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四肢リンパ浮腫に対する浮腫重症度に応じた空気圧マッサージ器の開発に関する研究

間歇的空気圧マッサージ器による皮下リンパ管のリンパ流促進効果を蛍光リンパ造影により検証し、最適な加圧・減圧様式やカフ形状を検討した.まず健常人の下肢でその輝度変化を輝度測定ソフトで測定し、6室カフを大腿から足に向け一室飛ばして減圧する減圧様式で輝度変化が強いことを検証し、特許出願した.さらにがん治療後の下肢リンパ浮腫症例に同様な検査を行い、足から大腿に向かい順次カフを加圧する様式で大きな輝度変化を得ることが分かった.またリンパ浮腫の重症度が進むと同じ加圧では輝度変化が小さくなる傾向を認めた.カフ形状については足背部を加圧できるカフを試作し、効果的にリンパ流を促進することを確認した.4年度研究でマッサージ器カフと皮膚の接触が一様でないことが判明し、カフが効果的に皮膚に接触できるよう、足底形状に合わせたソフトマテリアル補助具を作製し被検者足底にあて、ICG蛍光リンパ管造影下にリンパの流れを確認したが、期待したリンパの流れを得ることができないことが判明した.原因はカフの素材(透明であるため塩化ビニールで柔軟性に欠ける)とカフの形状(下肢の断面が楕円形に対し1室3つのカフが三角形状に囲み圧迫する)と考え、カフと装具をセットで圧迫を工夫することが今後の課題である.また、加圧パターンの違いで皮下リンパを有効に流すことが可能と考え、輝度測定ソフト(ROI)を使い加圧時の輝度変化を傾き(slope)の絶対値として比較検討を健常人下肢22肢で行った。加圧時のslopeは同時加圧パターンで平均0.8±1.0程度、末梢から順次加圧するパターンで平均0.88±1.2程度と順次加圧パターンで輝度変化がやや強く、リンパ流速が得られる可能性がある.この検討で、減圧時にも加圧時と同じ大きな輝度変化が生じることを発見した.また、下肢リンパ浮腫患者20例に対し、SPECT-CTリンパシンチを施行して患肢リンパの3次元的な流れを画像で評価した.結果、表在リンパ管(S)と深部リンパ管(D)をリンパが流れることを発見し、S優位、D優位、SとDほぼ同じタイプの浮腫があることが分かり、それぞれ空気圧マッサージ施行前後で、皮膚硬度測定器とICG蛍光リンパ管造影で有効性(皮下の弾性変化と皮下を流れるリンパの変化)を検証したが、皮膚硬度(皮下組織の変化率)では大きな差を認めなかった.ICG検査においても基本的なICGパターンの変化はなく空気圧マッサージ器によるICG検査の画像での影響はないと考えられた.また、24,25年度で得られた結果の一部をローマで行われた第24回国際リンパ学会で発表した.間歇的空気圧マッサージ器による皮下リンパ管のリンパ流促進効果を蛍光リンパ造影により検証し、最適な加圧・減圧様式やカフ形状を検討した.まず健常人の下肢でその輝度変化を輝度測定ソフトで測定し、6室カフを大腿から足に向け一室飛ばして減圧する減圧様式で輝度変化が強いことを検証し、特許出願した.さらにがん治療後の下肢リンパ浮腫症例に同様な検査を行い、足から大腿に向かい順次カフを加圧する様式で大きな輝度変化を得ることが分かった.またリンパ浮腫の重症度が進むと同じ加圧では輝度変化が小さくなる傾向を認めた.カフ形状については足背部を加圧できるカフを試作し、効果的にリンパ流を促進することを確認した.正常下肢におけるリンパ動態の検証を行った.マルチチャンバーで透明カフを有する空気圧マッサージ器を使用し健常者の下肢5肢を対象とした.本器を装着し、足にジアグノグリーン注25mg(溶解液付)を計12ml(510mg)注入し, PDEカメラを用いた蛍光リンパ管造影でリンパの流れを追跡した.各チャンバーのカフ圧は30ー80mmHgまで可変であり、ICGのリンパ管内の流れを観察しながらカフ圧を調整し、良好なリンパ動態が得られる圧を計測した.観察可能であったのはICGにより皮下集合リンパ管が線状に描出された下腿部分であり、圧迫パターンを設定(ウエーブ、スクイーズ、ハイパー)してリンパ管内のICGの動きを観察した.圧迫圧については圧が高い程ICGが良く流れる(最大で80mmHg)が、カフが皮膚に均等にあたらず、接触部分と非接触部分により実際の圧に差があり、今後の研究では着圧測定を行う必要がある.圧迫パターンは、リンパの流れの中枢が先にパンピングを受けるだけで、リンパが中枢へ流れることを確認した.次に末梢部分がパンピングされるとリンパを押し出すように流れをつくることを確認し、パンピングのタイミングが重要であることを認識した.下肢慢性リンパ浮腫患者におけるカフ圧測定を行った.健常人同様まずICG赤外線蛍光リンパ管造影検査を行い、次に空気圧マッサージ器を使用しながら同一の検査を行った.カフ圧を上げてリンパの動きを観察したが、皮下にリンパが鬱滞する部分(DBF)では高圧にしてもDBFの変化は観察できなかった.一方、DBFにいたる線状部分ではリンパの流れを確認した.重症例でDBFが広い範囲に存在する例では圧迫圧をさらに高める必要性があることが判明した.第38回欧州リンパ学会に参加したが、空気圧マッサージに関する報告は殆どなく、未だリンパの可視化による研究が成されていないことを確認した.

昨年度は加圧減圧パターンの違いで皮下リンパを有効に流すことが可能と考え、輝度測定ソフト(ROI)を使い加圧時の輝度変化を傾き(slope)の絶対値として比較検討を健常ボランティア下肢において検証した.さらに最適な圧を行うためのソフトマテリアルの開発を行ったが、26年度は25年度から引き続き下肢リンパ浮腫患者での検討を行い、11例11肢において測定することができた.検討項目では、昨年度施行した項目に45mmHgでの圧迫力による輝度変化の測定を新たに加えた.加圧様式では末梢から順次加圧する様式が一気に加圧する様式より加圧力に関係なく平均輝度変化が大きく、減圧様式では中枢から順次減圧する様式と一室飛ばしで減圧する様式とで統計学的な有意差がなかった.また、加圧力において、90mmHgと45mmHgとで差が見られなかった.昨年度施行した健常人での結果と比較して、減圧様式の違いで得られるリンパ流の加速が得られなかったが、これはリンパ浮腫症例では中枢のリンパ圧が高まっているためと考えられた.このため、加圧様式の違いでは順次加圧する様式が一気加圧よりリンパ流を高める効果がある.また、一定のプロトコルでの空気圧マッサージによるリンパ浮腫患者の皮膚硬度変化についての検討においては皮膚皮下組織硬度の指標となる歪み率において有意差がなく、蛍光リンパ造影による画像評価においても明な画像変化は認めなかった.以上より、空気圧マッサージはリンパ浮腫症例においてもリンパ流を促進する有用な器機であり、加圧様式では順次加圧がより効果的であると考えられる.空気圧カフと皮膚の間に使用するソフトマテリアルは自覚的には有用と思われるが、皮膚皮下組織硬度、画像評価での明な変化がなく、今後の課題となる.これらの結果は各関係学会で発表され、また関係の機関誌に論文投稿された.形成外科1,22例の健常人下肢において、加圧パターンの違いでICG蛍光リンパ管造影下にリンパの流れを確認し、ある面積の輝度変化を輝度測定ソフトROIを用い計測し、輝度の変化すなわち傾き(slope)の絶対値の大きさをリンパ流の早さとして比較検討することができた.結果は、健常人の下肢において、一気にカフ6室が加圧されるハイパーモードすなわち同時加圧パターンで平均0.8±1.0程度、スクイーズモードすなわち末梢から順次加圧パターンで平均0.88±1.2程度と順次加圧パターンに輝度変化がやや強く、効果的なリンパ流速が得られると考えた.2,マッサージ器のカフと皮膚との接触具合が一様でないことから、空気圧マッサージ器が足のリンパ管を効果的に圧迫できるよう、足底形状に合わせたパッド(ソフトマテリアル)を作製し、空気圧マッサージ効果の差異について健常人5例に対しICG赤外線蛍光リンパ造影の検討を行った.結果は、加圧時に輝度変化すなわちリンパの流れを得ることができなかった.原因はカフの素材(透明な塩化ビニールで柔軟性に欠ける)とカフの形状(下肢断面が楕円形に対し1室3つのカフが三角形状に囲み圧迫する)と考え、カフと装具をセットで圧迫を工夫することが今後の課題である.3,リンパ浮腫患者20例においてリンパシンチSPECTーCTを施行して患肢におけるリンパの3次元的な流れを画像で評価した.この結果、表在リンパ優位(S)、深リンパ優位(D)、SとDほぼ同じタイプの浮腫があることが分かり、それぞれ空気圧マッサージ施行前後で、皮膚硬度測定器とICG蛍光リンパ管造影で有効性(皮下の弾性変化と皮下を流れるリンパの変化)を検証したが、皮膚硬度では大きな差を認めず、ICG検査においても基本的なICGパターンの変化はなかった.4,得られた結果を第37回日本リンパ学会、第24回国際リンパ学会で発表した.24年度研究目標が概ね達成されてた理由は以下の通りである。
戦後日本外交の形成-1950年代-

3年間にわたる研究分担者それぞれの精力的な史料収集と分析、そして2回の国内研究会と3回の日英合同会議での報告・意見交換を経て、本研究は、1950年代の日本外交をマルチラテラル、マルチ・アーカイバルな手法により、重層的かつ総合的に分析するという所期の目標を十二分に達成したと言える。特に日英合同会議では、第2・第3回にはそれぞれ戦後の日米関係、日英関係を専門とするイギリス人研究者の参加も得て、日本外交と、これと表裏一体の関係をなす英・米・アジア諸国の対日・対アジア政策とを、政治、防衛、経済、社会、政策決定者のメンタリティーなど多側面からとらえた非常に有意義な報告と意見交換が行われた。その結果、1950年代の日本外交は、冷戦とアジアの脱植民地化、第三世界の連帯などを背景にした多様な拘束要因の中、日米関係のみならず、日ソ国交正常化、2つの中国への政策、イギリスの対アジア政策との協調、国連加盟への努力、GATTの国際経済レジームやECAFEなどアジア中心の経済組織への参入など、相互に関連する複雑かつ多面的な政策選択の組み合わせによって織りなされたことが明らかになった。その過程で、アジアの一員、東西の架け橋として国際社会復帰をめざしつつも、アジア諸国やイギリスの不信感に直面するという日本のジレンマの深さも浮き彫りとなった。また、水面下でのイシューどうしのつながり、日本の国内政治とのつながり、非公式ルートの活用、英米双方の対日政策の50年代半ばにおける転機、政府間の認識格差などに関わる、多数の新たな知見が得られた。まず、昨年8月に東京理科大学にて日本側メンバーのみで最初の会議を行った。会議には、全メンバーの顔合わせとともに、基礎知識と最新の研究動向をつかむことを目的として、講師を招聘することとなった。そこで、研究対象時期における日本の経済外交の専門家として、波多野澄雄(筑波大学)田所昌幸(防衛大学校)の両氏を招聘した。そして、各メンバーから、研究の見通しについて報告と意見交換が行われるとともに、招聘した両氏から経済外交に関する報告をお願いした。メンバーからは多くの質問と意見が出され、非常に有意義な会議となった。ついで、9月には、イギリスのスターリング大学において会議を行い、イギリス側メンバーと日本側メンバーとの顔合わせを行うとともに、双方から研究計画と進行状況についての報告が交わされた。これまで、メールなどの通信手段によって意志疎通が行われてきただけに、改めて直接顔を交えての会議を行った意義は大きく、この会議によって、共同研究に向けた態勢が整えられたといえる。また、12月には、神戸大学において、日本側メンバーによる会議が再度行われた。会議では、史料収集に基づいた研究の完成像と研究の進行状況について報告が交わされ、活発な討論と意見・情報の交換が行われた。以上、本年度は3つの会議を通して、2年後に予想される研究の完成像と、日英の協力態勢が整えられ、研究は、着実な成果を上げていると結論づけることができる。本年度は、一年目の各分担者独自の調査と日英双方で各一回行われた中間成果の交換にもとづき、各分担者が研究プロジェクトの全体像をふまえながら、海外史料調査を含めた調査・分析を進めた。9月12日15日には、小田原にて日本側分担者全員と英国側の共同研究者が昨年に続き2回目の日英合同会議を開き、関連分野のイギリス人研究者2名の参加も得て、より本格的な分析成果報告と意見交換、全体像を把握するための総括的討論を行った。この討議の中では、参加者間のテーマやアプローチに適度な収斂性と多様性があることがわかり、大変活発な質疑応答・討論が行われた。日英米の有用な史料とその分析視角に関して、参加者相互間に非常に有意義な情報とアイディアの交換もなされた。

本研究の特徴である多国籍の研究者によるマルチ・アーカイバルな分析の長所が実感される会議であった。さらに来年度の成果集成・公表への準備として、平成15年8月28日から31日まで、英国ケンブリッジにて最終合同会議を開き、全員が原稿を持ち寄って報告し、全体像のまとめを行うことが決定された。その準備のために分担者・共同研究者を安全保障、日本のアジア復帰日本の国際組織復帰の3グループに分け、8月初旬までにグループ内で草稿を回覧し、意見交換をしておくことが計画された。さらにイギリスでの成果公刊を念頭に、共同研究者がイギリスの出版社にこれまでの成果を踏まえてプロポーザルを出すことも合意された。その後、各分担者は小田原会議での意見交換をふまえ、追加的史料収集と、分析の深化発展に努めている。最終年度である本年度には、過去2年間の調査と意見交換にもとづき、各分担者は担当部分の分析結果を論文にまとめる作業に入った。8月28日から31日まで、英国ケンブリッジ大学トリニティ・コレッジにおいて、昨年度に続きイギリス人ゲスト・スピーカー2名の再参加も得て、日英の分担者共同研究者による最終会議を行い、各参加者の分析報告とそこでの討論・合議をもとに、1950年代の日本外交の全体像をまとめ、研究成果を公刊する準備にも着手した。最終会議の結果、本研究の特徴である多国籍の研究者によるマルチ・アーカイバルで総合的な分析によって、1950年代の日本外交は、冷戦とアジアの脱植民地化、第三世界の連帯などを背景にした多様な拘束要因の中・日米関係のみならず、日ソ国交正常化、2つの中国への政策、イギリスの対アジア政策との協調・国連加盟・GATTの国際経済レジームやECAFEなどアジア中心の経済組織への参入など、相互に関連する複雑な政策選択の組み合わせによって織りなされたことが明確になった。その過程で、アジアの一員、東西の架け橋として国際復帰をめざしつつも、アジア諸国やイギリスの不信感に直面するという目本のジレンマの深さも浮き彫りとなった。また、水面下でのイシューどうしのつながり、日本の国内政治とのつながり、非公式ルートの活用、英米双方の対日政策の50年代半ばにおける転機、政府間の認識格差などをはじめとした、多数の新たな知見が得られた。成果公刊については、メンバーとゲスト・スピーカーがそれぞれ論文を寄稿する形で、日米関係、日中関係と日英関係、国際組織への参加という3部分からなる計10章の単行本として、まずは英文で出版する計画であり、イギリスのラウトレッジ社に企画書を提出して交渉中であり、平成16年3月末に寄稿者の原稿も出揃い、編集作業に入る予定である。日本語でも同様の論文集の出版をしたいと考えている。
ポリテトラフルオロエチレン超薄型肺動脈弁と洞付き人工血管の開発

超薄型ePTFE膜を用いたfan-shaped valve(3尖弁)を縫着したbulging sinusを有するePTFE導管を作成し、先天性心疾患の右室流出路再建での臨床使用を行った。使用導管径は16.4±4.0mm。大口径群(18mm以上)では13.2±8.6mmHg、小口径群(16mm以下)では16.3±10.4mmHgと両群ともに従来型よりも圧較差は軽減された。超薄型ePTFE膜を用いた弁尖は弁口径が小さいほど狭窄予防効果があることが示唆された。肺動脈弁逆流に関しては、大口径(22, 24mm)導管においてややや逆流が増加したが、臨床的に問題は生じなかった。独自に開発した機材を使用してePTFE membraneの非薄化工程(330°C加熱処置と同時にePTFE matrixを360度方向に伸展)のさらなる改良(機材の改良、伸展張力調整など)を行行った。改良した機材により均一薄型ePTFE membraneの作成を行った。肺動脈狭窄症、肺動脈閉鎖症のCTデータの収集を行った。CTデータとbulging sinus付きconduitを重ね合わせ、理想的な導管形状、径、sinusの位置などのシュミレーションを行った。電子顕微鏡を用いてePTFE微細構造(matrix破壊、劣化の有無、均一性)の確認を行った。超薄型ePTFEmembraneを用いたfan-shaped valve(3弁尖)を縫着したbulging sinusを有するePTFE導管を作成し、倫理審査委員会の承認の下、右室流出路再建術での臨床使用を行った。対象患者は94例。手術時年齢は4.6±5.3歳。術式はRoss手術8例、Rastelli手術86例であった。使用導管径は16.4±4.0 mmであった。0.1mm(通常厚)ePTFEmembraneを用いた54例(5.2±5.3歳、導管径16.7±4.1mm、Ross手術13例、Rastelli手術41例)を対照群とした。両群間の臨床成績に差は認めなかった.圧較差は薄型群15.3±9.8mmHg、対照群22.3±14.9mmHg(p=0.0052)と薄型弁では有意に圧較差軽減効果が得られた。特にRastelli手術例では、薄型群16.2±9.8mmHg、対照群25.0±15.0mmHg(p=0.0021)と軽減効果が顕著であった。大口径(18mm以上)導管では薄型群13.2±8.6mmHg、対照群19.2±16.0mmHg(ns)と有意差が認められなかったが、小口径(16mm以下)導管では薄型群16.3±10.4mmHg、対照群22.6±13.7mmHg(p=0.03)と有意に圧較差軽減効果が認められた。超薄型ePTFEmembraneを用いた弁尖は弁口径が小さいほど有効に狭窄の予防効果を発揮するものと考えられた。肺動脈逆流は、全症例では両群に有意な差を認めなかった。口径別の検討(8-14mm、16-20mm、22-24mm)では大口径(22, 24mm)導管において薄型群で有意に逆流が増加した(p=0.0017)。超薄型ePTFEmembrane弁尖は大口径導管での逆流制御にはやや不利に作用した。心臓血管外科学超薄型ePTFEmembraneを用いてfan-shaped valveをbulging sinusを作成したePTFE人工血管の開発と臨床試験は順調に進んでいる。ePTFE微細構造(matrix破壊、劣化の有無、均一性)の確認もできた。超薄型ePTFEmembraneを用いてfan-shaped valveをbulging sinusを作成したePTFE人工血管に縫着して、臨床試験を継続する。臨床試験例において、超音波検査により弁尖可動性、逆流量、狭窄発生の有無を検討する。25年度と、同様に肺動脈狭窄症、肺動脈閉鎖症のCTデータの収集とデータベースの構築を行う。CTデータによる導管形態シュミレーションを利用した導管選定プロトコールを作成する。新しい均一化超薄型ePTFEmembraneを用いた小口径導管用弁尖のデザインを開発する。小口径導管の弁は1弁、2弁、3弁のどれが血行動態的に優れているかを超音波検査により検討する。小口径導管の問題点(狭窄発生、圧較差)についても検討する。
占領とナショナリズムの相関関係-沖縄と韓国における基地と女性問題を中心に-

申請者は、日韓関係における「ナショナリズム」を考察するため、「沖縄」に注目してきた。特に、沖縄と韓国における「女性」の表象と国民国家の関係を、その構造的側面が顕著に現れる戦時や占領状況から、具体的な歴史分析と国際関係理論の接点を通して考えてきた。本研究の意図は、日本と韓国におけるナショナリズムの問題を、世界システムのなかで最もミクロな認識的アプローチを通し考える領域たる、「ナショナリズム」と「占領」との関係を検証することにある。既存の研究において沖縄と韓国の軍政関係の比較研究は行われていないために、両地域における軍政関係の関係性は、特に安全保障のアクターとして国家を設定した研究では十分に検討できなかったのが現状である。申請者は、軍政関係の比較研究における「軍政と住民」を基本スタンスとし、「軍政」(占領)概念を、「行為主体」として「国家が持つ脆弱性」として再定義した。このような「占領」概念を最も顕在的に論じるため申請者が注目したのが、沖縄における女性体験である。特に、「従軍慰安婦」や「辻遊郭(「売春婦」)の事例を用いて分析を行ってきた。本研究の分析方法は、次のような三つの方向性を持って行われた。第一、「慰安を与える女性とナショナリズム」。第二、「売買春の歴史的考察と『聞き取り』の位置-被害者の証言の主体と客体」、第三、「占領の再定義」がそれである。第一の方向性は日本軍と米軍による性サービスの場を歴史的に位置づけるものである。第二は、ジェンダー理論の中で具体化した。さらに、第三では、歴史学とジェンダーの接点を追求した。このような方向性を持った研究を通し最終的に「占領」概念を再定義した。本研究は、占領下の女性体験というものがある土地に住んでいる住民にいかなる影響を与えたのかを捉える点で、今なお続いている戦争に普遍的な価値判断を与えるものである。また、日本軍占領から米軍占領へと変る過程で総力戦における戦闘員から非戦闘員として変貌している住民の姿を、新たな占領概念から位置づけた点においては、沖縄学に新しい視点を提示するものである。申請者は「占領とナショナリズムの相関関係研究-沖縄と韓国における基地と女性問題を中心に」というテーマで特別研究員に採用された。本研究の特色は、従来、歴史・哲学・ポストコロニアリズム研究で言及してきた概念としての「ナショナリズム」を「人間のための安全保障」という国際関係論の手法を用いて再検討することである。更に、本研究ではジェンダーの視点を取り入れ「ナショナリズム」が如何に拡散されてゆくのかを「女性の身体」との相関関係で把握してゆく点でジェンダー学の分野においても新しい取り組みである。まず「占領」についての概念を再検討するため沖縄に注目している。平成18年度には沖縄の那覇、座間味、本部、読谷、宮古で調査を行った。特に、沖縄においても唯一「地上戦」を経験していない特殊な島である宮古島にて集中的な調査を行った。沖縄の中でも宮古島は沖縄戦当時米軍が上陸していない特殊な戦争体験を持っている。その為、多くの日本軍関係の遣跡が残っている。また、朝鮮人軍夫の多くが「特設水上勤務部隊(朝鮮人軍夫)」として「朝鮮人慰安婦」と共に多く配備された地域でもある。沖縄戦で朝鮮人軍夫が強制連行されてきたことは、防衛庁の戦史でも明らかであるが、その実相は闇の中に埋もれたままである。防衛庁の『沖縄方面陸軍作戦』(『陸軍作戦』と略称)は、沖縄本島を経て、慶良間列島の日本軍海上挺進戦隊のもとに約860人が「特設水上勤務部隊(朝鮮人軍夫)」として配備された、と記述している。しかし、慶良間列島における「特設水上勤務部隊」の実態は、「戦力のない」「海上挺進戦隊の泛水(舟を水際に浮かべる)作業要員」との記述以外のことは詳しく知られていない。朝鮮人軍夫及び朝鮮人慰安婦は、韓国のナショナリズムに基づいて作られた戦争記念館にも、多くの平和記念館でも祈念されていない存在でもある。申請者は宮古島での調査を本格化し、宮古島に連行された、徐正福(ソジョンボック)氏のインタビューを行った。(9月)そして徐正福氏のような朝鮮人軍夫を沖縄の住民がどのように記憶しているのかを調査し、更に、宮古島における生存者が朝鮮人たちを如何に記憶しているのかについて調査を行った。調査の過程で、記録では残っていないが、宮古島には11箇所の慰安所が残っていることも確認できた。これらの研究成果をもとに平成19年度にはナショナリズムと占領との関係性を明らかにする。

申請者は、軍政関係の比較研究における「軍政と住民」を基本スタンスとし、「軍政」(占領)概念を、「行為主体」として「国家が持つ脆弱性」として再定義した。このような「占領」概念を最も顕在的に論じるため申請者が注目したのが、沖縄における女性体験である。特に、「従軍慰安婦」や「辻遊郭(「売春婦」)の事例を用いて分析を行ってきた。本研究の分析方法は、次のような三つの方向性を持って行われた。第一、「慰安を与える女性とナショナリズム」。第二、「売買春の歴史的考察と『聞き取り』の位置-被害者の証言の主体と客体」、第三、「占領の再定義」がそれである。第一の方向性は日本軍と米軍による性サービスの場を歴史的に位置づけるものである。第二は、ジェンダー理論の中で具体化した。さらに、第三では、歴史学とジェンダーの接点を追求した。このような方向性を持った研究を通し最終的に「占領」概念を再定義した。本研究は、占領下の女性体験というものがある土地に住んでいる住民にいかなる影響を与えたのかを捉える点で、今なお続いている戦争に普遍的な価値判断を与えるものである。また、日本軍占領から米軍占領へと変る過程で総力戦における戦闘員から非戦闘員として変貌している住民の姿を、新たな占領概念から位置づけた点においては、沖縄学に新しい視点を提示するものである。
織物デザインに含まれる感性情報の解析とその人間感覚への影響に関する研究

織物の持つデザイン情報を解析する方法の一つとして、コンピュータによる画像処理を応用したシステムの開発を行った。解析は、まず対象となる織物デザインをイメージスキャナで標本化,及び量子化を行い、RGB各256階調のデータとしてデジタル化した。このデータをVisualBasicにより作成した画像処理プログラムを用いて、画像の水平方向に時系列データとして取り分けて行き、個々のデータについてスペクトル解析を施した。一つの画像サンプルのデザイン情報は、この水平方向に求められたパワースペクトルの平均値を結果として求め、様々なデザインによる解析結果の相違について検討を加えた。織物サンプルは、日本を含めたアジアの代表的な織物デザインである「絣」を中心にし、その他に縞柄などについても解析を行った。その結果、絣のパワースペクトルは低周波から高周波までの各周波数帯での微妙なスペクトルの変化が見られた。また、スペクトルの傾きも1/f^2から1/fに近くなる傾向にあり、自然界の緒現象や形状が持つスペクトルの傾きに近くなっていることがわかった。縞柄などの規則的なデザインは、周波数の細かい変化に対するパワーの変化が見られず、全体に単調な傾向のスペクトルを示した。一部の縞柄デザインは、縞の間隔に対応する形で規則正しい(大きな)スペクトルの凸凹が見られた。今回は、織物デザインの画像処理およびスペクトル解析のシステムを開発することに時間が多く割かれたため、織物のサンプルについては当初計画したものすべての解析・検討を行うことができなかった。今後はさらに多くの織物サンプルについて解析を施し、得られたパワースペクトルの特性別に分類を行うなど、本年(1994年)中に、より詳細な検討を加え、まとめたいと考えている。デザインの解析と並行して、デザインを見たときの脳波の変化についても検討を行った。その結果、絣や縞柄などのデザインによる若干の脳波の相違が見られたが、単純にデザインだけの要因とは考えづらく、色彩や測定環境によっても大きく影響を受けることが知られた。今後、測定条件を整備して計測を続け、デザイン情報と脳波の相関関係を解析して行く予定である。
子どもの健康発達とライフイベンツとしての阪神淡路大震災の影響に関する研究

1,第3回目(大震災後1年1か月)と第4回目(大震災後2年)の両方の調査で対象となった神戸市の子ども133人を対象に、第4回目の親の心理状態と子どもの変化の結果について検討した。親が「いらいらしたり、すぐ腹が立つ」に「はい」と答えた群では、子どもにおいて、「ものごとに集中しにくい」「小さなもの音に驚く」「兄弟や友人とけんかする」が高率に認められ、親が「地震のことが繰り返し思い出される」に「はい」と答えた群では、子どもにおいて、「暗いところを怖がる」「いつも親と一緒にいたがる」「地震に関する遊びや絵をかいてくれる」「小さな物音に驚く」が有意に高率であった。(危険率1%)これは、大きなライフイベンツである阪神淡路大震災は、それによる親の心理状態が、子ども大きな影響を与えるというを示唆する。2,大震災以前に実施した育児に関するアンケート調査の検討対象156人の内、大震災後の子どもと親の心身の健康状態についての調査の第2回目(大震災後5か月)の対象となり、第3回目あるいは第4回目の対象になったのは、84人(男児44人、女児40人)であった。これらの子どもたちの気質は、Easy Child38.1%、Difficult Child9.5%、Slow-to-Warm-up Child6.O%であり、この比率は、最初の調査の156人の子どもの気質の比率とほぼ同じであった。今後も、彼らの発達に伴って追跡調査を継続していくことが有意義であると考え、1999年2月に、第5回目(大震災後4年)の調査を実施している。3,大震災でその必要性の強化された子どものメンタルへルスケアにおいて、学校、病院、福祉機関、ボランティア間の連携システムの重要性が明確に認識され、実践されつつある。これらの支援の実態の一部を、1998年8月にストックホルムで開催された第14回国際児童精神医学会で発表した。(1)大震災当時神戸市内の3つの普通幼稚園に通っていた幼稚園児を対象として、大震災後1ヵ月半に始まった、阪神淡路大震災後の子どもと親の心身の健康状態についての調査は、その後の3回の(5ヵ月、1年1か月、2年)の追跡調査において、155名の児童が継続的に追跡できていた。第3回目(1年1か月後)と第4回目(2年後)の調査結果の比較検討において、地震の被害度をライフイベンツの1つの指標として検討を試みた。地震による被害がほとんどない25人と半壊+全壊60人の2群について比較したところ、第3回目の調査において、親の回答である「動悸や息苦しさを感じることがある」「気分が落ち込んでしまいがちである」「地震のことが繰り返し思い出される」「生活が苦しく、子どもが欲しがるものを買えない」の4項目が、半壊+全壊の群において、有意に高率であった。(2)今回の調査に伴って実施された、大震災後の育児支援個別相談において、5名の相談があった。相談業務は、幼稚園の先生との積極的な協力体制の下に行われ、その後の子どもたちの良好な経過より、たいへん有効であったと判断される。また、地震後の子どものメンタルヘルスを考える上の実態把握の意味においても、貴重な情報となった。さらに、相談内容や阪神淡路大震災以前の育児アンケート結果との関連から、現在のところ、父親の養育態度の問題との関連性が示唆されている。(3)対象児童のうち1名は、学校における不適応、兄の問題行動、親の虐待的養育態皮に関して、神戸大学医学部小児科の発達行動外来に現在、受診中で、専門的な対応を受けている。

3,大震災でその必要性の強化された子どものメンタルへルスケアにおいて、学校、病院、福祉機関、ボランティア間の連携システムの重要性が明確に認識され、実践されつつある。これらの支援の実態の一部を、1998年8月にストックホルムで開催された第14回国際児童精神医学会で発表した。
再生核ヒルベルト空間の構造最適化による非線形識別に関する研究

機械学習の主要な手法の一つとして,カーネル法と呼ばれる手法がある.その効果はカーネル関数の種類とそのパラメタに大きく依存する.変換される確率変数の分布に着目してカーネル関数を最適化する手法の開発を目的とし,以下の3つの成果を得た.特定の判別器を用いた時に最適な判別性能が得られるように,特徴空間のデータ分布最適化の観点からカーネル関数を設計する方法を提案した.次に,データの有する情報量の観点から既存データと新規観測データの類似性の評価尺度を提案し,それに基づくデータの分類手法や外れ値検出手法を提案した.応用として,話者認識やジェスチャ認識,タンパク質の構造判別,変化点検知等の問題に取り組んだ.近年の統計的データ解析・機械学習の中心的な研究対象の一つとして,カーネル法と呼ばれる多変量解析の手法群がある.カーネル法の効果は,利用するカーネル関数の種類と,関数を特徴付けるパラメタの選択に大きく依存する.本研究は,特徴空間でデータが望ましい分布に従うようにカーネル関数を最適化する方法論の確立,及び音声認識を始めとする実問題への応用を目的としている.本研究課題では,カーネル関数によって定められる特徴空間におけるデータの分布を効率的に評価する手法が不可欠である.そこで本年度は,特徴空間におけるデータ分布の高精度・効率的かつ安定した推定量を開発し,研究成果を論文誌にて発表した.カーネル関数の設計に関する研究として,特に二次元データ内の直線成分の抽出に有用なカーネル関数を提案して国際会議にて発表した.これは,例えば画像内部において直線状に分布しているデータを,特徴空間において近接した領域に配置するような写像に対応するカーネル関数を設計したことに相当する.このカーネル関数によって規定される類似度に基づく非線形クラスタリングを行うことで,既存手法では検出できなかった画像内の直線成分の検出に成功した.特徴空間におけるデータ分布を判別に適した形状に調整するようなカーネル関数の設計方法として,指数エントロピー不等式に基づくカーネル最適化手法を定式化した(国際会議発表済み).一方,応用面ではエントロピー基準に基づき学習したカーネル関数による話者認識実験を行ない,既存手法に対する優位性を確認した(国際会議発表済み).特に提案する方式は,短時間発話データを用いた話者認識タスクにおいて優れた性能を示すことが確認された.近年の統計的データ解析・機械学習の中心的な研究対象の一つとして,カーネル法と呼ばれる多変量解析の手法群がある.カーネル法の効果は,利用するカーネル関数の種類と,関数を特徴付けるパラメタの選択に大きく依存する.本研究は,特徴空間におけるデータ分布とデータの潜在構造に着目したカーネル関数最適化の方法論の確立,及び音声認識を始めとする各種のデータ解析の実問題への応用を目的としている.本研究課題では,カーネル関数によって定められる特徴空間におけるデータの分布を効率的に評価する手法が不可欠である.特に,データ分布を特徴付ける量として情報論的エントロピーに着目し,本年度は特徴空間におけるデータ分布のエントロピーの高精度・効率的な推定量を開発し,研究成果を複数の学会・セミナーで発表した.また,特徴空間におけるデータ分布を判別に適した形状に調整するようなカーネル関数の設計方法として,指数エントロピー不等式に基づくカーネル最適化手法を定式化し,論文誌で発表した.本研究課題で扱うカーネル法の利点の一つに,従来のベクトル型データだけではなく,種々のデータ形式に対して統一的な枠組みで多変量解析を展開することが可能になることがある.また,データ間の潜在的な構造を,カーネル関数を介して抽出することも可能である.特に,グラフとして表現されるデータはその応用範囲も広く,グラフの構造推定もカーネル法と関連して研究されている.本年度は,グラフ構造推定の手法を重点的に研究し,国内研究会・国際会議及び論文誌で成果を発表した.近年の統計的データ解析・機械学習の中心的な研究対象の一つとして,カーネル法と呼ばれる2点間の距離・類似度に基づく多変量解析の手法群がある.カーネル法は従来の線形な多変量解析では捉えられないデータの特徴を捉えることが可能であるが,一方でカーネル法の効果は利用するカーネル関数の種類と,関数を特徴付けるパラメタの選択に大きく依存し,カーネル関数の設計が実用上問題となる.本研究では,カーネル関数あるいはデータ間の距離・類似度を規定する関数を,関数によって変換される再生核ヒルベルト空間上の確率変数の分布に着目して最適化する手法の開発と理論検討を目的とする.研究期間において,大きく分けて以下の3つの研究成果を得た.まず,特定の判別器を用いた時に最適な判別性能が得られる条件をみたすように,特徴空間のデータ分布最適化の観点からカーネル関数を設計する方法を提案した.本手法に関して,国際会議での発表2件と,原著論文発表が1件ある.次に,データの有する情報量の観点から既存データと新規観測データの類似性の評価尺度を提案し,それに基づくデータの分類手法や外れ値検出手法を提案した.本手法に関して,国際会議での発表1件,原著論文発表が4件ある.最後に,特に最終年度にはこれまで検討・開発した理論的枠組の応用として,再生核ヒルベルト空間の構造最適化に基づく判別器の設計を,話者認識やジェスチャ認識,タンパク質の構造判別,変化点検知等,種々の応用問題に展開し,国際会議にて9件,原著論文を5件発表した.機械学習の主要な手法の一つとして,カーネル法と呼ばれる手法がある.

その効果はカーネル関数の種類とそのパラメタに大きく依存する.変換される確率変数の分布に着目してカーネル関数を最適化する手法の開発を目的とし,以下の3つの成果を得た.特定の判別器を用いた時に最適な判別性能が得られるように,特徴空間のデータ分布最適化の観点からカーネル関数を設計する方法を提案した.次に,データの有する情報量の観点から既存データと新規観測データの類似性の評価尺度を提案し,それに基づくデータの分類手法や外れ値検出手法を提案した.応用として,話者認識やジェスチャ認識,タンパク質の構造判別,変化点検知等の問題に取り組んだ.本研究課題における中心的な問題として考えていた,指数エントロピー不等式に基づくカーネル学習の手法の定式化を行ない,成果を論文誌にて発表することが出来た.また,従来の手法では捉えられなかった高次のモーメントまで考慮した高精度なエントロピー推定手法の基礎検討を行い,研究会・セミナーで発表した.昨年度開発したデータ分布の推定手法を応用して,データのクラスタリング手法を開発し,国際会議及び論文誌で成果を発表した.本研究により,国際会議にてbest paper awardを受賞した.また,カーネル法の展開としてグラフ構造推定問題に取り組み,従来法では発見できなかったデータ間の潜在的構造を見出す手法を提案した.この成果は国際会議及び論文誌で発表することが出来た.神経回路網の解析,企業間の関連性の解析など,種々の応用にも取り組んだ.理論・応用ともに順調に進展しており,当初の計画以上の成果が得られている.機械学習と応用統計昨年度の研究成果として,高精度・安定なデータ分布推定量に基づくデータクラスタリングがある.この研究を通して,高精度な判別を実現するためには,様々なデータに対して高精度にデータ分布を推定する必要があり,特に再生核ヒルベルト空間におけるデータ分布も推定可能な手法が望ましいことがわかった.そこで,今後の方針としては,要素技術としてデータ間の距離のみに基づく高精度な分布・エントロピー推定手法を開発する予定である.この際,陽なベクトルとしての次元が未知のデータ形式も取り扱えるよう,データの本質的な次元推定も合わせて検討する.本研究課題で扱うカーネル法は,通常のベクトルデータ以外の形式のデータも柔軟に扱うことが可能である.再生核ヒルベルト空間の構造に着目することで,昨年度に続き,グラフ構造を持ったデータに対するカーネルの設計と,グラフ構造推定手法の開発に取り組む.特に,昨年度開発したグラフ構造推定手法は高精度かつ従来手法では発見できなかった潜在的なグラフ構造を推定することが出来るものの,計算コストが大きく,大規模なグラフへの適用が困難であるという問題があった.本年度は,昨年度開発の手法とは異なる数理モデルに基づき,計算効率の高いグラフ構造推定手法の開発に取り組む.本課題の最終年度である本年度は,実データ解析への応用も積極的に取り組み,本研究課題において開発した諸手法の適用可能性の検証と,実社会への成果還元を目指す.平成25年度に実施予定であった,経験特性関数に基づくカーネル学習手法の検討に関しては,十分な進展は得られなかったが,本研究課題の基礎となる,データの分布を推定する基礎技術の開発を行った.
軟X線ラマン散乱による強相関電子系物質のMott転移近傍における電子相関の研究

ドープしたMott絶縁体La_<1-x>Sr_xTiO_3の金属-絶縁体転移を生じる。x=0ではMott絶縁体、x>0.05では金属である。ドープ量を変えたことによる転移は、輸送特性の報告から、電子相関の寄与によるものと考えられていたが、その証拠は得られていなかった。本年度の研究では、軟X発光スペクトルに観測されるd-d遷移による軟X線ラマン散乱を解析することにより、転移前後の電子相関と結晶場分裂の大きさを実験的に見積もることに成功した。電子相関は、t_<2g>励起により生じたd-d遷移の軟X線ラマン散乱構造のラマンシフトにより見積もられる。結晶場分裂は、e_g励起により生じたd-d遷移の軟X線ラマン散乱構造のラマンシフトにより見積もられる。電子相関の値は4.0eVであり、転移前後での変化は見られなかった。また、電子相関の大きさは、光電子分光と逆光電子分光から、見積もられる上下ハバードのエネルギー差と一致していることが確かめられた。結晶場分裂の大きさは、X線吸収スペクトルの結果と一致し、転移前後で変化が見られた。その他、軟X線発光スペクトルに観測されるDrude-peakは、Mott絶縁体において消滅していることから、準粒子バンドからハバードバンドへのSpectral-weight-transferを示唆する結果を得ている。これらの結果は、DMFT(dynamical-mean-field-theory)によって計算された事実を裏付けている。ペロブスカイト型酸化物La_xSr_<1-x>TiO_3のX【greater than or equal】0.95におけるMott転移は、輸送特性の結果から得られる有効質量が増大することから、電子相関(U_<dd>)の寄与が示唆されている。本年度の研究目的は、La_xSr_<1-x>TiO_3の単結晶を作製と共に、微小な変化を捉えるための軟X線ラマン散乱装置の高分解能化をはかり、Mott転移近傍のU_<dd>の大きさを見積もることであった。本年度は、La_xSr_<1-x>TiO_3単結晶の作製・軟X線ラマン散乱で用いる光学素子の設計と発注・光学調整と予備測定の3つの研究準備を行った。第1に、La_xSr_<1-x>TiO_3のドープ量の異なる3つの単結晶(x=0.90,0.95,1.0)をハロゲンアーク・イメージ炉(FZ法)により作製し、X線回折及び組成分析により評価を行った。第2に、軟X線発光分光器の高分解能化を実現するために、専用の明るい分光器をレイトレースすることによって、光学素子を設計し、実際の軟X線発光分光器に取り付け、高分解能化を実現した。見積もられた分解能は、hv=450eVの励起光に対し、約0.2eV以下の高分解能化を実現することに成功した。実際に予備測定として、LaTiO_3(x=O)の単結晶試料を用いて測定を行い、d-d遷移を観察すると共に、U_<dd>及び結晶場分裂の大きさを実験的に求めることができた。以前、行った低ドープ領域のLa_<0.10>Sr_<0.90>TiO_3と比較すると、U_<dd>は約0.2eV程度大きくなっており、これは、輸送特性から示唆される電子相関の寄与を裏付ける結果を得た。次年度は、x=0.90,0.95の軟X線ラマン散乱の測定を行い、転移近傍のU_<dd>を見積もり、Mott転移に関するパルクの性質を明らかにする。
へき地にある小規模病院等で行う地域包括ケアシステムに関する看護学実習モデル開発

小規模病院等での地域包括ケアの視点での実習の現状と課題を把握するため、実習がすべて終了した時期の看護系大学の4年生を対象に、実習の現状や課題についてグループインタビューで調査を行った。当初は質問紙調査を予定していたが、学生が認識する具体的な課題を明確にするには、質問紙では不適と考え、グループインタビュー調査に変更した。学生は、実習において、退院支援の実際の見学、多職種が連携した退院患者を支援場面の見学、家庭訪問、患者のケア会議参加などの実習を体験していた。この実習から、病院と地域とのつながりの重要性、多職種連携の重要性、患者支援の具体的な方法を学ぶことができていた。さらに、多職種連携の場面から、他の職種からみた看護職への期待を学んでいた。地域包括ケアに関する学内でのこれまでの講義や、これまで実習した成人看護学や老年看護学等の病院内の実習と、在宅看護学といった実習の経験があったからこそ、深く学ぶことができたと述べていた。実習施設の指導者に対し、さまざまなことを経験させてくれたり、細かく丁寧に指導してくれたと感謝していた。この結果を踏まえ、小規模病院等の看護管理者を対象とした調査内容を検討した。対象者は、看護管理者と実際実習指導を担当する看護師とし、管理者と実習指導者の双方の立場で、実習指導での工夫や課題を調査内容とすることとした。全国の看護系大学の教員を対象とする調査の回収率を高める方策を検討した。2018年度は、学生を対象とした調査を行い、その結果を踏まえて、小規模病院等の看護管理者を対象とした調査を計画していた。実習が終了し、成績が掲示される直後の10月ごろに実施する予定であった。しかし、10月は学生が卒業研究等で忙しく、調査を実施する十分な日程が確保できなかった。このため、調査を1月に実施した。この結果をまとめ、小規模病院等の看護管理者を対象とした調査内容を検討したのが3月になったため、実施に至らなかった。2019年度は、小規模病院等の看護管理者と実習指導担当者を対象として、地域包括ケアに関する実習の課題について調査を実施する。全国の看護系大学の教員を対象として、小規模病院における実習の現状を調査し、小規模病院での実習の特徴を明らかにする。それらの結果をもとに、地域包括ケアシステムに関する実習コアモデルを作成する。さらに、小規模病院の特徴を活かした小規模病院実習指導者用の実習指導ガイドを作成する。2018年度に調査予定であった、小規模病院等の看護管理者を対象とした調査を実施できなかったため、謝金、旅費、分析に係る人件費を使用しなかったため。この調査は、2019年度に実施する。
ネコノロウイルスによる感染性胃腸炎の研究－ノロウイルス感染症動物モデルの樹立－

ノロウイルス(NoV)はGIからGVIの6つのgenogroupに分類される。今回、我々は、新規のネコNoV(FNoV)であるM49-1株を同定した。このFNoVM49-1 strainはGIV.2 FNoVとgenogroup GVI.1 CNoVの間でrecombinationによって生じたウイルスである可能性も示唆された。また、FNoVM49-1 strainを接種したSPF catsでは、gastroenteritis-likeの臨床症状を呈するとともに、糞便および血液中にウイルス遺伝子が検出された。今回の結果は、人および動物のNoVを研究する上で、有用なデータになると考えられる。人の感染性胃腸炎は毎年冬期に全国各地で流行が認められている。その中でも、ノロウイルス(ヒトノロウイルス)による感染性胃腸炎は年齢を問わず爆発的な流行が報告されている。現在、ヒトノロウイルスに対する予防薬および治療薬の開発が実施されているが、実用化するに至っていないのが現状である。ヒトノロウイルスに対する予防薬および治療薬を効率良く開発するためには、ヒトノロウイルスによる感染性胃腸炎を再現できる動物モデルシステムを構築する必要がある。しかし、効率良くヒトノロウイルスによる感染性胃腸炎を再現できる動物モデルシステムは少ない。本研究では、ネコが感染性胃腸炎の動物モデルとして応用できるか否かを検討した。日本国内で検出されたネコノロウイルスの遺伝子を解析したところ、従来のネコノロウイルスとは異なる遺伝子型である可能性が明らかとなった。次にネコノロウイルス遺伝子陽性の糞便乳剤をSPFネコに経口投与したところ、4頭中3頭において明らかな臨床症状が認められた。以上を踏まえると、ネコはノロウイルスによる感染性胃腸炎を再現し得る動物モデルとして応用できる可能性が強く示唆された。毎年、ノロウイルスによる感染性胃腸炎は年齢を問わず爆発的な流行が報告されている。現在、米国を中心に、ノロウイルスに対する予防薬および治療薬の開発研究が実施されているが、実用化するに至っていない。ノロウイルスに対する予防薬および治療薬を効率よく開発するためには、ノロウイルスによる感染性胃腸炎を再現できる動物モデルを構築する必要がある。しかし、効率よく再現できる実験動物は少なく、再現できてもノトバイオート動物を使用する等、実験の実施に制約がかかるのが現状である。本研究は、ネコがノロウイルスによる感染性胃腸炎の動物モデルとして応用できるか否かを検討した。平成26年度は、実験を遂行するにあたって必要となるネコノロウイルスの検出を試みた。その結果、ネコノロウイルスを1株検出することに成功するとともに、この株(FNV M49-1株)は、国内外で報告例のない遺伝子型GVIのネコノロウイルスであることが明らかとなった。平成26年度および平成27年度においてFNV M49-1株をSPFネコに経口投与したところ、6頭中4頭で明確な臨床症状が認められた。即ち、ネコノロウイルスはヒトの感染性胃腸炎を再現できる動物モデルとして応用できる可能性が強く示唆された。また、本研究では、平成26年度および平成27年度を通じてノロウイルス以外の犬・猫の感染性胃腸炎に関与すると思われるウイルスについても確認された。本研究の結果は、ネコがノロウイルスによる感染性胃腸炎の動物モデルとして有用であることを示すとともに、ウイルスを原因とするイヌ・ネコの感染性胃腸炎について新たな見解を示すものと考えられる。本年度までに、交付申請書に記したネコノロウイルスの病原性およびネコノロウイルスの遺伝子学的性状を解析することに成功した。今後は、本研究の内容を国内外に公表する必要がある。また、新たなネコノロウイルスの存在も確認しているので、今後はこのウイルスについても同様の解析を実施する予定である。以上を踏まえると、本研究はおおむね順調に進展しているといえる。獣医感染症学、獣医ウイルス学本研究において、ネコノロウイルスがネコに対して起病性を持つ(感染性胃腸炎を起こす)ことが明らかとなった。しかし、今回は1種類のウイルスのみの解析結果であった。今後は、複数の種類のネコノロウイルスをネコに接種した後に病原性が認められるか否かを調べる必要がある。また、ネコノロウイルスには2種類の遺伝子型が存在することが明らかとなったので、それぞれが血清学的に交差するか否かを調べる予定である。さらに、ネコに接種したネコノロウイルスがネコ体内で変異を生じているか否かをORF2遺伝子を中心に確認する。
ヒト型NASHモデルマウスの病態発症機序に対する多臓器連関からのアプローチ

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、飲酒歴がないにもかかわらず中性脂肪を主とする脂肪の蓄積が肝細胞に起こり、炎症・線維化をきたす致死的疾患である。本邦では200万人以上の罹患者がいると推定され今後も増大することが予想されており、対策が社会的急務となっている。申請者らは、p62ならびにNrf2遺伝子を二重欠損した(DKO)マウスを作製し、これがヒトNASH病態と非常に類似した表現型を示す、これまでに無い優れたモデル動物であることを見出し、その発症機序について解析してきた。本研究はその内容を発展させ、NASH発症機序を組織、細胞、分子レベルで解明することを目的としている。今年度は、DKOマウスの腸内細菌叢に、野生型およびNrf2単独欠損と比較してグラム陰性菌の割合が増加していることが認められたことから、糞便からDKO特異的に含まれることが予想される炎症性代謝産物の単離を目的に、水溶性、および脂溶性画分のを単離し、さらに液体クロマトグラフィーによりそれぞれ20のフラクションに分画した。また、昨年度に引き続き、臓器特異的なNrf2遺伝子レスキューマウスを得るための交配を行なった。遺伝子改変マウスの繁殖が難しく実験に必要な個体を得るのに想定より時間がかかっているが、その他は概ね順調に進行している。分画が完了した糞便中代謝産物について、細胞に及ぼす炎症惹起について、Raw-blue細胞を用いたin vitroアッセイを行う。また、引き続き臓器特異的なNrf2遺伝子レスキューマウスを得るための交配を継続する。申請者らは、p62ならびにNrf2遺伝子を二重欠損したマウスを作製し、これがヒトNASH病態と非常に類似した表現型を示す、これまでに無い優れたモデル動物であることを見出し、その発症機序について解析してきた。本研究はその内容を発展させ、DKOマウスにおけるNASH発症機序を組織、細胞、分子レベルで解明することを目的としている。今年度は、(1)NASH発症の責任臓器・組織を同定するために、腸管上皮細胞あるいはクッパー細胞(マクロファージ)特異的にNrf2の発現をレスキューしたマウスの作製、および(2)次世代シーケンサーを用いたDKOマウスの腸内細菌叢の野生型との詳細比較な比較を行った。(1)については、遺伝子改変マウスの繁殖が難しく、まとまった個体を得ることに苦慮したために想定より時間がかかっているが、繁殖数をできる限り増やすことで対応し、交配を進めている。(2)については、DKOマウスでは野生型およびNrf2単独欠損と比較してグラム陰性菌の割合が増加しており、この現象は過食を引き起こすp62単独欠損マウスでも見られたため過食に起因した腸内細菌叢の変容が起きていることが示唆された。引き続き臓器特異的なNrf2遺伝子レスキューマウスを得るための交配を継続する。また、計画通り、腸管透過性の亢進機序について、p62またはNrf2遺伝子欠損Caco-2培養細胞を樹立してバリア機能における両遺伝子の役割を解析していく。年度末に購入した試薬が予定より安価であったため少額の未使用額が生じた。次年度に必要となる予算と合わせて有効に使用する予定である。