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口腔扁平上皮癌の進展と上皮間葉移行に関する研究

口腔扁平上皮癌における上皮間葉移行:epithelial-mesenchymal transition(EMT)の関与を明らかにする目的でEMTの関連因子であるTGF-β, E-cadherin, Snailおよびvimentinについて免疫組織学的検索を行い,臨床病理学的事項との相関性について検討し,さらに頭頸部扁平上皮癌由来細胞株を用い,EMT関連因子の遺伝子発現について検索した.その結果TGF-βは57例中44例(77.2%)で発現がみられたが,E-cadherinの発現減少・消失は全ての症例でみられ,特に腫瘍浸潤部で明らかであった.一方,vimentinの陽性反応を認めたのは57例中9例(15.8%)と少数例であったが,この間葉系マーカーの発現は腫瘍浸潤部に限られ,E-cadherinの発現減少・消失部位と一致していた.Vimentin発現の制御のメカニズムについては未だ不明であるが,E-cadherinと同様にTGF-β誘導によるEMTが誘導されていることが考えられた.Snail発現は57例中36例(63.1%)で認められたが,いずれも癌細胞の細胞質に弱い反応を示したのみであり,標的因子であるE-cadherinの発現様式との間に関連性はみられなかった.頭頸部扁平上皮癌由来細胞株をTGF-βで刺激し,real time RT-PCRにて各因子のmRNAレベルの発現を経時的に検索した結果,3種類の細胞株ともSnailの発現にはほとんど変化を認めなかったが,Ca9-22ではvimentin mRNA発現の著しい増加が,KBではE-cadherin mRNA発現の著しい減少がみられ,これらの発現動態は各細胞株によって異なっていた.口腔扁平上皮癌ではTGF-β誘導によるEMTが不完全ながらも生じており,E-cadherinの発現減弱にはSnail以外の転写抑制因子が関与することが考えられた.また、Snailの発現や活性は様々なシグナル伝達経路によって制御され,口腔扁平上皮癌におけるEMTはそれぞれ症例により異なっており,EMTとは関係なく,その進展にpodoplanin発現が関与すると思われる例もあることが示された.口腔扁平上皮癌における上皮間葉移行:epithelial-mesenchymal transition(EMT)の関与を明らかにする目的でEMTの関連因子であるTGF-β, E-cadherin, Snailおよびvimentinについて免疫組織学的検索を行い,臨床病理学的事項との相関性について検討し,さらに頭頸部扁平上皮癌由来細胞株を用い,EMT関連因子の遺伝子発現について検索した.その結果TGF-βは57例中44例(77.2%)で発現がみられたが,E-cadherinの発現減少・消失は全ての症例でみられ,特に腫瘍浸潤部で明らかであった.一方,vimentinの陽性反応を認めたのは57例中9例(15.8%)と少数例であったが,この間葉系マーカーの発現は腫瘍浸潤部に限られ,E-cadherinの発現減少・消失部位と一致していた.Vimentin発現の制御のメカニズムについては未だ不明であるが,E-cadherinと同様にTGF-β誘導によるEMTが誘導されていることが考えられた.Snail発現は57例中36例(63.1%)で認められたが,いずれも癌細胞の細胞質に弱い反応を示したのみであり,標的因子であるE-cadherinの発現様式との間に関連性はみられなかった.頭頸部扁平上皮癌由来細胞株をTGF-βで刺激し,real time RT-PCRにて各因子のmRNAレベルの発現を経時的に検索した結果,3種類の細胞株ともSnailの発現にはほとんど変化を認めなかったが,Ca9-22ではvimentin mRNA発現の著しい増加が,KBではE-cadherin mRNA発現の著しい減少がみられ,これらの発現動態は各細胞株によって異なっていた.口腔扁平上皮癌ではTGF-β誘導によるEMTが不完全ながらも生じており,E-cadherinの発現減弱にはSnail以外の転写抑制因子が関与することが考えられた.また、Snailの発現や活性は様々なシグナル伝達経路によって制御され,口腔扁平上皮癌におけるEMTはそれぞれ症例により異なっており,EMTとは関係なく,その進展にpodoplanin発現が関与すると思われる例もあることが示された.口腔扁平上皮癌における上皮間葉移行(EMT)の関与を解明するため, EMTの主要な因子であるTGF-β, Snail, E-カドヘリン,ビメンチンについて免疫組織化学的検索を行ない,臨床病理学的因子との相関性について検討し,さらに頭頸部扁平上皮癌由来細胞株を用いて関連因子の遺伝子発現について検索した.免疫組織化学的検索の結果, TGF-Pに対する反応は57例中44例(77.2%)に認められ,その局在は腫瘍細胞の細胞質にみられた, Snailに対する反応は36例(63.2%)にみられ,その局在は腫瘍細胞の細胞質に認められた.E-カドヘリンに対する反応は腫瘍細胞の細胞膜に認められたが、発現減弱は37例(64.9%)でみられ,残りの20例(35.1%)では消失を認めた.ビメンチンに対する反応は9例(15.8%)のみでみられ,その局在は腫瘍浸潤部における腫瘍細胞の細胞質や細胞膜に認められた.ビメンチン陽性症例では,ビメンチンの発現部位に相当してE-カドヘリンの発現減弱あるいは消失を認めた. Real time RT-PCR法でCa9-22はTGF-βの添加によりビメンチンmRNA発現の著しい増加をみた.

一方, E-カドヘリンおよびSnail mRNAの発現に変化はなかった.KBではTGF-βの添加によって, E-カドヘリンmRNA発現の著しい発現抑制が認められた.しかし,ビメンチンおよびSnail mRNAの発現に変化はなかった.HSC-3では, Snail mRNAのわずかな増加傾向がみられたが,ビメンチンおよびE-カドヘリンの発現に変化はなかった.以上のことから口腔扁平上皮癌ではTGF-β誘導によるEMTが不完全ながらも生じており, E-カドヘリンの発現減弱にはSnail以外の転写抑制因子が関与し, Snailの発現や活性は様々なシグナル伝達経路によって制御されていることが示唆された.本研究では、口腔扁平上皮癌における上皮間葉移行(epithelial-mesenchymal transition : EMT)の関与を明らかにする目的で口腔癌症例のホルマリン固定パラフィン包埋材料および各種口腔癌由来細胞株を用いて上皮性マーカー、間葉系マーカーおよび関連因子の発現状況について検索した。口腔癌症例では上皮性マーカーの代表であるE-cadherinに対する陽性反応は減少しているか消失しているかであった。間葉系マーカーの代表であるvimentinに対する反応はE-cadherinの減少、消失の部位に一致してみられ、全症例の16%で認められた。TGF-βは77%、Snailは63%の症例で認められたが、各種臨床病理学的事項やinvasive front gradingと相関性はみられなかった。唯一Snailの発現はリンパ節転移と相関関係を認めた。各種頭頸部扁平上皮癌由来株を用いたreal time RT-PCR法による検索では、Ca9-22, HSC-2, HSC-3でE-cadherinのmRNA発現が経時的に増す傾向にあり、また、HSC-4でvimentinのmRNA発現が経時的に増す傾向が認められた。腫瘍の浸潤・転移に関連するとされるpodoplaninの発現に関してはCa9-22およびHSC-4で高いことが示された。免疫組織学的にpodoplaninは癌胞巣の基底に相当する細胞での発現が目立ち、EMT非依存性のcollectivecell invasionが多くの症例で生じていることが考えられた。この現象は、良性腫瘍でありながら局所侵襲性の高いエナメル上皮腫、角化嚢胞性歯原性腫瘍、多形腺腫でも認めている。転移巣における各種マーカーの発現は一定の傾向をみず、口腔扁平上皮癌におけるEMTのあり方は、個々の症例により異なることが考えられた。口腔扁平上皮癌における上皮間葉移行(転換):epithelial-mesenchymal transition(EMT)の関与を明らかにする目的でEMTの関連因子であるTGF-β, E-cadherin, Snailおよびvimentinについて前年度に引き続いて症例を重ねて免疫組織学的検索を行い、臨床病理学的事項との相関性について検討し、さらに、頭頸部扁平上皮癌由来細胞株を使用し、EMT関連因子の遺伝子発現について検索した。その結果E-cadherinの発現減少・消失は全ての症例でみられ、特に腫瘍浸潤部で明らかであった。一方、vimentinの陽性反応を認めたのは57例中9例(15.8%)と少数例であったが、この間葉系マーカーの発現は腫瘍浸潤部に限られ、E-cadherinの発現減少・消失部位と一致していた。
ラフ集合非決定情報解析に関連する諸問題の研究

ラフ集合理論は表データマイニングのための数学的枠組である。特徴的な含意式(ルール)生成に活用され、表データの性質把握や表データに基づく意思決定支援に応用される。研究代表者はラフ集合理論に様相論理(可能世界意味論)を導入し、情報の非決定性まで考慮できるラフ集合非決定情報解析(RNIA)を提案した。場合分けによる指数オーダー問題を解消できたため、RNIAは他に類のない枠組みになっている。コアアルゴリズムNIS-Aprioriにより、関連する問題(少数派意見マイニング、解析ソフトウェアの改善、ビッグデータへの対応、実データへの応用、プライバシー・データ保護、欠損値推定)の解決を図った。(問題点1:少数派ルールのマイニング)局所的に見て特徴的な含意式を少数派ルールと名付け、その生成手法を検討している。少数である理由のために、少数派ルールを通常の生成手法で見つけることは難しい。既に提案されているImbalanced dataやData withrarityの枠組みと関連させながら研究を進めている。(問題点2:実データ、ビッグデータへの対応)欠損値を含む対象数2000、属性数50程度のアンケートデータから確実ルール、可能性ルールの生成を行った。また、処理の高速化のために、提案するNIS-Aprioriアルゴリズムの並列化を図り、Spark環境を用いた実験システムの一部を作成、並列化の効果を確認した。(問題点3:情報の意図的な不完全性化)情報の希薄化(Information Dilution)と名付けた枠組みを提案しており、この枠組みの応用を進めている。NIS-Aprioriアルゴリズムを用いると、表に不完全性を追加しても追加前と同様のルールを生成できる。ルールを保存しながら、データの曖昧化を図ることができ、セキュリティやプライバシー保護に応用できると考える。(問題点4:ラフ集合欠損値推定)NIS-Aprioriアルゴリズムを用い確実ルールを生成し、確実ルールがより起こりやすくなるように欠損値を推定する手法を検討している。本手法は、統計学における最尤推定の考え方をラフ集合に導入したものであり、不完全な情報表における機械学習の核になると考えている。ラフ集合非決定情報解析(Rough Sets Non-deterministic Information Analysis: RNIA)と名付けた枠組みを提案しており、その進展を図り、またその応用も進めた。非決定情報まで処理するNIS-Aprioriアルゴリズムをコアアルゴリズムにし、情報の不完全性に関連する諸問題の解決を進めている。具体的には、(課題1)マイニングの基礎、少数派意見マイニング、(課題2)解析ソフトウェアの改善、ビッグデータへの対応、(課題3)情報の希薄化とプライバシー・データ保護、(課題4)不完全な情報における機械学習と欠損値推定、これら4課題に取り組んでいる。課題1については下記論文(IDT誌、LNCS誌)において、意思決定支援のためのRNIAの基礎を示した。課題2では、公開したPython版getRNIAソフトウェアの並列化により、処理の高速化とビッグデータへの対応を試みた(下記論文(PCS誌))。また、本ソフトウェアをより汎用化するためにSQL言語によるNIS-Aprioriの書き換えを進め、NIS-Apriori in SQL β版を実現した。SQLは広く普及しており、作成したSQLのprocedureをコピーすれば容易にNIS-AprioriをSQL上で実行できる。これによって、Python版より使用環境が改善され、RNIAのビッグデータへの対応にも繋がると考える。課題4では、統計における最尤推定(サンプルデータが最も起こりやすくなるようにパラメータを推定する)の方針とデータベースにおける関数従属性の考えを取り込み、ルール生成による学習(Learning by Rule Generation)を提案した(下記論文(IEEE版))。これらは、いずれもNIS-Aprioriの機能により新たに取り組むことができるようになった課題であると考える。課題2と関連したNIS-Apriori in SQLは、かなり進展した。当初、コマンドプロンプトによる実現を考えていたが、phpMyAdminツールを含む環境Xamppを利用することで作業効率が上がった。SQLの環境でNIS-Aprioriが使えるようになると、SQLの汎用性から見ても都合がよく、種々のシミュレーション実験を行うことも容易になる。今後は、NIS-Apriori in SQLを実験の主たる処理系として研究を進める。課題4において、ルール生成による学習(Learning by Rule Generation)の枠組みもほぼ固まった。多くの欠損値を含む表においてNIS-Aprioriを用い信頼できるルールを生成し、このルールをできるだけ多く作り出すようにして欠損値の値を推定する。これは教師なし学習であり、自分で閾値の設定を行いながら確実な傾向を認識し、可能な限りその傾向を強化するように動く機械学習になっていると考える。NIS-Aprioriによる信頼できるルールの生成に依存した体系なので、従来にない枠組みになっていると考える。課題3における情報の希薄化とプライバシー・データ保護についても非決定情報が役に立つと考える。アンケートの際、単一回答の選択をするのではなく複数回答の選択をすることで、回答者自身のプライバシー保護になる。このような複数回答の場合、データ洗浄の手順により従来は除去されたタプルもNIS-Aprioriは処理し、信頼できるルールや可能性ルールとしてデータの傾向を把握できる。課題1の少数派意見マイニングは現状では出遅れているが、NIS-Apriori in SQLやLearning by Rule Generationの確立などを考慮し、研究はおおむね順調に進展していると自己評価する。

ラフ集合非決定情報解析(Rough Non-deterministic Information Analysis: RNIA)と名付けた枠組みを提案しており、その進展を図り応用を進めた。非決定情報(例えば、真の値はA、B、Cのいずれかである)まで処理するNIS-アプリオリアルゴリズムをコアアルゴリズムにし、情報の不完全性に関連する諸問題の解決を進めている。具体的には、(課題1)マイニングの基礎、少数派意見マイニング、(課題2)解析ソフトウェアの改善、ビッグデータへの対応、(課題3)情報の希薄化とプライバシー・データ保護、(課題4)不完全な情報に基づく機械学習と欠損値推定、これら4課題に取り組んでいる。(課題1)については解決の手順を確認し、論文作成を検討している。(課題2)についてはNIS-アプリオリSQL版(NIS-Apriori in SQL)を雑誌論文(LNAI9920,Springer)に発表した。UCI機械学習レポジトリのCar EvaluationやCredit Approvalデータセットからも容易にルールを生成できた。(課題3)についてはRNIAの機能によるプライバシー保護付アンケート法を雑誌論文(IEEE BigData2016)に発表した。選択式アンケートでは通常1選択を行うが、提案するアンケート法は複数選択(非決定情報と同じ)により回答内容の曖昧化を図る。RNIAではこのように曖昧化されたアンケートデータも解析できる。本研究における最も重要な課題であるNIS-アプリオリSQL版の実現について、実行例を通してその内容を公開できる状況になった。既に、実行例のログファイルをウェブページに公開している。SQL版が正しく実現されていることを確認するために、以前に実現したNIS-アプリオリProlog版と比較した。現状で、提案する確実ルールと可能性ルールを計算できるシステムは本研究室以外には無いと考えられるためである。その結果、約10データセットからのマイニングにおいていずれも同一のルール生成を確認できた。独立して実現した2つのシステムが同一のルールを生成したことで、2システムは正しく実現されていると考える。SQL版はProlog版のリスト処理を必要としないため、より大規模なデータにも対応できると考える。一方、SQL版の実現により他に構想していた応用課題の実現も進めている。ルール生成による機械学習MLRGでは、欠損値を含む表データにおいて確実ルールを生成し、できるだけ多くの確実ルールが生じるように欠損値を推定する。これは、統計学における最尤推定法に相当する欠損値推定法になると考える。逐次的にルール生成、欠損値推定を行うことにより最終的に欠損値を含まない確定表データを学習することができる。
実験教具の探究活動を認識助言する知識探究支援システムの開発研究

本研究の目的は、三角関数のグラフ概念を視覚的に獲得する探究活動支援システムを開発することである。つまり、学習者が自由にシステムを探究することにより、三角関数のグラフのメカニズムを視覚的に発見し、さらに、この視覚的イメージを公式や定理による数学的理解に結び付ける支援を行うことが本システムの開発目的である。今年度の研究計画予定は、以下の2項目であった。(1)前年度開発した三角関数のグラフのメカニズムを視覚的に探究するツール(以下TriGraphとする)をコンピュータに接続させる。(2)学習者の探究活動を支援する4つの機能をコンピュータ上で実現する。今年度の研究では、上記の項目(2)の2つの機能が実現できた。一つは、TriGraphをコンピュータ上で探究するシミュレーション機能である。この機能によって、平成4年度に開発したTriGraphのハード的制約による限定された探究活動をソフト的に拡張することが可能となった。もう一つの機能は、学習者の探究活動を個人ファイルに記録する探究活動記録機能である。この機能でファイルに保存されたデータは、学習者に探究活動の助言を提供する時に探究活動助言機能によって参照される。なお、探究活動助言機能と探究仮説確認機能は現在開発中である。今年度開発した機能を三角関数グラフの導入時に授業で利用したところ、学習者は三角関数のグラフのメカニズムを視覚的に理解できたようである。今後の研究予定は、これまで開発したTriGraphに、実世界の周期的現象の実験映像を観察する機能を追加することである。この機能を追加する目的は、学習者に三角関数の学習意欲を映像画面によって動機づけることと、三角関数が周期的現象を解明するための数学的モデルであることを視覚的に理解させることである。
fms-like geneとその産物を標的とした脳腫瘍治療法に関する基礎的研究

塩基性線維芽細胞増殖因子(basic fibroblast growth factor : bFGF)は、神経膠腫の増殖に重要な役割を果たしているが、我々はその受容体遺伝子であるfms-like gene (flg)の神経膠腫の増殖における生物学的役割を明らかにし、これを分子標的とした脳腫瘍の新たな治療法の可能性を検討してきた。平成6年度においては、手術時摘出した65例(神経膠腫:27例,髄膜腫:19例,下垂体腺腫:8例,神経鞘腫:7例,その他:2例)の脳腫瘍組織を用いてRT-PCRによるflgの発現を検討した。その結果、flg mRNAの各種脳腫瘍組織における発現は正常組織に比較して有意に高く、特に、再発または悪性化例では発現が亢進し、組織学的にはこのflg mRNAの発現亢進は腫瘍細胞の密度(cellularity)と相関していた。平成7年度には、培養膠芽腫細胞におけるflgの発現をまずSouthern blot、Northern blotにて検討した。その結果、Southern blotでは明らかな増幅は認められなかったが、Northern blotでは膠芽腫細胞にflgの発現亢進が認められた。さらに、免疫組織化学的解析でもNorthern blotの結果と同様に、膠芽腫細胞株でflg産物の陽性率は高いことが示された。一方、各細胞のMIB-1陽性率とflgの発現には正の相関が認められ、flgのanti-sense oliginuncleotide (25μM)は各腫瘍細胞の増殖を有意に阻止した。以上より、繊維芽細胞増殖因子受容体をcodeする遺伝子flgは神経膠腫細胞で発現が明らかに亢進しており、腫瘍細胞の増殖に密接に関与している。そして、その亢進には上流に存在する何らかの転写因子の関係があると推察される。以上のことから、flgは脳腫瘍に対するミサイル療法の標的分子として可能性が高いことが示唆された。塩基性線維芽細胞増殖因子(basic fibroblast growth factor:bFGF)は、神経系の腫瘍においては血管新生のみならず、腫瘍細胞自身の増殖にも大きな役割を果たしている。我々はさらにその受容体遺伝子の一つであるfms-like gene(flg)が正常組織に比較して神経膠腫組織で有意に高く発現していることを明らかにしてきた。そこで、現在、このflgを標的とした悪性脳腫瘍の治療法の開発を進めている。平成6年度においては、手術時摘出した各種脳腫瘍の組織を用いてSouthem blot, Northem blot, RT-PCRによるbFGFとflgの発現を検討し、さらにflgに対するantisense oligonucleotideの腫瘍細胞増殖抑制効果を見てきた。まず、これまでに65例(神経膠腫:27例,髄膜腫:19例,下垂体腺腫:8例,神経鞘腫:7例,その他:2例)の脳腫瘍組織を用いて、flg mRNAの発現を検討してきた。その結果、各種脳腫瘍組織におけるこれらのmRNAの発現は正常組織に比較して約510倍と有意に高く、特に受容体遺伝子であるflgは臨床的に再発した例や悪性化した例で発現がさらに増幅されていた。また、bFGF mRNAの発現増幅は腫瘍組織の血管増生と相関し、一方、flg mRNAの発現増幅は腫瘍細胞の密度(cellularity)と相関していた。次に、受容体(flg産物)に対するモノクローナル抗体を利用して脳腫瘍の増殖阻止能を検討したところ、腫瘍の増殖は約50%抑制された。さらに、3種類のantisense oligonucleotideを合成しその抗腫瘍効果を検討したが50μMの高濃度で約60%の増殖抑制効果を認めた。しかしこの作用は可逆性であり、antisenseを除去すると腫瘍の増殖率は再び増加した。

現在、さらに臨床材料を使ってflgの発現の解析を続けているが、同時に、これまでに得られた知見をもとに、flg産物(FGF受容体)のモノクローナル抗体にアイソトープ、及びToxinを結合した複合物(Immuno-toxin)を作製し、その抗腫瘍効果を検討する予定である。塩基性線維芽細胞増殖因子(basic fibroblast growth factor:bFGF)は、神経系の腫瘍においては血管新生のみならず、腫瘍細胞自身の増殖にも大きな役割を果たしていると考えられている。さらにその受容体遺伝子であるfms-like gene(flg)は正常組織に比較して神経膠腫組織で高く発現していると示唆されており、このflgを標的とした悪性脳腫瘍の治療法の可能性を検討している。平成7年度においては、神経膠腫細胞の増殖に占めるflgの役割を詳細に検討した。ヒト膠芽腫細胞株A-172,U-251,TK-1、髄芽腫細胞株ONS-76、線維芽細胞株NB-1を用いてまず、Southern blotを行い、flgの増幅を検討した。さらにNorthern blotにてその発現の程度を検討した。次に、各培養細胞の増殖能をPCNA陽性率とBrdU labeling Indexで評価し、それらの値とflgの発現亢進の相関性を検討した。また、各細胞株における蛋白レベルでの検討として免疫組織化学的手法による解析も加えた。その結果、Southern blotでは明らかな増幅は認められず、ristriction patternも同様であった。しかしNorthern blotではU-251,A-172,TK-1,NB-1,ONS-76の順に発現が亢進していた。免疫組織化学ではほぼすべての細胞の細胞質にflgが陽性であったが、Northern blotの結果と同様に、ONS-76では染色性は弱かった。各細胞のMIB-1陽性率とflgの発現は正の相関を示した。最後にantisense oliginucleotideの腫瘍細胞増殖抑制効果を検討したが、20μMの濃度で各腫瘍細胞の増殖は有意に阻止されたが、線維芽細胞では明らかな変化は認められなかった。以上より、線維芽細胞増殖因子受容体をcodeする遺伝子flgは神経膠腫細胞の増殖に密接に関与しており、in vitroではflgをanti-senseで不活化することでも神経膠腫細胞の増殖をほぼ完全に阻止できることが示唆された。
カイコの休眠性を決定する光と温度センシング機構間の接点を探る

申請者らは、胚期の光センサー分子の同定と、光センサー遺伝子の発現制御に関わる温度センサーの活性化シグナル分子の探索を行なった。その結果、次世代の休眠化に必要とされる光の感受性時期、期間、光波長、照度を明らかにした。また、カイコのゲノム中に存在するオプシン遺伝子や関連遺伝子をクローニングし、胚期のおける発現動態解析を行ない、発現時期と発現細胞を同定した。さらに、BmTRPA1のノックダウンにより発現量が変化する遺伝子群を同定した。それらに加えて、休眠誘導への関与が推測された遺伝子に関してゲノム編集技術であるTALENによりノックアウト系統を作出し、休眠誘導への影響を調査した。カイコの胚休眠誘導は母蛾の胚期の温度や光、さらに幼虫期の栄養条件により複合的に決定される。光と温度センシング機構間の接点を探るために、次の[A] [C]の3つの研究計画を実行し、胚期のオプシンの機能を明らかにするとともに、この光センサー分子と温度センサーであるBmTRPA1の活性化とシグナル伝達系の活性化に関わり、休眠誘導に協調的に働く分子の探索を行なった。[A]カイコ胚の光感受特性と休眠性との関係の解析。[B]胚期のオプシン遺伝子の発現調節機構と休眠誘導への影響の調査。[C]RNA-seq解析による光・温度センサーのノックダウンにより発現量が変化する分子群の探索。[A]では、LEDライトを用い、休眠誘導に関わる光波長、照度、および胚の感受性時期の決定を試みた。[B]では、リアルタイムPCR法により、あるオプシン遺伝子の胚期における25 °C・全暗および20°C・全明のそれぞれの発現が15°C・全暗および20°C・全暗に比べて高いことを確認した。また、BmTRPA1のノックダウン個体では、このオプシン遺伝子に発現が低下することが分かり、BmTRPA1の活性化が光センサーの発現に関与している可能性を確認した。さらに、ゲノム編集技術のTALENを利用し,このオプシン遺伝子のノックアウト個体を作出を行なっている。最後に、[C]では、20°C・全明および20°C・全暗で発現量の異なる遺伝子を同定するためRNA-seq解析を行ない100個程度の遺伝子をピックアップした。カイコの休眠誘導には25°Cと15°Cの温度の違いを受容(センシング)する温度センサーであるBmTRPA1と、明と暗を識別する光センサー分子が関与し、さまざまな環境条件において、これらのセンサー分子とシグナル伝達系の活性化および神経ネットワーク形成の二者択一的な可塑的変化による環境情報の統合が起こり、約一ヶ月後に行なわれるDHの血中への放出制御に繋げて休眠性を決定していると考えられる。そこで、申請者らは次の[A][C]の3つの研究計画を実行し、胚期のオプシンの機能を明らかにするとともに、この光センサー分子とBmTRPA1の活性化とシグナル伝達系の活性化に関わり、休眠誘導に協調的に働く分子の探索を行なった。[A]の「カイコ胚の光感受特性と休眠性との関係の解析」では、LEDライトを用い、次世代の休眠化に必要とされる光の感受性時期、期間、光波長、照度を明らかにした。[B]の「胚期のオプシン遺伝子の発現調節機構と休眠誘導への影響の調査」では、まず、カイコのゲノム中に存在するオプシン遺伝子や関連遺伝子をクローニングし、胚期のおける発現動態解析を行ない、発現時期と発現細胞を同定した。さらに、[C]の「RNA-seq.解析による光・温度センサーのノックダウンにより発現量が変化する分子群の探索」では、BmTRPA1のノックダウンにより発現量が変化する遺伝子群を同定した。それらに加えて、BmTRPA1と上記の[A], [B], [C]の結果より休眠誘導への関与が推測された遺伝子に関してゲノム編集技術であるTALENによりノックアウト系統を作出し、休眠誘導への影響を調査した。それらの結果、光センシングに関わる分子候補と、温度センシングと光センシングの両方の下流で働く可能性のある分子候補を特定した。環境分子昆虫学交付申請書に記載した研究の目的に沿い、[A]カイコ胚の光感受特性と休眠性との関係の解析。[C]RNA-seq.解析による光・温度センサーのノックダウンにより発現量が変化する分子群の探索。に関して、研究実施計画通りに進行している。但し、[A]において光感受性の特性に関しては目的とする結果まで到達していない。やや遅れているため、[A]を重点的に進め、論文として纏める準備を始める。当初計画で見込んだよりも安価に研究が進行したため、次年度使用額が生じた。
XＹ型とＺＷ型性決定システムにおける生殖腺性差構築機構の違い

本研究では、ツチガエルのSox3遺伝子が卵巣および精巣決定を担う両刀使いの遺伝子であることを証明する。そして、Sox3を中心とした性連鎖遺伝子の構造や他の遺伝子との発現ネットワークを比較して、XY型とZW型における生殖腺性差構築の遺伝的制御機構の違いを解明することを目的とする。平成26年度は以下の機能解析を行った。1.ZW個体におけるSOX3遺伝子の機能阻害:昨年度、TALEN法による機能阻害実験で精巣をもつZWオス1個体を得た。本年度は、さらにSOX3遺伝子の標的配列を変更して同様の実験を行った結果、さらに、精巣をもつZWオス2個体を得た。以上の結果からZW型集団ではSOX3遺伝子が卵巣決定に関与していると予想される。2.XY個体におけるSOX3遺伝子の機能阻害:昨年度、同実験においてXYは全て精巣をもつオスであった。平成26年度はSOX3遺伝子に変異が生じたXY個体を用い、正常なメスに交配してF1世代を得た。その結果、卵巣をもつXY6個体を得た。この結果は、XY集団においてSOX3遺伝子が精巣決定に関わっていること、さらに精巣においてその機能が何らかの正の修飾を受けて活性化されていることが示唆された。3.XX個体におけるSOX3遺伝子の機能誘導:昨年度、同実験ではXX個体はすべて卵巣をもつメスであった。そこで、導入コンストラクトを作り替えて、再度実験を行ったところ、精巣をもつ2個体のXXを得た。この結果は実験2の結果を裏付けるものである。以上の結果に基づき、SOX3遺伝子はZW型集団ではメス決定、XY集団ではオス決定に関与している可能性が極めて高いと考察される。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、ツチガエルのSox3遺伝子が卵巣および精巣決定を担う両刀使いの遺伝子であることを証明し、Sox3を中心とした性連鎖遺伝子の構造や他の遺伝子との発現ネットワークを比較して、XY型とZW型における生殖腺性差構築の遺伝的制御機構の違いの解明を目的とする。平成25年度は、以下の機能解析を行った。1ZW型におけるW-Sox3遺伝子の機能解析。1)W-Sox3とARについて同時機能解析。ARを導入したF0個体が産卵しなかったため、実施できなかった。2)Sox3のTALENノックアウトによる機能阻害。Sox3のTALEN RNAを導入した受精卵のうち、8個体が変態まで発生した。Sox3遺伝子のmutation率は、0%80%であり、個体によって異なった。ZZの4個体は全て正常な精巣を有していたが、のこりZW4個体のうち、1個体は精巣らしき生殖腺を形成した。2XY型におけるY-Sox3(およびX-Sox3)遺伝子の機能解析。1)YーSox3遺伝子の機能誘導。YーSox3コンストラクトを受精卵に導入し、3個体のF0個体を得た。X-Sox3導入については個体がまだ小さいため、F0個体の同定を次年度の春に行う。2) MolpholinoによるSox3の機能阻害実験。処理後変態した個体について生殖腺の組織切片を作成して観察中である。一方、TALENによるSox3遺伝子ノックアウト実験では、10個体が変態を完了し、5個体のXY個体は正常な精巣を形成した。残り5個体のXXのうち、1個体において外部形態が精巣様の小さな生殖腺が形成された。以上の結果から、ZW型とXY型においてSox3遺伝子は卵巣分化に関与していることが示唆された。なお、X,Y,Z,W染色体の塩基配列を次世代シーケンサーによって決定し、現在、得られた配列を解析中である。

26年度が最終年度であるため、記入しない。ツチガエルのZW型とXY型について、Sox3が性決定を担うという仮説のもと、機能解析実験を計画した。本年度は、ZW型においてAR遺伝子とSox3遺伝子の同時機能解析はARのF0個体が産卵しなかったために実施できなかったが、W-Sox3遺伝子の機能阻害については、TALENノックアウトによってZW個体が精巣用構造を作るという結果を得た。これはW-Sox3遺伝子の卵巣決定機能を示唆する。一方、XY型におけるY-Sox3の機能誘導については、Y-Sox3遺伝子が導入されたF0個体を得ることができたので、次年度のF1作成による機能解析実験が可能である。また、TALENノックアウトによりXX個体の一匹が精巣用の生殖腺を形成したことから、XーSox3の卵巣決定機能が示唆された。Morpholinoによる機能阻害実験は結果を解析中である。一部実施できない実験もあったが、概ね計画通りに進行している。平成26年度は、TALENノックアウトで得られた個体を正常個体に交配することで、Sox3遺伝子の4つの対立遺伝子Z-,W-,Y-, X-Sox3にmutationを生じた個体を作製し、生殖腺の表現型を調べることでその機能を解析する。さらに、各ノックアウト個体をW-Sox3やYーSox3を導入した個体と交配することで表現型がレスキューされるかどうかを調べる。また、それぞれのSox3遺伝子の発現様式について各対立遺伝子+GFPのコンストラクトを導入した個体で調べるとともに、Sox3のタンパク抗体により、組織切片で発現細胞を同定する。4つの性染色体の塩基配列について、結果を解析する。以上に基づき、XY型とZW型システムにおける生殖腺性差構築機構の違いを明らかにする。
数学リテラシー概念に基く教員養成系数学教育カリキュラム具体化の研究と教授法の開発

本研究は,教育改革を支える教員の質の向上のため,教員養成における数学教育を具体的に改善することを目的として,1)教員養成数学教育教授法の開発と理論化,2)(リテラシー像に基づく)教員養成数学教育カリキュラムモデルの構築,3)数学教員の持つべき数学リテラシー像の具体化の3方面について行われる。本年度は初年度に続き,上を組み替えた次の具体的研究課題について研究活動を行った。I)教授法開発A:椙山女学園大学カリキュラムの理論的実践的立場からの再検討。前年度に纏めた改革案を実行に移し,また論文として発表した。II)教授法開発B:応用的分野の教授法開発について,全体的方向,統計教育,数学史等について個別に研究を深め,2月に行われた全体会議で研究発表が行われた。また名古屋大学数学教育セミナーで関連する話題(地震等)を取り上げた。III)諸大学の数学教員養成カリキュラム,特に教科教育法の体制・内容調査は,再課程認定の状況を踏まえ,実施をさらに見送った。中国の状況を全体会議で学んだ。IV)3)の準備研究として前年度に続き,日本教科内容学会における「教科内容構成」研究プロジェクトに浪川が協力参加する形で進めた。Va)成果公開ウェブサイトによる公開を行った。ここで初年度の全体報告書を公開した。今年度の公開は現在準備中である。Vb)名古屋大学数学教育セミナーは3回行われた。具体的内容(講師,題名,アブストラクト)はウェブサイトで公開済みである。具体的研究課題毎に述べる。I)椙山女学園大学カリキュラムの理論的実践的立場からの再検討は実施に移され,批判的に評価を行っている。また検討内容は論文として発表された。II)教授法開発B:応用的分野の教授法開発は個別研究の形ではあったが,2月に行われた全体会議で研究発表では深化が窺われ,また活発な議論があった。III)教員養成課程の再課程認定が実施に移されてはじめて有効な議論ができることから,延期はやむを得なかった。IV)教科内容学会研究プロジェクトへの協力参加というより進んだ研究活動が展開された。またこの学会を研究代表者の勤務地で開催した。Vb)名古屋大学数学教育セミナーは3回行われ,質の高い講演と(遠方からの参加を含めた)熱心な参加者(毎回約30名)を得た。全体として最終成果報告に向けて,それぞれの研究について纏めに入る。個別研究が主であったが,全体会合を早めに行い,少人数の共同研究の機会を設けて深化を図る。教員養成数学教育教授法の開発およびカリキュラムモデルについては,時間経過も含む形での理論化と共に次に向けての批判的検討を行う。また応用的科目,複合的科目についての研究を個別研究から少数共同研究に拡大し,最終年度に纏めを行う。特に統計教育については確率論との結び付きをより明確にする。さらに教職大学院化が教育系大学に決定的な影響を及ぼしており,他大学の改革動向を分担者所属大学を中心に批判的に調査する。一方数学カリキュラム改革は世界的な潮流でもあり,その流れを適切な形で研究の中に取り入れてゆく。教師の数学リテラシー像については,教科内容学会の研究プロジェクトによる新たな展開を推進する。さらに京都大学,ICMI等のプロジェクトにも協力する。それを踏まえた具体的な教員リテラシー像を学校種別に纏め,最終成果として発表する予定。引き続き「数学教育の会」,「名大数学教育セミナー」を通して,広く外部との交流を行う。ウェブサイトで研究成果を過去に遡って公開する。本研究は,1)教員養成数学教育教授法の開発と理論化,2)(リテラシー像に基づく)教員養成数学教育カリキュラムモデルの構築,3)数学教員の持つべき数学リテラシー像の具体化の3方面について行われる。初年度は上を組み替えた次の具体的研究課題について研究活動を行った。4年毎に行っている再検討と再課程認定への対応とを併せた検討となった。ほぼ毎月1度の会合で,学生の状況等を踏まえ,特に演習のあり方を考えた。また再課程認定では「現代数学入門」等従来単に選択科目であった科目を教職複合科目として位置付けることが可能になり,本学カリキュラムの先進性を示すこととなった。II)教授法開発B:応用的分野の教授法開発については,2月に行われた全体会議で研究発表が行われ,報告集に纏められた。また名古屋大学数学教育セミナーで関連する話題が取り上げられている。III)諸大学の数学教員養成カリキュラム特に教科教育法の体制・内容調査は,再課程認定締切が平成29年度末であったことから,実施を1年見送った。IV)3)の準備研究としては,教科内容学会で「教科内容構成」の研究プロジェクトに浪川が協力参加する形で進められた。ここでは言わば各教科のリテラシーを,教科を越えた普遍的枠組で考え具体化し,それを教員養成カリキュラムの中心に据えようとするものである。Va)成果公開ウェブサイトによる公開は本年度には間に合わなかったが,現在準備中である。具体的内容(講師,題名,アブストラクト)はウェブサイトで公開済み。具体的研究課題についてのべる。I)椙山女学園大学カリキュラムの理論的実践的立場からの再検討は結論を得,学内での改革提案が了承され,実施に移されている。検討内容は論文として発表される予定。

II)教授法開発B:応用的分野の教授法開発は個別研究に止まったが,2月に行われた全体会議で研究発表が行われ,報告集に纏められた。III)教員養成課程の再課程認定のスケジュールによる遅延は止むを得ないと思料する。IV)教科内容学会研究プロジェクトへの協力参加というより進んだ研究活動が展開されつつある。Va)成果公開ウェブサイトによる公開は本年度には間に合わなかった。Vb)名古屋大学数学教育セミナーは3回行われ,質の高い講演と(遠方からの参加を含めた)熱心な参加者(毎回約30名)を得た。本研究は,教育改革を支える教員の質の向上のため,教員養成における数学教育を具体的に改善することを目的として,1)教員養成数学教育教授法の開発と理論化,2)(リテラシー像に基づく)教員養成数学教育カリキュラムモデルの構築,3)数学教員の持つべき数学リテラシー像の具体化の3方面について行われる。本年度は初年度に続き,上を組み替えた次の具体的研究課題について研究活動を行った。I)教授法開発A:椙山女学園大学カリキュラムの理論的実践的立場からの再検討。前年度に纏めた改革案を実行に移し,また論文として発表した。II)教授法開発B:応用的分野の教授法開発について,全体的方向,統計教育,数学史等について個別に研究を深め,2月に行われた全体会議で研究発表が行われた。また名古屋大学数学教育セミナーで関連する話題(地震等)を取り上げた。III)諸大学の数学教員養成カリキュラム,特に教科教育法の体制・内容調査は,再課程認定の状況を踏まえ,実施をさらに見送った。中国の状況を全体会議で学んだ。IV)3)の準備研究として前年度に続き,日本教科内容学会における「教科内容構成」研究プロジェクトに浪川が協力参加する形で進めた。Va)成果公開ウェブサイトによる公開を行った。ここで初年度の全体報告書を公開した。今年度の公開は現在準備中である。Vb)名古屋大学数学教育セミナーは3回行われた。具体的内容(講師,題名,アブストラクト)はウェブサイトで公開済みである。具体的研究課題毎に述べる。I)椙山女学園大学カリキュラムの理論的実践的立場からの再検討は実施に移され,批判的に評価を行っている。また検討内容は論文として発表された。II)教授法開発B:応用的分野の教授法開発は個別研究の形ではあったが,2月に行われた全体会議で研究発表では深化が窺われ,また活発な議論があった。III)教員養成課程の再課程認定が実施に移されてはじめて有効な議論ができることから,延期はやむを得なかった。IV)教科内容学会研究プロジェクトへの協力参加というより進んだ研究活動が展開された。またこの学会を研究代表者の勤務地で開催した。
有機無機相互作用を利用した金属酸化物多孔体の細孔構造制御とその応用

安価なシリカ源である水ガラスを原料としたゾルゲル過程においても有機物の添加により特徴的なマクロ-メゾの二元細孔構造が形成されることを見出した。特に従来から利用されている有機高分子だけでなく酸性のアニオン性界面活性剤を用いてもこのような二元細孔シリカの作製に成功した。このようにして作製されたシリカゲルは優れた断熱性、調湿性を併せ持ち、建材として利用可能なことが示唆された。また有機溶媒中で液滴としてゲル化させることにより真球状のミリメートルサイズ球状粒子の作製に成功した。球状構造は角の破損による微粉の発生による装置の目詰まりや充填効率の観点から実用化において重要となるものである。このシリカゲルについて適宜、アルミニウムやチタニウムを担持した後、テトラアルキルアンモニウム共存下で水熱処理をすることにより、成形体としての構造やマクロ孔構造を維持したまま、シリカゲル骨格のみを様々な結晶系のゼオタイトに転化することに成功した。これによりマクロ孔を有するゼオライト成形体の作製が可能であり、特に工業触媒として有用である、BEA型およびMFI型のものについて再現性よく結晶化が進んだ。さらに固体触媒の実用化において重要となる、細孔内物質輸送についての検討を継続し、ナノメートルサイズの細孔内における拡散係数について、細孔サイズや細孔表面特性の依存性について測定をすすめ、束縛空間内における物質輸送現象を明らかにした。あわせて、細孔表面への吸着挙動の評価を進め、細孔サイズに吸着挙動が大きく依存することがわかった。こうした吸着と拡散が、液相触媒反応において反応速度に影響を及ぼすパラメーターの一つであることを見出した。無機多孔体の構造形成機構の解明チタニウム、ジルコニウム、スズの金属イオンと長鎖アルキルカルボン酸からなる有機無機複合体を経由する金属酸化物作製法において、それぞれの金属酸化物についてナノメートルサイズの細孔構造の制御が可能なことを見出した。また、熱分析その他の分析手法によって細孔形成過程を明らかにした。また、安価なシリカ源である水ガラスを原料としたゾルゲル過程においても有機物の添加により特徴的なマクロ-メゾの二元細孔構造が形成されることを見出した。引き続き、こうした多孔体の特性を機能的に組み合わせることにより新しい無機材料の創生を進める。多孔体の細孔特性の評価多孔体の性質は、その細孔サイズ、比表面積、細孔容積などで特徴付けられることが多いものの、実際の利用においては、細孔内物質輸送速度が材料の有効性に大きな影響を与えることが多い。こうした観点から、ナノメートルサイズの細孔内における拡散係数について、細孔サイズや細孔表面特性の依存性について測定をすすめ、束縛空間内における物質輸送現象を明らかにした。こうした吸着が、液相触媒反応において反応速度に影響を及ぼすパラメーターの一つであることを見出した。
ES細胞を用いた着床期特有の胎児エピゲノム環境感受性の解析

望ましくない胎内環境で成育した胎児は、エピゲノム状態の変化が原因で、生後青年期中年期を迎える頃に肥満や代謝異常等を呈しやすいと考えられている。胎児期のエピゲノム状態は特に着床期前後に大きく変動する。本研究では、着床直後の胚発生を模倣できるES細胞のin vitro分化系を用いて、食品成分添加といった胎内環境変化モデルにおいて、数十遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化状態の変化を検出することができた。着床後の短い胎生期間に環境が変化することにより生じたDNAメチル化状態の差は、正常な新生DNAメチル化が遂行された後に現れることを実験的に示したことは特に重要である。望ましくない子宮内環境で成育した胎児は、生後生活習慣病を発症しやすい。その病態メカニズムは明らかではないが、胎児期に決定されるエピゲノム状態が子宮内環境によって変化することに起因するとされている。胎児期のエピゲノム状態は特に着床時期に大きく変動する。そこで着床後の胚発生を模倣できるマウスES細胞分化系を用いて、子宮内環境変化が初期発生におけるDNAメチル化状態の変動にどのような影響を与えるのかを検討した。マウスES細胞を胚様体形成により分化させて、10日間培地に植物性エストロゲン、ゲニステインを添加させた場合とさせない場合のDNAメチル化レベルの差を解析した。メチル化感受性制限酵素とプロモーターアレイを用いてゲニステインによるDNAメチル化状態の変化を解析した結果、74カ所のプロモーター領域のDNAメチル化状態に差があることが判明したが、その差の程度は小さく、差のある領域は短く限定された領域であった。このうちUcp1とSytl1の2つの遺伝子プロモーターについて詳しく解析したところ、両者とも未分化状態から分化4日目に新生DNAメチル化を受けるが、ゲニステインの有無による影響は受けなかった。しかし、4日目から10日目にかけた脱メチル化の程度がゲニステイン存在下で増大することがわかった。ゲニステインがDNAメチル化状態に影響を与える時期が新生DNAメチル化完了後であるという点は、アグーチマウスモデルにおいてゲニステインがA^<vy>アリールのDNAメチル化レベルを三胚葉形成時期までに変化させるという考えと共通し、興味深い結果となった。望ましくない胎内環境で成育した胎児は、生後、時を経て青年期中年期を迎える頃に肥満や代謝異常を主としたメタボリックシンドロームを呈する傾向がある。その病態メカニズムはまだ明らかではないが、発生の初期に核・クロマチン構造の変化及びエピゲノム状態の変化が胎内環境によって引き起こされ、その変化の影響は、個体が外的環境に曝露されながら時を重ねることによって現れてくるものではないかと考えられるようになってきた。本研究では、着床直後の胚発生を模倣できるES細胞のin vitro分化系を用いて、培地に大豆成分ゲニステインを添加し、DNAメチル化状態にどのような変化が現れるか検討した。ゲニステインを用いた理由は、妊娠期の母親マウスの飼料にゲニステインを添加した場合に、仔マウスの特定の遺伝子領域のDNAメチル化状態が変化し、そのことが原因で毛色や肥満度などの表現型が変化することが報告されていたからである。本研究の結果、ゲニステインを添加した場合に、少なくとも74カ所のプロモーター領域のDNAメチル化状態が変化することがわかった。そのうちUcp1とSyt11の2つの遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化状態を継時的に解析した。両者のプロモーターの新生DNAメチル化過程は変化を受けなかったが、細胞分化に伴い脱メチル化される過程でゲニステインが存在するとDNAメチル化レベルが有意に低下した。DNAメチル化解析をbisulfite sequencing法、及び、5-hmc/5-mC解析法の両方で行った結果、ゲニステインによる脱メチル化促進は5-ヒドロキシメチル化シトシンの生成を介しているものではない事が示唆された。なお、内胚葉、中胚葉、外胚葉マーカーの発現を調べる限り、ゲニステインを添加しても分化の系統の方向性に差は生じていなかった。
京都学派の歴史と教訓:西田幾多郎と後継者の構成主義政治理論についての分析

西田幾多郎による「無の場所」や「絶対矛盾的自己同一」といった概念と西田の第二次大戦における戦争協力との問題を詳細に分析。その結果、彼の「文化」概念が国民国家概念によって大きく影響を受けていたことを明らかにした。また、彼の後継者達も同様の傾向があることを発表論文等で指摘した。また西洋哲学に対抗する形で出て来た京都学派哲学の背景と現代の国際関係における非西欧型国際関係理論が登場した背景とがよく似ていることを指摘。20世紀初頭の世界と21世紀初頭の世界との類似性についての研究を進め、学会発表などを行った。本年度は、主として研究発表を行った。特に本年度においては、アフラシア平和開発研究センターからワーキングペーパーの形で出版していた、「Nishida Kitaro and Japan's Interwar Foreign Policy : War Involvement and Culturalist Political Discourse」を大幅に加筆・修正した上でオックスフォード大学出版から発行されているSSCIジャーナルであるInternational Relations of Asia-Pacificに投稿した。この論文は国際的なPeer Reviewを経た上で2011年1月の第11号第1巻に収録.刊行された。この中では、京都学派の構成主義がどのような理由から戦争協力へとつながっていったかという点を明らかにし、これが現代の国際関係理論における構成主義にどのような意味があるのかという点に言及した。また、ライデン大学のJay Han教授の編集によってイギリスのRoutledgeから刊行予定の「Cultural Resistance」に掲載予定の論文では、日本における文化論や民俗学の展開が現代日本のソフトパワー外交とどのように繋がっているのかという点に言及した。本プロジェクトの2年目までの研究において上記のように京都学派の構成主義理論についての一定の研究成果が出たことから、さらに研究を展開することも兼ねて京都学派左派の議論、すなわち三木清や戸坂潤の議論についての検証を始めた。この点については3年目を通して研究を展開したい。2011年度は主として研究成果の発表を行った。4本の異なる論文を発表するとともに、海外での学会発表も行った。本研究の主たる目的は京都学派の構築主義理論をベースに新たな国際関係理論の可能性を探ることにあった。本研究を通して明らかになってきたことは、京都学派の構築主義理論は一方で現代の国際関係理論に対する大きな貢献となりうるが、他方で多様な文化概念を国家主義ベースで画一化してしまう可能性があるということである。すなわち、構築主義自体は現代の実証主義一辺倒の国際関係理論に対するアンチテーゼとして貢献することは可能であるが、構築主義が文化および国家という枠組みを所与のものとして受け入れた形で展開する時、いわゆるオクシデンタリズムの罠にとらわれる可能性が高くなるのである。これは当時の非西欧の国際関係理論の展開に特徴的なものであり、京都学派に限られた話ではない。そのメカニズムを明らかにするためには、大戦間期の京都学派以外の国内の政治思想や国外における非西欧の政治思想について研究を進める必要があり、事実こうした側面はすでにE.H.カーやハンナ・アレントによって触れられている。彼らは主としてドイツに焦点を当てた研究を行ったが、日本についての同様の研究は少なくとも英文ではほとんど発表されていない。そのため、その部分での更なる研究および海外に向けた発信が必要とされるであろう。これは特に、現代におけるいわゆるPost-Western IRTの流れを考えれば、早急に進める必要があると考えられる。