hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞老化における新しいＳＡＳＰ誘導機構の解明

さらに、ゲノム上のどの領域から細胞質にDNA断片が蓄積しているのかを明らかにするために次世代シークエンサーを用いた解析を実施する。一方で個体レベルでの解析を行うために、老化細胞で細胞質にDNA断片が蓄積する分子メカニズムの解析の中で同定した新規SASP制御の候補因子のノックアウトマウスを作製し、早老症や炎症性疾患等の表現型を詳細に観察する予定である。
圧電単結晶チップの共振を利用して電圧変換を行うコイルレス超小型ACアダプタの実現

圧電単結晶の機械振動を利用した圧電トランスを用い,小形軽量・高効率で巻線のないACアダプタの実現を目的とする。解析と実験により95%程度の高効率のトランスが実現できることを見出した。次に,圧電トランス駆動用MOSFETスイッチング回路を高周波で使用する方法を探索した。また,圧電トランスの実動状態において生じる非線形現象による不安定現象を制御しながら実動特性を測定する計測・制御システムを実現した。平成21年度には下記の項目について実施した。(I)圧電単結晶LiNbO3を用いた圧電トランスの形状・使用方法の検討:異方性のあるLiNbO3に適した振動パターンであるラーメ・モードの2倍ならびに3倍周波数モードを使用して,(a)不要振動の除去方法について詳しく解析し,また本研究費により購入した周波数特性分析器FRA5097を用いた実験により検証した。この結果,支持によって不要振動を抑圧できることを確認した。これにより,安定駆動が可能であることが検証できた。(II)圧電トランス特性の結晶カット角依存性の検討:対象とする圧電トランス構成について,カット角と出力電力,効率の関係を明らかにした。この結果,最適カット角は138°であることがわかった。表面波フィルタなどに多く利用されて流通量が多いカット角128°の結晶でも若干の効率低下はあるものの十分に使用に耐える電力効率が得られることが分かった。(III)圧電トランスのパワー特性測定用システムの構築:単結晶LiNbO3のラーメ・モード振動はどの程度のパワー駆動に耐えられるかについては未知の状態である。このようなパワー印加特性を調べるための測定システムが大変重要となってくる。ここでは,パワー特性測定システムを作製して,周波数追尾型の自動計測システムを作製し,いくつかのサンプルについてパワー試験を行った。この結果,安定に高パワーまで迅速に測定できるシステムを構成することができた。(IV)圧電トランスの駆動・制御回路の作製:直流をFETスイッチングして得られる矩形波で圧電トランスを駆動する,ACアダプタ駆動回路について基礎的検討を行った。この結果,スイッチング用FETのオン抵抗とFET電極間容量が効率特性に大きな影響を与えることがわかった。この影響によって圧電トランス自体の高性能な機能を引き出せないことが明らかになり,今後への大きな指針が得られた。平成22年度には以下の項目について研究を実施した。(I)圧電トランスの最適設計のための等価回路定数解析を行った。有限要素法により,主共振とスプリアス振動の振動解析,アドミタンス特性の解析を行って,その結果を基に等価回路定数を算出した。このようにして求めた等価回路定数を用いて圧電トランスの効率計算を行って,最適な使用条件を明らかにした。(II)圧電トランスのパワー試験用システムの構築を行った。圧電材料はパワーが増大していくと非線形性により発熱が増大し,またその共振特性にジャンプ現象という不安定現象が発生して測定不能になる。この不安定現象を制御して安定化し測定可能にした。制御方法には,(a)アナログ回路方式と(b)ソフトウェア方式を構築し,両者とも安定制御に成功した。ソフトウェア方式については論文発表を行った。(III)圧電トランスの駆動・制御回路の作製を行った。圧電トランスの駆動にはFETによるスィッチング回路が用いられる。このFETスィッチング回路は高周波になるに従ってその内部容量によって効率の著しい低下が起こる。本研究では,圧電トランスとFETの間に挿入するチョークコイルによりこの内部容量の影響の低減を計った。チョークコイルの値を細かく調整し,圧電トランスとFETスィッチング回路を含む全体回路の効率を詳しく調べた。この結果,効率最大となる最適なチョークコイルの値ならびに駆動周波数が明らかとなった。この結果については学会発表を行った。(IV)圧電トランスのパワー測定を行った。22年度導入の主要機材であるディジタルパワーメータを用いて圧電トランスの入力部,出力部ならびに駆動制御回路部におけるパワーを測定した。これにより,各部のパワーを分離して測定でき,従って各部の損失パワーも明確にできたので,圧電トランス型ACアダプタの設計指針を明かにすることができた。以下の内容で研究を実施した。(I)支持構造の検討:圧電単結晶チップの共振を利用した圧電トランスは振動部品であるため,小形コンパクトな電源実現のためには,支持固定を的確に行うマウント方法が必要である。このため,有限要素法解析により振動パターンを厳密に求め,支持固定点を正確に定めた。また,支持棒長さ,取付け位置について検討した。以上の研究により,マウント方法確立の指針が得られた。(II)有限要素法による,負荷抵抗を考慮した連成振動解析の実現:前年度行った等価回路解析では,スプリアス振動や支持の影響をなどを導入することができなかった。そこで,23年度には有限要素法の特殊な使用方法である連成解析を使用できるように工夫し,実際の動作状態に対応した電圧比,効率の算出を行った。

この結果,支持やスプリアスの影響を詳しく分析できるようになり,厳密な設計指針を得ることができた。(III)新しい構造の圧電トランスの考案と特性比較:種々構造の検討の結果,出力部電極面積を大きくとれる,寸法縦横比3×2ラーメモード共振を利用する圧電トランスの考案に至り、効率の比較の結果,縦横比2×2に比べ効率約10%向上できることが明らかとなり,最適構成条件を見出すことができた。(IV)圧電トランスの駆動回路:MOS-FETを用いた駆動回路について実験的に検討した。この結果,300500kHz程度の高周波になると,FET端子間の容量のために効率が著しく低下し.特に接続インピーダンスが数十Ω以上では使用できないことがわかった。そこで,FETの後段に補助的に小さなコイルを入れ,FETの端子間容量との共振を利用する方法を考案し,20%程度の効率改善の効果を見出した。また,インピーダンスの高い圧電トランスの駆動には,ON抵抗が少し高くとも端子間容量が極めて小さい高速パワートランジスタの使用も有効であることを見出した。
走行車両の安定性を考慮した高速道路ネットワークの地震時安全性の促進に関する研究

アンケート調査に基づき実地震下での高速道路運転者の地震時の行動特性を評価すると,震度5以上の強震域を走行中であっても地震発生に気付かない運転者が見られるなど,震動の影響で路面の段差や陥没が発生すると衝突事故が発生する可能性が否定できないことが分かった.新潟県中越地震における盛土の段差などの被害と地震動強さの関係を精査したところ計測震度が5.15.2に達すると通行に支障のある被害が発生することが分かった.これらのことから,交通量の多い都市部では地震直後に多数の事故が発生することが懸念される.橋梁などの道路構造物の地震応答特性が,走行車両の地震応答量に与える影響を検討した.地表面地震動を入力地震動とした場合と構造物の応答加速度を入力地震動とした場合の車両の応答を比較すると,車体のロール運動のための荷重移動量やヨー角が構造物応答を入力したときに大きくなり,その結果車両の横変位量も地表面地震動の場合と比べて大きくなることが明らかとなった.さらに,緊急地震速報が高速道路運転者に与える影響を,サーバーで連動された2台のドライビングシミュレータを用いた地震時走行実験で検討した.自動車交通に緊急地震速報を導入するためには,速報を受け取った場合のハザードランプを点灯させるなどの対応方法を共通化することが必要であるという課題が得られた.また,速報を受信した際や前方車がハザードランプを点灯したことを視認した際の行動の統一化を急ぐ必要があることが結論づけられた.本研究の目的は,地震時の高速道路車両の走行安定性について検討を行い,地震動が走行車両に与える影響を明らかにすることで,高速道路ネットワークの地震時安全性の向上に貢献することである.日本道路公団が行った2003年5月26日に発生した宮城県沖地震時に高速道路運転者へのアンケート結果を分析し,地震動強さと運転者の反応の関係を評価した.その結果,計測震度4.0未満の区間を走行していた運転者のうち,地震に気づいた運転者は4割に達しなかったが,計測震度が4.0以上になると8割以上の運転者が地震を認識するようになった.地震を認識した運転者の行動は,路肩に停車したもの,減速したもの,そのまま走行を続けたものなどに分類された.走行車線上に停車するというかなり危険な行為をした運転者も複数みられたことから,地震動が車両の走行状況に無視できない影響を与えることが明らかとなった.一方,都市内自動車専用道路では,その土地利用の制約などが影響して,平面道路部分よりも高架橋などの道路構造物が占める割合が大きくなっている.例えば,首都高速道路の全長281.0kmのうち80%以上を高架橋などの道路構造物が占めている.そこで,典型的な道路構造物の例として,5径間連続鋼I桁橋を用いて道路構造物の地震応答特性が走行車両に与える影響を検討した.橋脚の支承条件を適当に変化させ,構造物の固有周期と車両応答量の関係について評価した.その結果,入力地震動の周波数特性や構造物のじん性率などが走行車両に与える影響について,より定量的な検討を行う必要があるものと思われた.本研究の目的は,高架橋など道路構造物上の車両の地震時走行安定性について数値解析的に検討するなど,自動車運転者の観点から高速道路ネットワークの地震時安全性を促進することである.アンケート調査に基づき,実地震下での高速道路運転者の地震時の行動特性を評価すると,震度5以上の強震域を走行中であっても地震発生に気付かない運転者が見られるなど,震動の影響で路面の段差や陥没が発生すると衝突事故が発生する可能性が否定できないことが分かった.新潟県中越地震では,路面の段差が原因となった事故が発生していることも報告されており,交通量の多い都市部では地震直後に多数の事故が発生することが懸念される.なお,航空写真を用いた画像解析によって,高速道路上の車両の走行に支障のある構造物被害の把握を試みると,目視で被害と判断される被害箇所はすべて抽出することができたが解析結果にはノイズがやや残るので,今後はフィルタリング方法などについてより詳細な検討を行う必要がある.橋梁などの道路構造物の地震応答特性が,走行車両の地震応答量に与える影響を検討した.地表面地震動を入力地震動とした場合と構造物の応答加速度を入力地震動とした場合の車両の応答を比較すると,車体のロール運動のための荷重移動量やヨー角が構造物応答を入力したときに大きくなり,その結果車両の横変位量も地表面地震動の場合と比べて大きくなることが明らかとなった.さらに,緊急地震速報が高速道路運転者に与える影響を,サーバーで連動された2台のドライビングシミュレータを用いた地震時走行実験で検討した.自動車交通に緊急地震速報を導入するためには,速報を受け取った場合のハザードランプを点灯させるなどの対応方法を共通化することが必要であるという課題が得られた.アンケート調査に基づき実地震下での高速道路運転者の地震時の行動特性を評価すると,震度5以上の強震域を走行中であっても地震発生に気付かない運転者が見られるなど,震動の影響で路面の段差や陥没が発生すると衝突事故が発生する可能性が否定できないことが分かった.新潟県中越地震における盛土の段差などの被害と地震動強さの関係を精査したところ計測震度が5.15.2に達すると通行に支障のある被害が発生することが分かった.

これらのことから,交通量の多い都市部では地震直後に多数の事故が発生することが懸念される.橋梁などの道路構造物の地震応答特性が,走行車両の地震応答量に与える影響を検討した.地表面地震動を入力地震動とした場合と構造物の応答加速度を入力地震動とした場合の車両の応答を比較すると,車体のロール運動のための荷重移動量やヨー角が構造物応答を入力したときに大きくなり,その結果車両の横変位量も地表面地震動の場合と比べて大きくなることが明らかとなった.さらに,緊急地震速報が高速道路運転者に与える影響を,サーバーで連動された2台のドライビングシミュレータを用いた地震時走行実験で検討した.自動車交通に緊急地震速報を導入するためには,速報を受け取った場合のハザードランプを点灯させるなどの対応方法を共通化することが必要であるという課題が得られた.また,速報を受信した際や前方車がハザードランプを点灯したことを視認した際の行動の統一化を急ぐ必要があることが結論づけられた.
テロメア四重鎖DNAに作用する芳香族カチオン性ポルフィリンの開発

(TTAGGG)_4を含む一本鎖オリゴマーを用い、カリウムイオン存在下でテロメア四重鎖構造をとらせたのち新規カチオン性ポルフィリンpPyTrPとmPyTTPを混合し、その作用を以下に示す方法により解析した。A紫外可視吸収の測定合成したポルフィリンに、100mMの塩化カリウムを含んだバッファーに溶解させ四重鎖を形成させたテロメア四重鎖DNAを徐々に加え、紫外可視吸収の変化を測定したところ、2段階以上の反応が起きていることがわかった。B融解温度の測定テロメア四重鎖DNAを100mMの塩化カリウムを含んだバッファーに溶解させ、そこにポルフィリンを添加し、昇温しながら295nmの吸光度を測定した。その融解温度曲線からそれぞれのポルフィリンに対応するTm値を求めたところ、pPyTTPは56°Cとなった。一方、mPyTTPは75°Cとなり、著しい四重鎖DNA安定化能を示した。C結合様式の解析四重鎖DNAにポルフィリンを添加し誘起CDを測定した。pPyTTPとmPyTTPは共に正と負の両方のピークを示した。このことから誘起CDからはテロメア四重鎖DNAの安定化の機構を推測することはできなかった。D蛍光共鳴エネルギー移動の測定テロメア四重鎖DNAとpPyTTP又はmPyTTPとの混合溶液の蛍光共鳴エネルギー移動の測定を行ったところ、どちらの場合にも強い蛍光エネルギー移動が観測された。このことから、どちらのポルフィリンも四重鎖DNAにスタッキングして結合することが示唆された。以上、ポルフィリンの四重鎖DNAの安定化に対し著しい異性体効果が観測された。今後この異性体効果を詳細に調べていく予定である。12年度においては芳香族カチオン性ポルフィリンの合成を中心に研究を進め、さらにポルフィリンと二重鎖DNAとの相互作用、光照射によるDNA切断活性を比較検討した。1芳香族カチオン性ポルフィリンの合成α-ブロモ-p-,またはm-トルニトリルをDIBAL-Hを用いて還元し、α-ブロモ-p-,またはm-トルアルデヒドを得た。クロロホルム中でそれぞれのアルデヒド体とピロールを1:1で混合し、BF_3/Et_2O錯体存在下で1時間撹拌した後DDQを加え酸化し(Lindsey法)、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、テトラキス(α-ブロモ-p-,またはm-トリル)ポルフィリン(pBrTTPまたはmBrTTP)を得た。pBrTTPまたはmBrTTPをそれぞれピリジン、キノリン、イソキノリンに溶解させ室温にて3時間撹拌し、析出した固体を集めそれぞれpPyTTP、pQuTTP、pIqTTP、mPyTTP、mQuTTP、mIqTTPとして得た。2二重鎖DNAとの結合性の解析と光照射による二重鎖DNA切断活性1で合成したポルフィリンに子牛胸腺DNAを加え、誘起CDを測定したところ、pPyTTP、pQuTTP、pIqTTP、mPyTTPは自己スタッキングで、又mQuTTP、mIqTTPはグルーブ結合によりDNAに結合していることが判明した。さらにポルフィリンとpUC18プラスミドDNAをリン酸バッファー中で混合し、ポルフィリンのソーレー吸収波長の光を照射し、スーパーコイル状DNAから開環DNAへの経時変換過程をアガロースゲル電気泳動より追跡したところ、pPyTTP、mPyTTPはpQuTTP、pIqTTP、、mQuTTP、mIqTTPより高いDNA光切断活性を示した。
腰部深部筋トレーニングが立位バランス、歩行機能に及ぼす影響

近年、腰椎を中間位(自然な前方への弯曲)に保持した状態での体幹筋トレーニングが、腰部深部筋の機能を高め、腰部安定性を高める方法として注目されている。本年度は、腰部の姿勢保持トレーニング(トレーニング)が歩行機能に及ぼす影響について検討した。腰痛の既往のない健常大学生15名(男性7名女性8名)を対象とした。トレーニングとして、腰椎姿勢を一定に保持するように意識させながら背筋群(四這い位での片脚下肢挙上位保持)、前方腹筋群(背臥位での頸胸部の屈曲姿勢保持)、側方腹筋群(側臥位にて足と前腕のみ床面と接する姿勢保持:サイドブリッジ)を、2日に1回、30分程度/回を4週間実施し、トレーニング前後に体幹筋機能、歩行機能評価を実施した。体幹機能評価として、姿勢保持時間を指標とした前方腹筋群、背筋群、側方腹筋群の筋持久力検査を行った。歩行機能の評価には三次元動作解析装置を用い、自由歩行および最大歩行速度での歩行(最速歩行)における、歩行速度、立脚相時間、床反力分力の大きさ、下肢関節運動、下肢関節モーメントを分析した。4週間のトレーニングの結果、体幹筋持久力は前方腹筋群・背筋群で約70秒、側方腹筋群で約20秒の有意な増加を認めた。一方、歩行機能については、歩行速度、立脚相時間、床反力分力は、トレーニング前後で大きな相違を認めなかった。トレーニング後に有意な増加を認めた項目は、自由歩行における股関節最大屈曲角度(約2°)および最大伸展角度(約2°)、股関節伸展モーメント(約1.1%BW*BH)、足関節底屈モーメント(約0.3%BW*BH)であった。最速歩行においては、トレーニング前後で明らかな相違を認めなかった。以上の結果より、今回用いたトレーニング方法は、主に自由歩行における股関節運動に影響を及ぼすものの、最速歩行における下肢関節運動への直接的な影響は少ないと考えられた。本研究では、腰部の安定性に重要とされる深部筋(腹横筋・多裂筋)トレーニングによる静的な姿勢保持能力、歩行など動的な運動能力への影響を検討することを目的としている。平成16年度は、深部筋の活動を変化させた際の上・下肢運動に伴う腰椎・骨盤運動を計測し、深部筋の姿勢制御機能の分析を計画した。そこで臨床的に使用されている下肢重量を運動負荷とした腰部骨盤姿勢制御検査における腹横筋活動動態について超音波測定装置を用いて計測した。研究実施にあたり東京都立保健科学大学研究倫理委員会の承認を得た。被験者は腰痛の既往のない健常男子大学生5名であった。膝立て背臥位から腰部骨盤姿勢を保持しながら一側の股関節・膝関節を伸展し、踵を床から約5cmの高さで保持する下肢運動負荷課題における腹部筋画像を超音波診断装置により撮像し、腹横筋筋断面積の変化を分析した。課題は、腰椎骨盤姿勢の保持方法について特別な指示を行わない下肢運動負荷課題(指示なし下肢課題)、腰椎骨盤姿勢を保持した状態での腹部筋の等尺性収縮課題(腹部筋課題)、腰椎骨盤姿勢の保持方法を指示し腹部筋の等尺性収縮を行った状態での下肢運動負荷課題(腹部筋下肢課題)とし、腹横筋筋断面積の相違を比較した。その結果、腹横筋断面積の安静時に対する割合は、指示なし下肢課題で約130%、腹部筋課題で170180%、腹部筋下肢課題で約160%であり、指示なし下肢課題と比較すると、腹部筋課題、腹部筋下肢課題では腹横筋筋断面積変化が大きいという特徴を認めた。これは、腹横筋の活動を高めるには、下肢運動負荷課題を行うことそれ自体よりも、腰椎骨盤姿勢の保持を十分に意識させ腹部筋の収縮を促すことの必要性を示唆すると考える。この結果は、次年度に実施予定である腰部深部筋トレーニングを指導する上で、被験者に指導すべき注意点の一つとして有用な情報となった。

トレーニング後に有意な増加を認めた項目は、自由歩行における股関節最大屈曲角度(約2°)および最大伸展角度(約2°)、股関節伸展モーメント(約1.1%BW*BH)、足関節底屈モーメント(約0.3%BW*BH)であった。最速歩行においては、トレーニング前後で明らかな相違を認めなかった。以上の結果より、今回用いたトレーニング方法は、主に自由歩行における股関節運動に影響を及ぼすものの、最速歩行における下肢関節運動への直接的な影響は少ないと考えられた。
原子核乾板　－基礎研究・分野横断研究への21世紀的展開－

本研究では、年間10000 m2の乾板の供給・解析体制の確立を目指している。軸となる装置は、2010年に研究室に設置した原子核乳剤製造装置の30倍の能力を持つ乳剤製造装置(以下30倍製造装置)、大面積の塗布を効率良く行う自動塗布装置(以下RtR(Roll to Roll)塗布装置)と現在運用中の原子核乾板読取装置の約20倍の読取能力を持つ読取装置(以下HTS(Hyper Track Selector)III)であるが、本年度はこのうち30倍製造装置とRtR塗布装置の設計・部品調達を中心に進めた。30倍製造装置に関しては装置の軸である精密注液シリンダーの設計・製造・調達を行った。また装置を構成する乳剤合成タンク、脱塩タンク、後熟タンクならびに各々のタンク専用の特殊な攪拌装置、それぞれのタンクに付随するジャケットに注液し、スペックにあった温調装置の選定・調達を行った。またRtR塗布装置に関しては、まずはベース下処理システムとしてのチェーン設計を行い、ベース下処理のコロナ処理の試験、メーカーが保有するテスト用実機での塗布試験を重ね、ベース繰り出し装置・巻き取り装置などの部品調達を開始した。HTSIIIに関しては画像処理アルゴリズムの検討を行い、要求される画像転送能力に関して検討を開始した。また原子核乾板の高機能化(スイッチ機能の付加など)に関しては、写真化学の研究者のアドバイスの元、水素還元増感に目星を付け、その活用を軸にした先行研究検討を行った。関連企業ならびに写真フィルム会社OB技術者の方々の協力もあり、研究開発は予想以上の進展を見せている。当初より早く2019年度秋には30倍製造装置、RtR装置のベース処理バージョンチェーンの試験稼働が可能となるみこみである。また装置類の設置場所の学内での獲得も順調に進んでおり、30倍製造装置を設置できる天井の高い部屋を理学部内に、RtR塗布装置を設置できる場所を未来材料・システム研究所管轄の実験ホール内に確保出来た。2019年度は、昨年度に設計がほぼ完了した装置の部品調達を進め、年内に30倍製造装置の稼働、RtRベース処理バージョンチェーンの稼働を行い、並行してRtR乾板塗布装置への拡張を行う。2020年度には装置類の本格運用を開始する。HTSIIIに関しては、2019年度は引き続きレンズ、駆動系、画像処理系の設計・検討を行い、2020年度よりの構築、2022年度の運用を目指す。原子核乳剤の高機能化に関しては、2019年度に水素還元増感の基礎研究を行う。
骨髄異形成症候群の薬剤不応性・耐性を応答性に導き、耐性化を防ぐ新規治療戦略の開発

骨髄異形成症候群(MDS)は造血不全を来す造血器腫瘍である。MDS治療における重要な薬剤にアザシチジンがあるが、患者の半数には効果がなく、効果のみられた場合も容易に耐性化することが、問題となっている。本研究は、アザシチジンへの耐性を解除・予防する手法の開発を目的とした。培養細胞を用いた実験で、低濃度のテリフルノミドがアザシチジンへの耐性を解除、予防することを見出した。さらにアザシチジンへの耐性を獲得した患者由来の白血病細胞でも、テリフルノミドがアザシチジンへの耐性を解除することを確認した。テリフルノミドはすでに臨床で使用されている免疫抑制剤であり、早期の臨床応用が期待される。平成28年度には、テリフルノミドによるアザシチジン耐性の解除と予防が可能であるかを、培養細胞を用いた実験によって検討した。予防可能性については、当初計画では29年度に実施する予定であったが、実験に時間がかかることを考慮し前倒しして実施した。適切な条件の決定に時間を要したが、培養細胞におけるアザシチジン耐性が、臨床で使用される濃度の1/10程度の濃度のテリフルノミドによって解除されることを見出した。この結果は骨髓異形成症候群よりアザシチジン抵抗性を獲得し、急性骨髄性白血病に進展した患者6名に由来する白血病細胞でも確認できた。この解除には、アザシチジン耐性細胞のピリミジン代謝の特性が関与する可能性を示唆する結果を得ている。また、アザシチジン感受性細胞を約50日間、アザシチジンの存在下で培養すると耐性細胞が出現するが、アザシチジンと共に低濃度のテリフルノミドを添加しておくと、耐性細胞が出現しないことを確認した。これらの結果は、7th JSH international Symposiumや、14th International Symposium on Myelodyplastic Syndromsにて発表を行い、また論文を投稿しリバイス中である。当初計画では平成28年度には、テリフルノミドによるアザシチジン耐性の解除の可能性の検討と分子機序の解明を実施する予定であったが、薬剤処理、特にテリフルノミドの適切な濃度と時間の検討に時間がかかったため分子機序の詳細な解明には到らなかった。しかし、アザシチジン耐性細胞におけるピリミジン代謝がde novo合成依存的である事や、テリフルノミド処理がピリミジンサルベージの活性化を起こす事を示唆する結果を得ている。また、当初29年度に実施予定であったテリフルノミド処理によるアザシチジン耐性獲得の予防効果の検討は、数ヶ月間に亘って実施しなければならないことを考慮して、前倒しで実施した。その結果、テリフルノミドとの併用が培養白血病細胞株におけるアザシチジン耐性の獲得を強力に予防することを見出した。加えて、アザシチジン耐性の解除の効果を患者由来白血病細胞でも確認できており、当初計画とは変更があったものの全体としては順調に進展している。昨年度までの研究でテリフルノミドの併用によって、アザシチジン(AZA)耐性を解除、予防できる可能性を明らかにした。最終年度は、分子機序の解明に取り組んだ。まず、AZA感受性の細胞株U937とHL60、これらに由来するAZA耐性亜株R-U937、R-HL-60のテリフルノミドへの感受性を比較したところ、AZA耐性亜株は親株に比べて高いテリフルノミド感受性を示し、AZA耐性細胞のピリミジン代謝がde novo合成に依存することが示唆された。さらにピリミジンサルベージ経路に特異的な基質で、クリックケミストリーによる検出が可能なエチニルウリジンをテリフルノミドと共にAZA耐性亜株に添加したところ、テリフルノミドを処理しない場合に比べてエチニルウリジン陽性細胞が顕著に増加し、テリフルノミド処理がピリミジンサルベージ経路の活性化を促す事が確認された。以上の結果から、テリフルノミドによるAZA耐性の解除には、ピリミジンサルベージ経路によるAZAの代謝的活性化の回復が関与する可能性が示唆された。さらに、AZA耐性亜株においてテリフルノミドの存在下でAZAがDNAメチル基転移酵素(DNMT)の阻害剤として作用しているのかを検討するためDNMT1、DNMT3Aのタンパク質量の検討を行った。AZA単独またはテリフルノミド単独で処理したAZA耐性亜株では、未処理のAZA耐性亜株と同等のDNMT1、DNMT3Aが検出されたが、AZAとテリフルノミドの併用処理をしたAZA耐性亜株ではDNMT3Aタンパク質の顕著な減少がみられ、AZAがDNMT阻害剤として作用していることが示唆された。さらに、in vivoの併用の効果を検討すべく、ヌードマウスの皮下への移植を試みた。親株は全てのマウスで腫瘤が形成されたが、AZA耐性亜株の生着率は極めて低く、サンプル不足のため残念ながら解析不能となった。

さらにアザシチジンへの耐性を獲得した患者由来の白血病細胞でも、テリフルノミドがアザシチジンへの耐性を解除することを確認した。テリフルノミドはすでに臨床で使用されている免疫抑制剤であり、早期の臨床応用が期待される。今後、テリフルノミドによるアザシチジン耐性の解除、予防の分子機序について、ピリミジン代謝に着目して解明する予定である。また、これまでに確認されたテリフルノミド処理の効果は主に細胞のバイアビリティに着目したものであるが、アザシチジンの作用機序とされるDNAメチル化酵素の阻害活性が回復しているのかを分子レベルで検討する。加えて、アザシチジン耐性獲得の予防効果を患者由来細胞を用いて検討する。本研究成果は東京医科大学よりプレスリリースされ、科学新聞「抗ガン剤「薬剤耐性」解除と予防法発見」(2017年9月1日)、医療専門ニュースサイトm3.com「RA等治療薬がアザシチジン薬剤耐性解除東京医科大、テリフルノミド併用でアザシチジンの代謝を促し耐性解除・克服か」(2017年7月28日)等として取り上げられた。薬理学、腫瘍学当初計画では、平成28年度にアザシチジン耐性を解除する分子機序の解明を、平成29年度にアザシチジン耐性の予防効果の検討を実施する予定であった。しかし、アザシチジン耐性の予防効果の検討には、アザシチジン感受性細胞を薬剤処理し、耐性細胞の出現が確認されるまで長期間の実験が必要になること、また薬剤処理の濃度検討などにも時間を要する事等を考慮し、平成28年度中にアザシチジン耐性の予防効果の検討を前倒しで実施した。その結果、費用のかかる分子レベルの検討を平成29年度に実施するかたちとなった。また、論文の投稿費用、海外学会への参加費用などが年度末までに確定せず、平成29年度に持ち越しとなった。平成29年度には、テリフルノミドによるアザシチジン耐性の解除の機序および、予防の機序の解明を分子レベルで実施する。これらの実験には、抗体や各種試薬など比較的高額な消耗品が必要である。また、平成29年度にも複数の論文投稿、学会参加を予定しており、本研究の当初目的を達成するうえで必要な金額である。
うつ病の治癒機転に関連する転写因子MATH2 の標的遺伝子の同定と分子機構の解明

本研究では、以前にうつ病の治癒機転に重要であることが示唆された転写因子MATH2の標的遺伝子Prg1が、抗うつ薬を慢性投与したラット脳において発現増加することを明らかとした。またPrg1は、海馬歯状回において神経細胞マーカーであるNeuNと共局在していた。さらにPrg1は、神経細胞において生存維持に重要な因子であること、本作用にはPrg1の脱リン酸化作用が関与していることが示唆された。これまでに我々は、basic helix-loop-helix(bHLH)型転写因子MATH2が、複数の抗うつ薬の慢性投与によりラット脳内で共通して発現増加するが、単回投与では発現増加が認められないこと、抗精神病薬、躁病治療薬投与では発現変化しないことから、抗うつ薬の奏効機転に特異的に関与する可能性を報告した。またMATH2は、物理的うつ病治療法の電気痙攣負荷においても発現増加することが報告された(Ploski et al., 2006)。これらの結果から、MATH2がうつ病の治癒機転に重要であることが強く示唆される。そこで本研究は、うつ病の治癒メカニズムにおけるMATH2を介する情動行動変化の分子機構(抗うつ薬投与-MATH2-ターゲット遺伝子-機能変化-情動行動変化)を解明することを目的とした。次年度以降は、ターゲット遺伝子のプロモーター解析を行うとともに、その機能を明らかにし、実験動物の情動行動への影響を解明する。またMATH2は、物理的うつ病治療法の電気痙攣負荷においても発現増加することが報告された(Ploski et al.,2006)。本年度は、MATH2の標的遺伝子の1つとして同定したPrg1に着目し研究をすすめた。まず、Prg1 siRNAを3種類設計し、培養細胞にトランスフェクション後、real time RT-PCR法によりPrg1の発現量を定量した。その結果、3種類のsiRNAともに発現抑制が認められた。そのなかで、発現抑制効果の高いsiRNAを選定し、この配列のsiRNAを実験動物に導入可能な品質に精製した。今後は、このsiRNAによりPrg1を発現抑制したマウスにおける情動行動変化をテストバッテリーを用いて検討していく計画である。昨年度までに、Plasticity related gene 1(Prg1)がうつ病の治癒機転に重要であると考えられる転写因子Math2のターゲット遺伝子であることを同定した。本年度は、Prg1の海馬における発現分布および、神経細胞の生存維持における役割について検討した。免疫組織化学染色法によりPrg1のマウス海馬における発現分布を検討した結果、海馬歯状回の顆粒細胞にPrg1は発現しており、神経細胞のマーカーであるNeuNと共局在していた。次に、神経細胞の生存維持におけるPrg1の役割を、Wistarラット(E14)の終脳より単離しニューロスフェア法により増殖させた神経幹細胞をbFGF除去により分化させて作成した神経細胞を用いて検討した。分化誘導した神経細胞にPrg1 siRNAを導入し経時的に細胞数を計測した結果、24時間後から生細胞数の減少が認められた。Prg1 siRNAによる生細胞数減少は、Prg1 siRNAのターゲットとならないPrg1-4-silentベクターの共発現により回復した。しかし、脱リン酸化酵素活性を持たない4-silent-H253Aベクターの共発現では、生細胞数の減少は回復しなかった。MTT assayの生存率を用いた検討においても同様な結果が認められた。以上より、Prg1は神経細胞の生存維持に働く因子であることが明らかとなった。また、Prg1の神経生存維持には、Prg1の脱リン酸化作用が関与していることが示唆された。MATH2標的遺伝子のうち、Prg1に着目することを決定し、Prg1のsiRNAを選定することまでできたが、動物に導入する最適条件の決定には至らなかった。24年度が最終年度であるため、記入しない。実験動物にpositive control siRNAおよびPrg1 siRNAを導入し、最適条件を検討するとともに、情動行動変化を検討する。
組織再生用吸収性材料の試作

本研究の重要な問題点は、高分子成形体上で機能細胞が増殖するとともに、その機能を発現し、特有の組織を再生させることである。最終年度は、動物内埋込み実験を行い、組織再生能について検討した。高分子成形体にはコラーゲンを、再生組織には軟骨を用いた。また、埋込み時の免疫拒絶反応を回避するために、免疫不全動物であるヌードマウスを用いた。まず、ラットの肋軟骨からコラ-ゲナーゼ処理によって軟骨細胞を分離した。この軟骨細胞はin vitroの培養系においては、1ヵ月間経過しても軟骨組織を形成することはなかった。これに対して、この軟骨細胞をコラーゲンスポンジに播種し、ヌードマウスに埋込んだところ、1ヵ月後において、一部ではあるが、軟骨組織を形成していることがわかった。軟骨組織の確認は軟骨プロテオグリカンを組織学的に染色することで評価した。次に、通常の軟骨組織には血管が存在しないが、組織の早期再生には血管が必須であると考え、コラーゲンスポンジを血管新生因子である塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)に含浸した。この結果、わずか1週間後において軟骨プロテオグリカンが生成し、1ヵ月後では、ほぼすべての軟骨細胞が軟骨組織に分化していることがわかった。bFGFを使用しない場合に比べ、血管が多く見られたので、新生した血管が軟骨組織への分化に寄与していると考えられる。ただし、軟骨組織に血管が存在する場合、軟骨が骨化するとの報告もあるため、より長期の埋込み実験が必要だと思われる。本研究の重要な問題点は、分解吸収性の高分子成型体上で機能性細胞が効率よく培養できるかどうかということである。そこでまず、分解吸収性材料への細胞の付着および増殖について検討を行った。機能性細胞としてはウサギ肝臓より分離した肝細胞と、ラット肋骨軟骨より分離した軟骨細胞を用いた。それぞれの細胞を、吸収性高分子材料であるポリ乳酸上で培養したところ、それぞれの細胞とも付着、増殖することがわかった。また、この際、培養液中へのEGFやFGFなどの増殖因子の添加が有効であった。つぎに、予備的検討として、小規模にて動物内埋込み実験を行った。ウサギ肝細胞およびラット軟骨細胞を付着させたポリ乳酸成型体をそれぞれウサギおよびラットに埋入した。この結果、同一個体内へ埋入した場合、あるいは異なる個体でも免疫抑制剤を使用した場合には、埋込み1週間後で、付着した肝細胞や軟骨細胞が生存していることがわかった。現在、さらに長期間の埋込み実験を継続中である。ただ、動物内に埋込んだ細胞の増殖性および機能性の維持については未確認であり、現在、その確認方法について検討しているが、免疫組織学的方法なども試みる予定である。この他、細胞を付着させていない吸収性材料の生体内分解挙動に関するデ-タも豊富に得られいる。前年度においては、分解吸収性の高分子成型体上で機能細胞を効率よく培養する条件について検討した。本年度は、機能細胞を付着させた成形体を動物内に埋め込み、細胞が生存できる条件などを、ウサギの肝細胞を用いて調べた。まず、肝組織が生着するかどうかを調べるため、細胞を分散させずに、細刻した肝臓をポリエチレンテレフタレート(PET)成形体内に挿入し、ウサギの腹腔内に自家移植した。この結果、埋め込み約2週間後から炎症細胞が見られるようになり、埋め込み3週間後では肝組織はほとんで存在しない状態となった。これは、埋め込んだ肝組織内部に活動する血管が通っていないために、外部から酸素や栄養などが浸透しにくく、その結果、細胞が壊死したものと思われる。次に、分散させた肝細胞をPET成形体内に挿入し、自家移植と同種移植を行った。埋め込み1ヵ月後に観察したところ、自家移植したものでは、炎症も低く、肝細胞塊が成形体内で形態を保って生存していたのに対し、同種移植したものでは、肝細胞の周囲に炎症系の細胞が多く認められ、拒絶反応の起こっているのがわかった。しかし、同種移植でも免疫抑制剤を投与したものでは炎症はほとんど見られず、肝細胞が形態を保っていた。

以上の結果から、機能細胞を分散させて自家移植、および免疫抑制剤を投与して同種移植したものでは、細胞が生体内で生存できることがわかった。今後は、動物内に埋め込んだ細胞の増殖性および機能性の維持について検討する予定である。本研究の重要な問題点は、高分子成形体上で機能細胞が増殖するとともに、その機能を発現し、特有の組織を再生させることである。本年度は、動物内埋込み実験を行い、組織再生能について検討した。高分子成形体にはコラーゲンを、再生組織には軟骨を用いた。また、埋込み時の免疫拒絶反応を回避するために、免疫不全動物であるヌードマウスを用いた。まず、ラットの肋軟骨からコラーゲナーゼ処理によって軟骨細胞を分離した。この軟骨細胞はin vitroの培養系においては、1ヵ月間経過しても軟骨組織を形成することはなかった。これに対して、この軟骨細胞をコラーゲンスポンジに播種し、ヌードマウスに埋込んだところ、1ヵ月後において、一部ではあるが、軟骨組織を形成していることがわかった。軟骨組織の確認は軟骨プロテオグリカンを組織学的に染色することで評価した。次に、通常の軟骨組織には血管が存在しないが、組織の早期再生には血管が必須であると考え、コラーゲンスポンジを血管新生因子である塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)に含浸した。この結果、わずか1週間後において軟骨プロテオグリカンが生成し、1ヵ月後では、ほぼすべての軟骨細胞が軟骨組織に分化していることがわかった。bFGFを使用しない場合に比べ、血管が多く見られたので、新生した血管が軟骨組織への分化に寄与していると考えられる。ただし、軟骨組織に血管が存在する場合、軟骨が骨化するとの報告もあるため、より長期の埋込み実験が必要だと思われる。
遺伝子改変マウス大脳皮質In ViVoイメージングによる抑制性細胞群の活動解析

今年度は、去年度までに開発した、抑制性ニューロンにだけ緑色蛍光たんぱく質を発現する遺伝子改変マウス:GAD67-GFP(Δneo)マウスを用いたin vivo二光子励起機能的カルシウムイメージング法を用いて、マウス大脳視覚野の臨界期における抑制性ニューロンの機能を解明するため、幼弱期のマウス、特に臨界期におけるマウス大脳視覚野内の抑制性神経細胞群の光反応を麻酔下で直接モニターする実験系の立ち上げを行った。近年、本研究代表者を含め、多くの研究室で臨界期における大脳視覚野神経回路網の機能発達に抑制性神経細胞が大きな役割を果たしていることが示唆されているが、具体的に、抑制性神経細胞のどのような機能がどのような役割を担っているのか、その詳細は未だ明らかになっていない。そこで、まず、本研究代表者は、麻酔下の幼弱マウス大脳視覚野神経回路網内の抑制性神経細胞群と興奮性神経細胞群の光反応を直接観察することにより、それぞれの細胞群の機能発達の詳細を解析することを試みた。しかしながら、幼弱マウス大脳視覚野2/3層のニューロン群のin vivo二光子励起機能的カルシウムイメージング法は、成熟マウス大脳視覚野2/3層のニューロン群のin vivo二光子励起機能的カルシウムイメージング法と比較し、非常に不安定で、安定して光反応を記録できない点が問題視されたが、色々な改良を加え、今年度末からようやく安定した実験系を構築することに成功した。現在、構築された実験系を用いて、臨界期における抑制性神経細胞群の光反応特性は、興奮性神経細胞群に比べどのような違いがあるのか、詳細に解析中である。今年度は、申請前にセットアップを行いました、麻酔下で野生型マウス大脳皮質一次視覚野2/3層のニューロン群のIn Vivo two-photon励起法カルシウムイメージングメソッドを抑制性ニューロンにだけ緑色蛍光たんぱく質を発現する遺伝子改変マウス:GAD67-GFP(Δneo)マウスに応用することに成功しました。これによりマウス大脳第一次視覚野の興奮性ニューロンと抑制性ニューロンとアストログリア細胞を三種類染色し、同時にそれらの活動をモニターすることが可能となりました。実際にこの方法を用いて麻酔下のマウスに対して特定の方位(傾き)を持った視覚刺激を適用し、マウス第一次視覚野2/3層ニューロンの活動記録を行いましたところ、マウス第一次視覚野2/3層のニューロン群の中で、興奮性ニューロン群は、強い方位(傾き)選択性反応を示したのに対し、抑制性ニューロン群では、光刺激に対して反応は持つことはわかりましたが、特定の方位(傾き)に有意な反応性を示すわけで無く、どの方位(傾き)に対しても一様に反応性を示すことがわかりました。これによって、網膜外側膝状体第一次視覚野4層を経由して入力されてくる情報に対して、マウス大脳皮質第一次視覚野2/3層において、抑制性ニューロンが神経回路全体に対して抑制をかけることによって、興奮性ニューロンの方位(傾き)選択性をよりその特異的な方位(傾き)に対して反応するよう促進しているのではないか、つまり、氷山を沈めるように、興奮性細胞の反応性を全体的に抑えることによって、その選択性を発現させているのではないかということが考えられました。
トンボ類を指標とした生物多様性指標の構築に向けた研究

研究1「土地利用パターンとトンボ類の分布に基づく都市域の生物多様性指標の構築」の研究発表、及び、研究2「大・中規模の止水環境の内包する微視的環境によるトンボ類の生息規定要因」、研究3「ジャカルタ郊外農村域の小規模ため池の分布・利用実態とトンボ相の関係」の解明に向けた現地調査及び分析を行った。併行して、共同研究者と現地調査を行い、国際ワークショップ及び現地住民を交えたワークショップに参加した。また、中国科学院生態環境研究所で今後の共同研究に向けての準備を行った。研究3については、ジャカルタ西部のポリスガガ集落において、コラムと呼ばれる小規模な池を対象に調査を行った。パス解析により微視的環境要因などの直接効果と人為的要因などの間接効果に分けて、トンボ類の多様性に影響する要因と変数間の因果・作用関係を明らかにした。また、コラムの属性による消失リスクと貯水状況の傾向を把握するために、DCA及びクラスター解析による分析を行い、分類群毎のコラムの属性及び、消失したコラムの箇所数、最低・最高時水位の状況を確認した。4つのコラム群の消失リスクは第3群、第1群、第2群、第4群で高いと判断した。結果はランドスケープ研究に採択された。26年度が最終年度であるため、記入しない。研究1「土地利用パターンとトンボ類の分布に基づく都市域の生物多様性指標の構築」については、解析及び途中結果の研究報告を行った。既に取得済みの乾季・雨季のトンボ類の分布データ及び2013年度の8・9月に行った補足調査の結果を元に、目的変数にトンボ類の多様度を示す指標(各調査地の出現種数及び多様度指数)、説明変数には土地利用の構成(COMB)と混在度(cSI)を示す指標を用いて分析を行った。土地利用データは、メッシュ(Land use unit=LU)サイズを10,25,50,100,.125,250m四方にラスターに変換したものを用いた。解析スケールはCOMB及びcSIを算出する単位となるSpatial unit (SU)を基準とし、50,100,125,250,500m四方の5スケールを設定し、最終的にトンボ類の調査区と同じ500m四方で集計した。集計スケール内に複数のSU算出値がある場合、合計値・最大値・最小値・中央値を算出した。LU/SUの組合せから合計96通りをCOMBとcSIのそれぞれで算出し、種数と多様度指数の各々で最適モデルを選択した。その結果、共通してCOMBが目的変数に対する説明力が高かった。また、SUの最適スケールについては、種数では250m四方、多様度指数では50m, 100m, 250m四方の順で説明力が高かった。Land use unitの最適スケールは10mもしくは125mで説明力が高いという結果になったものの、共通した傾向が見られなかった。研究2「大・中規模の止水環境の内包する微視的環境によるトンボ類の生息規定要因」、研究3「ジャカルタ郊外農村域の小規模ため池の分布・管理状態・利用形態とトンボ相の関係」については、止水環境が内包する微視的環境による生息規定要因の解明に向けて、その基礎データとなるトンボ類の分布情報及び環境情報を収集するための現地調査を行った。2013年8月・9月に、前年度に引き続き乾季の二回目のトンボ類分布、護岸や植生などの微視的環境の調査を、2014年2・3月に同じく雨季の二回目の分布調査と水質分析に用いるサンプリングを行った。トンボ類の分布データについては、各季2回・通算4回分のデータ収集が完了した。ジャカルタでの現地調査を3回実施し、博士論文執筆のためのデータの収集をおおよそ完了することができた。また、分析途中の結果であるが国際学会での発表、共同研究者との議論を経て、今後の研究のブラッシュアップに必要な議論を得る事が出来ている。現地調査はおおよそ完了しているため、今後はさらなる解析を進め、投稿論文としてまとめていく。現在、3本の原著論文を準備している。

研究1については、各土地利用項目の面積がトンボ類の種数及び多様度指数と相関が見られることから、この分析で用いたCOMBを、各項目の面積と在・不在による影響の重み付けするなどの改良を行い、再度検証を行っている。研究2・3については、サンプリングした水質の分析、及び収集したデータを用いた解析を進め、トンボ類の生息規定要因の解明とため池をはじめとした止水水辺環境の評価に用いる生物多様性指標の構築を試みる。これらの結果と、参画している研究プロジェクトの共同研究者と現地視察と予備調査を行い、意見交換及び最終的に行う各ステークホルダーに対する政策提案内容について確認を行っていく。
0〜1歳時期の聴覚情報需要にもとづく認知・言語発達の機構

I.ヒト乳児22名に9種類の対提示課題を実施して縦断研究を行った。その結果、[1]1994年に発見した4か月児よりみられる生後第1の新しい発達の原動力の発生における二重の対称性の生成に関しては、回転軸2可逆走作が並列操作から系列操作へ充実を開始することを前提に、基本連関に5つの過程がまとめられた。(1)ものと手を一側先行でみる。(2)左-右の手の機能的対称性が成立する。(3)両手のものを交互に口に入れ、はなした手で上下に叩くことが一側先行で始まり、やがて左-右の機能的対称性が成立する。(4)両腕の外側においたものに対して左-右の手の機能的対称性が成立し、関連して手にふれたものを胸許へ引き寄せてみるとか、眼を見開いて正面の相手を見続けるといった新しい交流を行う自-他の対称性が成立する。(5)転倒した体位でもそれが成立する。次に、[2]10か月児よりみられる生後第2の新しい発達の原動力の発生における二重の対称性の生成についても、示性数2可逆操作が並列操作から系列操作へ充実を開始することを前提に、基本連関に5つの過程が見出された。これは、手に持ったものを介した定位的調整を前方正中線上で行うことを基本に、正中線および反対側の手をこえた外側への交差対称性の成立を新しい特徴とした二重の対称性の生成を成立させ、正面の相手との間で動作的模倣を行うに至るという自-他の対称性を時空間の転倒した関係においても行う。これらをもとに改めて他の発達連関、特に音声の発達的変化をみる課題がのこされている。II.パリスター・キリアン・モザイク症候群乳児1例を1歳半まで縦断観察し、回転軸3形成期に至るまでの発達的知見をえた。III.チンパンジー29頭の対象操作および道具使用行動を観察し、(1)定位的操作は1歳代から出現、(2)道具的使用行動は2歳代から出現すること、(3)5歳になると「対象物どうしの定位」、「複数の物の定位」、「定位した後の継起的調整行動」が出現することが明らかとなった。これについては更に、飼育下のボノボ群8頭の観察を加えてパン属の特性と種差を明らかにしつつある。
従属半群の研究

Landanの不等式は、2階の微分作用素に関して1階の微分作用素が安定な摂動であることを示す不等式である。本年度は、この不等式の微分作用素を従属半群の生成作用素に代えて作用素論的に拡張し、またこの不等式の確率論への応用を考えた。昨年度の終わり頃、愛媛大学教養部の森本宏明氏より、『エルゴード制御問題に付随して出てくる2階の非線形微分方程式(ベルマン方程式)の解法はこの不等式が重要な役割を果たすのではないか』との手紙を承った。この見解は正しく、私はこのベルマン方程式がC^2-クラスで一意解を持つことを示すことができた。またこの結果により元のエルゴード制御問題も解くことができた。エルゴ-ト制御問題は確率微分方程式に対する時刻無限大での時間平均コストを最小化するときに出てくる問題で、従来の指数減少的に定義されるコストが非現実的との指摘を受け最近になって研究されてきたものである。ところが、エルゴード制御問題はエルゴード的極限を最小化するため難しく、付随して出てくるベルマン方程式も全くと言っていいほど解かれていなかった。最近になってA.Bensonssanや長井英生氏らにより関数解析的な手法を用いて超関数の空間では問題が解かれ始めているが、C^2-クラスで解かないと制御問題への応用は難しいという面をもっている。私と森本氏との仕事は、この問題を確率論的にも微分方程式論的にも満足する形で解いたものである。現在、これをまとめたものを確率制御問題等に関する専門雑誌Stochasticsに投稿中である。またこれを多次元に拡張したものを今年の12月に神戸で開かれる国際シンポジウム『The 35th IEEE Conference on Decision and Control』で発表するべくShort Paperにして投稿中である。さらに、コストに制御によって生じる損失分を入れた問題が最近になって解けて現在論文にまとめている(いずれの論文も森本宏明氏との共著で第一著者は私である)。