hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ガロア表現の変形空間の幾何、ｐ進ホッヂ理論とラングランズ双対性

さらにそれを用いて、p進多重ゼータ値と、法pの有限多重ゼータ値との関係を確立し、有限多重ゼータ値のなすQ代数の構造についての金子・Zagierの予想を部分的に解決した。研究代表者は昨年度に引きつづき、山下剛氏と共同でp進体上の開多様体についての比較定理について、技術的詳細の検討を行い、細部を詰める作業を実施し終え、論文として書き上げた。また2次元クリスタリン表現の還元に関する計算の完成に向けて、理論の整備や残された場合のいくつかの計算を行った。研究代表者と研究分担者の近藤は、昨年度に引き続き保型表現の圏をトポスとして与えるサイトの構築についての共同研究を行い、GrothendieckのGalois理論の扱いやすい形の一般化を追求し、アデール群などの局所副有限群を含む群への一般化となっていて、かつ応用に適した形の抽象論を完成させた。研究分担者の田口はDohoon Choi氏と共同で、保型表現等から来るガロア表現のヘッケ体がQ上一つのヘッケ固有値a_pで生成される様な素数pの密度について研究した。研究分担者の平之内は正標数局所体上の曲線の類体論について研究した。とくに相互写像の核がイデール類群の最大加除部分群になることがわかった。整数論p進体上の開多様体のコホモロジーの比較定理の詳細を詰める際の困難が予想以上に多く、道具立ての整備にかなり時間が掛かった。また、保型表現からくるトポスを応用する際に必要となると思われた2圏に値を持つ層の理論の整備にも時間が掛かった。2次元クリスタリン表現に関する変形環の記述については研究を進めることができたが,幾何学的な立場からの解釈に関しては不十分なままにとどまっている.また,最近発展の著しいp進局所ラングランズ対応に関する最新の知見を補充する予定であったが,筆者の理解はまだ完全なものに至っていない.得られた成果を論文にまとめる作業も遅れている.研究の進展が遅れた理由としては,当該年度より申請者の所属が変わったことにより,申請者自身の研究に加え,所属する学生に対する,この研究と関係の少ない内容の指導,及び基礎的な教育に力を注ぐ必要になるなど,研究環境が変化したことに加え,申請者の以前の研究成果に関する論文について,内容の大幅な補充を含む手直しをする必要に迫られ,研究のための時間が物理的に確保できなかったことが大きい.ただし,中村健太郎氏との打ち合わせを通じ, L関数の特殊値に関する予想の岩澤理論の方向への一般化において重要な役割を果たすp進ε元の構成について,今後重要となりそうなアイデアが得られるなど,予期せぬ方向への進展もあった.これは現在のところただのアイディアにとどまっているが,次年度以降の本研究の推進にに役立つと期待される.上記のような困難があったため、研究の進捗状況は遅れているが、その代わりに本研究を通じてもともと期待していなかった方向の結果が得られた。そのような意味では豊かな研究成果が得られたともいえる。今後はそれらの新たな方向性も視野に入れた、より幅広い内容の研究を行ってゆきたい。山下剛氏と共同で, p進数体の2次元2のクリスタリン表現の法p還元の計算について,本年度の研究でやり残した例外的な場合を完全に解決し,幾何学的な立場から解釈を与える.時間的余裕があればその解釈を用いて高次元の場合に結果を一般化する.また中村健太郎氏と打ち合わせを通じ, p進ε元の構成についての研究を進める.次年度使用額がわずかであるため,これらの研究の大半を,研究代表者のパソコンを用いた計算・執筆,およびインターネットを通じた研究連絡で行うことによって,費用の節約を図る.研究代表者は年度末近くに京都大学と北海道大学に出張して助成金を使い切る予定であったが、一部の出張について旅費の支給は他から受けることになったことに加え、予想よりも旅費が安く済むことになったため、わずかではあるが残額が発生した。
無床診療所の安全管理体制の実態把握と安全教育システムの構築

研究目的は、無床診療所の安全文化を醸成する為の課題の整理と安全教育システム構築への提言である。米国AHRQの開発した「医療安全文化に関する調査」日本語版による質問紙調査では、医師・看護師共に80%以上の肯定的回答は『チームワーク』『組織の学習』であった。面接と参加観察による2施設のデータから得られた安全文化の共通の特徴は、安全確保の為の改善と工夫、医師と職員の良好な関係の構築等であった。安全教育システム構築への提言では、職員の属性を考慮した研修内容、管理者の安全意識の向上等が考えられた。本年度は、昨年度、先行研究により得られた無床診療所の安全に関する研究の傾向および予備調査としてのフォーカスインタビューから得られた現在の無床診療所の院内さらには地域連携における成果と課題をもとに、参与観察およびインタビューを行った。これまで国内の無床診療所の中に研究者が入り参与観察した研究は見当たらない。医療監視も十分に行えていない現状では、診療所の安全に関する「ひと」「もの」「システム」さらには、「経費」は、管理者の考え方で大きく異なっているのではないかと考えられるが、そのことを明確にもされてこなかった。今回の研究では、そのような外部監視がなく、診療報酬加算の評価が得られない中でも、限られた資源を活用しながら先進的に安全確保を行っている無床診療所(耳鼻咽喉科・歯科)を選定した。これは、本研究を行うことが、他の無床診療所の安全対策の参考になることを目的の1つとしたからである。今年度は、それぞれの診療所に連日の参与観察を行うとともに、職員へのインタビューとグループディスカッションを行った。そこから見えてきたのは、組織管理体制も価値観の共有化にも異るところがあるが、2つの診療所の安全の考え方、安全対策、感染予防等の取り組みの重点の置き方には共通点が多いのではないだろうかということである。これは医療法において義務化された安全対策を基本としているのは当然であるが、現在の診療所組織の限られた資源(「ひと」「もの」「システム」「経費」)を活用しながら「地域全体の安全に貢献する」という拡大思考と考えられた。これについてはさらに調査研究を継続する中で明らかにする。これまでの研究では無床診療所の安全について量的な把握もなかなかされていないため全体フォームが見えない状況であるが、本研究では、まず個々の診療所においてどのような取り組みがされているかを知り、結果の一般化について考察していく。今年度は、引き続き2ヶ所の無床診療所でのフィールドワークとともに、無床診療所の安全の取組みと地域医療団体合同研修の効果について、医療関係学会でのシンポジウムを開催し参加者と意見交換を行った。フィールドワークでは、各診療所の安全についての考え方や価値観、職種間の意思疎通、安全の重要性への共通認識等の安全文化の要因が明らかになった。概要として、1.管理者である院長と職員との関係性では、職員が20歳代の歯科医院では、院長と職員の関係は親子のようであり、院長が職員に教育的な関わりを行っていた。勤務年数20年以上の看護職で構成される耳鼻咽喉科医院では、院長と看護師が専門職として対等な立場で意見を交わし、看護師は院長に相談しながら自律した安全確保の取り組みを行っていた。2.安全への取組みでは、各診療所が独特の方法で行っていた。歯科医院では無線インターカムを用い、職員同士で患者の状態報告、注意ポイントの確認等の情報共有を行い、補助要請等の迅速な協力をしていた。感染予防については器材洗浄場所の改善やマニュアルの作成と遵守が徹底されていた。耳鼻咽喉科医院では、安全管理の基本以外にはマニュアルにしていることは少なく、看護職が創意工夫した多くの方法(例:カルテに挟むカード、冷蔵庫の中の薬剤の整理方法、看護日誌の活用、サポート等)により安全が確保されていた。そこには看護職の確かな経験知が発揮されていた。3.安全についての考え方は、2診療所ともに、「安全のための経費は惜しまない」という考え方であり、感染対策の手袋装着や手洗い消毒の徹底等がされ、さらに院外・院内の医療安全研修には職員が積極的に参加していた。シンポジウムでは、シンポジストから医療団体合同研修による地域全体での取り組みの効果と院内での安全確保の効果的な取り組みが報告され、無床診療所での安全確保の重要性について参加者と意見交換を行った。本年度は、これまでほとんど研究されていない無床診療所の安全管理体制についての実態を把握するために、初年度として文献検討と予備調査を行った。その結果、日本の無床診療所の成立過程と現在の機能分化されたなかでの位置づけが明らかとなった。また、国外(主にアメリカ)と日本における診療所の概念及び機能の相違、医療安全についての先行研究から無床診療所の課題が明らかとなった。

(1)アメリカでは、The Joint Commission等により様々な形態および機能の診療所の評価・認定プログラムにNPSG(National Patient Safety Goals)が組み込まれ、目標(Goals)を達成し評価を受けることによるincentiveが働く仕組みが構築されている。一方、日本では、医療法において安全管理体制の整備が義務付けられているにもかかわらず、立ち入り検査等での整備状況を把握し指導するシステムが十分に機能しておらず、年々増加する無床診療所の安全確保が難しくなっている現状が明らかになった。先行研究からは、地域の医師会、歯科医師会等の医療関連団体による安全管理体制についての調査が多く、院内感染、患者取り違え、誤薬等が主なテーマであった。(2)予備調査では、無床診療所の医療安全体制の実際と取り組み及び課題について、診療所の管理者、病院長、地域医師会、地域歯科医師会、地域看護協会、医療安全をテーマとしている大学教員等の有識者にフォーカスインタビューを行った。その結果、近年、国内の無床診療所で発生している医療事故の要因と防止のための方策についての知見が得られた。診療所の管理者の院内での職種間連携や地域連携による安全確保、職能団体の安全管理体制の調査結果を研修に繋げることで事故防止を図っている取り組み等の各施設、地域で自主的に、自浄作用を意識して取り組んでいる実態及び今後の課題が明らかとなった。今年度は無床診療所の安全管理体制の実態把握を目的に、1000施設の医師と看護師に調査票を郵送し調査を行った。回答率は医師17%、看護師18%であった。質問項目は、院内コミュニケーション、仕事のプレッシャー、患者安全に対する診療所の支援体制、職員教育等である。結果は、医師と看護師の肯定的回答の傾向は類似していたが看護師の肯定的回答率は医師より全体的に低値であった。項目別では、仕事のプレッシャー、職員教育、院内コミュニケーション等の肯定的回答は低率であり、チームワーク、組織学習の考え方は高率であった。昨年度の無床診療所でのフィールドワークでは、安全についての考え方や価値観、職員間の意思疎通、安全の重要性への共通認識等が安全管理体制の構築に重要であることを明らかにした。これらから無床診療所の安全管理体制の確立に重要な取り組みおよび安全教育として、以下が考えられた。(1)診療所内の取り組みとして、1)診療所の管理者と職員、職員間の良好な関係の構築、2)安全確保の為の意欲的な改善と工夫、3)院内研修の計画的な企画、実施、評価を職員全員により実施、4)院外研修への職員の参加の積極的な推進、5)管理者の院内外の安全教育・研修への積極的な参加、(2)安全文化の醸成のための教育として、プレッシャーを感じながら業務を行っている職員同士が、オープンコミュニケーションによりミスを言い合える関係形成の研修を導入すること等である。研究者らはこれまで、診療所の管理者と全職員それぞれを対象とした研修スケジュールを提案してきた。今回の結果から、無床診療所の安全確保のためには、これまでの研修に加え、安全文化の醸成を促進する内容とそれを可能にする教育システムの確立が重要であることが明らかになった。そのためには、無床診療所の管理者や地域の医療団体と連携した地域の医療安全を推進する教育システムの構築も求められる。
血清エクソソームバイオマーカーによる腎癌早期診断実現に向けた研究

1. AZU1陽性エクソソーム(AZU1-EXO)に共局在するタンパク質の同定に先立ち、まずは細胞内においてAZU1と共局在するタンパク質の同定を行った。空ベクター安定発現ACHN細胞(Ctrl-ACHN細胞)もしくは、AZU1-FLAG安定高発現ACHN細胞(AZU1-ACHN細胞)ライセートに対してFLAG抗体で免疫沈降を行った。得られた免疫沈降済みサンプルをSDS-PAGEにより展開し、銀染色を行った。Ctrl-ACHN細胞よりもAZU1-ACHN細胞のサンプルにおいてより強く検出されたバンドを切り出し、トリプシン消化後に、質量分析による網羅的タンパク質解析を行った。その結果、AZU1結合候補タンパク質を複数同定した。今後、質量分析で得られた結果をそれぞれの候補タンパク質に対する抗体を用いて、AZU1との会合を免疫沈降実験により検証していく。2. The Cancer Genome Atlasの情報より、腎癌細胞以外の癌種においてもAZU1 mRNAレベルでの高発現が認められていたので、ウェスタンブロット法によりタンパク質レベルでも同様に発現しているか否か検証した。その結果、乳癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌細胞株においてAZU1タンパク質の発現が認められた。3.空ベクター安定発現ACHN細胞(Ctrl-ACHN細胞)もしくは、AZU1-FLAG安定高発現ACHN細胞(AZU1-ACHN細胞)をBALB/Cヌードマウスに皮下移植し、腫瘍成長後に血清を回収した。得られた血清をテトラスパニン抗体とAZU1抗体を用いてサンドイッチELISAを行い、血清中AZU1陽性エクソソームの検出を試みた。その結果、Ctr-ACHN細胞移植マウス血清と比較してAZU1-ACHN細胞移植マウス血清において、AZU1陽性エクソソームを検出することに成功した。
難脱インキ性古紙のリサイクルに関する研究

(1)紙表面へのトナーの定着について紙表面に対するトナー中のバインダ樹脂の定着性を評価するために、加熱圧着による簡単な定着強さの測定を行った。紙と樹脂界面における定着強さはサイズ処理によって大きく影響された。アルキルケテンダイマー添加量が増加すると、定着強さは一旦増加するが、その後大きく減少した。トナーの定着強さは、二液法による接触角の測定から算出された紙の表面自由エネルギー、特にその分散力成分の変化によく対応していた。(2)酸素アルカリ処理を用いたトナー印刷古紙の脱インキトナー印刷古紙の脱インキのために酸素アルカリ処理の検討を行った。70°Cで酸素アルカリ処理を行うと、従来のフローテーション法に比べて高い脱インキ率を示した。また、酸素アルカリ処理によって白色度82以上、脱インキ率96%以上のパルプが得られた。さらに、肉眼で識別できる直径60μm以上のインキ粒子は、酸素アルカリ脱インキ処理によってかなり除去された。(3)トナー印刷古紙の乾式離解処理洗浄やフローテーションのような従来の脱インキ処理は、斑点のないパルプを再生することに対して十分な方法ではない。乾燥状態のままトナー印刷古紙を解繊するために実験用粉砕機「ターボミル」を用いた。その結果、解繊したパルプ中のトナーは、約40μmの微細粒子にまで粉砕された。しかし、引張強さ、引裂き強さ、耐折強さなどの紙の強度が乾式離解処理によってかなり低下した。(1)OA古紙の脱インキにおよぼすリサイクル処理の影響間接静電複写機によって印刷されたPPC古紙は、パルプ繊維に付着したトナーが脱インキ処理において脱離しにくく、残留するインキ粒子が大きいという欠点がある。そこで、パルプ繊維がリサイクル時に受ける乾湿繰り返し処理が脱インキ性におよぼす影響を、脱インキ過程における白色度変化、重量および面積脱インキ率の推移、パルプ繊維に付着・残留するトナー粒子の数およびその形状変化、パルプ繊維の表面自由エネルギーの変化から検討を行った。その結果、パルプ繊維のリサイクルは、フロテーションによる試料の白色度の増加を抑制した。また、原子吸光法によって求めた重量脱インキ率は、リサイクル処理回数の増加によって低下したが、その割合はPPC用紙試料に比べて広葉樹漂白クラフトパルプの方が大きかった。(2)酸素アルカリ処理によるOA古紙の脱インキトナー中のバインダー樹脂を酸素アルカリ処理によって変質させ、分離除去する方法について、ニーダーを用いた通常法と比較検討した。トナーは、酸素アルカリ処理によって脆くなり、その後ニーダー処理を行うと微細化することが判明した。しかし、70°Cのような低い温度で酸素アルカリ処理を行うと、フローテーションにより効率的にトナーが除去され、洗浄後には白色度82のパルプを得ることができた。画像解析による面積脱インキ率および原子吸光法による重量脱インキ率を比較すると、70°Cで酸素アルカリ処理を行った場合にいずれも高い値を示した。また、残インキ個数の測定から、酸素アルカリ処理を行うと、一般に肉眼で識別できるとされる直径60μm以上のインキ粒子が減少することが判明した。(1)OA古紙の乾式離解処理の検討PPC古紙に印字されているトナーインキは、従来の湿式脱インキ法によって脱離しにくく、脱インキ後のパルプ中に大きな形状のインキ粒子が残存する。そこで、古紙を乾燥状態のまま機械的に破砕してパルプ単繊維からなる綿状にし、インキ粒子を微細化することによって、これを原料として製造された紙において視覚的にインキ粒子を認識しにくい状態にすることを検討した。その結果、手すきシート中のトナーインキ粒子は、乾式離解処理によって著しく微細化され、湿式離解の場合に認められる最大粒子径200μm程度のインキ粒子が乾式処理によって減少し、最大径40μm程度の粒子にまで微細化することが判明した。

一般に、肉眼の解像限界が35μm程度と言われていることから、このような微粒子は斑点として認められなかった。(2)パルプ繊維へのトナーインキの定着と剥離機構の解明モデル実験により紙表面に対するトナーの定着強さを測定するとともに、二液法による接触角の測定から紙の表面自由エネルギーを算出し、両者の関係について検討した。その結果、アルキルケテンダイマーを内添した紙シートに対するトナーの定着強さは、紙の表面自由エネルギー、特にその分散力成分の変化によく対応していた。また、PPC古紙の脱インキとして酵素アルカリ処理を行った場合、70°Cの条件ではトナーの表面自由エネルギーが小さくなる傾向が認められ、特にその分散力成分の小さな値を示した。ニーダー処理を行わないときのフローテーション後の重量脱インキ率は、それぞれのトナーの表面自由エネルギーの結果とよく対応していた。
ピペラジノン誘導体を基盤とする新規な不斉触媒の合成開発

新反応剤開発および創薬研究のスキャフォールド(共通構造、足場)として注目しているピペラジノン誘導体を基盤とする新規な不斉触媒の合成開発を目的とし詳細に検討した。その結果、第一級アミノ基を有するピペラジノン誘導体がヒドロキシアセトンとp-ニトロベンズアルデヒドの不斉アルドール反応を触媒することを明らかにした。さらに、第三級アミノ基を有するピペラジノン誘導体触媒下に、σ対称環状炭酸エステルのベンジルアルコールによる不斉非対称化反応が進行することを見出した。新反応剤開発および創薬研究のスキャフォールド(足場)として注目しているピペラジノン誘導体を基盤とする新規な不斉触媒の開発を目的として、第一級アミノ基とベンジル基を有するピペラジノン誘導体の化学構造を基盤とした各種新規ピペラジノン誘導体の合成を検討した。その結果、触媒活性に関与すると考えられるアミノ基をより不斉点に近づけた新規二環性ピペラジン-2,5-ジオン誘導体、ピペラジン-2,5-ジオン環の一方のカルボニル基をメチレン基へと変換した新規ピペラジノン誘導体の合成に成功するとともに、一連の誘導体の合成法を確立した。これらの新規ピペラジノン誘導体は、立体選択性は低いながらも不斉アルドール反応を触媒することが明らかとなった。また、ピペラジノン誘導体と有機金属試薬との反応による新規ピペラジノン-金属錯体化合物の合成を目的に、第一級アミノ基を第三級アミノ基へと変換した新規ピペラジン-2,5-ジオン誘導体を合成した。本ピペラジノン誘導体と各種有機金属試薬の反応を検討した結果、単離可能な金属錯体を得ることは困難であったが、溶液中にてピペラジノン-金属錯体の生成が示唆された。さらに、このピペラジノン誘導体触媒下にプロキラルσ対称環状炭酸エステルの非対称化反応を検討した結果、立体選択的に開環反応が進行することが明らかとなった。今年度の成果を基盤として、ピペラジノン誘導体のさらなる不斉触媒活性の向上を目的に、アミノ基に加えてスルホンアミド基やカルボキシル基を有する二官能性ピペラジノン誘導体の合成ならびに不斉反応への応用を検討していく予定である。今年度の研究計画に従い、触媒活性に関与すると考えられるアミノ基をより不斉点に近づけた新規二環性ピペラジン-2,5-ジオン誘導体ならびにピペラジン-2,5-ジオン環の一方のカルボニル基をメチレン基へと変換した新規ピペラジノン誘導体の合成法を確立し、不斉アルドール反応の触媒として応用した。その結果、立体選択性は十分ではないものの新規ピペラジノン誘導体の不斉触媒活性を見いだすことができた。また、第一級アミノ基を第三級アミノ基へと変換した新規ピペラジン-2,5-ジオン誘導体と各種有機金属試薬の反応を検討した結果、単離可能な錯体を得ることは困難であったが、このピペラジノン誘導体触媒下にプロキラルσ対称環状炭酸エステルの非対称化反応を検討した結果、立体選択的に開環反応が進行することが明らかとなったことから有機触媒としての可能性が示唆された。したがって、ピペラジノン誘導体を基盤とする新規な不斉触媒の合成開発という本研究課題の進捗状況は、おおむね順調に進展していると考えられる。ピペラジノン誘導体を基盤とする新規な不斉触媒の合成開発を目的に、最終年度は第三級アミノ基を有するピペラジン-2,5-ジオン誘導体を用い、反応としてσ対称環状炭酸エステルの触媒的不斉非対称化反応に絞り込んで検討した。第三級アミノ基とベンジル基を有するピペラジン-2,5-ジオン誘導体を触媒量存在下に反応を行うと、低いながらも立体選択的に反応が進行することを見出した。一方、触媒活性の向上を目的に、第三級アミノ基とスルホンアミド基を有する二官能性ピペラジン-2,5-ジオン誘導体を合成し、σ対称環状炭酸エステルの不斉非対称化反応の触媒として用いたが、反応性ならびに立体選択性は低下する結果となった。そこで、種々検討の結果、第三級アミノ基のみを有するピペラジン-2,5-ジオン誘導体が、最も高い収率と立体選択性で不斉非対称化反応を触媒することが明らかとなった。さらに、従来有効であったキラルリン酸触媒では基質の分解のため生成物が得られないσ対称環状チオ炭酸エステルにおいても、ピペラジン-2,5-ジオン型触媒においては不斉非対称化反応が進行することがわかり、基質適用範囲の拡大の可能性が示された。一連の検討結果より、申請者は新規な各種ピペラジノン誘導体を合成し、それらの不斉触媒としての機能性を精査した結果、収率・立体選択性には改善の余地が残るものの、第三級アミノ基を有するピペラジン-2,5-ジオン型触媒存在下にσ対称環状炭酸エステル類の不斉非対称化反応が進行することを明らかにした。今年度の検討から、有望なピペラジノン誘導体として、ピペラジン-2-オン誘導体ならびに第三級アミノ基を有するピペラジン-2,5-ジオン誘導体を見いだした。

現段階では、反応性および立体選択性は十分とはいえず、これは触媒のアミノ基による反応剤の一方のみの活性化が要因と考えられた。したがって、今後の研究の進捗方策として、高い反応性ならびに立体選択性の実現にむけた二つの反応剤の同時活性化を目的に、アミノ基に加えてスルホンアミド基やカルボキシル基を有する二官能性ピペラジノン誘導体を合成し、不斉アルドール反応ならびに不斉森田-ベイリス-ヒルマン反応への応用を検討する。有機化学購入依頼した物品の納品ならびに参加した学会が3月であったことから、それらの支払いが4月になったため。3月に納品となった物品については実験に使用した。
食品機能成分による新規大腸癌抑制遺伝子の制御

本研究では,食品機能成分による新規大腸がん抑制遺伝子の機能制御に関する知見を得ることを目指したが,細胞培養環境の差異からか,既報の化合物を用いてもヒト大腸がん由来培養細胞におけるSLC5A8の発現活性化現象が確認できなかった。研究が当初計画どおりに進まなかったため,サブ試験として,大腸がん患者から得られた腫瘍組織を活用した新規抗がん剤感受性応答因子の探索を行った。現在のところ,評価を実施できた大腸がん摘出組織は3検体であり,全例において大腸がん治療のkey drugである5-FUについて高い陽性率が得られたが,症例数が少ないこともあり,バイオマーカー候補に関する明確な結果は得られていない。平成24年度はヒト大腸癌由来培養細胞における大腸癌抑制因子SLC5A8の発現を活性化させる食品機能成分を探索する予定であった。しかし、細胞培養環境の差異からか、既報の化合物を用いてもヒト大腸癌由来培養細胞におけるSLC5A8の発現活性化現象が確認できていない。研究が当初計画どおりに進まなかったため、サブ試験として、大腸癌患者から得られた腫瘍組織を活用した新規抗がん剤耐性因子の探索を行っている。大腸がん抗がん剤感受性試験の腫瘍検体静置ゲル培養液についてSELDI-TOF MS分析を行い,抗がん剤曝露により腫瘍組織から漏出するタンパク質に由来すると考えられるいくつかのタンパク質ピークを得た.今後は、得られたタンパク質ピークについてLC/ESI-MS/MS分析を行い,バイオマーカー候補タンパク質を得る.得られたバイオマーカー候補タンパク質について,感受性試験を行った抗がん剤を含むレジメンを施行した患者における奏効性との関連を評価し,腫瘍組織の抗がん剤反応性の指標となるタンパク質を同定したい。研究が当初計画どおりに進まなかったため,サブ試験として,大腸がん患者から得られた腫瘍組織を活用した新規抗がん剤耐性因子の探索を行った。2012年春,個々の患者に最適な抗がん剤を選択するための医療技術である抗がん剤感受性試験が保険診療の対象となった.大腸がんに対する適応を有する抗がん剤を患者に応じて適切に選択していく上で,感受性試験の結果は重要な意味を有する.しかしながら,抗がん剤感受性試験の基本的原理は,手術等により患者から採取したがん組織の一部を各種抗がん剤の存在する条件下で培養し,がん細胞の生存率(死亡率)を測定し,抗がん剤の効果の有無を判定する方法であり,これらの技法には腫瘍組織摘出前の患者への適応が技術上不可能という共通した問題が存在する.現在のところ,評価を実施できた大腸がん摘出組織は3検体であり,全例において大腸がん治療のkey drugである5-FUについて高い陽性率が得られたが,バイオマーカー候補に関する明確な結果は得られていない。今後症例数を蓄積し,血液中バイオマーカー候補の構造解析等の検討を加えていくことで,大腸がん術前・施術不可患者の抗がん剤選択の最適化に貢献する知見を創出していきたい.本研究では,食品機能成分による新規大腸がん抑制遺伝子の機能制御に関する知見を得ることを目指したが,細胞培養環境の差異からか,既報の化合物を用いてもヒト大腸がん由来培養細胞におけるSLC5A8の発現活性化現象が確認できなかった。大腸癌は本邦のがん死亡者数の第3位であり、2015年には患者数がさらに増加すると予測されている臨床上、きわめて重要な疾患である。そのため、大腸癌予防法の確立に対する医学的・社会的要請は非常に強く、研究の重要性については論を俟たない。本研究では、新規大腸癌抑制遺伝子(SLC5A8)を標的として、食品機能成分によるSLC5A8の発現誘導を基盤とした全く新しい大腸癌予防戦略の可能性を提示することを目的とする。具体的到達目標は、食品機能成分によるSLC5A8の機能制御が可能であることを実証し、食品機能成分によるSLC5A8制御に基づく大腸癌予防戦略の提唱を図ることとした。腫瘍組織におけるSLC5A8の発現低下にはDNAメチル化が関与しており、脱メチル化によってその発現が回復する。また、SLC5A8強制発現細胞系では、DNA脱メチル化処理によりSLC5A8の発現が上昇する(Thangaraju, Itagaki, et al., Cancer, 2009)。この知見に基づき、本年度は食品機能成分のSLC5A8活性化効果の評価に用いるヒト大腸癌由来培養細胞の決定に取り組んだものの、現在のところDNA脱メチル化剤の曝露によりSLC5A8の発現が上昇する細胞は見いだせていない。強制発現細胞系と培養細胞系の遺伝子発現活性の差異がその原因である可能性が考えられた。SLC5A8の輸送体としての特性については十分な情報が得られていることから、今後は、DNA脱メチル化剤の暴露条件、培養液中の微量元素濃度等に焦点を当て、ヒト大腸癌由来培養細胞においてもSLC5A8の発現上昇を得られる条件について検討していく。平成24年度はヒト大腸癌由来培養細胞における大腸癌抑制因子

SLC5A8の発現を活性化させる食品機能成分を探索する予定であった。しかし、細胞培養環境の差異からか、既報の化合物を用いてもヒト大腸癌由来培養細胞におけるSLC5A8の発現活性化現象が確認できていない。そのため、予定計画を変更し、大腸癌患者から得られた腫瘍組織を活用した新規抗がん剤耐性因子の探索を行っている。平成23年6月、復興支援・人的交流などを目的として、平成23年11月に東北地区の病院薬剤師を対象とする学術大会(日本病院薬剤師会東北ブロック第一回学術大会)が開催されることが急遽決定され、研究代表者が大会の事務局長を務めることとなった。6月から11月までの間は学術大会の立案企画運営がきわめて大きなエフォートとなったため。大腸癌患者から得られた腫瘍組織を活用した新規抗がん剤耐性因子の探索を継続する。大腸がん抗がん剤感受性試験の腫瘍検体静置ゲル培養液についてSELDI-TOF MS分析を行い,抗がん剤曝露により腫瘍組織から漏出するタンパク質に由来すると考えられるいくつかのタンパク質ピークを得た.今後は、得られたタンパク質ピークについてLC/ESI-MS/MS分析を行い,バイオマーカー候補タンパク質を得る.得られたバイオマーカー候補タンパク質について,感受性試験を行った抗がん剤を含むレジメンを施行した患者における奏効性との関連を評価し,腫瘍組織の抗がん剤反応性の指標となるタンパク質を同定したい。最終的には、患者の保存血液を用いてMS分析を行い,同定したタンパク質が容易に入手可能な臨床検体である患者血液中に存在し,バイオマーカーとして活用できるものであるか否かについて検証することができればと考えている.学術研究助成基金助成金の研究経費運用の柔軟性を活かし、新たに実験補助員を雇用し、研究の進展を図る実験補助者の雇用、プロテインチップ・キャピラリーといったMS分析用消耗品の購入、および東北ブロック・全国規模の学術集会において研究成果を発表・討議するために使用したいと考えている。前年度、6月から11月までの間、エフォートの問題等もあり研究遂行状況が芳しくなかった。このことから、本年度に幾らかの研究資金を繰り越した。その資金を活用して新たに実験補助員を雇用し、研究の進展を図る
ΔΣ変調信号を用いた超音波センサにおけるセンサ信号処理の研究

今年度の研究成果は、自律移動型ロボットの空間情報計測における低演算量で実現される超音波ドップラーシフト補償と速度分解能が高いドップラー速度計測手法の実現である。移動する対象との距離を超音波距離計測手法の1種である相互相関関法で行うためには、ドップラーシフト補償とドップラー速度計測を行う必要がある。対象が移動する場合、相互相関関数のピーク形状が変化し、正確な距離計測が困難となる。提案するドップラーシフト補償では、相互相関関数のピークの最大値と最小値の比、それらの時間を用いて高精度、低コストの距離計測を行うことができる。また提案するドップラー速度計測では、2波の線形周期変調(LPM)信号を送信し、1波のLPM信号との相互相関処理を行う。得られた相互相関関数には2つのピークが現れ、その間隔は計測対象から反射したエコーに含まれる1波のLPM信号の信号長と等しいため、得られた相互相関関数から対象とのドップラー速度を計測することができる。移動する対象との超音波距離・速度計測を行うシミュレーション・実験を行い、提案手法の評価を行った。提案したドップラーシフト補償は、自律移動型ロボットの空間情報計測のみならず、低演算量で相互相関関数における位相の変化を補償する信号処理を必要とする分野への応用も期待できる。また提案したドップラー速度計測は、従来の超音波速度計測では困難であった低速域でのドップラー速度計測を可能にした。
多元計算解剖学の応用による超精密眼球モデルの開発

本研究では眼科硝子体手術を対象とした精密眼球モデルの研究を行う.対象とする手術では,眼底の100μm以下の血管に対してマイクロピペットを用いてカニュレーションを行う.網膜の組織は一度傷つけると再生しないため,網膜に必要以上の負荷(接触力)をかけることなく,正確に術具を位置決めすることが求められる.動物実験などでは,接触力を計測することができず,また対象の個体差も無視できないため,定量的に技能や医療機器を評価できる精密眼球モデルの開発が求められている.本研究では,名古屋大学と共同で眼底モデルを開発した眼底の血管走行を再現したモデルを開発し,そのモデルを力センサの上に配置することで眼底モデルへの接触力を定量的に評価できるシステムを開発した.開発したシステムの有用性を示すため,被験者によるタスクと別のプロジェクトで開発した眼科手術ロボットのマスタースレーブ制御でのタスクを行い,接触力について比較した.被験者3名による実験の結果,手技における接触力は14.3μmであり,ロボットによるタスクにおける接触力は5.8μmであることを示した.人の手技には手の振戦があるのに対し,ロボットでは振戦をカットし,さらに動作倍率を縮小しているため,力覚を備えていないロボットでも接触力を正確に制御できることを示した.精密眼科モデルは同様に術者のトレーニングや手術ロボットのトレーニングにも使用できると期待する.27年度が最終年度であるため、記入しない。27年度が最終年度であるため、記入しない。
ナラティブアプローチによるスポーツ選手の動機づけの発達プロセスについての研究―転機の語りがスポーツ選手としての心理的成熟に果たす役割について―

本研究の目的は,転機によるスポーツ選手の動機づけの発達プロセスをナラティブ・アプローチによって明らかにすることであった。スポーツ選手にこれまでの競技歴や重要な出来事,転機の経験,現在のやる気,競技不安などについてインタビューを行った。またそれとは別にアンケート形式で転機の経験と転機によってどのように自分が変わってきたかについても調べた。収集された転機の語りは,その類似性を基準に分類された。インタビューの結果,特徴的な語りとして,「自己転換の語り」「空白期間の語り」「アンカーとしての出来事の語り」の3つが見出された。自己転換の語りとは,例えば転機の前はAだったけれど,転機の後はBに変わったというような語りである。空白期間の語りとは,例えば転機の前にスランプや目標を失った期間があったというような語りである。アンカーとしての出来事の語りは,転機の経験の結果,自分の信念や価値観を見い出したというような語りである。スポーツ選手は,これらの特徴的な転機の語りによって,自分がこれまで成長してきたことを再認識することができたり,転機の経験に基づいた信念や価値観を持つことが可能になったりすることで,その後の競技生活においてしばしば直面する悩みや迷いに対して,やる気を自律的に維持・回復することができるようになるのではないかと考えられた。つまり,転機の経験が動機づけを維持する原点になっているということが示唆された。またアンケート調査においては,「自己転換の語り」がもっとも多く見られた.結果からは,多くのスポーツ選手は自分が成長してきたということを転機によって認識することで,動機づけを保っていることが示唆された.現時点では、3つの調査研究を平行して行っている状況である。それぞれの進行状況を示す。ひとつは、スポーツ選手へのインタビュー調査である。インタビューでは、それまでの競技歴(競技成績や印象に残った重要な出来事、転機の経験など)を自由に語ってもらい、さらには現在のやる気の状況を聞き、それらの関連を探っている。インタビューは、逐語記録としてテキスト化されており、40名程度のデータになっている。今度の分析計画であるが、競技歴のエピソードの中で、「現在の目標のあり方に強く関連する出来事」があると考えられるデータが多く見られており、そのような出来事と現在のやる気との関連を分析する予定である。ふたつめは、「スポーツ選手としての心理的成熟尺度」と転機の経験との関係を明らかにする質問紙調査であり、現在、すでに質問紙を配布しており、返送待ちの状況である。この調査では、スポーツ選手に「これまでに自分自身や自分の考え方が変わった経験」および、「その経験が現在の自分に与える影響」について記述してもらい、その記述の内容と「スポーツ選手としての心理的成熟尺度」との関連について分析する予定である。3つめは、出版されているスポーツ選手の自伝を集め,そこに示されているスポーツ選手の競技歴の中で転機がいかなる役割を果たしているのかを調べることである.現在の段階で40冊程度の自伝を集めており、転機についての記述を抜き出している段階である。またアンケート調査においては,「自己転換の語り」がもっとも多く見られた.結果からは,多くのスポーツ選手は自分が成長してきたということを転機によって認識することで,動機づけを保っていることが示唆された.
伝搬遅延および持続的外乱に関する制御問題に対する作用素論に基づく解法

本研究課題における実績については以下のように説明する。1.伝播遅延が存在する制御システムが安定がどうかを判別する際には、liftingというアイディアのもとで導入されるmonodromy operatorのスペクトル半径を計算することが重要である。ここで本研究は、遅延された信号を表すためによく使われる4つの異なる関数空間を考慮し、それぞれの関数空間から決まる数学的に異なる4つのmonodromy operatorを定義した。さらに、そのmonodromy operatorのスペクトル半径が1未満であることが、伝播遅延を有する制御システムが安定であるための必要十分条件であることを数学的に証明した。この結果を通して、伝播遅延を有する制御システムの安定性が遅延された信号の特徴によらずに一つの方法で判別すつことが可能になった。2.持続的外乱が制御システムへ及ぼす影響を厳密に解析し、また、その影響を最小化するためには、関する空間L∞上で信号を取り扱う必要がある。すなわち、持続的外乱による制御システムの性能劣化は、L∞誘導ノルムというものによって定量的に評価することが可能である。しかし、L∞誘導ノルムを取り扱うためには、Banach空間という通常のHilbert空間よりもっと複雑であるものを考慮する必要があるので、L∞誘導ノルムに関する研究成果は比較的に少ないところである。ここで本研究では、制御対象と制御機器がすべてアナログとなっている連続時間制御システム、制御対象はアナログであり制御機器はディジタルであるサンプル値制御システムに対して、L∞誘導ノルムを厳密に計算する手法を開発した。さらには、L∞誘導ノルムを最小とするディジタル制御機器の設計方法も与えた。この結果を通して、持続的な外乱に対する影響を最小とする制御機器の設計が可能となり、実在のシステムへ幅広く応用できることになた。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、``伝搬遅延および持続的外乱に関する制御問題に対する作用素論に基づく解法''というタイトルのもとで研究を行っている。この研究課題における実績は以下のように2つに分けて説明することが可能である。1.伝搬遅延が存在する制御システムが安定かどうかを厳密に判別するために、まずは、liftingというアイディアを通して伝搬遅延を有する制御システムに関するmonodromy operatorというものを導出した。このmonodromy operatorのスペクトルという量が伝搬遅延を有するシステムの安定性と密接に関係することを示した。より具体的には、monodromy operatorのスペクトル半径が1未満であることが、伝搬遅延を有する制御システムが安定であるための必要十分条件であることが示された。この結果を通して、伝搬遅延を有するシステムが安定かどうかを厳密に評価することが可能となった。2.持続的外乱に対する制御システムの性能解析を行うためには、数学的な取扱いが厄介であるL∞誘導ノルムというものを計算しなければならない。しかし、このL∞誘導ノルムを厳密に計算することは非常に難しいために、既存の研究結果においては、高速サンプリング/高速ホールドというアイディアを用いた近似的な手法しか提案されていなかった。これに対して本研究では、高速liftingというアイディアを通して、任意の精度でL∞誘導ノルムを計算することが可能になった。この結果を通して、ある制御システムが持続的外乱に対してどれぐらいの性能を持つのかを厳密に評価することが可能となった。伝搬遅延および持続的外乱という2つのテーマについて、平成26年度は一つのテーマのみにおいてある程度の成果を達成するのが本来の目的であったが、2つのテーマ両方において所望の成果が得られた。1.伝搬遅延を有して持続的外乱が加わる制御システムに対する安定解析を行いたい。2.伝搬遅延が制御システムのL∞誘導ノルムへ及ぼす影響を調べたい。3.持続的外乱の影響を最小にするような制御器設計について取り組みたい。
走査型電気化学トンネル分光法による金属及び半導体・電解質溶液界面の電子物性

現有のSTMを改造し、フィードバック回路のON/OFF、ピエゾ印加電圧の測定/外部印加、バイアスの走査、トンネル電流の測定を16 bit DA、16 bit ADおよび12 bit DAを介してパソコン制御可能なシステムを構築した。まず空気中で、探針-試料(金)間距離を変化させながらトンネル電流を測定した。期待されるトンネル電流の距離依存性が見られたが、得られた実効バリア高は非常に小さかった(0.02eV)。試料を純水で洗浄後、純水中で測定するとこの値は約1桁増加し、汚染による影響が確かめられた。次いで、電解質溶液中で試料(金単結晶、白金単結晶)と探針の電位を独立に制御しながら、トンネル電流の距離およびバイアス依存性を測定した。この場合もトンネル電流の対数と距離との間には直線関係がみられ、0.2eV程度の平均バリア高さが得られた。また、低バイアス領域ではトンネル電流はバイアスと直線関係となったが、バイアスが大きくなると電子構造を反映したものとみられる直線関係からのずれが観察された。さらに半導体電極についてもこれらの測定を行った。
4次元多様体とリーマン面

閉曲面に複素構造を入れたものをリーマン面という。リーマン面の同型類はモジュライ空間と呼ばれる複素軌道体をなし、それに「境界」を付け加えてコンパクトにすることができる。おもな研究成果は、コンパクト化されたモジュライ空間上に「リーマン面の普遍退化族」が構成できたことである。論文は準備中であるが、この成果はリーマン面によるファイバー構造を持つ4次元多様体の研究に多くの応用が期待できる。4次元多様体をリーマン面との関連から研究する。具体的には、リーマン面を底空間とし、別のリーマン面をファイバーとするファイバー空間(特異ファイバーを許す)の全空間として理解する。これは特殊な対象に見えるが、実は4次元シンプレクティック多様体の下部構造になっている(ドナルドソン、ゴンプ)。リーマン面の退化して行く履歴として4次元多様体を研究することに相当し、リーマン面の退化理論との関連が深い。リーマン面のモジュライ空間のコンパクト化として標準的なものに「ドリーニュ・マンフォードのコンパクト化」がある。「常識的」にはこの上にはノードのみをもつリーマン面の退化形が並んだ普遍族があると考えられているが、「松本・モンテシノスの定理」の帰結として、実質的にすべての退化形を含む普遍族があるように思われる。今年度はその証明の構想を固めることを行った。とくに、タイヒミュラー空間への写像類群の作用がどの程度「効果的」かという問題と上記の普遍退化族の存在との関係が明らかになった。研究分担者の足利正氏は吉川謙一氏とのモジュライ空間上の符号数因子に関する論文、石坂瑞穂氏とのデデキント和に関する論文、および、単著で、ある符号不足数に関する論文の3編を執筆し、レフェリーと交信しつつその改訂を行った。その結果、上のうち、2つはアクセプトされ、出版予定となった。それと同時に、退化リーマン面族のファイバー芽の堀川指数やエータ不変量についての新しい知見の可能性を探究した。今年度は2つのシンポジュームを開催(共催)した。一つは平成20年9月12日から16日にかけて「特異点と多様体の幾何」と題するシンポジューム(於:草津セミナーハウス)、もうひとつは平成21年3月9日から12日にかけて「Branched Coverings, Degenerations, and Related Topics」と題するシンポジューム(於:広島大学理学部)である。今年度の主な研究成果は、リーマン面のモジュライ空間の標準的なコンパクト化である「ドリーニュ・マンフォードのコンパクト化」の上に、リーマン面のすべての退化形を含む普遍族の構成に成功したことである。ドリーニュ・マンフォードのコンパクト化の上には、特異点としてノードのみを持つリーマン面(いわゆる「安定曲線」)の普遍族が乗っていると考えるのが「常識的」とされているが、「松本・モンテシノスの定理」とそれを応用した「足利による安定還元定理の精密化」をベアスの理論に組み込むことで、ドリーニュ・マンフォードのコンパクト化の上にリーマン面の「普遍退化族」が構成できたのである。ドリーニュ・マンフォードのコンパクト化の上に安定曲線の普遍族が乗っているという「認識」は、ほぼ40年間、数学界の「常識」として通用してきたもので、多くの成果を生んできた。我々の普遍族の構成は、今までの認識を全面否定するものでなく、多くの場合「精密化」するものに過ぎないが、永い間の「常識」に一見反するものなので、すぐには理解が得られないと思われる。以後、しばらく我々の得た証明を何度も検証して、誤りのないこと確かめる作業を続けたい。また、我々のこの成果については、平成21年の8月にフランスのストラスブールの研究会で発表した。また、平成22年の3月に、証明の概要を書いた短い論文のプレプリントを作り、何人かの研究者に配布した。来年度にこの短報の結果の詳細な説明を論文にまとめる予定である。4次元多様体関連の成果として、足利-吉川により4次元のファイバー空間の符号数を担うサイクルがモジュライ空間の因子として特定された。(我々の普遍族の構成により、4次元ファイバー空間の特異ファイバーの分裂問題をモジュライ空間のレベルで論じることが可能になるはずである。)平成22年3月8日から12日にかけて、「Branched Coverings, Degenerations, and Related Topics 2010」と題するシンポジュームを広島大学大学院先端物質科学研究科において開催(共催)した。昨年度に証明が一応完成したリーマン面のモジュライ空間のコンパクト化とその上の普遍退化族の構成について、いくつかの研究集会で講演し、同時に短報よりは詳しい論文にまとめた。この論文はストラスブールの数学研究所からの研究集会報告集で出版される予定である。(すでに受理されている。)この論文のレフェリーとのやり取りの中で、昨年度は不十分だった点が明らかとなった。すなわち、オービフォールド上のファイバー空間の概念を明確にする必要が生じ、それを明確にした。また、そのようなファイバー空間の間の「プルバック・ダイアグラム」の定式化を行った。

モジュライ空間の境界として付け加えるべきストラータのまわりの近傍として、「サブモジュライ空間」の概念を明確にし、それらが実際にモジュライ空間の境界を被覆することの厳密な証明を得た。関連するべつの話題として、フェルマー曲面の「軸性ファイバー空間」についての論文を東京工業大学の増田一男氏と共同研究を行い、最後まで計算を仕切った。この成果について、2月から3月にフランスのストラスブール大学を訪れ講演をした。また、スペインのモンテシノス教授と永い間共同研究して来た成果が、ドイツのシュプリンガー・フェアラーク社のレクチャーノート・シリーズに出版されることが決まった。1月10日から13日まで広島大学にてシンポジュームを開き、有益な研究連絡が出来た。4次元多様体をリーマン面が複素パラメータに沿って退化して行く「軌跡」と考えて、そのトポロジーを調べる方法で研究した。もっとも力を入れたのは、リーマン面のモジュライ空間の「ドリーニュ・マンフォードのコンパクト化」(簡単にDMコンパクト化と呼ぶ)の上にリーマン面の「普遍退化族」が乗っていることの証明である。この研究で苦しかったのは、この結果がDMコンパクト化に関する一般的な常識にやや反していることである。DMコンパクト化の上にはそのような普遍退化族は存在しないというのが常識である。しかし、このような常識は次の3点に関する理解不足に起因する。(1)DMコンパクト化のオービフォールド構造(2)オービフォールド間の写像(3)リーマン面の退化に関する「松本・モンテシノスの定理(以下、MM定理という)」。特にオービフォールド間の写像については、オービフォールドを亜群(グルポイド)と考えるMoerdijk達の理論を使って切り抜けることができて、所期の存在定理はほぼ完成した。この成果はリーマン面によるファイバー構造を持つ4次元多様体の研究にフィード・バックされるはずであり、それは今後の研究課題である。以上の成果とは別に、次のような結果を得た。ファイバー構造を持つ複素曲面について局所符号数欠損公式が完成した(分担者:足利)。この証明の過程で、従来の安定還元定理の精密化が得られた(足利)。これはMM定理の代数幾何的な解釈に基づいている。研究期間内に、MM理論の詳細論文が出版できた(Springer Lecture Notes,No.2030)また、MM理論に現れる分数ねじれの公式がデデキント和の相互律に関係していることを発見した(足利)。3次元複素射影空間内の超曲面が直線を含めば、それを軸とする「軸性ファイバー空間」の構造が入ることを発見した(松本)。このファイバー空間の構造はレフシェツファイバー空間の対極をなす構造である。
クロロアルケン型ペプチド結合等価体を基盤とする実践的創薬研究

本研究課題では、酵素によって容易に加水分解されるペプチド結合を、結合の長さと角度がよく似た炭素-炭素二重結合に置換したアルケン型ペプチド結合等価体の特性を活用し、ペプチドの易水解性や代謝、凝集に起因する問題を解決することを目的としている。平成30年度は、以下に示す二つの研究課題を実施した。【1α,α-ジクロロ-β-アミノ酸の化学合成法の最適化】平成29年度の検討によって顕在化したα,α-ジクロロ-β-アミノ酸の合成段階における副生成物の単離・構造決定に成功し、本化合物がEllmanイミンからのAza-Darzens反応によって得られるアジリジン体であることを明らかにした。反応条件を最適化することで、β-アミノ酸を選択的に得ることに成功し、クロロアルケン型ペプチド結合等価体のマルチグラムスケール合成が可能になった。また、Aza-Darzens反応によって得られるアジリジンが高度に官能基化されていることに着目し、本化合物を鍵中間体とすることで、従来法では合成困難なα,α-二置換アミノ酸を含むクロロアルケン型ペプチド結合等価体の立体選択的合成法の開発に成功した。【2クロロアルケン骨格のペプチド結合等価性の評価】平成29年度の検討によって、アミロイド線維を形成可能なヘプタペプチド(Ac-KLVFFAE-NH2)において,凝集に特に重要なペプチド結合をクロロアルケン骨格に置換することで,アミロイド線維のモルホロジー制御につながる新たな分子的基礎を得ている。そこで、平成30年度はアミロイド線維のモルホロジー制御の起点となるクロロアルケン骨格の特性を明らかにするため,塩素原子の水素結合模倣能に関する詳細な機能解析を行い、クロロアルケン骨格の塩素原子が同一アミノ酸内のアミドプロトンとカルボニル酸素が形成する分子内水素結合(p型水素結合)をミミック可能であることを明らかにした.これまでの検討において、Arg-Asn配列に相当するクロロアルケン型ペプチド結合等価体の合成において、合成経路を大幅に変更したものの目的とするArg-Asn型クロロアルケン型ペプチド結合等価体の基本骨格を構築している。また、本合成経路の問題点の解決と同時に、従来法では合成困難なa,a-二置換アミノ酸を含むクロロアルケン型ペプチド結合等価体の合成に成功している。これらの点において研究はほぼ順調に進展していると判断している。また、平成29年度の研究では、ペプチド結合からクロロアルケン骨格への等価置換によって、アミロイド線維のモルホロジー制御が可能である基礎的知見を得ることができたが、その詳細な分子機構は未解明であった。そこで平成30年度はその分子機構を解明するために、クロロアルケン骨格の特性評価を行い、塩素原子がカルボニル酸素が形成するp型水素結合をミミック可能であることが判明した。一方、他のアルケン骨格では同様なミミック効果は見られないことが明らかになった。これらの実験結果は、ペプチド結合からクロロアルケン骨格への等価置換によってアミロイド線維のモルホロジー変化を合理的に説明できる。これらのことから、4年計画の3年目までに予定していた研究はほぼ順調に進展していると考えられる。クロロアルケン型ジペプチイソスターの機能評価およびペプチド結合の等価置換による機能性ペプチドの創製については、一応の成功を納めていると判断している。引き続き、生理活性ペプチドクロロアルケン型ペプチド結合等価体を応用したクロロアルケン型ペプチドミメティックを合成し、複数のペプチド結合等価体との比較を含め、その有用性の検証を行う。また、ペプチド結合からアルケン骨格への等価置換をアミロイドβ全長で評価することで、アミロイド線維のモルホロジーを有機化学的に制御するペプチドミメティックの創製する。また、クロロアルケン骨格のp型水素結合のミミック効果は明らかになったものの、s型水素結合のミミック効果は明らかになっていないため、これについてもペプチド性有機分子触媒系における弱い分子間力を利用することで、塩素原子が有する水素結合能を定量的に評価する予定である。本研究課題では、クロロアルケン型ジペプチドイソスターの創薬技術を基盤として、ペプチドの易水解性や代謝、凝集に起因する問題を解決するペプチド結合等価体の研究開発を行う。平成29年度は、以下に示す二つの研究課題を計画に沿って実施した。1加水分解耐性型ヒト2型NMU受容体選択的アゴニストの創製ニューロメジンU (NMU)は摂食抑制作用やエネルギー代謝亢進作用を示す神経ペプチドであり、構造展開によって見出されたヘキサペプチド(CyP-LFRPRN-NH2)は、内因性ヒトNMUと同等なアゴニスト活性を有しているものの、Arg-Asnペプチド結合が容易に加水分解され、アゴニスト活性が消失する。そこで、Arg-Asn配列に相当するクロロアルケン型ペプチド結合等価体の合成研究を行い、二つのアミノ酸側鎖に相当するアルキル基の立体選択的構築ならびにトランス-アミド配座に相当するZ型クロロアルケン骨格の構築に成功した。なお、本年度の研究遂行を通じて明らかになった問題として、基質が高度に官能基化されているために、N-Bus基からN-Fmoc基への保護基の変換が当初の予想に比べ低収率であることが明らかとなってきた。そこで、現在収率向上を目指した反応条件や新規合成経路について検討を加えている。