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ヒマラヤ山脈前縁における2大河川系の成立とその変遷

ベンガルファン(深海扇状地)には,西ヒマラヤに源を発するガンジス川とチベット・東ヒマラヤから流れるブラマプートラ川の2つの大河に由来する砕屑物が堆積している.2015年のIODP 354次航海によって採集されたベンガルファンの堆積物コアは,これら両大河流域の発達史を保存した,希有な記録媒体である.この研究では,フランス・スイス・インド・ネパールの研究者と研究体制を敷き,ベンガルファンから得られた堆積物コアから両大河が吐出した砕屑物を識別し,漸新世から現在までに両大河の成立時期と土砂運搬量の変遷を明らかにすることを目的としている.これにより東西ヒマラヤでの降水量の変遷を解明し,今日的なモンスーン形成の時期やプロセスを明らかにする.今年度は,(1)ベンガルファンコアの鉱物グループの識別による供給水系判別,(2)前縁盆地堆積物における河川水系の識別,(3)ヒマラヤ変成岩:低度・高度変成岩のラマン分光分析による砂岩粒子リファレンスの取得,について取り組んだ.(1)では,ガンジス・ブラマプートラ水系のそれぞれを特徴づける鉱物粒子の発見に努め,堆積物コアにおいてその量比の時代的変化を追跡した.特に,超苦鉄質岩やオフィオライト由来の鉱物が手がかりとなり得ることを見いだした.(2)では北インド・東インド,ネパールにおいて前縁盆地堆積物(シワリク層群)の調査を開始し,古期のガンジス・ブラマプートラ両河川に由来する砕屑粒子の探索を行った.その結果,東インドの前縁盆地堆積物においてオフィオライト起源の鉱物粒子が頻繁に含まれることを見いだした.(3)では,前縁盆地堆積物中の岩片粒子を用い,ラマン分光装置を利用して最高履歴温度の推定を開始した.東ネパールの試料を用いて中新世中期の3層準の検討を行い,高度および低度変成岩の両者からの供給があることを見いだした.全体として当初計画に沿って順調に実施されている.特に(1)ベンガルファンコアの鉱物グループの識別による供給水系判別,についてはコア資料の詳細な検討によって,これまで報告されていなかった多様な鉱物種が見いだされている.今後,これを現世河川試料と比較することで,河川識別が可能となる可能性がある.この結果は2018年12月に行われたAmerican Geophysical Union Fall Meeting 2018で発表された.また,(2)前縁盆地堆積物における河川水系の識別についてもネパール,西・東インドにおいて野外調査を実施して検討を進めている.東ネパールと東インドにおいて堆積物の詳細な検討が開始されたが,結論を得るまでにはあと1年程度の室内作業と補完的な現地調査が必要である.また,西ネパールでは夏期の大雨によって交通網が寸断されたため十分な現地調査に至っていない.(3)ヒマラヤ変成岩:低度・高度変成岩のラマン分光分析による砂岩粒子リファレンス取得については,東ネパールの前縁盆地堆積物で検討を開始した.ここでは岩片粒子の最高被熱温度と岩石組織・鉱物組み合わせとは良い相関が得られおり,供給源の識別に有効であることが示された.加えて,中央ネパール・カリガンダキ川に沿ったルートにおいて行われた試料を使用して,ヒマラヤ変成岩:低度・高度変成岩に由来する砂粒子について,今後ラマン分光分析を行う予定である.これによって,砂粒子の起源となる地質体のリファレンスデータ取得について準備が整った.これまでは計画に沿って順調に推移している.そのため,次年度では前縁盆地堆積物とベンガルファン堆積物の双方について,現在の検討に加えてNd-Sr安定同位体比を用いた検討を進める.また,2018年12月にブラジルおよびアメリカの研究グループによって一部の前縁盆地堆積物とベンガルファン堆積物のジルコンU-Pb年代の報告がなされた.そのため,これらの研究と重複する本研究の研究計画の一部を見直し,フランスCNRS,スイスETHの研究者と共に堆積物のNd-Sr同位体比構成について検討を開始することとした.また,現在検討を進めているベンガルファンの堆積物コアはベンガルファン中部の東端に位置するが,2018年12月にドイツの研究グループによって幾つかのハイアタス(堆積物記録の無い層準)がこのコア中に存在することが明らかになった.そのため,掘削位置の異なるサイト1つを選定し,ハイアタスに相当する層準の堆積物記録を補完するために,新たに試料採取を行う予定である.また,(3)ヒマラヤ変成岩:低度・高度変成岩のラマン分光分析による砂岩粒子リファレンス取得については,測定のための準備は完了しているので,次年度中の測定結果取得を目指す.これを東ネパールの前縁盆地堆積物での検討に使用し,前縁盆地堆積物やベンガルファン堆積物での河川系識別に活用する.また,2018年において困難であった西ネパールでの現地調査の可否を判断し,困難である場合では中央ネパール西部に調査地域を再度設定し,2019年秋に現地調査を実施する予定である.ベンガルファン(深海扇状地)には,西ヒマラヤに源を発するガンジス川とチベット・東ヒマラヤから流れるブラマプートラ川の2つの大河に由来する砕屑物が堆積している.2015年のIODP 354次航海によって採集されたベンガルファンの堆積物コアは,これら両大河流域の発達史を保存した,希有な記録媒体である.この研究では,フランス・スイス・インド・ネパールの研究者と研究体制を敷き,ベンガルファンから得られた堆積物コアから両大河が吐出した砕屑物を識別し,漸新世から現在までに両大河の成立時期と土砂運搬量の変遷を明らかにすることを目的としている.

これにより東西ヒマラヤでの降水量の変遷を解明し,今日的なモンスーン形成の時期やプロセスを明らかにする.今年度は,(1)ベンガルファンコアの鉱物グループの識別による供給水系判別,(2)前縁盆地堆積物における河川水系の識別,(3)ヒマラヤ変成岩:低度・高度変成岩のラマン分光分析による砂岩粒子リファレンスの取得,について取り組んだ.(1)では,ガンジス・ブラマプートラ水系のそれぞれを特徴づける鉱物粒子の発見に努め,堆積物コアにおいてその量比の時代的変化を追跡した.特に,超苦鉄質岩やオフィオライト由来の鉱物が手がかりとなり得ることを見いだした.(2)では北インド・東インド,ネパールにおいて前縁盆地堆積物(シワリク層群)の調査を開始し,古期のガンジス・ブラマプートラ両河川に由来する砕屑粒子の探索を行った.その結果,東インドの前縁盆地堆積物においてオフィオライト起源の鉱物粒子が頻繁に含まれることを見いだした.(3)では,前縁盆地堆積物中の岩片粒子を用い,ラマン分光装置を利用して最高履歴温度の推定を開始した.東ネパールの試料を用いて中新世中期の3層準の検討を行い,高度および低度変成岩の両者からの供給があることを見いだした.全体として当初計画に沿って順調に実施されている.特に(1)ベンガルファンコアの鉱物グループの識別による供給水系判別,についてはコア資料の詳細な検討によって,これまで報告されていなかった多様な鉱物種が見いだされている.今後,これを現世河川試料と比較することで,河川識別が可能となる可能性がある.この結果は2018年12月に行われたAmerican Geophysical Union Fall Meeting 2018で発表された.また,(2)前縁盆地堆積物における河川水系の識別についてもネパール,西・東インドにおいて野外調査を実施して検討を進めている.東ネパールと東インドにおいて堆積物の詳細な検討が開始されたが,結論を得るまでにはあと1年程度の室内作業と補完的な現地調査が必要である.また,西ネパールでは夏期の大雨によって交通網が寸断されたため十分な現地調査に至っていない.(3)ヒマラヤ変成岩:低度・高度変成岩のラマン分光分析による砂岩粒子リファレンス取得については,東ネパールの前縁盆地堆積物で検討を開始した.ここでは岩片粒子の最高被熱温度と岩石組織・鉱物組み合わせとは良い相関が得られおり,供給源の識別に有効であることが示された.加えて,中央ネパール・カリガンダキ川に沿ったルートにおいて行われた試料を使用して,ヒマラヤ変成岩:低度・高度変成岩に由来する砂粒子について,今後ラマン分光分析を行う予定である.これによって,砂粒子の起源となる地質体のリファレンスデータ取得について準備が整った.これまでは計画に沿って順調に推移している.そのため,次年度では前縁盆地堆積物とベンガルファン堆積物の双方について,現在の検討に加えてNd-Sr安定同位体比を用いた検討を進める.また,2018年12月にブラジルおよびアメリカの研究グループによって一部の前縁盆地堆積物とベンガルファン堆積物のジルコンU-Pb年代の報告がなされた.そのため,これらの研究と重複する本研究の研究計画の一部を見直し,フランスCNRS,スイスETHの研究者と共に堆積物のNd-Sr同位体比構成について検討を開始することとした.
高分解能MRI用偏極キセノンの高密度生成に関する研究

ヘリウム3やキセノン129の高密度偏極は物理実験のみならず偏極した希ガスの医学利用にも有効である。偏極希ガスの原子当たりのMRI信号は従来使用されてきた人体組織中の陽子にくらべて小さな濃度で充分であり、より優れた分解能での診断が期待できる。MRIには人体に害のないキセノン原子やヘリウム3原子が適している。希ガスの高密度スピン偏極にはスピン交換を利用した光ポンピング方式が有効とされている。この方法では蒸気状にしたアルカリ原子をレーザーを使用して光ポンピングさせ電子偏極させ、その電子偏極を目的とする原子ヘスピン交換により移行させる。本研究では、昨年度に引き続き効率よくスピン交換を行なうための実験装置の動作条件について研究を行った。まず、昨年度製作したパイレックスガラス製のスピン交換セルを使用して、本研究予算で購入した半導体レーザーからの光を円偏光に変換し効率よく交換セルに入射させるための光学系を構築し、セル入射窓へのレーザー光入射を確認した。また、キセノンガスを使用する前に、以前当研究グループで開発した偏極水素原子源からの水素原子ビームをセル内に入射させて、セルから放出後の偏極度および原子率の変化を測定した。キセノンを高磁場中でスピン交換させる必要があるため、所有の双極電磁石の磁極を改造して磁場中でセル内にレーザー光およびガスを入射可能にした。さらに改造した偏極水素原子ビーム用偏極度モニターを用いて、スピン交換後のキセノン偏極原子の偏極度及び原子密度測定に必要な諸データを得ることができた。希ガスの高密度スビン偏極には、スピン交換を利用した光ポンビング方式が有効とされている。この方法では、蒸気状にしたアルカリ原子をレーザーを使用して光ポンピングさせ電子偏極させる。その電子偏極を目的とする原子へスピン交換により移行させるものである。本研究では、アルカリ原子にルビジウムを選択したため、ポンピングに必要な波長は795nmである。本研究では装置の小型化・高性能化のため、最大出力が約20Wの半導体レーザーを使用した。効率よくスピン交換を行なうには、効率よくアルカリ金属蒸気がポンピングされること、さらにスピン交換及び減偏極を防ぐために、キセノン原子のセル内での滞在時間を適切に設定することが必要である。本研究では、セル内壁面での原子の衝突を考慮した軌道計算プログラムを用いてセル中での滞在時間及び衝突回数の計算結果からセルの形状を決定した。これに基づいてパイレックスガラス製のテストセルを製作した。まず、レーザー光を円偏光に変換し効率よく交換セルに入射させるための光学系を構築し、セル入射窓へのレーザー光入射を確認した。さらに偏極水素原子ビーム用に開発した偏極度モニターを改造して、スピン交換後のキセノン偏極原子の偏極度及び原子密度測定に必要なパラメータの測定を行った。
脊髄グリア細胞でのtPA発現を介した脊髄根損傷モデル特異的疼痛メカニズムの証明

本研究は、神経根損傷後の脊髄後角におけるグリアの活性化のメカニズム、特にその中でtPAの関与を調べることにある。これは、グリアの活性化を介して痛み伝達に関わる神経の興奮性が上昇し、腰椎椎間板ヘルニアや腰部脊柱管狭窄による神経根症の病態の一因である可能性が予想される。22年度は、脊髄におけるtPA活性が亢進して疼痛メカニズムに関係していることを、既に我々の教室で報告しているroot損傷モデル作成を行い、その解析を行った。その結果、1. L4,5レベルの神経根を結紮、もしくは糸で緩く巻くCCIモデル作成を行い、疼痛行動を測定した。その結果、結紮後でも疼痛行動が出現し、CCIモデルよりも安定して出現することがわかった。2.前根損傷単独群では、非常にきれいな疼痛行動が惹起され、後根損傷群よりも明確に疼痛モデルとして使用できることが明らかとなった。3.マイクログリアのマーカーであるIba-1、アストロサイトのGFAPの免疫組織化学法を上記前根損傷群で検索した結果、Iba-1、GFAPの上昇を確認することができた。4.前根損傷において疼痛行動が促進されるメカニズムとして、一次知覚ニューロンの興奮性の活性化、DRGニューロンでの種々の分子の遺伝子発現の変化を検討しており、少なくともBDNFの上昇が確認された。5.現在、前根損傷群での脊髄活性化のメカニズムとtPAとの関係を調べることを最終目標として、本モデルにおける脊髄活性化マーカーの動態をまとめている。21年度は、整形外科の大学院生により、まずモデル作成の習熟と、脊髄後角におけるグリア活性化の可視化に取りくんだ。その結果、1.L4,5レベルの神経根を結紮、もしくは糸で緩く巻くCCIモデル作成を行い、疼痛行動を測定した。2.脊髄根損傷モデル作成後、脊髄組織を取り出し、免疫組織化学法のための組織切片作成を行った。3.マイクログリアのマーカーであるIba-1、アストロサイトのGFAPの免疫組織化学法を施行した。安定して、Iba-1、GFAPの上昇を確認することができた。4.坐骨神経切断と神経根切断をグリア細胞の活性化の観点から比較するために、Iba-1、GFAPの発現を比較すると、グリア活性化において差がある可能性が見つかり、再確認実験中である。今後は、tPAなど、疼痛に関する分子の検出と、その抑制実験による疼痛への影響を確認していく。
新しい胎盤由来ホルモンとしてのレプチンの臨床的意義と分子機構の解明

我々は既に、肥満遺伝子産物(レプチン)が胎盤の絨毛細胞において生合成・分泌されていることを明らかにした。本研究では、絨毛細胞の異常を伴う妊娠合併症である妊娠中毒症における血中レプチン濃度と胎盤のレプチン遺伝子発現を検討した。重症中毒症群の血中レプチン濃度は101.5±14.9ng/ml(n=18)であり、対照群(37.8±5.0ng/ml,n=39)よりも有意に高値を示した(P<0.0001)。重症妊娠中毒症妊婦の胎盤ではレプチン遺伝子発現の著しい亢進が認められた。ヒト絨毛癌由来細胞株BeWo細胞を低酸素条件下(O_25%)にて培養すると、hCG分泌量は低下したが、レプチン分泌量は対照群(O_220%)の約3倍に増加した。重症妊娠中毒症妊婦では胎盤の低酸素によりレプチン産生が亢進し血中濃度が上昇する可能性が示唆された。更に、BeWo細胞を用いて、絨毛細胞におけるレプチンの生合成・分泌調節機構を検討した。BeWo細胞にアデニル酸シクラーゼを活性化するforskolin(FK)又はプロテインキナーゼC(PKC)を活性化するphorbol myristate acetate(PMA)を添加した培養土清中のレプチン濃度は時間依存的かつ用量依存的に増加し、FK20mM添加5日目では非添加群の約4倍、PMA100nM添加では約3倍に上昇した。又レプチンmRNA発現はFK、PMAにより用量依存的に増強した。FK、PMKによるレプチン産生の増加はそれぞれ、プロテインキナーゼA(PKA)の阻害剤H89、PKC阻害剤M7により完全に抑制された。以上より、絨毛細胞におけるレプチンの生合成・分泌はPKA及びPKCの活性化により誘導されることが明らかとなった。
教師の「話す」能力の育成と教員養成

日本の大学の教員養成カリキュラムについては、全国の教員養成系大学の履修要項等を調査し、一部の例外を除いてほとんど「話す」訓練や研究を行なう科目が開設されていないことが明らかとなった。アメリカの大学の教員養成カリキュラムについては、1991年度の各大学カタログ(マイクロフィッシュ)を利用して調査した。その結果、スピーチコミュニケーションの単位が必修である場合が多いこと、初等教育教員免許にも中等教育教員免許にも同様に、教える教科に関係なく必修となっていること、必修や選択必修になっていない場合でも、スピーチに関する試験に合格することを免許状取得の条件にしていることが確認された。明治以来の日本の師範学校教則等と戦前の欧米(イギリス、アメリカ、ドイツ、オーストリア)の教員養成令等を比較した結果、「話す」ことの訓練や研究が欧米ではカリキュラムに組込まれていたのに対し、日本においては、それがほとんどなかったが確認された。これらの差異の理由として、(1)日本語は文字依存性が強い言語であるので、音声言語より文字が重視されること、(2)寺子屋以来の書いて学ぶ学習形態の伝統があること、(3)明治10年代に教師の演説活動と民権運動が連動し、意識的に音声による自己表現の手段が教師たちから遠ざけられたこと、(4)仏教の説教という話術の蓄積が教師教育の中で生かされなかったなどが仮説的に考えられる。今後は、この諸点について実証的に研究をすすめていきたい。なお、研究成果の一部として、日本比較教育学会第29回大会自由研究発表として「『話す』ことからみた教師教育カリキュラムの比較研究」(平成5年6月19日)を口頭発表した。
潰瘍性大腸炎における漢方療法の効果の検討

潰瘍性大腸炎の漢方療法を行うにあたり、われわれは小柴胡湯と五苓散の合剤である柴苓湯に着目し臨床応用を開始した。潰瘍性大腸炎の治療に漢方を取り入れた目的は、ステロイドおよびサラゾピリンの副作用の減弱とステロイドの減量にあった。本研究の目的は潰瘍性大腸炎に対する漢方製剤特に柴苓湯の臨床的有用性を検討するとともに、その作用機序を解明するために柴苓湯の免疫能におよぼす影響を検討することにあった。さらに、日本と中国における潰瘍性大腸炎の疫学的差異を検討するとともに、中国における潰瘍性大腸炎に対する漢方療法を学び、本症に有効な漢方療法(漢方処方)を取り入れることにあった。1、潰瘍性大腸炎に対する柴苓湯の臨床効果について活動期の潰瘍性大腸炎患者16名を柴苓湯単独投与群と柴苓湯、ステロイドあるいはサラゾピリンの併用群の2群に分け検討した。その結果、柴苓湯単独投与で寛解導入できた例が認められた。しかし、総じて柴苓床単独投与の臨床効果は柴苓湯、ステロイド、サラゾピリン併用群に劣った。ステロイドとの併用群では、柴苓湯投与によりステロイドの量を減らすことができ、また寛解導入までの期間を短縮することができた。さらにステロイドの減量が可能だったため、ステロイドの副作用発現率も少なかった。柴苓湯はそれ自身も抗炎症作用を有するがステロイドに比較しその作用は弱く、本症に対する柴苓湯投与の意義はステロイド、サラゾピリン作用の補完にある。以上の検討により、潰瘍性大腸炎の治療における柴苓湯の臨床的有用性が確認された。2、潰瘍性大腸炎に対する柴苓湯の免疫学的作用について潰瘍性大腸炎の発症、再燃と好中球、リンパ球による大腸ん粘膜障害の関連が示唆されている。そこで、in vitroでこの粘膜障害を抑制する柴苓湯の効果を検討した。(1)活動期の潰瘍性大腸炎患者の末梢好中球の化学発光(以下CL)におよぼす柴苓湯の効果について検討した。その結果、好中球のCLは活動期に増強しているが、これを柴苓湯で処理するとCLは抑制された。(in vitro)これは柴苓湯が抗炎症作用を有していることを示すものである。活動期の潰瘍性大腸炎患者の末梢好中球のCLは肢苓湯の服用により抑制された。(in vivo)(2)潰瘍性大腸炎患者の大腸粘膜由来の培養T細胞株を樹立しその免疫学的機能を解析した。その結果、培養上清はγIFN,TNF,GMーCSFの各種サイトカインを含み、かつT細胞自体も細胞障害性を呈した。この培養T細胞は、正常大腸粘膜由来のT細胞に比べTNF産生量が多いが、柴苓湯はTNFの産生を抑制した。現在、さらにこの培養T細胞に対する柴苓湯の作用を検討中である以上の検討により柴苓湯は抗炎症作用のみならず免疫調節作用を有することが明らかになった。3、日本と中国における潰瘍性大腸炎の疫学的差異を検討するために平成3年1月に訪中し、西洋医学を主とする上海第二医科大学と、東洋医学を専門とする北京西御院を訪れ資料を交換した。4、中国における潰瘍性大腸炎の漢方療法漢方処方については日本と異なり生薬を使用し、また日本の漢方エキスが手に入らないため単純な比較はできない。原則として潰瘍性大腸炎の薬物療法は、日本と同様サラゾピリンあるいはステロイドを第一選択とする。軽症あるいは中等症の患者のうち難治性のものが、西洋医学部門から漢方診療部にまわってくる。漢方医はステロイド、サラゾピリンを減量しつつ漢方製剤を投与する。漢方製剤の投与法は、日本は異なり内服投与のほかに注腸による投与もおこなう。腹痛に対する内服処方は、陳皮、炒白芍、防風、枳実。血便に対する処方は、白頭翁、秦皮、黄拍、黄連である。内服投与で不十分な場合は、漢方剤の注腸をおこなう。軽症から中等症に対しては、錫類散、黄連素、塩水。中等症から重症例に対しては、苦散、黄耆、白笈、黄柏、雲南白薬、錫類散を注腸する。5、現在柴苓湯以外の漢方剤も検討している。具体的には萼帰膠芬湯や十全大補湯が有力な候補である。

1、潰瘍性大腸炎に対する柴苓湯の臨床効果について活動期の潰瘍性大腸炎患者16名を柴苓湯単独投与群と柴苓湯、ステロイドあるいはサラゾピリンの併用群の2群に分け検討した。その結果、柴苓湯単独投与で寛解導入できた例が認められた。しかし、総じて柴苓床単独投与の臨床効果は柴苓湯、ステロイド、サラゾピリン併用群に劣った。ステロイドとの併用群では、柴苓湯投与によりステロイドの量を減らすことができ、また寛解導入までの期間を短縮することができた。さらにステロイドの減量が可能だったため、ステロイドの副作用発現率も少なかった。柴苓湯はそれ自身も抗炎症作用を有するがステロイドに比較しその作用は弱く、本症に対する柴苓湯投与の意義はステロイド、サラゾピリン作用の補完にある。以上の検討により、潰瘍性大腸炎の治療における柴苓湯の臨床的有用性が確認された。2、潰瘍性大腸炎に対する柴苓湯の免疫学的作用について潰瘍性大腸炎の発症、再燃と好中球、リンパ球による大腸ん粘膜障害の関連が示唆されている。そこで、in vitroでこの粘膜障害を抑制する柴苓湯の効果を検討した。(1)活動期の潰瘍性大腸炎患者の末梢好中球の化学発光(以下CL)におよぼす柴苓湯の効果について検討した。その結果、好中球のCLは活動期に増強しているが、これを柴苓湯で処理するとCLは抑制された。(in vitro)これは柴苓湯が抗炎症作用を有していることを示すものである。活動期の潰瘍性大腸炎患者の末梢好中球のCLは肢苓湯の服用により抑制された。(in vivo)(2)潰瘍性大腸炎患者の大腸粘膜由来の培養T細胞株を樹立しその免疫学的機能を解析した。その結果、培養上清はγIFN,TNF,GMーCSFの各種サイトカインを含み、かつT細胞自体も細胞障害性を呈した。この培養T細胞は、正常大腸粘膜由来のT細胞に比べTNF産生量が多いが、柴苓湯はTNFの産生を抑制した。現在、さらにこの培養T細胞に対する柴苓湯の作用を検討中である以上の検討により柴苓湯は抗炎症作用のみならず免疫調節作用を有することが明らかになった。3、日本と中国における潰瘍性大腸炎の疫学的差異を検討するために平成3年1月に訪中し、西洋医学を主とする上海第二医科大学と、東洋医学を専門とする北京西御院を訪れ資料を交換した。4、中国における潰瘍性大腸炎の漢方療法漢方処方については日本と異なり生薬を使用し、また日本の漢方エキスが手に入らないため単純な比較はできない。原則として潰瘍性大腸炎の薬物療法は、日本と同様サラゾピリンあるいはステロイドを第一選択とする。軽症あるいは中等症の患者のうち難治性のものが、西洋医学部門から漢方診療部にまわってくる。漢方医はステロイド、サラゾピリンを減量しつつ漢方製剤を投与する。漢方製剤の投与法は、日本は異なり内服投与のほかに注腸による投与もおこなう。腹痛に対する内服処方は、陳皮、炒白芍、防風、枳実。血便に対する処方は、白頭翁、秦皮、黄拍、黄連である。内服投与で不十分な場合は、漢方剤の注腸をおこなう。軽症から中等症に対しては、錫類散、黄連素、塩水。中等症から重症例に対しては、苦散、黄耆、白笈、黄柏、雲南白薬、錫類散を注腸する。5、現在柴苓湯以外の漢方剤も検討している。具体的には萼帰膠芬湯や十全大補湯が有力な候補である。潰瘍性大腸炎に対する漢方療法の効果とその作用機序を示唆する成績とともに、中国での調査研究によって中国における潰瘍性大腸炎とその治療の現状についての情報が得られつつある。1.山形大学第2内科および関連施設の潰瘍性大腸炎14例(活動期10例、緩解期4例)を対象として柴苓湯90g/日を投与した結果では、緩解導入に有効と考えられたもの2例、併用投与で治療期間の短縮、下痢回数、粘液排出の減少や副作用軽減などの効果が示唆されたもの4例であった。
アルテミシニン耐性化はマラリア原虫の適応度を下げるのか－全生活環での包括的解明

マラリア流行地において、耐性の拡散した薬剤の使用を中断することにより、マラリア原虫の薬剤感受性が回復する事例が報告されている。これは、薬剤耐性原虫よりも感受性原虫の方が適応度が高いため、薬剤の使用を中断して薬剤圧の無くなった環境下では感受性原虫の方がより多く増殖するためと解釈されている。しかし実証例が少なく不明な点が多い。本年度は、昨年度に作製した薬剤耐性原虫と非耐性原虫を使い、両原虫の適応度を下記のように検証した。1.マウス感染下における適応度比較:感染マウスへの薬剤投与試験により、耐性原虫のみの生存を確認し、遺伝子改変マラリア原虫の作製の成功を確認した。薬剤投与を行わない(薬剤圧が無い)条件下において、マウス体内での薬剤耐性・感受性マラリア原虫の増殖率をそれぞれ調べたところ、統計的有意差は検出されなかった。このことから、薬剤耐性および感受性マラリア原虫のマウス体内における適応度は同等であることがわかった。2.蚊感染下における適応度比較:薬剤耐性・感受性マラリア原虫を1:1比に混合した感染マウス血液を蚊に吸血・感染させ、以降に蚊体内で形成されるマラリア原虫のオーシストおよびスポロゾイトの形成比率を比較することにより、両マラリア原虫の適応度を検証した。その結果、形成率に両者間で違いは見られず、蚊感染下においても両マラリア原虫の適応度が同等であることがわかった。作製した薬剤耐性原虫のマウス体内および蚊体内における適応度の検証結果が得られているため。薬剤耐性原虫のマウスおよび蚊体内における適応度の検証数を増やし、結果の確証性を高める。薬剤耐性マラリア原虫の出現と拡散は、緊急に対処すべき重要課題である。抗マラリア薬の1つ、クロロキン(CQ)に対する耐性の出現と拡散に伴うCQの使用中止の数年後に生じたCQの感受性回復という疫学的事象は、薬剤を使用していない環境下では、耐性個体は感受性個体よりも適応度が低く、感受性個体との生存競争に不利となることを示唆している。この性質を利用すれば、定期的に使用薬剤を変更することで耐性の出現・拡散を抑えることができ、現存する薬剤の循環使用のみで持続的なマラリア治療が可能となりうる。本研究では、その他の抗マラリア薬でも同様の事象が起こるかどうかをこれまでに研究例のほとんどないマラリア原虫の全生活環において検証することを目的に、マウス-蚊-マラリア原虫の系を用いた研究を行なっている。本年度は蛍光タンパク質発現薬剤耐性化マウスマラリア原虫の作製を実施した。薬剤耐性および感受性マラリア原虫の違いを簡易的に検出するために緑色蛍光タンパク質GFPおよび赤色蛍光タンパク質mCherryの導入を試み、共に成功した。現在それら蛍光タンパク質発現マラリア原虫を薬剤耐性化させるため、耐性に関与する遺伝子変異を導入中であり、近く完了する予定である。また、マラリア原虫の感染血液を蚊に人工的に吸血させる系を確立した。これにより、薬剤耐性および感受性マラリア原虫を任意の比率で混合して蚊に感染させ、蚊体内での種内競争を可視化して観測することが可能となった。計画で予定していた遺伝子変異の導入および、蚊への感染系の確立を完了したため。薬剤耐性マラリア原虫の拡散と減少における、薬剤耐性原虫ー感受性原虫間の種内競争の役割の解明は、現存する抗マラリア薬の循環使用のみで持続的なマラリア治療が可能かどうかを評価する上で、非常に重要である。本年度はその役割を調べるために下記項目を実施した。1.蛍光強度を向上させたマウスマラリア原虫の作製:蛍光強度が従来よりも強い蛍光タンパク質を発現可能な遺伝子カートリッジをマウスマラリア原虫に導入した。これにより、検出感度を向上させることに成功した。2.ゲノム編集技術によって薬剤耐性遺伝子に耐性化変異を導入したマウスマラリア原虫を作製し、薬剤投与下で生存していることを確認した。上記1、2、および昨年度確立した蚊吸血システムを使い、現在、蚊体内での薬剤耐性ー感受性原虫間の適応度の違いを検証している。薬剤耐性原虫を得、種内競争の検証を予定通り進めているため。

2.蚊感染下における適応度比較:薬剤耐性・感受性マラリア原虫を1:1比に混合した感染マウス血液を蚊に吸血・感染させ、以降に蚊体内で形成されるマラリア原虫のオーシストおよびスポロゾイトの形成比率を比較することにより、両マラリア原虫の適応度を検証した。その結果、形成率に両者間で違いは見られず、蚊感染下においても両マラリア原虫の適応度が同等であることがわかった。作製した薬剤耐性原虫のマウス体内および蚊体内における適応度の検証結果が得られているため。当初の計画どおり、作製した薬剤耐性マラリア原虫の蚊およびマウス体内における適応度(感染赤血球率の経時変化、増殖速度、ガメトサイト[蚊移行期のマラリア原虫]出現までの期間とガメトサイト/感染赤血球比率)を、薬剤投与/非投与群において測定する。当初の計画どおり、作製した薬剤耐性マラリア原虫の蚊およびマウス体内における適応度の測定を進める。薬剤耐性原虫のマウスおよび蚊体内における適応度の検証数を増やし、結果の確証性を高める。研究の進展上、物品調達、旅行、および論文投稿を次年度に行う予定となったため。(理由)研究の進捗から、調達予定物品の一部および論文投稿を次年度に行う予定となったため。(使用計画)計画どおり、試薬類および実験動物の購入に研究費の大半を、残りを論文作成・学会発表などの成果報告に充てる予定である。(理由)結果の確証性を高めるために実験検体数を増やす必要が生じたことから、調達予定物品の一部および論文投稿を次年度に予定したため。(使用計画)計画どおり、試薬類および関連消耗品の購入、および論文作成・学会発表などの成果報告に使用する予定である。計画に沿い、試薬類および実験動物の購入に研究費の大半を充て、残りを論文作成・学会発表など成果報告のために使用する予定である。
日本中世の集落形態と村落空間の構造

近江は中世後期村落-惣村研究の主要なフィールドとなってきたが、中世前期の村落研究とは断絶したまま、特定の地域に研究が集中してきた。このため、現地にまだ十分調査・研究の行われていない古文書が残され、しかも中世前期からの変化をたどれる二つの荘園を選び、文書調査および歴史地理学的調査を行うとともに、考古学・民族学などの成果を援用して、中世全体を通した村落の成立と再編の過程を復原的に明らかにした。湖西高島郡の山門領木津荘では、湖西最大の河川である安曇川が、中世前期までは木津荘の近くを流れており、また近辺には現在は湖中に没してしまった内湖が存在し、それが琵琶湖水運の拠点として発展を遂げた理由であったが、中世後期には安曇川の流路や陸上交通路が変化し、木津の港としての地位が低下すること、木津荘は天台座主直属の重要荘園であったが、戦国期には在地土豪が権力を持ち、荘官の文書を継承したため、子孫に木津荘関係文書が残されたことなどが明らかとなった。また湖東蒲生郡の花山院家領麻生荘では、12世紀に人的空間的まとまりを有する中世村落が姿を現し、それが荘園公領制の基礎となるが、開発が一定の進行を遂げた段階で、集村化という形で集落と耕地全体の再編が行われ、強力な規制力を持つ惣村が姿を現す。その過程で開発領主平氏は没落し、集村化の核となった鎮守・村堂に文書が遺り、供養塔などの石造物も村々に造立された。また東京大学史料編纂所で関連史料の収集を行うとともに、畿内・近国の平地部の村落とは異質な構造を見せる南九州の散村・小村地域や、長崎県の五島列島などの調査を行い、近江の村落との比較を行った。特に村落再編の契機-開発密度・水系のあり方などや、中心機能の核-領主の屋敷・氏寺かムラの鎮守・村堂かなど、中世を通じた村落編成のあり方や文書の遺り方などの特質を検討した。
多様かつ柔軟な労働市場システムのあり方に関する研究

研究期間を通じて、女性活躍推進に関する論文3本、ワークライフバランスと企業業績に関する論文2本、メンタルヘルスに関する論文4本、人的資源管理に関する論文5本を執筆した。また、一部の研究成果は『労働時間の経済分析』(共著、日本経済新聞出版社)や『多様化する日本人の働き方ー非正規・女性・高齢者の活躍の場を探る』(共編著、慶應義塾大学出版会)を公刊した。一連の研究から、ワークライフバランスの実現や女性活躍推進、メンタルヘルスを改善する健康経営などの諸課題は、共通して長時間労働に象徴される日本の伝統的な働き方と密接に関係しており、日本的雇用慣行の見直しが多方面から必要とされることが浮き彫りになった。本研究は、企業と労働者の連関を重視したさまざまなデータを活用しながら、多様かつ柔軟な労働市場システムのあり方を議論・検討するための基礎的なエビデンスを導出することを目的としている。具体的な研究課題として、1.企業や労働市場における女性活用のあり方、2.従業員のメンタルヘルスと企業活動のあり方、3.生活の多様性を考慮した人的資源管理のあり方などの解明を予定している。初年度の平成26年度は、計画通り、先行研究のサーベイ、理論的・実証的フレームワークおよび実証仮説の構築、実務家からの意見聴取および協力要請を進めた。特に実務家との交流については12ヶ月に1度のペースで実務家向け公開セミナーを開催し、研究代表者らのこれまでの研究内容や人材マネージメントの実務的課題についての意見交換を行ったほか、複数社から社内データの提供を受けたり、従業員アンケート調査の共同実施を行ったりするなど、連携研究を進めた。そうして集めたデータをもとに、上記3つの研究テーマそれぞれに関する分析を進めた。また、1に関連する研究として、ワークライフバランスの効果検証に関する査読付論文を1本公刊したほか、3に関連する研究として、積極的労働市場政策に関する論文を2本公刊した。このほか、本研究は代表者らのこれまでの研究成果の延長線上にあるものだが、それらの研究成果を平成26年度に1冊の学術書としてまとめて公刊し、第57回日経・経済図書文化賞を受賞した。2年目となる平成27年度は、計画通り、平成26年度に策定した分析のフレームワークに従ってデータの解析を進めるとともに、協力企業から社内データの提供を受けたり、従業員アンケート調査の共同実施を行ったりするなどして、データの収集に努めた。さらに、トライアンドエラーを繰り返しながら、分析結果の蓄積を進めるとともに、各研究論文の執筆・公表を進めたほか、国内外での学会等での研究報告を行った。研究論文としては、上記1に関連するものとして1本、2に関連するものとして3本、2および3に関連するものとして1本を執筆・公表した。このほか、本研究は代表者らのこれまでの研究成果の延長線上にあるものだが、それらの研究成果を平成26年度に1冊の学術書『労働時間の経済分析』(日本経済新聞出版社)としてまとめて公刊し、平成27年度中に第38回労働関係図書優秀賞(労働政策研究・研修機構主催)を受賞した。研究計画の内容はすべて遂行したほか、3つの研究テーマそれぞれについて、さまざまなデータの収集・構築・解析を進めているほか、5本の新たな論文を執筆・公表したことから、計画以上に進展していると判断できる。3年目となる平成28年度は、計画通り、初年度に策定した分析フレームワークに従ってデータの解析を進めるとともに、協力企業・団体から社内データの提供を受けたりするなどして、データの収集に努めた。さらに、トライアンドエラーを繰り返しながら分析結果の蓄積を進めるとともに、各研究論文の執筆・公表を進めたほか、セミナー等での研究報告を行った。研究成果としては、上記1に関連するものとして論文1本(「長時間労働の原因と是正」)、2に関連するものとして論文1本("Good Boss, Bad Boss, Workers' Mental Health and Productivity: Evidence from Japan")、3に関連するものとして論文1本(「雇用の流動性は企業業績を高めるのか:企業パネルデータを用いた検証」)および書籍1冊(『労働経済学で考える人工知能と雇用』)、その他13に間接的に関連するものとして論文1本(「過去の賃下げ経験は賃金の伸縮性を高めるのか:企業パネルデータを用いた検証」)を執筆・公表した。研究計画の内容はすべて遂行したほか、3つの研究テーマそれぞれについて、さまざまなデータの収集・構築・解析を進めているほか、5本の論文・書籍を執筆・公表したことから、計画以上に進展していると判断できる。

具体的な研究課題として、1.企業や労働市場における女性活用のあり方、2.従業員のメンタルヘルスと企業活動のあり方、3.生活の多様性を考慮した人的資源管理のあり方などの解明がある。最終年となる平成29年度は、初年度に策定した分析フレームワークに従ってデータの解析を進めるとともに、収集した各種データを整理・解析し、研究論文の作成を進め、海外学術雑誌への投稿やその準備を行ったほか、国際学会(International Association of Time-use ResearchやWestern Economic Association International)などでの成果発表を行った。研究成果としては、上記1の企業や労働市場における女性活用のあり方や3の生活の多様性を考慮した人的資源管理のあり方の解明に関連する論文を他の関連論文とともに編纂した書籍『多様化する日本人の働き方ー非正規・女性・高齢者の活躍の場を探る』(慶應義塾出版会)を共編著として出版した。また、2の従業員のメンタルヘルスと企業活動のあり方については、関連する論文(Why Do People Overwork at the Risk of Impairing Mental Health?)が査読付き英語雑誌(Journal of Happiness Studies)に「小幅な改訂のうえ採択」(accepted with minor revision)された。研究期間を通じて、女性活躍推進に関する論文3本、ワークライフバランスと企業業績に関する論文2本、メンタルヘルスに関する論文4本、人的資源管理に関する論文5本を執筆した。また、一部の研究成果は『労働時間の経済分析』(共著、日本経済新聞出版社)や『多様化する日本人の働き方ー非正規・女性・高齢者の活躍の場を探る』(共編著、慶應義塾大学出版会)を公刊した。一連の研究から、ワークライフバランスの実現や女性活躍推進、メンタルヘルスを改善する健康経営などの諸課題は、共通して長時間労働に象徴される日本の伝統的な働き方と密接に関係しており、日本的雇用慣行の見直しが多方面から必要とされることが浮き彫りになった。研究計画の内容はすべて遂行したほか、3つの研究テーマそれぞれについて、さまざまなデータを活用した分析に着手しているほか、関連研究の公刊も進めていることから、計画以上に進展していると判断できる。3年目になる平成28年度は、当初の研究計画および平成27年度までの進捗を踏まえ、引き続きデータ収集・構築・解析を進めるとともに、研究論文の新規執筆する。さらに平成27年度までに執筆した論文については、国内外の学術会議やセミナー等での研究報告を行うことで、内外の研究者からコメントや意見を広くもらい、論文の改訂を進め、査読付雑誌への公刊を目指す。最終年度になる平成29年度は、これまでの進捗を踏まえ、引き続きデータ収集・構築・解析を進めるとともに、研究論文の執筆を行う。さらに国内外の学術会議やセミナー等での研究報告を行うことで、内外の研究者からコメントや意見を広くもらい、論文の改訂を進め、査読付雑誌への公刊を目指す。労働経済学2年目になる平成27年度は、研究計画のとおり、3つの研究テーマそれぞれのデータの整備
コンピエーニュ・カルメル会殉教修道女の表象に関する研究

フランス革命期の反カトリック政策のため、1794年7月にコンピエーニュ・カルメル会の16人の修道女がギロチンにかけられた際、偶然により処刑を免れた同会の受肉のマリー修道女は、1830年代に、16修道女の生前の言行や殉教時の模様を書き残した。2018年度にはこの手記を下記の視点から検討した。ベアトリス・ディディエ『フランス革命の文学』では、革命は「自己のエクリチュール」を発展させる契機であったとされ、その要因のひとつにカトリック信仰の衰退が挙げられる。しかしこうした見方は、ロラン夫人獄中記のような革命派のテクストを主たる検討対象として導き出されたものである。そこで本研究では、従来あまり注目されてこなかった旧体制側のテクストとして、受肉のマリー修道女の手記を取り上げ、そこに現れる書き手の「私」を精査することにより、上記の見方には再考の余地があることを指摘した。加えて、マリー修道女が描く16修道女の処刑の場面と、ジュール・ミシュレが描くジャンヌ・ダルクの火刑の場面(『フランス史』第5巻、1841年)とを比較した。その結果、マリー修道女とミシュレは革命後のフランス社会において対立し合う陣営(カトリックと共和派)に属していたため、二人のテクストを比較する試みはなされてこなかったが、実際には、歴史上の偉人の最期を描くにあたって似通ったヒロイン化の手法を用いており、二人のエクリチュールには同時代性が見られることが明らかになった。こうした研究の成果を、論文「フランス革命を語る「私」:コンピエーニュ・カルメル会受肉のマリー修道女のエクリチュール」として投稿した。革命をめぐる証言テクストであるロラン夫人獄中記やラ・ロシュジャクラン公爵夫人のヴァンデ戦記を視野に入れて、それらと対比させることにより、マリー修道女の手記の特徴を把握することができた。こうしたテクストは難解な部分もあるが、研究協力者エリック・ブノワ教授の助言を受けつつ理解を深め、研究成果を発表することができた。カルメル会の16修道女の殉教を含む革命の記憶が、フランス社会においてどのように想起され、表象されてきたか、特に20世紀半ば以降は、それが世界大戦の記憶に対してどのような位置づけにあるかを検討する。その際、記憶の継承のために、文学作品、証言テクスト、記念建造物が果たす役割について明確化を試みる。フランス革命期の反カトリック政策に抗して、信仰を貫いたために処刑されたコンピエーニュ・カルメル会の16人の修道女は、特にフランシス・プーランクのオペラ『カルメル会修道女の対話』(1957年初演)の題材として知られている。しかし、オペラの元となった文学作品の創作や、革命期から現代まで史実が継承されてきた経緯などについて、総合的な研究は試みられていない。そこで2017年度には、下記の方法により、16殉教修道女の表象の変遷を辿り、そこに映し出されるフランスの社会状況を浮き彫りにした。まず、第三共和政期に「フランス革命」が国民の共通の記憶とされ、理想化されたとき、16殉教修道女の存在が革命史から排除されたことを、ジュール・ミシュレ『フランス史』等の読解を通して明らかにした。一方、カトリック世界において16殉教修道女が崇敬の対象となり、その記憶が継承された経緯を探るべく、コンピエーニュ・カルメル会の受肉のマリー修道女が書き残した手記、および16殉教修道女の列福時(1906年)に刊行された書籍等を検討した。その結果、「共和国の歴史」と「カトリックの歴史」は、いずれも客観的なものではなく、19世紀フランスにおける両陣営の対抗関係を反映するものであることが明らかとなった。こうした研究成果を、日本フランス語フランス文学会東北支部大会において「コンピエーニュ・カルメル会殉教修道女の表象とフランス社会」の題目で発表し、論文として支部会誌に投稿した。コンピエーニュ・カルメル会の協力を得ながら文献を収集し、検討することができた。また、研究協力者エリック・ブノワ教授(ボルドー・モンテーニュ大学)と、次年度の研究集会について打ち合わせることができた。

その結果、マリー修道女とミシュレは革命後のフランス社会において対立し合う陣営(カトリックと共和派)に属していたため、二人のテクストを比較する試みはなされてこなかったが、実際には、歴史上の偉人の最期を描くにあたって似通ったヒロイン化の手法を用いており、二人のエクリチュールには同時代性が見られることが明らかになった。こうした研究の成果を、論文「フランス革命を語る「私」:コンピエーニュ・カルメル会受肉のマリー修道女のエクリチュール」として投稿した。革命をめぐる証言テクストであるロラン夫人獄中記やラ・ロシュジャクラン公爵夫人のヴァンデ戦記を視野に入れて、それらと対比させることにより、マリー修道女の手記の特徴を把握することができた。こうしたテクストは難解な部分もあるが、研究協力者エリック・ブノワ教授の助言を受けつつ理解を深め、研究成果を発表することができた。偶然により逮捕と処刑を免れ、恐怖政治を生き延びたコンピエーニュ・カルメル会の受肉のマリー修道女が書き残した手記について、下記の方法により、「証言」という視座から検討する。まず、16修道女の殉教を伝えるマリー修道女の手記を、ロラン夫人獄中記等と対比させることにより、革命期の極限体験の「証言」に見られる特徴を明らかにする。また、マリー修道女の手記を、ジュール・ミシュレによるジャンヌ・ダルクの伝記(『フランス史』第5巻)と比較検討することにより、同時代の二人の書き手が、歴史上の殉教者を理想化するという目的で紡ぎ出したエクリチュールの共通点を浮かび上がらせる。本研究の成果の発信のために、研究協力者エリック・ブノワ教授と連携して国際研究集会を開催する。また、日本フランス語フランス文学会東北支部大会においてシンポジウムを実施する。カルメル会の16修道女の殉教を含む革命の記憶が、フランス社会においてどのように想起され、表象されてきたか、特に20世紀半ば以降は、それが世界大戦の記憶に対してどのような位置づけにあるかを検討する。その際、記憶の継承のために、文学作品、証言テクスト、記念建造物が果たす役割について明確化を試みる。
受容体作動性Caイオン流入機構の分子メカニズムと中枢神経伝達物質遊離機序

α1Aアドレナリン受容体を安定発現させたPC12細胞において、α1Aアドレナリン受容体を刺激すると一過性の細胞内Ca遊離に続いて、細胞外からの持続的なCa流入が惹起された。後者のCa流入は、snapin過剰発現で増強され、TRPCノックダウンで抑制された。このCa濃度変化と相関して、内在性dopamineの遊離が惹起された。したがって、培養細胞では、GqPCR刺激で上昇する細胞内Caにより、伝達物質は遊離することが観察された。一方、ラット大脳皮質スライスからの^3H-dopamine遊離は、GqPCR刺激では惹起されなかった。ラット大脳皮質およびN1E-115神経芽細胞では、M1ムスカリン受容体は細胞膜だけでなく細胞内にも存在し、前者はIP_3-Ca系を活性化するのに対し、後者はMAPkinase系と特異的に共役していた。神経伝達物質遊離が、脱分極に伴うCa^<2+>流入とは別に、GqPCRの活性化による細胞内Ca^<2+>濃度上昇によっても惹起されるか否か、PC12細胞を用いて検討した。検討するGqPCRには、代表的α_1アドレナリン受容体であるα_<1A>サブタイプを選び、PC12細胞に安定的に発現させ、methoxamine刺激による細胞内Ca^<2+>濃度変化と内在性dopamineの遊離を測定した。methoxamineは、α_1アドレナリン受容体を発現させたPC12細胞においてのみ、濃度に依存した細胞内Ca^<2+>濃度上昇を引き起こした。そして、このCa^<2+>濃度変化はdopamine遊離量とよく相関した。これらCa^<2+>反応及びdopamine遊離は、tetrodotoxin、膜電位依存性Caチャネル遮断薬で抑制されなかった。外液Ca^<2+>を除去すると、初期の細胞内Ca^<2+>濃度上昇とdopamine遊離は観察されたが、それに続く後期の細胞内Ca^<2+>濃度上昇とdopamine遊離は著しく抑制された。また、後期のCa^<2+>とdopamine遊離反応はいずれも、snapinの過剰発現で増強され、TRPCのノックダウンで減少した。以上の結果から、GqPCRの活性化による細胞内Ca^<2+>濃度上昇には細胞内ストアからのCa^<2+>遊離と細胞外からのCa^<2+>流入の2種類があり、いずれのCa^<2+>も神経伝達物質遊離を惹起することを培養細胞レベルで明らかにした。G_<q/11>タンパクにカップルする受容体(GqPCR)は、刺激されると2つの異なる機序(細胞内からの遊離と細胞外からの流入)により細胞内Ca^<2+>イオン濃度を上昇させる。前者の機序としては、小胞体に存在するIP3受容体が二次的に刺激されて貯蔵されていたCa^<2+>イオンが遊離する機序が考えられる。後者は、受容体作動性Ca^<2+>チャネル(Receptor-Operated Ca^<2+> Channel, ROC)が活性化された結果、細胞外からのCa^<2+>イオン流入が考えられている。我々は、GqPCRの代表的受容体であるalpha 1A-アドレナリン受容体(alpha 1A-AR)を用いて、上記Ca^<2+>イオン機構を解析した。その結果、alpha 1A-ARと相互作用するsnapinを同定し、この両タンパク質がROCの本体であるTRPC channelと複合体を形成してCa^<2+>イオン流入を惹起していることを明らかにした。また、PC12細胞を用いた実験で、内在性dopamine遊離が、細胞内Ca^<2+>イオンだけでなく、ROCを介した流入したCa^<2+>イオンによっても惹起されることを明らかにした。そして、この遊離はsnapinを過剰発現することにより増加し、この増加作用は、先に観察していたROCを介するCa^<2+>イオン流入の増加と関連することを証明した。今後は、ROCを介したCa^<2+>イオン流入による伝達物質遊離が、生体レベルでも惹起されるか検討を加える。Gqタンパク質と共役する受容体GqPCRは、一般に細胞膜に存在し、IP_3を産生して細胞内Ca濃度を高めることにより、細胞外の情報を細胞内に伝えると考えられている。

このCa増加機序としては、小胞体からのCa遊離と細胞外からのCa流入の2つが想定されている。私たちは、GqPCRの代表であるalpha 1A-アドレナリン受容体が、この受容体と相互作用するsnapinおよびTRPC channelと複合体を形成することにより、細胞外のCaを流入させていることを、免疫沈降法、FRET実験、fura2を用いた細胞内Ca濃度測定法により明らかにした。そして、この細胞内Ca濃度増加が、神経伝達物質の遊離と関係することを培養細胞レベルで証明した。一方、もう一つの代表的GqPCRであるM1ムスカリン受容体についても研究を進め、alpha 1A-アドレナリン受容体と同様な機序で細胞内Ca濃度を増加させることを明らかにした。しかし、ラジオリガンド結合実験や免疫組織学的研究から、M1ムスカリン受容体は細胞膜だけでなく細胞内にも大量に存在するという興味ある結果を得た。そして、細胞内M1ムスカリン受容体は、細胞膜に存在する受容体とは異なり、Gqタンパク質と共役することもなく、また細胞内Ca濃度を増加することもなく、MAP kinase系を特異的に活性化させることを明らかにした。この結果は、細胞膜レベルで細胞外情報を細胞内に伝達するという従来の膜受容体概念を覆すものである。これまで高次脳機能とムスカリン受容体との関係が示唆されてきたが、そのメカニズムはいまだ不明である。今回のムスカリン受容体の細胞内分布と機能の発見は、高次脳機能を解明する上でブレイクスルーになることが期待される。
確率過程論とその応用研究

確率解析をWiener空間上の解析学、特にMalliavin解析の方法を用いて研究した。Malliavin解析においては、Wiener汎関数のなすSobolev空間が導入され、その枠組でWiener空間上におけるSchwartg超関数の類似物であるW ́iener超汎関数も定義される。このWiener超汎関数には、Donskerのデルタ関数をその代表とする正の超汎関数があり、これにはWiener空間上のエネルギー有限の測度が対応している。さらにこの概念に対応してWiener空間上に(r,P)-容量(capacity)の概念が定義され、Wiener空間上、Wiener測度に関し“ほとんどいたるところ"なりたつ諸性質を“quosi every where"でなりたつ性質に精密化できる。こうした方法は、Malliavin解析に関連して“quasi-sure analysis"と呼ばれ、確率解析において最近大きな注目をあつめている。このquasi-sure analysisにおける一つの研究成果として、(r,p)-容量に関する大偏差の原理が、Wiener測度に関するSchilderの定理と同じ形で成り立つことが示された。これを用いると、例えば、Strassen型の重複対数の法則を、almost everywhereの概念をquasi-sureの意味に精密した形で示すことが出来る。Donskerのデルタ関数が、どういう可積分および可微分指数のSobolev-空間に属するかについて、補間理論を用いて詳細に研究した。このことの応用として、Wiener空間上のある種の條件つき平均についてそのregnlarityがHolder連続性の言葉を用いて論ずることが出来た。さらにWiener空間におけるSobolev空間の概念を、より一般の可分な距離空間上で対称Markov半群が与えられた場合に一般化することが出来、またWiener空間上に限っても基礎になるOrnstein-Uhlenbeck作用素を一般化することによって一般化出来た。これらの一般化Sobolev空間は量子物理学に有効な応用をもつものと期待される。
iPS細胞から象牙芽細胞への分化過程における制御機構の解明と歯牙再生への応用

歯は歯原性上皮と間葉系組織の相互作用によって構成され、帽状期移行する際に歯胚に形成されるエナメル結節が歯の形成の中心的な役割を果たしている。エナメル結節による成長因子の関与はわかっているものの、分化過程における制御メカニズムは詳細には明らかにされていない。歯の再生に関する研究は人工的に歯胚を構成し、顎骨内で歯胚の成長させる方法が期待されるものの、その元となる細胞の獲得が難しい。本研究ではこれまでの知見をもとに、間葉系細胞から象牙芽細胞への効率的な分化方法の検討とともに遺伝子発現解析により分化制御機構を明らかにし、分化したiPS細胞を用いた歯牙再生モデルの構築を目的とする。