hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
事故による脊髄損傷メカニズム解明に向けての脊髄の高ひずみ速度試験

本研究では、自動車事故等の衝撃が加わった際の解析を行うため、高い引張速度を有する自作の引張り試験装置を開発し、高ひずみ速度における脊髄軟膜(後外側溝、後正中中隔、歯状靭帯)や脊髄実質(灰白質、白質)の機械的性質の調査を行った。その結果、応力ひずみ曲線は非線形性を示し、ひずみ速度の上昇により応力が上昇する粘弾性特性を持つことが確認された。さらに、高ひずみ速度において、灰白質は白質と比較して、弾性率は高いが低いひずみで破断するという結果が得られた。本研究は、応力がひずみ速度により変化をする粘弾性特性をもつ脊髄について、自動車事故等の衝撃が加わった際の解析を行うため、高い引張速度を有する強度試験装置を開発し、高ひずみ速度における脊髄軟膜や白質、灰白質の力学的性質の調査を行うことを目的としている。我々は、過去に、合計80頭の牛の頚髄から脊髄白質と灰白質を完全に分離することに成功し、自作の専用の引張り試験装置を使用して各々の機械的性質を調査した。その結果、白質と灰白質の機械的性質に差があることと応力緩和現象が存在することを明らかにした。しかしながら、それらの実験は、動的ではあるが比較的速度が遅いものである。衝撃が加わった際の解析を行うための更に高速度における力学的試験を行うことは、工学的のみならず学術的にも有用なことである。そこで、過去の試験装置の改良を行い、自動車事故並みのひずみ速度による引張り試験が可能な脊髄用高速引張り試験装置を開発し、豚の頚髄および周辺組織の粘弾性特性を明らかにしたい。既に、高速試験装置のベースおよび可動部は、ほぼ完成した。しかしながら、試料を保持するつかみ部およびロードセルを内蔵したセンサ部は未完成である。22年度は、実際に豚頸髄の試料を使用し、試験機の試料取り付け部の作成および改良をしながらデータの取得を実施する予定である。また、追突事故による乗員の外傷性頸部症候群(むち打ち損傷)の原因と考えられている頸椎椎間関節の挟み込み挙動に関する数値解析を行うための基礎的データとして、椎間関節包の機械的性質を得るための引張り試験を行いたいと考えている。本研究は、応力がひずみ速度により変化をする粘弾性特性をもつ脊髄について、自動車事故等の衝撃が加わった際の解析を行うため、自動車事故並みのひずみ速度による引張り試験が可能な脊髄用高速引張り試験装置を開発し、豚の頚髄(軟膜2種、歯状靭帯、白質、灰白質、くも膜など)の粘弾性特性を明らかにすることを目的としている。また、追突事故による乗員の外傷性頸部症候群(むち打ち損傷)の原因と考えられている頸椎椎間関節の挟み込み挙動に関する数値解析を行うための基礎的データとして、椎間関節包の機械的性質を得るための引張り試験も並行して行い、その機械的性質も明らかにしたい。22年度初頭に試験装置はほぼ完成し、豚頸髄の軟膜2種(後外側溝、後正中中隔)および歯状靭帯の機械的性質については、ひずみ速度10および100/sによる高速引張試験から弾性率、最大応力、最大ひずみの試験結果を得ることができた。その結果、弾性率に関しては、3種類の試料とも応力がひずみ速度により変化をする粘弾性特性の性質を示すことが確認できた。さらに、豚脊髄実質および椎間関節包の試料を使用して試料取付け部の作成と改良を実施中であったが、22年度中に発生した口蹄疫の影響により、新南陽食肉センターからの豚頸椎の供給が不可能となった。そこで、試料を急遽、牛頸髄に切り替え、研究体制等を一部変更した。試料を豚から牛に変えたことで、試料供給元の模索、県への申請、さらに試料採取方法の確立と試料取付け部の変更に時間を費やした。BSEの関係で通常は牛脊髄の持ち出しはできないが、現在は山口県の許可を得て牛頸椎を得ている。22年度末に試料採取方法の確立と試料取付け部の変更の目処がついたことから、23年度はより多数の試験を行い、結果を出したいと考えている。22年度初頭に試験装置はほぼ完成した。豚頸髄の軟膜2種(後外側溝、後正中中隔)および歯状靭帯の機械的性質については、ひずみ速度10および100/sによる高速引張試験から弾性率、最大応力、最大ひずみの試験結果を得ることができた。

さらに、豚脊髄実質等の試料を使用して試料取付け部の作成と改良を実施中であったが、22年度中に発生した口蹄疫の影響により、食肉センターからの豚頸椎の供給が不能となった。そこで、試料を急遽、牛頸髄に切り替え、研究体制等を一部変更した。研究計画の遅延を余儀なくされたものの22年度末に試料採取方法の確立と試料取付け部の変更の目処がついた。23年度は、試料採取方法の改善および試料取付け部の改良を行うとともに、実際にひずみ速度1および10/sによる脊髄実質(白質、灰白質)の高速引張試験を実施した。その結果、どちらの速度でも白質の方が灰白質より引張強さが大きい傾向を示し、灰白質は白質に比べ,グラフの傾きが急で早く破断する傾向が得られた。これより灰白質は白質に比べ,硬く脆い特性があるということが確認できた。これは過去に行われた引張速度が非常に遅い準静的な実験結果と同じ傾向を示している。また、両者とも、ひずみ速度の上昇により引張強さも上昇していた。これより高速でも脊髄実質が粘弾性特性を持つことが確認された。
ウィリアム・バトラー・イェイツの脱近代的詩劇の舞台表象に関する研究

二年に渡る本研究では、ウィリアム・バトラー・イェイツ(1865・1939)の夢幻劇を、日本の「能」、スピリチュアリズム、サウンド・シンボリズムという三っの観点から探求した。研究の焦点を『エマーの唯一度の嫉妬』(1919)、『カルヴァリーの丘』(1920)、『窓ガラスに刻まれた言葉』(1934)という三つの詩劇にあて、それぞれの劇の象徴的な舞台表象について分析した。『エマーの唯一度の嫉妬』は、アイルランド民間伝承の「取替えっ子」のモチーフとスピリチュアリズムの要素が結びつき、能の『葵上』と構造的繋がりがある。楽師たちの始まりの歌では、「f音」と「b音」が交互に用いられることで、対立する二つの世界の相互浸透が暗示され、「対抗的な」英雄の心の深奥を劇的に示す。イェイツは、詩において、己の神秘哲学体系に対応させ頭韻を体系的に用いるが、このサウンド・システムは、彼の劇作にも同様に働いている。『カルヴァリーの丘』は、「夢見」というスピリチュアリズムの概念を反映しており、「魂の劇化」を再創造するという意味で、イェイツの考える「能」であるとみなせる。イェイツのサウンド・シンボリズムは、『カルヴァリーの丘』では一層精妙になり、対立的に用いられる「f音」と「b音」の間に「d音」が頭韻として入り込み、「さいころ振りの舞踏」を導くことで、「始原的」英雄であるキリストの限界の悲劇性を強めている。『窓ガラスに刻まれた言葉』では、イェイツは「能」の諸要素を変容させ、独自の夢幻的な聴覚表象を編み出す。観客は、主人公ジョナサン・スウィフトが、精神と肉体の激しい葛藤に捉えられている声を聞くが、それは、象徴的な「b音」を支配的に響かせることにより表象される。舞踏はついに視覚化されることはなく、最終場面では、日常的な現実が、英雄スウィフトの怪物のような霊の苦悶に塗り替えられる脱近代的な演劇的瞬間が開示される。本研究の目的は、W.B.イェイツの詩劇における舞台表象の複合的な構造を明らかにすることであった。平成17年度においては、実施計画に従い『窓ガラスに刻まれた言葉』と『エマーの唯一度の嫉妬』の二作を分析し、下記の研究発表を行った。論文二編のうち、一編は『英文学研究』に投稿中、他一編はJournal of Irish Studiesに投稿申し込み中である。佐藤容子「The Words Upon the Window-Paneの舞台表象について」,日本イェイツ協会第41回大会,京都橘大学,平成17年9月11日.イェイツがその詩において体系的に用いているサウンド・シンボリズムの観点からみると、散文劇の『窓ガラスに刻まれた言葉』においては"b"音が優勢であることがわかった。これは肉体と精神の葛藤があまりに深いことの表象であり、この劇作が能の形式に倣いながら、葛藤の昇華の表現である「舞踏」は暗示があるのみで、舞台上に視覚化されないことと対応関係にある。『エマーの唯一度の嫉妬』では、イェイツが対立的に用いる"b"音(その類似音の"p"音)と"f"音が枠組みの歌に交互に現れることで境界領域的なトポスを創造している。また"b"音と"f"音の対立は、トリックスター`Bricriu'と海神の妻`Fand

'の象徴的な名前によっても具現化されていること、このサウンド・シンボリズムを支えとして、イェイツが妖精の取り替え子のモチーフ、アイルランド伝説、能の形式を独自に変形し組み合わせて、自己犠牲と表裏一体にある英雄の生還を劇化していることを明らかにした。本研究の目的は、W.B.イェイツの詩劇における舞台表象の複合的な構造を明らかにすることであった。平成18年度においては、まず前年度に研究発表を行った『エマーの唯一度の嫉妬』、『窓ガラスに刻まれた言葉』について、「スピリチュアリズム」、「能」、「サウンド・シンボリズム」という三つの観点から英文の論文にまとめた。『エマーの唯一度の嫉妬』についての論考では、イェイツのいう「対抗的」英雄の表象の両義性を明らかにし、『窓ガラスに刻まれた言葉』についての論考では、その「対抗的」英雄に体現される肉体と精神の葛藤が、後年のイェイツにとって一層深い苦しみになっていくことを、スウィフトの霊の表象を分析し考察した。さらに、『カルバリーの丘』を中心に、上記の三つの観点から「キリスト」の表象を分析し、研究発表を行った。佐藤容子「Calvaryの舞台表象について」,日本イェイツ協会第42回大会,慶応大学,平成18年9月17日キリストは、イェイツの神秘哲学体系において「始原的」英雄として「対抗的」英雄の対極に位置づけられるにもかかわらず、『カルバリーの丘』は、「対抗的」英雄クフーリンを主人公とする他の舞踏劇と、本質的には同じ構造をもっており、イェイツにとって最も劇的な瞬間である、己の「反対物」との邂逅が劇化されていることを明らかにした。また「f音」と「b音」を機軸とするイェイツ独特の「サウンド・シンボリズム」は『カルバリーの丘』においても働いており、さらに顕著な側面として、これらの一義的には対立する二音に加えて、そのふたつが衝突する領域に現れる「d音」による頭韻の象徴性が多用されていることを見出した。「d音」は『骨の夢』にも組み込まれているが、すべてが渦中にあることの表現であり、和解に至る道筋ではなく、プロセスの瞬間そのものに劇的緊張をみるイェイツ演劇の脱近代性に密接に結びつく要素といえる。
環境応答遺伝子としてのTFAP2Bのメタボリックシンドローム発症における役割

その遺伝子座が糖尿病と関連する転写因子TFAP2B(AP2β)は、摂食により活性化したProtein Kinase C(PKC)μによりリン酸化され、転写活性が増強されること、また、インスリン情報伝達に重要なIRS-1の遺伝子発現をプロモーターレベルで負に制御していること見出した。TFAP2Bは環境要因によりその活性が調節され、アディポカイン発現やインスリン作用を制御していることが判明した。【AP2βによるインスリン抵抗性発症機構、特にIRS-1遺伝子発現調節について】我々はAP2βの過剰発現により糖の取り込みが亢進し、中性脂肪蓄積による脂肪細胞の肥大化が起こることを見出した。その機序は、アダプター蛋白であるGrb2-associated binder 1(Gab-1)のチロシンリン酸化、PLCγの活性とそれに引き続くatypical PKC活性化であることを明らかにした。さらに、Gab-1リン酸化機序は、EGF受容体ファミリーの1つであるNeuの発現増加によるものであることを新たに見出した。さらに、AP2β過剰発現による肥大化脂肪細胞では、(1)インスリンによるインスリン受容体のチロシンリン酸化が低下すること、(2)IRS-1蛋白発現およびリン酸化が減少することを見出した。また、MAPKキナーゼの上流分子Shcのチロシンリン酸化の亢進、MAPキナーゼ系の亢進、JNK、p38も活性化させることを見出した(未発表)。これらの成績から、AP2βによるインスリン抵抗性惹起機序は単一ではなく種々の分子が関与していると考えられる。特に、IRS-1蛋白発現量の調節については、セリンリン酸化、ユビキチン化による蛋白分解亢進による機構が知られているが、IRS-1 mRNA発現制御については研究が少ない。そこで、IRS-1遺伝子promoterをコードするLuciferase vectorを作成し(熊本大学荒木栄一教授より供与)、AP2βによる抑制の詳細な分子機構を検討したところ、AP2βが直接IRS-1遺伝子promote活性を制御していることを発見した(Meng X et al, BBRC2010)。【脂肪組織における転写因子TFAP2B(AP2β)の活性調節機構の解明】転写因子TFAP2Bは、Whole Genome Single Nucleotide PolymorphismのAssociation studyにより肥満2型糖尿病とその遺伝子座が関連することが認められた糖尿病関連遺伝子である。我々は、その発現調節にTFAP2B遺伝子内のイントロン1の特定領域がエンハンサーとして関与することを見出し報告した。また、ヒト生検内臓脂肪組織および皮下脂肪組織を用いた解析により、脂肪組織内のTFAP2Bの発現量とアディポカイン(IL-6,Adiponectin,Leptin)の発現量には、in vitroの検討と同様に、IL-6とは正の相関を、AdiponectinとLeptinとは負の相関を示すことを見出し、TFAP2Bの脂肪組織内発現量のアディポカイン発現調節における重要性が示唆された。しかしながら、ヒトにおいては、TFAP2Bの発現量は肥満度などとには関連を認めず、モデル動物を用いた検討でも同様にその発現量に変化は認められなかった。これらの成績はTFAP2B発現量は遺伝的に強く規定されていることを示すものと考えられる。そこで、我々はTFAP2Bの活性調節には発現量のみならず、活性化機構が存在することを想定し、TFAP2Bの活性化機構について本年度は検討した。摂食後に活性化されるProtein Kinase C(PKC)μによりAP2βが活性化(リン酸化)され、アディポカイン発現(MCP-1,IL-6,Adiponectin)が制御されていることが判明した。すなわち、3T3L1脂肪細胞においてAP2β過剰発現によるMCP-1およびIL-6発現亢進作用およびAdiponectin発現抑制作用はPKCμによりさらに増強した。このように、転写因子TFAP2Bは遺伝的に発現量が規定され、環境要因によりその活性が調節され、アデォポカイン発現を制御していることが判明した。転写因子TFAP2B(マウスではAP2beta)は脂肪組織に比較的多く発現する遺伝子で、その遺伝子内のsingle nucleotide polymorphism (SNP)の頻度が肥満糖尿病患者において有意に高いこと、本遺伝子を培養脂肪細胞に過剩発現させると糖取り込みの亢進を介して脂肪細胞の肥大化が起こり、インスリン抵抗性が生じる、さらに、肥満脂肪組織において見られるアディポサイトカインの産生異常が生じることを報告した。しかし、同一SNPを有していても、必ずしもメタボリックシンドロームや糖尿病の発症に直接つながらないことから、なんらかの環境因子がTFAP2B発現量のみならず、その活性化を調節している可能性が示唆された。我々は現在までの検討によりPKCmuが摂食にて活性化され、AP2beta活性を調節することを見出し、環境応答遺伝子としてのAP2betaの役割を明らかにした。本年度は、個体レベルでのAP2beta遺伝子の役割について検討した。AP2beta遺伝子のホモ欠損マウスは、多胞性腎のう胞による腎不全により生後まもなく致死であることが報告されている。

そこで、連携研究者である理化学研究所の前田士郎博士がヘテロ欠損マウスを作製し、ヘテロ欠損マウスの遺伝子型、各組織におけるAP2beta遺伝子発現、さらに、脂肪組織における発現とアディポサイトカイン発現について検討した。しかしながら、遺伝子型で判定したヘテロ欠損マウスにおいても、脂肪組織におけるAP2beta遺伝子発現の低下を認めず、何らかの機構でAP2beta発現低下を代償していることが示唆された。現在、各臓器におけるAP2beta発現を検討中である。
沿岸浅海域における高精度海洋環境シミュレータの開発

沿岸域の高精度数値シミュレーターの開発を実施した.まず,境界条件となる潮汐の全球的な長期変化について海面上昇等との関連を明らかにした.次に,対象とする有明海において長期連続流速観測を実施し,シミュレーターのバリデーションに必要なデータを取得した.粒子法を用いた沿岸域流動場の数値シミュレーションの前段階として広範囲での自由表面流れを近似するのに用いられる浅水方程式を基礎方程式とした粒子法の性能・精度の基礎的検討を実施し,水深ではなく水位を基にSPH補間することにより,地形が急変した場合にも潮汐の共振現象を再現することを可能にした.東シナ海周辺におけるM2潮潮汐振幅の経年変化特性と将来予想される海面上昇が潮汐振幅に与える影響について検討を行った.まず,実測データの解析より,1998年前後に東シナ海に面した験潮所において急激な海面上昇とM2潮潮汐振幅の減少が生じたことが明らかとなった.次に,数値実験を用いて海面上昇による東シナ海の潮汐振幅の変化を検討した結果,朝鮮半島西岸や台湾海峡などで潮汐振幅が増加することが分かった.日本で最も潮汐振幅の大きい有明海と八代海でも同様の検討を実施した結果,共振潮汐の理論に反して,湾全体で潮汐振幅が増加する結果となった.地球温暖化による海岸災害のリスクを予測する際,平均海面の上昇に加えて,その影響による潮汐振幅の増減についても考慮を行う必要があることが示された.潮汐・潮流や波浪などの物理的なデータは,水環境を考える上で必要不可欠な基本情報であることから,現在までに多くの観測が行われてきた.しかし,経年的な変化の抽出や潮流の数値シミュレーションの精度検証に使用可能なデータセットは佐賀大学観測タワーでの観測(山口ら,2009)や小田巻ら(2003)によるものなどに限られ,場所や季節により海況が大きく異なる有明海において十分とは言えず,その特性も不明な点が多い.一方で,諫早湾内の観測櫓(Fig.1)においては九州農政局による水質観測が行われており,学術的に非常に貴重なデータセットとなっているが,同地点において流速観測は実施されていない.そこで,本研究では,潮流の特性の解明と水環境の基本データセットを構築することを目的に,諫早湾内の農政局観測櫓付近において流速観測を実施した.沿岸域の高精度数値シミュレーターの開発を実施した.まず,境界条件となる潮汐の全球的な長期変化について海面上昇等との関連を明らかにした.次に,対象とする有明海において長期連続流速観測を実施し,シミュレーターのバリデーションに必要なデータを取得した.粒子法を用いた沿岸域流動場の数値シミュレーションの前段階として広範囲での自由表面流れを近似するのに用いられる浅水方程式を基礎方程式とした粒子法の性能・精度の基礎的検討を実施し,水深ではなく水位を基にSPH補間することにより,地形が急変した場合にも潮汐の共振現象を再現することを可能にした.外洋潮汐の変化・変動についてはあまり研究が進んでおらずそのメカニズムなどは未解明である.そこで,本研究では,我が国周辺の外洋潮汐の変化・変動とそのメカニズムを明らかにするために,実測データの解析と数値シミュレーションを行った.本研究では, POMを用いた数値実験により,海面上昇に伴う我が国周辺の潮汐振幅の変化について調べた.計算は,対象領域(105°165°E,10°62°N)を0.1°間隔で601×521に分割しSatellite Geodesyから入手した水深データを与えて行った.本モデルは,実測データの解析結果やOgura(1933)に示されているような東シナ海の無潮点の位置を良好に表現していることを確認している.海面上昇が1m,5m起こった場合のシミュレーションを行い,水深の1%にも満たない1m,5mの海面上昇でもM2潮振幅に影響することが明らかとなった.また,台湾海峡や朝鮮半島西岸,東シナ海湾奥で増加することが分かった.有明海の湾口である早崎瀬戸の流動構造は,潮汐振幅の変動や湾奥の干拓による入退潮量の変化や影響を強く受ける.本研究では,その流動構造や物質輸送特性を把握することで,湾奥の干拓が有明海へ与えた影響を調べた.早崎瀬戸において混合期に一潮汐間の現地観測を実施し,流動構造を明らかにする.具体的に超音波ドップラー流速計ADCPによる流速観測,多項目水質計によるCTD観測を実施した.さらに,採水サンプルより栄養塩の分析を行い,藤原ら(1997)が大阪湾で示したような外海からの内湾への栄養塩負荷について有明海での検討を実施した.また,数値モデルにより湾奥の干拓の影響による流動特性の変化を解析した.本研究では,将来の沿岸域水環境を高精度に予測可能な数値シミュレータの開発を行った.沿岸域の水環境を精確にモデリングするためには密度成層の再現が必要不可欠で乱流エネルギー散逸率を実測することはモデリングの鍵となる.しかし,密度躍層が発達する沿岸域においてその実測方法は未だ確立されていない.本研究では,現地観測を実施し,上記に対する検討を行い,水温シアを用いる方法の有効性を確認することができた.沿岸海域は外海の潮汐振幅が強制的な境界条件となって潮汐振幅が生じる.よって,外海の潮汐振幅の変化・変動は沿岸海域の潮汐振幅に多大な影響をもたらすと考えられるため,その解析を行った.東シナ海周辺におけるM2

潮潮汐振幅の経年変化特性と将来予想される海面上昇が潮汐振幅に与える影響について検討を行った.まず,実測データの解析より,1998年前後に東シナ海に面した験潮所において急激な海面上昇とM2潮潮汐振幅の減少が生じたことが明らかとなった.次に,数値実験を用いて海面上昇による東シナ海の潮汐振幅の変化を検討した結果,朝鮮半島西岸や台湾海峡などで潮汐振幅が増加することが分かった.地球温暖化による海岸災害のリスクを予測する際,平均海面の上昇に加えて,その影響による潮汐振幅の増減についても考慮を行う必要があることが示された.数値流体シミュレーションにおいて粒子法は,沿岸域の流動場において,潮汐による干潟の干出・冠水現象,高潮や津波による陸域への浸水現象などに特別なモデルを必要とせずに数値シミュレーションが可能であることが予想される.本研究では浅水方程式を用いた粒子法による沿岸域流動場の数値解析に関する基礎的検討を実施した.時間刻み,安定化スキーム,粒子数,地形の変化が潮汐現象の再現性に与える影響の検証を行った結果,沿岸域の流動場を計算するための改善点が明らかになった.環境水理学本研究は,研究実績で示したように,予定通り高精度シミュレータの開発が行えており,昨年度の課題であった検証用データの取得も順調に実施できた.本研究は,研究実績の概要で示したように,研究計画で予定したとおり現地観測や数値シミュレーションを実施していっており,おおむね順調に進展していると考えている.また,24年度に浅海域での現地観測を実施するために必要な流速(超音波ドップラー流速計),水位(圧力式水位計),乱流エネルギー散逸率(乱流微細構造観測プロファイラー),波高・波向(超音波式波高計),塩分・水温・濁度・溶存酸素濃度(多項目水質計)による計測方法も確立することができた.さらに,数値シミュレーションも25年度に向けてモデルの開発を順調に進めることが出来た.最終年度は2年目までの成果を踏まえて,現在,申請者は東シナ海沿岸で1990年後半に潮汐レジームシフトが生じていたことを明らかにした.しかし,日本沿岸以外の験潮所は対象としていなかったため,潮汐レジームシフトが生じた空間スケールは不明である.また,1990年代後半以外でも過去に潮汐レジームシフトが生じていた可能性は高い.そこで,長期間の潮位データを全球的に収集し,その解析(調和分解,ラページ検定)を実施することで,潮汐レジームシフトの発生実態を明らかにすることで,発生メカニズムの考察も行う.気候のレジームシフトと潮汐レジームシフトが関連している場合,その原因として(1)平均海面の変化による潮汐波の波速の変化,(2)水温上昇を起因とした内部波の発達による潮汐エネルギーの消費,(3)その他の要因(風応力の変化など)が考えられる.・内部波による潮汐エネルギーの消費に関してはその数値モデルでの再現精度が保障されていない.そこで,東シナ海大陸棚斜面上で乱流エネルギー散逸率の観測を行い,数値モデルの精度評価ならびにチューニングを行う.・東シナ海を対象に3次元バロトロピック海洋流動場モデルによる数値実験を実施し,平均海面の変化や密度躍層の状態を変化させた感度解析を行い,実測された潮汐レジームシフトの発生メカニズムを検討する.新たに確認された潮汐レジームシフトの海域も対象に追加の数値実験も実施する.25年度は,24年度に得られた外海の潮汐や栄養塩といった境界条件をもとに数値シミュレーションを実施する.その際に新しい手法を用いた数値シミュレーションを実施することで,現象の高精度再現を試みる予定である.
生活習慣病の成因とゲノムネットワーク解明に向けた病態モデルの開発

高血圧、糖尿病、高脂血症、肥満などの生活習慣病は、多因子疾患と考えられている。その成因として『多くの遺伝子の微妙な機能変化が複合して"疾患感受性"を決定すると同時に、それらの機能変化が食事などの環境因子によって大きく影響を受ける』という仮説が広く提唱されてきた。そこで、本研究は、(1)この仮説に対するドグマ(定説)を確立すること、(2)ヒトゲノム研究との連携のもとに横断的かつ基盤的な科学的根拠を収集し、生活習慣病の貴重な研究資源を社会に提供すること、を主たる目的とした。本研究の成果概要は以下の通りである。(1)高血圧自然発症ラット(SHR)系統に由来する、14系統のコンソミック・ラット(高血圧ラットおよび対照ラット間で、注目する染色体を全体として組み換えたもの)を完成し、代謝関連形質(高血圧および脂質、脂肪重量など)の遺伝子座を特定染色体断片上に単離することに成功した。(2)ラットに薬物負荷(計5種類の降圧薬とインスリン抵抗性改善薬、脂質低下薬)および食餌負荷(高脂肪食、食塩負荷)を行い、5つの標的臓器(脳、心臓、腎臓、肝臓、脂肪)に関するDNAマイクロアレイを用いた体系的発現解析を行った。(3)合わせて、(1)で作成したコンジェニック系統でも体系的発現解析を行い、代謝関連形質に影響するネットワークの鍵分子(群)を探索し、候補分子に関する機能解析を行った。最終的には、こうして同定されてきた各々の感受性遺伝子が、どのようなフィードバック・システムの調節破綻で疾患形質を生ずるのか(メカニズム)を、細胞から臓器、そして個体レベルでの一連の検討につなげるべく研究をさらに発展させていきたい。そこで、本研究は、(1)この仮説に対するドグマ(定説)を確立すること、(2)ヒトゲノム研究との連携のもとに横断的かつ基盤的な科学的根拠を収集し、生活習慣病の貴重な研究資源を社会に提供すること、を主たる目的とする。本年度は、以下の2課題について、集学的アプローチを行った。(1)高血圧自然発症ラット(SHR)系統におけるゲノムスキャンによって我々が同定してきた14箇所の染色体領域のコンジェニック・ラットを完成し、高血圧をはじめとする生活習慣病の"感受性"遺伝子本体を探究することコンジェニック・アプローチで最終的に"感受性"遺伝子に到達するために、サブコンジェニック系統を作成して断片をさらに縮小していくとともに、ある程度狭めた染色体断片上に候補となる遺伝子が推定される場合、それらを優先的に調べる「候補遺伝子アプローチ」を行った。一方、標的臓器に関するDNAマイクロアレイを用いた体系的発現解析を行うことによって、各コンジェニック系統で障害されているネットワークの手がかりを探索している。(2)各々の感受性遺伝子が、どのようなフィードバック・システムの調節破綻で疾患形質を生ずるのかを、細胞から臓器、そして個体レベルで検討すること生体には複雑な"ネットワーク"が存在し、その恒常性を保つための多数のフィードバック経路が働いているという観点から、病態モデルとして、上述したコンジェニック・ラットと親ラットの間における、遺伝子発現の系統的解析を行った。さらに時系列での変化、食塩負荷や高脂肪食負荷などの環境因子修飾に伴う変化なども解析中である。

そこで、本研究は、(1)この仮説に対するドグマ(定説)を確立すること、(2)ヒトゲノム研究との連携のもとに横断的かつ基盤的な科学的根拠を収集し、生活習慣病の貴重な研究資源を社会に提供すること、を主たる目的とする。本年度の研究成果概要は以下の通りである。(1)高血圧自然発症ラット(SHR)系統に由来する、14系統のコンソミック・ラット(高血圧ラットおよび対照ラット間で、注目する染色体を全体として組み換えたもの)を完成し、高血圧をはじめとする生活習慣病の"感受性"遺伝子本体を探究すること各々の系統で注目する疾患関連形質の感受性遺伝子が、組み換えられた染色体断片上に予想通り存在するか否かを検証するために、系統横断的にphenotypingを行い、相互比較した。一方、標的臓器に関するDNAマイクロアレイを用いた体系的発現解析を行うことによって、各コンジェニック系統で障害されているネットワークの手がかりを探索している。(2)各々の感受性遺伝子が、どのようなフィードバック・システムの調節破綻で疾患形質を生ずるのかを、細胞から臓器、そして個体レベルで検討すること生体には複雑な"ネットワーク"が存在し、その恒常性を保つための多数のフィードバック経路が働いているという観点から、病態モデルとして、上述したコンジェニック・ラットと親ラットの間における、遺伝子発現の系統的解析を行い、組み換わった染色体断片に由来する発現変動を評価した。さらに時系列での変化、食塩負荷や高脂肪食負荷などの環境因子修飾に伴う変化なども解析中である。高血圧、糖尿病、高脂血症、肥満などの生活習慣病は、多因子疾患と考えられている。その成因として『多くの遺伝子の微妙な機能変化が複合して"疾患感受性"を決定すると同時に、それらの機能変化が食事などの環境因子によって大きく影響を受ける』という仮説が広く提唱されてきた。(1)高血圧自然発症ラット(SHR)系統に由来する、14系統のコンソミック・ラット(高血圧ラットおよび対照ラット間で、注目する染色体を全体として組み換えたもの)を完成し、代謝関連形質(高血圧および脂質、脂肪重量など)の遺伝子座を特定染色体断片上に単離することに成功した。(2)ラットに薬物負荷(計5種類の降圧薬とインスリン抵抗性改善薬、脂質低下薬)および食餌負荷(高脂肪食、食塩負荷)を行い、5つの標的臓器(脳、心臓、腎臓、肝臓、脂肪)に関するDNAマイクロアレイを用いた体系的発現解析を行った。(3)合わせて、(1)で作成したコンジェニック系統でも体系的発現解析を行い、代謝関連形質に影響するネットワークの鍵分子(群)を探索している。最終的には、こうして同定されてきた各々の感受性遺伝子が、どのようなフィードバック・システムの調節破綻で疾患形質を生ずるのかを、細胞から臓器、そして個体レベルでの一連の検討につなげるべく解析中である。
C型肝炎に対する効果的治療戦略探索に向けた免疫細胞内IFNシグナル伝達機構の解析

ウイルス排除に重要な役割を果たすNatural Killer細胞においてシグナル伝達や誘導遺伝子発現を含めたインターフェロンに対する反応性が、C型慢性肝炎患者では変化していることが明らかになり、治療効果との関連も認められた。Natural Killer細胞におけるインターフェロンシグナル伝達の変化が、C型肝炎の慢性化や抗ウイルス治療抵抗性の原因のひとつとなっている可能性が示唆された。C型肝炎ウイルス感染による慢性化の成立機序および抗ウイルス治療に対する抵抗性メカニズムの解明には、宿主側因子として、免疫担当細胞におけるシグナル伝達や遺伝子発現について包括的に理解する必要がある。今回我々は、NK細胞、NKT細胞、T細胞といった免疫エフェクター細胞におけるインターフェロンにより伝達されるシグナルや遺伝子発現について解析した。C型肝炎患者(CHC)と健常者(Healthy control ; HC)から、末梢血単核球を単離した。CD56、CD3により免疫細胞を分画毎に区別し、インターフェロンによる細胞内シグナル伝達をリン酸化STAT1(pSTAT1)、pSTAT4、STAT1の発現量でFACS解析にて評価した。インターフェロンにより誘導される遺伝子発現をReal-time PCRにて評価した。現在までの解析で以下のことが明らかになった。細胞内STAT1発現量は、NK細胞においてHCに比しCHCで有意に高かった。NKT細胞やT細胞においては有意差を認めなかった。NK細胞におけるインターフェロン刺激で誘導されるpSTATの程度は、HCに比しCHCでpSTAT1は有意に増強、pSTAT4は有意に減弱し、STAT1発現量とそれぞれ有意な正相関、逆相関関係を示した。NK細胞におけるインターフェロン刺激による誘導遺伝子発現は、HCに比しCHCで、pSTAT1シグナル下流のSocs1が有意に増強、pSTAT4シグナル下流のInterferon-gammaが有意に減弱していた。Perforin、Granzyme-bは減弱傾向を認めた。ここまでの結果より、ウイルス排除に重要な役割を果たすNK細胞においてシグナル伝達や誘導遺伝子発現を含めたインターフェロン反応性が、C型肝炎では変調をきたしていることが明らかになった。今年度は以下のことが明らかになった。(1)IFN-α刺激によるNK細胞の細胞障害活性の増強度合いが、健常者と対照的に患者においては、明らかに減弱していた。(2)治療前のNK細胞内STAT1発現量と治療開始後のIFN誘導遺伝子発現量が逆相関関係を示した。すなわち治療前のSTAT1発現量が高いほど、投与されたIFN-αに対する応答性が減弱する傾向を認めた。(3)治療前のNK細胞内STAT1発現量が比較的高い症例においては、治療開始後8週目の血中HCV-RNAが残存する傾向を、比較的低い症例においては、消失する傾向を認めた。ウイルス排除に重要な役割を果たすNK細胞においてシグナル伝達や誘導遺伝子発現を含めたIFN-αに対する反応性が、C型肝炎ウイルス感染患者では変調をきたしていることが明らかになり、治療効果との関連も示唆された。前年度までの解析で、C型肝炎ウイルス感染患者では、ウイルス排除に重要な役割を果たすNK細胞においてIFN-αシグナル伝達が変調をきたしていることを報告した。NK細胞は二つのサブセット、すなわち、CD56^<bright>とCD56^<dim>とに分類され、前者はサイトカイン分泌能に、後者は細胞傷害活性能に特化した機能を有することで特徴付けられている。今年度は、これらNK細胞サブセットにおけるIFNにより伝達されるシグナルや遺伝子発現について解析した。(1)末梢血中のCD56^<dim>NK細胞サブセットの頻度がC型肝炎ウイルス感染患者(以下、感染患者)で健常者に比して有意に低かった。(2)NK細胞活性化レセプターであるNKG2Dの発現がCD56^<bright>、CD56^<dim>両サブセットにおいて、感染患者で健常者に比して有意に低かった。また、抑制性レセプターであるNKG2A/CD94の発現は、CD56^<bright>サブセットにおいて、感染患者で健常者に比して有意に高かった。(3)細胞内STAT1発現量が、CD56^<bright>、CD56^<dim>両サブセットにおいて、感染患者で健常者に比して有意に高く、CD56^<dim>サブセットで顕著であった。(4)in vitroでのIFN-α刺激で誘導されるSTATリン酸化の程度が、CD56^<bright>サブセットでは、サイトカイン分泌に必要なSTAT4リン酸化が有意に減弱し、CD56^<dim>サブセットでは、細胞傷害に必要なSTAT1リン酸化が有意に増強していた。C型肝炎ウイルス感染症において、機能的に異なる特徴を有する二つのNK細胞サブセット、すなわち、CD56^<bright>サブセットとCD56^<dim>サブセットとの間で異なった違いがあることが見出された。
熱帯地域住民の自然環境への順化機構と人工化学物質による撹乱機構

熱帯人と温帯人の生物学的パラメーター、特に体温や発汗現象、月経周期、感情障害などについて研究を行うことを目的としている。また、ベトナムの農村において,ベトナム戦争時における残留枯葉剤や農薬などの環境ホルモンがこれらの生理的パラメーターにどのように影響しているかを調べる。また,これらを日本型の人工化学物質による影響と比較検討することを目的として研究を行った。熱帯、特にベトナムにおけるヒトの暑熱順応について研究を行い、温帯に住むヒトと比べて、特徴的な生理反応を明らかにした。今回は、ベトナム、ハノイ大学の学生200人を対象に、春と秋の季節における月経周期とうつ状態のアンケート(Self-Rating Depression Scale Disorder;SDS)を用いて調査を行った。その結果,春と秋における季節的うつ病があること,また,夏のうつ病が冬に比べ高い結果が得られ,温帯との違いが明らかとなった。ハノイ医科大学のDuc教授との共同研究を継続し、ベトナム人20人とベトナムに在住しる日本人20人について、各季節における体温リズムおよびメラトニンリズムを記録する(申請設備の自記計を使用)とともに、温度、湿度、光強度などの影響について検討した。ベトナム人は,25°C,27°Cの環境温度で,80%の湿度を好むこと,また,40%の湿度環境では,日本人や欧米人より高い温度を好むことが明らかとなった。ベトナムにおける農薬の影響の重大性について、新聞や科学雑誌に掲載されている。この問題を検討するために、文献を収集し、ベトナムにおける農薬の影響に関する情報を集めている。また、ベトナムの3カ所(ハノイ、タントリ、クアンニン)において、農薬が人々の健康にどのような影響を及ぼすかについてのアンケート調査を行った。ベトナム戦争当時の枯葉剤や現在使用されている農薬などが、内分泌撹乱化学物質として地域の住民に影響している可能性を検討する。このために、河川や水田での水質を検査するとともに、地域住民へのアンケート調査を実施し、これらの人工化学物質による住民の健康障害が生じているかどうか、生じている場合はその原因について推定した。この地域では,40%の農民が有機リン系の有害な農薬を使用していた。慢性的病気がこれら農民において発生していることが今回の調査によって明らかとなった。これらの結果から、暑熱環境への順化機構を解明した。この問題を検討するために、文献を収集し、ベトナムにおける農薬の影響に関する情報を集めた。これらの調査の結果から、熱帯人の環境への順化機構と内分泌撹乱化学物質の影響について検討した。今までに得られた結果として、日中の体温の最高値は日本人よりベトナム人が高く,夜間の体温の最低値は日本人よりベトナム人が低いという結果であった。また,ベトナムの若い女性は高い環境温度と湿度のために、月経周期が長く、夏期の感情障害の頻度が高い。ベトナム人は80%の湿度で高い室温(25°C27°C)を好む。これらのことはベトナム人の暑熱環境への順化を示していると言える。これら暑熱環境への順化機構を解明するために,熱帯地域での実験を継続し,ベトナム人とベトナムに生活する日本人を対象にして,発汗が開始する鼓膜温度の閾値,体温リズムを調節するメラトニンの挙動を調べる。現在、ベトナム、ハノイ大学の学生200人を対象に、春と秋の季節における月経周期とうつ状態のアンケート(Self-Rating Depression Scale Disorder, SDS)を用いて調査を行っている。またこれらを日本型の人工化学物質による影響と比較検討することを目的とする。また、ベトナムの3カ所(ハノイ、タントリ、クアンニン)において、農薬が人々の健康にどのような影響を及ぼすかについてのアンケート調査を行っている。これらの調査の結果はまだ整理できていないが、ベトナムと日本の比較を通してこれからのベトナムの将来に重要な示唆を与えるものと思われる。

ハノイ医科大学のDuc教授との共同研究を継続し、ベトナム人20人とベトナムに在住しる日本人20人について、各季節における体温リズムおよびメラトニンリズムを記録する(申請設備の自記計を使用)とともに、温度、湿度、光強度などの影響について検討した。ベトナム人は,25°C,27°Cの環境温度で,80%の湿度を好むこと,また,40%の湿度環境では,日本人や欧米人より高い温度を好むことが明らかとなった。ベトナムにおける農薬の影響の重大性について、新聞や科学雑誌に掲載されている。この問題を検討するために、文献を収集し、ベトナムにおける農薬の影響に関する情報を集めている。また、ベトナムの3カ所(ハノイ、タントリ、クアンニン)において、農薬が人々の健康にどのような影響を及ぼすかについてのアンケート調査を行った。ベトナム戦争当時の枯葉剤や現在使用されている農薬などが、内分泌撹乱化学物質として地域の住民に影響している可能性を検討する。このために、河川や水田での水質を検査するとともに、地域住民へのアンケート調査を実施し、これらの人工化学物質による住民の健康障害が生じているかどうか、生じている場合はその原因について推定した。この地域では,40%の農民が有機リン系の有害な農薬を使用していた。慢性的病気がこれら農民において発生していることが今回の調査によって明らかとなった。これらの結果から、暑熱環境への順化機構を解明した。この問題を検討するために、文献を収集し、ベトナムにおける農薬の影響に関する情報を集めた。これらの調査の結果から、熱帯人の環境への順化機構と内分泌撹乱化学物質の影響について検討した。
HSP90を利用した細胞内シグナル伝達の解析

シロイヌナズナを用い,HSP90がどのような細胞内因子と結合し,その働きを調節するかを調べるため,HSP90阻害剤を処理したシロイヌナズナの応答を解析した.その結果,植物においてHSP90は熱ショック応答を制御していることと,オーキシン応答を制御していることがわかった.HSP90はシロイヌナズナにおいて常に細胞内に蓄積している熱ショック転写制御因子,HSFA1と結合し,この結合はHSP90阻害剤により阻害された.HSP90阻害剤処理によりHSFA1が活性化された.これらのことから,HSP90は熱ショック転写制御因子と結合しその活性を負に制御していることが示唆された.一方,オーキシンで誘導されるレポーター遺伝子をもつシロイヌナズナを用い,HSP90阻害剤で,オーキシン応答が顕著に抑制されることがわかった.さらに,HSP90阻害剤で,内在性のオーキシン応答遺伝子の発現が顕著に抑制された.これらのことから,HSP90はオーキシン応答を制御することが示唆された.シロイヌナズナを用い,HSP90がどのような細胞内因子と結合し,その働きを調節するかを調べるため,HSP90阻害剤を処理したシロイヌナズナの応答を解析した.その結果,植物においてHSP90は熱ショック応答を制御していることと,オーキシン応答を制御していることがわかった.HSP90はシロイヌナズナにおいて常に細胞内に蓄積している熱ショック転写制御因子,HSFA1と結合し,この結合はHSP90阻害剤により阻害された.HSP90阻害剤処理によりHSFA1が活性化された.これらのことから,HSP90は熱ショック転写制御因子と結合しその活性を負に制御していることが示唆された.一方,オーキシンで誘導されるレポーター遺伝子をもつシロイヌナズナを用い,HSP90阻害剤で,オーキシン応答が顕著に抑制されることがわかった.さらに,HSP90阻害剤で,内在性のオーキシン応答遺伝子の発現が顕著に抑制された.これらのことから,HSP90はオーキシン応答を制御することが示唆された.熱ショックタンパク質であるHSP90は変性タンパク質の巻き戻りを助ける分子シャペロンとして働き,シグナル伝達因子の機能を制御する働きがある.HSP90のシャペロン活性は遺伝子に生じた変異を隠蔽し,生物ゲノムが致死などの表現型を伴わず,漸次的に進化していくことに必須であると考えられている.動物において,HSP90は様々な因子と結合することが知られているが,植物におけるHSP90と結合する因子は未知であった.そこで,シロイヌナズナを用い,HSP90がどのような細胞内因子と結合し,その働きを調節するかを調べた.その結果,植物においてHSP90は熱ショック転写制御因子(HSF)と結合し,熱ショック応答の制御と高温耐性獲得に必要であることを見いだした.シロイヌナズナに一時的にHSP90阻害剤処理を行うと,熱応答遺伝子の誘導とともに高温耐性が獲得された.HSP90阻害剤や熱ショックで誘導される遺伝子のプロモーターには,HSFが結合する熱応答シスエレメント(HSE)が多く見つかった.シロイヌナズナにおいて常に細胞内に蓄積しているHSFA1はHSP90と結合し,この結合はHSP90阻害剤により阻害された.一方,HSP90の基質であるグルココルチコイドレセプターを発現させたシロイヌナズナを用い,HSP90活性をin vivoで測定したところ,熱ショックによりHSP90の活性が一時的に低下することがわかった.これらのことから,HSP90はHSFと結合しその活性を負に制御していること,熱ショックによるHSP90の活性低下がHSFを活性化し,熱応答遺伝子を発現させることが示唆された.熱ショックタンパク質であるHSP90は変性タンパク質の巻き戻りを助ける分子シャペロンとして働き,シグナル伝達因子の機能を制御する働きがある.HSP90のシャペロン活性は遺伝子に生じた変異を隠蔽し,生物ゲノムが致死などの表現型を伴わず,漸次的に進化していくことに必須であると考えられている.動物において, HSP90は様々な因子と結合することが知られているが,植物におけるHSP90と結合する因子は未知であった.そこで,シロイヌナズナを用い, HSP90がどのような細胞内因子と結合し,その働きを調節するかを調べるため, HSP90阻害剤を処理したシロイヌナズナの応答を解析した.その結果,植物においてHSP90は熱ショック応答を制御していることと,オーキシン応答を制御していることがわかった.HSP90はシロイヌナズナにおいて常に細胞内に蓄積しているESFA1と結合し,この結合はHSP90阻害剤により阻害された.HSP90阻害剤処理によりHSFA1が活性化された.これらのことから, HSP90はHSFと結合しその活性生を負に制御していることが示唆された.一方,オーキシンで誘導されるレポーター遺伝子をもつシロイヌナズナを用い, HSP90阻害剤で,オーキシン応答が顕著に抑制されることがわかった.さらに, HSP90阻害剤で,内在性のオーキシン応答遺伝子の発現が顕著に抑制された.これらのことから, HSP90はオーキシン応答を制御することが示唆された.現在,オーキシン応答におけるHSP90の役割を明らかにするために, HSP90と結合する因子の探索をyeast two hybrid法により行っている.
狭波長LED照射に応答する植物メタボロームのデジタルケミカルマッピング

本研究では代謝物の物理化学的性質に着目し、量子化学計算と機械学習との融合による植物生合成経路を数値化・予測する新規手法(デジタルケミカルマッピング)を開発する。本手法を用い、シロイヌナズナに対して異なる光質照射処理を行い、代謝物の作り分けの仕組みを明らかにする。その中で、青色光で最も顕著に変化するフェニルプロパノイド生合成経路に焦点を当てる。量子化学計算により本経路に属する代謝物の物性値を取得するだけでなく、本経路内で存在が推定される中間体についても、生合成経路に投影する。機械学習により、光質照射(入力)から二次代謝物生産(出力)までの生合成経路の中で鍵となる酵素反応ステップを推定する。
3次元スペックルトラッキング法による右室機能評価法の開発

右心室は複雑な形態をしており、3次元イメージング(3D)法が右心室機能評価に有用と考えられる。そこで、我々は右心室に特化した新規の3Dスペックルトラッキング心エコー図法(3D-STE)の開発を試みた。まず。ヒツジを用いた検証実験において、3D-STEによる右心室心筋変形度の測定値が高い信頼性を有することを確認した。次に臨床での実用性を検証するため、健常対照者と肺動脈性肺高血圧症(PAH)での比較を行ったところ、PAH群はより低い右心室変形値を示し、PAH群での右心室機能不全を評価できることを確認した。このように、右心室機能評価に有用なシステムの開発に成功した。本研究は、右室用3次元スペックルトラッキング法用のシステムの開発と、右室全体および局所機能評価法としての堅牢性を検証することを目的として遂行された。1)右室用プロトタイプソフトの開発について:右室用3次元スペックルトラッキングシステムを東芝メディカルシステムズ社と共同開発を行った。右室の解剖学的な複雑さのため開発が難航したが、2013年度末にプロトタイプが完成した。臨床データから得られた右室容積推定値は、MRIで計測した値と高い相関(R=0.91)が得られたことから、右室輪郭のイメージングには成功したと考えられる。現在3次元スペックルトラッキング法ソフトの完成に向けて最終段階にある。2)動物実験による検証:右室用3次元スペックルトラッキングシステムの開発と平行して、雄サフォーク羊7頭を用いて右室機能検査を行った。定常状態に加えて、前および後負荷実験、ドブタミンおよびβ遮断薬による薬剤負荷実験を行った。右室カテーテル検査により右室peak positive dP/dt, peak negative dP/dt, tau,およびelastance(Emax)の測定を行った。また、超音波クリスタルを右室基部、中部の下壁、側壁、前壁、および流出路に植え込み、各クリスタルの距離間解析により壁運動記録を行った。いずれの実験も概ねすべてのデータを得る事ができた。3)臨床例での記録:臨床例における右室3D心エコー図記録を随時行い、右室機能不全心を中心に50例程度のデータを取得した。右室用3次元スペックルトラッキング法に用いるソフトを開発した。1)動物実験による右室用3次元スペックルトラッキング法計測制度に関する検証:このソフトの信頼性、再現性について検討するため平成25年度に引き続き羊を用いた実験を継続し、総頭数は10頭となった。実験により右室への圧負荷実験、交感神経刺激試験、および交感神経遮断実験を行い、右室機能のデータ収集を行った。カテーテルによって求めた右室血行動態指標と右室3次元スペックルトラッキング法により計測した心筋収縮動態の関連性を検討したところ、負荷試験による右室血行動態の変化と右室3次元スペックルトラッキング法によって計測した心筋ストレイン値の変化に強い相関性を認めた。また右室局所の心筋ストレイン値を超音波クリスタル法との比較によって計測値の信頼性を検証した。3つのストレインコンポーネントである局所心内膜面面積変化率、長軸方向変化率、および心周囲方向変化率すべてにおいて相関係数0.9程度の高い相関性を確認した。2)臨床症例における検討:右室不全を中心とした症例においてMRIによる右室容量計測の信頼性を検討した。26例における検討において相関係数は0.85と極めて高い相関性を示した。さらに右室ストレイン測定の臨床での使用実現性を肺高血圧症例27例により検討した。正常対照20例と比較し、心筋局所の収縮性の低下を確認し、右室内の収縮性の不均一性を認め、新たな右室不全の特徴である可能性を見出した。3)現状と課題:実験データおよび臨床データの検討は終了した。現在、右室解析ソフト最終的な完成に向け、データ表示法や臨床解剖に即したプレゼンテーション方法の検討を行っている。また、基礎実験を通して作成した右室3次元スペックルトラッキング法解析用ソフトの臨床での有用性を改善するために最終的な仕上げを行った。特に、右室の区域分画を解剖学や心臓外科学の専門家の意見を踏まえて検討を重ねた。特に右室流出路の定義付けが困難であったが、最終的には臨床に即した分画に決定することができた。右室3次元スペックルトラッキング法解析用ソフトは右室全体の機能だけでなく、右室局所の機能解析を可能とした点でも臨床的な意義があると考えられる。このような右室局所の機能分析を臨床で使用できるようにしたソフトはこれまでなく、今後の臨床研究によって様々な発見が期待される。この3年間の研究では世界に先駆けたソフトを完成させ、大変大きな研究成果を上げることできたと考えられる。まず。

このように、右心室機能評価に有用なシステムの開発に成功した。基礎実験でデータ、臨床例でのデータ収集が終了し、本ソフトの信頼性および臨床実現性を確認できたため、概ね順調に進展していると考えられる。循環器内科学右室解析ソフト最終的な完成に向け、データ表示法や臨床解剖に即したプレゼンテーション方法の検討を行っており、平成27年度内の前半での終了を目指している。投稿論文についても概ね完成しており、年度内にアクセプトされることを目標としている。右室の解剖学的な複雑さのため右室スペックルトラッキング解析ソフトの開発がやや遅れている。2013年度末にプロトタイプが完成し、2014年5月中にスペックルトラッキングによるデータ解析を開始できる見込みである。2014年度も羊による検証実験を継続する。当初15頭の予定であったが、2013年度実験精度が良好であったため2014年度には3頭追加実験を行い、計10頭で検証実験を終了する見込みである。スペックルトラッキング法解析ソフトの完成を待って順次データ解析を行い、超音波クリスタルによるデータとの比較検討を行う予定である。臨床データの解析もソフトの完成を待って順次データ解析を行う予定である。実験に使用する羊の供給が年度末に困難になったこと、および当該施設での実験室確保が困難であったため。2014年度に行う羊の追加実験に使用する。また、実験に使用するカテーテルの更新にも一部を充てる予定である。