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寛永通寳の生産と流通-東アジア銭貨の共時性を視座に-

9月にはイタリア・サレント大学で開催されたEAJS (European Association for Japanese Studies)で、「近世日本の貨幣事情」に関するセッションを組み、「近世の出土銭貨」と「旅にまつわる貨幣使用」についての報告を英語でおこない、海外の研究者に対して最新の研究成果を紹介した。また、寛永通寳を含んだ一括出土銭など複数の資料について、ハノイ国家大学の協力をえて現地で考古学的調査を実施した。文献史料については、膨大な史料が残る対馬宗家文書の調査に着手した。データベースの公開についても、下関市立大学のホームページにリンクさせた櫻木研究室のホームページを作成し、構築中の出土銭貨データベースを順次公開できる環境作りを終えた。研究代表者らは、ベトナムにおける一括出土銭を調査した結果明らかになった日越交流や流通銭貨の重層性を、日本史や海域アジア交流の視点に立って、日本考古学協会のポスターセッションや三田史学会、東大での研究会で報告した。グラスゴー大学で開催されたINC(International Numismatic Congress)において、フランソワ・ティエリー氏の司会のもと「Numismatic Research in Japantoday」と題して日本人研究者三名のセッションを組み、研究代表者は「An Archaeological Perspective on Pre-modern Japanese Coinage」、分担者の加藤慶一郎も「Paper Money in Early-modern Japan」と題して報告し、これまでに蓄積してきた諸史料を駆使した日本貨幣史研究の成果を、この世界中の貨幣研究者が集まる国際学会で初めて披露した。交易班の島田竜登もオランダの世界経済史学会で報告をおこなうなど、各地の研究会で東インド会社を中心とした交易に関する研究報告をおこなった。メンバー全員が集まる研究会は、12月5・6日に神戸で開催した。新たに文献史料班に加わった勝亦貴之の報告をメインに据え、メンバー全員が今年度までにおこなってきた研究概要を報告し、研究領域の異なったメンバー間で問題意識を共有しあった。出土銭貨の現物調査には、加藤慶一郎、古賀康士、大庭康時も加わり、ハノイや宮崎、福岡で調査にあたった。また、研究代表者は、函館市で湧元出土一括銭や蝦夷地における寛永通寳の出土地を実見し、京都左京八条四坊で出土した寛永通寳の砥石や坩堝など鋳造関連遺物の調査や、銭貨の鋳造復元実験にも参加し、平成22年度研究集会の布石とした。文化財科学班では、ICP-AES法や蛍光X線分析法を適宜使い分けながら金属組成分析データの蓄積をおこなっている。データサイエンス班は、佐々木実が出土銭貨データベースの一部を下関市立大学のホームページ上で公開するなどしている。考古資料の調査として、福岡市埋蔵文化財センターで博多遺跡群出土銭貨の実見と、個別出土銭データベース化の作業を継続して行った。宮崎県総合博物館が所蔵している五ヶ瀬町坂本城出土一括銭の分類・整理作業を行い、これに琉球銭や無文銭を含むことから、中世末に埋められたものであると判明した。また、下関市立長府博物館が所蔵している古銭と藩札の分類・整理作業も開始した。ケンブリッジ大学フィッツウイリアム博物館が新規所蔵した日本貨幣についても、鑑定を行った。これは海外に散逸している日本銭貨データベース化作業の一環である。この中には、天保通寳の母銭など数種の希少資料も含まれており、個別貨幣のデータベース作成が本研究の基盤となる。
マウス脳におけるストレス応答性タンパク質の機能解析

ATF5はストレス負荷によりmRNA発現が誘導されるストレス応答性の転写因子である。ATF5欠損マウスを作成したところ、生後3日で7割が死に至り、脳に形態異常がみられた。そこで、ATF5の発現を抑制したマウスの大脳皮質の形成を観察したところ、移動している新生神経細胞の、神経突起が異常であることが示された。一方、ATF5欠損マウスは雄マウス特有の縄張りを守るための攻撃性が低下し、社会性行動が低下していることが分かった。ATF5はストレス負荷によりATF5 mRNA発現が誘導されるストレス応答性の転写因子である。近年、ATF5が神経細胞の増殖分化、アポトーシスに関与することが見いだされたが、その生理的機能については未だ不明である。そこで、ATF5の生体内における機能を明らかにするために、ATF5欠損マウスを作成した。生後2日目までに7割が死に至り、その致死の原因として、精神疾患を示唆する結果を得た。以上のことから、ATF5欠損マウスの脳、神経発生を解析することにより、ATF5の脳における機能を明らかにすることを目的とした。平成21年度は、ATF5欠損マウスの脳や神経発生の解析を行い、ATF5欠損マウスの神経性疾患の分子メカニズムを明らかにした。ATF5欠損マウス脳にGFP発現ベクターを導入し、神経細胞を可視化し大脳皮質神経の発生過程を観察した。胎児期において大脳皮質の脳室帯で生まれた神経細胞は、大脳皮質表層へ移動し、最終的に6層構造を形成する。野生型マウスと比べて、ATF5欠損マウスの新生神経細胞の移動は遅れていなかった。さらに、ATF5の発現が抑制されている細胞のみを可視化するため、脳にGFPベクターとATF5発現抑制ベクターを導入して神経細胞の移動を観察したところ、ATF5欠損マウスと同様に神経細胞移動の遅延は観察されなかった。以上の事から、ATF5の大脳皮質形成において神経細胞の移動に異常はないと予想される。しかし、ATF5欠損マウスに脳神経疾患を示す行動が見られたため、平成22年度は、ATF5欠損マウスの行動の解析を行い、神経性疾患モデルマウスの確立を目指す。また、ATF5発現制御機構を明らかにするために、ATF5新規結合タンパク質の探索も行う。そこで、ATF5の生体内における機能を明らかにするために、私達はATF5欠損マウスを作成した。ATF5欠損マウスは生後2日目までに7割が死に至り、その致死の原因として、脳神経疾患を示唆する予備的データを得た。以上のことから、ATF5欠損マウスの脳や神経発生を解析することにより、脳におけるATF5の機能を明らかにすることを目的とした。胎生期において大脳皮質の脳室帯で生まれた神経細胞は、大脳皮質表層側へ移動し、最終的に6層構造を形成する。ATF5欠損マウスの神経細胞の移動を観察するために、胎生期のマウス脳にGFPを導入し、出生後2日目齢で大脳皮質の免疫組織化学的解析を行った。野生型マウスと比べて、ATF5欠損マウスやATF5の発現を抑制したマウスの大脳皮質において、新生神経細胞の移動は顕著に遅れてはいなかった。しかし、移動している神経細胞は、神経突起形成が異常であることが示された。さらに、yeast two hybrid法にて、ATF5と結合するタンパク質をスクリーニングしたところ、細胞増殖や転写活性を制御する因子がATF5と結合している可能性が示唆された。これらのことからATF5は、大脳皮質の神経細胞の神経突起形成に関与している可能性があることが示唆された。今後はATF5欠損マウスにおいて、さらに詳細な免疫組織化学的解析や行動様式解析を行いたいと考えている。
追熟バナナに含まれるグルテン代替成分と製パン時における膨化（気体保持）機構の解明

グルテンフリー食品を開発するためには、「1小麦を使用しない、2小麦に含まれるグルテンを除去する、3グルテンの代替成分を使用する」などの方法がある。申請者はグルテン代替成分として追熟バナナに含まれる水溶性高分子成分(分子量6,000以上)に着目した。このバナナ成分は、従来使用されている多糖類に比べて少量で効果を示した。本研究では、追熟バナナに含まれるグルテン代替成分を特定し、膨化性(気体保持性)に関する特性を明らかにするとともに、グルテンフリー食品への利用可能性を示す。
酸化ストレスによる発がんの指標となる突然変異の特性：突然変異ホットスポットの同定

昨年までに、DNAミスマッチ修復酵素であるMsh2遺伝子の欠損マウスとgpt deltaマウスを交配したMsh2-KO gpt deltaマウス、および同様の突然変異検出用マウスであるrpsL Tgマウスから作出したMsh2-KO rpsLTgマウスに、臭素酸カリウムを1.5 g/Lの用量で4週間経口投与し、小腸における突然変異のスペクトルを解析した。その結果、両方のマウスでA塩基の連続配列での一塩基フレームシフト変異が共に高頻度に検出された。この突然変異はMsh2遺伝子の欠失を特徴付ける突然変異のホットスポットであることが明らかになった。Msh2遺伝子およびgpt遺伝子導入の位置は共に17番染色体であるため、17番染色体上で相同組換えが発生している可能性があった。次世代シークエンサーにより全ゲノム解析を行ったところ、Msh2遺伝子とgpt遺伝子は共に17番染色体上に存在しており、予想通りの相同組換えの発生が確認された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。1)酸化ストレス誘導剤投与による突然変異ホットスポットの誘発: gpt遺伝子をゲノム上にもつMsh-OK gpt deltaマウスをMsh-KOマウスとgpt deltaマウスの交配により作出し、酸化ストレス誘導債として1.5 g/L KBrO3を4週間飲水経口投与した。投与終了後、滅菌水2週間飼育したのちに小腸上皮粘膜を採取し、酸化DNA付加体によるDNA損傷の修復機能が欠損している状態での突然変異誘発の解析に向けた準備を行った。予試験として、同様の酸化ストレス誘導剤として、亜ヒ酸Naや重クロム酸Naの投与実験を行った。86 mg/kgの亜ヒ酸Naを3週間オスC57BLマウスに混餌投与したが、小腸での腫瘍発生は認められなかった。また、重クロム酸Naを最高257.4 mg/Lの用量で28日間、および最高85.7 mg/Lの用量で90日間、オスgpt deltaマウスに飲水投与したが、小腸粘膜での突然変異頻度の上昇は見られなかった。2)薬剤投与によらない酸化ストレスによる突然変異誘導の解析:本年度は予試験として、2 g/L KBrO3をC57BLマウスに4週間飲水投与した後、2%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を1週間さらに飲水投与し炎症を誘導した。酸化ストレスと炎症により小腸と大腸に腫瘍が発生することを期待しているが、投与終了後3か月後の解剖でも、腫瘍は観察されていない。3)Msh2-KOマウスのエクソゾーム解析: Msh2遺伝子欠損マウスの小腸に自然発生した腫瘍および小腸の腫瘍周辺の正常組織、また、基本的に器官形成後には細胞分裂を行わない状態の心臓からDNAを調製してエクソーム解析(対象塩基配列:50Mb)を行った。それぞれのサンプルでコールされた1000以上の変異サイトをフィルタリングした結果、腫瘍特異的変異として一塩基置換約800、欠失/挿入約500サイトが検出された。特にマイクロサテライト配列での数ユニットの増減が多数検出された。現在、変異サイトの配列特徴などの詳細な解析を進めている。Msh2-KOマウスのついての実験は、概ね計画通りに研究は進捗している。期待していた亜ヒ酸Naや重クロム酸Naの投与による小腸で腫瘍の発生や突然変異の誘発は観察できなかった。また、炎症が誘導する酸化ストレスが誘発する消化管での突然変異誘発を観察できるよう検討を進めているが、その基本となる、デキストラン硫酸ナトリウム投与による腫瘍誘発の条件をさらに検討する必要がある。酸化ストレスによる腫瘍発生に関連した突然変異のホットスポットを同定するために、次の実験を行った。1)DNAミスマッチ修復酵素であるMsh2遺伝子の欠損マウスと突然変異検出用遺伝子導入マウスgpt deltaマウスを交配したMsh2-KO gpt deltaマウスに酸化剤である臭素酸カリウムを1.5 g/Lの用量で4週間経口投与し、小腸における突然変異を解析した。その結果、Msh2欠損により突然変異体発生頻度は野生型マウスに比べて約9倍上昇したが、さらに、臭素酸カリウムを投与しても突然変異体発生頻度の上昇は見られなかった。しかしながら、変異のスペクトルを解析したところ、臭素酸カリウムを投与したMsh2-KO gpt deltaマウスには、A塩基の連続配列での一塩基フレームシフト変異が高頻度に検出された。2)他の突然変異検出用遺伝子導入マウスrpsL Tgマウスから作出したMsh2-KO rpsLTgマウスに、同様に臭素酸カリウムを投与し、小腸に誘発される突然変異頻度および変異スペクトルを解析した。Msh2遺伝子欠損マウスの自然突然変異頻度は野生型マウスに比べ約20倍高く、酸化剤投与によりさらに上昇した。変異のスペクトルを解析したところ、G:CからA:Tへの一塩基置換、および上記1)と同様のA塩基の連続配列での一塩基フレームシフト変異が高頻度に検出され、酸化剤投与でこれらの変異がさらに上昇した。この一塩基フレームシフト変異は酸化ストレス誘導による突然変異ホットスポットを形成している可能性がある。3)自然に近い条件下で発生した酸化ストレスによる腫瘍発生を解析するために、硫酸デキストラン投与大腸潰瘍モデルマウスに2 g/Lの用量で4週間臭素酸カリウムを経口投与した。しかしながら、大腸、小腸ともに腫瘍の発生は認められなかった。

Msh2-KO gpt deltaマウス、および当初の計画にはないMsh2-KO rpsL Tgマウスへの臭素酸カリウム投与による突然変異ホットスポットの解析は計画通り進捗し、新たなホットスポットが同定できる見通しがついた。しかし、デキストラン硫酸ナトリウムによる炎症惹起下での臭素酸カリウム経口投与によっても大腸や小腸に腫瘍は発生せず、計画通りに進めることは出来なかった。昨年までに、DNAミスマッチ修復酵素であるMsh2遺伝子の欠損マウスとgpt deltaマウスを交配したMsh2-KO gpt deltaマウス、および同様の突然変異検出用マウスであるrpsL Tgマウスから作出したMsh2-KO rpsLTgマウスに、臭素酸カリウムを1.5 g/Lの用量で4週間経口投与し、小腸における突然変異のスペクトルを解析した。その結果、両方のマウスでA塩基の連続配列での一塩基フレームシフト変異が共に高頻度に検出された。この突然変異はMsh2遺伝子の欠失を特徴付ける突然変異のホットスポットであることが明らかになった。Msh2遺伝子およびgpt遺伝子導入の位置は共に17番染色体であるため、17番染色体上で相同組換えが発生している可能性があった。次世代シークエンサーにより全ゲノム解析を行ったところ、Msh2遺伝子とgpt遺伝子は共に17番染色体上に存在しており、予想通りの相同組換えの発生が確認された。変異体gpt遺伝子をMsh2-KOマウス小腸のゲノムDNAから回収しDNA塩基配列を決定する。臭素酸カリウム投与あるいは非投与のマウスから回収した100クローン以上の多数の変異体gptを解析し、406番塩基(GAA配列中のG塩基)の`G to Ttransversion'や他の酸化ストレスにより誘導された突然変異のホットスポットを同定する。同時に、臭素酸カリウム投与により誘導された腫瘍についてエクソソーム解析を行い、酸化ストレスによりゲノム上でどのような突然変異が発生したかを明らかにする。また、8-oxo-dGが生成されているDNA上の塩基を同定する新規の手法を導入して、406番塩基などの突然変異誘発のホットスポット上で、酸化ストレス剤の投与により8-oxo-dGの生成が上昇しているかを明らかにする。臭素酸カリウム(酸化ストレス誘導剤)を1.5 g/Lの用量で4週間飲水経口投与したMsh2-KO gpt deltaマウスとMsh2-KO rpsLTgマウス、および野生型マウスから採取した小腸上皮組織のゲノムDNAを抽出し、体内で発生した突然変異を解析する。100クローン以上の変異体gpt遺伝子のDNA塩基配列を決定する。ミスマッチ修復欠損、あるいはミスマッチ修復欠損下での酸化ストレス誘導剤投与により、GAA配列中のG塩基(406番塩基)の`G→T塩基置換'のほか、どの様な突然変異のホットスポットが出現するかを明らかにする。これまでの知見と合わせ、突然変異検出用遺伝子導入マウスを用いて検出した酸化ストレスにより誘導された突然変異ホットスポットと、腫瘍のゲノムDNA上の突然変異ホットスポットとの共通性を明らかにする。その知見を基に、酸化ストレスで誘導されるホットスポットを含む突然変異が、どのような様式で遺伝子の機能を阻害し発がんに繋がるのかを考察する。
ビ-グル犬を用いた無歯部顎堤の歯槽骨骨動態-定量的検討-

一般的に抜歯裔が治癒したとみなされる3カ月以降の犬の無歯顎骨を対象にし、特に海綿骨部における骨動態の経時的変化に関する基礎データを収集することを目的として組織学的な検討を行った。実験にはbeagle犬13頭を用い、下顎左右側の小臼歯を抜去した後、3、4、5、6、9カ月目にそれぞれ1頭から4頭を屠殺した。採取した下顎無歯顎骨部において、DEXAによる骨密度の測定を行ったのち、骨形態計測法による海綿骨領域の観察を行った。骨形態計測については、各種2次パラメータ、すなわち、Bone Volume、Mineralizing Surface、Osteoclast Surface、フェレ径およびMarrow Areaについて検討を行った。各種計測値と抜歯後3カ月以降の経過時間との相関ならびに3カ月群、5カ月群および9カ月群のうちのそれぞれ2群間における測定値の差は、統計学的に比較、検討した。骨密度の計測の結果、抜歯後3カ月以降は無歯顎骨部の骨密度は経時的に減少することが示唆され、3カ月群と5カ月群との問に統計学的に有意な差が見られた。形態計測における骨の量的指標としてのBone Volumeは、経時的に増加傾向を示した。これは、Marrow Areaが経時的に増加する傾向であったことと考え合わせると、皮質骨の海綿骨化に伴って海綿骨量が増加したことが推察された。フェレ径のX/Y比、すなわち骨梁の垂直/水平比率は、経時的に増加傾向を示したが、この原因としては、歯牙喪失に伴う機械的ストレスの欠如の影響が推察された。骨形成系の指標であるMineralzing Surfaceと骨吸収系の指標であるOsteoclast surfaceは、経時的に減少する傾向を示した。これは抜歯窩の治癒過程で骨形成、骨吸収ともにいったん亢進し、その後は定常な状態に推移しつつあるものと考えられた。研究計画に基づいて、本年度は、ビ-グル犬9頭の両側下顎小臼歯(P1P4)を抜歯後、16、20週目に各々3頭、計6頭を屠殺した。残り3頭については引き続き飼育中で、24週目に屠殺予定である。屠殺した6頭については、それらの下顎骨を採取し、組織固定のあと、試料の任意の部位に定量部位を設定できる二重光子吸収測定装置(DCS-600,アロカ社)により、下顎骨全体ならびに無歯顎骨部(下顎小臼歯部)の骨密度(BMD)を測定した。これまでに得られた測定値について、同一個体の左右間の比較を行ったところ、その差が小さいことが分かった(平均値の±5%以内)。現在、個体間ならびに実験群間についての比較検討をしているところである。さらに、骨組織形態計測法による定量的検討のため、無歯顎の非脱灰試料を、通法にしたがってポリエステル樹脂に包埋し、頬舌的に薄切して、研磨標本を作製した。骨動態の目安となるいくつかの指標について測定を行う上で、意図的な操作を避けるために、作業は、'blind'で行う。すなわち、測定者は測定中の標本がどの実験群のものかを認識せずに測定する。このため、計測作業は全実験群の標本の作製の後に行う必要があり、現時点においては結果を公表できる段階ではない。また、現在、次年度に交付される予算を見込んだ実験を準備中である。

研究計画に基づいて、昨年度と本年度の2年間にわたり、雌ビ-グル犬を5群に分け、各群とも両側下顎小臼歯(P1P4)を抜歯して、その後所定の時期(12、16、20、24、36週目)に屠殺し、それらの下顎骨を採取して、無歯部顎堤の骨動態の検討に供した。まず、無歯顎骨部(下顎小臼歯部)の骨密度(BMD)を測定したところ、経時的に減少する傾向が見られたが、実験期間中では統計学的に有意な差は認められなかった。さらに、非脱灰研磨標本を作製し、ラベリング像を利用して骨組織形態計測法による定量的検討を計画した。計測における意図的操作を回避するために、観察は“blind"で行うことにした。このため、計測作業は全実験群の標本の作製の後に行う必要があり、現時点においては標本作製は完了したが、その計測結果を公表できる段階ではない。
高機能広汎性発達障害児の社会性障害とファンタジー世界への傾倒

高機能広汎性発達障害児に見られるファンタジーの没入現象について、その特性を明らかにした。第一に、高機能広汎性発達障害児のファンタジーは、対象児に固有なこだわり行動に起源を持つことが明らかになった。第二に、彼らのファンタジーは実体験の再現もしくはそれを基に再構成されたものであり、想像上の存在や架空の物語展開といった虚構性は極めて薄く、その点で定型発達児のファンタジーとは大きく異なることがわかった。高機能広汎性発達障害児の社会性の発達を阻むファンタジー世界への傾倒現象は、「特定の他者」が愛着対象となる局面を契機として出現するとの事実に基づき、ファンタジー世界への傾倒を防ぐ上で複数の特定の他者との関係を一定の時間的ズレをもって、多重的に形成することが効果を持ちうるかどうかを検証することを第1の目的とする。目的1の結果に基づいて、小集団および学級集団における対人社会性の形成に関わる指導プログラムを構築することを第2の目的とする。以上の研究結果を基盤として、高機能広汎性発達障害児の社会性障害に対する特別支援教育の基本的な指針を提言することを第3の目的とする。本年度は、高機能広汎性発達障害児(以下、HPDD児と略す)の社会性の発達を阻む要因となっている自閉的ファンタジーについて、その発生起源および、自閉的ファンタジーの没入と離脱の契機について検討した。2名のHPDD児の1歳から6歳にわたる諸資料(母親手記、保育記録、幼稚園記録、VTR記録、面接記録など)に基づいて自閉的ファンタジーの内容分析、出現頻度、そして没入と離脱の契機について分析した。その結果、2名の対象児が示す自閉的ファンタジーの内容には、類似した特徴が見られた。すなわち、こだわりの対象が初期の感覚運動的な関わりが中心となる具体的なモノから、内的・表象的な対象へと発達的に変化した。そして、自閉的ファンタジーへの没入現象は、表象水準のこだわり行動が頻発する時期に出現しはじめることがわかった。自閉的ファンタジーの内容もその多くがこだわりに関連していることから、自閉的ファンタジーの起源が彼らのこだわり行動にあることが明らかになった。恐らく、こだわり行動をはじめ諸活動において自我の自由度を保障するために、自由に内的活動を展開できる自閉的ファンタジー世界への傾倒が生じるのであろう。自閉的ファンタジーへの没入については、従来から指摘されている対人的な不安や恐怖に対する防衛機制としての出現契機に加えて、特定の他者の行動モデルを取り込み安定的な二者関係を構築した後に自我の自由度を保障しようとして出現する契機もあることが確認された。また、自閉的ファンタジーからの離脱の契機についても一通りの行動連鎖を終了して離脱するといったHPDD児に特有な強迫性を契機とする場合や、活動水準の低下に伴う被転導性を契機とする場合などが認められた。本年度は対象となる高機能広汎性発達障害児の保護者や担任教師、学習支援ボランティアなどの関係者に対する聞き取り調査によって、自閉的ファンタジーの内容やファンタジーの展開に及ぼす影響因の解明、さらにはファンタジーへの没入や離脱の契機を分析することを通して、自閉的ファンタジーの特徴を明らかにした。対象児が示す自閉的ファンタジーは、直接・間接的にこだわり行動と関係していた。現実場面におけるこだわりが表象世界のファンタジー内容に影響していることが明らかになった。また、ファンタジーの意図的展開には情動が深く関係しており、正負いずれの情動であれ、強い情動と結びついた過去の体験がファンタジーに登場すると、そのことがファンタジーの展開に抑制的に作用した。さらに、自閉的ファンタジーの展開には対象児の言語能力が密接に関係していた。たとえば、アスペルガー障害のように言語によるコミュニケーションを得意とする高機能広汎性発達障害児は、ファンタジーの展開が豊かであり、物語のダイナミックな展開が自閉的ファンタジーへの没入の主たる誘因となっていた。これに対して、言語によるコミュニケーションを苦手とする高機能広汎性発達障害児は、快の情動と直接的に繋がりを持つ体験をファンタジー世界でなぞることで過去の体験を再現し、快の情動を追体験するという特徴が浮かび上がってきた。ファンタジー世界からの離脱については、ルーチン化した物語展開の終結、強い誘因を持つ他の事象への注意転導、さらには他者からの注意喚起など多様な契機が明らかになった。これらの知見に基づいて、自閉的ファンタジーの特徴を包括的に記述した。本年度は自閉的ファンタジーの発達的特徴を解明するとともに、自閉的ファンタジーに傾倒する広汎性発達障害児に対する具体的な支援方法を検討した。一般に、幼児期から児童期にかけて言語的コミュニケーション能力が向上するにっれて、ファンタジーのストーリー展開が豊かになる傾向があった。また、こだわり行動が単なるモノそのものへの固執から、モノの操作への固執、質問嗜好といったモノの意味への固執を経てファンタジーへ変貌していく道筋が確認された。このことから、こだわり行動が自閉的ファンタジーの有力な起源として想定された。こだわり行動が自閉的ファンタジーとして変貌する背景に、行動水準から表象水準へ動機づける主体の側の認知や言語の発達変化が重要な駆動因として作用していることが仮定された。

さらに加えて、こだわり行動を負の側面を持っ反社会的な問題行動として捉えて関わる他者、すなわち保護者や保育士、教師などの存在がこだわり行動を自閉的ファンタジーへと動機づける要因となっていることも推定された。自閉的ファンタジーには、不快・不安の回避や払拭を目的とする防衛機制的な特徴の強いものと、ファンタジー自体を楽しむ娯楽機能の強いものがあることが明らかとなった。防衛機制的な自閉的ファンタジーは離脱への抵抗が高いため、不安や不快要因を軽減することでファンタジー没入への契機を防ぐ支援方法が効果的であり、他方、娯楽機能的な自閉的ファンタジーでは、没入時点の特定が難しい反面、授業開始のチャイムや教師の声かけで容易に離脱が実現することから、離脱時点に重点を置く支援方法が効果的であることが示唆された。本年度は、自閉的ファンタジーの特性に関するこれまでの研究結果を総括し、自閉的ファンタジーに対する支援方法について検討した。まず第1に、自閉的ファンタジーが出現する契機として、不安や不快を払拭するために防衛機制的な機能を持って出現する自閉的ファンタジーと、快の情動の昂進によって駆動される自閉的ファタジーの2種類があることがわかった。第2に、自閉的ファンタジーは、ネガティブな情動が随伴することの多いタイムスリップ現象とは異なり、総じい快の情動が随伴することが多く、その点では、遊び的な要素が強いものと考えられる。第3に、自閉的ファンタジーの内容は様々であるが、一様にかつて出現していた固執行動と直接・間接に関連していることから、自閉的ファンタジーの起源は、彼らのこだわり(固執)行動にあることが明らかになった。第4に、自閉的ファンタジーは、現実と虚構、合理と非合理の区別が明確でなく、いわゆるメタ・ファンタジー的な理解が希薄であることが特徴的であることがわかった。しかしながら、認知能力や社会性の発達に伴って、自閉的ファンタジーを対象化して捉えることが可能になると、ファンタジーが現実の自己を支える影の存在のように独自の世界として機能しはじめるようになることもある。第5に、自閉的ファンタジーの没入防止と離脱促進のための支援方法について一定の方向性を得た。今後の課題として、高機能広汎性発達障害児の生活世界における経験から自閉的ファンタジー生成されるプロセスを彼らの障害特性基盤として解明する必要がある。その際、先述したように自閉的ファンタジーは発達的に異なる様相を示すことから、発達に即した分析を行うべきであろう。その上で、自閉的ファンタジーに対する包括席な支援方法を開発する必要がある。
ラジカル経由1,4ージカルボニル化合物の新合成法

ラジカル中間体を経由する炭素一炭素結合反応は、イオン反応にはない特徴を有している。例えば、中性条件化での反応、水酸基などの保護基が不必要、位置特異的反応などの特徴を有している。これまで私達は、カルボニル基のαー炭素ラジカルがアリルスズに極めて高い反応性を示し、高効率的にαーアリル体を与えることを見いだしてきた。本研究では、αーセレノカルボニル化合物とスズエノラ-トとの反応を検討し、1、4ージカルボニル化合物が高収率で得られることを見いだした。シクロヘキサノンエノ-ルアセタ-トとメトキシトリブチルスズとから誘導したトリブチルスズエノラ-トと2ーフェニルセレノアセトンとを光照射すると収率76%で2ーアセトニルシクロヘキサノンが得られた。このスズエノラ-トは全てエノラ-ト型で存在しているが、アセトンエノ-ルアセタ-トから合成したものはほとんどケト型で存在する。興味深いことに、ケト型のアセトニルトリブチルスズとαーフェニルセレノシクロペンタノンとの光照射によっても2ーアセトニルシクロペンタノンが82%の高収率で得られた。これは光照射条件でケト型から異性化して生じたスズエノラ-トとαー炭素ラジカルが反応し、ついでスズラジカルがβー脱離してアセトニル化生成物が生成したと説明できる。アセトニルスズはこのほか、フェニルセレノ-酢酸メチル(81%)、ーアセトフェノン(80%)、ーシクロヘキサノン(71%)、ーシクロヘプタノン(81%)、ーγーブチロラクトン(80%)、ーδーバレロラクトン(50%)、ーアセトン(81%)、ージメチルマロナ-ト(50%)などと反応し、対応する1、4ージカルボニル化合物を高収率(カッコ内)で与えた。フェナシルスズも各種αーセレノカルボニル化合物と反応した。本研究により、スズエノラ-トあるいはそのケト型化合物を用いて1、4ージカルボニル化合物の新しい合成法に到達した。
日本製造業の製品開発競争力を高める企業間ネットワーク構造とプロセスの研究

本研究プロジェクトの目的は日本企業のネットワーク戦略に関する理論構築と実証研究を行うことであった。100回を超える企業における聞き取り調査を中心とした定性的調査、および質問票調査とPOSデータを活用した定量的な研究を組み合わせた形で研究を実施した。結論としては、日本企業が選択すべきネットワーク戦略は、単にオープン・ネットワークかクローズド・ネットワークかのどちらかが良いということではないということである。積み重ねによって持続的な差別性・独自性が持続できる、また加えてその差別性に対して、顧客が十分な対価を支払う顧客価値の実現、という2つの条件をクリアした場合には、クローズド・ネットワークによる擦り合わせ戦略が良い。しかも、そこでのクローズド・ネットワークは、完全に閉鎖するわけではなく、トヨタに見られるようになるべく広い範囲での擦り合わせを実現するための、日本型クローズド・ネットワークである。しかし一方で、独自性を持続することができない場合、または、その独自性に対して対価が支払われない場合には、オープン・ネットワーク戦略をとるしかない。その場合も日本型のオープン・ネットワークを構築すべきである。オープン・ネットワーク(モジュラー型)においては、変動型モジュールを活用して、日本企業が得意とする擦り合わせの重要性を強調すべきである。さらには、前述の2つの条件を実現する戦略についても議論した。独自性を持続させるためには、組織能力の積み重ねが必要であり、顧客価値を高めるためには、機能的価値に加えて、意味的価値を創出することが求められる。1.理論枠組み構築製品アーキテクチャと、商品開発の組織、企業戦略および組織間関係の関係に関する文献を、社会学、産業組織論、戦略論、組織論の分野で網羅的にサーベイし、分析枠組みを構築し、機械学会誌などのジャーナルで発表した。特に重要な点は、インテグラル型製品とモジュラー型製品の違いによって、商品開発に関する組織間関係の戦略のあり方が大きく異なることである。インテグラル型製品における企業間の擦り合わせ能力の重要性はこれまでにも、多くの文献で議論されてきた。本研究の貢献としては特に、モジュラー型製品における、組み合わせ能力の本質や課題を、概念的な枠組みとして提案したことである。2.定性的調査研究日本、中国、台湾、および米国の家電・情報機器、産業機器企業を28社訪問し、製品開発における企業間ネットワークの戦略と企業間マネジメントに関する狙いと課題に関する聞き取り調査を行った。特に、パーソナルコンピュータ、デジタルカメラ、DVDプレイヤの製品開発における、日本企業、中国企業、台湾企業の間で構築されている企業間ネットワークの詳細を分析することができた。特に重要なのは、例えば、日本のパソコン企業の多くは設計・開発と製造を台湾ODM企業へ委託し、ODM企業は中国本土で製造するという水平分業体制の役割と課題の深堀ができたことである。台湾のODM企業の役割が明らかになった点が今後の研究にとっても重要性を持つ。また、日本企業は、ODM企業へ委託することによって開発効率は上げているが、中国企業への技術流出および日本企業の開発の空洞化が問題になっていることがわかった。更には、モジュラー型製品における利益創出が困難な状況が、定性的に明確になった。研究計画に準じて研究活動を進め、以下の実績があった。1.定性的調査研究主に家電・情報産業における企業インタビューを行い、デバイス企業とセット企業の間にある企業間ネットワークの問題点について、概念的な枠組みを作ることができた。中間財としてのデバイスが市場化し、中国企業も含め、どの企業でもが調達可能になっているため、イノベーターが価値獲得することが極めて困難になっている。それを助長するのが、擦り合わせの市場化である。デバイスを販売するためには、それを使っていかに製品開発・製造ができるのかについて、そのソリューションも同時に提供する必要がある。それによって、日本企業の競争力の源泉である、擦り合わせ能力についても、海外企業へ流出するネットワークとなっていることがわかった。これがコモディティ化(価格低下)につながっている。結果的に、優れた商品を開発・導入しても、価値獲得(利益獲得)ができない状況になっていることがわかった。2.定量的調査2つの定量的調査を実施した。

一つは、日本のデジタル家電企業10社(松下、ソニー、シャープなど)に対して、6種類の部品(パソコン、デジカメ、液晶テレビ、PDPテレビ、DVDプレイヤー、DVDレコーダー)に関する部品調達のデータを質問票および聞き取り調査によって得ることができた。二つには、国内の価格データである。同様に上記の6種類の商品に関して、1999年以降の6年間における国内量販店のPOSデータを使って、価格変化のデータを収集した。定性的調査によって構築された、コモディティ化と企業間ネットワークの関係について分析を進めることができた。研究計画に準じて研究活動を進め、以下の実績があった。1.定性的調査研究に関しては、優れた商品を開発・導入しても、コモディティ化(価格低下)につながっている価値獲得(利益獲得)ができない理由について、本年は更に新しい理論的枠組みの構築と事例研究を行った。理論的枠組みとしては、最初に、製品に顧客が製品に対して対価を支払う場合に、顧客にとっての価値を「機能的価値」と「意味的価値」に分解した。次に、機能的価値だけを持った製品であれば、顧客価値の頭打ち現象が起こり、コモディティ化に進展することを事例研究によって示した。一方で、意味的価値を実現できている製品はコモディティ化が進まない事例を議論した。事例研究を通して、意味的価値は、さらに自己表現価値とこだわり価値へ分割できることがわかった。デジタル家電は、特にこだわり価値が小さいために、コモディティ化がおこる事例が多い。技術が発展するに従い、機能が急激に高まるために、顧客がこだわりを持つことが難しくなっている。2.定量的調査としては、日本、中国、韓国、欧州、米国のデジタル機器関連企業へ向けた質問票調査の設計と、中国におけるテスト調査を実施した。具体的には、質問票を中国語へ翻訳の上、さらに日本語へ翻訳しなおし、中国語が正しいかどうかチェックした。さらに、現地企業にテスト回答してもらい、修正を加えた。質問項目としては、最終製品を開発・製造する際の、垂直・水平分業の政策について、詳細を質問する点が特徴である。定性的分析と定量的分析を組み合わせるという、研究計画の基本概念に準じて研究をすすめ、以下の実績があった。最終年であり、以下の2つの研究手法により、両視点から論文をまとめた。1.定性的研究による発見:オープンネットワークの限界は、「顧客ニーズの頭打ち」で決まる。日本の製造業は、完全なオープン・モジュール型の製品開発では、中国企業などにコスト競争で負けてしまう。そんため、多少コストがかかっても、クローズド型、擦り合わせ型のメリットを追求する必要がある。それを実現するためには、クローズド型によって可能となった高い機能や品質に対して顧客が追加的な対価を支払う必要がある。
ピペットチップ型アッセイシステムによるがん変異腫瘍マーカーの高感度検出

本研究では、前立腺がんのバイオマーカー糖タンパク質である前立腺特異抗原をモデルとして、生体由来の抗体では困難な、がん変異糖鎖を高度に認識してその結合情報を蛍光シグナルで検出可能な、情報発信型の人工糖鎖抗体を創製する。超高感度計測を可能にするため、検出系には表面プラズモン励起増強蛍光(SPF)を用い、全自動で測定可能な、ピペットチップ型アッセイシステムによるがん変異腫瘍マーカーの高感度検出を行う。研究計画に基づき、本年度は、まず、PSAにメタクリロイル基を導入した後、4-ビニルフェニルホウ酸(VPB)を添加し、糖鎖と環状ジエステルを形成させ鋳型分子の調製を行った。アミノ化したガラス微小反応板表面に縮合反応により原子移動ラジカル重合の開始基(ブロモ基)を導入後、この鋳型分子を用いて、機能性モノマーおよび架橋剤と共に表面開始原子移動ラジカル重合法によるポリマー薄膜を形成した。このポリマー内からジスルフィド結合を還元により開裂し、糖鎖-VPB環状ジエステル結合を酸性条件下で切断してPSAを除去し、PSA認識空間を創出した。PSAを除去した後の結合空間内に残されたチオール基に対し、PIM処理による結合空間内へのレポーター分子(蛍光分子)の導入を行い、情報発信型インプリント薄膜を得た。オーダーメイドの扁平型ピペットチップに装着し、蛍光検出器を装着したリキッドハンドリングロボットにより全自動で測定可能にした。吸引したPSA対し濃度依存的に蛍光強度が変化し、結合情報を蛍光変化で読み出せることが分かった。以上のように要素技術は全て確認された。予定している研究計画に沿ってほぼ予定通り研究は遂行している。アミノ化したプラズモニック微小反応板表面では行うことができなかったが、要素技術は全て確認できたので、特に大きな遅延に繋がることはない。今後も、研究計画どおり研究を遂行する。アミノ化したプラズモニック微小反応板表面での未実行であったが、想定の範囲内であり、今後の計画に大きな影響を及ぼすことはない。研究計画に基づき、調製した情報発信型人工糖鎖抗体薄膜について、PSAと糖鎖もたないヒト血清アルブミンの結合挙動から、糖鎖に対する親和性を評価する。さらに、VPBを加えないで重合した対照ポリマーで、人工糖鎖抗体の結合推進力が、VPBであることを確認する。(理由)次年度使用額は298円と小額で、これは年度内に予算を適正に使用した結果の誤差範囲である。(使用計画)予定通り予算を執行して行く中で消化される範囲内であるので、特段の計画は設けていない。
人工ナノ構造による巨大非局所的光学応答の制御とその応用に関する研究

キラリティーを有する二次元格子(キラルナノ格子)は巨大旋光性を示す人工物質として、新たな偏光制御法への応用から注目を集めている。これまでに報告されている人工キラルナノ格子のほとんどは金属を用いており、表面プラズモン共鳴による増強効果が重要であることを昨年度に我々は解明した。しかしながら、金属の透過損失によって、巨大旋光性と高い透過率の両立が困難であることが問題となっていた。本年度は、可視光域で透明な誘電体のみを用いて作製した人工キラルナノ格子(二次元キラルフォトニック結晶)のゼロ次透過光において、巨大旋光性を観測した。用いた試料は、シリカ基板とTiO2二次元キラルナノ格子の間にTiO2導波路層を有している。キラル構造を有するフォトニック結晶の導波路モードと入射光の共鳴的結合により大きな旋光性をもたらす。測定の結果、最大で25度を超える旋光性が観測された。また、構造の異方性に起因する複屈折は、旋光性に比べてはるかに小さいことを確認した。旋光角のピーク波長が透過率スペクトルのディップ波長に対応しており、このことからフォトニック結晶中の面内導波モードとの対応付けにも成功した。さらに、巨大光学活性のアクティブ応用を目指して、同様のキラルフォトニック結晶構造をGaAs系半導体を用いて作製した。その結果、通信波長帯の周波数領域において、15度程度の旋光性を観測することに成功した。さらに、シンプルな構造を用いてTHz領域における光学活性の動的制御を行うことに成功した。高抵抗Si基板上に金薄膜で作製した単層二次元キラル格子に対して超短パルス励起光を照射し、試料を透過したTHz波の偏光状態を観測した。その結果、励起光を照射しない場合は偏光回転は観測されないが、偏光変化の符号が構造のカイラリティに依存する光学活性が、光励起によって発現することが明らかになった。1.高品質サンプルの作製世界最高レベルの半導体加工技術を有するNTTと協力しつつ、超高品質の試料の準備に成功した。一方、より加工の自由度の高いTHz領域における人工薄膜構造については、東大内の共用設備を利用して自在に設計、作製することのできる環境を整えた。2.超高感度測定系の構築偏光回転や透過率を高精度にかつ系統的に測定するために、測定系の完全自動化にゼロから取り組み、完成させることができた。また、磁性人工ナノ構造における新規光学応答の観測に向けて、光学測定系に導入可能なコンパクトな磁場印加環境を実現するために、ヘルムホルツコイルの設計と作製を完了した。3.人工ナノ構造における巨大非局所的光学応答の発現機構の原理解明人工ナノ構造における巨大非局所的光学応答の詳細な角度依存性を測定することによって、その発現機構に表面プラズモン共鳴が重要な役割を果たしているということを実験的に明らかにした。さらに、非局所的光学応答の発現に際して重要な要件となる、空間的に離れた場所における電場のねじれの有無を定量的に評価するために"カイラリティーファクター"という新しい概念を導入し、確かに人工構造のカイラリティーに応じて電場のねじれが生じているということを数値計算を用いて明らかにした。1.カイラルフォトニッククリスタルによる巨大旋光性発現の発見これまで研究を進めてきた金属を用いた人工キラルナノ格子に代わって、誘電体のみを用いて作製した人工キラルナノ格子において、金属の10倍以上にも達する大きな旋光性が発現するということを実験的に示すことに成功した。誘電体でも可能であることが示されたことにより、ロスの低減や、使用する物質の拡大など、大きなメリットが見込まれる。また、そのような旋光性の発現メカニズムについて、導波路共鳴の効果が重要であるということを、実験と計算の両方から明らかにした。2.可視光領域金属人工キラルナノ格子の巨大旋光性発現機構の解明人工ナノキラル構造の透過率及び偏光回転スペクトルの入射角依存性の結果から、偏光回転スペクトルの振る舞いが表面プラズモンの分散関係と一致すること見出し、巨大旋光性は表面プラズモン共鳴によって増大されたものであることを実験的に示した。また、数値計算の結果より、旋光性の起源となる非局所的相互作用の大きさは、金属両界面の電場のねじれで表され、構造がカイラリティーを有する場合にのみ、構造全体の積分値を考えた場合にもその非局所相互作用が有限の値になり、光学活性が発現するというメカニズムを明らかにした。3.テラヘルツ領域金属人工キラルナノ格子前年度に発見した、相補的二層構造を用いた、テラヘルツ領域における金属人工キラルナノ格子について、その詳細な原理解明を進めた。バビネの定理を応用した特長的な二層構造の効果を解明するため、単層構造のサンプルの測定と計算シミュレーションを駆使することにより、この構造が旋光性増大の手法として効果的であることを明らかにした。

用いた試料は、シリカ基板とTiO2二次元キラルナノ格子の間にTiO2導波路層を有している。キラル構造を有するフォトニック結晶の導波路モードと入射光の共鳴的結合により大きな旋光性をもたらす。測定の結果、最大で25度を超える旋光性が観測された。また、構造の異方性に起因する複屈折は、旋光性に比べてはるかに小さいことを確認した。旋光角のピーク波長が透過率スペクトルのディップ波長に対応しており、このことからフォトニック結晶中の面内導波モードとの対応付けにも成功した。さらに、巨大光学活性のアクティブ応用を目指して、同様のキラルフォトニック結晶構造をGaAs系半導体を用いて作製した。その結果、通信波長帯の周波数領域において、15度程度の旋光性を観測することに成功した。さらに、シンプルな構造を用いてTHz領域における光学活性の動的制御を行うことに成功した。高抵抗Si基板上に金薄膜で作製した単層二次元キラル格子に対して超短パルス励起光を照射し、試料を透過したTHz波の偏光状態を観測した。その結果、励起光を照射しない場合は偏光回転は観測されないが、偏光変化の符号が構造のカイラリティに依存する光学活性が、光励起によって発現することが明らかになった。
HTLV-1 Taxの新たな間歇的発現機構の解明と複合免疫療法への展開

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスであり、その発がん機序にウイルス因子であるTaxとHTLV-1 bZIP factor (HBZ)が重要な役割を果たしている。TaxはATL細胞のごく一部(0.5-3%)で一過性に発現し、細胞全体の生存に必須の役割を果たすのに対し、HBZは殆どの細胞で持続的に発現し細胞の増殖を促進する。本課題では、Taxの一過性発現とHBZの持続発現の発がんにおける役割に関し、解析を進めている。平成30年度は、同一ATL細胞株内での、Tax発現細胞とHBZ発現細胞におけるクロマチン構造の差異に関してATAC-seqにて解析を行った。Taxの一過性発現に伴いNF-kBおよびAP-1転写因子群の結合モチーフがオープンになることが示唆され、遺伝子発現プロファイルの変動を惹起することが示唆された。また、Taxの一過性発現を制御する分子機構を解析するために、各種阻害剤を用いたスクリーニングを開始した。TaxおよびHBZの発現に伴う宿主遺伝子発現の変化、クロマチン構造の変化に関する解析を進めており、当初の目的であったHTLV-1の病原性発現機構におけるTaxとHBZの意義に関して新しい知見が得られている。また、Tax発現制御に関わる分子のスクリーニングも同時に進めており、概ね順調に進展している。Tax発現細胞及びHBZ発現細胞の各々にて重要な機能を担っていると考えられる宿主遺伝子を見出し、その機能に関して、ノックダウンもしくは強制発現にて形質の変化を解析する。Tax発現制御に関与する宿主因子のスクリーニングを継続し、同定後にその作用機序を解析する。当初のH29年度の目的であった、Tax発現細胞、HBZ発現細胞間の遺伝子発現の違いと、細胞の形質の差(細胞死、細胞増殖)に関するデータが得られ、原著論文にて発表することができた。一方、Tax発現を誘導する機序に関してshRNAライブラリーを用いて関連分子のスクリーニングを行う予定であったが、遺伝子抑制の効率を上げるため、CRISPR/CAS9システムによる遺伝子ノックアウトを応用したスクリーニング系に変更した。こちらも予定通り解析を進めている。Tax発現を誘導する機序に関して、MT1GFP、KK1GFPを用いて、CRISPR/CAS9システムによる関連遺伝子のスクリーニングを進める。またTax誘導とワクチンによる新規治療法の開発のため、Taxを一過性に発現する細胞株を樹立し、化合物スクリーニングへの応用を目指す。Tax発現誘導機序を解析するためにshRNAライブラリーを用いる予定であったが、遺伝子抑制の効率を上げるためにCRISPR/CAS9システムによるスクリーニング系を導入することになり、実験計画に若干の変更が生じた。スクリーニングは当初の予定通り翌年度に行う予定である。2019年度にTax発現制御に関与する宿主因子のスクリーニングを推進するための化合物入手の購入を予定している。また成果発表のため国際学会への出席を予定しており、これらへの支出が見込まれたため。
超音波による微小気泡崩壊現象を利用する心筋潅流のパラメトリック画像法の開発

コントラストエコー法において、超音波ビーム内のボリュームの完全置換に十分な長きめ超音波送信間隔を、一部しか置換されない間隔に短縮した際の信号強度(Y)の変化はY=α×exp(-β×frame No)+γで表されること、および、αおよびβが血流通過速度を反映することを流路モデルを用いて明らかにした。次いで、ラットを対象とした経静脈性心筋コントラストエコー法において、心拍数(HR)で補正した速度の指標をVel=1/(β/HR)、心筋内血管容積の指標をVol=α+γと定義すると、心筋血流量はVel×Vol=[1/(β/HR)](α+γ)として推定できることをマイクロスフェア法を基準指標として示した。さらに、臨床例にこの原理を適用した。すなわち、ハーモニックパワードプラ法とレボビストの持続静注、および、心電図同期1:10から1:1間欠送信への変更を組み合わせることにより、関心心筋セグメントにおける信号強度の減衰を求めた。この減衰の程度を超音波送信間隔の短縮直前の値で補正したものの逆数を心筋内血流通過速度指標とし、そのATP負荷前後の比を求めると、定量的冠動脈造影により求めた支配冠動脈狭窄度と良好な相関を示し、これが1以下を陽性とすると、75%以上の有意冠狭窄の診断の感度は93%、特異度は85%と良好であった。また、6心拍毎の4連続照射(マルチフレームトリガ)をレボビストのボーラス投与後に行うことにより、得られる心筋コントラスト信号持続時間は心筋内血流量の推定に有用であり、陳旧性心筋梗塞領域における心筋シンチグラフィーのタリウム摂取率と良好な相関を示し、そのバイアビリティーの診断に有用であった。以上、これまでに、心筋コントラストエコー法において微小気泡の破壊を利用した心筋灌流定量の緒パラメータと、これらを得るための超音波送信パタンを確立し、その臨床的有用性を明らかにした。先ず、ラットを用いて心筋コントラストエコー法を行い、基本原理の妥当性を確認した。すなわち、超音波コントラスト剤を持続静注しつつ、心短軸像を描出、パルス送信を20心拍毎から毎心拍に変更した際の心筋の信号強度を観察した。計測は、対照時、ジピリダモール(DIP)投与中、および左冠動脈狭窄時に施行した。前壁に設定した関心領域(41×41ピクセル)の信号強度のみを解析した。いずれの状態においてもパルス間隔の短縮後に信号強度は徐々に減衰し、一定の輝度に到達し、減衰関数信号強度=αExp(-β×フレーム数)+γに近似された。しかし、その減衰の速さβと程度αは各状態で異なった。すなわち、βは対照時に比してDIP投与によって減少し、冠狭窄によって増加した。一方、αはDIP投与により減少し、冠狭窄により増加した。そこで、1/βと、1/αを心筋内血液通過速度の指標とすると、同時に施行したマイクロスフェア法による心筋血流量(MBF_<MS>)と中等度の強さの正の相関を示した。さらにα+γを心筋内血管容積とし、これと、心筋内血流速度の積、(α+γ)/βおよび(α+γ)/αを血流量の指標とすると、MBF_<MS>との間にさらに良好な相関を示した。さらに本指標を用いて、臨床例において高度有意冠狭窄の診断が可能か否か検討した。すなわち、ATPの投与前後でレボビストを持続静注しつつ、ハーモニックパワードプラ法を用いて左室長軸像を記録しながら10心拍同期から毎心拍同期にパルス間隔を短縮した。

信号強度は動物実験におけると同様に減衰し、同様の指標を得た。狭窄率90%以上の灌流域では、βおよびαが増大し、同時にα+γも低下した。すなわち、狭窄領域では、心筋内血流速度が低下し、また血管容積も低下、さらに、それらの積で与えられる血流量としても低下していることが示され、これによって高度冠狭窄を診断できる可能性が示された。コントラストエコー法において、超音波ビーム内のボリュームの完全置換に十分な長さの超音波送信間隔を、一部しか置換されない間隔に短縮した際の信号強度(Y)の変化はY=α×exp(-β×frame No)+γで表されること、および、αおよびβが血流通過速度を反映することを流路モデルを用いて明らかにした。次いで、ラットを対象とした経静脈性心筋コントラストエコー法において、心拍数(HR)で補正した速度の指標をVel=1/(β/HR)、心筋内血管容積の指標をVol=α+γと定義すると、心筋血流量はVel×Vol=[1/(β/HR)](α+γ)として推定できることをマイクロスフェア法を基準指標として示した。さらに、臨床例にこの原理を適用した。すなわち、ハーモニックパワードプラ法とレボビストの持続静注、および、心電図同期1:10から1:1間欠送信への変更を組み合わせることにより、関心心筋セグメントにおける信号強度の減衰を求めた。この減衰の程度を超音波送信間隔の短縮直前の値で補正したものの逆数を心筋内血流通過速度指標とし、そのATP負荷前後の比を求めると、定量的冠動脈造影により求めた支配冠動脈狭窄度と良好な相関を示し、これが1以下を陽性とすると、75%以上の有意冠狭窄の診断の感度は93%、特異度は85%と良好であった。また、6心拍毎の4連続照射(マルチフレームトリガ)をレボビストのボーラス投与後に行うことにより、得られる心筋コントラスト信号持続時間は心筋内血流量の推定に有用であり、陳旧性心筋梗塞領域における心筋シンチグラフィーのタリウム摂取率と良好な相関を示し、そのバイアビリティーの診断に有用であった。以上、これまでに、心筋コントラストエコー法において微小気泡の破壊を利用した心筋灌流定量の緒パラメータと、これらを得るための超音波送信パタンを確立し、その臨床的有用性を明らかにした。