hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
非炎症性環境ストレスによる生体防御系修飾の中枢及び末梢性機序の解明

(b)回腸内慢性留置カテーテルを介して腸内注入したFITCでラベルしたLPSの肝臓クッパー細胞への取り込みが拘束ストレスにより、増加し、FITC陽性のクッパー細胞の約70%が、抗IL-6抗体で染色される、(c)拘束ストレス1時間で肝臓のクッパー細胞にIL-6のmRNAが発現する(in situ hybridization)、(d)polymyxin Bまたはendotoxinneutralizing proteinの持続静脈内投与によりLPSを生体内中和して、拘束ストレスを加えると、血中IL-6の増量が起こらないことなどを明らかにした。以上より、軽度の非炎症性ストレス→腸管におけるBacterial Translocationの増加→LPSが肝臓のクッパー細胞に作用し、IL-6産生増加→血中IL-6濃度増加→免疫系の変化という反応系が存在することが明らかになった。(2)脳内IL-1βによる局所ノルアドレナリン系への影響:ラットでストレス行動反応発現に重要な前頭前野神経終末からのNA放出を、局所IL-1βがプロスタグランディン、一酸化窒素、グルタメートを媒介物質として増強することをin vivo microdialysis法を用い、明らかにした。(3)脳内IL-1βがPGE2を媒介物質としてその濃度及び受容体の種類依存性に痛覚系を修飾することを明らかにした。本研究の目的は、非炎症性環境ストレスによる生体防御系修飾の中枢及び末梢機序を解明する事であるが、本年は、以下のような成果があった。1.脳・腸・肝・免疫連関:(1)安静時や非炎症性ストレス時に末梢に遊離してくるIL-6の主な産生臓器として肝臓が考えられ、少なくとも腸管由来のLPSがその誘導因子の一つとして作用していた。(2)FSS時に腸管膜周辺臓器から肛門脈へのIL-6の遊離が起こるが、これも、腸管由来のLPSによって引き起こされていた。(3)生体内に侵入してきたIL-6は、速やかに肝臓に集積し、管胆道系から排泄された。(4)肝臓のバリヤーをすり抜けたLPSは、視床下部や下垂体前葉に到達し、脳内メカニズムや下垂体前葉の内分泌系の活動を修飾している可能性等が示唆された。2.非炎症性環境ストレスによる脳内のサイトカインやc-fosの発現(1)ラットを暑熱(33°C)、または寒冷(4°C)環境下に1時間暴露し、c-fosやサイトカインのmRNAをリアルタイム・キャピラリ-RT-PCR法で定量すると、c-fos mRNAは、寒冷暴露時の、視索前野(MPO)、外側野(LHA)、および腹内側核(VMH)の増加が著明であった。(2)CRF mRNAは、暑熱暴露時のMPOと室傍核(PVN)、寒冷暴露時のMPO、LHAで著明に増加した。TRH mRNAは、寒冷暴露時のc-fos mRNAの変化と類似していた。(3)暑熱暴露によって、視床下部のIL-1βmRNAは減少したが、IFN-αmRNAは増加した。IL-6およびTNF-αmRNAは変化しなかった。(4)MPOにc-fosのアンチセンスオリゴDNAを注入すると、c-fos mRNA量はむしろ増加した。これは、FOS蛋白によるc-fos mRNAの転写に対する自己抑制が阻害されたためと考えられた。また、アンチセンスオリゴDNAによって、暑熱暴露時のIFNーαmRNAの発現が抑制された。非炎症性環境ストレス時の末梢リンパ球のサブセットの変化
EML4-ALK、EGFR-TKI耐性の分子機構の解明と低侵襲診断技術の確立

肺癌が悪性腫瘍の死亡率第1位である理由はその治療抵抗性にある。分子標的治療の開発によりある特定の集団に対して一定の効果があることが示されたが、当初奏効してもほぼ全症例で病態は再び進行する。本研究では臨床検体を用いて薬剤耐性の分子標的機構を解明するとともに、低侵襲診断技術の確立と臨床応用を目的とする。基礎検討の結果、MED12の分子標的薬剤への寄与が確認され、臨床検体89例における検索では92%の発現が確認された。また、低侵襲診断技術のために循環腫瘍細胞(CTC)に着目した。CellSearchに代わるCTC-Chipの検討では全血で約85%の腫瘍細胞捕捉率が得られ今後の臨床応用が期待される。肺癌の死亡数が増加し、悪性腫瘍の中で死亡率を第1位である理由はその治療抵抗性にある。近年、分子標的治療薬が開発され、ある特定の母集団に投与すれば、一定の効果があることが証明された。しかし、当初奏効してもほぼ全症例で病態はいずれ進行し、完全に治癒することはない。したがって本研究は臨床検体を利用して分子生物学的手法を駆使し、薬剤耐性の分子機構を解明し、特に低侵襲診断技術の確立さらにその臨床応用を目的とする。最近我々はオランダのNational cancer instituteと共同研究によりMED12がTGF signalingの上流にあり、EGFR-TKI及びEML4-ALK-TKIのみならず、MEKやB-rafの阻害薬に対しても寄与することを世界で初めて見出した(Cell 2012;151:937-50.)。現在、臨床検体を用いてin vitroの事象を検証している。また低侵襲診断技術の確立のために、循環腫瘍細胞(CTC)に着目した。CTC chipを用いた検出感度はPBSの場合は99%の検出率であるが、全血では85%に低下する。CellSearch systemにおいてもEpCAM陽性のCTCしか検出できず、上皮間葉系移行を来した細胞は検出されない。現在、磁気ビーズと抗EpCAM抗体を始めとする二次抗体を組み合わせるさらなる高感度検査法の確立を目指す。さらに本研究の一部として進行、再発非小細胞肺癌(主に腺癌)に対するEGFR-TKI耐性症例のS-1+EGFR-TKI療法の第II相試験を計画し(UMIN登録000006433)、既に症例登録が蓄積されている。現在、福島医大との共同研究にて臨床検体(肺小細胞癌の手術検体)89症例を検索して92%の発現が確認された。胸部外科学上述のとおりであるが、micro arrayに関する研究が若干遅滞ぎみである。今後倫理委員会に研究内容を提出し、実施予定である(東レ株式会社医薬・医療事業本部バイオツール事業推進室とは具体的な手法に関して打ち合わせ済み)
偏微分方程式の逆問題のインバージョンに関する数学的厳密性と実用可能性の研究

平成29年度の交付申請書の研究目的と実施計画として立案した次の3つの項目に対して集中的に研究することを計画した。即ち、1)滑らかな係数を持つ等方弾性方程式の境界値逆問題の一意性は大きな未解決問題である。その解決の為の大きな一歩として、この境界値逆問題に対するgeneric uniquenessを示す。2)反射地震学の逆問題である区分的に解析的な係数を持つ非等方弾性方程式に対する係数同定逆問題のglobal uniquenessを、static case, stationary case, dynamical caseの3つの場合に対して示す。3)能動的サーモグラフィを用いた未知空洞の理論的再構成スキームの一つであるlinear sampling methodを適用する際に現れるinteriortransmission problem(以下ITPと略)の適切性を示す。これらの研究計画をもとに研究を開始したが、2), 3)に関する研究が先行し、特に2)の研究は非常に大きく発展して行った為その研究を集中的に行った。そのため1)の研究は平成30年度に先送りした。2), 3)の研究実績は次の通りである。2)については、ITPのGreen関数を構成し、それを用いてITPの適切性を示した。これらの結果は、極めて斬新で重要な結果である。今後これらの結果とその中で使われた方法は、様々な問題に応用が見込まれる。3)については、static case, stationary case, dynamical caseの何れに対してもglobal uniquenessを示すことが出来た。特に区分的に斉次な場合はほぼ完璧な結果が得られ、区分的に解析的な場合は横等方弾性方程式と斜方晶系型非斉次弾性方程式のそれぞれの係数同定問題についてglobal uniquenessを示した。但し、前者に対しては対称軸、後者に対しては対称面を既知とした。29年度交付申請書記載の3つの研究計画1)3)(項目9の研究実績の概要参照)の中の研究計画1)は実行できなかったが、他の2つの研究計画については、当該研究課題について計画していた以上に研究が進展し、非常にレベルの高い研究成果が得られた。研究計画1)についても研究手法は十分煮詰まっている状況にある。まず29年度の研究計画の中で実行出来なかった研究課題:滑らかな係数を持つ等方弾性方程式の境界値逆問題の一意性問題についていわゆるgeneric uniquenessの証明に取り組む。また光トモグラフィーに対する実用的な再構成手法の理論研究とその有効性を数値実験により検証を行う。そして光トモグラフィーの実験研究者と協力して、この再構成手法を技術レベルにまで仕上げていきたい。内定年度:2015平成28年度の交付申請書の研究目的と実施計画として立案した次の2つの項目に対して集中的に研究することを計画した。即ち、(i)熱流束を用いたインピーダンスを持つ未知空洞同定に対する線形サンプリング型インバージョン法の指標関数の漸近挙動の研究、(ii)レーザーによるインパルス的熱流束が励起する熱伝導体表面の温度分布特性の知見獲得に必要な北海道大学蛍光分子イメージング研究グループとの研究協力。それぞれの研究実績は次の通りである。(i)については、指標関数の漸近挙動の導出と数値実験を行い、線形サンプリング型インバージョン法によるインピーダンスを持つ未知空洞同定が、極めて有効であるとの知見を得た。また、研究代表者が目指す動的探針法と線形サンプリン型インバージョン法を融合した新しいサンプリン型インバージョン法の樹立にむけて、次の様な数値実験研究を行った。即ち、線形サンプリング型インバージョン法に対して、計測時間を短くした場合、そして短い間隔をおいた2つの短い計測時間区間上での計測データを用いた場合について、インバージョンの有効性を検証し、その有効性を確認した。(ii)については、拡散方程式を用いた蛍光分子イメージングの光吸収率同定問題では、従来ロバン境界条件がインバージョンの一つの障害であった。そこでロバン境界条件をノイマン境界条件で近似するボルン型近似スキームを構築した。このボルン型近似のボルン級数は収束し、その各項は解析的表示を持つ。この結果は、鶏肉の光吸収率実データに対する同定実験データ解析に有効であると期待される。また、モンテカルロメトロポリスヘスティング法の蛍光分子イメージングへの適用についても検討した。研究実績の概要の2つの項目に則して理由をのべる。項目(i)については、指標関数の漸近挙動の導出のみならず、線形サンプリング法の数値実験まで行うことができ、線形サンプリング型インバージョン法によるインピーダンスを持つ未知空洞同定の有効性が検証できた為である。項目(ii)については、研究の進展に伴い当初予定していなかったモンテカルロメトロポリスヘスティング法の蛍光分子イメージングへの適用についても検討できた為である。

これらの研究計画をもとに研究を開始したが、2), 3)に関する研究が先行し、特に2)の研究は非常に大きく発展して行った為その研究を集中的に行った。そのため1)の研究は平成30年度に先送りした。2), 3)の研究実績は次の通りである。2)については、ITPのGreen関数を構成し、それを用いてITPの適切性を示した。これらの結果は、極めて斬新で重要な結果である。今後これらの結果とその中で使われた方法は、様々な問題に応用が見込まれる。3)については、static case, stationary case, dynamical caseの何れに対してもglobal uniquenessを示すことが出来た。特に区分的に斉次な場合はほぼ完璧な結果が得られ、区分的に解析的な場合は横等方弾性方程式と斜方晶系型非斉次弾性方程式のそれぞれの係数同定問題についてglobal uniquenessを示した。但し、前者に対しては対称軸、後者に対しては対称面を既知とした。29年度交付申請書記載の3つの研究計画1)3)(項目9の研究実績の概要参照)の中の研究計画1)は実行できなかったが、他の2つの研究計画については、当該研究課題について計画していた以上に研究が進展し、非常にレベルの高い研究成果が得られた。研究計画1)についても研究手法は十分煮詰まっている状況にある。当該研究の研究テーマは、能動的サーモグラフィーとPVSのデータ解析である。平成28年度は能動的サーモグラフィー研究について集中的に研究し、当初計画以上に進展した。まだこの研究は一層の進展が見込まれるので、当面はこの研究を集中的に行って、数学的な厳密性と実用性を備えた能動的サーモグラフィーのインバージョン法として完成させたい。PVSのデータ解析については、柱状サンプルの曲げ変形による第一ラーメ係数の同定法について研究する。まず29年度の研究計画の中で実行出来なかった研究課題:滑らかな係数を持つ等方弾性方程式の境界値逆問題の一意性問題についていわゆるgeneric uniquenessの証明に取り組む。また光トモグラフィーに対する実用的な再構成手法の理論研究とその有効性を数値実験により検証を行う。そして光トモグラフィーの実験研究者と協力して、この再構成手法を技術レベルにまで仕上げていきたい。研究分担者の分担金の執行管理が少し甘かったため、次年度使用額が若干額生じた。研究分担者の分担金の執行管理が少し甘かったことと、海外研究者の招聘がキャンセルになったため、次年度使用額が生じた。この使用計画としては、研究代表者が現在使用中の老朽化したパソコンの更新費、資料整理のためのスキャナー購入費、海外研究者の招聘費用として使用することを計画している。
自己計測機能を持つ並行処理ソフトウェアの系統的開発法に関する研究

これまで,ソフトウェア開発の現場では,性能優先の開発が行われてきたのが現状である.しかし,性能を多少犠牲にしても信頼性を確保するべき分野も多い.本研究では,各分野で用いられる並行処理ソフトウェアにおいて,どのような方法で,どの要素を計測すれば,性能の低下を抑えて,かつ信頼性向上に有効な計測を行うことができるのか,自己計測を行うシステムを系統的に開発するための手法を提案して,開発を支援するためのツールの開発を目指して研究を進めてきた.計測対象のソフトウェアは要求に合わせて機能変更や機能拡張され,改版されていく.その結果,設計当初のプログラム構造の統一性は崩れることが多く,機能変更や機能拡張の工数も増加してしまう.そこで,プログラムの構造を見直し,ソフトウェアの機能変更や機能拡張の工数を少なくすることが重要である.しかし,プログラムの構造を変更することによって,ソフトウェアの提供する機能に変化が生じないようにしなくてはならない.更に,自己計測ソフトウェアにおいては,機能を保存するだけではなく,計測に支障がないようにソフトウェアの動作を保存しなくてはならない場合もあると考えられる.このためにリファクタリングと呼ばれる手法が有効であると考えた.しかし,リファクタリングを行うためには,機能変更や機能拡張の工数の増加を招くプログラムの構造的欠陥を検出する必要がある.さらに,検出した構造的欠陥を解消する適切なリファクタリング手法を選択し施す必要がある.従来,こうした検出や選択は難しく,リファクタリングに関する知識や経験を必要とした.そこで,過去の知識や経験が少なくてもプログラム構造を改善可能にするため,リファクタリング作業の自動化を支援する機構を提案した。また,その機構に基づくリファクタリング支援ツールを実装し,実際のプログラムに適応して,効果を確認した.並行プログラムは同規模の逐次プログラムと比較して振舞いが複雑なために、開発・保守が困難になる傾向がある。並行処理システムの振る舞いを把握するために、システムを計測するためのプロセスをシステムに追加すれば、システムは元の振舞いを変えてしまう。振る舞いを変えないためには、運用に用いられるシステム自身が計測プロセスを含んでいる必要がある。開発段階におけるシステムの計測はこれまでも行われてきたが、運営段階においてまで、信頼性を向上させるために計算機資源を割り当てることは、これまで行われてこなかった。そこで、本研究では、信頼性と速度のトレードオフを議論し、システム運用段階における計測の必要性を主張した。本研究が対象とするこのようなシステムを自己計測並行システムと呼び、それを構成するプログラムを自己計測並行プログラムと呼ぶ。本研究では、自己計測並行プログラムの保守性・再利用性が低下する原因は、本来の機能を果たすためのプログラム部品(機能部)が、計測を行うためのプログラム部品(計測部)に対して実行時情報を渡すために互いに密接な関係を持つことであることを指摘した。さらに、それを解決するために、実行時情報についての計測部からの要求を機能部から分離して記述することができる、計測仕様書を提案した。また、プログラミング言語Ada95のための計測仕様書の仕様記述法(文法・意味)を提案して、それに基づいた開発支援ツールを実装し、応用として、計測仕様書を用いた自己計測並行システム例を示した。実行時環境に自己計測機能を実装する例として、デッドロック動的検出ツールのJava VMを利用した実装を行った。この事例を用いて、自己計測並行システムにおける性能低下と、計測によって得られる情報の正確さとの関係についての考察を行った。また,その機構に基づくリファクタリング支援ツールを実装し,実際のプログラムに適応して,効果を確認した.
パワー素子に向けたダイヤモンド/シリコン常温接合とその結晶工学的機構の解明

ダイヤモンド単結晶とSi基板の直接接合が1000°Cの耐熱性を有することを実証した。本結果は、接合界面の中間層の固相・固相界面相形成、高耐熱性界面の実現に果たす役割の解明に向けた重要な結果である。本結果は、同時に、接合試料上のダイヤモンド結晶成長、素子作製が可能であることを示し、実用的価値も高い。あわせて、ダイヤモンド多結晶とアルミニウムの直接接合を達成した。これらより「半導体/ダイヤモンド/金属(ヒートシンク)」直接接合からなるパワーモジュール構造が実現可能であることを示した。表面活性化法による常温接合を用いて作製したダイヤモンド単結晶/シリコン基板接合において、接合界面を断面TEM及び付随する電子エネルギー損失分光(EELS)分析を用いて評価した。断面TEMにより、接合界面に転位は発生していないこと、また、ダイヤモンドに厚さ15 nm程度の変質相が存在することがわかった。EELS分析によりπ軌道とσ軌道の強度比の場所依存性を評価し、ダイヤモンド単結晶の十分内側と比較して、変質相中のπ軌道の強度が大きいという結果を得た。更に表面活性化処理前後のダイヤモンド単結晶表面のXPS分析を行い、表面活性化時のアルゴン原子ビーム照射により、sp2軌道の強度(sp3軌道の強度に対する相対比)が増加することを見出した。これらにより、接合界面付近のダイヤモンド側に形成されている変質相はグラファイトとダイヤモンドの中間状態ないしはアモルファスの状態にあると考えられる。このような変化は、アルゴン原子ビーム照射によるエネルギー輸送の結果、ダイヤモンド単結晶/シリコン基板界面に新たな物質相が形成されている可能性を示す。応用の観点からは変質相の形成が強固な接合界面形成に重要な役割を果たしていると思われる。これらの結果について、学会発表1件(2016年秋季応用物理学会)、論文発表1件(Applied Physics Letters誌2017年3月に掲載)を行った。更に、本構造の応用開拓、デバイス作製に向けてエピ結晶成長済みのダイヤモンド単結晶/シリコン基板接合を形成した。本研究課題においては、ダイヤモンド単結晶/シリコン基板接合の基礎(接合界面の結晶構造解明、新物質相の実現)、応用(シリコン基板上ダイヤモンド単結晶デバイスの形成)の両側面において着実な結果が得られている。基礎的な側面の結果について学会発表1件、論文発表1件を行い、着実に成果を発信している。(成果の具体的内容)常温での表面活性化接合により作製したシリコン(100)基板と高温高圧合成ダイヤモンド単結晶の接合の耐熱性及び熱処理後の界面特性を評価した。ダイヤモンド単結晶の大きさは4mm角である。シリコンとダイヤモンド間で熱膨張係数に大きな差があるにもかかわらず、1000°Cまでの熱処理で剥離が生じないことを確認した。英国・ブリストル大学との共同研究により、熱処理後のシリコン/ダイヤモンド接合界面の応力の面内分布をラマン分光顕微鏡測定により評価し、界面付近のシリコン、ダイヤモンドいずれにおいても圧縮ひずみが生じており、熱処理温度上昇とともにひずみが大きくなる、という興味深い結果を得た。パワーエレクトロニクスモジュールのヒートシンク応用可能性を探索するために、多結晶ダイヤモンドとアルミニウムを接合し、良好な接合が形成されることを示した。結果を12th International New Diamond and Nano Carbons Conference (NDNC 2018)に投稿し、採択された。H30年度に発表予定である。(成果の意義・重要性)1000°Cという接合界面の高耐熱性は、表面活性化時に試料表面に形成されるアモルファス層がひずみの効果を緩和する作用をもたらしていることを示唆している。今回の結果は、熱処理に伴うアモルファス層の再結晶化と耐熱性の関連性等、固相・固相界面相の形成メカニズム解明上、重要な結果である。更に、今回の結果は、シリコン基板上に接合されたダイヤモンド結晶上のダイヤモンド結晶成長、更にはダイヤモンド素子を作製可能であること、ダイヤモンドを熱拡散層とする「半導体素子/ダイヤモンド/金属ヒートシンク」というパワーエレクトロニクスモジュール実現の可能性を示しており、ダイヤモンドの応用開拓の観点から極めて高い価値を有する。基礎と応用の両面から、ダイヤモンド単結晶/シリコン基板接合の研究を進める。一部の研究は研究協力者である大阪市立大学・梁講師がイギリス・ブリストル大学のKuball教授のグループに滞在し、同教授と連携して行う。(基礎的な側面)作製ずみのダイヤモンド単結晶/シリコン基板接合の耐熱性を評価する。熱処理後の接合界面の原子配置を断面TEMやEELS等の手法を用いて評価し、ダイヤモンド単結晶とシリコンの境界相に対する熱処理の効果を明らかにする。(応用的な側面)以下の研究を通じて、ダイヤモンド単結晶/シリコン接合の応用可能性を探索する。(1)シリコン基板に接合されているダイヤモンド単結晶でデバイスを作製し特性を実証する。(2)エピ成長温度に耐える接合を作製し、接合された状態のダイヤモンド単結晶表面上にデバイス用のエピ層を結晶成長する。半導体直接接合平成28年度においては、断面TEM用試料作成条件の最適化に時間を要したため、当初予定の回数のTEM観察を行うに至らなかった。

それに代わる評価手段として学内装置によるダイヤモンド単結晶表面のXPS分析を行い、当初計画通り、接合表面・界面に関する学術的な知見を得ることができた。平成29年度は接合界面構造の接合後の熱処理温度依存性を体系的に評価する。そのために事前に計画以上の回数のTEM観察を行う。今年度残額はその費用に充当する。
多様な並行オブジェクトモデルをサポートする言語処理系の研究

本研究の目標は、ネットワーク環境や、ワークステーションクラスタ等を対象とした並列・分散プログラミング言語において見られる、様々な並行オブジェクトのモデルを容易にサポートするような言語処理系の作成であった。この目標に対し、昨年度までに、自己反映計算(リフレクション)を利用することを提案している。この提案では、オブジェクトの排他制御やメソッド探索といった機能を、メタレベルのプログラムによって与えることで、異なった「並行オブジェクトのモデル」を拡張・変更可能にするというものである。この提案にもとづき、本年度は、(1)処理系を試作し、(2)その処理系上で実際にメタレベルプログラミングを行って、拡張性を確めることと、(3)それらのプログラムの実行効率を測り、同時に提案している効率的な実行方式の有効性を調べるという研究を行った。処理系は、東京大学の田浦・大山らが開発した並行オブジェクト指向言語Schematicをベースとして、東京大学の浅井が開発したScheme向け部分計算機を利用したコンパイラを作成した。このコンパイラでは、メタレベルの定義を適切に変換することにより、解釈実行のない効率的なプログラムを生成する。メタレペルプログラミングに関しては、いくつかの単純なアプリケーションとともに、ガード付きメソッドなどの並行オブジェクトの同期モデルを、メタレベルプログラミングによって提供できることを示した。また、効率に関しては、部分計算によるコンパイルによって、従来の(拡張性がない)最適化コンパイラによる実行と比べて1.13倍程度のオーバーヘッドしかかからず、これまでのインタプリタによる実行と比べて約6倍の高速化が得られることが示された。本研究では、多様な並行オブジェクトモデルのサポートする言語の構築を目標として、自己反映計算(リフレクション)に注目し、並列オブジェクト指向言語ABCL/R3のメタオブジェクトの設計と、その最適化の枠組についての研究を行った。これまでにもいくつか自己反映的な並列オブジェクト指向言語が提案されているが、我々が本研究で提案したメタオブジェクトの特徴は、部分計算(partial evaluation)を用いた最適化を意識した設計になっている点である。さらに、このようなメタオブジェクト定義を、部分計算によって解釈実行のオーバーヘッドをとりのぞくような最適化の枠組を示した。これは、メタオブジェクト定義を一度関数的な言語へ変換し、そこで部分計算を適用するものであり、既存の逐次言語の部分計算器を利用できるという利点がある。試作システム上で実行速度を測定したところ、最適化によって430倍の速度向上という結果が得られた。また、自己反映計算の機能に対するオーバーヘッドも1.43倍に抑えられている。さらに、拡張された並行オブジェクトモデルの例として、「ガード付きメソッド機構」を提供するようなユーザ定義メタオブジェクトを記述した。これも部分計画による最適化で効率的に実行できることが示されている。本研究の目標である多様な並行オブジェクトモデルのサポートに対して、(1)どのようなメタオブジェクトを提供すればよいか、(2)効率よく実行するための方法、の2点について方策を与えることに成功したと言える。今後、実際に種々の並行オブジェクトモデルの記述を行うことで、記述力や効率について検証を進めてゆく予定である。
分子不斉ポルフィリンを用いる三次元不斉認識空間の設計

ポルフィリンは骨格上の置換基の配列が特定の条件を満たすとエナンチオトピック(プロキラル)となる。この点に着目し、我々はプロキラルなポルフィリンから分子不斉ポルフィリンを合成するルートを初めて開拓し、以来様々な分子不斉ポルフィリンの設計と特異機能の開発に成功している。本年度は、ポルフィリンの片面にストラップを、反対側の面にN-置換基を導入した分子不斉ポルフィリンを設計し、1)その亜鉛錯体による高分子の高次の不斉構造の識別、2)フリーベースを触媒とする不斉反応の開発への展開を図った。1)分子不斉N-置換ストラップポルフィリン亜鉛錯体は含水メタノールなどの溶媒中で、ポリグルタミン酸により捕捉され、複合体を形成して沈澱を与える。そこで、酸性条件下で右巻きα-ヘリックス構造を取るPLGAとラセミ体の亜鉛錯体との相互作用を検討したところ、S体の錯体が優先的に捕捉されるという興味深い現象を見いだした。これとは対照的に、ランダムコイル状態にあるポリペプチド鎖、あるいはモノメリックなグルタミン酸誘導体を用いた場合には、溶媒の種類や組成に関係なく不斉選択性がほとんど見られず、ポリペプチド鎖中のアミノ酸ユニットの不斉炭素のキラリティーではなく、ペプチド鎖がとるらせん構造の向きによって不斉識別が起こることが明らかとなった。2)N-メチルポルフィリンのフリーベースは一般に高い塩基性を有することが知られている。この点に着目し、キラルなフリーベースを触媒とする環状エノンへのチオールのマイケル付加反応を試みたところ、最高58%の不斉収率で相当するマイケル付加物が得られた。ストラップやアミド基を持たない触媒を用いた対照実験から、基質であるエノンはストラップのアミド基との水素結合により、ストラップ内に取り込まれ、その結果、反応が不斉選択的に進行することが明らかとなった。
中高年の生活習慣病予防に向けたヘルスリテラシー向上への取り組み

本研究は、職場における健康教育やヘルスプロモーションを通じてヘルスリテラシーの向上により個人のアウトカムだけでなく、職場における健康的な組織運営に寄与することである。そのために、組織で働く労働者のヘルスリテラシーの現状を調査しヘルスリテラシーに関連する要因を抽出する。次に、自らの健康とその決定要因をコントロールし改善することができるヘルスリテラシーの向上に向けた支援プログラムを開発する。開発した支援プログラムを1年間実施し、eHealth Literacy Scale、生活習慣、生理的データ、行動変容ステージの調査及び、個人のヘルスリテラシーが職場に与えるヘルスリテラシーとの関連を検証する。
高機能性金属/セラミックスナノ積層薄膜の変形・破壊の力学

本研究では,従来の単層薄膜に比べて高信頼性および高機能性が期待される金属/セラミックス積層薄膜の自立薄膜試験片の作製および引張試験法の開発を行うとともに,変形・破壊挙動について検討した.銅/アルミナ5層薄膜(膜厚500nm,銅:120nm,アルミナ60nm)の破壊じん性は銅単層膜(膜厚500nm)のそれに比べて低下したが,依然として積層薄膜の銅層は塑性的に破壊していた.また,薄膜のさらなる高機能化を目指して,表面に微細構造を有する積層薄膜の創製方法を提案した.本研究では,従来の単層薄膜に比べて高信頼性および高機能性が期待される金属/セラミックス積層薄膜の自立薄膜試験片の作製および引張試験法の開発を行うとともに,変形・破壊挙動について検討した.銅/アルミナ5層薄膜(膜厚500nm,銅:120nm,アルミナ60nm)の破壊じん性は銅単層膜(膜厚500nm)のそれに比べて低下したが,依然として積層薄膜の銅層は塑性的に破壊していた.また,薄膜のさらなる高機能化を目指して,表面に微細構造を有する積層薄膜の創製方法を提案した.本研究ではセラミックスと金属を交互に積層させた金属/セラミックス積層薄膜の機械的特性評価を目的として,平成22年度は自立した金属/セラミックス積層薄膜試験片の作製方法について検討した.成膜には電子ビーム蒸発と同時にイオンビームを照射するイオンビーム支援蒸着法を用いた.自立薄膜試験片の作成方法には犠牲層エッチング法を用いた.具体的には,有機溶剤可溶性樹脂をコーティングしたシリコン基板上に積層薄膜を成膜し,その後,有機溶剤中で樹脂を溶解させることにより,膜厚以外はミリメートルオーダの寸法を有する自立薄膜試験片を作成することができる.最下層にセラミックス層を成膜した場合,樹脂にイオンビームが照射されることで樹脂が変質し,均一な薄膜を成膜することができなかった.そこで,樹脂の変質を防止するために,最下層は電子ビーム蒸発のみで金属層を成膜した後,イオンビームを照射しながらセラミックス層,金属層,...の順に成膜した.金属とセラミックスの組み合わせとして,Ti/TiNとAl/AlNについて検討した.これはTi(またはAl)を蒸発させながら,照射イオンを窒素およびアルゴンに交互に切り替えることで容易に金属/セラミックス積層薄膜を成膜することができるためである,Ti/TiNの場合には,成膜後に多数のき裂が発生し,自立薄膜試験片を作製することができなかった.これは,成膜時に発生した残留応力をTi層で緩和できなかったためと考えられる.一方,Al/AlNの場合には,各層の積層比を適切に設定してAlNの残留応力をAl層により緩和することにより,自立した金属/セラミックス積層薄膜試験片を作製することができた.次年度は作製した自立積層薄膜試験片を用いて引張試験を行い,積層薄膜における変形・破壊特性を調べるとともに,強度発現機構についても明らかにする.本研究はセラミックスと金属を交互に積層させた金属/セラミックス積層薄膜の機械的特性評価を目的として,今年度は薄膜試験片の成膜条件および試験法に関する検討を実施した,積層薄膜の成膜にはイオンビーム支援蒸着法を用い,電子ビーム蒸発によりアルミニウムを蒸着しながら,金属層の成膜にはアルゴンイオンを,セラミックス層として窒素イオンビームを照射して窒化アルミニウムを成膜し,イオン種を周期的に変化させることで金属とセラミックスの積層薄膜の作成を試みた.この手法では,電子ビーム蒸着と同時にイオンビームを照射することで化合物薄膜を形成するだけでなく,イオンビームの照射による各層間の密着性向上が期待された.しかしながら,層の厚さが100nm以下になると,イオンビームの照射による打ち込み効果が大きく現れ,当初の想定よりも緩やかな組成傾斜を有する界面が形成されることを元素分析により確認した.また,イオンビーム照射によって成膜時に内部応力が発生し,薄膜を自立化した際に内部応力により瞬時に破断してしまうことが問題となった.また,強度評価試験法の改善を行った.昨年度は作成した自立薄膜試験片を一旦別の冶具に移した上で,それを試験機に取り付けることで試験を行っていたが,複数の段階を経ることで,試験片に損傷を生じる確率が高かった.そこで,アセトン浸漬により犠牲層を除去してできた自立薄膜試験片をそのまま引張試験機に取り付ける方法を考案し,試験システムの改造を行った.その結果,膜厚500nmの自立薄膜に対して安定した強度評価試験の実施が可能となった.今後,引き続き自立積層薄膜の引張試験を行い,積層構造に対する機械的特性の依存性を明らかにする.
ハムストリングス肉離れ受傷メカニズム解明への科学的基礎

ハムストリングス肉離れ受傷リスク要因として体幹運動が影響することが報告されていることから,体幹運動制御時のハムストリングスの筋活動動態を明らかにする必要がある.本年度は,体幹への機械的外乱に対するハムストリングスの活動応答を外乱予測の可否で比較し,下肢外傷発生に関係が深いとされる体幹運動制御時のハムストリングスの筋活動動態を明らかにした.男性スポーツ選手を対象とし,予測下または非予測下で体幹部に前方方向の外乱を与え,その時の大腿二頭筋および半腱様筋の筋活動応答,体幹の矢状面上の並進加速度を分析した.その結果,体幹の最大加速度は予測条件と比較して非予測条件において有意に増大した.また,大腿二頭筋と半腱様筋に関して,非予測条件における外乱後の筋活動開始潜時は予測条件と比較して有意に遅延し,外乱開始後100ms以降の筋活動応答が有意に増大した.本研究結果は,非予測的な瞬時の体幹動揺に対してハムストリングスの筋活動増大が体幹運動制御に寄与していることを示すが,外乱を予測可能な状況と比較して筋活動開始時間の遅延が認められたことから,それに起因した姿勢動揺への補償として過剰な筋活動が生じたと考えられた.本研究で認められたような非予測状況下での体幹運動の増大に伴うハムストリングスの過活動は肉離れ受傷リスクを高める可能性が示唆される.このことから,ハムストリングス肉離れ受傷予防トレーニングにおいて,筋力トレーニングに加えて反応課題に対する動作制御能力の向上を目的としたトレーニングプログラムを採用することが必要であると考えられた.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。本年度は,スプリント時に発生するハムストリングス肉離れ発生メカニズムを解明することを目的とし,二つの研究を行った.《実験I》では,スプリント動作のバイオメカニクス的解析および筋電図学的検討から,ハムストリングスに生じる力学的負荷の推定を行った.その結果,遊脚期後半におけるハムストリングス各筋は股関節屈曲角度および股関節内旋角度の時系列変化の影響を特異的に受け,異なる筋伸張動態を示すことが明らかとなった.また,大腿二頭筋に関して,遊脚期後半における筋活動および筋伸張率のピークタイミングに共時性が認められたことから,瞬間的に高い伸張負荷が生じている可能性が示唆された.本研究により,ハムストリングスが解剖学的構造・形態の差に起因した筋活動動態および筋伸張動態を有していることが,特定の筋の受傷リスクを高める潜在的な要因として関与している可能性が示唆された.《実験II》では,ハムストリングス肉離れ受傷者(ケース1)および既往者(ケース2)に対象とし,スプリント動作の特徴からみたハムストリングス肉離れの危険因子を分析した.その結果,ケース1では,股関節機能の不全により結果的にハムストリングスの伸張が増加する,股関節機能不全を危険因子として有しており,ケース2では,既往のあるハムストリングス自体の伸張性や筋機能自体が回復していないハムストリングス機能不全をさらなる受傷の危険因子として有する可能性が明らかとなった.本結果は,これまで科学的データの提示が成されず推測に留まっていた受傷メカニズムの一端を明らかにし,受傷予防のためのコンディショニングや再発予防のためのリハビリテーションにおける重要な知見となると考えられる.本年度は,股関節周囲筋の柔軟性および筋力比が,スプリント動作時の大腿二頭筋長に及ぼす影響を検討することを目的とし,研究を行った.男子陸上競技短距離走選手12名を対象とし,筋骨格モデリングソフトを用いて,スプリント時の骨盤前傾角度,股関節屈曲角度,膝関節屈曲角度,および大腿二頭筋の筋長を算出し,遊脚期後半の大腿二頭筋長とSLR test, Thomastest,股関節伸展/屈曲筋力比,および膝関節屈曲/伸展筋力比との関連を検討した.また,重回帰分析を行い,各測定項目が大腿二頭筋長と回帰関係にあるか検討した.遊脚期後半の膝関節最大伸展時における大腿二頭筋長は,股関節伸展/屈曲筋力比と有意な負の相関を示した.また,重回帰分析の結果,股関節伸展/屈曲筋力比とハムストリングス柔軟性の低下,対側股関節タイトネスの増加が,遊脚期後半の膝関節最大伸展時におけるハムストリングス伸張に対して有意に回帰した.本研究結果より,接地直前におけるハムストリングス長に股関節伸展筋力,ハムストリングス柔軟性,対側股関節前面タイトネスが影響している可能性が示唆された.これは,ハムストリングス肉離れに複数の危険因子が複合して関与している可能性を示唆するものであり,受傷予防のためのコンディショニングおよび再発予防リハビリテーションにおいて,複数の危険因子に対し包括的な対処を要することが示された.ハムストリングス肉離れ受傷リスク要因として体幹運動が影響することが報告されていることから,体幹運動制御時のハムストリングスの筋活動動態を明らかにする必要がある.本年度は,体幹への機械的外乱に対するハムストリングスの活動応答を外乱予測の可否で比較し,下肢外傷発生に関係が深いとされる体幹運動制御時のハムストリングスの筋活動動態を明らかにした.男性スポーツ選手を対象とし,予測下または非予測下で体幹部に前方方向の外乱を与え,その時の大腿二頭筋および半腱様筋の筋活動応答,体幹の矢状面上の並進加速度を分析した.その結果,体幹の最大加速度は予測条件と比較して非予測条件において有意に増大した.

また,大腿二頭筋と半腱様筋に関して,非予測条件における外乱後の筋活動開始潜時は予測条件と比較して有意に遅延し,外乱開始後100ms以降の筋活動応答が有意に増大した.本研究結果は,非予測的な瞬時の体幹動揺に対してハムストリングスの筋活動増大が体幹運動制御に寄与していることを示すが,外乱を予測可能な状況と比較して筋活動開始時間の遅延が認められたことから,それに起因した姿勢動揺への補償として過剰な筋活動が生じたと考えられた.本研究で認められたような非予測状況下での体幹運動の増大に伴うハムストリングスの過活動は肉離れ受傷リスクを高める可能性が示唆される.このことから,ハムストリングス肉離れ受傷予防トレーニングにおいて,筋力トレーニングに加えて反応課題に対する動作制御能力の向上を目的としたトレーニングプログラムを採用することが必要であると考えられた.本年度は,予定していた実験を完了し,その内容については国内学会において発表を行った.また,国際学術雑誌へ投稿し,現在査読中である.従って,研究の達成度としては,順調に進展していると思われる.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。ハムストリングス肉離れは,疾走時に最も多く発生することから,これまで疾走時のハムストリングス肉離れの受傷メカニズム解明を目的として研究を行ってきた.一方で,球技のような対人動作を伴うスポーツ競技では,動作や運動方向が必ずしも決定しておらず,選手の意思に反して動作が乱れた際に受傷する例も報告されている.このような場面において,ハムストリングスを含めた股関節周囲筋は協調して張力を発揮し,瞬時の動作変化に対応することが求められる.しかし,受傷時には非予測的な動作の乱れに起因した股関節周囲筋の筋活動に乱れが生じることが,ハムストリングスに対する負荷増大に関係している可能性が考えられる.そこで今後の研究では,股関節周囲筋の神経筋制御動態に機械的外乱が及ぼす影響に関して基礎的な検討を行うことを目的とする.本年度は,予定していた実験をすべて完了した《実験I》.その内容については学会発表を行い,国際学術雑誌へ現在投稿中である.さらに最終年度までに完了予定であった研究《実験II》においても完了した.従って,研究の達成度としては,順調に進展していると思われる.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。平成25年度に行った研究によって,スプリント時のハムストリングスの伸張動態および活動動態が明らかとなった.本研究成果をもとに平成26年度では,最終年度に予定していた「股関節周囲筋の柔軟性および筋力比がスプリント時のハムストリングス筋キネマティクスに及ぼす影響の検討」を行う.当初の予定より研究が進んだため,研究の流れを考慮し,研究計画当初の予定より研究実施順序を変更することとしたが,研究目的達成への影響はない.
知的財産法制の「実質化」傾向に関する機能的研究

本研究は、本来は物権的な「形式権」として構築されてきた知的財産権が、さまざまな点で不法行為的な「実質権」へと変容を見せている現状(知的財産法制の「実質化」傾向)を分析し、主に「法と経済学」の手法を用いつつ、知的財産法制の望ましい姿を探求するものである。本研究では、一見すると何ら関連がないように見える喫緊の諸課題((1)特許権の均等侵害論、(2)著作権の侵害主体拡張論(間接侵害論)、(3)特許権の差止請求制限論、(4)著作権のフェアユース規定導入論など)を、「実質化」という一貫した視点から横断的・包括的に検討対象とし、それら諸課題の整合的解決策(解釈論・立法論)を提言した。平成21年度はまず、次年度以降の具体的な応用研究に向けた前提的作業として、物権的法制(property rules)と不法行為的法制(liability rules)の相違や差止制度の機能に関する基礎研究を実施した。具体的には、主に「法と経済学」ならびに民法(物権法、不法行為法、特に差止制度に関するもの)に関する国内外の基本文献を収集すると共に、文献データベース構築のためのPC(ソフト等を含む)を購入したほか、資料の収集・整理を行った。また国内外に出張し、文献資料からは困難な意見交換や各国の状況把握に努めたほか、関連する学会・研究会に出席することを通じて広く情報収集に努めた。その具体的な成果として、総論的な論文「特許制度の現状と展望:法学の観点から」を収録した書籍『岐路に立つ特許制度』を編著者として公刊し、また各論的な論文を、著作権の間接侵害および特許権の職務発明制度について公表した。これら研究成果の意義は、一見すると何ら関連がないように見える知的財産法分野における喫緊の諸課題を、「実質化」という一貫した視点から横断的・包括的に検討対象とし、それら諸課題の整合的な解決策(解釈論・立法論)を提言したことにある。本研究は、本来は物権的な「形式権」として構築されてきた知的財産権が、さまざまな点で不法行為的な「実質権」へと変容を見せている現状、すなわち知的財産法制の「実質化」傾向を分析し、主に「法と経済学」の手法を用いつつ、知的財産法制の望ましい姿を探求するものである。平成22年度は、昨年度に実施した物権的法制(property rules)と不法行為的法制(liability rules)の相違に関する研究を受けて、差止請求権制度の機能に関する研究を中心に実施した。具体的には、特許権侵害事例において特許権者の差止請求権を制限したことで知られる米国連邦最高裁eBay判決と、彼地におけるその後の下級審の動向について調査し、日本における差止請求権制限の前提条件について検討を行った。その成果として、後掲の公表論文において、(1)差止請求権を制限する場合には、将来の侵害行為に先立ち予め金銭的救済を認める必要性があること、(2)その法的根拠としては、損害賠償ではなく、あくまで実施の対価(継続的ロイヤルティ)として位置づけるべきこと、(3)そのような対価の支払を強制するためには新規立法を要するが、その際には既存の裁定実施権制度が参考になること、を主張した。また、著作権法における実質と形式の乖離という観点で、書籍のいわゆる自炊問題に関する小論を発表した。さらに、国内外に出張し、文献資料からは困難な意見交換や各国の状況把握に努めたほか、関連する学会・研究会に出席することを通じて広く情報収集を行った。本研究は、本来は物権的な「形式権」として構築されてきた知的財産権が、さまざまな点で不法行為的な「実質権」へと変容を見せている現状(知的財産法制の「実質化」傾向)を分析し、主に「法と経済学」の手法を用いつつ、知的財産法制の望ましい姿を探求するものであった。計3年間にわたる本研究のうち、最終年にあたる平成23年度は、昨年度までに実施した基礎研究、すなわち、物権的法制(property rules)と不法行為的法制(liability rules)の相違や差止制度の機能に関する研究、および法の定め方に関する個別規定(rule)と一般規定(standard)の比較に関する研究によって得られた知見を、現実の知的財産法に含まれる諸制度に適用した。

具体的には、主に「法と経済学」ならびに民法(物権法、不法行為法、特に差止制度に関するもの)に関する国内外の基本文献を収集すると共に、資料の分析・整理を行った。また国内外に出張し、文献資料からは困難な意見交換や各国の状況把握に努めたほか、関連する学会・研究会に出席することを通じて広く情報収集に努めた。その最大の成果として、編著"The Future of the Patent System"が、英国の出版社から本年秋に出版される予定であり、またこのほか、邦語論文を多数執筆した。これら研究成果の意義は、一見すると何ら関連がないように見える知的財産法分野における喫緊の諸課題を、「実質化」という一貫した視点から横断的・包括的に検討対象とし、それら諸課題の整合的な解決策(解釈論・立法論)を提言したことにある。
ミトコンドリア病の新規バイオマーカーGDF15とFGF21の交絡因子の解明

今回の研究の対象は、正常コントロール、ミトコンドリア病としてMELAS、CPEO/KSS、Leigh症候群、疾患コントロールとして多発性硬化症、視神経炎、辺縁系脳炎を用いた。疾患群で有意と考えられる変数は、年齢、MCH、BUN、Cr、FGF21が有意であった。一方、ミトコンドリア病群では有意と考えられる変数は年齢とMCHCであったがどちらも相関は弱かった。解析は、変数として年齢、身長、体重、WBC、RBC、Hb、Ht、MCV、MCH、MCHC、PLt、ALT、ALT、LDH、ALP、γGTP、BUN、Cr、eGFR、乳酸、ピルビン酸、FGF21を使用した。単回帰解析で有意に関係があるのは年齢、MCH、BUN、Cr、FGF21だった。GDF15と弱い相関があるのはFGF21(0.56)、MCH(-0.42)、BUN(0.51)、Cr(0.45)だった。BUN、Crは年齢と関係なく有意な変数であることが分かった。疾患コントロールより、多発性硬化症のような脱髄疾患では、GDF15もFGF21もともに上昇傾向を示す。辺縁系脳炎では、一部が脱髄を起こすしその影響を受けていることが示唆される。視神経炎では、GDF15とFGF21の相関は高くない。疾患コントロール群の疾患とミトコンドリア病を鑑別するときには、GDF15やFGF21は脱髄疾患もしくは脱髄を伴うような状態のときには、高めになるため注意が必要である。GDF15が上昇する因子について検討を行った。疾患群で複数回採取されている場合はこのうち1回目のGDF15を解析に用いた。コントロール群(n=149)、MELAS(n=48)、CPEO/KSS(n=6)、Leigh症候群(n=9)について検討した(コントロール群のGDF15は正規分布に近似するため対数変換を行って検討した)。その結果、疾患群で有意と考えられる変数は、年齢、MCH、BUN、Cre、FGF21が有意であった。一方、疾患群では有意と考えられる変数は年齢とMCHCであったがどちらも相関は弱かった。1)コントロール群と疾患群でそれぞれ単回帰式をもとめ、有意な変数(GDF15が大きくなると、その変数に変化が出る)を検討。2)関連性の強さを見るため、相関係数を算出。3)疾患群において単回帰式から有意な変数を算出した結果、BUN、Crが、年齢と関連していそうな変数であったため、年齢調整を行って比較した。単回帰式を作成したところ、単回帰で有意に関係があるのは年齢、MCH、BUN、Cr、FGF21だった。相関係数は関連性を示し、数字が1に近いほどばらつきが少ないと判断できる。ここでは0.3以上を弱い相関があるとした。マイナスの場合はここではGDF15が高くなると、その項目が下がることになる。疾患だけで検討した場合、GDF15と弱い相関があるのはFGF(0.56)、MCH(-0.42)、BUN(0.51)、Cre(0.45)だった。コントロール群でも同様の解析を行った。1)単回帰式で有意なのは年齢とMCHCだった。相関を検討したが、有意な相関係数は出なかった。平成28年度で、代表的なミトコンドリア病において、GDF15とFGF21の交絡因子を血液検査データのみだが明らかにすることができた。今後は、血液検査のみでなく、臨床データ(重症度など)を加味し、交絡因子をさらに検討していく予定である。GDF15において、多発性硬化症は892.7±896.4 pg/mL、辺縁系脳炎は774.5±745.6 pg/mL、視神経炎は685.0±386.5 pg/mLであった。3群において有意差は認めなかったが、脱髄疾患である多発性硬化症で高めの傾向を認めた。FGF21において、多発性硬化症は426.7±622.3 pg/mL、辺縁系脳炎は198.2±131.4 pg/mL、視神経炎は107.2±104.1 pg/mLであった。3群において有意差は認めなかったが、GDF15同様に脱髄疾患である多発性硬化症では高い傾向を示した。GDF15とFGF21の相関は、多発性硬化症でr2=0.988、辺縁系脳炎でr2=0.909視神経炎でr2=0.445であった。以上より、多発性硬化症のような脱髄疾患では、GDF15もFGF21もともに上昇傾向を示すと考えられる。辺縁系脳炎では、一部が脱髄を起こすことが知られており、その影響を受けている可能性が示唆される。視神経炎では、GDF15とFGF21の相関は前2者と比べ高くなく、炎症の部分が前2者よりも狭い範囲のため、誤差が大きくなっているのかもしれない。

ミトコンドリア病と鑑別する際に、GDF15やFGF21は、脱髄疾患もしくは脱髄を伴うような状態のときには、高めの数値をとるものと思われる。多発性硬化症をはじめとする脱髄疾患のGDF15、FGF21を測定できている。交絡因子として脱髄を起こす病態では、GDF15、FGF21ともに上昇傾向があることがわかった。今回の研究の対象は、正常コントロール、ミトコンドリア病としてMELAS、CPEO/KSS、Leigh症候群、疾患コントロールとして多発性硬化症、視神経炎、辺縁系脳炎を用いた。疾患群で有意と考えられる変数は、年齢、MCH、BUN、Cr、FGF21が有意であった。一方、ミトコンドリア病群では有意と考えられる変数は年齢とMCHCであったがどちらも相関は弱かった。解析は、変数として年齢、身長、体重、WBC、RBC、Hb、Ht、MCV、MCH、MCHC、PLt、ALT、ALT、LDH、ALP、γGTP、BUN、Cr、eGFR、乳酸、ピルビン酸、FGF21を使用した。単回帰解析で有意に関係があるのは年齢、MCH、BUN、Cr、FGF21だった。GDF15と弱い相関があるのはFGF21(0.56)、MCH(-0.42)、BUN(0.51)、Cr(0.45)だった。BUN、Crは年齢と関係なく有意な変数であることが分かった。疾患コントロールより、多発性硬化症のような脱髄疾患では、GDF15もFGF21もともに上昇傾向を示す。辺縁系脳炎では、一部が脱髄を起こすしその影響を受けていることが示唆される。視神経炎では、GDF15とFGF21の相関は高くない。疾患コントロール群の疾患とミトコンドリア病を鑑別するときには、GDF15やFGF21は脱髄疾患もしくは脱髄を伴うような状態のときには、高めになるため注意が必要である。重症度スコアをつけているミトコンドリア病症例をリクルートする。当院では常時50症例は外来フォローしており、フォロー間隔が空いている症例を含めれば1年で約100症例は集められると思われるので、症例数は問題ないと考える。臨床症状と詳細に検討し、血液検査を含めた交絡因子を明らかにしていく。同時に、患者の皮膚線維芽細胞を用いて、呼吸鎖機能も同時に測定し、GDF15/FGF21と関連があるか検討できるようにする。グリア細胞に病変を来す疾患のGDF15、FGF21を測定することで、脳細胞のどこのダメージでGDF15、FGF21が上昇するかを確認する。今後は髄液のGDF15、FGF21を測定することで、脱髄疾患との交絡性を確認していきたいと考えている。一定の研究成果が出ており、学会等での発表の機会を増やしたため旅費支出は増えたが、28年度は予定よりも消耗品を購入する必要がなかった。検査検体が予想よりも少なかったため未使用額が生じたが、平成30年度は研究の最終年度として、早めに実験・検査用品の購入を進め、また学会にも積極的に参加し情報収集を行う予定であり、未使用額を含めた助成金の使用は可能だと考える。29年度は検体測定回数も増え、キットや実験用品の消費が予想されるため、余剰金は使用可能と考える。