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Ag-Pd-Au-Cu合金とレジンの接着に関する研究

1.平成13年度に計画した研究計画と研究成果多機能合金を開発した組成(Ag:30-50%,Pd:20-30%,Cu:10-20%)の中から6種を選択し、各合金にSnを0,2,4%添加した18種の合金を用いてレジンとの接着性を試験した。歯科精密鋳造法により試料を作製した。接着強さ測定用の試料表面は、Ascastで800番SiC紙までの研磨状態とした。スーパーボンドC&Bはメーカー指示の方法で接着した。接着試験は繰り返し3回行った。接着強さは、市販の金銀パラジウム合金の接着強さ(1520MPa)より高い(40MPa以上)接着性を示すものが多くあった。2.平成14年度に計画した研究計画と研究成果試験合金は、Auを20%含み,Pdを20,30,40%,Cuを10,15,20%に変化させ残りをAgとする9種の合金にSn, Ga, Inをそれぞれ0,2,4%添加した合計63種の合金とした。スーパーボンドで接着した場合母合金の接着強さは、33.1から42.5MPa, Sn添加合金は、35.9から45.9MPa, Ga添加合金は、38.4から44.1MPa, In添加合金は、42.2から47.3MPaに及んだ。3.平成15年度に計画した研究計画と研究成果パナビア21EXは、アロイプライマーを使用しメーカー指示の方法で接着した。母合金の接着強さは、21.8から41.6MPa, Sn添加合金は、19.4から43.2MPa, Ga添加合金は、18.1から33.9MPa, In添加合金は、18.6から42.9MPaとなった。XPSを用いて接着前試験片表面のAg, Pd, Cu, Sn, Ga, In元素の存在状態について調べた結果、63種合金で、すべての元素が酸化物を構成していた。また,Sn, Ga, Inを添加した合金は,Ag, Pd, Cu,元素の酸化が抑制され添加元素が選択的に酸化されている事がわかった。本研究の目的は、歯科用合金に対するレジンの接着性を高めるために、合金組成から検討し、合金と歯科用レジンを科学的に反応させて、強固に接着させることであった。研究実績を以下に述べる。基本合金組成は、多機能合金の開発研究において、インレーから金属床用まで一種類の合金で対応でき、しかも超低融陶材と強固に焼付いた合金組成の中から、母合金組成としてAuを20mass%含み、Pdを20と30mass%、Cuを10、15、20mass%に変化させ残りをAgとした6種の合金を選択した。この母合金6種に対しSnを0.00、2.00、4.00mass%外添加した合計18種の合金それぞれ100gをアルゴン雰囲気下で高周波誘導加熱法により試作した。試作した合金を用いて、歯科精密鋳造法により、接着強さ測定用の試料を作製した。接着強さ測定用の試料は、スパーボンドC&Bをメーカ指示の方法で接着した。

引張接着強さは、接着した試料両端のねじ部にユニバーサルジョイントを取り付け、材料試験機(島津・オートグラフDSS-5000)を用いて測定した。静的接着強さは、15.6MPaから46.3MPa範囲にあり、母合金に対する添加の効果は、母合金種によって異なり、Sn添加量が2mass%あるいは4mass%のときに最大値を示した。試作した合金のうち13種は、市販の金銀パラジウム合金の接着強さ(1520MPa)より高い(40MPa以上)接着性を有することがわかった。接着メカニズムを解明するため、EPMAによる合金表面の元素分布、XPSによる合金表面の元素の存在状態について調べた結果をもとに考察している。Ga添加、In添加の効果についても検討を加えているところである。本研究の目的は,歯科用合金に対するレジンの接着性を高めるために,合金組成から検討し,合金と歯科用レジンを化学的に反応させて,強固に接着させることにあった。前年までの実験結果から,現在開発中の合金は,広い組成範囲で今までにない強い接着強さを示すことがわかった。そこで,本年度は,合金組成の範囲を広げて接着性レジンセメントとの接着性を調べた。研究実績を以下に述べる。材料と方法:母合金としてAuを20mass%含み,Pdを20,30,40mass%,Cuを10,15,20mass%に変化させ残りをAgとした多機能合金の開発で使用した9種の合金を選択した。実験用合金は,これらの母合金にSn, Ga, Inをそれぞれ0,2,4mass%添加した合計63種の合金とした。接着強さ測定用の試料は,歯科精密鋳造法により作製した。鋳造用のパターンには,旋盤加工した,直径10mm厚さ5mmの円盤の一端に直径6mm長さ7mmのねじを中心部に付けた形状のプラスチックパターンを用いた。鋳造試料は各合金より6個作製した。2個の試料を1組として,円盤の間をスーパーボンドC & Bを用いてメーカー指示の方法で接着した。結果と考察:母合金の静的接着強さは,33.1から42.5MPa, Sn添加合金は,35.9から45.9MPa, Ga添加合金は,38.4から44.1MPa, In添加合金は,42.2から47.3MPaに及んだ。測定データは,統計学的手法を用いて分析した。Sn, Ga, In元素の添加によって接着強さは大幅に改善された。また,合金中のPd量Cu量と共にさまざまに変化した。接着メカニズムを解明するため,EPMAによる合金表面の元素分布,XPSによる合金表面の元素の存在状態について調べた結果をもとに考察している。また,リン酸エステル系のレジンセメント,パナビアについても検討を加えているところである。本研究の目的は,歯科用合金に対するレジンの接着性を高めるため,合金組成から検討し,合金と歯科用レジンを化学的に反応させて強固に接着させることであった。試作合金は,母合金としてAuを20mass%含み,Pdを20,30,40mass%,Cuを10,15,20mass%に変化させ残りをAgとした多機能合金の開発で使用した9種の合金を選択した。これらの母合金にSn, Ga, Inをそれぞれ0,2,4mass%添加した合計63種の合金とした。歯科精密鋳造法により,接着強さ測定用の試料を作製した。As cast状態の接着強さ測定用の試料は,スーパーボンドC&Bをメーカー指示の方法で接着した。リン酸エステル系のレジンセメント-パナビアは,アロイプライマーを使用しメーカー指示の方法で接着した。引張接着強さは,各条件で繰り返し3回測定した。スーパーボンドで接着した場合,母合金の接着強さは,33.1から42.5MPa, Sn添加合金は,35.9から45.9MPa, Ga添加合金は,38.4から44.1MPa, In添加合金は,42.2から47.3MPaに及んだ。
世紀転換期における国家責任法の確立とその諸前提

国家責任法の確立という点で今日の時点からみて画期的な出来事とみなすことができるのは、いずれも1903年の条約を根拠とし、ベネズエラを一方の当事者とする一連の仲裁裁判判決である。とくに、内戦の際の国家の責任について、それに適用可能な法的基準として「注意の欠如」の有無を提示する判決がいくつかみられた。実は、この基準は、当時の一般国際法と意識されていたとは考えにくい。一方、ベネズエラは、内戦時の損害について無条件で無問責を規定する国内法を制定し条約を締結するなど、ラテンアメリカ諸国のなかでもリーダーシップを発揮していた国であった。だとすれば、これらの判決は、ラテンアメリカ諸国とヨーロッパ諸国・合衆国との間に、それまで知られていなかった共通の法的基準を宣明したという意義をもっていることになる。本年度の研究では、これらの判決を分析すると同時に、その前提となっているベネズエラとヨーロッパ諸国との間の19世紀中の法理論的な応酬を深く検討することにした。まず、1858年から63年までのベネズエラ内戦に伴う損害についての議論に着目した。結論的には、最後通牒を突きつけたスペインも賠償には正統政府の側の注意の欠如の証明を要するとの請求解決条約で満足しなければならなかったし、イギリスの法務官も厳格な過失責任主義とでもいうべき立場から責任に否定的であった。つまりこの段階では、ヨーロッパ諸国は、無条件の無問責の主張に反対していたものの、理論的にはせいぜい厳格な過失責任主義にとどまり、被害者を実際的に救済しうる理論を打ち出し得なかった。したがってイギリスは、仲裁裁判に付託したが、法的基準による解決を望まなかったのである。このような中間的な立場の背景には、合衆国が結局は不介入の立場をとったことがあるであろう。かかる過程をさらに詳しく検討し、ベネズエラ仲裁裁判への展開過程を解明することが今後の課題である。
直交群上のデザインと符号の理論

球面上のデザインと符号の理論とは,球面に「綺麗に」有限個の点を配置することを研究するものであり,現在も盛んに研究されている.報告者の研究テーマは,球面ではない別の空間,特に直交群で「綺麗な」点配置を研究できないかということである.ここで最初に問題となるのは,球面ではない別の空間の点配置に対して"綺麗さ"をどのように定義するかということにある.これまでに知られている結果としては,球面の替わりにランク1のコンパクト対称空間,グラスマン多様体,ユニタリ群などの空間については,球面の場合の類似となる"綺麗さ"の定、義が与えられており研究が進んでいる.報告者は昨年度までの研究において,球面の替わりに一般のコンパクト等質空間上で代数的組合せ論が展開できることを示した.今年度はこれまでに研究してきた抽象論を用いて,球面上のデザインを構成するためのアルゴリズムについての研究を行なった.その結果として,一般の測度空間上でデザインを段階的に構成するための手法を定式化し,その応用として,3次元球面上のデザインの新しい構成法を得た.この構成法で得られた球面デザインは,従来知られている構成で得られたものと比較して,濃度が小さく抑えられるというメリットがある.球面上のデザインと符号の理論とは,球面に「綺麗に」有限個の点を配置することを研究するものであり,現在も盛んに研究されている.報告者の研究テーマは,球面ではない別の空間,特に直交群で「綺麗な」点配置を研究できないかということである.ここで最初に問題となるのは,球面ではない別の空間の点配置に対して"綺麗さ"をどのように定義するかということにある.これまでに知られている結果としては,球面の替わりにランク1のコンパクト対称空間,グラスマン多様体,ユニタリ群などの空間については,球面の場合の類似となる"綺麗さ"の定義が与えられており研究が進んでいる.報告者は今年度,球面の替わりに一般のコンパクト群で代数的組合せ論を展開できないか研究を行った.その結果,表現論の言葉を用いてコンパクト群上のデザインと符号の定義を与え,球面上の埋論において重要な命題であるFisher型不等式の類似に当たる結果を得た(特に直交群はコンパクト群なので,直交群上のデザインと符号の定義を与えたことにもなる).しかし球面上において「堅いデザインは自然にアソシエーションスキームの構造を持つ」という定理は,一般のコンパクト群に対しては当初考えていたものよりも弱い類似しか証明できなかった.これはコンパクト対称空間としてのランクが高いことに原因があると考えられるため,今後は一般のコンパクト対称空間に対してデザインと符号の理論を展開し,堅いデザインとアソシエーションスキームの関係を調べていきたい.球面上のデザインと符号の理論とは,球面に「綺麗に」有限個の点を配置することを研究するものであり,現在も盛んに研究されている.報告者の研究テーマは,球面ではない別の空間,特に直交群で「綺麗な」点配置を研究できないかということである.ここで最初に問題となるのは,球面ではない別の空間の点配置に対して"綺麗さ"をどのように定義するかということにある.これまでに知られている結果としては,球面の替わりにランク1のコンパクト対称空間,グラスマン多様体,ユニタリ群などの空間については,球面の場合の類似となる"綺麗さ"の定義が与えられており研究が進んでいる.報告者は昨年度の研究において,球面の替わりに一般のコンパクト群上で代数的組合せ論が展開できることを示した.今年度の研究では,一般のコンパクト等質空間上での代数的組合せ論の研究を行なった.その結果,球面上の理論において重要な命題であるFlsher型不等式の類似に当たる結果を,一般のコンパクト等質空間上で証明することができた.特に,等号成立時にはアソシエーションスキームが付随するが,その可換性と表現の無重複性が対応するということも分かった.また,コンパクト群G上のデザインから等質空間G/Hのデザインを構成できることも示した.来年度の研究においては,この方法とコンパクトLie群の表現論を応用して,良いデザインをたくさん構成するアルゴリズムについての研究を行いたい.球面上のデザインと符号の理論とは,球面に「綺麗に」有限個の点を配置することを研究するものであり,現在も盛んに研究されている.報告者の研究テーマは,球面ではない別の空間,特に直交群で「綺麗な」点配置を研究できないかということである.ここで最初に問題となるのは,球面ではない別の空間の点配置に対して"綺麗さ"をどのように定義するかということにある.これまでに知られている結果としては,球面の替わりにランク1のコンパクト対称空間,グラスマン多様体,ユニタリ群などの空間については,球面の場合の類似となる"綺麗さ"の定、義が与えられており研究が進んでいる.報告者は昨年度までの研究において,球面の替わりに一般のコンパクト等質空間上で代数的組合せ論が展開できることを示した.今年度はこれまでに研究してきた抽象論を用いて,球面上のデザインを構成するためのアルゴリズムについての研究を行なった.その結果として,一般の測度空間上でデザインを段階的に構成するための手法を定式化し,その応用として,3次元球面上のデザインの新しい構成法を得た.この構成法で得られた球面デザインは,従来知られている構成で得られたものと比較して,濃度が小さく抑えられるというメリットがある.一般のコンパクト対称空間上で代数的組合せ論の展開することが今年度の目標であったが,期待していた命題(Fisher型不等式,群のデザインから等質空間上のデザインの構成)を証明することができたので.

本研究の目的の一つは球面上のデザインを量産するアルゴリズムを構成することである.今年度までの研究で,その下地となる理論がほぼ完成したと思われる.今後の研究テーマとしては,具体的にデザインの構成アルゴリズムについての研究を行なっていきたい.特に,コンパクトLie群やLie環の様々な性質を用いる方針で研究を行う.
オートファジー抑制による尿路上皮癌の新規治療戦略検討

本研究では、オートファジーに注目し、尿路上皮癌においてこれを制御することで新たな治療戦略を見出すことを目的とした。オートファジーを制御するコノフィリンを膀胱癌細胞株に暴露したところ、抗腫瘍効果を認めた。さらに、既存の抗癌剤との併用効果も認め、その機序を解明するためにHSP90という蛋白に着目したところ、既存抗癌剤によって増加したHSP90が新規薬剤と併用することによって減少した。これにより、HSP90が新規薬剤の作用機序の一端を担っていることが推測される。さらにマイクロアレイ解析を行ったところGEP97という細胞表面の蛋白も新規薬剤の作用機序にかかわっていることが示唆された。本研究では、尿路上皮癌領域において、オートファジーの活性と予後の関係を明らかにし、臨床応用を目指す。また、オートファジーを制御することで既存の化学療法や膀胱内注入療法の効果を増強することを目的とする。KU1919, 5637, T24, UMUC3等の膀胱癌細胞株を使用し、オートファジーを制御する薬剤と既存抗癌剤(シスプラチン)を組み合わせて抗腫瘍効果をWST assayで評価した。一部の膀胱癌細胞株においてはオートファジー制御によってシスプラチン単剤と比較してより強い抗腫瘍効果を確認できた。また、コントロール群、シスプラチン単独群、オートファジー制御群、オートファジー制御+シスプラチン投与群の四群に分け、膀胱癌細胞株のたんぱく質を抽出し、Western blotにて解析した所、HSP(Heat Shock Protein)90の発現が変化していることを確認した。シスプラチン単剤ではコントロールと比較してHSP90の発現が増強しており、これが抗癌剤耐性の一因となっている可能性がある。シスプラチンに加えオートファジーを制御した所、発現が増強していたHSP90の低下が認められた。一方、オートファジー制御によるシスプラチンの抗腫瘍効果増強が認められなかった細胞株においてはシスプラチン単剤群とコントロール群でHSP90の発現に差を認めず、このためにオートファジー制御によってシスプラチン抗腫瘍効果の増強を認めなかった可能性がある。現在、我々が用いているオートファジー制御薬剤はオートファジーを亢進させるとされている。一方で、オートファジー関連蛋白(LC3)の発現を確認してみたがコントロール群・シスプラチン群・オートファジー制御群・併用群、いずれにおいてもLC3の発現を認めなかった。使用抗体に問題がある可能性を考えている。本研究では、尿路上皮癌におけるオートファジー活性と予後の関係を検討することを目的とした。大腸癌において、ヒドロキシクロロキンを用いたオートファジー抑制に伴い、PD-1(programmed cell death-1)陽性免疫細胞が減少するという報告がされており、オートファジー抑制による抗腫瘍効果には免疫寛容が関係している可能性が示唆されている。そこで我々は、まず、既存の尿路上皮癌の病理切片を用いて、PD-1やオートファジーの発現、さらに大腸癌における予後規定因子であるTumor Buddingと予後の関係を評価した。その結果、Tumor Buddingは尿路上皮癌の予後と相関していること、PD-1は尿路上皮癌に対する免疫治療であるBCG注入療法によって発現が増加し、予後と関係していることが明らかになった。次に、オートファジーを制御する新規薬剤を入手し、既存の抗癌剤(シスプラチン)との併用効果を膀胱癌細胞株を用いて検討した。WST assayによる評価により、オートファジーの制御によって、抗腫瘍効果がもたらされること、また、シスプラチンとの併用によって相乗効果がもたらされることが判明した。抗腫瘍効果の機序を解明するために、HSP(heat shock protein)90の発現を解析したところ、シスプラチン単独ではHSP90の発現が増強しており、癌細胞の薬剤耐性に関与している可能性が示唆された。一方、シスプラチン投与に加えてオートファジー制御を行ったところ、HSP90の発現増加が抑制されており、薬剤耐性の克服が期待される。さらに、当オートファジー制御薬剤のさらなる機序解明を行うべく、マイクロアレイを行った。GPR (G Protein-Coupled Receptor) 87をはじめとした、数種類の発現の変動を認めており、今後、これらの蛋白に関しても検討を行う予定である。オートファジー関連蛋白の発現を確認できないことに対しては、抗体の種類を変えることや、別の蛋白質に注目することで解決を試みる。一方、HSP90の発現の変化は十分に確認できており、抗腫瘍効果との相関も認めている。そのため、HSP90の下位で発現する蛋白質の発現も確認しする予定である。また、これらの結果を基に、動物実験を行う予定である尿路上皮癌
光励起大振幅振動分子のエレルギ-緩和機構に関する理論的研究

序.大振幅振動自由度を持つ分子の光励起状態で起るエネルギ-緩和速度は、通常の分子の場合とくらべて桁ちがいに速く、従来の摂動論にもとづく理論では説明出来なかった。本研究の主目的は、この様な系を取扱う理論的方法論を構築する事であった。成果.エネルギ-緩和行列要素の値が自然発行寿命に対する値と比べて大きい系からの光共鳴散乱断面積の時間応答理論を密度行列法を用いて構築した。そこでは、振動エネルギ-が他のモ-ド(bath mode)を経由してエネルギ-が失われる場合を考え、この相互作用行列要素のある項を無限和とり、これを時間分解光散乱断面積の表式に組込んだ。定式化された式を用いて、時間分解スペクトルのモデル計算を行い、摂動項が大きい場合にも、理論式が有効に使える事を明らかにした。(結果は、J.Chem.Physに受理された)。次に、具体的に大振幅振動分子のエネルギ-緩和の例として、エチレン十希ガスファン・デル・ワ-ルス分子の振動前期解離(VPD)の機構の解明を行った。特にエチレンのV_7(面外振動)励起後のVPDには、エチレンの炭素-炭素軸のまわりの回転が大きな寄与をする事を行列要素の群論的考察より新たに見い出し、この機構を回転誘起振動前期解離と名づけた。この解離機構を定量的に解明するために、この系の代表例として、エチレン-アルゴンを取り上げ、相互作用ポテンシャルをAbinitio法の一つであるGAMESを用いて行っている。結語.以上、本研究の主目的は、研究期間内にほぼ達成する事が出来た。回転誘起振動前期解離の速度の定量的評価は今後の課題である。
社会福祉施設の立地と地域住民の受容過程に関する研究-知的障害者施設とグループホームを事例として

ノーマライゼーション思想に基づき,心身障害があっても人里離れた施設ではなく,住み慣れた地域で生活を継続することが望まれている。本研究の目的は,このノーマライゼーションを促進しうる社会システムや計画条件を抽出する事にある。調査対象事例として,近畿地方の過疎農村型(和歌山県大塔村)、まち立地型(滋賀県信楽町),都市立地型(大阪府富田林市)の3事例を選定して,文献調査および現地ヒアリング調査を実施した。いずれの事例も知的障害者の社会福祉施設の立地過程,地域住民の受容過程,知的障害者のグループホームなどによる地域居住への移行過程などを調査し,個々の地域特性や受容過程の関連性や課題を抽出することにより,今後に向けての地域福祉システムのあり方を検討した。結果として,1)母体施設が地域住民と積極的に交流することの重要性,2)過疎地域においては,福祉施設の立地が地元住民の雇用,地元での商品購買など,地域経済の活性化に寄与すること,3)グループホーム,生活ホームなどの小規模居住による住宅確保と就労手段の確保が障害者自身の自立生活に重要であるとともに,地域住民の受容過程に有意な要因となること,4)グループホーム運営には,世話人だけでなく母体施設の24時間支援体制が重要であること,などが明らかとなった。本年度は、知的障害者の地域受容に関する文献調査および先進3事例でヒアリングによる予備的調査を行ったので報告する。1)北海道伊達市の地域分散型グループホームと地域住民の支援過程地域生活支援センターで生活と就労の25年間にわたる経緯報告や地域住民の支援過程をヒアリング調査し、今後の普遍的地域支援モデルを構築するための基礎的資料を採取した。2)大阪府金剛コロニーコロニーから富田林市内の分散型グループホームに移行した設立経緯や地域住民の認知過程を,グループホーム支援室,グループホーム居住者,地域住民(自治会)にヒアリング調査を行い,現状の問題点と今後の方策への基礎的資料を採取した。3)大阪知的障害者育成会による自発的運動型グループホーム施設介護ではなく自律的に地域生活を営むべく障害者親の会が運営する事例を調査し,住民主体型モデルの基礎的資料を採取した。次年度は,上記の先進的事例を継続的に調査分析するとともに,過疎施設誘致型モデル,ニュータウン立地型などにも調査範囲を拡大して,事例の補完を行う予定である。また,Geel(ベルギー)など海外先駆事例に関する文献研究を行い、福祉施設のモデル立地と地域の支援システムのあり方を提案したい。
学校救急処置における養護教諭の臨床推論能力を高める教育プログラムの開発

本研究の目的は、養護教諭の臨床推論の特徴を明らかにし、臨床推論を効果的に修得するための教育プログラムを作成することである。思考プロセス調査の結果、養護教諭は効率のよい方法で臨床推論を行っていることが明らかになった。特に外傷事例に対しては、初期情報を丁寧に漏れなく収集し、仮説を絞り込むことで短時間で判断し対応を決定していた。これらの特徴をふまえ、養護教諭が臨床推論を学ぶための教育教材を作成した。本研究は、学校救急処置における緊急度・重症度判断の能力を高める「養護教諭に必要な臨床推論」を明らかにするとともに、その能力を育成するための新しい教育プログラムを作成することを目的としている。平成27年度は各種統計資料および先行研究をレビューし「頻度が高い症候・疾患」「緊急度・重症度が高い症候・疾患」を明らかにした。また平成26年度に養護教諭3200名を対象に行った重症事例調査結果を分析し「緊急度・重症度が高い症候・疾患」における養護教諭の対応と観察の特徴を明らかにした。その結果、「頻度が高い症候・疾患」は、「腹痛、頭痛、かぜ、気持ち悪い、だるい、擦り傷、切り傷、捻挫、頭部打撲、頭・目以外の打撲」であることが明らかになった(救急処置の内容別保健室利用状況調査において、各校種4%以上であった傷病)。「緊急度・重症度が高い症候・疾患」は、「突然死、頭部外傷、溺死、窒息、内臓損傷、熱中症、全身打撲」、「視力・眼球運動障害、外貌・露出部分の醜状傷害、歯、四肢機能障害」(学校管理下の災害(平成26年版))であった。また、軽症例の中にも重症例が含まれている等で判断に迷うケースは「骨折、頭部打撲、傷、目、鼻・あご・口、腹痛、だるい、頭痛」(三木ら、2012)、「熱中症、腰痛圧迫骨折、脳内出血、くも膜下出血、頭部打撲、角膜裂傷、外傷性白内障」(河本ら、2008)、「頭部打撲、骨折、眼打撲・異物、てんかん、食物アレルギー、熱中症、過換気」(黒目ら、2010)であることが明らかになった。養護教諭に行った重症事例における対応と観察を分析した結果、非緊急対応群の方が緊急対応群よりも観察実施率が低かったことから,学校救急処置において重症例を見逃さないためには,観察すべきことは漏れなく観察することによって,重症事例を重症として対応することに繋がることが示された.当初の予定では、「頻度が高い症候・疾患」「緊急度・重症度が高い症候・疾患」についての調査結果から、臨床推論を用いる時に有用な「学校現場に即した理解しておくべき症候学・病態学の知識」をまとめ、臨床推論のモデルパターン原案を作成する予定であったが、現在、「症候学・病態学の知識」をまとめている段階で、臨床推論のモデルパターン原案作成に至っていない。平成28年度は、平成27年度の研究成果をふまえ、6種類の傷病(頻度が高い,判断が困難,重症例を含む可能性がある傷病を選択)について「臨床推論モデルパターン(原案)」を作成し医師の医学監修を受けた。さらに、より学校現場で使用可能な「臨床推論モデルパターン」を完成させるため、小中高等学校の養護教諭に対して、判断に至る養護教諭の思考プロセスの実際と課題を調査した(「養護教諭の思考プロセス調査」)。「養護教諭の思考プロセス調査」は、A県の小中高等学校および中等教育学校541校の養護教諭に研究協力依頼を行い、同意が得られた55名の養護教諭に調査票を送付した。52名から回答があり、提出された事例は158事例であった。事例の内訳は、四肢外傷:53事例(33.3%)、頭部外傷:29事例(18.4事例)、腹痛:25事例(13.9%)、失神:17事例(10.8%)、息苦しい:12事例(7.6%)、であった。回答した養護教諭の経験年数は平均19.7年±11.49、校種は小学校20名(38.5%)、中学校16名(30.8%)、高等学校14名(26.9%)、その他1名(1.9%)、無回答1名(1.9%)であった。現在、養護教諭が子ども達に対応した様子を記述したプロセスレコード(養護教諭自身が記入)に表現された、緊急度・重症度判断をする過程で「念頭においた傷病」や「収集した情報」と、「臨床推論モデルパターン(原案)」に記載された「想定する傷病」と「収集すべき情報」の比較を行っている。「養護教諭の思考プロセス調査」において、当初予定していた以上に、子どもや養護教諭の個人情報保護のための方法選択検討と学校現場の理解を得るための時間が必要となったため。平成29年度は、判断に至る養護教諭の思考プロセスの実際と課題を調査した「養護教諭の思考プロセス調査」(A県の小中高等学校および中等教育学校541校の養護教諭に研究協力依頼を行い、52名の養護教諭が研究に協力)結果に基づいて、「養護教諭の臨床推論」の特徴を明らかにし、学校現場で使用可能な「臨床推論モデルパターン」を完成させた。

さらに、「臨床推論モデルパターン」を用いて「養護教諭の臨床推論」について学ぶことができる教材(A4判冊子「学校の救急場面で役立つ臨床推論モデルパターン」、オールカラー、全28ページ)を新たに作成した。教材の主な内容は学校現場に多い傷病で重症例を含むことがある6つの傷病(「四肢外傷」「頭部外傷」「腹痛」「頭痛」「息苦しい」「失神(一過性の意識消失)」)の臨床推論モデルパターンの説明と用語解説である。また、体験した事例(他の養護教諭と共有したい事例)を記録するための振り返りシートも巻末に掲載した。教材に対する養護教諭からの評価は高く、「内容のわかりやすさ」「活用可能性」「体裁(ページ数、文字の大きさ、色、図)」のいずれの項目も、10点満点で8.5以上の評価を得ている。現在、現職養護教諭を対象にした研修プログラムを作成している。本研究の目的は、養護教諭の臨床推論の特徴を明らかにし、臨床推論を効果的に修得するための教育プログラムを作成することである。思考プロセス調査の結果、養護教諭は効率のよい方法で臨床推論を行っていることが明らかになった。特に外傷事例に対しては、初期情報を丁寧に漏れなく収集し、仮説を絞り込むことで短時間で判断し対応を決定していた。これらの特徴をふまえ、養護教諭が臨床推論を学ぶための教育教材を作成した。「学校現場に即した理解しておくべき症候学・病態学の知識」をまとめ、「臨床推論のモデルパターン原案」を作成し、医師による医学監修を受ける。さらに、養護教諭が保健室で救急処置を行っている様子を観察し、緊急度・重症度判断時の発言の内容およびフイジカルアセスメントの内容を時系列に記録する。その後、この記録をもとにインタビューを行い、どのような思考プロセスで判断を行ったかを分析する。これらの行動観察およびインタビューから明らかになった養護教諭の思考プロセスの実際と「臨床推論のモデルパターン原案」をふまえて、「臨床推論モデルパターン」を作成する。1平成28年度の調査結果をふまえ「臨床推論モデルパターン」を完成させる。2学校救急処置の「振り返り」を行っている養護教諭を対象に、振り返りの方法・内容と課題・効果を調査し、「思考プロセスの振り返り」のために必要な学校救急処置の記録内容を明らかにする。32の結果をふまえ教育プログラムの教材「学校救急処置振り返りシート」を作成する。41の「臨床推論モデルパターン」と3の「学校救急処置振り返りシート」から構成される「学校救急処置における養護教諭の臨床推論能力を高める教育プログラム」を完成させる。学校保健当初の予定では、臨床推論を用いる時に有用な「学校現場に即した理解しておくべき症候学・病態学の知識」をまとめ、臨床推論のモデルパターン原案を作成する予定であったが、現在、「症候学・病態学の知識」をまとめている段階で、臨床推論のモデルパターン原案作成に至っていない。臨床推論モデルパターン原案作成への医師による医学監修のための謝金を使用していないため、次年度使用額が生じた。当初の予定では、「養護教諭の思考プロセス調査」は、行動観察による方法を用いる予定であったが、個人情報保護等の観点から養護教諭自身に思考プロセスを記述してもらう方法に変更したため、その調査に伴う旅費等が不要になった。また、養護教諭の思考プロセスに基く「臨床推論モデルパターン」の修正に至っておらず、臨床推論モデルパターン作成に係る医師による医学監修のための謝金を使用していないため、次年度使用額が生じた。「臨床推論のモデルパターン原案」を作成し、医師から医学監修を受ける。
計量魚探・定量採集具を用いたオキアミ類の分布構造の解明および資源量推定法の開発

本申請研究の目的は、道東・三陸沿岸域において濃密に分布するオキアミ類に対し、その3次元分布構造の解明と資源量推定法の開発を行うことである。申請年度内において、以下の研究事項に従事し、結果を得た。海洋水産資源開発センターによるスケトウダラ・オキアミ資源調査(北海道太平洋沿岸域、2001年6月107月30日、2002年1月6日2月4日)において、2周波(38kHz、120kHz)計量魚探による音響情報、CTD、X-CTDによる海洋環境情報、ボンゴネットによる生物採集情報を収集した。次に、調査で得られた音響情報および生物情報より、音響周波数特性を利用したオキアミ類のサイズ別判別を試みた。生物情報より本調査海域におけるオキアミ類の体長を等価球半径で標準化した結果、そのサイズは、小(0.027mm≦等価球半径≦0.075mm)、中(1.72mm≦等価球半径≦2.47mm)、大(3.47mm≦等価球半径≦3.76mm)3階級に分別された。得られたサイズ階級情報より、音響周波数特性を利用したオキアミサイズ判別を行った結果、それぞれのサイズ階級におけるオキアミの定量的な音響情報の抽出が可能となった。また、抽出したオキアミの音響情報と、水深情報、水温情報等をGIS技術を用いて重ね合わせることにも成功した。今後はこれらの結果をもとに、3次元表現、4次元表現の技術の高度化を目指すと同時に、スケトウダラ等のオキアミを餌としている生物の情報とのリンクを図る予定である。本申請研究の目的は、道東・三陸沿岸域において濃密に分布するオキアミ類に対し、その3次元分布構造の解明と資源量推定法の開発を行う事である。申請年度内においては、以下の研究事項に従事した。調査航海として、水産庁東北区水産研究所所属調査船「若鷹丸」によるオキアミ資源調査(三陸・常磐沖合、沿岸域、2000年4月13日2000年4月26日)と海洋水産資源開発センターによるスケトウダラ・オキアミ資源調査(北海道東部太平洋沿岸域、2000年6月15日7月19日、2001年1月05日1月31日)の3航海を行い、音響・海洋環境の各データ収集と生物サンプリングを行った。また、北海道東部の2調査では、水中探査ロボット(ROV)によるツノナシオキアミ(以下、オキアミ)の遊泳姿勢の観測を試みたが、観測は出来なかった。撮影時の白色ライトやモータの振動音によるオキアミの忌避行動が原因と考えられ、今後の課題となった。次に、オキアミからの反射音響の周波数特性に着目し、本調査で得られた音響データから種判別を行った。諸元値には生物サンプリングによる測定値とストレートシリンダモデルによる理論TS値を用い、計量魚群探知機で用いられる高周波(120kHz)と低周波(38kHz)の反射音響強度の差を算出した。計測誤差等も考慮し、オキアミ固有の音響強度差は613dbと定義された。音響データから各測定点・各水深ごとに高周波と低周波の音響強度差を求め、オキアミ固有の強度差に相当するデータの抽出を行った。更に、抽出されたデータからオキアミ生息域である表面水温12度以下の海域のデータを抽出し、当該海域の面積散乱強度S_Aをマッピングした。その結果、本研究で用いた音響強度差はオキアミ類の分別に適していると考えられた。今後は、これらの結果を基に、現存量推定における精度向上を目指す。
CIVI方式3次元テレビジョンシステムの構築と遠隔操作への応用

多視点表示とボリューム表示を組み合わせたCIVI方式のディスプレイ表示系およびカメラ撮像系のそれぞれの改良・新規構築を行い、それらを結びつけて遠隔操作に応用できるテストベッドを構築した。表示系については、表示像の正確な歪み補正の実現、GPU計算による描画の高速化、偽像の抑制方法の開発、多層構造で発生するモアレや粗いレンズで生じる不連続な運動視差の問題の解決、偏心レンズの利用による解像度の向上などの成果が得られた。撮像系については、RGB-Dカメラ(Kinectセンサ)を用いて多視点ボリューム像表示に必要な情報を取得する方法を提案し、表示系と組み合わせた実装を行った。昨年度は、粗インテグラルボリュームイメジング(CIVI)方式のディスプレイの画質の向上と描画速度の向上を実現した。具体的には、偽像の除去、歪み補正の高精度化、色収差の補正、GPU計算による補正計算の高速化を実現した。これらは全て、遠隔操作時においてより高精度の操作を可能にするために必要不可欠な要素となる。また、CIVI方式のように輻輳調節矛盾を解決する立体提示法において、奥行き知覚精度が向上することも確かめた。さらに、表示装置を薄型するために、多層パネルを積層する方式における輝度向上手法も確立した。具体的には、モノクロ多層パネルの間の偏光板を外し、最前面と最背面のみに偏光板を配置しつつ、ボリューム表現を行う手法を確立し、提示画像のモアレの低減と輝度向上を実現した。テレビジョン実現のための撮像系については、粗インテグラルボリュームイメジング方式の前段階となる、粗インテグラルイメジング方式(CII)に対応するカメラシステムを実現した。撮像系は、従来知られている凹レンズアレイによるものをベースにしているが、CII方式の場合、粗なレンズで発生する像の歪みを補正する必要がある。そこで、レンズによる像歪みを光学シミュレータで計算し、それに応じた逆歪みの画像をテクスチャマッピングの技術を用いてリアルタイムに生成するシステムを構築した。さらに、撮像系と表示系の歪みを同時に考慮し、トータルで表示系での歪みが補正される方式を開発し、その実装を行った。以上の成果により、CIVI方式で実写のリアルタイムテレビジョンシステムを構築するための基礎的な準備が整った。CIVIテレビジョンシステムのうち、表示系については以下の3つの成果があった。1つ目の成果は、薄型CIVI装置において、パネル重畳により発生するモアレを低減するとともに輝度向上を実現したことである。具体的には、モノクロパネルの積層においてパネル間の偏光板を取り除いた構成をとり、その光学系で正しい立体像が観察可能な描画方法を確立した。2つ目の成果は、像面生成位置付近に目が細かく要素レンズの焦点距離の長いフライアイレンズを挿入する構成の提案である。これにより、モアレの除去と滑らかな運動視差提示が実現された。3つ目の成果は、レンズアレイの要素レンズとして偏心レンズを用いる方法の提案である。従来のCIVIにおいては、パネルの解像度を高めない限り、多視点画像の視点数と提示画像の解像度の間にあるトレードオフを解消することができなかった。要素レンズに偏心レンズを用いることで、より広面積のパネルから歪みのない要素画像を取り込むことが可能となり、ベゼル幅を大きくすれば、視点数(運動視差の滑らかさおよび視野角の広さに寄与)を犠牲にせず提示画像を高解像度化することが可能となった。撮像系については、フォーカスによる奥行き推定とステレオマッチングによる奥行き推定について研究を行った。前者については、提案した構成では、レンズの歪みが大きすぎることにより、正確な奥行き推定ができないことが分かった。後者については、シミュレーションレベルでその有効性を確認し、表示系と組み合わせて自然な立体像を提示できることを確認した。多視点表示とボリューム表示を組み合わせたCIVI方式のディスプレイ表示系およびカメラ撮像系のそれぞれについて、従来技術の改良を行った。表示系については、レンズの継ぎ目を目立たなくするための特殊なレンズ設計とその実装を行った。具体的には、要素レンズの境界部分に、フレネルレンズの溝を交互に掘ったレンズを入れることで、要素レンズ間の滑らかな接続を実現した。また、コンパクト型のシステムでパネルを多層化するときに生じるモアレの解消方法として、新たに多層パネル前面に凸レンズアレイを挿入する方法を提案した。昨年度に実現した目の細かい長焦点フライアイレンズを用いてのモアレ除去方法では、装置が大きくなる、提示像が若干ぼけるという問題点があったが、新たに提案した手法ではこれらの問題が解決された。撮像系については、RGB-Dカメラ(kinectセンサ)を用いて多視点ボリューム像表示に必要な情報を取得する方法を提案し、表示系と組み合わせた実装を行った。実機による評価実験の結果、ボリューム表示を組み合わせない単純な多視点表示システムに比べて、観察者により正確な奥行き感を提示できることを確認し、遠隔操作システムにおいて提案方式が効果的に機能しうることを示した。

また、マルチカメラによる多視点ボリューム像取得方法としては、提示する画像生成に必要な計算を実時間で高速に実現する方法を提案し、シミュレーションレベルで実装した。GPU計算による並列化でリアルタイム処理が可能であることを確認した。表示系については画質の改良が順調に進んでいるものの、撮像系の構築に遅れが出ている。昨年度はカメラのフォーカスを使った奥行き推定を中心に研究を行ったが、レンズの収差が予想以上に大きく、適切な奥行き推定はできていないことによる。24年度が最終年度であるため、記入しない。H24年度は、ステレオマッチングによる奥行き推定に加え、kinectセンサを使った奥行き推定を多視点映像取得に組み合わせる手法を実施する予定である。この方法によれば、リアルタイムに精度の高い奥行き情報が取得可能であるので、CIVIへ表示するために必要な情報取得が全て可能になると期待される。
持久力発現効果に及ぼす食環境の栄養生理的役割に関する研究

(実験I及びII)本研究では食餌脂肪としてオリーブ油を用い5%,20%,40%のレベルで各々8週間飼育した動物に絶食及び運動を負荷し血清エネルギー基質レベル,組織グリコーゲンレベル及び筋肉Citrate Synthase(CS)ならびにβ-hydroxyacyl CoA dehydrogenase(HAD)活性を検討した。血清FFA値は絶食により5%及び20%oliveで変動が認められなかったのに対し40%oliveでは著明な増加を示した。運動負荷条件下ではいずれも顕著に増加した。肝及び筋グリコーゲン量は絶食及び運動により5%,20%oliveで減少する様子がうかがわれたのに対し40%oliveでの変動は余り認められなかった。腓腹筋及びヒラメ筋のCS活性は20%及び40%oliveで絶食負荷により高い活性を示した。また運動により40%oliveで顕著に高い活性が認められた。HAD活性は運動負荷により40%oliveの活性が有意に上昇した。(実験III)本研究では大学生男子7名を対象として単価不飽和脂肪酸高含有脂肪であるオリーブ油を6週間摂取させた場合の内分泌機能や運動時のエネルギー代謝に与える影響について検討を行った。その結果オリーブ油非摂取群(NOG)において運動により血清FFA値は著明な変動は認められず血清グルコース値は減少する様子にあったのに対しオリーブ油強化食群(OG)では血清FFA値が運動により顕著に増加し血清グルコース値の減少は緩慢であった。血清乳酸値はNOGで増加したがOGでは有意な変動を示さなかった。運動時の呼吸商についてはOGで6週目に運動開始後20分経過時点以降低下する様子にあった。さらに血清グルカゴン値はOGで運動により増加する傾向がうかがわれた。以上,オリーブ油の多食が運動時の脂肪酸酸化を亢進させていることが動物及びヒトを対象とした実験で示された。さらに,その亢進を促す要因の一つとして内分泌系機能の適応的変動が考えられた。(目的)オリ-ブ油のグリコ-ゲン節約効果の機序を明らかにするために基礎的アプロ-チの一つとしてオリ-ブ油に多く含有する単価不飽和脂肪酸のオレイン酸が100%含まれるTriolein摂取群を設け,肝ミトコンドリアのリン脂質脂肪酸組成,血清エネルギ-基質レベル及び組織グリコ-ゲンレベルの変動について絶食負荷条件下で検討を行なった。(方法)動物は4週令のICR系雄マウスを用いた。実験食の脂肪源として各々20%の脂肪を含む食餌群すなわちTriolein群,Olive群及びCorn群を設けた。いずれの群も脂肪以外の食餌組成は同一であった。飼育期間中の食餌は1日2食制のmeal feedingで行なった。(結果)血清グルコ-ス値は絶食負荷によりCorn群で有意な減少が認められたのに対してTriolein群及びOlive群のそれは緩やかに減少した。血清遊離脂肪酸値は全群において絶食負荷後顕著な増加を示した。肝グリコ-ゲンは絶食負荷後Corn群及びTriolein群では有意な減少が認められたがOlive群では著明な変動は認められなかった。一方,筋グリコ-ゲンはCorn群では絶食により顕著に減少したがTriolein群及びOlive群ではほとんど減少が認められなかった。肝ミトコンドリアのphosphatidylcholin脂肪酸組成に占める主要な脂肪酸はTriolein群及びOlive群ではC_<18:1>の占める割合が大きくCorn群ではC_<18:2>が多かった。(考察)血中脂肪酸レベルがlypolysisによる脂肪組織からの脂肪酸の遊離と組織による脂肪酸の取り込みによって支配されていること及び脂肪組織の脂肪酸組成が摂取脂肪の脂肪酸組成を直接反映すること,さらにオレイン酸の体内利用が活発であることなどの知見も合わせて考えるならば本研究結果は,オレイン酸の組成比の高いTriolein及びOlive oilの摂取がエネルギ-基質としての脂肪酸利用を亢進し,結果として組織グリコ-ゲンの節約を促進したものと考えられる。

その結果オリーブ油非摂取群(NOG)において運動により血清FFA値は著明な変動は認められず血清グルコース値は減少する様子にあったのに対しオリーブ油強化食群(OG)では血清FFA値が運動により顕著に増加し血清グルコース値の減少は緩慢であった。血清乳酸値はNOGで増加したがOGでは有意な変動を示さなかった。運動時の呼吸商についてはOGで6週目に運動開始後20分経過時点以降低下する様子にあった。さらに血清グルカゴン値はOGで運動により増加する傾向がうかがわれた。以上,オリーブ油の多食が運動時の脂肪酸酸化を亢進させていることが動物及びヒトを対象とした実験で示された。さらに,その亢進を促す要因の一つとして内分泌系機能の適応的変動が考えられた。食餌脂肪の中でもとくにオレイン酸リッチなオリーブ油の摂取は、絶食及び運動時の組織グリコーゲンの節約に対して顕著な効果を与えることが明らかにされている。本研究では動物を用い、食餌脂肪としてオリーブ油をカロリー比率で5%,20%及び40%のレベルで摂取させ、それぞれ8週間飼育した場合の組織グリコーゲンの節約効果について検討し更にその生化学的機序について、脂肪酸の酸化利用を実証する立場から筋肉組織における酵素Citrate synthase(CS)及びβ-Hydroxyacyl CoA dehydrogenase(HAD)活性を検討することにより絶食及び運動条件下での脂肪酸酵化の動態を明らかにしようとした。その結果、筋組織におけるCS及びHAD活性については、とくに40%olive群で有意に高い活性値を示した。そのことは、組織グリコーゲンレベル及び血清グルコースレベルが顕著に維持されたことや、血清遊離脂肪酸レベルが著しく増加していた現象を裏付けるものである。本研究で得られた顕著なグリコーゲン節約効果は、オリーブ油を多食した生体において細胞内ミトコンドリアでの脂肪酸の酸化利用が活発したことが重要な要因の一つとして考えられるところから、単価不飽和脂肪酸であるオレイン酸を多く含むオリーブ油がカロリー比率で40%程度含有することが好気的代謝能力の促進に対して有効であろうと思われる。本研究では、大学生男子7名を対象として、単価不飽和脂肪酸高含有脂肪であるオリーブ油を6週間摂取させた場合に、食餌中の炭水化物及び脂肪のカロリーバランスが、運動時のエネルギー代謝や内分泌機能に与える影響について検討を行った。さらに、オリーブ油の恒常的な摂取とフルクトース、アルギニン及びクエン酸を強化したドリンクの運動時における補給との組み合せの栄養生理的効果について検討を行った。その結果、エネルギー基質の変動は、オリーブ油非摂取群において、血清遊離脂肪酸レベルは運動負荷による顕著な変動が認められなかったのに対し、血清グルコースレベルはドリンクを摂取させた実験期5週目の運動負荷により有意に減少した。一方、オリーブ油強化食群での血清遊離脂肪酸レベルは、運動時にドリンクを摂取させた実験期5週目及び6週目の運動によりいずれも有意に増加し、血清グルコースレベルの減少は緩慢であった。また、血清乳酸レベルはオリーブ油非摂取群で運動により顕著に増加したが、オリーブ油強化食群での有意な変動は認められなかった。
ストレス応答シグナルp38MAPKによる癌制御のメカニズムと癌治療へ応用

ストレス応答キナーゼp38MAPKは種々の細胞外ストレスによって活性化され、細胞生存やアポトーシスに関わるシグナル経路を細胞依存性に制御することが知られている。我々は本課題の研究期間において、消化器癌の中で最も難治癌である膵癌において、p38MAPKが抗癌剤ゲムシタビンによって強く活性化され、癌細胞の細胞死誘導に重要な役割を担うことを報告した(Cancer Res 2004,BiochemBiophysResCommun 2004,AnticancerRes 2005)。すなわち、p38MAPK活性化を阻害すると感受性が低下することを見いだし、p38MAPK経路はゲムシタビン感受性の制御に関与することを報告してきた。また、膵癌は抗癌剤に低感受性で容易に耐性を獲得するため、消化器癌の中で最も予後不良であることが知られている。我々は、このような抗癌剤抵抗性に関わるメカニズムとして、膵癌細胞が低栄養や低酸素状態などの細胞外ストレスに対して強い抵抗性を示すことに着目し、細胞内のストレス応答シグナル伝達経路が抗癌剤に対する耐性獲得のメカニズムにおいても重要な役割を担うのではないかと推測し、ゲムシタビン耐性誘導株を膵癌細胞で作成して解析を行ってきた。その結果、親株に比べてp38MAPK活性の低下が見られること、さらに非チロシン型キナーゼであるSrc活性の亢進、COX-2発現の亢進することを新たに見いだしており、これらの成績について英文誌に投稿する予定である。これらは耐性化の獲得過程で出現しており、あらたに今後の抗癌剤治療や耐性回避の重要な新規標的になりうると考えられる。消化器癌の中で最も難治癌の膵癌において抗癌剤ゲムシタビンは第1選択薬として使用されているが,ゲムシタビンが膵癌細胞に取り込まれDNA伸長反応を停止させたのちどのように細胞死を誘導するのかそのメカニズムについてはほとんどわかっていない。我々は以前にゲムシタビンがJNKやERKシグナルの活性化を誘導せず(Tanno S et al., Cancer Res 2001, Tanno S et al., J Cell Biochem 2002, Tanno S et al., Cancer Res 2004),ストレス応答性MAPKであるp38MAPKを選択的に活性化することを明らかにし,p38MAPK活性化がゲムシタビンによる細胞毒性増加に重要な役割を果たすことを報告してきた(Habiro A et al., Biochem Biophys Res Commun 2004)。本研究ではゲムシタビン誘導細胞毒性におけるp38MAPKの役割をさらに明らかにするため,ドミナントネガティブ型p38MAPK発現ベクターを作成し膵癌細胞株に強制発現させた。本研究ではp38MAPKの選択的阻害剤によってゲムシタビンで誘導される細胞死が抑制されること,ドミナントネガティブ型p38MAPKを遺伝子導入した膵癌細胞ではゲムシタビンによるp38MAPK活性化の抑制がみられ細胞死がブロックされることを見いだした。加えて,p38MAPKはゲムシタビンで活性化されるのに対して細胞生存シグナルAKTキナーゼ活性の変化は認められなかった。以上のことより,ゲムシタビンによって誘導される膵癌細胞の細胞毒性においてp38MAPKはアポトーシス促進因子として重要な役割を担うことが示唆された。p38MAPK活性化を促進する薬剤はゲムシタビンの治療効果を増強すると考えられる。

我々は本課題の研究期間において、消化器癌の中で最も難治癌である膵癌において、p38MAPKが抗癌剤ゲムシタビンによって強く活性化され、癌細胞の細胞死誘導に重要な役割を担うことを報告した(Cancer Res 2004,Biochem Biophys Res Commun 2004,Anticancer Res 2005)。すなわち、p38MAPK活性化を阻害すると感受性が低下することを見いだし、p38MAPK経路はゲムシタビン感受性の制御に関与することを報告してきた。また、膵癌は抗癌剤に低感受性で容易に耐性を獲得するため、消化器癌の中で最も予後不良であることが知られている。我々は、このような抗癌剤抵抗性に関わるメカニズムとして、膵癌細胞が低栄養や低酸素状態などの細胞外ストレスに対して強い抵抗性を示すことに着目し、細胞内のストレス応答シグナル伝達経路が抗癌剤に対する耐性獲得のメカニズムにおいても重要な役割を担うのではないかと推測し、ゲムシタビン耐性誘導株を膵癌細胞で作成して解析を行ってきた。その結果、親株に比べてp38MAPK活性の低下が見られること、さらに非チロシン型キナーゼであるSrc活性の亢進、COX-2発現の亢進することを新たに見いだしており、これらの成績について英文誌に投稿する予定である。これらは耐性化の獲得過程で出現しており、あらたに今後の抗癌剤治療や耐性回避の重要な新規標的になりうると考えられる。