hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
カロースは細胞壁多糖類の形成に必要か?

細胞壁多糖類の形成に対するカロースの関与を明らかにする目的で、昨年度に引き続き、カロースの存在が細胞化学的に示されている細胞板形成の過程を、タバコBY-2同調培養細胞の細胞周期において調べた。まず、アニリンブルーによって細胞版が染色される条件でアフィディコリン処理により同調化されたタバコBY-2細胞を経時的に観察した。アンリンブルーの蛍光は新たに形成された細胞版できわめて強く観察されるものの、分裂後約10時間を経て次の細胞質分裂期を迎える前後にはかなり弱くなった。しかし、昨年ラミナリアーゼ処理で細胞壁標品から遊離してくるグルコース量が増加することを見いだした時間と比較すると、アニリンブルーつまりカロースの強い蛍光が観察される時間の方が数時間以上長く、カロースが他の多糖類とインテグレイトしながら分解していく過程を示唆するのものであった。プロピザミド、カフェインなどの細胞版の形成を阻害する物質を加えた場合にはアニリンブルーの蛍光が赤道面上に見いだされることは全くなく、妥当な結果であった。カロースの分解とセルロース合成との相互依存関係を明らかにすることを目的として、グリコシダーゼ活性の阻害、すなわちカロース分解の阻害を意図してデオキシノジリマイシン、同じくセルロース合成の阻害を意図して2,6-ジニトロベンゾニトリルをそれぞれ細胞板形成後の細胞に与えてその後のアニリンブルーの蛍光の変化を追跡したが、阻害剤の明確な作用は見られなかった。また、リムルス試薬による細胞壁標品中のβ-1,3-グルカンの定量の試みでは、カロース以外の多糖類の非特異的な反応のためかラミナリアーゼによる消化分析法とほぼ同程度までの感度と考えられた。細胞壁多糖類の形成に対するカロースの関与を明らかにする目的で、カロースの存在が細胞化学的に示されている細胞板形成の過程を、タバコBY-2同調培養細胞の細胞周期において調べた。まず、アニリンブルーによる細胞染色でカロースを特異的に染色できる条件を検討し、同調培養において新たに形成された細胞板にのみアニリンブルーの黄緑色の蛍光が観察される条件を見出した。また、この染色条件により、プロトプラスト化したBY-2細胞を培養したときに、再生した細胞壁多糖類にカロースが多く含まれていることを確認した。次に、細胞壁多糖類を生化学的に分析した。アフィディコリン処理によるG1/Sアレストを解除した同調培養では、細胞壁多糖類全体は細胞周期の各期を通してほぼ一定の割合で糖量が増加しており、分画、GLCなどで調べたその構成も細胞周期にともなう特徴的な変化を見いだすことはできなかった。そこで、細胞板形成の時期に焦点を合わせ、微小管重合阻害剤のプロピザミド処理を併せて行いM期アレストを解除して高度に同調させた。この場合にも細胞壁全体の分画、中性糖組成では目立った変化はなかったが、ラミナリアーゼ処理で細胞壁標品から遊離してくるグルコース量がアレスト解除後12時間後にピークとなるなど、細胞板の形成時にβ-1,3-グルカンが増加していることを示唆する結果を得た。この時、細胞板形成の阻害剤として知られているカフェイン等の阻害剤を加えると、このピークが観察されなくなることから、得られた結果は細胞板の形成を物質的基礎にもとづいてとらえたものであると考えることができる。
光ファイバーを用いた宇宙用太陽集光加熱微小重力材料実験炉の開発

将来における宇宙環境利用の増大,特に軌道上の宇宙ステーションや惑星ステーションにおいては,大電力とともに材料実験や資源利用のために高温環境を実現する必要がある.宇宙環境下では,集中太陽エネルギーを利用して高温発生とエネルギー変換を行う事が想定されるが,高温発生部が集人工衛星の姿勢制御などの外部擾乱により時間的に空間位置が変動し、μ-g環境の実現の上で大きな問題となることが予測される.また,月資源の利用を想定した時,ファィバーにより高温場所を任意に発生できることは有用である.そこで本研究では,放物面太陽集光鏡の焦点に光ファイバーを設置して,高密度太陽エネルギーを光ファイバー伝送することにより,任意の場所で、外部擾乱から隔離した状態で高温度領域における太陽エネルギー変換・利用が可能なシステムの開発を目的としている.本研究では,太陽光自動追尾機構を有する口径0.7m,焦点距離700mm放物面鏡と光ファイバー束(ファイバーの最大取り込み角12°で直径0.3mmの光ファイバーを1540本束ねてファイバー束径17mmとしたもの)を複合放物面集光器(CPC)と楕円面鏡からなる材料実験炉に接続し,熱流速計を用いてファイバー出口での熱流速を測定した結果,設計値の70%のエネルギー伝送効率であった事が分かった.また,これらの太陽集光・伝送システムと材料実験炉を用いて月面のレゴリズを模擬したシュミラントを用いて,実太陽によるレゴリズ還元・溶解実験を行うと同時に,ランプ加熱によるレゴリス還元の最適条件に付いて調べた.この結果レゴリスから酸素を抽出し,有用金属(Fe)を得ることが出来ることが分かった.実太陽光による還元実験では,レゴリスシュミラント中の酸化鉄(Fe_2O_3)中の約70-90%が還元されていることが分かった.将来における宇宙環境利用の増大,特に軌道上の宇宙ステーションや惑星ステーションにおいては,大電力とともに材料実験や資源利用のために高温環境を実現する必要がある.宇宙環境下では,集中太陽エネルギーを利用して高温発生とエネルギー変換を行う事が想定されるが,高温発生部が集人工衛星の姿勢制御などの外部擾乱により時間的に空間位置が変動し、μ-g環境の実現の上で大きな問題となることが予測される.また,月資源の利用を想定した時,ファィバーにより高温場所を任意に発生できることは有用である.そこで本研究では,放物面太陽集光鏡の焦点に光ファイバーを設置して,高密度太陽エネルギーを光ファイバー伝送することにより,任意の場所で、外部擾乱から隔離した状態で高温度領域における太陽エネルギー変換・利用が可能なシステムの開発を目的としている.本研究では,太陽光自動追尾機構を有する口径0.7m,焦点距離700mm放物面鏡と光ファイバー束(ファイバーの最大取り込み角12°で直径0.3mmの光ファイバーを1540本束ねてファイバー束径17mmとしたもの)を複合放物面集光器(CPC)と楕円面鏡からなる材料実験炉に接続し,熱流速計を用いてファイバー出口での熱流速を測定した結果,設計値の70%のエネルギー伝送効率であった事が分かった.また,これらの太陽集光・伝送システムと材料実験炉を用いて月面のレゴリズを模擬したシュミラントを用いて,実太陽によるレゴリズ還元・溶解実験を行うと同時に,ランプ加熱によるレゴリス還元の最適条件に付いて調べた.この結果レゴリスから酸素を抽出し,有用金属(Fe)を得ることが出来ることが分かった.実太陽光による還元実験では,レゴリスシュミラント中の酸化鉄(Fe_2O_3)中の約70-90%が還元されていることが分かった.宇宙環境下で、集中太陽エネルギーを利用したエネルギー変換に関する研究を行う場合,高温発生部が集人工衛星の姿勢制御などの外部擾乱により時間的に空間位置が変動し、μ-g環境の実現の上で大きな問題となっていた.そこで本研究では,放物面太陽集光鏡の焦点に光ファイバーを設置して,高密度太陽エネルギーを光ファイバー伝送することにより,任意の場所で、外部擾乱から隔離した状態で高温度領域における太陽エネルギー変換・利用が可能なシステムの開発を目的としている.さらにこのシステムを利用して,太陽光励起レーザ発振やSi製造などのソーラーケミストリーに関する研究の基礎に関する研究を行う.本年度は放物面集光鏡と光ファイバーにより太陽光を高密度化することが可能なシステムを構築することを目的に研究を行った.放物面鏡は口径0.7m,焦点距離700mmで太陽光を自動で追尾できるようにしている.放物面鏡により太陽エネルギー密度は約35000倍に高められる.光ファイバーは最大取り込み角12°で直径1mmの光ファイバーを400本束ねてファイバー束径18mmとしたものを採用した.放物面太陽集光器,光ファイバーを組み合わせた高密度太陽光伝送実験で行った結果,光ファイバーの出射端でのファイバー束の作製の悪さにより太陽光が出射端の手前で発散して十分な出力が得られないことが分かった.今後,ファイバーを調整し直して,この高密度太陽光伝送システムの再評価を行った後に微小重力下での高温炉の製作・試験に関する研究を行う.宇宙環境下で、集中太陽エネルギーを利用したエネルギー変換に関する研究を行う場合,高温発生部が集人工衛星の姿勢制御などの外部擾乱により時間的に空間位置が変動し、μ-g環境の実現の上で大きな問題となっていた.

そこで本研究では,放物面太陽集光鏡の焦点に光ファイバーを設置して,高密度太陽エネルギーを光ファイバー伝送することにより,任意の場所で、外部擾乱から隔離した状態で高温度領域における太陽エネルギー変換・利用が可能なシステムの開発を目的としている.昨年度,口径0.7m,焦点距離700mm放物面鏡を試作し,太陽光自動追尾機構を付加した.また,光ファイバー束を作製した.ファイバーの最大取り込み角12°で直径0.3mmの光ファイバーを1540本束ねてファイバー束径17mmとしたものを採用した.本年度は,複合放物面集光器(CPC)と楕円面鏡からなる材料実験炉を試作し,その性能評価を行った.熱流速計を用いてファイバー出口での熱流速を測定した結果,設計値の70%のエネルギー伝送効率であった事が分かった.また,CPCによる再集光の効果を熱流速測定により確認した.CPCにより熱流速は約11倍までエンハンスされる事が分かった.この値は設計値の約90%であり,CPCによるファイバー伝送光の再高密度化が有効である事が分かった.今後さらにこのシステムを利用して,太陽光励起レーザ発振やSi製造などのソーラーケミストリーに関する研究の基礎に関する研究を行い,微小重力下などの宇宙環境下での高温炉の製作・試験に関する研究を行う.宇宙環境下で、集中太陽エネルギーを利用したエネルギー変換に関する研究を行う場合,高温発生部が集人工衛星の姿勢制御などの外部擾乱により時間的に空間位置が変動し、μ-g環境の実現の上で大きな問題となっていた.また,月資源の利用を想定した時,ファイバーにより高温場所を任意に発生できることは有用である.そこで本研究では,放物面太陽集光鏡の焦点に光ファイバーを設置して,高密度太陽エネルギーを光ファイバー伝送することにより,任意の場所で,外部擾乱から隔離した状態で高温度領域における太陽エネルギー変換・利用が可能なシステムの開発を目的としている.昨年度,太陽光自動追尾機構を有する口径0.7m,焦点距離700mm放物面鏡と光ファイバー束(ファイバーの最大取り込み角12°で直径0.3mmの光ファイバーを1540本束ねてファイバー束径17mmとしたもの)を複合放物面集光器(CPC)と楕円面鏡からなる材料実験炉に接続し,熱流速計を用いてファイバー出口での熱流速を測定した結果,設計値の70%のエネルギー伝送効率であった事が分かった.最終年度である今年度はこれらの太陽集光・伝送システムと材料実験炉を用いて月面のレゴリズを模擬したレゴリスシュミラントを用いて,実太陽によるレゴリズ還元・溶解実験を行うと同時に,ランプ加熱によるレゴリス還元の最適条件について調べた.この結果レゴリスから酸素を抽出し,有用金属(Fe)を得ることが出来ることが分かった.実太陽光による還元実験では,レゴリスシュミラント中の酸化鉄(Fe_2O_3)中の約70-90%が還元されていることが分かった.
層状空間を利用する配向分子集合体の高選択的光反応

はじめに層状酸化マグネシウム結晶(LDH)の作る層間は、不飽和オレフィンを取り込み、層間に垂直な交互単分子集合体を形成する。今年度は、この配向分子集合体の光増感2量化と吸着サイト効果を検討した。実験方法ベンゾイル安息香酸と桂皮酸あるいはスチルベンカルボン酸を所定のモル比に混合したナトリウム水溶液をLDHの粉末に加え、一晩70-80°Cで吸着させた。得られたけん濁液は、アルゴン気流下、パイレックスろ光により光照射した。照射後、反応混合物は塩酸処理したのちメチルエステル化して各種スペクトル分析を行った。吸着量はUVにより測定した。結果と考察光増光2量化:ベイゾイル安息香酸による桂皮酸の光増感2量化は、直接光照射と同様に、シン-頭-頭型の2量体を与えた。増感剤の置換基効果などから、増感反応は溶液中の励起3重項経由ではなく、励起1重項からのエキシマーを経る機構であると結論した。また、スチルベンカルボン酸の光増感反応では、シクロ2量化の他に、増感剤との交差シクロ付加体(オキセタン)が生成した。この付加反応は相当する溶液反応では観察されず、層間に配向された系で特有な反応であることが明らかとなった。さらに、その立体化学からはオレフィンとケトンが平行単分子配向を取っていることが示唆された。吸着サイトの効果:LDHのイオン交換容量は、吸着されたゲスト分子間の距離を決定する。種々の交換容量を持つLDHを水熱合成により合成した。このような種々のLDHを用いて桂皮酸あるいはスチルベンカルボン酸の光2量化を行ったところ、そのシクロ2量体の立体化学に大きな影響が出た。すなわち、交換容量が減少するほど頭-頭型2量体が減少し、ジン体よりもアンチ体が増加した。これは、サイト間距離が広くなることによって、平行配向分子間での光2量化が起こり難くなったこと、ならびに立体規制のゆるい異性体が生成し易くなったことを示唆した結果であった。
造影剤を用いず癌を発見するＸ線コンピュータ断層撮影法の開発

X線コンピュータ断層撮影法(CT)を用いて癌を発見するためにヨウ素造影剤を血管注入する.しかし,ヨウ素造影剤には副作用があり,約1万人に一人の死者が出る.このため,ヨウ素造影剤を用いずに癌組織の観察ができることが望ましい.そこで,エネルギー分解CTを用いた実効原子番号測定を行った.通常は2種の単色X線を用いる.我々は白色X線を用い,解析のエネルギー範囲を狭く設定し,擬似単色X線とした.中心に直径2mmのアルミニウム棒を入れた直径2cmのアクリルファントムについてCT測定し,2種のエネルギー範囲のX線に対する線減弱係数を求め,その比を計算し,実効原子番号を求め,それぞれ1%以内の一致を見た.X線コンピュータ断層撮影(CT)によって癌を発見するためには,ヨウ素造影剤を用いる.これは,癌組織と正常組織とのX線線減弱係数があまり違わないためである.癌組織の方が血管の割合が高いので,血管に注入したヨウ素の含有割合が高く,観察しやすくなる.しかし,ヨウ素造影剤には副作用があり,約1万人に一人の割合で死者が出るので,ヨウ素造影剤を使用せずに癌の発見ができることが望ましい.このためには,人体内部の原子番号分布の測定を行い,正常組織中に原子番号が異なる部分を発見することが良い.原子番号分布の測定には,理想的には2種のエネルギーの単色X線を用いる.この代替として,2種のフィルタを用いたフィルタX線を利用することを考えた.しかし,単色性を高くしたフィルタX線とするには,厚いフィルタが必要となり,結果としてX線数が激減する.そこで,当研究室で開発したエネルギー分解CT測定において,エネルギー範囲を狭く設定した領域を2つ定義し,白色X線の中から擬似単色X線を2種類,取り出すこととした.本手法で求めたアクリル(軟組織代替物)とアルミニウム(骨代替物)の実効原子番号と,デュアルエネルギーCTで求めた実効原子番号とを比較した.その結果,デュアルエネルギーCTにおいては,被検体中での低エネルギーX線の吸収によりX線エネルギースペクトルが変化するので,実際の原子番号から大きくはずれる値となることが分かった.また,2種の単色X線を用いて水の実効原子番号を求めた結果とも比較した.単色X線を用いても水の実効原子番号は2%程度の誤差があるが,本手法で求めたアクリルおよびアルミニウムの実効原子番号は1%以下の精度で求めることができた.さらに,水および砂糖水の実効原子番号の評価を行い,3%程度の誤差で値を得ることができた.X線コンピュータ断層撮影法(CT)を用いて癌を発見するためにヨウ素造影剤を血管注入する.しかし,ヨウ素造影剤には副作用があり,約1万人に一人の死者が出る.このため,ヨウ素造影剤を用いずに癌組織の観察ができることが望ましい.そこで,エネルギー分解CTを用いた実効原子番号測定を行った.通常は2種の単色X線を用いる.我々は白色X線を用い,解析のエネルギー範囲を狭く設定し,擬似単色X線とした.中心に直径2mmのアルミニウム棒を入れた直径2cmのアクリルファントムについてCT測定し,2種のエネルギー範囲のX線に対する線減弱係数を求め,その比を計算し,実効原子番号を求め,それぞれ1%以内の一致を見た.ヨウ素造影剤を用いずに癌を発見するため,実効原子番号測定を行う.実効原子番号測定には,2種のエネルギーの単色X線を用いるのが理想である.しかし,単色X線を利用するには放射光施設を用いる必要があり,一般の病院では使用不可能である.このため,我々が発明したtransXend検出器を用いて,疑似単色X線を得ることとした.transXend検出器とは,X線を従来通り電流として測定し,解析によりX線のエネルギー分布を得る検出器である.これを用いて,X線を電流測定し,エネルギー分解CTを行うことができる.解析において,二つの設定エネルギー範囲を狭くし,擬似的に2色単色X線とする.比較のため,2種のX線管加速電圧を用いるデュアルエネルギーCT測定を行い,また,2種単色X線でCT測定を行った文献値を用いた.測定対象は軟組織を模擬したアクリルと骨を模擬したアルミニウムである.デュアルエネルギーCTでは,アクリルについて良い値を出力したが,アルミニウムについてはエネルギー分解CTよりも遙かに劣る結果であった.また2種単色X線CTは,測定対象が水であったので,理論値と実測値の差を理論値で割った,相対誤差で比較した.2色単色X線CTでは2%で,エネルギー分解CTでは4%であり,比較しうる結果である.また,エネルギー分解CTを行う際,使用しないX線を削除して被曝量を低減するため,2色フィルタX線を作成した.ガドリニウムとタングステンを薄いアクリル円盤に貼り,これをX線管出口で回転させ,フィルタX線とした.エネルギースペクトルをCdZnTe検出器で測定した.さらに,異なる種類のシンチレータを4分割フォトダイオードに装荷し,同一平面transXend検出器とした.これが,従来のX線入射方向に要素検出器を並べたtransXend検出器と同様に動作することを確認した.白色X線をtransXend検出器で測定し,疑似2色単色X線CTのように実効原子番号測定ができた.学会・研究会で報告し,注目を得ている.計画では初年度には固定した2種のフィルタでフィルタX線を作成することになっていたが,回転2色フィルタを工作し,フィルタX線のエネルギースペクトルを行った.

これにより,第一世代CT測定はもとより,ファンビーム・コーンビームを用いる第三世代CTに対応できる.transXend検出器を用いた疑似2色単色X線CTにおいて,実効原子番号の識別能力を評価する.実効原子番号測定の目的は,正常組織の実効原子番号と異なる組織が癌組織の可能性があるので,これを発見することである.癌組織および正常組織は,患者個人個人によって,異なることが予測され,癌組織の一般的な実効原子番号という概念は利用できない,と考えるからである.しかし,癌組織と正常組織の実効原子番号の差は大きくないことも予測できる.このために,本手法の識別能力を評価することは不可欠である.識別能力の評価のために,アクリルファントム内部に異なる密度の領域を作成し,これを測定する.具体的には,様々な濃度の寒天などを一つのファントムに配置し,それらの実効原子番号の差が識別できるか,評価する.また,2色フィルタX線を用いた場合の被曝量を評価する.フィルタを厚くすれば被曝量が減少するが,一方で検出器に到達するX線数も減少し,画像が劣化する.低い被曝量と良い画質とが共存するフィルタ厚さを求める.2色回転フィルタの各フィルタ厚さの最適値を明らかにし,それに相当する厚さのフィルタ箔を購入する.複数の異なる密度を持つ被検出物質,たとえば密度が異なる寒天など,を含有できるファントムを作成する.異なる種類のシンチレータ4種を一つの同一平面上に配置したtransXend検出器を作成し,それを4式並べたラインセンサを作成する.
情報セキュリティに対する脅威の経済分析と有効な情報セキュリティ政策の提案

本研究の目的は、情報セキュリティに対する脅威の経済・経営に与えるインパクトを分析し、情報セキュリティ対策、また政府として取るべき政策として何が有効であるかを明らかにすることである。この目的を達成するために、本研究では、Webアンケート(インターネット)形式の調査を実施し、収集・蓄積した個票データをもとに行動経済学やミクロ経済学の視点を踏まえた実証分析を行った。その結果、労働者と管理者の間にも情報セキュリティ及びその対策について意識の差異があること、また、労働者間においても労働形態や組織属性などによって情報セキュリティ意識や行動に差異があることを確認している。そして、これらの差異を埋めるためには、情報セキュリティ教育が有効であることを明らかにし、政府としてもそれをサポートする施策が必要であることを主張している。本研究では、日本における情報セキュリティに対する脅威の経済・経営に与えるインパクトを定性的のみならず定量的に分析し、経済活動を安心して行うことができるために必要とされる情報セキュリティ対策、また政府として取るべき政策は何であるかを具体的に提示することを目的としている。本年度は、まず、迷惑メールの経済・社会へ与えるインパクトに関する経済分析を行った。その結果、日本全体で、2006年において約2億時間の労働時間の損失と約9800億円のGDP損失が生じていたと試算している。また、産業別に見て不動産業が最もGDP損失が大きくなっていることを明らかにしている。次に、企業の情報セキユリティ対策について分析した結果、技術的対策よりもマネジメント対策、とりわけ情報セキュリティ教育や情報共有といったことが重要であることを明らかにしている。そして、各企業がそれらを実施できるように、政府はビジネス環境の整備・サポート(例えば、ISMSなどの認証制度の制度充実)を推進する必要性について指摘している。さらに、労働者を対象とした情報セキュリティおよびその対策への意識に関するWebアンケート調査を実施した(サンプルサイズは600である)。この調査では、労働者の情報セキュリティ対策への評価、労働者の情報セキュリティ意識、情報セキュリティインシデント被害に遭遇している労働者の割合や労働者の絶対的危険回避度などについて質問している。そして、それらの集計結果を用いて労働者の情報セキュリティに対する意識について分散分析を行っている。その結果、企業の効率的な情報セキュリティ対策につながるモチベーションを持たせる企業システム(権限移譲、ストックオプションなど)の導入・充実や情報セキュリティ教育の充実の必要性について指摘している。本研究の目的は、日本における情報セキュリティに対する脅威の経済・経営に与えるインパクトを定性的のみならず定量的に分析し、経済活動を安心して行うことができるために必要とされる情報セキュリティ対策、また政府として取るべき政策は何であるかを具体的に提示することにある。本研究では、この目的を達成するために、まず、Webアンケート調査(インターネット調査)を実施し、労働者を対象にして、組織と個人の間にある情報セキュリティ対策に対する意識等を把握するための個票データの収集・蓄積を行った。なお、これらの個票データは、個人や組織を特定化できる情報を除き、学術目的の利用に限って公開し、この分野の学術発展のために寄与する活動を行った。次に、これらの個票データを用いて、情報セキュリティ対策の有効性・妥当性に関するいくつかの仮説を立て、その検証を行った。その結果、いくつかの組織属性(企業規模やインセンティブシステム導入の有無等)や個人属性(年齢や居住地域等)によって情報セキュリティに対する意識の違いがあることを確認している。一方で、雇用形態によって意識の違いは確認されなかった。また、これに加えて、組織と個人の間の情報セキュリティに対する意識の違い(ギャップ)についても確認している。そして、これらの分析結果を通じて、企業等の組織で実施されている情報セキュリティ対策の有効性について議論している。特に、様々な情報セキュリティ対策の中でも、情報セキュリティ教育を行うことが、情報セキュリティに対する意識を高めることにもつながり、有効であることがわかっている。また、政府としては情報セキュリティ教育をサポートするようなセミナーの開催等の実施が社会全体としてのセキュリティ水準を高めることにつながると言える。本研究で収集・蓄積された個票データおよび定量的分析結果は、学術的意義とともに実務的意義をもっている。
前駆体を経由した脂質分子融液結晶化過程の解明

本研究の目的は、脂質融液結晶化における前駆体形成の可能性と、その構造形成キネティクスを実験的に検証・解明することである。試料には、分子間化合物を形成するトリアシルグリセロール分子(油脂分子)二元混合系(POP/PPO(1:1))を主として用い、その融液結晶化キネティクスを、初期の構造形成を中心に実験的に検証した。最終年度には、混合系の構成成分である各純物質系(racPPO, snOPP, POP)についても比較検証し、前駆体的構造を経た脂質分子間化合物の結晶成長キネティクスの解明を試みた。分子間化合物の結晶化では、低過冷却度域(高温域)において、分子鎖の積層ラメラ構造に対してパッキング秩序が著しく乱れた準安定構造が初期に形成されるることや、ラセミ体を含んだ分子間化合物において成長後半におけるわずかな構造転移と形態変化の出現が明らかになった。一方、高過冷却領域(低温域)における結晶化では、分子間化合物と純物質系のいずれにおいても、ごく初期に六方晶的に乱れた分子鎖パッキングの準安定多形(α相)が針状晶として多数急成長した後、より高秩序な準安定構造へゆっくりと多形転移するという共通したキネティクスを示すことが分かった。先行形成する針状α相では共通してラメラ積層周期が脂肪酸鎖2鎖長の周期構造である一方、後期における多形転移後の構造は分子間化合物と純物質系で大きく異なった。純物質系では2鎖長ラメラ周期から3鎖長周期に大きく変化しより高秩序な準安定構造へと転移したが、分子間化合物では2鎖長周期を維持したまま異なる多形構造へと転移していくことが分かった。純物質系では、ラメラ内での異種脂肪酸鎖の分離による安定化が勝り2鎖長から3鎖長構造への転移が進行するが、分子間化合物では3鎖長構造が不安定な分子構造となり、2鎖長構造を維持したまま分子鎖末端の最適化が進行すると結論付けられた。油脂(脂質)分子混合系の融液結晶化において、結晶核形成に先立つ液晶的な前駆体・中間相構造の発現を経て進行する場合があるのかどうか、また発現する場合の構造と成長キネティクスを明らかにすることが本研究の目的である。試料として用いるのは、食品油脂の主成分であるトリアシルグリセロール(TAG)であり、分子間化合物を形成することが知られているラセミ体PPO(rac-PPO)とPOPの1:1混合物を中心に研究を進めた。その融液等温結晶化キネティクスを偏光顕微鏡観察、時分割X線測定を用いて系統的に測定した。また比較検証のため、PPOの光学異性体であるsn-OPPとPOPの混合物、またそれら各成分の単体試料も用いて同様の測定を行った。偏光顕微鏡観察の結果から、ラセミ体を含む試料系(rac-PPO/POP混合物、rac-PPO単体)のみの特徴として、結晶成長後半における球晶モルフォロジーや複屈折性の変化とそれに伴う成長速度の低下を明らかにした。またrac-PPO/POP系でこの現象が観察される温度範囲が限定されることや、他の試料条件で観測される結晶構造の変化(多形転移挙動)とも異なることを明らかにした。rac-PPO/POP系の時分割X線測定結果では前駆体発生を示唆するrac-PPO/POP系での小角X線回折(SAXD)先行発現を確認した。しかしながら、詳細なX線ピーク強度解析からはこのSAXDの先行発現現象は、この系のSAXDの相対的な強度の強さを反映している可能性も示唆された。また、成長中に明瞭な多形転移は確認できないものの、成長中にSAXDとWAXDの相対強度比が変化する特徴も確認された。放射光マイクロビームX線回折測定によるモルフォロジー変化と構造の関係を探ったところ、球晶中心(成長前半)と周縁部(後半)ではわずかな格子定数と微結晶サイズの変化が存在することも明らかにした。H28年度当初計画にしたがい、各試料の融液等温結晶化X線時分割測定、及び偏光顕微鏡観察を成長温度を変えて系統的に実施した。その結果、ラセミ脂質分子を含む系の結晶化キネティクスに関した定量的データの取得とともにその特異性を確認することができた。さらに偏光顕微鏡観察からは、ラセミ体を含む系において成長前半と後半でのモルフォロジー変化や成長速度の低下という新たな現象を発見した。ラセミ体脂質分子を含む系での成長初期過程の小角X線回折ピークの先行現象に関しては、計画にあった試料界面の影響も系統的に検証し、この現象が界面配向由来ではないことも確認できた。一方、小角・広角回折ピーク相対強度の時間変化解析からは、H28年度に行った成長温度範囲における小角回折ピークの先行現象は、広角回折ピークとの大きな強度差による見かけの現象である可能性が示唆され、液晶的な中間相の存在を確証するまでには至らなかった。当初では、冷却速度依存性の検証とさらなる低温領域までの拡張ため、X線測定用低温温度ジャンプセルの導入による実験温度範囲の拡張を計画していたが、装置の納入がH28年12月に遅れ、測定に向けた装置の最適化と調整、さらにそこまでの実験結果の解析に時間を要したため、H28年度内には低温領域での十分な測定と解析結果を出せなかった。

一方、当初計画ではH29年度に予定してた放射光マイクロビームX線回折実験の一部をH28年度に先行して行い、モルフォロジーと成長速度の異なる球晶中心部(成長前半)は球晶周縁部(成長後半)に比べ、わずかながらの格子定数の変化(約0.4%)と結晶サイズの微細化が存在することを見いだした。以上のように、予想外の新たな観測結果や実験装置の調整遅延などに対応して当初年度計画の順序が多少前後した面もあるが、研究はおおむね順調に進展していると言える。研究開始当初の予想とは異なり、脂質分子間化合物に見られるSAXD先行現象が結晶前駆体の存在を反映しているとは言い難いことを時分割X線回折データの詳細な強度解析から示した。しかしながら、成長途上において非常にわずかな結晶構造の変化を伴う特異なキネティクスの存在が明らかになり、ラセミ体を含む脂質分子間化合物構造形成過程に関する新たな問題提起を行っている。本年度は、昨年度末に導入されたX線測定用温度ジャンプ装置を用いて当初前年度に予定していた急冷・高過冷却度領域におけるX線時分割回折測定を実施した。放射光施設(SPring-8)における高速X線時分割測定から、低温域における結晶化初期過程の測定とその温度依存性を系統的に調べることに成功した。その結果、約13°C以下においては、急冷直後にヘキサチック液晶相的な初期構造が急速に形成された後にゆっくりとした結晶構造相転移過程が生じることや、その初期構造が温度に依存して変化することを見出した。また、本年度に設計・導入した光学顕微鏡用温度ジャンプステージを用いて高過冷却度域における偏光顕微鏡観察も行った。X線測定結果に対応して、急冷直後に10μm以下の微小な楕円状構造がランダムな方向に一斉に多数形成された後、構造転移に対応した顕微鏡像変化が観察された。このような観察結果は、脂質化合物の低温域への急冷後おいて、液晶相的な乱れた(中間)相の形成を経てその後の準安定相の結晶化が生じていることを示唆している。これら結果の一部については日本物理学会年次大会にて報告した。以上のように、当初予想した温度域での前駆体発現については否定的な結果が得られたものの、高過冷却度域における液晶的中間層を経由した結晶化現象の観察に成功し、研究はおおむね順調に進展していると言える。脂質分子間化合物に見られるSAXD先行現象は、研究開始当初に予想とは異なり結晶前駆体の存在を反映しているとは言い難いことが詳細なX線強度解析から示された。しかしながら、成長途上において非常にわずかな結晶構造の変化を伴う特異なキネティクスの存在が明らかになり、ラセミ体を含む脂質分子間化合物構造形成過程の新たな問題提起を行っている。
小学校期における「伝統的な言語文化」に親しむ国語科カリキュラム開発

【研究目的】本研究では、古代から現代までの各時代にわたって表現し、受容されてきた伝統的な古典芸能文化に着眼し、国語教室において教材化することで「伝統文化」を学ぶことの意味や価値に迫ることを目的とした。【研究方法】1小学校期における古典芸能の教材化2相手意識、目的意識をもたせた活動の構想・展開3他の教科との学びの関連【研究成果】1...子どもの身近に古典芸能が感じられるような環境整備に努めることと、国語授業において落語絵本の読み聞かせ、歌舞伎DVD鑑賞の国語授業(伝統的な言語文化)を行った。低、中学年においては落語の「オチ」が分かりやすく感じられる演目(「はつてんじん」、「じゅげむ」、「まんじゅうこわい」等)について子どもの高い関心を得ることができた。また、高学年においては本歌舞伎「青砥稿花紅彩画」より「浜松屋店先の場」において「しらざあいって...」で始まる七五調の弁天小僧の口上が子どもへの関心を高めた。繰り返し音読をすることで、七五調独特の律動を味わい、音読大会へと活動が向かっていった。2...伝統的な言語文化への興味を高くもたせるための鑑賞から、古典芸能教材を素材とした創作と表現へと学びを広げたいと考えた。1で述べた音読大会を通し、目的意識や相手意識をもたせることで、仲間とともに主体的に古語の律動を味わう台詞づくりに取り組むとともに、ことばを吟味したり、豊かな表現を求めたりする子どもがはぐくまれていった。3...実の場で主体的に言語活動をつくり続ける姿は、「書く」「話す」「聞く」「読む」が有機的に機能し、他者と結ばれながら豊かな言語活動を営む姿でもある。古典芸能に存する教材価値を踏まえ、各領域を関連的に捉えて学ぶ場を構成していくことが必要と本研究を通して感じた。今後の研究推進からその実現を目指す。
いびきの音響解析を用いたOSAS診断のための新たな検査法の開発

本研究では、閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)の新たな検査法を確立する事を目的とした。口腔内装置(OA)治療を行ったOSAに対し、治療前後に流体力学解析(CFD)を行い、上気道の通気状態を評価した。その結果、気流速度および気道内圧力は軟口蓋部および舌根部で有意に改善する事を明らかにした。また、治療前の気道内圧力とAHIに相関を認めた。これらの結果から、CFDから得られる気流速度は、通気障害部位の検出に有効であり、また、気道内圧力はOSAの重症度を予測する方法として有効である可能性が示唆された。更なる研究が必要だが、CFDはOSAの新たなスクリーニング検査法になる可能性があると考えられた。閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSAS)の簡便なスクリーニング検査法の確立のため、いびきの音響解析法を開発し、これを用いて「OSASの診断に有用な音響学的パラメータの特徴」および「気道狭窄部の違いによる音響学的パラメータの特徴」を明らかにする事を目的とした。まず、気道狭窄部を特定するため、口腔内装置(OA)を用いて治療を行ったOSAS患者に対し、治療前後に、PSG検査およびCT検査など資料採取を行い、OA治療前後のCTデータを基に、熱流体解析ソフトPHOENICSを用い、吸気時における気道の流体力学的変化を検討した。OAが著効し無呼吸・低呼吸指数(AHI)が改善した患者では、気道狭窄部での気流速度の減少および気道内圧(陰圧)の改善を認めたのに対し、OAの治療効果を認めなかった(AHIの改善を認めなかった)患者では、気道狭窄部での流体力学的な改善を認めなかった。つまり気道狭窄部において気流速度・気道内圧とも変化を認めなかった。この理由としてOSASの原因部位(気道の狭窄部位)とOAの作用部位が一致していなかったため、OAの治療効果が十分得られなかったと考えられた。まだまだサンプル数は必要だが、流体力学解析を用いた気道の狭窄部位の特定方法を開発していき、併せていびきの音響解析法を開発していく予定である。家庭で録音したいびきを解析する事によりOSASの診断が可能となれば、小児OSASの早期発見・早期治療につながり、将来的なOSAS発症の抑制にも貢献できるものと考える。まだまだサンプル数は必要だが、おおむね順調に資料採取できており解析も行えている。固定型OAおよび半固定型OAについて流体力学的解析をおこなった結果、固定型OAではRetro palatalと喉頭蓋先端レベルで気流速度および気道内圧(陰圧)を有意に改善させていた。一方半固定型OAでは、軟口蓋先端と喉頭蓋先端レベルでの気道内圧(陰圧)を有意に改善させていた。すなわち2種類のOAの作用機序が異なる事を明らかにした。またこの結果は、OAの効果には部位特異性があり、OAの作用部位とOSASの原因部位(気道の狭窄部位)とが一致していない場合は、OAの治療効果も弱いことが示唆された。まだまだサンプル数は必要だが、おおむね順調に資料採取できており、解析も行えている。本研究では、流体力学解析法を用い、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の簡便なスクリーニング検査法を確立する事を目的とした。口腔内装置(OA)を用いて治療を行った閉塞性睡眠時無呼吸症候群患者に対し、治療前後に、CT検査およびPSG検査など資料採取を行い、熱流体解析ソフトPHOENICSを用い、吸気時における気道の流体力学的解析を行った。流体力学解析から得られた気流速度や気道内圧力(陰圧)の治療前後の変化について検討した結果、OA治療により、気流速度はRetro palatalとEpiglottic tipレベルで有意に改善し、また気道内圧力はRetro palatal、Uvular tip、Epiglottic tipレベルで有意に改善する事を明らかにした。次に、流体力学解析データとPSG検査から得られた睡眠データとの関係について検討した。その結果、治療前のEpiglottic tipレベルの気道内圧力とAHIに相関を認めた。これらの結果から、流体力学解析から得られる気流速度は、通気障害部位(気道狭窄部位)の検出に有効であり、また、気道内圧力は閉塞性睡眠時無呼吸症候群の重症度を予測する方法として有効である可能性が示唆された。

更なる研究が必要だが、流体力学解析は、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の簡便なスクリーニング検査法になる可能性があり、入院検査を必要としないため、小児閉塞性睡眠時無呼吸症候群の早期発見・早期治療につながり、将来的な閉塞性睡眠時無呼吸症候群発症の抑制にも貢献できるものと考える。本研究では、閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)の新たな検査法を確立する事を目的とした。口腔内装置(OA)治療を行ったOSAに対し、治療前後に流体力学解析(CFD)を行い、上気道の通気状態を評価した。その結果、気流速度および気道内圧力は軟口蓋部および舌根部で有意に改善する事を明らかにした。また、治療前の気道内圧力とAHIに相関を認めた。これらの結果から、CFDから得られる気流速度は、通気障害部位の検出に有効であり、また、気道内圧力はOSAの重症度を予測する方法として有効である可能性が示唆された。更なる研究が必要だが、CFDはOSAの新たなスクリーニング検査法になる可能性があると考えられた。記録したいびき音のデータから、線形予測符号化法を用い、ホルマント周波数など様々なパラメータを抽出する。それらのパラメータを多変量解析および摂動解析を用い、OSASに随伴するいびき音の特徴を明らかにしていく。記録したいびき音のデータから線形予測符号化法を用い、ホルマント周波数など様々なパラメータを抽出する。小児歯科データの収集が十分できなかった。そのため、学会発表の機会が少なくなり、データ収集の補助業務も少なくなり、その結果、次年度使用額が生じた。データの収集が予定よりも少なかったため、解析業務も予定より少なくなった。その結果次年度使用額が生じた。今年度は前年度できなかったデータ収集を行うことでその額を使用する予定である。今年度は前年度できなかった解析業務を行い、あわせて論文投稿を行うことでその額を使用する予定である。
地域研究の成立

我々は「地域研究の成立」という題目の下、次のような研究目的を設定した。すなわち、個々の地域研究の内容を単に個別的にレヴュ-するのではなく、それらを総体として捉え、そのような研究を成り立たせている「地域認識の枠組み」を抽出すること、いわば「地域研究の研究」を行うことである。そしてそこから、個々の地域認識の枠組みをその中に位置づけうるような、全体としての「世界認識の枠組みの変遷」の諸相を探ることが我々の研究のねらいである。いかなる地域も、それ自体で孤立して存在するものではなく、全体としての「世界」に組み込まれた部分であると同時に、他と区別しうるような何らかの固有性をもっている。つまり、それぞれの地域の「地域」性は、外界との相互作用を通じてはじめて形成されるものである。したがって、このいわば「内世界」と「外文明」の間のダイナミクスを解明し、世界を区画しなおす新たな単位としての「地域」のパラダイムを構築することが急務となってくる。この課題に答えるために、我々は、以下の三つの問題を提起する。1.「地域」をめぐるダイナミクス「内世界」と「外文明」の連関を解明するためには、両者を二項対立的に分けるのではなく、両者の間の境界領域に注目しなければならない。つまり、両者を覆う全体的な空間、いわば「世界システム」の中にそれぞれの「地域」を位置づけ、それらの間の相互作用を見ていくべきである。日本の場合も、「内世界」としてのアジアと「外文明」としてのヨーロッパとの境界領域にあって、その接触と摩擦の中から独自のアジア研究を生み出してきたのである。2.「地域」認識の自己準拠性地域研究とはそれ自体が「内世界」に影響を与える「外文明」の一つである。つまり、地域研究は「内世界」と「外文明」の連関を研究する「外文明」であるという、すぐれて自己準拠的な学問だということになる。したがって「他者」としての地域を省察の対象として位置づけるだけでなく、ある地域を「他者」として措定し関与する自らをも省察の対象としようとする厳しい知的良心が要請されよう。3.「地域」の主体性ある「地域」は研究対象として外部から一方的に見られるばかりでなく、自ら主体的に「地域」として行動し、「地域」として自己呈示を行なう。フィリピンの対米交渉の過程が示しているように、これは「外文明」の挑戦にたいする「内世界」の応戦として捉えるべきではなく、むしろ「内世界」の主体的営為として捉えるべきである。内世界と外文明の相互作用を考える場合、こうしたドラマトゥルギカルな局面を考慮に入れる必要がある。
β型チタン合金の溶接部の高靭性化

β型チタン合金を、溶接部を有する実構造物に使用する際の大きな問題の一つに、溶接部における破壊靭性の低下がある。本研究では、代表的なβ型チタン合金を用いて二通りの方法により、溶接部の破壊靭性の向上を検討した。本年度は昨年度検討した第一の方法の熱処理工程を簡略化する可能性を持つ、溶接部の脆化改善の第二の方法の検討を実施した。この方法は、母材よりβ安定化元素量の多い合金を溶接棒に使用して、容接部のα相析出による時効硬化を抑制し、母材と殆ど等しい強度と破壊靭性を得ることを目的とし、以下の検討を行った。1)溶接材の時効硬化挙動母材と比べ、β安定化元素量を増した合金の溶接棒を用いて、TIG溶接を行った。その後、475550°Cで時効を施し、溶接部から母材にかけての硬さ分布の測定行い、その結果をもとに、母材より溶接部の硬さが若干低くなる相当量のβ安定化元素増分量と時効条件を定めた。2)接溶部の力学特性の測定1)の実験結果をもとに、β安定化元素の含有量を増した合金の溶接棒を用いた溶接材の溶接部の引張り強度と破壊靭性を測定した。ここで破壊靭性試験においてAE計測を行ない、脆化度の情報が得られる可能性を確認した。更に破面観察組織観察、X線回折を行い、脆化改善の組織的要因を検討を行った。以上よりβ安定化元素を増した合金の溶接棒を用いて溶接を行う方法によっても溶接部の破壊靭性を十分に高めることが可能となった。さらに溶接部の組織観察、X線回折による、脆化改善の組織的要因の検討により当初の予測どうり時効の際に溶接部でのα相の析出が抑制されることが確認された。この第二の方法により溶接前の予備時効処理と溶接後の高温時効処理との二段階の熱処理方法による溶接部の脆化改善の第一の方法の前段の熱処理行程を省き簡略化することが可能となった。β型チタン合金を溶接部を有する実構造物に使用する際の大きな問題の一つに、溶接部における破壊靭性の低下が考えられる。本研究では、βC合金(Tiー3Alー8Vー6Crー4Moー4Zr)を用い、以下の二つの方法により、溶接部の破壊靭性の向上を検討する。すなわち、溶接前の低温予備時効と溶接後の高温時効を組み合わせた第一の方法、ならびに母材部よりβ安定化元素量の多い合金を溶接棒に使用することにより、溶接部のα相析出による時効硬化を抑制し、母材部と殆ど等しい強度と破壊靭性を得る第二の方法、これを2年度にわたり検討する。研究実施計画に沿い本年度は溶接部の脆化改善の第一の方法の検討を行った。実施した検討内容とその成果を以下に略述する。1.溶接材の時効硬化挙動溶体化処理材にTIG、電子ビ-ム溶接を施した試験片を475550°Cで時効処理を行い、溶接部から母材にかけて硬さ分布を測定した。2.予備時効材の溶接後の時効硬化挙動1.の実験結果をもとに予備時効温度を定め、溶接の前に予備時効を施した。TIG、電子ビ-ム溶接の後、475550°Cで二段目の時効処理を行い、溶接部から母材にかけての硬さ分布を測定した。この結果から、目的とする溶接部の硬さが母材部より若干低めとなる時効温度と時間の時効条件を見いだした。3.溶接部の力学特性の測定1.,2.の結果をもとに普通の溶接材と予備時効を施した溶接材の溶接部の引張り強度と破壊靭性を測定を行った。この結果、475°C予備時効材後525°C二次時効材で母材を十分な強度に保ち、溶接部の破壊靭性を母材の破壊靭性に近い値に向上させることができた。あわせて、破壊靭性試験におけるAE計測結果をもとに脆化度の検討を行なった。さらに、破面観察、組織観察、X線回折を行い、溶接部の脆化改善の組織的要因を検討した。また次年度に計画している溶接部の脆化改善の第二の方法の検討に用いるβ安定化元素量の多い溶接棒の準備を進めている。

ここで破壊靭性試験においてAE計測を行ない、脆化度の情報が得られる可能性を確認した。更に破面観察組織観察、X線回折を行い、脆化改善の組織的要因を検討を行った。以上よりβ安定化元素を増した合金の溶接棒を用いて溶接を行う方法によっても溶接部の破壊靭性を十分に高めることが可能となった。さらに溶接部の組織観察、X線回折による、脆化改善の組織的要因の検討により当初の予測どうり時効の際に溶接部でのα相の析出が抑制されることが確認された。この第二の方法により溶接前の予備時効処理と溶接後の高温時効処理との二段階の熱処理方法による溶接部の脆化改善の第一の方法の前段の熱処理行程を省き簡略化することが可能となった。
代謝性核内受容体リガンドの活性拡張による抗アルツハイマー活性の創出

抗痴呆薬創製を目指し、ガンマセクレターゼ阻害剤の探索を行った。核内受容体の一つであるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)アゴニストがガンマセクレターゼ阻害活性を示すことから、その構造活性相関を明らかにした。さらに、光親和性標識化合物との競合実験により、新たに創製した化合物は、既知阻害剤とは異なる作用部位を有し,プレセニリン1(PS1)に結合することでアロステリックな影響を与える可能性を示唆することができた。平成24年度も引き続き、ベンジリデンチアゾチジンジオン誘導体およびファニルプロピオン酸誘導体を三つの部分構造、1)酸性頭部、2)リンカー部、3)疎水性末端部に分別してそれぞれの部分構造に関して、PPARアゴニスト活性、γセクレターゼ阻害活性、NOTCH阻害活性の測定と、その結果を踏まえた構造-活性相関の解析を継続して行った。の酸性頭部部分に関してはこれまでに、チアゾリジンジオン構造や(S)-αー置換フェニルプロピオン酸構造の有効性を見出していた。チアゾリジンジオンの代替構造である、チアゾリジンチオン構造、ローダミン構造等の化合物合成を行ったがこれらはいずれの生理活性も示さず、酸性頭部の厳密な認識を確認した。リンカー部分に関しては、炭素数にして2個または3個に相当するスルホンアミド構造体やその逆配置となるアミノスルホニル構造体を中心に合成した。その結果、定性的にはスルホンアミド構造の方が、従来のアミド構造よりも、γセクレターゼ選択的阻害活性に関してはこのましいことが判明した。一方、炭素数2のスルホンアミド構造では、γ-セクレタ^ゼ活性は殆ど示さないのに対し、副作用の指標として用いている、NOTCH阻害作用が強いことが新たに判明した。機能選択的リガンド創生に関し、重要な知見が得られたと考えている。疎水性末端部分の置換位に関しては、やはり、いずれの活性発現においても、ベンゼン環4位の嵩高い置換位基導入は好ましくなく、活性の著しい現象を認めた。また、2位フッ素原子の存在も重要であり、この部分を水素に置換した化合物はγセクレターゼ阻害活性は弱いことが確認できた。Notch-sparingガンマセクレターゼ阻害剤の構造要件解明のため,アミドリンカー体チアゾリジン-2,4-ジオン誘導体,アクリル酸誘導体,およびスルホンアミドリンカー体チアゾリジン-2,4-ジオン誘導体の合成法を確立した.各化合物のNotch-sparingガンマセクレターゼ阻害活性評価,Photoaffinity Labelling競合アッセイによる作用部位の検討を行った.ガンマセクレターゼアッセイでは,酸性頭部二重結合がA&#61538;産生抑制,A&#61538;産生選択性向上を明らかにし,プロピオン酸においては側鎖導入によるA&#61538;産生抑制活性向上を明らかにした.疎水性部においては,4位トリフルオロメトキシ基,3位にフッ素原子導入でA&#61538;産生抑制活性,選択性向上を明らかにした.リンカー部においては,アミドリンカーは-CH2-NH-CO-構造がNotch-sparingガンマセクレターゼ阻害剤として適し,逆アミド構造ではA&#61538;産生抑制活性は消失し,Notch切断活性が向上することを明らかにした.Notch選択的阻害活性は,スルホンアミドリンカー体構造においても確認した.したがって,リンカー部位の配置を変換することでA&#61538;産生に対する選択性とNotch切断に対する選択性を制御できることが示唆された.代表化合物を用いた既知阻害剤のフォトアフィニティプローブとの競合実験の結果,申請者のA&#61538;産生選択的なNotch-sparingガンマセクレターゼ阻害剤は,既知阻害剤とは異なる作用部位を有し,プレセニリン1(PS1)に結合することでアロステリックな影響を与える可能性を示唆することができた。本研究成果は,ガンマセクレターゼの制御機構解明の一助となり,アルツハイマー病治療薬として新たな候補化合物を提供する.抗痴呆薬創製を目指し、ガンマセクレターゼ阻害剤の探索を行った。平成23年度研究実績として以下の項目に関する成果を得た。(1)SGMHM系化合物誘導体合成に関しては、酸性頭部誘導体の合成、リンカー部誘導体合成、疎水末端部誘導体合成に分けて、各パーツごとの大まかな合成法を確立を検討した。その結果、チアゾリジンー2,4ージオン環構造は有機溶媒に対する溶解度が極めて低く、反応の初期段階から骨格に導入してしまうと、後の誘導体合成における精製は非常に困難であることが判明した。そこで、疎水性末端部とリンカー部構造を先に構築し、最後に酸性頭部部分であるチアゾリジンー2,4ージオン環構造をクネーヘナーゲル反応条件にて導入するという合成法を確立することができた。この合成ルートに則り、一連の、評価用最終化合物を15種種類合成することができた。得られた化合物は研究協力者により評価が行われた。

(2)SGMHM系化合物誘導体の抗アルツハイマー病治療活性測定と構造活性相関解析に関しては、合成した化合物群のAβ42産生阻害活性、Aβ40産生阻害活性、NOTCH阻害活性および細胞毒性試験の4項目に関する活性評価を行った。その結果、NOTCHシグナルに影響を与えにくい酸性頭部構造としては、プロピオン酸構造よりは、チアゾリジンー2,4ージオン環構造が好適であることが確認できた。また、共役不飽和結合を有する、ベンジリデンチアゾリジンー2,4ージオン構造の方が、対応する飽和構造である、ベンジルチアゾリジンー2,4ージオン構造よりも、副作用低減の観点からは好ましい構造であることが判明した。さらに、疎水性末端置換基の結合部位に関しては、ベンゼン環の3位にフッ素原子を導入すると、Aβ42産生阻害活性は向上するが、一方、2位にフッ素原子を導入すると活性は激減することが判明した。γセクレターゼの三次元構造は見蹴ってではあるが、阻害剤の構造の厳密な認識がおこなわれている可能性が示唆された。化合物合成に関してはおおむね順調に進展している。ただし、活性評価に用いる機械が故障し、その点検数理のため、活性評価面でやや遅れた結果となった。平成23年度において、化合物の合成法の確立と、大まかな初期定性構造活性相関を得ることが目的であった。計画していた研究項目のほぼすべてに着手することができ、またほぼ当初予定の研究成果を得ることができた。γセクレターゼ阻害活性に関する各部分構造最適化の組み合わせ化合物の合成を行うとともに、副作用である、NOTCH蘇我に関しても構造最適化をはかる。代表液化合物にかんして、既存のγセクレターゼ阻害活性物質と作用点が同一なのか?それとも異なるのか?を検討する。(1)SGMHM系化合物誘導体の合成と活性測定によると構造活性相関解析の継続昨年度確立した合成法を駆使し、構造活性相関を得るための化合物合成と活性評価を継続しておこなう。活性評価に関しては、Aβ42産生阻害活性、Aβ40産生阻害活性、NOTCH阻害活性および細胞毒性試験の4項目に加え、予定していた、SC100gal4を発現する細胞を用いた活性評価により、直接的なγセクレターゼに対する阻害効果も検証する。(2)基質選択的加水分解阻害作用物質の作用点解明新規SGMHM系化合物の作用点を解明する.そのための方策として、光親和性標識プローブを用いた作用点解析のための分子プローブを合成する。そして、プローブと&#61543;セクレターゼ複合体を共存させ紫外線照射後複合体をプロテアーゼで限定分解し得られたペプチドの質量分析を行う.一方で&#61543;セクレターゼ複合体自体をプロテアーゼで限定分解し,得られたペプチドの質量分析を行い,それらを比較することで,SGMHM系化合物の結合しているペプチド断片,ひいては結合位置を特定する.合成薬品代、精製溶媒代、合成器具代、生化学薬品代に使用。平成24年度は、合成した化合物に関する複数の活性データを効率てきに管理整理して構造活性相関解析を行うためにパーソナルコンピューターを1台購入計画する。また、化合物合成のために、有機合成薬品および有機合成器具の購入、合成化合物の構造解析のために研究費を使用する。