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海水資源を回収する複合型膜分離プロセスの高効率化に向けた物質輸送論に基づく研究

複合型膜分離プロセスの高効率化に向け,物質輸送論の立場から,製塩技術と海水淡水化技術の理論解析手法を確立し,それぞれの技術の高効率化を図った.海水淡水化技術においては,スパイラルモジュールの最適運転条件の決定法を提案した.製塩技術では,ネルンスト・プランクの式と電気中性条件を連立させた理論解析を行うことにより,電気透析内の脱塩・濃縮挙動を明らかにした.さらに,特殊な多孔質構造を有するスペーサーを提案し,電気透析槽に挿入することで,ポンプ動力と電気抵抗を上昇させることなく,限界電流密度を4倍上昇させた.最後に,複合型膜分離プロセスの運転を模擬する数値シミュレーションコードを開発した.本研究は物質輸送論の立場から,製塩技術と海水淡水化技術からなる複合型膜分離プロセスの高効率化を検討するものである.そのために,まず製塩技術と海水淡水化技術の物質移動を正確に模擬する数理モデルを構築し,各プロセスを連成させることにより,複合膜分離プロセスの解析モデルを提案していく.本年度は製塩技術に主軸を置きながら,両プロセス単体での効率化・省エネ化を検討してきた.まず,海水淡水化技術においては,これまでに提案してきた膜分離の解析手法を用いて,スパイラルモジュールの最適運転条件の決定法を提案しており,国際論文誌Journal of Porous Mediaに投稿した.また,これらの結果の一部は国際会議IHTC-15でも公表している.本研究により,目標とする淡水量を得るための必要エネルギー量が最小となる海水供給量と供給圧力を理論的に決定できるようになった.これらは海水淡水化において最も重要となる運転条件であり,複合型膜分離プロセスの高効率化に必須な事項でもある.さらに,本研究の主体である製塩技術の高効率化に関しては,実験と理論より,膜近傍における濃度境界層の形成メカニズムの検討を進めてきた.実験においては,当初の予定通り,単層の電気透析から検討を進め,現在では6つの層から成る電気透析層において検討を進めている.未だ,攪拌作用に特化したスペーサー形状の提案には至っていないが,数値解析により電気透析槽内のイオンの動きと脱塩・濃縮挙動を明らかにした.これは国際学会JSSUME2014で発表している.また,製塩プラントを想定し,浸透圧の影響を考慮した理論解析を行うことにより,電気透析槽内の脱塩・濃縮挙動を明らかにした.ここでは,膜表面の濃度を予測することにより,電気透析を行う上で重要となる限界電流密度を決定した.これは国際論文誌Desalinationに投稿している.本研究は物質輸送論の立場から,製塩技術と海水淡水化技術からなる複合型の膜分離プロセスの高効率化を検討するものである.本年度は多孔質体の攪拌効果を利用した海水の高濃度濃縮の検討を行うとともに,多孔質体が挿入された電気透析槽での濃度場,電位場,速度場を物質輸送論の観点より検討した.その結果,特殊な多孔質体を挿入することでポンプの圧を大きく上昇させることなく,限界電流密度を最大で4倍上昇させることに成功した.この限界電流密度とは電気透析で運転可能な最大の電流値であり,これ以上電流をかけると水が解離し,膜が破損してしまう.本研究で可能とした限界電流密度値の上昇は多孔質体による機械的分散効果を最大限に活かした結果であり,装置サイズを大幅に削減することができる.この際,多孔質体の分散効果によりイオンの物質境界層幅を小さくすることで,電気抵抗の上昇を抑え,従来法に比べて省エネルギーでイオンの濃縮・分離を可能とした.これらの結果は現在,論文にまとめている段階であり,国際論文Desalinationに投稿する予定である.また,物質輸送の観点より製塩プロセスにおける濃度場,電位場,速度場を理論解析より検討した.ここでは,それぞれのイオンにおけるネルンスト・プランクの式を連立させて,電気中性条件を用いてイオンの移動を解析することで,多孔質体挿入時・非挿入時における濃度場,電位場,速度場の解析解を導出した.この結果は上記の実験結果と比較して十分に信頼たる結果を示し,今後の電気透析のスタンダードな解析法になると期待している.この結果は国際論文Desalinationに掲載されている.本研究は大きく3つのステップにより構成されている.1.多孔質体の攪拌効果を利用した電気透析法の検討2.物質輸送論に基づいた電気透析プロセスの解析および最適運転条件の検討3.製塩技術と海水淡水化技術を連成した複合プロセスの運転仕様の検討これら1, 2に関しては既に着手および結果を出している.1では,多孔質体による機械的分散効果により,限界電流密度を最大で4倍上昇させることに成功しており,省エネルギー化および小型化が期待できる.2に関しては輸送論に基づく電気透析の解析法を提案しており,1の多孔質体の挿入効果も証明している.これらの結果は当初予定した研究計画をおおむね順調に遂行している.本研究は物質輸送論の立場から,製塩技術と海水淡水化技術からなる複合型の膜分離プロセスの高効率化を検討するものである.今年度は昨年に引き続き多孔質スペーサーによる限界電流密度の増大効果,電気抵抗削減効果,および省エネ効果を実験,解析,数値シミュレーションの観点から検討した.また,複合型膜分離プロセスの運転を模擬する数値シミュレーションコードを開発し終え,現在も高効率運転の検討を行っている.本研究で見出した多孔質体スペーサーは,ポンプ動力の上昇を抑えつつ,限界電流密度を4倍上昇させることに成功している.

これは,研究申請当初に見積もっていた値より大きな値であり,多孔質体内場を通るイオン輸送現象について,理論と実験の側面より検証する必要があった.そこで,ネルンスト・プランクの式を電気中性条件の下,プラスイオンとマイナスイオンで連成させることで,新たなイオン輸送式を提案した.新たなイオン輸送式を用いた解析と実験結果により,電気透析等の流動とイオン濃度場の関係を明らかにした.これらの結果は2本の国際論文(JP Journal of Heat and Mass TransferとDesalination)に公表した.また,多孔質体の形状が限界電流密度に及ぼす効果を実験と数値シミュレーションより検討しており,この結果は2017年開催の28th International Symposium on Transport Phenomenで発表する予定である.電気透析の高効率化の検討が長引いたため,半年間ほど,複合型分離プロセスの検討が遅れていたが,複合型膜分離プロセスの運転を模擬する数値シミュレーションコードの開発は既に終えており,運転条件の検討を終えたのちに,その結果を公表していく予定である.複合型膜分離プロセスの高効率化に向け,物質輸送論の立場から,製塩技術と海水淡水化技術の理論解析手法を確立し,それぞれの技術の高効率化を図った.海水淡水化技術においては,スパイラルモジュールの最適運転条件の決定法を提案した.製塩技術では,ネルンスト・プランクの式と電気中性条件を連立させた理論解析を行うことにより,電気透析内の脱塩・濃縮挙動を明らかにした.さらに,特殊な多孔質構造を有するスペーサーを提案し,電気透析槽に挿入することで,ポンプ動力と電気抵抗を上昇させることなく,限界電流密度を4倍上昇させた.最後に,複合型膜分離プロセスの運転を模擬する数値シミュレーションコードを開発した.本研究は物質輸送論の立場から,製塩技術と海水淡水化技術の両プロセスの高効率化を図り,海水から淡水,食塩などの資源を回収する複合型膜分離プロセスの高効率な運転条件を理論的に決定していく.そのためには,それぞれのプロセスの省エネ化を検討していく必要がある.本年度に投稿した海水淡水化技術に関する最適運転条件に関する論文は複合型膜分離プロセスの高効率化に必須な事項であり,着実に研究は進んでいると判断できる.製塩技術に関しては,次年度以降にも計画している理論解析が当初の予定以上に進展したため,攪拌作用に特化したスペーサー形状の提案までは至らなかったが,当初の予定通り,複数層から成る電気透析層は完成しており,流れの影響による濃度境界層の形成メカニズムの検討は進めている.この装置は当初予定した装置よりも実機に近い条件で電気透析を行えるようにしており,さらに,それぞれの層の流量を可変できるなど,装置の作成にやや時間を必要としたが,この実験装置で電気透析の高効率化を検討する意義は大きいと考えている.また,現在,投稿中の論文では電気透析の理論解析モデルを提案しており,流れ方向における脱塩・濃縮挙動だけでなく,電気透析を行う上で重要な限界電流密度を決定している.
肝細胞癌における血清中のメチル化遺伝子を用いた腫瘍ダイナミクスの推定と臨床応用

腫瘍ダイナミクスを鋭敏に反映するマーカーに、癌特異的な遺伝子メチル化を応用した。26種の癌抑制遺伝子のDNAメチル化レベルを定量し、ROC解析にて肝癌部と非癌部の区別に有用な遺伝子としてAPC, GSTP1を同定した。APC遺伝子のメチル化DNAと非メチル化DNAの割合(Me/NMe DNA比)を、血清中のDNAから高感度に定量的解析するアッセイを確立した。血清100μl中のMe/NMe DNA比を求めたところ、肝癌症例では全例で検出可能であり、正常者ではMe-DNAは検出されなかった。肝癌再発の際には、AFPよりも早期に検出され、治療による低下もAFPより早期に認められた。この方法は、dormant therapyを始めとした化学療法の効果判定に有用なマーカーとなり得る可能性がある。本年度は、肝細胞癌(肝癌)を対象とし、腫瘍ダイナミクスを早期に反映する新規マーカーの開発に有用な、癌特異的な遺伝子メチル化を検出した。肝癌部、およびその非癌部を用い、19種類のがん抑制遺伝子プロモーターのメチル化レベルをCOBRA法で解析し、非癌部肝と肝癌部を分別するのに適したCpG部位をROC曲線により解析した。その結果、APC遺伝子、GSTP1遺伝子、RASSFIA遺伝子、p16遺伝子の4種の癌抑制遺伝子プロモータ0のメチル化レベルを用いることで、肝癌部と非癌部を効率的に分別できることが明らかとなった(各々のAUCは以下のとおり:APC=0.90086、GSTP1=0.84742、RASSF1A=0.79762、p16=0.79762)。次に、肝癌例の循環血中で、これらの遺伝子座位のメチル化を定量し、全血中よりも、むしろ血清由来DNAからの検出が優れていることを明らかにしている(全血より血清由来DNAの方が、癌由来遺伝子の含有割合が高い)。さらに、我々は血清中のメチル化DNAを高感度に定量化するsemi-nested PCRを応用したMethyLight法を開発した。すなわち、血清から抽出したDNAをBisulfite処理後、メチル化、非メチル化DNAを同時に増幅できるPCR primerを設計し、さらにその増幅構造の内側に、さらにメチル化、非メチル化DNAをそれぞれ特異的に増幅するsemi-nested PCR primer、およびTaqMan probeを設計した。これにより、従来よりも微量検体から高感度に、同一チューブ内で1回の反応系でメチル化DNAと非メチル化DNAの比を知ることが可能となった。肝癌の担癌患者では癌由来DNAが血中に流出することより、メチル化DNAと非メチル化DNAの比が変化することが予想され、現在このアッセイ系を用いて検討中である。我々は、作年度に肝細胞癌(肝癌)において、腫瘍ダイナミクスを早期に反映する新規マーカーとして、血清中より癌特異的なAPC, CDKN2A, GATP1, RASSF1のメチル化DNAの検出、定量が有用である可能性を見いだした。本年度は、APC遺伝子のメチル化DNAと非メチル化DNAの割合(Me/NMe DNA比)を、血清中の遊離DNAから高感度に検出、判定するため、APCプロモーターのCpG islandに、Bisulfite処理後のDNAがメチル化の状態に関わらず増幅されるPCRプライマーを設定し、さらにその内部にメチル化、非メチル化DNAをそれぞれ特異的に増幅、検出するhemi-nested TaqManプライマー,プローブを設定することにより、1 stepで高感度にMe/NMe DNA比の定量的解析が可能な系を開発した。肝癌組織DNAを希釈し、このアッセイ系でMe/NMe DNA比を求めたところ、希釈前のDNAを用いたCOBRA法の結果とよく一致した。次に、肝癌症例および正常者の血清100μ1よりDNAを抽出、Bisulfite処理し、上記の方法でMe/NMe DNA比を求めたところ、肝癌症例の血清では全例で検出が可能であり、一方、正常者では血清中にMe-DNAは検出されなかった。また肝癌症例でのMe/NMe DNA比と腫瘍の脈管浸潤との間には有意な相関が観察された。このMe/NMe DNA比は肝癌の分指標的療法の経過中にAFPよりも早期に低下し、また再発時にはAFPよりも早期に上昇した。すなわち、微量血清より、高感度に腫瘍由来DNAに対する非腫瘍由来DNAの比率を求めるアッセイ系を確立し、腫瘍の増殖状態ではこの比率が上昇し、非増殖状態では低下することを示した。本研究では、腫瘍ダイナミクスを鋭敏に反映する血清マーカーに、癌特異的な遺伝子メチル化の変化を応用することを目的とした。

血清中の肝癌由来DNAの検出に優れたメチル化マーカーを選択するため、133例の肝癌例を対象とし、メチル化異常が知られている26種の遺伝子座位の癌、及び非癌部組織のメチル化レベルをCOBRA法にて定量し、ROC解析にて癌部と非癌部の区別に有用な遺伝子座位と求めた。その結果、AUCが0.8以上を示す遺伝子はAPC,GSTP1であった。次に、APC遺伝子のメチル化DNAと非メチル化DNAの割合(Me/NMe DNA比)を、血清中の遊離DNAから高感度に検出、判定するため、APCプロモーターのCpG islandに、Bisulfite処理後のDNAをメチル化の状態に関わらず増幅するプライマーを設定し、さらにその内部にメチル化、非メチル化DNAをそれぞれ特異的に増幅、検出するTagManプライマー,プローブを設定することにより、1stepで高感度にMe/NMe DNA比の定量的解析が可能となった。肝癌組織DNAを希釈し、このアッセイ系でMe/NMe DNA比を求めたところ、COBRA法の結果と一致した。次に、肝癌症例23例および正常者8例の血清100μ1よりDNAを抽出、Bisulfite処理し、上記の方法でMe/NMe DNA比を求めたところ、肝癌症例の血清では全例で定量が可能であり、正常者では血清中にMe-DNAは検出されなかった。脈管浸潤のある肝癌例の血清では、脈管浸潤のない肝癌血清より有意に高レベルのメチル化DNAが検出された(p=0.0013)。また肝癌再発の際には、従来の腫瘍マーカーであるAFPよりも早期に検出され、治療による低下もAFPより早期に認められた。微量血清より、高感度に腫瘍由来DNAに対する非腫瘍由来DNAの比率(Me/NMeDNA比)を求めるアッセイ系を確立した。腫瘍の増殖状態ではこの比率が上昇し、非増殖状態では低下することが予想される。この方法は、dormant therapyを始めとした化学療法の効果判定に有用なマーカーになり得る可能性がある。
中国麦積山石窟における南北朝時代の石窟研究

本年度は、麦積山石窟北魏後期諸窟と西魏窟を中心に研究を行った。その結果、第133号窟が北魏時代魏後期(494534年)の、そして第44及び123号窟が西魏時代(535551年〉を代表する石窟であると見なされること。またその造営時期が、北魏後期か西魏時代であるかが常に問題となる第127号窟は、西魏時代のものとして考えられるなどの結論を得た。第133号窟は麦積山石窟中、最大の規模を誇るだけでなく、造営に二つの系統の工房が参加したことが理解される点で重要である。ひとつは第142号窟を造営した工房に代表される系統で、もうひとつは第121号窟の工房に代表される系統である。前者が洛陽遷都(494年)以前より麦積山石窟で活動していた工人の流れを汲んでいたのに対して、後者は新しく麦積山石窟に来たか、或いは外部からの影響を強く受けた工人たちであったと考えられる。ただしこれら二系統の工房は無関係ではなく互いに交流を持っていた。儀式用の大規模な石窟を開くため、麦積山石窟の工人たちが結集し造営したのが第133号窟であった。系統が異なっても工人自身ひとつの大きな集団に属するという意識があったからこそ、共同作業を行えたと考えらえる。西魏の文帝が亡き妻乙弗の墓として開いた第43号窟と隣接し、そこに見られる塑像が際立って高い水準であることから、第44号窟は首都西安の工人たちによって開かれた国家レベルの石窟であったとして間違いない。遷都以後、衣の下に隠す傾向にあった肉体を積極的に表現するようになったこと、仏像が超越的な存在から人間に近付いたことが、最大の特徴である。この西魏時代の新しい様式は、第44窟以前に既に流入しており、第127号窟などに部分的ではあるが採用されている。しかし麦積山石窟の工人たちが完全にそれを受容し独自性を持って造像を開始したのは、第123号窟においてであった。そこでは像の肉体表現のみならず全体に優しい雰囲気をたたえた、他に類の無い像が造り出された。秦嶺山脈の西端に位置する麦積山は、五胡十六国時代より禅の修行場として有名であった。しかし現存する最古の石窟である第74及び78号窟の造営年代は、大きく分けて、その当時のものであるとするのと、北魏時代に入ってからのものとする二つの意見があり、未だに結論がでていない。そこで本年度は、壁画に描かれた文様や塑像、そして窟形式などを分析することで、この問題についての考察をおこなった。まず壁画の文様として摩尼宝珠文様及び荷葉文様を例に取り分析を行った結果、それらが北魏時代前期(460年代後半480年代初め)に描かれたものであるという結論が得られた。一方塑像の分析からは、これら二窟の工人たちが塑像を造るにあたり、北魏が国力をかけて造営した雲岡石窟ではなく、460年代後半から480年代初めに開かれた河西石窟群第二期諸窟を通して新しい情報を得ていたことが知られた。しかし彼ら自身も五胡十六国時代以来の伝統を持っていたので、それを基盤として情報を取捨選択していたと考えられる。では雲岡石窟とはほとんど影響関係が見られなかったかといえばそうではない。窟形式に注目すると第74及び78号両窟は、規模だけでなく細部にわたって形式が類似していることが知られる。それゆえこれら二窟は、470年初等から造営が開始された雲岡石窟の第二期諸窟のように「双窟」として造営されたとも考えられる。しかしそれらは、北魏皇帝である孝文帝とその祖母文明太后のために造営されたわけではないし、横に並んで開かれているわけでもないなど、雲岡石窟第二期諸窟との間にも違いが認められる。それゆえ麦積山第74及び78号窟は、雲岡石窟第二期諸窟からの影響を受けていたが、それを完全に模倣するのではなく、独自の窟形式を造り出していたことが理解される。

儀式用の大規模な石窟を開くため、麦積山石窟の工人たちが結集し造営したのが第133号窟であった。系統が異なっても工人自身ひとつの大きな集団に属するという意識があったからこそ、共同作業を行えたと考えらえる。西魏の文帝が亡き妻乙弗の墓として開いた第43号窟と隣接し、そこに見られる塑像が際立って高い水準であることから、第44号窟は首都西安の工人たちによって開かれた国家レベルの石窟であったとして間違いない。遷都以後、衣の下に隠す傾向にあった肉体を積極的に表現するようになったこと、仏像が超越的な存在から人間に近付いたことが、最大の特徴である。この西魏時代の新しい様式は、第44窟以前に既に流入しており、第127号窟などに部分的ではあるが採用されている。しかし麦積山石窟の工人たちが完全にそれを受容し独自性を持って造像を開始したのは、第123号窟においてであった。そこでは像の肉体表現のみならず全体に優しい雰囲気をたたえた、他に類の無い像が造り出された。
抗癌剤長期投与による嗅細胞の変化と再生に関する研究

テガフ-ルは、5-fluorouracil(5-FU)の誘導体であり、頭頚部腫瘍をはじめ各科領域で使用されている経口抗腫瘍剤であり、長期間投与されることの多い薬剤である。最近テガフ-ルの長期投与に起因すると思われる嗅覚・味覚障害を含む感覚器障害の報告が増加している。われわれは以前にテガフ-ル嗅覚障害患者の嗅上皮生検を行い、その観察結果から病態は嗅上皮の変性、特に嗅細胞の消失によるものであることを明かにすると同時に動物実験においてテガフ-ル短期投与が嗅上皮にどの様な影響を与えるかをBromodeoxyuridine(BrdU)を指標とする免疫組織化学的方法で検討した。その結果ヒト嗅上皮でみられた様な強い形態的変化はみられなかったものの、細胞分裂周期のS期細胞に取り込まれるBrdUはテガフ-ルの量依存的に抑制されていることを確認した。今回われわれはテガフ-ルを動物に長期間投与し、ヒトと同じ条件を作成してはたしてヒト嗅上皮でみられたような形態的変化が生ずるか否か検討した。その結果嗅上皮では分裂細胞が極端に抑制されており、短期間投与で認められた嗅上皮内分裂細胞の抑制が長期間継続していることが明かとなった。また嗅細胞の数の減少、嗅上皮の非薄化、粘液層の変化も認められた。しかしヒト嗅上皮でみられた強い形態的変化は認められず、嗅細胞の減少も嗅上皮内分裂細胞の継続的で強い抑制と比較すると軽度なものであった。また嗅細胞の変化を特に嗅細胞のcell cycleや機能に深く関わるCa結合蛋白の一種であるCalbindinを指標として検討した結果、非投与群に比べて投与群では抗Calbindin抗体に反応する細胞数の多いことが分かった。
ヘテロ接合からなる半導体複合粒子による二段階励起型光触媒の創製

本研究は、太陽光スペクトルの近赤外域まで利用可能とする光触媒材料、及びシステムの構築を目指して、光電変換材料として研究開発されてきた鉄シリサイド(β-FeSi2 )半導体と炭化シリコン(SiC)、及び酸化チタン(TiO2)等のワイドギャップ半導体とが導電層を介して接合した半導体複合粒子を気相成長技術にて創製することを目的とする。この半導体複合粒子の合成法には、液相を介してβ-FeSi2結晶を合成させる気相ー液相ー固相(VLS)成長機構が重要となる。これまで金(Au)-シリコン(Si)系共晶反応による融液を用いたβ-FeSi2結晶の気相合成を報告してきたが、より高品質なβ-FeSi2結晶合成に向けて銀(Ag)-シリコン(Si)系の融液相を用いた合成を見出し、その成長機構を明らかとした。更にこの気相成長技術を用いて、粒径が数μmのSiC粉末表面に50100nmのβ-FeSi2結晶が分散した複合粒子を合成し、この半導体複合粒子の光触媒効果による水からの水素(H2)、酸素(O2)の発生を確認した。酸化コバルト(CoOx)ナノ粒子の担持方法の最適化にて、炭化シリコン(SiC)の水中での光酸化抑制、及び酸素(O2)発生促進の効果が確認された。立方晶の3C-SiC、及び六方晶の6H-SiCの粉末表面に金(Au)層を介した鉄シリサイド微粒子が分散した半導体複合粒子の合成を実現した。さらにこの高圧水銀ランプによる紫外光照射下において、この複合粒子の光触媒効果による水分解からの水素と酸素発生を確認した。酸化物光触媒のルチル型酸化チタン(TiO2)と鉄シリサイド(β-FeSi2 )半導体とが金(Au)層を介したヘテロ接合構造を持つ複合粒子を創製し、光触媒特性を評価する。TiO2粉末試料表面に予めAu層をコートすることで、気相成長するβ-FeSi2結晶がAu層上に選択的に合成される気相ー液相ー固相(VLS)成長機構にて、Au層を介したヘテロ接合を形成する。β-FeSi2粒子の密度、サイズを制御し、この半導体複合粒子の光照射下での水分解による水素(H2)、及び酸素(O2)発生速度を評価する。
イギリス中等教育の再編に関する研究-スペシャリスト・スクールを中心に-

この研究はイギリスの中等教育が現在、どのような変化を遂げているかを、中等学校の中でその数を増加させているスペシャリスト・スクール(specialist schools)に指定された学校に焦点を当ててその量的な発展を確認するとともに、その教育活動がどのように「水準を上げる」(raising standards)という政策と呼応するものであるか、地域の他の学校、産業界、地域社会との関係などそれぞれの特色として期待されているものが、どの程度達成されているかを明らかにすることを意図している。収集資料、特に中等学校の成績一覧表(パフォーマンス・テーブル)とイギリス教育技能省の委託研究の概要をまとめることによって、プログラムの評価を探った。スペシャリスト・スクールは多様性を通じて、水準を引き上げるという政策の重要な一環として、拡大と多様化が進んでいるが、パフォーマンス・テーブル(performance table成績一覧表)の分析を通じて、スペシャリスト・スクールの外部試験の成績はそれほどの教育効果を示しておらず、むしろ今後の動向に注目すべきことを明らかにしている。多様化政策が技術・職業的な教育に重点をおいている点も注目される。一方イギリスの研究者の中には、そのような教育成果が、必ずしもスペシャリスト・スクールであることに由来するのではないのではないかという懐疑的な意見も見られる。地域に対す貢献についても学校種によって相違があることが指摘されている。以上のことから、「総合制の現代化」と呼ばれるスペシャリスト・スクールの試みは一定の成果を挙げてはいるものの、教育効果についての結論は時期尚早である。文献資料の収集・分析を通じてイギリスにおける中等教育をめぐる動向をスペシャリスト・スクールと呼ばれる技術、外国語、芸術、スポーツの各領域における教育に重点を置いて教育を行う学校に焦点をあてて整理した。注目すべき学校をピックアップし、特にリーグ・テーブルと呼ばれる学校の教育成果の評価表を活用して、これらの学校の外部からの評価を明らかにすることに努めた。これまでの研究で以下の点が明らかになっている。(1)水準を上げるという教育政策の達成目標の重点が初等教育から中等教育に移動しつつある。(2)中等教育の水準の向上を図る上で、スペシャリスト・スクールの役割が重視されている。(3)水準の向上にとって必要なのは、インナー・シティと呼ばれる都市部の社会的・経済的な問題を多く抱えた地域における教育の改善である。スペシャリスト・スクールはこの地域の教育の改善に大きな役割を果たすことが期待され、その意味で保守党政権の設置したシティ・テクノロジー・カレッジの後継的な存在である。(4)スペシャリスト・スクールは全国で約400校がその指定を受けているが、さらに増加する見通しである。今後スペシャリスト・スクールの教育の実態、特に地域社会との関係、学校の規模や職員の配置、カリキュラムの編成等について、その特色を現地における学校訪問・調査に基づいて具体的に明らかにする予定である。インターネットおよび文献資料の収集・分析を通じてイギリスにおける中等教育をめぐる動向をスペシャリスト・スクールと呼ばれる技術、外国語、芸術、スポーツの各領域における教育に重点を置いて教育を行う学校に焦点をあてて整理した。また平成13年2月にロンドンを中心として資料の収集および学校訪問による調査を行った。その際に、スペシャリスト・スクールの拡充に関する政策文書である『学校:成功の増設』を入手した。(1)水準を上げるという教育政策の重点が初等教育から中等教育に移動し、そのための中等学校の自助努力を求めるさまざまな施策が講じられているが、その中でスペシャリスト・スクールは重要な役割を演じている。(2)スペシャリスト・スクールは増加を続け、現在600校近くになっている。また新たに工業、理科、ビジネス・企業の3つの領域を設け、2006年までに公的部門に属する中等学校の約半数に相当する1,500校を指定することが提案されている。(3)学校の背景や実態はかなり多様であり、水準の向上という目的の下でさまざまな実践の可能性が、認められている。政策の特色として強調されている都市部の貧困地域における学力の引き上げが、学校設置の実態に合致しているかどうかは検討の余地がある。

研究成果の中間的なまとめとして、『中間報告書』を発行した。今後、スペシャリスト・スクールを中心とする中等教育の新たな動向を追跡しながら、中等学校教育の実態、特に地域社会との関係、カリキュラムの編成等について、その特色と影響力の変化を具体的に明らかにする予定である。この研究はイギリスの中等教育が現在、どのような変化を遂げているかを、中等学校の中でその数を増加させているスペシャリスト・スクール(specialist schools)に指定された学校に焦点を当ててその量的な発展を確認するとともに、その教育活動がどのように「水準を上げる」(raising standards)という政策と呼応するものであるか、地域の他の学校、産業界、地域社会との関係などそれぞれの特色として期待されているものが、どの程度達成されているかを明らかにすることを意図している。収集資料、特に中等学校の成績一覧表(パフォーマンス・テーブル)とイギリス教育技能省の委託研究の概要をまとめることによって、プログラムの評価を探った。スペシャリスト・スクールは多様性を通じて、水準を引き上げるという政策の重要な一環として、拡大と多様化が進んでいるが、パフォーマンス・テーブル(performance table成績一覧表)の分析を通じて、スペシャリスト・スクールの外部試験の成績はそれほどの教育効果を示しておらず、むしろ今後の動向に注目すべきことを明らかにしている。またイギリスの研究者の中には、そのような教育成果が、必ずしもスペシャリスト・スクールであることに由来するのではないのではないかという懐疑的な意見も見られる。地域に対する貢献についても学校種によって相違があることが指摘されている。以上のことから、「総合制の現代化」と呼ばれるスペシャリスト・スクールの試みは一定の成果を挙げてはいるものの、教育効果についての結論は時期尚早である。
川崎病冠状動脈病変の長期予後:血管内エコー法を用いた冠状動脈の臨床病理学的検討

川崎病既往例および冠状動脈病変を認めないコントロール例において,また,動脈硬化病変をもつ成人剖検例に対して血管内エコー図検査を行なった.コントロール群および川崎病例で冠状動脈瘤を認めなかった部位においては,冠動脈血管壁の3層構造は描出されず,内膜の肥厚は認められなかった.一方,急性期冠動脈瘤をみとめ消退した部位(regression)には,血管壁の3層構造が描出され内膜の肥厚を認めた.また狭窄病変部では,強い石灰化を示唆するエコー輝度の増強した病変像を観察しえた.動脈硬化病変をみとめる成人剖検例においては,病理所見と一致した冠状動脈の3層構造が描出され,内膜の著明な肥厚を認めた.腋窩動脈,腸骨動脈の病変では,regressionした部で一部3層構造を認めたが,著明な内膜肥厚を示唆する像は認めなかった.冠動脈狭窄病変をもつ川崎病例に対しロタブレーターを施行した例では,ablation後の冠状動脈内腔が,全周性に石灰化病変で覆われているのが観察できた.また,インターベンション施行前の血管内エコーにて石灰化病変が軽度であった例においては,PTCAを施行したのち有効な内腔が得られ,PTCA後の血管内エコーで,石灰化病変のない血管壁側の拡大が観察できた.今回の研究結果から,血管内エコー法は,冠状動脈,およびsystemic arteryの壁構造が観察でき,川崎病での動脈病変の程度や,虚血性心臓病のリスクを検討するうえで有用である.特に川崎病既往例で冠動脈壁の3層構造が描出された例では,将来動脈硬化のリスクファクターとなる可能性が示唆された.また,血管内エコー法は,経皮的冠状動脈形成術式の選択のための術前検査としても応用が期待できる.川崎病既往例および冠状動脈病変を認めないコントロール例において,また,動脈硬化病変をもつ成人剖検例に対して血管内エコー図検査を行なった.コントロール群および川崎病例で冠状動脈瘤を認めなかった部位においては,冠動脈血管壁の3層構造は描出されず,内膜の肥厚は認められなかった.一方,急性期冠動脈瘤をみとめ消退した部位(regression)には,血管壁の3層構造が描出され内膜の肥厚を認めた.また狭窄病変部では,強い石灰化を示唆するエコー輝度の増強した病変像を観察しえた.動脈硬化病変をみとめる成人剖検例においては,病理所見と一致した冠状動脈の3層構造が描出され,内膜の著明な肥厚を認めた.腋窩動脈,腸骨動脈の病変では,regressionした部で一部3層構造を認めたが,著明な内膜肥厚を示唆する像は認めなかった.冠動脈狭窄病変をもつ川崎病例に対しロタブレーターを施行した例では,ablation後の冠状動脈内腔が,全周性に石灰化病変で覆われているのが観察できた.また,インターベンション施行前の血管内エコーにて石灰化病変が軽度であった例においては,PTCAを施行したのち有効な内腔が得られ,PTCA後の血管内エコーで,石灰化病変のない血管壁側の拡大が観察できた.今回の研究結果から,血管内エコー法は,冠状動脈,およびsystemic arteryの壁構造が観察でき,川崎病での動脈病変の程度や,虚血性心臓病のリスクを検討するうえで有用である.特に川崎病既往例で冠動脈壁の3層構造が描出された例では,将来動脈硬化のリスクファクターとなる可能性が示唆された.また,血管内エコー法は,経皮的冠状動脈形成術式の選択のための術前検査としても応用が期待できる.
原子炉照射した圧力容器用鋼材の高分解能電子顕微鏡による組織観察

昨年度より継続してニッケル・イオンを照射した純鉄、鉄ー銅モデル合金のミクロ組織変化を電子顕微鏡を用いて観察した。その結果、微細欠陥クラスターの生成とモデル合金の硬化量との関係を見いだした。即ち、欠陥クラスターの数密度(Nd)と平均径(Dav.)の積は照射に伴う強度の増分(硬化量:Δσy)の2乗に比例するという関係(Δσy^2=Nd×Dav)が得られ、転位理論から導かれる微小欠陥の形成と硬化量の関係と一致していることが判明した。本研究では硬化量の評価に微小硬度測定法(荷重=0.5g)を採用し、イオン照射材においてもマイクロビッカース手法により硬化(脆化)が簡便に評価できるという点で興味深く、1992年1月及び6月に米国のASTM主催のシンポジュウムで結果を発表した。一方、銅を添加したモデル合金においても銅析出物の同定は出来なかった。中性子照射した放射能を有する実用鋼の電子顕微鏡観察用試片を作製する環境の整備を終了してRTNS-II及びJOYO炉で照射したFe-9Cr(JFMS)鋼の電子顕微鏡観察を行った。両試料とも照射温度は60と290°C、照射量は5×10^<17>及び4×10^<20>n/cm^2であった。60°C照射ではフェライト相に三角形状のコントラストが認められ積層欠陥四面体の形成が確認されたが、マルテンサイト相内には確認されなかった。また、290°C照射材では転位密度の上昇が認められた。JMTR炉において圧力容器鋼材であるA-533B鋼を300°Cでフルエンス10^<19>n/cm^2までの照射を終了したが、照射による誘導放射能が強く期間中に観察は出来なかった。未照射のA-533B鋼の電顕組織観察は重点的に実施した。その結果A-533B鋼は粒界にはμm程度の比較的サイズの大きいセメンタイト(炭化物)、粒内には数十nmの球状セメンタイトが析出した複雑な組織を有する合金であることが判明した。本研究により、照射材ではWEAK-BEAM法で観察される程度の極微小欠陥クラスターが明らかに脆化要因になり得ること及び銅含有合金であっても必ずしも銅析出物を形成しないことが結論づけられた。最後に、研究結果を英文にまとめ成果報告書を作成た。JMTR炉において圧力容器鋼材であるAー533B鋼を573Kでフルェンス10^<19>n/cm^2までの照射を終了して現在クーリング中である。現段階では残留放射能の関係で実験開始を見合わせている(シャルピー試験等の機械的強度データに関しては、外部に依頼して少しずつ蓄積しつつある)。そこで本年度は同鋼の未照射材の透過電子顕微鏡観察を集中的に行った。その結果、炭化物であるセメンタイト相及び最終熱処理過程で比較的高密度の転位組織が発生し未照射材貞も複雑なミクロ組織を呈することが判った。これ等は照射下で形成されると考えられる微小欠陥クラスター或いは析出物の同定を困難にすることが予想され、本番における電顕観察用試料の作製の重要性が改めて認識された。この対策として3年度に購入した『ディスクグラインダー』『ハンディラップ』を用いて試料作製法の改善とその技術の習熟に努めている。一方、本研究テーマに関連してニッケル・イオンを照射した純鉄、鉄ー銅合金の電子顕微鏡観察を実施しており、そ結果、1nm径以下の超微細欠陥クラスターの確認に成功している。同時に、これ等の欠陥クラスターの数密度(Nd)と平均径(Dav.)の積は照射に伴う強度の増分Δ(硬化量:Δσy)の2乗に比測するというと関係(Δσy^2=Nd×Dav.)が得られており、転位理論から導かれる微小欠陥の形成と硬化量の関係と一致していることが判明した。この実験は硬化量の評価に微小硬度測定を採用したが、これは一オン照射材においてもマイクロビッカース法(荷重=0.5g)により硬化(脆化)が比較的簡便に評価できるという点でポジュウムで発表した。また6月には同じくASTMの国際会議において上記イオン照射に伴う欠陥クラスターの発達過程の観察結果を報告する予定である。

両試料とも照射温度は60と290°C、照射量は5×10^<17>及び4×10^<20>n/cm^2であった。60°C照射ではフェライト相に三角形状のコントラストが認められ積層欠陥四面体の形成が確認されたが、マルテンサイト相内には確認されなかった。また、290°C照射材では転位密度の上昇が認められた。JMTR炉において圧力容器鋼材であるA-533B鋼を300°Cでフルエンス10^<19>n/cm^2までの照射を終了したが、照射による誘導放射能が強く期間中に観察は出来なかった。未照射のA-533B鋼の電顕組織観察は重点的に実施した。その結果A-533B鋼は粒界にはμm程度の比較的サイズの大きいセメンタイト(炭化物)、粒内には数十nmの球状セメンタイトが析出した複雑な組織を有する合金であることが判明した。本研究により、照射材ではWEAK-BEAM法で観察される程度の極微小欠陥クラスターが明らかに脆化要因になり得ること及び銅含有合金であっても必ずしも銅析出物を形成しないことが結論づけられた。最後に、研究結果を英文にまとめ成果報告書を作成た。
抗認知症薬開発に向けた新たなコリン作動性神経賦活機序の解明

コリン作動性神経は中枢神経系において認知機能などに重要である。コリン作動性神経末端において、アセチルコリン合成の前駆体であるコリンは高親和性コリントランスポーター(CHT1)によって細胞外から輸送される。この輸送はアセチルコリン合成の律速段階となる。我々は、輸送基質であるコリンがCHT1の細胞内移行を誘導することによりその細胞表面発現量を制御することを新たに見出した。また、テトラヒドロピリミジン系薬がCHT1の競合的阻害剤であることを新たに見出した。コリン作動性神経末端において、アセチルコリン合成の前駆体として必須であるコリンは高親和性コリン取り込み系によって細胞外から輸送される。我々は世界に先駆けてこの系を担う高親和性コリントランスポーター(CHT1)をクローニングし、機能解析を行ってきた(Okuda et al., Nature Neurosci., 2000)。CHT1はコリン作動性神経に必須な機能分子であり、アセチルコリン合成の律速段階を担う。Na^+依存的にコリンを輸送し、hemicholinium-3 (HC/3)によって特異的に阻害される。我々は、CHT1の細胞内移行速度が自身のリガンドであるコリンやHC-3の結合によって制御され、また既知のクラスリン依存性経路とは異なる経路で選択的にトラッフィキングが制御されることを新たに見出した。さらに、この特性を利用したCHT1リガンド評価系を構築して化合物スクリーニングを行い、古くから駆虫薬として知られるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストのテトラヒドロピリミジン系薬(morantel, pyrantel, oxantel)がCHT1の強力かつ競合的な阻害剤であることを新たに見出した。また、CHT1のオリゴマー化について検討を行い、CHT1が属するSLC5ファミリーのトランスポーター(SLGT, SMVT)がホモオリゴマーを形成することを明らかにした。以上の結果はコリン作動性神経におけるアセチルコリン合成制御の分子機構の解明に寄与すると考えられる。コリン作動性神経は中枢・末梢神経系において多くの重要な生理機能を司り、その破綻は多くの病態に関与する。我々はこの系を担う高親和性コリントランスポーター(CHT1)を世界に先駆けてクローニングし、機能解析を行ってきた(Okuda et al., Nature Neurosci., 2000)。CHT1発現量はアセチルコリン合成量を規定する極めて重要な因子であるが、その生理的な制御機構はよく知られていない。我々は、脳シナプトソームや培養細胞発現系において輸送基質であるコリンがCHT1の細胞内移行を誘導することによりその細胞表面発現量を制御することを新たに見出した(投稿準備中)。基質誘導による細胞内移行はトラフィッキングによりCHT1の細胞表面発現量を制御する新たなフィードバック機構である。また、トラフィッキング制御を利用したCHT1リガンド評価系を構築して、化合物ライブラリーからリガンドスクリーニングを行い、古くから駆虫薬として知られるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストのテトラヒドロピリミジン系薬(morantel, pyrantel, oxantel)がCHT1の競合的阻害剤であることを新たに見出した(投稿準備中)。既知のリガンドは全てコリンアナログであるので、これは異なる骨格をもつリガンドの最初の例である。
モザンビークにおける教育援助の表層・深層構造の研究

申請者の研究はモザンビークにおける教育援助の表層・深層構造を解明することを目的にし、2年間で3段階での実施計画を設定した。3段階のそれぞれの小目的は1段階目で、教育援助の表層構造を解明し、2段階目では深層構造を解明し、3段階目では表層と深層の構造を合わせた新しい視点を提示するとした。昨年度は1段階および2段階の半分までを実施していたため、本年度は2段階の後半と3段階を行った。第二段階の研究結果:昨年度、モザンビークの現地の人々が「どのような」教育ニーズを持っているのかを解明したことを受けて、本年度は彼らが「どのように」教育ニーズを発出しているのかについて、援助要請理論を用い、教員を事例に検討を行った。分析結果から、モザンビークの教員の援助要請には、性別、年齢、担当教科、教育レベル、地域、心理的問題、教授問題、自尊心、自己開示、教育援助から得られる利益予測、政府援助から得られる援助予測、英語スキル、海外の友人、教育援助への関与、教員研修の経験の要因が関わっていることが明らかになった。第三段階の実施結果:第一段階では、モザンビークにおける教育援助の配分を援助者の視点から検討し、援助者は自身の合理的な目的をもって配分決定を行っていることを解明した(表層構造)。第二段階では、被援助者の視点に立ち、彼らが教育援助の誘因にどのように関わっているのかを検討した(深層構造)。この2つに視点をもとに、教育援助の配分メカニズムとして、被援助者が主導する新しい視点に関して考察を行った。その結果、被援助者が教育援助を誘因するプロセスとして、7つのステップからなるモデルを構築した。そのステップは、問題認識、自尊心レベル、問題の深刻さ、教育援助の経験、自己開示レベル、政府援助からの利益の期待、教育援助の経験である。そしてこのプロセスには、9つの異なる決断をする教員が存在していることも明らかになった。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は3つの段階により遂行されるが、1段階目の研究として、援助をする国(以下、ドナー)の動機解明と、国際教育政策の策定過程の解明、という2つの課題を設定し、表層的に明らかな援助構造を解明した。援助動機の研究では、途上国のニーズに基づいた人道的な動機、見返りを求めた私利的な動機、確実に成果があるところに援助をするという成果主義的な動機、紛争国優先という動機、の4つのモデルで推定を行った。データは、国際機関が公表する統計データを使い、1995年から2014年における169か国のパネルデータを構築した。分析手法は、システム一般化積率法を使った。その結果、教育援助ドナーの動機は、成果主義的な動機であり、能力のある国により多くの援助をしていることが分かった。2つ目の視点では、国連政策である「持続可能な開発のための教育の10年」を事例に、その策定過程を分析した。分析方法は、政策過程のダイナミックスを柔軟に理解できるモデルであるMultiple Stream理論を援用し、120の文献・資料を使い内容分析を行った。その結果、国際教育政策の策定は、問題発見、政策案の折衝、政策策定者間での協議・合意という逐次的な作業ではなく、政治的、資金的影響力をもつ少数のアクターが起業家のように、問題、政策、政治の3つの流れをよみ、戦略的かつ巧妙に策定していることが明らかになった。第2段階目の研究として、被援助国の正確な教育ニーズの解明を試みた。具体的には、2月から3月にかけてモザンビークに赴き、24名の成人に対し、教育をつうじて得たいものに関し、半構造化インタビューによる聞き取り調査を行った。調査結果からは、モザンビークの人々は教育をつうじて、単に課程修了や学校成績の向上だけではなく、学ぶこと自体の喜びや刺激、学びから得られる政治的自由や安全の獲得などを望んでいることが分かった。本研究の計画は、教育援助の表層構造の解明、深層構造の解明、表層部と深層部をふくめた真の教育援助の構造の解明、という3つ段階をふむものであるが、本年度は当初の計画どおり、第1段階と第2段階の半分まで遂行した。第三段階の実施

結果:第一段階では、モザンビークにおける教育援助の配分を援助者の視点から検討し、援助者は自身の合理的な目的をもって配分決定を行っていることを解明した(表層構造)。第二段階では、被援助者の視点に立ち、彼らが教育援助の誘因にどのように関わっているのかを検討した(深層構造)。この2つに視点をもとに、教育援助の配分メカニズムとして、被援助者が主導する新しい視点に関して考察を行った。その結果、被援助者が教育援助を誘因するプロセスとして、7つのステップからなるモデルを構築した。そのステップは、問題認識、自尊心レベル、問題の深刻さ、教育援助の経験、自己開示レベル、政府援助からの利益の期待、教育援助の経験である。そしてこのプロセスには、9つの異なる決断をする教員が存在していることも明らかになった。来年度は、第2段階目の研究計画の途中からはじめ、第3段階の完遂をさせ、最終的には、真の教育援助の構造と、そこでの問題点や、さらに教育援助のあり方を問う論文を作成する予定である。第2段階は、1被援助国の正確な教育ニーズの解明, 2教育援助の実体との比較, 3被援助国がどのように教育援助を主導しているのかについての考察、という3つのステップで教育援助の深層部分を解明することを目的にしているが、来年度は、2の比較分析から行っていく。7月までには、第2段階の研究を終了し、8月からは第3段階の表層と深層をつなげ考察を行う。その際、第3段階では再度モザンビークに赴き、聞き取り調査を行う予定である。日程は、10月を予定している。29年度が最終年度であるため、記入しない。
哺乳動物におけるダイオキシン類の代謝排泄メカニズムに関する研究

本研究ではダイオキシン類の代謝・排泄メカニズムについて、甲状腺ホルモンをキー化合物として解明することを目的としている。甲状腺ホルモンを野生型マウスに投与すると、肝臓中のダイオキシン類の蓄積が減少し、尿中への排泄が促進された。一方で甲状腺ホルモンによる糞中へのダイオキシン排泄促進作用は認められなかった。また甲状腺ホルモン受容体(TR)欠損マウスを用いた検討により、甲状腺ホルモンはTRβを介してダイオキシン類の排泄を促進していることも明らかとなった。さらに甲状腺ホルモンにより尿中への排泄が促進されたダイオキシン類は大部分が未変化体であった。これらの結果は、ダイオキシン類は代謝を受けずにそのまま尿中に排泄されることを示唆している。今年度は、ダイオキシン類の中でも最も毒性が強く難分解性の2,3,7,8- tetrachlorodibenzo- p- dioxin(TCDD)の肝臓蓄積量を減少させ、尿中への排泄を促進する各種化合物をキー化合物とし、主に(1)これらの化合物投与時の肝臓中および尿中TCDD代謝物の同定、(2)肝臓ミクロソーム分画や培養細胞を用いたin vitro系におけるTCDD代謝の検討と評価系の構築、を試みた。尿中に排泄させたTCDDの化学型についてHPLCによる解析を行ったところ、ほとんどがリテンションタイム3134分である未変化体として検出されたが、21分のあたりにC1基が水酸基に置換したものと考えられる代謝物の存在も確認された。またTCDD以外のダイオキシン類としてPCB126についても尿中排泄に関する検討を行ったところ、TCDDを尿中に排泄する各種化合物は、雄マウスにおいてPCB126の尿中への排泄促進効果を示した。しかし雌においては、この効果があまり認められなかった。これらの結果をin vitro系においても再現するために、雄性マウスの肝臓ミクロソーム画分とTCDDをインキュベートして得られたものについて同様の分析を行ったところ、未変化体のみが検出され、代謝物は検出限界以下であった。これはTCDDの尿中排泄には肝臓中の肝臓ミクロソーム画分は関与していないと考えられる一方で、代謝物の検出感度の問題である可能性も考えられた。今後は代謝物を同定すると共に、その検出感度を向上させてさらに詳細な検討を行う必要があると考えられた。今年度は、ダイオキシン類の中でも最も毒性が強く難分解性の2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)の肝臓蓄積量を減少させ、尿中への排泄を促進する甲状腺ホルモンをキー化合物とし、主に(1)TCDDの尿中への排泄への引き金を引く標的分子の同定、(2)尿中排泄されたTCDDの化学型に与える標的分子欠損の影響、(3)リコンビナント蛋白質や培養細胞を用いたin vitro系におけるTCDD代謝の検討と評価系の構築を試みた。まず甲状腺ホルモンの受容体である甲状腺ホルモン受容体(TR)の各サブタイプ欠損マウスを用いて、TCDDの体内動態について検討を行った。その結果、甲状腺ホルモンのTCDD尿中排泄促進作用は、TRα欠損マウスでは野生型と同様に認められたが、TRβ欠損マウスでは全く認められなくなった。またTRβ欠損マウスでは、甲状腺ホルモンを投与しない場合においても、TCDDばく露時の尿中排泄量が野生型に比べて有意に減少していた。さらに尿中排泄されたTCDDの化学型についても検討を行ったところ、TRβ欠損マウスでは代謝物ではなく未代謝物の排泄量が減少していた。これらの結果から、甲状腺ホルモンによるTCDD排泄促進はTRβを介して引き金が引かれており、またその作用はTCDDの代謝の促進ではなく、未変化体のまま排泄を促進する可能性が示唆された。これを反映して、in vitro系においても雄性マウスの肝臓ミクロソーム画分や初代培養肝細胞を用い、甲状腺ホルモンのTCDD代謝への影響について分析を行ったが、未変化体のみが検出され、代謝物は検出限界以下であった。以上より、TCDDの主要な排泄経路は、代謝を受けずに未変化体のまま尿中へ排泄される経路である可能性が示唆された。本研究では、ダイオキシン類の中でも最も毒性が強く難分解性の2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p- dioxin (TCDD)の肝臓蓄積量を減少させ、尿中への排泄を促進する甲状腺ホルモン(T3)等をキー化合物とし、マウスにおけるダイオキシン類の代謝排泄メカニズムの解明を行うことを最終目標としている。昨年度までにTCDDは代謝されずそのまま尿中に排泄され、またその排泄促進には甲状腺ホルモン受容体(TR)βが関与している可能性が示されたため、今年度はその排泄に関わる分子の探索を試みた。

その結果、野生型雄性マウスにT3を投与すると肝臓中のCYP1A2の発現が低下することが明らかとなった。またTRα欠損雄性マウスではT3投与によりCYP1A2の発現低下が見られたが、TRβ欠損雄性マウスでは見られなかった。さらに雄性の野生型、TRα欠損およびTRβ欠損マウスから得られた初代培養肝細胞に、TCDDおよびT3を添加してCYP1A2のmRNA発現を検討したところ、マウスにT3を投与した際と同様に野生型細胞とTRα欠損細胞ではCYP1A2の発現が低下していたが、TRβ欠損細胞では発現が変動しなかった。CYP1A2はTCDDの結合蛋白質であり、TCDDの肝臓蓄積に関わる分子として知られていることから、T3投与時に起こるTCDDの肝臓からの消失にはTRβを介したCYP1A2の発現低下が関わると考えられた。しかしT3によりTCDDの尿中排泄が認められなかった野生型雌性マウスでも野生型雄性マウスと同様に肝臓中のCYP1A2の発現が低下認められたことから、TCDDの尿中排泄促進作用には肝臓から消失したTCDDを積極的に尿中に排泄する別の機構が存在すると考えられた。当初、甲状腺ホルモン等によるダイオキシン類排泄促進作用は、ダイオキシン類の代謝の促進によるものと予測していたが、結果は予想とは異なっていた。しかしながら、ダイオキシン類の排泄の引き金を引く重要な分子の同定や、尿中排泄経路の一部を解明することができており、方向性は変わったものの新たな化学物質の排泄機構を見出しつつあることから、おおむね順調に研究が進んでいると考えている。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は、ダイオキシン類がどのような機構によりそのまま尿中に排泄されているかなどを、既に行っているマイクロアレイ等のデータについてTRB標的遺伝子を中心に再検証し、作用メカニズムの解明を試みる予定である。