hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
口腔がん微小環境内のがん幹細胞と腫瘍関連マクロファージの機能解析と新たな治療戦略

その後、スフェロイド形成能を持つCD44発現CSCを分離培養する予定であったが、細胞培養からの分離培養が上手くいかず困難な状態である。スフェロイド形成能を持ったCD44発現CSCの分離培養テクニックを現在検討中である。腫瘍組織再現能をもち、抗癌剤や放射線への抵抗性を有し、再発・転移の最大原因と考えられているがん幹細胞(Cancer stem cell: CSC)に注目した新たな口腔癌に対する治療法の開発を目指した研究である。CSCは「静止期」と呼ばれる冬眠状態にとどまっており、細胞増殖をほとんど行っていない。そのため、従来の癌細胞の増殖抑制を目的とした治療では、静止期に維持されているCSCに効果を発揮できない。従って、CSCを静止期から増殖期に移行させる治療の開発が直近の課題となっている。本研究は、口腔癌微小環境内におけるCSCとCSCを静止期から増殖期に移行させる重要な鍵を握ると思われる腫瘍関連マクロファージ(Tumor associated macrophage: TAM)との相互作用を解析する。さらに、CSCにおけるPI3K/Akt/mTOR経路とTAMにおける活性経路の双方からアプローチし、治療抵抗性を示す口腔癌に対する新たな治療法の開発を目指している。現在までに、In vitroの実験でマウス由来の扁平上皮癌株(SCC7)およびヒト由来リンパ節転移口腔扁平上皮癌(Oral squamous cell carcinoma: OSCC)細胞株(HSC-3)とリンパ節非転移OSCC細胞株(HSC-2)を用いたIn vitroでスフェロイド形成能を持つCSCの分離培養実験を継続中である。一方In vivoの実験では、マウス由来の扁平上皮癌株(SCC7)を2×107/mlに調整し、C3Hマウスの口腔内(舌、歯肉)もしくは咬筋内に移植し、口腔癌浸潤モデルマウスの作製に成功し、また、同様に高リンパ節転移OSCC細胞株においても、無胸腺マウスの口腔内(舌、歯肉)もしくは咬筋内に移植し、口腔癌リンパ節転移モデルマウスの作製にも成功している。平成30年4月、東京医科大学口腔外科学分野から日本歯科大学生命歯学部口腔外科学講座に転職し、研究環境が大きく変わったことで研究に大幅な遅れが生じた。日本歯科大学生命歯学部口腔外科学講座の主な研究はインプラント表面性状に関する研究等であり、着任して直ちに細胞培養を行う研究環境の整備に取りかかり、その後順調に培養実験を稼働させるのに時間を要した。また、研究の内容としてはCD44陽性腫瘍細胞とCD44陰性腫瘍細胞との分取は可能であったが、Rho kinase阻害剤を添加したES細胞用の無血清培地を使用してCD44陽性腫瘍細胞に対してスフェロイド形成能を有する状態にすることができなかったことが、研究を停滞させた大きな原因であった。現在、研究分担者と原因を追究中である。そのため、平成30年度の研究計画を平成31年度に行うことになり、このような理由から平成30年度の研究経費の大部分は平成31年度に繰り越すこととなった。スフェロイド形成能を持ったCD44発現CSCの分離培養テクニックを現在検討中で、共同研究者を通して他大学研究者に相談している。そのため、当初の予定を変更して、次年度以降の予定のin vivoのOSCCマウスモデルを用いて、CSCに対する治療として、CSCのPI3K/Akt/mTOR
プロトポルフィリノーゲン酸化酵素の分子調節機構に関する研究

ジフェニルエーテル系のアシフルオルフェンやフタルイミド系のS23142は光存在下、非常に低薬量で植物の白化を誘導する。さらに、これら化合物はクロロフィル生合成系のプロトポルフィリノーゲン酸化酵素(Protox)を特異的に阻害する。この阻害剤による白化機構とProtoxの分子調節機構を明らかにするため、まず、いまだ構造が明らかとなっていない葉緑体Protoxの単離・精製を試みた。Protoxの精製を行うにあたり、まずProtoxの局在性及び粗酵素抽出液での酵素学的特性の解析を行った。その結果、Protoxは内在性の膜タンパク質であり、TritonX-100などの非イオン性界面活性剤で可溶化されること、至適pHは7.5から8.0の間であり、Km値は2.8μMであることなどが明らかとなった。葉緑体を比較的簡単にかつ大量に得ることが出来るホウレンソウを出発材料として葉緑体Protoxの精製を試みた。ホウレンソウ葉緑体(約15kg)から葉緑体膜を調製し、TritonX-100で膜を可溶化した後、6段階のクロマトグラフィーにより電気泳動上で単一なバンドとして確認できるまで精製することに成功した(精製度約3000倍)。ホウレンソウ葉緑体Protoxは分子量約60,000の単量体であり補酵素としてFADをもつこと、S-23142により強く阻害される(IC_<50>=10^ηM)ことが明らかとなった。また、葉緑体Protoxにはアイソザイムが存在しないことも同時に明らかになった。精製した葉緑体ProtoxのN末端アミノ酸配列分析を行ったところ、l5残基の配列が得られた。この配列は酵母およびシロイヌナズナのミトコンドリア型ProtoxのN末端領域と相同性が認められた。
Del pezzo曲面の族とE型リー群

昨年度より引き続き3次曲面(次数3のDel Pezzo曲面)のモジュライとその上にのるtotal space,およびそれらのコンパクト化の幾何学的構造と群論的な構造の研究を進めてきた。今年度の研究成果は次のようである。1.3次曲面の族の構成にはE_7型ルート系の構造を使うのであるが、その際にE_7型ルート系のある種の双対性が深くかかわってくることがわかった。それはE_7型ルート系のなかのE6型ルート系とA_4型ルート系の関係から生ずるものであって、3次曲面の族の幾何学的構造と深いところで関係していて、組み合わせ論的な立場からも興味深い現象を示している。またこの双対性からある種の線形符号を構成することができた。2.3次曲面の族のコンパクト化の構造について、群論的構成とは違った、より一般的な構成のための試みを始めた。その第一歩として今までにところ、性質の良いある直線束をmoduliのコンパクト化の上に構成することができた。この直線束はWely群の作用に関してepuivariantなもので、3次曲面の族の性質およびmoduliの構造を知る上で重要なデータを含んでいるものである。一方、テ-タ関数と深くかかわっている射影空間内の(順序付き)6点および7点の集合のモジュライ空間のコンパクト化として、我々が構成した空間をとらえることができる。そうした立場からは、超幾何方程式との関係も深いのであるが、我々の研究は、これらの問題にリー群の立場から新たなアプローチをしていることになっている。今年度に始めた研究は、これらの問題との関連でも新たな局面をもたらす事ができると期待している。
Complex 2 選択的阻害剤atpenin A5 を基盤とする新規抗寄生虫薬の創製

Complex II選択的阻害剤atpenin A5の更なる詳細な構造活性相関研究を行い新規抗寄生虫薬の創製を目指した。いずれの新規誘導体も著者らが確立したatpenin A5の全合成経路を応用する事で、効率的に種々の誘導体合成を行うことができた。今回明らかとした側鎖部の詳細な構造活性相関は、今後の更なる新規誘導体の設計における重要な知見となり、atpenin A5を基盤とした新規抗寄生虫薬創製へ向けた重要な基礎を構築することができた。申請者は、達成したcomplex II選択的阻害剤atpenin A5の全合成経路を利用し、寄生虫選択性向上を目指した誘導体の設計ならびに合成を順次行い、最終的に従来とは異なる作用機序を有する新規抗寄生虫薬の創製を目指した。まずatpenin A5の2位を足がかりとし、寄生虫選択性向上を目指した構造活性相関を行った。2位に立体的に性質の異なるイソプロピルオキシ基ならびにシクロへキシルオキシ基等を導入した誘導体群の合成を達成し、その活性を評価したがその活性は大きく低下した。従って2位の官能基変換は不適切であることが明らかとなった。続いて、側鎖に存在する2つのメチル基とクロル基の重要性を精査することとした。即ち、それぞれの2',4位メチル基と5',6'位クロル基を除去した誘導体、またメチル基とクロル基の立体化学をそれぞれ反転させた立体異性体を設計し、合成することとした。これらの誘導体もatpenin A5の全合成経路を応用することで効率的に合成することができた。合成した誘導体のcomplex II阻害活性を評価したところ、側鎖メチル基ならびにクロル基の存在は活性発現に必須であることが明らかとなった。また立体化学については、2'位のメチル基については本来の立体化学が活性発現に必須であったものの、4'位5'位については立体を反転させてもその活性を維持するという興味深い結果を得た。このように本研究では、atpenin A5の側鎖部を中心とした構造活性相関を明らかにすることができた。今後は側鎖の4'位5'位を中心に構造変換を行い、寄生虫選択性向上を目指したatpenin A5の誘導体合成を進めていきたいと考えている。近年薬物耐性種の出現などの問題から、新たな作用機序を有する抗寄生虫薬の開発は急務である。そこで新たな標的としてcomplex IIが注目されており、complex II阻害剤が新たな抗寄生虫薬として期待されている。Atpenin A5はcomplex IIを強力に阻害する数少ない天然有機化合物であり、atpenin A5をリード化合物とした創薬研究ならびにatpenin A5を用いたcomplex IIの生化学的研究の継続が強く望まれている。そこで申請者は、達成したatpenin A5の全合成経路を利用し、寄生虫選択性向上を目指した誘導体の設計ならびに合成を順次行い、最終的に従来とは異なる作用機序を有する新規抗寄生虫薬の創製を目指す。(1)過去に合成した2位にアミノ基を有するatpeninA5誘導体が弱いながらも天然物と比較し寄生虫選択性が向上したこと、更に(2)公開されているcomplex IIの構造よりatpenin A5の結合部位の2位付近にポケットが存在していることから、atpenin A5の2位を足がかりとし、寄生虫選択性向上を目指した構造活性相関を行った。現在2位を立体的に性質の異なるイソプロピルオキシ基ならびにシクロへキシルオキシ基等を導入した誘導体群の合成を達成しており、その活性を測定中である。Atpenin A5の2位をした誘導体群の合成は、その全合成経路を応用することで順調に達成している。従って誘導体の合成という点においては順調に進展しているといえる。しかし全合成経路の都合上、2-位への置換基の導入は合成の初期段階である。本研究において今後更なる多様な誘導体合成を目的としていることから、より効率的な合成経路の開発が望まれる。すなわち2-位への置換基を合成の後半に導入することで、共通の中間体を用いた合理的な誘導体合成が可能となる。現在はこの新たな合成経路の構築を検討している。近年農薬として用いられているfultolanil及びcarboxinはatpenin A5と比べその活性は低いものの寄生虫complex IIを選択的に阻害することが明らかとなった。Flutoranil及びcarboxinはアミド結合を介し、2種の環状構造を有する。これらの大腸菌complex IIとの結合様式によるといずれもatpenin A5と同様に基質となるubiquinone結合部位に結合し、trifluorophenyl基および2,3-dihydro-1,4-oxathiine基がquinone部に相当することが分かっている。また両者ともphenyl基及びisopropoxyphenyl基という類似の置換基を有しており、この部位が寄生虫選択性に関与する可能性が考えられる。即ちこの部位はatpenin A5の側鎖部に相当することから、側鎖部については大幅な構造の変換を行うことによって選択性が向上できるのではないかと予想した。

従ってこの置換phenyl基に相当する置換基をatpenin A5に導入した誘導体は寄生虫選択性発現が期待できるため、対応する種々の側鎖を有す誘導体を設計した。これらの誘導体群を合成した後、迅速に活性を評価し、class I誘導体と同様にその結果を更なるclass II誘導体の設計へフィードバックを行い、同様に合成/活性評価を行う。試薬・器具等消耗品2,000千円。旅費300千円。謝金等50千円。その他50千円。計1,900千円。
プリオン病発症メカニズムの解明:プリオン蛋白質・銅イオン複合体の構造と性質

プリオンタンパク質(PrP)は窒素末端領域に複数の金属イオン結合部位を持つ.オクタペプチド領域PrP(60-91)には最大四個の銅イオンが配位する.His96とHis111残基近傍にも銅イオンが配位することがNMRやESR分光で観測されている.プリオンタンパク質に結合した銅イオンはプリオン病機序に関与すると考えられていたが,詳細は明らかではなかった.本研究では,プリオンタンパク質・銅イオン複合体を主な対象として,金属結合部位の構造と性質について,量子化学計算を用いた解析に取り組んだ.その結果,オクタペプチド領域に結合したCu(II)イオンは高いCu(II)/Cu(I)還元電位を持ち,His96やHis111残基近傍に結合した銅イオンは,逆に,高いCu(II)/Cu(III)酸化電位を持つことが分かった.このように,プリオンタンパク質は金属イオンの配位構造に依って著しく異なる酸化還元的特性を持つことが本研究の結果から明らかとなった.プリオンタンパク質(PrP)は窒素末端領域に複数の金属イオン結合部位を持つ.オクタペプチド領域PrP(60-91)には最大四個の銅イオンが配位する.His96とHis111残基近傍にも銅イオンが配位することがNMRやESR分光で観測されている.プリオンタンパク質に結合した銅イオンはプリオン病機序に関与すると考えられていたが,詳細は明らかではなかった.本研究では,プリオンタンパク質・銅イオン複合体を主な対象として,金属結合部位の構造と性質について,量子化学計算を用いた解析に取り組んだ.その結果,オクタペプチド領域に結合したCu(II)イオンは高いCu(II)/Cu(I)還元電位を持ち,His96やHis111残基近傍に結合した銅イオンは,逆に,高いCu(II)/Cu(III)酸化電位を持つことが分かった.このように,プリオンタンパク質は金属イオンの配位構造に依って著しく異なる酸化還元的特性を持つことが本研究の結果から明らかとなった.本研究では、プリオン病の機序解明に向けた基礎研究として、クプリゾンおよびプリオンタンパクの神経変性作用の解明に取り組んだ。(1)クプリゾンを経口投与したマウスは数週間の暴露後にプリオン病類似の急性脱随が進行するため、プリオン病の発症機構に対して相似な生化学的モデル系として利用される。近年、クプリゾン誘発脱随の作用機序として、金属イオンとの相互作用が注目されている。例えば、銅イオンをキレートしたクプリゾンは、ラジカル種産生の酸化還元反応を触媒することが報告されている。本研究では、クプリゾン・銅イオン複合体の量子化学計算を行い、酸化還元反応性を解析した。通常、二価銅イオンの酸化電位は低い。一方、クプリゾンは高原子価の三価銅イオン状態を安定化することを明らかにした。クプリゾン・銅イオン複合体は、還元的触媒として過酸化水素と反応し、細胞障害を引き起こすヒドロキシラジカル種を生成することで、中枢神経細胞に対して変性作用を発現すると考えられる。(2)プリオンタンパクは窒素末端領域に複数の銅結合部位を含み、機能発現に金属イオンの生体作用が中心的役割を担うと考えられる。本研究では、プリオンタンパク・銅イオン複合体を対象として量子化学計算を行い、金属結合部位の構造と性質を解析した。酸化還元反応を調べた結果、窒素末端側のオクタリピート部位は還元電位が高い、炭素末端側の非オクタリピート部位は酸化電位が高いことを明らかにした。この場合、非オクタリピート部位はラジカル種を産生するフェントン反応を触媒する可能性がある。以上の結果から、プリオンタンパクの構造異常化に伴う金属配位環境の変化が、プリオンタンパクの機能喪失・毒性獲得の成因と考えられる。分子論的観点から神経変性の機序解明を目指す本研究は、プリオン病に対して総合的見地からの新たな展望を与え、予防・治療法開発の発展を促すことが期待される。プリオンタンパク質PrPは窒素端末領域PrP(60-111)にいくつかの銅結合領域を持つ。オクタペプチドPHGGGWGQ反復領域PrP(60-91)には、各His残基に1個から4個の銅イオンが配位する。更にHis96とHis111残基の近傍にもそれぞれ銅イオンが配位することがNMRやEsR分光により観測されている。プリオンタンパク質に結合した銅イオンは、正常状態における機能発現や、プリオン病の病態機序に関与すると考えられるが、詳細は明らかではない。本年度は密度汎関数理論計算を用いて、プリオンタンパク質の各銅結合部位における銅イオン配位構造、結合親和性、酸化還元反応性を調査した。その結果、オクタペプチド部位は高いCu(II)/Cu(I)還元電位を持つことが明らかとなった。一方、His96部位に結合した銅イオンは高いCu(II)/Cu(III)酸化電位を持ち、Cu(III)状態を安定化する傾向にあることが明らかとなった。通常、典型的な銅イオン錯体のCu(II)/Cu(III)酸化電位は低いため、このような反応を介したCu(II)触媒作用は低い。しかしながら、His96部位に結合した銅イオンの場合、高いCu(II)/Cu(III)酸化電位を持つことから、フェントン型反応を介して、過酸化水素からヒドロキシル・ラジカルを発生させる反応機構が考えられる。プリオンタンパク質の金属結合部位について明らかになったこれらの酸化還元活性は、プリオンタンパク質の機能発現機構や、プリオン病における神経毒性機序で重要な役割を果たすと考えられる。

プリオン病は、脳の海綿状変性を特徴とする神経疾患であり、プリオンタンパクの構造異常が発症原因と考えられている。ヒトプリオンタンパクの窒素末端領域を断片化したペプチドHuPrP(106-126)は、培養神経細胞に対して毒性作用を示すことが報告されている。HuPrP(106-126)領域はプリオンタンパクの病態機序を解明する手掛かりとして注目されるが、その性質と病理作用の具体的な関係は明らかではない。HuPrP(106-126)領域のHis111残基近傍はCu(II)イオンを結合することがNMRやESR分光により観測されている。His111周りに結合したCu(II)イオンは、分子間架橋形成によるペプチド断片のアミロイド性凝集、酸化還元触媒によるラジカル種産生などに関与する可能性が考えられる。そこで本研究では、HuPrP(106-126)ペプチド断片とCu(II)イオンの相互作用を明らかにすることを目的として、その結合部位近傍をモデル化したHuPrP(109-111)とCu(II)イオンの複合体Cu-(Ac-Met-Lys-His-NHMe)の配位構造、結合親和性、酸化還元電位について、密度汎関数理論法を用いた解析に取り組んだ。配位部位にNNNN,ONNN,SNNN,SONNを含む四つの異なる配位構造について詳しく考察を行った。この結果、配位構造の違いにより結合親和性と酸化還元電位が大きく異なることを明らかにした。例えば、配位部位にN原子を多く含むNNNN配位構造は高いCu(II/III)酸化電位を持ち、配位部位にO原子やS原子を多く含むSONN配位構造は高いCu(II/I)還元電位を持つ傾向があることを明らかにした。このように配位構造に依って著しく異なる酸化還元特性がHuPrP(106-126)領域の特徴であり、プリオン病の病態機序に関与する可能性が考えられる。
スナネズミにおけるTyzzer病の病理発生に関する研究

68週齢のスナネズミ(42-55g)にスナネズミ由来のHanB株10^7を経口接種後114日に,腸管各部位,腸間膜リンパ節,肝,脾の組織を採取,腸・肝の病変を病理組織学的,免疫病理学的,電顕病理学的に観察した.接種後3日には,肝に好中球・単核細胞浸潤を伴う壊死巣が散見された.腸各部位には著変はなかったが,回腸下部,回盲部および盲腸の上皮細胞内, Peyer板瀘胞内の多型細胞内および肝細胞内に菌抗原が認められた.接種後5日では,腸各部位で上皮細胞の剥脱があり,回腸には微小潰瘍が形成され,腸陰窩には好中球・リンパ球あるいは壊死片が蓄積していた.盲腸・結腸では,剥脱細胞内に遊離菌が認められた.接種後6日には病変はさらに重篤となり,十二指腸直腸の上皮細胞内および空腸・回腸・結腸の固有層線維芽細胞・平滑筋細胞,粘膜筋板および筋層平滑筋細胞内に菌抗原が認められた.Peyer板・腸間膜リンパ節の単核細胞内にも菌抗原が検出された.接種後7日には一部の例で肝壊死巣の拡大がみられたが,多くの例では腸病変はみられず,菌抗原はわずかにPeyer板上皮に認められた.接種後56日例の多数菌を含む腸上皮細胞では,菌の腸上皮細胞内増殖に反応して微絨毛および細胞内小器官は消失し,細胞質が均質に微細顆粒状を呈し,増殖型菌は腸上皮の細胞質基質内に存在するもののほか,膜構造に囲まれるものもあり,細胞質内での芽胞形成像もみられた.Peyer板内部の,おそらくはRES系の多型単核細胞内にも接種後4日から菌増殖像がみられた.以上の所見から,腸上皮細胞内で増殖した菌は隣接上皮細胞内に直接侵入し,あるいは宿主細胞の壊死・脱落とともに腸腔に遊離して近隣上皮細胞に播種性に感染することが示唆され,増殖菌の一部は粘膜固有層に移行し,毛細血管あるいは乳〓管を経て肝へも伝播する可能性も考えられた.68週齢のスナネズミ(42-55g)にスナネズミ由来のHanB株10^7を経口接種後114日に,腸管各部位,腸間膜リンパ節,肝,脾の組織を採取,腸・肝の病変を病理組織学的,免疫病理学的,電顕病理学的に観察した.接種後3日には,肝に好中球・単核細胞浸潤を伴う壊死巣が散見された.腸各部位には著変はなかったが,回腸下部,回盲部および盲腸の上皮細胞内, Peyer板瀘胞内の多型細胞内および肝細胞内に菌抗原が認められた.接種後5日では,腸各部位で上皮細胞の剥脱があり,回腸には微小潰瘍が形成され,腸陰窩には好中球・リンパ球あるいは壊死片が蓄積していた.盲腸・結腸では,剥脱細胞内に遊離菌が認められた.接種後6日には病変はさらに重篤となり,十二指腸直腸の上皮細胞内および空腸・回腸・結腸の固有層線維芽細胞・平滑筋細胞,粘膜筋板および筋層平滑筋細胞内に菌抗原が認められた.Peyer板・腸間膜リンパ節の単核細胞内にも菌抗原が検出された.接種後7日には一部の例で肝壊死巣の拡大がみられたが,多くの例では腸病変はみられず,菌抗原はわずかにPeyer板上皮に認められた.接種後56日例の多数菌を含む腸上皮細胞では,菌の腸上皮細胞内増殖に反応して微絨毛および細胞内小器官は消失し,細胞質が均質に微細顆粒状を呈し,増殖型菌は腸上皮の細胞質基質内に存在するもののほか,膜構造に囲まれるものもあり,細胞質内での芽胞形成像もみられた.Peyer板内部の,おそらくはRES系の多型単核細胞内にも接種後4日から菌増殖像がみられた.以上の所見から,腸上皮細胞内で増殖した菌は隣接上皮細胞内に直接侵入し,あるいは宿主細胞の壊死・脱落とともに腸腔に遊離して近隣上皮細胞に播種性に感染することが示唆され,増殖菌の一部は粘膜固有層に移行し,毛細血管あるいは乳〓管を経て肝へも伝播する可能性も考えられた.
超分子ゲルの創製と光化学反応

今までほとんど研究されていなかった低分子有機ゲルの創製と、ゲルの光化学反応について検討した。光反応性ゲルとしてベンゾフェノン骨格に長鎖アルキル基(n=12,16,18)を、2本または1本アミド結合させたゲル成分を合成した。水素供与性ゲルとしてモノ-およびジイソプロピルベンゼンに長鎖アルキル基をアミド結合させたゲル成分も合成した。次に種々の有機溶媒を用いてゲルが生成するかどうかを調べた結果、アルキル鎖が2本結合したベンゾフェノン系成分については、ベンゼン、トルエンなどの比較的極性の低い溶媒中でゲルは生成し易く、水素供与性溶媒である2-プロパノール中では少し不安定ではあるがゲルを形成することがわかった。ゲルの微細構造を走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて観察したところ、繊維状3次元網目構造や5μm程度の球体の集合体が形成されていることがわかった。また、ベンゾフェノン系とイソプロピルベンゼン系の二成分系ゲルも作製したが、それぞれの成分のゲルが別々に生成し、分子レベルでの相互作用はないことがSEM観察、X線回折パターンより明らかとなった。2本アルキル鎖のゲル成分(n=12)と水素供与性溶媒である2-プロパノールまたはトリイソプロピルベンゼンを用いて作製したゲルを光照射したところ、水素引き抜き反応が起き、反応の進行とともにゲルは溶解し、主生成物としていずれもピナコールを与えた。さらに、ピリジルベンズイミダゾールに長鎖アルキル基を導入した新規蛍光性ゲルも作製し、蛍光特性を測定した。その結果、ゲルの蛍光スペクトルは溶液の蛍光スペクトルよりも、最大100nm長波長シフトするという新たな知見が得られた。ゲルは網目状、繊維状、ヘリックス状などの微細構造を形成し、興味深いものがある。しかし、ゲル有機ゲルの光反応については今までほとんど研究されていない。このため最初の試みとして、ベンゾフェノン骨格をもつゲルの作製と光反応性について検討した。まず、アミノベンゾフェノンと長鎖アルキル酸塩化物(n=12,16,18)の縮合により、2本または1本アルキル鎖をアミド結合させたゲル成分を合成した。種々の有機溶媒を用いてゲルが生成するかどうかを調べた結果、アルキル鎖が2本結合したゲル成分については、ベンゼン、トルエンなどの比較的極性の低い溶媒中でゲルは生成しやいことがわかった。水素供与性溶媒である2-プロパノール中では少し不安定ではあるがゲルを形成した。ゲルの微細構造を走査型電子顕微鏡を用いて観察したところ、5μm程度の球体の集合体でることがわかった。一方、アルキル鎖が1本結合したゲル成分については、肉眼てきにはほとんどの溶媒中でゲル化したが、走査型電子顕微鏡観察により、非常に細い針状結晶の集合体であることがわかった。アルキル鎖の短いゲル成分の単結晶X線構造解析の結果から、2本アルキル鎖のゲル成分の場合、アルキル鎖の間に溶媒分子が入り込むことにより良好なゲルを形成すると考えられた。また、2本アルキル鎖のゲル成分(n=12)と2プロパノールを用いて作製したゲルを光照射したところ、反応の進行とともにゲルは溶解し、主生成物としてピナコール体が得られた。
ゲル材料に生じる膨潤誘起不安定変形のメカニズム解明と予測による解析基盤構築

本研究では,ゲル材料に生じる膨潤誘起不安定変形のメカニズム解明と予測のため,理論構築,解析手法開発,検証実験を実施しており,本年度の研究業績は以下のようにまとめられる.はじめに,膨潤誘起ひずみ軟化現象の実験的検証を目的として,典型的なハイドロゲルとしてアクリルアミドハイドロゲルに着目して,網羅的な実験及び材料定数の評価を行った.この結果として,アクリルアミドハイドロゲルに対しても,本研究において提案している2つのスケーリング指数を用いた拡張モデルの有用性が示された.この結果はハイドロゲルの多くの場合に,拡張モデルの必要性を示唆する結果である.一方,アクリルアミドハイドロゲルの材料定数は膨潤誘起型のひずみ軟化を生じない可能性が高いことも間接的な実験によって明らかとなり,実験的検証としては,次の候補材料を想定し,計測が必要であることがわかった.理論解析では,昨年度より進めている線形摂動解析による線形弾性特性の膨潤度依存性の研究が進展し,分子鎖伸び切り限界との相互作用関係が明らかとなった.閉形解の一般形式についても導出を終えており,論文投稿する準備を進めている.デジタル画像相関法を用いた実験計測に関する論文も柔らかい材料を専門に扱う知名度の高い国際雑誌に採択された.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では,ゲル材料に生じる膨潤誘起不安定変形のメカニズム解明と予測による解析基盤構築に取り組んでおり,本年度の研究業績は以下のようにまとめられる.まず,2つのスケーリング指数を用いた拡張モデルについて,多軸負荷下での基本応答を明らかにするとともに(Okumura and Mizutani, Key Engineering Materials(2017)),溶媒の拡散を考慮したより詳細な場合について研究成果をまとめ,論文投稿する準備を進めている.拡張モデルの有限要素解析ソフトへの実装について,サブルーチンUHYPERを用いて行い,基礎的解析によって,急激なひずみ軟化が現れるときには,増分安定性が著しく低下することを確認した.この問題は人工粘性と自動増分を導入することによって,ある程度解消するものの,改善の必要があるといえる(清水ら,計算数理工学論文集(2016)).ゲル試験片の作成及び基礎物性計測では,アクリルアミドハイドロゲルに着目し,調製法を習得するとともに,架橋剤を調整することで異なる力学特性を有するサンプルの作成が可能になり,ノウハウが蓄積された.また,液中浸漬二軸引張試験機の仕様決定及び導入が完成した.単軸引張での動作確認を終えている.デジタル画像相関法を用いたサンプル表面のひずみ分布計測について,空気中での実施を行い,学会でのポスター発表も行った(日本機械学会関西支部講演会,ポスター賞受賞(80件中4件)).なお,膨潤誘起座屈解析のために疑似的な負荷パラメータを用いた座屈固有値解析手法を新しく提案し,検証した(奥村・春日井,日本計算工学会論文集(2016)).この手法によって,初期不整に依存しないモード解析が可能となり,高次のモードを評価できる.また,分岐後の再分岐についても,経路追跡が可能であると考えており,膨潤誘起座屈の強力な解析手法になると期待している.研究業績の概要に記載したように,研究課題はおおむね順調に進んでいる.とりわけ,拡張モデルの解析は予想以上に進んでいる.一方,ゲル試験片の作成及び実験について,ゲルの調製には,化学的な専門知識が必要であり,滋賀県立大学の伊田先生にアドバイスをもらいながら,アクリルアミドハイドロゲルに着目し,異なる力学特性を有するサンプルの作成にめどがついた.デジタル画像相関法を用いたひずみ分布計測では,ゲルは非常に大きく変形するが,内田の作成したプログラムによって,計測可能であることがわかった.ただし,空気中での計測であり,水中での実施の場合には,参照点の固定化と水による屈折をどのように扱うかが問題となる.疑似負荷パラメータを用いた座屈固有値解析手法を新しく開発することによって,初期不整に依存しない,系統的な解析が可能となった.このため,これまで解析が難しいと考えられていた軟質基盤上の硬質ゲル膜の解析等も実施の実現性が高まっている.本研究では,ゲル材料に生じる膨潤誘起不安定変形のメカニズム解明と予測のため,理論構築,解析手法開発,検証実験を実施しており,本年度の研究業績は以下のようにまとめられる.はじめに,2つのスケーリング指数を用いた拡張モデルの多軸負荷応答を明らかにし,溶媒の表面からの物質移動過程への影響も調べ,論文を発表した.この論文はInternational Journal of Mechanical Sciencesに採択され,印刷中の状況にある.ゲル試験片の作成及び基礎物性計測では,比較的調製の容易なアクリルアミドハイドロゲルに着目し,架橋剤を調整することで異なる力学特性を有するサンプルの作成・引張試験を実施した.この結果として,応力ひずみ挙動の膨潤度依存性を調べるとともに,従来の超弾性体モデルと拡張モデルによる再現性の比較解析を行い,問題点を明らかにした(奥村ら,計算数理工学論文集(2017)).すなわち,膨潤誘起不安定の発生を観察するために必要とされる傾向を探索するとともに,拡張モデルに伸び切り限界を導入するための方針を検討した.また,線形摂動解析を適用することによって,拡張モデルのヤング率やポアソン比の膨潤度依存性を陽に表現するための関係式を導出した(真野・奥村,計算数理工学論文集(2017)).

さらに,これらとは別に,従来の超弾性体モデルの伸び切り限界が膨潤限界に及ぼす影響を解析的に明らかにするとともに,pH敏感性を有するハイドロゲルの特異な膨潤挙動に解釈を与えることに成功し,論文を投稿した.デジタル画像相関法を用いたサンプル表面のひずみ分布計測についても,空気中での実施を行い,国際会議で発表するなど,進捗発表を行った.研究業績の概要に記載したように,研究課題はおおむね順調に進んでいる.とりわけ,拡張モデルの高度化に関する研究は,ハイドロゲルの引張試験結果との比較が可能になったことから,今後,急速な進展を期待できる.拡張モデルに伸び切り限界を導入する必要性を確認するとともに,実験で得られた膨潤度依存特性から,拡張方法の方針はおおよそ明らかとなっている.従来の超弾性体モデルを単純に適用するだけでは不十分であることを確認しており,本研究で開発している拡張モデルの優位性を再確認している.デジタル画像相関法を用いたひずみ分布計測では,ゲルは非常に大きく変形するが,内田の作成したプログラムによって,計測可能であることがわかっており,課題であった液中での計測についても計測環境を工夫することで実施のめどがつきつつある.今後は,アクリルアミドハイドロゲルを用いて膨潤誘起不安定を観察するための試験条件を最適化することによって,最終的にゲル材料の膨潤誘起不安定を考慮し,予測可能とする解析基盤構築を達成できる期待が高まっている.本研究では,ゲル材料に生じる膨潤誘起不安定変形のメカニズム解明と予測のため,理論構築,解析手法開発,検証実験を実施しており,本年度の研究業績は以下のようにまとめられる.はじめに,膨潤誘起ひずみ軟化現象の実験的検証を目的として,典型的なハイドロゲルとしてアクリルアミドハイドロゲルに着目して,網羅的な実験及び材料定数の評価を行った.この結果として,アクリルアミドハイドロゲルに対しても,本研究において提案している2つのスケーリング指数を用いた拡張モデルの有用性が示された.この結果はハイドロゲルの多くの場合に,拡張モデルの必要性を示唆する結果である.一方,アクリルアミドハイドロゲルの材料定数は膨潤誘起型のひずみ軟化を生じない可能性が高いことも間接的な実験によって明らかとなり,実験的検証としては,次の候補材料を想定し,計測が必要であることがわかった.理論解析では,昨年度より進めている線形摂動解析による線形弾性特性の膨潤度依存性の研究が進展し,分子鎖伸び切り限界との相互作用関係が明らかとなった.閉形解の一般形式についても導出を終えており,論文投稿する準備を進めている.デジタル画像相関法を用いた実験計測に関する論文も柔らかい材料を専門に扱う知名度の高い国際雑誌に採択された.今後の推進方策として,拡張モデルについては,より一層の高度化を進めるとともに,解析的なアプローチによって,その力学特性を明らかにする研究を行う.また,有限要素解析ソフトへの実装では,拡散方程式に基づいて,溶媒拡散を考慮した解析に着手し,検証作業を進める.一般に,溶媒拡散は熱の拡散方程式との類似性に着目して解くことが可能であるが,膨潤初期段階において,応力分布の振動問題が確認されており,この問題を避ける形での解析手法の考案を進める.ゲル試験片の実験では,自由膨潤及び単軸・二軸引張試験によって,拡張モデルの必要とする材料パラメータの同定を行い,膨潤誘起ひずみ軟化現象を観察可能な調製の探索を進める.
中枢シナプスの形成、維持、可塑性を制御する分子から解く病理メカニズム

精神疾患のような神経回路に関連する疾患のメカニズムを知るためには、ニューロン同士の繋がりであるシナプスの特性がどのような分子メカニズムで決定されているかを知らなければならない。ヒトはシナプスを洗練された位置に配置し、一生の間維持し、かつ学習や経験によって可塑的に変化させる。これらをコントロールするタンパク質をショウジョウバエの視覚神経系をモデルとして発見することをまず第一目的として研究を進めた。特に、シナプス可塑性の異常の原因を遺伝子レベルで解明するために、シナプス可塑性を光学顕微鏡で簡便に観察できる系を開発した。この系を利用し、シグナル分子WNTとその下流シグナル伝達経路がシナプス可塑性をコントロールしていることを同定した。このシグナル分子の詳細な作動機序を解析した結果、後シナプス細胞が興奮した状態だとWNTの分泌が促進され、前シナプスの活性部位の微小管網を安定化させることが分かった。そのことが、活性部位構成タンパク質の入れ替えを抑制し、シナプスの数は一定に保たれる。逆に光を長時間当てた場合、後シナプス細胞の興奮は抑えられ、WNTが出なくなることにより、前シナプスの活性部位の再構成が促進し、シナプスの数が減少する。この結果は、“Molecular remodeling of the presynaptic active zone of Drosophila photoreceptors via activity-dependent feedback."という論文にまとめられ、Neuron誌に受理された。このシナプス可塑性の機能は、過剰な神経の興奮伝達を抑制するために働いていると考えられるため、過度の興奮から引き起こされる神経細胞死、ひいては異常タンパク質の蓄積による神経変性死に対して抑制効果があるかを調べている。26年度が最終年度であるため、記入しない。これをコントロールするタンパク質をショウジョウバエの視覚神経系をモデルとして発見し、その作用メカニズムを解明することによって、関連疾患の病理メカニズムも解き明かすことを目的としている。まず我々は、中枢神経の微小なシナプスを可視化することはこれまで困難であったが、ショウジョウバエの神経のシナプスを特異的に標識する形質転換体が作製され、共焦点顕微鏡レベルでR7、R8の中枢シナプスを可視化できることを発見した。それと同時に、可塑性を計測する方法として、長時間1000ルクス程度の日常的な光を当て続けることにより、このシナプス標識マーカーが非局在化することを見出した。この系を用いて、シナプス形成の数と可塑性に必須な因子の網羅的な探索を行っている。具体的には、Gal4/UASシステムを利用したRNAiを誘導することによって、約200種の膜タンパク質と分泌タンパク質の機能を特異的に阻害した。RNAi系統は国内外のストックセンター(遺伝研、アメリカ、ウィーンなど)から購入した。染色からコンフォーカル顕微鏡での観察までを簡略化した方法により、可視化したシナプスの表現型を野生型と比較することにより、シナプスの数とシナプスマーカーの局在の変化を評価した。可塑性を測定するときは光刺激を与えることにより、野生型では起こるシナプスの構造変化が抑制されているのかを観察した。シナプスの可塑性と形成が異常となる原因遺伝子候補を複数個得ることが出来た。当初予定していた膜タンパク質1000系統のうち、200系統のスクリーニングを終えた。いくつかの興味深い遺伝子を候補遺伝子として同定してきているので、今年度はそれらの個別な、より詳細な解析を行いたいと考えている。また、後シナプスニューロンの不活性化が必須であることが分かり、後シナプスニューロンからのフィードバック・シグナルの存在が予想された。

そのフィードバックシグナルの正体を探るべく、上記のスクリーニングとは別に、今までの知見から予想され得る候補遺伝子たちの中から選抜した候補遺伝子を試したところ、WNTシグナリングの一連の遺伝子が視神経シナプスの可塑的構造変化にかかわっていることが示唆された。これらの知見はまとめられ、論文発表に向けた準備に入っている。昨年度は膜タンパク質をコードする候補遺伝子のうち、200系統のスクリーニングを終えた。いくつかの興味深い遺伝子を候補遺伝子として同定してきているので、今年度はそれらの個別な、より詳細な解析を行いたいと考えている。また、新学術領域の他のメンバーとの共同研究を立ち上げ、神経疾患の原因遺伝子の候補として知られている遺伝子たちの疾病変異型を強制発現した場合に中枢シナプスがどのように変化するかを詳細に解析していきたい。
転写抑制性に作用するエンハンサ-結合因子PEBP4のcDNAクロ-ニングー癌抑制への関与を探る

PEBP4は、未分化F9細胞で転写抑制性に作用する、シスエレメントに結合する因子として同定された。本因子はF9細胞のみならず、種々の分化した細胞にても発現している。本因子による転写抑制作用の機構、及び細胞分化・癌化における意義を解明する目的で本研究が行なわれた。(1)PEBP4の分子的性状。ラット肝の核抽出液を出発材料として用い、通常の生化学的分離法・塩基配列特異的DNAアフィニティクロマトグラフィ-により、PEBP4を精製した。精製標品のSDSーPAGEにより、分子量60kD・65kDの2つのポリペプチドが、各々等モル比で主要バンドとして観察された。一方ゲル3過においてPEBP4活性は、分子量130kDの位置に溶出された。またホルムアルデヒド処理により、PEBP4をDNAに架橋すると、SDSーPAGE上やはり分子量130kDの位置にバンドが検出された。以上からPEBP4は、60・65kDの2つのポリペプチドのダイマ-であると考えられる。(2)PEB14のDNA塩基配列の認識モ-ドについて。種々の変異を導入したDNAをプロ-ブとして、PEBP4の結合を検討した結果、PEBP4の認識配列はC/TCAG(N)_6C/TCAGであると判明した。C/TCAGのモチ-フは2回くり返す必要があり、一方のモチ-フのみに変異を導入すると、PEBP4は結合できない。また介在配列はどの塩基でもよいが、Nの個数は正確に6でなければならない。従って(1)で述べたダイマ-の各々の成分が、1つのモチ-フを認識していると考えられる。現在PEBP4をコ-ドする遺伝子のcDNAクロ-ニングに向けて、引き続き努力しているが、(1)(2)で述べた分子的性状・塩基配列認識モ-ドの点が、PEBP4はステロイドホルモン・レセプタ-と類似した性質を有することが示唆され、その生物学的意義は少さくないと予想される。
ウェアラブル端末の顧客価値と普及要因に関する研究

本研究期間中には,計3回の質問票調査を実施し,コペンハーゲン(H27),グラスゴー(H28),レイキャビク(H29)で開催された国際会議で毎年研究発表を行った。うち1本はベストペーパーの候補にも残った。各年度の研究テーマは,ウェアラブル端末の購買意図に対する,1)スマートフォンや万歩計といった類似製品の使用経験の影響,2)高齢消費者と他の世代を比較した機能的・情緒的な動機による影響の違い,3)社会情動的選択性,変化回避性,健康志向といった高齢者属性の影響,4)利己的・利他的動機の影響他である。研究成果は,マーケティングやイノベーションの学会に留まらず,医療・ヘルスケア系の学会でも発表した。平成27年度は,ウェアラブル端末の普及や知覚価値に関する先行研究のレビューを行い,それらの検討結果も参考に,今後の市場拡大が見込まれる医療用ウェアラブル端末を対象とした研究を行った。まず,前年度に収集したデータを分析して執筆した論文を6月にデンマークで開催されたInternational Product Development and Management Conference (IPDMC)で報告し,フィードバックを得た。この論文では,ウェアラブル端末の購買意図にスマートフォンや万歩計といった類似製品の使用経験が影響することが明らかになった。また,ウェアラブル端末の使用方法を学習することへの感情的な喜びや期待感が高いほど,購買意図が高まることも実証された。知覚価値の研究に関しては,特に情緒的価値と関連性の強いデザイン志向と新製品の成功に関する文献研究を行い,医療マーケティング研究会で報告した。9月には,市場導入後に新製品が普及し市場拡大するための要因に関し,フランスにあるブルーオーシャン戦略研究所を訪問し,専門的知識の提供を受けた。さらに11月には,ヘルスケアカンファレンスに参加し,医療分野におけるウェアラブル端末の導入状況に関する最先端の情報を収集した。メガネ型ウェアラブル端末のメーカーとの定期的な情報交換も行っている。2月にはウェアラブル端末の購入に関する消費者対象の質問票調査を実施し,その分析結果に基づいて執筆した論文が,6月にイギリスで開催されるIPDMCに受理された。この研究では,ウェアラブル端末の今後の重要なターゲットである高齢者層を対象に調査を行い,機能や性能よりも,孤独感という情緒的な側面が購買意図に影響することを明らかにした。執筆した複数の論文は,ウェアラブル端末を開発する国内外のメーカーに送付し,意見交換や議論を行っている。計画通りに文献研究,インタビュー調査,および質問票調査を実施していることに加え,執筆した論文が2年連続で国際会議で発表する機会を得たことは,期待以上の成果である。また,国内外のウェアラブル端末開発メーカーとも良好な関係を構築しつつあり,開発側と消費者側の両方の視点から,多面的な研究が行えている点も予想以上の成果である。さらに,シンガポールのアジア消費者インサイト研究所の研究者2名と今後の共同研究について相談を始め,国際比較に関しても具体的な検討を始めている。平成28年度は,まず4月にシアトルのマイクロソフト本社を訪問し,ウェアラブル端末の開発者から市場動向に関する情報を入手するとともに,研究内容に関する意見交換を行った。6月には,平成27年度に行った消費者対象の質問票調査のデータを基に執筆した論文をInternational Product Development and Management Conference (IPDMC)で報告した。イギリスのグラスゴーで開催されたこのカンファレンスにおいて,この論文は高い評価を得て,カンファレンス・ベストペーパーの候補に残った。内容は,ウェアラブル端末の購入意図が高齢者グループとより若い世代のグループとの間でどのように異なるかを明らかにした実証研究である。ウェアラブル端末が健康志向によって購入されるであろうという仮説に反し,高齢者層では,より情緒的な動機で購入される可能性が高いことが示唆された。7月に香港で開催されたGlobal Marketing Conferenceではマーケティング分野の最先端研究に関する情報収集を行った。眼鏡型ウェアラブル端末であるJINS MEMEの開発者との情報交換も行い,眼球の測定による運転サポートや集中力向上などのB2B用途の可能性について市場動向を調査した。2017年2-3月には,サンフランシスコ・シアトルに出張し,JINSのアメリカ支社,マイクロソフト本社他を訪問し,グローバルな市場動向について理解を深めた。以上の情報を基に,3月には600名の消費者を対象に質問票調査の実査を行い,採択済みのカンファレンス論文を完成させた。当該論文は6月にアイスランドのIPDMCで報告する予定である。平成29年度もおおむね計画通り進捗している。とりわけ,国内外のウェアラブル端末メーカーの担当者と情報交換を行って概念モデルを構築し,年度の後半に消費者対象の質問票調査を行って仮説を検証し,翌年6月の国際会議で発表するサイクルが順調に回っている。仮説づくりに実務家の知見が反映できていると同時に,検証結果に基づく議論で実務家に対する示唆を与えることができる双方向性に,この進め方の意義があると考えている。昨年の調査以来,顧客としての高齢者層にとくに注目し,文献レビューや仮説構築も高齢者特有の消費行動を参考に行っている。その理由は,日本が高齢化先進国であり,高齢者を対象とした研究はグローバルな研究蓄積に貢献できるためである。同時に,実務面においても,高齢者ターゲットの製品開発がより重要度を増すと考えられるためである。具体的には,変化の回避,特定ブランドへのこだわり,情緒的価値の重視などの高齢者特有の消費行動の特徴が,ウェアラブル端末の普及にどう影響するかを検証している。大きな方向性としては,年度を重ねるごとに,より重要な側面が明らかになり,焦点を絞った研究へと進展しているといえる。

この論文では,高齢消費者の特性と言われる社会情動的選択性(Socioemotional Selectivity),変化回避性(Change Aversion),健康志向(Health consciousness)の3要因が機能的便益・情緒的便益に与える影響とその帰結としてのウェアラブル端末の購買意向との関係を検討した。その結果,高齢消費者の特性は情緒的便益に与える影響が強いことが明らかになった。この調査では,比較対象として,若い世代(20-30代)からも同じ質問項目でデータを収集し,同じモデルを適用した結果,類似の結果は認められなかった。そのため,これらの特徴は高齢消費者に特有であることが明らかになった。さらに平成30年3月には20代70代の全国の消費者1,200名を対象に質問票調査の実査を行い,利己的・利他的動機のいずれがウェアラブル端末の導入に強く影響するのかを分析した。今年度はウェアラブル端末と電気自動車という2つの革新的製品を対象に調査を行い,比較分析を行っている。本論文は国際会議に投稿し,採択された。現在,ジャーナル投稿に向けてフルペーパーを執筆中である。本研究期間中には,計3回の質問票調査を実施し,コペンハーゲン(H27),グラスゴー(H28),レイキャビク(H29)で開催された国際会議で毎年研究発表を行った。うち1本はベストペーパーの候補にも残った。各年度の研究テーマは,ウェアラブル端末の購買意図に対する,1)スマートフォンや万歩計といった類似製品の使用経験の影響,2)高齢消費者と他の世代を比較した機能的・情緒的な動機による影響の違い,3)社会情動的選択性,変化回避性,健康志向といった高齢者属性の影響,4)利己的・利他的動機の影響他である。研究成果は,マーケティングやイノベーションの学会に留まらず,医療・ヘルスケア系の学会でも発表した。国内外のメーカーや研究者との連携をさらに強め,多様な視点を取り入れつつ,ウェアラブル端末の普及要因に関する概念モデルを構築し,独自性が高く実践に役立つ研究へと展開させていきたいと考えている。平成28年度はイギリスの国際会議で研究発表を行う予定であるため,イノベーション分野の研究者とこの研究テーマに関する深い議論を行い,フィードバックが得られるものと期待している。また,バーンド・シュミットが設立したシンガポールのアジア消費者インサイト研究所の研究者が6月に来日し,打合せを行うことが決まっている。今後,アジア諸国のウェアラブル端末普及研究と連動させることで,顧客価値の文化的多様性についても考察できる可能性が高い。平成29年度は最終年度であり,これまでの研究成果を振り返りつつ,昨年来進めている高齢者対象の研究をより推進する。
ヒトの質感認知の脳神経メカニズムに関する臨床的研究

ヒトの質感認知の脳神経メカニズムを知るために、これまでは局所脳損傷患者において質感認知障害の検討を進め、視覚性質感認知に両側後頭葉が重要な働きをしていることを明らかにしてきた。一方、認知症患者では傷んだ食品を食べたり、人に勧めたりする行動が見られることがあり、質感を含めた物の質的な変化の認知に何らかの異常がある可能性が示唆される。そこで、今年度は本領域の岡嶋克典氏(横浜国立大学)が作成した生鮮食品の画像刺激をご提供いただいて鮮度判断課題を作成し、認知症患者を対象に施行した。【対象】変性性認知症患者20名(軽度アルツハイマー病15名、その他5名;女性10名)。健常対照群5名【方法】鮮度判断課題;野菜(キャベツ、人参、小松菜)を0から66時間まで系統的に劣化させた画像刺激を用い、野菜毎に鮮度の異なる2枚の刺激対を各10組作って、より新鮮な方を選択させた。輝度判断課題;同一鮮度の小松菜の輝度を6段階に変化させた画像刺激を用い、輝度の異なる2枚の刺激対を30組作って、より明るく見える方を選択させた。また、他の認知機能を評価するために標準的な神経心理学的検査を施行した。【結果】認知症群では鮮度判断課題の正答数21.3±4.5、輝度判断課題28.7±2.1と鮮度判断課題が有意に低下していたのに対し、健常群は両者に差がなかった。鮮度判断課題の成績は、認知症群が健常群に比べ有意に低下していた。また、認知症群の鮮度判断課題の成績は、輝度判断課題の成績と有意な相関を認めたが(r=0.45, p0.05)、全般的認知機能や視運動性課題の速度の指標とは相関がなかった。【考察】アルツハイマー病を中心とする変性性認知症患者では、画像における野菜の鮮度判断機能が低下していると考えられた。鮮度判断には種々の機能が関与しており、今後、影響する要因やその神経基盤を検討していく必要がある。24年度が最終年度であるため、記入しない。今年度はまず、画像による視覚性質感認知に関する課題を作成し、局所脳損傷患者に対して施行した。その結果、病巣の広がりにより質感認知への影響は異なり、質感認知と形態認知の機能は乖離することが明らかになった。生理研の小松教室より提供していただいた画像刺激9種類(石、金属、陶器、ガラス、木目、木の皮、布、毛皮、皮革)を用いて、素材呼称課題、素材弁別課題を作成した。対照として無意味図形の形態弁別課題を作成し、基本的な視機能は高次視知覚検査にて測定した。局所脳損傷患者で検査への同意を得られた方を対象にこれらの課題を施行し、高次視覚機能と病巣との関連を検討した。物体・図形の形態認知は良好なのに対し、全ての素材に対する質感認知が著しく障害されている症例は1例で、質感失認と考えられた。色、相貌の認知も低下していた。病巣は右外側後頭頭頂葉および左後頭葉内側の一部を含んでいた。さらに、一部の素材の質感認知に障害が認められ、形態認知は保たれている症例があり、右後頭頭頂葉の広汎な病巣を認めた。一方、質感失認例と対称的な病巣(右内側後頭葉から頭頂葉にかけておよび左外側後頭頭頂葉)をもつ症例においては、明らかな質感認知障害を認めなかった。また、頭頂葉に限局した病巣を持つ症例では、形態認知、質感認知ともに保たれていた。以上より質感認知と形態認知の機能は乖離し、近接しながらも異なる領域が関与していることが示唆された。視覚と触覚のクロスモーダルな質感認知の検討を進めるため、今年度は実物刺激の作成も進め、小松教室の動物実験とも対応がとれる形での刺激を準備することができた。今後、脳損傷患者において、画像および実物についての質感認知の検討をさらに進めていく予定である。【結果】認知症群では鮮度判断課題の正答数21.3±4.5、輝度判断課題

28.7±2.1と鮮度判断課題が有意に低下していたのに対し、健常群は両者に差がなかった。鮮度判断課題の成績は、認知症群が健常群に比べ有意に低下していた。また、認知症群の鮮度判断課題の成績は、輝度判断課題の成績と有意な相関を認めたが(r=0.45, p0.05)、全般的認知機能や視運動性課題の速度の指標とは相関がなかった。【考察】アルツハイマー病を中心とする変性性認知症患者では、画像における野菜の鮮度判断機能が低下していると考えられた。鮮度判断には種々の機能が関与しており、今後、影響する要因やその神経基盤を検討していく必要がある。24年度が最終年度であるため、記入しない。脳損傷患者を対象にした画像による質感認知の検討を進めており、病巣による障害の差異があきらかになりつつある。また、実物刺激による視覚、触覚を通した質感認知についても検討を進めるため、小松班の動物実験で用いている刺激とほぼ同等のものを作成することができた。今年度作成した実物刺激を用いて、脳損傷患者において触覚性、視覚性に質感認知の異常を明らかにし、クロスモーダルな質感認知、およびその神経基盤について検討を進める。対象症例を確保するために4施設で同一の基準で検査を遂行できるようにしていく。