hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
摂動論によるトンネル振幅の計算法の研究

当研究の目的は,トンネル効果と通常の摂動展開級数との関係を利用して,後者から前者を評価する方法の開発,およびその応用である.当年度はまず,青山と田村によって提案された,トンネル効果を持った系での摂動級数をボレル和不可能なものからボレル和可能なものへと変換する処方箋について研究した.その結果,この処方箋が系の体積を無限大にとる極限ではうまく働かないことを明らかにした.次に,量子トンネル効果によって系の基底状態が不安定であるような量子力学系に対して,通常の摂動級数のボレル変換の特異点の構造からトンネル振幅を評価する方法を提案し,その有効性を実際の数値計算によって確認した.その結果,この方法は全ての結合定数の範囲で正確なトンネル振幅を非常な精度で再現し,通常の準古典近似をはるかに超える結果を与えることが明らかになった.摂動展開が量子論での解析的な系統的な唯一の近似法であることを考えるとこの結果は大変興味深いものと考えている。さらに上の方法を無限自由度の場の理論に拡張する研究を行った.これは,場の理論での真空泡グラフを高次まで計算し,その摂動級数のボレル変換を特異点を避けながら積分することで,真空のエネルギーの虚部を計算するというものである.このエネルギーの虚部はトンネル効果によって不安定である,偽の真空の崩壊確率を与える.具体的な模型としてD次元のO(N)対称なλφ^4模型をとり,超繰り込み可能な場合(D<4),通常の準古典近似(インスタントン近似)の情報を使っていかに上の操作を行うかを定式化した.さらにD=2で一般のNに対して5ループのダイアグラムまで実際に泡ダイアグラムを計算し,その情報から正確なトンネル振幅がインスタントン近似で与えられるものよりはるかに大きいことを予想した.当研究の目的は,トンネル効果と通常の摂動展開級数との関係を利用して,後者から前者を評価する方法の開発,およびその応用である.当年度はまず,青山と田村によって提案された,トンネル効果を持った系での摂動級数をボレル和不可能なものからボレル和可能なものへと変換する処方箋について研究した.その結果,この処方箋が系の体積を無限大にとる極限ではうまく働かないことを明らかにした.次に,量子トンネル効果によって系の基底状態が不安定であるような量子力学系に対して,通常の摂動級数のボレル変換の特異点の構造からトンネル振幅を評価する方法を提案し,その有効性を実際の数値計算によって確認した.その結果,この方法は全ての結合定数の範囲で正確なトンネル振幅を非常な精度で再現し,通常の準古典近似をはるかに超える結果を与えることが明らかになった.摂動展開が量子論での解析的な系統的な唯一の近似法であることを考えるとこの結果は大変興味深いものと考えている。さらに上の方法を無限自由度の場の理論に拡張する研究を行った.これは,場の理論での真空泡グラフを高次まで計算し,その摂動級数のボレル変換を特異点を避けながら積分することで,真空のエネルギーの虚部を計算するというものである.このエネルギーの虚部はトンネル効果によって不安定である,偽の真空の崩壊確率を与える.具体的な模型としてD次元のO(N)対称なλφ^4模型をとり,超繰り込み可能な場合(D<4),通常の準古典近似(インスタントン近似)の情報を使っていかに上の操作を行うかを定式化した.さらにD=2で一般のNに対して5ループのダイアグラムまで実際に泡ダイアグラムを計算し,その情報から正確なトンネル振幅がインスタントン近似で与えられるものよりはるかに大きいことを予想した.
遷移金属酸化物の低温還元反応 - 酸化物配位化学の構築へ向けて -

本研究は「酸化物配位化学」へと将来発展させるための基盤を構築することをめざし、低温トポケミカル反応や高圧合成を中心に機能性をもつ新規酸化物の開拓を行なった。その結果、CaH2還元やオゾン酸化、イオン交換などの手法によって、強磁性体BaFeO3、一次元磁性体Sr2FeO4、強磁性酸水素化物EuTiO3-xHx、二次元正方格子反強磁性体(MCl)LaNb2O7などの新物質の合成と特殊配位に由来する新規機能性の開発に成功した。また、LaSrCoO4-xHx薄膜の基板によるアニオン秩序の制御や、高温トポケミカル反応を使った酸窒化物の合成などの新しい手法開拓にも成功した。本研究は、代表者が構想する「酸化物配位化学」へと将来発展させるための基盤を構築することを目指し、低温トポケミカル還元反応や高圧合成法を用いて超還元型酸化物や混合アニオン化合物の合成を試み、またその特異な配位構造に由来する磁性・光物性などを開拓するものである。初年度であるH25年度には、以下の四つの成果が得られた。(1)ペロブスカイト(R1-xSrx)CoO3(R=希土類金属)を還元すると(R1-xSrx)CoO2が得られることが分かった.この物質は珍しい一価のコバルトを含んでおり,一価と二価で配位構造に選択性があることが分かっており、アニオン配位に関する知見が得られると期待している。またランダムな酸素欠損があるにも関わらず比較的高い磁気転移温度を持っていることも興味深い.現在論文準備中である。(2)特異な平面四配位鉄を持つ酸化物Srn+1FenO2n+1のn=1に相当するSr2FeO3の合成に成功し、その構造、磁性の次元性を系統的に明らかにした(Inorg. Chem. 2013年に出版)。(3)特異な超還元型酸化物や混合アニオン化合物を生み出す金属水素化物反応における反応メカニズムを明らかにした(J. Solid State Chem. 2013年に出版)。(4)は酸素イオン伝導体として知られるBi4V2O11がを還元し酸素欠損を導入していくとBi4V2O10.6以下ではBiも一緒に欠損しBi3.6V2O10まで還元されることが分かっていた。このBi3.6V2O10は3価、4価、5価の三つのバナジウムが混在した珍しい系であることが分かってきた。これは八面体、ピラミッド、四面体などが混在することによって配位構造がそれぞれの価数を選択的に安定化しているからだと考えられる。現在論文準備中である。H26年度には、以下の四つの成果が得られた。(1)低温トポケミカル還元により新規酸水化物EuTi(O,H)3を得た。EuTiO3は反強磁性体であることが知られていたが、ヒドリド(H-)をドープすることによってRKKY相互作用に由来する強磁性を発現することが分かった。またこのヒドリドドープがランダムネスを抑えてキャリアドープを行うことに適していることが分かった。(Inorg. Chem. 2015年に出版)(2)粉末で合成の報告があったLaSrCoO3H0.7を薄膜単結晶を使って合成すると、粉末とは違うアニオンの秩序を示すことが分かった。アニオンの秩序パターンが異なれば、物質の特性が変化することがきたいされるため、今後この技術を使って同じ組成でも違う特性を持つ物質を合成できるようになると考えられる。(3)H25年度に合成されていた(R1-xSrx)CoO2(R=希土類金属)について、その構造を明らかにした。これまでに酸素欠損型ペロブスカイトは様々な構造が報告されているが、この物質は新しいパターンの酸素欠損を持っている。一次元鎖のような構造になっており、比較的高い磁気転移温度を持っていることも興味深い。(4)酸素イオン伝導体として知られるBi4V2O11がを還元し酸素欠損を導入していくとBi4V2O10.6以下ではBiも一緒に欠損しBi3.6V2O10まで還元されることが分かっていた。このBi3.6V2O10には珍しいBiの一価が存在する可能性が分かってきている。H27年度には、以下の三つの成果が得られた。(1)酸素イオン伝導体として知られるBi4V2O11がを還元し酸素欠損を導入していくとBi4V2O10.6以下ではBiも一緒に欠損しBi3.6V2O10まで還元される。この物質の構造などについて報告した論文をInorg.Chem.誌に報告した。

(2)ユウロピウムチタン酸水素化物EuTi(O,H)3をアンモニア中で処理すると窒化されEuTiO2Nとなることが分かった。この反応はヒドリドが窒素に置き換わる際にできる少量の欠損を介して促進されると考えられる。この興味深い反応を報告した論文はJ.Am.Chem.Soc.誌に出版された。(3)薄膜でチタン酸水素化物ATiO3-xHx (A = Ba, Sr)を合成しその電気的性質を測定した。論文はCHem.Matter.誌に報告した。本研究は「酸化物配位化学」へと将来発展させるための基盤を構築することをめざし、低温トポケミカル反応や高圧合成を中心に機能性をもつ新規酸化物の開拓を行なった。その結果、CaH2還元やオゾン酸化、イオン交換などの手法によって、強磁性体BaFeO3、一次元磁性体Sr2FeO4、強磁性酸水素化物EuTiO3-xHx、二次元正方格子反強磁性体(MCl)LaNb2O7などの新物質の合成と特殊配位に由来する新規機能性の開発に成功した。また、LaSrCoO4-xHx薄膜の基板によるアニオン秩序の制御や、高温トポケミカル反応を使った酸窒化物の合成などの新しい手法開拓にも成功した。研究実績の概要に記載したように、(1)新しいユウロピウムチタン酸水素化物を得て、その特異な磁性と、ヒドリド置換の有用性を明らかにした、(2)粉末としては既存の物質であるが新しい酸水素化物薄膜を合成し、そのアニオンの秩序パターンを制御することに成功した、(3)ペロブスカイトコバルト酸化物の還元により新しい超還元型酸化物の合成し、その構造の特異性、磁性について明らかにした、(4)還元型V酸化物の系において、通常現れてこないBi一価の存在を示唆する結果を得た、である。このように新規物質の合成だけでなく、合成のメカニズムの解明や、配位構造の有用性など、多角的な観点から研究を進められており、代表者が構想する「酸化物配位化学」の構築に向けて順調に研究が進展している。27年度が最終年度であるため、記入しない。固体化学研究計画において混合アニオン化合物について大きくとり使っているが、酸水素化物にだけでなく酸窒化物、酸フッ化物など様々な混合アニオン化合物の合成を精力的に行っていく。(理由)研究実績の概要に記載したように、(1)ペロブスカイトコバルト酸化物の還元により新しい超還元型酸化物の合成に成功した、(2)特異な平面四配位鉄を有する新規層状ペロブスカイトSr2FeO3の合成に成功した、(3)超還元型酸化物や混合アニオン物質の合成に重要な役割を示している金属水素化物還元反応のメカニズムを明らかにした(4)超還元型V酸化物の系において、配位環境の制御によって特異な混合価数が安定化できることを明らかにした、である。研究計画において混合アニオン化合物の合成について挙げているが、現在高圧反応を用いることによって直接合成によって混合アニオン化合物が合成可能であることが分かってきており、混合アニオン化合物の合成を精力的に行う。
FIH阻害を利用したHIF制御:選択的低分子FIH阻害薬の開発

本研究では、転写因子であるHIF(低酸素誘導因子)を活性化することにより、虚血性疾患治療に有効である先行研究のもと、HIFを穏やかに活性化するタンパク質としてFIH(Factor Inhibiting HIF)に着目し、研究を行ってきた。コンピューターによるドッキングシミュレーションによって未知化合物である分子を設計し、実際に約70種類の新規低分子化合物の合成を行った。合成した化合物を、細胞株を用いたルシフェラーゼアッセイによる評価系を用いて、HIFの活性化評価を行った。その結果、いくつかの化合物でHIFを活性化するという結果を示した。本研究では体内に普遍的に存在するタンパク質HIF(低酸素誘導因子)を安定化し、低酸素状態によるダメージから組織・細胞を保護する目的を達成するために、HIFを穏やかに調節するタンパク質としてFIH(Factor of Inhibiting HIF)の効果に着目し、FIH阻害を行う新規低分子阻害薬の取得を目指す。まず、新規低分子阻害薬を効率よく得るために、Protein data bankから取得したX線タンパク構造データを基にドッキングシュミレーションを行った。その結果、高いドッキングスコアを示す新規性の高い化合物として、FIH阻害候補化合物Aが得られた。化合物Aはフェニルアラニンおよびトリプトファン骨格を有するフランおよびチオフェン誘導体であった。次に、FIH阻害を確認する評価系の作成を行った。酵素アッセイ系に比べin vivoに近い系である細胞系を用いて評価系の作成を行った。本系は低酸素応答領域を組み込んだルシフェラーゼベクターをヒト神経芽腫細胞株に導入し、ルシフェラーゼ発光により阻害活性評価を行うことが可能である。低酸素状態によるHIFの安定化効果を抑制するために低酸素下で、化合物の添加を行った。siRNAを用いたコントロール実験によって作成した評価系が問題なく作動することを確認し、これにより評価系の作成を達成した。次に、FIH阻害候補化合物の1つを実際に合成し、そのFIH阻害活性を評価したところ僅かではあるが阻害効果が見られた。本研究では、タンパク質であるHIF(低酸素誘導因子)を活性化することにより、虚血性疾患治療に有効である先行研究のもと、HIFを穏やかに着目するタンパク質としてFIH(Factor Inhibiting HIF)に着目し研究を行ってきている。これまでの研究で、ドッキングシュミレーションによる設計により作成したフランもしくはチオフェン誘導体(化合物A)が実際にHIFを活性化することを見いだした。そこで、この化合物をリード化合物とし、種々の化合物合成を行った。フランもしくはチオフェンとグリシンエチルエステルを基本骨格に比較的に容易に置換可能な側鎖を導入した化合物を得た。また、複雑な化合物からスタートするといった工夫や、遷移金属触媒クロスカップリング反応などを利用し、従来、最終生成物の数だけあった合成中間体を共通の骨格を使用できるように工夫するなど、合成の効率化を徹底的に図り、50種を超える新規化合物を得た。これら合成して得た化合物を昨年度作成した細胞株を用いたルシフェラーゼアッセイによる評価系を用いて、HIFの活性化評価を行った。そこで、それらの化合物の構造と活性の相関を考察したところ、アミノ酸側鎖と置換基の嵩高さとフランもしくはチオフェンの5位の置換基の嵩高さと活性に大きく相関が見られることが明らかとなった。更にこの結果をドッキングシュミレーションにフィードバックし、再検討したところ、構造活性相関の結果を支持する結果となった。本年度の研究をすすめる上で最も苦労した点は新規化合物の合成である。複雑な化合物からスタートするといった工夫や、遷移金属触媒クロスカップリング反応などを利用し、従来、最終生成物の数だけあった合成中間体を共通の骨格を使用できるように工夫するなど行ったが、最終生成物が新規化合物でありそれぞれ物性が異なるため、操作の面で工夫を要したり、最終段階での反応が予想どおり進行しないなどのトラブルが有ったが、その都度代替法を利用するなど検討することにより多種の化合物の合成を達成した。合成の際には遷移金属触媒クロスカップリング反応などを利用し、従来、最終生成物の数だけあった合成中間体を共通の骨格を使用できるように工夫した。その後、合成した化合物を、細胞株を用いたルシフェラーゼアッセイによる評価系を用いて、HIFの活性化評価を網羅的に行った。その化合物の構造はフランもしくはチオフェンとカルボニル基を介してD-フェニルアラニンもしくはD-トリプトファンが縮合した化合物であった。検討の結果、アミノ酸部位はフリーのカルボン酸ではなくメチルエステルやエチルエステルのほうが、活性が高いという結果であった。得られた化合物を種々の細胞にかけると、ある条件下でHIFタンパク質量が僅かではあるが有意に増加することを確認した。また、その下流遺伝子であるVEGF、EPOなども有意に増加することが明らかとなった。このことから、設計し合成した化合物は、HIFタンパク質を活性化することが明らかとなった。

構造活性相関の結果、チオフェンの5位の置換基の嵩高さと活性に大きく相関が見られFIHタンパクの活性中心の空孔部分の構造と矛盾しない結果となり、想定どおりFIHの阻害によってHIFを活性化したと考えられる。本研究では、転写因子であるHIF(低酸素誘導因子)を活性化することにより、虚血性疾患治療に有効である先行研究のもと、HIFを穏やかに活性化するタンパク質としてFIH(Factor Inhibiting HIF)に着目し、研究を行ってきた。コンピューターによるドッキングシミュレーションによって未知化合物である分子を設計し、実際に約70種類の新規低分子化合物の合成を行った。合成した化合物を、細胞株を用いたルシフェラーゼアッセイによる評価系を用いて、HIFの活性化評価を行った。その結果、いくつかの化合物でHIFを活性化するという結果を示した。当初の予定通り、ドッキングシミュレーションを行い、それにより設計した化合物を実際に合成することを達成した。また、化合物の評価系の作成も、当初の予定通り、問題なく成功した。作成した評価系を用いて実際に、合成した化合物の評価を行い、僅かではあるが阻害効果が見られた。このことから研究はおおむね順調に進展している。当初の予定通り、より高活性な化合物を得ることを目的に、今後もさらに多種の新規化合物の合成を進める。高活性な化合物については細胞を用いた毒性評価を行う。また、in vitroでの評価が高いものについてはマウスでの評価を行う予定である。創薬化学本研究課題の現在の問題点は、現在のところ、FIH阻害活性が僅かであることである。これは今後、種々の誘導体を合成し、その構造活性相関を考察し、より活性のある化合物へと導いていくことで問題が解消されると考えている。研究は概ね順調に進んでおり、化合物合成に使用する試薬や溶媒の量を減らすといった工夫をした結果、当初の計画に比べ、少しだけ使用額が少ない状態で次年度を迎えることができた。今年度では評価系の作成および化合物の設計については順調に研究が進み、最小限の支出で成果を得ることができた。化合物の合成については、研究が少し遅れており、まだ始まったばかりで、今後その材料に多くの支出が見込まれる。今後は、大量合成の需要が生じるので、試薬代として物品費がかかると考えられ、予算を全て使用できると考えている。多様な化合物の合成を達成するために昨年度不使用であった予算を利用し、原料を購入する予定である。
歯性感染症モデルの作成および同部位への抗菌薬の移行について

ラットに実験的口底炎を作製し,同部へのABPCの移行を検討した。Wistar系雄性SPFラット(9週齢)96匹を使用し,起炎菌としてS.aureus Smith株1X10^7cells/100μlの用量で口底部に接種した。予備実験にて接種72時間後の口底組織を顕微鏡下に,感染巣の成立を確認した。前述の方法にて感染させた感染群(48匹)と非感染対照群(48匹)の2群に分類した。両群とも,薬物投与24時間前より絶食させ,薬物投与1時間前まで自由飲水させた。感染群および非感染対照群それぞれに,ABPC.Naを100mg pot./kgの用量で経口投与した。ABPC.Na投与後0.25から4時間に頸静脈より採血し,血清を得て定量用試料とした。採血後ただちに頚椎脱臼により致死させ,口底組織,舌および顎下腺を採取した。採取した組織は,付着している血液を洗浄除去後,重量を測定し,pH6.0,1%リン酸緩衝液を加えホモジネートを得て,遠心分離後,上清を定量用試料とした。ABPCの定量は,M.luteus ATCC 9341株を検定菌,antibiotic mediumNo.1を検定用培地とするpaperdisk法で行なった。標準曲線は,pH6.0,1%リン酸緩衝液を用いて作製した。得られた結果を薬物速度論的に解析を加え以下の結果を得た。血清,顎下腺および舌のパラメーター値を比較すると,感染群および非感染群の間で大きな差は認められなかった。しかし,口底組織では,非感染対照群に比較し,感染群の,AUCおよびCmaxが大きな値を示していた。以上の結果より,口底部の感染組織は,感染により生じた炎症性変化により,ABPCが感染部局所に良好に移行していることが推察された。起炎菌としてS.aureusを用いた。S.aureusをBHI寒天培地にて培養し、対数増殖期に滅菌生理食塩液にて集菌後、滅菌整理食塩液で洗浄遠心(3,000Xg、10分、3回)し、滅菌整理食塩液に浮遊させOD_<430nm>0.3(約1X10^8CFU/ml)に調整し実験に供した。雄性wistar系SPFラット(7週齢)を三協ラボサービスより購入した。飼料はオリエンタルMFを、飲料水は濾過水道水を自由接種させ、室温23.0±1.0°C、湿度60.0±10.0%、明暗12時間のサイクルの条件下で1週間飼育したものを実験に用いた。エテ-ル全身麻酔下で、S.aureusを30匹のラットの口腔底部に0.1ml(約1X10^7CFU)の用量で接種した。接種後1、2、3、5、7日に、各6匹のラットを麻酔過量投与にて致死させ、口腔底組織を採取した。採取した組織は肉眼的に炎症の確認を行うとともに10%中性ホルマリンを用いて固定し、常法により薄切標本を作成後ヘマトキシリン-エオジン重染色を行い病理組織学的に観察した。また、対照としてS.aureusを末接種のラット2匹を用い、同様に口腔底組織を病理組織学的観察に供した。その結果、S.aureus接種後3日目のラットが、今回の研究で用いる炎症モデルとして最も有効であると考えられた。さらに、2匹のラットを用い同様の方法で感染性炎症モデルを作成後、ペントバルビタール全身麻酔下で、ラット頭部のCT撮影を行い、X線的にも炎症の作成を確認した。
肥満におけるインスリン抵抗性の機序の解明

我々は、インスリン抵抗性のモデル動物であるZucker fa/faラットにトログリタゾンを投与しインスりシ抵抗性の改善の機序について検討した。トログリタゾンを投与したZucker fa/faラットの脂肪組織の組織所見では、皮下脂肪組織も後腹膜脂肪組織もともに小さな脂肪細胞の数が増加し、大きな脂肪細胞の数が減少していることが明らかになった。実際、非投与群に比べ2500μm^2以下の小脂肪細胞の数は約4倍に増加し、5000μm^2以上の大脂肪細胞の数は約50%に減少していた。小さな脂肪細胞はトログリタゾンの投与で分化したぱかりのまだ若々しい脂肪細胞と考えられこの脂肪細胞には骨格筋でのインスリン低抗性を改善する作用があり、一方、大きな脂肪細胞は脂質が蓄積し、糖代謝改善作用の低下したインスリン低抗性を増悪する作用を有する脂肪細胞と考えられた(Okuno et al,J.Clin.Inves.101,1354-1361,1998)。さらに、我々は、PPARγの生体内の役割を明らかにするためにPPARγの欠損マウスを作製した。PPARγヘテロの欠損マウスと野生型を高脂肪食下で飼育すると、PPARγヘテロの欠損マウスは野生型に比べ肥満になりにくくインスリン抵抗性の増悪ほ軽度であった。また、血中のレプチンが高値を示し、ヘテロの脂肪細胞は高脂肪食下でレブチン産性能が高いという性質を持つという意味においてインスリン抵抗性を改善する作用を有していると考えられた(Kubota:Mol.Cell,4:597-609,1999)。また、日本人の糖尿病患者において転写活性の低いPPARγPro12Alaのアリールが、健常者に比べ低率であることから、PPARγPro12Alaのアリールは、高脂肪食・運動不足の現代の生活において抗肥満・抗糖尿病の遺伝子と考えられた。肥満は高脂血症、代謝や高血圧をともないやすく、動脈硬化性病変を高率に合併し、その予防は国民的課題である。近年、インスリン抵抗性改善剤として開発されたチアゾリジン誘導体(トログリタゾンなど)は、肥満者におけるインスリン抵抗性を改善し注目されている薬剤である。我々は、インスリン抵抗性のモデル動物であるZucker fa/faラットにトログリタゾンを投与し、トログリタゾンのインスリン抵抗性の改善の機序について検討した。トログリタゾンを投与したZucker fa/faラットの脂肪組織の組織所見を検討すると、トログリタゾン投与群の場合には、皮下脂肪組織も後腹膜脂肪組織もともに小さな脂肪細胞の数が増加し、大きな脂肪細胞の数が減少していることが明らかになった。小さな脂肪細胞はトログリタゾンの投与で分化したばかりのまだ若々しい脂肪細胞と考えられこの脂肪細胞には骨格筋でのインスリン抵抗性を改善する作用があり、一方、大きな脂肪細胞は脂質が蓄積し、糖代謝改善作用の低下したインスリン抵抗性を増悪する作用を有する脂肪細胞と考えられた。事実、肥満/インスリン抵抗性の脂肪組織でその発現が上昇していることが報告されているTNFαやレプチンなどの発現をトログリタゾン投与群、非投与群で検討すると投与群の白色脂肪細胞ではTNFαもレプチンも低下していることが明らかとなり、白色脂肪細胞の全重量は変化していないがその質的な変化がおこっていることが判明した。

我々は、インスリン抵抗性のモデル動物であるZucker fa/faラットにトログリタゾンを投与し、トログリタゾンの,インスリン抵抗性の改善の機序について検討した。トログリタゾンを投与したZuckcr fa/faラットの脂肪組織の組織所見を検討すると、トログリタゾン投与群の場合には、皮下脂肪組織も後腹膜脂肪組織もともに小さな脂肪細胞の数が増加し、大きな脂肪細胞の数が減少していることが明らかになった。実際、非投与群に比べ2500μm^2以下の小脂肪細胞の数は約4倍に増力し、5000μm^2以上の大脂肪細胞の数は約50%に減少していた。小さな脂肪細胞はトログリタゾンの投与で分化したばかりのまだ若々しい脂肪細胞と考えられこの脂肪細胞には骨格筋でのインスリン抵抗性を改善する作用があり、一方、大きな脂肪細胞は脂質が蓄積し、糖代謝改善作用の低下したインスリン抵抗性を増悪する作用を有する脂肪細胞と考えられた。事実、肥満/インスリン抵抗性の脂肪組織でその発現が上昇していることが報告されているTNFαやレプチンなどの発現をトログリタゾン投与群、非投与郡で検討すると投与群の白色脂肪細胞ではTNFαもレプチンも低下していることが明らかとなり、白色脂肪細胞の全重量は変化していないがその質的な変化がおこっていることが判明した。(Okuno et al,J.Clin.Invest.101,1354-1361,1998)我々は、インスリン抵抗性のモデル動物であるZucker fa/faラットにトログリタゾンを投与しインスリン抵抗性の改善の機序について検討した。トログリタゾンを投与したZucker fa/faラットの脂肪組織の組織所見では、皮下脂肪組織も後腹膜脂肪組織もともに小さな脂肪細胞の数が増加し、大きな脂肪細胞の数が減少していることが明らかになった。実際、非投与群に比べ2500μm^2以下の小脂肪細胞の数は約4倍に増加し、5000μm^2以上の大脂肪細胞の数は約50%に減少していた。小さな脂肪細胞はトログリタゾンの投与で分化したばかりのまだ若々しい脂肪細胞と考えられこの脂肪細胞には骨格筋でのインスリン抵抗性を改善する作用があり、一方、大きな脂肪細胞は脂質が蓄積し、糖代謝改善作用の低下したインスリン抵抗性を増悪する作用を有する脂肪細胞と考えられた(Okuno et al,J.Clin.Invest.101,1354-1361,1998)。さらに、我々は、PPARγの生体内の役割を明らかにするためにPPARγの欠損マウスを作製した。PPARγヘテロの欠損マウスと野生型の高脂肪食下で飼育すると、PPARγヘテロの欠損マウスは野生型に比べ肥満になりにくくインスリン抵抗性の増悪は軽度であった。また、血中のレプチンが高値を示し、ヘテロの脂肪細胞は高脂肪食下でレプチン産生能が高いという性質を持つという意味においてインスリン抵抗性を改善する作用を有していると考えられた(Kubota:Mol.Cell,4:597-609,1999)。また、日本人の糖尿病患者において転写活性の低いPPARγPro12Alaのアリールが、健常者に比べ低率であることから、PPARγPro12Alaのアリールは、高脂肪食・運動不足の現代の生活において抗肥満・抗糖尿病の遺伝子と考えられた。
腫瘍関連好中球に着目した胃癌リンパ節転移機構の解明と新規治療法の開発

腫瘍関連好中球を介する胃癌リンパ転移機序を解明するために、ヒト胃癌(低分化腺癌由来)細胞株(MKN-45)と胃癌(高分化腺癌由来)細胞株(MKN-7)を使用し、ヌードマウス(BALB/c)の胃壁に細胞注入法を用いて同所性移植を施行した。投与8週間後に再開腹して、胃周囲リンパ節のリンパ節転移巣を採取し、初代継代を施行の上、リンパ節転移発現株を作成し、これを樹立した。確認のため、リンパ節転移高発現細胞株であるかを、胃壁内注入し、初代株(N0)と比較し、リンパ節転移高発現を呈することを確認した。上記より作成したMKN-7, MKN-45, KATO-IIIのリンパ節転移高発現細胞株と対照群を胃壁内に注入し、原発巣およびリンパ節転移巣を摘出し、これらの転移巣に浸潤している好中球を抽出した。抽出した好中球をmicroRNAarrayにかけ、発現プロファイルをもとに胃癌リンパ節転移関与するいくつかの腫瘍関連好中球miRNAを確認した。胃癌切除後のfresh frozen sampleを使用し、同時性リンパ節転移を認めた症例(5例)と、ほぼ同じ深達度で同時性リンパ節転移を認めなかった症例(5例)より腫瘍組織内に浸潤した好中球を抽出し、それらの好中球よりtotal RNAの抽出を行った。上記2群間のtotal RNAを用いてmicroRNAマイクロアレイを施行し、Human sampleからの胃癌リンパ節転移関与腫瘍関連好中球のmiRNA(発現上昇miRNA群、発現低下miRNA群)を確認した。In vitroで抽出されたリンパ節転移関連miRNA群でかつhuman sampleより抽出したリンパ節転移関与miRNA群とで両群とも高発現、もしくは両群とも低発現となる候補遺伝子群を絞り込んだ。リアルタイムイメージで、胃癌リンパ節転移症例の治療への応用の可能性を検討したが、現時点でイメージングに難渋している。また、実際に絞り込んだ腫瘍関連好中球マーカーを永久標本にて確認作業に取り掛かる予定であるいくつかの胃癌リンパ節転移関連腫瘍関連好中球遺伝子を同定することができたが、同的観察に難渋している。ヒト胃癌患者の切除標本を用いて、今後、検証する予定である胃癌リンパ節転移を呈した臨床検体として、原発巣とリンパ節(とくにセンチネルリンパ節)、末梢血好中球に着目し、上記にて検出したmicRNAの発現をそれぞれ解析することで、リンパ節転移予測マーカーや予後マーカーとしての有用性を検討する。次に、胃癌切除後のfresh frozen sampleを使用し、同時性リンパ節転移を認めた症例(5例)と、ほぼ同じ深達度で同時性リンパ節転移を認めなかった症例(5例)より腫瘍組織内に浸潤した好中球を抽出し、それらの好中球よりtotal RNAの抽出を行った。リアルタイムイメージで、胃癌リンパ節転移症例の治療への応用の可能性を検討中である。いくつかの胃癌リンパ節転移関連腫瘍関連好中球遺伝子を同定することができており、研究はおおむね順調に進んでいる腫瘍関連好中球を介する胃癌リンパ転移機序を解明するために、ヒト胃癌(低分化腺癌由来)細胞株(MKN-45)と胃癌(高分化腺癌由来)細胞株(MKN-7)を使用し、ヌードマウス(BALB/c)の胃壁に細胞注入法を用いて同所性移植を施行した。抽出した好中球をmicroRNA

arrayにかけ、発現プロファイルをもとに胃癌リンパ節転移関与するいくつかの腫瘍関連好中球miRNAを確認した。胃癌切除後のfresh frozen sampleを使用し、同時性リンパ節転移を認めた症例(5例)と、ほぼ同じ深達度で同時性リンパ節転移を認めなかった症例(5例)より腫瘍組織内に浸潤した好中球を抽出し、それらの好中球よりtotal RNAの抽出を行った。上記2群間のtotal RNAを用いてmicroRNAマイクロアレイを施行し、Human sampleからの胃癌リンパ節転移関与腫瘍関連好中球のmiRNA(発現上昇miRNA群、発現低下miRNA群)を確認した。In vitroで抽出されたリンパ節転移関連miRNA群でかつhuman sampleより抽出したリンパ節転移関与miRNA群とで両群とも高発現、もしくは両群とも低発現となる候補遺伝子群を絞り込んだ。リアルタイムイメージで、胃癌リンパ節転移症例の治療への応用の可能性を検討したが、現時点でイメージングに難渋している。また、実際に絞り込んだ腫瘍関連好中球マーカーを永久標本にて確認作業に取り掛かる予定であるいくつかの胃癌リンパ節転移関連腫瘍関連好中球遺伝子を同定することができたが、同的観察に難渋している。ヒト胃癌患者の切除標本を用いて、今後、検証する予定である腫瘍関連好中球miRNAによるリンパ節転移形成のメカニズムをactin-GFP transgenic mouseと二光子レーザー顕微鏡を用いてリアルタイムイメージで検索をすすめるとともに、胃癌リンパ節転移を呈した臨床検体として、原発巣とリンパ節(とくにセンチネルリンパ節)、末梢血好中球に着目し、上記にて検出したmicRNAの発現をそれぞれ解析することで、リンパ節転移予測マーカーや予後マーカーとしての有用性を検討する。胃癌リンパ節転移を呈した臨床検体として、原発巣とリンパ節(とくにセンチネルリンパ節)、末梢血好中球に着目し、上記にて検出したmicRNAの発現をそれぞれ解析することで、リンパ節転移予測マーカーや予後マーカーとしての有用性を検討する。
線維芽細胞増殖因子が嗅細胞の増殖・分化に及ぼす影響に関する研究

成熟動物における中枢神経系では通常、神経の再生は生じないとされている。しかし、第I脳神経に属する嗅細胞は、幹細胞(再生母細胞)を有し、再生が生ずるという能力を有する特異な神経細胞である。平成7年度科学研究費補助金研究により動物の嗅上皮内の分裂細胞(再生母細胞)を観察したところ、加齢に伴ってある一定の変化を示すことが分かった。すなわち生直後は多数存在するがその後減少し、生後4カ月から24カ月までほぼ一定数となり、その後徐々に加齢に伴って減少していた。一方嗅細胞数は成長各期においてほぼ一定であった。嗅細胞の寿命が環境の変化に応じて変わりうることが示唆されているが、どのような因子がこれに関係しているのか未だ不明な点が多い。そこで最近神経細胞の増殖・分化に関与していることが確認されている線維芽細胞増殖因子(FGF)について、この因子が嗅細胞においてもその増殖・分化に影響を与えるのかを、検討することとし、平成10年度では、実際にモルモットにFGFを投与し、嗅細胞に与える影響を調べた。その結果、FGFは嗅上皮内に存在する前駆細胞である分裂細胞の増殖、すなわち嗅細胞の増殖を促進することが分かった。FGFの投与経路については経静脈的投与は効果なしとする意見もあり、今後も慎重に検討を重ねる必要があるが、今回の実験では腹腔内投与にて有意に分裂細胞の増加が確認された。すなわち生殖後は多数存在するがその後減少し、生後4カ月から24カ月までほぼ一定数となり、その後徐々に加齢に伴って減少していた。そこで最近神経細胞の増殖・分化に関与していることが確認されている線維芽細胞増殖因子(FGF)について、この因子が嗅細胞においてもその増殖・分化に影響を与えるのかを、検討することとし、平成9年度では、実際に嗅細胞にFGFに対する受容体が存在するかどうか、嗅細胞の周囲にFGFの供給元があるかどうか検討することとした。培養実験系を用いてマウス嗅細胞を培養し、FGF receptor(FGFR)の発現をRT-PCRを用いて確認したところ、FGFR2,3を確認した。また培養実験系全体を通じてのFGFの存在が同様にして確認された。今後実際にこれらの因子が増殖・分化に影響を与えているか確認する必要がある。
近代日本における在来産業産地の多様性についての分析－陶磁器業を対象として－

近代日本において特定の産地が競争力を持って成長していく中、それら大産地よりは大きく後塵を配するものの、それでも一定の生産額を誇り続けた産地について、その存続のメカニズムを考察したのが本プロジェクトである。プロジェクトを通じて、産地毎に存続のメカニズムもまた多様であったことが発見された。具体的には、萩焼は茶道の千家との関係性を強めることによって「一楽二萩三唐津」のキャッチフレーズを得て成長したし、会津本郷焼は碍子の官需を受注することで成長したし、京焼は芸術的な価値の高さで優遇されることで存続していた。一方で、三川内の場合には、産地分析を間違えた評論家の意見を真に受けて伸び悩んだ点が確認された。初年度である平成27(2015)年度は、主に資料蒐集を中心に行うと共に、蒐集した資料を元にした分析も手がけ始めている。特に、会津本郷焼、萩焼、三川内焼、壺屋焼、常滑焼などの資料を中心に調査蒐集(現地調査による資料類の複写および図書・資料の購入)を行った。研究成果としては、以下の報告を行い、また刊行準備中である。【学会報告】宮地英敏「近代における萩焼の経営戦略」経営史学会西日本部会、於九州産業大学、平成27年6月【共著出版】坂井編集企画事務所編『炎を操る1100度、美の誕生』LIXIL出版(広若剛、藤澤良祐、米原勇二、遠藤ケイ、永峰美佳ほかによる共著)のうち、「石炭窯」(55-59頁)を単著で執筆している。(平成28年4月刊行予定)【単著書評】宮地英敏「書評大森一宏著『近代日本の地場産業と組織化輸出陶磁器業の事例を中心として』」『経営史学』掲載号未定、刊行時期未定日本陶磁器業の多様性を分析する中で、フレームワークについては萩焼の分析を行う際に簡易的な整理を行っている。この簡易整理の際のフレームワークを精緻化すべく、現在は事例を豊富化するための準備を行っているところである。具体的には、三川内焼(近世期には平戸焼と呼ばれていた)についての事例研究が、平成28年度の前半に完成する目途が付いている。三川内焼は、近世期には伊万里焼などと並ぶ名高い高級磁器であったのにも関わらず、また幕末には真っ先に長崎から西欧へと輸出された珈琲碗を製作したにも関わらず、明治期以降はその衰退が指摘される産地であった。この三川内焼に関する具体的な分析が完成間近である。三川内焼に続く研究として、現在、会津本郷焼、天草焼、益子焼、薩摩焼、壺屋焼、常滑焼、犬山焼といった多様な陶磁器産地の資料を蒐集している最中である。此のうちのどれだけが具体的な事例分析として完成するかは、平成28年度以降の追加の資料蒐集の状況にはかかっているが、概ね順調に進展していると判断して構わないであろう。研究プロジェクトの2年目にあたる2016(平成28)年度においては、昨年度において蒐集した資料に基づく学会報告および論文の公開と、更なる資料蒐集を同時並行的に行なった。まずは昨年度において蒐集した資料に基づいた研究であるが、長崎県の三川内焼に関する分析を中心として行なった。具体的には、経営史学会西日本部会において学会報告を行なうとともに、『地球社会統合科学』に論文を掲載した。この三川内焼に関する研究は、2017(平成29)年度に刊行予定の北澤満編『軍港都市史研究5佐世保編』においても関連研究を掲載予定となっている。三川内以外では、LIXILグループのINAXライブミュージアム企画展として開催された『炎を操る刀・やきもの・ガラスー1050度、美の誕生』において、陶磁器の特に窯に関する部分を担当執筆している。更には、陶磁器業をはじめとする在来産業の中間組織研究を行なった大森一宏著『近現代日本の地場産業と組織化ー輸出陶磁器業の事例を中心に』についての書評が『経営史学』に掲載されている。以上のように陶磁器業を中心にして、在来産業の多様性についての分析は順調に進んでいる。また、上記分析を行っていく中で、陶磁器業に原料である粘土・陶石への着目を深めている。陶磁器業といえば化学産業としての側面ばかりが注目されがちであるが、地下から粘土・陶石を採掘するという鉱業的な側面に着目することで、在来産業と近代産業の架橋に関する視野も広がり、地下資源を採掘する他産業との関連性も分析視野に含めることが出来た。また、上記以外の新しい資料蒐集としては、会津本郷焼・薩摩焼・壺屋焼などの資料蒐集が進展した。これらの蒐集した資料に基づく分析は2017(平成29)年度に実施予定である。在来産業産地の多様性を陶磁器業を主な対象として分析する本研究プロジェクトにおいて、現在は3年間のプロジェクト期間中の2年間が経過したところである。この2年間で、茶道および千家との交流を深めて一楽二萩三唐津とまで称されるように成長していった萩焼の事例と、古来の原料粘土にこだわり続けて近代における輸出市場の変化に対応できなくなってしまった三川内焼の事例について論文を作成した。また、最終年度である2017(平成29)年度に論文を執筆する資料蒐集も順調に終わっており、おおむね順調に進展していると位置付けることが出来るであろう。研究プロジェクトの最終年度となった2017(平成29)年度は、昨年・一昨年に蒐集した資料の分析を進めるとともに、その研究成果に関する発表を積極的に行なった。

最も重要な研究としては、会津本郷焼においては碍子が重要な製品として生産されているが、明治期にあって碍子生産の先進地域であった有田地方などから、会津本郷焼へと官需が移り変わった時期の様子について、従来から指摘されていた人的ネットワークをより詳細に明らかにするとともに、技術や生産コストの綿からも考察を加えた。これは、【学会報告】「会津本郷焼碍子の官需への採用についての分析ーなぜ、有田焼や日本陶器ではなかったのか?」(経営史学会西日本部会、2018年3月)、【単著論文】「会津製碍子の官需への採用についての一考察」(『エネルギー史研究』33号、2018年3月)となっている。また、それ以外にも、三川内焼についての考察を前年度に引き続いて深めたり、清水焼などの京焼についての資料紹介を行なったり、陶磁器関係の事典項目執筆なども行なっている。研究成果としては以下のようなものがある。【単著論文】「針尾島と三川内焼」(北澤満編『軍港都市史研究V佐世保編』清文堂出版、2018年2月)、【資料紹介】「京都市産業局商工貿易課編『京都陶磁器業の実態』」(『経済学研究(九州大学)』84-2・3号)、【項目執筆】「江副孫右衛門」「陶磁器工業」「日本陶器株式会社」「釉薬」(化学史学会編『化学史事典』化学同人、2017年3月、※ただし実際の刊行は2017年4月)近代日本において特定の産地が競争力を持って成長していく中、それら大産地よりは大きく後塵を配するものの、それでも一定の生産額を誇り続けた産地について、その存続のメカニズムを考察したのが本プロジェクトである。プロジェクトを通じて、産地毎に存続のメカニズムもまた多様であったことが発見された。具体的には、萩焼は茶道の千家との関係性を強めることによって「一楽二萩三唐津」のキャッチフレーズを得て成長したし、会津本郷焼は碍子の官需を受注することで成長したし、京焼は芸術的な価値の高さで優遇されることで存続していた。一方で、三川内の場合には、産地分析を間違えた評論家の意見を真に受けて伸び悩んだ点が確認された。当初予定通り、平成27年度中に蒐集した資料類を踏まえ、研究報告および論文等を執筆するために不足している資料・データを集めるために調査を行う。このうち、鹿児島での薩摩焼および民芸に関する資料調査を予定していた分については、平成28年4月の熊本地震によって九州新幹線および九州自動車道の復旧の見込みが立っていない。このために調査時期が平成28年度の夏から後半へと延期されることが想定されるが、現状においては平成28年度中に資料蒐集を終えることは可能であると考えている。蒐集した資料についてのデータ入力についても、適宜、学生アルバイトを用いながら行っていく予定である。3年間の本研究プロジェクトの最終年度にあたる2017(平成29)年度は、過去2年間に蒐集した資料群を用いながら、萩焼・三川内焼以外の陶磁器産地の分析を進めていくこととしたい。またこれまでの資料蒐集および論文執筆の過程で、陶磁器業の化学産業としての側面ばかりではなく、地下から粘土を採掘するという鉱山業としての側面も着目する重要性が浮上した。陶磁器業の燃焼工程に着目してきた従来の分析枠組みを打ち破ることで、在来産業の多様な側面や、他の産業との共通性についても考察対象としていきたいと思っている。
２つのＸ線ＣＴ装置のフュージョン化に基づく土質力学の新たな展開

世界的にも例を見ない産業用X線CTとマイクロフォーカスX線CTを用いて、地盤材料を対象とした数μmから数百μmまでの比較的広い範囲の微細な現象を観察することで、土の変形・破壊現象の引き金となるひずみの局所化現象解明を試みた。ここでは矢板工の鉛直支持力を対象とし、矢板が貫入される地盤内挙動を2つのCT装置を用いて解明した。これにより、本研究テーマでもある2つの仕様の異なるX線CT装置のフュージョン化を実現することができた。本研究は、世界的にも例を見ない産業用X線CTとマイクロフォーカスX線CTを用いて、地盤材料を対象とした数μmから数百μmまでの比較的広い範囲の微細な現象を観察することで、土の間隙比や含水比などの基本的性質や荷重下での変形・破壊現象の引き金となるひずみの局所化現象までを詳細に解明する。特徴は、2つのCT装置を連動させることで、マクロ現象とミクロ現象の相互互換可能な情報を用いて、これまで不可能であったミクロ現象を反映したマクロ現象としての土の挙動を解明することで土質力学の新たな展開をめざす。以上は、土質力学における「パラダイム転換」とも言える全く新たなチャレンジであると言え、今後の解明が待たれる不飽和土や中間土の問題解決に大きく寄与すると考える。平成26年度は、「マイクロフォーカスX線CT専用実験装置の開発と実験の実施」を目的とした。実験装置の開発であるが、当初三次元圧縮試験を対象としていたが、その現象の複雑さゆえに、まずは一次元圧縮挙動としての締固め試験を対象としたため、その装置の開発を行った。またその試験を実施後にマイクロフォーカスX線CT装置を用いて圧縮下の土の挙動について解明することを試みた。結果としてはマイクロフォーカスX線CT装置でも圧縮下の土の挙動をより微視的に解明することが可能であることを確認した。その際、土の挙動を定量化するために、画像解析手法としてのDIC(Digital Image Correlation)法の適用を試み、これにより土中内部の変位やひずみの局所化についての定量的評価を試みた。平成27年度は、昨年度開発した1次元圧縮試験装置を用いて、矢板工の鉛直支持力を対象とし、矢板が貫入される地盤内挙動を定量化するために、比較的マクロな現象として産業用X線CT装置の適用と、矢板先端部分の比較的ミクロな現象をマイクロフォーカスX線CT装置の適用を実施した。これにより、設計・施工に不可欠となるマクロとミクロな現象を解明することに加えて、マイクロフォーカスX線CT装置の適用については、得られたCT画像より、3次元的にひずみ場を測定する解析手法としてのDIC(Digital Image Correlation)法の適用を試み、土中内部の変位やひずみの局所化についての微視的な考察を可能とした。当初は三軸圧縮試験下の土の挙動を対象としていたが、概要でも述べたように、より現象を単純化することで挙動の解明を行うことに変更し、一軸圧縮挙動としての締固め試験を対象とすることとした。これについては、本研究の目的である2つのX線CT装置のフュージョン化としては問題ないと言える。またこれにより現象を制限したが故に、土の挙動を簡素化することで結果の議論をより確定的にすることができた。ここで開発した手法は本実験で実施した締固め試験のみならず、地盤工学の種々の問題に適用可能であり、それらについても成果として論文リストを加えている。またここではその現象の定量的評価を行うための画像解析手法の開発も行っており、次年度への適用の拡大が期待される。地盤工学平成26年度はマイクロフォーカスX線CT装置による土の一軸圧縮挙動についての解明を試み、DIC法による現象の定量的評価についても可能とした。最終年度となる平成27年度では、この現象と産業用X線CT装置下での同実験装置による現象との比較検討を行うことで、これまで確認が困難であった土中の微視的現象と、これまでに一般的に理解されている比較的マクロな現象から求められる土質パラメータの定量的評価をめざす。
硬質地盤材料の変形特性の除荷過程での時間効果の観測とモデル化

本研穿の目的は、大幅な除荷過程や繰返し載荷過程における硬質地盤材料の変形特性に及ぼす粘性効果を詳細な実験によって明らかにし、上記現象を表現できる構成モデルの枠組みを見いだすことである。特に、除荷過程における負のクリープ現象あるいはクリープ回復現象等の蓄積された弾性ひずみエネルギの時間遅れ解放の現象、および再載荷過程での粘性特性の処女載荷過程での粘性特性への漸近的回帰現象に注目した。この目的のために、各種の硬質地盤材料(硬質粘土、砂、礫、堆積軟岩、セメント改良土)を対象として、二軸試験装置と平面ひずみ圧縮装置を用いた以下の実験を行った。(1)載荷途中での異なる応力レベルと、異なる載荷レベルからの異なる除荷・再載荷レベルにおいて、定ひずみ速度での載荷・除荷に連続したクリープ試験・応力緩和試験。更に、それに連続した定ひずみ速度での載荷・除荷。(2)定ひずみ速度での載荷・除荷過程の途中での、ひずみ加速度を制御した速度の急増・急減試験。(3)除荷過程で非可逆せん断ひずみがゼロになる状態を見いだし、その中立点がひずみ速度がゼロに漸近した時の定ひずみ速度載荷試験での応力・ひずみ関係に一致するかどうかを調べるための、一連の定応力速度除荷試験。以上の試験の繰返し載荷の途中での実施。以上の実験結果を総合して、一義的な下限応力・ひずみ関係が存在し、応力・ひずみ状態がその上方と下方にある時で変形の時間依存性の傾向が逆転するかを調べた。また、実験結果を総合して、非線形三要素レオロジーの枠組みの中で新しい構成モデルを構築した。このモデルでは、「観測される応力」=「非粘性応力б^f」+「粘性応力б^v」、及び「観測されるひずみ速度」=「弾性ひずみ速度ε^e」+「非可逆ひずみ増分ε^<ir>」と仮定されている。本研究により、特に、除荷状態、より広くは繰返し載荷状態におけるσ^vとσ^fの関係に新しい法則性を発見した。最後に、本モデルで実験結果を精度良くシミュレーションできることを見いだした。本モデルを更に発展させることで、繰返し載荷を含む任意の応力状態での粘性効果を受ける変形特性を予測できるモデルを構築する展望を得ることができた。洪積性土、砂礫、堆積軟岩、セメント改良土などの硬質地盤材料の除荷過程における変形特性に対する時間効果の適切な理解とそのモデル化は、現場におけるプレロード効果の確認や堀削時の地盤の時間経過に伴う変形の経時変化の予測や、荷重制御である原位置載荷試験の除荷過程での結果を解釈するために重要である。今回の研究では、この現象を理論的及び実験的に研究し、以下の結論を得た。1)ある荷重レベルまで載荷した後、ある一定の荷重速度で除荷すると、ある荷重レベルまでは変形は載荷時と同じ方向に進行する。2)ある荷重レベルまで除荷すると、非可逆ひずみ速度がゼロとなる中立状態が現れる。3)それよりも除荷が進むと、非可逆ひずみ増分は負となり、クリープ試験を行うと変位は載荷時とは逆な方向に経時的に変化し、応力緩和試験を行うと応力は載荷時と同じ方向に経時的に増加する。地盤材料の変形強度特性における時間効果(粘性効果)の従来の研究では、主に載荷時の変形特性を対象にしていた。今回はこのことに留意して、上記の除荷状態での粘性効果を適切に表現できる構成モデルの開発を行った。即ち、a)粘性効果を表現するモデル(1)New isotach model:ひずみ増分は弾性成分と非可逆性分の和からなり、応力成分は非粘性成分と粘性成分の和からなる。非可逆応力非可逆ひずみ関係は、載荷時だけではなく除荷時・再載荷時の応力・ひずみ関係を表現できるように、適切な履歴特性を有するようにする。従って、現在の応力状態は載荷・除荷時等の履歴特性と現在の非可逆ひずみと非可逆ひずみ速度に依存する。このモデルは一部の粘性土と堆積軟岩の除荷状態での粘性効果を適切に表現できる。(2)TESRA model(temporary effects of strain rate and acceleration):現在の応力は、「非可逆ひずみの増加により増加する粘性成分と増分と非可逆ひずみ速度の増加により増加する粘性成分の増分」の和が非可逆ひずみの増加と伴に減退するとして積分することにより求まる。貧配合の砂に対して、除荷状態での粘性効果を適切に表現できる。

更に、それに連続した定ひずみ速度での載荷・除荷。(2)定ひずみ速度での載荷・除荷過程の途中での、ひずみ加速度を制御した速度の急増・急減試験。(3)除荷過程で非可逆せん断ひずみがゼロになる状態を見いだし、その中立点がひずみ速度がゼロに漸近した時の定ひずみ速度載荷試験での応力・ひずみ関係に一致するかどうかを調べるための、一連の定応力速度除荷試験。以上の試験の繰返し載荷の途中での実施。以上の実験結果を総合して、一義的な下限応力・ひずみ関係が存在し、応力・ひずみ状態がその上方と下方にある時で変形の時間依存性の傾向が逆転するかを調べた。また、実験結果を総合して、非線形三要素レオロジーの枠組みの中で新しい構成モデルを構築した。このモデルでは、「観測される応力」=「非粘性応力б^f」+「粘性応力б^v」、及び「観測されるひずみ速度」=「弾性ひずみ速度ε^e」+「非可逆ひずみ増分ε^<ir>」と仮定されている。本研究により、特に、除荷状態、より広くは繰返し載荷状態におけるσ^vとσ^fの関係に新しい法則性を発見した。最後に、本モデルで実験結果を精度良くシミュレーションできることを見いだした。本モデルを更に発展させることで、繰返し載荷を含む任意の応力状態での粘性効果を受ける変形特性を予測できるモデルを構築する展望を得ることができた。