hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
年輪中の放射性炭素の測定による過去の太陽活動の研究

また,各年輪の正確な年代を確定するために,加速器質量分析計(名古屋大学年代測定総合研究センター)を用いて,年輪の外側近くの20年分について,1960年代に行われた大気圏原水爆実験の影響によるC-14濃度の変化を測定した。その結果,C-14濃度増加のピーク年代が1964年であることから,使用した年輪の最外層が1991年であることを決定し,そこから年輪を内側へ向かって計数することにより,シュペーラー極小期に相当する年輪を確定した。年輪計数の精度は偽年輪などの影響を考慮して23年と見積もられる。現在までに得られたΔ^<14>C値は,西暦1410年から1470年までは比較的緩やかな変化を示しているが,1470年から1510年にかけて大きく減少し,それ以後また回復するという変化を示している。これは西暦1500年頃に^<14>Cを生成する宇宙線の地球への入射量が増加したことを示唆している。さらに測定点数を増やし,データを確定するとともに,地域的な気候の影響などについて検討していく予定である。過去1000年の太陽活動の変動を調べるために,年代が既知の屋久杉年輪中の放射性炭素(14C)濃度を測定した。これまでに,太陽活動が低下していたといわれるシュペーラー極小期(西暦1416-1534年)について測定試料の合成と14C濃度の測定を行ってきた。西暦1410年から1480年までの試料はベンゼンに変換し,液体シンチレータ法(LSC法)で測定した。西暦1480年から1530年までの試料については,純度のよい,十分な量のベンゼンが得られなかったので,加速器質量分析法(AMS法)で測定した。LSC法では統計のよい測定を行うために100gの木の試料が必要であるのに対して, AMS法では10mgでよい。現在達成できる測定精度は, LSC法で0.3-0.4%, AMS法で0.4-0.5%である。最終目標は0.2-0.3%であるが,第一段階としてやや低い精度で測定した。現在までに, 1410年から1480年までの試料については一部を除きほぼ1年ごとに14C濃度のデータが得られた。1480年から1530年までの試料については1年おきのデータが得られた。一部の試料についてはLSC法とAMS法の両方で測定し,誤差の範囲で14C濃度が一致することを確認した。我々の得た14C濃度の値を, Stuiverらが北米地方の樹木で10年ごとに測定した値と比較したところ,誤差の範囲内で一致した。我々の測定した14C濃度の変動は,長期の変動成分を取り除くと±0.5%の中にほぼおさまっており, Kocharovがマウンダー極小期で得たような大きな変動は見られなかった。未測定点を線形補間した後,最大エントロピー法で周期解析を行ったところ, 21年周期に有意に大きいスペクトル密度を得た。これはマウンダー極小期で見られたのと同じ傾向で,太陽活動の極小期において通常期とは違うメカニズムがあることを示唆している。
大気粒子状物質の外洋への輸送と除去に影響を与える気象現象の科学的解明

1.大気粒子試料はハイボリュウムエアサンプラーを用い、札幌の測点だけでなく、新潟、紋別での観測を開始した。一方、1994年2月から4月にかけて北太平洋西部、赤道域、南太平洋、北太平洋中央部を航海した東海大学所属「望星丸」の船上で同様のサンプラーで採取した。同じ航海で降水試料、海洋表層への影響を調べるために海表面水を採水し、濾過して懸濁物試料とした。2.大気粒子試料は天然放射性核種であるベリリウム-7(^7Be:半減期53日)について、ただちにガンマ線測定装置を用いて計測した。その結果、^7Be濃度は測点の風向や風力によらずスケールの大きな大気変動に対応して変化していることがわかった。また赤道付近で濃度が中緯度帯の値の30%程度に減少していることから、成層圏や対流圏上部からの粒子を含んだ下降流が極めて少ないことが明らかになった。^7Beを含むサブミクロン粒子の除去には降水量よりも降水頻度や降水時間に相関が高いということがわかった。3.北太平洋上での^7Be濃度と硝酸塩濃度載変動に高い相関があった。このことから陸上の人為的汚染物質でもある硝酸塩粒子は対流圏上層を経由し、アジア大陸から北太平洋中央部まで長距離輸送され、海洋大気中に降下してきたものと説明できる。南太平洋ではこれら2成分での相関はなく、その違いは明確になった。4.降水自動計測装置が完成し、1995年度から日本とカナダを往復する定期貨物船「Skangran」の甲板に設置した。濾過された降水試料についてpHを測定し、西部、東部北太平洋沿岸域では、低いpHの値を得た。陸域での人為起源物質の影響が示唆される。5.日本海で採取した懸濁粒子試料の粒径と化学組成の鉛直分布の解析から深さによって海洋表層での生物活動や大気降下物の季節変化が推定できる可能性を見出した。春先の北太平洋上の表面水中の不溶性粒子にしめる陸起源鉱物粒子は中緯度付近では沿岸で高くなる傾向を示した。これは河川からの影響ではなく、大気からの降下によって影響を受けているものと考えられる。1.大気粒子試料はハイボリュウムエアサンプラーを用い、札幌の測点だげてなく、新潟、紋別での観測を開始し、その試料の分析体制を本年度の研究計画内で整えた。同じ航海で降水採取器をコンパスデッキに設置し、各海域で航海中の降水試料を採取した。海洋表層への影響を調べるために毎日、海表面水を採水し、濾過して懸濁物試料とした。2.これらの大気粒子試料は天然放射性核種であるベリリウム-7(^7Be:半減期53日)について、ただちにガンマ線測定装置を用いて計測した。また赤道付近では濃度が中緯度帯の値の30%程度に減少していることから、成層圏や対流圏上部からの粒子を含んだ下降流が極めて少ないことが明らかになった。このことから陸上の人為的汚染物質でもある硝酸塩粒子は対流圏中・上層を経由し、アジア大陸から北太平洋中央部まで長距離輸送され、海洋大気中に降下してきたものと説明できる。これは1990年度や1992年度に「白嶺丸」や「白鳳丸」によって得られた試料からの結果と予盾しなかった。4.現在、降水自動計測装置が完成し、来年度から本学屋上で作動のチェック、サンプリングの手順を完成させ、船に設置して測定が可能になるようにすることを計画している。濾過された降水試料について硝酸塩濃度を測定し、海洋への大気からの栄養塩の供給を見積もる。また自動濾過によって得られる降水中の不溶性粒子のエネルギー分散型X線元素分析法による定量法の確立をすすめている。

3.北太平洋上での^7Be濃度と硝酸塩濃度載変動に高い相関があった。このことから陸上の人為的汚染物質でもある硝酸塩粒子は対流圏上層を経由し、アジア大陸から北太平洋中央部まで長距離輸送され、海洋大気中に降下してきたものと説明できる。南太平洋ではこれら2成分での相関はなく、その違いは明確になった。4.降水自動計測装置が完成し、1995年度から日本とカナダを往復する定期貨物船「Skangran」の甲板に設置した。濾過された降水試料についてpHを測定し、西部、東部北太平洋沿岸域では、低いpHの値を得た。陸域での人為起源物質の影響が示唆される。5.日本海で採取した懸濁粒子試料の粒径と化学組成の鉛直分布の解析から深さによって海洋表層での生物活動や大気降下物の季節変化が推定できる可能性を見出した。春先の北太平洋上の表面水中の不溶性粒子にしめる陸起源鉱物粒子は中緯度付近では沿岸で高くなる傾向を示した。これは河川からの影響ではなく、大気からの降下によって影響を受けているものと考えられる。1.降水自動計測装置が完成し、日本とカナダを往復する定期貨物船Skangranの甲板に設置した。濾過された降水試料にういてpHを測定し、西部、東部北太平洋沿岸域では、低いpHの値を得た。2.日本海で採取した懸濁粒子試料の粒径と化学組成の鉛直分布の回析から深さによって海洋表層での生物活動や大気下降物の季節変化が推定できる可能性を見出した3.冬季の降雪試料を手稲山の麓から山頂まで高度別に採取し、天然放射性核種^7Beの濃度変化を測定し、山頂試料をを除けば、^7Beによって代表されるような微粒子は降下する雪などの粒子によって大気柱から除去されるウオッシュアウトによって除去されると考えられる4.春先の北太平洋上の表面水中の不溶性粒子にしめる陸起源鉱物粒子は中緯度付近では沿岸で高くなる傾向を示した。これは河川からの影響ではなく、大気からの降下によって影響をうけているものと考えられる。5.今後、これらの降水試料について硝酸塩濃度を測定し、海洋への大気からの栄養塩の供給を見積もる。また自動濾過によって得られる降水中の不溶性粒子のエネルギー分散型X線元素分析法による定量法の確立をすすめている。また、WWWによる衛生画像を取り込み、気象との関係を明らかにしていく。
調音機構と聴覚機構の関係〜鼻音性を中心として〜

鼻音性は、調音的には口蓋垂の閉鎖と開放によって与えられる2値的パラメータであるが、抽象的レベルでは2値的と考えることに問題が無いとしても、抹消レベルではそのような考え方は成立しない。とりわけ、分節音によって口蓋垂の位置が異なるという事実は、真に具体的なレベルでは、鼻音性のような比較的単純な素性であっても多値的(multivalued)な性質を持っていることを如実に示している。言語学的音声学は、鼻音性を2値的素性で処理するという点で音韻論と本質的な差異はなく、その一点を見ても、言語学的音声学の抽象性は明らかであると思われる。言語学的音声学がこのような抽象度の高い表示レベルであることは、とりわけ言語学では認識が未だ十分とは言えないように思われる。ところで、言語学的音声学ではこのような表示レベルが音韻論的配慮から要請されていると考えられる。すなわち、音韻論的に鼻音性が多値的である言語は発見されておらず、のみならず、そのような言語の存在の可能性を認めていないのである。さらに、閉鎖鼻音と他の鼻音性音声は異なった扱いを受けるが、それは、閉鎖鼻音が対応する破裂音とは音韻論的に全く異なった振る舞いをすることが多いのに対して、他の鼻音性音声では、非鼻音から鼻音への音韻過程を想定する必要のある場合が多い、仮に共時的にはそうでなくとも、通時的にはそのような過程が存在したと考えられる場合が圧倒的であるという音韻論的事実に依存している。しかし、重要なことは、このような音韻論的に広く観察される鼻音性における2値性は、聴覚上の範疇知覚という、いわば人類の遺伝的特性に基づいていると考えられるということである。すなわち、言語学的音声学は、調音に基づく理論であると考えられているが、実はそれを支えているのは調音ではなく聴覚上の特性であるという逆説がここでも観察されるということになる。なお、資料として用いた九州方言の音声調査の際に、二段形などの古態の残存について併せて調査を行った。Sandhi現象のような現象は、音韻規則の心理的実在を示す現象として重要である。すなわち、Sandhi現象は、語境界によって発動する音韻規則であるから、統語部門からの出力に対して写像が行われることが明かであるからである。例えば、日本語の撥音音素は、「あんまり」のように語中にある場合、音声に必ず[m]が現われる以上、語彙的音韻指定そのものが/m/である可能性を否定できないのに対して、「本持った」のようなSandhi形式に現れる場合、「本取った」に現れる[n]と対立する形で「m」が現われることを定式化するためには、「本」の語彙表示において、撥音は不完全指定を受けると考えざるをえず、未指定素性は、音韻規則によって指定されると考えざるをえないのである(この点は、適正化理論のように、規則でなく制約で処理する場合でも基本的には変わらない)。従って、不完全指定を受ける撥音のような離散的音韻単位が必要であるということは心理的にも明かであると思われるが、このような抽象的レベルと現実の音声形式を結ぶ調音的、聴覚的規則、及び、中間派生レベルとしてどのようなレベル設定をすればよいかという点は、今なお十分には明かではない。本研究は、これらの点を考察するための予備的研究であるが、今年度は、青森市方言、高知市方言、北九州市方言、福岡県久留米市方言、佐賀県小城郡方言について調査を行った。前鼻音化閉鎖音の場合には、撥音とは異なり、Sandhi現象として、先行する母音の著しい鼻音化が観察されるためである。この現象は、撥音などに見られる末梢のレベルの鼻母音化と見なされるべきではなく、実現ターゲットして指定される必要があると考えられる。なお、佐賀県小城郡は2型アクセントであるが、無アクセント化が進行していることが観察された。また、久保氏が報告される福岡市近郊の疑問詞疑問文イントネーションが、高平、低平双方の音調で実現することも判明した。

さらに、閉鎖鼻音と他の鼻音性音声は異なった扱いを受けるが、それは、閉鎖鼻音が対応する破裂音とは音韻論的に全く異なった振る舞いをすることが多いのに対して、他の鼻音性音声では、非鼻音から鼻音への音韻過程を想定する必要のある場合が多い、仮に共時的にはそうでなくとも、通時的にはそのような過程が存在したと考えられる場合が圧倒的であるという音韻論的事実に依存している。しかし、重要なことは、このような音韻論的に広く観察される鼻音性における2値性は、聴覚上の範疇知覚という、いわば人類の遺伝的特性に基づいていると考えられるということである。すなわち、言語学的音声学は、調音に基づく理論であると考えられているが、実はそれを支えているのは調音ではなく聴覚上の特性であるという逆説がここでも観察されるということになる。なお、資料として用いた九州方言の音声調査の際に、二段形などの古態の残存について併せて調査を行った。
ヒトiPS細胞の奇形腫を介した分化細胞の誘導法開発と病態解明への応用

奇形腫を利用した新たな誘導法を開発した。方法は、ヒトiPS細胞(hiPSC)をSCIDマウスへ移植、奇形腫細胞から表面マーカーでソーティング、培養である。CD34陽性細胞を血管内皮細胞培地で培養するとCD31, CD144陽性の血管内皮細胞が出現した。また、抗線維芽細胞抗体陽性細胞は線維芽細胞抗原の発現が認められた。ソーティング後のCD56 (NCAM)陽性細胞は神経前駆細胞様で、神経突起を含む分化細胞が認められた。以上、hiPSCの奇形腫細胞を細胞マーカーでソーティングすることで分化誘導細胞を取り出せた。このin vivo分化誘導法は、誘導が難しい分化細胞の単離を可能にすると考えられた。奇形腫の作成:未分化iPS細胞を免疫不全マウス精巣へ移植して、約3ヶ月後に奇形腫を摘出した。組織学的には、神経前駆細胞、軟骨細胞、網膜細胞、消化管上皮細胞を含む奇形腫が発生した。細胞単離とソーティング:奇形腫からの細胞単離は、ハサミで細切後に溶血処理、ナイロンメッシュ(1mm, 100um, 70um)で行うと、細胞破片と80%程度の生細胞が回収される。以下に挙げる蛍光直接標識抗体によりソーティングを施行、さらに細胞を無菌的に培養して目的の細胞が得られた。奇形腫は、ヒトを認識する抗体より(HuNu)ヒト由来の細胞を確認した。単離細胞に対して、表面マーカーにて発現細胞のスクリーニングを行った。神経系細胞: CD271 (神経堤)、Anti-A2B5 (グリア細胞)、CD56 (NCAM、神経前駆)、間質細胞:線維芽細胞、iPS細胞: CD326 (EpCAM), TRA1-60、上皮細胞: CD324(E-Cadherin ),内胚葉細胞: CD184(CXCR4),血管内皮細胞: CD202b (TIE-2)、CD31、CD144 (VE-Cadherin)、CD309 (VEGFR-2/KDR)、血液細胞:CD34、CD45。その結果、奇形腫の中で多く見られる細胞は神経系が多く、CD56 (NCAM)50%、CD271 (LNGFR)10%、線維芽細胞6%と認められた。血管内皮系の細胞はいずれも1%前後であった。培養:奇形腫中に多くの割合で存在したCD56 (NCAM)抗体,線維芽細胞抗体でのソーティングの後培養を行った。細胞は、抗生剤含有の神経あるいは線維芽細胞専用の培養液で行い、CD56陽性細胞は1ヶ月以上の培養で神経突起細胞へ分化した。線維芽細胞抗体陽性細胞は増殖が認められ、ほぼ100%近くがソーティングで用いた線維芽細胞抗体陽性であった。免疫不全マウスの奇形腫は、iPS細胞移植後にほぼ100%発症して組織型も実験毎にほぼ均一である。摘出した奇形腫組織からの細胞分散は様々なアプローチ法が有り、まだ、効率よくシングル細胞分散できる満足いく方法を得ていない。しかし、一つの奇形腫から組織検査用の組織塊を除き常に10e7個以上の数の生きた細胞が得られるため(細胞破片は多い)、ソーティングを含めた先の実験へ進めることができる。17種類以上の分化細胞に特異的な抗体で陽性細胞をスクリーニングのためフローサイトメーター解析を行い、その中で2種類の抗体で、細胞取得、培養に成功した。神経前駆細胞は、1ヶ月以上の神経細胞特異的な培養液で神経突起の見られる神経細胞へ分化した。これは、本研究の目的の一つである。増殖する線維芽細胞も得られ、抗体で線維芽細胞であることの確認を行った。ヒトiPS細胞から分化した線維芽細胞を得ることは、in vitroにおいても論文報告は見られない。本研究の根本的な一連の手技(奇形腫→ソーティング→培養)は完成した。奇形腫の組織学的検索により血管内皮細胞の細胞が取得できる事を予想していたが、用いた抗体での陽性率は1%前後で少なく、また、ソーティング後の培養で細胞増殖が見られるが血管内皮細胞マーカーの発現は認められない。血管内皮細胞に用いる抗体を検討する。上皮系の細胞は、適切な表面マーカーが得られていない。しかし、単離した細胞をソーティングなしで、上皮細胞特異的な培養液で培養したところ、上皮細胞が選択的に認められた。用いた抗体は汎サイトケラチン抗体であり、ソーティング不要の分化細胞取得の新しい手法になるかもしれない。奇形腫の作成、細胞単離:未分化iPS細胞(1X10e6)を免疫不全マウス精巣へ移植して約8週後に奇形腫の摘出、細胞単離は、ハサミで細切後に溶血処理。新規に200umのナイロンメッシュも加えて1mm, 100um, 70umメッシュでよりつまりのない細胞回収が行われる様になった。ソーテング及び培養:前年度までの神経系細胞: CD271 (神経堤)、CD56 (NCAM、神経前駆)、間質細胞:線維芽細胞抗体は追実験を行いデータの再現性が確認された。

さらに、血管内皮細胞: CD31、CD144 (VE-Cadherin)、CD309 (VEGFR-2/KDR)のソーテングを試みるも、細胞数は1%以下と極めて少なく、内皮細胞用培養液(EMG-2)で培養するも内皮細胞は増殖しなかった。そこで、内皮細胞の前駆(未分化)細胞マーカーCD34でソーテングすると、10%以上の細胞分画が得られ、同培養液で1ヶ月培養後にCD31、CD144 (VE-Cadherin)陽性、CD34陰性の内皮細胞が認められた。血管内皮前駆細胞をソーティング後に細胞増殖、分化誘導が行われた。一方、上記抗体(CD144)でソーティングした神経系細胞をSFEBq法に準じた神経前駆細胞用培地(AMPKやBMPを阻害)で培養することで神経前駆細胞数が増加した。その後の分化誘導培地(purmorphamine添加など)で効率的に分化神経細胞が得られた。新規表面マーカー:呼吸器上皮細胞(気道線毛)に対する表面マーカー(carboxypeptidase M)が本邦の研究者より報告されたので抗体を入手、奇形腫からの単離細胞内での細胞分画を解析したところ、1.5%であった。呼吸器上皮のソーティング、培養を行っていく。免疫不全マウスの奇形腫は、iPS細胞移植後にほぼ100%発症して組織型も実験毎にほぼ均一である。摘出した奇形腫組織からの細胞分散はメッシュの追加など行っているが、効率よくシングル細胞分散できる満足いく方法を得ていない。しかし、一つの奇形腫から組織検査用の組織塊を除き常に10e7個以上の数の生きた細胞が得られるため(細胞破片は多い)、ソーティングを含めた先の実験へ進めることができる。17種類以上の分化細胞に特異的な抗体で陽性細胞をスクリーニングのためフローサイトメーター解析を行い、その中で3種類の抗体で、細胞取得、培養に成功した。神経前駆細胞は、1ヶ月以上の神経細胞特異的な培養液で神経突起の見られる神経細胞へ分化した。これは、本研究の目的の一つである。増殖する線維芽細胞も得られ、抗体で線維芽細胞であることの確認を行った。ヒトiPS細胞から分化した線維芽細胞を得ることは、in vitroにおいても論文報告は見られない。本研究の根本的な一連の手技(奇形腫→ソーティング→培養)は完成しつつある。奇形腫の組織学的検索により血管内皮細胞の細胞が取得できる事を予想していたが、用いた分化抗体での陽性率は1%前後で少なく、また、ソーティング後の培養で細胞増殖が見られるが血管内皮細胞マーカーの発現は認められない。未分化血管内皮細胞(前駆細胞)であるCD34抗体によるソーティングは血管内皮細胞の取得に大いに寄与した。奇形腫の作成:奇形腫に水腫が混在する問題点があった。精巣へ細胞移植後に精巣の位置に戻すが、定位置でない腹腔内では腫瘤は物理的な制御を受けずに増殖するため水腫が奇形腫と共に発生する。これにより、マウスの腹腔に圧がかかる。一方、奇形腫細胞に発現する遺伝子をRT-PCR法にて解析した。分化途中や分化細胞、未分化細胞に発現する約48種類の遺伝子を解析した。最も多くの発現はケラチン5であった。扁平上皮、基底細胞などを認識する。腸管上皮幹細胞マーカーのOLFM4, LGR5,ドーパミンを作るTyrosine hydroxylase (TH)、中胚葉マーカーのSNAIL2, HAND2などが見られた。血管内皮のマーカーは、CD31, CD144の発現以上にCD34が認められた。細胞単離とソーティング:表面マーカーにて発現細胞のスクリーニングを行った後に、神経細胞はCD56 (NCAM、神経前駆)、血管内皮細胞はCD34,線維芽細胞は線維芽細胞抗体(ミルテニー社)を利用して、種々の分化誘導/維持培地にてこれら3種類の細胞を分離培養する手順を開発した。
出土遺物を主とする赤外線撮影の高精度化に関する研究～光源と撮影機材のマッチング～

本研究は木簡等出土品や棟札等伝世品の墨書資料について、光源と撮影機材のマッチングを検証し、画像の鮮鋭性向上と確実で簡便な撮影手法の両立を企図するものである。具体的には、水漬保管中及び保存処理済の木簡と後世の煤汚れ等で判読が困難な中世の制札を対象とし、通常使用してきたストロボと近年高出力で安価な製品が増えたLED赤外線投光器を光源に、汎用品と特注フィルターをレンズに装着し、撮影画質を検証した。カメラは中判デジタルカメラを使用し、フィルターワークにより可視光線域と赤外線域を同時撮影する手法も検討した。対象資料のうち、木簡は金沢市埋蔵文化財センター収蔵品5点。内訳は、水漬保管が千田北遺跡出土の中世木簡1点、木越光徳寺遺跡出土の中世木簡2点で、保存処理済のものは古代木簡1点と中屋サワ遺跡出土の中世木簡1点。制札は、富山県指定文化財「木造篠河村市場制札」(天正14年)2面。一般的な保存状態をカバーする資料で合計208カット撮影した。結果、下記の成果を得た。1.ストロボと比べLED赤外線光源の方が墨書は鮮明で、現像後の階調圧縮でも無理なく視認性が良くなることを確認した。さらに、撮影光源と可視光カットフィルターの波長を揃えることで赤外線を定常光として使える為、ライブビューによる高精度なピント調整を実現できた。但し、一定の大きさを超える資料では、灯体を複数組合せたり光源を離す必要があり、大型化と高出力化が課題である。一般的な大きさの木簡はカバーすることができ、光源・フィルター共に比較的安価な汎用品でも従来の撮影法を上回る視認性が得られることを証明できた。2.レンズ前に可視光カットフィルターと赤外線カットフィルターを装着するスライド式フィルターホルダーを特注製作し、可視光撮影と赤外撮影を同じタイミングで行う撮影法を考案した。この結果、水漬木簡を迅速に撮影できるようになり、遺物の乾燥ダメージ低減を実現できた。
アンテベラム期米国におけるドメスティシティ、その汎テクスト的な解釈枠設定の試み

本研究はアンテベラム期米国の小説群を中心としたテクスト分析を通して、家庭性(domesticity)という概念による19世紀アメリカの女性文化の形成を検証し、同概念の意義や役割を包括的に捉えることを目的とした。主として当時の重要な家庭性理論家であったセアラ・ヘイル(Sarah Josepha Hale, 1788-1879)の小説を取り上げ、ヘイルの企図する家庭性がジェンダー・人種・階級の問題と関わりながら「女性の領域」を拡大させ、法的・政治的権利を持たない白人女性たちに「女性市民」として社会での積極行動を可能にさせる大きな原理であったことを明示している。本研究はアンテベラム期米国の文学作品や家庭小説を中心としたテクスト分析を通して、ドメスティシティ(domesticity)という概念による19世紀アメリカ合衆国の文化形成を綿密に検証し、さらに同概念の包括的構築を目的とするものである。とくに、もっとも影響力のあったドメスティシティ論者のひとり、セアラ・ヘイル(Sarah Josepha Hale, 1788-1879)の家庭小説を基軸とし、ヘイルの中心的思想であった「女性の領域および女性の感化力の拡大」にかかわる論点として、平成25年度は「家庭管理小説にみられる家事労働と移民使用人問題」に取り組んだ。そのような研究課題を考察するにあたり、まずは「家庭管理」を題材とした小説や女性誌に掲載された物語等のテクストを一次資料として収集し、整理・検討を行った。また、2013年11月21日から24日まで開催されたAmerican Studies Association Annual Meeting(米国ワシントンDC)に参加し、19世紀米国の女性と家庭に関わるテーマのシンポジウムや発表に出席することによって、有益な情報や資料の収集に努めた。そして、収集した資料の分析を開始し、最新の研究動向に配慮しながら先行研究をまとめ、2本の論文を執筆した。具体的に得られた成果は以下の通りである。「家庭管理小説」には、当時の家内賃金労働や使用人問題が反映されていると思われる。ヘイルの小説にみる「女主人と使用人」および「夫と妻」の関係性を中心として、中流階級家庭内で構築される階級の意味や、家事労働力のおもな担い手であったアイルランド系移民の問題を視野に入れながら、家庭管理・家事労働にみるドメスティシティの意義を探った。そうすることにより、「男女の領域分離主義」が露呈してしまう性差と公私空間の関係性について、領域論上の矛盾の存在が明らかにされた。本研究はアンテベラム期アメリカの文学作品や家庭小説を中心としたテクスト分析を通して、「家庭性」(domesticity)という概念による19世紀アメリカ合衆国の文化形成を綿密に検証し、さらに同概念の包括的構築を目的とするものである。本年度では、もっとも影響力のあった家庭性の理論家のひとり、セアラ・ヘイル(Sarah Josepha Hale, 1788-1879)の家庭小説を基軸とし、「女性の領域および女性の感化力の拡大」を目指すヘイルのドメスティック・イデオロギーがどのように形成されたのかを考察した。本来、女性を家庭の領域という私的空間に滞留させるはずの「男女の領域分離主義」が、なぜ逆に女性たちの公的空間への参入を可能にさせたのかを検証するうえで、ヘイルの思想的変遷を追究することはきわめて有効であった。分析対象はヘイルによる二版の『ノースウッド』である(1827年版および1852年版)。これらのテクストにおける加筆や削除の箇所を着目し、そこから見いだせうるジェンダー概念や人種観にかかわる差異を分析することによって、彼女の思想基盤が啓蒙主義的イデオロギーからヴィクトリアニズム的思想へと移行していく過程を分析した。すると、そこに浮上する「慈善」(benevolence)という概念が、ヘイルの二つの思想と二つのテクストを結びつける鍵概念だと判明したのである。それは女性(ないし女性作家)が自身の政治性を提示すること、そして女性(ないし女性読者)が「慈悲深き者」として自己定義することを可能にさせたのであるが、同時に、その言説は「哀れな者」との関係性についての疑念を生じさせ、とりわけ黒人奴隷との関係において生み出される人種的な対立構造としても機能していたことが検証された。本研究はアンテベラム期米国の女性作家による作品を中心に、そのテクスト分析を通じて、「家庭性」(domesticity)という概念がいかに19世紀アメリカ合衆国の文化形成に寄与していたのかを検証し、さらに、同概念を包括的に定義しようと試みるものである。本年度においては、家庭性理論家のひとり、セアラ・ヘイル(Sarah Josepha Hale, 1788-1879)の小説『リベリア』(Liberia; or Mr. Peyton's Experiments, 1853)を取り上げた。この作品は、従来、ヘイルの植民地主義思想において、北米植民地入植からアメリカ建国までの歴史をリベリアで再演しようとする白人ナショナリズムとして解釈され、また、アメリカ黒人のリベリア入植によって進展する帝国主義的な膨張の根底に、家庭性の思想が見いだされるものとして捉えられてきた。しかし本研究は、植民運動を通して完成されていく白人男性の男性性が喪失の危機から始まる設定のあり方に着目し、これまでの解釈にたいして、次のような新たな視点を提起した。つまり、テクストにおける白人女性の不在の意味と、白人および黒人の男性性の意味を分析することによって、ヘイルの植民主義的なジェンダー思想を解き明かそうとしたのである。具体的には、白人および黒人の男性性が追求されている過程において、人種的な対照性が露呈される構造分析を試みた。

すると、テクストはリベリア植民運動における黒人の男性性の形成を呼びかけつつ、その内実は、白人男性の福音主義的男性性の回復と再生を目論んだものであったことが判明した。こうした手続きをへて、そのような構造がじつは不可視の白人女性たちへの依存によって成立していたという事実をも検証した。以上の分析結果は、当時の植民運動におけるジェンダー問題の一側面を解明したという点で評価しうるものと考え、論文としてまとめている。昨年度の文献資料データベースをもとに、さらに収集された一次資料および二次資料を加えて、データベースを充実させた。それによって、資料分析や先行研究にたいする分析や洞察が円滑に行われ、論文を執筆することができた。また、2015年11月、米国フィラデルフィアにおいてアメリカ女性作家研究協会の2015年度大会に参加し、研究に関する重要な知見や情報を得ることができた。これにより、今後の研究を進めるうえでも、大いに好影響を与えるものと期待される。19世紀アメリカ合衆国の文化形成において「家庭性」が果たした意義を検証するにあたり、本年度はセアラ・ヘイルの著作『女性の記録』(Sarah Josepha Hale, Woman's Record, 1855)を取り上げた。これは歴史的に傑出した女性たちの伝記集であり、900頁を超える厖大なエンサイクロペディアである。アメリカでは独立革命期以降、多くの女性作家たちが「歴史」に関わる作品を生み出してきた系譜がある。とくにアンテベラム期社会では、中流階級の白人女性たちによる歴史記述は「私的な」存在とされた女性の思考を公的に表現する手段となり、また、喫緊の社会問題を過去の事実との類推によって議論し、世論を形成する政治的媒体でもあった。本研究はそのようなテクストで論点となった女性の市民性(citizenship)に着目し、ヘイルのテクストを中心に19世紀の女性たちにとって「市民性」とは何かを追究している。ヘイルの『女性の記録』は、女性が政治領域から退き、男女の平等ではなく差異を強調した「領域」と家庭性を賛美する点で、きわめて保守的な伝記テクストと評価されてきた。だが、そこに提示された市民性の概念は、女性が法的・政治的権利を付与されずとも重要な「市民」としての役割を演じうること、また、現実的にそのような女性たちの社会的輩出を意図していたことを示唆している。保守的な「家庭的歴史」とみなされているヘイルの伝記テクストに、女性が市民という新たな公的役割を獲得しうる可能性を見いだすことによって、本研究はさらに、女性が一個人としての成長と充実を目指して「母親であること」や「妻であること」さえも否定しうる革新的な思想をも読み解いた。以上の分析結果は、「完全な市民権」を放棄した19世紀の女性の市民的行動ないし「市民性」について、その再考を促すものとして位置づけ、論文としてまとめている。昨年度の文献資料データベースをもとに、さらに収集された一次資料および二次資料を加えて、より充実したデータベースを作成中である。これを利用しながら資料分析や先行研究にたいする洞察・検証等をおこない、論考をまとめ、論文として執筆する予定である。
わが国製造業における環境会計情報の総合的実証研究

わが国の医薬品と自動車、繊維の3業種についてその環境会計情報の開示について実証研究を行った。1社当たり環境保全コストの平均額は医薬品が34.4億円、自動車が1,137億円、繊維が57.8億円であった。自動車産業は他業種より環境配慮の経営に積極的といえる。特に研究開発費に占める環境研究開発費は約47%と高い占有率であった。自動車産業は環境負荷の低い車種の研究開発が実施されてきたことが判明した。本研究の目的は過去10年間におけるわが国製造業7業種の環境会計情報を総合的に実証分析し環境会計の基盤を形成することである。2013年度は、鉄鋼産業4社(新日鐵、JFE、神戸製鋼、旧住友金属工業)と自動車産業6社(トヨタ、ホンダ、マツダ、三菱自動車、富士重工業、スズキ)の2業種について行った。この2業種については「環境会計情報の分析」とその「統合フォーマット」作成までの資料蒐集ができた。また、2007年度から2011年度までの医薬品産業6社(武田薬品、大塚ホールディング、第一三共、アステラス、エーザイ、田辺三菱、中外製薬)についても環境会計情報の分析を実施できた。研究成果として例えば、鉄鋼産業4社の01年度から11年度における環境投資額の平均値は約174億円、環境費用は約529億円であった。環境投資構成比率は公害防止コストと地球温暖化コストに約7割を支出し、環境費用では公害防止と資源循環コストで6割以上を占めていた。また自動車産業6社では同期で環境投資が約122億円、環境費用は約838億円で、環境投資構成比ではトヨタは地球環境保全に8割以上をまた環境費用では多くの企業が研究開発費に9割近くを支出していることが分かった。このように業種によって異なった環境保全コストで構成されていることが把握できた。一方、当初の研究計画の対象業種外である医薬品産業6社について、過去5年の期間であるが「環境会計情報の分析」を実施し学術論文として公表した。筆者「わが国の環境会計情報の分析(5)ー医薬品産業ー」『埼玉学園大学紀要』経済経営学部篇、第13号、2013年12月、121ー132頁。2013年度の研究成果は、過去10年以上の鉄鋼産業の環境会計情報を蒐集することができそれを「環境会計統合フォーマット」に整理できたことでその意義は大きい。今後はこれらをもとに他の業種への研究計画実行をする。本研究の目的は、わが国製造業の環境会計情報を総合的に実証分析し環境会計の基盤を形成することである。2014年度(H26)の研究成果は、鉄鋼産業4社(新日鐵、JFE、神戸製鋼、旧住友金属工業)と自動車産業5社(トヨタ、ホンダ、マツダ、三菱自動車、富士重工業)そして化学産業5社(三菱化学、住友化学、三井化学、東ソー、信越化学)の3業種について学会報告と学術論文として公表したことである。まず学会では「日本の鉄鋼産業における環境保全コストに関する一考察」(日本会計研究学会第73回大会(自由論題)2014年9月5日:横浜国大)を報告した。この意義は鉄鋼産業4社の2000年度から11年度における環境保全コストの経年推移の金額と事業規模別比較を実証できたことである。特に重要なことは環境投資率と環境研究費率が07年度以降上昇していることと旧住友金属工業が環境に配慮した経営を維持していることである。また学術論文として「わが国の環境会計情報の分析(6)ー自動車産業ー」『埼玉学園大学紀要』経済経営学部篇、第14号を執筆した。この論文の意義は、自動車産業5社の2008年度から12年度における環境保全コストの経年推移と事業規模別比較を検証できたことである。特に環境保全コストの構成比で各社とも環境研究開発費への占有率が高いことまたマツダが環境配慮型経営を持続していることが判明した。そして共著として「日本の化学産業におけるRC活動と環境会計情報の活用」『新世界秩序の構築ー地域共同体から地球共同体へー』文化会計学会研究叢書をまとめた。ここでも化学産業5社の08年度から12年度の環境保全コスト経年推移と事業規模別比較を検証した。重要なことは各社とも公害防止と資源循環コストを多く支出していること、また東ソーが他社に秀でた環境配慮の経営を持続していることが実証できた。(最終年度(平成27年度)研究成果)繊維産業5社(東レ、帝人、クラレ、ユニチカ、グンゼ)の環境会計情報について2005年度から14年度の実証研究を行った。定性情報として環境会計情報をCSRの一環として捉え、また集計範囲は国内外を含むグループ企業としての開示であった。第三者審査として東レと帝人が「第三者保証報告書」の作成を実施していた。定量情報では環境保全コストは1社当たり平均約57.8億円(投資11.9億円、費用45.9億円)であった。1社平均のA.環境保全コスト対売上高比率は1.02%、B.環境投資対設備投資比率3.51%、C.環境費用対営業費用比率0.87%、D.環境研究開発費対研究開発費比率4.58%を算出した。そして帝人のAは1.32%、Cが1.13%、ユニチカのBが4.97%、Dは7.89%と5社中最高値で、この2社は環境配慮型経営に積極的であることが分かった。(研究期間全体を通じた研究成果)

わが国の医薬品と自動車、繊維の3業種についてその環境会計情報の開示について実証研究を行った。1社当たり環境保全コストの平均額は医薬品が34.4億円、自動車が1,137億円、繊維が57.8億円であった。自動車産業は他2業種より環境配慮の経営に積極的といえる。事業規模との比較でみてもその傾向は同様であった。自動車産業の1社平均のA.環境保全コスト対売上高比率は1.92%、B.環境投資対設備投資比率4.54%、C.環境費用対営業費用比率1.79%、D.環境研究開発費対研究開発費比率47.11%を算出した。特筆は研究開発費に占める環境研究開発費の割合Dである。つまり環境負荷の低いクルマの研究開発が実施されてきたのである。また、収益性の高い企業が必ずしも環境保全コストを多く支出しているとは限らないことが3業種から判明した。環境配慮に積極的な企業として医薬品では中外製薬、第一三共、エーザイが自動車ではマツダ、繊維では帝人とユニチカが該当した。自動車産業は他業種より環境配慮の経営に積極的といえる。特に研究開発費に占める環境研究開発費は約47%と高い占有率であった。自動車産業は環境負荷の低い車種の研究開発が実施されてきたことが判明した。2014年度の研究目的は、電機機器7社、総合化学7社、総合建設5社の「環境会計統合フォーマット」の作成とその環境会計の分析一覧表を作成することであった。しかし、各業種の資料収集と分析等を実施しその成果を学会報告や学術論文に執筆するまでの時間が当初より掛かったためやや遅れている。学会報告は、日本会計研究学会第73回大会(自由論題)2014年9月5日:横浜国大で実施した。本学会の規定で報告者は事前に論文形式でフルペーパーを提出することになっている。このため締切日までその論文を作成する時間を要した。更に当日配布するレジメの作成が必要であった。こうした学会報告の準備でかなりの時間を費やしてしまった。次に学術論文として2本執筆した。1つは「わが国の環境会計情報の分析(6)ー自動車産業ー」という題目である。この論文は勤務先の「紀要」論文で査読はない。しかし字数制限のため研究対象企業数を8社から5社に変更するなど論文構成に時間を要した。またもう1つの論文は「日本の化学産業におけるRC活動と環境会計情報の活用」という題目であるがここでも字数制限と図表作成などで時間を要してしまった。この他、査読付き論文にも投稿したが不採用となった。この問題は時間と労力をかなり喪失した。このように当年度の遅延原因は研究活動の成果を公表するまでの作業時間が予想以上にかかったことである。この他には前年同様バックナンバーなど環境会計情報の資料が必ずしもネット上からダウンロード(DL)できない状況にあったことや、DL作業にパソコンの検索能力不足がある。環境会計2015年度の研究課題は次の2点にある。第1に繊維産業の研究成果について学術論文として執筆する。第2に資料蒐集の継続作業として非鉄金属、電機機器、建設業、電力業の環境会計情報を入手する。第1の学術論文の執筆は9月中旬が締め切りのため夏季休暇で完成を予定している。
ウイルスベクターを利用したエピジェネティック制御による革新的植物形質転換法の創造

遺伝子のプロモーター領域をターゲットにしたdsRNAよって転写型RNAサイレンシング(TGS)を誘導できる。我々は、ペチュニアとトマトの内在性遺伝子に対するTGSをキュウリモザイクウイルス(CMV)ベクターにより誘導することに成功した。このTGSは後代植物でも確認された。CMVベクターで人為的にDNAメチル化を植物ゲノムに誘導する技術は、エピジェネティックス制御のメカニズム解明に有益である。CMVベクターに35S promoter(35Spro)配列を様々な長さで挿入し,GFPを発現するベンタミアーナ(16C)に感染させて転写型ジーンサイレンシング(TGS)の誘導の有無や程度を調査した.その結果,挿入断片の長さが90塩基以上の場合GFPのTGSが効率的に誘導され,そのTGSは自殖種子から生じた次世代植物に遺伝することを観察した.このTGS誘導には,CMVベクターにコードされている2b遺伝子の機能が重要な役割を果たすことも明らかになった.したがって,CMVベクターは他の植物ウイルスベクターに比較して,ターゲット遺伝子に対するTGS誘導に特に役立つものと期待される.次に,CMVベクターを接種した当代の16C植物およびその後代の植物で35Sproのメチル化状態をバイサルファイトシーケンス法によって解析したところ,挿入配列に相当する部分のシチジン(C)に高頻度のメチル化を確認した.さらに,頻度は低いものの挿入配列の外側の部分にもメチル化が拡大していることも判明した.また,このTGSについてメチル化DNAの周辺に結合・集合しているヒストンタンパク質の修飾状態をChIP法によって解析したところ,ヒストンH3の脱アセチル化および9番目のリジン残基(K9)のメチル化を確認した.これらの結果を総合して,CMVベクターにより35Spro等の外来遺伝子のプロモーターをターゲットに挿入遺伝子の発現をエピジェネティック制御可能であることを立証した.また,そのTGSは後代に遺伝することも明らかになった.このベクターを利用して内在性遺伝子の発現制御が可能となれば,植物の形質を改変する新規の形質転換法の開発につながるものと考える.キュウリモザイクウイルス(CMV)を改変したA1ベクターにペチュニアのchlcone synthase(CHS)遺伝子のpromoter領域を挿入したA1-CHSproを用いてCHS遺伝子を標的とした転写型ジーンサイレンシング(TGS)の誘導を試みた。A1-CHSpro接種当代では、花弁に細かな白い斑点が多数出現した。A1-CHSpro接種当代の花弁でのCHS遺伝子のmRNA蓄積量はA1接種個体に比べ、大きく減少していた。この時、A1-CHSpro接種当代ではTGSの引き金となるsiRNAも検出された。またバイサルファイトシーケンシング法とChIP法によって、A1-CHSpro接種当代の花弁のCHS promoter領域に、それぞれDNA methylationとhistone modificationの明瞭な変化を確認した。さらに、ウイルス(A1-CHSpro)が存在しない、A1-CHSpro接種の自殖後代の植物に生じた花弁でも白いストライプが観察され、CHS遺伝子のmRNAの低下、CHS promoter領域でのDNA methylationとhistone modificationの変化の維持が確認された。また、この花についた葯の矮小化と花粉稔性の著しい低下が観察された。CHSの低下が花粉稔性の低下を誘発することは以前から報告されていることから、矛盾のない結果である。これらの結果から、A1ベクターを用いることで、後代へと遺伝するTGSの誘導とこれに伴う形質変化の維持が可能であることが示された。このウイルスベクターによる新技術は、遺伝子組換えによらない、植物の形質転換法の開発を可能にする。キュウリモザイクウイルス(CMV)ベクターによって2つの内在性の植物遺伝子に対して転写型ジーンサイレンシング(TGS)を誘導することに成功した.ターゲットはペチュニアのchalcone synthase (CHS)遺伝子とトマトのLeSPL-CNR遺伝子である.いずれもターゲット配列にDNA methylationの増加が確認され,その配列に結合しているヒストンでは,H3K9me2が増加し,H3Acが減少した.さらに,ウイルス感染個体では,いずれもターゲット遺伝子のTGSの結果生じたと考えられる表現型の変化が観察できた.これらの結果より,CMVベクターを用いて植物内在性遺伝子をターゲットとして人工的なTGSを誘導できることを証明することができた.さらには,ウイルス感染個体から得られた後代の植物においても表現型の変化を確認することができた.しかし,親のウイルス感染植物より,その表現型変化の程度は低下しており,DNA methylaiotnの頻度も減少していた.したがって,このエピジェネティック制御は後代に遺伝するものの減衰していくものと思われる.いずれにしても,内在性植物遺伝子に人工的に誘導したエピジェネティック制御が後代に遺伝することを明らかにした.この新規ウイルスベクター技術は,遺伝子組換え植物を作出することなしに,ターゲットの表現型を誘導することができる新植物形質転換法の開発につながるものである.
ドラッグ・リポジショニングによる革新的膀胱癌新規治療法の開発

膀胱癌は、再発率が高い上、生存率は低く、治療による副作用や手術によりQOLの著しい低下が見られる。そこでドラッグ・リポジショニング(DR)の考え方を活用し、α1ブロッカー型経口排尿障害治療薬であるナフトピジルを応用したQOL重視の新規治療法、予防法の開発を目指した。血中のナフトピジルとその尿中代謝物による二方向からの抗腫瘍効果が期待できる製剤を作製できた。安全性が確立されているナフトピジルでの膀胱癌の新規治療法の確立や再発予防への応用ならびに新規抗癌剤の開発が期待できる成果であった。本研究では、ドラッグ・リポジショニングの考え方を活用しつつ既存薬剤を応用した表在性膀胱癌に対するQOL重視の新規治療法、予防法の開発を目指す。表在性膀胱癌では経尿道的膀胱腫瘍切除術とBCGや抗癌剤の膀胱内注入療法が行われる。しかしながら、BCG注入療法では重篤な副作用があり、抗癌剤注入療法では重篤な副作用はないがBCG注入療法ほどの治療効果が得られない。膀胱癌は再発の繰り返しにより浸潤性に進行しやすく、その治療法としては膀胱全摘術が一般化しており、それに伴って尿路変更術が行われることで、患者のQOLが著しく低下するという問題がある。これらのことから、表在性膀胱癌の経尿道的膀胱腫瘍切除術とともに行われる新たな治療法が求められている。α1ブロッカー投与患者では膀胱癌や前立腺癌の発症が有意に低下することが報告されていた。我々は前立腺肥大に伴う排尿障害の治療に用いられているα1ブロッカーであるナフトピジルがin vitro及びin vivoにおいて膀胱癌細胞株に対して抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。一方、ナフトピジルの空腹時における未変化体の最高血中濃度到達は服用後1時間未満であり、さらに服用6時間後での未変化体の血中濃度は最高血中濃度の1/10程度に低下し、そのほとんどは肝臓で代謝されて尿中に排泄されることが報告されている。そこで、ナフトピジル代謝産物には膀胱癌に対して抗腫瘍効果を示す物質があると考え、ナフトピジル代謝産物群での抗腫瘍物質の同定とその抗腫瘍効果について検討を行った。本年度は、ナフトピジル代謝産物の合成とその抗腫瘍効果の検討までを予定していた。8種類のナフトピジル代謝産物の合成を行い、ナフトピジルとその代謝産物の膀胱癌細胞株に対する抗腫瘍効果について比較検討した。抗腫瘍効果の検討は、低悪性度膀胱癌細胞株KK47、高悪性度膀胱癌細胞株T24を用いた。その結果、ナフトピジルよりも強い抗腫瘍効果を持つ複数のナフトピジル代謝産物を同定した。さらに、ナフトピジルとナフトピジル代謝産物の細胞死形式をTUNEL法により調べ、それらの物質は膀胱癌細胞株に対してアポトーシスを誘導することを明らかにした。これらの結果は、ドラッグ・リポジショニング研究の分野での成果としては画期的であり、今後のドラッグ・リポジショニング研究では薬剤自体だけでなくその代謝産物も詳細に検討する必要性があることを示唆している。本研究では、表在性膀胱癌に対するドラッグ・リポジショニングの考え方を活用しつつ既存薬剤を応用したQOL重視の新規治療法、予防法の開発を目指す。しかしながら、BCG注入療法では重篤な副作用があり、また、抗癌剤注入療法では重篤な副作用はないがBCG注入療法ほどの治療効果が得られない。膀胱癌は再発の繰り返しにより浸潤性に進行しやすく、その治療法としては膀胱全摘術が一般化しており、それに伴って尿路変更術が行われることで患者のQOLが著しく低下するという問題がある。一方、ナフトピジルの空腹時における未変化体の最高血中濃度は服用後1時間未満であり、さらに服用6時間後での未変化体の血中濃度は最高血中濃度の1/10程度に低下しており、そのほとんどは肝臓で代謝され、尿中に排泄されることが報告されている。そこで、ナフトピジル代謝産物には膀胱癌に対して抗腫瘍効果を示す物質があると考え、ナフトピジル代謝産物群での抗腫瘍物質の同定とその抗腫瘍効果について検討した。低悪性度膀胱癌細胞株KK47、高悪性度膀胱癌細胞株T24に対する抗腫瘍効果について検討した。ナフトピジルよりも強い抗腫瘍効果を持つナフトピジル代謝産物を複数同定し、その中でも最も強い抗腫瘍効果を持つ物質HUHS190は前述の二つの膀胱癌細胞株に対してアポトーシスを誘導することを明らかにした。また、アポトーシス誘導メカニズムを検討するために、ナフトピジルおよびHUHS190処理した細胞内のシグナル伝達を調べた。その中で、アポトーシス抑制タンパク質の一つであるAktのリン酸化レベルが低下していた。この結果からナフトピジル及びHUHS190のアポトーシス誘導経路の一つはAktの阻害であることが推測される。

これらの結果は、ドラッグ・リポジショニング研究の分野での成果としては画期的であり、今後のドラッグ・リポジショニング研究では薬剤自体だけでなくその代謝産物も詳細に検討する必要性があることを示唆している。本研究では、有効な治療法のない易再発性表在性膀胱癌に対するドラッグ・リポジショニングの考え方を活用しつつ既存薬剤であるα1ブロッカー型経口排尿障害治療薬ナフトピジルを用い、QOLを重視した新規治療法、予防法の開発を目指してきた。我々は、ナフトピジルとその尿中代謝物がともにヒト膀胱癌細胞株に対してin vitro、in vivo両面で抗腫瘍効果を示すことを明らかにしてきた。また、ナフトピジルの空腹時の未変化体の最高血中濃度は服用後1時間未満であり、さらに服用後6時間後での未変化体の血中濃度は最高血中濃度の1/10程度に低下しており、そのほとんどは肝臓で代謝され、尿中に排泄されることが判明している。よって尿に暴露される膀胱癌は他臓器癌と比較してより高効率に抗腫瘍効果が発揮されると期待できる。さらにこの代謝物である新規抗癌剤候補物質(HUHS190)のアポトーシスシグナルへの影響についても検討し、アポトーシス抑制タンパク質の一つであるAktのリン酸化レベルが低下したことから、ナフトピジルおよびHUHS190のアポトーシス誘導経路の一つはAktの阻害であることが推測され、その裏付けもとることができた。最終的に代謝産物の中で最も強い抗腫瘍効果を示すHUHS190を用いて、再度in vivoでの抗腫瘍効果の確認を行い、同時にその安全性についても評価を行った。今後はこの代謝物の大量合成法についても確立させ、実際の臨床患者を用いた、代謝産物を活用する新しいドラッグ・リポジショニングの考え方での研究を予定している。膀胱癌は、再発率が高い上、生存率は低く、治療による副作用や手術によりQOLの著しい低下が見られる。そこでドラッグ・リポジショニング(DR)の考え方を活用し、α1ブロッカー型経口排尿障害治療薬であるナフトピジルを応用したQOL重視の新規治療法、予防法の開発を目指した。血中のナフトピジルとその尿中代謝物による二方向からの抗腫瘍効果が期待できる製剤を作製できた。安全性が確立されているナフトピジルでの膀胱癌の新規治療法の確立や再発予防への応用ならびに新規抗癌剤の開発が期待できる成果であった。膀胱癌細胞株に対してナフトピジルよりも強い抗腫瘍効果を示すナフトピジル代謝産物を同定した。そのナフトピジル代謝産物とナフトピジルの併用による膀胱癌細胞株に対する抗腫瘍効果への影響を検討する。それらの薬剤単剤及び併用によるin vivoでの抗腫瘍効果を検討するために膀胱癌細胞を移植したヌードマウスに対して治療を行い、その抗腫瘍効果について病理学的に検討する。ナフトピジル及びナフトピジル代謝産物がアポトーシスを誘導することを明らかにしたが、詳細な誘導メカニズムは明らかになっていない。そこで、それら薬剤のアポトーシス誘導メカニズムや各々の薬剤でのアポトーシス誘導メカニズムの違いについて検討する。膀胱癌細胞株に対してナフトピジルやその代謝産物の中でも最も強い抗腫瘍効果を示すHUHS190を見いだした。これまで行ってきたin vivoでの抗腫瘍効果の確認を早急に行う予定である。