hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
南西フランス中世計画都市の成立過程に関する基盤的研究

来年度はこの結果を踏まえて、現地詳細実測調査を実施する予定である。本年度は昨年度の予備調査の成果をもとに、南西フランス・バスティード都市のうち、代表的な都市を選び、現地調査を行った。調査対象都市はソーヴテール・ド・ルエルグ、モンフランカン、モンパジエの3都市で、バスティード研究所および各市担当者の協力を得て、資料収集、都市調査、家屋調査(合計10棟)、写真撮影、インタビュー調査を実施した。ソーヴテールはもっともバスティードの原形的な都市で、中央広場を囲むように8つの矩形ブロックが取り囲む。住宅のタイプは木造ハーフティンバー、石造の2タイプがあり、敷地内の空間増殖過程が明らかになった。モンフランカンは、丘上の規則的なグリッド都市で、イングランド主導型バスティードである。もっとも高い位置に教会が立ち、かつては墓地を備えていた。広場に面する建築は有力商人、参事官などの枢要な建築が建ち並んでいたが、現在は細分化され、複雑な空間構成を呈している。モンフランカンの住宅は地形の起伏をうまく利用した、垂直方向の空間利用が顕著で、ブロック内部の土地利用もソーヴテールに比較すると格段の都市化を現出している。最後のモンパジエはバスティードの典型例としてよく取り上げられる都市である。比較的平坦な土地に整然としたグリッドが敷かれた計画都市で、グリッドの割り出しにパルと呼ばれる基準点があったことが知られる。整形街区に建つ住宅は、高度な空間利用が進み、隣接家屋との空間のやりとりが複数例発見され、モンフランカンの都市化がさらに進展した例とみることができる。2カ年の成果を取りまとめ、『バスティード-都市と建築』(伊藤毅編、山川出版社)として、現在刊行準備中である。
降着円盤の3次元構造に関する数値流体力学的研究

今年度も近接連星系における降着現象の研究を行った。とくに巨星から星風がコンパクト天体に吹き付けてくる場合、つまり星風降着流の数値シミュレーションを行った。今までわれわれは2次元平板対称の場合に、流れが極めて不安定になることを示した。問題はこの現象が現実的な3次元の場合にも生じるのかということであった。本研究では、数値流体力学のもっとも進んだ方法ENO法を用いて、星風降着の3次元数値シミュレーションを行った。その結果、流れには多少の不安定性はあるものの、バウ衝撃はが大きく首を振るようなことはなく、基本的には安定であることを見出した。またSPH法を用いて降着流を研究するために、われわれは東大教養学部の杉本研究室が開発したGRAPEボードを導入し、SUN互換機にすえつけた。これを用いての研究は現在進行中であり、今後結果が期待される。
東北地域における漆文化・産業の再評価と地域再生に関する文理融合型の基礎研究

1.植物生態学的調査湯沢市稲庭大沢地区でかつて行われていた漆生産規模や特徴を把握し、また今後のウルシ生産可能性を推定するために必要な新規個体の加入過程を明らかにすることを目的に、現存個体と新規加入個体に関する以下の調査を行なった。1)ウルシ大径木のサイズ計測、諸状況(漆掻きの有無、ツル等の影響、健康度)、GPSを用いた個体位置測定。2)新規加入個体のサイズ計測と位置測定と、現在の土地利用についての関係これらの情報から、(1)大径木のウルシ個体は現在も使用されている道路沿いと過去の土地境界線上に多く分布している事、(2)ほとんどの大径木は以前漆掻きに利用されており現在腐朽が進行している事などが明らかにされた。また新規加入個体は(3)耕作放棄地に多く見られる事、(4)一部の大径木からの分根による無性的繁殖による可能性が高い事が推察された。2.自然地理学的調査研究対象地域および周辺地域の地形や地質,土地利用等の各種情報を取得し,GISを用いて整理を進めた。気象についても本研究の実施期間を含め過去のAMeDASデータ収集と整理を行った.平成29年度に採取した水試料(研究対象地域の東西に分布する丘陵を源流域とする沢水や湧水、平地部に位置する湧水)の化学分析を推進した。その結果、対象地域の東西に分布する丘陵では、沢水や湧水の酸素・水素安定同位体比に僅かながら差異が認められた。一方、主要溶存成分については東西丘陵で地質が異なるものの基本的な水質形成プロセスは共通していることが明らかとなった.3.社会科学的調査1)漆文化・産業に関する、主に秋田県内及び岩手県の各事業等の動向について情報収集した。特に岩手県では国産漆をテーマにした事業が活発化しており視察、資料収集を行った。2)国立国会図書館、各地図書館、博物館等において、漆文化、産業に関する学術的研究および文献資料の閲覧収集を行った。植物生態学的な調査については、研究実績で示したようにおおむね進んでいるといえるが、自然地理学的研究および社会科学的研究については現地状況等の影響で思うように進んでいない面が見られる。自然地理学的調査においてであるが、ウルシ苗木の植栽地における土壌水分観測については機器の設置することを試みたが,土壌中に礫が多いためにセンサーと礫との接触を避けることができず,設置できなかった.研究期間が延長されたことから,原位置の状態を大きく擾乱させずにセンサーを適切に埋設する方法を検討するとともに,別のウルシ植林地に機器を設置することも含めて準備を進めている.社会科学的調査においては、前年度までにある程度現地調査は進めてきたが、今年度は追加の現地調査が思うように進められず、聞き取り調査内容や現地収集資料の整理等がまだ不十分な面がある。研究成果の取りまとめの計画も進められない状況である。1.植物生態学的調査これまでの調査結果をもとに、今後のウルシ生産の可能性を推定するために必要な新規個体の加入過程を明らかにする等の研究成果を整理し、湯沢市川連地区における漆生産の持続可能性を評価する。2.自然地理学的調査土壌水分計を現地に設置して観測を行う.水試料の分析結果等をGISに統合し,研究対象地域の自然環境の特徴を整理する。3.社会科学的調査引き続き、秋田県漆器工業協同組合を主体とした「漆の森形成事業」(漆苗木植栽事業)などの地域再生事業や、個人事業主の事業展開、若手職人のネットワーク形成による活動等について動きがあれば補足追加調査し、地域再生の動向を把握する。4.全体として、平成30年度中にできなかったデータ収集等の補足・追加調査、各種データを基にGISデータベースを構築し、基盤情報として行政や地域住民に広く提供できるようにフィードバックする作業を行う。文理融合の研究成果と課題点を確認し今後の研究展開の方向性を検討しながら研究報告等作成を行う。本研究の主要対象地湯沢市における川連漆器産地の地域特徴を捉え直すため、自然科学と社会・人文科学のフィールドワークにより各種データを収集した。1.植物生態学的アプローチによる漆資源の現状把握地図や衛星画像などを用いながら、文献等から過去の漆原(ウルシノキ植林地)やブナ等がどのように分布していたか推定し、現在の林構造や分布、更新過程を明らかにするため、周辺山地等のフィールドワークを行った。2.社会科学・人文科学的アプローチによる社会構造の分析1)古文書等の歴史資料収集および現地調査による集落構造の分析川連漆器産業の主要集落および周辺山地における過去から現在に至る地域構造を知るため、まず移住史の背景をもつ木地師等と土着層との空間分布、棲み分け等による地域的特徴などを示す現地データとして郷土資料および、現地集落跡等の現地調査をした。2)漆文化・産業の再評価や地域再生の動向を知るための資料収集旧稲川町の川連漆器は1976年に伝統的工芸品として国の指定を受けたが、これを契機に伝統的工芸品の原材料である漆の安定的供給体制整備が緊急課題とされ自給生産を目指した漆木の植樹事業が行われた経緯があったことがわかり関連資料を収集した。これは成果が得られず頓挫したが、近年、再び国産漆への関心や地元産の原料を使った商品づくりを試みる取組みが進められており、また平成28年度に秋田県漆器工業協同組合を事業主体とした「漆の森形成事業」が進められ、現在その動向を追っている。

職人や事業所において世代交代が進みつつあり、若手職人のネットワーク形成と交流による技術継承活動等が行われておりこうした動向を把握するため継続的調査を行っている。これに関して学会発表を行った(石沢真貴「漆文化・産業を活用した地域再生の動向と課題川連漆器産業を事例に」東北都市学会2016年度大会自由報告2016年11月20日)。研究対象地の固有の地域構造や周辺地域との関係性を把握するため、研究課題に即して当該地域や伝統的地場産業に関する関連資料・現地調査集計データの再整理を行う計画であったが、現地調査も含めた一連のデータ整理作業が十分進められなかった。木地師や漆かき職人等の移住史研究や漆・木地・漆器等の物流、治政の歴史を手掛かりにして、近代から現代にいたる川連漆器産地と県内外の他地域(近畿、北陸から東北地域一帯)との社会的諸関係を把握しようとしているが、平成28年度中は他地域の調査があまりできなかった。過去の漆原(ウルシノキ植林地)の分布を示す史料、現存の漆木の位置を確認できる資料がほとんどないため確認する作業に時間がかかっている。また、漆木のある土地の土壌調査等を行う予定であるが、当該地域当該関係者における諸問題など現地事情もあり、調査が進められない面があった。1.植物生態学的調査1)湯沢市川連地区において、360カメラ撮影とGPSにより現在漆掻きが行われている木の正確な位置と空間形状を把握した。資源として利用可能な漆木は調査地Aにある街路樹的個体群のみであることを確認した。川連漆器伝統工芸館横の休耕田の漆木は、浄法寺の植林事業でみられた稚樹と比較すると、幹直径、伸長成長ともに著しく悪いことが判った。2)国産漆の最大産地である浄法寺において、聞き取り調査、資料収集、及び現地植栽地、漆生産林で漆生産木、圃場での実生から稚樹に至る健全な漆の苗木生育状況を把握する現地調査をした。2.自然地理学的調査1)湯沢市川連地区の漆木植林地の土壌について、苗木の生育度や植栽深度を考慮し表層から深度30cmまでの土壌を観察した。この深度区間の土壌は褐色土で根などの植物片を多く含むと共に礫を多く含むことが判明した。礫の多い要因として植林地が丘陵地内の斜面に位置することが考えられた。また深度15cmの土壌を採取し、懸濁液を作成しpH・ECを測定した。2)8つの沢水と2つの湧水の調査を行った。沢水と湧水を比較すると、沢水は広範なpHを示し相対的にECが低く、湧水は2地点共に沢水より低いpHを示すもののECは沢水より高い傾向であった。3.社会科学的調査1)近年地場産漆等を使った商品づくりが試みられ、平成28年度から「漆の森形成事業」も進められており、これらに関し現場視察、聞取り調査を行った。2)平成28年度より地域ブランド確立のため欧州への販路拡大を試みる事業が再活発化しており、平成29年4月に開催されたミラノ・サローネ(国際家具見本市)において川連漆器・大館曲げわっばとのコラボ作品を出展したので、海外における漆文化・産業への関心や他漆器産地の状況を把握するため現地調査を行った。岩手県で漆をテーマにしたイベントが活発しており視察、資料収集を行った。
鎖と環の遷移金属クラスターを用いた単電子機能を目指した超分子組織体の創製

昨年度に引き続き以下の項目について研究を行った。(1)鎖状遷移金属クラスターの合成とそれらを量子ドットとした超分子構造の構築:これまでに合成した金属-金属結合で連結したPt_6,Pt_4Pd_2,Pd_8等の骨格を持つ直鎖状低原子価遷移金属クラスターを量子ドット(導電体の島)と考え,その両末端にトンネル障壁となりうる末端配位子(TL)や有機連結基(BL)の導入により1次元単分子素子の開発を行った。これら分子モジュールの合成と機能解析,さらに,それらを連結した超分子構造体の構築を分子化学的ボトムアップ手法により試み,特に,直鎖状Pd八核クラスターの構造と電子状態,吸収スペクトルの温度変化等に関し詳細な分析を行った結果,近赤外領域の特徴的な吸収は金属-金属結合の振動モードと金属鎖のHOMO-LUMO遷移がカップルしたフランク・コンドン許容遷移(0-0遷移)であり,温度により吸収エネルギーと強度が変化するものと推定された。このような知見を基に,金属鎖に沿ったチャンネルを経由する量子伝導素子としての可能性を調べる目的で,基底状態及び遷移状態の密度汎関数法による分子軌道計算とそれらにもとづく量子伝導シミュレーションを班員間の共同研究として行った。(2)環状遷移金属クラスターの合成とそれらを用いた機能素子の開発:Au_4M_2Cu_2(M=Au,Ag,Cu)環状金属クラスターの合成法を確立し,環内部での分子認識やそれに伴う光物性変化に関して研究を行った。Au_4M_2Cu_2環状クラスターは直径が約1nmの環状構造を有するが,MがAu(I),Ag(I),Cu(I)の順で環構造がやや縮小する傾向がみられ,また,対イオンのB町を環内部に取り込む性質があることを見出した。このような結果を学術雑誌Chem. Eur. Jに発表した。また,Cu(I)サイトに結合した塩化物イオンの置換反応を利用して,環状金属クラスターを量子ユニットとした超構造体の合成を試み,分子認識に基づく発光素子の構築を試みた。(1)鎖状遷移金属クラスターの合成とそれらを量子ドットとした超分子構造の構築:申請者がこれまでに合成した金属-金属結合で連結したPt_6,Pt_4Pd_2,Pd_8等の骨格を持つ直鎖状低原子価遷移金属クラスターを量子ドット(導電体の島)と考え,その両末端にトンネル障壁となりうる末端配位子(TL)や有機連結基(BL)の導入により1次元単分子素子の開発を行う。本年度は,これら分子モジュールの合成と機能解析、さらに、それらを連結した超分子構造体の構築を分子化学的ボトムアップ手法により試みた。特に,直鎖状Pd八核クラスターの構造と電子状態,吸収スペクトルの温度変化等に関し詳細な分析を行った結果,近赤外領域の特徴的な吸収は金属-金属結合の振動モードと金属鎖のHOMO-LUMO遷移がカップルしたフランク・コンドン許容遷移であり,温度により吸収エネルギーと強度が変化するものと推定される。このような知見を基に,金属鎖に沿ったチャンネルを経由する量子伝導素子としての可能性を検討する予定である。(2)環状遷移金属クラスターの合成とそれらを用いた機能素子の開発:Au_4M_2Cu_2(M=Au,Ag,Cu)環状金属クラスターの合成法を確立するとともに、環内部での分子認識やそれに伴う光物性変化に関して研究を展開した。Au_4M_2Cu_2環状クラスターは直径が約1nmの環状構造を有するが,MがAu(I),Ag(I),Cu(I)の順で環構造がやや縮小する傾向がみられ,また,対イオンのBF_4^-を環内部に取り込む性質があることを見出した。今後は、Cu(I)サイトに結合した塩化物イオンの置換反応を利用して、環状金属クラスターを量子ユニットとした超構造体の合成を試み,分子認識に基づく発光素子の構築を行う予定である。

Au_4M_2Cu_2環状クラスターは直径が約1nmの環状構造を有するが,MがAu(I),Ag(I),Cu(I)の順で環構造がやや縮小する傾向がみられ,また,対イオンのB町を環内部に取り込む性質があることを見出した。このような結果を学術雑誌Chem. Eur. Jに発表した。また,Cu(I)サイトに結合した塩化物イオンの置換反応を利用して,環状金属クラスターを量子ユニットとした超構造体の合成を試み,分子認識に基づく発光素子の構築を試みた。
日本語音声における韻律的特徴の実態とその教育に関する総合的研究ー外国人を対象とする日本語教育における音声教育の方策に関する研究ー

D1班の4グル-プの今年度の研究実績は以下の通りである。1.評価研究班:アラビア語・タイ語・韓国語を母語とする日本語学習者の日本語の発話を日本人がどう評価するか、聴取実験を行い、平成2年度研究成果報告会で報告した。「外国人の日本語発話の日本人話者による評価」(1991.1.東間、大坪)2.対照研究班:ロシア語・ドイツ語・モンゴル語・インドネシア語を母語とする日本語学習者の日本語発話中にみられる母語の韻律の干渉についての研究をまとめ、平成2年度中間発表会「日本語学習者の発話における母語の韻律の干渉」(1990.10.鮎澤)、および1990年度D1班研究報告書「日本語の韻律に見られる母語の干渉ー音響音声学的対照研究」(1991.3.鮎澤、谷口、坂間、松島、新田、土屋(順)、土屋(千)、宇田川)に報告した。3.生成・知覚研究班:現在までに収録した録音資料の編集点検作業をおこない、その一部に関して予備的な音響分析をほどこした。その他、外国人話者の発話と対比する目的でアクセントをもたない日本語方言のイントネ-ションについて検討をくわえ、統語レベル・談話レベルの要因を反映するイントネ-ション制御機構が存在することを明らかにし、以下の報告をおこなった。「無アクセント方言の韻律的特徴をどうとらえるか」(1990.10.平成2年度中間報告会サロンでの口頭報告。前川)、「無アクセント方言のイントネ-ション;試論」(1990.12.『音声言語IV』、前川)「無アクセント方言のイントネ-ション」(1991.1.18音声言語研究会での口頭発表、前川)。4.教育研究班:韓国語話者の日本語発話中に見られる韻律上の問題をまとめ、平成2年度中間報告会で発表した。「韓国語を母語とする学習者の韻律的傾向について」(1990.10.谷口)タイ語・英語を母語とする日本語学習者の日本語発話にみられるプロミネンスの問題を近畿音声言語研究会において発表した。「外国人話者による日本語音声、プロミネンスの偏りについて」(1991.1.土岐)インドネシア人日本語学習者に見られる日本語発話中のプロミネンスの問題について1990年度D1班研究報告書に報告した。「インドネシア人学習者の日本語発話中のプロミネンス」(1991.3.助川)D1班の4グル-プの今年度の研究実績は以下の通りである。「インドネシア人学習者の日本語発話中のプロミネンス」(1991.3.助川)
詳細シミュレーションによる高密度爆縮プラズマ中での核燃焼波伝搬機構の解明

レーザー核融合では、固体の数千倍に爆縮した高密度プラズマの一部を点火温度まで加熱し、そこから生じる核融合燃焼波が残りの低温高密度燃料へと伝搬することで爆発的な燃焼が行われる。本科研研究においては、核燃焼シミュレーションにおいて重要な高エネルギー粒子によるエネルギー輸送を精密に解く輸送-流体結合コードを開発し、これを用いて点火・燃焼過程の詳細解析を行った。研究実施計画に基づき、高密度プラズマ中での核燃焼波伝搬シミュレーションのために、下記の1次元コードの開発・整備を行った。1.中性子加熱計算部の開発:高燃焼率を達成するようなサイズの大きな燃料中で重要となるDT反応生成14MeV中性子によるプラズマ加熱を考慮するために、1次元中性子輸送コードの開発・燃焼コードへの組み込みを行った。また、九州大学中尾教授の研究グループの助力を得て、米国評価済核データセットENDF/Bをベースに輸送計算に用いる輸送断面積の群定数セットを作成した。これにより、1次元体系において中性子加熱を考慮した計算を行える体制が整った。今後、実際に解析を行い、燃焼波伝搬における中性子加熱効果を調べる。また、より厳密な解析のために、中性子弾性散乱で生成する高エネルギー反跳イオンの輸送を考慮した解析コードの開発を行う。多次元解析では、輸送方程式を直接離散化して解く方法は計算コストがかかるため、より簡易な拡散モデルによる取り扱いを検討している。現在、九大中尾グループと共同で拡散モデル適用の妥当性評価を行っている。2次元燃焼計算における中性子の取り扱いについては、この比較結果をもとに開発を進める。2.電子縮退の効果:電子熱伝導に対する電子縮退の効果をLee and More[1]モデルに基づいて考慮できるよう1次元燃焼コードの改良を行った。また、高エネルギーイオン(核反応生成α粒子)とバルク電子とのクーロン衝突過程に対しても縮退効果を考慮できるよう改良を行った[2]。これにより高密度・低温縮退プラズマ中でのエネルギー輸送過程を精度良く取り扱えるようになった。今後、電子・イオン間温度緩和や輻射の放出・吸収過程に対しても縮退効果を組み込み、燃焼波伝搬への影響を評価する。研究計画に基づき、本年度は高エネルギー粒子輸送モデルの開発と、高速点火方式の核燃焼点火に重要となる高速電子発生・輸送モデルの開発に重点を置き、研究を進めた。1次元コードにおいて、核反応生成中性子の輸送とともに、中性子の減速輸送過程において、バルクイオンとの弾性散乱により発生する高エネルギーイオンの輸送を同時に解く、中性子・荷電粒子連立輸送計算モデルの開発を進めた。解法としては、輸送方程式を離散化して直接解く"輸送モデル"と多次元解析を念頭に計算負荷の小さい"拡散モデル"の開発を行った。現在、両モデルの開発がほぼ終了し、一次元モデルにおいてその制度評価を進めている。高速電子の発生・輸送過程においては超短パルスとプラズマの相互作用と高密度プラズマ中での高速電子の輸送過程の解析が重要となる。前者はレーザー場とプラズマの相互作用、後者は高速電子とバルクプラズマとの衝突過程が重要である。レーザープラズマ相互作用を粒子コードにより取り扱い、輸送過程をFokker-Planckコードで扱う多階層統合コードの開発を進めており、本年度は2次元輸送コードによる加熱過程の解析を主に行い、並行して衝突モデルの改良を行った。2次元輸送解析においてはレーザー導波路確保のために用いる高Zの金コーンが、衝突過程を通じて高速電子ビーム特性を大きく悪化させ、加熱効率を低下させることが明らかとなり、加熱効率改善のために、低Z材をコーンに用いるなどの改良が必要であることが明らかとなった。研究計画に基づき、本年度は高エネルギー粒子輸送モデルの開発と高速点火方式の核燃焼点火に重要となる高速電子発生・輸送モデルの開発に重点を置き、研究を進めた。レーザープラズマ相互作用を粒子コードにより取り扱い、輸送過程をFokker-Planckコードで扱う多階層統合コードの開発を進めており、本年度は、主に前者に主眼を置き、コーン付シェルターゲットに対し、加熱レーザーをコーンに照射した場合の発生電子スペクトルの評価(特にプレプラズマの影響の評価)を行うとともに、核融合点火に向けた高速電子ビームのガイディング方法として拡張二重コーン(extended double cone)を提案し、加熱効率が増大することを統合シミュレーションにより示した。さらに高速電子ビームガイディング方法として、物質間の励行率の空間勾配を利用した方法や、外部磁場を印加する方法を提案し、粒子コード+Fokker-Planck統合シミュレーションによりその性能を評価した。
ラット機能性ディスペプシアモデルにおけるPhosphodiesteraseの関与

機能性消化管疾患の一つである過敏性腸症候群の病態に、消化管末梢神経細胞内のPDE2Aの発現変化が関与しているのではないかと仮定し実験を行った。結果、過敏性腸症候群モデルマウスでは後根神経節内のPDE2AのmRNAは過敏性腸症候群マウスにおいて有意に増加していた。さらに、PDE2Aの阻害薬を前投与したところ、直腸バルーン伸展刺激に対する疼痛反応が抑制された。従って、一次知覚神経におけるPDE2Aが過敏性腸症候群の内臓知覚過敏の病態に重要な役割を果たしている可能性があり、PDE2AはIBSの腹痛に対する新たな創薬ターゲットとなりうると考える。今回,先行研究として過敏性腸症候群(Irritable bowel syndrome: IBS)モデルマウスを使用した検討を行った。IBSマウスにおいて,腸管を支配する神経の細胞体が存在する後根神経節(Dorsal root ganglion: DRG)内で,コントロールと比べ有意にPhosphodiesterase2A (PDE2A)が上昇していることをRT-PCRにより明らかにした。機能性消化管障害の病態に,一次知覚神経内でのPDE2Aの変化が関与している可能性が示唆され,治療薬のシーズとなり得ると考える。この成果は日本消化器病関連学会週間において報告した。今回安定したモデル作成が可能なIBSマウスモデルを用いた検討を加えたことにより実験を進めることができた。それにより実験成果が出始めてきており,進捗状況はおおむね順調に進展していると判断する。ラット機能性ディスペプシアモデル(FDラットモデル)の作成に関しては,引き続き安定したモデル作成に取り組んでいく。機能性消化管障害は、その患者が多いにもかかわらず有効な治療薬が存在せず、アンメットクリニカルニーズが高い疾患である。我々は、機能性ディスペプシア(Functional dyspepsia: FD)、過敏性腸症候群(Irritable bowel syndrome: IBS)を代表疾患とする機能性消化管障害に関する研究を一貫して行っており、その中で、IBS病態類似モデルマウス、あるいはIBS病態類似モデルラットを使用した病態メカニズムの解明に取り組んでいる。現段階での成果としては、1新生仔期の消化管刺激が成長後の大腸において痛覚過敏を生じるIBSマウスもしくはIBSラットを作成した。2IBSラットの大腸粘膜組織内にはコントロールと比べ、明らかな炎症所見が見られないにも関わらず消化管痛覚過敏を生じていることを確認した。3IBSマウスにおいて、腸管を支配する神経の細胞体が存在する後根神経節(Dorsal root ganglion: DRG)内で,コントロールと比べ、ホスホジエステラーゼ2A (PDE2A)が有意に上昇していることを見いだした。4そのPDE2Aの阻害薬を前投与することにより大腸の痛覚過敏が抑制されることを見出した。上記の結果により、機能性消化管障害の病態に、一次知覚神経内でのPDE2Aの変化が関与している可能性が示唆され、新たな治療薬のシーズとなり得ると考える。今後はIBSモデルにおいて食道や胃などの他の臓器にも内臓知覚過敏が生じているのかどうかを評価していくことに加え、機能性シスペプシアモデルの作成とそのモデルにおける分子メカニズムの評価に関し、引き続き検討を加えていく予定である。現在IBSマウスとIBSラットモデルに関しては、その安定した実験モデルの作成と、内臓痛覚過敏に関する信頼性の高い評価系を確立し、上記研究実績の概要に示した結果を得ている。従って、進捗状況としては、おおむね順調に進展していると判断している。2IBSマウスとラットの大腸粘膜組織内にはコントロールと比べ、明らかな炎症所見が見られないにも関わらず消化管痛覚過敏を生じていることを確認した。4そのPDE2Aの阻害薬を前投与することにより大腸の痛覚過敏が抑制されることを見出した.5IBSマウスの消化管通過時間にはPDE2A阻害薬の影響は認めなかった。上記の結果により,機能性消化管障害の病態のうち,特に,大腸の知覚過敏に一次知覚神経内でのPDE2Aの変化が関与している可能性が示唆された.これらの結果により,IBS患者の腹痛症状に対する,新たな治療薬のシーズとなり得ると考える。

従って、一次知覚神経におけるPDE2Aが過敏性腸症候群の内臓知覚過敏の病態に重要な役割を果たしている可能性があり、PDE2AはIBSの腹痛に対する新たな創薬ターゲットとなりうると考える。IBSの病態に,一次知覚神経内でのPDE2Aの変化が関与している可能性が示唆されることから,FDラットモデルにおいても同様にPDE2Aの変化がある可能性が考えられ,引き続き検討を加えていく。また,実際にPDE2Aが腹痛をはじめとした疼痛に関与しているかどうかを,阻害薬を用いた検討を加え,疼痛関連動作を評価することで確認していく。並行してFDモデルの安定した作成手法の確立と,そのモデルの妥当性につき消化管粘膜の組織学的な検討も加えて評価していく。IBSの病態に、一次知覚神経内でのホスホジエステラーゼの変化が関与している可能性があることから、FDラットモデルにおいても同様な変化を示している可能性がある。今後、FDモデルを作成し、その検討を加えていく予定である。さらに、IBSモデルにおいて、末梢神経内でPDE2Aに影響を与える分子、もしくはPDE2Aが影響を与える分子に関しても検討を加えていき、そのターゲット分子が、どのように内臓知覚へ影響していくかを、阻害薬を用いて検討していく予定である。また、IBSモデルにおいて食道や胃などの他の臓器にも内臓知覚過敏が生じているのかどうか、あるいはFDモデルにおいて大腸に知覚過敏が生じているかどうかを評価していくことも、同時に予定している。神経消化器病
植物培養細胞における色素配糖体生産機構のモデル化と遺伝子導入による生産制御

本研究においては、イチゴ培養細胞によるアントシアニンの生産において、細胞集団内の色素蓄積量のバラツキを定量化する手法を確立し、その原因を考察することを目的とした。その結果を踏まえて、細胞選抜と酵素遺伝子の増強による生産性向上の可能性について明らかにすることを目指した。具体的には、保護培養の手法を用いて顕微鏡下で培養し、個々の細胞の増殖と色素蓄積の挙動を画像処理により定量的に測定する手法の開発を行った。このことにより、定量的なモデル化が可能となる。さらに、色素合成系の酵素遺伝子の導入がこのバラツキにどのような影響を与えるかの検討を行うために、遺伝子の変異や特異的発現を連続培養した細胞を用いて特定する手法を試みた。1)イチゴ培養細胞の色素生産プロファイルの定量化イチゴ培養細胞の個々の細胞ごとの色素生産能力のプロファイルを画像処理装置を用いて定量化する方法の開発を行い、再現性のある実用的な手法であることを実証した。まず、遊離細胞に対して酵素処理後の単細胞に近い細胞塊を用いる方法で、定量性の確認をおこなった後、ゲル上でのモノセルカルチャー系に対しても同様の定量化が可能であることを示した。2)イチゴ培養細胞の色素生産能力の遺伝的改変前駆体としてのフェニルアラニンの培地への添加の有効性を検証し、その取り込み挙動から律速酵素としてCHSが示唆されため、CHS遺伝子の導入を試みた。アントシアニン生産変異株の遺伝的解析を目的に、連続培養系での色素生産条件の検討を行った。変異株で特異的に高発現している遺伝子の分離・同定を、連続培養とsDNAサブトラクションを組み合わせた新しい手法により試みた。本研究は,イチゴ(Fragaria ananasa)より誘導した培養細胞の増殖および色素配糖体アントシアニンの生産挙動を定量的に表現するモデルを構築し,この色素の生産機構の一端を明らかにすることを目的とした。最大の問題は培養細胞の不均一性にある。具体的には,以下の実験および検討を行った。(1)画像処理装置を用いた細胞集団中の個々の細胞の形状および色素生産挙動の評価方法の開発液体懸濁培養した植物集団には,様々なサイズのアグリゲートが含まれている。個々の細胞を評価するために、まず,プロトプラスト化の条件検討を行ない,色素プロファイルに影響を与えない処理条件を確立した。次に,このプロトプラスト集団を工学顕微鏡下でCCDカメラを通じて,デジタル情報として,コンピュータに取り込み,データを画像処理装置で解析することにより,細胞の大きさ,色素含有量などの分布を統計的に処理し定量的に表現する条件を確立した。画像処理による分布の平均値は,従来からの抽出法と良好な相関を示した。(2)回分懸濁培養における色素含有量分布の経時変化イチゴ培養細胞では,通常,光照射によって,色素生産が誘導される。この際の色素含有量分布を上記の方法で検討した結果,培養初期から,比較的高い濃度の色素を蓄積している細胞が存在すること,培養のどの時期においても,色素を生産していない細胞に割合が約40%程度存在すること等が示された。(3)保護培養の手法を利用した単一細胞の培養(モノセルカルチャー)酵素処理を加えた単一に近い細胞を,保護培養法によって,軟寒天培地上で培養することが可能となった。今後は,個々の細胞の増殖生産挙動を計測し,ポピュレーションダイナミクスの手法を援用してモデル化していく。1)イチゴ培養細胞の色素生産プロファイルの定量化画像処理を用いて,イチゴ培養細胞による色素生産評価を行った。画像処理によって細胞サイズプロファイルを測定したところ,培養前期ではあまり変化がないが,培養後期の9日目には大きい細胞が増え,全体的にばらつく結果となった。また,色素生産細胞の割合を変化させて,従来の吸光度と画像処理による赤色値の間に線形関係が成立する処理条件を見出した。

色素生産プロファイルについては,色素生産細胞は培養期間中,常に46割存在していることを示した。また,光照射下では,すでに培養開始1日目に広範囲の濃度で色素生産が開始され,高い色素濃度の細胞も存在した。このことは,低濃度から徐々に色素生産を行うのではなく,発現量には大きなばらつきがあるためと考えられる。さらに培養日数にしたがって,低濃度側にピークがシフトしていくことを明らかにした。2)イチゴ培養細胞の色素生産能力の遺伝的改変前駆体としてのフェニルアラニンの培地への添加の有効性を検証し,その取り込み挙動から,暗所生産変異株FARではPAL活性が通常より高い可能性が示唆された。このことより生合成系全体での重要な律速酵素としてCHSが示唆されため,CHS遺伝子の導入を試みた。アントシアニン生産の暗所生産変異株FARにおける,変異の遺伝的解析を目的に,連続培養系での色素生産条件の検討を行った。FAR特異的に高発現している遺伝子の分離,同定を,連続培養とcDNAサブトラクションを組み合わせた新しい手法により試みた。
社会性の障害そのものの客観定量化

平成24-25年度に収集済みの自主臨床試験データ、ベースライン(投薬開始前)/オキシトシン点鼻剤6週間投与後/プラセボ点鼻剤6週間投与後の動画記録54点(3時点×高機能自閉スペクトラム症当事者18名)から視線・表情を定量分析した。これらの動画は、Autism Diagnostic Observation Scheduleを実施中の被験者の反応を記録していた。またこれらの動画の音声記録54点から声色・抑揚の定量分析も行った。その結果、オキシトシン投与によって対人場面での無表情の割合が有意に減少する、すなわち表情が豊かになるといった結果を得ており、現在論文投稿を準備中である。平成24-25年度に収集済みの自主臨床試験データ、ベースライン(投薬開始前)/オキシトシン点鼻剤6週間投与後/プラセボ点鼻剤6週間投与後の動画記録54点(3時点×高機能自閉スペクトラム症(ASD)当事者18名)から視線・表情を定量分析した。これらの動画は、Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS)を実施中の被験者の反応を記録しており、1点が50-90分ほどである。ADOSではトレーニングを受けて信頼性を確立した実施者が、定められた方法と道具を用いて被験者に問診や働きかけを行った。そしてこの際の被験者の表情や視線が判定出来る角度で動画を記録していた。高い時間解像度で、表情の種類ごとに度合いを出力でき、そして視線についても定量分析出来る複数の種類のソフトウエアを用いて、動画記録から被験者の視線・表情を定量分析した。またこれらの動画の音声記録54点から声色・抑揚の定量分析も行っている。この音声の分析については専門家のスーパーバイズを受けて行っている。その結果、複数の異なる解析ソフトウェアで一貫して、オキシトシン投与によって対人場面での無表情の割合が有意に減少する(p<0.01, Cohen's d>-1.1)といった結果を得た。この結果は、オキシトシン投与によって表情が豊かになることを示している。現在、さらにデータ解析を進めており、論文投稿を準備中である。精神医学
アルカリ金属強塩基による不活性結合活性化を鍵とした触媒的分子骨格構築反応の開発

1.強塩基触媒によるアルキルアレーン類のオレフィンへの付加反応の開発昨年度までの検討において、KCH2SiMe3が強塩基触媒として理想的であることをみいだしていた。そこで今年度は基質一般性を検討したところ、1 mol%から10 mol%のKCH2SiMe3の存在下、キシレン類、メチルアニソールやフルオロトルエンといった置換トルエン類を求核剤として用いた場合、中程度から高い収率で目的物が得られた。また求電子剤について、メトキシ基やtBu基で置換されたスチルベンに対して本反応は適応可能であることがわかった。2.単純アルケンを用いたイミンの触媒的アリル化反応の開発アリル化反応は、医薬品等様々な化合物に広くみられるアリル基を分子骨格に導入する反応であり、従来アリル金属等の活性化されたアリル化剤を用いた反応が主に開発されてきたが、これらの反応においてはアリル化剤由来の副生成物の発生が不可避であり、より原子効率の高い反応の開発が求められている。一方、ヘキセン等の活性基を有さない単純アルケンを用いるC-H結合活性化を経由した触媒的アリル化反応は、副生成物の発生が抑制されるため、より原子効率の高い反応である。申請者はこの課題に対し、強塩基触媒による単純アルケンのC-H結合活性化を経た触媒的アリル化反応が可能ではないかと考えた。具体的に申請者は求電子剤として、反応中間体に強塩基性を発現すると考えられるN-アルキルイミンを用い、強塩基触媒としてKOtBu/LiTMPを用いることで、単純なアルケンであるプロピレンを直接用いたアリル化反応が円滑に進行し、目的物であるホモアリルアミン類が高い収率で得られることをみいだした。また、不斉ジアミン配位子を用いることで、イミンの触媒的不斉アリル化反応が進行し、目的物が光学選択的に得られることがわかった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。1.強塩基触媒を用いた単純エステルの不斉1,4-付加反応の開発筆者の所属する研究室では、反応中間体の塩基性に着目し、低酸性な基質を直接用いた塩基触媒型反応の開発を行っている。筆者らは、これらの低酸性基質の一つであるエステルを直接用いた不斉触媒的炭素骨格構築反応の開発を行った。具体的には、基質の構造を変化させることで立体選択性、特にジアステレオ選択性が変化することが判明した。反応条件を検討し、基質一般性の検討を行ったところ、幅広い基質に対して本反応系は適用可能であり、高収率・高立体選択的に目的物が得られた。また反応機構の考察のため、エステルやアミド等の種々求核剤と不飽和エステルや不飽和アミド等の求電子剤を組み合わせ、触媒反応が基質の組み合わせに依存するか検討した。その結果、本反応系では基質の組み合わせが非常に重要であり、適切な組み合わせを用いた際に反応が効率的に進行することを見出した。この結果から、本反応系では基質の酸性度及び反応中間体の塩基性のバランスが重要であることが判明した。2.強塩基触媒を用いたアルキルアレーンの置換オレフィンに対する反応の開発これまで筆者らはエステルなどの低酸性基質を直接用いた塩基触媒型反応の開発を行ってきたが、更なる発展を目指し、より低酸性な水素を有する化合物を直接用いた触媒的反応の開発を目指した。具体的に求核剤としてトルエンなどのアルキルアレーン類をターゲットとして反応開発を行った。アルキルアレーン類のベンジル位水素を効率的に引き抜く強塩基触媒としてKOtBu/LiTMP混合系を採用し、より強塩基性を有する反応中間体を発現する求電子剤としてスチルベン類を用いたところ、トルエンのスチルベンへの付加反応が触媒量のKOtBu/LiTMPの存在下円滑に進行し、目的の付加体が高い収率で得られることを見出した。今日まで極めて難しいとされ、反応例が殆ど報告されていなかった、エステルを直接用いた立体選択的触媒的炭素骨格構築反応を達成した。本反応系では新規大環状不斉クラウンエーテルを不斉配位子として用いているが、このような大環状構造を有する不斉クラウンエーテルを用いることで高いエナンチオ選択的が発現することは、筆者らがごく最近見出したアミドの例を除くとこれまで報告されておらず極めて興味深いと言える。また、本反応は様々な基質に適用可能であり炭素骨格構築反応として有用であると考える。さらに、反応機構の解析により、適切な求核剤及び求電子剤の選択が触媒反応の鍵であると判明した。この結果から、本反応の更なる発展が期待できると考えている。また、アルキルアレーンを求核剤として反応について、これらの基質を直接用いた触媒反応はその殆どが遷移金属触媒を用いるものであり、コスト及び環境負荷の面で改善の余地があるといえる。今回筆者らが開発している反応においては安価で毒性の低いアルキル金属塩を用いている点で優れた反応であると考えられる。1.強塩基触媒を用いたアルキルアレーンの置換オレフィンに対する反応の開発これまで筆者らはエステルなどの低酸性基質を直接用いた塩基触媒型反応の開発を行ってきたが、更なる発展を目指し、より低酸性な水素を有する化合物を直接用いた触媒的反応の開発を目指した。

アルキルアレーン類のベンジル位水素を効率的に引き抜く強塩基触媒としてアルキルカリウムを採用し、より強塩基性を有する反応中間体を発現する求電子剤としてスチルベン類を用いたところ、トルエンのスチルベンへの付加反応が触媒量のアルキルカリウム及び配位子の存在下円滑に進行し、目的の付加体が高い収率で得られることを見出した。本反応は種々の置換基を有するアルキルアレーン類に関して適応可能であり、また置換スチルベン類やビニルシランを求電子剤として用いた際にも円滑に反応が進行する。現在不斉反応への展開を指向しており、種々の不斉ポリアミン配位子を用いることでわずかながら不斉収率が発現することを見出している。2.強塩基触媒による芳香環C-H結合活性化を経る分子内環化反応の開発芳香族C-H結合官能基過反応は芳香環に直接置換基を導入できることから優れた反応形式の一つであり、様々な触媒反応が盛んに研究されているが、その多くが遷移金属触媒を用いるものであり、アルカリ金属強塩基を触媒として用いた例は殆ど報告されておらず、発展の余地があると考えられる。具体的に基質として、分子内に求電子部位として炭素-炭素二重結合を有するアニソール誘導体を用いることで、強塩基触媒存在下、オルト位水素の活性化を経由した分子内環化反応が進行し、ジヒドロベンゾフランを与えることを見出した。今後、反応性の向上及び基質一般性の拡大を行おうと計画している。当初の検討においてKOtBu/LiTMP混合塩基系を触媒として採用していたが、副生成物の発生が抑制できなかった。そこで種々の強塩基種を触媒として検討した結果、アルキルカリウムを強塩基触媒として用いた際に副生成物の発生が抑制されることが判明した。今日までこのようなアルキルカリウムを触媒として用いた反応例は報告されておらず、興味深い知見と言える。また、本反応は種々の置換基を有するアルキルアレーン類やスチルベン類に対して適応可能であり、置換芳香族炭化水素類を得る手法として有用であると考える。1.強塩基触媒によるアルキルアレーン類のオレフィンへの付加反応の開発昨年度までの検討において、KCH2SiMe3が強塩基触媒として理想的であることをみいだしていた。そこで今年度は基質一般性を検討したところ、1 mol%から10 mol%のKCH2SiMe3の存在下、キシレン類、メチルアニソールやフルオロトルエンといった置換トルエン類を求核剤として用いた場合、中程度から高い収率で目的物が得られた。また求電子剤について、メトキシ基やtBu基で置換されたスチルベンに対して本反応は適応可能であることがわかった。2.単純アルケンを用いたイミンの触媒的アリル化反応の開発アリル化反応は、医薬品等様々な化合物に広くみられるアリル基を分子骨格に導入する反応であり、従来アリル金属等の活性化されたアリル化剤を用いた反応が主に開発されてきたが、これらの反応においてはアリル化剤由来の副生成物の発生が不可避であり、より原子効率の高い反応の開発が求められている。一方、ヘキセン等の活性基を有さない単純アルケンを用いるC-H結合活性化を経由した触媒的アリル化反応は、副生成物の発生が抑制されるため、より原子効率の高い反応である。申請者はこの課題に対し、強塩基触媒による単純アルケンのC-H結合活性化を経た触媒的アリル化反応が可能ではないかと考えた。
トップアスリートにおける心理診断システムの開発と効果検証

2018年度は、2016年リオデジャネイロオリンピックに出場した選手と2018年平昌オリンピックに出場した選手のJISS競技心理検査(JISS-Psychological Ability Test for Elite Athletes : J-PATEA)のデータを2つの国際学会で発表した。また昨年度に引き続き、J-PATEAをより多角的に分析し、効果的なフィードバック方法を確立するために、2018年度はアジア競技大会に出場した選手のデータを収集し、学会発表も行った。さらに、効果的なフィードバックシートの作成やその方法に関する議論を定期に進めた。その結果、説明文を精錬し、色合いなども含めた効果的なフィードバック用紙をある程度完成することができた。また、パラリンピック選手へのフィードバック用紙を作成するために、元パラリンピック(ブラインド)選手にインタビュー調査を実施した。<Q:より良いフィードバックとはどのようなものですか?>と訊くと、「検査結果については紙だけでは分かりにくく、次にどう活かせるかを提示して欲しい」、「メンタルの課題として、自分が意識しているものと意識していないものがあり、それを数字とともに話ができると良い。あとは、心理検査の結果とパフォーマンスの関係などについても説明してもらいたい」などの意見をいただいた。また、<Q:結果の見方、提示の仕方はどうですか?>と訊くと、「世界一を目指しているのだから、平均値は関係ない」、「フィードバック方法については、棒グラフであれば点字プリンターでもできる。あるいは、立体コピー、モコモコペン、糸を貼る、カッターレーダーの内側を切り抜く、製図用のテープも使用できる。あとは、紙の材質や量を変えるなど、いずれもできる可能性がある。フィードバックをメソッドにすることが大事」など、次に活かせるコメントをいただくことができた。我々が開発し、本研究活動でも用いているJISS競技心理検査(J-PATEA)の販売化とJ-PATEAに関する論文の論文化の活動を主たるものとして実施したため、計画よりやや遅れが生じた。しかしながら、アジア大会に出場した選手のデータ収集および学会発表もし、新たな知見を得ることができた、さらに元パラリンピック(ブラインド)選手にインタビュー調査をすることができ、ブラインド選手へのフィードバックに関する有益なアドバイス・指摘を得ることができた。2019年度も診断システムの開発ならびに効果の検証を続けていく予定である。2019年度は本研究の完成年度である。これまで収集したトップアスリートのデータ(リオデジャネイロオリンピック、平昌オリンピック、アジア大会)をさらに分析し、心理診断システムの開発につなげていく。また、JISS競技心理検査(J-PATEA)のフィードバックに関することもすすめていく。申請者らが作成したJISS競技心理検査(立谷ほか,2015)のフィードバックシートを作成するために、質問紙調査を実施した。この尺度は「競技専心性に関する内容(下位尺度:目標設定、モチベーション、日常生活の管理)」「試合中の心理的スキルに関する内容(下位尺度:自己コントロール、集中力、イメージ、自信)」「自己理解に関する内容(下位尺度:一貫性、自己把握、客観性)」の3つの尺度に大別されており、計40項目から構成されている。今回の対象者は、国立スポーツ科学センターを利用しているトップアスリートであり、冬の競技種目を中心に200名程度を対象に調査を行った。今回の結果で特徴的だったのは、競技種目(団体/個人種目)、性差、年代の比較において差が見られた。特に、競技種目を個人競技(種目)と団体競技(種目)では、全体的に個人競技(種目)の方が高く、合計得点(p<.01)において有意な差を示した。10因子でみると、イメージ(p<.01)、一貫性(p<.01)、自己分析力(p<.05)、客観性(p<.05)で、個人競技(種目)の方が有意に高かった。このことは、個人競技(種目)の方が、イメージ、一貫性、自己分析力、客観性という要素が重要であるからではないかと推察された。なお、夏の競技種目の選手のデータ(対象者339名)の収集したものを学会発表(九州スポーツ心理学会第31回大会)を行った。また、フィードバックシートの作成においては、スポーツ心理学の専門家複数名によって検討し、特にアスリートにとってより分かりやすくするための協議を行った。その結果、フィードバック用紙については、さらに精査が必要と判断し、当該年度に予定していた面接調査の活動までには至らなかった。面接調査については次年度に行うことにした。申請者らが作成した質問紙を用いて、トップアスリートのデータを収集し、分析し、学会発表を行った。またそのデータを用いてフィードバック用紙の作成を行った。しかし、フィードバック用紙には、さらに精査が必要と判断し、その後の面接調査までは至らなかった。<Q:より良いフィードバックとはどのようなものですか?

>と訊くと、「検査結果については紙だけでは分かりにくく、次にどう活かせるかを提示して欲しい」、「メンタルの課題として、自分が意識しているものと意識していないものがあり、それを数字とともに話ができると良い。あとは、心理検査の結果とパフォーマンスの関係などについても説明してもらいたい」などの意見をいただいた。また、<Q:結果の見方、提示の仕方はどうですか?>と訊くと、「世界一を目指しているのだから、平均値は関係ない」、「フィードバック方法については、棒グラフであれば点字プリンターでもできる。あるいは、立体コピー、モコモコペン、糸を貼る、カッターレーダーの内側を切り抜く、製図用のテープも使用できる。あとは、紙の材質や量を変えるなど、いずれもできる可能性がある。フィードバックをメソッドにすることが大事」など、次に活かせるコメントをいただくことができた。我々が開発し、本研究活動でも用いているJISS競技心理検査(J-PATEA)の販売化とJ-PATEAに関する論文の論文化の活動を主たるものとして実施したため、計画よりやや遅れが生じた。しかしながら、アジア大会に出場した選手のデータ収集および学会発表もし、新たな知見を得ることができた、さらに元パラリンピック(ブラインド)選手にインタビュー調査をすることができ、ブラインド選手へのフィードバックに関する有益なアドバイス・指摘を得ることができた。2019年度も診断システムの開発ならびに効果の検証を続けていく予定である。今年度は、昨年度できなかった面接調査を実施し、フィードバック用紙の完成を行う。特に、競技種目に特化したもの、またパラリンピック選手を対象としたものを作成し、その中でも視覚障害を持ったアスリートへのフィードバックについての基礎的資料を得ることとしている。学会発表および論文化においても、順次進めていく予定である。2019年度は本研究の完成年度である。これまで収集したトップアスリートのデータ(リオデジャネイロオリンピック、平昌オリンピック、アジア大会)をさらに分析し、心理診断システムの開発につなげていく。また、JISS競技心理検査(J-PATEA)のフィードバックに関することもすすめていく。当該年度において、計画にあった面接調査等ができず、次年度以降に行うことになったため、繰越があった。次年度は計画通り遂行する予定である。計画通り遂行できない部分があった。その理由としては、分析が十分に進めることができず、インタビュー調査など新たなデータ収集ができなかった。そのため、諸謝金の使用ができなかった。2019年度は、その部分を補っていく予定である。
てんかん患者における薬物代謝酵素の遺伝子型判定と薬物治療の個別化

本研究は患者の薬物代謝酵素の遺伝的な情報を得ることにより個々の患者の特に抗てんかん薬の薬物代謝能を予測し処方設計を支援すると共に,薬物相互作用による有害作用を未然に防止することを目的に企図したものである。平成17年度はラットにおけるCYP3A13とCYP2C11のmRNA発現量を測定するためのプライマーを設計し,そのプライマーを用いたReal-time PCR法がCYP3A13・2C11 mRNA発現量の定量に適していることを確認することができた。平成18年度はカルバマゼピンにより誘導されたラットの血液中・肝臓中における薬物代謝酵素のmRNA発現量・蛋白発現量の相関性の検討を行い,バイオマーカーとしての有用性を検討した。すなわち,カルバマゼピン50mg/kgを1日1回2週間連続投与後,最終投与の3,6,12,24時間後のCYP3A13とCYP2C11のmRNAおよび蛋白発現量を測定した。その結果,CYP3A13とCYP2C11のmRNAおよび蛋白発現量には経時的変化が認められ,mRNAおよび蛋白発現量では異なるプロファイルを示した。血液中CYP2C11 mRNAはほとんどのサンプルにおいて検出できず,血液中CYP2C11 mRNA発現量は薬物代謝能評価のための非侵襲性バイオマーカーとして適切ではないことが明らかとなった。また,CYP3A13発現量の定量的評価において,肝臓中や血液中の発現量の間に相関性が得られる最適なサンプル採取時間は最終投与後3時間であると考えられた。薬物代謝能の指標としてカルバマゼピンに対するカルバマゼピン-epoxideのAUC_<0→8>比は、投与量(25,50,100mg/kg)依存的に上昇が認められた。しかしながら、薬物代謝能とCYP3A13 mRNA・タンパク発現量の相関性は投与量により影響を受けることが判明した。バイオマーカーとしての遺伝子情報と薬物代謝能の相関性に関する本研究成果は、抗てんかん薬におけるテーラーメイド医療を実施していく上での基盤となるものであり、個人に適した投薬設計を行うための重要な指針になると思われる。本研究は、患者の治療薬の薬物代謝酵素の遺伝性情報を知ることにより、個々の患者の治療薬、今回は特に抗てんかん薬の薬物動態を予測して処方設計を支援すること、さらに薬物相互作用による有害作用を未然に防止するため企画した。今年度は、臨床研究に入る前に実験動物を用いて薬物代謝酵素誘導薬投与時の血中と肝臓中の産生mRNA量の相関を検討した。具体的にはWistar系雄性ラットを使用して、カルバマゼピン0,50,100,200mg/kgを3,7,14日間腹腔内投与した。最終投与24時間後に断頭し血液と肝臓を採取した。採取した血液と肝臓はそれぞれRNA抽出を行い、逆転写反応を行った。その後real time PCRによるCYP3AとCYP2CのmRNA量の定量を行った(内部標準;GAPDHmRNA)。まず、カルバマゼピン50200mg/kg投与時のCYP3AおよびCYP2C mRNA量について検討した。その結果、CYP 3 Aについては、3-7日間投与では相関性が認められなかったが14日間投与において認められた(r=0.71)。