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神経細胞封入体モデルを用いたパーキンソン病発症機序および治療法の研究

<パーキンソン病脳Lewy小体,細胞内封入体モデルにおけるp62の関与>Lewy小体(LB)の構成成分や,封入体形成過程の解析を行う事は,パーキンソン病(PD)の発症メカニズムを解明する上で有用な戦略である.我々は,MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデルを用い,p62および他の関連分子の,封入体形成過程への関与を検討した.p62はPD脳におけるLBおよび実験的細胞内封入体の構成成分として認められ,ユビキチンと結合していた.プロテアソーム阻害下でのp62増加は転写レベルでの発現量増加によるものであり,転写抑制剤の投与あるいはp62に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによりp62の増加,封入体形成の両者が抑制された.封入体形成が抑制された細胞は脆弱性を示した.p62は封入体形成に積極的に関わり,細胞死抑制に働くと考えられた.<パーキンソン病治療薬deprenylによるp62の転写誘導>これまで,MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデルやパーキンソン病脳レビー小体においてp62が構成成分の一つであることを報告してきた.また,p62は封入体形成に積極的に関わり,細胞死抑制に働く可能性が考えられ,治療応用への可能性についても言及してきた.今回,神経細胞保護効果が期待されているパーキンソン病治療薬deprenyk投与により,PI3K-Nrf2システムを介してp62や他の抗酸化蛋白群の発現が誘導されることを明らかにした.これにより,神経細胞保護薬の新しい作用機序が存在することを示した.<実験的細胞内封入体モデルにおける凝集体形成促進因子の検討>MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデル(p62,αシヌクレイン,ユビキチン,チュブリンなどが陽性)を用い,封入体形成促進因子の関与を検討した.その結果,L-ドーパ,ドパミンは細胞内凝集を促進する作用があること<p62欠失細胞を用いた細胞内凝集体メカニズムの解析投稿準備中>p62を欠いた細胞を用い,プロテアソーム阻害下およびαシヌクレイン過剰発現による凝集体形成への影響を検討した.<パーキンソン病脳Lewy小体,細胞内封入体モデルにおけるp62の関与>Lewy小体(LB)の構成成分や,封入体形成過程の解析を行う事は,パーキンソン病(PD)の発症メカニズムを解明する上で有用な戦略である.我々は,MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデルを用い,p62および他の関連分子の,封入体形成過程への関与を検討した.p62はPD脳におけるLBおよび実験的細胞内封入体の構成成分として認められ,ユビキチンと結合していた.プロテアソーム阻害下でのp62増加は転写レベルでの発現量増加によるものであり,転写抑制剤の投与あるいはp62に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによりp62の増加,封入体形成の両者が抑制された.封入体形成が抑制された細胞は脆弱性を示した.p62は封入体形成に積極的に関わり,細胞死抑制に働くと考えられた.<パーキンソン病治療薬deprenylによるp62の転写誘導>これまで,MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデルやパーキンソン病脳レビー小体においてp62が構成成分の一つであることを報告してきた.また,p62は封入体形成に積極的に関わり,細胞死抑制に働く可能性が考えられ,治療応用への可能性についても言及してきた.今回,神経細胞保護効果が期待されているパーキンソン病治療薬deprenyk投与により,PI3K-Nrf2システムを介してp62や他の抗酸化蛋白群の発現が誘導されることを明らかにした.これにより,神経細胞保護薬の新しい作用機序が存在することを示した.<実験的細胞内封入体モデルにおける凝集体形成促進因子の検討>MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデル(p62,αシヌクレイン,ユビキチン,チュブリンなどが陽性)を用い,封入体形成促進因子の関与を検討した.その結果,L-ドーパ,ドパミンは細胞内凝集を促進する作用があること<p62欠失細胞を用いた細胞内凝集体メカニズムの解析投稿準備中>p62を欠いた細胞を用い,プロテアソーム阻害下およびαシヌクレイン過剰発現による凝集体形成への影響を検討した.Lewy小体(LB)の構成成分や,封入体形成過程の解析を行う事は,パーキンソン病(PD)の発症メカニズムを解明する上で有用な戦略である.我々は,MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデルを用い,p62および他の関連分子の,封入体形成過程への関与を検討した.p62はPD脳におけるLBおよび実験的細胞内封入体の構成成分として認められ,ユビキチンと結合していた.プロテアソーム阻害下でのp62増加は転写レベルでの発現量増加によるものであり,転写抑制剤の投与あるいはp62に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによりp62の増加,封入体形成の両者が抑制された.封入体形成が抑制された細胞は脆弱性を示した.p62は封入体形成に積極的に関わり,細胞死抑制に働く可能性が考えられた.<痴呆を伴う筋萎縮性側索硬化症脳内封入体におけるp62の関与:病理学的検討Acta Neuropathol.(Berl)2004>

痴呆を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSD)の海馬を中心とする神経細胞内封入体におけるp62の免疫染色陽性率を検討し,生前の臨床病系,他の病理学所見との比較検討を行った.<実験的細胞内封入体モデルにおける凝集体形成促進因子の検討FEBS Lett.2005>MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデル(p62,αシヌクレイン,ユビキチン,チュブリンなどが陽性)を用い,封入体形成促進因子の関与を検討した.その結果,Lドーパ,ドパミンは細胞内凝集を促進する作用があることを明らかにした.これまで,MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデルやパーキンソン病脳レビー小体においてp62が構成成分の一つであることを報告してきた.また,p62は封入体形成に積極的に関わり,細胞死抑制に働く可能性が考えられ,治療応用への可能性についても言及してきた.今回,神経細胞保護効果が期待されているパーキンソン病治療薬deprenyk投与により,PI3K-Nrf2システムを介してp62や他の抗酸化蛋白群の発現が誘導されることを明らかにした.これにより,神経細胞保護薬の新しい作用機序が存在する可能性を示した.<実験的細胞内封入体モデルにおける凝集体形成促進因子の検討FEBS Lett.2005>MG132処理PC12細胞による実験的封入体モデル(p62,αシヌクレイン,ユビキチン,チュブリンなどが陽性)を用い,封入体形成促進因子の関与を検討した.その結果,L-ドーパ,ドパミンは細胞内凝集を促進する作用があること近年,アポトーシスに関与するとの報告が相次ぐ解糖系酵素GAPDHにつき,レビー小体形成への関与,細胞死への関与につき検討した.GAPDHはレビー小体およびα-シヌクレイン過剰発現細胞における凝集体の構成成分であることを示した.パーキンソン病分子病態におけるGAPDHの関与につき報告した.<p62欠失細胞を用いた細胞内凝集体メカニズムの解析投稿準備中>p62を欠いた細胞を用い,プロテアソーム阻害下およびαシヌクレイン過剰発現による凝集体形成への影響を検討した.
脂肪酸結合タクパクの機能解析、特に神経系と免疫系に注目して

脂肪酸結合蛋白(FABP)のうちで、表皮型(E)-FABPの遺伝子欠損マウスの皮膚中の主たる脂肪酸の含量や表皮の電顕像および炎症に対する皮膚反応において野生型との相違を示さなかったが、表皮水分喪失量が野生型に比べて低く、アセトンによる経表皮水分通過障壁障害の後に経表皮水分喪失量の障害以前の値までの回復が、野生型に比べて遅れた。野生型マウスでの皮膚以外でのE-FABPの発現局在を調べた結果、脳では生後早期に大脳皮質の幼弱ニューロンに一過性に発現するが、成熟期には脳全体のアストロサイトに発現して加齢と共に若干減弱する。免疫系の胸腺では上皮細胞に、脾臓では白脾髄の樹状細胞に発現局在し、それらの細胞の特異標識になる故に、樹状細胞がlipopolysaccharide投与によるアポトーシスを起こしたリンパ球をin situで貪食することを初めて明確に出来た。一方、脳型(B)-FABPは発達期の脳のラデイアルグリアに強く発現し、生後成熟期に至るまで若干減弱するもののアストロサイトに局在した。脳以外では、肝臓クッパー細胞にのみ特異的に発現局在した。よって、E-FABPとB-FABP共に、脳での役割に加えて、免疫系での重要な機能を担うことが初めて明らかにされた。以上の所見を基に、自製のE-FABP遺伝子欠損マウスにおける免疫系のなんらかの異常を惹起しているかを解析した。分離樹状細胞においてインターロイキン12の分泌が減少していることが判明した。B-FABP(脳型)遺伝子欠損マウスの表現型としては、1)B-FABPがアストログリアに発現局在するにも拘らずニューロンでE-FABPの遺伝子発現の軽度亢進を示すこと、2)B-FABPに好んで結合するドコサヘキサエノイン酸(DHA)の脳内含量が有意に低下すること、および3)行動学的解析により学習と記憶が低下と不安増強を伴うこと、が明瞭に認められた。DHAの細胞内局在に直接関与するFABPの発現有無により、個体の学習記憶感情が影響されることを明示した今回の所見は、DHAの機能解明に大きな寄与をなすものと考えられる。我々が世界に先駆けて作成したE-FABP(皮膚型)遺伝子欠損マウスの表現型として、1)表皮におけるH-FABP(皮膚型)の遺伝子発現の亢進、2)正常時における表皮を経由する水分放散量が野生型に比べて減少すること、および有機溶剤処理後の水分放散防御能の低下後の正常時状態までの回復が野生型における経過に比べて著しく遅延すること、が認められた。後者はヒトでは老人皮膚の状況に類似していた。皮膚以外ではE-FABPは、胸腺皮質の上皮細胞で特異的に発現されていることが初めて見出された。この所見は昨年発見して公表した肺胞マクロファージュにおけるE-FABPの強発現と併せて、このタンパクの抗原提示機能への深い関与を強く示唆している。さらに、免疫組織化学的にこの種の細胞の全貌を明瞭に顕微鏡下で観察可能にするためにはE-FABPが有用なマーカーとなることが判明した。同じく世界に先駆けて作成したB-FABP(脳型)遺伝子欠損マウスの表現型としては、1)B-

FABPがアストログリアに発現局在するにも拘らずニューロンでE-FABPの遺伝子発現の軽度亢進を示すこと、2)B-FABPに好んで結合するドコサヘキサエノイン酸(DHA)の脳内含量が有意に低下すること、および3)行動学的解析により学習と記憶が低下していること、が明瞭に認められた。DHAの極低含量餌飼育による記憶低下の報告はこれまでにあるが、DHAの細胞内局在に直接関与するFABPの発現有無により、個体の学習記憶が影響されることを明示した今回の所見は、DHAの機能解明に大きな寄与をなすものと考えられる。これらの所見を下に、15年度は両FABPの生体での機能解明に神経と免疫双方から努力する予定である。脂肪酸結合蛋白(FABP)のうちで表皮型(E)と脳型(B)について有意な所見を欧文誌に発表した。即ち、E-FABPの表皮における役割を探るべくこの遺伝子欠損マウスを作製して表現形を解析した結果、皮膚中の主たる脂肪酸の含量や表皮の電顕像および炎症に対する皮膚反応において野生型との相違を示さなかったが、表皮水分喪失量が野生型に比べて低く、アセトンによる経表皮水分通過障壁障害の後に経表皮水分喪失量の障害以前の値までの回復が、野生型に比べて遅れた。次いで、皮膚以外でのE-FABPの発現局在を調べた結果、脳では生後早期に大脳皮質の幼弱ニューロンに一過性に発現するが、成熟期には脳全体のアストロサイトに発現して加齢と共に若干減弱する。加えて、免疫系の胸腺では上皮細胞に、脾臓では白脾髄の樹状細胞に発現局在し、それらの細胞の特異標識になる故に、樹状細胞がlipopolysaccharide(LPS)投与によるアポトーシスを起こしたリンパ球をin situで貧食することを初めて明確に出来た。一方、B-FABPは発達期の脳のラジアルグリアに強く発現し、生後成熟期に至るまで若干減弱するもののアストロサイトに局在する。脳以外では、肝臓クッパー細胞にのみ特異的に発現局在し、その発現はLPSにより一過性に減弱することを見出した。よって、E-FABPとB-FABP共に、脳での役割に加えて、免疫系での重要な機能を担うことが初めて明らかにされた。以上の所見を基に、自製のこれらのFABP遺伝子欠損マウスにおける免疫系のなんらかの異常を惹起しているかを解析した。その結果、樹状細胞を脾臓から分離して種々のサイトカインの定量解析すると、インターロイキン12の分泌が減少していることが判明しており、FABPsが感染に対する抵抗性に強く経表皮的水分喪失量関与していることが強く示唆されている。
肩インピンジメントの動態解析

肩峰下インピンジメントの腱板、とくにCodmanの定義した`critical portion'に対する影響を定量的に解析して腱板断裂ないし変性の発生メカニズムについて検討した。明らかな腱板断裂のないインピンジメント徴候を呈した手術症例(9肩、43-75歳、平均59.7歳)を対象とし、腱板付着部より2mm,7mm,12mm(critical portion)および17mm(筋腱移行部)の四点の滑液包側表面にプラスチック製圧力センサを設置した。また、血流測定用白金電極と組織内酸素分圧測定用電極を挿入した18G針を各点の深さ3mmと8mmまで刺入し、肩峰下接触圧分布とともに組織内血流量、酸素分圧を同時にモニタして、上肢の安静下垂時、他動的前方挙上(30180゚)および側方外転時(3090゚)における各パラメータの変化と相互の関連性を調べた肩峰下接触圧は安静下垂位60゚挙上、30゚外転位まで0であり、その後ほぼ直線的に上昇し140゚挙上、80゚外転位にてピークとなった。安静時、腱板表層の血流量は深層のそれに比べて約1.9倍で、両者は肩挙上、外転時に平行して減少し、90゚挙上、55゚外転位で安静時血流量の1/2、130゚挙上、75゚外転位にて0となった。肩峰下の接触圧と腱血流量の変化は密に相関し、付着部より12mmの表層部ではとくにその傾向が著しかった。一方、腱板酸素分圧は筋腱移行部で最高(243mmHg),critical portionで最低(127mmHg)であり、140゚挙上、80゚外転位において安静時の約1/2に低下した。腱板血流量は上肢を140゚挙上した直後に0になるのに対し、腱板酸素分圧の半減には約20分を要した。すなわち、腱板のなかでもcritical portionにおける易損性は肩峰下インピンジメントによる虚血ではなく、比較的長時間にわたる低酸素状態が腱細胞の軟骨化生を促してその弾性を低下させることに起因すると考えられる。今後、腱組織における酸素代謝がいかに腱変性に関与しているか、について実験モデルを作成してin vitroに検証する予定である。
崩落岩塊群の長距離運動機構の解明と数値モデルの構築

大きな災害をもたらす山地の岩盤崩落、落石の到達距離予測の研究を高度化することを目的に、岩塊群の崩落現象について大規模な物理実験と数値実験を行いました。その結果、流下する岩塊個数が多い流れほど運動中に岩塊同士が頻繁に衝突を繰りかえし、このために運動エネルギーが多く失われて流下距離が短くなることを明らかにしました。運動時の力学に関する相似則の問題を無視可能と仮定できる規模での岩塊崩落実験を実施するための実験区分(斜面部および水平部:長さ約20m、幅約5m)を形成し、体積にして、最大1m^3の岩塊(岩塊のサイズは、約10cm角、15cm角)群をセット可能な岩塊崩落装置(水密機能を有し、電気信号による一気の観音開き式扉の開平が可能な仕様を有する)を新規に設計/開発した。また、岩塊群の3次元運動をステレオ計測・解析可能なシステムを構築し、その動作確認を行った。岩塊の運動予測技術の開発については、数多くある数値シミュレーション手法のうちから個別要素法を選定すると共に、この手法を高度化するために物理モデルの新規導入を試みた。通常の個別要素法では土粒子間の垂直方向ならびにせん断方向に対して、機械要素(弾性バネと粘性ダッシュポット)を設定して計算を試みる。しかし、当該研究においては、この他に回転方向に対する弾性バネと粘性ダッシュポットを設定することにより、岩塊間で発揮される力学現象をより正確に再現可能なものとした。土砂の力学的挙動を調べるために最も一般的に使用される土質試験(三軸圧縮試験)を模した数値実験を試みた結果、以下のことがわかった:・数値供試体全体で発揮される内部摩擦角については、回転方向の弾性バネならびに粘性ダッシュポットの有無でほとんど変化がない;・回転方向の弾性バネならびに粘性ダッシュポットは、土粒子間の微小変形について相当量の抑止効果を発揮する。三軸圧縮試験の数値実験では良好な結果が得られ、岩塊崩落シミュレーションへの適用可能性が示された。運動時の力学に関する相似則の問題を無視可能と仮定できる規模(幅5m、長さ20mの水平部および勾配部からなる実験区分)で岩塊群の崩落実験を実施した。実験に使用した崩落装置は、最大で1m^3までの岩塊群の積層が可能であり、観音開き方式のゲートは、電気信号を用いて一気に開放可能なものである。さらには、水密機能を有している。積層した岩塊群は、個数にして、27(3×3×3)個、125(5×5×5)個、343(7×7×7)個、そして1,000(10×10×10)個で実験を行った。これらの実験は、それぞれに対して相似形の関係で、岩塊の個数のみが異なる仕様とした。また、同じ岩塊群の実験に対し、乾燥ならびに水で飽和の2種類で実験を実施した。実験を実施した結果、崩落開始前ならびに堆積時の重心間の縦断運動距離は、岩塊群を水で飽和させた条件下では、乾燥条件下に較べ15%程度大きくなることがわかった。このことは、岩塊群の崩落のように、間隙という概念が存在しない流下現象においても、水の効果により運動距離が大きくなることを示している。さらに重心間縦断運動距離と岩塊群の体積(現在の実験では同じサイズの岩塊を使用しているので個数と同等)の関係を調べたところ、乾燥および水で飽和の両条件下において岩塊群の体積が大きくなるほど重心間縦断運動距離が小さくなることがわかった。このことは、岩塊群の体積が大きくなると、岩塊群の内部における岩塊同士の非弾性衝突の回数が増え、運動エネルギーが散逸することが主たる原因であると推定された。岩塊個数125個(5×5×5)ならびに343(7×7×7)個の実験において、飽和させるための水量を通常の飽和試験の約4倍に増やした条件下で岩塊群の流下実験を実施したところ、崩落前後の重心間の縦断距離が1.2倍から1.5倍程度にまで増大した。流下させる水量を多く与えたために、崩落する岩塊が水中に存在する時間が長くなりより大きな浮力が働いたこと、多くの水が流下する際の揚力が増大したことが主たる原因と推定された。一方、飽和させる水に、細粒土砂を多く含む火山灰を混合した条件での実験では、重心間の縦断距離の増加は認められなかった。岩塊群の流下運動においては、細粒土粒子が水と混合するには至らず、水の見かけの密度増大には至らなかったためと推定された。3次元個別要素法を用いて、岩塊群の流下挙動を推定するモデルを構築した。岩塊ブロックモデルは、乱数を発生させることにより大きさをある一定値以内で種々に与えた球形の要素を8個剛結することにより作成した。実際の岩塊崩落実験と同様の条件を数値的に再現し、岩塊ブロックモデルを流下させた。その結果、実際の崩落実験と同様、数値実験においても岩塊ブロックモデルの個数が増加するにつれて重心間の縦断距離が短くなる結果が得られた。

これらから、規模が最大1m^3程度の岩塊群の流下運動においては、岩塊が流下する際の非弾性衝突によるエネルギー散逸を主たる要因として、岩塊個数が多い流れでは重心間の縦断流下距離が短くなることが明らかになった。
屈折性フィルムを用いた反射形液晶ディスプレスの開発

大きく分けて以下の2つのことを今年度は行なった。(1)現在の液晶ディスプレス(LCD)の多くはバックライトを用いた透過型であり、LCDのもつ低消費電力という最大の特長を失ってしまう。そこでバックライトを必要としない反射型LCDが望まれている。これには現在、光散乱効果を利用した相転移モードともう一つは複屈折効果を用いたTNモードが提案され実用にむけての研究が行われている。我々は中間調表示が望めるという観点から複屈折効果を用いたTNモードを取り上げ数値解析法によって最適化を行いその表示限界を求めた。また、位相差板を用いて補償することで中間調においても良好な無彩色表示が可能であることを明らかにした。この研究結果については、1993年の電子情報通信学会の春季大会で報告するつもりである。(2)もう1つは、(1)アクディブを対象としているが、単純マトリクスでしかも、1層型液晶セルを取り上げている。今更という感じもするが、これには理由がある。SBE液晶セル(270゚ねじれ)はプレチルト角が高くて量産に適さないという理由で敬遠されていたが、最近7゚8゚程度のプレチルト角が可能ということで、コストの面からも、270゚ねじれSBEセルの自黒表示を調べた。この結果は目下整理中である。これについては、240゚ねじれSTNと270゚ねじれSBEをそれぞれ10種類のセルを想定し、自黒条件の下で、最適となる条件の数値解析を行った。
線虫を用いた低分子量G蛋白質の標的蛋白質の機能解析

Rhoファミリーは、細胞骨格や細胞接着を介して細胞形態や細胞運動を制御していることが知られている。近年多数のグループの精力的な解析により、Rhoの標的蛋白質が多数同定されてきた。当研究室では、Rhoの標的蛋白質として、PKNを単離していたが、その生理的な機能は哺乳類細胞では明らかにされていなかった。そこで、その詳細な機能を解析するために、遺伝学的な手法が応用可能な線虫C.elegansを用いて解析を進めた。個体レベルでの時間的、空間的情報を得るために、GFPを用いた発現パターンの解析を行ったところ、線虫PKNは主に筋肉に発現していた。また、アンチセンスRNAの作成とそのインジェクションによって線虫PKNの遺伝子破壊の表現型を解析したところ、線虫PKNのみの破壊では顕著な異常は見られないものの、筋肉の異常を示す変異株の表現型を増強する事が分かった。また、線虫PKNのキナーゼドメインを過剰に発現させることにより、線虫PKNを恒常的に活性化した際の表現型を調べた。線虫PKNのキナーゼドメインの発現により、筋肉の異常収縮が引き起こすと思われる表現型であるloopy表現型を示した。この表現型は線虫PKNキナーゼドメインの筋肉における発現が必須であることも遺伝学的に示している。以上の解析から線虫PKNは、筋肉において収縮と弛緩のバランスを伺っている事が示唆された。以上本年度の研究計画はほぼ達成することができたと考えている。Rhoの標的蛋白質として、PKN,Rho-キナーゼといった蛋白質リン酸化酵素とミオシンフォスファターゼのサブユニット(MBS)を、Cdc42/Racの標的蛋白質として、IQGAPを我々は単離してきた。その詳細な機能を解析するために、線虫C.elegansを用いて解析を進めた。まず、申請者の所属するグループが、世界に先駆け哺乳類細胞において低分子量G蛋白質Rhoの標的蛋白質として同定したプロテインキナーゼ、PKNに関しては、そのcDNAクローニングに成功した。また、線虫Rhoファミリーと相互作用することをリコンビナント蛋白質を用いて明らかにした。また、申請者の所属するグループは、これまでにaffinity columnを用いてCdc42とRacの共通の標的蛋白質としてIQGAPを同定している。このIQGAPに関しても線虫ホモログのcDNAをクローニングに成功した。また、特異的に線虫IQGAPを認識する抗体の作成にも成功しており、その抗体を用いた免疫染色により、線虫IQGAPホモログが、神経系において発現していることを見い出した。
新規αグリコシダーゼ阻害剤を用いた特異的抗コロナウイルス薬の開発

小胞体αグルコシダーゼ阻害薬(AGI)は、宿主細胞のαグルコシダーゼの働きを抑制する事で糖蛋白質の合成を阻害する。このため、AGIは、コロナウイルス(CoV)を初めとするエンベロープウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。我々は、これまでに、化合物ライブラリーからスクリーニングを行い、動物およびヒトCoVに対して強力な抗ウイルス活性を示す新規AGIを6種類同定した。AGIが示した抗CoV活性は、当初、構造蛋白質であるS糖蛋白質の合成阻害に起因すると考えられていた。ところが、AGIはCoVのS糖蛋白質だけではなく非糖蛋白質及びその転写活性をも選択的に阻害する事が示唆された。最終年度は、AGIが示したこの予想外の抗CoV機構の解明を試み以下の成果を得た。1)CoVは感染すると宿主細胞由来の脂質2重膜を変化させてDMVsと呼ばれる「CoV専用の複製工場」を形成する。このDMVs形成には、非構造蛋白質のNSP3、4及び6が関与する。NSP3及びNSP4は糖蛋白質であることから、AGIはこれら糖蛋白質に作用してDMVs形成を抑制すると仮定した。そこで、AGI存在及び非存在下、感染細胞のDMVs形成を観察したところ、AGI存在下ではDMVs形成が著しく抑制される事が分かった。2)次にAGI存在及び非存在下、NSP4糖蛋白質の合成量を比較したところ、AGI存在下ではNSP4合成が強く阻害される事が分かった。これらの結果から、AGIは非構造蛋白質のNSP4糖蛋白質の合成を阻害することでCoV専用の複製工場DMVs形成そのものの合成を抑制し、結果として、CoVの転写活性・翻訳活性を強力に阻害することで強い抗CoV活性を持つことが示唆された。今後は、AGIによる抗CoV機構のさらなる詳細な解析を行いたい。小胞体αグルコシダーゼ阻害薬(AGI)は、糖蛋白質の品質管理に関与するαグルコシダーゼの働きを抑制する事で糖蛋白質の合成を阻害する。このため、AGIは、一部のエンベロープウイルスに対して抗ウイルス活性を持つ事が報告されており、この作用はウイルス糖蛋白質の合成阻害に起因すると考えられている。しかしながら、コロナウイルス(CoV)を用いてAGIの抗ウイルス活性を評価したところ、これまで報告されている機構とは全く異なる機構によってCoVの増殖を阻害する事が示唆された。本研究では、新しく見つかったAGIによる抗CoV機構の解明を行うと共に、新規AGIの検索により幅広いCoVに効果のある抗ウイルス薬の開発を目標とする。本年度は、化合物ライブラリーから新規AGIのスクリーニングを行い、動物CoV(MHV及びPEDV)を用いてその抗ウイルス活性の評価を行い下記の成果を得た。1)AGI活性を持つ新規化合物の検索:化合物ライブラリからのバーチャルスクリーニング及び天然化合物からのスクリーニングによりAGI活性を持つ母核を見出し、これらの誘導体を約50種類合成した。これら化合物のAGI活性は、小胞体AG活性を細胞レベルで可視化する蛍光基質を用いて確認した。2)新規化合物の抗ウイルス活性の評価:これらの新規AGIのMHV及びPEDVへの抗ウイルス活性を評価した所、既知AGIと比べて強力な抗ウイルス活性を持つ4つの新規AGIを同定した。本年度の成果により、動物CoVに対して強い抗ウイルス活性をもつ新規AGIが同定できた。今後は、これらの新規AGI及び既知AGIを用いて、AGIの持つ抗CoV機構の解明を行いたい。本研究は3年計画となっており、初年度は主に新規AGIのスクリーニングとその抗CoV活性(MHV、PEDV)の評価を行う予定であった。AGIによる抗CoV機構の解明は、全研究期間(3年間)をかけて行う予定であり、主に既知AGIを用いて現在その研究を進めている。以上の進捗状況から、年間あたりの研究目的はほぼ達成できたので達成度を2とした。小胞体αグルコシダーゼ阻害薬(AGI)は、αグルコシダーゼの働きを抑制する事で糖蛋白質の合成を阻害する。このため、AGIは、コロナウイルス(CoV)を初めとするエンベロープウイルスに対して抗ウイルス活性を持つ事が報告されている。しかしながら、その抗ウイルス活性は比較的穏やかである。我々は、昨年度に、化合物ライブラリーから新規AGIのスクリーニングを行い、動物CoV(MHV及びPEDV)に対して極めて強力な抗ウイルス活性をもつ新規AGIを4種同定した。本年度は、引き続き抗CoV活性を持つ新規AGIの検索を行うと共にその抗ウイルス機構の解析を行い、以下の成果を得た。1)昨年度に引き続きスクリーニングを行い、強力な抗CoV活性を持つ2つの新規化合物を同定した。2)同定した新規AGI及び既知AGI存在下、MHV及び宿主細胞の転写活性・蛋白質合成能を測定したところ、宿主由来遺伝子の転写量及び蛋白質量に大きな影響は見られなかった。一方、MHV由来蛋白質においては、糖蛋白質だけでなく非糖蛋白質の合成も阻害されており、一部新規AGIではMHVの転写活性も抑制された。これまで、AGIの抗ウイルス活性はウイルス糖蛋白質の合成阻害に起因すると考えられていたが、本年度の成果により、AGIはMHVの糖蛋白質だけではなく非糖蛋白質及びその転写活性をも選択的に阻害している事が示唆された。今後は、新しく見つかったAGIによる抗CoV機構のさらなる詳細な解析を行いたい。

本研究は3年計画となっており、1年目に新規AGIのスクリーニングとその抗CoV活性(MHV、PEDV)の評価を行う予定であった。AGIによる抗CoV機構の解明は、全研究期間(3年間)をかけて行う予定である。2年目にあたる本年度は、新たな新規AGIの同定に加え、既知及び新規AGIの抗CoV機構の解析を行い一定の成果を得る事が出来た。以上の進捗状況から、年間あたりの研究目的はほぼ達成できたので達成度を2とした。小胞体αグルコシダーゼ阻害薬(AGI)は、宿主細胞のαグルコシダーゼの働きを抑制する事で糖蛋白質の合成を阻害する。このため、AGIは、コロナウイルス(CoV)を初めとするエンベロープウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。我々は、これまでに、化合物ライブラリーからスクリーニングを行い、動物およびヒトCoVに対して強力な抗ウイルス活性を示す新規AGIを6種類同定した。AGIが示した抗CoV活性は、当初、構造蛋白質であるS糖蛋白質の合成阻害に起因すると考えられていた。ところが、AGIはCoVのS糖蛋白質だけではなく非糖蛋白質及びその転写活性をも選択的に阻害する事が示唆された。最終年度は、AGIが示したこの予想外の抗CoV機構の解明を試み以下の成果を得た。1)CoVは感染すると宿主細胞由来の脂質2重膜を変化させてDMVsと呼ばれる「CoV専用の複製工場」を形成する。このDMVs形成には、非構造蛋白質のNSP3、4及び6が関与する。NSP3及びNSP4は糖蛋白質であることから、AGIはこれら糖蛋白質に作用してDMVs形成を抑制すると仮定した。そこで、AGI存在及び非存在下、感染細胞のDMVs形成を観察したところ、AGI存在下ではDMVs形成が著しく抑制される事が分かった。2)次にAGI存在及び非存在下、NSP4糖蛋白質の合成量を比較したところ、AGI存在下ではNSP4合成が強く阻害される事が分かった。これらの結果から、AGIは非構造蛋白質のNSP4糖蛋白質の合成を阻害することでCoV専用の複製工場DMVs形成そのものの合成を抑制し、結果として、CoVの転写活性・翻訳活性を強力に阻害することで強い抗CoV活性を持つことが示唆された。今後は、AGIによる抗CoV機構のさらなる詳細な解析を行いたい。本年度は、動物CoVに対して強い抗ウイルス活性をもつ4つの新規AGIを同定する事が出来た。しかしながら、同定した4つの新規AGIは、構造的に互変異性体を持ち、安定したAGI活性を得るためにはさらなる化学修飾の余地がある。次年度は、この4つの化合物を元に、さらに化学修飾を行う事でより安定したAGI活性を持つ化合物の合成を試みる。また、同定した新規AGI及び既知AGIを用いて、AGIの持つ抗CoV機構の解明を行う。これまでに動物CoVに対して強い抗ウイルス活性をもつ6つの新規AGIを同定する事が出来た。最終年度に当たる来年度は、既知及び新規AGIを用いて、本年度に示唆されたAGIの新たな抗CoV活性についてさらに詳細な解析を試みたい。本年度の直接経費1,300,000円は、ほぼ計画通りに使用したが少額ながら8,459円の未使用金が発生したため、次年度に繰り越すこととした。主に、プラスチック消耗品に使用する予定である。
分岐被覆と開代数曲面のトポロジー

代数曲面のガロア分岐被覆,とりわけ,代数曲面の2次被覆について,数論の観点から研究を行い,その成果を開代数曲面のトポロジーの研究に応用した.具体的には底曲面上の既約曲線を2次被覆に引き戻した際の曲線の分解に関する法則,1変数有理函数体上の楕円曲線の数論について考察し,ガロア分岐被覆の明示的構成問題への応用を研究した.その成果を用いてconic-line arrangement, conic arrangmentのZariski対やZariski N組の例を構成した.代数曲面のガロア分岐被覆,とりわけ,代数曲面の2次被覆について,数論の観点から研究を行い,その成果を開代数曲面のトポロジーの研究に応用した.具体的には底曲面上の既約曲線を2次被覆に引き戻した際の曲線の分解に関する法則,1変数有理函数体上の楕円曲線の数論について考察し,ガロア分岐被覆の明示的構成問題への応用を研究した.その成果を用いてconic-line arrangement, conic arrangmentのZariski対やZariski N組の例を構成した.本研究は代数多様体の分岐被覆の構成・存在に関する問題を研究し,その諸結果を分岐因子の補空間として得られる開代数多様体のトポロジー研究に応用しようというものである,分岐被覆の構成・存在に関する研究のうち,ここで特に着目するのは,代数曲面の2次被覆とsplitting curveと呼ばれる対象である,この研究は2次体の整数論の代数曲面版とも考えられる研究である.従前の研究では,2次曲線に沿って分岐する2次被覆上の既約4次曲線から得られるsplitting curveの研究を行った.この研究成果は今年度Journal of Singularitiesに出版された.この研究では,有理楕円曲面のMordell-Weil群を利用したsplitting curveに関する判定法が大きな役割を果たした.そこで,先行結果を超楕円曲線束のMordell-Weil群に置き換えた一般化について考察を行った.この成果については,現在論文を執筆中である.また,先行結果の精密化も取り組んだ.すなわち,2次曲線に沿って分岐する2次被覆に関しsplitting curveとなる4次曲線の構成法を有理楕円曲面の特別な切断の存在に問題を還元することで与えた.この論文は「Some sections on rational elliptic surfaces and certain special conic-quartic configurations」として現在投稿中である.続いて,splitting curveと二面体被覆研究への応用として,二面体被覆の塔(無限個の二面体群の列)の分岐因子となりうる6次曲線の研究に取り組み,このような6次曲線の特徴付けを与えることに成功した.その成果は2011年1月宇部高専で開催された代数幾何小研究集会-宇部-にて「楕円曲面のbi-sectionの幾何と6次曲線で分岐する二面体被覆の塔」というタイトルで講演を行った.なお,この研究はZaragoza大学(スペイン)のE.Artal BartoおよびJ.-I. Cogolludoとの共同研究である本年度はまず「有理楕円曲面のMordell-Weil群を用いたsplitting curveの研究」の一般化に関して取り組んだ.すなわち,種数が2以上の超楕円曲線の曲線束をもつ曲面のMordell-Weil群を利用した22, 23年度に引き続き「Galois分岐被覆の明示的構成に関する研究」から派生する新たな問題に取り組み,その成果を開代数曲面および,曲面上の曲線の補空間のトポロジーの研究に応用した.具体的には以下の通りである:1.有理曲線上の楕円曲面の2重切断とこれから定まる切断(生成ファイバー上の次数2の因子とそのアーベル・ヤコビ写像の像)の幾何学的関係を調べ,その結果をGalois群として二面体群を持つGalois被覆の構成に利用した.さらに,その具体的応用として,既約成分が2次曲線のみからなるZariski N組の構成に成功した.この成果は坂内真三との共同研究であり,論文On the Abel-Jacobi map for bisections of rational elliptic surfaces and Zariski N-plets for conic arrangementsとまとめた後,現在投稿中である.2.splitting curveの研究については,先行成果の一般化について成功し,これに関する論文も掲載がきまっている.Galois分岐被覆やtorus曲線の研究は,楕円曲面のsection,bi-sectionの幾何と関連している.今年度は精密な研究を行ったことで,conic-line arrangementに関するZariski pairの明示的構成に成功しており,この点が当初の計画以上のものである.24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題の通奏低音は「整数論の視点でGalois分岐被覆の構成問題を捉え,これを開代数多様体のトポロジーの研究に応用する」であり,今後もこの変更は行わない予定である.具体的な問題としては,本年度に得られたsectionおよびbi-sectionの幾何学に関する成果をより一般の楕円曲面(本年度の成果はほぼ有理楕円曲面上に限られている)で考察すること,tri-sectionに関する幾何学の考察である.特に後者は2次被覆とsplitting curveの研究とも結びついている.2次体の数論の代数曲面版の構築を目指すうえでは,ぜひ取り組まねばならない課題である.24年度が最終年度であるため、記入しない。
作用機構の解明に直結する微量化学物質による次世代影響評価法の開発-中枢神経系の構築に対する多角的影響評価を中心として-

本研究では、微量化学物質による生体機能障害の包括的な評価法、特に次世代の神経系の分化・増殖、中枢機能発現に対する評価法を確立し、その作用機構を明らかにすることを目的とする。本年度は、主に次に示す2つの評価系に関する研究を推進した。1.微量化学物質による神経機能に対する影響評価系の確立環境ホルモン様作用をもつトリブチルスズを脳組織培養系に添加し、その影響を、記憶・学習機能と密接に関連していることが知られている神経伝達の長期増強現象(LTP)の神経生理学的解析から検討した。その結果、トリブチルスズ添加群においてLTPの有意な減少が認められた。このことは、トリブチルスズが、神経機能、特に、記憶・学習機能を低下させることを示唆している。また、本研究で用いたLTPを利用した神経機能影響評価系が有効であることが示唆された。2.微量化学物質によるアポトーシスに対する影響評価系の確立種々の化学物質がアポトーシスを誘導することに着目し、PC12細胞を用いてアポトーシスを誘導し、その細胞に対する微量化学物質の影響を検討した。その結果、トリブチルスズ、2,4,5-Tなどの化学物質は、微量でアポトーシスを抑制すること、逆にノニルフェノールはアポトーシスを促進すること、ブチルパラベンは影響がないことなどが明らかになった。このことより、アポトーシスに対する影響評価系が微量化学物質の鋭敏な評価系であることが示唆された。平成15年度・16年度で得られた評価系を有機的に組み合わせることにより、微量化学物質による中枢神経系への影響を、遺伝子レベルから蛋白レベルさらには神経細胞の分化・増殖、機能発現レベルに至るまで包括的に評価でき、かつその作用機序の解明に直結する評価法を構築した。1.微量化学物質による神経細胞の分化に対する影響評価系の確立微量化学物質による神経細胞の分化に対する影響評価系を確立するために、種々の化学物質をNGFと共にPC12細胞(分化過程で神経突起の伸長開始)に添加し、その分化能への影響を検討した。その結果、トリブチルスズなどのいくつかの化学物質は微量で神経突起の伸長を阻害することが明らかになった。2.微量化学物質によるアポトーシスに対する影響評価系の確立神経細胞が有機的に結合し、機能を発現するためには、プログラムされた細胞死(アポトーシス)の段階が必要であること、種々の化学物質がアポトーシスを誘導することに着目し、PC12細胞を用いてアポトーシスを誘導し、その細胞に対する微量化学物質の影響を検討した。その結果、トリブチルスズ、2,4,5-Tなどの化学物質は、微量でアポトーシスを抑制すること、逆にノニルフェノールはアポトーシスを促進することが明らかになった。このノニルフェノールによるアポトーシスの促進機構を明らかにするために、アポトーシス関連因子の変動を検討した。その結果、アポトーシス促進因子の一つとして知られるBadの発現量がノニルフェノールの添加でさらに増加することが明らかになった。さらに、ノニルフェノールによるアポトーシス誘導の促進は、キャスパーゼ-3のインヒビターの添加により抑制されることから、ノニルフェノールによるアポトーシス誘導の促進は、キャスパーゼー3を介した促進機構であることが明らかになった。
超伝導量子型検出器で実現する超高分解能放射線計測

検出器に用いる超電導材料としては高純度の結晶材料が手に入りやすい、ニオブとニオブチタンを採用している。超電導検出器MKIDのデザインは研究室で行い、超電導体の基材へのはり付け及び加工(エッチング)を企業に依頼した。当初、検出器加工はレーザー加工を検討していたが、加工した検出器の構造の保持、及び表面処理に技術的に課題が大きいことから、回路基板の加工などで使用されるエッチング法で加工している。検出器の伝送線路の幅は、加工からの要請を満たしつつ、電磁波の漏れ出しの小さな構造になるようにした。最小の構造が100 μm幅と50 μm幅になる両タイプの回路デザインを試作した。また、加工の限界から超伝導材料は20 μmと10 μmの物にした。検出器の評価には、調達しているFPGAボードに高エネルギー加速器研究機構(KEK)で開発したADC/DACボードを使用した。ボードにはKEKで作成したファームウェアを搭載しており、超伝導検出器のMKIDの共振器特性と、放射線などのイベントをとらえるイベントトリガーモードが使用できる。検出器の冷却には、理研の研究室が保有する希釈冷凍機を用いた。この冷却システムは0.1ケルビンまで冷却が可能である。冷凍機内部に低温用の低雑音アンプを設置して、検出器を評価できるセットアップを作成した。超伝導検出器を冷凍機内部に搭載語、外部にあるRFの回路システムを介してFPGAボードに接続することで、検出器の評価ができる。冷却試験では、各共振器を探してその特性の評価を行った。検出器の特性は超伝導体事態の内部損失を表すQ値で評価を行った。Q値は10,000程度となった。Q値が1,000を越える共振が確認されており、超電導板材を直接加工する方式で超伝導検出器が動作することを検証できた。試作する検出器のデザインについては、電磁界シミュレーターを用いて行った。LE-KID(Lumped Element KID)をベースとし、有感部分を0.1mmから1mm角の大きさに変えたデザインを作製した。検出器をレーザーなどで加工する際のサポート材料は、シリコンを用いる。本デザインは有感部分の下面を取り除いた構造をとるため、検出器感度は低減しない。超伝導薄膜にニオブを用いるため、原理検証では、性能が十分か検証するためには超伝導転移温度の9.2Kより十分に冷却する必要がある(転移温度の10分の1)。このため、液体ヘリウムを用いた評価では無く、実験室が保有する0.1Kまで冷却が全自動の希釈冷凍機システムを用いることにした。本研究に用いる、希釈冷凍機が不調(ガス循環系の問題)であったため、問題箇所を修繕して、評価要求を満たすよう改良を行った。平成28年度の交付申請書で計上していた冷却低雑音アンプに関しては、連携研究者と国内外のKID開発者と議論した結果、高性能で実績もあるLow Noise Factory社のアンプに変更した。検出器の試作に当たって、超伝導薄膜の業者と密に打合せを行って製品の選定を行った。また、検出器の加工については、加工業者と打合せをおこない、試作が可能なデザインを構築している。当初、平成28年度の交付申請書上では、検出器の試作と評価を行うとしていたが、検出器の設計や業者との打合せを行い、費用対効果を最大限にするように計画を再設計した。結果、希釈冷凍機の改修及び改良後、アンプや超伝導薄膜の手配となったため、実際の手配は平成29年度の4月に行うことになった。当初利用を予定していた、希釈冷凍機が不調になったため修繕と改良を行った。超伝導検出器KIDは超高感度であるため、低ノイズな評価環境を用いることは必須である。希釈冷凍機の改修後に、アンプ、超伝導薄膜の手配を進めたため、平成29年度に発注することになった。平成28年度は、特に費用の必要の無い、検出器設計と打合せを入念に行った。また、先行して希釈冷凍機への放射線導入窓の準備は完了している。超伝導材料には標準的に使われるNb(ニオブ)とNbTi(ニオブチタン)のシート材料を用いる。超伝導検出器では、超伝導体の純度や、磁性体などの不純物濃度が性能を制限することが知られている。シート材料は圧延や検出器に加工する際には、金属工具との接触により想定しない磁性材料の混入が起こる可能性がある。設計の工夫と業者との打合せにより、混入を最低限に抑えられるよう工夫を行った。材料調達については超伝導体母材の納期に想定より時間がかかったため、調達の遅れがあった。原理検証では、液体ヘリウムを用いた評価では無く、実験室が保有する0.1Kまで冷却が可能な全自動の希釈冷凍機システムを用いる。本研究に用いる希釈冷凍機は、平成28年度に発生した不調(ガス循環系の問題)は改善したが、冷却温度をモニターする温度計部分に問題が発生しため、改修した。また、試作した検出器を評価するための測定システムとして、実績のあるLow NoiseFactory社の低温用ローノイズRFアンプを購入した。放射線応答の評価のために、ザイリンクス社のKintex-7 FPGA KC705評価キットを購入した。それぞれ、既存の希釈冷凍機に組み込み、検出器のノイズレベルや放射線の信号の取得等の評価システムの構築を完了した。

平成29年の研究終了を計画していたが、評価システムの問題の対処と、超伝導シート調達の遅れに伴い、十分な評価期間を確保するため研究期間を1年間延長した。シート材料の入手と加工が容易な超伝導材料の選定と、その加工業者の選定に時間がかかった。検出器の性能を最大化するためには加工による条件出しに想定より時間がかかることが分かった。また、超伝導検出器の性能評価を行う冷凍機の一部故障により、評価時間を十分に取ることが出来なかった。さらに、既存の薄膜を使った超伝導検出器の研究により、検出器性能が超伝導体の金属としての電気特性に大きく依存していることが分かってきた。これに伴い、精緻な追加実験を行うため実験期間を延長した。検出器に用いる超電導材料としては高純度の結晶材料が手に入りやすい、ニオブとニオブチタンを採用している。超電導検出器MKIDのデザインは研究室で行い、超電導体の基材へのはり付け及び加工(エッチング)を企業に依頼した。当初、検出器加工はレーザー加工を検討していたが、加工した検出器の構造の保持、及び表面処理に技術的に課題が大きいことから、回路基板の加工などで使用されるエッチング法で加工している。検出器の伝送線路の幅は、加工からの要請を満たしつつ、電磁波の漏れ出しの小さな構造になるようにした。最小の構造が100 μm幅と50 μm幅になる両タイプの回路デザインを試作した。また、加工の限界から超伝導材料は20 μmと10 μmの物にした。検出器の評価には、調達しているFPGAボードに高エネルギー加速器研究機構(KEK)で開発したADC/DACボードを使用した。ボードにはKEKで作成したファームウェアを搭載しており、超伝導検出器のMKIDの共振器特性と、放射線などのイベントをとらえるイベントトリガーモードが使用できる。検出器の冷却には、理研の研究室が保有する希釈冷凍機を用いた。この冷却システムは0.1ケルビンまで冷却が可能である。冷凍機内部に低温用の低雑音アンプを設置して、検出器を評価できるセットアップを作成した。超伝導検出器を冷凍機内部に搭載語、外部にあるRFの回路システムを介してFPGAボードに接続することで、検出器の評価ができる。冷却試験では、各共振器を探してその特性の評価を行った。検出器の特性は超伝導体事態の内部損失を表すQ値で評価を行った。Q値は10,000程度となった。Q値が1,000を越える共振が確認されており、超電導板材を直接加工する方式で超伝導検出器が動作することを検証できた。超伝導薄膜入手後に、検出器の試作を早急に行う。FPGAボードを購入して読み出しシステムを構築する。評価に関しては、完成している希釈冷凍機を用いた評価系で、手持ちの放射線源をつかって評価を行う。入手した超伝導シートを用いて検出器の作製を行う。検出器は前年度までに構築した評価システムを用いて評価を行う。検出器の応答評価については研究室で保有している線源を用いて行う。検出器の評価環境を構築するに当たって、基準となる希釈冷凍機の準備に時間がかかった。測定環境に最適かしたアンプの選定を優先したため、アンプの購入を順次遅らせた。アンプ金額が増額したため、検証に用いる超伝導薄膜の種類と仕様を再度検討した。結果、それぞれの手配が平成29年度の4月以降に行う。
高温用複合材料の非主軸疲労強度と損傷機構に与える樹脂延性の影響

本研究では,延性と強度の異なる耐熱樹脂(Polyimide,PEEK)と汎用Epoxy樹脂を用いた一方向炭素繊維強化複合材料に対して,その非主軸静的引張挙動と非主軸疲労強度に与える樹脂特性の影響を実験的に検討した.得られた主な研究成果は,以下のとおりである.1.非主軸静的引張挙動:Epoxy材およびPEEK材の100°Cにおける応力-ひずみ関係はθ=10°^60°に対して顕著な非線形性を伴うが,これ以外の繊維配向角に対する試験結果は破断までほぼ線形的な挙動を示した.Polyimide材は,θ=10°,30°の試験で若干の非線形性が認められる程度で,PEEK材(θ=45°^90°)ほど顕著な非線形性を示さず,相対的に低い応力で破壊した.Polymide樹脂の持つ延性の高さが一方向強化材の挙動に十分に反映されなかった原因が,繊維分布の不均一による微視的な構造欠陥にあることを断面の光学顕微鏡写真観察に基づいて確認した.なお,いずれの複合材料についても,応力-ひずみ関係の非線形性は100°Cの方が室温より低い応力レベルで現れた.ただし,PEEK材の強度低下は小さく,比較した他の材料に比べてPEEK材は極めて高い靭性と高温強度を示した.使用した炭素繊維複合材料の弾性特性と非主軸破壊強度は,それぞれ,直交異方性弾性理論とTsai-Hill則によって適切に予測することができた.2.非主軸疲労強度:Epoxy材とPEEK材のS-N曲線は,いずれの繊維配向角についても,直線で近似することができた.Polyimide材の場合,θ=10°に対する非主軸疲労強度が高サイクル疲労の範囲で急激に低下するため,すべての強度比についてS-N関係を直線で近似することはできなかった.PEEK材の高温疲労特性は,Epoxy材およびPolyimide材のそれに比べて著しく高く,高サイクル疲労範囲においても高い強度比を示した.ひずみ変動幅と破断繰返し数の関係を用いて整理すると,疲労データは繊維破壊とマトリクス破壊をそれぞれ主体とする2つのグループに明瞭に分かれた.いずれの一方向強化材も,繊維配向角が大きくなるにつれて疲労強度が低下した.100°CにおけるEpoxy材の疲労強度は,室温におけるそれよりも低くなった.繊維強化複合材料に対するHashinモデルによって,Epoxy材,Polyimide材およびPEEK材の非主軸疲労強度を定性的に予測することができた.本研究では,延性と強度の異なる耐熱樹脂(Polyimide,PEEK)と汎用Epoxy樹脂を用いた一方向炭素繊維強化複合材料に対して,その非主軸静的引張挙動と非主軸疲労強度に与える樹脂特性の影響を実験的に検討した.得られた主な研究成果は,以下のとおりである.1.非主軸静的引張挙動:Epoxy材およびPEEK材の100°Cにおける応力-ひずみ関係はθ=10°^60°に対して顕著な非線形性を伴うが,これ以外の繊維配向角に対する試験結果は破断までほぼ線形的な挙動を示した.Polyimide材は,θ=10°,30°の試験で若干の非線形性が認められる程度で,PEEK材(θ=45°^90°)ほど顕著な非線形性を示さず,相対的に低い応力で破壊した.Polymide樹脂の持つ延性の高さが一方向強化材の挙動に十分に反映されなかった原因が,繊維分布の不均一による微視的な構造欠陥にあることを断面の光学顕微鏡写真観察に基づいて確認した.なお,いずれの複合材料についても,応力-ひずみ関係の非線形性は100°Cの方が室温より低い応力レベルで現れた.ただし,PEEK材の強度低下は小さく,比較した他の材料に比べてPEEK材は極めて高い靭性と高温強度を示した.使用した炭素繊維複合材料の弾性特性と非主軸破壊強度は,それぞれ,直交異方性弾性理論とTsai-Hill則によって適切に予測することができた.2.非主軸疲労強度:Epoxy材とPEEK材のS-N曲線は,いずれの繊維配向角についても,直線で近似することができた.Polyimide材の場合,θ=10°に対する非主軸疲労強度が高サイクル疲労の範囲で急激に低下するため,すべての強度比についてS-N関係を直線で近似することはできなかった.PEEK材の高温疲労特性は,Epoxy材およびPolyimide材のそれに比べて著しく高く,高サイクル疲労範囲においても高い強度比を示した.ひずみ変動幅と破断繰返し数の関係を用いて整理すると,疲労データは繊維破壊とマトリクス破壊をそれぞれ主体とする2つのグループに明瞭に分かれた.いずれの一方向強化材も,繊維配向角が大きくなるにつれて疲労強度が低下した.100°CにおけるEpoxy材の疲労強度は,室温におけるそれよりも低くなった.繊維強化複合材料に対するHashinモデルによって,Epoxy材,Polyimide材およびPEEK材の非主軸疲労強度を定性的に予測することができた.平成7年度は主に以下のような研究成果を得た.1)第1の材料である炭素繊維/ポリイミド樹脂複合材(A材)の非主軸静的引張試験を実施した.すなわち,一方向強化繊維方向と引張軸が0°,15°,30°,45°,60°,90°の角度をなす平滑試験片の引張試験を行い,変形と静的強度の異方性を明らかにした.弾性特性は,延性の低いエポキシ樹脂を用いた場合と同様,直交異方性弾性理論により精度よく予測できた.