hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
極超微粒子セメント浸透固化による液状化対策の実用化に向けた研究開発

具体的には、昨年度において、最適な水セメント比と目されるw/c=8において、細粒分含有率15%の砂地盤への注入固化の適用を検討したことから、今年度は同じ最適水セメント比w/c=8において、さらに高い細粒分含有率を有する砂地盤への適用性の検討を、小型3次元試験装置により調べることとした。また、最適水セメント比より高いw/cの低濃度のセメントミルクを用いた注入において、追い注入による浸透促進が機能するかを調べることとした。ひとつ目の検討項目については、細粒分含有率が15%から25%まで増加すると、浸透固化する地盤の体積が75%まで低下することがわかった。これにより、細粒分含有率が15%から25%に増加すると、設計半径に対する改良体半径の比で定義される改良率も70%から60%程度まで減少することがわかった。また、改良体の形状もいびつになる傾向が高まり、良好な改良体の形成が難しくなる傾向にあることがわかった。ふたつ目の検討項目については、最適水セメント比より高いw/cの低濃度のセメントミルクを用いた注入においては、追い注入により改良体の体積を増加させることはできず、むしろ減少させることがわかった。具体的には、改良体の体積は40%程度まで減少することがわかった。これは、もともと低濃度のセメントミルクが、追い注入によりさらに地盤内で希釈化され、固化に必要な濃度を維持している地盤内の領域の体積が減少したためであると考えている。今後、さらに追い注入技術の高度化していく必要があると考えている。最適な水セメント比を含むさまざまな濃度のセメントミルクを用いて、細粒分含有率15%、20%、25%の砂地盤への注入の検討を、室内小型3次元浸透装置を用いて行ってきた。また、さまざまな水セメント比のセメントミルクと、さまざまな細粒分含有率の砂地盤において、追い注入の効果の検討を行ってきている。一部の条件下についてではあるが、室内小型2次元浸透固化試験装置も用いて、浸透過程の可視化を行った試験シリーズを実施し、追い注入の効果の検証を行うこともできた。細粒分を多く含む砂地盤への浸透固化の適用においては、最適な水セメント比またはそれ以下の水セメント比の高濃度のセメントミルクを用いた浸透固化を行い、追い注入による浸透促進を図ることが必要であることが明確となってきた。今後、追い注入による浸透促進技術の洗練化・高度化を図っていかなければならないと考えている。初年度の取り組みとして、作成した室内2次元・3次元浸透固化試験装置により、本技術開発に資する成果を創出することができること、細粒分含有率Fc=15%の砂地盤に関する一連の試験シリーズを実施したことなどを踏まえて、今後の方針として、より細粒分含有率の高い砂地盤への適用の可能性について、一連の試験シリーズを実施し、検証していくこととする。良好な改良体を得るには、最適な水セメント比またはそれ以下の水セメント比の高濃度のセメントミルクを用いた浸透固化において、追い注入による浸透促進を図ることが必要であることが明確となってきた。今後、追い注入による浸透促進技術の洗練化・高度化を図っていかなければならない。まずは、室内2次元浸透固化装置を用いた試験シリーズの実施により、浸透過程の可視化を行い、良好な追い注入を得る方法を検討する必要がある。また、得られた知見をもとに、より効率的な追い注入の方法を確立することとする。
遊離基的還元反応のための新規活性化ヒドロシラン類の創製

還元反応は酸化反応と共に重要な反応であり、新規還元剤の開発は勇気合成化学的にも大きな役割を果たすことになる。遊離基的還元剤として、ヒドロシラン類が多岐に亘り使用されているが、ヒドロスタナンと比較すると反応性は低下する。我々は、種々の有機ケイ素化合物の反応化学や構造化学の研究の一環として、9-シラアントラセン誘導体や9,10-ジシラアントラセン誘導体の反応化学的研究より、後者が遊離基条件下で著しく反応性が高いことを見い出した。この事実の説明のため、新しい考え方である渡環(p-d)π相互作用を提唱した。本研究においてはこの相互作用を利用した分子設計を行い、新たなるより活性な還元剤を開発を目的として研究を遂行した。渡環(p-d)π相互作用により安定化を受けると考えられるシリルラジカルの前駆体として、ジヒドロアントラセン骨格を有し、9位にヒドロシリル基を持ち、10位にd軌道を有するような原子S, Si, Ge, Snなどを導入した化合物、また、10位にd軌道は含まないがO, Nなどを組み込んだ化合物の合成を行った。更に、この渡環相互作用を明確にするために、開環モデル化合物の合成も行った。アントラセン骨格以外でもナフタレンのペリ置換体やジナフタレン誘導体など広義の(p-d)π相互作用を持つことによる有効な還元剤となると推察できる化合物の合成を行った。これらを用いて遊離基条件下での有機ハロゲン化合物の還元やヒドロキシ誘導体からの脱酸素反応を行った結果、10位にケイ素原子やイオウ原子を組み込んだ化合物が最も効果的であることがわかった。開環モデル化合物は同条件下では殆ど反応しなった。また、合成した化合物の反応性についてはラジカルクロック方を用いて速度論的にも詳細に調べた。これらの結果については現在投稿準備中である。
固気混相流における粒子の乱流輸送と地形パターンが示す時空間構造の理論的解明

本研究課題では,固気混相流において複雑な時空間構造を示す飛砂・飛雪現象と砂床・雪面上に周期的または典型的な構造を形成する地形現象に対し,物理学に基づく計算手法の導入および数理科学に基づく理論解析手法の適用を行うことで,風による粒子輸送の平衡・非平衡特性と地形のパターン形成を関連付け両者の普遍的法則及び機構の解明を3年計画で開始した.2年度では,初年度に開発した次世代型吹雪モデル"Large-eddy simulationcoupledwithLagrangian snow transport model"を用いて,弱風(5 m/s)から強風(10 m/s)に至るまでの粒子輸送形態の風速依存性について調べるとともに,吹雪研究の分野で主流であった従来の平均流モデルや観測・実験との整合性を確認した.その結果,粒子の輸送形態は,弱風において輸送の発生と停止を繰り返す間欠的輸送から,強風においてスパン方向に蛇行する連続的輸送へと変化した.また,粒子質量流束の鉛直分布は吹雪の野外観測や風洞実験で確認されるベキ則に従い,粒子の最大跳躍高度が弱風から強風にかけて高さ5 cmから40 cmへと増大した.このような粒子挙動の風速依存性は,従来の平均流モデルや観測・実験に類似しており,次世代型吹雪モデルにおいて既存研究との整合性が確認された.本年度では,さらに,防災科学技術研究所・新庄雪氷環境実験所にて飛雪粒子の雪面への衝突であるスプラッシュ過程に関する風洞実験に参加した.スプラッシュ過程における雪粒子の三次元飛跡を捉えるため,同期させた2台の高速度カメラを用いて雪面での粒子の跳ね返りや衝突により雪面から新たに放出される粒子が撮影された.そして,ImageJによる動画像解析から各飛雪粒子の見かけ粒径と重心を自動抽出する手法の確立に成功した.2年度の当初の目標は,固体粒子の乱流輸送と地形パターンのOne way couplingを行うことで,輸送に及ぼす地形の効果を確認することであった.そこで,従来の理論研究で仮定されてきた平坦な地表面だけでなく,上り傾斜や下り傾斜における粒子輸送をシミュレーションすることで,輸送に与える地形形状の効果を確認した.数値計算では,傾斜角や粒子サイズ,風速など幾つかのパラメータを変化させ,輸送の傾斜角依存性を議論できる状態にある.2年度では,こちらの解析に十分な時間を割けられなかったが,研究実績の概要で述べた通り,輸送の風速依存性について重要な成果が得られている.また,当初の計画には挙げられていなかったが,スプラッシュ過程に関する風洞実験の画像解析に着手し,今後の数値モデル精度の向上に活用できると考える.以上を踏まえて,2年度の研究実績は,当初の計画以上に進展したと判断する.次年度(最終年度)では,輸送に与える地形形状の効果として,傾斜面上の粒子輸送特性について輸送量や鉛直分布など平坦な地表面との違いを議論する.加えて,数値シミュレーションの解析だけでなく,傾斜角に伴う粒子衝突角の変化を考慮した平均場近似に基づいた理論的解釈を行う.また,風や粒子衝突による地表面の侵食と粒子運動の停止に伴う堆積による地表面形状の変化を明らかにする.具体的には,埋め込み境界法(Immersed boundary method)を用いて,地表面形状の変化が流体計算に反映される手法の確立を目指す.ただし,本手法の導入は技術的に容易でないと予想されるため,最初の取り組みとして,粒子運動による侵食・堆積が作り出す地形の初期発達過程に着目する.本研究課題では,固気混相流において複雑な時空間構造を示す飛砂・飛雪現象と砂床・雪面上に周期的または典型的な構造を形成する地形現象に対し,物理学に基づく計算手法の導入および数理科学に基づく理論解析手法の適用を行うことで,風による粒子輸送の平衡・非平衡特性と地形のパターン形成を関連付け両者の普遍的法則及び機構の解明を3年計画で開始した.初年度では,地形形成の要因である地表面上の物質輸送として,砂嵐や吹雪に代表される固体粒子の乱流輸送が示す時空間構造を解明するため,Large-Eddy Simulation coupled Lagrangian Snow Transport model (LLASTモデル)と名付けた新たな固体粒子の乱流輸送モデルを構築した.LLASTモデルにおける計算過程は,大気中と地表面の二つに区分されている.大気中では,Large-Eddy Simulation (LES)による乱流計算とニュートンの運動方程式に基づく粒子軌道計算が行われる.一方で,地表面では,流体のせん断応力および粒子衝突の両者に伴う堆積粒子の取り込みが考慮されている.構築したLLASTモデルを単純な条件(均一粒径,平坦な地表面,一方向弱風)下でシミュレーションすることで,粒子集団が流れ方向に伸びた空間的不均一な筋状構造が形成された.さらに,本構造の時空間変動を定量的に捉えるため,粒子輸送速度(単位時間・単位幅当たりに粒子が通過する総質量)を計算することで,10秒orderの持続性を有する輸送の間欠性が確認された.これら計算結果は砂漠や雪原で観察される典型的な粒子輸送構造と類似しており,LLASTモデルが固体粒子の乱流輸送の本質を捉えることに成功したと言える.研究実施計画における初年度の目標は,地形の形成過程を解明する上で重要な役割を担う固体粒子の乱流輸送のモデル構築であった.そのためには,複雑な乱流場を表現する気流計算と地表面での粒子衝突過程を取り入れた粒子計算の結合が必要不可欠であった.数値流体力学を専門とする大風翼氏(東京工業大学准教授)の協力の下,乱流の数値シミュレーション手法の一種であるLESと新屋が構築を進めてきた粒子軌道計算の連成(LLASTモデル)に至った.

さらに,LLASTモデルは,野外で観察されるような典型的な粒子の輸送形態の再現に成功した.以上を踏まえて,初年度の研究実績は,当初の計画通り順調に進展したと判断する.本研究課題では,固気混相流において複雑な時空間構造を示す飛砂・飛雪現象と砂床・雪面上に周期的または典型的な構造を形成する地形現象に対し,物理学に基づく計算手法の導入および数理科学に基づく理論解析手法の適用を行うことで,風による粒子輸送の平衡・非平衡特性と地形のパターン形成を関連付け両者の普遍的法則及び機構の解明を3年計画で開始した.2年度では,初年度に開発した次世代型吹雪モデル"Large-eddy simulationcoupledwithLagrangian snow transport model"を用いて,弱風(5 m/s)から強風(10 m/s)に至るまでの粒子輸送形態の風速依存性について調べるとともに,吹雪研究の分野で主流であった従来の平均流モデルや観測・実験との整合性を確認した.その結果,粒子の輸送形態は,弱風において輸送の発生と停止を繰り返す間欠的輸送から,強風においてスパン方向に蛇行する連続的輸送へと変化した.また,粒子質量流束の鉛直分布は吹雪の野外観測や風洞実験で確認されるベキ則に従い,粒子の最大跳躍高度が弱風から強風にかけて高さ5 cmから40 cmへと増大した.このような粒子挙動の風速依存性は,従来の平均流モデルや観測・実験に類似しており,次世代型吹雪モデルにおいて既存研究との整合性が確認された.本年度では,さらに,防災科学技術研究所・新庄雪氷環境実験所にて飛雪粒子の雪面への衝突であるスプラッシュ過程に関する風洞実験に参加した.スプラッシュ過程における雪粒子の三次元飛跡を捉えるため,同期させた2台の高速度カメラを用いて雪面での粒子の跳ね返りや衝突により雪面から新たに放出される粒子が撮影された.そして,ImageJによる動画像解析から各飛雪粒子の見かけ粒径と重心を自動抽出する手法の確立に成功した.2年度の当初の目標は,固体粒子の乱流輸送と地形パターンのOne way couplingを行うことで,輸送に及ぼす地形の効果を確認することであった.そこで,従来の理論研究で仮定されてきた平坦な地表面だけでなく,上り傾斜や下り傾斜における粒子輸送をシミュレーションすることで,輸送に与える地形形状の効果を確認した.数値計算では,傾斜角や粒子サイズ,風速など幾つかのパラメータを変化させ,輸送の傾斜角依存性を議論できる状態にある.2年度では,こちらの解析に十分な時間を割けられなかったが,研究実績の概要で述べた通り,輸送の風速依存性について重要な成果が得られている.
環境に負荷をかけない医工学生体材料の構築技術の開発

骨はコラーゲン線維とHA微結晶のナノ複合構造材料である。本研究では、『タンパク質がもつ無機結晶の結晶成長制御力』を利用し、ハイドロキシアパタイト(HA)含有生体材料の、生物学的・力学的性質の制御を試みることを目標としている。その際に、セルロースなどのバイオマスをコラーゲンの代わりに有機基質として用い、環境負荷が少ない材料構築の開発を試みる。HA結晶はa面とc面をもつ(a面は六角柱の側面、c面は底面に相当する)。それらは、異なる原子配列をもち、異なるタンパク質と相互作用する。したがって、異なる形態をもつHA結晶は、細胞が分泌する異なるタンパク質と相互作用し、細胞の増殖や分化の様式に異なる影響を与える。特定の結晶面に吸着する分子は、その結晶面の成長速度を変化させ、結晶の形態を変化させる。mRNA display法と呼ばれるバイオテクノロジーを用いると、結晶面に特異的に結合するペプチドを取得できる可能性がある。本研究では、c面を主に露出したHAペレットを用いて、c面に特異的に結合するペプチドの取得を試みた。20種類程度のペプチドが取得された。これらのペプチドの中で、共通のアミノ酸配列(3から5残基程度)を有している6種のペプチドに着目した。これらはいずれもHA結晶の形成を促進したり、あるいは抑制する機能をもつことが確認された。中でも一種類のペプチドはHAのa面にはほとんど吸着せず、c面にのみ吸着することが確認された。このペプチド存在下で生成するHA結晶の形態が変化することが期待される。また、セルロース結合ペプチドとHA形成を促進するペプチドを併せもつ人工蛋白質のコンビナトリアルライブラリーを作製した。得られた蛋白質とペプチドを用いて、形態の異なるHAとセルロースを複合させることが可能となった。本研究では、タンパク質がもつ無機結晶の「結晶成長制御力」を利用し、ハイドロキロシアパタイト(HA)含有生体材料の、生物学的・力学的性質の制御を試みる。その際に、セルロースなどのバイオマスを有機基質として用い、環境負荷が少ない材料構築の開発を試みる。骨はコラーゲンファイバーとHA微結晶の、ナノ複合構造材料である。骨形成の初期過程では、細胞外マトリクスの酸性タンパク質が、コラーゲンに結合しつつカルシウムイオンを濃縮し、HA結晶形成を促進する。本研究では、まずこの過程の模倣を目指す。ただし、コラーゲンファイバーではなく、セルロースのファイバーを有機基質として用いる。そこで、組み換えDNA技術を用いて、Trichoderma reesei由来のcellobiohydlase IとIIからセルロース結合ドメインを抽出して連結し、酸性蛋白質との融合蛋白質を構築した。また、HA結晶はa面とc面をもつ(a面は六角柱の側面、c面は底面に相当する)。それらは、異なる原子配列をもつ結晶面であるため、相互作用するタンパク質の種類が異なる。したがって、異なる晶癖をもつHAは、細胞が分泌する異なるタンパク質と相互作用し、細胞の増殖や分化の様式に異なる影響を与えると考えられる。したがって、人工的に構築したタンパク質またはペプチドを用いてHA結晶の晶癖を変化させ、複合材料の生物学的性質を制御できる可能性がある。そこで進化分子工学的手法により、HA結晶の特定の結晶面に結合するペプチドの取得を試みた。6ラウンドの選択実験の後に、いくつかの特徴的なアミノ酸配列をもつペプチドの取得に成功した。次年度は、構築した蛋白質を用いてセルロース表面へのHA形成を試みる。また、その際に取得ペプチドを混合し、結晶の晶癖の制御を試みる。
障害幼児の音声情報処理と動作表現との関連性の解明

本研究の目的は、障害幼児における音声言語の文節的受信の成立過程を、歌遊び場面の観察・分析から検討し明らかにすることである。今年度は他者の歌やレコードの歌に対応させながら動作発信することができない事例に着目し、その原因と援助の方法を検討した。対象児は障害幼児通園施設の約30名で障害種別は問わなかった。観察と分析には「初期音声言語行動評価法」(菅井.1994)を用いた。これは『げんこつ山』を対象児と観察者とが対面し7つの条件下で行い、その場面をビデオ録画し評価・分析するものである。3歳10カ月の自閉症の男児は、自ら歌う歌と自らの動作を対応させることは可能であった。しかし外界から一方的に流れてくる音声から必要な情報を得て処理する(意味の単位で文節化し動作と対応させる)ことができなかった。そこで筆者が動作の変わり目に語頭の1音節を発すると、対応した動作が発信できた。日常においても本児には意味の単位で明確に文節化した音声のかけ方が必要であったと考えられる。6歳5カ月のダウン症の男児では歌うことが外界からの音声受信を困難にしていた。本児自信の音声が外界の音声をマスキングしたか、歌うことによって全身を緊張し外界の音声になめらかに、スムースに対応させていくことを困難になっていたためであると考えられた。本児には歌うのをやめるよう促してみたり、粗大運動での活動において柔らかな動きが出るように留意したところ、歌遊びにおいても身体緊張が軽減され、歌と動作が対応するようになった。この2事例は音声言語発信については比較的良好な子ども達であった。しかし動作表現に着目するとそれぞれにゆらぎが見られた。音声情報処理の困難さに対して我々はつい音声言語のみ目を向けてしまうが、本研究のように対象児の音声情報処理を動作表現と関連させながら丁寧に観察し、必要な援助を考えていくことが重要であると考えられた。
熱帯アフリカ産霊長類薬用植物類の生理活性物貭

新規天然生理活性物質を探索する目的で,熱帯アフリカ森林で霊長類が薬用的に利用していると推察される植物に着目し以下の研究を行った。1.Vernonia amygdalina(キク科)の生理活性と活性物貭:本植物では,疾病状態のチンパンジ-が苦味性の樹液を摂取し,やがて平常の活動に戻ったことが観察報告されている。乾葉のメタノ-ル抽出物について,15種のin vitro試験系にて,生理活性を検討した。その結果,抗腫瘍,発癌プロモ-ション抑制及び免疫抑制活性等が認められた。抗腫瘍活性物貭としてvernodalinを初めとするセスキテルペンラクトン4種(いずれも既知)を単離同定した。これらは抗腫瘍活性等薬理的活性のみならず、多採な生物活性を示す可能性が示され,農化学的にも興味が持たれる化合物群である。Vernodalinは比較的多量に得られることより(600mg/100g乾葉),本物貭を出発として各種活性と構造との関係を追求中である。発癌プロモ-ション抑制活性は主としてソノ-ル酸,αーソノレン酸等C_<18>不飽和脂肪酸の存在で説明できた.また,免疫抑制活性は,精製分画により散逸することより,多種の物貭の総和により発現しているものと結論づけ,物貭レベルでの追跡は打ち切った.一方,V.amygdalinaは強い苦味を持っている。苦味は多様な生理活性を反映することが知られていることより,この苦味成分を究明した。その結果,3種の苦味物貭(Vernonioside A_1A_3)及び関連非苦味物貭(Vernonioside B_1)を単離構造決定した。これらはステロイド側鎖部の酸化状態が極めて新規なC_<29>ステロイド配糖体で,多様な生理活性が期待できる化合物群としてさらに研究を続行中である。2.その他の霊長類薬用植物の生理活性物貭:Ficus exasperata,Aspilia mossambicensis及びLannea schimperiに中広い生理活性を認めた。それぞれの活性物貭を精製中であるが,これまでL.schimperi(ウルシ科)の抗腫瘍活性区分より主成分として一連のフラボノイド配糖体を単離した。
ディオファントス幾何とモジュライの問題

本研究では双有理アラケロフ幾何で大きな成果を得た.特に,算術的体積関数に関して数々の重要な成果を得た.その中には,算術的体積関数の連続性があり,これにより,それまで得られていた種々の結果を総合的にかつより一般的に扱えるようになった.また,藤田の近似定理の算術化のさらなる一般化にも成功した.その他にも,狭義の切断からなる自由基底がいつ存在するかというアラケロフ幾何の基本問題の解決もできた.本研究では双有理アラケロフ幾何で大きな成果を得た.特に,算術的体積関数に関して数々の重要な成果を得た.その中には,算術的体積関数の連続性があり,これにより,それまで得られていた種々の結果を総合的にかつより一般的に扱えるようになった.また,藤田の近似定理の算術化のさらなる一般化にも成功した.その他にも,狭義の切断からなる自由基底がいつ存在するかというアラケロフ幾何の基本問題の解決もできた.本年度は,対数幾何学を中心に研究を行った.前年度に,いわゆる小林・落合の定理の対数幾何における拡張を得ていた.この結果を導く上で重要なステップは,対数スキームのカテゴリーにおける対数射の剛性定理であった.この剛性定理は,先の論文では代数的閉体上定義された対数スキームに対して証明されたものであったが,これを一般のネータースキーム上の場合にまで拡張した.具体的には以下のような定理である.Sをネータースキームとし,X-->S,Y-->Sを半安定な射とする.M_S,M_X,M_YをS,X,Y上の対数構造とし,X-->S,Y-->Sは整でかつ対数的にスムーズな対数射(X,M_X)-->(S,M_S),(Y,M_Y)-->(S,M_S)に拡張すると仮定する.f:X-->YをS上のM_Y/M_Sに対して許容的である射とする.このとき,f:X-->Yの(S,M_S)上の対数射(f,h):(X,M_X)-->(Y,M_Y)への拡張は高々一つであるというのが一般化された剛性定理である.この剛性定理の対数幾何における小林・落合の定理以外の応用として,対数射の降下の問題が上げられる.この定理は以下の通りである.(X,M_X)-->(S,M_S),(Y,M_Y)-->(S,M_S),f:X-->Yは剛性定理のときと同様とする.S'-->Sを忠実平坦な射とする.X'=Xx_SS',Y'=Yx_SS'とおき,M_{X'},M_{Y'},M_{S'}をM_X,M_Y,M_Sの自然な射X'-->X,Y'-->Y,S'-->Sによる引き戻しとする.さらに,f':X'-->Y'もS'-->Sによるf:X-->Yの引き戻しとする.このとき,得られた降下定理とは,(S',M_{S'})上の対数射(f',h'):(X',M_{X'})-->(Y',M_{Y'})は必ず(S,M_S)上の対数射(f,h):(X,M_X)-->(Y,M_Y)に降下するということである.さらに,この降下定理以外にも,種々の剛性定理の応用が得られている.本年度は算術的多様体における双有理幾何学に関する重要な進展があった.幾何学的な場合,ビックな直線東の体積関数の性質の中で,重要なものは,その連続性と藤田の分解定理である.その中の連続性について,算術的類似が成立することの証明が完成した.射影的算術多様体X上のエルミートQ-直線束Lに対して,と定めると,volは連続であるという結果である.この結果は,当初の予想を超えて,アラケロフ幾何学の種々の定理を証明するための鍵になることがわかってきている.例えば,Hilbert-Samuelの公式の一般化,Faltings-Gillet-Soule-Zhangによるノルムの小さい切断の存在定理,算術的Hodge指数定理,算術的Bogomolov不等式等である.その中でも重要なのが,一般化された算術的Hodge指数定理である.これは,Lが相対的にネフである場合,vol(L)>=(L^{dim X})であるという不等式である.この不等式からの結論として,Faltings-Gillet-Soule-Zhangによるノルムの小さい切断の存在定理,算術的Hodge指数定理,算術的Bogomolov不等式が従う.この種の不等式を従来の方法で取り扱う場合,困難になるのが解析的トーションの漸近的振る舞いであったが,volの連続性は,その困難を回避する重要な道具となっている.今後,さらなる応用があるのではないかと考えている.算術多様体上の体積関数は,算術的ピカール群に有理数体をテンソルした群から実数への斉次的な写像である.

これは,算術多様体上のスムーズなエルミート可逆層の小さな切断の個数の漸近的な挙働を示す量である.前年度から引き続き,体積関数についての考察を進めた.体積関数が連続であることは前年度までに得られた結果であり,これによって,いわゆる摂動論的手法が利用可能となった.その結果,アラケロフ幾何の種々の基本定理が自然に広い範囲まで成り立つことがわかり,いわゆる,双有理アラケロフ幾何を考え得るに十分な視野に立つことができた.今年度はさらにこれを発展させることを考えた.そのことを説明するために,まずは,双有理アラケロフ幾何における基本予想と考えている極限予想について述べたい.Xをd-次元算術多様体,Lをスムーズなエルミート可逆層とする.このとき,lim log(#{nLの小さい切断})/n^dが存在するだろうという予想が極限予想である.この予想を考えるための準備として,算術的ピカール群に実数体をテンソルした群からの写像に体積関数を拡張し,それが連続であることを示しておく必要がある.今年度はこの事実の証明に成功した.それ以上に,今までは,可逆層のエルミート計量はスムーズの場合のみを考えてきたが,前述の証明を通して,エルミート計量が連続の場合にも拡張できることが判明した.これらの考察により,少なくとも算術曲面においてはある種のベルグマン核の列の収束がわかれば,極限予想が示せることが判明した.通常の代数多様体上では,極限予想は正しい結果であり,その証明の鍵になるのは藤田の近似定理である.しかしながら,代数多様体上の藤田の近似定理の証明は高度の技法を必要とし,そのまま算術化するのは困難が伴う.本年度,算術多様体の場合の類似に備えて,代数多様体上で定義体の標数に関係なく,初等的な証明を見いだすことも重要と考え,その考察も行った.その結果,線型系の重複度を用いる簡明な証明を見つけるにいたり,来年度以降,その算術化の可能性を探って行きたい.本年度は最終年度として,大きな次の三つ前進があった.(1)算術的体積関数の有理数体上の連続性は,前年度までの研究でわかっていたものであった(論文はJournal of Algebraic Geometryに掲載予定で,電子的なバージョンはジャーナルのホームページより入手可能).この関数が実数体上まで連続的に拡張可能であることを示した.その過程において,前の論文の基本不等式の複指数バージョンを確立した.(2)Yuan, Chenによる算術多様体上の藤田の近似定理をさらに拡張することができた.Yuanによる藤田の近似定理は〓zarsfeld-MustataによるOkounkov凸体の算術化による.Yuanは論文においていわゆる完備な算術的線形系の評価のみを扱っていたが,凸格子の概念の導入により,完備とは限らない算術的線形系の評価にまで拡張できた.その結果,Yuanの論文では未解決であった問題を解決できたことのみならず,算術的制限体積についても藤田の近似定理の類似が示すことができ,その関数の凸性についても証明することができた.その結果,算術的制限体積についてもある適切な開集合上で,連続的に実数体上にまで拡張できることが示せた.これは,(1)の結果の拡張にあたる.(3)アラケロフ幾何において,基本問題は狭義の小さな切断の存在であり,算術的Riemann-Rochの定理の典型的応用例がそれにあたる.さらに,整数環上の大域切断の空間がいつ狭義の小さな切断による基底をもつかもさらなる基本問題の一つである.しかしながら,後者の問題については,あまり多くの結果が知られておらず,Zhangによる結果が知られている唯一のものであった.Zhangの結果は多くのことを仮定しており,例えば,対象となる可逆層が豊富である等は双有理アラケロフ幾何の立場からは,強すぎる仮定といわざるを得ない.しかしながら,本年度の研究により,基点をもたない狭義の切断の族が存在すればよいことがわかり,大きな前進を得た.今後,種々の場面での応用が期待できるものである.
非平衡相転移の観点から見たせん断流における乱流への遷移の研究

平成29年度は、昨年度明らかになった、従来手法が非平衡臨界現象を示す系の相関長と相関時間を過小評価するおそれがある問題について、新たに推計統計学の知見を取り入れて、実験や数値計算で得られるデータから非活性状態の時間・空間間隔の長さの分布を求めるための新たな補正方法を構成した。また、Directed Percolation普遍クラスという非平衡臨界現象の最も基本的な普遍クラスに属するモデルに対し、せん断流に由来する移流と境界条件の効果を取り入れた数値計算を行い、新たなスケーリング則を見出した。一連の成果は、乱流への遷移をはじめとした様々な遷移現象を非平衡相転移・臨界現象の観点から定量的に特徴づける方法を提供する。上記研究に並行して、チャネル以外の擬空間2次元の流れにおける乱流遷移を特徴づけ、臨界Reynolds数より高い領域での振る舞いを詳しく調べるため、2つの同軸回転円筒(Taylor-Couetteセル)の間の流れについて、高さ方向にも長い場合における乱流への遷移現象を特徴づける計測・実験系をセットアップし、可視化実験を行った。その結果、遷移の臨界Reynolds数近傍では、チャネル流や高さ方向に短いTaylor-Couette流と同様に層流部分と乱流部分が間欠的に共存するダイナミクスが見られた。さらにReynolds数を上げていくと、流れが全体的に層流とは異なるものの、大規模な秩序構造も認められ、流れ全体が無秩序化するのを抑圧するメカニズムの存在が示唆された。類似したダイナミクスはパイプ流において理論研究で近年提案されており、本研究成果は、乱れが維持されるようになる臨界Reynolds数近傍から離れた領域においても、流れの形状のような系の詳細に依存しない普遍的なメカニズムがある可能性を示すものである。29年度が最終年度であるため、記入しない。平成28年度は、せん断流における乱流への遷移を非平衡系における相転移現象として特徴づけるのに用いてきた方法の正当性を確立するため研究を実施した。具体的には、Directed Percolation (DP)普遍クラスという非平衡臨界現象の最も基本的な普遍クラスに属するモデルに対し、せん断流に由来する移流と境界条件の効果を取り入れ、数値計算や平均場理論の解析、および現象論的な考察を行った。その結果、手法の正当性がたしかに確認され、それに加えて、非平衡臨界現象に関係する実験で相関長と相関時間を実験データから見積もる方法に関して、移流が無く尚且つ限られたの観測時間しかとれない状況下では、実際の相関長・相関時間と比べ過小評価するおそれが高いことを明らかにした。DP普遍クラスは数理モデルでは非常にロバストに現れるのに対し、実験ではごく限られた場合にしか観測されず、その理由の解明が、統計力学的な観点から重要な問題と考えられていたが、本研究の成果はこの問題の解決に向けに強力な示唆を与えるものであると考えられる。上記の研究と並行して、チャネル流の可視化実験において従来より安定した、直流電源で駆動するLEDアレイと回転ステージを組み合わせた照明装置の設計および実装を行った。実装した新しい照明装置によって、固定された高さから、安定度の高いLEDの光を最適な角度から照射することが可能になる。その結果、CCDカメラで観測を行ったときの光の相対強度のゆらぎは改良前の半分以下に抑えられ、特に系統的なゆらぎはほとんど見られなくなった。また、チャネル流の入り口で、一部をメッシュによって層流化し、一部にはグリッドによって擾乱を与えるための装置の設計・製作も行った。一連の製作・実装は、本研究計画が目的とする、チャネル流の乱流遷移における局所的な乱流スポットのダイナミクスの追跡よる非平衡相転移としての特徴づけの達成に不可欠であった。当該年度の主要な研究目的であった、チャネル流における乱流スポットの時間発展の追跡に堪える実験系の確立はほぼ達成された。また、並行して行った実験手法の理論的な正当性の確立の研究では、乱流遷移に限らず非平衡臨界現象を実験で探求する上で有効な示唆を与える結果が得られた。

さらにReynolds数を上げていくと、流れが全体的に層流とは異なるものの、大規模な秩序構造も認められ、流れ全体が無秩序化するのを抑圧するメカニズムの存在が示唆された。類似したダイナミクスはパイプ流において理論研究で近年提案されており、本研究成果は、乱れが維持されるようになる臨界Reynolds数近傍から離れた領域においても、流れの形状のような系の詳細に依存しない普遍的なメカニズムがある可能性を示すものである。当該年度に準備を整えた実験系を用いて、本格的に実験を行う。具体的には、(a)グリッドで擾乱を与えられたチャネル流において、定常状態に着目した臨界現象の測定を従来より精密に行い、(b)局所的に与えた乱流スポットが拡がるダイナミクスの時間発展を追跡によって遷移の動的な性質を明らかにする。得られた実験結果をDP普遍クラスと比較し、共通点と相違点を明らかにする。また、当該研究者の所属研究室にPIVシステムが導入されたので、当該年度に改良した照明系と組み合わせて速度場の測定を行い、トレーサー粒子を用いた可視化によって得られるようなマクロな情報との対応付けを考察する。今年度が本研究計画の最終年度であり、かつ当該研究者の標準在学年度の最終年度にもあたるため、得られた結果については博士論文および雑誌論文に取りまとめ、学会・研究会等でも発表を行う。29年度が最終年度であるため、記入しない。
少年期におけるスポーツプレイヤーの自己表出過程の分析

自己表出の概念を、社会化能力の概念に置換し、社会化能力が形成される過程を、二つの方法によって分析した。一つの方法では、社会化能力は、社会化プロセスを経て形成されるという前提に立ち、E・B・McNeilの社会化過程の枠組に対応させて、社会調査を実施した。(対象小・中学生全国サッカー大会出場者、計878名)。社会化能力を外的基準とし、他を説明変数として、林の数量化【II】類にもとずいて分析をし、次の結果を得た。1.社会化能力の獲得は、小・中学生ともに、下位要素である交渉性,個性,自立性の態度に強く規制される。2.その他の、規定力の強い要因として、達成欲求,入団のきっかけ,練習態度,意志決定への参加,コーチの勝敗観,大人の評価,親のスポーツへの態度,家の人との対話,家の人の応援,生活へのサッカーの位置づけ,将来の目標等々が特定化できた。3.サッカーにおける創造性と社会化能力に、強い相関がみられたことから、社会化過程において主体の自己表出を保証することが、創造的プレーアにつながるという仮説が得られた。第二の方法は、ゲームを収録したV・T・Rをもとに、プレイヤーに面接を実施し、その結果を解釈学的に分析したものであり、次の結果を得た。4.スポーツに対する大人の解釈と子どもの解釈が相違していることから、今日の組織化されたスポーツは、子どもの〈リアリティ〉とは言い難い。5.子どもの〈スポーツ・リアリティ〉は、規範や役割を経路として、大人文化に支配される傾向がある。
悪性脳腫瘍のニトロソウレア剤耐性遺伝子の発現制御に関する分子生物学的研究

近年,腫瘍細胞のニトロソウレア剤耐性の指標としてDNA損傷修復酵素であるO^6-methylguanine-DNA methyltransferase(MGMT)が注目されている.当研究室では1989年より脳腫瘍細胞のMGMT酵素活性とニトロソウレア剤耐性の関連について研究を重ね,in vitro,in vitroともにMGMT酵素活性が高値の腫瘍ほどニトロソウレア剤に対して抵抗性を示し,低値の腫瘍では感受性を示すことを報告してきた.また,臨床的にもMGMT酵素活性が脳腫瘍のACNU(ニトロソウレア剤)感受性の指標として有用であることを明らかにし,選択的化学療法の可能性を示してきた.昨年までの研究により,転写開始部位に対するハンマーヘッド型リボザイムが最も効率的にMGMTmRNAを切断することが判明しており,今回このリボザイムの改良型を作成し,この配列を内部に含む50mersのoligonucleotideを化学合成した.このoligonucleotideをpBlueScriptII(STRATAGENE社)のMCSに挿入し,T7 RNA Polymeraseを用いてin vitrotranscriptionを行いリボザイムを合成,同様にT7 RNA Polymeraseを使用して作成したMGMT mRNAとin vitroで反応させ,リボザイムによりmRNAが分解させることを確認した.現在,MGMTが高発現しているSF188細胞に対してvectorの導入を試みている.近年,腫瘍細胞のニトロソウレア剤耐性の指標としてDNA損傷修復酵素であるO^6-methylguanine-DNA methyltransferase(MGMT)が注目されている.当研究室では1989年より脳腫瘍細胞のMGMT酵素活性とニトロソウレア剤耐性の関連について研究を重ね,in vitro,in vitroともにMGMT酵素活性が高値の腫瘍ほどニトロソウレア剤に対して抵抗性を示し,低値の腫瘍では感受性を示すことを報告してきた.また,臨床的にもMGMT酵素活性が脳腫瘍のACNU(ニトロソウレア剤)感受性の指標として有用であることを明らかにし,選択的化学療法の可能性を示してきた.昨年までの研究により,転写開始部位に対するハンマーヘッド型リボザイムが最も効率的にMGMTmRNAを切断することが判明しており,今回このリボザイムの改良型を作成し,この配列を内部に含む50mersのoligonucleotideを化学合成した.このoligonucleotideをpBlueScriptII(STRATAGENE社)のMCSに挿入し,T7 RNA Polymeraseを用いてin vitrotranscriptionを行いリボザイムを合成,同様にT7 RNA Polymeraseを使用して作成したMGMT mRNAとin vitroで反応させ,リボザイムによりmRNAが分解させることを確認した.現在,MGMTが高発現しているSF188細胞に対してvectorの導入を試みている.
シクロデキストリン誘導体によるペプチド性薬物の安定化と粘膜吸収性の改善

代表的なポリペプチド性薬物であるインスリンの鼻粘膜吸収性改善を企図して,βーシクロデキストリン(βーCyD)の親水性誘導体(ヒドロキシプロピル化体,メチル化体,分岐体など)による(1)インスリンの凝集抑制,(2)脂溶性吸収促進剤との併用によるインスリンの粘膜透過性亢進の2点に主眼をおいて検討を行い,以下の知見を得た.1.インスリンの凝集性に及ぼすCyDの影響水溶液中におけるインスリンの凝集はCyD添加により抑制され,サブミクロン粒度分布測定からもインスリンの高次会合体形成の抑制が示唆された.CyDの抑制効果はHSAと同程度であり,EDTAよりは弱かった.CDスペクトルの検討において,CyDはインスリンの270nm付近の負のCD強度を減弱した.このCDバンドはインスリン会合体における疎水性アミノ酸の逆平行β構造に帰属されることから,CyD添加によってインスリンの自己会合体の解離が起こるものと推定された.2.脂溶性吸収促進剤とCyDとの併用によるインスリンの経鼻吸収促進インスリンの経粘膜吸収を改善する方策として,主に蛋白分解酵素に対する安定化と膜透過性亢進の両面からの検討が必要であり,後者の目的には吸収促進剤が用いられる.本研究では,Azone^<【○!R】>よりも生体適合性や機能性に優れる脂溶性吸収促進剤HPEー101を高水溶性のHPーβーCyDで可溶化した系を用いると,HPEー101の機能が十分に発揮され,ラット鼻粘膜からのインスリンの吸収を顕著に増大することが確かめられた.HPーβーCyDは局所傷害性が極めて弱いため,頻回投与においても安全性に優れる経粘膜投与製剤の開発に有効利用が期待される.本研究で得られた知見はペプチド性薬物の有効性,安全性,使用性改善の面のみならず,製剤の品質向上の観点からも重要な成果であると考えられる.代表的なポリペプチド性薬物であるインスリンの鼻粘膜吸収性改善を企図して,βーシクロデキストリン(βーCyD)の親水性誘導体(ヒドロキシプロピル化体,メチル化体,分岐体など)による(1)インスリンの凝集抑制,(2)脂溶性吸収促進剤との併用によるインスリンの粘膜透過性亢進の2点に主眼をおいて検討を行い,以下の知見を得た.1.インスリンの凝集性に及ぼすCyDの影響水溶液中におけるインスリンの凝集はCyD添加により抑制され,サブミクロン粒度分布測定からもインスリンの高次会合体形成の抑制が示唆された.CyDの抑制効果はHSAと同程度であり,EDTAよりは弱かった.CDスペクトルの検討において,CyDはインスリンの270nm付近の負のCD強度を減弱した.このCDバンドはインスリン会合体における疎水性アミノ酸の逆平行β構造に帰属されることから,CyD添加によってインスリンの自己会合体の解離が起こるものと推定された.2.脂溶性吸収促進剤とCyDとの併用によるインスリンの経鼻吸収促進インスリンの経粘膜吸収を改善する方策として,主に蛋白分解酵素に対する安定化と膜透過性亢進の両面からの検討が必要であり,後者の目的には吸収促進剤が用いられる.本研究では,Azone^<【○!R】>よりも生体適合性や機能性に優れる脂溶性吸収促進剤HPEー101を高水溶性のHPーβーCyDで可溶化した系を用いると,HPEー101の機能が十分に発揮され,ラット鼻粘膜からのインスリンの吸収を顕著に増大することが確かめられた.HPーβーCyDは局所傷害性が極めて弱いため,頻回投与においても安全性に優れる経粘膜投与製剤の開発に有効利用が期待される.本研究で得られた知見はペプチド性薬物の有効性,安全性,使用性改善の面のみならず,製剤の品質向上の観点からも重要な成果であると考えられる.生理活性ペプチドの投与ル-トの拡大を企図して,生体適合性や機能性に優れる天然シクロデキストリン(αー,βー,γーCyD)とその親水性誘導体[ヒドロキシプロピル化体(HPーCyD),メチル化体(DMーCyD),分岐誘導体(G2ーCyD)など]を用いて,鼻粘膜適用製剤の開発における基礎的検討を実施中である.本年度は,各種βーCyDsによるペプチド性薬物[酢酸ブセレリン(GnーRHアゴニスト,BLA),インスリン,EGFなど]の安定性及びバイオベイラビリティの改善,局所傷害性の軽減に関する検討を行い,以下の知見を得た.1.各種スペクトル法(UV,CD,NMR,蛍光)による検討から,親水性CyDsとペプチド性薬物との相互作用は極めて弱く,BLAの場合は芳香族性アミノ酸残基をCyDsが部分的に包接する可能性が示唆された。2.DMーβーCyDはインスリン及びBLAのラット鼻腔からの吸収を最も増大し,それに伴い顕著な薬理効果の増強が認められた。3.鼻粘膜中に存在する蛋白分解酵素活性に及ぼすCyDsの影響を検討した結果,酵素活性の低下が観察された.4.In vivo鼻粘膜透過性に及ぼすCyDsの影響を透過マ-カ-としてイヌリンを用いて検討した結果,HPーβーCyDに比べてβーCyDやDMーβーCyDはイヌリンの血中への移行を増大し,鼻粘膜透過性の亢進が示唆された.

5.最も大きな吸収促進作用を示したDMーβーCyDの鼻粘膜表層の形態に及ぼす影響を走査型電子顕微鏡を用いて検討した結果,組織傷害性の強い吸収促進剤である非イオン性界面活性剤に比べて軽度であり,安全性の面からも支障ないものと推定された。製剤処方の最適化,長期投与時の安全性の確保などは次年度の検討課題であるが,ペプチド性薬物の経粘膜適用製剤の設計において,特にメチル化CyDは新たな機能を有する吸収促進剤として他の投与ル-トへの有効利用が期待される.本年度は,代表的なポリペプチド性薬物であるインスリンの鼻粘膜吸収性改善を企図して,βーシクロデキストリン(βーCyD)の親水性誘導体(ヒドロキシプロピル化体,メチル化体,分岐体など)により(1)インスリンの凝集抑制,(2)脂溶性吸収促進剤との併用によるインスリンの粘膜透過性亢進の2点に主眼をおいて検討を行い,以下の知見を得た.1.インスリンの凝集性に及ぼすCyDの影響水溶液中におけるインスリンの凝集はCyD添加により抑制され,サブミクロン粒度分布測定からもインスリンの高次会合体形成の抑制が示唆された.CyDの抑制効果はHSAと同程度であり,EDTAよりは弱かった.CDスペクトルの検討において,CyDはインスリンの270nm付近の負のCD強度を減弱した.このCDバンドはインスリン会合体おける疎水性アミノ酸の逆平行β構造に帰属されることから,CyD添加によってインスリンの自己会合体の解離が起こるものと推定された.2.脂溶性吸収促進剤とCyDとの併用によるインスリンの経鼻吸収促進インスリンの経粘射吸収を改善する方策として,主に蛋白分解酵素に対する安定化と膜透過性亢進の両面からの検討が必要であり,後者の目的には吸収促進剤が用いられる.本研究では,Azone【○!R】よりも生体適合性や機能性に優れる脂溶性吸収促進剤HPEー101を高水溶性のHPーβーCyDで可溶化した系を用いると,HPEー101の機能が十分に発揮され,ラット鼻粘膜からのインスリンの吸収を顕著に増大することが確かめられた.HPーβーCyDは局所傷害性が極めて弱いため,頻回投与においても安全性に優れる経粘膜投与製剤の開発に有効利用期待される.本研究で得られた知見はペプチド性薬物の有効性,安全性,使用性改善の面のみならず,製剤の品質向上の観点からも重要な成果であると考えられる.
機能性ディスペプシアの病態解明/免疫―炎症―酸―消化管運動機能異常のクロストーク

胃潰瘍や癌がないにも関わらず、胃痛、胃もたれを起こす例は機能性ディスペプシア(FD)と呼ばれ、症状発現機序は十分に解明されていない。本研究では胃内圧を測定し、空腹時の内圧が食後の満腹感に影響している可能性を示した。FDの診断では、軽微な内視鏡所見にとらわれず、症状にフォーカスして診療をすること、治療では、新たな酸分泌抑制薬が高い効果を認めること、多剤併用療法の効果は限定的であること、抗うつ薬・抗不安薬が一定の効果があること、また、長期の管理は今後解決すべき大きな問題である事を明らかにし、非効率的な薬剤治療を回避し、適切な薬物治療を行うためのエビデンスの構築に寄与することができたと考えられる。消化管運動機能異常は機能性ディスペプシア(FD)例の5割程度で見られる。胃運動の測定法では、シンチグラフィ、アセトアミノフェン法、腹部超音波、胃電図などが知られているが、患者被爆の問題、直接蠕動波が観察できない、定量性に乏しい等の問題がある。近年、高解像度内圧測定法(ハイレゾリューションマノメトリー以下HRM)が我が国の国産の技術で実用化され、新たな消化管内圧測定法として普及している。本測定法は、カテーテルを経鼻的に、非侵襲的に消化管運動を連続かつ定量的に測定することができ、患者負担は軽い。本研究ではFD例での摂食による消化管運動障害を、液体食負荷時の胃内圧をHRMにより評価することを目標としている。しかし、これまで同様の研究はされておらず、まず健常者での正常値の設定が必要である。そこで、健常ボランティアでの液体食負荷下でのHRMの測定を行い、現在症例の集積中である。さらに、FD治療薬は現在PDS(食後もたれ症状)にのみ効果が検証されており、EPS(痛み症状)に対する効果は検証されていない。そこで、PDSのみならずEPSに対するFD治療薬の効果を実地臨床で検証し、EPSにも一定の効果があることを明らかにした。その結果をオーラル発表した(永原章仁ほか、主訴別にみた上腹部症状に対するアコチアミドの効果第11回日本消化管学会学術集会2015年2月東京)。機能性ディスペプシア(FD)では、消化管運動機能異常がその病態に深く関わっているが、今年度は、昨年度に引き続き、高解像度内圧測定法(ハイレゾリューションマノメトリー以下HRM)による消化管内圧測定法を用いて、FDに特徴的である「食事に関連した症状」と内圧の関連について探索するため、液体食負荷による胃内圧測定を行っている。この結果は現在解析中である。また、我々は病態を考慮した新たな治療法を探索した。FDガイドラインでは明確な方針が示されていなかった複数の薬剤の組み合わせ治療の効果についての研究である。消化管運動調節薬に酸分泌抑制薬あるいはプラセボを二重盲検で併用したところ、酸分泌抑制薬はepigastric pain syndrome症状を改善することが明らかとなると同時にpost prandial syndrome症状については差を認めなかった。これは我が国で初の二重盲検でのFDに対する複数の薬剤の組み合わせ治療効果の知見である。また、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(PCAB)のFDへの効果について観察研究を行い、一定の効果をあることを見いだし、PCABのFD治療への位置づけを明確にした。FDでは、精神神経疾患の合併が多いことが知られており、抗うつ薬や抗不安薬が用いられることも多い。我々は以前、これらの薬剤の治療効果のsystematic reviewをおこなったが(J Gastroenterol. 200;40:1036-42.)選択的セロトニン再取り込み阻害薬や、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬など新薬が登場し、再度、FDに対するこれらの薬剤の効果についてsystematic reviewを行った。結果、これらの薬剤の有用性は示されたが、試験間の不均一性や出版・選択バイアスの存在といった問題点を指摘し、今後の課題が顕わとなった。HRMによる胃内圧測定は、健常ボランティアでの試験を終了し、現在正常値の解析を行っており、当初の目標の第一段階を達成した。しかし、FD例での内圧については、目標症例に対して応募者が少なく、募集を積極的に行っているものの実際の登録症例の集積が十分とは言えない。このため並行してFD治療に対する探索的研究を実施した。FD例に消化管運動改善薬に、二重盲検で酸分泌抑制薬あるいはプラセボを組み合わせた治療をおこない、その結果は、第17回日本神経消化器病学会・第9回機能性ディスペプシア研究会・第83回消化器心身医学研究会・第5回IBS研究会合同学術集会2015でオーラル発表(上腹部消化器症状を有する患者に対するアコチアミドの治療効果およびファモチジンとの併用効果の検討)した。この結果は、英文原著雑誌に投稿中である。さらに、FDに対する抗うつ薬、抗不安薬のsystematic reviewについても、解析が終了し、この結果は第12回日本消化管学会学術集会で発表(抗不安薬・抗うつ薬による機能性ディスペプシアの治療ーシステマティックレビュー)し、現在英文原著雑誌に投稿中である。後者2研究についての達成度は100%であった。

また、PCABの効果についての研究結果は、第17回日本神経消化器病学会・第9回機能性ディスペプシア研究会・第83回消化器心身医学研究会・第5回IBS研究会合同学術集会2015でオーラル発表(機能性ディスペプシア患者に対するカリウムイオン競合型アシッドブロッカー(PCAB)投与の症状改善効果の検討)した。これらの研究成果は、第17回日本神経消化器病学会、スポンサードシンポジウムにおいて発表(改訂GERDガイドラインから考える機能性消化管障害の複合ー酸関連上腹部症状と酸非関連上腹部症状ー)した。機能性ディスペプシア(FD)は、器質疾患を認めないにも関わらず、胃もたれ、胃痛を訴えるものと定義されているが、じつは器質疾患の定義がいまだ不明確なのである。そこで、われわれは、慢性胃炎の各種内視鏡所見を定義した京都分類をもちいて、内視鏡所見と症状との関連を検討した。その結果、びらん、発赤、浮腫といったいわゆる軽微な内視鏡所見はFD症状をもたらさないことを明らかにし、器質疾患の定義を明確にすることができた。この研究の臨床的意義は極めて重要である。病態機能については、高解像度内圧測定法での胃内圧の測定を試み、FDに特徴的である「食事に関連した症状」と内圧の関連について探索した。結果、胃の基礎圧により、負荷後内圧が異なることを明らかにした。治療については、症状のコントロールが困難な例も存在するが、実地臨床でのdataが不足していた。そこでFD治療中あるいは治療歴のある患者での自覚症状を検討したところ、多くの患者で症状がコントロールされていない実態が明らかとなった。また、2剤併用療法の効果について、世界で初めて二重盲検法で酸分泌抑制薬の上乗せ効果を調べ、改善効果に差を認めないことを明らかにした。さらに、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー(PCAB)のFD治療における効果も検証し、FD治療への位置づけを明確にした。一方、FDでは、精神神経疾患の合併が多いことが知られており、抗うつ薬や抗不安薬が用いられることも多い。これらの薬剤の効果についてsystematic reviewを行った結果、これらの薬剤の有用性は示されたが、試験間の不均一性や出版・選択バイアスの存在といった問題点を指摘し、今後の課題が顕わとなった。本研究課題では、FDの診断の問題点、病態解明の新たな手法、治療の問題点と今後の展開について明らかにすることができた。胃潰瘍や癌がないにも関わらず、胃痛、胃もたれを起こす例は機能性ディスペプシア(FD)と呼ばれ、症状発現機序は十分に解明されていない。本研究では胃内圧を測定し、空腹時の内圧が食後の満腹感に影響している可能性を示した。FDの診断では、軽微な内視鏡所見にとらわれず、症状にフォーカスして診療をすること、治療では、新たな酸分泌抑制薬が高い効果を認めること、多剤併用療法の効果は限定的であること、抗うつ薬・抗不安薬が一定の効果があること、また、長期の管理は今後解決すべき大きな問題である事を明らかにし、非効率的な薬剤治療を回避し、適切な薬物治療を行うためのエビデンスの構築に寄与することができたと考えられる。健常ボランティアで、液体食負荷下でHRMの測定を行い、正常値の設定を進めている。胃内圧は低圧であるが、HRMカテーテルで測定可能であることが判明した。さらに液体食負荷による圧変化を経時的かつ連続的に捉えることに成功した。現在、液体食負荷量と胃内圧の平均値との経時的変化の解析を行っている。しかし目標症例に対し、応募者が少なく、症例募集を積極的に行っているものの、実際の登録症例の集積が十分とは言えない。