hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
腫瘍血管へのsiRNA送達システムの構築：細胞内動態と体内動態の最適化

また、協力研究者から供して頂いた腫瘍血管内皮細胞培養株を用いて、腫瘍の血管内皮細胞の成長を抑制するための血管内皮細胞成長因子受容体2に対するsiRNAの選定も当初の予定より早く行うことができた。更にこのように選定したsiRNAを前述のキャリアに内封して担がんマウスに投与したところ、強い腫瘍成長抑制効果を得ることに成功した。この結果は学術雑誌に論文投稿済みであり、また学会発表も既に行っている。これらのことから、著しい進展があったと言える。当初の目的であった腫瘍血管内皮細胞の遺伝子を抑制することで強い遺伝子抑制効果を得ることに成功したが、その活性は未だ十分ではなく、まだまだ改良の余地がある。そこで、次年度では、より高活性なキャリアの構築を目的とする。初めに脂質組成の最適化を行う。現在用いている脂質組成はin vitroの培養細胞を用いて最適化を行っている。そこで今後担がんマウスにおける遺伝子抑制活性を指標として脂質組成の最適化を行っていく。また、siRNAの送達活性を向上させるために、新規機能素子の合成に着手する。新規機能素子の候補としては、腫瘍血管内皮細胞を認識する新しいリガンドの設計を計画している。既知の腫瘍血管内皮細胞に高親和性の低分子化合物を、本キャリアに修飾可能な誘導体として再設計し、キャリアの開発へと活かす。さらに、マイクロアレイによって通常の血管内皮細胞と比較して腫瘍の血管内皮細胞においてのみ発現が亢進している新規遺伝子に対する抑制実験を行う。これにより当該遺伝子を抑制した時の血管の密度や構造、数などの表現系に与える影響を明らかにする。このアッセイにより、血管内皮細胞の成長や新生に重要な遺伝子が明らかになれば、新規の血管新生阻害療法標的として非常に有用である可能性を秘めていると考えられる。このように今後、本キャリアを用いた腫瘍の血管内皮細胞の"異常性"についての研究も推進していきたい。
第一原理手法によるナノスピン変換物質デザイン

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。強誘電体表面・界面におけるスピン分裂に焦点をあてた研究が計画通りに進んでおり、実験グループとの共同研究も成果が上がっており、順調である。当初の計画通りに研究をすすめる。
胆膵癌に対するアミノ酸抱合ナノ粒子の増殖抑制効果に関する検討

アミノ酸抱合ナノ粒子のうち抗腫瘍活性が高いと報告されているGly(Shirotake et al. Chem. Perm. Bull. 56(1):137-138, 2008)を用いた結果、膵癌細胞株MIA-Paca2に対する増殖抑制効果が高い可能性が示唆された。今後その作用機序のメカニズムの詳細な解明により、将来的に胆膵癌に対する抗癌剤治療に代替する有効な治療法への応用が期待される。【目的】平成22年度は癌細胞増殖抑制効果の観察と至適化作業を行った。【対象・方法】癌細胞増殖抑制効果の観察、ナノ粒子の濃度等の至適化、抑制効果を持つ粒子特性の選別を行なった。異なる種類の胆道癌、膵癌細胞株(AsPC-1, BxPC-3, NOZ, OZ, PANC-1, MIA-Paca2)を用いて物理化学特性の異なるナノ粒子(D70, Asp, Arg, Gly) (Shirotake et al.Chem.Parm.Bull.56(1) : 137-138, 2008)とともに培養を行い、培養48時間後、72時間後に癌細胞のミトコンドリア代謝活性をホルマザンの吸光度定量により測定し増殖抑制を観察した。本実験により抑制効果のあるナノ粒子を選別し、その至適濃度と培養時間を検討した。【結果】ヒト膵癌細胞株のPanc1ではいずれのアミノ酸重合ナノ粒子添加では培養48時間後に増殖抑制効果を得られた。72時間後には増殖抑制効果は認められなかった。またヒト膵癌細胞株MIA-PaCa2ではいずれのアミノ酸重合ナノ粒子添加で72時間後に最大の増殖抑制効果を得ることが出来た。ヒト転移性膵癌細胞AsPC-1やヒト膵癌腺癌細胞BxPC3、ヒト胆嚢癌細胞株NOZではどのナノ粒子においても増殖抑制効果が得られなかった。【次年度の研究へ向けて】今年度の研究結果をもとにPanc1, MIA-PaCa2を用いて化学療法剤との併用での増殖抑制効果についての研究を行う予定である。【目的】平成23年度は膵癌細胞株MIA-PaCa2に対する増殖抑制効果の観察と至適化作業を行った。膵癌細胞株MIA-Paca2を用いて物理化学特性の異なるナノ粒子(D70,Asp,Arg,Gly)(Shirotake et al. Chem. Parm. Bull. 56(1):137-138,2008)とともに培養を行い、培養48時間後、72時間後に癌細胞のミトコンドリア代謝活性をホルマザンの吸光度定量により測定し増殖抑制を観察した。【結果】前年度の研究結果をもとに、今回はヒト膵癌細胞株のMIA-PaCa2の増殖速度を再確認後、物理化学特性の異なる上記アミノ酸重合粒子添加を行った。いずれのアミノ酸重合ナノ粒子添加で72時間後に最大増殖抑制効果を認めたが、その中で特にGlyで最も増殖抑制効果が得られ、72時間後に最大の増殖抑制効果を得ることが出来た。【次年度の研究へ向けて】今年度の研究結果よりアミノ酸重合ナノ粒子、特にGlyは膵臓癌に対して治療効果を発揮しうることが示唆された。この結果をもとにMIA-PaCa2とGlyを用いて、アミノ酸重合ナノ粒子の癌細胞増殖抑制効果の解明、及び化学療法剤との併用による増殖抑制効果についての研究を行っていく予定である。尚、細胞培養の消耗品や細胞観察などのカメラ購入に費用がかさみ全額消耗品の購入に充当した。【目的】平成24年度は膵癌細胞株MIA-PaCa2に対する増殖抑制効果の観察と至適化作業、及び形態学的観察を行った。膵癌細胞株MIA-Paca2を用いて物理化学特性の異なるナノ粒子(Gly) (Shirotake et al.Chem.Parm.Bull.56(1):137-138,2008)とともに培養を行い、培養24時間後、48時間後、72時間後に癌細胞のミトコンドリア代謝活性をホルマザンの吸光度定量により測定し増殖抑制を観察した。本実験によりその至適濃度と培養時間を検討した。また、透過型顕微鏡を用いて癌細胞の形態学的観察も行った。【結果】前年度の研究結果をもとに、今回はヒト膵癌細胞株のMIA-PaCa2の増殖速度を再確認後、物理化学特性の異なる上記アミノ酸重合粒子添加を行った結果、Glyで最も増殖抑制効果が得られ、72時間後に最大の増殖抑制効果を得ることが出来た。

さらに、増殖抑制効果を得るのに必要なGly至適濃度はMTT assayから75μl/mlと推定された。上記結果を踏まえて、さらにGlyによる癌細胞浸潤抑制効果を確認すべく、Invasion assayを施行した結果、Gly濃度75μl/mlで浸潤抑制効果が得られた。さらに、Gly添加によるMiapaca-2の形態学的観察を透過型顕微鏡を用いて観察。Gly無添加状態と比較して、Gly添加によりMiapaca-2の細胞変形、及び細胞の突起退化を推定される所見が観察された。【考察】Glyによる癌細胞の形態学的変化が、増殖・浸潤抑制効果を反映しているものと推定されるが、アミノ酸抱合ナノ粒子の具体的な癌細胞増殖・浸潤抑制効果の解明が今後の課題と考える。使用している膵癌細胞株に対するアミノ酸重合ナノ粒子の増殖抑制効果が得られる、至適濃度の決定に難渋したため。24年度が最終年度であるため、記入しない。電気顕微鏡を用いた形態学的観察を進める。また、アミノ酸重合ナノ粒子の膵癌細胞株に対する増殖抑制効果に加え、浸潤抑制効果についても検討する。
網膜色素上皮細胞が産生する網膜栄養因子の解析

ニワトリ胚網膜色素上皮細胞の特異的な遺伝子として単離されたpP344遺伝子は、分化、形質転換に深く関わり、セリンプロテアーゼインヒビター類似配列を有する。pP344タンパク質の網膜分化に対する機能を解明するために、発現用ベクターpcDNA4/TO/myc-HisにpP344cDNAを組み、pP344-His融合タンパク質を発現させた。ウェスタンブロット法により、68kDaのpP344-His融合タンパク質の発現が認められた。ニワトリ5日目胚網膜を単離し、10%FCS入りMedium199で、90000個/cm^2の密度となるように細胞を播種して、37°C,5%CO_2で培養した。pPP344-His融合タンパク質(0,2,10,50ng/ml)入りの1%FCS Medium199にかえて培養し、免疫組織染色を施行した。pP344融合タンパク質2ng/ml、10ng/ml、50ng/mlを添加すると、神経細胞突起の平均長が47.6±13.0μm、60.0±10.0μm、75.9±25.3μmとコントロールの27.1±9.2μmと比較して、濃度依存性に伸長した(P<0.0001,P=0.017,P=0.002)。オプシン陽性細胞数は、pP344融合タンパク質を添加するとコントロールと比較して有意に多かった(P<0.0001。GABA陽性細胞数は、pP344融合タンパク質を添加するとコントロールと比較して有意に多かった(P=0.01)。pP344タンパク質は、培養ニワトリ胚網膜細胞の分化を促すことが示唆された。今後さらにpP344遺伝子産物の網膜における機能の解明が重要と考えられた。我々がニワトリ胚網膜色素上皮細胞の特異的な遺伝子として単離したpP344遺伝子は、分化、形質転換に深く関わり、セリンプロテアーゼインヒビター類似配列を有する。PP344タンパク質の機能を解明するために、テトラサイクリンを用いた哺乳類細胞発現システムを用いて、PP344タンパク質を産生した。開始コドンを含む1648bpのpP344cDNAを、発現用ベクターpcDNA4/TO/myc-Hisに組み込んだ。リポフェクトアミン2000を用いてTetリプレッサーを恒常的に発現するHeLa細胞にトランスフェクションさせた。テトラサイクリンにてPP344-His融合タンパク質を発現させ、ウェスタンブロット法を施行した。68kDaのPP344-His融合タンパク質の発現が認められた。ゼオシンを用いて安定細胞株を樹立した。Ni-NTAマグネティックアガロースビーズを用いPP344-His融合タンパク質を精製した。今後我々は、PP344タンパク質の網膜の発生、分化における役割を解明するために、網膜の培養系を確立し、PP344タンパク質の網膜の分化に対する影響について検討する予定である。PP344タンパク質のマウス網膜内分布については、2003年日眼総会で報告した。抗PP344抗体を用いた免疫組織化学法を生後8週目マウスの眼内に対して施行した。網膜色素上皮、網膜視細胞層から神経節細胞層に及んで染色がみられた。さらにpP344mRNAのマウスの眼内分布の同定のために、ジコギシゲニン標識したpP344プローブを作製し、マウス網膜にてin situハイブリダイゼーションを試みた。現在in situハイブリダイゼーション条件等を検討中である。

ニワトリ胚網膜色素上皮細胞の特異的な遺伝子として単離されたpP344遺伝子は、分化、形質転換に深く関わり、セリンプロテアーゼインヒビター類似配列を有する。昨年度PP344タンパク質の機能を解明するために、テトラサイクリンを用いた哺乳類細胞発現システムを用いてPP344-His融合タンパク質を産生し、精製した。今年度はさらPP344タンパク質の網膜の発生、分化における役割を解明するために網膜の培養系を用いて、PP344タンパク質の網膜分化に対する影響について検討した。ニワトリ5日目胚網膜を単離し、10%FCS入りMedium199で、90000個/cm^2の密度となるように細胞を播種して、37°C,5%CO2で培養した。PP344-His融合タンパク質(0,2,10,50ng/ml)入りの1%FCS Medium199にかえて培養し、免疫組織染色及び、アポトーシス細胞検出を施行した。PP344融合タンパク質2ng/ml、10ng/ml、50ng/mlを添加すると、神経細胞突起の平均長が47.6±13.0μm、60.0±10.0μm、75.9±25.3μmとコントロールの27.1±9.2μmと比較して、濃度依存性に伸長した(P<0.0001,P=0.017,P=0.002)。GABA陽性細胞出現率は、PP344融合タンパク質を添加すると155.0%でありコントロールと比較して有意に高かった(P=0.009)。アポトーシス陽性細胞出現率は、PP344融合タンパク質添加群は155.8%でありコントロールと比較して有意に高かった(P=0.009)。PP344タンパク質は、培養ニワトリ胚網膜細胞の分化を促すことが示唆された。今後さらにpP344遺伝子産物の網膜におけるさらなる機能の解明が重要と考えられた。
希土類窒化物の磁気冷凍材料としての評価

本研究の目的は、希土類窒化物の磁気冷凍材料としての物性と実証試験をするための球状加工技術の探索、さらに、希土類窒化物の電子状態の解明である。水素液化用磁気冷凍を目指して、希土類窒化物の熱伝導率を無地場・磁場中で測定し、希土類窒化物の実用材料とするための球状加工技術を確立した。希土類窒化物の熱伝導率は無地場磁場中いずれにおいても有意な差はなく、現在蓄冷材として使用されているステンレス、Er_3Niと同程度であることが分かった。また、HoとGdについてはHIP法を用い合成条件を最適化することにより、球状加工に成功した。多くの有望とされてきた材料は物性からのみの指摘に止まるなか、粒径1001000μmの球状加工に成功したことにより実証試験ができる段階まで昇華させることができた。希土類窒化物の電子状態を磁気コンプトン散乱を用いて評価した。GdNは軌道磁気モーメントがなく、他の希土類窒化物に比べ電子状態は単純であると考えられる。そのGdNの電子状態でさえも、計算による報告にとどまっているのが現状である。計算によると、GdNの電子状態は第一原理計算により、局在するGd-4f電子とGd-5d、N-2pの軌道が混成することにより、Gd-5dとN-2pの電子も磁気モーメントを持つことが予測されている。磁気コンプトン散乱を用いることで、軌道ごとのスピン磁気モーメントを算出することができ、計算にほぼ一致する値を得た。これは、磁気コンプトン散乱によって他の希土類窒化物についても評価できる可能性を示した。本研究は、来るべき水素エネルギー社会の実現に向けて解決すべき課題である水素の輸送と貯蔵技術のためのオリジナルな材料開発を目指している。輸送や貯蔵の面で最も有利な水素の形態はエネルギー密度が最大である液体水素である。最大の問題は水素の液化温度20Kまでの冷却コストの低減である。現在一般的に用いられている気体冷凍法は、低温での非可逆性が高く効率は低い。これに対して磁気冷凍法では原理的にはカルノー効率が期待できるため、より高い熱効率が水素液化において得られるはずである。磁気冷凍法は磁性体に外部磁場を印加し消磁することで、磁気エントロピー変化ΔSを誘起し、それを直接熱に変換する冷凍法(Q=TΔS)である。液体He温度領域では研究機器として既に実用されている。Q=TΔSの式が示すように、作動温度付近でΔSが大きい材料が望ましい。これまで、希土類窒化物は778Kにおいて磁気エントロピー変化ΔSが大きく、水素液化用磁気冷凍材料として非常に有望である事を報告してきたが、物性からの評価のみにとどまっていた。実際に冷凍試験を行うためには、球状の材料が約300g(約10万個)必要であり、亀裂・割れなくそれら用意する必要がある。そこでまず、77Kからの冷却を想定した場合、入り口の材料として必ず必要であるGdNを選択した。Gd金属球を出発材料とし、HIP (Hot Isostatic Pressing)法を用い、直接窒化を行うことによってGdN球を得ることを試みた。その際、合成条件を最適化(到達温度(1600°C)、到達圧力(200MPa)、昇温速度(<1300°C:70°C/h、13001600°C:10°C/h))することで、目的であった約300gのGdN球を得ることに成功した。得られたGdN球を用いキュリー点付近である51K64Kの温度域において冷凍試験を行い、63K付近において最大の温度幅5.1Kを得た。この温度域での冷凍試験は前例がなく、この実験結果は液体水素用磁気冷凍機の発展に大きく寄与する。
微生物を宿主としたコンビナトリアル生合成法による非天然型植物ポリケタイドの網羅的生産

(目的)植物ポリケタイドはフラボノイド、スチルベンやクルクミノイドに代表されるように高い生理活性を持つ化合物群である。これらの化合物はすべてIII型ポリケタイド合成酵素によって生合成される。また、コンビナトリアル生合成法とは人為的に生合成経路を構築することでこれまで存在しなかった新規な非天然型の天然物を生産する手法である。本研究はIII型ポリケタイド合成酵素を用いたコンビナトリアル生合成法により、従来よりも生理活性の高い新規な植物ポリケタイドの生産をすることを目的としている。この目的を実現するためには幅広ポリケタイド合成酵素群のライブラリーとそれらの詳細な機能解析が必要不可欠である。そこで、ゲノムマイニングなどの手法を用いて新規なIII型ポリケタイド合成酵素をスクリーニングし、発見された新規なIII型ポリケタイド合成酵素を用いて非天然型植物ポリケタイドの網羅的生産を行う。(方法と結果)昨年度に取得されたウコン由来クルクミン合成酵素1(CURS1)をX線結晶構造解析に供することでその詳細な反応機構の解明を目指した。CUS1を大腸菌を用いて組換えタンパク質として調製し、Ni-NTAカラム及び陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。得られた精製タンパク質をPEG3350を沈殿剤として用いたシッティングドロップ蒸気拡散法により結晶化した。その結果良質な結晶が得られた。得られた結晶と筑波のフォトンファクトリーのビームラインを用いて高輝度X線回折実験を行ったところ良好な反射が得られた。これにより得られた回折データの位相を分子置換法により決定し、CURS1の構造を2.3Åで解くことに成功した。得られた構造をもとに変異CURS1を作製し、それらの機能解析を行った。その結、得られた結果よりCURS1の反応機構を推定した。本研究により取得されたクルクミノイド合成酵素(CUS)を用いてジンゲロールの類縁体の生産を行った。過去のin vitro実験によりCUSはβ-ケト脂肪酸酸CoAエステルとp-クマロイル-CoAよりジンゲロールと類似した構造を持つデメトキシジヒドロジンゲルジオンを生産する活性を持つことが示唆されていた。そこで、大腸菌内においてCUSと4-クマロイル:CoAリガーゼ、脂肪酸CoAリガーゼ及び酵母のβ-酸化系に含まれる酵素群(チオラーゼを除く)を同時発現させ、p-クマル酸と脂肪酸を投与することでジンゲロールの類縁体の微生物生産を試みた。その結果、様々な鎖長の脂肪酸よりジンゲロール類縁体の生産に成功した。さらに、脂肪酸の末端に芳香環や三重結合を持つ、自然界にはあまり存在しない脂肪酸を用いて同様の実験を行ったところ、これらの基質の構造を反映したジンゲロール類縁体の生産に成功した。これらの実験により合計で10種類のジンゲロール類縁体の生産に成功した。(目的)植物ポリケタイドはフラボノイドやスチルベンに代表されるように高い生理活性を持つ化合物群である。これらの化合物は全てIII型ポリケタイド合成酵素により生合成される。本研究ではIII型ポリケタイド合成酵素を用いたコンビナトリアル生合成法により従来よりも生理活性の高い新規な植物ポリケタイドの生産することを目的としている。本研究ではゲノムマイニングにより新規なIII型ポリケタイド合成酵素をスクリーニングし、発見された新規なIII型ポリケタイド合成酵素を用いて植物ポリケタイドの生産を行う。(方法と結果)イネのゲノム情報を元にIII型ポリケタイド合成酵素ホモログをブラスト検索により検索したところ31種のIII型ポリケタイド合成酵素が存在した。これらの酵素の解析考行ったところそのうちの一つがクルクミノイドの合成を触媒する新規なIII型ポリケタイド合成酵素(クルクミノイド合成酵素)であることが明らかとなった。この酵素の詳細な機能解析を行った。この結果からクルクミノイド合成酵素は非天然型植物ポリケタイドの生産に用いることができる可能性が示唆された。また、この酵素を他の酵素とともに大腸菌内で過剰発現することでクルクミノイドの微生物生産を可能とした。また、この大腸菌を用いることで産業廃棄物である米糠ピッチより最も代表的なクルクミノイドであるクルクミンの生産を可能とした。イネよりピノシルビンメチル化酵素をクローニングし、これまで本研究室により確立されていたスチルベン生産系と組み合わせることでスチルベンメチルエーテルの微生物生産を行った。また、スチルベンメチルエーテル生産大腸菌に非天然型の基質を添加することで非天然型のスチルベンメチルエーテルの生産を行った。

そこで、ゲノムマイニングなどの手法を用いて新規なIII型ポリケタイド合成酵素をスクリーニングし、発見された新規なIII型ポリケタイド合成酵素を用いて非天然型植物ポリケタイドの網羅的生産を行う。(方法と結果)ハウス食品との共同研究によりウコンより新規なIII型ポリケタイド合成酵素、4種を取得し機能解析を行った。すでに既存のデータベースに存在するEST配列を用いてプライマーを設計し、III型ポリケタイド合成酵素をコードするcDNAを3種クローニングした。また、III型ポリケタイド合成酵素の保存領域をもとにディジェネレートプライマーを設計し、それらを用いたことで得られた増幅断片をもちいて5'-RACE,3'-RACEを行いIII型ポリケタイド合成酵素をコードしたcDNAの全長配列を取得した。得られたcDNAはすべて異なるIII型ポリケタイド合成酵素をコードしていた。これらの遺伝子を大腸菌を用いた組み換えタンパク質として調製しin vitroにおいて様々なCoAエステルと反応させることで機能解析を行った。その結果、それらのついの1つはfemloyl-CoAとmalonyi-CoAよりferuloyldiketide-CoAを合成するジケタイド合成酵素(DCS)であることが明らかとなった。また、残り3つのIII型ポリケタイド合成酵素はferuloyl-CoAとferuloyldiketide-CoAよりクルクミンを合成するクルクミン合成酵素(CURS1,2,3)であることが明らかとなった。DCSとCURSを同時に反応を用いたところ、これらの酵素はferuloyl-CoAとmalonyl-CoAよりクルクミンの生産を行った。これらの結果から、DCSとCURSはウコンにおいて共同してクルクミノイドの生合成を行っていると考えられる。また、これらの酵素はいずれもこれまで報告されていない新規活性を持った酵素であり、コンビナトリアル生合成の新しいツールとすることができる可能性がある。(目的)植物ポリケタイドはフラボノイド、スチルベンやクルクミノイドに代表されるように高い生理活性を持つ化合物群である。これらの化合物はすべてIII型ポリケタイド合成酵素によって生合成される。また、コンビナトリアル生合成法とは人為的に生合成経路を構築することでこれまで存在しなかった新規な非天然型の天然物を生産する手法である。本研究はIII型ポリケタイド合成酵素を用いたコンビナトリアル生合成法により、従来よりも生理活性の高い新規な植物ポリケタイドの生産をすることを目的としている。この目的を実現するためには幅広ポリケタイド合成酵素群のライブラリーとそれらの詳細な機能解析が必要不可欠である。(方法と結果)昨年度に取得されたウコン由来クルクミン合成酵素1(CURS1)をX線結晶構造解析に供することでその詳細な反応機構の解明を目指した。CUS1を大腸菌を用いて組換えタンパク質として調製し、Ni-NTAカラム及び陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。
多変数システム制御のための多次元ファジィ集合構築支援システム

本研究は、身の回りの問題は多変数複雑システムであるととらえ、多次元ファジィ集合によって分かりやすく効率良く問題解決するための、多次元ファジィ集合の生成、編集、利用法について明らかにした。ロボット操作やサッカーの認識など10次元から46次元までの様々な問題について、タブレットインタフェース、多様体モデル、パーシステントホモロジーの利用を多次元ファジィシステムに統合し、その効果をたしかめた。以下に掲げる、1)原理の探求と2)応用について開発および実験、研究を行った。1)原理の探求においてはタブレットコンピュータによる多次元ファジィ集合の入力システムの基礎開発として、2次元ファジィ集合入力支援システムの構築を主として行ない、さらに多次元の集合入力支援について検討を行ない、その結果をファジィシステムシンポジウムおよび国際会議IEEEGrCで発表を行なった。2)応用の対象として10次元程度の多次元ファジィ集合をもちいた具体的な多変数問題の解決シミュレーション実験を行なった。従来行なってきたヒューマノイドロボットの行動計画と、人がもつあいまいな領域概念「このへん」を指示することで「このような状態のとき」は「こうする」という意思決定支援システムへの応用を行ない、東海ファジィ研究会で発表を行なった。さらに多次元ファジィによる制御が有効となる対象として高速四輪ロボットと、戦略ゲームの思考AIへの応用に着目し、それぞれ検討と開発を行なった。高速四輪ロボットでは基礎的な実験によって、多次元のセンサ情報を融合的かつ高速に処理する必要があり、本研究の技術である多次元ファジィ集合の優位性を見いだしつつある。戦略ゲームへの応用については東海ファジィ研究会で発表をおこなった。27年度の研究計画で掲げた1)3次元以上のファジィ集合の直感的表示方法と入力の検討、2)多次元ファジィ集合にもとづく多変数システム処理の評価について、開発および実験、研究を行なった結果以下の成果を得た。1)表示と入力の検討については3次元(弓道)、6次元(ミニ四駆AI)、22次元(多戦略ゲーム)、46次元(サッカー)などを対象に表示と編集の検討を行い、それぞれ研究発表を行なった。2)多変数システム処理については、高速移動ロボットであるミニ四駆を対象にしたシステム開発と実験を軸とし、前述の様々なシステムのほか、野球観戦支援システム、オノマトペ処理システム、大貧民アルゴリズム、接待機能をもつAIについて適用実験を行うことで、その有効性を確認した。タブレット端末を用いた新たな表示システムについては開発を進めるとともに、多次元処理が有効な対象としてミニ四駆AIに関する適応を進めており、27年度の成果は、ファジィ関連学会その他に合計12件の発表を行った。その他の応用を含め概ね順調に進展していると言える。28年度は、27年度までの成果にもとづき、1)具体的な対象の実証実験を中心として行い、2)多次元ファジィ集合モデリングと編集アルゴリズムの見直しを行った。46次元空間のサッカーを対象としたときの構成法の課題から、これを解決するためパーシステントホモロジーを用いた手法を提案し、その実装も合わせておこなった結果、以下の成果を得た。実証実験については、6次元(ミニ四駆AI)、22次元(ターン制戦略ゲーム)、46次元(ロボカップサッカー)、5次元(大貧民プレイヤAI)を、13次元(野球観戦支援システム)という幅広い対象においてそれぞれデータサンプルをベースとするファジィ集合の構築を行った。ゲームプレイ強度の向上など、各対象に対してシステムが目的とする課題解決を達成し、多次元ファジィシステムの有効性を明らかにすると同時に、具体的な多次元ファジィシステムの応用技法を示した。パーシステントホモロジーを用いることで、従来懸案だったファジィ集合生成時における決定係数の探索において、ヒューリスティックではなく、データ分布の高次多様体における幾何形状を保存できる値を系統的にみつけることができることを示した。また、アルゴリズムの制約から1000を超える多点配置での計算時間コストが高いことも明らかにし、今後の研究の方向性を示すことができた。以上の結果について、ファジィ関連学会等で、1件の国際会議発表と、15件の発表を行い、広く結果の公表につとめた。

26年度の研究計画で掲げた、1)原理の探求と2)応用について開発および実験、研究を行った結果以下の成果を得た。1)原理の探求においてはタブレットコンピュータによる多次元ファジィ集合の入力システムの基礎開発として、2次元ファジィ集合入力支援システムの構築を主として行ない、さらに多次元の集合入力支援について検討を行ない、その結果をファジィシステムシンポジウムおよび国際会議IEEEGrCで発表を行なった。2)応用の対象として10次元程度の多次元ファジィ集合をもちいた具体的な多変数問題の解決シミュレーション実験を行なった。従来行なってきたヒューマノイドロボットの行動計画と、人がもつあいまいな領域概念「このへん」を指示することで「このような状態のとき」は「こうする」という意思決定支援システムへの応用を行ない、東海ファジィ研究会で発表を行なった。さらに多次元ファジィによる制御が有効となる対象として高速四輪ロボットと、戦略ゲームの思考AIへの応用に着目し、それぞれ検討と開発を行なった。高速四輪ロボットでは基礎的な実験によって、多次元のセンサ情報を融合的かつ高速に処理する必要があり、本研究の技術である多次元ファジィ集合の優位性を見いだしつつある。戦略ゲームへの応用については東海ファジィ研究会で発表をおこなった。以上のように当初予定に加え、より広範な対象への応用の糸口も掴む事ができ、総合的におおむね順調に進展していると言える。28年度はこれまでの結果をふまえ、より具体的な対象での多次元ファジィ集合モデリングとその入力および編集システムについて実証実験を拡充し、より幅広い分野における本手法の展開を促進するための地盤を固める。このためとくに、国際会議や論文発表そして学会発表に重点をおいて研究成果の公表と啓蒙を計る。ソフトコンピューティング27年度は26年度の結果をふまえて3次元以上の多次元ファジィ集合入力システムについて、具体的な応用実験を行ないながら以下の二つの観点から研究を進める。1) 3次元以上のファジィ集合の直感的表示方法と入力の検討。3次元以上のファジィ集合やシステムパラメータは、そもそも直感的に理解することが難しいという問題がある。また、タブレットコンピュータは、従来のディスプレイと分離したマウスの組み合わせによる入力とくらべ、入力中のデータに直接触れる感覚をもてる特徴があるが、これは2次元に制約される。タッチインタフェースによる3次元モデリングシステムについての先行研究の手法を援用することで、より多次元の入力と提示方法について検討する。とくにCG関連技術として3次元空間に埋め込まれた2次元閉多様体までは様々な先行技法があるのでこれを調査評価するとともに、とくに4次元以上のファジィ集合表現、編集技術を検討する。2)多次元ファジィ集合にもとづく多変数システム処理の評価。
ロシアの世界経済との統合に関する総合的研究

1.本研究では、ロシアの世界経済との統合において、ロシアの石油・ガスが鍵であることを明らかにした。この点について、国民所得、産業連関表、国際収支表、資金循環表、財政統計などの統計を詳細に分析することにより解明したことが、本研究の大きな成果である。とりわけ、ロシアの石油・ガス企業の特異な組織形成により、石油・ガス部門で生み出された利潤がロシア公式統計のなかで商業部門等に記録され、それらが資本逃避の源泉となっているという点の発見および実証は、世界に先駆けるものであり、本研究の最大の成果と見なされる。これについては、日本で組織した国際シンポジウムのなかで発表したほか、全米学会でも報告し、欧米の学術雑誌に数本の論文が掲載された。この研究のなかでは、上記のロシア統計について、その方法論などについても検証がなされ、それも研究成果として発表された。この検証は、ロシアの統計局との共同作業として行われたが、この作業も本研究の大きな特徴であり、世界的に注目された。2.ロシアが旧ソ連構成共和国との間で結成しているCIS(独立国家共同体)が、ロシアの世界経済との統合のなかで重要な役割を果たしていることを学際的な共同研究により明らかにした。CISの役割については概して否定的な評価が多いなかで、ソ連崩壊後の十数年間において、大規模な紛争や破綻を防ぎ、様々な調整の場を提供した面を積極的に評価したことが本研究の特徴および学界への貢献である。こうした点は、国際関係、安全保障、政治、経済、社会などの専門家を研究分担者、研究協力者として本研究に取り込み、学際的な議論を重ねるなかで明らかにされた。成果は、種々の学術雑誌に発表されたほか、研究代表者を編著者とする研究書にまとめられた。同書は、CISに関する日本で初めての本格的な研究書と評価されている。1.今年度は、ロシアの世界経済との統合を考えるうえで、当該研究でとくに重視しているロシアのCIS(独立国家共同体)との関係について、大きな研究成果を上げることができた。当該研究では、CISについて多面的・学際的な分析を行うことを目的の1つとしているが、今年度は2つの形で、成果を発表することができた。1つは、研究代表者が組織者となって、平成14年1月29日2月2日にスラブ研究センター冬期国際シンポジウム「ソ連崩壊後の10年」を開催し、当該研究の研究分担者・協力者がいくつかのパネルで報告者・討論者となった。ソ連崩壊後の10年間においてCISの果たした役割が綿密に分析された。もう1つは、日本国際問題研究所の発行している『ロシア研究』(平成14年4月出版予定)の特集号「多様化の中のCIS」において、当該研究の代表者・分担者・協力者計6人が執筆した。ここでも、国際関係、国際法、政治、経済、社会など、様々な角度から分析がなされた。また、CIS全体としてだけではなく、そのなかのサブグループであるユーラシア経済共同体、ロシア=ベラルーシ同盟国家、さらには、CISの一部の国と中国を含めた上海協力機構などについても、本格的な分析が加えられた。2.当該研究では、ロシアと世界経済との関係において、石油・ガス産業の果たしている役割に特別の注意を払っている。この問題に関しては、この観点から現在のロシア経済を分析した報告を米国スラブ学会で行い、ディスカッション・ペーパーとして出版した。また、石油産業によって経済を支えているロシア北方のネネツ自治管区で調査を行った。3.ロシアのWTO加盟問題について研究を開始した。加盟交渉に当たっている日本の経済産業省の担当者らを招いて、研究会を行い、また、関連情報の収集体制を整えた。

1.ロシアの世界経済との統合を考えるうえで、もっとも重要な問題であると本研究で見なしているロシアの石油・ガス部門に関わる資金循環について、研究を進めた。とくに、同部門が輸出で獲得した外貨がどのようにロシア国内を循環しているのかについて産業連関表データに基づく統計的な分析を行い、同部門の利潤の大半が商業・運輸マージンとしてロシア統計で捕捉されているという事実を初めて明らかにした。さらに、同部門と国家予算との間における資金循環について制度的・統計的な分析を行った。この結果、石油・ガスの採掘部門では相応の税負担をしているものの、多くの利潤が石油・ガスの販売・輸送部門に移されており、それに対する課税は極めて不十分であることを明らかにした。これらの成果は、比較経済体制学会、米国のスラブ学会等で発表され、また、米国、日本の学会誌等に掲載され、高い評価を得た。2.CIS(独立国家共同体)についても、引き続き学際的な研究を進めた。今年度とくに検討されたテーマは、(1)2001年9月11日事件を契機とするCIS、とりわけ、中央アジアやコーカサスにおける国際関係、安全保障面での変化・(2)カスピ海の石油・ガス開発に関わる問題、(3)上海協力機構をはじめとするロシア、中国、中央アジアの国際関係をめぐる問題、などである。このCISの学際的な研究については、来年度に研究書を刊行する予定であり、その準備が進められた。3.ロシアのWTO(世界貿易機構)加盟問題についても、研究が進められた。この問題を検討する研究会を開き、報告を『スラブ研究センター研究報告シリーズ』として出版した。1.本研究の代表者が組織者となって、文部科学省の国際シンポジウム開催経費を受けて、2003年7月に国際シンポジウム「スラブ・ユーラシアの世界経済・国際社会との統合」を開催し、本研究の分担者3人、海外共同研究者2人などが報告を行った。とくに、ロシアの世界経済との統合を考えるうえで、もっとも重要な問題であると本研究で見なしているロシアの石油・ガス部門に関わる資金循環についての研究成果が発表された。また、ロシアの世界経済との統合におけるWTOやIMFの関与の在り方についても、研究成果が報告された。このシンポジウムで発表されたペーパーに基づく16本の論文は、S.Tabata and A.Iwashita(eds), Slavic Eurasia's Integration into the World Economy and Community (Slavic Eurasian Studies, No.2, Sapporo : Slavic Research Center, 2004)として既に刊行された。2.CIS(独立国家共同体)についての研究に関しては、これまでの研究成果が、田畑伸一郎・末澤恵美編『CIS:旧ソ連空間の再構成』(国際書院,2004)にまとめられた。同書は、CISに関する研究書としては、日本で初めてのものである。このなかでは、CIS全体、あるいは、そのサブグループが、現在なお何らかの一体性をもっていることが明らかにされた。また、ロシアの世界経済との統合において、CIS、さらには、ユーラシア経済共同体、ロシア・ベラルーシ連合国家、上海協力機構などの果たしている役割も明らかにされた。
ILー6及びILー6遺伝子導入癌細胞による生体内抗腫瘍免疫調節機構の解析

2.このtransfectant腫瘍(RL♀8ーhILー6)を同系マウスにi・p投与し著明な延命効果ならびに約50%の完全治癒率を得た。さらに、このサブクロ-ンで高ILー6産生クロ-ン12はより高い治癒率を示し、ILー6産生と抗腫瘍効果が相関した。又、このクロ-ンは元のRL♀8投与マウスに対しても延命効果を示した。3.この治癒マウスを再び<in>___ー<vitro>___ー及び<in>___ー<vivo>___ーにおいてtransfectant腫瘍で再刺激すると、これに対するCD8^+キラ-Tが分化誘導された。さらに抗CD8抗体投与マウスでは抗腫瘍効果が抑制されたことより、transfectantによる抗腫瘍効果はキラ-Tを介して発揮されることが示唆された。4.ヒトPBLを用いscidーhuマウスを作製した。これをヒト腫瘍で免疫し、ヒト・キラ-T細胞を生体内で誘導する系をはじめて確立した。5.P.LederらはILー4 cDNAをマウス腫瘍にtransfectし抗腫瘍効果を得たが、この効果はM0を介して発揮されることが示唆されている。一方、我々のヒトILー6 cDNAをtransfectした腫瘍細胞を用いての強い抗腫瘍効果はキラ-T細胞の分化誘導を介して発揮される。したがって本実験系はキラ-Tの分化を介した生体内抗腫瘍免疫機構の解明に良い実験モデルを提供する。さらに、他の低免疫原性腫瘍RL♂2T,transfectant(ILー6 cDNA)を用いて同様の結果を得た。したがって、本法は種々の低免疫原性腫瘍(ヒト癌に多い)に対するILー6の抗腫瘍効果解析に有用である。6.ヒト・キラ-T細胞を生体内で分化誘導しうるscidーhuマウスをはじめて作製した。したがって、これを用いて、いままで困難であったヒト腫瘍に対する生体内抗腫瘍効果の解析が迅速に進展すると思われる。
瞬目条件反射学習における小脳深部核の2峰性遺伝子転写制御の解析

瞬目条件反射学習は、種を越えて高度に保存された運動学習のパラダイムであり、その学習記憶には小脳が中心的役割を果たす。しかしながら、記憶痕跡の形成場所、およびその分子・細胞機構が十分に理解されたとは言えない。我々は、瞬目条件反射学習に伴ってマウス小脳深部核で発現量が変化する遺伝子を体系的に解析し、異なった時空間的特徴を示す二群の遺伝子の存在を明らかとした。早期に広範な領域で発現が高まる遺伝子群は運動学習に先行する情動学習を反映し、後期に小脳深部核選択性を持って発現が高まる遺伝子群が運動学習の記憶痕跡形成に直接的に関わること、さらには情動学習に伴う大きな遺伝子発現変化は、運動学習に関連したシナプス可塑性に対しプライミング効果を担うとの作業仮説を立て、それらの検証を試みている。視床下部-下垂体-副腎軸を介したストレス反応経路の関与を検証するため、瞬目条件反射学習過程における副腎皮質ホルモンの動態、副腎摘出マウスでの学習効率を解析した。その結果は、瞬目条件反射学習の成立に副腎皮質ストレスホルモンを必要としないことを示唆した。さらに、副腎摘出マウスでの初期遺伝子群の動態を、全小脳サンプルを用いて定量的に解析したところ、全小脳サンプルにおける初期遺伝子群の発現は、副腎皮質ホルモンの血中レベルの影響を受けるが、瞬目条件反射学習の情動学習過程における小脳深部核での一過性発現の亢進は、副腎皮質ホルモンの動態と一致しないので、副腎皮質ホルモン非依存的に成立する可能性が示唆され、扁桃体から視床下部を経由し、小脳に投射する神経回路が小脳深部核での一過性発現の亢進に関与する可能性を修正作業仮説として提案するに至った。瞬目条件反射学習は、種を越えて高度に保存された運動学習のパラダイムであり、その学習記憶に小脳が中心的役割を果たすことが明らかにされている。しかしながら、記憶痕跡の形成場所、およびその分子・細胞機構は明らかでない。我々は、瞬目条件反射学習に伴って、時系列的に小脳深部核で発現量が変化する遺伝子をマウスを用いて体系的に解析し、異なった時空間的特徴を示す二群の遺伝子の存在を明らかとした。早期に広範な領域で発現が高まる遺伝子群は運動学習に先行する情動学習を反映し、後期に小脳深部核選択性を持って発現が高まる遺伝子群が運動学習の記憶痕跡形成に直接的に関わること、さらには情動学習に伴う大きな遺伝子発現変化は、運動学習に関連した神経細胞可塑性に対しプライミング効果を果たすとの作業仮説を立て、それらの検証を試みている。情動学習の意義を明らかにするための第一歩として、扁桃体を両側性に局所破壊したマウスおよび副腎を摘出したマウスを作製し、それらにおける瞬目条件反射学習の効率を解析した。検体数を増やして再検証する必要があるが、予備的成績は、扁桃体破壊マウスでは瞬目条件反射学習の効率が低下する一方、副腎摘出マウスでは、その効率が低下しないことを示している。これらの結果は、先行する情動学習が運動学習の獲得に正の効果を持つが、その効果の発現には副腎ストレスホルモンが関与しないことを示唆している。情動学習の関与については、扁桃体から視床下部を経由し、小脳に投射する神経回路の関与が疑われる。上記の傷害マウスにおける両遺伝子群の発現レベルについて解析中である。
小学校外国語活動における内発的動機づけを高めるプロジェクト型学習の効果

本研究の目的は、小学校外国語活動において、児童の内発的動機づけを高めるためにプロジェクト型学習の手法を用いて同学年・異学年交流授業を実践し、その効果を明らかにすることである。「Hi! friends」を活用したプロジェクト型学習・同学年交流授業実践及び、異学年交流授業の結果、一般性の高いレベルの内発的動機づけである特性としての動機づけ,また,英語授業レベルでの内発的動機づけである英語授業への動機づけが,事前と事後を比べると平均値に有意な差があった。さらに動機づけを高める要因である3欲求において,自律性,有能性,関係性の全ての欲求が事前と事後において平均値に有意な差があった。しかし、同学年交流授業と異学年交流授業との間の平均の差は有意ではなかった。次にARCS動機づけモデルに基づき,同学年交流授業対象者の5年生、また異学年交流授業の対象者5年生、2年生にそれぞれに事後アンケートを行い、項目ごとの平均(M)と標準偏差(SD)を算出し,直接確率計算を行った。その結果、項目中すべてに1%レベルで有意差がみられた。1%レベルで有意差がみられた項目は, 2段階評定尺度度数に対する直接確率計算の結果,項目全てで肯定度数が中立・否定度数に対し,有意に高いことがわかった。また,自信をもつ以外の項目において平均が4.00以上と高い値を示しており,多くの児童が同学年、異学年交流授業に対する学習意欲を高く持ったといえる。これらのことからプロジェクト型学習の手法を用いた同学年交流授業では,活動中に協力的な相互関係が構築され,仲間と共に質の高い課題達成が実現されたと考えられる。異学年交流授業では高学年児童が,学んできたことを下級生に伝えることによりこれまでの学習の成果を実際に披露することができ,さらに,下級生は上級生から学ぶことにより,具体的な目標やあこがれを持つことが期待できる。よって,この学習プログラムは非常に有意義であると判断される。
幾何構造の可視化

「幾何構造の可視化」の研究に関連して企画された以下の6つの研究集会を後援した:阿部孝順(信州大)主催の「コンピュータを援用するトポロジーの研究」,津久井康之(専修大)主催の「Graphと3次元多様体の研究」,北野晃朗(東工大)主催の「基本群の表現空間の幾何」,根上生也(横国大)主催の「位相幾何学的グラフ理論研究集会」,小山晃(大阪教育大)主催の「高次元位相多様体論」,合田洋(東京理大)主催の「結び目の位置と3次元多様体の構造」.いずれも少人数の集会で,幾何学におけるコンピュータの役割に関する突っ込んだ討論がなされた.とくに日本ではこの分野の研究支援の研究が遅れているという指摘が複数の集会であった.また,深谷賢治(京都大)代表の科研費総合A(研究課題:幾何学と種々の数学の関わり)と共同で研究集会「Surveys in Geometry無限群と幾何学」を開催した.ここでは,計算機科学が幾何学的群論へ理論的に貢献するという,従来とは趣のことなる数学と計算機科学の相互作用が一つのテーマとなり,将来の発展に期待が集まった.これらの活動と連携しながら,研究組織では幾何構造の可視化のため具体的な実験試行を繰り返し,計算機支援の環境整備を目指した.とくに,境界付き双曲多様体のDehn手術変形の境界への影響をディスプレイ上に可視化するアルゴリズムを作った.ただしコンピュータ上実装については計算量の問題を残している.「幾何構造の可視化」の研究に関連して企画された以下の6つの研究集会を後援した:阿部孝順(信州大)主催の「コンピュータを援用するトポロジーの研究」,津久井康之(専修大)主催の「Graphと3次元多様体の研究」,北野晃朗(東工大)主催の「基本群の表現空間の幾何」,根上生也(横国大)主催の「位相幾何学的グラフ理論研究集会」,小山晃(大阪教育大)主催の「高次元位相多様体論」,合田洋(東京理大)主催の「結び目の位置と3次元多様体の構造」.いずれも少人数の集会で,幾何学におけるコンピュータの役割に関する突っ込んだ討論がなされた.とくに日本ではこの分野の研究支援の研究が遅れているという指摘が複数の集会であった.また,深谷賢治(京都大)代表の科研費総合A(研究課題:幾何学と種々の数学の関わり)と共同で研究集会「Surveys in Geometry無限群と幾何学」を開催した.ここでは,計算機科学が幾何学的群論へ理論的に貢献するという,従来とは趣のことなる数学と計算機科学の相互作用が一つのテーマとなり,将来の発展に期待が集まった.これらの活動と連携しながら,研究組織では幾何構造の可視化のため具体的な実験試行を繰り返し,計算機支援の環境整備を目指した.とくに,境界付き双曲多様体のDehn手術変形の境界への影響をディスプレイ上に可視化するアルゴリズムを作った.ただしコンピュータ上実装については計算量の問題を残している.
日本および中国青海省における高地肺水腫の成因に関する研究

1)日本における高地肺水腫の臨床的検討:(1)高地肺水腫再発例の検討を行ない、高地肺水腫の発症には肺血管系およびリンパ系の構造異常は関与していないことを明らかにした。(2)高地肺水腫の循環動態を調査し、非心原性肺水腫であることを示した。(3)高地肺水腫の肺水腫を調べ、肺水腫の蛋白濃度が高値を示したので、肺微小血管の蛋白に対する透過性亢進の存在を示唆した。(4)高地肺水腫の脳病変を脳CT撮影で調べ、脳浮腫の存在を示し、低酸素血症が長く続いた重症例では、脳萎編などの後遺症を残すことを明らかにした。(5)高地肺水腫のカテコラミン代謝および心房性ナトリウム利尿ペプタイドについて検索し、病態への強い関与を認めた。2)日本における高地肺水腫既往者の体質的素因:(1)換気応答能を検索し、低酸素換気応答能は既往者群では有意に低下していた。また、一般肺機能に有意差はなかった。(2)低酸素性肺血管収縮反応を超音波パルスドップラー法で検査すると、低酸素性肺血管収縮反応の亢進を認めた。(3)高地肺水腫既往者のフィールドスタディーを行った。既往者群では、高山病にかかりやすく、動脈血酸素飽和度の有意の低下が認められた。3)高地肺水腫の成因に関する実験的研究:慢性肺リンパ瘻を作成した緬羊を海抜6,600m相当の高地性環境に暴露すると肺リンパ流量の増加がみられ、この増加は肺微小血管の透過性亢進によることを明にかにした。4)中国青海省における高地肺水腫について:中国青海省と日本で発生する高地肺水腫の差異を検討するため、学術討論会を開催した。1)臨床的検討:(1)日本における高地肺水腫患者に肺循環動態を検討し、右心力テーテルを実施した5例の患者の結果をまとめた(日胸疾,誌投稿中)。これによると、本症では、軽度肺高血圧、肺毛細管楔入圧は正常、心拍出量は正常範囲内であり、非心臓性肺水腫であることを示唆した。次に、肺水腫液の蛋白濃度を測定した。2例の高地肺水腫患者の肺水腫は、Protein richであり、肺毛細管における蛋白に対する透過性亢進の存在が示唆された(日本胸疾会誌投稿中)。さらに、高地肺水腫患者におけるカテコラミン代謝について検討した。カテーコラミンが入院時に高値を示した。これらの患者に種々の程度の中枢神経症状が認められた。この内の症例に入院時に頭部CTを施行すると、9例中8例に脳室の縮小、脳槽縮小、脳構消失、透過性亢進などの所見がみられ、脳浮腫の存在が示唆された。これらの所見の関係を検討すると、症状が強く、頭部CT所見の強いものに、カテコラミンの血中、尿中の濃度が高かった。これらの結果より、カテコラミン代謝が、本症の病態に深く関与していることが示唆された。61年6月7月に、高地肺水腫既往者と健常成人(対照として)が合同学術登山、を北アルプス、燕岳より大夫井岳にかけて、3泊4日をかけて、2回にわたって行った。その結果は、現在整理中であるが、自覚症状をチェックするES・スコアー、末肖血液所見では、血小板減少の推移、プロスタイドの変動など興味ある所見が得られ、Thoraxに投稿中である。また、動脈血酸素飽和度、カテコラミン代謝、脳CT所見などについても貴重な成果を挙げた。」

(2)中国青海省における高地肺水腫の疫学的検討:本年度、研究分担者の福島雅夫は、青海省トトカワ地域に一ケ月滞在し、チベット族における、高地肺水腫の発生状況について、青海省高原医学研究所と共同研究を行い、多大な成果を挙げた。1)高地肺水腫(HAPE)既往者における低酸素吸入時肺循環動態およびプロスタノイド変動の検討:健常成人の名とHAPE既往者8名を対象とし,超音波パルスドプラー法により右室流出路における加速時間(AcT),駆出時間(RVET)を測定し,KITABATAKEの式により平均肺動脈圧を算出した.静脈圧中のThromboxane A_2,PGI_2の安定代謝産物であるThromboxane B_2,6ーketoーPGF_1αを測定すると,HAPE既往者群では,低酸素吸入(10%O_2;O_2:N_2=1:9)10分後,AcT/RVETは有意に減少し,算出された平均肺動脈圧,肺血管抵抗は有意に上昇した.この際,TxB_2は有意に上昇したが,6ーketoーPGF_1αは変動しなかった.以上の結果より,HAPE共往者では低酸素に対する肺血管反応性の亢進が認められ,それに対してTxA_2の関与が示唆された.2)HAPE既往者における低酸素吸入時の脳血の変動.健常成人11名とHAPE既往者8名を対象とし,Single photor emission CTにて検討した.ゼノンガス吸入により,室内気下で脳血流を測定した後,10%酸素を吸入させ,再度脳血流量を測定した.脳血流量はOM line上方46cmのスライス面での総血流量を測定,比較検討した.脳血流は両群ともに急性低酸素負荷により,有意に増加したが,両群間に差異はみられなかった.脳血流に影響を与えるPaCO_2は両群ともに同種度減少した.この結果からは,高地肺水腫共往者の脳症状,脳浮腫などの成因を,急性低酸素負荷による脳血流の変化に求めることは出来ないと考えた.3)HAPE既往者における低酸素換気応答能高地肺水腫共往者において,低酸素換気応答能の有意な低下が認められたが,炭酸ガス換気応答能では,有意な差はみられなかった.1)中国青海省における高地肺水腫の成因:中国青海省で発生する高地肺水腫の病態を検討するために、中国青湖省の西〓を訪れ、学術討論を行った。その結果、高地肺水腫の臨床像には差異は認められないが、発症高度が中国側では高く、また治療方法でも、低地移送は困難であり、酸素吸入や安静のほかに、確実な内服剤の投与が必要であり、その開発の必要性が強調された。2)高地肺水腫の成因に関する実験的研究:慢性肺リンパ瘻を作成した覚醒緬羊を入工気透象タンク装置を用いて、海抜6,600m相当の高地性環境に暴露すると、肺リンパ流量の増加がみられ、この増加は肺微小血管の透過性亢進によることを明らかにした。この肺リンパ流量増加の機序を解明するために、高地環境導入時より酸素吸入を行い、低酸素の影響を除去しても、肺リンパ流量は増加した。また、100%酸素吸入前処置により、体内溶解窒素ガスなど不活性ガスを除去しても、同様の高地性環境に暴露しても、肺リンパ流量は増加しなかった。3)日本における高地肺水腫の臨床像この3年間における研究結果をまとめて、出版物とした。