hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アトピーが脊髄グリアを活性化して神経障害性疼痛を誘導する機構の解明と新規治療開発

アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息などのアトピー性疾患の患者さんの一部は手足のしびれ感、痛みを訴えることがあるが、その原因は明らかでない。私たちは、気管支喘息モデルマウスを作成し、そのマウスでも実際の患者さんと同様の痛みに対する過剰な反応(=アロディニア)が起こっていることを見出した。このマウスを解析すると、脊髄のグリア細胞という非神経細胞が活性化し、神経細胞の活性化を誘導してアロディニアを引き起こしていることがわかった。これらのグリア細胞はEDNRBという特殊な受容体を発現していたため、この受容体に対する選択的阻害薬をマウスに投与したところ、アロディニアを完全に抑制した。本研究では末梢のアレルギー素因が中枢のグリア炎症を介して神経障害性疼痛のような感覚過敏症(アロディニア)を呈するメカニズムの解明と新規治療法の開発を目的としている。平成27年度は、気管支喘息モデルマウスにおいて、脊髄グリア炎症が起こっていること、これらの活性化グリア細胞(ミクログリア、アストログリア)はエンドセリン1(ET-1)の受容体EDNRBの発現が亢進していること、及びEDNRBの選択的拮抗薬であるBQ788はグリア炎症の抑制とアロディニアの寛解を誘導できることを解明した。現在、上記内容を英文論文にまとめ、投稿を行っている。また、実際の患者でアロディニアを持つ症例を対象に、血清のサイトカイン測定や詳細な神経学的診察による臨床的特徴の解析を行っている。アトピー性疾患モデルマウスにおけるアロディニアの発症機序を解明するという当初の目的について、少なくとも気管支喘息モデルマウスでのメカニズムの一部は判明し、その経路を阻害する薬剤によるマウスの治療も行った。今後はその他のアトピー性疾患、特にアトピー性皮膚炎モデルにおけるアロディニアの有無及び機序の解明が重要と考えている。私たちはアレルギー素因をもつ患者で感覚障害や感覚過敏(アロディニア)が多いことに着目し、末梢のアレルギー炎症が中枢グリア細胞の活性化やアロディニア発症に関与するかを解析している。H28年度は、アレルギー炎症モデルマウス(アトピー性皮膚炎、気管支喘息モデル)がアロディニアを呈しており、脊髄ではグリア細胞が活性化していたことから中枢グリアの活性化がアロディニアに関与することを見出し、グリア炎症を標的としたアロディニアの治療を試みた。これらのグリア細胞はEDNRBというエンドセリン(ET-1)の受容体分子を高発現しており、末梢血中のET-1レベル上昇や、アレルギー病変(気管支、皮膚)におけるET-1の発現を認めたことから、EDNRBの拮抗的阻害薬であるBQ788を投与し治療を試みた。その結果、アロディニアは著明に改善し、グリア炎症も対照群と同レベルまで沈静化した。このことから、世界中で増加傾向にあると言われているアロディニア患者の少なくとも一部では脊髄グリア炎症を伴っている可能性が高く、これらの患者に対するBQ788による治療は有効である可能性が極めて高いことが世界で初めて判明した。この結果はJournal of Neuroscienceに発表した。今後は気管支喘息モデルマウス以外のアトピー性疾患モデルマウスにおけるアロディニアの有無お寄り作用機序の解明をおこなう。さらに、末梢のアレルギー素因がその他の神経疾患モデルマウス(パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症など)の臨床症状に与える影響の解明ができればと考えている。神経科学当該年度に使用予定であった機器が当施設で共用できることが判明したため残額186,245円はマウス維持管理費、消耗品の購入日に充当する。
起立性低血圧治療のための自動空圧パンツの開発

これまでわれわれは、重度起立性低血圧治療のため、空圧ショックパンツを用いて非侵襲的に下半身を圧迫する装置を考案し、プロトタイプを開発した。今回、血圧低下治療を効率的に行うことが可能な小型空気嚢を備えた空圧パンツを開発するため、3年間の実験的臨床研究を行う。平成30年度は、以下を行った。1)空気嚢の製作:現在の空圧パンツの空気嚢を詳細に検討すると、外被面積に対する空気嚢面積の割合は30, 43%であり、今回は20%のものを製作した。2)圧迫圧の検討:外被面積に対する空気嚢面積の割合20、30、40%の各パンツを装着し体表面への圧迫圧を検討した。空圧パンツはエアが入ってない状態でしっかり装着し、0-5-10-20-30-40-50-60-50-40-30-20-10-5-0 (mmHg)で約10秒ずつ加圧した。小児用血圧カフに120ccのエアを入れ、空圧パンツの腹部、大腿部、下腿部それぞれの下に挟み込み、3ヶ所の圧を記録した。パンツ内圧は50mmHgまで加圧した。20%では装着時にしっかり圧迫すれば下腿で30mmHgまでは加圧できるが、装着時の圧迫圧を差し引けば10mmHg前後の圧迫しか出来ないことが判明した。30%と40%では装着時の圧迫圧を差し引いても30-50mmHgの圧迫が可能であった。3)ランダム起立負荷テストによる血圧低下治療に対する検討:対象は起立性低血圧患者5例。14例で無し, 20%, 40%、22例で無し, 30%, 40%の比較を行った。2)の結果を踏まえパンツは20mmHgで加圧した。定常状態の血圧低下度は、1ではそれぞれ-50、-31、-17mmHg、2ではそれぞれ-62、-35、-26mmHgであり、空気嚢が大きいほど血圧低下補正効果は大きかった。しかし、20%のものでも十分な補正効果があることが認められた。これまでわれわれは、重度起立性低血圧治療のため、硬膜外カテーテルを用いた人工圧反射装置を開発してきが、侵襲的であることから実用化が困難であった。そこで、空圧ショックパンツを用いて非侵襲的に下半身を圧迫する装置を考案し、プロトタイプを開発した。しかし、現行のパンツは空気嚢が大きく、加圧時の座位・立位時に快適な圧迫ができない。また、より少量のエア供給量で圧迫できる形状と圧迫部位がわかれば、空圧制御装置を小型化することが可能である。今回、血圧低下治療を効率的に行うことが可能な小型空気嚢を備えた空圧パンツを開発するため、3年間の実験的臨床研究により、1)圧迫部位、空気嚢の形状の違いによる血圧への効果の検討、2)空圧制御機との最適化と起立性低血圧の治療効果の評価、を到達目標とする。平成28年度は、以下を行った。1下肢と腹部圧迫による血圧への効果の違いの検討:起立性低血圧を有する神経疾患患者に、下肢、腹部それぞれの空圧パンツにランダムに圧を入力し、パンツ圧から血圧までの伝達関数・ステップ応答関数を算出し比較した。下肢のみの場合(最大圧100mmHg)10秒以内に定常ゲインの90%に達し、定常ゲインは0.04mmHg/mmHgであった。腹部のみ(最大圧50mmHg)では、定常ゲインは0.20mmHg/mmHg、下肢、腹部同時での定常ゲインは0.3mmHgであった。よって、両者同時の加圧がより効果的であると考えられた。2空気嚢の形状の違いによる血圧への効果の検討:空気嚢の形状を小型化する。体表面積の約30%ものを設計・製作し、実際の低血圧治療器での起立制定血圧に対する効果を検討した。30%の空気嚢を有する空圧パンツでの制御(6例)では、起立時間を97±60秒から300秒まで延長させることが可能であった。また、装着感も良好であった。体表面積に対するより小さい空気嚢を有する空圧パンツの設計・製作が遅れているが、十分な症例数でのデータが蓄積されつつある。今回は実際の制御に用い、その効果と装着感を検討したが、良好な成果であった。今後、症例数を増やすとともに、より小さな空圧パンツでの検討をする必要がある。また、エア量の節約のため下肢と腹部の制御を違えた方法も考える必要がある。平成29年度は、以下を行った。空気嚢の設計:現在の空圧パンツの空気嚢を詳細に検討すると、外被面積に対する空気嚢面積の割合は37-42%であった。単純に下半身の圧迫効率を考えると、圧迫面積は大きい方が良いので耐Gスーツの空気嚢は大きくなる傾向(70%ほど)にあるが、医療現場での使用では40%の空気嚢では十分な加圧、血圧制御が行えることがわかった。

この空圧パンツを装着して行った以下の制御について検討した。1)連続血圧(非侵襲的)での制御:起立性低血圧を有する自律神経疾患患者5例で、連続血圧を入力とした空圧制御器を用い起立負荷検査を行った結果では、起立可能時間を最短30秒(制御なし)から5分間に延長することが可能であった。また、腹壁呼吸変動からパンツ圧への影響も十部バッファすることが出来、装着感は快適であった。2)非連続血圧(上腕カフ血圧)での制御:起立性低血圧を有する自律神経疾患患者(5例)で、立位および座位での血圧低下を制御した。起立負荷では起立可能時間を最短40秒(制御なし)から300秒まで延長させることが可能であった。さらに、座位での血圧低下に関しては、座位可能時間を最短1分30秒(制御なし)から10-17分まで延長させることが可能であった。装着感も良好であった。また、空気嚢%が20%程度の空圧パンツの設計が終わり現在制作中である。中等度(30-4%)の空気嚢を有する空圧パンツでの検討はおおむね完了し、その効果と装着感は良好な成果であった。空気嚢20%前後の空圧パンツに関して、設計は終わり、パンツの完成待ちの状態。完成を待って血圧制御の有効性の検討を開始する。より重症の患者を対象にしているため症例数は少ないが、検討は十分なされている。これまでわれわれは、重度起立性低血圧治療のため、空圧ショックパンツを用いて非侵襲的に下半身を圧迫する装置を考案し、プロトタイプを開発した。今回、血圧低下治療を効率的に行うことが可能な小型空気嚢を備えた空圧パンツを開発するため、3年間の実験的臨床研究を行う。平成30年度は、以下を行った。1)空気嚢の製作:現在の空圧パンツの空気嚢を詳細に検討すると、外被面積に対する空気嚢面積の割合は30, 43%であり、今回は20%のものを製作した。2)圧迫圧の検討:外被面積に対する空気嚢面積の割合20、30、40%の各パンツを装着し体表面への圧迫圧を検討した。空圧パンツはエアが入ってない状態でしっかり装着し、0-5-10-20-30-40-50-60-50-40-30-20-10-5-0 (mmHg)で約10秒ずつ加圧した。小児用血圧カフに120ccのエアを入れ、空圧パンツの腹部、大腿部、下腿部それぞれの下に挟み込み、3ヶ所の圧を記録した。パンツ内圧は50mmHgまで加圧した。20%では装着時にしっかり圧迫すれば下腿で30mmHgまでは加圧できるが、装着時の圧迫圧を差し引けば10mmHg前後の圧迫しか出来ないことが判明した。30%と40%では装着時の圧迫圧を差し引いても30-50mmHgの圧迫が可能であった。3)ランダム起立負荷テストによる血圧低下治療に対する検討:対象は起立性低血圧患者5例。14例で無し, 20%, 40%、22例で無し, 30%, 40%の比較を行った。2)の結果を踏まえパンツは20mmHgで加圧した。定常状態の血圧低下度は、1ではそれぞれ-50、-31、-17mmHg、2ではそれぞれ-62、-35、-26mmHgであり、空気嚢が大きいほど血圧低下補正効果は大きかった。しかし、20%のものでも十分な補正効果があることが認められた。H28年度までに設計・作成した、体表面積の30%を空気嚢が加圧する空圧パンツを用いて同様の検討をし、症例を増やすとともに、より小さいもの、また大きい従来のものとの比較をする。起立性低血圧を有する神経疾患患者に、臥位でそれぞれの大きさの空圧パンツを装着し、最大圧60mmHgでランダムに圧を入力する。ランダムパンツ圧から血圧までの伝達関数を記述し、ステップ応答関数を算出する。それぞれのパンツ装着時のステップ応答関数を用いて、圧迫効率を定量的に評価する。
肺移植後虚血再灌流肺障害予防戦略における抗酸化転写因子Ｎｒｆ２の役割の解明

ラット左肺移植モデルを用いて実験を行なった。Nrf2欠損(KO)ラットをドナーとした場合、野生型(WT)ラットドナーに比し肺水腫が強く、肺コンプライアンスと酸素化は不良であった。Nrf2活性化剤oltiprazのレシピエントラットへの前投与により、WTからの左肺グラフトにおけるNrf2標的遺伝子NQO1とGCLMの発現亢進、TUNEL陽性アポトーシス細胞の減少を伴い、肺酸素化の改善を認めた。以上により、肺移植後虚血・再灌流肺障害においてNrf2が抑制的な役割を演ずることを明らかとし、薬物によるNrf2活性化が肺移植後虚血・再灌流肺障害による酸素化能の低下を抑制する可能性を示した。ラット肺移植モデルを用いて、肺移植24時間後の肺胞水分クリアランスの変化とNrf2活性化剤oltipraz投与の効果を検討した。まずラットに500mg/kgのoltiprazを胃内投与し24時間後に肺胞水分クリアランスを測定したところ、β刺激剤のように肺胞水分クリアランスの上昇をきたすことはなかった。肺移植24時間後には肺胞水分クリアランスの約45%の低下を認めたが、oltipraz投与ラットでは、その低下は20%程度に抑制された。Oltipraz投与によるNrf2の活性化により肺移植後肺胞水分クリアランス低下が抑制される可能性が示唆された。共同研究者との討議により、今後Nrf2欠損ラットを用いて肺移植後虚血再灌流肺障害、肺胞水分クリアランス障害におけるNrf2の役割を検討し、さらにNrf2が恒常的に活性化されたKeap1 f/fマウスを用いて、遺伝子操作によるNrf2活性化が薬物投与によるNrf2活性化と同様な効果を有するかどうかを検討する。さらにヒト肺移植検体を用いて、ドナー肺冷保存後、再灌流後数時間、数日の肺組織におけるNrf2の活性、Nrf2標的遺伝子群の発現、肺胞水分クリアランスを規定するNa+チャネル(ENaC)発現状況を時間経過をおって検討する予定である。ラット肺移植モデルを用い、肺移植24時間後の肺胞水分クリアランスの変化とNrf2活性化剤oltiprazの効果を検討したところ、vehicle投与ラットをドナーとした場合は、肺胞水分クリアランスの約45%の低下を認め、oltipraz 500mg/kg胃内投与後24時間のラットをドナーとした場合は、その低下を認めなかった。本モデルではドナー肺の灌流・冷保存を施行しなかったため、より臨床肺移植に近いドナー肺灌流・6時間冷保存を行ったところ、移植24時間後にはむしろ肺胞水分クリアランスの上昇を認めた。肺病理組織所見は、散在性に炎症細胞浸潤、肺胞出血、肺胞壁肥厚、perivascular cuffingなどの肺障害・肺水腫所見を認め、肺コンプライアンスは対照ラットに比し有意に低値となった。摘出24時間前にドナーラットにoltipraz 500mg/kgを胃内投与しても肺組織所見、肺コンプライアンスの改善を認めなかった。一方レシピエントラットに、肺移植術6時間前にoltipraz 500mg/kgを胃内投与すると、肺コンプライアンスの明らかな低下抑制と肺病理組織所見の改善傾向を認めた。Nrf2欠損ラットが、提供元でウイルス感染したため、クリーニング作業を行った。クリーニング後感染スクリーニングを行い、当施設動物実験施設に搬入。繁殖作業を開始した。Nrf2欠損ラットの提供元でのウイルス感染のため、供与手続きが大幅に遅れた。具体的には提供元でのクリーニング作業に数ヶ月を要した。3月4日当施設動物実験棟にクリーニング後のラットが供与され、繁殖を開始した。雌ラットの妊娠が確認されている。ラット肺移植モデルを用い、肺移植後虚血・再灌流肺障害におけるNrf2の役割を検討した。ドナー、レシピエントの両者を野生型(WT)ラットとした際には、6時間冷保存、移植後2時間の左肺グラフトにおけるNrf2標的遺伝子(NQO1とGCLM)の発現が有意に亢進した、肺移植後24時間が経過するとNQO1、GCLMいずれも、移植前の遺伝子発現レベルまで復することも明らかとなった。レシピエントラットに、肺移植術6時間前にoltipraz 500mg/kgを胃内投与すると、移植後24時間の左肺グラフトにおけるNQO1とGCLMの発現亢進、血中酸化度の低下、血中抗酸化力の亢進、肺組織におけるTUNEL陽性アポトーシス細胞の減少を伴い、肺酸素化の改善を認めた。一方、Nrf2欠損(KO)ラットをドナーとして左肺移植を行うと、WTをドナーとした場合に比し、移植後24時間の左肺グラフトにおけるNQO1遺伝子発現が低値で、組織学的により程度の強い好中球浸潤と肺水腫を認め、肺湿乾重量比がより高値で、肺コンプライアンスと酸素化はより不良であった。以上より、肺移植後虚血・再灌流肺障害においてNrf2が抑制的な役割を演ずることが明らかとなり、薬物によるNrf2活性化により肺移植後虚血・再灌流肺障害による酸素化能の低下は抑制される可能性が示唆された。

Nrf2活性化剤oltiprazのレシピエントラットへの前投与により、WTからの左肺グラフトにおけるNrf2標的遺伝子NQO1とGCLMの発現亢進、TUNEL陽性アポトーシス細胞の減少を伴い、肺酸素化の改善を認めた。以上により、肺移植後虚血・再灌流肺障害においてNrf2が抑制的な役割を演ずることを明らかとし、薬物によるNrf2活性化が肺移植後虚血・再灌流肺障害による酸素化能の低下を抑制する可能性を示した。当初、初年度に施行する予定であったマウス実験に関して、その譲渡手続き、繁殖作業の遅れから、施行することができていない。Nrf2欠損ラット、Keap1f/fマウスの譲渡手続きが現在進行中である。Nrf2欠損ラットの繁殖作業を進め、実験に適した週齢に達した時点で移植実験を開始する予定である。この間、野生型ラットとNrf2活性化剤を用いた実験で、肺障害を評価する傍証としての病理組織的評価、気管支肺胞洗浄液の解析などを進め、手技向上とデータ集積をはかる。ヒト病理検体を用いた実験に関しては、現在倫理申請中である。承認され次第肺移植時の検体採取を開始し、Nrf2関連因子の発現解析を行う予定である。呼吸器外科学Nrf2欠損マウス、Keap1f/fマウスの繁殖作業を進め、実験に必要な個体数が確保できた時点で移植実験を開始する予定である。ヒト病理検体の使用に関しては、現在倫理申請準備中である。承認され次第、肺移植時の検体採取を開始し、Nrf2関連因子、肺胞水分クリアランス規定因子の測定を行う予定である。Nrf2欠損ラットのウイルス感染のため譲渡手続き、繁殖作業開始が遅れたため。遺伝子改変マウスの譲渡手続きが遅れ、繁殖作業が開始されなかった分が執行できなかったため。Nrf2欠損ラットの飼育、繁殖、ジェノタイピングに当該予算を使用する計画である。遺伝子改変マウスおよびラットの飼育、繁殖、ジェノタイピングに当該予算を使用する計画である。
妊娠期DVの育児期に及ぼす影響の探索と構造化：前向きコホート研究

DVと子ども虐待の関連性を探索するために、因果モデルの検証を目的とした。産後女性319名、パートナー203名を対象とした。乳児期の虐待に比較的強い相関がみられた変数は、睡眠障害、DV、ボンディング障害であった。モデルA(CFI=.920)では、多母集団同時分析にて、父母の出生直後のボンディング障害が1ヶ月後の乳児虐待に影響していた。父モデルでは、妊娠期のDV経験が1ヶ月後のDV経験に影響し、1ヶ月後のDV経験は3ヶ月後の乳児虐待と3ヶ月後の乳児虐待に影響していた。モデルB(CFI=.946)では、母の妊娠後期のDV経験が父の1ヶ月後のDV経験に影響し、3ヶ月後の父の乳児虐待へと影響していた。平成25年度は、DVの長期的影響の明確化を目的とした前向きコホート研究を行う準備として、文献検討および測定用具の検討を行った。文献検討から、DVスクリーニングツールに関するシステマティックレビュが3文献抽出された。システマティックレビュは、英国1件、米国2件であり、これらのレビュからHITS、STaT、WASTの3つのルーツが正確度および信頼性・妥当性の側面から質が高く使用が推奨されていた。本研究にて使用予定の日本語のDVスクリーニングツールであり7項目で構成される女性の暴力スクリーニング尺度(VAWS)の再検討を行った。HITS、STAT、WASTなどのツールから精神的暴力を示す項目を新たに加え、量的および質的分析から改訂版VAWSの開発を試みた。その結果、身体的暴力1項目、精神的暴力2項目、性的暴力1項目で構成される4項目の改訂版VAWSが提案され、2点がカットオフ値とされた。さらに、改訂版VAWSの正確度、信頼性・妥当性の検討を行った。改訂版VAWSの正確度は、日本語版ISAを基準にすると、感度60%、特異度94.8%、陽性的中率42.9%、陰性的中率97.3%であった。原版VAWSを基準にすると、感度41.2%、特異度100%、陽性的中率100%、陰性的中率87.6%であった。信頼性を示すCronbach's αは、0.70であった。提案された4項目の改訂版VAWSを用いてコホート研究を進めることとした。前向きコホート研究の実施に際し、DVおよび虐待の概念の分析、リスク因子の検討、使用する尺度の検討を行った。DVを測定する尺度として「女性に対する暴力スクリーニング尺度」の改訂を検討し4項目で構成される短縮版を開発した。さらに、子どもの虐待に関する概念を分析し、妊娠期に使用できるスクリーニングツールおよび基準尺度を探索した。これらの研究成果の公表に向けて準備を進めた。DVをはじめ子ども虐待の要因となる因子を探索するため、前向きコホート研究を開始した。長期的な視点が必要ではあったが、今回の研究では、退院時、1ヶ月後、3ヶ月後の因子についてデータ収集を行っている。因子としては、両親の特性、子どもの特性、関係性を主軸とした。測定用具は、両親の特性として「怒り」をSTAXI、「健康」をSF8およびASI-J、子どもの属性および健康、「パートナーとの関係性」についてECR-Rおよび女性に対する暴力スクリーニング尺度、親子間の関係性はMIBS-Jを用い、アウトカムとして虐待的養育態度をCTSを使用した。研究協力施設は、関東圏の病院、診療所、助産所を含む6か所から同意が得られた。研究対象は、当時母親のみとしていたが、虐待に関わる人として父親も対象とすることとした。父親、母親の両者を対象とすることで、分析としては共分散構造分析において多母集団同時分析が可能となる。研究対象者数は、前向き研究であるため40%程度の脱落を見込んで、580名と見積もった。現在のところ、質問紙配布数は600名となっている。研究において、DVおよび虐待を主題としているため、児童虐待防止法における通告の義務、研究対象者の安全、支援に関する情報提供など、慎重な倫理的配慮を行った。研究計画書は、聖路加国際大学倫理審査委員会での承認を得てから開始した。現在、データ収集がほぼ終了し、データ入力および分析を開始している。研究協力者のリクルートに時間を要したが、その後は順調に質問紙を回収が進んでいる。妊娠期女性とパートナーのDV経験と乳児虐待の関係性を明らかにする研究について結果、考察を行った。研究方法は、分娩後に入院中の女性(母)505名、パートナー(父)501名を対象に、子の出生1週間後(T1)、1ヶ月後(T2)、3ヶ月後(T3)に質問紙を配布した。測定した概念は、女性とパートナーの属性、怒り、健康、睡眠状況、子の属性、泣き、周産期異常、パートナー間の関係性の愛着スタイル、DV経験、親子間の関係性のボンディング、乳児虐待だった。分析では、仮説A「父母それぞれの乳児虐待に影響する要因の構造は異なる」、仮説B「父母の乳児虐待に影響する要因の構造には相互作用がある」に沿って、構造方程式モデリングにより「乳児虐待に影響する家族内の要因モデルA」と「乳児虐待に影響する家族内の要因モデルB」を探索した。その結果、乳児虐待と有意な相関(r > .4、p < .001)がみられた変数は、睡眠障害、DV経験、ボンディング障害であった。これらと乳児虐待の構造について、仮説AとBに沿ってモデルAとBが導かれた。

モデルA(Comparative Fit Index [CFI] = .920)では、父母の多母集団同時分析によるモデル比較を行い、父母ともボンディング障害(T1)が乳児虐待(T2)に影響し、父のみDV経験(T2)が乳児虐待(T3)に影響した。モデルB(CFI = .946)では、母のDV経験(T1)が父のDV経験(T2)に影響し、父のDV経験(T1)も母のDV経験(T2)に影響した。父母の乳児虐待(T2)に影響したのは母のDV経験(T1)のみだった。モデルAとBに共通したのは、父のDV経験(T2)が父の乳児虐待(T3)に影響を与えた点と、乳児虐待(T2)が乳児虐待(T3)に影響を与えた点であった。さらに、妊娠期女性のDVとシングルマザー等社会的要因との関連も検討を行った。研究は終了し、学会発表等による公表は行ったが、論文化する作業が遅れている。その理由として、データ分析が複雑で時間を要したこと、結果の解釈について様々な分野の専門家からの意見を必要としたことが挙げられる。平成28年度までに、DVと子どもの虐待の関連性を探索するために前向きコホート調査を行った。その際に、子どもの虐待に強い関連を示す「子どもの泣き」に関する尺度の開発を行い、前向きコホート調査において主要概念として共分散構造分析に用いた。平成29年度は、開発した「子どもの泣き」尺度に関する論文を作成し、公表のための作業を進めた。子どもの泣きとは、「子どもが泣いていると養育者が認識した頻度であり、この頻度をもって泣きの程度と捉え、頻度が高いほどに泣きやすい性質を持つと考えた。泣きの範囲には、ぐずっていると養育者が認識した態度も含むと捉え、泣きは子どもが泣く頻度に関する養育者の主観的評価によって測定できる。以上の定義を用いて、子どもの泣き尺度を作成した。子どもの泣き尺度は、「全く見られなかった」から「いつも見られた」までの5段階リカート尺度であり、10項目から構成された。各項目に15点の得点をつけ、得点範囲は1050点である。探索的因子分析にて、因子抽出は最尤法、プロマックス回転、固有値1と設定し、スクリープロットにより因子数を決定した。床効果が強くみられた項目、因子負荷量が男女で違いがみられた2項目を除いた結果、7項目にて2因子が抽出された。探索的因子分析から得られた2因子の子どもの泣き尺度について、多母集団同時分析による確認的因子分析を実施した結果、測定不変モデルの適合度指数は、CMIN/DF=5.02、CFI=.86、AIC=794.80、RMSEA=.45であった。以上より、子どもの泣き尺度は【予期に反する泣き】と【対処に反して持続する泣き】の2因子で構成されることが明確になった。信頼性を示すクロンバックαは、【予期に反する泣き】.55.73、【対処に反して持続する泣き】.62.80であった。DVと子ども虐待の関連性を探索するために、因果モデルの検証を目的とした。産後女性319名、パートナー203名を対象とした。乳児期の虐待に比較的強い相関がみられた変数は、睡眠障害、DV、ボンディング障害であった。モデルA(CFI=.920)では、多母集団同時分析にて、父母の出生直後のボンディング障害が1ヶ月後の乳児虐待に影響していた。父モデルでは、妊娠期のDV経験が1ヶ月後のDV経験に影響し、1ヶ月後のDV経験は3ヶ月後の乳児虐待と3ヶ月後の乳児虐待に影響していた。
高圧下での含水珪酸塩メルトの密度と圧縮率

本研究の目的は、地球マントルの主要5成分(SiO2、A1203、MgO、FeO、CaO)-H20系のメルトの密度と圧縮率を地球内部条件下で測定することである。その結果と地球マントルを構成している固体の密度と圧縮率を比較することによって、地球内部での物質移動の実際を理解する。本研究がターゲットにしている成分のうち、H20、SiO2、Al203、FeO、MgO、CaO成分のメルトへの密度や圧縮率に対する寄与が見積もられた。その結果、A_i=V_<i(Iatm)>/V_<i(14Gpa)>としたとき、A_<sio2>=1.5、A_<A1203>=2.1、A_<Fe0>=1.4、A_<Mg0>=1.1、A_<ca0>=1.0となり、H20(A_<H20>=3.7)にくらべて圧縮率が小さくなること、ネットワークフォーマーである成分は圧縮しているが、ネットワークブレーカーである成分はあまり圧縮に寄与していないことがわかった。これは、珪酸塩メルトの圧縮や密度変化が、Si-0ネットワークの構造変化や圧縮様式に起因していることが考えられる。メルトの密度測定の実験と並行して、地球上部マントルでメルトと共存しうる固体の圧縮率の測定も行った。測定にはKEKの放射光X線とダイヤモンドセル装置を用いた。また、メルトが実際のマントルでどのような鉱物と共存し、実際のマントルにどのような化学的影響を与えているかを調べるために、地下30km80km起源のマントル物質の記載と化学組成分析を行った。これらの結果に関しては、現在、論文を作成中である。本研究の目的は、地球マントルの主要5成分(SiO2、Al2O3、MgO、FeO、CaO)-H2O系のメルトの密度と圧縮率を高温高圧下(地球内部条件下)で測定し、その結果と地球マントルを構成している固体の密度と圧縮率を比較することによって、地球内部での物質移動の実際を理解することである。本年度は、必要な実験道具と実験に必要な消耗品をそろえ、実験可能なセル開発を行い、東京大学物性研究所の二段式マルチアンビル装置を用いて加圧加熱実験を行った。その結果、本研究に必要な最高温度まで加熱するのに、物性研の加熱装置の出力では不十分であることがわかり、現在、装置、セルの改良中である。本研究がターゲットにしている成分のうち、現在までの実験で、H2O、FeOに加え、MgO、SiO2成分のメルトの密度や圧縮率に対する寄与がおおよそ見積もられた。その結果、としたとき、A_<SiO2>=1.5、A_<MgO>=1.1となり、H2O(A_<H2O>=3.7)にくらべて、圧縮率が小さくなることがわかった(Matsukage et al.,2005,Nature)。メルトの密度測定の実験と並行して、地球上部マントルで珪酸塩メルトと共存する固体の代表である、かんらん石の密度を求める実験も行った。かんらん石は室圧の熱膨張率と室温の圧縮率は過去の研究で良く求められているが、実際の地球マントルに相当する高圧での熱膨張率は良く決まっていない(Matsukage et al.,2005,JGR, Table1参照)。しかし、珪酸塩メルトの地球深部での振る舞いを理解するためには、共存するかんらん石の熱膨張率を知ることが不可欠である。かんらん石の密度測定にはSPring-8における放射光X線とマルチアンビル装置を用いた。その結果、10GPa、1600°Cまでの広い範囲で、密度を測定することができた。この結果については現在論文を作成中である。
集積化のための微少試料のマイクロ波吸収の測定装置および計測法

半導体によるマイクロ波技術の集積化が進み単一チップで多くの機能が実現できるようになった.従って,集積回路の3次元実装技術による共鳴装置を試薬の化学的あるいは物理的な特性を測定する技術と融合できると,高周波集積回路技術に材料のマイクロ波特性の測定装置を融合できる可能性がある.本研究は,試料をできるだけ少量にすることで装置を平面回路に実装することを目指すことに特徴がある.さらに,試料の周辺に形成される局在波を利用することで,微少でも効率的な吸収を実現しようとすることが独自の発想である.半導体によるマイクロ波技術の集積化が進み単一チップで多くの機能が実現できるようになった.従って,集積回路の3次元実装技術による共鳴装置を試薬の化学的あるいは物理的な特性を測定する技術と融合できると,高周波集積回路技術に材料のマイクロ波特性の測定装置を融合できる可能性がある.本研究は,試料をできるだけ少量にすることで装置を平面回路に実装することを目指すことに特徴がある.さらに,試料の周辺に形成される局在波を利用することで,微少でも効率的な吸収を実現しようとすることが独自の発想である.
ステロイドをはじめとする低分子脂溶性活性物質レセプターの分子動態

低分子脂溶性生理活性物質(ステロイドホルモンをはじめ、甲状腺ホルモン、ビタミンA(レチノイド)、ビタミンDさらに一群のエイコサノイドなど)のレセプターとGFP(green fluorescent protein)およびその改変型蛍光タンパク(BFP,CFP,YFP)とのキメラ遺伝子を作成し、株化細胞と神経系培養細胞(特定領域からのニューロンとグリア)に強制発現させ、生細胞内で可視化されたレセプタータンパクの局在の動態をリアルタイムイメージング法によって追究した。GR(グルココルチコイドレセプター)、MR(ミネラルコルチコイドレセプター)、ER(エストロゲンレセプター)、AR(アンドロゲンレセプター)さらには共役因子タンパクSRC-1、P300などについて検討し、GRやMRはリガンド依存性に細胞質から核へ移動し、その移行は微小管によらないことを明らかにした。また、geldanamycin投与によってHSP90がその輸送に強く関っていることを明らかにした。GRが細胞質から核へ移行すると、核内での共役因子タンパクSRC-1は塊状構造が消失した。またGRやMRの核内での分布様相はRNA polymeraseIIと完全には一致しなかった。ERについては上記と異なり、リガンドがない状態においても核に分布しており、リガンド投与によって核内の分布様相は均一なものから不均一に塊状を形成することが明らかとなった。ERの欠損ミュータントプラスミッドを作成し、それぞれのERのドメインについて核内様相に対する役割を検討した。ARについては、テストステロン投与によって細胞質から核へ移行したが、エストロゲン投与によってもこれらの移動が見られた。また、濃度によっては両者の核への移動に差異が認められた。低分子脂溶性生理活性物質(ステロイドホルモンをはじめ、甲状腺ホルモン、ビタミンA(レチノイド)、ビタミンDさらに一群のエイコサノイドなど)の神経系における分子制御機構を明らかにするために、これらのレセプターがリガンドと結合するまでにどのような存在様式を呈しているのか、これらのレセプターとGFP(green fluorescent protein)およびその改変型蛍光タンパク(BFP,CFP,YEP)とのキメラ遺伝子を作成し、神経系培養細胞(特定領域からのニューロンとグリア)に強制発現させ、生細胞内で可視化されたレセプタータンパクの局在の特定をリアルタイムイメージング法によって追究する。GFP-GR(グルココルチコイドレセプター)、GFP-MR(ミネラルコルチコイドレセプター)、GFP-ER(エストロゲンレセプター)、さらには共役因子タンパクSRC-1,P300などを培養細胞(COS細胞、初代神経系細胞)へこれらの遺伝子を共発現させた。これらの状態においてGRやMR、ERに対するアゴニストやアンタゴニストを投与し、細胞内での蛍光特性の変化をリアルタイムイメージング法によって観察し、異なる転写因子が同一細胞でどのような立体構築的相関性を有しているのか検索した。GRやMRはリガンド依存性に細胞質から核へ移動し、その移行は微小管によらないことを明らかにした。両者の核移行は基本的に同じ時間軸で行われていることが示された。ERについては上記と異なり、リガンドがない状態においても核に分布しており、リガンド投与によって核内の分布様相に変化がみられた。

GR(グルココルチコイドレセプター)、MR(ミネラルコルチコイドレセプター)、ER(エストロゲンレセプター)、AR(アンドロゲンレセプター)さらには共役因子タンパクSRC-1、P300などについて検討し、GRやMRはリガンド依存性に細胞質から核へ移動し、その移行は微小管によらないことを明らかにした。また、geldanamycin投与によってHSP90がその輸送に強く関っていることを明らかにした。ERについては上記と異なり、リガンドがない状態においても核に分布しており、リガンド投与によって核内の分布様相は均一なものから不均一に塊状を形成することが明らかとなった。ARについては、テストステロン投与によって細胞質から核へ移行したが、エストロゲン投与によってもこれらの移動が見られた。また、濃度によっては両者の核への移動に差異が認められた。
遺伝子の多型性分析と組織のDNA障害からみた癌発生および転移の予知

今年度の研究実施計画より、以下の項目を今年度の研究成果として報告します。1.胃癌218例と正常コントロール319例の症例を集積し、胃癌におけるケースコントロールを作成した。これらのサンプルよりDNAを抽出し、以下の実験に用いた。2.チトクロームp4502E1遺伝子のうちRsa1制限酵素による遺伝子多型性(RFLP)をPCR-制限酵素処理法により判定した。3.増殖に関与する癌遺伝子であるL-myc遺伝子の多型性分析を同様な手法に従い行った。4.胃癌症例以外に、肝癌16例、肝硬変48例の症例を集積し、チトクロームp4502E1およびL-mycの遺伝子多型性を調べた。5.これらの結果をX^2検定、Mantel-HaenazelのOdds Ratio(相対危険度)などの検定で統計学的に検討したところ、チトクロームp4502E1 Rsal RFLPの特定の遺伝子タイプと胃癌、肝癌の発生には、この症例数では有意差は認められなかった。しかしながら、B型やC型肝炎の合併のないアルコール性肝硬変の発生に、特定の遺伝子タイプの関与の可能性が示唆された(Rharmacogenetics,1995 inpress)。このことにより、アルコール脱炭酸酵素以外の重要なアルコール代謝酵素であるチトクロームp4502E1の遺伝子多型性を調べることにより特にアルコール性肝硬変の発生が予測できるかも知れないと考えられる。本研究は、解析した症例数が不十分でまだ推測の域をででおりませんが、今後更に症例数を増やして検討したいと思います。
都市における高齢者主体の「農」の活動とアクティブ・エイジングに関する研究

本研究の実証的な分析からは、高齢者主体の農の活動によるアクティブ・エイジングの可能性を押し広げるためには、一意的な「成功」の評価ではなく、高齢者の多様なアイデンティティを支持し、個別性を重視する、機能や役割を限定しない「場」づくり、選択肢を提供する基盤づくりが要求されることが明らかとなった。実践的含意としては、地域ベースでの幅広い分業体制の構築、多様な活動の場を用意するという点が重要となる。2013年度は、市民農園の先進事例の調査を実施した。特に、愛知県内の市民農園では、長久手市、日進市の事例を中心に、都市農地活用のための実践的な課題の整理と、今後の方向性を確認した。特に長久手市では、2つの都市農地活用のプロジェクトにかかわる中で、関係者への聞き取り、アンケート調査を実施することができ、最終年度に向けてのデータの蓄積が可能となった。その成果は、長久手市での2つの研究プロジェクトの報告書にまとめられ、2014年度長久手市における田園バレー事業見直しのための資料として活用され、実施計画に盛り込まれることとなった。また、この調査研究の一環として、愛知県外の先進地域での聞き取り調査を実施した。2013年1011月に実施したもので、千葉県柏市、東京都中野区、世田谷区、神奈川県横浜市での先駆的な事例の現場にうかがい、関係者からレクチャーを受けた。こうした事例からは、高齢者の活用、障碍者の作業としての昨日、レクリエーション活動の展開の最先端を知ることができ、比較分析を通じて、東海地域の研究としても示唆に富む知見が得られている。以上の研究をもとに、中間報告として、2013年10月に日本社会学会大会において、「都市における農の活動とネットワーク化ー愛知県日進市の事例からー」をまとめ、発表した。ここでは、都市の遊休農地活用、福祉との連携、地域活動とのネットワーク化の実践的なモデルを提起し得たと考えている。研究計画では、(1)国内、国外におけるエイジング、都市農業研究のレヴュー、歴史的展開の分析、(2)東京都の練馬モデル、埼玉県の見沼田んぼにおける多様なアクターによる「農」の活動都市農業先進地域の調査、(3)愛知県における都市農業先進地域の調査、(4)高齢者主体の都市農業集団の量的調査の準備作業の4つを挙げた。(1)については概ね完了し、松宮朝,2013,「都市における農の活動をめぐって」『愛知県立大学教育福祉学部紀要』61:123-134.というレヴュー論文に成果報告をまとめた。(2)については、見沼田んぼ関係者からのレクチャーを受け、関東圏の先進地域の先行研究の収集と調査を実施した。これも上記論文にまとめている。(3)は長久手市、日進市の調査を実施した。長久手市、日進市のNPO法人で参与観察を行い、そのフィールドワークの一部は、松宮朝,2012,「『サクセスフル・エイジング』と『農』の活動」『社会福祉研究』14:23-31.、碓井崧・松宮朝編著,2013,『食と農のコミュニティ論』創元社.松宮朝,2013,「都市部における非農業者主体の「農」の活動の展開」『サステイナビリティ研究』3:85-97.にまとめている。この参与観察は、今年度も継続予定である。(4)についても、(1)の作業を進めることと並行して行い、農林水産省による調査データ、既存資料から大まかなリストアップ作業を終えている。本研究の目的は、近年重要な社会的課題として注目を集めている、高齢者の社会参加によるアクティブ・エイジングの実現(課題1)と、離農・耕作放棄地の増大とその対策(課題2)に対して、2つの「問題」の困難性ではなく、両者の「潜在能力」を生かした解決策を示すこととした。研究期間内において、愛知県名古屋市、長久手市、日進市、および千葉県柏市、神奈川県横浜市における、耕作放棄地を利用し、高齢者を中心とした農の活動の事例分析を行った。また、2014年度では、名古屋市、日進市の市民農園利用者に対する調査票調査を実施した。ここでは、特に都市の農の活動の主体として、非農業者が都市の農の活動に参画することで、いかに新たな共同性が構築されるかが重要な鍵となり、その仕組みづくりが重要な意義を持つことが明らかとなった。既存のコミュニティの基盤の強さを担保に内発的な力を展開させるという方向性ではなく、外部資源、地域外の主体を組み込み、外部に開かれたコミュニティ活性化につなげるという道筋である。こうした観点からすれば、農村ではなく、都市の農の活動ならではの強みを生かす点も見えてくる。都市に集積する様々な団体との新たに形成されるネットワークの強みである。そして、こうした共同性の基盤を作るのは、区割りの市民農園ではなく、共同耕作という形態にある。それは、個人の所有地ではなく、共有の土地で営まれることにより、新たな共同性を作り出す契機となるためである。

耕作放棄地を有効利用し、定年退職者が中心となって活動し、様々な社会的ニーズを満たし、多様な事業化を進めるというあり方は、プライベートな趣味の活動を超え、農の活動を媒介として、地域社会の様々なニーズをつないでいくという、都市の「市民農業」の大きな社会的可能性を示すものと見ることができる。社会学調査計画で盛り込んでいた先進事例、先進団体へのアンケート調査については、郵送調査ではなく、直接現地に行くことで、研究目的を達成した。また、愛知県内の調査については、長久手市、日進市の実践的取り組みへの参与観察が可能となり、研究目的を概ね達成することができている。研究の目的としては、都市部における高齢者主体の「農」の活動が成功するモデルを提示することとした。高齢者の社会参加によるアクティブ・エイジングの実現(課題1)と、離農・耕作放棄地の増大とその対策(課題2)に対して、両者の「潜在能力」を生かした解決策を示すことである。この研究目的に対して、量的調査、質的調査双方を踏まえることから2つの目的を挙げた。第1に、アクティブ・エイジングの可能性という点から福祉社会学の発展、第2に、活動の場としての都市近郊農地の利用可能性という点から、都市、地域、農村社会学の発展を目指すとしたのである。このような目的に対して、24年度の研究からは、「おおむね順調に進展している」と評価した。その理由は以下の2つである。第1に、「研究実績の概要」で示したように、既存研究のレヴューによる把握と、愛知県内でのフィールドワークに基づく調査研究をまとめることができたことである。第2に、その成果から、すでに社会学的な知見をいくつか導き出しているためである。たとえば、上記の論文では、農地の所有と管理、事業収入の獲得、行政との関係、活動の組織作りなど、「農」の活動の存続条件と展開可能性を明らかにした。これまで都市部における「農」の活動が、社会学分野で注目されることは少なかったわけだが、これらの点に関する分析においてはその強みを生かすことができると考えられる。これは、件杞憂目的に記した福祉社会学の発展と都市、地域、農村社会学の発展の糸口となると考えている。これまでの研究では、既存の都市農家とは異なる「市民農業」の形態として、長久手市、日進市の活動モデルは一般性、持続可能性がある。しかし、さらに追跡調査が必要な点もある。具体的には、長久手市、日進市という、大都市名古屋に隣接し、財政的にも恵まれた自治体を舞台とした活動であるため、周辺自治体の長久手市、豊田市等の比較とともに、関東、関西大都市圏の事例との比較が必要となる。これまでの調査研究の知見を他の事例の知見と比較しつつ、上記の問いに答えることを課題としたい。25年度以降のは、以下の4つの研究を実施する予定である。(1)東京、埼玉、愛知調査の比較分析、(2)高齢者主体の都市農業集団の郵送調査実施、(3)関東、関西5団体でのインタビュー調査、(4)愛知県における都市農業先進地域の調査の継続。以上の4つのうち、(1)と(4)については、今年度下準備をしており、計画通りに実現することができる見込みである。(2)と(3)については、この2つを統合した形での調査を実施したい。(2)の高齢者主体の都市農業集団の郵送調査については、リストアップ作業は完了している。この調査については、計画していた郵送調査ではなく、研究協力者と協働で面接式の調査としたい。
胆管上皮の癌化に対するサイトカインIL-6,HGF,TGFβ1の役割

胆管上皮癌は悪性度が高くその診断、治療は困難である。我々は胆管上皮癌の増殖因子、及び抑制因子を同定し、その早期診断、治療を可能にするべく研究を進めている。胆管上皮癌の増殖因子が、正常胆管上皮と同じサイトカインHGFIL-6であることを我々は見いだしたが、さらに上皮細胞の増殖抑制因子TGFβ1と胆管癌の関係を明らかにしつつある。TGFβ1は正常胆管上皮の増殖に対して抑制的に働くことは、すでに我々が発表しているが、胆管上皮癌とTGFβ1の関係は不明な点が多かった。そこでまず胆管上皮癌がTGFβ1およびTGFβ1レセプターを産成していることをCell Lineを用いてRT-PCRで確認した。さらに肝内胆管上皮癌の切除標本を用い、TGFβ1およびTGFβ1レセプターのmRNAがin VIVOでも発現していることを見いだした。この様に胆管上皮癌はTGFβ1を産成しさらにレセプターを持つことから、TGFβ1は胆管上皮癌に対しオートクライン、パラクラインに作用すると考えられた。そこでTGFβ1に対する中和抗体を胆管上皮癌に作用させると、胆管上皮癌の増殖が抑制されることが解った。さらに胆管上皮癌にTGFβ1を作用させると、低濃度では胆管上皮癌の増殖を若干抑制するが、高濃度ではその増殖を促進することを見いだした。すなわち以上より胆管上皮癌はTGFβ1を産成しオートクラインで増殖していると考えられた。このことは胆管上皮癌の臨床像をよく説明出来る。すなわち胆管上皮が癌化するとそれまで抑制因子であったTGFβ1を増殖因子とし急激に増殖し、自己で産成したTGFβ1により周囲の肝細胞等をアポトーシスさせるとともに繊維化を進め癌増殖に必要な環境を作っていくと考えられる。現在我々はTGFβ1のシグナルトランスダクションを中心にTGFβ1による胆管上皮癌の増殖メカニズムの解明を進めている。「平成12年度の業績」Cholangiocarcinoma、胆管癌や胆嚢癌など、胆管上皮細胞より発生する腫瘍は早期診断が困難とされています。我々は、胆道系の癌の早期診断には、胆管上皮の反応性の増殖と癌化との二つのメカニズムを解明することが必要と考え研究を続けてきました。II-6,HGFが正常胆管上皮細胞、及び胆管癌の増殖因子であることを報告してきましたが、さらに今年度は、正常胆管上皮細胞、及び胆管癌のII-6,HGFの産生、II-6レセプターであるgp130,gp80,及びHGFレセプターであるmetの発現の違いをRT-PCRを用いて検討し、以下の結果を得、その一部をHepatologyに発表しました。(1)正常胆管上皮細胞は無刺激ではIL-6を産成しないがCholangiocarcinomaはIL-6を常に産成する。(2)正常胆管上皮細胞はHGFを産成しないが、CholangiocarcinomaはHGFを産成する。(3)II-6レセプターであるgp130,gp80,及びHGFレセプターであるmetはCholangiocarcinomaでつねに正常胆管上皮細胞より強く発現されている。以上より胆道系上皮細胞の癌化におけるサイトカインIL-6,HGFの増殖因子としての役割が明らかにされました。このように胆管癌においてHGFは重要なgrowth factorと考えられる。

そこでさらにこのcell lineよりIn situHybridizationのためのHGF probeを作成し,手術標本を用いて、胆管癌におけるHGF産生頻度、胆管癌周囲の組織のHGF産生細胞を検索中である。胆管上皮癌は悪性度が高く、またその診断も困難である。我々は胆管上皮癌の増殖因子、及び抑制因子を同定し、その早期診断、治療を可能にするべく研究を進めている。我々は胆管上皮癌の増殖因子が、正常胆管上皮と同じサイトカインHGF,IL-6であることを見いだしたが、さらに上皮細胞の増殖抑制因子TGFβ1に注目し、胆管上皮癌とTGFβ1の関係を明らかにするべく研究を進めている。TGFβ1は正常胆管上皮の増殖に対して抑制的に働くことは、すでに我々が発表しているが、胆管上皮癌とTGFβ1の関係は不明な点が多かった。そこでまず胆管上皮癌がTGFβ1およびTGFβ1レセプターを産成していることをCell Lineを用いてRT-PCRで確認した。さらに肝内胆管上皮癌の切除標本を用い、TGFβ1およびTGFβ1レセプターのmRNAがinVIVOでも発現していることを見いだした。この様に胆管上皮癌はTGFβ1を産成しさらにレセプターを持つことから、TGFβ1は胆管上皮癌に対しオートクライン、パラクラインに作用すると考えられた。そこでTGFβ1に対する中和抗体を胆管上皮癌に作用させると、胆管上皮癌の増殖が抑制されることが解った。さらに胆管上皮癌にTGFβ1を作用させると、低濃度では胆管上皮癌の増殖を若干制御するが、高濃度ではその増殖を促進することを見いだした。すなわち以上より胆管上皮癌はTGFβ1を産成しオートクラインで増殖していると考えられた。このことは胆管上皮癌の臨床像をよく説明出来る。すなわち胆管上皮が癌化するとそれまで抑制因子であったTGFβ1を増殖因子とし急激に増殖し、自己で産成したTGFβ1により周囲の肝細胞等をアポトーシスさせるとともに繊維化を進め癌増殖に必要な環境を作っていくと考えられる。現在我々はTGFβ1のシグナルトランスダクションを中心にTGFβ1による胆管上皮癌の増殖メカニズムを解明している。
歴史的環境資源集積地域での保全計画を支援する古代史の時空間情報の解析手法

本研究は、遺跡の保存や復元が都市計画、空地開発等の都市開発とこれまで必ずしもうまく連動してこなかった点、遺跡保存に際しての遺跡周囲の環境や住民の意見等を十分に検討し、まちづくりと連携する必要性、また、現状では遺跡データの多くが、未だ体系的に整備されておらず、地理情報とも一体化していない点などを研究の背景として、都市計画、考古学の研究者による学際的な取組みとして着手した。本研究では、伊都国があったことで知られる糸島半島を研究対象地とし、遺跡データと地図データを統合し、インターネット上で利用できるシステム(Web GIS)の構築を試みた。また、遺跡データのまちづくりへの活用、都市計画家や考古学者などの異分野の専門家と行政や住民とのコラボレーション、古代の文脈解読等を支援するためのシステムとしてのコンテンツや機能の検討を行った。更に、構築したGISデータベースの応用方法の1つとして、遺跡の立地傾向を定性的、定量的に分析し、出土予測を試みるとともに、システムの有効性の検証を行った。構築したシステムの特徴として、インターネットの活用により多数の人々が情報を共有できる点、遺跡データの追加・更新を簡単に操作・管理できる点、GISの機能によりわかりやすい視覚的表現、情報の抽出や分析を簡単に操作し、実行できる点等が挙げられる。遺跡の立地傾向の分析において、これまでGISの利用例はあまり行なわれていないが、様々な要素が絡んでいる遺跡の立地の空間的関係について分析する上で、GIS技術の活用は大変有効であった。このシステムを使用することにより、時系列的、広域的な遺跡分布の把握が可能となり、分布状態の定性的分析、遺跡の立地地点の標高、傾斜角、傾斜方位をもとにした定量的分析から、遺跡相互の関係や遺跡と地理的条件や自然条件との関連が把握できた。歴史的環境資源を活かした地域計画を支援可能な地理情報システムの構築のために、初年度では歴史的環境資源が多く集積している福岡県糸島半島を対象に、歴史的環境資源および自然環境条件のデータベースの作成を行った。まず遺跡の名称、位置、時代、種類などの遺跡の考古学的情報のデータベースを作成した。遺跡のデータベースの構築にあたっては、「文化財分布地図」や「発掘調査報告書」を中心に、糸島半島の市町村において蓄積されてきている史跡や文化財の情報を用いた。また今回構築する地理情報システムは、将来的に都市計画分野の専門家のみならず考古学分野の専門家も交えた利用を想定しているため、遺跡の属性データについては歴史年代や地域性や形態など考古学的意味づけに基づいた分類を行っている。これまで、「文化財分布地図」などにおいては遺跡として一律に把握されてきたものを時代別に整理し、構築した歴史的環境資源のデータベースに基づいて、遺跡の所在を地図上にプロットした。次いで、既存の考古学研究の成果に基づいて、遺跡の分布に影響を与えてきたと考えられる、自然環境データの項目を選定し、電子情報化されているものを中心に、現在の地形などの自然環境データの収集を行った。また古代の遺跡分布の復原方法を検討した。以上の成果に基づいて、糸島半島全域における遺跡分布の時系列的変化と自然環境条件との関連を大まかに捉えることができた。