hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
運動異常症の発生機構に関する行動学的・免疫細胞化学的研究

大脳基底核の解剖学的または生理学的研究成果は、従来からtracerを用いた投射線維結合の検討、及びunit recordingを用いた神経細胞活動と行動課題の関連を検討するなどの古典的手法によって得られることが通常であった。近年、最初期遺伝子c-fos及びその関連遺伝子の発現が、神経細胞の活動状況を反映していることが明らかにされ、neurnal activation mappingの手法として生理学的に応用されるようになった。すでに、われわれは、疾患モデル動物におけるc-fosの発現を分析することによって、異常運動の病態解明に寄与しうる大脳基底核の神経機構に関する新たな知見を報告してきた。パーキンソン病の病態を考慮した場合、視床下核の活動が過剰になることが重要である考えられているが、その機序としては淡蒼球外節から視床下核に至る抑制性の投射系が活動低下するためであろうと推定されている。しかし、一方で、パーキンソニズムにおいて淡蒼球外節の活動が必ずしも低下していないという新たな知見も出され、淡蒼球外節及び視床下核の活動が異常運動発現の病態にいかに関連しているのかいう問題に関しての再評価の必要性も提起されている)。われわれは、淡蒼球外節の機能と異常運動発現の病態との関連について特に注目し行動学的・生理学的見地から解析を行っており、視床下核の過剰興奮は単に淡蒼球外節からの脱抑制のためではないという注目すべき実験結果を得て既に報告している(Miwa et al.,1998)。現在、視床下核への興奮性入力が重要である事に注目して検証を続けている。大脳基底核障害の病態機構を明らかにするために,予定した一連の実験を遂行中である.ラットの淡蒼球外節(GPe)を神経毒であるイボテン酸の微量注入によって一側性に破壊し,モデル動物を作成し,この動物モデルに各種の薬剤を投与していかなる行動効果が得られるかを検討している.注目すべき所見が得られつつあるが,特にドパミD2ン受容体拮抗薬を全身性に投与すると,GPe破壊側の対側に向かう激しい回転行動が惹起されることを見出した.さらにこの動物の脳内のc-Fcs蛋白の発現を免疫組織学的に同定したところ,破壊側の大脳基底核出力部位(淡蒼球内節,黒質網様帯)において発現するはずのc-Fcsの出現が抑制されていた(学会に発表予定,学術雑誌に投稿中).この事は,GPeの破壊がドパミン欠乏状態における異常な神経細胞興奮を抑制していることを示す.現在の仮説では,GPeの脱抑制によって視床下核の神経細胞の興奮性が増し,このために淡蒼球内節,黒質網様帯においてc-Fcsが発現すると考えられている.したがって,得られた結果は,GPeを破壊することによって視床下核の興奮性がむしろ低下したことを示すので,現在一般化しつつある仮説より得られる推定に反すると考えられる.この実験結果は大脳基底核における病態生理機構を考えた場合,意義あるものと思われる.今後も実験をさらに継続する予定であり,今後におけるさらなる検討が期待される.大脳基底核の解剖学的または生理学的研究成果は、従来からtracerを用いた投射線維結合の検討、及びunit recordingを用いた神経細胞活動と行動課題の関連を検討するなどの古典的手法によって得られることが通常であった。
慣性付２次近似勾配モデルを用いた大規模かつ強非線形データ学習アルゴリズムの高速化

本研究課題では,IoT時代の到来とともにより大規模かつ複雑化(強非線形化)するデータのニューラルネットワークによる学習を,高精度かつ高速に可能とする新たなアルゴリズムの開発を目指す.この目的の実現のために,以下の3点を中心に研究する.(1)準ニュートン法とモーメント法との融合による慣性付2次近似勾配モデルの提案,(2)提案モデルを用いたニューラルネットワークに対する学習アルゴリズムの高速化,(3)複雑な非線形特性を内包する大規模データのニューラルネットワークによる学習への応用これらの研究により,従来では実現不可能であった複雑さと規模を持つニューラルネットワークの学習問題を解決する.さらに,提案アルゴリズムを実問題への応用に発展させる.これらの研究目的に基づき,平成29年度は以下の課題に関して研究を行った.1つ目は,準ニュートン法とモーメント法の融合による慣性付2次近似勾配モデルの提案,及び,提案モデルを用いたNNに対する学習アルゴリズムの高速化手法の確立である.これに関してはおおむね完成した.2つ目は,提案手法の収束性,及び,ハイパーパラメータの解析的な導出によるロバスト性の検証である.これに関しては,基礎研究を始めた段階である.3つ目は,ミニバッチ法や記憶制限法を導入した大規模データ学習を考慮したアルゴリズムへの改良である.これに関しては,記憶制限手法に関しては,従来手法よりも高速であることを確認した.ミニバッチ手法に関しては,基礎研究を始めたところである.平成30年度は,平成29年度に提案した手法の収束性,及び,ハイパーパラメータの解析的な導出によるロバスト性の検証の基礎研究を行った.モーメント係数(ハイパーパラメータ)の適応的な決定方法や収束速度の解析的な導出などに関して研究が盛んである.従って,提案手法は,準ニュートン法とネステロフの加速勾配法の多くの知見を利用することで,ハイパーパラメータの決定方法やそれに基づく収束性や収束速度の解析について検討する.これについては,まずは従来のネステロフの加速勾配法に使用されているハイパーパラメータを用いた実験的な検証を行い,初期値に対する有効性に関して検証した.その結果,ある程度の規模のニューラルネットワークの学習の初期値に対するロバスト性を示すことができた.さらに,ミニバッチ法や記憶制限法を導入した大規模データ学習を考慮したアルゴリズムへの改良を行った.これにより,ディープラーニングなどの,現在盛んに研究されているネットワークに対する学習を扱うことができるようになった.その結果,現在,一般的に使用されている学習アルゴリズムに対する有効性を示すことができた.・確率的(記憶制限)NAQの収束特性の解析によるロバスト性の検証確率的勾配法及び記憶制限準ニュートン法に関しては,これまで様々な検討がなされ,その収束性に関しても多数の研究がある.申請者もこれまで準ニュートン法の収束特性に関して検討してきた.また,平成30年度にはネステロフの加速勾配法に基づくハイパーパラメータの導入に成功した.これにより,本件研究課題の本質となる,慣性項に関する理論的解析の方向性を検討することが可能になると予想される.これにより,複雑な非線形特性を内包する大規模データに対する提案アルゴリズムのロバスト性の確立を目指す.・実問題の大規模データを用いた実験及び提案アルゴリズムの有効性の検証最終年度において実問題への応用を取り上げ,提案手法の有効性の検証を行う.実問題としては,申請者がこれまで行ってきた,回路設計技術への応用を視野に入れた高周波回路や新たなデバイスを用いた回路最適化へのニューラルネットワークの応用を取り上げる.高周波回路の周波数応答は非常に複雑な非線形性を内包しており,ニューラルネットワークによるモデル化は従来のモデルをはるかにしのぐ柔軟で有効なモデルが実現できている.また,申請者が現在携わっている,新たな3次元トランジスタを用いた動的再構成可能な回路設計技術への応用を視野に入れた研究へと拡張する予定である.これらの実現は,本提案手法の1つの応用であり,その他の応用分野への適用の可能性も継続して探求する.本研究課題では,IoT時代の到来とともにより大規模かつ複雑化(強非線形化)するデータのニューラルネットワークによる学習を,高精度かつ高速に可能とする新たなアルゴリズムの開発を目指す.この目的の実現のために,以下の3点を中心に研究する.(1)準ニュートン法とモーメント法との融合による慣性付2次近似勾配モデルの提案,(2)提案モデルを用いたニューラルネットワークに対する学習アルゴリズムの高速化,(3)複雑な非線形特性を内包する大規模データのニューラルネットワークによる学習への応用これらの研究により,従来では実現不可能であった複雑さと規模を持つニューラルネットワークの学習問題を解決する.さらに,提案アルゴリズムを実問題への応用に発展させる.これらの研究目的に基づき,平成29年度は以下の課題に関して研究を行った.1つ目は,準ニュートン法とモーメント法の融合による慣性付2次近似勾配モデルの提案,及び,提案モデルを用いたNNに対する学習アルゴリズムの高速化手法の確立である.これに関してはおおむね完成した.2つ目は,提案手法の収束性,及び,ハイパーパラメータの解析的な導出によるロバスト性の検証である.これに関しては,基礎研究を始めた段階である.3つ目は,ミニバッチ法や記憶制限法を導入した大規模データ学習を考慮したアルゴリズムへの改良である.

これに関しては,記憶制限手法に関しては,従来手法よりも高速であることを確認した.ミニバッチ手法に関しては,基礎研究を始めたところである.平成29年度は新たな学習アルゴリズムの確立を行い,その解析に関して基礎研究に着手した.具体的には,準ニュートン法とモーメント法の融合による慣性付2次近似勾配モデルの提案,及び,提案モデルを用いた学習アルゴリズムの高速化手法の確立を目指した.モーメント法は最急降下法の学習反復において慣性項を導入することで解探索を加速させる手法である.一方で,準ニュートン法に対する慣性項の導入に関しては,申請者の知る限り存在しない.そこで,本研究課題では準ニュートン法に慣性項を導入することで,モーメント法との融合はかり,準ニュートン法の解探索を加速させた.ニューラルネットワークの学習における誤差関数の2次近似を導出する段階から慣性項を用いて,慣性付2次近似勾配モデルを導出した.このモデルから慣性項を導入したニュートン反復を導出し,さらには,その反復式からセカント条件を導き,ヘッセ行列の近似行列及びその更新式を導出した.アルゴリズムの基礎原理は,“ネステロフの加速勾配準ニュートン法(Nesterov's quasi-Newton Method, NAQ)"として提案しており,その有効性をいくつかの強非線形な特性を持つベンチマーク問題(関数近似及び高周波回路モデル)に対して示した.さらには,NAQは準ニュートン法と同様にバッチ処理,つまり,1回の反復ですべての学習サンプルを用いるアルゴリズムである.一方で,大規模データを扱う場合,バッチ処理よりもミニバッチ処理,つまり,学習サンプルの一部をランダムに用いる,確率的(Stochastic)勾配法が効果的であることが示されている.そこで,提案手法を大規模問題に応用するための方策に関して,ミニバッチ処理や記憶制限準ニュートン法への応用に関して研究を行った.記憶制限手法に関しては,従来手法よりも高速であることを示した.本研究課題では,IoT時代の到来とともにより大規模かつ複雑化(強非線形化)するデータのニューラルネットワークによる学習を,高精度かつ高速に可能とする新たなアルゴリズムの開発を目指す.この目的の実現のために,以下の3点を中心に研究する.(1)準ニュートン法とモーメント法との融合による慣性付2次近似勾配モデルの提案,(2)提案モデルを用いたニューラルネットワークに対する学習アルゴリズムの高速化,(3)複雑な非線形特性を内包する大規模データのニューラルネットワークによる学習への応用これらの研究により,従来では実現不可能であった複雑さと規模を持つニューラルネットワークの学習問題を解決する.さらに,提案アルゴリズムを実問題への応用に発展させる.これらの研究目的に基づき,平成29年度は以下の課題に関して研究を行った.1つ目は,準ニュートン法とモーメント法の融合による慣性付2次近似勾配モデルの提案,及び,提案モデルを用いたNNに対する学習アルゴリズムの高速化手法の確立である.これに関してはおおむね完成した.2つ目は,提案手法の収束性,及び,ハイパーパラメータの解析的な導出によるロバスト性の検証である.これに関しては,基礎研究を始めた段階である.
膜型マトリックスメタロプロテアーゼが形成する浸潤複合体の単離

マトリックスメタロプロテアーゼ(matrix metalloproteinase、MMP)は細胞外において、細胞外マトリックス(extracellular matrix、ECM)を限定分解することでその代謝を調節する一群のタンパク分解酵素(プロテアーゼ)ファミリーである。当研究グループでは膜貫通型でかつ細胞質領域をもつ膜型MMP(membrane type MMP、MT-MMP)を世界に先駆けて同定し、MT1-MMPと名付けた。MT1-MMPは分泌型MMPと比べ、細胞周囲の微小な環境を調節すると考えられ、また多くのヒトがんにおいて発現が亢進しており、がん細胞の浸潤を誘導すると考えられている。本研究はMT1-MMPに結合する因子を単離同定し、それらの機能を解析することで、がん細胞浸潤の分子メカニズムの解明を目指すものである。単離した因子の一つは、MT1-MMPの細胞質領域に結合し、多様な生化学的活性を示すcupinドメインをもったヒト新規因子Human ADI1(hADI1)であった。本研究ではhADI1に新規の核外移行シグナル(nuclear export signal、NES)を同定して、hADI1の核細胞質間の移動が制御されていることを見出した。さらにhADI1が核内マイクロドメインにおいてmRNAスプライシングの調節因子と共局在し、また実際に選択的スプライシングを誘導する活性があることを見出した。hADI1は細胞質においてメチオニン代謝酵素として機能することを昨年までの研究課題において示したが、本研究で同定した選択的スプライシング活性は、メチオニン代謝酵素活性を不活化しても失われず、メチオニン代謝における機能とは見かけ上独立の機能であることも示唆された。hADI1の細胞質や核内での機能がMT1-MMPによる細胞表層のタンパク質分解とどのように共役しているのかが引続きの課題である。
ミドルダウン型まちづくりの有用性とその運営モデルに関する研究

本研究は、「ミドルダウン型まちづくり」の運営モデル(2点ハブ協働モデル)を、まちづくりの現場から直接得られる情報をもとに明らかにすることを目的としている。本年度は、二つの調査に取り組んだ。一つは、本研究のテーマである「2点ハブ協働モデル」の運営メカニズムの解明である。前年度に引き続きミドルダウン型まちづくりの事例として震災後石巻市中心市街地にて設立されたまちづくり協議会へのアクションリサーチにより、2点ハブ協働モデル運営メカニズムの検証につながる詳細な情報を入手することができた。また、組織マネジメントに関する勉強会へ継続的に参加し、経営学系の分野における非営利組織のマネジメント手法に関する基礎知識の習得を図った。これにより、2点(リーダーシップとマネジメント)の役割について帰納的推察を行うことができた。本研究では、アウトリーチ活動として、平成27年1月に神戸大学にて開催されたシンポジウムにてパネリストとして参加し、震災復興における地区レベルのまちづくりの進め方に関して、石巻市中心市街地における事例をもとに研究成果について報告し異分野の研究者と意見を交わした。地域貢献活動としては、商店街会合や全体会合において、調査結果等の還元を通して復興まちづくりの指針策定や住民合意形成等の支援を行った。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、近年先進的取り組みとして見られるようになってきた「ミドルダウン型まちづくり」の運営モデル(2点ハブ協働モデル)を、まちづくりの現場から直接得られる情報をもとに明らかにすることを目的としている。研究1年目にあたるH25年度は、ミドルダウン型まちづくりの事例として震災後石巻市中心市街地にて設立されたまちづくり協議会に着目し、同市のタウンマネジメント組織である街づくりまんぼうへのアクションリサーチによる調査を行った。調査の結果、まちづくり協議会が進める中心市街地復興まちづくりの詳細なプランニングプロセスに関する情報を入手することができた。これまでまちづくりの研究において多用されてきた一時点での関係者へのヒアリング調査やアンケート調査は、現場への研究者の関与の限界から、その成果は断片的にならざるを得なかったが、本研究は、研究者自身がまちづくり協議会の事務局としても関与することで、まちづくりのリアルタイムな進捗やそのときの人間関係の様子について詳細な情報を入手することができた。これにより、従来のまちづくりに関する研究では把握することが困難であった、まちづくりの背景に潜む関係者間の社会関係資本を含めたプランニングプロセスを把握することができた。この内容については、平成25年11月に開催された日本都市計画学会学術研究論文発表会において発表した。一方で、本研究で対象とする2点ハブ協働モデルの構築に向けて、「東北大学高度技術経営塾」卒塾生による勉強会へ継続的に参加し、経営学系の分野における非営利組織のマネジメント手法に関する基礎知識の習得を図った。勉強会では、リーダーシップとマネジメントの違いに着目し、参加者の実践活動から両者の役割について帰納的推察を行い、協働モデルの仮説作成に必要な知識を得ることができた。石巻市中心市街地を活動範囲とするまちづくり会社へのアクションリサーチにより、復興まちづくりの詳細なプランニングプロセスについて整理を行うことができた。また、その成果を日本都市計画学会学術研究発表会及び日本建築学会東海支部シンポジウムにて発表・報告をすることができた。引き続き石巻市中心市街地における復興まちづくりに関するモニタリングを行い、情報の収集と整理に努めるとともに、経営学系の勉強会への参加を通して非営利組織に関するマネジメント手法に関する基礎的知識を習得する。勉強会を通して組み立てた2点ハブ協働モデルの仮説について、石巻市中心市街地での調査より得られた情報を元に検証を行う。
復興支援のジェンダー分析：武力紛争後の元女性兵士の社会復帰から

本研究はLTTEの元女性兵士の社会復帰支援を取り上げその現状と問題点を把握し、国際援助レジームが復興支援の中で元女性兵士の社会復帰支援をどう位置付けたのか、国連安保理決議1325との関係性を踏まえ明らかにすることを目的とした。紛争後、女性の元兵士が自らを「不可視化」させる傾向が強く見られた。これはコミュニティや親族から排除されるリスクを回避した結果であった。しかし同時に、彼女たちは伝統的なジェンダー規範や社会への抵抗を強く感じ、孤立を深める現状が見られた。女性の多様な紛争への関わり方を認識する決議や枠組みが整備されているが、既存の社会復帰支援策は、女性の元兵士には新たな「リスク」となっている。2013年度は研究初年度であるため「基礎調査」と位置づけ、1ジェンダー視点から復興支援における元兵士の社会復帰についての議論の整理と、2国連安保理決議1325の動向、そして3現地調査によるスリランカの内戦におけるLTTEの女性兵士の徴用とその経験、の3つの柱を中心に研究をおこなった。上記1、2については、文献調査(先行研究および国際機関報告書)と、スリランカ国内のNGO、政府機関への聞き取り調査により、明らかにした。上記3については、初年度の基礎調査であり、2014年度の本調査のための調査という位置づけで実施した。2013年度の実績としては、文献調査を終え、国連安保理決議に内在する問題点と運用上の問題点について考察することができた。また、現地聞き取り調査に関しては、調査対象者の選定ができ、また民間団体を通した支援活動(生計向上プロジェクト)により、聞き取り対象者の情報を常時入手し、かつ聞き取り調査で重要な信頼関係が構築されつつあると考える。また、初年度の研究については2014年6月に開催される「国際開発学会」で報告予定である。2014年度は本課題の研究調査2年目であるため、初年度の「基礎調査」の発展と位置づけ、現地調査に基づき、1ジェンダー視点から復興支援における元兵士の社会復帰についての議論の整理と、2スリランカの内戦におけるLTTEの女性兵士の徴用とその経験、の2つの柱を中心に研究をおこなった。上記1については、スリランカのケースとして元兵士の社会復帰がどのように位置づけられているのか、そして2については、本調査として聞き取り対象者へのフォローアップを継続して行った。2014年の実績としては、昨年度の文献調査とこれまでの聞き取り調査を取りまとめ、2014年6月に開催された「国際開発学会」で報告を行った。学会報告では、多くのコメントを得ることが出来た。コメントは7月の現地調査で反映し、より充実した調査内容になった。産前産後の休暇および育児休業の取得により研究中断中中断期間:2015年4月1日から2016年6月21日研究中断前に実施予定だった現地訪問・調査ができなかったため。研究最終年であったため、研究の中心は、国際援助レジームが復興支援の中で元女性兵士の社会復帰支援のどう位置付け、具体的に対スリランカ復興支援ではどう取り組まれたのか、これまでの元兵士への聞き取り調査、および関係機関等への聞き取り調査を踏まえ、国連安保理決議1325との関係性をまとめていくことが研究の中心であった。また、分析結果の結果については、論文にまとめ、学会発表と投稿を行うことを目的とした。とりまとめを行う中での最大の課題となったのは、当事者女性の経験(紛争・紛争後の経験について)をどう取りまとめるかであった。当事者女性(元兵士の女性)への聞き取り調査の結果は当事者間において整合性があるものの、既存の先行研究や国連・国際機関・ドナー政府の報告等で言及されている支援事実とは大きく乖離するものであった。そのため、再度、聞き取りを行った当事者に対して、紛争後の経験について確認が必要な部分が発生し、同時に関係機関等への確認等も追加的に行った。国連安保理決議1325が復興支援にもたらした影響については、国際援助レジームを構成しているDAC加盟国を中心に、各国の国連安保理決議1325の行動計画の分析を行った。さらに、それらの国の中で、対スリランカ支援の規模が大きい国を対象に、ドナー国の支援内容についてジェンダー視点からの分析を行った。研究最終年であったが、調査と分析が遅れており、最終的な研究目標には到達していないが、研究の途中経過における研究成果については国際開発学会で報告を行った。研究の遅れは、調査・取りまとめに費やす時間の確保の問題による。平成27年度に研究中断(産前産後休暇のため)をし、研究を再開したものの、国外での調査や学会参加等が計画通り進まない状況が発生し、研究に遅れが出た。そのため、最終年度内で研究を完成させることができず、研究の延長を申請した。尚、延長した期間に関しては、研究休暇と重なるため、時間の確保の問題が解消され、全研究の取りまとめができると考えている。最終年として、これまでの研究成果の取りまとめ(論文執筆)と、研究成果報告(学会報告)を行った。本研究は、国内紛争において女性兵士の徴用が顕著に見られたスリランカに焦点を当て、国際援助レジームが復興支援の中で、元女性兵士の社会復帰をどう位置付けたのかを考察し、また「国連安保理決議1325」が社会復帰支援に対し与えた政策上の影響についても考察を目的とした。研究を通し、次の点が明らかになった。

2000年に採択された決議は、女性の多様な紛争への関わり方を認識する重要性を指摘するものとして重要であるが、復興支援などの実践において、女性兵士(戦闘員)の社会復帰支援は、男性兵士や子ども兵と比較し、枠組みから外れる傾向が顕著に見られる。これは、存在したはずの「女性兵士」が、紛争後に不可視化されることを意味している。この不可視化のプロセスは、支援形成段階で「兵士=男性」という意識により起こる場合と、同時に女性元兵士による自らの不可視化も明らかとなった。女性の元兵士は帰還後の生活において、兵士であったことにより排除を経験していた。そのため、現在主流ともいえるコミュニティを巻き込んだ元兵士の社会復帰支援は、女性の元兵士にとっては新たなリスクともなっており、女性の元兵士は兵士であったことを極力隠し、生活する傾向が強かった。また、紛争中に兵士として戦闘に参加することに疑問や抵抗を感じていた女性の元兵士が多いことが明らかとなったが、一方で戦闘員としての生活は自分の能力や可能性を知る機会にもなっていた。そのため、女性の元兵士たちは、既存のジェンダー規範や役割に戻ること、「復帰」する社会への抵抗を強く感じている現状が聞取調査で明らかになった。社会復帰支援が形式的に既存の社会に戻り、生計を安定させることだけを目的とした場合に、女性の元兵士にとっては有効な支援とはならず、別の支援方法の模索が不可欠である。本研究はLTTEの元女性兵士の社会復帰支援を取り上げその現状と問題点を把握し、国際援助レジームが復興支援の中で元女性兵士の社会復帰支援をどう位置付けたのか、国連安保理決議1325との関係性を踏まえ明らかにすることを目的とした。紛争後、女性の元兵士が自らを「不可視化」させる傾向が強く見られた。これはコミュニティや親族から排除されるリスクを回避した結果であった。しかし同時に、彼女たちは伝統的なジェンダー規範や社会への抵抗を強く感じ、孤立を深める現状が見られた。女性の多様な紛争への関わり方を認識する決議や枠組みが整備されているが、既存の社会復帰支援策は、女性の元兵士には新たな「リスク」となっている。医師の指示で、11月と3月に予定をしていた現地訪問・調査を取りやめたため、計画に遅れが出ている(妊娠・出産のため)。平成28年度は6月後半の1学期終了後のタイミングで研究を再開する。研究中断前に計画していた現地調査を再開後すぐに実施予定である。また、夏休みを利用してライフヒストリーインタビューを完成させ、データ取得に勤める。11月には再度現地調査をし、夏の結果の確定を行う。研究中断中にかなわなかった国際学会(海外)、国内学会での報告も秋冬に行う予定である。既述の通り、本研究は研究の遅れから、延長を申請した。平成28年度に完了する予定とした研究内容について、引き続き平成29年度に行い、完了していくことを目的としている。研究の中心は引き続き、国際援助レジームが復興支援の中で元女性兵士の社会復帰支援のどう位置付け、具体的に対スリランカ復興支援ではどう取り組まれたのか、これまでの元兵士への聞き取り調査、および関係機関等への聞き取り調査を踏まえ、国連安保理決議1325との関係性をまとめていくこと、分析結果の結果については、論文にまとめ、学会発表と投稿を行う。ジェンダーと開発、ジェンダーと国際関係産休にともない、平成27年度は研究中断となるが、中断中も現地NGOや政府機関との連絡を密に取りながら、フォローし、研究再開に支障が出ないよう努めていく。
腸内細菌をターゲットとした脳血管障害の新たな病態解明と治療

腸内細菌叢が脳梗塞急性期に与える影響とその機序について解析した。糖尿病(db/db)マウスでは正常(db/+)マウスと比較して、便中Enterobacteriaceae菌数、血中Lipopolysaccharide(LPS)濃度、腸管透過性が上昇し、脳梗塞24時間後の運動機能障害および脳梗塞体積も増加していたが、非吸収性抗生物質ポリミキシンB(PL-B)経口投与により、これらは血糖値とは無関係に有意に改善した。また脳梗塞巣のLPS、TLR4、炎症性サイトカインの発現も低下した。腸内細菌叢の異常に伴う高LPS血症が、脳梗塞急性期においてTLR-4を介した炎症を引き起こすことが示唆された。12週齢のdb/dbマウス(糖尿病)とdb/+マウス(正常)を用いて、脳梗塞における腸内細菌の関与について研究を行った。db/+マウスと比較してdb/dbマウスでは、Lactobacillus ruminis、EnterobacteriaceaeとEnterococcusの菌数が有意に増加していた。また血中lipopolysaccharide (LPS)濃度の有意な上昇を認めた。さらにdb/dbマウスでは、虚血再還流24時間後の運動障害がより高度で、脳梗塞体積の増大と、より高度の血液脳関門の障害および脳梗塞巣周囲におけるマイクログリアの増加を認めた。LPSのレセプターであるtoll-like receptor 4 (TLR4)は、GFAP陽性細胞(アストロサイト)とIba1陽性細胞(マイクログリア)に発現を認めた。またウエスタンブロット法による解析では、db/dbマウスの脳梗塞巣においてTLR4の発現に有意な増加を認めた。そこで、db/dbマウスにおいてグラム陰性桿菌であるEnterobacteriaceaeの増加が血中LPS濃度上昇の原因となっていると考え、グラム陰性菌に選択的な抗菌作用を示すポリミキシンBを1週間経口投与して、血中LPSおよび脳梗塞に対する影響を調べた。ポリミキシンBを投与したdb/dbマウスでは、ポリミキシンB非投与db/dbマウスと比較して、血中LPSの有意な減少を認めたが、血糖値および体重には有意な変化は認めなかった。さらに虚血再還流24時間後の運動機能障害が有意に改善し、TLR4の発現が有意に減少していた。以上の結果から、腸内細菌叢の異常に伴うLPSとTLR4による自然免疫を介した炎症が、脳梗塞巣における組織障害に関与しており、腸内細菌叢をターゲットとした治療が脳梗塞組織障害を軽減できる可能性があることが示唆された。腸内細菌と脳梗塞における組織障害との関連について、LPSおよびTLR4を介した自然免疫によるメカニズムを中心に解析を行い、概ね計画通り進んでいる。このような腸内細菌による自然免疫を介した炎症が、動脈硬化へ与える影響については、さらに解析を進めていく必要がある。糖尿病マウス(db/db)では、正常対照マウス(db/+)と比較して、糞便中においてグラム陰性桿菌であるEnterobacteriaceaeの菌数、また血中では、その細胞膜成分であるlipopolysaccharide (LPS)の濃度が、ともに上昇しており、これに対してグラム陰性桿菌に特異的に作用する腸管非吸収性の抗生物質であるポリミキシンBの経口投与により、Enterobacteriaceae菌数及び血中LPS濃度の低下とともに、一過性中大脳動脈閉塞24時間後における脳梗塞体積の減少と運動障害の改善がみられることを見出している。さらに脳梗塞巣では、ミクリグリアにLPSのレセプターであり炎症性サイトカインの産生に関与するToll-like receptor 4(TLR4)の発現がみられ、ポリミキシンBを投与した糖尿病マウスでは、脳梗塞巣におけるTLR4の発現が減少していることを確認している。以上の結果から、腸内細菌叢の異常に伴い腸管から血中へ流入したLPSが、TLR4を介した自然免疫により急性期脳梗塞の組織障害に関与していることが示された。腸内細菌叢と急性期脳梗塞との関連を中心とした病態解明については、おおむね順調に解析が進んでいる。今後、腸内細菌叢をターゲットした治療法の確立に向けて研究を進めていく。糖尿病マウス(db/db)では、正常対照マウス(db/+)と比較して、糞便中においてグラム陰性桿菌であるEnterobacteriaceaeの菌数が増加するとともに、腸管透過性の亢進がみられ、血中ではグラム陰性桿菌細胞膜成分であるlipopolysaccharide (LPS)濃度の上昇を認めた。db/dbマウスに対して、グラム陰性桿菌に特異的に作用する非吸収性の抗生物質ポリミキシンBを経口投与したところ、Enterobacteriaceae菌数の減少、腸管透過性の抑制および血中LPS濃度の低下がみられるとともに、一過性中大脳動脈閉塞による脳梗塞24時間後において、脳梗塞体積の減少と運動障害の改善がみられ、さらに脳梗塞後1週間の生存率の改善も認めた。免疫染色においては、db/dbとdb/+の両マウスにおいて、脳梗塞巣周囲のミクリグリア、血管内皮細胞、神経細胞にLPSとそのレセプターであるToll-like receptor 4(TLR4)の発現がみられたが、ポリミキシンBを投与したdb/dbマウスでは、脳梗塞巣におけるLPS、TLR4、またTLR4により誘導される炎症性サイトカインのインターロイキン1β、インターロイキン6、TNFαの発現の減少を認めた。

以上の結果から、腸内細菌叢の異常に伴い腸管から血中へ流入したLPSが、TLR4を介した炎症により急性期脳梗塞の組織障害に関与していることが示された。腸内細菌叢が脳梗塞急性期に与える影響とその機序について解析した。糖尿病(db/db)マウスでは正常(db/+)マウスと比較して、便中Enterobacteriaceae菌数、血中Lipopolysaccharide(LPS)濃度、腸管透過性が上昇し、脳梗塞24時間後の運動機能障害および脳梗塞体積も増加していたが、非吸収性抗生物質ポリミキシンB(PL-B)経口投与により、これらは血糖値とは無関係に有意に改善した。また脳梗塞巣のLPS、TLR4、炎症性サイトカインの発現も低下した。腸内細菌叢の異常に伴う高LPS血症が、脳梗塞急性期においてTLR-4を介した炎症を引き起こすことが示唆された。これまでの研究で、腸内細菌叢の異常と脳梗塞組織障害がLPSとTLR4による自然免疫を介して密接に関連していることを明らかとした。そこで、今後は臨床応用が可能な治療法の開発に向けて、プロバイオティクス治療の有効性について検討する。プロバイオティクスの投与によって腸内細菌叢の異常が引き起こす炎症を抑制することで、脳梗塞組織障害への軽減効果および動脈硬化の進展抑制効果が得られるかどうかについて解析を行う。人への臨床応用を視野に入れ、より安全性の高い治療法としてビフィズス菌とガラクトオリゴ糖を組み合わせたシンバイオティクス療法の有効性についても検討を行う。そのために、糖尿病マウス(db/db)に対してビフィズス菌とオリゴ糖を同時に経口投与したのちに腸内細菌叢の解析を行う。さらに一過性中大脳動脈閉塞による脳梗塞を作成し、脳梗塞巣および脳梗塞後の運動障害の解析を行う。神経学試薬の予備があり、当初の予定よりも試薬購入に必要な金額が減ったため。次年度に必要な試薬購入に使用する予定である。
トランスポゾンによるゲノム改変技術を元にした脊索動物の発生と進化メカニズムの解明

脊索動物の進化のメカニズムを解明するために、脊椎動物の姉妹群であるホヤの1種カタユウレイボヤにおいて遺伝学的アプローチを利用した遺伝子機能解析を実施した。カタユウレイボヤの任意の遺伝子の機能欠損体を作製するノックアウトをはじめとする実験手法を導入し、その手法を基にして脊索動物に保存された遺伝子のホヤにおける新機能を明らかにした。例えばHox転写因子群の消化管や表皮におけるパターニングへの関与、変態の研究基盤形成と性腺刺激ホルモン放出ホルモンの機能、細胞分裂制御機構の解明など、脊索動物の進化を知る上で欠かせない数多くの知見を得た。本研究では、脊索動物カタユウレイボヤを用いてトランスポゾン技術を元にして突然変異体を単離することと、突然変異体を基軸にして遺伝子機能と脊索動物の進化メカニズムの解明を目的としている。本年度には、Gal4エンハンサートラップ系統のスクリーニングにより、Mkx2.5のトラップ系統が単離された。この系統は鰓で遺伝子を発現する系統であり、その発現パターンから鰓裂の形成に深く関わっていることが予想された。実際に本系統は鰓の形態に異常が認められたが、その異常がNkx2.5の機能喪失により引き起こされたものかどうかについて引き続き解析していく。また脱リン酸化酵素をコードする遺伝子DUSP1のトラップ系統の解析において心臓の形成に異常が見られ、引き続き詳細な解析を進めたい。その他トランスジェニック系統を用いてホヤの変態期における神経系の構築の際にPhox2遺伝子がコリン作動性ニューロンの形成を抑制することを明らかにした。Sleeping Beautyトランスポゾン技術をカタユウレイボヤに導入するため、本年度は基礎情報を蓄積すること、つまりこのトランスポゾンのカタユウレイボヤ内での転移傾向を詳細に調べることとした。その結果、本トランスポゾンはカタユウレイボヤゲノム内でローカルホップ転移を引き起こすものの、他の脊椎動物と比較してその確率が半分程度であることが判明した。今後得られた情報を元にSleeping Beautyを用いた変異体単離を進めていく。さらにカタユウレイボヤの遺伝学的技術の発展のために、人工ヌクレアーゼを用いた遺伝子改変(ノックアウト)技術の導入を目指し、人工ヌクレアーゼがホヤゲノムに変異を導入できることを明らかにした。今後この逆遺伝学的技術も本研究に取り入れ、より効果的に遺伝子機能を明らかにし、脊索動物の進化メカニズムを探っていく予定である。脊索動物カタユウレイボヤを用いてトランスポゾン技術を元にして突然変異体を単離することと、突然変異体を基軸にして遺伝子機能と脊索動物の進化メカニズムの解明を目的としている。本年度は人工ヌクレアーゼTALENを用いた内在遺伝子ノックアウトが可能であることを示した。この技術によりHox12が変態後の消化管形成に必要であることが判明したため、その詳細な機能を現在追っている。またTALENによる組織特異的な遺伝子機能破壊方法を確立し、FGF3が神経系で尾部吸収制御に関わっていることを明らかにした。変異体系統の解析では、Hox1トランスポゾン挿入系統を用いてこの遺伝子の表皮における新規機能についての論文を発表した他、Hox1系統において、甲状腺相同器官である内柱の構造に異常をしょうじることを突き止めた。この異常の原因を探り、内柱の後方領域が形成されていないこと、後方領域が前方化するいわゆるホメオティック変異が生じていることを明らかにした。ホヤの特徴であるセルロースの獲得について、AP2転写因子が進化的に関与していることを突き止めた。Gal4挿入系統については本年度のスクリーニングから新規系統を1つ作製したが、系統作製効率が悪いという問題を抱えていた。そこで実験手法の見直しを進め、転移酵素発現系統を更新にアプローチした。具体的には精巣での強い発現が認められる遺伝子の転写調節領域を単離し、その領域を用いた転移酵素発現系統の構築を進めた。実際にこの系統を用いてのGal4系統作製は来年度の課題となっている。昨年度にSleeping Beautyトランスポゾンの有効性を確認したため、本年度はローカルホップ法に対応したトランスポゾンベクターを作製し、そのベクターをゲノムに挿入させたトランスジェニック系統の作製を行った。来年度に本系統を用いてのローカルホップ転移並びにゲノム欠失に取り組む予定である。本年度は、人工酵素TALENを用いたカタユウレイボヤ遺伝子のノックアウト法を確立した。TALENにより効果的に遺伝子をノックアウトできること、G0世代において機能にアプローチできること、TALENを組織特異的に発現させることでコンディショナルノックアウトを達成できることを示した。また、Crispr/Cas9を用いてもカタユウレイボヤ遺伝子を破壊できることも併せて示した。TALEN等によるノックイン法は強力な手法であり、繰越し申請によりノックイン法のホヤへの導入を引き続き検討した。結果、ノックインイベントはホヤ内で生じることを突き止めた。一方その確率は低いため、遺伝子機能解析法として利用するには更なる改良が必要であることが判明した。

上記の手法を中心に用い、Hox2遺伝子が耳相同器官の形成に必要であること、Hox13が輸精管先端構造の形成に必要であること、FGF3が変態を制御することを示した。その他遺伝子機能としては、Phox2遺伝子のコリン作動性ニューロン分化への貢献、GABA作動性ニューロンのホヤ変態の制御、Hox1の甲状腺の後半部のパターンをOtx遺伝子と拮抗する形で形成していること、AP2転写因子がホヤ特異的遺伝子であるセルロース合成酵素遺伝子の転写調節を直接制御していることを明らかにし、脊索動物の発生及び進化メカニズムを理解する重要な知見を得ることができている。Gal4エンハンサートラップ系統については、新たに2つの系統を樹立した。この系統のトランスポゾン挿入位置の同定を進めている段階である。また、新規Gal4トランスポゾンドナー系統を樹立した。次年度にその有効性を試す。また、Sleeping Beautyのローカルホップ転移については、対応型ベクター系統と転移酵素発現系統の掛け合わせを進めた。現在この2重系統の飼育を進めており、次年度に転移の有効性を確認する。本年度は、脊椎動物およびホヤの進化メカニズムを解明する目的で、保存された遺伝子群であるHoxの機能解析を中心に行った。Hox1遺伝子が、甲状腺相同領域の後方においてHox3の転写を活性化していること、Hox1による甲状腺の後方化が、筋肉の正常な形成に必要であることが判明した。TALENによる組織特異的ノックアウト実験から、Hox2は表皮で発現して出水口の融合を制御していること、出水口が融合する際に、表皮細胞が特徴的な形状変化を示すことを明らかにした。同様の方法により、Hox13も表皮で機能して輸精管前端構造の形成に働くことが判明した。Hox10について、消化管形成を制御するメカニズムとしてコラーゲンの発現抑制を通じていること、タンパク質分解酵素の1種MMPがコラーゲンの分解に関わっていることを明らかにした。ホヤの変態について脊椎動物との比較をする目的で、ホヤの変態メカニズムの解明を進めた。ホヤの変態の開始にグルタミン酸作動性神経とGABA作動性神経のニューロンネットワークが必要なこと、変態の開始や成体組織の成長をゴナドトロピン放出ホルモンGnRHが制御していることを突き止めた。Gal4エンハンサートラップ系統では、新規Gal4ドナー系統からのトランスポゾンのローカルホップを試みたものの、その活性は検出できなかった。一方、Crispr/Cas9やTALENを用いることで、ホヤゲノムに対して数千塩基対程度の欠失を引き起こすことができることを明らかにしたため、本手法を代替の手法としてホヤ遺伝子の機能解析を進めることが可能である。またTALENにより生殖細胞ゲノムに変異を導入できること、トランスポゾンを用いた母性遺伝子特異的機能阻害法の樹立を達成し、それらの成果を論文として発表した。これらの成果により、ホヤにおける遺伝子機能解析の基盤が確立した。
光応答性ポリイミドの界面光反応を利用した液晶配向制御

液晶の光配向制御は,液晶ディスプレイに代表されるオプトエレクトロニクスのアプリケーションにおいて非常に重要な次世代技術である。理想的には配向膜の光分解や化学反応が起こらないクリーンな製造プロセスが好ましい。また,製造プロセスの効率化を考えると,照射偏光に対して平行な液晶配向が望ましい。本研究では,照射偏光に液晶が平行配向するポリイミド配向膜の開発を目指して,光応答性ポリイミドの界面光反応を利用した新規液晶配向プロセスを開拓することを目的とした。ポリイミド配向膜は,ポリアミド酸に350nmより長波長の偏光を照射しながら熱イミド化させることにより作製した。得られた配向膜は,液晶の一軸配向を容易に誘起できるだけでなく,従来の配向膜よりも熱安定性に優れていることがわかった。また,ポリイミドに偏光を照射する従来の手法で作製した配向膜を用いた場合は,液晶が照射偏光面に対して垂直に配向するのに対して,イミド化プロセスで光照射を行う本手法において作製した配向膜を用いた場合には,液晶が照射偏光面に対して平行に配向することを見いだした。さらに,p偏光を照射することで一回の光照射で液晶のプレチルト角を誘起できることが明らかとなった。作製したポリイミド配向膜は偏光照射の光照射量,時間,温度およびアニーリング操作などの作製条件によって,液晶の配向方向が大きく異なることを見いだした。本研究で開発した手法は,従来の配向膜を用いた場合よりも,少ない光照射量で効率よく液晶を配向できることがわかった。イミド化温度が170°C以下では光照射偏光面に対して垂直方向に配向するのに対して,170°C以上では光照射偏光面と平行方向に配向することが明らかとなった。さらに,イミド化を200°Cの高温で行うと従来の手法よりも高い配向性を有するポリイミド配向膜が得られた。以上のことよりイミド化条件を変えることにより液晶の配向方向を自在に制御可能であることが示唆された。液晶の配向制御は,液晶ディスプレイに代表されるオプトエレクトロニクスのアプリケーションにおいて非常に重要な次世代技術である。液晶配向は配向膜の界面の影響を強く受けることが知られている。近年,われわれはポリイミド配向膜に偏光を照射することによって,分解や化学反応をほとんど起こさず,液晶を偏光方向に垂直配向できることを見いだした。ポリイミドと液晶の界面が液晶配向に重要な役割を果たすことは明白であるが,その詳細なメカニズムはいまだ明らかでない。また,実際の液晶ディスプレイへ応用するためには,液晶分子を基板に対して三次元的に配向する必要があり,そのためには偏光に対して液晶が平行に配向することが望ましい。そこで本研究では,ポリイミドの光機能界面を利用した新しい液晶配向プロセスを開拓することを目的として,今年度は偏光照射時におけるポリイミド配向膜上における液晶の配向挙動について検討した。ポリイミド配向膜は,ポリアミック酸に350nmより長波長の偏光を照射しながら熱イミド化させることにより作製した。作製した配向膜は液晶の一軸配向を容易に誘起できることがわかった。従来の手法で作製した配向膜を用いた場合は,液晶が照射偏光面に対して垂直に配向するのに対して,本研究において作製した配向膜を用いた場合には,液晶が照射偏光面に対して平行に配向することを見いだした。また,従来の配向膜よりも熱安定性に優れるほかに,p-偏光照射することにより液晶のチルト角を誘起できることがわかった。
英語史における付加疑問文の文法化・主観化研究

本研究では、英語における付加疑問文の歴史的な調査を行い、現代英語のような付加疑問文については、いつごろから一般的になったのか、またそれ以前はどのような表現をしていたのかを調査した。その結果、付加疑問文は、初期近代英語期から見られるようになり、18世紀の後半あたりから助動詞の縮約形の付加された現在のような形式が一般的になることが明らかになった。本年度においても、昨年度に引き続き、近代英語期における付加疑問文の調査を行った。特に、17世紀後半から18世紀にかけての劇作品にみられる付加疑問文のデータを収集した。17世紀では、Wycherley, Etherege, Otway, Vanbrugh, Congreve, Drydenなどの劇を、18世紀では、Farquhar, Goldsmith, Sheridan, Gayなどを扱った。近代英語においては、現代英語ほど付加疑問文は、多くはみられないのであるが、相手への確認や軽い疑問などの様々な表現が見られた。また、この時期になると助動詞doもかなり発達してきているので、付加疑問文に助動詞doを用いた表現がみられたり、また、willやcanのような法助動詞を用いた付加疑問文も見られた。平成24年度においては、まず付加疑問文についての資料収集を行い、現代英語における付加疑問文がどのように記述されているかを理論的研究を含めて調査した。また、ほとんどの文法書に関して、付加疑問文の記述が見られたが、歴史的な考察に関するものはほとんど見られなかった。しかし特定の作家に関する付加疑問文の資料が幾つか見つかり、特に後期近代英語における付加疑問文の使用に関してまとめることができた。また、平成24年度においては、中英語に関する付加疑問文の調査を行った。予想していた通り、現代英語のような付加疑問文は見られなかったが、付加疑問文と同様の機能を表す様々な表現が見られた。そして、中英語におけるデータを収集していき、幾つかの機能に分類を行った。中には、現代英語の付加疑問文に相当するのか判断が難しいものも見られたが、一定のルールに基づいて分類を行った。本年度においては、前年度に引き続いて初期近代英語期における付加疑問文の調査と、それに加えて、後期近代英語期における調査を行った。初期近代英語期においては、ShakespeareやBen Jonsonなどの劇作家を中心に付加疑問文を調査した。また、付加疑問文だけでなく、相手に対して、軽い疑問を呈したり、同意を求めたりするような表現も幅広くデータを収集し、それらの分類と分析を行った。その結果、付加疑問文に関しては、現代英語のような肯定文に否定の付加疑問文、否定文に肯定の付加疑問文といった用例も見られることが明らかになった。また、肯定文に肯定の付加疑問文がついている例も数多く見られた。16,17世紀の劇作家では、あまり多くの用例は見られないが、ShakespeareとBen Jonsonの作品においては多くの用例が見られた。まだ法助動詞や、助動詞doが完全には確立していないと思われる16世紀から、付加疑問文に法助動詞やdoが使われていることがわかった。また、現代英語では見られないような付加疑問文の用例も見られた。例えば、主節の人称代名詞と付加された節の代名詞が異なる用例もあった。これは、2人称代名詞においては、初期近代英語では、youとthouの2種類があることにもよる。また、付加された文が、sayest thou?やthink you?のような用例も見られ、これらは、話し手が相手に確認するという付加疑問文のような機能を保持していた。後期近代英語になると、特に18世紀以降では、助動詞の縮約形が用いられ、かなり現代英語の用法と同じような用例が見られるようになることがわかった。また、極性の異なる付加疑問文が定着するようになるので、この時期が付加疑問文の文法化の時期であると考えられると結論づけた。英語学平成25年度は近代英語期における劇作品の調査を行う予定であったが、実際に17世紀から18世紀における劇作品の調査を行うことができた。先に提出していた研究計画にしたがって、まず平成24年度では、中英語における付加疑問文の機能を表している表現について調査を行った。中英語においても様々なジャンルがあり、現代英語の付加疑問文に相当するのかどうか判定が難しいものも当然ながら見られたが、ルールを設定して分類することができた。今後においても、研究の目的と研究計画にしたがいながら、英語史における付加疑問文の調査を進めていきたいと思う。今後については、交付申請書の通り、初期近代英語期と後期近代英語期についての付加疑問文の調査を進めていく予定である。具体的には、初期近代英語期における主に演劇作品におけるデータを収集していく予定である。そして、現代英語のような付加疑問文が見られる以前の時期のデータを中英語と同じような方法で分類していく。また現代英語のような付加疑問文がいつごろ見られるようになるのかを明らかにしていく。

平成25年度において、演劇作品だけでなく、可能であれば17,18世紀における小説も調査をする予定で、それらの作品も購入する予定であったが、その調査をすることができなかったため、購入することができなかった。平成26年度に購入して、調査を実施する予定である。研究費の使用計画については、初期近代英語期の演劇に関する資料を購入する。また、付加疑問文の研究のために理論的な図書の購入も進める。さらには、10月に国内で学会発表を行う予定であるので、その旅費に充てることを予定している。
NRF2依存性難治がんにおける抗腫瘍免疫感受性の増強機構

転写因子NRF2は、酸化ストレスからの生体防御に重要な役割を果たしている一方、多くのがん細胞で異常に活性化し、その悪性化をもたらしている。本研究ではNRF2陽性難治性がんの克服を目指し、がんにおけるNRF2活性化が、宿主の抗腫瘍免疫との関係において果たす腫瘍形成能促進のメカニズムの解明に挑んだ。その結果、NRF2活性化は、がん細胞の抗腫瘍免疫回避をもたらすことが示唆された。まず、がん細胞を抗腫瘍免疫が機能するマウス宿主に移植してその性質を解析するために、マウスに同種移植が可能であるNRF2陽性がん細胞の作成を行った。得られたNRF2陽性がん細胞モデルを用いて、がん特異的なNRF2の下流因子の探索を行った。さらに、同定されたがん特異的なNRF2下流因子のがんにおける機能評価を行った。Keap1遺伝子欠損マウスからマウス胎児線維芽細胞を樹立し、SV40 T抗原と活性化型変異HRASを導入することで、NRF2陽性のがん細胞モデルを作成することに成功した。当該細胞は、NRF2依存的にC57BL/6マウスの皮下に腫瘍を形成した。また、当該細胞では、腫瘍形成時特異的にNRF2の下流でIL-11の顕著な発現上昇が観察され、Il11遺伝子を欠損させると腫瘍形成が著しく抑制された。乳がん患者の検体の検討からも、NRF2陽性がんの多くがIL-11陽性であり、乳がんではNRF2とIL-11の連携ががんの悪性化をもたらしていることがわかった。以上のことから、NRF2が活性化状態にあるがんの腫瘍形成はIL-11に大きく依存する場合のあることが明らかになった。今回の結果から、とくに固形腫瘍を形成するがん細胞の性質の評価は、がん微小環境のもとにおける腫瘍形成能で評価することが極めて重要であることがわかった。NRF2が恒常的に活性化している乳がんでは、IL-11が有効な治療標的となる可能性が示唆された。生化学・分子生物学