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黄宗羲の思想とその背景－清初学術をめぐる諸問題と『明儒学案』－

本研究課題は、17世紀中国の思想家である黄宗羲(1610年-1695年)の思想と、その代表的著作『明儒学案』について、当時の政治・社会・学術等の具体的状況に即して検討するものであった。昨年度は、清王朝の支配が確立していった康煕年間(1662年-)における黄宗羲の学問活動と学問観を中心に研究を実施した。本年度は昨年度の成果を踏まえて、『明儒学案』に関する資料を収集すると同時に、『明儒学案』の編纂と関係する黄宗羲の学問活動、具体的には『明文案』編纂とその基盤としての詩文観、そして黄宗羲の科挙観について研究を実施した。本研究を進めるため、平成26年4月6日から平成26年7月31日まで、中国上海・復旦大学哲学学院で呉震教授の指導の下、研究を遂行した。この期間に北京国家図書館で姜希轍『理学録』マイクロフィルムを調査した。姜希轍『理学録』は近年彭国翔氏によって紹介され、黄宗羲『明儒学案』に影響を与えていると指摘されている編纂物であり、今後報告者は本調査の成果を活かして『明儒学案』の研究をまとめていく予定である。また、同じく中国渡航中に、浙江図書館で『明文案』稿本を調査した。平成26年9月には、中国語の論説「論黄宗羲的思想ー従劉宗周思想的接受到“自得"的重視」が『浙東文化研究』第一輯に掲載された。これは、昨年度中国寧波市で開催された“多維視野下的浙東文化"学術検討会で発表した内容を一部加筆修正したものである。また、黄宗羲の詩文観に関する研究成果を「黄宗羲の詩文観--「性情」重視と模倣批判の論理--」と題した論文にまとめ、平成27年2月に『集刊東洋学』113号に投稿した。黄宗羲の科挙観に関しては、平成27年3月18日に応用科挙史学研究会第14回研究集会において「黄宗羲の詩文観と科挙論」と題して発表した。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、17世紀中国の学者・思想家である黄宗羲(1610-1695)の思想と、その代表的著作『明儒学案』について、同時代の政治・社会・学術等の具体的状況に即して検討するものである。今年度は、清王朝の支配が確立していった康煕年間(1662-)における黄宗羲の学問活動と学問観について研究をおこなった。研究を進める上で、中国の図書館に所蔵されている清初思想関連文献を調査し、さらに、中国で進められている黄宗羲研究の状況を把握し、その研究成果や研究方法に学ぶ必要があった。そこで、2013年9月より、中国・復旦大学哲学学院にて、宋明理学を専門とする呉震教授の指導の下で調査・研究に従事してきた。まず、復旦大学図書館および上海図書館にて黄宗羲とその周辺人物の著作を調査した。また、既発表論文「黄宗羲の思想ー劉宗周思想の受容から「自得」の重視ヘー」は、康煕年閥における黄宗羲の学問活動と学問観の一端を解明したものであるが、これを中国語に翻訳し、2013年12月14日、中国寧波市で開催された"多維視野下的漸東文化"学術検討会において発表した(「論黄宗羲的思想ー従劉宗周思想的接受到"自得"的重視」)。本学会は、黄宗羲がその生涯の多くを過ごした浙東地域の文化について、歴史・思想・文学といった様々な角度から検討をおこなうものであった。本学会に参加したことで、中国で黄宗羲研究をおこなっている研究者と交流し、研究に関して意見交換をすることができたのみならず、黄宗羲の活動した浙東地域について様々な側面から考察することができた。また、これと平行して、同時代に活動した思想家、特に黄宗羲と同じく劉宗周の教えを受けた思想家の分析も進めている。これによって、黄宗羲が師の劉宗周から受容した思想が、同時代の中でどのように位置づけられるのかが明らかになるといえる。今後、2014年7月まで引き続き復旦大学にて研究をおこなう予定である。

姜希轍『理学録』は近年彭国翔氏によって紹介され、黄宗羲『明儒学案』に影響を与えていると指摘されている編纂物であり、今後報告者は本調査の成果を活かして『明儒学案』の研究をまとめていく予定である。また、同じく中国渡航中に、浙江図書館で『明文案』稿本を調査した。平成26年9月には、中国語の論説「論黄宗羲的思想ー従劉宗周思想的接受到“自得"的重視」が『浙東文化研究』第一輯に掲載された。これは、昨年度中国寧波市で開催された“多維視野下的浙東文化"学術検討会で発表した内容を一部加筆修正したものである。また、黄宗羲の詩文観に関する研究成果を「黄宗羲の詩文観--「性情」重視と模倣批判の論理--」と題した論文にまとめ、平成27年2月に『集刊東洋学』113号に投稿した。黄宗羲の科挙観に関しては、平成27年3月18日に応用科挙史学研究会第14回研究集会において「黄宗羲の詩文観と科挙論」と題して発表した。26年度が最終年度であるため、記入しない。研究課題を達成するために、中国・復旦大学にて研究に従事した。哲学学院の呉震教授の指導の下、中国の図書館に所蔵されている資料を調査し、中国の近世思想研究の現状にっいて学んだ。また、既発表論文を中国語に翻訳し、中国・寧波の国際学会で発表した。以上の点から、当初の計画以上に進展しているといえる。今後は、2014年7月31日まで引き続き中国・復旦大学にて調査・研究に従事する。特に、『明儒学案』『明文案』の編纂の経緯を調査するために、必要な資料を収集する。また、中国における黄宗羲思想研究の動向を調査する。その上で、黄宗羲の思索と実践の一環として『明儒学案』を捉え、その内容を分析し、その清初における位置づけを再検討する。最終的に、これまでの成果を学会で発表し、論文にまとめる。
レーザークェンチングによる界面超伝導相の生成

従来,高温超伝導材料の探索として準安定相の凍結が重要視され種々の方法が報告されている.中でも超高速クェンチングが可能なレーザークェンチング法は,有力な方法として注目されていた.我々は,アモルファスを出発材料としてレーザークェンチングの超高速冷却を利用した準安定相の凍結を長年研究してきた.以下に,その方法及得られた結果の概要について述べる.(1)CO_2ガスレーザを用いた走査型レーザークェンチ装置を試作し,その温度上昇のパワー依存性を実験的に求めた.また,熱伝導方程式の解法により温度上昇,温度分布,冷却速度を計算し実験結果を比較検討した.(2)アモルファス薄膜にレーザークェンチを施こし準安定相の凍結を検討した.(a)V-Si薄膜レーザークェンチングによりA15V3Si相の生成を確認した.この相は,安定相ではあるがTc14Kの良好な結晶相が得られることが示された.以上の結果,レーザークェンチングにより,そのレーザー照射条件を適当に選ぶと,準安定相が生成されることを実験的に検証した.この方法は, V基Nb基以外の準安定相の凍結にも有効と考えられ,新しい準安定超伝導相の探索には有効な手段と思われる.従来,高温超伝導材料の探索として準安定相の凍結が重要視され種々の方法が報告されている.中でも超高速クェンチングが可能なレーザークェンチング法は,有力な方法として注目されていた.我々は,アモルファスを出発材料としてレーザークェンチングの超高速冷却を利用した準安定相の凍結を長年研究してきた.以下に,その方法及得られた結果の概要について述べる.(1)CO_2ガスレーザを用いた走査型レーザークェンチ装置を試作し,その温度上昇のパワー依存性を実験的に求めた.また,熱伝導方程式の解法により温度上昇,温度分布,冷却速度を計算し実験結果を比較検討した.(2)アモルファス薄膜にレーザークェンチを施こし準安定相の凍結を検討した.(a)V-Si薄膜レーザークェンチングによりA15V3Si相の生成を確認した.この相は,安定相ではあるがTc14Kの良好な結晶相が得られることが示された.以上の結果,レーザークェンチングにより,そのレーザー照射条件を適当に選ぶと,準安定相が生成されることを実験的に検証した.この方法は, V基Nb基以外の準安定相の凍結にも有効と考えられ,新しい準安定超伝導相の探索には有効な手段と思われる.61年度の研究で試作した装置あるいは得られた知見は以下の通りである。○炭酸ガスレーザを用いた走査型レーザクエンチング装置を試作し、高真空中でレーザクエンチングすることが可能となった。○YAGレーザーを用いたパルスレーザークエンチング装置を試作し、パルスレーザークエンチングが行えるようになった。○マイコンを用いた自動電気抵抗測定装置を試作し、電気抵抗の測定が精密に行えるようになった。○Si基板上および熱酸化したSi基板上にNbを薄くsputteringし、その試料を炭酸ガスレーザにより裏打ちクエンチングした。その結果、準安定相であるNb-Si-O系のペロブスカイト相の合成に成功した。○レーザ照射パワー、Nb薄膜の厚みによりレーザークエンチングにより生成される相が異なり、ペロブスカイト型Nb-Si-Oの生成にはあるしきい値があることが明らかとなった。○ペロブスカイト型Nb-Si-Oの超伝導遷移温度は4.2K以下である。○半導体-金属界面の電気伝導をより正確に求めるために、Si基板上にAuの超薄膜(20200【A!°】厚)を形成し、その電気抵抗を測定した。その結果、室温から4.2Kまでの測定において、電気抵抗の極少が存在することが見いだされた。61年度において得られた知見あるいは試作した装置は以上の様であるが、これを踏まえ、更に研究を進め界面超伝導相の実現を検討する。
高精度な金属ナノ構造作製手法を用いた表面増強ラマン散乱機構の解明

表面増強ラマン散乱の増強効果の一つである電磁効果は、金属ナノ構造の金属の種類や構造サイズ、形状、構造間距離に大きく影響することが知られている。特に金属の種類において、銀ナノ構造体は可視波長域において誘電率の虚部が小さいことから金などの他の金属ナノ構造に比べて高い光電場増強効果を示すことが知られている。しかし、大気中に放置すると酸化や硫化などが起こり、化学的に不安定であるといった欠点を有する。そこで本研究ではチタン/銀コアシェル型ナノ構造を作製して、大気下での光学特性の経時変化を詳細に検討した。銀ナノ構造の場合は時間とともに共鳴効率の減少が計測されたが、チタン/銀コアシェル型ナノ構造ではプラズモン共鳴スペクトルの減少は見られず、チタンコーティングにより化学的な安定性が向上することを見出した。さらに、これまでに金ナノ構造を用いてナノギャップからのラマンシグナルを取りだすことに実験的に成功していることから、同様に様々なナノギャップを有するチタン/銀コアシェル型ナノ構造を用いて表面増強ラマン散乱計測を行った。計測したクリスタルバイオレット分子の表面増強ラマン散乱スペクトルから、ナノギャップの形成に基づく高い光電場増強効果により表面増強ラマン散乱強度の著しい増大が確認された。また、銀ナノ構造上のチタンコーティングを確認するために、集束イオンビーム装置を用いてチタン/銀コアシェル型ナノ構造を断面の切り出しを行い、構造を透過型電子顕微鏡にて観測を行った。さらにエネルギー分散X線分光法によるマッピングから、銀ナノ構造の上面だけでなく側壁にもチタンがコーティングされていることも確認した。このことから、チタン/銀コアシェル型ナノ構造を作製することにより、より高い光電場増強場を有する構造を構築することに成功した。表面増強ラマン散乱(SERS)の増強機構の一つである電磁効果は、入射光の表面電界強度と散乱光の輻射効率の両方に寄与することが理論的に見積もられている。また、金属ナノ構造同士が数ナノメートルの間隙で近接した場合に高い増強効果を得られることが知られている。しかし、これらの増強効果に関して構造のサイズや形状、構造間距離が大きく影響するために定量的に評価することは困難であった。本研究では、半導体微細加工技術によりガラス基板上に金属ナノ構造を精緻に作製し、クリスタルバイオレット分子を用いて表面増強ラマン散乱の分光特性について詳細に検討を行い、SERSの電磁効果に関する定量的な解析に関する研究を達成した。ブロックのサイズを制御することにより様々なプラズモン共鳴波長を有する金ナノブロック構造体を作製して検討した結果、SERS強度が入射光の表面電界強度と散乱光の輻射効率の両方に影響していること、そしてそれらがプラズモンによる光電場増強効果に密接な関連性があることを実験的に明らかにすることに成功した。さらに、ナノギャップ金ダイマー構造を作製してナノギャップ形成による増強効果について検討を行った。SERS強度からプラズモン共鳴の大きさの違いを規格化する解析方法を用いて、光電場の局在によるナノギャップ効果のみを抽出することに成功した。これらの結果から、単純にナノギャップを形成することがSERS強度を著しく増大させるのではなく、ナノギャップの形成、及びプラズモン共鳴バンドと入射レーザー光およびラマン散乱光の波長との相関が増強機構に大きく影響することを実験的に明らかにすることに成功した。
剖検例から得た血液中のメタンフェタミン濃度が採取部位により大きく異なる理由の究明

メタンフェガミン濫用者の法医解剖例において、異なる部位から血液を採取し、メタンフェタミンとその代謝物アンフェタミンの濃度を測定した。血液の採取部位は、肺動脈、肺静脈、左心腔、右心腔、下大静脈、大腿静脈、大動脈等である。血中覚醒剤の分析は、内部標準として3-フェニルプロピルアミンを用い、エクストレルートカラム抽出を行った後、トリフルオロ酢酸誘導体として、ガスクロマトグラフィー・質量分析法によって行った。これらの採取部位のうち、肺静脈血がもっとも高い濃度を示し、大腿静脈血がもっとも低い濃度を示した。同一死体から採取した血中ネタンフェタミン濃度は採取部位により、最大で4.3倍の開きがあった。同一死体から採取した画血液の中のメタンフェタミンとアンフェタミンの濃度比に明らかな差はなかった。動物実験の成績の詳細については現在検討中であるが、これら血液の採取部位による濃度の違いは死後生じたものであり、諸臓器に分布していた覚醒剤が、死後血液中に際分配されることによって生じたものであると考えられる。毛細血管が豊富で、しかも高濃度の薬物を含む臓器である肺に分布していた覚醒剤が速やかに肺血管内に移行することが、血中濃度の部位差を生じる、最も重要な機序の一つであると推測される。剖検時に採取した血液中の覚醒剤濃度は、必ずしも死亡時の濃度をそのまま示すものではない。剖検試料の中では大腿静脈血が死亡時の覚醒剤濃度をもっともよく反映していると考えられることから、分析試料として大腿静脈が推奨される。やむをえず、心臓を摘出する際に流出する血液を分析試料のする場合には、異常高値を示しうる肺動静脈血が混入していない血液、すなわち下大静脈血や右心房から流出する血液を用いるのが適当である。
保型表現と保型L関数の研究

1.直交群上の保型形式について(村瀬篤氏との共同研究)符号(2, m+3)の直交群o(2, m+3)上のEisenstein級数を0 (2, m+3)に制限したものを考えると、0 (2, m+2)上のEisenstein級数との差として一種のPoincare級数が生ずる。こうして定義された級数が、尖点形式となることを示すとともに、同時固有関数による展開を与えた。議論の鍵は、直交群上の新谷関数の利用による。2.3次ユニタリ群上の保型形式について(村瀬篤氏との共同研究)符号(1, 2)のユニタリ群上の正則保型形式を部分Fourier展開すると、各係数はテ-タ関数で与えられる。このテ-タ関数の数論的に良い基底としてprimitive theta functionが新谷宅郎氏により導入されている。Weil表現の良いモデルをとることにより、primitive theta functionを完全に局所的な形で定式化し、(与えられた虚二次体のノルム1の群に関する)固有関数の一意性を証明した。跡公式を用いているため、ノルム1の群のどのような表現が現れるかまでわかる。3.新谷関数について(村瀬篤氏との共同研究)我々は、一般の古典群上の保型形式に対し、新谷関数を利用してL関数を構成するプログラムを既に提示している。前年度迄に得られた直交群・ユニタリ群に続き、本年度は四元数ユニタリ群に取り組んだ。L関数構成の鍵となる局所的なノルム関数の計算を実行し、局所L関数の構成に成功した。
エリスロポエチン遺伝子の発現調節機構-合成オリゴヌクレオチドのgene-targeted drugとしての開発と遺伝子操作

エリスロポエチン(Epo)遺伝子の調節配列の解析は,その活性が低く不明であった。我々は三重鎖形成を応用したantigene strategyを用いた解析を行った。つまり合成オリゴヌクレオチドを、Epoを産生するHep3B細胞に添加してEpo遺伝子の調節配列で三重鎖を形成させると転写因子の調節配列への結合が阻害され転写レベルに変化が起きる。この変化をcompetitive polymerase chain reactionによりEpo mRNAを定量して解析した。この結果、Epo遺伝子5'上流の転写開始部位より-60bpのCACCC配列に対するantigene投与でEpo mRNA産生量は用量依存性に低下し、CACCC配列は正の調節配列であることを確認した。-30bp上流のGATA配列に対するantigeneを投与すると用量依存性にEpo mRNA産生が亢進し、GATA配列は負の調節配列であることを確認した。また電気泳動で上記領域の三重鎖形成を確認した。さらにゲルシフトでCACCC・GATA配列に特異的に結合する転写因子を認めた。CACCCの転写因子はゲルシフトにおけるbandのintensityが低酸素で増加するため誘導因子と考えられる。一方GATAの転写因子は、そのintensityが低酸素で減少するため抑制因子と考えられ,以上を報告した。(J.Biol.Chem.1994)。次にこのGATA配列に結合する転写因子の同定を行った。まずHep3B、HepG_2細胞の発現するmRNAをNothernblottingでGATA-1、2、3因子をプローブとして解析すると、ともにGATA-2mRNAを発現していた。またモノクロナール抗体を用いた細胞化学染色でも、ともにGATA-2蛋白の発現を確認した。さらにHep3B細胞へ外因性にGATA-2DNAを遺伝子導入すると、Epo mRNA産生が低下することを認めた。以上より、Hep3B細胞内ではEpo遺伝子のプロモータ、GATA配列にはGATA-2因子が結合し負に発現調節していることが認められ、報告予定である。エリスロポエチン(Epo)遺伝子の調節配列の解析は、その活性が低く不明であった。つまり合成オリゴヌクレオチドを、Epoを産生するHep3細胞に添加してEpo遺伝子の調節配列で三重鎖を形成させると転写因子の調節配列への結合が阻害され転写レベルに変化が起きる。この結果、Epo遺伝子5〓上流の転写開始部位より-60bpのCACCC配列に対するantigene投与でEpo mRNA産生量は用量依存性に低下し、CACCC配列は正の調節配列であることを確認した。-30bp上流のGATAA配列に対するantigeneを投与すると用量依存性にEpo mRNA産生が亢進し、GATA配列は負の調節配列であることを確認した。一方GATAの転写因子は、そのintensityが低酸素で減少するため抑制因子と考えられ、以上を報告した(J.Biol.Chem.1994,in press)。

その後、Hep3B細胞を用いたノーザン解析ではGATA2・3因子の発現を確認したが、GATA1因子は認められなかった。またHep3B細胞を用いたGATA因子の細胞化学染色ではGATA2因子が陽性像を示した。さらにGATA因子無発現のQT6細胞にGATA13因子を発現誘導させる実験でも、GATA2因子の発現がHep3細胞と同様のBandを認め、報告予定である。EngelらはGATA2因子は赤血球分化を抑制すると報告しており、Epo遺伝子においてもGATA2因子が負のrepressorとして働きEpo遺伝子の発現を調節している可能性が考えられる。エリスロポエチン(Epo)遺伝子の調節配列の解析は、その活性が低く不明であった。我々は三重鎖形成を応用したantigene strategyを用いた解析を行った。つまり合成オリゴヌクレオチドを、Epoを産生するHep3B細胞に添加してEpo遺伝子の調節配列で三重鎖を形成させると転写因子の調節配列への結合が阻害され転写レベルに変化が起きる。この変化をcompetitive polymerase chain reactionによりEpo mRNAを定量して解析した。この結果、Epo遺伝子5′上流の転写開始部位より-60bpのCACCC配列に対するantigene投与でEpo mRNA産生量は用量依存性に低下し、CACCC配列は生の調節配列であることを確認した。-30bp上流のGATA配列に対するantigeneを投与すると用量依存性にEpo mRNA産生が亢進し、GATA配列は負の調節配列であることを確認した。また電気泳動で上記領域の三重鎖形成を確認した。さらにゲルシフトでCACCC-GATA配列に特異的に結合する転写因子を認めた。CACCCの転写因子はゲルシフトにおけるbandのintensityが低酸素で増加するため誘導因子と考えられる。一方GATAの転写因子は、そのintensityが低酸素で減少するため抑制因子と考えられ、以上を報告した(J.Biol.Chem.1994)。次にこのGATA配列に結合する転写因子の同定を行った。まずHep3B,HepG_2細胞の発現するmRNAをNothern blottingでGATA-1,2,3因子をプローブとして解析すると、ともにGATA-2 mRNAを発現していた。またモノクローナル抗体を用いた細胞化学染色でも、ともにGATA-2蛋白の発現を確認した。さらにHep3B細胞へ外因性にGATA-2 DNAを遺伝子導入すると、Epo mRNA産生が低下することを認めた。
水環境中汚染物質の常時監視・記録のための時間加重平均型サンプリング法の確立と適用

実環境(河川)でのパッシブサンプラーを用いたサンプリング及び結果の解析を行った。浸漬時間は実験室でのキャリブレーション試験と同様に1週間、2週間及び3週間とし、拡散抑制膜有りの条件で、スポット採水試料は同期間に4回採取した。その結果、有機物質ではジノテフラン及びフルトラニルの2物質とキャリブレーション試験に比べて少なく、無機物質ではキャリブレーション試験と同様に5元素以外で直線的なCd値(対象物質のエムポアディスクに吸着した物質量)の増加が認められ、浸漬日数と捕集物質量の両者が直線関係となる浸漬期間であることが確認できた。また、Cd値の増加が認められた対象物質及び対象元素についてキャリブレーション試験と実環境(河川)で得られたRs(サンプリングレート)を比較した結果、有機物質ではスポット採水試料から検出されたジエチルトルアミド(DEET)及びブロモブチドで比較した結果、ブロモブチドでは両者は同程度(キャリブレーション試験:56.4、実環境:52.4)であったが、ジエチルトルアミド(DEET)では両者は異なった(キャリブレーション試験:61.4、実環境:10.0)、一方、無機物質ではスポット採水試料で検出された7元素について比較した結果、Mn及びPbでは両者は同程度(Mn:キャリブレーション試験:42.0、実環境:46.5; Pb:キャリブレーション試験:3.23、実環境:2.15)であったが、Al、ZnびCdではキャリブレーション試験>実環境、ニッケル及び銅ではキャリブレーション試験<実環境であった。同様の条件で水道水を対象にパッシブサンプラーを用いたサンプリング及び結果の解析を行った。浸漬時間は1ヶ月として実施した結果、無機物質は9元素が検出された。一方、有機物質についてはノンターゲットスクリーニングを行い、ブロモブチド等10化合物を検出同定した。パッシブ法の採水条件等と前処理法の検討および優先評価項目のスクリーニングを行った。測定対象物質にはスクリーニング調査の結果により有機物質は農薬類等20種(水道水質基準における対象農薬リスト掲載農薬類6種、要検討農薬類2種及び除外農薬類2種、ネオニコチノイド系農薬7種、その他の農薬等3種)を、無機物質は14元素を選択した。パッシブ法における対象物質の吸着材はエムポアディスクを用い、無機物質にはキレートを、有機物質にはスルホン化ポリスチレンジビニルベンゼン共重合体を用いた。パッシブ法で採取した試料の前処理法は、検討の結果、無機物質は3M硝酸水溶液、有機物質はメタノールを用いて抽出した。それぞれの抽出液の測定は検査方法告示に従い、無機物質はICP-MS及び有機物質はLC/MS/MSによった。スポット採水試料を対象とした前処理法の検討は、検査方法告示に従い、有機物質については、検水を窒素吹き付けで3倍濃縮し、LC/MS/MSの移動相条件の初期条件の組成(水系98:メタノール系2)に調製した。設定濃度を目標値の1/100付近として添加回収試験の結果、70130%の概ね良好な回収率を得た。無機物質については、硝酸を1%となるように検水に添加後、ホットプレートにて200°Cで1時間30分加熱し分取量にメスアップした。設定濃度を目標値の1/10付近として添加回収試験の結果、72101%の概ね良好な回収率を得た。現在は実験室内でのキャリブレーション試験を実施している。スクリーニング調査による測定対象物質の選定にやや時間がかかったが、選定した有機物質20種及び無機物質14元素の前処理法及び定量法の確立はほぼ予定通り順調に行えた。現在は実験室内でのキャリブレーション試験のための予備検討を行っている。実験室内でのパッシブサンプラーを用いたキャリブレーション試験を実施した。対象物質は、有機物質は前年度スクリーニングの結果選定した20種の農薬類等、無機物質は14元素であり、用いた固相は有機物質はスルホン化ポリスチレンジピニルベンゼン共重合体、無機物質はキレート樹脂とした。キャリブレーション試験は、試験溶液各2Lに有機物質は各物質0.5 μg/L、無機物質は各元素10 μg/Lとなるように対象物質を添加し、これに、拡散抑制用膜(有機物質:ポリエーテルスルホン膜、無機物質:酢酸セルロース膜)有り無しのパッシブサンプラーを各3併行で、1週間、2週間及び3週間の浸漬期間(試験溶液は常時撹拌し、毎日交換した。)で実施し、実験室内での各対象物質のエムポアディスクに吸着した物質量(Cd, mg/disk)及びサンプリングレート(Rs)を算出し、拡散抑制膜有り無しで比較した。その結果、有機物質ではジノテフラン等5物質と、無機物質ではホウ素等5元素以外で直線的なCd値の増加が認められ、浸漬日数と捕集物質量の両者が直線関係となる浸漬期間であることが確認できた。また、拡散抑制用膜有りの条件でやや良好な結果であった。採用した条件で実環境(河川)でのパッシブサンプラーを用いた試験を行った。現在実環境データについて、解析及び実験室内でのキャリブレーション試験との比較等を行っている。

実験室内でのパッシブサンプラーを用いたキャリブレーション試験を実施し、サンプラーの浸漬日数(day)とサンプラーに捕集された各対象物質の物質量(Cd, mg/disk)をXYプロットして両者が直線関係となる浸漬期間の探索と、その期間におけるサンプリングレート(Rs)の算出は予定通り行えた。実環境(河川)におけるパッシブサンプラーを用いたサンプリングとそれに関連したスポット採水も実施・分析等は完了し、現在、それらの解析及び実験室内の結果との比較等を行っている。実環境(河川)でのパッシブサンプラーを用いたサンプリング及び結果の解析を行った。浸漬時間は実験室でのキャリブレーション試験と同様に1週間、2週間及び3週間とし、拡散抑制膜有りの条件で、スポット採水試料は同期間に4回採取した。その結果、有機物質ではジノテフラン及びフルトラニルの2物質とキャリブレーション試験に比べて少なく、無機物質ではキャリブレーション試験と同様に5元素以外で直線的なCd値(対象物質のエムポアディスクに吸着した物質量)の増加が認められ、浸漬日数と捕集物質量の両者が直線関係となる浸漬期間であることが確認できた。また、Cd値の増加が認められた対象物質及び対象元素についてキャリブレーション試験と実環境(河川)で得られたRs(サンプリングレート)を比較した結果、有機物質ではスポット採水試料から検出されたジエチルトルアミド(DEET)及びブロモブチドで比較した結果、ブロモブチドでは両者は同程度(キャリブレーション試験:56.4、実環境:52.4)であったが、ジエチルトルアミド(DEET)では両者は異なった(キャリブレーション試験:61.4、実環境:10.0)、一方、無機物質ではスポット採水試料で検出された7元素について比較した結果、Mn及びPbでは両者は同程度(Mn:キャリブレーション試験:42.0、実環境:46.5; Pb:キャリブレーション試験:3.23、実環境:2.15)であったが、Al、ZnびCdではキャリブレーション試験>実環境、ニッケル及び銅ではキャリブレーション試験<実環境であった。同様の条件で水道水を対象にパッシブサンプラーを用いたサンプリング及び結果の解析を行った。浸漬時間は1ヶ月として実施した結果、無機物質は9元素が検出された。一方、有機物質についてはノンターゲットスクリーニングを行い、ブロモブチド等10化合物を検出同定した。パッシブ法のスポット法との互換性・優位性の検証および確立について行う。パッシブ法は、時間加重平均濃度を計算できるため、測定データの時間的・空間的代表性を担保できるサンプリング法であるが、パッシブ法とスポット法の測定結果を比較することで、その時間的・空間的代表性に関する優位性やデータの互換性について、実データをもとに検証を行う。パッシブ法の高分解能MSによるノンターゲット分析への適用および新規汚染物質の探索について行う。パッシブ法の試料について高分解能MS等で測定し、ノンターゲットスクリーニングを行う。水道原水等から検出された主要な新規汚染化学物質については、各浄水処理工程水(流量比例コンポジット試料)についても採水し、同様の分析・解析を行い、浄水処理工程(通常処理および高度処理)による挙動を評価することも考えている。研究費の経理の関係で次年度扱いとされた購入物品が複数あったため次年度使用額が発生した。(理由)研究費の経理の関係で次年度扱いとされた購入物品があったため、次年度使用額が発生した。(使用計画)上記理由のため、次年度使用計画には影響しない。上記理由のため、次年度使用計画には影響しない。
病巣指向性を有する活性酸素消去酵素誘導体の開発と虚血性心筋細胞障害の防御

虚血性心血管障害において、活性酸素分子種やフリーラジカルにより重篤な組織傷害を来す可能性が示唆されている。このため、虚血再循環に起因する組織損傷病態の分子論的理解とその有効な治療法の開発が重要な課題となっている。細胞内区画にはSuperoxide dismutase(SOD)等の活性酸素消去酵素系や天然の還元剤であるGSHが高濃度に存在するが、血清や細胞間隙におけるこの種の防御機構は極めて低い。この為、各種疾患時に細胞外空間における酸化的ストレスをいかに消去軽減するかが重要であり、虚血性心血管損傷の治療もこの例外では無い。本研究は、蛋白質分子工学的手法により、極めて長い血中半減期を有し、わずかな残存血流を介して心組織病巣局所に濃縮動員される上記の酵素誘導体群(SM-SOD)を開発し、そこでの酸化的損傷過程を阻止軽減する事を目的とする。本研究における解析の結果、以下の点が明らかになった。1)生体および臓器レベルでの虚血性再循環性不整脈が局所性の心虚血病巣の再酸素化に伴ってのみ誘起される。2)単一の培養心筋細胞系においても低酸素化後の再酸素化で不整拍動が生じ、これが不整脈発現の最小機能単位であることが明らかとになった。これにより、酸化的ストレスによる虚血再循環性障害を培養心筋細胞レベルで解析することが可能となった。3)個体、灌流心、および分離心筋細胞の不整拍動はアルブミンと可逆的に結合する長時間作動型の病巣指向性SM-SODにより阻止された。4)SM-SODの不整脈阻止作用は、それが細胞内に取り込まれることなく、細胞外空間に存在することにより発現する。したがって、血液や細胞間隙を主体とする細胞外空間に発生する活性酸素種が虚血再循環性不整脈の原因と考えられる。
プロオピオメラノコルチン細胞の分化過程におけるプロセシング酵素の挙動と細胞内局在

下垂体前葉のACTH細胞で分泌されるペプチドは,中葉のMSH細胞と同様に,プロオピオメラノコルチン(POMC)と呼ばれている共通の前駆体から生成されるが,両者の細胞型でプロセシングの様式は異なる。近年,分子細胞生物学の発展にともない,POMCの細胞内プロセシング酵素としてPC1/PC3とPC2の2種類が同定され,その性質が明らかにされつつある。プロセシング酵素が細胞内のどの部位に局在し,どのような機構で活性化され,また組織特異的なプロセシングの相違を引き起こすのかを,プロセシング酵素レベルで解明するために,PC1/PC3およびPC2に対する抗体を作製した。1.PC1/PC3およびPC2のアミノ酸配列から,親水性でかつ両者のアミノ酸配列の相同性の低い領域を選び,その部分をペプチド合成し,ウサギに免疫し,特異抗体を得た。2.また,PC1/PC3およびPC2のcDNAを導入した大腸菌から精製したプロセシング酵素タンパク質を免疫抗原として,抗体を得た。3.PC1/PC3およびPC2に対する抗体は,魚類から哺乳類の種々の内分泌細胞を染めた。4.下垂体の前葉では,PC1/PC3が,また中葉では,PC1/PC3とPC2がそれぞれ分泌果粒に存在した。5.ラットやマウスの前葉では,ACTH細胞以外にもGTH細胞が染色された。これらの結果はPC1/PC3がPOMCからACTHの切り出しに,またα-MSHの切り出しにはPC2が必要であることを示唆している。GTH細胞のPC1/PC3の存在はゴナドトロピン以外のタンパク質のプロセシングに関与している可能性が高く,興味が持たれる。今後さらに,前葉と中葉のPOMC細胞における個体発生におけるプロセシング様式の変換過程をプロセシング酵素との関連性から解明したい。1.PC1/PC3およびPC2のアミノ酸配列から,親水性でかつ両者のアミノ酸配列の相同性の低い領域を選び,その部分をペプチド合成し,ウサギに免疫し,抗体を得た。3.PC1/PC3に対する抗体は,両生類から哺乳類の種々の内分泌細胞を染めた。特に,ラ氏島のB細胞を特異的に染めた。4.ラ氏島のB細胞の分泌果粒にプロセシング酵素PC1/PC3が局在することを凍結超薄切片法を用いた免疫電顕で明らかにした。5.ラットやマウスの下垂体では,免疫組織学的に検出できるほど強染しないが,一部のACTH細胞は確実に染めた。今後さらに,下垂体POMC細胞におけるPC1/PC3とPC2の局在を免疫細胞化学的に明らかにし,前葉と中葉のPOMC細胞におけるプロセシングの仕組みの相違と個体発生におけるプロセシング様式の変換過程をプロセシング酵素との関連性から解明したい。

下垂体前葉のACTH細胞で分泌されるペプチドは,中葉のMSH細胞と同様に,プロオピオメラノコルチン(POMC)と呼ばれている共通の前駆体から生成されるが,両者の細胞型でプロセシングの様式は異なる。近年,分子細胞生物学の発展にともない,POMCの細胞内プロセシング酵素としててPC1/PC3とPC2の2種類が同定され,その性質が明らかにされつつある。プロセシング酵素が細胞内のどの部位に局在し,どのような機構で活性化され,また組織特異的なプロセシングの相違を引き起こすのかを,プロセシング酵素レベルで解明するために,PC1/PC3およびPC2に対する抗体を作製した。1.PC1/PC3およびPC2のアミノ酸配列から,親水性でかつ両者のアミノ酸配列の相同性の低い領域を選び,その部分をペプチド合成し,ウサギに免疫し,特異抗体を得た。2.また,PC1/PC3およびPC2のcDNAを導入した大腸菌から精製したプロセシング酵素タンパク質を免疫抗原として,抗体を得た。3.PC1/PC3およびPC2に対する抗体は,魚類から哺乳類の種々の内分泌細胞を染めた。4.下垂体の前葉では,PC1/PC3が,また中葉では,PC1/PC3とPC2がそれぞれ分泌果粒に存在した。5.ラットやマウスの前葉では,ACTH細胞以外にもGTH細胞が染色された。これらの結果はPC1/PC3がPOMCからACTHの切り出しに,またα-MSHの切り出しにはPC2が必要であることを示唆している。GTH細胞のPC1/PC3の存在はゴナドトロピン以外のタンパク質のプロセシングに関与している可能性が高く,興味が持たれる。今後さらに,前葉と中葉とPOMC細胞における個体発生におけるプロセシング様式の変換過程をプロセシング酵素との関連性から解明したい。
FGF10ノックアウトマウスを用いた唾液腺組織再生の試み

本研究では野生型およびFGF10ノックアウトマウスを用いて顎下腺形成におけるFGF10の関与につき検討を行った。各マウスより経時的に摘出した顎下腺の組織学的検討を行ったところ、ノックアウトマウス唾液腺では野生型と同様胎生12日に口腔上皮の陥入が観察されるが、その後のブランチングが進まず臓器形成不全に陥ることが示された。野生型マウス顎下腺におけるFGF10 mRNA発現を定量性RT-PCR法にて検索すると胎生14日で発現量が最も高く、その後経時的に減少傾向を認めた。whole mount in situ hybridizationにて発現部位を検討すると、顎下腺間質部分において発現がみられ、その発現時期は定量性RT-PCRの結果と一致した。発現細胞特定のため組織切片を用いたin situ hybridizationを行ったところ、FGF10 mRNAは顎下腺間質に存在する線維芽細胞で強く発現していた。また、FGF10の受容体であるFGFR2IIIb mRNA発現は野生型では胎生14日より腺房細胞や導管細胞にみられ、さらに胎生16日以降になると発現部位は限局していきブランチングを起こしている腺房細胞先端部にて強い発現が観察された。また、免疫組織化学染色による検討ではFGFR2IIIb蛋白は胎生16および18日の腺房上皮細胞表面にて検出された。顎下腺に対するFGF10の作用を解析するため、胎生14日の野生型マウスより得た顎下腺組織培養系にFGF10を添加し3日間培養を行った後、組織学的検討を行った。FGF10添加群では対照群に比して導管の伸長やブランチング促進が観察され、この作用はFGF10中和抗体添加により抑制された。以上の結果よりFGF10が唾液腺組織形成におけるブランチング過程に必須の因子である可能性が示された。また、FGF10の受容体であるFGFR2IIIb mRNA発現は野生型では胎生14日より腺房細胞や導管細胞にみられ、さらに胎生16日以降になると発現部位は限局していきブランチシグを起こしている腺房細胞先端部にて強い発現が観察された。
精子走化性における誘引物質のセンサー機構と鞭毛運動制御のメカニズム

多くの生物の受精時において、精子は卵へ走化性運動を示す。この現象は、卵を中心とした濃度勾配を形成している誘引物質を関知する精子上のセンサー分子が運動を制御していると考えられるが、分子機構に関してはまだごく一部しか解っていない。研究代表者の吉田らは、原索動物カタユウレイボヤの精子活性化・誘引物質が新奇の硫酸化ステロイドであることを明らかにし、SAAFと命名した。しかし我々の研究も含め、精子が誘引物質を認識するセンサーメカニズムについてはまだほとんど何も解っていない。そこで、これまでの知見及び構築した実験手法を用いて、受精時に見られる精子走化性現象において、精子がどのように空間勾配を形成する誘引物質を感知し、運動機能を変化させているかを解明することを目的とする。実験材料としては、既に誘引物質が我々の手で同定され、さらにゲノム解読も既に終了している原索動物カタユウレイボヤを用いる。今年度は特に精子誘引物質SAAFをセンサーする分子である精子上のSAAF受容体の同定に取り組んだ。まず候補分子として見つかっている370kDaタンパク質(P370)の精製法の改善行い、多量に精製することに成功した。そして、p370の同定をMALDI TOF-MSによって同定を行ったところ、細胞膜型カルシウムポンプであるPMCAであることを明らかにし、カタユウレイボヤPMCA(CiPMCA)を同定した。また、CiPMCA遺伝子はゲノム上1つで哺乳類と相同性が高く、少なくとも2つのsplicing variantがあった。このうち精子で高発現しているvariantを同定した。そして、p370の同定をMALDI TOF-MSによって同定を行ったところ、細胞膜型カルシウムポンプであるPMCA3であることが明らかとなった。PMCA3は10回膜貫通型のタンパク質で、カタユウレイボヤでは少なくとも2つのsplicing variantがあること、カタユウレイボヤ精子においては鞭毛に多く局在していることが明らかとなった。
課徴金制度の経済分析-シカゴ学派的アプローチ-

本研究は「犯罪の経済学」の理論分析をカルテルの抑止分析に応用したものである。具体的に我が国の課徴金制度によるカルテルの抑止効果について計量分析を試みた。準備作業として,第一に課徴金制度が導入きれたときの経済状況をミクロとマクロとの両面から再考察し、第二に課徴金制度の導入時における公正取引委員会試案と政府案をめぐる論争点を明確にすることを通じて制度がもつカルテル抑止効果について検討した。次にカルテル違反企業を違反条文別(独禁法3条後段,8条1項1号),業種別カルテル別,カルテル別(価格引き上げ,価格維持,受注調整)に分類し各項目の単相関分析をし,相互関係を確認した。計量分析すべき抑止効果として,カルテルの自発的排除の増減,発生件数自体の削減,実行期間の短縮をとりあげた。そして抑止効果を高める政策手段として,公正取引委員会の審査部職員数,審査活動費用などの内生変数と経済成長などの外生変数とを用いた。その結果,公正取引委員会によるカルテルの抑止効果について,次の研究成果を得た。1.カルテルの自発的排除件数を増やすには,審査活動費用を充実したり,警告や注意を発するという公正取引委員会にとっての内生変数が有効であった。2.カルテル発生件数を抑制するには審決を下した1件当たりの課徴金額を引き上げたり,外生変数である経済成長に期待することが有効であった。3.カルテルの実行期間を縮小するには審査部職員数と課徴金納付命令件数とを増やして,脅しをかけたり,経済成長に期待することが有効であった。なお,今後の研究展開方向として,1.課徴金制度の導入前後における抑止効果の比較,2.課徴金と違反件数との弾力性,3.違反企業の資本金額別規模でみた抑止効果の検証をする必要があろう。今年度はカルテル事件に関する産業組織分析についての文献の調査と課徴金制度に関わる資料やデータの収集をおこなった。そして次の二つのことを解明した。第一に課徴金制度が導入されたときの経済状況をいミクロとマクロとの両面から再考察し,第二に公正取引委員会「試案」と「政府案」をめぐる論争点を明確にすることを通じて当該制度がもつカルテル抑止効果について検討した。第一については,石油ショックに伴う闇カルテルが多発したこと,カルテル事件の市場規模が全国的規模にまで広がるものが増えたこと,累犯事件の多くが価格カルテル事件であったことなどを解明した。さらに,この時期から事業者団体のカルテル事件には法第3条後段を適用するよう法の適用範囲に変更がみられたが,これは事件の悪質性を表している。その意味でも制度の導入は必要であったと判断できる。そして事業者団体に関する独占禁止制作の効果を通史的に調査する必要性もある。第二については,(1)課徴金の算定基準としてカルテルによる不当利得分を没収するという公取委試案とは異なり政府案では過去の売上高利潤率を基準とすることになったということから,課徴金制度の性格が当初のものとは異なるものとなってしまったこと,(2)公取委にとって課徴金の徴収が義務的となり、裁量の余地がなくなってしまったことを解明した。こうした政府案の修正過程を通じてカルテル抑止効果は削減されることになったと評価できる。このことは政府組織内における公取委の位置づけを考えるときのヒントになると考えられる。この種の研究においては常に資料やデータの入手可能性が問題となる。我が国の既存の研究ではカルテルを企業規模別に検証したものはない。今回の研究でも,例えば資本金規模などによる企業規模別データが入手できなかった。

このデータが入手できれば,カルテル事件を犯す限界企業規模を算出できることになる。本年度は課徴金制度に関するデータの収集とその加工をし,カルテル抑止効果について計量分析をした。分析期間は1977年から1990年までとし,対象事件数は78件,対象事業者数は1190社である。〈データの収集と加工〉1)カルテル実行期間:適用条文別,業種別の平均値,分散値,変動係数の算出。2)納入課徴金額:企業規模別(大企業,中小企業),適用条文別,業種別の平均値,分散値,変動係数の算出。〈検証結果〉Beckerの犯罪抑止論に従い,当該制度の目的はカルテルから派生する社会的費用を最小化することである,と仮定する。この仮定を検証するために,被説明変数として,1)被擬企業にカルテルを自発的に排除させること(適用条文と業種別にみた自発的排除事件数,2)発生件数を減らすこと(適用条文と業種別),3)実行期間を短縮させること(適用条文と業種別)等を取り上げ,説明変数として,公取委の審査能力(審査部職員数,審査活動経費),課徴金納付命令件数と金額,カルテルに対する警告と注意,経済成長率等を取り上げ計量分析を試みた。その結果,カルテルの自発的排除件数を増やすには,審査活動費用を充実したり,警告や注意という公取委にとっての内生変数が有効であった。カルテル発生件数を抑制するには,課徴金額を引き上げたり,外生変数である経済成長に期待することが有効であった。カルテルの実行期間を縮小するには審査部職員数や課徴金納付命令件数をふやしたり,経済成長に期待することが有効であった。
マルコフモデルを利用した糖尿病患者数の将来予測

本年度の研究概要は以下の2点である。1.マルコフモデルによる患者数予測平成12年度に構築した糖尿病合併症の患者数予測のためのマルコフモデルを利用し、患者数の将来予測をおこなった。対象者は1995年にO-18歳のインスリン依存性糖尿病(以下IDDM)患者とし、2015年までに発生する糖尿病性腎症、透析患者数の予測をおこなった。将来的な治療法の進展を考慮するため新治療である強化インスリン療法に注目し、シナリオ1:強化インスリン療法の普及が現状のまま、シナリオ2:新治療である強化インスリン療法が直線的に増加し、2015年に全患者が強化インスリン療法をうける、シナリオ3:1995年に全患者が教化インスリン療法を受ける、の3つのシナリオを作成、患者数の将来予測をおこなった。結果、2015年のIDDM患者における糖尿病性腎症患者数/透析患者数は、シナリオ1で790.5人/253.3人、シナリオ2で713.1人/231.0人、シナリオ3で418.9人/133.4人となり、強化インスリン療法の普及による腎症発生抑制の効果が示された。2.移行率の不確実性に対する感度分析の提案疾病の臨床経過をマルコフモデルに当てはめて患者数を推計する場合、状態間移行率の不確実性が問題となる。本研究ではこの問題に対処する方法として、状態間移行率に対し確率分布を想定したコンピュータシュミレーションによる感度解析を提案した。確率分布にはlogistic-normal分布を仮定し、既存資料のデータから平均値、分散を与え、シミュレーションをおこなった。結果、上記シナリオ1の糖尿病性腎症患者数790.5人の範囲(シミュレーションで作成された分布の5.95%点)として652.5/955.1人などと、範囲による将来予測の結果提示が可能となった。本年度の研究概要は、以下の3点である。1.糖尿病患者数の将来予測実施に必要な基礎資料の収集糖尿病患者数の将来予測に必要な罹患率、死亡率などの値を国内外の学術文献、統計資料から収集した。罹患率の情報は主に海外著名学術雑誌より収集、死亡率の情報は厚生省発行の人口動態統計などから収集した。罹患率、死亡率に関する情報収集にあわせ、公衆衛生政策の変化や新治療法普及などに伴った罹患数減少などの効果検討を目的とした、介入効果の情報も収集した。介入効果に関する情報は現在実施の臨床試験結果をまとめた論文より収集した。2.合併症患者数予測のためのマルコフモデルの検討糖尿病患者数の将来予測とともに糖尿病合併症の将来予測をおこなう目的で、マルコフモデル構築のための検討をおこなった。いくつかのモデルの検討がなされたが、同種の研究および臨床研究の文献より、適切なモデル作成を目的とした検討を行った。また近年の保健医療分野におけるマルコフモデルの方法論の発展、およびその応用例についてもあわせて収集、検討をおこなった。とくにマルコフモデルにおける移行率の不確実性に関する問題点について詳細な検討をおこなった。3.コンピュータプログラム試案の検討を行った。マルコフモデルによる将来予測の実施に向け、コンピュータプログラムの試作を実施した。また決断分析のためのコンピュータソフトを購入、試用することで、コンピュータプログラムの参考とした。
固型癌に対する自家骨髄移植併用大量化学療法に関する基礎的研究

自家骨髄移植併用大量化学療法(以下本療法と略す)に適する抗癌剤を,ラットを用い検討した.検討した6種の抗癌剤(ADR,ACNU,CY,MMC,VDS,VP-16)のうち,自家(同系)骨髄移植(BMT)併用の利点から認められた抗癌剤は, CYとACNUの2剤のみであった.つまりこの2剤に関しては, BMTを併用することにより抗癌剤投与後20日以前に生じる骨髄抑制死を防ぐことができた.しかし, 30日前後より骨髄抑制死以外の原因で死亡する例が認められた.このような動物の病理組織学的検討をしてみると,高度の間質性肺炎が高率に認められた.抗癌剤による間質性肺炎は臨床的にも報告されており,本系はその動物モデルと思われた.そこで本療法による死亡率を低めるための,抗癌剤の投与方法を検討した.1).CY400mg/kg1回投与200mg/kg2回投与100g/Kg4回投与による生存曲線を検討した.その結果, BMT(-)では3群間で生存曲線に差はは認められなかったが, BMT(+)では, 200mg/kg2回投与群で最もすぐれた生存曲線が得られた. ACNUの場合は, BMTの有無にかかわらず20mg/kg2回投与の方が, 40mg/kg1回投与より死亡率が低かった. 20mg/kg2回投与BMT(+)群で最もすぐれた生存曲線が得られた.2).CY400mg/kg, CY200十ACNU20mg/kgの3群間で生存曲線を比較した.その結果, BMT(-)では3群で生存曲線に差を認めなかったが, BMT(+)ではCY200十ACNU20で最もすぐれた生存曲線が得られた.3).PS-K,IL-1,OK-432のCY前投与の影響を検討した.その結果, OK-432(0.5KE/ラット)をCY(150mg2回投与)の1日及び2日前に腹腔内投与することにより,以上のごとく,検討した薬剤のうちではCYとACNUの2剤が本療法に適していることが示唆されたが,毒性を減するための更なる工夫が必要と思われた.自家骨髄移植併用大量化学療法(以下本療法と略す)に適する抗癌剤を,ラットを用い検討した.検討した6種の抗癌剤(ADR,ACNU,CY,MMC,VDS,VP-16)のうち,自家(同系)骨髄移植(BMT)併用の利点から認められた抗癌剤は, CYとACNUの2剤のみであった.つまりこの2剤に関しては, BMTを併用することにより抗癌剤投与後20日以前に生じる骨髄抑制死を防ぐことができた.しかし, 30日前後より骨髄抑制死以外の原因で死亡する例が認められた.このような動物の病理組織学的検討をしてみると,高度の間質性肺炎が高率に認められた.抗癌剤による間質性肺炎は臨床的にも報告されており,本系はその動物モデルと思われた.そこで本療法による死亡率を低めるための,抗癌剤の投与方法を検討した.1).CY400mg/kg1回投与200mg/kg2回投与100g/Kg4回投与による生存曲線を検討した.その結果, BMT(-)では3群間で生存曲線に差はは認められなかったが, BMT(+)では, 200mg/kg2回投与群で最もすぐれた生存曲線が得られた. ACNUの場合は, BMTの有無にかかわらず20mg/kg2回投与の方が, 40mg/kg1回投与より死亡率が低かった. 20mg/kg2回投与BMT(+)群で最もすぐれた生存曲線が得られた.2).CY400mg/kg, CY200十ACNU20mg/kgの3群間で生存曲線を比較した.その結果, BMT(-)では3群で生存曲線に差を認めなかったが, BMT(+)ではCY200十ACNU20で最もすぐれた生存曲線が得られた.3).PS-K,IL-1,OK-432のCY前投与の影響を検討した.その結果, OK-432(0.5KE/ラット)をCY(150mg2回投与)の1日及び2日前に腹腔内投与することにより,以上のごとく,検討した薬剤のうちではCYとACNUの2剤が本療法に適していることが示唆されたが,毒性を減するための更なる工夫が必要と思われた.1.各種抗癌剤の致死量の検討:4種の抗癌剤について単独静注投与時の致死量を、正常SDラット(メス)を用い検討した。投与後60日間観察にての致死率は、ACNU:20mg/kg0%,40mg/kg100%,60mg/kg100%,ADR:4mg/kg0%,8mg/kg0%,12mg/kg80%,CY:200mg/kg0%,300mg/kg40%,400mg/kg60%,MMC:1mg/kg0%,2mg/kg20%,4mg/kg60%であった。次いで上記薬剤の最少致死量の各4/1量を4剤同時投与したが、死亡するラットは、認められなかった。このことは、多剤併用の方が単剤大量投与よりも、生体への毒性が少ない場合のあることを示している。

2.同系ラット骨髄細胞移植併用の致死率に及ぼす効果:上記抗癌剤投与2日後に、同系ラット大腿骨から得た骨髄細胞5×【10^7】個を静注するも、明らかな救命効果は得られなかった。現在この点について検討中である。骨髄細胞移入による利点を明らかにできた段階で、移植癌を用い、治療効果を検討していく予定である。