hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脊索動物の体制の進化におけるT-box遺伝子の役割

ナメクジウオのような脊索動物から脊椎動物への形態学的進化を考える際、避けて通れないのが"あたま"の問題である。ナメクジウオの頭部には脊椎動物に見られるような発達した脳が無く、感覚器も発達していないと考えられていた。この形態学的変化を裏打ちする発生学的な変化を探る目的で、私は脊椎動物の前脳の発生に大きな役割を担うT-Brainファミリー遺伝子のナメクジウオからの単離を試み、その発現パターンを解析し、報告した。ナメクジウオT-Brain相同遺伝子は脊椎動物のように中枢神経系で発現が観察されなかったことから、この遺伝子の中枢での発現は脊椎動物の出現の際におそらく獲得されたものであることが示唆され、同時にこの変化が大きな発生学的変化の一端を示すものである可能性が生まれた。また、T-Brainファミリー遺伝子は脊椎動物において鼻プラコードでの発現も同時に報告されているが、ナメクジウオではPre-oral pitと呼ばれる器官で発現し、この発現パターンからナメクジウオのPre-oral pit由来の器官から脊椎動物の嗅覚器のような化学受容器が発生するのではないかと考え、現在はこうした考えに基づきT-Brain遺伝子の発現調節機構ならびに化学受容体遺伝子のクローニングと発現パターンの解析を進めている。また、今年度はナメクジウオの特徴である筋肉性の脊索の発生を研究するグループに参加した。この研究により、ナメクジウオの脊索の発生において脊椎動物などで骨格筋分化に重要な役割を担うMyoDファミリー遺伝子が発現していることが明らかとなった。
運動による筋損傷修復過程における筋線維タイプ移行の研究

激しい連続性の筋収縮や伸縮性の筋収縮をともなう運動後には、筋構造の損傷を引き起こすことが知られている。この様な筋の損傷とその部位の修復が、筋線維タイプに関係するとした仮説を立てた。これは、(1)連続伸縮性収縮による筋の傷害((2)特に筋線維中心部の崩壊)がおこり、(3)神経筋接合部の解離、(4)軸索末端側枝の延長と再生支配が起こる。この過程で異なるタイプのα運動神経による多重神経支配、(5)余剰神経の消退による単一支配神経化の段階における筋原性(収縮様式の変化が影響)選択、(6)筋線維タイプの移行(決定)と進むと考えるものである。この(1)(6)にまとめた筋損傷から修復再生までの過程を生理学的・形態学的に調べた結果、以下の事実が認められた。Fischer344系のラットの下肢筋により、実験を行い、仮説(1), (2)に関しては、1)下り走後の筋横断面像より筋線維の崩壊像の確認され,2)筋腹部の縦断面像より運動終板近傍の崩壊像の確認された。(3)については、下り走後の筋に、関接刺激よりも直接電気刺激により大きな最大張力得られることから神経遮断の可能性がしめされた。(4)に対しては、TypeIIc線維の構成比増加の確認され,縦断切片に対するコリンエステラーゼ+硝酸銀2重染色による終板の複数存在および多重神経支配の確認された。(5)においても多重神経支配の継時的減少の確認され,損傷筋の回復過程に異なる収縮様式をさせた後の筋線維タイプ移行が顕著に起こった。さらに(6)の筋線維タイプの移行(決定)については、再生筋線維の証拠としての中心核存在が確認され、一方同タイプ筋線維のグル-ピング出現がいくつかの筋で確認された。これらの結果、損傷を起こした筋線維は、その修復過程における筋活動様式によりタイプ移行が積極的に起こる可能性が示され、このことは軸索終末の解離・再結合と関係していることが示された。下り走という伸張性の筋収縮をともなう長時間運動後には、マクロファージが広く浸潤したり過収縮・過伸展あるいは筋原線維の断裂等の明かな筋の崩壊が確認された。下り走は-15度の傾斜トレッドミルを1日2時間3日間走らせた結果、長指伸筋の1横断面当り3%前後の崩壊筋線維が認められ、筋全体としては3050%の崩壊がみられた。筋幅部の横断切片の組織染色結果からも、アセチルコリン感受性を示す運動終板付近にも多くの崩壊像が観察された。また、下り走2・3日後における筋線維の横断切片像を観察した結果、アセチルコリン感受性の著しい増加や線維上にその感受性が広範囲に分布した線維像が観察された。このことは筋線維がその支配神経を失うことにより起こる結果と考えられた。トレーニングと下り走を平行することにより、顕著な筋線維タイプ移行が認められるとともに、1匹のみの筋ではあるが通常はモザイク上に各筋線維タイプが分布する中、type2A線維の数10本にもおよぶグル-ピングが見られた。神経筋接合部においては、運動終板上にシナプス数が極端に減少した軸索終末が認められ、これは神経の解離過程(脱神経)の現象であると考えられた。また、2重3重の軸索終末が入り込んだ終板を持つ筋線維も見られ、ほぼ同時に再支配が進行していることが推測された。

下り走1ヶ月後には中心核を持つ再生筋線維が多数見られることを確認した。これらの現象は、伸張性の連続収縮は筋を崩壊させるが崩壊は筋自体と共に脱神経を起こし、直ちに筋と神経末端での再生も開始される。神経の再支配は過剰に起こる傾向があり、多重に支配される場合には従来と異なるタイプの運動神経に支配される可能性が考えられ、この結果から筋線維タイプ移行を起こすことが示唆された。激しい連続性の筋収縮や伸長性の筋収縮をともなう運動後には、筋構造の損傷を引き起こすことが知られている。この様な筋の損傷とその部位の修復が、筋線維タイプに関係するとした仮説を立てた。これは、(1)連続伸張性収縮による筋の障害((2)特に筋線維中心部の崩壊)がおこり、(3)神経筋接合部の解離、(4)軸索末端側枝の延長と再生支配が起こる。この過程で異なるタイプのα運動神経による多重神経支配、(5)余剰神経の消退による単一支配神経化の段階における筋原性の(収縮様式の変化が影響)選択、(6)筋線維タイプの移行(決定)と進むと考えるものである。この(1)(6)にまとめた筋損傷から修復再生までの課程を生理学的・形態学的に調べた結果、以下の事実が認められた。Fischer344系のラットの下肢筋により、実験を行い、仮説(1),(2)に関しては、1)下り走後の筋横断面像より筋線維の崩壊像の確認され,2)筋腹部の縦断面像より運動終板近傍の崩壊像の確認された。(3)については、下り走後の筋に、間接刺激よりも直接電気刺激により大きな最大張力得られることから神経遮断の可能性がしめされた。(4)に対しては、TypeIIc線維の構成比増加の確認され,縦断切片に対するコリンエステラーゼ+硝酸銀2重染色による終板の複数存在および多重神経支配の確認された。(5)においても多重神経支配の継時的減少の確認され、損傷筋の回復過程に異なる収縮様式をさせた後の筋線維タイプ移行が顕著に起こった。さらに(6)の筋線維タイプの移行(決定)については、再生筋線維の証拠としての中心核存在が確認され,一方同タイプ筋線維のグル-ピング出現がいくつかの筋で確認された。これらの結果、損傷を起こした筋線維は、その修復過程における筋活動様式によりタイプ移行が積極的に起こる可能性が示され、このことは軸索終末の解離・再結合と関係していることが示された。
羊膜の生物学的特性の解明とその特性に基づく再生医学への応用

羊膜の基底膜上にはラミニンのα2,α3,α5,β1,β3,γ1,γ2サブユニットが発現することを明らかにした。また、羊膜細胞に、未分化ES細胞に発現するOct-4、神経幹細胞に発現するNestinおよびMusashi-1が発現することを明らかにした。これらのことから羊膜に未分化な細胞群が存在することが考えられた。羊膜は、羊水中のトリプシンや好中球エラスターゼを阻害するα1-アンチトリプシン(α1-AT)を産生することを見出し、炎症や感染症による羊水中のα1-ATの減少は、前期破水(premature rupture of the membrane : PROM)を引き起こし、早産の原因となると考えられた。羊膜細胞は1)肝細胞の性質であるアルブミンやα1-アンチトリプシンを産生すること,2)インシュリンのmRNAを発現し、糖尿病モデルマウスへ移植すると血糖値を正常値にまで低下させること,3)分化誘導因子・in vivoの実験系により心筋細胞に特異的な転写因子であるNKX2.5、心房筋細胞に特異的なANP、心筋細胞の収縮蛋白の遺伝子MHCを発現すること,4)羊膜細胞には軟骨細胞に特異的に発現される遺伝子(Collagen type II, etc)、骨形成タンパク質(Bone Morphogenic protein ; BMP)およびその受容体(BMP-RIA, etc)の遺伝子を発現し、分化誘導因子、培養条件、スカフォールドの変化でCollagen type IIを発現すること,5)多孔質人工チューブ(人工気管)の内腔面をhAEで被覆後ラットの気管に移植後すると、線維芽細胞の内腔面への侵出が抑えられること,6)温度感受性ポリペプチドの利用により羊膜細胞シートが作製できること、などの性質を持つことを明らかにし、羊膜は再生医療にとって有用であることが明らかとなった。信州大学医学部医倫理委員会の承認の下、インフォームドコンセントが得られた患者の胎盤より羊膜を剥離し、羊膜の生物学的特性を解析した。特に羊膜の基底膜に存在する蛋白質の中で最も重要な蛋白質であるラミニンについて詳細に解析した。特にラミニンには12個のアイソフォームが知られているので、抗体によってどのアイソフォームが発現しているかを同定した。その結果、ラミニンalpha-2、-3、-5鎖、beta-1,-3鎖,gamma-1,-2鎖が発現していた。これらのことより、ヒト羊膜組織においては胎児型ラミニン-1、-3型は存在せず、成人型ラミニン-2、-5、-6、-10型の存在が示唆された。また羊膜由来上皮細胞や間葉系細胞は細胞外マトリックスと結合することによって生物学的特性を示すので、細胞外マトリックスに結合する蛋白質で、細胞の接着に重要な役割を持つインテグリンについ検討した。インテグリンはアルファー鎖18種類、ベーター鎖8種類が知られており、現在これらの組み合わせの中から少なくとも25種類知られている。現在これらの抗体を用いてどのインテグリンタンパク質が発現しているかを解析している。ヒト羊膜より上皮細胞、間葉系細胞を分離し、細胞表層抗原、増殖因子及び受容体、ホルモン及び受容体などの産生を解析した。またin vitroでの培養条件を検討することによって、ヒト羊膜の上皮細胞及び間葉系細胞の培養至適条件を見つけだした。

羊膜より単離された上皮細胞及び間葉系細胞の増殖に関与する遺伝子(サイクリンやサイクリン依存性リン酸化酵素などの細胞周期調節因子、myc,jun,rasなどの発癌遺伝子、p21,p53などの腫瘍抑制遺伝子)、増殖因子及び受容体(FGF,PDGF,EGF,TGF-βなど)、ホルモン及び受容体(ER,PR,hCG,オキシトシン)などの遺伝子発現をRT-PCR及びDNAマイクロアレイ法で解析した。その結果、現在までに、FGF,PDGF,EGF,TGF-βやその受容体のは発現が、DNAマイクロアレイ法で確認された。エラスチン様ポリマーの合成高分子をプレーティングし、至適の高分子ポリマーを見いだした。その結果、エラスチン様のペプチドに細胞接着因子のペプチド部位を組み込んだものがもっとも良いものとなった。エラスチン様のペプチドだけでは細胞が接着できず、増殖できないことが分かった。培養した羊膜細胞を肝疾患モデルマウスの脾臓に移植することで、幹細胞に特異的に発現する遺伝子(Alubmin,αfetoprotein,αanti-trypsin, Transferine, Tyrosine amino-transferase, CPSase-I, Hepatocyte lectin-1)を発現する細胞に分化誘導させることに成功した。また、培養羊膜細胞に、増殖因子および分化誘導因子を作用させ、インスリンを産成するベータ細胞に特異的に発現する遺伝子(Insulin, Glucagon, Glucosetransporter, Pax4,Pax6)を確認することができた。さらに、SCIDマウスにSTZを投与することで糖尿病を引き起こし、血中グルコース濃度で糖尿病状態を確認したマウスの脾臓にあらかじめ上記の遺伝子が発現するように培養してある羊膜細胞を脾臓に移植することで、血糖値を下げることに成功した。分化誘導後に移植したヒト羊膜細胞が脾臓に生着したかどうかをβマイクログロブリン抗体を用いて組織学的に確認できた。また、抗ヒトインスリン抗体を用いることで、同生着細胞がインスリンを産生していることを確認することができた。ラットの心臓の左心室表面の冠動脈虚血を結紮後、虚血を引き起こし、超音波で心筋梗塞の発生を確認した。心筋梗塞が発生したラットに、あらかじめ培養した羊膜細胞を移植することで心筋細胞の再生に成功した。ヒト羊膜細胞が心臓に生着したかどうかをβマイクログロブリン抗体を用いて組織学的に確認できた。また、心筋細胞に特異的に発現するNKX2.5についてヒトNKX2.5抗体を用いて組織学的に確認できた。ヒト羊膜間葉系細胞の初代培養では1万個/cm2以上の密度で培養すると増殖が起こらなかった。初代培養で増殖が起こったのは0.5万個/cm^2の密度で幡種した場合であった。0.1万個で培養を開始したときのdoubling timeは2.17日であった。継代を繰り返すことにより、4から5週の間に増殖能の高い紡錘形の細胞が出現した。継代しない場合は、細胞が大きく広がったまま増殖せずに経過した。培養羊膜間葉系細胞が軟骨細胞特有の遺伝子を発現していることから、これら細胞が軟骨細胞に分化する可能性があることがわかった。次に羊膜由来の細胞をTGF-b3を加えて培養すると結節を形成し、軟骨組織様の形態を示しつつあることが示された。また、BMPを加えて培養した場合でも同様な結節を形成し、軟骨組織様の形態を示しつつあることが示された。TGF-b3およびBMP-2を加えて羊膜由来間葉系細胞をPellet cultureの条件で培養したところ、肉眼的に軟骨様の組織が形成できた。
質量降着型X線パルサーのX線スペクトルおよび時間変動の研究

X線天文衛星『すざく』のデータを用いて、突発型X線パルサーA0535+262および超強磁石星CXOUJ164710.2-455216の解析を行った。A0535+262は、突発的に明るくなり数ケ月かけて減光していくX線連星パルサーで、『すざく』はその減光時に観測を行った。観測されるエネルギースペクトルが、中性子星の自転周期(103秒)に同期してどのように変化するか調べたどころ、鉄からの輝線および軟X線放射成分が自転に同期して強度変動している事が明らかになった。これは、降着円盤が凹な構造をしており、その外側が中性子星からのX線照射を受けている証拠と考えられる。突発型のX線連星の減光時には、降着円盤には伴星からの質量流入はあまりないと考えられ、そのような状況下でも降着円盤が凹な構造をしていることを明らかにすることができた。一方、CXOUJ164710.2-455216は、非常に強い表面磁場(10^<14>ガウス程度)を持つと考えられる中性子星で、磁気エネルギーが元になってX線やガンマ線放射が起きていると考えられている。2006年9月のアウトバースト直後を『すざく』で観測したところ、軟X線領域では3つのピークを持つパルス波形をしていたのに対し、硬X線領域ではひと山の波形になっていることがわかった。アウトバースト前はひと山の波形だったので、アウトバーストに伴い、軟X線領域で新たな輻射領域が現れたと考えられる。3つのピークを持つ輻射成分のエネルギースペクトルは黒体放射をしていることから、アウトバーストに伴い磁場の再編が起こり、新たに出現した3つの磁極から黒体放射が出て、観測されたような三山の波形ができていると考えられる。X線天文衛星『すざく』は、2005年7月10日にJAXA内之浦宇宙空間観測所より成功裏のうちに打ち上げられた。本研究の目的は、この『すざく』衛星を用いたX線パルサーの研究であり、本年度はその準備として搭載観測装置の較正を中心に研究を行った。『すざく』には、軟X線で撮像分光観測を行うX線CCDカメラ(XIS)と硬X線に高い感度をもつ硬X線検出器(XIS)が搭載されている。我々は、XISチームのキーメンバとして、他大学のメンバと協力してX線CCDカメラの較正を行った。まず、標準天体である「かに星雲」を用いてXISとHXDの有効面積の較正を行った。2つの検出器は、全く異なる独立な検出器であるにも関わらず、その有効面積は5%の精度で一致していることが確かめられた。次に、エネルギースケールの較正をカメラ内のラジオアイソトープのデータを使って行い、放射線損傷によるエネルギースケールの変化を見積もった。X線パルサーの観測には、高い時間分解能が必要である。XISは、打ち上げ当初は高時間分解能の観測がうまく行かなかったが、XISの動作パラメータを調整することで高時間分解能観測を可能にし、また、撮像モードを凌ぐようなエネルギー分解能を持つことを示した。一方、XISの較正が進むにつれ、低エネルギー側の感度が徐々に低下していることが明らかになった。これは、CCDカメラに衛星内の汚染物質が徐々に蓄積したためと考えられる。そこで、低エネルギー側の検出効率を回復すべくXISのベーキングについて検討を行った。この検討の一環として、地上試験でベーキングの安全性を検証するため、予備品を用いたベーキング試験の準備を開始した。ベーキング試験はH18年度早々に実施予定である。H18年度は、『すざく』搭載X線望遠鏡の較正と、『すざく』のデータを用いたX線パルサーAO535+262の解析を中心に研究を行った。X線望遠鏡の較正では、X線CCDカメラを中心に、以下のような解析を行った。(1)放射線損傷によるCCDのゲインやエネルギー分解能の経年変化の調査、(2)CCDカメラの可視光遮断膜に付着している汚染物質の組成や量の調査、(3)電荷注入による性能回復試験、などの解析である。これにより、『すざく』のデータの高精度の解析が可能になった。また、電荷注入によりCCDの性能がほぼ打ち上げ当初の値に回復する事が確認できた。今後、電荷注入は観測に標準的に使用される。これらの結果は、国際会議で発表するとともに、学術雑誌に査読付き論文としても発表した。X線連星パルサーA0535+262は、突発型のX線天体で、あるとき急激に明るくなり、数ヶ月かけて減光していく。『すざく』は、A0535+262を減光時に観測し、4E35erg/secという低い光度だったにも関わらず、45キロ電子ボルトにサイクロトロン共鳴構造を検出した。これは、X線放射領域の磁場強度が4E12ガウスである事を意味する。この磁場強度は、X線光度が桁違いに大きい時と変化がなく、2桁の広いX線光度に渡って輻射領域の磁場強度が安定している事を意味する。従来、X線光度が増加すると、輻射領域は高さ方向に広がり、平均磁場強度は減少するものと考えられていた。

一定の磁場強度は従来の描像に反するもので、X線パルサーの輻射領域の構造を考える上で、重要な手がかりになると考えられる。この結果は、学術雑誌に査読付き論文として発表した。X線天文衛星『すざく』のデータを用いて、突発型X線パルサーA0535+262および超強磁石星CXOUJ164710.2-455216の解析を行った。A0535+262は、突発的に明るくなり数ケ月かけて減光していくX線連星パルサーで、『すざく』はその減光時に観測を行った。観測されるエネルギースペクトルが、中性子星の自転周期(103秒)に同期してどのように変化するか調べたどころ、鉄からの輝線および軟X線放射成分が自転に同期して強度変動している事が明らかになった。これは、降着円盤が凹な構造をしており、その外側が中性子星からのX線照射を受けている証拠と考えられる。突発型のX線連星の減光時には、降着円盤には伴星からの質量流入はあまりないと考えられ、そのような状況下でも降着円盤が凹な構造をしていることを明らかにすることができた。一方、CXOUJ164710.2-455216は、非常に強い表面磁場(10^<14>ガウス程度)を持つと考えられる中性子星で、磁気エネルギーが元になってX線やガンマ線放射が起きていると考えられている。2006年9月のアウトバースト直後を『すざく』で観測したところ、軟X線領域では3つのピークを持つパルス波形をしていたのに対し、硬X線領域ではひと山の波形になっていることがわかった。アウトバースト前はひと山の波形だったので、アウトバーストに伴い、軟X線領域で新たな輻射領域が現れたと考えられる。3つのピークを持つ輻射成分のエネルギースペクトルは黒体放射をしていることから、アウトバーストに伴い磁場の再編が起こり、新たに出現した3つの磁極から黒体放射が出て、観測されたような三山の波形ができていると考えられる。
分岐過程理論を用いた遺伝子と種の進化過程の新しい解析法の開発

本研究では遺伝子の進化が時間に沿って生じる「分岐過程」モデルを用いている。これは,最近流行している「帰祖理論」が時間を遡るのと異なり,進化の自然な状態をシミュレートしているので,突然変異だけでなく自然淘汰や組み換え,移住などの過程を簡単にモデルに組み込むことができる。本年度は昨年度に引き続き,分岐過程を用いて遺伝子系図を生成するためのプログラム開発を行った。ひとつは基本的な進化過程に関するものである。このプログラムはある特定の遺伝子から出発し,与えられた遺伝子伝達確率(次世代に何個のコピーを伝えるかについての確率分布)にしたがってコピー数を増減してゆく過程をシミュレートする。実際にある遺伝子が何個のコピーを次世代に残すかは,疑似乱数を発生させるモンテカルロ法を用いている。すでに,遺伝子が分岐して子孫遺伝子を残してゆく過程をグラフィカルに表示できるソフトを完成させた。現在,基本的な変数(ポアソン分布などの,単純な遺伝子伝達確率分布の平均や分散)のもとで理論的な期待値と実験値が一致するかどうかを調べているところである。本年度に開発したもうひとつのプログラムは,大量の塩基配列データを高速に処理することのできるアルゴリズムを備えたものである。これは多重整列がすでに行われたデータの利用を前提としており,それらから同一配列を合体した後,単一変異(いわゆるシングルトン)を持つサイトを取り除く。この後に再び同一配列が新たに発生したかどうかをチェックする。このプログラムは,シミュレーションで生成された大規模データの解析だけでなく,実際のデータ解析にも有用である。今後,本研究で開発したこれらのプログラムを用いて分岐過程の大規模なシミュレーションを行う予定である。本年度は分岐過程を用いて遺伝子系図を生成するためのプログラム開発を行った。この基本プログラムを発展させて,遺伝子系図におけるすべての遺伝子の記録を残すことができるようにする計画である。また,生物集団は常に有限なので従来の分岐過程理論が無限集団を仮定していたのと異なり,本研究で開発するプログラムは,有限集団における遺伝子系図を分岐過程によって生成する。もうひとつのプログラムは,基本的な進化過程にしたがって遺伝子系図を生み出してきた遺伝子のDNA配列の進化を担当するものである。従来は突然変異として塩基置換だけが考慮されてきたが,今回の研究では,あらたに塩基の挿入欠失突然変異も考慮に入れている。このため,ポインター機能を用いたリスト構造を利用して,塩基配列の番地を動的に変化させている。平成12年度は,今年度に開発したプログラムを発展させて,分岐過程の大規模なシミュレーションを行う予定である。
グローバル時代の金融センターの形成-比較史的考察

本研究は,世界経済のグローバル時代における国際金融センターの形成を総合的な視点から比較し,国際金融市場から国際金融センターへの発展過程を析出する。その際,覇権的な国際金融センターとしての地位を占めた,(1)第一次大戦前の国際金本位制下のロンドン,(2)戦間期の「再建金本位制」下のニューヨーク,(3)第二次大戦後のユーロ・ダラーのオフ・ショア市場としてのロンドン,を索出して比較する。あわせて,金融産業の肥大化による「金融資本主義」が与えるマクロ経済への影響に着目する。本研究は,ロンドンとニューヨークにおける国際金融センターの形成を比較史的な視点から考察し,マクロ経済的な統計データとミクロ経済的なデータとなる金融機関の経営文書を組み合わせて総合的に利用することで,国際的な金融センターが形成されるメカニズムを導出するところに課題がある。平成21年度においては,以下に述べる研究活動を実施し,研究課題に関する知見を得ることができた。1.ユトリヒト大学において開催された第15回国際経済史会議XV^<th> World Economic History Congressにおいて国際銀行業に関するパネルを組織し,19世紀の最有力国際銀行であったにもかかわらず,これまで研究が進展していなかった東洋銀行Oriental Bank Corporationのロンドン金融市場および現地における営業活動に関する研究報告を行い,海外研究者と意見を交換した。この研究成果は,Oxford University Pressから出版される著作に取り入れられる。2.ロンドンに先立ち,18世紀の覇権的な国際金融センターとなったアムステルダム金融市場に関するリサーチを行った。同市市公文書館に於いて,国際金融業者ホープ商会Hope en Co.の外債発行活動に関する経営文書を収集・分析し,ネットワークの重要性に関する知見を得た。3.戦間期のニューヨーク金融市場の国際化に関して,モルガン商会J.P. Morganの文書を調査し,同商会が関与した第一次世界大戦関連の公債発行を調査した。これにより,同商会の戦時金融活動を具体的に解明することができた。4.コロンビア大学図書館に所蔵されているシティ銀行National City Bank頭取ヴァンダーリップF.A. Vanderlipの文書を調査し,同行が国内銀行業務から国際業務に転換する経営戦略の実態を明らかにした。平成22年度においては,以下に述べる研究活動を実施し,研究課題に関する知見を得ることができた。1.戦間期のニューヨーク金融市場の国際化に関して,モルガン商会J.PMorgan&Co.のローン文書を調査し,同商会が発行した第一次世界大戦関連の外債に関する文書を収集した。これにより,同商会の戦時金融活動をヨーロッパ諦Ilqとの関係から具体的に把握することができた。また,同商会のパートナーであるラモントT.W.Lamontの尽力により発行された1924年の日本政府震災外債発行のニューヨーク金融市場関連の起債情報を調査し入手した。さらに,上記についてはCommercial&Financial Chronicleから関連する記事を抜き出しコピーした。2.コロンビア大学図書館において,シティ銀行National City Bank頭取ヴァンダーリップF A vanderlipの文書を調査・収集し,同行が国内銀行業務から国際業務に転換する経営戦略の実態を解明した。同時に,次年度のリサーチの準備として,同図書館が所蔵するシティ銀行の頭取James Stillmanと連銀の総裁G.F.Harrisonの文書内容を調査した。23年度も引き続きニューヨークおよびロンドン金融市場を構成する金融機関,銀行家,監督機関の活動に関する情報データを調査,収集,分析した。ニューヨークについては,ニューヨーク連邦準備銀行総裁G.L.ハリソン文書,投資銀行家J.P.モルガン2世文書,セリグマン家文書などから,戦間期の金融市場における外債発行と投資銀行などの金融機関の関与についてリーサーチした。とくに,モルガン商会による復興外債を含めた日本政府外債発行活動に関心を払った。これらの資料と,以前に大蔵省財政史室で収集した津島寿一文書と照合を行った。また金融機関のニューヨーク市への集積過程を解明すべく,コロンビア大学図書館,ニューヨーク市立図書館(SIB)において金融年鑑となるMerchant's & Banker's Register(Almanac)を調査した。ロンドンについては,London Metropolitan Archivesにおいて英系海外銀行Chartered Bank of India, Australia & ChinaとマーチャントバンクのMorgan Grenfellの経営文書を調査し,外債発行時のニューヨーク金融市場やアジアの金融機関とのリンケージを解明した。英国国立公文書館において財務省史料(T230や231)にもとづき,第二次大戦後のオフショア金融市場となるユーロダラー市場の形成に関する英国政府の政策を調べた。金融センターへの人材供給に関しては,Dictionary of Business BiographyやWho's Who in Britainから銀行家に関する情報を抜き出し経歴を整理した。さらにHarvard Alumni Directory-150Years, 1840-1990を入手し,米国にみられた金融業界と教育機関との繋がりを分析しつつある。
育児休業を取得して働く女性の基幹人材化に関する個人の意識変化と職場要因の研究

本研究では、育児休業を取得して働き続けることを前提に、女性を基幹人材として育成するために必要な職場環境要因と、個人の意識変化プロセスを明らかにする。近年では出産しても育児休業を取得して企業で働き続ける女性が増えているが、出産は働き方の変化を伴うため、その変化に適応できないことで離職や意欲低下に至るケースが多い。そのため女性が就業意欲を維持し、基幹人材化に至るには、出産育児に関する女性の意識の変化を解明し、対策をすることが重要であると考える。特に女性は男性に比べ、上司をはじめとする職場要因の影響が大きいため、人的資源管理領域と組織行動論領域の両面から、横断的に考察する必要がある。
火災時のコンクリートの爆裂現象の解明と制御

火災時のコンクリートの爆裂現象に関る要因としては、(1)加熱時に生ずる材料内部の温度勾配により発生する熱応力、(2)材料内部の含水の蒸発により生ずる空隙圧力の上昇、の2つが考えられる。本研究では、モルタル版供試体に圧縮荷重を加えた状態で加熱し、その時の温度分布と空隙内圧力の上昇を測定した。モルタル版の厚さは28mmとし、加熱条件は盛期火災を想定して800°Cの雰囲気を衝撃的に加えた。荷重レベルは、圧縮強度比で0、1/2、1/3の3条件、供試体の初期含水率は気乾状態(3.5%)、湿潤状態(5%)、飽和吸水状態(15%)の3条件とした。これらの条件の組み合わせに対して全部で18回の実験を行い、温度分布および空隙圧力上昇との相関を得た。圧縮応力下では、空隙構造の一部が閉塞し、透気率が見掛け上減少するから空隙圧力上昇は大きくなる傾向がある。詳細な分布は現在も継続して行っているが、圧縮荷重の有無により空隙圧力上昇がどれほど影響されるかについては、これまでの知見では指摘されていない新たな発見である。また、実験とは独立に、熱水分同時移動モデルを用いた感度解析を行い、温度分布と空隙圧力上昇に及ぼす初期含水率、透気率の影響などのパラメーターの影響を予測した。解析結果からは、初期含水率の影響は微小であり、従来経験的に言われている「含水率が高いものほど爆裂しやすい」という説とは相反する結果となった。本研究の成果をもとに、爆裂のメカニズムを記述する構成則を今後提案する計画である。構成則には、材料の熱膨張により発生する熱応力と空隙内圧力上昇により生ずる応力を包括したものを考えており、本研究では実験結果は構成則の構築とその検証に有効に利用できる。
アルカンチオール自己組織化単分子膜をトンネルする電子の経路解明

非弾性電子トンネル分光(Inelastic Electron Tunneling Spectroscopy: IETS)を用いた単分子膜におけるトンネル電流の経路解明にむけて、IETSにおける探針先端の形状の影響を、走査トンネル顕微鏡と原子間力顕微鏡を組み合わせて調べた。探針先端の原子数が一個の場合、探針先端の原子数が三個の場合に比べて、Cu表面上のCO分子に対するIETSの強度が4倍程度大きくなることを見出した。この結果を、(a)全トンネル電流に対する分子を介したトンネル電流の割合、ならびに(b)分子を介したトンネル電流における非弾性トンネル過程の能率という二つの観点から解釈した。本研究は、非弾性電子トンネル分光を用いた、表面上の二次元膜におけるトンネル電子の経路解明を最終目標とする。非弾性電子トンネル分光は、間隔が数Åの電極間を電子がトンネルする際に、間に挟まれた分子の振動モードを励起する現象を利用した分光法であり、単一分子に対しても適応が可能な超高感度分析法である。非弾性電子トンネル分光は、走査型トンネル顕微鏡を利用した方法、即ち、金属探針先端と、金属清浄表面上に吸着された分子の間に流れる非弾性トンネル電流を測定する手法が、最も再現性の高いデータを与えると考えられている。非弾性電子トンネル分光において、金属探針先端の結晶方位と原子の種類はその選択則に大きな影響を与えると考えられるものの、測定する手法がなかったので、これまでは関心がもたれなかった。本研究では、金属探針先端の結晶方位と原子の種類を、非接触原子間力顕微鏡を用いて把握した。具体的には、非接触原子間力顕微鏡において、金属探針先端と金属表面上の一酸化炭素分子の間に働く力を、探針位置を表面に平行な方向や垂直な方向に変えながら測定した。探針を表面に平行な方向に移動させたときの力の二次元分布は、探針先端の対称性に依存して、円対称性や二回対称性や三回対称性を示すので、力の二次元分布の測定から探針先端の結晶方位が求められる。また、表面に垂直な報告に探針を移動させたときの力の大きさは、針先に基板の原子(本研究では銅原子)が吸着すると、銅原子が吸着する前の状態(針先はタングステン原子)よりも、引力が小さくなるという実験結果を利用して、針先の原子の種類を求めた。更に、これらの方法により結晶方位と原子の種類を把握した後に非弾性電子トンネル分光が行えることを確認できた。本研究は非弾性電子トンネル分光(Inelastic Electron Tunneling Spectroscopy: IETS)を用いて、表面上の二次元単分子膜におけるトンネル電流の経路を解明することを最終目標とする。その最終目標へ向けての重要なステップとして、単一分子に対する非弾性電子トンネル過程を、探針先端の形状を変化させ詳しく調べた。走査トンネル顕微鏡ならびに原子間力顕微鏡における金属探針先端の原子数は、探針と金属表面上の一酸化炭素分子(CO)との間に働く力の垂直成分の像を測定することで知ることができる。すなわち、力センサーの周波数変化像において、探針先端の原子数に対応するディップが観測される。本研究では、探針先端の原子数が一個の探針と三個の探針を用意し、IETSの結果を比較した。どちらの探針の場合も、探針試料間の電圧差が±4mVと±35mVの時に分子に特徴的な振動モードが観測されたが、その強度は、探針先端の原子数に大きく依存し、探針先端の原子数が一個の場合は、探針先端の原子数が三個の場合に比べて、その強度が4倍程度大きくなっていた。この結果を、(a)全トンネル電流に対するCO分子を介したトンネル電流の割合、ならびに(b)CO分子を介したトンネル電流における非弾性トンネル過程の能率という二つの観点から調べた。前者(a)については、探針先端の鋭利度が異なる探針を複数用意しIETSを測定することにより、CO分子を介したトンネル過程の割合とIETSの強度の相関を明らかにした。後者(b)に対しては、CO分子を吸着させた金属探針を用意し、吸着Cu原子ならびにCu(111)表面に対してIETSを測定する事により、CO分子の対向電極の構造が非弾性トンネル過程の能率に大きく影響を与えないことを明らかにした。研究結果は、現在投稿中である(arXiv:1504.04790)。表面物理本研究は、非弾性電子トンネル分光を用いて表面上の二次元膜におけるトンネル電子の経路を解析することを最終目標とするが、本研究の遂行において海外研究室と共同研究を行う機会に恵まれ、非弾性電子トンネル分光自身をこれまでにない条件で調べられることになった。その重要性を鑑みて、本研究では、二次元膜中におけるトンネル経路の解析よりも、非弾性電子トンネル分光自身のメカニズムを詳細に調べることを優先して行った。

研究手法は、非接触原子間力顕微鏡により、金属探針先端の結晶方位と原子の種類を把握し、その後に非弾性電子トンネル分光を行うという、これまでに全く行われてこなかった方法である。非接触原子間力顕微鏡をもちいて非弾性電子トンネル分光を行う際に、カンチレバーの自己振動が誘発されるという困難さがあったが、カンチレバーの加振条件を最適化することにより解決できた。そして、実際に探針先端の結晶方位や原子の種類を把握した後に非弾性電子トンネル分光が行えることを確認できた。来年度以降は、これまでにない条件での非弾性トンネル分光の測定が恒常的に行えることになり、そのメカニズムの解明が格段にすすむと期待できる。また、メカニズムの解明が、本来目的とする二次元膜中におけるトンネル経路の解明へと波及することも期待できる。したがって、本研究はおおむね順調に進展していると言える。金属表面上の一酸化炭素分子に対し非接触原子間力顕微鏡により探針先端の結晶方位や探針先端の原子の種類を調べた後に、同じ一酸化炭素分子に対して非弾性電子トンネル分光を測定するという実験を、探針先端の状態を微妙に変えながら繰り返すことにより、非弾性トンネル分光と探針の状態の関係を実験的に明らかにする。次に、探針先端の状態に依存して非弾性電子トンネル分光の測定結果が異なる理由を、理論家との共同研究により解明する。既に、理論の大枠は完成しており、その枠組みのなかで、本研究で得られた実験結果が説明できるかを検証する。本研究は、海外研究室との共同研究による成果であり、本研究の成果は共同研究先の実験装置の性能の良さによるところが大きい。既に得られている実験結果と同様の成果が得られるように、金沢大学における走査型トンネル顕微鏡・非接触原子間力顕微鏡複合機の開発をすすめる。また、表面科学の分野で標準試料としてよく研究される金属表面上のCO分子に対して得られた、非弾性電子トンネル分光と金属探針先端の状態の関係に関する知見を発展させ、極薄膜中をトンネルする電子の経路解明へとつなげる。海外研究室と共同研究を行う機会に恵まれ、装置開発を一時中断したため。海外研究室との共同研究により、既に良好な実験結果が得られている。その要因として、使用する実験装置の性能のよさがあげられる。本研究では、引き続き非接触原子間力顕微鏡をもとにした探針先端の状態の把握と、その状態における非弾性電子トンネル分光に関する研究を続けるとともに、申請者の所属する金沢大学の装置においても同様の実験が行えるように装置開発をすすめる。
マウス反復ストレスにおける自然免疫関連分子の作用とその活性化機構

ストレスはうつ病など精神疾患のリスク因子であるが、ストレスを標的とした創薬は確立していない。我々は、内側前頭前皮質のドパミン系がストレス脆弱性を制御すること、反復ストレス後では、主にミクログリアに由来する炎症関連分子が皮質ドパミン系の働きを減弱することで抑うつを誘導することを示してきた。しかし従来のストレス研究では、ミクログリアの機能や遺伝子発現を選択的に操作する実験は行われておらず、反復ストレスによる情動変容におけるミクログリアの重要性を示す直接的な証拠はなかった。また反復ストレスによるミクログリア活性化機構やミクログリアが情動変容を促す脳領域も不明であった。近年、自然免疫分子が細胞の損傷やストレスを検出して無菌性炎症を惹起することが提唱されている。そこで本研究では、反復ストレスによる情動変化における自然免疫分子の役割とその作用機序、活性化機構を解析した。まず本研究では、マウスの反復社会挫折ストレスによる情動変化や神経細胞の機能形態変化が自然免疫分子の欠損マウスで消失することを示した。この自然免疫分子はミクログリアに高発現しており、反復ストレスによるミクログリア活性化にも自然免疫分子が必須であった。組織学的解析やミクログリアでの網羅的遺伝子発現解析から、反復ストレスによる自然免疫分子依存的なミクログリア活性化には脳領域特異性があることが分かった。さらにミクログリアの機能や遺伝子発現を脳領域特異的に制御する技術を独自に開発し、反復ストレスによる情動変化にミクログリアの自然免疫分子が必須であることを証明し、ミクログリアが情動変容を促す脳領域も特定しつつある。以上の研究成果は、反復ストレスによる情動変化には特定の脳領域での自然免疫分子を介したミクログリア活性化が重要であることを示しており、精神疾患病態における自然免疫分子を介した神経グリア相互作用の重要性を提示している。26年度が最終年度であるため、記入しない。我々は、内側前頭前皮質のドパミン系がストレス脆弱性を制御すること、反復ストレス後では、ミクログリア由来の炎症関連分子が皮質ドパミン系の働きを減弱することで抑うつを誘導することを示した。しかし、反復ストレスが脳内で検出されてミクログリアを活性化するメカニズムは不明である。ストレスのような感染を伴わない炎症は無菌性炎症と呼ばれ、細胞ストレスや組織侵襲に細胞外に放出される内因性のダメージ関連分子群が自然免疫分子を活性化して惹起されることが提唱されている。本研究では、反復ストレスによる情動変容における自然免疫分子の役割とその作用機序、活性化機構を解析して、脳内のストレス検出機構に迫ることを目的としている。本年度は、反復ストレスによる情動変容が自然免疫分子Xの遺伝子欠損マウスで消失すること、分子Xが反復ストレスによるミクログリア活性化や神経活動変化に関わること、一方、反復ストレスによる前頭前皮質ドパミン系抑制には関与していないことを示した。この分子Xはミクログリアに濃縮して発現していた。分子X並びにミクログリアが情動変容を誘導する脳領域を同定するため、脳領域かつミクログリア特異的に分子Xの発現を阻害する組換えウイルスを作出すると共に、分子X欠損マウスの脳局所に野生型ミクログリアを移植する実験系を立ち上げた。ダメージ関連分子を捕捉し不活性化する囮受容体を発現する組換えウイルスも作出した。分子Xの作用機序に迫るため、反復ストレスに供した野生型マウスと分子X欠損マウスの網羅的遺伝子発現解析を行った。以上の研究を通して、反復ストレスがミクログリアを活性化し情動変容を誘導する分子基盤に迫りつつある。

以上の研究成果は、反復ストレスによる情動変化には特定の脳領域での自然免疫分子を介したミクログリア活性化が重要であることを示しており、精神疾患病態における自然免疫分子を介した神経グリア相互作用の重要性を提示している。26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の本年度の研究実施計画では、反復ストレスによる情動変容への自然免疫分子の関与を同定し、反復ストレスにおいて自然免疫分子の作用する細胞種と脳領域の同定を行い、反復ストレス下で自然免疫分子により発現誘導される遺伝子群を同定することを提案した。「研究実施の概要」に示した通り、反復ストレスによる情動変容と脳機能変化における自然免疫分子Xの役割を示し、分子Xの作用する細胞種と脳領域の同定を行う方法論を確立し、反復ストレス下で分子Xによる遺伝子発現変化を網羅的遺伝子発現解析により調べていることから、おおむね順調に進展していると考えられる。今後は、本年度に立ち上げた手法を用い、自然免疫分子Xが情動変容を誘導する脳領域と細胞種を同定し、自然免疫分子Xがミクログリア活性化を誘導する分子機序を網羅的遺伝子発現解析の結果をもとに探索する。また本年度に作成した囮受容体のシステムを用いて、情動変容を誘導する自然免疫分子Xの働く脳領域を同定するとともに、分子Xを活性化するダメージ関連分子の同定を試みる。並行して、反復ストレスにより産生されるダメージ関連分子を検出する新規実験系を立ち上げる。
呼吸器腫瘍における薬物療法による免疫原性細胞死誘導能の探索研究

近年、多数の複合癌免疫療法臨床試験(免疫チェックポイント阻害剤+化学療法、放射線治療等)が実施されており、進行非小細胞肺癌患者において一定の相乗的抗腫瘍効果が得られている。その要因のひとつとして、一部の化学療法が免疫原性細胞死(ICD)と呼ばれる癌細胞死を惹起することで新規腫瘍抗原に対する二次的(続発性)T細胞性免疫応答を増強するメカニズムが注目されている。本研究では、複数の培養肺癌細胞株に複数の化学療法及び分子標的薬で処理後、傷害を受けた癌細胞におけるICDの指標である各種DAMPs分子を定量解析することでICD誘導能を比較解析し、最も強くICDを誘導する薬剤を同定することを目的とする。
データベース上での表現学習による薬物関係予測

研究の目的である,文献からの薬物関係(薬物間相互作用)抽出への薬物データベースの有効利用のために,薬物データベースDrugBank上に記載されている薬物間の関係情報を表現する方法について研究を行った.当初の計画においては,用語のみを利用してその関係を表現することを考えていたが,薬物によっては関係情報が記載されておらず,表現を獲得できないことがわかったため,薬物の付加情報も同時に利用する必要があることが分かっている.このため2018年度は,2017年度に続いて,用語以外の薬物の付加情報の一つである化学式に焦点を当て,化学構造のグラフ表現を用いて薬物の表現を獲得する手法について研究を行い,その薬物関係抽出への有効性を示した.また,同時に化学式以外の付加情報の利用に関して検討を進め,DrugBank上に記述されている薬物間の関係情報をより有効に利用する方法について研究を行った.具体的には,薬物に関する記述を利用することを検討した.方法としては,DrugBankデータベースの薬物についての説明文を畳み込みニューラルネットワークを用いて,説明文のベクトル表現を獲得し,そのベクトル表現を用いて,2つの薬物が相互作用を持つか,否かという分類を行うことにより,関係情報が記載されていない薬物に関しても,その記述文からその薬物の表現を獲得し,その薬物と他の薬物の関係をデータベース上で表現することが出来る基盤を確立した.この化学式,説明文いずれを用いた手法においても,その表現が上記の関係情報抽出システムを改善できることを示し,当初計画の目標であった70%の精度を達成した.データベース上での薬物の関係表現について,化学式・説明文を用いた情報が利用できることがわかり,実際に利用することで当初の計画の最終的な数値目標であった関係抽出器の精度70%を超えることができており,当初の計画以上に進展していると言える.今後は現在のシステムをもとにさらなる薬物情報利用の検討・精度向上を行っていく予定である.データベース上の薬物の関係情報のみでなく,薬物に付属する付加情報の利用が可能であることがわかったため,データベース上の関係のみに限定せずに,データベース上の様々な情報を組み合わせて有効に利用する方法について検討を進め,データベース上の薬物の表現・薬物関係の表現を推し進めていく予定である.また,薬物間の関係の評価について,これまでのデータベースに記載されている関係の一部を隠して利用する方法には問題があることがわかっている.具体的には,薬物の関係が記載されていない場合に,実際に関係がない場合と関係がまだ実験されておらずわかっていない場合の2通りがある.この点についても可能であれば検討を行う予定である.関係情報抽出手法への適用についても,データベースで得られる関係情報をどのように入れるのかの検討を進める予定である.特に,データベース上に記載されている薬物と文書上に記載されている薬物をどうマッチングさせるか,について検討を進める予定である.研究の目的である,文献からの薬物関係(相互作用)抽出への薬物データベースの有効利用のために,深層学習・表現学習を用いた文献からの関係抽出手法,薬物データベースDrugBank上に記載されている薬物間の関係情報を表現する方法について研究を行った.文献からの関係抽出システムについては,深層学習の一手法である畳み込みニューラルネットワークを用いた関係抽出手法を開発し,薬物間の関係を表す文上の表現に着目するための新たな手法によりその改善を図った.学習対象のデータに関する人手の知識やルールを用いないという条件を同じにした上で,従来手法と比較したところ,従来手法に比べて高精度な関係抽出を実現出来ることを確認した.DrugBank上に記載されている薬物の関係情報について検討を行ったところ,薬物への関係情報に偏りがあり,関係が記載されていない薬物が多く存在することがわかった.そのため,用語間の関係のみでは情報の伝播が難しい可能性を考え,DrugBank上に記載されている薬物に付属する薬物が共通して持つ情報についても考慮することを検討した.利用可能な薬物の情報には様々なものが考えられるが,そのうち薬物の化学式についてまず焦点を当て,薬物の化学構造を薬物間の関係に付与することとした.具体的には,薬物の化学式のグラフ構造から,グラフ用の畳み込みニューラルネットワークを用いて薬物のベクトル表現を獲得し,そのベクトル表現を用いて,2つの薬物が相互作用を持つか,否かという分類を行うことにより,関係情報が記載されていない薬物に関しても,その化学式からその薬物の表現を獲得し,その薬物と他の薬物の関係をデータベース上で表現することが出来る基盤を確立し,その表現が上記の関係情報抽出システムを改善できることを示した.データベース上での薬物の関係情報に偏りがあり,薬物の関係を上手く網羅できないという問題は見つかったものの,薬物の他の情報からそれぞれの薬物を表現できること,また,その表現から関係を表現できることがわかった.そのため,当初の計画の手法から変更は必要であるものの,薬物データベース上での薬物の表現学習について,可能であることを示すことができた.また,従来の計画では31年度に予定していた関係抽出器の検討も同時に進めることができ,従来の関係抽出器よりも高精度なシステムを提案することができた.これらより,おおむね順調に進展していると言える.研究の目的である,文献からの薬物関係(薬物間相互作用)抽出への薬物データベースの有効利用のために,薬物データベースDrugBank上に記載されている薬物間の関係情報を表現する方法について研究を行った.当初の計画においては,用語のみを利用してその関係を表現することを考えていたが,薬物によっては関係情報が記載されておらず,表現を獲得できないことがわかったため,薬物の付加情報も同時に利用する必要があることが分かっている.

このため2018年度は,2017年度に続いて,用語以外の薬物の付加情報の一つである化学式に焦点を当て,化学構造のグラフ表現を用いて薬物の表現を獲得する手法について研究を行い,その薬物関係抽出への有効性を示した.また,同時に化学式以外の付加情報の利用に関して検討を進め,DrugBank上に記述されている薬物間の関係情報をより有効に利用する方法について研究を行った.具体的には,薬物に関する記述を利用することを検討した.方法としては,DrugBankデータベースの薬物についての説明文を畳み込みニューラルネットワークを用いて,説明文のベクトル表現を獲得し,そのベクトル表現を用いて,2つの薬物が相互作用を持つか,否かという分類を行うことにより,関係情報が記載されていない薬物に関しても,その記述文からその薬物の表現を獲得し,その薬物と他の薬物の関係をデータベース上で表現することが出来る基盤を確立した.この化学式,説明文いずれを用いた手法においても,その表現が上記の関係情報抽出システムを改善できることを示し,当初計画の目標であった70%の精度を達成した.データベース上での薬物の関係表現について,化学式・説明文を用いた情報が利用できることがわかり,実際に利用することで当初の計画の最終的な数値目標であった関係抽出器の精度70%を超えることができており,当初の計画以上に進展していると言える.データベース上の薬物の関係情報のみでなく,薬物に付属する化学式の利用の可能性があることがわかったため,データベース上の関係のみに限定せずに,データベース上の様々な情報を有効に利用する方法について検討を進め,データベース上の薬物の表現・薬物関係の表現を推し進めていく予定である.また,薬物間の関係の評価について,これまでのデータベースに記載されている関係の一部を隠して利用する方法には問題があることがわかっている.具体的には,薬物の関係が記載されていない場合に,実際に関係がない場合と関係がまだ実験されておらずわかっていない場合の2通りがある.この点については来年以降,検討を進める予定である.関係情報抽出手法への適用についても,データベースで得られる関係情報をどのように入れるのか検討を進め,再来年度の計画に支障が出ないようにする予定である.特に,データベース上に記載されている薬物と文書上に記載されている薬物をどうマッチングさせるか,について検討を進める予定である.今後は現在のシステムをもとにさらなる薬物情報利用の検討・精度向上を行っていく予定である.データベース上の薬物の関係情報のみでなく,薬物に付属する付加情報の利用が可能であることがわかったため,データベース上の関係のみに限定せずに,データベース上の様々な情報を組み合わせて有効に利用する方法について検討を進め,データベース上の薬物の表現・薬物関係の表現を推し進めていく予定である.また,薬物間の関係の評価について,これまでのデータベースに記載されている関係の一部を隠して利用する方法には問題があることがわかっている.具体的には,薬物の関係が記載されていない場合に,実際に関係がない場合と関係がまだ実験されておらずわかっていない場合の2通りがある.
生体内における冠微小循環制禦機構へのG蛋白の関与

冠微小循環の局所で百日咳毒素(PTX)感受性G蛋白(Gi/Go)を機能的に抑制するin situの実験モデルを開発し、冠潅流圧低下時の自己調節性冠微小血管拡張におけるGi/Goの関与を検討した。〔方法〕麻酔開胸犬26頭にて、左室表面の微小動脈を浮動型対物レンズ法で観察した。実験中の心搏数と大動脈圧は一定に保った。Protocol-1:PTX(n=6,300ng/ml)またはそのvehicle(V,n=6)を左室表面観察部位に2時間superfusionし、その後Giを介して血管を収縮するα_2-agonist(BHT920,1,10,100μM)をsuperfusionした。Protocol-2:同様にPTXまたはVを2時間superfusionした後、観察血管の本幹近位部に設けたhydraulic occluderを調節して、冠潅流圧(CPP)を60,40mmHgに順次下げ最後に完全閉塞(OC)とした。〔結果〕vehicleまたはPTXのsuperfusionのみでは冠微小動脈径は変化しなかった。BHT920はvehicle群で内径100μm以上の冠微小動脈を有意に収縮したが、この収縮はPTXの前処置群では認められなかった(表1)。vehicle群では潅流圧低下により細動脈(内径100μm以下)は有意に拡張したが、PTXの前処置でこの反応は消失した(表2)。〔総括〕本研究により、PTX superfusionでin situに冠血管のGi/Goの機能を阻害したモデルが作成された。Gi/Goが冠細動脈の自己調節性拡張反応を担っていることが示され、近年の報告ではATP-sensitive K^+ channel(K^+_<ATP>)がこの反応に関与することが示されていることより、K^+_<ATP>を介するこの反応の上位機構でGi/Goが機能していると推定された。