hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
第一原理計算と統計理論による分子性磁性体の巨視的磁性発現機構の理論的解明

特に、ナノ磁性体、複核遷移金属錯体、分子性磁性超伝導体等の物質は、構造とスピン状態、そして反応性、導電性といった物性が密接に関連している為、興味深い系である.そこで、これらの系に対して理論研究によりスピンと他の物性が協奏する系を電子状態のレベルから解明して、巨視的な物性量を予測することを目的とする。そこでそれぞれの物性を正確に求める必要が生じてくる。例えば磁気的相互作用をハイゼンベルグハミルトニアンで表現すると有効交換積分値の符号と絶対値によって強磁性・反強磁性の種別と大きさがわかる。この値を理論計算によって先験的に計算を行うためには正確な分子系の構造が必要となる。しかしながら、X線構造解析の解像度が低い場合には正確な構造が得られない。この問題を解決するために我々は、対称性の破れた方法からスピン混合による誤差を除去し、正確な構造を実在系に近いサイズのモデル系に対して適応できる手法を開発し、それらを様々な系に適応し、実験値と比較をすることによりその妥当性を明らかにした。これにより磁気的相互作用を表す有効交換積分値を実験結果から得られる結果と定量的に議論することが可能となった。さらに、人工DNA分子などの伝導性と磁性についそも検討を実施し、実測の問題点についても明らかにした。分子レベルの構造が主要因となり、電子スピン(磁性)と導電性などの物性が共同現象的に発現する物質系はエレクトロニクスなどの応用面からも、物性発現機構の解明という基礎研究分野からも非常に注目される研究対象である。特に、ナノ磁性体、複核遷移金属錯体、分子性磁性超伝導体等の物質は、構造とスピン状態、そして反応性、導電性といった物性が密接に関連している為、興味深い系である。これらの物質に関しての研究は、日本が世界をリードする電子部品材料開発や触媒開発等の未来にも密接に関連するといえる。そこで、これらの系に対して理論研究によりスピンと他の物性が協奏する系を電子状態のレベルから解明して、巨視的な物性量を予測することを目的とする。昨年度からの研究を継続して、金属錯体の伝導性及び磁気的特性の理論的研究を実施する。また、分子軌道とバンド構造との両面から考察することにより、物性の関係を統一的に考察する。特に、Coupled Cluster法や様々な密度汎関数法の汎関数におけるスピン混入の影響を詳細に検討し、近似スピン射影法の妥当性を明らかにすると共に、磁気的相互作用パラメーター算出における手法依存性の解明を行った。さらに、スピンフラストレーションを起こす構造を有するモデルクラスターに対してGSO計算を実施することにより、磁気的相互作用をより正確に算出した。対象としたモデル系はH3クラスターやMn3CaO4クラスターである。特にMnモデルクラスターでは、Mn原子間の磁気的相互作用を理論計算により算出し、そして得られた磁気秩序パラメーターを用いて磁気感受率曲線をシミュレーションすることに成功した。
ALK フュージョンの新規パートナー遺伝子の検索

原発性肺癌の原因となる新規の融合遺伝子EML4-ALKおよびその他の遺伝子とALKとの融合遺伝子の検索および効率的なスクリーニング法の開発を行った。ホルマリン固定標本でも適用可能なFISH法を用い、赤色プローブと緑色プローブの配置を考慮することで、判定の容易な方法を開発した。ALK変異を有する肺癌は頻度が低いため(5%以下)、スクリーニングのアルゴリズムを開発、EGFR遺伝子変異が陰性で、喫煙歴が少なく、腺房細胞タイプの組織亜型を有する腺癌に限ると、ほぼ見落としが無く、かつ測定対象の約25%にALK遺伝子変異を有するグループを同定できるに至った。本研究ではALKに変異(融合遺伝子、過剰発現など)を有する原発性肺癌の臨床病理学的特徴の解析、新規ALK関連遺伝子変異の検索と有効なスクリーニング方法の開発を目的としている。1) 581手術症例の解析を行い、EML4-ALK融合遺伝子を有する原発性肺癌の臨床病理学的特徴としては、非喫煙者の中分化低分化腺癌に多く、比較的進行が速いという特徴がみられた。これは他施設での報告と合致しており、既に論文化され、IASLCの肺腺癌研究のState of the Art (J Thorac Oncol 2011 ; 6:244-85)にも引用された。2)新規ALK関連遺伝子変異については581手術症例の検索では認められず、従前の報告にあるEML4-ALK融合遺伝子を8例に認めた。3)有効なスクリーニング法の開発で、新鮮な標本が必要なRT-PCR法に代わって、ホルマリン固定標本でも適用可能なFISH法を用い、赤色プローブと緑色プローブの配置を考慮することで、判定の容易な方法を開発した。これによりRT-PCR法の適応できないホルマリン標本のみが入手可能な検体で検出が可能となった。また新鮮な標本からのRT-PCR法で検出が困難であった症例でEML4-ALKの融合を同定できた例もあり、有効な方法と判断した。ALK融合遺伝子を有する肺癌に対する分子標的治療薬が現在国内でも臨床試験を行われており、承認された場合に本FISH法がALK融合遺伝子の検索方法の1つとしてRT-PCR法、免疫組織化学法とともに利用可能であり、肺癌の臨床的分子診断に寄与するところは大きいと考える。本研究ではALKに変異(融合遺伝子、過剰発現など)を有する原発性肺癌の臨床病理学的特徴の解析、新規ALK関連遺伝子変異の検索と有効なスクリニーング方法の開発を目的としている。1)ALKに変異を有する原発性肺癌の臨床病理学的特徴の解析については、平成22年度までに完了し、既に報告済みである。2)有効なスクリーニング法の開発で、ホルマリン固定標本でも適用可能なFISH法を用い、赤色プローブと緑色プローブの配置を考慮することで、判定の容易な方法を平成22年度までに開発した。ALK変異を有する肺癌の頻度そのものは、当研究室での症例、および一般的に報告されている頻度からは高く見積もっても全腺癌の5%を越えることはない。そこで効率的なスクリーニングのため、臨床病理学的因子、および非常に頻度が高く、ALK遺伝子変異と排他的に存在するEGFR遺伝子変異を考慮したスクリーニングのアルゴリズムを開発、EGFR遺伝子変異が陰性で、喫煙歴が少なく、腺房細胞タイプの組織亜型を有する腺癌に限ると、ほぼ見落としが無く、かつ、測定対象の約25%にALK遺伝子変異を有するグループを同定できるに至った。これによりALK遺伝子変異が陽性である検査前確率を上昇させることができ、無駄なスクリーニングを回避できることが判明した。これは肺癌の臨床的分子診断に寄与するところが大きいと考える。なお、本結果は現在論文投稿中である。当初予定していた研究計画は予定通り進行、有効なスクリーニング方法についても論文投稿までこぎつけており、おおむね順調に進展していると判断した。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度集積が予定される原発性肺癌の新規サンプルについてもALK遺伝子変異の解析を進める。またALK遺伝子変異を有する肺癌の治療に使用できる分子標的薬クリゾチニブが本邦でも間もなく日常臨床に使用できるようになるため、ALK遺伝子変異のタイプによるクリゾチニブの反応性などのデータについても解析を行いたい。
ミニマックス型最適化手法に基づくパワーショベル・リンク機構の力学解析と形状設計

原動節,媒介節および従動節より構成されるリンク機構の設計問題は,要求された従動節の運動に必要な原動節の能力を最小にする媒介節の形状を最適に決定する問題として一般に把握できることが多い.ここで原動節の必要能力は,一般に原動節に作用する力または動力の最大値に基づいて定まるから,媒介節形状設計問題は上記最大値を最小化するミニマックス型最適化問題として定式化されることになる.本研究では,パワーショベル・リンク機構を対象として,ミニマックス型非線形最適化手法を導入した形状設計法を確率し,原動節駆動装置の必要能力を約1015%低減できることを大型計算機により数値滴に確認することができた.その設計手法は,複数の閉ループ構造を持つ3自由度の複雑なリンク機構の動力学解析を,数式処理機能を有するプログラムREDUCEを援用して実行し,一般縮小勾配法による最適形状計算を実行していくものである.また,静力学関係のみならず慣性力などの動力学関係を考慮した場合の最適形状設計の比較検討も行った.また上記設計手法の有効性を実験的に検証するために,現有のパワーショベル駆動用リンク機構実験装置に力計測装置を付加して,実験を実施する予定であった.しかしながら,予算の制約上,本年度はポテンショ・スイッチ電源ボックス,力計測ポテンショおよび動作制御用インターフエース装置のみしか購入することができず,パワーショベル駆動計測装置全体を完成させるには到らなかった.今後ADコンバータ,マイクロコンピュータ, I/Oボードおよびインターフェースス等を購入して是非実験的にも上記最適形状設計法の有効性を確証したいと考えている.なお,上記設計法は一般性を有すると考えられるので,他のリンク機構の形状設計問題に適用を試みた.その結果,手法の有効性を数値計算上確認することができた.原動節,媒介節および従動節より構成されるリンク機構の設計問題は,要求された従動節の運動に必要な原動節の能力を最小にする媒介節の形状を最適に決定する問題として一般に把握できることが多い.ここで原動節の必要能力は,一般に原動節に作用する力または動力の最大値に基づいて定まるから,媒介節形状設計問題は上記最大値を最小化するミニマックス型最適化問題として定式化されることになる.本研究では,パワーショベル・リンク機構を対象として,ミニマックス型非線形最適化手法を導入した形状設計法を確率し,原動節駆動装置の必要能力を約1015%低減できることを大型計算機により数値滴に確認することができた.その設計手法は,複数の閉ループ構造を持つ3自由度の複雑なリンク機構の動力学解析を,数式処理機能を有するプログラムREDUCEを援用して実行し,一般縮小勾配法による最適形状計算を実行していくものである.また,静力学関係のみならず慣性力などの動力学関係を考慮した場合の最適形状設計の比較検討も行った.また上記設計手法の有効性を実験的に検証するために,現有のパワーショベル駆動用リンク機構実験装置に力計測装置を付加して,実験を実施する予定であった.しかしながら,予算の制約上,本年度はポテンショ・スイッチ電源ボックス,力計測ポテンショおよび動作制御用インターフエース装置のみしか購入することができず,パワーショベル駆動計測装置全体を完成させるには到らなかった.今後ADコンバータ,マイクロコンピュータ, I/Oボードおよびインターフェースス等を購入して是非実験的にも上記最適形状設計法の有効性を確証したいと考えている.なお,上記設計法は一般性を有すると考えられるので,他のリンク機構の形状設計問題に適用を試みた.その結果,手法の有効性を数値計算上確認することができた.
高誘電体ナノ材料のボトムアップ集積による高機能誘電体素子の創製

本研究では、次世代の高誘電体(high-κ)デバイスの開発を目指した新たな試みとして、申請者が開発した「分子レベルの薄さの高誘電体ナノシート」を利用したボトムアップ集積技術を提案し、従来のトップダウン技術では実現できない高機能誘電体素子の開発を行った。本年度は、巨大誘電特性、サイズ効果フリー機能など特異的誘電特性を有する酸化チタンナノシート(Ti_<0.87>O_2)をモデルケースに、特性デザインと新規材料探索を行い、ナノシートを基幹ブロックとする高容量high-κナノキャパシタやゲートデバイスの開発を行った。第一原理計算に基づく材料設計により元素置換や欠陥制御を行い、ナノシート単体として高い誘電率を有する新規ナノシートの開発を行った。Ti_<0.87>O_2ナノシートおよびその関連化合物に対して、元素置換や構造の最適化を行ったところ、ナノシートの誘電特性制御にはTiサイトの一部をNb,Taで置換することが有効であること、これらの系では酸化チタンナノシートを凌ぐ200以上の誘電率を有することを確認した。さらに、本研究で開発した新規ナノシートを用いて、高機能high-κデバイスの作製技術の検討を行った。Langmuir-Blodgett法をベースにした高品位膜の新規成膜手法を開発し、誘電体デバイスの作製に好適な集積化技術を確立した。この集積化技術により、積層コンデンサ、トランジスタなどの雛形デバイスを作製し、デバイスの評価を行った。顕著な特性は積層コンデンサで確認され、積層数や隣接するナノシートの種類を変化させた積層素子では、酸化チタンナノシートの特性を凌ぐ、世界最高の誘電特性、絶縁特性を有するナノキャパシタの開発に成功した。本研究では、次世代誘電体デバイスの開発を目指した新たな試みとして、申請者が最近開発した「分子レベルの薄さの高誘電体ナノシート」を利用したボトムアップ集積技術を提案し、従来のトップダウン技術では実現できない高機能の誘電体素子の開発を行う。巨大誘電特性、サイズ効果フリー機能など特異的誘電特性を有する酸化チタンナノシートをモデルケースに、ナノ領域で実現する特異物性の機構解明を行い、新規高誘電体ナノシートの開発につなげる。さらに、室温・溶液プロセスをベースとした独自の集積技術によりナノ界面制御と素子製造を実現し、ナノシートを基幹ブロックとする高容量high-kナノキャパシタの構築と、ナノシートを活用した単分子デバイスの創製を目指す。本年度は、サイズ効果フリー機能を確認しているAu/(Ti_<0.87>O_2)_n/SrRuO_3(n=積層数)に加え、Au上部電極とSrRuO_3下部電極をPt,IrO_2,SrIrO_3などに変えた様々なナノキャパシターを作製し、電極/誘電体界面構造と誘電特性の評価を行った。界面構造の評価には、STEM-ELLS分析に加え、界面構造に敏感な高エネルギーX線光電子分光を利用し、低誘電率界面層「デッドレイヤー」の存在の有無や界面バンド構造を明らかにした。さらに、酸化チタンナノシートにおいて、元素置換や欠陥制御を行い、ナノシート単体として高い誘電率を有する新規ナノシートの探索を行った。これまで開発した酸化チタンナノシート(Ti_<0.87>O_2)およびその関連化合物に対し、第一原理計算に基づく材料設計によりドープ量や構造の最適化を行った。その結果、NbおよびTa置換が有効となることが明らかとなった。この知見に基づき、TiO_6八面体の一部をNbO_6八面体で置き換えたチタン・ニオブ酸ナノシートを作製し、誘電特性の評価を行ったところ、10nmを切る極薄膜領域において最高の誘電率(150)を有する新規ナノシートの開発に成功した。
衛星画像データと局地気象モデルによる酸性霧影響の解析

本研究では、赤城山及び日光周辺地区を解析対象地域とし、これまで蓄積された酸性霧データの化学分析結果と気象条件との関連性を明らかにすると共に、衛星画像データと局地気象モデルを用いて立ち枯れと酸性霧の関連性を明らかにするための検討を行った。得られた知見を以下に示す。1.1987年,90年,92年の3ヶ年のランドサット衛星TM画像データを収集し、解析対象地域の立ち枯れ区域を調べた。衛星画像では解像度が粗過ぎるため立ち枯れ分布そのものを捉えることは困難であったが、航空写真など他の収集資料や現地調査から、立ち枯れ域が極めて局所的・離散的に分布している状況がわかった。2.赤城山域で採集した霧について、気象学的な条件と霧の汚濁特性との関連性について調べた。赤城山の霧水を酸性化する主要物質はHNO_3であり、H_2SO_4の寄与を上回っている。霧に含まれる化学種成分の組成は気象パターンによって異なること、その組成の違いは試料採取点と発生源との位置関係並びに上層風系により説明しうることが示された。3.解析対象地域に移流してくる汚染質について、日本を含む東アジア地域を対象としたマクロスケールの移流拡散シミュレーション、首都圏臨海部から関東周辺山域にかけてのメソスケールにおける汚染質の移流解析、並びに赤城山・日光周辺を中心とした局地風と滑昇霧のシミュレーションを行った。マクロスケールの解析によれば、硝酸イオンの年間沈着量を日本全国平均でみると乾性・湿性共に海外からの寄与は20%程度であり、一方、硫酸イオンに対する海外からの寄与は乾性沈着が15場、湿性沈着は40%程度であった。但し硫酸イオンの沈着については火山の寄与が大きい。関東平野の局地風系を再現し、汚染質の輸送経路と赤城山域において観測されたオゾン濃度との対応関係を調べたところ、汚染質は首都圏臨海部から移流したものが多いことが示された。この研究は、大都市周辺山地における樹木の立ち枯れ現象と酸性霧の因果関係を調べるために、衛星画像を用いた立ち枯れの現況解析と局地気象モデルによる霧発生分布の推定を行うものである。本年度は申請課題の研究初年度であり、(1)解析地域・解析日の選定(2)データ収集・整理・編集(3)衛星画像データの解析と現地調査(4)局地気象モデルによる予備計算、を行った。以下、現段階までに得られた知見について述べる。1.立ち枯れ分布について現地調査を行ったところ、立ち枯れ地域は1区画が数百m^2であり、これが離散的に広範囲に分布していることがわかった。一方、最も分解能が細かいランドサット衛星画像ですら1画素は数百m^2に当たる。また、立ち枯れ樹木のすき間に生えている下草の影響があり、衛星画像でわかる植物活性度のみからでは立ち枯れ地域を峻別するのは困難であった。したがって、立ち枯れ分布を詳細に求めるには、航空写真など更に細かい情報を組み合わせる必要があり、次年度はこの方向で更に解析を進める。2.霧の生成分布について1985年から93年までに取得された衛星画像を検索したところ、解析対象地域(日光、赤城山周辺)は他の地域に比べ霧が発生していることが特に多く、その分布が地形の影響を直接受けていることが確認された。また、霧の発生面積が比較的小さいことから、局所的な地形性霧の生成数値シミュレーションには、計算負荷の小さい静力学モデルを用いるのは不適当であり、少なくとも計算に局所地形を直接反映させるべき領域では、非静力学モデルを用いる必要があることがわかった。

本研究では、赤城山及び日光周辺地区を解析対象地域とし、これまで蓄積された酸性霧データの化学分析結果と気象条件との関連性を明らかにすると共に、衛星画像データと局地気象モデルを用いて立ち枯れと酸性霧の関連性を明らかにするための検討を行った。得られた知見を以下に示す。1.1987年,90年,92年の3ヶ年のランドサット衛星TM画像データを収集し、解析対象地域の立ち枯れ区域を調べた。衛星画像では解像度が粗過ぎるため立ち枯れ分布そのものを捉えることは困難であったが、航空写真など他の収集資料や現地調査から、立ち枯れ域が極めて局所的・離散的に分布している状況がわかった。2.赤城山域で採集した霧について、気象学的な条件と霧の汚濁特性との関連性について調べた。赤城山の霧水を酸性化する主要物質はHNO_3であり、H_2SO_4の寄与を上回っている。霧に含まれる化学種成分の組成は気象パターンによって異なること、その組織の違いは試料採取点と発生源との位置関係並びに上層風系により説明しうることが示された。3.解析対象地域に移流してくる汚染質について、日本を含む東アジア地域を対象としたマクロスケールの移流拡散シミュレーション、首都圏臨海部から関東周辺山域にかけてのメソスケールにおける汚染質の移流解析、並びに赤城山・日光周辺を中心とした局地風と滑昇霧のシミュレーションを行った。マクロスケールの解析によれば、硝酸イオンの年間沈着量を日本全国平均でみると乾性・湿性共に海外からの寄与は20%程度であり、一方、硫酸イオンに対する海外からの寄与は乾性沈着が15%、湿性沈着は40%程度であった。但し硫酸イオンの沈着については火山の寄与が大きい。関東平野の局地風系を再現し、汚染質の輸送経路と赤城山域において観測されたオゾン濃度との対応関係を調べたところ、汚染質は首都圏臨海部から移流したものが多いことが示された。
Webベースの遺跡等の3Dモデルを自動生成する考古学、まちづくり支援システム

古の建物を復元する3Dモデルは歴史教育、考古学調査研究、古代建物の復元による観光まちづくり等の様々な分野で利活用が期待される重要な「情報基盤」である。古代の遺跡や中世の街並み等を復元する3次元モデルを自由に観察できるシステムがあれば、多くの研究者や住民が発掘調査や考古学研究の成果を理解でき、考古学に資するものである。しかし、3次元モデルを作成するには、3次元CGソフトを用いて多大の労力と時間を要する。そこで、本研究では、これまでの研究成果「3次元都市モデルの自動生成システム」を発展させ、「古代の建物等を復元する3Dモデルを自動生成する考古学、まちづくり支援システム」の開発を行った。【研究の目的】遺跡や中世・近世の街並み、城郭等を復元する3Dモデルを自由に観察できるシステムがあれば、多くの住民が発掘調査や考古学研究の成果を理解でき、「埋蔵文化財の発掘調査を行う行政」、「資料館及び博物館」等で利活用が期待される。しかし、3Dモデルを作成するには、CGソフトを用いて多大の労力と時間をかける必要である。そこで、本研究では、これまでの研究成果:「3次元都市モデルの自動生成システム」を発展させ、「遺跡や中世の建物を復元する3次元モデル」を自動生成し、Web上にその3次元モデルを展開し、共有・更新を行える「Webベースの遺跡等の3Dモデルを自動生成する考古学研究、まちづくり支援システム」の開発を目的とする。【研究実施計画】これまでの研究成果である「自動生成システム」を古代の建物生成用に改変したシステムに、輪郭線と特徴線を描いた正面、側面イメージに基づいて鴟尾などの複雑な形状の建物の部品を自動生成するモジュールを組み込み、精緻な古代の3次元建物モデルの自動生成のアルゴリズム、システムの仕様、プロトタイプ設計、プログラム開発を行う。【研究成果】建物の3次元モデリングでは、自動生成のプログラムを発展させて、プログラム開発を行った。本年度の研究成果として、(1)古代建物を復元する3Dモデルの自動生成。特に、多重塔や古代の門に代表されるような「寺屋根」の3Dモデリング。(2)3次元建物モデルの自動生成の基礎技術として建物境界線に対する処理で改良。(3)多様な形態である建物を自動生成するため電子地図上の多重建物境界線からの3次元建物モデルの自動生成。これらの研究成果は、3次元建物モデルが主要な構成物である「古代都市を復元する3Dモデル」を構築するための基礎となる重要な研究成果である。【研究の目的】古代の遺跡や中世の街並み等を復元する3Dモデルを自由に観察できるシステムがあれば、多くの研究者や住民が発掘調査や考古学研究の成果を理解でき、考古学を支援するものである。そこで、本研究では、これまでの研究成果:「3次元都市モデルの自動生成システム」を発展させ、「古代・中世の街並みや寺院等の建物を復元する3Dモデル」を自動生成し、Web上にその3Dモデルを展開し、共有・更新を行える「Webベースの遺跡等の3Dモデルを自動生成する考古学研究、まちづくり支援システム」の開発を目的とする。【研究実施計画】これまでの研究成果である「自動生成システム」を古代の建物生成用に改変したシステムに、複雑な形状の建物の部品の輪郭線を描いた正面図、側面図に基づいて部品の3Dモデルを自動生成するモジュールを開発し組み込み、精緻な古代建物の3Dモデルの自動生成システムの開発を行う。【研究成果】古代建物の3Dモデリングでは、これまで開発した現代の建物の3Dモデルを自動生成するプログラムを発展させて、システム開発を行った。本年度の研究成果として、(1)建物を構成する部品(例えば、屋根下の組物である斗、肘木など)の3Dモデルを、各部品の輪郭線を描いた正面図と側面図から自動生成するシステムの開発。(2)建物の3Dモデルを自動生成する基礎技術として建物境界線(建物ポリゴン)に対する処理で、ポリゴンのStraight Skelton(直線状の骨格)の生成システムの開発。(3)生成したStraight Skeltonに基づいて、複雑な形状の屋根の自動生成システムの開発。これらの研究成果は、建物の3Dモデルが主要な構成物である「古代都市を復元する3Dモデル」を構築するための基礎となる重要な研究成果である。【研究の目的】古代の遺跡や中世の街並み等を復元する3次元モデルを自由に観察できるシステムがあれば、多くの研究者や住民が発掘調査や考古学研究の成果を理解でき、考古学に資するものである。しかし、3次元モデルを作成するには、3次元CGソフトを用いて多大の労力と時間をかける必要である。そこで、本研究では、これまでの研究成果「3次元都市モデルの自動生成システム」を発展させ、「古代・中世の街並みや寺院等の建物を復元する

3次元モデルの自動生成システム」を開発することを目的とする。【研究実施計画】これまでの研究成果である「自動生成プログラム」をベースに古代の建物を生成するプログラムに発展させたシステムを開発し、精緻な古代建物の3次元モデルの自動生成システムの開発を行う。【研究成果】これまでの研究では、建物境界線(建物ポリゴン)の頂角が直角のポリゴンを長方形の集まりにまで、分割・分離して、これら長方形の上に、Box形状の建物本体や上から見て長方形の屋根を配置して、3Dモデリングを行った。しかし、全ての建物ポリゴンが直角ポリゴンとは限らない。本研究では、非直角建物ポリゴン(non-orthogonal)に対して、Straight Skeleton(直線状の骨格)手法を用いて、自動生成する手法を開発した。本年度の研究成果として、1建物の3次元モデルを自動生成する基礎技術として建物ポリゴンに対する処理で、ポリゴンのStraight Skeltonの生成システムの開発。2生成したStraight Skeltonに基づいて、複雑な形状の屋根の自動生成システムの開発。具体的に、六角堂や八角堂などの多角塔の3次元建物モデルの自動生成に成功した。これらの研究成果は、建物の3次元モデルが主要な構成物である「古代都市を復元する3次元モデル」を構築するための基礎となる重要な研究成果である。研究実施計画である「部品の輪郭線を描いた正面図、側面図に基づいて部品を自動生成するモジュールの開発」に対して、本年度の研究成果として、「建物を構成する部品(例えば、屋根下の組物である斗(ます)、肘木など)の3Dモデルを、各部品の輪郭線を描いた正面図と側面図から自動生成するシステム」の開発に成功した。その研究成果を学会発表し、論文にまとめた。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度も引き続き、古代建物の3Dモデルを自動生成するシステムの開発に取り組む。建物モデルの中で、特に、鴟尾(しび)、組み物などの複雑な形状の建物の部品を、パターン認識して、輪郭線と特徴線を描いた正面、側面イメージに基づいて、自動生成するシステムの開発を目指す。このために、これまでの研究成果で、「建物境界線を基本図形に分割・分離するアルゴリズム」を発展させ、様々な形状の全体輪郭線を基本図形に分割・分離することを考える。
活動および身体状態の違いが電気刺激によるサイトカイン発現に与える影響

悪液質患者に対する運動療法には多くの要因が影響する.運動が生体に与える影響を知るため,健常成人を対象に筋電気刺激を行い,唾液中サイトカインと身体機能・活動量との関連について比較検討した.今回,電気刺激後のサイトカイン分泌が唾液を試料として計測できる可能性があること,マイオカイン以外のケモカインなども電気刺激後に反応を認め,その影響も考える必要があること,電気刺激後のサイトカイン分泌が身体機能・活動量との間に相関を認めることが明らかとなった.今回の網羅的解析によって得られた結果から,特定のサイトカインをより定量性の高い計測法を用い,介入効果や臨床症状の変化と合わせ縦断的に検討していく必要がある.悪液質は,がん関連サイトカインによる異化亢進や代謝異常,食欲不振などが複雑に関連して形成する栄養不良状態である.単純な飢餓と異なり十分な栄養投与を行っても改善が困難である.近年,がん悪液質に対する運動療法の有効性が示されつつある.これには筋から放出されるサイトカイン(マイオカイン)のがん関連サイトカインに対する拮抗作用が関与する.しかし,悪液質を生ずるような患者では,不活動やサルコペニアなどの廃用状態にあることが多く,その影響下にある筋が,運動や電気刺激に対してどのようなサイトカイン動態を生ずるか明らかでない.そこで,運動が生体に与える影響を知るため,健常成人を対象に筋電気刺激を行い,唾液中サイトカインと身体機能・活動量との関連について比較検討した.結果,以下の3点について明らかになった.1)電気刺激後のサイトカイン分泌が唾液を試料として計測できる可能性がある.これにより,悪液質患者に対する運動療法や電気刺激療法に対するサイトカイン応答を患者に負担をかけずに計測できる.2)マイオカインとして報告されていないケモカインについても電気刺激後に反応を認めた.筋電気刺激に対する応答としては,多くのマイオカインで電気刺激後の反応を認めたが,マイオカインだけでなく他のサイトカインの影響についても考える必要があることが明らかになった.3)筋電気刺激後の発現量が,多くのサイトカインにおいて身体機能・活動量との間に相関を認めた.身体機能・活動量などにより運動や電気刺激に対する身体の反応が異なる可能性があり,臨床介入においても十分に留意する必要がある.今回の網羅的解析によって得られた結果から,特定のサイトカインをより定量性の高い計測法を用い,介入効果や臨床症状の変化と合わせ縦断的に検討していく必要がある.悪液質患者に対する運動療法には多くの要因が影響する.運動が生体に与える影響を知るため,健常成人を対象に筋電気刺激を行い,唾液中サイトカインと身体機能・活動量との関連について比較検討した.今回,電気刺激後のサイトカイン分泌が唾液を試料として計測できる可能性があること,マイオカイン以外のケモカインなども電気刺激後に反応を認め,その影響も考える必要があること,電気刺激後のサイトカイン分泌が身体機能・活動量との間に相関を認めることが明らかとなった.今回の網羅的解析によって得られた結果から,特定のサイトカインをより定量性の高い計測法を用い,介入効果や臨床症状の変化と合わせ縦断的に検討していく必要がある.リハビリテーション治療学
水溶性ホウ素の分離・回収・検出機能を兼ね備えた三元ハイブリッド機能樹脂の開発

本研究は、科学技術を支える主要な元素である一方で排出規制物質でもあるホウ素化合物をターゲットとし、水溶性ホウ素の濃縮・分離・回収に優れ、なおかつ検出機能を兼ね備えた高次機能化樹脂の開発を目指す。この目的を達成するために、(A)研究代表者が近年開発した「キレート配位子ー陽イオンハイブリッド機能樹脂」のさらなる機能性向上と、(B)このハイブリッド機能樹脂にさらにホウ素センシング部位を導入した「キレート配位子ー陽イオンーセンサー三元ハイブリッド機能樹脂」の創製について検討する。上記の課題(A)については、機能部位の導入率を高める方法として、配位子部位と陽イオン部位のそれぞれのモノマーを合成し、それらを共重合させる合成アプローチを検討した。機能部位としては、これまでの研究で最大のホウ素捕集率を示したN-メチル-D-グルカミン(配位子部位)とトリエチルアンモニウム(陽イオン部位)を採用した。その結果、機能部位を連結したスチレンモノマーの合成は可能であるが安定した収率が得られず、現時点では共重合させるには至らなかった。一方、もう一つのアプローチとして、4-クロロメチルスチレンを共重合し樹脂担体とした直後に機能部位を段階的に化学修飾する方法を検討したところ、樹脂へのホウ素捕集率が従来よりも数十%程度高くなることがわかった。上記の課題(B)については、研究代表者がこれまでに確立した段階的化学修飾法により、市販の樹脂担体に三つの機能部位を化学修飾した樹脂を試作した。その結果、上記(A)の樹脂と同じ配位子および陽イオン部位をもち、センサー部位としてアリザリンコンプレキソンをもつ試作樹脂において、ホウ素捕集とほぼ同期して樹脂色が変化することを定性的に確認した。したがって、本研究の多機能樹脂は水溶性ホウ素の分離と検出の両機能を両立させることが可能であると考えられる。本研究課題は『研究実績の概要』に記したように、(A)「キレート配位子ー陽イオンハイブリッド機能樹脂」の機能性向上、および(B)「キレート配位子ー陽イオンーセンサー三元ハイブリッド機能樹脂」の開発の2つの検討内容について研究を進めている。上記(A)については、各機能部位のモノマーを直接共重合させる方法が最も理想的に機能部位の導入率を高めることができると考えられるが、モノマーの合成条件の最適化に至っていない点で、進捗状況は遅れている。しかし一方で、市販の樹脂担体よりも多い化学修飾可能部位を有する樹脂担体を合成した後、各機能部位を化学修飾する方法により、従来よりも高いホウ素捕集率を有する樹脂を合成することができた。この点においては、進捗状況はおおむね順調であるといえる。上記(B)は本研究で新たに提案した樹脂の高次機能化に関するものであり、研究期間の初年度である本年度は、この提案の着想点や分子開発の方針の妥当性を見極める必要があった。そこで、研究代表者が近年蓄積した市販樹脂担体への機能部位の段階的化学修飾法のノウハウを用い、キレート配位子、陽イオン、センサーの三つの機能部位を導入した樹脂を試作した。その結果、定性的ではあるがホウ素捕集と同期して樹脂色が明瞭に変化することを確認した。当初の予想では、ホウ素捕集部位の反応性とセンサー部位の反応性の差異により、ホウ素の捕集と検出機能にギャップが生まれると考えていた。しかし、試作樹脂はホウ素捕集と比色検出機能のギャップがほぼ見られず、予想外に本研究の最終目標に近い樹脂が合成できていると考えられる。この点では、当初の計画以上に進展しているといえる。以上の進捗状況を総括すると、研究期間初年度としては、当初の計画に至らない部分もある一方、計画通りかそれ以上の結果が得られた部分もあるため、総じて「おおむね順調に進展している」と判断した。本研究課題の一つ目の内容である(A)「キレート配位子ー陽イオンハイブリッド機能樹脂」の機能性向上の検討課題については、化学修飾可能な樹脂担体を先に合成した直後に機能部位を段階的化学修飾する方法をさらに最適化する。合成した樹脂担体に化学修飾された機能部位の量は、修飾可能な部位の理論量よりも低いため、合成・化学修飾条件を改良することにより、さらに導入率を向上させることが可能であると考えられる。一方、機能部位モノマーの共重合による機能部位導入率の向上に関しては、特に配位子モノマーの合成条件を最適化するとともに、モノマーの分子骨格の設計見直しも視野に入れて検討を進める。なお、モノマーを安定的に合成できた際は、共重合体の合成を試行する。なお、これまでの予備的検討において、機能部位のモノマーのみで共重合すると、固相抽出に適した樹脂としての性質が失われる危険性が示唆されているため、樹脂の性質を保持する担体用モノマーと機能部位モノマーの配合率の観点から検討を進める。本研究課題の二つ目の内容である(B)「キレート配位子ー陽イオンーセンサー三元ハイブリッド機能樹脂」の開発の検討課題については、本年度有効性が示唆された試作樹脂について、合成条件の最適化を進めるとともに、ホウ素捕集における最適条件や他の共存物質による反応選択性への影響などの検討を進める。また、樹脂に捕集されたホウ素の脱着について、樹脂の繰り返し利用を含めた検討を進めるとともに、ホウ素捕集・脱着の際の樹脂色の変化の可逆性について検討する。さらに、各機能部位の導入率の向上と、より明瞭に樹脂色の変化を観測できるセンサー部位の導入率の最適化について、進捗状況に合わせて適宜検討を進める。

以上の検討課題と並行して、より優れたホウ素捕集・検出機能を有する機能部位の候補について継続的に探索を進めていく。本研究は、科学技術を支える主要な元素である一方で排出規制物質でもあるホウ素化合物をターゲットとし、水溶性ホウ素の濃縮・分離・回収に優れ、なおかつ検出機能を兼ね備えた高次機能化樹脂の開発を目指す。この目的を達成するために、(A)研究代表者が近年開発した「キレート配位子ー陽イオンハイブリッド機能樹脂」のさらなる機能性向上と、(B)このハイブリッド機能樹脂にさらにホウ素センシング部位を導入した「キレート配位子ー陽イオンーセンサー三元ハイブリッド機能樹脂」の創製について検討する。上記の課題(A)については、機能部位の導入率を高める方法として、配位子部位と陽イオン部位のそれぞれのモノマーを合成し、それらを共重合させる合成アプローチを検討した。機能部位としては、これまでの研究で最大のホウ素捕集率を示したN-メチル-D-グルカミン(配位子部位)とトリエチルアンモニウム(陽イオン部位)を採用した。その結果、機能部位を連結したスチレンモノマーの合成は可能であるが安定した収率が得られず、現時点では共重合させるには至らなかった。一方、もう一つのアプローチとして、4-クロロメチルスチレンを共重合し樹脂担体とした直後に機能部位を段階的に化学修飾する方法を検討したところ、樹脂へのホウ素捕集率が従来よりも数十%程度高くなることがわかった。上記の課題(B)については、研究代表者がこれまでに確立した段階的化学修飾法により、市販の樹脂担体に三つの機能部位を化学修飾した樹脂を試作した。その結果、上記(A)の樹脂と同じ配位子および陽イオン部位をもち、センサー部位としてアリザリンコンプレキソンをもつ試作樹脂において、ホウ素捕集とほぼ同期して樹脂色が変化することを定性的に確認した。したがって、本研究の多機能樹脂は水溶性ホウ素の分離と検出の両機能を両立させることが可能であると考えられる。本研究課題は『研究実績の概要』に記したように、(A)「キレート配位子ー陽イオンハイブリッド機能樹脂」の機能性向上、および(B)「キレート配位子ー陽イオンーセンサー三元ハイブリッド機能樹脂」の開発の2つの検討内容について研究を進めている。上記(A)については、各機能部位のモノマーを直接共重合させる方法が最も理想的に機能部位の導入率を高めることができると考えられるが、モノマーの合成条件の最適化に至っていない点で、進捗状況は遅れている。しかし一方で、市販の樹脂担体よりも多い化学修飾可能部位を有する樹脂担体を合成した後、各機能部位を化学修飾する方法により、従来よりも高いホウ素捕集率を有する樹脂を合成することができた。この点においては、進捗状況はおおむね順調であるといえる。上記(B)は本研究で新たに提案した樹脂の高次機能化に関するものであり、研究期間の初年度である本年度は、この提案の着想点や分子開発の方針の妥当性を見極める必要があった。そこで、研究代表者が近年蓄積した市販樹脂担体への機能部位の段階的化学修飾法のノウハウを用い、キレート配位子、陽イオン、センサーの三つの機能部位を導入した樹脂を試作した。その結果、定性的ではあるがホウ素捕集と同期して樹脂色が明瞭に変化することを確認した。
神経機能におけるNotch/RBP-Jシグナルの役割の解析

我々は神経細胞におけるREP-Jの機能を解析するため、RBP-J-floxed miceを神経細胞特異的にCreを発現するCaMKII-Cre transgenic miceとかけあわせることによって神経細胞特異的にRBP-Jの欠損を誘導した。CaMKII-Cre transgenicmiceはtransgenic lineによって大きくCreを発現する時期が異なることが知られている。我々は胎生期の15日におけるNestin陰性・Hu陽性の未成熟神経細胞よりCreの発現が認められるtransgenic lineと生後10日以降の神経細胞にしかCreが発現されないtransgenic lineの2種類を用いて解析を行った。未成熟神経細胞においてRBP-Jの欠損を誘導すると、神経細胞の成熟遅延が認められ、神経細胞の中間帯から皮質板への移行が障害されることがわかった。神経細胞の中間帯から皮質板への移行にはReelinやCDK5のシグナルが関与していることが知られているので、RBP-J欠損がこれらのシグナル伝達に与える影響の生化学的検討を行った。生後10日以降の神経細胞においてRBP-Jの欠損を誘導した揚合、神経細胞の成熟異常は認められなかったことから、この系を用いれば神経機能におけるRBP-Jの役割を明らかにすることができると考えられた。現在、我々は神経特異的RBP-J欠損マウスを用いてlocomotor activity, pre-pulse inhibition, morris water maze等の行動実験によるスクリーニングを行っている。R26R-reportor miceを用いることによりCamKII-Cre transgenic miceにおいてCreの発現が、生後0日大脳皮質においてNestin陰性・Hu陽性の未成熟神経細胞から認められることを確認した。RBP-Jを欠損した神経細胞は大脳皮質中間帯には多く認められたが皮質板にはほとんど存在しなかった。このRBP-J欠損神経細胞の局在パターンの変化は神経細胞の移動能力の障害によっても、皮質板の神経細胞特異的な細胞死によっても引き起こされうる。そこで我々はRBP-J欠損が神経細胞局在をどのように変化させるかを検討するため胎児大脳皮質スライス培養を用いたlive imagingの実験を行った。胎生14日齢においてRBP-J floxed miceの脳室帯の神経系前駆細胞にCreとEGFPを生体内でco-electroporationすることによって、一部の神経系前駆細胞においてRBP-Jの欠損を誘導した。その後、大脳皮質を摘出しスライス培養を作成することによってlive imagingを行った。この実験によりRBP-Jを欠損した神経細胞が神経細胞への分化のタイミングに異常をきたし神経細胞への分化が加速されるだけでなく、分化した神経細胞の中間帯から皮質板への移行も障害されることがわかった。このことは、RBP-Jが神経細胞への分化のタイミングを制御するのみならず、神経細胞の成熟過程においても必須の役割を果たしていることを示している。
プロテインチップを用いた珪肺症患者における免疫学的病態の解析

珪肺症患者の大部分は自己免疫疾患の症状を全く示さず、当然のことながら肺の病変のみが注目されている。しかしこれらの患者群では血清中に高頻度自己抗体が検出され、免疫系の異常が深刻である事を示している。他の免疫疾患にみられる自己抗体同様、珪肺症患者における自己抗体の殆どは対応する抗原が不明であり、自己成分の何に対して強く反応しているのか解析が急がれるところである。又、これら自己抗体が反応して出来た免疫複合体など、健常人とは異なる血清成分の存在も充分考えられる。プロテインチップを用いて血清蛋白を解析する方法は、未だ新しく開発されたばかりであり、その活用も緒についたばかりである。この方法を用いると、極く微量な蛋白成分も質量分析計によって計測可能となる。本研究では、珪肺症患者より提供をうけた血清を用いて、自己抗体の解析を行った。新しく、抗Fasおよび抗caspase-8自己抗体が上記の血清中に検出されたので、抗原を結合させたプロテインチップを用いて血清中に自己抗体が存在することの確認、抗体の分子量測定、抗体サブクラスの推定およびlight chainのκ又はλ鎖の決定などを行った。これらの結果は論文投稿中であり、平成13年度日本免疫学会総会にて発表し、平成14年度産業衛生学会総会にて発表予定である。
バルクGaN単結晶平滑面上へのGaN系紫外域励起子デバイスの作製に関する研究

発光波長280nmの紫外発光デバイスに用いるAlGaN量子井戸構造を作製した。基板上にAlNバッファ層、AlGaN層、AlGaN/AlN超格子、n-AlGaN層、AlGaN量子井戸構造を作製した。名層において、結晶性、Al組成、不純物濃度を最適化した。その結果、低温AlNバッファ層は、その上に成長したAlN層、AlGaN層の特性改善に非常に有効であることが分かった。AlGaN層及び量子井戸構造について、フォトルミネッセンス(PL)測定、透過率測定、X線回折測定、シート抵抗測定、原子間力顕微鏡、透過型電子顕微鏡により評価を行った。PLマッピング測定より、2インチ系のウェハー上において均一な中心波長285nmの明瞭な発光が確認され、発光半値幅は8nmであった。原子間力顕微鏡観察より各層の表面には原子層ステップが確認され、表面平均荒さ(RMS)は5μm×5μmの領域で約0.2nmと平坦であった。TEM測定より2nmの井戸層と4nmの障壁層を明瞭に区別して観察できた。しかしながら、暗視野像からは、井戸数の増加に伴い、井戸層と障壁層との界面は荒れることが分かった。この構造に電子障壁層、p-AlGaN超格子クラッド層、p-GaNコンタクト層を成長させ、LED構造を作製した。n型コンタクト層にTi/Al/Ti/Au、p型コンタクト層にPd/Auを蒸着した。230um角のチップにおいて中心波長280nm、発光半値幅17nmのEL発光を観測した。発光波長350nm以下の紫外発光デバイスは、白色光源、高密度光記録、医療、汚染物質分解など、様々な産業での応用が期待されている。本研究では、III族窒化物半導体を用いた発光波長340nm帯の紫外発光ダイオードの作製を目的として研究を実施した。常圧有機金属化学気相成長(MOCVD)法により、AlInGaN/AlGaN量子井戸構造を作製した。AlInGaN層におけるInの取り込み率は、原料V/IIIに大きく依存していることが分かり、その機構について考察した。透過型電子顕微鏡(TEM)によりAlInGaN層から発生する欠陥の観察を行い、成長条件と欠陥密度の相関を調査した。得られた知見をもとに成長条件の最適化を行った結果、室温でのPL測定においてAlInGaN/AlGaN量子井戸構造から中心波長340nmの強い発光を観測した。最適化されたAlInGaN/AlGaN量子井戸構造を活性層に用いた紫外発光ダイオードの作製を行った。高品質AlNテンプレートの使用、p型及びn型クラッド層への高Al組成AlGaN/AlGaN超格子構造の採用により、成長層での紫外光吸収が抑制され、大幅な光出力の向上を実現した。作製した340nm帯紫外発光ダイオードの配光特性を評価した。その結果、デバイス側面からの発光はデバイス表面からのそれと比較して低エネルギー側にシフトしていることが示された。その機構について考察を行い、薄膜成長及びプロセスにおける改善策を提唱した。
ガン転移に抑制の関する研究

新たに開発したパラバイオーシス・モデルによって転移に影響を与える諸因子を解析し、転移巣の成立と増殖過程における抗腫瘍効果の反応カスケードを明らかにした。免疫系遺伝子の欠落したSCIDマウスと、T cell subsetを移植して免疫機構を再構築したマウスにおける肺転移のKINETICSを比較し、in vivoでのT細胞の抗腫瘍効果、および免疫学的操作の基盤となる所見を得た。温熱、脱繊維素原剤、プロスタグランヂン合成阻害剤による転移抑制効果を実験的に証明し、加温による転移予防法と、QOL維持の可能な治療法を実用化した。最近の癌転移抑制遺伝子nm23の発見は、「転移研究の革命」ともいわれた。遺伝子クローニングデータの蓄積から1991年には、Nm23とヌクレオシドニリン酸キナーゼ(NDPキナーゼ)との構造的相同性が確認され、ここに、転移機構の分子的解明に暁光がみえた。偶然,以前からNDPキナーゼに関心を寄せていた我々は、平成4年度科学研究費補助金の交付申請書に記したように、転移抑制因子Nm23/NDPキナーゼとガン転移の関係の検討を「研究課題」に追加し、ヒト乳癌巣ではNDPキナーゼ発現量と癌再発頻度の間に、大腸癌では肝転移・肝再発との間に有意の逆相関がみられ、胃癌では、発現の多寡とリンパ節転移や癌再発頻度とが反比例の傾向にあるという臨床的事実を明きらかにし注目を集めた。また、ジクナル伝達系への関与が推測されるNDPキナーゼ/nm23は、癌の種類によって転移能を促進的あるいは抑制的に調節している機序が予測されたが詳細は今後の研究にまつ。ガン転移の研究には、今日、遅滞がみられる。研究初年度にあたり、ガン転移、特に腹膜播種の有効な治療法の確立のため、適切なモデルの開発、ならびに転移促進および抑制因子の解析などの基礎的研究と同時に、腹膜転移・再発を予見する臨床的指標の究明などを平行して研究した。そのため、臨床例において転移の実態調査を行い、肺転移、リンパ転移、腹膜播種の性状やそのル-ト1)2)、増殖形式に関する基礎的ならびに治療学的諸点を明かにした3)。ガン転移のうち、腹膜播種に関しては特に解明さるべき項目が山積している。その研究の遅滞の理由のひとつとして、腹膜転移の適切なモデルを欠くことがあげられる。そのため、研究初年度の今年において、ガン腹膜転移の成立と増殖機序の解明に資するマウス実験モデルを新たに開発したが高頻度に腹膜転移が形成され利用価値は極めて高い4)5)。同時に、このモデルにおいて腹膜播種に対する集学的治療法の基礎的研究のひとつとして温熱・脱線維素原剤・トロンボキサンA2合成阻害剤による腹膜転移の抑制効果を証明した6)。また、最近、癌転移抑制因子として脚光を浴びているnucleoside diphophate(NDP)キナ-ゼの検討を行った。治癒手術後の長期経過が正確に追跡された乳癌、胃癌などを対象に、液体窒素で凍結、保存しておいた試料を間接法で免疫染色して癌組織内NDPキナ-ゼのレベルと転移再発とが逆相関することを証明した7)8)。ガン腹膜転移に関しては解明さるべき項目が山積している。研究遅滞の理由として,腹膜転移の適切なモデルを欠くことがあげられたため,研究当初ガン腹膜転移の成立と増殖機序の解明に資するマウスの実験モデルを開発し,それを用いた実験により,転移促進および制御因子のいくつかを明らかにした。^<(1)>同時にこのモデルにおいて腹膜播種に対する集学的研究を行ない転移の抑制効果を題証した。^<(2)>

さらに,腹膜播種性転移・再発を予見する臨床的指標の究明のため,臨床例において転移の実態調査を行ない,腹膜播種の性状やそのル-ト,増殖形式に関する基礎的,治療学的諸点を明確にした。1990年11月,癌転移抑制遺伝子Nm23の構造とmucleosid diphosphate(NDP)キナ-ゼの相関性が判明したが^<(3)>,癌組織内NDPキナ-ゼの発現レベルと転移,再発との関係を検討するため,手術後の長期経過が追跡された乳癌^<(4)(5)>胃癌^<(6)、(7)>,大腸癌症例について抗NDPキナ-ゼ抗体を用いた免疫染色による検索で癌組織内NDPキナ-ゼのレベルと転移再発が逆相関することを証明し更に解析をすすめた2)平山廉三他:日外会誌:92(臨時):621ー,1991,5)平山廉三他:日外会誌92(癌),99,19916)平山廉三他:日消外会誌24,1516,19917)平山廉三他:日本癌学会総会記事1187,210,1991,近年、癌転移抑制遺伝子nm23の発見は「癌転移研究の革命」ともいわれた。遺伝子グローニングデータの蓄積から、1991年に、Nm23とヌクレオシドニリン酸キナーゼ(NDPキナーゼ)との構造的相同性が確認され、ここに、転移機構の分子的解明に暁光がみえた。偶然、以前からNDPキナーゼ(の他機能)に関心を寄せていた我々は、平成4年度科学研究費補助金の交付申請書に記したように、転移抑制因子Nm23/NDPキナーゼとガン播種性腹膜転移の関係の検討を「研究課題」に追加した。ヒト乳癌巣ではNDPキナーゼ発現量と癌再発頻度の間に、大腸癌では肝転移・肝再発との間に有意の逆相関がみられ、胃癌では、発現の多寡とリンパ節転移や癌再発頻度とが反比例の傾向にあるという臨床的事実を明きらかにし注目を集めた。しかし、いずれの癌においても播種性腹転移そのものとの間の明解な関連は未だ証明されていない。さらに、NDPキナーゼ/nm23は、シグナル伝達系に関与し、癌の種類や転移様式によって転移能を促進的あるいは抑制的に調節する機序が予測されたが詳細は今後の研究にまつ。新たに開発したパラバイオーシス・モデルによって、腹膜播種に影響を与える諸因子を、癌細胞側、局所の微小環境側、局所体液性要因に3区分して、転移巣の成立と増殖過程における抗腫瘍効果の反応カスケードを明かにした。腫瘍免疫に関しては、とくに、免疫系遺伝子の欠落したSCIDマウスと、各T cell subsetを移入して免疫機構を再構築したマウスにおける、転移多寡を比較し、T cell機能の制御による免抗腫瘍効果の可能性、および免疫学的操作の基盤となる所見をin vivoで証明した。温熱・脱繊維素原剤、プロスタグランヂン合成阻害剤による腹膜播種の抑制効果を実験的に証明し、播種性腹膜転移に対するRF波超長期の加温による予防法と、QOL維持可能な治療法を実用化した。
標的認識性糖鎖を配置した高分子ミセルの構築とその薬物ターゲッティングへの展開

両親媒性のブロック共重合体は、水中で会合することによって、疎水部を内核(core)、親水部を外殻(shell)とする高分子ミセルを形成する。この様な高分子ミセルは低分子ミセルに比べて、ミセル構成鎖の解離速度が極端に小さく、高い構造安定性を実現することが可能である。また、内核は外界から隔絶されたミクロ環境を構成し、疎水性物質のミクロリザーバーとして特異な機能が期待される。我々は、これまで、内核に制ガン剤を担持させた高分子ミセルが固型ガンに受動的に集積し、優れた抗ガン活性を示すことを明らかにしてきた。この様な成果を背景に本研究においては、能動的ターゲティングによるより高い細胞特異性と優れた選択的薬理効果の実現を目指して、標的認識性糖鎖を表層に配置した高分子ミセルの設計を行い、その標的治療における有効性を確認する。特定細胞の糖受容体に対する選択的な結合と取り込みを効率良く実現するためには、高分子ミセル表層に配置する糖鎖の種類と密度のみならず糖鎖の結合位置(空間配置)をも考慮することが重要である。そこで本年度は、糖鎖を位置特異的に末端結合させた両親媒性のブロック共重合体の新規合成経路の確立を中心とした研究を展開した。親水性連鎖としてポリエチレングリコール、疎水性連鎖としてポリ乳酸を選択し、該当するモノマーから逐次、アニオン開環重合を行う事によって所定のブロック共重合体を得た。この際に、開始剤として位置選択的に保護基を導入した糖の金属アルコラートを用い、重合後に脱保護を行うことによって糖鎖を末端に配置したブロック共重合体の調製が可能である。また、有機溶媒から水への透析を行う事によって、これらのブロック共重合体から単分散の高分子ミセルが調製可能であることも確認した。