hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
腫瘍内浸潤リンパ球の遊走・活性化に関わる新規Gタンパク質共役型受容体の探索

悪性腫瘍の多くは未だ予後不良であり、新規薬剤の開発が望まれている。近年、免疫チェックポイント阻害薬等の登場と適応拡大により、癌病態における免疫担当細胞の役割、中でも腫瘍内浸潤リンパ球の役割が注目されている。この腫瘍内浸潤リンパ球がどのように腫瘍細胞内へリクルートされるのか、また癌細胞とどのように相互作用するのかについては、詳しいことはわかっていない。そこで、本研究では、Gタンパク質共役型受容体に注目し、腫瘍内浸潤リンパ球における新規役割の解明を目指す。近年、免疫チェックポイント阻害薬等の登場と適応拡大により、癌病態における免疫担当細胞の役割、中でも腫瘍内浸潤リンパ球(Tumor-infiltrationg lymphocyte;TIL)の重要性が注目されている。そこで、今回、癌細胞に対して細胞障害活性を持つCD8陽性のTILに注目した解析を一部実施し、また検討している。現在までに、マウスに腫瘍細胞を移植し、腫瘍が形成されること、また、腫瘍中にTILが存在することを組織学的に、あるいは、フローサイトメトリー等により、確認している。また、これらTILの浸潤に重要と思われるGタンパク質共役型受容体の候補について現在検討を行っている。今後、注目すべき受容体の選定と詳細な機能解析を予定しているが、複数の種類の癌(細胞株)を移植する実験を行い、得られた結果に癌種特異性がみられるかについても幅広く検討する予定である。悪性腫瘍に対する治療は、近年、進歩したが、依然として不応例、晩期再発、耐性獲得など解決すべき問題も多い。腫瘍免疫におけるTILの重要性はこれまでの知見から明らかであるが、T細胞が腫瘍内に浸潤するメカニズム、さらには、腫瘍浸潤T細胞活性化の制御機構等について、その詳細は分かっておらず、特に、これらにGタンパク質共役型受容体がどのように関与しているか、解明すべきと考える。これらが解明できれば、抗腫瘍効果をもつ免疫担当細胞の腫瘍組織への集積性改善につながる可能性が期待され、既存治療の発展・効果向上、さらには新規治療に結びつく可能性がある。まず、予定していたとおり、マウスに腫瘍を皮下注射することで、経時的に皮膚に腫瘍を形成・増大することが確認できており、腫瘍のマウスモデルが予定通り順調に行えている。さらに、形成された腫瘍を免疫組織学染色等により解析したところ、腫瘍内浸潤リンパ球が観察できることも確認できた。これらのことから、実験系が予定通り機能することが確認できており、経過はおおむね順調と考えられる。今後、注目すべきGタンパク質共役型受容体を選定し、その機能解析を予定通りすすめる。細胞の浸潤には、遊走能が重要であるため、in vitroの実験であれば、細胞株などを使用して遊走実験、具体的には、遺伝子をノックダウンしたり、過剰発現させたりすることで、その受容体の遊走能における役割を検討する。in vivoであれば、可能ならノックアウトマウスの入手も行い、組織評価やフローサイトメトリーによる評価を計画する。受容体に対するリガンドが知られている場合には、腫瘍におけるリガンドの測定や発現の局在も調べる。これらの結果をもとに、臨機応変に計画を見直し、必要であれば予定を変更し、得られた結果が包括的に理解できるように更なる実験を計画していきたい。

さらに、形成された腫瘍を免疫組織学染色等により解析したところ、腫瘍内浸潤リンパ球が観察できることも確認できた。これらのことから、実験系が予定通り機能することが確認できており、経過はおおむね順調と考えられる。今後、注目すべきGタンパク質共役型受容体を選定し、その機能解析を予定通りすすめる。細胞の浸潤には、遊走能が重要であるため、in vitroの実験であれば、細胞株などを使用して遊走実験、具体的には、遺伝子をノックダウンしたり、過剰発現させたりすることで、その受容体の遊走能における役割を検討する。in vivoであれば、可能ならノックアウトマウスの入手も行い、組織評価やフローサイトメトリーによる評価を計画する。受容体に対するリガンドが知られている場合には、腫瘍におけるリガンドの測定や発現の局在も調べる。これらの結果をもとに、臨機応変に計画を見直し、必要であれば予定を変更し、得られた結果が包括的に理解できるように更なる実験を計画していきたい。
遷移金属カルコゲン層間化合物を用いたX線導波路の開発

X線導波路は重元素の間に軽元素または真空をはさんだサンドイッチ構造で,単色X線を伝播させる性質を持つ.このような構造の導波路は1973年にSpillerとSegmullerによって提案されて以来多くの研究者によって研究されているが,現在までにその動作が確実な導波路の発表はない.最近,真空層を重元素でサンドイッチした導波路がロシアのEgolovによって発表され,その導波路を使うと,確かに集光特性のあることが実験的に確認できるが,その機構は不明である.本研究では本年度,X線発生装置を自作し,X線検出器と組み合わせることにより,簡易なX線導波特性測定装置を試作した.W/C多層膜,Mo/Si多層膜,Mo/Si多層膜について,導波特性を調べたが,十分な導波特性は示さなかった.一方,Karimovのロシアでの来日前の研究によって,重金属で軽元素をはさんだサンドイッチ構造では,導波路特性はきわめて弱く,BeをCではさんだ構造の方がむしろ良い導波特性を示すことが分かっていたのでこの実験結果は消極的ではあるが理論を支持するものである.軽元素を軽元素ではさんだ導波路の現物が入手できないため本年度はこの導波路実験を行うことができなかったが,一方この簡易なX線導波特性測定装置では,簡易な元素測定ができることが判明した.200ppmの水溶液表面にX線を照射することによって水溶液中の微量元素の定量・定性分析が可能であることを実証できた.また料理用アルミ箔中の微量不純物元素を感度よく検出できることも実証できた.この研究を進めることによって,土壌や食品中の有害金属元素の検出に用いることができること,日用品中にどのような元素が含まれているかを分析できることが分かった.X線導波路は重元素の間に軽元素または真空をはさんだサンドイッチ構造で,単色X線を伝播させる性質を持つ.このような構造の導波路は1973年にSpillerとSegmullerによって提案されて以来多くの研究者によって研究されているが,現在までにその動作が確実な導波路の発表はない.最近,真空層を重元素でサンドイッチした導波路がロシアのEgolovによって発表され,その導波路を使うと,確かに集光特性のあることが実験的に確認できるが,その機構は不明である.本研究では本年度,X線発生装置を自作し,X線検出器と組み合わせることにより,簡易なX線導波特性測定装置を試作した.W/C多層膜,Mo/Si多層膜,Mo/Si多層膜について,導波特性を調べたが,十分な導波特性は示さなかった.一方,Karimovのロシアでの来日前の研究によって,重金属で軽元素をはさんだサンドイッチ構造では,導波路特性はきわめて弱く,BeをCではさんだ構造の方がむしろ良い導波特性を示すことが分かっていたのでこの実験結果は消極的ではあるが理論を支持するものである.軽元素を軽元素ではさんだ導波路の現物が入手できないため本年度はこの導波路実験を行うことができなかったが,一方この簡易なX線導波特性測定装置では,簡易な元素測定ができることが判明した.200ppmの水溶液表面にX線を照射することによって水溶液中の微量元素の定量・定性分析が可能であることを実証できた.また料理用アルミ箔中の微量不純物元素を感度よく検出できることも実証できた.この研究を進めることによって,土壌や食品中の有害金属元素の検出に用いることができること,日用品中にどのような元素が含まれているかを分析できることが分かった.
酸素による遺伝子障害とその防御機構

細胞の正常の代謝過程で生じる活性酸素は種々の生体分子を傷つけるが、とりわけ生物の遺伝物質であるDNAとその前駆体に対する作用は重大である。これらの物質が傷つけられると遺伝情報が変化し、結果的に突然変異や癌が引き起こされるからである。このような危険から生物を譲っているのが、酸化によってできる異常塩基8-オキソグアニンの排除系である。大腸菌のミュータントを用いた研究の結果この過程には少なくとも3つの遺伝子(mutT,mutM,mutY)が関わっていることが明らかになった。そのホモログは哺乳動物にも存在するが、ここではmutTのホモログであるヒトとマウスのMTH1を中心に研究を行った。MTH1でコードされるタンパク質は8-oxo-dGTPを8-oxo-dGMPに分解する活性をもち、それによって8-オキソグアニンがDNA中へとり込まれるのを防いでいる。もし8-オキソグアニンがDNAへとり込まれるとその結果トランスバ-ジョン変異が引き起こされるからである。ヒトの遺伝的背景によってMTH1に違いがないかどうか調べたところ、ある家系では塩基置き換えがあり、その結果83番目のValがMetに変化することがわかった。この変異型タンパク(Met^<83>)は正常型(Val^<83>)に比べ熱により不安定で、かつ種々の物理化学的性質に違いがあることがわかった。ヒトの各組織におけるMTH1遺伝子の発現を調べるため、遺伝子の構造について詳しく解析した。その結果MTH1遺伝子からつくられるmRNAには7つの型が存在することがわかった。それらは転写開始の部位とスプライシングの違いによってつくられるが、ヒトの集団中には塩基置換の結果スプライシングが変化し特定のタイプのmRNAをつくることができないものがあることがわかった。
サイクロトロン共鳴による「隠れた秩序」相における電子構造の解明

本研究では、重い電子系化合物の電子状態をマイクロ波を用いた低温測定により調べた。1つめの成果として、URu2Si2の「隠れた秩序」相におけるフェルミ面の情報をサイクロトロン共鳴により明らかにした。磁場中の20-60GHz帯マイクロ波吸収測定においてサイクロトロン共鳴を観測し、26年間の謎であった「隠れた秩序」相のフェルミ面の主な構造の同定に成功した。ここで明らかになったのは、、最も信号の強い共鳴を与えるαバンドとよばれるホール面で、バンド計算や量子振動の測定からは明らかにされていなかった有効質量の分裂を発見し、[110]方向にホットスポットを持つことを強く示唆する結果を得た。この結果は、「隠れた秩序」相において正方晶の面内4回対称性を破る電子構造となっていることを示しており、「隠れた秩序」の理解が格段に進むことが期待される。2つめはマイクロ波を用いた超伝導体の磁場侵入長測定を様々な強相関電子系において行った。特に重い電子系超伝導体の中でも反強磁性量子臨界点に近いことが知られているCeCoIn5およびCe2PdIn8の単結晶試料において、低温で磁場侵入長がともに温度の3/2乗に比例するという特異な振る舞いを示すことが明らかとなった。この温度依存性はこの系で期待されるd波超伝導の温度に比例する振る舞いとは異なっており、量子臨界性により超伝導電子の有効質量が波数空間に強く依存していることを示唆している。さらに同様な測定を鉄系超伝導体BaFe2(As,P)2について行ったところ、量子臨界点近傍で同様な異常を示すとともに、絶対零度における磁場侵入長の値が鋭いピーク構造を持つことを明らかにした。この結果は、超伝導ドームの内部の絶対零度において臨界的な揺らぎが存在していることを実験的にはじめて直接示したものであり、反強磁性量子臨界点が超伝導状態内に存在することを示すものである。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、重い電子系化合物のURu2Si2の「隠れた秩序」相における電子状態の研究を行っている。本年度の成果どして、磁場中の20-60GHz帯マイクロ波吸収測定においてサイクロトロン共鳴を観測し、26年間の謎であった「隠れた秩序」相のフェルミ面の主な構造の同定に成功した。ここで明らかになったのは、最も信号の強い共鳴を与えるαバンドとよばれるホール面で、バンド計算や量子振動の測定からは明らかにされていなかった有効質量の分裂を発見し、[110]方向にホットスポットを持つことを強く示唆する結果を得た。この結果は、「隠れた秩序」相において正方晶の面内4回対称性崇破る電子構造となっていることを示しており、以前我々がトルク測定により提唱した電子ネマティック状態となっている.ことをフェルミ面の異方性としてとらえたものであると考えられる。これにより、「隠れた秩序」の対称性が面内4回対称性を破るものに絞られ、理解が格段に進むことが期待される。現在この結果を論文にまとめ、投稿中である。次に、新しいマイクロ波測定装置として、誘電体であるルチルを用いた5GHz帯の共振器を設計・作製した。サイクロトロン共鳴磁場は周波数に比例するため、より低い周波数を使うことで重いバンドの存在の有無を低磁場で調べることができる。現在まで、ゼロ磁場の測定が可能になっており、鉄系超伝導体BaFe2(As,P)2の超伝導状態における磁場侵入長測定を行った。特に、10^6を超す高いQ値と、低温において試料の引き抜きを可能にしたことにより、今までは困難であった磁場侵入長の絶対値の見積もりを高い精度で行うことができるようになった。様々なP置換量のBaFe2(As,P)2単結晶試料での磁場侵入長の絶対値測定を行った結果、低置換量で現れる反強磁性秩序が完全に抑制される30%置換付近において、絶対零度における磁場侵入長の値が鋭いピーク構造を持つことを明らかにした。特に重い電子系超伝導体の中でも反強磁性量子臨界点に近いことが知られているCeCoIn

5およびCe2PdIn8の単結晶試料において、低温で磁場侵入長がともに温度の3/2乗に比例するという特異な振る舞いを示すことが明らかとなった。この温度依存性はこの系で期待されるd波超伝導の温度に比例する振る舞いとは異なっており、量子臨界性により超伝導電子の有効質量が波数空間に強く依存していることを示唆している。さらに同様な測定を鉄系超伝導体BaFe2(As,P)2について行ったところ、量子臨界点近傍で同様な異常を示すとともに、絶対零度における磁場侵入長の値が鋭いピーク構造を持つことを明らかにした。この結果は、超伝導ドームの内部の絶対零度において臨界的な揺らぎが存在していることを実験的にはじめて直接示したものであり、反強磁性量子臨界点が超伝導状態内に存在することを示すものである。24年度が最終年度であるため、記入しない。当初の目的であったURu2Si2の隠れた秩序相の主な電子状態を決定できたとともに、新たに回転対称性を破るホットスポットの存在というこの相に特徴的な物性を明らかにすることができた。このような電子状態は今までの測定方法では明らかになっておらす、本研究の成果により、新たな研究の展開へとつながると期待される。重い電子系化合物URu2Si2の隠れた秩序相内で発現する超伝導状態における面内異方性測定を行うことにより、その超伝導対称性を明らかにし、その結果から常伝導状態に相当する隠れた秩序相の電子状態の対称性が回転対称性を破るものであるかどうかの再確認を行う。ネマティック秩序化での超伝導という新たな問題に対して新しい切り口での研究の展開を図る予定である。
身体運動が消化吸収に及ぼす影響

身体運動が消化吸収に及ぼす影響について検討した。1)イヌを用いた実験では、イヌに慢性胃・大腸瘻を造設し、運動が食物の消化管通過時間,胃、小腸、大腸運動機能などに与える影響を検討した。牛乳は運動の有無に関係なく小腸ですべて吸収され、消化管通過時間の測定が不能であった。固型食(肉)の消化吸収は血中脂質を測定して検討した。固型食の消化吸収は運動により遅延した。運動によって固型食の胃排出が遅延するためと推定された。胃、小腸、大腸運動は身体運動により亢進した。これは空腹時でも食後でも同様であった。2)ヒトを対象とした実験は、運動によって食物の通過時間が変化するか否かを、消化管機能が低下していると考えられる高齢者9名(平均年齢71歳)を被験者として行った。一日平均3700歩の安静と、12800歩の運動をそれぞれ2週間続け、小腸、大腸、全消化管通過時間を測定した。小腸通過時間はラクツロ-スによる呼気中水素の測定(クイントロン社マイクロライザ-,新規購入)によった。大腸通過時間はX線非透過性のマ-カ-を服用させ,一定時間後に腹部のX線写真を撮影して、残存するマ-カ-の数から推定した。全消化管通過時間はカルミン服用後、便が着色するまでの時間とした。小腸通過時間は安静時、運動時とも差がなかった。大腸通過時間は、安静時19.5時間であったが運動により11時間と短縮した。全消化管通過時間は安静時26時間に対し、運動時22時間と短縮した。3)運動が微量元素の吸収に与える影響を、血中亜鉛を測定して検討した。血中亜鉛は身体運動によって変動しなかったが、断眠下の身体運動という強いストレスでは低下した。以上、身体運動は消化管機能を変化させるとともに、種々の食物の消化吸収に影響を与えることがわかった。
深海生物群集“冷湧水"の実態の解明

1984年に「しんかい2000」による潜航調査で発見された相模湾初島沖の深海シロウリガイ高密度群集の、「しんかい2000」を用いる潜航調査に1986年以来参加して来ている。これまでの調査研究の結果、最大の課題は“冷湧水"の実態を明らかにすることであり、その為には生きているシロウリガイ群集直下堆積物中の間隙水の化学組成を鉛直分布として明らかにすることが最も直接的な解明への道となる。我々は、潜水調査船用重錘コアラ-に続き、世界的にもあまり例がない潜水調査船用現場間隙水抽出装置(ISDSーS)を設計,試作し、「しンかい2000」のほぼ年1回という、極めて限られた機械の中で作動経験をつみかさねてきた。1989年の第449潜航,1990年の第521潜航での作動結果をふまえ、海水ー堆積物境界面を含む深さ差6深度の間隙水を現場で効率よく採用することを目標として、装置の能力,操作性及び作動の確実性の向上を目ざして、改良,改造を行って来た。本年度は特に、装置の作動開始及び作動修了を制御する機構の改良を行った。本年の潜航調査は11月30日に予定されたが、海況が悪く中止され、12月3日に潜航調査を行うことができた。1988年の第380潜航以来全く同じシロウリガイのパッチで調査をしているが、昨年に比べてもなおシロウリガイ群集の勢いが強くなっているように感じられた。今回の第593潜航で、初めて全6層での間隙水の採集に成功した。第380潜航では、深さ16cmまでの間隙水の詳細な分布が求められたが、今回の成功により深さ45cmまでの間隙水の鉛直分布が明らかにされた。その結果深さ27cmまでで硫酸イオン濃度は、海水の10%以下になっており、また深さ18cm以深で最高9.0m mol/kgという極めて高い硫化水素濃度が見出され、この硫化水素がシロウリガイ群集を支えていることが示された。
イネのファイトアレキシンであるオソザレキシンSおよび関連ジテルペン類の合成研究

イネのファイトアレキシンとして単離され,天然物としては稀なステマラン骨格を有するジテルペン系化合物であるオリザレキシンSおよびオリザレキシンSに類似のAB環構造を持ち,ニシキギ科植物から単離されたインターロイキン-1産生遊離阻害活性ジテルペンであるトリプトキノンGの全合成研究を行った.共通の出発原料としてWieland-Mischer ketoneを選び,9位ケトンのエチレンアセタール化,リチウム-液安およびクロロギ酸エチル処理による4位の還元的エトキシカルボニル化を行った.このエトキシカルボニル化ではエーテルを混合溶媒とすることにより,収率を93%にまで高めることができた.次に3位ケトンをエノールトリフレートに変換後,TfO基を還元的に除去し,生じた3,4-位二重結合のアリル位(2位)をコリンズ酸化することによりケトンを得た.この際,モレキュラーシ-ブス4Aを共存させることにより,収率が86%に改善された.次に,二重結合の接触還元,2位ケトンのアセタール化,LDA-Melによる立体選択的(100%選択制)メチル基の導入により,両目的化合物に共通なAB環骨格を得た.さらに,2位アセタールの選択的脱保護,リチウム-液安による2位ケトンと4位エステル基の還元,希塩酸による9位アセタールの脱保護により,オリザレキシンSの完全なAB環構造の構築に成功した.また,共通AB環構造からt-BuOKによるエステル基のカルボン酸への変換,2位アセタールの脱保護,リチウム-液安還元,希塩酸による9位アセタールの脱保護により,トリプトキノンGのAB環構造を得た.さらに,モデル化合物を用いて,ロビンソン環化を経由することによりオリザレキシンSのC環部を,またダブルマイケル反応を経由してトリプトキノンGの完全なC環部を形成することに成功した.イネのファイトアレキシンとして単離され,天然物としては稀なステマラン骨格を有するジテルペン系化合物であるオリザレキシンSおよびオリザレキシンSに類似のAB環構造を持ち,ニシキギ科植物から単離されたインターロイキン-1産生遊離阻害活性ジテルペンであるトリプトキノンGの全合成研究を行った.共通の出発原料としてWieland-Mischer ketoneを選び,9位ケトンのエチレンアセタール化,リチウム-液安およびクロロギ酸エチル処理による4位の還元的エトキシカルボニル化を行った.このエトキシカルボニル化ではエーテルを混合溶媒とすることにより,収率を93%にまで高めることができた.次に3位ケトンをエノールトリフレートに変換後,TfO基を還元的に除去し,生じた3,4-位二重結合のアリル位(2位)をコリンズ酸化することによりケトンを得た.この際,モレキュラーシ-ブス4Aを共存させることにより,収率が86%に改善された.次に,二重結合の接触還元,2位ケトンのアセタール化,LDA-Melによる立体選択的(100%選択制)メチル基の導入により,両目的化合物に共通なAB環骨格を得た.さらに,2位アセタールの選択的脱保護,リチウム-液安による2位ケトンと4位エステル基の還元,希塩酸による9位アセタールの脱保護により,オリザレキシンSの完全なAB環構造の構築に成功した.また,共通AB環構造からt-BuOKによるエステル基のカルボン酸への変換,2位アセタールの脱保護,リチウム-液安還元,希塩酸による9位アセタールの脱保護により,トリプトキノンGのAB環構造を得た.さらに,モデル化合物を用いて,ロビンソン環化を経由することによりオリザレキシンSのC環部を,またダブルマイケル反応を経由してトリプトキノンGの完全なC環部を形成することに成功した.強力な抗イモチ病菌活性を持ち、天然物としては極めて珍しいステマラン骨格を有するジテルペンであるオリザレキシンS、およびニシキギ科植物であるクロズルから単離され、インターロイキン-1産生遊離阻害活性を持つパラキノン型ジテルペンであるトリプトキノンGの全合成研究を行った。オリザレキシンSについては、Wieland-Miescher ketoneを原料として9位のケトンの保護、エノン系の還元的エトキシカルボニル化による4位へのエトキシカルボニル基の導入、3位ケトンのエノールトリフレート化およびパラジウム触媒を用いたTfO基の還元的除去、2位の酸化によるケトン基の導入、接触還元による3位二重結合の還元、2位ケトン基のエチレンケタール化、4位への立体選択的α-メチル基の導入、2位の選択的脱保護、Birch還元による2位ケトン基及び4位エステル基の還元により、オリザレキシンSのAB環部分に相当するデカリン誘導体を得た。さらに、9位ケトン基の脱保護、Robinson環化反応によりC環部分の合成まで行った。また、C環部のケトン基のα位に立体選択的にβ-メチル化する事に成功した。トリプトキノンGについては、オリザレキシンSの場合とほぼ同様な経路により、AB環部分の合成に成功した。

さらに、AB環部の2位水酸基および4位のメチル基とカルボキシル基を欠くモデル化合物を用いて、9位ケトン基に対するアセチリドの付加、Rupe転位によるメチルケトン系の構築、3-methyl-1-nitro-1-buteneとのダブルマイケル反応、Nef反応によるニトロ基のケトン基への変換、DDQ酸化により目的とするパラキノン構造を持つトリプトキノンG類縁体の合成に成功した。イネのファイトアレキシンとして単離され、天然物としては稀なステマラン骨格を有するジテルペン系化合物であるオリザレキシンSおよびオリザレキシンSに類似のAB環構造を持ち、ニシキギ科植物から単離されたインターロイキン-1産生遊離阻害活性ジテルペンであるトリプトキノンGの全合成研究を行った。共通の出発原料としてWieland-Mischer ketoneを選び、9位ケトンのエチレンアセタール化、リチウム-液安およびクロロギ酸エチル処理による4位の還元的エトキシカルボニル化を行った。このエトキシカルボニル化ではエーテルを混合溶媒とすることにより、収率を93%にまで高めることができた。次に3位ケトンをエノールトリフレートに変換後、TfO基を還元的に除去し、生じた3,4-位二重結合のアリル位(2位)をコリンズ酸化することによりケトンを得た。この際、モレキュラーシ-ブス4Aを共存させることにより、収率が86%に改善された。次に、二重結合の接触還元、2位ケトンのアセタール化、LDA-MeIによる立体選択的(100%選択性)メチル基の導入により、両目的化合物に共通なAB環骨格を得た。さらに、2位アセタールの選択的脱保護、リチウム-液安による2位ケトンと4位エステル基の還元、希塩酸による9位アセタールの脱保護により、オリザレキシンSの完全なAB環構造の構築に成功した。また、共通AB環構造からt-BuOKによるエステル基のカルボン酸への変換、2位アセタールの脱保護、リチウム-液安還元、希塩酸による9位アセタールの脱保護により、トリプトキノンGのAB環構造を得た。さらに、モデル化合物を用いて、ロビンソン環化を経由することによりオリザレキシンSのC環部を、またダブルマイケル反応を経由してトリプトキノンGの完全なC環部を形成することに成功した。
ポリオウイルスRNA複製に関与するウイルス特異的蛋白質の解析

ポリオウイルス遺伝子RNAがコードするウイルス非構造蛋白質のうち、分子量38kDaの2C蛋白質はポリオウイルスRNAの合成に関与する蛋白質であると古くから考えられていたが、その明確な機能については未だ明らかにされていない。最近そのアミノ酸配列の比較から、ヘリカーゼ活性を有する可能性が示唆されている。そこで本研究ではポリオウイルス2C蛋白質を大腸菌内で大量に発現させたのち分離精製し、これを用いてin vitroにおけるヘリ-カゼ活性の有無について検討することを目的とした。そこでまず、ポリオウイルス2C蛋白質がグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)との融合蛋白質として発現するように構築させたcDNAをtacプロモーターの下流に連結したrecombinantDNAを作製した。これを用いて大腸菌内でGST-2C融合蛋白質を大量に発現させることに成功した。しかしながら、グルタチオンセファロースビーズによる部分精製を進めるにあたって、この融合蛋白質が非常に可溶化しにくい性質を示すことが明らかとなった。すなわち、菌体抽出液を1%TweenX-100,1%TweenX-20あるいは0.03%SDS等の界面活性在で処理しても、また塩濃度を0.3MNaClにまで高めてもその95%以上は膜画分に存在したままであった。可溶化した極く微量の融合蛋白質から、トロンビン処理により2C蛋白質部分をGST部分から切り離し精製した。これについてstrand replacementアッセイによりヘリカーゼ活性の有無を検討したが活性は認められなかった。このことは、可溶化段階で2C蛋白質が変性してしまったことを反映した結果とも考えられさらなる検討が必要と思われる。
学習障害(LD)の発達援助セラピーに関する教授学的研究

学習障害(LD)の発達を援助するセラピーについて、次の三つの視界から臨床指導の理論と方法を探求した。第一の視界は、学校教育(授業)におけるセラピー活動である。この視界では、多動で自閉性の強い学習障害の児童を対象に、学習のセラピーグループを形成し、文化参加の学び合いを組織し、潜在能力をひらく一定の効果が認められた。その臨床指導理論は「教室談話への教育学的アプローチ」として発表した。第二の視界は、芸術療法としてのセラピー活動である。この視界では、人形劇の認知セラピー効果を最大限に生かすために、人形による教室環境の芸術化や、人形の心理劇による異化や、腹話術による対話誘発が、認知促進効果をもつことが確かめられた。その成果は、フランスにおける第7回人形劇とセラピーの国際会議にて発表し、Learning-Art-Marionette Therapyという論文として報告した。また、この国際会議の成果は、中国四国教育学会で発表し「人形劇セラピーの原理と方法(3)」として論文報告した。第三の視界は、学習障害(LD)児童の発達援助に関する社会-文化的なアプローチである。この視界では、教室と学校と地域社会が、学習障害のセラピーに及ぼす影響を分析し、その総合的アプローチの効果が高いことを明らかにした。その成果は、日本生活指導学会で発表し、「セラピーネットワーク」という論文に報告した。この成果を来年度モスクワで開催される国際活動理論学会(ISCRAT)で報告し、研究交流を深めたいと考えている。
ＰＩＣＴ１によるグリオーマ進展制御と治療戦略

核小体ストレス応答は癌抑制因子p53を制御する新たな機構として注目されている。我々は核小体ストレス応答を制御する新規分子としてPICT1を見出した。本研究では、PICT1の腫瘍での役割を解析した。PICT1の発現低下は、核小体ストレス応答を起こしp53を増加させ、腫瘍の進展を抑制すること、がん患者の予後良好さと関連することを見出した。このように核小体ストレス応答は腫瘍化抑制に重要であり、この応答を誘導する薬剤は新規抗癌剤になると考えられた。次に核小体ストレス応答を検出するレポーターシステムを作製し、薬剤スクリーニングに適応可能であることを示した。今後、新たな抗癌治療薬の開発を進めたい。これまで申請者らは、核小体ストレス応答を制御する新規分子PICT1を見出し、PICT1の発現低下や欠損による核小体ストレス応答は、DNA障害なしにp53を増加させ腫瘍細胞の増殖やマウスの腫瘍化進展を著しく抑制すること、PICT1の発現が低下したヒト腫瘍患者の予後は良好となることを見出した(Nature Med 2011)。この結果から、核小体ストレス応答は発がんの抑制に極めて重要であり、核小体ストレスは魅力的ながんの治療標的であると考えられた。そこで申請者はPICT1/核小体ストレス経路を標的とした薬剤のスクリーニングシステムの構築を進めている。PICT1とRPL11との結合は核小体ストレス応答を抑制することから、これら分子の結合を測定できるELISAシステムの構築を行った。さらに、核小体ストレスに特徴的であるリボソームタンパク質とMDM2との結合を計測するレポーターシステムも併せて構築した。今後、これらの測定システムによって、核小体ストレスを誘導しp53増加による腫瘍細胞の増殖を抑制できる薬剤を探索する予定である。ヒトグリオーマの予後に関連する19q13ゲノム領域に存在するPICT1遺伝子を解析したところ、PICT1はリボソームタンパク質L11を核小体へ留めることで核小体ストレス応答を制御すること、PICT1遺伝子を欠損させると核小体ストレス応答を起こし、p53の増加による細胞増殖抑制を起こすことをES細胞や欠損マウスを用いて明らかにしてきた。本研究ではPICT1のヒトグリオーマにおける役割を明らかにし、治療薬開発へつなげることを目的とする。まず、shRNAをグリオーマ細胞へ導入し、PICT1の発現を抑制した。PICT1を抑制した細胞は、p53の安定化を認め、著しく細胞増殖が抑制された。この効果は、野生型p53を発現する細胞ではみられるが、変異p53を発現する細胞ではみられないことから、PICT1による細胞増殖制御はp53に依存性であった。次に、PICT1遺伝子欠損マウスを作製し、個体レベルでPICT1の発がんにおける機能を解析した。PICT1遺伝子をヘテロ欠損するマウスは野生型マウスに比べDMBA、TPAによる皮膚化学発癌が著しく抑制されることを見出した。このようにPICT1を発現抑制することで、腫瘍化進展を抑制できると考えられ、PICT1の発現や機能を抑制する薬剤は抗がん剤となると予想された。PICT1はRPL11との結合によってp53の発現を制御することから、次にPICT1-RPL11分子間結合を検出できるシステムの構築を行うこととした。すなわち、PICT1とRPL11を組み換え蛋白質として調整し、AlphaScreen法によってPICT1-RPL11タンパク質の分子間結合を測定できる検出法の構築を進めている。今後、AlphaScreen法によってPICT1とRPL11との結合を阻害できる薬剤を探索し、新規作用機序を持つ抗がん治療薬を開発する。PICT1(GLTSCR2ともいう)はPTEN(phosphatase and tensin homolog)を安定化することから、がん抑制遺伝子であろうと考えられているが、PICT1が存在する染色体領域19q13を欠損する乏突起神経膠腫患者は、欠損しない同腫瘍患者より予後が良好である。PICT1の機能を明らかにするため、我々はPict1欠損マウスとPict1欠損胚性幹(ES)細胞を作製して以下の点を明らかにした。Pict1は胎児発生やES細胞の生存に不可欠な核小体タンパク質である。Pict1欠損は、DNA損傷がない場合にもがん抑制遺伝子p53依存性にG 1期での細胞周期停止やアポトーシスを引き起こす。Pict1欠損細胞では、Mdm2のユビキチン化リガーゼ機能が低下して、p53が蓄積する。Pict1はリボソームたんぱく質L11(Rpl11)と結合するが、Pict1が欠損するとRpl11は核小体から遊離する。

Pict1欠損細胞では、Rpl11とMdm2との結合が増加することによって、Mdm2によるp53のユビキチン化が抑制される。ヒトのがんの場合、PICT1の発現が弱い腫瘍を持つ患者はよりよい予後を示す。正常なP53シグナル伝達が見られる腫瘍細胞でPICT1の発現を抑制すると、細胞の増殖は遅くなり、P53が蓄積する。したがって、PICT1はMDM2-P53経路の強力な調節因子であり、RPL11を核小体に保持することにより腫瘍進展を促進する。以上の成果はNature Medicine誌論文報告を行った(Nature Med 17, 944-951,2011)。核小体ストレス応答経路はがん抑制因子p53を制御する新たな経路として注目されている。我々はリボソームタンパク質L11(RPL11)を核小体から核質への移行を制御する分子としてPICT1を新たに見出し、PICT1遺伝子欠損や発現の低下はp53を増加させ、腫瘍細胞の増殖や個体の腫瘍化進展を抑制する事、ヒト大腸がん、食道がん患者の予後の良好さと相関する事などを明らかにしてきた。本研究では、これまでの研究をさらに発展させ、ヒト肺がんにおける役割や、PICT1タンパク質の安定化制御機構について解析を行った。ヒト非小細胞性肺癌患者検体を用いて、PICT1のタンパク質の核小体及び細胞質の発現と臨床病理学的因子との相関を検討した。核小体PICT1タンパク質の発現量と、臨床病理学的因子との間には一定の相関は認められなかったが、細胞質にあるPICT1の発現量は、喫煙歴、分化度、リンパ節浸潤、病理学的ステージにおいて相関を示した。このことから、細胞質のPICT1タンパク質の発現は予後不良因子であり、リンパ節浸潤を介した腫瘍化進展に相関することを新たに明らかにした。一方、核小体ストレスを誘導するActinomycinD等の薬剤によってPICT1タンパク質は分解を受けることがわかっていたが、その機構はこれまで不明であった。生化学的な解析を行ったところ、PICT1はユビキチン非依存性のプロテアソーム依存性の経路によって分解を受けることを見出した。PICT1の発現低下はRPL11を核小体から放出させ、p53の増加を導くことで、核小体ストレス応答を誘導することから、PICT1は核小体内にあり、プロテアソーム依存性の分解経路を受けることで、核小体ストレスを感知し、ストレス応答を誘導する役割を持つこと考えられた。このように、様々なヒト癌においてPICT1が腫瘍化進展を抑制する重要な役割を持つこと、またPICT1分子が核小体ストレスを感知し、ストレス応答を起こす分子基盤を明らかにすることができた。分子腫瘍学昨年度までに、グリオーマ等の腫瘍におけるPICT1の役割を検討し、PICT1/核小体ストレス応答経路がp53増加による腫瘍細胞の増殖を抑制すること、この経路は腫瘍患者の生存期間の延長につながり予後良好に作用すること等を明らかにした。この結果を受け、PICT1/核小体ストレス応答経路を標的とした薬剤のスクリーニングシステム構築を進めており、有用な結果が得られつつある。本年度は、スクリーニングシステムの精度や感度をさらに高め、薬剤のスクリーニングを実施できる見込みである。
炎症シグナルによるＥｒｂＢチロシンキナーゼのＳｅｒ／Ｔｈｒリン酸化とがん悪性化

炎症性サイトカインTNFによってEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が誘導されることを報告してきた。リン酸化は、それぞれERKおよびp38をかいしているが、EGFRのリガンドによってもERKおよびp38が活性化されるため、TNFと同様にEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が誘導される可能性が考えられた。そこで、まずリガンド濃度を変化させ、EGFRのチロシン、セリン、スレオニン残基のリン酸化を検討した。その結果、低濃度のリガンドではEGFRのThr-669とSer-1046/7のリン酸化が強く誘導されたのに対して、チロシンの自己リン酸化はほとんど認められなかった。一方、高濃度のリガンドではチロシン自己リン酸化が強く認められたのに対して、Thr-669とSer-1046/7のリン酸化はむしろ減弱した。また、リガンドによるThr-669とSer-1046/7のリン酸化は、TNF刺激の場合と同様にERKおよびp38を介していた。したがって、EGFRによって活性化されたMAPKがフィードバック機構によりEGFRをリン酸化していると考えられた。Ser-1046/7のリン酸化は、EGFRのエンドサイトーシスを誘導する。一方、リガンド刺激時にもエンドサイトーシスすることが報告されているが、それはチロシン自己リン酸化によるものであると考えられてきた。そこで、リガンドによるEGFRのエンドサイトーシスにSer-1046/7のリン酸化が関与している可能性を検討した結果、p38阻害剤によってリガンドによるエンドサイトーシスの一部が抑制された。以上のように、EGFRの活性調節機構において、Thr-669とSer-1046/7のリン酸化が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。24年度が最終年度であるため、記入しない。我々は、TNF-αによるEGFR受容体のThr-669およびSer-1046/1047のリン酸化が起こることを明らかにしてきた。今年度は、これらリン酸化の生理機能解析を進めた。(1)EGFRエンドサイトーシスの制御機構の解析TNF-αによってエンドサイトーシス関連分子の翻訳後修飾の可能性を検証した結果、EGFR pathwaysubstrate (EPS15)のSer-796のリン酸化が誘導されることを見出した。このリン酸化は、p38によって制御されていること、リン酸化の経時変化がEGFRのSer-1046/1047リン酸化と極めてよく似ていることから、TNF-αによるEGFRエンドサイトーシスへの関与が示唆された。(2)Thr-669リン酸化の生理機能解析EGFRの非対称性二量体構造(機能的にレシーバーとアクチベーターに区別)において、両者ともThr-669のリン酸化を受けるものの、レシーバー側のリン酸化がEGFRチロシン自己リン酸化を負に制御していることが明らかになった。実際、ホルボールエステルによるThr-669リン酸化誘導が、EGFRチロシン自己リン酸化の抑制につながることを見出した。(3)活性化変異EGFRを発現する肺がん細胞株におけるThr-669のリン酸化EGFRチロシンキナーゼ阻害剤gefitinibの耐性機構において、HGFシグナルがThr-669のリン酸化を誘導することを明らかにしている。上記検討により、Thr-669リン酸化はEGFRチロシンキナーゼを負に制御していることが明らかになったことから、耐性に伴うThr-669のリン酸化の機能について検討した。GefitinibでEGFRを阻害したのち、gefitinibを除去した場合の再活性化について検討した結果、Thr-669のリン酸化があるにもかかわらず、再活性化には影響を及ぼさなかった。

以上のように、EGFRの活性調節機構において、Thr-669とSer-1046/7のリン酸化が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。24年度が最終年度であるため、記入しない。EGFRのリン酸化の生理機能の解析については、エンドサイトーシスに関わるシグナルにおいてEPS15のリン酸化を見出した点がある。この新しいシグナル伝達経路の発見は、炎症に伴う受容体エンドサイトーシスに重要な役割を果たしている可能性があり、新しい発展が期待できる。一方、Thr-669の生理機能の解析についても、当初予定していたように進展した。基本的な全体計画はおおむね順調に進んでいる。したがって、当初設定した研究推進方策については大きく変更する必要はないと考えている。今年度の学内での異動に伴い研究体制の再構築に若干時間を要したが、すでに従前の体制となっていることから、来年度はさらに研究を進展したいと考えている。特に、ErbB受容体の新規リン酸化部位の同定など、新たな方向性を見出す研究に力を注ぎ、研究領域へ貢献したいと考えている。
変形性粒子を含む混合土の圧縮特性のモデル化に関する研究

発泡プラスチックなどの変形性粒子を含む混合土の圧縮特性を,積層体の模型実験を行って粒状体の観点からモデル化を試みた.その結果,変形性粒子によって付加される圧縮成分は,1)変形性粒子自身の体積圧縮と,2)これに付随して生じる間隙体積変化,3)変形した粒子のさらなる相互移動による間隙体積変化,の3つに分類されることを明らかにした.そして,これらを理論的に算出するためのモデル式を提案した.発泡プラスチックなどの変形性粒子を含む混合土の圧縮特性を,積層体の模型実験を行って粒状体の観点からモデル化を試みた.その結果,変形性粒子によって付加される圧縮成分は,1)変形性粒子自身の体積圧縮と,2)これに付随して生じる間隙体積変化,3)変形した粒子のさらなる相互移動による間隙体積変化,の3つに分類されることを明らかにした.そして,これらを理論的に算出するためのモデル式を提案した.本研究では,発泡プラスチックやゴムなどの変形性粒子を含む混合土の圧縮メカニズムを,その基本となる粒状体の観点に立ち返って定量的に評価し,これを表現できる力学モデルを構築することを目的としている.1年目の本年度は,混合土を模擬したモデル実験を行い,圧縮特性に関わる基本データを収集するとともに,変形性粒子に起因する圧縮成分をその発現メカニズムによって定量的に分類・抽出した,具体的には,まず,棒状試料積層体の一次元圧縮試験装置を製作した.設計段階では,より多くの試料に対応できるような改良も加えたため多少時間がかかったが,目的どおりの装置が製作できた.よってこの装置を用い,土粒子と変形性粒子をアルミ棒と発泡スチレン棒で模擬した混合土について圧縮試験を行った.試験では発泡スチレン棒の混合比や初期骨格構造の異なるものをいくつか設定し,圧縮のメカニズムについてはデジタル撮影したものを画像解析することによって定量的かつ詳細に分析した.その結果,変形性粒子に起因して付加される圧縮成分として,(a)変形性粒子自身の圧縮による体積変化と(b)これに付随して生じる間隙体積の変化に加え,(c)変形した粒子のさらなる相互移動による間隙体積の変化,の3つに分類されることがわかった,そして,(a)の成分については変形性粒子の混合割合に応じて現れ,(b)の成分についてはさらに初期間隙比の大きさにも左右されることがわかった.今後は,存在することが確認できた(c)の成分の現れ方について詳しく検討するとともに,各成分を混合比や初期間隙比などをパラメータとして定式化することを目指していく.本研究では,発泡プラスチックやゴムなどの変形性粒子を含む混合土の圧縮メカニズムを,その基本となる粒状体の観点に立ち返って定量的に評価し,これを表現できる力学モデルを構築することを目的としている.2年目の本年度は,前年度に引き続いて混合土を模擬した積層体模型の一次元圧縮試験を行い,変形性粒子に起因する圧縮成分をその発現メカニズムに応じて定量的に分類・抽出してそれらのモデル化を試みた,具体的には,まず,粒子の移動が無い正方・六角配置条件における試験の結果から,圧縮量を(a)変形性粒子自身の圧縮によるもの,(b)これに付随して生じる間隙体積の変化,(c)変形した粒子のさらなる相互移動による間隙体積の変化,の3つの成分に分類してそれぞれを定量的に抽出した.そして,この一次元圧縮の様子を幾何学的な観点から分析し,変形性粒子の応力-ひずみ関係を用いて上述した(a)と(b)の成分に関するモデル式を求めたところ,試験結果をうまく表現できることがわかった.よって,この考え方を粒子の移動があるランダムな配置条件に拡張し,同様の一次元圧縮試験を行うとともに幾何学的モデルの適合性についても検討した結果,上述の(c)の成分についても定量的に分類可能であることがわかった.これらの研究成果は平成22年度に開催される粒状体に関する国際会議の論文集に投稿したが,査読のうえ受理された.なお,本年度は個別要素法による数値シミュレーションにも着手し,作成した基本的なプログラムの動作確認も行っている.今後は,数値シミュレーションによる結果なども考慮し,最終的な力学モデルの構築に向けてさらに検討を進めていくつもりである.本研究では,廃棄発泡プラスチックなどの変形性粒子を含む混合土の圧縮メカニズムを,その基本となる粒状体の観点から定量的に評価し,これを表現できる力学モデルを構築することを目的としている.研究の3年目となる本年度も引き続き混合土を模擬した積層体模型の一次元圧縮試験を行い,画像解析によって変形性粒子に起因する圧縮成分の定量的な評価を進め,圧縮のメカニズムに応じた各成分のモデル化を試みた.前年度までの研究で,変形性粒子を含む混合土の圧縮成分のうち,a:変形性粒子自身の体積圧縮とb:これに付随して生じる間隙体積の変化については幾何学的なモデルで表現できることがわかっているため,c:変形した粒子のさらなる相互移動による間隙体積の変化に着目して検討を進めた.その際,粒子の移動には土の内部摩擦角の影響も考慮する必要があるため,棒要素の表面をヤスリで削って粒子間に摩擦力が生じるようにした.そして,ランダムな骨格配置の積層体模型を用いた実験を繰り返し行った結果,全体の体積変化からaとbを差し引いた成分はほぼ圧縮応力に比例して発現していることが明らかになった.この成分には通常のダイレイタンシーによるものも含まれるため,これを差し引けば残された圧縮成分であるcが求められる.したがって,これまでの研究成果と合わせてると,変形性粒子に起因して付加されるすべての圧縮成分が理論的に算出できることになる.

これを力学モデルとして体系的に完成させれば,様々な材料を用いた混合土の力学特性を理論的に評価できるようになり,本研究の成果は廃棄物のリサイクルなどにも大きく貢献できるものであると考えている.
麻酔ネコにおける吃逆誘発ゆよびその求心路の追跡

再現性のよい吃逆誘発法は今だに報告されていない。今回我々は、麻酔のかかった自発呼吸するネコで背側鼻咽頭部を機械的に刺激すると吃逆と同一の固定運動パターンを有する反射を必ず誘発できることを実証した。この反応の特徴は短く強力な吸気努力とそれに伴う声帯閉鎖に関連した同調活動であり、腹筋の呼気性活動は抑制された。NewsomDavisは吃逆の発生率が呼吸サイクルによって変化し、吸気中期で高く、呼気中期で最も低いことを報告した。同様な所見が今回の吃逆様反応にもみられた。CO2吸入やクロルプロマジン投与によって吃逆は抑制されることが知られているが、この吃逆様反応も同様に抑制された。これらの結果から今回の動物実験で誘発された吃逆様反応が臨床的観察で立証された吃逆の特性と一致することが示された。これはこの吃逆様反応が人間の吃逆のモデルになりうることを示唆するものである。鼻咽頭の機械的刺激の呼吸に与える影響はこれまで幾人かの研究者によって報告されたが、それは短く強い吸気反射としてで、“吸引反射"とか“咽頭吸気反射"と命名された。しかし、過去の研究で胸壁の吸気性活動と連結させて内因性喉頭筋の活動や声帯の動きを検討したものはなかった。こういった局面を考慮に入れると、吃逆反射を声帯の閉鎖した吸引反射と定義しうることが示唆される。
わが国の介護施設におけるケアの質評価システム構築ー医療・介護のビッグデータの活用

平成12年からの公的介護保険制度の施行に伴い、それまでの福祉行政の「措置制度」は廃止となり、介護サービス市場が民間に開放され、介護サービスの供給は一気に拡大した。介護サービスの急増に伴い、虐待事件の増加や不正により指定取り消しを受けた事業所の増加なとサービスの質の保障が重要な課題となってきた。しかし、ケアの質の向上のための実証研究はほとんどない。そこで、本研究では、医療・介護レセプトの突合データを用いて、介護保険施設におけるケアの評価システムの構築を検討することを全体的な目的としている。
癌化学療法効果を修飾する腫瘍・宿主因子

(1)抗癌剤の腫瘍局所到達性の改善:抗癌剤の腫瘍到達性を改善し効果の向上を試みてきた。既にmitomycin Cーdextran結合体が腫瘍局所に長く滞まることを見出しており本年度は糖蛋白質の糖鎖に対する認識機構を利用した腫瘍特異的抗癌物質の開発を企画しこれまで高分子物質に糖鎖を導入する技術を確立した(橋田)。一方、抗癌剤封入マイクロカプセルの選択的動脈内注入する方式が種々の癌病巣を対象に適用可能であり安全性も高いことが判ってきた。又本法施行後の患者の予後の改善に免疫学的因子も関与している可能性が示唆された(加藤)。抗癌剤併用肝動脈塞栓療法(TAE)も原発性肝細胞癌及び転移性肝癌に対する保存的療法として普及してきたので、この時に用いる位置付けからさらに詳細に検討してきた。その結果TAE法は併用抗癌剤を腫瘍に選択的に停滞し作用させる新しいDDSとしての性格を持つことが判った(山田)。(2)腫瘍増殖部位による治療効果の修飾:リンパ節に選択的に転移するラット線維肉腫を用い、その特異的蛋白質を見出した。高リンパ節転移クローンAの転移を左右する蛋白質か否かにつき検討を進めている他、このクローンに対する単クローン抗体も作成中である(西條)。一方、抗生物質のdeoxyspergualin(DSG)は直接腹腟内滲出細胞に作用させた時腫瘍の増殖阻止活性を誘導しないことからこの抗癌性抗生物質の作用はこれ以外の作用の仲介に依ると考えてきた。本年度はDSGがリンホカイン産生の誘導又は増強に作用して抗腫瘍静を発現し又腫瘍免疫形成に向うことが判ってきた(石塚)。(3)腫瘍の薬剤耐性と効果の修飾:臨床上有用な白金錯体cDDPの耐性機序につき耐性腫瘍のDNA修復能について検討してきたが耐性株では感受性株よりやや高かった。更に検討を続ける(田代)。カンプトテシン誘導体、CPTー11、の耐性発現にはトポイソメラーゼ活性の低下が関連しているらしいことが判った(西條)。
学術振興施策に資するための大学への投資効果等に関する調査研究

大学の効果について、所得向上、産業発展、イノベーション誘発、消費、雇用創出等に類型化、統計的手法及びケーススタディによって分析し、大学への投資が経済成長につながることを明らかにした。全国立大学の経済波及効果、大学病院を土曜日開院にする場合の追加投資に対する経済波及効果をそれぞれ初めて試算することにより、特に大学病院への投資が即効性があり効果が大きいとの注目すべき知見が得られるとともに、大学への投資は雇用創出の面で公共事業よりも効果的であることも判明した。また、大学教育によってどのような能力が身につき、実社会のどのような具体的業務において役立っているか等について、複数の大学の卒業生調査の実施から多くの知見が得られた。(1)イノベーション誘発効果大学による研究成果や高度専門人材の輩出によって、社会の各分野に様々なイノベーションが誘発され、それが経済成長の促進につながっていることを光触媒、LED等の事例を示し、大学現場での研究活動が一定の時間を経て大きな経済的発展をもたらしていることを明らかにした。(2)人材養成による産業発展効果我が国の企業への理系就職者数の増加が、研究費の増加、特許件数の増加を通じて売上高の増加につながり、産業を発展させたことを製造業全体、特定の業種・企業ごとに分析、実証した。またアメリカの情報科学系院卒者数とIT企業の成長との相関関係を明らかにするとともに、我が国との比較を行うことにより、アメリカがいち早く情報人材の養成に着手したことがIT産業興隆の要因であることを実証した。(3)大学病院の経済効果国立大学病院を土曜日開院した場合、必要な税金投入額に対してどれだけの経済波及効果がもたらされるかについて、具体的な数字で明らかにした。(4)大学がもたらす経済効果大学の立地及び教育・研究・診療等の諸活動が社会・地域にもたらす経済波及効果について、国立大学での費用対効果を明らかにした。(5)雇用創出効果大学の教職員数と事業規模を他の産業と比較することにより、大学の雇用状況の特徴を明らかにするとともに、他産業より雇用創出の面で効果が大きいことを示した。(1)高等教育による経済成長1955年1990年まで名目GDP等経済指標と高等教育費等教育指標との間に強い相関関係があることを経年分析から示し、大学への財政支出→科学者・技術者の養成→産業界への技術者の供給→イノベーション→生産能力の増大→産業発展→経済成長という好循環がもたらされたことを実証した。また、大学進学率の上昇が経済成長率の増加に寄与していることを計量経済学的手法を用いて証明した。(2)教育による就職向上効県雇用形態、離職率、失業率と学歴との関係を詳細に分析することにより、教育による就職向上効果を明らかにした。(3)研究によるイノベーション誘発効果実用に役立てるためのものではない学術研究プロジェクトにおいても、他の研究分野への好影響や、国民の健康福祉と産業技術全般への経済波及効果をもたらしていることを加速器等の具体例を示しつつ明らかにした。(4)大学がもたらす経済波及効県大学の立地が地域にもたらす経済波及効果について、産業連関分析により全国立大学で約3兆円になると算出した。(5)寓等徴育と職業能力との関連高等教育が職業生活に役立っているかについて、東大、名大、横浜国大、一般大の工学部又は経済学部出身の社会人を対象に調査を実施したところ、コミュニケーション能力や課題解決力が役立っていることが共通している一方、役立っている具体的な仕事の場面については学部、大学によってかなり異なることが判明した。研究計画のとおりにほぼ研究成果が上がっているため。工学部又は経済学部の出身の社会人を対象に、学生時代に学んだどのようなことが実際の職務のどのような場面において役立ったかなどについて調査を実施する。調査結果を詳細に分析することにより得られるデータも参考にしつつ、グローバル対応、博士人材の養成法、その他経済社会の変化に対応した高等教育システムの具体的な方向性を明らかにする。経済社会の変化に柔軟に対応できる高等教育システムのモデルについて研究を行う。