hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
RCAS1をターゲットとした新たな癌分子標的治療開発に関する研究

RCAS1は15種類の悪性腫瘍の独立した予後因子であり、臨床病理因子である進行期、組織型、分化度、腫瘍径、浸潤深度、脈管侵襲、リンパ節転移等とRCAS1発現が有意な相関を示すことが報告されてきた。RCAS1の生物学的活性に関する基礎的研究から、RCAS1がリンパ球を含む免疫担当細胞にアポトーシスを誘導し、腫瘍周囲間質組織に血管新生を含む質的変化を惹起することが腫瘍進展に有利な環境を形成することも明らかとなった。これらの研究背景を踏まえ、RCAS1をターゲットとした新たな癌分子標的治療を開発することを目的として本研究を行った。本年度における論文発表を行った研究成果は以下のとおりである。1.RCAS1分泌機構に関して:(1)RCAS1はphorbol ester刺激によるPKC-δpathway、受容体型tyrosine kinaseに増殖因子が結合することで活性化されるRas-MAPKpathway、およびG-protein coupled receptorからシグナルが誘導されるtransactivation pathwayの3種の経路を介して分泌型に変換されることを明らかにした。(2)RCAS1はshedding機構により分泌されるが、分泌後に受容体発現標的細胞にアポトーシスを誘導する生物活性を獲得し腫瘍の進展に寄与することが確認された。さらに、現在進捗している研究成果は次のとおりである。2.RCAS1分泌に関与する切断酵素に関して:RCAS1を発現かつ分泌する細胞株とRCAS1を発現するが分泌しない細胞株をmicroarray法で比較したところ、RCAS1のshedding機構においてはADAM9が切断酵素として重要な役割を担っていることが確認された。細胞株でのADAM9発現を人為的に変調させることによって、RCAS1分泌能の変化が誘導された。さらに、腫瘍組織でのRCAS1とADAM9の発現を確認したところ、RCAS1分泌能が高い細胞では両分子の高発現が確認された。以上の知見から、RCAS1およびそのshedding機構に関与する分子が癌治療における新規標的分子となり得ることが示唆された。3.RCAS1をターゲットとした標的治療の開発研究に関して:これまでの研究成果から(1)RCAS1の発現を抑制する特異的RNA干渉、(2)抗RCAS1抗体を用いたRCAS1機能抑制、(3)RCAS1分泌機構の制御が有効であることが確認された。
ヒトヘルペスウイルス7型の増殖と病原性

ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)の増殖様式と生物学について検討し、以下の実績を得た。1. HHV-7の臍帯血リンパ球での増殖:臍帯血リンパ球を用いて、HHV-7の効力価cell freeウイルスを得てHHV-6A HHV-6B、HHV-7の増殖曲線を比較検討した。また、HHV-7はIL-2、PHAとも加えた培養液で維持した場合に、ウイルスの産生が最も多かった。2. HHV-7の細胞親和性の検討:T細胞株15種、B細胞株2種、単球系3種、その他1種のヒト造血系細胞株につき、HHV-7の増殖が認められるかどうか検討したところ、CD4、CD8 double positiveの未分化細胞株SUP-T1のみがHHV-7の増殖を許容することが明かとなった。HHV-6が、かなり多くの細胞株で増殖が認められるのと対照的であった。3. HHV-7のT細胞株SUP-T1細胞での持続感染の解析:SUP-T1細胞にHHV-7を感染させると、持続感染が成立した。この持続感染系の特徴として、1)系内の細胞の520%の細胞が蛍光抗原陽性で、ウイルスを産生し、上清中には、長期にわたって中程度の感染価が認められる、2)持続感染系の培養液にインターフェロンを加えると、蛍光抗原陽性細胞数は、急速に消失し、持続感染からの治癒が認められることが明らかになった。4. HHV-7ヒト免疫不全ウイルス(HIV)との相互作用:HHV-7とHIVの両者に感受性を示すSUP-T1細胞を用いて実験を行った。HIV持続感染によりCD4をdown regulateしたSUP-T1細胞が、HHV-7の重感染に抵抗性を示した。SUP-T1細胞を坑CD4単クローン抗体の処理により、HHV-6Aの感染には影響を与えなかったが、HHV-7の感染は抑制された。またこの抑制は、抗CD4抗体に特異的であった。以上から、HHV-7とHIVは、CD4分子を少なくともレセプターの1つとして共有することが示された。HHV-7の細胞親和性の検討:T細胞株15種、B細胞株2種、単球系3種、その他1種のヒト造血系細胞株につき、HHV-7の増殖が認められるかどうか検討したところ、CD4、CD8 double positiveの未分化細胞株SUP-T1のみがHHV-7の増殖を許容することが明かとなった。先に発見されたHHV-6が、かなり多くの細胞株で増殖が認められるのと対照的であった。また、SUP-T1細胞では、活性化臍帯血リンパ球におけるよりも、はるかに長期間にわたってHHV-7を産生し、この系で持続感染が成立する可能性が示唆された。HHV-7のインターフェロン(IFN)および各種抗ヘルペス剤に対する感受性:臍帯血リンパ球を用いて,IFN-βに対する感受性を調べたところ、各株とも、50% Effective doseは、10^3IU/ml前後であった。また、アシクロビル、ガンシクロビル,AraA等既知の抗ヘルペス剤に対するHHV-7の感受性は、一般に低かった。

HHV-7とヒト免疫不全ウイルス(HIV)との相互作用:両ウイルスに感受性を示すSUP-T1細胞を用いて相互作用を検討することとした。まずSUP-T1細胞にHIVを感染し,HIV持続感染細胞株を樹立した。このCD4をdownregulateしたHIV持続感染SUP-T1細胞と親株SUP-T1細胞に対するHHV-7とHHV-6の感染態度の差異を検討したところ,HIV持続感染SUP-T1細胞はHHV-7の重感染に抵抗性を示すことが明らかになった。ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)の増殖様式と生物学について昨年度の成果をふまえて検討し,以下の実績を得た。HHV-7のT細胞株SUP-T1細胞での持続感染の解析:SUP-T1細胞にHHV-7を感染させると、持続感染が成立した。この持続感染系の特徴として、1)系内の細胞の520%の細胞が蛍光抗原陽性で、ウイルスを産生し、上清中には、長期にわたって中程度の感染価が認められる、2)持続感染系の培養液にインターフェロンを加えると、蛍光抗原陽性細胞数は、急速に消失し、持続感染からの治癒が認められることが明らかになった。HHV-7ヒト免疫不全ウイルス(HIV)との相互作用:HHV-7とHIVの両者に感受性を示すSUP-T1細胞を用いて実験を行った。昨年度、HIV持続感染によりCD4をdown regulateしたSUP-T1細胞が、HHV-7の重感染に抵抗性を示したことから、SUP-T1細胞を抗CD4単クローン抗体で処理しHHV-7の感染が抑制されるかどうか検討した。その結果、抗CD4単クローン抗体の処理により、HHV-6Aの感染には影響を与えなかったが、HHV-7の感染は抑制された。またこの抑制は、抗CD4抗体に特異的であった。以上から、HHV-7とHIVは、CD4分子を少なくともレセプターの1つとして共有することが示された。また、上記HHV-7持続感染SUP-T1細胞は、HIVの感受性が、SUP-T1細胞より低下していることが示唆された。
熱中症危険度予測の分子戦略―暑熱順化の分子機構解明とその応用―

近年、気温の上昇により熱中症発病者が急増し、特に熱中症高齢者の増加が特記される。熱中症予防の基本は暑さに身体を慣らす、つまり暑熱順化である。しかし暑熱順化の分子機構はほとんど解明されていないのが現状である。本研究では暑熱順化の分子機構の解明を試みた。暑熱順化により(1)シャペロンタンパク質であるHeat Shock Proteinsが増加した、(2)低酸素刺激にも耐性が獲得された、(3)温度センサーであるTRPV1が減少した。以上が、これまでに判明した暑熱順化の分子生物学的な解析結果である。本成果により、熱中症予防への応用が少なからず可能性が高まったと思われる。熱中症の予防として適度な水分と塩分の補給が推奨されているが、口渇感や暑さへの感受性が弱い高齢者にとってはその実施が難しい。根本的な熱中症予防は暑さに身体を慣らす、つまり暑熱順化と考えられる。しかし暑熱順化の分子機構の解明はほとんど進んでいないのが現状である。本研究は暑熱順化の分子機構を解明し、“熱中症のなり易さ・なり難さ"を予測する生物学的分子指標を探索することにある。平成26年度に明らかになったこと、熱を含むストレスへの強さ弱さについて記載する。熱中症の際、暑さだけではなく、脱水な様々なストレスが病態の増悪を引き起こすからである。(1)暑熱順化により、シャペロンタンパク質である熱ショックタンパク質(HSPs)群が誘導される。細胞依存出来であるが水輸送体であるアクアポリン発現も変動する。アクアポリン発現については予想外の細胞での変動を観察し、今後の研究の発展を希望している。また、暑熱順化期間が2か月を超えると、暑熱耐性は確固なものとなるが、低酸素に対しても耐性(強くなる)を獲得することを見出した。(2)食中毒は雑菌の繁殖から気温が温かくなったころに一つのピークがあるが、腸管出血性大腸菌食中毒模倣下では細胞内のシャペロンタンパク質HSP70の発現減少が観察された。そのHSP70低下細胞にヒートショックストレスを加えると細胞死が誘導されることを見出した。平成27年度はまず、(1)細胞で熱を感受する温度センサー、TRPファミリーを中心に検討を行った。TRPファミリーは感受する温度に違いがあることが知られている。そのため、どのTRPファミリーが暑熱順化の際に関与するのか興味が持たれた。上記と同時に(2)細胞内への水の取り込みを制御する水チャネルについても検討を行った。水チャネルは細胞膜の水の透過性を亢進させるが、病的なときは浮腫を招き、からだにとっては不都合となるときがある。次に、(3)高齢ラットの暑熱順化による脳内変化について検討した。(1)暑熱順化により、42°C以上で反応する熱センサーTRPV1の発現が減少することを明らかにした。一方、27-34°Cの熱に反応するTRPV4の発現には暑熱順化が関与しなかった。このことは、熱、特に侵襲的な熱に対する過度の反応を抑制する機能の表れであると推察された。(2)細菌性の食中毒は気温が温かくなったころに発生のピークがある。腸管出血性大腸菌食中毒模倣下ではエンドトキシンが作用することで水チャネルの発現亢進が観察された。また、熱刺激単独でも同様に水チャネルの発現が亢進した。これが脳症(脳浮腫)の原因であると推察された。(3)高齢ラットは幼若ラットに比べ、暑熱順化による脳内での神経新生において劣っていることを明らかにした。暑熱順化のメカニズムは複雑である。しかしながら、一つ一つの細胞、組織、そしてそれらから全体を俯瞰することでそのメカニズムを解明できると考える。本年度はシャペロンタンパク質である熱

ショックタンパク質(HSPs)群の重要性、水代謝の重要性、低酸素ストレスとの互換性、そして特殊環境下での熱およびHSPs群の重要性を明らかにできたため、概ね順調に進展していると思われる。本年度の結果は、次年度での研究推進に極めて有用であると思われる。応用人類学、環境生理学暑熱順化のメカニズムは複雑である。そのため、一つ一つの細胞、組織、そしてそれらから全体を構築することでメカニズムを解明できると考える。次年度(平成27年度)は、本年度で検討されなかった項目を含めて研究推進を行う。その中の一つでバイオマーカーについても検討を加える予定である。現在の生命科学ではバイオマーカーの有用性が理解されている。平成26年度は予定していた細胞(ノックダウン)とは他の方法でノックダウンと同等の実験ができたためノックダウンにかかる費用が節約できた。その分は次年度に充填する。また、情報収集や成果発表のための活動の一部は次年度への先送りとしたため、次年度使用額が生じた。平成26年度予定していた細胞(ノックダウン)実験にかかる費用は、次年度の研究推進のための経費に充てる。また、次年度へ先送りとした情報収集や成果発表のための活動費は、次年度での成果発表や情報収集のために旅費およびその他(英文校正費、投稿料など)も必要最小限充てる。50万円以上の物品の購入はない。
オロット酸尿症のcDNAのクローニング

細胞ではピリミジンde novo生合成系に関与する酵素群の活性調節は同一の調節遺伝子によって行われるとされ,事実,培地の条件如何によって生合成系が一斉に亢進したり或いは逆に抑制されたりする現象が認められる.しかし高等動物の代謝系では複数の酵素活性が一斉に変動するような現象は稀であり,またそのような現象が見出されたとしても,そのことを説明するためのオペロンの存在自体も未だ証明されていない.しかし,遺伝性オロット酸尿症では,これまでに診断し得た11症例すべてがピリミジン生合成系で隣接する2種の酵素(1)オロット酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(OPRT)と, (2)オロチジル酸脱炭酸酵素(ODC)の両者の活性欠損を示し,逆に(3)アスパラギン酸トランスカルバミラーゼ(ATC), (4)ジヒドロオロターゼ(DHO)(5)ジヒドロオロット酸脱水素酵素(DHODH)の活性亢進をも示す.上記の事柄を説明するためにはTatum等による一遺伝子一酵素説よりはオペロン説の方が妥当とも考えられる.ここにおいて我々はヒトのピリミジンde novo生合成系に関わる諸酵素の遺伝子座位が各々同一のオペロン上に存在するのではないかとの仮設を立てて遺伝子工学的手法を用いて検討を行った.その結果,得られた知見をまとめてみると,(1)ヒト赤血球ODCはSDSポリアクリルアミド電気泳動によって分子量51,000の蛋白バンドを示し,この価はエールリッヒ腹水癌細胞から精製されたOPRTとODCの両活性を有する蛋白(UMP合成酵素)分子量とほぼ等しい.ヒトでも単一の蛋白の上に両活性が存在する可能性は大きいと思われる.(2)ヒト胎盤λgt111cDNAライブラリーから分離されたものは塩基レベルからもアミノ酸レベルからも相同性が高く, ODCのcDNAを完全に含んでいるとの結果を得た.細胞ではピリミジンde novo生合成系に関与する酵素群の活性調節は同一の調節遺伝子によって行われるとされ,事実,培地の条件如何によって生合成系が一斉に亢進したり或いは逆に抑制されたりする現象が認められる.しかし高等動物の代謝系では複数の酵素活性が一斉に変動するような現象は稀であり,またそのような現象が見出されたとしても,そのことを説明するためのオペロンの存在自体も未だ証明されていない.しかし,遺伝性オロット酸尿症では,これまでに診断し得た11症例すべてがピリミジン生合成系で隣接する2種の酵素(1)オロット酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(OPRT)と, (2)オロチジル酸脱炭酸酵素(ODC)の両者の活性欠損を示し,逆に(3)アスパラギン酸トランスカルバミラーゼ(ATC), (4)ジヒドロオロターゼ(DHO)(5)ジヒドロオロット酸脱水素酵素(DHODH)の活性亢進をも示す.上記の事柄を説明するためにはTatum等による一遺伝子一酵素説よりはオペロン説の方が妥当とも考えられる.ここにおいて我々はヒトのピリミジンde novo生合成系に関わる諸酵素の遺伝子座位が各々同一のオペロン上に存在するのではないかとの仮設を立てて遺伝子工学的手法を用いて検討を行った.その結果,得られた知見をまとめてみると,(1)ヒト赤血球ODCはSDSポリアクリルアミド電気泳動によって分子量51,000の蛋白バンドを示し,この価はエールリッヒ腹水癌細胞から精製されたOPRTとODCの両活性を有する蛋白(UMP合成酵素)分子量とほぼ等しい.ヒトでも単一の蛋白の上に両活性が存在する可能性は大きいと思われる.(2)ヒト胎盤λgt111cDNAライブラリーから分離されたものは塩基レベルからもアミノ酸レベルからも相同性が高く, ODCのcDNAを完全に含んでいるとの結果を得た.本年度は、遺伝性オロット酸尿症で欠損している二つの酵素,オロット酸ホスホリボシールトランスフェラーゼ(OPRT)とオロチジル酸脱炭酸酵素(ODC)のうちODCをヒトの赤血球から抽出し、精製した。方法は、ヒトの血液を0.155MKC1で3回洗った後、沈査の赤血球を5mMのリン酸カリウム緩衡液(KPB)で溶血させ、1.2Mの硫酸アンモニウムを加えて、9,000G,20分間遠心して、この上清を酵素液とした。この酵素液を次に5段階の精製過程を経て精製した。精製は、第一段階はOctyleminosepharoseカラム,第二段階はCM-Sepharoseカラム,第三段階はhydroxylapatiteカラムとHCA-カラム,第四段階はMono Q pre-packedカラムHR5/5,第五段階はMono S pre-packedカラムHR5/5を用いた。各段階での活性のあるフラクションは、【^(14)C】-OMPから生じる【^14CO-2】を測定して同定した。以上の精製過程により、蛋白量600gのヒト赤血球溶血液より蛋白量0.3mg,specific activity 2.00×【10^(-2)】U/mg proteinのODC活性が約1万倍に濃縮された酵素が得られた。ODCの酵素は、以上の精製過程で、非常に不安定で精製が因難であったが、精製の第二,第三及び第四段階に1mMのウリジン-5'-1燐酸を加えることにより、安定化させることができた。
新規な高分子間相互作用「"Electrodynamic"相互作用」の実験的検証

我々の提唱する「Electrodynamic Interaction」の発現機構を実証するため、コロイド結晶構造に及ぼすカウンターイオン種の影響について、超小角X線散乱法(USAXS)により詳細な調査を行った。コロイド結晶における粒子間距離は、イオン強度が増加すると減少することが知られていたが、我々は、10^<-5>M以下の塩濃度においては、逆に増加することが見いだした。これはコロイド粒子間に静電的引力相互作用が存在することを意味するが、これは旧来より提唱されてきた単純な静電的引力ではないことは明らかであった。我々は、コロイド粒子を取り巻くカウンターイオンが重要と考え、まず、カウンターイオンをプロトンからナトリウムに置換する実験を行った。プロトン/ナトリウムイオンの比率が変化すると、粒子間距離は変化し、相互作用はカウンターイオンの種類依存があることが明らかとなった。カウンターイオンとしてその種依存がある性質は、イオンの表面電化密度および拡散係数が考えられる。そこでカウンターイオンとしてのプロトンを他のイオンに置き換える実験を行った。いずれのイオンに対しても、粒子間距離は増大し、やがて一定値となった。よって、これらいずれのイオンもプロトンの場合に比し、引力的相互作用を弱める作用があることが確認された。引力を弱める程度は、K^+>Na^+>TMA^+【approximately equal】Li^+の順であり、表面電荷密度の順番であった。よって、我々の提唱する「Electrodynamic Interaction」は、塩濃度10^<-5>M以下のイオン雰囲気が強制的に極度にオーバーラップする異常な状態でカウンターイオンがプロトンの時のみ発現することが明らかとなった。プロトンの時のみ発現することから、「Electrodynamic Interaction」の発現機構には、プロトンジャンプに起因する以上に高い当量電導度が関係していると考えられる。コロイド結晶の粒子間距離に及ぼすカウンターイオン種の影響を超小角X線散乱法により定量的に評価した。カウンターイオンがすべてプロトンの場合、コロイド結晶が形成される条件に於いても、プロトンの一部がナトリウムイオンに置き換わると、結晶の融解が観測されていたが、この傾向は、ナトリウムイオンのみならず、リチウム、カリウム、背カルシウムイオンに対しても観察されることが確認された。すなわち、この現象の普遍性が証明された。また、プロトンが他の金属イオンとの置き換わるにつれて出現した粒子間距離の極大も、検討したすべてのイオンに対して観察された。これらの傾向は、カウンターイオンの拡散係数と対応しており、コロイド結晶発現の原動力は、従来信じられていた「静電的相互作用」ではなく、カウンターイオンの動きに関連した"electrodynamic interaction"である可能性が、さらに裏付けられた。さらに、相互作用ポテンシャルを直接評価できるエバネッセント波光散乱法により、ポテンシャルのカウンターイオン種依存性の検討を進めた。コロイド結晶構造に及ぼすカウンターイオン種の影響について、超小角X線散乱法(USAXS)により詳細な調査を行った。検討したイオン種は、Li^+, Na^+, K^+, TMA^+ (テトラメチルアンモニウムイオン)である。カウンターイオンがすべてプロトン(H^+)の場合、USAXSにより求められるコロイド結晶内における粒子間距離は、均一分布を仮定した計算値より15-20%小さく、何らかの引力的相互作用が、コロイド結晶が生成する極めて低いイオン強度条件下で発現していることは既に我々が報告したとおりである。このプロトンを徐々に、上記イオンに置き換えて粒子間距離を測定したところ、いずれのイオンに対しても、粒子間距離は増大し、数割が置き換わった時点で均一仮定の計算値と一致した。すなわち、これらいずれのイオンも引力的相互作用を弱める働きがあることがわかる。

還元すれば、引き締まったコロイド結晶が生成するのは、プロトンの特異性にあると考えられる。引力を弱める程度は、K^+>Na^+>TMA^+【approximately equal】Li^+の順であり、イオンの運動性を反映するStokes半径の順列というより、表面電荷密度の順番であった。よって、我々の提唱する、「E1ectrodynamic Interaction」は、プロトンの持つ非常に大きな等量電導度により発現している可能性が高い。しかしながら、コロイド結晶発現条件では、コロイド粒子周りのイオン雰囲気は強制的に極度にオーバーラップする異常な状態であるごとは確認されており、これによりもたらされる特殊な事情、すなわちカウンターイオンの多粒子による共有や、異常な電場形成による水の構造形成なども重要な因子と考えられ、これらを考慮した総合的考察が今後の検討課題である。我々の提唱する「Electrodynamic Interaction」の発現機構を実証するため、コロイド結晶構造に及ぼすカウンターイオン種の影響について、超小角X線散乱法(USAXS)により詳細な調査を行うとともに、総合的考察を行った。コロイド結晶における粒子間距離は、イオン強度が増加すると減少することが知られていたが、我々の詳細かつ厳密な測定により、10^<-5>M以下の塩濃度においては、逆に増加することが見いだされた。これはコロイド粒子間に静電的引力相互作用が存在することを意味するが、これは旧来より提唱されてきた単純な静電的引力ではないことは明らかであった。そこでカウンターイオンをプロトンからナトリウムに置換したところ、相互作用はカウンターイオンの種類依存があることが明らかとなった。カウンターイオンとしてその種依存がある性質は、イオンの表面電化密度および拡散係数が考えられる。カウンターイオンとしてのプロトンを徐々に、上記イオンに置き換えて粒子間距離を測定したところ、いずれのイオンに対しても、粒子間距離は増大し、やがて一定値となった。よって、これらいずれのイオンも引力的相互作用を弱める作用があることが確認された。引力を弱める程度は、K^+>Na^+>TMA^+【approximately equal】Li^+の順であり、表面電荷密度の順番であった。よって、我々の提唱する「Electrodynamic Interaction」は、塩濃度10^<-5>M以下のイオン雰囲気が強制的に極度にオーバーラップする異常な状態で発現し、基本的にカウンターイオンがプロトンの時のみ発現し、他のイオンは、その電荷密度に応じて引力を弱める働きしか無いことが明らかとなった。プロトンの時のみ発現することから、「Electrodynamic Interaction」の発現機構には、プロトンジャンプに起因する以上に高い当量電導度が関係していると考えられる。
持続型社会発展を実現するための交通誘導システムの開発研究

最終年度である本年度においては,前年度の知見をもとに以下の分析を実施した.1、交通機関の社会的に望ましい機能分担のあり方の検討交通機関の機能特性の整理をもとに,交通機関の望ましい機能分担のあり方を交通需要レベル,道路・公共交通機関のサービスレベルごとに検討した.特に,高齢化社会への進行などを勘案し,シームレスでフレキシブルな交通システムのあり方について検討を加え,持続型社会の実現のための交通システムのあるべき姿について検討した.特にシームレスな交通システムとしてデマンド応答型の交通システムを検討対象とし,デマンド割り当てのアルゴリズムを開発した.それを用いて様々なケーススタディを実施することで,デマンド応答型交通システムの可能性について検討を加えた.さらに,スペシャルトランスポートシステムと他の一般の交通機関との補完性などについて議論することで,交通システムの理想的な機能分担についての検討を進めた.2、社会的に望ましい交通状況へ導くための交通誘導アルゴリズムの開発研究第一年度に構築した個人行動モデルを用い,機能分担実現のために必要な交通誘導方法について検討を加えた.利用者の行動を仮定したもので,望ましい機関分担を導くための方法論について検討を加えた.基本的な考え方としては,利用者の行動についてその行動規範はモデルとして既知であるものの,その行動を直接コントロールできないことから,ゲーム理論でいうシュタッケルベルグ問題として定式化が可能である.シュタッケルベルグ問題は2レベル最適化問題として定式化可能であり,一般にその解を求めることは容易ではないが,ここではその解法についても検討を加えた.本研究は,きたるべき高齢化社会を勘案し,個人の価値観,移動能力,嗜好に応じて,移動者に違和感なく受け入れが可能な,しかも社会的にも望ましい交通行動選択を誘導するシステムを開発することを目指す.研究初年度である平成14年度においては,次の3テーマに取り組み,持続的社会発展のために必要な交通システムの要件整理を行うとともに,個人行動の詳細なメカニズムの解明を行った.1)持続型社会の発展を実現するための交通システムに求められる要件について,既存の文献をレビューすることによって整理することを試みた.2)各公共交通機関の特性について,自然環境への影響,社会環境への影響,コスト,信頼性,利便性・安全性などの側面から整理し,その相違を明らかにした.なお従来型の交通機関(鉄道,路線バス,自動車交通等)のみではなく,新交通システムや,デマンドバス,カーシェアリングシステムなど,近年普及しつつある新たな交通機関も整理の対象とした.3)交通状況に関するデータと,個人の行動履歴をもとに,個人の交通行動モデルの構築を試みた.具体的には,個人の移動制約,トリップ特性および行動履歴,さらには交通状況データをもとに,出発時刻,交通機関選択,経路選択等のモデル化を行った.特に,説明要因として,所要時間やサービスレベルの信頼性に着目し,リスク受容型やリスク回避型の交通行動の相違に対応したモデル化を試みた.そのために,過去の行動履歴と現在交通状況データを結合して,交通手段別,経路別の所要時間分布を更新し,期待到着時刻と遅延リスク確率を求め,それに応じて行動をモデル化した.上記の分析を実施するために,屋内交通行動実験システムを開発するとともに,ダイアリー調査を実施し,複数日の交通行動に関する実証データを収集した.最終年度である本年度においては,前年度の知見をもとに以下の分析を実施した.1、交通機関の社会的に望ましい機能分担のあり方の検討交通機関の機能特性の整理をもとに,交通機関の望ましい機能分担のあり方を交通需要レベル,道路・公共交通機関のサービスレベルごとに検討した.特に,高齢化社会への進行などを勘案し,シームレスでフレキシブルな交通システムのあり方について検討を加え,持続型社会の実現のための交通システムのあるべき姿について検討した.特にシームレスな交通システムとしてデマンド応答型の交通システムを検討対象とし,デマンド割り当てのアルゴリズムを開発した.それを用いて様々なケーススタディを実施することで,デマンド応答型交通システムの可能性について検討を加えた.さらに,スペシャルトランスポートシステムと他の一般の交通機関との補完性などについて議論することで,交通システムの理想的な機能分担についての検討を進めた.2、社会的に望ましい交通状況へ導くための交通誘導アルゴリズムの開発研究第一年度に構築した個人行動モデルを用い,機能分担実現のために必要な交通誘導方法について検討を加えた.利用者の行動を仮定したもので,望ましい機関分担を導くための方法論について検討を加えた.基本的な考え方としては,利用者の行動についてその行動規範はモデルとして既知であるものの,その行動を直接コントロールできないことから,ゲーム理論でいうシュタッケルベルグ問題として定式化が可能である.シュタッケルベルグ問題は2レベル最適化問題として定式化可能であり,一般にその解を求めることは容易ではないが,ここではその解法についても検討を加えた.
後期思春期のメタ認知成熟過程を検討するマルチモダリティ脳画像計測

大学生259名を対象にした調査は218名(84.1%)について1年後調査を得て、現在2年後調査を実施中である。精神疾患に対するスティグマ軽減戦略を検証するRCT結果についてまとめ、国際誌に投稿した(現在査読中)。母子調査は、計画研究の橋本龍一郎分担研究者、岡本泰昌分担研究者に指導を受け、134名に対して実施した。解析結果より、Positiveな単語(例.親切だ)についての、3人称(母)視点の自己評価(例.お母さん(お父さん)はわたしのことを、親切だ、と思っている)と1人称視点の他者評価(例.(お子さんはどれに当てはまりますか)親切だ)との回答差が、メタ認知能力をもっとも適切に示しやすいことを明らかにした(H28.1.24成果報告会)。また、同様に聴取した東京ティーンコホート親子25ペアについても予備的に検討し、メタ認知能力が10歳児でより低いことを明らかにした。現在、この結果をまとめ英文誌に投稿する予定である。また、母子調査をもちいた精神疾患に対するスティグマの親子間比較および相関結果について、英文誌に投稿した(現在査読中)。さらに、母のスティグマが、上述のRCT介入結果に独立して影響を与えることを示し(成果報告会)、今後この結果をまとめ英文誌に投稿する。MRIを含めたバイオサンプル計測を80名に対して実施した。今後、解析を進める。そのほかのサンプルとして、英国1946年出生コホートデータを用いて、13歳および15歳時の自己制御能力が、15歳から63歳までの体重増加に影響することを明らかにした(Koike et al., Int J Obes (Lond) 2015)。また、精神疾患のスティグマに関連して、統合失調症の名称変更によってマスメディアの報道に違いが出たかを30年間にわたる新聞記事2200万件の解析を行った(Koike et al., Schizophr Bull in press,日経プレスリリースほか)。27年度が最終年度であるため、記入しない。ヒトは非常に長い思春期を持ち、その間に急激な身体成長が起こるだけでなく、言語機能をはじめとした認知機能も大きく発達する。言語機能の発達によって、他者認知→他者評価の理解→自己を認識できるようになり(メタ認知)、将来の自己像を見据えた長期報酬的な自己決定や、より広い社会関係の構築ができるようになる。生物学的にも、思春期から大脳辺縁系が急激に発達したのち、思春期後期に前頭前野が遅れて成熟し、長期的視野を持った行動が増加することが分かった。応募者は平成25年度より若手B [25870143]の研究代表者として、大学生の社会関係の発展と精神的健康をみる縦断調査を、都内大学生259名を対象に実施中である。本研究課題の目的は、コホート被験者の追加調査を行うことで、(1)メタ認知課題を開発し、(2)メタ認知の発達に寄与する脳構造・機能を明らかにし、(3)メタ認知の発達が、社会関係の構築、抑うつなど精神症状の出現、レジリエンスの構築にどう寄与するか検討する。平成26年度は、研究目的(1)について、領域A02分担研究者である橋本龍一郎より支援を受け、質問紙ベースのメタ認知指標を開発した。研究目的(2)について、領域A03と協議のうえ、MRIの撮像プロトコルを確定した。さらに領域A01のコホート研究で採用している指標について一部共通化を図り、さらにiPadを用いた認知機能バッテリーを取得することとした。これらのパッケージを確立し、50名の大学生の撮像を完了した。研究目的(3)について、自記式指標を用い、持続的な抑うつ症状を有する大学生は、右眼窩前頭前野体積が減少していることを見出した。過去のうつ病患者におけるケースコントロール研究の結果と類似しており、一般人口中においてうつ病スペクトラムを有する被験者が同様の脳基盤を有する可能性を示した。今後、解析を進める。

そのほかのサンプルとして、英国1946年出生コホートデータを用いて、13歳および15歳時の自己制御能力が、15歳から63歳までの体重増加に影響することを明らかにした(Koike et al., Int J Obes (Lond) 2015)。また、精神疾患のスティグマに関連して、統合失調症の名称変更によってマスメディアの報道に違いが出たかを30年間にわたる新聞記事2200万件の解析を行った(Koike et al., Schizophr Bull in press,日経プレスリリースほか)。学生を対象にした調査は259名のベースライン調査を終え、119名について1年後調査を得た。ベースライン調査において、精神疾患の病名についての意識調査を実施しており、その結果は英文誌に採択された(Koike et al., Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. in press)。また、1年後調査についても予備解析を進めている。母子調査は、計画研究の橋本龍一郎分担研究者、岡本泰昌分担研究者に指導を受け、プレ調査を15名に対して実施し検証を終えることができた。作成された指標は、平成27年5月に本調査を実施する準備を整えた。259名のうち、50名に対してバイオサンプル計測コースを実施した。バイオサンプル計測コースは、計画研究代表者および西田淳志分担研究者と議論を重ね、可能な限り共通の指標を取得する方向で一致し、東京ティーンコホートで行われている質問票の一部、認知機能課題を共通化し、今後の共同解析や異なる年代での比較検討に応用される見込みである。MRIを取得した中でデータクリーニングが整った40名について予備解析を実施し、主観的な抑うつ症状が持続している群は、そうでない群に比して右眼窩前頭前野の脳体積が小さいことを見出した。同部位はうつ病患者を用いたケースコントロール研究でも異常が指摘されている部位であり、一般募集の大学生を対象とした主観的な評価においても、うつ病に関係する脳病態が反映されている可能性を示唆した。また、思春期に発症する代表的な疾患である統合失調症について、近赤外線スペクトロスコピィによる判別分析が思春期の被験者でも応用可能かどうかを検証し、その結果を英文誌に投稿し、現在査読中である。27年度が最終年度であるため、記入しない。研究全体を通して、計画研究と綿密な連携が実施でき、東京ティーンコホートで行われている質問票の一部、認知機能課題を共通化したうえでバイオサンプル計測コースを実施できている。また、本年度の予定30名を超えた人数を計測しており、当初の計画以上に進展している。母子調査については、今年度に120名の実施を予定していたが、プレ調査の段階で謝金支払方法、指標についての妥当性等を検証していたため、平成27年1月ごろに本調査の準備が完了した。本体1年後調査の日程と重なるため、被験者の負担を避けるために、平成27年5月に実施を延期した。研究目的(1)については、平成27年5月と10月の二回に分け、メタ認知指標を用いた大学生とその母の調査を実施し、メタ認知指標の確立を目指す。研究目的(2)については、さらに計測をつづけ、合計80名の計測を目指す。研究目的(3)については、引き続き検討を続ける。平成27年9月に1年後調査が完了する見込みであり、データ固定後解析を行い、順次結果を英文誌に投稿していく。母子調査とバイオサンプル計測コースについては、平成27年度も計画通り実施する。
心筋緻密化障害の病態解明－患者血液細胞由来の心筋細胞を用いた機能解析－

心筋緻密化障害患者において遺伝子異常の探索を行い、見出された遺伝子異常の影響を明らかにし、心筋緻密化障害の発症機構の解明を目的とした。方法として、全国調査と臨床像の検討、遺伝子解析、患者由来iPS細胞由来心筋細胞の機能評価を行った。研究の成果として、心筋緻密化障害は乳児期発症が多く予後が不良であることを報告した。心筋緻密化障害の患者において種々の新規遺伝子変異を見出した。TAZ変異やサルコメア遺伝子異常を有する心筋緻密化障害患者は乳児期早期に重症心不全を呈し予後不良であることを明らかにした。HCN4遺伝子異常を有する心筋緻密化障害患者は電気生理学的に異常を呈することを明らかにした。臨床面と基礎研究面の両面から心筋緻密化障害の発症機構の解明するために、まず;、心筋緻密化障害の臨床像を検討した。次に、心筋緻密化障害患者において、胎生期における心筋層の発達・成熟に関わる遺伝子異常の探索を行った。さらに、探索された遺伝子異常が心筋の発達・成熟に及ぼす影響を明らかにするために、患者iPS細胞由来心筋細胞を作製し、機能解析を行った。(i)全国調査と臨床像の検討:全国調査により報告された小児期発症の心筋症の症例に対し、二次調査を行い臨床像と遺伝的背景の有無を把握した。特に、家族性の有無、他の心筋症の有無、致死的不整脈や突然死の有無について検討を行った。(ii)患者血液サンプルの採取および遺伝子解析:血液検体からDNAを抽出しPCR法で、ダイレクトシーケンス法でDNAの配列を調ベ、遺伝子異常の有無を検討した。(iii)患者血液サンプルからのiPS細胞の樹立およびiPS細胞から心筋細胞への分化誘導:採取したサンプルから、レンチウイルスベクターにより細胞のリプログラミング;に必要な因子(Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc)を遺伝子導入し、iPS細胞を作成する。得られたiPS細胞については機能解析にて未分化性を確認の上、心筋細胞への分化に利用する。リプログラミングにより作成されたiPS細胞は、Bone Morphogenetic Protein (BMP)およびその内因性阻害因子であるActivin A、basic Fibroblast growthfactor、Wnt賦活剤およビ阻害剤を用いて、心筋細胞へと分化誘導する。1方法:臨床面と基礎研究面の両面から心筋緻密化障害の発症機構の解明するために、まず、心筋緻密化障害の臨床像を検討する。次に、心筋緻密化障害患者において、胎生期における心筋層の発達・成熟に関わる遺伝子異常の探索を行う。さらに、探索された遺伝子異常が心筋の発達・成熟に及ぼす影響を明らかにするために、患者iPS細胞由来心筋細胞を作製し、機能解析を行う。(i)患者の臨床像の検討、(ii)患者血液サンプルの採取および遺伝子解析2結果(i)全国調査と臨床像の検討:小児期発症の心筋症の症例に対し、臨床像と遺伝的背景の有無を把握する。(ii)患者血液サンプルの採取および遺伝子解析:検体を用いた遺伝子解析はすでに富山大学研究倫理委員会の承認を受けている(受付番号:遺伝子24-2)。血液検体からDNAを抽出し次世代シーケンサーにて遺伝子異常の有無を検討した。その結果、2家系からサルコメアの2遺伝子異常が明らかとなった。【研究目的】心筋緻密化障害は、胎生初期の心室壁の発達の過程において、スポンジ状の胎児心筋が違残し、心筋緻密層が低形成になると考えられている。そして、著明な肉柱形成のために心内膜面や肉柱間隙からの血液供給が障害され、心内膜下の心筋虚血を引き起こし、心機能低下が起こると仮説されている。しかし、現在までこの仮説は実証されていない。【研究方法】臨床面と基礎研究面の両面から心筋緻密化障害の発症機構の解明するために心筋緻密化障害の臨床像を検討する。心筋緻密化障害患者において胎生期における心筋層の発達・成熟に関わる遺伝子異常の探索を行う。探索された遺伝子異常が心筋の発達・成熟に及ぼす影響を明らかにするために患者iPS細胞由来心筋細胞を作製し機能解析を行った。【研究結果】(i)全国調査と臨床像の検討:小児期発症の心筋症の症例に対し、家族性の有無、他の心筋症の有無、致死的不整脈や突然死の有無について検討を行った。(ii)患者血液サンプルの採取および遺伝子解析:血液検体からDNAを抽出し次世代シーケンサーにて遺伝子異常の有無を検討した。(iii)患者血液サンプルからiPS細胞の樹立:採取したサンプルからiPS細胞を作成した。iPS細胞を心筋細胞へと分化誘導を行った。【結論】

本研究では,NGSにより遺伝子異常が判明した患者の血液細胞から樹立したiPS細胞から心筋細胞を誘導し,さらにiPS細胞由来心筋細胞において関連遺伝子の機能解析を行う計画を立て,網羅的遺伝子解析の施行とiPS細胞由来心筋細胞の樹立ができた.本研究で遂行しきれなかった課題としてiPS細胞由来心筋細胞の分化能評価iPS細胞由来心筋細胞の増殖能およびアポトーシスの評価iPS細胞由来心筋細胞の電気生理学的機能測定が挙げられるが,本研究の継続により近々達成される予定である。心筋緻密化障害患者において遺伝子異常の探索を行い、見出された遺伝子異常の影響を明らかにし、心筋緻密化障害の発症機構の解明を目的とした。方法として、全国調査と臨床像の検討、遺伝子解析、患者由来iPS細胞由来心筋細胞の機能評価を行った。研究の成果として、心筋緻密化障害は乳児期発症が多く予後が不良であることを報告した。心筋緻密化障害の患者において種々の新規遺伝子変異を見出した。TAZ変異やサルコメア遺伝子異常を有する心筋緻密化障害患者は乳児期早期に重症心不全を呈し予後不良であることを明らかにした。HCN4遺伝子異常を有する心筋緻密化障害患者は電気生理学的に異常を呈することを明らかにした。以下の方法:(i)患者の臨床像の検討(ii)患者血液サンプルの採取および遺伝子解析(iii)患者血液サンプルからのiPS細胞の樹立およびiPS細胞から心筋細胞への分化誘導(vi)患者iPS細胞由来心筋細胞の分化能および増殖能の評価、電気生理学的機能測定に関して、(i),(ii)に関しては到達したが、(iii),(iv)に関してはまだ到達していないため。小児循環器今後の課題:患者iPS細胞由来心筋細胞の機能評価(i) iPS細胞由来心筋細胞の分化能評価:野生株と患者由来株の間で分化能および形態的な表現において差異を生じるか、遺伝子発現レベルおよび蛋白の発現レベルを評価する。遺伝子発現レベルはreal-time RT-PCRにて野生株と患者由来株iPS細胞由来心筋細胞のTnnTやNKX2.5などの心筋特異的mRNAの発現を比較検討する。蛋白の発現レベルは免疫蛍光染色およびウェスタンブロット法にて野生株と患者由来株iPS細胞由来心筋細胞のTnnTやNKX2.5などの心筋特異的蛋白の発現を比較検討する。(ii)iPS細胞由来心筋細胞の増殖能およびアポトーシスの評価:野生株と患者由来株の間で増殖能およびアポトーシスに差異を生じるか、Flow cytometry法と免疫組織染色を行い評価する。増殖能に関しては、iPS細胞由来心筋細胞をBrdUにて数時間培養し、BrdUを取り込ませた上で、細胞を回収し、抗BrdU抗体を用いて、BrdU陽性細胞と非BrdU陽性細胞の比率を算出し、野生株と患者由来株間で比較検討する。アポトーシスに関しては、TUNEL法を用いて、免疫染色を行い、野生株と患者由来株間で差異がないか比較検討する。(iii) iPS細胞由来心筋細胞の電気生理学的機能測定:パッチクランプ増幅器と倒立顕微鏡を用いてiPS細胞由来心筋細胞からパッチクランプ法記録を行い、野生株と患者由来株の電気生理学的性質を比較し、催不整脈性の有無を検討する。具体的には静電容量、ナトリウムおよびカリウム等イオンチャネルの電流密度、活性化/不活性化/脱活性化/脱不活性化速度を検査する。また、今回申請する64ch細胞外電位記録システムを用いて活動電位の発火頻度および持続時間を検査する。さらに、iPS細胞由来心筋細胞に蛍光カルシウム・イメージング法を適用し、心筋の収縮能に必要な細胞内カルシウムの動態を野生株と患者由来株で比較する。患者
アストロサイトのcAMPシグナル制御によるてんかん発作の抑制

本研究は側頭葉てんかんにおいて、アストロサイトのcAMP上昇が発作に与える影響を検証する。まず、光遺伝学の手法を用いて、急性または慢性てんかん発作の直前に光刺激によりアストロサイトのcAMPレベルを上昇させ、発作の程度を軽減できるかを検証する。また、cAMPイメージング法を用いててんかん発作時のアストロサイトのcAMP変動を観察し、cAMPの上昇は内因的に発作によって誘導されるかを検証する。
極小モデルプログラムの特異点論

最終年度は,3次元非特異多様体上の極小対数的食違い係数の昇鎖律の研究において,残された場合を考えた.すなわち,境界が標準特異点を定めるイデアルと極大イデアルのべきの積に分解する状況である.特に,構成要素の標準特異点を計算するすべての因子に沿って極大イデアルが重複度1を持つ場合を調べればよいので,その幾何的な意味を調べた.研究期間全体を通しての最大の成果は,3次元非特異多様体上の極小対数的食違い係数の昇鎖律の進展である.非特異多様体上ではイデアルの生成極限を考えることができて,既に私は係数が1より大きい場合の昇鎖律を証明している.私は本研究において,係数を計算する因子の多様体自身に関する食違い係数の有界性を考えることによって,係数が1以下のときに境界が上述のような積に分解する場合へ帰着させた.さらに,極大イデアルの指数が1/2以下または1以上の場合に係数を計算する因子の食違い係数の有界性を証明して,極小対数的食違い係数が1のところの昇鎖律を示した.極小対数的食違い係数を計算する因子の研究も行い,特に非特異曲面の場合にそのような因子が重み付き爆発で得られることを証明した.なお,この特徴付けは3次元以上では成立しない.また,極小対数的食違い係数を計算する因子は境界を上手に増やすことで対数的標準閾も計算するのか,という自然な疑問が生じるが,この問題に対して,非特異曲面上で反例を与えて否定的に解決した.極小モデル理論に現れる特異点の重要な不変量である極小対数的食違い係数について,特に特異点を固定して境界因子を動かす場合の性質を研究した.極小対数的食違い係数の取り扱いが難しい理由の一つとして,それを計算する因子の性質がよく分かっていないことが挙げられる.この問題に応えて,非特異曲面上の極小対数的食違い係数を計算する因子を完全に決定した.正確に述べると,特異点が対数的標準である場合,そのような因子はすべて重み付き爆発で得られることを証明した.また,特異点が対数的標準でない場合はそのような因子は無限にあるが,少なくとも一つはやはり重み付き爆発で得られることを証明した.証明の方法は,因子の中心に沿う爆発を続けて得られる例外因子のうち,重み付き爆発の範疇に入る最上空のものに着目するシンプルな方法である.さて,特異点の境界因子を増やしてちょうど対数的標準な特異点を構成して,より調べやすい不変量である対数的標準閾の性質を用いることは,極小モデル理論の標準的な手法である.この視点に立てば,極小対数的食違い係数を計算する因子は境界因子を上手に増やすことで対数的標準閾も計算するのか,という自然な疑問が生じる.この問題に対して,非特異曲面上で反例を与えて否定的に解決した.極小対数的食違い係数を計算する因子の重み付き爆発による特徴付けは3次元以上では成立しないことが簡単に分かる.それでも,そのような因子の何らかの有界性は期待できると考えられる.非特異曲面上に限るものの,極小対数的食違い係数を計算する因子についての十分な性質が得られたからである.また,単純に境界因子を増やして対数的標準閾の性質を用いる手法が極小対数的食違い係数の研究には安直すぎることも分かったからである.3次元以上でも因子の何らかの有界性は期待できて,3次元非特異代数多様体上の極小対数的食違い係数の諸問題への手掛かりとなるであろう.3次元非特異代数多様体上で境界イデアルの指数が降鎖律を満たすときの極小対数的食違い係数の昇鎖律問題を研究した.多様体を非特異なものに限定する場合,de Fernex, Ein, MustataとKollarの構成に従ってイデアルの生成極限を考えることができる.私は既に係数が1より大きい場合の昇鎖律を証明しているが,生成極限を用いる最大の困難は極限が特異点の極限にあたる性質を持つところである.一方でMustata,中村の指摘する通り,生成極限を介することで昇鎖律はイデアル進半連続性や極小対数的食違い係数を計算する因子の有界性などの重要な諸性質と同値になることがわかる.今回私の採った手法は,係数を計算する因子の多様体自身に関する食違い係数の有界性を研究するものである.係数が1以下のとき,私の3次元因子収縮写像の分類を用いて得られたStepanovの昇鎖律から出発して,境界イデアルが標準特異点を構成する部分と閉点にコサポートを持つ部分の積になる場合へ帰着した.続いて,非特異曲面上の極小対数的食違い係数を計算する因子の私の特徴付け,および3次元形式的べき級数環上の精密逆同伴を応用して,それが標準特異点を構成する部分と指数付き極大イデアルの積になる場合へ帰着した.さらに,極大イデアルの指数が1/2以下または1以上の場合に,極小対数的食違い係数を計算する因子の食違い係数の有界性を証明した.特に極小対数的食違い係数が1のところの昇鎖律が示されたことになる.

3次元非特異代数多様体上の極小対数的食違い係数の昇鎖律問題の研究が前進したからである.係数を計算する因子の多様体自身に関する食違い係数の有界性問題との関連がわかってきたこともある.最終年度は,3次元非特異多様体上の極小対数的食違い係数の昇鎖律の研究において,残された場合を考えた.すなわち,境界が標準特異点を定めるイデアルと極大イデアルのべきの積に分解する状況である.特に,構成要素の標準特異点を計算するすべての因子に沿って極大イデアルが重複度1を持つ場合を調べればよいので,その幾何的な意味を調べた.研究期間全体を通しての最大の成果は,3次元非特異多様体上の極小対数的食違い係数の昇鎖律の進展である.非特異多様体上ではイデアルの生成極限を考えることができて,既に私は係数が1より大きい場合の昇鎖律を証明している.私は本研究において,係数を計算する因子の多様体自身に関する食違い係数の有界性を考えることによって,係数が1以下のときに境界が上述のような積に分解する場合へ帰着させた.さらに,極大イデアルの指数が1/2以下または1以上の場合に係数を計算する因子の食違い係数の有界性を証明して,極小対数的食違い係数が1のところの昇鎖律を示した.極小対数的食違い係数を計算する因子の研究も行い,特に非特異曲面の場合にそのような因子が重み付き爆発で得られることを証明した.なお,この特徴付けは3次元以上では成立しない.また,極小対数的食違い係数を計算する因子は境界を上手に増やすことで対数的標準閾も計算するのか,という自然な疑問が生じるが,この問題に対して,非特異曲面上で反例を与えて否定的に解決した.引き続き,昇鎖律を始めとする極小対数的食違い係数の諸問題を研究する.特異点を固定して境界因子を動かす場合はイデアルの生成極限が利用できる.特に3次元非特異代数多様体上の昇鎖律について,残された極小対数的食違い係数1以下の部分を考える.引き続き3次元極小対数的食違い係数の昇鎖律問題を考える.3次元非特異代数多様体上では,昇鎖律は境界が特別な場合の極小対数的食違い係数を計算する因子の食違い係数の有界性問題に帰着されたから,その方向からの研究を続ける.一般の3次元極小対数的食違い係数の昇鎖律の研究への道も拓きたい.外国出張費を若干抑えることができたためである.外国出張費を若干抑えることができたからであり,5月の外国出張の費用の一部に充てる.6月の外国出張の費用の一部に充てる.
メゾアリール環拡張ポルフィリン化学の開拓

新しい環拡張ポルフィリンの合成を目的として、直鎖状のオリゴピランの合成を行い、トリピラン、テトラピラン、ペンタピランを合成した。次に、これらのオリゴピランを用いて、トリピランからはルビリンとノナフィリンの合成に成功した。またテトラピランからは、コロールが得られることがわかった。一般に、メゾ-アリール置換環拡張ポルフィリンは8個以上のピロールでは、分子の歪みを解消するために、8の字状のコンフォメーションをとり、平面構造ではなくなるために、芳香族を示さないことが多い。メゾアリール置換構造を維持したまま、大きな芳香族性を示す環拡張ポルフィリンの合成を目指して、1,4-フェニレン架橋を挟んだオクタフィリンやデカフィリンの合成に成功した。各種のスペクトル測定から、構造決定したが、結晶構造解析には至っていない。ジピロメタンジオールとトリピランからはN-縮合ペンタフィリンが得られることもわかった。この中間体として、ペンタフィリノーゲンは不安定な化学種であるが、ウラニウムカチオンを挿入することにより、安定なウラニウムペンタフィリノーゲンが得られることもわかった。これを酸化するとN-縮合ペンタフィリンが得られる。
データ分離問題は機械学習の分野では基本的な問題であり、さまざまな解析手法が提案されている。この種の問題に対して、離散数学的手法を用いて何らかの評価関数を最小にするものを求める方法が主であった。しかし、データ数が増えると、離散的手法は計算量が増えて困難になる。流体力学の研究に見られるように、各分子の動きをすべて追跡するよりも、いわゆる連続体近似を行って、平均量を解析したほうが、少ない計算量で知りたい結果が多い。そこで、データサイエンスにかかわる基本的な問題である2値分離、クラスタリング、時系列分離問題に絞り、現在の研究状況を分析した。そのために2018年12月18日に「データ分離問題の基礎と新展開」というセミナーを開催した。その結果、偏微分方程式的な研究手法が、今後需要が伸びそうであることを確認し、具体的な問題に取り組んでいる。例えばクラスタリングに用いようとしている小林-Warren-Caterモデルは、全変動エネルギーに対するAmbrosio-Tortorelli近似とみなせる。ディリクレエネルギーに対するAmbrosio-Tortorelli近似の極限は、Munford-Sheh汎関数になることが知られている。全変動エネルギーの場合どうなるかを現在研究しているところである。一方、全変動流方程式や、伝播モデルについての数学解析は着実に進行している。例えば空間離散型の全変動写像流方程式について、それを近似する凸型変分的時間離散スキームを作り、その収束を証明することに成功した。これは例えば、回転群に値を取る全変動写像流方程式の解の計算を容易にするものとして注目されている。もともとの予定では、本年度は研究分野の現状を知ることを目指し、本格的な研究は次年度からという研究計画であった。当初は全く慣れない分野に参入するので、なかなか難しい研究計画と思われた。しかし、問題を注視すると、これまで研究代表者らが扱ってきた連続問題での経験が十分生かせることがわかってきた。これにより、いくつかの具体的な問題に絞れ、今後大きく発展しそうである。画像分離や画像からノイズを除去する変分学的手法、特にMunford-Sheh汎関数や、小林-Warren-Cater汎関数についての理解を深める。後者の基礎となる全変動流方程式については、グラフ上への適用等、データサイエンスにより適合する形で扱う準備をする。このため、連続問題での変分解析の手法をグラフ上に適用をしてきた海外の専門家を日本に招聘して議論をすることにより、研究を進めていきたい。