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空範疇の言語理論における整合性と有用性に関する実証的研究

空範疇は統語理論の説明力を高めてきた概念であるが、近年その存在自体の可否が再検証される事態となっている。本年度の研究ではtough構文における空演算子(以下OP)を取り上げ、その移動がもたらす理論的・経験的問題点を明らかにし、移動を用いない独自の分析を提案してきた。OP移動の論拠は、顕在的wh要素を含む構文とOP構文に見られる統語的平行性(OP島の効果、等)にある。しかし、Chomsky (1998,2001)の枠組み(以下MI/DbP)においては、OP島の効果はOP自体の存在ではなく、OPが持つ[+wh]素性によって引き起こされるとされた。この分析の帰結の一つは、OPの音韻的実在、すなわちOPの音韻素性の存在を仮定する必要がなくなったということである。そもそもOPが発音されないことを考慮すれば、この帰結は妥当なものと言えよう。ところが、この帰結はMI/DbPにおいて一つの理論的問題を引き起こす。というのは、MI/DbPにおいて移動は音韻素性を要求すると規定されているため、OPが音韻素性を持たないとすれば、OPの移動そのものが阻止されるからである。しかし、tough構文における不定詞節内の空所は長距離の認可が可能であり、OPの顕在的移動を示唆している。本研究においては、tough構文のOPについて以下の仮説を提案しその妥当性を主張している。(1)a.OPはそれと一致するvと主節のvが直接一致できる限りにおいて、元位置から移動しない。b.OPは主節のvが検索子(probe)となり主節主語および不定詞節のvと多重一致(Multiple Agree)することによって認可される。c.OPの長距離認可は主節のvとOPが基底生成される不定詞節のv、およびそれらの間に介在するCが互いに素性共有することによって仲介される。本研究においては、空範疇の言語理論における整合性・有用性について、極小主義理論に基づく研究を行っている。研究そのものは中間段階にあるが、これまでの成果の一部はNakagawa (2004) ("Licensing of PRO and Feature Agreement,"名古屋産業大学論集4,191-200)において発表している。本年度の研究の中心は不定詞節等の主語位置に現れるPROであった。PROの認可については、初期の極小主義理論において空格に基づく説明が提案されたが、近年、Hornstein (1999)やManzini and Roussou (2000)等によって、空格を仮定することの理論上の余剰性や経験的問題を指摘する研究が多く発表されるに至っている。それらの多くは、Rosenbaum (1967)が提唱したMinimal DistancePrinciple (MDP)をMinimal Link Condition (MLC)に還元しようとする試みに端を発しているが、MDPとは直接関係のない現象についての説明が十分でなく、PROにまつわる現象全般を説明する枠組みとして、完全に成功しているとは言い難い状況にある(cf. Landau (2000,2003))。その一方で、空格仮説とMLCに基づく説明のどちらが生き残るのか(あるいはどちらも生き残らないのか)は予断を許さないが、MLCに基づく説明が、少なくとも局所性に絡む問題を一元的に説明しょうという点において、極小主義の精神にそぐわない方向性を持つとは断言できないであろう。このような観点から、本年度はこれまで発表されたMLCに基づくPROの分布の説明を再検討し、MLCに基づく説明そのものを維持した上で、現段階における修正案を提示した(Nakagawa (2004))。本研究においては、空範疇の言語理論における整合性・有用性について、極小主義理論に基づく分析を行っている。本年度の研究成果は、名古屋大学英文学会第43回大会、日本英語学会第22回大会において口頭発表すると共に、次ページの通り、学術雑誌に掲載している。PROの分布をAgreeに基づいて決定する方針については、従来PROの分布を規定してきた規則に比べてAgreeの方がより一般性の高い原理に基づいていることから、それを支持する分析が次々と提案されてきている。しかし、何を検索子とし、何を標的とするのかについては一致が見られない。本研究ではPROの分布に関する最も基本的な事実「PROは非定形節の主語位置に現れる」を再確認し、検索子を主節のC(主語コントロール)あるいはv(目的語コントロール)とし、標的をコントロール節のvとする分析を検証した。その結果、PROが目的語位置並びに定形節の主語位置に具現できない事実を導くことができた。また上記分析の過程で避けて通れない問題として、コントロール節のサイズ(CPかTPか)が問題となるが、これについても、検索子と標的の間にphaseが介在してはならないことから、TPであると結論付けた。更なる経験的論証が今後の課題となる。PROの分布をAgreeに還元しようとする分析がある一方で、従来空演算子の痕跡位置と考えられてきた、tough構文の不定詞節における目的語位置の空所を、先行詞(主節主語)とのAgreeによって認可しようとする分析も存在する。しかし、主語位置と目的語位置の間にはvP phaseが介在するため、目的語位置の認可と主語位置の認可をAgreeによって一元的に取り扱うことには困難が付きまとう。これについて本研究では、目的語位置がAgreeによって認可可能となる統語上の条件について分析した。

空範疇は統語理論の説明力を高めてきた概念であるが、近年その存在自体の可否が再検証される事態となっている。本年度の研究ではtough構文における空演算子(以下OP)を取り上げ、その移動がもたらす理論的・経験的問題点を明らかにし、移動を用いない独自の分析を提案してきた。OP移動の論拠は、顕在的wh要素を含む構文とOP構文に見られる統語的平行性(OP島の効果、等)にある。しかし、Chomsky (1998,2001)の枠組み(以下MI/DbP)においては、OP島の効果はOP自体の存在ではなく、OPが持つ[+wh]素性によって引き起こされるとされた。この分析の帰結の一つは、OPの音韻的実在、すなわちOPの音韻素性の存在を仮定する必要がなくなったということである。そもそもOPが発音されないことを考慮すれば、この帰結は妥当なものと言えよう。ところが、この帰結はMI/DbPにおいて一つの理論的問題を引き起こす。というのは、MI/DbPにおいて移動は音韻素性を要求すると規定されているため、OPが音韻素性を持たないとすれば、OPの移動そのものが阻止されるからである。しかし、tough構文における不定詞節内の空所は長距離の認可が可能であり、OPの顕在的移動を示唆している。本研究においては、tough構文のOPについて以下の仮説を提案しその妥当性を主張している。(1)a.OPはそれと一致するvと主節のvが直接一致できる限りにおいて、元位置から移動しない。b.OPは主節のvが検索子(probe)となり主節主語および不定詞節のvと多重一致(Multiple Agree)することによって認可される。c.OPの長距離認可は主節のvとOPが基底生成される不定詞節のv、およびそれらの間に介在するCが互いに素性共有することによって仲介される。
相対論的シュレディンガー作用素に付随した一般化フーリエ変換について

本研究は相対論的シュレディンガー作用素に対するスペクトル散乱理論からのアプローチであって、その目的は一般化フーリエ変換について、一般固有関数の性質の詳しい解析を通じて調べることであった。本研究で明らかになったことを以下に説明する。1一般固有関数系の完全性(質量パラメータが正の場合)相対論的シュレディンガー作用素の一般固有関数系が連続部分空間の完全系になっていることを極限吸収原理の確立と波動作用素の完全性に基づいて示した。2一般固有関数系の完全性(質量パラメータが0の場合)結果は上記1と同じであるが、この場合に固有の技術的困難を克服したところに意義がある。3一般固有関数の特徴付け(質量パラメータが0、空間次元が3の場合)ラプラシアンの平方根のレゾルベント核の具体的計算に基づいて、相対論的シュレディンガー作用素の一般固有関数をリップマン・シュヴィンガー型積分方程式の一意解として特徴付けることに成功した。4ラプラシアンの平方根の超関数への作用重み付きソボレフ空間におけるラプラシアンの平方根の作用に関する精密な評価、及び、ラプラシアンの平方根に対する放射条件の導出上記3に関連して、一般固有関数の正則性や平面波解とのズレについて詳しい解析が出来ることがわかったので、研究を継続している。4は当初の目標とは異なるが、従来は見過ごされてきた数学的観点に関わる重要な問題を孕んでいるので、現在も並行して研究している。今年度の目標は、空間3次元の場合に相対論的シュレディンガー作用素に付随した一般化フーリエ変換を構成することとしたが、概ね目標を達成できたと考えている。研究成果の一部は昨年7月にオーストラリアで開催された国際数理物理学会で発表した。今年度の研究実績の概要をもう少し詳しく説明する。量子力学において本質的な役割を演じるシュレディンガー作用素の相対論的な補正としては、通常はディラック作用素が扱われる。しかし、近年では物質の安定性を論じる立場から相対論的シュレディンガー作用素が扱われることも多い。本研究は相対論的シュレディンガー作用素を作用素論の立場から、その性質を調べようとするものである。研究では、まず相対論的シュレディンガー作用素に対して一般固有値問題を解いた。これにより相対論的シュレディンガー作用素に対する一般固有関数系が構成される。この部分では、極限吸収原理が成り立つことを相対論的シュレディンガー作用素に対して証明することが重要である。こうして得られた一般固有関数系が狭義の固有関数系と併せて、両方で完全系となることを示すのが次の段階である。この段階では、時間に依存しない相対論的シュレディンガー方程式(これは1階の擬微分方程式)の解の評価が重要である。また、相対論的シュレディンガー作用素の埋め込まれた固有値が作る集合は離散的であることも重要であるが、これは申請者が以前に行った研究で既知である。これとは別に、相対論的シュレディンガー作用素に対して散乱理論の手法を用いて、波動作用素の完全性を示す。そこで、波動作用素の定常表示を通じて、先に述べた固有関数系の完全性が示される訳である。最後に、波動作用素を用いて一般化フーリエ変換を構成すれば、その核が上にのべた一般化固有関数系で与えられることになって、目的が達成されるのである。今年度の目標は相対論的シュレディンガー作用素のレゾルベントの性質に関して、さまざまな角度から研究することであったが、質量パラメータがゼロの場合に、一定の成果を収められた。さらに、この研究の副産物として、従前から報告者の研究対象であるディラック作用素のレゾルベントについての新しい着想を得た。相対論的シュレディンガー作用素は質量パラメータがゼロの場合には一般の超関数に作用させるのが困難であり、既知の結果はオーダーが1/2のソボレフ空間に対してならば、作用させることが可能であると言うものである(Lieb-Loss)。この結果は相対論的シュレディンガー作用素のレゾルベントの性質を詳しく調べるためには、まったく不十分なものであり、そのために、質量パラメータがゼロの場合には相対論的シュレディンガー作用素のレゾルベントの研究に手が付けられていなかった。

報告者は今年度の研究において、重み付き二乗可積分関数の空間に対してならば、質量パラメータがゼロの場合の相対論的シュレディンガー作用素を作用させられることを発見した。これにより、相対論的シュレディンガー作用素に対して、極限吸収原理の成り立つことが示せることになった。この結果と、以前に報告者が得た、相対論的シュレディンガー作用素に対する時間依存型の散乱理論の結果と併せると、一般固有関数の完全系が得られることになり、一般化フーリエ変換も同時に得られることとなった。ここで得られた一般固有関数は超関数の意味で定常的な相対論的シュレディンガー方程式をみたすが、これは上に述べた報告者の発見により可能となっている。現在は、ここで得られた一般固有関数がリツプマン-シュヴィンガー型の積分方程式の解として、特徴付けることが可能かどうが、また、ディラック作用素の低エネルギーでのレゾルベントの漸近挙動との関連について、研究を続行中である。今年度の目標は、空間の次元が3で、粒子の質量パラメータが0のとき、相互作用のない相対論的シュレディンガー作用素のレゾルベント核を具体的な関数として求めること、および、相互作用のある相対論的シュレディンガー作用素の一般固有関数がリップマン・シュヴィンガー型の積分方程式を満たすことであった。今年度の研究実績の概要を以下に詳しく説明する。近年、物質の安定性を量子力学の枠組みで数学的に厳密に論じる立場から、相対論的シュレディンガー作用素の有用性が注目されているが、本研究は相対論的シュレディンガー作用素を作用素論の視点からその性質を詳しく調べようとするものである。作年度までの本研究で構成された相対論的シュレディンガー作用素の一般固有値関数をさらに詳しく調べるために、まず、相互作用のない相対論的シュレディンガー作用素のレゾルベンと核を熱方程式型半群のラプラス変換を巧妙に計算することで求めた。このことと、極限吸収原理を示す際の計算過程で現れる作用素の逆作用素の存在を保証することで、相互作用のある相対論的シュレディンガー作用素の一般固有関数がリップマン・シュヴィンガー型の積分方程式を満たすことを示した。相対論的シュレディンガー作用素に対する適切な放射条件を見出だす必要があったが、思いがけない副産物が得られた。今年度の研究で論じている、質量パラメータが0の相対論的シュレディンガー作用素は一般の超関数に作用させることは出来ず、以前はオーダーが1/2のソボレフ空間の関数に対して作用させられるという結果が知られているのみであった(Lieb-Loss)。この結果は作年度の本研究で拡張されて、極限吸収原理が論じられるまでになったが、超関数論の立場からは未だ不満の残るものであった。本年度の研究では、このLieb-Lossの結果をさらに拡張することに成功し、緩増加な超関数の空間にまで作用させれられることが示された。尚、本年度の研究で得られた結果を2,3編の論文としてまとめるために現在執筆中である。今年度の目標は粒子の質量を表すパラメータが0のときに、相対論的シュレディンガー作用素の超関数への作用を詳しく調べることであった。とくに、重み付きソボレフ空間での作用を調べることに重点を置いた。
神経幹細胞に内在する時間的な発生プログラムの解明

一群の姉妹神経細胞は特定の細胞系譜に従って幹細胞から順次生みだされる。我々は、ショウジョウバエ胚中枢神経系をモデルとして、この神経幹細胞系譜が刻々と形成されていく過程の分子的解明を目指している。本研究は、幹細胞系譜の逐次的形成に関わる新規遺伝子を網羅的に同定することを目的とした。公開されている転写産物発現情報データベースに基づいて、全遺伝子の約20%について、肺中枢神経系で広範囲に時期特異的に発現される遺伝子を探索した。その結果、複数の線虫heterochronic遺伝子ショウジョウバエホモログをそのような遺伝子として見いだした。heterochronic遺伝子は線虫幼虫発生において系譜形成の各過程が正しいタイムスケジュールで進むように働く遺伝子である。現在これらのショウジョウバエホモログについて、変異体の作成とその表現型の解析、詳細な発現パターンの観察とその制御の解析を進めている。これらの遺伝子の一つであるlin-29ホモログ(dmlin-29と呼ぶ)はKruppelに相同なZn finger蛋白質をコードしている。しかし、最も後期に生成される細胞群で特異的に発現されている。今後、Kruppelとdmlin-29の機能を解析し、これらの機能の違いを生み出す機構を探究することにより、これまでほとんどわかっていなかった後期細胞系譜形成過程が明らかになってくると期待される。
逆回帰問題における高精度な推定量の開発に関する研究

本年度の研究計画に従い,昨年度に行なったシミュレーションの結果を分析し,考察を加えた後に,数学的に詳細な議論を行なった.具体的には,先ず,Inoue(2003)で得られている一連の結果(不均一な誤差分布・分散下での回帰ベクトルの推定量の構築とその性質に関する一連の結果),および昨年度に実施したシミュレーションの結果を併用しつつ,申請者が考案した複数の推定量族の挙動を数学的に厳密に調べていった(※数学的な議論の道筋を違えないために,小規模なシミュレーションも再度必要に応じて実行した).その結果,異質な条件下で得られたサンプル群の情報を結合して回帰の逆推定を行なう際,従来の推定方法には問題点が多数観察されることを,導出した精度の評価式にもとづいて数学的に(明示的に)指摘することができた.これは従来知られていない新しい結果である.次に,ある判断基準の下,提案した推定量族の中で最適なものを見つけ出すことができた.続いて,Inoue(2003)で考案されている反復的な推定手法も活用しつつ,更なる推定量の改良に取り組んだ.結果的に,先述の推定量族内で最適な推定量よりも精度の良いものを導出することができた.推定量族の小標本的な挙動については,限定的な結果が得られるにとどまった.しかし,大標本的挙動については一連の成果が得られた(※なお,小標本的な挙動については,研究期間終了後も引き続き独自に研究を継続していく).現在は,一連の研究成果を取り纏めている.終了次第,査読付き学術論文誌に研究成果を投稿し,公表する.本年度の研究計画に従い,まずシミュレーションを多数回反復して行ない,興味の対象である逆回帰問題における諸推定量の性質を,段階を踏み詳細に調査していった.具体的には,いわゆる古典的推定量(Krutchkoff・一般化)逆回帰推定量等の,従来からよく知られてはいるが,その精度に問題があり,改良が望まれている推定量と,申請者が提案しようとする推定量族との比較(小標本的見地および大標本的見地からの比較)を行なっていった.各推定量の挙動を比較するための条件としては,代表的なものとして以下に挙げるもの(16)の組み合わせを考えて採用した./1.ランクを変えた様々な計画行列を想定する.2.回帰ベクトルのノルムがゼロに近い場合から大きい場合まで段階的に変化させていく.3.誤差分布が異なる,もしくは,誤差分散が異なるという意味で「異質な」サンプル群を結合させることを想定する.4.サンプルサイズの組を段階的に変化させていく.5.サンプルが従う確率分布を(多変量)正規分布に限定せず,楕円分布等のより一般的な確率分布族を採用する.6.サンプル聞の誤差分散の比を段階的に変えていく./上記の条件の下で行なった大量のシミュレーション結果に統計的解析を加え,検討を重ね続けたところ,多くの場合従来知られている諸推定量よりも申請者が提案しようとする推定量族の方がある基準の下で優れていることが分かった.また,推定量の精度に関して数学的に定式化可能な結果への示唆が得られた.そこで,シミュレーション結果から得られたこれらの成果を理論面から厳密に裏付けすべく,数学的に詳細な議論に着手し,現在検討を重ねているところである.本年度の研究計画に従い,昨年度に行なったシミュレーションの結果を分析し,考察を加えた後に,数学的に詳細な議論を行なった.具体的には,先ず,Inoue(2003)で得られている一連の結果(不均一な誤差分布・分散下での回帰ベクトルの推定量の構築とその性質に関する一連の結果),および昨年度に実施したシミュレーションの結果を併用しつつ,申請者が考案した複数の推定量族の挙動を数学的に厳密に調べていった(※数学的な議論の道筋を違えないために,小規模なシミュレーションも再度必要に応じて実行した).その結果,異質な条件下で得られたサンプル群の情報を結合して回帰の逆推定を行なう際,従来の推定方法には問題点が多数観察されることを,導出した精度の評価式にもとづいて数学的に(明示的に)指摘することができた.これは従来知られていない新しい結果である.次に,ある判断基準の下,提案した推定量族の中で最適なものを見つけ出すことができた.続いて,Inoue(2003)で考案されている反復的な推定手法も活用しつつ,更なる推定量の改良に取り組んだ.結果的に,先述の推定量族内で最適な推定量よりも精度の良いものを導出することができた.推定量族の小標本的な挙動については,限定的な結果が得られるにとどまった.しかし,大標本的挙動については一連の成果が得られた(※なお,小標本的な挙動については,研究期間終了後も引き続き独自に研究を継続していく).現在は,一連の研究成果を取り纏めている.終了次第,査読付き学術論文誌に研究成果を投稿し,公表する.
j -関数の新たな拡張による，虚数乗法とその実二次体版，ムーンシャイン三幅対の夢

以前Zagierと調べた,ある種の微分方程式を満たすモジュラー形式を用いて二次元共形場理論の分類を見直し,それを対数項を持つ場合に一般化することにより,ある種の有理頂点作用素代数の非存在を示した.またより高階の場合の分類を通して,ある型のアフィン頂点作用素代数の分類に応用できることを示した.また,水野と共同で,虚二次体の類数を実二次数の連分数展開を用いて計算するHirzebruch-Zagierの公式の,4で割っ1余る場合の対応物を,一般の種の指標のL関数の計算により証明した.有家,永友,境との共著論文では,ある種の微分方程式を満たすモジュラー形式の分類を通じて,ある型のアフィンVOAの分類に応用が出来ることを示した.具体的には,正整数レベルをもつアフィンVOAで指標の次元が5以下のものをすべてリストアップし,その指標の空間の基底がモジュラー微分方程式の解で張られることを示した.VOAとj関数はムーンシャイン現象の発見以来近い関係にあり,本研究の構想に得られた結果が使えるかは興味がある.構想中の2変数j関数の特殊値としてレベルが2や3のトンプソン級数が現れることを考えても,何かしらの結びつきを期待したいところである.また,実二次体自身の研究として,以前より進めてきたcaliberの研究において,その偶奇を完全に決定するという仕事に一部瑕疵が見つかり,その修正がようやく完成し,論文を投稿した.現在査読結果に基づく改訂版を送り,その返事を待っている段階である.近い将来に出版できるものと考えている.結果は,広義,狭義両方の意味でのcaliberの偶奇を完全に決定するというものである.判別式の素因数分解の型と,そこに現れる素因子の4での剰余類のみによって完全に決定される.2015年8月にドイツ・ボンのマックスプランク研究所に滞在し,ザギエ,およびマニンと本研究の構想について議論した.そして,j関数の実二次点での値について得られている,以前の研究結果と,「2変数」jについての観察をマニンのセミナーにおいて発表した.テータ関数を用いるこの2変数jの定義が標準的なものであるかについては意見が分かれるところで,もう少し良いものであるというエビデンスを蓄積する必要を認識した.ザギエとの議論の結果,j関数の実二次点での値についての以前の観察の証明は,特別な型の二次無理数について,その判別式が無限大に近づくとき値が744に収束することは,彼のアイデアで証明出来る見通しである.これだけではしかし論文にするには弱いので,さらに一般の場合の扱い方を検討する必要がある.SL(2,R)への拡張については,実質的な進展は得られていない.また,マニンの実乗法プログラムについては,8月に議論したが,まだ進展を得るには困難な状況であることを認識したに留まった.更なるアイデアを模索中である.実二次体のcaliberの研究は一区切りがついた.これを更に進めるとすると,まず手がつけられそうなこととしては,以前に部分的な結果を得ている,4を法とする場合の結果の拡張ということになるであろうが,本年度は着手するに至っていない.永友,境と共同で,Kaneko-Zagier微分方程式の一般化であるような,ある型の3階のモジュラー微分方程式の解について調べた.特に,無限遠点での特性方程式が重根を持つ場合の,モジュラーおよび準モジュラー解を記述し,また「指標型」,つまりVOAの指標として現れ得るような型の解を分類した.一般超幾何級数との関連も見いだした.これらの結果は既に論文としてまとめ,投稿中である.有家,永友,境との共著論文では,ある種の微分方程式を満たすモジュラー形式の分類を通じて,ある型のアフィンVOAの分類に応用が出来ることを示した.VOAとj関数はムーンシャイン現象の発見以来近い関係にあり,得られた結果が本研究の構想に使えるかは依然として興味のあるところであるが,残念ながら直接的な関係を見いだすには至っていない.また,実二次体自身の研究として以前より進めてきたcaliberの研究においては,広義,狭義ともに,その偶奇を完全に決定するという仕事をまとめた論文がようやく出版の運びとなった.実二次体の整環のcaliberについては,これまでの研究で,類数とともに興味のある量であることを明らかにしてきており,引き続きその様々な性質,特に類数や単数規準などとの関係について調べていく.また,類数の合同に現れるベルヌーイ数の研究と関連して,その多重化である多重ベルヌーイ数の「双対公式」の一般化を櫻井,津村と共同で見いだした.成果は論文としてまとめ,掲載が決定している.2016年4月にマックスプランク研究所(ドイツ)のDon Zagier教授を招聘し,本研究の構想について議論した.特にj関数の実二次点での値について得られている以前の研究結果をどこまで進展させられるかについて,また,永友らと行っているVOAに関連する,微分方程式を満たすモジュラー形式の研究について議論した.しかしながら,虚数乗法の実二次体版や,j-関数の真の良い拡張を得たいという当初目標に少しでも迫れるようなアイデアを得るには至らなかった.一つの候補として考え出された,テータ関数を用いる2変数j関数の定義が標準的なものとは言えないようなので,様々なバリエーションを考え,その性質を細かに見ていく必要がありそうである.さらには,SL(2,R)への拡張という大きな目標についても,まだ実質的な進展が得られていない.Maninの実乗法プログラムを,Ghysのような力学系的な視点から見直すのがよいかと考えている.

実二次体のcaliberの研究は一段落したとは言え,その後まだまだ手のつきそうなことを進めることが出来なかった.たとえば4を法とする場合の結果の拡張や,様々な合同式の発見的探索を計算機を援用して行う,といったことがさしあたっての課題である.11月にモックモジュラー形式の研究集会を開催して,本研究構想とモックモジュラー形式との関連を色々と議論し探った.本年度は目に見えた成果を得るまでには至らなかったが,この方面の研究は有望と思える.永友,境と共同で行ってきた複素上半平面上の微分方程式,いわゆるKaneko-Zagier微分方程式の一般化である3階の「モジュラー微分方程式」をある条件の下で分類するという仕事に一区切りをつけることが出来,さらに高階の場合への一般化を目指し研究中である.3階の場合の成果は,レフェリーによる詳細な指摘を受け,大幅に改良された論文がJ. Algebraに掲載された.この種の微分方程式の解空間はmixed mock modular formという対象を含むことがあり,本課題の研究目的にとって,調べておくことは有用であると思われる.また吉田と共同で,実射影空間における点配置と,円分多項式やフィボナッチ多項式との関係を調べた.素朴な問題設定に非常に綺麗な形で古典的な整数論が現れる.特に黄金比が現れる場合の考察は,j-関数の実二次点での値の考察に何らかの示唆を与えないかと思われた.大学院生の松坂俊輝が,本課題にとっては極めて有望と思われる研究を精力的に進めている.ひとつは,代表者の以前の研究で本課題を構想する要となった,j-関数のフーリエ係数のCM値による公式の一般化である.彼はヤコビ形式との対応を巧みに用いて,殆ど計算の要らない証明方法を編み出すことにより,かなり一般のレベル付きの場合への拡張を成し遂げた.また最近では,多重調和的マース形式の研究に取り組み,その空間の基底を完全に決定するという大きな進展を得た.ある微分作用素によってこの空間内を行き来することにより,これまでKen Onoらによって得られていた散発的な対象の間の関係が非常に明快に理解される.この空間は本課題に言う三幅対のうちの二つに対応するモジュラー形式を含むものであり,今後の更なる解析が期待される.以前Zagierと調べた,ある種の微分方程式を満たすモジュラー形式を用いて二次元共形場理論の分類を見直し,それを対数項を持つ場合に一般化することにより,ある種の有理頂点作用素代数の非存在を示した.またより高階の場合の分類を通して,ある型のアフィン頂点作用素代数の分類に応用できることを示した.また,水野と共同で,虚二次体の類数を実二次数の連分数展開を用いて計算するHirzebruch-Zagierの公式の,4で割っ1余る場合の対応物を,一般の種の指標のL関数の計算により証明した.引き続き他大学の種々の分野の研究者との交流を持ち,また各地の研究集会(特に京大数理研,代数学シンポジウム,仙台,広島,早稲田での数論の集会)に参加し,研究連絡や情報の交換,議論を行う.Zagier教授とは招聘により,直接会って議論をする.渡航または招聘によりMckay教授と会って議論をする機会を設けたい.彼はムーンシャインの大家であるが,既に二変数j関数の定義と発見した性質については伝えてある.それに彼は非常な興味を示し,いくつかの質問も寄せて下さった.
近赤外(1064nm)励起ラマン分光法による消化器癌診断

本研究はラマン分光法を用いて癌組織と正常組織との判別を行う診断技術の確立を目的としたものである.ラマン分光装置を用いて,胃癌切除検体の癌部と正常部を直接測定し,得られたラマンスペクトルを用いて胃癌を判別した.胃癌と正常胃粘膜は,正診率72%で判別可能であった.癌が既知であれば,分化型と未分化型は正診率98%で,粘膜内癌と粘膜下層浸潤癌は正診率98%で判別可能であり,内視鏡治療における有用な情報を提供できる可能性が示唆できた.本研究はラマン分光法を用いて癌組織と正常組織との判別を行う診断技術の確立を目的としたものである.ラマン分光装置を用いて,胃癌切除検体の癌部と正常部を直接測定し,得られたラマンスペクトルを用いて胃癌を判別した.胃癌と正常胃粘膜は,正診率72%で判別可能であった.癌が既知であれば,分化型と未分化型は正診率98%で,粘膜内癌と粘膜下層浸潤癌は正診率98%で判別可能であり,内視鏡治療における有用な情報を提供できる可能性が示唆できた.本研究は,ラマン分光法を用いて癌組織と正常組織との明確な識別を行う診断技術の開発を目的としたものである.客観性・簡便性・低侵襲性などの特性を有する.これまで胃癌を対象として内視鏡生検検体を用い,癌と非癌は感度70%,特異度70%,正診率70%で判別可能であり,Journal of Gastroenterology 2008へ発表した.さらなる正診率と,臨床応用を目指し,下記のように研究を進めた.(1)正常胃粘膜の標準ラマンスペクトルの確立胃癌患者の正常粘膜組織はそれ自体が癌発生の母地であり,胃癌患者からの正常組織と癌組織の判別は困難である可能性がある.このため健常者の正常胃粘膜のラマンスペクトル解析を行った.残念ながら標準スペクトルの確立は不可能であったが,健常者胃粘膜と胃癌組織のラマンスペクトルは,感度94%,特異度97%,正診率95%と高い正診率で判別可能であり,この結果を第109回日本外科学会学術集会で報告した.(2)生検検体と切除検体のラマンスペクトルの比較将来の内視鏡検査時の使用を考えると,胃壁に対して粘膜面からの測定が必要である.胃癌に対する切除検体を用いて,この胃粘膜(正常部・癌部)を直接測定することにより,実際の内視鏡検査を擬似した.それまでのものと比較し,手術検体のスペクトルには粘膜以外(粘膜下層など)の情報が含まれていると考えた.そこで切除検体測定点からのラマンスペクトルのみを用いて解析した.3病変,癌26点と正常粘膜31点の測定点のラマンスペクトルを比較したところ,感度92%,特異度71%,正診率81%にて判別可能であった.この結果を第81回胃癌学会において報告した.(3)ラマン分光測定機器の改善高効率の光電子倍増管の開発,励起条件(励起光強度、集光径)、および散乱光の集光条件の最適化を行い,測定を進めた.一時機器の故障により測定が遅延したが,修理により安定性が増し,次年度の測定がより安定した.本研究は,ラマン分光法を用いて癌組織と正常組織との明確な識別を行う診断技術の開発を目的としたものである.客観性・簡便性・低侵襲性などの特性を有する.平成21年度に測定機器の故障があり,この修理・調整に日時を要したため.予定から計画を変更せざるを得なかった.(1)前向き試験の実施(ラマン分光法を用いた胃癌診断)前年度で得られた正常胃粘膜標準スペクトルデータから癌判別の基準を定義しようと試みたが,機器の状態不良によりデータ数が不足し不可能であった.しかし,機器の修理調整により,より安定した切除検体のデータが取得できるようになり,切除検体の測定数を増加させ解析することが,目標達成に近いと考えた.前年度に続き切除検体の測定を継続.10症例12病変を対象にできた.測定点は癌81点,正常粘膜132点で,感度72%,特異度73%,正診率72%で両者を判別可能であった.さらに詳細な検討により,臨床で必要とされる深達度診断や,組織診断において正診率の向上が見られた.すなわち,分化型は特異度良く(91%),未分化型は感度良く(88%)正常粘膜と判別可能であった.また,癌が既知であれば,分化型と未分化型は正診率98%で,粘膜内癌と粘膜下層浸潤癌は正診率98%で判別可能であり,内視鏡治療における有用な情報を提供できる可能性が示唆できた.この結果を第110回外科学会学術集会などにおいて報告した.(2)ラマンスペクトル解析による,胃癌に特異的な物質やその構造の同定癌と非癌の差はスペクトル上1650cm-1付近で顕著であり,タンパク質(アミド基)に由来すると考えられたが,特異的物質の同定にまでは至らなかった.(3)ラマン分光測定装置の小型化および内視鏡ラマン分光測定プローブの開発機器の内視鏡検査への最適化を進めようとしたが,機器の故障があり,修理調整に時間を要した.内視鏡への応用はまだ不可能であるが,さらに安定して切除検体を測定できるように改良された.
婦人科悪性腫瘍における抗癌剤耐性とDNAトポイソメラーゼ遺伝子の発現に関する研究

(1)子宮頚癌由来の細胞株SiHa,CaSki,HeLaの3株の培養液中に、II型トポイソメラーゼ阻害剤であるエトポシドを加え、耐性株を作成した。エトポシドは0.01mug/mlより順次濃度を上げて添加し、SiHa株においては、0.4mug/ml(親株に比し45倍耐性)、CaSki株においては1.0mug/ml(親株に比し10倍耐性)の濃度においても充分発育する耐性株を得た。得られた耐性株は、いずれも親株に比し長い倍加時間を有した。(2)RT-PCR法を応用したトポイソメラーゼのisozyme,IIalpha,IIbetaの発現量の検討を親株とエトポシド耐性株について行なった。トポイソメラーゼIIalpha,IIbetaのmRNAで、5 ́末端,3 ́末端とも20bpの全く共通の配列を有する、約300bpの領域を同時増幅した。増幅したDNA断片は、IIbeta由来産物のみを切断する制限酵素Bsp1286Iで切断し、アガロースゲル上で電気泳動して、ethidium bromide染色でのIIalpha、IIbeta各々に由来するDNA断片のbandの濃度から発現量を検討した。親株においては、IIalphaがIIbetaに比べ明らかに多量の発現を示すのに対して、耐性株ではIIalphaとIIbetaの発現量はほぼ同等であり、isozymeの構成に差がみられた。
大動脈解離におけるEtsファミリー転写因子Spi-Bの保護的分子病態機構の解明

大動脈解離は突然死の原因として最重要疾患である。大動脈解離の機序は、大動脈中膜の変性により、剪断応力に対し大動脈が脆弱な状態となるため、一過性の血圧上昇により大動脈中膜の解離が生じ発症すると考えられている。しかし、大動脈解離の前段階である中膜変性の機序は、未だ十分に解明されていない。すなわち、大動脈解離の分子病態機構が未解明であるため、予防法は確立しておらず、大動脈解離を発症して初めて治療が行われているのが現状である。この状況を打開するには、大動脈解離の分子病態機構を解明し、新規分子標的治療法の確立が必要である。本研究の目的は、大動脈解離における中膜変性の分子病態機構を明らかにすることである。
BCG生菌によるTh1型防御免疫誘導における生菌由来分化誘導因子の同定とその機構

1.Th1型サイトカイン産生誘導因子の解析BCG生菌でマウス正常脾細胞を刺激した場合にはNK細胞よりIFN-γ産生が誘導される。このIFN-γ産生は抗IL-12抗体および抗IL-18抗体で抑制されたことから、BCGはマクロファージを活性化し、その結果産生されたIL-12およびIL-18がNK細胞からのIFN-γ産生を誘導したことがわかった。BCGおよび結核菌細胞壁には強いアジュバント活性があるが、BCG死菌刺激ではIFN-γ産生が誘導されないことから、BCG生菌で誘導されるTh1型サイトカイン産生は菌体構成成分に対して誘導された反応ではなく、生菌特有な因子が関与するものと考えられた。その因子について解析を進めた結果、BCG生菌培養1日目の上清中にIL-12p40産生を誘導する活性が存在することが明らかとなった。この活性はproteinase K処理により抑制されたが、コントロールレベルまでは低下しなかったことから、BCG培養上清中にはIL-12p40産生誘導能を有するタンパク性および非タンパク性因子が存在することが示された。結核菌M.tuberculosis H37Rv早期培養上清中にもBCGの場合と同様にproteinaseK感受性および抵抗性のIL-12p40産生誘導因子の存在が認められた。また、この活性は分子量10-50kDaおよび90-100kDaの画分に存在することが示された。2.IL-12産生誘導機構IL-12p40の発現に必須な転写因子であるNF-κBの活性化を指標にしたレポーターアッセイにより、IL-12産生誘導のメカニズムを解析した。その結果、BCGおよび結核菌培養上清はToll-like receptor 2(TLR2)を発現したHEK293細胞のNF-κBを活性化したが、TLR4を発現した細胞のNF-κBの活性化は誘導しなかった。この結果はこれら因子によるサイトカイン産生誘導が、いずれもTLR2を介することを示しており、このinteractionが結核に対する防御免疫の誘導に重要であることが示唆された。1.BCG生菌由来のTh1型サイトカイン産生誘導因子についてBCG感染初期に誘導されるIFN-γは、感染抵抗性T細胞の分化に関与する重要な因子である。このIFN-γの主要な産生細胞はNK細胞で、その産生誘導にはBCG刺激で活性化されたマクロファージが産生するIL-12およびIL-18が必須である。一方、これらTh1型サイトカイン産生の強い誘導は、BCG生菌刺激でのみ認められ、死菌ではその活性が著しく低下していることが明らかとなった。これらの結果から、BCG刺激で誘導されるTh1型サイトカイン産生応答は菌体構成成分に対して誘導された反応ではなく、BCG生菌に由来する因子がそれらサイトカインの誘導を惹起したものと考えられた。その生菌特有のTh1型サイトカイン誘導因子についてさらに解析を進めたところ、生菌の培養1日目の上清にIL-12p40誘導能を有するBCG因子が存在することが示された。この活性は55°C、1時間の加熱処理に影響を受けなかったが、proteinase K処理により抑制された。この結果から、BCG生菌が産生する分泌タンパク質がTh1型サイトカインの産生誘導に関与することが示唆された。一方、この培養早期の上清で刺激してもIL-18およびIFN-γ産生は誘導できなかったことから、感染早期のIFN-γ産生には複数のBCG因子が関与することが示唆された。2.BCG生菌刺激によるTh1型サイトカイン産生誘導機構BCG早期培養上清のIL-12誘導活性のシグナルがToll様レセプター(TLR)を介しているのか否かを調べるため、HEK293細胞株にTLR2およびTLR4を強制発現させ、BCG培養上清で刺激後のNF-κBの活性化を調べた。その結果TLR2を強制発現させた細胞ではNF-κBの活性化が観察されたが、TLR4を発現させた細胞ではその反応は認められなかった。また、IL-12p40産生は抗CD14抗体で抑制されなかったことから、BCG培養上清のIL-12p40誘導活性のシグナルはCD14非依存的にTLR2を介して細胞内に伝わるものと考えられた。

この活性はproteinase K処理により抑制されたが、コントロールレベルまでは低下しなかったことから、BCG培養上清中にはIL-12p40産生誘導能を有するタンパク性および非タンパク性因子が存在することが示された。結核菌M.tuberculosis H37Rv早期培養上清中にもBCGの場合と同様にproteinaseK感受性および抵抗性のIL-12p40産生誘導因子の存在が認められた。また、この活性は分子量10-50kDaおよび90-100kDaの画分に存在することが示された。2.IL-12産生誘導機構IL-12p40の発現に必須な転写因子であるNF-κBの活性化を指標にしたレポーターアッセイにより、IL-12産生誘導のメカニズムを解析した。その結果、BCGおよび結核菌培養上清はToll-like receptor 2(TLR2)を発現したHEK293細胞のNF-κBを活性化したが、TLR4を発現した細胞のNF-κBの活性化は誘導しなかった。この結果はこれら因子によるサイトカイン産生誘導が、いずれもTLR2を介することを示しており、このinteractionが結核に対する防御免疫の誘導に重要であることが示唆された。1.Th1型サイトカイン産生誘導因子の解析Mycobacterium. bovis BCGの生菌早期培養上清中には、マウスマクロファージを刺激してIL-12p40産生を誘導する因子が存在する。この活性はDNase処理には影響を受けなかったが、proteinase K処理により減弱した。しかし、proteinase K処理後も有意なIL-12p40産生誘導活性が残存することから、BCG早期培養上清によるIL-12p40産生誘導にはタンパク性および非タンパク性の分泌因子が関与すると考えられた。M. tuberculosis H37Rvについて同様の解析を行ったところ、その早期培養上清中にもIL-12p40産生誘導活性が認められた。proteinaseK処理による影響を調べた結果、BCGの場合と同様にH37Rv由来培養上清のサイトカイン誘導活性にもタンパク性および非タンパク性分泌成分が関与することが示された。また、これらサイトカイン産生誘導因子のうちproteinase K処理に耐性な因子は分子量50kDa以上、proteinase K感受性因子は10k-50kDaのフラクションに分画されることが示された。2.IL-12産生誘導機構の解析IL-12p40の発現に必須の転写因子であるNF-kBの活性化を指標にしてIL-12産生誘導機構について解析を行った。その結果、BCG生菌培養上清はToll-like receptor(TLR)2を発現したHEK293細胞のNF-kBの活性化を誘導したが、TLR4を発現したHEK293細胞のNF-kBの活性化は誘導しなかった。また、H37Rvの培養上清で刺激した場合のNF-kBの活性化もTLR2を発現したHEK293細胞でしか認められなかった。BCGおよびH37Rvの培養上清中には少なくともproteinase K感受性および抵抗性の2種類のIL-12p40産生誘導因子が存在するが、この結果はこれら因子によるサイトカイン産生誘導が、いずれもTLR2を介するものであることを示しており、このようなligandとTLR2のinteractionが結核に対するTH1型宿主防御免疫の誘導に重要であることが示唆された。
脳および腫瘍のPET検査におけるファントムを用いた撮像条件の標準化

PET画像は、一般にカメラの機種と撮像条件によって、画質や定量性が変わる。本研究では、認知症PETのための脳のFDGおよびアミロイドPET検査と、腫瘍の全身FDG-PET検査において、PETカメラの機種に依存せず、一定の画質と定量性を持つPET画像が得られ,一定の診断精度が維持できるように、カメラ毎にファントムを用いて撮像条件を決めるための、ファントム試験法とファントム画像の画質の基準を決めた。それを、多施設PET臨床研究プロジェクトに応用し、高い質の多施設PETデータが得られることを確認した。この基準は日本核医学会に採用され、他の施設のプロジェクトでも広く利用された。1.脳のFDGおよびアミロイドPETについて、これまでに実施された多施設研究や多施設治験にて有用とされるPET画像は、どの程度の画質や定量性を備えているか、米国のADNIとADNI2,わが国のJ-ADNI、および企業から情報提供が得られた治験の撮像条件を調査した。ホフマン3D脳ファントムと円柱プールファントムを用いて、その条件における分解能や画像雑音を調べた。次に、J-ADNI2プロジェクトにてさまざまなPETカメラで行われたファントム実験のデータから、現在国内で用いられているPETカメラほぼすべての機種に対して、ファントム画像データを入手し、それに基づいて、画質に関するファントム基準の案を作成した。2.腫瘍の全身FDG-PET検査において、カメラに依らず一定の画像が得られるように欧州核医学会(EANM)が定めている基準を調査した結果、いわゆるIQファントムにおいてホット球の値(リカバリー)が一定の範囲に収まる画像再構成条件をカメラ毎に決め、カメラの認証が行われていた。また、米国でも同様の考え方で、全身FDG-PET検査での腫瘍の集積指標(SUV)のカメラによる差を最小限にする試みがあった。一方わが国では、SUV値よりもむしろ陽性病変を視覚的に描出するための画質に重きが置かれているので、わが国の実態と臨床的ニーズを尊重しつつ、外国の基準とも矛盾しない、新しい基準を策定するため、検討を行っている。3.脳に関して、先端医療センターのPETカメラ(Discovery 690)を用いてファントム実験を行い、脳のFDGおよびアミロイドPETに対するファントム基準案を満たす撮像条件を見いだし、その条件で良好な臨床画像が得られることを確認した。また、腫瘍に関しても、EANMの基準を満たす画像再構成条件を見いだして、彼らの認証基準をクリアした。脳のPETについては、外国に基準が無いので、すでに実施された国内外の多施設研究の撮像条件の情報から、ファントム実験を行って、脳PET画像が満たすべき画質の基準の案を作成した。これを用いて、国内で用いられているカメラでのファントムによる評価が順調に進んでいる。腫瘍のPETについては、欧米にて標準化の試みがあるので、それをそのまま輸入するという方法もあるが、欧米とわが国では医師や技師がPET画像に要求する画質の考え方が若干異なるため、欧米の基準と矛盾せずわが国の実情にも沿った基準を検討している。1.認知症研究のための脳のFDG-PETと、アミロイドPET(使用PET薬剤は11C-PiB, 18F-フロルベタピル、18F-フルテメタモル)について、これまでに実施され有用性が示された多施設研究や多施設治験での撮像条件を調査し、それに基づいてファントムに封入すべき放射能とファントム撮像時間を決めた。ファントムデータの解析から、これらの多施設試験においては、ホフマン3D脳ファントム画像における灰白質と白質のコントラストは55%以上、均一プールファントム画像における雑音(SD/Mean)は15%以下であれば、良好な画像が得られていることがわかり、これらをファントム試験の基準とすることが妥当と考えた。次に、J-ADNI2プロジェクトにてさまざまなPETカメラで行われたファントム実験のデータを解析した結果、現在国内で用いられているPETカメラほぼすべての機種に対して、これらのファントム基準値が満たされる画像再構成条件を選べることを確認した。2.腫瘍の全身FDG-PET検査においては、わが国では病変検出能が、欧米ではSUV値の普遍性が重視されているので、それらを取り入れたファントム基準を考案した。すなわち、病変検出能に関しては、10mmのホット球が描出されそのSUV値の相対リカバリー係数が0.38を超えることと、バックグランドの均一領域での37mm径のROI値の変動が10%未満、という基準を設けた。SUV値については、カメラに依らず一定の値が得られるように10mm径から37mm径までの6つの球のリカバリー係数が満たすべき上限と下限を定めた。3.先端医療センターのPETカメラ(Discovery 690)を用いてファントム実験を行い、上記の脳アミロイドPETに対するファントム基準を満たす撮像条件を定め、その条件で臨床研究を実施して、良好な画像が得られた。脳のPETについては、外国に基準が無いので、すでに実施された国内外の多施設研究の撮像条件の情報から、脳PET画像が満たすべきファントム試験の画質の基準を作成し、国内で用いられている大部分のカメラでこれを満たす撮像条件を選べることを確認した。これらの成果をまとめ、このファントム基準の根拠となる論文を執筆して発表した。腫瘍のPETについては、わが国と欧米の考えかたが若干異なるため、わが国の医師や技師が要求する画質の評価が可能でかつ欧米の基準にも矛盾しないファントム基準を考案した。

本研究では、認知症PETのための脳のFDGおよびアミロイドPET検査と、腫瘍の全身FDG-PET検査において、PETカメラの機種に依存せず、一定の画質と定量性を持つPET画像が得られ,一定の診断精度が維持できるように、カメラ毎にファントムを用いて撮像条件を決めるための、ファントム試験法とファントム画像の画質の基準を決めた。1.脳のFDG-PETとアミロイドPET(使用PET薬剤は11C-PiB, 18F-フロルベタピル、18F-フルテメタモル、18F-フロルベタベン)について、これまでに実施され有用性が示された多施設研究や多施設治験での撮像条件を調査し、それに基づいてファントム試験手順とファントム画像が満たすべき画質(分解能、コントラスト、均一性、雑音)の基準を決めた。これを用いて、アルツハイマー病の多施設臨床研究である「AMEDプレクリニカルプロジェクト」において、参加各PET施設で用いるPETカメラの撮像条件を決め、一定の質をそなえた多施設データが得られるようにした。本基準は、日本核医学会によるPET撮像の標準的プロトコールと、PET撮像施設認証制度のためのファントム基準として採用された。2.腫瘍の全身FDG-PET検査においては、欧米の基準で重視されているSUV値の普遍性および信頼性と、わが国で重視される病変検出能の、両方を満足するファントム試験の方法と基準を作成した。これを抗癌剤の有効性を評価する多施設臨床研究(JCOG)に利用して、一定の画質のPETデータが得られることを確認した。3.先端医療センターでは、PETカメラ(Discovery 690)を用いてファントム実験を行い、この基準を満たす撮像条件を定めてその条件でPET臨床研究を実施した。PET画像は、一般にカメラの機種と撮像条件によって、画質や定量性が変わる。それを、多施設PET臨床研究プロジェクトに応用し、高い質の多施設PETデータが得られることを確認した。この基準は日本核医学会に採用され、他の施設のプロジェクトでも広く利用された。引き続き、日本核医学会のPET撮像法標準化小委員会や日本核医学技術学会のPET撮像法標準化班と連携し、また、AMEDプレクリニカルプロジェクト、SDAF試験、JCOG試験などの多施設PET臨床研究プロジェクトとも連携を取って、認知症のための脳のFDGおよびアミロイドPET検査と、腫瘍の全身FDG-PET検査における標準化とそのためのファントム試験に関して次の検討を行う。1.現在国内で用いられているPETカメラのうちどれくらいがこのファントム基準を満たすか、またそれに基づいて撮像された多施設PET臨床研究で実際のヒト脳PET画像の画質がどうかについて、評価しあるいは情報を入手する。2.腫瘍の全身FDG-PET検査における標準化のため、欧米の基準と矛盾せずわが国の実情にも沿った基準を策定する。