hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
有芯小胞トラフィッキング異常による精神・神経疾患モデルマウスの解析

本研究期間において、我々はCAPS2 exon 3のみがスキップを起こす自閉症モデルマウスを作製した。exon3がスキップした欠損型CAPS2は、シナプス部に輸送されなくなることなどが判明した。また、このマウスが新奇環境への適応不全、社会性行動の異常などの自閉症様の形質を示すことを明らかにした。これらの結果から、欠損型CAPS2の発現によってBDNFの局所的分泌パターンが異常になり、これが自閉症脳における神経ネットワークの形成異常につながる可能性が示唆された。我々がCAPS2遺伝子と自閉症との関連を最初に報告した後、複数の自閉症患者からCAPS2遺伝子を含む非常に狭い領域が片方の染色体で欠失している例が見つかってきた(Szatmari et al., Nature Genet., 2007; Christian et al., Biol. Psychiatry, 2008)。そこでCAPS2ヘテロマウスの解析を行ったところ、社会性行動の異常や新奇性の高い環境への不適応といった一部の自閉症様行動が見られることが明らかになった。26年度が最終年度であるため、記入しない。CAPS2 (Ca2+-dependent activator protein for secretion 2)は,有芯小胞の分泌に関与するCAPS1のホモログであり,小脳においてBDNF (Brain-derived neurotrophic factor)を含む顆粒の分泌に関与していることなどが知られている.また,申請者らのヒト自閉症患者の血中におけるCAPS2の発現解析の結果から,自閉症患者特異的にCAPS2のexon 3がスキップしていることが明らかになってきた。申請者は今回CAPS2 exon 3のみがスキップを起こす自閉症モデルマウスを作製した。CAPS2 exon 3スキップマウスの行動解析により,様々な自閉症様行動を示すことが分かってきた。1)オープンフィールドにおいて,新奇物体を置いたときに,行動量の低下や,新奇物体への接触の低下が見られた。2)高架式十字迷路において,不安が高進していた。3)回転かごにおいて,恒暗状態ではサーカディアンリズムが消失するケースが見られた。4)オープンフィールドを用いた社会性相互作用テストにおいて,社会性相互作用の低下が見られた。5)母マウスの哺育行動に異常が見られた。さらにこのマウスの解剖学的解析により,BDNFやクロモグラニンのトラフィッキングの異常やゴルジ体の形態異常が示された.電気生理学的解析においては,paired-pulse facilitationに異常が見られた.以上より,このマウスは自閉症モデルマウスとして有用であることが示された.本研究期間において、我々はCAPS2 exon 3のみがスキップを起こす自閉症モデルマウスを作製した。提出した研究計画においては、平成25年度は主にCAPS2 exon 3スキップマウスの解析を中心に行い、平成26年度はライソゾーム病モデルマウスの解析を中心に行うとした。CAPS2 exon 3スキップマウスに関しては、解析が終了し、以下の論文にて発表済みである。また、ライソゾーム病モデルマウスの解析に関しては、解剖学的解析、行動学的解析の他、マイクロアレイによる解析も終了済みである。以上より、当初の研究計画以上に進展していると言える。平成26年度はライソゾーム病モデルマウスの解析を中心に行う。また、CAPS2に関しては、結合タンパク質を中心としたさらなる展開を行う。●CAPS結合タンパク質の共発現によるクロモグラニン, BDNFの輸送・分泌への影響、RNA干渉による結合タンパク質の発現抑制の効果を調べる事で、相互作用の機能的な役割を解明する。このうち変化が得られたものに関しては、CAPS2 exon 3スキップマウスへの投与など、より直接的に治療の可能性について検討する。●ライソゾーム病の患者に投与されるβ遮断薬や抗てんかん薬を作製したモデルマウスに投与し、振戦に関する形質の変化を定量評価する。●ライソゾーム病モデルマウスの多動性、常同行動、不安行動、社会性行動、サーカディアンリズム等の基本的な行動形質を解析する。●ライソゾーム病モデルマウスに関して、アデノ随伴ウイルスによりクラスII ARFタンパク質を本マウスで強制発現させ、発現部位と症状の改善の対応関係を大量のマウスを用いて行う。●ライソゾーム病モデルマウスの脳波解析および筋電図の解析を行い、振戦原性域の特定、振戦に伴う大脳・海馬における異常脳波の解析、および上記薬剤の影響を評価する。

●クラスII ARFタンパク質の欠失による細胞内のトラフィッキング異常を、蛍光タンパク質を用いたTime-Lapseイメージングにより、明らかにする。ターゲットとするタンパク質はゴルジ体とライソゾーム間を輸送される各種タンパク質とする。
文脈自由文法の並列構文解析アルゴリズムと自然言語解析への応用

計算機ハードウェアの進歩により超並列マシンが実用化されつつあるが,自然言語処理においては,構文,意味,文脈情報などの知識を用いた複雑な解析により膨大な処理時間が必要となるため,これらの並列マシンを有効に利用する並列処理アルゴリズムの開発は,実用的な処理速度が要求される自然言語自然システムの実現にとって必要不可欠なものとなっている.自然言語文法の基礎となっている文脈自由文法に対して,これまで提案されてきた並列構文解析アルゴリズムには,CYK法に基づくものやLR解析法に基づくものなどがあるが,つい逐次型構文解析法として最も優れた表方式の解析アルゴリズムであるEarley法の並列化は困難であった.本研究課題は,Earley法に基づく文脈自由文法の並列構文解析アルゴリズムの確立と,意味的制約を含んだ自然言語文法に対するその応用の可能性を探ることを目的とし,以下の研究を行った.まず,Earley法で用いる解析表に登録する項目中に解析が未完の状態を表わす“gap"という概念を導入することにより,Earley法に基づく文脈自由文法の並列構文解析アルゴリズムを構成し,その正当性を証明した.また,このアルゴリズムの解析能率として,入力長に対する処理時間,記憶領域,および必要なプロセッサ数との関係を明らかにした.さらにこの並列構文解析アルゴリズムを計算機上に実現し,いくつかの文脈自由文法に対して構文解析実験を行うことなよつて,解析能率の検証を行った.計算機ハードウェアの進歩により超並列マシンが実用化されつつあるが,自然言語処理においては,構文,意味,文脈情報などの知識を用いた複雑な解析により膨大な処理時間が必要となるため,これらの並列マシンを有効に利用する並列処理アルゴリズムの開発は,実用的な処理速度が要求される自然言語自然システムの実現にとって必要不可欠なものとなっている.自然言語文法の基礎となっている文脈自由文法に対して,これまで提案されてきた並列構文解析アルゴリズムには,CYK法に基づくものやLR解析法に基づくものなどがあるが,つい逐次型構文解析法として最も優れた表方式の解析アルゴリズムであるEarley法の並列化は困難であった.本研究課題は,Earley法に基づく文脈自由文法の並列構文解析アルゴリズムの確立と,意味的制約を含んだ自然言語文法に対するその応用の可能性を探ることを目的とし,以下の研究を行った.まず,Earley法で用いる解析表に登録する項目中に解析が未完の状態を表わす“gap"という概念を導入することにより,Earley法に基づく文脈自由文法の並列構文解析アルゴリズムを構成し,その正当性を証明した.また,このアルゴリズムの解析能率として,入力長に対する処理時間,記憶領域,および必要なプロセッサ数との関係を明らかにした.さらにこの並列構文解析アルゴリズムを計算機上に実現し,いくつかの文脈自由文法に対して構文解析実験を行うことなよつて,解析能率の検証を行った.
NAD+中間代謝産物補充と老化細胞除去による 全身と歯周組織の健康寿命の延伸

サイトカイン療法や組織幹細胞移植療法が、臨床応用されている今日においても、高齢者が、炎症のない健康な歯周組織を維持、機能させることは極めて困難である。本課題において、加齢性の全身性慢性疾患に共通の基盤病態である細胞老化を標的とした新規概念の歯周病治療法の開発に挑む。成人性疾患の臓器においてはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)合成系とNAD+依存性脱アセチル化酵素SIRT1の機能低下が報告されている。そこで、NAD+に変換される代謝産物NMNの補充により、末梢の歯周組織並びに全身の臓器連関を統る脳視床下部のNAD+/SIRT1経路の賦活をはかり、臓器老化の抑制と全身の老化の抑制を目指すものである。さらに、老化が亢進した個体に対しては、小分子化合物の全身投与による老化細胞除去療法を導入する事で、口腔と全身の生物学的老化を細胞レベルで制御可能か検討する。そこで本研究では、NAD+合成系の中間代謝産物であるNMN投与により、生体内において、中枢の脳視床下部及び末梢である歯周組織のN AD+合成系ーSIRT1経路を増強することで全身と歯周組織の細胞老化に及ぼす影響を炎症と幹細胞能に焦点をあて、in vitro、in vivo実験モデルを用いて解析、検討することとした。平成30年度は、NMN補充がヒトの歯周組織を構成する細胞、とりわけ歯周組織再生の中心となる歯根膜細胞の細胞老化に及ぼす影響についてin vitro実験と次年度の動物実験の予備実験を実施した。研究開始の平成30年度は、NMN補充が、ヒトの歯周組織構成細胞(歯肉線維芽細胞、歯根膜細胞、血管内皮細胞)とりわけ歯周組織再生の中心となる歯根膜細胞に焦点を当て、細胞老化に及ぼす影響について解析した。老化細胞においては、NAD+合成系が加齢により減弱することから、初代培養歯根膜細胞にNMNを添加、in vitroにて複製老化を誘導し、NMNの補充あるいは、Senolytic drugs(老化細胞除去薬剤)の一つであるシャペロン阻害剤もしくはシャペロン活性化剤が細胞機能におよぼす影響を検討した。1、細胞内NAD+合成量、NAMPTの発現量、2、SIRTs各種、3、概日時計遺伝子(CRY1/2、PER1/2)の発現量、4、Porphyromonas gingivalis LPS刺激に対する炎症応答、5、幹細胞能、6、ストレス応答、7、ミトコンドリア活性に及ぼす影響について検討した。その結果、NMN並びにシャペロン活性化剤投与は炎症を抑制し、シャペロン阻害剤投与が炎症応答の誘導に関与することを示唆する実験結果を得た。平成31年は、前年度に引き続き、NMN補充が、ヒトの歯周組織構成細胞(歯肉線維芽細胞、歯根膜細胞、血管内皮細胞)の細胞老化に及ぼす影響について解析を継続する。その際に、エネルギーATPの代謝産生、アポトーシス誘導に重要なミトコンドリアに焦点を当て解析を実施する予定である。そして、細胞老化にNMN補充並びに老化細胞除去療法が及ぼす効果をin vivo歯周病モデルマウスにて検討する。70週齢のC57BL/6J-Agedマウスの歯周組織にP.g.菌を感染、絹糸を結紮することで、高齢歯周炎モデルを構築し、歯周組織の炎症並びに老化病態を検討する。また、老化細胞除去薬剤の投与により、老化細胞の除去が歯周組織の病態に及ぼす影響を検討する。また、NMN投与による全身性のNAD+合成系/SIRT1経路の活性化と老化細胞除去療法が、歯周病と全身疾患、糖尿病に及ぼす影響については個体レベルで解析にあたる。

老化細胞においては、NAD+合成系が加齢により減弱することから、初代培養歯根膜細胞にNMNを添加、in vitroにて複製老化を誘導し、NMNの補充あるいは、Senolytic drugs(老化細胞除去薬剤)の一つであるシャペロン阻害剤もしくはシャペロン活性化剤が細胞機能におよぼす影響を検討した。1、細胞内NAD+合成量、NAMPTの発現量、2、SIRTs各種、3、概日時計遺伝子(CRY1/2、PER1/2)の発現量、4、Porphyromonas gingivalis LPS刺激に対する炎症応答、5、幹細胞能、6、ストレス応答、7、ミトコンドリア活性に及ぼす影響について検討した。その結果、NMN並びにシャペロン活性化剤投与は炎症を抑制し、シャペロン阻害剤投与が炎症応答の誘導に関与することを示唆する実験結果を得た。平成31年は、前年度に引き続き、NMN補充が、ヒトの歯周組織構成細胞(歯肉線維芽細胞、歯根膜細胞、血管内皮細胞)の細胞老化に及ぼす影響について解析を継続する。その際に、エネルギーATPの代謝産生、アポトーシス誘導に重要なミトコンドリアに焦点を当て解析を実施する予定である。そして、細胞老化にNMN補充並びに老化細胞除去療法が及ぼす効果をin vivo歯周病モデルマウスにて検討する。70週齢のC57BL/6J-Agedマウスの歯周組織にP.g.菌を感染、絹糸を結紮することで、高齢歯周炎モデルを構築し、歯周組織の炎症並びに老化病態を検討する。また、老化細胞除去薬剤の投与により、老化細胞の除去が歯周組織の病態に及ぼす影響を検討する。また、NMN投与による全身性のNAD+合成系/SIRT1経路の活性化と老化細胞除去療法が、歯周病と全身疾患、糖尿病に及ぼす影響については個体レベルで解析にあたる。
カイゼンを用いた学生実験教育法の開発

工学実験の教育法を開発するために,実験を行う教員や学生の腕の動きや視線の解析を行った.その結果,実験時間の意識,実験機器の取扱い,実験手順の理解などが重要な項目であることを示唆した.次に,この示唆を基に実験前の予習に主眼を置き,動画教材作成の検討を行った.理解度を増すために教員の主観映像を簡易に撮影できる視野カメラを開発し,また動画教材作成の手間を減らすために,動画編集を行うシステムを開発した.工学実験の教育法を開発するために,実験を行う教員や学生の腕の動きや視線の解析を行った.その結果,実験時間の意識,実験機器の取扱い,実験手順の理解などが重要な項目であることを示唆した.次に,この示唆を基に実験前の予習に主眼を置き,動画教材作成の検討を行った.理解度を増すために教員の主観映像を簡易に撮影できる視野カメラを開発し,また動画教材作成の手間を減らすために,動画編集を行うシステムを開発した.現在求められている技術者とは,技術やシステムを机上で理解するだけではなく,実際にモノに触れることができ,その特性や性質を見抜く力を持った人材である.そして,近年の学生実験で使用する計測機器などは,高度な機能が付加されており,技術の根幹を学ぶためには障害になっている場合もある.このような状況下において,高専の教育目標である実践的技術者を育成するために,これまで工学実験の内容やその効果について検討されていない学生実験を早急に見直す必要がある.本研究は,技術を習得する基本である学生実験を通じて,高専が社会に出すべき実践的技術を持った人材育成を図ることを目的とする.これまでに講義の授業評価や教育手法改善の試みが多く行われているが,新たな試みを実践し,その後のアンケートで授業改善の効果を評価するものがほとんどである.そして,なぜ新たな試みが実施されたかを述べている例は少ない.このような取り組みに対し,我々は工学実験の教育改善を目的に,まずどのような教育法を適用したらよいのかを工学的にアプローチするかを検討した.そのために,工学実験を要領よく行う学生の特徴を明らかにするために,実験を行っている学生の視線および手先の動きをそれぞれアイマークレコーダおよびモーションキャプチャで解析を行った.この解析により,工学実験を要領よく行う学生には3つの特徴パラメータ,実験時間の意識・実験機器の取扱い・実験手順の理解があることを示唆した.また,グループ実験に対応した複数名の視野を同時観測する簡易型視野観測システムを開発し,グループ実験に適用し協調性を評価できることの有効性を示した.最後に,手先軌道解析の観点から,手先躍度と実験機器の取扱いの間に何らかの関係があることを明らかにした.現在求められている技術者とは,技術やシステムを机上で埋解するだけではなく,実際にモノに触れることができ,その特性や性質を見抜く力を持った人材である.そして,近年の学生実験で使用する計測機器などは,高度な機能が付加されており,技術の根幹を学ぶためには障害になっている場合もある.このような状況下において,高専の教育目標である実践的技術者を育成するために,これまで工学実験の内容やその効果について検討されていない学生実験を早急に見直す必要がある.本研究は,技術を習得する基本である学生実験を通じて,高専が社会に出すべき実践的技術を持った人材育成を図ることを目的とする.これまでに講義の授業評価や教育手法改善の試みが多く行われているが,新たな試みを実践し,その後のアンケートで授業改善の効果を評価するものがほとんどである.そして,なぜ新たな試みが実施されたかを述べている例は少ない.このような取り組みに対し,我々は,工学実験の教育改善を目的に,どのような教育法を適用したらよいのかを工学的にアプローチしている.この考えは,トヨタ自動車をはじめ日本のメーカーが取り入れている作業の"カイゼン"に拠るものである.そのために,工学実験を要領よく行う学生の特徴を明らかにするために,学生の視線,手先や腕の動きをそれぞれアイマークレコーダおよびモーションキャプチャで解析した.この解析により,計測系と製造系の実験スタイルには,それぞれ異なる特徴を有している.前者は,視線移動,手先移動で,後者は腕の関節角度を表現する型に重点をおいた実験スタイルであることを示唆した.また,両者に共通する重要な要因として,実験手順の把握および実験装置の配置を指摘した.そして,これらの解析に基づくeラーニングを活用するための簡便な教材作成法を提案した.現在求められている技術者とは,技術やシステムを机上で理解するだけではなく,実際にモノに触れることができ,その特性や性質を見抜く力を持った人材である.そして,近年の学生実験で使用する計測機器などは,高度な機能が付加されており,技術の根幹を学ぶためには障害になっている場合もある.このような状況下において,高専の教育目標である実践的技術者を育成するために,これまで工学実験の内容やその効果について検討されていない学生実験を早急に見直す必要がある.本研究は,技術を習得する基本である学生実験を通じて,高専が社会に出すべき実践的技術を持った人材育成を図ることを目的とする.これまでに,学生の被験者にモーションキャプチャーやアイマークレコーダをつけて実験を行ってもらい,腕の動きや視線を解析した.その結果,実験時間の意識,実験機器の取扱い,実験手順の理解が高い学生が実験を上手く行う学生の特徴であると示唆した.

これを基に,実験機器の取扱いと実験手順の理解を高めるために,実験前の予習を充実させることに主軸を置き,動画での教材提供を検討した.動画教材作成のための2つの視点として,学生がわかりやすい,教員が作成しやすい所に注目して,前者は教員の視線映像を提供し,後者は動画編集を極力避けるシステムを構築している.また,全体を評価するアンケートも主成分分析により解析し,学生実験の具体的な改善点を指摘している.一方で,様々な実験における動作を引き続き解析し,ものづくりなどの実験においては,型に着目して具体的な実験指導が行えることも示している.
レム睡眠期における注意・認知過程の検討

本年度は,レム睡眠期の脳波特徴と自律神経活動,および事象関連電位についての研究と発表を行った。レム睡眠を6つの段階に分類し,脳波の特徴を調べた結果,レム睡眠期の脳波は,ほぼθ波期と平坦期が占めており,これまでレム睡眠の特徴的脳波として注目されてきたα波や鋸歯状波といった脳波特徴はレム睡眠期にはほとんど見られないことが分かった。レム睡眠期の脳波パタンは,類似していると言われてきた入眠期の脳波パタンとも異なるということが示された。この知見については,国際誌(Sleep and Biological Rhythms)に掲載された。一方で,脳波解析と共に睡眠中の自律神経活動の解析を進行中であり,将来的には脳波を測定することなくレム睡眠を推定することのできるシステムを確立することができるように研究を進めている。レム睡眠期に,外部への注意を喚起しておくことで,事象関連電位のP400成分に増大が見られ,その結果は国際誌(Sleep)に掲載された。さらにレム睡眠期の事象関連電位と刺激間間隔に関する実験を行い,その性質について掘り下げた調査を行った。刺激間間隔を1.5秒から48秒までステップワイズに増加させていき,P400の出現様式を観察した。結果,レムtonic期では刺激間間隔に応じたステップワイズの増加を示したのに対し,レムphasic期では,30秒を超えるまで一定の振幅を示し,十分に間隔があくと振幅が急激に増加するという性質を示した。このことは,レムphasic期の反応性の低さを特徴的に示している。この結果は,国内学会(日本生理心理学会,日本睡眠学会,日本臨床神経生理学会)・国際学会(ヨーロッパ睡眠学会)での発表を行い,投稿準備中である。本年度は,レム睡眠期の脳波特徴と,事象関連電位の性質について研究を行った。まず,レム睡眠を6つの段階に分類し,脳波の特徴を調べた結果,レム睡眠期の脳波は,ほぼθ波期と平坦期が占めており(92.7%),これまでレム睡眠の特徴的脳波として注目されてきたα波や鋸歯状波といった脳波特徴はレム睡眠期にはほとんど見られないことが分かった。また,レム睡眠期の開始2分間と終了2分間で,各脳波段階の出現回数を比較してみると,鋸歯状波期は開始2分間で多く,平坦期は終了2分間で多いことも分かった。これらのことから,レム睡眠期の脳波パタンは,類似していると言われてきた入眠期の脳波パタンとも異なるということが示された。この知見については,国際誌(Sleep and Biological Rhythms)に投稿し,受理されている。また,新たにレム睡眠期の事象関連電位と刺激間間隔に関する実験を行った。筆者らの発見したレム睡眠期の後期陽性成分P400は,急速眼球運動が激しく起こっている区間(phasic期)では出現しにくく,刺激間闇隔を30秒以上あけることによって刺激の顕著性を高めると,確認することができるというこれまでの結果を受け,刺激間間隔を1.5秒から48秒までステップワイズに増加させていき,P400の出現様式を観察した。結果,レムtonic期(急速眼球運動なし)では刺激間間隔に応じたステップワイズの増加を示したのに対し,レムphasic期では,30秒を超えるまで一定の振幅を示し,十分に間隔があくと振幅が急激に増加するという性質を示した。この結果は,来年度の国内学会(日本生理心理学会,日本睡眠学会)・国際学会(ヨーロッパ睡眠学会)で発表していく予定である。また,レム睡眠期の後期陽性成分に関する研究は,現在国際誌(Sleep)に投稿中である。
マウスＰＩＷＩファミリーによる減数分裂期の染色体構造の制御

生殖細胞は、ゲノム情報を次の世代に継承する細胞系列である。減数分裂では、父母由来の相同染色体どうしが対合し、その間で組換えをおこなうことで、新しい遺伝情報の組み合わせを作りだす。PIWIファミリーは、piRNA(PIWI-interacting RNA)と呼ばれる小分子RNAを介して、転移因子レトロトランスポゾンの発現抑制に関与している。PIWIファミリーであるMILIやMIWI2を欠損したマウスでは、胎仔期の生殖細胞においてレトロトランスポゾン領域のDNAメチル化が正常に獲得されず、発現上昇が認められる。本研究では、まず、これらのマウスでは、生後の減数分裂期において、相同染色体の対合不全とDNA損傷の蓄積が生じるため、アポトーシスにより精子形成が停止することを示した。さらに、Spo11とMILI、Spo11とMIWI2の二重欠損マウスの解析から、MILIやMIWI2欠損マウスでは、Spo11により導入されたDNA切断が対合不全により修復されないことが、DNA損傷の蓄積をもたらすことを示した。また、MILIやMIWI2欠損マウスにおいて、対合に重要なヒストン修飾であるH2K9me2やH3k27me3のレベルを解析したが、変化は認められなかった。以上の結果から、DNAメチル化を介したレトロトランスポゾンのエピジェネティック制御が、相同染色体の対合に必須であることが明らかとなった。25年度が最終年度であるため、記入しない。生殖細胞は、減数分裂をおこなうことにより、半数体の精子や卵をつくる。哺乳類においては、相同染色体の対合の制御機構ついてはよく分かっていない。マウスPIWIファミリーは、piRNA(PIWI-interacting RNA)と呼ばれる小分子RNAを介して、転移因子レトロトランスポゾンの発現抑制に関与している。マウスPIWIファミリーに属するMILIとMIWI2を欠損したマウスでは、胎仔期の生殖細胞においてレトロトランスポゾン領域のDNAメチル化が正常に獲得されず、その発現上昇が認められる。一方、相同染色体の組換えは、Spo11により導入されたDNA切断部位を介しておこなわれる。Spo11とMILI、Spo11とMIWI2の二重欠損マウスでは、DNA損傷の蓄積が消失した。さらに、MILIやMIWI2の単独の欠損マウスでは、DNA損傷は対合不全部位に蓄積していた。このように、MILIやMIWI2が欠損すると、Spo11により導入されたDNA切断が対合不全により修復されなくなり、これによりDNA損傷の蓄積がもたらされることが明らかとなった。以上の結果は、レトロトランスポゾンのDNAメチル化は相同染色体の対合に必須であることを示しており、さらに、レトロトランスポゾンは、相同染色体の対合という生理的な機能を担うように、ゲノム環境に適応した可能性を示唆している。これまでに得られた研究結果から、レトロトランスポゾンが、単なる利己的な転移因子ではなく、生理的な機能を担うようにゲノム環境に適応した可能性が示唆され、本新学術領域研究が推進する「ゲノム適応」という課題に一定の成果をもたらすと考えられる。次に、レトロトランスポゾンのDNAメチル化と対合制御の関係を解析する必要がある。まず、MILIやMIWI2の欠損により、相同染色体の対合過程がどのような影響を受けるかを、減数分裂の進行を追いながら調べる。また、対合形成部位にはレトロトランスポゾンが濃縮されているという報告があることから、MILIやMIWI2欠損マウスと野生型マウスにおける対合の形成部位を比較する。さらに、MILIやMIWI

2欠損マウスにおいて、対合に必須なヒストン修飾を解析するためには、減数分裂期の生殖細胞を特異的に精製する必要がある。本年度、それに用いるトランスジェニックマウスを作製し精製法を確立したので、レトロトランスポゾン領域のヒストン修飾を解析する。25年度が最終年度であるため、記入しない。
クラスレート化合物の結晶化制御と、新規な結晶および準結晶構造の設計

シミュレーションにより、様々な相転移過程における、新規な準安定構造・中間状態の発見があった。例えば氷が水になる(融解)過程でも、その変化は単に氷の構造が崩壊して液体になるわけではなく、いくつかの微視的なステップが介在する。同じように、メタンハイドレートの分解、超高圧下での氷VIIの凍結と融解でも、実験では見えていなかった多様で興味深い中間過程があることをシミュレーションにより多角的に示した。理論面では、クラスレートハイドレートの安定性に関する理論を拡張するとともに、結晶構造則をより明快に理解できる、一般化相図を提案した。四面体ネットワーク性液体である水と溶融シリコンには様々な共通点があり、それらに関する知見は相互に応用可能である。そのため、本年度は水の基礎的な物性の解明に多くの時間を費した。(1)氷が融解する微視的機構を解明し、対欠陥の分離が融解初期に不可欠であることを明らかにした。(2)過冷却液体が液液相分離する現象については、新奇な物理現象として、そのメカニズムの解明が待たれている。我々は、過冷却水を広い温度圧力範囲でシミュレーションし、液液相分離が自発的に起こることを確証した。(3)高圧の氷に新奇な臨界現象が生じる可能性をシミュレーションにより初めて報告した。(4)クラスレート化合物に関しては、大きなゲスト分子がとりこまれる場合の結晶成長メカニズムを調べた。(5)また、メタンハイドレートが融解する際に、泡の生成の有無が分解速度を大きく左右することを明らかにした。Frank-Kasper型クラスレート化合物の安定性を簡便に評価する理論を考案し、それに基き、同化合物の一般化相図を作成し、結晶構造の多様性がなぜ非常に限られているかを簡潔に説明した。この理論は、当該分野で50年に渡り未解決であった、同化合物の結晶選択性に関して、はじめて一般解を与えた。四面体型ネットワークを形成する水や炭素族元素のクラスレートを構成要素として、計算機シミュレーションにより10角形および12角形準結晶構造を作成し、他の結晶構造との安定性の比較を行った。準結晶は最安定構造にはならないものの、できるだけ安定相に近い自由エネルギーとなるように、ゲスト分子の相互作用パラメータを調節した。その上で、分子動力学シミュレーションにより、準結晶の成長を再現した。クラスレートのゲスト分子の交換速度を調べるため、様々なサイズのゲスト分子を内包したクラスレートハイドレートの分子動力学シミュレーションを行い、その拡散速度と拡散の自由エネルギー障壁を、直接測定と熱力学積分により推定した。ネオン級のサイズの場合には、ゲスト分子はケージを壊すことなく大ケージから大ケージに6員環を通って高速に拡散できるが、酸素分子や窒素分子のサイズになると、ゲストの拡散は必ずケージの破壊をともなう。このため、ケージに水の空孔欠陥があると拡散が著しく速まること、完全なケージの間をゲストが移動する場合に、しばしば副作用として空孔欠陥が形成し、押し出された水分子が陥入欠陥として結晶格子の中を高速に動き回ることが明らかになった。(1)高圧下での氷VIIの融解相転移において、氷VIIとプラスチック氷相の間の相転移が高圧で二次相転移、低圧で一次相転移となり、その境界に三重臨界点が存在することを明らかにするとともに、臨界指数などの詳細な解析を行った。(2)高圧の液体(超臨界水)を圧縮して氷VIIが生じる過程で、未知の準安定結晶が生じることをつきとめ、その結晶構造を明らかにした。水素結合している領域とプラスチック的な領域(分子が自由回転する)が一つの単位胞の中に混在する点もこれまでにない特徴である。(3)氷(Ih)が融解する過程を詳細に解析し、対欠陥の生成と分離が融解のきっかけとなることを明らかにした。(4)メタンハイドレートの分解過程を詳細に解析し、分解速度を決定する全因子を明らかにした。ハイドレートが分解して生じる泡が分解速度を支配していること、泡の生成を制御すれば分解速度を制御できることを明らかにした。クラスレート族の安定性の理論は多少の進展があったが、新規な安定相の発見・予言には至らなかった。(1)クラスレートハイドレートの安定性に関する理論を拡張した。従来の理論が、ゲスト分子が含まれない空のハイドレートを基準状態としていたのに対し、完全充填状態を基準状態ととりなおすことで、より精度の高い計算が可能となった。(2)クラスレートハイドレートの結晶構造則をより明快に理解できる、一般化相図を提案した。どの結晶構造が安定相として出現しうるか、ある準安定相の安定性がどのような条件で安定相に近付くか、といった、安定性に関する基本的な情報を、ゲスト分子の種類や混合比や圧力などに関係なく知ることができるので、未知の結晶構造を探索したい人のための「地図(Atlas)」の役割をはたす。

理論化学(1)水をホストとする包接水和物の詳細な調査により、一部の結晶構造が不安定になる原因に目処がついてきた。(2)微視的には、準安定相は予想よりも普遍的に存在することが、水などの相転移の研究で明らかになってきた。(1)結晶選択則をより簡潔に推定するのに必要な、もう一つの一般理論(空結晶格子の安定性の一般理論)がまだ発見できていない。(2)選択可能な結晶構造が、準安定相を含めてもまだ少ない。より幅広い物性設計のためには、混合ホスト型結晶等の安定性評価を行い、結晶構造の多様性を増やす必要がある。水で構成される類似物である包接水和物(クラスレートハイドレート)のうち、ホスト格子が水以外の分子に置きかわるセミクラスレートと呼ばれる物質の安定性を調査し、4族化合物の混合クラスレートの安定化メカニズムとの関連性を調べていきたい。準安定相を経由する相転移のダイナミクスを詳細に調べ、その制御の可能性を探る。(1)については、ひきつづき検討を行う。(2)については、Frank-Kasper型クラスレート構造のうち、まだ安定性を評価していない構造が多数ある。(1)とも関連するが、構造を作っては安定性を評価する、という手順では、理論上は無限の多様性のあるFrank-Kasper型クラスレート構造の宝探しをするのは時間がかかりすぎるので、できるだけ簡便な一般理論を作り、シミュレーションすることなく結晶の安定性と物性を推定する方法をひきつづき模索する。主に計算サーバに投資し、仮説の検証にかかる時間を短縮する。
セミインタクト細胞系を用いたアグリソーム形成機構の可視化解析

細胞内コレステロール排出活性を持つABCタンパク質ABCA1の一アミノ酸置換変異体ABCA1-QRは通常は小胞体に留まったままだが、小胞体ストレスに敏感に反応して小胞体を離脱し形質膜へと輸送されることを見出した。実際、ABCA1-QR-GFPを恒常的に発現しているstable transfectant(HEK-QR)に小胞体ストレス(DTT処理又はタプシガルジン処理など)を負荷したところ、小胞体に蓄積していたQR-GFPはおおよそ30分以内で核周縁領域に移行し蓄積する様子が観察された。つまり、小胞体に蓄積しERAD経路を取って分解されていたQR-GFPは、小胞体ストレス負荷により通常の小胞輸送経路を取って細胞形質膜へと輸送されるており、同一の膜タンパク質が小胞体内でERAD経路と小胞輸送経路を選別しうることが明らかとなった。そこで、申請者は小胞体ストレス依存的なQR-GFPの小胞体からの輸送に関わるキナーゼの網羅的同定を試みた。始めに20種類のキナーゼ阻害剤をHEK-QRに作用させた上で小胞体ストレスを負荷し、ジアシルグリセロールキナーゼおよびGSK3beta阻害剤などによって輸送が阻害されることを明らかにした。さらに、阻害剤の結果に基づいて当研究室が保持する細胞チップ自動作成装置を用いて網羅的キナーゼRNAiを行い、数種類のキナーゼが小胞体ストレス依存的なABCA1-QRの輸送に関与することを見つけた。今後はこのキナーゼ群の関与の確認、および詳細な分子メカニズムの同定を行う予定である。細胞内コレステロール排出活性を持つABCタンパク質ABCA1の細胞内小胞輸送過程をGFP可視化し、その輸送キネティックスを定量的に解析する顕微アッセイシステムを構築した。その過程で通常は小胞体に留まったままだが、小胞体ストレスに敏感に反応して小胞体を離脱し形質膜へと輸送される一アミノ酸置換変異体ABCA1-QRを発見した。ABCA1-QR-GFPを恒常的に発現しているstable transfectant(HEK-QR)を樹立し、プロテアソーム阻害剤存在下でその細胞内動態を解析したところ、QR-GFPは小胞体内腔で正確な高次構造の形成が行われないため、小胞体関連分解(ER associated degradation : ERAD)により細胞質へと逆送されて分解されていることが判った。次に、HEK-QRに小胞体ストレス(DTT処理又はタプシガルジン処理など)を負荷したところ、小胞体に蓄積していたQR-GFPはおおよそ30分以内で核周縁領域に移行し蓄積する様子が観察された。間接蛍光抗体法やBFA処理によるゴルジ体構造の形態変化を指標に、この核周縁のオルガネラはゴルジ体であることを明らかにした。さらに、QR-GFPはCOPII依存的に小胞体から小胞化すること、また、小胞化した後QR-GFPはERGIC(ER-Golgi intermediate compartments)を通過しゴルジ体に移行することなどを明らかにした。これらの知見を総合すると、小胞体に蓄積しERAD経路を取っていたQR-GFPは、小胞体ストレス負荷により通常の小胞輸送経路を取って細胞形質膜へと輸送されることが判った。この発見により、同一の膜タンパク質が小胞体内でERAD経路と小胞輸送経路を選別しうることが明らかとなり、この系を利用した小胞体ストレス負荷時に活性化される小胞輸送制御機構解析系を構築できた。
河川懸濁物質の組成および同位体データベースを用いた表層崩壊検知システムの構築

本研究では、河川中の懸濁有機物(粒子状有機物:POM)と流域の表層土壌有機物(SOM)に対し、1その多様な組成と放射性および安定同位体プロファイルをデータベース化し、2定常的な土壌侵食や表層崩壊の起こった位置と規模を検知するシステムの構築を行う。本研究を全国的に展開することができれば、近年増加傾向にある、豪雨や地震による土砂災害の被害軽減に直結すると考えられる。
英語ｅラーニングでの自律的学習につながる学習履歴データの提示に関する研究

本研究は、eラーニングにおいて、どのような学習履歴データがどのように提示されれば、自律的学習を促す結果に至るのか、これらの関係を学習履歴データ提示とデータを提示される側である学習者の属性という観点から調査し、その効果を検証した。その結果、相対的に英語力の高い学習者や英語学習に対する意欲の高い学習者については、学習履歴データの提示はある程度有効であり、自律的学習行動を促す一助となっているのではないかと推察されたが、一方、相対的に学力が低い学習者や英語学習に対する意欲が低い学習者については、学習履歴データの提示が自律的学習行動とあまり結びついているような傾向は見られないことが明らかになった。(1)第1次作業仮説的改良を施した学習プログラムとLMSを、実際のeラーニングを活用した英語授業で試行し、学習者の学習中の行動に関するデータを収集する。その際、学習時に履歴データを閲覧するためのボタンを押したか否か(ボタンでデータが提示される場合)やどれくらい長く履歴データ画面を閲覧していたかといったデータを収集し、履歴データをみた者とそうでない者との間にその後の課題処理が異なるか否かといった分析を行った。また、これらの学習者を分けて気づきや問題の診断、さらに反省的行動の有無などについて個別インタビューする際の手がかりとした。(2)上記の英語授業での試行に参加した全学習者に対し、アンケートを実施し、学習履歴データの提示により誘発された反省的行動について量的調査を行った。まず、平成24年度に実施できなかった質的調査を実施するとともに、学習履歴データ提示の観点と学習者側の観点から、学習履歴データと学習者の反省的行動や自律的学習との関係を調査した。それにより、どのような学習履歴データを、誰に対して、どのような形で、どのようなタイミングで、どこに提示することが有効なのかについてのヒントを得、それにもとづいてプログラムとLMSの改良を行った。本研究は、eラーニングにおいて、どのような学習履歴データが、どのような形で、そしてどういったタイミングで提示されれば、学習者自身の中で処理され、自身の学習に対する有効な気づきとなり得るのか、また適切に問題が診断され、反省的行動を引き起こすような自律的学習を促す結果に至るのか、これらの関係を学習履歴データ提示とデータを提示される側である学習者の処理プロセスという2つの観点から調査し、その効果を実際に検証することを目的としている。LMSで収集可能な学習履歴データとその提示方法の中から、自律的学習を促すのに有効と思われるものを選定するため、平成23年度はまず、前年度にeラーニングを利用した英語授業を受けた学生の中から、英語や英語学習に対する関心の高い者10名程度にインタビュー調査を行った。どのような学習履歴データに関心があるのか、たとえば自分自身のデータ(自己のデータ)だけでなく、同時に学習している同級生の学習状況や、あるいは過去に受講した者の中から自分と同程度の英語力で最終的に英語力の向上に成功した者(他者のデータ)との学習履歴比較に関心があるのかというようにまず提示データの種類について知見を得た。その上で、どういった方法が望ましいか、例えばボタンを押すことによって履歴が提示されるのか、あるいは自動的に必ず提示されるのか、また各課題が終わるたびに提示があるのか、あるいはある一定期間ごとに提示があるのかといった提示のタイミング等についても知見を得た。これらの調査結果の分析にもとづいて、自律的学習を促すのに有効であると思われる学習履歴データとその提示方法の検討及び選定を行った。平成26年度は、平成25年度に積み残した第二次作業仮説的改良を施した学習プログラムとLMSを、実際のeラーニングを活用した英語授業で再試行し、平成23年度および平成24年度の結果と比較分析を行い、その有効性を再検証した。また、学習履歴データの提示と自律的学習の関係について、学習者の属性による内的処理の違いも含めて検討した。その結果、相対的に英語力の高い学習者や英語学習に対する意識や意欲の高い学習者については、学習履歴データの提示はある程度有効であり、自律的学習行動を促す一助となっているのではないかと推察されたが、一方、相対的に英語力が低い学習者や英語学習に対する意識や意欲が低い学習者については、学習履歴データの提示が自律的学習行動とさほど結びついているような傾向は見られなかった。

英語教育学当初計画では、上述(2)のアンケート調査による量的調査に加え、学習者の中から、前述したような履歴データ閲覧について反応の異なった学生や属性(学習目標、動機付け、英語力など)の異なる学習者を選び出し、学習履歴データの提示を受けた際に何らかの気づきを持ったのかどうか、持ったとすればどのような気づきであったのか、気づきにもとづいて自分の学習行動を診断したのかどうか、どのような診断を行ったのか、さらにそれにもとづいて何らかの改善行動を取ったのかどうか、取ったとすればどのような改善行動を取ったのかについてインタビュー調査を行う予定であったが、アンケート調査データの分析に時間を要し、インタビュー調査を行う時間的余裕がなかった。平成24年度に積み残した質的調査を実施しなければならなかったことで、25年度のスケジュールが非常にタイトになってしまった。また、平成25年4月に研究代表者が所属機関の学長に就任し、公務に忙殺されたことから、改良した学習プログラムとLMSを利用した実際の英語授業での再試行とデータ分析を行うことができなかった。上述のとおり、平成23年度は、インタビュー調査を実施し、その結果の分析にもとづいて、自律的学習を促すのに有効であると思われる学習履歴データとその提示方法を検討及び選定を行うところまでは達成できた。しかし、平成23年度の研究実施計画で予定していた、LMSと学習プログラム本体を改良を行う時間的な余裕がなかった。まず、平成24年度に実施できなかった質的調査を実施するとともに、学習履歴データ提示の観点と学習者側の観点から、学習履歴データと学習者の反省的行動や自律的学習との関係を明らかにすることで、学習履歴データ提示についての示唆を得、その示唆にもとづいて、どのような学習履歴データを、誰に対して、どのような形で、どのようなタイミングで、どこに提示することが有効かを明らかにする。その上で、プログラム及びLMSを改良する。改良を施した学習プログラムとLMSを、実際のeラーニングを活用した英語授業で再試行し、これまでの結果と比較分析を行い、その有効性を再検証するとともに、学習履歴データの提示と自律的学習の関係について、学習者の属性による内的処理の違いも含めた上で、より大きな知見を得る。改良を施した学習プログラムとLMSを、実際のeラーニング英語授業で再試行し、これまでの結果と比較分析を行うことで、その有効性を再検証するとともに、学習履歴データの提示と自律的学習の関係について、学習者の属性による内的処理の違いも含めた上で、より大きな知見を得る。まず、平成23年度に達成できなかったLMSと学習プログラムの改良を実施し、その上で、eラーニングを活用した英語授業で試行し、学習者の学習中の行動に関するデータを収集する。試行授業実施後、試行に参加した全学習者に対し、アンケートを実施し、学習履歴データの提示により誘発された反省的行動について量的調査を行う。また同時に、学習者の中から、前述したような履歴データ閲覧について反応の異なった学生や属性(学習目標、動機付け、英語力など)の異なる学習者を選び出し、詳細なインタビュー調査を行うことにより、質的データを収集する。次に、学習者の学習中の行動に関するデータの中から、学習履歴データの提示が自律的学習を促された結果と考えられるデータを分析することで、学習履歴データの提示の観点から学習者の反省的行動や自律的学習とのつながりを検討する。学習者に対する量的・質的調査のデータを分析し、学習者により反省的行動に違いがあるとすれば、その違いを生み出している要因は何か、その違いは提示する学習履歴データの内容や提示方法に起因するものなのか否か、あるいは、気づきがあっても診断へとつながらない学習者や診断しても改善行動に至らない学習者に対し、提示する学習履歴データの内容や提示方法を変えることで、次の段階へ進ませることが可能になるのかなどといった点を検討する。
高分子RNA医薬の中分子化戦略

本研究では、非活性な中分子RNAを細胞内に導入することで活性のある高分子siRNAを作り出す、細胞内ビルドアップ法を開発することを目指した。このように巧みにsiRNA前駆体を設計することにより、RNA干渉で問題となるsiRNA分子の膜透過性や免疫応答の問題を回避できると期待した。今年度は環状RNAを前駆体として用いることで、細胞膜透過性を向上させることを目指した。光切断ユニットあるいはジスルフィド構造を組み込んだ環状RNAを合成し、その活性評価を行った。前者では光照射依存的に、後者は細胞内GSHによって直鎖siRNAに変換され、天然型のsiRNAに匹敵するRNA干渉効果を示した。また、細胞膜透過性の向上も確認され、本手法の有用性を実証できた。環状RNA前駆体を用いて期待する利点を確認することができたため。今年度の成果を踏まえ、様々な外部刺激に応答する環状RNA前駆体を検討する。また断片型RNA前駆体を用いたビルドアップの系においては、天然に近い構造を与える連結反応を活用し、より活性に優れた手法の開発にも取り組む。
ゲノム情報を利用した微生物還元によるキラルビルディングブロック合成

酵素を用いてケトンのカルボニル基を立体選択的に還元し、光学活性な2級アルコールを与える酵素的不斉還元反応は数多くの研究例がある。しかし、炭素-炭素2重結合の酵素還元に関しては報告例が少ない。本研究ではketoisophorone(KIP)から有用カロテノイド前駆体であるダブルキラル化合物actinolを酵素反応で生産する方法を検討した。条件検討の結果、10mg/mLのKIPから9.5mg/mLのactinolが生成し、光学純度は94%e.e.であった。また新たな光学活性アルコールのターゲットとして3-(S)-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)プロパン酸エチルを設定し、Exiguobacterium sp.F42よりの3-オキソ-3-(2-チエニル)プロパン酸エチルを立体選択的に(S)体アルコールに還元する新規酵素を各種クロマトグラフィーで部分精製した。部分精製酵素のSDS-PAGEからin gel digestionでプロテアーゼ消化産物を取得し、HPLCで分取した。さらに各ペプチドフラグメントをエドマン分解に供し、アミノ酸配列情報を得た。得られたアミノ酸配列情報をもとに、インバースPCR法で本酵素をコードする遺伝子をクローニングした。本酵素は分子量27,000で、短鎖型アルコールデヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリーに属すると考えられた。本酵素遺伝子を大腸菌内で効率よく発現させ、組換え酵素を均一に精製した。組換え酵素の酵素化学的諸性質を解明した。本酵素ははチオフェン環をもつケトエステルに作用する還元酵素の始めての例である。本酵素はduloxetineなどの医薬品原料の合成に有用である。S.cerevisiaeからketoisophoroneを還元してlevodioneを与える酵素enoneレダクターゼを陰イオン交換、疎水相互作用などの各種クロマトグラフによって完全精製した。精製酵素を部位特異的タンパク質分解酵素で切断し、各ペプチド断片を高速液体クロマトグラフを用いて単離・精製した。得られたフラグメントのアミノ酸配列をプロテインシーケンサを用いて解析した。その結果、S.cerevisiaeのenoneレダクターゼはOld Yellow Enzyme 2(OYE2)であることが明らかになった。この情報をもとにS.cerevisiaeのゲノムデータベースから、本二重結合還元酵素をコードする遺伝子の同定を行い、本遺伝子がOYE2であることを明らかにした。Enoneレダクターゼの大腸菌中での発現S.cerevisiaeのゲノムDNAをテンプレートにしてPCR法によってOYE2遺伝子を増幅した。この増幅断片を大腸菌中でtacプロモーターの制御下で各種の遺伝子発現が可能なベクターpKK223-3に連結した。DNAシーケンシングでPCRによるミスマッチ変異などが無いことを確認した後、本酵素の大腸菌中での発現を行った。培養条件を検討したところ、本酵素はカザミノ酸を添加した最少培地中、30°Cで培養した場合に良好に発現することが明らかとなった。これら検討の結果、本酵素遺伝子の効率的発現条件を決定できた。またS.cerevisiaeのゲノム上にはOYE2のホモログであるOYE3遺伝子も存在する。このOYE3遺伝子も同様にして大腸菌中で発現させたが、ketoisophoroneを還元する活性は低い物であった。したがって、OYE2がketoisophoroneの還元に適していることが明らかになった。KIPの2重結合を立体選択的に還元し、actinolの前駆体である(6R)-levodioneを与える酵素をパン酵母(Saccharomyces ceravisiae)より精製し、それがOld Yellow Enzymeであることを明らかにした。S.cerevisiae中には2つのOYE(OYE2,OYE3)が存在することが知られている。S.cerevisiaeのゲノム情報をもとに両遺伝子をPCR法でクローニングし、構築した発現プラスミドで大腸菌を形質転換した。得られた形質転換体の細胞抽出液を用いて検討したところ、KIPの不斉水素添加にはOYE2が適していることが判明した。補酵素再生には天野エンザイム社のGlucose dehydrogenaseを使用した。生成した(6R)-levodioneをすでにクローニング済みのCorynebacterium aquaticum M-13由来のlevodione reductaseと反応させると、有用キラルビルディングブロックであるactinolが得られた。

また新たな光学活性アルコールのターゲットとして3-(S)-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)プロパン酸エチルを設定し、Exiguobacterium sp.F42よりの3-オキソ-3-(2-チエニル)プロパン酸エチルを立体選択的に(S)体アルコールに還元する新規酵素を各種クロマトグラフィーで部分精製した。部分精製酵素のSDS-PAGEからin gel digestionでプロテアーゼ消化産物を取得し、HPLCで分取した。さらに各ペプチドフラグメントをエドマン分解に供し、アミノ酸配列情報を得た。得られたアミノ酸配列情報をもとに、インバースPCR法で本酵素をコードする遺伝子をクローニングした。本酵素は分子量27,000で、短鎖型アルコールデヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリーに属すると考えられた。本酵素遺伝子を大腸菌内で効率よく発現させ、組換え酵素を均一に精製した。組換え酵素の酵素化学的諸性質を解明した。本酵素ははチオフェン環をもつケトエステルに作用する還元酵素の始めての例である。本酵素はduloxetineなどの医薬品原料の合成に有用である。
脊髄小脳変性症における平衡覚認知能の定量解析

本研究は、従来の方法では評価が困難であった加齢性変化や脊髄小脳変性症に伴う慢性的なふらつき症状に対して、汎用の赤外線CCDカメラ下で指標固視という人間の基本的な眼球運動から平衡覚認知能を算出し定量化することで、緻密で客観性の高い評価方法を確立することを目的としている。将来的には、高齢者や中枢性変性疾患症例において、生活の質を著しく低下させるふらつき症状に対する定量的評価やリハビリテーションの効果判定などへの臨床応用を目指す。
視力低下型重症緑内障の治療開発に資する視神経乳頭毛細血管に着目した病態研究

緑内障は眼圧下降治療が唯一確立された治療法であるが、失明患者が現在も増加し続けており、従来の治療法だけでは不十分であると言わざるを得ない。これまでの検討により、重症度の高い視力低下型緑内障には乳頭耳側組織血流が重要な役割を果たしていることが分かってきた。そこで本研究では、視力低下型緑内障に関与しうる眼循環障害を標的とした創薬に繋がるトランスレーショナルリサーチを展開する。(1)緑内障患者における乳頭黄斑線維束評価、(2)三次元篩状板孔と毛細血管網の関連解析、(3)ゲノム・メタボローム・構造情報などの複合型バイオバンクの作成、(4)毛細血管を維持する薬剤スクリーニングを行う。