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内皮由来過分極因子(EDHF)の意義に関する基礎的・臨床的研究

(1)ヒトにおいてもEDHFZH_2O_2の産生にCu, Zn-SODが重要な役割を果たしていることを示した。(2)我々は、内皮Rho-kinaseの活性化が、内皮型NO合成酵素(eNOS)の発現や活性の低下を通じて、内皮機能不全の一因になっていることを明らかにした。本研究では、選択的Rho-kinase阻害薬が様々な病態モデル(肺高血圧症、高血圧症、虚血再灌流障害等)において内皮機能を改善させることを明らかにした。(3)ACE阻害薬の血管内皮保護作用にeNOSを介したEDHF/H_2O_2の産生亢進が関与していることを明らかにした。(4)血管内皮における3種類のNOS(eNOS/nNOS/iNOS)を全て欠損させたマウスを作製した。このtripleNOS-KOマウスは、高血圧・心筋梗塞を示し、予後も極めて不良であった。2.血管内皮の生理的・病的なH_2O_2産生機構の解明(1)生理的濃度(μM)で内皮から産生されるH_2O_2とNOが相補的関係にあることをイヌの冠循環で明らかにした。(2)内皮のNOS以外の酸化酵素系(例:NAD(P)H)のEDHF/H_2O_2反応への関与はないことを明らかにした。3.活性酸素種(特にH_2O_2)産生の生体イメージングと測定内皮からのH_2O_2とNOの産生を各々に特異的な蛍光色素により検出することができた。濃度はμMオーダーであった。EDHF/H_2O_2がイヌ冠循環で、虚血再灌流障害の抑制や代謝性冠拡張に重要な役割を果たしていることを明らかにした。(1)eNOSの発現・活性化を抑制するRho-kinaseの発現が、エストロゲンにより抑制され、タバコの主成分であるニコチンにより促進されることを明らかにした。(2)選択的Rho-kinase阻害薬が、肺高血圧患者および心不全患者において血管反応を改善させることを明らかにした。1.我々は、マウス腸間膜動脈において、EDHFの本体が過酸化水素であることを同定し、その主な産生源として、内皮型NO合成酵素(eNOS)が重要であること、また、内皮のCu, Zn-SODがEDHF合成酵素として重要な役割を果たしていることを明らかにした。2.eNOS欠損マウスの冠血流はかなり保たれているが、それには、神経型NO合成酵素(nNOS)の発現増加が重要な役割を果たしていることを明らかにした。3.ACE阻害薬は重要な血管保護作用があるが、この作用は、eNOS欠損マウスでも認められることを示した。4.内皮のCu, Zn-SODは、ヒト腸間膜動脈においてもEDHF合成酵素として重要な役割を果たしていることを明らかにした。5.ACE阻害薬のEDHF反応増強作用には、内皮由来の過酸化水素が深く関与していることを明らかにし、我々のEDHF/H2O2説に、さらなる支持根拠を得た。6.糖尿病や高脂血症は、それぞれ単独ではEDHJF反応をごくわずかしか低下させないが、両者が併存すればEDHF反応を大きく低下させることを明らかにした。

2.ACE阻害薬のEDHF反応増強作用には、内皮由来の過酸化水素が深く関与していることを明らかにし、我々のEDHF/H202説に、さらなる支持根拠を得た。3.糖尿病や高脂血症は、それぞれ単独ではEDHJF反応をごくわずかしか低下させないが、両者が併存すればEDHF反応を大きく低下させることを明らかにした。4.3種類のNO合成酵素を全て欠損するマウスの作製に3年かけて成功した。このマウスでは、動脈硬化の促進、腎性尿崩症、高血圧など多くの異常を認めた。現在このマウスを用いてEDHF反応に関する検討を行っているが、EDHF反応が性差に関わらず消失していることを示す予備的結果を得ている。我々のEDHF/H202説を究極的に指示する実験結果だと考えている。5.我々のこれまでのEDHFに関する基礎的・臨床的研究の研究成果を英文総説として発表した。1.我々は、マウス腸間膜動脈において、EDHFの本体が過酸化水素であることを同定し、その主な産生源として、内皮型NO合成酵素(eNOS)が重要であること、また、内皮のCu, Zn-SODがEDHF合成酵素として重要な役割を果たしていることを明らかにした。これらの我々の一連の「EDHF/H2O2説」に関して、その後、それを支持する多くの研究発表が世界中でなされた。EDHFの本体は複数ある可能性があるが、その中でも、H2O2は重要な候補の一つであることが広く支持されてきている。2.ACE阻害薬のEDHF反応増強作用には、eNOSの発現亢進等を介した内皮由来のH2O2が深く関与していることを明らかにし、我々のEDHF/H2O2説に、さらなる支持根拠を得た。ACE阻害薬の血管保護作用の機序としてこれまで太い血管におけるNO産生の増大が注目されてきたが、微小血管におけるH2O2産生亢進という新たな作用機序が明らかになった。3.大動物(イヌ)の冠循環の虚血再灌流障害において、血管内皮由来のH2O2が重要な保護的役割を果たしていることを、in vivoで初めて明らかにした。EDHF本体としてのH2O2が生体内で冠循環の自動調節能に重要な役割を果たしていることを以前報告していたが、今回は虚血再灌流障害においても保護的役割を果たしていることを明らかにすることができた。現在このマウスを用いてEDHF反応に関する検討を行っているが、EDHF反応が性差に関わらず消失していることを示す結果を得た。我々のEDHF/H2O2説を究極的に指示する実験結果だと考えている。5.上記のNO合成酵素完全欠損マウスでは、興味あることに、高血圧・糖尿病・高脂血症・自然発生の心筋梗塞が認められ、ヒトのメタボリック症候群と酷似する病態が生じることが明らかになった。ヒトの病態を解明するのに非常に有用な動物モデルと考えられる。
オレキシン系の解明のための核医学分子イメージングプローブの開発

オレキシン系は摂食や睡眠障害などへの関与のみならず,セロトニンやドパミン,ノルエピネフリンといった意志力に関わる多くの神経伝達物質へ影響を与えている.オレキシン受容体(OXR)は,オレキシン1受容体(OX1R)およびオレキシン2受容体(OX2R)の2種のサブタイプがあるが,これまでにこれらを生体内で可視化した報告はない.脳内におけるオレキシン系の働きを明らかにするには,OX1RおよびOX2Rをそれぞれ個別に可視化することが求められることから,本研究では,OX1R,OX2Rそれぞれの選択的イメージングを可能とする新規PETプローブの開発を目的とした.昨年度合成したTHIQ-1およびTHIQ-2に関してin vitroにおける詳細評価を行った.18F標識体を用いたin vitroにおける結合実験におけるOX1R発現細胞に対する放射能集積は,OX1RおよびOX2Rのデュアルアンタゴニストであるアルモレキサント存在下で有意に低下した.また,競合阻害実験においてOX1Rに対する選択性はTHIQ-1が5.3,THIQ-2が10.6と算出された.新たに4種のジアリールニコチンアミド(DAN)誘導体を合成した.18F標識体を用いたin vitroにおける結合実験において,昨年度開発したDAN-1のみがOX2R発現細胞に対して集積を示し,その集積はアルモレキサント存在下で有意に低下した.また,競合阻害実験においてOX2Rへの選択性は40倍以上と算出された.さらに,[18F]DAN-1の投与30分後における正常マウスの脳への放射能集積は,非標識体の共投与によって有意に低下した.以上の結果より,DAN-1がPET用プローブとしての基礎的性質を有することが示された.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。オレキシン系は摂食や睡眠障害などへの関与のみならず、セロトニンやドパミン、ノルエピネフリンといった意志力に関わる多くの神経伝達物質へ影響を与えている。オレキシン受容体(OXR)は、オレキシン1受容体(OX1R)およびオレキシン2受容体(OX2R)の2種のサブタイプがあるが、これまでにこれらを生体内で可視化した報告はない。OX1RとOX2Rの間では脳内の分布などに違いがあることから、脳内におけるオレキシン系の働きを明らかにするには、OX1RおよびOX2Rをそれぞれ個別に可視化することが求められる。そこで本研究では,OX1R、OX2Rそれぞれを選択的にイメージングすることを可能とする新規PETプローブの開発を目的とする。テトラヒトロイソキノリン(THIQ)を母核とした2種の誘導体を合成した。in vitroにおける結合実験においてTHIQ誘導体はいずれもOX2R発現細胞と比較してOX1R発現細胞に対して高い結合性を示した。また、[18F]THIQ誘導体を正常マウスに投与したところ、投与後2分において低い脳への移行性(0.6 - 0.7 %ID/g)を示した。ジアリルニコチンアミド(DAN)を母核とした2種の誘導体を合成した。in vitroにおける結合実験においてDAN-1のみOXR非発現細胞およびOX1R発現細胞に比べOX2R発現細胞に対して有意に高い集積を示した。血漿中安定性評価において、[18F]DAN-1は60分後において99%以上が未変化体として存在した。さらに正常マウスを用いた体内放射能分布実験において、投与2分後における脳移行性(1.3% ID/g)を示した。以上の結果より、THIQおよびDANがOX1RおよびOX2Rそれぞれを標的としたPET用プローブの母核となり得ることが示唆された。OX1RおよびOX2Rそれぞれを標的としたPETプローブとしての基礎的評価を行い、OXRのPETイメージングに応用可能な母核を見出すことができたため。オレキシン系は摂食や睡眠障害などへの関与のみならず,セロトニンやドパミン,ノルエピネフリンといった意志力に関わる多くの神経伝達物質へ影響を与えている.オレキシン受容体(OXR)は,オレキシン1受容体(OX1R)およびオレキシン2受容体(OX2R)の2種のサブタイプがあるが,これまでにこれらを生体内で可視化した報告はない.脳内におけるオレキシン系の働きを明らかにするには,OX1RおよびOX2Rをそれぞれ個別に可視化することが求められることから,本研究では,OX1R,OX2Rそれぞれの選択的イメージングを可能とする新規PETプローブの開発を目的とした.昨年度合成したTHIQ-1およびTHIQ-2に関してin vitroにおける詳細評価を行った.18F標識体を用いたin vitroにおける結合実験におけるOX1R発現細胞に対する放射能集積は,OX1RおよびOX2Rのデュアルアンタゴニストであるアルモレキサント存在下で有意に低下した.また,競合阻害実験においてOX1Rに対する選択性はTHIQ-1が5.3,THIQ-2が10.6と算出された.新たに4種のジアリールニコチンアミド(DAN)誘導体を合成した.18F標識体を用いたin vitroにおける結合実験において,昨年度開発したDAN-1のみがOX2R発現細胞に対して集積を示し,その集積はアルモレキサント存在下で有意に低下した.また,競合阻害実験においてOX2Rへの選択性は40倍以上と算出された.

さらに,[18F]DAN-1の投与30分後における正常マウスの脳への放射能集積は,非標識体の共投与によって有意に低下した.以上の結果より,DAN-1がPET用プローブとしての基礎的性質を有することが示された.平成29年度に見出した母核を用いた更なる最適化研究を行い、見出した有用な化合物に関してマウスを用いたPETイメージングを実施する予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
量子色力学に基づくクォークの閉じ込めとカイラル対称性及び多彩な相構造の研究

本研究の目的は、低エネルギー領域の量子色力学(QCD)において現れる、クォークの閉じ込めやカイラル対称性の自発的破れなどの非摂動的現象及びその関係性に着目し、QCDの相構造を解明することである。本年度では、より詳細な研究を行い、前年度の研究を支持する結果を得た。また、符号問題に対する新しい解析方法を開発し、その妥当性を調べた。前年度までの研究では、格子上のDirac演算子として、最も簡単な離散化を行って得られる演算子を用いていたが、この演算子にはダブラーと呼ばれる格子特有の非物理的モードが含まれる。ダブラーモードを含まない格子上のDirac演算子として、overlap-Dirac演算子やdomain wall Dirac演算子が考えられる。我々は4次元と5次元の時空間におけるPolyakov loopとWilson-Dirac modeとの解析的関係式を導出することで、低Dirac modeがPolyakov loopに寄与しない事を確認した。従って、クォークの閉じ込めとカイラル対称性の自発的破れの関係は直接的な1対1対応でない事を、前年度よりも現実的なセットアップで示した。QCDの相構造を調べるために、有限温度・化学ポテンシャル領域における第一原理計算が必要である。ところが、実際のQCDのパラメータセットでは、有限化学ポテンシャルの場合の第一原理計算が困難である事が知られており、この問題は符号問題と呼ばれている。近年、符号問題を解決するための有力な手法としてLefschetz thimble法が注目されているが、thimble同士の位相の相殺は回避できないという問題がある。我々は、経路積分に寄与するthimbleが一つの場合は計算可能である事に着目し、新しい手法を開発した。この手法を、簡単な1次元振動積分に適用し、十分機能する事を確認した。28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、低エネルギー領域の量子色力学(QCD)のクォークの閉じ込めやカイラル対称性の自発的破れなどの非摂動的現象及びその関係性に着目し、QCDの相構造を解明することである。2015年度の主な研究実績として、QCDにおいて、クォークの閉じ込めとカイラル対称性の自発的破れの関係に、直接的な1対1対応が無い事を詳細に示した。以下でその内容を報告する。これまでの我々の研究により、クォークの閉じ込めとカイラル対称性の自発的破れには1対1対応の直接的関係は無い事が示唆されていた。その根拠は、我々が導出した、Polyakov loopとDirac演算子の固有モード(Dirac mode)の解析的関係式である。Polyakov loopは、クォーク1つが存在する系の自由エネルギーと簡単な関係があり、クォークの閉じ込めの秩序変数である。また、Banks-Casher関係式などから、低Dirac modeはカイラル対称性の自発的破れの重要なモードである事が示される。従って、我々の解析的関係式はクォークの閉じ込めとカイラル対称性の自発的破れの関係を表す式であり、この公式から上記の示唆が得られていた。上記の研究において、我々の導出した公式は格子上で成立する公式であり、連続極限を行うのが困難であるという問題があった。これはPolyakov loopの連続極限に対する振る舞いの不定性から生じる問題でもある。しかし、Polyakov loopの揺らぎに対してはその不定性が存在せず、更にPolyakov loopと同様にクォークの閉じ込めの指標とみなせる事が示されている。そこで我々は、Polyakov loopの揺らぎに対してもDiracモードで展開する解析的関係式を導出した。この新しい公式から得られる結論はこれまでの結果を支持するものであり、更にこれまでの問題点を一部解決している。現在、これまでの結果の問題点を解決し、一般化を行っているところである。これにより、より定量的に議論する事が可能となる。以下でその問題点と現在の進捗状況を述べる。格子上では、連続極限でDirac演算子に一致する演算子は無数に存在する。これまでの我々の研究で考えてきたDirac演算子は、最も簡単な離散化を行って得られる演算子である。ところが、この演算子にはダブラーと呼ばれる格子特有の非物理的モードが含まれる。上記の低Diracモードには、物理的モードに加えてこのダブラーモードも含まれているので、定性的には問題にならない。しかし、定量的な議論のためには取り除かれるべきであり、これまでの研究の一般化が必要である。このダブラーの問題点を解決するために、我々はWilson Dirac演算子の固有モードを考え、Polyakov loopをこの固有モードで表す関係式を導出した。Wilson Dirac演算子は、ダブラーを含まない格子上のDirac演算子として最もよく使われる。この関係式ではダブラーモードは自動的に取り除かれており、上記の問題は生じない。現在この関係式について、数値的な確認も含めて考察を進めているところである。更に、domain wall演算子や、overlap演算子等の、カイラル対称性を保つフェルミオンを考える際に現れる演算子についても考察を進めており、これからのQCD相図への応用に向けた準備が整いつつある。

前年度までの研究では、格子上のDirac演算子として、最も簡単な離散化を行って得られる演算子を用いていたが、この演算子にはダブラーと呼ばれる格子特有の非物理的モードが含まれる。ダブラーモードを含まない格子上のDirac演算子として、overlap-Dirac演算子やdomain wall Dirac演算子が考えられる。我々は4次元と5次元の時空間におけるPolyakov loopとWilson-Dirac modeとの解析的関係式を導出することで、低Dirac modeがPolyakov loopに寄与しない事を確認した。従って、クォークの閉じ込めとカイラル対称性の自発的破れの関係は直接的な1対1対応でない事を、前年度よりも現実的なセットアップで示した。QCDの相構造を調べるために、有限温度・化学ポテンシャル領域における第一原理計算が必要である。ところが、実際のQCDのパラメータセットでは、有限化学ポテンシャルの場合の第一原理計算が困難である事が知られており、この問題は符号問題と呼ばれている。近年、符号問題を解決するための有力な手法としてLefschetz thimble法が注目されているが、thimble同士の位相の相殺は回避できないという問題がある。我々は、経路積分に寄与するthimbleが一つの場合は計算可能である事に着目し、新しい手法を開発した。この手法を、簡単な1次元振動積分に適用し、十分機能する事を確認した。本研究の最終的な目的は、カイラル対称性は回復しているがクォークが閉じ込められている相を探索することである。そのために、いくつかのステップに分けて考える。まず、上記のダブラーの問題は解決しなければならない。特に、ダブラーの問題はカイラル対称性と非常に密接な関わりがあるため、最優先で解決を目指す。これまでの研究ではクォークの質量が無限大の極限における数値計算を行ってきた。しかし、実際のアップ・ダウンクォークの質量はQCDのスケールと比べて小さいため、動的クォークを考慮に入れた計算を行う必要がある。動的クォークの効果は、クォークの閉じ込め・カイラル対称性の自発的破れの両方に影響を与えるため、両者の関係もこれまでの研究成果とは異なる可能性もある。今後の研究では、動的クォークの効果に注意し、詳細な数値シミュレーションを行う予定である。また、これまでの研究では、有限温度QCDのみを考えてきた。しかし、有限密度領域・有限磁場領域のQCDもまた興味深く、重要な対象である。ところが、有限密度領域の格子QCDは符号問題のため解析が困難である。有限磁場中におけるQCDは、中性子星内部、重イオン衝突の物理とも関わりがあり、重要であるので、まずは有限磁場中におけるQCDの相構造を詳細に調べる。様々なクォーク質量及び磁場の大きさを用いて数値計算を行い、カイラル対称性の自発的破れは回復しているが、クォークは閉じ込められている相を探索する。
弾性体の特殊波に関する解析

本研究の当初の目的は、弾性方程式に対して、a.解の具体的な表現b.表面波に対する散乱理論の構成c.表面波を使った逆問題の考察d.全反射波の分析などを行うことであった。これらについて、以下に述べるように、概ね当初の期待通りの成果を得ることができた。a,dに関して:本研究の大きな成果の一つは、全反射波の漸近展開を構成することができたことである。この漸近展開は、散乱現象の解析や逆問題の研究を行う上で非常に有用なものである。さらに、これとはかなり違った視点から、解の具体的な表示を得ることもできた。これらについての論文を現在投稿中であり、国際会議でも発表した。bに関して:弾性波の一種で古くから注目されているRayleigh波について、この波のみを抽出した形で散乱理論が構成できるかことを明らかにした。この散乱理論は、境界面に集中している波の逆問題を考える際、基礎になるものである。さらに、このRayleigh波の散乱状況をみる上で重要な指標になるエネルギー減衰について詳しく調べることができた。cに関して:表面波に関する逆問題の研究については、最終的な結果を得るまでには至らなかったが、具体的に「逆問題」を研究する際重要な役割を果たすであろう新しい手法を開発することができた。そのひとつは、微分方程式の係数を観測データから再構成する新しい方法を得ることができたことであり、他のひとつは、近似解を求める際に利用価値があると思える新しい数値解析法(有限要素法のスキーム)を得たことである。今年度は、主として表面波や全反射の漸近表現式を構成することおよび散乱理論の基本的な枠組を構成する準備を目指した。そのためにまず、既発表の漸近解や散乱理論についての文献を各分担者の間で調べるとともに、茨城大学および群馬大学において一同で勉強会的な研究集会を開き、既存の方法の反省や今後の方針の検討などを行った。これらの文献調査や研究集会をもとにして、各分担者はさまざまな研究を行った。その研究成果の中で、最も大きな成果は、全反射波の漸近展開を構成することができたことである。全反射が起こる角度で波が入射したとき、すべてが反射されのではなく、境界表面に集中している特殊な波が発生していることが観測結果から知られているが、数学的に厳密な形でその特殊波が表現できていた訳ではなかった。今回この波を表現する漸近解をつくることに成功した。この漸近解は、来年度予定している「表面波を使った逆問題の研究」に重要な役割を果たすと思われる。さらに、具体的に「逆問題」を研究する際、利用価値があると思える新しい数値解析法(有限要素法のスキーム)を得ることにも成功した。これらの詳しい内容については、いずれ論文としてまとめて発表する予定である。来年度は、上で述べた「表面波を使った逆問題」や「表面波に対する散乱理論の構成」、「表面波を使った逆問題の考察」などをテーマに研究を進める予定である。昨年度(平成10年度)は、表面波や全反射の漸近表現式を構成することなどに一定程度の成果を得た。今年度は(平成11年度)は、昨年度の研究をもとにして、表面波に対する散乱理論の構成やそれに関連するさまざまな散乱問題の考察を行った。このような方向の研究を各分担著は独自に行うとともに、茨城大学などで一同に集まり、関連研究者をも加えて共同研究集会を開いた。また、本研究の代表者は韓国で開催された国際会議(シンポジウム)に招待され、本研究で得た結果を発表した。本年度の研究の中で最も大きな成果は、表面波に対する散乱理論の構成ができたことである。すなわち、弾性体にはRayleigh波と呼ばれる境界の表面に集中している特殊な波が存在するが、この波は他のタイプのものとは分離的な振る舞いをし、これのみを抽出した形で散乱理論が構成できるかことを明らかにした。さらに、Rayleigh波のエネルギー減衰状況などの散乱問題を詳しく分析することができた。
電離圏駆動MHD不安定性がもたらす新たな磁気圏ダイナミクス理論の構築

本研究では、磁気圏・電離圏結合系におけるオーロラアークの成長を、系に固有の磁気流体力学的不安定性の非線型発展の観点から探求する。電離圏上の密度および沿磁力線電流構造として出現するアークの成長と、その非線型発展としての渦構造生成を統一的に説明することが本研究の目的である。そのための理論モデルとして、磁場閉じ込め核融合プラズマの解析に用いる簡略化磁気流体方程式を磁気圏プラズマの記述に適用するとともに、中性大気との摩擦効果を含む二流体方程式を高度積分して電離圏プラズマのモデルを設定する。こうして磁気圏・電離圏結合系モデルを構成し、3次元シミュレーションを行った。今年度の研究成果の概要を述べる。双極子磁場配位におけるアルヴェン速度の非一様性を考慮して、アルヴェン波固有モードの線型解析を行った。1-10Hz周波数帯の電離圏キャビティモードの不安定特性を詳細に押さえると共に、電離圏・磁気圏両キャビティに捕捉された"ハイブリッドアルヴェン共鳴"が励起されることを発見した。この成果をPhysics of Plasmasに発表した。次に、空間分解能を上げるため系を2次元に落とし、2場方程式を用いた非線型シミュレーションを行った。最大成長率をもったアルヴェン波固有モードを初期揺らぎとして成長させ、非一様媒質中での波の成長と非線型結合の性質を調べた。モデルを4場方程式に拡張し、アルヴェン波との結合によるスローモード成長の様子を捉えた。この成果を11th International Conference on Substorms等にて報告した。さらに、同様の設定で3次元シミュレーションを行い、アルヴェン波の非線型成長とそれに伴う渦構造の形成、初期アーク構造との相互作用について調べた。電離圏側で現れる微細構造が磁気圏側に瞬時に伝わり渦が成長する様子が捉えられた。この成果を地球電磁気・地球惑星圏学会秋期大会にて報告した。長時間存在するオーロラアークの磁気シア効果を考慮し、アルヴェン波の線型固有モードの安定性解析を行った。実際の系に適用し、シアにより低波数モードが安定化すること、アルヴェン高調波の遷移、などの特徴を明らかにした。この結果をもとにして、「非一様媒質中でのアルヴェン波の非線型発展」を調査するための、精密シミュレーションコード開発を行った。研究計画・成果ともに順調に進展していると考えられる。当初の計画通り「磁気圏-電離圏結合系におけるアルヴェン波の非線型シミュレーション」を実施し、オーロラの構造形成・ダイナミクスの理解を図る。特に、研究目的とした"オーロラ爆発現象"の発生メカニズムを解明する。具体的には、その初期にみられる"アーク構造から渦列構造への遷移過程"を再現する。一方で、磁気圏と電離圏の結合過程に関する数理構造を体系化するべく、計算結果に対して理論解析を行う。高精度シミュレーション、理論解析を実施し、それらの研究成果を国際雑誌に論文として発表する。本研究の目的は、電離圏フィードバック効果により駆動されるアルヴェン波の非線型発展を調べることで、オーロラの構造形成、及び磁気圏のプラズマダイナミクスに関する物理過程を理解することである。今年度は、注目するオーロラの活発な領域において、どのような性質をもつアルヴェン波が最も成長しやすいかを押さえるため、磁気双極子座標モデルを用いて線型固有モードの解析を行った。申請者は、アルヴェン速度の磁力線方向の不均一性に着目し、磁気圏側の不均一性を増大させた場合、波の振幅が大きい(波が捕捉される)領域が電離圏側から磁気圏側へ推移することを見出した。それに伴い、最大成長率をもつ波の性質も、磁力線方向のスケール長が数千kmのものから数万kmの固有振動へと推移することがわかった[研究成果A]。この研究の重要性は、先行研究で知られている"アルヴェンキャビティモード"[Lysak,1991]の物理的認識を大きく発展させた点である。現在、この成果を基にアルヴェン波の非線型数値シミュレーションの実施を始めている。申請者は次に、上の解析でアルヴェン速度の不均一性を増した結果、いくつかの非MHD的な物理過程を考慮しなければならないことに注目した。申請者は、電子の慣性効果と変位電流の補正を加えることで、波の周波数や成長率が大きく変化することを明らかにした[研究成果B]。この研究の意義は、オーロラを理解する上で重要な物理量の一つである"平行電場"の計算値・空間分布等を、飛翔衛星の観測値と比較できる点である。上記の研究成果[A,B]を、地球電磁気・地球惑星圏学会(10月)、及び、AGU Chapman Conference国際会議(3月)にて報告し、国際雑誌Journal of Geophysical Researchに2編の論文を投稿した(うち1編は申請中)。本研究の目的は、電離圏フィードバック効果により駆動されるアルヴェン波の非線型発展を調査し、オーロラの構造形成・磁気圏のプラズマダイナミクスに関する物理過程を理解することである。申請者は昨年度行った研究で、磁力線の不均一性を考慮したアルヴェン波の線型固有モードを解析し、波の振幅が磁気圏側に大きく偏った基本振動モードの成長率が最も大きくなることを見出した。今年度は、この解析を高周波域まで拡張することで、磁気圏・電離圏キャビティ固有モードの不安定性に対する包括的な理解を図った。その結果、我々は世界的に初めて、両モードが共存し、それらの強い相互作用によって生じる「ハイブリッドアルヴェン共鳴モード」が系の中で不安定化することを発見した。

この研究[A]の意義は、従来の"電離圏アルヴェン共鳴"[Lysak,1991]の物理的認識を大きく発展させるだけでなく、将来の地上磁場観測等に対して強い提言を与える点である。次に、簡略化磁気流体モデルの中に磁力線の不均一性を取り入れ、アルヴェン波の3次元非線型シミュレーションを行った。上の解析で得られた基本振動モードを初期揺らぎとして与え、その非線型発展として磁気圏側で二次的不安定性が励起され、微細な渦構造が発達することを確認した。さらなる解析[B]で、不安定性の制御パラメータを変えた場合、電離圏キャビティ領域に短波長の波がトラップされ、オーロラの微細なダイナミクスが生じ、一方で磁気圏側の渦構造の発達が抑制されることを見出した。上記の研究成果[A]を、国際会議Tamao workshop(下記参照)等にて報告し、国際雑誌Geophysical Research Lettersに1編の論文を投稿申請中である。また研究成果[B]を、地球惑星科学連合大会(5月)、地球電磁気・地球惑星圏学会(11月)にて報告し、早急に論文化も進める予定である。本研究では、磁気圏・電離圏結合系におけるオーロラアークの成長を、系に固有の磁気流体力学的不安定性の非線型発展の観点から探求する。電離圏上の密度および沿磁力線電流構造として出現するアークの成長と、その非線型発展としての渦構造生成を統一的に説明することが本研究の目的である。そのための理論モデルとして、磁場閉じ込め核融合プラズマの解析に用いる簡略化磁気流体方程式を磁気圏プラズマの記述に適用するとともに、中性大気との摩擦効果を含む二流体方程式を高度積分して電離圏プラズマのモデルを設定する。こうして磁気圏・電離圏結合系モデルを構成し、3次元シミュレーションを行った。今年度の研究成果の概要を述べる。双極子磁場配位におけるアルヴェン速度の非一様性を考慮して、アルヴェン波固有モードの線型解析を行った。1-10Hz周波数帯の電離圏キャビティモードの不安定特性を詳細に押さえると共に、電離圏・磁気圏両キャビティに捕捉された"ハイブリッドアルヴェン共鳴"が励起されることを発見した。この成果をPhysics of Plasmasに発表した。次に、空間分解能を上げるため系を2次元に落とし、2場方程式を用いた非線型シミュレーションを行った。最大成長率をもったアルヴェン波固有モードを初期揺らぎとして成長させ、非一様媒質中での波の成長と非線型結合の性質を調べた。モデルを4場方程式に拡張し、アルヴェン波との結合によるスローモード成長の様子を捉えた。この成果を11th International Conference on Substorms等にて報告した。さらに、同様の設定で3次元シミュレーションを行い、アルヴェン波の非線型成長とそれに伴う渦構造の形成、初期アーク構造との相互作用について調べた。電離圏側で現れる微細構造が磁気圏側に瞬時に伝わり渦が成長する様子が捉えられた。この成果を地球電磁気・地球惑星圏学会秋期大会にて報告した。アルヴェン波の線型
産次および加齢に伴う乳腺機能の変化の解析

乳牛の生涯に亘る産乳能力向上のためには、加齢および産次の進行に伴う乳腺機能の変化とその生理生化学的機構を解明する必要がある。本研究は乳腺上皮細胞の分化増殖能および乳汁合成分泌能と剌激因子(ホルモンおよび生理活性因子)との関連について、産次又は加齢に伴う変化を検索することを目的とする。得られた成果は次のとおりである。(1)3月齢で初産させ、以降4産まで連産させたマウスで、各泌乳期の乳腺機能を比較検討し、1産泌乳は2・3産泌乳より泌乳能力が低位にあるが、乳腺実質量に差はなく細胞当り合成分泌機能が低位にあること、4産泌乳では乳腺実質量が減少し全身的な機能低下に基づく泌乳能力の減退がおこることを示した。(2)雄マウスはいずれの月齢でも腺胞は認められず加齢とともに腺管系の発育度が低下した。雌は加齢とともに乳管系の発育度が優れ、エストラヂオールとプロゲステロン投与は乳管系より腺胞系の発育を促進し、その反応は老齢の方が大きかった。血中プロラクチン濃度も上昇することから、加齢とともに内因性の卵巣ホルモンが乳腺の感受性を高く保持し、プロラクチン分泌が関与していることを明かにした。(3)単層培養により乳腺上皮細胞の増殖能を比較検索し、いずれの乳腺細胞も培養液は対照区<コレラトキシン区<EGF区<コレラトキシン+EGF区の順に高い増殖能を示し、またいずれの培養液においても未経産と老齢群の乳腺は経産群より増殖能が優れ、乳腺細胞自体が刺激因子に対する反応を異にすることを明かにした。(4)雄ラットで、若齢老齢と上記ホルモン投与に対する下垂体プロラクチンの分子量の変化を調べ、若齢では分子量の小さい(約23000,little)もののみであり、老齢では分子量の大きい(約50000,big)ものが認められ、ホルモン投与によりプロラクチンが増加するが、若齢ではlittleが大きく3つに分れ、老齢でも分子量の変異が多くなることを認めた。これらの知見は、問題解明のために有用な手掛かりを提供すると考えられる。乳牛の生涯に亘る産乳能力の向上のためには、産次及び加齢の進行に伴う乳腺機能の変化とその生理生化学的機構を解明する必要がある。しかしこの点に関する知見は非常に乏しい。本研究は実験動物としてマウス及びラットを用いて乳腺上皮細胞の分化増殖能及び乳汁合成分機能と刺激因子(ホルモン及び生体活性因子)との関連について、産次または加齢に伴う変化を検索することを目的とする。産次及び日齢の異なる種〓の状態を作出し、それらの乳腺の増殖能と刺激因子との関係を比較し、現在までに得られた結果は次のとおりである。1.雄マウス(2、4、7及び17月齢)に定量のエストロゲン(E)を投与したときの乳腺発育反応(乳管分枝・腺細形成)は、加齢に従い僅かに低下する傾向がみられた。血中コルチコステロン濃度は加齢とともに増加したが、E投与によりこの増加が抑制された。

下重体中プロラクチン含量は17月齢で増加し、E投与によりさらに増加したが増加率は低下した。2.若齢(3月齢)及び老齢(1618月齢)雄ラットにEを投与したときの血中プロラクチン濃度は老齢の方が高かった。3.同一月齢雌マウス(12月齢)を用い、E及びプロゲステロン投与に対する乳腺反応における経産(6月齢で妊娠泌乳を経験)及び未経産の差を調べたところ、乳管分枝度及びDNA量は経産の方が未経産より優れていた。4.上記3と同様に同一月齢(45月齢)雌マウスの乳腺上皮細胞を単層培養したとこの細胞増殖反応は、経産(2月齢で妊娠泌乳を経験したもの)の方が未経産より低かった。老齢(15月齢で5回経産)のものは未経産を同等であった。なお、いずれの乳腺細胞に於ても、増殖因子としてコレラトキシン及びEGFを併用した場合が、それぞれの単用の場合より増殖が優れていた。以上の結果の解釈は難かしいが、少なくとも乳腺上皮細胞の感受性は加齢及び産次によって変化することが示された。乳牛の生涯に亘る産乳能力向上のためには、加齢および産次の進行に伴う乳腺機能の変化とその生理生化学的機構を解明する必要がある。しかしこの点に関する知見は非常に乏しい。本研究は実験動物としてマウスおよびラットを用いて乳腺上皮細胞の分化増殖能および乳汁合成分泌能と刺激因子(ホルモンおよび生理活性因子)との関連について、産次又は加齢に伴う変化を検索することを目的とする。新たに得られた成果は次のとおりである。(1)3月齢で初産させ、以降4産まで連産させたマウスで、各泌乳期の乳腺機能を比較検討し、1産泌乳は2・3産泌乳より泌乳能力が低位にあるが、乳腺実質量(DNA量)に差はなく細胞当り合成分泌機能(RNA/DNA)が低位にあること、4産泌乳では乳腺物質量が減少し全身的な機能低下に基づく泌乳能力の減退がおこることを明らかにし、乳仔の発育を指標として泌乳能力を推定する際は乳仔体重に留意する必要があることを指摘した。(2)雄マウスはいずれの月齢でも腺胞は認められず加齢とともに腺管系の発育度が低下した。雌は加齢とともに乳管系の発育度が優れ、エストラヂオールとプロゲステロン投与は乳管系より腺胞系の発育が促進し、その反応は老齢の方が大きかった。血中プロラクチン濃度も上昇することから、加齢とともに内因性の卵巣ホルモンが乳腺の感受性を高く保持するものと推論した。(3)雄ラットで、若齢老齢と上記ホルモン投与に対する下垂体プロラクチンの分子量の変化を調べ、若齢では分子量の小さい(約23000,little)もののみであり、老齢では分子量の大きい(約50000,big)ものが認められ、ホルモン投与によりプロラクチンが増加するが、若齢ではlittleが大きく3つに分れ、老齢でも分子量の変異が多くなることを認めた。
マスメディアによる食情報が食生活教育に及ぼす影響

1.食物や栄養が健康や病気へ与える影響を過大に信じたり評価することをフードファディズム(Food Faddism)という。複数のテレビ局が放映する、健康を主たるテーマとする情報娯楽番組(「健康情報娯楽番組」とする)は「食」を話題とすることが非常に多い。これらが取りあげる食の情報にはフードファディズムとみなされるものが多数あることを確認した。2.健康情報娯楽番組からの食情報が人びとの食生活に与える影響を調べるために、健康情報娯楽番組の視聴と食品の利用行動等を調査したところ、「体に良い」と見聞きした食品を、効果を期待して購入した経験を持つ人が7割いることが確認された。また、視聴するTV番組によって食情報の受け止め方に差があることが認められた。特に、月曜日から金曜日までの毎日、正午から110分間放映される民間TV局の某番組と、毎週1回午後8時から45分間放映されるNHKの某番組をともに見ているとした者は食品の健康効果に関する興味が著しく大であり、鶏卵やマヨネーズを「体によい』と受け止める者の割合が高かった。3.学校教育において食生活教育を担うのは主として家庭科教諭であるが、健康教育を担う立場からは養護教諭もまた関わりをもつ。養護教諭に対し、マスメディアや産業界から発せられる食情報の問題点や留意点について詳細な解説を行った後、マスメディアからの食情報が食生活教育に及ぼす影響について自由記述による回答を求めた。マスメディァが大きな影響力を持ち、児童、生徒、保護者ともども食品摂取がそれにより大きく影響されており、学校からの情報よりもマスメディア情報を受け入れやすいことが事例を交えて記述された。さらに養護教諭自身もまた、マスメディアの食情報を無批判に生徒指導等に利用していたことに対する反省が述べられていた。1.健康を主たるテーマとする情報娯楽番組を複数のテレビ(TV)局が放映している。「食」を話題とすることが非常に多く、これらの食情報が人びとの食生活に少なからぬ影響を与えていると考えられている。健康情報娯楽TV番組の視聴と食品の利用行動等を調査したところ、「体に良い」と見聞きした食品を、効果を期待して購入した経験を持つ人が7割いることが確認された。特に、月曜日から金曜目までの毎日、正午から110分間放映される民間TV局の某番組と、毎週1回午後8時から45分間放映されるNHKの某番組をともに見ているとした者は食品の健康効果に関する興味が著しく大であり、鶏卵やマヨネーズを「体によい」と受け止める者の割合が高かった。2.学校教育において食生活教育を担うのは主として家庭科教諭であるが、健康教育を担う立場からは養護教諭もまた関わりをもつ。マスメディアが大きな影響力を持ち、児童、生徒、保護者ともども食品摂取がそれにより大きく影響されており、学校からの情報よりもマスメディア情報を受け入れやすいことが事例を交えて記述された。評価が過大であるか適正であるかを判断することは難しく、過小評価もまた問題ではあるが、身体への好影響や悪影響を極端に言い立てる論である。複数のテレビ局が放映する、健康を主たるテーマとする惰報娯楽番組(「健康情報娯楽番組」とする)は「食」を話題とすることが非常に多い。

一例として日本テレビの健康情報娯楽番組「思いッきりテレビ」が2004年3月8日に放映した「怖い糖尿病にならないために」と題する特集を示す。この特集では糖尿病に対する正しい理解を深めるよりも「ある食品を食べたり、体を少々動かせば防げるもの」という誤った印象を与える構成になっており、さらには虚偽も含まれていた。すなわち「学術誌Diabetes Care2003年12月号食事に少量のシナモンを加えることで糖尿病患者の血糖値や血中脂肪を18%下げた」との情報を話題にしたが、該当文献を調べたところ、2型糖尿病患者に1g、3gまた6gのシナモンを食後にカプセルで40日間にわたり摂取した結果であった。シナモンはスパイスであり、一度の使用量は多くても50mgでしかない。「食後に大量のシナモンを飲ませることで・・・」が真実であるにもかかわらず、少量のシナモンに効果があるかのような放映内容であった。2.講演会および実習型食生活教室に参加者に対し面接聴取を行ったところ、マスメディアからの食情報が「ふつうに食べる」ことを伝える地道な食生活教育を軽視させている実態が報告された。3.食事指導に関与する栄養士・管理栄養士と食情報検討会を継続的に行い、マスメディアからのフードファディズム的食情報に少なからず影響され、それが指導・教育に反映されてしまうことが確認された。
保育活動における乳幼児の摂食行為の発達に関する研究

本研究では保育園に通所する乳幼児(02歳)の摂食行為の発達的変化を給食指導との関わりにおいて調査した。保育活動において、人の基本的な行為の一つである摂食行為を取り上げ、それを支える社会的資源=環境の分析を行うことが研究課題である。乳幼児期の子どもの摂食行為がどんな社会的資源に支えられ、どのような様式で、どのような経過を経て発達するものであるのか明らかにすることが本研究の第一の目的となる。また、本研究のフィールドは保育園である。保育園は家庭とは異なる。一人の保育士が同時に複数の子どもの摂食介助を行っている。このような状況は通常一人以上の大人が一人の子どもの摂食介助をする家庭での食事とは異なる環境を作り出す。保育施設が作り出す社会的資源に特徴的な摂食行為とその発達支援とはどのようなものであろうか。保育士による保育園における食事介助の特徴を明らかにすることが本研究の第二の目的である。以上の目的を達成するために、H16年度は保育園における乳幼児の食事調査とその分析を並行して行った。調査は2歳児に対して行われた。分析はこれまで調査データを蓄積してきているが、分析がまだなされていない0歳から1歳の乳児に対する保育者の介助行為と乳児自身の摂食行為が時系列的分析された。H17年度には主として、H16年度に収集した保育園2歳児グループの食事場面のデータ分析を行い、2歳児の摂食行為の特徴と保育士による2才児に対する保育介助の特徴を検討した。その際、介助場面の補足データの収集と保育者に対するインタビュー調査を行い、既に収集したビデオデータとフィールドノーツによる分析を補完した。また、既に分析をした0歳から1歳時期の子どもの摂食行為とそれに対する保育士の保育介助の特徴を整理し、0歳から2歳までの摂食行為の特徴とそれに対する保育介助の特徴を検討した。この研究からわかったことは、保育者は子どもが食べることを支援するのではなく、子どもが自ら食べようとする意図の育ちを支援するということである。このことは、保育者が直接子ども達に食べ物を食べさせようとするのではなく、その時の子どもの食べる力を考慮した上で、環境を組み替え、能動的に動くのを待つのである。保育活動の中で、保育者は子ども達の食べる力の育成に向けた足場掛けをすると同時に望ましい方向への暗黙の誘導を環境変形という手続きによって行っていることがわかった。本研究は、保育園に通所する乳幼児(02歳)の摂食行為の発達的変化を給食指導との関わりにおいて捉えようとする。保育活動において、人の基本的な行為の一つである摂食行為を取り上げ、それを支える社会的資源=環境の分析を行うことが課題である。乳幼児期の子どもの摂食行為がどんな社会的資源に支えられ、どのような様式で、どのような経過を経て発達するものであるのか明らかにすることが本研究の第一の目的である。

この点を明らかにするのが本研究の第二の目的である。以上の目的を達成するために、H16年度は保育園における乳幼児の食事調査とその分析を並行して行った。調査は2歳児に対して行われた。分析はこれまで調査データを蓄積してきているが、分析がまだなされていない0歳から1歳の乳児に対する保育者の介助行為と乳児自身の摂食行為が時系列的分析された。(1)フィールド調査(保育園の2才児の食事の観察):2002年度、2003年度に食事調査を行っている保育園において、今年度2歳児となる子ども達を継続して調査した。(2)0から1歳児の既存調査の分析:H14年度、H15年度に申請者が収集して来た0歳から1歳の子どもの食事場面のデータを整理した。これらのデータは、H16年度にインフォーマントとなった子ども達の乳児期のデータである。ここでは、子どもに対する介助が子どもの成長に応じてどのように変化していくのか、また、子どもの食事がどのように変化していくのか分析した。本研究は、保育園に通所する乳幼児(02歳)の摂食行為の発達的変化を給食指導との関わりにおいて捉えようとする。保育活動において、人の基本的な行為の一つである摂食行為を取り上げ、それを支える社会的資源=環境の分析を行うことが研究課題である。乳幼児期の子どもの摂食行為がどんな社会的資源に支えられ、どのような様式で、どのような経過を経て発達するものであるのか明らかにすることが本研究の第一の目的となる。また、本研究のフィールドは保育園である。保育園は家庭とは異なる。一人の保育士が同時に複数の子どもの摂食介助を行っている。このような状況は通常一人以上の大人が一人の子どもの摂食介助をする家庭での食事とは異なる環境を作り出す。保育施設が作り出す社会的資源に特徴的な摂食行為とその発達支援とはどのようなものであろうか。保育士による保育園における食事介助の特徴を明らかにすることが本研究の第二の目的である。以上の目的を達成するために、H17年度には主として1)H16年度に収集した保育園2歳児グループの食事場面のデータ分析を行い、2歳児の摂食行為の特徴と保育士による2才児に対する保育介助の特徴を検討した。2)その際、介助場面の補足データの収集と保育者に対するインタビュー調査を行い、既に収集したビデオデータとフィールドノーツによる分析を補完した。3)また、既に分析をした0歳から1歳時期の子どもの摂食行為とそれに対する保育士の保育介助の特徴を整理し、0歳から2歳までの摂食行為の特徴とそれに対する保育介助の特徴を検討した。これらの成果は、日本赤ちゃん学会、発達心理学会、国際社会文化活動調査学会(ISCAR)等において報告された。
低侵襲生体内グリア活動の可視化による神経からグリアへの信号伝達経路の解析

本研究では、小脳および網膜標本を用いて、神経活動がどのようにして、グリアまで伝達されるのかを調べた。小脳プルキニエ細胞には、平行線維・登上線維が興奮性シナプスを形成しているが、このシナプスを取り囲むようにバーグマングリア細胞は微細突起を伸ばしている。本研究者は、平行・登上線維からバーグマングリア細胞に面した箇所で、異所的にグルタミン酸の放出が生じ、バーグマングリアのAMPA受容体を活性化することで、神経からグリアへのミリ秒単位の素早い信号伝達を可能にしていることを示してきた。引き続き、グリアには秒単位のゆっくりとした応答が起こるが、今回、これは神経から放出されたATPに対する反応であることが示された。同様に、網膜のグリア細胞、ミューラー細胞からもATPに対するCa応答が記録された。このように、これまで、神経刺激によって惹起されるグリア細胞の反応を主にCa応答という形で現れる。そこで、Caに応じてFRET現象が生じて蛍光が変化するタンパク質を、グリア細胞特異的に発現する遺伝子改変マウスを作製し、低侵襲でのCaイメージングが可能となった。この動物を開発する段階での研究に参加し、その後、共同研究者らは、できてきた動物を使って生体内でのグリア細胞の微細突起で生じるCa応答を記録することに成功した。また、最近の我々の研究により、グリア細胞内のCaだけではなく、pHが、グリア細胞機能にとって重要であることが分かってきた。しかし、生理的な条件下で、どの程度のpH変化が見られるのかが明らかでない。そこで、上と同様の仕組みを使って、グリア細胞内に特異的にpH感受性の蛍光タンパク質を発現するマウスを作製することも行った。過剰な神経活動にともなって放出されるグルタミン酸を回収する際には、グリア細胞内が酸性化される可能性がある。そこで、てんかんなどの過度な神経活動が生じる際の、グリア細胞内pHを計測することに挑戦している。26年度が最終年度であるため、記入しない。脳の中には二つの回路がある。ひとつは神経回路で、神経細胞間を信号が次々と伝わることで、心の機能が成立している。一方で、脳の容積の大半を占めるグリア細胞も、信号を伝え合う。本研究では、神経回路とグリア回路の間の交錯過程を調べる。これまで本研究者は、グリアの活動を光制御できるツールを開発し、グリアの発する信号を神経が受け取ることを示してきた。本研究では、このちょうど逆の過程、実際の動物の行動や神経の活動が、どのようにしてグリアに伝わるのかを明らかにすることに取り組む。本研究では、生きているまるごとの(in vivo)動物のグリアを、できるだけ損傷を与えない(低侵襲)状態で観察し、グリアの担う信号を調べることに取り組む。平成25年度においては、生体から取り出した小脳および網膜標本を用いて、神経活動がどのようにして、グリアまで伝達されるのかを調べた。これまで本研究者は、小脳平行・登上線維からバーグマングリア細胞に面した箇所で、異所的にグルタミン酸の放出が生じ、バーグマングリアのAMPA受容体を活性化することで、神経からグリアへのミリ秒単位の素早い信号伝達を可能にしていることを示してきた。引き続き、グリアには秒単位のゆっくりとした応答が起こるが、これは神経から放出されたATPに対する反応であると見られている。同様に、網膜のグリア細胞、ミューラー細胞からもATPに対するCa2+応答が記録されている。しかし、どの神経細胞からATP放出が起きているのか、どのようなメカニズムで放出がおきているのか、これまで見当がついていない。そこで、小脳分子層では星状細胞にのみ作用するNMDAを局所投与したところ、グリアに大きなCa2+応答が引き起こされることが明らかになった。網膜標本においても、同様の観察をした。ATPに依存した二つ目の経路に関して、その詳しい機構や機能的な意義を解析していきたい。

しかし、生理的な条件下で、どの程度のpH変化が見られるのかが明らかでない。そこで、上と同様の仕組みを使って、グリア細胞内に特異的にpH感受性の蛍光タンパク質を発現するマウスを作製することも行った。過剰な神経活動にともなって放出されるグルタミン酸を回収する際には、グリア細胞内が酸性化される可能性がある。そこで、てんかんなどの過度な神経活動が生じる際の、グリア細胞内pHを計測することに挑戦している。26年度が最終年度であるため、記入しない。グリア細胞の担う信号として、細胞内pHに注目し、細胞内pHを測定した研究をNeuron誌に発表した。特に細胞内pHが極端に酸性化する事例として、脳虚血におけるグリア細胞の反応を主にフォーカスした実験を行ったが、これをきっかけにして、生理的条件下でのグリア細胞内pH変化の程度を推定していきたい。また、これまでは小脳急性スライス標本を使ってイメージング条件等を検討していた。これまでの知見を利用して、in vivoイメージングの方法を確立していく必要がある。グリアの担う信号は、神経細胞とは異なり、主として電気生理学的に測定されるとは言えず、細胞内イオン濃度変化で表現されるものが多い。これまで、神経刺激によって惹起されるグリア細胞の反応を主にCa2+応答という形で計測してきたのだが、最近の我々の研究により、グリア細胞内のpHが、グリア細胞機能にとって重要であることが分かってきている。そこで、グリア細胞内pHイメージングにも挑戦している。これには、発現を特定の細胞種に絞りつつ、目的とするセンサータンパク質を高発現させる仕組みを利用する(KENGE-tetシステム)。pHに関しては、過剰な神経活動にともなって放出されるグルタミン酸を回収する際に、グリア細胞内が酸性化される可能性を検討する。さらに、本年度では、急性スライス標本でのCa2+およびpHイメージングを確立した後に、in vivoでのイメージングにも取り組む。神経・グリアの形成する相補的な回路を理解することで、脳のメゾ回路の実態を解明する。本研究を通して、心に占めるグリアの役割が明らかになれば、グリアをターゲットにした心の病等に関する医療技術の開発も視野に入ってくると考えられる。