hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
口腔癌治療効果判定に関する遺伝子診断法の開発

癌は前癌病変から転移、浸潤能をもつ癌細胞へ多段階的に進行することが知られ、各段階は細胞内に順次積していく遺伝子異常に対応していると考えられている。そこで、口腔粘膜異型上皮(OEDL)35例を対象としたLOHを検出し、3p領域の欠失(LOH)が癌化の初期に起こるか検討した。異型上皮においてLOHががみられた症例は7例で、全体の20%を占めていた。口腔扁平上皮癌(OSCC)におけるLOHの発現と比較すると、OEDLのLOHの発現は明らかに少なかった。3p21.1-p14.2と3pter-p24.2の領域のLOHにおいてはOSCCとOEDLの間に有意差を認めたため、3p21.1-p14.2と3pter-p24.2のLOHは癌化のearly eventではないことが示された。また、3p末端(3pter-p24.2)領域には、局所浸潤あるいはリンパ節転移に関係のある癌関連遺伝子の存在が平成10年度の研究において明らかになったが、3p末端にはVHL(von Hippel-Lindau disease)遺伝子が3p25に位置している。そこで、口腔癌へのVHL遺伝子の関与があるか、PCR-RFLP解析にてVHL遺伝子の欠失が口腔癌で起こるか検討した。VHL遺伝子の多型(A/G)をもつ17例のOSCCのうち、口腔癌DNAにおいてVHL遺伝子の欠失は1例も認められず、口腔癌とVHL遺伝子の関連は否定された。また、Microsatellite instability(MSI)はDNAミスマッチ修復遺伝子異常によって認められる現象であり、OSCCとOEDLにおいてMSIを検討した。3p領域のMSIの頻度は低く、口腔癌の発生、進展に対するDNAミスマッチ修復機構異常の関与は少ないと思われた。癌抑制遺伝子の機能不活化においては、染色体の部分欠失によるヘテロ接合性の消失(loss of heterozygosity;LOH)が重要な役割を果たすことから、LOHの存在する領域は癌抑制遺伝子の存在することを示唆する。平成10年度は口腔扁平上皮癌37例を対象として、3p領域(3pter-14.2)上で10個のmicrosatellite markerを用いてLOHを検索し、臨床病理学的因子との関連や予後との相関を検討した。腫瘍DNAは未治療の生検標本(ホルマリン固定、パラフィン包埋)から、正常コントロールは末梢血リンパ球からフェノール抽出しエタノール沈殿にて回収する方法を用いた。目的のDNAはPCRを用いて増幅し、6%ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行いエチジウムブロマイド染色にて結果を得た。
生体力学に基づいて材料と形状が最適化された矯正用オンプラントアンカーの開発

矯正用オンプラントアンカーは歯槽骨表面に設置されるため、歯根や歯胚を傷つけることがなく混合歯列期の患者にも適用できるが、固定まで時間を要するのが問題である。本研究は、骨表面に設置した際に最も早く骨新生を誘導し、かつ矯正用アンカーとして必要な固定維持力を発揮する材質および形状を有する新しい矯正用オンプラントアンカーを開発する事を目的とする。アパタイトコラーゲンをコーティングしたチタンロッドをラット頭蓋骨骨膜下に移植したところ、移植4週目までにチタンロッドを覆う新生骨が生成され、力学的検索により断面を半円形にしたチタンロッドがより強固に骨に固定されることが明らかとなった。平成24年度のラットを用いた研究に引き続き,平成25年度は臨床応用を想定してイヌの上顎骨にデバイスを設置する研究を行った.デバイス形状は,可能な限り小型化が必要であるが,研究の第一段階として基本的な形態である6.0 mm四方の田の字形とし,CAD/CAMで作製した.表面性状はコーティングなし,およびHAp/Colコーティングとした.デバイスを上顎骨の骨膜下に設置し,4週間後に採材して光顕観察を行った.組織学的所見では,コーティングなし群ではデバイスは線維組織で被覆され骨との接合が妨げられていた.HAp/Colコーティング群では,デバイスと母骨の間にトルイジンブルーに濃染された類骨組織が認められ,HAp/Colコーティングの有効性が示唆されたが骨接合は遅延していた.イヌの実験で骨接合が遅延した原因を解明するため,HAp/Colコーティングされたチタンロッドが骨表面と接合する過程をラットの実験系で研究した.骨膜剥離直後の骨膜を光顕観察したところ,骨膜の骨原性細胞の顕著な減少を確認した.また,ロッドを骨表面に設置した直後と術1週間後の比較から,新生骨形成は剥離されていない健全な骨膜に由来する骨原性細胞によって生じることが示された.従って,骨表面での迅速な骨接合を実現するためには,デバイスの設置部位の骨原性細胞を活性化する必要があると考えられた.矯正用オンプラントアンカーは歯槽骨表面に設置されるため、歯根や歯胚を傷つけることがなく混合歯列期の患者にも適用できるが、固定まで時間を要するのが問題である。本年度はアパタイト、コラーゲン、アパタイトコラーゲンなどの骨誘導物質を塗布したチタンの針金をラット頭蓋骨骨膜したに埋入し、埋入後4週間にて頭蓋骨ごと摘出し骨新生の状態を組織学的に観察した。その結果、アパタイトコラーゲンを塗布した群において著名な骨新生が認められ、アパタイトコラーゲンに強力な骨誘導能があることが分かった。次に、アパタイトコラーゲンを塗布チタンの形状について研究を展開した。最初の実験で、新生骨はチタンと骨が接する部位よりできはじめ経時的にチタンの針金を覆うように形成していくものと推定された。そこでチタンと骨が接する面を増やし、短時間で新生骨がチタンを覆うような環境を作成する事が本研究の目的に沿うものと考えられた。当初行った実験では断面が円のチタン針金を用いたが、骨に接する面を平面とした断面が半円となる針金を作成し、同様にアパタイトコラーゲンを塗布してラット頭蓋骨膜下に埋入し骨新生について組織学的に観察したところ、新生骨はチタン周囲を囲むように形成されていた。さらに新生骨により骨表面に固定されたチタンを剥がす際の力学的解析においても、断面形状が円のものより半円のものがより強固に骨に固定されていることが明らかとなった。本年度は従来ラットを用いて行ってきた骨膜下にアパタイトコラーゲンをコーティングしたチタンロッドを埋入して新生骨の生成状況を観察する実験について、実験動物をイヌに移行し、同様にアパタイトコラーゲンをコーティングしたチタンロッドを顎骨歯肉骨膜下に埋入し新生骨の生成状況をレントゲンの撮影および組織学的観察により調べた。その結果骨の生成は遅くかつ生成量も少なかった。これらの結果を解析することにより。チタンロッドの骨接着面と骨表面の形状がことなり両者の間にわずかに隙間が存在したこと、またチタンロッドの骨接着面への固定が不完全であったことなどが問題点としてあげられ、面の形状についてはCTと3次元プリンターを用いたチタンロッドの製作、固定については歯に接着剤で固定した支持棒を延長してチタンロッドの固定を増強するなどの方針を検討することとなった。一方骨面に固定されるオンプラントベースの形状を決定するため、ラットを用いて有限要素法による最適形状の検討を開始した、ラットの既存の骨、チタンロッドの周囲に形成される新生骨の形状、密度、硬度などの諸条件をもとめ、これらのデータをもとにオンプラントとして矯正力が負荷された場合に最も強力に骨への固定が維持されるためにさいてきとなる形状を求めるためのコンピュータソフトの開発を行った。このプログラムをもとに球、半球、̻四角形などさまざまな形状について基礎データを収集した。

歯科矯正学骨膜下デバイスの臨床応用のために解決すべき事項がイヌを用いた研究を通じて明らかとなった本年度の研究計画として短期間に新生骨を誘導する物質の探求とオンプラントの骨に接する部位の最適形状の検索を行う予定であった。本年度の研究の成果としてアパタイトコラーゲンの塗布が骨新生を迅速に誘導することと、断面形状が半円であることが、新生骨の誘導に有利に働くことが実証され、本年度の研究目的について十分に達成されたものと評価された。今後は,迅速に接合する歯科矯正用骨膜下デバイスを実現するために必要な骨原性細胞の活性化方法について検討を行う.本年度はラットを用いて骨新生状況を組織学的に観察することにより、アパタイトコラーゲンをコーティングしたチタンが骨新生を迅速に誘導することが実証された。そこで今後は、より大型動物であるイヌを用い、さらに実際にオンプラントを埋入する上下顎頬側歯槽部にチタンを埋入し、骨新生の動態、固定力について組織学的観察、力学的試験を行っていく予定である。2013年度は動物実験室の改築が行われ、大型動物を用いた実験ができなかったため。大型動物を用いて骨膜反応やサイトカインを応用した骨原性細胞の活性化方法について研究を行う.1.イヌ用オンプラントの形状に関する研究イヌの頬側歯槽部骨膜下に埋入するオンプラントの骨接着部位のユニットの形状について最も骨新生を誘導しかつ骨への固定が最も強くなる形状を決める。2.1で決定したオンプラントの骨背接着ユニットにアパタイトコラーゲンをコーティングし、イヌの頬側歯槽部歯肉骨膜下に埋入する。3.埋入後4週間でオンプラントの骨接着ユニットを歯槽骨ごと摘出し、切片を作成して組織学的観察を行う。また一部試料については力学的検査を行い歯槽骨表面への固定力について解析する。
ATP合成酵素を中心としたイオン駆動型分子モーターの普遍的作動原理の解明

本研究では、膜輸送体のための新しい計測技術を自主開発し、膜輸送体であるF型ATP合成酵素の構造変化ならびに機能であるイオン輸送の1分子計測を世界に先駆けて達成した。この技術は、膜輸送体だけでなく、生体膜上に存在する様々な膜タンパク質の計測に応用できる可能性があり、今後の膜タンパク質研究において大きく貢献することが強く期待される。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題では、2012年に私が開発したイオン駆動力を制御する1分子計測系を発展させ、イオン駆動力で機能する膜局在性分子モーターの作動原理を徹底的に解明することを研究目的としている。昨年度、当科研費の支援を受け、私は、膜局在性分子モーターのイオン輸送活性を1分子単位で計測する新しい実験系の開発に成功した。本成果をまとめた論文は現在投稿査読中である。また、膜局在性分子モーターであるFoF1の化学力学共役に関して、新たな知見を得ることに成功した。本成果をまとめた論文はBiophysical JournalおよびNature Communications誌に掲載された。長年に渡り不可能とされてきた膜局在性分子モーターのイオン輸送活性を1分子単位で計測する技術の開発に成功した。膜局在性分子モーターの作動機構を理解する上で必要不可欠であり、当初の計画以上に研究が発展してると考えられる。ここ数年間にわたり私が蓄積してきた要素技術を発展的に組み合わせ、更なる膜局在性分子モーターの作動原理の解明を目指す。
主流乱れによるバイパス乱流遷移における乱流スケールの影響

主流乱れの強さとスケールが変化したときの境界層遷移のを調べるため,風洞による実験を行った.風洞は試験部に長さ2m厚さ10mmのアルミ板を挿入し,それを試験壁として用いた.試験壁の上端には前縁を有し,試験壁の片面に発達する境界層に対し煙による流れの可視化と熱線流速計による測定を行った.主流乱れはノズル上流と下流に設置した乱流格子で発生させた.撹乱の成長にはテストセクションの圧力勾配が重要であることがわかり,そのため,圧力勾配を精度良く調整して実験を行った.ノズル上流に乱流格子を設置し,上流に向け噴流を噴出させ前縁付近での乱れ強さが0.5%となるように調整をした結果,昨年度観察された通り,局所的で波面が流れ方向と垂直な波状の撹乱が発生し,それがA型の撹乱に変形して崩壊し,乱流斑点が発生することが可視化により確認できた.この波状の撹乱は流れ方向に波数と位相速度を可視化画像から求め,線形安定理論と比較した結果,成長が予測されるトルミーン・シュリヒティング波と一致することがわかった.また,熱線流速計により境界層内の乱れ分布を測定した結果,波状の撹乱が発生する位置での高周波成分の乱れ分布がトルミーン・シュリヒティング波の振幅分布とよく似ていることを月と止めた.このことより,主流乱れ強さが0.5%程度の場合,局所的な二次元線形撹乱が発生し,それがすぐに三次元化して乱流に遷移することが明らかとなった.また,乱れ分布測定で現れた低周波変動はnon-modal撹乱と考えられるが,この撹乱は乱流遷移に直接的な関与をしていないことも示唆された.主流乱れの強さとスケールが変化したときの境界層遷移のを調べるため,風洞による実験を行った.風洞は試験部に長さ2m厚さ10mmのアルミ板を挿入し,それを試験壁として用いた.試験壁の上端には前縁を有し,試験壁の片面に発達する境界層に対し煙による流れの可視化と熱線流速計による測定を行った.主流乱れはノズル上流と下流に設置した乱流格子で発生させた.撹乱の成長にはテストセクションの圧力勾配が重要であることがわかり,そのため,圧力勾配を精度良く調整して実験を行った.ノズル上流に乱流格子を設置し,上流に向け噴流を噴出させ前縁付近での乱れ強さが0.5%となるように調整をした結果,昨年度観察された通り,局所的で波面が流れ方向と垂直な波状の撹乱が発生し,それがA型の撹乱に変形して崩壊し,乱流斑点が発生することが可視化により確認できた.この波状の撹乱は流れ方向に波数と位相速度を可視化画像から求め,線形安定理論と比較した結果,成長が予測されるトルミーン・シュリヒティング波と一致することがわかった.また,熱線流速計により境界層内の乱れ分布を測定した結果,波状の撹乱が発生する位置での高周波成分の乱れ分布がトルミーン・シュリヒティング波の振幅分布とよく似ていることを月と止めた.このことより,主流乱れ強さが0.5%程度の場合,局所的な二次元線形撹乱が発生し,それがすぐに三次元化して乱流に遷移することが明らかとなった.また,乱れ分布測定で現れた低周波変動はnon-modal撹乱と考えられるが,この撹乱は乱流遷移に直接的な関与をしていないことも示唆された.実験は風洞を用いて行った.風洞は試験部に長さ2m厚さ10mmのアルミ板を挿入し,それを試験壁として用いた.試験壁の上端には前縁を有し,試験壁の片面に発達する境界層に対し煙による流れの可視化と熱線流速計による測定を行った.この場合の主流乱れはノズル上流に設置した乱流格子で発生させた.また、潜行水槽による実験を行うため、試験板を一定速度で潜行させられる水槽を設計し、製作に取りかかった.境界層流の検定および乱流格子の選定を行う前に、主流乱れの乱れ強さが十分小さいかを調べた.その結果,乱れ強さ0.5%のほとんどのエネルギー成分が低周波に集中しており,10Hz以上のエネルギーは0.08%であることから本実験を行うには十分小さい乱れ強さであることが確認された.また試験壁前縁上で0,5%程度の主流乱れを起こす乱流格子を選定した.この乱流格子をノズルの上流に設置し.境界層内の流速分布と乱れ強さを熱線流速計を用いて測定したところ,境界層内でnon-modalな撹乱が成長すること,遷移の最終段階で壁近傍に強い乱れを持つ撹乱が成長することが明らかになった.遷移中に現れる撹乱の構造を知るため,アルコールミストを用いた流れの可視化を行った.試験壁には幅1mmのスリットからミストを境界層底部に静かに流し込み,このミストにハロゲンランプの光を照射し,CCDカメラを用いて撮影した.その結果,上流ではストリーク構造が観察されたが,主流が数%の場合に比べそのコントラストが弱いことが分かった.また遷移直前でA型の撹乱構造が見られ,それが崩壊して乱流に遷移していることが明らかになった.昨年度に引き続き,風洞による実験を行った。

風洞は試験部に長さ2m厚さ10mmのアルミ板を挿入し,それを試験壁として用いた.試験壁の上端には前縁を有し,試験壁の片面に発達する境界層に対し煙による流れの可視化と熱線流速計による測定を行った.主流乱れはノズル上流と下流に設置した乱流格子で発生させた.風洞実験の結果,ノズル上流に乱流格子を設置した場合,前縁付近での乱れ強さが0.5%となり,そのほとんどのエネルギー成分が低周波に集中していた.この格子から発生した主流乱れによる境界層遷移の様子を流れの可視化により観察した結果,昨年度観察された境界層内でnon-modalな撹乱がわずかな縞模様として観察された.しかし,遷移直前でΛ型の撹乱構造が見られ,それが崩壊して乱流に遷移していることが明らかになった.このΛ型の撹乱構造の発生原因を高速カメラによる撮影から観察した結果,Λ型の撹乱構造が発生する直前に局所的な波状の撹乱が観察された.この波状の撹乱は流れ方向に波数を持ち,その波長が線形安定理論から成長が予測されるトルミーン・シュリヒティング波の波長と一致することがわかった.これは,Λ型の撹乱構造が局所的に発生したトルミーン・シュリヒティング波が三次元的な不安定性により変形した結果であることを示唆している.また、潜行水槽による実験のため、試験板を一定速度で潜行させられる水槽を製作し,流れの可視化実験を行った.その結果,主流乱れが十分大きいと境界層内にストリーク構造が観察され,non-modalな撹乱により乱流へ遷移することが明らかとなった.昨年度一昨年度に引き続き,風洞による実験を行った.風洞は試験部に長さ2m厚さ10mmのアルミ板を挿入し,それを試験壁として用いた.試験壁の上端には前縁を有し,試験壁の片面に発達する境界層に対し煙による流れの可視化と熱線流速計による測定を行った.主流乱れはノズル上流と下流に設置した乱流格子で発生させた.撹乱の成長にはテストセクションの圧力勾配が重要であることがわかり,そのため,圧力勾配を精度良く調整して実験を行った.ノズル上流に乱流格子を設置し,上流に向け噴流を噴出させ前縁付近での乱れ強さが0.5%となるように調整をした結果,昨年度観察された通り,局所的で波面が流れ方向と垂直な波状の撹乱が発生し,それがΛ型の撹乱に変形して崩壊し,乱流斑点が発生することが可視化により確認できた.この波状の撹乱は流れ方向に波数と位相速度を可視化画像から求め,線形安定理論と比較した結果,成長が予測されるトルミーン・シュリヒティング波と一致することがわかった.また,熱線流速計により境界層内の乱れ分布を測定した結果,波状の撹乱が発生する位置での高周波成分の乱れ分布がトルミーン・シュリヒティング波の振幅分布とよく似ていることを月と止めた.このことより,主流乱れ強さが0.5%程度の場合,局所的な二次元線形撹乱が発生し,それがすぐに三次元化して乱流に遷移することが明らかとなった.また,乱れ分布測定で現れた低周波変動はnon-modal撹乱と考えられるが,この撹乱は乱流遷移に直接的な関与をしていないことも示唆された.
サイバー攻撃の国際的規制に関する研究

17年度は、サイバー攻撃に関する、とりわけ国際法学からの研究に主要な力点を置きつつ、いわゆるサイバー法全体とりわけ知的財産法制との結節点を意識し、研究活動を行った。このうち、デジタル著作物の流通に関わる諸問題については、情報通信学会誌に論文を発表している。また年度内に三度のネパールへの滞在の機会を得たことにより、ネパール政府及びComputer Association of Nepalとの共同研究への道が開かれた。アジア地域におけるサイバー犯罪規制の比較研究について、従来からコンタクトのあるASEAN地域とネパールを含むSAARC地域との連携の方向性が切り開かれ、先進主要国におけるimplementationの分析にとどまらない広範な研究体制が構築された。アジア地域のパースペクティブに関しては、Computer Association of Nepal主催のICT Conferenceにおいて、研究報告を予定し、Paperを提出した。残念ながら1月開催予定の同Conferenceは、ネパールの政治的混乱により延期されたが、7月に同Associationが開催するConferenceにおいて、再度発表の機会を持つ予定である。本研究の成果は、別途邦文の論文として成果報告を行う予定で、準備を進めている。また、この成果をさらに発展させ、かつアジア地域の多様性にフォーカスした共同研究の形で、マレーシア及びネパールの研究者とともにさらに研究を推進していく予定である。本年度の研究活動は、関連資料の収集と論点整理に焦点を当て、基本的な論点整理に関しては情報通信学会大会における発表を行った。また、海外における情報収集についても、マレーシアその他アジア諸国で実施し、現地研究者との意見交換を行った。マレーシアにおいては、マルチメディア大学サイバー法センターのJawahitha Sarabdeen所長を訪問し、本研究に関する意見交換を行った。3月には米国Yale大学Information Society Project主催の「CyberCrime and Digital Law Enforcement Conference」に参加し、米国を中心とするCyber犯罪に関する議論の焦点について、多くの知見を得られた。情報通信学会での研究発表は、サイバー犯罪条約及びサイバー攻撃に関する国際法上の論点について、過去の議論を踏まえて現状を報告した。国際法上の論点に関しては基本的な理解が得られたと考えているが、サイバー犯罪条約との関連性については、世界的盗聴網として知られる「エシュロン」との関係など、新たな視点についての指摘を受けた。現在わが国においても、サイバー犯罪条約批准のための法整備を進めており、アップトゥデートされた内容を織り込みながら、成果を学術論文にとりまとめるための研究に取り組んでいる。また、昨年度3月の米国での知見及びさらにこれに基づいた追加的な情報収集も継続して行う予定である。16年度は引き続き、資料の収集を継続しつつ、研究成果の成果の発表を急がず、とりまとめを進行させた。15年度の研究報告により明らかになった課題に対応して、新たな資料収集と検討を行ったことによる。国外では、英国・香港を訪問し、英国系書店からの出版物を中心とした資料収集、現地関係者からの情報収集を行った。国内でも、情報ネットワーク法学会ほか、各種学会、研究会に精力的に参加し、こうした機会をとらえて関係者との意見交換や、資料収集を実施した。こうした活動を通じて明らかになったことは、本研究において追求すべき内容は、国際法上の関心事項となる狭義の「サイバー攻撃」に限定されず、「サイバーセキュリティ」「情報セキュリティ」あるいは「知的財産の保護」まで包含するきわめて広範なものである、ということである。今年度の研究活動では、当初の構想であったところの国際法上の「サイバー攻撃」の位置付けという枠組みを中軸にすえつつ、「サイバー攻撃」概念およびその周辺にある諸課題との関係が次第に明らかになってきている。国際法学の関心に必ずしも限定せず、ネットワーク社会全体の関心としての「サイバーセキュリティ」ないし「情報セキュリティ」概念との比較検討やその関心内容の明確化を行うことを検討している。次年度は最終年度にあたり、2年間の成果を取りまとめ、論文、著書の形で世に問うことができるよう、準備を進めている。情報ネットワーク法からの関心をこたえることはもちろんのこと、国際法学の伝統的枠組からの議論にも対応できる、研究成果が出せるようよりいっそう精力的な研究活動を行う予定である。
前立腺癌リンパ節転移内の免疫環境による転移促進機構の解明

日本人では前立腺癌の骨転移とリンパ節転移では予後に大きな差が見られない。リンパ節転移研究による転移機構の解明も骨転移研究と同様に重要である。前立腺癌細胞は様々な癌微小環境で細胞間相互作用によりCCL2やCCL22などを分泌する。これらは癌細胞を活性化する。リンパ節転移の予後の悪さは最終的に静脈への流入を介して転移している可能性を示唆する。途中のリンパ節転移で癌の進展を阻止できれば予後が改善する余地もあると考えられる。本研究ではリンパ節転移内でのケモカインと免疫寛容に焦点を当て、前立腺癌リンパ節転移促進機構を明らかにする。
塑性変形に伴う結晶方位変化を考慮した降伏曲面による金属材料のスプリングバック解析

超高張力鋼板やアルミニウム合金板など,金属板材に発生する残留応力とそれに起因するスプリングバック(弾性回復)変形に悩まされているプレス成形過程において,結晶塑性理論に基づいた高精度逐次計算するマクロCAEシステムの構築により,その問題を解消する.さらに,実験検証を行うことで,本システムの妥当性・有用性を示す.超高張力鋼板やアルミニウム合金板など,金属板材に発生する残留応力とそれに起因するスプリングバック(弾性回復)変形に悩まされているプレス成形過程において,結晶塑性理論に基づいた高精度逐次計算するマクロCAEシステムの構築により,その問題を解消する.さらに,実験検証を行うことで,本システムの妥当性・有用性を示す.
強みの発見や活用を支援するポジティブ心理学的介入法の開発

本研究では、強みの発見と活用を支援するポジティブ心理学的介入法の開発を目的とした。研究1では、強み同定尺度を開発した。研究2では、強みの自覚がうつ・不安症状と負の相関にあり、研究3では主観的幸福感や心理的ウェル・ビーイングと正の相関にあり、研究4では強みの自覚がキャリア意識の形成に有効であることが示された。研究5では、開発されたプログラムの実施により精神的健康やキャリア意識の形成への効果が実証された。研究6では、強みと表裏一体とされる弱みの受容を促すプログラムの効果も認められ、研究7では、他者の強みを見出すストレングス・スポッティングのスキルを測定する信頼性・妥当性の有する尺度が開発された。初年度は、就職活動に取り組む大学生や学生相談に通う大学生の強みの発見と活用を支援するポジティブ心理学的介入法を開発するために、従来の強み概念を概括的に検討し、新しく強みを測定する尺度を開発した。また、一般大学生を対象に、開発された強み尺度を用いてキャリア意識や職業興味との関連、さらには、不安や抑うつとの関連を検討し、強みの発見と活用が就職活動や精神的健康に対してどのように影響を与えているのか質問紙調査を実施した。1.VIA-IS、CSF、Realise 2、動機づけ面接で使用される価値観並び替えカードから、強みの定義に合致することに留意し、心理学を専門とする教員1名、大学院生1名、大学生2名でKJ法を行って、最終的に強み自覚尺度60項目が選出された。因子分析の結果から、6カテゴリ(各10項目)が抽出され、十分な適合指標が得られ、強みを測定する簡便で信頼性の有する新たな尺度が開発することができた。2.強みの自覚・発見がキャリア意識や職業興味の育成に有効であるか検証するために、開発された強み自覚尺度とキャリア意識(CAVT)および職業興味(VRT)に回答を求めた結果、強みを自覚していれば就職活動に対して積極的に取り組んでいることが示された。また、職業タイプと強みの関連が見られ、職業選択に際して強みを活用するという新たな視点が提供された。3.強みの自覚・発見が不安(STAI)と抑うつ(SDS)の予防因になるか検討した結果、強みを自覚していれば、不安や抑うつは軽減されることが示され、より強みを自覚するように支援すれば不安や抑うつを軽減する一助になることが示された。以上から、強み自覚尺度が開発され、キャリア意識や職業興味、不安や抑うつとの関連が検討され、就職活動に取り組む大学生や学生相談に通う大学生の強みの発見と活用の支援に向けて必要な基礎資料が得られたと考える。昨年度は、一昨年度の研究成果について国内外の論文誌等(GSTF Journal of Psychologyおよび東京成徳大学臨床心理学研究)で積極的に発表し、社会的な貢献を果たすよう努めた。また、初年度から引き続いて、就職活動に取り組む大学生や学生相談に通う大学生の強みの発見と活用を支援するポジティブ心理学的介入法を実施するために、特に、大学生の就職支援プログラムに含まれる強みや長所の発見に関する教材、大学生の強みの発見や活用を支援する精神的健康の改善プログラムに関する資料、さらに欧米で展開されているストレングスアプローチ(ポジティブ心理療法、認知行動療法、問題解決療法等)で使用されているテキスト等を改めて収集し、介入プログラムで利用するエクササイズやワークシート類を精査し、実施要領を策定した。1.従来、実施されている強みの発見や活用に関する介入プログラムについて網羅的に資料を収集し、心理学を専門とする教員1名、大学院生2名により、プログラムの内容を精査した。その結果、プログラムの内容としては、1)強みの自覚を促し、意識を向けさせる段階、2)日常生活の中で強みを積極的に活用させる段階、の二段階に大別され、さらに、介入ポイントとしては、主に強みとなる思考様式、行動様式、情動スタイル、対処方略、人間関係、社会資源、の6箇所に分けられることが示された。また、本邦においては、弱みと強みを繋げて捉えようとするプログラムや人間関係の中で強みを活かそうとするプログラムが散見されており、弱みの反転的利用や人間関係への活用が求められていることが推察された。以上から、強みの発見や活用を支援するポジティブ心理学的介入法で実施するプログラムが選定され、就職活動に取り組む大学生や学生相談に通う大学生の強みの発見と活用の支援に向けてエクササイズやワークシート類がブラッシュアップされたと考える。平成25年度は、従来の強み概念を概括的に検討し、新しく強みを測定する尺度を開発し、一般大学生を対象に、開発された強み尺度を用いてキャリア意識(CATV)や職業興味(VRT)との関連、さらには、不安(STAI)や抑うつ(SDS)との関連を検討し、強みの発見と活用が就職活動や精神的健康に対してどのように影響を与えているのか質問紙調査を実施した。平成26年度は、その研究成果について国内外の論文誌等(GSTF Journal of Psychologyおよび東京成徳大学臨床心理学研究)で積極的に発表し、社会的な貢献を果たすよう努めた。平成27年度は、1)開発された強み同定尺度とウェル・ビーイングとの関連を検討し、2)就職活動に取り組む大学生の強みの発見と活用を支援する介入プログラムを作成し、介入研究を実施した。1)強みの発見と活用プログラムの実施に先立ち、実際に、強みの自覚がウェル・ビーイングと関連が見られるかを基礎資料を収集するために、大学生96名を対象に、質問紙調査を実施した。

その結果、強みの自覚は、主観的幸福感(SWBS)、心理的well-being尺度の6つのそれぞれの下位尺度との間に、5%水準で有意な中程度から弱い正の相関が見られ、抑うつ(SDS)との間に、5%水準で有意な負の相関が見られた。以上から、強みを多く自覚していることが主観的、心理的ウェル・ビーイングを高め、抑うつを軽減する可能性が示唆された。2)強み概念に含まれる達成感、活力感、意味づけの3側面の理解を促し、就職活動を控えた大学生の強みの発見と活用を促す心理教育プログラムを大学生14名に実施した。その結果、強みの自覚が促進され、抑うつを軽減させ、キャリア意識ならびに心理的ウェル・ビーイングを高めることが示された。以上から、強みの発見と活用を支援するポジティブ心理学的介入法が開発され、基礎研究および実証研究からその介入効果が示された。本研究では、強みの発見と活用を支援するポジティブ心理学的介入法の開発を目的とした。研究1では、強み同定尺度を開発した。研究2では、強みの自覚がうつ・不安症状と負の相関にあり、研究3では主観的幸福感や心理的ウェル・ビーイングと正の相関にあり、研究4では強みの自覚がキャリア意識の形成に有効であることが示された。研究5では、開発されたプログラムの実施により精神的健康やキャリア意識の形成への効果が実証された。研究6では、強みと表裏一体とされる弱みの受容を促すプログラムの効果も認められ、研究7では、他者の強みを見出すストレングス・スポッティングのスキルを測定する信頼性・妥当性の有する尺度が開発された。初年度、実施した3つの研究に関して、GSTF Journal of Psychologyおよび東京成徳大学臨床心理学研究に投稿するために数多くの時間や労力が奪われてしまい、昨年度の研究計画を大幅に遅らせることになった。これは、昨今、スピード感のある研究業績が社会的に求められており、それに応えるために研究論文の発表をより重視したためである。以上を達成度の理由と考える。また、研究2および研究3において、強みの発見や活用を促進させる生成条件を同定し、介入プログラムを実施する上での工夫を施すために、特に、大学生の就職支援プログラムに含まれる強みや長所の発見に関する教材、大学生の強みの発見や活用を支援する精神的健康の改善プログラムに関する資料、さらに欧米で展開されているストレングスアプローチ(ポジティブ心理療法、認知行動療法、問題解決療法等)で使用されているテキスト等を改めて収集し、介入プログラムの内容や実施要領は改訂を重ねて完成に至っている。既に、研究を実施する上での研究協力者を雇用し、調査協力者の募集に関しては目途が立っており、最終年度に向けて準備が進められている。ポジティブ心理学平成27年度は、前年度に開発された強みの発見と活用を支援するポジティブ心理学的介入プログラムについて一般大学生を対象に実施し、そのプログラムの安全性ならびに有効性を検討していく。正規プログラムの起訴段階として就職活動を控えた大学生を対象にして強みの発見と活用を支援する心理教育的プログラムを実施し、本プログラムの有効性、実施可能性ならびに調査協力者の肯定的な変化を促進する上での重要な要素は何であるかについて質問紙法、観察法、面接法で探索的に検討する。
シリコンナノフォトニクスとプラズモニクスの融合による新奇フォトニクス材料の創製

「Siナノフォトニクス」と「プラズモニクス」を融合し、新しいナノ複合光学材料を実現することを目的に研究を行った。Si系発光材料に及ぼす金属表面や金属ナノ構造の影響について包括的な研究を行った結果、金属ナノ構造によりSi系発光材料の特性を大きく変化させることができるだけではなく、Siナノ結晶から希土類イオンへのエネルギー移動レートを制御できる可能性があることが明らかになった。また、表面プラズモン励起がアップコンバージョン発光増強に有効であることを示した。本研究の目的は、金属ナノ構造を用いて「主にSiナノ結晶を中心的な構成要素とするナノフォトニクスマテリアル」の光学特性の大幅な向上を実現することである。特に、金属ナノ構造により、Siナノ結晶の光増感特性を大幅に向上させることを最大の目的とする。本年度は、Siナノ結晶の発光特性(特に発光再結合レート)が金属薄膜によりどのようにモディファイされるかを明らかにすることを第一の目的に研究を行った。Siナノ結晶の発光寿命とスペーサー膜厚の関係を測定し、発光寿命がスペーサー膜厚に対して振動的に変化することを明らかにした。さらに、得られた結果と金属表面での電場分布の計算結果を比較することにより、Siナノ結晶の発光再結合レートと非発光再結合レートを独立して求めることに成功した。また、この研究を通じて、発光層と金属構造の距離(スペーサー膜厚)を連続的(0600nm程度)に変化させた試料の作製技術、及びスペーサー膜厚と検出波長をスキャンしながら発光のライフタイムを測定し、それらをパラメーターとして発光寿命を自動マッピングするシステムを確立した。次に、Siナノ結晶とErを同時ドープしたSiO_2薄膜について、金属薄膜の距離とエネルギー移動レートの関係を調べた。エネルギードナーであるSiナノ結晶の近傍にErイオンが存在すると、エネルギー移動のためSiナノ結晶の発光寿命が短くなる。短くなる度合いからエネルギー移動レートを見積もることができる。実験の結果、Siナノ結晶とErをドープしたSiO_2薄膜において、エネルギー移動レートが金属ナノ構造により大きくモディファイされることが明らかになった。また、実験データを定量的に解析することにより、エネルギー移動レートとフォトンの状態密度の関係を明らかにすることに成功した。本研究の目的は、金属ナノ構造を用いて「主にシリコンナノ結晶を中心的な構成要素とするナノフォトニクスマテリアル」の光学特性の大幅な向上を実現することである。特に、金属ナノ構造により、シリコンナノ結晶の光増感特性を大幅に向上させることを最大の目的とする。本年度は、昨年度に引き続きシリコンナノ結晶の発光特性(特に発光再結合レート)が金属薄膜によりどのようにモディファイされるかを明らかにすることを目的に研究を行った。昨年度と同様シリコンナノ結晶の発光寿命とスペーサー膜厚の関係を測定し、発光寿命がスペーサー膜厚に対して振動的に変化する様子を詳細に研究した。特に今年度は,金属薄膜の膜厚を変化させ,振動の様子が膜厚によりどのように変化するかを調べた.得られた結果と電場分布の計算結果を比較することにより、金属表面におけるシリコンナノ結晶のエネルギーの散逸,特にその波長依存性について新しい知見を得ることができた.次に,シリコンナノ結晶により励起された金属薄膜の表面プラズモンをグレーティングにより光に変換し,系全体としての発光効率の増大を実証するための研究を行った.ナノ結晶試料上に金属膜上を堆積し,その上に一次元または二次元の有機膜グレーティングを作成した.グレーティング表面からの発光の角度依存性から分散関係を求め,得られた分散関係を計算結果と比較することにより,発光のモードを同定した.その結果,この系において表面プラズモンを介したシリコンナノ結晶の発光が得られることを実証した.本研究の目的は、金属ナノ構造を用いて「主にシリコンナノ結晶を中心的な構成要素とするナノフォトニクスマテリアル」の光学特性の大幅な向上を実現することである。特に、金属ナノ構造の表面プラズモン励起により、シリコンナノ結晶の発光効率と発光レートを大幅に向上させること、またシリコンナノ結晶を中心的な構成要素とするナノフォトニクスマテリアルにおける、エネルギー移動効率を増大し発光増強を実現することを目的とする。本年度は、まず、表面にラフネスを持つ金属薄膜によりSiナノ結晶の発光増強を実現(最大化)することを目的に研究を行った。金属表面のラスネスを系統的に変化させることにより、最大で5.5倍の発光増強を実現した。発光スペクトル、発光励起スペクトル、光吸収スペクトル、及び発光減衰特性の測定より発光増強のメカニズムについて議論を行い、金属ナノ構造の表面プラズモン励起による入射電場の増強効果と発光再結合レートの増加が共に発光増強に寄与していることを明らかにした。次に、希土類イオンをドーピングしたガラス薄膜のアップコンバージョン発光に対する金属ナノ構造の影響について研究を行った。その結果、アップコンバージョン発光における表面プラズモン励起の影響は、ダウンコンバージョン発光の場合と比べて非常に大きいことが明らかになった。最後に、昨年度に引き続きSiナノ結晶から希土類イオンへのエネルギー移動における金属表面の影響について研究を行った。

その結果、金属表面の存在によりエネルギー移動レート大幅に増加することを明らかにした。また、実験データの解析よりエネルギー移動効率の波長依存性を求め、共鳴エネルギー移動の存在を実証した。
証券市場との融合が進む中での金融論としての商品先物市場論の構築

本研究は、近年、金融市場との融合が進んでいる商品先物市場の現状を分析し、投資家が安心して投資対象にできる商品先物市場を構築するための基礎的な研究を行った。具体的には、(1)商品先物市場の価格変動の特徴に関する研究、(2)商品先物を活用した個人投資の可能性に関する研究、(3)商品先物取扱業者の経営破綻に関する研究、の3つの研究を行った。制度的な整備は進んでいるものの、実際の利用は進んでいないし、また、金融化の行き過ぎが新たな問題を生み出している。平成21年度は、申請者がこれまで金融論分野で行った研究のフレームワークを使って、商品先物市場の資産市場としての性質を明らかにした。「商品先物をどのように個人の資産形成に役立てていくか?-商品指数の動きから見た投資商品としての特徴について-」においては、商品先物取引が限月を持つという性質のために長期投資に不向きであると指摘されることが多いことから、限月のないインデックスを分析の対象にして、株価との関係を調べてみた。その結果、商品インデックス投資は株式投資とは別の投資特性を持っており、商品先物をうまく活用すればポートフォリオの分散効果が期待できることを確認できた。実際、平成21年度には、商品価格や価格指数に連動したETFが相次いで上場されたり、2010年3月には東京工業品取引所に商品指数(TOCOM NEXT)が上場されたりするなど、インデックス投資の重要性が現実にも増しており、その理解を深めることに寄与したといえる。また、海外にも日本の商品先物市場を紹介することが重要であると考え、Characteristics of Japan's Commodities Index and its Correlation with Stock Indexと題する論文を、査読付きのJournal of Applied Research in Financeに投稿し、採択され、掲載された。また、台湾の商品先物業界の現地ヒアリング調査を行い、日本の商品先物市場の問題点を国際的な視野で検討する材料を収集した。さらに、商品先物に関しての各種の資料を収集したが、特に、業界の詳細な情報を報道してきた商品市況研究所(デリバティブジャパンなどを刊行)が廃業するに際して、貴重な資料が散逸しないように交渉し、名古屋大学の図書館で引き取ることとした。さらに、年度末には中部大阪商品取引所の事務所移転に伴い、資料を受け入れるなど、基盤的資料の充実にも努めた。2010(平成22)年度も日本の商品先物市場は厳しい状況が続いた。研究代表者の地元にあった中部大阪商品取引所は、取引高の低迷から2011年1月に解散した。これに関して、「中部大阪商品取引所の解散について」(『中日新聞』2010年6月19日)、「中部大阪商取解散へ来年1月に取引休止」(『読売新聞』2010年06月19日)、等の記事において、研究代表者の分析コメントが紹介されている。こうしたことは本研究プロジェクトの社会的な重要性を示すものである。一般啓蒙を図るために、積極的に研究成果を発信した。本年度は、インターネット媒体の『オーバルネクスト』において、「経済産業省の商品版(工業品先物市場)アクションプログラムへの期待」(2010年4月14日)、「商品取引業界人も希望を持とう」(2010年5月14日)、「商品市況と株式市況の連動性の高まり一非連動性のある「商品」を探す必要性一」(2010年6月10日)、「中部大阪商品取引所の解散」(2010年7月2日)、「新成長戦略・アジアのメインマーケットを目指す戦略はあるのか」(2010年8月11日)、「商品ファンドの市場縮小」(2010年10月14日)などを配信した。一方、査読付き論文として、Modern Economyに単著論文がアクセプトされた。この論文では、日本の株式市場と商品先物市場のデータを使って、長期間における連動性の強さの変化を分析した。その結果、2006年頃までは連動性はほとんどなく、商品先物市場が代替的投資先としての適格性を有していたが、2008年秋以降急速に両者の連動性が増していることがわかった。こうした変化の理由については今後の重要な研究課題である。また、「我が国における商品を利用した投資の可能性について」というタイトルで、2010年度第1回商品取引所問題研究会(2010年10月22日)において、商品ETFに関する試論的な報告を行った。一般投資家が商品先物を投資手段として利用できるようにするために、集団的投資スキームの役割が重要であると考えられることから、家森信善「わが国のコモディティ投資信託とETF-新しいコモディティ投資ビークルの現状と課題-」(『彦根論叢』第390号2012年1月)を発表した。商品先物市場での直接取引よりも集団的な投資スキームを使うことの方が、個人の資産形成手段としては望ましいと考えられている。しかし、実際には、コモディティ投資の集団的な投資スキームとして期待された商品ファンドは、ほとんど活用されなくなった。

他方、コモディティを対象にした投資信託はグローバル危機までは順調に伸びていた。危機後の暴落で資産額は大きく減少しているが、いったん落ち込んだ後は落ち着いており、コモディティを対象にした投資信託は定着してきているといえる。近年、急速に多様化が進んでいるコモディティETFに大きな期待が寄せられている。規制の緩和により、種類の多様化は相当に進んでいるが、投資家の参加は限られており、特に新規のETFには取引がきわめて低調な銘柄が少なくない。せっかくの多様な投資機会が幅広く利用できるようにするには、投資家への周知が大きな課題になると考えられる。もともとコモディティ投資信託やETFについては、証券会社の販売員にコモディティの知識が乏しく、また、(とくに、手数料の安いETFは)販売妙味にかけるため、積極的に売られにくいという問題が指摘されている。(販売ネットワークの不足という)商品ファンドの失敗の教訓を生かすためにも、(適切なコンプライアンスを前提した)販売面での態勢の強化が必要と考えられる。以上のように商品先物の金融商品としての側面を分析したほかに、情報開示の必要性をイベントスタディによって確認する研究の成果、および、代替的投資先としての商品先物の魅力の再検討を行った研究の成果を発表した。
細粒土を含む砂の震後残留強度

三軸圧縮試験装置を用いて、豊浦砂、豊浦砂のシルト部分のみを抽出したもの、カオリンと豊浦砂を混合したもの、等に対して定常状態での間隙比-拘束圧の関係を求める実験を行った。実験の結果、細粒分又は粘土分が増加するに従い、定常状態における拘束圧と間隙比の依存性が強くなり、拘束圧の変化に伴なう間隙比の変動が大きくなることが判明した。又、一方で定常状態における内部摩擦角は材料によって余り変らず、3035°位の間で変化することがわかった。よって、原位置での土の間隙比が知れれば、定常状態に到って大変形を生ずるときの有効拘束圧が求まり、それにtan30°tan35°を乗じて残留強度が推定できることが示された。次に定常状態での間隙比-拘束圧関係の簡単な求め方について研究を行った。従来は数個のサンプルを用いて非排水試験を実施してこの関係を求めていたが、一種の段階試験を行うことにより一個のサンプルでこれが求まることが示された。この方法は、ひずみ制御でサンプルを大きく変形させた状態で、変形をゆっくり進行させながら三軸試料内へのコックを開き、バックプレッシャ-を段階的に変化させ、試料に間隙間比が異なったいくつかの定常状態の段階的に作り出していくものである。試料内への水の出入りによって間隙比が変ってくるが,それに伴ない有効拘束圧も変化するので、それぞれの段階でこれらの量を測定すれば、定常状態での間隙比一拘束圧の関係を求めることができる。本研究では、以上の方法を用いて上述の諸種類の土について定常状態での特性を調べ、原位置の残留強度を求める手法を示すことができた。
悪性がん特異的な酸素ホメオスタシス制御機構の解明と放射線治療効果増強への展開

遺伝学的スクリーニングを通してIDH3、UCHL1、LY6Eを新規HIF-1活性化因子として同定した。IDH3がHIF-1を活性化した場合、腫瘍血管新生が亢進した。UCHL1が過剰発現した場合には、HIF-1αの脱ユビキチン化を介して、がんの遠隔転移能が誘導された。LY6Eが過剰発現するとHIF-1α遺伝子の転写が亢進し、血管新生が誘導された。IDH3、UCHL1、LY6Eの腫瘍内発現量が高い場合、がん患者の生命予後が不良であることが確認された。UCHL1-HIF-1経路が活性化すると、ペントースリン酸回路依存的に細胞内GSHレベルが増加し、がん細胞が放射線抵抗性を獲得することが分かった。これまでの研究を通して我々は、放射線治療を生き延びたがん細胞の一部が“酸素ホメオスタシス制御因子HIF-1"の活性を獲得し、がんの再発を導くことを報告してきた。様々ながん種を対象にした臨床試験においても、HIF-1の活性と放射線治療後の生命予後不良との相関が確認されている。これらの知見を基に本研究は、HIF-1の活性化を介して放射線治療後の再発に影響を与える遺伝子ネットワークを解明し、これを新たな治療法の確立に繋げることを目的としている。平成26年度は当初の計画に従って、HIF-1活性化因子の遺伝学的スクリーニング法を通して、新規のHIF-1活性化因子を4つ同定することに成功した。そのうちの1因子であるIDH3が、HIF-1の活性化を介してがん細胞の糖代謝経路を解糖系優位な状態にリプログラミングし、腫瘍増殖を亢進することを証明した。また、UCHL1という因子がHIF-1αタンパク質の脱ユビキチン化を介してHIF-1を活性化し、がんの遠隔転移を亢進することを証明した。平成27年度に予定されていた臨床検体を用いる研究にも着手し、IDH3やUCHL1の発現ががん患者の生命予後不良と相関することも確認することが出来た。これらの結果はIDH3やUCHL1を新たな治療標的とし得ることを示しており、本研究によって新たながん治療法の確立に向けた大きな成果が得られたと言える。これまでに解析を進めてきたIDH3やUCHL1の他、平成26年度に見出した全ての新規HIF-1活性化因子を対象に、各々がHIF-1を中心とするがん細胞の酸素ホメオスタシスを制御する分子機構を解析した。具体的には、HIF-1活性、HIF-1αプロモーター活性、HIF-1α遺伝子の翻訳開始効率、HIF-1α蛋白質の安定性、HIF-1αのtrans-activation活性のそれぞれをルシフェラーゼ発光強度として定量するレポーター遺伝子を用いて、各新規遺伝子が如何なる作用点でHIF-1を活性化するのかを同定した。また、HIF-1の活性化を介してIDH3ががん細胞の糖代謝リプログラミングを、UCHL1ががんの遠隔転移能を亢進することを解明した。新たながん治療法の確立に向けた大きな成果が得られたと言える。総じて、当初の計画を上回って研究が進展したと自己評価した。細胞の低酸素応答で重要な役割を果たす低酸素誘導性転写因子HIF-1(hypoxia-inducible factor 1)は、がんの放射線抵抗性や放射線治療後の再発においても機能することが指摘されている。本プロジェクトで我々は、HIF-1の活性化を担う上流因子を探索し、がんの放射線抵抗性メカニズムを解明することを目指して研究を進め、以下の成果を得た。まず、HIF-1の活性化を担う上流因子を網羅的に探索するために、遺伝学的スクリーニング法を確立した。そして、IDH3、UCHL1、LY6Eを、新規HIF-1活性化因子として同定した。各遺伝子がHIF-1を活性化するメカニズムにアプローチし、まず、IDH3の過剰発現によって細胞内αケトグルタル酸量が低下し、HIF-1α蛋白質の安定性と転写活性化能が上昇することを見出した。また、UCHL1がHIF-1αの脱ユビキチン化を介してHIF-1活性を亢進することを明らかにした。さらに、LY6EがPI3K-Akt経路依存的にHIF-1α遺伝子の発現を転写レベルで増加させることを発見した。また極めて重要なことに、各遺伝子の腫瘍内発現レベルが高い場合、がん患者の生命予後が不良であることを見出した。これらの遺伝子の放射線抵抗性への寄与については、例えばUCHL1-HIF-1経路の活性化によってグルコース代謝経路が解糖系とペントースリン酸経路優位な状態にリプログラミングされること、そしてその結果としてNADPHと抗酸化物質GSHの産生が促され、がん細胞が放射線抵抗性を獲得することを明らかにした。この様に、がんの放射線抵抗性獲得機構について新たな遺伝子ネットワークを解明し、放射線抵抗性の克服に向けた道を拓くことが出来た。

遺伝学的スクリーニングを通してIDH3、UCHL1、LY6Eを新規HIF-1活性化因子として同定した。IDH3がHIF-1を活性化した場合、腫瘍血管新生が亢進した。UCHL1が過剰発現した場合には、HIF-1αの脱ユビキチン化を介して、がんの遠隔転移能が誘導された。LY6Eが過剰発現するとHIF-1α遺伝子の転写が亢進し、血管新生が誘導された。IDH3、UCHL1、LY6Eの腫瘍内発現量が高い場合、がん患者の生命予後が不良であることが確認された。UCHL1-HIF-1経路が活性化すると、ペントースリン酸回路依存的に細胞内GSHレベルが増加し、がん細胞が放射線抵抗性を獲得することが分かった。予定通りに新規のHIF-1活性化因子を計4つ同定することに成功し、各々の作用機序の解析を進めることが出来た。それに加え、予定を前倒しして当初平成27年度に予定していた臨床検体を対象とする研究にも着手し、IDH3とUCHL1の発現量ががん患者の生命予後不良と相関することを確認することも出来た。総じて、当初の計画を上回って研究が進展したと自己評価した。各新規HIF-1活性化因子の発現ベクターと5HREp-lucレポーター遺伝子の双方を安定に組み込んだ細胞株を樹立し、新規HIF-1活性化因子の阻害を介してルシフェラーゼ発光量を低下させる低分子化合物のスクリーニングを実施する。そうして得られた阻害剤の放射線増感効果を、in vitroのコロニー形成試験やin vivoの腫瘍増殖抑制試験で評価する。28年度が最終年度であるため、記入しない。放射線腫瘍生物学1)酸素ホメオスタシスを担う遺伝子ネットワークの解明:これまでに解析を進めてきたIDH3やUCHL1の他、平成26年度に見出した全ての新規HIF-1活性化因子を対象に、各々がHIF-1を中心とするがん細胞の酸素ホメオスタシスを制御する分子機構を解析する。具体的には、HIF-1活性、HIF-1αプロモーター活性、HIF-1α遺伝子の翻訳開始効率、HIF-1α蛋白質の安定性、HIF-1αのtrans-activation活性のそれぞれをルシフェラーゼ発光強度として定量するレポーター遺伝子を用いて、各新規遺伝子が如何なる作用点でHIF-1を活性化するのかを同定する。そして、各遺伝子の作用点に応じて、Western blottingやquantitative RT-PCR、免疫沈降法等の実験を適宜組み合わせて、作用機序解析を行っていく。2)新規HIF-1活性化因子の治療標的としての有用性の確認と標的薬の開発:これまでの研究で申請者は、各HIF-1活性化因子を過剰発現した場合にがん細胞のHIF-1活性が亢進し、HIF-1依存性レポーター遺伝子5HREp-lucから生じるルシフェラーゼ発光量が増加することを確認してきた。この成果を出発点として本研究では、新規HIF-1活性化因子の発現ベクターと5HREp-lucレポーター遺伝子の双方を安定に組み込んだ細胞株を樹立し、新規HIF-1活性化因子の阻害を介してルシフェラーゼ発光量を低下させる低分子化合物をスクリーニングする。3) HPFs阻害剤の薬効評価: 2で得た新規のHPFs阻害剤の放射線増感効果を、in vitroのコロニー形成試験や、in vivoの腫瘍増殖抑制試験で評価する。