hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
認知科学研究におけるモデルベースアプローチの新展開

認知科学研究における研究手法として,心理学的実験に基づく「実験的手法」と計算機モデルに基づく「構成的方法」は, 2つの主要な柱とされてきた。本研究は,日本の認知科学におけるモデルベース研究の新たな展開を図った。具体的には,認知科学,人工知能,科学哲学の3つの観点からモデルベースアプローチの意義に関する理解を深めた。教育用のWebベースプロダクションシステムを実現し,いくつかの授業で使用し,システムの性能に関する基本的なデータを取得した。これまでに開発された類推の認知モデルを実装した学習支援システムを拡張し,学習支援システムと実験システムの双方の性質を併せ持った学習支援システムを開発した。認知科学研究における研究手法として,心理学的実験に基づく「実験的手法」と計算機モデルに基づく「構成的方法」は,2つの主要な柱とされてきた。本研究は,日本の認知科学におけるモデルベース研究の新たな展開を図ることを目的とする。具体的には,本研究は,以下の3つの柱から構成される。(1)モデルベースアプローチのメタ研究の実施(2)教育用シミュレータの開発(3)認知モデルを掲載した学習支援システム認知科学研究における研究手法として,心理学的実験に基づく「実験的手法」と計算機モデルに基づく「構成的方法」は, 2つの主要な柱とされてきた。研究グループに蓄積されてきた心理実験データの蓄積に基づいて,洞察のメカニズムを説明する計算機モデルの構築を行った。本モデルは,強化学習とチャンキング学習という2つの学習メカニズムを持つ。構築したモデルに基づき,洞察の漸進性と飛躍性の二面性を説明することに成功した。次に,数学の領域における創造的課題として,2元1次方程式で解くことができる文章題に着目し,作問学習を支援するためのシステムを開発した。本システムでは,学習者が作成する「新規問題」とシステムが提示する「問題事例」との類似関係を,類推の認知モデルに従って計算することにより,適切な事例提示を行う機能を具体化した。さらに,研究計画に従って,タイプAのシミュレータを開発した。このシミュレータは,問題解決研究で扱われてきた古典的題材の1つである「覆面算」という探索課題を題材として取り上げる。問題解決や推論など,人間の高次認知過程を扱う研究領域では,人間の「心的操作」(方略,知識,能力など)と,外的に観察される「行動」(パフォーマンスや問題解決行動など)との因果関係を理解することが重要視されてきた。タイプAでは,あらかじめシステムに搭載された覆面算を解決するモデルに対して,そのモデルの方略や知識(心的操作)を操作可能にし,その問題解決行動をシミュレートして表示する機能を実現した。また,タイプBの開発の基本的仕様を決定し,プロトタイプの開発を始めた。前年度までに,モデルベースアプローチの有効性を認知科学や認知心理学の初学者に体験的に理解してもらえるように,教育用の「認知モデルシミュレータ」を実現した。その実績の上に,より汎用的なシミュレータであるタイプBの開発を行った。本システムは,プロダクションシステムアーキテクチャをベースにしたモデルシミュレータである。本システムは,ルールに対応する「処理器」,ワーキングメモリに対応する「情報貯蔵庫」を持ち,それぞれをグラフィカルインタフェースの上で簡単に設計できるような機能を有する。実際に,2つの認知科学の導入的授業に本システムを導入し,実践を通して,本システムの有効性を検討し,有効な知見を得た。代表者の三輪,分担者の有田,戸田山の3者で議論を重ね,認知科学,人工知能,科学哲学の3つの観点からモデルベースアプローチの意義に関する理解を深めた。その議論の成果を,人工知能学会誌の特集企画「認知科学におけるモデルベースアプローチ」として公刊した(三輪,2009;有田,2009;戸田山,2009)。これまでに開発された類推の認知モデルを実装した学習支援システムの拡張を行った。これらを通して,学習支援システムと実験システムの双方の性質を併せ持った学習支援システムの開発事例を提供した。開発システムのインタフェースを改良した。これまでに開発された類推の認知モデルを実装した作問支援システムの拡張を行った。特に,作問に関する調査を実施,分析し,今後のシステム改良のための指針を検討した。
急速進行性間質性肺疾患に対するポリミキシンB吸着カラム療法の作用機序の解明

【背景と目的】急速進行性間質性肺炎肺疾患や特発性間質性肺炎の急性増悪に対して、エンドトキシン吸着(PMX-DHP)療法の有効性が示唆されている。PMX-DHP療法の作用機序を明らかにする。【方法】当院で急性呼吸不全に対してPMX-DHP療法を施行されした6症例の保存血清を対象に、のPMX-DHP療法前、PMX-DHP療法終了直後、PMX-DHP療法終了48時間後以降の血清を対象に、サイトカイン38種類の濃度を測定変化をサイトカインパネルを用いて解析する。【結果】当院で2015年度から2018年度に経験したIPFの急性増悪、ARDSを含む基礎疾患を問わないP/F比300以下を呈した急速進行性肺障害11症例を対象とした。サイトカインパネル解析では、PMX-DHPにより、Eotaxin, MDC, IL-6, MCP-1, TNF-α濃度は有意に低下した。これらのうち、MDC, IL-6, TNF-aの低下はステロイドパルス療法終了後も持続していた。一方、Eotaxin濃度はPMX-DHPにより一度低下したが、ステロイドパルス療法終了後に再び増加していた。このことから、EotaxinはPMX-DHP治療によっても増悪するびまん性疾患の病態に関与している可能性が示唆された。上記結果を第59回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。平成30年度の研究計画として魚沼基幹病院および新潟大学医歯学総合病院において急性呼吸不全と診断され、PMX-DHP療法を施行された急速進行性ILD患者のデータベースの作成を予定した。現時点で11例の解析を終了し、今後症例を増やして解析を進めていく予定であるが11例の時点で、Eotaxin, MDC, IL-6, MCP-1, TNF-α濃度に有意に低下を見いだせたことは今後の研究を進めていくうえで有益な結果を得られたと考える。また上記結果を第59回日本呼吸器学会学術講演会で発表し、有益な意見交換ができた。引き続き、PMX-DHP療法を施行された急速進行性ILD患者のデータベースを作成しつつ、サイトカインパネル解析を行う。今後症例数を増やすことにより生存例、非生存例での比較を行う。また、急性肺障害に対してステロイドパルス施行かつPMX未施行の症例でもサイトカイン解析を行い、PMX施行例との比較を行う。こうして、急速進行性ILDの進展・難治化への関与が疑われるサイトカインを選び出す。これらの症例で経時的に血清が保存されているものがあれば、それを対象にサイトカインパネル解析を行い、各サイトカインと病態との関連を明らかにする。尚、2019年5月までの研究成果を2019年5月20日米国胸部学会(於ダラス)で発表予定である。【結果】症例は、1,MCTD-ILD急性増悪/MAC症、2,自己免疫性肝炎/fNSIP急性増悪、3,食道がん術後縫合不全・再建胃管壊死/CPFE急性増悪、4,抗MDA-5抗体陽性皮膚筋炎にともなうILD、5,SjS-IP急性増悪、6,6NSIP急性増悪の6例であった。全例ステロイドパルス療法に加えてPMX-DHP療法を実施し、症例4以外は救命できた。サイトカインパネル解析では、全症例でIL-7がPMX-DHP療法終了直後に低下しPMX-DHP療法終了48時間以降に再上昇を認めた。また、MDCがPMX-DHP終了直後に低下しPMX-DHP療法終了48時間以降にさらなるに低下を認めしていた。これよりPMX-DHP療法によりは、血清IL-7、MDC濃度をが変化させることによりし、ILD症例の病態予後に影響を与えている可能性が示唆された。上記結果を第58回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。平成29年度の研究計画として魚沼基幹病院および新潟大学医歯学総合病院において急性呼吸不全と診断され、PMX-DHP療法を施行された急速進行性ILD患者のデータベースの作成を予定した。現時点で6例の解析を終了し、今後症例を増やして解析を進めていく予定であるが、6例の時点でIL-7とMDCに一定の傾向を見いだせたことは今後の研究を進めていくうえで有益な結果を得られたと考える。また上記結果を第58回日本呼吸器学会学術講演会で発表し、有益な意見交換ができた。【方法】

当院で急性呼吸不全に対してPMX-DHP療法を施行されした6症例の保存血清を対象に、のPMX-DHP療法前、PMX-DHP療法終了直後、PMX-DHP療法終了48時間後以降の血清を対象に、サイトカイン38種類の濃度を測定変化をサイトカインパネルを用いて解析する。【結果】当院で2015年度から2018年度に経験したIPFの急性増悪、ARDSを含む基礎疾患を問わないP/F比300以下を呈した急速進行性肺障害11症例を対象とした。サイトカインパネル解析では、PMX-DHPにより、Eotaxin, MDC, IL-6, MCP-1, TNF-α濃度は有意に低下した。これらのうち、MDC, IL-6, TNF-aの低下はステロイドパルス療法終了後も持続していた。一方、Eotaxin濃度はPMX-DHPにより一度低下したが、ステロイドパルス療法終了後に再び増加していた。このことから、EotaxinはPMX-DHP治療によっても増悪するびまん性疾患の病態に関与している可能性が示唆された。上記結果を第59回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。平成30年度の研究計画として魚沼基幹病院および新潟大学医歯学総合病院において急性呼吸不全と診断され、PMX-DHP療法を施行された急速進行性ILD患者のデータベースの作成を予定した。現時点で11例の解析を終了し、今後症例を増やして解析を進めていく予定であるが11例の時点で、Eotaxin, MDC, IL-6, MCP-1, TNF-α濃度に有意に低下を見いだせたことは今後の研究を進めていくうえで有益な結果を得られたと考える。また上記結果を第59回日本呼吸器学会学術講演会で発表し、有益な意見交換ができた。引き続き、PMX-DHP療法を施行された急速進行性ILD患者のデータベースを作成しつつ、治療前の血清が保存されている、急速進行性ILD症例のデータベースを作成する。多くの症例は治療前の気管支肺胞洗浄の際に採血、血清保存をしており、これらの検体を対象とする。2保存結成を対象に、サイトカインパネル解析を行う。3それぞれのサイトカイン濃度と症例の予後との関連を統計学的に解析する。こうして、急速進行性ILDの進展・難治化への関与が疑われるサイトカインを選び出す。これらの症例で経時的に血清が保存されているものがあれば、それを対象にサイトカインパネル解析を行い、各サイトカインと病態との関連を明らかにする引き続き、PMX-DHP療法を施行された急速進行性ILD患者のデータベースを作成しつつ、サイトカインパネル解析を行う。今後症例数を増やすことにより生存例、非生存例での比較を行う。また、急性肺障害に対してステロイドパルス施行かつPMX未施行の症例でもサイトカイン解析を行い、PMX施行例との比較を行う。これらの症例で経時的に血清が保存されているものがあれば、それを対象にサイトカインパネル解析を行い、各サイトカインと病態との関連を明らかにする。尚、2019年5月までの研究成果を2019年5月20日米国胸部学会(於ダラス)で発表予定である。共同研究者4名用に確保した旅費のうち2名から旅費の申請がなかった。差異分は今後の旅費、特に海外出張した分への補助を念頭に使用を予定する。分担研究者から旅費の請求がなく次年度使用額が生じた。平成31年度アメリカ胸部学会渡航費用等に使用する計画である。
家族のライフヒストリーが現在の家族に与える影響に関する研究

本研究では、累積的な家族関係を測定するための方法論として家族関係ヒストリーグラフ(FRHG)を提案し、信頼性と妥当性の検討を行った。その結果、FRHGの内の結びつきの使用が望ましいことが示唆された。FRHGを用いた国際比較の点では、中学校以降において日本は韓国・中国よりも家族の結びつきが低くかった。また、男性と女性においては累積的家族関係に相違がみられた。FRHGとSDSの関連では、SDSの高群でのみ、FRHGと関連が見られ、臨床群の家族では一般的な累積的家族関係の変遷を描かず、特有の家族関係が描かれることが見受けられた。本研究は家族関係におけるライフヒストリーが現在の家族関係やストレスとどのように関連するかについての探索的研究である。H22年度は質問紙の完成を目指していたが、実際には質問紙(家族関係ヒストリーグラフ(FRHG))の作成とともに調査を実施することができた。調査の対象は専門学校生・大学生計108名(男性34名・女性74名)。家族関係ヒストリーグラフ(FRHG)を作成し、使用した。子-父-母という三者関係について、結びつき、勢力、ストレスについて測定した。現在、女子が感じている家族ストレスに関しては現在の父子結びつきが負の関連を示していた。一方で、16歳から18歳時点での父親の勢力は正の関連を示していた。子どもが年齢を重ねるにつれて母親との結びつきの弱まりや母親の勢力の低下と、子どもの現在の家族ストレスには関連が見られないものの、経年につれて父親との間の結びつきが弱まることは、子どもが認知する父親の勢力の低減に関連していることが示された。また、青年期後期の女子が感じる家族ストレスは、現在の家族関係ないし直前の時期の父子関係との間に強い関連が示された。これらの結果から、家族ストレスの変容をねらう場合、現在の家族関係にまずは焦点を当てた方法(家族療法)を用いることが重要と考えられた。現在、家族関係ヒストリーグラフ(FRHG)は信頼性と妥当性に関する研究を進めているところである。H23年度には、学会誌(印刷中)において、信頼性と妥当性の検討を含め、調査対象者を増加したうえでの研究成果の報告が行われる予定である。本研究は家族関係におけるライフヒストリーが現在の家族関係やストレスにどのように関連するかについての探索的研究である。家族関係ヒストリーグラフ(FRHG)で測定された累積的な家族関係は、家族関係の横断的データであるNFRJのデータとの相関を見たとき、父子関係で.92、母子関係で.76という高い相関を示した。これはFRHGの妥当性にかかわる検討である。また、1カ月および4か月という反復測定による信頼性の検討では、年齢により相関の幅があるものの中学生以上の年齢では親子の結びつきにおいて概ね信頼性が認められるようであった。また、現在の語りに基づく家族関係の移行プロセスを測定し、家族関係の安定性について検討した。その結果、子どもが12歳から14歳、15歳から17歳の時期に、家族関係の結びつきや勢力に変化が起き、家族関係が不安定になることが示された。さらに、性差が見られた。女子の場合、青年期以降も父親との関係に比べ、母親との強い結びつきが維持されていた。一方で、男子の場合、青年期初期から親との結びつきが低下し、それぞれの親との結びつきは同程度に移行した。本研究では、家族関係を査定する方法としての家族関係ヒストリーグラフ(FRHG)の利用とそのデータの分析手法を確認することができた。H24年度では、家族療法に来談した人々(臨床群)の家族関係を家族関係ヒストリーグラフ(FRHG)を用いて査定し、問題の性質と家族関係の関連性についての検討を行う予定である。(1)非臨床群:非臨床群100名のデータを追加し、昨年度までのデータとあわせ、青年期後期にあたる対象者175名のデータを用いて、FRHGの再分析を行った。その結果、現在の母子の結びつきに関連した家族関係は、母子の小学校高学年時の結びつき、父子の現在の結びつき、父子の高校時の結びつき、であった。現在の父子の結びつきに関連した家族関係は、父子の高校時の結びつき、母子の小学校低学年時の結びつき、母子の現在の結びつき、であった。現在の両親の結びつきに関連した家族関係は、子どもが高校時の両親の結びつき、子どもが小学校高学年時の母子の結びつき、であった。(2)非臨床群における現在の抑うつ度(自己評価式抑うつ尺度; SDS)とFRHGとの関連:非臨床群における現在の抑うつ度(自己評価式抑うつ尺度; SDS)とFRHGとの関連について検討した。中度うつ傾向以上(SDS50点以上n=11)を対象に分析した際、SDS得点と関連した家族関係は、子どもが高校時代の夫婦関係であった(負の関連)。

(3)臨床群:臨床群(少数事例)について、FRHGを用いて、過去から現在にかけての家族関係を検討し、また、非臨床群との比較を行ったが、データの数が少ないため、推測統計を用いた分析が困難なため、現在、さらに臨床群のデータを収集しているところである。以上の最終的結果は、本年度開催される国際家族心理学会第7回大会にて発表予定である。実際にデータを取り、分析するに至った。一方で、不登校・ひきこもりおよびその他の問題に関するデータはそろいつつあるが、分析作業には至っていない。H24年度では早急に分析作業を進めていきたい。24年度が最終年度であるため、記入しない。現在、臨床群のデータを増加し、その分析を行うことで、非臨床群と臨床群での比較検討を課題としている。今のところ順調にデータがそろいつつあるので、分析および比較検討作業に入っていきたい。
がん転移抑制剤の探索を指向したがん転移モデルの構築

本研究計画では,標的組織における接着阻害をその作用機序とする新規がん転移抑制剤の開発に有用なin vitroがん転移モデルの構築を試みた。今回作製したin vitroがん転移モデル系を用いてCEACAM6の発現抑制したHLC-1で細胞外マトリクスcollagen IVとの相互作用/接着について検討したところ, CEACAM6抑制によりcollagenと相互作用するHLC-1の減少が確認でき,新規がん転移抑制剤の開発に有用なツールになることが示唆された。がんの治療を困難にしている原因の一つにがんの浸潤・転移がある。本研究計画では,標的組織における腫瘍細胞の接着阻害をその作用機序とする新規のがん転移抑制剤の開発に有用なin vitroがん転移モデルの構築を試みた。本モデル系では標的組織の微小環境再現のために,内壁を細胞外マトリクスや血管内皮細胞で被覆できる微小管に血流を模した培養液と腫瘍細胞を還流させ,経時的観察のできる画象解析装置を組合せることで腫瘍細胞の内壁への接着をそれぞれの相互作用の指標にできるなど,ウェルプレートを用いたバッチ法にはない特徴をもつ。今回,腫瘍細胞としてヒト肺癌樹立細胞株であるHLC-1を,細胞外マトリクスとしてcollagen IVを用いた。また,がん転移への関与が報告されているCEACAM6について検討するために,RNA干渉によりCEACAM6の発現を抑制した細胞株を作製した。発現抑制は,抗CEACAM6抗体を用いたフローサイトメトリーとウェスタンブロットにてそれぞれ確認した。比較のために行ったバッチ法では,同じ遺伝子ファミリーの抗CEA抗体では認められなかったanoikisの促進が抗CEACAM6抗体で認められた。そこで,今回作製したin vitroがん転移モデル系を用いてCEACAM6の発現を抑制したHLC-1で細胞外マトリクスcollagen IVとの相互作用/接着について検討したところ,CEACAM6抑制細胞で内壁へ接着する細胞数減少した。両者を比較すると,流れを持たせることで微小環境をより良く再現するという点に加え,必要時間の短縮や相互作用確認の容易さ,組合せの自由度などバッチ法に比べ今回作製したin vitroがん転移モデル実験系の優位性が示されたといえ,新規がん転移抑制剤の開発に有用なツールになることが示唆された。
温度感受性ＴＲＰＭ２チャネルの活性制御機構と免疫応答への関与の解析

マウス腹腔の肥満細胞の温度感受性TRPM2チャネルが消化管の機能を調節していることが分かった。また、過酸化水素によってTRPM2の熱活性化温度閾値が低下(感作)して機能増強につながることが明らかになり、酸化されるTRPM2のメチオニン残基を同定した。この増強機構はマウス腹腔マクロファージのサイトカインの産生や微少な温度上昇による貪食能の増強に関与することが分かった。さらに、このTRPM2の感作機構がマウス膵臓β細胞からのグルコース依存性のインスリン分泌にも関わることが判明した。(1)過酸化水素によるTRPM2分子の酸化的修飾の証明主にシステインに働く酸化剤ではなく、メチオニンに働く酸化剤で過酸化水素によるTRPM2の熱に対する感作(活性化温度の低下)をmimicできたこと、その感作がinside/out単一チャネル電流記録で観察できたことから、過酸化水素はTRPM2のメチオニン残基を直接酸化して作用しているものと考えられた。(2)過酸化水素依存的なTRPM2チャネル温度感作に関わるアミノ酸の同定ヒトとマウスで保存されている21個のメチオニンをそれぞれアラニンに置換するTRPM2点変異体を作成し、Ca^<2+>-imaging法を用いて過酸化水素によって活性化温度閾値が低下するかどうかを検討したところ、214番目のチオニンをアラニンに置換した点変異体でのみ過酸化水素処置による活性化温度閾値の低下が観察されなかった。よってマウスTRPM2の214番目のメチオニンが関わると結論した。(3)マクロファージ様細胞株におけるTRPM2機能の検討(過酸化水素と温度の相乗作用の検討)マウス白血球由来細胞株であるRAW264.7細胞ではTRPM2活性化によると思われる過酸化水素による細胞内Ca^<2+>濃度上昇をクリアーに観察できなかった。(4)マウス腹腔マクロファージの採取とTRPM2発現の確認C57/black6系統マウスの腹腔マクロファージにおいて異所性発現系で見られたのと同じような過酸化水素による温度依存性細胞内Ca^<2+>濃度上昇の感作が起こることを観察し、それがTRPM2欠損腹腔マクロファージでは起こらないことを確認した。よって、TRPM2の過酸化水素による感作は生体内でも起こっていると考えられた。1)緑膿菌、リステリア菌をマウスに感染させて、生存率および肝臓・脾臓での菌体数を解析した。TRPM2欠損マウスで生存率が低く、両細菌とも数が多い傾向がみられたが、有意な差は得られなかった。2)脳内の免疫細胞と表現されるミクログリアをマウス大脳皮質から調整してTRPM2のmRNA発現を解析したところ、既報どおり強い発現が認められた。また、カルシウムイメージング法で温度刺激による細胞内カルシウム濃度増加が、腹腔マクロファージと同様に過酸化水素で著しく増強された。しかし、パッチクランプ法でコンスタントにTRPM2電流の過酸化水素による増大を観察することはできなかった。3)肥満細胞のTRPM2機能を解析した。マウス組織型肥満細胞に強いTRPM2mRNAの発現を認め、野生型マウス肥満細胞で熱によって活性化する直線の電流・電圧関係を示す電流が観察された。この熱活性化電流は、複数のTRPM2阻害薬で抑制され、TRPM2欠損マウスから調整した肥満細胞では観察されなかったことから、TRPM2による電流と結論した。肥満細胞刺激による細胞内カルシウム濃度増加は野生型細胞で有意に大きく、脱顆粒は複数のTRPM2阻害薬で抑制されたことから、肥満細胞の細胞内カルシウム濃度上昇を介した脱顆粒にTRPM2が関わっていることが分かった。個体レベルでの解析で、消化管アレルギーモデルにおける下痢症状が複数のTRPM2阻害薬で抑制された。このことは、肥満細胞を介した消化管アレルギー反応にTRPM2が関わっていることを示している。しかし、過酸化水素による肥満細胞のTRPM2機能の有意な増強は観察されなかったことから、過酸化水素による酸化を介したTRPM2機能増強作用は全てのTRPM2発現細胞で起こっているわけではないものと推定される。1) C57/black6系統マウスの腹腔マクロファージにおいて異所性発現系で見られたのと同じような過酸化水素による温度依存性細胞内Ca2+濃度上昇の感作が起こることを観察し、それがTRPM2欠損腹腔マクロファージでは起こらないことを確認した。2)サイトカイン産生および放出能をELIZA法で解析し、ザイモサン投与後にG-CSF, CXCL2, IL-1αについて野生型腹腔マクロファージと比較してTRPM2欠損腹腔マクロファージで有意に減少していることを見いだした。

CCL2, IL-1β, TNFαには差がなかった。3) 36.9度で過酸化水素30mM添加で細胞内Ca2+濃度が有意に増加すること、温度を38.2度にあげるとさらに増加することがわかった。4)ザイモサンの貪食能が野生型腹腔マクロファージでのみ1.5度の温度上昇で有意に増加することがわかった。5)マウスに細菌感染させて生存率をみた実験と種々の臓器で増殖した菌体数を解析した実験では、野生型マウスとTRPM2欠損マウスで有意な差を観察することができなかった。TRPM2は温度感受性TRPチャネルで非選択性陽イオンチャネルとして機能する。TRPM2が無刺激の時には活性化温度閾値が47度くらいと高いのに、過酸化水素でアミノ末端の1つのメチオニンが酸化されると感作されて活性化温度閾値が体温域に低下して体温で活性化されて機能増強することを報告してきた。そして、このTRPM2の過酸化水素による感作がマウスマクロファージのサイトカイン放出能や細菌貪食能に関わり、体温による免疫能制御に必要であることを提唱してきた。このTRPM2のレドックスシグナル制御がほかの細胞・臓器の生理機能に関わることを検証した。焦点をあてたのはTRPM2がインスリン分泌に関わることが明らかになっている膵臓β細胞である。膵臓β細胞は抗酸化に関わる酵素の発現が著しく低く、グルコースで過酸化水素産生が促されることが明らかになっている。細胞内カルシウムイメージング法で解析すると、野生型マウスから調整した膵臓β細胞では過酸化水素処理によって温度感受性が著しく増強したが、TRPM2欠損膵臓β細胞では過酸化水素の効果は消失していた。このTRPM2依存的な膵臓β細胞の過酸化水素による細胞内カルシウム濃度上昇は細胞外カルシウム依存性であり、細胞膜に発現するTRPM2によってもたらされているものと考えられた。LysosomeのTRPM2の関与は否定された。グルコースによるマウス膵島からのインスリン放出は温度上昇依存的に増大し、この温度依存的なグルコースによるインスリン放出は、TRPM2欠損膵島では著しく減弱しており、還元剤N-アセチル-L-システイン(NAC)依存性があった。こうした結果から、膵臓β細胞での内因性のレドックスシグナルは体温下でTRPM2の感作を介してインスリン放出を促進しているものと考えられた。26年度が最終年度であるため、記入しない。分子細胞生理学26年度が最終年度であるため、記入しない。TRPM2欠損マウスで過酸化水素による温度依存性細胞内Ca^<2+>濃度上昇の感作がみられなかったことから、TRPM2の個体レベルでの関与を明確にでき、腹腔マクロファージの機能解析をスムーズに進め得た。マウス腹腔マクロファージでは、野生型マウスでみられた過酸化水素によるTRPM2の感作を介すると考えられる熱応答の著しい増強が観察され、それがTRPM2欠損マウスで観察されなかったことから、腹腔マクロファージはTRPM2の過酸化水素による感作の意義を観察する優れた系であると結論できた。
蛍光１分子追跡の超解像化による核内タンパク質の液相分離挙動解析の実現

本研究は細胞核内におけるタンパク質の液液相分離の性質に注目し、生細胞1分子イメージングを用いて、核内タンパク質の粘弾性挙動を直接定量解析することを目的としている。特に局在化超解像技術と高輝度蛍光色素を用いることで、生細胞内の1分子追跡を数ミリ秒から百秒程度の時間スケールに拡張し、幅広い時空間スケールにおける粘弾性挙動を解析する。本年度は、核内タンパク質の蛍光標識および安定発現細胞株を作製するとともに、相分離する核内タンパク質の1分子イメージングを行い、輝点追跡から粘弾性挙動の定量解析を行った。まず、複数候補の高輝度蛍光色素のNHS-esterと、Halo、SNAP、CLIPタグ基質から蛍光リガンドを作製し、各タグを融合したヒストンH2Bを定常発現するHeLa細胞を用いて、蛍光1分子の特性を測定した。安定した蛍光1分子像が得られる組み合わせを確定した。染色効率がタグによって異なる等の要因も見出されたため、細胞調製を含めた観察条件の改良を進めている。また、核小体タンパク質NPMを定常発現するHeLa細胞を用いて生細胞1分子イメージングを行い、リアルタイム撮影では十数ナノメートル精度の軌跡追跡と、高速撮影による輝点検出に成功した。軌跡の平均二乗変位から異常拡散モデルにより得られた拡散係数等は、以前報告された、核抽出液を用いたマイクロレオロジーによる測定結果と良く一致し、本計測法の再現性が得られた。一方で、ヘテロクロマチンタンパク質や転写関連因子では、核内構造体との安定した結合に由来すると考えられる動態が大半を占め、相分離由来の動態としての検出が困難であったため、相分離に関わる天然変性領域に絞った解析を進めている。観察系の構築がほぼ完了し、in vitro実験で報告された核内タンパク質の粘弾性挙動が、生細胞内で同様に定量できたことは当初の計画以上であった。一方で、一部の核内タンパク質では相分離の測定が困難であったが、最近相分離に重要なタンパク質領域の同定が進み、その領域に絞った観察が可能であるため、研究全体としては概ね順調に進んでいると判断した。転写関連因子の相分離に関わる天然変性領域にタグタンパク質を融合して、安定発現細胞株を作製し、蛍光1分子イメージングと定量解析を行う。変異体や阻害剤を用いた解析により、粘弾性挙動と生物学的機能との関連を明らかにする。
脳卒中片麻痺のニューロリハビリテーションにおける生理学的機序の解明

本研究は、脳卒中片麻痺患者のリハビリテーションの発展を目指し、片麻痺からの運動機能回復を効率的に促すための生理学的機序を明らかにすることを目的として遂行している。今年度は、本研究において得られたこれまでの研究結果を学術雑誌に掲載させることが出来た。この結果では、本研究の重要な要素としてあげた、左右の大脳半球間の半球間抑制について、運動遂行に伴って運動速度や運動の局面に強く影響を受けることが確認された。また、もう1つの研究課題である経頭蓋直流電気刺激(tDCS)が運動機能に及ぼす影響についても研究成果が得られた。両側の大脳皮質にそれぞれ陰極刺激と陽極刺激のtDCSを与えると大脳皮質運動野の興奮性変化に伴って両手協調運動における左右の運動貢献度が変化することが明らかとなった。これは脳卒中によって起こる片麻痺患者において、リハビリテーションの効率を変化せしめる重要な知見になり得ると考えられる。しかしながら、これらの一連の研究成果を脳卒中患者を対象とした実験において完全に検証しきれなかったことは反省すべき点と認識している。これに対して、派生的ではあるが、一部の研究成果は特別研究員として滞在した米国ピッツバーグ大学の研究において脊髄損傷患者を対象とした実験に応用することが出来た。この研究では脊髄損傷患者において手指の巧緻性トレーニングと皮質脊髄路の神経可塑性を惹起する末梢刺激の組み合わせにより左右大脳運動野間の神経活動バランスの是正を念頭にした運動機能の回復が見込まれることが示唆された。(抄録なし)(抄録なし)本研究は、脳卒中片麻痺患者のリハビリテーションの発展を目指し、片麻痺からの運動機能回復を効率的に促す生理学的機序を明らかにすることを目的として遂行された。今年度の研究では、左右大脳半球間の神経活動バランスがリハビリテーションの介入によってどのような変化するかを検討するために、神経生理学的実験を行った。また、本年度は基礎的生理学的データを取得するために健常被験者を対象に実験を実施し、手指運動を用いたトレーニングが左右大脳半球間の神経活動バランスに及ぼす影響を検討した。課題となる手指運動には、麻痺側のみ限局されたトレーニングによる強制使用法と麻痺側と健常側の組み合わせる両手訓練法の比較を念頭において、左右それぞれの片手運動課題、左右の協調運動を必要とした両手協調運動課題、左右の手指に独立運動を課す両手独立運動課題を設定した。この実験の結果、片手運動と両手運動の違いによって左右の大脳皮質運動野間に生じる半球間抑制が異なる可塑的変化を起こすことが明らかとなった。片手運動の場合は、運動トレーニングに関与した手指側を支配する側の大脳皮質運動野から対側の運動野に対する半球間抑制が強まる傾向が確認された。これは、これまでに強制使用法を用いて積み重ねられてきたリハビリテーションの理論に即した結果となった。これに対して、両手運動の場合は、大脳皮質運動野の左右の別に関わらず同様の変化を示す結果となった。しかしながら、両手運動を協調的に行うか独立的に行うかによって、神経活動の変化のパターンが異なる可能性も示される結果となった。これらの成果は、脳卒中片麻痺後に均衡の崩れた左右大脳半球の活動を是正する上で効果的なトレーニングを考案する上で有益な基礎的データになるものと考えられる。今年度の研究では、初年度から一部実施している左右大脳運動野間の神経活動バランスに及ぼす経頭蓋直流電気刺激(tDcs)の有効性について詳細に検討した。その結果、tDcsによって左右大脳皮質運動野間の半球間抑制に変容を促すことが可能であること、陰極刺激と陽極刺激を左右の運動野にそれぞれ与えることにより効果的に半球間のバランスを変化させられる可能性があることを明らかにした。また、半球間抑制については運動遂行に伴ってどのように変動するかをより詳細に検討した結果、運動速度や運動の局面に強く影響を受けることが確認された。これらの成果は、組み合わせることによって脳卒中片麻痺後に均衡の崩れた左右大脳半球の活動を是正する上で効果的なトレーニングを考案するための有益な基礎的データになるものと考えられる。また、本年度の研究では米国ピッツバーグ大学およびカーネギーメロン大学主催のワークショップ(MNTP workshop)に参加し、大脳の拡散テンソル画像の取得方法を学んだ。脳卒中片麻痺患者の研究において、拡散テンソル画像は皮質脊髄路や脳梁などの運動機能回復に深い関連のある神経系を器質的に評価するために有用である。したがって、これらの技術をこれまで遂行していた神経生理学的手法による左右大脳皮質問の半球化抑制の実験に応用することによって、より多角的なアプローチが可能になるものと考えられる。

両側の大脳皮質にそれぞれ陰極刺激と陽極刺激のtDCSを与えると大脳皮質運動野の興奮性変化に伴って両手協調運動における左右の運動貢献度が変化することが明らかとなった。これは脳卒中によって起こる片麻痺患者において、リハビリテーションの効率を変化せしめる重要な知見になり得ると考えられる。しかしながら、これらの一連の研究成果を脳卒中患者を対象とした実験において完全に検証しきれなかったことは反省すべき点と認識している。これに対して、派生的ではあるが、一部の研究成果は特別研究員として滞在した米国ピッツバーグ大学の研究において脊髄損傷患者を対象とした実験に応用することが出来た。この研究では脊髄損傷患者において手指の巧緻性トレーニングと皮質脊髄路の神経可塑性を惹起する末梢刺激の組み合わせにより左右大脳運動野間の神経活動バランスの是正を念頭にした運動機能の回復が見込まれることが示唆された。本年度の研究では、手指運動の遂行によってどのように左右の大脳皮質運動野間の神経活動バランスが変化するか生理学的知見を得ることができた。この結果より、研究目的に則して概ね順調に進展していると考える。経頭蓋直流電気刺激の有用性について生理学的根拠となる知見が得られたことは、本年度の研究において定めた目的の1つを達せし得たものと思われる。脳卒中患者を対象とした実験が遅れていることが懸念ではあるが、拡散テンソル画像などのMRI装置を用いた新たな研究評価手法が利用可能となったことは研究の進展に寄与したものと考える。(抄録なし)今後の研究では、大脳皮質運動野の神経可塑性に関して、運動トレーニングの効果と平行して大脳刺激法による効果を検討する。これらの実験の一部は既に実施済みであるので、大脳刺激法の効果と運動トレーニングによる効果との関連を検討を考慮して進める。また、本年度、健常成人で得られた知見を脳卒中患者を対象とした実験において検証するため、片麻痺患者においても実践可能な両手運動の形態を検討していく予定である。最後に、これらと平行して、これまで得られた知見を異なる運動条件などでより詳細に検討していく。今後の研究では、これまで健常成人で得られた半球間抑制に関する生理学的知見をもとに経頭蓋直流電気刺激、拡散テンソル画像などの研究手法を用いて、脳卒中片麻痺患者に対してどのような運動が効果的か検討する。また、運動トレーニング効果の検証を目的とするため、麻痺肢によって運動が可能な不完全麻痺患者を対象とするが、健常側の運動や両手運動のトレーニング効果についても検討するため、比較的重度な麻痺患者に適応可能な運動の検証も同時に試みる。(抄録なし)
摺物の調査・研究による江戸狂歌史の再検討

今年度は、米国のボストン美術館およびハーバード大学サックラー美術館を中心に調査を行った。そこで寛政-享和期を中心に新発見の大型狂歌摺物をも数点見出し得た。これまでの調査で把握できた大型摺物83点を年代順に一覧にし、所在と制作連・側、絵師など狂歌師・狂歌連の活動把握に重要な情報を整理した(「江戸狂歌連の大型摺物一覧(未定稿)」)。これは、狂歌研究者のみならず、それと深く関わる江戸後期の文芸・出版研究者、および美術史研究者が狂歌摺物の所在を把握し、その狂歌壇的位置づけを知る手がかりとなろう。また私家版として制作過程が注目されない狂歌摺物であるが、その制作自体が、職業的狂歌判者にとっては営利的な行為であり、また判者が自らを権威付け、そのプロモーションに利用するという商業的な側面があることを見逃してはならない。そういった狂歌摺物の商業的側面についての研究を行い、2007年8月にチューリッヒを拠点とする国際的な摺物研究プロジェクトの研究会で発表を行った。その成果の公刊も確定している('Surimono Authorizing Masters of Kyoka')。またその意味で極端な事例の研究として山陽堂(芝の屋山陽)の伝記研究を行った。山陽堂の摺物の制作とその背景を論じることによって、近世後期の江戸狂歌の典型的な性質を描き出したと言える(「狂歌師の虚飾-山陽堂という人」)。さらに江戸狂歌の大立者大田南畝の狂歌摺物(兼大小暦)を見出し、天明寛政という政変期の南畝を考える上で、1つの視点を提示した(「笑はば笑ヘ-政変期の南畝」)。今年度は、国内では東京国立博物館・千葉市美術館・日本浮世絵博物館・西尾市岩瀬文庫・西春コレクション、また海外では大英博物館・ベルリン東洋美術館の調査を行い、大型摺物を中心に、それぞれの江戸狂歌摺物コレクションを調査した。また作品の実地調査は叶わなかったものの、ニューヨークのジョーン・マービスLtd.およびチューリッヒのリートベルグ美術館の蔵品の江戸狂歌摺物の写真および基本情報の供与を得て、作品情報を蓄積している。同時に海外を中心に既に刊行された図録,販売目録類による情報の把握も行い、江戸狂歌摺物、とくにグループ(連・側)によって刊行された作品の全貌の把握を目指して努力している。ただし、その過程で、グループによって、大型摺物を多く出したところと、揃い物が考案されて以来そちらに比重を移したところとがある様子が看取され、双方に目配りしながら調査を進めることの重要性が明らかになった。揃い物を視野に入れて研究しようとする場合、揃い物が揃って所蔵される例はきわめて少なく、一定数で構成される揃い物の各作品の所在の把握がまず問題となる。今後の大きな課題である。江戸狂歌摺物の傾向として、全般的に狂歌と挿絵双方に古典趣味がみられることが知られているが、上記の調査によってたんなる古典趣味に止まらない研究・注釈史までをふまえた衒学的ともいえる作品構造がいくつかの作品において指摘できることが判明した。なかでも本年はとくに『源氏物語』との関わりにおいて焦点をしぼった研究を行い、その成果を来年度に発表する予定で準備を進めている。本研究の直接の成果とは言い難いが、本研究、およびこれまでの江戸狂歌研究で得られた知見を生かして、コーネル大学ハーバート・F・ジョンソン美術館の江戸狂歌摺物を中心に構成された展覧会`Japanese Poetry Prints'展(2006.1-3)に協力した。本年度は、チューリッヒのリートベルグ美術館収蔵の狂歌摺物の研究を集中的に行った。同館が2008年末から開催する摺物展とそのカタログの刊行に向けて、一点一点の内容や文学史位置づけを検討する作業を進めている。とりわけ天明狂歌壇の有力狂歌師鹿都部真顔が、「鹿都部」姓を門人菊廼屋真恵美に譲渡したことを祝する一枚は、伝記研究において重要であるだけでなく、狂歌師による号・姓の譲渡・襲名の意義を考える上で重要な作品と言える。また雑俳との関係を示す作品を見出すことができた。従来さほど注目されてこなかった江戸狂歌と雑俳との関係を考えさせる資料であり、狂歌師の伝記研究資料にとどまらない、摺物研究の可能性を示唆するものと言え、この点についての論文を準備している。リートベルグ美術館収蔵狂歌摺物、富士山に託された日本人のナショナリズムが象徴的に示された作品がある。「三国一」という言葉を鍵として富士山に託された日本人のナショナリズムの由来を探る論文(「『三国一』の富士の山」においてこの作品を位置づけた。狂歌史研究とは異なる位相からの検討ではあるが、狂歌摺物というジャンルの文化史的な意義を多少なりとも示し得た。今年度は、天明狂歌壇の有力狂歌師のうち、銭屋金埒の研究を行った(「銭屋金埒と銭」)。その際、ヴィクトリア&アルバート美術館収蔵の狂歌摺物を用いて、金埒が判を加えた狂歌集の編者二世恋川好町が、金埒やその盟友の鹿都部真顔らが率いる狂歌グループの一員で、旧名淀早牛であることを明らかにした。狂歌師の襲名・改名の際に出される摺物が伝記研究の基本的資料となるという典型的な例である。

また今年度は、狂歌摺物における『源氏物語』の受容のさまを検討し、注釈書などをも下敷きにしながら複雑に典拠を再構戒する近世的享受のさまを報告する論文「江戸狂歌摺物と源氏物語」を入稿し、現在刊行を待っている状況である。今年度は、米国のボストン美術館およびハーバード大学サックラー美術館を中心に調査を行った。そこで寛政-享和期を中心に新発見の大型狂歌摺物をも数点見出し得た。これまでの調査で把握できた大型摺物83点を年代順に一覧にし、所在と制作連・側、絵師など狂歌師・狂歌連の活動把握に重要な情報を整理した(「江戸狂歌連の大型摺物一覧(未定稿)」)。これは、狂歌研究者のみならず、それと深く関わる江戸後期の文芸・出版研究者、および美術史研究者が狂歌摺物の所在を把握し、その狂歌壇的位置づけを知る手がかりとなろう。また私家版として制作過程が注目されない狂歌摺物であるが、その制作自体が、職業的狂歌判者にとっては営利的な行為であり、また判者が自らを権威付け、そのプロモーションに利用するという商業的な側面があることを見逃してはならない。そういった狂歌摺物の商業的側面についての研究を行い、2007年8月にチューリッヒを拠点とする国際的な摺物研究プロジェクトの研究会で発表を行った。その成果の公刊も確定している('Surimono Authorizing Masters of Kyoka')。またその意味で極端な事例の研究として山陽堂(芝の屋山陽)の伝記研究を行った。山陽堂の摺物の制作とその背景を論じることによって、近世後期の江戸狂歌の典型的な性質を描き出したと言える(「狂歌師の虚飾-山陽堂という人」)。さらに江戸狂歌の大立者大田南畝の狂歌摺物(兼大小暦)を見出し、天明寛政という政変期の南畝を考える上で、1つの視点を提示した(「笑はば笑ヘ-政変期の南畝」)。
小児期骨髄増殖性疾患でのテロメラーゼ活性の検討

本研究の目的は、若年性慢性骨髄白血病(juvenile chronic myelogenous leukemia, JCML)やDown症候群に合併するtransient myeloproliferative disorder, TMDなどに代表される小児期の骨髄増殖性疾患が、細胞の不死化を伴う真の腫瘍性疾患かどうかを検討することにある。まず、悪性腫瘍である急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)10例では、全例にテロメラーゼ活性を認めた。また、テロメア長は正常範囲とされる8kbから15kbよりは短縮している傾向にあったが有意差は認められなかった。しかし、骨髄増殖性疾患のJCML 2例とTMD 1例において、テロメラーゼ活性は認められたがテロメア長に関しては明らかな短縮や過長などは認められず、急性白血病との有意な鑑別点は得れなかった。さらに、正常リンパ球や造血前駆細胞もテロメラーゼ活性を有することより、テロメラーゼ活性と造血器腫瘍との関係については慎重な検討が必要と考えられた。次に、造血細胞と細胞のエネルギー産生系であるミトコンドリアとの関係を、ミトコンドリアに欠損を有するPearson症候群において検討した。サザン法による3症例の検討では、異常ミトコンドリアの比率と血液所見に相関が見られ、造血細胞の増殖もしくは細胞死にミトコンドリア機能が関与する可能性が示唆された。今後は、骨髄増殖性疾患におけるテロメラーゼ活性とミトコンドリアの質的・量的異常を検討し、造血細胞の不死化の機序解明の一助としたい。ALL10例では、全例にテロメラーゼ活性を認めた。このことは、他の白血病で報告されているように小児ALLでも白血病細胞の不死化にテロメラーゼ活性とテロメア長が関与していることを示唆する所見と考えられた。ただし、正常リンパ球もテロメラーゼ活性を有することが最近報告されているため、テロメラーゼ活性と腫瘍性疾患との関係については慎重な検討が必要と思われる。JCML2例においては、やはりテロメラーゼ活性は認められたがテロメア長に関しては明らかな短縮や過長などは認められず、急性白血病との有意な鑑別点は得れなかった。今後は、臨床的に予後良好群と考えられるTMDなどの骨髄増殖性疾患においてテロメラーゼ活性やテロメア長とその臨床的経過についての検討を進める予定である。そのため平成9年度は、造血細胞と細胞のエネルギー産生系であるミトコンドリアとの関係を、ミトコンドリアに欠損を有するPearson症候群3症例を対象として検討した。まず、サザン法による解析では、一部の遺伝子に欠損を持つ異常ミトコンドリアと欠損を持たない正常ミトコンドリアとの比率と、症例間または個人内の経時的な血液所見との間に相関が見られ、造血細胞の増殖もしくは細胞死にミトコンドリア機能が関与する可能性が示唆された。今後は、骨髄増殖性疾患におけるテロメラーゼ活性とミトコンドリアの質的・量的異常を検討していく予定である。
Pedagogical Agentを利用したMOOCの構築

本研究は、学習者によって教材が生成されていく大規模オンライン学習環境の構築を目標として、人型のPedagogical Agentを介したインタラクティブな教育コンテンツを容易に作成・配信できるLearner Generated Massive Open Online Course (LG-MOOC)について考究する。平成30年度は、項目2に対応するデータセットの構築およびジェスチャの自動生成手法の開発を継続して行った。前年度に作成したデータセットは、音声とモーションキャプチャによる動作データがペアになった合計192分のボリュームであった。今年度はこのデータセットの一部に対して、書き起こしと、4つのジェスチャ種類のアノテーションと、6つのジェスチャフェーズのアノテーションを行い、明示的にジェスチャの種類やが含まれたリッチなデータセットを作成した。しかしながらこのデータセットは全データセットの一部である。そこで、全データセットに対してまずはジェスチャフェーズの推定を試みた。実験の結果、約80%の精度でジェスチャをしているフェーズとそれ以外のフェーズを判別可能なことを確認した。前年度に構築したデータセットは、規模がまだ十分でないと考えられた。そのため、より大規模なデータセットを作成し、ジェスチャ自動生成メカニズムの改良を行う予定であったが、データ量を増加するのではなくデータにアノテーションをすることで、データセットの改良をおこなった。アノテーションはデータセットの一部に対して行ったものだが、それを全データセットに対して良い制度で一部の情報を自動判定することができた。今年度はデータセットの質的な拡充をおこなったが、データの絶対量にも不足があると考えられる。今後は、データ量の拡充、ディープニューラルネットワークによるジェスチャ自動生成手法の改良に加えて、初年度に予定していた教育理論にもとづくインタラクティブな教授シナリオを容易に記述可能なInstructional Design Markup Language (IDML)の開発を行う。初年度である平成29年度は、項目2に対応するデータセットの構築およびジェスチャの自動生成手法の開発を行った。作成したデータセットは、音声とモーションキャプチャによる動作データがペアになった合計192分のボリュームであった。このデータセットを用いてディープニューラルネットワークにより発話音声とジェスチャ動作の関係をモデル化し、ジェスチャの自動生成を試みた。生成されたジェスチャを、大学生30名による主観評価を行った結果、自動生成されたジェスチャは、ランダムなジェスチャよりも自然性が高いことが明らかになった。また、発話によっては、人間のおこなったジェスチャよりも自然性が高いと評価された。初年度はIDMLの提案とライブラリ開発を行い、データセットの構築は次年度以降に着手する予定であった。しかし、研究代表者の異動に伴う設備利用条件の理由から、データセットの構築を前倒しすることになった。構築したデータセットからニューラルネットワークにより生成されるジェスチャは、予想以上に自然な表現を獲得しており、今後のPedagogical Agentへの応用が期待される。平成29年度に構築したデータセットは、規模がまだ十分でないと考えらえる。そのため、今後はより大規模なデータセットを作成し、ジェスチャ自動生成メカニズムの改良を行う。研究代表者の異動にともない、設備品の購入を次年度に変更した。繰越分の131,523円および請求額700,000は平成29年度に購入を見送ったNASの購入、および成果発表旅費、論文掲載料に使用する。研究代表者の異動にともない、設備品の購入を見送った。繰越分の124,743円は成果発表旅費、論文掲載料に使用する。
単純反応剤の徹底利用による先端的合成反応の開発

酸素求核剤を利用する反応としては、単純オレフィンのヒドロアルコキシ化、ビニルエーテルの不斉加アルコール分解、エステルの不斉加水分解、エステルの不可逆型加水分解などで成果を出すことができた。また一酸化炭素利用反応でもヒドロホルミル化やフィッシャートロプシュ反応などで成果が得られた。本年度は、酸化物担持金ナノ粒子触媒において、20年度に予想外の発見のあった、担体から活性種が出るタイプの触媒機能に関して研究を行った。まず、酸化コバルトがどのように還元されているかを、透過型電子顕微鏡(TEM)、粉末X線(XRD)、X線光電子分光(XPS)、X線微細構造吸収(XAFS)などを用いて解明した。この結果、Au/Co3O4を水素で還元すると、コバルトは2価を経て0価まで還元されていることがわかった。この0価に還元されたコバルトが一酸化炭素の存在下でコバルトカルボニルを形成し、触媒として働いていることが明らかにできた。これにより、ヒドロホルミル化、ヒドロアミノメチル化、若松反応、Pauson-Khan反応、Fischer-Tropsch反応などの触媒として用いることができる。しかも、コバルトカルボニル錯体では凝集して失活する問題があるが、活性種が徐々に供給されるため、より低い一酸化炭素圧、より低い温度でも反応を行うことができることが分かった。また、Fischer-Tropsch反応においては、生成物の炭化水素の分布が、通常とは異なるanti-ASF(アンダーソンーシュルツーフローリー)分布となることが分かった。詳細な研究の結果、反応開始時に水が存在しているかどうかが、生成物分布に重要な影響を与えていることが明らかにできた。単純反応剤として、一酸化炭素および水素の混合ガスである合成ガスを用いるヒドロホルミル化、ヒドロアミノメチル化に続き、新たに発見した環化カルボニル化、エポキシドのアルコキシカルボニル化、尿素合成などを行った。21年度からの繰り越し分については特に新規にみつかった環化カルボニル化について集中的に行った。6-エンド型で閉環し還元された化合物が生じるヒドロアミノメチル化やパラジウム錯体触媒などで知られている6-エンド型でカルボニル化して6員環が生成する反応と異なり5-エキソ型でカルボニルが挿入されインドリノン誘導体が生成した。この反応は収率も一般性も高く進行した。またアリルアミンから無置換ピロリドンの合成も行うことができた。収率は中程度であり、改良の余地は残った。触媒のキャラクタリゼーションは、各種の表面化学的、無機化学的手法(XAFS:X線吸収微細構造、XRD:粉末X線回折、TEM:透過型電子顕微鏡)を用いて行った。その結果、酸化コバルトは還元され、大部分は0価になりまた、部分的に2価になっているものもあることが判明した。同時に行った酸化ニッケル担持金ナノ粒子触媒では、同じように酸化ニッケルは0価に還元されたが、さらに金と合金を作っていることが判明した。酸化コバルト担持金ナノ粒子では、合金を作ることはなく、この差異に興味が持たれる。さて繰り越し分でない反応も含め、コバルトカルボニル錯体が行う反応は全て活性があり、さらに他の金属にも応用できることが判明し、「固体触媒による金属カルボニル錯体触媒の代替」という概念に発展させることができた。触媒としては、主にコバルト酸化物担持金ナノ粒子触媒を用いた。各種の表面化学的、無機化学的手法(XAFS:X線吸収微細構造、XRD:粉末X線回折、TEM:透過型電子顕微鏡)を用いて解析した結果、コバルトは3価や2価から0価に還元されていることがわかった。また、当初は、金/コバルト酸化物触媒では、ヒドロホルミル化反応が進行することを本研究の課題と考えていたが、コバルトカルボニル錯体が行う反応は全て活性があり、さらに他の金属にも応用できることが判明し、「固体触媒による金属カルボニル錯体触媒の代替」という概念に発展させることができた。さらに本法で発生させることができる0価コバルト活性種は、フィッシャートロプシュ反応でも有効であることが分かった。従来のフィッシャートロプシュ反応では、炭化水素の分布はASF分布になることがしられており、有用でないガソリン成分が多く生成する。一方、我々の触媒系において少量の水が存在すると、反ASF分布となり、WAX成分が多く生成することがわかった。また、アルケンに対する酸素求核剤の付加反応は、有機合成やバルクケミカル合成において重要な反応である。応募者らはアルケンの水和、ヒドロアルコキシ化などを様々な触媒系で検討しているが、単純アルケンへのヒドロアルコキシ化反応のほか、ブタジエンモノオキシドへの末端からの酸素求核剤の付加反応なども達成した。