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非占有動産担保権の準拠法

平成10年度は、昨年度から引き続き取り組んできた、「外国法に従い設定された約定動産担保権の内国における有効性」に関する論文を完成させた(平成11年3月上旬に法学新報にて発表)。この論文では、外国から内国に到達している動産(例えば船舶・航空機、輸入貨物)に対して、外国法に従い有効に成立した担保権が設定されている場合、その担保権は内国で行使できるか、という問題を扱った。外国法上の担保物権を内国で行使しようとするとき、その外国担保権の効力は内国の担保物権に置き換えて(転置して)判断されると一般に説明されている。このいわゆる「転置理論」の妥当性および理論的構成について、日本法とドイツ法の判例学説を比較検討した。筆者が指摘したのは、外国法に従って成立した非占有動産担保権が、日本法上の動産質権に「類似」するものと解釈され、かつその上で、責権の効力発生要件である目的物の占有を満たしていないという理由で、たやすく日本法上の効力を否認される可能性である。こうした解釈を回避するためには、「類似」の判断基準および転置の構造が明確にされていなければならないが、従来のわが国の議論ではこの点が不十分と思われた。「類似」に代えて、ドイツで主張されている「機能的等価」という基準を用いたとしても、この欠点は克服されない。「機能」の比較は、慣習上の物権および実務慣行まで対象に含めることができ、物的担保としての実務上の利用状況や、非占有動産担保の経済的長所としての非占有性など、比較の際に重点を置く要素を複数抱えているからである。そこで、これらの難点を克服するために、内国法秩序における公示の要請と外国物権の合致性をまず総合的に判断してから、個別の担保物権の転置を考える構成を提案した。転置と占有要件との関係についても試論を展開した。非占有動産担保権の準拠法に関する問題のうち、平成9年度は、外国法に従い設定された約定動産担保権の内国における有効性の問題に対象を絞って、ドイツ法の抵触法的処理を分析検討した。まず、平成9年5月12日に東京大学で開催された国際私法学会第96回大会で、「非占有動産担保権の渉外的効力について-ドイツ判例の展開を中心として-」というテーマで報告を行った。学会報告後、ドイツ法における判例の評価および位置づけを学説の側から照射すべく、この問題に関するドイツ学説の動向を調査した。現在、この問題に関するドイツ判例および学説の推移をまとめた論稿を作成中である。この問題に関するドイツ法の論況の要点は次のように整理できる。1963年に連邦通常裁判所(BGH)がフランス法上の非占有質権に対して占有質主義をとるドイツ法上での効力を認めたのを契機に、ドイツの裁判実務は、現在まで一貫して、外国法に従って設定された約定動産担保権に対して寛容な態度をとってきた。こうした寛容性の基部には、ドイツ民法上で譲渡担保という非占有担保が承認されている状況があり、そうした実質法的状況の考慮は、ドイツ法秩序との合致性を前提とする準拠法変更の際の既得権存続原則の下でなされてきた。合致性の判断を中心に置く判例理論に対して、ドイツの学説は別の理論構成を展開する。とりわけ有力な論者から主張されているのが、いわゆる転置理論(外国動産担保権の内国における効力は、内国法上の類似の動産担保権に置き換えて判断されるとする理論)であり、1991年のBGH判決でもこの理論が採用されている。しかし、内外物権の転置の必要性については、複数の論者から異論も提出されている。研究の暫定的成果として、以下の項目について理論的省察を行う予定である。(a)転置理論の妥当性(b)内国法秩序との合致性審査の理論的構成(平成10年5月末に脱稿予定)平成10年度は、昨年度から引き続き取り組んできた、「外国法に従い設定された約定動産担保権の内国における有効性」に関する論文を完成させた(平成11年3月上旬に法学新報にて発表)。

「機能」の比較は、慣習上の物権および実務慣行まで対象に含めることができ、物的担保としての実務上の利用状況や、非占有動産担保の経済的長所としての非占有性など、比較の際に重点を置く要素を複数抱えているからである。そこで、これらの難点を克服するために、内国法秩序における公示の要請と外国物権の合致性をまず総合的に判断してから、個別の担保物権の転置を考える構成を提案した。転置と占有要件との関係についても試論を展開した。
T細胞代謝リプログラミングによる免疫応答制御機構の解明

昨年度までの研究により、T細胞抗原受容体(TCR)刺激により細胞内グルタミン濃度が最も早く、かつ最も著しく増加することがわかっていた。また、TCR刺激による細胞内グルタミン濃度の上昇は、細胞外グルタミンの存在に大きく依存していたことから、TCR刺激によりT細胞は細胞外のグルタミンを取り込んでいることが予想された。そこで今年度は、のT細胞分化・機能発現におけるグルタミンの役割について解析を行った。その結果、細胞内グルタミン濃度の上昇は、T細胞の活性化に伴う解糖系の持続的活性化に必要であることがわかった。グルタミンは、細胞内でグルタミン酸を経てα-ケトグルタル酸(α-KG)に代謝される。そこで、α-KGの解糖系活性化能について検討を行ったところ、α-KGはmTORC1の活性化を介してT細胞の解糖能を上昇させることが明らかとなった。さらに、α-KGを介した持続的な解糖系の活性化が、CD8 T細胞の疲弊や老化を誘導する可能性を見出した。また、グルタミン-α-KG経路を制限により、CD8 T細胞養子免疫療法における抗腫瘍活性が上昇すること、メモリーCD8 T細胞への分化が促進され、二次免疫応答が増強されることも示された。これらの結果は、グルタミンの代謝を調節することで、T細胞依存的免疫応答を制御できる可能性を示唆している。α-KGは、ヒストンやDNA脱メチル化酵素の補因子であることから、続いて、グルタミン-α-KG経路のT細胞エピゲノム形成における役割について解析した。その結果、グルタミン-α-KG経路は、ヒストンH3K27メチル化レベルの制御に関与していることが示された。今年度までの2年間の解析で、グルタミン-α-KG経路によるT細胞依存的免疫応答のエピゲノム制御という概念を提唱できた。今年度に行った予備検討の結果から、グルタミン-α-KGが、CD8 T細胞の分化と機能のエピジェネティック制御に重要な役割を担っていることが分かった。しかし、グルタミンがどのような経路を介してα-KGに代謝されているのかについては、まだ明らかとなっていない。グルタミンは、酸化的脱アミノ化、もしくはアミノ基転位反応によりグルタミン酸を介してα-KGに代謝される。そこで本年度は、グルタミナーゼ(Gls)1/2、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(Got)1、ホスホセリンアミノ基転移酵素(Psat)1などのT細胞特異的欠損マウスを用いて、T細胞において重要なグルタミン代謝経路を特定する。また、これまでT細胞におけるグルタミン-α-KG経路の役割をCD8 T細胞と抗腫瘍活性、リアステリア感染モデルにおけるメモリーCD8 T細胞分化、CD8 T細胞の老化・疲弊をモデルに解析してきたため、CD4 T細胞での解析は遅れている。そこで本年度の研究の方向性として、グルタミン-α-KG経路のヘルパーT細胞サブセット分化やアレルギー、自己免疫疾患発症における役割についての解析にも注力したいと考えている。本年度は、まずT細胞内のアミノ酸濃度測定のための検討を行い,測定条件を確立した。続いて、T細胞抗原受容体(TCR)刺激により誘導されるCD8 T細胞内のアミノ酸変化を掲示付きに測定した。その結果,TCR刺激によりAla、Arg、Asn、Asp、Gly、Gln、Glu、Pro濃度が上昇することが分かった。一方,Cysを除くその他のアミノ酸は、減少する傾向が見られた。TCR刺激によって細胞内濃度が上昇するアミノ酸の中で,Gln濃度は最も早くかつ大きく上昇し,それは細胞外Glnに依存していることが示された。この結果は,TCR刺激により細胞外Glnが細胞内取り込まれる可能性を示唆している。これまで、細胞内Gluの上昇は、細胞外Glnに依存していることが分かっているが,その他の細胞内アミノ酸変動における細胞外Glnの役割については分かっていない。そこで,Gln濃度の上昇が他のアミノ酸濃度に及ぼす影響について現在検討を行っている。Glnは、グルタミン代謝により細胞内でGluを経てα-ケトグルタル酸(α-KG)に変換される。そこで、Glu-α-KG経路の末梢T細胞分化における役割について解析した。CD4 T細胞in vitro分化誘導系では, Glu-α-KG経路はTh2、Th17分化誘導に必要であることが示された。また、CD8 T細胞においては、Glu-α-KG経路がメモリー前駆細胞への分化を抑制し、エフェクター細胞への分化を促進している結果が得られた。さらに、これらのGlu-α-KG経路の作用の一端は,エピジェネティックな機構を介して発揮されている可能性が示されている。本研究の目的である代謝リプログラミングと転写リプログラミングのクロマチンリモデリングを介したクロストークの解明については、当初計画以上に順調に進んでいる。

グルタミンは、細胞内でグルタミン酸を経てα-ケトグルタル酸(α-KG)に代謝される。そこで、α-KGの解糖系活性化能について検討を行ったところ、α-KGはmTORC1の活性化を介してT細胞の解糖能を上昇させることが明らかとなった。さらに、α-KGを介した持続的な解糖系の活性化が、CD8 T細胞の疲弊や老化を誘導する可能性を見出した。また、グルタミン-α-KG経路を制限により、CD8 T細胞養子免疫療法における抗腫瘍活性が上昇すること、メモリーCD8 T細胞への分化が促進され、二次免疫応答が増強されることも示された。これらの結果は、グルタミンの代謝を調節することで、T細胞依存的免疫応答を制御できる可能性を示唆している。α-KGは、ヒストンやDNA脱メチル化酵素の補因子であることから、続いて、グルタミン-α-KG経路のT細胞エピゲノム形成における役割について解析した。その結果、グルタミン-α-KG経路は、ヒストンH3K27メチル化レベルの制御に関与していることが示された。今年度までの2年間の解析で、グルタミン-α-KG経路によるT細胞依存的免疫応答のエピゲノム制御という概念を提唱できた。今後は,当初計画通り代謝に直接関与する酵素群(アスパラギン合成酵素:Asns、グルタミナーゼ:Gls、アスパラギン酸アミノ基転移酵素:Got、アラニンアミノ基転移酵素:Gptなど)のT細胞特異的ノックアウトマウス及びノックアウトT細胞を解析し、T細胞分化・運命決定における役割を明らかにする。また、グルタミン代謝と解糖系がα-KGを介してクロストークしている結果を最近見いだしたことから,このクロストークのT細胞分化・機能における生理的意義について解糖系酵素の1つであるPgam1欠損T細胞およびT細胞特異的欠損マウスを用いて解析する。今年度に行った予備検討の結果から、グルタミン-α-KGが、CD8 T細胞の分化と機能のエピジェネティック制御に重要な役割を担っていることが分かった。しかし、グルタミンがどのような経路を介してα-KGに代謝されているのかについては、まだ明らかとなっていない。グルタミンは、酸化的脱アミノ化、もしくはアミノ基転位反応によりグルタミン酸を介してα-KGに代謝される。そこで本年度は、グルタミナーゼ(Gls)1/2、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(Got)1、ホスホセリンアミノ基転移酵素(Psat)1などのT細胞特異的欠損マウスを用いて、T細胞において重要なグルタミン代謝経路を特定する。また、これまでT細胞におけるグルタミン-α-KG経路の役割をCD8 T細胞と抗腫瘍活性、リアステリア感染モデルにおけるメモリーCD8 T細胞分化、CD8 T細胞の老化・疲弊をモデルに解析してきたため、CD4 T細胞での解析は遅れている。そこで本年度の研究の方向性として、グルタミン-α-KG経路のヘルパーT細胞サブセット分化やアレルギー、自己免疫疾患発症における役割についての解析にも注力したいと考えている。
母子生活支援施設のアウトケアに関する総合的研究

本研究は、生活困難を有する母子家庭支援を行う「母子生活支援施設」における施設外支援(アウトケア)の現況と課題を分析するものである。母子生活支援施設は、ドメスティック・バイオレンス(以下「DV」とする)等により生活困難にある母子家庭に対し、生活支援および就労支援を行う社会的意義の高い施設である。だがそのあり方について、学術的にいまだ詳細な分析がされていない。平成28年度の研究において、母子生活支援施設の具体的状況を把握するために、その関連法である母子父子寡婦福祉法の成立過程と改正経過を詳細に分析する必要性がある点に気づき、平成29年度はその作業を行った。また特別措置法から恒久立法となった、母子父子寡婦就業支援特別措置法についても同様に成立過程と改正経過を詳細に分析した。その結果、さらに母子家庭における法政策のありかたと家族政策における家族モデルの関係性について深化する必要に至り、本年度は主にその点に対する検討を深める点に力点を置いた。その際に、母子父子寡婦福祉法の中でも、母子生活支援施設(以前は「母子寮」とされている)の施設の性格と専門性について議論されているものの、その点について現在でも同様の課題を引き継いでいるという点が明らかになった。さらに、当該年度後半においては、母子生活支援施設の状況を把握するために、一次資料を用いながら、全国の母子生活支援施設の概況をまとめる作業を行った。本研究では、複合的な困難を抱えた母子家庭のニーズに対応できる母子生活支援施設はいかにあるべきか、とくに施設退所後のアフターフォローや地域連携を軸とした「アウトケア」の視点から、インタビューとアンケート調査を軸に、具体的な提言を行うこととする。本年度の先行研究のレビューおよびデータの取りまとめでは、以下の点が明らかになった。1母子生活支援施設は、多様な生活困難を有する母子家庭を対象に、生活面や就労面から総合的に支援する施設であるが、これまで力を入れられてきたのは、主に施設内ケア(インケア)であるということ。2多重困難を抱えた母子家庭こそ、インケアと共に、施設退所後の母子のアフターフォローや地域との連携を通じて行う支援(アウトケア)に力を入れられなければならないし、地域の適切な理解を得、協力を得、施設退所後の母子の状況をフォローし、問題解決へと向かわせるアウトケアの力がさらに進展されていくべきこと。以降の研究において、母子生活支援施設で、退所後のアウトケアはいかに行われているのかの現況と課題をさらに整理していくこととする。平成28年度において、母子生活支援施設のアンケート並びにインタビュー調査を実施する予定であったが、インタビュー調査先との連絡調整がうまくいっておらず、これは平成29年度以降の実施にすることとした。また、学内の倫理規程との関係上、アンケートの調査票も作成したものの変更を迫られており、そのため、平成28年度にインタビュー調査は実施せず、先行研究のレビュー及びデータのまとめ作業に注力することとした。前年度の研究において、母子生活支援施設の具体的状況を把握するために、その関連法である母子父子寡婦福祉法の成立過程と改正経過を詳細に分析する必要性がある点に気づいた。その意味で、当該年度前半は、母子父子寡婦福祉法の成立過程と改正経過を、国会議事録や関係者等の執筆した第1次資料から分析をする作業を行った。さらに、当該年度後半においては、母子生活支援施設の状況を把握するために、一次資料を用いながら、全国の母子生活支援施設の概況をまとめる作業を行っている。さらに、聞き取り調査も、次年度に引き継ぎながら行っているところである。当該年度における上記研究実績により、母子生活支援施設を取り巻く制度状況と、全国的な概況が、明らかになった状況であるといえる。一次資料の取りまとめにより、母子生活支援施設を取り巻く問題状況がある程度明らかになった。また母子生活支援施設と密接に関連する母子父子寡婦福祉法についての成立過程と改正経過についてある程度、その流れを特徴点を明らかにすることができたのは意義があると考えている。

平成28年度の研究において、母子生活支援施設の具体的状況を把握するために、その関連法である母子父子寡婦福祉法の成立過程と改正経過を詳細に分析する必要性がある点に気づき、平成29年度はその作業を行った。また特別措置法から恒久立法となった、母子父子寡婦就業支援特別措置法についても同様に成立過程と改正経過を詳細に分析した。その結果、さらに母子家庭における法政策のありかたと家族政策における家族モデルの関係性について深化する必要に至り、本年度は主にその点に対する検討を深める点に力点を置いた。その際に、母子父子寡婦福祉法の中でも、母子生活支援施設(以前は「母子寮」とされている)の施設の性格と専門性について議論されているものの、その点について現在でも同様の課題を引き継いでいるという点が明らかになった。さらに、当該年度後半においては、母子生活支援施設の状況を把握するために、一次資料を用いながら、全国の母子生活支援施設の概況をまとめる作業を行った。平成29年度は、インタビュー調査が実施できる算段がついたため、アンケート並びにインタビュー調査を実施する予定である。平成28年度に調整を行った結果、平成29年度には順調に実施できる見通しが立った。さらに平成28年度に実施した先行研究のレビューおよびデータの取りまとめ作業において、当該対象施設における新たな課題も発見されたため、平成29年度はその点を詳細に検討する予定としたい。平成30年度は、母子生活支援施設のインタビュー調査を本格的に行い、その取りまとめを行う予定である。また、関連法である母子父子寡婦福祉法の成立経過を本格的に取りまとめ、母子生活支援施設のアウトケアに関する実施状況を明らかにしたいと考える。平成28年度実施予定のアンケートおよびインタビュー調査につき、調査先との連絡調整が難航したため、平成29年度の当該実施を見送った。そのため、この分につき、次年度使用額として生じた。母子生活支援の概況調査にかかる費用につき、次年度に必要な分もあることが判明した。そのため、その分を次年度使用のために予定しておいた。次年度は、主にその分を母子生活支援施設の聞き取り調査旅費に使用する予定である。平成29年度に、予定をしていたアンケート並びにインタビュー調査を実施することにより、この使用額を使用していく予定である。
慢性痛患者の生体反応と痛みの増強因子に関する研究

本研究によってつぎの5つの新知見が得られた。1.MPQの78の選択肢は適切な翻訳によって日本語概念としての疼痛用語に成り得ていることが示された。MPQにない疼痛用語も見出された。痛みを理解するには痛み強度の時系列的パターン,天候などの物理的環境や対象の社会的背景,現在の心理状態なども考慮する必要があることが確認された。2.慢性疼痛患者の実験的痛覚閾値は健康者に比べ高かった。また,血中のストレス物質濃度が増大する事例が見出され,慢性痛患者が高いストレス状態にあることが推察された。3.慢性関節リウマチ患者では炎症部の皮膚血流量が痛みの指標になり得る可能性が示唆された。4.局所麻酔手術を受ける患者は,限界を越える痛みを体験している可能性があることを見出した。5.心地よい香りや冷罨法などの看護的鎮痛ケアは薬物と同程度の鎮痛効果を有することが証明された。また,複数のケアを組み合わせは,単独実施よりも鎮痛効果が大きいことがわかった。本研究の究極の目的は「痛みのより正しい理解」であり,MPQを越える「包括的な痛みの評価尺度」の開発である。そのために,今後も様々な種類の慢性痛患者を対象とした研究を継続実施する。そして,慢性的の種類や特徴と患者の行動や心理状態との関係,さらにはそれらと生体の生理的変化の関係を追究する計画である。本研究の目的(1)慢性痛患者の生体にはどのような影響が出現するかの検討,(2)慢性痛を増強する因子にはどのようなものがあるかの検討,(3)広範な痛みの評価に汎用でき,痛みの診断を助ける標準化された疼痛尺度の作成を試みることである。具体的には,慢性痛が生体に及ぼす影響の追求(研究(1)),慢性痛増強因子の探求(研究(2)),疼痛評価尺度の開発(研究(3))の三つの研究を遂行する。11年度においては,まず研究(2)においては,Pain Diaryの冊子を作成し,頭痛や腰痛など種々の慢性痛患者に,半年から1年にわたって痛みとそれに関連する事柄(痛み強度の経時的変化,気温・湿度・気圧,鎮痛薬を始めとする対処法など)の記録を依頼している。対照として,月経痛のある女性のDiary記録も依頼した。研究(3)においては,慢性痛及び急性痛のある対象に面接(痛みに関する問診),McGillPain Questionnaire(Melzack,1975)と痛みの行動評価尺度(Philips,et al,1996)による痛みの評価,心理テスト(STAI,YG,MMPI)の実施を遂行している。なお,研究(1)における,慢性痛患者の疼痛時の生体反応の観察と血中のストレス物質の測定は,現在データ収集を遂行中である。更に今年度は,癌性疼痛患者の痛みとその緩和ケアに関する事例研究と,慢性痛患者への応用を意図して芳香刺激の実験的疼痛に及ぼす影響を明らかにした実験研究も遂行した(発表論文参照)。本研究の目的は(1)慢性痛患者の生体にはどのような影響が出現するかの検討,(2)慢性痛を増強する因子にはどのようなものがあるかの検討,(3)広範な痛みの評価に汎用でき,痛みの診断を助ける標準化された疼痛尺度の作成を試みることである。12年度では,研究(1)においては慢性痛のある患者の血漿中のストレス物質の定量を痛覚閾値の測定とMPQによる疼痛評価を実施した。また,事例研究において(後述)慢性痛患者の動作時の循環動態を検討した。現在までの分析結果では,慢性痛患者では痛覚閾値,耐痛閾値ともに健康者より高く,血中のストレス物質濃度が高値である可能性が高いことが示された。

研究(2)においては長期に追跡できた数例のPain Diaryを回収し分析を試みている。現在までのところ,腰痛とADL(日常生活活動)における運動量との間の強い関連性と,腰痛,頭痛と気候と間の弱い関連性が示唆されている。また,研究(3)においては,慢性痛及び急性痛のある対象から収集したMcGillPain Questionnaire(MPQ),痛みの行動評価尺度(BRTP)それに心理テスト(STAI,YG)の評価と,面接で得られた多角的情報を総合し,痛みそのものとその修飾要因を含む多様な要素を抽出,分析中である。(1)(2)の成果の一部はInoueら(2000)の原著論文として,また(3)の成果の一部は深井ら(2000)の原著論文として発表した。更に今年度は,癌性疼痛患者及び特殊な領域における慢性痛患者の痛みとその緩和ケアに関する事例研究5と,痛みのある患者への臨床応用を意図してリドカインの実験的疼痛に及ぼす影響を明らかにした実験研究1を遂行し,研究代表者の著書(深井喜代子編著「看護者発-痛みへの挑戦」へるす出版刊,2001年発行予定)の中に学術論文(原著1,事例研究5)として発表予定である。また,リドカインの効果に関する研究は日本看護科学学会第4回国際学術集会(2001年8月於津市)で発表予定である。
新生児慢性肺疾患の出生前発症誘導における酸化還元バランスの破綻について

新生児慢性肺疾患が出生前のストレスによる酸化還元状態の変化で発症誘導されていると仮定し細胞モデルで検討した。L2細胞へTNFα負荷後TGFβを添加すると上皮間質転換が増強された。細胞内GSHはTGFβ添加後低下し、GSHが枯渇した状態でTNFα前負荷を行うと上皮間質転換がより増強した。TNFα前負荷後は細胞内過酸化水素が増加し、カタラーゼ製剤の添加で上皮間質転換が軽減した。細胞内の酸化還元状態によりストレスに対する細胞の反応に影響を与えると考えられた。原因不明の新生児慢性肺疾患の成因が胎内環境下のストレス(胎盤感染や絨毛膜下血腫、サイトカイン)による酸化還元環境の変化によって出生前に発症誘導されていると仮定し、ラット肺胞上皮細胞を用いて検討している。前年度にはL2細胞を用いてサイトカイン前負荷による細胞環境と感受性の変化に焦点を当て、慢性肺疾患に関わる上皮間質転換の検討のため上皮細胞マーカーであるZO-1や間葉系マーカーのVimentinなどを用いて蛍光染色やRT-PCRを利用して比較した。TNFα前負荷後にTGFβを添加することで上皮間質転換が増強された。細胞内酸化還元バランスの決定に重要なチオレドキシンやグルタレドキシンについて酸化還元状態をredox-western blotting法で検討したが前負荷の有無で明らかな差は検出されず、正確な分離が困難であったため検討を中止した。最終年度には酸化還元状態を決定する重要な因子である細胞内GSHを測定しTGFβ添加により細胞内GSHが低下していることを確認し、SH酸化剤であるDEM (dimethyl maleate)前処置によりGSHが枯渇した状態ではTNFα負荷を行うと上皮間質転換がより増強されることが分かった。さらに活性酸素の関連を検討するため蛍光色素を用いて細胞内過酸化水素を測定し、TGFβ添加やDEM前処置によってTNFα負荷後の細胞内過酸化水素の増加を確認した。その結果から過酸化水素の分解を担うカタラーゼ製剤(EUK-134)の添加が上皮間質転換抑制に有効か検討したところ、EUK-134投与でDEM処置後の上皮間質転換が軽減された。細胞内の酸化還元状態によりストレスに対する細胞の反応(上皮間質転換など)に影響を与える可能性が示唆された。未熟児に長期の酸素治療が必要となる新生児慢性肺疾患の成因はいまだ不明である。胎内環境下のストレス(胎盤感染や絨毛膜下血腫)による酸化還元環境の変化によって、慢性肺疾患が出生前にあらかじめ発症誘導されているのでは、という仮定の元に培養細胞モデルを用いて検討している。最初にラットの肺胞II型上皮細胞由来のL2細胞を用いて各種サイトカイン(TNFα、IL-6等)負荷を行い細胞活性、細胞数の変化をMTTアッセイを用いて観察した。高濃度のサイトカイン負荷では細胞死が起こるため、なるべく細胞活性を保つ濃度を検討し負荷濃度を決定した。前負荷による細胞環境の変化と細胞の感受性の変化に焦点を当て、慢性肺疾患に関わる上皮間質転換により上皮細胞がコラーゲンを産生する間質細胞に変化している可能性を上皮細胞マーカーであるE-cadhelinや間葉系マーカーのα-smooth muscle actinなどの蛍光染色を利用して比較した。以前の報告にあったTGF-β添加により間葉系マーカーが増加していることは確認できた。さらにTNF-α前負荷後TGF-β添加により相乗的に上皮間質転換が増加しているか検討中である。また細胞内酸化還元バランスの決定に重要とされるチオレドキシンについてその酸化還元状態を見るため文献を参考にredox-western blotting法で調べている。方法の確立のため種々の条件で検討したが現在の時点でL2細胞へのTNF-α前負荷後TGF-β添加によるチオレドキシンの酸化還元状態の明らかな変化は認めていない。また同様に酸化還元酵素であるグルタレドキシンについてもredox-western blotting法を試みたが酸化状態、還元状態の正確な分離ができず条件再検討を行なっている。ストレス負荷後の細胞の反応の変化に関してはTNF-α前負荷後TGF-β添加により上皮間質転換が増加している可能性が示唆されたが、細胞内で起こっている変化の機序として酸化還元状態の変化を想定しチオレドキシンやグルタレドキシンの状態を測定しているが有意な変化は見られない。測定方法自体の問題点も可能性があり検討が必要である。チオレドキシンについては酸化還元状態の変化に今回の条件では関わらなかったと判断し、グルタレドキシンについてはredox-western blotting法での評価は難しく中止を検討する。細胞の反応の変化をグルタチオンを添加したり枯渇したりといった外的要因で酸化還元常態を変化させたときに上皮間質転換の有無に影響するか検討する。

またその機序に関連する可能性としてとしてカスパーゼの変化などアポトーシス関連や活性酸素の増減など蛍光プローブを用いて調べる。引き続き細胞培養系に必要な血清、培地、シャーレ群、培養器メンテナンス、各種抗体、サイトカイン、蛍光抗体、PCR物品等に使用予定である。
脳虚血後の細胞死が誘導する脳修復メカニズムの解明

脳虚血に伴う大量の脳細胞死に伴って、脳梗塞巣では強い炎症が惹起される。炎症を惹起するのは、虚血に陥った脳細胞で産生される炎症惹起因子(DAMPs)である。炎症は脳梗塞発症数日程度で収束(沈静化)するが、このDAMPsが脳組織に存在する限り炎症が遷延化するものと考えられる。本研究ではDAMPsが脳組織から排除されるメカニズムを解明した。具体的には、DAMPsとして機能する脳に内在するタンパク質であるHMGB1やperoxiredoxin(PRX)のようなタンパク質がマクロファージによって細胞内に取り込まれて排除されることを発見した。脳梗塞内に浸潤したマクロファージは、Scavenger受容体であるMSR1を介してこれらのDAMPsを認識し、細胞内に取り込む。MSR1遺伝子を欠損したマウスや、MSR1の阻害剤を投与したマウスで脳虚血モデルを作製すると脳梗塞におけるDAMPsの排除が阻害され、脳内の炎症が悪化し、梗塞巣が拡大して神経症状が悪化した。脳梗塞巣に浸潤したマクロファージのMSR1発現の経時変化を調べたところ、発症後36日後の炎症収束期においてMSR1の発現が上昇することが判明した。MSR1を強く発現するマクロファージは効率的にDAMPsを排除でき、さらに炎症性サイトカインを産生せずに神経栄養因子を産生する修復担当細胞であることを発見した。このようなMSR1を強く発現するマクロファージの誘導には、転写因子Mafbの働きが重要であることが証明できた。実際にマクロファージ特異的にMafbを欠損するマウスで脳虚血モデルを作製するとDAMPsの排除が阻害されて脳梗塞の病態が悪化した。逆にビタミンA誘導体のタミバロテンを投与するとMafbを介してMSR1の発現を誘導することができ、脳梗塞後の炎症収束を早めることができた。以上のように細胞死に伴う炎症収束メカニズムの解明に成功した。28年度が最終年度であるため、記入しない。脳梗塞後の組織にはDAMPs(PeroxiredoxinやHMGB1、S100A8/A9)が産生されるが、DAMPsはMSR1やMARCOなどのScavenger受容体を介して組織から排除されることが明らかとなった。Scavenger受容体を発現するマクロファージやミクログリアは神経栄養因子を産生する修復担当細胞であって、脳梗塞亜急性期(発症23日後)に誘導される。この誘導機構に転写因子Mafbが重要な働きを持つことを証明できた。Mafbをマクロファージ特異的に欠損するマウスの解析では、脳梗塞体積の拡大、神経症状の悪化がみられた。また、脳梗塞巣におけるDAMPsの残存が野生型マウスに比べて顕著であった。MafbはマクロファージにMSR1の発現を誘導する転写因子であることが明らかとなったが、定常状態のMSR1の発現はMafbには依存せず、脳梗塞のような炎症を起こしている状態においてMafbがMSR1の発現を強く誘導するために必須の因子であることが明らかとなった。Mafbの発現はRAR agonistであるタミバロテン(Am80)によって促進できることを発見した。Am80はMafbの発現を介してマクロファージにMSR1の発現を強く誘導することによって、脳梗塞後のDAMPsの排除を促進することができた。脳梗塞モデルに投与することにより、亜急性期にも投与可能な新規治療薬となる可能性を証明した。ほぼ当初の研究計画書の通りに進行している。特に研究計画の変更は必要ないものと考えられる。

以上のように細胞死に伴う炎症収束メカニズムの解明に成功した。今後は、現時点での研究成果を公表するとともに、残りの研究計画に挙げている脳梗塞後の炎症の収束を促進する内因性因子の探索を行う。28年度が最終年度であるため、記入しない。
内部労働市場の機能と人事制度の効果に関する実証研究

女性活躍推進、働き方改革、健康経営、評価制度改善に関する示唆に富んだ研究成果を生み出した。まず、性別職域分離、遅い昇進制度、女性にとっての転勤のリターンの低さ、業務配分における差が、賃金・昇進の男女格差を生み出している。2番目に、早目の調整を促すプロセス変更が仕事の平準化を通じて、残業時間を減らし、製品の質を高める効果を確認した。3番目に、長時間残業、休日出勤、短いインターバルなど働き方がメンタルヘルスに有意に影響を与えていた。最後に、上司評価を通じた従業員の能力学習スピードは速いものの、部下や同僚の評価がさらに有用な情報を含むこと、上司評価のバイアスが離職につながっている可能性を示した。また、下記の研究課題についてもデータの整理や分析を進めた:(ア)主観的評価に評価者と被評価者の属性の違いからどのようなバイアスが生じているか、(イ)中途採用者と新卒採用者の間に配属や待遇面でどのような違いが見られるか、(ウ)従業員の職能の幅と待遇の間にどのような関係があるか、(エ)組織図や職種構成の変化をたどることで、技術変化や競争環境の変化が組織にどのような影響を与えているか。後で記入今年度は、主として、評価制度と人材登用政策の二つに注力した。まず、研究代表者を中心に、前年度に引続き、評価制度の問題点に関する分析を進めた。多くの職業において、客観的指標は、マルチタスク問題(計測が容易な業務にのみ注力する現象)を引き起こすため、主観的な人事考課の併用が不可欠である。しかし、主観的評価はバイアスが問題となる。特に、我々は、上司と部下の属性の違い(性別、学歴、年齢、婚姻・子供の有無など)が引き起こす、上司の(部下の能力に関する)学習の遅れに着目した。例えば、上司の多数が男性である場合、女性の能力評価のスピードは男性より遅く、より中心化しやすい。こうした可能性を理論的に示した上で、実証的な証拠を積みかさねた。また、労働時間と昇進の関係に関する26年度の研究をさらに理論的に精緻化した。これにより、男性の家事育児参加、研修制度における選抜型研修の増加、残業時間規制の変化などが、遅い昇進か早い昇進かといった企業の選択に大きな影響を与えうることを明らかにした。いずれに研究も、女性の活躍推進のために、どのような企業の施策が必要かを考える上で極めて有用な示唆を提供する。また、成果普及と企業との共同研究の機会を狙って、平成26年度から東京大学社会科学研究所で実務家を集めて、人事情報活用研究会を進めてきた(26年度20社、27年度10社参加)。ここでは、当該年度は、メンタルヘルス、採用、男女格差などをテーマに各社の人事データの分析と企業間比較を行った。こうした研究をさらに精緻な学術研究につなげるため、参加企業2社(運輸業企業、食品製造業企業)からの申し出で、両社の人事データの提供を年度末に受けた。当該年度に、ワークライフバランス施策が労働時間や生産性に与える影響を評価する予定であったが、データ提供予定の企業が交渉の過程で、定量分析を行うのに十分な期間と対象範囲を有していないことがわかり、データの取得を断念した。28年度当初計画にあった以下の成果をまとめた。(1)評価のバイアスと雇用主学習:評価者と被評価者の属性の違いが評価のバイアスや、能力評価の学習スピードにどのような影響を与えたか。評価者の被評価者の性別、学歴、家族構成における違いが大きいほど、評価者の得る情報量が少なく中心化が進むこと、また採用時の学歴情報が昇格に与える影響は3年程度で半減すること、などを明らかにした。(2)持ち従業員持株会の生産性に与える影響:従業員持ち株会への参加の度合いの変化が、生産性、賃金、企業業績にどのような影響を与えているか。従業員一人当たり自社株保有金額が増加すると生産性に有意に正の影響が出ること、その影響は機関投資家保有比率が高いほど、外国人投資家比率が高いほど、企業規模が小さいほど大きいことを示した。(3)労働時間と昇進制度と男女格差の関係:「遅い昇進」制度の経済合理性が、人的資本投資の性格、残業規制によってどのように変化し、女性活躍推進のためにどのような変化が望ましいか。理論的には、昨今の経済条件の変化を受け、「早い昇進」の制度が最適になっている可能性が高いこと、特に女性に対しては「早い昇進」がより望ましいことを示した上で、男女の労働時間や昇進パターンにおける違いが、理論と整合的であるかを検証した。実際に、理論モデルが予測するように、男性よりも女性の方が、労働時間と昇進の間の相関が高いことを示した。(4)残業時間がメンタルヘルスにどのような影響を与えるか。残業時間、深夜残業、休日出勤、11時間未満のインターバルの頻度、などがメンタルヘルスの悪化と相関が高く、特に、操作変数法を用いて、ホワイトカラーに対しては、休日出勤、11時間未満のインターバルの頻度による因果関係が、ブルーカラーに対しては、残業時間による因果関係の特定を行った。経済産業研究所におけるコンプライアンス強化でデータ提供企業との秘密保持契約および研究者との秘密保持誓約書の見直しによりデータへのアクセスが3-4か月止められたため、平成28年度の研究作業が29年度にずれ込んだが、更に29年度中に、年度末までに、人事データを経済産業研究所から大学に移管するよう要請を受け、その準備作業でさらに分析作業に影響が出た。

近年利用可能な人事データが加速度的に増加しており、私たちの収集したデータの中にも、(1)目標管理制度の下での目標や業務配置の情報、(2)多面評価制度の下での部下や同僚による評価、(3)従業員満足度調査による職場環境情報、(4)適性検査などの人事アセスメントによる非認知能力情報、(5)チームプロジェクトの生産性、労働投入量情報、(6)採用活動を通じて集めた応募者情報、といった新しい情報が加わった。こうした新しいデータの活用により、男女格差、働き方改革、研修の効果、メンタルヘルス改善、採用市場におけるマッチング、中間管理職の能力評価、組織内イノベーションの7つの研究課題に注力した。具体的には、(1)男女で業務遂行能力に差が生じるのはなぜか、(2)業務プロセスの改善がどのように生産性や残業に影響を与えるか、(3)コミュニケーションの活性化を狙った研修が受講者の生産性にどのような影響を与えたか、(4)働き方がメンタルヘルスにどのような影響を与えるか、(5)採用施策やプロセスによって、内定者の能力分布、入社後の評価、早期退職率がどの程度変わるか、(6)中間管理職が部下やチームの生産性にどの程度影響を与え、かつどのような経路で影響を与えているか、(7)組織変更やコミュニケーションの活性化策によって、研究開発者間の知識スピルオーバーがどのように変わり、特許生産性にどの程度影響を与えたか、といった研究課題に取り組み、その中で生まれたいくつかの結果を公開した。具体的には、(1)男女で業務配分や目標設定に差があること、情報へのアクセスに差があることを示した、(2)ソフトウェア開発における早めの調整を狙ったプロセス変更が労働時間の平準化を通じて、残業時間の縮小、製品の質の向上をもたらしたこと、(3)部下同僚による多面評価が中間管理職の将来の業績を予測する上で有効であることを示した論文を発表した。女性活躍推進、働き方改革、健康経営、評価制度改善に関する示唆に富んだ研究成果を生み出した。まず、性別職域分離、遅い昇進制度、女性にとっての転勤のリターンの低さ、業務配分における差が、賃金・昇進の男女格差を生み出している。2番目に、早目の調整を促すプロセス変更が仕事の平準化を通じて、残業時間を減らし、製品の質を高める効果を確認した。3番目に、長時間残業、休日出勤、短いインターバルなど働き方がメンタルヘルスに有意に影響を与えていた。最後に、上司評価を通じた従業員の能力学習スピードは速いものの、部下や同僚の評価がさらに有用な情報を含むこと、上司評価のバイアスが離職につながっている可能性を示した。プロジェクト開始当初3社の人事データをもとに分析を始めたが、女性や非正規雇用が少ないために、いくつかの研究課題を行うことが出来なかった。26年度中に、3社程度にアプローチして新規データの提供をお願いしたが、参加には至らなかった。27年度も引き続き、新規データ取得に努め、開始時に構想した研究課題の大部分について計画を達成したい。27年度末に受け入れが決まり、28年度にデータ提供を受けた2社(運輸業、製造業各1社)の人事データの分析を行っている。採用マッチングの効率性、メンタルヘルスの決定要因、中間管理職の評価の3つのテーマを中心に分析を進めている。本研究課題は平成29年度で終了したが、その後続研究課題である基盤研究A「企業内データを用いた企業間生産性格差と労働政策課題の解明」(課題番号1 8 H 0 3 6 3 2)において、引き続き人事データを用い、下記の研究テーマの分析を計画している。
オーラルフレイルの早期発見・早期改善は全身フレイルを阻止できるか

高齢者40名(68ー90歳,男性19名,女性21名)を対象に横断調査を行った.全身疾患,服薬,日常生活質問票,MMSE,EAT-10,MNA-SFに加えて,口腔機能評価としてディアドコキネシス,最長発声持続時間,咬合力検査,舌圧検査,咀嚼能率検査等を実施した.また連続立ち上がり,握力,歩行速度,膝伸展力を計測し,食事調査と体組成調査を行った.その結果,低栄養疑いの者は8名(男性2名,女性6名),サルコペニアは7名(男性3名,女性4名)であったが,70歳以上の舌圧標準値を下回る舌圧低下やEAT10が3点以上を示す者はいなかった.一方,舌圧20 kPa未満を呈する者では,EAT-10において「錠剤の飲み込み困難感」の項目にて関連を認めた.女性において,舌圧と膝伸展力に有意な相関(P< 0.05)を認めた.さらに,介入調査として,希望者に栄養指導または舌訓練を8週間実施した.対照群16名(男性6名,女性10名,67-85歳),栄養指導群11名(男性6名,女性5名,71ー83歳),舌訓練群9名(男性4名,女性5名,70-81歳)の協力を得,その結果,調査開始時には舌圧に有意差を認めなかったものの,半年後には,舌訓練群(37.2 kPa; interquartile range [IQR], 22.9-45.6 kPa)で,栄養指導群(31.7 kPa; IQR, 19.2-39.1 kPa)や対照群(29.5 kPa; IQR, 13.1-38.7 kPa)と比較し,有意に高い値を得た(P< 0.05).加えて,舌訓練群では,介入時と比較し,4週間後(36.7 kPa; IQR, 24.8-44.8 kPa), 8週間後(38.3 kPa; IQR, 26.4-45.6 kPa)と徐々に舌圧が改善し,訓練が終了した後もその値はおおむね維持されていた(P< 0.05).臨床研究法の施行に伴い,研究の一部で,ペコパンダ(JMS,広島)を用いた舌抵抗訓練の介入を中止せざるを得ない状況となり,研究データの採取を3月末で終了した.今後は全データを統計解析し,結果を出し,学会発表・論文作成を行っていく.平成28年6月に広島大学医学系研究(疫学)倫理審査委員会へ研究申請を行い,11月に研究開始の許可を得た.その後12月から,県立広島大学・人間文化学部主催の健康教室「健康フォーラム2017」,広島市南区介護予防公開講座にて口頭とチラシでの公募を行ったうえ,広島大学病院歯科にて研究協力者のポスター公募を開始し,平成29年1月末より調査を開始した.平成29年3月までに協力者9名(男性3名,女性6名)を得た.調査は広島大学病院歯科にて研究同意書へのサインや質問紙調査,口腔機能評価等を実施し,リハビリテーション科にて歩行速度や握力の測定,膝伸展検査,連続立ち上がり検査を実施し,栄養管理室にて生体電気インピーダンス分光法検査(S-BIS:INBODY)と栄養聞き取り調査(簡易型自記式食事歴法質問票:BDHQ)を行った.各科での評価者は同一人物とし,ランダム化にてコントロール群・口腔機能リハビリテーション介入群・栄養指導介入群に協力者を振り分けている.結果については,調査当日にBDHQの結果を直接提示できないことより,BDHQ以外の結果に関して協力者本人へ説明を行い,調査後日にあらためて電話と書面にて調査全体の結果を説明のうえ,介入研究への協力を仰いだ.3月末までに9名中7名が栄養指導介入となり,うち2名が3月末日までに介入1ヶ月目へ入っている.引き続き,新規研究協力者を広島大学病院内外にて勉強会・ポスター・チラシ等で公募中であり,介入研究の協力承諾も得られつつある.倫理委員会の承認が遅れたため,予定よりも協力者の数が少ない.平成28年11月に広島大学医学系研究(疫学)倫理審査委員会の許可を得た(第E-576号)後,12月より研究協力者の公募を始め,平成29年1月より調査を開始した.平成29年3月末日までに協力者は9名(男性3名,女性6名,71-77歳)で,高血圧,高コレステロール血症,糖尿病,狭心症の既往等を有するものの,かかりつけ医・歯科医を持ち,日常生活を支障なく送る者であった.歯科に関しては,全員が歯痛等の問題のないメンテナンス対象の者であり,天然歯のみまたは部分床義歯を有していた.第1回の基本調査を実施し,詳細な結果を協力者本人に口頭ならびに書面にて説明した.上記9名中4名がアジアのワーキンググループが作成したサルコペニア基準にてサルコペニアと診断された(Chen LK, et al., J Am Med Dir Assoc. 2014; 15(2): 95-101).また2名は予備群レベルであった.歩行速度に問題はなかったものの,握力やSMI(skeletal muscle index,四肢筋量(kg)を身長(m)の2乗で除したもの,kg/m2)が低下していた.

一方,日本老年歯科医学会が提唱する口腔機能低下症の診断基準(http://www.gerodontology.jp/committee/file/oralfunctiondeterioration_record.pdf)に当てはまった者はいなかった.舌口唇運動機能低下や低舌圧を示すものが多かったが,口腔不潔や嚥下機能低下を示す者はいなかった.9名中7名(男性2名,女性5名)が栄養指導を希望したため,広島大学病院の管理栄養士による栄養指導とウオーキング等の簡単な運動指導の介入をスタートしている.背景:本研究では,全身の機能と口腔機能との関連を横断調査で確認し,希望した者に栄養指導または口腔リハビリテーションを8週間実施することで,半年毎に平成31年秋まで全身・口腔機能に変化があるか否かを確認することを目的とした.方法:対象者は自分の歯または義歯等で咬合の安定している41名(男性17名,女性24名,68-90歳)とした.全身疾患,服薬状況,日常生活に関する質問票,MMSE,EAT-10,MNA-SF,口腔機能評価としてディアドコキネシス,最長発声持続時間,3オンステスト,口腔湿潤度,咬合力検査,舌圧検査,咀嚼能率検査を実施した.また握力,歩行速度,膝伸展力を計測し,栄養調査とINBODYによる体組成調査を行った.結果:協力者は皆高血圧等の全身疾患を有するものの自立して日常生活を送っていた.前向き調査へ参加できている者は,対照群18名(男性9名,女性9名),栄養指導群13名(男性6名,女性7名),口腔リハ群8名(男性3名,女性5名)であった.第一回目の調査結果より,MNA-SFで低栄養の疑いのあった者は8名(男性2名,女性6名),サルコペニアの者は7名(男性3名,女性4名)であった.これら低栄養やサルコペニアを呈する者は舌圧やEAT-10との相関が認められなかった.また舌圧が20kPa未満の者において,EAT-10の錠剤服用困難感の項目で関連を認めた.加えて,女性において舌圧と膝伸展力に有意な相関を認めた.まとめ:本研究協力者は日常生活を自立して送る,健康に自信のある者が大多数であったものの,サルコペニアやオーラルフレイルを有する者が存在した.また栄養調査より,高齢者の栄養や運動に関する知識に偏りを認め,今後我が国の健康寿命延伸の上で,大きな課題が浮き彫りとなった.平成28年11月に広島大学医学系研究(疫学)倫理審査委員会の許可を得た(第E-576号)後,12月より研究協力者の公募を始め,平成29年1月より調査を開始した.平成30年4月末日までの協力者は41名(男性17名,女性24名,68-90歳)で,高血圧,高コレステロール血症,糖尿病,狭心症の既往等を有するものの,かかりつけ医・歯科医を持ち,日常生活を支障なく送る者であった.歯科に関しては,全員が摂食嚥下機能や構音機能に問題のないメンテナンス対象者であり,天然歯のみまたは義歯を有し,義歯を含めて咬合関係はアイヒナーA群であった.第1回の基本調査を実施し,詳細な結果を協力者本人に口頭ならびに書面にて説明した.上記41名中7名(男性3名,女性4名)がアジアのワーキンググループが作成したサルコペニア基準にてサルコペニアと診断された(Chen LK, et al., J Am Med Dir Assoc. 2014; 15(2): 95-101).一方,日本老年歯科医学会が提唱する口腔機能低下症の診断基準(http://www.gerodontology.jp/committee/file/oralfunctiondeterioration_record.pdf)に当てはまった者は10名(男性7名,女性3名)で,舌口唇運動機能低下や低舌圧を示すものが多かった.上記サルコペニアとオーラルフレイルを両方有する者が1名(男性)存在した.41名のうち,2名が前向き調査への協力を拒否したため,現在39名の協力者が対照群18名(男性8名,女性10名),栄養指導群13名(男性6名,女性7名),口腔リハビリテーション群8名(男性3名,女5名)の3群へ分かれ,調査継続中である.高齢者40名(68ー90歳,男性19名,女性21名)を対象に横断調査を行った.
An innovate approach for altering the stroke technique to protect swimmer's shoulder

本研究は、肩甲上腕関節の運動を制限することにより肩にストレスの掛かる動作を回避しつつも、水泳フォーム、とりわけ腕によるプル動作やリカバリー動作を変化させることなく遊泳するための合理的な手法を提案するものである。大学水泳部に所属する選手25人の肩(体幹に対する上腕)運動、肩甲上腕関節運動と肩甲骨運動を記録・分析した。1ストローク周期の8%、肩甲上腕関節がストレスを生じるリスクが高い肢位になったことをクロール泳に観察された。このような肩甲上腕動作を制限し、関節にストレスの掛かる動作を回避しつつも、腕の泳動作が変化させないため、肩甲骨の内転、上方回旋、前方傾斜が必要とすることが明らかになった。29年度が最終年度であるため、記入しない。スポーツ科学29年度が最終年度であるため、記入しない。
臨床応用を目指すレチノイドの研究

細胞分化や形態形成にかかわるレチノイン酸は核内レセプタ-を介してその作用を発揮していることが、最近の我々および他の研究者によって明らかにされた。本研究はこのレチノイン酸の作用を合成化合物によって代行し、特異的あるいは選択的にレチノイン酸レセプタ-を活性化させようとするものである。これは、癌をはじめとする悪性の病気の治療に新らたな方法を与えるものである。このため、新規化合物の合成と評価を進めた。新規化合物としては、従来の研究でえた構造と活性との関係に関する規則を応用して,新しい骨格の化合物を合成した。その中のベンヅイミダゾ-ル誘導体に新たな構造活性相関を見いだした。合成研究を展開させ,レチノイドアンタゴニストを得ることができた。ジアダアンチルという疎水性の大きな置換基をもつレチノイド関連化合物が前骨ズイ球性白血病細胞株HL60で検定されるレチノイド作用を可逆的に抑制した。またこの化合物はレチノイドレセプタ-にも総合した。しかし,作用は未だあまり強いものではなく,一層の努力が要する。並行して進めている合成レチノイドの評価は,特に毒性を中心に進めつつある。予備試験の結果,Re80とコ-ドされる化合物を一つの臨床可能な物質と判定しつつある。この化合物のレセプタ-結合能は未だ測定されていないので,至急検定を計画している。レチノイドの検定はHL60で行っているが,レセプタ-結合を並行すべきである。そのためにレセプタ-の大量生産が求められ,現在,大陽菌を用いて組変え体による生産を検討している。タンパクの可溶化に問題を残している。