプチ探検型が優れる可能性が示唆された.提案手法を小中学校等の授業へ展開するチーム3では,学生の得意とする思考の情報を授業に役立てているとするシンガポールの初等教育について,NPO法人さんぴぃすに依頼して現地調査を実施した.ここでは,教員に新鮮味のある教示方法のニーズが存在している,といった面が確認され,日本においては,教員が自主的に活用できる枠組みの開発と,草の根的なネットーワークの整備が必要であるといった示唆が得られた.本研究は,2013年度に引き続き3つの研究チームにて研究の取り組みを実施した.実習形式の大学の情報基礎教育に取り組むチーム1では,アンケートの見直しに着手した.学びのスタイルアンケートの調査では,不真面目な回答や整合性のない回答をする学習者が複数見られていた.回答の負荷を減らすため,50問からなる質問を減らすこととし,学びのスタイルに関連する質問に絞り込み,質問文も見直した.質問数を37問まで減らしたアンケートを用いて,2014年7月に調査を実施した(有効回答278名).この結果をもとに,質問数を29問まで減らして2014年10月に2回目の調査を実施した(有効回答122名).ここでは,不真面目な回答の比率が減少するとともに,得られる学習者像は従来と変わらないことが確認できた.また,チーム2で用いる数学版アンケートも作成した.講義形式の大学の数学教育に取り組むチーム2では,学びのスタイルアンケートと理解状況の関連を調査するため,数学の確率に関する10の問題からなる模擬授業を実施した.36名のアルバイト受講者に対し,教示内容の理解度に関する自己評価を問題毎に回答してもらい,授業後の理解度確認テストを実施した.

これらのデータと学びのスタイルを比較した結果,学びのスタイルアンケートの結果と,自己の理解度を把握できない学習者の間に関係があることが確認できた.また,学びのスタイルの知見を参考にした探求的な教材の開発を実施し,学習者の特性を考察した.提案手法を小中学校等の授業へ展開する課題を扱うチーム3では,2013年度末に訪問した兵庫県の県立高校との連携を模索し,教員とのミーティングを実施した.チーム2で成果が上がった数学の学びのスタイルアンケートを用いて,2015年3月中旬にアンケート調査を実施した.ここでは,二つの学年の全生徒について,有効回答414名を得ることができた.本年度は,引き続き3つの研究チームにて取り組みを実施し,研究の定期ミーティングは計7回実施した.実習形式の大学の情報基礎教育に取り組むチーム1では,前年度に完成させたアンケートを用いて,2015年7月に授業の中で調査を実施した(有効回答295名).学習者への働きかけを含めたデータを収集するため,2015年10月に,2パターンの教材を用意した授業にて教材の好みとアンケート結果の関係を調査した(有効回答43名).また,アンケートシステムの研究開発も実施した.収集済みの結果について,ニューラルネットワークを用いてアンケート結果から授業の感想を予測する学習者のモデルを模索した.このモデルを搭載することも可能であるような,匿名性を維持したまま複数回にわたるアンケートを実施するためのアンケートシステムの仕様を策定し,外部の業者に開発を依頼した.システムを用いた実践的な活用は本年度中には実施できなかったが,2016年度に情報基礎教育の授業で調査を実施する予定である.講義形式の大学の数学教育に取り組むチーム2では,発見的学習を得意とする学習者の調査を実施した.また,チーム3における数学の学習者の分析と考察を支援した.提案手法を小中学校等の授業へ展開する課題を扱うチーム3では,前年度に引き続き,兵庫県の県立高校での取り組みを実施した.前年度に収集した高校数学における学習者の学びのスタイルについてデータを分析し,得られた結果を研究会を通じて高校の教員へフィードバックし,意見交換を行った.ディスカッションの結果を元に,2016年3月に2つの学年の全生徒を対象にアンケート調査を実施し,データの整理を実施中である.また,高校の教員による学びのスタイルを活用した教材研究を実現するため,学びのスタイル研究チームが支援する枠組みの構築を目標に,定期的な研究発表の場を設けることを確認した.本研究は,学習者の好む教示方法や学び方を調査し教示に役立てるため,「学びのスタイル」アンケートを構築し活用するものである.ここでは大学の情報基礎教育の授業におけるデータ収集を通じ,「学びのスタイル」アンケートの開発を行った.アンケートにより,学習者の好む教示を調べ,教員の教示との相性を調査することができることを確認した.さらに,数学の模擬授業を企画することで,アンケートの分析によって得られた学習者の好む教示方略の実験的取り組みを実施した.また,高校の数学において「学びのスタイル」を調査した.一連の取り組みにより,「学びのスタイル」アンケートを活用して学習者に働きかける実践的な活動を行った.
アンコール王朝の終焉と陶磁器需要の変容に関する考古学的研究

本研究に於て初年度である2018年度には、当初より計画をしていた、1アンコール王朝末期に位置づけられるアンコール・トム内の西トップ遺跡出土陶磁器に関しての調書作成、2ロンヴェークにおける遺構・遺物調査、3スレイ・サントーにおける現地での遺構・遺物分布調査をそれぞれおこなった。1の西トップ遺跡出土陶磁器に関しては、インヴェントリー作成のほぼ最終段階に達することができた。2のロンヴェークにおいては、当初想定していたよりも大きな成果をあげることができた。現地での遺物採集調査により、量・質ともに高い輸入陶磁器の出土を確認したのである。とりわけ注目に値するのが、中国南部で生産された華南三彩陶器で、このうち1点は比較的大型の壺の破片であった。これは、日本では16世紀の豊後府内遺跡などで出土する先例がある。その他にも豊富な明代の景徳鎮青花を筆頭に、華南三彩、褐釉陶器、東南アジア陶器も多く、タイのメナム・ノイやシーサッチャナライ産黒褐釉陶器、シーサッチャナライ産青磁、鉄絵、少量のベトナム褐釉陶器など多種多様な遺物が出土している。また、在地のクメール黒褐釉陶器も一定量出土しており、アンコールの終焉と共に陶器生産も終了すると唱えられていたフランス人研究者らによる学説は、否定せざるを得ない結果となった。これまでのところ、東南アジア産陶器に関しては在地のクメール陶器を除き、最も多いのがタイ産陶器である。ロンヴェーク政権はアユタヤと政治的対立を続けていたにもかかわらず、出土遺物から見る限りは相当量の交易をおこなっていたことが垣間見られる結果となった。3のスレイ・サントーに関しては一切考古学的先行研究がなく、アンコール滅亡直後の王都とされていることから、その遺物組成が重要視されるところで、今回の調査では遺構が広範囲に点在すること、遺物の年代幅が広いことが判明し、引き続き慎重に調査する必要がある。本研究課題については、現在までのところ比較的順調に進めることができている。アンコールに関する調書作成がほぼ予定通りに終了する見込みである。ロンヴェークでは相当量の遺物量を確認したが、当初予定内に輸入陶磁器分は終了することができるととみられる。スレイ・サントーに関しては、想定より広い範囲に遺物が分布していることが判明したため、引き続き現地調査をおこない、基礎資料作成へと移行する予定である。おおむね予定通りのペースで研究を進めることができている。今後はの研究推進方針としては、2019年度にスレイ・サントーにおける現地調査を進め、基礎資料作成へと段階を進めたいと考える。加えて、ロンヴェークの資料をまとめる作業をおこなうため、現地に3回は渡航することになると考える。カンボジアの乾季に現地調査を進めることとなるため、雨季の期間中に国内における資料調査やパソコン上でのデータ整理などを進展させ、円滑な研究推進を心がける。

カンボジアの乾季に現地調査を進めることとなるため、雨季の期間中に国内における資料調査やパソコン上でのデータ整理などを進展させ、円滑な研究推進を心がける。
エイコサペンタエン酸の抗炎症作用に関わる新規代謝経路についての解析

1.前年度より見出していた、好中球のLTB4依存的細胞遊走に与える12-OH-17,18-EpETEの影響について詳細な解析を行った結果、本代謝物はnMオーダーの低容量で好中球の遊走を濃度依存的に阻害する事が明らかとなった。また本代謝物を処理した好中球は遊走時に進行方向へ正しく仮足を形成できず、進行方向と関係なく複数の仮足を形成する様子が観察された。この活性は、前年度までに見出したザイモサン腹膜炎で見られた抗炎症活性で見られた構造活性相関が認められ、本代謝物の標的細胞として好中球が考えられた。2.この活性の作用メカニズムを明らかにするため、遊走、仮足形成に重要なアクチンの極性形成について解析を行った。通常LTB4処理で好中球は1つのleading edgeを形成するが、12-OH-17,18-EpETE処理好中球では複数のleading edgeを形成し、極性形成が正しく行われない様子が観察された。LTB4処理で好中球は本来一カ所にアクチン繊維の重合を起こし、1つのleading edgeを形成するが、12-OH-17,18-EpETE処理好中球では複数のleading edgeを形成し、極性形成に異常を来した。この活性もこれまでの活性評価にと相関する濃度依存性、構造特異性を有しており、本代謝物の作用メカニズムがアクチン重合に関するシグナルを介している可能性が示唆された。3.東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室、塩野義製薬産学連携講座との共同研究により12-OH-17,18-EpETEの全ての光学異性体について合成をした。これを用い、本代謝物の生体内における光学異性、および活性の立体特異性を検証した。生体内においては12位の水酸基がS体の異性体のみが検出された。また活性評価の結果、光学異性体のうち生体内で検出された異性体のみに活性が認められた。この結果は、本代謝物の活性が立体選択性を有しており,構造特異的に代謝物を認識する受容体を有する事を強く示唆するものである。また、本代謝物の活性異性体が生体内で立体選択的に産生されていることから、活性代謝物が生体内で酵素等により積極的に産生される事が示唆された。計画書では初年度について、9項で述べた研究成果のうち、1および2までを達成することを目標としていた。これについて全て達成したと同時に、3にあるように、本代謝物の生体内における立体異性を明らかにしたと同時に、抗炎症活性の立体選択性を明らかに出来たのは、当初の予定を超える進展であった。
精神症状を併発する認知症患者と介護者の社会的孤立への統合的介入方法の検討

1.精神症状を併発する認知症患者とその家族の社会的孤立に関しての実態調査;認知症患者と家族の社会資源の利用状況を、調査質問紙を利用して、介護保険の介護認定度だけでなく、実際に給付されている介護サービスの1週間の時間やその内容及び在宅での介護に要した時間などを把握する。加えて、Social Support Questionnaire (SSQ)(Furukawa et al.1999)を用いて、介護者をサポートする人の数及びその人から得られる主観的満足感も測定し数量化する。サポートする人や家族構成も把握する2.統合的な介入方法の治療プログラムの作成1;認知症の精神症状への行動的介入療法:認知症の精神症状の出現前後の出来事を、ABC分析を用いて詳細に検討する。このアプローチのために介護者は患者と介護者の双方の1日の行動を記録する。このような方法で、認知症の精神症状がどのような不適応行動として生じているかを明らかにし、介護者の抱える問題を明確化し、介護者が抱える自責感を軽減し、認知の歪みを修正していく。2;ソーシャルサポートに関する介入:主介護者以外の家族や介護支援専門員にも、患者の精神症状とそのABC分析や介護者の介護負担、コーピングのタイプ、不眠などの情報を伝える。結果:実態調査では、認知症の精神症状の高い介護者は低い介護者に比較すると、否定的なコーピングスキルを行う介護者が多く、抑うつ孤独感なども有意に高かった。認知症の精神症状の高い介護者にソーシャルサポートに関する介入を施行中であり一定の効果をあげている。介入に関しては、患者のリクルートやプログラムの見直しなどに時間がかかっている。2019年度以降もひきつづき調査を継続し、患者及び介護者のリクルートを進めていき、データベースを構築し解析し、その結果を検討する。1.精神症状を併発する認知症患者とその家族の社会的孤立に関しての実態調査:認知症患者と家族の社会資源の利用状況を調査質問紙を利用して、介護保険の介護認定度だけでなく実際に給付されている介護サービスの1週間の時間やその内容及び在宅での介護に要した時間などを把握する。加えて、Social Support Questionnaire (SSQ)(Furukawa et al.1999)を用いて、介護者をサポートする人の数及びその人から得られる主観的満足感も測定、数量化し、サポートする人や家族構成も把握する。2.統合的な介入方法の治療プログラムの作成(1)認知症の精神症状への行動的介入療法:認知症の精神症状の出現前後の出来事をABC分析を用いて詳細に検討する。このような方法で、認知症の精神症状がどのような不適応行動として生じているかを明らかにし介護者の抱える問題を明確化し介護者が抱える自責感を軽減し認知の歪みを修正していく。(2)不眠に対する認知行動療法:短期睡眠行動療法のテキスト(渡辺2011)を参考にして研究分担者(川口)の指導で介護者に適応可能な認知行動療法を実施する。(3)ソーシャルサポートに関する介入:主介護者以外の家族や介護支援専門員にも、患者の精神症状とそのABC分析や介護者の介護負担、コーピングのタイプ、不眠などの情報を伝える。このような方法で、主介護者の抱える問題点を共有してもらい、医療関係者だけではなく、家族や介護支援専門員が、患者と主介護者への情緒的なサポートができるよう指導する。結果:関連病院である八事病院の倫理委員会にて研究計画書を申請し承認を得た。患者及び介護者のリクルートができるような体制を構築しリクルート中である。介入プログラムに関してはマニュアルを作成中である。研究分担者が所属研究機関を異動(慶応義塾大学医学部→名古屋市立大学医学研究科)したので、研究組織を再構成する必要性があったため、研究準備が遅れている。1.精神症状を併発する認知症患者とその家族の社会的孤立に関しての実態調査:認知症患者と家族の社会資源の利用状況を、調査質問紙を利用して、介護保険の介護認定度だけでなく、実際に給付されている介護サービスの1週間の時間やその内容及び在宅での介護に要した時間などを把握する。加えて、Social Support Questionnaire (SSQを用いて、介護者をサポートする人の数及びその人から得られる主観的満足感も測定し数量化する。2.統合的な介入方法の治療プログラムの作成:1)認知症の精神症状への行動的介入療法:認知症の精神症状の出現前後の出来事を、ABC分析を用いて詳細に検討する。2)不眠に対する認知行動療法:短期睡眠行動療法のテキスト(渡辺2011)を参考にして、この分野のエキスパートである研究分担者(川口)の指導で、介護者に適応可能な認知行動療法を実施する。3)ソーシャルサポートに関する介入:主介護者以外の家族や介護支援専門員にも、患者の精神症状とそのABC分析や介護者の介護負担、コーピングのタイプ、不眠などの情報を伝える。結果: 1実態調査では、認知症の精神症状(焦燥感や妄想など)が重度の群ほど、介護者をサポートする人の数及びその人から得られる主観的満足感も低く、社会資源の利用度も低いがさらなる解析が必要である。

2一部の介護者にソーシャルサポートに関する介入を施行中であり、介護者以外の家族にも、主介護者の介護負担を共有できるようにしている。治療プログラムの検討に時間がかかった。介入に関しては、プログラムを再検討や患者のリクルートなどに時間がかかっている。1.精神症状を併発する認知症患者とその家族の社会的孤立に関しての実態調査;認知症患者と家族の社会資源の利用状況を、調査質問紙を利用して、介護保険の介護認定度だけでなく、実際に給付されている介護サービスの1週間の時間やその内容及び在宅での介護に要した時間などを把握する。加えて、Social Support Questionnaire (SSQ)(Furukawa et al.1999)を用いて、介護者をサポートする人の数及びその人から得られる主観的満足感も測定し数量化する。サポートする人や家族構成も把握する2.統合的な介入方法の治療プログラムの作成1;認知症の精神症状への行動的介入療法:認知症の精神症状の出現前後の出来事を、ABC分析を用いて詳細に検討する。このアプローチのために介護者は患者と介護者の双方の1日の行動を記録する。このような方法で、認知症の精神症状がどのような不適応行動として生じているかを明らかにし、介護者の抱える問題を明確化し、介護者が抱える自責感を軽減し、認知の歪みを修正していく。2;ソーシャルサポートに関する介入:主介護者以外の家族や介護支援専門員にも、患者の精神症状とそのABC分析や介護者の介護負担、コーピングのタイプ、不眠などの情報を伝える。結果:実態調査では、認知症の精神症状の高い介護者は低い介護者に比較すると、否定的なコーピングスキルを行う介護者が多く、抑うつ孤独感なども有意に高かった。認知症の精神症状の高い介護者にソーシャルサポートに関する介入を施行中であり一定の効果をあげている。介入に関しては、患者のリクルートやプログラムの見直しなどに時間がかかっている。平成29年度以降もひきつづき調査を継続し、患者及び介護者のリクルートを進めていき、データベースを構築する。平成30年度以降もひきつづき調査を継続し、患者及び介護者のリクルートを進めていき、データベースを構築し解析し、その結果を検討する。2019年度以降もひきつづき調査を継続し、患者及び介護者のリクルートを進めていき、データベースを構築し解析し、その結果を検討する。患者及び介護者のリクルートに遅れが生じているので、資料準備・整理等のための人件費や消耗品、研究に関する打ち合わせの旅費や学会参加費などを翌年度に繰り越すことにした。研究補助のための人件費や患者リクルートの準備やデータ解析のためのソフトや消耗品、及び研究に関する打ち合わせの旅費や学会参加費などに使用する予定である。患者及び介護者のリクルート.介入・解析などに遅れが生じているので、資料準備・整理等のための人件費や消耗品、研究に関する打ち合わせの旅費や学会参加費などを翌年度に繰り越すことにした。
植物細胞における液胞形成機構の細胞生物学的解析

高圧凍結技法と免疫電顕法を組み合わせ、液胞の由来やその形成機構を明らかにすることを目的とした。液胞膜タンパク質PPaseは分化している細胞内で、ゴルジ体由来の小胞、その小胞のクラスター、リング状の構造体、液胞膜に局在することが明らかとなり、分化の終わった細胞ではゴルジ体と液胞膜のみに存在することがわかった。さらに、PPase変異体、オートファジー機能欠損株を用いた電顕解析により、PPaseが存在するリング構造は形態形成に必須あることを明らかにした。液胞形成過程を詳細に追うためには、膜構造が保存され、かつ、高い抗原性を残して固定・包埋することが重要である。そこで、高圧凍結装置および凍結置換装置を用いてシロイヌナズナ根端を固定・置換する際、オスミウムやグルタルアルデヒド等の固定液の濃度および固定時間等の条件を検討し、良好な条件を決定した。さらに、液胞が存在しない細胞から存在する細胞へ分化している細胞の位置を決定し、抗Vacuolar H^+-PPaseウサギ抗体による免疫電顕により、分化している細胞中のリング状の構造体、その前駆体、液胞の形を把握した。免疫2重染色を行うために、Vacuolar H^+-PPaseの合成ペプチドを用いて、ラットおよびマウス抗体を作製した。過去の文献またはシロイヌナズナデータベースから、液胞形成に異常のあるシロイヌナズナ変異体を検索し、種子を取寄せた。液胞形成に関連が深いと推定されるタンパク質に関しては、タバコ培養細胞またはシロイヌナズナの完全長cDNAライブラリーをテンプレートに抗原を大腸菌で作製した。シロイヌナズナの完全長cDNAライブラリーをテンプレートにYFP融合Vacuolar H^+-PPaseを作製し、このコンストラクトをアグロバクテリウム法により、シロイヌナズナに導入し、形質転換体を作製した。このT1種子を播種し、抗生物質選抜および蛍光顕微鏡観察によりVacuolar H^+-PPase-YFPが安定発現している形質転換種子を選び出した。植物の液胞は、物質の貯蔵や分解、細胞の伸長など重要な働きをもつ。しかしながら、液胞が存在しない細胞において液胞がどのように作られるかは、1970年代の電子顕微鏡による微細構造解析からProvacuoleと呼ばれる構造体から液胞が形成されると推定されているのみである。高圧凍結装置および凍結置換装置を用いてシロイヌナズナおよびタバコ根端を固定・置換する条件を検討し、良好な条件を決定した。さらに、根端組織において、液胞が存在しない細胞から存在する細胞へ分化している細胞の位置を微細構造学的に解析し、把握した。これらの結果を踏まえて、抗Vacuolar H^+-PPase(以下、PPase)ウサギ抗体による免疫電顕により、PPaseは分化している細胞内で、ゴルジ体由来の小胞、その小胞のクラスター、リング状の構造体、そして、液胞膜に局在することが明らかとなり、分化の終わった細胞ではゴルジ体と液胞膜のみに存在することがわかった。また、PPaseラット抗体を用いて、他の液胞膜タンパク質と免疫2重染色を行なった結果、それぞれ異なる小さな液胞に局在する場合があることがわかった。さらに、PPase変異体の電顕観察を行い、リング構造がないことを確認し、オートファジー機能欠損株を用いた免疫電顕解析により、PPaseが存在するリング構造はオートファジー機構とは独立した分解機構であることを明らかにした。以上、PPaseの細胞内局在を明らかにし、PPaseが存在するリング構造が液胞形成に重要な働きを担っていることを明らかにした。
生活圏の水と大気の流動数理とパソコン・シミュレーション

2年継続の研究として,生活に身近な流れを対象としたパソコンによる計算の実際的運用に力点を置いた次の研究を押し進め,以下に述べるような研究成果を得ることができた.1.複雑な領域形状での生活環境流れの計算に適した手法として,有限要素法を選び,三角形一次要素を用いた分離型解法,およびテイラー・ガラーキン法で支配方程式を離散化する.2.非圧縮性粘性流体の流れ,浅水域における長波の伝搬・流動のコンピュータシミュレーションプログラムを検証し,利用者の意見を取り入れた改良を行う.3.圧縮性粘性流体の流れ,および低層大気圏内の空気の流れを記述する方程式の有限要素法による離散化を,パソコンシミュレーションに適した形に改める.プリ・ポストグラフィック処理機能付きのパソコンプログラムを開発し,そのコードを公開する.これらについて,次の実績をあげることができた.1.初年度において一応の開発を完了した非圧縮性粘性流体の流れ,浅水域における長波の伝搬・流動のパソコンによる水環境流れ解析のためのシミュレーションプログラムの検証を実際の運用を通して続け,広く利用者の意見を取り入れて,一層使い勝手が良くなるように改善した.成果を成書に編集し,共同研究者と連名で出版した.2.偏微分方程式としては同じタイプに属する圧縮性粘性流体の流れ,および低層大気圏内の空気の流れを支配する方程式の有限要素法による離散化を行った.低層大気圏内の空気の流れについての成果を学術論文にまとめ,国際雑誌に投稿した.3.環境問題の数値シミュレーションにおいては,しばしば境界の位置を作為的に設定し,与えられた偏微分方程式の初期値・境界値問題が考察される.しかしながら,境界条件や初期条件は本来,未知の場合が多い,適切な境界条件と初期条件を推定して,方程式に与えることが数値計算結果の成否を決定する.殊に,低層大気圏の空気の流れの開境界条件については,特性曲線を利用した上流境界条件が良好な計算結果を与えることが分かった.2年継続の研究として,生活に身近な流れを対象としたパソコンによる計算の実際的運用に力点を置いた次の研究を押し進め,以下に述べるような研究成果を得ることができた.1.複雑な領域形状での生活環境流れの計算に適した手法として,有限要素法を選び,三角形一次要素を用いた分離型解法,およびテイラー・ガラーキン法で支配方程式を離散化する.2.非圧縮性粘性流体の流れ,浅水域における長波の伝搬・流動のコンピュータシミュレーションプログラムを検証し,利用者の意見を取り入れた改良を行う.3.圧縮性粘性流体の流れ,および低層大気圏内の空気の流れを記述する方程式の有限要素法による離散化を,パソコンシミュレーションに適した形に改める.プリ・ポストグラフィック処理機能付きのパソコンプログラムを開発し,そのコードを公開する.これらについて,次の実績をあげることができた.1.初年度において一応の開発を完了した非圧縮性粘性流体の流れ,浅水域における長波の伝搬・流動のパソコンによる水環境流れ解析のためのシミュレーションプログラムの検証を実際の運用を通して続け,広く利用者の意見を取り入れて,一層使い勝手が良くなるように改善した.成果を成書に編集し,共同研究者と連名で出版した.2.偏微分方程式としては同じタイプに属する圧縮性粘性流体の流れ,および低層大気圏内の空気の流れを支配する方程式の有限要素法による離散化を行った.低層大気圏内の空気の流れについての成果を学術論文にまとめ,国際雑誌に投稿した.3.環境問題の数値シミュレーションにおいては,しばしば境界の位置を作為的に設定し,与えられた偏微分方程式の初期値・境界値問題が考察される.しかしながら,境界条件や初期条件は本来,未知の場合が多い,適切な境界条件と初期条件を推定して,方程式に与えることが数値計算結果の成否を決定する.殊に,低層大気圏の空気の流れの開境界条件については,特性曲線を利用した上流境界条件が良好な計算結果を与えることが分かった.本申請では、パソコンやワーク・ステーションといった極く小規模な計算環境を利用して研究を継続しており、しかも生活に身近な流れのみを直接の計算対象としている。1.複雑な領域形状での生活環境流れの計算に適した手法として、有限要素法を選び、三角形一次要素を用いた分離型解法、およびテイラー・ガラーキン法で支配方程式を離散化した。2.環境問題のシミュレーションにおいては、しばしば、境界の位置を作為的に設定し、与えられた偏微分方程式の初期値・境界値問題が考察される。しかしながら、境界条件や初期条件は本来、未知の場合が多い。適切な境界条件を推定して、方程式に与えることが数値計算結果の成否を決定する。殊に、低層大気圏の空気の流れの開境界条件については、特性曲線を利用した上流型境界条件が良好な計算結果を与えることが分かった。3.非圧縮性粘性流体の流れを記述するナビエ・ストークスの方程式と、浅水域における開水路および長波を記述する浅水長波方程式について、グラフィック処理機能をもつ入出力データ自動作成付きのパソコン用プログラムを開発し、そのコードの確認を行なった。コードの一般公開を目的として、この研究成果は早速、成書にまとめられ、朝倉書店から近日中に発売される。2年継続の研究として、生活に身近な流れを対象としたパソコンによる計算の実際的運用に力点を置いた次の研究を押し進め、以下に述べるような研究成果を得ることができた。1.非圧縮性粘性流体の流れ、浅水域における長波の伝搬・流動のコンピュータシミュレーションプログラムを検証し、利用者の意見を取り入れた改良を行う。2.圧縮性粘性流体の流れ、および低層大気圏内の空気の流れを記述する方程式の有限要素法による離散化を、パソコンシミュレーションに適した形に改める。

3.プリ・ポストグラフィック処理機能付きのパソコンプログラムを開発し、そのコードを公開する。これらについて、次の実績をあげることができた。1.初年度において一応の開発を完了した非圧縮性粘性流体の流れ、浅水域における長波の伝搬・流動のパソコンによる水環境流れ解析のためのシミュレーションプログラムの検証を実際の運用を通して続け、広く利用者の意見を取り入れて、一層使い勝手が良くなるように改善した。成果を成書に編集し、共同研究者と連名で出版した。2.偏微分方程式としては同じタイプに属する圧縮性粘性流体の流れ、および低層大気圏内の空気の流れを支配する方程式の有限要素法による離散化を行った。低層大気圏内の空気の流れについての成果を学術論文にまとめ、国際雑誌に投稿した。
複合ヒグス模型の低エネルギー有効理論とその現象論の研究

これまでの電弱対称性の破れの有効理論の解析では、SU(2)×SU(2)のいわゆるカストディアル対称性を持つ群でのカイラル摂動論の解析が主であった。そこで、カストディアル対称性を仮定せず、電弱対称性の群SU(2)×U(1)でのカイラル摂動論の計算を行った。具体的には、1ループのカイラル摂動の計算にあらわれるカウンター項を実際に評価し、その現象論的帰結を調べた。一方、実際にどのような力学が電弱対称性を破っているのかを知るためには、低エネルギー有効理論の解析のみではかならずしも十分ではない。そこでこの研究では、電弱対称性を破る力学として、以下で述べるトップクォーク対凝縮模型に着目し、その現象論を研究した。しかしながら、ミニマルなトップクォーク対凝縮模型は200GeVをこえる大きなトップクォータ質量を予言してしまい、現在観測されている170GeV程度のトップクォーク質量と矛盾してしまう。また、単純なトップクォーク対凝縮模型にはファインチューニングの問題も存在する。そのため、ゲージ群を拡張(トップカラーとよばれる)したり標準模型に含まれる以外のフェルミオンを導入したりしてトップクォーク対凝縮模型を改良する試みとしてこれまでなされてきた。これらの改良された模型では、一般に比較的軽い質量のカラロンと呼ばれる粒子が存在する。この研究ではカイラル結合をするトップカラー模型でのカラロンの現象論を研究し、テバトロンでのttの生成断面積の測定から、このようなカラロンの質量に600GeV程度の下限が得られることがわかった。ゲージ相互作用の大統一模型の枠組みのもとで、トップクォーク対凝縮による電弱対称性の力学的破れのシナリオを考察した。トップ対凝縮を引き起こす南部ヨナラシーニョ相互作用は、大統一理論でのゲージ相互作用の影響でトリヴィアルではない連続極限を持つ場合があることを示した。したがって、通常のトップクォーク凝縮の場合と異なり、大統一理論の枠組みでのトップウォーク凝縮模型は、トップウォークの質量を理論の紫外切断のスケールに依らずに予言することができる。このシナリオを実現するためにはゲージ相互作用の大統一が実際に起きていることが必要であるが、残念なことに低エネルギーで実際に測定されているゲージ結合定数は単純なSUSYなしの大統一理論の予言からおおきくはずれている。そこで、模型の最小の変更として、中間エネルギースケールにベクトル的クォークの存在を仮定し、SUSYなしでゲージ相互作用の大統一が起きる模型を選ぶ。この枠組みでのトップ対凝縮模型のトップクォーク質量への予言はm_t【.simeg.】224GeVとなる。上記の研究に加え電弱対称性の破れにおけるカイカラ摂動論の研究も行った。そこで、カストディアル対称性を仮定せず、電弱対称性の群SU(2)×U(1)でのカイラル摂動論の計算を行い、1ループのカイラル接道の計算にあらわれるカウンター項を実際に評価した。
副腎髄貭の開口分泌におけるプロテインホスファターゼの役割

プロテインホスファターゼは酵素学的な性質の違いにより4種類(PP1、PP2A、PP2B、PP2C)に分類される。PP2BはCa^<2+>/カルモジュリン依存性プロテインホスファターゼであり、カルシニューリンと称される。FK506(タクロリムス)やシクロスポリンはカルシニューリンを特異的に阻害することで、免疫抑制作用を発揮すると考えられている。本研究では、開口分泌におけるカルシニューリンの役割を明らかにする目的で、ウシ副腎髄質培養細胞からのカテコールアミン遊離に対するFK506、シクロスポリンおよびカルシニューリン阻害作用が報告されているシペルメスリンの作用を検討した。1)無傷細胞において、FK506はアセチルコリン、DMPP、K^+脱分極によるカテコールアミン遊離を濃度依存的に抑制した。2)MgATP存在・非存在のいずれの条件下においてもFK506は膜透過性細胞からのCa^<2+>によるカテコールアミン遊離を抑制した。3)シクロスポリンはCa^<2+>の非存在下にカテコールアミン遊離を惹起し、K^+脱分極による遊離およびCa^<2+>による遊離を増強した。4)シペルメスリンはCa^<2+>によるカテコールアミン遊離に影響を及ぼさなかった。以上の結果から、FK506が副腎髄質細胞においてカテコールアミン遊離を抑制するのに対し、シクロスポリンはカテコールアミンを遊離させることが明らかになった。副腎髄質細胞におけるCa^<2+>依存性の開口分泌過程は、ATPを必要とするプライミング過程と、ATPの非存在下でも起こる融合・開口過程の二段階から成ることが知られている。したがって、FK506の作用点は融合・開口過程にあることが推察された。また、シペルメスリンが作用を示さないこと、FK506とシクロスポリンでは作用が異なることから、両薬物のカテコールアミン遊離に対する作用にカルシニューリンは関与していないことが推察された。本研究では、開口分泌におけるカルシニューリンの役割を明らかにする目的で、副腎髄質カテコールアミン(CA)分泌に対するFK506およびシクロスポリンAの作用を検討した。実験にはウシ副腎髄質培養細胞を用いた。(結果および結語)2)透過性細胞において、ATPの有無にかかわらずFK506はCa^<2+>およびカフェインによって引き起こされるCA分泌を抑制した。3)シクロスポリンは非透過性細胞においてACh、DMPPよるカテコールアミン分泌を軽度に抑制したが、K^+脱分極によるCA分泌および透過性細胞のCa^<2+>によるCA分泌を増強した。以上の結果から、FK506が副腎髄質細胞においてCA分泌を抑制することが明らかになった。また、FK506とシクロスポリンでは作用が異なることから、それらの作用にカルシニューリンは関与しないことが推察された。副腎髄質細胞におけるCa^<2+>依存性