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埋込型永久磁石式同期電動機の高速直接トルク制御法に関する研究

埋込型永久磁石同期電動機(IPMSM)の制御法として比較的制御構成が簡単な直接トルク制御(DTC)に着目し,この制御法と最大トルク制御法を組み合わせた時に,トルク応答が悪化するのを防ぐ制御法を提案し,シミュレーションにより検証を行ってきた。本年度は,本研究で提案する高速直接トルク制御法の有効性を実験により明らかにすることを目的に研究を行い,下記の結果を得た。1.実験による有効性の検証昨年度,汎用IPMSMから突極比が大きなIPMSMに電動機を置き換えたが,これを用いて,磁束補償を加えた提案法により実験を行った結果,始動時では,1ms程度のトルク応答改善効果が得られた。この結果は,平成16年電気学会産業応用部門大会にて発表を行った。2.直接トルク制御装置の構成法に関する検討直接トルク制御では,制御周期が長くなるとトルクリプルが増加してしまうなどの問題がある。FPGAを用いることで、制御周期を短くすることが出来る。FPGAを用いた制御装置の構成として,ソフトCPUとハードウェアロジックを組み合わせたものと,ハードウェアのみで構成したものについて比較検討した。この結果は,6th International Conference on Power Electronics ICPE'04にて発表した。3.遠隔操作可能な直接トルクコントローラの開発本研究に先立つ基礎研究では,埋込型永久磁石同期電動機(IPMSM)の制御法として比較的制御構成が簡単な直接トルク制御(DTC)に着目し,この制御法と最大トルク制御法を組み合わせた時に,トルク応答が悪化するのを防ぐ制御法を提案し,シミュレーションにより検証を行っできた。しかし,これまでの研究の結果,次のことが明らかになった。(1)提案制御法の有効性をより明確に検証するためには,突極比の小さな汎用IPMSMではなく,特殊仕様のIPMSMを用いて実験を行う必要がある(2)期待した過渡特性(トルク応答)を得るためには,IPMSMの電動機定数の変動や検出誤差を補償する制御法の検討を要する本研究では,上記の検証結果を踏まえ,永久磁石同期電動機の高速直接トルク制御法の有効性を実験により明らかにすることを目的とする。今年度は下記の成果を得た。1.突極比の小さな汎用IPMSMを用いた提案制御法の有効性の実験による検証((1)関連項目)突極比が小さいため,提案法によるトルク応答改善効果は僅かしか得られなかったが,シミュレーションと一致した実験結果が得られた。この結果は,10^<th> European Conference on Power Electronicsand Applicationsにて発表した。2.直接トルク制御装置の構成法に関する検討直接トルク制御では,制御周期が長くなるとトルクリプルが増加してしまうなどの問題があるため,FPGAを用いた制御装置の構成法について検討した。この結果は,平成15年電気学会産業応用部門大会及び,平成16年2月の電気学会半導体電力変換研究会にて発表した。その他,突極比の大きなIPMSMを試作し,(1),(2)の問題点を解決し,実験により堤案法の有効性を検証中である。この結果は,次年度,国内外の学会で発表し、他の成果と合わせて電気学会論文誌に投稿する予定である。3.遠隔操作可能な直接トルクコントローラの開発
初期地球地殻における風化・変質作用の研究

地球地殻はその形成当時から現在に至るまで、常に水による風化・変質作用を受けている。このような水による風化・変質作用は、太陽系における地球地殻の物質進化に特異な現象である。しかしながら、形成当時からの情報は、その後の活発な火成活動や大洋・大気等による浸食・堆積・変成作用により失われつつある。カナダ楯状地に存在する斜長岩複合岩体の中で2530億年の年代を示す太古代斜長岩には形成直後の風化・変質作用の痕跡を認めることができる。この点に注目して太古代斜長岩の風化・変質作用から当時の古環境を推定することを試みた。先ず、斜長岩の主要構成鉱物である斜長石・輝石・カンラン石の風化・変質作用の実験的研究を通じて地球地殻初期の古環境の解明する研究を行った。本研究では、特に天然に得られた試料の単結晶を用いた変質・風化実験を行った。即ち、斜長石・輝石・カンラン石の結晶を定方位に切断し、各結晶面が卓越するように平板状の資料を作成した。平板状結晶の両面に鏡面加工を施し、その後、有機酸で緩衝溶液を使用して処理した。この平板結晶を用いて酸による溶脱実験を行った。実験条件(温度、酸の濃度、実験時間)を変化させ、溶脱してくるイオンの量を測定し、溶解速度の結晶方位依存性を求めた。また、反応後の結晶の表面を観察し、結晶表面で起こった現象を解明した。表面のエッチピットの測定から、結晶中の劈開・双晶などの微細組織が溶解速度に大きな影響を持ち、その微細組織の影響を補正すると、結晶構造の異方性に対応することが解った。地球地殻はその形成当時から現在に至るまで,常に風化・変質作用を受けている。このような風化・変質作用は、太陽系における地球地殻の物質進化を特徴付けている現象である。しかしながら、形成当時からの情報は、その後の活発な火成活動や大洋・太気等による浸食・堆積・変成作用により失われつつある。その状況下にあって、カナダ楯状地に存在する斜長岩複合岩体の中で2530億年の年代を示す太古代斜長岩には形成直後の風化・変質作用の痕跡を認めることができる。この点に注目して太古代斜長岩の風化・変質作用から当時の古環境を推定した。斜長岩の主要構成鉱物である斜長石・輝石の風化・変質作用の研究を通じて地球地殻初期の古環境の解明することである。本研究では、天然に得られた試料の単結晶を用いた変質・風化実験を行い、初期地球地殻の風化・変質作用を推定した。まず、斜長石の巨晶を定方位に切断し、各結晶面が卓越するように平板状の試料を作成した。また、反応後の斜長石の表面を観察し、結晶表面で起こった現象を解明した。表面のエッチピットの測定から、結晶中の劈開・双晶などの微細組織が溶解速度に大きな影響を持ち、その微細組織の影響を補正すると、結晶構造の異方性が溶解速度の異方性に対応することが解った。長石で得られた結論を基に同様な手法で主要造岩鉱物であるカンラン石、輝石について変質実験を打い、結晶構造と風化・変質過程の関連について総合的な検討を行う。

地球地殻はその形成当時から現在に至るまで、常に水による風化・変質作用を受けている。このような水による風化・変質作用は、太陽系における地球地殻の物質進化に特異な現象である。しかしながら、形成当時からの情報は、その後の活発な火成活動や太陽・大気等による侵食・堆積・変成作用により失われつつある。カナダ楯状地に存在する斜長岩複合岩体の中で2530億年の年代を示す太古代斜長岩には形成直後の風化・変質作用の痕跡を認めることができる。この点に注目して太古代斜長岩の風化・変質作用から当時の古環境を推定することを試みた。先ず、斜長岩の主要構成鉱物である斜長石・輝石・カンラン石の風化・変質作用の実験的研究を通じて地球地殻初期の古環境の解明する研究を行った。本研究では、特に天然に得られた試料の単結晶を用いた変質・風化実験を行った。即ち、斜長石・輝石・カンラン石の結晶を定方位に切断し、各結晶面が卓越するように平板状の試料を作成した。平板状結晶の両面に鏡面加工を施し、その後、有機酸で緩衝溶液を使用して処理した。この平板結晶を用いて酸による溶脱実験を行った。実験条件(温度、酸の濃度、実験時間)を変化させ、溶脱してくるイオンの量を測定し、溶解速度の結晶方位依存性を求めた。また、反応後の結晶の表面を観察し、結晶表面で起こった現象を解明した。表面のエッチピットの測定から、結晶中の劈開・双晶などの微細組織が溶解速度に大きな影響を持ち、その微細組織の影響を補正すると、結晶構造の異方性が溶解速度の異方性に対応すること解った。
心血管疾患における脂肪酸バランス制御の意義と機能の解明

我々は、細胞・組織個々の脂肪酸組成には異なる意義があり、骨髄由来細胞の脂肪酸組成がω3脂肪酸の心血管保護効果にとって鍵となることを明らかにした。また、LC-MS/MSを用いたリピドミクス解析により、ω3脂肪酸が豊富な環境においてEPA代謝物18-HEPEが選択的に増えており、この脂肪酸代謝物がin vivoおよびin vitroにおいて抗炎症性、抗線維化活性を有することを明らかにした。18ーHEPEの受容体探索を開始し最適な細胞株および刺激分子を選出しており、現在も探索を継続している。病的心臓組織のMS-imagingを行い、条件検討が済み、脂質(リン脂質、脂肪酸)の画像評価を行っている。我々は今までの研究から、細胞・組織個々の脂肪酸組成には異なる意義があり、骨髄由来細胞の脂肪酸組成がω-3脂肪酸の心血管保護効果にとって鍵となることを明らかにした。また、LC-MS/MSを用いた脂肪酸代謝物の網羅的解析(リピドミクス解析)により、ω-3脂肪酸が豊富な環境においてEPA代謝物18ーHEPEが選択的に増えており、この脂肪酸代謝物がin vivoおよびin vitroにおいて抗炎症性、抗線維化活性を有することを明らかにした。今年度、この成果を論文として学術誌に報告した(Endo J et al. J Exp Med. 211(8), 1673-87, 2014)。18ーHEPEは、マクロファージの培養上清により活性化した心臓線維芽細胞に対し抗炎症活性を示した。この実験系において、18ーHEPE以外に構造の近似した脂肪酸代謝物や18ーHEPEから産生される抗炎症性脂質メディエーターであるレゾルビンなども添加したが、18ーHEPEを上回る生理活性は見られなかった。18ーHEPEはナノモル濃度の低濃度で生理活性を示し、濃度依存性に心臓線維芽細胞のIL-6産生を抑制したため、高親和性の受容体の存在が疑われ、GPCRを標的とした受容体探索を開始した。今までの実験系は、心臓線維芽細胞を初代培養という形で単離・培養し研究に用いてきたが、受容体スクリーニングにはより適正化した細胞が望ましく、できれば均一な細胞集団である細胞株を用いたい。また、刺激に関しても今までマウスから採取したマクロファージの培養上清を用いていたが、より特異性の高い刺激分子を用いる必要がある。そこで現在、18ーHEPEの受容体探索に最適な細胞株および刺激分子を選定している。我々は、脂質の心血管臓器に対する生理学的意義や病態発症の分子メカニズムを解明するため研究を行なってきた。その結果、心臓に局在するマクロファージから産生されるω-3脂肪酸EPA代謝物中に、強い抗炎症性・抗線維化作用を有し、病的な心臓リモデリングに対する抑制効果をもつ18-HEPEの存在を見出した(J Exp Med. 211(8):1673-87, 2014)。18ーHEPEは低濃度で生理活性を示し、濃度依存性に心臓線維芽細胞のIL-6産生を抑制したため、高親和性の受容体、特にGPCRを標的とした受容体探索を開始し最適な細胞株および刺激分子を選出している。現在も18-HEPEの作用点の同定には至っていないが探索を継続している。心臓に蓄積した脂質は、膜脂質の飽和化やω-3脂肪酸比の低下といった細胞・組織の脂肪酸バランスの破綻を招くことで、心筋細胞の機能低下や細胞死、または線維芽細胞の活性化、炎症細胞浸潤といった心臓組織の機能的・組織的傷害を誘導すると考えられている。しかし、異所性の脂肪蓄積は、心臓脂肪毒性という概念として古くから研究されているが、その詳細なメカニズムや意義については不明な点が多い。これまでの研究から、脂肪毒性には、脂質代謝物中の生体保護的な脂質の存在も重要と考えており、このような脂質代謝物のプロファイルの修正も脂肪毒性の治療に有用ではないかと考えている。現在、遺伝学的に心筋細胞内に脂質を異常蓄積し、それぞれ溜まる脂質の形態が異なる3種類のユニークな遺伝子改変マウスを用意しており、脂質解析を始めている。培養細胞でも胎児ラットの初代心筋培養を用いて、飽和脂肪酸の毒性を評価しているが、この脂肪毒性は不飽和脂肪酸でレスキューできることを確認している。今後も研究を進め、脂質の心血管系疾患に及ぼす影響を分子学的に解明し、新たな治療戦略の創出につなげたいと考えている。受容体探索には最適化した実験系を要するため、現在はその構築に時間を費やしている。実験系が樹立できた際、研究の進捗も飛躍的に加速し、得られたデータも信用性の高いものになることが予想される。脂肪酸代謝物のイメージング技術を用いた心臓リモデリングにおける脂肪酸組成の意義についても同時に研究を開始しているが、解析する対象の容量が微量であるため、既存の解析方法では測定できず、検出限界を上げる工夫を要する。現在、予備実験を繰り返している。

心臓代謝学受容体探索については順調に進んではいるが、時間を要する探索研究であるため、可能な限り使える解析ツールは用いたいと考えている。βアレスチンを用いたGPCRスクリーニングの解析技術も確立しており利用可能であるため、細胞株、刺激分子が選定できた際は積極的に用いることを検討すべきと考えている。ω-3脂肪酸の生体保護効果や様々な病態における脂肪酸の意義についても動物モデルを用いて研究を進める準備をしている。脂肪酸の代謝物も水酸化物に限らず、生理活性を有することが報告されているエポキシ体なども心臓に多く含まれていることから病態との関与について注目しており、現在、関係が示唆されるユニークな遺伝子改変マウスをすでに入手している。予定していた海外学会への参加をキャンセルしたため。細胞培養用の試薬、消耗品や、入手した遺伝子改変マウスの維持費に用いることが予想される。可能なら昨年度見送った海外学会への参加にも利用したいと考えている。
ポジトロンCTによる生体脳における複数機能の相互関連に関する基礎的研究

核医学検査では、投与する薬剤や計測時の状態を変えることによって、異なる機能を画像化することができる。中でも、ポジトロンCT(PET)による画像は、定量的に比較することができる。一方、脳は、血流量、糖代謝率、酸素代謝率、血行動態や様々な賦課に対する反応など複数の機能を持ち、それらが互いに関連しあって、脳機能が保たれている。本研究では、PETで撮影した複数の機能画像から機能を定量し、機能間の相互関連を解析する方法の開発を行った。ここでは、大脳皮質機能がびまん的な低酸素症やアルコール及び化学物質中毒などの症例のPET画像のテクスチャ解析、クラスタリングによる脳機能解析及びコンパートメントモデル解析について報告する。脳画像は、主に大脳皮質に着目して、脳表を2次元に投影したMollweide表示を用いた。異なる時期に撮影した脳画像は、予めMRを用いて位置あわせを行った。テクスチャ解析にはフラクタル次元を用い、従来よく用いられている空間濃度レベル依存法による結果と比較した。これにより、びまん性疾患と正常例のテクスチャの違いを定量的に比較することが出来た。クラスタ解析では、階層的凝集型クラスタ法を用い、術前後の血行動態の変化を脳血流量、血管拡張能、収縮能の組み合わせから評価することが出来た。核医学では薬剤を選択することによって、ほぼ同時に複数の機能を計測することができる.15-O標識水による負荷時脳血流及び15-O標識酸素ガス、18F-FDG等による酸素代謝、糖代謝画像などから34次元相関図を作成し、クラスタリングして、脳の各部位を機能の組み合わせによって分類する方法を開発した.対象は、手術前後で経過を追って検査を行った脳血管障害例(内頸動脈閉塞症やモヤモヤ病).用いる機能の種類、数、クラスターリングの方法、クラスター数などを変化させて、本法の有用性を検討した.この方法では、術前後を通して機能の絶対値の変化を評価していくので、術前、血管拡張能が亢進しているのか、正常値なのか等を客観的に診断できる可能性が示唆された.ベンゾジアゼピンレセプター分布容積(DV)を20分から20分間集積した静態画像から定量的に算出する方法を検討してきたが、今回は、正常者数(9例)を増やすとともに、放射能濃度からDVへの変換係数の算出方法を改良した。一つは、全血、プラズマ、未代謝プラズマそれぞれの積分値で除した放射能画像と動態解析から求めたDVの比の個々の平均値でなく正常者全例から1つの比例係数を求めた。もう一つは、動脈血2点採血を行って関数近似による代謝補正を行った場合と1点採血のみの全血、プラズマ、未代謝プラズマを用いた場合を比較した。本法を、てんかん11,脳血管障害4,痴呆5例に適用し評価した。また、MRIとPET血流量及び糖代謝画像を位置合わせして、相関図を作成しクラスタリングを行って、脳溝部分を抽出する方法を開発し、脳溝の割合から萎縮の程度をていりょうし加齢による変化を検討した.MRIとPET血流量及び糖代謝画像の位置合わせして、2次元脳表投影図を作成し、PET-MRI相関図を作成してクラスタリングを行い、脳溝部分を抽出する方法を開発した.脳溝の割合から萎縮の程度を定量し、脳溝を除いた部分の血流量を算出する方法を開発した.この方法を若年者と老齢者に応用して、加齢による萎縮及び脳機能の変化を検討した.その結果、若年者では老年者に比べて有意に萎縮率が低く、血流量が多いことが解った.この検討結果は論文として投稿した.またこの方法を経過を追って検査した基底核変性症などの疾患例に応用して脳機能と萎縮と病態の関連を検討した.モデル解析では、非特異的結合が部位によって異なる場合にも解析できるモデルを開発し、セロトニントランスポータの結合力を計測した.また、入力関数にプラズマを用いた場合と小脳を用いた場合を比較して、動脈血採血なしに定量出来ることが判った.この成果は、投稿中である.機能相関図については、さらに症例を増やして検討するとともに、より客観的、定量的に解析する方法を開発した.中でも、治療後、どの機能の組み合わせが、他の機能の組み合わせに変化していったかを、その部位と広がり及び変化した割合として定量した.

この解析結果は、投稿準備中である.さらに、この方法を心筋機能解析にも応用して、虚血性心疾患等における術後の予測の可能性が示唆され、今後さらに発展させていきたいと考えている.
神経型リソソーム病とパーキンソン病に共通する新たな神経病態メカニズムの解明

サポシンはリソソームでのスフィンゴ脂質の分解に必須のタンパク質で、その異常は小児期発症の神経型リソソーム病を引き起こす。神経型リソソーム病の1つであるゴーシェ病の責任遺伝子グルコセレブロシダーゼ(GBA)の遺伝子変異はパーキンソン病の最大の遺伝的リスクである。本研究では、サポシンおよびその前駆体であるプロサポシンに着目し、神経型リソソーム病とパーキンソン病に共通する新たな神経病態メカニズムの解明に取り組む。
シアノバクテリア光応答遺伝子の発現制御機構の解明

シアノバクテリアの光応答遺伝子の発現制御機構を明らかにするため、自身の発現量が光に応答して変動する転写因子として暗明移行により発現量が増加するsll1594 (ndhR), sll1205, sll1742 (nusG), slr0115 (rpaA)、また暗明移行により発現量が減少するsll0789とslr0741 (phoU)を選び出した。次に薬剤耐性遺伝子の挿入により上記遺伝子の破壊を試みたところ3、sll1742 (nusG)とsll0789以外は破壊が可能であったため、以降の解析に進めた。DNAマイクロアレイを用いて暗明移行に伴う遺伝子発現変動の割合を野生株および作製した遺伝子破壊株の間で比較したところ、sll1205とslr0115破壊株は光応答性の遺伝子発現はほぼ正常であった。一方sll1594およびslr0741破壊株では比較的多くの遺伝子発現の光応答性の低下が観察された。よってsll1594は主に光による遺伝子発現の光による抑制の制御に関わり、slr0741は主に遺伝子発現の光による誘導の抑制に関わることが示唆された。slr0741破壊株においては、rbcXおよびrpoA遺伝子発現の光応答のタイムコースを定量PCR法により測定したところ、rbcXおよびrpoAのmRNA量が野生株に比較して暗所で増加していることが明らかとなった。これによりSlr0741は光応答遺伝子のmRNAの暗所での分解あるいは安定性に寄与していることが示唆された。(2)Synechocystissp. PCC6803においてフィコビリソームの構成成分をコードし、光応答性遺伝子sll1471遺伝子の発現を制御している可能性が高いOmpR型転写因子Slr1584についてその認識配列を特定すべくゲルシフトアッセイを行った結果、sll1471の上流域に存在するダイレクトリピート配列CTTTCCGATTT-CTTTACGATTTに得意的に結合することが明らかとなった。(3)Synechocystissp. PCC6803において強光照射により発現が誘導されるカロテノイド代謝に関わる酵素の遺伝子slr1254,sll1541,slr1293遺伝子の発現を制御していることが予想されるAraC型転写因子Slr1213を特定した。さらにSlr1213の働きがフィトクロム様タンパク質Slr1212により制御されていることを示唆する結果を得た。
膜を用いた浄水プロセスにおける濃縮廃液の処理・処分方法に関する研究

膜分離法を用いた浄水プロセスでは必然的に膜濃縮廃液が生成するが、この処分方法についてはこれまであまり検討されてこなかった。本研究では膜分離パイロットプラントから生成した膜濃縮廃液を対象として、その処理処分方法について検討し、以下の知見を得た。1河川への直接放流水道施設であって浄水能力が1日あたり1万-以上のものは、水質汚濁防止法における特定施設の指定を受け、その排出水が規制される。この場合、膜分離プロセスでの濃縮率が高すぎると浮遊物質量(日間平均150mg/L)、溶解性マンガン含有量(10mg/L)などの項目において水質基準を超える可能性がある。排水の濃縮を行わない1段の膜濃縮施設での処理水回収率は85から95%であり、原水汚濁が10mg/L程度であるとすると、濃縮液濃度は70200mg/L程度になる。従って、濃縮率は90%程度で運転する必要がある.2下水道に放流する特定施設からの排水基準については各自治体が定められるものとなっているが、下水処理水の放流基準が浮遊性物質について70mg/Lであることを考慮すると、上記の濃度は許容範囲内であるといえよう。しかし、下水道の持つ本来の役割から考えて、上水で発生した汚泥を運搬処理するのは問題である。3汚泥処理を行い、分離液を処理系に戻す。膜濃縮液中にPACを添加して凝集処理した場合、通常の急速ろ過法に比べてPACの必要量は1/50程度である。従って薬品の所要量は削減できるが、汚泥の濃縮・分離については従来と同様な方式をとらざるを得なくなり、膜分離法の利点が少なくなってしまう。
分娩経過中の姿勢コントロール行動に対する自己効力感が産痛知覚と出産の達成感に及ぼす影響

本研究の目的は、prospectiveによる相関関係的デザインで、A.バンデューラの社会的認知理論に基づき、初産婦が妊娠30週頃に産痛対処の特定行動として「姿勢コントロール行動」をモデリングした場合に、分娩経過中の「姿勢コントロール行動」に対する自己効力感が産痛知覚と出産の達成感に及ぼす影響を明らかにし、出産の達成感が高く得られる助産ケア理論を検討することであった。概ね正常経過の20名の対象を、妊娠36週と分娩開始後から産後1日まで追跡しデータ収集したところ、産痛知覚をしていない時期の出産前の「姿勢コントロール行動」に対する自己効力感は分娩開始後の自己効力感へ影響を及ぼしていなっかたが、分娩開始後の初期に産痛下で直接体験し形成された自己効力感が次の時期に影響を及ぼし、最も辛い時期の自己効力感の変数「重要性(重要と考える確信)」「結果予測(役に立つ確信)」が出産の達成感に強く影響を及ぼしていた。自己効力感は産痛知覚へ全く影響を及ぼさす、産痛知覚は出産の達成感と関連がなかった。「姿勢コントロール行動」に対する自己効力感を醸成する因子としての分娩第1期のスモール・ステップでの各期の達成感は、出産の達成感へ影響を及ぼしていた。すなわち、出産準備クラスで優れた代理体験を提供し、分娩開始後の初期に直接体験を促進する「姿勢コントロール行動」への援助が出産の達成感を高めることに繋がることが示唆され、自己効力感が予測因子となることが示唆された。A.バンデューラの社会的認知理論を分娩期の助産ケア理論構築に応用した先行研究はなく、研究者はprospectiveな測定によって測定感度を高め、手間を掛けて得られた本研究の結果は大変有用である。しかし、研究協力病院の倫理委員会承認が遅れたことによって、結果としてサンプル数か少なかったことから、今後のさらなる追試が課題である。平成17年から3年間で実施する本研究は、研究初年度として以下の項目を実施したので報告する。1.研究調査実施マニュアルの作成1)主たる研究機関における研究倫理委員会から研究計画(実施マニュアルを含む)に関する研究倫理審査を受けた。その結果、平成18年2月22日開催の首都大学東京健康福祉学部研究倫理審査委員会より、3月10日付けで、研究計画(受理番号05081)の承認判定を受けた。2)施設への依頼及び説明主たる研究機関の首都大学東京健康福祉学部研究倫理審査委員会の承認判定をもって、既に研究協力病院病棟から内諾を得ている国立国際医療センターに正式に依頼し、5月に開催される国立国際医療センター研究倫理委員会に対して、平成18年3月27日に申請書を提出し審査許可を受ける予定である。2.研究環境の整備、設備備品の購入申請許可された科学研究費補助金を用いて、概ね計画通り研究環境を整備し備品設備の購入を実施した。詳細は、別資料の収支決算報告書の通りである。3.研究協力者(助産師)の選定と依頼現在、応募している開業熟練助産師3名の中から、協力施設への交通利便性その他を考慮し、2名を選定する予定となっている。4.以上、実施するため、研究分担者との打ち合わせ会議を、平成17年11月30日に実施した。以上本研究は、協力病院の国立国際医療センター研究倫理委員会において平成18年12月15日付で承認された。翌19年1月21日に通達を受けて同年2月から本調査を開始した。平成19年度への経費の繰り越し申請を行い、該当分の費用は9月30日までに執行した。1.研究対象学生実習期間の調査を回避するために、分娩予定日5月中旬から7月までの対象に、出産準備クラス(平成19年3月5月)で同意を得られた対象者は10名であった。量的不足から荘病院で同様に分娩予定日7月から9月第3週までの対象者24名に同意を得て、計34名に対して平成19年5月から9月30日までに、妊娠36週、入院後の分娩経過中と産後1日に調査をデータ収集を実施した。2.調査結果先行研究が少ない分娩期に手間がかかる貴重なデータが得られた。研究代表者の先行研究データと比較検討することによって、A.バンデューラの社会的認知理論に基づき初産婦が産痛に対処する特定行動としての「姿勢コントロール行動」のモデリングは重要であり、分娩第1期の初期に産痛と伴に直接体験によって形成された「姿勢コントロール行動」の自己効力感は、産痛が最も辛い移行期の「姿勢コントロール行動」自己効力感に影響を及ぼし、移行期の「姿勢コントロール行動」自己効力感および「姿勢コントロール行動達成感」が「出産の達成感」に強く影響を及ぼすことが明らかになった。助産ケア理論を構築する上で有用な結果が得られたので、成果をまとめ専門分野へ還元する。3.経費繰越で運用した費用主な繰越し費用は、熟練助産師5名の人件費であった。その概要は、対象者が入院してから分娩に至るまでの全過程の「姿勢コントロール行動」を参加観察し記録し自己効力感を測定することであった。対象には準備クラスで事前に挨拶すること、分娩が2日に跨り長時間を要した場合は生理的限界から交替を行った。

本研究の目的は、prospectiveによる相関関係的デザインで、A.バンデューラの社会的認知理論に基づき、初産婦が妊娠30週頃に産痛対処の特定行動として「姿勢コントロール行動」をモデリングした場合に、分娩経過中の「姿勢コントロール行動」に対する自己効力感が産痛知覚と出産の達成感に及ぼす影響を明らかにし、出産の達成感が高く得られる助産ケア理論を検討することであった。概ね正常経過の20名の対象を、妊娠36週と分娩開始後から産後1日まで追跡しデータ収集したところ、産痛知覚をしていない時期の出産前の「姿勢コントロール行動」に対する自己効力感は分娩開始後の自己効力感へ影響を及ぼしていなっかたが、分娩開始後の初期に産痛下で直接体験し形成された自己効力感が次の時期に影響を及ぼし、最も辛い時期の自己効力感の変数「重要性(重要と考える確信)」「結果予測(役に立つ確信)」が出産の達成感に強く影響を及ぼしていた。自己効力感は産痛知覚へ全く影響を及ぼさす、産痛知覚は出産の達成感と関連がなかった。「姿勢コントロール行動」に対する自己効力感を醸成する因子としての分娩第1期のスモール・ステップでの各期の達成感は、出産の達成感へ影響を及ぼしていた。すなわち、出産準備クラスで優れた代理体験を提供し、分娩開始後の初期に直接体験を促進する「姿勢コントロール行動」への援助が出産の達成感を高めることに繋がることが示唆され、自己効力感が予測因子となることが示唆された。A.バンデューラの社会的認知理論を分娩期の助産ケア理論構築に応用した先行研究はなく、研究者はprospectiveな測定によって測定感度を高め、手間を掛けて得られた本研究の結果は大変有用である。しかし、研究協力病院の倫理委員会承認が遅れたことによって、結果としてサンプル数か少なかったことから、今後のさらなる追試が課題である。
在宅療養高齢者を介護する家族の発達的変容に関する研究

平成13年度は、文献検討、調査の概念枠組み作成・プレテストを実施した。これらの結果を受け、平成14年度は、家族介護者が高齢者の介護を経験していくなかで変化する気持ちや行動に発達的変容を見出し、それを明らかにすること、また、高齢期にある介護者の発達的変容の特徴ついて検討することを目的に面接調査を実施した。その結果、介護者の発達的変容は90のサブカテゴリー、29のカテゴリー、14のコアカテゴリーが抽出された。コアカテゴリーとして導かれた14の発達的変容は、「優しさ・寛容さ、精神的強さ、忍耐力が強まる」、「人の老いについて理解を深める.今の自分と老後の自分の生き方を吟味する」、「自分が他者に支えられていること、他者の支援が必要なことを意識する」、「現状を快く受け止める.感謝の気持ちの大切さを意識する」、「被介護者の現状を理解する.今までと違う視点で被介護者を捉える」、「被介護者への優しさを深める.介護する意志を強める」、「自分なりの介護方法を見出す」、「介護知識・技術を習得する.介護の仕方を工夫する」、「被介護者の人間性を尊重する.被介護者に感謝の気持ちをもつ」、「介護の肯定的側面に目を向ける」、「家族の関係性を強める.子どもの情緒的発達に対する理解を深める」、「他の介護者への理解と共感を深める.他の介護者と助け合う」、「高齢者・体の弱い人に対する優しさや理解を深める」、「介護・医療関連の政策や社会に対する関心や活動意欲をたかめる」であった。64歳以下の介護者は、65歳以上の高齢期にある介護者よりも、介護を経験することで自分自身や被介護者、家族、社会との関係における変化が大きく、発達的変容が多くの面でみられると解釈された。一方、高齢の介護者は,外に視野を広げ介護者同士の関係を築くような変容は若い介護者に比べておこり難く、話さなくても被介護者の思いや希望が分かるようになるというように被介護者の内面の理解を深めるような変容が若い介護者よりも多くみられるのではないかとの示唆を得た。家族介護者に関する研究と、高齢期における発達研究に関する研究について文献検討と概念枠組み作成を行った。文献検討の結果、家族介護者に関する研究は、1.介護の否定的側面に関する研究、2.介護者の健康状態やQOLに関する研究、3.介護の肯定的側面に関する研究、4.介護経験のプロセスに関する研究の4内容に大別された。文献数は、1.否定的側面に関する研究と、2.健康状態やQOLに関する研究が多く、そのうち前者が最も多かった。一方、研究対象は、要介護者の主たる介護者を対象とした研究と、家族全体を視野に入れた研究の2通りに分類され、文件数は前者が圧倒的に多かった。介護の肯定的側面に関する研究では、研究者により肯定的側面の捉え方が多岐に渡り、解釈や定義が異なっていた。また、否定的側面がストレス理論など何らかの理論枠組みに基づいて検証されているのに対して、肯定的側面に関する理論構築は充分とはいえない状況にあった。高齢期における発達研究は、社会心理学的な分野を中心に、発達心理学的研究として行われており、研究内容は高齢者の自我発達に関するものが多かった。具体的な健康問題や心理的問題を抱えている高齢者における発達研究は少なかった。介護者の発達的変容を捉えるにあたり、1.介護する介護者自信、2.要介護者との関係、3.家族関係、4.周囲の高齢者や障害者との関係、5.介護関連の社会資源との関係(関係のある特定の集団)、6.社会(一般社会)との関係の6側面を設定した。現在、半構造化面接のプレテストを実施し、それと並行して質問内容と概念枠組みの再検討を行っている。

64歳以下の介護者は、65歳以上の高齢期にある介護者よりも、介護を経験することで自分自身や被介護者、家族、社会との関係における変化が大きく、発達的変容が多くの面でみられると解釈された。一方、高齢の介護者は,外に視野を広げ介護者同士の関係を築くような変容は若い介護者に比べておこり難く、話さなくても被介護者の思いや希望が分かるようになるというように被介護者の内面の理解を深めるような変容が若い介護者よりも多くみられるのではないかとの示唆を得た。
水素エネルギー製造を指向した新規窒化物群の開拓と可視光応答化手法の創出

光触媒を用いた太陽光エネルギー利用・水素エネルギーの生産に基づく循環型社会の将来的構築を実現するには、新しい観点からの物質創製に立脚した材料開発を展開する必要がある。本研究ではこれまでに実用材料開発と合成法の追究に関し数多くの研究実績を有する窒化ケイ素系物質群の構造の多様性と光物性の特異性に注目し、その結晶化学を水分解光触媒における基幹元素に拡張した新規14族窒化物群の開拓を目指した。独自の低温還元窒化法を駆使した多元系ゲルマニウム窒化物の合成条件を確立することにより、Na-α'-GeGaONおよびZnGeN2-GaN系固溶体の新規二物質を合成し、水素生成光触媒活性の発現を検証した。本年度は、紫外光照射下における水の量論分解が報告されている窒化ゲルマニウム(Ge3N4)と同形の結晶構造を有する新規多元系Ge窒化物の合成を目標とした研究を行った。第一段階としてNH3-CH4ガス還元窒化法によるGeO2からのGe3N4相の生成反応に関し、合成温度、反応時間等のプロセス条件の最適化を検討すると共に、速度解析による反応機構の考察、α/β多形の生成挙動および安定性等を明らかにすることにより、本合成法によるGe3N4基窒化物の合成に関する基礎的知見を得た。本検討から還元窒化反応の進行が、競合するα-/β-Ge3N4の核生成・成長機構により支配されることが示され、α-Ge3N4相は700-875°Cの反応温度域において最終的にβ-Ge3N4に転移する準安定相であることが確認された。また生成したGe3N4の分解反応を抑制するプロセス温度域として875°C以下が適切であることが判明した。本検討結果を踏まえ、イオン半径および化学的特性等の観点からGeサイトに置換する13族元素の検討ならびに適切な安定化元素の選択に基づく組成設計を試みた結果、組成式AxGe12-xBxN16(A:安定化元素, B: 13族元素)で表される新規多元系Ge窒化物の単相試料を合成することに成功した。本結果は従来のSi系におけるα-SiAlONとのアナロジーがGe系において成立し、通常は準安定相であるα-Ge3N4型の結晶構造を有する固溶体の形成が可能となることを初めて示すものである。合成された新規多元系Ge窒化物に関し、紫外光照射、犠牲試薬存在下における水の酸化還元反応について予備的評価を行った結果、水素および酸素生成に対する光触媒活性を有することが確認された。前年度の研究結果を踏まえ、水分解光触媒活性の発現が期待される窒化ゲルマニウム(Ge3N4)型の結晶構造を有する新規多元系窒化物の合成を目標とする研究を継続した。ガス還元窒化法による合成条件の最適化、およびイオン半径、化学的特性等を考慮した組成設計の最適化を検討した結果、組成式NamGe12-(m+n)Gam+nOnN16-n(0.78<m<1.65, n=0.2-0.3)で表される新規多元系窒化物、Na-α-GeGaONの単相試料をガス還元窒化法により875°Cの低温域で合成することに成功した。これまでに報告されているα-SiAlONの結晶構造(空間群P31c)に基づくX線回折データのRietveld解析による構造精密化結果は、RB=1.78%およびRF=1.02%の信頼度因子を与え、合成したα-GeGaONがα-SiAlONと同形の結晶構造を有することが明らかとなった。また18.8 Tの強磁場下において23Na NMR測定を実施することにより、α-GeGaON格子中においてNaイオンがN3-イオンにより7配位された単一の格子点に固溶していることが裏付けられ、構造精密化結果の妥当性が確実なものとなった。合成したNa-α-GeGaON試料に関し、波長>250 nmの紫外-可視光照射、犠牲試薬存在下の条件において水の酸化還元反応試験を行った結果、m=0.78組成において参照試料のβ-Ge3N4を上回る水素生成速度70 μmol/h、および酸素生成速度23 μmol/hの光触媒活性を有することが確認され、顕著な触媒活性の経時劣化を示すβ-Ge3N4に対し安定な水素生成が可能となることが判明した。光触媒活性が発現する応答波長は最長で近紫外域の370 nmであり、光吸収特性に一致することが確認された。当初の研究計画に基づき、独自の低温合成手法を用いて新規な多元系ガリウム-ゲルマニウム窒化物を合成することに成功した。合成した新規窒化物に関する水分解光触媒活性の評価手法を確立し、現在までに近紫外光照射下における水素および酸素生成光触媒活性の発現を達成することが出来た。前年度までの研究結果を踏まえ、可視光照射下において光触媒活性の発現が期待される新規14族・13族多元系窒化物の合成を目標とする研究を実施した。これまでに研究事例のないウルツァイト関連構造を有する窒化物間の多元化を検討した結果、組成式0.5(1-x)ZnGeN2-xGaNで表されるZnGeN2-GaN系固溶体の形成が可能となることを見出し、ガス還元窒化法により単相粉末試料を合成することに成功した。X線回折データのRietveld解析結果から、Gaの固溶に伴いZnGeN2の斜方晶構造におけるZnおよびGeサイトの秩序

配列が消失することにより、単純ウルツァイト構造への相転移が生じることが明らかとなった。また一連のZnGeN2-GaN固溶体試料の71Ga NMR測定を実施することにより、x>0.2の組成範囲において、Gaイオンが等価な単一の格子点に固溶していることが示唆され、構造精密化結果の妥当性が裏付けられた。光学特性の測定結果からは、本物質系におけるバンドギャップが可視光域の約3.0-3.1 eVに位置することが示され、端組成であるZnGeN2の約3.4 eVに対し、Ga固溶に由来するものと推測される大幅な狭小化が達成された。合成したZnGeN2-GaN系試料に関し、波長>400 nmの可視光照射、犠牲試薬存在下で水の酸化還元反応試験を行った結果、水素生成速度2.8-3.6 μmol/h、および酸素生成速度100.4-126.6 μmol/hの光触媒活性を有することが確認された。最終的な評価としてx=0.1組成についてRuO2助触媒担持、照射波長>400 nmの条件下で純水の光分解を試みた結果、反応時間25 hにおける水素生成量21.5 μmol、酸素生成量10.2 μmolの結果が得られ、本物質系により可視光照射下で純水の安定な量論分解の達成が可能となることが示された。光触媒を用いた太陽光エネルギー利用・水素エネルギーの生産に基づく循環型社会の将来的構築を実現するには、新しい観点からの物質創製に立脚した材料開発を展開する必要がある。本研究ではこれまでに実用材料開発と合成法の追究に関し数多くの研究実績を有する窒化ケイ素系物質群の構造の多様性と光物性の特異性に注目し、その結晶化学を水分解光触媒における基幹元素に拡張した新規14族窒化物群の開拓を目指した。独自の低温還元窒化法を駆使した多元系ゲルマニウム窒化物の合成条件を確立することにより、Na-α'-GeGaONおよびZnGeN2-GaN系固溶体の新規二物質を合成し、水素生成光触媒活性の発現を検証した。当初の研究計画に基づき、独自の合成手法を用いて新規な多元系ゲルマニウム窒化物を合成することに成功した。また当初の研究計画より早期に水分解光触媒活性の評価に着手することが出来た。引き続き独自の物質探索指針に基づき、水素生成光触媒材料として有望な新規窒化物の合成に関する研究を推進する。特に現時点で達成されていない、開発材料の可視光応答化を最終的な目標とする。無機材料化学引き続き独自の物質探索指針に基づき、水素生成光触媒材料として有望な新規窒化物の合成に関する研究を推進する。当初導入予定装置の型式変更等により交付額内での購入が困難となり、物品費に未使用額が生じた。研究遂行に必要な現有装置の改良および維持に係る費用が当初予定より軽微となったことにより、物品費に未使用額が生じた。また本年度は口頭発表による成果公表を行わなかったため、旅費に未使用額が生じた。当年度未使用額は次年度代替装置の導入費用として充当する予定である。光触媒特性の評価に当初の計画より早期に着手したことから、今後費用の発生が見込まれる光学系装置および関連消耗品類に本年度の未使用額を充当する予定である。
東アジア水域の湿地保全へ向けた面源汚染政策の応用と実装

沖縄本島のラムサールサイトである漫湖水鳥湿地センターの富田宏氏の協力のもとで,沖縄県内のラムサールサイトについて継続調査を進めた。また,10/3には,荒尾市環境保全課の中村安弘氏と中村和也氏を九州産業大学に招聘し,有明海の現状と荒尾市の取り組みについて特別講義を行っていただいた。海外のラムサールサイトについては,9/5-9/10の日程で,平成28年度に訪問した中国上海市の崇明島,浙江省杭州市の西渓湿地を改めて訪問し現地ガイドに同行してもらいながら,情報収集を行った。さらに,繁殖地・中継地・越冬地という生態学的な特徴を保全の当事者がどのように認識しているかを調査するために,11/16-20の期間で開催されたAsian Bird Fairに参加し,水鳥湿地保全にたずさわる各国の政府,NGOの関係者,旅行業者から情報収集を行った。インタビュー結果として,旅行業者の多くは,集客や利益に直結することから,政府やNGOの関係者と比較すると,生態学的な特徴を熟知している傾向がみられた。これまでの主として理論研究の研究成果を,10/15-10/19の期間で開催された世界湖沼会議にて"Economics of Non-point Source PollutionControl: An Overview and A Proposal for A Relative Evaluation Approach"という論題で研究発表を行った。2017年に東アジア環境資源経済学会で行った発表では,トーナメント・アプローチによる,面源汚染制御の効率性についてのみの発表であったが,世界湖沼会議では,予算バランスと共謀への耐性についての結果も合わせて発表した。調査研究,理論研究ともに,研究計画通りの情報蓄積とモデル開発は進んでおり,研究成果を国際学会で発表している。しかしながら,平成30年度は子育てに多くの時間を割いたこともあり,成果の取りまとめを当初の計画期間内で終えることができなかった。平成31年度は,成果の取りまとめと論文執筆に注力する。調査研究については,これまでの調査結果をとりまとめ,国内雑誌・国際雑誌の双方に投稿する。また,理論研究については,トーナメント・アプローチによる面源汚染制御の定性的・定量的な結果を計画期間内に国際雑誌へ投稿する。調査研究については,国内のラムサール条約登録湿地では,沖縄県の漫湖と佐賀県の鹿島干潟を,海外のラムサール条約登録湿地では,上海市の崇明島東灘鳥類国立保護区と浙江省杭州市の西渓湿地を訪問し,情報収集および担当者・関係者からラムサール条約登録までの経緯と登録後の保全活動について聞き取りを行った。同時期に登録された湿地でも,必ずしも登録へ向けて連携を図っていたわけではなく,登録湿地ごとに大きく登録の経緯は異なっていた。一方で,早期に登録された湿地では,登録後の保全活動の取り組みに大きく開きがあり,地域によっては住民や自治体の関心の低下が観察された。登録後の持続的な保全活動と因果関係のある要因を抽出する為には,登録へ向けた取り組みについて次年度以降も情報収集・聞き取り調査を継続する必要がある。理論研究については,汚染主体を単体でなく,任意のペアの間で相対評価するトーナメント・アプローチから,汚染主体の数に依存せず汚染量の最適制御が可能となる政策設計に取り組んだ。本年度は,汚染主体が2主体の場合と3主体の場合の特殊ケースに分析を限定し,2主体の場合はペアを相対評価することで,3主体の場合は,ペアから漏れた主体に実現した環境被害の支払いを求めることで,汚染主体に適切な汚染削減のインセティヴを与えることができることを明らかにした。この結果によって,当初計画していたように,代表的な面源政策であるH&S型(環境被害型)とH&R型(自己申告型)の二つから,ある地域にとって比較的適切な政策となる一方の選択を考えるのではなく,二つの政策を融合させることで地域の特性に依存しない汎用的な政策を実現できる可能性が示された。直近の登録湿地以外では役所等の担当者がすでに部署を異動しているなどの理由で,ラムサール条約登録へ向けた登録当時の取り組みや,登録時の状況について計画通りに情報収集を進めることが難しかったため,調査対象地域の見直しが必要となった。理論研究については,平成28年度から継続して取り組んで来たトーナメント・アプローチによる面源汚染政策設計を進め,経済主体数を拡張した上でもトーナメント・アプローチが機能することを明らかにした。また,予算バランスと共謀への耐性の性質を満たすことについても数値シミュレーションを行うことで確認した。研究成果について,特に,アプローチの効率性についての研究成果を,2017年8月5日から7日にかけてシンガポールで開催された東アジア環境資源経済学会の第7回大会で``A tournamenttax mechanism to control Non-pointsource pollution"という論題で研究発表を行った。個別の重要湿地保全についての調査研究と理論研究は研究計画通りに順調に進展しており,これまでの研究成果をそれぞれ国際会議,国際学会で発表することができた。

さらに,繁殖地・中継地・越冬地という生態学的な特徴を保全の当事者がどのように認識しているかを調査するために,11/16-20の期間で開催されたAsian Bird Fairに参加し,水鳥湿地保全にたずさわる各国の政府,NGOの関係者,旅行業者から情報収集を行った。インタビュー結果として,旅行業者の多くは,集客や利益に直結することから,政府やNGOの関係者と比較すると,生態学的な特徴を熟知している傾向がみられた。これまでの主として理論研究の研究成果を,10/15-10/19の期間で開催された世界湖沼会議にて"Economics of Non-point Source PollutionControl: An Overview and A Proposal for A Relative Evaluation Approach"という論題で研究発表を行った。2017年に東アジア環境資源経済学会で行った発表では,トーナメント・アプローチによる,面源汚染制御の効率性についてのみの発表であったが,世界湖沼会議では,予算バランスと共謀への耐性についての結果も合わせて発表した。調査研究,理論研究ともに,研究計画通りの情報蓄積とモデル開発は進んでおり,研究成果を国際学会で発表している。しかしながら,平成30年度は子育てに多くの時間を割いたこともあり,成果の取りまとめを当初の計画期間内で終えることができなかった。調査研究については,計画では,国内のラムサール条約登録湿地として沖縄周辺の登録湿地だけを調査対象としていたが,登録が新しい登録湿地,登録後の保全活動が精力的に行われている登録湿地についても調査対象とし,登録湿地間での登録へ向けた取り組みや登録時の状況についての違いに着目しながら情報収集を行う。また,新たに研究協力者として漫湖水鳥湿地センターの富田宏氏に加わっていただき,調査にご同行いただくことで,申請者に不足する専門的知識を補う。海外調査については,国内調査で得た足がかりを起点として,平成28年度に計画通り調査を進めることができなかった調査対象地域の調査を進める。理論研究については,汚染主体のペアを相対評価する政策を,まず,汚染主体数について一般化した上で同様の結果が得られることを確認し,その後,予算バランスや提携阻止といった効率性以外の重要な性質について順に確認する。調査研究の進展に合わせて,関数系を特定化し,調査で得られた各ラムサール条約登録湿地の特性をモデルに反映させることで,考案された政策の現実への実装についても考察を進める。平成29年度中に,国際学会・国内学会で成果の中間報告を行い,計画期間での研究遂行へ向けて研究計画を再検討する。平成30年度の研究計画では,複数の重要湿地を結ぶ枠組み設計が研究計画の中での新たな研究項目となる。調査研究については,すでに平成29年度において計画を前倒しして,地域を結ぶ取り組みが直面する課題について聞き取りを行って来た。
肺移植における選択的免疫抑制-Signal 3 inhibitorの効果-

T細胞におけるInterleukin(IL)-2レセプターからのシグナル伝達経路の一つであるJAK/STAT系はT細胞の分化・増殖に関与しており、同種移植片に対する急性拒絶反応に関しても大きな役割を果たしている可能性が示唆されている。TyrphostinAG490は、IL-2レセプターに会合しているチロシンキナーゼJak3の活性をブロックすることで、IL-2産生性T細胞の増殖を抑制する事が知られている。今回我々は急性ラット肺拒絶反応に対するTyrphostin AG490の抑制効果を検討した。BN rat(RT1^n)をドナー、F344 rat(RT1^1)をレシピエントとするラット左肺同種移植モデルを用い、レシピエントは移植後無作為に3群(Control投与群、Vehicle群、AG490投与群)に分けた。さらにAG490投与群は投与量により10mg/kg/day、15mg/kg/day、20mg/kg/dayの3群に分け、術後7日間腹腔内投与を行った。移植片の拒絶反応の進行は連日の胸部X線スコア(Aeration Score:AS;0=opaque→6=full aeration)でモニターした。また移植後8日目に犠牲死させ、肺摘出標本を病理学的移植肺拒絶反応スコア(Rejection Score:RS;0=no rejection→IV=severe/destructive rejection)にて評価した。AG490投与群は非投与群に比し、移植後6日目において有意に高いASを示した。また移植後8日目における移植片のRSにおいてもAG490投与群で有意に低値を示した。AG490投与で急性拒絶反応が有効に制御され、さらにその抑制効果はdose dependentであることが示された。本研究は当初(申請の時点で)、肺移植後の同種拒絶反応発生におけるTリンパ球によるIL-2産生のシグナル伝達系であるJak-Stat系(Signal-3)を抑制することにより拒絶反応の制御が可能か否かを検討する計画であった。しかし本補助金が交付内定された時点で、この研究は共同研究者により既に一定の結論を導くに至っていたため、研究の方針を一部変更する方針とした。最近、同種拒絶反応発生のメカニズムに従来からのT細胞レセプター(TCR)を介した一次刺激のみではなくCo-Stimulatorと呼ばれる二次刺激が必要であることが明らかとなった。我々のグループは既にCo-Stimulatorの一部であるB7-CD28系をCTLA4-Igでブロックすることにより拒絶反応が抑制され移植片の長期生着が得られることを証明した。その後、新たなB7-CD28系経路であるInducible costimulator (ICOS)が発見されCTLA4-Igと同様の効果を発揮することが期待されている。そこで研究方針を変更してICOSを取り上げラット肺移植モデルを用いて急性拒絶抑制効果を検討した。肺移植後7日で移植片が拒絶脱落する移植モデル(BN-donor, F344-recipient)を用い肺移植を行い、移植時にICOS-500μgを投与し効果を観察した。同量のCTLA4-Ig投与では60%以上の移植片が生着したがICOS投与ではわずかに生着期間が2倍に延長したのみであった。ICOSは同じCo-StimulatorのBlockerでありながら、CTLA4-Igより効果が劣る可能性が示唆され、現在のところ単独投与による拒絶反応制御は困難と考えている。15年度は(1)ICOSと低投与量(Sub-therapeutic dose)のサイクロスポリンあるいはタクロリムスの併用により拒絶を効果的に制御し、これらの副作用を軽減できないかどうか、及び(2)ICOSとCILA4-Igを併用することによりより効果的な拒絶制御ができないかどうか、を検討する予定である。

T細胞におけるIL-2Rからのシグナル伝達経路の一部であるJAK/STAT系はT細胞の分化・増殖に関与しており、同種移植片に対する急性拒絶反応に関しても大きな役割を果たしている可能性が示唆されている。TyrphostinAG490は、JAK/STATシグナル経路のγC/Jak3シグナルを選択的に抑制し、さらにその下流のStat5a/bの活性をもブロックすることでIL-2を主体とするサイトカインの産生を抑制し移植抗原に対するT細胞の活性を抑制する事が知られている。我々は、ラット同種肺移植モデルを用いて移植片の急性拒絶反応に対するAG490の抑制効果を検討した。HLA full mismatchのドナー・レシピエントラット間で肺移植を行い、AG490(15mg/kg/day)を腹腔内投与すると、非投与群と比べ拒絶の進行は胸部レントゲン所見上の肺拒絶反応は有意に軽減された。さらにAG490投与のHigh dose(20mg/kg/day)群とLow dose(10mg/kg/day)群との比較により、AG490の抑制効果はdose dependentであることが分かった。また移植後8日目に犠牲死させ摘出した移植肺の肉眼的所見、および病理組織所見においても、AG490の抑制効果は明らかであった。