hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
強磁性体効果を用いたトンネル接合型冷凍機の実現

トンネル接合型固体冷凍器は、極低温センサーの冷却効率を劇的に改善する技術として注目されている。ここではSuspend型の固体冷凍器を開発を行い、極めて高効率な冷却(0.334Kのベース温度で0.0093K)がなされていることを確認した。コンダクタンスと熱輸送を連立して解くことにより、電子温度と超伝導ギャップを正確に求める手法を開発し、さらに非平衡超伝導理論を適用することにより、現在の冷凍能力のリミットが準粒子によるペア破壊であることを明らかにした。これは強磁性トンネル等を用いた接合部の改良による準粒子注入の高効率化では冷凍能は向上せず、廃熱部等の能力改善等を行う必要があることを示している。本研究が目的としている固体冷凍機は、正常金属(N)あるいは強磁性体(F)/絶縁体(I)/超伝導体(S)により形成されるが、冷却能力の向上のためには、絶縁体の品質の最適化がもっとも重要な鍵を握る。そこで、本年度は正常金属としてMnを不純物として添加したAl、超伝導体としてはAlを用いることで、N/I/S型の固体冷凍機の作成を行い、将来的に同じプロセスにてF/I/S型を利用できるプロセスの最適化から開始した。N/I/S型から得られた微分コンダクタンスは、BCS超伝導状態を用いた表式と比較を行い、実際に冷却が起きているかを評価した。その結果、ベース温度0.4K時の測定において、バイアスに依存して0.37Kまでの冷却が起きていることが確認でき、固体冷凍機としての動作確認に成功した。正常金属を強磁性体に置き換える準備として、層構造の設計と,接合作製プロセスの検討を行った.本研究ではスピン偏極率の高いハーフメタル強磁性体を用いることがひとつの特徴であり,また,MgO絶縁層の厚みが冷却能力に影響することから,その膜厚を0.8nm3nm程度の範囲でいくつか作製する計画である.理論的研究として、磁性半導体スピンフィルターを用いた超伝導電子冷凍器の理論モデリングと冷却シミュレーションを行った。非平衡準古典グリーン関数法に基づいて金属/スピンフィルタ/超伝導接合の熱流の計算を行い、通常の金属/絶縁体/超伝導冷凍器に比べてより多くの熱を金属から引き出せることを明らかにした。また、電子冷却性能を評価するために、フォノンー電子結合モデルに基づいて金属/スピンフィルタ/超伝導接合における最低到達可能温度の計算を行った。その結果、300mKから冷却を開始した場合、従来型の金属/絶縁体/超伝導冷凍器の理論下限値を大幅に下回る50mKまで冷却可能になることを数値的に実証した。強磁性体を用いた固体冷凍機の実現のために、まず正常金属を用いたNIS型固体冷凍機の品質改善を実現する手法に関して条件だしを行った。正常金属にはMnをドープしたアルミを用い、冷却用の接合と温度をプローブするための接合の両方を同時に動作させることにより、冷却動作のモニターを行った。その結果、今回作られた接合の品質においてはバリアー性能が不十分であり、NIS型においては冷却を示唆するデータは得られなかった。現在バリア特性の改善を含めた素子構造の改善を進めている。強磁性体を用いた接合作成を進め、ハーフメタル強磁性体/超伝導体接合の層構造の設計と試作を実施した。作成した層構造はMgO基板/Co2MnSi/MgOトンネル障壁層(ウェッジに膜厚変化)/Al(50nm)などであるが、MgO基板上へのCo系ハーフメタル強磁性体の成長は実績があるため,問題がなかったが,超伝導体としてのアルミ層の成長が,同一チャンバー内での製膜に実績がなく,また装置の真空中基板搬送路のトラブルによって装置が使用できないなどの影響をうけ,試料となる層構造の作製が完成していない。理論的にはクリーン極限の金属/スピンフィルター/超伝導体冷凍機に対して熱・電気複合シミュレーションを行い、様々なパラメータにおける冷凍能力について定量的評価を行い、最適な冷却能力を達成するためのデバイスパラメータを明らかにした。また、スピンフィルター層の磁化が不均一な場合における熱輸送理論を構築した。固体冷凍機の開発を引き続き行った。トンネル接合の絶縁体特性の品質を考慮して、ノーマル側には強磁性体ではなく正常金属を用い、プロセスの改善を進めた。これまでの素子において冷却能力が上がらない主な理由となる、基板からの熱進入と絶縁体特性の品質の向上の2点を改善するために、suspend型の構造を持つ素子構造に設計を変更した。これは基板側から見て従来型ではノーマル側が一番近接していたのに対して、suspend型では超伝導体が近接する形に変えて、ノーマル部分はトップに置く構造に変化させたことに対応する。これに伴いプロセスにおいても大幅な単純化が可能となり、絶縁体特性も大幅に改善し、冷凍能力が劇的に向上した。固体冷凍器素子の到達温度を解析するために、輸送方程式、トンネル表式を組み合わせた解析手法を開発した。この解析手法をsuspend型素子に適用したところ、0.33Kのベース温度の動作において、到達温度が0.094Kとなり、高効率の冷凍器として動作してことが確認できた。また解析により現冷凍機において冷凍能力をリミットしているのは超伝導体に対する準粒子注入効果であり、これ以上の注入を行ってもペアポテンシャルの破壊が起こり、冷凍能力の向上が見込めないことが明らかとなった。よって対抗電極として強磁性体を用いることにより、接合部の特性改善を行っても冷凍器としての改善は見込めず、むしろ熱ドレインの高効率化こそがもっとも有効であることが明らかとなった。

今後は強磁性体を熱ドレイン部に導入する素子構造の開発を行うことが重要である。いずれにしても、上記のように、当初の目的としていた冷凍能力を実現する固体冷凍器の開発に成功し、今後は応用を視野に入れた実装方法の検討を行うことになる。トンネル接合型固体冷凍器は、極低温センサーの冷却効率を劇的に改善する技術として注目されている。ここではSuspend型の固体冷凍器を開発を行い、極めて高効率な冷却(0.334Kのベース温度で0.0093K)がなされていることを確認した。コンダクタンスと熱輸送を連立して解くことにより、電子温度と超伝導ギャップを正確に求める手法を開発し、さらに非平衡超伝導理論を適用することにより、現在の冷凍能力のリミットが準粒子によるペア破壊であることを明らかにした。これは強磁性トンネル等を用いた接合部の改良による準粒子注入の高効率化では冷凍能は向上せず、廃熱部等の能力改善等を行う必要があることを示している。NIS型冷凍器においては、バリアとなる酸化膜の品質が安定せず、リークの多い特性を示しているが、現在進めている改善したプロセスにおいては、品質が大幅に向上する結果を得ており、今後急速に進展することが期待できる。一方本研究の中心的なアイデアとなるハーフメタル強磁性体を用いたハーフメタル強磁性体/超伝導体接合の層構造に関しては、真空中基板搬送路のトラブルによって装置が使用できないなどの影響を受け、まだ必要な性能を達成するにいたっていない。27年度が最終年度であるため、記入しない。低温物性強磁性体接合に関しては、分担者松田健一氏が、北大山本教授との連携により、装置改善と接合品質改善を進める予定である。NIS型に関しては、産総研のプロセスでの条件だしを進め、0.3Kベースで0.2K程度の冷却を実現する冷凍器を動作させるべく条件だしを進める。また現実的なシステム構築のためのシミュレーションを進め、多段構造により1Kベースで0.2K程度の冷凍器を実現するための物理モデルの構築も行う予定である。分担者である松田健一氏が、北海道大学から日本大学に移動し、それに伴い研究実施環境が大幅に変わり、また強磁性膜成長のための真空装置に深刻な故障があり、その復帰に非常に長い時間を要したため、強磁性膜の作成ができなかった。今年度も装置の状態には不安があるが、研究を進めることができると考えている。実験補助員の雇用が予定していた週5日ではなく週4日になったため、雇用費が予定より節減できた。また2014年度に予定していた冷凍器のメンテナンスが2015年度にずれ込んでいるため、一部作業費が持ち越しとなった。強磁性体接合は、松田健一氏が北大、山本教授との協力の下、F/I/S型の3層構造の作成を迅速に進める予定である。この3層構造を元に、本年構築のプロセスおよび評価装置を用いて、固体冷凍機のテストを速やかに進める方針である。予定通り、実験補助員の雇用および冷凍器のメンテナンス作業を行う。強磁性膜の作成の遅延に伴い、プロセスを担う人件費の支払いが無くなったため。今年度は実験補助員の雇用を行い、実験の進行を加速させる。
プラナリア幹細胞を制御する細胞外環境を形成する細胞(niche細胞)の同定と解析

プラナリア幹細胞を制御する細胞外環境は、遺伝子レベルでの報告はこれまでになく、詳細が不明である。本研究では、プラナリア幹細胞を制御する機構を解明するため、幹細胞が分布する間充織に存在する分化細胞(間充織細胞)で、幹細胞に隣接して分布するものに着目して研究を進めている。プラナリア幹細胞には、少なくとも二種類の幹細胞(休止期/増殖期)が存在し、これらの幹細胞がそれぞれ異なる領域に分布することが当研究室により示されている。これまでに、休止期幹細胞パターンの三種類の間充織細胞マーカー遺伝子と、増殖期幹細胞パターンの三種類の間充織マーカー遺伝子を発見している。まずは休止期幹細胞パターンの三種類の間充織細胞マーカー遺伝子(それぞれ、OR1(新規)、OR2(新規)、OR3(HrTT-1(SCP/TPXファミリー),8e-32)と命名)に着目している。昨年度、OR1、OR3についてRNA干渉法を用いて機能阻害を行うと、休止期/増殖期幹細胞遺伝子の発現量や、分化細胞マーカー遺伝子(筋肉/神経)の発現量が変動していた事から、OR1/OR3については、幹細胞の分裂・数や、幹細胞からの分化に関与する可能性ある事を報告した。今年度は、抗体の作成、より詳細な機能解析を試みたが、残念ながら進展した結果が得られなかったまた、遺伝子全長の取得も試みた結果、全長を取得するまでには至らなかったが、OR1の配列を解析した結果、166bp20bp長さで、繰り返し配列が多数見られることが判明した。相同性検索の結果、OR1と相同性のある遺伝子は見つかっていない。現在のところ、OR1遺伝子の詳細な機能はわかっておらず、繰り返し配列を多数持つ生物学的意義は不明であるが、プラナリアの持つ幹細胞システム独自の遺伝子である可能性があり、幹細胞システムの解明につながると期待される。プラナリア幹細胞には、少なくとも二種類の幹細胞(休止期/増殖期)が存在すること、これらの幹細胞がそれぞれ異なる領域に分布することが、当研究室により示されている。今年度は、休止期幹細胞パターンの三種類の間充織細胞マーカー遺伝子(それぞれ、OR1(新規)、OR2(新規)、OR3(SCP/TPXファミリー遺伝子であるHrTT-1,8e-32)と命名)に着目し、その遺伝子の機能解析を試みた。今年度は、特異的抗体の作製を試みたが、まだ特異的反応を示す抗体は得られていない。5'RACE法を用いて、遺伝子配列の全長の取得も試みたが、まだ完全長配列は得られていない。また、RNA干渉法を用いた遺伝子機能阻害実験による機能解析を行った。間充織細胞で発現する遺伝子をターゲットにしてRNA干渉法を用いて機能阻害した個体について、幹細胞の挙動に異変がないかを調べるため、幹細胞マーカー遺伝子の発現量の変動について、定量的PCRを用いて調べた。また、幹細胞からの分化についても調べるために、分化細胞遺伝子の変動についても調べた。その結果、OR1、OR3について機能阻害を行うと、休止期及び増殖期幹細胞遺伝子の発現量が変動していた。さらに、OR1およびOR3を機能阻害した個体において、分化細胞(筋肉細胞および神経細胞)のマーカー遺伝子についても、発現量が変動するという結果が得られた。これらのことから、OR1、OR3については、幹細胞の分裂・数や、幹細胞からの分化に関与する可能性が考えられた。

現在のところ、OR1遺伝子の詳細な機能はわかっておらず、繰り返し配列を多数持つ生物学的意義は不明であるが、プラナリアの持つ幹細胞システム独自の遺伝子である可能性があり、幹細胞システムの解明につながると期待される。
花こう岩類の微量元素含有量に関する研究

韓国及び西南日本の花こう岩質マグマの分化様式を解明するために,これらの地域の花こう岩類の徴量元素含有量を放射化分析によって定量した.韓国のジュラ紀花こう岩類の全岩REEパターンは日亜紀のものと全く異なる.すなわち,ジュラ紀のREEパターンでは〔Eu〕/〔Eu*〕=1.10.62, (La/Ln)cn=8020, ΣREE=100180PPmであるが,白亜紀のREEパターンでは〔Eu〕/〔Eu*〕=1.030.01, (La/Ln)cn=281.2ΣREE=111730PPmである.花こ岩質メルトの結晶化モデルとしてRayleighの分別結晶モデルを用いて計算を行った.モデル計算の結果と白亜紀花こう岩類のREEデーターがよく一致するので,韓国の白亜紀花こう岩類は主として分別結晶作用によって分化したものと考えられる.花こう岩類のREEパターンから,韓国のジュラ紀花こう岩類は古基変成岩類がザクロ石あるいはジルコンを残して部分溶融ma生成したものと考えられる(Tsusue et al, 1987a),西南日本には北から南に向かって,山陰帯,山陽帯,領家帯及び外帯の四帯が知られている.これらの花こう岩類のREEパターンは韓国の白亜紀花こう岩類のそれと類似している.すなわち,〔En〕/〔En*〕=1.030.01, (La/Ln)cn=281.2, ΣREE=110730PPmである.先と同様なモデル計算の結果,西南日本の花こう岩類も主として分別結晶作用によって分化したものと考えられる(Tsusue et al, 1987b)McCarthy and Robb(1978)が示したように,花こう岩質マグマが分別結晶作用を行う際にどのような鉱物がマグマから晶出するかによって,液相及び固相のBa,Rb及びSr含有量の関係が変化する.西南日本の花こう岩類のBa, Rb及びSr含有量は,初期に花こう岩質メルトから斜長石-石英-黒雲母が晶出し,後期に斜長石-石英-カリ長石-黒雲母が晶出するようになったモデルとよく一致する.韓国及び西南日本の花こう岩質マグマの分化様式を解明するために,これらの地域の花こう岩類の徴量元素含有量を放射化分析によって定量した.韓国のジュラ紀花こう岩類の全岩REEパターンは日亜紀のものと全く異なる.すなわち,ジュラ紀のREEパターンでは〔Eu〕/〔Eu*〕=1.10.62, (La/Ln)cn=8020, ΣREE=100180PPmであるが,白亜紀のREEパターンでは〔Eu〕/〔Eu*〕=1.030.01, (La/Ln)cn=281.2ΣREE=111730PPmである.花こ岩質メルトの結晶化モデルとしてRayleighの分別結晶モデルを用いて計算を行った.モデル計算の結果と白亜紀花こう岩類のREEデーターがよく一致するので,韓国の白亜紀花こう岩類は主として分別結晶作用によって分化したものと考えられる.花こう岩類のREEパターンから,韓国のジュラ紀花こう岩類は古基変成岩類がザクロ石あるいはジルコンを残して部分溶融ma生成したものと考えられる(Tsusue et al, 1987a),西南日本には北から南に向かって,山陰帯,山陽帯,領家帯及び外帯の四帯が知られている.これらの花こう岩類のREEパターンは韓国の白亜紀花こう岩類のそれと類似している.すなわち,〔En〕/〔En*〕=1.030.01, (La/Ln)cn=281.2, ΣREE=110730PPmである.先と同様なモデル計算の結果,西南日本の花こう岩類も主として分別結晶作用によって分化したものと考えられる(Tsusue et al, 1987b)McCarthy and Robb(1978)が示したように,花こう岩質マグマが分別結晶作用を行う際にどのような鉱物がマグマから晶出するかによって,液相及び固相のBa,Rb及びSr含有量の関係が変化する.西南日本の花こう岩類のBa, Rb及びSr含有量は,初期に花こう岩質メルトから斜長石-石英-黒雲母が晶出し,後期に斜長石-石英-カリ長石-黒雲母が晶出するようになったモデルとよく一致する.韓国にはジュウ紀と白亜紀の花こう岩類があり、白亜紀の花こう岩類はジユウ紀の花こう岩類に比べて浅所貫入のものであることは既に研究代表者ら(Tsusue et al.,1981)が明らかにしたところである。また、韓国のAu,Mo,W,Cu,Pb,Zn,等の金属鉱床は主として白亜紀の酸性火成岩類に関連して生成したことも代表者ら(Shimazaki et al.,1986)が既に明らかにしたところである。このことは多くの金属鉱床が浅所貫入の花こう岩類に伴うことをよく示している。韓国のジュウ紀花こう岩類はそれらの浅い部分を既に侵食されたものと考えられる。このような花こう岩類がどのようにして分化したかを知るために、放射化分析によって韓国,西南日本,及び中国の花こう岩類の微量成分を定量した。

その結果、主としてREE(希土類元素)パターンとそのモデル計算から、韓国の白亜紀花こう岩類は主として分別結晶作用によって分化したものと推論されるが、ジュラ紀の花こう岩類は同様な分化様式によって分化したものとは考え難い(Tsusue et al.,1987a)。西南日本は内帯と外帯に大別されるが、内帯は、花こう岩岩石区として、さらに北から南に向って山陰帯,山陽帯,及び領家帯に分帯される。西南日本の四帯の花こう岩類のREEパターンを比較検討した結果、これらの花こう岩類の時代は白亜紀(山陽帯及び領家帯),古第3紀(山陰帯),及び新第三紀(外帯)と異るが、いずれも主として分別結晶作用によって分化したものと推論される(Tsusue et al.,1987b)。日本のジュラ紀及び三畳紀花こう岩類とされている飛騨山地の花こう岩類についても既に放射化分析を完了している。これらの花こう岩類のREEパターンをみると、多小分別結晶作用によって分化したとみられるものもあるが、必ずしも韓国のジュラ紀花こう岩類のREEパターンに類似しているともいえない。飛騨山地の花こう岩類の分化様式の解明は今後の問題であろう。
近世ロンドンにおける移動と貧困-ウエストミンスター貧民尋問書の分析

18世紀ロンドン郊外ウェストミンスターの貧民尋問書を対象とする本研究は、二つの方向から進められた。一つは定量的アプローチである。まず尋問書に記載されている貧民の証言をもとに彼らの経歴を一定の形式のもとに整理し、それをデータべース化する。この貧民の出生、徒弟、奉公、賃金、住居、結婚、家族構成、移動、親族関係、識字能力などに関するデータを統計的に分析し、貧民の生活状況と移動の実態を明らかにする。研究期間内に二つの教区について、約1200人分のデータを収集・整理できた。しかし尋問書の形式や内容にはかならずしも一貫性がなく、これらのデータの正確な解釈にはより具体的な裏づけが必要となる。そこで本研究では、もう一つ、記述的アプローチも同時に行った。尋問書には貧民の小さな伝記と呼べる内容が含まれている。それらを丹念に読み込むと、統計的分析では明らかにできない貧民の経歴や移動の実態が浮かび上がってくるからである。この目的のため、本研究では尋問書のうちのひとつを選んで、その全文を転写し、経歴の個々のケースをより厳密に再構成することを試みた。結論の一部は次のようなものである。尋問書の証人ないしその夫のうち、ウェストミンスターとその近郊地域で生まれたものは三分の一程度だった。だが彼らのほぼ四分の三はこの地域で徒弟や奉公につき、結婚した。目だった遠距離移住者はアイルランド人である。外国やアイルランドで暮らした経験をもつイングランド人もいたが、彼らの遠距離移動の動機となったのは、特定の職業(船員、貴族層の奉公人)従事か、軍隊勤務であることが多かった。証人のデータ分析では、奉公期間も借家継続期間もかなり長いが、個々の証言を詳しくみると、それまでに1年以下の奉公や借家を何度か繰り返していることが多い。識字率の水準は特別に低くはなく、とくに18世紀後半、女性のそれが改善された証拠がある、など。2年間の研究の初年度として、本年度は研究計画にしたがって次の作業を行なった。(1)原史料となるウェストミンスター貧民尋問書および関連史料の調査とマイクロフィルム作成の依頼。当初はSt Martin in the Fields教区の尋問書のみをマイクロ化する予定だったが、それに加えて、隣接する教区St Clement Danesの同時期の尋問書もマイクロフィルムにより入手した。また現地での調査により、Removal Orderなど若干の補足史料も手に入れた。(2)本年度は本格的分析のスタートとして、この史料から得られる情報にどのような種類のものがあるかを具体的に確認するために、1720-3年の尋問書を一例として全文転写した。この転写分は校正を加えたうえ、本研究の最終報告書に掲載する予定である。(3)361ページからなるこの年度の尋問書には、438件の尋問が記戴されている。被尋問者の証書には、徒弟や奉公の場所、職業、年数、結婚の相手、年齢、場所、家族形態、賃金、住宅や家賃など、「移動」とそのバックグラウンドに関する多様で雑多な情報を得ることができた。ただし、統計的に分析するためには、これらの情報をデータベース化する必要があるが、記緑の仕方や詳細さには当初予想した以上に尋問一件ごとにばらつきが大きく、どのように整理するか、現在検討を重ねている。(4)貧民尋問書を用いて18世紀の移動を分析した本格的な研究としては、その後の調査で未刊行学位論文がいくつかあることが判明した。

また、尋問書の性格(誰に対し、何の目的で作成されたか)について、比較的最近、重要な論争があった。これらについてのサーヴェイ論文も現在準備中である。(5)尋問書とは違ったタイプの移動を知るために17世紀末ロンドンの市民登録簿を用いて、ロンドン市民の出身地、家族背景などを分析した論文を発表したこの研究期間中に、18世紀中葉のウェストミンスターの二つの教区のそれぞれ2年度分の貧民尋問書の転写、整理を終えた。現在、移送命令書など他の救貧法関連資料と照らしあわせながら分析を進めている。研究はなお進行中であるが、これまでの成果の一部は論文にして報告した。おもな結論は次のようなものである。尋問を受けた貧民の移送先ないし教区籍の所在の四分の三以上はウェストミンスターとロンドンの周辺ないし近隣の州であり、三分の一近くは当該教区から数マイル以内の場所であった。この地理的分布は、より地位の高い市民層の出身地分布ときわめて類似している。唯一の例外はアイルランドで、貧民の移送先の12.5%はこの地だった。しかし尋問書で記録された居住経歴から判断すると、1年以上にわたって借家契約を結ぶ例は少なく、貧民の移動性向はきわめて高かったことが推定される。また、教区籍について尋問を受けたものの三分の二は、その教区籍を両親や夫を通じて獲得した女性と子供だった。地理的分布が市民層と大きく異ならない理由のひとつはこれである。教区籍の獲得には、出生、奉公、徒弟、10ポンド以上の地代支払いという4つの方法のそれぞれがほぼ等しい割合でとられた。尋問を受けた貧民のうち、実際に移動命令を受けたのは三分の一弱であり、とくに女性は尋問の後も同じ教区にとどまる可能性が高かった。しかし尋問を受けたもののうち、移送されるものととどまるものを弁別する明確な基準はなく、治安判事の裁量が働く余地がかなりあったと推定される。農村の例と異なって、尋問の時期には季節的な偏りはない。これらの結論は暫定的なものであり、今後さらに分析を進めていくなかで最終的な結論をえたい。なお、救貧や貧民尋問書についてのサーヴェイも平行して行い、その成果の一部も研究ノートとして発表した。
核酸の効率的分離のための温度応答型・静電相互作用クロマトグラフィー

本研究では、水系で温度変化のみに応答し、表面の親水性/疎水性変化と同時に、表面荷電密度を変化させることが可能な、新規な刺激応答性高分子修飾シリカビーズを設計・調製し、このビーズを充填したカラムを用い、生理活性物質の水系での効率的な分離を可能とする水系クロマトグラフィーシステムの構築を目的とした。昨年までにカチオン性のアミノ基を導入した温度応答性高分子修飾表面の、温度変化に伴う表面物性変化を、親水性/疎水性変化と同時に、光散乱電気泳動測定から表面電立の測定から明らかとした。さらに、生体エネルギー代謝に関わるアデノシンヌクレオチド、ならびにモノリン酸ヌクレオチドとの相互作用を解析した。これらの結果を基に、本年は、アデノシンオリゴヌクレオチド、ならびにチミジンオリゴヌグレオチドに関し、カチオン性温度応答性カラムとの相互作用を解析した。繰り返しユニットが2量体から5量体まで種々変化させたオリゴヌクレオチドの混合試料を、温度応答性高分子修飾したシリカビーズを充填したカラム(150mm,4.6mmφ)に注入した。温度を10°Cから50°Cと変化させながら各試料の保持時間を測定したところ、荷電基を持たない温度応答性カラムでは、いずれのオリゴヌクレオチドでも温度に関わらず保持時間はほぼ一定であった。一方、カチオン性基を有する温度応答性カラムでは、ヌクレオチドの繰り返しユニット数の増大につれ、保持時間が有意に延長し、かつ、カラム担体上のカチオン性基量が増加すると保持時間は延長した。さらに、核酸塩基ユニットの極性の差が保持時間に影響し、核酸塩基の疎水性がわずかに大きいチミジンオリゴヌクレオチドのほうが、リン酸基数が同じときの保持時間が長くなった。以上の結果から、本研究で追究したカチオン性温度応答性カラムは、核酸塩基を認識して分離を達成できることが強く示唆された。本研究では、温度変化に応答して水溶性を大きく変化させ、低温で溶解、高温で不溶となる温度応答性高分子で修飾した担体を調製し、この担体を充填したカラムを用い、温度変化のみで溶質との相互作用を制御して分離を達成する温度応答性疎水性クロマトグラフィーの開発を目指している。とくに、DNA、RNAなど核酸はポストゲノムで重要な役割を果たす生体物質で、水系で実現できるより簡便な分離手法の開発は必須である。本研究では、3級アミノ基を導入した温度応答性ポリマーをシリカビーズ表面に固定し、ステンレスカラム(4.6mm径、150mm長)に充填した。温度を変化させながら、(オリゴ)ヌクレオチドの溶出挙動を解析した。まず、生体のエネルギー代謝で重要な役割を演じているAMP、ADP、ATPを用い、リン酸基数の違いに基づく分離を検討した。中性のPIPAAmカラムではいずれの溶質ともほとんど相互作用せずに溶出したが、3級アミノ基を有するカラムでは、リン酸基の数が増すほど、保持時間は有意に延長した。さらに、温度変化に伴う保持時間変化を調べたところ、アミノ基のプロトン化度が0.5となる点で保持時間が有意に短縮する結果となった。さらに、モノヌクレオチドで相互作用を検討したところ、溶出時間は、CMP<UMP<TMP<AMP<GMPの順に遅延した。リン酸基部分の構造はいずれの溶質でも同じであることから、この溶出時間の変化は塩基部分の構造とその疎水性に関連していると考えられる。CMP、UMP、TMPはいずれもピリミジン環を有する核酸塩基で、この中で疎水性の高いものほど溶出が遅れ、CMP<UMP<TMPの順になったと考えられる。一方、プリン環を有するAMP、GMPでも置換基の疎水性の違いによって、AMP<GMPの順で溶出したと考えると保持は塩基の疎水性の度合いによって生起していることが強く示唆された。以上の結果から、アミノ基を有する温度応答性高分子をカラム担体に用いると溶出の疎水性と静電相互作用のバランスにより保持時間の制御が可能で、分離が達成できる可能性が示唆された。次年度以降はこの結果をもとに、オリゴヌクレオチドでの溶出に与えるカチオン性基の導入量や温度応答性に関して検討を進める予定である。

一方、カチオン性基を有する温度応答性カラムでは、ヌクレオチドの繰り返しユニット数の増大につれ、保持時間が有意に延長し、かつ、カラム担体上のカチオン性基量が増加すると保持時間は延長した。さらに、核酸塩基ユニットの極性の差が保持時間に影響し、核酸塩基の疎水性がわずかに大きいチミジンオリゴヌクレオチドのほうが、リン酸基数が同じときの保持時間が長くなった。以上の結果から、本研究で追究したカチオン性温度応答性カラムは、核酸塩基を認識して分離を達成できることが強く示唆された。本研究では、水系で環境の温度変化に応答してポリマー修飾表面の親水性/疎水性変化と同時に、荷電密度をも変化させることの可能な温度応答性ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)(PIPAAm)誘導体修飾表面の設計、調製と、生理活性物質の効率的な分離を可能とする新しいクロマトグラフィーシステムの構築を目的としている。昨年度に温度応答性カチオン性表面の設計と生体のエネルギー代謝で重要なアデノシンヌクレオチドとの相互作用制御と分離を検討した。この結果をふまえ、本年度は4種類の核酸塩基(AMP、TMP、CMP、GMP、UMP)とカチオン性温度応答性表面との相互作用を解析した。対照としてカチオン性基をもたない表面を用い、解析した。カチオン性温度応答性表面は、重合開始剤固定化アミノプロピルシリカビーズ表面で所定のモノマーを重合して得た。この表面は、温度変化に応答し表面電位が変化し、荷電密度が低下することを確認した。荷電をもたないP(IPAAm-BMA)表面ではいずれのヌクレオチドも相互作用せず、排除体積で溶出した。一方、カチオン性基をもつ温度応答性表面では、塩基の構造の相違によって保持時間が変化した。このとき、塩基とリン酸基のpKa値、ならびに分子全体の疎水性度とのバランスにより保持時間が変化した。塩基やリン酸基のpKaが溶質の保持に関与することは、溶離液のpHを変化させた実験からも明らかとなった。温度が高温側になると、pH7では溶出が速くなった。これは、カラム担体表面のカチオン性温度応答性ポリマーの荷電密度が温度上昇に伴って低下することと対応していると考えられた。以上の結果、ヌクレオチド類を温度変化でカラム担体表面の疎水性と荷電密度とを同時に制御して保持時間を変化させ分離できる可能性が示された。次年度はオリゴヌクレオチドを溶出としてカチオン性温度応答性ポリマー表面を用いたカラムとの相互作用を検討し、核酸の分離に効率的なカラム設計を目指す。本研究では、水系で温度変化のみに応答し、表面の親水性/疎水性変化と同時に、表面荷電密度を変化させることが可能な、新規な刺激応答性高分子修飾シリカビーズを設計・調製し、このビーズを充填したカラムを用い、生理活性物質の水系での効率的な分離を可能とする水系クロマトグラフィーシステムの構築を目的とした。昨年までにカチオン性のアミノ基を導入した温度応答性高分子修飾表面の、温度変化に伴う表面物性変化を、親水性/疎水性変化と同時に、光散乱電気泳動測定から表面電位の測定から明らかとした。さらに、生体エネルギー代謝に関わるアデノシンヌクレオチド、ならびにモノリン酸ヌクレオチドとの相互作用を解析した。これらの結果を基に、本年は、アデノシンオリゴヌクレオチド、ならびにチミジンオリゴヌクレオチドに関し、カチオン性温度応答性カラムとの相互作用を解析した。
キラル医薬品の高純度合成を指向した不斉合成プロセスの開発

立体配座固定と立体的嵩高さを構造的特徴とする三環性2-オキサゾリドンや2-イミダゾリドン系不斉補助剤およびその関連不斉制御空間を構築利用して、多岐にわたる生理活性分子の設計に柔軟に対処できる自由度の高い高効率不斉合成プロセスの確立を目的とした。1.高性能複素環系不斉補助剤の効率合成と利用:簡単な複素環体、2-オキサゾロンや2-イミダゾロン、とアントラセン等の環状ジエンとの三環性環化付加体を、新規に開発した分割剤MAC-酸を用いた化学量論的光学分割法や環状アミノアルコールより誘導したキラルなオキサザボロリジンを触媒量用いたエナンチオ選択的脱アセチル化を鍵とした速度論的光学分割法により、何れも効率良く光学分割することができた。本化合物類は骨格の特性を反映して、アミドアルキル化やDiels-Alder型環化付加反応等の炭素一炭素結合生成反応において従来の複素環系不斉補助剤をはるかに凌駕する高い不斉制御能を示した。また、2-イミダゾリジノン体においては、遠隔位の環内N'-置換基が不斉制御能を飛躍的に増強するという特異な置換基効果をはじめて見いだし、超高性能補助剤の開発につなげることができた。この人工不斉源の利用により効率良い不斉合成プロセスの確立に成功した。2.ビシクロ骨格系アミノアルコール及びジアミン類の合成と利用:(a)不斉配位子としての利用:キラル三環性2-オキサゾリドン体の開環体β-アミノアルコールを不斉配位子とする不斉触媒反応を検討し、ケトンのボラン還元やオキサゾリドン体またはイミダゾリドン体の速度論的光学分割において、極めて高い不斉選択性を達成した。(b)不斉反応試薬としての利用:前述の光学活性β-アミノアルコール体の金属アルコシドは、メソ型1,3-ジアシル-2-イミダゾリジノン体のエナンチオ選択的脱アシル化やメソ型環状ジカルボン酸無水物の不斉開環において、ほぼ完壁な分子不斉識別能を示した。(C)ビスオキサゾリン系不斉配位子:配位子構造に起因するアルドール反応の特異なエナンチオ制御に成功した。反抗機構を基に設計合成した超効率不斉制御能を持つ三環性2-オキサゾリドンや2-イミダゾリドン系不斉補助剤およびその開環により得られる二環性β-アミノアルコールやジアミン系の不斉配位子を開発し、分子設計に柔軟に対処できる自由度の高い高効率不斉合成プロセスを確立することを目的とした。1.三環性2-オキサゾリドン体及び2-イミダゾリドン骨格体の効率合成と不斉補助剤としての利用:2-オキサゾロン及び2-イミダゾロン等の不飽和複素5員環体と環状ジエン(アントラセンやシクロペンタジエン誘導体)との[4+2]環化付加体の両対掌体を、当研究室で開発したMAC acid(2-exo-methoxy-1-apocamphanecarboxylic acid)を用いるジアステレオマ-法により光学的に純粋に大量合成した。

これら光学活性体は、エバンス型不斉補助剤として、ジアステレオ選択的不斉アルドール反応やマイケル付加反応などの基本的不斉炭素-炭素結合生成反応に対して、既存の同系統試薬を凌駕する優れた不斉制御能を示し、本骨格系不斉補助剤の特異性有用性を実証した。2.ビジクロ骨格系アミノアルコール及びジアミン類の合成と利用:(a)不斉配位子としての利用:前述のキラル三環性2-オキサゾリドン体を開環することにより容易に得られるβ-アミノアルコール体を不斉配位子とする不斉触媒反応を検討した。その結果、ケトンのボラン還元やメソ型環状ジカルボン酸無水物の不斉開環において、従来に無い高い不斉選択性を示した。(b)不斉反応試薬としての利用:前述の光学活性β-アミノアルコール体の金属アルコシドは、メソ型1,3-ジアシル-2-イミダゾリジノン体のエナンチオ選択的脱アシル化剤として、高い分子不斉識別能を示すことが明らかとなった。これは、光学活性2-イミダゾリジノン体の大量合成法としても非常に興味深い反応である。立体配座固定と立体的嵩高さを構造的特徴とする超効率不斉制御能を持つ三環性2-オキサゾリドンや2-イミダゾリドン系不斉補助剤およびその関連不斉制御空間を構築利用して、多岐にわたる生理活性分子の設計に柔軟に対処できる自由度の高い高効率不斉合成プロセスを確立することを目的とした。1.高性能複素環系不斉補助剤の効率合成と利用:簡単な複素環体、2-オキサゾロンや2-イミダゾロン、とアントラセン等の環状ジエンとの三環性環化付加体を、新規に開発した分割基MAC-酸を用いて、何れも効率良く光学分割することができた。不斉制御機構を基に設計したこれらの複素環系不斉補助剤は、本骨格の特性を反映して、アミドアルキル化やDiels-Alder型環化付加反応等の炭素-炭素結合生成反応において従来のそれらをはるかに凌駕する高い不斉制御能を示した。この人工不斉源の利用により効率良い不斉合成プロセスの確立に成功した。2. 2-イミダゾリジノン系不斉補助剤の高性能化:イミダゾリジノン環上のN′-置換基が不斉制御能を飛躍的に増強するという特異な置換基効果をはじめて見いだし、従来の複素環系不斉補助剤を凌駕する高性能補助剤の開発につなげることができた。立体配座固定と立体的嵩高さを構造的特徴とする超効率不斉制御能を持つ三環性2-オキサゾリドンや2-イミダゾリドン系不斉補助剤およびその開環により得られる二環性β-アミノアルコールやジアミン系の不斉配位子を開発し、特に完璧な不斉制御と高い汎用性の点に主眼を置き、分子設計に柔軟に対処できる自由度の高い高効率不斉合成プロセスを確立することを目的とした。1.三環性2-オキサゾリドン体及び2-イミダゾリドン骨格体の効率大量合成:光学活性二環性アミノアルコールより誘導したキラルなオキサザボロリジンを触媒量用い、2-オキサゾロン及び2-イミダゾロンとアントラセン等の環状ジエンより誘導したdl-N-アセチル-2-オキサゾリドン型またはmeso-N,N'-ジアセチル-2-イミダゾリドン型三環性環化付加体をジボラン処理したところ、還元的不斉脱アセチル化が進行し、何れも高い不斉収率と化学収率で速度論的光学分割が達成された。本手法は、前年度報告した化学量論量の分割剤MAC-酸を用いた効率的光学分割法と並び、オキサゾリジノン系及びイミダゾリジノン系不斉補助剤の触媒的大量合成法として極めて有効である。2.ビシクロ骨格系アミノアルコール及びジアミン類の合成と利用:前項のキラル三環性付加体の両対掌体を開環することにより容易に得られる光学活性β-アミノアルコール体より誘導したキラルなオキサザボロリジンを触媒量用いた、各種dl-N-アセチル-2-オキサゾリドン体またはmeso-N,N'-ジアセチル-2-イミダゾリドン体のジボラン処理では、前項同様還元的不斉脱アセチル化が進行し、何れも高い不斉収率と化学収率で速度論的光学分割が達成された。本触媒は、汎用性高い不斉触媒として興味深い。
人的・物的医療資源の配分と医療需要の実態に関する二次医療圏単位の全国的調査研究

全国の47都道府県および340余の二次医療圏ごとに、単位人口当りの医師数、看護婦数、保健婦数、一般病院数、診療所数、一般病床数(以上「地域医療基礎統計」に基づく)、13種の高度医療機器台数(「'94医療機器白書」等に基づく)、1人当りの入院および入院外の医療費・老人医療費(以上「地域医療費総覧」に基づく)、主要死因別のSMR(以上「人口動態保健所・市町村統計」に基づく)を明らかにしそのデータシートを作成するとともに、このデータ群につき種々の角度から詳細な統計解析を実施した結果、次のような成績をえた。(1)医療圏間で1人当り医療費を単位人口当りの各種人的・物的医療資源量との間にはほとんど例外なく高い正相関関係を認めた。(2)単変量/多変量解析の結果、昭和62年から平成2年までの3年間の間の1人当り医療費の変動量をもっともよく説明する地域要因は、昭和62年の単位人口当り一般病院病床数であることが判明した。すなわち、様々な医療資源量の中でもとくに単位人口当りの一般病院病床数が、その後数年間の当該地域の医療費の伸びに強く関連するもと考えられた。(3)MRI、CR、SPECT、骨塩定量分析装置、リニアック、YAGレーザーの各台数につき、その他の医療資源量との地域間相関を分析したところ、単位人口当りのMRI台数は単位人口当り医師数および同病床数と、単位人口当りの骨塩定量分析装置台数は同医師数との正相関関係がとくに強いことが判明した。(4)二次医療圏単位で上記データ群につき因子分析(バリマックス回転、斜交回転適用)を実施したところ、単位人口当りの医師数、診療所数は脳血管疾患のSMRと負の関連を示したが、その他の医療資源量は主要死因の死亡統計とは関連を示さなかった。以上の結果をふまえ、今後はさらに、二次医療圏単位の医療資源量の評価基準とその適正量を明確にする試みに着手したい。
魯迅『解剖学ノート』の解読に基づく、20世紀初頭の留学生教育に関する事例研究

中国の文豪魯迅はかつて仙台医学専門学校に学び、藤野厳九郎教授の懇切丁寧な指導のもとに『解剖学ノート』を作成した。これは現在中国で国家一級文物(国宝)に指定されているが、その研究は未だ手つかずのままであった。本研究はこれを所蔵する北京・魯迅博物館と連携しつつ、広く市民・学生ボランティアの協力を得て、魯迅『解剖学ノート』を解読・翻刻した。合わせて、藤野厳九郎の生涯と業績にも焦点を当てながら、藤野による魯迅への教育指導の核心部分を確定するとともに、当時の医学教育の実態を解明した。1.『解剖学ノート』の解読・翻刻と藤野厳九郎の添削内容の特質解明魯迅『解剖学ノート』のうち『脈管学ノート』を中心に解読・翻刻作業を進め、魯迅の地の文だけではなく、それへの藤野厳九郎を中心とする第三者の手入れを逐一具体的に解読しつつ、術語訂正の具体例や『藤野先生』で言及されている解剖図に対する訂正の性格、措辞修辞、句読点への訂正、ニュアンスの補足、内容の詳細化、臨床に関する注意事項、ラテン語やドイツ語の訂正、名称の補足等を具体的事例に即して検討し、魯迅に多大な感動を与えた藤野の教育方法とその精神の核心部分を明確にした。その際、同級生小野豊三郎の解剖学ノートと比較して魯迅『解剖学ノート』の随所に見られる省略、簡略化を補い、原典ならびに当時刊行されていた解剖学翻訳書と照合することによって、魯迅『解剖学ノート』の記述のそもそもの出所、従ってまた藤野厳九郎の解剖学が依拠した原典を特定した。これに付随して、(1)魯迅「解剖学ノート」の構成解明、(2)当時の仙台医学専門学校のカリキュラム、(3)授業方法、採点評価方法等を調査研究した。2.藤野厳九郎の医学と生涯藤野厳九郎が母校の愛知医学校でどのような医学を学んだのか、藤野の研究成果にはどのようなものがあり、その水準は当時の学界でどのような位置にあったのか、またその生涯はどうであったのか、等を藤野厳九郎記念館(福井県あわら市)所蔵の原資料を調査し、また関係者に聞き取り調査を行うことによって解明した。以上の研究成果をとりまとめ、『藤野先生と魯迅』(東北大学出版会、2007年3月、全224頁)として公刊した。平成18年度に引き続き、中国・北京市の魯迅博物館、福井県あわら市の藤野厳九郎記念館と連携しつつ、以下のような調査研究を行った。(1)魯迅『解剖学ノート』を解読・翻刻し、その成果をデジタル化、中国語訳を進めた。『脈管学ノート』に関しては翻刻作業をほぼ完了し、その成果である『魯迅医学筆記《脈管学》』を東北大学100周年記念事業の一環として刊行した。この図書には日本語・中国語による解題も附した。(2)明治期の解剖学教育について資料蒐集・文献整理の補完と検討を行うと同時に、明治期の解剖学教育の状況を踏まえて藤野厳九郎の添削について調査研究を行い、その成果の一部を学会や学会誌などで公表した。(3)魯迅の医学および科学的知識一般について調査研究した。(4)藤野厳九郎の医学と生涯について福井県あわら市と共同して引き続き調査研究し、平成18年度に刊行した『藤野先生と魯迅』の中国語版を北京・魯迅博物館と共同して出版することを決定し、その翻訳作業を行った。(5)魯迅留学時の仙台について調査研究した。(6)平成19年9月に行われた藤野先生胸像除幕式(北京・魯迅博物館)に併せて、中国の魯迅研究者および北京・魯迅博物館と意見交換した。以上の調査研究の他に、東北大学100周年記念事業の一環として、平成19年8月に特別展示「藤野先生・魯迅・東北大学」を、9月にシンポジウム「魯迅と東北大学の留学生教育」を関係機関と協力して開催した。また、平成20年2月に開催された国土交通省東北運輸局主催の「魯迅展」に協力した。平成18・19年度に引き続き、中国・北京の魯迅博物館、福井県あわら市の藤野厳九郎記念館と連携しつつ、以下のような調査研究ならびに成果発表を行った。(1)中国・北京の魯迅博物館所蔵の魯迅『解剖学ノート』のうち「脈管学」の解読・翻刻を完了し、その成果をデジタル化した。(2)魯迅『解剖学ノート』への藤野厳九郎の添削内容の特質を解明し、魯迅が藤野厳九郎から受けた医学教育の特質を追求した。合わせて明治期の解剖学について調査研究し、明治期の留学生教育の一端を明らかにした。(3)福井県あわら市の藤野厳九郎記念館所蔵の藤野厳九郎の遺品を調査し、藤野厳九郎の医学と生涯について調査研究した。

(4)以上の調査研究にもとづき、中国・西安市の西北大学で学術シンポジウムを行い、合わせて中国人研究者と魯迅に関する研究の成果や方法について検討した。また同校においてパネル展示「魯迅と仙台」を行った。さらに中国・紹興魯迅記念館で資料収集を行うとともに、中国人研究者と意見・情報を交換し、合わせてパネル展示を行った。(5)以上の活動をもとに、研究分担者、連携協力者、市民ボランティアを交えて随時研究打合せを行った。(6)本科学研究費補助金によって出版した『藤野先生と魯迅』(2007年、東北大学出版会)を中国語に翻訳して中国で出版した(〓〓出版社、2008年)。
創薬を目指した軸不斉を有する生物活性天然有機化合物の合成研究

軸不斉を有する天然有機化合物は数多く存在する。中でも、院内感染の最後の切り札として用いられてるバンコマイシンや、抗HIV-活性を示すミシェルアミンBなどが注目されている。ミシェルアミンBはアトロプ異性であるコルペンスアミンAとBが二量化した化合物である。単一の面斉源として面不斉を有する3,5-ジイソプロポキシ-2-ブロモベンズアルデヒドクロム錯体と、ナフチルホウ酸との立体選択的クロスカップリングでアトロプ異性ビアリールの一方の軸異性体を合成した。更に、熱反応で軸を異性化することも成功した。これら両軸異性体より、さらに側鎖を延長したのち環化して目的のコルペンスアミンAとBを立体選択的に全合成を達成した。一方、院内感染治療の最後の切り札として注目されているバンコマイシンのAB環部の合成においては、置換基の大きさによる選択性の違いに着目し、クロム錯体のどちらの面不斉から出発しても、天然のバンコマイシンの軸不斉を有するA-B環ビアリール骨格を世界ではじめて立体選択的に合成することに成功した。また、軸不斉を有する天然物合成研究の過程で、ベンジル位に水酸基を有するSyn体のビアリールクロム錯体を加熱還流を行った際に、クロムトリカルボニルが分子間で反対の芳香環面に完全に再配位して、面不斉の立体化学が完全に反転したAntiが体が得られる興味深い現象も発見することができ、現在、その反応機構の解明を目指して検討を行っている。アトロプ異性ビアリール化合物は不斉反応での配位子と重要な化合物であり、更に、顕著な生物活性を示す天然有機化合物にも数多く知られている。アトロプ異性ビアリール化合物を光学活性体として効率よく合成する反応の開発が重要である。本研究では、面不斉をもつ(アレーン)クロム錯体を用いて、軸不斉を有するコルペンスアミンA及びBの立体選択的合成を行った。コルペンスアミンAおよびBは抗マラリア活性を示し、ナフタレン環とテトラヒドロイソキノリン環との間で軸不斉が存在し、互いに軸異性体である。本化合物を立体選択的に合成するにあたり、アレーンクロム錯体とナフチルホウ酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリングで、望むべき軸不斉をもつビアリール体を立体選択的に合成し、さらにカップリング体を熱で軸異性体へと異性化し、両アトロプ異性体を単一の不斉源より光学活性体として得る反応を利用した。すなわち、光学活性3、5-ジイソプロポキシ-2-ブロモベンズアルデヒドクロム錯体をナフチルホウ酸とのクロスカップリングを行なってアトロプ異性骨格を構築し、最後に側鎖部を延長し環化して目的のコルペンスアミンAの全合成を達成した。一方、カップリング生成物を熱で異性化し、同様に側鎖部を立体選択的に延長し環化してコルペンスアミンBも合成した。アトロプ異性ビアリール化合物は不斉反応での配位子どして重要な化合物であり、さらに顕著な生物活性を示す天然有機化合物にも数多く知られている。アトロプ異性ビアリール化合物を光学活性体として効率良く合成する反応の開発が重要である。本研究では、面不斉をもつ(アレーン)クロム錯体を用いて、軸不斉を有するコルペンスアミンA及びBのさらに、バンコマイシンの軸不斉ビアリール部分の立体選択的合成を行った。コルペンスアミンA及びBは抗マラリア活性を示し、ナフタレン環とテドラヒドロイソキノリン環との間で軸不斉が存在し、お互いに軸異性体である。本化合物を立体選択的に合成するにあたりアレーンクロム錯体とナフチルホウ酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリングで、望むべき軸不斉を持つビアリール体を立体選択的に合成し、コルペンスアミンAの合成を行った。さらに、先に得られたカップリング体を熱で軸異性体へと変換しコルペンスアミンBの合成を行うことを計画した。

ところが、この場合には興味深いことに軸異性化が起こらずにクロムトリカルボニル基が反対側の芳香環面に再錯体化し、結果としてコルペンスアミンBのエナンチオマーを合成した。一方、院内感染MRSAの治療薬として注目されているバンコマイシンの軸不斉ビアリール部分の立体選択的合成を同様の方法を用いて行った。光学活性アレークロム錯体とオルトメトキシフェニルホウ酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリングでバンコマイシンの立体化学を満足するビアリール体を立体選択的に合成した。軸不斉を有する天然有機化合物は数多く存在する。中でも、院内感染の最後の切り札として用いられてるバンコマイシンや、抗HIV-活性を示すミシェルアミンBなどが注目されている。ミシェルアミンBはアトロプ異性であるコルペンスアミンAとBが二量化した化合物である。単一の面斉源として面不斉を有する3,5-ジイソプロポキシ-2-ブロモベンズアルデヒドクロム錯体と、ナフチルホウ酸との立体選択的クロスカップリングでアトロプ異性ビアリールの一方の軸異性体を合成した。更に熱反応で軸を異性化することも成功した。これら両軸異性体より、さらに側鎖を延長したのち環化して目的のコルペンスアミンAとBを立体選択的に全合成を達成した。一方、院内感染治療の最後の切り札として注目されているバンコマイシンのAB環部の合成においては、置換基の大きさによる選択性の違いに着目し、クロム錯体のどちらの面不斉から出発しても、天然のバンコマイシンの軸不斉を有するA-B環ビアリール骨格を世界ではじめて立体選択的に合成することに成功した。また、軸不斉を有する天然物合成研究の過程で、ベンジル位に水酸基を有するSyn体のビアリールクロム錯体を加熱環流を行った際に、クロムトリカルボニルが分子間で反対の芳香環面に完全に再配位して、面不斉の立体化学が完全に反転したAnti体が得られる興味深い現象も発見することができ、現在、その反応機構の解明を目指して検討を行っている。
分裂酵母におけるカドミウム誘導ペプチドの合成機構

1.PCの高感度分析法の開発PCの分析は試料をODSカラムによるHPLCで分離した後,5,5'ーdithiobis(2ーnitrobenzoic acid)でポストラベルし412nmの吸収で検出する方法で行った.これにより,グルタチオン,(γーGluーCys)_2ーGly (PC_2),(γーGluーCys)_2ーGly(PC_3)の分析が1試料あたり15分程度で可能となった.2.PC関連物質の経時変化Schizo.pombeにCdを添加して培養したときの合成されるPC関連物質の経時変化を測定した.培養初期1から2時間)ではPC_2が増加し,その後PC_3の増加に同調してPC_2の減少が認められた.従って,PC_2はグルタチオンあるいはγーGluーCysを基質としていること,ならびにPC_3はPC_2を基質としていることが明らかとなった.3.PC合成酵素の探索Schizo.pombeの細胞をスフェロプラスト化した後粉砕し,粗抽出液を得た.これにグルタチオンとCdを加え,インキュベ-ションした後,生じるPCを測定した.その結果,Cdを添加した場合,PCが生成し,2時間程度まで比例的な増加が認められた.4.PC合成酵素の単離,精製カドミウムを加えないで培養した酵母細胞を上記した粉砕し粗酵素液を調製した.これを硫安分画,疎水クロマトグラフィ-により精製を進めた.この後,ハイドロキシアパタイトカラムによる分離を試みたが,活性のある画分が得られなかった.また,酵素自身が非常に不安定であることが判明したので,活性の損失をできる限り妨げ得る保存法についても検討を重ねている.1.PCの高感度分析法の開発PCの分析は試料をODSカラムによるHPLCで分離した後,5,5'ーdithiobis(2ーnitrobenzoic acid)でポストラベルし412nmの吸収で検出する方法で行った.これにより,グルタチオン,(γーGluーCys)_2ーGly (PC_2),(γーGluーCys)_2ーGly(PC_3)の分析が1試料あたり15分程度で可能となった.2.PC関連物質の経時変化Schizo.pombeにCdを添加して培養したときの合成されるPC関連物質の経時変化を測定した.培養初期1から2時間)ではPC_2が増加し,その後PC_3の増加に同調してPC_2の減少が認められた.従って,PC_2はグルタチオンあるいはγーGluーCysを基質としていること,ならびにPC_3はPC_2を基質としていることが明らかとなった.3.PC合成酵素の探索Schizo.pombeの細胞をスフェロプラスト化した後粉砕し,粗抽出液を得た.これにグルタチオンとCdを加え,インキュベ-ションした後,生じるPCを測定した.その結果,Cdを添加した場合,PCが生成し,2時間程度まで比例的な増加が認められた.4.PC合成酵素の単離,精製カドミウムを加えないで培養した酵母細胞を上記した粉砕し粗酵素液を調製した.これを硫安分画,疎水クロマトグラフィ-により精製を進めた.この後,ハイドロキシアパタイトカラムによる分離を試みたが,活性のある画分が得られなかった.また,酵素自身が非常に不安定であることが判明したので,活性の損失をできる限り妨げ得る保存法についても検討を重ねている.1.PCの高感度分析法の開発PCの分析は試料をODSカラムによるHPLCで分離した後、5,5'ーdithiobis(2ーnitrobenzoic acid)でポストラベルし412nmの吸収で検出する方式で行った.種々の条件を検討した結果,分離溶媒には6%CH_3CN,0.1%TFAが,また発色剤は200mM Tris/HCl(pH8.0)溶液とするのが最適であった.これにより,グルタチオン,(γーGluーCys)_2ーGly (PC_2),(γーGluーCys)_2ーGly (PC_3)の分析が1試料あたり15分程度で可能となった.また,分析感度も実際の試料に十分適用できるものであった.2.PC関連物質の経時変化Schizo.pombeにCdを添加して培養したときの合成されるPC関連物質の経時変化を測定した.培養初期1から2時間)ではPC_2が増加し,その後PC_3の増加に同調してPC_2の減少が認められた.従って,PC_2はグルタチオンあるいはγーGluーCysを基質としていること,ならびにPC_3はPC_2を基質としていることが明らかとなった.3.PC合成酵素の探索Schizo.pombeの細胞をスフェロプラスト化した後粉砕し,粗抽出液を得た.これにグルタチオンとCdを加え,インキュベ-ションした後,生じるPCを測定した.その結果,Cdを添加した場合,PCが生成し,2時間程度まで比例的な増加が認められた.また,この測定で,PCからGlyの欠落したものの生成が培養の後期に認められた.これらはPCにグリシンカルボキシペプチダゼ-が作用して生成するものと考えられた.1.PC合成のアッセイ系の確立