hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
人間の視覚情報処理の階層性および並列性とその相互作用に関する心理物理学的研究

初期視覚情報処理系の時間フィルタ、空間フィルタの作動特性を調べるため、特殊な輝度パターンを視覚刺激として用いることにより、心理物理学的実験を行った。視覚入力における運動速度の信号および脳内にて生成される眼球運動速度の信号がそれぞれどの程度の利得をもって視覚運動の計算に用いられているかを明らかにするため、視覚系内部において網膜像運動の速度と知覚的運動速度との関係を調べた。具体的には、輝度コントラストを操作した低空間周波数の縞模様パターンを周辺視観察しながら、運動固視点に対して滑動性追従眼球運動をしている状況において、縞模様の知覚運動速度を測定し、物理速度と知覚速度との乖離すなわちフィレーネ効果の量を調べた。その結果、高輝度コントラストの縞模様に関しては古典的フィレーネ効果が得られたが、低輝度コントラストの縞模様に関しては効果が消失するか、または逆相の効果となって現われた。得られた心理測定関数の傾きの決定要因を同定するために、高輝度・低輝度コントラスト刺激のそれぞれについてさらに実験を行った。まず、固視条件で絶対運動検出閾を測定した。次に、基準速度からの速度差異の弁別閾を測定した。その結果、眼球運動時の心理測定関数は絶対検出閾実験よりも速度弁別実験の心理測定関数と類似の傾きであることがわかった。これらの結果から、視覚運動情報処理系の雑音源は網膜中心座標系上の段階に位置していることが明らかとなった。このことは、運動速度の入力出力利得が輝度コントラストによって異なりその利得にかかわる処理過程が脳内視覚運動情報処理の初期段階に位置しているという主張を支持するものである。さらに、縞模様刺激を往復運動させてその往復周期を変える実験パラダイムを実施し、その結果、本研究で調べられた処理系の挙動とは位置の時間変化を検出するメカニズムではなく運動検出メカニズムであることも確かめられた。視覚刺激生成モジュール、視覚刺激呈示装置、心理データ・生体データ測定装置を導入し、視覚心理物理学実験系を整備した。初期視覚情報処理系の時間フィルタ、空間フィルタの作動特性を調べるため、空間周波数に関して帯域制限した刺激波形を用いて心理物理実験を行った。具体的には、基本周波数および3倍周波数の空間的輝度変調を加算した刺激を作成し、それらの位相関係を操作することにより、特定の空間的輝度勾配をもたせた視覚刺激を呈示した。刺激には定速運動をもたせ、さらに等方性二次元正規分布に従うランダムな瞬間速度を加え、一定の運動中に速度雑音をサブピクセル解像度で発生させた。特定の空間的輝度勾配をもつ刺激において生じる主観的運動印象を定量化するために主観的静止速度を階段法によって被験者内で測定した結果、速度雑音の標準偏差の線形関数として主観的静止速度が増加する様子が各被験者において観察され、直線回帰係数は高度に有意であった。この結果から、初期視覚情報処理における時間フィルタのインパルス応答関数が恒常的に負の偏差をもっていること、またこのことを原因として、視覚刺激における局所的輝度コントラストの時間微分の正負に依存して速度推定に過大・過小が生じることを、すでに提案されている運動検出の勾配モデルを拡張して論じ、シミュレーション計算にて検証した。これらの速度推定の恒常誤差にもかかわらず、特定の空間的輝度勾配を与えた場合のみ誤差が主観的に顕在化する事実から、通常の視覚処理においては生物学的に不可避的に発生するこれら較正誤差を補正するために、時間フィルタ・空間フィルタより高次の処理段階で空間的差動演算や空間的統合方略を用いて外界速度の最尤推定を行っており、計算コストを抑えながら効果的な恒常誤差修正を行っているという可能性を論じた。具体的には、隣り合う帯状領域問で輝度が特徴的に異なる空間変調パターンを用いて、低域通過フィルタを通過させることによりサブピクセル解像度で視覚刺激呈示装置上にて運動させた。これを被験者に観察させ、知覚運動速度との主観的等価点を恒常法にて測定した。すなわち、知覚運動速度を相殺するために必要な物理的運動速度を刺激に加え、知覚的静止状態が成立した際の物理的速度をもって、主観的等価点とする。その結果、網膜偏心度の単調増加関数として知覚運動速度が増加することが示された。このことから、視野内において時間フィルタの時定数がどのように変化するか、また空間フィルタのサイズの変化の様子について計算モデルにて推定することができた。次に、視覚入力における運動速度の信号および脳内にて生成される眼球運動速度の信号がそれぞれどの程度の利得をもって視覚運動の計算に用いられているかを明らかにするため、視覚系内部において網膜像運動の速度と知覚的運動速度との関係を調べた。これらのデータは運動速度の入力出力利得が輝度コントラストによって異なるというモデルで説明でき、またその利得にかかわる処理過程が脳内視覚運動情報処理の初期段階に位置していることが推定される。

視覚入力における運動速度の信号および脳内にて生成される眼球運動速度の信号がそれぞれどの程度の利得をもって視覚運動の計算に用いられているかを明らかにするため、視覚系内部において網膜像運動の速度と知覚的運動速度との関係を調べた。具体的には、輝度コントラストを操作した低空間周波数の縞模様パターンを周辺視観察しながら、運動固視点に対して滑動性追従眼球運動をしている状況において、縞模様の知覚運動速度を測定し、物理速度と知覚速度との乖離すなわちフィレーネ効果の量を調べた。その結果、高輝度コントラストの縞模様に関しては古典的フィレーネ効果が得られたが、低輝度コントラストの縞模様に関しては効果が消失するか、または逆相の効果となって現われた。得られた心理測定関数の傾きの決定要因を同定するために、高輝度・低輝度コントラスト刺激のそれぞれについてさらに実験を行った。まず、固視条件で絶対運動検出閾を測定した。次に、基準速度からの速度差異の弁別閾を測定した。その結果、眼球運動時の心理測定関数は絶対検出閾実験よりも速度弁別実験の心理測定関数と類似の傾きであることがわかった。これらの結果から、視覚運動情報処理系の雑音源は網膜中心座標系上の段階に位置していることが明らかとなった。このことは、運動速度の入力出力利得が輝度コントラストによって異なりその利得にかかわる処理過程が脳内視覚運動情報処理の初期段階に位置しているという主張を支持するものである。さらに、縞模様刺激を往復運動させてその往復周期を変える実験パラダイムを実施し、その結果、本研究で調べられた処理系の挙動とは位置の時間変化を検出するメカニズムではなく運動検出メカニズムであることも確かめられた。
婦人科悪性腫瘍に対する癌ワクチン療法施行中のマクロファージの動態

本研究では、がん免疫療法(WT1ペプチドワクチン療法)施行期間中の樹状細胞(単球系細胞)の動態と臨床効果との関連について検討した。その結果、治療無効症例ではワクチン投与前から末梢血中にミエロイド系樹状細胞は殆ど認められず、治療有効症例ではワクチン投与前から健常人とほぼ同等のミエロイド系樹状細胞を末梢血中に認めた。このことから、WT1ペプチドワクチン療法の臨床効果の予測因子として末梢血中ミエロイド系樹状細胞の数が関与している可能性が強く示唆された。本研究では、がん免疫療法(WT1ペプチドワクチン療法)施行前後で、樹状細胞(Dendritic cells; DC)及び単球系細胞の動態やサイトカイン産生バランスを詳細に検討するとともに、その結果得られたサイトカイン等の動態がWT1特異的細胞障害性T細胞の誘導へ与える影響を検討することを目的としている。本年度は以下のような結果が得られた。1.末梢血中単球系細胞の細胞表面マーカーの動態ワクチン投与前に比べ投与1ヶ月後においてCD80およびCD83は低下する傾向が認められたが、ワクチン投与2ヶ月後、3ヶ月後においては上昇する傾向がみられた。HLA-DRはワクチン投与12ヶ月後において低下する傾向が認められたが、投与3ヶ月目においては上昇する傾向がみられた。2.末梢血中樹状細胞(DC)数の動態ワクチン投与2ヶ月後において、plasmacytoid DCは増加する傾向が認められた。特筆すべき点として、ワクチン投与前に末梢血中に検出されなかったmyeloid DCが3ヶ月後において検出される症例があった。以上の結果から、WT1ペプチドワクチン投与によってDCが賦活化・増殖し、治療効果が得られるには、ワクチン投与から23ヶ月の期間を要する可能性が示唆された。また、HLA-DRは、ワクチン投与12ヶ月目には低下し3ヶ月後に上昇する傾向が認められたことから、現在開発中のMHC-class II対応のWT1ペプチドの投与は、現在実施しているMHC-class I対応のWT1ペプチドと同時投与ではなく、タイムラグを設定する必要がある可能性が示唆された。本研究では、がん免疫療法(WT1ペプチドワクチン療法)施行期間中の樹状細胞(単球系細胞)の動態や検討するとともに、その結果と臨床効果との関連について検討することを目的としている度は以下のような結果が得られた。1. WT1ペプチドワクチン療法2009年3月末までに婦人科悪性腫瘍患者12名を対象にWT1ペプチドワクチン療法を試行した。RECIST効果判定基準にて、完全奏功0例、部分奏功0例、病状安定3例、病状進行9例であった.臨床試験の脱落症例が3例おり、3ヶ月間のワクチン投与の完遂率は75%であった。なお、ワクチン投与による重篤な副作用は認められなかった。2.末梢血中樹状細胞数の動態12名のうち7名に関して末梢血中のミエロイド系樹状細胞の数をフローサイトメトリーにて測定した。臨床効果との関連を調べたところ、病状進行症例では末梢血中にミエロイド系樹状細胞は殆ど認められず、病状安定症例では健常人とほぼ同等のミエロイド系樹状細胞を末梢血中に認めた。このことから、WT1ペプチドワクチン療法の臨床効果の予測因子として末梢血中のミエロイド系樹状細胞の数が関与している可能性が強く示唆された。以上の結果から、WT1ペプチドワクチン療法の臨床効果を高めるためには、患者の骨髄機能、特に細胞傷害性Tリンパ球の誘導に不可欠なミエロイド系樹状細胞の質的・量的改善が必要であることが推測される。そこで、今回得られた結果を踏まえ、現在、ミエロイド系樹状細胞を活性化するアジュバントを併用したペプチドワクチン療法を計画している。
鎌倉新仏教関係典籍における学術用語の総合的研究

本研究は、大正新脩大蔵経読諸宗部に収める鎌倉新仏関係典籍における研究調査を行うものであり、大正新脩大蔵経索引作成事業の一環となるものである。鎌倉新仏教は、法然・親鸞による淨土教、道元・栄西による禅、日蓮による法華仏教などに代表されるが、それ以前の仏教や空海・最澄による平安仏教を摂取しつつ、独自の境地を展開したと考えられる。そこで本研究ではそれらの理由によって研究分担課題を設定した。わが国の仏教の展開は、その最初から今日に至るまでに、いくつかの画時代的な特徴を持っていると考えられるが、鎌倉時代初期に成立したいわゆる「新仏教」の台頭はその一つであると考えられる。そこで本研究では鎌倉時代初期をはさんで前後の二つに大きくわけて課題を分担しようと試みた。その結果、鎌倉新仏教成立の背後にある様々な諸事情が浮彫りになってきたのである。また新仏教の中を浄土関係と禅関係と日蓮関係にわけて分担課題を設定したことは、ここの祖師の共通する側面を明らかにするためには有益であったように思われる。本総合研究で明らかとなった鎌倉新仏教成立の背景や、新仏教の祖師の思想本特徴は、簡単に述べることは不可能であるが、新たな問題も提起するであろう。例えぱ、鎌倉時代以前の仏教の中でも画時代的な展開があることが明らかとなった。その代表的な例は、最澄の天台宗と空海の真言宗の成立であると思われる。最澄の大乗戒運動は、真に画時代的なものであると言いうる。ではその画時代的な最澄の流れの中から、なぜ再び鎌倉新仏教が生まれてこなければならなかったのであろうか。この問題はわが国の仏教の本質に迫る課題であると言うことができよう。この他にも今回新たに見い出された問題はいくつも存する。今後の研究課題にしたい。本研究は、大正新脩大蔵経続諸宗部に収める鎌倉新仏教関係典籍における学術用語の研究調査を行うものであり、大正新脩大蔵経索引作成事業の一環となるものである。本年度において、1.各研究分担者は各自の分担課題について次の研究を行った。(1)大正大蔵経続諸宗部の鎌倉新仏教典籍より各自が分担した典籍を次の文献資料を参照しつつ厳密に解読した。イ)既刊の大正大蔵経索引、ロ)大正大蔵経の中で他の巻に所収の関係典籍、ハ)鎌倉新仏教の各宗部祖師の個人全集および真蹟集成、ニ)和刻本・書写本によって伝わる続諸宗部関係書、ホ)仏教学関係の研究書・日本大蔵経・大日本仏教全書。(2)分担した典籍の解読を経て学術用語に供すべき用語を選定した。(3)選定した学術用語を一定の基準に従ってその統一を図り、大蔵経1頁についての用語数の調整を行った。2.各分担者間の見解および研究方法を調整するために次の会合を行った。(1)学術用語の選定および用語数の調整についての意見の整理を関東・関西の各分科会において行い、総合的な研究打ち合わせ会において統一を図った。(2)各種貴重資料を調査するために関係大学の図書館などに出張し、調査・研究の成果は研究会において発表し、課題とする典籍の解読・用語の選定に供することに努めた。鎌倉新仏教は、法然・親鸞による浄土教、道元・栄西による禅、日蓮の仏教などに代表されるが、それ以前の南都の仏教や空海・最澄による平安仏教を摂取しつつ、独自の仏教を展開した。

従って新仏教成立の背景思想にも留意して諸著作の学術用語研究を行うこととし、本年度は、各自が分担して諸典籍の正確な解読とその上での学術用語の選定に主眼を置いた。各々の著作の中には、印度・中国の幅広い仏教典籍の引用があること、日本仏教典籍のに特有な和語による著作もあり、用語り選定方法およびその調整にやや困難さを伴ったものの本年度はほぼ所期の目的を達成できたと考えている。本研究は、大正新脩大蔵経読諸宗部に収める鎌倉新仏教関係典籍における学術用語の研究調査を行うものであり、大正新脩大蔵経索引作成事業の一環となるものである。前年度に引き続き本年度において、1.各研究分担者は各自の分担課題について次の研究を実施した。(1)厳密な解読をなし選定・調整を経た学術用語を所定のカ-ドに収録し、大蔵経巻数、典籍番号、ペ-ジ数、段位を併記した。用語収録のさいには大正新脩大蔵経に使用する文字を用いることとし、当用漢字、略字等は使用しないこととした。(2)カ-ドに収録した学術用語の意味、性格を検討し、所定の項目に分類する作業を行った。(3)カ-ドに分類した用語を五十音順に配列し、これを原稿化した。(4)各項目に分類した用語の中で音写語については原語の意味等の研究調査をなした。また各分類項目ごとにカ-ドを配列し、各分類項目別に原稿を作成した。(5)次に、これらの学術用語が字画および四角号碼によっても検索できるようにするために、それぞれの原稿を作成中である。2.各研究分担者の見解および方法等に関して、調整を図るために研究打合せの会を行った。本年度は、主として原稿化した用語の意味、性格の決定や分類方法に関する討議や調査を行なったことになる。鎌倉新仏教は、それ以前の南都仏教や空海・最澄による平安仏教を摂取しつつ、法然・親鸞による浄土教、道元・栄西による禅、日蓮の仏教など、独自の仏教を展開した。従って新仏教成立の背景にも留意して諸典籍の学術用語研究を行うこととし、本年度は、各自が分担した諸典籍の用語の分類研究および配列カ-ドの原稿化に主眼を置いた。厖大量の学術用語カ-ドなため、分類・配列・原稿化にやや困難さを伴ったものの、本年度はほぼ所期の目的を達成できたと考えている。本年度は、本総合研究の最終年度にあたるので、研究に関するすべての作業を終了するべく努力した。昨年度の研究を継続して次のような順序で研究を実施した。1.各研究分担者はそれぞれの研究分担課題について、前年度までに終了していなかった次の作業を終了した。(1)学術用語検索のための字画索引および四角号碼索引の原稿化の完成。(2)それぞれが担当した研究分担課題に該当する典籍の解題の執筆と原稿化。(3)索引作成のための凡例となすべき諸要点の検討と資料化。2.各研究分担者の見解および方法等に関して、調整を図るための研究打合せ会を相当数実施した。主として原稿化した用語の意味、性格の決定や分類方法に関する討議を行って、各研究分担者の間でそれらに対する不統一が生じないよう検討を重ねた。その他にも各研究分担者に割り当てられた研究分担課題に関する典籍の解題の内容などについても、各研究分担者の意図を尊重しながらも不統一が生じないよう議論を重ねた。また、索引作成のための凡例を作成すべく、各研究分担者が持ちよって諸要点に関して吟味を重ね、その結果を原稿化した。鎌倉新仏教は、それ以前の南都仏教や空海・最澄による平安仏教を摂取しつつ、法然・親鸞による浄土教、道元・栄西による禅、日蓮の法華仏教など独自の境地を展開した。
LAPS法による味覚・嗅覚センシングシステムの開発

LAPS(Light Adressable Potentiometric Sensor)法を用いて味覚センサー、嗅覚センサーの開発研究を行った.LAPS法は光ビームをプローブに用いた非接触測定法であり、半導体マイクロエレクトロニクス技術が活用でき、集積化に有利な方法である.味覚センサーでは、まず5基本味が識別可能なシステムを開発し、これを市販の飲料水の識別センサーに応用した.センシング材料としては生体の未らいの感覚機能を模して種々の人工脂質膜を用いた.脂質膜の固定化法としてLB法による部分展開法を開発した.これはセンサーの集積化に有利な方法である.実用的な味覚センサーの開発にあたり、従来のセンサーでは甘味に対する感度が低いことが問題であった.本研究では、LAPS法の高感度化を図るため従来の手法を発展させ、差動測定法、位相差検出法を開発した.差動測定法は時分割プロセスを活用した新しい測定技術であり、センシング領域の信号と基準領域の信号との差をとることの出来る手法である.位相差検出法は、光電流の位相差を検出するものであり、電気的に中性な物質でも測定可能な方法である.これらの手法をLAPS法にとり入れることにより感度は約2桁向上し、甘味量の識別が可能となった.また信号処理技術として2次元信号の特徴抽出法を研究した.これはウエーブレット変換とニューロ演算を組み合わせた方法であり高速な情報処理手法として有望である.嗅覚センサーの研究では、サスペンデッド(浮遊)電極構造を提案し、非接触測定システムを開発した.浮遊型ゲートの固定化にはガラスとシリコンの陽極結合を用いて低温作製技術を開発した.以上の成果をもとに味覚センサー、嗅覚センサーのいずれにも応用可能なLAPS測定システムの実用機を製作した.LAPS(Light Adressable Potentiometric Sensor)法を用いて味覚センサー、嗅覚センサーの開発研究を行った.LAPS法は光ビームをプローブに用いた非接触測定法であり、半導体マイクロエレクトロニクス技術が活用でき、集積化に有利な方法である.味覚センサーでは、まず5基本味が識別可能なシステムを開発し、これを市販の飲料水の識別センサーに応用した.センシング材料としては生体の未らいの感覚機能を模して種々の人工脂質膜を用いた.脂質膜の固定化法としてLB法による部分展開法を開発した.これはセンサーの集積化に有利な方法である.実用的な味覚センサーの開発にあたり、従来のセンサーでは甘味に対する感度が低いことが問題であった.本研究では、LAPS法の高感度化を図るため従来の手法を発展させ、差動測定法、位相差検出法を開発した.差動測定法は時分割プロセスを活用した新しい測定技術であり、センシング領域の信号と基準領域の信号との差をとることの出来る手法である.位相差検出法は、光電流の位相差を検出するものであり、電気的に中性な物質でも測定可能な方法である.これらの手法をLAPS法にとり入れることにより感度は約2桁向上し、甘味量の識別が可能となった.また信号処理技術として2次元信号の特徴抽出法を研究した.これはウエーブレット変換とニューロ演算を組み合わせた方法であり高速な情報処理手法として有望である.嗅覚センサーの研究では、サスペンデッド(浮遊)電極構造を提案し、非接触測定システムを開発した.浮遊型ゲートの固定化にはガラスとシリコンの陽極結合を用いて低温作製技術を開発した.以上の成果をもとに味覚センサー、嗅覚センサーのいずれにも応用可能なLAPS測定システムの実用機を製作した.LAPS(表面光電圧)法を用いて味覚センサーの開発を行った.まず半導体基板(1.5x1.5cm2)上に種類の異なったセンシング膜を固定化し、各々のセンシング膜の応答を半導体表面ポテンシャルの変化から読みとるシステムを構築した.表面ポテンシャルの検出には半導体裏面から断続した光ビームを照射して行った.このシステムは、光ビームを走査することで、半導体全面からの信号を非接触で測定でき、集積化化学センサーに適している.また本手法は、交流測定法であるから位相検波技術が活用でき、低雑音化出来る。しかし表面光電圧法はその原理上差動測定が出来ないという問題があった.そこで本研究では、時分割により連続した半周期毎の信号の差をとる方法を考案し差動測定が出来るシステムを開発した.これによりS/N比を100倍に出来、またドリフトの大幅な減少が可能となった.次にセンシング膜として5種類の人工脂質膜を用い、同一基板上にLB法を改良した水平付着法で固定化した.これらの感応膜は5基本味に対して異なった反応を示し、また濃度も10μM程度までの高感度で検出することが出来た.このシステムを使って市販の清涼飲料水(コーヒー、紅茶、ビール)の識別を行い、応答パターンからこれらの飲料の種類が識別可能であることがわかった.LAPS(Light adressable potentiometric sensor)法を用いて味覚センサー,嗅覚センサーの開発研究所を行った.味覚センサーの研究では、高感度化、及び高速測定技術を開発した.味覚センサーの開発にあたっては,5基本味を区別して高感度な応答を示すことが要求される.しかし従来のセンサーでは、甘味に対する感度が低いことが問題であった.本研究では,測定技術とセンサー感応膜の固定化技術を検討し、高感度LAPS法の開発を行い甘味物質でも測定できるシステムを開発した.まず昨年度の研究で提案した作動測定法を発展させ、オフセット成分を相殺して基本波成分のみをとり出す手法を開発した.これによりS/N比が1桁程度向上した.次に新しい測定法として、位相差検出法を提案した.この手法は、電気的に中性な物質でも測定可能であり、甘味物質やタンパクなどの測定に有利である.

センサー感応膜に関しては、脂質混合膜を用いることで、脂質膜の構造を制御することが出来、高感度化が出来ることを明らかにした.LAPSセンサーでは,データの数が多くなるため,リアルタイムでの測定のためには,高速測定手法の開発が必要である.そのために,微小LEDを網目状に配列し電気的に二次元情報を読みだす方法を開発した.また情報処理手法としてウエーブレット変換とニューロ演算を組み合わせる手法を試み,高速な情報処理手法として有望であることを示した.次に嗅覚センサーの研究では,集積化センサーとして有利なサスペンデッド(浮遊)構造のガスセンサーを開発した.浮遊型ゲートの固定化にはガラスとシリコンの陽極結合を用いて低温作製技術を開発した.また,電圧モードの測定手法を提案し高インーダンス系での高感度測定法を確立した.
都市域の深層基盤〜浅層地盤3次元構造の計測的探索とそれに基づく地震入力評価

本研究は都市域の基盤地盤の3次元構造を震動計測的立場から簡便かつ詳細に把握し、大都市における地震動入力分布を詳細に評価する手法を開発することを目的に、札幌都市圏をモデルケ-スに次に示す手順で研究を進めた。簡便な震動計測法として微動観測を採用した。観測に先立ち、これまでの市街地における微動観測の問題点を整理し、観測システムの抜本的改良を図った。記録器のデジタル化をラップトップ計算機にA/D変換器を搭載することで実現しS/N比の向上を図った。具体的には、デジタル記録方式の長所を生かすため、各種の現場観測用プログラムを開発し、現位置でのモニタリング・スペクトル解析処理が可能になり、観測の質を飛躍的に高めることができ、従来適用が困難であった市街地での観測を可能にした。微動観測は札幌市街地を含む石狩平野において1990年8月に観測を実施した。観測は、平野を横断する海岸線に平行な3測線及び、これに直行する1測線を設け3班による移動観測を行った。固定観測点を北海道大学工学部におき観測期間中の微動の時間変化を連続観測した。1991年7月には前年の観測の空白部を埋めるべく、海岸に平行な3測線とそれらに直行する2測線を追加し観測を行った。測点は合計183点となり対象地域を高い密度でカバ-することができた。観測記録の解析は固定点に対する各観測点のスペクトル比を計算し、空間分布を4つの周期帯域別にゾ-ニングマップの形で示した。これらを、既往の地盤構造(深層については数本の石油の試掘の資料、表層については建設に伴うボ-リング資料)、1968年十勝沖地震の際の強震記録、1982年浦河沖地震の際の高密度震度調査資料と比較し整合性を確めた。最終年度には報告書の取り纒めを行った。本研究は都市域の基盤地盤の3次元構造を震動計測的立場から簡便かつ詳細に把握し、大都市における地震動入力分布を詳細に評価する手法を開発することを目的に、札幌圏をモデルケ-スに次に示す手順で研究をすすめた。1.観測システムの改良:これまでの市街地における観測の問題点を整理し、観測システムの抜本的改良を図った。記録器のデジタル化をラップトップ計算機にA/D変換器を塔載することで実現し、S/N比の向上を図った。具体的には、デジタル記録方式の長所を活かすため、各種の現場観測用プログラムを開発し、現位置でのモニタリング・スペクトル解析処理が可能となり、観測の質を飛躍的に高めることができた。2.観測の実施:札幌市街地を含む石狩平野において8月に観測を実施した。観測は、平野を横断する海岸線に平行な3測線および、これに直行する1測線を設け、合計100点において移動観測を行った。基準点を北大工学部に置き観測期間中の微動の時間変化を連続観測した。また、観測期間中、日本海側を台風が通過し、微動の振幅周期等に大幅な変化が期待されたので、固定点を2点(花川、栄町)に設け、北大とで3点同時連続観測を行った。3.解析および初期モデル構築:観測記録の解析は基準観測点に対する各観測点のスペクトル比で計算し、空間分布を示した。またこれをもとに、当該平野の基盤地盤の3次元構造の初期モデルとした。本研究は都市域の基盤地盤の3次元構造を震動計測的立場から簡便かつ詳細に把握し、大都市における地震動入力分布を詳細に評価する手法を開発することを目的に、札幌都市圏をモデルケ-

スに2年計画で研究を進めており、本年度は2年目の最終年度にあたる。初年度は微動観測装置の抜本的改良をハ-ド・ソフト両面から行い、従来実施困難であった市街地での観測を含め都市圏の立地する石狩平野において4測線において観測を実施し全域の震動特性の概略をつかんだ。本年7月には前年の観測の空白部を埋めるべく、海岸に平行な3測線とそれらに直行する2測線を追加し観測を行った。測点は合計183点となり対象地域をかなり高い密度でカバ-することができた。観測記録の解析は固定点(北海道大学工学部)に対する各観測点のスペクトル比を計算し、空間分布を4つの周期帯域(0.5,1,2,4sec)別にゾ-ニングマップの形で示した。これらを、既往の地盤構造(深層については数本の石油の試掘の資料、表層については建設に伴うボ-リング資料)、1968年十勝沖地震の際の強震記録、1982年浦河沖地震の際の高密度震度調査資料と比較し整合性を確かめた。最終年度であるので報告書の取り纒めを行なった。
有機遷位金属化合物に潜在する新しい機能

1)遷移金属錯体によるリビング重合:ターピリジンやピリジンイミド配位子およびトロポロン配位子を有する新しいNb, Ru, Co, Ni, Mo, W, FeおよびTi錯体を用いてエチレン、ノルボルネン、MMA,ラクトン類の重合を試みた。その結果、Fe錯体を用いて共役ジエンの、Ti錯体を用いてカプロラクトンの、NiやCo錯体を用いてノルボルネンのビニル重合を、MoやW錯体を用いてノルボルネンの開環重合が達成できた。2)新しい生分解性ポリマーの開発:物性が優れた高度に生分解できる物質を安価に製造するために、ラクチドと環状カーボネートまたはカプロラクトンとの共重合を行った。生分解性は酵素およびコンポストを用いて評価した。その結果、これらの3元ブロック共重合体が2元のランダム体より優れた機械的強さと大きな生分解性があることが判明した。3)高いメソポア率を有する活性炭の製造と機能開発:ピッチのみならずフェノール樹脂や塩化ビニリデン/MMA共重合体に希土類金属錯体またはMn錯体を少量混合して、水蒸気賦活するとメソポアの発達した炭素材が得られる。これを用いてスーパーキャパシタや燃料電池、リチウム2次電池の負極、あるいは水添触媒としての機能を探索した。1)遷移金属錯体による新しいリビング重合:新しい有機遷移金属錯体を用いて異なる2つのモノマーの共重合を検討した。モリブデンのピリジンジイミド錯体/MMAO系触媒を用いてノルボルネンの重合を行なうと、収率良く開環重合が進行し、シス選択性95%で分子量の大きなポリマーが得られた。また同じ触媒でエチレンの重合を行なうと高分子量ポリマーが収率良く得られた。しかしこれらのモノマーのランダム共重合は進行しなかった。鉄のターピリジン錯体/MMAO触媒を用いてイソプレンを重合すると3,4-重合が選択的に起こり、ブタジエンの場合にはトランス-1,4-重合が選択的に起きた。これらのモノマーを同時に使用した際にはランダム共重合が進行した。さらに、バナジウムのビフェノレート錯榊/MMAO触媒を用いてオレフィン類の重合は進行したが、オレフィンとメタクリル酸メチルとのランダム共重合は達成できなかった。2)新しい生分解性ポリエステルの開発:乳酸の2量体であるラクチドと現状カーボネートとのランダム共重合体とブロック共重合体の生分解性および物性を比較した。その結果、生分解性は類似しているものの物性はランダム共重合体の方が優れていることが判明した。またL-ラクチドとD-ラクチドのステレオコンブレックスと、L-ラクチド/カプロラクトンとD-ラクチド/カプロラクトンとのステレオコンプレックスを比較した結果、後者の方が物性も大きく生分解性も優れていた。3)高いメソポア率を有する活性炭の合成とその機能開発:ポリ(塩化ビニリデン)やフェノール樹脂に希土類金属化合物を微量混入して水蒸気賦活を行なうと、メソポアが良く発達した活性炭が得られた。吸着剤やキャパシターとしての役割を検討した。1)遷移金属錯体による新しいリビング重合:ターピリジンやビス(イミノ)ピリジン配位子、トロポロン配位子を有する新しいNb, Mo, Ru, Co, Ni錯体を合成し、ノルボルネン、エチレン、メチルメタクリレート、ラクトン等との反応を試みた。その結果、ノルボルネンとエチレンの重合で良い結果を見いだした。特にターピリジン配位子を有するコバルト錯体によるノルボルネンのビニル重合では分子量分布の狭いポリマーが収率良く得られ、ポリマーの分子量は仕込みのモノマー/錯体比によって制御可能であった。また、ビス(イミノ)ピリジン配位子を有するモリブデン錯体はエチレンの重合とノルボルネンの開環メタセシス重合の両方に活性を示した。しかし、メチルメタクリレートやメチルアクリレートに対しては大きな活性は見出されなかった。2)新しい生分解性ポリマーの開発:物性が優れた生分解性の大きなポリマーを低価格で製造しようとすると、L-ラクチドの共重合体が必要になってくる。

単核および二核希土類錯体を用いて、L-ラクチドと環状カーボネート、ラクトン類、エチレングリコール等とのランダム、ジブロック、およびABA型トリブロック共重合を行った結果、前二者とは容易に共重合が進行した。特にこれらのトリブロック共重合体に良好な性質が見られた。3)高いメソポア率を有する活性炭の合成と機能開発:ピッチのみならずフェノール樹脂、ビニリデン/アクリル酸エステル共重合体に希土類金属塩やMn錯体を少量添加し、水蒸気賦活や化学賦活を行うと、メソポア率の大きな炭素材が得られる。これらの機能としてキャパシタとしての役割を評価した結果、大きな効果が認められた。また燃料電池としても良好な性質が認められ、さらにオレフィン類の水添触媒能も認められた。
ウランモノプニクタイト及びモノカルコゲナイドに於けるf電子の局在・非局在の研究

本研究では高品質単結晶育成に大きな労力が払われており下記の成果が得られた。1.高純度Uの使用、ストイキオメトリーの制御、アニール等によりUSbの高品質単結晶試料が育成された。2.UAsに関しては初めてブリッジマン法で単結晶の育成に成功した。3.USbの参照系であるThSbは、素材の金属Thの純化を行うことにより高品質の単結晶が得られた。4.USからUTeまでのすべてのプニクタイトの単結晶資料作成にブリッジマン法を適用して成功した。測定による新たな知見は下記のとうりである。1.USbはUAs或いはUPとかなり異なった物性を示すが、種々の実験からその大きな要因はこの物質が半金属であることに依ることが明らかになった。現在、磁気及び音響ド・ハ-ス効果の両方が観測されており、二種類の楕円体型フェルミ面(電子面と思われる)及び球形のフェミル面(ホール面と思われる)が確認された。さらにもう一つホール面が存在すると考えられ、実験は現在進行中である。2.USbで強磁場下の磁化測定からは約40Tで磁気相転移を起こすことが見いだされた。3.USbで高圧下の抵抗測定及び中性子散乱の実験がなされ、ここでも新たな磁気構造を持つ相が見いだされた。4.UAsの電気抵抗測定の結果は報告されているものとかなり異なり、試料依存性があることが判明した。5.ThSbの残留抵抗比は従来報告されているものに比して1桁近く良くなっていた。なお、ド・ハ-ス効果の実験は現在進行中である。6.ウランモノカルゲナイドに関してはX線磁気散乱及び磁気コンプトン散乱の実験がなされ、UTeの5f電子は予想以上に広がった軌道を持つことが判明した。なお、US及びUSeについても現在実験が進行中である。世界最高品質のUSbの単結晶が育成され、種々の測定がなされた。まず、ド・ハ-ス・ファン・アルフェン効果が観測されフェルミ面に関してかなりの情報が得られた。観測されたフェルミ面はかなり小さく、有効質量は12の値を示した。これは電気抵抗、比熱等の実験から示唆された半金属的性格を裏付ける結果である。また、電気伝導のド・ハ-ス効果(シュブニコフ・ド・ハ-ス効果)も観測された。その他にも、40T近くの強磁場で出現する新たな磁気的相転移や、高圧下の電気抵抗の測定により見いだされた新たな相の発見などがあった。これに関連して高圧下の中性子散乱実験を行う予定である。また、150K付近で弱い強磁性の出現が観測されたが、その後の実験からこのような高品質試料においても試料依存性が見つかり、これが本質的かどうかは現状では微妙である。USbの参照系としてThSb単結晶が育成された。残留抵抗値は従来報告されている値の1/31/4程度まで改善されたが、この試料を使用してもまだド・ハ-ス効果を観測するまでには至っていない。電気炉を改善し抵抗加熱炉としては世界最高水準の最高2800°Cまで昇温可能(ヒ-タ、輻射遮蔽板の消耗を度外視すれば3000°Cも可能と思われる)となったが、その温度でもUAsは完全に溶融せず、まだ小さな結晶しか得られていない。しかし、組成を若干ずらすことでこの問題は解決する見込がついた。良質のUTe単結晶が育成され、各種実験が進行中である。

今年度の高品質単結晶育成に関する進展は下記のとうりである。1.USbはさらに高品質な試料が育成された。2.UAsに関しては初めてブリッジマン法で単結晶の育成に成功した。3.USbの参照系であるThSbは、素材の金属Thの純化を行うことにより高品質の単結晶が得られた。4.ウランモノカルコゲナイドはUSからUTeまですべての試料の単結晶化にブリッジマン法を適用して成功した。今年度の新たな測定成果は下記のとうりである。1.USbのド・ハ-ス効果の実験はより低温でなされ、二種類の楕円体型フェルミ面及び球形のフェルミ面がより明確に確認された。また、最近音響ド・ハ-ス効果からもこれらのフェルミ面が観測された。高圧の中性子散乱からは、高圧下で生じた新しい相の磁気構造が調べられた。2.UAsの電気抵抗測定の結果は報告されているものとかなり異なり、試料依存性があることが判明した。3.ThSbの残留抵抗比は従来報告されているものとに比して1桁近く良くなっていた。なお、ド・ハ-ス効果の実験は現在進行中である。4.ウランモノカルコゲナイドに関してはX線磁気散乱に続いて磁気コンプトン散乱の実験がなされ、UTeの5f電子は予想以上に広がった軌道を持つことが判明した。なお、残りのUS及びUSeについても現在実験が進行中である。
食餌性肥満のリバウンド期における脂肪組織の挙動に対する薬物的介入の効果の検討

肥満症のリバウンド期において生活習慣病治療薬が、脂肪組織機能に及ぼす影響と機序についての検証。EPAがω6系(アラキドン酸)に比べて脂肪細胞に対して良い効果(アディポネクチンの産生促進、IL-6の産生抑制)を示し、その機序は細胞膜上のGRP120を介する細胞内情報伝達系と核内受容体型転写因子のPPAR-γへの直接の結合によることが認められ、GPR120の合成リガンドであるGSK13746が用量依存的にIL-6およびMCP-1の転写を抑制することが明らかになり、EPAによる脂肪細胞の活性化にはGPR120刺激の関与が示唆された。EPAはVEGF-A、GPR120、PPARrを介し効果を発揮する。本研究では、肥満症から一時的に減量に成功した後のリバウンド期において、間欠的低酸素曝露や、各種生活習慣病治療薬が、脂肪組織機能、インスリン抵抗性および、心血管系合併症に及ぼす影響、およびそのメカニズムをin vitroおよびin vivoの前臨床実験により明らかにすることを目的とする。平成25年度には、3T3-L1脂肪前駆細胞を用いた細胞培養実験システムを用いて、in vitroの検討を行った。すなわち、同細胞の分化誘導開始と同時に、飽和脂肪酸(SFA)、または多価不飽和脂肪酸(PUFA)を添加し、7日目の脂肪蓄積を観察したところ、SFAであるパルミチン酸では、対照群と同様に多数の脂肪滴が見られたが、n-3系PUFAであるエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸では、軽度に脂肪滴の蓄積が抑制された。一方、n-6系PUFAであるアラキドン酸では、脂肪滴の蓄積が著しく抑制された。この形態への影響を、炎症マーカーであるIL-6、脂肪細胞機能のマーカーであるアディポネクチンの発現パターンへの影響と対比すると、各脂肪酸が脂肪細胞の分化/肥大に及ぼす影響が異なる、すなわち、n-3系PUFAは分化を妨げず肥大を抑制し、n-6系PUFAは分化を抑制することが示唆された。また、成熟した脂肪細胞(誘導8日目)にEPAを投与すると、アディポネクチンおよびVEGF-Aの発現と分泌が促進され、EPAが成熟脂肪細胞を良質化し、虚血耐性を与える可能性が示唆された。さらに、GPR120に対するsiRNAでこの受容体の発現を低下させた脂肪細胞では、EPAによるVEGF-Aの発現促進作用が減弱し、脂肪細胞に対するEPAのVEGF-A産生促進作用の少なくとも一部はGPR120を介することが示唆された。本研究では肥満症において一旦減量に成功してからのリバウンド期おいて、間欠的低酸素曝露や、各種生活習慣病治療薬が、脂肪組織機能、インスリン抵抗性、および心血管合併症に及ぼす影響、およびその機序を前臨床実験によって明らかにすることを目的としている。25年度には、ω3系多価不飽和脂肪酸(エイコサペンタエン酸)がω6系(アラキドン酸)に比べて、脂肪細胞に対してより好ましい効果(アディポネクチンの産生促進、インターロイキン6(IL-6)の産生抑制)を示すことを明らかにした。26年度には、脂肪細胞のVEGF-Aの発現を調べる他のプロジェクトとの共同で、その機序が、細胞膜上のGRP120を介する細胞内情報伝達系と、核内受容体型転写因子であるPPAR-γへの直接の結合によって発揮するされることが示唆された(論文掲載済み)。このため、本プロジェクトにおいては、GPR120の合成リガンドであるGSK13746の効果を調べたところ、成熟脂肪細胞において、用量依存的にIL-6およびMCP-1の転写および培養液中への放出を抑制することが明らかになり、EPAによる脂肪細胞の活性化にはGPR120刺激が関与することが示唆された。他に、エゼチミブの脂肪細胞に対する効果についても検討中である。このように、26年度においては、培養脂肪細胞系を用いて、生活習慣病治療薬であるエイコサペントエン酸のGPP120のアゴニズムのアディポカイン産生パタンに及ぼす影響、細胞内コレステロール移送に影響するエゼチミブが脂肪細胞においても一定の薬理効果を発現するかを確認するプロトコールに着手した。本研究では、肥満症において一旦減量に成功した後のリバウンド期において、間欠的低酸素曝露や、各種生活習慣病治療薬が、脂肪組織機能、インスリン抵抗性および、心血管系合併症に及ぼす影響、およびその機序を前臨床実験により明らかにすることを目的としている。25年度には、ω3系多価不飽和脂肪酸(エイコサペンタエン酸)がω6系(アラキドン酸)に比べて、脂肪細胞に対してより好ましい効果(アディポネクチンの産生促進、インターロイキン6(ILー6)の産生抑制)を示すことを明らかにした。26年度には、脂肪細胞のVEGFーAの発現を調べる他のプロジェクトとの共同で、その機序が細胞膜上のGRP120を介する細胞内情報伝達系と、核内受容体型転写因子であるPPARーγへの直接の結合によって発揮することが示唆された(論文掲載済み)。このため、本プロジェクトにおいては、GPR120の合成リガンドであるGSK13746の効果を調べたところ、成熟脂肪細胞において、用量依存的にILー6およびMCPー1の転写および培養液中への放出を抑制することが明らかになり、EPAによる脂肪細胞の活性化にはGPR120刺激が関与することが示唆された。他にエゼチミブの脂肪細胞に対する効果についても検討中である。

このように、26年度においては培養脂肪細胞系を用いて、生活習慣病治療薬であるエイコサペントエン酸(EPA)のGPP120のアゴニズムのアディポカイン産生パタンに及ぼす影響、細胞内コレステロール移送に影響するエゼミチブが脂肪細胞においても一定の薬理効果を発現するかを確認するプロコトールに着手した。27年度においてこのEPAが血管内皮由来増殖因子(VEGF)ーA、GPR120及びILEのPPARrを介して、upーregulateすることを明らかにした。肥満症のリバウンド期において生活習慣病治療薬が、脂肪組織機能に及ぼす影響と機序についての検証。EPAがω6系(アラキドン酸)に比べて脂肪細胞に対して良い効果(アディポネクチンの産生促進、IL-6の産生抑制)を示し、その機序は細胞膜上のGRP120を介する細胞内情報伝達系と核内受容体型転写因子のPPAR-γへの直接の結合によることが認められ、GPR120の合成リガンドであるGSK13746が用量依存的にIL-6およびMCP-1の転写を抑制することが明らかになり、EPAによる脂肪細胞の活性化にはGPR120刺激の関与が示唆された。EPAはVEGF-A、GPR120、PPARrを介し効果を発揮する。in vitroの実験に終始しており、in vivoのリバウンドモデルに着手出来ずにいる。理由は、当初想定していたin vitroの結果が、予想外に発展性を示したため、時間がかかっている。食餌性肥満モデルマウス実験を含む動物実験計画については、施設の承認待ちで、準備は進捗している。高血圧食餌性肥満マウスをにダイエット期、リバウンド期を作成し、脂肪組織のリモデリング、アディポカインプロフィールの変化を調べると共に、パイロット段階にある細胞培養を用いた間欠的低酸素曝露が高カロリー環境あるいは低カロリー環境で培養された脂肪細胞の振る舞いに及ぼす影響を調べるin vitroの実験を本格実施する方針である。研究分担者、研究者協力が別の課題等にエフォートを取られたためと、リバウンドモデルのパイロット実験として行った正常脂肪細胞モデルで得られたEPAの作用とその脂肪細胞への作用機序についての展開に新規性があったため、この検討に時間を割いたためである。培養細胞中の酸素濃度を測定する装置が必要になった。脂肪細胞での減量リバウンドモデルを確立し、平成25年度に明らかにしたPUFAの効果を肥満期、減量期、リバウンド期において明らかにする。また25年度に別課題でも検討したアンジオテンシンII受容体遮断薬の効果や、低酸素(25年度はコントロール細胞を用いたパイロット研究のみ実施)を各ステージごとに明らかにしたい。さらに、in vivoの実験に着手したい(26年度の施設内での当該動物実施計画書は再提出後、承認待ちの状態である)。報告者も研究分担者も引き続き、他の業務にエフォートを取られる可能性が高いので、実験補助員を雇用する予定である。培養細胞中の酸素濃度を測定する電極を購入する予定である。購入予定であった分光光度計NanoDrop ND1000は別経費で購入されたため、またインキュベータは他部署のものの借用が可能であったため、それぞれ、購入の必要がなくなった。さらに、消耗品、試薬なども、他の経費から購入したものの残余を用いたため、経費を節約できた。平成26年度の配分経費と合わせて、実験助手(実験補助員)の人件費に充てる計画である。しかし、本課題に関する研究分担者、研究協力者のエフォート配分が回復した場合は、人件費でなく、in vivo実験に用いる小動物間欠的低酸素負荷装置の購入に充てる計画である。
認知・言語能力の発達におけるプロソディーの役割-神経心理学的考察

1.日本人の死後68カ月の幼児(28名)は英語の/l//r/の弁別が可能だが、生後1012カ月の幼児(34名)は不可能であった。一方、/w/と/y/の弁別は両グループとも可能であった。/w//r/は1012カ月児はもちろん、68カ月児も弁別ができなかった。もっとも、追試では1012カ月児(33名)は/w//y/の弁別は、68カ月児(22名)では可能だが、1012カ月児(33名)は不可能という結果を得た(報告書1)。2.人間のリズム処理の方法に全体的処理と分析的処理の2通りがあり、両者は神経心理学的に性格が異なることを実証した。この2つのリズム処理は、人間の互いに異なる音声処理中枢の存在を示唆している(以上報告書2)。さらに両者の間には後者を下部構造、前者を上部構造とする階層性が認められる(報告書3)。3.この2つの音声処理中枢の相互作用を軸に音声談話理解のメカニズムのモデルを提唱した(報告書2)。4.強勢型リズム、音節型リズム、拍型リズムなど世界の言語のリズム型は、上記の2つの人間の生得的なリズム処理中枢の作業が各言語の音節の構造に影響を受けて表面化したもとしてとらえることができる(報告書4)。5.拍(モ-ラ)というリズム単位が日本語に存在する理由を心理言語学的に解明した。さらに、日本語の聴解単位の性格を明らかにした(報告書4)。
SOCS1による免疫制御機構の解明

我々はSOCS1欠損マウスのT細胞とB細胞にSOCS1の発現を回復させることによって長期生存が可能になることを確認した。しかしこのマウスは生後8週ごろより皮膚炎や糸球体腎炎を呈し、自己抗体が上昇し、自己免疫疾患を発症した。さらに詳細に検討すると、過剰に活性化した樹状細胞がその病態に強く関与していることがわかった。SOCS1を欠損した樹状細胞はT細胞の増殖を増強し、さらにIFNγを代表とするTh1型のサイトカイン産生を促す。SOCS1の欠損は樹状細胞に大きな変化を与え、免疫監視機構の破綻を引き起こしている可能性が考えられる。我々はさらに今回SOCS1欠損樹状細胞は効果的な抗腫瘍免疫を誘導できることを示した。その分子機構として最近CD4,CD8T細胞からのIFNγ産生が抗腫瘍効果と相関することが報告されている。そこでSOCS1欠損樹状細胞によるT細胞からのIFNγ産生を比較したところ野生型に比べてSOCS1欠損樹状細胞がはるかに強いIFNγ産生誘導活性があることがわかった。マイクロアレイにて、SOCS1欠損型樹状細胞に強く発現する分子を検索したところ多くはIFN誘導遺伝子であった。そこでSTAT1の活性化を比較したところ、SOCS1欠損樹状細胞では恒常的にSTAT1が活性化されておりLPSなどの刺激によってさらに増強された。SOCS1欠損樹状細胞はSTAT1を介してT細胞にIFNγ産生を誘導する何らかの因子を発現していると考えられる。現在マイクロアレイで得られた分子について解析を行っている。。これらの知見からSOCS1遺伝子の発現や機能を制御することで自己免疫疾患の制御やがん免疫療法の増強方法を開発できる可能性が示唆される。。
ＦｃγＲIＩＢによるリンパ瀘胞胚中心および瀘胞外領域形成と自己抗体産生の統御機構

FcγRIIB-/-.Yaaマウスは、自己抗体産生を伴うループス腎炎を発症する。B細胞特異的FcγRIIB欠損マウスCD19Cre.Yaaおよびmyeloid系細胞特異的FcγRIIB欠損マウスC/EBPαCre.Yaaを作成し、FcγRIIBのループス腎炎における役割を細胞特異的に解析した。その結果、前者ではFcγRIIB欠損B細胞の自発活性化によりリンパ濾胞胚中心(GC)およびGC外領域に活性化B細胞が存在した。一方、後者ではGCにのみ活性化B細胞が存在した。この原因は、単球上のFcγRIIB欠損により、B細胞活性化サイトカイン産生能の高い活性型Gr-1-単球が増加するためと考えられた。全身性エリテマトーデス(SLE)を自然発症するモデルマウス系を用いて、自己抗体産生B細胞の制御機構におけるリンパ瀘胞胚中心の役割を解析することを目的とする。用いるマウス系は、我々が独自に開発した細胞特異的に抑制型IgG Fc受容体であるFcγRIIB分子の発現を欠損し、さらに自己免疫促進Yaa変異遺伝子を導入したB6マウスである。解析の結果、すべての細胞でFcγRIIB分子の発現を欠損したYaaマウス系およびB細胞のみでFcγRIIB分子の発現を欠損したYaaマウス系では、病的自己抗体産生B細胞は、脾臓のリンパ瀘胞胚中心ではなく、主に瀘胞外領域で形成されているのに対して、樹状細胞,単球/マクロファージ細胞などのmyeloid系細胞でFcγRIIB発現を欠損するYaaマウス系では、自己抗体産生B細胞はリンパ瀘胞胚中心で形成されていることが判明した。以上の結果から、B細胞におけるFcγRIIB発現欠損は、自己抗体産生B細胞の自発的活性化が起こり、この現象には瀘胞胚中心の形成は関与しないと考えられた。自己抗体産生B細胞の活性化の抑制は、近年、SLEの新規治療法として注目されている。しかし、本研究から、myeloid系細胞の活性化が、濾胞胚中心形成を伴う自己抗体産生B細胞の活性化に寄与していることが判明した。したがって、myeloid系細胞の活性化抑制が新たなSLEの治療ターゲットとなる可能性を得たことは、注目される。全身性エリテマトーデス(SLE)発症FcγRIIB欠損Yaaマウス系を用いて、自己抗体産生B細胞の制御機構におけるリンパ瀘胞胚中心の役割の解析を目的とする。FcγRIIBはB細胞の重要な活性化制御分子で、その欠損はB細胞の異常活性化に伴う自己抗体産生を招く。しかしながら、FcγRIIBはB細胞以外の免疫細胞にも発現し、その細胞の機能を負に制御している。従って、どの細胞上のFcγRIIB発現欠損が、SLEの原因になっているかは現在不明である。この点を解明する目的で、全ての細胞でFcγRIIB発現を欠損したNull.Yaaマウス系に加えて、B細胞のみでFcγRIIB分子の発現を欠損したCD19Cre.Yaaマウス系、樹状細胞のみでFcγRIIB分子の発現を欠損したCD11cCre.Yaaマウス系、樹状細胞,単球/マクロファージ細胞などのmyeloid系細胞でFcγRIIB分子の発現を欠損したC/EBPαCre.Yaaマウス系を作成し、リンパ瀘胞胚中心形成およびSLE病態を解析した。前年度までに、Null.Yaaマウス系およびCD19Cre.Yaaマウス系では、B細胞の活性化は、脾臓のリンパ瀘胞胚中心ではなく、主に瀘胞外領域で起こっているのに対して、C/EBPαCre.Yaaマウス系では、B細胞活性化はリンパ瀘胞胚中心で起こっていることを明らかにした。今年度の解析では、代表的SLE病態であるループス腎炎の程度は、Null.Yaaマウス系で最も高度であり、程度は弱いながらCD19Cre.Yaaマウス系とC/EBPαCre.Yaaマウス系にもループス腎炎が発症するが、CD11cCre.Yaaマウス系ではB細胞活性化もループス腎炎発症も認められないことが示された。従って、病的自己抗体は、リンパ瀘胞胚中心形成の有無に関係なく産生されることが明らかとなった。FcγRIIBはB細胞の重要な活性化制御分子であり、その欠損はB細胞の異常活性化をきたし、SLE発症に至ると報告されている。しかしながら、FcγRIIBはB細胞以外の免疫炎症細胞にも発現し、その細胞の機能を負に制御している。SLEでは自己抗原自己抗体からなる免疫複合体が腎糸球体基底膜に沈着し、これによって惹起される炎症によるループス腎炎が死因につながる重要な病態である。従って、炎症細胞でのFcγRIIB欠損は炎症反応を増強して、ループス腎炎の増悪に関与する可能性がある。このような観点から、本研究では細胞特異的FcγRIIB欠損マウス系を樹立することで、自己抗体産生やループス腎炎の程度に及ぼすFcγRIIB欠損の効果を細胞特異的に解析した。本研究から、従来考えられていたように、B細胞におけるFcγRIIB欠損の役割に加えて、FcγRIIB欠損によるmyeloid系細胞の活性化が、濾胞胚中心形成を伴う自己抗体産生B細胞の活性化に大きく寄与していることが判明した。