hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
反応場の不斉を活用したエナンチオ選択的フォトクロミック系の構築

また,DNA-QAICフィルム中,ヒドロキシル基をもつジアリールエテンは,ヒドロキシル基がDNA-QAICと強い相互作用をもつため,分子の動きが抑制され,光環化反応が起こらなくなることが判った.ジアリールエテンは,DNA-QAICフィルム中,核酸塩基対間へのπ-πスタッキングにより部分的にインターカレートされている可能性があると考えている.スピロピランはDNA-QAIC粉末中,熱可逆フォトクロミック反応を示した.スピロピランは,粉末ではフォトクロミック反応を示さないが,DNA-QAIC粉末中に取り込まれることにより,DNA-QAICをマトリックスとして,フォトクロミック反応を示した為と考えている.スピロピランはDNA-QAICフィルム中,熱可逆フォトクロミック反応を示した.スピロピランのDNA-QAICフィルム中における熱戻り反応は,ポリスチレンPS)フィルム中より遅いことが判った.また,DNA-QAICフィルム中ではPSフィルム中に比べ,定常状態における吸収極大値が小さいことが判った.DNAに取り込まれたことにより,スピロピランは,モル吸光係数が小さくなるとともに,立体的拘束を受けメロシアニン構造に変化しにくくなった為と考えている.本年度の「反応場の不斉を活用したエナンチオ選択的フォトクロミック系の構築」成果は,以下の通りである.1.アミノアントラセンをもつジアリールエテンの合成フォトクロミック分子であるジアリールエテンを不斉な反応場であるDNA鎖の塩基対間にインターカレートさせるために、インターカレートしやすい芳香族分子(アミノアントラセン)をベンゾチオフェン環に結合させたジアリールエテンを合成した。2.アミノアントラセンをもつジアリールエテンのフォトクロミック反応クロロホルム中の蛍光挙動は、アミノアントラセンをもつジアリールエテンの左半分の分子は非常に強い蛍光を発するが、ジアリールエテンにアミノアントラセンが結合した形では蛍光が数十分の一と非常に弱くなることがわかった。しかし、DNA-QAICが存在すると、蛍光強度は弱いといえどもDNA-QAICが存在しないときに比べてほぼ3倍強くなった。これは、アミノアントラセンの吸収がジアリールエテンの吸収と重なることにより、366nmの光ではどちらの部位も励起されるが、アミノアントラセンからジアリールエテン部位へのエネルギー移動が起きて、蛍光強度が弱くなる。しかし、DNA-QAICが存在すると、アミノアントラセン部位がDNA-QAICにインターカレートされているためにジアリールエテン部位がアミノアントラセンに立体的に接近できなくなり、エネルギー移動が起こりにくくなるため、アミノアントラセンからの蛍光強度が増すと考えられる。これは,ジアリールエテンのアミノアントラセン部位がDNA-QAICの塩基対間にインターカレントされている証拠である。また、溶液中において,DNA-QAICの有無にかかわらず、アミノアントラセンをもつジアリールエテンは、同様のフォトクロミズムを観測した。
ゲノム縮小と増殖速度の相関の機構解明

本研究はゲノム縮小と増殖速度の関係を遺伝子発現のゲノム周期性の観点から説明する。ゲノム縮小が遺伝子発現のゲノム周期のずれを生み、増殖速度の低下に繋ぐことを検証する。増殖速度が回復するとずれていた周期が元に戻るのかを明らかにする。つまり、ゲノム縮小による増殖速度の低下と実験進化による増殖速度の回復のメカニズムを遺伝子発現量のゲノム周期性で説明する。この遺伝子発現量の周期が遺伝子適応度の周期と同調することを検証する。具体的には、1トランスクリプトーム解析によりゲノム縮小による周期のずれ、2実験進化による増殖の回復に伴う周期の回復、3遺伝子ごとの増殖への寄与度のゲノム周期性を検証する。
イナミドを用いた複雑な生理活性複素環の簡便合成法の開発と創薬展開

イナミドに対し有機酸を作用させることによるケテンイミニウム形成をカギとする効率的環化反応の開発を検討した。エナミドを有するイナミドと様々な外部求核剤をもちいた連続的環化反応により、天然物や医薬品によくみられるスピロインドリン骨格を一挙構築することに成功した。また、一般的に合成困難な中員複素環合成も、適切な位置に求核部位を有するイナミドを用いることで合成することができた。得られた生成物の誘導により医薬品化合物への応用をおこなっていく予定である。新しい反応系の開発は、単純に新規反応の開発に貢献するだけでなく、より効率的な医薬品や生理活性物質の合成が可能となる。イナミドに対し有機酸を作用させることにより生じるケテンイミニウムは非常に活性の高い求電子種であり種々の求核剤と反応することができるため、イナミドは非常に魅力的な合成素子である。しかしながら、ケテンイミニウムを用いた反応開発はあまりなされておらず、ケテンイミニウムを鍵とする含窒素複素環合成反応を検討することとした。本研究では、イナミドに対し有機酸を作用させることによるケテンイミニウム形成を鍵とする効率的環化反応について研究をおこなった。(1)スピロ五員環形成を鍵とする連続反応によるイナミドを用いた複雑天然物の効率的全合成;原料であるイナミドは3つのフラグメントから2つのカップリング反応により合成できた。所望の多成分連続反応が進行する条件は見つけられていないものの、目的物の中間体であるスピロインドリンは良好に進行することを見出すことができた。現在、つづく連続反応の検討をおこなっているところである。また予期せぬ反応も見出したので、本反応の最適化も含め検討していく予定である。(2)効率的含窒素中員環化合物の合成;すでに初期段階として適切な位置に2重結合を有するエンイナミドを用いて種々の検討を行った結果、強酸触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸を10モル%、トルエン中反応をおこなうことで、7から9員環の含窒素複素環を効率的に合成できることをみいだした。さらに種々の置換様式のエンイナミドに対しても反応は良好に進行し、多彩な含窒素複素中員環も合成できた。現在、種々の官能基変換もおこなっている。(1)目的の連続反応は進行しなかったものの、その中間体を得ることが出来た。現在は連続反応を進行させるべく、種々の酸触媒の検討をおこなっている。(2)エンイナミドをもちいた含窒素複素中員環は良好に合成できた。今後さらなる発展として有用生理活性物質への変換も可能となり、おおむね順調に進展していると考えられる。しかしながら、酸触媒とイナミドにより生じるケテンイミニウムを用いた反応開発はあまりなされておらず、ケテンイミニウムを鍵とする含窒素複素環合成反応を検討することとした。(1)スピロ五員環形成を鍵とする連続反応によるイナミドを用いた複雑天然物の効率的全合成;原料であるイナミドは、3つのフラグメントから2つのカップリング反応により大量合成が可能となった。目的物の不安定中間体であるスピロインドリンの形成につづく、外部求核剤(アリルシランやシリルシアニド)との連続反応により、複雑なスピロインドリン骨格を効率的に合成できることを見出した。さらに遷移金属触媒をもちいた場合には、酸触媒と異なる生成物をあたえる想定外の反応も見出すことができた。(2)効率的含窒素中員環化合物の合成;適切な位置に2重結合を有するエンイナミドを用いて種々の検討を行った結果、強酸触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸を10モル%、トルエン中反応をおこなうことで、7から9員環の含窒素複素環を効率的に合成できることをみいだした。得られた生成物のさらなる官能基変換により、複雑な含窒素複素環の構築にも成功した。現在は連続反応を進行させるべく、種々の酸触媒の検討、基質の調整により改善していく予定である。(2)目的とする反応の開発は良好に成功した。基質適用範囲の拡大ならびに誘導体合成を検討する予定である。有機化学
特異な立体効果を有する配位子による新規分離機能の創製

本研究は、従来の有機配位子とは異なる立体的因子によって金属イオンサイズを認識する新規な有機配位子を創製し、その分離機能を溶液反応と結晶構造および化学計算の解析によって明らかにすることを目的とした。(1)ポリビラゾリルボレイトの金属イオン選択性ポリビラゾリルボレイトは四面体型のホウ素原子にピラゾール環が24個結合した負1価の窒素配位子であり、2座または3座配位子として働く。この配位子は、ホウ素原子またはピラゾール環上の置換基を様々に変えることができ、種々の立体的因子、電子的因子を通して鎖生成反応に影響をおよぼし、その分離機能を制御しうる。本年度は3座配位子であるトリスおよびテトラキスピラゾリルボレイト、ならびにトリスおよびテトラキス(3-メチルピラゾリル)ボレイトの遷移系列金属に対する選択性を溶媒抽出法により検討した。これらの配位子がきわめて安定な鎖体を生成し、またIrving-Williams系列に従わない特異な金属イオン選択性を示すことを見出した。この原因を解明するために、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd鎖体の構造解析を行った。現在成果の一部を論文にまとめつつある。また、ピラゾリルボレイト-β-ジケトン-希土類金属の三元鎖体の構造解析、ピラゾール環の3位にトリフルオロメチル基をもつ配位子などの合成に着手した。(2)ポリピラゾリルメタンの金属イオン選択性ポリピラゾリルボレイトと等電的構造をもち、無電荷の配位子であるポリピラゾリルメタンを合成した。紫外-可視分光光度法によりこれらの配位子の酸解離定数、2族金属イオンとの鎖体の安定度定数を決定した。現在、遷移系列元素との鎖生成を検討中である。今後はこれらの研究を継続するとともに、(1)ピラゾリルボレイトおよびピラゾリルメタン鎖体の物性の研究、(2)新しい有機配位子の設計、合成への展開を行う。硫黄を配位原子とする三方三座配位子の研究を計画している。本研究は、従来の有機配位子とは異なる立体的因子によって金属イオンサイズを認識する新規な有機配位子を創製し、その分離機能を溶液反応と結晶構造および化学計算の解析によって明らかにすることを目的とする。(1)ポリビラゾリルボレイトの金属イオン選択性ポリビラゾリルポレイトは四面体型のホウ素原子にビラゾール環が24個結合した負1価の窒素配位子であり、2座または3座配位子として働く。この配位子は、ホウ素原子またはピラゾール環上の置換基を様々に変えることができ、種々の立体的因子、電子的因子を通して錯生成反応に影響をおよぼし、その分離機能を制御しうる。本年度は3座配位子であるトリスおよびテトラキスピラゾリルボレイト、ならびにトリスおよびテトラキス(3-メチルピラゾリル)ボレイトの第一遷移系列金属に対する選択性を溶媒抽出法により検討した。これらの配位子がきわめて安定な錯体を生成し、またIrving-Williams系列に従わない特異な金属イオン選択性を示すことを見出した。この原因を解明するために、Co,Ni,Cu,Zn錯体の構造解析を行った。現在そのほかの金属の錯体の構造について検討中である。また、ピラゾール環の3位にトリフルオロメチル基をもつ配位子などの合成に着手した。この配位子の酸解離定数、2族金属イオンとの錯体の安定度定数を吸光光度法、NMRなどによって検討中である。来年度はこれらの研究を継続するとともに、(1)ピラゾリルボレイト錯体の物性の研究、(2)新しい有機配位子の設計、合成への展開を行う。紫外-

可視分光光度法によりこれらの配位子の酸解離定数、2族金属イオンとの鎖体の安定度定数を決定した。現在、遷移系列元素との鎖生成を検討中である。今後はこれらの研究を継続するとともに、(1)ピラゾリルボレイトおよびピラゾリルメタン鎖体の物性の研究、(2)新しい有機配位子の設計、合成への展開を行う。硫黄を配位原子とする三方三座配位子の研究を計画している。
ナノセルロース表面をマトリックス成長場とする新規ナノ複合材料デザイン

近年、循環型社会の構築が叫ばれる中、地球上に最も豊富に貯蔵されている植物資源であるセルロースを用いた、高分子複合材料の調製を行った。セルロースは植物体中において、セルロースミクロフィブリルという幅約3 nmのナノファイバーを形成している。このセルロースナノファイバーは、高アスペクト比・高弾性率・高強度などの優れた物性を有することから、高分子複合材料中ではナノフィラーとして機能し、高分子マトリックスの機械強度を少量添加で改善できることが知られている。セルロースナノファイバーは、炭素繊維やガラス繊維などのフィラーと比較しても、環境調和性、コスト、再生産可能性の面において高い優位性がある。また、このナノファイバーは大比表面積を有することから、高分子マトリックスの結晶核剤として働くことが期待される。本実験では、ポリ乳酸をマトリックスとして用いて、実験を行った。ポリ乳酸は生分解性プラスチックであり、既存の石油系プラスチックの代替としての利用が期待されているが、熱寸法安定性が非常に低いという課題がある。よって、セルロースナノファイバー/ポリ乳酸複合材料を調製し、セルロースナノファイバーの核剤効果としての機能を調べた。TOCN表面には高密度かつ規則的にカルボキシル基が導入されており、このカルボキシル基を足場として選択的な改質を行うことで、ポリ乳酸中での分散性を改善することに成功した。こうして得られたセルロースナノファイバー/ポリ乳酸コンポジット中でのポリ乳酸の結晶成長を考察した。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
多機能バナジウム分子触媒の創製と固定化手法の開発

本課題は、従来触媒で達成できない高効率合成や高機能材料の創製を指向する高性能分子触媒の設計・合成に関する。特にσ・πドナー性のアニオン性配位子を有する(オレフィンと高い反応性を示す)最高酸化数5価のイミド配位バナジウム触媒に注目し、オレフィンの配位やメタセシス重合に超高活性を示す触媒の創製を主目的としている。平成25年度の主な成果は以下の通りである。1,3-位に置換フェニル基を有するイミダゾリジン-2-イミナト配位子、及び(2,6-ジメチルフェニル、フェニルやアダマンチル)イミド配位子を有する各種バナジウムジアルキル錯体を合成・同定した。これらの錯体をヘキサン溶媒中、PMe_3存在下で加熱することで、金属-炭素二重結合を有するアルキリデン錯体を合成・同定した。このアルキリデン錯体触媒による環状オレフィンの開環メタセシス重合では、活性は使用するイミド配位子の影響を強く受け、フェニルイミド配位錯体では、高温ほど高活性を示した。またベンゼン溶媒中で2,6-ジメチルフェニルイミド配位ジアルキル錯体を加熱すると、アルキリデンとベンゼンとの1,2-C-H活性化を経由し、モノフェニル錯体が得られ、さらに加熱を続けるとジフェニル錯体が得られた。ジフェニル錯体はベンザイン中間体を経由して生成することを明らかにした。このC-H活性化を経由する反応やアルキリデンの生成反応も使用するイミド配位子の影響を強く受けた(学術論文投稿済、改訂中)。イミダゾリン-2-イミナトやイミダゾリジン-2-イミナト配位子を有する各種イミド配位バナジウムジクロリド錯体は、ハロゲン化有機アルミニウム助触媒の存在下、エチレンと環状オレフィンとの共重合に高い触媒活性を示し、超高分子量ポリマーを与え、活性や相対反応性は使用する配位子の影響を受けた(論文受理・掲載)。本課題の研究を通じて、数多くの新規錯体の合成・同定に成功し、オレフィンの配位重合やメタセシス反応のための触媒設計や有機金属化学種の反応性に関する有用な多くの独自性の高い知見を得た。一方で、学術論文の投稿が遅れ、ようやく2報目の論文の投稿が終了し、審査意見を基に論文を改訂しているとことである。本課題を通じて、触媒反応やC・H結合活性化にはバナジウム触媒の配位子効果が重要な役割を担うことが明らかになった。有用な知見もあるので、今後の関連課題の発展の基盤としたい。本課題は、従来触媒で達成できない高効率合成や高機能材料の創製を可能とする高性能分子触媒の設計・創製に関する。特にオレフィンとの高い反応性を示すバナジウム触媒、特にσ及びπドナー性を有する2つの配位子を有する最高酸化数の5価錯体に注目し、オレフィンのメタセシス反応や重合・二量化に超高活性を示す触媒の創製を主目的とし、最終的には分子レベルで担体に固定化する手法の開拓を予定している。平成23年度の主な成果は以下の通りである。1,3-位に置換フェニル基を有するイミダゾリン-2-イミナト配位子、及び(2,6-ジメチルフェニル、フェニルやアダマンチル)イミド配位子を有するバナジウムジクロロ錯体を各種合成・同定し、一部の錯体はX線構造解析で構造決定した。これらの錯体はハロゲン化有機アルミニウム助触媒の存在下、エチレン重合に高い触媒活性を示し、超高分子量ポリマーを与えた。また、一部の錯体はノルボルネンとの共重合にも高い触媒活性を示し、分子量が100万を超える高分子量の共重合体を与えた。単独重合と共重合において、最も高い触媒活性を示すイミド配位子が異なることから、現在関連の錯体を広範に合成し、配位子効果に関する知見を得ている途上である。また、同配位子を有する各種ジアルキル錯体を合成・同定し、その構造決定まで成功している。現在は、オレフィンメタセシス触媒であるアルキリデン錯体の合成や担体への固定化を指向し、固定化部位を有するアニオン性配位子の合成を検討している途上である。特にオレフィンとの高い反応性を示すバナジウム触媒、特にσ及びπドナー性を有する2つめ配位子を有する最高酸化数の5価錯体に注目し、オレフィンのメタセシス反応や重合・二量化に超高活性を示す触媒の創製を主目的とし、最終的には分子レベルで担体に固定化する手法の開拓を予定している。平成24年度の主な成果は以下の通りである。1,3-位に置換フェニル基を有するイミダゾリジン-2-イミナト配位子、及び(2,6-ジメチルフェニル、フェニルやアダマンチル)イミド配位子を有するバナジウムジアルキル錯体を各種合成・同定し、一部の錯体はX線構造解析で構造決定した。これらの錯体を重ベンゼン溶媒中、PMe3存在下で加熱することで、金属-炭素二重結合を有するアルキリデン錯体の合成・同定に成功している(新規4錯体)。これらの錯体は、環状オレフィンの開環メタセシス重合に活性を示し、その触媒活性は使用するアニオン性配位子の影響を強く受けた。イミダゾリン-2-イミナトやイミダゾリジン-2-イミナト

配位子を有する各種イミド配位バナジウムジクロリド錯体は、ハロゲン化有機アルミニウム助触媒の存在下、エチレンと環状オレフィンとの共重合に高い触媒活性を示し、超高分子量ポリマーを与えた。活性や相対反応性は、使用する配位子の影響を得けることも明らかになり、X線構造解析からの錯体の構造(結合距離など)と触媒性能との相関を現在考察している途上である。また、別の位置に置換基を導入すると活性が顕著に向上する知見も得られており、今後詳細に検討予定である。本課題は、従来触媒で達成できない高効率合成や高機能材料の創製を指向する高性能分子触媒の設計・合成に関する。特にσ・πドナー性のアニオン性配位子を有する(オレフィンと高い反応性を示す)最高酸化数5価のイミド配位バナジウム触媒に注目し、オレフィンの配位やメタセシス重合に超高活性を示す触媒の創製を主目的としている。平成25年度の主な成果は以下の通りである。1,3-位に置換フェニル基を有するイミダゾリジン-2-イミナト配位子、及び(2,6-ジメチルフェニル、フェニルやアダマンチル)イミド配位子を有する各種バナジウムジアルキル錯体を合成・同定した。これらの錯体をヘキサン溶媒中、PMe_3存在下で加熱することで、金属-炭素二重結合を有するアルキリデン錯体を合成・同定した。このアルキリデン錯体触媒による環状オレフィンの開環メタセシス重合では、活性は使用するイミド配位子の影響を強く受け、フェニルイミド配位錯体では、高温ほど高活性を示した。またベンゼン溶媒中で2,6-ジメチルフェニルイミド配位ジアルキル錯体を加熱すると、アルキリデンとベンゼンとの1,2-C-H活性化を経由し、モノフェニル錯体が得られ、さらに加熱を続けるとジフェニル錯体が得られた。ジフェニル錯体はベンザイン中間体を経由して生成することを明らかにした。このC-H活性化を経由する反応やアルキリデンの生成反応も使用するイミド配位子の影響を強く受けた(学術論文投稿済、改訂中)。イミダゾリン-2-イミナトやイミダゾリジン-2-イミナト配位子を有する各種イミド配位バナジウムジクロリド錯体は、ハロゲン化有機アルミニウム助触媒の存在下、エチレンと環状オレフィンとの共重合に高い触媒活性を示し、超高分子量ポリマーを与え、活性や相対反応性は使用する配位子の影響を受けた(論文受理・掲載)。本課題は平成23年7月から取り組んでおり、すでに所定の成果を得ており、学会発表も済ませている。現在学術論文の投稿に向けて準備を進めている状況であり、今後も計画通りに進展することが期待される。数多くの新規錯体の合成・同定に成功し、オレフィンの配位重合やメタセシス反応に有用な多くの独自性の高い知見を得ており、当初計画以上に推移している。一方で、学術論文は近日投稿予定で、成果をタイムリーにまとめるためにもう少し効率よく研究を進められないかと感じている。本課題の研究を通じて、数多くの新規錯体の合成・同定に成功し、オレフィンの配位重合やメタセシス反応のための触媒設計や有機金属化学種の反応性に関する有用な多くの独自性の高い知見を得た。一方で、学術論文の投稿が遅れ、ようやく2報目の論文の投稿が終了し、審査意見を基に論文を改訂しているとことである。より高性能分子触媒を創製することを目的に、関連の配位子・錯体の合成・同定を継続する予定で、さらには固定化手法のための配位子合成にも取り組んでいる。計画の変更はなしで進める予定である。既に学術的に質の高い結果が多くあり、残された期間で学術論文としてまとめる予定である。
惑星間空間の平面状磁場構造

通常の太陽風磁場と異なりParkerのモデルで説明することのできない惑星間空間の「平面状磁場構造」の発生域が、「ようこう」軟X線画像で発見された太陽表面の「活動域膨張」に一致するかどうかを、太陽面が静穏であった1993年の期間について調べた。「平面状磁場構造」の太陽表面での発生域を太陽風速度から推定すると、5例中4例が活動域と対応し「活動域膨張」が観測された。これは、通常の太陽風観測が偶然活動域と一致する確率(7%)と比べ非常に高い。しかし、太陽面上の発生域での磁力線の走る方向と惑星間空間での磁場の構造平面の向きは合っておらず、より細かい構造を持っていることが示唆された。一方、全ての活動域のプラズマが異常な太陽風として検出されるわけではないことも判明した。1993年1月から11月の間に地域近傍の軌道で「さきがけ」によって観測された太陽風のうち発生源が活動域に相当するものが16例あったが、平面状磁場構造が5例、その他の異常磁場(スパイラル方向からずれた磁場が85%以上の時間にわたって観測された)が4例で、残りの7例(44%)については、磁場・プラズマ密度とも平均的な太陽風と違いがなく、活動域のプラズマが引き出されたとは考えにくい。間欠的なプラズマ放出、あるいはまっすぐ外向きに放出されていない効果の可能性が考えられる。さらに、「平面状磁場構造」の空間構造を調べると、必ずしも圧力上昇域に対応していないこと、また、たくさんの平たいフラックスロープでモデル化することもできるが、この場合でも、ロープのねじれ構造が磁場方向のばらつきの原因と言うより、むしろ各ロープの軸がバラバラな方向を向いていることが本質的であることが示された。通常の太陽風磁場と異なり、Parkerのモデルで説明することのできない惑星間空間の「平面状磁場構造」が、近年「ようこう」衛星の軟X線画像で発見された太陽表面の「活動域膨張」に一致するかどうかを、太陽面が静穏であった(そのため対応付けをする上で誤りが少ない)1993年の期間について調べた。「平面状磁場構造」の太陽表面での発生域を太陽風速度から推定すると、5例中の4例が活動域と対応し「活動域膨張」が観測された。これは通常の太陽風観測が偶然活動域と一致する確率(7%)と比べ非常に高い。しかしながら「ようこう」で見える構造は単純には惑星間空間で観測される磁場方向には合わず、より細かい構造を持っていることが示唆される。一方、すべての活動域のプラズマが異常な太陽風として検出されるわけではないことも判明した。93年1月から11月の間に地球軌道付近で「さきがけ」によって観測された太陽風のうち発生源が活動域に相当すると推定されるものが16例あったが、平面状磁場構造が5例、その他の異常磁場(スパイラル方向からずれた磁場が85%以上の時間にわたって観測された)が4例で、残りの7例(44%)については、磁場・プラズマ密度とも平均的な太陽風と違いがなく、活動域のプラズマが引き出されたとは考えにくい結果となった。惑星間空間へ引き出される活動域と惑星間空間で検出されない活動域の違いは見つかっていない。現象が太陽面からまっすぐ外向きに放出されない可能性、また、間欠的に放出されている可能性がある。通常の太陽風磁場と異なりParkerのモデルで説明することのできない惑星間空間の「平面状磁場構造」の発生域が、「ようこう」

軟X線画像で発見された太陽表面の「活動域膨張」に一致するかどうかを、太陽面が静穏であった1993年の期間について調べた。「平面状磁場構造」の太陽表面での発生域を太陽風速度から推定すると、5例中4例が活動域と対応し「活動域膨張」が観測された。これは、通常の太陽風観測が偶然活動域と一致する確率(7%)と比べ非常に高い。しかし、太陽面上の発生域での磁力線の走る方向と惑星間空間での磁場の構造平面の向きは合っておらず、より細かい構造を持っていることが示唆された。一方、全ての活動域のプラズマが異常な太陽風として検出されるわけではないことも判明した。1993年1月から11月の間に地球近傍の軌道で「さきがけ」によって観測された太陽風のうち発生源が活動域に相当するものが16例あったが、平面状磁場構造が5例、その他の異常磁場(スパイラル方向からずれた磁場が85%以上の時間にわたって観測された)が4例で、残りの7例(44%)については、磁場、プラズマ密度とも平均的な太陽風と違いがなく、活動域のプラズマが引き出されたとは考えにくい。間欠的なプラズマ放出、あるいはまっすぐ外向きに放出されていない効果の可能性が考えられる。さらに、「平面状磁場構造」の空間構造を調べると、必ずしも圧力上昇域に対応していないこと、また、たくさんの平たいフラックスロープでモデル化することもできるが、この場合でも、ロープのねじれ構造が磁場方向のばらつきの原因というより、むしろ各ロープの軸がバラバラな方向を向いていることが本質的であることが示された。
メサ側面再結合電流抑性による極微細GaInAs/InP HBTの超高速化

1.ドライ/ウエットエッチング併用で形成した微細エミッタ構造を持つHBTの側面再結合電流評価微細エミッタを作製する技術として、電子ビーム露光法とメタン系ドライエッチング、及びウエットエッチングを組みあわせることで、100nm幅の微細エミッタの作製を可能にした。この微細なHBTにおいて、電流利得のサイズ依存性を調べ、さらに過去に作製したウエットエッチングのみで形成したHBTのサイズ依存性と比較した。塩酸・酢酸混合エッチャントにより010結晶面をエミッタ側面に持つHBTでは、ドライ/ウエットエッチング併用で形成した場合でも、ウエットエッチングと同等以上の電流特性が得られ、100nm幅のエミッタでの電流利得は回路応用が充分可能な50を越えている。以上のことから、微細エミッタでも優れた電流特性が得られることを示した。2.金属細線をコレクタに持つ微細エミッタ高速HBTの作製微細エミッタ構造は、ベースコレクタ容量の低減法と組み合わせるとベースコレクタ容量の低減が可能とし、HBTの高速化を可能とする。そこで、半導体中に埋め込んだ金属細線をコレクタとするベースコレクタ容量低減法をサブミクロン幅のエミッタを持つHBTに組み込んだ。その結果、エミッタ幅0.3μm、長さ1.5μmの素子において、0.1fF以下という、世界最小のベースコレクタ容量を確認すると共に、最大発振周波数f_<max>が200GHzに達することを実証した。現時点でもデバイス特性は、電極抵抗などの真性デバイス部以外の部分で大きく律速されており、今後他機関ですでに実証されている配線技術などを取り入れれば、さらに高速化が可能であることを示した。本年度は以下の実績を得た。1.(001)面に沿った微細エミッタ形状作製技術の確立微細エミッタの作製では、エミッタをエッチング停止面である(011)面または(011)面に沿わせている例が多いが、もうひとつの代表的な面である(010)面に沿った方向での作製例も多く、この側面との比較も重要である。そこで、(010)面に沿った方向で問題となるメサ形成時のアンダーカットエッチングを抑制するため、通常用いられるInPエミッタ膜厚の約10分の1の20nmを用いれば、150nm以下にアンダーカット量が抑制できることを示した。またこのエミッタ膜厚で十分な利得が得られることも確認した。この結果エミッタ幅100nmのエミッタ構造の形成が(010)面に沿った場合でも可能となった。2.微細エミッタ電極コンタクト形成技術の確立現在用いられる最も一般的な層間絶縁膜/保護膜はBCBまたはポリイミドであり、標準試料としてこの保護膜を持った微細エミッタ構造を形成することは必然である。1μm以下の電極幅では電子ビーム露光法(EBL)での形成が必須であることから、EBLを基本とした絶縁膜形成/電極窓明け技術を開発し、微細エミッタ上において100nm程度の薄膜化したBCB膜、電極窓幅200nmの電極窓の形成が可能となった。3.微細エミッタ構造HBTの作製上記1,2の結果から、幅100nmまでの微細エミッタ形成が可能となったことから、実際に微細エミッタ構造を持つHBTを作製し、エミッタ幅500nmまで問題無く動作することを確認した。この作製においては特性比較のため幅2μm程度のものを同時に作製しており、その電極窓形成時にエミッタ幅が500nmを切る素子のアイソレーションに失敗している。今後微細エミッタのみを作製すれば100nm幅エミッタでの動作確認が可能と考えられる。

本年度は以下の実績を得た。1.ドライ/ウェットエッチングを併用した(001)面に沿った微細エミッタ形状作製技術の確立昨年度のInPエミッタ層厚を薄層化する微細エミッタの作製法では層厚薄層化により電流利得低減顔凝ることとベース電極の形成が難しいことから、本年度は、100nm以上のInPエミッタ層厚において微細エミッタが可能となるように、ベース層まで5nmのところでメタン系リアクティブイオンエッチングによりエッチングし、その後ウェットケミカルエッチングで除去する方法でメサを作製することとした。ウェットエッチングには、選択性と残差の少なさから塩酸・燐酸混合エッチャントと側面の垂直性確保のための塩酸・酢酸混合エッチャントを使い分けることで、アンダーカット量を100nm以下にしてかつ垂直なエッチング側面を持ちえることを確認した。2.アンダーカットによる微細コレクタ作製技術との確率微細エミッタ作成技術に用いた塩酸・燐酸混合エッチャントと塩酸・酢酸混合エッチャントを併用する方法をコレクタ幅を狭くするためのアンダーカットエッチングを行った。電子ビーム露光法による制御されたエッチングを行うことで、コレクタ幅300nmにおいても再現性よく作成することが可能になった。3.微細エミッタ構造HBTの作製上記1,2の結果と新たに開発したプロセス数が削減できるエアブリッジ法を組みあわせることで、エミッタ幅100nm、コレクタ幅300nmのHBTの作製を行い、直流動作及び高周波動作を確認した。このエミッタ幅は知る限りHBTでは世界最小である。今回のプロセスではエミッタ・コレクタ側面をBCB保護膜で覆ったが、引きまわし電極の一部設計変更のみでBCBを用いずとも作製可能であり、エミッタ幅100nmで、かつ側面を露出させた微細HBTを作製可能であるという知見を得た。1.ドライ/ウェットエッチング併用で形成した微細エミッタ構造を持つHBTの側面再結合電流評価昨年度作製を確立したドライ/ウェットエッチング併用で形成した微細エミッタを持つHBTにおいて、電流利得のサイズ依存性を調べ、さらに過去に作製したウェットエッチングのみで形成したHBTのサイズ依存性と比較した。塩酸・酢酸混合エッチャントにより010結晶面をエミッタ側面に持つHBTでは、ドライ/ウェットエッチング併用で形成した場合でも、ウェットエッチングと同等以上の電流特性が得られ、100nm幅のエミッタでの電流利得は回路応用が充分可能な50を越えている。以上のことから、微細エミッタでも優れた電流特性が得られることを示した。2.金属細線をコレクタに持つ微細エミッタ高速HBTの作製微細エミッタ構造は、ベースコレクタ容量の低減法と組み合わせるとベースコレクタ容量の低減が可能とし、HBTの高速化を可能とする。そこで、半導体中に埋め込んだ金属細線をコレクタとするベースコレクタ容量低減法をサブミクロン幅のエミッタを持つHBTに組み込んだ。その結果、エミッタ幅0.3μm、長さ1.5μmの素子において、0.1fF以下という、世界最小のベースコレクタ容量を確認すると共に、最大発振周波数f_<max>が200GHzに達することを実証した。現時点でもデバイス特性は、電極抵抗などの真性デバイス部以外の部分で大きく律速されており、今後他機関ですでに実証されている配線技術などを取り入れれば、さらに高速化が可能であることを示した。
磁気共鳴法を用いたNO動態に基づく潰瘍性大腸炎制御機序の解明

本研究では、潰瘍性大腸炎において産生する一酸化窒素(NO)が大腸粘膜の炎症に関与する機序について、磁気共鳴法を用いて解析した。大腸炎を誘発するデキストラン硫酸ナトリウムをマウスに飲水させると、1大腸組織内に浸潤してきたマクロファージから産生したNOがSTAT3の活性化を介してCD14の発現を誘導することでTLR4-NF-kB経路を活性化すること、2NF-kBの活性化によりIL-6濃度が上昇し、更なるSTAT3の活性化を惹起すること、3同じくNF-kBの活性化により接着分子の発現が上昇し、好中球の大腸粘膜内への浸潤が起こり、好中球から活性酸素が産生し、大腸粘膜傷害を惹起することが示唆された。まず、生体計測ESR/ニトロキシルプローブ法を用いて、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)飲水5, 7日目にマウス大腸内活性酸素(ROS)産生を低侵襲計測し、NO捕捉剤c-PTIO処置による影響を検討した。DSS誘発大腸炎は5%DSS(分子量5,000)を水道水に溶解し、自由に飲水させることで作成した。生体計測ESRでのプローブ剤は大腸炎モデルで最もROS産生を鋭敏に捉えるcarbamoyl-PROXYLを用いた。大腸組織のiNOS発現、亜硝酸塩・硝酸塩はDSS飲水5日目に有意な増加が認められたことから、DSS飲水4日目よりc-PTIO処置を開始した。その結果、5日目と7日目に亢進したROS産生は、c-PTIO前処置により陰性対照群レベルにまで抑制された。さらに、免疫染色法にて、DSS7日目の大腸組織(凍結切片)におけるTLR4の発現部位を検討した。その結果、TLR4は主にマクロファージF4/80の浸潤部位に顕著な発現が認められた。以上より、重度の大腸炎が発症するDSS7日目では、主にマクロファージでTLR4発現し、NOはTLR4-NF-kBシグナル経路の活性化および活性酸素産生を制御していることが示唆された。昨年度、生体計測ESR法/ニトロキシルプローブ法やWestern blot法を用いて、重度の大腸炎が発症するDSS7日目で、NOがTLR4-NF-kBシグナル経路の活性化および活性酸素産生を制御することを明らかにした。しかし、実際にDSS誘発大腸炎マウスの大腸でNOが産生し、TLR4-NF-kBシグナル経路を活性化しているかどうかは不明であった。そこで、ESR/スピントラップ法を用いて、DSS大腸炎マウスにスピントラップ試薬を投与後に大腸組織中のESR測定を行い、DSS大腸炎マウスの大腸組織でNOが産生していることを明らかにした。また、そのESR信号がTLR4阻害剤やNF-kB活性化阻害剤処置により有意に抑制されたことから、DSS大腸炎マウスの大腸で、NOはTLR4-NF-kBシグナル活性化に関与することを示した。また、TLR4のシグナル活性化に必須であるCD14のタンパク発現を調べた結果、NO捕捉剤c-PTIO処置によりCD14発現が抑制されたのに対して、徐放性NO放出剤NOC18処置によりCD14発現がさらに増加したことから、NOはCD14の発現増強を介してTLR4-NF-kBシグナルの活性化に関与することを明らかにした。免疫染色法にて、CD14は主にマクロファージF4/80の浸潤部位において顕著に発現することを確認した。マウス腹腔マクロファージRAW264.7細胞を用いて、低濃度のLPSを処置したRAW264.7細胞にNOC18を添加後のTLR4-NF-Bシグナル活性化を検討した結果、CD14やiNOS、核内NF-kB p65の発現はNOC18濃度依存的に増加し、TLR4阻害剤やNF-kB活性化阻害剤処置により抑制された。以上より、DSS大腸炎マウスにおけるNOのTLR4-NF-kBシグナル活性化に、マクロファージが部分的に関与している可能性が示唆された。昨年度までに、生体計測ESR/スピンプローブ法やESR/スピントラップ法を用いて、DSS誘発大腸炎マウスの大腸組織内に浸潤したマクロファージでNOが産生し、CD14-TLR4-NF-kB経路を正に制御していることを明らかにした。しかし、その制御機序については不明なままであった。そこで、最終年度では、マウス腹腔マクロファージ細胞(RAW264.7)を用いてNOによるシグナル制御メカニズムの検討を行った。RAW264.7細胞を低濃度LPSとNOC-18 (徐放性NO放出剤)で刺激したところ、細胞溶解液中のCD14やiNOS、TNF-alphaの発現や核画分中のNF-kB p65レベルのみでなく、培地中IL-6濃度や細胞溶解液のリン酸化STAT3発現の上昇が認められた。肝Kupffer細胞を用いた先行研究では、LPSで刺激するとSTAT3の活性化を介してCD14発現が上昇するとの報告があることから、STAT3阻害剤S3I-201で前処理したところ、CD14の上昇は有意に抑制された。NF-kB p65、iNOSやTNF-alpha、IL-6の上昇も抑制された。以上より、活性化マクロファージから産生したNOはSTAT3の活性化を介してCD14の発現を誘導することで、CD14-TLR4-NF-kB

シグナル経路を活性化すること、NF-kBの活性化によりIL-6濃度が上昇し、さらなるSTAT3の活性化を引き起こすことが明らかとなった。本研究では、潰瘍性大腸炎において産生する一酸化窒素(NO)が大腸粘膜の炎症に関与する機序について、磁気共鳴法を用いて解析した。大腸炎を誘発するデキストラン硫酸ナトリウムをマウスに飲水させると、1大腸組織内に浸潤してきたマクロファージから産生したNOがSTAT3の活性化を介してCD14の発現を誘導することでTLR4-NF-kB経路を活性化すること、2NF-kBの活性化によりIL-6濃度が上昇し、更なるSTAT3の活性化を惹起すること、3同じくNF-kBの活性化により接着分子の発現が上昇し、好中球の大腸粘膜内への浸潤が起こり、好中球から活性酸素が産生し、大腸粘膜傷害を惹起することが示唆された。磁気共鳴法を活用することで、DSS大腸炎マウスの大腸でNOが産生し、TLR4-NF-Bシグナル活性化に関与することを直接的に示すことに成功した。また、iNOSやCD14が発現するマクロファージがこの活性化に関与することを示唆する結果も得られ、ほぼ計画通りに遂行することができた。よって、現在まで概ね順調に進展していると考えている。物理系薬学今後、DSS大腸炎マウスとRAW264.7細胞の両方で、NOのシグナル制御メカニズムについて、磁気共鳴法やWestern blot法、免疫染色法などを用いて、パーオキシナイトライトやスーパーオキシドの関与を含め、引き続き検討を行う予定である。当初の研究計画である、磁気共鳴計測を用いた検討に加え、免疫染色法での組織学的検討、TLR4-NF-kB経路活性化に関与するタンパク発現のWestern blot法での検討について、ほぼ計画通りに遂行することができた。よって、現在まで、おおむね順調に進展していると考えている。今年度途中よりRAW細胞を用いて検討を行ったため、当初の予定よりも実験動物数を削減でき、試薬・器具類のコストも抑えつつ、概ね計画通りに研究を遂行できたため、次年度使用額が発生した。そのために、磁気共鳴法を活用して、大腸炎発症により産生する活性酸素に対するパーオキシナイトライトの関与やスーパーオキシド産生源としてのミトコンドリアの関与を検討しつつ、Western blot法や免疫染色法などの手法で、NOを介したTLR4発現上昇に関与する細胞やタンパクについて解明を進めていく。次年度では、TLR4-NF-kBシグナル制御メカニズムをより詳細に調べるため、比較的高価な試薬・抗体や器具の購入をこれまで以上に必要とすることから、それらの購入に使用する計画である。また、これまでの成果を発信するための旅費や印刷費にも充当する計画である。当初の予定よりも安価に試薬等を購入でき、概ね計画通りに研究を遂行できたため、次年度使用額が発生した。次年度では、磁気共鳴法でミトコンドリア活性阻害剤などの阻害剤を用いた実験やWestern blot法でのタンパク発現実験や免疫染色実験を行う予定である。それらの実験には比較的高価な試薬・抗体の購入が必要であるため、その購入に充当する計画である。
オープンMRI誘導下手術支援システムの開発

近年,医用画像診断装置の発達に伴い,高精度な診断を行うと同時に,その情報を用いた低侵襲治療が望まれている.そこで本研究では,MRI内で穿刺手術などの低侵襲手術を支援することを目的として,実空間とMRI画像の重畳(オーバーレイ)表示を用いた直感的なナビゲーションシステムと,穿刺手術位置決め支援マニピュレータシステムを有するオープンMRI誘導下手術支援システムの開発を行った.具体的には以下を行った.オーバーレイ表示によるナビゲーションシステムとして,オープンMRI対応LCDを用いた断層画像オーバーレイ表示ナビゲーションシステムとLCDを用いたオープンMRI対応三次元立体画像オーバーレイ表示システムを開発した.これらにより,オープンMRI内でLCDを用いて断層画像および三次元立体画像によるオーバーレイ表示ナビゲーションが可能となった.そして,断層画像のオーバーレイ表示精度の評価を行った.結果,オーバーレイ表示精度は平均誤差1.4mmであった.肝腫瘍への穿刺支援を目的とした体動及び患部の変形に追従可能な穿刺角度補正機能を有するマニピュレータシステムとして,オープンMRI対応マニピュレータによるMRI画像誘導下穿刺手術支援システムを開発し,取りだした豚肝臓に対してターゲットを埋め込み,ターゲットに対してマニピュレータで位置決めし穿刺精度評価を行った.結果,術前・術中MRI画像に基づいた穿刺位置決めでは平均誤差2.2mmで穿刺可能であった.MRI近辺での漏洩電磁波強度の指標と漏洩電磁波の強度に対して行うべき電磁波対策の基準は未だない.このため,0.2TオープンMRIに電磁波を放射し,0.2T MRIの共鳴周波数帯域と1共鳴周波数帯域以外の電磁波がMRI画像に与える影響の評価を行い,撮像コイル周辺で画像に影響を与える電磁波の強度を評価した.結果,共鳴周波数帯域以外ではMRIの撮像原理道理に画像にほとんど影響を与えなかった.また,共鳴周波数帯域では,コイル周辺で磁界強度を-71.85dBμA/m以下とすることで画像に影響を与えなくなことを明らかとした.以上の結果より,開発したオープンMRI誘導下手術支援システムのオーバレイ表示システム部はナビゲーションシステムとして十分な精度を有していると考えられる.また,穿刺位置決めシステム部は穿刺時に変形しづらい部位のみならず,肝臓などの変形しやすい臓器中のターゲットに対しても安全に穿刺することが可能であると考えられる.近年,MRIは診断のみならず,治療にも積極的に用いられるようになってきており,術中にMRIを用いて画像を取得しながら手術を行うMRI画像誘導下手術が提案されている.しかしながら,狭所であるMRI内では術者の十分な作業環境が得られないため,手術支援装置などの工学的な支援を必要としている.本研究では,MRI内で穿刺手術などの低侵襲手術を支援することを目的として,実空間とMRI画像の重畳(オーバーレイ)表示を用いたナビゲーションシステムと,穿刺手術支援マニピュレータシステムを有するオープンMRI誘導下手術支援システムの開発する.そして,特殊環境であるMRI環境下での手術支援システムの開発手法を確立することである.具体的に本年度は以下のことを行った.1.リアルタイムオーバーレイ表示によるナビゲーションシステムと,体動及び患部の変形に追従可能な穿刺角度補正機能を有する穿刺手術支援マニピュレータシステムの開発を行った.2.MRI近辺での漏洩電磁波強度の指標と漏洩電磁波の強度に対して行うべき電磁波対策の基準は未だないため,MRIに電磁波を放射し,電磁波の強度と放射時間ごとに電磁波がMRI画像に与える影響の調査を定量的に行い,MRI画像の電磁波耐性の強度を明確にした.そして,開発した機器の導入による磁場のゆがみがMRI画像へ与える影響を定量的に評価した.3.開発したシステムを用いて実験ファントムに対してオーバーレイ表示と穿刺実験を行い,オーバーレイ表示精度と穿刺精度を評価した.近年,医用画像診断装置の発達に伴い,高精度な診断を行うと同時に,その情報を用いた低侵襲治療が望まれている.そこで本研究では,MRI内で穿刺手術などの低侵襲手術を支援することを目的として,実空間とMRI画像の重畳(オーバーレイ)表示を用いた直感的なナビゲーションシステムと,穿刺手術位置決め支援マニピュレータシステムを有するオープンMRI誘導下手術支援システムの開発を行った.具体的には以下を行った.オーバーレイ表示によるナビゲーションシステムとして,オープンMRI対応LCDを用いた断層画像オーバーレイ表示ナビゲーションシステムとLCDを用いたオープンMRI対応三次元立体画像オーバーレイ表示システムを開発した.これらにより,オープンMRI内でLCDを用いて断層画像および三次元立体画像によるオーバーレイ表示ナビゲーションが可能となった.そして,断層画像のオーバーレイ表示精度の評価を行った.結果,オーバーレイ表示精度は平均誤差1.4mmであった.肝腫瘍への穿刺支援を目的とした体動及び患部の変形に追従可能な穿刺角度補正機能を有するマニピュレータシステムとして,オープンMRI対応マニピュレータによるMRI画像誘導下穿刺手術支援システムを開発し,取りだした豚肝臓に対してターゲットを埋め込み,ターゲットに対してマニピュレータで位置決めし穿刺精度評価を行った.結果,術前・術中MRI画像に基づいた穿刺位置決めでは平均誤差2.2mmで穿刺可能であった.MRI近辺での漏洩電磁波強度の指標と漏洩電磁波の強度に対して行うべき電磁波対策の基準は未だない.このため,0.2TオープンMRIに電磁波を放射し,0.2T MRIの共鳴周波数帯域と1共鳴周波数帯域以外の電磁波がMRI画像に与える影響の評価を行い,撮像コイル周辺で画像に影響を与える電磁波の強度を評価した.結果,共鳴周波数帯域以外ではMRIの撮像原理道理に画像にほとんど影響を与えなかった.

また,共鳴周波数帯域では,コイル周辺で磁界強度を-71.85dBμA/m以下とすることで画像に影響を与えなくなことを明らかとした.以上の結果より,開発したオープンMRI誘導下手術支援システムのオーバレイ表示システム部はナビゲーションシステムとして十分な精度を有していると考えられる.また,穿刺位置決めシステム部は穿刺時に変形しづらい部位のみならず,肝臓などの変形しやすい臓器中のターゲットに対しても安全に穿刺することが可能であると考えられる.
発癌誘発に寄与する活性種の生成とその酸化的損傷誘発-ヒ素過酸化ラジカルとヒ素過酸化イオンの生成と発癌寄与への相違-

本研究の目的はヒ素発癌において重要な因子と考えられる無機ヒ素の中間代謝産物である3価ジメチルヒ素ならびに最終代謝産物であるジメチルヒ素フリーラジカルの酸化ストレス誘発能を比較することでヒ素発癌機構の一部を明らかにすることにある。3価ジメチルヒ素による酸化ストレス誘発について8-oxo-2'-deoxyguanosineおよびチミングリコールなどの核酸塩基酸化体の生成機構に関して検討した結果、3価ジメチルヒ素は、ヒドロキシラジカルの生成よりはむしろ、酸素分子と反応することによりジメチルヒ素過酸化体(イオン)の生成を介して酸化ストレスを誘発する可能性が示唆され、さらに、3価ジメチルヒ素を介して生ずる酸化ストレスは肺ならびに皮膚に対する発癌プロモーション過程で重要な役割を演じていることをマウスを用いた検討から明らかにした。これらの現象は慢性ヒ素中毒患者由来の皮膚病変組織を用いた検討においても示唆されたことから、ヒトに対するヒ素発癌プロセスでも、無機ヒ素のメチル化代謝が重要な役割を演じている可能性が推定された。一方、マウス末梢血を用いた小核試験から、無機ヒ素の主要代謝物であるジメチルアルシン酸はそれ自身には小核形成能は無く、その還元代謝過程で生ずる3価ジメチルヒ素ならびにジメチルアルシンに起因する可能性を明らかにした。さらに、詳細な検討を加えた結果、3価ジメチルヒ素にも小核形成能は無く、さらなる還元代謝物であるジメチルアルシンが酸素分子と反応し生ずるジメチルヒ素フリーラジカルにより小核形成が誘発される可能性を明らかにした。また、3価ジメチルヒ素の酵素的2電子還元により、ジメチルヒ素フリーラジカルが生ずることも見いだし、生体におけるこれらラジカルの生成と発癌性(発癌イニシエーション)との関連が示唆された。本年度はジメチルヒ素の酸化的損傷誘発機序ならびに発がん影響との関連について検討した。その結果、ヒ素発癌において重要な因子と考えられており、かつ無機ヒ素代謝物の一つである3価ジメチルヒ素[DMA(III)]の核酸塩基への反応性および発がんプロモーション作用について明らかにした。すなわち、DMA(III)が溶液中の溶存酸素と反応することでジメチルヒ素過酸化体が生成し、この過酸化体から酸素原子1つがチミン塩基の炭素二重結合に付加し生ずるチミンエポキシドが加水分解することによりチミングリコールが生成されることを見いだした。これにより、核酸塩基の酸素付加体の主な生成要因がヒドロキシラジカルに起因するというこれまでの定説以外の新しい生成機構を提唱することが可能となった。一方、DMA(III)処理によるin vivoならびにin vitro実験による8-oxo-2'-deoxyguanosine(8-oxodG)の生成も明らかにした。マウス皮膚組織内8-oxodGを測定した結果、表皮組織においてのみ8-oxodG量の増加が観察され、この時点における活性酸素消去系酵素であるSOD、glutathione peroxidascならびにglutathione S-transferase等の活性はまったく上昇しなかったことから、この皮膚組織内8-oxodG量の増加は、上記に述べたジメチルヒ素過酸化体生成に起因する可能性がin vivo実験においても示唆された。また、DMA(III)を処理することでマウス皮膚発がん促進が認められたことから、これらジメチルヒ素過酸化体により誘発される酸化ストレスが発がんプロモーションに起因する可能性が示唆された。本研究の特徴は、近年ヒ素発癌において重要な因子と考えられてきた無機ヒ素のメチル化代謝過程で生ずる3価ジメチルヒ素ならびに最終代謝産物であるジメチルアルシンの酸化ストレス誘発能を比較することでヒ素発癌機構の一部を明らかにすることにある。

3価ジメチルヒ素の酸素分子との反応によりジメチルヒ素過酸化体(イオン)が生成し、酸化ストレスが誘発されることを前年度の研究で明らかにしてきたが(Yamanaka et al.,Toxicol.Lett.,143,145-153 (2003))、最近、この酸化ストレス誘発にヒドロキシラジカルが関与する可能性も報告されている。そこで、今年度は、3価ジメチルヒ素と酸素分子の反応から生ずるこれら両活性種の酸化ストレスへの寄与を明らかにすることを目的とした。その結果、3価時メチルヒ素による8-oxodGまたはチミングリコールなどの核酸塩基酸化体の生成機構に関して、ヒドロキシラジカルよりもむしろジメチルヒ素過酸化体(イオン)に起因する可能性が示唆された。また、マウス末梢血を用いた小核試験から、無機ヒ素の主要代謝物であるジメチルアルシン酸はそれ自身には小核形成能は無く、その還元代謝過程で生ずる3価ジメチルヒ素ならびにジメチルアルシンに起因する可能性を明らかにした。さらに、詳細な検討を加えた結果、3価ジメチルヒ素にも小核形成能は無く、さらなる還元代謝物であるジメチルアルシンが酸素分子と反応し生ずるジメチルヒ素フリーラジカルにより小核形成が誘発される可能性を明らかにした。本研究の特徴はヒ素発癌において重要な因子と考えられる無機ヒ素の中間代謝産物である3価ジメチルヒ素ならびに最終代謝産物であるジメチルヒ素フリーラジカルの酸化ストレス誘発能を比較することでヒ素発癌機構の一部を明らかにすることにある。3価ジメチルヒ素の酸素分子との反応によりジメチルヒ素過酸化体(イオン)が生成し、酸化ストレスが誘発されることを前年度までの研究で明らかにしてきた。一方、3価ジメチルヒ素から最終代謝産物であるジメチルヒ素フリーラジカルが容易に生成する可能性も推定してきた。そこで、今年度は、3価ジメチルヒ素の発癌への影響をin vivo実験により明らかにするとともに、ジメチルヒ素フリーラジカルの代謝生成機構を解明するととも、ジメチルヒ素フリーラジカルによる肺発癌誘発能を検討することで、ヒ素代謝過程で生ずる活性種の発癌への寄与を明らかにすることを目的とした。その結果、3価ジメチルヒ素を介して生ずる酸化ストレスは肺ならびに皮膚に対する発癌プロモーション過程で重要な役割を演じていることをマウスを用いた検討から明らかにした。これらの現象は慢性ヒ素中毒患者由来の皮膚病変組織を用いた検討においても示唆されたことから、ヒトに対するヒ素発癌プロセスでも、無機ヒ素のメチル化代謝が重要な役割を演じている可能性が推定された。また、3価ジメチルヒ素の酵素的2電子還元により、ジメチルヒ素フリーラジカルが生ずることも見いだし、現在、これらラジカルの発癌性(発癌イニシエーション)試験を実施している。