hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ソーシャルセンチメントを活用した投資及びマーケティングモデルの構築

第一にソーシャルメディアを用いて恐怖指数と呼ばれる日経VI指数の上昇を予測する手法を提案した.本手法は,Yahoo!株式掲示板に投稿されたメッセージを取得し,形態素解析及びトピックモデルを用いて各メッセージをトピックに分類する.各トピックのメッセージ数の割合及び投稿数など13種類1200特徴量を算出し,機械学習を用いて予測モデルを構築した.その結果,ロジスティック回帰を用いた場合の適合率が45%,再現率も45%で現実的な投資に使える可能性が分かった.このモデルの妥当性を検証するために日経平均オプションを用いたボラティリティトレーディングシミュレーションを開発した.その結果,コールオプションを用いたバタフライスプレッド取引で,本研究の提案手法では536円,一方毎日取引では-3,926円で大幅な収益改善が確認できている.この結果は本予測モデルの妥当性を示している.第二に,政治的コミュニケーションとしてのTwitterに着目し,大阪都構想の住民投票,東京都知事選挙を分析した.その結果,オピニオンリーダーの出現とアナウンスメント効果の成立の可能性を見出すことができた.またリツイートを分析するとTwitter上においてはそれぞれの支持派がグループを形成しており,その間のリツイートによるコミュニケーションは少ないことが分かった.つまりTwitterは意見改変の場ではなく,自分の意見を補強する場となっている可能性が考えられる.第三にアンケート調査および構造モデリングを用いて,企業の従業員に対する個人情報保護への関心と個人情報保護行動の関係を明らかにした.個人情報保護の知識が態度や所属する組織の組織風土に影響を与える.それが従業員の個人情報保護に対するスキルに影響を与え,従業員の個人情報保護行動が強化されるということが分かった.なお,この結果の対外発表は現在準備中である.第一に株式市場とソーシャルメディアの関係を分析した.ソーシャルメディアを用いて恐怖指数と呼ばれるVI指数の上昇を予測する手法を提案する.まず,Yahoo!株式掲示板に投稿されたメッセージを取得し,形態素解析により形態素に分割する.この形態素をインプットデータとして,トピックモデルを用いて各メッセージをトピックに分類する.各トピックのメッセージ数の割合をトピック別投稿率として,VI指標との関係を明らかにする.最後に,トピック別投稿率を特徴量として,機械学習によるVI指数の上昇予測モデルを構築する.実証実験の結果,投資に関係のある話題の投稿率と,VI指数との間に正の相関があることを発見した.第二に,政治的コミュニケーションの新たな手段として期待されるSNSの中でもTwitterに着目し,意見の一極集中やアナウンスメント効果などの世論形成理論の成立の可能性を考察した.2015年5月に実施された大阪都構想のツイートを分析対象とし,トピック分析および新聞記事と比較することで,ツイートとアカウントを賛成と反対に分類した.またリツイートを無方向性のネットワークと考え,社会ネットワーク分析を行った.このネットワークは,賛成と反対が明確に分かれたものであることが分かった.また次数中心性および媒介中心性が極端に高い少数のアカウントが存在することが確認できた.その結果,オピニオンリーダーの出現とアナウンスメント効果の成立の可能性を見出すことができた.第三にアンケート調査および構造モデリングを用いて,個人情報に関する利用者の態度を分析した.個人情報保護への関心と個人情報保護行動の関係を明らかにする.その結果個人情報保護への関心がセキュリティ能力の自信及び対策の手間を厭わないという知識及び意識に影響を与え,これが個人情報保護行動を引き起こしていることがわかった.第一の株式市場とソーシャルメディアの関係においては,ヤフー株式会社との共同研究によりデータの分析を行っている.2016年度は基本的な分析プログラムを開発し,VI指数とヤフー株式掲示板の投稿メッセージの関係を分析した.その結果,統計的には有意な相関が得られた.しかしながら,完全な予測モデルの開発は今後の課題となっている.また,予測モデルを検証するための日経平均オプションの売買シミュレーションの実施も今後の検討課題である.さらに2016年度の分析結果の対外発表は2017年度に行う予定である.第二の政治的コミュニケーションにおけるソーシャルメディアとユーザモデルに関しては,社会学で提唱されている世論形成理論に着目して,2015年5月の大阪都構想における住民投票を題材に分析した.その結果は,Twitter上においては賛成派・反対派それぞれがグループを形成しており,その間のリツイートによるコミュニケーションは少ないことが分かった.この結果は,オピニオンリーダーの出現とアナウンスメント効果の成立の可能性があることが分かった.しかし,本研究の対外発表は出来なかった.これは本エンドの課題である.また,この結果が他の選挙にも適用できるかの検証も今後の課題である.第三の個人情報保護に対するユーザモデルの構築に関しては,2016年度は学生を中心としたアンケートを実施した.この結果,精度の高い構造モデルを構築することが出来た.しかし,過去の事故の経験に関する変数は有意には働かなかった.これが学生を対象とした結果であるか,社会人にも同様の結果が出るかは今後の検討課題である.この点に関しては,社会人に関するインターネットアンケートを行う予定であったが,準備が間に合わず実施できなかった.2017年度に実施する予定である.第一に株式市場とソーシャルメディアの関係を分析している.ソーシャルメディアを用いて恐怖指数と呼ばれるVI指数の上昇を予測する手法を提案した.本手法は,Yahoo!株式掲示板に投稿されたメッセージを取得し,形態素解析により形態素に分割する.この形態素をインプットデータとして,トピックモデルを用いて各メッセージをトピックに分類する.各トピックのメッセージ数の割合及び投稿数など12の特徴量を算出した.

この結果を用いて日経平均VI指数の予測モデルをランダムフォレストによる機械学習を用いて構築した.またモデルの妥当性を検証するために日経平均オプションを用いたボラティリティトレーディングシミュレーションを開発している.シミュレーションではランダムトレーダと比較して大幅な収益改善が確認できている.第二に,政治的コミュニケーションとしてのTwitterに着目し,大阪都構想の住民投票,東京都知事選挙,東京都議会議員選挙,横浜市長選挙を分析している.その結果,オピニオンリーダーの出現とアナウンスメント効果の成立の可能性を見出すことができた.また,Twitterのリツイートを分析するとTwitter上においては賛成派・反対派それぞれがグループを形成しており,その間のリツイートによるコミュニケーションは少ないことが分かった.つまりTwitterは意見改変の場ではなく,自分の意見を補強する場となっている可能性が考えられた.第三にアンケート調査および構造モデリングを用いて,個人情報に関する利用者の態度を分析した.個人情報保護への関心と個人情報保護行動の関係を明らかにする.個人情報保護への関心がセキュリティ能力の自信及び対策の手間を厭わないという知識及び意識に影響を与え,これが個人情報保護行動を引き起こしているというモデルを構築して検証している.第一の株式市場とソーシャルメディアの関係においては,ヤフー株式会社との共同研究によりデータの分析を行っている.VI指数とヤフー株式掲示板の投稿メッセージの関係を分析している.2017年度はランダムフォレストによる予測モデルを開発し,日経平均オプションを用いたボラティリティトレーディングシミュレーションによる有効性検証を行った.その結果,モデルの有効性は確認できた.ただし,予測モデルの精度はそれほど高くない.2018年度は機械学習にディープラーニング等を導入することで予測精度の向上を目指す.2017年度は国際会議で研究成果を発表した.2018年度も分析結果の対外発表を行う予定である.第二の政治的コミュニケーションにおけるソーシャルメディアとユーザモデルに関しては,2015年5月の大阪都構想における住民投票を題材の分析を国際会議で発表した.また学会誌への出版も計画している.また継続して他の選挙に対する分析も行ってゆく.結果は学会等で発表してゆく.第三の個人情報保護に対するユーザモデルの構築に関しては,2017年度は個人情報を扱っている社会人に対してアンケートを実施し,この結果は分析中である.今年度は分析結果の対外発表も行ってゆく予定である.第一にソーシャルメディアを用いて恐怖指数と呼ばれる日経VI指数の上昇を予測する手法を提案した.
高周波応用を目指した新規プレート状軟磁性金属ナノ粒子の開発

本研究では、GHz帯高周波材料の応用を目指し、板状FeCo合金粒子の合成、及び磁気特性の評価を行った。板状FeCo合金粒子は、ポリオール法を用いて板状FeCo粒子前駆体粒を合成し、それを還元雰囲気で熱処理することによって得た。以下に本研究で明らかになったことを示す。(1)ポリオール法を用いて板状FeCo前駆体粒子の合成に成功した。前駆体粒子を水素雰囲気中で熱処理することにより、ミクロサイズの六角板状を保持したまま板状FeCo合金粒子の合成に成功した。板状FeCo合金粒子の磁気特性を評価したところ、バルクのFeCoと同様の飽不磁化の値を示した。(2)高周波領域で応用化するためにはサブミクロンサイズの粒子が必要不可欠である。このため、次に板状FeCo前駆体の粒子系をサブミクロンオーダーに減少させる目的で、OH-イオンの濃度やポリオール溶媒の種類、そして添加剤の影響について検討し、核生成剤としてマグネタイトナノ粒子を添加した場合では、厚さ約200nmの板状粒子が作製できた。(3)マグネタイトナノ粒子を添加して作製した板状Fe_<77>Co_<23>前駆体を水素雰囲気中で焼成して高周波特性を評価したところ、MHz帯からGHz帯にかけて吸収が観測された。しかし、飽和磁化の高いFe_<77>Co_<23>粒子透磁率値が4.2で低かったです。したがって、組成の異なる板状Fe_<50>Co_<50>粒子を作製できれば、透磁率の向上が可能と考えられる。
胃癌におけるE2-EPFの意義とその発現抑制による抗癌作用の解析

胃癌におけるE2-EPFの発現とその意義の研究を行い、以下の成果を認めた。1他の消化器癌でのE2-EPFの発現の検討食道癌においてE2-EPF mRNAレベルの検討を行った。15検体のmRNAレベルを測定したところE2-EPF発現が食道癌で亢進していることを確認した。2胃癌検体の採取本研究に対し同意の得られた胃癌患者の摘出標本より、癌組織、非癌部胃正常組織を採取し、直ちに-80°Cで保存した。また一部は凍結せずTotal RNAを抽出した。4 RT-PCR解析各種胃癌細胞にてE2-EPF mRNAの発現を検討した。すべての細胞株での発現が確認された。5イムノブロット解析各種胃癌培養細胞を抽出後、作製した抗体や本期間中に販売された市販の抗体された用いて各試料のE2-EPF量をイムノブロットにて分析した。Ab4504(abcam)による培養細胞での検討では、E2-EPFの24kDaのバンドの他、48kDaのバンドが認められる細胞株も認められた。またAP2120a(ABGENT)による検討では無数のバンドが認められ、これはE2-EPFが結合したユビキチン化蛋白を認識していると考えられた。6免疫組織化学的検討胃癌摘出標本のパラフィン包埋切片で抗E2-EPF抗体を用いて免疫組織染色を行った。特に核に染色性が強く、細胞内での局在性が認められた。染色強度と臨床病理学的因子、予後の関係は特に認められなかった。7 siRNAの合成E2-EPF遺伝子に対し、現在4種のsiRNAのカクテルを作成している。このカクテルを用いて細胞へ導入後24時間でE2-EPF発現レベルが25%以下になるように配列の選定を行った。現在までに17症例が採取されている。3抗E2-EPF抗体の作製E2-EPFの高次構造からエピトープとなり得る領域を選択してペプチド合成(CTIEGPEGTPYAGG)を行った。この合成ペプチドをキャリア蛋白質と結合させた。これをウサギに免疫し、ポリクローナル抗体を作製した。患者より採取した癌組織、非癌部胃正常組織を抽出後、作製した抗体を用いて各試料のE2-EPF量をイムノブロットにて分析している。また本期間中に市販の抗E2-EPF抗体が販売されたため、市販抗体を用いて同様の検討を行っている。現在患者検体での癌組織、非癌部胃正常組織中のE2-EPF発現量の検討を開始している。また胃癌摘出標本のパラフィン包埋切片で抗E2-EPF抗体を用いて免疫組織染色を行っている。パラフィン包埋切片での染色性が今一歩であり、現在染色条件の選定を行っている。5胃癌培養細胞での検討各種胃癌培養細胞にて抗E2-EPF抗体を用いてE2-EPF量をイムノブロットにて分析している。細胞の分化程度での発現量の差などの検討を開始している。

6 siRNAの合成E2-EPF遺伝子に対し、現在4種のsiRNAのカクテルを作成している。このカクテルを用いて細胞へ導入後24時間でE2-EPF発現レベルが25%以下になるように配列の選定を行っている。胃癌におけるE2-EPFの発現とその意義の研究を行い、以下の成果を認めた。1他の消化器癌でのE2-EPFの発現の検討食道癌においてE2-EPF mRNAレベルの検討を行った。15検体のmRNAレベルを測定したところE2-EPF発現が食道癌で亢進していることを確認した。2胃癌検体の採取本研究に対し同意の得られた胃癌患者の摘出標本より、癌組織、非癌部胃正常組織を採取し、直ちに-80°Cで保存した。また一部は凍結せずTotal RNAを抽出した。3抗E2-EPF抗体の作製E2-EPFの高次構造からエピトープとなり得る領域を選択してペプチド合成を行い、ポリクローナル抗体を作製した。各種胃癌細胞にてE2-EPF mRNAの発現を検討した。すべての細胞株での発現が確認された。5イムノブロット解析各種胃癌培養細胞を抽出後、作製した抗体や本期間中に販売された市販の抗体を用いて各試料のE2-EPF量をイムノブロットにて分析した。Ab4504(abcam)による培養細胞での検討では、E2-EPFの24kDaのバンドの他、48kDaのバンドが認められる細胞株も認められた。またAP2120a(ABGENT)による検討では無数のバンドが認められ、これはE2-EPFが結合したユビキチン化蛋白を認識していると考えられた。6免疫組織化学的検討胃癌摘出標本のパラフィン包埋切片で抗E2-EPF抗体を用いて免疫組織染色を行った。特に核に染色性が強く、細胞内での局在性が認められた。染色強度と臨床病理学的因子、予後の関係は特に認められなかった。7 siRNAの合成E2-EPF遺伝子に対し、現在4種のsiRNAのカクテルを作成している。このカクテルを用いて細胞へ導入後24時間でE2-EPF発現レベルが25%以下になるように配列の選定を行った。
共焦点顕微鏡による組織発生起源に基づく唾液腺癌分子標的マーカー及び融合遺伝子解析

唾液腺癌の形態機能病理学的解析を基に分子生物学的解析を行うことで将来の新たなテーラーメイド治療の確立を目指すことを研究の目的とした。まずは唾液腺癌の多彩な組織型の診断を確定させること、予後を含めた臨床病理学的情報を解析することが重要である。従って、初年度および2年目は九州大学および九州がんセンターでの症例の収集及び診断の確定・臨床病理学的情報の収集を行なった。中高悪性度癌、進行癌、断端陽性症例が予後不良であり、進行期中高悪性度癌では放射線治療が優位に局所再発が少ないという結果が得られた。同結果は学会発表を行い、2019年Journal of Laryngology and Otologyに掲載予定である。2年度目および最終年度は、初年度および2年目に収集・解析した臨床病理学的データを基に、唾液腺癌の代表的な組織であり大部分を占める粘表皮癌、唾液腺導管癌、多形腺腫由来癌、腺様嚢胞癌にターゲットを絞り解析を行なった。排出導管由来と考えられている粘表皮癌や唾液腺導管癌ではPD-L1発現の頻度が比較的高く、介在部導管の筋上皮基底細胞由来と考えられている腺様嚢胞癌はPD-L2発現の頻度が高いという結果が得られた。更に、PD-L1/L2発現が予後とも相関するという結果も同時に得られた。尚、融合遺伝子検出はDNAが十分量採取出来なかったため検討中止とした。本研究により唾液腺癌も免疫療法のターゲットとなり得る分子を発現していることを明らかにした。同結果は学会発表を行い、Oral oncology 2019に掲載されている。これら研究成果は放射線治療や免疫療法が、これまで治療選択肢のなかった進行唾液腺癌患者に対する予後改善に貢献することができる可能性を示したため非常に意義深いと考えられる。唾液腺癌の精密な形態機能病理学的解析を基に分子生物学的解析を行うことで将来の新たなテーラーメイド治療の確立を目指すことを研究の目的にしている。従って、まずは唾液腺癌の多彩な組織型の診断を確定させることが非常に重要となる。更に、予後を含めた臨床病理学的情報も重要な部分となる。従って、初年度はまず症例の収集及び診断の確定・臨床病理学的情報の収集から取り掛かった。約30年前の診療録から臨床病理学的情報を得て、各症例の組織型の確定を行った。1)排出導管由来と考えられている粘表皮癌や唾液腺導管癌の頻度が比較的多く、介在部導管の筋上皮基底細胞由来と考えられる腺様嚢胞癌や筋上皮癌は頻度が比較的少ないという結果を得た。当院症例の傾向はこれまでの報告とは違った傾向を認めた。更に、得られた組織を悪性度別に分類したところ約40%もの症例が高悪性度に分類され、高悪性度は優位に予後が悪いという結果であった。2)特に高悪性度症例では術後に放射線療法や化学療法が行われていたものの、これまでの治療法では十分な治療効果が得られていないという結果であり、組織型及び由来細胞毎のテーラーメイド治療の確立が待たれると考えられた。3)EGFR免疫染色(IHC)、in-situ hybridization(ISH)の検討:コマーシャルベースで得られた抗体を用いて、大腸癌などと同様の条件で唾液腺癌でも免疫染色を行ったが、組織の剥奪や融解などの現象がみられ、唾液腺癌特有の条件設定が必要であった。賦活方法や反応時間などを工夫することで条件設定が終了した。また、同様にISHの条件設定も終了した。現在、IHC及びISHを進行中である。4)融合遺伝子解析:唾液腺癌は組織型により特徴的な融合遺伝子を認める。現在はcDNAの抽出、RT-PCRの条件設定中である。唾液腺癌における組織型の確定及び臨床病理学的情報の収集は終了し、中間報告として2017年の頭頸部外科学会にてその結果を報告した。唾液腺癌は比較的稀な疾患であり、さらに組織型によっては10年以上の経過を確認しなければならないものもある。従って、十分な症例数を集めるためには数十年間分の診療録のレビュー及び組織型の確認が必要である。これらの収集に関しては順調である。しかし、症例が古いものはホルマリン固定標本であったとしても保存状態が不良であり、IHC・ISH・融合遺伝子解析に耐えうる標本が得られにくく、現在再検討中である。また、当初は唾液腺癌のみでの検討の予定であったが、同様の手法を応用し頭頸部癌でもIHCやISHにて検討を追加中である。九州大学病院での症例の傾向はこれまでの報告とは違った傾向を認めた。

更に、得られた組織を悪性度別に分類したところ約40%もの症例が高悪性度に分類され、高悪性度は優位に予後が悪いという結果であった。2)特に高悪性度症例では術後に放射線療法や化学療法が行われていたものの、これまでの治療法では十分な治療効果が得られていないという結果であり、組織型及び由来細胞毎のテーラーメイド治療の確立が待たれると考えられた。2年目においても更に九州大学病院同様に九州がんセンターにおいて唾液腺癌症例の診断の確定・臨床病理学的情報の収集を行った。九州がんセンターでも同様に高悪性度症例が約45%であり、優位に予後不良という結果が得られた。現在は治療抵抗性に関わる因子の免疫染色や遺伝子異常について解析中である。唾液腺癌における組織型の確定及び臨床病理学的情報の収集は終了し、中間報告として2017年の頭頸部外科学会にてその結果を報告した。唾液腺癌は比較的稀な疾患であり、さらに組織型によっては10年以上の経過を確認しなければならないものもある。従って、十分な症例数を集めるためには数十年間分の診療録のレビュー及び組織型の確認が必要であり、九州大学のみならず九州がんセンター症例も追加することができた。これらの収集に関しては順調であり、本結果を2018年の日本耳鼻咽喉科学会で発表予定である。しかし、症例が古いものはホルマリン固定標本であったとしても保存状態が不良であり、IHC・ISH・融合遺伝子解析に耐えうる標本が得られにくく、現在再検討中である。また、当初は唾液腺癌のみでの検討の予定であったが、同様の手法を応用し頭頸部扁平上皮癌でもIHCやISHにて検討を行い、学会発表を行なっている。唾液腺癌の形態機能病理学的解析を基に分子生物学的解析を行うことで将来の新たなテーラーメイド治療の確立を目指すことを研究の目的とした。まずは唾液腺癌の多彩な組織型の診断を確定させること、予後を含めた臨床病理学的情報を解析することが重要である。従って、初年度および2年目は九州大学および九州がんセンターでの症例の収集及び診断の確定・臨床病理学的情報の収集を行なった。中高悪性度癌、進行癌、断端陽性症例が予後不良であり、進行期中高悪性度癌では放射線治療が優位に局所再発が少ないという結果が得られた。同結果は学会発表を行い、2019年Journal of Laryngology and Otologyに掲載予定である。2年度目および最終年度は、初年度および2年目に収集・解析した臨床病理学的データを基に、唾液腺癌の代表的な組織であり大部分を占める粘表皮癌、唾液腺導管癌、多形腺腫由来癌、腺様嚢胞癌にターゲットを絞り解析を行なった。排出導管由来と考えられている粘表皮癌や唾液腺導管癌ではPD-L1発現の頻度が比較的高く、介在部導管の筋上皮基底細胞由来と考えられている腺様嚢胞癌はPD-L2発現の頻度が高いという結果が得られた。更に、PD-L1/L2発現が予後とも相関するという結果も同時に得られた。尚、融合遺伝子検出はDNAが十分量採取出来なかったため検討中止とした。本研究により唾液腺癌も免疫療法のターゲットとなり得る分子を発現していることを明らかにした。同結果は学会発表を行い、Oral oncology 2019に掲載されている。これら研究成果は放射線治療や免疫療法が、これまで治療選択肢のなかった進行唾液腺癌患者に対する予後改善に貢献することができる可能性を示したため非常に意義深いと考えられる。
新しいDNAメチル化酵素DNMT3ファミリーの発がんにおける役割

脊椎動物で見られる唯一の生理的なDNA修飾であるシトシンのメチル化に乱れが生じると、がん抑制遺伝子の不活性化(高メチル化による)やゲノムの不安定化(低メチル化による)を来し、がんの発生や悪性化を引き起こすと考えられている。最近発見されたde novo DNAメチル化酵素DNMT3ファミリーは、維持DNAメチル化酵素であるDNMT1とは異なり、両DNA鎖とも非メチル化状態である部位を新たにメチル化する酵素である。発がん過程におけるde novo DNAメチル化酵素DNMT3ファミリーの役割を明らかにするため、白血病細胞におけるこれらの酵素の発現量を正常骨髄細胞や末梢血白血球と比較した。その結果、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病の急性期において、DNMT3A、DNMT3B(および維持DNAメチル化酵素DNMT1)のmRNA量が顕著に増加していることが分かった。さらに、急性骨髄性白血病のうち、がん抑制遺伝子p15がメチル化を受けている症例では、DNMT1とDNMT3Bの発現が有意に増加していた。よって、これらの酵素、とくにde novo DNAメチル化酵素であるDNMT3Bがp15遺伝子をメチル化している可能性が考えられた。以上より、DNMT3A、DNMT3Bの発現や局在を調節する機構を知ることは細胞のがん化の過程を明らかにする上で重要であると考え、DNMT3A、DNMT3Bと相互作用する調節因子の検索を開始した。また、免疫染色による解析やマウスを用いた個体レベル解析の準備を進めている。
ジルコニアのマルテンサイト変態における結晶学および核生成に関する研究

本研究ではジルコニアのマルテンサイト変態における結晶学および核生成に関する問題を扱った.結晶学に関しの研究は現在進行中である.核生成に関する問題の内,核生成サイトの分布密度に関する研究は既に論文(5.発表論文を参照)が出版されているので,ここでは核生成に及ぼす粒間応力および一軸不可応力の影響に関して述べる.本研究ではジルコニアのマルテンサイト変態における結晶学および核生成に関する問題を扱った.結晶学に関しの研究は現在進行中である.核生成に関する問題の内,核生成サイトの分布密度に関する研究は既に論文(5.発表論文を参照)が出版されているので,ここでは核生成に及ぼす粒間応力および一軸不可応力の影響に関して述べる.【目的】マルテンサイト変態は不均一核生成により起こることは一般に知られているが,どのような欠陥が核生成の芽(エンブリオ)となるかを示す客観的データはほとんど存在しない.エンブリオに関する情報として,それらの具体的構造以外に,それらの存在場所,密度,ポテンシャル分布等があるが,これらに関する研究は殆ど存在しない.本研究ではエンブリオについてこれらの情報を求める方法を開発し,実施することを目的とした.【方法・結果】まず,マルテンサイト変態温度(バースト温度,Mb)を精度良くかつ効率よく測定するために,直径1001000μmの多数の微小球状試料を同時に一定速度で冷却し,顕微鏡観察により個々の試料のMb温度を測定する方法を開発した.その結果,600μm以上では試料径によらずほぼ一定のMb温度を示したが,600μmより試料径が小さくなると平均Mb温度が低下するとともに同一サイズ試料についてもMb温度のばらつきが顕著に増加する現象が観察された.このような傾向は試料サイズの減少とともにエンブリオの数が減少することによる影響と解釈できる.一方種々の核生成温度をもつエンブリオを試料中に分散させれば,その試料のMb温度がシミュレートできる.エンブリオの変態温度を,乱数を用いて発生させると,数多くの試料についてMbをシミュレートでき,これらを実測されたデータと比較することにより,エンブリオの存在場所,密度およびポテンシャル分布を求めた.【結論】このような方法を適用することにより平均結晶粒0.6μの1.5mol%Y_2O_3-ZrO_2試料について解析を行うことにより以下の結果が得られた.(1)エンブリオは試料中ではなく試料表面に分布している,(2)最も不安定なエンブリオの核生成温度(T_<max>)は約180Kである.エンブリオの密度は核生成温度がT_<max>より低下するとともにT_<max>からの過冷度にほぼ比例して増加する.(4)T_<max>から77Kまでの核生成温度を持つエンブリオの密度は32/mm^2程度である.【目的】ジルコニア系セラミックスにおいてマルテンサイト変態開始温度は試料の結晶粒径に顕著に依存することが知られている.この原因として母相の非等方的熱膨張係数による粒界ミスフィット応力が考えられているが直接的な証拠は示されていない.本年度の研究ではこのことを検証するために,粒粒界応力および外部負荷応力によりMb温度がどの程度影響されるかを明らかにすることを目的とした.【方法】粒界応力の影響を調べるためには,1.7mo1%Y203添加ZrO2の粉末より直径1mm程度の球状試料を作製し,1650°Cの加熱温度より1000°Cまで12.5°C/hで徐冷した後室温まで冷却した試料,および1650°Cより1000°Cまで比較的速やかに冷却した後室温まで冷却した試料の2種類作製した.これは,1000°Cまで徐冷した試料は冷却中の拡散クリープにより粒界応力はおおむね緩和されており,1000°Cまで速やかに冷却した試料は応力緩和が起こらないので高い粒界応力を持つという考えに基づくものである.なお,両者の結晶粒径は1650°Cでの加熱時間を調整することにより同一値(4μm)に揃えた,負荷応力の影響測定には2×2×4mmの圧縮用試験片を作製し無負荷および125MPaの圧縮応力下でのMb温度を測定した.【結果・結論】1000°Cまで急冷した試料の方が粒界応力の影響を受けてMb温度は高くなることが期待されたが,測定結果は逆に60°C程度低くなった.1.7mol%Y203は1650-1000°Cの範囲で状態図的には正方晶単相領域であるので偏析は起こらないはずであるが,念のためEPMA分析を行うと,徐冷試料では粒界近傍にYが偏析する傾向が見られた.一方圧縮応力の影響を測定した結果,無負荷ではMbは-22.2°C,125MPaの圧縮応力下では-25.2°Cと殆ど差が見られなかった.これらの結果より,ジルコニアのMb温度は応力の影響は小さく,Mbの結晶粒径依存性の原因についても見直す必要がある.
放射線を生残した腫瘍細胞におけるニューロピリンの機能解析

放射線治療は癌の非侵襲的治療法の一つとして非常に重要で有効な治療方法の一つである。近年の著しい放射線治療技術の進歩は治療成績を大きく向上させた。しかし、これらの技術進歩にも関わらず、放射線治療後に発生する再増殖腫瘍細胞の制御は困難である。再増殖腫瘍細胞は、照射前の腫瘍と比較して悪性度が高く、患者の生命予後を悪化させる。残念ながら、腫瘍の再増殖を引き起こす分子メカニズムは未だに解明されておらず、我々のグループが僅かに報告しているのみである。我々は、再増殖腫瘍細胞の性質を分子レベルで理解し、制御することが放射線治療による寛解率を改善する上で重要な要素であると考える。本研究では、放射線照射を生き残る腫瘍細胞IR株内でニューロピリン1が果たす役割について解析した。ニューロピリン1は主に血管新生と細胞運動に関わる分子として知られており、本研究でもその両者への関与の可能性について検討した。IR株ではニューロピリン1遺伝子の発現量が親株と比較して高かったが、タンパク質レベルでの発現量に差はみられなかった。また、正常ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVECs)を用いた脈管形成能も親株、IR株とも同程度であった。血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の細胞外分泌量にも有意差は認められなかった。一方、ニューロピリン1分子の細胞内局在の違いを免疫染色によって確認した。親株、IR株ともにvesicle様の構造物が観察されたが、その量はIR株では減少していた。vesicle様の局在とEEA1の局在は一致しなかった。また、ニューロピリン1とα5β1インテグリンとの結合は親株、IR株ともみられなかったが、αvβ3インテグリンについては親株、IR株とも相互作用が観察された。しかしながら、親株とIR株の間でニューロピリン1とαvβ3インテグリンの結合能に差はみられなかった。ニューロピン1はIR株において、血管新生への関与は認められなかったが、インテグリンを介して細胞内局在の変化に関与し、IR株における運動能亢進になんらかの役割を果たしている可能性が考えられた。本研究課題は、放射線治療後に再び増殖する腫瘍のモデル細胞群(IR株)におけるニューロピリン1の発現量の増加が血管新生能や細胞接着に及ぼす影響を調査することを目的とする。初年度にあたる平成22年度は、1)VEGF分泌量の比較、2)血管新生能の比較、3)ニューロピリン1発現量の比較検討した。使用細胞は、ヒト肺非小細胞癌由来H1299株とヒト乳癌由来MCF7株を用いた。それぞれの細胞株に10GyのX線を照射することにより再増殖腫瘍細胞のモデル細胞群IR株を作成し、細胞性質の変化を照射前の細胞(親株)と比較した。親株とIR株から細胞外に分泌されるVEGF分泌量をELISA法によって比較した結果、MCF7のIR株から分泌されるVEGFの量は親株と比較して1.8倍多かった。それに対して、H1299のIR株では逆に約1/3の減少がみられた。この結果を踏まえ、ニューロピリン1の血管新生との関わりを重点的に評価するために、以降の実験はMCF7のみを用いることとした。

次に、IR株が血管内皮細胞の血管新生能を亢進する作用があると考え、正常ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVECs)を用いた脈管形成能を比較検討した。濃縮培養上清が脈管形成に及ぼす影響を比較した結果、親株とIR株の脈管形成能に有意な差はみられなかった。また、細胞内におけるニューロピリン1の発現量ならびに細胞内局在をウェスタンブロット法ならびに免疫染色法によって比較したが、これらについても親株とIR株の差違を認めることはできなかった。RT-PCR法による遺伝子発現量の比較により、IR株では血管新生を阻害する微量生理活性タンパク質CXCL14遺伝子の発現量が増加していることがわかった。本研究課題は、放射線治療後に再増殖する腫瘍のモデル細胞群(IR株)におけるニューロピリン1の発現量の増加が血管新生能や細胞接着に及ぼす影響を調査することを目的とする。最終年度にあたる平成23年度は、親株とIR株から細胞外に分泌されるVEGF分泌量をELISA法によって再度比較した。その結果、親株とIR株から分泌されるVEGFの量に差違は認められなかった。この結果は平成22年度に行ったMCF7を用いた結果と異なるものであったが、数回の再実験の施行により両者に差はないものと結論づけた。平成23年度は、IR株におけるニューロピリン1遺伝子発現量の増加が血管新生ではなく細胞接着能の亢進と何らかの関係があると考え、インテグリンとの相互作用を免疫沈降法によって検討した。α5β1インテグリンとの結合は親株、IR株ともみられず、また、αvβ3インテグリンについては親株、IR株とも相互作用が観察されたが、親株とIR株の間でニューロピリン1とαvβ3インテグリンの結合能に差はみられなかった。インテグリンについてはα鎖とβ鎖の組合せが多数存在し、ニューロピリンとの結合の報告もあることから、今後も各種インテグリンファミリーとの結合を検討する必要があると考えられた。一方、細胞内におけるニューロピリン1の細胞内局在を免疫染色法によって再検討した結果、H1299においてvesicle様の局在が多数観察され、その量は親株と比較してIR株では僅か2/3程度だった。また、このvesicle様の局在と早期エンドソームマーカーEEA1との共局在は認められなかった。本研究課題により、放射線照射を生き残った腫瘍細胞において、ニューロピリン1の細胞内局在が変化している可能性が示唆された。本研究成果は米国生化学分子生物学合同学会2011で報告した。
科学的知見がイノベーションに与える影響に関する多重ネットワーク分析による研究

本研究では「科学的知見がイノベーションに発展する際に,どのように産と学が連携を成熟させていくのかという過程を,多重ネットワーク分析により解明すること」を目的とした.具体的には,同一の研究開発者間における論文共著関係のネットワークと特許共同出願関係のネットワークからなる多重ネットワークを採取し,その分析を行った.結果として,分野により協業のスタイルが異なる可能性が示された.本研究では「科学的知見がイノベーションに発展する際に,どのように産と学が連携を成熟させていくのかという過程を,多重ネットワーク分析により解明すること」を目的とした.具体的には,同一の研究開発者間における論文共著関係のネットワークと特許共同出願関係のネットワークからなる多重ネットワークを採取し,その分析を行った.結果として,分野により協業のスタイルが異なる可能性が示された.本研究では「科学的知見がイノベーションに発展する際に,どのように産と学が連携を成熟させていくのかという過程を,新しい分析手法である多重ネットワーク分析により解明すること」を目的とする.平成20年度は,論文および特許のデータからネットワークを構築し,それらネットワークの間の関係性と成長モデルについて分析を行う.平成21年度は,発展的な分析として,論文および特許のネットワークからコミュニティを数理的に求め,その分析を行う.また,ネットワーク上をイノベーションがいかに伝播するかの分析,特に科学的知見とイノベーションが相互を刺激しつつ,ネットワークを伝わる過程の分析を行う.上記を受け本年度は,ネットワーク構築のためのデータベース構築を行った.当初の予定では,論文データとしてThomson ISI社のWeb of Scienceを使用する予定であったが,論文が国際雑誌に限られているため,これを変更し独自に入手した.その後, 2つの多重ネットワークを採取し,その分析を行った. 1つは半導体産業における73名の発明者/論文執筆者ネットワークであり,もう1つはバイオ製薬産業における127名のネットワークである.これらにおいて,多重ネットワーク依存モデルを用いた分析を行った.上記の研究結果として次を得た. 1)論文と特許をともに行う2者の関係はバイオ製薬においては強く,半導体産業において弱かったことから,分野によつて協業のスタイルが異なることが示された.2)従来の分析ではわからなかった, 3者の関係性(たとえば, AとBは論文共著, AとCは特許共願の, Aを中心とした協業関係)が強く現れることが示唆された本研究は「科学的知見がイノベーションに発展する際に,どのように産と学が連携を成熟させていくのかという過程を,新しい分析手法である多重ネットワーク分析により解明すること」を目的とした,本研究では組織ではなく,産あるいは学の組織に属する個人を取り扱う.この理由は,同じ組織に属する個人をまとめて組織間のネットワークを形成すると,その組織がそれらすべてのリンクに裏づけされた連携能力があるかのように過大に評価されてしまうためである.大きなイノベーションが起きると大量の特許が生まれることが指摘されているが,研究開発者の空間をそれがどのように広がっていくかについて,ネットワーク上現れやすい構造を手がかりとして,本年度は分析を行った.研究遂行上難しいポイントは,研究開発者をどのように区切るかということである.区別しない全体の傾向を知ることはもちろん可能であるが,そのような一般的な話から得られることは少なく,分野によって区切る必要がある.ところが,1人の研究開発者がどの分野に属するかということは,どのような分野の区切りにするかというだけでなく,その研究開発者が複数の分野に属しうることから困難である.本研究では,特許の技術分野を中心として切り分けた.当初はバイオと半導体産業だけであったが,広範な分野,広範な人数の分析を行った.予想通り分野によって異なる傾向にあった.これがどのような成長過程の違いによるかについて調べるため,モデルの構築を行っているが本年度で完結しなかったため引き続き研究を行っている.
メンタルスペース理論に基づく仏英日本語の時制対照研究

メンタルスペース理論の見地からおこなった、日・英・仏語の時制システムに関する対照研究。英仏語ではBASEと呼ばれる話し手のいるスペース(時点)を基準として、そこを出発点にしてEVENTと呼ばれる動詞で描かれる事態が生じるスペースが設定されるが、日本語ではまず、EVENTが設定され、最後にBASEの位置が定まる構造になっているという一般的な性質が導け、この一般原理によって日本語にみられる相対時制など、様々な言語間の違いが説明できることを示したメンタルスペース理論の見地からおこなった、日・英・仏語の時制システムに関する対照研究。英仏語ではBASEと呼ばれる話し手のいるスペース(時点)を基準として、そこを出発点にしてEVENTと呼ばれる動詞で描かれる事態が生じるスペースが設定されるが、日本語ではまず、EVENTが設定され、最後にBASEの位置が定まる構造になっているという一般的な性質が導け、この一般原理によって日本語にみられる相対時制など、様々な言語間の違いが説明できることを示した平成17年度は、当初の研究実施計画で提示した1)時間を表すマーカーである接続詞にまつわる時制制約2)未来形と現在形の価値に関する対照研究の2つのテーマと、その前提となる「メンタル・スペース理論」による言語システムの記述という3つの課題について研究した。まず、時制研究にとってもスペースとそのスペース内の要素をどうとらえるか、という問題は重要な理論的前提であり、この問題を抜きにして体系を論じることはできない。とりわけ意味論と語用論を区別して論じるのか、区別することができないのか、という問題は理論のありようを大きく左右する。筆者は峻別が可能であり、どこまでが意味論の問題であり、どこまでが語用論の問題であるかをはっきりさせて論じることで、言語現象の解明に寄与するという立場を明確にすることができた。この成果は2006年刊行予定の『シュンポシオン高岡幸一教授退職記念論文集』所収の「コピュラ文をめぐる名詞句の意味論と語用論」にまとめられている。一方上記1)と2)の課題について、英語のwhenとフランス語のquand日本語の「とき」とでは時制選択の基準とありようが本質的にことなることがわかってきた。特に日本語では従属節の時制を決定する基準点V-POINTが主節のEVENT時に移動し、そこからの相対的時間関係に基づいて時制を決定するのに対し、英語フランス語ではあくまでも主節と同じ位置にあるBASE/V-POINTからの位置によって定まる。さらにフランス語と英語では未来形の価値が異なり、時制の基準点を設定する働きもことなることが明らかになった。この成果は「英仏日本語における時制の基準点」として(言語文化共同研究プロジェクト2005『言語における時空をめぐってIV』(2006年刊行予定)にまとめられる。平成18年度は、当初の研究実施計画で提示した1)時間を表すマーカーである接続詞にまつわる時制制約2)未来形と現在形の価値に関する対照研究の2つのテーマに加えて3)時制の転換と視点の移動についてについて取り組んだ。下記11にあげた研究成果はこの1)と2)に関するもので、主として平成17年度に行われたものである。英語のwhenとフランス語のquand、日本語の「とき」とでは時制選択の基準とありようが本質的にことなることがわかってきた。さらにフランス語と英語では未来形の価値が異なり、時制の基準点を設定する働きも異なることが明らかになった。一方3)は主として今年度とりこんだ課題で、視点移動のありかたが、英仏語と日本語で異なるという上記研究成果をふまえて、条件文にしばしば見られる過去性の検討を行った。仮定文ではこれら3つの言語で共通して現在の事実に対する仮定を過去形で表現されることがあるが、日本語の場合は相対的に、仮定を行うスペースからみた過去の事態ととらえることで、過去性が説明できるのに対し、英仏語の場合、過去性は非現実性のマーカーとして働いており、時間の指令という意味から派生してきたとは考えられない。過去性は認知的に確実性とむすびついており、過去性と仮定性の関係は未来性と推量予測がむすびつくのと同じような共通した認知基盤にもとづく転用と考えた方がよい。この意味でメンタルスペースが記述するPASTの定義も時間軸上の位置関係にとどまらず、認知的な意味合いまで拡張する必要がある。ということなどがわかった。平成19年度は当初の研究実施計画で提示した17年度のテーマ1)時制の転換と視点の移動についての継続的研究と、18年度以降のテーマとしてあげた2)フランス語と英語の過去形および複合形に関する研究3)伝達文の時制に関する研究4) BASEとV-POINTの移動に関する制約に関する対照研究5)時制とアスペクト、モダリティーとの間の相関に関する研究という相互に関係する4つのテーマについて取り組んだ。下記11に上げた「過去と仮定性」は1)と5)に関するもので、主として平成18年度に行われたものである(内容の概要については昨年度の実績報告書にて報告済み)。「日本語の視点、英仏語の視点」は平成19年度のもので、3)と4)に関するものである。内容は平成18年度にたてた仮説「日本語では従属節の時制を決定する基準点V-

POINTが主節のEVENT時に移動し、そこからの相対的時間関係に基づいて時制を決定するのに対し、英語フランス語ではあくまでも主節と同じ位置にあるBASE/V-POINTからの位置によって定まる」に立脚し、具体的な翻訳例について、日本語では現在形、英仏語では過去形で表現されている種々の例がこの仮説で説明が可能なことを示した。さらに、その後上記2)の研究を進めている。特に従来から多くの議論が重ねられてきたフランス語の半過去について、従来の定説であった「未完了アスペクト」という属性について再考し、必ずしもその通りであるとは言えないことがわかってきた。半過去の本質は動詞の概念的属性提示にあり、未完了アスペクトはその一つのあらわれにすぎないという主張を今後展開することになる。この成果は共同研究プロジェクト2007として来春発表予定である。平成20年度は当初の研究実施計画で提示した17年度のテーマ1)時制の転換と視点の移動についておよび18年度以降のテーマとしてあげた2)フランス語と英語の過去形および複合形に関する研究3)伝達文の時制に関する研究4)BASEとV-POINTの移動に関する制約に関する対照研究5)時制とアスペクト、モダリティーとの間の相関に関する研究という相互に関係する4つのテーマについて取り組み、その全体を体系的にまとめる作業に従事した。とりわけフランス語の半過去に関する研究を個別言語の研究として、理論的成果の適応を試みた。下記11に上げた「未完了は半過去の本質的属性か」はこの内容に即したもので、主として平成19年度に行われたものである(内容の概要については昨年度の実績報告書にて報告済み)。さらに、その後半過去全体を体系的・網羅的に研究し、フランス語における半過去の特徴をメンタルスペース理論によってPAST+IMPERFECTIVEと規定し、これによってすべての半過去の用法が無理なく説明できることを示した。その際、IMPERFECTIVEの内容を精緻に規定し、単なる未完了アスペクトではなく、動詞の表現する事態がスペース全体に有効であるということを中心に定義しなおした。従来からの研究と、この内容をまとめた全体を『メンタルスペース理論による日英仏時制研究』として著書の形にまとめ、出版助成金を現在申請中である。またその後のフランス語と日本語の過去形に対する考察は共同研究プロジェクト2008として来春発表予定である。
光イオン化質量分析法を用いた非発光ラジカルの測定と反応の研究

反応性プラズマの主役の一つはフリーラジカルであり、プラズマ中のフリーラジカルの種類や濃度を測定する事、またラジカルと他の気体あるいはラジカル同志の反応速度や反応機構を決定する事は、反応性プラズマを理解する上で極めて重要である。本研究においては1)、測定が非破壊的である2)、非発光ラジカルを含めて、原子から多原子ラジカルまで測定できる方法として、光イオン化質量分析法を用いてSiを含む新しいフリーラジカルの検出とその反応速度の測定に成功した。光イオン化法の特徴としては1)、分子をフラグメンテーション無しにイオン化する事ができる2)、一般にフリーラジカルのイオン化電圧はその親分子のイオン化電圧より低いため、フリーラジカルのみを選択的にイオン化する事ができる点にある。本年度はエキシマーレーザーを用いたレーザー内光光分解でフリーラジカルを生成させ、その反応ガスをパイレックス製ピンホールを通してイオン化室にサンプリングし、キセノンの共鳴線(8.44ev)を用いてラジカルをイオン化し、四重極質量分析計と検出器によってイオンを検出する事により、フリーラジカルの検出と同時に反応速度を測定することが出来る装置を完成させた。例としてはジメチルフェニルツランをArFエキシマーレーザーで光解離させ、(CH_3)_2Siおよび(CH_2)_2SiHの二種類のラジカルをキセノンの共鳴線でイオン化し検出することが出来た。さらに反応系にO_2を添加する事により、その消滅速度の測定からO_2との反応速度が各々、(2.92±0.96)×10^<-11>、、(2.71±0.88)×10^<-11>cm^3molecule^<-1>sec^<-1>と決定することが出来た。その他の気体、H_2、CH_4、C_2H_4等については反応が極めて遅く、反応速度の上限しか決定できなかった。これらの測定はこれまで例が無く、初めての測定結果である。今後はこの方法により、多数のフリーラジカルの反応速度(温度依存製を含めた)の測定を行う予定である。
変異型p53に特異的に結合するDaxxペプチドを用いたがん治療法の開発

多くのがんでは遺伝子の異常を監視しているp53というタンパク質が変異している。p53遺伝子が変異を起こすと、それ自信の機能が失われるだけでなく、新たな機能を獲得してがんの悪性化を促進することがわかってきた。今回、変異型p53がDaxxタンパク質に結合し細胞死を誘導するシグナル伝達を阻害すること、そしてその詳細なメカニズムが明らかになった。またそれを応用して変異型p53を阻害できる新たな可能性が示唆された。変異型p53タンパク質は、野生型ではもっていないような新たな機能を獲得することが知られており、その機能を獲得したことによって癌細胞がさら悪性度を増すことが知られている。これを変異型p53のgain of functionという。例えば野生型p53はDaxxタンパクには結合しないが、変異型p53はDaxxに結合し、Daxxがもつアポトーシス誘導能を阻害する。このことを応用して、変異型p53に結合するDaxxペプチドを細胞内に発現させ、変異型p53のgain of fuhctionを抑制することが本研究の目的である。まず、野生型p53には結合しないが変異型p53に結合するDaxxの最小領域を検索した。その結果、DaxxのC末端側の領域が、変異型p53に特異的に結合することが明らかになった。次に、Daxxペプチドを発現する癌細胞株を樹立することを計画した。計画当初の予定では、p53を発現してないH1299細胞に数種類の変異型p53をDaxxペプチドとともに強制発現させてクローニングする予定であったが、目的のクローンが採取不可能であった。計画当初は変異型p53のgain of functionを阻害し、抗癌剤などの感受性を高めることを期待していたが、この結果からDaxxペプチドを発現した癌細胞は、細胞死誘導刺激を与えなくても死に向かう可能性を示唆された。このため内在性に変異型p53を発現している細胞を数種類用いてDaxxペプチドを一過性に発現させて、その発現による細胞死の誘導について、またUVや抗癌剤によるアポトーシス感受性について検討している。p53は多くの腫瘍で変異がみられるタンパク質である。変異型p53は野生型ではみられなかった新たな働きをすることによって、がんをさらに悪性化することが知られており、これを変異型p53のgain of function(以下GOF)という。変異型p53のGOFのひとつにアポトーシス誘導タンパクであるDaxxとの結合が知られている。野生型p53はDaxxに結合しないが、変異型p53はDaxxに結合してDaxxの働きを阻害することで、アポトーシスに抵抗性を示すことがわかった。申請者はDaxxがその下流タンパクと考えられていたASK1にリン酸化されること、変異型p53がこれを阻害することを発見した。そこでDaxxの変異型p53に結合する最小のフラグメントを細胞内に導入することで、これを変異型-p53に結合させ、その働きを抑制することを考えた。そのフラグメントは野生型p53に結合しないことが望ましい。実際DaxxのC末端側の625から740番目のアミノ酸のフラグメントは野生型p53に結合しないが、変異型p53には結合することがわかった。そこでそのフラグメントを変異型p53を発現する細胞内に強制発現させた。これらの細胞は親株に比べ抗癌剤であるシスプラチンに対して感受性が高まった。また予想に反してp53を発現してないH1299細胞ではシスプラチンに対して抵抗性を示した。現在これらのメカニズムについて解析をおこなっている。
mTORの癌幹細胞・低酸素/低栄養状態での放射線抵抗性への寄与の解明

培養ヒト肝癌細胞であるHepG2細胞およびHuH6細胞が、低栄養状態で培養することによりmTORが活性化する事を新たに見出した。これらの肝癌細胞は低栄養状態で放射線高感受性となった。正常ヒト線維芽細胞LM217は低影響状態でmTORは不活性化し放射線抵抗性が誘導された。LM217細胞では低酸素状態単独に比べ低酸素状態+低栄養状態ではより放射線抵抗性になり、AMPK活性とATMの発現が亢進した。siRNAを用いてAMPKをノックダウンするとATMの発現は低下し、放射線感受性は低下した。低酸素状態+低栄養状態での放射線抵抗性の原因はAMPKを介したATMの発現亢進であることが示唆された。近年、低酸素/低栄養状態などのストレスに反応して細胞増殖を停止させてautophagyを活性化させるための中心的な役割を担うmTORが、放射線感受性に関与していることが報告されている。低酸素/低栄養状態は癌幹細胞や潜在的致死損傷からの回復(PLDR)に深く関与していると考えられている。これまで、低酸素は放射線抵抗性の原因として多くの研究がなされてきたが、低栄養に関してはこれまで放射線感受性との関係で研究は行われてこなかった。本研究では、低栄養状態での放射線抵抗性に対するmTORの関与を明らかにし、癌幹細胞等の低酸素/低栄養状態での放射線抵抗性を選択的に解除する分子標的を探求することを目的とした。申請者らは培養ヒト肝細胞癌細胞であるHepG2細胞が、低栄養状態で培養することによりmTORが活性化する事を新たに見出した。これまで低栄養状態でmTORが活性化するという報告はない。さらに、低栄養状態でのmTOR活性化が、血糖値の維持に関与している肝臓の機能に根ざしているのではないかと考えて、他の培養ヒト肝癌細胞を用いて低栄養状態でmTORが活性化するかどうかを検討した。その結果、培養ヒト肝芽腫細胞であるHuH6細胞も低栄養状態で培養することによりmTORが活性化する事を見出した。低栄養状態でのmTOR活性化に関与する情報伝達経路を明らかにするために、mTORの活性化を阻害する事が報告されているAMPK、ATM、HIF1αとmTORの活性化を誘導するAktについて、低栄養状態がこれらに与える影響について調べた。その結果、低栄養状態によってAMPKとAktは活性化し、HIF1αは影響を受けず、ATMは一定の傾向を示さなかった。さらに、低栄養状態は肝癌細胞の放射線感受性を高め、その放射線増感効果はmTORをsiRNAやラパマイシンで阻害することにより阻害された。申請者らは培養ヒト肝癌細胞であるHepG2細胞が、低栄養状態で培養することによりmTORが活性化する事を新たに見出した。mTORの活性化を阻害する事が報告されているAMPK、ATM、HIF1αとmTORの活性化を誘導するAktについて、低栄養状態がこれらに与える影響について調べた。これらの結果を論文として発表した(Murata Y., Uehara Y., Hosoi Y. BBRC 468: 684-690, 2015.)。近年、低酸素/低栄養状態などに反応して細胞増殖を停止させてautophagyを活性化させるための中心的な役割を担うmTORが、放射線感受性に関与していることが報告されている。本研究では、低栄養状態での放射線抵抗性に対するmTORの関与を明らかにし、癌幹細胞等の低酸素/低栄養状態での放射線抵抗性を選択的に解除する分子標的を探求することを目的とする。申請者らは培養ヒト肝癌細胞であるHepG2細胞およびHuH6細胞が、低栄養状態で培養することによりmTORが活性化する事を新たに見出した。また、肝癌細胞は低栄養状態で放射線高感受性となった。