hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
小児肝移植後グラフト線維化における液性拒絶に関する研究

小児肝移植患者では移植間が長期に生存する必要があるが、肝グラフト機能の長期的維持については明らかになっていない。本研究では小児肝移植患者の長期フォローにより、グラフト肝の線維化の発生率を調査する。また、最近グラフト肝の傷害にドナー特異的抗体が注目されており、線維化とドナー特異的抗体の関連について検討した。胆道閉鎖後肝硬変に対し生体肝移植を施行した23人のうち17人(74%)にグラフト肝の線維化を認め、ドナー特異的抗体陽性患者に線維化が進行する傾向を認めた。これらの関連についてはさらなる検討が必要であるが、本研究が線維化を予防して小児肝移植患者の長期生存につながることを期待する。小児の慢性肝疾患、肝硬変、肝不全に対する標準治療として肝移植が普遍的に行われるようになってきた。小児においては、移植肝が長期に生存する必要があるが、肝グラフト機能の長期的維持については明らかになっていない。本研究は小児肝移植後のグラフトの線維化について、分子生物学的メカニズムを明らかにすることにより、線維化を予防して小児肝移植患者の長期生存を目指すことを目標としている。当院における小児肝移植後の定期検査では、全身麻酔下または局所麻酔下に経皮的針肝生検と血液検査を行うが、患者の同意を得て、肝生検と血液検査で得られた余剰検体を用いて資料を収集している。小児移植肝において線維化因子の発現を検討するため、移植肝細胞の中でのTGF-β,PDGF,VEGF,ET-1といった線維化を引き起こすと予想されるサイトカインを、RT-PCR法によるmRNAレベルでの発現量を測定すべく、得られた臨床検体からtotal RNAを抽出し、cDNAの作成を適宜行っている。また、タンパクレベルの発現と局在を検討すべく免疫染色を行い、今後、患者背景(年齢、性別、病期、組織型、予後)との相関を検討する予定である。また、血液検体より血清を分離しており、今後、抗ドナー抗体、補体の定量を行う予定である。これらは液性免疫を反映しており、小児肝移植後の肝の線維化を促進させる因子として、液性拒絶、特に補体と補体制御因子に着目して、その作用原理を明らかにする予定である。小児の慢性肝疾患、肝硬変、肝不全に対する標準的治療として肝移植が普遍的に行われるようになってきた。血液検体から分離した血清を用いて、ドナー特異的抗HLA抗体を測定した。この抗体は液性免疫を反映しており、生検肝の線維化を病理組織学的に評価し、これらの相関について解析を行った。この結果、ドナー特異的抗HLA抗体が移植肝の線維化に関与する可能性が示唆された。本解析結果は本年度に開催される第14回アジア移植学会で発表を予定しており、今後も引き続き解析をすすめる予定である。現在、小児移植肝において線維化因子の発現を検討するため、移植肝細胞の中でのTGF-β, PDGF, VEGF, ET-1といった線維化を引き起こすと予想されるサイトカインを、RT-PCR法によるmRNAレベルでの発現量を測定すべく、得られた臨床検体からtotal RNAを抽出し、cDNAの作製を適宜おこなっている。また今後、タンパクレベルでの発現と局在を検討すべく免疫染色を行い、患者背景(年齢、性別、病期、組織型、予後)との相関を検討する予定である。当院における小児肝移植後の定期検査では、全身麻酔下または局所麻酔下に経皮的針生検と血液検査を行うが、患者の同意を得て、肝生検と血液検査で得られた余剰検体を用いて試料を収集している。我々は胆道閉鎖に対して葛西手術を施行するも肝硬変が進行し、当科で生体肝移植を受けた18歳以下の患者で、5年以上フォローした23人の患者を対象として、グラフト肝の線維化について評価した。また対象となる患者の血液検体から分離した血清を用いて、抗HLA抗体シングル抗原同定検査によりドナー特異的抗HLA抗体を測定した。この抗体は液性免疫を反映しており、生検肝の線維化を行理組織学的に評価し、これらの相関について解析を行った。以上の解析結果から、胆道閉鎖に対する生体部分肝移植後の長期フォローアップで、グラフトの線維化を認めた。また移植後にドナー特異的抗体が陽性の患者ではF2,3のグラフト線維化を多く認め、これらの関連性が示唆された。本解析結果は昨年開催された第14回アジア移植学会で学会発表を行った。

小児肝移植患者では移植間が長期に生存する必要があるが、肝グラフト機能の長期的維持については明らかになっていない。本研究では小児肝移植患者の長期フォローにより、グラフト肝の線維化の発生率を調査する。また、最近グラフト肝の傷害にドナー特異的抗体が注目されており、線維化とドナー特異的抗体の関連について検討した。胆道閉鎖後肝硬変に対し生体肝移植を施行した23人のうち17人(74%)にグラフト肝の線維化を認め、ドナー特異的抗体陽性患者に線維化が進行する傾向を認めた。これらの関連についてはさらなる検討が必要であるが、本研究が線維化を予防して小児肝移植患者の長期生存につながることを期待する。患者血清を用いてドナー特異的抗HLA抗体を測定し、生検肝の線維化との相関を解析した。また、移植肝の検体は順調に回収しており、現在cDNAへの処理をすすめている。小児肝移植今後も定期的に患者検体の処理を行い、解析をすすめる予定である。移植肝の検体については順調に回収してある。現在、cDNAまでは処理が進んでいるが、遺伝子の解析についてはやや遅れている。昨年度よりも得られた検体を定期的に処理することを心がけ、適宜解析をすすめる予定である。次年度も引き続き、小児肝移植後の定期検査で得られた臨床検体の処理を行っていくため。臨床検体からcDNAを作成するための試薬、また免疫染色に必要な抗体、また患者血清から抗ドナー抗体、補体の定量に必要な試薬を購入する予定である。
血管平滑筋細胞の分化抑制因子LR11の解析と臨床応用

平滑筋細胞の幼若化現象は一定の生体反応としてとらえられている。動脈硬化巣にみられるこのような平滑筋細部の変化は連続したものであり、多彩な様相を呈する。病巣内での分化、脱分化の機序を明らかにすることは、病巣の形成および治癒過程の機序を解明するものである。本研究の目的は、動脈壁内膜に発現し遊離型分化抑制因子LR11の平滑筋細胞における発現動態、脱分化作用機序を明らかにすることである。本年度下記について終了した。1.LR11ノックアウトマウスの作成Lr11-/-、Lr11-/+マウス共に出生、成長に明らかな障害を認めなかった。LR11-/-の大腿動脈にカフ傷害を行うことにより内膜肥厚をLR11+/+マウスと比較した。LR11-/-マウスの傷害一ヶ月後の内膜肥厚はLR11+/+マウスに比べて有意に抑制された。LR11-/-マウス大動脈より培養平滑筋細胞を調整した。PDEF刺激下の遊走能はLR11+/+マウスに比べて有意に低下していた。2.遊離型LR11の機能解析ウサギLR11cDNAより膜貫通領域および細胞内域を欠失したcDNAを作成しCOS細胞に発現させ分泌可能型LR11蛋白を調整した。分泌可溶型LR11は、平滑筋細胞の遊走能促進作用に加えて、培養マクロファージの接着能、脂質蓄積能を亢進した。3.薬剤によるLR11遺伝子発現調節平滑筋細胞のLR11遺伝子発現はPDGF-BBにより誘導され、ピタバスタチンにより濃度依存性に抑制された。LR11過剰発現細胞の亢進した遊走能はスタチンにより抑制されなかった。これらの研究成果から、動脈壁内に発現し遊離型分化抑制因子LR11の平滑筋細胞における発現動態、作用機序を明らかにすることに成功した。本研究成果は交付申請書に計画したものであり、ほぼ100%の研究成果を得た。1.LR11ノックアウトマウスの作成マウスLR11遺伝子導入ターゲティングベクターをES細胞にエレクトロポレーションした。組み換えが確認されたクローンをブラストシストにインジェクションし、LR11キメラマウスを獲得した。これらのキメラマウスを用いて、B6由来マウスと交配を行い、ノックアウトマウスの樹立に成功した。2.遊離型LR11の分化抑制作用の解析培養細胞上清中に分泌される分泌可溶型LR11を回収し、RAPアフィニティーカラムを用いて蛋白の濃縮精製を行った。今後この機能解析を予定している。これらの研究成果は交付申請書に計画したものであり、これらを元に来年度研究を継続する予定である。

平滑筋細胞の幼若化現象は一定の生体反応としてとらえられている。動脈硬化巣にみられるこのような平滑筋細部の変化は連続したものであり、多彩な様相を呈する。病巣内での分化、脱分化の機序を明らかにすることは、病巣の形成および治癒過程の機序を解明するものである。本研究の目的は、動脈壁内膜に発現し遊離型分化抑制因子LR11の平滑筋細胞における発現動態、脱分化作用機序を明らかにすることである。本年度下記について終了した。1.LR11ノックアウトマウスの作成LR11遺伝子開始コドンを含むエクソン1をNEO遺伝子に置換することにより得たES細胞をインジェクションすることにより得たキメラマウスから交配を行い、LR11-/-、LR11-/+マウスを得た。共に出生、成長に明らかな障害を認めなかった。LR11-/-の大腿動脈にカブ傷害を行うことにより内膜肥厚をLR11+/+マウスと比較した。LR11-/-マウスの傷害一ヶ月後の内膜肥厚はLR11+/+マウスに比べて有意に抑制された。LR11-/-マウス大動脈より培養平滑筋細胞を調整した。PDGF刺激下の遊走能はLR11+/+マウスに比べて有意に低下していた。2.遊離型LR11の機能解析ウサギLR11cDNAより膜貫通領域および細胞内領域を欠失したcDNAを作成しCOS細胞に発現させ分泌可溶型LR11蛋白を調整した。分泌可溶型LR11は、平滑筋細胞の遊走能促進作用に加えて、培養マクロファージの接着能、脂質蓄積能を亢進した。これらの研究成果から、動脈壁内膜に発現し遊離型分化抑制因子LR11の平滑筋細胞における発現動態、作用機序を明らかにすることに成功した。本研究成果は交付申請書に計画したものであり、ほぼ100%の研究成果を得た。
CT画像に基づくX線動画像シミュレーションによる関節動態解析手法の開発

本研究では,関節疾患の診断におけるフルオロスコピー等のX線動画像を対象に,3D-CTモデルとX線動画撮像環境を基に6自由度に変化するコンピュータシミュレーション画像を,画像相関法を用いイメージマッチングすることにより,正確な6自由度関節動態を解析する手法を開発した.さらに,関節動態のヘリカルアクシス表記や靭帯付着部間変位等の関節疾患診断に有効なツールを提案し,その有用性が確認された.本研究では,関節疾患の診断におけるフルオロスコピー等のX線動画像を対象に,3D-CTモデルとX線動画撮像環境を基に6自由度に変化するコンピュータシミュレーション画像を,画像相関法を用いイメージマッチングすることにより,正確な6自由度関節動態を解析する手法を開発した.さらに,関節動態のヘリカルアクシス表記や靭帯付着部間変位等の関節疾患診断に有効なツールを提案し,その有用性が確認された.本研究では,関節疾患の診断におけるフルオロスコピー等のX線動画像を対象に,3D-CTモデルとX線動画撮像環境を基に6自由度に変化するコンピュータシミュレーション画像を,画像相関法を用いイメージマッチングすることにより,正確な6自由度関節動態を解析し,コンピュータ支援診断の可能性を確認する.即ち,多数存在すると考えられる誤った極値を回避し,最適値に効率的に到達するアルゴリズムの開発を実施した.さらに,精度検定として,豚膝関節等の生体試料を用い,実際のX線動画撮像環境に.本年度は解析ソフトの開発において,計算時間の短縮と6自由度検索における最適化を考慮し,2段階推定手法を検討したおいて正確に6自由度を移動させたX線画像に対し,コンピュータシミュレーション画像とのイメージマッチングを行った.フラットパネルディテクターとの平行面内における並進運動において0.84mm,垂直面内において0.17mm,回転運動において0.29度の繰り返し平均誤差であり,整形外科領域において求められる1.0mmと1.0度の誤差を下回り,臨床診断に有効であることが確認された.さらに,正常膝の跪き動作等の解析を通じ,屈曲等の回転運動に対し並進パラメータの座標系設定への依存性等を確認し,問題点等の抽出を行った.臨床と同様な撮影環境においてシステムの実行確認が可能であったことにより,次年度以降に臨床での診断機能等の付加を検討する.本研究では,関節疾患の診断におけるフルオロスコピー等のX線動画像を対象に,3D-CTモデルとX線動画撮像環境を基に6自由度に変化するコンピュータシミュレーション画像を,画像相関法を用いイメージマッチングすることにより,正確な6自由度関節動態を解析し,コンピュータ支援診断の可能性を確認する.昨年度までに,基本となる動態解析ソフトの開発は完了し,臨床応用可能な誤差レベルであることが確認されていた.本年度は臨床での診断機能の付加を目的に,前後十字靭帯やその機能束の付着部位間距離の計測機能や軟骨変形量を概算する大腿骨と脛骨の軟骨下骨間距離分布を解析するソフトを開発した.正常膝を対象にした歩行等の動作解析において伸展位でのACLの伸張や高屈曲位でのPCLの伸張,さらにローリングバックによる軟骨変形部位の動的変化など解剖学的に妥当と思われる現象を定量的に確認できることを明らかにした.さらに,人工膝関節置換手術の前後における生体関節と人工関節の動態解析に対し,両計測において合理的かつ一般的に比較可能な座標系を提案しており,臨床での測定に反映させることを検討している.次年度以降についてはFEMによる組織内部の応力変化の提示や軟骨表面での接触圧表示など力学的な解析を動的に組み込み,臨床でのコンピュータ支援技術としての可能性を検討する.さらに,他の診断手法による結果と併せて蓄積し,知能化することにより,より高い精度での診断を可能にするシステムへと開発を検討している.本研究では,関節疾患の診断におけるフルオロスコピー等のX線動画像を対像に,3D-CTモデルとX線動画撮像環境を基に6自由度に変化するコンピュータシミュレーション画像を,画像相関法を用いイメージマッチングすることにより,正確な6自由度関節動態を解析し,コンピュータ支援診断の可能性を確認する.平成20年度までに,基本となる動態解析ソフトの開発は完了し,臨床応用可能な誤差レベルであることが確認されていた.21年度は臨床での診断機能の付加を目的に,前後十字靭帯やその機能束の付着部位間距離の計測機能や軟骨変形量を概算する大腿骨と脛骨の軟骨下骨間距離分布を解析するソフトを開発した.本年度は,さらに臨床での診断機能を充実させるべく,関節運動の6自由度記述としてヘリカルアクシス表記を検討し,軟骨変形量と併せて記述することにより患部の特定等の可能性を確認した.健常者を対象にしたスクワットや階段昇降の荷重下におけるヘリカルアクシス表記では脛骨関節面上方からの大腿骨の屈曲伸展運動の変化において,アクシス自体が連続的に変化しその交点の集合するところにピボットが存在することが確認された.スクワット運動ではメディアルピボットの例が多く,ピボットシフトのタイミング等を検出することができた.さらに,ヘリカルアクシスが脛骨関節面上に垂直に傾くことにより内外旋,前後に傾くことにより内外転が優位な動きになっていることが確認され,病態診断や補償動作の解析に有効であると考えられた.本研究における成果を人工関節置換術前後の関節運動に適用することで深屈曲運動のメカニズムや深屈曲可能な人工膝関節開発へ応用することを検討している.
ドライバーの経路誘導をめざした交通情報提供システムの開発に関する研究

ナビゲーションシステム等に代表される経路誘導方策は、道路交通の効率的な制御のための重要な手段である。本研究ではドライバーの望ましい経路誘導をめざした交通情報システムの設計方法に関して考察した。この種の交通情報システムの設計にあたっては、交通量のモニタリングシステム、交通条件の動的予測システム、交通情報の提供システムという3つのサブシステムを構築する必要がある本研究ではこのような情報システムを本研究代表者が開発した合理的期待形成を考慮した経路選択行動モデルを明示的に組み込んだようなシミュレーションモデルを開発することにより実験的構築することを目的とする。開発したシステムは実際性、効率性を志向したものであり、実用化の可能性は極めて高い。特に、最終年度である平成7年度には昨年度に実施したサブシステムに関する研究成果を統合し、ドライバーの効率的な経路誘導をめざした交通用法システムを開発した。以上の研究成果は以下のように大別できる。1)交通情報システムの実験的運用に関する研究---実際に、交通情報システムを構築するとともに、被験者を対象とした実験を行いシステムの有効性を検証した。昨年度に開発したサブシステムは互いに複雑に関連しており、それぞれのシステムの望ましい開発戦略はその統合された全体システムの設計を通じて検証されなければならない。このような観点から平成7年度は交通情報システムの統合化とその機能の総合評価を実施した。2)交通情報のプライシングと経済性評価に関する研究---交通情報提供の便益・価値を経済学的に評価するとともに、交通情報の望ましいプライシング方法について考察し、経路誘導システムの経済性評価を行う方法を開発することに成功した。以上の研究成果により当初の研究目的は達成しえたものと評価する。Navigation systems等の経路誘導方策は、道路交通の重要な制御手段になりつつある。これらの方策は、公共主体がドライバーに経路の走行条件に関する情報を事前に与え、ドライバーの経路選択行動を間接的に誘導することを目的とする。経路情報の役割を明示的に考慮したドライバーの経路選択モデルに関していくつかの研究がなされている。その中で、本申請者は「不確実な経路の走行条件に関して、ドライバーが利用可能な経路情報に基づき合理的な予測を行い期待効用を最大にするような経路を選択する」という合理的期待形成仮説を設け、ドライバーの合理的期待均衡に関して分析を行っている。ドライバーが学習行動を通じて、主観的期待を更新する過程をベイズ学習モデルとして表現し、ドライバーのRE形成過程について分析している。これらの経路選択モデルの目的は、ドライバーが経路選択を繰り返すことにより経験情報を蓄積し、経路走行条件に関する期待を形成するメカニズムを記述する点にある。このような観点から、本研究では筆者等が提案した合理的期待形成モデルを拡張し、経路誘導情報の効果を明示的に考慮した経路選択モデルを提案した。さらに、経路誘導情報の提供がドライバーの経路選択と期待形成に及ぶ影響を把握するための分析枠組を提示し、ドライバーの望ましい経路誘導をめざした情報提供システムの設計方法を提案した。平成7年度では、初年度に実施したサブシステムに関する研究成果を総合し、ドライバーの効率的な経路誘導をめざした交通情報システムの開発めざすこととする。本研究は当初の予定どおりに進捗しており、研究目的・研究計画・方法に修正を加える必要はないと考える。この種の交通情報システムの設計にあたっては、交通量のモニタリングシステム、交通条件の動的予測システム、交通情報の提供システムという3つのサブシステムを構築する必要がある。本研究ではこのような情報システムを本研究代表者が開発した合理的期待形成を考慮した経路選択行動モデルを明示的に組み込んだようなシミュレーションモデルを開発することにより実験的構築することを目的とする。

特に、最終年度である平成7年度には昨年度に実施したサブシステムに関する研究成果を統合し、ドライバーの効率的な経路誘導をめざした交通用法システムを開発した。以上の研究成果は以下のように大別できる。1)交通情報システムの実験的運用に関する研究---実際に、交通情報システムを構築するとともに、被験者を対象とした実験を行いシステムの有効性を検証した。昨年度に開発したサブシステムは互いに複雑に関連しており、それぞれのシステムの望ましい開発戦略はその統合された全体システムの設計を通じて検証されなければならない。このような観点から平成7年度は交通情報システムの統合化とその機能の総合評価を実施した。2)交通情報のプライシングと経済性評価に関する研究---交通情報提供の便益・価値を経済学的に評価するとともに、交通情報の望ましいプライシング方法について考察し、経路誘導システムの経済性評価を行う方法を開発することに成功した。以上の研究成果により当初の研究目的は達成しえたものと評価する。
光による葉緑体遺伝子の転写制御機構

葉緑体psbD/C遺伝子クラスターに存在する光応答プロモーター(D/C-3プロモーター)を対象に、核ゲノムによる活性制御機構を分子レベルで解明することを目的として研究を進め、その概要を明らかにすると共にその光応答性の詳細を解析した。光応答プロモーターの活性化機構D/C-3プロモーターの活性に必要なシス因子をin vgitro転写実験によって詳細に解析したところ、転写開始点の35から60-bp上流の領域に少なくとも2ヵ所の転写増強領域が存在することが分かった。また、転写開始点の5-bp以上下流はD/C-3プロモーター活性に関係ないことも明らかにした。複数のシーケンス特異的DNA結合タンパク質がこのD/C-3プロモーター領域を認識しており、その一つは分子量約26-kDaのタンパク質であることも明らかになった。一方、これらのシス因子は転写の光応答には直接関係しておらず、光応答には、より転写開始点に近い配列が関わっていることが分かった。この解析から光照射による葉緑体RNAポリメラーゼの変化、または異なったRNAポリメラーゼの出現が転写の光応答を引き起こしている可能性が強く示唆された。光応答性の解析D/C-3プロモーターは成熟葉緑体において明-暗シフトにリバーシルに応答するがその活性化は、光強度に依存した比較的はやい現象であることが分かった。また、このプロモーターの活性化に合わせてpsbD、psbC遺伝子にコードされたD2、CP43タンパク質の合成速度が増大することから、このプロモーターの光活性化がこれらのタンパク質の光照射下での早いターンオーバー制御に直接関わっていることが明らかになった。
噴霧反応法による多成分系微粒子触媒のナノ構造設計と高性能協同効果発現機構の解明

多成分微粒子を優れた調製法の一つである噴霧反応法を適用して、複合酸化物、担持金属等の複合微粒子を合成し、その構造と物性をXRD,TEM,IR,昇温還元等により検討し、触媒機能を評価した。本年度の成果としては、サブミクロン微粒子の形状制御、成分の分布状態、触媒活性と特徴的な担持効果を明かにしたこと、さらに、その原因として、複合微粒子の微細構造の寄与、及び、成分間の強い協同効果に起因することを推論した。触媒系としては、Ru^0/Al_2O_3系によるCO_2変換反応とNi^0/Al_2O_3系触媒によるCO水素化反応を対象とし、含浸法、ゾル-ゲル法とも比較した。その結果、Ru^0/Al_2O_3系触媒によるCO_2水素化の序列は、噴霧法>噴霧-含浸ハイブリッド法>含浸法の順であった。助触媒としてのアルカリ金属の添加についても成分間の相互作用の強い噴霧触媒が優れていること。その促進効果は、Li>Na>K>Rbの順で、噴霧触媒では高いメタン化選択性を維持したまま活性の向上が可能であった。Ni^0/Al_2O_3系触媒では、NiOの還元により生成するニッケルクラスターが、耐還元性のNiAlOxと相互作用により高い触媒活性を発現し、Al_2O_3微粒子の担体より有効であることがわかった。この結果は、噴霧反応法による複合酸化物微粒子担体の特徴を示唆し、新規固体触媒設計への指針を与えるものである。
在宅(通院)患者に対するチーム医療の構築とそのアウトカム評価

【目的】患者アウトカムの向上を目指した医療連携構築のために、保険薬局薬剤師をチーム医療の一員として考え、診療情報の共有が必要である。特に調剤前に行う処方監査において、保険薬局における臨床検査値の確認は重要と考える。京都大学医学部附属病院では外来患者により安全な薬物療法を提供する目的で2013年9月より肝・腎機能、カリウム、PT-INR、HbAlcなど13項目の臨床検査値を院外処方せんに印字した。今回、外来処方せんに臨床検査値を印字することが薬物療法に与えた影響を調査した。【方法】2014年1月から12月までの院外処方せんを対象に、保険薬剤師の疑義照会により変更となった内容について調査した。そのうち、検査値を利用した疑義照会事例を収集し、利用された検査項目を調査した。また、調査期間内に薬剤部に届いた検査値を参考にしたトレーシングレポートについては報告後の経過も併せて調査した。【結果・考察】調査期間中の院外処方せんは291,536枚、疑義照会後に変更となった処方せんは5,097枚で、うち検査値を利用した疑義照会は69件あった。利用された検査項目は腎機能検査値38件、PT-INR13件、カリウム値8件の順に多かった。疑義照会対象薬剤は抗生物質、抗血栓薬の順に多かった。また、循環器内科の処方に関する照会が最も多く16件を占めた。臨床検査値に関わるトレーシングレポートは9件あった。報告の内訳は腎機能に応じた投与量の減量提案や副作用モニタリングのための検査実施依頼など7件、服薬アドヒアランスの報告などが2件あった。提案7件のうち6件は処方医の受入れがあり、1件は処方中止となった。臨床検査値を印字した院外処方せんは保険薬剤師からの疑義照会やトレーシングレポートに活用されていることが確認できた。また、院外処方せんへの検査値印字は外来患者の安全な薬物療法の推進に寄与できることが示唆された。
超音波による接触圧力測定法の改善と実用化に関する研究

機械構造物の結合部分の合理的な強度設計を行うには、結合面における実際の接触圧力状態を正確に把握することが非常に重要である。本研究では、接触面における超音波の反射波特性を利用し、二層平板のボルト結合体および二層円筒の接触圧力を、結合状態のままで定量的に測定する方法を検討した。以下に行った実験と得られた実験結果を示す。1.接触圧力を定量的に測定するために、まず接触面が平面と曲率を有する種々の接触部表面あらさの較正ブロックを圧縮し、これに取付けた垂直探触子によって、接触圧力と接触面における反射波および底面からの反射波の音圧との関係からなる較正曲線を測定した。得られたそれぞれの較正曲線はほぼ直線状になり、しかもその変化割合は接触部表面あらさが大きくなると少なくなることがわかった。2.二層からなる長方形板と有孔円板のボルト結合体、および曲率を有するボスとブッシュからなる二層円筒の接触圧力を、一方の板上あるいはボス上に取付けた垂直探触子によって接触面における反射波および底面からの反射波の音圧を測定し、これらの測定結果を較正曲線の結果と比較して接触圧力分布を算出した。得られた実験結果を解析結果に基づいた計算結果と比較検討した所、ボルト結合体の場合は両結果がかなりよく一致したが、二層円筒の場合はまだ良い値を得られていない。3.二層円筒の測定誤差の原因には、ボスとブッシュ間の接触面部表面あらさと曲率が均一にラップ加工できていないことが指摘できる。4.以上の結果より、結合状態にある二層平板の接触圧力測定に対しては、本測定法の実用性が明らかになった。今後は二層円筒の接触圧力測定をさらに検討し、実用性の向上を計りたい。機械構造物の結合部分の合理的な強度設計を行うには,結合面における実際の接触圧力分布状態を正確に把握することが非常に重要である.本研究では,接触面における超音波の反射波特性を利用し,二層からなる長方形板,有孔円板および管フランジがボルト結合された状態にあるこれら結合面の接触圧力を,定量的に測定する方法を検討した.次に行った実験と得られた結果を示す.1.接触圧力を定量的に測定するために,まず探触子が取付けられた種々の接触部表面あらさを有する較正ブロックを圧縮し,接触圧力と接触面におる反射波音圧と透過音圧の差との関係からなる較正曲線を求めた.得られた較正曲線はほぼ直線になり,しかも接触部表面あらさの差による較正曲線への影響は少ないことがわかった.2.二層からなる長方形板,有孔円板および管フランジをボルト結合した状態において,一方の板上に取付けた探触子によって接触面における反射波音圧と透過波音圧の差を読み取り,これらの測定結果を較正曲線の結果と比較して接触圧力分布を算出した.そして実験結果を解析結果に基づいた計算結果と比較検討した所,両結果がかなりよく一致することがわかった.3.板厚が同じ場合,接触面における反射波音圧のエコーと透過波音圧が重なり,透過波音圧の測定ができない.現段階では,本測定法は板厚が異なる平板間の接触圧力測定にのみ利用可能である.4.以上の結果より,積層平板における結合面の接触圧力を定量的にしかも簡単に測定できるメドがついた.今後は板厚が同じ積層平板の接触圧力測定法を検討し,実用性の向上を計りたい.機械構造物の結合部分の合理的な強度設計を行うには、結合面における実際の接触圧力状態を正確に把握することが非常に重要である。本研究では、接触面における超音波の反射波特性を利用し、曲率を有するボスとブッシュからなる二層円筒の接触圧力を、定量的に測定する方法を検討した。

以下に行った実験と得られた結果を示す。1.接触圧力を定量的に測定するために、まず探触子が取付けられた曲率が異なる種々の接触部表面あらさの較正ブロックを圧縮し、これに取付けた垂直探触子によって、接触圧力と接触面における反射波および底面からの反射波の音圧との関係からなる較正曲線を測定した。得られたそれぞれの較正曲線はほぼ直線状になり、しかもその変化割合は接触部表面あらさが大きくなると少なくなることがわかった。2.曲率が異なる種々のボスにブッシュを圧入した二層円筒において、一方のボス上に取付けた垂直探触子によって接触面における反射波および底面からの反射波の音圧を測定し、これらの測定結果を較正曲線の結果と比較して接触圧力分布を算出した。得られた実験結果を解析結果に基づいた計算結果と比較検討したが、実験結果はまだよい値を得られていない。3.測定精度の誤差の原因には、ボスとブッシュ間の接触部表面にあらさと曲率が均一にラップ加工できていないことが指摘できる。今後はこれらと測定精度の関係を明らかにし、二層円筒の接触圧力を定量的に測定できるように検討し、実用化を計りたい。
北東アジア半乾燥地における土壌中の環境汚染物質の動態と我が国への影響

近年、北東アジア半乾燥地では、家畜頭数が大幅に増え、草原の荒廃が著しい。本研究においては砂嵐発生頻度の大きいモンゴル西部、および年毎に頻度が大きく変動する中央部を対象として植生および土壌の調査を実施した。この結果から、植生被覆や土壌硬度など地表面状態の地域差が明らかにされた。さらに、この地域の複数地点で植生被覆、土壌特性、ひと細胞毒性、特に、環境ホルモンエストロゲン活性などを調査した。以上の調査および観測を研究開始2年半継続実施した結果から、環境汚染物質の動態の我が国への影響について解析し、環境資源、野生生物の保護のための対策の必要性についてまとめた。北東アジアの大陸において2000年代初め以降、最大規模の砂嵐が多発しており、大気中へ巻き上げられた砂塵(黄砂)の飛来も頻繁に観測されており、その影響は深刻で、北東アジアの広範囲に及んでいる。研究代表者らは、2008年以降、Cs-137など放射性核種を土壌粒子トレーサーとして用いることによって、飛来する砂塵の量および起源を解明した。この結果から、モンゴル、中国の過放牧地帯の砂漠化しつつある草原が砂塵の発生地であることを明らかにした。本研究では、それら地域の表層土壌および砂塵中のヒト毒性物質を含む環境汚染物質の動態を解明し、我が国への影響について明らかにすることを目的としている。平成23年度はモンゴル国中央部のフスタイ国立公園を中心に調査を行った。調査項目は以下のとおりである。1)植物群落の種組成の解析と生産量の測定、2)土壌調査及び土壌試料の採取と理化学性の分析、3)土壌の微細形態の解析、4)土壌中のヒト毒性についての解析と評価。上記調査の結果、以下のことが明らかとなった。表層土壌の微細構造は、バッファーゾーンでは亜角塊状構造、粒子間チャンネル構造、板状構造であったが、コアゾーンでは、小粒状構造、亜角塊状構造、粒子間微細粒団構造が観察され、微細構造が発達していることが明らかとなった。全てのサイトで細胞毒性を示した。耕作放棄地では特に強い毒性を示した。コアゾーン内の草原土壌でも毒性が見られた。また、当初予想していたエストロゲン反応は、放牧圧の高いAchnatherumを優占種とするバッファーゾーンの地域でも確認されなかった。耕作放棄地やコアゾーンにおいては、飛来したレスや風雨により毒性を示す物質が集積していた可能性が示唆された。その他の地点では人為的な撹乱圧が高いことから、家畜の糞尿だけでなく人の生活由来の有害物質が蓄積していた可能性があると考えられた。平成25年度はモンゴル国中央部のフスタイ国立公園ステップとウランバートル北東部のテレルジ国立公園の森林ステップを中心に調査を行った。調査項目は、1)植物群落の種組成の解析と生産量の測定、2)土壌調査及び土壌試料の採取と理化学性の分析、3)土壌中のヒト毒性(特に環境ホルモンエストロゲン反応)についての解析と評価、である。フスタイ国立公園内トゥール川河川敷の土壌試料について活性が確認できた。そこで、これら周辺の環境には、河川水から浸出した化学物質が集積しているのではないかと考えられた。その後行った、トゥール川の水試料を用いたReal-time PCRでは、ER-α、α-c-junともに発現量が増加した。これらの結果から、トゥール川沿岸部の土壌及び河川水には内分泌かく乱作用を示す物質が集積していることが推測できた。上記の結果を受けて、とりまとめの年度となる今年度は、ヒトの健康の維持や環境資源、野生生物の保護のための対策及び環境保全の提言を研究成果報告書にとりまとめた。

この結果から、モンゴル、中国の過放牧地帯の砂漠化しつつある草原が砂塵の発生地であることを明らかにした。本研究では、それら地域の表層土壌および砂塵中のヒト毒性物質を含む環境汚染物質の動態を解明し、我が国への影響について明らかにすることを目的としている。平成24年度はモンゴル国中央部のフスタイ国立公園ステップとモンゴル国西部のゴビステップを中心に調査を行った。調査項目は、1)植物群落の種組成の解析と生産量の測定、2)土壌調査及び土壌試料の採取と理化学性の分析、3)土壌中のヒト毒性(特に環境ホルモンエストロゲン反応)についての解析と評価、である。上記調査の結果、以下のことが明らかとなった。放牧圧の有無による内分泌かく乱作用の違いは見られなかった。しかし、フスタイ国立公園内トゥール川河川敷の土壌試料について活性が確認できた。そこで、この試料には、河川水から浸出した化学物質が集積しているのではないかと考えられた。その後行った、トゥール川の水試料を用いたReal-time PCRでは、ER-α、α-c-junともに発現量が増加した。これらの結果から、トゥール川沿岸部の土壌及び河川水には内分泌かく乱作用を示す物質が集積していることが推測できた。ヒトの健康の維持や環境資源、野生生物の保護のためには、ウランバートルの工業地における排水処理法等を検討すべきである。今後は、トゥール川の上流、ウランバートル内を流れている箇所でも同様の調査を行うことが必要である。黄砂発生域の土壌表層の状態を詳細に把握し、表層土壌の飛砂の可能性について言及することができた。さらに、表層土壌中のヒト細胞毒性評価を行い、全ての土壌で毒性を示したことは評価に値すると思われた。25年度が最終年度であるため、記入しない。さらに、ウランバートル表層土壌中のヒト細胞毒性評価を行い、ウランバートルよりも下流域の土壌で毒性を示したことは評価に値すると思われた。平成24年度においては、さらに、上記調査地点の評価を詳細に行い、黄砂の発生源として有力なモンゴル国西部のゴビステップ地帯において、今年度と同様な調査及び解析を行うとともに、中国内蒙古自治区フルンボイル草原についても調査する。平成25年度においては、さらに、上記調査地点の評価を詳細に行い、ウランバートルよりも上流域の森林ステップ域において、今年度と同様な調査及び解析を行うとともに、中国内蒙古自治区フルンボイル草原についても調査する。
知的障害者への医療的ケアを支える看護師のかかわりと地域連携に関する研究

本研究は、知的障害者の医療的ケアを支えていると考えられる看護師が、実際に行っている医療的ケアの現状やかかわりを明らかにすること、また知的障害者にかかわる看護師の地域連携について明らかにすることを目的とした。インタビュー調査をもとに作成した調査票を用いて、A県内の訪問看護ステーション454ヶ所と障害福祉サービス事業所(生活介護)417ヶ所で働く看護師を対象として、郵送による自記式質問紙調査を行い結果について分析した。訪問看護ステーションの回収数は93件(20.4%)、障害福祉サービス事業所(生活介護)の回収数は84件(20.1%)であった。訪問看護ステーションへの調査では、過去3年間のうち知的障害者への訪問看護を行ったことがある事業所は39ヶ所(41.9%)で、服薬管理に関する支援や排便コントロール、ガーゼ交換などの医療的ケアの他、精神状態の観察や家族の不安への支援も広く行っていることが明らかとなった。障害福祉サービス事業所(生活介護)への調査では、看護師は服薬管理に関する支援や精神状態の観察を頻繁に行っている他、事業所職員への医療的な指導、健康相談、健康管理を行っていることが明らかとなった。また、他機関とは看護師が直接連携をとるより、担当スタッフを通して連携をとることが多いという結果であった。訪問看護ステーション及び障害福祉サービス事業所(生活介護)の両者の調査を通じ、他機関と連携していくためには、情報を共有すること、障害特性を理解し必要な支援を明確にすること、定期的な連絡・相談する場を設けること、このために取りまとめとなる役割を担う人の存在が必要であることが示唆された。本研究は、知的障害者の医療的ケアを支えていると考えられる看護師が、実際に行っている医療的ケアの現状やかかわりを明らかにすること、また知的障害者にかかわる看護師の地域連携について明らかにすることを目的とした研究である。本研究で対象とした知的障害者にかかわる看護師は、病院、施設、訪問看護ステーションのそれぞれの場所に勤めている看護師としている。本研究では、第1段階として、知的障害者への医療的ケアやかかわり、地域連携について、各機関(病院、施設、訪問看護ステーション)に勤める看護師にインタビュー調査を実施すること、第2段階として、第1段階で行った調査をもとにアンケートを作成し、各機関(病院、施設、訪問看護ステーション)で働く看護師へアンケート調査を実施することを計画している。平成25年度は、各機関(病院、施設、訪問看護ステーション)に勤める看護師に、知的障害者への医療的ケアやかかわりの実態、また地域連携等についてインタビュー調査を実施する計画であった。しかし、当初予定していた研究協力機関や研究協力者より、研究受け入れ困難な状況等が生じたため、予定していたインタビュー対象者数が得られていないのが現状である。今後は、新たな研究協力機関や研究協力者もみつかったため、このインタビュー調査を継続して実施し、引き続きデータを収集し、分析を進めていく予定である。まず平成25年度から平成26年度にかけて、病院、障害者福祉サービス事業所、訪問看護ステーションに勤めている看護師に対して、知的障害のある方とかかわった経験や地域連携についてインタビュー調査を行った。この結果をもとに平成26年度後半には、知的障害者のある方が住み慣れた自宅やグループホームで生活を続けていくために看護師が行う支援の実態と課題に関するアンケートを作成した。このアンケートを実施し、看護師が知的障害のある方へ身近な健康管理や自宅療養を支えるためのケアをどのように行っているか、また看護師が地域にある他機関とどのように連携しているかについて調査し検討していくことは、今後、知的障害のある方の自立支援や地域で健康に生活するために役立つと考えられる。アンケートは、A県内の訪問看護ステーション466か所と障害福祉サービス事業所(生活介護)453か所で働く看護師に郵送し、調査を行っている。現在は、このアンケートの回収及び集計中であり、今後、分析を進めていく予定である。

訪問看護ステーション及び障害福祉サービス事業所(生活介護)の両者の調査を通じ、他機関と連携していくためには、情報を共有すること、障害特性を理解し必要な支援を明確にすること、定期的な連絡・相談する場を設けること、このために取りまとめとなる役割を担う人の存在が必要であることが示唆された。インタビューの実施、アンケートの作成に時間を要したたため、アンケート調査の実施時期が当初の計画よりやや遅れている。アンケートの回収が終了次第、今後は集計、分析を進めていく予定である。当初予定していた研究協力機関や研究協力者が、研究受け入れ困難な状況になり、十分なインタビュー調査の対象者数に至っていないことが要因である。当初の計画よりも、アンケート調査にかかる費用が安価であったため。インタビュー調査に関しては、新たな研究協力機関や研究協力者がみつかったため、今後も継続して実施し、引き続きデータを収集し分析していく予定である。また、第2段階は各機関へのアンケート調査を実施する予定である。このため、研究協力施設の選定やアンケートの作成についても並行して準備を進めていく予定である。アンケートの集計等に時間を要するため、その人件費もしくは業者に依頼するデータ入力費用等として使用したい。平成25年度に予定していたインタビュー調査の実施が遅れており、平成26年度も継続してこの調査を実施することとしたため、調査費用として予定していた研究費が次年度使用額として生じている。平成25年度に予定していたインタビュー調査を平成26年度も継続して実施するため、この調査費用として研究費を使用する。また、平成26年度は、当初の計画通りアンケート調査を実施する予定であり、その調査にかかわる郵送費や印刷費等、必要な研究費を使用する予定である。
複素力学系の視点による有理関数のモジュライ空間の解析

複素力学系の理論に応用するため、有理関数のメビウス共役類全体からなる空間であるモジュライ空間の忠実な表現を与えることが、研究目的の一つである。本研究により、ある表現空間とそのコンパクト化の一つを与えることができた。さらに、Goldbergの問題(特異点集合に対応する有理関数の同値類の個数を決定する問題)に関しても、一般ベル表現の導入に成功し、この問題の解き方への新たな道筋を与えるとともに、数式処理システムを利用することで低次の場合に厳密な解を与えることができた。複素力学系の理論に応用するために、有理関数のメビウス共役類からなるモジュライ空間の忠実な表現を与えることが本研究の目標である。平成22年度は、数式処理システムを用いた計算実験を交え研究を行った。多項式に関しては、代表者の先行研究において未解決となっている部分の研究を続行し、さらに、有理関数に関しても、数式処理システムによる計算実験を交え退化現象の解析を行った。有理関数では以前に代表者により得られている多項式の場合の結果とは異なる現象が現れることが分かった。起こりうる現象すべてを定式化することが今後の課題である。有理関数族の空間に大域座標を導入するという研究成果が奈良女子大の谷口氏との共同研究として公刊(2010)されたが、ここで得られた座標空間を上記の有理関数の退化現象の記述に利用できると考えている。これについて今後さらに谷口氏と研究を進める予定である。Goldbergの問題(特異点集合に対応する有理関数の同値類の個数の決定に関する問題)を扱った谷口氏、奈良女子大の後期課程のKarima氏との共同研究の研究成果が受理され公刊待ちの状態であるが、その研究から派生した問題から得られた結果を京都大学数理解析研究所研究集会で口頭発表した。また、Julia集合の描画アルゴリズムに使われる近似式の精度の評価に関する研究を防衛大の後藤氏、同研究科の吉田氏との共同研究として行っている。これについては、部分的ではあるが興味深い結果が得られており京都大学数理解析研究所研究集会で発表を行った。今後もさらに詳細に解析を行い、より深い結果を導きたい。複素力学系の理論に応用するため、有理関数のメビウス共役類からなるモジュライ空間の忠実な表現を与えることが本研究の目標である。平成23年度は、数式処理システムを用いた計算実験を交え研究を行った。有理関数に関して退化現象の解析を行い、起こりうる現象のいくつかを定式化した。有理関数に関するGoldbergの問題(特異点集合に対応する有理関数の同値類の個数の決定に関する問題)に関する研究では、奈良女子大学の谷口氏、Kabur大のKarima氏との共同研究を進めてきており2010年にジェネリックな部分でBell族を利用することで個数決定問題が解けることを示したが、今回、有理関数の同値類すべてを記述できる"拡張Bell族"を定義し、それを用いることで得られた結果の発表をThe 19th International Conference on Finite or Infinite Dimensional Complex Analysis and Applicationsにおいて行った。今後、この問題を射影化することで、より統一的に解析を行うことができると期待している。また、Julia集合の描画アルゴリズムDEMに使われる近似式の精度の評価に関する研究を防衛大の後藤氏、同研究科の吉田氏との共同研究として行い、現在用いられている手法においては最良といえる評価式を得ることができた。さらに、その評価式の下限を与えるJulia集合を持つ多項式と上限に近い値を持つ多項式の例を構成した。これらの結果は、それぞれ京都大学数理解析研究所研究集会と、日本数式処理学会において発表を行った。上限を与える例についてはまだ改良の余地があるので具体例の構成は今後の課題である。本研究の目標は、複素力学系の理論に応用するために、有理関数のメビウス共役類からなるモジュライ空間の忠実な表現を与えることである。平成25年度は本研究課題の最終年度であり、本課題の研究を引き続き行うことに並行して、前年度までに得られた成果をまとめる作業を積極的に行った。有理関数のモジュライ空間の表現に関する問題は奈良女子大学の谷口氏と共同研究を進め、ある表現空間とそのコンパクト化までを与えることができた。得られた結果をまとめたものは現在投稿中である。同じく谷口氏と奈良女子大の青木氏と共同研究を行ったcontractive linear IFSにおけるdust-likeness locusに関する研究も興味深い結果が得られ、Journal of Fractal Geometryに掲載予定である。特異点集合に対応する有理関数の同値類の個数を決定するGoldbergの問題にも引き続き取り組み、問題を射影化することでより統一的に解析が可能になることをIMI研究集会(COE Lecture Note 49)にて発表した。防衛大の後藤泰宏氏、防衛研究所の吉田氏と共同研究を進めてきたジュリア集合のDEMアルゴリズムで用いられる評価式についての研究では、ある解釈の元で最良の評価式が得られた。この結果はKodai Mathematical Journal, 36 (2013)に掲載された。

さらに、双心多角形に関する古典的な定理をブラシュケ積の軌道や逆像が持つ幾何学的性質を用いて拡張することができた。この一連の成果についてはComputational Methods and Function Theory, 13 (2013)に掲載された。複素力学系の理論に応用するため、有理関数のメビウス共役類からなるモジュライ空間の忠実な表現を与えることが本研究の目標である。平成24年度は前年度に引き続き数式処理システムを用いた計算実験を交えて研究を行うと同時に、本研究課題の研究から派生したいくつかの有理関数に関する研究も行った。有理関数に関するGoldbergの問題(特異点集合に対応する有理関数の同値類の個数を決定する問題)に関しては、奈良女子大学の谷口氏、Kabur大のKarima氏との共同研究が進み、22年度にはBell族を使ったジェネリックな部分に関する解析、23年度には拡張Bell族を導入した解析を行ったが、これらの成果が24年度にそれぞれComm. Japan Soc. Symb. Alg. Compt.とProc. of the19th ICFIDCAAに掲載された。このGoldbergの問題の研究については24年度には射影化に成功し、いままでより統一的に解析を行うことができるようになった。ジュリア集合の描画アルゴリズムに関して、24年度も防衛大の後藤氏と防衛研究所の吉田氏と共同研究を継続し、DEM (Distance Estimator Method)で用いられる評価式として、この研究で用いた手法のもとで最良のものが得られた。この研究の成果は24年度に投稿し受理され25年度に公刊予定である。さらに、低次のブラシュケ積が持つ幾何学的性質についての研究も行った。これについてもいくつかの興味深い結果を得た。この成果をまとめた論文は現在投稿中である。平成23年度の前半は大震災の影響による計画停電などにより、思うように計算実験を行うことができなかったが、秋以降にその遅れをカバーし、有理関数の退化現象の解析を進めるとともにGoldbergの問題に対する成果やDEMアルゴリズムの誤差評価などの結果が得られたため。25年度が最終年度であるため、記入しない。有理関数のモジュライ空間の力学的パラメータによる記述については、モジュライ空間そのものではないが、類似の空間上の問題であるGoldbergの問題の解析が順調に進展した。本研究目的の一つとして、当初は多項式写像と有理関数の退化現象について比較することも挙げていたが、24年度までの実験や研究から多項式写像が当初の予想以上に有理関数としては特殊なものであることが判明した。そのため対比を行うことをせずに、それぞれを個別に扱うことにした。本研究から派生したいくつかの問題に関しても研究が進み、特にJulia集合の描画に関するDEMの研究については24年度にさらに評価式がシャープになり、この手法における最良の評価が得られた。
運動の抗うつメカニズムに着目した、うつ病の新規治療基盤確立のための研究

選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)を主とする既存の抗うつ薬が効かない難治性うつ病患者は多く、新たな治療薬開発が望まれている。近年我々は、運動による海馬神経新生の増加や抗うつ効果に5HT3受容体が必須である事を見出した。本研究では、5HT3受容体を介する抗うつ効果の機序をマウスを用いて検討し、アゴニストにより5HT3受容体を活性化すると海馬でIGF1の分泌が促進され、IGF1シグナル経路を介して神経新生が増え、既存薬SSRIと異なる機序で抗うつ効果が得られる事を見出し、うつ病の新たな治療メカニズムを明らかにした。運動の抗うつメカニズムに基づくうつ病の新規治療薬開発への発展が期待される。うつ病は、我々にとって大変身近な疾患である。しかし、既存の抗うつ薬による薬物療法では、臨床効果の出現には数週間を要し、また、薬剤抵抗性のうつ病患者も多いという問題点がある。一方、運動にはうつ病の予防・改善効果があり、これまでの我々の研究成果から、運動による海馬神経新生の促進効果や抗うつ効果にセロトニン3型受容体(5-HT3受容体)が必須の働きをしていることが明らかとなっていた。今回、我々は、5-HT3受容体を介する「運動の抗うつメカニズム」に着目して、うつ病の病態および治療効果の機序の解明を行い、新たなうつ病治療基盤の確立を目指して研究を行った。野生型マウスに5-HT3受容体アゴニストを投与し、うつ行動を解析すると、投与したアゴニストの濃度依存的に抗うつ効果を認めた。既存の代表的抗うつ薬は、SSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)である。我々は、代表的なSSRIであるFluoxetineとの比較により、5-HT3受容体アゴニストは、Fluoxetineとは異なるメカニズムで抗うつ効果をもたらすことを、詳細な行動解析により明らかにした。また、5-HT3受容体アゴニストが海馬神経新生に及ぼす影響を組織学的に検討した。そして、5-HT3受容体アゴニストは、投与早期の段階で、海馬神経新生の増加をもたらし、それはFluoxetineとは異なる新たなメカニズムであることを見出した。さらに、海馬歯状回における組織学的解析により、5-HT3受容体と神経栄養因子IGF1が同一ニューロンに発現していることを新たに見出した。そして、in vivoマイクロダイアリシス法と海馬神経新生の詳細な解析により、5-HT3受容体は、海馬のIGF1分泌量を制御し、神経新生をコントロールしていることを明らかにした。5-HT3受容体の働きに着目し、マウスを用いたうつ行動の解析や、海馬の神経新生に関する詳細な組織学的解析を展開した。既存の代表的な抗うつ薬SSRIであるFluoxetineと比較して行動解析、組織学的解析を行うことによって、5-HT3受容体を介するシグナルが、新たな「抗うつメカニズム」として作用する可能性が示唆された。さらに、神経栄養因子との関連も解析を進めており、in vivoマイクロダイアリシスなどの手法を用いて、5-HT3受容体を介する海馬神経新生のメカニズムの分子レベルでの詳細が明らかとなりつつあり、順調に研究を進めている。現在のところ、これまで報告されていない、5-HT3受容体と神経栄養因子との関連を見出すことができたことは、大変興味深い結果であり、当初の計画以上の進展が見られたと考えられる。我々はこれまでに、運動がもたらす海馬神経新生増加や抗うつ効果についてマウスを用いて検討を行い、セロトニン3型受容体(5HT3受容体)が必須の役割をしていることを明らかにした。本研究では、まず、アゴニストを用いて5HT3受容体を活性化した時の、マウスのうつ行動や海馬神経新生に与える影響について、既存の抗うつ薬SSRIの効果と比較して検討を行った。その結果、5HT3受容体を介する海馬神経新生の増加および抗うつ効果は、SSRIと異なる作用メカニズムによることを明らかにした。一方、SSRIによる海馬神経新生促進効果や抗うつ効果に、5HT3受容体は関与していないことを示した。我々はさらに、in situ hybridization法及び免疫組織学的手法により、5HT3受容体が海馬歯状回において、顆粒細胞下帯の神経細胞に多く発現していることを明らかにし、5HT3受容体発現細胞は、神経栄養因子IGF1(insulin-like growth factor 1)を産生していることを見出した。続いて、in vivoマイクロダイアリシス法を用いて、5HT3受容体アゴニストは海馬のIGF1分泌を促進することを見出し、さらに、IGF1受容体阻害薬を用いた検討により、5HT3受容体を介する海馬神経新生にはIGF1シグナル経路が関与していることを明らかにした。以上の研究により、マウスに5HT3受容体アゴニストを投与すると、海馬のIGF1分泌が促進され、IGF1シグナル経路を介して海馬歯状回における神経幹細胞の分裂・増殖が促進されて神経新生が増え、既存の抗うつ薬SSRIと異なる機序で抗うつ効果が得られることを見出し、うつ病の新たな治療メカニズムを明らかにした。本研究成果は、運動による抗うつ効果に基づいた、5HT3受容体を標的とするうつ病の新たな治療薬の開発に繋がると考えられ、将来、うつ病治療への貢献が期待できる。