hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
先頭車ドライバーの知覚・行動メカニズムを内包した交通流理論の再構築と走行環境設計

道路の交通流特性を記述できる既存の追従理論は、車群の2台目以降の車速変化しか説明できないので、車群速度の適正誘導を企図した路面表示の高度化といった走行環境設計に活用できない。本研究課題では、車群先頭車のドライバーが路面側面表示の配列から視覚的に走行速度を知覚して車速を選ぶ機構と既存の追従理論とを組み合わせて、走行環境設計に資する理論へと再構築した。そして、先頭車ドライバーの速度知覚と追従車の追突リスクという観点から、走行環境に見合った路面側面表示の配列の規格を検討した。本研究は、走行中の視覚刺激としての路面標示(法定外表示)の配列と、車群の先頭車ドライバーの視覚的な速度知覚および速度選択行動と、それに対する追従車の挙動との相互の関係を記述できるミクロ交通流モデルの開発を通じて、安全な車群速度への誘導に資する路面表示の配列設計を目的とする。25年度に実施した研究の成果は次の通りである。(1)カーブ接近時の車速度、それに対する知覚速度、カーブ進入時の安全上限速度、それを意図した目標速度という4つの要素から構成される先頭車ドライバーの速度認識構造に着目し、カーブの曲率の緩急や左右の方向に則した要素間の因果関係を室内走行実験に基づくパス解析によって分析した。その結果、左右カーブの緩急の程度に応じて、速度認識構造の因果関係からみて効果的な交通安全対策の対策地点をカーブ接近時・進入時の別で選定するという方法論を構築できた。(2)車線の進行方向に対して横線の間隔を徐々に狭くした配列をもつ路面表示を対象に、その様々な配列パターン上を走行する先頭車の実速度の推移とそのドライバーの知覚速度の推移との関係を室内走行実験に基づいて隠れマルコフモデルを用いて分析した。その結果、路面表示の配列パターン毎に実速度および知覚速度の推移には特徴がみられること、配列パターンに応じた減速軌道のサンプルパスを推定できること、配列パターンが同じでも表示間隔の初期値が違えば速度推移は異なること、等が判明した。(3)首都高速道路と東名高速道路で先頭車の減速を促す目的で設置済みの路面表示上での現地走行調査を実施し、先頭車と追従車のプローブデータを収集分析した。その結果、先頭車が路面表示上で減速する際の追従車の加減速度等のデータをもとに、追従挙動と追突リスクを推定できた。以上の成果は、ミクロ交通流モデルの構築に必要なのに加え、次年度以降に予定される屋外走行実験の実験計画にも活用される。本研究の目的は、先頭車ドライバーが路面側面表示から走行速度を知覚して車速を選択するメカニズムを内包したミクロ交通流モデルの開発を通じて、路面側面表示の操作が先頭車ドライバーの知覚・行動を介して車群全体の挙動に及ぼす影響を予測し、そのうえで車群速度を安全な標的の速度へと誘導可能な路面側面表示の設計方法論を構築することである。26年度に実施した研究の成果は次の通りである。(1)直線道路を対象として、路面側面表示の配列パターン別に先頭車の車速の推移とそのドライバーの知覚速度の推移の相関関係を隠れマルコフモデルで分析し、追従車の追突が懸念される配列パターンと先頭車ドライバーの知覚速度の推移の関係を追従モデルで分析した。結果、幾つかの配列パターンで車速よりも知覚度が大きくなる過大知覚の傾向が掴めた。また、区間の始めに表示間隔減少率を大きく設定するのは被追突リスクの面で避けた方がよいことが判明した。(2)カーブ区間を対象として、緩和区間の手前の直線区間に設置した路面側面表示の配列効果を分析した。カーブ区間が対象の場合、たとえ路面側面表示が無くてもカーブを安全に曲がりきるために為される減速行動の影響を配列効果に含めない必要がある。結果、曲線半径の大きさを変えていくと、車速の過大知覚を過小知覚へと遷移させる曲線半径の閾値があることが判明した。(3)カーブ区間の速度超過事故リスクを先頭車ドライバーが認識した際の事故危険度の評価指標として、カーブ進入速度の主観的な分布のもとでカーブを曲がりきることができる客観的な最高速度を客観的なカーブ進入速度が超過してしまう確率(インシデント確率)を提案し、その推計モデルを開発した。結果、インシデント確率推計値と平面曲線半径との相関関係を分析すると、主観的なカーブ進入速度の値によっては曲線半径が大きくてもインシデントが高まる場合があることを定量的に示せた。本研究の目的は、先頭車ドライバーが路面側面表示の配列から速度を知覚して車速を決めるというメカニズムを内包したミクロ交通流モデルを開発し、配列の操作が先頭車ドライバーの知覚・行動を介して後続車の挙動に及ぼす影響を予測し、そのうえで、安全目標速度へと誘導が可能な路面側面表示に関する設計方法論を構築することである。27年度に実施した研究の成果は次の通りである。(1)カーブ緩和区間手前の直線区間に設置した表示の配列効果をHMMで分析した結果の頑健性を他のモデルで検証した。他モデルとして、SEMとRUMから構成される交通行動・認識構造統合モデルを適用した。結果、表示区間全体の序盤あるいは終盤で表示の間隔減少率を大きくした配列パターンが速度知覚の面からみると適しているという分析結果に頑健性が認められた。具体的には、後者(終盤で大きく)のパターンは概してカーブの曲線半径に依らず速度の過大知覚(知覚速度より実速度が高い)をもたらすので避けた方が望ましい反面、前者(序盤で大きく)のパターンは概ね曲線半径に依らず過小知覚をもたらすので比較的望ましい、という点が判明した。

(2)配列パターンが先頭車ドライバーの速度認識と後続車の速度変化に及ぼす影響を理論的に考察した。表示上でカーブに接近する先頭車ドライバーの知覚速度の推移をポントリャギン最大値原理に基づいて定式化した。そのうえで(1)と同じデータを使ってパラメータを推定した。さらに、既存の後続車追従モデルと追突危険度指標を用いて、配列パターンと曲線半径に応じた先頭車挙動に関する推計結果から、追突リスクを推計した。結果、曲線半径が小さいときはパターンに因っては先頭車の急減速による後続車の追突が懸念された。しかしながら、(1)の前者(序盤で大きく)の配列パターンがその対策として有効であると期待される、という点を示した。25年度計画では、(1)研究代表者らが開発した速度知覚・速度選択モデルを既存の追従モデルと組み合わせるために改良すること、(2)ドライビングシミュレーション実験を実施して、次年度以降の屋外実走試験における実験環境の設定に必要な予備データを収集すること、(3)路面側面表示の配列操作がドライバーの知覚を介して行動誘導をもたらすメカニズムを構築すること、を予定していた。26年度計画では、(4)先頭車の急減速がもたらす追従車の追突リスクの推定、(5)先頭車ドライバーの知覚・行動メカニズムを内包したミクロ交通流モデルの構築、(6)屋外実走試験に基づく路面側面表示の配列設計の検証、を予定していた。27年度計画では、(7)構築したミクロ交通流モデルを用いて、路面側面表示によって先頭車の速度誘導をおこなっても車群内で追突が起きないと期待される配列操作の条件の検証、(8)「先頭車ドライバーの知覚・行動メカニズムを内包した交通流理論の再構築と走行環境設計」として取りまとめ、を予定していた。上記のうち、25年度には、(2)、(3)の一部、(4)の一部を実施した。26年度には、(1)、(3)の残り、(7)の一部を実施した。27年度に実施したのは、(5)、(4)の残り、(7)の一部である。当初予定していた全体の研究実施計画からみると、(6)、(7)の残り、(8)が未完である。その結果、当初計画の遅延・変更による補助事業期間延長が生じた。その主な理由は、屋外実走試験の実施場所の変更を余儀なくされたことによる。なお、補助事業期間延長の期間内には、新たな実施場所で屋外実走試験を実施する計画である。このように、全体の研究実施計画に比べて実施時期が遅れており、現在までの達成度は「遅れている」と評価せざるを得ない。最終年度に実施した研究の成果は次の通りである。国土技術政策総合研究所の試験走路に擬似カーブを設置して、先頭車・追従車の2台、間隔一定・間隔減少(終盤)という配列パターン2通り、公募の被験者5名で、屋外実走実験を実施した。事前の数値シミュレーションによれば、間隔減少率が終盤で大きくなる配列パターンでは、カーブ手前で追突リスクが懸念される点、間隔一定に比べて減速効果が大きい点、が示された。しかし、今回の屋外実走実験に限れば、追従車からの追突リスクも両パターンでの減速度の有意差も確認できなかった。その理由として被験者へのヒアリングから次の仮説を得た。
高等植物に特有に発達したPsbPドメインプロテインファミリーの分子機能の解明

高等植物には、光化学系IIのサブユニットであるPsbPに加え、そのホモログタンパク質が多数存在する。シロイヌナズナを材料に、これらPsbPドメインプロテインファミリーをコードする遺伝子の転写プロファイル解析を行い、遺伝子欠損変異体を用いて機能解析を行った結果、PsbPドメインプロテインには光化学系IIのストレス応答に関わるものと、循環的電子伝達経路を担う葉緑体NAD(P)Hdehydrogenasseに関わるものがあることを明らかにした。高等植物のPsbPは、シアノバクテリアに存在するPsbPホモログに起源を持つと考えられる。ところが系統解析の結果、高等植物も未だに原核型PsbPオーソログを核ゲノムに保持していることから、高等植物のPsbPは原核型PsbPから派生したパラログであると考えられた。さらに高等植物にはPsbPと原核型PsbPに加え、PsbPドメインプロテインファミリーと呼ばれる機能未知のPsbPホモログが、葉緑体チラコイド内腔に多数蓄積している。そこで各PsbPドメインプロテインの生理機能を明らかにすべく、遺伝子破壊株の単離をシロイヌナズナで行った。次に、ATTED-IIを用いた共発現遺伝子の解析から機能推定を行い、それに基づいて各遺伝子の機能破壊株の表現形解析を行った。その結果、クロロフィル蛍光分析においてシロイヌナズナに存在する2つの原核型PsbPオーソログ,PPL1とPPL2がチラコイド膜電子伝達の制御において異なる重要な役割を担っていることを認めた。以上の結果から、酸素発生型光合成生物の進化の過程で原核型PsbPが核に移行した後に機能分化し、高等植物では少なくともPPL1,PPL2,そしてPsbPとなってチラコイド膜電子伝達鎖の調節やPSIIの活性化などの独自の機能を担うようになったことを明らかにした。現在、大腸菌でPPL1、及び、PPL2の組換えタンパク質を発現させ、ポリクローナル抗体の作成を行っている。PsbPドメインプロテインファミリーは、大きくはOxygen-Evolving Complex (OEC)プロテインファミリーに含まれる。本年度はゲノム配列解析から、シロイヌナズナのOECファミリーには光化学系IIのサブユニットであるPsbO、PsbP、PsbQの他に、そのホモログタンパク質としてPsbP-like (PPL)が2つ、PsbP domain (PPD)が6つ、PsbQ-like (PQL)が3つ存在することを明確にした。次に、一般に公開されているマイクロアレイデータをもとに転写パターンのプロファイリングを行い、それらの機能予測を行った。その結果、OECホモログ群は、主に光化学系IIのストレス応答に関係することが示唆されるグループと、乾燥・低温・高温といった環境ストレスでの役割が考えられている循環的電子伝達経路を担うNAD (P) H dehydrogenase (NDH)回路に関わる可能性のあるグループの、2つのグループに大別できることを認めた(石原ら、投稿準備中)。各グループの代表的な転写プロファイルを示したPPL1、及び、PPL2に関してシロイヌナズナの変異株を用いた機能解析を行ったところ、in silico解析の結果と非常によく対応した結果が得られた。即ち、PPL1は強光下で損傷を受けた光化学系IIの修復段階に関与していること、また、PPL2はNDH複合体の活性、および、その蓄積に必須の因子であることを明らかにした。さらに他のPPD,PQLに関しても、シロイヌナズナ変異株の確立を進めた。現在、それら変異株の表現型の解析、及び、各々のタンパク質に対する特異的抗体の作成を行っている。シロイヌナズナのPsbPドメインプロテインファミリーは、光化学系II(PSII)のサブユニットであるPsbPタンパク質の他に、そのホモログタンパク質としてPsbP-like(PPL)タンパク質が2つ、PsbP domain(PPD)タンパク質が6つ存在する。これまでにそれらをコードする遺伝子の転写パターンのプロファイリングにもとに、シロイヌナズナ遺伝子欠損変異体を用いて機能解析を進めてきた。その結果、PsbPドメインプロテインファミリーには、主にPSIIのストレス応答に関係するものと、循環的電子伝達経路を担うNAD(P)H dehydrogenase (NDH)回路に関わるものがあることを報告した。本年度は特に、強光下で損傷を受けたPSIIの修復段階に関与するPPL1タンパク質について、特異的抗体を用いた生化学的解析を行った。その結果、PPL1は修復過程にあるPSII中間体が存在すると考えられているストロマチラコイドに局在すること、また、スクロース密度勾配遠心や架橋剤を用いた電気泳動などの解析から、PPL1はPSII反応中心D1タンパク質を含む何らかの複合体と結合することを示唆した。さらにPPL1の蓄積は強光条件、もしくは光阻害を受けやすい変異体において顕著に増加することを認めた。以上の結果から、PPL1タンパク質は強光ストレス条件下でPSII光阻害が亢進する際に、修復過程にあるPSII中間体を安定化する役割を持つことが考えられた。
肝内細胞間ネットワークの破綻が肝細胞のインスリン抵抗性を惹起する機序の解明

マウスに高脂肪果糖食負荷を行ったところ、脂質代謝異常、血圧上昇、全身のインスリン抵抗性と耐糖能低下を認め、メタボリックシンドロームの表現系を呈した。また肝糖新生の亢進を認め組織学的に脂肪肝を示した。このマウスに同時に抗アルドステロン薬であるスピロノラクトン(SP)を投与した群では肝組織所見を含む代謝異常が改善した。肝での遺伝子発現を検討したところ、食事負荷に伴って上昇した糖新生酵素・脂質合成酵素・炎症の発現が抗アルドステロン薬投与で改善していた。1年目の検討を終えた時点で、下記の実験を遂行し、新たな知見を得ている。(1) C57BL6マウスにhigh fat,high fructose負荷(HFFD)を行ったところ、脂質代謝異常、血圧上昇、全身のインスリン抵抗性と耐糖能低下を認め、メタボリックシンドロームの表現系を呈した。ピルビン酸負荷試験による肝でのインスリン感受性の低下を認めた。組織学的にNAFLDを呈し、また肝での遺伝子を検討したところ、糖新生酵素・脂質合成酵素・炎症の亢進を認めた。しかしながら本マウスではSREBP1cの発現上昇を伴わず、重度の脂肪肝炎肝は呈さなかった。(2)近年アルドステロンの血管や心筋における炎症や線維化促進について報告されているため、HFFD負荷マウスに対する抗アルドステロン剤であるスピロノラクトン(SP)投与の影響を検討したところ、SPは肝の炎症性サイトカイン産生を抑制し、糖脂質代謝を改善した。組織学的にも肝の脂肪沈着を著明に改善した。(3) PDGFRβ^(flox/flox)変異マウスを用いたNASHモデルの作製を試みていたが、PDGFRは肝細胞には発現せず、星細胞が障害を受けるとその発現が増加した。これに対し予定したタモキシフェン、Cre発現マウスとの交配、Cre発現アデノウイルスのマウス肝への導入を試みたが、いずれも星細胞での良好な遺伝子のノックアウトを達成できなかった。アデノ随伴ウイルスを用いて星細胞での遺伝子導入を達成した報告が認められたため、現在改良Creを発現するアデノ随伴ウイルスを作製している。(4)インスリン抵抗性を有し、さらに肝線維化を伴った重度のNAFLDやNASHのモデルとしてSREBP1cの持続活性型遺伝子導入マウスを現在繁殖中であり、来年度の研究ではこれらを用いて検討する。8週齢の雄C57BL/6Jマウスを(1)通常食(Control)、(2)通常食下SP投与群(SP)、(3) 60%高脂肪食、30%高フルクトース水負荷群(HFFD)、(4) HFFD下SP投与群(HFFD+SP)の4群に分け、8週間の食事負荷を行った。Control群に比べHFFD群は高血圧、糖脂質代謝異常、脂肪肝を示し、メタボリックシンドロームの表現系を呈した。HFFD群で認められた体重と精巣上体脂肪重量の増加はHFFD+SP群では低下し、収縮期血圧も低下した。血清生化学検査ではHFFDで認められた空腹時血糖、インスリン、HOMA-Rの上昇と血清TG、NEFA、コレステロール、レプチンの上昇もHFFD+SP群では有意に低下した。また、グルコース酸負荷試験とインスリン負荷試験で認められた耐糖能障害とインスリン抵抗性も改善し、ピルビン酸負荷試験において観察された糖新生の亢進もHFFD+SP群ではControl群と同程度まで改善した。肝組織の検討では、HFFD群において認められた肝小葉中心性のトリグリセリドの顕著な蓄積は、HFFD+SP群において効果的に改善された。さらにHFFD群では肝臓において顕著に上昇した炎症性サイトカイン(TNFα, MCP1)・糖新生酵素(PEPCK)・脂質合成系転写因子及び酵素(PGC1, ChREBP, SCD1)等のmRNAの発現上昇が認められたが、これらはHFFD+SP群で有意に抑制された。これらの結果に対し、初代培養肝細胞および肝培養細胞株であるHepG2細胞にアルドステロンを直接作用させても明らかなインスリンシグナルの低下は認められず、SPの処置も影響が無かったことから、SPの主な標的細胞は肝細胞ではなく炎症性サイトカインを産生するクッパー細胞であると考えられた。以上の結果から、SPはHFFDマウスの肝臓において炎症を抑制することで肝のインスリン抵抗性を改善し、耐糖能異常、高脂血症、脂肪肝を改善した。以上の結果から、SPは食事誘発性のメタボリックシンドローム病態を改善する効果的な薬剤となる可能性が示唆された。
RA滑膜マクロファージにおける変異型葉酸レセプターβの発現異常の解析

私達は慢性関節リウマチ(RA)滑膜マクロファージ系細胞に葉酸レセプター(FR)-βが過剰に発現し、高頻度に突然変異を起していることを見出した。突然変異のおこる原因やメカニズムについては不明な点が多いが、発作性夜間血色素尿症に見られる様な体細胞突然変異を予想している。今年度は以下の項目を目的として研究を行った。(1)この突然変異はRA滑膜マクロファージ系細胞に特有か。(2)新しい変異型FR-βの検索。(3)突然変異はクローナルなレベルで起こるのか。(4)変異型FR-β発現THP-1細胞株を樹立する。まず(1),(2)に関して、RA滑膜マクロファージ系細胞5例、変形性関節炎(OA)滑膜マクロファージ系細胞5例、LPSで刺激した健常人の末梢血単核球3例について、Pfu DNA polymeraseを用いたRT-PCR、塩基配列の決定を行った。その結果、RA、OA、LPSで刺激した健常人の末梢血単核球にそれぞれ4/55,2/25,1/29クローンに突然変異がみられた。このことから、FR-βに高頻度に起こる突然変異は炎症性マクロファージに特異的であることが示唆された。(3)について私達は、炎症部位に存在する細胞が活性酸素やNOを産生し、近位部の骨髄細胞の分裂時に作用してクローナルなレベルで体細胞突然変異がおこることを予想している。そこでRA炎症近位部の骨髄細胞を得、M-CSF/GM-CSF添加培地中にてミエロイドコロニーを形成後、Genomic DNAを得た。2組の蛍光標識プライマーを用いてNested PCR、SSCPを行い、exon3、4について検討した結果、72個中9個のミエロイドコロニーに変異がみられた。これらのコロニーについては現在検討中である。(4)に関しては、野生型FR-βを発現したTHP-1細胞株を5株樹立しており、同様に変異型FR-βを発現したTHP-1細胞株を樹立し、その機能を検討する予定である。
農業経営における普及活動の改善に関する研究

ドイツでは農業者、農業事務所(あるいは農業会議所)、会計事務所、生産者組織の連携の下で、農業普及が行われていて、農業会計、経営分析の標準化が国・州の支援のもとで推し進められ、経営指導、経営比較が有効である。その中でも、経営部門計算が重要性されている。わが国も、6次産業化や、企業的農業の発展において、部門計算や会計・経営分析の標準化は農業普及において不可欠である。さらに、園芸福祉(療法)活動や農業体験等の農業普及への取り込みも今後は重要になってくる。研究の初年度であり、日本の農協における営農指導の状況を、農業者へのアンケート調査や聞き取り調査、ならびに、農協、営農指導組織を対象にした実態調査を行った。農業者には、農協の営農指導に関しての要望や実際に受けている営農指導についての調査を行い、それぞれの経営構造、形態別の分析を行い、農業者にとって必要な農業普及のあり方を検討した。同様にして、国・県における農業改良普及制度の状況に関して実態調査を行った。また、営農指導事業、農業改良普及制度、コンサルタント会社や農業関連民間企業の農業者へのアドバイスが存在し、それらの競争関係の中で、多様な普及制度が存在しているドイツとの比較を通じて研究目的を達成するために、ドイツでの実態調査を行った。ドイツでは、初年度であり、次年度以降の事前調査ということで、全国的な概要把握を主目的とした。調査対象として選んだのは、全国的レベルでの、農業教育・普及関連機関であるaid infodienst Ernahrung, Landwirtschaft, Verbraucherschutz e.V.(食料・農業・消費者保護情報協会)、全国農業会議所連盟(ベルリン)、北ドイツ地域のシュレスビヒホルシュタイン農業会議所、旧東ドイツ地域のLMS農業普及センター(メクレンベルクフォアポメルン州)、南ドイツ地域の畜産生産者組織連合のLKV Bayern e.v.(バイエルン州)であった。特に、経営指導の観点からの経営分析・診断方法についての検討を行った。本年度は、昨年度に引き続き、日本における農業経営の普及活動の改善のための方策として、具体的な経営指導内容としての経営経済的な観点から研究した。まず、日本においては、農協の営農指導体制ならびに国・都道府県の公的普及組織の問題点を明らかにし、さらに、民間や各諸団体のコンサルタント事業において、どのような経営指導が行われているのかを明らかにするとともに、農協や公的普及機関との比較から、今後の農業経営における普及活動の方向性を検討した。さらに、昨年度は予備調査として行ったドイツでの調査を本年度も継続して行った。ドイツでは、昨年度は農業普及機関や全国的な農業普及組織を中心に訪問し、全体的な概要を把握することに努めたが、本年度においては、その発展において、農業者と農業普及機関、普及組織、民間コンサルタント等との関係を中心において実態調査を行い、今後の改善策を検討した。それらの研究成果は、現在印刷中であるが、稲本志良他編著『農業経営発展の会計学』(昭和堂、2012年近刊)の第1部「農業会計学の新潮流」(小野博則・四方康行編集責任)の第1章「農業法人経営の会計と経営分析」、第II部「海外における農業会計と普及制度」(四方康行・横溝功編集責任)の第2章「ドイツにおける農業普及制度と農業会計」においてまとめた。ドイツの農業普及の担い手による分類では、その活動を、政府等公的組織、民間、農業会議等組織の3つに分け、その代表的な州を取り上げ、実施主体と財政面の2軸に対して、公的・民間のカテゴリーを導入し、4つのマトリックスに整理した。完全な公的普及は少なくなり、民営化へ移行していることが明らかになり、普及活動における農業会計との関連についても検討した。特に、南部型のバイエルン州では、農業者、農業事務所、会計事務所、生産者組織の連合による結合的普及が行われている。その中でも、経営部門計算の重要性を指摘した。農業者が企業的に経営し、発展していくためには、経営管理の必要性と専門家による外部からの適切なアドバイスが必要である。わが国の農業普及活動は、農業協同組合の中での営農指導員による営農指導、農業改良普及センターにおける公的な普及活動がある。それらは、農業者に望まれる普及・指導を行っているのかどうかを検証し、どうすれば、農業経営の経済面でのプラスになる普及・指導を行えるのか、農業普及の組織面、制度面、経営簿記・会計の利用面などの観点から、経営経済面に焦点をあてて、農業普及活動のよりよい改善策を提示することを研究目的とする。多様な普及制度が存在しているドイツとの比較を通じて研究目的を達成する。営農指導事業、農業改良普及制度、コンサルタント会社や農業関連民間企業の農業者へのアドバイスが存在し、それらの競争関係の中で、経営面でのよりよい改善策を提示する。以上の研究目的、問題意識を持って研究を行った。ドイツについては、農業普及活動が公的、民間、半民間と多様であるが、公的機関の役割が低下し、民間、つまり有料化が強まっている。

そのような中、多くの農業者は農業普及活動を活用している。その理由として、農簿記記帳の義務制度、農業簿記、経営分析の標準化、農業普及活動の担い手と農業者との間の密接なコミュニケーションが存在していることがあげられる。それに比較して、わが国の農業普及活動は公的な普及活動が中心にあり、農業協同組合の中での営農指導員においても、JA活動の付随的なものとなり、民間の活動は、農業経営コンサルタントとして、まだ十分な需要があるまでには至っていない。その理由として、経営管理面でのアドバイスを行うための、データの利活用が制度的な制約があって十分に機能していないことがあげられる。ドイツでの調査、日本での調査等順調に進んでいるが、学会誌等への論文の投稿がやや少ない状況であり、今後の課題として残っている。また、ドイツと日本の比較を基本的な研究ベースとしているが、まだ、それに基づいた農業経営における普及活動の改善策へ提出には至っていない。24年度が最終年度であるため、記入しない。上記の「11.現在までの達成度」において、残された課題の解決のために、今後さらに、研究の深化を図り、学会誌等に投稿論文を発表していく。
事例ベース推論による事故解析診断システムの研究(AIにおける類推研究の応用)

9.事例ベース推論方式は,経験的知識として過去の事例を蓄積し、現在の問題を解決するのに,その問題に一番似通った過去の事例を探してきて,それを用いて類推により問題を解く推論手法である。この事例ベース推論により、プラントの事故、故障事例に対する知的検索、推論システムを構築した。プラントの事故は、同じような原因で繰り返し起こっている。それは、過去に起こった同じような事故事例を解析することにより防止できる場合が多い。本研究で行った研究成果をまとめると次のようになる。(1)まず類似事例を致序だてて蓄積整理するための事例ベースメモリを開発し,さらにその上で高速に類似事例を検索するアルゴリズムも提案した。(2)過去に起こったプラントの事故事例を解析し、そのフロー構造(物流、エネルギー流、情報、シグナル)をネットワーク表現し、また人間のオペレータの操作、誤操作もパターン化して表現する。そのフロー構造、操作パターンの代表的な型をテンプレート化し、それにより事例を類別した。計算機上で、そのテンプレートの類似性により、分類樹状に事例ベースを構築できるので,事例の整理や検索を効率的に行えるようになった。(3)上記の事例ベース診断システムを,プラントの故障シミュレータに対して用い,どの程度の診断性能が得られるかを調べた。また,診断性能を上げるためには,どのような事例を集めれば良いかの事例収集戦略もまとめることができた。(4)類似の診断事例を検索した後,その診断事例の診断プロセスを抽出し,現在の診断に応用するための,診断プロセス抽出,変形システムを構築した。また,どのような診断プロセスがあるか,その変形にはどのようなパターンがあるかを調べた。本研究の目的は、単なるキーワードによる検索でなく問題構造の類似性により検索し、さらに類推を行うシステムを構築することにあったが、そのようなシステムを構築しその有用性を検証することができた。事例ベース推論方式は、人工知能の分野において最近提唱された推論方式である。すでに多くの研究がなされているルールベース推論が、経験的知識としてルールを用いる。事例ベース推論では経験的知識として過去の事例を蓄積し、現在の問題を解決するのに、その問題に一番似通った過去の事例を探してきて、それを用いて類推により問題を解く、このような新しい推論パラダイムである事例ベース推論は、ルールベース推論で問題となった知識獲得に新しいアプローチを与える。すなわち、過去の経験をルールの形で抽出しなくても事例のままで蓄積していけばよい。特に診断においては次のような理由から事例ベース推論が好ましいと考えられる。(1)過去の事故事例をみると、多くの場合に類似性が認められる。これは、一つには現場で他の場所で起こった類似の事故事例を参考にできないため、同じ誤りを繰返しているものと思われ事例ベースが有用であると考えられる。(2)莫大な診断事例から診断ルールを抽出するのは大変な作業であり、事例ベース推論ではこの作業が簡単化される。以上のような事例ベース推論により、プラントの事故、故障事例に対する知的検索、推論システムを構築した。本研究では、過去の化学プラントの事故事例を収集、解析し、それらを構造により類別して計算機上に事例ベースを構築した。また、事例ベース上で、その問題構造の類似性により検索できる柔軟な検索システムも作成した。さらに、類似性により検索された過去事例をもとに、現在事例に対して、様々な推論をし得るシステムを構築した。

9.事例ベース推論方式は,経験的知識として過去の事例を蓄積し,現在の問題を解決するのに,その問題に一番似通った過去の事例を探してきて,それを用いて類推により問題を解く推論手法である.この事例ベース推論により,プラントの事故,故障事例に対する知的検索,推論システムを構築した.プラントの事故は,同じような原因で繰り返し起こっている.それは,過去に起こった同じような事故事例を解析することにより防止できる場合が多い.本研究で行った研究成果をまとめると次のようになる.(1)まず類似事例を秩序だてて蓄積整理するための事例ベースメモリを開発し,さらにその上で高速に類似事例を検索するアルゴリズムも提案した.(2)過去に起こったプラントの事故事例を解析し,そのフロー構造(物流,エネルギー流,情報,シグナル)をネットワーク表現し,また人間のオペレータの操作,誤操作もパターン化して表現する。そのフロー構造,操作パターンの代表的な型をテンプレート化し,それにより事例を類別した.計算機上で,そのテンプレートの類似性により,分類樹状に事例ベースを構築できるので,事例の整理や検索を効率的に行えるようになった.(3)上記の事例ベース診断システムを,プラントの故障シミュレータに対して用い,どの程度の診断性能が得られるかを調べた.また,診断性能を上げるためには,どのような事例を集めれば良いかの事例収集戦略もまとめることができた.(4)類似の診断事例を検索した後,その診断事例の診断プロセスを抽出し,現在の診断に応用するための,診断プロセス抽出,変形システムを構築した.また,どのような診断プロセスがあるか,その変形にはどのようなパターンがあるかを調べた.本研究の目的は,単なるキーワードによる検索でなく問題構造の類似性により検索し,さらに類推を行うシステムを構築することにあったが,そのようなシステムを構築しその有用性を検証することができた.
表面科学的手法を用いた、糸状菌が認識する表面特性に関する研究

いもち病菌、及び、住環境汚染菌を固体基板上に展開し、その成長状態、及び、表面への接着への評価を行った。実用化、及び、抗菌表面の開発に関する特許強化の目的で、貴金属に加え、鉄系材料・酸化物・Siなど数種類の表面において、分子による表面修飾を行い、菌の成長、及び、表面への接着について評価を行った。その結果、特定の分子による表面修飾により、基板に関係なく、表面への接着力が抑制されることを確認し、様々な材料への適用が可能となる技術を開発した。これまでM.griseaなどの一部の糸状では発芽菌糸が付着した固体の表面特性に応答して、発芽菌糸先端から器官を分化が誘導されることが知られている。しかしながら、表面のどのような特性と菌の器官分化のメカニズムとの相関関係は未だに明らかになっていない。そこで、本年度は表面特性として表面の硬さと濡れ性の組み合わせを検討することにより、M.griseaの器官分化に与える、表面特性の影響を明らかにすることを目的とした。モデル表面として自己組織化単分子膜(SAM)によって4種類の官能基で修飾した表面を用いた。基板としては、機械的特性の異なる2種類の基板を用いた。これらの材料の機械的特性とその表面の化学的特性を制御した基板上で、M.griseaの器官分化を観察した。その結果、単純に表面の疎水性、親水性といった濡れ性だけではなく、表面の官能基の種類やその分布が菌糸先端での器官分化の誘導に強く関与していることを明らかにした。これまでM.griseaなどの一部の糸状菌では発芽菌糸が付着した固体の表面特性に応答して、発芽菌糸先端から器官を分化が誘導されることが知られている。そこで、本年度は表面特性として表面に存在する官能基を変えることにより、菌の表面認識に関与する表面特性を検討することにより、M.griseaの器官分化に与える、表面官能基の影響を明らかにすることを目的とした。モデル表面として自己組織化単分子膜(S蝋)によって4種類の官能基で修飾した表面を用いた。基板としては、貴金属に加え、鉄系材料・酸化物・Siなど数種類の材料を用いた。分子修飾により化学的特性を制御した各基板上で、M.griseaの器官分化を観察した。その結果、表面の特定の官能基により、基板に関係なく、M.griseaの表面への接着力が抑制されることを確認し、様々な材料への適用が可能となる技術を開発した。さらに当該表面について、M.griseaだけでなく、他の住環境汚染菌を固体基板上に展開し、その成長状態、及び、表面への接着への評価を行った結果、当該表面は、菌の種類によらず、接着力を抑制できることが明らかになった。これらの結果をもとに、早急に特許を出願する予定である。
PKIシステムの安全性と柔軟性に関する研究

インターネットIT技術の普及にともなって、わが国を始め多くの国で電子社会システムへの移行が計画されている。ここで重要となるのは暗号を核とする情報セキュリティ技術であるが、実際に暗号を組み込もうとすると管理が容易でないことが次第にわかってきた。その対策として提案された公開鍵暗号共通基盤PKI(Public Key Infrastructure)は、公開鍵にお墨付きを与える階層機構であるが、そのお墨付きである公開鍵証明書の持つ意味が大きくなりすぎており扱いが困難になっている。現状ではとりあえずWindows等に最初から組み込まれているSSL(Secure Socket Layer)が用いられているが、更新や取消しの観点から問題も多い。また、公開鍵証明書に相手の正当性確認だけでなく、権利(Privilege)の確認機能まで持たせようとしていることも問題である。そこで、大規模なネットワークでも柔軟に適応できるフレキシブルなPKIを提案した。これにより、PKIとPMI(Privilege Management Infrastructure)の機能分割による目的別処理が可能となり、また、アクティブ化/バーチャル化によりユーザ側端末の重い処理を証明書サーバに任せることが可能となった。さらに、PKIにおいて重要性の高いCAの安全性向上のために、スキームとしての署名機能の拡張、ネットワークとしての不正侵入対策を行った。
酸性雪の推雪・蒸発・融雪・流出過程における酸性度変化の研究

推雪、融解、流出過程において積雪の酸性度がどのように変化するか調査した。調査地として北海道北部に実験流域を設置し、平成6-7、7-8年度の2積雪期間に、1)開地と林内における降雪、積雪、樹冠遮断雪、2)積雪内部及び底面からの融雪水、3)10cm土壌浸透水、4)流出河川水、のそれぞれについて酸性度(pH)、電気伝導度(EC)、含有イオン濃度の長期変動を測定した。特に、積雪では幅1.5mの観測断面を作り最大230個の雪試料を採取しイオン濃度の水平・鉛直分布を求めた。さらに札幌においても野外観測と室内実験を行った。融雪が生じるまでは積雪はpH4.55.3の酸性雪であり、針葉樹林内の積雪や遮断された積雪もほぼ同じ値であった。なお融雪が生じない積雪ではpH、EC及びイオン濃度は水平方向に一様な成層構造をしていたが、融解水が浸透すると成層構造が失われ、その構造変化に従って科学成分の再配分が生じ水平方向にも不均一な分布になることが分かった。融雪期には積雪表面でpHが増大しついで全層の値が増加した。この時、積雪内の陰イオン濃度は厳冬期の40%以下、陽イオンは20%以下に減少した。一方、融雪水はわずか10cmの土壌を浸透するとpH5.86.4、流出河川水ではpH6.87.1であり土壌による酸性度緩和効果が明瞭であった。なお融雪当初に河川水のpHの一時的な低下を観測したが強酸性衝撃(アシッドショック)といわれる程の低下ではなかった。実験室に於いても積雪を人工的に融解させる実験を行い顕著なpH低下を確認した。平成6年度は6月から本観測を開始したが、北海道北部雨竜川上流の実験流域の積雪は既に消失した後であった。その為、夏期(610月)の観測は極地の積雪・氷河及び流出河川の酸性度と電気伝導度を測定した。また札幌と実験流域では降雨と10cmの浅い腐食土壌を浸透した水の酸性度、電気伝導度の変動を求めた。さらに12-2月には降雪と融雪が生じる前の乾いた積雪状態の酸性度変動を求める為に、降雪、積雪、森林で遮断された雪、地熱により積雪底面で融解し10cmの土壌を浸透した水、及び河川水の酸性度を測定した。(1)降雨の酸性度は実験流域ではpH5.56.1であり酸性雨にはなっていなかった。しかし札幌ではpH4.55.5の降雨が頻繁にあり、特に11月6日には総雨量7mmの降水があったが、降り始めの2mmではpH4.0(電気伝導度3262μS/cm)その後pH4.64.8と極めて強い酸性を示した。なおこの時の土壌浸透水のpHは7.57.0であった。(2)極地では含水率が515%の全層に融雪水を含んだ積雪の酸性度分布を測定した積雪内部では非一様な分布をしており、局所的にはpH4.55.0の高酸性を示した。なお河川水の酸性度はpH6.57.3であり、不透水層である永久凍土の上わずか数10cmの土壌浸透でも酸性は中和されていた。(3)実験流域では冬期間、月1回の割合で積雪表面及び内部の酸性度と化学成分解析を露場と針葉樹林内で行った。両地点における積雪表面のpHは夏の降雨より低くpH5±0.5であり、積雪内部の酸性度分布にも大きな相違はみられなかった。なお針葉樹に遮断された雪のpHは露場の積雪とほぼ同じ値を示した。

一方10cmの土壌を浸透した水ではpH5.56.5であり、河川水ではpH7.07.5であった。札幌では新降雪毎の酸性度と含有化学成分解析を在継続中である。平成7年度は前年度に続き北海道北部雨竜川上流の実験流域と札幌おいて、1995年4-5月の積雪期と1995年11-1996年3月の積雪期に、1)開地と林内における降雪と積雪及び林冠遮断雪、2)融雪水浸透に伴う積雪内及び積雪下面からの融雪水、3)10cmの土壌を浸透した融解水、4)実験流域からの流出河川について酸性度(pH)、電気伝導度(EC)、含有イオン濃度の変動を測定した。特に積雪では幅1.5cmのピットを作り断面全域から雪試料を採取し(最大約200サンプル)積雪中のpH、ECとイオン濃度の水平・鉛直分布を求めた。イオンの主成分(SO_4^<2->,NO_3^-,Cl^-,Na^+,K^+,Ca^<2+>,NH_4^+)はイオンクロマトグラフィーを用いて分析した。その結果融雪水が積雪内に浸透するまでは積雪は成層構造をしており、pHや化学成分も水平方向には一様な分布をしていたが、融雪水が浸透するとその部分(「みず道」)は「ざらめ化」し積雪の成層構造が失われ、この構造変化に従って化学成分の再配分が生じ水平方向にも不均一な分布になることが分かった。融雪最盛期には陽イオン(Na^+)、陰イオン(SO_4^<2->)ともに乾いた積雪時より約50%が脱落した。なお林内の雪や針葉樹林で遮断された積雪のpHと開地のpHでは有為な差はみられず、いずれも融雪が始まる前はpH5以下の酸性雪であり、融雪時にはpH値がやや増加した。一方、10cmの土壌を浸透した水はpH6,河川水はpH7となり土壌による酸性緩和効果が明瞭に現れた。融雪期には開地積雪、林内積雪、10cm土壌浸透水、河川水の順でpHが増加し、全ての化学成分濃度が全地点で減少した。今回は観測間隔が長すぎたため、しばしば報告されている強酸性衝撃(アシッドショック)は測定されなかったが、今後融雪水を連続採水すること等によりさらに詳細な酸性度変化を求める。前年度に引き続き、堆雪、融解、流出過程において積雪の酸性度変動特性を求めるために北海道北部に実験流域において1996年-97年の積雪期間に1)開地と林内における降雪、積雪、樹冠、遮断雪、2)積雪内部及び底面からの融雪水、3)10cm土壌浸透水、4)流出河川水、のそれぞれについて酸性度(pH)、電気伝導度(EC)、含有イオン濃度の長期変動を測定した。特に、積雪では幅1.5mの観測断面を作り最大230個の雪試料を採取しイオン濃度の水平・鉛直分布を求めた。その結果、融雪が生じるまでは積雪はpH4.55.3の酸性雪であり、針葉樹林内の積雪や遮断された積雪もほぼ同じ値であった。なお融雪が生じない積雪ではpH、EC及びイオン濃度は水平方向に一様な成層構造をしていたが、融解水が浸透すると成層構造が失われ、その構造変化に従って化学成分の再配分が生じ水平方向にも不均一な分布になることが分かった。融雪期には積雪表面でpHが増大しついで全層の値が増加した。この時、積雪内の陰イオン濃度は厳冬期の40%以下、陽イオンは20%以下に減少した。一方、融雪水はわずか10cmの土壌を浸透するとpH5.86.4、流出河川水ではpH6.87.1であり土壌による酸性度緩和効果が明瞭であった。なお融雪当初に河川水のpHの一時的な低下を観測したが強酸性衝撃(アシッドショック)といわれる程の低下ではなかった。実験室に於いても積雪を人工的に融解させる実験を行い顕著なpH低下を確認した。
鳥の呼吸メカニズムを模倣した新しい呼吸介助技術の開発研究

高いガス交換能を長期間に渡って維持することができる新しい呼吸介助技術の開発にむけて,ガス交換効率の極めて高い鳥の呼吸メカニズムに着目したのが本研究であり,鳥の肺内における流れとガス交換メカニズムを明らかにするとともに,その呼吸介助技術への応用の可能性について検討した.本年度は,CT画像から構築した実際のヒト肺気道形状モデルを用いた気道内空気往復流れの数値解析を継続し,新たに気道内のガス混合特性並びに物質輸送特性に関するシミュレーションを行った.抽出した気道部位は,昨年度に作成した気管(径約14mm)から左右気管支を経て最大7世代までの気道(径約2mm)からなる気道網に加え,細気道網(径約100500μm)のモデルを新たに作成して用いた.細気道モデルでは,呼吸による気道網の拡張・収縮までを再現した.シミュレーションには,連続の式と運動量保存式に加え,ラグランジュ的に記述された物質粒子の運動方程式,また物質拡散方程式を解くことにより検討を行った.シミュレーション結果より,肺気道内では呼気と吸気で流れの特徴が大きく異なるために往復流であっても一周期毎に実質的な流れの定常成分が断面内で局所的に発生すること,またこの定常成分が呼吸性ガスである炭酸ガスや酸素等の物質輸送に貢献することなどを明らかにした.ヒト肺気道内に局所的に発生する定常成分による物質輸送の増強効果について,これまでの鳥肺のモデル実験により得られた一方向流による物質輸送の増強効果との比較・検討を行った.本研究全体の概要は,鳥の肺内で発生する一方向流れに着目し,一方向流れに及ぼす各種パラメータの影響を明らかにしてその物理モデルを構築すること,さらにその物理モデルを基にヒトの特定の気道部位を接続した形状下で換気効率をシミュレーションすることである.本年度は,鳥の肺を模擬した直角分岐管を経て再び合流するループ状流路に振動流を与え,流量測定,圧力測定,流れの可視化を行った.そしてループ状流路内に生じる一方向流れ(定常流量成分)と分岐下流に接続する配管の流路抵抗との関係を調べた。直角分岐流路の内径は22mm,主管の長さは1000mmとし,分岐下流の本管と支管の長さを1000mm:1000mm,500mm:1000mm,1000mm:500mmの3通りに変化させた.その結果,ループ状流路内に生じる定常流量成分と主管に与える振動流の流量成分との比Rはいずれの流路においても主管内のレイノルズ数の増加とともに増大し,レイノルズ数が約10000以上において一定値に漸近すること(R=0.100.12),またループ状流路に振動流を与えることにより直角分岐の出口に定常差圧成分が発生し,この定常差圧成分が定常流量成分を発生させる要因であることがわかった.さらにこの定常差圧成分と定常流量成分との関係が分岐下流に接続する流路抵抗によって変化することを見いだしそれぞれの関係が振動流の平均動圧を用いて整理されることを示した.また,分岐部の流れを可視化することより,分岐部における定常差圧成分の発生が支管に発生するはく離渦に関係していることを明らかにした.本年度は,昨年度より継続している鳥の肺を模擬した直角分岐管を経て再び合流するループ状流路に振動流を与えた場合の可視化実験と並行して,CTスキャンより得た実際のヒト肺気道形状を用いて気道内の空気往復流れの数値解析を行い,ヒト肺気道内の流れの基礎的特徴と流体粒子の挙動に関して検討を行った.CTスキャンにより得られた画像から抽出した気道部位は,気管(径約14mm)から左右気管支を経て最大7世代までの気道(径約2mm)までの範囲とした.気道形状は,気管より気道長さ方向に3mm間隔の計80枚のCT画像を用い,1mm間隔の画像を補間により作成して気道断面の抽出を行うことにより決定した.肺気道モデル内の流れの特徴に関する知見を得るため,汎用熱流体解析ソフトFLUENTを用いて気道モデル内往復流の数値解析を行った.基礎方程式は連続の式と運動量保存式であり,対流項の離散化には2次精度風上差分法を用いた.計算結果より,吸気位相における二次流れの様子は従来示された平面的な分岐構造を持つモデル流路内の流れの傾向と定性的に一致することがわかった.また,呼気位相における二次流れの様子は従来の平面的な分岐構造を持つモデル流路内の流れの特徴とは異なる複雑な流動状態を示すことがわかった.さらに肺気道内の流れの特徴として,往復流であっても流体粒子は1周期毎に初期位置に戻ることはなく,周期毎に大きく混合されながら空間的に不均質に気道長さ方向に移動していくことなどを明らかにした.

高いガス交換能を長期間に渡って維持することができる新しい呼吸介助技術の開発にむけて,ガス交換効率の極めて高い鳥の呼吸メカニズムに着目したのが本研究であり,鳥の肺内における流れとガス交換メカニズムを明らかにするとともに,その呼吸介助技術への応用の可能性について検討した.本年度は,CT画像から構築した実際のヒト肺気道形状モデルを用いた気道内空気往復流れの数値解析を継続し,新たに気道内のガス混合特性並びに物質輸送特性に関するシミュレーションを行った.抽出した気道部位は,昨年度に作成した気管(径約14mm)から左右気管支を経て最大7世代までの気道(径約2mm)からなる気道網に加え,細気道網(径約100500μm)のモデルを新たに作成して用いた.細気道モデルでは,呼吸による気道網の拡張・収縮までを再現した.シミュレーションには,連続の式と運動量保存式に加え,ラグランジュ的に記述された物質粒子の運動方程式,また物質拡散方程式を解くことにより検討を行った.シミュレーション結果より,肺気道内では呼気と吸気で流れの特徴が大きく異なるために往復流であっても一周期毎に実質的な流れの定常成分が断面内で局所的に発生すること,またこの定常成分が呼吸性ガスである炭酸ガスや酸素等の物質輸送に貢献することなどを明らかにした.ヒト肺気道内に局所的に発生する定常成分による物質輸送の増強効果について,これまでの鳥肺のモデル実験により得られた一方向流による物質輸送の増強効果との比較・検討を行った.
心不全アフェレシス治療の機序解明

心不全患者さんの免疫の異常として、あらたにタイチン自己抗体、心筋細胞イオンチャネルKv1.4に対する自己抗体が検出された。心臓に対する様々な自己抗体は、自身のFc部とFab部の双方を同時に心筋細胞と結合することで、心臓に対して直接的な悪い作用を発揮することが確認された。また血液中のカルニチン濃度が通常よりも高い患者さんでは、心臓に対する自己抗体を高率に持つことも分かった。平成24年12月より先進医療Bとして心不全アフェレシス治療が開始され、これら基礎研究と一致する結果が出つつあることから、今後の薬事承認が期待される。平成24年12月より先進医療Bとして心不全アフェレシス治療が施行可能となった。平成25年5月までに4症例のべ7クールの治療を実施することができた。4例中1例は、治験の先行研究にて平成19年夏に1クール3回の治療をおこなった症例。2例は、国内治験に参加し追加治療を希望された症例。のこり1例は、虚血性心不全にて標準治療抵抗例の新規症例。過去に治療歴のある3症例は、左室駆出率が当時5%以上改善した「奏功例」であったが、時間経過とともに心抑制性抗心筋自己抗体が陽性となり、左室駆出率も徐々に低下もしくは治療前値へ戻った。これら4症例に加えて平成25年度には、およそ12例/月ずつの治療例を予定している。なお平成23年度に第4クール(国内最多クール数)を行った拡張型心不全症例は、その後も心不全悪化はなく外来通院を行っている。基礎研究については、protein active arrayにより検出された抗タイチン抗体は、IgG自己抗体そのものには陰性変力作用を持たないことがバイオアッセイの結果明らかとなったが、心不全が重症となるほど高頻度で認められることも判明した。心不全アフェレシス治療にて除去されるべき標的抗体というよりも、心不全一般のバイオマーカーと考えられた。また心筋細胞イオンチャネルKv1.4(昨年度非公開)に対する自己抗体が拡張型心筋症においても検出された。本チャネル抗体も、補体不活化によっても効果は不変であり、プロテインG前吸着による陰性変力作用が消失することが本年度明らかとなった。心抑制性抗心筋自己抗体では、このFabならびにFc部に切断すると、陰性変力作用が消失することが、バイオアッセイの結果で明らかとなった。平成24年12月に先進医療Bとして承認された心不全アフェレシス治療は、ICH-GCP準拠の臨床研究として平成26年3月末までに合計9症例(のべ17クール)が実施された。平成25年4月からは、本臨床研究は計3ヵ年(合計27症例)、厚労省科研費によって施行中である。これ以前の4ヶ月分および抗心筋自己抗体の基礎的研究は、本研究費によって負担され、最終年度(平成25年度)には以下の知見を得た。本邦成人の標準体格では、1クール5回のアフェレシスにより標的自己抗体(心抑制性抗心筋自己抗体)が完全除去できた。一方、体重45kg以下の患者では1クール3回でも治療十分である症例も存在することから、今後は小児例では1クール3回のアフェレシスが期待された。1クール後の臨床効果は少なくとも36ヶ月は持続するものの、自己抗体再上昇例では心機能(左室駆出率)が治療前へ612ヶ月後には逆戻りしてしまう症例が存在した。再治療によって自己抗体が完全除去されれば、再び心機能および心不全は軽快した。またアフェレシス治療前の複数の心筋自己抗体をELISA法にて測定し総合判定した場合には、特に左室下壁における壁運動が改善する症例を識別できることが判明した。基礎的検討では、心不全症例において血中カルニチン濃度異常を示す症例では各種心筋自己抗体が高頻度に出現することが判明し、簡易バイオマーカーとなりうることが示唆された。さらに心筋細胞イオンチャネルKv1.4に対する自己抗体の検討では、自己抗体IgGを切断したFabおよびFc部を、抗ヒトIgG(Fab)抗体にて再構成することで陰性変力作業が復元された。すなわち、心不全アフェレシス治療の機序は、心筋自己抗原と結合するIgGのFc部位が心筋細胞に同時に接着することで生じる心抑制性作用を完全に消失させることであることが判明した。国内治験と併行して実施予定だった臨床研究に関しては、第29回高度医療評価会議(平成24年2月3日)では一定の評価をうけたものの、本年度中に研究を着手することはできなかった(当該研究費分は次年度へ繰越とした)。しかし昨年度に報告済(拡張型心筋症に対する免疫調整療法、基盤研究C)の、計3クール心不全アフェレシス治療歴のある拡張型心筋症例が、心抑制性抗心筋自己抗体の再上昇とともに重症心不全をきたしたため、本年度に第4クール目のアフェレシスを実施した(平成24年5月現在外来通院中)。