hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
鶏胚四肢パターン形成に関する研究

1.ZPAの増殖因子について(1)器官培養方によって,肢芽のZPAから増殖因子が出て,これに前端部の組織のみが反応して,増殖促進,軟骨形成促進が起こることを明らかにした.(2)肢芽を前後軸に沿って四部域に分けて,それぞれの解離細胞をZPA組織片と混合培養すると,前端部の細胞に対して高い増殖促進効果が見られ,後方へ移るに従って効果の減少が見られた.つまりZPAの増殖因子に対する反応能について,前部で高く後部で低い勾配が見られた.一方肢芽前端組織片には,このような増殖促進能は認められなかった.(3)このような反応能の勾配の有無を既知の増殖因子について調べた結果, FGF(繊維芽細胞増殖因子)の場合に,同様の結果を得た.これは, ZPAの増殖因子がFGFである可能性を示唆している.(4)局所投与実験や実際に肢芽内の濃度を計った実験から, ZPA因子がレチノイン酸である可能性が高くなってきたので,レチノイン酸の増殖因子としての作用を調べてみた.その結果,先端部(進行帯)の細胞においてのみ,増殖促進効果が認められた.また軟骨形成促進効果も認められた.2.肢芽特異的および肢芽の部域特異的タンパクについて肢芽特異的タンパクL-1を見つけた.このタンパクの肢芽内分布の特異性については現在検討中である.3.肢芽の部域特異的抗原AV-1についてニワトリ胚肢芽の部域特異的抗原AV-1は分子量130KDの糖タンパクであることが明らかになった.1.ZPAの増殖因子について(1)器官培養方によって,肢芽のZPAから増殖因子が出て,これに前端部の組織のみが反応して,増殖促進,軟骨形成促進が起こることを明らかにした.(2)肢芽を前後軸に沿って四部域に分けて,それぞれの解離細胞をZPA組織片と混合培養すると,前端部の細胞に対して高い増殖促進効果が見られ,後方へ移るに従って効果の減少が見られた.つまりZPAの増殖因子に対する反応能について,前部で高く後部で低い勾配が見られた.一方肢芽前端組織片には,このような増殖促進能は認められなかった.(3)このような反応能の勾配の有無を既知の増殖因子について調べた結果, FGF(繊維芽細胞増殖因子)の場合に,同様の結果を得た.これは, ZPAの増殖因子がFGFである可能性を示唆している.(4)局所投与実験や実際に肢芽内の濃度を計った実験から, ZPA因子がレチノイン酸である可能性が高くなってきたので,レチノイン酸の増殖因子としての作用を調べてみた.その結果,先端部(進行帯)の細胞においてのみ,増殖促進効果が認められた.また軟骨形成促進効果も認められた.2.肢芽特異的および肢芽の部域特異的タンパクについて肢芽特異的タンパクL-1を見つけた.このタンパクの肢芽内分布の特異性については現在検討中である.3.肢芽の部域特異的抗原AV-1についてニワトリ胚肢芽の部域特異的抗原AV-1は分子量130KDの糖タンパクであることが明らかになった.四肢パターン形成の基本となる肢芽中胚葉細胞域の部域特異性について鶏胚を用いて各方向から研究した。その結果、既に実験形態学的方法で知られていたZPA(極性化活性域)以外に、いくつかの部域的差異を示すことができた。得られた知見は次の通りである。1.器官培養法によって前後軸方向での増殖についての部域性を明らかにした。肢芽を前後軸方向に4等分して得たフラグメント(前から、1,2,3,4,とする)を単独で培養すると、2,3が増殖して軟骨塊を形成するのに、1,4は殆んど増殖しない。ところが1と4を組合わせて培養すると増殖して軟骨形成もする。これを【^(35)S】-硫酸のコンドロイチン硫酸への取込みの測定、DNAの微量定量により確認し、さらにニワトリ-ウズラのキメラ胚を用いることにより、増殖するのは1のみであることを明らかにした。これは4から出る増殖因子に1が反応したものと考えられる。なお、この反応にはAER(外胚葉性頂堤)は不用であるが、外胚葉はどちらかのフラグメントにあることが必要である。2.細胞培養により、上記の部域性を更に解析した結果、4の増殖因子に対する反応性は1で高く、2,3,4と後方に行くに従い低くなることが示された。つまり反応性の勾配が得られた。同じ勾配はFGF(繊維芽細胞増殖因子)に対する反応性についても見られたが、血清増殖因子に対する反応性は、2,3が高く1,4が低いという別の勾配を示した。3.部域特異的なモノクローナル抗体は、既に得られたAV-1と相補的なものを探しているが、未だ得られていない。また二次元電気泳動により肢芽に特異的なたん白質スポットを数種得て、その分布を現在調べている。
アジアからの節足動物媒介感染症侵入のリスク分析

1)モンゴルの植生ならびに家畜に咬着したダニ759匹を129プールにしてマダニ媒介性フラビウイルス、マダニ媒介性フレボウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルスの検出を試みた結果、2017年5月にセレンゲ県で捕集されたマダニIxodes persulcatusの2プールからシベリア型のダニ媒介脳炎が検出された。更に、シュルツェマダニからMukawaウイルスが検出された。2)ダニ媒介脳炎ウイルスに近縁なLangatウイルスとSFTSウイルスに対する抗体を、馬300頭、牛300頭で検査した結果、馬の9頭(3%)牛4頭(1.3%)にLangatウイルスに対する抗体が検出された。SFTSウイルスに対する抗体は存在しなかった。3)マダニからのウイルス分離を試みた結果、Dermacentor nuttalliのメスからウイルスが分離され、次世代シークエンス解析の結果Wad Medaniウイルスが検出された。4)モンゴルからの渡り鳥を介したマダニの移入によりウイルスが侵入する可能性を考え、北海道で冬の渡り鳥に咬着したマダニを捕集し、ウイルス分離を実施した結果、シュルツェマダニとパブロフスキーマダニから2017年と2018年にウイルスが分離され、電子顕微鏡観察の結果、レオウイルスが疑われたため、レオウイルス科のオルビウイルス属共通プライマーでKemerovoウイルスであることが特定された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。モンゴルを含むシベリアからヨーロッパにかけて分布するダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)に近縁なウイルス遺伝子を本州のイノシシから発見した(Yamaguchi virusと命名)。Langatウイルスに近縁だったため、Langatウイルスを用いて血清疫学調査を実施した結果、西日本のイノシシを中心に感染が流行していることが判明した。モンゴルのロシアに近いKhuvsgul州の牛100頭と馬50頭、Serenge州の馬50頭の日本脳炎ウイルスとダニ媒介性脳炎ウイルスに対する抗体価を調査した結果、牛で1頭、馬で2頭TBEVに感染していることが判明した。一方、日本脳炎ウイルスに対して抗体を有している動物はいなかった。モンゴル北部には、日本脳炎ウイルスがいないことが示唆された。モンゴルの蚊の捕集をしたところ、イナトミシマカ、ハマダラカ、セスジヤブカが捕集された。一方、Dermacenter nuttalliを300頭以上捕獲して、フレボウイルスおよびフラビウイルス共通プライマーで検出を行っているが現在陽性は出ていない。モンゴル国北西部のKhuvsgul州および北部のBulgan州にて採取されたシュルツェマダニ191検体を用いて、1個体毎にボレリア属細菌遺伝子検出とBSK-M培地を用いた分離・培養を行った。その結果、両州とも4%のマダニが新興回帰熱病原体を保有していることが明らかとなった。また、分離に成功した株について、多領域DNA配列型別法を実施した結果、モンゴル国で分離された株全てが日本の北海道で分離された株と100%一致した。以上の結果から、モンゴル国北西部においても北海道と同じ遺伝型の菌が浸潤していることが示唆された。来年度は国内の渡り鳥の繁殖地にて調査を行い、アジアからの節足動物媒介感染症の国内侵入経路の解明につなげたい。ウイルスの疫学調査により、日本脳炎は北部モンゴルにはいない可能性が示唆された。今後は北部に関してはダニ媒介性脳炎ウイルスに焦点を絞るべきであると判明した。しかし、蚊の捕集数があまり多くないのは唯一の問題といえよう。来年度は時期をずらして捕集すべきであると思われた。ダニに関しては十分な個体数を捕集することができ、現在も解析中である。また、ボレリアに関しては、分離・遺伝子検出に成功し、北海道と共通のボレリアの存在が示唆されており、北海道とモンゴルの間のダニ媒介性病原体の交流が示唆された。このように、北海道とモンゴルの病原体の行き来の可能性が示されたことは、本年度の大きな成果と言える。申請者らはマダニ媒介性の重症熱性血小板減少症候群(SFTS)ウイルスを国内で最初に発見した。今年、蚊媒介性のデング熱ウイルスが国内に侵入し、節足動物媒介性感染症の脅威が改めて高まっている。これら感染症の海外からの侵入経路としてマダニや蚊などの節足動物(ベクター)、ならびに渡り鳥とヒトによる持ち込みが挙げられる。本研究は、従来手薄であった北アジアからの節足動物媒介性感染症の侵入の可能性に関する科学的知見を得る事を目的とする。具体的には、北アジアの拠点として研究協力体制が整っているモンゴルにおける節足動物媒介性感染症の調査を実施し、遺伝学的及び疫学的解析手法を用いて国内調査結果と比較する。本年度は、1.モンゴルで2012年から2015年にかけてウマから回収した血清を用いて抗JEV抗体と抗LGTV抗体の保有状況を調査した結果、それぞれ338頭中13頭(3.8%)と300頭中9頭(3.0%)が陽性となった。2.モンゴルで2007年と2014年から2015年にかけて牛から回収した血清を用いて抗JEV抗体と抗LGTV抗体の保有状況を調査した結果、それぞれ325頭中13頭(4.0%)と300頭中4頭(1.3%)が陽性となった。

3.モンゴルで2014年から2015年にかけてウマから回収した血清を用いて抗ゲタウイルス抗体の保有状況を調査した結果、270頭中17頭(6.3%)が陽性となった。4.隠岐の島では282頭のフタトゲチマダニ、福島の磐梯山からはキチマダニとシェルチェマダニを中心に43頭捕集したが、ウイルス分離は陰性であった。5.北海道・新潟・鹿児島で渡り鳥に付着したマダニの回収を行った。723頭が捕集されウイルス分離に供した結果、パブロフスキーマダニBT-79とアカコッコマダニBT-450からウイルスが分離された。BT-450はMukoウイルスであることが判明した。今回、渡り鳥に付着したマダニから2種類のウイルスの分離に成功した。1種類は未知の感染症の可能性がある。日本脳炎ウイルスおよびランガットウイルスに対する抗体保有率はかなり低いのが特徴であったが、ゲタウイルスが東モンゴルで高確率に感染していることが判明した。ゲタウイルスの感染を日本とモンゴルで比較することは興味深い。モンゴルのダニ・蚊からはウイルス分離ができていないのが残念であるが、想定の範囲内である。アジアからの節足動物媒介感染症の侵入リスクを評価するために平成29年度は以下の研究成果を得た。1)モンゴルにおけるフラビウイルス感染の調査では、馬で日本脳炎ウイルスが338頭中3.8%で東部地域に高い傾向が認められた。一方、ランガットウイルスは300頭中3.0%で北部地域で高い傾向が認められた。牛での調査でも、325頭中4.0%が日本脳炎に、300頭中1.3%がランガットウイルスに陽性であった。日本脳炎は中部と東部、ランガットウイルスは中部と東部で陽性が見つかった。2)モンゴルの馬におけるゲタウイルスの感染状況を調査した結果、270頭中6.3%が陽性であったが、東部地域に有意に高い傾向が認められた。3)モンゴルのSelengeで捕集されたDermacentornuttalliとIxodes persulcatusからダニ媒介脳炎ウイルスの遺伝子が検出された。また、この遺伝子を用いて、ダニ媒介性脳炎ウイルスのウイルス様粒子の作製にも成功した。4)2017年Selenmgeで捕集されたDermacentornuttalliよりWad Medaniウイルスの分離に成功した。病原性は不明であるが、国内のサルが26頭中3頭80%プラーク減数試験により陽性となっている。5)モンゴルのダニ1069匹中4.5%に回帰熱群ボレリアが検出された。6)渡り鳥によるマダニ媒介性感染症の侵入を調査するために、渡り鳥に咬着したマダニを捕集した。22%のマダニがライム病ボレリアを保有していた。1頭のマダニからKemerovoウイルスが分離され、1頭のマダニからMukawaウイルスの遺伝子が検出された。特記すべきこととして、渡り鳥に付着したマダニの回収に関して、山階鳥類研究所の協力が得られた。これにより、それぞれの地域における各種節足動物媒介感染症の調査とともに、渡り鳥による病原体保有マダニの運搬に関して調査することが可能となった。感染症の伝播の直接的証明を行うことができつつある。画期的な進歩だと考えている。また、蚊媒介ウイルス感染症の陽性個体がモンゴルでは比較的少なく、東部に集中していたが、蚊媒介性感染症であるゲタウイルスの感染を多くの馬から検出することに成功した。
動的計画法におけるベルマン方程式の包括的研究と数理経済学への応用

本研究では動的計画法の核心をなすベルマン方程式を解析的に解き、背景となる動的最適化問題の最適解を閉じた型で表わした。これと同時に、所与の(主)ベルマン方程式に対してその双対ベルマン方程式を新たに導入し、両方程式の解を求め、元の動的最適化問題の最適構造を方程式の双対関係によって明らかにした。また、経済動学における経済成長モデルにこの双対理論を適用した。本研究によって解析解をもつ動的最適化問題群の存在が明らかになり、そこに動的最適化の双対理論ー「動的双対」ーを展開できることが判明した。全4年間の初年度である今年度は、動的計画法をはじめとする種々の方法で解析できる問題として、有限変数および無限変数の2次数理計画問題に焦点を絞って、その最適解の構造と特徴を抽出した。具体的には、この(主)計画問題を制約条件付き最適化問題に変換し、これに拡大ラグランジュ乗数を導入して双対問題を導いた。「条件付き問題化」と「拡大ラグランジュ乗数の導入」は本研究独自の成果である。次に、主と双対の各々についてその最適解を微分・偏微分法、行列解析法、動的計画法、変分法など多様な方法で求めた。さらに、両問題の新たな双対関係-(1)相補双対性および(2)シフト双対性-が成立することを導いた。この2つの双対性は(A)有限変数の場合はフィボナッチ最適経路、(B)無限変数の場合は黄金最適経路、上でそれぞれ成立している。「両双対性」、「フィボナッチ分割(逐次型)」、「フィボナッチ最適」、「黄金分割(逐次型)」、「黄金最適」は本研究代表者によってはじめて導入された概念である。これらは最適化理論に新たな広がりと深みを与えている。以上は(I)確定的問題に対する成果であるが、これらの成果が(II)確率的問題、(III)非決定的問題に対しても一部成立することが確かめられた。今年度は、これらの成果を1国際会議、2日本数学会、3京大研究集会、4その他研究部会、などで報告してきた。全4年間の第2年度である今年度は、初(前)年度に焦点を絞って研究した2次数理計画問題を動的計画法自身の動的最適化問題として捉えなおし、その最適解である最適値関数と最適政策を求め、種々の性質を明らかにした。具体的には、所与の(主)動的計画に対してその双対動的計画を導き、両動的計画が表現する動的最適化問題---最小化問題と最大化問題--をベルマン方程式によって最適解を求め、両最適解の間に成り立つ双対性を明らかにした。特に、有限段過程ではフィボナッチ双対性が(i)相補,と(ii)シフト,の各々について、無限段では黄金双対性がやはり(i),(ii)の各々について、それぞれ成り立つことを示した。(i)は有限段ではいわば4対6のフィボナッチ比、無限段では1対1.618の黄金比にそれぞれ基づいている。(ii)は有限段では6対4のフィボナッチ比、無限段では1.618対1の黄金比になっている。これで最適政策および最適値関数の「フィボナッチ」、「黄金」の概念を2つ導入したことになる。以上は離散時間上の動的最適化問題に対するベルマン方程式による最適解の導出による成果であるが、これと対照的に古典的な変分法に基づくオイラー方程式による最適解の導出も行い、導出過程、最適解の比較・検討を行った。さらに、このような最適解を求める過程で第3の方法ともいうべき「不等式による接近」が適用可能であることが判明した。この方法では、特定の不等式---我々の研究対象である線形制約(ダイナミックス)下の自乗(平方)評価の最適化の場合は、相加・相乗平均(算術平均・幾何平均)不等式---1本を上手く活用すれば、瞬時に双対問題(過程)が導けて、同時にその最適解も得られることが判明した。この意味で交付申請時に意図した「解析解」が3つの方法(1)ベルマン方程式、(2)オイラー方程式、(3)不等式で導かれことになった。しかもこの3つの方法は本研究の多様性と深化に繋がり、経済動学を中心とする動的最適化問題の解明に資するものであることが判明した。今年度は、これらの成果を1国際会議、2日本数学会、3京大数理解析研究所、4その他の研究集会、などで報告してきた。全4年間の最終年度である今平成25年度は本研究の成果を総まとめした年度である。

一言でいえば、成果は昨年末出版した単著『最適化の数理IIベルマン方程式』(Dynamic Optimization II --- Bellman Equation --- )に集約されている。それは、第1章多段分割、第2章解法、第3章動的計画法、第4章双対問題、第5章双対化、第6章黄金最適、第7章ベルマン方程式、第8章経済成長、第9章級数の最適化、第10章確定系から確率系へ、第11章離散近似、から構成されている。個別には本年度は(1)双対化、(2)ベルマン方程式、(3)経済成長の三者を融合させて経済成長(主)過程の双対過程を導入して、両過程に付随するベルマン方程式として主方程式と双対方程式を導き、これらを解いて2つの過程の最適解(最適政策と最適値関数)を解析的に閉じた型で表現した。これは本研究で提案した概念「動的双対」の経済動学への新しい応用である。ここではいくつかのモデルに分けて両方程式によって最適構造が解明された。他方、数理経済学上の問題とは離れて、広く動的最適化問題の双対化を行い、対応する両ベルマン方程式によって最適解を求めた。特に最適解がフィボナッチになったり、黄金になったりする2次数理計画問題を開発し、3つの方法(i)動的双対化、(ii)フェンシェル双対化、(iii)基本不等式によって双対問題を導いてきた。これらの成果は、国際会議では第26回ユーロOR国際連合会議(ローマ)、国内では京都大学数理解析研究所研究集会、日本OR学会研究部会、BIC(統計科学)研究会、DP(動的計画法)研究会等で報告してきた。全4年間の第3年度である今平成24年度は『パラメトリック分数計画』に集中・特化して研究した。このテーマの存在は本研究課題「動的計画法におけるベルマン方程式の包括的研究と数理経済学への応用」を申請する段階ではでは予想していなかったことである。しかし、第2年度後半で本課題の研究を推進する過程で新たに浮上してきた。具体的には、経済成長などの経済動学システムの最適化問題を解析する過程で、最適解を構成する最適値関数と最適政策の間に極めて特徴的な性質が判明したからである。それは、両者の間の《ゼロ和》、《単位和》、《定和》などである。これは最適解がダイナミックスや評価系を表現するパラメータに依存しないことを表わし、システムの線形性と評価の2次性のみで定まる極めて重要な普遍的性質である。この性質は同時にその経済動学的含意(economic-dynamic implication)の問題をも提示している。さらには、このような数理経済学上の問題のみならず、一般の動的最適化問題についてもこれらの性質があることがわかってきた。そこでは『パラメトリック分数計画』の「分数」評価の中身を細分して(1)2次/2次、(2)2次/指数、(3)対数/2次、などを個別に詳細に検討した。その結果特に(1)2次/2次の場合に相当する『パラメトリック2次分数計画』が基本的であることが分かった。これまで、数理計画としては『2次計画』をはじめとして、『パラメトリック計画』、『分数計画』などが、研究され、応用されてきたが、本研究の副産物として、『パラメトリック2次分数計画』をはじめとして『パラメトリック分数計画』が動的最適化の枠内で研究されるようになるかもしれない。今年度の研究はこの道への第一歩を記したことになる。これらの成果は、日本数学会・統計数学分科会、日本OR学会・研究部会、動的計画法研究会などで報告してきた。本来の研究テーマであるベルマン方程式による解析解を求める過程で、古典的な方法であるオイラー方程式による方法と比較検討するうちに、第3の方法ともいうべき不等式による解法が適用可能あることが判明した。これは解析学の基本ともいうべき「不等式」を応用数学である動的最適化の研究にいかに活用するべきかという新たなテーマを提示している。
環境刺激(放射線や活性酸素)による直接および間接的DNA損傷生成のメカニズム

放射線による構成塩基の直接的損傷を調べるため、モデル分子として2-アミノ-3-メチルピリジンを対象とし、その窒素および炭素内殻領域での解離を調べた。その結果、特に窒素内殻イオン化が起こる励起エネルギーにおいて、窒素原子周りでの解離が顕著となる特徴的な反応が観察された。この系に対して提唱した解離機構は、2-, 3-, 4-ピコリンを用いた同様の実験によって支持された。DNA構成塩基のモデル分子として2-アミノピリジン類をとりあげ,紫外光による直接的損傷がどのように生じるのかについて,実験と理論計算から取り組んだ。低温マトリックス赤外分光システムに紫外線照射光学系を組み込み、光反応を追跡したところ,紫外光励起によってアミノ-イミノ互変異性が生じることを明らかにした。間接的損傷として,活性酸素による核酸塩基の修飾塩基をとりあげた。それらが,どのようなメカニズムでDNA損傷につながるのかを明らかにするために,精度の高い非経験的分子軌道法およびQM/MM法を用いた理論化学計算を行った。突然変異を引き起こす修飾塩基としてよく知られている8-オキソグアニンは,互変異性体の相対的安定性がグアニンとは大きく異なり,このことが突然変異能の一つの原因であることを明らかにした。DNA塩基の互変異性化に対する溶媒効果については,これまで系統的に調べられていなかった。そこで,様々な溶液中におけるモデル塩基の互変異性化を,赤外分光法と量子化学計算によって調べた。その結果,ピリドンやピリミジミノンおよびそれの誘導体の互変異性は溶媒の極性に大きく依存することを明らかにした。これらの結果は,DNA損傷をもたらす別の要因として,外部環境によるDNA塩基の互変異性化促進が重要であることを示している。平成17年度は、低温マトリックス赤外分光システムの高感度化および紫外線照射光学系の構築を行った。光学系を構成する反射鏡群をアルミ蒸着製から金蒸着製へと変更し、さらに検出器をTGSからMCTへ取り替えることにより、SN比50000:1の高感度を達成した。また、真空チャンバーに石英窓を取り付け、高圧重水素ランプからの紫外光を集光させる光学系を組み、低温マトリックス中にて直接ラジカルを生成させるシステムを構築した。また、実験で得られた赤外スペクトルとの比較を行うために、量子化学計算(Gaussian03を使用)によるスペクトルシミュレーションを実行する計算機を構築した。これらのシステムを用いて、以下の研究を行った。まず、振動分光法を用いたDNA塩基の研究において基礎的な化学結合に関する研究を行い、全ての原子間に適応できる統一的な力の定数と結合距離に関する経験式を求めた。次に、生体内で重要な役割を担っている水素結合を調べるため、エーテル酸素を含む化合物および水のOH伸縮振動について調べ、この振動波数値と水素結合様式との関係を実験と理論計算より明らかにした。さらに、DNA塩基対の形成において重要な役割を果たすアミノ基の光化学反応を調べるため、ρ-トルイジンのアミノ基の電磁波による損傷過程を調べ,生成した活性ラジカル種の同定と損傷過程を明らかにした。また次年度研究計画のための予備実験として、(1)ラジカルビーム発生源を組み込んだ真空反応チャンバーの設計およびラジカルおよび反応生成物の補捉試験、(2)互変異性化反応の溶媒依存性を調べるための各種有機溶媒中におけるグアノシンの赤外スペクトル測定、を行った。DNA損傷に関与する構成塩基の互変異性化反応を追跡するために,励起波長を固定して選択的励起を行うシステムを,低温マトリックス単離赤外分光システムにNd:YAGレーザー(新規設備)を組み込むことによって実現した。光学系を用いてNd:YAGレーザーから高調波を取り出し,532,355および266mm励起の光反応を可能にした。

本システムを用い,核酸塩基のモデル化合物である,2-pyridone,2-pyrimidinone,および2-aminopyridineの光誘起keto-enol互変異性および光誘起amino-imino互変異性反応を詳細に解析した。また,互変異性反応の溶媒依存姓を調べるために,希薄溶液中における核酸塩基の会合と互変異性化を研究した。その結果,非極性溶媒中の2-pyridone,2-pyrimidinoneは,10^<-4>M程度の濃度でketo型の環状会合体として安定に存在し,enol型はほとんど観測されないことがわかった。DNAの構成塩基は窒素を含む複素環化合物であるので,軟X線領域の放射光の曝露による塩基の直接的な損傷を調べるため,モデル分子として2-アミノ-3-メチルピリジンを対象とし,その窒素および炭素内殻領域でのフラグメンテーションを調べた。その結果,特に窒素内殻イオン化が起こる励起エネルギーにおいて,窒素原子周りでの解離が顕著となる特徴的な反応が観測された。実験的に得られるDNA損傷の種類を理論的に検証するための計算システムの構築を進めた。核酸塩基の互変異性体について,溶媒による安定性の違いを,QM/MM法により求める手法を発展させた。損傷によって生ずる特異的な分子振動数を正確に理論的に予測するための手法を発展させた。DNA損傷には,外部刺激によるDNA塩基の互変異性化反応が深く関わっている.しかし、互変異性化への外部刺激の効果については、これまで系統的に調べられていなかった。そこで、我々は様々な溶液中におけるモデル塩基の互変異性化を,赤外分光法と量子化学計算によって調べた.その結果,ピリドンおよびその誘導体の互変異性は溶媒の極性に大きく依存することが明らかとなった.これらの傾向は,ピリミジミノンをモデル塩基として行った場合でも同様に得られた.活性酸素による核酸塩基の修飾塩基が、どのようなメカニズムでDNA損傷につながるのかを明らかにするため、8-オキソグアニンを取り上げた。この修飾塩基の互変異性体の相対的安定性が、グアニンとは大きく異なることを、信頼性のある非経験的分子軌道法計算によって明らかにした。また、QM/MM法を用いることによって、さまざまな核酸塩基の溶媒和構造を得た。UV照射によって、核酸塩基のモデル化合物において、アミノ-イミノ互変異性化がおこる過程を、赤外分光法と量子化学計算によって明らかにした。この結果は、アミノ-イミノの互変異性もDNAにおいて光によって誘起されうることを示すものである。放射線による構成塩基の直接的損傷を調べるため、モデル分子として2-アミノ-3-メチルピリジンを対象とし、その窒素および炭素内殻領域での解離を調べた。その結果、特に窒素内殻イオン化が起こる励起エネルギーにおいて、窒素原子周りでの解離が顕著となる特徴的な反応が観察された。この系に対して提唱した解離機構は、2-,3-,4-ピコリンを用いた同様の実験によって支持された。
がん質的診断のための新規標的グリオキサラーゼIに対する放射性分子プローブの開発

現在、グリオキサラーゼI(GLO I)を標的とする抗がん剤の開発の可能性が示されている。また、この酵素は、悪性度の高いがんや抗がん剤に抵抗性を示すがんで高発現していることも知られている。したがって、GLO Iの発現や活性を評価できる核医学画像診断用の放射性医薬品を開発できれば、将来開発されることが期待されるGLO I標的抗がん剤の治療効果予測、並びに、がんの悪性度や薬剤耐性の評価が可能になると考えられる。そこで本研究では、核医学画像診断への応用を目的としたGLO I標的放射性分子プローブの開発を目的とした。研究期間の初年度、私達は、GLO Iに対して阻害効果をもつ水溶性の化合物1について、その構造中のハロゲンを放射性ヨウ素に置換した放射性化合物2を合成し、それがGLO I阻害活性を維持していることを確認した。そこで私達は、細胞内へ内在化後に放射性化合物2に変換される化合物はGLO I標的放射性プローブとして有用であろうと考え、放射性化合物2に対して脂溶性を高める修飾を施した誘導体を設計し、その合成を試みるとともに、それら誘導体と同一の構造をもつ非放射性化合物の合成を試みてきた(非放射性化合物は放射性化合物の構造決定などに必須である)。平成30年度は、当初より試みていたが合成できていなかった放射性、非放射性の化合物3、3'と昨年度から合成を始めた放射性、非放射性の化合物5、5'の合成検討を引き続き行うとともに、新たに放射性、非放射性の化合物6、6'を設計し、それらの合成検討を行った。そのうち、非放射性化合物5'については合成に成功した。また、非放射性化合物3'は合成経路を確立し、放射性化合物3については標識前駆体を合成できた。現在、グリオキサラーゼI(GLO I)を標的とする抗がん剤の開発が進められている。また、本酵素は、悪性度の高いがんや抗がん剤に抵抗性を示すがんで高発現していることも知られている。したがって、GLO Iの発現や活性を評価できる核医学画像診断用の放射性医薬品を開発できれば、将来開発されることが期待されるGLO I標的抗がん剤の治療効果予測、並びに、がんの悪性度や薬剤耐性の評価が可能となると考えられる。そこで本研究では、核医学画像診断への応用を目的としたGLO I標的放射性分子プローブの開発を目的とする。平成28年度は、GLO Iに対する阻害効果の認められている化合物1のハロゲンを放射性ヨウ素に置換した放射性化合物2、および、化合物2をエステル化した放射性化合物3の合成とそれらのGLO Iへの結合性評価を目標にして検討を進めた。まず、放射性化合物2について検討した。化合物2と同じ構造を有する非放射性化合物2'の合成を試み、総収率14%で得た。得られた化合物2'のGLO 1阻害活性は0.415 μMで、化合物1と同等以上であった。また、化合物2'はpH 7.4の緩衝液中で安定に存在することを確認した。そこで、放射性化合物2の合成を試みた。あらたに標識前駆体を合成し、その前駆体からI-125標識した化合物2を放射化学的純度98%で得ることができた。次に、エステル化合物3の合成について検討した。化合物3と同じ構造を有する非放射性化合物3'の合成を試みたが、化合物2'と同じ経路では合成できなかった。現在、異なる経路での合成を試みている。複数の化合物について、その合成とグリオキサラーゼIへの結合性評価を行うことを目標にしていたが、一部を実施できていないため。本研究では、将来開発されることが期待されるグリオキサラーゼI(GLO I)を標的とする抗がん剤の治療効果予測や、GLO I発現レベルの評価に基づくがんの悪性度評価、薬剤耐性評価を核医学画像診断により実施できるようにするために、GLO Iを標的とする放射性分子プローブを開発することを目的としている。昨年度はまず、既存のGLO I阻害剤1の構造中のハロゲンを放射性ヨウ素に置換した放射性化合物2を合成し、それがGLO I阻害活性を有すること、また、緩衝液中で安定であることを確認した。ついで、細胞膜透過性を有し、内在化後に放射性化合物2に変換されるプロドラッグとして、化合物2をエステル化した化合物3を設計し、その合成を試みたが、目的物を得るには至らなかった。これらの結果を踏まえ、平成29年度はまず、GLO I阻害活性を有することを既に確認した化合物2について、細胞内での安定性を評価するため、細胞溶解液とインキュベートした。その結果、本化合物は長時間にわたり安定に存在することを確認したことから、化合物2をエステル化した放射性化合物は、細胞質内に存在するGLO Iを標的とするプローブとなり得ると考えられた。一方で、昨年度取り組んだエステル化合物3の合成を引き続き検討したが、難航した。そこで次に、2種類の異なるエステル化合物4、5を設計し、それらの合成を検討した。その結果、一方については目的物を得られた。得られたエステル化合物をマウス血漿中でインキュベートしたところ、その構造は長時間維持された。しかし、培養がん細胞とインキュベートしても、ほとんど細胞内へ取り込まれなかった。したがって今後は、より脂溶性の高いエステル化合物を合成することを計画している。

細胞内に取り込まれるエステル化合物を見出すことを目的としていたが、合成が難航し、それには至っていない。現在、グリオキサラーゼI(GLO I)を標的とする抗がん剤の開発の可能性が示されている。また、この酵素は、悪性度の高いがんや抗がん剤に抵抗性を示すがんで高発現していることも知られている。したがって、GLO Iの発現や活性を評価できる核医学画像診断用の放射性医薬品を開発できれば、将来開発されることが期待されるGLO I標的抗がん剤の治療効果予測、並びに、がんの悪性度や薬剤耐性の評価が可能になると考えられる。そこで本研究では、核医学画像診断への応用を目的としたGLO I標的放射性分子プローブの開発を目的とした。研究期間の初年度、私達は、GLO Iに対して阻害効果をもつ水溶性の化合物1について、その構造中のハロゲンを放射性ヨウ素に置換した放射性化合物2を合成し、それがGLO I阻害活性を維持していることを確認した。そこで私達は、細胞内へ内在化後に放射性化合物2に変換される化合物はGLO I標的放射性プローブとして有用であろうと考え、放射性化合物2に対して脂溶性を高める修飾を施した誘導体を設計し、その合成を試みるとともに、それら誘導体と同一の構造をもつ非放射性化合物の合成を試みてきた(非放射性化合物は放射性化合物の構造決定などに必須である)。平成30年度は、当初より試みていたが合成できていなかった放射性、非放射性の化合物3、3'と昨年度から合成を始めた放射性、非放射性の化合物5、5'の合成検討を引き続き行うとともに、新たに放射性、非放射性の化合物6、6'を設計し、それらの合成検討を行った。そのうち、非放射性化合物5'については合成に成功した。また、非放射性化合物3'は合成経路を確立し、放射性化合物3については標識前駆体を合成できた。既に合成できている化合物については、計画通りに年度初めよりin vitro評価を進めていく。同時並行で、まだ合成ができていない化合物の合成を進める。その合成には既にある程度の目途が立っているので、早期に合成を終わらせてin vitro評価を開始できるよう努める。これまでに設計、合成したものと比べて脂溶性の高いエステル化合物を設計、合成する。平成30年度の中頃までには細胞内に取り込まれる化合物を見出し、後半には、その化合物がGLO Iの発現量に対応したがん集積を示すか否かを確認する。
前立腺癌のホルモン療法による致死性不整脈の出現に関する予測因子の解明

がんサバイバーの増加に伴い、薬物療法や放射線治療の心毒性による心血管疾患の重要性が認識され始めた。また、高齢化に伴い急増している前立腺癌に対する治療は、薬物的去勢術が外科的去勢術と同等の効果があることが示され、現在では薬物的去勢術のホルモン療法が選択されることが多い。ホルモン療法による心毒性、とくに心筋イオンチャネルへの影響によるQT延長や致死的不整脈の関係については、未だ検討されていない。本研究は、増加する前立腺癌患者のホルモン療法による、心筋イオンチャネルへの影響と致死性不整脈を起こす予測因子を明らかにし、より安全なホルモン治療を確立することを目標とする。
バナジウム(III)錯体の水溶液内配位構造とオキソ架橋二核錯体形成能

ある種のホヤは血球細胞内に3価のバナジウムを多量に蓄積している.現在のところ,その生理学的機能や化学形は明らかではないが,V(III)錯体が何らかの重要な生体内反応に関与していることは明白である.このような生体内バナジウムの機能に関する問題を解決するためには錯体化学的アプローチが欠かせないが,3価バナジウムの錯体化学は著しく遅れている.そこで本計画では,特異な機能が期待される3価バナジウム錯体に関する基礎的知見を得るため,特にオキソ架橋二核バナジウム錯体に焦点を絞って研究を進めた.種々のコンプレクサン配位子を使って3価バナジウム錯体を合成し,その可視吸収スペクトルのpH依存性から水溶液内における二核錯体形成の有無を調べた.その結果,加水分解により二核錯体を与えるグループと与えないグループがあることがわかった.1,3-pdta,edds,eddda錯体は前者に属し,nta,edta,dtpa錯体などは後者に属する.この性質の違いの原因を探ったところ,単核錯体の構造の違いがオキソ架橋二核錯体形成能の違いが原因であることが分かった.すなわち,X線結晶構造解析などにより単核錯体の構造を調べたところ、前者のグループに属する錯体は6配位八面体構造をとり,一方,後者の錯体は7配位構造をとることがわかった.この単核錯体の配位数の違いによる二核錯体形成能の有無は,オキソ架橋錯体形成反応の中間体として,会合機構によりジヒドロキソ架橋錯体が形成されると仮定することにより説明できる.すなわち,単核錯体が7配位の場合,中間体は不安定な8配位となりオキソ架橋二核錯体を生じ得ないものと解釈できる.ある種のホヤは血球細胞内に3価のバナジウムを多量に蓄積している.現在のところ,その生理学的機能や化学形は明らかではないが,V(III)錯体が何らかの重要な生体内反応に関与していることは明白である.このような生体内バナジウムの機能に関する問題を解決するためには錯体化学的アプローチが欠かせないが,3価バナジウムの錯体化学は著しく遅れている.そこで本計画では,特異な機能が期待される3価バナジウム錯体に関する基礎的知見を得るため,特にオキソ架橋二核バナジウム錯体に焦点を絞って研究を進めた.種々のコンプレクサン配位子を使って3価バナジウム錯体を合成し,その可視吸収スペクトルのpH依存性から水溶液内における二核錯体形成の有無を調べた.その結果,加水分解により二核錯体を与えるグループと与えないグループがあることがわかった.1,3-pdta,edds,eddda錯体は前者に属し,nta,edta,dtpa錯体などは後者に属する.この性質の違いの原因を探ったところ,単核錯体の構造の違いがオキソ架橋二核錯体形成能の違いが原因であることが分かった.すなわち,X線結晶構造解析などにより単核錯体の構造を調べたところ、前者のグループに属する錯体は6配位八面体構造をとり,一方,後者の錯体は7配位構造をとることがわかった.この単核錯体の配位数の違いによる二核錯体形成能の有無は,オキソ架橋錯体形成反応の中間体として,会合機構によりジヒドロキソ架橋錯体が形成されると仮定することにより説明できる.すなわち,単核錯体が7配位の場合,中間体は不安定な8配位となりオキソ架橋二核錯体を生じ得ないものと解釈できる.本研究では、近年、生体必須微量金属として注目されているバナジウムの化学の中で、特に3価バナジウムのオキソ架橋二核錯体に焦点を絞って研究を進めてきた。まず最初に、種々のアミノ酸やアミノポリカルボン酸を配位子とする3価バナジウム錯体を合成・単離し、X線結晶構造解析等により、錯体の構造決定を行った。その結果、ntaを配位子とする錯体は、めづらしい面冠8面体構造を取っていることがわかった。また、2分子のシステインまたはペニシラミンを配位した錯体は、トランス(S)6配位8面体構造をとることがわかった。これら両者の錯体の溶液内挙動を、可視紫外吸収スペクトルおよびラマンスペクトルを用いて調べた結果、これらの錯体は、水溶液中で不安定であり、容易にV-S結合が、開裂することがわかった。一方、edda、1,3-pdda、1,3-pdta、eddda、eddsを配位子とする錯体では、それぞれ特定のpH領域で、オキソ架橋二核錯体を形成し、特徴的な可視吸収スペクトルとラマンスペクトルを与えることがわかった。これらの錯体について、吸光光度滴定あるいはpH滴定より、酸解離定数および二核錯体生成定数を求め、類似の鉄錯体のものと比較した。その結果、オキソ架橋二核錯体形成能は、鉄(3)錯体と比べて、バナジウム(3)錯体では、いくぶん小さいことがわかった。一方、edtaやcydtaのバナジウム(3)錯体は、塩基性領域においても二核錯体を形成しない。これらの錯体は、共に7配位構造をとっている。このように、配位子の種類による二核錯体形成の有無を、単核錯体の配位立体構造と関連づけることができた。ある種のホヤは血球細胞内に3価のバナジウムを多量に蓄積している.現在のところ,その生理学的機能や化学形は明らかではないが,V(III)錯体が何らかの重要な生体内反応に関与していることは明白である.

このような生体内バナジウムの機能に関する問題を解決するためには錯体化学的アプローチが欠かせないが,3価バナジウムの錯体化学は著しく遅れている.そこで本計画では,特異な機能が期待される3価バナジウム錯体に関する基礎的知見を得るため,特にオキソ架橋二核バナジウム錯体に焦点を絞って研究を進めた.種々のコンプレクサン配位子を使って3価バナジウム錯体を合成し,その可視吸収スペクトルのpH依存性から水溶液内における二核錯体形成の有無を調べた.その結果,加水分解により二核錯体を与えるグループと与えないグループがあることがわかった.1,3-pdta,edds,eddda錯体は前者に属し,nta,edta,dtpa錯体などは後者に属する.この性質の違いの原因を探ったところ,単核錯体の構造の違いがオキソ架橋二核錯体形成能の違いが原因であることが分かった.すなわち,X線結晶構造解析などにより単核錯体の構造を調べたところ,前者のグループに属する錯体は6配位八面体構造をとり,一方,後者の錯体は7配位構造をとることがわかった.この単核錯体の配位数の違いによる二核錯体形成能の有無は,オキソ架橋錯体形成反応の中間体として,会合機構によりジヒドロキソ架橋錯体が形成されると仮定することにより説明できる.すなわち,単核錯体が7配位の場合,中間体は不安定な8配位となりオキソ架橋二核錯体を生じ得ないものと解釈できる.
液体のクラスタ-ビ-ム化法による分子の「会合状態分析法」の開発

液体を2段階の相転移を経て、その断片としての情報を保った「クラスタ-」に変換する技術をほぼ完成した。これは、80°Cから150°Cにした様々の水溶液を小径のノズルからジェトとして噴出し、最初の断熱膨張によって小液滴群と自由分子群とに分離し、この液滴流を更に高真空領域に導入し、過熱状態とする。ここでは内部エネルギ-が表面張力よりも大きく、一気に爆発膨張を起し、液体中で強く会合していたものはクラスタ-として、比較的自由に動きまわっていた分子は、ガス分子として膨張拡散してしまう。この時、ガス分子に比べて質量の大きなクラスタはもとの液滴がもっていたモ-メンタムを反映して、流れ方向にビ-ムとして取り出された。これを電子衝撃イオン化し、質量数2000までを測定可能とした。液体の情報がどのようにクラスタ-、スペクトルの中に反映されているかを調べるために、「水溶液中の疎水性水和と疎水性相互作用」を示す典型的な化合物である。メタノ-ル,エタノ-ル,プロパノ-ル,イソプロピルアルコ-ル,ブタノ-ル,タ-シャリ-ブチルアルコ-ルを溶質として選び、これらが、その大きさと形によって水和形態が異なり、低濃度領域でも疎水基どうしが直接接触したミセル状の溶質会合が、水分子がつくるシェルの中で起こることがわかった。これは、低濃度領域で、溶質の分子溶積が小さくなるという観測結果と一致した。更に、各溶質の水和自由エネルギ-変化と、質量スペクトルから求めた水和平衡定数の対数値が比例関係にあることが証明され、本法が水溶液中の会合状態を観測していることが証明された。更にこの会合状態が、各溶質の水への溶効度の違いもうまく説明することが明らかとなった。
安静時における運動細胞興奮性とその随意運動時の変化量の関係について

最大随意収縮(MVC)の10%・30%・50%程度の持続的な足関節背屈にともなうヒラメ筋運動細胞(MN)プールの興奮性の抑制量の個人差と、各被験者の安静時ヒラメ筋MNプール興奮性との関係を調べた。各被験者の安静時足関節MNプール興奮性の評価には、我々が先行研究で提唱したH波発達勾配/M波発達勾配(Hslp/Msl)を用いた。Hslp/Mslpの妥当性については、従来から用いられている指標、例えばH波最大値/M波最大値(Hmax/Mmax)やH波閾値/M波閾値(Hth/Mth)に比べて、より適切なものであろうことが健常者と痙性麻酔患者の安静時MNプール興奮性の比較から示唆された(Neurosci Lett, 1996,203:127-130)。得られた結果は、10%あるいは30%MVC程度の比較的弱い拮抗筋収縮においてはヒラメ筋の安静時MNプール興奮性の低い被験者ほど随意的な拮抗筋収縮による相反抑制を大きく受けるというものであった。このような結果をもたらす機序の一端を探るために、被験筋であるヒラメ筋MNのIaシナプスへのシナプス前抑制を選択的に高めるとされているアキレス腱への振動刺激を用いて、その抑制量と安静時MNプール興奮性との関係を調べた。その結果、Iaシナプスに対するシナプス前抑制によるであろう抑制量の大きい被験者ほど安静時のヒラメ筋MNプール興奮性が低いことが観察された。これは、前述した拮抗筋収縮による相反抑制量と安静時のヒラメ筋MNプール興奮性との関係とほぼ一致しており、安静時におけるシナプス前抑制の程度の差異(おそらく安静時のヒラメ筋MNプール興奮性の高低を決める有力な要因)が、低強度の拮抗筋収縮によってもたらされる相反抑制量の個人差を生み出す要因になっている可能性が示唆された。50%MVCについては10%MVCや30%MVCでのパターンとは異なる結果が観察された。おそらく、足関節背屈の強度が強い場合には、シナプス前抑制以外の要因、つまりシナプス後入力の影響を強く受けるようになるものと推察された(Adv Exerc Sports Physiol, 1996,2:65-52)。当初研究計画で挙げていた「被験者個々の安静時ヒラメ筋運動細胞(MN)プール興奮性と足関節底屈時におけるH反射振幅変化量の関係」については底屈条件下における実験結果の個体内再現性が得にくいこと(これはH反射導出筋と随意収縮を行う筋が同一のため、電気刺激が入るタイミングと随意収縮に伴うヒラメ筋MNの発火頻度の関係から、H反射の振幅変化が非常に大きくなってしまうことによるものと思われる)から、実験計画を見直し、随意収縮条件を背屈(拮抗筋収縮)のみとした。

まず個体内における試験H反射サイズに依存した条件刺激効果の量的差異が、個体間においても存在するか否かを確かめるために、各被験者のヒラメ筋におけるHmax/Mmax(通常このサイズが試験H反射として用いられる)に対する一定の抑制性入力(最大随意収縮の10%での持続性足関節背屈)がもたらす量的効果について調べた。その結果、Hmax/Mmaxが大きくなるにつれて背屈による試験H反射の抑制量は増加し、試験H反射が最大M波の50%を越える当たりから減少に転ずるパターンが示された。すなわち、個々の被験者における試験H反射サイズに依存した条件刺激効果の量的差異が認められた(Perceptual and Motor Skills,in press)。したがって、個人間における条件刺激効果量の比較には、試験H反射サイズ(プール内で対象とするサンプルMN)を個人間で一定にすることが必要となる。この結果を踏まえて、10%MVCの持続的な足関節背屈にともなうヒラメ筋MNプールの抑制量の個人差と、各被験者の安静時ヒラメ筋MNプール興奮性(Hslp/Mslp:先行研究で提唱した新たな指標)との関係を調べた。その結果、安静時MNプール興奮性の低い被験者ほど、拮抗筋収縮による抑制を大きく受けることが観察された。このような結果をもたらす要因を探る実験として、アキレス腱への振動刺激を用いて安静時のヒラメ筋MNへのシナプス前抑制を活性化させ、その抑制量と安静時MNプール興奮性との関係を調べたところ、シナプス前抑制による抑制量の大きい被験者ほど安静時のヒラメ筋MNプール興奮性が低いことが観察された。これは、拮抗筋収縮による相互抑制量と安静時のヒラメ筋MNプール興奮性との関係と一致しており、安静時におけるシナプス前抑制の程度の差異(おそらく安静時のヒラメ筋MNプール興奮性の高低を決める有力な要因)が、一定の強度における拮抗筋収縮によってもたらされる抑制量の個人差を生み出す要因になっている可能性が示唆された(投稿準備中)。また、本研究の副産物として、従来からの安静時MNプール興奮性の指標であるHmax/Mmaxと先行研究で新たに提唱したHslp/Mslpの感度の違いを、本学作業療法学科の協力を得て、痙縮患者と健常者で比較したところ、Hslp/Mslpの感度の高さが確認された(Neuroscience Letters,in press)。このことは、臨床の場にける痙縮の客観的評価の手段として役立つものと考えられる。最大随意収縮(MVC)の10%程度の持続的な足関節背屈にともなうヒラメ筋運動細胞(MN)プールの興奮性の抑制量の個人差と、各被験者の安静時ヒラメ筋MNプール興奮性(HsIp/MsIp:先行研究で提唱した新たな指標)との関係を調べたところ、安静時MNプール興奮性の低い被験者ほど、拮抗筋収縮による抑制を大きく受けることが観察された。また、ヒラメ筋MN上のIaシナプスへのシナプス前抑制を選択的に高めるとされているアキレス腱への振動刺激を用いて、その抑制量と安静時MNプール興奮性との関係を調べたところ、シナプス前抑制による抑制量の大きい被験者ほど安静時のヒラメ筋MNプール興奮性が低いことが観察された。これは、拮抗筋収縮による相反抑制量と安静時のヒラメ筋MNプール興奮性との関係とほぼ一致しており、安静時におけるシナプス前抑制の程度の差異(おそらく安静時のヒラメ筋MNプール興奮性の高低を決める有力な要因)が、低強度の拮抗筋収縮によってもたらされる相反抑制量の個人差を生み出す要因になっている可能性が示唆された。本年度は、足関節背屈の収縮強度を30%MVCおよび50%MVCに設定し、10%MVCの背屈時に見られた結果と同様になるかどうかを検討した。30%MVC背屈時においては10%MVCの場合とほぼ同様の結果を得たが、50%MVCについてはこれまでのパターンとは異なる結果が観察された。
双曲的代数曲線の数論幾何

27年度の研究は主にdormant operやそれらのモジュライ空間のより具体的な性質について研究し、論文にまとめた。私の以前からの研究により、点付き安定曲線上定義されたdormant operの理論の基礎付けが行なわれ、さらに組み合わせ論やGromov-Witten理論といった他領域との関連性が見出された。次のステップとして、私はその関連性をより深く理解するため、次に述べる研究を27年度に行い成果を得た。まず初めに、階数nのdormant operと階数p-nのdormant operとの間の双対性を見出し、論文にまとめた。これは安定ベクトル束において存在する双対性の類似とも見做せるものである。この結果により、今までほとんど理解されていなかった高階数のdormant operを分類するモジュライの構造を調べることができるようになった。次に、dormant operの「通常性」なる概念を定義し、双曲的代数曲線の通常性において確認される或る種の性質の類似とも呼べる結果を導いた。また、関連するGromov-Witten理論の物理的背景から、超Riemann面(より一般に、超代数曲線)のモジュライ空間に関する研究も行った。具体的には、超スタックの一般論を整備し、超代数曲線のモジュライの(P. Deligneによるものとは異なる)平滑コンパクト化を超スタックにより構成した。さらに、超スキームに関する圏論的表現に関する或る種の忠実性を示し、論文にまとめた。27年度が最終年度であるため、記入しない。
皮膚メモリーT細胞の駐在機構解明に基づく犬アトピー性皮膚炎治療への応用

アトピー性皮膚炎(AD)は、増悪と寛解を繰り返す慢性皮膚疾患であり、原因抗原に対する過剰な免疫応答を低下させる治療開発が求められている。近年、組織浸潤後に長期間駐在し、抗原の再曝露に対して迅速に炎症反応を誘導するレジデントメモリーT(TRM)細胞が発見された。申請者は、アレルギー炎症を誘導したマウス皮膚においてCD4+TRM細胞が血管周囲に長期間駐在する現象を見出している。本研究では、CD4+TRM細胞の皮膚での駐在制御機構を解明し、イヌADに対する新規治療法の確立を目指す。