hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
発話運動の磁気センシングに基づく調音・音響データベースの構築

音声発話における舌、唇、下顎などの調音器官の運動(調音運動)を高精度に計測するため、3次元磁気センサシステムを開発し、さらに音声と調音運動の同時計測に基づいて、日本語としては最大規模の発話データの取得を行なった。磁気センサシステムに関しては、従来システムの精度向上を目指して、8個の送信チャネルを有するシステムを新規に構築した。本システムでは、調音器官の表面に固定した小型の受信コイルを位置マーカーとし、その位置情報を送信チャネルから生成した交流磁界を用いて推定する。受信コイルの位置情報は5個の自由度を有しており、最低でも5個の送信チャネルがあればそれらの値を決定できるが、本システムでは送信チャネルに冗長性を持たせることで、受信コイルの回転などに対してもロバストな、より信頼性の高い位置推定が可能となった。これによって、音声発話時の調音運動を、より安定に精度よく測定することが可能となった。発話データの取得に関しては、これまでも音素バランスを考慮した503個の短文章(ATR503文)を発話リストとして、複数の話者に対して測定実験をおこない、音声と調音運動の同時計測データを蓄積してきた。しかしながら、ATR503文はトータルで約20分程度の長さしかなく、必ずしも十分とはいえない。そこで、より大規模な発話データを取得することを目標として、新規に日本語発話リストの作成をおこなった。このリスト作成においては、統計的に三つ組音素の出現頻度を考慮した上で、なおかつ、将来のデータベース公開化に向けて、2次配布が可能なテキストデータを用いて設計をおこなった。男性話者1名を被験者として音声と調音運動の測定実験をおこない、約1時間規模の発話データを取得することができた。さらに、得られたデータを用い、調音運動と音声の特徴量の間の写像関係を特定する検討を進め、国際会議を含む研究発表をおこなった。音声発話時の調音器官の運動を高精度に観測するため、3次元磁気センサシステムの開発を行っている。磁気センサは毎秒100200フレームの測定が可能であり、破裂子音などの高速な発話運動に対しても、十分な時間分解能を有している。また、磁気センサでは、音声はもとより、電気式喉頭計(EGG)による声帯振動の同時測定も可能であり、音声の生成過程を総合的に観測できる。磁気センサでは、位置マーカーの持つ5自由度のパラメータ(位置3個、傾き2個)を決定するため、磁界を生成する送信コイルを5個以上使用し、それらに対応する複数の磁界方程式を連立させる。受信信号からマーカー位置を求める際には、磁界方程式の非線形性やパラメータの自由度が要因となって、複数の解が同一の受信信号を生成し得る状況が生じて、解を一意に決定できなくなる。他方、磁界から受信コイルに誘導される信号は、コイルの位置と傾きに依存するが、コイルの平行移動よりも、回転の方がはるかに大きく受信信号を変化させる。すると、受信信号に対する位置パラメータの感度が相対的に低下し、位置推定精度の劣化を生じてしまう。これらの問題に対して、本課題では、受信コイルの角度によらず十分な強度を持った磁界成分を受信できるようにするため、従来よりも送信コイルの個数を増やしてシステムを設計する。ここでは、送信コイルから生成される交流磁界を近接場の磁気双極子を用いてモデル化し、この磁場シミュレーションから予測されるマーカー位置の推定結果を基として、推定誤差が最小となる最適な送信コイルの配置を決定する。今年度は、送信コイルの個数を従来の6個から8個に増やし、磁場シミュレーションに基づいて最適なコイル配置の検討を行い、学会で口頭発表した。今年度は、研究計画に沿って、磁気センサシステムの送信コイルの個数を従来の6個から8個に増やしたと仮定した上で、磁場シミュレーションに基づいて最適なコイル配置の検討を検討した。さらに、測定領域内に受信コイルが配置された状況を計算機によりシミュレートし、受信信号からマーカー位置の推定を行うことで、測定精度の検証を行った。その結果、8チャンネルシステムが従来の6チャンネルシステムの性能を大幅に向上できることがわかった。ここまでは、研究計画に沿った内容となっており、当初の目標は十分に達成できていると判断することができる。次年度以降は、今回の送信コイルの最適設計に基づいて、実際に稼働するハードウェアシステムを構築していく予定である。この点について、平成28年度の期間内に、送信コイルの配置を含むハードウェアシステムの設計を一部開始することができた。すなわち、当初の予定を上回る研究の進捗が得られている。さらに、本課題では、調音運動と音声信号を同時に収録することで、日本語音声についての調音・音響データベースを作成することが目標となっている。この調音・音響データベース作成に関しても、発話内容の検討や実験環境の整備などを行った。また、現行の6チャンネルシステムで調音運動の測定が可能となったことから、男性被験者1名に対して予備実験を行い、実際のデータベースに相当する分量の調音運動と音声信号を収録した。このように、調音・音響データベース作成に関しても、当初の予定を上回るスピードで検討を進めることができた。本課題では、音声発話時の調音器官の運動を高精度に磁気計測するシステムを構築し、人の音声情報処理の理解につなげることを目標としている。さらに、発話運動に関する音声データベースを構築することも目標のひとつである。

平成29年度は、従来にない大規模な音声データベース構築を行うため、数多くの測定実験を繰り返し、最終的に、男性話者1名についておよそ30分におよぶ発話運動と音声の同時収録を行うことができた。このデータベースにおける発話内容は、503個の短文章である。磁気センサでは、測定の途中でマーカーコイルが調音器官から離脱する、あるいはマーカー位置の推定結果が異常をきたすなど、長時間の収録において種々の問題が発生する可能性がある。これらの問題の影響を回避するため、発話リストや被験者への発話内容の提示方法の改良、実験途中での位置推定結果のモニターなど、実験系全体の見直しを繰り返し、上記のデータベース構築を行うことができた。他の男性被験者についても、やや小規模ではあるが、測定実験を実施した。平成29年度は、さらに、得られた音声データベースを用いて、調音運動と音声の間のマッピングに関する検討を行った。特にここでは、調音運動から声道の音響特性を推定するだけでなく、発声のピッチや有声と無声の判定など、音源に関する推定も行い、それらを組み合わせることで、音声の合成を可能とした。日本語を対象とする調音運動からの音声合成は、本研究が唯一のものである。この研究成果を基として、平成30年度に開催される国際会議Interspeech2018への論文投稿を行った。また、MRI(磁気共鳴画像)による声道形状の測定も平行して行った。平成29年度は男性2名を被験者とした測定実験を行い、声道形状の特徴や個人差に関する分析結果を得ることができた。磁気センサを用いた調音運動の測定をおこない、当初より目標としていた大規模な音声データベース構築に取り組み、男性1名分のデータ取得を行うことができた。しかしながら、調音運動からの音声合成においては、さらに長時間の音声データが必要であることがわかり、継続して測定実験を行う必要性が生じている。また、より高精度な測定を行うため、送信コイルの個数を6個から8個に増設したシステム構築を進めているが、まだ現状として測定可能なレベルには到達していない。現在までの進捗状況としては、大規模音声データベース構築の目処がついた段階と考えるのが妥当であり、判定としては(2)が妥当と言える。音声発話における舌、唇、下顎などの調音器官の運動(調音運動)を高精度に計測するため、3次元磁気センサシステムを開発し、さらに音声と調音運動の同時計測に基づいて、日本語としては最大規模の発話データの取得を行なった。磁気センサシステムに関しては、従来システムの精度向上を目指して、8個の送信チャネルを有するシステムを新規に構築した。本システムでは、調音器官の表面に固定した小型の受信コイルを位置マーカーとし、その位置情報を送信チャネルから生成した交流磁界を用いて推定する。受信コイルの位置情報は5個の自由度を有しており、最低でも5個の送信チャネルがあればそれらの値を決定できるが、本システムでは送信チャネルに冗長性を持たせることで、受信コイルの回転などに対してもロバストな、より信頼性の高い位置推定が可能となった。これによって、音声発話時の調音運動を、より安定に精度よく測定することが可能となった。発話データの取得に関しては、これまでも音素バランスを考慮した503個の短文章(ATR503文)を発話リストとして、複数の話者に対して測定実験をおこない、音声と調音運動の同時計測データを蓄積してきた。
サルコペニアとApelin-APJ系の関係に注目した新規肝臓がん治療戦略の確立

九州大学消化器・総合外科において肝細胞癌に対して肝切除術を施行した症例の、術前血漿中のApelinと肝癌腫瘍内のApelin発現を測定し、サルコペニアの有無による2群間で比較する。PGC1α導入でサルコペニアマウスを作成し、これに肝癌細胞株を用いて皮下腫瘍を作成する。apelinを腹腔内投与し、サルコペニアの改善が得られる一方、皮下腫瘍の増大がないか確認する。
近世近代のたたら製鉄業者田部家の研究

(1)近世前期(1600年代)、田部家の居住する吉田町での田部家の経済活動を明らかにすることができた。(2)近世中期、たたら製鉄を幕府が専売制にすることにより、生産者である田部家等の鉄師が苦境に陥ったが、その具体的な実態を明らかにすることができた。(3)19世紀後半(1850年代から1860年代)鉄の需要が拡大し、田部家も大きな利潤を得、資産を拡大していったことを明らかにし、さらに1865年吉田町は大火により町全体が焼失するが、その詳細な史料を見出し、全貌を明らかにすることができた。本年度はまず、史料調査として田部家の研究を単に田部家史料のみのたたら経営分析に終わらせることにならないようにし、あくまで全国的な視野でたたら経営の分析を進めていくために、県外史料調査も積極的に行っていった。まず、たたらの需要が幕末に急激に増大していったこと、たたら経営者はこの時期、生産規模を拡大していき、大きな利益を得たことがほぼ実証できたので、たたら製鉄の需要増大の理由を明らかにしていくため、幕末の政情不安のなか、反射炉を作り、軍事的に近代化を推進していった薩摩藩に注目し、鹿児島県立図書館などへ調査に出かけた。今後もこの調査は続けたい。次に、全国のたたら研究者との意見交換のため、福島県白河市でのたたら研究会大会にも参加した。そして、東北地方のたたら生産についても調査を進めた。さらに、今まで写真撮影してきた史料の整理と翻刻作業を推進していき、主な史料については、表に整理し、若干の分析も試みた。その成果として、他の研究者の協力も得て、相良英輔編著『松江藩鉄師頭取田部家の研究』(松陽印刷、193頁)を出版し、筆者論文「田部家の由来とたたら製鉄業の展開」(132)も所収することができた。一方、田部家のみならず、松江藩の他の鉄師の研究も比較検討のため、進めていった。特に、神門郡田儀(現、出雲市多伎町宮本)の田儀櫻井家は田部家につぐ大規模鉄師であり、この田儀櫻井家の史料翻刻作業を他の研究者と進め、出雲市教育委員会から『田儀櫻井家たたら史料と文書目録』を筆者の監修で出版していただいた。そして筆者の論文「田儀櫻井家たら史料についての紹介と若干の分析」を所収させていただいた。田部家史料はこの二年間の調査で約2万2000点を確認できた。近世文書3割、近代文書7割であるが、そのほとんどはたたら関係史料である。本研究では、たたら製鉄業における経営内容、流通、山内(さんない)の実態解明を目的としている。昨年度末、相良英輔編著『松江藩鉄師頭取田部家の研究』を出版したが、引き続いてさらなる史料分析を続ける。さらに他地域との比較研究のため、本年度は薩摩藩のたたらについて、南鹿児島市の知覧ミュージアムに2回調査を実施し、同ミュージアム所蔵赤崎家文書に具体的なたたらの「運上」史料の存在を確認し、これを写真撮影することができた。今後これを分析し、松江藩たたらとの比較検討をする予定である。また、大阪府立中之島図書館などの調査で、流通関係史料を収集することができた。以上の研究調査を基に、小和田哲男監修『戦国日本』(郷土出版社、347頁)に、「全国-の製鉄県・島根と鉄師頭取田部家」を掲載することができた。さらに広島経済大学『経済研究論集』第32巻4号(2010年3月31日刊行)に「近世後期たたら設備の貸借と契約-『懸り受け議定』の分析-」を発表、また、「鉄のフォーラム2009」で「松江藩鉄師頭取田部家の文書概要」と題して「特別講演」を行い、この講演録をCDに収め、発表した。本年度科研では、イギリス・アイアンブリッジへの出張を予定していたが、この海外出張は広島経済大学の学内研究費と一部私費を使い出張して目的を果たしたため、その費用として予定していたものを、プロジェクターの購入や東京出張などにあてた。プロジェクターは研究発表の時に有効に伝うことができたし、東京電機大学への出張では、多くの研究者と意見交換することができ、視野を広げることができた。島根大学や島根県立図書館への出張では、多くのたたら関係資料の収集ができた。今年度は科研の最終年度であるため、大量の写真撮影史料の分析をもすすめた。いっぽう、収集した近世たたら史料の一部を翻刻するため、広島大学大学院生2人に依頼して田部家近世史料である「鉄方御用留」を120頁にわたり翻刻していただいた。これらを分析し、具体的成果として論文

「近世前期の田部家とたたら経営」をまとめることができた。『山陰におけるたたら製鉄史の比較研究』(平成23年10月発行予定)に所収される。その具体的内容は、いままで未公開であった17世紀前半の田部家一紙文書を多く分析して田部家の吉田町屋敷購入の実態を明らかにした。さらに明暦3年(1657)「検地帳」を利用して、田部家の居住する吉田町の「町屋敷名請人」を分析して、17世紀前吉田町の実態を可能な限り明らかにした。さらに「近世後期半田部家のたたら製鉄業の展開」を論文にし、『田部家たたらの研究と文書目録』(平成23年度発行)に掲載予定である。この論文では、18世紀後半から幕末まで3度にわたって田部家は経済的危機に陥ったが、それを乗り越えて明治期にもたたら製鉄業を続け、大正12年に近代の鉄鋼石による製鉄業にとって代わられ、廃業したことを明らかにした。
超高輝度レーザーと高密度プラズマとの非線形相互作用に関する理論的研究

本研究は,代表者を中心とする理論研究と,分担者三間(大阪大学)を中心とするシミュレーション研究とからなり,いずれも、活発な国際的共同研究により遂行した。1.理論研究:まず、超臨界密度領域を相対論的効果で定常伝播する高輝度円偏向電磁波の1次元伝播に関する一般論を展開し,特に,各種ソリトン(孤立波)の伝播領域を特定した。次に,短波長レーザーパルスの伝播特性を解析するために,電磁波のスペクトル関数に対する運動論的方程式を導き,相対論的効果を取り入れた電磁波に対する分散関係を導く孝共に,非ポテンシャル型の動重力の存在を示し,それによる低周波磁場と,それに伴う電子流体の渦形成やプラズマジェット形成機構などを明らかにした。2.シミュレーション研究まず、不均一プラズマ中のレ-ザーとプラズマの相対論的相互作用に関する2次元シミュレーションを行い,MeVエネルギーの電子やイオンの発生を確認し,その機構解明を行った。またソリトン様構造で密度くぼみに捕捉された電磁波がバースト的に放出すること,更に光電解との共鳴で電子のストキャスティック加速が起こることなどを明らかにした。次に,スケール長の大きい不均一プラズマと超高輝度レーザーパルスとの相互作用に関する2次元及び3次元粒子シミュレーションを行い,自己収束等に伴う光電波路の形成と電子加速,各種不安定性、電流シートの形成と準静的磁場の生成とそのフィラメント状への分解と融合,高速電子流の磁場を横切る異常輸送と帰還電流との電流中和,異常抵抗による背景プラズマの異常加熱などを見出した。まず、研究代表者を中心に、臨界密度より高密度領域を相対論的効果で定常伝播する円偏向電磁波の1次元伝播特性に関する一般論を展開した。特に、伝播速度が速く、イオンの応答が無視できる場合と、伝播速度が遅く、電子の応答が静的とみなせる場合の夫々について詳しく解析した。平面波の各種不安定性(誘導ラマン錯乱,変調不安定性など)を調べ、また孤立波解とその伝播条件(密度と振幅と伝播速度の間の関係等)を明らかにした。特に、イオンの応答が重要なときには、圧縮型の超音速孤立波が導かれることを示した。更に、階段状密度分布のプラズマに電磁波が真空域から入射したときの透過率の表式を導いた。誘導ラマン不安定性が絶対不安定になる条件を導くには至らなかった。また、分担者三間を中心に、不均一プラズマ中のレーザーとプラズマの相対論的相互作用に関する計算機シミュレーション(粒子モデル)を行い、MeVの電子やイオンが発生することを確認すると共に、それに伴う準静的磁場や中性子の発生過程を解析した。強力なMeV電子流(ジェット)は、P偏向S偏向いずれの配置でも発生する。P偏向ではBrunel吸収に起因し、S偏向では自己変調による航跡場加速でジェットが発生する。ジェットはコロナプラズマでは電荷中性が保証されるため、ピンチされ大スケールの構造を作ることが確認された。一方、MeVイオンは、コロナプラズマがレーザーの輻射圧により加速され発生する。レーザー照射に対し、主として前方に加速され、放射される中性子スペクトルは非等方な分布を持つことが確認されている。今後はMeV電子及びイオンが高速点火にどのような効果をもつか確認する。先ず、研究代表者を中心に、高強度短パルスレーザーの等方プラズマ中の相対論的伝播を記述する運動論的理論を展開した。次にそれを用いて、静電波の一般的分散関係を導き、ラングミュア波とイオン音波に適用した。さらに、プラズマ密度が電子の質量に比例する条件のもとで、新しい型の非線形イオン音波の定常伝播解を求めた。また、複雑な空間構造をした相対論的電磁場のもとでの動重力効果を扱う理論体系を構築した。一方、当科学研究費で招聘した外国人研究員V.K.Tripathi教授との共同研究で、超臨界密度プラズマに垂直照射するレーザー光による新しい型のパラメトリック不安定性(磁場OTSI)を提唱し、プラズマ表面での静磁場生成機構を提示した。

また、研究分担者三間を中心に、スケール長の大きいプラズマと超高輝度レーザーとの相互作用に関し、粒子シミュレーションを行い、フィラメンテーション及び自己収束による光導波路の形成及び導波路中での電子加速に伴うダイポール磁場の発生過程を解析した。その結果、強い渦電流が発生し、ソリトン様の構造を持って局在し、深い密度くぼみを伴うことが明らかとなった。渦電流の構造は、P偏向ではTM波的であり、S偏向ではTE波的であることが分かった。また、密度くぼみにはレーザー電界等の高周波電磁界が補足されることがある。さらに、電子の加速機構について、光導波路中でのβ-tron Oscillationとウェーク場もしくは光電界との共鳴によるストキャスティック加速について解析した。本年度は,インドプラズマ研究所のKAW教授並びにグルジア共和国のTSINTSADZE教授との共同研究で、以下の研究を行った。1)ソリトンの発生と伝播10^<18>W/cm^2以上のレーザー照射強度では相対論的非線形性により,前方・後方誘導ラマン散乱および変調不安定性が結合して起こり,散乱光は周波数カスケードと2次的変調不安定性を起こす。この結果,散乱光は波数ゼロの状態に凝縮し,サブサイクルソリトンに分裂することを示した。これは入射レーザー光と相互作用し,増幅・減衰の振幅振動を行う。ソリトン発生の結果,反射は間欠的となり,パルス列となる。以上により,レーザーの入射・伝播におけるソリトン形成の役割の重要性が明確になった。この結果は,米国物理学会で報告され,近く出版予定である。2)相対論的電子ビームの伝播と電磁流体力学アルヴェン極限電流の1000倍以上にも達する高電流の相対論的ビームが超高強度レーザーにより作られ,これが高密度プラズマに入射されると,帰還電流が誘導され電流は中和される。しかし,この配位はワイベル不安定性を起こし,その結果前方電流と帰還電流が分離し,電流フィラメントが形成され,それと共に相対論的電子ビームは散乱・等方化され,フィラメントの融合・自己組織化が起こることを発見した。この過程は3次元粒子シミュレーションコードと理論解析により,その物理が解明されつつある。この結果は米国物理学会で発表されると共に,論文として学会誌に投稿されている。3)自己変調不安定性への自発磁場の効果レーザーにより,電子が伝播方向の運動量を付与される結果,レーザー伝播方向に電子の流れが生じる。レーザーがフィラメントに分裂する過程で,この電子流に伴う自発磁場が生じて,フィラメントの非線形発展に影響を与える。すなわち,フィラメントのマージング等の原因になると予想される。この結果は大阪大学レーザー核融合研究センターの年報に纏められた。本年度は、ユウゴスラビア共和国のL.Hadzevski教授、インド・プラズマ研究所のP.K.Kaw教授、Sengupta氏及び、イタリア・ミラノ大学のT.Desai博士等との共同研究で、以下の研究を行った。1.相対論的ソリトンのダイナミックス前年度に引き続き、10^<18>W/cm^2以上のレーザー照射下でのソリトンの伝播特性、特にサブサイクルソリトンへの有限電子温度効果を明らかにし、報告書としてまとめた。また、
マダニ生物活性分子組換え体ウイルスを用いた抗マダニワクチン開発

研究の骨子は、(1)ディフェンシン(特許出願番号2003-54495)などのマダニの様々な生物活性分子tickbioactive-molecules(TBMと総称)の分子生物学的性状の解明に関する研究をさらに推進し、(2)これらのTBMがマダニの生存や原虫媒介に関わる特性・機能についても、ワクチン候補物質としての可能性の面から検証を行い、(3)ワクチンとしての有効性が示されたTBMの遺伝子については、ウイルスベクター組換えワクチンとして免疫学的なマダニ防除目的への活用を図ることである。本研究が意図している組換え体ウイルスを抗マダニワクチンとして応用する試みは、化学的殺ダニ剤に対する抵抗性マダニの出現、残留殺ダニ剤による環境・食物連鎖の汚染、強化された安全性試験による新規化合物開発経費の高騰などの、化学物質を用いる現行のマダニ対策が抱える多くの問題点を解決しうる有力なアプローチであることに加え、マダニ防除を通して原虫などの様々なマダニ媒介性疾病の防圧にも資することが可能であることから、その社会的・学術的意義は極めて高いといえる。平成17年度においては、(1)マダニのcDNAライブラリーの作製:マダニの原虫媒介に関わる新規の生物活性分子と遺伝子を探索する目的で、新たに発育胚のcDNAライブラリーを作成するとともに、(2)新規TBMの同定とクローニング:平成16年度に作成したマダニの中腸と唾液腺のESTデータベースを用いて、マダニ腸内における原虫のガメトゲネシスgametogenesisに関与する可能性のあるトリプトファン代謝経路のキヌレニン加水分解酵素(K3H)とキヌレニンモノキシゲナーゼ(KMO)について分子生物学的特性の解明した。あわせて、(3)non-vectorのマダニの原虫媒介試験:血体腔に培養原虫を接種したOrnithodoros moubataの体内における原虫発育と増殖について、遺伝子と形態(免疫電顕)の2種類の観察方法によって詳細な検討を行った。研究の骨子は、ディフェンシン(特許出願番号2003-54495)などのマダニの様々な生物活性分子tickbioactive-molecules(TBMと総称)の遺伝子のクローニングに関する研究をさらに推進し、(2)TBMの特性・機能の解明を行ってワクチン候補物質としての可能性を検証し、(3)有効性が示されたTBMの遺伝子については、ヘルペスウイルスに導入し、抗マダニウイルスベクター組換えワクチンとして免疫学的なマダニ防除目的への活用を図ることである。平成16年度においては、(1)マダニのcDNAライブラリーの作製:すでにクローニング済みの8種類に加えて新規の生物活性分子と遺伝子を探索する目的で、新たに未吸血期、変態期、産卵期のcDNAライブラリーを作成、(2)新規TBMの同定とクローニング:すでに作成済みのマダニの中腸、ヘモサイトなどのmAbをプローブとしたcDNAライブラリーのイムノスクリーニングを行うとともに、EST解析によって興味あるTBMの遺伝子情報に基づいたゲノム断片クローニングを行う。また、他の節足動物で既知の生物活性分子に関する情報をもとに作成したDNA-Probeを用いたプラックスクリーニングを実施し、多様なTBMと遺伝子の多重的多段的なクローニングを行う、(3)遺伝子の発現と機能の解析:クローニングしたTBMの特性、ダニ体内における局在を解明、などの研究を展開した。あわせて、(3)non-vectorのマダニの原虫媒介

試験:血体腔に培養原虫を接種したOrnithodoros moubataの体内における原虫発育と増殖について、遺伝子と形態(免疫電顕)の2種類の観察方法によって詳細な検討を行った。
単子葉植物の根が産生する過酸化水素の耐湿性に対する寄与解明

本研究は、過酸化水素(HP)の酸素供給能に着目して「根からのHP漏出性は耐湿性機序に関わる」との仮説を設定し、これを検証することを目的とする。平成29年度は当該仮説検証手段として、系統毎の耐湿性データが公表されているMi29とZea nicaraguensisとの染色体部分置換系統(IL)について、種子根HP漏出性と耐湿性との関連性を調べた。根の目視観察が容易なシリカヒドロゲル培地を用い、養分・温度・光環境を同一条件にそろえて発芽させた幼苗に対して湛水栽培期間の有無によるIL毎の根HP漏出量変化を、アミノアンチピリン呈色法を用いて調べた。湛水の有無により漏出量が有意に増加する群と減少する群が認められたが、増加率と既報の耐湿性指標(Leaf Injury Score、LIS)との相関は認められなかった(r < 0.1)。ただし、漏出性の増加率や湛水時の漏出量と、既報の通気組織形成指数(Aerenchyma score)との間には傾き正の比例関係が示唆され、通気組織形成にはHPが関与しているとの既往知見と整合性のあるデータが得られた。以上のように、IL毎に特徴的な漏出性の強弱が認められ、漏出性の一遺伝子支配を示唆する傾向は認められない反面、漏出性は湿害耐性とも関連する通気組織形成と関わる可能性が示唆されたことから、細胞壁の物質透過性や活性酸素産生能等に関わる複数の遺伝子が関与する耐湿性機序に関わっているものと推察された。過年度の試験で、本研究手法により根からのHP漏出性の差異が簡便に捉えられることが示されたので、今後のデータ収集・補完により、仮説の検証が可能と考えられ、おおむね順調に進展している。耐湿性と漏出性の関係が不明瞭であったのは、湛水時の根圏環境が十分に嫌気的でなかったことも一因と推察されたため、平成30年度計画では、ヒドロゲル培地の稠密度を向上させるとともに、照光強度を上げてHP漏出量を増やすことで、IL毎の差異の強調を目指し、仮説検証に向けたデータ補完を行う。平成28年度は当該仮説検証の初段として、耐湿性に差異のあるトウモロコシ染色体部分置換系統(IL)を用い、種子根HP漏出性の栽培条件による変化を、精度よく測定するための基礎データ収集を実施した。各ILをシリカヒドロゲル培地に播種し、栄養分や温度・光環境を同一条件にそろえて発芽させた幼苗に対して、HP産生能の指標として採用した化学発光(CL)法と、根からのHP漏出量指標となるアミノアンチピリン(AAP)呈色法を用い、各指標の再現性を調べた。両手法ともに、同一環境での調製試料において再現性が高いことを確認するとともに、両者の測定値間には0.6以上の高い相関が認められた。本研究で用いたILは、高耐湿性品種の染色体の一部を、低耐湿性品種の染色体の一部と置換して得られた集団であり、耐湿性に関わる性質が一遺伝子支配である場合には、特定の系統でのみ突出して現れることを利用して、関連遺伝子を探索できる特徴を有する。AAP法を用いて各IL種子根のHP漏出性を網羅的に調べた結果、IL毎に特徴的な漏出性の強弱が認められたが、一遺伝子支配を示唆する傾向は認められなかったことから、HP漏出性には複数の遺伝子が関与している可能性が示唆された。耐湿性との関連が示唆される種子根のHP漏出性測定を精度よく実施するための試料調製法を確立することができた。

過年度の試験で、本研究手法により根からのHP漏出性の差異が簡便に捉えられることが示されたので、今後のデータ収集・補完により、仮説の検証が可能と考えられ、おおむね順調に進展している。各ILにおいてHP漏出性変化の様態を明らかにするため、試料調製条件をより一層きめ細かに検討すると共に、試行回数を確保するため、各IL種子増殖や耐湿性強弱が既知で入手が容易な既存品種による検討を同時に進める予定である。さらに、HP漏出性に関わると推察される生理的または形態的特性の変化を、裏付けデータとして採取する。耐湿性と漏出性の関係が不明瞭であったのは、湛水時の根圏環境が十分に嫌気的でなかったことも一因と推察されたため、平成30年度計画では、ヒドロゲル培地の稠密度を向上させるとともに、照光強度を上げてHP漏出量を増やすことで、IL毎の差異の強調を目指し、仮説検証に向けたデータ補完を行う。平成28年度後半での採択決定により、当初計画の半期分に相当する消耗品費及び人件費が未利用となったため、次年度使用額が発生した。当初計画では、各ILの自殖種子を採取し、これを用いて得られる試験データに基づいて論文を作成する予定であったが、増殖が不調に終わり、補完データも得られなかったため、論文作成に至らず、次年度使用額が発生した。次年度使用額268,953円は、作成予定であった論文の校閲料・投稿料、追加試験に要する人件費等、次年度に申請する金額と併せて、研究計画遂行のために使用する。次年度使用額400,612円は、平成28年度計画において作成予定であった論文の校閲料・投稿料、さらに主たる研究設備の老朽化への対応費用等、次年度に申請する金額と併せて、研究計画遂行のために使用する。
電気穿孔法を用いる尿路性器癌の遺伝子治療の開発研究

本研究では萌芽的な研究としてこの電気穿孔法を、まず動物レベルでの遺伝子導入応用を試み、その基礎的検討を行う。さらに、ヒト遺伝子治療の新しい手段の確立を目指した種々の条件を探る。昨年度までの成果として、ヌードマウス皮下にP53遺伝子の欠損するヒト前立腺癌細胞PC-3を移植し、腫瘍を形成させ、これを用いIn Vivoでの遺伝子導入を試み、その結果、電極間距離1cm、電圧1kv/cmの条件で効率よく腫瘍内にDNAが導入され、遺伝子発現がもたらされることが明らかとなった。また、正常(野生型)P53遺伝子を組み込んだDNAを調整し、上記の条件で電気穿孔法により遺伝子導入を行ったところ、腫瘍の縮小効果が認められた。本年度の成果として1.さらに変異型のP53遺伝子を組み込んだDNAを調整し、変異型のP53遺伝子と、正常P53遺伝子をそれぞれ上記の方法と条件で遺伝子導入を試みた。その結果、正常P53遺伝子を導入した腫瘍にのみ腫瘍の縮小効果が認められた。このことは、腫瘍縮小効果がP53遺伝子の働きによるものであることを示したものと考えられる。2.また、上記の遺伝子を導入した腫瘍細胞より、DNAとRNAを抽出し、P53遺伝子の組み込み状態と遺伝子発現状況をSouthern法とNorthern法にて調べ、確かにP53遺伝子が細胞に導入され、遺伝子発現をしていることを確認した。3.上記1.2.より電気穿孔法を用いる遺伝子治療は、尿路性器系癌の遺伝子治療に有望であることが示唆され、今後の展開が期待される。さらにヒト遺伝子治療の新しい手段の確立を目指した種々の条件を探る。本年度の成果として、1.ヌードマウス皮下にP53遺伝子の欠損するヒト前立腺癌細胞PC-3を移植し腫瘍を形成させ、これを用いIn Vivoでの遺伝子導入を試みた。まず、beta-ガラクトシダーゼ遺伝子を組み込んだプラスミドDNAを調整し、様々な電極間距離、電極の大きさ、電圧、DNA濃度での電気穿孔を試み、腫瘍組織でのbeta-ガラクトシダーゼ活性を測定することにより遺伝子導入の効率と発現硬化を評価した。其の結果、電極間距離1cm、電圧1kv/cmの条件で効率よく腫瘍内にDNAが導入され、遺伝子発現がもたらされることが明かとなった。2.また、正常(野生型)P53遺伝子を組み込んだDNAを調整し、上記の条件で電気穿孔法により遺伝子導入を行ったところ、腫瘍の縮小効果がみとめられた。現在、変異型のP53遺伝子を組み込んだDNAを調整し、この腫瘍縮小効果が、P53遺伝子の働きによるものかを慎重に検討している。
栄養塩類動態において水田土壌が系として機能する空間スケールの抽出と緩衝能力の評価

本研究は,土壌の通水性(滞留時間)と土壌を通過する栄養塩類濃度の変化を定量的に評価した。浸透速度の増加にともない,土壌カラムの長さによらず,土壌カラムを通過する栄養塩類の変化量は低下した。特に,リンでは,浸透速度の増加に伴い土壌内の分布が均一になる傾向が顕著に見られた。土壌カラムを通過するリン濃度は浸透速度が遅いほど低く,土壌による吸着の効果(吸着率)が高いと判断される。一方で,浸透速度が速いほど供給リン量は多くなり,土壌に吸着されたリンの量も多くなった.つまり,土壌は高い物質緩衝能力を持つが,常にその最大を発揮するわけではなく,浸透速度によって変わることが示された。研究初年度では,まず,熊本県の中央部を東西に縦断する白川の中流部と下流部に調査水田を設け,水文観測と定期的な現地調査および水質計測を実施した。それぞれの調査水田は,黒ボク土壌と灰色低地土壌を有するが,いずれの水田においても田面水中に硝酸態窒素は検出されず,土壌における窒素の脱窒が確認された。なお,用水源である白川は溶存全窒素のほとんどが硝酸態窒素であり,その濃度はおよそ0.52 mg/Lであった。リンについては懸濁態が主成分であった。また,負荷の推定結果から,窒素については水田の浄化効果が確認されたのに対し,リンについては水田が汚濁型に働いた。一方,土壌の吸着試験では,窒素(アンモニア態および硝酸態)に比べて,リン酸態リンのみ有意な吸着が確認された。また,水田土壌を長期培養するための装置を製作した。上記の水田(黒ボク土壌)を培養し,窒素除去能力を計測した。現地の浸透速度(約30 mm/d)および窒素濃度(5 mg/L)を供給した場合,現地での計測結果と同様に,ばらつきはあるものの5割を超える窒素除去が得られた。微生物のエネルギーとなる炭素を供給しない場合であっても,窒素除去が確認された。つまり,水田土壌に存在する炭素は微生物にとって利用可能であることが示された。むしろ,炭素供給量(C/N比)を増加させた場合に,窒素除去能力の低下が見られた。この理由は明確ではないため,引き続き実験を行う。現地調査については,対象地の選定,機器設置および定期調査までほぼ予定通り実施することができた。研究協力者が異動したため,急遽,協力を依頼する予定であった低平地の水田調査を熊本で実施することになったが,地元土地改良区の協力のおかげで速やかに対処することができた。そのため,熊本大学で実施予定の調査および分析については,予定通り終了し,一部の研究成果は学術雑誌に発表することができ,追加した水田の調査についても現在成果をとりまとめて,早い段階で発表することが可能である。初年度の予定は,水田の現地調査に加え,採取した土壌を用いて培養試験を実施し,土壌の緩衝能力を推定することであった。しかし,想定よりも培養システムの作製に時間を要した。特に,現地と同じ高い浸透速度での長期培養を実現することが困難であった。現地の土壌は砂の割合が比較的多く,実際の現地計測の結果からも30100mm/dの高い浸透速度が確認されたが,実験室の培養システムでは培養の初期段階から目詰まりによって浸透速度に大幅な減少が生じた。現時点で,目詰まりの問題は解決し,培養システムはほぼ確立したが,初年度に終了予定であった環境条件と土壌物質緩衝能力の関係の解明に関する実験は未だ実施できていない。さらに,研究協力者の異動に伴い分析する試料数が倍増したため,培養試験の実施が予定よりも遅れている。また,培養試料の化学分析や微生物解析にも遅れが出ている。年度当初は地震の影響により研究活動が一時的に中断したが,現地調査を実施せず,室内実験に集中して遅れを取り戻した。熊本の水田土壌(黒ボク土壌)に特有の3 cm/dを超える高い浸透速度(最大8 cm/d)を再現した通水式の水田土壌培養システムを設計した。水田土壌に硝酸性窒素のみを供給した場合,土壌中の炭素によって脱窒が生じたが,窒素除去率は1020%と低いものであった。これは,昨年度実施した灰色低地土壌による培養試験(通水速度=約1 cm/d)で確認された50%以上の窒素除去率と比べて大幅な低下であった。硝酸性窒素と炭素を同時に黒ボク土壌に供給して培養した場合に約60%の窒素除去率が確認されたことから,黒ボク土壌は灰色低地土壌に比べて,土壌からの炭素供給能力が劣る可能性が示された。また,通水速度(浸透速度)および炭素供給の有無と窒素除去率の関係を調べた結果,通水速度の増加とともに窒素除去率が低下することを確認した。微生物菌相解析の結果,培養した水田土壌で最も多く見られた微生物はAnaeromyxobacter属細菌であり,次いでRaltonia属であった。通水速度が増加した場合,Anaeromyxobacter属の割合は大幅に減少し,Gaiella属が最も多くなった。これまでの知見を要約すると,浸透性が高い一方で,炭素供給能力の低い熊本の黒ボク水田土壌では,これまで他地域の水田で報告されたような窒素浄化効果は得られないことが示唆される。しかし,これは実際のフィールドで観測された結果に反する。こうした室内実験と現地調査の結果の違いは,おそらく硝酸性窒素の流下方向の違いによってもたらされたものであると推察された。

現在,これまでの成果をとりまとめて発表を予定している。4月に発生した熊本地震によって,実験室をはじめ大学の設備が大きく損壊した。研究環境の復旧や壊れた計器の交換等に時間がかかり,8月まで実質的に研究活動ができなかった。また,昨年度に水文観測機器を設置した水田地区が被災し,現地調査は全くできなかった。地震後に研究計画を見直し,一部の補足的な実験や現地調査を省略したが,全体的に予定よりも研究が遅れている。また,一部の実験設備については,いまだ完全に復旧しておらず,引き続き研究計画の見直しが必要である。現地で観測された浸透速度での水田土壌の長期培養を行うシステムを確立することができた。通水速度の調整によって土壌の空間スケールの調整を行い,窒素(主に硝酸性窒素)を対象とした培養実験を複数回実施し,窒素動態における黒ボク水田土壌の役割を評価した。また,長期的な土壌培養によって形成される微生物菌相の空間的な分布について明らかにした。ただし,pHやDOなどの培養条件を変化させた培養実験はまだ十分に実施できていない。もう一つの主要な栄養塩類であるリンについて,十分な回数の培養実験を実施することができなかった。これは地震により,現地調査ができず培養用の試料の採取が行えなかったことと培養装置の一部が使用できなくなったことが主な原因である。年度の後半に試料採取等の実験再開の目処がたち,予備的な培養試験を数回実施した。研究最終年度では,新たに熊本県阿蘇カルデラ内に調査水田を設け,水文観測や水質計測を実施した。また,用水源である地下水質の計測を行った。現地計測の結果,窒素は,水田土壌における脱窒による窒素除去効果が確認された。リンも同様に水田での除去機能が確認されたが,これは,用水源の地下水中に高濃度のリンがすでに含まれているためであった。現地の水田土壌を用いた吸着実験では,黒ボク水田土壌は,文献値などと比較して同等のリン吸着能力を示した。そこで,リンに着目し,通水カラム試験を実施した。なお,通水システムは前年度に製作したものを用いた。通水速度を約10 mL/hから90 mL/hまで段階的に変えて,土壌カラムにリンを含む溶液を長期間供給した結果,低流量でリンを供給した場合には,リンの吸着は土壌カラムの上部に集中することが確認された。一方で,高流量の場合は,土壌カラム中のリン吸着の鉛直方向のばらつきは小さくなった。また,吸着されたリン画分では,比較的反応速度の速い水溶性画分や鉄結合性画分に顕著なばらつきが確認さえた。したがって,現地調査で確認された地下水中の高濃度リンは,黒ボク土壌の透水性の高さのために土壌による吸着が十分に発揮されていないためと推察された。さらに,水田土壌の栄養塩類の緩衝機能には,土粒子表面だけでなく,土壌構造や透水性が大きく関与することが明らかとなった。なお,これらの研究成果は,学会や論文雑誌を通じて,広く公表した。本研究は,土壌の通水性(滞留時間)と土壌を通過する栄養塩類濃度の変化を定量的に評価した。浸透速度の増加にともない,土壌カラムの長さによらず,土壌カラムを通過する栄養塩類の変化量は低下した。特に,リンでは,浸透速度の増加に伴い土壌内の分布が均一になる傾向が顕著に見られた。土壌カラムを通過するリン濃度は浸透速度が遅いほど低く,土壌による吸着の効果(吸着率)が高いと判断される。
情報爆発に対応する高度にスケーラブルなソフトウェア構成基盤

爆発的に増加する大量の情報を効率的に扱うソフトウェアの構成には、広域に分散配置した高度な並列性を持つ情報システムを柔軟に記述できるソフトウェアの枠組が基本技術として必要となる。このためのプログラミング言語やミドルウェアのシステムと、複雑なソフトウェアの正当性を検証するためのシステムを対象に研究を進め、具体的なシステムを提案、設計、実装し、その性能を検証した。代表的成果ソフトウェアは公開している。近い将来に予測される情報爆発を支える情報処理基盤は、これまでにない規模で広くかつ大量に分散した情報資源を統合し高度で適応的な協調処理、柔軟な資源の共有を行なって、さまざまな状況に対応できる弾力性の高いソフトウェアの効率的構成のための、新たなモデル、モデルを体現するプログラム言語などの記述体系やその実装技術、それらの利用を容易化するツール群といった、高度にスケーラブルな情報基盤のためのリジリエントなソフトウェア基盤の基礎技術を確立する。平成18年度は、計算キデル・記述体系、資源選択・割当機構、ツール群、の相互に依存する密接な関連を持つ課題について、目的とする実行基盤の特質を明らかにし、構築するモデルや機構が果たすべき役割を明らかにする概念設計と、ツールの基礎技術整備を行なった。計算モデル・記述体系については、統合スケーラブル計算モデルとして、階層グラフ書き換え言語LMNtalについて、既存の代表的計算モデルとの関係付け、処理系機能拡充、ハイブリッド制約処理技法の開発、高性能並列検証の記述・実行方式の検討を行なった。また、通信コストに着目した計算量モデル「アクセス計算量」について、具体的なアルゴリズムの解析と実効性の検証を行なった。資源選択・割当機構については、記憶資源管理にっいて、実験プラットフォームとしてJava上のLispインタープリタJAKLDをC言語に書き直し、メモリ管理を明示的に行うようにし、この上で種々のゴミ集めアルゴリズムの実装に成功した。また、計算資源管理について、使用するCPUの一部のみがアクセラレータを持つ不均一な計算環境で、不均一な資源を適切に割当てて利用する方式を設計・実装、汎用プロセッサのみの場合に比して24%程度の性能向上を得た。ツール群については、動的で非均質な環境でスケーラブルな分散並列処理を行なうためのツール群について、その基礎となる研究開発を行なった。ネットワーク通信にっいては経路の自動最適化方式を設計、未知の構造を持つネットワークの末端間遅延測定の結果からネットワーク構造を効率的に推定、それに基づいてデータ・ブロードキャストを最適化することにより、ナイーブな方法に比して4倍程度の効率向上を得た。本研究においては情報爆発時代に対応する高度にスケーラブルで柔軟なソフトウェア構成基盤を構築するための基礎技術の確立を目的とし、平成19年度においてはシステムを構成すべきモジュールの機能設計を行った。以下にその主要な成果を示す。1.並列システム検証要素技術である、充足可能性問題およびLTLモデル検査の並列実行方式を検討し、充足可能性問題に対しては55PEの分散システム上で10倍程度の速度向上を達成、LTLモデル検査については情報遷移グラフの典型的な性質を明らかにした。2.前年度までに設計したスケーラブルな計算モデルの検証のために、並列計算モデルLMNtalの高速で軽量な処理系SLIMを構築、ひと桁程度の大幅なメモリ効率向上を実現した。3.前年度までに設計した大規模データの処理に耐えるメモリ管理機能実現のためのメモリ管理実験プラットフォーム上で、実時間でのゴミ集めを行えるMostly ParallelGC,Train GCの両アルゴリズムを実装し、実験プラットフォームとしての機能を完成した。4.動的で非均質な環境でスケーラブルな分散並列処理を行なうために必要な諸機能の実現のための基礎となるツール群を整備した。具体的には、バッチスケジューリングシステムを介した資源獲得機構、動的なプロセス増減機構、共有プラットフォームIntriggerの利用状況ログ機構を導入した。これらに基づき、広域にまたがるファイルシステム共有機構の提供、異常検知機構の導入の検討を行った。5.ネットワーク性能を短時間の測定と推論で正確に推定する方式、およびそれに基づいた効率的なブロードキャストアルゴリズムを設計・実装し、6地点300以上のノードからなる分散システムの各リンクを12分程度で正確に測定可能にし、効率的な通信経路の自動設計に必要な構成情報の効率的取得を可能にした。情報爆発を支える情報処理基盤は,かつてない規模で広くかつ大量に分散した情報資源を統合,高度で適応的な協調処理と柔軟な資源の共有により,さまざまな状況に対応できる弾力性の高いものが必要になる.この実現には,高度で複雑な機能を提供するソフトウェアを,百万台以上の計算ノードやペタバイト以上の分散したデータ,それらを結合するネットワーク上に実現する必要があるが,既存のソフトウェア構成技術にはこのためには不十分な点が多い.本研究では,新しい環境に適したソフトウェアの効率的構成のための新たなモデル,モデルを体現するプログラム言語などの記述体系や実装技術,それらの利用を容易化するツール群からなる,高度にスケーラブルな情報基盤のためのソフトウェア基盤の基礎技術を確立する.前年度までにシステムを構成する各モジュールの持つべき機能とインタフェースを明らかにする機能設計を中心に研究を進めてきたが、研究計画の第3年度にあたる平成20年度はさらにその設計を詳細化し、部分的には試作も進めた。

1並列システム検証の要素技術の確立に向けて充足可能性問題およびLTLモデル検査の並列実行方式の検討を継続した。充足可能性問題(SAT)ソルバについては並列SATソルバC-SATの開発と、既存のマルチスレッドSATソルバMiraXTの改良を行った。また、分散並列LTLモデル検査ツールDiVinEに対し、通信オーバーヘッドの増大を抑制する方式を提案・実装し、最大15\%弱の実行時間の削減を確認した。2スケーラブルな計算モデルとその検証への展開に向けて従来から進めてきたLMNtalの高速軽量な処理系に対し整備改良を進めるとともに、ソフトウェア開発の上流から下流までを統一的に扱える高信頼ソフトウェアのための統合開発検証環境の構築を目指して、LMNtal統合開発環境LMNtalEditorを実装して公開した。また、型なしラムダ計算からLMNtalへの細粒度で非決定的なエンコーディング法を提案し、その理論的性質の検討を行った。3大規模分散システムを開発するための新たなプログラミング言語の設計並行プロセス間の複雑なインタラクションを簡潔に記述し、かっモバイルコードの安全性を確保するため、プロセス計算をベースモデルに採用する一方で、実用的な分散システムの開発に用いる事ができるよう、プログラム記述のしやすさを考慮した高レベルの言語機能を備える言語を設計した。4動的で非均質な環境でスケーラブルな分散並列処理を行なうために必要な諸機能基礎となるツール群を整備を継続して行った。具体的には、広域計算環境用のスケーラブルな高性能通信ライブラリ、ネットワークトポロジーを考慮した効率的なバンド幅推定手法、複雑なグリッド環境で柔軟なプログラミングを実現するフレームワークなどが主要な成果である。前年度までの成果を受けて、設計を確認するための試作を通じた機能と性能の確認を行った。○並列システム検証の要素技術の確立に向けての技術開発を進めた。・LMNtal処理系を最適化し、モデル検査器で状態数の多いプログラムを扱えるようにした。また統合開発環境を増強、階層や非連結性を含むグラフに対しても適切な状態可視化機能を提供した。・検証システムの基礎として、前年度から開発を進めていたクラスタ環境向け並列SATソルバc-satの整備と性能評価を進め、31PE規模のクラスタ上で23倍以上の性能向上が得られることを実証した。・モデル検査器については、状態空間分割方法、通信頻度、マルチコアCPUでの使用コア数などのチューニングによって、128PEを通常設定で実行した場合と比べて、最大2.4倍の速度向上を得た。○実時間性の高いごみ集め(GC)アルゴリズムの正当性の検証のために、抽象モデル検査手法を適用、定理証明(支援)系を使用して実モデルと抽象モデルの整合性を厳密に証明した。○大規模分散処理の記述体系のひとつとして、分散共有
非定型抗精神病薬誘発性肥満におけるインクレチンの役割

非定型抗精神病薬による体重増加、糖代謝異常のメカニズムを究明した。統合失調症における耐糖能異常の有病率を検討し、正常空腹時血糖の患者において、17.3%に耐糖能異常を認め、1.3%が糖尿病型であることを示した。グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)受容体遺伝子多型と抗精神病薬による体重増加の関係について検討し、GIPR遺伝子多型が薬剤誘発性体重増加の事前予測に役立つ可能性を示した。抗精神病薬の置換時にGIP濃度を測定した。AUC-GIPは未投薬時に比べ、アリピプラゾール、クエチアピン時で高く、抗精神病薬がインクレチン分泌の増大に関与している可能性を示した。本研究では、当施設でこれまで得られたインクレチン関連遺伝子多型が糖代謝異常に影響を与えていたという結果を踏まえ、非定型抗精神病薬による体重増加と、インクレチン関連遺伝子、またGIP、GLP-1といったインクレチンの定量を行い、そのメカニズム解明を目指し、得られた知見を元に臨床場面での薬剤による健康被害の予防、対処に応用する。オランザピン内服群における体重増加、インクレチンの定量、脂質代謝パラメーターとの間で関連解析を行い、オランザピンが惹起する体重増加と関連する遺伝子多型を同定する。対照群としてアリピプラゾール群、クロザピン群も加えて解析予定としている。これまで得られたサンプルについては、遺伝子解析は概ね終了している。H26年度は対象となる薬剤をオランザピン、アリピプラゾールとともに、クロザピンも追加予定している。未治療の統合失調症症例を対象に、olaznapine開始前、開始後の体重変化やインクレチンを含むOGTTの評価を用いて、前方視的研究を行う。サンプル収集については、順調に進んでおり、H24年度は、統合失調症における耐糖能異常に関して糖負荷試験などの臨床データのみを用い、統合失調症における耐糖能異常の有病率を検討し、論文を海外誌に発表した。同論文では、正常空腹時血糖の患者において、17.3%に耐糖能異常を認め、1.3%が糖尿病型であることを示した。空腹時血糖が正常である統合失調症患者においても、糖負荷後耐糖能異常の有病率は健常人よりも高い可能性があることを示した。H25年度も、研究計画に従い未治療統合失調症症例を対象に、aripiprazole、olanzapineを開始し、GWASで同定された体重増加やインスリン、血糖値と関連するインクレチン関連遺伝子をピックアップし、遺伝子型を同定する。これまで得られたサンプルについては、遺伝子解析はすでに終了しており、今後ゲノム情報、臨床データ、インクレチン値をデータベース化し、網羅的に解析を行い、体重変化をもたらすメカニズムの解明を目指す予定である。また、インクレチン関連遺伝子に加え、近年摂食行動や体重増加との関連が示唆されているニューロペプチドYの遺伝子多型についても解析対象として追加する。すでに初年度の研究計画で示したGIPR遺伝子多型と体重増加に関する予備的検討結果については海外誌に論文を投稿中である。統合失調症の治療に用いられる非定型抗精神病薬は、定形薬に比べ、体重増加や糖脂質代謝異常などの副作用が多いため、そのメカニズムの解明や事前予測は統合失調症薬物療法において重要な課題である。75g経口糖負荷試験を用い、統合失調症における耐糖能異常に関して糖負荷試験などの臨床データのみを用い、統合失調症における耐糖能異常の有病率を検討した。正常空腹時血糖の患者において、17.3%に耐糖能異常を認め、1.3%が糖尿病型であることを示した。空腹時血糖が正常である統合失調症患者においても、糖負荷後耐糖能異常の有病率は健常人よりも高い可能性があることを示した(結果1)。2型糖尿病との関連が報告されたグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)受容体遺伝子rs10423928 (A/T)多型と抗精神病薬による体重増加の関係について、オランザピンを内服開始した統合失調症を対象にして検討した。GIPR遺伝子のAアレル保有患者は非Aアリル保有患者に比べ、4週間後の体重増加が有意に大きいことを初めて明らかにした(結果2)。オランザピン誘発性体重増加の事前予測に役立つ可能性を示した。抗精神病薬がインクレチン・インスリン系に影響を与えるという仮説の元、未投薬時、アリピプラゾール内服時、クエチアピン内服時に経口糖負荷試験を施行しGIP濃度を測定し、HOMA-IRなどを同時に評価した。Area under the blood concentrationtime curve(AUC)-GIPは未投薬時に比べ、アリピプラゾール、クエチアピン内服時で高く、抗精神病薬の内服がインクレチン分泌の増大に関与している可能性が考えられた。