hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
青年期糖尿病患者のセクシュアルヘルスケア教育プログラムの開発と検証

糖尿病女性の妊娠出産に関する教育と啓発活動の必要性を痛感し、青年期糖尿病患者のセクシュアルヘルスケァ教育プログラムの開発と検証を実施した。第1の研究として青年期糖尿病をもつ人への計画妊娠の理解を推進ずるために、「性教育セミナー」を青年期の糖尿病をもつ人と保護者を対象に行った。結果、セミナー受講後、計画妊娠への理解が深まり、病気を持っても妊娠出産育児を困難にすると思わない割合が増え、妊娠希望時には良好な血糖コントロールを目指すと回答した割合が増えた。第2の研究として、糖尿病をもつ人の妊娠出産育児に関して現実的で具体的なプログラム内容の検証のために、妊娠出産育児を体験した人の妊娠出産までの情報探索について調査した。結果、本人の努力で糖尿病女性の妊娠出産に関する情報、本人が納得する妊娠出産の経験豊富な医療機関や医師に出会うまで、医師や医療機関の情報を探索していた。以上の結果から、糖尿病女性の妊娠出産の経験豊富な病院や専門医、糖尿痺と妊娠出産の関係などの情報提供が必要であることが明らかとなった。第3に第1と2の研究結果から、糖尿病女性の妊娠出産に関する広報、教育と啓発活動を目的として作成した「糖尿病女性が安全に安心して妊娠・出産に臨むためのパンフレットを作成し、その評価を明らかにした。結果、パンラレットの量やわかりやすさについては90%以上が肯定的な意見であった。糖尿病女性の妊娠出産に関する情報入手ができにくい、診療所や産婦人科にあるとよいという意見から糖尿病をもつ人や医療従事者にとって妊娠出産に関する情報を入手できるパンフレットは非常に有効であったと考えられる。以上のことから、教育プログラムとして開発した青年期の糖尿病をもつ人とその保護者を対象にしたセミナー形式の集団教育と糖尿病女性の妊娠出産に関する情報提供の媒体は効果的であったと考える。思春期・青年期1型糖尿病患者の計画妊娠への理解を推進する基礎教育として「性教育セミナー」を開催した.計画妊娠の重要性と安全な妊娠・出産・育児を理解することに焦点を当てた「性教育セミナー」の効果について調査した.思春期・青年期1型糖尿病患者と保護者計34名を対象とした.性教育セミナーのプログラムは,1)糖尿病専門医による「糖尿病と妊娠」のスライドを使用した講演と講演後のディスカッション約60分,2)1型糖尿病をもつ30歳代女性の体験談(発症結婚妊娠子育て)の講演と講演後のディスカツション約60分であったセミナー受講前後に,患者には患者自身に対して,保護者にはあなたの子どもがどのように答えるかを予測した回答を問うかたちで,無記名で,直後の妊娠・出産育児に関する意識の変化を評価するために,同じ内容の自記式質問紙調査(5段階で評定)を行った.質問項目は<対象の背景>(1)年齢(2)性別,<妊娠・出産に関して>(3)子どもを産みたいと思っているか,(4)計画妊娠について知っているか,<出産希望時の相談>(5)妊娠について事前に医療関係者・相手と相談するか,<妊娠・出産・育児に対する困難>(6)病気を持っていることが妊娠・出産・育児を困難にすると思うか等13項目であった.結果,性教育セミナー受講前後では,計画妊娠の知識があるかどうかの患者の意識に有意な差が見られたが,その他の項目については認められなかった.しかし,患者と保護者は,セミナー受講後,出産希望時には医療機関に相談すると回答した割合が増え,糖尿病をもっていることが妊娠,出産,育児を困難にするとは思わないと回答した割合が増えた.

また,患者は,妊娠希望時にはHbA1c7%未満を目指すと回答した割合が増えた.しかし,集団を単位とした教育形態は限界があることが明らかとなったため,今後,教育内容・方法について検討が必要である.妊娠出産を経験した糖尿病を持つ人を対象に妊娠出産までの、行動や気持ち、情報探索について調査した結果、以下のことが明らかになった。1.計画妊娠した1型糖尿病女性の妊娠までの気持ちの変化と行動を明らかにすることにより将来、妊娠、出産を希望する1型糖尿病女性が安全に安心して妊娠に臨めるような援助を見出すことを目的とした。妊娠出産育児を体験した1型糖尿病女性20歳代から40歳代3名に体験談をグループデスカッションしながら話を進めその内容をデータとした。結果、3人は思春期から病気と妊娠・出産の関係について情報を得ており、妊娠を真剣に考えた時から妊娠出産に関して講演会などに参加し、自分で情報収集をしていた。以上の結果から、妊娠奪真剣に考え始めた時からの妊娠出産に関する行動は、思春期からの病気と妊娠出産に関する情報が役立っていたため、思春期からの情報提供は重要と考えられた。2.計画妊娠をした1型糖尿病女性の妊娠までの情報探索を明らかにして将来、妊娠、出産を希望する1型糖尿病女性が安全に安心して妊娠に臨めるような情報提供を見出すことを目的とした。妊娠出産育児を体験した1型糖尿病女性3名に体験談をグループデスカッションしながら話を進めその内容をデータとした。結果、本人が納得する糖尿病女性の妊娠出産の経験豊富な専門医専門病院との出会いまで、妊娠出産に関する情報、妊娠出産の可能性、妊娠出産について不安を相談する場所等の探索していた。以上の結果から、妊娠出産管理の経験豊富な病院・専門医などの情報提供が必要であると示唆された。糖尿病女性の妊娠出産に関する教育と啓発活動の必要性を痛感し、糖尿病女性の妊娠出産に関した的確な情報を明記した媒体を作成した。糖尿病女性の妊娠出産に関する広報、教育と啓発活動を目的として作成した「糖尿病女性が安全に安心して妊娠・出産に臨むためのパンフレットの評価を明らかにし、さらに、糖尿病女性が安全に安心して妊娠・出産に臨むための教育媒体についても探求したい。研究者が作成した「糖尿病女性が安全に安心して妊娠・出産に臨むために」のパンフレットとパンフレットに同封したパンフレットの内容に関する質問が記載された郵便後納はがき(以下はがきと称す)を、糖尿病関連の学会、患者会、研究会、講演会などに約2000枚配布し、回答され郵送されたはがき54枚を対象に分析した。結果、糖尿病をもつ人が24名(44.4%)、家族が5名(9.3%)、医療従事者が23名(42.6%)であった。パンフレットの量やわかりやすさについては90%以上が肯定的な意見であった。自由記述では、良かった点として「具体的で、ポイントが押さえられていてわかりやすい」、一方、改良点として、糖尿病をもつ人はコントロール不良の具体的数値、食事、妊娠中の治療方法について、安心して生むことができる病院の情報、情報がもっとほしいというようにかなり具体的で広範囲な情報を希望している。さらに体験談やコントロールのコツなど実際に役立つ情報も希望している。妊娠出産に関する情報入手ができにくい、診療所や産婦人科にあるとよいという意見から糖尿病をもつ人や医療従事者にとって妊娠出産に関する情報を入手できるパンフレットは非常に有効であったと考えられる。
RGS5遺伝子の甲状腺癌抑制効果解明による新規癌リスク評価検査の開発

(1)脱分化して悪性度が高くなったTTF-1非発現甲状腺癌細胞にTTF-1遺伝子を導入することにより癌細胞死が誘導され、また、RGS5遺伝子発現が著明に増加することが示された。RGS5に対するsiRNAを用いてRGS5遺伝子発現を抑制することにより、RGS5遺伝子の効果を検討した。TTF-1遺伝子導入後の生細胞数をCell Counting Kitで測定した。RGS5に対するsiRNAをnegative controlと比較した結果、生細胞数の増加、すなわち癌細胞死誘導の有意な抑制は認めなかった。そのため、癌細胞死誘導はRGS5遺伝子単独の作用ではないと考えられた。(2)我々が並行して研究を行っているアルギナーゼII(ARG2)遺伝子は、RGS5遺伝子と同様、TTF-1遺伝子導入により発現が著増した遺伝子である。両遺伝子相互の影響の有無を調べるため、RGS5とARG2それぞれのsiRNAを同時に導入し、TTF-1遺伝子導入後の生細胞数の測定、および分化度への影響を調べるためサイログロブリン(TG)遺伝子発現量を測定した。生細胞数およびTg遺伝子発現量において、RGS5単独の場合と比較して明らかな差を認めなかった。(3)TTF-1遺伝子導入後の遺伝子の網羅的解析において、RGS familyのうちRGS5に次いで増加率の高いのはRGS4であった。これらの遺伝子発現量をreal-time PCRにより測定した結果、RGS5遺伝子は最大520倍、RGS4遺伝子は最大240倍に増加した。(4)癌細胞死誘導機序を検討した。カスパーゼ活性の測定とAnneine Vの検出により、TTF-1遺伝子導入後にアポトーシスが認められた。また、ネクローシスも検出された。TTF-1遺伝子導入後の甲状腺癌細胞死誘導には、アポトーシスとネクローシスの両方の機序が関与していることが示唆された。これまでの研究において、TTF-1遺伝子導入により様々な遺伝子発現が変化する。siRNAを用いてRGS5遺伝子を単独に検証した場合、癌細胞死の最終段階を示す生細胞数の測定ではRGS5遺伝子の影響を明らかにすることができなかった。TTF-1遺伝子導入によりRGS5遺伝子は明らかな増加を認めるが、癌細胞死への効果に関しては、他の遺伝子の働きによるものか、もしくは他の要因によりRGS5の作用が相殺されていることが考えられた。癌細胞死に至る過程のいずれかの段階においてRGS5が作用している可能性があり、その機序を詳細に検討する必要性が生じた。(1)TTF-1遺伝子導入後の甲状腺癌細胞死誘導機序として、アポトーシスとネクローシスの両方の機序が示唆された。癌細胞死そのものへの単独遺伝子の効果を検証することは困難と考えられるため、これらの機序におけるRGS5遺伝子、RGS4遺伝子、その他の遺伝子の影響の有無、およびその作用解析を行う。(2)分化発生に重要な役割を果たしているヘッジホッグシグナル伝達系が種々の癌細胞において活性化していることが知られている。甲状腺癌細胞においても、ヘッジホッグシグナル系の一つであるsonichedgehog(shh)シグナル伝達系が活性化しており、甲状腺癌細胞の浸潤を活性化することが報告された。RGS5はGタンパクのGiおよびGqの機能を抑制するが、shhシグナル伝達系はGiを介するため、RGS5がヘッジホッグシグナル伝達を抑制することが報告されている。TTF-1非発現甲状腺癌細胞において、TTF-1遺伝子導入前後で遊走能測定を行う。さらにsiRNAを用いてRGS5の効果を検証し、ヘッジホッグシグナルが甲状腺癌の増殖や転移に関与しているか検討する。RGS5発現アデノウイルスベクターを作製できなかったため、TTF-1発現が消失したヒト甲状腺癌培養細胞BHP18-21v細胞にTTF-1遺伝子を導入するとともにRGS5遺伝子に対するsiRNAを導入し、TTF-1遺伝子発現下でのRGS5遺伝子発現を抑制することにより、RGS5遺伝子発現の細胞死誘導への効果を検証することとした。1TTF-1遺伝子導入によりRGS5遺伝子発現が増加することをreal-time PCR法にて確認した結果、従来の結果と同等の約700倍に増加した。RGS5遺伝子に対するsiRNAを導入し、TTF-1遺伝子導入後にRGS5遺伝子発現が抑制されることを確認した。RGS5遺伝子発現量はnegative controlに比し3%に低下した。2細胞死誘導におけるRGS5の影響を検討するため、TTF-1遺伝子導入後の生細胞数を吸光測定により測定した。RGS5に対するsiRNA導入の有無により生細胞数を比較した結果、導入有りで増加傾向を認めた。一方、分化度へのRGS5の影響を検討するため、TTF-1遺伝子導入後のサイログロブリン(TG)遺伝子発現量をreal-time PCR法にて確認した。TTF-1遺伝子導入によりTG遺伝子発現量は約14倍に増加したが、RGS5に対するsiRNA遺伝子導入の有無の比較において、現時点では一定の傾向を認めていない。TTF-1遺伝子導入により、RGS5のみならずRGS4、RGS16遺伝子も発現量が増加することが判明したことから、細胞死誘導や分化誘導において、RGS5単独の作用でなく、これらRGS familyとの相補的効果を検討する必要性を認識した。3TTF-1遺伝子導入による細胞死誘導の機序としてアポトーシスの有無を検討するため、蛍光吸光測定により比較した。TTF-1遺伝子導入により、アポトーシスの増加を認めた。

TTF-1遺伝子導入によりRGS5遺伝子発現量は約1000倍に増加するが、発現量が著明に増加するのはRGS5遺伝子のみではなく、RGS familyにも複数あることが判明した。siRNAを用いたこれまでの実験において、細胞死誘導におけるRGS5遺伝子単独の影響は、当初の予測より小さい結果であった。そのため研究の方向を再検討し、RGS family全体としての効果を調べる方向に修正した。当該年度に計画していたin vivoにおける検証までは進んでいない。(1)脱分化して悪性度が高くなったTTF-1非発現甲状腺癌細胞にTTF-1遺伝子を導入することにより癌細胞死が誘導され、また、RGS5遺伝子発現が著明に増加することが示された。RGS5に対するsiRNAを用いてRGS5遺伝子発現を抑制することにより、RGS5遺伝子の効果を検討した。TTF-1遺伝子導入後の生細胞数をCell Counting Kitで測定した。RGS5に対するsiRNAをnegative controlと比較した結果、生細胞数の増加、すなわち癌細胞死誘導の有意な抑制は認めなかった。そのため、癌細胞死誘導はRGS5遺伝子単独の作用ではないと考えられた。(2)我々が並行して研究を行っているアルギナーゼII(ARG2)遺伝子は、RGS5遺伝子と同様、TTF-1遺伝子導入により発現が著増した遺伝子である。両遺伝子相互の影響の有無を調べるため、RGS5とARG2それぞれのsiRNAを同時に導入し、TTF-1遺伝子導入後の生細胞数の測定、および分化度への影響を調べるためサイログロブリン(TG)遺伝子発現量を測定した。生細胞数およびTg遺伝子発現量において、RGS5単独の場合と比較して明らかな差を認めなかった。(3)TTF-1遺伝子導入後の遺伝子の網羅的解析において、RGS familyのうちRGS5に次いで増加率の高いのはRGS4であった。これらの遺伝子発現量をreal-time PCRにより測定した結果、RGS5遺伝子は最大520倍、RGS4遺伝子は最大240倍に増加した。(4)癌細胞死誘導機序を検討した。カスパーゼ活性の測定とAnneine Vの検出により、TTF-1遺伝子導入後にアポトーシスが認められた。また、ネクローシスも検出された。TTF-1遺伝子導入後の甲状腺癌細胞死誘導には、アポトーシスとネクローシスの両方の機序が関与していることが示唆された。これまでの研究において、TTF-1遺伝子導入により様々な遺伝子発現が変化する。siRNAを用いてRGS5遺伝子を単独に検証した場合、癌細胞死の最終段階を示す生細胞数の測定ではRGS5遺伝子の影響を明らかにすることができなかった。TTF-1遺伝子導入によりRGS5遺伝子は明らかな増加を認めるが、癌細胞死への効果に関しては、他の遺伝子の働きによるものか、もしくは他の要因によりRGS5の作用が相殺されていることが考えられた。癌細胞死に至る過程のいずれかの段階においてRGS5が作用している可能性があり、その機序を詳細に検討する必要性が生じた。
魚類体表の非特異的防御因子-鰓及び腸管の抗菌ペプチドの網羅的解析

[目的]本研究では、マダイの鰓から構成的あるいは誘導的に合成・分泌される抗菌ペプチドを電荷・疎水性・分子量に基づく多次元クロマトと質量分析法を併用して網羅的に解析することを目的とした。[方法及び結果]未処理区及びLPS処理区(0.51mg LPS/100g魚体重)のマダイ未成魚(魚体重160g前後)よりそれぞれ鰓組織を採取し、液体窒素下で粉末状にした後、粗抽出液を調製した。次いで、Sep-PakC18カートリッジで脱塩した後、SP-Sephadex C25により強酸性、弱塩基性、強塩基性の3分画を得た。この中で最も抗菌活性の高い強塩基性画分について、ゲル濾過HPLCにより分子量分画し、Fraction IIVを得た。そのうち、高い抗菌活性を示したFraction II、IIIついて2段階の逆相HPLCによりペプチド分画を行った。逆相HPLCの溶出画分から抗菌活性の高いピークを選択し、ESI-MSで分子量を推定した。なお、各精製段階における抗菌活性の測定には、B. sutilisを用いMBC(Mimimal Bactericidal Concentration)を求めた。ゲル濾過HPLC、逆相HPLCで得られた画分については、E. coliを用いたマイクロプレート法とB. sutilisを用いたコロニーカウント法を併用し、抗菌活性を測定した。未処理区及びLPS処理区の鰓粗抽出液から、SP-sephadex C-25、ゲル濾過HPLC、逆相HPLCにより抗菌ペプチドを精製した後、ESI-MSにより、平均分子量を解析した。その結果、未処理区のゲル濾過HPLC溶出画分Fraction. IIにおいて3種類(M. W.約30007000)、またFraction.IIIに7種類の抗菌ベプチド(M. W.約18004500)の存在を確認した。またLPS処理区のゲル濾過HPLC溶出画分Fraction.IIでは、未処理区で確認された抗菌ペプチドに加え、さらに2種類(M. W.約30004000)が、またFraction.IIIからは5種類(M. W.約18007000)の抗菌ペプチドの存在が確認された。これらは誘導型抗菌ペプチドである可能性が示唆される。現在、計14種類の抗菌ペプチドについてN末端配列を解析中である。1.マダイ鰓及び腸管からのペプチド画分の分取魚体重200g前後のマダイ20尾より鰓及び腸管前部及び腸管後部を採取し、液体窒素下で粉末化した後、沸騰酢酸水溶液を用いて粗抽出液を調製した。次いで、逆相C18カートリッジにより粗ペプチド・タンパク質画分を得た。得られた粗ペプチド・タンパク質画分をSP-sephadexにチャージし、1M酢酸、2Mピリジン及び2Mピリジン-酢酸により、それぞれ酸性,中性及び塩基性ペプチド画分を得た。得られた画分を凍結乾燥した後、0.1%酢酸に可溶化して抗菌活性を測定した結果。なお、供試菌体としてB.subtilisを用い、比濁法により抗菌活性を求めた。2.抗菌ペプチドの網羅的解析鰓の酸性,中性及び塩基性ペプチド画分の抗菌活性を測定した結果、塩基性ペプチド画分の抗菌活性が最も高かったことから、この画分をTSKgekG2000SWにチャージし、分子量1000-3000、3000-1万及び1万以上の画分に分別した結果、いずれの画分においても抗菌活性が認められた。まず最初に、1000-3000、3000-1万の画分をC8カラムを用いた逆相HPLCによって分離した後、ピーク毎に分取し、その一部をIon-Trap MSに直接導入することにより、各ピークの分子量と純度(単一成分であるかどうか)を明らかにすると共に、分取したピークの抗菌活性を測定した。その結果、抗菌活性を示すフラクションには分子量が8073.0,3792.5,4249.7のペプチドが存在していた。今後は、このペプチドを単離し、一次構造を明らかにすると共に、分子量1万以上の画分についても分析する予定である。ゲル

濾過HPLC、逆相HPLCで得られた画分については、E. coliを用いたマイクロプレート法とB. sutilisを用いたコロニーカウント法を併用し、抗菌活性を測定した。未処理区及びLPS処理区の鰓粗抽出液から、SP-sephadex C-25、ゲル濾過HPLC、逆相HPLCにより抗菌ペプチドを精製した後、ESI-MSにより、平均分子量を解析した。その結果、未処理区のゲル濾過HPLC溶出画分Fraction. IIにおいて3種類(M. W.約30007000)、またFraction.IIIに7種類の抗菌ベプチド(M. W.約18004500)の存在を確認した。またLPS処理区のゲル濾過HPLC溶出画分Fraction.IIでは、未処理区で確認された抗菌ペプチドに加え、さらに2種類(M. W.約30004000)が、またFraction.IIIからは5種類(M. W.約18007000)の抗菌ペプチドの存在が確認された。これらは誘導型抗菌ペプチドである可能性が示唆される。現在、計14種類の抗菌ペプチドについてN末端配列を解析中である。
βガラクトシドのプレバイオティクス機能解明にむけたβガラクトシダーゼの構造解析

ビフィズス菌やラクトバチルス属細菌など、ヒトの健康に寄与する腸内細菌が持つ糖質分解酵素のうち、ファミリー42に属する酵素は主にβ-ガラクトシダーゼに属するが、その中には、ラクトース(乳糖)だけでなく、ヒトの母乳にのみ含まれる複雑なオリゴ糖、食品中の植物繊維(細胞壁)に含まれるアラビノガラクタン、朝鮮人参に含まれる特殊な糖鎖など、様々な糖質を分解するものが含まれている。本研究では、これらの酵素のX線結晶構造解析を行い、その分子機構を明らかにしていくことを目的とする。BlBal42B、Bga42C、LaGal42B、LaGal42A、BlArap42Bの5種類のファミリー42酵素らの大腸菌における大量発現系および精製系を構築し、結晶構造解析を行なった。そのうち、BlArap42BがGH42では初めてのα-L-アラビノピラノシダーゼであることを発見した。BlArap42のpNP-α-L-アラビノピラノシドに対する動力学的パラメータを決定し、そのKmが約5 mMであることを明らかにした。またpNP-β-D-ガラクトピラノシドに対する活性はその0.15%程度であり、高い基質特異性が示された。天然(植物)に存在するα-L-アラビノピラノシド含有基質であるペオノリドを分解することも明らかにした。さらにBlArap42Bの結晶化に成功し、分解能2.03A(オングストローム)で基質フリー状態の結晶構造を決定した。また、ペオノリドとの複合体構造をドッキング解析により得た。通常のファミリー42β-ガラクトシダーゼと活性中心の構造を比較した。その結果、本酵素の特殊な基質特異性の鍵となる2つのトリプトファン残基を特定し、変異体を作成した後、その動力学的パラメータを決定し、野生型酵素と比較した。28年度が最終年度であるため、記入しない。BlBal42B、Bga42C、LaGal42B、LaGal42A、Bga42Bの5種類のファミリー42酵素らの大腸菌における大量発現系および精製系を構築し、結晶構造解析を行なった。そのうち、Bga42Bで結晶化に成功し、分解能2.03オングストロームで基質フリー状態の結晶構造を決定した。また、通常のファミリー42β-ガラクトシダーゼと活性中心の構造を比較した。5種類のサンプルのうち、Bga42Bは基質特異性が大きく異なる(β-ガラクトシダーゼではない)ため、5つのサンプルのうち、最も需要なサンプルである。本サンプルの結晶構造を高分解能で決定することに成功した。そして、その特殊な基質特異性に寄与する残基を特定した。

Bga42Bの基質との複合体の結晶構造を決定することを目指す。複合体を得るのが難しい場合には、ドッキング法などにより複合体構造を推定する。さらに、他の4種のサンプルの結晶化を進め、ファミリー42酵素の構造基盤を明らかにする。28年度が最終年度であるため、記入しない。
極厚鋼溶接接合部の極低サイクル疲労に関する研究

1995年兵庫県南部地震において,我が国の震災史上初めて建築鉄骨に脆性破壊の被害が報告され、各方面でその原因を究明し対策を立案するための研究が行われている。この研究は、その中でも特に脆性破壊の高い危険性が潜在している極厚鋼溶接接合部を対象に地震時の繰返し負荷による脆性破壊のメカニズムについて探究したものである。従来、数回あるいは十数回の塑性ひずみ履歴を伴う負荷によってき裂が発生する現象は極低サイクル疲労と呼ばれてきたが、破面形成の微視的メカニズムの観察からそれは誤りであり、大きな塑性ひずみ履歴下で発生するき裂は延性き裂であることが明らかにされている。この研究では、その観点からき裂の発生現象を定量化し、その延性き裂が脆性破壊に転化する条件などについて実大実験を通して検討を行った。それによると、延性きれつの発生はその起点における応力三軸度および材料固有の一様伸び能力で決まること、さらに、繰り返し載荷におけるき裂発生は延性破壊のメカニズムの範囲では単調載荷でのき裂発生ひずみで推定できることが明らかとなった。また、延性き裂が発生してから脆性破壊に至るまでの塑性ひずみ能力は、部材の板厚と材料のシャルピー吸収エネルギーから推定できることがわかった。これらの関係は、溶接入熱による材質変化や溶接ビ-ドによる形状変化を考慮すれば、溶接接合部へも適用可能である見通しが得られた。しかしながら、建築鉄骨における脆性破壊の現象は非常に大きなばらつきを伴うものであることが再確認され、今回の研究だけからは最終的な処方箋を得るには至らなかった。今後、さらに実験データを蓄積して破壊の危険に曝される建築鉄骨の耐震設計技術を開発していく必要がある。本研究は、鋼構造物に使用される極厚鋼部材の材端溶接接合部に地震あるいは台風下でかなりの塑性ひずみを伴いながら入力される繰り返し負荷によって発生する極低サイクル疲労現象を解明することを目的としたものである。本年度は、この研究を実行するための中核設備となる極低サイクル疲労試験機の詳細設計、据付、試運転調整をすべて完了した。パイロットテストとして、溶接試験片を用いた一軸の引張-圧縮繰返し疲労実験を行い、導入した疲労試験機が本研究の目的に合致した性能を有していることを確認した。また、応力集中部からのき裂発生ひずみに及ぼすひずみ振幅に関する貴重なデータが得られた。今後の課題としては、建築構造物の中で最も破壊の危険にさらされる柱梁接合部(これは、阪神淡路大震災でも多くの被害例が報告された)をターゲットとし、この柱梁接合部を含んだ部材試験体に疲労試験機を用いて繰返し負荷を与え、破壊に至るまでの塑性変形量に及ぼす各種要因(板厚、溶接入熱、材料強度、溶接止端仕上げ形状、入力パターンなど)の影響を分析する。本研究は、鋼構造物に使用される極厚鋼部材の材端溶接接合部に地震あるいは台風下でかなりの塑性ひずみを伴いながら入力させる繰り返し負荷によって発生する極低サイクル疲労現象を解明することを目的したものである。本年度は、前年度に導入した極低サイクル疲労試験機を用いて、次の3シリーズの実大破壊実験を行った。1)兵庫県南部地震で大きな被害を受けた冷間成形角形鋼管の繰返し曲げ破壊実験を行った.幅厚比が20未満の厚肉になると,局部座屈ではなく脆性破壊によって終局状態が決まることが明らかとなった.このときの破壊は,大振幅の塑性ひずみ履歴によって溶接止端に発生・成長したき裂が脆性破壊を誘発するという現象であることがわかった.また,破壊までの塑性変形能力が角形鋼管の製造方法に大きく左右され,それが製品の降伏比とシャルピー値に依存していることがわかった.2)最近の超高層建築の柱と梁の接合ディテ-

ルの繰返し実験を行い,3種類の破壊モードの再現に成功した.それは,柱フランジの球根状剥離破壊,梁端ウェブフィレット破壊,梁端スカラップ底破壊である.梁端スカラップ底破壊は今まで何度も実験室で再現され,神戸の被害でも多く観察されたが,柱フランジの球根状剥離破壊と梁端ウェブフィレット破壊は実験室で初めて再現されたものであり,今後詳細な検討が必要であることが判明した.3)地震エネルギーの吸収要素として考察されたスリット付鋼板の繰返し載荷による破壊実験を行い,破壊までのエネルギー吸収能力を調べた.建築構造物の受動的制振装置として適用できる見込みが得られた.1995年兵庫県南部地震において、我が国の震災史上初めて建築鉄骨に脆性破壊の被害が報告され、各方面でその原因を究明し対策を立案するための研究が行われている。この研究は、その中でも特に脆性破壊の高い危険性が潜在している極厚鋼溶接接合部を対象に地震時の繰返し負荷による脆性破壊のメカニズムについて探究したものである。従来、数回あるいは十数回の塑性ひずみ履歴を伴う負荷によってき裂が発生する現象は極低サイクル疲労と呼ばれてきたが、破面形成の微視的メカニズムの観察からそれは誤りであり、大きな塑性ひずみ履歴下で発生するき裂は延性き裂であることが明らかにされている。この研究では、その観点からき裂の発生現象を定量化し、その延性き裂が脆性破壊に転化する条件などについて実大実験を通して検討を行った。それによると、延性きれつの発生はその起点における応力三軸度および材料固有の一様伸び能力で決まること、さらに、繰り返し載荷におけるき裂発生は延性破壊のメカニズムの範囲では単調載荷でのき裂発生ひずみで推定できることが明らかとなった。また、延性き裂が発生してから脆性破壊に至るまでの塑性ひずみ能力は、部材の板厚と材料のシャルピー吸収エネルギーから推定できることがわかった。これらの関係は、溶接入熱による材質変化や溶接ビ-ドによる形状変化を考慮すれば、溶接接合部へも適用可能である見通しが得られた。しかしながら、建築鉄骨における脆性破壊の現象は非常に大きなばらつきを伴うものであることが再確認され、今回の研究だけからは最終的な処方箋を得るには至らなかった。今後、さらに実験データを蓄積して破壊の危険に曝される建築鉄骨の耐震設計技術を開発していく必要がある。
Biguanide薬剤Metforminの腫瘍細胞内微細環境特異的致死効果の解析

30年度は、トリBリンパ細胞由来DT40細胞のFANC経路欠損細胞とTDP1欠損細胞がメトフォルミン(Metformin)に対して強い感受性を示すことについて詳細な解析を行うことを目指した。メトフォルミンによる致死効果がもたらされるDNA損傷の検出と定量を行う必要性から、再現可能かつ安定した実験系を作ることを第一目的として準備を進めた。FANC経路の主なターゲット損傷はDNA鎖間架橋(ICLs)だが、現在は技術的限界からICLsを定量する有効な手段は無い。この研究を開始する予備実験として、メトフォルミンに対するFANC経路欠損細胞群とTDP1の感受性が、フォルマリンに対する感受性と非常に類似している点に着目し、トポイソメラーゼDNAトラッピングの定量に加え、ICLsの修復系に依存する損傷であるDNAタンパクークロスリンク(DPCs)との取得を試みた。フォルマリン処理によりDPCsが産生することは知られているので、フォルマリン処理後の細胞をセシウムクロライド密度勾配遠心法で分離精製した後、FITCでクロスリンクしたタンパクを標識した。この方法により安定的にDPCsの定量が可能となっている。また、ヒト細胞への解析系の移行のために、ヒトリンパ細胞由来のTK6細胞での遺伝子編集細胞については連帯研究者の笹沼博之博士の協力のもとfancc,fancl細胞の作製を終えた。これまで蓄積したトリ細胞での解析結果とヒト細胞での相違があるのか否かの確認を早急に行う。損傷定量の系が順調に取得出来ている。またヒト細胞の系への移行が連帯研究者の協力により確実に進んでいる。メトフォルミンによるDNA損傷依存的致死作用は我々の報告以外に例は無い。これがトリ特異的な現象なのか、ヒト細胞にもみられる普遍的な応答なのかは不明な点ではある。現状で利用可能なTK6細胞遺伝子編集細胞を用いて致死作用の確認を行う。また昨年度に確立した複数の損傷定量系を用いて、DNA損傷の有無と実態の検索を行う。DPCsあるいはトポイソメラーゼトラップの継時的実験のためには、ラージスケールの培養が必須である。完全な技術獲得を前に今年度は小スケールでのトライアンドエラーを敢えて進め、実験材料消費の無駄を排し、その分次年度に予算を回す判断をした。次年度は今年度得た技術で大量培養による種々の欠損細胞を用いた継時的解析が行う予定である。
論証の登場する場-中世イスラーム世界における数学的諸学の正当化をめぐって

本年度は,本研究課題であるアッバース朝での数学的諸学の展開の考察をより進めて,医学の展開も含めた,アッバース朝におけるギリシャの学問の展開を包括的に見ることで,アッバース朝宮廷における論証科学の存在意義を解明しようとした.また,収集したアラビア語写本の分析も遂行した.とりわけ,ボドレイアン図書館所蔵のイブン・ハイサムの天文学書写本のアラビア語本文の解析を進めることで,この写本に記録されている作品が,イブン・ハイサムの第1章のみ現存する別作品の第二章に該当することを明らかにした.加えて,イランにおけるアラビア語写本調査も実施した.その結果,今日まで,大英博物館所蔵の断片しか確認されていなかった,アブハリーによる天文学書の完全な写本が,テヘランの中央図書館に所蔵されていることを確認し,その画像ファイルを入手した.本年度は,主に,論証を取り巻く,中世イスラーム世界の社会的状況を中心に研究を進めた.その際,アッバース朝国家における学者の役割との関連での研究を進めた.その結果,以下の結果を得た.アッバース朝において,当時の学者の大半が,カリフなどの政治的権威者たちの助言者として存在していたといっても過言ではない.そういった助言者にとって,カリフの組織する議論の場での議論は,自らの存在意義を発揮する場だったのではないだろうか.すると,そこにおいて活発に議論されていた話題のひとつに,イスラームという宗教の正当性を巡る議論があったことに気がつく.その背景として,さまざまな宗教が混在する社会において,イスラームが,正当な宗教として確立するために,カリフ主導の下,大々的なキャンペーンを繰り広げていたことが挙げられよう.そして,こういった議論の場において,二元論などの,イスラームとは異なるさまざまな世界観と対峙するために,狭い神学論争を超えて,より広く,世界観についての議論が大いに展開されていたようだ.また,以上の世界観を巡る議論は,ミクロのレベルでは,生命の構造についてまで展開される一方で、マクロのレベルでは,宇宙の構造についてまで展開されることになった.そして,まさに,この生命論と宇宙論への議論の広がりゆえに,こういった議論の場において,ギリシャの学問の知識を持つ者の貢献を可能とするような「隙間」が生じたのではないか.実際,この隙間を埋めるかのように,当時,ギリシャの学問を担っていた学者たちが,天文学者(および占星術師)と医者に占められていたことは興味深い.このことは,ギリシャの学問を担う者に対して,医学的知識と天文学的知識が求められたことに対応しているのではないだろうか.また,本年度は,イギリス・ウォーバーグ研究所に一ヶ月滞在することで,現地の研究者たちとの交流を行った.本年度も,中世イスラーム世界における論証の位置づけについて研究を進めてきた.特に,中世イスラーム世界におけるギリシャの学問の担い手として見逃せない医者たちの論証への態度を解明しようと努めてきた.その過程で,彼ら医者たちの論証・数学的諸学への態度が,ガレノスに由来することが明らかとなった.その結果,中世イスラーム世界にいて,ガレノス・ルネサンスとも言うべき状況が存在していたことがわかった.実際,医学史を眺めてみるならば,ガレノスの著作は,ガレノス死後,要約の形でしか読まれなかったが,中世イスラーム世界にいたって,ガレノスの厳密な翻訳がなされるようになった.その背景には,自らの主張の論証化が急務だったギリシャ医学の担い手たちにとって,ガレノスの議論形態が,かっこうの手本だったからだろう.それほど,中世イスラーム世界における知識人たちにとって,論証という議論形態は重要だったといえよう.そして,以上の研究を遂行する中で,中世イスラーム世界におけるギリシャ語文献翻訳を担っていたキリスト教徒に注目することになった.そのため,彼らの,特に科学地にかかわる活動の解明を目指し,シリア語文献も視野に含めて,分析を行っている.上記の研究に加えて,本年度,インドへアラビア語写本調査を行った.また,イギリスのロンドン大学SOAS図書館での文献調査も実施した.本年度は,本研究課題であるアッバース朝での数学的諸学の展開の考察をより進めて,医学の展開も含めた,アッバース朝におけるギリシャの学問の展開を包括的に見ることで,アッバース朝宮廷における論証科学の存在意義を解明しようとした.また,収集したアラビア語写本の分析も遂行した.とりわけ,ボドレイアン図書館所蔵のイブン・ハイサムの天文学書写本のアラビア語本文の解析を進めることで,この写本に記録されている作品が,イブン・ハイサムの第1章のみ現存する別作品の第二章に該当することを明らかにした.加えて,イランにおけるアラビア語写本調査も実施した.その結果,今日まで,大英博物館所蔵の断片しか確認されていなかった,アブハリーによる天文学書の完全な写本が,テヘランの中央図書館に所蔵されていることを確認し,その画像ファイルを入手した.
過熱面上に発生する局所的固液接触の限定抑制機構の解明(可視化計測と数値解析)

飽和温度以上に過熱された固体表面上に液滴が落下すると、局所的な固液接触が発生→拡大→縮小→消滅する。本研究はこの現象を対象として、固体面の裏側から固液接触状況を可視化・高速度ビデオ撮影し、固液接触直径や発泡点数を計測した。さらに、可視化計測結果を基に、本現象発生時の伝熱現象を数値計算するプログラムを作成し、固体面内の温度分布時間変化を計算した。その結果、局所的固液接触が限定抑制されるプロセスを把握することができた。本研究では、過熱面上に発生する局所的固液接触の限定抑制機構に関して、固体側(過熱面)と液体側(固液接触界面とバルク液体)の連成機構を検討し、局所的固液接触が濡れ面or乾燥面になるかの臨界条件を物理的に把握することを目的として、落下液滴蒸発系を対象に可視化計測実験と数値解析を行う。その内、本年度は可視化計測実験を行った。透明な単結晶サファイア板(50×50×5mm)を過熱面、水または低沸点冷媒を試験液とし、過熱面上に落下する液滴の固液接触状況を裏側から高速度ビデオにより可視化・画像計測する装置を製作した。計測項目は、局所的固液接触領域の等価直径dの時間変化であり、初期表面温度Twiと液滴衝突速度uと固液接触様相推移の関連を把握する。可視化原理は光の全反射を利用する。すなわち、乾燥面上では全反射するが固液接触領域では透過するよう光の入射角を調整すると、高速度ビデオ側では乾燥面は明部、固液接触領域は暗部で撮影される。過熱面裏側に透明熱媒体油を接触させ、裏面で全反射が起きないようにする。過熱面に単結晶サファイア板を用いるのは、透明であり高熱伝導性(λ=42W/(m・K))を有するからである。その結果、初期表面温度が高くなる程、液滴衝突速度が小さくなる程、固液接触領域直径dは小さくなることが分かった。ある初期表面温度において、dは接触後に拡大→極大→縮小といった経過をたどる。その極大値dmaxは、初期表面温度Twの増大に伴い減少し、270°Cで急減少した。また、dmaxは液滴衝突速度uの増大に伴い、比例的に増加した。これらの成果は、次年度で行う数値解析プログラムの構築・検証に用いることができる。過熱面上に発生する局所的固液接触の限定抑制機構(特に、濡れ面移行の臨界条件)解明を最終目的とし、本年度は、落下液滴蒸発系を対象に可視化計測実験の追加と数値解析プログラムを作成した。可視化計測では、透明導電性薄膜(ITO膜)を蒸着した透明な単結晶サファイア板を過熱面、水および低沸点冷媒(HFE-7100)を試験液とし、過熱面上に落下する液滴の固液接触状況を裏側・側面から高速度ビデオにより可視化・画像計測した。昨年度までに、初期固体表面温度T_wiと液滴衝突速度uを変化させた実験を行った。本年度は、これらパラメータに加えて、液滴温度T_L、液滴直径d_L、液滴衝突時間間隔Δtを変化させた。計測項目は、局所的固液接触領域の等価直径d・発泡点数密度Nの時間変化である。連続的に液滴を衝突させた場合、衝突速度uの増大に伴い、接触領域等価直径dの時間変動に大きな違いが生じることが分かった。また、液滴落下時間間隔がΔt=0.51.5sの範囲内では、接触領域等価直径d(特に最大直径d_<max>)に大きな変化は見られなかった。これらは、固液接触期間中の伝熱量の違いに起因すると思われ、後述の数値解析結果と連動する。なお、発泡点数密度Nは10^6個/m^2であり、各パラメータが及ぼす影響を定性的に把握した。数値解析に関して、固液接触発生ポイントを中心とした円筒座標系での軸対称2次元・非定常熱伝導プログラムを作成した。固液接触界面の条件は、相変化無し(発泡無し)と簡略化し、可視化計測で得られた固液接触領域等価直径dの時間変化のデータを境界条件として用いた。液滴落下時間間隔Δtと初期表面温度T_<wi>等を変化させて計算を行った結果、Δt=1sのオーダーでは表面温度に大きな減少傾向は無く、Δt=10msオーダーで初めて表面温度が減少することを確認した。本プログラムは、次年度、発泡有りの条件に改良する予定である。過熱面上に発生する局所的固液接触の限定抑制機構(特に、濡れ面移行の臨界条件)解明を最終目的とし、本年度は最終年度として、落下液滴蒸発系の数値解析を行った。昨年度には、過熱面上の固液接触発生ポイントを中心とした円筒座標系での軸対称2次元・非定常熱伝導プログラムを作成した。第一段階として、固液接触界面の境界条件は、相変化無し(発泡無し)と簡略化していた。

本年度はそれを発展させ、円筒座標系3次元非定常熱伝導プログラムを構築した。局所的固液接触の大きさとその内部の発泡点数は、昨年度までに可視化実験で得られた実験値をそのまま用い、数値解析の境界条件とした。三相界線での熱伝達率はLabuntsovの経験式を用いて評価し、固液接触面内の熱伝達率は、2つの半無限固体接触時の非定常熱伝導理論式により評価した。固体面材質は可視化実験で用いた単結晶サファイア以外に、銅・アルミ・ステンレス鋼・石英ガラス等でも計算を行い、液体は可視化実験で用いた水とHFE-7100について計算した。その結果、局所的固液接触が間欠的に発生する場合の表面局所温度変動・分布を計算することが出来た。その表面局所温度変動に、様々なパラメーター(固体面材質、液体種類、液温、液滴落下高さ、液滴落下時間間隔)が及ぼす影響を数値解析により明らかにした。さらに、乾燥面が濡れ面へ移行する臨界条件として、表面中心温度が水のMHF点温度を下回るかどうかで判別することにより、様々なパラメーターが変化した場合の濡れ面移行の臨界条件を示すマップ図を作成することに成功した。本プログラムは今後、発泡点(乾燥面)の拡大や表面酸化膜の影響考慮等の改良を施し、計算対象を衝突噴流系に拡張する予定である。
溶融金属の指向性酸化による金属/セラミックスin situ複合材料

溶融金属を酸化性雰囲気中で指向性酸化させることにより、酸化物/金属複合材料を製造するプロセスならびに得られる複合材料の組織について検討した。研究では、アルミニウム合金(Al-Mg-Si系,Al-Mg-Cu系,Al-Mg-Ni系,Al-Zn-Si系)を用い、乾燥空気中900°C1500°Cの温度範囲で指向性酸化法によるバルク状Al_2O_3/金属系複合材料を製造し、製造条件と得られた複合材料組織の関連性、生成速度に及ぼす温度ならびに乾燥空気中の酸素分圧の影響、生成した複合材料の組織、組成分析を行った。また、これらの実験結果をもとに生成機構モデルを作成した。その結果、バルク状の複合材料をin situで生成させるためには三元素合金が必須であり、酸化後に主酸化物となるAlよりも酸化物生成のエネルギーが小さいものと大きいもの(たとえばMgとSi)を含むことが好ましいことが明らかとなった。製造時の温度は1100°C前後が好ましく、この温度で製造した複合材料ではAl_2O_3相の体積率は70vol%であり残りの30vol%は残留Al-Si合金であった。また、Mgを510wt%、Siを10wt%程度含むアルミニウム合金を用いて前記温度範囲で製造した複合材料中のボイドは1vol%以下であった。Al_2O_3/Al合金複合材料中のAl_2O_3相ならびにAl合金相は三次元的な構造であり、この構を持つ複合材料が得られることが指向性酸化法を用いた場合の大きな特徴であることが確かめられた。指向性酸化法によるAl_2O_3/Al合金複合材料をマトリックスとし、マトリックス中にSiC繊維、SiC粒子を複合化したハイブリッド型複合材料を製造することが可能であった。ハイブリッド型複合材料では、強化相の体積率は最大30vol%までは良好な複合化が得られた。この他にも本研究の手法は指向性窒化法にも応用可能であり、実際にAlN/Al合金複合材料が製造可能であることが確かめられた。本年度はアルミニウム合金(Al-Si-Mg系)を用い、12001600°Cの温度範囲での指向性酸化法によるAl_2O_3-Al合金系のin situ複合材料を作製した。その結果、前記アルミニウム合金からin situ複合材料を生成するためにはSiおよびMgの添加が必要不可欠であることが確認された。得られた材料の組織と生成速度の関連性を調べた結果、生成速度の増加に伴って材料内部のポアの存在確率が大きくなることが認められた。前記の実験結果および得られた材料の組織観察の結果を用いてin situ複合材料の生成機構をモデル化することを試みた。モデルに用いたパラメ-タは、(1)in situ複合材料中のAl合金チャンネルの寸法と単位面積あたりのチャンネル数,(2)チャンネル中のAl合金中のSi濃度,(3)Al合金の粘性,(4)Al合金とAl_2O_3のぬれ性、である。これらのパラメ-タを用い流体力学と熱力学を組み合わせたモデルを構築した。モデルの妥当性を検証するために光学顕微鏡下に加熱ステ-ジを設置し、その場観察を行ないながらin situ複合材料を生成させた。この観察によりAl合金の表面へのフロ-と酸化が生じていることが確認された。また、合金の表面へのフロ-が複合材料の生成速度と良い相関性を示すことも明らかになった。

この他に、ニアネットシェイプ成形手法、SiC,Al_2O_3粒子のin situ複合材料生成中の同時複合化手法に関しても基礎検討を行った。溶融アルミニウム合金(Al-Si-Mg,Al-Ni-Mg,Al-Cu-MgおよびAl-Si-Zn)を酸化雰囲気中で15001800Kの温度領域で指向性酸化させ溶融アルミニウム合金から直接バルク状のAl_2O_3-Al合金系複合材料をin situで生成させるための新しいプロセッシングの最適条件ならびにニア・ネット・シェイプ技術について重点的に検討した。本年度中に得られた結果を次に示す。(1):酸化条件の最適化を調ベるために酸化温度,酸化時の酸素分圧,添加元素(Si,Mg,Zn)の影響を系統的に調べ生成速度と生成組織の最適化を両立させるための条件を求めた。(2):複合材料の生成過程をモデル化し、シミュレーションを行なった。その結果、本研究で用いたモデルにより生成過程をシミュレートすることが可能であり、シミュレーションの結果は実験より求めた複合材料の生成速度とよく一致した。(3):複合材料プロセスとしてのニア・ネット・シェイプ技術を確立するために、SiC粒子およびAl_2O_3粒子を用いた任意形状のプリフォーム中にAl_2O_3-Al合金系複合材料を生成させることを試みた。その結果、プリフォームの見掛けの体積率が25vol%まではプリフォーム中にAl_2O_3-Al合金複合材料を生成させることが可能であった。(4):得られたAl_2O_3-Al合金系複合材料の熱的・力学的特性を調ベた。本年度はAl-Si-Mg合金を指向性酸化させて得られたAl_2O_3-Al-Si複合材料の特性を測定し、Al_2O_3単体ならびに粉末冶金法により作製されたAl_2O_3-Al合金系複合材料との結果を比較・検討することにより本プロセスにより得られる複合材料の持つ特徴を明らかにした。溶融金属を酸化性雰囲気中で指向性酸化させることにより、酸化物/金属複合材料を製造するプロセスならびに得られる複合材料の組織について検討した。研究では、アルミニウム合金(Al-Mg-Si系,Al-Mg-Cu系,Al-Mg-Ni系,Al-Zn-Si系)を用い、乾燥空気中900°C1500°Cの温度範囲で指向性酸化法によるバルク状Al_2O_3/金属系複合材料を製造し、製造条件と得られた複合材料組織の関連性、生成速度に及ぼす温度ならびに乾燥空気中の酸素分圧の影響、生成した複合材料の組織、組成分析を行った。また、これらの実験結果をもとに生成機構モデルを作成した。その結果、バルク状の複合材料をin situで生成させるためには三元系合金が必須であり、酸化後に主酸化物となるAlよりも酸化物生成のエネルギーが小さいものと大きいもの(例えばMgとSi)を含むことが好ましいことが明らかとなった。製造時の温度は1100°C前後が好ましく、この温度で製造した複合材料ではAl_2O_3相の体積率は70vol%であり残りの30vol%は残留Al-Si合金であった。また、Mgを510wt%,Siを10wt%程度含むアルミニウム合金を用いて前記温度範囲で製造した複合材料中のボイドは1vol%以下であった。Al_2O_3/Al合金複合材料中のAl_2O_3相ならびにAl合金相は三次元的な構造であり、この構造を持つ複合材料が得られることが指向性酸化法を用いた場合の大きな特徴であることが確かめられた。
薬物体内動態変動の生理解剖学的機構に基づく予測システムの総合的研究

生理・解剖・生化学的機構に基づいて薬物の体内動態を解明する研究が近年急速に発達してきたが、本研究は、この手法を発展させ薬物の体内動態の種々の変動予測を定量的に行うシステムを構築することを目的とするものである。この変動には動的種差,個体差,年齢差,日内及び季節変動,病態変動,薬物間相互作用,更に、薬物の化学構造,製剤物性など多種多用なものが含まれている。現在これら多用な変動を統一的に予測するシステムを完成させることは極めて実現性の高い目標となっている。例えば、アニマル・スケール・アップをシステム化しデータバンクを整え一般的手法として完成させること、肝臓,腎臓における薬物移行の細胞及び細胞膜による機構解明及び灌流実験による速度論的解明により病態及び薬物相互作用による薬物機構を解明し予測法ならびに病態診断法を完成すること,あるいはレセプター結合研究と薬物体内動態とを組み合わせて、薬物作用消長の予測法の研究を行うこと等を企画した。研究班は13名で構成され2年間(昭和60,61年)継続されたが、その間に新たな知見、重要な成果が多種提出され、極めて実りの多い研究であったと言える。特にペプチドの生理的輸送機構に基づく体内動態の解明、化学療法剤の分子論的機構に基づいた体内動態予測と殺菌効果の定量的予測法の確立、さらに肝臓・腎臓における薬物の輸送、代謝及び排泄過程が生理的機構に基づいて速度論的に解析されたこと、なかでも酸化代謝のみならず抱合代謝酵素における肝機能の局在性の遊離肝細胞を用いた速度論的解析、そして腎尿細管上皮細胞刷子縁膜と側底膜の分離精製法を確立し、これら膜小胞体によるエネルギー変換をともなう、薬物輸送の変動に関して速度論的に解析されたことは大きな収穫であった。班会議は各年度の2月に東京で開催され、活発な討論がなされ、何れも研究推進に大きな刺激となったと思われる。
思考としての経済人-経済思想史的考察-

19世紀ブリテン経済思想における「経済人」像を、神学的背景に配慮して検討した。第一に、エッジワ-スの『数理的心理学』(1881)は従来、ジェヴォンズの効用理論を改善してパレート最適のモデルとして示し、完全競争市場の成立条件を厳密化したものとして着目されてきたのだが、本研究の観点からは、神学的な知識論のなかでの経済学の数理科学化をもたらしたものとして評価できる。エッジワ-スはスペンサー流に、神ならざる人間の不完全知識から完全知識へと近づく営為として科学を見なし、当時の新興科学としての熱力学の手法を人間行為の分析に応用する。これは社会現象の学について、理論的に厳密化するという意味で数理科学化を図るとともに、統計データとの照合の面で確率論的に処理したものであり、ジェヴォンズ的な厳密科学-精密科学の区分を、神と科学との緊張関係のなかで受け止めたものといえる。第二に、マルサスの亜流として片づけられ、せいぜい、過少消費税と重農主義と自由貿易論との奇妙な結合とされてきたチャーマ-ズに、ごく近年のB. Hilton, A. M. C. Eatermanらの検討を手がかりにアプローチした。福音派のチャーマ-ズは、商業上の失敗(とくに恐慌)は当の事業者自身に対する神の制裁であるばかりでなく、一国のあり方に対しての神からの警告でもある、とする。生産的-不生産的というスミス、マルサス的な区分をチャーマ-ズはかねてより退けていたが(1808)、このモデルのもとでは、経済行為者の利益追求行動は神からの制裁を避けるべく、穏当なものにならざるを得ない。Christianityによって導かれる社会のもとで、神への畏れから、利己心は人々を正直にしていく、とされるのである(1820)。人々の商業活動を適切な範囲に導くためには、神による制裁という回路を歪めてしまう保護貿易は、避けられて然るべきものであった。「経済人」という観点から見た場合、数理的推論のモデル的前提として置くエッジワ-スとは対称的に、チャーマ-ズは福音派的な経済行為の人間像として考えていたといえる。
新規メチル化酵素NMLによるエネルギー状態に応じたクロマチン状態制御機構の解析

ヌクレオメチリン(NML)は、9番目のリジン残基がジメチル化されたヒストンH3に結合するたんぱく質として発見された。その後の研究により、NMLはヒストンメチル化酵素SUV39H1およびヒストン脱アセチル化酵素SIRT1と結合することを発見した。NMLは核内でrRNA転写を行う機関である核小体に局在しそれらのヒストン修飾酵素と結合し、rRNA遺伝子上のヒストンの修飾状態を変化させrRNA遺伝子の転写を抑制することが明らかとなった。さらに、NMLの結合するSIRT1は細胞外部のグルコース濃度により活性が変化することから、rRNA遺伝子の転写がNML/SUV39H1/SIRT1複合体を介して変化する可能性を検討したところ、その通りであることを発見した。NMLはまた核小体だけでなく、核質にも存在することが免疫染色の結果から示唆された。そのことから、NMLはRNA polymerase Iにより転写されるrRNA遺伝子だけでなく、RNA polymerase IIにより転写される遺伝子の転写にも影響を及ぼしている可能性が示唆された。NMLがクロマチンに結合するたんぱく質であることから、NMLの結合する遺伝子を網羅的に探索すべくクロマチン免疫沈降-Sequencing(ChIP-seqにより、NML結合する遺伝子座を解析した。)その結果、NMLはrRNA遺伝子以外にも数残基のヌクレオチドのパターンが繰り返し現れるマイクロサテライト領域に結合することが分かった。今後は、NMLの結合が遺伝子の発現に与える意義について解析する予定である。さらにNMLの生理学的役割を明確にするために、NMLのノックアウトマウスを作製した。NML遺伝子座はそのプロモーター部位が隣の遺伝子であるILK遺伝子座のプロモーターと重複するために、技術的な困難を伴ったがノックアウトマウスを作製することに成功した。その結果、NMLノックアウトマウスは野生型マウスと比較して脂肪組織の蓄積が著しく低くなっていることが示唆された。今後は、解析するマウスの数を増やしてその結果を確かめ、脂肪組織の発達におけるNMLの役割について解析する予定である。