hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
視神経脊髄炎（NMO）の新規酢酸PETの利用と層別化解析による個別化医療の確立

障害を生体内にて画像化する臨床研究を遂行してきた。3年間で健常者10名、MS患者11名、NMOSD患者12名の検査を遂行し、MS脳ではアストロサイト代謝が亢進しており、NMOSD脳では逆に低下していることを明らかにした。今後多発性硬化症と視神経脊髄炎を鑑別できる画像バイオマーカーとしての確立が期待される。今後も健常者、MS患者、NMOSD患者の登録を進め、酢酸PET/MRI検査及び高次脳機能検査を施行し、病態の評価、鑑別診断、高次脳機能評価の観点から解析を進めてゆく予定である。健常者、MS患者はほぼ目標症例数に到達した。今後はNMOSD患者の登録を進め、酢酸PET/MRI検査及び高次脳機能検査を施行し、病態の評価、鑑別診断、高次脳機能評価の観点から解析を進めてゆく。特にアストロサイト代謝の低下しているNMOSD症例については、高次脳機能テストのとの相関や、AQP4抗体値との相関に焦点を当てて解析していく。また最終年度にあたり本酢酸PET/MRIの有用性の検証も行う予定である。MSとNMOはアストロサイト代謝という観点からは全く異なるということが示唆されており、両者の鑑別に役立つ可能性が高い。神経免疫学本研究の交付内定が2015年10月であり、本年度は。次年度の準備を行った。研究主題の酢酸PETの臨床研究は予定通り、研究代表者の前所属機関大阪大学で進んでいたが、検査に係る諸費用が遅れて核医学教室から請求されること。また代表者中辻の富山大学への異動もあり、翌年度に繰り越した形となっています。本研究で施行する酢酸PETの放射性薬剤合成カラムの支払い請求は次年度となるため、平成28年度交付金から支払い予定である。また、in vitroの実験は次年度から本研究交付金で遂行するためサイトカイン測定試薬や動物実験関連費用に使用予定である。大阪大学で遂行しているPET検査に係る諸費用、および代表者と分担者のミーティングや学会で情報取集するための出張旅費に使用予定です。
癌細胞-血管内皮細胞間接着阻害を作用機序とした新規癌転移抑制剤の開発

血管内皮細胞-癌細胞の接着抑制を作用機序とした癌転移抑制剤の開発を行うにあたり,まず血管内皮細胞への接着抑制を容易に再現よく評価できる実験系が必要となる.これまでの血管内皮細胞への接着評価は,培養血管内皮細胞上に癌細胞を添加し,一定時間後洗浄操作により,接着・非接着細胞を分離・除去する方法が用いられてきた.しかしながら,本方法は洗浄操作を一定にすることが困難であり,再現性の面で問題点を有している.そこで,本問題点をまず今回の研究の最重要課題と考え,血管内皮細胞への細胞接着評価系の確立を第一の研究目的とし,検討を行い,遠心操作により接着・非接着細胞を分離する方法を考案した.本方法は遠心力により接着・非接着細胞の分離を行うため,分離条件が一定かつ数値化できるという点で,非常に再現性の良い接着抑制評価系である.次に,まずリポソームの作成を行い,リポソームが形成されていることを確認後,リポソームへのシアリルルイスXの組み込みを行い,現在その接着抑制効果をin vitroの系により検討中である.さらにリポソームという形態にとらわれず,血管内皮細胞への接着を阻害する化合物は,癌転移抑制剤となりうることから,種々化合物の血管内皮細胞への接着抑制効果をスクリーニングしたところ,インドネシア原産植物より単離・精製された化合物であるbrucein Bが白血球-血管内皮細胞への接着をわずか1μMという低用量で,細胞傷害性を有することなく,阻害することを見いだした.本成果はInflammation誌へ投稿し,受理され,現在印刷中である.血管内皮細胞-癌細胞の接着抑制を作用機序とした癌転移抑制剤の開発を行うにあたり,まず血管内皮細胞への接着抑制を容易に再現よく評価できる実験系が必要となる.これまでの血管内皮細胞への接着評価は,培養血管内皮細胞上に癌細胞を添加し,一定時間後洗浄操作により,接着・非接着細胞を分離・除去する方法が用いられてきた.しかしながら,本方法は洗浄操作を一定にすることが困難であり,再現性の面で問題点を有している.そこで,本問題点をまず今回の研究の最重要課題と考え,血管内皮細胞への細胞接着評価系の確立を第一の研究目的とし,検討を行い,遠心操作により接着・非接着細胞を分離する方法を考案した.本方法は遠心力により接着・非接着細胞の分離を行うため,分離条件が一定かつ数値化できるという点で,非常に再現性の良い接着抑制評価系である.次に,まずリポソームの作成を行い,リポソームが形成されていることを確認後,リポソームへのシアリルルイスXの組み込みを行い,現在その接着抑制効果をin vitroの系により検討中である.さらにリポソームという形態にとらわれず,血管内皮細胞への接着を阻害する化合物は,癌転移抑制剤となりうることから,種々化合物の血管内皮細胞への接着抑制効果をスクリーニングしたところ,インドネシア原産植物より単離・精製された化合物であるbrucein Bが白血球-血管内皮細胞への接着をわずか1μMという低用量で,細胞傷害性を有することなく,阻害することを見いだした.本成果はInflammation誌へ投稿し,受理され,現在印刷中である.
排卵過程における卵巣内IGF-IGFBPおよびレニンアンギオテンシン系の作用

(1)ヒトreconbinant IGF-Iは、ゴナドトロピン非存在下で潅流12時間の期間中排卵を惹起しなかった。基本潅流液のみで潅流した対照群の卵巣におけるAngII分時分泌量は潅流期間中低値であったが、IGF-I投与によりAngII分時分泌量は対照群に比し有意に刺激され、用量反応性に分泌量の増加が認められた。またIGF-Iは12時間の潅流で有意に卵胞径を増大させた。(2)基本潅流液で潅流した対照群およびIGFBP-3のみで潅流をした全ての卵巣において排卵は認められなかった。hCG単独群、Ing/mlおよび10ng/mlのIGFBP-3同時添加群では排卵が惹起されたが、100ng/ml以上の濃度のIGFBP-3投与によって卵巣1個あたりの排卵数は有意に抑制された。しかしhCG投与後卵胞破裂に至るまでの時間の平均は、hCG単独投与群IGFBP-3同時投与群ともに9時間前後であり、IGFBP-3はhCGによって惹起される排卵時間に影響を与えなかった。IGFBP-3単独投与群におけるAngII分時分泌量は、基本潅流液のみで潅流した対照群と同様に、潅流期間中有意な変動が認められなかった。hCG投与によって認められたAngII分時分泌量の増加はIGFBP-3を投与することによって潅流4時間および6時間で抑制が認められた。以上のことよりIGF-Iは卵胞発育を惹起し、またAngIIの分泌を刺激することが明らかになり、密接な関わりを持つ可能性が示唆された。またIGFBP-3はhCG投与によるIGF-Iの作用を減じる可能性が考えられた。
原発性副甲状腺機能亢進症患者のビタミンD受容体遺伝子多型と骨密度および手術適応

〈方法〉対象はPHPの確定診断がついた111例(男性39例、女性72例、臨床病型:生化学型62例、腎結石型38例、骨病変型11例)につき、ビタミンD受容体遺伝子多型、腰椎骨密度(DXA法)、血清Ca、P、intact PTH、1,25(OH)_2D、ALP、BGPの測定を行った。ビタミンD受容体遺伝子多型の解析方法は、末梢血リンパ球よりDNAを抽出し、PCRで増幅後、制限酵素Bsml、Apal、Taqlで処理し、RFLP解析により遺伝子型を判定した。〈結果〉(1)ビタミンD受容体遺伝子多型の頻度は、bb型が85例(76%)、Bb型が25例(23%)、BB型が1例(1%)であった。(2)臨床病型別に腰椎骨密度をZ-scoreにて比較すると骨病変型-2.3SD、腎結石型-0.51SD、生化学型-0.56SDであった。骨病変型では、他に比し有意に骨密度が減少しており、ビタミンD受容体遺伝子多型よりもintact PTHがより強く骨密度の減少に作用していた。(3)生化学型PHP患者62例についてのみビタミンD受容体遺伝子多型別に腰椎骨密度をZ-scoreにて比較すると、bb型では-0.41SD、Bb型では-0.91SDであった(p=0.19)。統計学的に有意差こそ認められなかったが、Bb型でも骨密度が減少している傾向が認められた。同様に、各種骨代謝マーカーにて比較してみたが、どのパラメーターにおいても有意差は認められなかった。〈結論〉(1)PHP患者と一般人との間にビタミンD受容体遺伝子多型の出現頻度に差は認めなかった。(時田らの日本人のビタミンD受容体遺伝子多型の出現頻度は、bb型72%、Bb型26%、BB型2% n=488)(2)生化学型PHP患者において有意差こそ認められなかったが、Bb型ではbb型に比し骨密度の減少傾向が認められ、ビタミンD受容体の遺伝子多型の測定は、無症候性PHP患者の手術適応の一基準になる可能性があると考えられた。
造血因子の脳軟膜側副血行促進機序の解明ー脳梗塞亜急性期への臨床応用を目指してー

本研究課題では、脳慢性低灌流状態における脳軟膜動脈吻合発達に対する各種造血因子投与、高血圧、糖尿病の影響を明らかにした。マウス総頸動脈閉塞による慢性脳低灌流モデルでは、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)は側副血行発達を促進することを明らかにした。しかし高血圧自然発症ラットや糖尿病モデルであるdb/dbマウスでは側副血行発達促進効果は観察されなかった。造血因子G-CSFは脳軟膜動脈吻合促進効果を有するが、脳血管内皮機能の低下した高血圧、インスリン抵抗性のもとでは脳軟膜側副血行発達は抑制されることを明らかにした。脳梗塞の原因は脳血管閉塞であるが、脳主幹動脈閉塞に際する虚血重症度を規定する最大の要因は、ウイリス動脈輪、脳軟膜動脈吻合での脳側副血行発達の良否である。申請者はこれまで、慢性低灌流に対する脳血管の適応現象として脳軟膜動脈吻合での側副血行路発達(Arteriogenesis)が誘導され、主幹動脈閉塞に際する虚血重症度を著しく軽減する事、造血因子投与がArteriogenesisを促進しうる事を報告してきた。本研究では、造血因子の脳血管での側副血行発達の分子機序と側副血行発達への脳血管内皮機能の関与を解明し、虚血性脳血管障害に対して脳血行動態改善を標的とした造血因子の臨床応用に結びつける事を目的としている。本年度はマウス総頸動脈閉塞による慢性脳低灌流モデルを用いて、各種造血因子の中で顆粒球・単核球系の細胞動員可能な因子GM-CSF、G-CSF、M-CSFおよびその組み合わせの脳軟膜動脈側副血行発達促進効果を比較検討し、GM-CSFと同等もしくはより有効性の高い造血因子を選択することとした。その結果、G-CSFはGM-CSFと同様にマウス一側総頸動脈閉塞後の側副血行発達促進効果を発揮することが明らかになった。一方M-CSF投与でははこのような作用は観察されなかった。つぎに他の動物種でもG-CSFに同様な脳軟膜動脈吻合促進効果が観察されるか否かをWistarラットを用いて検討した。また脳血管内皮機能低モデルとして高血圧自然発症ラットも実験に供した。G-CSF投与は正常血圧ラットでは一側総頸動脈閉塞後の脳軟膜表面でのarteriogenesisを促進したが、SHRではG-CSF投与群でも側副血行発達促進効果は観察されなかった。本年度はマウス総頸動脈閉塞による慢性脳低灌流モデルを用いて、脳血管内皮機能不全を有するdb/dbマウスにおいて脳軟膜動脈側副血行発達促進効果を比較検討し、さらに急性高血糖モデルであるストレプトゾトシン投与マウスにおける側副血行発達程度についても検討した。コントロールマウスであるdb/+マウスでは、片側総頸動脈閉塞2週間後に脳表面での軟膜動脈吻合血管径が増大したが、db/dbマウスでは、片側総頸動脈閉塞後に有意な吻合血管の血管口径の拡大は観察されなかった。db/dbマウスでは、コントロールマウスに比し高血糖が観察されたため、ストレプトゾトシンを皮下注射し急性高血糖モデルを作成した。ストレプトゾトシンで高血糖に曝されたマウスでは、片側総頸動脈閉塞2週間後に有意な軟膜動脈吻合血管径の拡大を認めた。以上の結果より高血糖そのものよりインスリン抵抗性の存在が、慢性低潅流状態における脳軟膜側副血行発達を抑制していると考えられた。

本研究では、造血因子の脳血管での側副血行発達の分子機序と側副血行発達への脳血管内皮機能の関与を解明し、虚血性脳血管障害に対して脳血行動態改善を標的とした造血因子の臨床応用に結びつける事を目的としている。本年度はマウス総頸動脈閉塞による慢性脳低灌流モデルを用いて、糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスで側副血行発達促進効果がみられるかどうか検討した。12週令の雄性db/dbマウスとその対照としてdb/+(ヘテロ)マウスを実験に供した。一側総頸動脈閉塞2週間後にはdb/+(ヘテロ)マウスでは中大脳動脈と前大脳動脈間の脳軟膜動脈吻合が発達し、中大脳動脈永久閉塞による脳梗塞サイズが有意に縮小した。一方db/dbマウスでは一側総頸動脈閉塞後の脳軟膜動脈吻合発達は観察されず中大脳動脈閉塞に伴う脳梗塞サイズは不変であった。一方ストレプトゾトシンによる糖尿病モデルでは血糖値の上昇を認めたが、一側総頸動脈閉塞による脳軟膜動脈吻合発達は対照マウスと同程度に観察された。以上の結果より、高血糖そのものよりインスリン抵抗性を背景とする病態が遷延することにより脳軟膜でのArteriogenesisが阻害されることが明らかとなった。インスリン抵抗性に起因する脳血管内皮機能不全がArteriogenesisの阻害に関連していることが想定された。GM-CSFは臨床試験で安全性に問題があるため、脳側副血行発達を目的とした臨床応用の展望は厳しい。それに反してG-CSFはすでに臨床でも白血球減少症に広く応用されており臨床応用可能と考えられ、本年度はG-CSFにも脳軟膜動脈吻合促進効果が観察されることがラットマウスで示された点に意義がある。25年度が最終年度であるため、記入しない。脳血管閉塞に対する防御手段として脳軟膜動脈吻合を介した側副血行を活用することは有効な治療戦略と考えられている。我々はこれまで脳慢性低潅流モデルで側副血行が発達するモデルを開発し、側副血行発達を造血因子(GM-CSF, G-CSF)が促進することを報告してきた。しかしヒト脳梗塞症例に応用するに当たっては、高齢で生活習慣病を有した個体でも若年マウスラットと同様に慢性低潅流、造血因子が側副血行発達を促進できるかどうか不明である。昨年は高血圧モデルマウスで、高血圧持続状態では慢性低潅流負荷さらに造血因子を投与しても側副血行が発達しえないことを示した。本年は糖尿病モデルマウスを用いて、インスリン抵抗性を背景とした糖尿病状態では慢性低潅流負荷により側副血行発達を促進できないことを示した。しかし興味深いことに急激な糖尿病状態では側副血行は発達しており、高血糖そのものよりもインスリン抵抗性を背景とした脳血管内皮機能不全状態が側副血行発達阻害要因となっていること考えられた。現在db/dbマウスでの造血因子の側副血行発達への効果を検討中であるが、これまで得られた結果をまとめると脳血管内皮機能が側副血行発達を考えるうえで、重要な要因であることが示唆されている。G-CSFの脳軟膜動脈吻合促進効果は血管内皮機能が正常に保たれている動物ではラットマウスを問わず観察されるが、脳血管内皮機能が低下している動物SHRではその効果がみられないことはヒト脳梗塞症例では多くの場合高血圧など多くの危険因子を有し内皮機能低下の存在が推察される。脳血管内皮機能改善を期待できる薬剤を併用することによりG-CSFの効果がSHRや他の血管内皮機能低下モデルでも発揮できるようにしていきたい。高血圧モデルマウスおよびdb/dbマウスで、慢性低潅流負荷、および造血因子投与による側副血行発達が阻害されている原因について検討予定である。
確率過程に対する統計的漸近推測の理論構築とその高頻度データ解析への応用

連続的に時間発展する様々な確率過程モデルの統計解析手法について,主として以下の結果を得た.(1)不均一な変動度合いを呈する場合のパラメータ推定法および近似信頼領域の構成法を定式化した.(2)モデルの長期期間での安定性のための条件を導出した.(3)ジャンプ過程の場合に,実装容易かつ高精度な平均構造推定法を与えた.(4)ノイズ過程の深刻な誤特定を回避するための処方箋を作成した.これらは全て,効率良い定量的情報搾取の道具となる.連続的に時間発展する様々な確率過程モデルの統計解析手法について,主として以下の結果を得た.(1)不均一な変動度合いを呈する場合のパラメータ推定法および近似信頼領域の構成法を定式化した.(2)モデルの長期期間での安定性のための条件を導出した.(3)ジャンプ過程の場合に,実装容易かつ高精度な平均構造推定法を与えた.(4)ノイズ過程の深刻な誤特定を回避するための処方箋を作成した.これらは全て,効率良い定量的情報搾取の道具となる.確率微分方程式(SDE),より広くはセミマルチンゲール統計モデルに関する統計解析手法の構築に関して,本年度は特に以下の結果を得た.いずれも,当初の研究目的で述べた「提案手法の理論的正当性および実装(または条件の検証)の容易性」を満足するものである.(1)広範な多次元セミマルチンゲールの族に対し, Multipower variation(MPV)を利用して,第二特性量行列の一致推定量に対し,ランダムな規格化および安定弱収束定理を介して漸近多変量標準正規性を導出した.これにより,全要素の同時信頼領域を直接的に構成できる.(2)局所的に有限回なジャンプを持つSDEモデルのエルゴード性および積率の(時間に関する)有界性のための十分条件を導出した.条件は確率的な記述を一切含まず,初等的な演算のみで検証できる.これは当該モデルに関する統計解析のみならず,純粋確率論の分野でも様々な応用を持つと思われる.(3)MPVを利用して,特に日本市場の高頻度経済データ系列におけるジャンプ検出の実証分析を行った. MPVの次数の選択基準として,有限標本においては理論的に許容される最小整数が最も良い推定精度を示すことを数値実験で示し,実証分析で用いた次数の根拠とした.(4)非正規安定型モデルに関する推測理論の構築に関して,対称な場合の推定法の拡張を定式化し,数値実験でその妥当性を確認した.(5)非正規ノイズSDEの推測に先駆け,レヴィ過程で駆動されるSDEのある族に対し,駆動過程の正規性検定を定式化した.得られた検定統計量は計算容易であり,更に漸近的にモデルフリーかつ任意のジャンプ要素の存在に対して一致性を有するもので,高い汎用性を有する[学術論文誌へ投稿中].本結果による正規性の棄却は,応用において非正規ノイズを用いる妥当性の根拠となる.本研究の主眼は,確率微分方程式(SDE)で記述される広い統計モデル族に対する統計的漸近推測の厳密な理論の構築とその応用である.これに際しては,ジャンプの特性を加味した様々な極限定理の導出のみならず,当該確率過程の標本路の疑似生成など,具体的応用の実装へ向けての数値解析的な側面の研究も不可避である.本年度は以下の結果を得た.(1)と(2)は交付申請書に記載した研究目的・実施計画に沿ったものであり,大幅ならずとも着実な進展が得られた.(3)は(2)の研究過程において派生した結果である.(1)広範な非正規安定モデルの実装容易な推定量を構成し,その漸近挙動を導出した.駆動安定ノイズの非対称でもよく,筆者が先に得た対称な場合の推定法の一般化が得られたことになる.数値実験においてその有用性が確認された.数理ファイナンスにおける安定型オプション価格付モデルのキャリブレーションへ直接適用可能である.(2010年出版予定)(2)不連続オルンシュタインーウーレンベック過程におけるドリフト推定の収束率について,従来の正規型OU過程の場合と著しく異なる現象を明確にした.この場合,最少絶対偏差型の推定関数を介し,正規型の場合よりも速く収束する正則な推定量を構成可能である.一般のレヴィSDEモデルの漸近推測に新たな知見を得た.(現在学術誌へ投稿中)(3) OU過程の広い族に対する尤度の正確な構造を導出した.これにより,ノイズ過程の微小ジャンプの頻度によって本質的に異なる乱数生成法が必要であることが分かった.有界および非有界変動のそれぞれの場合に乱数生成の処方箋を定式化した.これらは推測方法の数値的検証において重要な道具となる.(現在学術誌へ投稿中)ジャンプ付き確率微分方程式(SDE)モデルの統計解析手法の構築に関し,本年度の主要結果として以下の四項目を得た.いすれも当初の研究目的で述べた「厳密な理論的背景を有する実装容易な手法の開発」という本研究の主旨に沿った内容である(項目4のみ比較研究であるが,手法の実装の観点から新たな知見を得た).1.ノイズが加法的に加わる一次元SDEを高頻度に観測する枠組みで,ノイズレヴィ過程のJarque-Bera型正規性検定統計量の漸近帰無分布,および任意の対立仮説(何らかのジャンプ部分が存在)に対する一致性を導出した.微調整パラメータ不要な実用的な検定手法であり,SDEモデル評価手法の構成に貢献できた.2.不連続オルンシュタイン-ウーレンベック過程の高頻度観測ドリフト推定について,絶対最少偏差型確率場に関する多項式型大偏差不等式を導出した.

更に,推定量の漸近正規性と近似信頼区間の構成方法を示した.本手法はジャンプ構造のモデル誤特定に対して頑健であるという利点を持つ.3.Meixnerおよびnormal inverse Gaussianレヴィ過程の高頻度観測モデルにおける尤度比確率場の漸近挙動を導出した.パラメータの収束率の差異や漸近直交性・退化性といった性質が明らかになり,最尤法の実装における理論上の利点・欠点を浮き彫りにできた.4.Tempered stable (TS)レヴィ過程の微小時間増分の乱数生成に関し,特に計算量という従来にはない要素を取り込んだ上で,実用性の観点から様々な手法を比較・解析した.特に無限変動の場合,従来のTS乱数生成理論では級数表現を介した生成法が推奨されていたが,計算負荷(乱数生成スピード)と分布精度の双方の観点から,Baeumer and Meerschaert (2009)の近似棄却法が実用上最も好ましいことを示した.
病理から理解する意思作用感のメカニズム：構成論的アプローチ

行為の意思作用感(sense of agency)のメカニズムをロボット成論的アプローチにより理解することを目的とし、意思作用感の異常が、人が柔軟で多様な行動を生成するために欠かせない予測運動制御システムの機能的な階層性の異常に関連する、との計算論的モデルを検証した。統合失調症に特徴的な行為の意思作用感の異常が、階層的な神経回路における機能的断裂と、これによって生じる予測誤差最小化プロセスの異常に対する代償、として理解できることが示された。この結果は、統合失調症の病態に対するシステムレベルでの原理的説明を提供し、計算論的精神医学が、神経・精神疾患の研究に貢献できる可能性を示唆している。本研究は、行為の意思作用感(sense of agency)のメカニズムをロボット成論的アプローチにより理解することを目的とした研究である。意思作用感の異常が、人が柔軟で多様な行動を生成するために欠かせない予測運動制御システムの機能的な階層性の異常に関連する、との計算論的モデルを提案し、その妥当性をロボット実験で検証しようとする。提案した計算論的仮説を検証するため、予測運動制御システムの神経回路モデルを作成し、その神経回路モデルがロボットの行動を制御し、実際の物理環境において、物体の位置や行動の順序に応じた複雑なルールに従う認知行動タスクを行わせた。その結果、ロボットが認知行動タスクをこなすためには、機能的な階層性を備えた予測運動制御システムにおけるトップダウン的予測とボトムアップ的修正のスムーズな相互作用が欠かせないことを確かめた。またこの階層間の相互作用のメカニズムは、計算論的には予測エラーの最小化という単一の計算原理によって達成できることを確かめた。さらに、このような階層的な予測運動制御システムにおいて起こりうる異常を、神経回路上のシナプス結合に微細なノイズを加えてシミュレートする実験を行った結果、神経回路におけるシナプス結合の微細な変化が、上位からのトップダウン的感覚予測と下位からのボトムアップ的感覚知覚の相互作用のずれを引きおこし、このずれを修正するための異常なシグナルが結果的に、統合失調症に見られるような意思作用感の異常を生み出すことを示した。さらに、階層間のシナプス結合の変化が重篤になると、統合失調症に見られるものに類似した異常行動のパターンが認められた。これらの研究結果は、統合失調症の多彩な症状が、階層的な神経回路における機能的断裂に対する不適応プロセス、すなわち誤差最小化のバランスを維持するための代償、として理解できることを示している。提案した計算論的仮説を検証するため、予測運動制御システムの神経回路モデルのプログラムを作成した。さらにその神経回路モデルがロボットの行動を制御し、実際の物理環境において、物体の位置や行動の順序に応じた複雑なルールに従う認知行動タスクを行わせた。

その結果、ロボットが認知行動タスクをこなすためには、機能的な階層性を備えた予測運動制御システムにおけるトップダウン的予測とボトムアップ的修正のスムーズな相互作用が欠かせないことを確かめた。またこの階層間の相互作用のメカニズムは、計算論的には予測エラーの最小化という単一の計算原理によって達成できることを確かめた。この結果は、「脳の基本的な計算原理が予測エラーの最小化である」という近年提案されている有力な計算論的神経科学の仮説と一致するものであった。初年度の研究ではさらに、このような階層的な予測運動制御システムにおいて起こりうる異常を、神経回路上のシナプス結合に微細なノイズを加えて変化させるなど、モデル上のパラメータを変化させることによってシミュレートする実験を開始している。予備的な結果は我々の仮説の妥当性を支持している。すなわち、神経回路におけるシナプス結合の微細な変化が、上位からのトップダウン的感覚予測と下位からのボトムアップ的感覚知覚の相互作用のずれを引きおこし、このずれを修正するための異常なシグナルが結果的に意思作用感の異常を生み出すことを示唆している。当初の計画通り、統合失調症における意思作用感の異常が、柔軟で多様な行動を生成するために欠かせない予測制御システムの機能的階層性の異常に由来するとの仮説をロボット実験の結果から検証することができた。具体的には、階層的な予測運動制御システムにおいて起こりうる異常を、神経回路上のパラメータを変化させることによってシミュレートし、結果的に起こるロボットの振る舞いの変化、神経回路モデルの神経活動と内部表現の構造を解析し、実際の統合失調症において観察される知見と現象レベルでの対応について詳細な考察を行った。本研究のロボットをつかった実証実験の成果は、複数の国際会議で発表することができた。また、PLoS ONE誌上において、すでに学術論文として出版した。上記により、研究の目的は十分に達成されていると考えられる。初年度は、人における多様で柔軟な行為の生成に欠かせない予測運動制御の計算論に基づく神経回路モデルの作成、および人の行為の生成を模したロボット実験用の認知行動タスクをデザインし、提案する神経回路モデルを用いてロボットがタスクをこなすよう訓練する段階までの進展を計画していた。認知行動タスクのデザインは、必要な複雑さを備えながらロボットの安定した動作が得られる必要があり、本研究の最も困難な点の一つと考えられていた。しかし、実際のロボットをつかった実験には多大な労力と時間がかかるため、同時にシミュレーション実験を駆使することによって、実験の進展を大幅に加速することが可能になった。このため現在では、当初計画の段階はすでに達成し、ロボットは人における多様で柔軟な行為の生成を模した認知行動タスクを神経回路モデルの制御によってこなすことができるようになっている。
熱測定による地球内部物質のキャラクタリゼーションと形成機構

地球内部にある造岩物質が、さまざまな物理的、化学的条件下で変形,変成,変質し,特定物質の凝集あるいは析出といった現象となって現れてくる過程は、それらの物質間の熱力学的関係で支配されている。しかしこの分野の精密な熱力学的研究例は数少なく、必要な基礎的データが不足しているのが現状である。このため本研究では、まず基礎的熱力学データ(相転移温度,転移熱,熱容量,エンタルピー,エントロピー,自由エネルギーなど)を得るため、装置とその実験上の問題点について検討した。さらに引き続き、高感度の熱分析装置と断熱型熱量計を製作した。1.熱分析手法における問題点:一般に熱分析装置は、古典的DTA、入力補償DSCおよび熱流束DSCに大別されるが、これらによるデータの解析には、それぞれの原理に基づいた取扱いが必要となる。そこで、これら三つの装置に共通に適用できるMrawのモデルに基づいて、数学的に巌密な解析法について考察した。その結果、一次相転移の場合の相転移温度の決定法およびその際の転移エンタルピーを見積るためのベースラインについて、とくに相転移の前後で熱容量値が違う場合についても、巌密でかつ実用的なラインの引き方を示すことができた。さらにいくつかの新しい知見を得ており、これらは既に論文としてThermochim.Actaに発表し、さらに投稿準備中である。2.高感度DTA装置および断熱型熱量計の製作:本研究で得た新しい知見を基にして高感度DTA装置を設計し、製作した。これは、100Kから400Kおよび300Kから800Kの温度範囲で使用でき、雰囲気制御を可能としたので、相転移の機構の解明などに有力であると予想される。また熱容量をはじめとする熱力学的諸量を定量的に決定するには、断熱型熱量計によるほかはない。これについても、種々の改良点を加えて製作した。
極限領域核の質量決定用β線全吸収型Ge検出器の開発

本研究の目的は、10MeV程度のβ崩壊エネルギーを持つ極限領域核の質量を決定することにある。その検出器として、β線の後方散乱を対向する2台のHPGe検出器で互いに捕捉しそのエネルギー和を計数する加算型検出器(サム検出器)を試作し、その効率及び特性を調べ解析方法を開発した。その結果、本検出器の有効性を実証することが出来、さらに高効率検出器の設計に対する指針を得た。具体的には以下のことを行った。2. HPGe検出器の単色(陽)電子に対する9MeVまでの応答関数を、β^-/β^+線源(^<90>Sr/Y、^<38>Cl、^<68>Ge/Ga、^<34m>Cl)及び電子線加速器(KUR-LINAC)による電子対生成とβ線スペクトロメーターを利用して選び出し検出器に打ち込んで測定した。サム検出器の応答関数は実験的には^<137>Csの内部転換電子625keVを用い、それ以外はEGS4によるシミュレーションを利用した。応答関数における全エネルギー吸収、散乱及び制動輻射の各成分のエネルギー依存性を決定した。3.実験と計算の相違点を確認した上で、標準的なβ線(^<32>P(1.7MeV)、^<42>K(3.5MeV)、^<38>Cl(4.9MeV))を京大原子炉で照射作成し測定して効率及び解析方法を検討した。本検出器の幾何学的条件では3.5MeV(^<42>K)の崩壊エネルギーに対し約20%の効率であった。この結果は計算とほぼ一致した。本検出器では構造上(結晶間の距離)これが限界であるが、計算結果を考慮すると、結晶の大きいBe窓なし検出器を用いると1桁以上の効率にすることが可能である。また、大きいBGO結晶を用いると制動輻射も含めて全吸収の検出器が可能である。本研究の目的は、10MeV程度のβ崩壊エネルギーを持つ極限領域核の質量の決定を行うことにある。新たに加算型Ge検出器(LEPS)を考案してβ崩壊エネルギーの測定を通して質量決定を行う。質量データは核燃料サイクルバックエンド化学および超ウラン元素の消滅を目指した不安定核の研究遂行に資する。1.生成量の少ない不安定核を従来の検出器に比べ、十倍以上の高効率で測定出来る2台のGe検出器(LEPS)からなるβ線全吸収加算型Ge検出器(サムLEPS)を設計した。LEPSの有効サイズは36mmφ×13mm^tであり、窓は特にエネルギー損失が少ない20μmBeである。2.単色電子および陽電子に対するシングルLEPSの特性(応答関数)の測定を、京都大学原子炉実験所の30MV電子加速器を用いて測定した。単色(陽)電子の発生には30MeVの電子線を2mm厚のタングステン板に当て発生する制動放射線による電子対生成を利用した。9MeVのエネルギーまで特性を測定した。3.^<90>Sr等のβ線源を用いてサムLEPSのオフライン性能のテストを行った。加算シグナルから得られたβスペクトルは期待通りに散乱成分の少ないことを示した。4.今後はEGS4を用いてサムLPESに対する単色(陽)電子線の応答関数をシミュレーションし、測定結果と比較する。サムLEPSの基礎特性を調べるために(1)(3)のことを行ない、次の特性と問題点を明らかにした。・サムLEPSの効率はエネルギーが高くなるにつれ大きくなる。これは散乱線を捕まえる効率が確かに増加していることを意味する。

・サムスペクトルはシングルスペクトルに比べパイルアップが多い。・低エネルギーのコインシデンスの効率がサムLEPSの効率に大きく影響する。(2)単色電子の応答関数の測定(^<137>CsのK^αX-e同時計測)・全吸収ピークと散乱部の比は4:6で(シグナルの場合6:4)向上していない。(これは用いた線源自身による散乱が主な原因と考えられる。)(3)EGS4によるシミュレーション・シングルLEPSの応答関数の散乱部分を正しく再現できないという問題がある。以上で述べた問題点に対して次のような解決策を採る。・散乱の少ない線源を使用して応答関数の測定を行う。実際の検出器をジオメトリーに入れてシミュレーションし、実験値を再現するかを調べ、高エネルギーまでの適用可能性を調べる。・プリアンプとメインアンプを高計数率対応に変更しパイルアップの低減を図る。・絶対効率を上げるために検出器間の距離を近づける。最終年度の来年はオンライン同位体分離装置に取り付け、測定をおこなう予定である。そのためのチェンバーの設計も進めている。本研究の目的は、10MeV程度のβ崩壊エネルギーを持つ極限領域核の質量を決定することにある。その検出器として、β線の後方散乱を対向する2台のHPGe検出器で互いに捕捉しそのエネルギー和を計数する加算型検出器(サム検出器)を試作し、その効率及び特性を調べ解析方法を開発した。その結果、本検出器の有効性を実証することが出来、さらに高効率検出器の設計に対する指針を得た。具体的には以下のことを行った。2. HPGe検出器の単色(陽)電子に対する9MeVまでの応答関数を、β^-/β^+線源(^<90>Sr/Y、^<38>Cl、^<68>Ge/Ga、^<34>Cl)及び電子線加速器(KUR-LINAC)による電子対生成とβ線スペクトロメーターを利用して選び出し検出器に打ち込んで測定した。サム検出器の応答関数は実験的には^<137>Csの内部転換電子625keVを用い、それ以外はEGS4によるシミュレーションを利用した。応答関数における全エネルギー吸収、散乱及び制動輻射の各成分のエネルギー依存性を決定した。3.実験と計算の相違点を確認した上で、標準的なβ線(^<32>P(1.7MeV)、^<42>K(3.5MeV)、^<38>Cl(4.9MeV))を京大原子炉で照射作成し測定して効率及び解析方法を検討した。本検出器の幾何学的条件では3.5MeV(^<42>K)の崩壊エネルギーに対し約20%の効率であった。この結果は計算とほぼ一致した。本検出器では構造上(結晶間の距離)これが限界であるが、計算結果を考慮すると、結晶の大きいBe窓なし検出器を用いると1桁以上の効率にすることが可能である。また、大きいBGO結晶を用いると制動輻射も含めて全吸収の検出器が可能である。
伝統技能の継承と発展のための「匠伯楽システム」の研究

以下の主な成果を得た。1.糸巻き、調べ緒の縄絢い、包丁研ぎ、金網編み、旗金具の半田つけ、和菓子の包餡、土壁塗り、京弓の竹削り、瓦の磨き、漆職人の光沢評価などの伝統技能熟練者の作業について、3次元動作と主動筋の筋電図およびを眼球運動の測定・解析を行い、匠の技は(1)「再現性が高い」(2)「作業時には一定のリズム(間)がある」(3)「作業姿勢が良い」(4)「よく見ている」(5)「作業状況や自然環境の変化に適応している」等の特徴が認められ、さらに伝統技能者の多くは類似した性格を有することが明らかになった。2.計算作業の計算速度とエラー率という行動特性と種々の生理量との関連性を評価し、作業成績と生理指標との相関解析、回答数とミス率は異なる生理的背景が反映されている指標である可能性が示唆された。3.匠の技をユーザに対話的に提示するシステムを作成するための対話記述言語を設計し、その処理系のプロトタイプを作成した。設計した記述言語は、タスク・インタラクション・デバイスめそれぞれのレベルを分離して記述することにより、様々なタスクやインタラクションプラットフォームに対して開発効率の高いものである。4.学習者の動作を計算機で取り込み、蓄積されている教示動作との差をリアルタイムに計測し、それを等身大スクリーン上に、学習者の鏡像と重畳して表示する「仮想鏡」システムを実装した。本システムの利用により熟達者の動作と学習者の動作の違いを認識しやすいかどうかの被験者評価実験を行った結果、重ね合わせを行うことによって、熟達者の動作と学習者の動作の違いを認識しやすい、より熟達者の動作と学習者の動作の違いを認識しやすいということも明らかとなった。平成18年度は、大別して以下の4つのことを行なった。1)匠の技をユーザに対話的に提示するシステムを作成するための対話記述言語を設計し、その処理系のプロトタイプを作成した。設計した記述言語は、タスク・インタラクション・デバイスのそれぞれのレベルを分離して記述することにより、様々なタスクやインタラクションプラットフォームに対して開発効率の高いものが実現できた。2)伝統技能に代表される「動作を学習する」過程において、自分の動作と学習対象である教示動作との間のギャップを埋めることが重要になる。そこで、ユーザの動作を計算機で取り込み、事前に習得した教示動作との差をリアルタイムに計測し、それを等身大スクリーンに、ユーザの鏡像と重畳して表示することで上記を実現する「仮想鏡」システムを提案し、実装を開始した。3)伝統技能熟練者による匠の技「こつ」を解析するため、作業時の3次動作と主動筋の筋電図を測定・解析した。その結果、荒削りと仕上げによる京弓の竹削り作業では上肢の筋放電量に違いがみられ、包丁研ぎでは前方へ包丁を押し出す時に顕著な前腕の筋放電が生じ、糸巻きによる手首の細かな動きは主に上腕筋の活動によって成立していることが明らかになった。4)匠の習熟度を生体情報で評価するための準備として、一般的な作業の習熟度と生理状態との定量的関連性をより明確化するため、計算作業の計算速度とエラー率という行動特性と種々の生理量との関連性を評価した。両者は習熟度と有意な相関(正、負)があり、計算速度は皮膚電位(SPL)と、エラー率は生理的覚醒度や血流指標とそれぞれ有意な相関のあることが示唆された。「伝統技能者の動作解析」「匠伯楽システムの構成要素技術」のグループにて研究を進め、以下の主な成果を得た。

1.糸巻き、調べ緒の縄綯い、包丁研ぎ、金網編み、旗金具の半田つけ、和菓子の包餡、土壁塗り、京弓の竹削り、瓦の磨き、漆職人の光沢評価などの伝統技能熟練者のそれぞれの作業について、3次動作と主動筋の筋電図およびを眼球運動の測定・解析を行った。その結果、匠の技は(1)「再現性が高い」(2)「作業時には一定のリズム(間)がある」(3)「作業姿勢が良い」(4)「よく見ている」(5)「作業状況や自然環境の変化に適応している」等の特徴が認められ、さらに伝統技能者の多くは類似した性格を有することが明らかになった。2.習熟度を生体情報で評価する指標を得るための一般的な作業を対象に、計算作業の計算速度とエラー率という行動特性と種々の生理量との関連性を評価した。作業成績と生理指標との相関解析を行った結果、回答数とミス率は異なる生理的背景が反映されている指標である可能性が示唆された。3.匠の技をユーザに対話的に提示するシステムを作成するための対話記述言語を設計し、その処理系のプロトタイプを作成した。設計した記述言語は、タスク・インタラクション・デバイスのそれぞれのレベルを分離して記述することにより、様々なタスクやインタラクションプラットフォームに対して開発効率の高いものが実現できた。4.ユーザの動作を計算機で取り込み、事前に習得した教示動作との差をリアルタイムに計測し、それを等身大スクリーンに、ユーザの鏡像と重畳して表示する「仮想鏡」システムを実装した。本システムの利用により熟達者の動作と学習者の動作の違いを認識しやすいかどうかの被験者評価実験を行った結果、重ね合わせを行うことによって、熟達者の動作と学習者の動作の違いを認識しやすい、より熟達者の動作と学習者の動作の違いを認識しやすいということも明らかとなった。
広視野・超軽量Ｘ線望遠鏡とマイクロカロリメータを用いた電荷交換反応の開拓

本年度は、博士論文に向けた研究を行った。研究テーマは、マイクロマシン技術を用いた、次世代超軽量X線望遠鏡の開発。これはマイクロマシン技術を用いた独自の手法であり、ドライエッチングを用いて約300 um厚の薄いシリコン基板に、幅約20 umの曲面穴を開け、側壁を反射鏡として用いる方法である。X線反射鏡にはumスケールで約1 nm rmsを切る表面粗さが求められるため、側壁を平滑化する高温アニールを加え、さらに天体からの平行光を集光するため高温で球面に塑性変形する。反射率を上げるためIr膜付けを行い、異なる曲率で変形した2枚の基板を重ねれば、X線望遠鏡でよく用いられるWolter I型望遠鏡となる。本手法では、鏡が微細なため、世界で最軽量を実現できる。本望遠鏡は、バイナリーブラックホール探査衛星「ORBIS」に搭載が検討されている。博士論文ではこれまで問題とされてきた、角度分解能と有効面積が設計値を満たさないこと、焦点距離は設計焦点距離より伸びる原因についての調査を行った。方法としては、光線追跡シミュレーションを用いて過去のX線照射実験結果の再現を行った。光線追跡シミュレーションとは、光子1個1個に対して幾何的な経路を計算するものである。この光線追跡シミュレーション中のパラメータサーチにより、実験結果を再現する要因を探した。その結果として、反射の際に反射方向に角度の広がりを持つ場合に、実験結果をよく満たし、このパラメータが角度分解能と有効面積および焦点距離に大きく影響することを明らかにした。27年度が最終年度であるため、記入しない。日本が世界をリードするマイクロマシン(MEMS)技術を用いた、従来のX線望遠鏡に比べて一桁以上軽く、秒角の角度分解能を達成しうる、究極の軽量望遠鏡を開発している。この望遠鏡は将来の木星探査衛星JMOや地球磁気圏探査衛星GEO-Xなどに搭載することを目的としている。MEMS技術の一つ、ドライエッチングを用いて数百μm厚の薄いシリコン基板に、幅20μm程度の微細な貫通穴を多数開け、その側壁をX線反射鏡として用いる。ドライエッチングではX線反射に必要とされる数nm rms以下の滑らかな側壁の実現は困難なため、高温アニールで平滑化し、基板を高温塑性変形で球面に曲げて、望遠鏡の1段分とする。曲率半径の違う基板を2段に重ねることで宇宙X線で使用されるWolter I型望遠鏡となる。25年度の開発では、搭載衛星の要求値に合う性能を達成するために製作プロセスおよび、X線測定装置に以下の改善を行った。製作段階のドライエッチング行程を見直した。反射率とエネルギーバンドの拡大のため、原子層堆積法により、イリジウムを成膜した。2段の組み立て装置を改良した。これらの改善を行い製作した新たな望遠鏡に、X線照射実験を行った。A1-Kα1.49keVの特性X線による全面照射イメージを取得した。有効面積は、32mm^2となり旧型より30倍以上、角度分解能は、4,2分角となり3倍改善した。広がったX線に対して世界最高の分光性能を持つ「すざく」衛星を用いて、代表的な大質量星形成領域であるカリーナ星雲の南西部の観測データの解析では、モデルフィットを行ったところ南西部がこれまでに観測されたカリーナ星雲内の他の二つの領域より吸収が低いことが分かった。この原因として、分子雲が少ないことによる吸収の低下、もしくは星風などが周囲の分子雲と衝突して生じる電荷交換反応が考えられる。本年度、電荷交換反応のシミュレーションを行いその可能性を探った。私は日本が世界をリードするマイクロマシン(MEMS)技術を用いた、従来のX線望遠鏡に比べて一桁以上軽く、秒角の角度分解能を達成しうる、究極の軽量望遠鏡を将来衛星のために開発している。MEMS技術の一つ、ドライエッチングを用いて数百μm厚の薄いシリコン基板に、幅20 μm程度の微細な貫通穴を多数開け、その側壁をX線反射鏡として用いる。これまでで得られたイメージから、有効面積32 mm^2、角度分解能4.2分角である。これは搭載目標となる、地球磁気圏可視化衛星GEO-Xの要求である、有効面積>300 mm^2を達成していない。そこで26年度の開発では、これまで焦点距離が設計より長くなってしまう問題の改善のため高温塑性変形用時に使用する治具を新たにデザインした。これらの改善を行いX線測定を行いイメージを取得した。その結果から、焦点距離が新デザインの望遠鏡と高温塑性変形用治具により25年度は784 mmだったものが548 mmとなり改善することができた。一方で、有効面積については反射面の形状から予想される理論値より低くなっていた。また環境試験では衛星搭載に向けた振動試験を行い現在のデザインで望遠鏡の垂直方向の加振に耐えられることが分かった。また、私は大質量星形成領域の広がったX線放射の研究も同時に行っている。カリーナ星雲のすざく衛星のデータ解析から新たなモデルの電荷交換反応のシミュレーションを行った。

研究テーマは、マイクロマシン技術を用いた、次世代超軽量X線望遠鏡の開発。これはマイクロマシン技術を用いた独自の手法であり、ドライエッチングを用いて約300 um厚の薄いシリコン基板に、幅約20 umの曲面穴を開け、側壁を反射鏡として用いる方法である。X線反射鏡にはumスケールで約1 nm rmsを切る表面粗さが求められるため、側壁を平滑化する高温アニールを加え、さらに天体からの平行光を集光するため高温で球面に塑性変形する。反射率を上げるためIr膜付けを行い、異なる曲率で変形した2枚の基板を重ねれば、X線望遠鏡でよく用いられるWolter I型望遠鏡となる。本手法では、鏡が微細なため、世界で最軽量を実現できる。本望遠鏡は、バイナリーブラックホール探査衛星「ORBIS」に搭載が検討されている。博士論文ではこれまで問題とされてきた、角度分解能と有効面積が設計値を満たさないこと、焦点距離は設計焦点距離より伸びる原因についての調査を行った。方法としては、光線追跡シミュレーションを用いて過去のX線照射実験結果の再現を行った。光線追跡シミュレーションとは、光子1個1個に対して幾何的な経路を計算するものである。この光線追跡シミュレーション中のパラメータサーチにより、実験結果を再現する要因を探した。その結果として、反射の際に反射方向に角度の広がりを持つ場合に、実験結果をよく満たし、このパラメータが角度分解能と有効面積および焦点距離に大きく影響することを明らかにした。現在開発を行っている軽量望遠鏡を搭載する衛星(地球磁気圏可視化衛星GEO-X)の提案と検討が行われている。この搭載要求を満たすための開発を行い、分解能と有効面積を劣化させている原因について本年度のX線試験から分析を行った。要求まで分解能、有効面積ともにあと1桁と改善され、問題であった焦点距離も設計値に近くなった。問題点の洗い出しという面において重要な結果が得られた。また本望遠鏡では初めてとなる、衛星搭載に向けた環境試験の一つである振動試験を行った。この振動試験において懸念されていた加振による破壊等は起こらず、共振点も測定することができた。今後の各種環境試験に向けた初期実験として重要な結果となった。電荷交換反応の研究については、当初データ解析を行う予定であったAstro-H衛星の打ち上げが延期されているためシュミレーションを行っている。27年度が最終年度であるため、記入しない。軽量望遠鏡においては25年度のX線測定結果を分析した結果、分解能と有効面積の劣化原因として、ドライエッチング時に開ける穴の垂直性が問題となっている可能性が高かった。今後は基板の断面から垂直性を確認すると共に、ドライエッチングのレシピを見直し、分解能を向上させ衛星搭載要求を満たすプロトタイプの完成を目指す。また衛星搭載用の周辺機器の検討とともに、実際に宇宙空間で使用するため環境試験に耐えうるの衛星設計を進める。同時に環境試験の一つであるでは、既に行った垂直方向の加振に加え、並進方向の加振を行い性能を確かめる。電荷交換反応の研究では、Astro-H衛星のデータが使用できないため、すざく衛星等のアーカイブデータを使用し、基礎研究を進める。搭載を目標とする衛星の打ち上げ時期は2020年頃である。
聴覚中維核におけるシナプス伝達機構の個体発生過程の研究

本研究は個体の生後発達の初期過程においてシナプス伝達が同期性を獲得するメカニズムを明らかにする目的で行ったものである。今回、シナプス伝達が生後発達に伴い正確さを増す過程で、MNTB主細胞体への杯様シナプスではシナプス前終末のCa^<2+>緩衝系が強化され、Ca^<2+>チャネルの密度の増大に伴いおそらくCa^<2+>チャネルとシナプス小胞間の実効的な距離が短縮する、すなわち多くのシナプス小胞がCa^<2+>チャネル周辺に集積するメカニズムが働くことを次のような実験から明らかにした(論文準備中)。(1)シナプス前終末への活動電位当たりのCa^<2+>流入量は生後発達過程で増大した(fura-2による測光実験)。(2)EGTA/AMで処理した幼若シナプスでは非同期性のEPSCの発生が認められながった。(3)成熟シナプスでは[Ca^<2+>]。を下げても非同期性のEPSCの出現は観察されなかった。しかしながら、(4)成熟シナプスでもシナプス前終末へのCa^<2+>流入を細胞外に与えたCa^<2+>チャネルブロッカーであるCd^<2+>で減弱すると非同期性のEPSCが発生した。(5)、(4)で発生した非同期性のEPSCは細胞外液のNa^+をLi^+に替えることで発生頻度が増大した。以上の結果は、シナプスが成熟するに従いシナプス前終末へのCa^<2+>流入量が増大し、かつシナプス前終末でのCa^<2+>緩衝系が強まることで非同期性EPSCが消失することを明らかにしたものである。さらに、シナプス小胞とCa^<2+>チャネル間の機能的な距離が個体発生過程で短縮することを明らかにした。Ca^<2+>チャネルおよびシナプス小胞相互の分布関係を明らかにする形態学的な今後の検討が重要であると考える。
ヒト腺様嚢胞癌の高転移株の樹立と転移予防に関する実験的研究

腺様嚢胞癌(ACC)はまれな唾液腺悪性腫瘍で,増殖速度は緩慢であるが,びまん性に浸潤し高率に肺転移がみられることが特徴である.ACC患者の治療成績向上のためには,局所制御だけではなく遠隔転移の治療が重要であるが,これまでACCの動物実験モデルがなかったこともあり,その生物学的性状や転移に対する治療については不明な点も多い.われわれはACCのin vivo転移モデルを作製するとともに,抗癌剤の有効性について検討を行い,以下の結果を得た.1.ヌードマウス皮下で継代可能なヒトACC株を樹立し,KOA-1と名付けた.KOA-1の倍加時間は9.3日で,22代継代した後でも,solid pattern優位のACCの組織学的特徴を保持していた.KOA-1をマウス皮下に移植すると,3か月後に約17%の動物で組織学的に肺転移が確認できた.2.ヒトβグロビン遺伝子を標的としたPCR法を用いると,皮下移植2か月後で33%,3か月後で50%の動物に転移陽性反応が確認できた.4.KOA-1腫瘍に対してpirarubicinnとdocelaxelは無効であったが,5FUとCDDPは抗腫瘍効果が認められた.特にCDDPと5FUの併用投与が最も効果が高かった.頭頚部に発生した腺様嚢胞癌(ACC)は遠隔転移の頻度が高く、治療成績向上のためには転移の予防が必須であるが、これまで適切な動物実験モデルがなかったため、転移抑制に関する研究はほとんど報告されていない。本研究はヒト腺様嚢胞癌の動物における転移モデルを作製し、転移を抑制しうる治療法を開発することを目的としている。これまでの研究実績は以下の通りである。1.ヌードマウス可移植性ヒトACC株(KOA-1)の樹立に成功した。KOA-1はマウス皮下に移植すると3か月後には約30%で組織学的に自然肺転移を認めた。2.βグロビン遺伝子を標的とした遺伝子診断法による微小転移の検出手技を確立した。本法を用いると、KOA-1をマウス皮下に移植し、3か月後には50%の動物で転移陽性反応が検出された。次年度は、高転移性株の確立、細胞樹立化、抗癌剤や免疫抑制剤による転移抑制効果の検討を中心に研究を進めていく予定である。腺様嚢胞癌(ACC)はまれな唾液腺悪性腫瘍で,増殖速度は緩慢であるが,びまん性に浸潤し高率に肺転移がみられることが特徴である.ACC患者の治療成績向上のためには,局所制御だけではなく遠隔転移の治療が重要であるが,これまでACCの動物実験モデルがなかったこともあり,その生物学的性状や転移に対する治療については不明な点も多い.われわれはACCのin vivo転移モデルを作製するとともに,抗癌剤の有効性について検討を行い,以下の結果を得た.1.ヌードマウス皮下で継代可能なヒトACC株を樹立し,KOA-1と名付けた.KOA-1の倍加時間は9.3日で,22代継代した後でも,solid pattern優位のACCの組織学的特徴を保持していた.KOA-1をマウス皮下に移植すると,3か月後に約17%の動物で組織学的に肺転移が確認できた.2.ヒトβグロビン遺伝子を標的としたPCR法を用いると,皮下移植2か月後で33%,3か月後で50%の動物に転移陽性反応が確認できた.3.In vivo selection法により,KOA-1の高悪性subline(KOA-1L3)を分離することに成功した.KOA-1L3の倍加時間は1.3日で,皮下移植1週間後から肺転移が確認できた.4.KOA-1腫瘍に対してpirarubicinnとdocelaxelは無効であったが,5FUとCDDPは抗腫瘍効果が認められた.特にCDDPと5FUの併用投与が最も効果が高かった.頭頚部に発生した腺様嚢胞癌(ACC)は遠隔転移の頻度が高く、治療成績向上のためには転移の予防が必須であるが、これまで適切な動物実験モデルがなかったため、転移抑制に関する研究はほとんど報告されていない。KOA-1をマウス皮下に移植すると、3か月後には約30%で組織学的に自然肺転移を認めた。5.KOA-1L3皮下移植腫瘍は急激に増殖し、3週後にマウスは死亡する。また、βグロビン遺伝子を標的とした遺伝子診断法によると、1週後ですでに転移反応を検出できた。次年度は、KOA-1L3の性状を調べることと、薬剤による転移抑制効果の検討を中心に研究を進めていく予定である。頭頸部に発生した腺様嚢胞癌(ACC)は遠隔転移の頻度が高く、治療成績向上のためには転移の制御が必須であるが、これまで適切な動物実験モデルがなかったため、転移抑制に関する研究の報告はほとんどみられない。