hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
複素位相エネルギー評価法の新展開とその応用

研究代表者大鍛治隆司は、Hubert Kalf氏(ミュンヘン大学)・山田修宣氏(立命館大学)との共同研究において、ベッセル(Bessel)関数に関連するある積分の次数によらない一様評価に関する結果を得た。これは、複素位相法エネルギー法において許容される重み関数のクラスを広げる試みの一つと見なすことが出来る。その応用として、シュレーディンガー作用素などの偏微分作用素の解の平滑化効果や全空間で定義された関数を球面へ制限して得られるトレース作用素の評価式に現れる最良定数の具体的評価を知ることが可能となる。さらに、一般n次元(n≧2)におけるディラック(Dirac)作用素のレゾルベントに関する重み付き不等式である一様な極限吸収原理を示すことが出来た。即ちそのレゾルベント(H-z)^{-1}について、実数でない複素変数zの実部が閾値(z=+m, -m)に等しい場合も含む一様評価について考察を行い、粒子の質量mが零である場合(massless case)とそうでない場合(massive case)について、許容される重み関数(複素位相)のクラスが異なることを明らかにした。実際、massiveの場合の方がmasslessの場合に比べてより狭い範囲の重み関数に対してしか成り立たないことがわかった。また、一般次元における考察では、3次元以上では結果は同様であるが、2次元では少し弱い結果しか得ることが出来なかった。これらの諸結果のさらなる改良のため、複素位相エネルギー法の深化・発展が期待される。研究代表者大鍛治隆司は、Hubert Kalf氏(ミュンヘン大学)・山田修宣氏(立命館大学)との共同研究において、数理物理学における最も重要な作用素の一つであるDirac作用素H=α・p+mβ(m≧0)に対する一様な極限吸収原理についての考察を行った。ここで、極限吸収原理とは、zが実軸を除いた複素平面内の領域内を動いた時の実軸近傍でのレゾルベント1/(H-z)に対する重み付き評価式(複素位相エネルギー評価式)のことであり、複素変数zの実部が閾値(z=+m, -m)に等しい場合も許される時一様極限吸収原理という。この一様極限吸収原理が成り立つ重み関数のクラスについて考察を行った。その結果、ディラック作用素が1階システムである為、粒子の質量mが零である場合(massless case)とそうでない場合(massive case)について許容される重み関数(複素位相)のクラスが異なることが明らかになった。実際massiveの場合の方がmasslessの場合より狭い範囲でしか成り立たないことが示された。この証明中において、全空間で定義された関数を球面へ制限して得られるトレース作用素が、全空間上の位数1/2のソボレフ空間から球面上の2乗可積分関数の空間への連続作用素であり、かつ球面半径に依存しない有界線型評価式が重要な役割を果たすことが知られている。このトレース作用素についての評価式を示すのには通常は、抽象的補間法を用いるのであるが、今回それを用いない新たな初等的証明方法を見いだすことに成功した。その結果有界線型評価式の重み関数(複素位相)のクラスとしてより広い範囲のものにまで適用できる可能性が広まり、今後この知見のさらなる応用が期待される。ディラック作用素に対する重み付き不等式である極限吸収原理についてその一様評価を得ることが出来たことと、証明の鍵となるトレース評価式の新しい証明方法を見いだすことができたことによる。研究代表者大鍛治隆司は、Hubert Kalf氏(ミュンヘン大学)・山田修宣氏(立命館大学)との共同研究において、ベッセル関数Jνに関するある種の積分の次数νによらない一様評価を確立することが出来た。ベッセル関数は数理物理学のいろいろな分野に現れる極めて重要な関数であり、その積分に関連する研究も古くから多くの人々によりなされてきている。それにもかかわらず、我々の得た一様評価はいままでにない新しい結果であり、証明も非常に初等的である。このベッセル積分の応用の一つとして、全空間上のソボレフ空間において球面へ制限して得られるトレース作用素の評価式を球面の半径に依存しない形で求めることが出来る。従来の方法ではある抽象的補間法を用いるのであるが、今回それを用いずにトレース作用素の具体的な一様評価を構築できたことはその応用上も重要である。具体的には、数理物理学における最も重要な作用素であるシュレーディンガー作用素H=-△やディラック作用素H=α・p+mβ(m≧0)に対する一様な極限吸収原理に関する研究がある。ここでいう一様極限吸収原理とは、そのレゾルベント1/(H-z)についてzが実軸を除いた複素平面内の閾値(連続スペクトルの境界点:即ちz=0[シュレディンガー]やz=+m, -m[ディラック])を含む領域内において実軸に近づいた時の重み付き一様評価のことである。今後はより広いクラスの作用素や評価式の重み関数(複素位相)としてより広い範囲のものを考えることにより、この知見のさらなる応用が期待される。重み付き評価式である極限吸収原理を示す際の基礎となる球面上へのトレース作用素の一様評価を初等的に導けたので、これによりさらなる発展が見込まれるため。なお土台となるベッセル関数に関する積分評価式の結果は現在投稿中である。

研究代表者大鍛治隆司は、Hubert Kalf氏(ミュンヘン大学)・山田修宣氏(立命館大学)との共同研究において、ベッセル(Bessel)関数に関連するある積分の評価に関する結果とその応用として、数理物理学における最も重要な作用素の一つである一般n次元におけるディラック(Dirac)作用素H=α・p+mβ(m≧0)に対する一様な極限吸収原理について考察を行った。ベッセル関数に関する評価については、数学解析の様々な局面に現れる基本的不等式に応用することが出来る重要な結果である。特に、シュレーディンガー作用素などの偏微分作用素の解の平滑化効果や全空間で定義された関数を球面へ制限して得られるトレース作用素の評価式に現れる最良定数の具体的評価を知ることが可能となる。その応用のひとつとして、一般n次元(n≧2)におけるディラック(Dirac)作用素のレゾルベントに関する重み付き不等式である一様な極限吸収原理について考察を行った。即ちそのレゾルベント(H-z)^{-1}について、実数でない複素変数zの実部が閾値(z=+m, -m)に等しい場合も含む一様評価について考察を行い、粒子の質量mが零である場合(massless case)とそうでない場合(massive case)について、許容される重み関数(複素位相)のクラスが異なることを明らかにした。実際、massiveの場合の方がmasslessの場合に比べてより狭い範囲の重み関数に対してしか成り立たないことがわかった。また、一般次元における考察では、3次元以上では結果は同様であるが、2次元では少し弱い結果しか得ることが出来なかった。これらの結果の改良ならびに得られた知見のさらなる応用発展が期待される。ベッセル関数に関連する積分の具体的評価式とその応用として一般次元ディラック作用素のレゾルベントに関する重み付き不等式である「一様極限吸収原理」を示すことが出来た。これらの結果を国際誌に投稿中であり、レフェリーの意見に従って修正して再提出している事による。研究代表者大鍛治隆司は、Hubert Kalf氏(ミュンヘン大学)・山田修宣氏(立命館大学)との共同研究において、ベッセル(Bessel)関数に関連するある積分の次数によらない一様評価に関する結果を得た。これは、複素位相法エネルギー法において許容される重み関数のクラスを広げる試みの一つと見なすことが出来る。その応用として、シュレーディンガー作用素などの偏微分作用素の解の平滑化効果や全空間で定義された関数を球面へ制限して得られるトレース作用素の評価式に現れる最良定数の具体的評価を知ることが可能となる。さらに、一般n次元(n≧2)におけるディラック(Dirac)作用素のレゾルベントに関する重み付き不等式である一様な極限吸収原理を示すことが出来た。これらの諸結果のさらなる改良のため、複素位相エネルギー法の深化・発展が期待される。
自動車用高強度鋼管および高成形性鋼管の材料モデリングと成形限界の研究

平成18年度においては,平成17年度の実験で得られた知見が現象論的な塑性力学解析によって再現可能であるかどうかを,Marciniak-Kuczyhskiモデルを用いて理論的に検証することを目的とした.ひずみ局所化過程を精密に解析するためには,降伏曲面上の尖り点を考慮した構成則を用いることが必要不可欠である.本解析では尖り点を直接モデル化せずに,滑らかな降伏曲面を仮定しっつも塑性ひずみ速度の非法線性を考慮したKuroda-Tvergaardの非法線則を適用する.微小弾性変形および有限塑性変形を考え,変形速度D(速度勾配の対称成分)を次式のように分解する.ここで,上付き添え字e, pはそれぞれ弾性成分および塑性成分を意味する.またNpはD^pの方向を表し,Φは非負のスカラー値(超過応力関数)である.状態変数はCauchy応力σと直交異方性の方向を表す基底ベクトルn_i,相当塑性ひずみε^^ ̄とする.これらの発展式は次のようになる.ここで,C^eは弾性構成テンソルである.(・)^^。は客観性のある速度を意味し,スピンωは簡単のため連続体スピンW(速度勾配の反対称成分)とおく.次に,上記の構成式をモデル化し,平面応力状態において,比例負荷および種々の複合負荷を受けるに板材の成形限界解析を行い,成形限界応力のひずみ経路依存性を詳細に解析する.負荷経路としては,2つの直線応力経路からなる複合負荷(複合負荷A)と,除荷せずにひずみ経路を急変する場合(複合負荷B)を解析対象として,成形限界応力がひずみ経路に依存するかどうかを検証した.以上の数値解析の結果,2つの直線応力経路からなる複合負荷では,第1および第2負荷の間に除荷を含む揚合(複合負荷A)は,成形限界応力はひずみ経路に依存しないか,依存したとしてもその程度は小さいことがわかった.一方,除荷せずにひずみ経路を急変する場合(複合負荷B),成形限界応力はひずみ経路に依存することが判明した.平成18年度においては,平成17年度の実験で得られた知見が現象論的な塑性力学解析によって再現可能であるかどうかを,Marciniak-Kuczyhskiモデルを用いて理論的に検証することを目的とした.ひずみ局所化過程を精密に解析するためには,降伏曲面上の尖り点を考慮した構成則を用いることが必要不可欠である.本解析では尖り点を直接モデル化せずに,滑らかな降伏曲面を仮定しっつも塑性ひずみ速度の非法線性を考慮したKuroda-Tvergaardの非法線則を適用する.微小弾性変形および有限塑性変形を考え,変形速度D(速度勾配の対称成分)を次式のように分解する.ここで,上付き添え字e, pはそれぞれ弾性成分および塑性成分を意味する.またNpはD^pの方向を表し,Φは非負のスカラー値(超過応力関数)である.状態変数はCauchy応力σと直交異方性の方向を表す基底ベクトルn_i,相当塑性ひずみε^^ ̄とする.これらの発展式は次のようになる.ここで,C^eは弾性構成テンソルである.(・)^^。は客観性のある速度を意味し,スピンωは簡単のため連続体スピンW(速度勾配の反対称成分)とおく.次に,上記の構成式をモデル化し,平面応力状態において,比例負荷および種々の複合負荷を受けるに板材の成形限界解析を行い,成形限界応力のひずみ経路依存性を詳細に解析する.負荷経路としては,2つの直線応力経路からなる複合負荷(複合負荷A)と,除荷せずにひずみ経路を急変する場合(複合負荷B)を解析対象として,成形限界応力がひずみ経路に依存するかどうかを検証した.以上の数値解析の結果,2つの直線応力経路からなる複合負荷では,第1および第2負荷の間に除荷を含む揚合(複合負荷A)は,成形限界応力はひずみ経路に依存しないか,依存したとしてもその程度は小さいことがわかった.一方,除荷せずにひずみ経路を急変する場合(複合負荷B),成形限界応力はひずみ経路に依存することが判明した.既設のサーボ制御二軸応力試験機を用いて,以下に示す内容で研究を遂行した.本研究で扱う鋼管は,従来当研究室で研究対象としてきたアルミニウム合金管より延性に優れるため,破断するまでの円管内部の体積が増大することが予想された.そこで,破断させるために必要となる内圧負荷用作動油の吐出量を確保するため,シリンダ容積を従来の2倍に増加させた増圧機を新規設計・製作した.次に,上記増圧機を研究室所有の2軸応力試験機に組み込み,鋼管を用いて線形応力経路および種々の複合応力経路における成形限界およびひずみ硬化挙動を測定し,成形限界応力がひずみ経路に依存するかしないかは,材料のひずみ硬化挙動の様態に大きく影響されることを明らかにした.本研究で得られた知見は以下の通りである.1.材料のひずみ硬化挙動が等方硬化則によって表せるような場合,成形限界応力はひずみ経路に依存せず一致する.2.交差効果により第2負荷経路における瞬間硬化率が低下する場合,ひずみ局所化が急速に進展するため成形限界応力が低下する.ただし,交差効果によって塑性流動応力が上昇するため,結果的に,両者の成形限界応力が一致することもある.

3.負荷中の応力が,線形応力経路に対する成形限界応力線に到達しても,材料が弾性状態にある場合,破断は発生せず,成形限界応力は上昇する.4.第2負荷における塑性ひずみ増分比が,同じ応力比で比例負荷された場合の塑性ひずみ増分比よりも等2軸引張り方向に傾く場合,成形限界応力および成形限界ひずみは向上する.5.成形限界時の相当塑性ひずみと応力比を用いて,複合応力経路における成形限界を判定する手法を提案した.平成18年度においては,平成17年度の実験で得られた知見が現象論的な塑性力学解析によって再現可能であるかどうかを,Marciniak-Kuczynskiモデルを用いて理論的に検証することを目的とした.ひずみ局所化過程を精密に解析するためには,降伏曲面上の尖り点を考慮した構成則を用いることが必要不可欠である.本解析では尖り点を直接モデル化せずに,滑らかな降伏曲面を仮定しつつも塑性ひずみ速度の非法線性を考慮したKuroda-Tvergaardの非法線則を適用する.微小弾性変形および有限塑性変形を考え,変形速度D(速度勾配の対称成分)を次式のように分解する.ここで,上付き添え字e, pはそれぞれ弾性成分および塑性成分を意味する.またN^PはD^Pの方向を表し,Φは非負のスカラー値(超過応力関数)である.状態変数はCauchy応力sと直交異方性の方向を表す基底ベクトルn_i,相当塑性ひずみεとする.これらの発展式は次のようになる.ここで,C^eは弾性構成テンソルである.(^^゚・)は客観性のある速度を意味し,スピンωは簡単のため連続体スピンW(速度勾配の反対称成分)とおく.次に,上記の構成式をモデル化し,平面応力状態において,比例負荷および種々の複合負荷を受けるに板材の成形限界解析を行い,成形限界応力のひずみ経路依存性を詳細に解析する,負荷経路としては,2つの直線応力経路からなる複合負荷(複合負荷A)と,除荷せずにひずみ経路を急変する場合(複合負荷B)を解析対象として,成形限界応力がひずみ経路に依存するかどうかを検証した.以上の数値解析の結果,2つの直線応力経路からなる複合負荷では,第1および第2負荷の間に除荷を含む場合(複合負荷A)は,成形限界応力はひずみ経路に依存しないか,依存したとしてもその程度は小さいことがわかった.一方,除荷せずにひずみ経路を急変する場合(複合負荷B),成形限界応力はひずみ経路に依存することが判明した.
転写調節因子群の協調による肝臓選択的転写の制御機構

肝臓特異的転写の規定およびそのホルモンによる制御においては,転写因子ファミリーの各メンバーの役割分担,複数因子間の協調的あるいは相反的作用,および階層性遺伝子支配等の複雑な調節機構が存在すると予想される。我々は従来より,哺乳類の肝臓に選択的に発現するアルギナーゼのラット遺伝子についてそのプロモーターおよびエンハンサーの解析を行ってきた。今回,以下の検討を行った。1.HNF-4およびCOUP-TFの正負両用の転写調節因子としての作用機構および拮抗的転写制御機構の解析-HNF-4およびCOUP-TFは共にステロイドレセプタースーパーファミリーに属する因子である。HNF-4が肝臓選択的な因子であるのに対し,COUP-TFは汎在性の因子である。一見奇妙なことに,アルギナーゼ・プロモーターに対してはCOUP-TFが転写促進因子として作用するのに対しHNF-4は抑制因子として作用する。両因子は,転写調節活性と相関する有意なアルギナーゼ・プロモーターへの結合は示さない。同プロモーターとHSV tkプロモーターとのキメラ・プロモーターの解析により,抑制性HNF-4応答性領域は,転写開始部位の上流-67ないし-35bpの領域に限局化された。2.二次的グルココルチコイド応答の解析-アルギナーゼ遺伝子はグルココルチコイドにより顕著な誘導を受ける。この誘導は,何らかの転写因子の新たな合成を介する二次応答による。アルギナーゼ・エンハンサーに存在するC/EBP結合部位は単独でグルココルチコイド応答を媒介しうる。この部位に結合する因子は同ホルモンによる誘導を受け,同因子はC/EBPβを含む。今回,ラット肝癌細胞H4IIEにおいて,C/EBPβmRNA,同結合活性,アルギナーゼmRNAがグルココルチコイドに応答して順次上昇することを確認した。一方,ラット初代培養肝細胞において,C/EBPβに加えC/EBPδmRNAがグルココルチコイドによる誘導を受けることを明らかにした。
揮発性有機ハロゲン化合物の環境中での挙動解析と防除

本研究は,使用後放出された揮発性有機ハロゲン化合物の大気中における輸送・光化学過程などの挙動を総合的に解析し,環境影響の予測評価と防除技術の開発を行うものである.本年度は上記各課題についてそれぞれ基礎的検討を行い,また分担者間で問題点を整理・集約して次年度以降の研究協力の一層の効率化を図った.まずこれら物質の局地的濃度の測定のため熱脱着ガスクロマトグラフィー,化学イオン化による質量分析など迅速・簡便な手法を開発した.一方地球規模の平均大気濃度の測定にはECDガスクロマトグラフによる超精密分析法を確立して南北両半球の大気について広域分布や経年変化をしらべた.成層圏オゾンを破壊する代表的な長寿命ハロカーボンの大気中濃度は最近フロン11および12で毎年45%,フロン113で1020%の増加を示している.自然起源の有機ハロゲン化合物として重要な塩化メチルの対流圏における光化学反応を明らかにするため光化学チャンバーで空気存在下に実験を行い反応過程を解明した.これら物質の地球規模の挙動を化学・大気力学モデルで解析するのに重要な拡散パラメータを求めるため,成層圏を含む大気大循環モデルを開発した.また大気中での有機ハロゲン化合物の局地的な挙動を予測するモデルを構築するため,これらの大気濃度と各種の変数(生産量・人口密度・用途・沸点などの性質)との相関について予備的な検討を行った.防除技術では,まず代表的な有機ハロゲン化合物の蒸気について各種活性炭に対する吸着を検討し,種々な条件で排ガス処理を行う場合の活性炭の必要量や再生サイクルの概略を計算した.化学反応を利用する防除法としては,金属を用いた還元的手法(ナフタレニド法)による脱ハロゲンを試みた結果,トリクロロエチレン,テトラクロロエチレンなどについては迅速かつ完全な脱塩素処理が可能であることが明らかになった.本研究は,使用後放出された揮発性有機ハロゲン化合物の大気中における輸送・光化学過程などの挙動を総合的に解析し,環境影響の予測評価と防除技術の開発を行うものである.本年度は上記各課題についてそれぞれ基礎的検討を行い,また分担者間で問題点を整理・集約して次年度以降の研究協力の一層の効率化を図った.まずこれら物質の局地的濃度の測定のため熱脱着ガスクロマトグラフィー,化学イオン化による質量分析など迅速・簡便な手法を開発した.一方地球規模の平均大気濃度の測定にはECDガスクロマトグラフによる超精密分析法を確立して南北両半球の大気について広域分布や経年変化をしらべた.成層圏オゾンを破壊する代表的な長寿命ハロカーボンの大気中濃度は最近フロン11および12で毎年45%,フロン113で1020%の増加を示している.自然起源の有機ハロゲン化合物として重要な塩化メチルの対流圏における光化学反応を明らかにするため光化学チャンバーで空気存在下に実験を行い反応過程を解明した.これら物質の地球規模の挙動を化学・大気力学モデルで解析するのに重要な拡散パラメータを求めるため,成層圏を含む大気大循環モデルを開発した.また大気中での有機ハロゲン化合物の局地的な挙動を予測するモデルを構築するため,これらの大気濃度と各種の変数(生産量・人口密度・用途・沸点などの性質)との相関について予備的な検討を行った.防除技術では,まず代表的な有機ハロゲン化合物の蒸気について各種活性炭に対する吸着を検討し,種々な条件で排ガス処理を行う場合の活性炭の必要量や再生サイクルの概略を計算した.化学反応を利用する防除法としては,金属を用いた還元的手法(ナフタレニド法)による脱ハロゲンを試みた結果,トリクロロエチレン,テトラクロロエチレンなどについては迅速かつ完全な脱塩素処理が可能であることが明らかになった.
ファージディスプレイ法によるメタロ-β-ラクタマーゼのペプチド阻害剤の網羅的探索

メタロ-β-ラクタマーゼ(MBL)であるIMP、VIMは、活性中心にZn(II)イオンを含み、感染症治療で最も汎用されているβ-ラクタム剤を加水分解することで、細菌感染症治療を困難にさせる酵素である。しかしMBL阻害剤は未だ臨床に無く、その阻害剤開発が急がれている。本研究は、毒性が低いと考えられるペプチドを基盤としたIMPおよびVIMのリード化合物を網羅的に探索することで、迅速かつ定量的に阻害剤開発を行うことが目的である。平成19年度は、昨年度に続きMBLであるVIM-2の大量発現系の構築を行った。MBLであるIMP-1の大量発現系は確立している。VIM-2はクローニングされた際にベクターに存在していたownプロモータで発現させているため、酵素発現量が多くなく、非常に酵素精製に手間がかかる。しかし、VIM-2遺伝子を大量発現系ベクターに組み込むとうまく発現しないことがわかった。これはVIM-2のフォールディングに問題があると考えられた。そこで効率よくVIM-2を大量に精製できるシステムを構築するために、アフィニティーカラムを利用した精製系やコールドショックによる発現系の構築を行った。現在、精製条件を検討中である。またファージディスプレイは、ペプチド直鎖型とペプチド湾曲型を考案している。ファージディスプレイ法を確実に行うために、ルシフェラーゼをファージのg3pと融合させファージ表面に提示させ、固相にルシフェラーゼ抗体を結合させ、ルシフェラーゼ提示型ファージを選択して抽出できる環境を整えた。平成18年度は、MBLであるVIM-2の大量発現系の構築を行った。そこで平成19年度は、効率よくVIM-2を大量に精製できるシステムを構築するために、アフィニティーカラムを利用した精製系やコールドショックによる発現系の構築を行う。ペプチド湾曲型は、ペプチド鎖の両端にシステインを導入する。ペプチド直鎖型はペプチド湾曲型に比べると、自由度が大きいことが予想されるため、ペプチド湾曲型のランダムペプチドをファージに提示させ、IMP-1およびVIM-2に対して結合できるペプチド鎖の探索を検討している。
PEG修飾タンパクによるアナフィラキシー誘導機構の解明とその制御に関する研究

本国際共同研究は、共同研究先であるハンガリー・Semmelweis Universityに直接出向き、世界で唯一のヒトの薬剤誘導性アナフィラキシー反応を再現できるブタCARPA(complement activation-related pseudoallergy)モデルを用い、臨床で課題となっているポリエチレングリコール(PEG)修飾タンパク製剤に対するアナフィラキシー反応誘導機構の解明と、その回避策を構築する。
炎症における急性期反応物質の抗炎症作用の解明

本研究では、種々の急性期反応物質のなかでも特にプロテアーゼインヒビターをとりあげ、その精製と抗炎症作用について検討し下記の成果を得た。2.ラットの多形核白血球(PMNs)の化学遊走に対する影響を検討した。その結果、α2APMおよびα1PIはPMNsの化学遊走を有意に抑制したが、CPIsは抑制しなかった。この結果は、α2APMおよびα1PIが炎症の急性期における内因性のPMNs浸潤抑制因子であることを示唆すると考えられる。3.血管透過性亢進に対する影響を検討した結果、α2APM、α1PIおよびCPIsはセロトニンによって亢進する血管透過性を抑制しなかった。この結果からインヒビターは血管透過性に影響を与えないと考えられる。4.線維芽細胞の機能に対するCPIsの影響:インヒビターのうちCPIsだけが慢性期においても高い血中レベル、滲出液レベルを維持していた。そこでCPIsが肉芽組織の線維芽細胞の機能に影響を与えるか否かについて、肉芽組織から分離した線維芽細胞の培養系を用いて検討した。その結果、CPIsは滲出液中の濃度(05.mg/ml2.0mg/ml)において、(1)線維芽細胞のゼラチナーゼ産生を促進した;(2)線維芽細胞によるPMN因子(PMN遊走因子)の産生を促進した。これらの結果は、CPI-1およびCPI-2が線維芽細胞の機能を亢進することを示唆すると考えられる。本研究では,種々の急性期反応物質のなかでも特にプロテアーゼインヒビターをとりあげ,その精製と抗炎症作用について検討し下記の成果を得た.3.ラットの多形核白血球(PMNs)の化学遊走に対する影響について検討した.その結果, α_2APMおよびα_1PIはPMNsの化学遊走を有意に抑制したが, CPIは抑制しないことを明らかにした.これらの結果は, α_2APMおよびα_1PIが炎症の急性期における内因性のPMNs浸潤抑制因子であることを示唆していると考えられる.今後,血管透過性および肉芽組織由来の線維芽細胞の増殖に対するα_2APM, CPI, α_1PIの影響について検討する予定である.なお,本研究の補助金によって購入した日立多本架冷却遠心機は,研究全般,特にラットからPMNsを採集,分離する際に必要な機器であり,研究能率の向上に寄与した.(1)血管透過性に対する影響:α2APM、α1PI、CPI-1およびCPI-2は、血管透過性亢進因子としてセロトニンを用いたラットの皮内反応において抑制を示さなかった。この結果から,上記インヒビターは血管透過性に影響を与えないと考えられる。(2)線維芽細胞の機能に対するCPI_sの影響:α2APM、α1PIおよびCPI_sのなかで、CPI_sだけが炎症の慢性期において比較的高い血中レベル、滲出液レベルを維持している。そこでCPI_sの慢性期炎症反応に対する影響を検討する目的で、線維芽細胞によるゼラチナーゼ産生および好中球遊走因子の産生に対する影響を検討した。線維芽細胞はカラゲニン肉芽組織から分離し、2度継代した細胞を使用した。その結果、CPI-1およびCPI-2は、線維芽細胞によるゼラチナーゼ産生および好中球遊走因子の産生を経日的に促進した。このCPI_sの作用には用量依存生が認められた。また、線維芽細胞が産生するゼラチチーゼは主に64・KDaゼラチナーゼであるが、CPI-1存在下では54・KDaゼラチナーゼも生成した。この新しい54・KDaゼラチナーゼ分子種の生成については現在さらに検討中である。これらの結果から、CPI_sが肉芽組織の線維芽細胞を活性化すると考えられる。
凝固法によるセラミック材料の組織制御

凝固法による共晶セラミックスの組織制御法(微細化など)の基礎の確立を目指して、高温熱分析技術の確立、Al_2O_3-Y_2O_3系を主にセラミックス共晶系における平衡共晶・準安定共晶の選択、他の酸化物添加の共晶組織に与える影響、定量的な共晶組織形成範囲(CoupledGrowthZone)の測定を行った。本研究により高温用示差熱分析装置を開発し、2500Kまでの温度範囲でより精度の高い測定が可能になった。この装置を用いて、Al_2O_3-Y_2O_3系における共晶系の選択は核生成が決定していることを明らかにした。核生成に影響する因子は、冷却速度・融液の最高保持温度であった。Al_2O_3-YAG系に22種類の酸化物を添加した擬3元系において、添加が共晶組織に与える影響について調べた。酸化物の添加は組織を微細する傾向が一般的にあり、添加した酸化物が凝固界面による物質輸送を低下させるためである。共晶組成では広い成長速度で共晶組織が形成されるが、組成幅は2mol%程度であった。この狭い組成幅はファセット成長のためであった。微小な発熱・吸熱反応を感知でき、定量的な評価が可能な高温用示差熱分析装置を試作した。この装置は、2000°C以上での熱分析が可能であり、最大500K/sの冷却速度まで測定できる。この装置により、溶解開始温度、核生成温度を測定し、相選択と核生成温度の関係をAl_2O_3-Y_2O_3系で実験面から測定が可能になった。今後の改良により、高精度に熱反応を確認できると考えられ、核生成や溶解に比べて発熱・吸熱の小さな液相分離、固相変態の検出が可能になると考えている。高温度の凝固現象を測定する手法の基礎を確立した。Al_2O_3-YAG系では、1700°C以上で、YAG相が核生成する場合、AL_2O_3-YAG共品系が選択され、1700°C以下に冷却されると、YAPが必ず核生成しAl_2O_3-Y_2O_3系が選択されることが明らかになった。さらに、YAGの核生成には、融液の最高保持温度が影響し、2100°C以上に保持された融液ではYAGの核生成は起こらず、低い冷却度で冷却してもAl2O3-YAp共晶系が選択されることが明らかになった。一方、1900°C保持の融液では、YAG,YAPとも核生成が可能であり、冷却速度の増加に伴い、YAGの核生成が困難になり、Al203-YAP系共品が選択される傾向を確認した。また、有機物を用いたファセット-ファセット共品凝固の直接観察を行うために、どのような有機物が最適か、検討を行った。前年に開発した高温用示差熱分析装置をさらに改良し、種々の加熱冷却速度において、より微小な発熱・吸熱反応を感知できるようになった。この装置は、2200°C程度まで熱分析が可能であり、最大500K/sの冷却速度、数時間にわたる測定が可能であり、過冷却凝固などの実験に応用できる。Al_2O_3-YAG系では、YAGの核生成には融液の最高保持温度が影響し、2100°C以上に保持された融液ではYAGの核生成は起こらず、低い冷却度で冷却してもA12O3-YAP共晶系が選択される。2000°C付近になんらかの相変態の存在が示唆され、開発したDTA装置に吸熱・発熱反応を調べた。その結果、この温度付近では、DTA装置で検出できる吸熱・発熱反応が存在せず、クラスターの消滅、酸素の配位などの変化が核生成に影響している可能性が示された。さらに準安定A1203-YAP共晶組織を球加熱することにより、共晶組織の再溶解・週冷却液体の生成が可能であることが示された。

本年度では、Al_2O_3、Y_2O_3、MgO、ZrO_2系など共晶セラミックスのセラミックス共晶組織の変化の定量的な測定、メカニズムの検討、さらに、一方向凝固試料中における共晶組織形成範囲、CoupledGrowthZoneの定量的な評価を行い、凝固法による共晶セラミックスの組織制御法(微細化など)の基礎の確立を目指して研究を行った。1)本研究により開発した高温用示差熱分析装置を用いて、種々の加熱冷却速度において、過冷却凝固などの実験に応用を可能にした。光学的温度測定の短所である放射率の変化による測定誤差の問題は、常にMo表面温度を測定する配置により克服され、より精度の高い測定が可能になった。2)高温用示差熱分析装置を用いて、Al_2O_3-YAG系に22種類の酸化物を添加した擬3元系において、添加が共晶組織に与える影響について調べた。その結果、酸化物の添加は組織を微細する傾向が一般的にあることが確認された。微細化する機構として、添加した酸化物がアルミナ、YAGのいずれに対して固溶度を持たないため、共晶成長する界面に濃化することにより、アルミナ・一途リアの輸送を妨げる効果に微細化すると考えられた。3)Al_2O_3-YAG系について、種々の組成・成長速度で一方向凝固を行い、共晶組織が形成される協調成長領域を調べた。その結果、ファセット-ファセット成長する系においても協調成長領域は存在することが実験面から明らかになった。さらに、その領域は金属系の共晶合金に比べて限られた領域であることが明らかになった。
大規模な金融危機に関する理論的および実証的研究と政策の解明

大規模な金融危機に見舞われた近年において、公的資金注入や国際間における金融支援の在り方、情報開示の是非、金融機関に対する規律付けなどに関して望ましい政策が切望されている。しかしながら、それらに関する研究蓄積は十分ではなく、既存の理論モデルの現実的整合性も不明な点が多々ある。本研究では、公的債務危機、預金取り付け、通貨危機といった金融危機がどのようにして発生し、さらに、それらの危機がいかに深刻化するかについて理論的および実証的に分析する。また、情報構造や規律、資金援助がそれらの金融危機において果たす役割を探り、政策含意を導出する。
光無線通信を用いた移動体通信に関する多角的研究

電車内における電磁波の人体や医用電気機器に悪影響を及ぼす可能性のない光を適用した新しい通信方式と巡回発光型セルを用いた光移動体通信方式を提案しその評価を行った,主な成果を以下に列挙する。(1)電磁波の人体や医用電気機器に対する弊害を示し,列車内における人にやさしい光無線通信の必要性について論じた.列車内光無線通信想定モデルの内容について明記し,システム的な観点から想定しているアクセス方式を提案した.(2)デバイスの選定や高周波回路技術の適用など,ハードウェアの要素技術の確立を含めた広帯域光送信器,受信器の設計,開発,評価を行った,遅延プロファイル計測システムを構築し,計測システムが有効であることを示した.(3)ガラス面及びステンレス面における光の入射角度別反射パターンの測定実験を行い,反射素材ごとの入射角度別の反射強度を明らかにした.実験結果から,光の入射角度が小さいときと比較し,入射角度が大きくなるにつれて反射強度も大きくなることを示した.(4)実際の列車車両内において光の伝搬特性を把握するための実験を実施し,伝搬特性を窓ガラス,ステンレス壁および人体を考慮した光送信器角度別遅延プロファイルとして明らかにした.座席部付近における光送信器の使用を想定した実験では,直接変調光に対して反射変調光は約1.5nsの遅延光となり,壁がステンレスの場合の反射変調光は直接変調光の約20%,窓ガラスの場合約7.3%という結果を得た.また,人体の反射を考慮した混雑時の車両内中央部における実験より.衣類からの反射変調光が認められ,その光電力は直接変調光の約6.2%という結果を得た.(5)光無線通信におけるガラス面,ステンレス面の反射光を考慮したディジタル変復調方式の空間光伝送実験を実施し,通信品質の特性を取得した.(6)巡回発光型セル方式(DTCE方式)を移動体受信に適用した具体的モデルについて検討し、各種モデルの伝送特性について検討した。また、移動体無線通信にDTCE方式を適用したモデルとサイトダイバーシチ方式を適用したモデルとを比較検討し、移動体無線通信で各送信器間の同期ずれの問題を考慮した場合には、DTCE方式では同期ずれの影響を受けにくく、より簡易なシステム構成が可能であることを示した電車内における電磁波の人体や医用電気機器に悪影響を及ぼす可能性のない光を適用した新しい通信方式と巡回発光型セルを用いた光移動体通信方式を提案しその評価を行った,主な成果を以下に列挙する。また、移動体無線通信にDTCE方式を適用したモデルとサイトダイバーシチ方式を適用したモデルとを比較検討し、移動体無線通信で各送信器間の同期ずれの問題を考慮した場合には、DTCE方式では同期ずれの影響を受けにくく、より簡易なシステム構成が可能であることを示した本年度は光無線通信を用いた移動体通信に関し、室内光伝搬特性の取得、移動体通信を考慮した巡回型発光方式の提案及びその評価を行った。以下にその詳細を示す。1室内光伝搬特性の取得室内での光無線を考えた場合、窓や壁による反射により直接波及び反射散乱波成分の正確な強度並びに遅延度合いが重要である。本研究では実際に室内において発光素子を用いて光伝搬実験を行った。具体的には発光素子としてLD(レーザーダイオード)を用い、APD(アバランシェホトダイオード)で受光し、各種の特性を測定した。測定にはネットワークアナライザを用い、2GHzまでの帯域での周波数成分の信号を光強度変調し、受信し、逆フーリエ変換によって遅延プロファイルを測定した。この実験により数nsecオーダーでの分解能に基づく光信号遅延プロファイルが明らかになり、反射、散乱成分の強度、およびその遅延度合いを明らかにした。現在、窓の反射等、様々な観点での特性の変化を求めており、その結果は近く。学会において発表を行う。

最終年度にあたる来年度は外と中の明るさの違いによる、反射、散乱の違いを求め、具体的な特性に基づく光室内伝搬の理論モデルを構築する。2移動体通信を考慮した巡回型発光方式の提案及びその評価遮蔽の問題から一般的に光は移動通信に適さないと言われているが、本研究で提案する巡回型発光方式は、時間/空間ダイバーシチの概念を取り入れたもので、遮蔽状況が発生してもシステムとして通信確保可能となるような制御を可能とする。本研究では提案方式の具体的なパラメータをシミュレーションを元に求めた。また、既存方式であるサイトダイバーシチ方式との比較を行い、符号間干渉の観点からも、提案方式が優れた特性を示すことを明らかにした。本研究成果は現在、電子情報通信学会論分誌に投稿中である。最終年度である、来年度では更に、逆方向での伝搬の可能性や特性を求める他、具体的な複数局をサポート可能な発光方式に関して研究を行う予定である。本研究で得られた知見を以下にまとめる.(1)電磁波の人体や医用電気機器に対する弊害を示し,列車内における人にやさしい光無線通信の必要性について論じた.列車内光無線通信想定モデルを提案し、システム的な観点から想定しているアクセス方式を述べた.(2)デバイスの選定や高周波回路技術の適用など,ハードウェアの要素技術の確立を含めた広帯域光送信器,受信器の設計,開発,評価を行った.遅延プロファイル計測システムを構築し,計測システムが有効であることを示した.(3)ガラス面及びステンレス面における光の入射角度別反射パターンの測定実験を行い,反射素材ごとの入射角度別の反射強度を明らかにした.実験結果から,光の入射角度が小さいときと比較し,入射角度が大きくなるにつれて反射強度も大きくなることを示した.(4)実際の列車車両内において光の伝搬特性を把握するための実験を実施し,伝搬特性を窓ガラス,ステンレス壁および人体を考慮した光送信器角度別遅延プロファイルとして明らかにした.座席部付近における光送信器の使用を想定した実験では,直接変調光に対して反射変調光は約1.5nsの遅延光となり,壁がステンレスの場合の反射変調光は直接変調光の約20%,窓ガラスの場合約7.3%という結果を得た.また,人体の反射を考慮した混雑時の車両内中央部における実験より,衣類からの反射変調光が認められ,その光電力は直接変調光の約6.2%という結果を得た.(5)光無線通信におけるガラス面,ステンレス面の反射光を考慮したディジタル変復調方式の空間光伝送宰験を実施し,通信品質の特性を取得した.(6)巡回発光セルに基づく光無線移動体通信方式を提案し、その評価を行った。○○Kベースでの伝送を想定し歩行速度での移動環境での、アクセス方式を構築し、シャドウイングの影響が軽減可能であり、移動通信として実用可能であることを示した。発表文献「1」
トポロジカル絶縁体中転位を利用した新規高性能熱電変換材料の開発

Bi-Sb単結晶を作製し、転位伝導発現の条件を満たすバーガース・ベクトルを持つ転位を塑性変形により高密度に導入した。電気抵抗測定の結果、転位の長手成分に沿って電気抵抗率の低下が観測された。電気抵抗率と導入した転位密度の関係から、この電気抵抗率の低下は転位伝導に起因するものと考えられると結論付けた。転位を導入した試料では熱伝導率のうち主にフォノン成分が減少し、これにより熱電変換性能指数が向上することがわかった。また、Bi-Sbよりもバンドギャップが一桁大きいトポロジカル絶縁体であるPb-(Bi,Sb)-Teついて、Bi,Sb組成比を調整することによりバルク絶縁性を向上させることに成功した。本年度はBi-Sb系においてi)ブリッジマン法による単結晶作製、ii)塑性変形による転位の導入、iii)電子顕微鏡を用いた転位の型および転位組織の評価、iv)電気伝導測定、を行った。まずi)については高周波溶解法により、母合金を作製し、ブリッジマン法で単結晶作製を行った。単結晶性はX線ラウエ法で確認した。またEPMA法により組成分析を行った。数cmにわたって、組成ゆらぎのない単結晶試料が得られたことが確認された。ii)については、理論的に転位状態が形成するとされるバーガースベクトルの転位を導入するためには、主すべり系を抑えて副すべり系を活動させる必要がある。このため、主すべり系のシュミット因子が0となる方位近傍の圧縮軸で変形を行った。iii)については透過電子顕微鏡観察により直線性のよい転位が10の10乗から11乗(cm-2)の密度で導入されていることがわかった。その直線の方向はほぼそろっていた。またg-b解析によりバーガースベクトルを求め、これが転位状態を形成する条件を満たすことがわかった。転位線方向とbの方向は垂直であり、刃状転位であることがわかった。iv)については本学共通施設の低温センターの装置を用いて2300Kの温度範囲で、転位線方向とそれに垂直な方向で電気抵抗率測定を行った。100300Kの範囲では両方で顕著な違いはみられなかったが、100K以下で大きく異なるふるまいがみられた。転位線垂直方向では電気抵抗率は温度下降にともなって急激に上昇する一方転位線平行方向ではほぼ頭打ちとなり、2Kで約2倍の抵抗率値の違いが見出された。この違いは転位上に伝導状態が形成されたことを示唆している。Landauer-Buttikerの理論的枠組みで解析したところ、得られた抵抗値の異方性の大きさが妥当であることが示された。得られた結果をまとめ論文を作成した。9の研究実績の概要に記したように昨年度はi)ブリッジマン法による単結晶作製、ii)塑性変形による転位の導入、iii)電子顕微鏡を用いた転位の型および転位組織の評価、iv)電気伝導測定、を行い、最終的にiv)の電気伝導測定によって転位伝導を観測することに成功し、論文を投稿することができた。但し、当初はconductive-AFMを用いて、転位伝導を観測することを計画していた。これについてはバルクの抵抗値が十分でないため、今のところ成功していない。そのかわり、マクロな電気伝導測定ではあるが、転位線方向に対して平行・垂直の方向で測定することにより、転位伝導に起因すると思われる異方性を観測することに成功した。方法は当初計画とは異なるが、転位伝導の観測という目的は達せられ、投稿論文にまとめることができたので、おおむね順調に進展していると判断できる。本年度は当初計画に入れていなかったPb-Bi-Te系で実験を進めた。現在までに約40種の系で3次元トポロジカル絶縁体の形成が報告されているが、転位状態が形成し得るトポロジカル指数をもつものは限られており、当初計画のBi-Sb系以外ではPb-Bi-Te系がほぼ唯一の系である。Bi-Sb系にとどまらず、この系でも実験を行うことは有意義である。本系においては転位伝導の測定に先立って、バルクの絶縁性の高い試料を作製することがまず必要とされる。この目的で、Biの一部をSbで置換した一連の試料Pd-(Bi(1-x),Sb(x))-Teを作製した。ここで0<x<1である。xの全領域でトポロジカル絶縁体相が作製できた。ここで試料はブリッジマン法を用いて作製し、X線ラウエ法、粉末X線回折法、EPMA法により良質の試料が得られたことを確認した。作製した試料から数mmサイズの薄片を切り出し、電気伝導測定を2-300Kの温度範囲で行った。キャリアタイプはx=0でn、x=1.0でpである。一連の試料に対する測定によりx=0.8付近でn-p転換が起こることが示された。この組成付近で組成を細かく振ることにより、2Kで0.2μΩcmの電気抵抗率をもつ高絶縁性試料の作製に成功した。また磁気抵抗の測定データが、弱反局在・弱局在理論でよく説明できることを示した。この成果をPhysical Review Materials誌に発表した。さらに上記一連の試料に対し、熱伝導度(κ)、ゼーベック係数(S)の測定を行い、電気伝導度(σ)の測定結果と合わせてZT値の評価を行った。

ここで、Z=(σS2/κ)である。x=0.2ー0.5でκ<1W/mkの極めて低い熱伝導度が生ずることがわかった。またSの絶対値はx=0からxの増加に伴って一旦上昇し、x=0.3付近から減少に転ずることがわかった。それらの結果を反映して、x=0.2付近で0.3程度の高いZTが得られた。Bi-Sb単結晶を作製し、転位伝導発現の条件を満たすバーガース・ベクトルを持つ転位を塑性変形により高密度に導入した。電気抵抗測定の結果、転位の長手成分に沿って電気抵抗率の低下が観測された。電気抵抗率と導入した転位密度の関係から、この電気抵抗率の低下は転位伝導に起因するものと考えられると結論付けた。転位を導入した試料では熱伝導率のうち主にフォノン成分が減少し、これにより熱電変換性能指数が向上することがわかった。また、Bi-Sbよりもバンドギャップが一桁大きいトポロジカル絶縁体であるPb-(Bi,Sb)-Teついて、Bi,Sb組成比を調整することによりバルク絶縁性を向上させることに成功した。今後は、熱伝導度(κ)、ゼーベック係数(S)の測定を行い、電気伝導度(σ)の測定結果と合わせてZT値の評価を行う。電気伝導度とゼーベック係数は真空理工製のゼーベック係数測定装置(電気伝導度と同時測定可能)を用いて測定する。この装置は東大新領域研究科木村薫研所有のもので、借用する。熱伝導度はやはり木村研所有の熱拡散率測定装置を借用して測定する。また、当初計画に入れていなかったが、Pb-(Bi,Sb)-Te系で同様な実験を行う。現在までに約40種の系で3次元トポロジカル絶縁体の形成が報告されているが、転位状態が形成し得るトポロジカル指数をもつものは限られており、Bi-Sb系以外ではPb-(Bi,Sb)-Te系がほぼ唯一の系である。Bi-Sb系にとどまらず、この系でも実験を行うことは有意義である。まずブリッジマン法を用いて単結晶を作製する。Pb-(Bi,Sb)-Te系は包晶反応で生成するため大きな単結晶を作製することが困難である。できるだけ単結晶のサイズが大きくなるように組成と引き下げ速度を最適化する。作製した試料をX線ラウエ法によって単結晶性を評価し、粉末X線回折法により結晶の質を評価する。またEPMA法により組成分析する。状態図から液相組成と析出する固相組成がかなり離れており、得られた単結晶に濃度勾配が生ずることが予測される。目標とする組成となっている箇所を切り出して、塑性変形による転位の導入、電子顕微鏡を用いた転位の型および転位組織の評価、電気伝導測定をBi-Sb系と同様に行う。得られた結果を国内外の学会で発表し、論文にまとめる。材料科学
霊長類動物モデルを用いた脳梗塞及び脳浮腫の治療法開発

霊長類動物の脳梗塞モデルを用いて、抗HMGB1単クローン抗体について治療効果とメカニズムを検討した。その結果、抗HMGB1単クローン抗体はBBB構造・機能の保護を中心として脳を保護することを示した。虚血によって、HMGB1は細胞核内から細胞外へトランスロケーションされることが確認された。トランスロケーションされたHMGB1は細胞小器官内に輸送される可能性が示唆された。抗HMGB1単クローン抗体の効果は、虚血早期に動員されるHMGB1のトランスロケーションを抑制することが明らかにされた。High mobility group box1(HMGB1)は、壊死細胞核から細胞外へ放出される新規サイトカイン分子である。我々は、脳梗塞巣が起炎性応答の関与によって、初期から相対的虚血部に向かって拡大形成されることに注目し、この梗塞巣拡大過程に特異的抗HMGB1単クローン抗体治療法を開発した。本治療法はラット中大脳動脈を2時間閉塞・再灌流モデルにおいて、脳梗塞巣の抑制及び運動機能の回復において極めて優れた効果を発揮した。本研究ではヒト臨床へ応用するための前臨床研究として、扱いやすい小型の霊長類動物のマーモセットの中大脳動脈2時間閉塞・再灌流モデルを用いて、単クローン抗体の有効性、安全性及び投与用量を検討しました。霊長類動物、コモンマーモセットの脳虚血再灌流モデルを作製成功した。64Cu-DOTAで標識された抗体を用いて、ポジトロン断層法(PET)撮影で継時的に抗体の生体内の動態分析(各臓器の分布)、脳の虚血領域における抗体の局在を明らかにしました。脳の虚血部位に対照抗体、抗HMGB1抗体ともに集積する象が得られた。集積量は、対照抗体の方が多かった。末梢臓器では対照抗体投与後早期から肝臓で高い陽性像観察された。抗HMGB1抗体投与群では、心臓と肺高かった。抗HMGB1抗体の実験使用量の5倍量の投与後の急性毒性試験を実施しました。脳、心臓、肺、肝臓、胃、小腸、大腸、腎臓、脾臓など主な臓器にて、光学顕微鏡下に異常所見は認められなかった。抗HMGB1抗体0.75、1.5、3.0mg/kgの6日間連続静脈内投与は、対照抗体群と比較、一般状態、体重、餌さ摂取量のいずれにも有意の差がなかった。抗体投与1週間後、血液検査肝機能、腎機能すべて正常範囲内であった。以上の結果から治療用に使用した抗HMGB1抗体は、本投与量の範囲では安全に使用できることが示唆された。申請者は、HMGB1を標的とする抗体医薬を発想し、すでにラット中大脳動脈2時間閉塞・再灌流モデルを用いて、抗HMGB1単クローン抗体の劇的な脳梗塞の改善、脳浮腫の抑制作用を明らかにしてきた。本研究では霊長類動物モデルを用いて、抗HMGB1単クローン抗体の評価を行い、優れた効果と特性を有する抗体医薬を臨床応用できることが強く期待される。霊長類動物、日本サルの脳虚血再灌流モデルを作製した。対照群動物モデルの脳内でHMGB1抗原の局在変化を調べた。移動型血管造影装置(digital subtraction angiography, DSA)を用いて、確認しながら腹大動脈から下行大動脈経由し、内頚動脈にアプローチした。DSA装置で確認しながらバルーン付きマイクロワイヤーを中大脳動脈領域まで留置し、2時間血流遮断・再灌流した。脳組織の免疫染色の結果により、モデル動物の脳の非障害側においてHMGB1抗原は神経細胞とグリア細胞の核内に多く局在していることが、共焦点レーザー顕微鏡観察で明らかにされた。中大脳動脈閉塞・再灌流障害によって、虚血領域の神経細胞の核内に局在したHMGB1は核膜部位に集積後、細胞質へ移行した像が観察された。霊長類動物、コモンマーモセット脳梗塞モデルの作製は脳血管の解剖学的にカーブしていることで塞栓子の挿入が出来なく、失敗した。有している3種類の単クローン抗体の抗原親和性を測定した。その結果、1種類の高親和性抗体と判定された。前年度に引き継いて、虚血におけるHMGB1トランスロケーション機構を解明することをめざした。HMGB1トランスロケーションと神経細胞内顆粒状構造物の同定を免疫電子顕微鏡法で解析しました。脳虚血後の神経細胞内のHMGB1は細胞質に出た後、細胞小器官のミトコンドリアとベルオキシゾームに局在することが分かった。マーモセットの低侵襲一過性中大脳動脈閉塞・最灌流モデルで、虚血48時間後の脳において、ラットと同様のHMGB1トランスロケーションが明らかとなった。

HMGB1の免疫電顕染色で追跡すると、トランスロケーされたHMGB1陽性金コロイド粒子はミトコンドリア外膜を超えて小器官内に輸送される可能性が示唆された。これらの細胞小器官に移行したHMGB1が低酸素ストレス下にある神経細胞の代謝の制御に関与することが示唆された。抗HMGB1抗体治療は、虚血早期に動員されるHMGB1のトランスロケーションを抑えた。虚血脳部位における血管透過性亢進は自家蛍光を持つエバンスブルー色素を静脈注射によって、アルブミンの取り込みのパターンを解析した。血液ー脳関門から濾出されたエバンスブルー/アルブミン複合体を蛍光顕微鏡で観察すると、エバンスブルー/アルブミン複合体は神経細胞内に存在することを明らかにした。結果により、神経細胞はエバンスブルー/アルブミン複合体に対する取り込み機構の存在を推定された。アルブミンの新しい機能を示唆された。医歯薬学本研究ではヒト臨床へ応用するための前臨床研究として、扱いやすい小型の霊長類動物のマーモセットを使用した。コストを減らすため、繁殖しながら実験を進めていくことが考えた。ラットと違う繁殖は難しいのでマーモセットの実験進度が計画よりやや遅れました。その代りにラットで単クローン抗体の有効性、安全性及び投与用量を検討しました。本研究ではヒト臨床へ応用するための前臨床研究として、扱いやすい小型の霊長類動物のマーモセットを使用した。マーモセットの繁殖は岡山大学動物施設にて、初めてので、半年以上繁殖が出来なく、実験をしなかった。霊長類動物マーモセットと哺乳類動物ラットの脳血管の解剖学的な違いで、脳梗塞モデル作成および評価方法など、実験系を確立する時間がかかった。マーモセットの繁殖について、他の経験がある大学を指導してくれ、繁殖を成功した。これから遅れた研究内容を含め、研究を進めていく。マーモセットの脳血管の特性を考えて、塞栓子を改良する。来年度、遅れた研究内容を含め、研究を進めていく。1.脳梗塞の動物モデルが引き続き用いられる。霊長類動物の持続購入が必要である2.遺伝子組み換え実験に必要なPCR装置や、細胞培養に関わる試薬、消耗品代3.共同研究施設の高精度蛍光顕微鏡の使用料金4.PETの動物実験に施設及びPET/CTの使用料金5.種々の長さのペプチドを受託合成の費用6.研究補助員の謝金