hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
明治文学の<批評>概念成立におけるドイツ美学受容の意義

このように、明治文学の<批評>概念成立過程を考察するにあたり、当時受容されたイギリス、フランス、ドイツにおける<批評>論の展開の概略をたどることで、<批評>とはまさに、文学が自らのアイデンティティを問い、新たなる可能性を志向する際に構築される生成概念であることを確認できたことが、初年度の主たる成果であり、来年度以降は、この<批評>の自己言及性こそが日本文学における<近代>のメルクマールではないか、という見通しのもとに、ドイツ美学受容の意義についての考察という本来の課題に繋げてゆきたいと考えている。本年度=平成17年度は、別項「研究発表」〔雑誌論文〕に挙げた論文「明治中後期から大正期にかけての評論におけるドイツ思想・文化受容の系譜【概論】」をまとめた。本論文の構成は、「一、明治期の<批評>概念成立の経緯」(一)十九世紀イギリス・フランスに於ける批評概念とドイツ美学(二)明治二十年間の批評論の展開(三)大西祝「批評論」の本領(四)高山樗牛の<批評>観「二、ドイツ文明批評による日本文明輪の展開」(一)総合雑誌「太陽」におけるドイツ思想・文化受容(二)高山樗牛のニーチェ礼賛(三)姉崎正治のドイツ文明批判(四)森鴎外による樗牛・姉崎評論への批評「三、<生の哲学>の受容と<大正生命主義>として発露-樗牛・嘲風から大正評論へ」「四、<新理想主義>受容の様相」(一)森鴎外の<文化>認識とオイケン受容(二)金子筑水のドイツ思想・文化受容と近代日本精神論「五、<文明>論からの<文化概念>定立の契機」(一)<文明開化>から<文化主義>へ(二)桑木厳翼の<文化主義>。明治中後期から大正期にかけて移入されたドイツ思想・文化が、当時の知識人たちに、<国民文化>構築の重要性について認識させ、その発展に寄与させた様相を確認した。すなわち、近代日本におけるドイツ思想・文化受容とその表現形態や発展の軌跡そのものに、当時の国情や知識人の意識が反映すると同時に、ドイツ思想・文化受容の成果そのものが<国民精神>の基盤を構築することによって、相互の響き合いによる国民文化の価値創造を実現させたことを論じたのである。今年度、十分に展開することができなかった、ヘルダー、ゲーテ、カント、シェリング、ヘーゲル、シュレーゲルらの批評概念の考察を進め、上記の近代日本の知識人による批評活動や概念規定への具体的影響について論じることを、次年度の課題として認識している。平成18年度は、別項「研究発表」〔雑踏論文〕に挙げた論文(1)「森鴎外の<戦争>における<文学>の位相--<詩を要求する>心の軌跡と文学のカ--」(「歐外」80号平成19年1月)と論文(2)「<批評>と<革命>としての翻訳文学--石川淳『森歐外』における<精神の運動>の軌跡--」(「国文論叢」第37号掲載予定)を執筆。論文(1)では、歐外の戦争論や戦争露識を追尋し、戦争との関わりで展開された歐外の文学活動の必然性を把握することによって、戦争に関わる作家の意職や心情において<詩>がいかに希求されたか、戦争あるいは反戦に向けての精神や行動に対して、文学(批評)はどのような位相を占め得るのかについて考察した。論文(2)では、石川淳『森歐外』における歐外翻訳文学論の圧巻は、『諸国物語』以後、<小説とはなにかといふ考えに革命がおこった>と喝破している点にあることを、芥川龍之介の例を垣間見るととで確認。
呼吸リズムに同期した高位脳幹領域の探索：呼吸困難感知覚機序解明のための基礎的検討

呼吸困難感とは,呼吸を行うことが容易ではないという感覚,あるいは呼吸に伴う不快感・苦痛をいう.呼吸困難感は,呼吸器疾患患者では特に労作時に増強し,患者のADL低下,ひいてはQOL低下を引き起こす要因となる.そのため,患者の呼吸困難感を軽減させることは,呼吸リハビリテーションの実施上,極めて重要である.しかし,現時点で呼吸困難感の知覚機序は十分には解明されておらず,呼吸困難感の緩和法も十分には確立されていない.本研究では,『下部脳幹の呼吸中枢が意図した呼吸神経出力と実際に実現された換気運動の大きさ・タイミングのズレを大脳が感知した時に,呼吸困難感が知覚される』という仮説を提唱し,その検証の一環として,その場合に存在するはずの延髄で形成された呼吸活動運動指令の上行性コピー投射を実証することを目的とし,具体的には,(1)摘出間脳下部脳幹脊髄標本を用いた膜電位イメージング解析により,間脳・中脳で呼吸リズムに同期して活動する領域を同定すること,(2)同定した領域が延髄呼吸リズム形成機構からの神経投射を受けていることを解剖学的に確認することを目指している.本年度は,上記(1)の呼吸に同期して活動する間脳・中脳領域を同定するための実験を行った.具体的には,新生ラットから作製した摘出間脳下部脳幹脊髄標本を電位感受性色素で染色後,正立蛍光顕微鏡下の計測用チェンバー内に固定し,横隔神経に連なる第4頚髄前根より吸息性神経出力を記録しつつ,タングステンハロゲンランプを光源とする緑色励起光を照射し,標本からの赤色蛍光を高感度光計測システムで計測し,観察面内の呼吸神経活動を動画像として捉えた.本年度に行った実験および解析から,間脳で呼吸に同期して活動する領域を複数箇所検知することができた.特に,視床下部腹側において,第4頸髄神経根の吸息神経活動に同期して活動する二つの領域を同定することができた.研究計画において,本年度は膜電位イメージング解析により,呼吸に同期して活動する間脳・中脳の領域を同定することを目標にしていた.当初から,膜電位イメージング解析で用いる新生ラット(13日齢)の摘出間脳下部脳幹脊髄標本の作製は安定しており,膜電位イメージングによる計測および解析も順調に進捗した.その結果,間脳において,呼吸に同期して活動する領域を同定することに成功した.ゆえに現在まで,本研究は当初の計画に遅れることなく,おおむね順調に進展してきていると考える.研究計画通り,本年度は摘出間脳下部脳幹脊髄標本を用いた膜電位イメージング解析により,間脳で呼吸リズムに同期して活動する領域を同定することに成功した.今後は,(1)呼吸に同期して活動する領域のより高精度な同定,(2)呼吸活動に同期して活動する領域についての組織学的検討,(3)延髄呼吸リズム形成機構からの上行性神経投射の解剖学的検討を進めていく予定である.具体的に,(1)はパッチクランプ法を用いて進めていく予定である.パッチクランプによるニューロン活動の計測にあたっては,パッチ電極内に細胞内トレーサーbiocytinを含めておき,計測を行った細胞体の染色を行う予定である.(2)については,膜電位イメージジング解析およびパッチクランプ法に用いた標本をパラホルムアルデヒドで固定,薄切,染色し,組織標本を作製し,これらの計測で呼吸に同期した活動を呈した領域やニューロンの解剖学的同定を行っていく予定である.(3)は順行性神経トレーサー(ビオチン化デキストランアミン・BDA; Invitrogen)を用いた組織学的解析により進めていく予定である.(3)では,若年成熟ラットを用い,呼吸リズム形成領域である延髄preBotzinger Complex領域にBDAを微量注入し,1週間後にBDAをDAB発色させてBDAを含む軸索の存在部位,すなわち延髄preBotzinger Complex領域のニューロンが投射する領域を解剖学的に解析し,同定したうえで,この解析で同定された領域と,膜電位イメージング解析およびパッチクランプ法で同定された呼吸リズムに同期した活動を呈する間脳・中脳の領域とが一致するか否かを検討していく予定である.呼吸困難感とは,呼吸を行うことが容易ではないという感覚,あるいは呼吸に伴う不快感・苦痛をいう.呼吸困難感は,呼吸器疾患患者では特に労作時に増強し,患者のADL低下,ひいてはQOL低下を引き起こす要因となる.そのため,患者の呼吸困難感を軽減させることは,呼吸リハビリテーションの実施上,極めて重要である.しかし,現時点で呼吸困難感の知覚機序は十分には解明されておらず,呼吸困難感の緩和法も十分には確立されていない.本研究では,『下部脳幹の呼吸中枢が意図した呼吸神経出力と実際に実現された換気運動の大きさ・タイミングのズレを大脳が感知した時に,呼吸困難感が知覚される』という仮説を提唱し,その検証の一環として,その場合に存在するはずの延髄で形成された呼吸活動運動指令の上行性コピー投射を実証することを目的とし,具体的には,(1)摘出間脳下部脳幹脊髄標本を用いた膜電位イメージング解析により,間脳・中脳で呼吸リズムに同期して活動する領域を同定すること,(2)同定した領域が延髄呼吸リズム形成機構からの神経投射を受けていることを解剖学的に確認することを目指している.本年度は,上記(1)の呼吸に同期して活動する間脳・中脳領域を同定するための実験を行った.

具体的には,新生ラットから作製した摘出間脳下部脳幹脊髄標本を電位感受性色素で染色後,正立蛍光顕微鏡下の計測用チェンバー内に固定し,横隔神経に連なる第4頚髄前根より吸息性神経出力を記録しつつ,タングステンハロゲンランプを光源とする緑色励起光を照射し,標本からの赤色蛍光を高感度光計測システムで計測し,観察面内の呼吸神経活動を動画像として捉えた.本年度に行った実験および解析から,間脳で呼吸に同期して活動する領域を複数箇所検知することができた.特に,視床下部腹側において,第4頸髄神経根の吸息神経活動に同期して活動する二つの領域を同定することができた.研究計画において,本年度は膜電位イメージング解析により,呼吸に同期して活動する間脳・中脳の領域を同定することを目標にしていた.当初から,膜電位イメージング解析で用いる新生ラット(13日齢)の摘出間脳下部脳幹脊髄標本の作製は安定しており,膜電位イメージングによる計測および解析も順調に進捗した.その結果,間脳において,呼吸に同期して活動する領域を同定することに成功した.ゆえに現在まで,本研究は当初の計画に遅れることなく,おおむね順調に進展してきていると考える.研究計画通り,本年度は摘出間脳下部脳幹脊髄標本を用いた膜電位イメージング解析により,間脳で呼吸リズムに同期して活動する領域を同定することに成功した.今後は,(1)呼吸に同期して活動する領域のより高精度な同定,(2)呼吸活動に同期して活動する領域についての組織学的検討,(3)延髄呼吸リズム形成機構からの上行性神経投射の解剖学的検討を進めていく予定である.具体的に,(1)はパッチクランプ法を用いて進めていく予定である.パッチクランプによるニューロン活動の計測にあたっては,パッチ電極内に細胞内トレーサーbiocytinを含めておき,計測を行った細胞体の染色を行う予定である.(2)については,膜電位イメージジング解析およびパッチクランプ法に用いた標本をパラホルムアルデヒドで固定,薄切,染色し,組織標本を作製し,これらの計測で呼吸に同期した活動を呈した領域やニューロンの解剖学的同定を行っていく予定である.(3)は順行性神経トレーサー(ビオチン化デキストランアミン・BDA; Invitrogen)を用いた組織学的解析により進めていく予定である.(3)では,若年成熟ラットを用い,呼吸リズム形成領域である延髄preBotzinger Complex領域にBDAを微量注入し,1週間後にBDAをDAB発色させてBDAを含む軸索の存在部位,すなわち延髄preBotzinger Complex領域のニューロンが投射する領域を解剖学的に解析し,同定したうえで,この解析で同定された領域と,膜電位イメージング解析およびパッチクランプ法で同定された呼吸リズムに同期した活動を呈する間脳・中脳の領域とが一致するか否かを検討していく予定である.次年度使用額が生じた理由:次年度使用額が生じたのは,物品費,旅費,その他の各支出額が,研究代表者の工夫により当初の予算額より抑えられたためである.次年度使用計画:次年度にさらに多くの実験およびその成果発表を行う予定のため,次年度使用額は次年度に有効に使用される予定である.
ディペンダブル自律自動運転自動車システムの開発

本研究では,市街地を含む交通環境における自動車の自律的自動運転を目的とし,(1)複雑な車両周辺環境を車載センサによりロバストかつリアルタイムに認識するアルゴリズムを開発した.(2)また,上記認識結果に基づき現在地から目的地まで自律的に走行可能な信頼性の高い走行軌道生成・誘導アルゴリズムについて検討を行った.そして,各種デモンストレーションや公道走行実験を通して開発したアルゴリズムの有効性について検証した.自動車の自動運転に関する研究は,運転負荷軽減,快適・安全性向上,交通容量増大等が見込まれ,重要な研究分野の1つである.しかし市街地の複雑な環境をロバストに理解し,ディペンダビリティの高い自律型自動運転を行うことの難しさから,技術的課題が多く空白の問題として取り残されていた.そこで本研究課題では,市街地を含む交通環境下における自動車の自律的自動運転を目的とし,平成24年度26年度の3か年で,1複雑な車両周辺環境を車載センサによりロバストかつリアルタイムに認識し,2センサの精度・不確かさを考慮し,上記認識結果に基づき現在地から目的地まで自律的に走行可能な信頼性の高い走行軌道生成・誘導アルゴリズムについて研究を行うことで,安全安心かつ交通ルールに則って自律的に走行可能なディペンダビリティの高い次世代型自律自動運転システムの開発を行うことを目的とする.このうち,平成25年度は以下の内容について研究を行った.・走行軌道生成系の基礎検討H24年度に構築した占有格子地図(Occupancy Grid Maps)に基づく静止物体マップ,移動物体検出法をもとに,車両が障害物に衝突せず走行可能な軌道を生成するアルゴリズムを構築した.また構築したアルゴリズムをベースとして,シミュレーションにより,障害物回避走行,先行車両追従走行,定速車両追い越し等の機能が実現できることを確認したのち,テストコースにおける実車実験を通して,これらの機能が実際の車両を用いた場合でも問題なく機能することを確認した.・周辺環境認識系の詳細検討(移動物体の種別推定)オンボードセンサ情報と精密に時刻同期可能なステレオビジョンシステムを構築した.また構築したステレオビジョンを用いて障害物を検出し,検出した障害物の種別が歩行者であるか否かを識別するアルゴリズムを構築した.本研究では,市街地を含む交通環境における自動車の自律的自動運転を目的とし,(1)複雑な車両周辺環境を車載センサによりロバストかつリアルタイムに認識するアルゴリズムを開発した.(2)また,上記認識結果に基づき現在地から目的地まで自律的に走行可能な信頼性の高い走行軌道生成・誘導アルゴリズムについて検討を行った.そして,各種デモンストレーションや公道走行実験を通して開発したアルゴリズムの有効性について検証した.自動車の自動運転に関する研究は,運転負荷軽減,快適・安全性向上,交通容量増大等が見込まれ,重要な研究分野の1つである.しかし市街地の複雑な環境をロバストに理解し,ディペンダビリティの高い自律型自動運転を行うことの難しさから,技術的課題が多く空白の問題として取り残されていた.そこで本研究課題では,市街地を含む交通環境下における自動車の自律的自動運転を目的とし,平成24年度26年度の3か年で,1複雑な車両周辺環境を車載センサによりロバストかつリアルタイムに認識し,2センサの精度・不確かさを考慮し,上記認識結果に基づき現在地から目的地まで自律的に走行可能な信頼性の高い走行軌道生成・誘導アルゴリズムについて研究を行うことで,安全安心かつ交通ルールに則って自律的に走行可能なディペンダビリティの高い次世代型自律自動運転システムの開発を行うことを目的とする.このうち,平成24年度は以下の内容について研究を行った.・実験プラットフォームの構築全方位高分解能レーザレンジファインダ等の各種センサやアクチュエータが搭載された実験車両を構築し,公道走行により周辺環境認識系の構築に必要な,様々な天候・交通環境下におけるセンサデータを収集し,市街地センサデータ・データベースを構築した.・周辺環境認識系の基礎検討(静止物体・移動物体の分離抽出と移動物体の運動推定)本研究では,市街地を含む交通環境下における自動車の自律的自動運転を目的とし,1複雑な車両周辺環境を車載センサによりロバストかつリアルタイムに認識し,2センサの精度・不確かさを考慮し,上記認識結果に基づき現在地から目的地まで自律的に走行可能な信頼性の高い走行軌道生成・誘導アルゴリズムについて研究を行うことで,安全安心かつ交通ルールに則って自律的に走行可能なディペンダビリティの高い次世代型自律自動運転システムの開発を行うことを目的とし,研究を実施した.具体的には,1交差点部など車や歩行者が多数行き交う複雑環境下において静止物体と移動物体を分離する手法や,2移動物体の運動を精密に推定しその軌道を予測する技術を開発した.またこれらの認識結果を基に3自動運転自動車を自律的に走行させるパスプランニングアルゴリズムの開発を行った.そして,開発した認識アルゴリズム,パスプランニングアルゴリズムをステアリング,スロットル,ブレーキ,ウィンカー等がコンピュータ制御可能な乗用車型の実験車両に搭載し,主に市街地を想定したテストコースにおいて試験を行い,交差点などを含む多数の車が行き交う環境下において自然な自動運転を行うことが可能であることを確認した.また,これらの成果の一部は東京モーターショー2013やITS世界会議2013(いずれも東京ビッグサイトで実施)においてデモンストレーションを行い,大きな反響を受けた.また,2015年2月24日から日本の大学としては初となる多数の車や歩行者が行き交う市街地での公道実証実験も開始し,研究成果により実際の公道環境下においても自然な自動運転が可能であることを確認した.自動運転自動車・走行軌道生成系の基礎検討

走行軌道生成に関しては,当初シミュレーションによる検討を目標としていたが,実際の車両上に実装し,車両実験により構築したアルゴリズムを用いて有効にアルゴリズムが機能することを確認したためである.また実装したアルゴリズムは,ITS世界会議2013,東京モーターショー2013,ADVANTYシンポジウム2013においてデモ走行を行うなどの成果公表にも努めている.また,NHKニュースウォッチ9,朝日新聞,日刊工業新聞,日経新聞等の各種報道にも取り上げられるなどの大きな成果を残した.・周辺環境認識系の詳細検討(移動物体の種別推定)ステレオビジョンシステムに基づく移動物体の種別推定に関して,アルゴリズム構築に際して連携研究者との密接な協力によりリアルタイムに視差画像を生成することを可能とした.ただし,視差画像をもとに歩行者を識別するアルゴリズムについては,リアルタイム処理が不十分であるため今後この問題を解決する必要がある.・実験プラットフォームの構築実験車両を用いて公道を走行し, 25GB以上のセンサデータを収集し,今後の研究を効率的に実施可能としたためである.ただし,網羅的に様々な環境下におけるセンサデータが必要となるため,今後さらなるデータ取得が必要となると見込まれる.・周辺環境認識系の基礎検討(静止物体・移動物体の分離抽出と移動物体の運動推定)周辺環境認識系の基礎検討結果について,国際学会(SICE Annual Conference 2012)において研究成果1件を発表したためである.・その他また,全方位周辺環境模擬ソフトを導入しHILS(Hardware In the Loop Simulation)環境を構築することで,自律自動運転自動車に関する研究実施をより安全かつ効率的に進める環境を構築したためである.今年度も,概ね研究実施が当初の研究計画通りに進展したため,実施計画書に記載の研究計画に従い,研究実施を行う予定である.また,次年度は研究計画の最終年度であるため実車実験を増加させ,市街地でも走行可能な能力をもつディペンダビリティの高い自動運転システムの構築を目指し,開発を進める.今年度は,概ね研究実施が当初の研究計画通りに進展したため,実施計画書に記載の研究計画に従い,研究実施を行う予定である.また,自律自動運転自動車に関する研究成果をITS World Congress 2012(10月,東京),東京モーターショー2013(11月,東京)におけるデモンストレーション走行等で公表し,研究成果発信を行う予定である.物品費に関しては,主に実験車両のセンサやアクチュエータ等の保守に必要な電気電子部品,機械材料の購入費や,実験車両の燃料(カソリン)の購入費に用いる予定である.旅費に関しては,主に研究成果発表,研究資料収集,研究打合せに用いる予定である.また,ITS World Congress 2012(10月,東京),東京モーターショー2013(11月,東京)へのデモンストレーション出展のための旅費にも充足させる予定である.
C型インフルエンザウイルスCM2蛋白の翻訳後修飾部位の決定

CM2は、C型インフルエンザウイルスの第6RNA分節(M遺伝子)に由来する第2の産物として、我々が同定したイオンチャネル候補蛋白である。CM2は、その細胞内輸送過程で次の4つの修飾を受ける。(1)糖鎖の付加、(2)分子間S-S結合を介するオリゴマー(2量体/4量体)の形成、(3)チオ・エステル結合を介するパルミチン酸の付加、(4)リン酸化。平成9年度の本研究では、オリゴマー形成に与かるCys残基の同定を試みている。CM2の細胞外ドメインには25、30および44位の3ヶ所にCys残基が存在する。しかもこれらのすべてが27株のC型ウイルスの間で完全に保存されているので、いずれもが分子内もしくは分子間S-S結合に関与している可能性が強い。そこでまず、C/山形/1/88のCM2遺伝子をSV40後期プロモーター下に組み込み、CV-1細胞でCM2を発現させた。さらに、現在、上記の3ヶ所のCysの少くとも1つをSerに変えるべく変異を導入した7種類の変異cDNAを作製しており、その各々をSV/CV-1系を用いて発現させる予定である。発現させたCM2を抗CM2血清を用いて免疫沈降し、非還元条件下のSDS-PAGEで解析すればオリゴマー形成に与かるCys残基が同定できるものと思われる。
看護情報の活用を通した看護の質の向上に関する研究

1.多領域看護専門職の検討により選定した6領域32分野211用語を標準化しく「看護行為用語分類」を作成した。さらに、行為ラベル、定義、同義語、およびコード番号の4つの構成要素を用いて、新たに情報交換コードを付与し、看護記録の電子化に対応できる標準用語として「看護行為用語-電子化対応版」を提案した。2.医療安全管理者のフォーカス・グループ・インタビューから、組織系統や業務整理上の課題と、今後の展望として、問題解決能力を備えた組織横断的専任チームや医事紛争対応専門職の育成、国家資格化などが抽出された。有害事象データ収集方法について2病院で調査検討した後、10病院40病棟で、看護の質関連の有害毒象とその発生リスク要因を16週間、また患者と職員の意識を調査し、質のベンチマーキングを行った。アイマークレコーダを用いて、輸液ポンプ操作時の視点の動き、文書の一部を下線で強調した時の視点の動き、医師指示書情報の読み落としについて検討し、正確な情報把握と個人特性の関係を明らかにした。豪州および北欧諸国の医療の算管理・安全管理システムと研究の現状調査から、多施設の臨床指標や事故事例を収集しているが、全国規模のデータベースは開発蠢上で、分析評価を通しての政策的働きかけが今後の課題であった。3.4病院から自宅退院した65歳以上の入院患者150名を対象として、退院支援についてのインタビュー調査と質問紙調査を行い、内10名は訪問して調査し、また看護師にも質問紙調査をした。退院支援部署を紹介されないケースで情報伝達の不備が見られた。サービス内容の説明や医療処置・介護の指導などについて支援が不十分で、退院直前の支援が少なからずあり、入院当初から患者・家族と共に退院に向けた準備を進めていく必要性が示された。看護師による退院支援の実施の評価と、患者による評価とは必ずしも一致していなかった。【看護用語の標準化】「生活行動への直接的援助に関する領域」以外の看護行為の用語について検討した。研究分担者以外に各看護領域のメンバー30余名の参加を得て、演繹・帰納を繰り返し、5領域(「観察・モニタリング」「安楽促進・苦痛の緩和、身体機能の回復・促進」「情動・認知・行動への働きかけ」「環境への働きかけ」「医療処置の実施・管理」)計149の看護行為用語を抽出し、各用語について定義づけを行った。【リスクマネジメントと看護の質改善】安全管理担当者へのフォーカス・グループ・インタビューから、看護職は組織横断的に安全管理を担う適性を有すが、医師や薬剤師も専任として加わること、適切な予算配分、認定資格を含めた教育が必要だとわかった。2病院において、有害事象発生数をチェックリスト、看護師聴取、事故報告書、診療録レビューで調査し、多施設比較が可能な質指標の定義、報告基準、収集方法を検討した。文章に下線を引く効果についてアイマークレコーダを用いて検証し、下線は下線部以外への視点の停留数を減らし、下線割合が1割の方が2割、3割より下線部に停留する傾向があることがわかった。豪州の看護協会、首都健康局、3病院の質管理担当者から質管理・安全管理システムについて聴取し、院内職員による診療録レビューで臨床指標や重要事例が把握可能なこと、多施設から臨床指標や事故事例を収集し解析していることがわかった。【看護情報による退院支援】4病院から自宅退院した高齢者152名を対象に退院支援について調査し、115名から回答を得た。

退院後の身体回復や治療については15%以上、サービス利用では約3割が入院中の説明が不十分と答え、20%は退院後生活の希望を病院に十分伝えていなかった。さらに、回答者の内10名を訪問調査し、入院中の情報提供と退院後の生活を見通した支援、医療者・利用者間の情報共有の必要性が再確認された。1.看護行為に関する用語の標準化:看護の用語は対象の状態に関する用語と看護職者が行う事柄に関する用語(看護行為用語)に大別される。今後の看護記録の電子化推進に対応すべく、まず、看護行為用語について標準化を行った。実践現場の行為用語を収載した複数既存資料をもとに、多領域看護専門職の検討により6領域32分野211用語を選定し、各行為用語について、定義づけと同義語の同定、コードならびに電子化対応のための管理コード付与を行った。別途、HPで各領域に含まれる用語の過不足・表記に関して広く意見を求め、成果に反映させた。2.リスクマネジメントと看護の質改善:病院医療安全管理者のグループ面接から,組織系統や業務整理上の課題と、今後の展望として,問題解決能力を備えた組織横断的専任チームの育成,国家資格化,医事紛争対応専門職の育成などが抽出された。北欧諸国の医療の質指標研究の現状は、全国規模のデータベース開発の途上にあり、管理運営を軌道に乗せること,分析評価を通しての政策的働きかけが今後の課題であった。10病院40病棟において4か月間継続して、看護の質関連の有害事象、発生リスク要因、病棟状況などのデータを収集し、また患者と,職員の意識を調査し、質のベンチマーキングを行った。アイマークレコーダを用いて輸液ポンプ操作時の視点の動き、医師指示書情報の読み落としについて検討し、正確な情報把握と個人特性の関係を明らかにした。3.看護情報の蓄積による退院支援:昨年度に続き、4病院から自宅退院した高齢患者150名を調査した結果、担当看護師によって退院後の生活管理指導と退院時期の調整が6割以上の患者に、退院先の調整や各種制度やサービスの説明などが13割の患者に実施されていたが、実際にサービスが手配されたのは1割以下であった。退院直前の支援が少なからずあり、退院支援を要す患者の早期把握が必要と考えられた。
世界の流行MRSAにおけるpsm-mec変異多型と病原性との関連性把握

本研究の目的は、海外に流行するMRSA株において、psm-mecの変異の有無と病原性の関係性を解明することである。昨年度までに、タイ王国の北部地域で臨床分離されたMRSA株について、psm-mec遺伝子が欠失または変異している株においては、溶血毒素の活性が上昇していることを見出している。本年度の研究においては、タイ王国の北部地域で分離されたMRSA株のpsm-mec遺伝子の変異の有無とバイオフィルム形成能との対応関係を検討した。さらに、タイ王国の南部地域から、新たにMRSA 47株を収集し、psm-mec遺伝子と毒素産生量の対応関係について検討を行った。タイ王国の北部地域由来のMRSA株においては、野生型psm-mecを有する株に比べて、psm-mec欠失型では、バイオフィルム形成能が減少していた。一方、psm-mec変異型では、バイオフィルム形成能の減少は認められなかった。この結果は、psm-mecの欠失がバイオフィルム形成能を低下させること、psm-mecの変異はバイオフィルム形成能の低下には十分ではないことを示唆している。タイ王国の南部地域から新たに分離されたMRSA 47株のpsm-mec遺伝子領域の配列を決定したところ、6%が野生型psm-mecを有する一方、17%が変異型psm-mecを有し、77%ではpsm-mecが欠失していることが判明した。これらのMRSA株の溶血活性を測定したところ、変異型psm-mecは野生型psm-mecを有する株に比べて溶血毒素の活性が上昇していた。一方、psm-mecが欠失している株においては、溶血活性の上昇は認められなかった。以上の結果は、変異型psm-mecと溶血活性の対応関係はタイ王国の北部地域と南部地域に共通しているが、psm-mecの欠失と溶血活性の対応関係は北部地域と南部地域で共通していないことを示唆している。現在までに、タイ王国の北部地域と南部地域から、MRSA 102株の収集を完了し、それらのpsm-mec遺伝子の変異の有無の決定と毒素産生量の測定を完了している。その結果、psm-mecの変異型(プロモーター領域の変異)は、いずれの地域においても毒素産生量の増加と関係性があるという結果を得られた。一方、南部地域由来株においては、psm-mecの欠失型は毒素産生量の増加と相関しないことが判明した。本知見は、psm-mecの変異のタイプと毒素産生の関係性を把握するための重要な知見である。タイ王国の南部地域で分離されたMRSAにおいて、psm-mecの欠失型が毒素産生量の増加を導かない原因について、以下の検討を行う。(2)毒素産生の促進に関わる制御遺伝子群(agr, sarA, saeRS)に変異があるか検討を行い、欠失型psm-mecが毒素産生量の増加を導かないことを説明する遺伝要素の同定を試みる。さらに、ブラジル連邦共和国から新たにMRSA株を収集し、psm-mecの変異の有無と毒素産生量との関係性を検討する。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)は世界規模で流行する病原性細菌であり、その薬剤耐性から効果的な治療法と予防法の確立が急務である。これまでに代表者は、MRSAが有するpsm-mec遺伝子が黄色ブドウ球菌の病原性を制御する機能を有することを明らかとしてきた。日本の病院において分離されるMRSAの約3割においては、psm-mecが変異した結果、毒素の産生量が増大している。すなわち、psm-mecは、MRSAの病原性を予測するためのマーカー遺伝子として利用出来ることが期待される。世界で流行しているMRSAは地域によって遺伝的背景が異なることが知られているため、psm-mecのマーカー遺伝子としての有効性を知るためには世界規模での調査が必要となる。本研究の目的は、海外諸国で分離されるMRSAにおけるpsm-mecの変異の種類と病原性との対応関係を明らかとすることである。本年度は、タイ王国のMRSAについて78株の収集を完了し、その毒素産生量(PSM産生量)とpsm-mec遺伝子変異の同定に着手している。psm-mecによる黄色ブドウ球菌の遺伝子発現制御機構を解明するため、psm-mecを導入したメチシリン感受性黄色ブドウ球菌、ならびに、psm-mecを欠損させたMRSAについて、遺伝子発現量の変化を測定した。その結果、psm-mecの発現は毒素をコードする遺伝子や発酵経路にかかわる遺伝子群の発現量を減少させることが見出された。この結果は、psm-mecの発現は、病原性因子群以外に、代謝経路にかかわる遺伝子群の発現量を減少させることを示唆している。インド、及び、タイ王国のMRSA研究者に連絡をとり、共同研究としてMRSA収集を行うことにした。タイ王国におけるMRSA収集は順調に進み、78株を収集することに成功した。一方、インド由来のMRSAについては、インド国関連法案の認可について、調整中である。MRSAが分泌する毒素量(PSM量)を測定する機器(HPLC)を購入したため、PSMの測定方法について条件検討を行い、測定方法を確立できている。

昨年度までに、タイ王国の北部地域で臨床分離されたMRSA株について、psm-mec遺伝子が欠失または変異している株においては、溶血毒素の活性が上昇していることを見出している。本年度の研究においては、タイ王国の北部地域で分離されたMRSA株のpsm-mec遺伝子の変異の有無とバイオフィルム形成能との対応関係を検討した。さらに、タイ王国の南部地域から、新たにMRSA 47株を収集し、psm-mec遺伝子と毒素産生量の対応関係について検討を行った。タイ王国の北部地域由来のMRSA株においては、野生型psm-mecを有する株に比べて、psm-mec欠失型では、バイオフィルム形成能が減少していた。一方、psm-mec変異型では、バイオフィルム形成能の減少は認められなかった。この結果は、psm-mecの欠失がバイオフィルム形成能を低下させること、psm-mecの変異はバイオフィルム形成能の低下には十分ではないことを示唆している。タイ王国の南部地域から新たに分離されたMRSA 47株のpsm-mec遺伝子領域の配列を決定したところ、6%が野生型psm-mecを有する一方、17%が変異型psm-mecを有し、77%ではpsm-mecが欠失していることが判明した。これらのMRSA株の溶血活性を測定したところ、変異型psm-mecは野生型psm-mecを有する株に比べて溶血毒素の活性が上昇していた。一方、psm-mecが欠失している株においては、溶血活性の上昇は認められなかった。以上の結果は、変異型psm-mecと溶血活性の対応関係はタイ王国の北部地域と南部地域に共通しているが、psm-mecの欠失と溶血活性の対応関係は北部地域と南部地域で共通していないことを示唆している。現在までに、タイ王国の北部地域と南部地域から、MRSA 102株の収集を完了し、それらのpsm-mec遺伝子の変異の有無の決定と毒素産生量の測定を完了している。その結果、psm-mecの変異型(プロモーター領域の変異)は、いずれの地域においても毒素産生量の増加と関係性があるという結果を得られた。一方、南部地域由来株においては、psm-mecの欠失型は毒素産生量の増加と相関しないことが判明した。本知見は、psm-mecの変異のタイプと毒素産生の関係性を把握するための重要な知見である。psm-mec遺伝子は可動遺伝要素SCCmec上に存在し、黄色ブドウ球菌の毒素産生を抑制する機能を有する。我々は以前に、日本で臨床分離されたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)のうち、psm-mec遺伝子のプロモーター部位に変異を有する株(-7T>C型)、もしくはpsm-mec遺伝子を欠く株(欠失型)においては、野生型psm-mecを有する株に比べて細胞溶解毒素であるPSMの産生量が上昇していることを見出している。日本以外の地域に流行するMRSA株において、psm-mecの変異の有無と毒素産生量の関係性については明らかになっていない。本年度の研究において我々は、タイ王国で臨床分離されたMRSA株について、psm-mecの変異の有無と毒素産生の関連性について検討した。MRSA 55株の中で、62%の株が野生型psm-mecを有し、18%の株が-7T>C型であり、13%の株が欠失型であった。野生型psm-mecを有する株に比べて、-7T>C型もしくは欠失型では、細胞溶解毒素PSMの産生量が増加し、羊赤血球に対する溶血活性が上昇していた。
電子・プロトン連動によるキャリヤ生成と新規電導機構

本年度は、電荷移動型金属錯体;[M(H2DAG)(HDAG)]・TCNQ(M=Ni,Pd,Pt)の磁性、光学スペクトル、ラマン散乱、X線解析、電導度、やその低温、高圧実験の基礎物性測定を行った。その結果、この物質が常温近傍で半導体一金属転移を示し、その要因が鎖間の水素結合の融解によることが判明した。このような相転移の観測ははじめてのものであり、世界的にも大いに注目されるものである。さらに、基礎物性の立場からこのシステムの物理的内容を明確にするために次のような実験を試た。1)光電子分光測定2)プロトンおよびH^-を用いた加速イオンビーム注入1)の実験は、[M(H2DAG)(HDAG)]鎖におけるMのd電子とTCNQ鎖のπ電子のエネルギィー準位の相対的位置を決定する上で貴重な情報を与えるものであり、鎖間の電荷移動量などこの系の基本的物理量を決定する上で重要な鍵となる。本年度はその予備実験を行ったが、その結果、d電子とπ電子に関わる信号の検出に成功した。しかし、まだ電荷移動量との対応までには至っていない。2)のイオンビーム注入により物質変換の試みの実験は、今後の応用での新しい展開を計る上で重要である。予備実験においてイオン注入に成功した。プロトン注入により新たな水素結合が生成されたことは注目に値する。いま、その濃度と電気的挙動との相関関係を調べている。3)では、これまでに行った半経験的分子軌道計算のデータを基にして、厳密な分子軌道計算を行なった。その結果、上記の半導体一金属転移について理論的な裏付けを得ることができた。
小胞体E3ユビキチンリガーゼ複合体の動態解析

レトロトランスロケーションを駆動するサイトゾルのAAA-ATPase Cdc48/p97の機能が低減すると、Hrd1が26Sプロテアソーム、ユビキチン化基質、Hrd3などを含む、レトロトランスロケーション中間体を形成することを報告した(Mol. Biol. Cell 2013)。Hrd3の光架橋実験では、Hrd3と架橋されるタンパク質が部位特異的に複数個見られたが、Hrd1と同定するには至らなかった。現在実験系をスケールアップしてHrd1の検出を試みている。またHrd3の膜貫通領域がストレス条件下において重要な働きを果たすという仮説のもと、研究を進めている。小胞体内腔の構造異常タンパク質はサイトゾルへ逆行輸送(レトロトランスロケーション)され、ユビキチン・プロテアソーム系によって分解される。この分解系はER-associated degradation(ERAD)と呼ばれており、小胞体タンパク質の品質管理機構で必須の役割を担っている。本研究では、ERADの中心的複合体である膜貫通E3リガーゼHrd1と、基質認識サブユニットHrd3に着目して、両者の「直接的な相互作用」に必要なアミノ酸をin vivo部位特異的光架橋反応法によって同定することを目指している。さらに基質のフラックスを変化させて、Hrd1-Hrd3の相互作用の変化を追跡することも目標としている。Hrd1は基質をサイトゾルへ送る“孔"の最も有力な候補である。Hrd1-Hrd3相互作用の動態を解析すれば、レトロトランスロケーションのメカニズムの解明につながると期待される。本研究の予備実験で、レトロトランスロケーションを駆動する因子の一つと考えられているCdc48/p97の機能を低減させると、ユビキチン化基質がHrd1複合体上に蓄積すること、その結果Hrd1とHrd3の結合が強くなることを見出していた。平成25年の前半はこの結果を最終的に整理して論文として報告した(Nakatsukasa et al., Mol. Biol. Cell, 2013)。そこで本研究では、Hrd3に光架橋性アミノ酸を導入して、Hrd1との直接的な相互作用の検出を試みた。Hrd3の変異体の解析から、690番目付近のアミノ酸がHrd1との相互作用に必要であることが予想されたため、その近傍に集中的に導入した。現在までにHrd3と光架橋特異的に結合するタンパク質を検出しており、Hrd1あるいは他のタンパク質であるか確認中である。小胞体内腔の構造異常タンパク質は、小胞体膜をこえてサイトゾルへ逆行輸送(レトロトランスロケーション)され、ユビキチン・プロテアソーム系によって分解される。この分解系はER-associated degradation(ERAD)と呼ばれており、小胞体のタンパク質品質管理機構で必須の役割を担っている。ERADにおいて中心的役割を果たすのが、6回膜貫通E3リガーゼであるHrd1からなる複合体である。Hrd1複合体は小胞体内腔における基質認識、サイトゾルにおけるユビキチン化を行うだけでなく、基質のレトロトランスロケーションも促進すると予想されているが、一連の反応における複合体の構造変化など、ダイナミクスは全く解析されていない。本研究では、Hrd1と基質認識サブユニットHrd3の相互作用に着目し、基質のフラックスに依存したHrd1-Hrd3相互作用の変化を、in vivo部位特異的光架橋反応法によって解析することを目的とした。Hrd3に細胞内で光架橋性のアミノ酸を導入して、Hrd1との相互作用の検出を試みた。Hrd3と架橋されるタンパク質は複数検出されたものの、Hrd1との架橋を検出するには至らなかった。そこで、レトロトランスロケーション停止させた時、Hrd3-Hrd1相互作用、およびHrd1複合体全体がどのように変化するのか、生化学的な解析を試みた。その結果、プロテアソーム、E3リガーゼ、基質認識因子からなる巨大中間複合体の同定に成功した。分子細胞生物学平成25年度の目標は、小胞体膜タンパク質複合体をin vivo部位特異的光架橋反応法によって解析する系を導入すること、そしてHrd1とHrd3の直接的な結合の検出であった。現在までにHrd3を酵母で発現させるプラスミドを構築して目的の位置にアンバーコドンを導入し、光架橋性アミノ酸の導入を行った。光架橋性アミノ酸の導入効率は凡そ10%前後と低いことが予想されたため、Hrd3を過剰発現させることによってHrd3の発現量を確保した。紫外線の照射条件の検討も行った。細胞に直接紫外線を照射した場合と、あらかじめ回収した膜画分(小胞体を含む)に照射した場合で、Hrd3と架橋されるタンパク質のバンドパターンに若干の差異が見られた。細胞に紫外線を直接照射した場合はより生理状態に近い条件での相互作用を検出していると考えられる。

一方、粗精製した膜画分、あるいは精製した小胞体画分に照射した場合は、架橋効率が上昇した可能性も考えられた。現在までに少なくとも光架橋産物の同定に成功しており、実験系として動作しつつあるものと考えられる。本年度は当初の計画通り、光架橋性アミノ酸の導入部位をさらに拡大して、Hrd3全体に広げていく。Hrd3にはレクチン様タンパク質で基質認識に関わるYos9との結合部位もある。架橋産物の中にはYos9が含まれる可能性がある。Hrd1とHrd3、Yos9とHrd3についてそれぞれ特異的且つ直接的な相互作用をウエスタンブロッティングで確認する。さらに先に記したとおり紫外線の照射条件の検討を引き続き行う。現在は主に細胞に紫外線を直接照射しているが、より精製度の高い小胞体に照射するなど条件を検討して、架橋効率の上昇を目指す。さらに基質をHrd1複合体上に蓄積させた条件でHrd1-Hrd3相互作用部位のマッピングを行う。具体的にはCdc48/p97変異、およびプロテアソームの変異を利用する。特に先述の通り、Cdc48/p97変異によってレトロトランスロケーションを停止させると、Hrd1とHrd3の結合が強くなることを既に免疫沈降実験によって示しているので、相互作用するアミノ酸部位、相互作用強度に変化があることが期待される。
体内埋め込み型マイクロチップによる非観血的・連続血糖測定技術の実現

将来的な完全埋め込み型血糖値モニタリング技術の実現を目指し、生体埋め込み型グルコースセンサ技術を開発・実証した。グルコース応答性蛍光ハイドロゲルを計測媒体として選択し、生体埋め込みイメージセンサおよび励起光源と集積化することで、生体内で動作可能なグルコースセンサを開発した。in vitro(生体外)およびin vivo(生体内)での機能実証実験により、グルコースセンサとして十分な感度ほかの計測性能を実現した。また、溶液環境中で少なくとも150日以上は性能維持されることを確認した。計測技術のコアとなる、チップ上に吸着担持させたグルコースオキシダーゼ(GOD)を用いてたグルコース濃度の定量的計測について詳細な検討を行った。生体内で継続動作させるため、第一選択として、メディエータを用いず、グルコース酸化によって生じる過酸化水素を検出する方法を選択した。グルコースオキシダーゼの担持膜として、PHEMAを用いて基礎検証を行った。電極材料としてAg,Au,Pt等を候補とし、これらの金属上にグルコースオキシダーゼ担持PHEMA薄膜を形成して計測条件の最適化を行った。その結果、平成24年度に実施するCMOSチップによる計測機能の検証については、Ptバルク電極をボールボンディングの技術によってCMOSチップ上に形成して利用する方法を第一選択とすることとした。マイクロチップを構成するCMOS回路のうちグルコースオキシダーゼ担持膜と組み合わせて電気化学計測を行うための計測回路を設計・試作した。本年度試作したチップは、Test Element Groupと呼ばれる、複数の基礎回路を独立して搭載し、個別の機能を検証するためのCMOS集積回路チップである。計測機能のフロントエンドとなる、CMOSチップ上の電極構造、および微小電流計測系の基礎回路を搭載した。今回利用した0.35um標準CMOSプロセスにおける電極材料はAlであるため、CMOSチップ上に露出したAl電極上に計測用の新たな電極を形成する必要がある。AuおよびPtバンプ電極の試作を行い、電極形成条件の最適化を行った。またチップ周辺の防水プロセスについても試作と検証を完了した。CMOS集積回路ベースのマイクロセンサによるグルコース計測について、計測手法の最適化を行った。これまで試行していた電気化学的計測に加え、グルコース応答性蛍光ハイドロゲルを利用した光学的測定法について基礎特性を検討した。その結果、計測安定性、再現性など優れた計測性能を示した。本研究の目的を鑑み、今後はグルコース応答性ハイドロゲルを用いた計測原理を第一選択とすることとした。生理食塩中でのグルコース計測の機能評価の後、チューブ状のデバイスを試作し、動物実験による計測機能の実証を試みた。ラット耳に埋め込んだセンサデバイスにより、細胞間質液のグルコース濃度計測に成功した。グルコース濃度を継続的に計測するため、CMOSチップ表面の計測回路の開発と最適化を行った。過酸化水素電極として、Ptベースのものを利用した。CMOSチップ上に形成可能なPtバンプ電極に、グルコースオキシダーゼを担持させた高分子コーティング膜(PHEMA膜)を形成した。CMOSイメージセンサにおける光検出回路である、アクティブピクセルセンサ回路を電気化学計測に応用した回路を提案し、その計測機能を確認したところ、通常の電気化学アンプ回路(ポテンショスタット回路)では計測できない微小なグルコース酸化による電流の計測に成功した。また、光給電のためのフォトダイオードテストデバイスの試作を行い、機能評価を開始した。CMOS集積回路マイクロセンサチップ、グルコース応答性蛍光ハイドロゲル、励起光源LEDおよび蛍光フィルタを集積化した生体埋め込みグルコースセンサの構造および実装プロセスを最適化した。その結果、生体埋め込み(in vivo)での機能検証において、これまであった計測遅れを大幅に改善し、従来技術である自己血糖測定と同程度の遅れにまで短縮することに成功した。また、in vitro(生体外)での長期動作試験を実施し、少なくとも150日間の生理食塩水中での計測機能の維持を確認した。CMOS集積回路センサとグルコース応答性ハイドロゲルを搭載した生体埋め込みグルコースセンサについて、センサの低侵襲化とワイヤレス駆動システム開発を行った。H26年度に試作プロセスを開発した直径1mm,長さ6mmのセンサを歩留まりよく作成するプロセス最適化を行った。また汎用の16ゲージ注射針を加工し、低侵襲で体内埋め込みができるアプリケータを実現した。ワイヤレス化は、専用設計のマイクロコントローラ・トランシーバ搭載デバイスを試作・機能実証し、生体埋め込み状態での制御・データ送信に成功した。生体埋め込みでのグルコース計測において、直径約1mm、長さ6mmのデバイスでの、充分な応答速度での測定を実現した。また、従来の連続血糖測定技術(CGMS)と比較して長い、150日の錬即動作が可能であることが確認でき、潜在的な長期運用の可能性を確認することができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。半導体光デバイス・バイオチップH27年度は、計測デバイスのワイヤレス化に注力する。極小太陽電池デバイスによる光給電のためのエナジーハーべスティングチップの開発を行い、光駆動の達成を目指す。

また、信号の送信についても基礎検討を行い、基本機能を搭載したチップを設計・試作する。平成23年度に計画していた、生体内のCMOSマイクロチップによるグルコース濃度(血糖値)の計測機構についての基礎検証をほぼ完了し、平成24年度以降に計画しているチップでの計測の実現の準備を整えた。グルコースの計測について、当初想定した程度の性能実現の目途が立った。また小型化についても、現状で直径2mmでの計測機能確認に加え、直径1mmでの実装にも成功した。研究前半の最重要項目であるCMOSチップ上の微小回路によるグルコース計測の原理に目途を得ており、目標とするデバイスの基本機能の一つについてある程度、達成の見通しが立ったため。27年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度に開発した基礎技術を用いた、CMOSチップ上のグルコースセンシング機能を実現する。またグルコースオキシダーゼ担持膜を個別のチャンバ形状等により分割し、複数の計測を可能とするデバイス構造について検討する。光による電力伝送、およびチップの防水処理についても検討開始する。グルコース計測の基本機能について目途が立っており、今後は特にワイヤレス駆動と完全体内埋め込みの実現に注力して研究を進める。今後、ワイヤレス機能の実現に注力する。平成25年度は、給電方式の検討をさらに進めるとともに、パルス変調方式をベースとする信号出力について、方式、チップ搭載回路、周辺システムの研究開発を行っていく。
虚血プレコンディショニングによる心保護効果の心不全治療への包括的臨床応用

先進各国において急性心筋梗塞時の不整脈及びそれに続く心不全は心臓病死の大きな原因である。急性心筋梗塞の心筋障害メカニズムを解明し、梗塞等による心不全伸展の予防法確立を本研究の目的とした。短時間先行虚血に伴う虚血再還流障害からの細胞死抑制効果であるプレコンディショニング現象,虚血心筋における冠血管拡張の役割に注目しその分子メカニズムを解析した。成犬を用いた虚血実験により、NOの産生や、Kチャンネルの開口を引き起こす薬剤にてプレコンディショニング現象を近似できることを示した(J Am Coll Cardiol. 2002)。さらにKチャンネルのプレコンデイショニング現象への関与はその特異的阻害剤の投与による虚血軽減作用の減退によっても示された(J Mol Cell Cardiol. 2004)。またアデノシン・NOの産生が降圧剤などによっても誘導されることを明らかにし、ラットやイヌに置いて心筋保護効果を及ぼすことを示した(Circulation. 2004、Hypertension. 2003、JMCC 2005)。さらに降圧剤carvedirolがアデノシンを介してプレコンディショニング効果を及ぼすことが明らにした(Circulation. 2004)。これらの成果により虚血心筋保護には、NO,アデノシン、Ca-ATPチャンネルがそのシグナルとして重要なことを示した。さらに細胞内の分子メカニズムとして、従来のPKCに加え、PKAの関与が大きいことを世界に先駆けて報告し、新たな分子メカニズムとして注目を集めた(Circulation. 2004)。臨床応用としてはこれらの既存の薬剤のみならず、アデノシンの血中濃度を増加させる薬剤のヒト臨床試験も開始した。短時間先行虚血に伴う虚血再還流障害からの細胞死抑制効果であるプレコンディショニング現象に注目しその分子メカニズムを解析した。これらの成果によりプレコンディショニングによる心筋保護効果には、NO,アデノシン、Ca-ATPチャンネルがそのシグナルとして重要なことを示した。さらに細胞内の分子メカニズムとして、従来のPKCに加え、PKAの関与が大きいことを世界に先駆けて報告し、新たな分子メカニズムとして注目を集めた(Circulation.2004)。今後もこれらの基礎研究データを踏まえ、さらなる心筋障害メカニズムの解明、治療法の開発を行う予定である。本年も昨年に引き続き、成犬を用いた虚血実験により、NOおよびアデノシンの重要性を検討した。本年度はアデノシンの高速液体クロマトグラフィーを利用した高感度測定系を確立し、さらに正確な生体内アデノシン濃度の測定が可能となった。これらを利用して、降圧剤として頻繁に使用されているアムロジピンの虚血保護効果にアデノシンおよびNOの冠血管拡張作用が関与することを検討した。アムロジピンの血管拡張に伴う心筋保護効果はアデノシン受容体の阻害剤である8SPTおよびNO産生阻害剤L-NAMEの使用により完全に抑制された。これらの結果より、カルシウム阻害剤による心筋保護効果には、NOおよびアデノシンがそのシグナルとして重要なことを示した(2005年5月JMCC)。

さらに昨年アデノシンシグナルの下流に位置することを証明したPKCの活性がアルドステロンによっても誘導されることを示し、アルドステロンの心血管作用の新しいメカニズムを解明した(2005年6月Hypertension)。臨床応用としてはこれらの既存の薬剤のみならず、アデノシンの血中濃度を増加させる薬剤のヒト臨床試験も開始された。今後もこれらの基礎研究データを踏まえ、さらなる心筋障害メカニズムの解明、治療法の開発がなされることが期待される。