hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
未来を予期するこころの進化：チンパンジー集団を対象としたトークン使用の社会実験

本研究では、1群のチンパンジーに食物と交換可能な「トークン」(代用貨幣)を導入するとともに、さまざまなトークン使用場面を設定することによって、チンパンジーの多様なトークン使用行動を引き出し、そこでみられる、トークンを使用する場所へ運搬する際に発揮される「こころの空間」にかかわる能力、そして、将来に備えてトークンを蓄えることを可能にする「こころの時間」にかかわる能力の検証を通じて、彼らの未来予測能力を「社会実験」として検討してきた。平成27年度は、平成26年度に実施した個体ベースのトークンを使用した選択実験をさらに進展させた。実験室場面において、トークンを消費する選択肢(トークンを投入すると報酬と交換される)と、トークン投入によって課題がスタートし、正解するとトークンが増えて戻ってくる(投資)選択肢を用意し、チンパンジーたちが、トークンを「増やす」という未来予測型の行動を示すかについて検討を行った。その結果、実験に参加したすべてのチンパンジーにおいて投資選択肢では消費選択肢を選好する傾向が強く示された。この結果は、位置偏好、報酬量の差に対する感受性の低さ、さらには、投資選択肢の方で必然的に生起する遅延時間、などに起因するものではなく、チンパンジーの「衝動性」ないしは未来予測能力の制約に起因する可能性が示唆された。この1個体場面での研究に並行して、チンパンジー集団に対してトークン使用を行わせるための研究計画、装置開発についても進めた。なお、これらの成果は、黒澤圭貴(研究協力者)、川上文人(連携研究者)とともに実施し、国内の学会やシンポジウム等で発表した。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、1群のチンパンジーに食物などと交換が可能な「トークン」(代用貨幣)を導入するとともに、さまざまなトークン使用場面を設定することによって、チンパンジーの多様なトークン使用行動を引き出し、そこでみられる、トークンを使用する場所へ運搬する際に発揮される「こころの空間」にかかわる能力、そして、将来に備えてトークンを蓄えることを可能にする「こころの時間」にかかわる能力の検証を通じて、彼らの未来予測能力を「社会実験」として検討することを目的としている。本年度は、まず一個体をベースにした実験ブースでのトークン実験を実施した。実験室内において、チンパンジーに複数のトークンをあらかじめ与えておく。そして、2つの選択肢(コイン投入機)を提示した。一方の機械にコインを投入すると、リンゴ片がもらえるのに対し、もう一方の機械に投入した場合は認知課題が提示され、正解するとリンゴ片だけでなくコインが戻ってくる。まず、戻ってくるコインが0枚という条件で訓練を行ったところ、3頭中2頭は認知的負荷が少ない方の選択肢を好んだのに対し、1頭は積極的に認知課題を選択した。この結果は、Contrafree loadingやWork-ethic効果とも関連するものと考えられた。また、実験室での1個体を対象にした実験だけでなく、集団実験に向けての機器開発も進めた。さらに、他の関連する班員との共同研究に向けての議論も進めている。トークンを用いた個体ベースの実験は順調に推移している。次年度はこの成果をさらに進展させるとともに、集団を対象にした実験へと展開させていきたい。この点についても機器の開発等が順調に進捗している。本新学術領域研究では、関連する班員の間での共同研究、連携研究が推奨されている。本年度は関連する班員が集まってミーティングを行い各自の興味を集約し、共同研究の可能性を探った。われわれも他の班との共同研究に向けて準備をすすめつつある。
最先端電顕法による造岩鉱物の元素分配に関する実験的研究

近年、エネルギー分散型X線分光装置の検出面積の大型化が進んだ。それにより、短時間に特性X線を取り込めるだけでなく、微量元素の検出も可能となった。本研究ではその特性を、結晶内の元素分配を決定する手法であるALCHEMI法に活用する可能性を追求した。かんらん石および斜方輝石を試料とし、使用した装置は日本電子製、JEM-2100およびJEM-2100Fである。元素分配の決定は、ALCHEMI法に加え、HARECXS法も取り入れた。その結果、かんらん石ではMnとNiが相反する席選択性を示すことを確認した。斜方輝石では、MgとFeがM1およびM2サイト間で無秩序化していることを確認した。本研究課題実施2年目となる本年度の主な研究実績としては、以下の点を上げることが出来る。1)粉末X線解析結果に基づくリートベルト解析の実施。本研究で対象とする輝石や、かんらん石の結晶構造と比較して、その複雑さにおいて遜色のない菫青石で成功した。より難しい練習問題をこなした事によりガンドルフィーカメラによるデータ解析への取り組みも比較的容易であると考えている。なお、この成果については顕微鏡学会等で公表する予定である。2)gatan社製PIPS-イオン研磨装置への低温ステージの導入。造岩鉱物に対しては研磨中の温度の上昇により元素分配率が影響を被る可能性が懸念されたため、検討を加えた結果、本装置の導入により正確なデータの取得が期待される3)偏光顕微鏡の導入ならびに観察。本研究においては試料の均質性の評価、および特徴的微細組織の選定に必須であり、既に解析領域の選定を開始している。4)走査透過電顕法による元素分配率の導出。分担研究者である京都大学、三宅准教授と走査透過電顕法の解析によっても元素分配率の導出が可能である事を学会で報告した。この成果は、本研究で取得した元素分配率の比較対象が加わった事も意味している。5)電子線回折ならびに高分解能像シミュレーションソフトウェア、jemsの導入による結晶方位の検討。本研究経費で導入したjemsは動力学的回折効果を考慮した回折パターンのシミュレートが可能であり、ALCHEMI法により適した入射方位を過去の研究例と比較しつつ検討を加えている。6)元素分配を決定する造岩鉱物試料の充実。以上の様に本年度の実績は、本課題の目的である造岩鉱物の元素分配の決定からすれば、透過電子顕微鏡およびX線回折による元素分配率の決定の為の準備が整った事を意味している。従って、最終年度においては核心をつくデータの取得を速やかに進める事が出来ると考えている。当該年度の研究実施計画の要点として,1)主要造岩鉱物であるかんらん石、輝石、長石に着目する、2)光学顕微鏡および走査型電子顕微鏡を用いた分析位置の選定、3)ガンドルフィーカメラおよびリートベルト解析、4)集束イオンビームによる試料の作製、5)主にかんらん石でのALCHEMI実験の実施、を挙げた。これらのうち、1)については既に充分な試料を入手できている。2)については鏡下での観察を実施し、輝石については適当な場所を選定し、集束イオンビームによる試料作製を行っている。3)についてはガンドルフィーカメラでの解析に遅れが出ているものの、測定結果から席占有率を求める為のリートベルト解析法の実施へ向けたソフトウェアの使用法を習得した。4)については、輝石について分担研究者である三宅博士と連携を取りつつ、既に数点の電子顕微鏡用試料の作製を行っている。5)については、当初計画では当該年度まで勤務した九州大学超高圧電子顕微鏡室が保有する大面積エネルギー分散型X線分光分析装置(EDS)を使用する予定であったが、後に、分担研究者の研究室で更に取込み角度の大きい装置が導入される事が判明したため、当初計画を変更して次年度以降に実施する事とした。以上のように、当該年度では学会発表などの具体的な成果は得られていないものの、研究計画全体から見れば、本年度は準備期間として捉えていた為、本研究において一定の意義を挙げられたものと捉えている。本研究において最も重要である、ALCHEMI実験を延期した点については、問題点として捉えられる。その一方で、本研究の目的の本質である、より高い感度が期待できる大面積EDS装置が分担研究者の研究室に導入され、本装置を使用する事により大きな成果が期待できるものと考えている。本研究課題実施3年目である本年度の研究実績としては、以下の点を挙げることができる。1)本課題では電子線とX線回折の併用、および席占有率の比較検討を行うことを計画している。そのため、コーディエライトを試料としたX線回折実験結果にリートベルト解析を適用し、結晶構造の精密化の検討を行ってきた。この作業についての前年度までの成果をまとめたものを、福岡大学理学部集報に報告した。2)電子顕微鏡で結晶学的席占有率を決定する手法である、ALCHEMI法を主要造岩鉱物の中でも、産出範囲の広いかんらん石に適用した。これはALCHEMI法の開発の歴史においても当初からかんらん石への適用例が示されてきた点も理由の一つである。試料はパキスタン産のフォルステライトを用いた。本研究では、これまでに報告されている、かんらん石を試料としてALCHEMI法の適用例を示した報告に対して、さらに基礎的な点を検証することを目的とした。

すなわち最もチャンネリング現象が顕著に起こる条件を実験的に求めることを目的とした。これまでの研究報告でも、かんらん石のALCHEMI実験は、020反射を中心として、励起誤差を正負に変化させることで、各元素のM1, M2サイトでの席占有率が算出されてきた。それに対して、本研究では020系統列反射条件から、020反射が正確にブラッグ条件を満たすまで小刻みに条件を変化させ、各入射条件においてEDS分析を行った。ここで入射条件は収束電子線回折図形を用いて正確に判断した。その結果、主要元素である、MgやFeについてはほぼ一定の特性X線強度を示したのに対し、微量元素である、MnおよびNiについては強度が不規則に変化し、さらにそれらの平均値で規格化した値はこれら2元素の強度が相反的な強度分布をしめす。この性質は励起誤差の観点からは説明が困難あり、結晶構造の特徴に起因する可能性がある。本研究は申請者の属するグループが開発した最新鋭の分析装置を用いてALCHEMI法に適用し、より高精度に元素分配を決定する目的で研究を進めた。近年、エネルギー分散型分光分析装置(EDS)の検出器の面積が大型化し、検出感度が大幅に向上した。その一方で、透過型分析電子顕微鏡(AEM)を用いた動力学的回折効果に基礎を置くALCHEMI法は、AEMのポテンシャルを最大限に引き出した分析法の一つであり結晶内の元素の分布、咳占有率を決定することができる手法である。したがって、EDSの高性能化により、ALCHEMI法を用いた高精度な元素分配の決定が期待できる。使用した装置は、日本電子製のAEMであるJEM-2100(AEM1)および電解放射型電子銃を搭載したJEM-2100F(AEM2)である。AEM1のEDS検出器の面積は30mm2であるのに対し、AEM2はおよそ100mm2の検出器を搭載している。これら2台の装置を選択した理由は電子銃およびEDS検出器以外の構造は基本的に同じであり、比較検討がしやすいためである。用いた試料は、代表的な造岩鉱物であるかんらん石および斜方輝石である。電顕試料の作製は、液体窒素による冷却ステージを備えたイオン研磨装置であるガタン社製PIPS、および集束イオンビーム(FIB)を用いた。また、試料の作製にあたっては、本研究の場合、電子線入射方位が極めて重要である。したがって、本課題に措置された研究経費で導入した偏光顕微鏡システムにより入射方位の検証を行った。元素の分配の決定は、当初予定のALCHEMI法だけでなく、その発展型であるHARECXS法により行った。その結果、かんらん石ではMnとNiが相反する挙動を示す傾向を認めた。さらに、輝石については、MgとFeが無秩序化している傾向を確認した。近年、エネルギー分散型X線分光装置の検出面積の大型化が進んだ。それにより、短時間に特性X線を取り込めるだけでなく、微量元素の検出も可能となった。本研究ではその特性を、結晶内の元素分配を決定する手法であるALCHEMI法に活用する可能性を追求した。かんらん石および斜方輝石を試料とし、使用した装置は日本電子製、JEM-2100およびJEM-2100Fである。元素分配の決定は、ALCHEMI法に加え、HARECXS法も取り入れた。その結果、かんらん石ではMnとNiが相反する席選択性を示すことを確認した。
音響放射力インパルスが肺およびその周囲組織に及ぼす影響

日本白色種ウサギ(3kg,オス,13羽)を全身麻酔下に前胸部と腹部を除毛し、気管切開を行い呼吸による照射部位のずれが生じないよう呼吸管理した。仰臥位で体表からARFIプローブ(5.2MHz linear probe)を左右の前胸部肋間(1)と上腹部肋弓下(2)におき、肺表面を描出し、プロポフォール投与下に呼吸を停止させARFIを照射を以下の条件で行った。MI:0.29-1.4、Pulse duration:0.3ms or 1.0ms, focus:110mm, 220mm or 30mm、照射回数:30回、照射間隔:3sとした。1羽に対しては、造影剤投与後に照射を行った。照射後、ウサギを犠牲死させ肺を摘出し、肉眼的所見と組織学的所見を観察した。肉眼的には、照射した部位に一致して肺表面にred spot(2-15 mm)を認めた。同部位の組織学的所見は、胸膜直下の肺胞出血であった。造影剤投与による影響は認められなかった。ARFIエラストグラフィは、肝臓や乳腺領域において既に臨床応用されているが、意図しない超音波照射が肺におよぶ可能性があり、施行時には胸壁や肝を介して意図しない肺損傷の危険があることを認識する必要がある。音響放射力インパルスを発生させる装置の不具合などにより実験がやや遅れているが、現在は機器が順調に稼動しており順調に実験が進行している。平成31年度が最終年度であるため記載しない。音響放射力を伴う超音波を経肝的に肺に照射することで、日本白色ウサギの肺に再現性をもってRed spotが出現することを肉眼的に確認した。Red spotの組織学的な所見は肺胞出血であった。強度を変化させながらの照射と造影剤併用による照射に関しては、本年度は実施できなかった。B-modeで場所を同定をしながら照射できる新型プローブの完成を待ち、肺ならびに周囲臓器への影響を測定していく予定である。ここまでの研究の成果は、以下の通りである。日本白色種ウサギ(3kgオス)を用いた動物実験を実施した。全身麻酔下に仰臥位で前胸部と腹部を除毛し、呼吸に伴う照射位置の変動を極力減らすため気管切開をして照射時の呼吸調整をした。平成29年度は、Bモード画像を確認しながら狙った場所に正確に音響響放射力を伴う超音波(ARFI)を照射できる動物実験用新システムを導入することができた。新システムでは、Bモード画像で狙いをつけた場所に任意の音圧でパルス持続時間やフォーカス位置を設定しARFIを照射することができる。導入前は、ウサギ8羽に対する照射で5羽の胸膜直下にRed spotを認め、組織学的に肺損傷の所見を得てはいたが、照射部位が損傷部位と一致しているかの確証が得られなかった。今回、新システムを導入し、ウサギ5羽に対し、1前胸部肋間から10カ所、2上腹部肋骨弓下に経肝的に10カ所照射を行った。照射条件は、これまで肺損傷を報告してきたパルス持続時間(PD)10msから、より臨床使用に近い0.3-1.0msに下げて設定した。またMechanical Index (MI)は、最大音響出力の安全基準上限である1.9を下回る1.2以下に設定した。12に各々7カ所、6カ所、照射部位に一致して胸膜直下にRed spotを認めた。組織学的には、いずれの部位も肺胞出血の所見であることが明らかになった。気胸や血胸といった生死に関わる合併症の発生はなかった。より臨床に近いPDとMIの設定で、肺に肉眼的、組織学的損傷が生じることが明らかになり、今後そのメカニズム等に関して検証していく予定である。Bモード画像を得ながら音響放射力を伴う超音波(ARFI)を意図した場所に照射することのできる新しい動物実験用のシステムの導入が遅れたため、機器の調整などに時間を要し、まだサンプル数が少ない状況である。実験は現在軌道に乗り順調にサンプル数を増やしているところである。

新型プローブの完成を待って、ウサギの肺の特定の部位にARFI照射し、照射部位の傷害を肉眼的、病理組織学的(電顕的)に検証する。ARFI照射の強度を変化させ、また造影剤の有無で群分けを行い実験する。周囲臓器への影響を見るため、骨、筋肉、肝臓、心臓への照射を併せて行い傷害の有無を肉眼的、病理組織学的(電顕的)に明らかにする。動物実験用の新システム導入により、音響放射力を伴う超音波(ARFI)を肺の意図した場所に照射できるようになった。今後は、照射条件を更に実臨床に近づけ、サンプル数を増やすことが目標である。また、これまではARFI照射後にウサギを犠牲死させ肺を摘出したのち、肉眼的所見で肺胞出血の有無を確認し、さらに顕微鏡的に肺に損傷が生じていることを確認してきたが、今後は照射直後にCT、MRIを撮影し放射線学的評価を追加する予定である。ARFI照射後にCT、MRIで肺胞出血の所見が得られるか、本年度は検証していく予定である。平成31年度が最終年度であるため記載しない。Bモード画像を見ながらARFI照射のできる新型プローブを使った実験ができなかったため、実験の回数が当初予定していたより少なかった。Bモード画像を見ながらARFI照射のできる動物実験用の新しいシステム開発、導入に時間かかり動物実験のサンプル数を増やすことができなかった。このため実験自体に消費するはずの費用が次年度に繰り越された。機器の不具合で実験がやや遅延したため、1年延長申請がなされている。今年度で遅れていた分の実験が終了予定であり、実験の総括を行う予定である。余剰金に関しては、実験動物(日本ウサギ)の購入、実験で使用する消耗品(麻酔薬、点滴等)、本年度行われる国際学会の旅費、学術費への投稿に関わる費用として使用する予定である。新型プローブの完成を待ち、照射強度を変化させた実験、ならびに造影剤の有無による傷害の程度を見る実験を本年度は月1-2回継続して行う予定ある。照射後の障害の程度は動物用のCTを用い、組織学的評価も併せて行う。周囲臓器への影響として、骨ならびに筋肉への影響も併せて評価する。
細胞膜のサポニン処理による高分子物質の細胞内注入法の検討

本研究の所期の目的は,子宮筋の細胞膜を高透過化し(hyperpermealize),カルモデュリンまたはエクオリン等の高分子物質を細胞内に拡散により充填し,また膜を修復して,カルモデュリン等を封入したまま,筋細胞の興奮性および収縮性を回復することである.まず最初に,細胞膜の高透過化処理としてサポニン処理を行なったが,正常液に戻してからの筋細胞の興奮性の回復が良くないことが見出された.次いで, Morgan達(1984)が,血管平滑筋について行なった方法に準じて, 20mM EGTA処理を行ない,その後正常液に戻すと興奮性および収縮性の回復が良好であることが見出された.以上の膜高透過処理中に,カルモデュリンを添加すると,収縮が増大し,膜が高透過化されたことが示された.以上の実験を行なうに当り,助成金により購入したデータレコーダは記録および再生のために使用した.エクオリンの封入によるカルシウム性発光の測定は,興奮-収縮連関の解明に有用であり,またこれは研究目的の一つでもあったが,発光検出装置の不備により,未だ成功していない.上記実験中,カルシウム欠除液中にアデノシン3燐酸(ATP)を添加すると,収縮が増大であることが見出された.このAPT誘発収縮は外液カルシウムに非依存的であり,外液マグネシウム,マンガン,ランタニウムに依存して発生する.他面,高カリウム液中で発生するカルシウム依存性収縮は,パパベリンにより抑制されるが,カルシウム非依存性収縮はパパベリンにより抑制されない.このATPにより,誘発されるカルシウム非依存型収縮が,子宮平滑筋のアクトマイオシン系によるものか,まるいはその他の収縮系のものかなど,今後検討すべき問題である.本研究の所期の目的は,子宮筋の細胞膜を高透過化し(hyperpermealize),カルモデュリンまたはエクオリン等の高分子物質を細胞内に拡散により充填し,また膜を修復して,カルモデュリン等を封入したまま,筋細胞の興奮性および収縮性を回復することである.まず最初に,細胞膜の高透過化処理としてサポニン処理を行なったが,正常液に戻してからの筋細胞の興奮性の回復が良くないことが見出された.次いで, Morgan達(1984)が,血管平滑筋について行なった方法に準じて, 20mM EGTA処理を行ない,その後正常液に戻すと興奮性および収縮性の回復が良好であることが見出された.以上の膜高透過処理中に,カルモデュリンを添加すると,収縮が増大し,膜が高透過化されたことが示された.以上の実験を行なうに当り,助成金により購入したデータレコーダは記録および再生のために使用した.エクオリンの封入によるカルシウム性発光の測定は,興奮-収縮連関の解明に有用であり,またこれは研究目的の一つでもあったが,発光検出装置の不備により,未だ成功していない.上記実験中,カルシウム欠除液中にアデノシン3燐酸(ATP)を添加すると,収縮が増大であることが見出された.このAPT誘発収縮は外液カルシウムに非依存的であり,外液マグネシウム,マンガン,ランタニウムに依存して発生する.他面,高カリウム液中で発生するカルシウム依存性収縮は,パパベリンにより抑制されるが,カルシウム非依存性収縮はパパベリンにより抑制されない.このATPにより,誘発されるカルシウム非依存型収縮が,子宮平滑筋のアクトマイオシン系によるものか,まるいはその他の収縮系のものかなど,今後検討すべき問題である.1.高濃度EGTA処理による平滑筋細胞膜の透過性増大を利用した高分子の細胞内注入。以下の実験はラット妊娠子宮縦走筋を用いて行った。細胞膜の透過性の増大(hyperpermealization)を行い、高分子物質を細胞内に注入する目的を以って、当初はサポニン処理を試みた。電気刺激による収縮応答を指標にして調べると、サポニン処理による方法では、細胞膜の回復が悪いことが見出された。そこで試料を20mMEGTA添加の弛緩液(細胞内液に似せた組成の液)に加え、数10分処理した後、再び正常クレブス液にもどすと、収縮応答が回復し、細胞膜が再構築される(sealing)ことが見出された。以上のhyper-permealization処理について、カルモデュリンを添加し、その前後に発生させたカリウム拘縮を比較すると、後者において収縮高が増大する。従って、高濃度のEGTA処理により、カルモデュリンが細胞内に流入し、またクレブス液によるsealingにより封入されることを示唆する実験結果が得られた。以上の実験結果の概要を昭和62年2月の生理学研究所での研究会で発表したが席上、カルモデュリン添加時にミオシン軽鎖キナーゼが燐酸化されるかどうかについて質疑がなされた。この点、生化学的手法により明らかにされるべき課題である。購入した主要機器であるNFデータレコーダは収縮応答を記録し、可変的に再生して、時間経過等の計測に用いた。2.子宮平滑筋のカルシウム非依存性収縮弛緩液にアデノシン三燐酸を添加すると収縮が発生し、この収縮はカルモデュリン添加により増強されることが新たに見出された。このカルシウム非依存性収縮の発生機序の解明は、従来のカルシウム説と比較検討すべき課題である。
系列物品使用行為の組織化メカニズムの探求‐認知障害者の注視行動分析を通して‐

認知症の進行に伴い日常生活機能は障害される.本障害のメカニズム解明に向け,軽度認知障害者4名と早期アルツハイマー病患者4名(以下患者群),健常群15名を対象に,一連の日常的な系列物品使用課題を実施し,エラー分析などの行動分析と視線計測装置を用いた注視行動分析を実施した.課題遂行能力,遂行時間,注視回数等において両群に差を認めなかったが,患者群の課題中の視線距離は有意に増加し,安静時と遂行時の眼球運動速度の分布構造が両群で異なっていた.今後更に対象者数を増やし検証していくが,患者群では一見自立する生活機能においても,認知機能変化を背景とした僅かな行動変化の存在が示唆される.本研究の主たる目的は,軽度認知障害者や早期アルツハイマー病患者の系列物品使用(生活関連動作)の質的変化を分析することである.その目的を達成するため,生活関連動作との関連性が想定されている一連の神経心理検査と,生活関連動作遂行時の眼球運動計測を行い,生活関連動作の失敗に至る行動特性を視覚探索という側面から把握すると同時に,その神経基盤を心理検査との関連性から考察することを手段としている.本年度は,昨年度に引き続き,年齢,教育歴等をマッチングした健常被検者のデータを記録してきた.端緒的な分析の中からではあるが,生活関連動作の遂行能力と視覚探索との関連性に関して,いくつかの特徴が明らかになってきた.60代から80代までの健常高齢者約20名に対し,神経心理検査,生活関連動作および眼球運動計測を実施した結果,80代の健常被検者では,他の年代に比べ,遂行機能や短期記憶等の神経心理検査において低下を認め,またそれらに対応したかのような視覚探索の特徴が観察出来た.すなわち,後々の物品操作に関わる対象物品を事前に特定するといった計画的な視覚探索は総じて少ない印象であり,その一方で,場当たり的な視覚探索が観察された.後者の視覚探索の場合,物品への視覚的な特定が,直ちにその物品への到達把持運動に至るような行動が特徴であり,これらはアルツハイマー病患者の行動特性に良く類似していた.しかしながら健常被検者の場合,このような行動パターンを示していても,最終的には,正しい動作順序に修正し,生活関連動作を終了させていた.ただし,2,3名の健常被検者で行動エラーを認めており,これらの被検者の場合,エラーへの気付きや修正もなかった.詳細な分析は今年度の課題である.このような研究成果の一部を発表した論文に対して,昨年9月に日本神経心理学会より,第9回優秀論文賞を受賞することが出来た.認知症の進行に伴い日常生活機能は障害される.本障害のメカニズム解明に向け,軽度認知障害者4名と早期アルツハイマー病患者4名(以下患者群),健常群15名を対象に,一連の日常的な系列物品使用課題を実施し,エラー分析などの行動分析と視線計測装置を用いた注視行動分析を実施した.課題遂行能力,遂行時間,注視回数等において両群に差を認めなかったが,患者群の課題中の視線距離は有意に増加し,安静時と遂行時の眼球運動速度の分布構造が両群で異なっていた.今後更に対象者数を増やし検証していくが,患者群では一見自立する生活機能においても,認知機能変化を背景とした僅かな行動変化の存在が示唆される.後述(現在までの達成度を参照)する幾つかの問題とその対応のため、結果的には被験者データの収集は非常に限定的となった。しかしながら、研究遂行上の諸問題の解決は、結果的に本研究計画の実施基盤の強化に役立ったともいえる。同時に、限られたデータによる知見ではあるが、研究計画段階で提起した幾つかの仮説に該当する諸現象を定性観察によって確認出来た。第1に、戦略的な視覚探索の欠如である。患者は一連の生活関連動作を一見問題なく遂行するように見えて、注視行動の分布には一貫性が欠如しているようであった。第2に、被影響性の亢進を確認できた。健常群では必ずしも注視時間の多さによって次の到達把持対象が決定されるわけではない。しかしながら患者では、意味的に関連のない物品であっても、それが視線に止まれば次の操作対象として把持する傾向がみられた。第3に、当座の行動時には関係しないが後々の使用には関連する対象物品への先行注視が、健常者では明確に確認できるものの、患者の場合、表面的には遂行可能な系列物品使用行為の課題であっても低下しうることが示唆された。第4に、健常者では円滑な行為の遂行に役立つかのように作用する先行注視が、患者の場合、間違った行動の引き金にもなり得ることが観察された。このような視覚探索課程や目と手の協応の問題が、果たして患者群全体の特徴になるのか、実際の課題成績と相関するのか、どのような心理機能の問題と関連があるのか、これら後に実施する統計学的処理を通じて明らかにされるであろう。本年度ではさらに、我々が用いる系列物品使用課題自体の有効性を確認することが出来た。幾つかの代表的な認知機能検査を用いても特定出来なかった系列物品使用上の問題を、今回用いた系列物品使用課題では顕在化させることに成功している。このことは系列物品使用課題を研究計画や実験環境に合わせて練り上げる過程で大いに役立った。

わずかな脳の損傷によって,家事や炊事など生活関連動作は容易に障害されうる.どのような神経心理学的障害のもと,どのようなメカニズムによって本障害が生じるのか依然不明な点が多い.生活関連動作は,環境内に存在する複数物品の中から,適切な操作対象の選択と使用,動作順序の組織化を必要とする.今回,生活関連動作課題時における操作対象の選択過程に着目し本障害の分析を試みた.対象は早期アルツハイマー病患者,軽度認知障害者群および健常高齢者群である.課題では使用しない無関係な物品(誤選択肢)も併置した条件下で,一連の生活関連動作課題を実施し,頭部装着型視線計測装置にて眼球運動を計測した.分析は,被検者の眼球運動特性(眼球運動速度など),注視行動ならびに課題遂行能力(エラー数など)について行った.同時に,生活関連動作の遂行に影響すると考えられる各種神経心理検査も実施し,行動データの神経心理学的基盤について検討した.課題遂行時のエラー数,課題遂行時間および課題遂行時の誤選択肢(課題遂行には無関連な物品)に対する注視回数では両群間で有意な差を認めなかった,しかしながら,課題遂行時の平均眼球運動速度は有意に増加した.したがって患者は,課題遂行中,使用物品に対し頻回な探索活動を行っていることが予想された.他方,両群とも安静時に比べ課題遂行時における眼球運動の高速度成分の割合が増加した.しかしながら患者群では,このような増加率が有意に健常群よりも低下していた.課題遂行能力上ではわからない外界探索上の問題が明らかとなった.今後は更に被検者数を確保し,外界探索障害の神経心理学的基盤を明らかにする予定である.またより詳細な眼球運動,注視行動パタンについて検討を行い,外界探索の多面的な特性を明らかにしていく予定である.神経心理学シルバー人材センターなどへの依頼により,60代から80代までの健常被検者のリクルートと実験が大幅に進んだ.その一方で,軽度認知障害者や早期アルツハイマー病患者のリクルートに困難を極めた.そこで共同研究者とともに,京都大学医学部附属病院内の別のもの忘れ外来の医師に協力を依頼したり,京都市内の民間病院にまで研究協力者の募集を広げたが,疾患の進行具合や,対象患者の条件になかなかマッチせず,満足な症例数を確保することが出来なかった。しかしながら,さらに新たな研究協力を得られる医師の紹介を受け,ようやくまとまった症例を紹介いただけることになった.【今後の研究の推進方策等】参照.諸々の問題が生じた。第1に、より基礎的な眼球運動能力を評価する更なる行動実験の必要性が判明したため、その準備に時間が割かれたという点である。しかしこの実験データの追加によって、系列物品使用時に得られる視線データの解釈に一層の説得性をもたらすことが期待できる。第2に主たる研究者が研究場所である京都大学医学部附属病院の所属ではないため、研究遂行上の諸問題の解決に不可避的に時間がとられたという点である。このことは内部施設の運営を熟知した研究者による研究準備、実行に比べ効率性という点において大きく影響した。当初からこの問題を予測していたので、分担研究者の積極的な協力、同施設が統括する倫理委員会への速やかな研究計画の申請、さらには施設使用上にまつわる関連医局との相談等を行ってきた。にもかかわらず、研究遂行場所が普段は日常診療等でも使用せざるをえない環境であるため、使用日時、使用空間、使用可能な設備等の制約を伴い、その結果研究で用いる実施課題(系列物品使用課題)そのものの練り直しさえ必要になった。この問題は、予備実験の実施とその分析など当初の予想を超える時間を要することになった。しかしながらこのプロセスによって、より簡易で実施しやすい課題設定が可能になった。
幕末期における軍事科学系洋学私塾を媒介とした洋学の普及拡大過程に関する実証的研究

本年度は、当初予定の基本資料の収集を中心とした研究活動をほぼ達成しえた。まず第一に、本研究の中心をなす高知市立図書館所蔵「徳弘家資料」の収集作業に関しては、いまだ末公開の資料にもかかわらず、図書館長はじめ高知市側の特別の計らいで全て閲覧を許され、その内で最重要と思われる破損の激しい資料は写真に収め(約50枚)、その他の必要資料は複写(約300枚)で収集した。以上の収集資料によって、「徳弘家資料」の内容と性格は概ね解析できる。また、それらの資料の解読と分析に必要な、以下のような多数の関連資料も収集しえた。(1)「徳弘家資料」に関連する土佐藩関係資料と先行研究の成果の収集。(2)「徳弘家資料」の解析に不可欠な、幕末期軍事料学関連の洋学研究資料の収集。特に、戦後日本の洋学(蘭学)研究を開拓した蘭学資料研究会の膨大な研究成果『蘭学資料研究』の検討と必要論文の複写収集(約5000枚)。更に日蘭学会紀要や洋学史学会紀要の創刊以来の内容検討と必要論文の収集。(3)「徳弘家資料」を生んだ徳弘塾の実態解明と比較考察に不可欠な同時代の他の軍事科学系洋学私塾(佐久間象山、江川坦庵、下曽根金三郎、高島秋帆)の洋学塾に関する基本資料や関連文献の収集。本年度は、以上のような膨大な量の資料に内容調査と必要資料の収集活動に多大な時間と労力を費やした。また、収集しえた各種資料を「徳弘家資料」を中心に解読し分析する作業も除々に進め、別項に記したような2編の論文にまとめ公表した。本年度の活動は、あくまでも本研究の端緒であり、さらに幕末洋学教育史研究を総合的に推進していく所存である。そのためには再度の継続した研究助成が是非とも不可欠である。
平面WEB幾何学の研究

平面3-webの曲率形式は、Henautによるweb平面を底空間とするAbel関係式の考察から得られるバンドルの平坦性の障害としての特徴付けや、本研究課題代表者によるwebの定義1ー形式のBlaschke normalizationを用いた計算結果がすでに知られており、それらは多くの後続の研究へと発展した。後者の計算方法は初等的でありながらも大掛かりな計算であり、代表者の計算方法は非公開であることもあり、追随する各研究者それぞれの秘伝のようなものでる。この研究課題では第一にこの計算法を対称式の微分公式を応用することで簡略化した。その手法により特異性のある一般のd-webの曲率形式の見通しのよい表現を与えた。この結果は、適切な形での公表の準備中である。第2の結果は、webの位相剛性である。平面だけに限らず任意の次元の空間の3-webの位相同型はwebと同等の微分可能性を持つことがDufourの1980年頃の一連の結果以来、知られている。Webの微分幾何学的構造の様々な位相的性質は、20世紀初等よりThomsen、Blaschke等により意識され、とくにTopologia Differenzialeという造語が初めて使われた1935年以来、所謂、微分トポロジー(Differential Topology)の研究がMilnor等により始められるまでの間、Blaschke-Bompiani schoolにより集中的に研究されたことであった。本研究では、3次元空間の様々なweb構造の位相剛性を示すことができた。以上の結果は、部分的には日本数学会でアナウンスされているが、Henaut氏により2018年3月16日のボルドー大学数学研究所(IMB)の幾何学セミナーに招待された折に詳細が発表され、以来、同氏との間で議論が続いている。現在、適切な形での発表を準備である。平面d-webとは、縦糸、横糸の他いくつかの斜めの全d種の糸で織られた織物の構造の総称である。縦糸、横糸等すべての糸がそれぞれ平行直線で構成される場合、その構造は簡明であるのに対し、曲線からなるweb構造は複雑な局所構造を持つ。歴史的はこの局所構造は微分幾何学的に定義された構造である一方で古くから位相的不変性を持つことが示唆されており、1930年代初等に微分位相幾何学という造語を生み出した。本研究ではこのような位相的剛性をあらためて数学的に見直し、低次元の場合に証明することができた。一方このような幾何構造は実世界のなかで波の重ね合わせとしていたるところにみられる。例えば海岸にいくつもの方向から打ち寄せる波のなかにweb構造を見ることができるように、地球規模でもそのような現象がおきている。これらの波は4波以上ある場合に互いに干渉し、エネルギーシフトがおきることが実験により確認され、理論的にも過去に考察されてきているが、その仕組みはまだ不明である。そのような干渉がおきるための一つの条件が曲率の言葉で与えられることが幾つかの先行研究で示唆されている。本研究の目的は、4-web以上の構造に対してその曲率形式を与える公式を具体的に求め、その解析から干渉する領域あるいは曲線を特定することである。現在までに、曲率が0である多くの3-webを多面体群の不変式より構成し、それらの特異点の状況を観察した。またそれらの研究結果を2015年の日本数学会秋季会の特別企画公演で招待公演で発表した。これらの結果は、初等的なものであるが、今後の4以上のWEB構造の特異性の考察において有益な観点がこれらから得られることが期待される。なお本研究経費は主に、計算機の新たな導入、そのソフトウェア、またポルトガルで開催された複素力学の研究集会への出席、研究連絡に充てられた。2015年度は正多面体3ーWEBの定義とそのグラフィカルな扱いのために、様々な形の不変式による表示を試み一定の成果を上げ、その概要を日本数学会で発表することができた。一方、4-webの曲率形式の計算実験に関しては、具体的成果をあげるにはまだ多くの課題が残されている状態である。PLANARd-WEBの曲率の計算方法を開発できた。平面d-WEBとはd個の平面曲線が層状に重なり合ってできる葉層の重ね合わせの構造である。それぞれの葉層を1変数一階常微分方程式p_i = dy/dx=f_i(x,y), i=1,2, ... ,dの解の族として表すことができるので、それらのp_iを解とするような、x,yの関数を係数とするpのd次多項式W(x,y,p)=0で定義することができる。この定義関数Wからそれの与えるWEBの曲率形式を数学的に有意義な形で求めることが本研究の目的であった。xy平面の3-WEBの曲率形式に関しては、計算機による計算出力としての大きな公式はすでに20年ほど前から、MIgnardにより知られているが、以後、それに準ずる計算以外知られていなかった。この古典的計算を3次対称群の部分群に関する不変式の計算を元に再構成することにより、d-WEBへの一般化に成功した。3-WEBに関しては、WEB方程式のpに関する判別式の定めるxy平面曲線が曲率形式で重要な意味を持っていたが、一般のd-WEBに関してはそのような兆候は現在のところ見受けらない。しかしながら、曲率形式は一般に有理形となり、その分母に判別式が現れる点においては同様であることが判った。

よって、曲率2ー形式は判別式に沿って曲を持つが、その判別式曲線に定めるRESIDUE 1-形式は0であることを示すことができた。PLANARd-WEBの曲率の計算方法を開発できた。古典的d=3の場合はp=dy/dxに関してd次多項式であるような一階WEB方程式のxyー平面上の判別式が曲率に大きく関係しているように見えていたが、d一般の場合はその意味での一般化は望めないだろうことが明らかになった。式を書き下すことは容易であるが、公表するためには意味のある形を模索する必要がある。ここまで至るまでの模索に時間を費やす必要があった。平面3-WEBの曲率の計算の簡略化を行い、それを元にして、平面d-WEBの曲率の計算結果の表示を得た。ここで、平面d-WEBの曲率とは、ロシアースクールの意味で用いられるもので、d-WEBを形作るd個の葉層の中から3つの葉層を取り出し、それらのなす部分3-WEBの曲率形式をBlashekeの定義に従って求め、それら全ての曲率形式を全ての部分3-WEBに関して平均化したものである。従って、平面3-WEBの曲率の計算が基本となっていることは言うまでもない。テクニカルには、平均化したものを意味のある形で表現することが、最重要である。本研究により、まずはじめに、研究代表者により得られていた、平面3-WEBの曲率のある種の判別式により定義される特異点集合を基本に据えた対称式による表示を精査し、それを元にしたd-WEBの曲率形式の一般化の形を提案する試みに成功した。これを仮の目標にしながら、これらの計算に特化した、対称式の微分に関する巧妙な諸公式の研究のシステマティックな展開により、大きく研究が進展し、計算の見通しがきく様になった。これにより、この問題について一つの解答をえることができた。現在、得られている公式は、興味深い性質を備えていることがわかっている。この結果について、フランスのボルドー大学のアラン・エノー教授と意見交換をし、発表に適した表現方法、同教授の提案する手法との関連をえることができた。平面3-WEBの曲率形式の幾何的な形での表現をえるためには、その構造に即した適切な枠を用いて計算を遂行しなければならない。また、特異点を持つWEB構造に応用するためには、それを構成する3つの葉層の順序によらない形で、計算結果を得なければならないため、大掛かりな対称式の計算の遂行が必要であり、それが今日まで、この問題が阻んできた理由である。研究成果の発表に関しては、問題点が非常にテクニカルであり、一般への理解を求めることが困難と思われ、そのやり方に腐心してきたため、当初の計画よりも遅れている。今年度の3月,近代的なWEB幾何学の発展に大きく寄与のあった、アラン・エノー氏とこの問題について話し合う機会を持つことができ、そこでの考えを元に、いくつかの発表の最終準備に取り掛かったところである。平面3-webの曲率形式は、Henautによるweb平面を底空間とするAbel関係式の考察から得られるバンドルの平坦性の障害としての特徴付けや、本研究課題代表者によるwebの定義1ー形式のBlaschke normalizationを用いた計算結果がすでに知られており、それらは多くの後続の研究へと発展した。
骨髄細胞を用いた肺気腫および肺線維症の再生治療法の開発に関する研究

1.骨髄細胞の移植によりマウスの肺気腫病変が再生されるかについて研究した。8週齢雌マウスの気管内に豚膵エラスターゼを注入して肺気腫モデルを作製し、健常ドナー雄マウスの大腿骨から採取した骨髄細胞を未分画のまま尾静脈内に注入した。3ヶ月後に肺を摘出して組織学的な検索を行なった。骨髄細胞を移植された肺気腫マウスでは非移植マウスに比べて平均肺胞壁間距離が18%減少し、単位面積あたりの肺胞数が120%増加していた。FISHによる検索では約1%の肺胞上皮細胞にドナー由来のY染色体が認められた。以上の結果から骨髄細胞の移植により肺胞が再生されて肺気腫病変が改善することが示された。2.骨髄幹細胞の末梢血への動員によりマウスの肺気腫病変が改善されるかについて検討した。8週齢マウスの気管内に豚膵エラスターゼを注入して肺気腫病変モデルを作製した。4週後からG-CSF、M-CSF、またはエリスロポイエチンを連日皮下または腹腔内注射を行なった。その後、肺を摘出して組織学的な検索を行なった。G-CSFやM-CSFを投与された肺気腫マウスでは平均肺胞壁間距離(Lm)と肺胞腔内容積比率(Vvair)の増大がみられ、気腫病変がむしろ悪化したすることが明らかにされた。この理由として、これらのサイトカインの投与により好中球やマクロファージが活性化されてMMP-9やMMP-12などの肺の破壊に関与するプロテアーゼの産生が増大したためであると考えられた。一方、エリスロポイエチンを投与された肺気腫マウスではLmの約20%の改善がみられた。さらに単位肺胞壁面積あたりの血管数や血管腔面積の増大がみられ、気腫病変の改善とともに肺血管床の増加がみられた。その理由として、末梢血中の血管内皮前駆細胞の数が増加していたことから、骨髄からこれらの幹細胞を肺に動員したためである可能性が考えられた。骨髄細胞の移植によりマウスの肺気腫病変が再生されるかについて研究した。8週齢雌C57BL/6Jマウスの気管内に豚膵エラスターゼを注入して肺気腫モデルを作製した。4週間後に健常ドナー雄C57BL/6Jマウスの大腿骨から採取した骨髄細胞を未分画のまま尾静脈内に注入した。3ヶ月後に肺を摘出してホルマリンで経気道的に拡張固定した後、形態学的な計測を行った。豚膵エラスターゼを気管内に注入したマウスでは、肺胞腔の拡大と肺胞構造の消失がみられ、組織学的な気腫病変が形成された。しかし骨髄細胞を移植された肺気腫マウスでは非移植マウスに比べて平均肺胞壁間距離が18%減少し、単位面積あたりの肺胞数が120%増加していた。さらにY染色体に対するfluorescence in situ hybridization(FISH)を行った。ところ約1%の肺胞上皮細胞にドナー由来のY染色体が認められた。

さらに上記のごとく作製した肺気腫モデルマウスにG-CSFあるいはM-CSFを連日腹腔内注射して、骨髄幹細胞の末梢血への動員により肺気腫病変が改善するかについても研究した。しかしG-CSFやM-CSFを注射されたマウスでは平均肺胞壁間距離が増加し気腫病変が悪化することが知られた。その原因としてG-CSFやM-CSFの投与により肺胞マクロファージや好中球が活性化され、エラスターゼやマトリックス・メタロプロテアーゼの放出により肺の破壊が進行したためと考えられた。平成15年度に引き続き、骨髄幹細胞の末梢血への動員によりマウスの肺気腫病変が改善されるかについて検討した。8週齢C57/BL/6Jマウスの気管内に豚膵エラスターゼを注入して肺気腫病変モデルを作製した。4週後からgranulocyte-colony stimulatingfactor (G-CSF)、macrophage-colony stimulatingfactor (M-CSF)、またはエリスロポイエチンを連日、1から3ヶ月間に渡って皮下または腹腔内注射を行なった。その後、肺を摘出して組織学的な検索を行なった。G-CSFやM-CSFを投与された肺気腫マウスでは平均肺胞壁間距離(Lm)と肺胞腔内容積比率(Vvair)の増大がみられ、気腫病変がむしろ悪化したすることが明らかにされた。この理由として、これらのサイトカインの投与により好中球やマクロファージが活性化されてMMP-9やMMP-12などの肺の破壊に関与するプロテアーゼの産生が増大したためであると考えられた。一方、エリスロポイエチンを投与された肺気腫マウスではLmの約20%の改善がみられた。さらに単位肺胞壁面積あたりの血管数や血管腔面積の増大がみられ、気腫病変の改善とともに肺血管床の増加がみられた。その理由として、末梢血中の血管内皮前駆細胞の数が増加していたことから、骨髄からこれらの幹細胞を肺に動員したためである可能性が考えられた。
日本中世装飾経の材質・技法・様式からみた変遷史観の実証的検討と図像解釈

鎌倉時代を中心とする日本中世の装飾経について、実物調査を行い、その実測値および光学的画像データにより材質・技法・絵画様式の観点から変遷史観に検討をくわえるとともに、王権・武権と美意識のかかわりの解明や、見返絵の絵画(経意絵)についての主題解釈を試みる。研究過程では、調査から得られた事実・データをもとに、近年「デジタル・ヒューマニティーズ」と称されている情報工学的な手法による分析を用い、成果公開にも努める。
リン酸化シグナル伝達の調節統合メカニズム

タンパク質のリン酸化は、細胞周期、細胞内シグナル伝達、微小管重合など多様な細胞機能に関与する。我々は、Pin1が癌やアルツハイマー病に関わる機構の解明を継続して行うとともに、これら以外の加齢疾患の発症にも関わることを明らかにした。またリン酸化タンパク質の機能を制御する分子としてGas7を発見し、Gas7が、リン酸化タウを介して微小管重合を促進する、脳特異的タンパク質であること、また、アルツハイマー病で激減していることを明らかにした。我々の主要なテーマは二つのプロジェクトである。一つは、Ser/Thrがリン酸化されたタンパク質に結合するPin1に関する研究で、もう一つは、Pin1のリン酸化タンパク質結合部位と結合するWWモチーフを有するタンパク質として再発見したGAS7に関する研究である。本年度はプロジェクトがスタートしたばかりであり、まだ論文が印刷されていないが、Pin1の新しい生物学的な機能を発見した。それはアミロイドの産生を促進する機能である。アミロイド前駆タンパク質がアルファセクレターゼで切断されてC99になると、Thr668がGSK3でリン酸化されて、そこにPin1が結合し、ガンマセクレターゼによる切断を受けやすくなることを明らかにした。アミロイド生成はアルツハイマー病の重要なファクターであり、患者の多さと有効な薬剤が現在ほとんどないことを考えると、本研究が与えるインパクトは大きいと信じる。この発見をさらに詳しく解析して、次のステップとしては、Pin1とアミロイド前駆タンパク質との結合を一分子レベルで観察したいと考えている。アミロイド前駆タンパク質は膜タンパク質なのでその構造変化を解析するのは難しいと推察されるが、共同研究によってなんとか解析を行うようにしたい。さらに、Pin1とPin1の基質となるリン酸化ペプチドの結合を水晶発振子を用いた装置で検討した。さらにこの結合が我々の発見したPin1プロリン異性化酵素阻害剤PiBで阻害されることも明らかにした。Gas7に関しては、Gas7がリン酸化タウに結合することを明らかにした。現在、Gas7がタウを介して微小管重合にどのように関わっているかについて明らかにすべく研究している。GAS7の細胞レベルでの機能について明らかしつつ、今後は組み替えタンパク質を用いてナノレベルでの研究も行う予定にしている。本年度我々は以下の2つの研究を行った。1.プロリルイソメラーゼPin1のアルツハイマー病発症において果たす役割の解明;アルツハイマー病発症に関わるAβの前駆体であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)にPin1結合モチーフであるリン酸化Thr668-Proが存在する。我々は、Pin1がこの部位に結合してAβの産生に関わっているという仮説を立て証明した。Pin1ノックアウトマウスの脳やマウス胎児より調製した線維芽細胞(Pin1-/-MEF)を含む実験系を用いて、Pin1がリン酸化Thr668-Proを介してAβ切断後のAPP産物であるC99に結合し、次のγ切断すなわちAβ産生を促進することを明らかにした。さらに、リチウムのアミロイド産生抑制作用機構にもPin1が関与していることを示した。リチウムがAβ産生を抑制するADの治療薬候補としてにわかにクローズアップされているが、そのメカニズムに関しては不明であった。我々が発見したPin1の新規機能は、リチウムによるAβ産生抑制の仕組みの解明に役立つ。2.GAS-7の神経軸策伸長機能とアルツハイマー病への関与;Pin1と共通モチーフを持つ、Growth Arrest Specific-7(GAS-7)に注目した。正常脳では、全ての神経細胞がGAS-7を発現しているが、AD患者脳の、異常リン酸化タウの蓄積している神経細胞では、GAS-7の発現が著しく減少していた。GAS-7はADに関与する新規分子である可能性を示唆した。また、最近、GAS-7のタウへの結合のみならず、微小管重合にどのように関わるかについて検討を進めている。Pin1がnotch1シグナルに関与することを明らかにした。リン酸化された活性型notch1(NIC)にPin1が結合して、プロテアソームでの分解を促進し、NICの量を調節している。Pin1が欠損するとNICの分解が起こりにくくなり、胸腺内でのNIC濃度が上昇し、胸腺細胞の異常な増殖がおこって、胸腺が肥大化することを示した(Oncogene)。また、Pin1がアミロイドプリカーサーからのアミロイドベータ生成を制御していることを我々が最初に発見したことを認められ、訂正がnatureに掲載された。Gas7がリン酸化タウに結合して、シート構造を安定化し、チューブリンの重合を制御していることを、散乱光、暗視野顕微鏡観察、プルダウン、電子顕微鏡観察などのいくつかの方法で確認した。一方、タウを介さないで直接チューブリンに結合することも示した。後者の場合にはGas7はチューブリンの重合の制御は行わなかった。また、Gas7がタウによって安定化され、プロテアソームでの分解が抑制されることを細胞への遺伝子導入実験や、タウKOマウス脳の解析で明らかにした。現在、これらに関しては論文を執筆中である。

微小管は神経細胞のシナプスへの小胞輸送のレールとなる細胞内器官であり、その伸張や安定性を制御しているGas7が減少することとアルツハイマー病の発症とは関係している。逆に言えば、Gas7はアルツハイマー病の予防や治療に有用な分子である。生物学的機能を解析するにはノックアウトマウスを作成することが必要であるので。そのためのコンストラクトの作成を行って完成させた。細胞質タンパク質であるシグナル伝達性転写因子(signal tranducer and activator of transcription; STAT)ファミリーは、核内に移行して遺伝子発現を活性化する。我々は、Pin1が転写因子STAT3の遺伝子転写活性を高めることを発見した。STAT3はTyr705がチロシンキナーゼJAK (Janus kinase)によりリン酸化されると、リン酸化されたSTAT3は、自身のSH2ドメインを介してSTAT3同士あるいはSTAT1との二量体を形成し、核内へ移行し、特異的DNA配列を認識して結合し、多くの遺伝子の転写を制御していることが知られている。我々は、STAT3のC末側に存在するSer727がリン酸化されるとそこにPin1が結合してStat3のDNA結合能を向上させて転写活性を増加させることを示した。また、脊髄が損傷すると、oligodendrocyteはapoptosisをおこすがメカニズムは不明であった。我々は、JNK3によるMcl1 (myeloid cell leukemia sequence-1)のSer121リン酸化と、それによるリン酸化Thr163に結合していたPin1のMcl1からの離脱がapoptosisシグナルを引き起こすことを見出した。この結果はJNK3-,およびPin1-KOマウスを使った実験で明かになった。このほか、Pin1の類似蛋白質Gas7の微小管重合促進作用のメカニズムとアルツハイマー病との関係に関して研究を行った。さらに、微小管上を運動するモーター蛋白質の運動にgas7がどのような影響を与えるかについての基礎的な検討を開始した。また、出芽酵母およびヒトのアクチン関連タンパク質がゲノム機能の制御や分裂期染色体の挙動に関与することを見出した。また、チューブリンによる分裂期染色体の整列に必要なArp8については、その機能がリン酸化などによる修飾によって調節を受けている可能性が示唆された。シグナル伝達のなかでも、TGFβシグナルはこれまでに最もよく研究されてきたシグナルである。TGFβシグナルはSmadをメディエーターとしているが、Smadの活性化はリン酸化によって制御されている。TGFがTGFβリセプターに結合するとsmad2, 3がリン酸化されるが、このリン酸化Smad2, 3にPin1が結合し、分解を促進させる。したがって、Pin1が高発現すると細胞の増殖が促進されることが予測される。これら一連の研究は癌研生化学部との共同研究で行った。