hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
量子場の数理解析

スピン1/2の相対論的な荷電粒子はディラック粒子と呼ばれ,量子電磁場と相互作用を行う.この相互作用を記述する量子論的ハミルトニアンーディラック.マクスウェル作用素-の数学的解析を行った.ディラック粒子の位置作用素に関する時間発展に対して積分方程式を導き,電荷をパラメーターとして,漸近展開公式を確立した.これと関連して,ディラック粒子のジグザグ運動の輻射補正を求めた.もう一つの重要な研究成果は,ディラック.マクスウェル作用素の非相対論的極限として得られる非相対論的量子電磁力学のハミルトニアンの実効ハミルトニアンのスペクトルを詳しく解析し,水素原子におけるラムシフトを数学的に厳密に基礎づけたことがあげられる.スピン1/2の相対論的な荷電粒子はディラック粒子と呼ばれ,量子電磁場と相互作用を行う.この相互作用を記述する量子論的ハミルトニアンーディラック.マクスウェル作用素-の数学的解析を行った.ディラック粒子の位置作用素に関する時間発展に対して積分方程式を導き,電荷をパラメーターとして,漸近展開公式を確立した.これと関連して,ディラック粒子のジグザグ運動の輻射補正を求めた.もう一つの重要な研究成果は,ディラック.マクスウェル作用素の非相対論的極限として得られる非相対論的量子電磁力学のハミルトニアンの実効ハミルトニアンのスペクトルを詳しく解析し,水素原子におけるラムシフトを数学的に厳密に基礎づけたことがあげられる.(1)代数的場の量子論や量子統計力学を包括する理論形式である代数的量子力学の枠組みにおいて時間作用素の理論を展開した.特に,ハミルトニアンが時間作用素を持てば,対応するリューヴィル作用素も時間作用素をもつことが証明された.この結果は,量子統計力学への応用において,相関関数の時間減衰の一般的評価を与えるという意味で重要な結果である.(2)スピン1/2の相対論的な量子荷電粒子-ディラック粒子-と量子化されたベクトルポテンシャル,すなわち,量子輻射場が相互作用を行う量子系を数学的構造を解析した.ディラック粒子は4次のエルミート行列値関数で記述されるポテンシャルの中にあると仮定される.以下の結果を得た:(i)系の全エネルギーを表す全ハミルトニアンによって生成される強連続1パラメーターユニタリ群がディラック粒子の位置作用素の定義域を不変にすることを証明した.(ii)ディラック粒子の位置作用素のハイゼンベルク作用素(位置作用素の全ハミルトニアンによる時間発展)に対する厳密な公式を確立した.(iii)系の時間発展およびハイゼンベルク作用素の行列要素に対して,ディラック粒子の電荷に関する漸近展開あるいは摂動級数展開を厳密に導いた.(iv)諸々の量に対する輻射補正(量子電磁場との相互作用に起因する補正因子)を導出した.(1)代数的量子力学や代数的量子場の理論における強時間作用素の一般論を構築した.代数的量子力学の一範疇をなす量子統計力学では,リウヴィリアンと呼ばれる作用素が通常の量子力学のハミルトニアンの役割を演じる.このリウヴィリアンに対して,強時間作用素の存在を示し,その応用として,時間相関関数の時間減衰に対する評価を得た.また,ボソン・フォック空間およびフェルミオン・フォック空間上の第2量子化作用素に対する一般化された強時間作用素を構成した.さらに,第2量子化作用素に適切な摂動を加えて得られる量子場のハミルトニアンに関する一般化された強時間作用素の存在を示した.(2)非相対論的な荷電量子的粒子と量子輻射場との相互作用を記述する非相対論的量子電磁力学における実効ハミルトニアンのスペクトル解析を遂行した。この解析の中で,必ずしも正則でない摂動に関する一般論を構築した.これは新しい理論である.また,水素様原子におけるいわゆるラムシフト(主エネルギー準位の縮退準位における,量子輻射場の効果による極めて微細なエネルギーのずれ)に対して,数学的に厳密な導出を与えられた.これによって,非相対論的量子電磁力学に対する数学的基礎づけに関して,非常に重要な要素の一つが付加された.(3)量子系のある一般的なクラスにおける保存量について,ある種の分解定理を証明した.保存量は2つの作用素の和に分解されるのであるが,この分解に特徴的なことは,一つの部分は,ある自己共役作用素と強可換であり,もう一方の作用素は強反可換であるということである.この分解定理の応用の一つとして,保存量のある種の時間発展に対して,時間無限大における弱極限の存在が証明される.ディラック粒子-電荷を有し,スピンが1/2の相対論的素粒子-と量子幅射場が相互作用を行う量子系の作用素論的解析を行った.その基本となるのは,系のハミルトニアンであり,これはディラック-マクスウェル作用素と呼ばれる.この作用素は3次元ディラック作用素と量子幅射場の自由ハミルトニアンの和を無摂動項とし,これに摂動項として,ディラック粒子と量子幅射場の相互作用を表す作用素を加えた形をもつ.ディラック作用素については,4次のエルミート行列値関数をポテンシャルとする項が含まれている.今回の解析の主な対象は,ディラック粒子の位置作用素の時間発展,すなわち,そのハイゼンベルク作用素とその時間微分(速度作用素)である.解析にあたっての基本的仮定は次の二つである:(A.1)ディラック作用素は3次元ユークリッドベクトル空間上の無限回微分可能な関数で台が有界であるもの

全体の空間上で本質的に自己共役である.(A.2)ディラック-マクスウェル作用素は,ディラック粒子のヒルベルト空間と量子幅射場のヒルベルト空間のテンソル積ヒルベルト空間のある稠密な部分空間上で本質的に自己共役である.これらの仮定が,ディラック粒子に作用するポテンシャルに対する適切な仮定のもとで成り立つことは以前の研究で証明してある(A. Arai, J. Math. Phys. 41(2000), 4271-4283).主結果は次の通りである: (R. 1)ディラック--マクスウェル作用素が生成する強連続1パラメーターユニタリ群は,すべての時刻において,ディラック粒子の位置作用素の定義域を不変にする.(R. 2)ディラック粒子の位置作用素のハイゼンベルク作用素は,ディラック粒子の位置作用素とディラック行列の時間発展の強不定積分の和で表される.(R. 3)速度作用素はディラック行列の時間発展によって与えられる.
環境変動に対する生物の短期的な進化-栄養段階の変化に伴う採餌器官への影響

北海道中部に位置する然別湖に生息するミヤベイワナ(Salvelinus malma miyabei)は、かつて湖に単独で生息していた。その単独生息時には、主な餌資源はプランクトンであった。しかし、然別湖には1950年代に小型プランクトン食魚類であるワカサギが移植されたことに始まり、1960年代に魚食性の強いニジマスが、1980年代には魚食性の強いサクラマスが人為的に放流され定着した。1魚種によって成立していた単純な生態系が、競争種を含んだより複雑な食物網に変化した。つまり、侵入魚種は餌資源として、また、競争種としてミヤベイワナの従来の栄養段階を変え、その栄養段階に新たな変化をもたらした可能性がある。これらの様々な魚種の移入が与える在来種への影響について、安定同位体を指標とした栄養段階の変化を示すことによって明らかにした。まず、現在の食物網を明らかにすることから、ミヤベイワナは主にプランクトン(70%)を餌資源として利用し、ワカサギも利用していることが明らかになった。また、ワカサギは沖帯由来のプランクトンを捕食、ニジマスは陸由来の生物を補食し、サクラマスは沖帯・陸由来の生物を両者補食していることが明らかになった。この結果は、ミヤベイワナの栄養段階にニジマスの侵入は影響を与えず、サクラマスの侵入は影響をもたらしたことを示唆する。また、過去70年間のミヤベイワナの栄養段階変化からは、1950年代のワカサギの移入以降、ミヤベイワナの栄養段階は上昇し、1980年代のサクラマスの移入後下降することが示された。この結果は、上記の移入種とミヤベイワナとの食物網における関係と一致する。つまり、ワカサギはミヤベイワナの栄養段階を上昇させ、ニジマスは影響を与えず、サクラマスとのワカサギを巡る競争が再び、ミヤベイワナをプランクトン食の割合を増加させたことが明らかとなった。然別湖に生息するオショロコマの陸封個体群であるミヤベイワナ(Salvelinus malma miyabei)は、北海道内のほかの河川に生息する河川型オショロコマ個体群に比べ、鰓耙数が48本多いことが知られている。この他個体群よりも多い鰓耙数は、然別湖においてミヤベイワナが単独で生息していたため、豊富な資源であるプランクトンを効率的に捕食するために変化した適応的形質であると考えられている。しかし、然別湖には1950年代に小型プランクトン食魚類であるワカサギが、1960年代に魚食性の強いニジマスが、1980年代には魚食性の強いサクラマスが人為的に放流され定着した。これらの様々な魚種が移入する以前(1950年代)には主にプランクトンを捕食していたミヤベイワナの食性が、ワカサギの移入後の1970年代には、プランクトンの他にワカサギなどの魚類も捕食をするように変化した。ミヤベイワナの餌資源としてのワカサギの補食はサクラマスの移入以降では、その割合は減少する傾向が認められた。そして、様々な魚種が移入され生息環境が変化した現在においては、一部の個体はワカサギを補食しているもののミヤベイワナの主な餌資源はプランクトンであることが明らかとなった。また、その鰓耙数も近年50年間においてわずかながら増加傾向を示す。これはプランクトンをより効率的に補食可能な数の多い鰓耙をもつ個体が現在の環境において適応的であることを示唆する。

つまり、ワカサギはミヤベイワナの栄養段階を上昇させ、ニジマスは影響を与えず、サクラマスとのワカサギを巡る競争が再び、ミヤベイワナをプランクトン食の割合を増加させたことが明らかとなった。
増殖性疾患でのCSD蛋白の発現と分子間ネットワーク

CSD(Cold shock domain)ファミリー蛋白は、大腸菌からヒトまで高度に保存された約78アミノ酸からなる核酸結合ドメインをもち、多くの増殖細胞で発現するユビキタス蛋白である。CSDファミリー蛋白は核酸に強く結合し、転写、翻訳調節、RNAの分子Chaperon機能を通じて、細胞の外界ストレスに対する防御基点としての役割が明らかにされつつある。本研究では(1)YB-1のノックアウトマウスを作製しその機能を明らかにした。ホモのYB-1ノックアウトマウスは胎生致死であった。(2)YB-1の発現はin situ hybridization法によりマウス胎児のほぼ全身に発現していた。(3)YB-1はミトコンドリアの外膜に結合し翻訳に関与することを明らかにした。(4)YB-1ノックアウトの線維芽細胞を作製したところ、YB-1 siRNAを用いた実験でも細胞増殖の低下を認めた。YB-1siRNA導入により、EF-1の発現が上昇していることを確認した。このことはYB-1が細胞増殖に深く関わることが示唆された。YB-1は翻訳レベルで種々の蛋白の発現に影響を及ぼすことを示唆する。さらに、(5)YB1は種々のマイクロRNAを保持することを明らかにした。このことは癌でYB1が、新しい薬剤設計の基盤となる分子標的になりうることが示唆された。CSD(Cold shock domain)ファミリー蛋白は、大腸菌からヒトまで高度に保存された約80アミノ酸からなる核酸結合ドメインをもち、多くの増殖細胞で発現するユビキタス蛋白である。(3)YB-1ノックアウトマウスは胎生1417日にかけて脳ヘルニアの表現型が認められた。(4)YB-1ノックアウトの線維芽細胞を作製したところ、細胞の増殖が遅延し、フラット状の形状を示した。さらに、YB-1 siRNAを用いた実験でも細胞増殖の遅延を認めた。さらに、(5)CSD family遺伝子のdbpCは精巣癌において強く発現していることが明らかになった。これらのことより、がんでのCSDファミリー蛋白が新しい薬剤設計の基盤となる分子標的になりうることが示唆された。YB-1 siRNA導入により、EF-1の発現が上昇していることを確認した。

さらに、(5)YB1は種々のマイクロRNAを保持することを明らかにした。このことは癌でYB1が、新しい薬剤設計の基盤となる分子標的になりうることが示唆された。
温熱刺激は、身体不活動による骨格筋ミトコンドリアの減少を抑制するか？

ミトコンドリアの減少は、骨格筋萎縮などの骨格筋の機能不全の原因となることが近年明らかにされつつある。実験的な脱神経支配に伴う骨格筋ミトコンドリアの減少や骨格筋萎縮を温熱刺激が抑制すること、そしてその分子メカニズムを明らかにした。以下に具体的に得られた知見を記す。マウスの坐骨神経を10日間に渡って外科的に切除することで、骨格筋ミトコンドリア量の減少(OXPHOSタンパク質量の減少、CS最大活性の低下)が誘導された。しかし、脱神経支配の期間中に温熱刺激の介入(40°Cの暑熱環境へ1日30分間曝露)を行うことで、ミトコンドリアの減少や骨格筋萎縮が部分的に抑制された。本研究では、そのメカニズムとして、脱神経支配によるミトコンドリアの分解機構であるミトコンドリア選択的オートファジーの活性化(mtLC3-IIの増加)が温熱刺激によって抑制されることが明らかとなった。さらに、その上流制御因子として、分解すべきミトコンドリアに目印をつける酵素の活性化(mtParkinの増加)および、ミトコンドリアを実際に分解する場であるオートファゴソームの伸長に貢献するタンパク質の増加(ATG5とATG16Lの増加)が温熱刺激によって抑制されることも明らかとなった。本研究の知見は、脱神経支配に対するリハビリテーション方法として温熱刺激が有力な候補となる可能性を示唆するものである。なお、骨格筋の脱神経支配は、外傷性の神経損傷のみならず加齢、ALS、骨格筋損傷によっても引き起こされると考えられている。よって、今後は臨床への橋渡しを目指した研究としての発展が期待される。27年度が最終年度であるため、記入しない。ミトコンドリアは、エネルギー産生を担う細胞小器官である。ヒト生体の最大の器官である「骨格筋」のミトコンドリアの減少は、骨格筋の萎縮といった骨格筋の機能不全の原因となり、転倒や寝たきりといった問題を引き起こす。したがって、骨格筋のミトコンドリア量を保持・増加させることは、健康的な生活をおくる上で重要な課題といえる。骨格筋のミトコンドリア量を保持・増進する方法としては持久的トレーニングが最も効果的である。しかし、傷害や疾病、加齢などによって身体不活動を余儀なくされる場面も多く、誰しもが運動習慣をもてるわけではない。そこで、運動・トレーニングの代替方法の開発が社会・臨床から強く望まれている。しかし、身体不活動による骨格筋ミトコンドリアの減少を、いかにして抑制するか?といった観点からの研究は、これまでに例がない。申請者は、これまでに、運動後の温熱刺激が、持久的トレーニングによる骨格筋ミトコンドリアの増加適応を増強することを明らかにした。この研究成果は、身体不活動に伴う骨格筋ミトコンドリアの減少を抑制する方法としても「温熱刺激」が有効である可能性を示唆する。そこで本研究では、1身体不活動に伴う骨格筋ミトコンドリアの減少を抑制する方法を、温熱刺激の可能性に着目して開発し、2その分子メカニズムを、ミトコンドリア合成系およびミトコンドリア分解系(マイトファジー)の両観点から解明することを目的とした。現在までに得られた知見は、以下のとおりである。1.温熱刺激は、実験的身体不活動モデル(マウス坐骨神経切除)による骨格筋ミトコンドリアの減少および骨格筋萎縮を抑制する。2.その分子メカニズムとして、ミトコンドリア合成系の経路は関与しない3.分子メカニズムとして、温熱刺激によるミトコンドリア分解経路の抑制が関与していることを示す結果が得られた。今後は、温熱刺激の「何が」、身体不活動に伴う骨格筋ミトコンドリアの減少を抑制したのか?これに関わる分子メカニズムの解明に挑む27年度が最終年度であるため、記入しない。
テトラチアペンタレン系分子性導体の超伝導化

(1)セレノメチル基を有するテトラチアペンタレン(TTP)ドナー,SMEO-ST-TTPの合成を行い,それらを用いた陽イオンラジカル塩の作製を行った。得られた塩のうち,(SMEO-ST-TTP)_2PF_6のX線構造解析を行ったところ,二量化したβ型分子配列をとることが明らかとなった。対応するメチルチオ誘導体,(TMEO-ST-TTP)_2PF_6が低温まで金属的伝導性を示すのに対し,この塩は100K付近まで抵抗の温度依存性はほとんどなく,その後金属的挙動を示した後,20K以下で若干の抵抗の増大が見られる。従って,(SMEO-ST-TTP)_2PF_6の金属状態は(TMEO-ST-TTP)_2PF_6に比べると若干不安定化しているものと考えられる。(2)ピラン環を有するTTP系ドナーPDS-TTPを用いたラジカルカチオン塩(PDS-TTP)_2AsF_6は(BDT-TTP)_2AsF_6と同様のβ型ドナー配列をとることを明らかにした。この塩において,非対称なPDS-TTP分子はhead-to-tail型に積層するため,この方向における重なり積分はBDT-TTP塩よりもかなり小さくなると考えられる。この塩はクラックの形成に伴う低温部での抵抗増大が見られるものの,本質的に4.2Kまで金属的である。(3)TTP骨格中にシクロヘキサン環を挿入したCHADTDTの合成に成功した。CV法により電気化学的性質を検討したところ,4対の一電子酸化還元波が観測され、期待通りジカチオンにおける分子内クーロン反発が増大している事が示唆された。分子軌道計算によるとシクロヘキサン末端の1,3ジチオール環にはHOMOの係数が無視できる程小さくなっており、伝導性錯体中において、分子がhead-to-tail型の積層構造をとった場合にはバンド幅の減少による金属状態の不安定化が実現できると期待される。本研究では,二次元金属を容易に与えるπ電子骨格として,本研究者らにより開発されたテトラチアペンタレン(TTP)系ドナーに化学修飾を施すことにより新しい有機超伝導体を構築することを目的としている。本年度に得られた成果は以下のとおりである。(1)分子内に立体障害を導入することにより金属状態の不安定化とそれに伴う超伝導化を図ることを目的として,セレノメチル基を有するドナー,SMEO-ST-TTPの合成を行い,それらを用いた陽イオンラジカル塩の作製を行った。この塩は対応するメチルチオ誘導体,TMEO-ST-TTP塩と同型であるが,(TMEO-ST-TTP)_2PF_6が低温まで金属的伝導性を示すのに対し,(SMEO-ST-TTP)_2PF_6は100K付近まで抵抗の温度依存性はほとんどなく,その後金属的挙動を示した後,20K以下で若干の抵抗の増大が見られる。(2)本研究者らにより開発された超伝導体構成成分分子であるDTEDTをユニットとしたダイマー分子(1)の合成に成功した。CV法により電気化学的性質を検討したところ,DTEDTと同様,4対の二電子酸化還元波が観測された。

1の最も低電位側の波(第一波)と第二波の電位差が対応するDTEDT誘導体よりも大きいことから,三電子あるいは四電子酸化状態において1のDTEDT間には何らかの相互作用が存在することが示唆された。上記の結果をまとめた論文については一部を除き投稿済みである。本研究では,二次元金属を容易に与えるπ電子骨格として,本研究者らにより開発されたテトラチアペンタレン(TTP)系ドナーに化学修飾を施すことにより新しい有機超伝導体を構築することを目的としている。本年度に得られた成果は以下のとおりである。(1)ピラン環を有するTTP系ドナーPDS-TTPを用いたラジカルカチオン塩(PDS-TTP)_2AsF_6は(BDT-TTP)_2AsF_6と同様のβ型ドナー配列をとることを明らかにした。この塩において,非対称なPDS-TTP分子はhead-to-tail型に積層するため,この方向における重なり積分はBDT-TTP塩よりもかなり小さくなると考えられる。置換基を持たないTTP系ドナーがπ電子骨格に関係なく二次元的なβ型分子配列をとることはTTP系分子の高い平面性と強いside-by-side相互作用に由来する自己凝集能に由来すると考えられる。この塩はクラックの形成に伴う低温部での抵抗増大が見られるものの,本質的に4.2Kまで金属的である。(2)TTFとTTPから成るハイブリッドダイマー分子(1)の合成に成功した。CV法により電気化学的性質を検討したところ,6対の二電子酸化還元波が観測された。1の酸化還元電位を対応するTTFおよびTTP誘導体と比較することにより,一電子酸化により生じたカチオンラジカル中における正電荷は主にTTF部位に分布し、二段階目の酸化は主にTTP部位が寄与することが示唆された。(1)分子内クーロン反発の増大による金属状態の不安定化とそれに伴う超伝導化を図ることを目的として,TTP骨格中にシクロヘキサン環を挿入したCHADTDTの開発を行い,母体分子をはじめとした幾つかの誘導体の合成に成功した。CV法により電気化学的性質を検討したところ,4対の一電子酸化還元波が観測され、最も低電位側の波(第一波)と第二波の電位差がTTPよりも大きくなっており、期待通りジカチオンにおける分子内クーロン反発が増大している事が示唆された。分子軌道計算によるとシクロヘキサン末端の1,3-ジチオール環にはHOMOの係数が無視できる程小さくなっており、伝導性錯体中において、分子がhead-to-tail型の積層構造をとった場合にはバンド幅の減少による金属状態の不安定化が実現できると期待される。(2)シクロヘキセン環が縮環したTTP系ドナーの一種であるCHTM-TTPはTCNQやGaCl_<4^->と金属的な錯体を形成することが知られている。本年度、CHTM-TTPを用いた新たなGaCl_4塩(CHTM-TTP)GaCl_4(1)、(CHTM-TTP)GaCl_4(PhCl)_x(2)を作製し、その構造と伝導性について検討した。1は二種類のスタックが風車型に配列するといった三次元的な分子配列を持つ。しかしながら、スタック間に電子的な相互作用はない一次元導体である。
柑橘類脱顆粒抑制成分の腸管における代謝・吸収と活性発現に関する研究

すでに我々は温州みかんパウダー(日東富士製粉(株))の50%メタノール抽出画分が肥満細胞からの脱顆粒を抑制することを報告している。本年度は、温州みかんパウダーに含まれる脱顆粒抑制成分を解析した。極性の異なる3種の溶媒、即ちエタノール濃度が0、50、99.5%の水溶液でそれぞれ抽出し、減圧乾固後、最終濃度5mgおよび0.5mg/mlで脱顆粒抑制試験に供した。ラット好塩基球性細胞株RBL-2H3を用い、β-ヘキソサミニダーゼ(酵素活性測定法)およびヒスタミン(HPLC on-column法)の遊離からIgE依存性脱顆粒度を測定した。ポジティブコントロールとしてwortmannin(25μM)を用いた。その結果、エタノール濃度50%および99.5%抽出画分が、β-ヘキソサミニダーゼおよびヒスタミンの遊離を抑制した。99.5%および50%エタノール抽出画分から各種クロマトグラフィーにより活性成分を単離した。EI-MS、FAB-MSとこれらのHR-MS、およびNMR等の機器分析により、4種のポリメトキシフラボン(4',5,7,8-tetramethoxyflavone、tangeretin、nobiletinおよび3,3',4',5,6,7,8-heptamethoxyflavone)および2種のフラバノン配糖体(hesperidinおよびnarirutin)を構造決定した。それぞれの化合物の脱顆粒抑制試験の結果、ヒスタミン遊離とβヘキソサミニダーゼ共に、nobiretin、tangeretin、3,3',4',5,6,7,8-heptamethoxyflavoneは濃度依存的抑制活性を示したのに対し、配糖体であるhesperidinは活性を示さなかった。また、我々は配糖体であるヘスペリジンが腸管上皮細胞上で代謝されヘスペレチンとなることにより抗アレルギー作用を発揮することを報告している。本年度は腸管上皮細胞のモデルであるCaco-2細胞を用いてヘスペレチンおよびヘスペリジンの腸管透過機構を明らかにした。透過性膜上に単層培養したCaco-2細胞に被験物を添加し、管腔側から基底膜側、基底膜側から管腔側への透過性を測定した。測定にはクーロメトリック式HPLC-ECDを用いた。ヘスペレチンは管腔側から基底膜側へエネルギー依存的に極性輸送され、能動的透過機作を示した。ヘスペリジンの透過速度はヘスペレチンの約1/400で、受動的透過機作を示した。現在、さらに詳細なヘスペレチンの腸管透過メカニズムの解析を行っている。近年、アレルギー患者が急増し、大きな社会問題となっている。現在のアレルギー対策は医師による抗アレルギー薬の投与が中心だが、これらの医療品では副作用など患者に対する負担が大きい。そのため、日常的に摂取でき、体質改善といった根本治療に繋がる可能性のある食品の抗アレルギー効果に着目することは、アレルギー対策として有効な手段の1つである。本研究は、食品由来の抗アレルギー成分の探索の一環として、温州ミカンおよび温州ミカンに含まれる特徴的なフラボノイドの肥満細胞脱顆粒抑制メカニズムを明らかにすることを目的とした。温州ミカンの抗アレルギー活性を、ラット好塩基球性白血病細胞株RBL-2H3を用いて、β-ヘキソサミニダーゼ(酵素活性測定法)およびヒスタミン(HPLC on-column法)の遊離からIgE依存性脱顆粒度を指標に測定した。ポジティブコントロールとしてwortmannin(WM,25μM)を用いた。温州みかんパウダー(富士製粉製)の50%メタノール抽出物(MEC)8mg/mlの添加により、β-ヘキソサミニダーゼおよびヒスタミンの遊離が抑制された。MEC含有フラボノイドの活性比較では、アグリコンであるノビレチンおよびヘスペレチンは高い活性を示したが、配糖体であるヘスペリジンは活性を示さなかった。MEC含有フラボノイドの脱顆粒抑制時における細胞内シグナル伝達機構を解明するため、RBL-2H3の細胞内リン酸化タンパク質を測定した。WM、ノビレチンおよびヘスペレチン添加ではPI3キナーゼ下流のAktのリン酸化が抑制され、ヘスペリジン添加では抑制されなかった。このことからノビレチンおよびヘスペレチンはWMと同様のメカニズムで脱顆粒を抑制することが示唆された。

EI-MS、FAB-MSとこれらのHR-MS、およびNMR等の機器分析により、4種のポリメトキシフラボン(4',5,7,8-tetramethoxyflavone、tangeretin、nobiletinおよび3,3',4',5,6,7,8-heptamethoxyflavone)および2種のフラバノン配糖体(hesperidinおよびnarirutin)を構造決定した。それぞれの化合物の脱顆粒抑制試験の結果、ヒスタミン遊離とβヘキソサミニダーゼ共に、nobiretin、tangeretin、3,3',4',5,6,7,8-heptamethoxyflavoneは濃度依存的抑制活性を示したのに対し、配糖体であるhesperidinは活性を示さなかった。また、我々は配糖体であるヘスペリジンが腸管上皮細胞上で代謝されヘスペレチンとなることにより抗アレルギー作用を発揮することを報告している。本年度は腸管上皮細胞のモデルであるCaco-2細胞を用いてヘスペレチンおよびヘスペリジンの腸管透過機構を明らかにした。透過性膜上に単層培養したCaco-2細胞に被験物を添加し、管腔側から基底膜側、基底膜側から管腔側への透過性を測定した。測定にはクーロメトリック式HPLC-ECDを用いた。ヘスペレチンは管腔側から基底膜側へエネルギー依存的に極性輸送され、能動的透過機作を示した。ヘスペリジンの透過速度はヘスペレチンの約1/400で、受動的透過機作を示した。現在、さらに詳細なヘスペレチンの腸管透過メカニズムの解析を行っている。
高速移動ロボットの振動抑制技術の開発

2輪移動体モデルを基に,タイヤの撓みの計測を必要としない車体振動抑制技術を開発した.このことを実現するため,車体に加わる力,車体上下・ピッチング加速度,タイヤ上下加速度,ならびに,ばねの伸びの計測値に基づく状態推定器を開発した.開発された技術を用いた移動体システムには以下の特徴がある.(1)車体上で指定された場所の振動を最小とすることができる.(2)振動が最小となる場所を,コントローラの再設計無しで,簡単に移動させることができる.2輪移動体モデルを基に,タイヤの撓みの計測を必要としない車体振動抑制技術を開発した.このことを実現するため,車体に加わる力,車体上下・ピッチング加速度,タイヤ上下加速度,ならびに,ばねの伸びの計測値に基づく状態推定器を開発した.開発された技術を用いた移動体システムには以下の特徴がある.(1)車体上で指定された場所の振動を最小とすることができる.(2)振動が最小となる場所を,コントローラの再設計無しで,簡単に移動させることができる.本年度は,移動ロボットの振動抑制制御法を開発する初段階として,2輪車両モデルに基づき,タイヤ撓み計測を用いない車体振動抑制技術の開発を行った.今まで,乗り心地や操縦性の改善を目的として,多種多様のアクティブサスペンション制御法が提案された.これらの手法を用いて乗り心地(振動抑制)が最良となる場所を移動させる場合,その都度コントローラを試行錯誤的に再設計する必要があり,膨大な時間が必要となる.本研究代表者は,この問題を解決するため,新しいアクティブサスペンション制御法をすでに提案している.この制御法を用いた閉ループ系では,一つの設計パラメータを設定することにより,指定された場所の乗り心地(振動抑制)を簡単に最良とすることができるという特徴がある.しかし,タイヤの撓みを計測できることが前提であった.一般に,タイヤの撓みを計測することは困難である.上記の問題を解決するために,状態推定器を用いることによりタイヤの撓み計測を必要としない車体振動抑制技術を開発した.1)状態推定器を用いた車体振動抑制技術の開発車体重量等の車両パラメータの値が既知の場合,状態推定器を用いることによりタイヤの撓みの推定値を得ることができる.この情報を用いて,本研究代表者がすでに提案している車体振動抑制と同等な良い特性をもつ制御法を開発した.そして,数値シミュレーションを用いて,開発した手法の有効性を確認した。2)カセンサと状態推定器を用いた車体振動抑制技術の開発車体重量等の車両パラメータの値が未知変動する場合,上述の手法が利用できない.この問題を解決するため,力センサを用いて車体とサスペンションとの間に加わる力を測定する手法を開発した.力センサの計測値を用いることにより,車体重量に未知変動が存在したとしても,本研究代表者がすでに提案している車体振動抑制と同等な良い特性をもつ.今まで,乗り心地や操縦性の改善を目的として,多種多様のアクティブサスペンション制御法が提案された.これらの手法を用いて乗り心地(振動抑制)が最良となる場所を移動させる場合,その都度コントローラを試行錯誤的に再設計する必要があり,膨大な時間が必要となる,本研究代表者は,この問題を解決するため,昨年度,タイヤの撓み計測を必要としない新しいアクティブサスペンション制御法を開発した.本手法では,一つの設計パラメータを設定することにより,指定された場所の乗り心地(振動抑制)を簡単に最良とすることができるという特徴がある.しかし,計測器の計測外乱の影響の検討やアクチュエータの飽和特性が考慮されていないという問題があった本年度は,計測器の計測外乱の影響に関する検討,飽和特性を考慮した適応制御手法の開発ならびにロボット実験機の設計を行った1)計測器の計測外乱の影響に関する検討数値シミュレーション実験を用いて,計測器に計測誤差が存在する場合に関して,昨年開発した振動抑制制御システムにおける振動抑制性能に与える影響の検討を行った.この結果,現在市販されている計測きの計測精度の範囲であれば,振動抑制性能にほとんど影響を与えないことがわかった2)飽和特性を考慮した適応制御手法の開発入力部において操作量飽和が存在するシステムに対し,良い制御性能を実現できる新しい適応制御手法を開発した3)ロボット実験機の設計今年度開発した振動抑制手法の有用性を確認するための移動ロボット実験機の設計を行った今まで,乗り心地や操縦性の改善を目的として,多種多様のアクティブサスペンション制御法が提案された.これらの手法を用いて乗り心地(振動抑制)が最良となる場所を移動させる場合,その都度コントローラを試行錯誤的に再設計する必要があり,膨大な時間が必要となる.本研究代表者はこの問題を解決するため,昨年度までに,2輪モデルを基にタイヤの撓み計測を必要としない新しいアクティブサスペンション制御法を開発し,計測器の計測外乱の影響の検討を行った,また,操作量飽和を考慮した1入出力システムの適応制御手法を開発した.本年度は,2輪モデルに対して開発された手法の4輪モデルへの拡張,飽和特性を考慮した適応制御手法の改良ならびにロボット実験機の製作を行った.1)2輪モデルに対して開発された手法の4輪モデルへの拡張全ての状態が計測可能な場合において,2輪モデルに対して開発された手法を4輪モデルに適用するための振動抑制法を開発した.2)飽和特性を考慮した適応制御手法の改良昨年度までに開発された適応制御手法を基に,飽和が存在する多入出力システムの適応制御手法を開発した.3)ロボット実験機製作開発した振動抑制手法の有用性を確認するための移動ロボット実験機を製作した.
リン脂質集合体に取り込まれた不凍水

(1)多層ラメラリン脂質(「水和層」+「2分子膜」)L-α,distearoyl phosphatidylcholine (DSPC)11wt%含水サンプルの水和層が-190°C近傍でも氷結しないことを、DSC熱分析実験、x-ray回折実験、Raman散乱実験を用いて、氷発生の直接的(氷特有なx-ray回折パターンやラマンスペクトラ)、或いは、間接的方法(リン脂質極性頭部各部の動き、炭化水素鎖の歪み、或いは、ラメラ長周期構造変化など)で検証した。水和層は、大きく見積もっても30Å程度である。この水和層は極性頭部に直に接する「tightly bound water layer :水分子換算で45層程度」と、これに挟まれる形で存在する「loosely bound water layer :56層程度」とにおおまかに分けることができる。後者は、含水量、或いは、サンプル温度で変動する。11wt%含水DSPCサンプルの水和層は、tightly bound water layerのみで形成されていると考えられ、分極水分子と極性頭部との強い相互作用、及び、水素結合のネットワーク構造を形成し、これが氷形成エネルギーを上回っていると考えられる。(2)PC型リン脂質同種の極性頭部を有し炭化水素鎖の長さの異なるDLPC_<12>(C_n=12)、DSPC、DLPC_<24>(C_n=24)の3種サンプルの比較実験より、炭化水素鎖の短いDLPC_<12>が10wt%含水を下回る場合でも水和層が氷結すること、また、炭化水素鎖がより長いDLPC_<24>では水和層が氷結し難いことを検証し、水和層の氷結がリン脂質炭化水素鎖の長さに依存することを示した。リン脂質の構造を考慮すると、炭化水素鎖が長い程、極性頭部の動きはより制限を受ける。水和層内で極性頭部に密着する水分子の氷結メカニズム解明の糸口を得、今後、実験を展開する。(3)水和層氷結の有無に関わりなく、降温過程の-130°C近傍に、リン脂質自体の構造的変化を新規に見出すことができた。実験を継続展開中である。多層ラメラ形態のリン脂質集合体に取り込まれた水は、多層ラメラ"水和層"、或いは、"剰余水領域"に存在するが、含水量値によって異なる。例えば、L-α, distearoyl phosphatidylcholine(DSPC)の場合、15wt%含水では水和層のみに水は存在するが、44wt%含水では水和層に収納できなかった水が剰余水として多層ラメラ領域外にプールされる。DSC熱分析とx-ray回折実験結果から、メルティング温度から-120°Cまでの降温過程で、(1)剰余水領域は過冷却状態が約-20°Cまで持続し、その後、急速に均質六方晶系状氷を形成する、(2)水和層は-45°C近傍まで過冷却状態の持続後、約10°C温度範囲にわたって不均質六方晶系状氷を徐々に形成する。

また、昇温過程においては、剰余水領域の氷は0°Cで融解するが、水和層で形成された氷は約-30-15°Cの広範囲で融解する、ことなどを検証することができた。しかし、11wt%含水多層ラメラDSPCでは、-190°C近傍に至るまで、水和層内での六方晶系状氷、立方晶系状、及び、非晶質氷の発生をx-ray回折実験で確認することはできなかった(このことはJCPに掲載済)。水和層の厚みはせいぜい30Å程度であり、水分子に換算して10層程度である。含水量によってこの水和層の厚みは変化するが、水和層内は極性頭部にH_2O分子が強く拘束される"不凍域"と"凍結域"に大まかに分類される。DPSCの場合、15wt%含水では水和層に両水域が存在し、11wt%含水では後者水域のみが存在すると予想され、x-ray回折での結果が得られたものと考える。更に、H_2O分子のOH伸縮振動の様子を、多層ラメラ形態DSPC含水量が44wt%、15wt%、11wt%の3種類のサンプルを用いてラマン散乱で測定した。OH伸縮振動スペクトラからでも水和層や剰余水領域での氷発生の有無を確認することができた(論文投稿準備中)。PC型リン脂質の多層ラメラ形態(「リン脂質2分子膜」+「水和層」)に取り込まれた"水"の過冷却状態や氷結状態を主に・高感度型DSC熱分析、・x-ray回折実験、・Raman分光実験を用いて検証した。多層ラメラ形態では水の所在は、「水和層」と「剰余水領域」である。後者は、サンプル生成時に加える水量加減によって生じるもので、含水量がある値を超えるとラメラ水和層に"水"が取り込まれなくなり、多層ラメラブロック間に剰余水として蓄えられるものである。これは-20°C近傍で等方質六方晶系状の凍結を急激に生じ、自由水とほぼ同じ振る舞いを示すものであることをDSC熱分析、x-ray回折実験、及び、ラマン分光実験で検証できた。しかし、水和層はリン脂質極性頭部(親水性)に挟まれて(約30Å以下の隙間)いるので、剰余水よりも更に低い温度(-45°C近傍)で不均質六方晶系状氷が徐々に形成される様子を検証出来た(但し、水和層の氷結温度は、炭化水素鎖Cn=18のL-α,distearoyl phosphatidylcholineの場合)。検証方法は、DSCでの概略実験を基にして(但し、冷却媒体が液体窒素の気化ガスなので低温下限は-136°C)、(1)H_2O氷結をX-ray回折実験で、或いは、ラマン散乱による分子振動スペクトラでH_2O分子を直接的に測定した、(2)水和層氷結に伴って生じる、例えば、X-ray回折実験では・ラメラ長周期構造の変化、・炭化水素鎖充填形態の変化など、或いは、ラマン分光では・リン脂質極性頭部の動き、・炭化水素鎖秩序度の目安、・リン脂質LAMモードの変化などを、間接的に測定することで行った。今回の測定最低温度は-190°C近傍までである。また、分解能10ナノ秒の時間分割分光実験では、今回の研究期間内では評価できるデータを提示することはできなかった。問題点をまとめて、今後の課題と考えている。
非アルコール性脂肪性肝炎進展におけるストレスおよび交感神経系の関与

ストレスで活性化される交感神経系のNASHに対する影響を検討し、マウスに交感神経α受容体作動薬phenylephrine、β受容体作動薬isoproterenolを投与し、高脂肪食と併用し4週間後に肝を組織学的に評価した。phenylephrine群はcontrol群と肝脂肪沈着に差がなかったが、isoproterenol群では肝脂肪沈着に増加傾向を認めた。マイクロアレイおよびReal Time PCRではisoproterenol群でミトコンドリアのβ酸化に関わるCPT1の発現に低下傾向を認め、交感神経β受容体作動薬が刺激されるとβ酸化の低下により肝脂肪化を促進する可能性が示唆された。肥満糖尿病マウスであるob/obマウスに高脂肪食を投与し、拘束ストレスを連日負荷し、脂肪肝からNASHへの進展があるか確認を試みた。拘束ストレスを連日負荷し4週後に犠死させた。ストレス負荷により実験開始1週目には血清コルチコステロンが拘束ストレス群で高い傾向にあったが、その後徐々に対照群と有意な違いがみられなくなった。実験開始後4週目マウスを犠死させた際の血清TNF-alpha,IL-6,AST,ALTは有意な差を認めず、肝脂肪沈着に関しても有意な違いを確認できなかった。次にob/obマウスの脳室内に定位脳手術固定装置を用いてストレスホルモンであるCRFを持続注入する群を設定し、高脂肪食による影響を検討した。高脂肪食投与下で中枢性CRFを注入する群では実験開始1週目には血清コルチコステロンが高い傾向にあったが、その後徐々に対照群と有意な違いがみられなくなった。次にストレス負荷の際に交感神経およびノルアドレナリン作動性神経が活性化されるが、マウスの背側皮下より交感神経賦活薬であるノルアドレナリンを持続注入する群を設定した。ノルアドレナリンを持続注入する群をにおいては実験開始1週目には血清コルチコステロンがノルアドレナリン群で高い傾向にあった。実験開始後4週目マウスを犠死させた際の血清TNF-alpha,IL-6,AST,ALTはノルアドレナリン群で高い傾向を呈したが、肝脂肪沈着に関しては減少傾向を認めた。肥満糖尿病Ob/Obマウスに高脂肪食を負荷すると同時に拘束ストレス、あるいは中枢性CRFを投与することで、脂肪肝に与える影響に違いが生じるか対照群と比較したが有意な差がでなかったことから、本年度はストレス負荷で活性化される交感神経α受容体およびβ受容体の作動薬であるフェニレフリンおよびイソプロテレノールを用いて以下の検討を行った。6週齢雄性Ob/Obマウスを高脂肪食群および対照食群の2群にわけ、それぞれ交感神経α受容体刺激剤フェニレフリンおよびβ受容体刺激剤であるイソプロテレノールを充填したポンプをマウス背側皮下に留置し、1週間後より高脂肪食および対照食を開始し、その後4週間にわたり摂食させた。摂食終了後犠死させ血液、肝および精巣上体脂肪を採取した。肝を取り出し、組織学的に脂肪肝を評価し、肝中性脂肪を定量し、血清肝酵素を測定した。さらに肝脂質代謝に及ぼす影響に関して脂質代謝関連遺伝子の発現に関して検討した。高脂肪食を投与することにより肝脂肪沈着が出現し、肝中性脂肪量が明らかに増加した。フェニレフリンを投与すると高脂肪食による肝脂肪沈着は軽減し、肝中性脂肪量も減少した。一方イソプロテレノールを投与すると高脂肪食による肝脂肪沈着は増加し、肝中性脂肪量は増加した。以上のことからストレス負荷時には交感神経α受容体が賦活化されれば、高脂肪食による脂肪肝は軽減し、β受容体が賦活化されれば、脂肪肝は増悪する可能性が示唆された。ストレスが肝脂肪化に及ぼす影響を検討するため、拘束ストレスおよび中枢性CRFがが肥満糖尿病モデルマウス(ob/obマウス)に対する影響を検討したが、ストレス馴化と考えられる問題で、血清コルチコステロン濃度や脂肪化、炎症に関わるサイトカインの発現に有意な違いが得られなかった。このためストレスで活性化される交感神経系に対する影響を検討し、ob/obマウスに交感神経α受容体作動薬phenylephrine、β受容体作動薬isoproterenolをマウス背側皮下より持続注入し、高脂肪食を開始後4週間後に肝を取り出し組織学的に脂肪肝を評価した。phenylephrine群はcontrol群と差がなく肝脂肪沈着に著変なかったが、isoproterenol群では高脂肪食による肝脂肪沈着に増加傾向を認めた。交感神経β受容体作動薬が肝脂肪化を促進する可能性を認めた。肝よりRNAを採取し、マイクロアレイを用いて、Resolver gene expression data分析システムで得られたdataを標準化し、その信号強度比が2log以上かつp値が0.01以下の遺伝子を抽出したところ、control群に比べisoproterenol群においてはミトコンドリアのβ酸化に関わるCPT1の発現に低下傾向を認め、Real Time PCRを用いて確認したところ、CPT1の発現がcontrol群に比べ、isoproterenol群において低下していた。一方肝炎症細胞浸潤に関わるTNF-α/NF-kBシグナル、肝線維化に関連するTGF-βシグナルに関連する遺伝子発現は有意な変動が認められなかった。肝脂肪化において、交感神経β受容体が刺激されると、β酸化の低下により肝脂肪沈着が増強される可能性が示唆された。

ストレスで活性化される交感神経系のNASHに対する影響を検討し、マウスに交感神経α受容体作動薬phenylephrine、β受容体作動薬isoproterenolを投与し、高脂肪食と併用し4週間後に肝を組織学的に評価した。phenylephrine群はcontrol群と肝脂肪沈着に差がなかったが、isoproterenol群では肝脂肪沈着に増加傾向を認めた。マイクロアレイおよびReal Time PCRではisoproterenol群でミトコンドリアのβ酸化に関わるCPT1の発現に低下傾向を認め、交感神経β受容体作動薬が刺激されるとβ酸化の低下により肝脂肪化を促進する可能性が示唆された。肥満糖尿病Ob/Obマウスに高脂肪食を負荷すると同時に拘束ストレス、あるいは中枢性CRFを投与することで、慢性ストレスモデルを構築できると考えていたが、ストレス馴化の問題があり、今年度はストレスにより活性化される交感神経系にターゲットをしぼった。このため当初今年度以降実験を予定していた、中枢性CRF受容体拮抗薬および交感神経遮断薬投与を拘束ストレスモデルに応用する実験の遂行ができておらず、研究の遂行に遅れを生じているものと考えられる。消化器内科ストレス負荷時には交感神経α受容体が賦活化されれば、高脂肪食による脂肪肝は軽減し、β受容体が賦活化されれば、脂肪肝は増悪する可能性があることから、今後は実験によって得られた肝よりRNAを抽出し、cDNA Reverse Transcriptionキットを用いてcDNAに逆転写しWhole mouse genome CGHマイクロアレイを行いマイクロアレイを行い、パスウエイ解析を行い、交感神経α受容体およびβ受容体が、NASHにおける肝脂質代謝に影響を及ぼしている分子の検索を行う。さらに高脂肪食の投与期間の延長を行い、脂肪肝だけでなく肝炎症細胞や肝線維化を発症させた際の肝線維化関連分子や蛋白の動態を検討していく予定である。当初、拘束ストレスは安定して負荷が得られるストレスと考えられたが、本実験においてストレス馴化と考えられる問題があり、このため血清コルチコステロン濃度に有意な違いを得られなかった。同様に中枢性にCRFを投与する群においても拘束ストレス負荷時と同様な結果が得られたため、こちらも馴化が問題となるものと考えられた。急性実験においては有用な方法かと考えれたが、本実験のように慢性実験においては難しい側面があるものと考えれられた。当初の実験計画ではマイクロアレイを施行する予定であったが、実験予定の遅れにより当該年度に使用予定であった、マイクロアレイ用試薬の購入を見送ったため。拘束ストレスおよび中枢性CRFによるストレス負荷実験は馴化のため、実験系が不安定である可能性が考えれたため、ノルアドレナリンの持続投与系では高脂肪食負荷により脂肪肝へ影響を及ぼす可能性が考えられたため、今後は交感神経アルファ受容体刺激剤または交感神経ベータ受容体刺激剤の持続皮下投与モデルを作成し、高脂肪食による脂肪肝に及ぼす影響に関して検討を行っていく予定である。脂肪肝が交感神経α受容体およびβ受容体が賦活化された状況下で肝を採取し、RNAを抽出し、マイクロアレイ用試薬を購入した上で、使用予定である。
遷移金属触媒によるアルカン類のC-H結合活性化を経るヘテロ官能基導入反応

遷移金属触媒を用いる不活性アルカンのC-H結合活性化を経る官能化反応として、以下の反応について検討を行なった。1)メタンとCO,CO_2を用いたカルボキシル化反応による酢酸合成、2)ベンゼン等の芳香族炭化水素のカルボキシル化反応、3)アルカンのアミノメチル化反応、エステル化反応の3点である。これらの反応はいずれもヘテロ原子として酸素、窒素を含有し、合成化学的に有用な中間体を合成できる。これらの反応においてパラジウム触媒や銅触媒が、又溶媒としてトリフルオロ酢酸(TFA)がそれぞれ有効であることを見いだした。1)メタンとCO,CO_2を用いたカルボキシル化反応による酢酸合成:天然に豊富に存在するメタンガスは燃料としての利用に留まっており、合成化学的な利用はされていなかった。本反応はこの問題を解決する画期的な反応と言えよう。反応はメタンガスと一酸化炭素を加圧下、TFA溶媒中で触媒としてPd(OAc)_2及び/又はCu(OAc)_2と酸素ガスを酸化剤として、加熱して行なうものである。本反応を40時間行なうと酢酸が触媒基準で410%収率で得られることが分かった。また酸化剤として酸素ガスの代わりにK_2S_2O_8を用い、一酸化炭素の代わりに二酸化炭素を用いても同様に反応が進行し、触媒基準1650%収率で反応が進行することが分かった。2)ベンゼン等の芳香族炭化水素のカルボキシル化反応:上記の反応と類似の反応で、アルカンよりも反応性の高い芳香族炭化水素の反応であるが、これまでに高温高圧を要したベンゼンのカルボキシル化反応が室温、常圧下で進行し、芳香族炭化水素から効率よくカルボン酸が得られることを見いだした。TFA溶媒中で触媒としてPd(OAc)_2、酸化剤としてK_2S_2O_8を用い、一酸化炭素雰囲気下(一気圧)、ベンゼンの反応を行なうと、安息香酸が定量的に得られることが分かった。3)アルカンのアミノメチル化反応、エステル化反応:各種のアルカンをCu(OAc)_2触媒存在下、TFA溶媒中で第3メチルアミンN-オキシドと130150°Cで反応させると、不活性アルカンのC-H結合が活性化されて、アミノメチル基が効率よく導入される反応を見いだした。又本反応からは、このアミンと同時にアルカン由来のトリフルオロ酢酸エステルも収率よく合成されることを見いだした。
医工・ナノ融合の吸入ナノテクDDSによる重症肺高血圧症に対する画期的次世代治療法

【目的】本研究の目的は、我々が研究開発してきた世界初の吸入ナノDDSが重症肺高血圧症の画期的次世代治療になるかどうかを明らかにすることである。【結果】1.ナノ粒子作製とコンポジット化:生体吸収性高分子PLGAを基材とし水中エマルション溶媒拡散法を用いてナノ粒子を作製した(平均粒径200nm)。2.培養ヒト肺動脈細胞におけるナノ粒子の細胞内導入と細胞内DDSの検証:蛍光マーカー(FITC)封入ナノ粒子が効果的に肺動脈内皮細胞ならびに肺動脈平滑筋細胞内に送達された。ヒト肺平滑筋細胞にナノ粒子を投与した場合、ナノ粒子は短時間内(15分以内)に高率に導入され、しかも核周囲に安定して長期間(5日間以上)集積した。3.正常動物、重症肺高血圧症モデルにおける吸入型ナノDDSの追跡実験:正常ラット(SDラット)とモノクロタリン誘発肺高血圧症ラットを用いた。蛍光マーカー封入ナノ粒子分散液、あるいは粉末吸入製剤を気管内に単回投与し、経時的にナノ粒子の肺組織細胞内への移行を観察した。同時に流血中、他臓器(肝臓、腎臓、脾臓、骨格筋など)への移行を明らかにした。4.重症肺高血圧症モデルにおける吸入ナノDDSの有効性:モノクロタリン投与3週間後に重症肺高血圧症が確立し、それ以降生存率が低下する。この3週間の時点から治療因子(スタチン、NF-kBデコイなど)を封入したナノ粒子を気管内投与し生存率が改善することが明らかになった。【結論】生体吸収性ナノ粒子はヒト培養肺動脈細胞に高率に安定して送達ざれた。ラットの気管内投与後、ナノ粒子は肺細血管、細気管支、肺胞、マクロファージ、に分布した。分子標的治療因子を封入したナノ粒子の気管内投与によって重症肺高血圧症動物モデルの生命予後が改善した。これらの成果から生体吸収性ナノ粒子の吸入が重症肺高血圧症に対する画期的次世代治療法に成ることが示唆された。
インド地方都市における職業教育学校の調査研究

今年度は研究計画書にしたがって(1)データ収集のための調査、(2)「貧困と教育」研究をめぐる理論研究のレビュー、(3)インドの職業教育・訓練の政策動向の整理を進めた。(1)(2)についてはその成果を学会口頭報告と出版により公開した。調査は2018年12月にウッタルプラデーシュ州Varanasiほかで実施した。二つの調査により明らかになったことは2点である。まずは、現在、インドの職業教育・訓練をめぐる政策は大きく変化をしており、研究計画立案の際の想定が激変したことである。たとえばVaranasiではここ数年、公私様々なアクターによる職業教育や起業支援のプログラムが爆発的かつ無秩序に増加している。このことは、Varanasiの職業教育の全体像をスナップショット的に把握するという本研究で当初設定した課題の研究上の意義が低下したことを意味する。そこで、この課題に代え、インドの職業教育・訓練政策の動向を把握するという新課題を設定し、Ministry of Skill Development and Entrepreneurshipの年次報告他の検討に着手した。次いでVaranasiほかで実施した若者聞き取り調査では、職業教育を受けた若者の労働市場での困難についての情報が得られた。昨年度に引き続きすすめた(2)「貧困と教育」研究をめぐる理論研究のレビューは、こうした彼らの困難の背景にある、グローバルな次元ですすむ社会経済的変化を明らかにするために行ったものである。以上の成果は、日本南アジア学会主催のシンポジウムでの口頭報告と出版という形で公開をした。研究課題の一つを切り替えたことにより研究が円滑にすすんだため。また、そのことを反映して成果発表が順調にすすんだため。研究最終年度の2019年度は、データ収集のための調査とインドの職業教育・訓練の政策動向の整理を引き続き展開する。また、成果発表を積極的に実施する。今年度は研究実施計画にしたがってデータ収集のための現地調査をすすめた。また本研究計画のテーマである「貧困と教育」研究をめぐる理論研究のレビューを行い、口頭報告をした。現地調査は、2017年9月にウッタルプラデーシュ州Varanasiにおいて実施した。現地調査の具体的内容は以下2点である。まずは、職業教育学校の数と分布の把握を目的にした情報収集を実施した。次いで職業教育学校在籍者および卒業者への聞き取りをおこなった。前者では、当初予想していた以上の数の職業教育学校がVaranasiには存在していること、また公的機関がそれらの学校情報を十分に把握していないことが明らかになった。そのため、研究実施計画において今年度の到達目標としていた、Varanasiにおける職業教育学校の数と分布の完全かつ正確な情報の把握を成し遂げることができなかった。後者では、在籍者の社会経済的な状況、入学時のプロセス、在籍中の学習状況、卒業時の就職活動のあり方などについての情報が得られている。理論研究のレビューでは、開発途上国のみならず先進諸国における、貧困と教育をめぐる理論研究で優勢な論点と視角を整理することによって、現在、等閑視されている論点と視角を明らかにした。先述の現地調査の結果、とりわけ職業教育学校在籍者と卒業社への聞き取りの結果については、2018年度前半に開催予定の日本南アジア学会企画の研究集会における発表を念頭におき、データ分析をすすめた。また、理論研究のレビューの成果は、2018年3月開催の「貧困と教育」研究会で口頭報告をした。研究実施計画で今年度の目的としていた職業教育学校の所在地マップが完成しなかったため。この原因は、調査地域(Varanasi)における職業教育学校の数が想定以上に多かったことによる。Varanasiにおける職業教育学校の所在地マップ作成を、現地調査を積極的にすすめることによって前進させる。