hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
生活習慣病を想定した過食肥満マウス開発とNASHへの進展を規定する病態因子の探索

これに対し、当研究室の作製したp62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスは、通常食飼育下において加齢とともに著名な体重増加が見られ,ヒトNASHと同様にインスリン抵抗性,2型糖尿病を背景とし,病態が進展した.肝臓では,約10週齢以降単純性脂肪肝,32週齢で炎症細胞浸潤,脂肪性肝炎の病理組織像を呈し,50週齢では病態がより進展して強い線維化像を示した.また,炎症を惹起する血清中のリポ多糖(lipopolysaccharide; LPS)を測定したところ,DKOマウスで高値を示した.腸管の解析では,LPSを産生するグラム陰性菌が増加していること,バリア機能が障害され腸管透過性が亢進していることが明らかとなった.さらに,LPSを処理する肝臓の常在マクロファージであるKupffer細胞の貪食能を解析したところ,DKOマウスで低下していた.脂肪の解析では,顕著な炎症性細胞の浸潤がみられた.NASH発症の成因には肝臓と腸管,脂肪の相互作用とLPSの体内動態が重要であること,さらに、将来的な治療標的となる可能性が示唆された.非アルコール性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis: NASH)は脂肪肝から肝硬変,肝癌に至る進行性の慢性肝疾患である.有効な予防と治療法が強く要望されている.代表者らはヒトNASHを想定したSqstm1/Nrf2遺伝子二重欠失マウスを作製した.肝のみならず腸管や脂肪組織由来の生物学的因子が,NASHへの進展に中心的役割を果たすことが推測されている.本マウスでは,過食肥満下における腸内環境変化によるLPS産生増加,腸管バリア機能障害による腸管透過性の亢進,肝のLPSに対する異物排除機構の障害,これに関連した自然免疫反応の亢進が重要であると考えられた.NASH発症メカニズムには,過食肥満の病態下における腸内環境変化によるLPS産生増加,また,肝のLPSに対する異物排除機構の障害,これに関連した自然免疫反応の亢進が重要であるとの病態的キーポントを確認出来た.27年度が最終年度であるため、記入しない。生活習慣病腸内細菌叢では、グラム陰性菌であるPrevotellaが有意に増加していたことより,Prevotellaに関して,LPS産生能力および腸管上皮の障害生について検討する。特に,腸管透過性が亢進に関連して、腸管上皮のタイトジャンクションタンパク質の発現レベルについて検討を行う。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後の方向として、第一に、Kupffer細胞の貪食能の低下が直接的にNASH発症に関与しているか検討する。そのために、p62 : Nrf2 DKOマクロファージ特異的レスキューマウスを作製し、NASH発症が改善することを確認する必要がある。また、腸内環境の変化も検討の必要がある。糞便中LPS濃度がp62-KOマウスで増加し、摂餌制限DKOマウスで減少していたことから、過食よって腸内細菌叢に変化が生じている可能性がある。DKOマウスにプロバイオティクスを投与することにより、肝病態が改善したことから、腸内細菌叢がNASH発症に重要であると考えられる。
アメリカ連邦歳入法上の「委託者課税信託」の法理とその日本法への適用可能性

1アメリカ連邦歳入法上の「委託者課税信託(grantor trust)」の法理は、判例の展開、および立法的対応により発展してきたものである。判例上、これが認められた所期の判決であるDouglas v. Willcuts判決は、alimony trustにつき、その実質的な受益者を夫とした点で画期的である。この判決は1917年のGould v.Gould判決を承けたものであり、1942年改正法へと橋渡しをする重要なものであった。なお、上記1942年改正法はDavis ruleと相まって、1984年改正までの間、アメリカにおけるalimony trustをめぐる課税関係を決定してきたものである。alimony Trustはある意味では委託者課税信託の実質を持ちながら、その例外としての扱いを受けるものとして存続してきた。これらの点の詳細は、別掲ジュリスト論文において発表した。2アメリカ連邦歳入法上の「委託者課税信託」の例外を成す、別の重要な分野として「外国信託(foreign trust)」がある。外国信託は、租税回避防止という観点から、委託者課税信託の実質を持たない場合でも、委託者課税信託として扱われ、アメリカの居住者である委託者が信託収益につき納税義務を負うからである。そこで、この規定の沿革・効果・問題点等について研究し、その成果を別掲『国際課税の理論と実務』所収論文において発表した。3わが国においてはアメリカにおけるような、積極的なメルクマ-ルによる委託者課税信託の制度が存在しない。そのため、委託者が信託について強い権限を有している場合や、経済的実質に則して考えると委託者が受益者と考えられる場合等について、課税関係を合理的に規制することに大きな問題が生じる。この点についての研究は続行中で、本年中に「税務事例研究」誌に成果を発表の予定である。
尿メタボロミクス解析による認知症予測バイオマーカーの網羅的探索

メタボロミクス解析をH29年度に終了できたため、H30年度は統計解析を行なった。患者群18検体、対照群18検体として患者尿における変動代謝産物とその関わる代謝経路についての解析を、glycerol-3-phosphateを中心として行った。2変量解析については、各代謝産物の相対面積値により、患者・対照間の尿中代謝産物量の比較をt検定(Welch補正)を用いて行った。Receiver operatingcharacteristic (ROC)解析についてはSAS studio v3.7 (Enterprise Edition)により行った。2変量解析の結果、予測モデル作成用尿検体(セット1)および妥当性検討用尿検体(セット2)に共通して有意な増加又は減少を示した代謝産物はglycerol-3-phosphateであった。そこで、glycerol-3-phosphateについてROC解析を行った。セット1のデータについてのROC解析ではAUC 0.83 (95%信頼区間0.64-1.00)、ROCの左上隅に最も近い点をカットオフ値とした場合の感度、特異度はそれぞれ66.7%、88.9%であった。これに基づいてセット2の予測を行ったところ、感度33.3%,特異度100%の結果となった。全例を用いたROC解析ではAUC 0.84 (95%信頼区間0.71-0.97)であった。アルツハイマー病患者尿におけるglycerol-3-phosphateの減少は、リン脂質代謝の異常を反映している可能性がある。本研究で用いた質量分析方法(CE-TOFMS)は水溶性代謝産物を同定するものであり、脂溶性代謝産物については解析できないため、今後脂溶性代謝産物の変化についての解析を行うことが重要と考える。H29年度は、予測モデル作成(18検体:set1)と妥当性確認(18検体:set2)のためのメタボロミクス解析を行なった。予測モデル作成に関して、患者群は新潟大学医歯学総合病院神経内科外来にてアルツハイマー病と診断された新規患者9人(6079歳、男性3人、女性6人)であった。対照群は村上コホート研究への参加者でMini-Mental State Examination(MMSE)による認知機能検査を受け、正常と判断された者のうち、各患者と性・年齢をマッチさせた者9人であった。また、妥当性確認に関しては、同様の手続きにて患者9人、対照9人(男性4人、女性5人)を得た。全体で患者尿18検体と対照尿18検体のメタボロミクス解析を行なった。妥当性確認検体が予定より早く集まったため、H30年度の予定の妥当性確認用メタボロミクス解析も行なった。解析により、のべ306種類のイオン性代謝物質が同定された。2変量解析の結果では、set1で有意に増加した代謝産物が2個、有意(p<0.05)に減少した代謝産物が7個、set2で有意に増加した代謝産物が3個、有意に減少した代謝産物が6個同定され、set1 set2で共通して有意な増加又は減少を示した代謝産物としてglycerol-3-phosphateが見つかった。set1 set2それぞれについて同定された代謝産物とアルツハイマー病関連分子との分子ネットワーク解析を行った結果、いずれにおいてもグリシン/セリン/スレオニン代謝、グルタミン酸代謝などの関与度が高い可能性が示唆された。本年度の計画は「予測モデルの作成(20検体)」、H30年度は「妥当性確認(18検体)」であったが、妥当性確認検体が予想より早く今年度に得られたためH29年度に全38検体の尿メタボロミクス解析を終了することができた。よって、本研究は当初の計画以上に進展していると言える。

本研究で用いた質量分析方法(CE-TOFMS)は水溶性代謝産物を同定するものであり、脂溶性代謝産物については解析できないため、今後脂溶性代謝産物の変化についての解析を行うことが重要と考える。メタボロミクス解析をH29年度に終了できたため、H30年度は統計解析に十分な時間が確保できる。set1,set2で共通して有意に増加、減少した代謝産物が少なかったことは、各群の検体数が不足したと考える。そのため、当初の計画を変更し、患者群18検体、対照群18検体として患者尿における変動代謝産物とその関わる代謝経路についての解析を、glycerol-3-phosphateを中心として、我々が行っている尿プロテオミクスの結果とも総合して行い、結果を取りまとめ、成果の発表を行う。当該年度の測定検体数が増えたため、測定料金が若干抑えられた。39,996円については、次年度の助成金と合わせて統計解析に使用する予定である。
外資企業が地場企業の生産性に与える効果：カンボジアの事例

本研究は、カンボジアにおいて外資企業による直接投資が地場企業の生産性に与える効果について実証分析を行った。カンボジアの縫製産業と観光産業に進出している外資企業を調査した結果、外資企業の多くは資本財や中間財の調達を輸入に依存しており、地場企業からほとんど調達していない事が分かった。計量分析の結果、外資企業が地場企業に与える技術的な波及効果は限定的であることが分かった。こうした結果は、カンボジア経済において地場産業の発展が遅れており、存在の大きなインフォーマルセクターの企業は、外資企業と取引関係を持っていない実態を反映している。平成25年度はカンボジアにおける企業調査の実施を目的とした準備を進めた。外資企業が地場企業に与える影響を検証するため、外資企業がある程度存在する産業を特定すること、および外資企業が進出している地域を特定する必要がある。このためカンボジア2011年度経済センサスの個票データを整理して、地場・外資企業の設立動向を地域別に分析した。調査準備の過程において、外資企業の進出地域は道路や電力などの経済インフラなどに依存することが分かった。外資企業がカンボジアに進出する動機を理解して企業調査に生かすため、道路インフラ関連のODAが外資企業や地場企業に与える効果を分析した。その結果、ODAは外資企業や地場企業の立地を促進する効果があるが、その経済的な効果の大きさは電力など他のインフラに比べて小さいことが分かった。この実証結果は査読付き英文ジャーナルで報告した。次に外資企業と地場企業の取引関係を調査する準備のため、外資企業の進出が比較的多い縫製産業と観光産業において企業訪問を実施した。例えばプノンペンの経済特別区に進出している縫製関連の日系企業などを訪問した。また、アンコールワットなどの古代遺跡が多いシェムリアップにおいて外資系ホテルなども訪問した。聞取り調査の結果、カンボジアの地場企業が十分に発展していないことを反映して、地場企業との取引はあまり大きくない、というのが両産業の共通点であった。なお観光産業の調査結果は一般向け雑誌において報告されている。研究初年度は、カンボジアの2011年度経済センサスデータを購入して、企業・事業所の生産性を推定した。経済センサスデータの購入は、調査結果が2012年3月に正式に公表された後に、カンボジア統計局を訪問して現地でデータ購入の手続きを行った。経済センサスデータには基本的な財務諸表の情報が調査されているので、販売額、資本、また労働のデータを使って生産性を推定することができる。当初の目的通りに、推定した生産性データを用いて、外資企業の生産性が地場企業の生産性よりも高いのか、を検証する準備ができた。一方で、当初想定していない問題がいくつか分かった。例えば、カンボジアにおいて財務諸表を正確に記録している事業所は非常に少ないため、生産性が推定できる事業所の数があまり多くない点。財務諸表のデータが報告されている事業所サンプルでは、記載されている販売額などの数字の信憑性が低い可能性がある点。この点に関しては経済センサスデータの修正版を利用する予定である。また、上記の問題と関連して、想定した外資企業のサンプル数がそれほど多くない点が挙げられる。そのため、当初の目的通りに外資企業と地場企業の生産性比較を単純に行うのは問題があるかもしれないと分かった。平成26年度は、カンボジア2011年度経済センサスの個票データを活用して、外資企業が地場企業の生産性に与える効果を推定した。推定の結果、外資企業の地理的集積と同一地域の地場企業の生産性の間には、統計的に有意な関係が見つからなかった。これまでカンボジアで実施してきたインタビュー調査から、カンボジアに進出している外資企業は地場企業との取引が少ないことが分かっており、計量分析の結果と実態調査は整合的である。製造業もサービス業も外資企業の多くは資本財や中間財の調達を輸入に依存しており、地場企業から調達する事例は少なかった。輸入した中間財を現地の非熟練労働者が組立て、完成品を海外市場に輸出する、という生産工程が現状の外資企業の活動と言える。地場企業に対する技術的な波及効果が限定的な理由として、インフォーマルセクターの問題が重要である。カンボジアなどの開発途上国では企業登録や税務登録をしていないインフォーマル企業が非常に多く、外資企業などに比べて小規模で生産性が低い。そのため、こうしたインフォーマル企業が集積効果を生み出しているのか推定した。推定の結果、インフォーマル企業の集積は同じインフォーマル企業に対する正の集積効果が強いが、外資企業などのフォーマル企業に対しては集積効果が弱いことが分かった。また、集積効果の波及は道路ネットワークが整備された地域で特に強く、空間的な波及効果を持つことが分かった。最後に、カンボジア2011年度経済センサスを活用した実証分析の事例はこれまでほとんどないため、データの特徴を詳細に説明した記事を執筆した。統計調査の概要として、調査票の内容や主な調査結果を説明している。また、実証分析に活用する際に注意すべきデータの特性なども解説している。カンボジア2011年度経済センサスの個票データを活用した計量分析と、現地に進出している外資企業のインタビュー調査から、外資企業が地場企業の生産性に与える効果は限定的であることが示唆された。外資企業の影響が限定的な理由として、カンボジアにおける地場企業の大部分は、企業登録や税務登録をしていないインフォーマル企業である点が指摘できる。こうしたインフォーマル企業は小規模で生産性が低いだけでなく、外資企業のようなフォーマル企業との取引関係も弱い。

産業基盤が未熟なカンボジア経済において外資企業の影響を考察するためには、フォーマル企業とインフォーマル企業の活動を把握する必要がある。こうした背景から、カンボジア2011年度経済センサスの個票データを活用して、カンボジア経済におけるフォーマル企業とインフォーマル企業の特徴を明らかにした。例えば、カンボジアにおける非農業部門の事業所数を見ると、96.6%は企業登録をしていないインフォーマル企業と分類できる。インフォーマル企業は、売上総額の76.6%を占めている。さらに、カンボジアのインフォーマル企業の変化を時系列で分析するために、夜間光の衛星画像データを活用した推定方法を新しく提案した。カンボジア経済においてフォーマル企業に対してインフォーマル企業の規模は絶対的にも相対的にも増加してきていることが分かった。本研究は、カンボジアにおいて外資企業による直接投資が地場企業の生産性に与える効果について実証分析を行った。カンボジアの縫製産業と観光産業に進出している外資企業を調査した結果、外資企業の多くは資本財や中間財の調達を輸入に依存しており、地場企業からほとんど調達していない事が分かった。計量分析の結果、外資企業が地場企業に与える技術的な波及効果は限定的であることが分かった。こうした結果は、カンボジア経済において地場産業の発展が遅れており、存在の大きなインフォーマルセクターの企業は、外資企業と取引関係を持っていない実態を反映している。当初の研究計画通りに、カンボジア2011年度経済センサスを活用した実証分析を実施することができた。外資企業の取引関係の調査について、大規模な企業調査は実施できなかった一方、現地での詳細なインタビュー調査によって外資企業の実態を把握することができた。また経済センサスの個票データを使った検証でも、インタビュー調査と整合的な結果を確認することができた。外資企業と地場企業の関係を検討する上で、カンボジアではインフォーマル企業の問題が重要であることが分かった。現地の実態や経済問題により合致した研究目的に方向修正を行い、インフォーマル企業の集積効果を検証する実証分析を実施することができた。国際経済学、開発経済学、応用計量経済学これまでの研究活動を通して、今後は二つの研究トピックに焦点を当てていく。第一に、外資企業と地場企業の関係を探る上で重要なインフォーマル企業の実態解明である。2011年経済センサスから政府未登録のインフォーマル企業を分析できる一方、カンボジアのインフォーマル企業がどのように変化してきたのかよく分かっていない。そのため、夜間光などの衛星画像データを活用して、カンボジアにおけるインフォーマル企業の発展を推定していく。また、外資企業から地場企業への技術的波及効果が生まれるためには、インフォーマル企業のフォーマル化が不可欠である。地場の零細企業が政府登録や税務登録をするためには、どのような要因が重要なのかを検証していく。第二に、外資企業が多く進出している観光産業の分析を進めていく。
有限の合理性を前提とした会計利益の社会的機能に関する研究

本研究は,財務諸表の利用者が,有限の合理性という現実における制約の下で行う意思決定に対して,会計利益が担っている社会的な機能を明らかにすることを目的としたものであった。財務諸表の利用者にとっての重要な関心事は,企業の将来の状態である。しかしながら,有限の合理性しか持たない利用者にとって,企業の将来の状態を知ることは不可能である。このような状況における意思決定は定型行動を導く。処理能力が不足する状況においては,最適行動ではなく,多くの場合に適合することが期待される定型行動の採用によって意思決定の簡便化が図られるからである。定型行動は,多くの動物にとっての典型的な意思決定の手段である。そして,人間の意思決定においても多くの場合に適用されるものである。有限の合理性しか持たないということは,処理能力の不足を意味している。したがって,有限の合理性しか持たない財務諸表利用者は,意思決定において定型行動を採用しやすい状況にある。事実,会計利益を産出する会計システムは,「利益額の大きい企業は良い状態にあり,利益額の小さい企業は悪い状態にある」という簡便的な意思決定に基づく定型行動を生み出す機能を担っているのである。以上のように,会計学以外の分野,とくに経済学,社会学,生態学,心理学といった分野の知見を利用することによって,有限の合理性しか持たない人間の作る社会において,会計利益は,意思決定を簡便化するための「定型行動」を可能とする機能を担っていることが明らかになった。本年度の研究によって得られた主要な知見は,以下の2点である。(1)会計利益の社会的機能の1つとして,「企業業績の長期的趨勢情報」としての機能が期待されている。近年,企業の保有する金融資産の増加に伴い,会計利益の短期的な業績尺度としての機能の必要性が増しているとされている。これは財務報告の個々の論点については正鵠を射ている。しかし,財務報告体系の全体として考察を行った結果からは異なる知見が得られた。すなわち,会計利益の重要な機能として企業業績の長期的趨勢を表すことの必要性が,社会から認められているのである。(2)会計利益の「測定」と「報告」との関係に乖離が生じてきている。会計利益の企業業績の長期的趨勢を表す機能が必要とされているが,その一方で短期的な業績の必要性も増している。長期的視点と短期的視点との間に生じる,財務報告体系全体としての矛盾の解決手段について考察を行った。この考察により,長期的視点において重要とされているのは分配可能な会計利益の測定であるのに対して,短期的視点において需要とされているのは情報としての会計利益の報告であることが明らかになった。したがって,測定と報告との関係を分離することによって,異なる2つの社会的要求に応えることが可能であることになる。
第一原理計算によるシリコン分子ワイヤーの設計

平成15年度においては、本研究は予定通りシリコンナノワイヤーの基礎となるメタルドープシリコンクラスターの物性解析を第一原理計算により行った。ドープした遷移金属はTi,Hf,Zr,Cr,Feであり、そのうちTiとCrについては実験結果が報告されているので詳細な比較が可能となった。クラスターの物性で最も重要なものの1つは安定性である。本研究ではそれぞれのメタルドープシリコンクラスターが最も安定なときのサイズとそのときの構造をまず明らかにした。すなわち,Crをドープした場合はCr@Si_<12>およびCr@Si_<15>が極めて安定であることがわかった。これはCr@Si_<12>が6角柱の対称性に優れた構造を持つこと、またCr@Si_<15>がCrを囲むのに適切なサイズであることにそれぞれ起因する。一方でTiをドープしたときに安定なサイズはCrの場合よりも大きく、Ti@Si_<13>およびTi@Si_<16>が極めて安定である。これはTiのイオン半径がCrのそれよりも大きく、それだけTiを囲むのに多くのSiを必要とすることを意味する。またSiの数が少ないときはメタルドープシリコンクラスターは籠構造はとらずバスケット型の構造をとることがわかった。本研究ではTi@Si_nはO=12まではバスケット構造であることを示したが、これは実験結果に極めてよく一致する結果である。実験おいては籠構造をとっているかどうかを判断するために水との反応性を利用する。もしTiがSiに完全に囲まれていたら水はTiに近づけず、吸着できないが、この実験においてもn=12までが水との反応性が高いことが示されている。そのほかの遷移金属をドープした場合にも同様の議論を行った。
球状蛋白質の自由エネルギー地形とフォールディング中間体構造アンサンブルの探索

本研究計画の目的は、蛋白質のフォールディングの物理化学的機構を解明し、特にフォールディング中間体の役割を明らかにすることである。このために、蛋白質フォールディングの速度論的研究で現在広く用いられているストップト・フロー装置よりも不感時間が二桁以上短い超高速混合連続フロー装置を作成する。連続フロー法とストップト・フロー法とを組み合わせて用いることにより、フォールディング開始後数十マイクロ秒の反応初期から天然状態に至る構造形成過程を観測する。昨年度に引き続き、装置のさらなる不感時間の短縮を目指し、装置の不感時間は約100μsに向上した。また、1-アニリノナフタレン-8-スルホン酸の蛍光をプローブに用いることにより、トリプトファンの蛍光をプローブとする場合と比べて、遙かに低い蛋白質濃度(約5μM)で観測を行えることを確認した。いくつかのモデル蛋白質について、マイクロ秒領域でのフォールディングを観測することができたものの、不感時間内に於けるシグナル変化(バースト相)が観測された。また、連続フロー法とストップト・フロー法とで観測可能な時間領域に2-3msのギャップがある。今後は、より曖昧さを排除した観測を行うために、1.より短い不感時間の連続フロー装置用溶液混合装置を作成すること、2.連続フロー法で観測できる時間領域を長くするための技術の開発、3.ストップト・フロー装置の不感時間を短縮する、の三点を解決することが必要である。本研究計画においては、蛋白質のフォールディング機構を物理化学的に解明し、フォールディング中間体の役割を明らかにするために、以下の研究を行う。1.蛋白質フォールディングの速度論的研究で現在広く用いられているストップト・フロー装置よりも不感時間が二桁以上短い超高速混合連続フロー装置を作成する。連続フロー法とストップト・フロー法とを組み合わせて用いることにより、モデル蛋白質スタフィロコッカル・ヌクレアーゼ(SNase)について、フォールディング開始後数十マイクロ秒の反応初期から天然状態に至る構造形成過程を観測する。2.野生型SNaseに加え、種々の変異体SNaseを作成し、その安定性およびフォールディング速度論について調べる。さらにこれらの実験的研究によって得られた結果に基づき、計算機シミュレーションを援用して、SNaseのフォールディングをアミノ酸残基レベルの分解能で記述する。本年度は、蛍光連続フロー装置に用いる混合器と光学系の作成を行った。光学系については、蛋白質からの蛍光をイメージングすることができることを確認した。また、混合器については、数十マイクロ秒で溶液を完全に混合する性能を示すものを再現性よく作成できるように工夫することが必要である。より系統的に高性能の混合器を作成できるように混合器作成工程を改良しつつ、要求される性能をみたす混合器の作成を行っている。SNaseのsingle-Trp変異体のフォールディング速度論を調べることによって、SNaseはフォールディング反応開始後約100マイクロ秒でコンパクトな構造を獲得し、特異的な側鎖間のパッキングは反応の律速段階で起こることが明らかになった。
微小物体のレーザ超音波マイクロマニピュレーションに関する研究

本研究は、レーザ光と超音波の放射力を相補的に用いることによって、ミクロンサイズの微小粒子に対する高度なマニピュレーションが可能な全く新しいマニピュレータ(LUMM : Laser Ultrasonic Micromanipulator)の高機能化と、液滴のマニピュレーションやミクロ計測への可能性を追求することを目的として,平成13年4月より平成14年3月までの2年間行ったもので,以下のような成果と見通しが得られた。1.試作LUMM装置の高性能化を目的として、Windows98上のGUIを用いて1台のPCで顕微鏡画像の取り込み・保存と、メカニカルステージのGPIB制御を可能とするシステムを構築した。2.最近エレクトロニクスの分野において注目されているUV硬化接着技術を用いて、超音波マニピュレーションの音源となる小型形状のウエッジトランスジューサを試作した。3.ウエッジトランスジューサを用いて、多数の微粒子の中から不要な微粒子を迅速に除去して特定の微粒子のみを捕捉する実験を行った。4.近年、化学プロセスの要素である分子輸送、反応、分離、精製、検出などの様々なプロセスを、数センチ四方のガラスやプラスチック基板上に集積化・チップ化するいわゆる"Lab-on-a-Chip(LOC)"の研究が注目されている。LOCを実現するには、複雑なポンプやチューブを必要とせずに極微量液滴(0.5μl60μl)を操作する技術(Microfluidic technology)の開発が不可欠である。そこで、レーザ超音波マイクロマニピュレータ(LUMM)への組み込みを前提として、6MHz帯の板波(Lamb波)を用いた液滴のマニピュレーションの実験を行い、マニピュレーションが可能なことが分かった。これらの成果の一部は、電気学会第32回EMシンポジウムにおいて発表した。また、精密学会誌の微小物体のマニピュレーション技術特集号に解説論文を発表した。今後は問題点を整理し,IEEE英文誌等に発表していく予定である。また、本研究で得られた成果を基に、生体粒子のミクロ計測の研究を引き続き継続していくと共に、Lab-on-a-Chipへの応用研究を推進していく所存である。本研究担当者らは、これまでレーザ光と超音波の放射力を同時に相補的に用いたレーザ超音波マイクロマニピュレーション(Laser-Ultrasonic Micromanipulation : LUMM)を提案し,試作マニピュレータによって不要粒子の中から特定の粒子を迅速に選別するリムーバルの実験に成功した。本研究の目的は,1)我々が提案したLUMMの高機能化と,2)これまで測定の困難な微小放射力や赤血球のような微小粒子の粒径などのミクロ量をLUMMにより推定するミクロ計測の実現の可能性を追究することである。本年度は以下のような成果が得られた。しかし、超音波パワーとレーザーパワーのGPIB制御までには至っておらず、今後の課題となった。動作周波数5.48MHzで、最小挿入損失25.3dB、3dB帯域幅9%の良好な特性が得られた。

トランスジューサへの電気的入力パワーを低減するために、ウエッジトランスジューサの動作周波数を挙げることが今後の課題である。次年度は問題点を整理し、赤血球などの微小物体のミクロ計測を行う予定である。本研究担当者らは、これまでレーザ光と超音波の放射力を同時に相補的に用いたレーザ超音波マイクロマニピュレーション(Laser-Ultrasonic Micromanipulation : LUMM)を提案し,試作マニピュレータによって不要粒子の中から特定の粒子を迅速に選別するリムーバルの実験に成功した。本研究の目的は,1)我々が提案したLUMMの高機能化と,2)これまで測定の困難な微小放射力や赤血球のような微小粒子の粒径などのミクロ量をLUMMにより推定するミクロ計測の実現の可能性を追究することである。初年度は、1)Windows98上のGUI環境を用いてPC上で顕微鏡画像の取り込み・保存と、自動ステージのGPIB制御を可能にするシステムを構築と、2)UV硬化接着技術を用いて、ウエッジトランスジューサからなる超音波マニピュレータを試作し、リムービングの実験を行った。そして、今年度は研究の進展と時代の要請によって、以下にのべるように微量液滴のマニピュレーションの研究を行った。近年、化学プロセスの要素である分子輸送、反応、分離、精製、検出などの様々なプロセスを、数センチ四方のガラスやプラスチック基板上に集積化・チップ化するいわゆる"Lab-on-a-Chip(LOC)"の研究が注目されている。LOCを実現するには、複雑なポンプやチューブを必要とせずに極微量液滴(0.5μl60μl)を操作する技術(Microfluidic technology)の開発が不可欠である。そこで、レーザ超音波マイクロマニピュレータ(LUMM)への組み込みを前提として、6MHz帯の板波(Lamb波)を用いた液滴のマニピュレーションの実験を行い、マニピュレーションが可能なことが分かった。今後は、本研究で得られた成果を基に、生体粒子のミクロ計測の研究を引き続き継続していくと共に、Lab-on-a-Chipへの応用研究を推進していく所存である。
動的応力変化による地震の誘発されやすさの定量的評価

前年度に作成した地震波可聴化システムによる地震波可聴化を進め、2018年北海道胆振東部地震のデータは即時、可聴化を実施した。しかし、2011年東北地方太平洋沖地震で聴取できたような明確な動的誘発地震は確認できなかった。この結果を踏まえて、地震波可聴化システムの改良すべき点を挙げ、同システムを改修した。その結果、より多数の地震波形データを同時に可聴化することが可能になった。これと並行して、深層学習を用いた地震検出についても検討を始めた。2011年東北地方太平洋沖地震によって静的に誘発された地震であると考えられる2011年・2016年茨城県北部の地震について、6年程度の極めて短い間隔でほぼ同一の断層を壊した可能性について検討した。余震分布からは、2011年と2016年に破壊された主たる断層は同一であることが確認された。地震波形データを用いた断層滑りインバージョン解析の結果、2011年(2回)と2016年の断層滑り領域、応力解放領域はほぼ相補的な関係にあることが明らかになった。また、GNSSデータ解析によって、2011年から2016年までの間に断層面にかかったと考えられる応力は、M6級の地震を再発させるにはあまりに微小であると推定された。したがって、2011年(2回)と2016年の地震は、いわゆる繰り返し地震ではなく、同一断層上の異なる領域に蓄積した弾性エネルギーによって発生したと結論付けた。この成果は論文にまとめ、現在投稿準備中である。地震波可聴化による動的誘発地震の聴取に難航している。地震波による動的応力変化の計算への着手が遅れている。地震波可聴化による聴取限界を、小地震の地震波可聴化によって確認した上で可聴化の利用について検討する。深層学習などの手法によって、イベント検出を試みる。地震波による動的応力変化の計算に着手する。平成29年度は、地震波可聴化システムの構築を中心に研究を進めた。仕様を定め、システム作成を外注した。可聴化システムにおいては、Matsubara et al. (2016)で用いた手法以外にも、可聴化音の割り当てを複数設定できるようにした。また、観測点の地域を区切って可聴化できるようにした。可聴化の際の再生速度も任意に指定できるようにし、動的誘発地震聴取に適した再生速度を探すことができるようにした。2004年以降に世界で発生したマグニチュード7以上の地震の際の日本における地震観測データ(Hi-net,大学,その他研究機関等の速度波形データ)を収集し、順次可聴化を行い、可聴化システムの動作を確認した。遅発型動的誘発地震の検出のためには地震活動解析が必要になるが、その一つであるETASモデルについて、2011年・2016年茨城県北部の地震を題材にした研究を通じて習得した。同地震は2011年東北地方太平洋沖地震による誘発地震であると考えられるが、同地震による地震時及び地震後の応力載荷を定量的に調べるために、ETASモデルを利用した。解析には、etas_solve (Kasahara et al., 2016)を利用した。国土地理院のGNSS観測網GEONETを用いた地表歪推定の結果と比較しながら慎重に結果を検討した結果、ETASモデルのbackground seismicity rateが地震発生層における応力蓄積速度をよく表していると結論付けた。ETASモデルを用いた解析は、今後、遅発型動的誘発地震の同定に用いる予定である。可聴化システムが予定通り完成し、地震波の可聴化を予定通り、開始することができた。データについても準備することができた。遅発型動的誘発地震については、手法の準備ができている。

即発型動的誘発地震の検出については、地震波可聴化システムによるスクリーニングを経て、詳細な波形解析に移る。その際、深層学習による地震波自動検測の技術の導入も検討する。地震波可聴化システムについては、本年度発見された問題点について改修を実施する。遅発型動的誘発地震については、ETASモデルによる解析を各地域について自動的に実行できるよう、プログラムを整備する。地震波による応力変化については、まずは簡易的な手法を検討するが、波形計算手法についても検討を進める。地震波可聴化による聴取限界を、小地震の地震波可聴化によって確認した上で可聴化の利用について検討する。深層学習などの手法によって、イベント検出を試みる。地震波による動的応力変化の計算に着手する。申請額より減額して助成を受けたため、計算機を当初の予定より低いスペックの物に置き換えた。その結果、次年度使用額が生じた。次年度においては、地震波可聴化システム改修費、計算機ソフトウェア維持費に加えて、これまで上がった成果を学会で発表するための旅費として助成金を活用する予定である。次年度使用額は、年度当初の予算の1%未満である。無理に使い切ることは避け、次年度予算と合わせて使用することで効率的に活用する。次年度使用額は金額が微小であるため、これによって補助金使用計画を変更することはない。当初の予定通り、令和元年度も経費執行を行う。
実時間最適化に基づく複数航空機間の衝突回避経路生成アルゴリズム

混雑した空域での航空機運航へ応用することを念頭に,水平面内および三次元空間において,複数の航空機が衝突回避経路を生成するためのアルゴリズムを開発した。本アルゴリズムはモデル予測制御の考え方を用いて実時間で数理計画問題を解くものであり,各機の経路をそれぞれ独立に計算可能とするための制約条件,問題の可解性を帰納的に保証するための終端制御則,および機体の非線形な動特性・運動制約を反映した制約条件が組み込まれている。数値シミュレーションにより,本アルゴリズムにおいて,機体数を増やしても計算量が現実的な範囲に抑えられること,および飛行力学的に妥当で安全な経路を計算できることを示した。航空機の高密度運航に応用することを念頭に,3機以上の航空機間においても各機で独立して実時間計算を行うことが可能な衝突回避経路生成アルゴリズムの開発を行い,併せて確実に解が得られることの理論的証明と数値シミュレーションによる実証を行った。開発したアルゴリズムでは,航空機の運動方程式や運動制約などの非凸制約条件を,バイナリ変数を含んだ線形制約ないし2次制約として表現するとともに,無限時間先まで航空機の経路間で干渉が起こらないための幾何学的制約条件を設定し,経路をMIQP(整数混合型2次計画問題)の解として求めるように定式化を行った。上記の幾何学的制約条件を用いることで,各サンプリング周期において,各機が経路をそれぞれ独立に計算するのが可能になること,およびあるサンプリング時間においてMIQPの実行可能解を見出すことができれば,以降のサンプリング時間で扱うMIQPにおいては必ず解が得られること(すなわち安全な経路が求まること)を理論的に証明した。また,バイナリ変数を用いずに大域的に最適な経路を求めるための新たな手法として,非凸制約条件に凸緩和を用いる手法の適用検討を行い,簡単な例題では妥当な結果が得られることを確認した。さらに,2次元空間および3次元空間の衝突回避経路生成問題において数値シミュレーションを実施し,開発したアルゴリズム(バイナリ変数を用いたアルゴリズム)では,衝突回避を確実に行えること,および機体数を増加させても計算時間が実用的なレベルに抑えられることを確認した。高密度空域における航空機運航への応用を念頭に,3機以上の航空機間においても適用可能な,実時間計算による3次元の衝突回避経路の生成アルゴリズムの開発を行った。開発したアルゴリズムでは,3次元空間における質点として表された各航空機の最適な時々刻々の衝突回避経路を,モデル予測制御によって求めるというアプローチを採用した。具体的には,航空機の運動方程式,運動制約,衝突回避条件などで構成される非凸な制約条件を,一部にバイナリ変数を含んだ線形制約または凸2次制約として表現し,MIQP(整数混合2次計画)問題として解くことができるような定式化を行った。開発したアルゴリズムでは,MIQP問題を毎回の繰り返し計算で解くため,得られる結果が非線形計画法のように初期解に依存して局所最適解となることがなく,常に大域的最適解であるという利点がある。また,航空機の運動方程式や運動制約を自然な形で取り込むことができるため,飛行力学的に無理のない回避経路が得られるという利点もある。開発したアルゴリズムの有効性は,複数の数値シミュレーションによって確認することができた。また,2次以上の非凸多項式制約を含む経路生成問題でも実時間で準最適解が得られるようにするために,初期推定解の求解における高次凸緩和の適用検討を行った。簡単な例題を通して,高次凸緩和によって妥当な近似解が得られることが確認できた。開発したアルゴリズムによって,3機以上の航空機間で各々が干渉しない安全な回避経路が得られること,運動性能や飛行条件等を踏まえた飛行力学的に無理のない3次元の経路が得られること,高い確率で大域的最適解が得られることという3つの条件を,数値シミュレーションを実施した条件の範囲で確認することができた。また,発展的問題である2次以上の非凸多項式条件を含む経路生成問題において,実時間計算を行うための高次凸緩和手法について,一定の知見を得ることができた。一方,現在の回避経路生成アルゴリズムでは,経路の非干渉性を保証するための自律分散ロジックが単純であるため,機体数が増大した場合の実時間性が十分でなく,今後この点の改良が必要となる。また,アルゴリズムの実時間性や経路の妥当性については,さまざまな条件下での統計的実証を行う必要がある。3次元空間において各機体が一定の制約のもとで同時に経路生成を行っても,回避経路間で干渉が起きないようなロジックについて引き続き検討を行う。特に,近年理論面での発展が著しいネットワーク制御やフォーメーション制御の分野における知見も取り入れて,機数が増大しても実時間性が担保されるような手法の確立を目指す。また,2次以上の非凸多項式制約を含むようなより広いクラスの問題設定のもとでも,実時間での回避経路生成ができるように,高次凸緩和手法の高速化について検討を行う。さらに,これらの方法を統合化した回避経路生成アルゴリズムについて,実時間性や経路の妥当性を実証すべく,広範な数値シミュレーションを実施する。

アルゴリズムの内部で用いる数理計画法ソルバのソフトウェアおよびコンパイラの購入費,および研究成果発表のための旅費・学会参加登録費として使用することを計画している。
SCIDマウスへ移植したヒト皮膚を用いる発癌実験

発癌実験は現在、マウス皮膚への発癌剤塗布などのin vivo実験や培養細胞を用いるin vitro実験によって行われ、遺伝子レベルでの解析も進められている。しかし、ヒトにおける発癌過程の解明にはヒトの臓器そのものを用いるin vivo実験が望まれる。しかし、それは倫理的に許されることではない。そこでわれわれは、ヒト皮膚を各種SCIDマウスへ異種移植し、これを用いて発癌実験を行うことを考えた。ヒト皮膚移植のレシピエントとして用いたマウスはSCIDマウス、nude-scidマウス(SCIDマウスとヌードマウスの交配により作出)、beige-scidマウス(SCIDマウスとベ-ジュマウスの交配により作出)の3種類である。今回の研究により以下のことが明らかにされた。1.上記3種のマウスへヒト正常皮膚を全層植皮ないし分層植皮したところ、植皮片の生着率、生着後の植皮片面積の維持率などの点でnude-scidマウスが最も優れていることが明らかにされた。2.ヒト皮膚前癌病変の移植でも生着率、面積維持率、植皮片内における異型細胞の生存率などの点でやはりnude-scidマウスが最も優れていた。3.数カ月間の観察では、各種マウスへ移植した前癌病変皮膚が浸潤癌へ進展する現象はほとんど認められなかった。しかし、beige-scidマウスへ移植したBowen病(SCC in situ)の1検体で223日後の組織検査にて深部にまで浸潤する有棘細胞癌(SCC)への進展が確認された。4.nude-scidマウスなどへ移植したヒト正常皮膚、前癌病変皮膚に発癌剤のDMBA塗布と中波長紫外線照射を10-20週間行ったが、肉眼的に癌の発生、進展は認められなかった。しかし、数検体において病理組織学的に異型細胞が表皮内に増殖する所見が認められ、注目された。これまでのSCIDマウスへのヒト皮膚移植実験の結果、移植皮膚片が時とともにかなり縮小することが明らかにされたので、新たにSCIDマウスとnudeマウス、beigeマウスを掛け合わせた2系統のマウスを作出して、移植成績を検討した。Bowen病などの病変部皮膚計67献体を移植して比較したところ、植皮片の生着率がnude-scidマウス97%(30/31)、beige-scidマウス93%(20/24)、SCIDマウス83%(20/24)という結果がえられた。また、移植後の植皮片の縮小率の点からも新たに作出した2系統のマウスが優れていることが明らかにされた(移植時の大きさの50%にまで縮小する日数がSCIDマウスで20日、nude-scidマウスで60日、beige-scidマウスで70日)。54検体については移植後、適当な時点で生検し、組織学的に移植植皮片内における腫瘍細胞の生存率を検討したところ、SCIDマウスでは38%(9/24)、nude-scidマウスでは55%(12/22)、beige-scidマウスでは38%(3/8)という結果がえられた。とくにmelanoma in situの腫瘍細胞(atypical melanocyte)はnude-scidマウスにおいてのみ生存が認められた。以上より、ヒト皮膚悪性腫瘍病変部皮膚移植のレシピエントとしてはnude-scidマウスが最も優れていることが明らかにされた。nude-scid

マウスは無毛で移植操作もやりやすく、SCIDマウスに比べて胸腺腫の発生やいわゆるleaky現象(マウスの週令が上がると血中イムノグロブリン値が上昇すること)がみられないなどの利点もある。現在、これらの移植皮膚を用いて発癌実験を実施中である。前年度までの研究により、ヒトの正常皮膚および前癌病変皮膚を植皮するレシピエントのSCIDマウスとしてはbeige-scidマウス(scidマウスとbeigeマウスを交配して作出)が最も優れていることが明らかにされた。そこで本年度はこのbeige-scidマウスの背部にヒト皮膚を全層植皮の要領で移植し、生着後これに発癌操作を加え、癌の発生、進展がみられるか否かを検討した。移植したヒト皮膚は正常皮膚9検体、Bowen病7検体、日光角化症2検体、乳房外Paget病1検体、悪性黒色腫色素斑部1検体の計10検体である。これらの移植片に化学発癌剤であるDMBA(7,12-dimethylbenz (a) anthracene)を1回100nmol、週1回塗布し、さらに波長302nmの中波長紫外線(UVB)を12500J/m^2/日、週5日間照射した。以上の発癌操作を10-20週間継続実施した。しかし、このような発癌操作によって肉眼的にはっきりした皮膚癌の発生や進展の所見を示した検体は認められなかった。病理組織学的にもはっきりした癌の発生、進展を示したものはなかったが、正常皮膚やBowen病、日光角化症の一部の検体において表皮の基底層部からその数層上にまで異型ケラチノサイトが見出された。乳房外Paget病の検体でもPaget細胞は消失していたが、表皮下層部に異型ケラチノサイトの蕾状増殖が見出された。また、悪性黒色腫色素斑部では表皮内にメラノサイトの個別性増加が認められたが、核異型ははっきりせず、melanoma in situと確診することはできなかった。以上の結果より、ヒト皮膚はマウス皮膚のようには容易に癌を生じないことが明らかにされた。しかし、一部の検体で表皮内に異型細胞の増殖がみられたので、この細胞の癌遺伝子が癌抑制遺伝子などの変異につき現在解析を進めている。
等価回路モデルによる積層チップバリスタのノイズ吸収特性の解析

本研究では,はじめに焼成温度の異なる(1220°C,1270°C,1320°C)3種類のZnOバリスタを作製した.なお,作製したバリスタは解析を容易にするため,本来使われている積層構造のものではなく,電極の対向した1層のものとした.このバリスタを研磨し,電極間の結晶の配置や結晶の粒径を金属顕微鏡およびSEMを用いて観察した.その結果,焼成温度が低い試料では結晶の粒径が小さく,焼成温度の上昇とともに結晶の成長が認められた.この観察結果を基に,ZnOバリスタの等価回路を構築した.この際には,粒内を抵抗で,粒界を電圧依存型抵抗とコンデンサの並列回路とし,電極間の結晶の配置に基づいて等価回路を作製した.続いて,作成した試料の電圧-電流特性および誘電特性(静電容量,tan δの周波数依存性)を測定した.この後,回路シミュレータPSpiceを用いて,先に決めた等価回路モデルのパラメータを変更しながら,実測値と計算値が一致するようにしてパラメータの値(抵抗,コンデンサ)を求めた.実測値と計算値の間には良い一致が見られ,等価回路の妥当性が確認された.また,粒界一個あたりのバリスタ電圧を求め,この値が従来報告されている値と良く一致する事を確認した.続いて,実際の積層チップバリスタにおいて,内部電極近傍で結晶化が阻害され,電極間で結晶の粒径にバラツキがあった場合に,電気的特性にどの様な影響があるかをシミュレーションした.この際には,先に決めた等価回路を一部変更することで結晶粒径のバラツキを表現した.その結果,結晶の粒成長が阻害されると,バリスタ電圧が高くなり,結果としてノイズ吸収に悪影響を与える事を確認した.本研究では,はじめに焼成温度の異なる(1220°C,1270°C,1320°C)3種類のZnOバリスタを作製した.なお,作製したバリスタは解析を容易にするため,本来使われている積層構造のものではなく,電極の対向した1層のものとした.このバリスタを研磨し,電極間の結晶の配置や結晶の粒径を金属顕微鏡およびSEMを用いて観察した.その結果,焼成温度が低い試料では結晶の粒径が小さく,焼成温度の上昇とともに結晶の成長が認められた.この観察結果を基に,ZnOバリスタの等価回路を構築した.この際には,粒内を抵抗で,粒界を電圧依存型抵抗とコンデンサの並列回路とし,電極間の結晶の配置に基づいて等価回路を作製した.続いて,作成した試料の電圧-電流特性および誘電特性(静電容量,tan δの周波数依存性)を測定した.この後,回路シミュレータPSpiceを用いて,先に決めた等価回路モデルのパラメータを変更しながら,実測値と計算値が一致するようにしてパラメータの値(抵抗,コンデンサ)を求めた.実測値と計算値の間には良い一致が見られ,等価回路の妥当性が確認された.また,粒界一個あたりのバリスタ電圧を求め,この値が従来報告されている値と良く一致する事を確認した.続いて,実際の積層チップバリスタにおいて,内部電極近傍で結晶化が阻害され,電極間で結晶の粒径にバラツキがあった場合に,電気的特性にどの様な影響があるかをシミュレーションした.この際には,先に決めた等価回路を一部変更することで結晶粒径のバラツキを表現した.その結果,結晶の粒成長が阻害されると,バリスタ電圧が高くなり,結果としてノイズ吸収に悪影響を与える事を確認した.本研究では,はじめに焼成温度の異なる(1220°C,1270°C,1320°C)3種類のZnOバリスタを作製した.なお,作製したバリスタは解析を容易にするため,本来使われている積層構造のものではなく,電極の対向した1層のものとした.このバリスタを研磨し,電極間の結晶の配置や結晶の粒径を金属顕微鏡およびSEMを用いて観察した.その結果,焼成温度が低い試料では結晶の粒径が小さく,焼成温度の上昇とともに結晶の成長が認められた.この観察結果を基に,ZnOバリスタの等価回路を構築した.この際には,粒内を抵抗で,粒界を電圧依存型抵抗とコンデンサの並列回路とし,電極間の結晶の配置に基づいて等価回路を作製した.続いて,作成した試料の電圧-電流特性および誘電特性(静電容量,tanδの周波数依存性)を測定した.この後,回路シミュレータPSpiceを用いて,先に決めた等価回路モデルのパラメータを変更しながら,実測値と計算値が一致するようにしてパラメータの値(抵抗,コンデンサ)を求めた.実測値と計算値の間には良い一致が見られ,等価回路の妥当性が確認された.また,粒界一個あたりのバリスタ電圧を求め,この値が従来報告されている値と良く一致する事を確認した.本研究では,はじめに焼成温度の異なる(1220°C,1270°C,1320°C)3種類のZnOバリスタを作製した.なお,作製したバリスタは解析を容易にするため,本来使われている積層構造のものではなく,電極の対向した1層のものとした.このバリスタを研磨し,電極間の結晶の配置や結晶の粒径を金属顕微鏡およびSEMを用いて観察した.その結果,焼成温度が低い試料では結晶の粒径が小さく,焼成温度の上昇とともに結晶の成長が認められた.この観察結果を基に,ZnOバリスタの等価回路を構築した.

この際には,粒内を抵抗で,粒界を電圧依存型抵抗とコンデンサの並列回路とし,電極間の結晶の配置に基づいて等価回路を作製した.続いて,作成した試料の電圧-電流特性および誘電特性(静電容量,tan δの周波数依存性)を測定した.この後,回路シミュレータPSpiceを用いて,先に決めた等価回路モデルのパラメータを変更しながら,実測値と計算値が一致するようにしてパラメータの値(抵抗,コンデンサ)を求めた.実測値と計算値の間には良い一致が見られ,等価回路の妥当性が確認された.また,粒界一個あたりのバリスタ電圧を求め,この値が従来報告されている値と良く一致する事を確認した.続いて,実際の積層チップバリスタにおいて,内部電極近傍で結晶化が阻害され,電極間で結晶の粒径にバラツキがあった場合に,電気的特性にどの様な影響があるかをシミュレーションした.この際には,先に決めた等価回路を一部変更することで結晶粒径のバラツキを表現した.その結果,結晶の粒成長が阻害されると,バリスタ電圧が高くなり,結果としてノイズ吸収に悪影響を与える事を確認した.