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広義の社会資本投資が民間経済に及ぼす効果の検証

本研究は、公的部門の投資の中でも無形資産投資に焦点をあてた研究を行った。まずデータ作成の面では、公的部門を含む無形資産投資の延長推計を行い、これを(独)経済産業研究所上で公開されている日本産業生産性データベースの一部としてアップロードした。この無形資産データを使って、民間部門の利潤率低下を分析した論文は、International Productivity Monitorに掲載された。また研究面では社会資本が生産要素の資源配分にどのような影響を及ぼしているかを調べた論文は、近日中に東京大学出版会から出版される書籍の1章として公刊される予定である。公的部門を含む無形資産投資の延長推計は、予定通り進んでいる。これらの推計については、EU諸国で行われている公的部門の無形資産推計プロジェクト(SPINTAN project)との整合性をチェックしなくてはならないが、2016年2月にようやくそのデータが開示された。今後は、このデータの作成方法等についてSPINTAN projectの担当者と連絡をとりながら、日本でのデータに改訂を加えていく。平成27年度の主な分析は、民間部門の無形資産投資の経済効果に関する分析であったが、EUと整合的な公的部門の無形資産投資の改訂データができあがれば、平成28年度には、平成27年度の分析に公的部門の無形資産投資を加えることができる。一方でR-JIPデータベースを使った都道府県レベルでの、資源配分の効率性指標はある程度計測できていることから、有形資産、無形資産の双方を合わせた社会資本が、都道府県レベルの資源配分、ひいては生産性にどのような効果をもたらすかという、本研究課題の主目的を達成する準備が1年で整ったと考えている。平成28年度は、公的部門を含む無形資産の延長推計を完成させ、これを(独)経済産業研究所(RIETI)のwebsite(http://www.rieti.go.jp/jp/database/JIP2015/index.html)に掲載した。このデータを利用して、平成28年5月にマドリッドで開かれた第4回World KLEMS Conferenceを行った(報告者は滝澤)。また平成28年9月に開催されたヨーロッパの無形資産プロジェクトであるSPINTAN projectにも出席し、有形資産投資と無形資産投資の補完性についての報告を行った。さらに、産業別だけでなく、企業レベルのデータを利用した無形資産投資に関する研究成果のワークショップ(H28年12月学習院大学)を行い、「無形資産の市場評価」と「R&D and Product Dynamics」について報告を行った。「無形資産の市場評価」は、平成29年3月にRIETIのディスカッション・ペーパーとして公刊されている。一方、地域別・産業別生産性データベース(R-JIP database)と社会資本を利用した分析は、「故和合肇教授追悼コンファレンス」(H29年3月宮城県松島)において、宮川が「資源配分の変化に伴う生産性向上と経済政策の役割ー社会資本整備か規制緩和かー」を報告した。この論文も平成29年3月にRIETIディスカッション・ペーパーとして公刊されている。さらに企業のCorporate Social Responsibility活動に着目し、企業の経営資源という私的な無形資産が環境改善活動という社会的な無形資産にどのように寄与するかという論文「環境分野における経営資源の蓄積と企業価値:環境投資活動から見た実証分析」を作成し、平成29年3月にRIETIのディスカッション・ペーパーとして公刊した。公的部門を含む無形資産投資のデータも研究開始2年目に公表することができ、それを利用した分析もまとめられていることから、本研究はおおむね順調に進展していると言える。平成28年度は、研究成果を海外で開催される2つのコンファレンスで報告する計画であったが、これについても無事報告をすることができた。また企業レベルのデータを利用した無形資産の分析も進み、平成28年12月に学習院大学で開催したワークショップ「広義の投資が経済に及ぼす効果の検証」研究会では、4本の論文を報告することができた。そのうち3本については、(独)経済産業研究所のディスカッション・ペーパーとして公刊されている。一方地域別・産業別データと社会資本データを使った分析も、平成29年3月の「故和合肇教授追悼コンファレンス」で報告の後、(独)経済産業研究所のディスカッション・ペーパーとして公刊されている。この分析は、従来型の社会資本に加えて制度的な無形資産である地域レベルの構造改革特区を通じた規制緩和の効果を分析した点で、本研究の趣旨にふさわしいものと考えている。以上から平成28年度については、データベースの作成、複数の研究論文の執筆と報告があり、充実した研究期間であったと考えている。平成29年度は、本研究の最終年度ということもあり、研究課題の総仕上げ的な実績が出せるにように努めた。社会資本関係では、都道府県レベルの資源配分を通した生産性向上に社会資本がどのような効果をもたらすかを考察する論文を、宮川が川崎東洋大学教授、枝村日本生産性本部研究員と完成させた。この論文では、従来あまり検証されることのなかった経済特区の効果についても検証しており、平成30年度に徳井信州大学教授が編集する『日本の地域別生産性と格差ーR-JIPデータベースの構築による産業別分析』の中の1章として公表される予定である。経済特区は規制緩和を通した従来の制度的枠組みの変更であり、広義の社会資本として位置づけられる。本研究では、こうしたソフトな資本を無形資産と位置付けたが、研究分担者である滝澤東洋大学教授、外木立正大学専任講師との共同研究では、資本利潤率の回復に無形資産投資が寄与するかどうかを実証的に検討した。この論文は、International Productivity Monitorに掲載されている。

こうしたソフトな投資に関する研究は、海外でも評価され、Carol Corrado Conference Board研究員、Jonathan Haskel London Imperial College教授、Cecilia Jose-Lasinio LUISS教授らが行った無形資産投資の延長推計データにも昨年秋以来アクセスすることができるようになっている。こうした新たなデータについての専門研究はできていないが、宮川は『月刊資本市場』2018年1月号の「生産性向上と日本経済」で。新たなデータとの国際比較を行いながら、最近の日本の生産性向上について論じている。本研究は、公的部門の投資の中でも無形資産投資に焦点をあてた研究を行った。まずデータ作成の面では、公的部門を含む無形資産投資の延長推計を行い、これを(独)経済産業研究所上で公開されている日本産業生産性データベースの一部としてアップロードした。この無形資産データを使って、民間部門の利潤率低下を分析した論文は、International Productivity Monitorに掲載された。また研究面では社会資本が生産要素の資源配分にどのような影響を及ぼしているかを調べた論文は、近日中に東京大学出版会から出版される書籍の1章として公刊される予定である。平成28年5月にマドリッドでWorld KLEMS Conferenceが開催されるため、そのコンファレンスに研究分担者の滝澤が参加し、平成27年度の研究成果を日韓の比較分析に拡張した研究を報告する予定である。同時にこのコンファレンスには、SPINTAN projectのメンバーも多数参加するため、我々が延長推計している無形資産投資データとの整合性を確認する。また9月にはローマで、SPINTAN projectの最終コンファレンスが開かれるため、研究代表者の宮川と分担者の滝澤が参加し、先方のデータを最終確認するとともに、日本のデータとの比較可能性を検証する。こうしたことから、本研究の主目的である、広義の社会資本投資に関するデータは平成28年度中には国際比較可能な形で整備できる見通しである。一方、R-JIPを使った都道府県別の生産性や資源配分の効率性指標の整備も進んでいることから、平成28年度中には、こうした広義の社会資本が、生産性指標資源配分効率性指標に与える影響に関して、計量的な分析を行う予定である。無形資産を含む公的部門の広義の社会資本については、国際比較を目的としているので、SPINTAN projectのデータを参考にしながら、社会資本と民間資本の比率や、社会資本の中での有形資産と無形資産の比率に関して国際比較を行う。そのうえで、公的な無形資産が、民間無形資産投資や、有形資産も含めた設備投資を誘発しているかを検証し、「地域別の生産性向上要因と社会的資本の寄与」、「無形資産を含む広義の社会資本の国際比較」、「広義の社会資本による民間部門の生産性向上効果」の3つの研究成果を発信する。
機械的舌清掃が舌マイクロバイオームの細菌構成に与える影響の科学的根拠の確立

誤嚥性肺炎は口腔細菌を誤嚥することによって引き起こされる。応募者らは過去に、肺炎による死亡リスクに関与する舌常在細菌叢(マイクロバイオーム、MB)の細菌構成バランスを明らかにしたが、その細菌構成を改善する方法は未だ確立できていない。本研究では、機械的舌清掃前後の舌MBの変化を調べ、機械的舌清掃が舌MBの細菌構成に与える影響を解明する。本研究で、機械的舌清掃による舌MBの質の動態を明確にすることにより、誤嚥性肺炎予防に効果的な舌MB管理アプローチ構築の基盤となる情報を科学的根拠に基づき得ることができる。
圧力軸実験によるアミロイド形成機構の解明

1.ニワトリリゾチームのS-S欠損変異体は、常温常圧下では3次元立体構造は形成せず、塩存在下で速やかに会合し、数ヶ月の間に安定なプロトフィブリルを形成する。30-2000気圧への圧カジャンプNMR測定から、2000気圧では数日の間にプロトフィブリルがモノマーに解離し、圧力を30気圧に戻すと再び会合が始まる。プロトフィブリルの形成は完全に可逆的であり、モノマー-オリゴマー間の平衡が、圧力により完全に制御可能であることを明らかにした。2.さらにアミロイドプロトフィブリル解離のキネティックスを、高圧下のトリプトファン蛍光とAFMを用いて初めて詳しく研究した。自然に変性状態にあるニワトリリゾチームのS-S欠損変異体がつくるプロトフィブリルについて、圧力により加速される解離反応をトリプトファンの蛍光によりモニターした。蛍光の時間変化の解析とプロトフィブリルの線維長分布の解析から、プロトフィブリルの成長と消滅は、線維の端にモノマーが付加するのと線維の端からモノマーが解離するのとよりなるlinear polymerization mechanismにより進行することを明らかにした。さらに、解離の活性化体積が負でありΔV^<o‡>=-50.5±1.60ml mol^<-1>)、活性化圧縮率も負であることを示した。これらの結果は、今後アミロイド線維の形成と解離機構の基本的情報となるものと考えられる。3.家族性アミロイド病のもととなる蛋白質ヒトトランスサイレチンに関して、野生型と病原性の変異型(V30M)の熱力学的安定性を、体温以下の低温領域で高圧蛍光実験に基づいて解析した。両蛋白質とも温度低下とともに熱力学安定性は低下するが、どの温度においても野生型に比べて変異型が顕著に不安定である。これにより、V30M変異による熱力学的安定性の低下が、トランスサイレチンのアミロイド形成を促進する直接の原因であると考えられる。赤坂らは、独自に開発した高圧NMRや、CD,蛍光、沈降速度測定、電子顕微鏡等を用いて、自然に変性状態にあるニワトリリゾチームのOSS変異体が、弱酸性の水溶液で凝集体をつくることを発見し、これを長期保存するとアミロイド様の凝集体を形成することを明らかにした。さらに、この凝集体が加圧によってモノマーに解離する新しい現象を発見し、この現象に基づいて、凝集体形成現象の熱力学解析に初めて成功した。さらに、原子間顕微鏡を用いて、この凝集体がプロトフィブリルであることを明らかにし、このプロトフィブリルが数千気圧への突然の加圧(圧力ジャンプ)による、モノマーへの解離過程と、減圧による再結合過程を、実時間プロトンNMRスペクトルにより追跡することにも成功した。ついで、この解離速度が圧力に強く依存することを発見、トリプトファンの高圧蛍光スペクトルによって解離測度の圧力依存性、温度依存性を詳しく解析し、解離にいたる遷移状態の、活性化体積、活性化圧縮率、活性化エンタルピー、活性化エントロピー、などの基本的な情報を得た。これから、OSSプロトフィブリルはキャビティーをもつ柔らかい構造で、遷移状態ではこれが部分的に水和したよりかたい構造をとると考えられる。1.圧力ジャンプNMR測定による、アミロイドプロトフィブリルの会合・解離:遺伝子工学的にSS結合を消失させたニワトリリゾチームのS-S欠損

変異体は、常温常圧下では3次元立体構造は形成せず、塩存在下で速やかにオリゴマーを形成し、数ヶ月の間に完全なプロトフィブリルを形成する。30-2000気圧への圧力ジャンプNMR測定から、2000気圧の加圧により、オリゴマーはモノマーに解離し、数日の間に、完全なプロトフィブリルもモノマー状態に解離することが明らかとなった。また、2000-30気圧への圧力ジャンプNMRから、モノマーからオリゴマー、プロトフィブリルの形成は完全に可逆的であり、モノマー-オリゴマー間の平衡が、圧力により完全に制御可能であることを示した。2.さらにアミロイドプロトフィブリル解離のキネティックスを、高圧蛍光を用いて初めて詳しく研究した。自然に変性状態にあるニワトリリゾチームのS-S欠損変異体がつくるプロトフィブリルについて、圧力により加速される解離反応をトリプトファンの蛍光によりモニターした。蛍光の時間変化の解析とプロトフィブリルの線維長分布の解析から、プロトフィブリルの成長と消滅は、線維の端にモノマーが付加するのと線維の端からモノマーが解離するのとよりなるlinear polymerization mechanismにより進行することが明らかになった。さらに、解離の活性化体積(?V^<o‡>=-50.5?1.60ml mol^<-1>)と負の活性化圧縮率、平衡状態でプロトフィブリルの解離に伴う大きな負の体積変化を明らかにした。この成果は今後のアミロイド線維機構に関して、貴重な示唆を与えるものである。3.家族性アミロイド病のもととなる蛋白質ヒトトランスサイレチンに関して、野生型と病原性の変異型(V30M)の熱力学的安定性を、高圧蛍光実験に基づいて解析した。体温から0度付近までの低温領域では、温度低下とともに安定性は低下し、低温変性の傾向を示す。また、どの温度においても、野生型に比べて変異型がより不安定である結果を得た。これにより、V30Mによるアミロイド形成の直接の要因にはその熱力学的不安定性が関係するとの、高圧NMR実験からの代表者らの考えが支持された。
前方後円噴時代の首長ネットワークに関する多角的研究

これまで継続的な調査研究活動を実施してきた美作地方(岡山県北部)において、前方後円墳秩序の構造的解明をはかるうえで重要な首長墳の調査を実施した。第一は、五次にわたっておこなった奥の前1号墳(久米町)の発掘調査である。発掘調査では、(1)中心埋葬は長持形石棺に類する組み合わせ式石棺で南側に副室をともなうこと、(2)前方部頂部平坦面上に少なくとも2基の埋葬施設が設けられたこと、(3)墳丘主軸線上の掘割墓道とは別に、石棺部材を搬入するためのルートが設けられたこと、(4)祭祀土器として楕円筒埴輪が用いられたこと、(5)副葬品の一部に竪矧板革綴短甲が含まれていたことなどを確認ないし追認した。石棺に関しては、吉井川流域に散見される他資料との比較から、石材運搬を介したネットワークを仮構することが可能となった。なお、石材は近隣に産しない凝灰岩であったが、産地は現在探索中である。(2)に関しては、埋葬施設の構造や副葬品の内容を明らかにしたが、なお他にも埋葬施設が設けられた可能性があり継続的な調査が必要である。(3)は墳丘築造企画とも関連し、川東車塚古墳(落合町)で明らかにした「隅切り」の造作に関しては、なお継続的な調査が必要である。(4)に関しては詳細に検討中であるが、入念な作りの楕円筒埴輪は岡山県下で初見であること、円筒埴輪をともなわずすべて楕円筒埴輪であること、などから吉備の枠組みを大きく越えたネットワークを想定せざるを得ない。(5)に関しては、国内三例目の発見で、やはり首長間のネットワークを考える上できわめて重要な遺物である。第二は、釜の上古墳(柵原町)の墳丘測量調査である。本墳は、当該地方の前期と中期を画する月の輪古墳に隣接する、ほぼ同規模の大形円墳である。二代続けて築造された大形円墳の規模や形態的特徴を明らかにし、採集した埴輪の比較検討もおこなった。(1)パソコン、スキャナー、画像処理ソフトなどの主要設備を整えた。すでに手作業での分析を終えていた仲津山古墳および日上天王山古墳を対象として、画像上での分析を試みて精度の確認をおこなった。また、あわせて分析手順のマニュアル化を進めた。(2)奥の前1号墳の第一次発掘調査を実施し、中心埋葬である長持形石棺の構造および埋置状況の解明、人骨および副葬品の回収、後円部後端側および前方部側縁の墳端確認、段築成状況の把握、などをおこなった。きわめて作りの良い円筒埴輪および楕円筒埴輪を伴うことが判明した。(3)かつて奥の前1号墳から出土した遺物のうち、すでに回収されていた竪矧板革綴短甲の破片を精査し、接合・実測をおこなった。(1)平成12年度に揃えた主要設備を用いて、発掘調査によって墳端が明らかにされた前方後円墳の分析およびデータ化を引き続きおこなった。地形上の制約を受けたりして平面形が歪んだ事例が少なくないため、複数の復元案を並列的に表示するシステムが欠かせないことが判明した。また、あわせて分析マニュアルの再整備をおこなった。(2)奥の前1号墳の第三次発掘調査を実施した。

中心埋葬である長持形石棺の周辺構造を、石棺部材の搬入という観点から入念に調査し、重い部材の搬入口をほぼ絞り込むことができた。また、前方部平坦面でも埋葬がおこな一われた可能性を探求したところ、時期を違えて墳丘主軸に平行して設けられた2基の埋葬施設を検出した。(3)かつて奥の前1号墳から出土した遺物のうち、すでに大半が回収されていた竪矧板革綴短甲の資料化を終えた後、保存処理を施した。(1)平成12年度に備えた主要設備を用いて、発掘調査によって墳端が明らかにされた前方後円墳の分析及びデータ化を引き続きおこなった。前方後円墳の段築成原理に関する仮説検証をおこなうにあたっては、やはり発掘調査事例をもとにして、円墳の段築成状況を併せて把握することが欠かせないと考えるに至った。(2)奥の前1号墳の第4次・第5次発掘調査を実施した。中心埋葬である石棺の部材搬入を念頭においた、かなりいびつな形状を呈する墓坑をもつことが判明した。また、角礫を用いた葺石の遺存状況は悪く、墳丘築造企画の復元推定には、かなり手間取ることが予想される。一方で、吉備地方では稀有な楕円筒埴輪が一定量出土し、改めて畿内中枢との濃密な関係を窺わせた。さらに、前方部の東南隅角では、方形状の配石遺構を検出し、奥の前1号墳との関係も含めて、その機能的役割が注目される。(3)石棺石材(凝灰岩)の採取地に関する情報収集および探索をおこなったが、現在のところ、採取地を特定するには至っていない。1.発掘調査で墳端・段築成状況などが明らかにされた前方後円墳の築造企画の検討結果を電子情報化し、速やかな比較検討がおこなえる環境整備について問題点を整理した。やはり、期待される緻密さに対して、電子情報化したデータの縮尺精度が検討課題であることが明らかとなった。2.墳丘の築造が部分的に省略された点で注目すべき前方後円墳である「奥の前1号墳」(岡山県久米郡久米町所在)について、これまでの五次にわたる発掘調査成果の概略をまとめ、今後の調査で検討すべき課題を整理した。3.美作地方における前期前方後円墳の築造状況を説明づける上で重要な存在である、美作南部、吉井川と吉野川の合流点を眼下に望む山頂に築造された大形円墳、釜の上古墳(岡山県柵原町所在)の墳丘測量調査を実施した。4.本研究のこれまでの成果のうち、とくに「奥の前1号墳」と関連する遺物(楕円筒埴輪・長持形石棺・竪矧板革綴短甲など)について概要をまとめた。
消化管内に長期間留置可能な飲み込み型生体タグの研究

日常生活における生体情報の計測は、生活習慣病の予防や早期発見に有用である。本研究では、消化管内に留置可能な飲み込み型生体タグの研究開発を行った。従来のカプセル内視鏡が短期間の検査を目的としているのに対して、提案技術は胃の中でシリコーンバルーンを展開して留置を行い、長期間のモニタリングを行う。デバイスの留置と排出を飲み込み可能なサイズで実現するために、化学反応を用いた低消費電力かつ小型のアクチュエーターを提案した。また、バルーンと一体化したフレキシブルアンテナを開発することで、体外からの無線給電・通信機能を実現した。これらの提案技術を集積した評価デバイスを作成し、実証実験により有効性を示した。本研究ではウェアラブル機器の進化形である飲み込み型センサ技術に注目し、シリコンバルーンを用いて消化管(胃)内に留置可能で、かつエナジーハーベスティングにより長期間連続動作可能な生体タグを開発する。提案技術によって生体内情報にリアルタイムアクセス可能な装置が社会に広く普及することで、食生活を含む日常生活のモニタリングや薬剤投与の調整など様々な応用展開が可能となり、健康長寿社会の実現に貢献できる。平成27年度は、消化管内への留置方法の検討を行い、小型化を実現するためのアクチュエータを開発した。飲み込み時はバルーン内の酸と重曹をゼラチンで分離し、胃に到達後にゼラチンが溶解して混合する方法を提案した。この方法により、バッテリレスでバルーンの展開・留置が実現できた。また、排出時にはバルーンにアクチュエータで穴を開ける。このとき体内に排出されるのは酸と重曹の反応により発生した二酸化炭素のみであり、安全面での問題はない。また、排出用のアクチュエータで消費される電力を給電するために、バルーン内で無線通信・給電用アンテナを展開する方法を用いた。通信方式としてNFCを採用した。これによりアンテナサイズを大きくとることができ、展開後から排出開始時までの間、体外との安定した通信・給電が可能となる。3Dプリンタとシリコーンシートを用いたラージモデルを作成し、塩酸、水、消化酵素からなる40°Cの擬似胃液に浸した状態で上記アクチュエータの動作を確認した。当初計画通り、留置・排出方式の提案と、ラージモデルの作成、実証実験を実施した。また、排出時の消費電力と無線通信距離が課題となっており、これらを解決するための高効率化手法の検討を予定よりも前倒しで開始した。前者については新規アクチュエータの開発、後者については体外からの無線送受信機の改良によって、平成28年度前期に解決できる見込みである。平成28年度はアクチュエータの小型化、回路部の試作、無線給電・通信方式の検討を行った。アクチュエータについては、平成27年度に考案した、重曹とクエン酸を用いた展開用アクチュエータと、電気分解による排出用アクチュエータの小型化改良方式を提案し、3Dプリンタを用いた試作によって飲み込み可能なサイズで動作することを確認した。回路部は、無線給電・データ通信用のNFC-ICとフラッシュ混載不揮発マイコンを集積した基板を開発し、アクチュエータと組み合わせて直径1cm、長さ3cmの円柱型の筐体に収まることを確認した。無線給電と通信については、バルーン部と一体化可能なフレキシブルアンテナを開発し、10cm以上の通信距離で給電動作可能なことを確認した。平成27年度からの課題であった排出時の消費電力と無線通信距離について、アクチュエータの改良とフレキシブルアンテナの開発により解決することができた。給電用のアンテナをバルーンと一体化することが可能になったため、バッテリについての問題(サイズ、容量、交換など)も解決し、システム全体を飲み込み可能なサイズで実現できる見通しを得た。当初計画では平成29年度前期までにLSI試作を完了して小型プロトタイプの製作を行う予定であったが、上記のアクチュエータとアンテナの改良により市販部品の組合せで目標サイズに到達できたため既に小型プロトタイプの製作に入っている。平成29年度はバルーンの展開方法と材質の改良、無線給電方式の改良、小型プロトタイプの製作、及び人体ファントムを用いた実証実験を行った。バルーンは最終的にシリコーンとポリ塩化ビニルの2層構造とし、内側にポリイミドベースのフレキシブルアンテナを設置した。無線給電・通信動作にはNFC規格の無線タグICを利用し、アンテナ形状と給電アンテナの改良により人体ファントム内で1015cmの距離で動作を確認した。プロトタイプはマイコン、NFCタグIC、センサ(圧力、加速度等)、給電・通信兼用アンテナ、排出用アクチュエータを集積した。プリント基板を含むカプセルは直径10mm長さ21mmの円柱形で実現した。本研究の目的は、シリコンバルーンを用いて消化管(胃)内に留置可能で、かつ環境発電(エナジーハーベスティング)により長期間連続動作可能な生体タグを開発することであった。これ対して、研究機関全体を通じて、飲み込み時の展開方式(クエン酸と重曹による化学反応)、電気分解による超小型排出用アクチュエータ、NFCを用いた無線給電・通信とバルーン一体型フレキシブルアンテナを開発した。提案技術によって、当初の目標サイズの範囲内で計画していた全ての機能を実現し、プロトタイプによる実証実験を行うことができた。

デバイスの留置と排出を飲み込み可能なサイズで実現するために、化学反応を用いた低消費電力かつ小型のアクチュエーターを提案した。また、バルーンと一体化したフレキシブルアンテナを開発することで、体外からの無線給電・通信機能を実現した。これらの提案技術を集積した評価デバイスを作成し、実証実験により有効性を示した。平成28年度は留置用バルーンを活用したエナジーハーベスタとセンサの高効率化手法の開発を行う。また、システムを小型化するためにセンサ用増幅器とAD変換器、エナジーハーベスタ用電源回路、信号処理・通信制御用マイコン、メモリを集積したLSI設計を行い、平成29年度前期までに試作を完了する。平成29年度は試作LSIを用いて小型プロトタイプを作製し、人体ファントムと動物による実証実験を行い提案技術の有効性を示す。平成29年度はバルーンの改良とシステム全体の完成、及び実証実験を行う予定である。残る課題としてバルーンの厚みと材質の問題があるため、材料と成型方法の検討を行う。また、動作の確認方法については、筐体サイズと消化管サイズの問題から当初の計画であった動物実験と市販の人体ファントムではなく、より実際の消化管内部に近い状態を模擬した人体ファントムを作成して実証実験を行うことを予定している。生体計測基板等の試作費用として80万円を前倒し請求し、最終的に75万円弱で完了したため。通信用IC評価基板の年度内納品ができなかったため。実験用消耗品の購入に使用する。評価基板の購入に使用する。
肥満に関わる大腸発がん促進因子の探索と食品因子による制御

前年度の研究では、発がんイニシエーターであるAOMと発がんプロモーターであるDSSを投与していた。そのため、血中レプチン濃度の上昇がAOMもしくはDSSのどちらか単独の作用であるのか、あるいは組み合わせ効果なのかは不明であった。そこでまず、大腸化学発がんモデルにおける血中レプチン濃度上昇メカニズムについて検討を行った。先に用いたモデルと同様に、無処理群およびAOM/DSS処理群を設定し、さらにAOM単独およびDSS単独処理群を新たに加え実験を行った。以前と同様にAOMおよびDSS処理群では血中レプチン濃度の有意な上昇が認められた。一方、AOMもしくはDSS単独処理群においても上昇傾向は認められたものの有意な差はなかったことから、血中レプチン濃度の上昇には、AOMによる発がんイニシエーションおよびDSSによるプロモーションが必要であることが示唆された。レプチンは、主に白色脂肪組織で産生されることが知られている。そこで、内臓脂肪に注目したところ、血中レプチン濃度の有意な上昇が認められたAOMおよびDSS処理群において、精巣上体周囲脂肪量の増加が観察され、さらに同組織におけるレプチンmRNAおよびタンパクの発現も上昇していた。脂肪細胞によるレプチン産生は、インスリンシグナル経路により制御されている。そこで、同組織におけるインスリンシグナル経路の活性化状態をWestem blot法で検討した。その結果、インスリンレセプターの下流に存在するAktおよびS6、ERK、MEKが活性化していることが明らかとなった。以上のことから、動物大腸化学発がんモデルにおける血中レプチン濃度の上昇は、内臓脂肪重量の増加および同組織におけるインスリンシグナル経路の活性化に起因していると推察された。これらの結果は、今後大腸発がんと肥満の関係を考える上で基盤的知見となり得ると考えられた。まず、培養細胞系においてノビレチンが、マウス前駆脂肪細胞3T3-L1のアディポサイトカイン分泌に及ぼす影響をELISA法で解析した。3T3-L1細胞に分化誘導を行い、その後12日間ノビレチンを0.1、1、10、100μMで添加したところ、1μM以上の濃度で濃度依存的なレプチン分泌抑制作用が認められたが、アディポネクチン、TNF-α、IL-6の分泌に対してはほとんど影響しないことが明らかとなった。一方、脂肪細胞におけるレプチンタンパク質の産生および分泌には、翻訳調節因子であるmammaliantarget of rapamycin(mTOR)やその下流因子であるp70 S6 kinase(S6K1)および、その基質であるS6とeukaryotic initiation factor(eIF)4Bが関与していることが明らかとなっている。mTORの阻害剤であるラパマイシンは脂肪細胞の分化およびレプチン分泌を抑制することから、次にこれらのシグナル分子に対するノビレチンの影響をWestern blot法によりラパマイシンと比較した。その結果、RAPはmTORの下流に存在するS6とeIF4Bの活性化を抑制していたが、ノビレチンはeIF4Bのリン酸化のみを抑制することが明らかとなった。近年、eIF4BはmTOR経路だけでなく、MAPK経路の構成因子の1つであるERKによってもリン酸化されることが報告された。そこで、ERKおよびその上流に位置するRaf、MEKのリン酸化状態について検討したところ、ノビレチンはRafのリン酸化状態には影響せず、MEK、ERKのリン酸化を抑制していた。以上の結果から、ノビレチンはラパマイシンとは異なり、mTOR経路には作用せず、RafもしくはMEKに直接作用することでeIF4Bを不活性化し、レプチンタンパク質の産生および分泌を抑制している可能性が示唆された。
微小管の異常を感知して細胞死を誘導する新しい制御機構についての遺伝学的解析

細胞が分裂する際には、微小管の重合状態、染色体への結合がモニターされ、異常が検知された場合には細胞周期の進行が停止する。このとき微小管の重合あるいは脱重合阻害剤で処理し続けるとアポトーシスをおこす細胞が多数出現するが、その制御機構の全容には明らかにされていない。微小管結合タンパクOrbitは、微小管の+端に集積し、その重合を促進する活性がある。それが遊離すると微小管は不安定になる。Orbitは微小管への結合と遊離を短時間で繰り返しており、それにより微小管の動きを制御している。培養細胞で微小管結合タンパクOrbitを大量発現させ、透過型電子顕微鏡にて観察したところ、微小管が異常に安定化され微小管の束がつくられていた。それにともないアポトーシスに特徴的な核の断片化が観察された。同様に幼虫期の分裂組織である複眼原基内でorbitを大量発現、あるいはノックダウンしてもそれに依存したCaspaseの活性化によるアポトーシスが確認された。このとき微小管重合チェックポイントに関わるbub1、mad2、p53の関与を示唆する結果も得られた。さらにショウジョウバエのアポトーシス誘導に関与する3遺伝子reaper, hid, grimの遺伝子量を半減したところ、アポトーシスをおこしている細胞数が減少することがわかった。Orbitの量的変動により微小管ダイナミクスが変化し、その異常をBub1、Bub2を介する微小管重合チェックポイント経路が感知してp53そしてReaper, Hid, Grimを介して最終的にCaspaseに依存したアポトーシスが誘導されるというモデルを提唱した。複眼原基内でorbitを大量発現すると成虫の複眼形態の異常として表れる。この表現型を抑圧、増強する遺伝子がないか、欠失染色体を用いたスクリーングをおこなった。全ゲノムの70%について調査したところ、増強、抑圧する染色体領域がそれぞれ5箇所、4箇所みつかった。これらの領域にこのタイプのアポトーシス誘導をそれぞれ負、正に制御する遺伝子が存在する可能性が示された。微小管は、細胞分裂などの重要な細胞機能を制御している不可欠な細胞内構造である。分裂期に微小管の重合状態がモニターされ、それに異常がある場合には細胞周期が停止する。このとき微小管阻害剤で処理し続けるとアポトーシスをおこす細胞が多数出現するが、その分子機構はわかっていない。微小管結合タンパクOrbitは、微小管の+端に集積し、その安定性を制御する。ショウジョウバエの培養細胞で微小管結合タンパクOrbitを大量発現させると、微小管が異常に安定化され、それにともない核の断片化などアポトーシスの特徴が観られた。さらにGa14/UASシステムによりOrbitを複眼成虫原基内で大量発現させた。このとき細胞内で異常な微小管の束が作られていることを確認した。それらの細胞は細胞死をおこしており、Caspaseの活性化も確認された。一方、orbitの2重鎖RNAを複眼成虫原基内で発現することによりこれをノックダウンすると、微小管の+端が不安定化される。このときも大量発現の場合と同様にアポトーシスの誘導が確認された。以上の結果を総合すると、Orbitの量的変動により微小管ダイナミクスが変化し、その異常を感知してCaspaseに依存したアポトーシスが誘導されることが明らかになった。

このアポトーシス誘導に関わる制御機構を明らかにするために、この大量発現と同時に微小管重合チェックポイントに関わるbub1、mad2、さらにDNA損傷に応答したアポトーシスの誘導に必要なp53を複眼成虫原基内でノックダウンしたところ、Orbitの大量発現によるアポトーシスが低下した。この結果から微小管ダイナミックスの変化は微小管重合チェックポイントに関与する遺伝子により感知され、p53を介してアポトーシスが誘導されるという可能性が示唆された。細胞が分裂する際には、微小管の重合状態、染色体への結合がモニターされ、異常が検知された場合には細胞周期の進行が停止する。このとき微小管の重合あるいは脱重合阻害剤で処理し続けるとアポトーシスをおこす細胞が多数出現するが、その制御機構の全容には明らかにされていない。微小管結合タンパクOrbitは、微小管の+端に集積し、その重合を促進する活性がある。それが遊離すると微小管は不安定になる。Orbitは微小管への結合と遊離を短時間で繰り返しており、それにより微小管の動きを制御している。培養細胞で微小管結合タンパクOrbitを大量発現させ、透過型電子顕微鏡にて観察したところ、微小管が異常に安定化され微小管の束がつくられていた。それにともないアポトーシスに特徴的な核の断片化が観察された。同様に幼虫期の分裂組織である複眼原基内でorbitを大量発現、あるいはノックダウンしてもそれに依存したCaspaseの活性化によるアポトーシスが確認された。このとき微小管重合チェックポイントに関わるbub1、mad2、p53の関与を示唆する結果も得られた。さらにショウジョウバエのアポトーシス誘導に関与する3遺伝子reaper,hid,grimの遺伝子量を半減したところ、アポトーシスをおこしている細胞数が減少することがわかった。Orbitの量的変動により微小管ダイナミクスが変化し、その異常をBub1、Bub2を介する微小管重合チェックポイント経路が感知してp53そしてReaper,Hid,Grimを介して最終的にCaspaseに依存したアポトーシスが誘導されるというモデルを提唱した。複眼原基内でorbitを大量発現すると成虫の複眼形態の異常として表れる。この表現型を抑圧、増強する遺伝子がないか、欠失染色体を用いたスクリーングをおこなった。全ゲノムの70%について調査したところ、増強、抑圧する染色体領域がそれぞれ5箇所、4箇所みつかった。これらの領域にこのタイプのアポトーシス誘導をそれぞれ負、正に制御する遺伝子が存在する可能性が示された。
太陽光利用を目指した金属酸化物メソ結晶光触媒の開発

太陽光を電気的もしくは化学的エネルギーに高効率に変換することができる光エネルギー変換システムの構築は、基礎的にも応用的にも重要な研究課題である。本研究では、分子吸着能と電子輸送能に優れた金属酸化物メソ結晶に様々な機能性ナノ材料を修飾することで、従来のナノ粒子系を超える反応活性を有する光触媒材料を開発した。例えば、二酸化チタンメソ結晶に金ナノ粒子を位置選択的に担持することで、従来のナノ粒子系の性能を凌駕する可視光光触媒を創製できることがわかった。さらに、二酸化チタン以外の金属酸化物や複数の金属酸化物からなるメソ結晶の開発にも成功した。本研究では、多孔性と構造規則性を備えた金属酸化物ナノ粒子の集合体である金属酸化物メソ結晶を合成し、光触媒などの光エネルギー変換システムに応用した。反応溶液をシリコン基板上に滴下し、この基板を酸素雰囲気下で焼結することによって多孔質二酸化チタンメソ結晶を得た。二酸化チタンメソ結晶に金ナノ粒子を担持することで、可視光照射下でも高い活性を示すプラズモニック光触媒を開発することに成功した。開発した金ナノ粒子担持二酸化チタンメソ結晶は、同様に金ナノ粒子を担持させた二酸化チタンナノ粒子と比べ、有機物の分解反応において一桁以上高い光触媒活性を示すことがわかった。また、フェムト秒過渡吸収測定によって金ナノ粒子から注入された電子を直接観測することで電荷分離寿命を決定し、光触媒反応との関連性を明らかにした。さらに、2種類の金属酸化物ナノ粒子からなる金属酸化物メソ結晶を簡便に合成できる方法を開発し、粒子間で非常に高効率な光誘起電荷移動反応が起こることを、単一粒子蛍光分光法や時間分解拡散反射法などの実験によって明らかにした。さらに、二酸化チタンメソ結晶に酸素生成触媒として知られるコバルト酸化物を光担持した。コバルト酸化物を担持したメソ結晶における光酸化反応過程を蛍光プローブによって単一結晶レベルで観測し、反応活性の空間分布や生成物の拡散過程に関する知見を得た。MoS2は水素生成のための助触媒として近年注目されているナノシート材料である。本研究では、これまで開発してきたTiO2メソ結晶とMoS2ナノシートを複合化させることで、光水素生成を目的とした新たな光エネルギー変換系の構築を行った。複合化の方法としては、MoS2ナノシートの凝集を避けるため、TiO2メソ結晶と合成したMoS2ナノシートを物理的に混合する方法を用いた。メソ結晶には、厚みの異なるTiO2メソ結晶を用いた。MoS2ナノシートはMoS2粉末をブチルリチウム溶液で攪拌し、化学的に剥離することで得た。MoS2ナノシートの水分散溶液にTiO2メソ結晶粉末を加え、乾燥させることで複合体を得た。本修飾法により、メソ結晶の外面を還元サイト、内部の細孔を酸化サイトと空間的に分離し、電荷再結合を抑制できると期待される。FESEM像およびTEM像の観察から、TiO2メソ結晶の表面に積層したMoS2ナノシートを確認できた。紫外光照射下での光水素生成実験から、キューブ状のTiO2メソ結晶を用いた場合、シート状のものと比べ、高い光触媒活性が確認された。これは還元活性な{101}面がMoS2ナノシートとより接触しやすくなったことに起因すると考えられる。TiO2メソ結晶とMoS2ナノシートの比率、焼結温度、超音波処理の有無、犠牲剤の濃度など構造や反応条件の最適化を行った結果、TiO2メソ結晶系はP25TiO2ナノ粒子系と比べ、3倍以上高い活性を示すことがわかった。また、破砕したTiO2メソ結晶を用いて合成した複合体と比べた場合、6倍以上高い活性がみられた。これらの結果は、ナノ粒子を高次構造化することで、粒子間電子移動が高効率に起こり、光触媒活性が大幅に向上できる可能性を示している。フェムト秒レーザーを用いた時間分解拡散反射測定からもTiO2からMoS2ナノシートへの電子移動とナノ粒子系と比べ長寿命の電荷分離状態が確認できている。本研究成果は原著論文として発表した。光化学二酸化チタンメソ結晶をはじめ、種々の金属酸化物メソ結晶を同一条件下で合成できる手法を開発した。特に、2種類の金属酸化物からなる二成分メソ結晶の合成に世界で初めて成功した。さらに、単一粒子蛍光分光法や時間分解拡散反射法を用いて、ナノ粒子界面における電荷移動反応過程を観測し、光機能性との関連性を明らかにした。以上のように、多くの成果が得られたことから、研究は当初の計画以上に進展しているといえる。金属酸化物メソ結晶を用いた光エネルギー変換システムの更なる高効率化、ならびに異種材料界面における反応機構の解明を中心に研究を推進する。研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行したため当初の見込み額と執行額は異なっている。

一方、研究計画に変更はなく、前年度の研究費も含め、当初予定通りの計画を進めていく。25年度の研究費に未使用額が生じたが、26年度に光学備品等を購入し、メソ結晶界面における単一分子蛍光イメージングの研究を実施する。
喫煙によるマウス肺組織傷害および肺胞再生に関わるmicroRNAの同定と治療応用

COPD急性増悪時の炎症へのmiR-146aの関与を明らかにするため、ヒト気道上皮細胞BEAS-2Bに対してタバコ煙抽出液(CSE)を6日間曝露させた後、リポ多糖(LPS)刺激を2日間行ったところ、CSE前処置なしと比較して培養上清中のIL-8が有意に増幅した(70.2→118.1 pg/mL, P<0.01)。また、LPS刺激後のmiR-146a発現量も、CSE前処置により、有意な増幅が認められた(相対定量値44.0→70.1, P<0.01)。気道上皮細胞においてLPSによる炎症がCSE曝露により増幅されることが明らかとなり、これにmiR-146aが関与していることが示唆された。慢性閉塞性肺疾患(COPD)の中心的な発症メカニズムは、喫煙等による、気道や肺の慢性的な炎症反応と考えられているが、その全貌は未だ明らかになっていない。これまでにわれわれは、COPD肺における、増幅し遷延する「異常な炎症」が特定のmicroRNA、miR-146aにより制御されうることを肺線維芽細胞を用いたin vitro実験により明らかにした。本研究では、われわれが確立したCOPDモデルマウスであるSMP30-KOへ慢性タバコ煙曝露実験を行い、miR-146aがCOPDの主病態である「異常な炎症反応」に与える影響について解析を行った。SMP30-KOのCOPD発症はビタミンC濃度依存性であることが分かっている。そこで今回、タバコ煙曝露により誘導される炎症反応にmiR-146aが与える影響をみるためにmiR-146ainhibitorあるいはmimicの投与下で2週間のタバコ煙曝露実験を行った。実験後の気管支肺胞洗浄液(BALF)中の総細胞数、PGE2発現および肺組織中のCOX-2、IL-6発現の解析を行った。miR-146a inhibitor投与下でのタバコ煙曝露により、BALF中の総細胞数およびPGE2の増加がみられた。肺組織中のCOX-2はmRNAレベルで有意に増加し、IL-6についても増加する傾向を示した。一方、mimic投与実験の結果、タバコ煙曝露により誘導されるCOX-2およびIL-6発現がmiR-146aにより有意に抑制された。さらに、COX-2およびIL-6の免疫組織染色により、miR-146aが比較的細い気管支の上皮細胞に作用している可能性が示唆された。今回の結果から、miR-146aは、タバコ煙曝露により誘導される炎症反応に関与することが強く示唆され、COPDの進行を抑制することを期待した治療標的となる可能性があると考えられる。慢性閉塞性肺疾患(COPD)の増悪は患者のQOLや呼吸機能を低下させ、生命予後を悪化させるため、その予防および治療はCOPDの管理における重要な課題である。現在、増悪時の炎症反応に対する治療はステロイド薬が中心であるが、副作用の点から代替治療が望まれている。一方、miR-146aは、NF-kBにより発現が制御されているmicroRNAであり、IRAK1、TRAF6を主な標的遺伝子として、これらの発現を抑制することで炎症反応のネガティブフィードバックを担っていると考えられている。また、COPD患者肺の炎症がmiR-146aによって制御されうることを、肺線維芽細胞を用いた検討により報告している。さらに、タバコ煙誘導マウス肺気腫モデルでは、野生型と比較して、タバコ煙曝露によるmiR-146a発現が亢進することを見出している。そこで、COPD増悪時の炎症へのmiR-146aの関与を明らかにするため、以下の実験を行った。ヒト気道上皮細胞BEAS-2Bに対して2.5%タバコ煙抽出液(CSE)を6日間曝露させた後、リポ多糖(LPS)あるいは炎症性サイトカインIL-1b/TNFa刺激を1-3日間行った。その結果、LPSあるいはIL-1b/TNFa刺激後のmiR-146a発現量は、CSE前処置により有意な増幅が認められ、2日間刺激後がピークであった。また、上清中のIL-8もCSE前処置により有意に経時的な増幅を示した。さらに、NF-kBのリン酸化は、CSE前処置なしでは刺激1日後から3日後にかけて漸減するのに対して、CSEありでは3日後にかけて発現が遷延することが分かった。以上の結果から、miR-146aが、タバコ煙による炎症の増幅において、その初期反応を抑制するために関与していることが示唆された。本年度は、in vivo実験と並行して行ってきたin vitro実験系につき報告した。これまでに報告してきたin vivo実験の成果を補完するデータが得られており、研究計画全体としておおむね順調に進展していると考えている。in vivo実験(タバコ煙曝露実験)において、曝露装置の老朽化が懸念されていたが、本年度、機器の更新が成されたため、今後安定して曝露実験が行える状況となった。慢性閉塞性肺疾患(COPD)増悪は患者のQOLや呼吸機能を低下させ、生命予後を悪化させるため、その予防および治療はCOPDの管理における重要な課題である。我々はCOPD患者肺の炎症がmicroRNA-146a (miR-146a)によって制御されうることを報告している。

そこで、COPD増悪時の炎症へのmiR-146aの関与を明らかにするため、ヒト気道上皮細胞およびCOPDモデルマウスを用いてCOPD増悪モデルを作成し、IL-8産生およびmiR-146a発現を評価した。さらに、培養上清およびマウス気管支肺胞洗浄液からエクソソームを抽出し、エクソソーム中のmiR-146aについても検討した。その結果、LPS等の刺激により誘導されるIL-8産生およびmiR-146a発現は、CSEによる前処理、あるいはタバコ煙曝露により増幅されることが明らかとなった。また、培養上清中のエクソソームでのmiR-146a発現についても、CSE処理により発現量が増加することが明らかとなった。さらに、タバコ煙曝露を行った後にLPS投与を行ったSMP30-KOマウスの気管支洗浄液から抽出されたエクソソーム中のmiR-146a発現解析を行ったところ、in vitroでの結果と同様に、LPS刺激により誘導されるmiR-146a発現が、タバコ煙曝露により増幅することを見出した。COPD増悪時に気道上皮細胞から気道内にmiR-146aを多く含有したエクソソームが分泌されていることが明らかとなったが、今後はそうしたエクソソームの抗炎症作用の検証を行い、COPD増悪時における治療ターゲットとしての可能性を追究していきたい。本年度は新たにエクソソームに含有されるmicroRNAに注目してin vitro, in vivo両面から研究を展開し、報告した。エクソソームの抽出とその解析に関して、新規技術・知識の習得に若干の時間を要したこと、マウスモデル実験において、マウス数の調整やタバコ煙曝露装置の一時的な不調が発生し、その予定が当初の計画よりもやや遅れてしまったため、本研究課題において、繰越し(延長)申請を行い受理された。現在は、比較的順調に計画に沿った研究遂行がなされている。慢性閉塞性肺疾患(COPD)の中心的な発症メカニズムは、気道や肺の慢性炎症による傷害とされるが全貌は未だ明らかではない。COPDの病態において、microRNA (miR)による制御をはじめとしたエピジェネティックな機構の役割が示唆されている。エクソソームはmiRなどを内包し、細胞外分泌による細胞間情報伝達を行う機構が報告されている。そこで今年度は、COPDの病態に関わるmiRの同定を目的に、気道分泌型エクソソームの解析を行った。気道上皮細胞株BEAS-2Bを培養し、タバコ煙抽出液(CSE)刺激を6日間行った。その後継代を行い、その翌日からLPSまたはIL-1β/TNFα刺激を2日間行った。細胞上清を回収し、超遠心法によりエクソソームを採取した。採取したエクソソームの粒子数および粒子径を、NanoSightを用いて解析した。また、CD81およびCD9抗体を用いたタンパク質発現解析によりエクソソーム発現量を評価した。さらに、エクソソームからRNAを抽出し、miR-146a発現を解析した。また、4か月齢雄のCOPDモデルマウスSMP30-KOに,30分/日、5日間/週のタバコ煙曝露を8週間行い、最終曝露の翌日にLPSを単回気管内投与し、その3日後に気管支肺胞洗浄液(BALF)の回収を行った。BALFからエクソソームを抽出し、エクソソーム中のmiR-146a発現を解析した。気道上皮細胞培養上清およびマウスBALFから十分量のエクソソームを抽出した。タバコ煙およびLPSやIL-
実験的健忘モデル動物の作製と新しい健忘改善薬の研究

GABA誘導体のMevalonicーGABA(MVーGABA)の作用部位を明確にするために,脳各部位へのMVーGABAの実質内投与などの行動薬理学的方法と神経化学的な検討を加えた.その結果, MVーGABAは,中枢AChおよびDA神経系へ作用することが,示唆されDA神経系への作用を除いて, Caーhopopantente(HOPA)と同様な薬理作用を示した.さらに, MVーGABAの抗健忘作用は受動的回避反応において,電気痙攣によって惹起した健忘に対して, MVーGABA(500mg/kgおよび750mg/kg)は,用量依存的な抗健忘作用を示した.迷路学習法においても同様の傾向を示した.また,種々の健忘モデル動物においても, HOPAよりもやや強力な抗健忘作用を示している.またMVーGABAを2000mg/kgまで腹腔内投与しても死亡するマウスはなく(MVーGABAのLD_<50>値:3500mg/kg), HOPAと同様に低毒性の化合物であると思われる.従って, MVーGABAは,新して脳機能改善薬あるいは,抗痴呆薬として有用な薬物となる可能性があることを発見した.今後は, MVーGABAが,学習・記憶行動に対してどのように作用するか詳細な検討をする予定である.そこで, MV-GABAの作用を更に明確にするために行動薬理的に検討を加えた.その結果, MV-GABAは,一般的行動および攻撃行動に対して顕著な影響を与えなかったが, MV-GABA(1000mg/kg,i.p.)は,マウスの自発運動を著明に減少された.また, MV-GABA(500mg/kg,i.p.)は,抗acetyl choline(ACh)薬(ScopolamineおよびAtropine), dopamine(DA)agonist(methamphetamine)による運動促進作用に対して拮抗作用を示した.また, MV-GABA(1000mg/kg,i.p.)は, pentobarbital-Naによる睡眠時間を延長し, strychnineによる痙撃に拮抗した.さらに, MV-GABAの作用部位を明確にするために,脳実質内投与によって行動薬理学的と神経化学的な検討を加えた.その結果, MV-GABAは,中枢AChおよびDA神経系に作用することが示唆された.これらの神経化学的な詳細な研究については現在まで不明確であるので後日報告する予定である.いづれにしてもMV-GABAは, HOPAよりも動物実験においては抗健忘作用が強力で,低毒性の化合物であるので新しい脳機能改善薬として有効な薬物となる可能性があると思われる.今後は現在,研究が進行中の低酸素状態処置ラットの学習・記憶行動に対しての検討,即ち迷路学習法におけるMV-GABAの影響についても検討し報告する予定である.GABA誘導体のMevalonicーGABA(MVーGABA)の作用部位を明確にするために,脳各部位へのMVーGABAの実質内投与などの行動薬理学的方法と神経化学的な検討を加えた.その結果, MVーGABAは,中枢AChおよびDA神経系へ作用することが,示唆されDA神経系への作用を除いて, Caーhopopantente(HOPA)と同様な薬理作用を示した.さらに, MVーGABAの抗健忘作用は受動的回避反応において,電気痙攣によって惹起した健忘に対して, MVーGABA(500mg/kgおよび750mg/kg)は,用量依存的な抗健忘作用を示した.迷路学習法においても同様の傾向を示した.また,種々の健忘モデル動物においても, HOPAよりもやや強力な抗健忘作用を示している.またMVーGABAを2000mg/kgまで腹腔内投与しても死亡するマウスはなく(MVーGABAのLD_<50>値:3500mg/kg), HOPAと同様に低毒性の化合物であると思われる.従って, MVーGABAは,新して脳機能改善薬あるいは,抗痴呆薬として有用な薬物となる可能性があることを発見した.今後は, MVーGABAが,学習・記憶行動に対してどのように作用するか詳細な検討をする予定である.