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プリオン病治療法開発のための新規結合蛋白質の機能解析

プリオン病は、異常型プリオン蛋白質が脳内に蓄積することによって起こると考えられる中枢神経疾患である。我々が同定した新規正常型プリオン結合タンパク質PBPが、正常型プリオンから異常型プリオンに転換される過程に影響を与える可能性を考えた。そこで、プリオン病発症マウスモデルを用いて、各種PBP遺伝子改変マウスにおける病気の進行を調べた。その結果、PBPの発現量に応じて延命することが分かった。PBPがプリオン病の進行を遅らせる働きを持つ可能性が考えられた。レトロウイルスcDNA発現ライブラリーのスクリーニングにより同定したプリオン蛋白質に結合する新規蛋白質のプリオン病発症における役割を調べるために、マウスモデルを用いて検討している。この新規結合蛋白質は、分泌蛋白質であり、細胞膜上のプリオン蛋白質に結合し細胞に作用すると考えられる。一方、プリオン病は、何らかの原因で正常プリオンが異常プリオンに構造変化し発症に関与すると考えられており、異常プリオン生成過程において新規結合蛋白質が何らかの影響を与える可能性を考えた。そこでC57BL/6背景の新規結合蛋白質遺伝子欠損マウスと過剰発現トランスジェニックマウスを使用し、それらにマウス馴化BSEプリオンを接種し、プリオン感染への感受性、病変部位の分布、病理所見について解析することを計画した。マウス等の実験動物へのプリオン感染実験では、プリオンを1)脳内と2)腹腔(あるいは経口)という相異なる接種法が常套的に行われている。本年度は、1)脳内接種を行い、脳への病原体直接感染における新規蛋白質の作用を検討(発症まで半年程度)、2)腹腔接種を行い末梢組織から中枢神経系に病原体が侵入する過程における新規蛋白質の作用を検討(発症まで1年弱)を始めた。はじめに各系統のマウスの各臓器でのプリオン蛋白質の遺伝子発現についてリアルタイムPCRで調べ、いずれも野生型と差がないことを確認したのちに感染実験を行った。脳内接種により発症した場合、野生型マウス、遺伝子欠損マウス、遺伝子過剰発現マウスにおいて生存率に差は認められなかった。腹腔接種に関しては観察を継続している。正常プリオンタンパク質に結合する新規蛋白質Xは、分泌タンパク質であり体液中に存在する。そこでプリオン病発症に何らかの影響を与える可能性があると考え、Xタンパク質の遺伝子改変マウスを使い、プリオン病発症について解析した。今年度は、昨年度から継続していた病原体プリオンタンパク質の腹腔接種による発症モデルでの結果を得た。このモデルは抹消組織から中枢神経系に病原体が侵入して発症するモデルである。マウス馴化BSEプリオンを接種後、野生型マウスでは300日から死亡し始め、400日頃までにはすべて死亡し、中央値は325日であった。X遺伝子欠損マウスでは、同様に300日頃から死亡し始め370日頃にはすべて死亡し、中央値は308日であった。X遺伝子導入マウスは、同様に300日頃から死亡し始め420日頃にはすべて死亡し、中央値は343日であった。X遺伝子の発現に応じて50%生存率の違いが観察された。ウエスタンブロット法による病原体プリオンタンパク質の脳内での蓄積を調べたところ、生存率を裏付ける結果を得た。以上の結果はXタンパク質がプリオン病発症を抑えることを示唆し、Xタンパク質のプリオンタンパク質への結合がその原因である可能性が考えられた。前年度、病原体プリオンの脳への直接接種の場合、各マウス株間で差がなかったことから、腹腔から中枢神経系へ病原体が侵入する段階で抑制作用が起きていることが考えられたため、現在、腹腔接種経路での感染初期50日から130日での脾臓での病原体プリオンタンパク質の蓄積について、ウエスタンブロットと病理組織的解析を行っている。プリオン病発症マウスモデルは、年単位の実験になるため、昨年度開始した実験の結果を今年度得ることができた。その結果、感染初期の病態を調べる必要が生じ、その実験を新たに計画し実行している。前年度までに得られた結果から、マウス馴化BSEプリオンの腹腔接種では、Xタンパク質の発現量と生存率に正の相関関係があることが分かった。50%生存率においてX遺伝子欠損マウス、野生型マウス、X遺伝子導入マウスの順で、それぞれ2週間程度の日数の増加が認められた。一方、脳への直接接種では各マウスにおいて差が見られなかった。そこで腹腔接種における生存率の差についてさらに検討した。Xタンパク質が、病原体プリオンの腹腔から中枢神経系への侵入を抑えている可能性が考えられたため、脾臓が中枢神経への侵入に関わる可能性が指摘されていることから、感染初期における脾臓での病原体プリオンの蓄積について検討した。使用匹数は各点3ないし4匹で、腹腔接種後、50日、70日、90日、110日の各マウスから脾臓を摘出し、病原体プリオンの蓄積を調べた。野生型マウスでは、50日ですでに4匹中3匹で病原体プリオンタンパク質の蓄積が見られ、70日で一度抑えられた後に、90日で再び検出され始め、110日ではすべてのマウスで病原体プリオンタンパク質の蓄積が見られた。X遺伝子欠損マウスも程度の差はあるがほぼ同様のパターンを示した。X遺伝子導入マウスでは、蓄積が遅れる傾向であったが差は顕著ではなかった。そこで現時点では、脾臓での病原体プリオンタンパク質の蓄積は、Xタンパク質の発現量とは相関しない可能性を考えている。

しかし、50日で既に病原体プリオンタンパク質の蓄積が見られており、より短い時間での解析が必要なこと、脾臓での病原体プリオンの蓄積は、脳でのそれに比べてはるかに少なく、個体間のばらつきも大きいため使用するマウスの匹数を増やし、より精度の高い定量化の系を確立した上で、再検討する必要があると考えられた。プリオン病は、異常型プリオン蛋白質が脳内に蓄積することによって起こると考えられる中枢神経疾患である。我々が同定した新規正常型プリオン結合タンパク質PBPが、正常型プリオンから異常型プリオンに転換される過程に影響を与える可能性を考えた。そこで、プリオン病発症マウスモデルを用いて、各種PBP遺伝子改変マウスにおける病気の進行を調べた。その結果、PBPの発現量に応じて延命することが分かった。PBPがプリオン病の進行を遅らせる働きを持つ可能性が考えられた。プリオン病マウスモデルに使用する野生型、遺伝子欠損マウス、遺伝子過剰発現トランスジェニックマウスの繁殖が計画通りに行えなえなかった。そのため3系統をそろえ、かつ統計的に意味のある匹数を確保するのに時間がかかり、感染実験開始が半年ずれ込み、感染マウスの生化学的解析、病理的解析を次年度にせざるをえなくなった。感染初期の病態について、ウエスタンブロットと病理組織的解析を行い結果を得る。さらにin vitroでの異常プリオン産生系での解析を行う。分子生物学本年度計画されていた実験は、次年度で問題なく行えると考えられ、今後予定される実験計画も影響が少なく問題なく実行できると予想され、当初の計画通りに実験を進める。年度末納品等にかかる支払いが平成28年4月1日以降となったため、当該支出分については次年度の実支出額に計上予定。平成27年度分についてはほぼ使用済みである。次年度に繰り越した金額のうち278,661円は、年度末納品等にかかる支払いが平成27年4月1日以降となったため、次年度の実支出額に計上予定。残りの金額に関しては、感染実験に使用するマウスの繁殖を計画通りに行えなかったため、感染実験を開始する時期が半年ずれ、本年度計画していた病理的解析、生化学実験のすべてを次年度に持ち越さざるをえなかったため。上記のとおり。今年度感染させたマウスの病理的解析、生化学実験を次年度行うため、繰り越された金額すべて次年度中に計画通り使用できる予定。次年度計画された実験も予定通りに行う。
赤外線眼位測定装置を用いた乳児内斜視患者の大脳皮質運動情報処理機能の検討

乳児内斜視にて当科経過観察中の患者のうち小学校高学年以上の者と同年代の正常者を被検者とし、赤外線眼位測定装置を用いて眼球運動を測定した。片眼固視において一定速度で耳側から鼻側又は鼻側から耳側に向う示標を呈示し、これに伴う追従性眼球運動を測定したところ、正常者では示標の方向に関係なく眼球運動の立ち上りスピードは一定であるが、一方乳児内斜視患者では、鼻側から耳側に向う追従性眼球運動の立ち上りスピードが有意に低下していた。ここでこの異常が乳児内斜視と特異的な異常なのかあるいは両眼視機能の未発達による結果なのかを明らかにする目的で、生後1才以下にて片眼失明にいたった症例において同様の検査を施行しつつある。これまでのところ、片眼失明の症例では、乳児内斜視においてみられた異常は認められていないが、さらに症例を追加して確認する予定である。また、追従性眼球運動の異常が運動系の異常であるのか、感覚系の異常であるのかを明らかにする目的で、ビジュアルモーションディスクソミネーションタスクと呼ばれる検査法を開発した。これは視運動覚の特性をスコア化するもので、水平及び垂直方向の計4方向の視運動覚を個別に評価することができる。これによると乳児内斜視患者では、同年代の正常者に較べ左右どちらの方向においても視運動覚の機能が低下していることが明らかとなった。以上の結果から乳児内斜視患者は、視運動覚情報の処理機能と、その情報を追従性眼球運動に変換する機能になんらかの異常を有していると考えられる。
東京大学史料編纂所所蔵の影写本収載古文書検索システムき開発

1.研究の目的明治時代以来,東京大学史料編纂所が蒐集・作製した古代・中世古文書の集成である影写本の,より高度な利用をはかるため,検索システムの開発とデータベースの構築を進めた.2.研究の経過多様・多量な古文書を処理するためのシステム的な基本方針を確立し,処理システムを開発すくとともに,作業に適合した機器を導入した.また影写本に集載される個々の古文書から入力原票を作成し,その入力原票をコンピュータに入力した上で,データの校正・修正を行うことにより,精度の高いデータベースの構築を目指した.また利用しやすい検索システムを実現するため,処理システムの改良を重ねた.3.研究の成果(1)多様・多量の古文書をコンピュータに処理するための基本方針について検討を加え,その成果として,古文書学的な視点を踏まえた処理項目と,古文書研究に不可欠な処理機能を確立した.また効果的な古文書データベースの速やかな実現のため,データベースの基本形式を模索し,全文テキストではなく,特定項目の抽出データにより構築されるインデックス・データベースという方式を採用するに至った.(2)古文書から入力データを作成する過程で,不定型な古文書情報を定型化したデータベースに格納するための処理規則を定めるとともに,これらの規則を反映させた処理システムをう開発した.(3)蓄積されたデータの検索を試行するなかから,古文書データベースが史料研究を支援する具体的な効果を確認するとともに,今後の蒐集史料のコンピューター処理の方向を明らかにした.1.研究の目的明治時代以来,東京大学史料編纂所が蒐集・作製した古代・中世古文書の集成である影写本の,より高度な利用をはかるため,検索システムの開発とデータベースの構築を進めた.2.研究の経過多様・多量な古文書を処理するためのシステム的な基本方針を確立し,処理システムを開発すくとともに,作業に適合した機器を導入した.また影写本に集載される個々の古文書から入力原票を作成し,その入力原票をコンピュータに入力した上で,データの校正・修正を行うことにより,精度の高いデータベースの構築を目指した.また利用しやすい検索システムを実現するため,処理システムの改良を重ねた.3.研究の成果(1)多様・多量の古文書をコンピュータに処理するための基本方針について検討を加え,その成果として,古文書学的な視点を踏まえた処理項目と,古文書研究に不可欠な処理機能を確立した.また効果的な古文書データベースの速やかな実現のため,データベースの基本形式を模索し,全文テキストではなく,特定項目の抽出データにより構築されるインデックス・データベースという方式を採用するに至った.(2)古文書から入力データを作成する過程で,不定型な古文書情報を定型化したデータベースに格納するための処理規則を定めるとともに,これらの規則を反映させた処理システムをう開発した.(3)蓄積されたデータの検索を試行するなかから,古文書データベースが史料研究を支援する具体的な効果を確認するとともに,今後の蒐集史料のコンピューター処理の方向を明らかにした.本研究が目的とする、東京大学史料編纂所々蔵の影写本に収載される古文書群の検索システムの開発と、それに基づくデータベースの構築は、以下のとおり進行中である。1.入力原票(ワークシート)の設計と記入要項等の決定古文書学の研究成果に基づき、入力原票の形式を検討し、これを大量に印刷するとともに、原票の記入要項と、高速検索のためのキーワード切出要項を作成した。2.機器の導入と所内ネットワーク機器の設置昨年12月に機器本体及びネットワーク関係機器の設置を完了した。3.システム開発(1)古文書検索システムの開発:古文書群の多様な検索を実現するための、画面入力・複合条件検索・検索結果出力・検索用キーファイル保守の各プログラムの開発及びテスト・ランを1月末までに終了し、現在本システムを稼働中である。(2)史料集索引編成システムの開発:古文書検索システムを補完するための索引編成システムを1月末に完成させ、古文書検索システムと併行して稼働中である。(3)漢字データ入力の支援システムの開発と稼働(4)ネットワークによる分散情報処理システムの開発と稼働4.入力原票の記入作業東寺・東大寺・醍醐寺・大徳寺・本願寺等、山城・大和の大寺院所蔵にかかる大量の古文書群を対象に、入力原票の作成に着手し現在記入済の入力原票の数は12000枚に及ぶ。5.データの入力作業システムの完成後、直ちに入力作業に着手したが、現在は数百点の入力に止まる。昨年から開始した、東京大学史料編纂所架蔵影写本に収載される古文書群のデータベース構築は、以下の通り進行中である。1.入力用原票の記入作業昨年度より継続して、大和・山城の大寺社古文書群を対象に、入力用データ・シートの記入作業を進めつつあり、現在入力可能なデータの累積件数は、年度末で約三万四千件余を数える。2.入力用原票の入力作業今年度七月より本格的に開始した入力用原票の入力作業も、予定どおり進み、年度末の時点で、入力済データは二万二千件余に及ぶ。3.システムの新規開発と機能追加(1)古文書検索プログラムの機能追加昨年度開発した検索プログラムについて、カーソル操作によるキーワード切出機能を追加した。また史料群毎の人名・地名・件名等の索引を作成するため、検索用のインデックス・ファイルを史料群毎に出力できる機能を追加した。(2)古文書用語編年整序プログラムの開発古文書検索システムを補完するため、開発済のシステムを基礎に、右文書・古記録用語の編年整序プログラムを新規に開発した。(3)史料索引プログラムの機能追加昨年度開発した史料索引編成用プログラムにつき、処理時間の短縮と検索・配列の多様化を図るため、新規機能を追加した。
ネットワーク社会における都市空間のガバナンス――新たな実定法パラダイムの構築

現代社会は、政策と法の形成において多元的主体の水平的調整が重要な意味を持つネットワーク社会と特徴づけることができる。ネットワーク社会における都市空間のガバナンスは、主体の多元性を前提としつつ、公私協働を可能にするものとして構想される必要がある。本研究は、このような認識を明らかにするとともに、それを踏まえた新たな実定法パラダイム構築の基本的方向を提示した。日本の現代社会はまた、経済成長と都市人口急増の局面から、経済不況と人口減少を特徴とする局面に入っている。本研究は、この新たな問題状況が都市法のパラダイムに与える影響を分析し、人口減少社会に対応する都市法の理論的課題を解明した。初年度であり、2009年5月に全体研究会を開催し(全員参加)、各人がそれぞれ問題意識を開示してその擦り合わせを行った。吉田、亘理、角松の3名からは、やや詳細な問題意識の提示を行い、認識の共通化を図った。その上で、国内の研究者を招いた研究会として、大村謙二郎「ドイツの都市計画契約-公民連携時代の都市計画を考える」(9月)、鳥海基樹「都市計画の政策合成・一般市街地制御・地域間調整技術による景観街づくり」(11月)を開催し、外国人研究者を招いた研究会として、札幌と東京でフランスとの国際ワークショップ「効率性と法」「損害概念の変容」(7月)、札幌、神戸でドイツとの国際ワークショップ「多元的システムにおける行政法学」「相対化・グローバル化時代における国家の法律と立法者の位置づけ」(9月)を開催した(これらは、北海道大学GCOEプログラム「多元分散型統御を目指す新世代法政策学」との共催)。さらに、2010年3月には広島県鞆の浦において景観訴訟の現地調査を行うとともに、全体研究会として角松生史「景観紛争をめぐるコンテクスト-国立と鞆の浦」を開催した。他方、来年度予定の調査の準備としてフランスに興津が赴き(在外研究中の齋藤も合流)、フランスの現在の問題状況を把握するとともに、数名の研究者に次年度の調査への協力を依頼した(2010年3月)。これらの活動を通じて、都市空間のガバナンスの領域において、法源の多元化等のネットワーク社会と特徴付けることができる新たな問題状況が各国で現れていることを確認することができた。また、フランスにおいて、「都市法」の名称で、我々のプロジェクトと問題意識を同じくする理論動向が現れつつあることも確認できた。研究活動は順調に進展しており、来年度は、3回の全体研究会、フランスについての現地調査、ドイツの予備調査等の活動を中心としつつ、研究活動を推進する予定である。各人の個別研究のほか、次の3つの研究活動を実施した。1)全体研究会における共通の問題意識の涵養・深化。今年度は、3回の全体研究会を実施した。報告者には科研メンバー以外の研究者を招聘して、メンバーの視野の拡大を図った。報告者と報告テーマは、以下の通りである。(1)2010年7月。島村健(神戸大学)「環境評価法の改正とその意義について」(神戸大学にて)、(2)2010月11月。横山美夏(京都大学)「財物と所有に関する序論的考察-フランス法を素材として-」、水津太郎(慶應義塾大学)「財産論の構造-パンデクテン体系との関係をめぐって」(北海道大学にて)(なお、この研究会は、北大GCOEおよび挑戦的萌芽研究「物・財産・権利と帰属関係」との共催で実施した)、(3)2010年12月。谷下雅義(中央大学)「景観価値計測手法の意義と課題-ヘドニックアプローチを中心に」(早稲田大学にて)。2)行政班および市民社会班の研究会を各1回開催して、個別問題についての問題意識の深化を図った。(1)行政班研究会。2010年10月。角松生史「行政のアカウンタビリティの展開」(関西学院大学にて)、(2)市民法班。2011年1月。吉田克己「都市計画法制全面改正の動向について」・「財論・所有権論について」、根本尚徳「財論・所有権論について」(北海道大学にて)。3)フランスの実地調査。2011年2月に、吉田(現地参加)、亘理、興津、齊藤(現地参加)、野田の5人で実施した。5件計8人の研究者、実務家からヒアリングを行うことができた(パリ第2大学Hugues Perinet-Marquet教授、パリ・シアンス・ポJean-Bernard Auby教授など)。「持続的発展」という新たな政策理念のもとでフランス都市法が著しい変貌を示していることを確認することができた。研究活動は順調に展開している。来年度は、ドイツ調査のほか国際シンポも開催する予定である。

各人の個別研究のほか、次の4つの研究活動を実施した。1)国際理論交流。「持続的発展と都市法」をテーマとして、日仏・日独の2つの国際シンポジウムを開催した(北大GCOEとの共催)。フランスからはペリネ=マルケ教授(パリ第2大学)とプルアン講師(パリ第1大学)を、ドイツからはディートリヒ教授(ハンブルク大学)とピオニオク准教授(ハンブルク大学)を招聘し、日本側からは、科研メンバーの吉田、亘理、角松、野田が報告者となった。都市法を貫く実体的価値(環境重視)とプロセス面(アクターの多元化と市民参加の重視)のいずれにおいても、都市法が転換期にあることが確認された。これらの諸報告は、北大GCOEの機関誌『新世代法政策学研究』に掲載される予定である。2)全体研究会。今年度は、3回の全体研究会を実施した。1回は、昨年度のフランス調査の報告会であり(2011年7月)、他の2回は、科研メンバー以外の研究者を招聘した研究会である。報告者と報告テーマは、以下の通りである。(1)2011年8月。中井検裕(東工大)「2050年の都市計画制度」(北海道大学にて)(2)2012月2月。長谷川貴陽史「居住における包摂と排除」(神戸大学にて)。3)行政班および市民社会班の研究会を各1回開催して(北海道大学と神戸大学にて)、個別問題についての問題意識の深化を図った。4)ドイツの実施調査。2012年3月に角松、尾崎、野田、秋山、根本の5名で、前出のディートリヒ教授の協力を得て、ハンブルグ市の実地調査を実施した。ハーバーシティ、IBA、Ottensen地区、Neue Mitte Altonaの4件の現地見学と、研究者・実務家・市民活動家からのヒアリングを行うことができた。研究活動は、順調に展開していると評価しうる。来年度は、外国との理論交流も継続するが、次第にまとめを展望した研究活動に重点を移していく予定である。5年計画の最終年度であり、国際理論交流も継続しつつ、全体としてはまとめに重点を置いた次の活動を行った。1)全体研究会。今年度は、研究をまとめるため、外部の研究者に報告を依頼することはせず、本研究会メンバーが報告を担当する全体研究会を3回開催した(札幌1回、東京、神戸各1回)。各人がまとめを展望した報告を行う作業は昨年度に開始し、9名のメンバー中6名が報告済みであったが、今年度の第1回目の全体研究会においては、未報告の尾崎および齋藤が報告を担当した(野田は在外研究中で報告を担当せず)。あとの2回については、執筆予定の論文に基づいて報告を行った(第2回目:吉田、角松、秋山、第3回目:亘理、興津、尾崎、齋藤、野田。根本は在外研究中のため、報告なしで成果論文を執筆することにした)。以上に基づいて現在論文を執筆中であり、今年中にはそれを集めた単行本を出版する予定である(吉田=角松編『都市空間のガバナンスと法』信山社)。2)2013年5月25日、26日の両日にわたって、エクス・マルセイユ大学、パリ第13大学、早稲田大学比較法研究所の主催で日仏国際シンポジウム「環境と契約」が開催された。この開催に協力した。具体的には、企画立案(吉田)と報告(吉田)、通訳(興津)等を担当した。
ホスト化合物を用いた水環境浄化システムに関する基礎的研究

シングル及びダブルアームドクラウンエーテルが銀イオンに対して選択的かつ特異的な挙動を示すことに注目し,適切なスペーサーにモノアザ18-クラウン-6及びモノアザ15-クラウン-5導入するためるに高圧S_NAr反応を利用して新規ビス及びトリスクラウンエーテル類の合成を行った。合成した化合物について種々の金属イオンに対する挙動を液膜イオン輸送実験によって検討したところスペーサー部にトリフルオロメチルピリジン、トリフルオロメチルピリジンとピペラジン、及びトリフルオロメチルピリジンとホモピペラジンと有するビス[18-クラウン-6]化合物において銀イオンに対してダブルアームドクラウンエーテルに匹敵する輸送能があることがわかった。また、ピペラジン、ホモピペラジン、1,5,9-トリアザシクロドデカン、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン,及び1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカンなどの窒素原子に2-ピリジル基、2-チアゾリル基及び2-ベンゾオキサゾリル基を導入した新規環状ポリアミンのイオン捕捉もけんとうした。次に、クラウン環の酸素原子の一部を硫黄原子に置き換えたジアザクラウンエーテルに超高圧反応を用いて様々な複素芳香族置換基を導入し、その金属カチオンに対する挙動を液膜イオン輸送実験およびイオン抽出実験を用いて検討した。その結果、18員環化合物のいくつかが水銀イオンに対して高効率及び高選択的輸送能を示すのにたいして15員環化合物では輸送能が概して低いという興味ある結果を得た。さらに水銀の輸送能の高い化合物については^<13>C-NMR滴定実験によるイオン捕捉様式を検討し、複素芳香環のヘテロ原子が金属イオン捕捉に於いて重要な役割を果していることを見いだした。まず、窒素原子に種々の芳香族複素環が直結したジアザクラウンエーテル及びモノアザクラウンエーテル(12員環から21員環)を超高圧環境(0.8GPa、100°C、数日間)に於て効率良く合成した。これらのうち、チアゾール、オキサゾール、ピリダジンそれにピリミジンを有するものは従来のクラウンエーテルとは違ってイオン輸送及び抽出実験に於て銀イオンに対して特異的な捕捉を示すことを見いだした。トリフルオロスルホン酸銀とチアゾール直結クラウンエーテルとの錯体の合成及びX線構造解析に成功した。興味あることにチアゾール直結クラウンエーテルはAgOSO_2CF_3と1:2錯体を形成し、ジアザー18ークラウンー6では対称性の良い構造であってAg-Ag間の距離は2.790A^^°で、金属の銀に於ける距離より短いことが分かった。それに対してジアザー15ークラウンー5ではクラウンの同じ側に2つの銀があって全く異なる構造をとりAg-Ag間は2.969A^^°であった。さらにビスクラウンエーテル類及びピリジンを中心とするポリアミンの合成に成功したが、今のところ特に重金属イオンに対する捕捉能はいまひとつ効率的でなかった。しかし、ピコリル基が結合したジアザ-及びモノアザクラウンエーテルはカドミニウムイオンを捕捉し今後の分子設計に期待される。窒素原子に芳香族複素環の直結したポリアミンの合成にも成功したがこれらのうちいくつかは中性分子、例えばジクロロメタン、ベンゼン、ヘキサン等と包接化合物を形成することを明らかにした。そのほか、今後、重金属イオンを捕捉する可能性のある化合物としてピリダジンやピリジンの縮環したインドリジリの合成も達成している。シングル及びダブルアームドクラウンエーテルが銀イオンに対して選択的かつ特異的な挙動を示すことに注目し,適切なスペーサーにモノアザ18-クラウン-6及びモノアザ15-クラウン-5を導入するために高圧S_NAr反応を利用して新規ビス及びトリスクラウンエーテル類の合成を行なった。

合成した化合物について種々の金属イオンに対する挙動を液膜イオン輸送実験によって検討したところスペーサー部にトリフルオロメチルピリジン、トリフルオロメチルピリジンとピペラジン、及びトリフルオロメチルピリジンとホモピペラジンとを有するビス[18-クラウン-6]化合物においては、銀イオンに対してダブルアームドクラウンエーテルに匹敵する輸送能を示すことが明らかになった。一方、環状ポリアミン化合物は分子空孔におけるカチオンへの配位能によって遷移金属イオンと安定な錯体を形成することから,医療,薬学,分析など多方面への応用が期待されている.そこで、ピペラジン、ホモピペラジン、1,5,9-トリアザシクロドデカン、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、及び1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカンなどの窒素原子に2-ピリジル基、2-チアゾリル基及び2-ベンゾオキサゾリル基を導入した新規環状ポリアミンを合成し、イオン抽出実験及び液膜イオン輸送実験のよってそれらの重金属イオンに体する挙動を検討した。興味あることに、1,4,8,11-テトラキス(2-ピリジル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンは水銀イオンに対して高い抽出能を示した。さらに高度な分子の組み合わせや、アジリジンやインドリジンなどの複素環化合物を用いる分子設計も現在検討中である。
骨再生誘導法によって得られた新生骨に対するイプリフラボンの吸収抑制効果

骨再生誘導(GBR)法によって増生させた新生骨(石灰化骨)に対する骨粗鬆症薬であるイプリフラボン(IP)の効果を組織形態学的に検討した。日本白色ウサギ雄15羽,内径8mm,高さ4mmの半円球状のチタンキャップおよびIPを1%ヒドロキシプロピルセルロース(HP)溶液で10mg/mlに調整し,実験に用いた。全身麻酔後,左右頭頂骨を露出させキャップ2個を設置し,GBRを行った。実験期間中IPを投与しないHP群,GBR後から毎日IP(10mg/kg)を投与するPost-IP群および実験期間中毎日IP(10mg/kg)を投与するPre-IP群にウサギを分けた。3ヵ月飼育後,各群片側のキャップを除去し,さらに1ヵ月飼育した後,安楽死させた。キャップを除去しない方をコントロール側,除去した方をテスト側とした。非脱灰研磨切片を作製後,塩基性フクシン・メチレン青二重染色し,キャップに対する新生組織および新生組織に対する石灰化骨の割合について計測し,統計処理した(P<0.05)。全群のテスト側においてコントロール側よりも新生組織の割合が減少する傾向を示した。HP群ではコントロール側において新生組織の割合が93.8%±4.6%,テスト側において73.9%±3.7%であり,統計学的有意差が認められたが,Pre-IP群およびPost-IP群では有意差が認められなかった。各群の新生組織の面積に対する石灰化骨の割合は,コントロール側においてHP群では28.9%±2.9%,Post-IP群では25.7%±1.8%,Pre-IP群では36.2%±0.9%であり,それぞれの群間で統計学的有意差が認められたが,テスト側間およびコントロール側とテスト側との間に有意差は認められなかった。以上のことから,IPは,GBR法によって増生させた石灰化骨形成に促進的に作用し,キャップ除去後の新生組織吸収を抑制することが示唆された。日本白色種家兎21羽を7羽ずつ以下のように群別した。すなわち、1)イプリフラボン(IP)前投与群-骨再生誘導法(GBR)開始1ヵ月前からIPを投与、2)IP後投与群-GBR開始1ヵ月前からIPの溶解剤である1%ハイドロキシプロピルセルロース(HPC)のみを投与し、GBR終了後IPを投与、および3)コントロール群-1%HPCのみを投与、の3群に分けた。GBR開始前に1ヵ月予備飼育をした後、全身麻酔下で頭頂骨を露出させGBRを行い新生骨を増生させるための実験母地を作製した。一定容積(直径8mm、高さ4mm)の半円球チタンキャップ(キャップ)2個を左右頭頂骨に設置した後、施術部を縫合した。水と飼料を自由に与え、3週目、6週目および12週目にラベリングし、3ヵ月経過後、再度全身麻酔下で実験母地の1側のキャップを除去し、新生組識を露出させ早期露出側とし、他側のキャップは除去せずに被覆側とした。施術部を縫合し、さらに1ヵ月飼育した。全身麻酔下で再度頭頂骨を露出させ、早期露出側の印象採得を行った後、すべての家兎を安楽死させ、頭頂骨から早期露出側ならびに被覆側を切り出し組織標本の作製を行った。印象採得後、石膏を注入し、模型作製を行った。石膏模型を中央部で割断後、写真撮影を行い、写真をパーソナルコンピュータに入力し、画像解析ソフトを用いて計測した。

使用したキャップの割断面に相当する面積のピクセル数(100)に対する石膏模型における新生組識量のピクセル数の割合を百分率で算出した。前投与群とコントロール群の早期露出側における模型計測の途中結果であるが、前投与群の新生組識量が84.7%であったのに対し、コントロール群では61.3%であった。このことからIPがGBRによって新生される組識量に有効に作用している可能性が示唆された。骨粗鬆症薬であるイプリフラボン(7-isopropoxyisoflavone:IP)は,骨量の減少を防ぎ,骨量を増加させ,さらに骨芽細胞の細胞活性の上昇や石灰化物形成能を早期に促進すると報告されている。そこで申請者は,ウサギ頭頂骨に設置したチタンキャップ内の骨増生に及ぼすIPの影響を調べた。雄性日本白色家兎に全身麻酔および局所麻酔を施し,左右頭頂骨を露出させ,内径8mm,高さ4mmの半円球状のチタンキャップを設置した。その後,皮膚および筋層を復位,縫合した。実験動物を,術後からIP投与を開始するIP投与群と実験期間を通してIPを投与しないIP非投与群に分けた。3ヵ月飼育後,上記同様頭頂骨を露出させ,各群とも片側のチタンキャップを除去し,増生した骨の精密印象採取を行い,硬石膏を注入,硬化後切り出し計量し,これを臨床的骨増生量とした。キャップ除去後さらに1ヵ月飼育した後全身麻酔を施し安楽死させ,チタンキャップを含む周囲骨を一塊として切り出したものを対照群とし,以前にチタンキャップを除去した方を実験群とした。厚さ約70μmの非脱灰研磨切片を作製し,光学顕微鏡下で新生組織の観察を行い,切片写真をパーソナルコンピューターに入力後,画像解析ソフトを用いてチタンキャップ内の新生組織を評価した。現在、組織学的評価を進行中であり、これまでの分析結果をまとめると以下のようになる。骨髄のピクセル数に対する骨梁のピクセル数の割合(%)において対照群で,24.9±9.44%,実験群では33.15±2.53%であり,実験群において,骨梁の割合の多い新生組織形成が認められる傾向があった。また,骨増生量についてはキャップ除去後1ヵ月の維持率は対照群で61.3%,実験群で94.7%であった。以上のことよりIPは,質の高い骨増生を促し,また,キャップ除去後においても高率で骨量を維持することが示唆された。骨再生誘導(GBR)法によって増生させた新生骨に対する骨粗髪症薬であるイプリフラポン(IP)の効果を組織形態学的に検討した。日本白色ウサギ雄15羽,内計8mm,高さ4mmの半円球状のチタンキャップおよびIPをヒドロキシプロピルセルロース(HP)で1%溶液に調整し,実験に用いた。全身麻酔後,左右頭頂骨を露出させキャップを設置し,GBRによる新生骨増生の場を作成した。実験期間中HPを単独投与するHP群,GBR後からIPを投与するPost-IP群および実験期間中IPを投与するPre-IP群にウサギをそれぞれ5羽ずつ群別した。3ヶ月飼育後,各群片側のキャップを除去し,さらに1ヵ月飼育した後,安楽死させた。キャップを含む周囲骨をcontrol郡とし,キャップを除去した方をtest群とした。非脱灰研磨切片を作製後,塩基性フクシン・メチレン青二重染色を施し,画像解析ソフトを用いてチタンキャップの面積に対する新生組織(骨髄と骨梁)の割合および新生組織の面積に対する新生骨(骨梁)の割合について計測し,統計処理した(P<0.05)。全群のtest群においてcontrol群よりも新生組織の割合が減少し,キャップ除去後に吸収がみられた。
異種免疫反応の機序の解明とその制御についての研究 ―異種移植における肝臓の特異性からの検討―

1.異種免疫反応における肝特異的非実質細胞の役割についての検討摘出ラット肝をヒト血液で灌流し、肝特異的細胞である肝類洞内皮細胞およびKupffer細胞の活性化について検討した。異種灌流肝では異種免疫反応に伴う補体の活性化が類洞内皮を傷害して門脈灌流圧の上昇を伴う微小循環不全に陥り、肝小葉内広範囲の虚血壊死やサイトカイン・接着分子の発現の低下をきたす。gadolinium chlorideでKupffer細胞を不活化したラット肝臓にヒト血液を灌流すると肝臓組織障害は増強し、in vitroの検討ではKupffer細胞がヒト補体(C3)を貪食する事が確認された。これにより異種免疫反応における肝臓の臓器障害の軽減にはKupffer細胞が強く関与していることが示唆された。2.ヒト補体活性抑制蛋白遺伝子を導入したブタ肝臓を用いた異種免疫反応の抑制についての検討ヒト補体活性抑制蛋白であるhuman Decay Accelerating Factor (hDAF)遺伝子を導入したブタ肝臓と野生型のブタ肝臓を摘出し、霊長類である健常ヒヒと交差灌流を行った。野生型ブタ肝臓では10時間の交差灌流を行った症例は異種免疫反応に起因する溶血により急性腎不全で2日後に死亡したが、交差灌流を4.4±1.2時間(N=5)で中止した場合には溶血は認められず1年以上生存した。一方、hDAF遺伝子導入ブタ肝では、5例中3例で24時間(平均20.4±5.1時間)の安定した交差灌流が可能でブタ肝臓の機能も良好であり、ヒヒに重度の合併症を認めず、1年以上生存した。また免疫組織学的検討では、ブタ肝臓の肝類洞内皮への細胞膜障害複合体(補体成分C5b-9)沈着が抑制されていた。hDAF遺伝子導入ブタ肝臓は異種免疫反応の抑制に効果があることが確認された。異種(ブタ)全肝を用いた人工肝補助装置の基礎的実験として、我々は灌流肝の異種免疫反応における類洞内皮細胞やKupffer細胞などの非実質細胞の機能や活性化について検討し、これまで報告してきたが、今回肝補助を行う患者側の免疫系、特に液性免疫及び細胞性免疫にどのような影響を与えるかついて検討した。我々が開発している人工肝補助装置の前臨床試験として正常ヒヒとの交差灌流実験を行い、灌流の前後における抗ブタ抗体価の変化について培養ブタ大動脈内皮細胞を用いたELISA法で測定し、また抹消血リンパ球の表面抗原の変化をフローサイトメトリー(FCM)を用いて解析した。最長6時間までの灌流においてヒヒ血中の抗ブタIgM及びIgG抗体価は、灌流前から存在する異種反応性自然抗体の値が灌流中に検出限界以下まで低下し、数日間低値が持続した後に1週間後には著明な上昇が見られた。即ち1回の灌流によって液性免疫は活性化され抗体産生が起こることが明らかになった。一方、FCMによるリンパ球の解析ではCD4、CD8などのサブセット及びinterleukin-2 receptor(CD25)、CD69などの活性化マーカーの発現はいずれも著明な変化は見られず、1回の体外灌流では細胞性免疫に及ぼす影響は少ないことが明らかになった。今後さらに体外灌流を繰り返して行う場合の安全性及び免疫に及ぼす影響について検討するために、一度体外灌流を行ったヒヒに対して2回目の灌流を行い、同様の解析を行って検討する予定である。

異種(ブタ)全肝を用いた人工肝補助装置の基礎実験として、我々は人工肝側(灌流肝)における異種免疫反応と、患者側の免疫系に及ぼす影響について検討し、これまで報告を重ねてきた。今回は以下について検討した。1、異種免疫反応におけるKupffer細胞の反応とその意義について異種免疫反応時におけるKupffer細胞の反応を調べるため、gadolinium chloride(GdC13)を用いた前処置を行いKupfferを不活化したラット肝臓に、新鮮ヒト血液を灌流し肝臓組織障害、肝臓からのTNF-α産生量の変化、を検討し、GdC13無処置群との比較を行った。肝組織障害はGdC13処置群に強かったが、TNF-α産生量は差はなかった。さらにこれらの肝よりKupffer細胞を分離、ヒト血清と培養した所、IgMの取り込みに差はなかったが、補体(C3)は、無処置群で良好に取り込まれた。以上より、Kupffer細胞は異種肝灌流において、肝障害を軽減する働きがあることが明らかになった。2、正常ヒヒ・人工肝交差灌流(2回)時の、液性・細胞性免疫の反応性における相違前臨床段階として、人工肝と正常ヒヒの交差灌流を最長6時間行い、一年後に同じヒヒに再度交差灌流を同様に行い、過剰な免疫反応が発生するか否かを検討した。これらのヒヒ血中での抗ブタIgMおよびIgG抗体価は、一回目、二回目ともに灌流中には検出限界以下まで低下し、一週間持続した後、急激に上昇することがわかった。また、フローサイトメトリーによるリンパ球解析では、一回目、二回目ともにCD4、CD8サブセットおよびCD25、CD69などのリンパ球活性化マーカー発現に変化はなく、2回目でも細胞性免疫に大きな影響をもたらさないことが判明した。今後、異種免疫反応時の肝類洞内皮活性化の意義を検討する。(1)異種免疫反応における肝類洞内皮細胞の液性障害及び活性化に対する検討摘出ラット肝をヒト血液で灌流する異種灌流モデルを用い、門脈圧・組織変化・TNFα、ICAM-1等の肝非実質細胞の活性化について評価した。異種灌流肝では急速に門脈圧が上昇し、門脈周囲に異種抗体・補体が沈着し、広範囲壊死が認められたが、補体活性抑制剤(1型可溶性補体受容体)を投与すると門脈圧の上昇や肝傷害は認められなかった。異種灌流肝では灌流液中におけるTNFαやICAM-1が補体抑制異種灌流肝と比較し有意に低値であり、広範囲壊死部位での発現が認められなかった。これは異種灌流肝では異種免疫反応による類洞内皮傷害のため微小循環不全に陥り、肝小葉内広範囲の虚血壊死やサイトカインや接着分子の発現の低下をきたしたと考えられた。(2)ブタ全肝を用いた体外灌流が霊長類へ与える免疫学的影響、及び補体抑制蛋白の遺伝子導入が異種免疫反応に与える影響について検討異種免疫反応を制御するためにヒト補体抑制蛋白(hDAF)遺伝子を導入したブタ肝臓とwild typeのブタ肝臓を用いた全肝体外灌流型人工肝補助装置において、霊長類である健常ヒヒとの交差灌流を行い比較検討した。wild type群の第一例は10時間の交差灌流を行ったが、溶血による急性腎不全にて2日後に死亡した。その後の5例では4.4±1.2時間で交差灌流を中止すると、ヒヒは一過性の血小板の低下、貧血をきたすものの腎機能障害などの重篤な合併症は発現せず1年以上生存した。交差灌流前後におけるヒヒの末梢血リンパ球の解析では有意な変化はなく、ヒヒに対する免疫学的影響は軽微であった。ヒヒ抗ブタ抗体価は1週間から1ヶ月後に一過性に上昇したが、3ヶ月後には正常に復していた。hDAF
乳がんサバイバーの行動変容と患者ケアの効果予測

本研究は、乳がんサバイバーの予後改善との関連が報告されている運動・栄養などの健康行動介入、サーベイランス、患者ケアを実施した場合、乳がんサバイバーの予後がどの程度改善するかについて、マイクロシミュレーションの手法を用いて検討する。本法により、乳がんサバイバーの生存率向上・再発防止・QOL改善のためのサバイバーシップケアを具体化し、今後のガイドライン立案の基盤となることが期待される。
動く植物の刺激伝達物質とその作用機構

前年度において,単離・構造決定したカワラケツメイ及びハブ草の就眠物質(ケリドン酸ジカリウム塩)と植物ホルモンの一つであるインドール酢酸との拮抗作用について検付した.すなわち,活性テストとしてカワラケツメイの枝葉を用いたとき,ケリドン酸ジカリウム塩は10^<-6>-10^<-7>Mの濃度で活性を示し,昼間でも葉を閉じさせる.またカリウム塩の代りにナトリウム,マグネシウム,カルシウムの各塩を合成したが,活性は認められなかった.したがって,カリウムイオンの存在が活性発現に重要であることがわかった.そこで,酢酸,しゅう酸,安息香酸,桂皮酸などのカリウム塩を用いてテストを行ったが,同様に活性は認められなかった.以上のことより,カワラケツメイの葉を閉じさせる本体はケリドン酸ジカリウム塩であると決定した.次いで,葉を開かせる物質としてインドール酢酸について検付した.すなわち,インドール酢酸は10^<-4>10^<-5>Mの濃度でカワラケツメイの葉を夜間でも開かせておくことがわかった.そこで両者を同時にカワラケツメイに投与した結果,両者は互に拮抗することがわかった.他方,メドハギの就眠物質を追究したところ,就眠物質(オジギソウの活性物質とUVがよく似ている)と伴にカワラケツメイの葉を夜間でも開かせる物質を単離することに成功した.400MHzNMRスペクトル及びアセチル化反応などから,本物質がP-ヒドロキシベンツアルデヒドとD-グルコースがグリコシド結合をし,さらにD-グルコースの2′-位の水酸茎とアルデヒド間でヘミアセタール結合をした特異な大環状化合物であることがわかった.環の大きさについては現在まで明らかではないが,イオンクロマトグラフィーを行った結果,カリウムイオンが環中にとり込まれていることがわかった.以上のほか,ピーナツ,エビスグサ,ヤハズグサなどの就眠物質について研究を進めている.前年度において,単離・構造決定したカワラケツメイ及びハブ草の就眠物質(ケリドン酸ジカリウム塩)と植物ホルモンの一つであるインドール酢酸との拮抗作用について検付した.すなわち,活性テストとしてカワラケツメイの枝葉を用いたとき,ケリドン酸ジカリウム塩は10^<-6>-10^<-7>Mの濃度で活性を示し,昼間でも葉を閉じさせる.またカリウム塩の代りにナトリウム,マグネシウム,カルシウムの各塩を合成したが,活性は認められなかった.したがって,カリウムイオンの存在が活性発現に重要であることがわかった.そこで,酢酸,しゅう酸,安息香酸,桂皮酸などのカリウム塩を用いてテストを行ったが,同様に活性は認められなかった.以上のことより,カワラケツメイの葉を閉じさせる本体はケリドン酸ジカリウム塩であると決定した.次いで,葉を開かせる物質としてインドール酢酸について検付した.すなわち,インドール酢酸は10^<-4>10^<-5>Mの濃度でカワラケツメイの葉を夜間でも開かせておくことがわかった.そこで両者を同時にカワラケツメイに投与した結果,両者は互に拮抗することがわかった.他方,メドハギの就眠物質を追究したところ,就眠物質(オジギソウの活性物質とUVがよく似ている)と伴にカワラケツメイの葉を夜間でも開かせる物質を単離することに成功した.400MHzNMRスペクトル及びアセチル化反応などから,本物質がP-ヒドロキシベンツアルデヒドとD-グルコースがグリコシド結合をし,さらにD-グルコースの2′-位の水酸茎とアルデヒド間でヘミアセタール結合をした特異な大環状化合物であることがわかった.環の大きさについては現在まで明らかではないが,イオンクロマトグラフィーを行った結果,カリウムイオンが環中にとり込まれていることがわかった.以上のほか,ピーナツ,エビスグサ,ヤハズグサなどの就眠物質について研究を進めている.
非線形偏微分方程式の解の挙動と相変化への応用

本研究は様々な自然現象にあらわれる相変化問題をモデル化して得られる偏微分方程式について,数学的立場から総合的に研究を行った。主な分野は,(1)障害物問題と相変化の界面との関連,(2)結晶成長モデルの解析,(3)相転移問題のモデル方程式の解析,(4)常微分方程式の定性的理論,である。(1)については,障害物問題,特に両側障害物問題を粘性解の概念を用いて定式化し,その応用として解の障害物と接触する領域の大きさについての評価について考察した。接触領域の境界は相変化する現象の界面のモデルと考えられる。これまでにも変分不等式の理論を用いて片側障害物問題は考察されていたが,ここでは粘性解の概念を用いて両側障害物問題を考察した。また∞-Laplace作用素の固有値問題と障害物問題の関係についても予備的な考察を行った。(2)については極低温下での結晶成長の1つのモデルとして、多角形のクリスタライン曲率による運動がある。クリスタライン曲率に従って運動する多角形の族の存在とその挙動を調べ、クリスタライン曲率が滑らかな曲線の曲率を近似することに注目して、単純閉曲線の曲率による運動への近似問題に応用できることを示した。(3)については新しい自由エネルギーから得られる偏微分方程式系について,大域解の存在と一意性が得られた。(4)については,非線形常微分方程式の解が振動解である条件や正値解であるための条件について考察した。本研究の目的とするような,現象に密接に関連する偏微分方程式の研究においては,特殊解,近似解が有用である。このような観点から常微分方程式の定性的研究が有用であった。本年度は代表者の所属変更に伴い,分担者が一部交代する事になった.本報告書において旧分担者による研究成果も含めて報告する.本研究は様々な自然現象にあらわれる相変化問題をいくつかの典型的な非線形偏微分方程式において総合的にとらえようとするものである.初年度の計画は,次の3つの分野に重点を置いた.(1)曲率流方程式について従来行われてきた方法と粘性解の手法との比較検討,(2)走化性方程式系における反応項の関数形と解の漸近挙動の関係の研究,(3)楕円型方程式の球対称解についてポテンシャル項と解の大域的性質との関連の研究,いずれの分野においても研究は順調に進行している.粘性解の手法による曲率流方程式の研究については,界面の相変化を記述するAlen-Cahn方程式の解の漸近挙動を両側から障害物を持つ変分不等式を用いて解析する手法と,粘性解の手法を用いての解析との比較検討を行った.その結果,Alen-Cahn方程式を含む空間1次元の両側障害物問題について,解が障害物と接触する領域の大きさについての評価を得ることができた.楕円型方程式については,全空間で指定された個数の零点を持ち,基本解と同じオーダーで減衰する球対称解の存在と一意性の結果を得た.さらに球領域や球の外部領域における境界値問題についても解の存在と一意性の結果が得られた.走化性方程式系については,反応項の関数形と空間次元とに関連して,時間大域的な解が存在する場合や有限時間で凝縮解があらわれる場合など興味深い現象が起きていることが得られた.いずれもより統一的な結果を得るよう次年度以降も計画を推進する.黒木場は,江口タイプ方程式系の初期値境界値問題を取り扱い,解の存在を証明した。この方程式系は,ある合金の中でおこる原子配列の規則-不規則変態と組成の相分離の相転移現象を記述する方程式系で,従来多くの研究者により取り扱われてきたCahn-Hilliard方程式が2階偏微分方程式であるのに対し,4階偏微分方程式で記述されている点が大きく異なっている。

この問題を関数解析的に取り扱うために,方程式系を高階ソボレフ空間の枠組みで定式化し,方程式の物理的意味を深く考察することで保存量を発見した。この保存量を用いてリアプノフ関数を構成し,エネルギー法と組み合わせることによりアプリオリ評価を巧妙に導いて,解の存在を証明した。山田は障害物問題とL^∞-ラプラス作用素の固有値問題との類似性に着目して具体的な方程式についていくつかの例を計算し,統一的な結果を得るように研究を進めている。L^∞-ラプラス作用素は,形式的にはトラプラス作用素においてp→∞の極限操作で得られるが,数学的に厳密な取り扱いは近年,粘性解の概念を用いて成功した。その固有値問題は,方程式の形が障害物問題と類似していること,固有関数が領域を二つの部分に分けるが,その様子が障害物問題の解が領域を接触領域と非接触領域に分割する様子と類似していることなど,著しい類似が認められる。障害物問題の粘性解は非接触領域で方程式をほとんど至るところ満たすだけでなく,接触領域との境界における滑らかさも規定している。このことに注目すると,具体的な関数について固有関数との関係が比較的簡単に調べられることを利用して,興味深い具体例を個々にいくつか検討した。本研究は様々な自然現象にあらわれる相変化問題をモデル化して得られる偏微分方程式について,数学的立場から総合的に研究を行った。主な分野は,(1)障害物問題と相変化の界面との関連,(2)結晶成長モデルの解析,(3)相転移問題のモデル方程式の解析,(4)常微分方程式の定性的理論,である。(1)については,障害物問題,特に両側障害物問題を粘性解の概念を用いて定式化し,その応用として解の障害物と接触する領域の大きさについての評価について考察した。接触領域の境界は相変化する現象の界面のモデルと考えられる。これまでにも変分不等式の理論を用いて片側障害物問題は考察されていたが,ここでは粘性解の概念を用いて両側障害物問題を考察した。また∞-Laplace作用素の固有値問題と障害物問題の関係についても予備的な考察を行った。(2)については極低温下での結晶成長の1つのモデルとして、多角形のクリスタライン曲率による運動がある。クリスタライン曲率に従って運動する多角形の族の存在とその挙動を調べ、クリスタライン曲率が滑らかな曲線の曲率を近似することに注目して、単純閉曲線の曲率による運動への近似問題に応用できることを示した。(3)については新しい自由エネルギーから得られる偏微分方程式系について,大域解の存在と一意性が得られた。(4)については,非線形常微分方程式の解が振動解である条件や正値解であるための条件について考察した。本研究の目的とするような,現象に密接に関連する偏微分方程式の研究においては,特殊解,近似解が有用である。このような観点から常微分方程式の定性的研究が有用であった。