hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
水文頻度解析への両側有界極値分布の応用とその科学的・実用的意義

本研究では,1981年に提案されて以来,まだ特性が十分に吟味されていない両側有界極値分布(EVLUB分布)について,理論的・数値実験的にその特性を検討するとともに,水文頻度解析に上下限値を物理量として導入することの意義を明らかにした。得られた成果は以下のようである。(1)EVLUB分布,Slade型の両側有界対数正規分布,下限有限・上限無限大の3母数対数正規分布を比較対象として,降水量や河川流量の年最大極値データセットにこれらを当てはめ,適合度を調べたところ,標本ひずみ係数が1以上の極値データセットに対してEVLUB分布が良い適合を示す傾向があることがわかった。また,上下限の値によって分布の適合度がどのように変わっていくかが明らかになった。(2)ブートストラップ法によってT年確率水文量とその推定精度を求めたところ,EVLUB分布は,大きい目のT年確率水文量を与えるが,相対的なブートストラップ推定誤差は他の分布よりも小さいことがわかった。(3)母分布を設定したモンテカルロ実験によって,母数推定値の推定精度,再現確率統計量の推定精度を平方根平均二乗誤差を評価基準として評価した。このとき,変量の規準化を行うことによって,EVLUB分布の2つの母数と基本統計量との関係を数値解析的に明らかにした。また,EVLUB分布は,上限無限大の3母数対数正規分布と比べると,小標本に対する確率水文量の推定精度がはるかに良いこと,母ひずみが小さいほど確率水文量の推定精度は良くなることがわかった。(4)水文頻度解析に上下限値を物理量として導入することは,現象合理的・科学的合理的であるとともに,外挿部(分布の両裾部)の不安定性の軽減といった実用的合理性がある。本研究によって,このことが実証されたので,水文分野のみならず他の自然現象に対しても適用可能な頻度解析の新しい方向性を提示することができた。本研究では,物理的意味のある上下限値を持つ確率分布を水文頻度解析に適用することを提案し,そのようなモデルの有用性を検証する。両側有界極値分布及びSlade型4母数対数正規分布を対象として,これらの分布に含まれる4つの母数について,所与の標本に対する最尤推定量の数値解を求めるアルゴリズムを開発した。4つの母数の推定値を求める場合,物理的意味を持つ上下限値の取り扱いについて以下のオプションを考えた:(1)どちらも自由パラメタとする場合,(2)下限値だけ自由パラメタとする場合,(3)上限値だけ自由パラメタとする場合,(4)どちらも外部的に与えられるとして固定する場合。CIS(Computer Intensive Statistics,集約的計算統計)の手法により,各オプションの適合度及び再現確率統計量(T年確率水文量)の推定誤差の両方の観点から優劣を評価した。その結果,以下のような知見を得た。1.両側有界極値分布は,Slade型の4母数対数正規分布と比較して柔軟性に欠ける(すなわちデータへの適合度が一般に悪い)。2.与えられる上下限値の違いによって,適合度がどのように変わってくるかということについて,その変動特性を定性的に明らかにした。3.リサンプリング手法の一つであるブートストラップ法により,確率水文量の変動を定量的に評価することができた。上限値無限大とする代わりに,上限値を導入することにより,確率水文量推定値の変動が小さくなることが確認できた。
２Ｄ・３Ｄアニメーション映像制作のための効率的な描画補助システムの開発

当該年度においては,顔を対象としたテクスチャ推定の研究を行った.1枚の顔画像から顔の高解像度なテクスチャおよびジオメトリデータを推定するCNNを用いたアプローチを提案した.得られたデータは,3Dモデルと共に使用し,異なる照明条件や任意の視点でレンダリングすることが可能である.本提案手法では,入力画像からメッシュおよび対応する顔面テクスチャマップを抽出し,CNNを用いて可視領域からディフューズ反射(色味成分) ,スペキュラー反射(テカりの成分) ,ディスプレイスメントマップ(表面の微細な凹凸の成分)を推定した.次に,可視化されていない部分を補完するため,一度ダウンサンプリングし可視領域に一致する内容を埋め、完成したテクスチャの解像度を512x512から2048x2048にアップサンプリングする.これらのことで,1枚の画像からよりフォトリアリスティックな3D顔面モデルを生成することを可能とした.ただし,入力画像が低画質/低解像度であれば推定はできず,メガネなども復元することはできないといった制限は存在する.この研究実績によって,物体(当該年度においては顔)の可視部分を入力として,照明条件を除去しつつ,隠れた箇所のテクスチャを推定・復元することを可能とした.学習データを現在の顔データから,より一般的な物体のデータへと置き換えることにより,一般物体・特にクリエータの描画データへと適用することが見込まれる.当該年度においては,アメリカ・ロサンゼルスの南カリフォルニア大学の研究機関Institute for Creative Technologiesに留学し,Hao Li氏の下,研究に従事した.同研究機関が所有し,ハリウッド映画の制作にも用いられている3次元顔キャプチャ装置,Light Stageによって撮影されたデータを用いて,深層学習を応用した手法によって,1枚画像から顔3Dモデルのモデリングおよびテクスチャ推定を行うという研究成果を得た.この成果は,コンピュータグラフィックス分野のトップカンファレンスであるACM SIGGRAPHのテクニカルペーパーに採択されるなど,非常に高い評価を得た.また,学会発表の他にも,本研究は民間企業を始めとした外部機関とのコラボレーションも生み出した.当該年度において,顔を対象とした研究は一定の成果を得たため,これをさらに一般物体・特にアーティストによる描画データなどへと拡張していきたい.本システムのユーザエクスペリエンス,すなわち実際のプロダクション現場でのレタッチ作業における使いやすさを高める.そのためには,リアルタイムでの実行を可能とすることが不可欠となる.リアルタイムで実行可能とするため,GPUを用いたネットワークの学習モデルを実装し,推定結果の提示を行う.ネットワークには,人間の描画の入力に適した,Recurrent Neural Network (RNN)を用いて,任意の描画ストロークの長さ,筆圧,密度の入力を学習できるようにする.学習データにはGoogleのQuickDraw DatasetのようなSketchベースで簡易的かつ数量の多いオープンデータから出発し,その後現場における実用性の高いデータに移行していく.ただし,従来のRNNを始めとしたストロークベースの手法は,見た目が崩壊しやすいという欠点があった.そこで,ストロークの点群情報を,微分可能な形で画像に変換し,誤差逆伝播法を用いることによってネットワークの重みの最適化を行う.画像の情報に変換することによって,見た目の特徴を反映しやすいことや,従来研究が数多く進められてきた画像ベースの手法を応用可能になるといった利点がある.中でも,Generative Adversarial Network (GAN)の手法を用いることによって,飛躍的に見た目を向上できるものと考えている.ただし,速度と精度の間にはトレードオフの関係があることが予想されるため,即時の提示においては速度重視,高精度の結果を得たい場合には低速の学習モデルを使い分けられるよう実装を行う.また,ユーザが容易に再編集を行えるようにするため,単純な入力による範囲指定等の実装を行う.研究成果をまとめ,SIGGRAPH, UIST (Human Computer Interaction分野の国際会議)への投稿をおこなう.当該年度においては,顔を対象としたテクスチャ推定の研究を行った.1枚の顔画像から顔の高解像度なテクスチャおよびジオメトリデータを推定するCNNを用いたアプローチを提案した.得られたデータは,3Dモデルと共に使用し,異なる照明条件や任意の視点でレンダリングすることが可能である.本提案手法では,入力画像からメッシュおよび対応する顔面テクスチャマップを抽出し,CNNを用いて可視領域からディフューズ反射(色味成分) ,スペキュラー反射(テカりの成分) ,ディスプレイスメントマップ(表面の微細な凹凸の成分)を推定した.次に,可視化されていない部分を補完するため,一度ダウンサンプリングし可視領域に一致する内容を埋め、完成したテクスチャの解像度を512x512から2048x2048にアップサンプリングする.これらのことで,1枚の画像からよりフォトリアリスティックな3D顔面モデルを生成することを可能とした.ただし,入力画像が低画質/低解像度であれば推定はできず,メガネなども復元することはできないといった制限は存在する.この研究実績によって,物体(当該年度においては顔)の可視部分を入力として,照明条件を除去しつつ,隠れた箇所のテクスチャを推定・復元することを可能とした.学習データを現在の顔データから,より一般的な物体のデータへと置き換えることにより,一般物体・特にクリエータの描画データへと適用することが見込まれる.当該年度においては,アメリカ・ロサンゼルスの南カリフォルニア大学の研究機関Institute for Creative Technologiesに留学し,Hao Li氏の下,研究に従事した.同研究機関が所有し,ハリウッド映画の制作にも用いられている3次元顔キャプチャ装置,Light Stageによって撮影されたデータを用いて,深層学習を応用した手法によって,1枚画像から顔3Dモデルのモデリングおよびテクスチャ推定を行うという研究成果を得た.この成果は,コンピュータグラフィックス分野のトップカンファレンスであるACM SIGGRAPHのテクニカルペーパーに採択されるなど,非常に高い評価を得た.

また,学会発表の他にも,本研究は民間企業を始めとした外部機関とのコラボレーションも生み出した.当該年度において,顔を対象とした研究は一定の成果を得たため,これをさらに一般物体・特にアーティストによる描画データなどへと拡張していきたい.本システムのユーザエクスペリエンス,すなわち実際のプロダクション現場でのレタッチ作業における使いやすさを高める.そのためには,リアルタイムでの実行を可能とすることが不可欠となる.リアルタイムで実行可能とするため,GPUを用いたネットワークの学習モデルを実装し,推定結果の提示を行う.ネットワークには,人間の描画の入力に適した,Recurrent Neural Network (RNN)を用いて,任意の描画ストロークの長さ,筆圧,密度の入力を学習できるようにする.学習データにはGoogleのQuickDraw DatasetのようなSketchベースで簡易的かつ数量の多いオープンデータから出発し,その後現場における実用性の高いデータに移行していく.ただし,従来のRNNを始めとしたストロークベースの手法は,見た目が崩壊しやすいという欠点があった.そこで,ストロークの点群情報を,微分可能な形で画像に変換し,誤差逆伝播法を用いることによってネットワークの重みの最適化を行う.画像の情報に変換することによって,見た目の特徴を反映しやすいことや,従来研究が数多く進められてきた画像ベースの手法を応用可能になるといった利点がある.中でも,Generative Adversarial Network (GAN)の手法を用いることによって,飛躍的に見た目を向上できるものと考えている.ただし,速度と精度の間にはトレードオフの関係があることが予想されるため,即時の提示においては速度重視,高精度の結果を得たい場合には低速の学習モデルを使い分けられるよう実装を行う.また,ユーザが容易に再編集を行えるようにするため,単純な入力による範囲指定等の実装を行う.研究成果をまとめ,SIGGRAPH, UIST (Human Computer Interaction分野の国際会議)への投稿をおこなう.
長崎県北松浦郡鷹島周辺海底に眠る元冦関連遺跡・遺物の把握と解明

本研究では伊万里湾全域にわたる物理学的海底音波探査を実施し、詳細海底地形図および地質図を作成した。その上で、海底面および海底堆積層中で検出した音波探査反応体について、9つに類型化し、水中考古学的手法による確認調査を実施した。その結果、類型の一つから元寇沈船と思われる船体の一部と大量の磚を検出した。この調査により、元寇関連遺跡・遺物の把握と解明については、物理学的音波探査手法と水中考古学的手法の融合が有効であることを確認するとともに、これを今後の元寇沈船を含めた海底遺跡に対する新たな調査研究方法として提示するに至った。長崎県北松浦郡鷹島周辺海域は元寇の際に、暴風雨を避けて避難した元軍と高麗軍の軍船が遭難した海域として知られる。本研究では鷹島を含む伊万里湾全域において、従来から行なわれていた水中考古学的調査手法に加えて、物理学的手法を用いた海底探査を試みる。その上で、両者の融合を図った新たな元寇研究および水中遺跡調査研究方法の確立を試みる。研究1年目である本年度は、鷹島周辺海底地形および地質に関する物理学的調査と、これまでの鷹島周辺で調査・採集された遺物に対する考古学的調査、および中国・韓国における元寇関連遣跡・遣物についての予備調査を行なった。まず、鷹島海底地形および地質に関する物理学的調査では、長崎県松浦市教育委員会が進めている鷹島周辺海域の地形図作成作業を参考にしながら、さらに詳細な海底地形および海底堆積層に関する調査資料の取得を進めた。またこのための調査機器として、海底表層地層探査装置を導入した。これにより、海底地形および堆積層について、数cm単位での精密探査が可能となった。これについては、操作技術の修得と獲得資料の解析も行なった。これまでに鷹島周辺で調査・採集された遺物に対する考古学的調査では、主に平成14・15年度緊急調査時の出土資料の中の武器・武具類および青銅製品、木製品および船材についての実測調査を行なうとともに、陶磁器についての写真撮影を行なった。中国・韓国における元寇関連遺跡・遺物に関する予備調査では、両国における元寇に関する関心および研究資料の有り様を確認するため、中国山東省の文化財関係機関、韓国の国立海洋遺物展示館および全羅道・慶尚道の文化財関係研究機関での情報収集を行なった。この他、次年度以降に計画している水中での考古学的調査に向けた調査器材の準備と潜水技術に関する鍛練も開始した。これらの調査および作業によって、来年度以降の本格的調査に向けた体制と、調査・研究手法についての一定の枠組みの構築が図られたと考えられる。研究の二年目に当たる本年度は、海底探査によって確認された反応物に対する詳細確認調査、鷹島南海岸部浅海部分の地形・地質補足調査、および平成13・14年度緊急調査出土遺物の考古学的資料化作業などを進めた。まず、海底探査によって確認された反応物に対する詳細確認調査では、調査区を松浦市福島西岸沖合地区に設定し、探査を行なった。本調査区は昨年度の松浦市教育委員会はおける海底地形および地質調査区に重なる。調査の結果、いくつかの反応物について、海底に配置されたケーブルや投棄物であることが確認されたが、元冦に関わる遺物の確認には至らなかった。鷹島南岸浅海部分の地形・地質調査は平成17年度に行なわれた調査の際に、調査船舶の関係から進入が困難であった鷹島南岸の浅海域について、小型船舶を借り上げて補足調査を実施したものである。これによって、鷹島南岸地域については、深海域から海岸部までの地形・地質情報が完備されることとなった。松浦市教育委員会による平成13・14年度調査出土遺物の考古学的資料化作業については、昨年度から進めている金属器および陶磁器類に加えて、球状土製品、木器・木材片の資料化作業に着手した。これにより、金属器および陶磁器、球状土製品の資料化をほとんど終了した。また、昨年度購入したイノマー社パラメタリック表層地層探査装置用のデータ収集ソフトウェアを購入したことから、その性能チェックを伊豆半島周辺海域にて行なった。この他、博多湾を中心とする九州北部に分布する元冦関連遺跡、特に元冦防塁について、現況確認調査を進めた。本年度は初めに海底堆積物の内容が明らかな北海道江差港に沈む旧江戸幕府軍艦「開陽丸」での探査実験を行なった。その結果、海底に堆積した木材では反応する音波の周波数が極めて限られることを確認した。このことは海底堆積層中に埋もれた考古学的遺物は、素材によって、それぞれに反応する音波周波数が異なる可能性があることを示す。この知見を踏まえ、伊万里湾での探査では、概査で検出した異常反応について、周波数を変えるなどの手法を用いた精査を行なった。この結果、異常反応の相違を手がかりとして、これを8つに類型化することができた。ただし、時間的な制約もあり、この8つの異常反応の内容を明確に判別するにはいたっていない。

このことからすれば、伊万里湾の探査、特に音波探査器を用いた調査では、元寇関連遺物を含む海底堆積物の位置や反応の大きさについて、極めて簡単に確認できることが明らかであるものの、船材や武器・武具類などという反応物の素材を判別するには限界があることとなる。これを解消するには、従来、試みられていた水中考古学的調査などによって、異常反応の内容を確認することが必要となる。なお、本研究3年間の中間報告書として、以上のような伊万里湾および北海道江差港沖開陽丸に関する海底探査成果についてまとめ、2冊の報告書を刊行した。また、鷹島海底遺跡出土資料の考古学的資料化については、その成果の一部を平成20年3月に松浦市教育委員会から刊行された『松浦市文化財調査報告書』第2集に掲載したその中では、これまでに引き揚げられた資料の船材について、長さや幅の点では個々の変化が激しいものの、厚さには現在の約3cm(ほぼ1寸)を単位としたまとまりがあることを明らかにした。このことは船材の準備や加工の際に、約3cmを単位とする尺度が採用されていたことを示唆する。また、出土遺物中の土製円球状製晶については、宮内庁が保有する『蒙古襲来絵詞』に描かれている火薬を詰めた爆発弾である「てつはう」と考えられるが、実測作業を通して、その製作技法を復元した。調査初年度から一昨年度までに実施した物理学的音波探査装置を用いた海底探査によって、伊万里湾全域の海底地形および地質に関する概略的調査(本研究では概査とする)がほぼ終了し、これを解析して作成した海底地形図および地質図が得られた。この概査によって、伊万里湾内の海底面および海底堆積層中には通常の堆積物ではないことを示す異常反応が認められることを確認した。これらの異常反応は鷹島南岸海域から福島西岸海域をはじめとする伊万里湾の東側に位置する海岸部に集中して分布する。また、海底面に露出したものと海底堆積層中に分布するものの2つに分けられ、さらに後者は8つに類型化された。そこで、今年度は水中考古学的手法による詳細調査を実施することとし、海底面に露出した異常反応4地点については、潜水による目視確認調査を行い、これらが近代以降の沈没船であることを確認した。また、8つに類型化した海底堆積層中の異常反応については、4地点で潜水によるボーリング調査を行い、さらにその中の1地点で試掘調査を実施した結果、元寇の際の船舶の一部と考えられる木材片を検出した。なお、これらの調査の過程において、水中考古学調査の際に問題となる海底での座標位置測定方法に関する探査機器の使用実験を行った。その他の調査では、日本・韓国・中国に残る文献史料の中で、元寇に関係する記載が認められる部分を集成的に網羅した『《元冠》関係史料集(稿)』I(日本史料編)・II(中国・朝鮮史料編)を編集、刊行した。現地調査においては、元寇の際、中国揚子江下流域から出発した元軍船の主な出港・停泊地である中国浙江省寧波周辺地域および舟山列島の港湾および関係資料調査を実施した。また、これまでの調査成果の今後の周知化方法について、松浦市教育委員会との間の検討を進めた。
造血幹細胞の分化開始機構の解明と白血病幹細胞を標的とした分化誘導療法への応用

本研究は、我々が新たに同定したGata1遺伝子座のプロモーター近傍に存在するに造血幹細胞特異的なサイレンサー領域を解析し、1結合因子の同定と造血幹細胞の赤血球分化開始機構の解明、2解明した赤血球分化開始の分子メカニズムを応用して白血病の新しい治療法を開発することを目的とし、研究を開始した。上記のサイレンサー領域に結合する因子としてDnmt1を同定した。また、Dnmt1によりGata1遺伝子座周辺のDNAメチル化状態が維持され、Gata1遺伝子発現が抑制されることを解明した。In vitroメチル化DNAレポーターアッセイ、クロマチン免疫沈降の結果から、このメカニズムとして、Gata1遺伝子座のDNAメチル化がGata1遺伝子を活性化するGATA2の結合を抑制し、Gata1遺伝子の転写活性化を抑制することが考えられた。以上の結果をまとめ、論文をBlood誌に発表した。さらに、Gata1遺伝子発現がこのようなメカニズムで制御される意義を検討するため、サイレンサー領域を欠失させた遺伝子改変マウスを作製し、解析を行った。その結果、造血幹細胞の消失、顆粒球系細胞の減少が観察された。これらの結果は、造血幹細胞におけるGATA1の過剰発現により、造血幹細胞の枯渇と細胞の分化異常が引き起こされることを示唆する。この結果と、造血幹細胞と白血病幹細胞の類似性に着目し、白血病幹細胞においてGata1遺伝子の発現を活性化させることにより、白血病幹細胞から赤血球への分化が強制的に進行し、白血病幹細胞を根絶できるのできる可能性があると考えた。現在、サイレンサー領域欠失マウスと急性骨髄性白血病のモデルマウスを交配している。この実験によって、GATA1の過剰発現により、モデルマウスの白血病発症率低下や予後改善が観察されれば、様々な白血病に対する分化誘導療法という、新しい治療戦略の確立に貢献できると考えている。(抄録なし)本研究では我々が新たに同定した転写因子Gata1遺伝子の造血幹細胞特異的なサイレンサー領域を解析対象とし、結合因子を同定することで造血幹細胞の赤血球分化開始機構を解明する。さらに、解明した赤血球分化開始の分子メカニズムを、白血病幹細胞を標的とした分化誘導療法開発へと応用することを目的としている。サイレンサー領域の欠失により、Gata1遺伝子座周辺のDNAメチル化が低下していたことから、サイレンサー結合因子の候補としてDNAメチル化維持酵素であるDnmt1を想定した。そこで、多分化能を示す血球系細胞株A6を用いてDnmt1のクロマチン免疫沈降実験を行った結果、サイレンサー領域周辺にDnmt1の強い結合を観察した。また、A6細胞をDnmt1の阻害剤である5-Aza-dCで処理したところ、GATA1のmRNA発現レベルが3-4倍程度上昇した。以上の結果から、Dnmt1はGata1遺伝子のサイレンサーに直接結合し、DNAメチル化を介してGata1遺伝子の発現を抑制していることが示された。さらに、サイレンサー領域を欠失させたGata1遺伝子構築を持つトランスジェニックマウスを作製した。DNA構築はGata1遺伝子座を含む196kbの大腸菌人工染色体をベースとして作製した。この作製したDNA構築を用いてマイクロインジェクションを行い、2ラインのトランスジェニックマウスを得ることに成功した。今回得られた結果は、これまで明らかではなかった造血幹細胞におけるGata1遺伝子発現抑制のメカニズム解明につながるとともに、抑制メカニズムの生物学的な意義を知るうえで非常に重要な成果であると考えられる。今後は新たに作製したマウスの血液学的な解析を進める予定である。また、このマウスと白血病モデルマウスを交配させ、白血病幹細胞でGATA1を強制的に過剰発現させる実験を計画している。この実験を行い、白血病幹細胞が赤血球へと強制的に分化し、白血病幹細胞が根絶するかどうか検討することで、新規分化誘導療法の開発へとつながる可能性が期待できる。【結果:サイレンサー領域の欠失は造血幹細胞の赤血球分化を誘導する】前年度までにGATA1のサイレンサーの機能として、DNAメチル化維持酵素であるDnmt1をリクルートすることで、Gata1遺伝子座のDNAメチル化レベルを高い状態に維持し、GATA1の転写活性化を抑制していることが明らかとなった。そこで、サイレンサーの生理的な意義を検討するため、サイレンサー領域を欠失させたマウスを作製し、解析を行った。フローサイトメトリーの結果から、サイレンサー欠失マウスの造血幹細胞は野生型と比較して著しく低下していた。その一方で、赤芽球の割合は2倍に上昇していることが分かった。また、赤血球以外のリンパ球や顆粒球の割合は低下していた。サイレンサー欠失マウスの造血幹細胞を採取し、GATA1のmRNAを調べた結果、GATA1の発現が5-6倍に増加していた。次に、細胞のコロニー形成能を見る目的でサイレンサー欠失マウスのCMP(common myeloid progenitor;骨髄球形前駆細胞)のコロニーアッセイを行った。その結果、サイレンサー欠失マウスのCMPでは、コロニー系性能が著しく低下し、CFU-E(赤芽球コロニー形成単位)の割合が増加していた。以上の結果から、サイレンサー領域の欠失によって造血幹細胞でGATA1が過剰発現し、赤血球への分化が促進することがわかった。また、赤血球分化の促進により、造血幹細胞が枯渇すると考えられた。

今回の結果から、造血幹細胞と同様な性質を持つ白血病幹細胞でGATA1を過剰発現させれば、赤血球への分化を促進させることで、白血病幹細胞が根絶できる可能性が示された。本研究は、我々が新たに同定したGata1遺伝子座のプロモーター近傍に存在するに造血幹細胞特異的なサイレンサー領域を解析し、1結合因子の同定と造血幹細胞の赤血球分化開始機構の解明、2解明した赤血球分化開始の分子メカニズムを応用して白血病の新しい治療法を開発することを目的とし、研究を開始した。上記のサイレンサー領域に結合する因子としてDnmt1を同定した。また、Dnmt1によりGata1遺伝子座周辺のDNAメチル化状態が維持され、Gata1遺伝子発現が抑制されることを解明した。In vitroメチル化DNAレポーターアッセイ、クロマチン免疫沈降の結果から、このメカニズムとして、Gata1遺伝子座のDNAメチル化がGata1遺伝子を活性化するGATA2の結合を抑制し、Gata1遺伝子の転写活性化を抑制することが考えられた。以上の結果をまとめ、論文をBlood誌に発表した。さらに、Gata1遺伝子発現がこのようなメカニズムで制御される意義を検討するため、サイレンサー領域を欠失させた遺伝子改変マウスを作製し、解析を行った。その結果、造血幹細胞の消失、顆粒球系細胞の減少が観察された。これらの結果は、造血幹細胞におけるGATA1の過剰発現により、造血幹細胞の枯渇と細胞の分化異常が引き起こされることを示唆する。この結果と、造血幹細胞と白血病幹細胞の類似性に着目し、白血病幹細胞においてGata1遺伝子の発現を活性化させることにより、白血病幹細胞から赤血球への分化が強制的に進行し、白血病幹細胞を根絶できるのできる可能性があると考えた。現在、サイレンサー領域欠失マウスと急性骨髄性白血病のモデルマウスを交配している。この実験によって、GATA1の過剰発現により、モデルマウスの白血病発症率低下や予後改善が観察されれば、様々な白血病に対する分化誘導療法という、新しい治療戦略の確立に貢献できると考えている。サイレンサー結合因子に関してはDnmt1を同定できた。また、サイレンサー領域を欠失した遺伝子改変マウスに関しては、サイレンサー領域欠失マウスのFO個体が得られている。従って、年次計画に記載したサイレンサー結合因子の同定とサイレンサー領域欠失マウスの作製という点に関しては、計画通り進んでいると考えている。昨年度得られたサイレンサー欠失マウスのライン化に成功した。これにより、胎児だけではなく成獣での解析も可能となった。サイレンサー欠失マウスを解析した結果、造血幹細胞の枯渇と赤芽球・巨核球の分化亢進という表現系が観察された。従って、昨年度の目標であるサイレンサー領域欠失マウスのライン化、血液学的解析に関しては達成出来たと考えている。また、サイレンサー領域の欠失変異体を作製し、レポーターアッセイを行った結果、3.2kbであったサイレンサー領域を1.0kbまで狭めることに成功した。今年度得られたサイレンサー領域欠失マウスのライン化を進める。その後、このマウスを用いてフローサイトメトリー解析やコロニーアッセイなどの血液学的な解析を行い、造血幹細胞におけるGATA1抑制の生理的な意義を検討する。
卵巣癌転移の分子機構の研究:転移モデルマウスを用いた検討

【目的】基底膜構成成分のラミニンが卵巣癌の増殖と転移に重要な役割を果たすかどうか。次に、異なる生物活性を持ついくつかのラミニン活性ペプチドが卵巣癌の増殖と転移にどのように関与するかを検討した。【方法】未分化顆粒膜細胞株(HRP-53)、あるいはYKT(当教室で樹立した卵巣上皮性癌細胞)とMatrigel(基底膜成分)あるいはlamininとヌードマウス卵巣に同所移植した。次に各細胞株をラミニンから精製された種々の活性ペプチド(A13;RQVFQVAYIIIKA, A12;WVTVTLDLROVFQ, AG73;LQVQLSIR, IKVAVYIGSR)と共にヌードマウス卵巣に移植した(実験群)。(1)卵巣に形成される腫瘍径、肺・肝への転移数、活性ペプチドを加えない対照群と比較した(Matrigel単独群、laminin単独群)。(2)各群の卵巣腫瘍でのSurvival gene(Bc1-2,Mdm2)とDeath gene(BAX)発現をWestern blot法で検討した。【結果】(1)Matrigel単独群、laminin単独群間には腫瘍サイズに有意差は認められなかった。(2)AG73,IKVAV, A13添加群では、対照に比べ腫瘍サイズは優位に大きく、肺・肝への転移数も多かった。一方、YIGSR、A12添加群では、腫瘍径は小さく、転移数も少なかった。(3)Survival gene発現はA13、AG73添加により亢進し、YIGSR、A12添加では抑制された。Death geneの発現は群間に有為差を認めなかった。【結論】ラミニンは卵巣癌の発育・転移に非常に重要な役割を果たす。ラミニンペプチドのうち、AG73,IKVAV, A13は卵巣癌の増殖と転移を促進させる。逆にYIGSR、A12はこれらの抑制する。また、この機序にはBcl-2,Mdm2発現の変化が関与する。【目的】卵巣癌に於けるラミニン-1の悪性増殖と転移能に関する役割を検討した。【方法】人顆粒膜細胞に卵巣癌の50%以上に認められるmutant p53と癌の浸潤・転移関与しているHa-ras oncogenをcotransfectして不死化細胞を得た(HRP-53)。この細胞を用いてラミニン-1とactive laminin peptidesであるa-1鎖上の(A13;RQVFQVAYIIIKA,A12;WVTVTLDLRQVFQ,AG73;LQVQLSIR,IKVAV)とb1鎖上の(YIGSR)の各々を混合してヌードマウス卵巣内に移植した。【結果】卵巣腫瘍の増殖と肺、肝への転移はAG73,IKVAV,A13との混合群がラミニン-1単独群より優位に高く,A12とYIGSRとの混合群は優位な低下を認めた。Bcl-2蛋白の発現はA13とAG73との混合群がラミニン-1単独群より各々6,7倍高いがIKVAV群はほぼ同様であった。一方YIGSR、A12群はラミニン-1単独群より各々7,3倍低かった。Mdm2蛋白の発現はA13とAG73との混合群がラミニン-1単独群より各々1.8,1.3倍高かったが、IKVAV,YIGSR,A12群はほぼ同様の発現であった。【総括】卵巣癌に於いてラミニン-1はBcl-2,Mdm2などの蛋白の発現を介して悪性増殖や転移能を亢進する役割がある。ラミニン-1のactive laminin peptidesであるYIGSR,A12は卵巣癌の悪性増殖や転移能を抑制するため臨床上有用な可能性があるということが判明した。

Death geneの発現は群間に有為差を認めなかった。【結論】ラミニンは卵巣癌の発育・転移に非常に重要な役割を果たす。ラミニンペプチドのうち、AG73,IKVAV, A13は卵巣癌の増殖と転移を促進させる。逆にYIGSR、A12はこれらの抑制する。また、この機序にはBcl-2,Mdm2発現の変化が関与する。【目的】基底膜構成成分のラミニンが卵巣癌の増殖と転移に重要な役割を果たすかどうか。次に、異なる生物活性を持ついくつかのラミニン活性ペプチドが卵巣癌の増殖と転移にどのように関与するかを検討した。【方法】未分化顆粒膜細胞株(HRP53)、あるいはYKT(当教室で樹立した卵巣上皮性癌細胞)とMatrigel(基底膜成分)あるいはlamininとヌードマウス卵巣に同所移植した。次に各細胞株をラミニンから精製された種々の活性ペプチド(A13 ; RQVFQVAYIIIKA, A12 ; WVTVTLDLRQVFQ, AG73 ; LQVQLSIR, IKVAV YIGSRと共にヌードマウス卵巣に移植した(実験群)。(1)卵巣に形成される腫瘍径・肝への転移数を、活性ペプチドを加えない対照群と比較した(Matrigel単独群、laminin単独群)。(2)各群の卵巣腫瘍でのSurvival gene(Bcl-2, Mdm2)とDeath gene(BAX)発現をWestern blot法で検討した。【結果】(1)Matrigel単独群、laminin単独群間には腫瘍サイズに有意差は認められなかった(2)AG73, IKVAV, A13添加群では、対照に比べ腫瘍サイズは優位に大きく、肺・肝への転移数も多かった。一方、YIGSR、A12添加群では、腫瘍径は小さく、転移数も少なかった。(3)Survival gene発現はA13、AG73添加により亢進し、YIGSR、A12添加では抑制された。ラミニンぺプチドのうち、AG73, IKVAV, A13は卵巣癌の増殖と転移を促進させる。また、この機序にはBcl-2、Mdm2発現の変化が関与する。
戦略と組織の動的相互作用:組織による戦略ドリフトの研究

本研究の研究成果は大きく分けるならば2点である.1つめの成果は,戦略ドリフト研究の意義をポジショニング・ビューやリソース・ベースト・ビュー(RBV)などの既存研究の流れの中に位置づけたことである.また2つめの成果は,1980年代初頭から始まり,1990年代に1つのピークを迎える日本企業の戦略研究について,その基本的な流れを整理したことである.まず1つめの戦略ドリフト研究の位置づけに関しては,ポジショニング・ビューとRBVの対立的な発展という学説史の中に,ダイナミックな社会的相互作用を含む経営戦略論を位置づけ,そのうちのひとつとして戦略ドリフトの概念を位置づけることができた点を指摘したい.また,意図の上では合理的な行為を行なう人々の相互作用を通じて意図せざる結果として戦略ドリフトが発生するという研究視点が既存研究の流れの中では比較的手薄であることも示され,この種の研究領域が今後有望であることを改めて示した.2つめの成果は1980年代の初頭から始まり,1990年代に一定のピークを迎える日本の経営戦略研究の流れを位置づけたことである.野中郁次郎・伊丹敬之・加護野忠男という主要な経営学研究者が活発に研究成果を生んでいたこの時代の成果がいかに海外の研究に影響を及ぼし,しかし,それでいてその重要部分がなかなか受け継がれていないことが学説の検討から明らかになったと思われる.これらの研究成果をベースとして,組織メンバーや市場におけるダイナミックな社会的相互作用を視野に入れた戦略論の研究がますます魅力的なものとして認識される素地ができあがったと思われる.本研究の研究成果は大きく分けるならば2点である.1つめの成果は,戦略ドリフト研究の意義をポジショニング・ビューやリソース・ベースト・ビュー(RBV)などの既存研究の流れの中に位置づけたことである.また2つめの成果は,1980年代初頭から始まり,1990年代に1つのピークを迎える日本企業の戦略研究について,その基本的な流れを整理したことである.まず1つめの戦略ドリフト研究の位置づけに関しては,ポジショニング・ビューとRBVの対立的な発展という学説史の中に,ダイナミックな社会的相互作用を含む経営戦略論を位置づけ,そのうちのひとつとして戦略ドリフトの概念を位置づけることができた点を指摘したい.また,意図の上では合理的な行為を行なう人々の相互作用を通じて意図せざる結果として戦略ドリフトが発生するという研究視点が既存研究の流れの中では比較的手薄であることも示され,この種の研究領域が今後有望であることを改めて示した.2つめの成果は1980年代の初頭から始まり,1990年代に一定のピークを迎える日本の経営戦略研究の流れを位置づけたことである.野中郁次郎・伊丹敬之・加護野忠男という主要な経営学研究者が活発に研究成果を生んでいたこの時代の成果がいかに海外の研究に影響を及ぼし,しかし,それでいてその重要部分がなかなか受け継がれていないことが学説の検討から明らかになったと思われる.これらの研究成果をベースとして,組織メンバーや市場におけるダイナミックな社会的相互作用を視野に入れた戦略論の研究がますます魅力的なものとして認識される素地ができあがったと思われる.平成17年度の研究成果は2つに分けられる.1つめは戦略ドリフト研究の意義を既存研究の流れの中に位置づけたことであり,2つめは1990年代の日本における戦略研究の基本的な流れを明らかにしたことである.まず1つめの戦略ドリフト研究の位置づけに関しては,既存研究のレビューを通じて,多数の人々の相互作用を通じて結果として戦略が創発してくるという社会的プロセスを研究する人々は,創発戦略が創造性とコミットメントを生み出す「良いもの」であると想定しており,逆に創発戦略を非合理的な「悪いもの」であると想定する研究者は1人の戦略家の思考プロセスには関心を払っても,戦略実行のプロセスを通じて人々が社会的な相互作用によって何かを生み出していくという社会科学的な視点を欠いていることを明らかにした.それ故,意図の上では合理的な行為を行なう人々の相互作用を通じて意図せざる結果として戦略ドリフトが発生するという研究視点が既存研究の流れの中では欠落しているとは言えないまでも,比較的手薄であることが明らかにされ,今後の有望な研究領域であることが改めて示された.2つめの成果は1990年代の日本における経営戦略研究の流れを位置づけたことである.所謂「失われた10年」と呼ばれる期間に,日本の経営戦略論の研究者たちは,日本の製造業の強みである技術開発・生産技術・組織的経営資源の重要性を強調した研究を行なっていたこと,それ故,日本の電機メーカーに見られる多角化企業の組織問題・経営問題に対する認識が2000年頃まで発達しなかったことが明らかにされた.また,その文脈の中に,近年のモデュール化の議論が位置づけられ,市場型の経済システムと長期相対取引重視の経済システムのどちらが,どのような条件の下で優位かという議論が形を変えて表われているのだということが指摘されている.平成18年度の研究成果は2つある.1つは,日本における1980年代以降の経営戦略研究の歴史をアメリカの経営戦略論の流れと結びつけて整理したこと.もう1つは戦略ドリフトをもたらす日本企業の組織劣化現象を明らかにする作業をまとめたことである.まず1つめの日本における1980年代以降の経営戦略研究の歴史にっいては,経営学史学会第14回大会(2006年5月)で報告が行なわれ,同学会の年報に論文が収録され公刊される予定である.

この論文では,日本における経営戦略研究が米国の経営戦略論を輸入しつつ、日本企業のダイナミックな成長を説明するために構築されてきたことがまず確認される.その上で,米国における経営戦略論の学説的な対立,すなわちポジショニング・ビューとリソース・ベースト・ビューの対立が1990年代に活発化する際に,日本企業の研究から得られた知見が多数リソース・ベースト・ビューの側に流れ込むことも手伝って,多くの日本企業研究者はリソース・ベースト・ビューの流れに身を投じてきたこと,しかも本来の日本企業の問題を直接見ようとせずに,むしろポジショニング・ビューとリソース・ベースト・ビューの対立という図式の中で,あくまでも日本企業の現状を擁護するような立場が永続したことを主張している.2つめの研究成果は,戦略ドリフトをもたらす組織劣化現象を実証的に追う研究の一定のまとめ作業が行なえたことであろう.近年の日本企業が直面している戦略ドリフトという現象は,ミドルには調整困難な「重い組織」によってもたらされると考えられる.その<重さ>をもたらす組織デザイン項目のいくつか(たとえば,BU長までの報告経路が長い,BU長のパワーが小さい、計画を重視していない等)が整理できた点が今後の研究に大いに役立つと思われる.平成19(2007)年度の成果は1980年代の初頭から始まり,1990年代に一定のピークを迎える日本の経営戦略研究の流れを国際的な経営戦略論の流れの中に位置づけたことである.より具体的に述べるならば,野中郁次郎・伊丹敬之・加護野忠男という日本の主要な経営学研究者が活発に研究成果を生んでいたこの時代の成果が,いかに海外の研究,とりわけリソース・べースト・ビューの生成に影響を及ぼしたのかを明らかにしてきた.また,同時に,これらの日本の研究者が生み出した成果がリソース・ベースト・ビューの生成に影響を及ぼしたにもかかわらず,同時にその後のリソース・ベースト・ビューの発展の中では,これら日本の経営学研究者の研究成果がなかなか受け継がれていないことも本年度の研究から明らかにされた.とりわけ重要なポイントは,日本の経営学者が経営資源へ注目した理由が,経営資源のダイナミクス,すなわち人が学習したり,知識を創造したりするというダイナミズムを企業の成長・発展に利用しようとしたことに求められるのに対して,アメリカのリソース・ベースト・ビューはこのダイナミズムには関心を示さず,単に企業固有の経営資源が超過利潤の源泉として重要な要素である,ということを主張する論拠としてこれら日本の研究を引用するにとどまっている点に,大きな認識の違いがあるように思われる点が重要である.なお,これらの研究成果をベースとして,これまでのポジショニング・ビューとリソース・ベースト・ビューの対立の中で必ずしも注目されてこなかった側面,すなわち,組織メンバーや市場におけるダイナミックな社会的相互作用を視野に入れた戦略論の研究がますます魅力的なものとして認識される素地ができあがったと思われる.
ゴキブリ類の社会進化に関する分子生態学的研究

今年度は、昨年度から引き続いて、雌雄ペアとその若虫からなる明確な家族構造を持つクチキゴキブリ類を用いて、亜社会性を規定する遺伝子の探索を進めてきた。八重山諸島のタイワンクチキゴキブリを用い、分散前の成虫(有翅虫)とペアリング後の若虫と同居する成虫をそれぞれ雌雄に分け、キット(promega, RNAgents)を用いて頭部からトータルRNAを抽出した。その後cDNAを作成し、13コのプライマーセットでDifferential Display法を試した。いくつかの有翅虫特異的・成虫特異的なバンドを特定し、再増幅した後、大腸菌を用いてクローニングし、配列の決定を試みた。有翅虫雄特異的バンドから3つのシークエンス、有翅虫雌特異的バンドから2シークエンス、成虫雄特異的バンドから2シークエンス、成虫雌特異的バンドから2シークエンスの計9シークエンスを得た。全ての配列においてホモロジー検索を行ったが、特に高いスコアの配列は同定されず新規の遺伝子であると考察される。今後は、発現部位の同定など、各遺伝子のキャラクタライゼーションから機能の考察を行うことや、亜社会性行動の行動学的解析と対応させていくことが必要であると考える。今年度は本プロジェクトの最終年度であるが、3年間の研究により、オオゴキブリ類の各分類群の系統関係に基づいた社会性や食性等の生態特性の進化パターンに関して極めて重要な知見を得ることが出来た。結果はすでに論文にまとめ、Proceedings of the Royal Society of London B誌に投稿し受理されている。
Chk2によるp53活性制御とがん抑制メカニズムに関する研究

細胞内のゲノムDNAは紫外線や電離放射線のような環境からの刺激及び代謝の結果として生じる活性酸素などの酸化ストレスによって常に損傷を受けている。ゲノムDNAの恒常性の維持はDNA修復を行うための細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するDNAダメージチェックポイント機構に依存している。がん抑制遺伝子産物p53は、細胞周期停止・アポトーシス誘導・細胞老化誘導の中心的な制御因子として作用しがん化を抑制している。なかでもp53のアポトーシス誘導活性は、がん化抑制の最も重要な機能であると考えられている。Chk2はDNA損傷に応答したp53の転写因子としての活性化を介したアポトーシス誘導に重要な機能を果たすことを明らかにしてきた。近年、p53がDNA損傷に応答して、ミトコンドリアへ移行し転写活性非依存的にアポトーシスを誘導すること、また、HistoneH1.2もp53依存的に核から細胞質に放出され直接ミトコンドリアを介したアポトーシスを誘導することが報告された。そこで、p53及びHistoneH1.2の転写活性非依存的アポトーシス誘導におけるChk2の機能を明らかにするために、Chk2ノックアウトマウス由来の胸腺細胞において、p53及びHistoneH1.2のミトコンドリア移行を解析した。Chk2欠損胸腺細胞においては、DNA損傷の応答したp53たんぱく質の安定化が減少しており、それに伴いp53及びHistoneH1.2のミトコンドリア移行が著しく減少していた。これらの結果より、Chk2はp53の転写活性依存的及び転写活性非依存的アポトーシス誘導活性をp53たんぱく質の安定化及び活性化を介して制御していることが明らかになった。
エピジェネティクス制御による甲状腺癌の分化誘導と上皮間葉転換抑制に関する研究

本研究の目的はエピジェネティクス修飾により甲状腺癌細胞にTTF-1を誘導する有効的な方法の確立、TTF-1による甲状腺機能分子の再誘導の検証、TTF-1の腫瘍抑制効の解明である。結果として一過性発現、安定発現細胞株ともにTTF-1の強制発現のみによっては甲状腺機能分子の発現や甲状腺ホルモン産生を誘導することはできなかった。一方でTTF-1発現誘導により甲状腺癌細胞の増殖抑制がおこることが確認された。cDNAマイクロアレイによってTTF-1発現誘導により有意に増加する遺伝子群と減少する遺伝子群が確認された。本研究の成果によりTTF-1には腫瘍抑制的機能が存在することが示唆された。本研究の目的は甲状腺濾胞上皮の機能分化を司るTTF-1遺伝子に主な焦点を当て、第一はエピジェネティクス機構の修飾により甲状腺癌細胞にTTF-1を誘導する有効的な方法を確立すること、第二は分化誘導への発展性を探るべくTTF-1のgain-/loss-of-functionによるアプローチから甲状腺癌細胞においてTTF-1に誘導される甲状腺機能分子の発現と甲状腺ホルモンの産生・分泌能の獲得をin vivo、in vitroのレベルで明らかにすること、第三はTTF-1を含めた甲状腺機能分子の発現と甲状腺ホルモン産生の獲得がもたらす腫瘍抑制効果を分子物学的に検証することである。平成22年度においてはTTF-1の全長cDNAをインサートした発現ベクターをTTF-1発現陰性の甲状腺癌培養細胞株にトランスフェクションし、TTF-1の一過性発現細胞及び薬剤選択によるTTF-1の安定発現細胞株を樹立した。予測に反して一過性発現、安定発現細胞株ともにTTF-1の強制発現のみによってはTSH受容体やサイロイドペルオキシダーゼなどの甲状腺機能分子の発現や甲状腺ホルモン産生を誘導することはできなかった。しかしながらTTF-1発現誘導により甲状腺癌細胞の増殖抑制がおこることが確認された。次にTTF-1発現による癌細胞抑制効果のメカニズムを調べるためTTF-1強制発現細胞株とTTF-1陰性コントロール細胞株のmRNA発現の差異をcDNAマイクロアレイによって網羅的分析を行いTTF-1発現誘導により有意に増加する遺伝子群と減少する遺伝子群が確認された。甲状腺機能を制御するのみではなく、TTF-1には新たな腫瘍抑制的役割が存在することが示唆された。TTF-1の全長cDNAをインサートした発現ベクターをTTF-1発現陰性の甲状腺癌培養細胞株にトランスフェクションし、TTF-1の一過性発現細胞及び薬剤選択によるTTF-1の安定発現細胞株を樹立した。一過性発現、安定発現細胞株ともにTTF-1の強制発現のみによってはサイログロブリン、TSH受容体、ヨード輸送体NIS、サイロイドペルオキシダーゼなどの甲状腺機能分子の発現や甲状腺ホルモン産生を誘導することはできなかった。TTF-1の発現誘導による上皮間葉移行(EMT)、浸潤能への影響についてEMT関連転写因子TWIST、SNAI1、MMP2の遺伝子発現を分析したがTTF-1強制発現細胞株とTTF-1陰性コントロール細胞株で有意な差は認められなかった。MTT細胞増殖アッセイではTTF-1発現誘導により甲状腺癌細胞の増殖抑制が有意におこることが確認された。TTF-1による増殖抑制のメカニズムをさらに探るためTTF-1強制発現細胞株とTTF-1陰性コントロール細胞株のmRNA発現の差異をcDNAマイクロアレイによって網羅的分析を行いTTF-1発現誘導により有意に増加する遺伝子群と減少する遺伝子群が確認された。本研究の目的はTTF-1遺伝子に主な焦点を当て、第一はエピジェネティクス機構の修飾により甲状腺癌細胞にTTF-1を誘導する有効的な方法を確立すること、第二は分化誘導への発展性を探るべくTTF-1のgain-/loss-of-functionによるアプローチから甲状腺癌細胞においてTTF-1に誘導される甲状腺機能分子の発現と甲状腺ホルモンの産生・分泌能の獲得をin vivo、in vitroのレベルで明らかにすること、第三はTTF-1を含めた甲状腺機能分子の発現と甲状腺ホルモン産生の獲得がもたらす腫瘍抑制効果を分子物学的に検証することである。TTF-1の全長cDNAをインサートした発現ベクターをTTF-

1発現陰性の甲状腺癌培養細胞株にトランスフェクションし、TTF-1の一過性発現細胞及び薬剤選択によるTTF-1の安定発現細胞株を樹立した。一過性発現、安定発現細胞株ともにTTF-1の強制発現のみによってはサイログロブリン、TSH受容体、ヨード輸送体NIS、サイロイドぺルオキシダーゼなどの甲状腺機能分子の発現や甲状腺ホルモン産生を誘導することはできなかった。TTF-1の発現誘導による上皮間葉移行(EMT)、浸潤能への影響についてEMT関連転写因子TWIST、SNAI1、MMP2の遺伝子発現を分析したがTTF-1強制発現細胞株とTTF-1陰性コントロール細胞株で有意な差は認められなかった。MTT細胞増殖アッセイではTTF-1発現誘導により甲状腺癌細胞の増殖抑制が有意におこることが確認された。TTF-1による増殖抑制のメカニズムをさらに探るためTTF-1強制発現細胞株とTTF-1陰性コントロール細胞株のmRNA発現の差異をcDNAマイクロアレイによって網羅的分析を行いTTF-1発現誘導により有意に増加する遺伝子群と減少する遺伝子群が確認された。DNAの過剰メチル化により発現が抑制されるTTF-1には甲状腺癌において増殖抑制の働きがあることがわかったが、その分子機序については解明が不十分である。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度は低酸素刺激に対するEMT関連遺伝子群、VEGF群、MMPs群の応答へのTTF-1発現の影響とcDNAマイクロアレイによってピックアップした遺伝子群とTTF-1発現との関連性についてさらに分析を行い、その研究成果を学会発表、英文誌への投稿を行う予定。
健康寿命延伸のための骨・筋減少防止に関する研究

1.骨粗鬆症関連骨折発生率と経年的推移の検討:平成30年に鳥取県で発生した大腿骨近位部骨折の全数調査を実施した。同時に、鳥取県内で診断された非定型大腿骨骨折の全数調査を実施し、集計を実施した。大腿骨近位部骨折のH2829年齢階級別発生率の解析を実施し、経年的な変化および海外での発生率と比較した。その結果、大腿骨近位部骨折の発生率は経年的に低下傾向に至っていると結論された。2.骨粗鬆化とサルコペニア早期予知ツールの開発:地域住民約300例の運動機能および筋量・骨量に関する縦断研究を実施し、その経年的推移を検討した。経年的なサルコペニアの進行が観察され、転倒リスクとの関連性が明らかとなった。また血中ビタミンDおよびペントシジンの測定を実施した。ビタミンDの値は極めて低値であり、充足の例は少ないことが明らかとなった。3.脆弱性骨折予防の取り組み:脆弱性骨折の治療を実施した症例を対象に、コーディネータ(骨折リエゾン)による二次骨折防止のための介入を実施した。平成30年度には147例の2年間の介入が終了した。介入群では骨密度測定率が高く、骨折予防のための薬物療法介入の割合が有意に高かった。さらにQOL評価結果では介入群で効用値が保たれていたのに対して、非介入群では悪化が観察された。1.骨粗鬆症関連骨折発生率と経年的推移の検討:平成28年に鳥取県で発生した大腿骨近位部骨折の全数調査を実施した。今後は年齢階級別発生率の解析を実施し、さらに平成29年、30年発生例の調査を実施し、経年的な変化および海外での発生率と比較し、日本人における近年の発生状況を明らかとする。さらに骨関連マーカー(TRACP-5b、血清スクレロスチン)、筋関連マーカー(ミオスタチン、IGF-1)の測定を実施した。加齢との関係では、男女ともに高齢になるにつれて筋量と筋力の低下を認めた。一方、血清ミオスタチンは、年代間で有意な差を認めなかった。血清スクレロスチンは骨量と関連し、低骨量ほど低値であった。今後、地域住民の運動機能調査を実施し、長期間にわたるその推移を検討する。平成28年度には多施設共同研究全体で147例の症例エントリーが実施され、ランダム化比較試験を開始した。4.新規骨粗鬆症治療薬の動物関節炎モデルでの有用性:新規骨粗鬆症治療薬であるカテプシンK阻害薬のCIA関節炎モデルラットでの検討を実施した。その結果、カテプシンK阻害薬は骨塩量を改善すると同時に、リウマチモデル動物における関節炎を抑制することが明らかとなった。1.骨粗鬆症性骨折の発生率の経年推移調査:大腿骨近位部骨折の年齢階級別発生率は加齢とともに上昇し、80歳以降に指数関数的に上昇していた。非定型大腿骨骨折調査の実施・解析は計画通りに進行している。2.平成28年度の地域住民高齢者の運動機能調査が計画通りに実施され、対象者のほぼ全員から血中・尿中マーカーの測定の同意を得て、検体採取が実施できた。3.二次骨折予防の前向きランダム化比較試験は、計画時の予定症例数にはエントリーが達しなかったが、エンドポイントで統計学的に有意差が見込まれる症例数が確保でき、介入が開始された。4.関節炎モデルでの新規骨粗鬆症治療薬の効果を明らかとすることができた。1.骨粗鬆症関連骨折発生率と経年的推移の検討:平成29年に鳥取県で発生した大腿骨近位部骨折の全数調査を実施した。今後は年齢階級別発生率の解析を実施し、さらに平成30年発生例の調査を実施し、経年的な変化および海外での発生率と比較し、日本人における近年の発生状況を明らかとする。多変量解析の結果ではスクレロスチンに性別が関連、年齢、骨量と正の関連を認め、TRACP-5bに筋量,、歩行速度、骨量が負の関連を認めた。