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ゴーシェ病の中枢神経障害への遺伝子治療

ゴーシェ病はライソゾーム酵素であるグルコセレブロシダーゼ活性低下によって生じるリピドーシスの一つである。臨床的には神経型と非神経型に分類される。後者においては酵素補充療法が有効であるが、前者においては有効な治療法がない。本研究では遺伝子変異から両者が鑑別できるか、遺伝子治療が必要な症例をどのように選択するか、神経症状が遺伝子治療で治療することができるかという諸問題について検討した。47例の日本人ゴーシェ病の遺伝子変異をPCR法とSSCP法で同定したところ約85%の遺伝子変異が同定できたが、神経型と非神経型とを遺伝子型で鑑別することは不可能であった。また、日本人ゴーシェ病35例の臨床症状を検討し欧米人本症に比較し重症度が高く遺伝子治療の必要性が高いことを明らかにした。急性神経型ゴーシェ病の酵素補充療法の効果を病理学的に検討するとともに、水頭症、心弁膜症などの特異な臨床症状を呈する神経型ゴーシェ病の遺伝子変異解析をおこなった。ゴーシェ病の簡便な病理検索法を報告した。さらにゴーシェ病と同様、ライソゾーム酵素の異常で発症するスライ病の動物モデルを用いて遺伝子治療の中枢神経症状の治療の可能性を検討した。スライ病の欠損酵素であるグルクロニダーゼをアデノウイルスベクターを用いて経静脈的に導入したところ肝、脾での酵素活性の上昇を認めたが脳においては酵素活性の上昇は認められなかった。そこで、側脳室内への直接導入法を試みたところ脳の酵素活性は正常の30%まで上昇した。酵素は上衣細胞と脈絡叢に主に認められたが、一部は脳の間質にも発現していた。この事実はゴーシェ病中枢神経障害の遺伝子治療の可能性を示唆するものと考えられた。ゴ-シェ病への遺伝子治療の可能性を検討するためにはモデル動物を使用した実験が不可欠である。本年度はモデル動物に類似したヒトゴ-シェ病3例の臨床症状、生化学的分析、病理学的検討、遺伝子変異を検討した。新生児型ゴ-シェ病は胎児水腫、皮膚の異常、新生児発症という点で極めてゴ-シェ病ノックアウトマウスに類似している。今回検討された3例は全例早産未熟児(在胎:37週、26週、29週;出生時体重:2246g、1548g、2000g)であり、主症状は胎児水腫でいずれの例も肝脾腫を伴っていた。グルコセレブロシドが脳、肝、脾、腎、肺に蓄積しておりその程度は正常の50倍から100倍であった。病理学的には脳、肝、脾、肺、胸腺、副腎にゴ-シェ細胞が認められた。2例において遺伝子変異解析がなされ1447-1466 del 20 ins TG/L444R,1447-1466 del 20 ins TG/?という遺伝子型が同定された。1447-1466 del 20 insTG変異は日本人新生児型ゴ-シェ病に比較的コモンな変異と考えられるとともに、これら変異はいずれもエクソン10に存在しておりエクソン9と10をネオマイシン遺伝子で置換することによって作製されたゴ-シェ病マウスのアナログとして新生児型ゴ-シェ病が位置付けられることが明らかとなった。今後この新生児型ゴ-シェ病の詳細な検討はゴ-シェ病モデルマウスを用いた遺伝子治療を含めたゴ-シェ病の神経症状の発現機序および治療の解明に寄与すると考えられた。

今年度の本研究では遺伝子治療が必要な症例をどのように選択するか、酵素療法の神経型への効果、遺伝子治療でリソソーム病が治療することができるかという諸問題について検討した。日本人ゴーシェ病35例の臨床症状を検討し欧米人本症に比較し重症度が高く遺伝子治療の必要性が高いことを明らかにした。急性神経型ゴーシェ病の酵素補充療法の効果を臨床的、病理学的に検討したところ酵素療法は神経症状には無効で、病理学的には血管周囲のゴーシェ細胞を消失することはできたが神経細胞の脱落を治療することは不可能であることを明らかにした。さらにゴーシェ病と同様、ライソゾーム酵素(グルクロニダーゼ欠損)の異常で発症するスライ病の動物モデルを用いて遺伝子治療の中枢神経症状の治療の可能性を検討した。スライ病の動物モデルに対してレトロウイルスベクターにグルクロニダーゼを組み込み、ヒト臍帯血より分離、精製した造血幹細胞(CD34陽性細胞)を標的臓器として遺伝子治療を試みた。導入効率はCFU-GMで平均66.8%、LTCIC(long-term culture initiating cell)では20%と50%であった。グルクロニダーゼ活性は5週間正常レベルを維持していた。少数の造血幹細胞への遺伝子導入にもかかわらず酵素活性が十分上昇したことはリソゾーム病における遺伝子治療の可能性を示唆するものであった。
ギリシア・ローマ民事訴訟再検討　－裁判手続と法廷弁論―

古代ローマの民事訴訟とギリシア(特にアテーナイ)の民事訴訟をパラレルなものとして比較することを通じ、従来看過されていた両者の特徴を提示することを目的とする。本研究により、以下の点が明らかになった。ギリシア民事訴訟に関して、官職者(アルコン)が訴訟遂行前と遂行上、非常に重要な機能を営んでいる。特に訴訟前では、仲裁および予審手続が重要です。ローマ民事訴訟に関して官職者(プラエトル)のみならず、裁判人(ユーデックス)が、やはり重要な役割を担っている。特に、裁判人への責任追及訴訟が存在する。さらに、ギリシアにおける法廷弁論書における専門用語、ローマ法文献における日常用語の重要性も指摘することができた。平成23年度の研究実績の概要は以下の通りである。第一に、古代ギリシア・ローマ法における民事訴訟の通説的理解(Lipsius, Kaser)に関して確認したのち、それに対する近時の批判(Metzger, Scafuro etc.)の要点をまとめ、あきらかにすべき問題点を列挙した。第二に、上記の問題点の中で最大のものは、いわゆる正式の「裁判手続」と代替的紛争解決(ADR)との区別が、理論上(方法上)および実際上(資料上)、古代ギリシア・ローマでは、どこまで可能なのか、という点である。従来の学説は、一方でガイウスの『法学提要』という「資料」をそのまま「正式」の裁判手続とみなし、他方で、キケローの「法廷弁論」という「資料」を「実際」とみなしてその乖離を論じてきた。ギリシアでいえば、アリストテレスの『アテナイ人の国制』が前者であり、デモステネスの「法廷弁論」が後者にあたる。第三に、以上の問題点を踏まえて、23年度は、まず、キケローおよびデモステネスの(現存する)全法廷弁論集を、一覧表にして、分類および相互比較を行った。そして、この資料の限りで同定できる「正式の裁判制度」と呼べる部分を明らかにする作業を開始した。第四に、キケローおよびデモステネスの弁論のうち、「正式の裁判制度」といえるかどうか不分明なものを選び出し、訳出した。キケローの『カエキーナ弁護論』およびデモステネスの弁論36-38番、43番などである。最後に、他の法文化における資料、例えば、日本中世における「陳状・訴状」、フランス古法裁判資料(『Olim』)、などの紹介を行い、共同研究者全員で議論した。第一に、ギリシア法とローマ法を分断して考える伝統的な見解に対して根本的な反省を迫るべく、「立法者」の観念と法典の権威について、英国グラスゴー大学で開催された第21回英国法制史学会で報告した。それによれば、法学者の存否によってギリシア法とローマ法を異質なものとしてとらえるのは一面的で、立法者の権威による法典の権威づけという点では両者は共通であり、これが後にユスチニアス法典として具体化されるのである。第二に、前年度に引き続いて、米国ブラウン大学からスカフーロ教授を招き、あわせて本年度は学術振興会の短期招聘プログラムによりグラスゴー大学ローマ法教授メツガー氏を招いて、「ギリシア・ローマ民事訴訟法のパラレル研究」と題して、シンポジウムを開催した。その結果、種々の類似点(例、仲裁の重要性、奴隷の訴訟上の地位)が明らかにされた。第三に、特に、訴訟当事者と裁判官(審判人)におけるギリシアとローマの相違点について、具体的に検証を行った。つまり、一方では、本人訴訟が原則といわれるギリシア(アテナイ)においても、かなり広範に友人や旧奴隷などが訴訟参加者として登場し、あたかもローマの弁護人として弁論している。他方、ローマにおいては、奴隷自身に対する訴訟が提起されているが、これはあたかも、ギリシアにおける解放奴隷を当事者とする訴訟に酷似している。最後に、ローマ民事訴訟とギリシア民事訴訟の総合的比較についての研究成果を来年度(最終年度)にまとめるべく、研究状況について、共同研究者間でうちあわせを行い、来年度はジュネーブにて国際シンポジウムを開催することを決定した。本研究は、古代ギリシア・ローマの民事訴訟を、裁判手続、特に弁論手続に至るプロセスに焦点を合わせて、法資料のみならず法廷弁論資料を分析することにより、実証的・総合的に明らかにすることを目的とする。伝統的理解によれば、ギリシア・ローマ法は、その運用や実態はともかくとして、訴訟手続自体は厳格かつ確定したものとされてきた。しかし、最近の研究では手続自体が必ずしも確定的ではなく、当事者および関係者の解釈や選択の余地を残すものであることが指摘され始め、通説は大きく揺らいでいる。本研究は、「法学と弁論術(レトリック)」に関する長年の共同研究の基礎に立って、1手続法と実体法に関する基礎理論の方法的検討、2ギリシア・ローマ民事訴訟通説の批判的検討、3法廷弁論資料さらに比較裁判資料の精密な分析、を通じて、ギリシア・ローマ民事訴訟を根本的に再検討するものである。

本年度の成果は以下のとおりである。第一に、ギリシア裁判制度に関しては、ブラウン大学のアデレ・スカフーロ教授を招聘することによって、共同研究会を数回開催し、特に訴訟経済および裁判外紛争処理の点に関して共同研究を行った。第二に、ローマ裁判制度に関しては、夏休み中にグラスゴー大学に赴き、ローマ法教授アーネスト・メツガーと意見交換を行った。特にローマの二段階訴訟、法務官および審判人の権限と責任について、集中的に検討した。第三に、ギリシア、ローマの裁判制度比較に関しては、アテネにおいて開催された国際ギリシア法シンポジウムに参加し、オーストリア科学アカデミーのゲアハルト・テュール教授と意見交換を行った。最後に、このような国際研究集会への参加から得られた成果と、共同研究者各自の分担領域における研究成果を突き合わせるために、国内研究会を開催した。本研究は古代ローマ法における民事訴訟の制度と実態を、古代ギリシア、とりわけアテナイの民事訴訟をパラレルなものとして比較することにより、両者の類似性と相違点を明らかにする我が国ではオリジナルな試みである。また、ローマ帝国下のギリシア、エジプト地域のローマ法の実態を分析する研究は国際的に見て行われているが、古典ローマ法と古典ギリシア法のパラレルな研究は、内外においてほとんど例を見ない。4年間の全研究計画において最終年度にあたる本年度は、以下のような研究を行った。第一に、平成25年度末から26年度初めにかけて、学術振興会短期招へいプログラムで来日中のグラスゴー大学ローマ法教授メツガー先生と本科研費で同時期に招へいしたブラウン大学スカフーロ教授を交えて、本科研費により「ローマ法とギリシア法の比較ー訴訟の観点から」と題するシンポジウムを開催した(於東京大学)。このシンポジウムでは、とくに弁論資料と法学資料の比較という資料論の論点と、訴訟当事者(奴隷の役割)に焦点を合わせて、徹底的に比較を行った。第二に、平成26年4月に、来日中のラテン弁論術研究者ポウェル教授およびギリシア法研究者ルビンシュタイン教授(ともにロンドン大学教授)を本科研費で招へいし、両者とかこんで、第一のシンポジウムと同じ観点、すなわち、資料論と訴訟当事者に焦点を合わせて国際シンポジウムを開催した。いずれもその成果を公表する予定である。第三に、上記の両シンポジウムから明らかになったことは、資料論として、ローマ法資料を言語学的観点から見た場合、法律家が考えるほど、ローマ法言語は特殊ではないということ、そして、訴訟当事者は従来考えられていたようにに決して市民のみではなく、奴隷や外人を含む多様な存在であったことである。26年度が最終年度であるため、記入しない。コモン・ロー26年度が最終年度であるため、記入しない。平成22年5月開催の法制史学会において、葛西および吉原は本研究テーマにかかわる共同報告を行い、平成23年度には吉原がキケローの『カエキーナ弁護論』を翻訳公刊した。一方葛西は、平成23年4月に所属先を変更し、同年7月、ケンブリッジ大学で開催の「英国法制史学会」で研究報告したので、おおむね順調に研究は進行している。最大の問題の一つであった、法学者の有無についてのギリシアとローマの相違点を克服すべく、立法者と法典編纂に視点を移行することに成功した。
水素吸蔵合金/気相界面を反応場とする活性水素反応系の電気化学的構築

本研究により得られた知見を総括すると以下の通りである。2.パラジウム薄板の片面を水素発生反応のカソードとして用い、背面において活性水素によるスチレンからエチルベンゼンへの水素添加反応を行うと、エチルベンゼン生成量は、電解電流に依存する誘導期間の後、電解時間の経過につれて直線的に増大し、そのときの電流効率は90%を越える。また、エチルベンゼン生成速度は電流密度の増大につれて増加する。さらに、パラジウム薄板の代わりに超急冷法により作製した水素吸蔵合金板を用いる場合も同様の水素添加反応が進行する。3.上記の水素添加反応システムは、α-メチルスチレン、1-オクテン、2-オクテン、シクロへキセンなどの液体不飽和有機化合物の水素添加反応にも適用でき、シクロへキセン<2-オクテン<α-メチルスチレン<1-オクテン<スチレンの順に水素添加反応速度は増大する。また、気体不飽和有機化合物であるアセチレンの水素添加反応も同様のシステムにより連続的に進行し、エチレンを経てエタンが生成する。4.水素添加反応に対して高い触媒活性を示すパラジウム黒は、パラジウム薄板を透過した活性水素とパラジウムイオンとの反応により生成し、三次元的に成長する。パラジウム黒を修飾したパラジウム薄板電極を用いて4-メチルスチレンや2-オクテンの水素添加反応を行うと、修飾しない場合に比較して反応速度は飛躍的に増大する。平成7年度に得られた知見をまとめると以下のようになる。1)水素吸蔵金属(合金)上での水素添加反応水素を可逆的に吸蔵・放出することが知られているパラジウム板電極をカソードとして用いて水素発生反応を行い、生成した水素をパラジウム内に優先的に吸蔵させた。そして、パラジウム内に吸蔵された後、拡散して背面に到達した活性水素を用いて、スチレンからエチルベンゼンへの水素添加反応を行った。その結果、1)エチルベンゼン生成量は、電解電流に依存する誘導時間の後、電解時間の経過とともに直線的に増大すること、2)エチルベンゼンの生成速度は電流密度の増大とともに増大すること、および、3)この反応は90%を越える電流効率で進行することなどが明らかになった。これとは別に、LaNi_5などの水素吸蔵合金からなる電極についても基本的に同様の反応を進行させうることも明らかになった。2)水素吸蔵合金の作製および合金内での水素の拡散パラメーターの評価MmNi_<4.5>Al_<0.5>合金の一部を異種元素(M=Cr,Mn,Fe,Co,Ni)で置換したMmNi_<4.2>Al_<0.5>M_<0.3>合金を作製し、電位ステップ法により水素吸蔵合金内部での水素の拡散係数を評価した。その結果、Mの原子半径が大きいほど格子体積は増大して吸蔵水素の安定性は大きくなった。それにつれて、格子体積の増大による格子間位置の水素占有エネルギーの低下および吸蔵水素の安定性の増大のために、Einsteinの拡散係数は小さくなった。また、Mm(B_5)_x(B_5=Ni_<3.6>Mn_<0.4>Al_<0.3>Co_<0.7>,0.88≦x≦1.12)合金を作製し、それらの水素電極反応についてカレントインタラプター法により検討した結果、x値によらずVolmer-Tafel機構で進行することを明らかにし、しかもx値が増大するほどTafel反応が効果的に抑えられ、合金内への水素の吸蔵が促進されることを見出した。平成8年度に得られた知見をまとめると以下のようになる。1)水素吸蔵合金を用いる連続的なスチレンへの水素添加反応の電気化学的構築パラジウム薄板電極の代わりにLaNi_5やMmNi_<2.4>Al_<0.5>Mn_<0.3>合金薄板を超急冷法により作製した。これらの合金薄板をカソードとして用いて水素発生反応を行い、生成した活性水素を合金内に優先的に吸蔵させた。

そして、合金内に吸蔵された後、拡散して背面に到達した活性水素を用いて、スチレンからエチルベンゼンへの水素添加反応を行った。その結果、パラジウム薄板に比べて合金薄板の方が約10倍厚かったために水素添加反応速度は低かったものの、80時間以上も触媒活性が落ちることなく反応が進行することを見出した。2)水素吸蔵金属を用いる他の連続的な水素添加反応の構築1)で構築した連続的水素添加反応システムを用いて、スチレン以外の液体不飽和有機化合物であるα-メチルスチレン、1-オクテン、2-オクテン、シクロヘキセンの水素添加反応を行った。その結果、いずれの場合にも継続的に水素添加反応が進行し、クメン、オクタン、シクロヘキサンが副生成物である水素ガスとともに生成することを見出した。しかも、水素添加反応速度は、シクロヘキセン<2-オクテン<α-メチルスチレン<1-オクテン<スチレンの順に増大することが明らかになった。また、気体不飽和有機化合物であるアセチレンの水素添加反応も1)で構築したシステムを用いることにより連続的に進行し、エチレンを経てエタンが生成することを明らかにした。
外分泌液中のIgA免疫複合体の機能と応用

マウスを用いた母乳哺育実験により、母親の摂取した食餌タンパク質に対する免疫寛容およびアレルギー症状の予防が母乳哺育を介して仔マウスに誘導されることが証明できた。これらの現象の誘導因子は母乳中に分泌されたIgA免疫複合体であると考えられる。したがって、母乳は食物アレルギー予防の天然の飲むワクチンとして機能しており、母乳哺育がすでに離乳食の開始である可能性が示唆された。離乳食を始めていない幼児血清にすでに卵白たんぱく質に対するIgEが高く、アトピー性皮膚炎を発症する場合があることから、経母乳感作の可能性が示唆されている。これに対して申請者らは、母乳中には食物アレルゲンが特異的IgAとの免疫複合体(IC)として存在していることを発見し、「母乳は本来食物アレルギー予防の飲むワクチンである」との独創的仮説を立てている。本研究は動物に食物アレルゲンと特異的IgAとの免疫複合体を直接投与し、経口免疫寛容が誘導されるか否かを調べることにより、本仮説を実証することを目的として計画した。ヒト唾液をゲルろ過し、オボアルブミン(OVA)のICが検出される画分を分取、濃縮してIC画分とし、これを8週齢のBalb/cマウスに6日間経口投与した。IC画分に含まれる等量のOVAを単独で投与した対照群と比較し、IC投与群でOVA特異的IgG1産生が抑制された。よって、母乳や唾液中に存在するICに食物アレルギーに対する"天然の飲むワクチン"としての機能がある事が明らかとなった。離乳食を始めていない乳児血清にすでに卵白たんぱく質に対するIgEが高く、アトピー性皮膚炎を発症する場合があることから、経母乳感作の可能性が示唆されている。これに対して我々は、母乳中に食品タンパク質が分泌型IgAとの免疫複合体(IC)として存在する事、マウスにおいて母乳哺育により経口免疫寛容が誘導される事を証明してきた。本研究では、母乳哺育が抗原特異的なアレルギー症状を抑制する事の証明並にそのメカニズムの解明を目指した。食餌中のタンパク質が卵白由来のみのE群、牛乳由来のみのM群に分けてBalb/cマウスを飼育した。各群の母乳中にE群では卵白タンパク質が、M群ではミルクタンパク質がIgAとのICとして含まれていることを確認した。各群から生まれてその母乳のみで育った3週齢の仔マウスにAlumを助剤としてオボアルブミン(OVA)で感作後、OVAを経口投与もしくは尾静脈投与することにより下痢もしくはアナフィラキシーショックを誘発させると、E群において両症状の抑制が観察された。この時、血清中の抗OVA-IgG1、-IgEはどちらもE群で低く、脾臓細胞培養上清中のOVA依存的IL-4産生はE群で有意に低く、TGFβ産生はE群で高い傾向にあった。IL-4はIgE産生を誘導するサイトカイン、TGFβはIgE産生を抑制するサイトカインとして知られているので、血清の抗体価の結果と良く一致していた。また、このような効果はM群の母親に出産後卵餌を食べさせた場合にも起こったことから、経胎盤ではなく経母乳的に子供に伝えられていることが判明した。これらの結果より、母乳は食物アレルギー予防の天然の飲むワクチンとして機能していることが明らかとなった。我々は、主要食物アレルゲンであるオボムコイドがヒト母乳中に特異的IgAとの免疫複合体(IC:Immune Complex)として存在していることを明らかにし、その生理的存在意義は経口免疫寛容の誘導抗原としてであり、したがって"母乳は食物アレルギー予防の天然の飲むワクチンである"という仮説に基づいて研究を進めてきている。本年度は、この仮説を証明する為にラットを用いた動物実験を行った。食餌中のタンパク質が卵白由来のみのE群、牛乳由来のみのM群に分けてSDラットを飼育した。各群ラットの母乳中に、各々の食餌タンパク質とIgAとの免疫複合体が存在することをサンドイッチELISA、ゲル濾過で確認した。また母乳のみで育った両群の3週齢の仔ラットに卵白タンパク質を免疫した場合、E群においてオボムコイド、オボアルブミンに対する血清IgG1産生が抑制されていた。一方、牛乳タンパク質を免疫した場合には、M群においてカゼインに対する血清IgG1産生が抑制されていた。よって、母乳哺育によって母親が食べたタンパク質特異的に経口免疫寛容が成立していることが判明した。特別な医療処置を施さず、母親の通常の食生活下での母乳哺育によって乳児に寛容を誘導できることが明らかとなったことから、アレルギー疾患の予防および治療の新展開に寄与するのみならず、母子栄養の重要性を通じた母乳哺育促進のために大いに役立つのではないだろうか。さらに、この母乳による経口免疫寛容は、離乳後3週間で解除される可逆的なものであった。母乳中のICが低濃度であることからも、母乳による経口免疫寛容はアクティブサプレッションのような可逆的な弱い寛容であると考えられる。したがって、母乳による寛容が持続している間に、離乳食を用いて乳児自らが自分の確固たる生体防御系を獲得していく必要がある。
末梢神経障害後の脊髄マイクログリアでのＡＴＰ受容体－Ｒｈｏを介した形態変化の解析

末梢神経障害後のATP受容体、特にP2Y12, P2Y13受容体の脊髄後角マイクログリアの活性化が神経障害性疼痛発生に関与することが報告されている。その細胞内シグナルカスケードは不明であったためRho/ROCK pathwayに着目し実験を行った。その結果、マイクログリアに発現するP2Y12, P2Y13受容体がRho/ROCKの活性化に関与しマイクログリアの形態変化を引き起こすこと、またRho kinase inhibitorの投与により神経因障害性疼痛における疼痛行動を軽減することを明らかにした。昨年度の結果を受け、神経障害性疼痛モデルの一つであるspared nerve injury(SNI)モデルを作製し、Rho kinase inhibitorを浸透圧ポンプを使用し髄腔内に持続投与したラットの脊髄後角での組織学的な解析を中心に行った。末梢神経損傷後の脊髄後角ではマイクログリアが増加し、細胞体が肥大し、突起が太く、短くなることが知られている。マイクログリアのマーカーであるIba1抗体を用いて免疫組織化学法を施し解析を行ったところ、vehicle群ではマイクログリアの増加、細胞体・突起の肥大がみられ、Rho kinase inhibitorを投与したラットでは、マイクログリアの増加が見られたが、突起は長く、太さは細く枝分かれが豊富で明らかな形態の違いが見られた。マイクログリアの突起の変化にはP2Y12受容体が関与していることが過去に報告されているため、次にP2Y12/13 agonistをnaiveラットに投与したところ、マイクログリアの形態変化が見られた。この変化にRho kinaseが関与するかを調べるためにP2Y12/13 agonistとRho kinase inhibitorを同時に投与したところ、このマイクログリアの形態変化が抑制された。これらのことから、マイクログリアの形態変化にはATP受容体-Rho kinaseを介したシグナルが関与する事が示唆される。近年、末梢神経損傷後の脊髄後角において活性化したマイクログリア神経障害性疼痛の重要な原因因子である報告が多数なされている。このときマイクログリアを活性化させる因子の一つとしてATPが知られている。これまで我々は脊髄後角の活性化マイクログリアにATP受容体のP2Y12, P2Y13受容体が増加することを報告しており、このP2Y受容体がRhoの活性化をコントロールし、細胞形態変化に関与するのではないかと考え、実験を行った。Rho kinaseによってリン酸化されるEzrin, Radixin, Moesin (ERM)タンパク質はアクチンフィラメントと細胞膜タンパク質を架橋するリンカータンパク質として機能し、細胞の移動や形態変化に関与することが知られている。神経障害性モデルの一つであるSNIモデルラットを用いてこのERMタンパク質のリン酸化の発現を検討したところ、モデル作製後の脊髄においてtotal ERMタンパク質の発現変化は見られなかったが、ERMのリン酸化が増加していた。二重免疫組織化学法にて各種マーカー抗体を用いて検討したところ、マイクログリアマーカーのIba1と高確率で共存が見られた。この結果から、Rho kinase inhibitorを髄腔内投与することでマイクログリアの形態変化等が起こりうるのではないかと考え、実験を行った。Iba1抗体を用いてSNIモデル作製3日後のマイクログリアの形態を観察したところVehicle投与群に比べRho kinase inhibitor投与群のマイクログリアの突起形状に変化が見られた。また、疼痛行動を検討したところRho kinase inhibitorの髄腔内投与により、機械刺激閾値の改善が見られた。今後はこれらの結果を基に更に詳細な解析を進める。昨年度の結果を受け、naiveラットにP2Y12/13 agonistである2MesADPとRho kinase inhibitorを浸透圧ポンプを使用し髄腔内に持続投与した群と神経障害性疼痛モデルの一つであるspared nerve injury(SNI)モデルを作製し、Rho kinase inhibitor、P2Y12, P2Y13 antagonistを浸透圧ポンプを使用し髄腔内に持続投与した群で脊髄後角マイクログリアの組織学的な解析を詳細に行った。マイクログリアのマーカーであるIba1抗体を用いて免疫組織化学法を施し突起の長さや本数の解析を行ったところ、naive ratへの2MesADP投与群では有意な突起の短縮、本数の増加がみられたが、共にRho kinase inhibitorを投与した群ではそれらが抑制された。また、モデルラットへのRho kinase inhibitorの投与により、末梢神経損傷により引き起こされるマイクログリアの突起の短縮を抑制し、またP2Y12, P2Y13antagonist投与群でも同様の結果を得ることができた。次に、Rho kinaseの下流シグナルを検討するために、モデルラットにRho kinase inhibitorを投与するとマイクログリアにおけるp38 MAP kinaseのリン酸化を抑制し、疼痛行動も抑制された。これらのことから、マイクログリアの形態変化にはATP受容体-Rho kinaseを介したシグナルが関与する事が明らかになった。神経解剖疼痛学昨年度の推進方策をほぼ実行することができた。

免疫電子顕微鏡法を使用した実験を実施することができなかったが、Rho kinase inhibitorの投与によるマイクログリアの形態変化を光学顕微鏡レベルで観察することができた。Rho kinase inhibitorの投与実験により、神経障害性疼痛とRhoの関与が明確になってきているため、おおむね順調に進んでいる。Rho kinaseの下流カスケードで細胞骨格以外のシグナルを活性化している可能性にも着目する。末梢神経損傷後の脊髄後角の細胞群で活性化されるMAPK(ERK、p38、c-Jun、JNK)の中でもp38は、炎症や末梢神経損傷時に脊髄後角のマイクログリアでリン酸化を受け、サイトカインや栄養因子の転写活性を上昇させると考えられている。末梢神経損傷モデルラットにRho kinase inhibitorを投与したときのこれらMAPKのリン酸化の変化を免疫組織化学法にて解析する。P2Y12/13 agonistを投与すると疼痛行動の閾値の低下が見られるが、Rho kinase inhibitor投与により、その閾値が変化するかどうかを検討する。a)末梢神経障害モデルラットにRho kinase inhibitorを髄腔内投与し、マイクログリアの形態変化や数の変化をより詳細に検討を行う。マイクログリアの形態変化は免疫組織化学法を用いてマイクログリアのマーカーであるIba1抗体で染色を行い、突起の形態変化やマイクログリアの数等を計測する。さらに免疫電子顕微鏡法を行い、シナプスやアストロサイトと形態変化したマイクログリアとの構造の空間的な関係を観察し、疼痛伝達系への影響を評価する。該当なし
職業科教育の編成及び週時程の実際からみた知能障害児学校高等部教育課程の日仏比較

1.目的:知能障害児に対する後期中等教育はどうあるべきか。地域での自立の課題を受けどのように職業科教育を充実するか。重度の障害児に対する対応は、等。本研究は、養護学校高等部教育課程の最適化のための基本資料作成を目的として、一つのモデルたるフランスのそれと日本の実際を比較。2.方法:フランスの知能障害児学校高等部(Insti-tut Medico-Professionnel)は在外研究でフランス国立特殊教育研究所にいたとき実施(I.M.Pro de BEAUVAIS)。日本のそれは職業教育で先導的位置にある札幌近郊のS高等養護学校を対象。3.結果:(1)職業学科の編成:手仕事としての基本となる学科;木工科、家庭科、クリーニング科等共通。地域の産業を活かした学科;フランスB校では園丁科、ステンドグラス科。日本のS校ではコンクリート科。重度の障害児には生活園芸、窯業科で対応。仏では家庭科。(2)職業学科担当教師:フランスの養護学校はほとんど親の会が経営。高等部職業教育担当教師は町の大工さんや園丁が積極的に雇われる。卒業後は労働援護工場(C.A.T.)等が用意(職業指導・職業再配置専門委員会)。(3)学級編成及び在籍生徒の実態:職業科目別の学級編成。教科学習は能力別。日仏同傾向。発達水準はIQ70から50(職業教育対象)。有酸素性作業能の実態(日本)は、最大酸素摂取量:男;2233ml/min(SD318ml/min)。女;1427ml/min(SD245ml/min)。年齢平均の男女各85%及び81%。(4)週時程中職業学科の割合:週31時間の内10時間(35%)。体力づくりと教科学習は各6時間(20%)。(5)活動姿勢、活動空間等。5分毎にスナップリーディング。活動姿勢や手の作業分析実施。日本は室内作業中心。作業時間も帯ふうの細切れ。ゆったりした徒弟的教育指導の展開に課題を有す。仏では農作業や木工工場の空間と「居間」のような教室。「学校」の固定概念にとらわれず、この関係をどう創造するか。基本面からの改善課題を得た。仏では家庭科。教科学習は能力別。日仏同傾向。日本は室内作業中心。
非線形発展方程式の解の構造

1)弾性体の運動を記述する数学的理論はいわゆる非線形熱粘弾性方程式(nonlinear thermoviscoelastic equations)といわれる微分方程式の初期値境界値混合問題で与えられる。本年度は初期値が十分小かつ滑らかな場合に時間大域的に滑らかな解が存在することを示した。2)粘性流体中を物体が運動する様子は数学的にはナヴィアーストークス(Navier-Stokes)方程式の外部問題として定式化される。本年度は無限遠でのスピードがゼロでない場合の3次元流の強解の存在をL_3の枠組みで示した。さらに、その解の漸近挙動を示した。いわゆる、Wake regionの数学的解析を精密に行った。これは、流体の運動を数値解析的に解明しジェット機やロケットなどの合理的な設計においても将来有効な理論を与えていると信じる。こうして、この研究はさらに物理や工学の流体の専門家や数値解析の専門家とともにより大きな組織として続ける必要がおおいにある。さらに、この研究の一つの帰結として、1950年代にR.Finnによって提出されたstarting problem(粘性流体中の物体を徐々に加速していき有限時間後加速することを止めたならば、漸近的に一定の速度の運動に物体はなるか、又そのときの物体と回りの流体の漸近挙動を求めよ)を完全に解くことができた。この方面の研究は2次元流においては全くなされていないので、つぎの課題としては、3次元流での方法をヒントに2次元の場合にさらに発展することが考えられる。しかし、技術的に簡単に3次元のやりかたが2次元に拡張出来ない。これも今後の課題である。3)1次元の熱弾性体の数学的理論に現れる、いわゆる、1次元熱弾性体方程式の初期値境界値問題の解の存在とその漸近挙動を外力が時間に依存しない場合に示した。今後の課題は、外力が時間に依存する場合、特に外力が周期的な場合に解の存在をしめすことである。
雇用流動化の下での日本ホワイトカラーのキャリア構造変動についての比較制度分析

本研究は日本のホワイトカラーのキャリア構造が、経済環境の変化と共に内部労働市場でのミドル・マネジメント層の成長というパターンから、より流動化する方向へと変化していることを明らかにした。このことについて、理論的、歴史的、国際比較的、計量的に検討した。まず野村は日本のホワイトカラー・キャリア形成の特質を検討する際の前提となっている「内部労働市場論」を理論的に検討し、それは日本で独特に発達した理論であったことを明らかにした。平本はこれまでの日本企業の成長とミドル・マネジメントの役割の拡大について経営史の側面から論じた。谷口はそもそものホワイトカラー層の誕生について、戦前アメリカ大企業GEを事例に明らかにした。西澤はアメリカで信1990年代の米国労働市場の変化こそが高学歴高能力の人材が企業家になっていく背景であったとし、労働市場の変化の先端的な一つの方向を分析した。川端は現在進行中の日本のホワイトカラーの変化の特殊ではあるが、ある意味で象徴的な事例でもある、国立大学の独立行政法人化にともなう教員の地位の変化について実証的に検討した。稲垣はイタリアにおいては、起業家のキャリアにおいて特定の空間を共有した場合に、新たな企業が創業される時の重要な資源となることを、起業家のキャリア・パスの検討から明らかにした。若林・秋永は高度成長以降のホワイトカラーのキャリア構造とキャリア意識の変化を、東北大学経済学部の卒業生のアンケート調査をもとに分析し、ホワイトカラーの横の職務移動パターンが時代による変化を受けて、経時的に変化していることを明らかにした。今年度は、日本のホワイトカラーのキャリア構造の変動を比較制度分析するための基本的な作業を、日本企業の歴史的変動の分析、研究情報収集、欧米でのキャリア構造変化に関する研究動向の検討、データベース整備などの観点から展開した。まず、日本の電機産業における経営組織の構造について歴史的に検討を行い、ホワイトカラーのキャリア構造が事業部制形成などの組織構造変化を受けてさまざまに部門文化や職種文化が進んできていることを確認した。特に、戦間期の電機産業の新事業展開を検討しながら、その歴史的変動を現代と比較する視点を検討した。第二に経営史、企業論、労働過程論、ベンチャー企業論、組織社会学などの関連する分野についての現在における主要なホワイトカラーのキャリア構造研究に関する文献研究を横断的に展開し、雇用流動化に対する議論の共通点についての検討を行ってきた。特に、従来の労働過程分析における熟練変化の指標構成が不明瞭であることについて批判的な検討を行った。また、合弁企業などの組織間管理者のような外部情報の獲得をしやすい特殊な地位の意義を見いだした。第三に、アメリカ合衆国でのホワイトらーのキャリア構造について比較検討するために、アメリカの電機企業の資料についての調査研究を行い、アメリカ社会学会における研究動向レビューを行った。その結果、雇用流動化の下で内部昇進構造が崩壊しつつあり、流動的なキャリア構造の社会的インフラの検討が重要であることを確認した。アメリカのハイテク産業地域では、ベンチャー企業の集積が起こる理由の一つがこうしたキャリア構造に関して、ロールモデルや成功確率が共有されるためであることが理解された。第四に東北大学経済学部関係者の卒業生のデータベース化を進めて来年度以降の本格的なアンケート調査に備えるとともに、簡単なキャリアについての検討を行った。今年度は昨年度のキャリア構造変動の制度分析に関わる基礎調査をふまえて、ホワイトカラーのキャリア構造とその技能と熟練の形成過程、およびそれについての産業環境変化の影響などについての国際比較研究を行った。もっぱら、アジアにおける工業発展、北米のベンチャー、ハイテク企業、イタリアの機械産業、南米の労働市場における移動などの様々な現象をふまえたキャリア構造変動の通時的および歴史的な国際比較と、日本の電機産業における経営機能の歴史的変化についての分析とをふまえて、日本のホワイトカラーのキャリア形成が内部労働市場的な編成から外部化する傾向にあるかについての歴史的観点からの制度変動の検討を行った。本年度は、第一に、まず平本らは日本における戦前の電機産業における経営管理者の職能とその組織的編成についての歴史的考察をさらに展開した。

次に、川端らはアジア地域での急速な工業発展がホワイトカラーの職能についての同様な変化をもたらしているかについて検討した。第三に、稲垣は、イタリアのエミリア・ロマーニャ州での地域産業を調査し、地域企業経営者のキャリア・パスについて研究を行った。第四に、谷口は、二〇世紀における北米での企業成長の史的分析を行った。北米での経営者層のキャリア構造の歴史的変動に注目し、近著『巨大企業の世紀』の一部において、内部労働市場の形成によりアメリカ的会社主義の発展が見られることを見出した。また、第五に、野村は、従来の知的熟練論の批判を行うことで、ホワイトカラーの熟練形成における前提的な問題を考察した。また、アルゼンチンにおける労働問題の学会での研究報告・討議参加を通じて、南米のホワイトカラー労働市場との比較分析も行う機会を持った。第六に若林は、北米・シリコンバレー地域におけるboundaryless careerの地域労働市場メカニズムの調査分析を行い、企業の提供するデファクト的な職業能力開発インフラと、人的資源管理コンサルタント企業の提供する転職メカニズムが、ハイテク産業における高速の転職とキャリア形成を支えていることを見出した。次年度は、これをふまえて、(1)キャリア形成の制度についての国際比較を行い、(2)東北大学経済学部卒行政の戦後におけるキャリア形成についての計量分析を行う予定である。今年度は、ホワイトカラーのキャリア構造についての、1990年代に入り日本企業のホワイトカラーのキャリア開発が内部労働市場から、企業グループ化や雇用流動化に伴い、企業グループ内及び外部労働市場へと広がってきている状況を分析した。そしてその成果を労働経済学、経営史などの国際会議において報告し、その成果を国際的な観点から検討し、妥当性について検討を行った。そしてその成果を基にして、東北大学経済学部同窓会を対象に、キャリア構造についての世代間分析を行うために、大規模アンケート調査を実施した。各自の研究成果は次である。平本は戦後の電機・電子企業を対象に、ミドル・マネジメントの役割について研究し2003年の第27回経営史国際コンファレスにて発表し、戦略形成における意義を明らかにした。川端は日本企業による雇用管理のあり方が経営戦略によって大きく規定されていることを検討し、産業の成熟という厳しい構造的条件の下での日本企業の「経営資源の外部化」策としての雇用政策の事例として高炉メーカーを取り上げて、企業グループ内での大量出向・転籍と、それに対応した人的資源活用策が主体的対応のダイナミクスの一つの競争戦略パターンに対応していたことを明らかにした。野村も戦後の日本企業の雇用構造を検討し、近年の成果主義的人事制度の影響を歴史的に位置付けようとした。谷口は米国の1920年代以降のホワイトカラーのキャリア動向を含む報告を、経営史学会全国大会統一論題をはじめいくつかの研究会で行った。。
ブルーノタウト建築の改修工事に関する研究

ブルーノ・タウトはドイツの建築家で、日本文化を紹介した文筆家としても知られる。氏の建築作品は建設から80年経た今も、改修され、住まわれている。本研究では、ドイツに残るタウト作品を、特に改修工事に着目して調査した。その結果、氏の建築は、壁や床の厚み、天井高、廊下幅員など、現在使用に耐えうる水準が確保されていた。また、暖房などは、時代に合わせて変えられた。これらにより、長く住まわれ続けることが可能となった。本研究では、ドイツの建築家ブルーノ・タウトの設計した建築について、特に改修工事と建築設備に着目して調査した。その結果を学会等で広く公表していくことにより、持続可能な社会実現に貢献するストック活用の一例を示すことを研究の目的とする。具体的には、タウト設計旧自邸の改修工事に関する調査、タウト設計の集合住宅ジードルングの改修工事・建築設備の実態調査を2008年10月初旬に実施した。タウト設計旧自邸は、ドイツのブランデンブルグ州ダーレビッツにあり、文化財登録されている。改修工事に対して、ブランデンブルグ州及び文化遺産保護協会からそれぞれ100,000EUROの助成が決定した(2008年10月)。今回の改修前の実態調査では、以下の点が確認できた。室内の壁等は、前所有者により塗り替えられたが、現所有者によりタウトの著書に従って塗りなおされている。また、各部屋の作り付けの棚、放熱器と配管、照明の一部、洗面台、換気用ハッチ等は当時のまま残されていた。一方、台所から通常の部屋、食器洗い場から台所へと変更されていた。タウトが設計したベルリン周辺のジードルングと旧自邸それぞれの建築設備を調査した。当初、暖房はジードルングでは鋳鉄製や陶製の暖炉であった。その後、重力式温水暖房、そしてポンプ式暖房へと変遷した。また、玄関から反対側の庭への通風、階段の煙突効果による垂直方向の通風、それを支える半地下室の換気窓、吸気口などにより、自然の通風がなされるよう工夫がこらされていた。旧自邸では、当時普及し始めたばかりの重力式温水暖房を設置していた。おそらくその使い勝手を自邸でまず試したものと考えられる。ジードルング、旧自邸ともに修理、改修を経て現在も使用されている。ブルーノ・タウトジードルング
インド農村の農業生産向上と児童労働撲滅にむけて：政策介入実験と行動経済学的分析

本研究は、インドの農村貧困解決の鍵となる二つの政策課題(農業生産性向上、教育水準向上)に対する基礎研究と位置づけられる。「農業生産性向上」課題に関しては、西ベンガル州において「SRI(System of Rice Intensification)」稲作の実験的導人を行った結果、同農法による増収効果が確認されたものの、同農法の普及はあまり進まず、今後その原因を更に探る必要性がある。アンドラ・プラデシュ州における教育向上に関しては、米国にて少数人種学生に対する一定の効果が確認されている、「価値確認(Values Affirmation)」と呼ばれる心理学的介入実験を実施し、今後その効果を検証する。本研究では、インドの農村貧困解決の鍵となると思われる二つの政策課題、すなわち「農業生産性向上」および「人的資本投資の拡大」のそれぞれの文脈おいて、行動経済学的知見を政策立案に明示的に組み込むことの有効性を探る基礎研究と位置付けられる。平成24年度、「農業生産性向上」課題の実証研究に関しては、9月と12月に本研究代表者が西ベンガル州における実験圃場およびインド統計研究所(lndian Statistical Institute)を訪問した。その際に、実験圃場を設営した村における、現地住民によるSRI(System of Rice Intensification)農法を用いた耕作状況のモニターの継続、実験圃場を設営した村における周辺農民に対する質問表による家計訪問調査をそれぞれ実施した。更に、共同研究者であるインド統計研究所のP.Banik博士との協議を経て、周辺農民へのSRI農法の普及が進まないとの認識のもと、SRI農法の実施を助けるため、田植えの際に苗を植える場所の特定を容易にする「ラインマーカ」をあらたに試験的に供与することを決定し、次年度に実施することとした。他方、「人的資本投資の拡大」課題においては、以前より継続的に調査を行っているアーンドラ・プラデーシュ州の農村地域を全参加者(伊藤、久保、黒崎、澤田、不破)が9月に訪問した。その際に、現地の学校及び周辺農村の農家家計を訪問し、就学状況や児童労働の現状、及びその他教育の質に関する様々な課題について聞き取り調査を行った。更に、前年度以前に収集されながら未整備であった家計データのコンピュータ入力や、質問票のスキャンコピー作成の作業に着手した。更に、12月には、デリーにて開催されたEconometric Society(計量経済学会)のアジア大会に参加し、「経済発展における農業セクターの役割」に関する研究論文の口頭報告を行った。平成25年度、「農業生産性向上」課題の実証研究に関しては、9月と12月に本研究代表者が西ベンガル州における実験圃場およびインド統計研究所を訪問した。その際に、実験圃場を設営した村における、現地住民によるSRI(System of Rice Intensification)農法を用いた耕作状況のモニターの継続、次年度に実施予定の実験圃場設営村における周辺農民に対する家計訪問調査準備(質問票作成等)をそれぞれ実施した。更に、以前からの調査で稲の高収量品種(HYV)の採用が遅れているジャルカンド州の農村を訪問し、近年のHYV採用状況について聞き取り調査を行った結果、最近5年程度の間にHYVの採用が急速に進んだことが判明した。他方、「人的資本投資の拡大」課題においては、以前より継続的に調査を行っているアーンドラ・プラデーシュ州の農村地域を全参加者(伊藤、久保、黒崎、澤田、不破)が8月および12月に訪問した。今年度は特にCohen et al.(2006, 2009)らによってアメリカのマイノリティ人種学生に対する効果が確認されている「価値確認(values affirmation)」と呼ばれる心理学的介入手法により学習効果を高める介入実験の実施に向けての準備を行った。ハイデラバード近郊の学校の協力を得てその予行演習を行い、実施手順等に関して確認した。次年度に複数の学校において介入実験を実施することを予定している。また、アーンドラプレデシュ州農村にて過去に収集済の家計調査データのコンピュータ入力作業を行った。平成26年度、「農業生産性向上」課題の実証研究に関しては、12月および3月に本研究代表者が西ベンガル州における実験圃場およびジャルカンド州ギリディ市を訪問した。その際に、実験圃場を設営した村における、現地住民によるSRI(System of Rice Intensification)農法を用いた耕作状況のモニターの継続、周辺農民に対する家計訪問調査(質問票による)を実施した。更に、ジャルカンド州ギリディ市にて3月12-13日に行われたIndian Statistical Institute主催の会議、「Agriculture and Rural Development Issues in Eastern India」において招待講演者として招かれ、本科研費によるSRI農法導入実験に関して、その実験デザインおよび報告時点までの結果(SRI農法による増産効果、周辺農家によるSRI農法の受容行動等)について報告を行った。アーンドラプラデシュ州における教育向上プロジェクトにおいては、米国にてマイノリテイ人種学生に対する効果が確認されている「価値確認(Values Affirmation)」と呼ばれる心理学的介入于法により学習効果を高める介入実験を実施した。

現地のNGOであるM.V. Foundation及びハイデラバード近郊の中等学校5校の協力を得て、介入実験及びその前後の生徒に対する聞き取り調査、及び生徒の成績等の二次データの収集を実施した。また、アーンドラプレデシュ州農村にて過去に収集済の家計調査データのコンピュータ入力作業を修了した。本研究では、インドの農村貧困解決の鍵となると思われる二つの政策課題、すなわち「農業生産性向上」および「人的資本投資の拡大」のそれぞれの文脈において、行動経済学的知見を政策立案に明示的に組み込むことの有効性を探る基礎研究と位置づけられる。平成27年度、「農業生産性向上」課題の実証研究に関しては、以前よりSRI(System of Rice Intensification)稲作の実験的導入を行っている西ベンガル州デブラ県の対象農家群からの聞き取り調査などを継続した。さらに、実験対象農村におけるSRI農法の普及があまり進んでいない原因を探るため、2016年乾季作に際して、ランダムに選ばれた約半数の調査対象農家に対する追加的なインセンティブとして、SRIに関する技術指導及び投入物の(無償)供与を行った。次年度以降にSRIの普及・定着にどの程度変化がみられるかの検証を進める。また、2015年11月コルカタにて開催された国際会議「3rd India Biodiversity Meet」(Indian Statistical Institute主催)において、招待講演者として、SRI実験導入に関する報告を行った。アーンドラ・プラデシュ州における教育向上プロジェクトにおいては、米国にてマイノリティ人種学生に対する一定の効果が確認されている、「価値確認(Values Affirmation)」と呼ばれる心理学的介入手法により学習効果を高める介入実験を平成27年度に実施したことを受け、介入後の効果を把握するためのデータとして、実施対象学校を訪問し、介入対象生徒に関する学業成績及び出席日数に関するデータの収集を行った。また、アーンドラ・プラデシュ州農村にて収集済みの家計調査データを用いて、「妊娠中の母親の体調不良が子供のその後の成長に影響を与える」とする「バーカー」仮説の検証のための分析に着手した。本研究は、インドの農村貧困解決の鍵となる二つの政策課題(農業生産性向上、教育水準向上)に対する基礎研究と位置づけられる。「農業生産性向上」課題に関しては、西ベンガル州において「SRI(System of Rice Intensification)」稲作の実験的導人を行った結果、同農法による増収効果が確認されたものの、同農法の普及はあまり進まず、今後その原因を更に探る必要性がある。アンドラ・プラデシュ州における教育向上に関しては、米国にて少数人種学生に対する一定の効果が確認されている、「価値確認(Values Affirmation)」と呼ばれる心理学的介入実験を実施し、今後その効果を検証する。本研究計画の遅延の理由は主に以下の二点に起因している。