hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
テネイシンＣ抗体とα‐マンゴスチンとの複合による乳癌転移阻止の試み

腫瘍体積では対照群と比較して、全ての治療群で実験開始の1週より実験終了まで抑制が観察された。実験終了時の生体発光イメージングでは、対照群と比較して、明らかに投与群では転移の拡がりは小さい傾向にあった。病理組織学的検索では、リンパ節転移および肺転移は、対照群と比較して、全ての治療群で有意な低下をもたらした。腫瘍内の血管新生はMG群と複合投与群で、腫瘍内のリンパ管侵襲は全ての投与群で有意に低下した。腫瘍細胞のアポトーシスではMG群と複合投与群で有意な増加を、細胞増殖では全ての投与群で有意な低下をみた。【結論】高転移性マウス乳癌モデルに対して、TNC抗体あるいはMGは抗腫瘍効果を発揮し、特にリンパ節をはじめとする転移の抑制は臨床的意義の高い所見であると考えられた。TNC抗体では細胞増殖ならびにリンパ管侵襲の抑制、MGでは血管新生、リンパ管侵襲、細胞増殖の抑制とアポトーシスの誘導がみられ、これらが抗転移作用に関わっているものと考えられた。しかし、TNC抗体とMGを複合することによる明らかな抗腫瘍作用の増強効果は示されなかった。なお、最終年度には作用機序の解析として、PCNA陽性率による細胞増殖への影響をみた。乳癌転移抑制当該年度は作用機序につながるパラメーターを解析する計画となっており、概ね計画通りに研究は進んだ。腫瘍細胞のアポトーシスとしてTUNELアッセイ、腫瘍内の血管新生の評価としてCD31免疫組織学的染色、リンパ管侵襲ではpodoplanin免疫組織学的染色を行い、それらを定量的に解析した。また、肺、リンパ節転移だけでなく、全身諸臓器の転移をみた臓器についても、マウス1匹当たりの転移個数として、解析した。今回観察された抗転移作用は、アポトーシスの誘導、血管新生の抑制あるいはリンパ管内への癌細胞浸潤の抑制が作用機序の一端として示唆され、目的は概ね達成できたと考えられた。国内の学会において、ここまでの成果を段階的に発表してきた。しかし、腫瘍細胞の増殖率の指標であるBrdUの染色性が悪く、その他の増殖マーカーであるKi-67でも試みたが、やはり染色性が良好ではなく、腫瘍細胞の増殖の評価が未だ遂行されていない。そこで平成26年度は、DNA polymerase deltaの作用に関わる増殖因子のPCNAを用いて増殖率を評価する予定である。当該年度の研究実施計画で挙げられていた実験は全て遂行した。そのうち、近赤外線プローブを用いて、テネイシン抗体の腫瘍への集積性を観察した点は、本実験遂行への意味付けをもたらした。当初の研究実施計画では「マウス乳癌モデルを用いた転移抑制実験」の動物実験までを行い、病理組織学的解析は平成25年度の実施予定であったが、前倒しで行い、「病理組織学的解析」の転移の検索まで終了した。その結果、本年度でテネイシン抗体およびα-マンゴスチンのそれぞれ単独投与でリンパ節転移と肺転移の抑制をもたらしたことを確認した。腫瘍細胞の増殖の評価が未だであるので、PCNAに対する免疫組織学的染色を行い、腫瘍細胞の増殖率を解析する。パラフィン包埋された腫瘍組織からRNAを抽出し、リアルタイムPCRにて、腫瘍組織中のテネイシンC mRNA量を測定する。本研究課題で得られた成果を論文として取り纏め、国際的な学術雑誌に投稿する。平成24年度実施の「マウス乳癌モデルを用いた転移抑制実験」にて得られた病理組織標本を用いて、腫瘍内の血管新生(CD31)、リンパ管新生(podoplaninやLyve-1)、腫瘍細胞のDNA合成能(BrdU標識率)およびアポトーシス(ssDNA)を免疫組織染色を施して、定量的に解析してゆく。
漂着異国人長崎移送への藩の経済的負担をとおして見る江戸幕藩体制

本研究は、江戸時代「鎖国」後半期を対象として、漂着異国人長崎移送制度の経費をめぐり、幕府ー藩ー地域社会(漂着および移送の現場)三者のあいだでその制度が維持されつづけた要因を史料から分析。この分析をとおし、江戸幕藩体制の本質を改めて見とおそうとしたものである。分析の結果、移送の補助を成功させるべく情報収集の経費を地域社会に支給する制度が、幕藩体制を維持させる反面、体制を揺るがしうる支配の垣根を越えた情報ネットワークの構築にもつながっていくことを見とおせた。本研究は、江戸時代の「鎖国」後半期を対象として、漂着異国人長崎移送の経費をめぐる制度ー実態関係の問題を取りあげ、幕府ー藩ー地域社会(漂着および移送の現場)三者のあいだでその制度が維持されつづけた要因を史料から分析。その分析をとおし、江戸幕藩体制の本質を改めて見とおそうとするものである。当該期異国船対応の研究をめぐっては、今もなお、学界でさまざまな論著が発表されている。ただ、これらは、主として幕ー藩二者関係の問題を念頭に、領主支配という一面的な見方に偏りがちだった感が否めない。本研究は、こうした動向に対し、その二者関係だけでなくそれに“地域社会"を加えた計三者間の関係の視座でもって、国家史の全体を見据えつつ、問題の本質をより正確に論証できるものへと深化させる第一歩に位置づけた。研究内容については、異国船漂着事件が発生し、かつ一年度間の経費の動きがわかる藩・年代を選定して、移送に関する史料を分析した。本研究の前は、伊予国松山藩を対象にして、太平洋岸土佐以東に漂着し瀬戸内海経由で長崎へ移送された事件の史料分析を蓄積してきた。よって、伊予国松山藩をひとまず基準に定め、対照として、日本海に面して朝鮮船の漂着事件が多い松江藩・長州藩を選び、同じ時期について藩財政と移送に要した経費との史料を調査した。こうして、当時国内普遍的な異国船対応と藩財政との関係を見とおそうとしたのである。研究の結果、幕府権力は、藩権力に対し移送を実施・監督させる一方、地域社会にはその通行予定情報を直接通達するのだが、このなかで藩は、馳走の監督者として地域社会に対し通行情報を補完させる役割を課した。地域社会は、藩から経費を受けつつ幕藩体制を維持するための情報ネットワークを構築して移送を補助するのだが、実をいえばそれは、一方で幕藩体制を揺るがす支配領域を超えたネットワークにもつながる、との展望を得たのである。本研究は、日本近世のいわゆる「鎖国」政策を採っていた時代について、漂着異国人長崎移送の経費をめぐる制度ー実態関係の問題を取りあげ、幕府(中央権力)ー藩(地方権力)ー地域社会(漂着および移送の現場)三者のあいだでその制度が維持されつづけた要因を古文書史料から分析。この分析をとおし、江戸幕藩体制の本質を改めて見なおそうとするものである。こうした目的を達するべく、平成24年度は、関係する先行研究を改めて整理し着眼点を明確に定めたうえで、もっぱら、史資料の調査・撮影およびデータの編集をおこなう期間にした。具体的には、香川県立文書館・高知県立図書館・大阪府立中央図書館・兵庫県立図書館など瀬戸内海の交通路に関係する図書館を訪問し、未読の史資料を、データベースの整理をとおして確認し内容を分析した。一方で、東京都立中央図書館・千葉県立図書館を訪問し、当時の幕政関係とともに江戸湾近郊にあたる地域社会の史資料の確認・閲覧もおこなった。もちろん併せて、未読の文献を購入し、論証内容の分析をおこなった。以上の新規入手史資料を、広島大学の学生たちに補助してもらいながらパソコンのエクセルにより、新たにデータベース化した。そして、年度内の成果については、2つの事前審査つき学会大会で口頭発表をおこなうとともに、論考1本にまとめて公表している。また、平成24年度以前の成果と24年度における新規の成果とを結びつけて、翌25年度中に1本の単著を発表することが決まっている。以上の成果は、本研究を推進するうえで重要な研究史像を補完していくとともに、史料情報を充実させて、研究の道筋を明確にすることとなった。わが国は海に囲まれており、当時異国船関係の史料は海に面する全国各地に現存しており、よって、研究史も各地にさまざま存在する。今後も引き続いて、全国を視野に史資料の渉猟に努める必要があることを実感できたのである。本年度は、もっぱら研究内容を正しく位置づけることを念頭に置きつつ、テーマに関係する先行研究と史資料所在の確認とに努めた。「研究の目的」とした、異国船への対応が〝現場の負担〟として、朝鮮人日本海沿岸漂着と中国人太平洋岸漂着とが別個のテーマのように取り扱われてきた事実に着目し、それらの問題点を切り口にしながら個別実態分析の成果を、対比させつつ総合的に見ていく。

こうして、当該研究を、領主支配という一面的な見方に偏りがちだったものから全体を踏まえたうえで問題の本質を論証できるものへ深化させる第一歩にするとともに、現代の国家的な制度が長らく継続していくあり方を考える1つの教材にすることに対しては、基礎的な作業をしたに過ぎない感は否めない。しかし、こうした作業をとおして、未読だった史資料をカバーし、これから問題の本質を正しく捉えていくうえでの方向性を決めることができた。その点で、当初に定めた平成24年度内の目的に対しては、おおむね順調に進展していると考える。今後は、これまで明確にした研究の方向性と、新たに入手した先行研究の史資料にもとづいて本格的な史料分析に入り、一つの結論と展望を見いだしていく。具体的には、中国人漂着に関係する太平洋岸・瀬戸内海と朝鮮人漂着との関係が大きい日本海沿岸とに関する古文書史料について、研究上新たに入手すべきと判断したものを引き続き調査し分析する。次に、収集した史料を、中国人の場合と朝鮮人の場合とに分けて分析を試み、両者の、長崎移送における共通点と相違点を整理する。この作業において、移送を補助する関係藩の経費支出の動向に着目し、幕府が規定した漂着異国人長崎移送制度について、両者をめぐっていかなる普遍性が存在したのかを見とおしていく。以上の作業により、当時における幕藩関係の本質について、先行研究から新たにいえることがないか検討することで「本研究の目的」を達していきたい。なお、史資料の収集については、平成24年度に実施した東京都立図書館・千葉県立図書館での作業が残っているので、その続きをおこなう。また、日本海沿岸に関するものの渉猟が本格化できていないため、この渉猟にも重点を置くようにする。旅費に関しては、本年度までに完結できなかった、東京都立中央図書館・千葉県立図書館での江戸幕政および江戸湾近郊の地域社会に関する史資料の調査と、島根県立図書館・山口県文書館での朝鮮人日本海沿岸漂着に関する史料の渉猟とにおいて用いることを中心にしたい。以上により、本研究の基礎的な作業を完成させていく予定である。物品費関係については、次年度における作業の中心である収集史料の分析が大学の研究室内で遂行できることから、特に多額なものを購入する必要はなく、全体的な支出も少なくなる予定である。その他については、研究成果を公表すべく、学会誌への投稿や『研究成果報告書』の作成・製本で必要な経費を使用したいと考えている。
「惑星という庭」の美学的含意――ジル・クレマン影響作用史の確立

最終年度はこれまで同様、「惑星という庭」の影響作用史を中心に検討し、これまでの研究を参照しながら最終的な体系化を試みた。また、二年目にテクストを検討したピクチャレスク理論や、ラウドン、ロビンソンの庭園論についても、イギリスでの文献調査、関連遺跡、庭園群のフィールドワーク、撮影などの資料収集をおこった。この調査から外来種を積極的に使用し、おびただしい植物種を植栽するこれら庭園と「惑星という庭」の関連性を推定することができた。固有種を扱うにもかかわらず「惑星という庭」において重要な位置を占めるブルレ・マルクスについてもテクストを中心に引き続き検討を進めた。ブルレ・マルクスがドイツ留学中の植物園でブラジルの固有植物群の美を認識した挿話に着目し、在来種にたいして外来種を見るかのような異化効果が働いていたことを指摘した。こうして「惑星という庭」の背景に「自然鑑賞における枠の設定」「観光による異化効果の利用」「異国の植物種の蒐集展示」という枠組みが含意されていることを理解することができた。さらに、クレマンの「共生する人間」(2009)のテクストおよびデッサンを中心的に分析し、クレマンにおける「共生」概念について検討をおこなった。クレマンの他のテクストとの比較検討をおこなうことで、「共生」概念が一般的な循環的エコロジーを説くためのものというだけではなく、人間と自然が干渉するなかで生成する形態に注目する理論でもあることが明らかになった。ジル・クレマンの「惑星という庭」の主張を明確化するため、初年度はこの概念を主題とした一次文献の読解と、他の二次文献の収集を中心に研究を進めた。具体的に読解と分析を進めた文献は、クレマンの著書である『トマと旅人』(1997)、『惑星という庭』(1999-a)、『惑星という庭』(1999-b)。同時並行して収集した二次文献はクレマンの庭園理論の理解に必要となる人類学や美学等の基礎文献。先行研究ですでに示したように、クレマンは「動いている庭」が複数のアクター(来園者、植物、動物、庭師等)の相互干渉によって成立することを非常に重視している。本研究では、この読解を「惑星という庭」にも強く読み込むことで、一般的に自然保護論の象徴として人口に膾炙してきたこの概念を理論化することが狙いだが、上記3つの文献中においても、クレマンのこの基本的発想を改めて確認することができている。この読解を推し進めることで、これまでバリドンやラシーヌによって追認されてきた自然保護論としての「惑星という庭」概念の理解は非常に偏ったものだったことが明らかとなるだろう。クレマンの庭園理論を具体的な諸アクター連関から捉え直すことは、クレマン自身も関わりの深い近年の人類学や美学の動向とも呼応しており、次年度以降も引き続き「惑星という庭」が初めて提案された『トマと旅人』や、庭師を複数のアクターのなかの「特権的アクター」として提示した『惑星という庭』(a)を中心に分析を継続していく。初年度は当初予定していた海外での調査を見送ることになったため、「惑星という庭」展の資料収集と再構成については計画から遅れがある。しかしながら海外調査は今年度予定しており、主要文献の分析、およびブルレ・マルクスの資料収集は着実に進展しているため、大きな遅れはないと判断している。初年度に引き続き、クレマンの庭園理論を具体的な諸アクター連関から捉え直す作業を進めた。二年目にはクレマンの仕事にも言及しており関係の深いブリュノ・ラトゥールの翻訳が進んだこともあり、科学人類学の動向を視野に入れながら研究を継続した。また同様に「惑星という庭」が初めて提案された『トマと旅人』および、庭師を複数のアクターのなかの「特権的アクター」として提示した『惑星という庭』の読解も引き続きおこなった。また三年目にあたる来年度は、クレマンが直接言及しており、またクレマンの庭園構造の源泉と見なすことのできる18-19世紀イギリス庭園史、とりわけピクチャレスクおよびその後継であるガーデネスクとの影響作用史を確定する作業を開始した。具体的には、ピクチャレスクの伝統(バーク『崇高と美の観念の起源』、ギルピン『ワイ川紀行』、プライス『ピクチャレスク試論』)とそれを批判継承したガーデネスクの理論(ラウドン『造園百科』、『ガーデナーズマガジン』、『ヴィラの庭師』)をおもな検討対象とし、とりわけ「惑星という庭」の論理構造および作品構造との共通点となる点に絞ってイギリス庭園美学を「惑星という庭」の思想的源泉に位置づけた。「惑星という庭」は同タイトルの展覧会の成功によって少なくともフランスでは人口に膾炙したが、その受容は自然保護論に偏向している。来年度の研究はこれらを是正したうえで近代イギリス庭園美学との関係を明らかにすることに主眼を置いた。二年目にあたる今年度は昨年より予定していた海外での調査研究をふたたび見送ることになってしまったため、「惑星という庭」展の資料収集と再構成については計画から非常に遅れていると言わざるをえない。しかしながら三年目となる来年度は海外渡航が可能になる見込みが高く、海外での調査研究については準備も進めており、来年度重点的におこなうことを予定している。しかしながら全体としてみれば、主要文献の分析、および関連文献の収集については着実に進展しており、大きな遅れはないと判断している。

また、二年目にテクストを検討したピクチャレスク理論や、ラウドン、ロビンソンの庭園論についても、イギリスでの文献調査、関連遺跡、庭園群のフィールドワーク、撮影などの資料収集をおこった。この調査から外来種を積極的に使用し、おびただしい植物種を植栽するこれら庭園と「惑星という庭」の関連性を推定することができた。固有種を扱うにもかかわらず「惑星という庭」において重要な位置を占めるブルレ・マルクスについてもテクストを中心に引き続き検討を進めた。ブルレ・マルクスがドイツ留学中の植物園でブラジルの固有植物群の美を認識した挿話に着目し、在来種にたいして外来種を見るかのような異化効果が働いていたことを指摘した。こうして「惑星という庭」の背景に「自然鑑賞における枠の設定」「観光による異化効果の利用」「異国の植物種の蒐集展示」という枠組みが含意されていることを理解することができた。さらに、クレマンの「共生する人間」(2009)のテクストおよびデッサンを中心的に分析し、クレマンにおける「共生」概念について検討をおこなった。クレマンの他のテクストとの比較検討をおこなうことで、「共生」概念が一般的な循環的エコロジーを説くためのものというだけではなく、人間と自然が干渉するなかで生成する形態に注目する理論でもあることが明らかになった。二年目は初年度同様クレマンの重要文献の分析を続けるとともに、フランスでの資料収集をおこなう。並行して、この研究の中心的課題のひとつであるブルレ・マルクスの研究に着手する。具体的にはクレマンがブルレ・マルクスに言及しているテクスト(カヴァルカンティ他編『ホベルト・ブルレ・マルクス』(2011)に所収およびクレマン『惑星という庭』(1999-a))の分析を進める。最終年度にあたる来年度は初年度、今年度同様クレマンの重要文献の分析を続けるとともに、フランスでの資料収集を重点的におこないたい。また、ポルトガル語文献が多く困難ではあるが、中心的課題のひとつであるブルレ・マルクスの研究に着手する。最終年度も前年度までにえられた成果を引き続き発表していくとともに、引き続き影響作用史を検討し、歴史的知見を総合して「惑星という庭」の体系化を試みる。「惑星という庭」の美学的含意を明らかにすることで、クレマンの言う「共生」のありかたもまた美学的射程を持つものとして考察し直す必要があるため、クレマンによる「共生する人間」のテクストおよびデッサンを軸にこの概念を検討し、その内実を明らかにしたい。当該年度より現在の大学に赴任することとなり、予定が読めない部分が多かったため、夏季あるいは春季に予定していたフランスでの海外調査を次年度に繰越すことにしたことが、次年度使用額が発生した理由である。当該年度も海外調査をとる十分な時間をとれなかったので未使用額が生じたが、来年度に集中しておこなうため、十分計画的に消化できる。今年度には海外調査を予定しているので十分に消化できる。
皮質-皮質間誘発電位を用いたてんかんネットワークの研究

てんかん発作は大脳灰白質の神経細胞の突発性過剰放電に由来するが、ここで発生した異常放電は、脳内のネットワークを介して伝播し、様々な発作症候を出現させることとなる。脳内は皮質、皮質下繊維を介した複雑なネットワークを形成しており、てんかん発作波の伝播には、生理的なネットワークのほかに、てんかん原性によって形成された異常なネットワークも含むと考えられているため、より病態の解明を困難なものとしている。本研究では、発作焦点を電気刺激することで得られる特異的な所見、もしくは、発作波の伝播に関わるネットワークの検索を行うことを目的として発作焦点の皮質刺激を行いながら、皮質-皮質間誘発電位記録を行った。現在のところ、33症例につき記録を行い、誘発電位の振幅と発作の伝播時間の関係、発作間欠期棘波の分布と発作焦点からのネットワークの位置関係につき解析中である。また、本研究に関連し、皮質電気刺激による脳機能マッピングと皮質-皮質間誘発電位記録の手法を応用し、frontal aslant tractや側頭葉底部言語野、聴覚のネットワーク、機能野の分布などの機能的なネットワークについても解明を行い、さらに皮質-皮質間誘発電位の麻酔の影響や電気刺激によって誘発されるafterdischargeの分布についても解析し、学会と論文の発表を行った。現在、Diffusion tensor imageなどの機能画像と皮質-皮質間誘発電位記録との相関についても解析を行っている。本研究では、発作焦点を刺激することで得られる特異的な所見、もしくは、発作波の伝播に関わるネットワークの検索を行うことを目的として発作焦点の皮質刺激を行いながら、皮質-皮質間誘発電位記録を行った。現在のところ、14症例につき記録を行い、誘発電位の振幅と発作の伝播時間に逆相関の関係があること、発作間欠期棘波が、発作焦点からのネットワークに一致して出現することを示し、学会発表を行った。今後、定位的深部脳波の導入を準備しており、脳深部のネットワークについても解明を進める予定である。14症例につき、発作焦点の皮質刺激を行いながら皮質-皮質間誘発電位記録を行っており、そのうち、10症例において、術後、1年以上が経過して、発作の消失が確認できている。予定症例の20例を集めてから論文化する予定である。現在のところ、19症例につき記録を行い、誘発電位の振幅と発作の伝播時間に逆相関の関係があること、発作間欠期棘波が、発作焦点からのネットワークに一致して出現することを示し、学会発表を行った。また、本研究に関連し、皮質電気刺激による脳機能マッピングと皮質-皮質間誘発電位記録の手法を応用し、frontal aslant tractや側頭葉底部言語野などの機能的なネットワークについても解明を行い、学会と論文の発表を行った。今後、周波数解析などの手法を用いて、焦点を刺激した際の特異的な反応や定位的深部脳波を使用した脳深部を含めたネットワークについても解明を進める予定である。また、Diffusion tensor imageなどの機能画像と皮質-皮質間誘発電位記録との相関についても解析を行う。現在のところ、19症例につき、発作焦点の皮質刺激を行いながら皮質-皮質間誘発電位記録を行っており、ほぼ予定症例の20例の記録を達成している。今後は、1年以上の発作抑制を確認してから論文化を行う予定である。

現在、Diffusion tensor imageなどの機能画像と皮質-皮質間誘発電位記録との相関についても解析を行っている。現在のところ、硬膜下電極を用いた脳表に限られた評価であり、脳の深部までは評価できていない。今後は、深部も含めた空間的な広がりを見る上では、定位的深部脳波の導入も検討している。収集したデータの解析を行い、論文化を行う。また、現在のところ、硬膜下電極を用いた脳表に限られた評価であり、脳の深部までは評価できていない。今後は、定位的深部脳波を用いた深部も含めた空間的なネットワークの解析を行う予定である。初期に導入を予定していたデータ解析用ソフトに適切なものがなく、導入を控えたため、次年度使用額が生じた。定位的深部電極導入のための費用に充てる予定である。
原爆被爆者甲状腺癌における分子異常の特徴解析

2.RET遺伝子のFISH解析:1例にRET遺伝子増幅を認めた。131Iによる内照射治療後の再発性腫瘍で未分化癌であった。その他、RET増幅は放射線関連乳頭癌と低分化乳頭癌に認めた。発症機構にゲノム不安定性の関与が推察される。3.被爆者濾胞上皮のゲノム不安定性:53BP1フォーカス形成は癌細胞で有意に高度で、上流分子のpATMやp53と共局在する。癌周囲の濾胞上皮の一部でも53BP1フォーカスがみられ、癌化過程の初期のイベントである可能性がある。4.BRAF遺伝子変異:被爆者乳頭癌14.9%にT1799A点突然変異を認め、85.1%は野生型であった。変異群と野生群との間に被爆の影響は認めなかった。5.甲状腺癌RET遺伝子増幅とゲノム不安定性:乳頭癌のRET遺伝子増幅は放射線誘発と高悪性度群に限られる。53BP1発現は、腺腫でDNA損傷応答型、未分化癌では修復異常型へと変化した。ゲノム不安定性は良性腫瘍の時期より誘導され、癌化進展とともに亢進することが示唆される。放射線誘発乳頭癌の53BP1現型は修復異常型であった。放射線誘発甲状腺癌のRET増幅へのゲノム不安定性の亢進の関与が示唆される。1)被爆者甲状腺乳頭癌組織の収集:長崎大学附属病院で1978年から1999年の間に切除された被爆者乳頭癌症例57例の保存パラフィンブロックを収集し、免疫組織化学、FISH、核酸抽出に供するための切片を作製した。57例の男女比は51:6、被爆時年齢は0-39才、平均15.4才、切除時年齢は49-78才、平均59.6才であった。2)RET/PTC1、PTC3遺伝子再構成のRT-PCR解析:パラフィン切片より全RNAを抽出した。57例中51例(89.5%)でRT-PCRによりTubulinの発現の増幅は可能であったが、RET/PTC1とPTC3はともに検出できなかった。乳頭癌におけるRET遺伝子再構成の頻度は報告により様々であるが、日本人では10%未満と特に低頻度である。被爆者乳頭癌でのRET/PTC1とPTC3の関与は低頻度と思われる。3)RET遺伝子再構成のFISH解析:1例にRET遺伝子異常を検出した。腫瘍細胞核内に2個のCEP10シグナルと数個のRET遺伝子シグナルが観察され遺伝子増幅と思われ、新規異常である。本症例は57才男性、被爆時6才の非直爆被爆者、44才に乳頭癌による甲状腺全摘術後の再発性腫瘍であった。1311による150mCiの内照射治療後で、組織型は未分化癌であった。放射線被曝との関連を評価する目的で、放射線関連乳頭癌3例と散発性乳頭癌12例、未分化癌6例のFISH解析を行った。その結果、RET増幅は放射線関連乳頭癌と未分化癌全例と散発性乳頭癌の1例に認めた。散発性乳頭癌の陽性例は低分化癌で、陰性例は全て高分化癌であった。甲状腺がんのRET遺伝子増幅は放射線関連と高悪性度群に限られ、発症機構にゲノム不安定性の関与が推察される。1.ゲノム修復関連蛋白の免疫組織化学:被爆者甲状腺組織においてゲノム不安定性の程度の指標としての53BP1発現を免疫組織化学的に検索した。非腫瘍性濾胞上皮では、遠距離被爆群に比し近距離被爆群で53BP1フォーカス形成の程度の充進は観察できずむしろ抑制傾向にあった。2.被爆者濾胞上皮のゲノム不安定性:53BP1フォーカス形成の程度は癌細胞で有意に高度であり、上流分子のpATM発規と共局在し、野生型p53共局在する。癌周囲の濾胞上皮の一部でも53BP1フォーカス形成がみられ、pATMやp53発現と共局在していた。

今回、53BP1発現を指標として、近距離被爆者にゲノム不安定性の亢進を明らかにできなかったが、癌周囲の濾胞上皮の53BP1フォーカス形成は癌化過程の初期のイベントである可能性を示唆する。3.BRAF遺伝子異常解析:被爆者乳頭癌47例中7例(14.9%)にT1799A点突然変異を認め、40例(85.1%)は野生型であった。変異群と野生群との間に被爆距離(平均4.5vs.3.2km)、被爆時年齢(平均15.7vs.16.8才)、潜伏期(平均43.9vs.43.5年)の有意差は認めなかった。4.甲状腺癌のRET遺伝子増幅とゲノム不安定性:乳頭癌のRET遺伝子増幅は放射線誘発と高悪性度群に限られる。甲状腺腫瘍の53BP1発現様式は、腺腫ではDNA損傷応答型、未分化癌では損傷修復異常型へと変化した。ゲノム不安定性は良性腫瘍の時期より誘導され、癌化進展とともに亢進することが示唆される。放射線誘発乳頭癌の53BP1発現型は、未分化癌と同様全例損傷修復異常型であった。放射線誘発甲状腺癌のRET遺伝子増幅への損傷修復異常に基づくゲノム不安定性の亢進の関与が示唆される。
半数体タバコ葉切片培養系を用いた新規細胞接着変異体の作出と遺伝子解析

高等植物の形態形成現象、特にメリステムの形成と維持の機構を理解するうえで、細胞間の接着が時空間的にどのように制御されているのかを知ることは欠かすことができない。しかし現在のところ、細胞接着の主役であるペクチンの生合成機構に関する知見は極めて乏しい。本研究では、半数体タバコを用いた新たな変異体作出系により細胞接着変異体を作出し、その遺伝子を解析することにより、高等植物の細胞接着に関わる遺伝子のメリステム形成と維持における役割を明らかにする事を目的とした。半数体Nicotiana plumbaginifoliaの葉切片にアグロバクテリウムを介してT-DNAを導入し、不定芽形成能力の喪失と共に細胞接着性の低下した変異体を作出した。そのうちnolac-H18株において、変異の原因遣伝子として新規糖転移酵素遺伝子=NpGUT1(glucuronyltransferase 1)が同定された。NpGUT1は、ペクチン多糖にグルクロン酸を転移する新規酵素をコードするペクチン合成に関わる初めての遺伝子で、頂端分裂組織で特に発現が強かった。また、変異体のペクチンではホウ素を介した分子間架橋が形成されなかった。一方、ペクチンのアラビナン鎖の伸長が著しく抑制されていることが判明している変異体nolac-H14において、原因遺伝子として新規膜タンパク質をコードするLARA1(long arabinan related protein 1)が同定された。過剰量のアラビノースの添加により変異形質が回復したことから、LARA1はアラビノース転移反応の基質であるUDP-アラビノースの供給に関与すると考えられた。また、pLARA1::GUS形質転換植物においてLARA1は、茎頂および側根原基での発現(根端では無し)が確認された。細胞間の接着が時空間的にどのように制御されているのかを知ることは、高等植物の形態形成現象を理解するうえで欠かすことができない。しかし、現在、細胞接着の主役であるペクチンの生合成機構に関する知見は極めて乏しい。本研究では、半数体タバコを用いた新たな変異体作出系により細胞接着変異体を作出し、その遺伝子を解析した。ペクチンのアラビナン鎖の伸長が著しく抑制されていることが判明している変異体nolac-H14において、原因遺伝子として新規膜タンパク質をコードするNOLAC-H14が同定された。NOLAC-H14の転写産物は、茎頂と茎に多く、NOLAC-H14のプロモーターは、主に茎頂に,おいて働くことが示された。また、35S::NOLAC-H14:GFPを導入したBY-2細胞の観察により、NOLAC-H14は小胞体に局在する可能性が確認された。新規な膜タンパク質をコードするNOLAC-H14は、ペクチンのアラビナン鎖の伸長に重要な働きをしていると考えられた。また、nolac変異体の培養系の改良により、これまで維持することができなかった多くの変異株の増殖が可能になった。今後は、nolac変異体の作成に従来のT-DNA導入による方法に加え、アクティベーションタギングを用いることで、さらに多種のnolac変異体の獲得ができるものと考えている。細胞接着に関連したこれらの変異体の遺伝子解析を進めることで、新たな細胞接着関連遺伝子やペクチンなどの細胞壁多糖合成酵素遺伝子の同定が進むことが期待される。
生物の選択的金属結合能を利用した重金属センサーと高選択的金属回収技術の開発

本研究では、ホヤから抽出したバナジウム結合タンパク質であるVanabinの遺伝子を大腸菌株に発現させ、重金属センサーとして利用するための開発を行ない、その濃縮機能を利用した金属の高選択的分取・回収技術の開発を行うために、以下の研究を実施した。1.Vanabin2の金属結合部位と予想されるアミノ酸に変異を導入した種々の変異体を作製した。得られた変異型Vanabin2の金属選択性・親和性をHummel Dreyer法によって調べたところ、バナジウム結合能が大きく変化するアミノ酸残基を見出した。いくつかの変異体についてCDスペクトル解析を行ったが、大きな変化は認められなかった。2.Vanabin2の9対のSS結合の、金属結合能および構造安定化に対する寄与を調べるために、一連のセリン置換変異体を作成した。N末端側から6対のSS結合を欠損したSSml-6変異体は非常に断片化しやすく、特に5番目のSS結合が構造の安定化に関わっていることが示唆された。3.Vanabin2の高親和性金属結合部位と予想される部位の近傍にトリプトファン残基を導入した。トリプトファンの吸光および蛍光と金属結合との関係に関する予備的実験を行った。4.イミノ二酢酸の蛍光誘導体のいくつかについて、四価および五価バナジウムとの結合を調べたが、溶解度や結合能の問題があり、有用な物質は見つからなかった。本研究では、海産無脊椎動物ホヤから抽出したバナジウム結合タンパク質であるVanabinの遺伝子を大腸菌株に発現させ、重金属センサーとして利用するための開発を行なった。1.野生型Vanabin2の金属結合能に対するpHの影響を調べた。pH7.5では20個のバナジウムイオンがVanabin2に結合するのに対して、pH4.5では4個しか結合しないことがわかった。銅イオンはいずれのpHでも4個結合した。2.部位特異的変異導入法によってVanabin2タンパク質の金属結合部位に関する変異体を作成し、バナジウムや鉄、銅などの種々の金属との結合能力に与える影響を調べた。3.Vanabin2タンパク質の構造を円二色性偏光分析によって解析した。pHの変化および金属イオンの添加による構造変化を調べたが、特に大きな構造変化は無かった。ジチオトレイトールの添加によってSS結合が切断されると円二色性偏光は大きく変化したが、金属の添加による変化はなかった。4.種々の蛍光キレート物質の、バナジウムイオンによる蛍光強度変化を調べた。カルセインの蛍光がバナジウムの価数と濃度によって変化することがわかった。カルシウムグリーンの蛍光はバナジウムイオンの添加によってほとんど変化しなかった。
新規非鉛巨大圧電体材料の創生

本研究は圧電特性の測定および新規MPBの探索を目的に下記の実験を行った。1.正方晶BiFeO_3-Bi(Zn_<1/2>Ti_<1/2>)O_3薄膜の作製と正方晶性の制御(100)SrRuO_3//(100)SrTiO_3電極付き基板上にMOCVD法によって作製に成功した。作製した薄膜の正方晶性は1.22と従来のPbTiO_3やBaTiO_3の正方晶強誘電体と比べて非常に大きい。作製した薄膜の強誘電性を測定したところ、分極反転は確認できなかった。これは巨大正方晶性が原因と考えている。従って次にBi(Mg_<1/2>Ti_<1/2>)O_3を固溶させることで正方晶性を制御した。制御された薄膜の正方晶性はPbTiO_3と同様の正方晶性(1.07)を有し、分極反転を確認した。上記に記した正方晶構造の薄膜と菱面体晶BiFeO_3-Bi(Mg_<1/2>Ti_<1/2>)O_3の固溶体を作製することで、その組成相境界を発見した。組成相境界では正方晶および菱面体晶の共存領域が存在し、モデル材料のPb(Zr,Ti)O_3と同様の振る舞いを示していることが確認された。正方晶と菱面体晶の組成相境界において比誘電率および圧電性の向上が確認された。この挙動は従来のPb系材料などに見られる正方晶・非正方晶組成相境界と同様であった。基板面外方向の圧電性は最大300pm/Vを示し、非鉛圧電体材料の中では非常に大きな値であることが確認された。BiFeO_3-BiCoO_3膜の圧電研性評価をpulse電界印加によるin-situ圧電/分極同時測定を用いて行った。サブマイクロオーダーのX線を作製できるSPring-8において、対称面及び非対称面の測定から材料自身の圧電定数を測定することで特性の良悪を判断した。また、新規材料開発としてBiFeO_3-Bi(Zn_<1/2>Ti_<1/2>)O_3固溶体のエピタキシャル膜をMOCVD法で作製した。1新規評価システムの開発圧電性は結晶格子の歪によって生まれるため、X線測定を用いることで直接格子観察を行えば特性の評価が可能となる。またリーク成分を無視することができるナノ秒オーダーの電圧印加を用いれば、結晶格子を歪ます事が可能となる。この測定を放射光を用いて時間同期させ、時分割測定に成功した。2上記のシステムを用いた、新規圧電体材料BiFeO_3-BiCoO_3薄膜の評価新規材料の圧電性の測定に成功した。その値(d_<33>)は正方晶材料のBiCoO_3を固溶させることでBiFeO_3単体(約30pm/V)よりも2倍大きな値(60pm/V)を示す事がわかった。さらに定量的な値を評価するために、既存値のわかるPb(Zr,Ti)O_3についても評価したところ、既存値とも同様の値を示した。高圧安定相である正方晶Bi(Zn_<1/2>Ti_<1/2>)O_3を常圧安定相であるBiFeO_3と固溶させることで相境界を有する非鉛圧電体薄膜の開発に成功した。さらに固溶範囲がBiFeO_3-BiCoO_3に比べ、2倍広いことが確認できた。
キラル放射性薬剤を用いた神経伝達機能の非侵襲画像評価法の開発と臨床診断への応用

本研究では、光学活性な放射性リガンドと核医学放射線画像計測法とを用いて、脳、心筋での神経伝達機能をインビボで定量画像解析する方法を開発し、脳および心筋での神経疾患の新しい臨床核医学診断法を提案することを目的として、以下の成果を得た。1.中枢ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)を対象として、レセプター相互作用に関する構造活性相関的考察により、ピリジン環の5位に核医学画像解析に適した性質を有する123-ヨウ素を導入した光学活性な(S)-5IAを設計・合成した。インビトロアッセイにより、(S)-5-IAはnAChRに対して高い親和性と選択性を有することを見出し、さらに、その高比放射能の放射性ヨウ素標識体を合成し、それをマウス、ラット、コモンマーモセットに静注後の体内分布を調べた結果、脳への高い移行性およびnAChR密度に応じた脳内局所集積を示し、(S)-5-IAはインビボでも脳内のnAChRに結合することが示された。2.脳、心筋のノルアドレナリントランスポータ(NET)の核医学画像化を目的として、化学構造-活性に関する考察に基づいて、トキセチンのベンゼン環の2位にヨウ素を導入した123-1-(R)-MIPPを設計・合成した。(R)-MIPPについて、NETへの親和性を測定したところ、光学異性体である(S)体に比べ、NETに対して高い親和性と選択性を有することを見出した。また、これをラットに静注し、脳、心筋局所での分布を調べた結果、NETの密度に応じた脳、心筋内局所集積を示した。3.このことより、123-ヨウ素で標識された(S)-5IAおよび(R)-MIPPを用いて、非侵襲的に中枢nAChおよびNE神経伝達系のインビボでの情報を定量的に得られる可能性が示された。本研究の目的は、光学活性な放射性リガンドとPETやSPECTによる核医学放射線画像計測法とを用いて、生きている脳での神経伝達機能をインビボで定量画像解析する方法を開発し、それを基礎とした、新しい脳機能の実験評価法、さらに脳神経疾患の新しい臨床核医学診断法を提案することにある。そのために、本研究では、アルツハイマー病や分裂病などの疾患に関連するといわれている中枢ニコチン性アセチルコリン受容体(nAchR)およびノルアドレナリントランスポータ(NET)機能を対象として、核医学画像解析に適した性質を有する123-ヨウ素を放射性核種とする放射性化合物を設計した。レセプター相互作用に関する構造活性相関的考察により、nAchRに対してはニコチンのピロリジン環部をアゼチジン環に変換し、またピリジン環の5位に放射性ヨウ素を導入した光学活性な(S)-5IAを、またNETに対してはトモキセチンを母体化合物として、化学構造-活性-分布相関に基づいてベンゼン環の2位にヨウ素を導入した(S)-2-ヨードトモキセチン(2-IT)をそれぞれ設計・合成した。得られた化合物について、それぞれnAchRおよびNETへの親和性を測定したところ、5-IAは(S)-ニコチンの約10倍高い中枢ニコチン受容体親和性、2-ITはトモキセチンと同等のNET親和性を示した。

また、125-ヨウ素標識体をそれぞれ合成し、それらをラットに靜注し、脳局所での分布を調べた結果、両化合物共に脳への高い移行性とともに、nAchRまたはNETの密度にそれぞれに応じた脳内局所集積を示し、インビボでも脳内のnAchRおよびNETにそれぞれ結合していることが示された。このことより、123-ヨウ素で標識された(S)-5IAおよび2-ITを用いて、SPECTにより中枢nAcRおよび関連神経伝達系のインビボでの情報を得られる可能性が示された。本研究では、光学活性な放射性リガンドとPETやSPECTによる核医学放射線画像計測法とを用いて、脳での神経伝達機能をインビボで定量画像解析する方法を開発し、脳神経疾患の新しい臨床核医学診断法を提案することを目的として、以下の成果を得た。1.前年度までに開発に成功した、中枢ニコチン性アセチルコリン(nACh)受容体に高い親和性と選択性を有する123-I-(S)-5IAについて、これのラットおよびコモンマーモセットでの体内分布挙動、特に脳内分布挙動を既設の高解像力動物用放射線画像撮像装置を用いて無侵襲的に経時的、定量的に測定し、その分布がインビトロアッセイで得られるnACh受容体と高く相関することを認めた。また、アルツハイマー病との関連から脳内のマイネルト核へのイボテン酸投与によるマイネルト核障害モデルを作成し、その動物での123-I-(S)-5IAの脳内分府を検討した結果、大脳皮質で低下することを見出した。2.脳のノルアドレナリントランスポータ(NET)の核医学画像化を目的として、化学構造-活性に関する考察に基づいて、モキセチンのベンゼン環の2位にヨウ素を導入した123-I-(R)-MIPPを設計・合成した。(R)-MIPPについて、NETへの親和性を測定したところ、(S)体に比べ100倍以上高いNET親和性を示した。また、これをラットに靜注し、脳局所での分布を調べた結果、両化合物共に脳への高い移行性とともに、NETの密度に応じた脳内局所集積を示した。3.このことより、123-ヨウ素で標識された(S)-5IAおよび(R)-MIPPを用いて、非侵襲的に中枢nAChおよびNE神経伝達系のインビボでの情報を定量的に得られる可能性が示された。
デザイン領域における高等教育で活用するe-プロトタイピング学習教材と学習法の開発

本研究では、デザイン領域における高等教育の中で、エレクトロニクスの理解に基づく造形と機能、両方において高い創造性とデザイン力を製品開発学習の中で身につけられる学習教材として、パターンデザインによるLED照明を導電インクで実現するe-プロトタイピング学習教材を実現した。具体的には、LED照明を制作するためのパターンをデザインできるウェブアプリケーション「トライアングルパターンメーカー」をインターネット上に公開し、これまで学習が難しかったパターンデザインとエレクトロニクスの基礎、両方を学習する方法である。平成27年は、研究計画に基づいてデザイン系学部、学科を持つ大学の製品開発を題材にした授業調査をを行ったうえで、造形学習教材の開発を行った。開発を行った学習教材は「ワン・トゥー・トラス[1]」という中央部に磁性体をもち、両端に磁石がある棒状の教材である。ワン・トゥー・トラスは、ユニット組みあわせることにより長さを変えることができ、幾何形体とトラス構造を中心に造形することができるので、初期の大まかな形のプロトタイピングや構造体を実現できる特性を活かして主に造形面のプロトタイピングを行う事が可能である。また、開発を予定しているマグネットの接合に電極をあわせることで、造形と機能を同時にプロトタイピングできる学習教材と同様に、接合部に電極を設けることで構造を構築しながら電気回路も実現できるため、より幅の広いプロトタイピングが可能になる。本研究は、デザインを学ぶ高等教育を受けている学生を対象に研究を行っているが、開発を行った教材は、小学校低学年の算数の教材である数え棒としても使用することが可能であり、一つの教材を長期利用しながら造形を学び、デザインの高等教育では、プロトタイピングツールとして発展的に使用できることに教育上の意義がある。[1]蛭田直「数え方の学習からトラス構造の学習まで使用できる学習教材「ワン・トゥー・トラス」」,日本デザイン学会,デザイン学研究作品集21号,pp.22-25,2015現在までの達成度として若干の遅れが生じている。開発面では、教材開発を行う予定であった3Dプリンターについて為替レートの関係から機材の変更を行った。しかし、必要なクオリティの出力が難しかったため、オンラインで提供されている3Dプリントの出力サービスなどを積極的に使用しながら28年に予定している教材の開発を進める。現在のプロトタイピングツールの調査のため海外視察を予定していたが、造形教材の開発に力を入れたため実現できていない。平成27年度に続き、e-プロトタイピングツールの開発を行った。しかし、一般市場で容易に電子回路を組み立てることができ、機能や動作に加えて造形をブロックと組み合わせてプロトタイピングができる製品などが販売されたことから、e-プロトタイピングツールの開発を電子回路と造形の関係をよりローレベルで一体的に学習ができるツールの開発へと方向を修正した。これまでの計画では、立体を構成できる造形ブロックに電子回路を敷設することを目指していたが、導電性インクを使用して印刷により電子回路を作成する方法を検討した。導電性インクを使用する方法は、パターンデザインのグラフィックを導電性インクで描き、パターンの繰り返しを活かした拡張性のある電子回路を学ぶことができる方法である。主に、LEDと組み合わせて照明をデザインすることができる。学習者は、パターンデザインのユニット上に導電性インクでグラフィックを描くが、その時に、グラフィックの質とLEDを光らせるための電子回路を両立させねばならないため、機能と動作と造形が一体化したデザインについて学ぶことができる。平成28年度は、パターンでデザインと電子回路の作成を補助できる、三角形を基本ユニットとしたパターンデザインメーカーのウェブアプリケーション「トライアングルパターンメーカー」の開発を行いインターネット上に公開した[1]。[1]蛭田直,吉川義盛「正三角形のユニットでパターンデザインの制作と学習ができるウェブアプリケーションの開発」,日本デザイン学会,デザイン学研究作品集22号,印刷中,2017一般市場の変化にともないe-プロトタイピングツールの開発を見直し方向を修正したため、当初の予定よりも遅れが生じている。トライアングルパターンメーカーは、パターンデザインの学習教材としての検証は行っているが、今後、パターンデザインのLED照明を題材にしてデザインと電子回路についての学習効果を検証する必要がある。開発を行ったトライアングルパターンメーカーは、PCのウェブブラウザ上で、○、△、□の形を用いてパターンデザインを作成することができ、ユーザはリアルタイムにパターン全体を確認しながらデザイン作業を行える。グラフィックのみのパターンデザインを行えるが、パターンによる繰り返しの電気回路も作成することができる。作成したパターンはSVG形式で保存できベクター系のグラフィックソフトで編集することで、高度なグラフィックを伴った電子回路をパターンデザインとして作成することができる。平成28年度中に、電子回路の例としてLEDを用いたパターンデザインのLED照明を作成として制作を行い、機能と動作と造形が一体化したデザインを実現できることを確認している。本研究は、電子的な機能を容易に実現できる造形学習教材の開発により、造形と機能両方において創造性を高める学習法を開発して、エレクトロニクスの理解に基づく造形と機能による高い創造性とデザイン力を製品開発学習の中で身につけられる環境構築を主たる目的として取り組んだ。当初の予定では、自身で開発した造形教材にエレクトロニクス的な機能を付加して、磁石による容易な連結により造形と回路を組み立てることができる造形学習教材を開発する予定であった。しかし、同様の製品が市場に多く登場したことから、方向をよりローレベルなものへと転換して学習教材の開発に当たった。よりローレベルな学習教材として、造形面では、身近にありながら学習が難しかったパターンデザインに着目した。機能面では、これまでの電子回路の組み合わせから、描いたものが電気回路になる導電インクに着目した。

つまり、これまで学習が困難であったパターンデザインのグラフィックを導電インクで描くことで、造形と電気回路を同時に学ぶ方法である。この学習方法を実現するために学習が困難であったパターンデザインをウェブアプリケーションで行えるトライアングルパターンメーカーを開発した。あわせて、デザインしたパターンを任意のサイズで出力ができるユーティリティについても開発を行った。当初の計画を大きく転換したため、十分に学習方法としての検証ができなかったが、これまで困難であったパターンデザインの学習と機能の学習をLED照明の製品開発を通じて行える環境構築をインターネット上に実現できたことは、だれでも造形と機能、両方がかなった創造性とデザイン力を高める学習が可能となり大変意義深い。加えて、今後のデザイン教育の中でも重要なものとなることが期待できる。本研究では、デザイン領域における高等教育の中で、エレクトロニクスの理解に基づく造形と機能、両方において高い創造性とデザイン力を製品開発学習の中で身につけられる学習教材として、パターンデザインによるLED照明を導電インクで実現するe-プロトタイピング学習教材を実現した。具体的には、LED照明を制作するためのパターンをデザインできるウェブアプリケーション「トライアングルパターンメーカー」をインターネット上に公開し、これまで学習が難しかったパターンデザインとエレクトロニクスの基礎、両方を学習する方法である。平成28年度に開発を予定していたプロトタイピングツールについて、面と磁石の連結でで造形が行える研究者が開発した「マグネット・サーフェイス」に対して電極のコネクタを追加で敷設することで実現することを開発の予定としている。また、プロトタイピングツールの海外視察についても平成28年度に行う。また、造形を手助けできる学習教材については引き続き積極的に行っていく。学習教材として使用するトライアングルパターンメーカーは、既にインターネット上に公開しているため検証を行う環境は整っているので順次検証を進める。それに合わせて現在不十分であるトライアングルパターンメーカーの使用方法などの資料についても準備する。また、LED照明だけでなく他の用途も合わせて学習教材として可能性を追求する。平成29年度は最終年となるため、これまでの研究についてもまとめの作業を行う。デザイン為替レートの関係から当初予定していた3Dプリンタの価格が申請時の1.5倍になってしまったため光造形が可能な3Dプリンタを代替品として購入したが、想定のクオリティの出力ができなかっため返品に至ったため。また、造形教材の開発に力を入れたため時間が不足して、海外視察が行えなかったため。
ドーピング検査の更なる適正化に向けた禁止物質の体内動態解析とその変動要因の特定

ドーピング禁止物質である1,3-dimethylamylamine (DMAA)は塩基性の低分子化合物であり、アンフェタミンやエフェドリンと同様の作用を示す。しかし、個々のドーピング禁止物質の体内動態やその変動要因については明らかとなっていない。そこでDMAAに着目し、種々の検討を進めた。まず、DMAAの体内侵入経路について検討した。その結果、ラットにおいてDMAAを経口投与すると、約50%が吸収されることが示された。また、DMAAを経皮投与すると、速やかに吸収され、血中濃度は長時間にわたって高値を示した。従って、DMAAは経口的に投与した場合のみならず、経皮的にも吸収され、尿中に検出されるものと考えられた。次に、DMAAの体内動態パラメータを算出した。その結果、半減期は107分、分布容積は1.94 L/kg、CLtotは38.4 mL/min/kgと算出された。分布容積は非常に高値を示したため、体内に広く分布し組織結合性が高いと考えられた。また、DMAAは胆汁へはほとんど排泄されておらず、投与量の30%は尿中へ未変化体として排泄されることが示された。次に、DMAAの尿中排泄に及ぼす尿pH変動の影響を検討した。尿を酸性化すると、DMAAの尿中排泄は促進され、血中濃度は減少することが示された。また、尿を塩基性化すると、DMAAの尿中排泄は抑制され、血中濃度は上昇することが示された。このように、DMAAの尿中排泄は外因的要因により変動するため、ドーピング検査時には注意が必要である。当初の目的であるDMAAの体内侵入経路の検討については、経口吸収および経皮的な吸収について明らかとなっている。また、DMAAの体内での半減期および分布容積の算出も行っており、尿中排泄率は30%程度であった。尿中排泄は、尿のpHによって変化することを見出し、DMAAの体内動態の変動要因も明らかとなりつつある。2年期間の半分にあたる1年で、およそ半分の検討を終了できているため、概ね順調と考える。今後は、トランスポーターの関与を中心とするDMAAの腎排泄機構の解明や、併用薬によるDMAAの体内動態への影響を検討する。年度中に学会発表をする予定であったが、試薬の入手に手間取り、計画よりも少し後ろ倒しで研究が進んだため、発表には至らなかった。その発表のための予算を次年度に使用するため、資金を繰り越すこととなった。