hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
消化器癌の遺伝子異常の網羅的探索とそれらをターゲットにした標的治療の臨床への応用

現在、大腸癌は男女ともに日本人の癌死亡原因の上位を占め、特に高齢者の右側結腸癌の増加が報告されている。欧米では高齢者の右側結腸癌の特徴として、女性、BRAF遺伝子変異やMLH1のメチル化、マイクロサテライト不安定性大腸癌が多いと報告されている。また大腸鋸歯状病変はそれらの異常の頻度が高いことからその前癌病変として注目されている。しかしながら本邦において多症例の高齢者大腸癌や鋸歯状病変の臨床病理・分子生物学的特徴を解析した報告はほとんどない。よって今後、日本で更に増加すると推測される高齢者大腸癌の臨床病理学的、また分子生物学的な特性を解明することで病変を早期発見するための有効な診断方法を開発できる可能性がある。我々は大腸癌の新たな発癌経路として注目されているserrated neoplasia pathwayでその前癌病変と考えられる大腸鋸歯状病変の遺伝子解析を検討した。対象は内視鏡治療で得られたhyperplastic polyp(HP)、sessile serrated adenoma/polyp(SSA/P)、traditional serrated adenoma(TSA)等の約400例の大腸鋸歯状病変とコントロールとしての200例の大腸腺腫と800例の大腸癌で、それらの臨床検体からDNAとRNAを抽出した。それらの中でもノンコーディングRNAの一種であり、近年、様々なヒトの癌においてそれらの発現異常が報告されているmicroRNA(miRNA)にも着目し、その発現を解析した。大腸鋸歯状病変におけるmiRNA発現は、これまでにほとんど報告がないため、今回、アレイシステムを用いて解析したところ、SSA/PでHPと比較して有意に発現亢進しているmiRNAが同定された。このmiRNA発現を多症例の大腸鋸歯状病変で検討したところ、HP(19%)と比べSSA/P(43%)とTSA(45%)で有意に発現亢進(P <0.0001)が認められたことからserrated neoplasia pathwayにおいて病変の発育進展にそのmiRNAが重要な役割を果たしている可能性が示唆された。また我々は大腸癌細胞株を用いた機能解析で、このmiRNAを抑制することで強い抗腫瘍効果が得られることも証明できたことから、新規癌治療方法として他の抗癌剤との併用も含め、臨床応用へ向け、更に解析を進めているところである。以上、このmiRNAはSSA/Pの分子診断や高齢者大腸癌の分子標的治療にも応用できる可能性があり、更なる解明が期待される。(1) Pyrosequencing法により大腸腫瘍におけるKRAS、BRAF、PIK3CAの遺伝子変異を検出大腸癌・大腸ポリープの臨床検体のパラフィン標本からDNAを抽出。それらを用いてKRAS(codon 61、146)、BRAF(V600E)、PIK3CA (exon 1、9、20)の遺伝子変異を検出する。その方法として高感度Pyrosequencing technologyを用いるが、primerやdispensation orderは独自に作成。大腸癌・大腸ポリープにおける遺伝子変異のより正確な頻度を解明し、epidermal growth factor receptor (EGFR)標的治療薬剤であるCetuximabやPanitumumab等の感受性を検討する。また遺伝子変異のみならず大腸発癌に関わる遺伝子のメチル化やゲノムワイドDNAメチル化の指標となるLINE-1のメチル化レベルも検討する。(2) microRNAやDNAを用いて大腸多重癌症例もしくはポリープ多発例の遺伝子異常を解析同一症例の大腸粘膜から発生する腫瘍の発育には同じパターンの遺伝子異常が関与している可能性が示唆される。よってそのメカニズムを解明するため大腸の腺腫、鋸歯状病変などが多発する症例の正常粘膜も含めた遺伝子異常を解析。特に多発ポリープや正常粘膜におけるLINE-1のメチル化レベルをPyrosequencing法を用いて解析する。またノンコーディングRNAの一つであるmicroRNAの発現に関してもアレイシステムを用いて網羅的に解析を行い、同一個人の腸管内でおこるそれらの異常を比較検討して大腸発癌の機序を解明する。大腸癌・大腸ポリープの臨床検体の集積は順調であり、パラフィン標本からDNAのみならずmicroRNA抽出にも成功している。それらを用いてKRAS(codon 61、146)、BRAF(V600E)、PIK3CA (exon 1、9、20)の遺伝子変異をパイロシークエンサーで検出するのにも成功しており大腸癌・大腸ポリープの遺伝子変異の解析を行うことが可能となっている。またそれらの遺伝子変異のみならずLINE-1メチル化レベルの解析も順調であり、5-FUや分子標的薬剤との感受性の検討も順調に進んでいる。同一症例の大腸癌、他部位に存在するポリープ、また正常粘膜からもDNAやmicroRNAを抽出するのにも成功しており、いくつかのDNAメチル化のマーカーが共通の遺伝子異常をきたしていることも明らかにしつつある。

大腸癌の遺伝子変異やDNAメチル化の解析はほぼ終了しているため、次に抽出したmicroRNAをアレイシステムで網羅的にその遺伝子発現を解析する予定。その解析から診断・治療のバイオマーカーになりうるmicroRNAを同定する予定。症例の集積が可能であれば大腸癌以外の消化器癌でも同様の検討を行う予定。また消化器癌(食道癌,胃癌,胆管癌,膵癌)の臨床検体を用いて,特異的なT-cellリンパ球(CD3, CD8, CD45RO, FOXP3等)の免疫染色を行い、大腸癌と同様にそれらが予後に相関するバイオマーカーとなりうるか解析を進める予定。消化器癌症例から抽出したmicroRNAをアレイシステムで網羅的にその遺伝子発現を解析するため、研究費からそれらのパラフィンブロック切り出しと抽出薬の費用を捻出。またアレイシステムのキットも購入する予定。これらの作業に携わる研究補助員の謝礼も研究費から支払う予定。特異的なT-cellリンパ球(CD3, CD8, CD45RO, FOXP3等)の免疫染色に用いる抗体の購入を行う予定。
色覚バリアフリーのための実時間映像処理ハードウェアシステムの開発

画像・動画像を対象に,一般的な色覚特性を有する人と1・2色型色覚特性を有する人の双方にとって,色弁別を容易にした画像・動画像を提供するハードウェア向きの色変換アルゴリズムを開発し,それを実時間処理可能なFPGAベースのハードウェアシステムの構築を試みた.提案の色変換アルゴリズムでは,種々の画像を用いた実験を通して,その有効性を確認した.ハードウェアシステムの完成後には,動画に対応した実時間色変換システムの実現が期待される.画像・動画像を対象に,一般的な色覚特性を有する人と1・2色型色覚特性を有する人の双方にとって,色弁別を容易にした画像・動画像を提供するハードウェア向きの色変換アルゴリズムを開発し,それを実時間処理可能なFPGAベースのハードウェアシステムの構築を試みた.提案の色変換アルゴリズムでは,種々の画像を用いた実験を通して,その有効性を確認した.ハードウェアシステムの完成後には,動画に対応した実時間色変換システムの実現が期待される.研究は,主にアルゴリズム開発とソフトウェアによって方法論を検証するグループ(山口大学:末竹,内野)と,主にハードウェア設計・開発を行うグループ(東京農工大学:田向,山口大学:末竹)の2グループ体制で行っている.グループ間/内で,月に一回程度の打ち合わせを行い,進捗状況の確認を行った.平成22年度は,1色型色覚特性を有する人向けの色覚バリアフリー映像(動画像)変換アルゴリズムと,2色型色覚特性を有する人向けの映像変換アルゴリズムの開発に注力した.具体的には,研究代表者が開発してきた静止画向け変換アルゴリズム(色情報を考慮したカラー画像のモノクロ変換,信学論,J90-A(8);弁別困難色に対する非線形明度修正法の一提案,信学論,J91-D(8))において,混同色線理論に基づいて定式化していた画像空間上の色覚バリアフリー化問題を,あらたに時空間上での最適化問題と捉え,拡張を試みた.静止画の場合は,一枚のフレームの中に描かれているオブジェクト間でのみ,混同色を弁別可能色にすればよい.しかし,映像(動画像)の場合は,複数のフレーム間で,同一オブジェクトは同系統の色で描かれなければならず,さらにはオブジェクト間での色弁別を可能にしなければならない.また,ハードウェア設計・開発に関しては,研究代表者が従来開発した静止画向け色覚バリアフリー色変換アルゴリズムを基に東京農工大学にて基本設計を試みた研究は,主にアルゴリズム開発どソフトウェアによって方法論を検証するグループ(山口大学:末竹,内野)と,主にハードウェア設計・開発を行うグループ(東京農工大学:田.向,山口大学:末竹)の2グループ体制で行っている.グループ間/内で,3か月に一回程度の打ち合わせを行い,進捗状況の確認を行った,平成23年度は,前年度の研究成果をより発展させる形で,一般的な色覚特性を有する人と,1・2色型色覚特性を有する人の双方にとって色弁別が容易で,極力違和感のない映像を生成するアルゴリズムの確立を目指した.具体的には,1型2色覚と2型2色覚特性を有する人向けの最適化問題の目的関数を混合し定式化することで,2色覚特性を有する人の最適化問題を設定した.また,この最適化問題では,画像中の色相と彩度を極力変えない工夫を施し,明度のみを変更することで,1色覚特性を有する人と一般色覚特性を有する人をも含んだ形で,色弁別が容易で,かつ極力違和感のない処理結果を生成するアルゴリズムの構築を試みた.一方,ハードウェア設計・開発に関しては,開発中のアルゴリズムのハードウェアの基本設計,並びにシステム設計を東京農工大学にて昨年に引き続き行った.具体的には,アルゴリズムを並列型とへと拡張することを考えて,1画素の色変換処理に対応するProcessing Elgment(PE)に関する基本設計を行い,複数PEを備えるハードウェアシステムの設計を試みた.研究は,主にアルゴリズム開発とソフトウェアによって方法論を検証するグループ(山口大学:末竹,内野)と,主にハードウェア設計・開発を行うグループ(東京農工大学,現在,九州工業大学:田向,山口大学:末竹)の2グループ体制で行っている.グループ間/内で,3か月に一回程度の打ち合わせを行い,進捗状況の確認を行った.平成24年度は,前年度の研究成果をより発展させる形で,リアルタイム処理実現,並びにハードウェア化を容易にするために,アルゴリズムを極力を簡素化することに注力した.また,同時に,デジタルカメラで習得した映像を,一般的な色覚特性を有する人と,1・2色型色覚特性を有する人の双方にとって色弁別が容易で,極力違和感のない映像に変革するハードウェアシステムの確立を目指した.具体的には,九州工業大学の田向を中心に,Field Programmable Gate Array (FPGA)を用いた映像の色覚バリアフリー化アルゴリズムのデジタルハードウェア設計・実装を試みた.設計では,乗算器・除算器なしのルックアップテーブル(LUT)を基本としたアーキテクチャを採用することとし,処理の高速化を図った.最終的には,期間内にFPGAでの実装が完全に終わるまでには至らなかった.完成後はディジタルディスプレイ等の表示装置へと適用し,映像のリアルタイム変換処理が可能になると予想される.また,このシステムはアルゴリズムの性質上,特にWEBコンテンツやアニメーションといった人工画像に対して大きな効果が期待できると考えられる.映像向けの色変換アルゴリズム開発がやや遅れている.これは映像向けのアルゴリズムにおいて複数のフレーム間で同一対象物は同系統の色で描かれなければならず,更に対象物間での色弁別を可能にしなければならないために,アルゴリズム開発において静止画向けのものを単純に拡張するだけではうまくいかず,新奇アルゴリズムの創出が必要である点と,ハードウェア化のために,極力処理を簡素化する必要があるからである.

これに伴い,ハードウェア開発にも若干の遅れが生じている.24年度が最終年度であるため、記入しない。研究の進捗が遅れいている場合に予定していた4カ月程度の予備期間を利用して,映像向け色変換アルゴリズムの開発を急ぐことを計画している.また,アルゴリズム開発の進捗状況に応じて,随時,ハードウェア設計グループと密な連絡を取りながら,研究を推進していきたいと考えている.24年度が最終年度であるため、記入しない。
ヒト糞便の持つ蓚酸分解活性あるいは糞便中の蓚酸分解菌数と腎結石形成との関係

まず、ヒト糞便を蓚酸を含む培地で嫌気下に培養することにより、ヒト糞便が蓚酸分解活性を有することを確認した。つぎに、特発性の尿路結石患者では正常対照者に比してその糞便の蓚酸分解活性が低いことがあることを証明した(Int J Urol, in press)。また、われわれの分離した蓚酸分解菌であるEubacterium lentum WYH-1は人工腸液中に添加した蓚酸、および紅茶中に含まれる蓚酸を分解出来ることを明らかとなった(Int J Urol, in press)。この菌は胆汁酸および各種抗生物質により、その発育が種々の程度に抑制されることが判明した。さらに、食事中の脂肪の量が多いと尿中の蓚酸が増加することが示された(Br J Urol, 76, 692, 1995)。このメカニズムは腸内での蓚酸の吸収と関連するものと思われるが、蓚酸分解菌が関与している可能性も否定出来ない。このメカニズムについての検討を始めた。これらのことより、原因不明の腎結石患者の一部において糞便中の蓚酸分解活性が低下し、このために食事中の蓚酸の分解が不十分となり、蓚酸の吸収が亢進して結石形成が起こる可能性があることが考えられよう。蓚酸分解菌の数を直接測定するための特殊の培地を作ることが出来たので、今後、これを使って尿路結石患者および対照人の糞便中の蓚酸分解菌を比較したい。
順序性をもたない質的データの構造解析に関する研究

数量化III類による質的データの分析結果は、必ずしもデータ構造を適切に明らかにせず,場合によっては誤った解釈を導く可能性がある。本研究では、従来の数量化法が抱える問題点に対処するため、等質性分析という手法を拡張し、それを現実データに適用したときの手法の有効性と限界について検証することを目的とした。そのため昨年度に引き続き、人工データを用いてどのような場合に従来の手法が構造の探索に失敗するのかを検証した。それと同時に、昨年度までに開発してきたUNISCALという手法の有効性について検討した。具体的には、子どもの体験活動等に関するサンプル数11,123名の調査データに適用した。そして、「日常の生活習慣や道徳観・正義感に関する項目」や「生活体験・自然体験に関する項目」、「両親から言われることに関する項目」について項目の選択を行い、それらの項目を基に尺度を構成することができた。また、アルファ係数に代表されるような従来用いられてきた信頼性係数は、項目数が多いほど値が大きくなる。そのため、項目数を減らして尺度を構成するという立場に立つUMSCALを用いる場合には、従来の信頼性係数は信頼性を表すものとしては必ずしも適当なものではなく、新たな指標を考案する必要性のあることが明らかになった。数量化III類による質的データの分析結果は、必ずしもデータ構造を適切に明らかにせず、場合によっては誤った解釈を導く可能性がある。本研究では、どのようなデータにおいて、不適当な結果が生じるかを明らかにするため、まず以下の方法により順序構造を持たないダミ-変数行列を作成した。一様乱数を用いて2次元平面上に、カテゴリと見なす10個の点をプロットし、これを再現すべきデータ構造とする。あるカテゴリ点に注目し、当該点から一定距離内にあるカテゴリに対しては1、そうでないカテゴリに対しては0を与える行ベクトルを考え、これによりダミ-変数行列を構成する。ただし、当該点からの距離を複数通り考え、距離が短いほど行ベクトルを多く重ねることとした。この作業を10個のカテゴリ点各々について行い、結果として一つのダミ-変数行列を作成した。次にこのダミ-変数行列に対して数量化III類を行い、得られたカテゴリの布置が元のデータ構造を再現しているか否かを何通りかのダミ-変数行列を用いて検証した。その結果、以下の傾向が見られた。第一に、他のカテゴリ点から離れており周辺度数の少ないカテゴリの位置は、非常に不安定であり、元の位置と対応がつかないことが多い。第二に、多くの場合第2固有値までが大きく、固有値により軸の数を判断するならば第2軸までを採用することになるが、1軸と2軸ではガットマン効果により布置が放物線となりがちである。第三に、どの軸の組み合わせを用いても元のデータ構造を再現できないことも多い。ただし多次元空間上で、ある任意の2次元平面に解を射影すると、元の構造が再現されている可能性もあり、この点については今後調べる必要がある。
新規幼若ホルモン特異的阻害剤の創製とそれらを利用した内分泌調節機構の解明

本年度は、昨年見出された抗JH活性物質KF-38の構造活性相関およびKF-38がカイコ体液中の昆虫ホルモンに与える影響を検討した。KF-38のクロメン環を様々な含酸素複素環に構造改変を行ったところ、クロメンだけでなく、二重結合を有さないクロマン環や1,4-ベンゾジオキサン環でも高い抗JH活性を示したのに対して、酸素原子とジメチル基を反転したイソクロマン環や酸素原子を有さないテトラリン環では活性が消失もしくは大幅に低下した。このことから、活性にはベンゼン環に直結した酸素原子の存在が重要であること、またKF-38の活性は同じくクロメン環を有する抗JH活性物質であるプレコセンとも異なる作用メカニズムを有していることが明らかになった。さらにKF-38を処理した際のカイコ体液中の昆虫ホルモン濃度をLC-MSおよびLC-MS/MSを用いて測定したところ、KF-38はJHI濃度を消失させたのに対して、20-E濃度には影響を与えなかった。このことからKF-38はJHの生合成を抑制もしくは代謝を促進することによって早熟変態を誘導することが明らかになった。今年度はJH特異的阻害化合物であるKF-13をリード化合物として合成展開を行い、さらにLC-MSを用いて化合物処理による生体内のJHI濃度の変化を測定することで、in vivoにおける作用メカニズムを調べた。具体的には、KF-13の構造を基にJHのエポキシド末端の類似構造およびJHとの関連が示唆されているレチノイン酸のアゴニストであるAm80の構造を導入することによって、濃度依存的に早熟変態を誘導するKF-38を見出すことができた。さらにKF-38の構造活性相関を調べたところ、レチノイン酸アナログと同様な相関が見られた。これはJHとレチノイン酸の関連という点において非常に興味深い。またLC-MSによるJHの定量においては、さらなる測定条件の最適化を行った。溶出液に適度な濃度の酢酸ナトリウムを添加することにより、測定感度が5倍程度向上し、JH濃度がより低い時期の体液でも正確に定量することが可能になった。本定量法を用いてJH生合成器官であるアラタ体を除去したカイコやJH生合成阻害活性が報告されているKK-42処理したカイコのJHI濃度を測定したところ、コントロールと比較して有意なJHI濃度の低下が見られ、JH濃度の低下と早熟変態との関連が明らかとなった。さらにKF-13を処理するとS体では同様にJH濃度の低下が見られたのに対し、R体では3齢処理直後はJHが低下したが、4齢脱皮後は通常の濃度に回復した。このことによりKF-13のS体がJHIの生合成を阻害している可能性が示唆された。
ミセルナノ粒子を使用したトリプルネガティブ乳癌治療に関する研究

ミセルナノ粒子Poloxamerが乳癌細胞MDA-MB-231に対する細胞毒性を有し、その細胞毒性はヒト乳腺上皮(非乳癌)細胞MCF12Aに比べて有意に強いものであった。Poloxamerは、MCF12Aに比べてMDA-MB-231において強い乳癌細胞膜変成を来していたが、両細胞の細胞増殖能には影響を与えていなかった。Propidium iodide染色では、MCF12Aに比べてMDA-MB-231においてより多くの細胞膜傷害が認められた。トリプルネガティブ乳癌担癌マウスモデルへのPoloxamer投与では、経静脈投与により腫瘍増殖が抑制されたが、経口投与では抑制されなかった。トリプルネガティブ乳癌担癌マウスにおけるミセルナノ粒子治療実験では、生後4週のnu/nuヌードマウスに培養したヒト乳癌トリプルネガティブ細胞MDA-MB-231を皮下移植後約2週間飼育し、腫瘍経約1cmのトリプルネガティブ乳癌担癌マウスを作製に成功した。同様にヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MX-1でも担癌マウス作製に成功した。現在ミセルナノ粒子Poloxamerをトリプルネガティブ乳癌担癌マウスへ経口投与、または経静脈投与し、投与後の腫瘍変化を計測、実験中である。ミセルナノ粒子Poloxamerをヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MDA-MB-231と24時間培養し、培養後の細胞をMTT cell proliferation assayにて解析した。Poloxamerがヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MDA-MB-231細胞増殖能に影響しないことを確認した。対照実験として、ヒト乳腺上皮(非乳癌)細胞株MCF12Aおよびヒト乳癌ホルモンレセプター陽性細胞株MCF7に対しても24時間培養後に同様の解析を行い、Poloxamerが細胞増殖能に影響しないことを確認した。ミセルナノ粒子Poloxamerをヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MDA-MB-231と24時間培養し、培養後の細胞溶液をLDH cytotoxicityassayにて解析した。癌細胞に対するPoloxamerの細胞毒性をin vitroで確認できた。現在Poloxamer細胞毒性の致適濃度の同定がでた。対照実験としてヒト乳腺上皮(非乳癌)細胞株MCF12Aおよびヒト乳癌ホルモンレセプター陽性細胞株MCF7に対しても24時間培養後に同様の解析を行い、細胞に対するPoloxamerの細胞毒性をin vitroで確認できた。現在ヒト乳腺上皮(非乳癌)細胞株MCF12Aには細胞毒性を示さないPoloxamerの致適濃度を同定できた。また同時にミセルナノ粒子Poloxamerをヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MDA-MB-231と24時間培養し、培養後の細胞をAnnexin assayを行った。現在Poloxamer培養後の乳癌細胞膜変成に関して解析、考察中である。生後4週のnu/nuヌードマウスに培養したヒト乳癌トリプルネガティブ細胞MDA-MB-231を皮下移植後約2週間飼育し、腫瘍経約1cmのトリプルネガティブ乳癌担癌マウスを作製に成功した。現在トリプルネガティブ乳癌担癌マウスにミセルナノ粒子Poloxamerを経口、経静脈投与を行うin vivo実験を遂行している。ミセルナノ粒子Poloxamerをヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MDA-MB-231と24時間培養し、培養後の細胞溶液をLDH cytotoxicity assayにて解析した。現在Poloxamer細胞毒性の致適濃度を検証中である。現在ヒト乳腺上皮(非乳癌)細胞株MCF12Aには細胞毒性を示さないPoloxamerの致適濃度を検証中である。また同時にミセルナノ粒子Poloxamerをヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MDA-MB-231と24時間培養し、培養後の細胞をAnnexin assayにて解析し、Poloxamer培養後の乳癌細胞膜変成を検証中である。

以上の研究を現在進行中であるが、研究精度を高めるためMDA-MB-231以外のヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MX-1でも同様の実験を並行して行っている。ミセルナノ粒子Poloxamerをヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MDA-MB-231と24時間培養し、培養後の細胞をMTT cell proliferation assayにて解析した。Poloxamerがヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株MDA-MB-231の細胞増殖能に影響を及ぼさないことを確認した。対照実験としてヒト乳腺上皮(非乳癌)細胞株MCF12Aおよびヒト乳癌ホルモンレセプター陽性細胞株MCF7に対しても24時間培養後に同様の解析を行い、Poloxamerが両細胞の細胞増殖能にも影響を及ぼさないことが確認された。PoloxamerをMDA-MB-231と24時間培養後LDH cytotoxicity assayにて解析した。癌細胞に対するPoloxamerの細胞毒性をin vitroで確認できた。対照実験としてMCF12AおよびMCF7に対しても24時間培養後にLDH cytotoxicity assay解析を行った。Poloxamerはin vitroで癌細胞に対しては細胞毒性を持つが、非癌細胞に対しては細胞毒性を持たないことが確認できた。問題点としては、培養条件等の変化により細胞毒性を起こす至適濃度が変化することが明らかとなった。PoloxamerとMDA-MB-231およびMCF12Aとの24時間培養後、Annexin assayにて解析。またPropidium iodideにて染色後の蛍光顕微鏡での観察では、Poloxamerが細胞壁を傷害することによりin vitroでの細胞毒性を惹起している可能性が示唆された。またヒト乳癌トリプルネガティブ細胞株の別株であるMDA-MB-436においても同様の結果が認められた。in vivo実験においては、トリプルネガティブ乳癌担癌マウスモデルでPoloxamerが腫瘍縮小効果を示す傾向にあるが、各投与経路におけるPoloxamerの至適濃度の解明には至らなかった。外科腫瘍学平成23年度分の研究計画に挙げたin vitro実験に関する結果は満足いくものであり、今後のin vivo実験への十分な基礎実験となった。現在in vivo実験を遂行中であるが、乳癌担癌マウスの皮膚および腫瘍部分に自家蛍光が認められ、病理組織、特殊免疫染色、画像化等の実験に影響を及ぼしており、実験の評価段階まで至っていない。平成25年度中に研究協力者である研究補助員(研究テクニシャン)が産休のため休職したため実験準備等で遅れが出た。またもう一人の研究補助員である大学院生が卒業したため、研究面のみならず臨床面においても補助がなくなり、自身の研究に対するエフォートが低下した。平成23年度の研究計画に挙げたin vitro実験4項目中、3項目を行うことが出来ている。
企業における情報倫理問題の分析とそれへの対応策の提言:企業情報倫理に関する研究

企業が直面する情報倫理問題について,その本質の分析と,企業がそれに関するどのような社会責任を,どう負うべきなのかについて研究を行った。具体的には,日本におけるプライバシー・個人情報保護のあるべき姿,ICTプロフェッショナリズムのあり方,ICTの導入によって職場に引き起こされるジェンダー問題の解明とそれへの対応,ソシアルメディアの普及とデジタルアイデンティティの保全などについて検討し,政策提言を行った。平成22年度においては,情報通信技術(ICT)ならびにICTを活用した情報システムの開発と利用の主体としての企業が,どのような倫理問題に直面し,それに関するどのような社会責任を,どのように負うべきなのかについて研究する一環として以下のような研究成果を上げた。いずれもICT立国を目指す日本にとって有意義な示唆を持つ。1.企業における情報倫理問題への的確な対応のために必要とされるプロフェッショナルICT人材の育成が,現在の日本のICT産業における雇用・労働慣習やそれを取り巻く教育体制・文化といった要因によって困難になっていることを明らかにした。2.女性従業員への聞き取り調査に基づき,日本のICT産業において潜在しているジェンダー問題が,男女の雇用機会や条件を平等にするという社会的に正当化される行動を契機として,男性従業員に対する暗黙の労働強化圧力として発現しうることを見出した。3.日本企業において知識の創造や共有が阻害されたり,創造された知識の社会的影響に対する無責任状態が生じたりする状況を引き起こしうる原因が日本の社会・文化特性の中に潜在していることを明らかにした。4.プライバシー侵害のリスクを付帯する防犯カメラなどのICTを利用したセキュリティシステムの導入が現在の日本社会に受容されつつある原因の一つが,企業における長期雇用慣習の変化に伴って生じている「近代化された世間の解体」であることを示した。5.P2Pファイル共有システムの利用状況について日瑞比較研究を行い,日本のネットユーザの「政治性のなさ」がICTの利用に関する倫理問題を引き起こす要因となりうることを明らかにした。6.民間部門を対象とする日本の個人情報保護法制の社会.経済的背景を明らかにした。7.日本企業における情報システム開発と利用の歴史を検証し,そこに蓄積された叡智が現在の日本企業の情報システム開発・利用に十分に生かされていないことを指摘した。平成23年度においては,ソシアルメディアの普及を踏まえ,情報通信技術(ICT)ならびにICTを活用した情報システムの開発と利用の主体としての企業が,どのような倫理問題に直面し,それに関するどのような社会責任を,どのように負うべきなのかについて研究する一環として以下のような研究成果を上げた。1.個人情報の流通に関する情報主体のコントローラビリティを前提することが難しい技術-経済環境において,伝統的情報プライバシー権に代わる新たな人間の権利として「忘却する権利」を提唱し,あわせてEU諸国を中心に議論されている「忘却される権利」の概念の見直しを行った。忘却する権利は個人情報へのアクセスではなく,利用に焦点を置く点でこれまでの個人情報・プライバシー保護の考え方とは一線を画すものであり,ソシアルメディアに代表される現代的な情報環境における個人の自律性の確保と人間の尊厳の保護にとって重要な権利概念である。2.日英両国における聞き取り調査に基づき,若年層のネットユーザがソシアルネットワーキングサービスの利用に関する規範をどのように認識しているのかについて国際比較分析を行った。3.日韓両国におけるオンラインプライバシーポリシーに関する国際比較研究をアンケート調査に基づいて実施し,両国間での若者のオンラインプライバシーポリシーに対する認識の相違の背後に,価値観と文化の相違が存在していることを明確にした。4.ソシアルメディアの普及によってネットユーザが自分あるいは他人の個人情報を開示・シェアする情報環境が生み出されたことが,とりわけ若者のデジタルアイデンティティの,したがってリアルワールドでのアイデンティティの歪みをもたらしうることを指摘し,そうした事態を未然に防止するためのデジタルアイデンティティ保全教材を開発した。5。経営情報品質に関わる倫理的・社会的側面の特性について明らかにし,現代企業にとって社会的に受容される経営情報の活用について論じた。平成24年度においては,ソシアルメディアの普及ならびにマイナンバー制度の導入の議論を踏まえ,情報通信技術(ICT)ならびにICTを活用した情報システムの開発と利用の主体としての組織が,どのような倫理問題に直面し,それに関するどのような社会責任を,どのように負うべきなのかについて研究する一環として以下のような研究成果を上げた。1.ソシアルメディアの普及が個人のアイデンティティに与える悪影響について,それを現象学的精神病理学の知見を踏まえて「統合失調症社会」の出現としてとらえ,こうした社会において人間が直面しうるアイデンティティ上のリスクを解明するとともにソシアルメディアサービスを提供する企業のこうしたリスクに対する社会責任について明らかにした。2.日本のプライバシー保護法制や国民番号制度が持つ問題点を国際比較を通じて明確にし,日本の社会・文化特性に適合したプライバシー保護政策と体制の確立の必要性とその具体的内容について提言した。3.ICTならびにICTを活用した情報システムの開発と利用の主体である企業において,ICTエンジニアのプロフェッショナリズムを確立するために,どのような職場環境の形成が必要なのかについて解明した。4.ICT依存社会におけるマニュファクチャードリスクの存在とその特性について分析し,そうしたリスクの表面化をいかに抑制するのかについて提言を行った。

5.アンケート調査とフォローアップインタビュー調査に基づき,日本の大学生がプライバシー保護に対してどのような意識と態度を示しているのかを明らかにするとともに,日本におけるオンラインプライバシー保護のための具体的方策について提案を行った。交付申請書の記載時には問題意識に上らなかった若者のデジタルアイデンティティの保全に関し,ソシアルメディアの急速な普及を背景として,その重要性が認識され,海外の研究協力者を得てデジタルアイデンティティ教材の開発に成功した。また,現代の情報技術環境における情報プライバシー概念の有効性を検証し,その結果として,忘却する権利という新しい権利概念を提唱することができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。交付申請書提出当時の研究課題については着実に研究を推し進め,同時にICTの急速な発展と普及の状況を踏まえて,関連する研究課題を発展的に見出し,積極的に理論構築と調査・検証を行う。現在のところ,研究推進に関して問題点は見いだせない。
自家骨髄間質細胞を使った神経膠芽腫治療法の開発

自殺遺伝子のひとつであるherpes simplex virusl thymidine kinase(HSVtk)遺伝子をglioma細胞に導入し、pro-drugであるganciclovir(GCV)を投与するとglioma細胞内のthymidine kinaseによって活性型に変換され細胞は死滅するが、HSVtkを持たない周辺のglioma細胞も死滅することが知られており、これをbystander効果という。このbystander効果が、HSVtkを導入した骨髄間質細胞(BMSC)とHSVtkを持たないghoma細胞との間にもbystander効果が認められるかを平成19年度はinvitroで検討した。HSV-tk遺伝子を導入した骨髄問質細胞(BMSCtk)を作成した。Glioma細胞はLacZ遺伝子を持つ9L/LacZghoma細胞を使用した。まず、9L/LacZ glioma細胞とBMSCtk細胞をco-cultureし、24時間後に培養液にGCVを加え培養後、DNA染色を施行し蛍光顕微鏡にて観察すると、HSV-tkを持たないgloma細胞の核も断片化しapotosisを来たしたことが判明した。さらに、このbystander効果を定量的に評価するために9L/LacZ glioma細胞が持つR-galactosidase活性を目安とした。すなわち、細胞溶解液にONGPを加え、そのODをspectrophotometerにて測定し細胞生存率を算出した。その結果、glioma細胞の細胞生存率はBMSCtk細胞の比率が高い程、またGCVの濃度が高い程に反比例して低下することが定量的に証明された。以上より、HSVtkを導入した骨髄間質細胞とHSVtkを持たないglioma細胞との間にもbystander効果が存在することが証明された。
沖縄戦を中心とした平和教育教材開発研究

本研究の成果は次の2点にまとめることができる。一つ目は、「平和教育教材開発研究」の成果としての授業ワークシートの開発である。また、ワークシートを活用した実践記録の作成である。各学校に協力していただき、実験的授業を実施することができた。今回の授業は、2時間で学べる沖縄戦学習である。小学校社会科歴史学習としても活用できるが、離島・へき地地域の子どもたちが沖縄本島の沖縄戦を学ぶ教材としても活用できる。この点は、沖縄県内においても離島の子どもたちが、具体的に沖縄戦の地上戦闘について学ぶこともなく、地上戦闘に関するイメージをもっていないという実態に対応している。これは、沖縄ないし沖縄戦に関する予備知識がなくても授業ができる教材化として、沖縄本島以外の子どもたちにも活用できるものをつくることになる。二つ目は、離島における戦争遺跡の現状についての調査報告である。西表島には、「船浮要塞」というアジア太平洋戦争期に建設された要塞がある。しかし、そのほとんどは木々に埋もれジャングルと化している。これまで竹富町史や沖縄県の戦争遺跡分布調査の中で調査研究がすすめられてきた。この調査結果に新たな遺構の発掘を行い、遺跡の存在を明らかにすることができた。2009年度の調査において、成果としてあげられることは沖縄戦体験者(兵士体験)である近藤一氏への聞き取り調査ならびに、現場への確認調査ができたことである。中国大陸と沖縄戦という2つの戦場を体験した同氏の戦争体験はこれまで、沖縄では実践されてこなかった。詳細な聞き取りデータとともに、彼の足跡をたどり当時の関係者との再会を果たすなど、一兵士の体験では見えてこない沖縄戦の実相を調査することができた。引き続き、これまでとりあげられた体験者ならびにそうではないが近年証言されてきた方々をピックアップして、教材化するうえで重要な証書の確認作業をすすめていく。また、戦跡の保存状況に関しても、宮古島、伊江島などの調査を通じて新たにつくられた慰霊碑等を詳細に確認することができた。これは次年度、データベース化することができれば、最新の沖縄戦戦跡の保存状況を確認することができるであろう。この成果の一部は、汐文社発行の「シリーズ戦争遺跡」の中に執筆者として参加し、反映されることとなっている。平和教育実践に関しては、本年度行われた実践について地元紙を中心に記録し、データベース化を図った。過去の実践に関しても、沖縄県小学校社会科研究会の実践の収集等を実施し、これまでの沖縄戦学習の整理をすすめてきた。その中では、従来の特設授業に加え、劇などの表現活動を重視した実践も散見された。また、沖縄戦のみならず戦後史までもみすえた実践もあり、沖縄戦が過去の戦争の学習として終わるのではなく、現在につながる簡題として考える必要性もでてきた。これらの成果を踏まえて2010年度、引き続き調査を実施する。2010年度の成果は次のような点である。まず一点目は、戦争遺跡の調査を戦争遺跡の専門家(沖縄県埋蔵文化財センター職員、島田組文化財担当職員)との協力で分布調査を実施し、実測ならびに記録をとることができたことである。具体的には、西表島船浮要塞関連遺跡群の調査においては、サバ崎地区の砲台、弾薬庫など関連施設を新たに発見し記録したこと。西表島崎山地区にある海軍の作成した見張所(望楼)についての詳細調査を実施したことである。これらは、悪天候等により調査が3月にしか実施できず、2011年4月以降の研究論文による発表を予定している。これらの調査は、沖縄県埋蔵文化財センターによる戦争遺跡の確認調査とも連動して実施されることで、本成果が沖縄県のデータとして共有されていくことにも重要な成果である。また、石垣地区において、戦争遺跡の調査を実施してこられた松島昭司氏からの聞き取りも行い、本調査で明らかにならなかった点の補足の聞き取りも行うことができた。このような具体的な戦争遺跡の実相から離島における戦争遺跡を活用した学習プログラムを構想していきいたい。もう一つが、教材開発の実験として「やってみよう米軍基地クイズ」を作成し、試行してきたことである。本年、平和学習の調査、研究会への参加をする中で、新聞報道にもある「米軍基地問題」について学ぶ教材の必要性が出された。

教材開発の試行として、1時間程度でとりくむことが可能な教材「米軍基地クイズ」を作成し、実際に教員に試行することで教材開発の視点(だれでもとりくめる教材)を研究してきた。2011年の成果は次のようなものである。まず教材開発という点では、「西表島にも戦争があった」として西表島にある「竹富町立船浦中学校」において平和学習特設授業を実施させていただいた。そこでは、西表島の住民避難の様子や戦争遺跡調査の結果をおりまぜたワークシートを作成し、全校生徒に対し実施した。そこでの生徒の感想、教師のコメントを改善材料として活かしていくこととしている。これは、研究の重要な観点である「離島における戦争遺跡を活用した教材」という点で、最新のデータを用いた教材の可能性をもった。もう一つは、「石垣市立八島小学校」において沖縄本島修学旅行の事前学習として特設授業を実施させていただいた。ここでは、「当事者性」というキーワードで戦争体験者の「伊佐順子」氏の体験を教材化し、離島の子どもたちが沖縄本島の地上戦についてイメージしやすいように工夫した。これは「12時間でできる沖縄戦教材」の具体化であり、さきほどのものが中学校における実践に対し、こちらは小学校向けの教材ということで、それぞれの学校種におけるこれらの実践をもとに教材の手直しを行っていきたい。もう一つの成果が、これまで西表島の戦争遺跡についての調査結果を論文としてまとめ、いくつかの研究会で報告してきた。論文としては、琉球大教育学部紀要に「離島における平和教育教材開発研究II-戦争遺跡"西表島「崎山望楼」移籍の実態と現状"-」としてまとめた。この内容は、「沖縄考古学会2011年9月定例会」ならびに「沖縄・八重山文化研究会2011年11月定例会」にて報告された。これまで「戦跡考古学」の分野においても紹介されてこなかった「崎山望楼」について具体的な遺跡の現状が報告されたことは、沖縄県における戦争遺跡研究に貢献する重要なものであったと考えられる。本年度は、昨年度作成したワークシートを2校の小学校にて実践し、ワークシートの改良を加えた。具体的には、体験者に共感共苦するための当事者性のある発問を構成し、ワークシートを作成したのであるが、体験者の最大の悩みであった「米兵に玩具にされる」という恐怖をどのように小学校6年生が想像できるのかという点について授業実践を通じて検証した。ワークシートと発問の方法の工夫により、子どもたちが体験者と同じ葛藤をすることが明らかになった。沖縄戦体験を生き残った者の選択としての苦しみを子どもなりに考えることのできる教材となったのが大きな成果であった。また「モノ」を活用した授業ということで、「艦砲の破片(爆弾の破片)」を観察するという授業は、子どもたちの五感を刺激する教材としての有効性が明らかになった。具体的には、地上戦を想起させる重要な「モノ」として、どのように人々が死んでいくのかをリアリティーをもって考える素材となることがわかった。そのことが、ガマ(自然洞窟)に避難するという必然性を生み出すきっかけとなり、沖縄戦における「ガマ」の重要性を考える重要な教材となっていることも明らかになった。
トランスポゾン侵略から生殖細胞ゲノムをまもるpiRNA動作原理の統合的理解

PIWI-interacting RNA(piRNA)は正しい遺伝情報を次世代へと受継ぐ使命を担う生殖細胞でDNA損傷を引き起こす転移性因子トランスポゾンから生殖細胞のゲノムをまもる役割を担う。しかし、その動作原理は未だ不明である。本研究課題では、特に[I] piRNA生合成と[II] piRNAによる核内サイレンシングの仕組みに焦点を絞り解析を進めることによってpiRNA機構の全貌解明を目指した。また、[III]人工piRNAを産生する仕組みの構築および人工piRNAによる任意遺伝子の抑制も目指した。いずれの項目においても当初の計画以上の進展があり、複数の論文として発表することができた。20-30塩基長の小分子RNAによる遺伝子発現抑制機構をRNAサイレンシングと呼ぶ。正しい遺伝情報を次世代へと受継ぐ使命を担う生殖細胞では、PIWI-interacting RNA(piRNA)がDNA損傷を引き起こす転移性因子トランスポゾンからRNAサイレンシングを介して生殖細胞のゲノムをまもると同時に生殖組織の分化を正常に導く。しかし、その動作原理は未だ不明であるため、本研究課題では、piRNAによるトランスポゾン発現制御機構の全貌を、学際的先端技術を相互創出しつつ理解することを目指す。本年度は、以下の2点に焦点をあて、解析を進めた。1)Yb bodyの精製および構成因子の同定:Yb bodyは、piRNA生合成の場である。しかし、その構成因子の全容は未だ不明である。Yb bodyの構成因子の一つであるVretに対するモノクローナル抗体を作成し、これを用いてOSCより免疫沈降を行なったところ、Yb bodyの中核因子Ybと、既知構成因子Armitageの存在が確認できた。つまり、この手法でYb bodyが精製できる可能性がでてきた。来年度、ショットガン解析を行ない、Yb bodyの構成因子(候補)を同定する。2)Piwiは核移行シグナルを保有するが、piRNAと結合してはじめて核へ移行する事が判っている。しかし、この制御機構の分子メカニズムは不明である。まず、Piwiの核移行に重要な因子の同定を試みた。importin α/βなど既知の核局在因子をノックダウンし、Piwiの核局在への影響を免疫染色で観察したところ、importin α3がPiwi-piRNA複合体の核移行に重要であることが判明した。importin α3Piwi核移行シグナルと結合することもin vitroアッセイによってしめす事が出来た。現在、importin α3に対するモノクローナル抗体の作成をすすめている。今後、piRNAの有無によってPiwiとimportin α3の結合がどのような影響を受けるかを検討する。正しい遺伝情報を次世代へと受継ぐ使命を担う生殖細胞では、piRNAがDNA損傷を引き起こす転移性因子トランスポゾンから生殖細胞のゲノムを護ると同時に生殖組織の発生・分化を正常に導く。しかし、その作動原理は未だ不明である。本研究では、piRNAによるトランスポゾン発現制御機構の全貌を理解することを目指している。ショウジョウバエ卵巣由来体細胞株OSCを用いてpiRNA前駆体RNAの細胞内挙動を検出したところpiRNA生合成の場であるYb bodyに隣接する構造体に局在すること突き止めた。これをFlam bodyと名付けた。Yb bodyのコア因子であるYbの発現を欠失させるとYb bodyと共にFlam bodyも消失した。RNA結合解析からYbは細胞質でpiRNA前駆体に直接結合し、それをまずFlam bodyへ局在させる因子であることが判った。Ybは、piRNA生合成因子のみならずpiRNA前駆体を居局在させることによってpiRNA生合成機構を促進する因子であることが判明した。カイコ卵巣由来生殖細胞株BmN4を用いてpiRNA増幅機構であるPing-Pong cycleの解析をすすめた。RNA helicase Vasaが欠失するとPing-Pong cycleは阻害されるが、Vasaの機能は不明であった。生化学的な実験を行いVasaはSiwiが切断した標的RNAをpiRISCから引きはがす因子であることを証明した。piRNA生合成因子MaelstromのpiRNA経路における機能を明らかにするためX線構造解析をすすめたところ、RNAse活性が示唆された。In vitroでもRNase活性が検出できた。核サイレンシング機構に必須なMaelstromの核内複合体の解析もすすめた。OSCのYb body構造体の形成因子の同定をこころみた。Yb bodyの構成因子であるSoYbに対する抗体によって免疫沈降を行い、その複合体に含まれる新規因子のMS解析をすすめた。また、Yb body因子として知られる4因子のYb body形成過程における分子ヒエラルキーを明らかにすることを目的として、各因子をRNAiでノックダウンした状態において、それぞれの因子に対する抗体を用いて免疫染色を行った。VretはSoYbを安定化する因子であると同時に、二者は複合体としてYb bodyに取り込まれること、Yb body形成のヒエラルキーは、Yb>Armi>Vret/SoYbであることが判明した。Ping-PongサイクルにおけるVasaの機能解析もすすめ、VasaはPing-Pongサイクルの中核因子として機能する2種類のpiRISCのうち、Siwi-piRISCのみに特異的に作用することによって二次piRNAの産生を促進する因子であることを突き止めた。さらに我々は、lethal(3)malignant tumor brain(l(3)mbt)に着目し、これを欠損したOSC変異株を作成した。

l(3)mbt欠損型OSC変異株Dmbt-OSCにおいては、piRNA増幅場として知られるnuageが新たに形成され、しかもpiRNA増幅機構が活性化し二次piRNAが生成されていることを確認した。Maelは、piRISCを介した標的遺伝子の転写抑制反応における重要因子であるが、その機能は明らかになっていない。MaelはN末端にHMGボックス、中央にMAELドメインを有する。リコンビナントMAELドメインを作製し、そのX線構造解析を行ったところ、RNase活性を有するLASP NPとの構造上の高い類似性がみられた。当初の計画には含まれていなかったが、Ping-Pongサイクルを伴う新規ショウジョウバエ細胞株の作製に成功したため。一次piRNA生合成機構の生化学的解析は、主にショウジョウバエ卵巣由来細胞株OSCを用いて行われている。しかし、ショウジョウバエ生殖組織由来の細胞株で二次機構(piRNA増幅機構)を有する生殖細胞株は存在しない。がん抑制転写因子lethal(3)malignant tumorbrain(l(3)mbt)に着目し、これを欠損したOSC変異株を作成した。l(3)mbt欠損型ショウジョウバエは脳腫瘍を形成し、その腫瘍には多くのpiRNA生合成因子が異所的に発現するという報告があったからである。l(3)mbt欠損型OSC変異株Dmbt-OSCにおいては、piRNA増幅場として知られるnuageが新たに形成され、しかもpiRNA増幅機構が活性化し、二次piRNAが生成されていることが判明した。この研究成果は、現在、論文としてまとめ投稿中である。また、これ以外の当初計画した研究はいずれも順調にすすんでいる。Piwiと特異的に結合するタンパク質をMS解析によって同定したところリンカーヒストンH1が見出された。H1を欠失した条件下では、トランスポゾンは脱抑制される。H1モノクローナル抗体を作成し、生化学的及び生物情報学的解析を進めたところ、H1が無い条件下ではH3K9トリメチルは標的遺伝子上に存在するもののトランスポゾンは脱抑制されること、また、HP1aの有無によってH1の標的遺伝子上の密度に変化は見られないことから、H3K9トリメチルとHP1aの要求性とH1の要求性とはお互いに依存しないといえる。H1が無い条件下では、標的遺伝子のクロマチンが緩むことも実験的に証明した。卵巣由来体細胞OSCにおいてはpiRNA増幅は起こらない。昨年度、我々は、CRISPR/Cas9システムによって転写抑制因子l(3)mbtをOSCでノックアウトすることによりpiRNA増幅機構を獲得した細胞株を樹立した。l(3)mbtのショウジョウバエ変異体では、脳腫瘍が形成され生殖特異的な遺伝子が異所的に発現する。
腎不全発症の地域差を武器に腎不全発症促進因子を解明する

我々は日本という比較的均一な人種内でも末期腎不全(ESRD)の発症率に顕著な地域差が存在し、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)消費量の地域差と逆相関することを報告した。そこで、日本透析学会統計調査委員会が毎年公表している県別年間新規透析導入患者数を元に1983年から1988年の11地域別年間平均ESRD発症率(人口100万人当たり)を原疾患別(多発性嚢胞腎;PKD、糖尿病性腎症;DMN、慢性糸球体腎炎;CGN)に算出した。DMNとCGNに基づくESRD発症率には共に有意な地域差が存在(P<0.0015およびP<0.0001by ANOVA)した。しかし、PKDに基づくESRD発症率には地域差を認めなかった(P=0.6)。さらに、DMNとCGNに基づくESRD発症率の間には強い正の相関(r=0.82、P=0.002)を認めたのに対し、PKDとDMN、あるいはPKDとCGNに基づくESRD発症率には有意な相関を認めなかった(r=0.04、P=0.9およびr=0.3、P=0.4)。このことから我が国の遺伝的背景はやはりほぼ均一であり、原疾患の発症に地域差があるのではなく、腎不全の進行速度に地域差が存在している可能性が示唆された。続いて、我が国にACEIが普及する前の1982年から1986年までをACEI登場前5年、普及後の1996年から2000年をACEI登場後5年とし、各々につき11地域別の年間平均ESRD発症率を算出した結果、各地域ともESRD発症率は増加しているが、一様に増加しているのではなく地域差のパターンが変化していた。二元配置分散分析では、地域と時間経過の間に明らかな交互作用が見られ、ESRDの地域差がACEI登場前後で変遷していた。このことからACEIが腎不全進行抑制に有効に作用していることが示唆された。さらに今年度は腎不全発症の地域差と各種栄養素の摂取状況の地域差の関係を解析し、腎不全を抑制するには蛋白制限と、十分なカロリー摂取が必要であることを示した。これらの事実は従来は動物実験や経験論から知られていたが、それをecologicに示したこととなり、Journal of Renal Nutritionにacceptされた。DMNとCGNに基づくESRD発症率には共に有意な地域差が存在(p<0.0015およびp<0.0001by ANOVA)した。

しかし、PKDに基づくESRD発症率には地域差を認めなかった(p=0.6)。さらに、DMNとCGNに基づくESRD発症率の間には強い正の相関(r=0.82、p=0.002)を認めたのに対し、PKDとDMN、あるいはPKDとCGNに基づくESRD発症率には有意な相関を認めなかった(r=0.04、p=0.9およびr=0.3、p=0.4)。このことから我が国の遺伝的背景はやはりほぼ均一であり、原疾患の発症に地域差があるのではなく、腎不全の進行速度に地域差が存在している可能性が示唆された。続いて、我が国にACEIが普及する前の1982年から1986年までをACEI登場前5年、普及後の1996年から2000年をACEI登場後5年とし、各々につき11地域別の年間平均ESRD発症率を算出した結果、各地域ともESRD発症率は増加しているが、一様に増加しているのではなく地域差のパターンが変化していた。二元配置分散分析では、地域と時間経過の間に明らかな交互作用が見られ、ESRDの地域差がACEI登場前後で変遷していた。このことからACEIが腎不全進行抑制に有効に作用していることが示唆された。我々は日本という比較的均一な人種内でも末期腎不全(ESRD)の発症率に顕著な地域差が存在し、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)消費量の地域差と逆相関することを報告した。そこで、日本透析学会統計調査委員会が毎年公表している県別年間新規透析導入患者数を元に1983年から1988年の11地域別年間平均EsRD発症率(人口100万人当たり)を原疾患別(多発性嚢胞腎;PKD、糖尿病性腎症;DMN、慢性糸球体腎炎;CGN)に算出した。DMNとCGNに基づくESRD発症率には共に有意な地域差が存在(p<0.0015およびpく0.0001by ANOVA)した。さらに今年度は腎不全発症の地域差と各種栄養素の摂取状況の地域差の関係を解析し、腎不全を抑制するには蛋白制限と、十分なカロリー摂取が必要であることを示した。これらの事実は従来は動物実験や経験論から知られていたが、それをecologicに示したこととなり、Journal of Renal Nutritionにacceptされた。