hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
自然言語解析による薬物代謝情報の網羅的収集と知識ベースの構築

薬物の代謝は,医薬品の作用部位への到達性および滞留性を決定する薬物動態関連因子の一つである。さらに,代謝活性化や薬物-薬物間相互作用による副作用発現,遺伝子多型や酵素誘導による薬効発現の個人差の原因でもあり,薬物代謝の予測は極めて重要な課題である。しかしながら,主要な薬物代謝酵素だけでも数十種類にも及び,これらの酵素と薬物が如何に相互作用するかを整理し,薬物を化合物としてみた場合に如何なる構造的特徴がその相互作用と関係するかを見出すことは解析に極めて困難を要する。これまでにも薬物代謝学のエキスパートによる情報整理が進められてきたが,過去の構造活性相関研究は対象データの規模が小さく包括的な解析とは言いがたい。そこで本研究では,薬物代謝に関する構造活性相関の知識体系化を最終的なゴールとして,以下に示す2つの技術的な課題について取り組んだ。一つは薬物と代謝酵素との相互作用に関する情報の網羅的な収集であり,もう一つは得られた情報の分類と整理する方法論の開発である。前者に対しては,過去の文献を網羅的に解析し,必要な薬物代謝関連の情報を自動的に収集できるテキストマイニング法を開発した。ここでは,自然言語処理解析に基づいて,目的とする情報をテキストから収集するために不可欠な,化合物辞書および相互作用辞書の作成,構文解析のためのルールベースの構築を行った。後者の取り組みに対しては,複数の代謝酵素に関する多次元の情報を統一的に解析するために,得られたカテゴリーデータを同時に取り扱い,包括的に構造活性相関解析を行う新規のアルゴリズムを考案した。これらの方法は,医薬品探索研究の合理的推進に対して多いに貢献するものと期待される。薬物の代謝は,医薬品の作用部位への到達性および滞留性を決定する薬物動態関連因子の一つである本研究では,薬物代謝に関する構造活性相関の知識体系化を最終的なゴールとして,以下に示す2つの技術的な課題をクリアする.一つは薬物と代謝酵素との相互作用に関する情報の網羅的な収集であり,もう一つは得られた情報の分類と整理する方法論の開発である.本年度は,前者に関するテキストマイニング技術の開発を中心に検討を行った.NCBI提供のMeSH Termから化合物名および酵素に関する辞書データベースを作成した.また,タグ作成,形態素解析,構文解析はGATE Ver 2.0の基本コンポーネントを利用することとし,文脈に基づくセマンティック解析により化合物名と相互作用に関する情報を適切に抽出するためのルールベースをJAPE言語でGATEに実装した.このルールベースには,化合物名と密接に関係する名詞(concentrationなど)から化合物名を特定する方法や,注目する名詞(化合物名と酵素名)と動詞(動詞性名詞も含む)の順序から,化合物と酵素の相互作用様式を特定するアルゴリズムも含まれている.一方,分子構造と薬物動態特性との間を相関解析するために,多変量データの中から予測に必要な変数だけを効果的に見出す遺伝的アルゴリズムを利用した解析法を開発した.さちに,2つの群において群間変動を大きくかつ群内変動を小さくするように判別関数を決定する判別分析法を多次元にまで拡張した解析法を開発し,情報可視化により知識発見を行うアプローチについても検討を現在行っている.薬物の代謝は,医薬品の作用部位への到達性および滞留性を決定する薬物動態関連因子の一つである。昨年度は,薬物と代謝酵素との相互作用に関する情報を網羅的に収集する方法として,化合物名および酵素に関する辞書データベースの作成を中心に,テキストマイニング技術の基盤の構築を行ったが,本年度は文脈に基づくセマンティック解析の効率を向上させるためにルールベースの充実を図り,関連する名詞句から化合物名を特定する方法や動詞から化合物と酵素の相互作用様式を特定する方法を実装した。薬物の肝代謝の約50%に関与すると言われているCYP3A4を例として関連するPubMedアブストラクトを解析した結果,化合物名および相互作用様式の抽出に対して85%以上のリコールと90%以上の精度を誇るシステムが完成した。

さらに,この解析を代表的なCYP分子種6種に絞って適用した際には2000化合物の相互作用データ9000個を得ることができた。また,多変量の大規模情報可視化技術として,階層型データ可視化法「平安京ビュー」を拡張し,情報利得を分岐基準とする決定木モデルとの組み合わせにより,CYP代謝と薬物の化学構造の関係の全体像を可視化し,包括的に解明する方法論を開発した。その結果,CYP2E1基質は分子量が小さく,逆にCYP3A4基質は大きいこと,CYP2D6基質にはカチオン性化合物が多いことが明らかとなった。本情報は,最近臨床において問題となっている薬物間相互作用を未然に防いだり,創薬研究において薬物動態学的視点より最適な分子設計を行う上で有効な指針を提供するものと期待される。
超空間の位相構造と連続選択関数及びその応用

M. Matveevは1998年の論文"A surveyon star covering Properties"、Topology AtlasNo.330においてstar covering propertyを組織的に研究し多くの新しい方向を提示した。本研究の目的は主に2つあり、1つはMatveevにより導入されたcardinal function、n-star Lindelof numberとn1/2-star Lindelof numberおよびextent, Suslin number等、古典的なcardinal functionとの関係を確立することであり,今一つはコンパクト性と可算コンパクト、擬コンパクトの間を結ぶ概念として導入された,(n,k)-starcompact空間の性質を解明することである。ここでn,kは1/2,1,2,21/2の適当な値を取るものとする。得られた結果の主なものとしては、(1)任意の無限基数kに対しても,擬コンパクトTychonoff空間で2-star Lindelof numberはk以上であるが21/2-star Lindelof numberは可算になる空間が存在する。(2)(2,2)-starcompact Tychonoff空間で(2,1)-starcompactでない空間が存在する。
マイクロ波誘電損失法を用いた有機－無機界面電気伝導特性の評価

有機半導体材料を用いた電界効果トランジスタ(Organic Field Effect Transistor:OFET)の電荷輸送チャンネルは、有機物一絶縁体界面に局在し、この界面は一般に格子欠陥が生じやすく、また擬二次元的であるため僅かな乱れであっても電子状態は局在すると考えられている。それ故、界面上での伝導機構はバルク中とは異なり、界面の影響を大きく反映することが予想される。そこで、FET素子の電気伝導において重要である有機半導体一絶縁体界面に注目し、従来の電極を用いる接触型の手法(Time of Flight法、Field Effect Transistor法)では困難であった界面という限定された領域の移動度を非接触かつ分子レベルで評価が可能な新規手法の開発を行う。具体的には電極を必要としないマイクロ波誘電損失法とFET法の同時測定を可能する測定法、Field Effect Transistor-Microwave Dielectric Loss(FET-MDS)法の開発を目標とした。この手法は、FET駆動中の素子(有機半導体一絶縁体界面には電荷キャリアが蓄積している)に対してマイクロ波を照射することでその誘電損失量の定量を行い、界面の電荷キャリア移動度を求めるというものである。現在時点では、FET-MDS測定のためのFET素子の設計、最適化を行い、実際にFET動作(μ=0.28cm^2V^<-1>s^<-1>)の確認を終えている。また、この素子の誘電損失を定量するマイクロ波空洞共振回路を設計し、組み立てを行った。続いて、FET動作が確認された素子をマイクロ波空洞共振器に挿入し、電界注入後のマイクロ波誘電損失量の定量を行った。その後、移動度、電気伝導度が良く知られている結晶シリコンで校正を行った結果、予備的な値ではあるが界面電荷キャリア移動度は」μ_<FET-MDS>=0.5cm^2V^<-1>S^<-1>と見積もられた。こめ値とFET移動度を比較から、界面の電荷キャリア移動は、不純物、粒界、試料と電極間の電荷注入障壁の影響を大きく受けていることが分かる。有機半導体材料を用いた電界効果トランジスタ(Organic Field Effect Transistor:OFET)の電荷輸送チャンネルは、有機物-絶縁体界面に局在し、この界面は一般に格子欠陥が生じやすく、また擬二次元的であるため僅かな乱れであっても電子状態は局在すると考えられている。そこで、FET素子の電気伝導において重要である有機半導体-絶縁体界面に注目し、従来の電極を用いる接触型の手法(Time of Flight法、Field Effect Transistor法)では困難であった界面という限定された領域の移動度を非接触かつ分子レベルで評価が可能な新規手法の開発を行う。この手法は、FET駆動中の素子(有機半導体-絶縁体界面には電荷キャリアが蓄積している)に対してマイクロ波を照射することでその誘電損失量の定量を行い、界面の電荷キャリア移動度を求めるというものである。現在時点では、FET-MDS測定のためのFET素子の設計、最適化を行い、実際にFET動作(μ=0.28cm^<2>V^<-1>s^<-1>)の確認を終えている。その後、移動度、電気伝導度が良く知られている結晶シリコンで校正を行った結果、予備的な値ではあるが界面電荷キャリア移動度はμ_<FET-MDS>=0.5cm^<2>V^<-1>s^<-1>と見積もられた。この値とFET移動度を比較から、界面の電荷キャリア移動は、不純物、粒界、試料と電極間の電荷注入障壁の影響を大きく受けていることが分かる。

また、この素子の誘電損失を定量するマイクロ波空洞共振回路を設計し、組み立てを行った。続いて、FET動作が確認された素子をマイクロ波空洞共振器に挿入し、電界注入後のマイクロ波誘電損失量の定量を行った。その後、移動度、電気伝導度が良く知られている結晶シリコンで校正を行った結果、予備的な値ではあるが界面電荷キャリア移動度は」μ_<FET-MDS>=0.5cm^2V^<-1>S^<-1>と見積もられた。こめ値とFET移動度を比較から、界面の電荷キャリア移動は、不純物、粒界、試料と電極間の電荷注入障壁の影響を大きく受けていることが分かる。当初の目標では、新規測定手法(Field Effect Transistor-Microwave Dielectric Spectroscopy:FET-LMDS)の立ち上げを行い、測定が可能な状態までに装置を組み立て、最適化を行うことであった。実際、蒸着装置の立ち上げ、各種測定補助器具の設計、作製を繰り返しながら測定システムの構築を行った。結果、測定システムの組み立てから、各種計測器の最適化についてほぼ終え、実測できる段階に達した。現在作製を行っているFET-MDSデバイスの絶縁体層(SiO_<2>)上にSelf Assemble Monolayer(SAM)を作製し、その上にpentaceneを蒸着する。SAMを用いると、その表面エネルギー変化のため、pentacene-SAMの電荷キャリアパスもSAMの表面エネルギーによる影響を受け、その界面電気伝導、特に電荷キャリア移動度が表面エネルギーに何らかの影響を及ぼすことが予想される。そこで、数種類のSAMを用いてFET-MDS測定により、界面電荷キャリア移動度と表面エネルギーの相関について研究を進める。
放射光励起不純物ドーピングの気相・表面光化学過程。

エッチング容器、エピタキシャル容器、試料交換容器、試料導入容器からなる放射光反応チャンバーを製作した。反応容器の真空立ち上げ(ベース真空度5×10^<-9>Torr)真空下での試料搬送テスト、試料加熱テスト(1200C以上達成)、RHEEDの動作テストを終了した。現在進めているガス配管を完了すれば光反応の実験をスタートできる。この装置製作と平行して、別途既設の反応装置を利用して放射光照射による光反応の実験を進めた。反応ガスとしてトリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウム、メチルエチルアミンアランの三種類の有機アルミニウム化合物を用い、SiO_2などの基板を113Kから180Kの低温に冷却し表面に吸着させ、放射光照射前後の反射赤外吸収スペクトルを測定した。このような絶縁物基板表面のモノレーヤオーダの吸着層の反射吸収スペクトルの測定は感度が低いためこれまでなされていない。本研究では埋め込み金属層の構成の基板、即ち、Al薄膜(約200nmの厚さ)の上にSiO_2膜(約15nmの厚さ)を推積した物を基板として利用することにより、サブモノレーヤに感度のある反射赤外吸収スクトルを測定することが出来た。また、上記のAl化合物はCVDによる半導体素子のアルミニウム配線に用いられるもので、表面吸着層の構造や化学反応特性などの基礎データが必要とされている。本研究により、これらの低温吸着層においては、多くの化合物が二量体の形を取っていること、また、これらが放射光の照射により二量体として蒸発することが解った。
サブナノ格子物質におけるプロチウム新機能

本研究は平成10年度発足「サブナノ格子物質におけるプロチウム新機能」と題する特定領域研究の準備調査を行うことを目的とする。本特定領域研究は、環境を重視する21世紀の科学において、プロチウム(水素原子)が侵入できる機能材料を対象とし、プロチウムの多面的なポジディブ機能と、その機構を総合的に把握・理解するとともに、それぞれの材料特性を飛躍的に向上させることを目指すものである。まず、10月11日22日、研究班を代表して、岡田がプロチウムの研究の活発なフリブール大学シュラフバッフ教授(スイス)、ジュネ-ブ大学イボン教授(スイス)、ハンブルグ大学のブロンガー教授(ドイツ)、ストックホルム大学アウレニウス研究所のノレス教授(スエ-デン)、バ-ミンガム大学のハリス教授(英国)などを訪問し、プロチウム機能に関する資料収集や研究打ち合わせを行った。欧州は環境問題の解決策の一つとして、高容量のプロチウム化合物探索の研究を活発に行っており、本領域研究がタイムリ-であり、将来、益々重要な位置付けになることが再確認された。国内における活動として、プロチウムの広範囲に渡る研究内容について共同で研究を実施していくために、多くの異分野の研究者を一同に会すことが必要であり、10の関連各学協会とともに「水素と材料機能」共同研究会を平成9年5月に正式に発足し、11月28日に第2回目の共同研究会を開催した。同日に、本重点領域研究の準備調査として、計画班は10年度より開始されるプロジェクトに対して、統一的に研究を推進するために、現在の各担当分野における、研究現況や準備状況について、意見交換を行った。今後も、プロジェクトが総括的に、円滑に進捗するように、班員間の交流を活発に行う予定である。引き続き年間2回の総合研究発表会を実施する予定である。
肝エネルギーレベルの二次元可視化法の開発と肝不全発現・進展機序解明・治療への応用

細胞機能の維持にはエネルギーの供給が不可欠であり、その供給不全は細胞機能低下そして細胞壊死をもたらすことが考えられる。一方、組織中の細胞が必要なエネルギー生成を営むには微小循環が重要であり、微小循環の異常は細胞機能の低下をきたし、組織障害を招く。本研究の目的は、肝エネルギーレベルを可視化し、肝局所での微小循環異常と肝エネルギーレベルの関連を検討し、肝不全の発現と進展機序を解析することにある。肝エネルギーレベルの二次元可視化のために肝細胞のエネルギー依存性の生化学的プロセスを解析し、エネルギーに依存した胆汁分泌動態をIn vivoで画像化・解析した。1.ラット肝の胆汁分泌は肝局所の酸素化と酸素消費そしてエネルギーレベルに依存していることを明らかにした。2.In vivo蛍光顕微鏡システムを作製し、ラットを用いてFITCナトリウムなどの蛍光物質の類洞から肝細胞へ、肝細胞から毛細胆管への流れの観察を行ない,胆汁分泌動態を画像化した。四塩化炭素肝障害では著しい微小循環異常を認め,同部位でlFITC排泄障害がみられ肝微小部位でのエネルギー代謝異常を可視化した。またプロペディウムイオダイドを用いてエネルギー生成が低下し変性した細胞を抽出することができた。3.ラット灌流肝を用いて高濃度エタノール(100ml1以上)がミトコンドリアでのエネルギー生成を阻害し肝細胞中のエネルギーレベルが低下して胆汁分泌が低下することを明らかにした。またFITC注入によりエネルギー低下を画像化・解析した。
技術科教員の「実践コミュニティ」構築と支援による実践力育成に関する研究

本研究は、技術科教員の成長を促すコミュニティの要件及び活動のあり方を解明することを目的とした。積極的な営みのコミュニティを対象とした多様な調査を実施した。特に、1コミュニティ構成員の構成の違いと、2コミュニティへの研究支援の違いが、コミュニティ及び構成員の成長に与えた影響を考察し、下記の知見を得た。最終年度に実施した研究の成果としては、1同一世代で構成、研究者の関与が大きいコミュニティでは、個人、集団の実践・研究の力量形成が高い。2十歳ほど年代が離れたコミュニティで研究者の関与が少ないコミュニティでは、上の世代の技術科目的論の習得が若手教員の成長に大きく影響する。研究期間全体を通じて実施した研究の成果としては、1自主的コミュニティへの効果的な支援としては、研究テーマの意義づけの提示、研究のまとめ方の助言、研究の素材の提供等であることが確認できた。2新たな実践を生み出した成功体験は、技術科教員の集団及び個人の自信と成長の確認を実感できる点等から効果的であることを確認できた。3研究者の関与が少ないコミュニティにおいては、実践リーダが若手技術科教員に対して、授業づくりの課題の中で技術科目的論を育むことを行うことで、若手自身の授業実践への大切さに確信をもたせる等の支援が成長に大きいことを確認できた。4年長者が若手教員の実践相談に気軽にのってあげることで、若手が研究討議の場で自分の意見を述べやすいように配慮し、若手の活躍の場を意識的に設定してきたコミュニティでは、若手教員としての成長の連鎖が続きやすいことを確認できた。2015年度は、1.中学校技術科教員の実践コミュニティの構築が進んでいるA地区の実践コミュニティを対象にして、2つの実践づくりの支援と2つの論文作成の支援を通して、関係する教員の実践力の成長についての調査・分析および、実践コミュニティにおける構成員の役割等を調査・分析した。その結果、(1)実践コミュニティ内における各教員の役割分担が行われていたこと、(2)教育目標の共有化を前提とした上での学習観察を対する多様な視点からの考察をもとにした学習展開の柔軟化と単純化が行われていたこと、(3)実践研究の発信支援においては、支援者側から実践の特徴を提示していく方法が有効であったことが見えてきた。2.コミュニティの構築が進んでいるB地区については、中堅教員と若手教員の関係を中心に調査・分析した。その結果、(1)教科の目的論の学習支援が有効に機能したこと、(2)実践研究発表のサポートによる研究内容を洗練化が有効に機能していたことが見えてきた。(*本年度は研究1年目であり,研究途中での内容発信による今後の研究へ影響を考慮して,研究内容の詳細についての記述は省略した。)これまでの研究で未解明となっている実践コミュニティ内での授業検討の要点と有効に機能するコミュニティ内での役割分担の実態が明らかになった。また、実践研究の発信支援において、実践の特徴を示すことが概ね効果的であることが見えてきた。2016年度は、1.中学校技術科教員の実践コミュニティの構築がすすんでいるA地区において、2つの実践づくりの支援を行い、そのことを通して、関係する教員の教科力・実践力の成長について引き続き調査・分析をおこなった。その結果、(1)対象とした実践コミュニティが機能した要件をまとめることができた。(2)A地区における実践づくりの成果を、他の地区での実践づくりにおける検討対象としたことで、実践づくりを共有することの意義理解を深めることができた。2.B地区における若手教員の成長事例の要点を論文にまとめることができた。そのことが影響して、(1)C地区、D地区の実践コミュニティの今後の活動内容において、技術科教育の目的論を重点的に学んでいく活動が計画されることになった。(2)公的機関の教員研修においても、教科力の育成をねらって、技術科教育の目的論を強く意識させる教材をもとに研修を展開した所、受講した教員10年経験者の多くに、教科研究を強く印象づけたことが確認できた。3.D・E地区の実践コミュニティの研究支援を行い、複数県規模や全国規模の研究会で高く評価された実践発表ができ、今後の活動・調査へつながる環境が整った。4.F地区の実践コミュニティの研究支援について、打ち合わせ、2017年度からが具体的に展開する計画が具体化した。5.その他にも、小規模であるが実践コミュニティと連絡がとれた。今後のつながりができた。実践コミュニティの発展とともに、活動が充実しているコミュニティの深部に関する貴重な情報提供を受けることできてきたこと、教科力育成をねらった実践コミュニティの活動内容づくりの準備がすすんできたことを理由とする。今年度は、(1)実践コミュニティの構築がすすんでいる地区のリーダ及びミドルリーダとによる研究の展開等についての協議に参加して個人およびコミュニティの成長状況について調査をおこなった。リーダ及びミドルリーダにおいては、新学習指導要領への対応とともに、次世代教員への成長支援のために「併走型による実践のバージョンアップ」という諸策等、次世代への手当てへ研究の重点や関心が移り、その具体策がでてきていることが明らかになった。「併走型による実践のバージョンアップ」策については、以前彼らが体感した、授業づくりの面白さ・達成感がエネルギーの源泉となった成功体験から発想した、とのことであった。ただし、実践のアイディアが浮かんだ時、そのことの意義について率直に相談できる環境があることがとても心強いということが明らかになった。(2)全体的に高齢化しているコミュニティについては、若手を主とするコミュニティの活性化

問題がリーダ、ミドルリーダが数年来の課題としていることであったが、「授業に対する教員の思い、そのための方策」、「授業における子どもの具体的な成長」を主とした実践報告を全国規模の研究会で発表し、高く評価されたことで実践の探究・実践の報告・研究参加の意義を実感したとのこと。このような、中堅教員の成長支援の要点を把握した。(3)若手教員の構成比が多いコミュニティに対しては、2年間の支援を通して、ミドルリーダと若手の教員の成長事例の実態と成長要因の解明につながる基礎的データを得た。今後追加で調査を行う予定である。2017年度は、研究代表者の業務の関係から遠方のコミュニティへの調査計画が難しく、また若手教員を著しく成長させたコミュニティのうちの一つが構成員の転勤等の事情から参画型の調査がむずかしくなった。そうしたことが進捗が遅れている主な原因である。本研究は、技術科教員の成長を促すコミュニティの要件及び活動のあり方を解明することを目的とした。積極的な営みのコミュニティを対象とした多様な調査を実施した。特に、1コミュニティ構成員の構成の違いと、2コミュニティへの研究支援の違いが、コミュニティ及び構成員の成長に与えた影響を考察し、下記の知見を得た。最終年度に実施した研究の成果としては、1同一世代で構成、研究者の関与が大きいコミュニティでは、個人、集団の実践・研究の力量形成が高い。2十歳ほど年代が離れたコミュニティで研究者の関与が少ないコミュニティでは、上の世代の技術科目的論の習得が若手教員の成長に大きく影響する。研究期間全体を通じて実施した研究の成果としては、1自主的コミュニティへの効果的な支援としては、研究テーマの意義づけの提示、研究のまとめ方の助言、研究の素材の提供等であることが確認できた。2新たな実践を生み出した成功体験は、技術科教員の集団及び個人の自信と成長の確認を実感できる点等から効果的であることを確認できた。3研究者の関与が少ないコミュニティにおいては、実践リーダが若手技術科教員に対して、授業づくりの課題の中で技術科目的論を育むことを行うことで、若手自身の授業実践への大切さに確信をもたせる等の支援が成長に大きいことを確認できた。4年長者が若手教員の実践相談に気軽にのってあげることで、若手が研究討議の場で自分の意見を述べやすいように配慮し、若手の活躍の場を意識的に設定してきたコミュニティでは、若手教員としての成長の連鎖が続きやすいことを確認できた。コミュニティ構築が進んでいるA地区、B地区の他に、コミュニティ構築中のC、D、E地区の支援を続け、アクションリサーチが可能になった時点で、調査・支援・分析を行い、構成員の年齢や条件の異なるコミュニティ全体と構成員の成長についての調査をつづける。引き続きAからE地区の支援を続け、アクションリサーチが可能になった時点で調査・支援・分析を行う。また、双方のスケジュールが調整できずに支援や調査が遅れていたF地域の支援を行うことを通して、教科力育成の実態とその要件を解明する。最終年度においては、各コミュニティの特色を踏まえた成長支援を行いつつ、具体性及び汎用性を有する知見を析出する予定である。
成育限界児を救命するためのポンプレス人工胎盤システムの開発

ヒト胎盤循環を模した体外式補助循環(ポンプレス人工胎盤)システムを開発し,妊娠90- 100日(ヒト妊娠24-27週相当)のヒツジ胎仔を3日間安全に呼吸循環管理できるかどうかを調べた(n=12).4例が左心後負荷不整合に対してPDE III阻害剤による治療を必要とし,この4例中2例に脳出血と脳白質損傷が認められた.低炭酸ガス血症に関連した脳白質損傷が2例に認められた.人工羊水の細菌汚染に関連した敗血症性ショックによる脳浮腫が1例に認められた.ポンプレス人工胎盤システムを成育限界児に応用する上では,左心後負荷不整合,低炭酸ガス血症,細菌感染に対する対策が急務と考えられた.成育限界期に出生する早産児の後遺症なき生存(intact survival)を達成するために,ヒト胎盤循環を模した体外式補助循環システム(ポンプレス人工胎盤)を開発した.本研究期間内には,ニプロ社と共同開発した世界最小容量の膜型人工肺を並列回路でヒツジ胎仔に装着し,妊娠90-100日(ヒト妊娠24-27週に相当)かつ体重1.0 kg以下の小さなヒツジ胎仔でも,72時間以上安全に呼吸循環管理できることを証明する.平成26年度には妊娠104 (n=2),101 (n=2),98日(n=5)のヒツジ胎仔に人工胎盤回路を装着した.いずれも60-72時間生存させることができたが,その循環管理に難渋した.妊娠98日の胎仔は心筋の未熟性による後負荷不整合のため血管拡張剤(ニトログリセリンもしくはPDE阻害剤)の持続点滴を必要とした.そのため人工胎盤回路血流を50 ml/kg/minの正常下限に制限せざるを得ず,体動に伴いに回路血流が大きく動揺してしまった.その結果,9例中6例で巣状の脳白質損傷が認められ,その内の3例は脳軟化ならびに実質内出血を伴っており,脳血流量を安定して維持させる循環管理法の開発が焦眉の急となった.また,microsphere法を用いて胎生期と人工胎盤装着時で臓器血流分布の違いを比較する予定であったが,胎仔大腿動静脈が著しく細いため下大静脈と腹部大動脈にはカテーテルを留置できなかった.そのため,やむなく人工胎盤装着下でのみ臓器血流量を計測した.これを克服するため,来年度には臍帯動静脈の分枝を確保することによって下大静脈と腹部大動脈にカテーテルを留置し,臓器血流量計測に再挑戦する予定である.成育限界期に出生する早産児の後遺症なき生存を達成するために,われわれはヒト胎盤循環を模したポンプレス人工胎盤を開発した.この人工胎盤は「脱血カヌラ+膜型人工肺+供血カヌラ」のみで構成されるきわめてコンパクトな体外式補助循環装置で,早産児に胎児循環から成人循環への適応を強制しない.本研究では世界最小容量の試作膜型人工肺を並列回路でヒツジ胎仔に装着し,妊娠90-100日(ヒト妊娠24-27週に相当)かつ体重1.0 kg以下の小さなヒツジ胎仔でも,3日間以上安全に呼吸循環管理できることを証明する.平成27年度には妊娠100日のヒツジ胎仔8例に人工胎盤回路を装着した.いずれも予定どおり68時間生存させることができたが,その循環管理に難渋した.8例中5例に全身皮下浮腫もしくは腔水症が認められ,その内の4例が脳白質損傷を合併したからである.後にその原因が人工羊水の日和見感染による敗血症性ショック(Pseudomonas aeruginosa)であることが判明した.そこで今年度の後半には,(1)人工羊水への抗生剤投与を避けることで日和見感染を予防し,(2)循環フィルター回路に高温短時間の加熱殺菌回路を組み込で人工羊水をパスツリゼーション殺菌し,(3)紫外線殺菌回路を2倍にして殺菌力を強化し,(4)人工羊水へ次亜塩素酸の添加を行うことによって,グラム陰性桿菌の増殖を抑制することができた.その結果,8例目の実験では胎仔動脈血からグラム陰性桿菌が検出されなくなった.ヒト胎盤循環を模した体外式補助循環(ポンプレス人工胎盤)システムを開発し,妊娠90- 100日(ヒト妊娠24-27週相当)のヒツジ胎仔を3日間安全に呼吸循環管理できるかどうかを調べた(n=12).4例が左心後負荷不整合に対してPDE III阻害剤による治療を必要とし,この4例中2例に脳出血と脳白質損傷が認められた.低炭酸ガス血症に関連した脳白質損傷が2例に認められた.人工羊水の細菌汚染に関連した敗血症性ショックによる脳浮腫が1例に認められた.ポンプレス人工胎盤システムを成育限界児に応用する上では,左心後負荷不整合,低炭酸ガス血症,細菌感染に対する対策が急務と考えられた.著しく未熟な妊娠90日台(体重700-800 g)のヒツジ胎仔に人工胎盤を装着させて72時間生かすことには成功した.しかし,脳白質損傷を生じないような脳血流量を変動させない循環管理が必要である.

また,臓器血流分布を解析するためには腹部大動脈にカテーテルを留置する方法の開発が求められる.胎児生理学平成27年度には妊娠100日のヒツジ胎仔(体重1000g前後)を用いて,人工胎盤装着中の脳血流量を安定させ脳白質損傷を予防する循環管理法を確立する.同時に臍帯動静脈の分枝を確保することによって下大静脈と腹部大動脈へのカテーテル留置に挑戦する.
半導体による直交位相振幅スクイズド光の発生

半導体中の励起子分子を利用する直交位相振幅スクイズド光源開発への道筋を拓くことを目的に、CuCl薄膜、CuCl微小共振器中の励起子分子の基礎光学特性の取得を行った。薄膜中の励起子分子の位相緩和過程はエネルギー緩和過程のみに依存しており、またエネルギー緩和過程は結晶の膜厚に依存していることを明らかにした。微小共振器においては励起子分子の観測のみならず、2ポラリトン状態の反結合状態、励起子分子の共振器効果であるパーセル効果を観測した。これらの結果より、励起子分子はスクイズド光発生に対して理想的な量子状態であることが明らかになった。直交位相振幅スクイズド光は2光子過程により生成される。その発生方法は、現在までに原子の量子準位の共鳴効果を用いる四光波混合過程による発生方法と、非線形光学結晶によるパラメトリック増幅過程で発生する方法の2種類がある。本研究では、半導体中の励起子分子に2光子共鳴する共鳴ハイパーパラメトリック散乱過程を利用し、半導体結晶による高効率でかつ高品質の直交位相振幅スクイズド光の新しい発生法の開発を目指している。本研究においては、まず、半導体薄膜及び半導体微小共振器中の励起子分子の基礎物性の取得として、四光波混合法とポンプ-プローブ法によりCuCl薄膜、CuCl微小共振器中の励起子分子の形成の確認と位相緩和時間とエネルギー緩和時間の評価を行った。薄膜、微小共振器中の励起子分子の位相緩和時間はエネルギー緩和時間にのみに依存し、位相緩和過程にはフォノン散乱等の過程が含まれていないことを明らかにした。また微小共振器においては励起子分子のみならず、励起子分子の反結合状態の観測にも初めて成功し、その出現過程に関しても解明に成功した。微小共振器中の励起子分子の位相緩和時間は共振器光子との結合の結果、薄膜中の励起子分子よりも速く緩和することも明らかにした。これらの結果より、CuCl薄膜、CuCl微小共振器中の励起子分子は、直交位相振幅スクイズド光を発生する上で理想的量子状態であることが判明した。また、直交位相振幅スクイズド光を検出するための平衡ホモダイン測定系を構築し、直交位相振幅スクイズド光の検出に着手した。そのため、本年度は半導体中の励起子分子状態の基礎特性の取得と励起子分子共鳴ハイパーパラメトリック散乱の観測をCuCl結晶を用いて行った。基礎特性評価としてCuCl薄膜中の励起子分子の位相緩和時間と励起寿命の測定をフォトンエコー法及びポンプ-プローブ法を用いて行った。CuCl薄膜中の励起子分子の位相緩和時間と励起寿命はおおよそ膜厚に比例する結果を得た。また、励起子分子共鳴ハイパーパラメトリック散乱は数百nm程度の膜厚の場合、共鳴ハイパーパラメトリック散乱された2光子が共に前方に散乱される過程よりも1光子が後方、もう1光子が前方に散乱される過程が支配的であることが判明した。一方、厚膜(数μm)の試料の場合、散乱された2光子が共に前方に散乱される過程が支配的となっていることが実験的に明らかになった。これらの基礎特性評価より、CuCl結晶を用いて直交位相振幅スクイズド光の発生を行うには厚膜の試料を用いることが望ましいことが明らかになった。また厚膜のCuCl試料において、フェイズロックパルス対を用いてスクイズド光発生で不可欠なパラメトリック利得の観測にも成功した。CuCl結晶中の励起子分子の位相緩和時間、励起寿命、共鳴ハイパーパラメトリック散乱の膜厚依存性は本研究で初めて実験的に観測された新規の現象である。そのため詳しい膜厚依存性の測定等の基礎特性評価に時間を要した。励起子分子共鳴ハイパーパラメトリック散乱された2光子が前方に観測されている厚膜のCuCl結晶において、パラメトリック散乱光の縮退光成分である直交位相振幅真空スクイズド状態の検出を平衡ホモダイン測定により行う。また、CuCl結晶の励起子分子の位相緩和時間等の膜厚依存性の物理的起源についても同定を行う予定である。偏光光学素子や平衡ホモダイン測定に用いる高量子効率のバランストフォトディテクタに使用する電気素子、スペクトルアナライザ等の購入、成果発表旅費に使用予定である。
ペトリネットによる東洋医学の経絡のモデル化とその仕組みの解明に関する研究

東洋医学における内臓は五臓と六腑を指す.五臓とは肝,心,脾,肺,腎のことであり,六腑とは胆,小腸,胃,大腸,膀胱と三焦のことである.経絡は人体における代謝物質の通り道である.本研究はペトリネットを用いて五臓六腑と経絡のモデルを構築することを目的とする.本研究では,我々はまず五臓間の相生相克関係に基づいて,五臓のモデルを設計する.次に五臓と六腑の表裏関係に基づいて五臓六腑のモデルを構築する.さらに,体の変調の症状を表す内臓の証と経穴の効能との関係を調べた上,五臓六腑と経絡の結合モデルおよびシミュレーションモデルを構築し,CPN Toolsを用いて五臓六腑・経絡モデルのシミュレーションを行う.東洋医学では,五臓とは肝,心,脾,肺,腎,六腑とは胆,小腸,胃,大腸,膀胱と三焦を指す.また,経絡とは人体の中の代謝物質の通り道を表す.平成25年度において,東洋医学の陰陽五行説に基づいて五臓六腑のペトリネットモデルを構築した.五臓の制御モデルとして,Sunらは肝・心・脾・肺・腎という五臓の生理的平衡状態を定量的に定義し,五行説の基本理論に基づいたファジーモデルを提案している.Sunらは五臓の状態を弱,微弱,平衡,微強,強といった5つのレベルに分け,それぞれのレベルに対応する値域を定めている.我々はまず,ペトリネットを用いて,Sunらの制御モデルを基に臓の状態を定量的に表現できる臓の単体モデルを構築した.五行説には臓の間に相生と相克の関係がある.相生の関係とは,相手を生み育てる母子関係のことであり,木→火→土→金→水の順に循環している.相克の関係とは,相手を抑制する関係のことであり,木→土→水→火→金の順に抑制する.我々は,この五臓の相生相克関係に基づいて,臓の単体モデルを結合して五臓のペトリネットモデルを構築した.さらに,臓と腑は互いに表裏(または陰陽)の関係にあり,肝は胆,心は小腸,脾は胃,肺は大腸,腎は膀胱,といったように,臓と腑が一対になって互いに助け合いながら生命を維持している.このような臓と腑の陰陽関係を分析した上で,臓と腑との協同関係のモデリングを行った.以上で設計したモデルを結合して,五臓六腑全体のペトリネットモデルの構築ができた.最後に,五臓六腑と深い関わりがあり,経穴が最も少ない経絡の1つである心包経と五臓六腑とを融合したペトリネットモデルも提示することができた.平成25年度において,東洋医学に基づいて,五臓六腑のペトリネットモデルの構築について提案した.また,五臓六腑のモデルと経絡との結合に関する基本的な考え方について論じた.平成26年度において,東洋医学の「証」を取り入れ,五臓六腑のそれぞれの証と経絡中の経脈の一つである心包経の効能と結び付けて,五臓六腑と心包経の結合モデルを提案した.証は東洋医学独自の概念でからだ全体の状態や体質を総合的に評価したものであり,体の変調の症状ともいえる.我々は調査研究を通じて,心包経の中には様々な証に対応する経穴があり,9つの経穴のうち5つが五臓六腑のそれぞれの臓と腑について機能を活性化させることができることが分かった.例えば,心包経の経穴の一つである曲沢の場合は,五臓の肝・心・肺・腎と,六腑の胃・大腸を活性化できる.これらの調査研究の結果に基づいて,心包経の穴への刺激に関するモデル,刺激によってそれぞれの臓と腑の活性化に関するモデルを構築して,五臓六腑と心包経の結合モデルを完成した.完成した五臓六腑と心包経の結合ペトリネットモデルを用いて,カラーペトリネットのシミュレーションツールであるCPN Toolsによるシミュレーションを行った.その結果,臓または腑に異常が発生した時,心包経の5つの穴に刺激を与えれば,やがて臓や腑が回復できることが分かった.したがって,構築したモデルが五臓六腑や経絡の働きを反映できたことが言える.これまでは,東洋医学に基づいて五臓六腑のペトリネットモデルを構築し,また東洋医学の「証」を取り入れ,五臓六腑のそれぞれの証と経絡中の経脈の一つである心包経の効能と結び付けて,五臓六腑と心包経の結合モデルを提案した.これらの研究成果を踏まえて,平成27年度では,自動的にシミュレーションのできる五臓六腑シミュレーションモデルおよび五臓六腑と経絡を結合したシミュレーションモデルの構築法を開発した.東洋医学では,人体の生命活動,各臓器の活動や血液の循環・新陳代謝といった生理活動はすべてリズムのある働きがベースになっており,全ての臓腑がバランスの取れた働きが基本である.この基本原理に基づいて,それぞれの臓腑のモデルにおけるトランジションが順次に発火する五臓六腑シミュレーションモデルの構築法および,経穴への刺激を表すトランジションが順次に発火する経絡シミュレーションモデルの構築法を提案した.

さらに,各臓腑を表すトランジションが一巡発火してから,心包経のそれぞれの経穴を表すトランジションが発火するように,五臓六腑と心包経を結合したシミュレーションモデルを構築した.以上の方法を用いて人体全体の経絡シミュレーションモデルを構築していけば,ペトリネットツールであるCPN Toolsのシミュレーション時間を大幅に短縮することができ,我々が目指している,未知の経穴や複数の経穴への新しい刺激の組合せの発見が少しずつ現実的になってくる.東洋医学における内臓は五臓と六腑を指す.五臓とは肝,心,脾,肺,腎のことであり,六腑とは胆,小腸,胃,大腸,膀胱と三焦のことである.経絡は人体における代謝物質の通り道である.本研究はペトリネットを用いて五臓六腑と経絡のモデルを構築することを目的とする.本研究では,我々はまず五臓間の相生相克関係に基づいて,五臓のモデルを設計する.次に五臓と六腑の表裏関係に基づいて五臓六腑のモデルを構築する.さらに,体の変調の症状を表す内臓の証と経穴の効能との関係を調べた上,五臓六腑と経絡の結合モデルおよびシミュレーションモデルを構築し,CPN Toolsを用いて五臓六腑・経絡モデルのシミュレーションを行う.本研究は,1ペトリネットを用いた経絡のモデルを構築し,2モデルの解析によって経絡の仕組みを解明することを目的としており,さらに,3未知の経穴や複数の経穴への新しい刺激の組合せを発見することを挑戦している.現時点で,五臓六腑のモデルと経絡として重要な心包経のモデル,並びにこれらのモデルの融合・結合モデルである「人体コアモデル」を完成している.また,シミュレーションによるモデルの理論検証も実施できた.これにより,経絡の仕組みの解明に向けて大きく前進した.したがって,現在までの達成度はおおむね順調に進展している.情報科学平成26年度の研究成果を踏まえ,今後は次のような方策で進めていく.まずは,CPN Toolsを用いたシミュレーションの自動化を図る.現在,五臓六腑や心包経のモデル,またこれらの結合モデルのシミュレーションは手動でワンステップずつ行っており,50ステップのシミュレーションをするのに,相当の時間を要することになっている.シミュレーションの時間を短縮するために,現在まで構築したペトリネットモデルを自動的にシミュレーションできるように,それぞれのモデルの改善をする必要がある.次に,モデルにおける各種のパラメータの正確性を図る.現在は,それぞれのパラメータを理論的に検討し推定して設定している.今後は鍼灸治療現場を調査し,調査結果に基づきつつ,より正確なパラメータを定めていく.また,五臓六腑のそれぞれの変調症状と経穴との因果関係を証以外の要素で調べ,五臓六腑と経絡との結合モデルを改善していく.東洋医学において,人体は五臓六腑を中心に,経絡・組織・器官などが密接につながり合うようになっていると言われている.本研究のねらいは,五臓六腑や複雑に絡み合う経絡や経穴をシステムとして捉え,1ペトリネットを用いた人体のモデルを構築し,2モデルの解析によって経絡の仕組みを解明することにある.さらに,3未知の経穴や複数の経穴への新しい刺激の組合せを発見することを目指している.東洋医学の人体モデルを構築するにあたり,まず五臓六腑のモデルを先に構築しなければならない.その上で,経絡のモデルの構築や五臓六腑モデルとの結合をしていく.平成25年度において,五臓六腑のペトリネットモデルをほぼ完成しており,五臓六腑との深い関わりのある経絡である心包経の設計や五臓六腑モデルとの結合の設計を行っており,人体のモデルを構築するための基礎を築き上げた.従って,現在までの達成度はおおむね順調に進展している.当初は,鍼灸治療現場や関連学会での調査研究を複数予定していた.経絡および五臓六腑との結合モデルを作成するうち,証に関する文献調査を中心に研究を展開した.よって,調査研究の回数が少なくなり,次年度使用額が生じることになった.平成25年度の研究成果を踏まえて,今後は次のような方策で進めていく.
微視的アプローチによる土木材料の終局力学特性の解析

この研究では,将来の土木材料に用いられる可能性のある複合材料のうち,ランダムあるいは層状の微視構造を有する材料特性の平均挙動と終局強度を推定した.一般に軽量化・高強度化のために,種々の複合材料が考えられているが,積層板や繊維材などはその微視構造が原因と考えられる弱点も含んでいる.ここでは,任意の複合材料と繊維材とを例として,その微視構造による材料異方性が強度にどのように影響するかを検討した.強度に最も影響を及ぼす因子が,微視構造に起因する異方性であることが説明でき,特に積層材の場合の圧縮破壊の際に現われるキンク帯の定性的予測も可能となった.このような構造材料と共に,地盤や岩盤なども土木材料の主要材料である.このような材料の場合には単純な微視構造ではないため,その終局も含む全体挙動に最も影響を及ぼしていると考えられる要因は,土粒子や離散的なマス分布の存在である。つまり,微視的なマイクロクラックが分散するような岩盤では,非常に大きな土粒子が隙間無く埋め尽くした地盤材料と考えることもできるだろう.このような材料の終局挙動も,上のような積層材料と同様,変形が空間的に局所化することによって破壊メカニズムが発達し,最終状態に至るという履歴が観察されている.このような離散的な影響を,いわゆる非局所理論と呼ばれる構成モデルで表し,そのもとでの終局挙動を算定し,変形の局所化と離散的な要因との関係を検討した結局,不安定に微視構造の粒子性が非常に大きく影響を及ぼし,ある限られた数の粒子だけが不安定になる解が存在することを示すことができた.この研究では,将来の土木材料に用いられる可能性のある複合材料のうち,ランダムあるいは層状の微視構造を有する材料特性の平均挙動と終局強度を推定した.一般に軽量化・高強度化のために,種々の複合材料が考えられているが,積層板や繊維材などはその微視構造が原因と考えられる弱点も含んでいる.ここでは,任意の複合材料と繊維材とを例として,その微視構造による材料異方性が強度にどのように影響するかを検討した.強度に最も影響を及ぼす因子が,微視構造に起因する異方性であることが説明でき,特に積層材の場合の圧縮破壊の際に現われるキンク帯の定性的予測も可能となった.このような構造材料と共に,地盤や岩盤なども土木材料の主要材料である.このような材料の場合には単純な微視構造ではないため,その終局も含む全体挙動に最も影響を及ぼしていると考えられる要因は,土粒子や離散的なマス分布の存在である。つまり,微視的なマイクロクラックが分散するような岩盤では,非常に大きな土粒子が隙間無く埋め尽くした地盤材料と考えることもできるだろう.このような材料の終局挙動も,上のような積層材料と同様,変形が空間的に局所化することによって破壊メカニズムが発達し,最終状態に至るという履歴が観察されている.このような離散的な影響を,いわゆる非局所理論と呼ばれる構成モデルで表し,そのもとでの終局挙動を算定し,変形の局所化と離散的な要因との関係を検討した結局,不安定に微視構造の粒子性が非常に大きく影響を及ぼし,ある限られた数の粒子だけが不安定になる解が存在することを示すことができた.完全弾塑性あるいはべき乗硬化則を有する二相材料の平均的な弾塑性挙動を増分問題として追跡した.解析アプローチとしては,いわゆる等価介存物法を応用したが,古典理論より実測に近い挙動を予測できた.特に初期降伏後の硬化係数に及ぼす,個々の相の材料定数の影響およびその体積比率の関係,さらに平均的な降伏応力の評価やバウシンガー効果のシミュレーションが可能となった.ただし,硬化係数等の非線形挙動についての上下界の把握は,単純に微小変位理論の拡張というわけではないと思われ,現在数値解析を検討中である.またひとつの土木材料としての繊維状積層構造を有する材料の圧縮強度を,微視的には構造力学で近似することによって,その終局圧縮強度を予測した.結果は定性的に実験値を予測できた.特に材料異方性が及ぼす影響については,確率有限要素法を用いて統計的なデータとして示した.さらに,地盤等の粒状体に対する応用として,比較的広く用いられているとはいえ,現実の問題にそれほどの応用がなされていない非局所理論を用い,非常に簡単なモデルにエネルギー的考察を加え,変形の局所化がランダムに発生するのではなく,ある限られたパターンでしか発生し得ないこと.また微妙な材料定数の違いにより,安定・不安定の遷移が発生し,安定に局所化したり,軟化のような不安定な局所化が発生したりすることが明らかになった.ただ,その遷移が何故,いつ起こるのかを定量的に把握することが未だできていない.この研究では,将来の土木材料に用いられる可能性のある複合材料のうち,層状の微視構造を有する材料特性を,構造力学的観点から見直し,その圧縮強度の推定を行なう.一般に軽量化・高強度化のために,種々の複合材料が考えられているが,積層板や繊維材などはその層構造が原因と考えられる弱点も含んでいる.ここでは繊維材料を例としてとらえ,その層構造による材料異方性が強度にどのように影響するかを,構造力学モデルで構成則を構築し,検討した.強度に最も影響を及ぼす因子が,層構造に起因する異方性であることが説明でき,圧縮破壊の際に現われるキンク帯の定性的予測も可能となった.このような構造材料と共に,地盤や岩盤なども土木材料の主要材料である.

このような材料の場合には単純な層構造としてモデル化できる場合もあるだろうが,最も影響を及ぼしていると考えられる要因に,土粒子や離散的マス分布の存在が挙げられる.つまり,微視的なマイクロクラックが分散するような岩盤では,非常に大きな土粒子が隙間無く埋め尽くした地盤材料として考えることもできるだろう.このような材料の終局挙動も,上の繊維材料と同様,変形が空間的に局所化することによって破壊メカニズムが発達し,最終状態に至るという履歴が観察されている.そこで,離散的な影響を,いわゆる非局所理論と呼ばれる構成モデルで表し,そのもとでの終局挙動を算定し,変形の局所化と離散的な要因との関係を検討した.結局,非局所理論に基づくことにより,不安定になる場合に粒子性が非常に大きく影響を及ぼし,ある限られた数の粒子だけが不安定になる解が存在することを示すことができた.
OTN-NIR蛍光量子ドットによる移植幹細胞の超高感度in vivoイメージング

本研究では、Cdを含有しないため生体適合性が高く、1,000 nmを超える近赤外領域で蛍光発光が可能な新規量子ドットの合成に成功し、光学特性(蛍光強度、量子収率、蛍光寿命、退色性、そして安定性等)について評価することができた。また、幹細胞や移植する細胞への新規量子ドットの導入・標識効率について評価するとともに、細胞毒性に加え、自己増殖能、多分化能についても評価することができた。更に、新規量子ドットで標識した移植幹細胞のin vivo蛍光イメージングを実現し、肝不全モデルマウスにおける移植幹細胞の超高感度in vivo蛍光イメージングによる治療効果の検証を進めることができた。Cdを含有しないため生体適合性が高く、1,000 nmを超える近赤外(OTN-NIR)領域で蛍光発光が可能な新規量子ドットの開発に取り組んだ。我々は予備研究成果ながら、Cdを含まない低毒性量子ドットの新規合成と幹細胞イメージングに取り組み、銀(Ag)、インジウム(In)、硫黄(S)を構成成分とし、これらをZnSで被覆した量子ドット(ZnS-ZAIS)に、スルホ基、カルボキシル基を導入した水溶性ZnS-ZAIS-SO3H、-COOHの開発に成功していた。また、本材料が幹細胞に対して極めて低毒性であることも確認していた。これらの研究成果を基に、本年度は800 nm付近に蛍光を有する水溶性ZnS-ZAIS-COOHの新たに開発することが出来た。ZnS-ZAIS-COOHを膜透過性ペプチドを用いて幹細胞内に導入させることで、高効率な幹細胞ラベリングに成功することができた。幹細胞に対する影響として、自己増殖能、多分化能について評価し、ZnS-ZAIS-COOHのラベリングによる影響がないことを明らかにした。また、幹細胞の炎症性に与える影響についても評価し、幹細胞の炎症を惹起していないことを確認することが出来た。加えて、マウスにおいてZnS-ZAIS-COOHでラベル化した移植幹細胞in vivoイメージングにも成功することができた。更に、OTN-NIR領域で蛍光を発する量子ドットの開発にも成功し、水溶性の付与も実現できている。Cdを含有しないため生体適合性が高く、1,000 nmを超える近赤外(OTN-NIR)領域で蛍光発光が可能な新規量子ドットの開発に取り組んでいる。我々は昨年度までに、Cdを含まない低毒性量子ドットの新規合成と幹細胞イメージングに取り組み、銀(Ag)、インジウム(In)、硫黄(S)を構成成分とし、これらをZnSで被覆した量子ドット(ZnS-ZAIS)に、スルホ基、カルボキシル基を導入した水溶性ZnS-ZAIS-SO3H、-COOHの開発に成功している。本年度は、昨年度に開発に成功したCdを含有しないため生体適合性が高く、1,000 nmを超える近赤外(OTN-NIR)領域で蛍光発光が可能な新規量子ドットであるZnS-ZAIS-COOHを用いて、移植幹細胞in vivo蛍光イメージングに取り組んだ。800 nm付近に蛍光を有する水溶性ZnS-ZAIS-COOHによりラベル化した幹細胞をマウスに移植した系において、移植後の幹細胞の生体内挙動に加え、集積する組織、臓器の観察を実現した。また、肝不全マウスと正常マウスにおいて、移植後の幹細胞の生体内挙動、集積・滞留時間に大きな違いがあることを明らかにした。更に、集積した組織・臓器である肺と肝臓に対して、多光子励起顕微鏡を用いることで組織・臓器内部の移植幹細胞の1細胞レベルでの観察にも成功し、移植幹細胞の集積状況に大きな違いがあることを明らかにした。我々は、本年度までに計画していた1,000 nmを超えるOTN-NIR領域で高効率な蛍光を発し、ほとんどの量子ドットで含有されてきたカドミウム(Cd)を含まない、生体に対して極めて安全な材料(水溶性ZnS-ZAIS-COOH)の開発に成功している。また、800 nm付近で蛍光を発する水溶性ZnS-ZAIS-COOHによる高効率幹細胞ラベリング、移植幹細胞in vivoイメージングに成功している。これらの成果は、概ね当初の計画通りであり、次年度以降の瑕疵のない研究進捗に繋がると期待される。1000nm以上に蛍光を有するOTN-NIR量子ドットの開発に成功した。水溶性の付与も実現し、細胞培養液中において蛍光を発することを確認した。また、我々が開発した幹細胞ラベリング手法を導入することで、OTN-NIR量子ドットによる幹細胞ラベリングが可能であることを明らかにした。更に、OTN-NIR量子ドットラベル化幹細胞をマウスに移植することで、1000nm以上の蛍光を用いた移植幹細胞in vivo蛍光イメージングに成功した。当初目標であった1000nm以上に蛍光波長を有するOTN-NIR量子ドットの開発に成功し、また幹細胞ラベリングにも成功した。更に、in vivoイメージング装置を用いてOTN-NIR量子ドットラベル化移植幹細胞in vivo蛍光イメージングにも実現しており、おおむね順調に進展させることが出来た。しかし、実験を担当していた学生が3か月間入院することになり、病態モデルにおけるin vivoイメージング結果の詳細な解析を一部残しており、本年度の延長期間に残した課題に取り組む心算である。