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量子色力学とスキルミオンを持つ低エネルギー有効理論

量子色力学(QCD)の低エネルギー有効理論である非線形シグマ模型のソリトン解であるスキルミオンに関する研究を行うとともに、QCDの成立にいたる過程において重要な役割を果たし現象論的にも実験事実をよく再現する非相対論的クォーク模型との関連についても研究した。成果を項目的にまとめると次のようになる。1.量子化したカイラル・ソリトンのトポロジカルな性質に付いての研究については、特に3次元球面上のカイラル・ソリトンのスピン-アイソスピン空間における回転およびソリトンの中心を中心とする伸縮運動(ブリージング・モード)を集団座標の方法によって量子化し、この系の相転移構造を調べた。2.スキルミオン描像に基づき、高次補正を含めて一貫した矛盾の無い方法によって湯川相互作用やパイ中間子-核子散乱現象を記述することができるかどうかは、この描像の長い間の懸案であったが、この問題について基本的な解決を得ることが出来た。3.カイラル・ソリトン描像と非相対論的クォーク模型の描像の両者をQCDのカラー自由度N_Cを変化させてバリオンのスピン・フリップ・頂点について研究した。4.カイラル・ソリトンに採り入れられていないクォークの自由度を考慮した研究の新しい芽も生まれている。量子色力学の低エネルギー有効理論と位置づけられる非線形シグマ模型のソリトン解であるスキルミオンに関する研究を様々な角度から、引き続いて研究をおこなった。主なものを挙げると以下の通りである。a.低エネルギーハドロン現象で重要な役割を持つベクトル中間子を含む非線形シグマ模型のソリトン解の力学的安定性について、量子化の効果を考慮しても、パリイティを自発的に破る崩壊径路を通して最終的には崩壊してしまうことを具体的に見出した。b.通常のスキルミオンは空間が3次元ユークリッド空間におけるソリトン解であるが、多核子系に対応させて3次元球面上のソリトンを考え、ソリトンが収縮ー膨張するブリージング・モードを量子化した運動の諸特徴を調べた。c.フレーバーSU(3)対称性が強く破れている極限からのスキルメ模型にもとづいて、ストレンジネスをもつスキルミオンを考察し、弱い相互作用による非レプトン崩壊を論じた。d.パイ中間子ー核子散乱について、ソリトン模型の問題点であった湯川相互作用の起源の問題について明らにした。上記のような成果とともに新しい課題も生れ、また当初予定していた研究がまだ十分展開できていないものもあり、次年度にとりくんでいきたい。量子色力学(QCD)の低エネルギー有効理論である非線形シグマ模型のソリトン解であるスキルミオンに関する研究を引き続いて行うとともに、QCDの成立にいたる過程において重要な役割を果たし現象論的にも実験事実をよく再現する非相対論的クォーク模型との関連についても研究した。今年度の新たな進展の主なものは以下の2つである。(II)skyrmion描像に基づき、高次補正を含めて一貫した矛盾の無い方法によってYukawa相互作用やπ-N散乱現象を記述することができるかどうかは、この描像の長い間の懸案であったが、この問題について基本的な解決を得ることが出来た。研究代表者と分担者の内、沢田、斉藤、小林の3名は8月23日9月3日、敦賀-ウラジオストック-札幌で開催された“QCDに基づくハドロンと原子核に関する国際サマースクール"に参加し、上記の研究成果も含めて発表・講演を行った。最近になって、量子化したchiral soliton描像をもとに、非相対論的クォーク模型におけるconstituent qurk描像についての手がかりが得られる可能性について研究が進展している。また、chiral solitonに採り入れられていないquarkの自由度を考慮した研究の新しい芽も生まれている。これらは平成7年度の研究計画に追加する予定である。本年度は、これまで3年間の研究成果について代表者と分担者が集まってまとめの討論を行った。さらに、沢田は重いクォークを含む重粒子とカイラルソリトンとの関連について考察を進めた。これと関連して重いクォークの有効理論に基づいてB及びD中間子の崩壊現象を研究した。また、QCDにおいて、カラー自由度N_Cが大きいとするとき有効性を発揮する1/N_C展開法に基づく整合性条件を用いて、重粒子のカイラル・ソリトン模型と非相対論的クォーク模型との関連を研究した。

主な結果は、SU(4)およびSU(6)対称な非相対論的クォーク模型とSU(2)およびSU(3)対称なカイラル・ソリトン模型におけるF/D比を1/N_C展開の任意の次数において求めた。軸性ベクトルのバリオン頂点のF/D比は模型に無関係にすべて/3になる。一般に、バリオンの軸性ベクトルの頂点に対する1/N_C補正には二つの起源があり、一つはバリオンの状態の1/N_C補正であり、もう一つは頂点の演算子の1/N_C補正である.SU(2f)対称な非相対論的クォーク模型ではN_C依存性はバリオン状態にあって演算子にはない。他方、カイラル・ソリトン模型では、演算子がN_C依存性を持ち、波動関数はSU(2)模型の場合には1/N_C補正を持たないが,SU(3)模型では1/N_C補正を持つ。非相対論的クォーク模型における1/N_C展開と対照的にSU(3)カイラル・ソリトン模型の1/N_C展開は現実の1/N_C=1/3のときには収束しない。SU(3)カイラル・ソリトン模型の1/N_C展開が収束するためにはN_Cは8以上でなくてはならない。斎藤は、サイン・ゴルドン系を用いて、二つのソリトン間のポテンシャルにおける非静的効果を研究した。また、スキルム模型に基づいて核子の電磁的偏極を求めて成果を論文にまとめた。
不均質構造における地震波伝播とノイズ相互相関に基づくグリーン関数導出法の研究

本研究では,固体地球のランダムな不均質構造における地震波動エネルギーの伝播過程を記述すべく,輻射伝達理論の高度化に取り組んだ.散乱物質がフラクタル的に分布すると考えることで,最大振幅やコーダ振幅が経過時間のべき乗に従って減少することを説明することが可能となった.火山直下では低速度の流体や溶融体の存在が示唆されているが,分布する低速度球による共鳴散乱を考慮した輻射伝達理論を構築することができた.任意形状の散乱体(不均質)が存在する場合,雑微動の相互相関関数からグリーン関数を導出するためには一般化された光学定理が満たされるべきことを明らかにした.固体地球の不均質構造の解明はテクトニクス的形成史を考える上からも重要である.地震波の波長と不均質の尺度が同程度の場合には散乱の効果が大きく,特に短周期の観測波形にはコーダ波の励起が著しく,直達波のエンベロープの見かけ継続時間は震源継続時間よりも長くなる.これらの現象は,短波長のランダム不均質構造が層構造の上に重畳していることを強く示唆する.本研究の目的は,短周期地震波動伝播の数理論を構築することであり,それに基づいて地震観測データを解析し固体地球のランダム不均質構造を明らかにする.一方,位相情報に着目した不均質構造推定法としてノイズ相互相関関数に基づくグリーン関数導出法があるが,本研究では散乱形式による定式化を行い,その数理的基礎を確立する.今年度は,2つの問題に取り組んだ.短周期地震波に対する散乱源がクラスター的であることから,数理的にはフラクタル的な散乱体の空間分布を考え,その中での波動エネルギーの散乱伝播過程の数理的記述の構築を達成した.具体的には,輻射伝達方程式という積分方程式で記述することが可能である.ここに提唱したフラクタルモデルによれば,直達波の振幅の距離減衰もコーダ波振幅の時間減衰も共に冪乗則に従うことが導かれる.この研究は学術誌Geophys. J. Int.に掲載された.もう一つの研究では,低速度物質が多数分布する中での波動伝播を共鳴散乱を考慮した輻射伝達方程式によって取り扱う方法を考案した.これは火山下に溶融物質が分布する中での地震波伝播のモデルとして重要なものであり,この成果を現在学術誌に投稿し,現在査読中である.本研究では,固体地球のランダムな不均質構造における地震波動エネルギーの伝播過程を記述すべく,輻射伝達理論の高度化に取り組んだ.散乱物質がフラクタル的に分布すると考えることで,最大振幅やコーダ振幅が経過時間のべき乗に従って減少することを説明することが可能となった.火山直下では低速度の流体や溶融体の存在が示唆されているが,分布する低速度球による共鳴散乱を考慮した輻射伝達理論を構築することができた.任意形状の散乱体(不均質)が存在する場合,雑微動の相互相関関数からグリーン関数を導出するためには一般化された光学定理が満たされるべきことを明らかにした.固体地球の不均質構造の解明はテクトニクス的形成史を考える上からも重要である.地震波の波長と不均質の尺度が同程度の場合には散乱の効果が大きく,特に短周期の観測波形にはコーダ波の励起が著しく,直達波のエンベロープの見かけ継続時間は震源継続時間よりも長くなる.これらの現象は,短波長のランダム不均質構造が層構造の上に重畳していることを強く示唆する.本研究の目的は,短周期地震波動伝播の数理論を構築することであり,それに基づいて地震観測データを解析し固体地球のランダム不均質構造を明らかにする.一方,位相情報に着目した不均質構造推定法としてノイズ相互相関関数に基づくグリーン関数導出法があるが,本研究では散乱形式による定式化を行い,その数理的基礎を確立する.初年度は,2つの問題に取り組んだ.短周期地震波に対する散乱源がクラスター的であることから,数理的にはフラクタル的な散乱体の空間分布を考え,その中での波動エネルギーの散乱伝播過程の数理的記述の構築を達成した.具体的には,輻射伝達方程式という積分方程式で記述することが可能である.ここに提唱したフラクタルモデルによれば,直達波の振幅の距離減衰もコーダ波振幅の時間減衰も共に冪乗則に従うことが導かれる.もう一つの研究として,2観測点と散乱体をとり囲む大きな半径の円環上にランダムノイズ源が分布する場合,相互相関関数から2点間のグリーン関数を求めることが出来ることを,エネルギー保存則に基づいて証明した.これらの研究成果を共著を含めて5編の論文として国際学術誌に発表し,さらに1編の論文が査読中である.また,本研究の基礎となる地震波動の散乱に関する書籍を共同執筆し,Springer社より刊行した.固体地球の不均質構造の解明はテクトニクス的形成史を考える上からも重要であり,特に短周期の観測波形にはコーダ波の励起が著しく,直達波のエンベロープの見かけ継続時間は震源継続時間よりも長くなる.従来はもっぱらランダムな不均質構造による即時的な散乱を取り扱うことが多かった.しかし,火山の下には溶融体や水など著しく速度の遅い物体が多数分布していると想像されている.そのような低速度の球状物体は,波動をトラップし時間遅れを持って捕らえたエネルギーを徐々に放出する.

このような低速度球がランダムに分布するような状況において,波動エネルギーの時空分布がどのように変化するかを考察するため,波動論に基礎を置いた輻射伝達理論の構築を行った.点震源から輻射された波動はトラップと遅延放出が繰り返されるため,即時的な散乱と比べて特に直達波の着信直後でエネルギーの空間分布に著しい違いが見られる.この研究を,学術誌Geophys. J. Int.に発表した.ランダムな速度揺らぎの中を伝播する波動は,伝播距離と共にその形は崩れていく.特に速度揺らぎがべき乗則に従うスペクトルを持つ場合は重要であるが,そのエンベロープ形状の導出にはこれまで数値積分を行う方法しかなかった.しかし,研究代表者は,放物近似の適用限界を詳しく調べ,解析的なエンベロープを導出する新しい方法の開発に成功した.現在,この成果を学術誌に投稿するべく,執筆中である.本研究の成果を, EGU並びにCGU(ヨーロッパおよび中国地球物理学連合学会)において発表した.また,米国のMIT並びに中国武漢の測地地球物理学研究所において,地震波散乱に関する集中講義を行った.研究代表者は,大学上級者向けの教科書「地震学」(共著,印刷中)を執筆した.特に不均質構造を伝わる地震波の取り扱いについての章をもうけ,地震学における散乱現象の理解を深化させるよう努めた.固体地球物理学および地震学第2年度は,地震波伝播に関するフラクタルモデルの研究(Sato and Fukushima, 2013)と不近質構造における波動エンベロープに関する研究(Emoto et al. 2013),ならびに火山噴火のメカニズムに関する研究(Kawaguchi et al. 2013)の3編が学術雑誌に掲載された.現在,学術誌に投稿した共鳴散乱の輻射伝達理論に基づく研究の論文が査読中である.初年度には,研究論文4編を学術誌に発表し,本研究の基礎となる地震波動の散乱に関する書籍を共同執筆してSpringer社より刊行した.第2年度春には,フランス・コルシカ島で開始された地球物理学を学ぶ若手研究者のための春の学校において,ノイズ相互相関関数に基づくグリーン関数導出法に関する講義を行った.夏には,ロシア・カムチャッカのムトノフスキー火山の山荘で開催された地球物理学・地質資源学を学ぶ若手研究者のための夏の学校において,火山における地震波動伝播の研究に関する講義を行った.いずれも,本研究課題の最新の成果を取り入れたものであり,国際的な若手研究者の育成に貢献している.当初の目的とした研究は当初予定以上に進行しており,共著を含めて5編の論文を国際学術誌に発表し,さらに1編の論文を投稿し査読中である.また,本研究の基礎となる地震波動の散乱に関する書籍を共同執筆し,Springer社より刊行した.ノイズの相互相関関数からグリーン関数を求めることが可能であることとエネルギー保存則とが等価であることを示す論文(Sato, 2013)は,学術誌Geophys. J. Int.に掲載された.これに関連した三宅火山における地震波速度変化の研究(Titi et al. 2012),波動相関の室内実験に関する研究(Mikesell etal. 2012)も,それぞれ学術雑誌に掲載された.地震波伝播に関するフラクタルモデルの研究は学術誌へ投稿中であり,関連した不近質構造における波動エンベロープに関する研究(Emoto et al. 2013)も学術雑誌に掲載された.また,モスクワで開催された欧州地震学会において,研究代表者は地震波動に関するセッションをコンビーナーとして開催した.これらの研究成果を,デルフト大(蘭),グルノーブル大(仏),そしてノイシュタット(独)で開催されたワークショップにおいて発表したが,高く評価され好評であった.
コミュニティにおける震災避難から復興までの地域施設の対応システムの開発

本研究は,都市の地域施設が,震災避難・復旧のコミュニティ活動の拠点として最適な役割を果たすための対応システムを構築することが目的である。研究実績をまとめると次のとおりである。1阪神・淡路大震災の避難所は,余震が続き,ライフラインが途絶した安全といえない場所に開設された。この問題は,地域施設の初期対応の実態調査から明らかになった。2多数の避難者を収容したのは学校である。その避難圈域の広さは,都市大火による避難圈の変形がない場合,半径500mにおさまる。そして学校が震災避難のコミュニティ活動の拠点となった。3コミュニティ(地域社会)における避難行動・避難生活は,神戸市と淡路島の実態調査によると,神戸市が住民主導型で,淡路島が行政主導型であった。そして,住民アンケート調査によると,神戸市では都市直下地震が再度発生した場合も,近隣の相互扶助に期待する人が多い。4神戸市において,学校が,さまざまな避難所への食糧や救援物資を受入て配布するキ-ステーションとして機能し,避難所間にネットワークを形成した例が長田区真野地区で観察された。5地震発生直後から,老人ホーム等の高齢者福祉施設は,要介護被災老人に対し,緊急ショートステイ,避難所への訪問介護支援を開始した。行政による支援発令は地震発生1週間後であり,初動の遅れが目立つ。行政の中枢が被災しても機能する対応システムが求められる。以上の研究成果から,コミュニティに避難生活のネットワークのキ-ステーションとなる避難拠点の構築が提案された。
疾患モデルラットの原因遺伝子同定のためのゲノム解析システムの開発

ラットは、ヒトの健康と疾患の生物的・遺伝学的基盤を理解する上で多くの利便性がある。また、他の動物種にない特異な疾患モデルラットがある。我々はヒト疾患モデルラットにおける遺伝解析と原因遺伝子同定を容易にするため、この研究プロジェクトにおいて、ラット遺伝的地図とラット・マウス・ヒト比較遺伝子地図を改善した。作製した統合ラット地図は、5682の重複マーカーからなり、2028cMの遺伝的長さをもつ。最近、ラットのRHマップに基づくラット・マウス・ヒトの全ゲノム比較地図が報告された。我々はマウスの遺伝的連鎖地図を基にした比較地図の第4版を作成して、マウスゲノム上の1195cM(75%)においてラットとマウス間の相同ゲノム領域が明らかになっているとことを明らかにした。加えて、ミュータントマウスとラットにおける原因遺伝子をポジショナルクローニングによって以下のように同定した。1)マウスのalymphoplasia突然変異は、全身のリンパ節とバイエル板を欠損、脾臓と胸腺の構築異常、免疫不全を特徴とする。我々は、Nf-kb-in-ducing kinase(NIK)遺伝子においてアミノ酸置換を起こす点突然変異があることを見つけ、野生型NIK遺伝子を導入すると、すべての病態が回復されることを確認した。2)トレモアラットは、欠神様発作と中枢神経系の海綿状空胞形成などが主な特徴である。原因遺伝子の存在推定領域にゲノム欠失があり、その欠失ゲノムにaspartoacylase遺伝子が存在することを見つけた。結果的に、spartoacylaseが欠損し、脳内にはN-acetyl-L-aspartate(NAA)の異常な蓄積を認めた。さらに、NAAを正常なラットの脳室内に注入するとトレモアラットと類似の欠神様発作が生じることを示した。1)ラット染色体バンドパターンに対する位置情報を与えられた遺伝子連鎖地図を作製するために、主にラットゲノムのコスミドクローンを出発として、直接Rバンド染色FISHによる染色体上のマッピングとマイクロサテライト多型マーカーによる連鎖地図上でのマッピングを行った。両者の方法でマッピングされたアンカーとなるマーカーが、各染色体の末端部に置かれるように選ばれた結果、すべての染色体の連鎖地図の方向性と包括範囲が決定された。2)放射線により切断されたラット染色体断片の供与細胞として近交系ラットWTCの脾細胞を、また受容細胞としてマウスA9細胞(6-thioguanine耐性、HAT感受性)を選択して細胞融合を行った。本年度においては、適切な放射線量を決定する目的で予備実験(Orad、1000rad、3000rad)を行い、3000radの線量を採用することに決定した。現在、この線量によるradiation hybrid cloneが100クローン以上得られており、すでに連鎖地図上にマッピングされているマーカーを用いて、ラット第3染色体のフレームワークマップを作成している。3)マウスの連鎖地図を骨格としたラット、マウス、ヒト間の比較遺伝子地図を整備するために、データベースからマウスとラットの両方において共に相同遺伝子のマッピングされているものを取り上げた。また、ヒトの相同遺伝子もこれに統合した。その結果、マウスゲノム領域においてラットの相同領域が不明な箇所が明らかになった。そこで、この部位について、未だマッピングされていない29個のラット遺伝子を取り上げ、これらの染色体当てはめを行った。その結果、ラットマウス間の保存ゲノム領域はマウスの連鎖地図上で847cM(全体の53%に相当)に拡充された。疾患モデルラットの病態発症に関わる遺伝的要因を明らかにするためには、ラットの全ゲノムを解析できる実験環境の整備が求められている。ラットゲノムマップについては、ここ数年の世界的な努力によって大変充実してきた。

遺伝的連鎖地図は、英国のWellcome Trust Center(WTC)と米国のWhitehead Institute/MIT(WI/MIT)から報告されているマップが、高密度地図としてすぐれたものである。一方、遺伝的連鎖地図の位置情報を付加した染色体バンド地図については、我々のグループとベルギーのグループから新たなマップが報告され、これは前2者の遺伝的連鎖地図の向きとその染色体バンド地図上の位置を明らかにするものとして評価されている。今回、ラットモデルにおける全ゲノムにわたる遺伝的解析研究の精度を高め、さらにこれを容易にするため、我々のゲノムマップを基盤にして上記の複数のラットゲノムマップを統合した。作製された統合ゲノムマップは、5つのF2交配系と6つの戻し交配系に基づいており、5,682個の遺伝的マーカーからなる。また、物理的に正しい位置にすべての遺伝的連鎖地図を置くことができるように、80個の遺伝的マーカーが染色体バンド地図上にも当てはめられている。この統合ゲノムマップの基盤として、我々の遺伝的連鎖地図を更新している。この連鎖地図における総遺伝的長さは、2,028cMであった。この統合ゲノムマップは、過去数年間のラットにおけるマッピング成果を総括しており、ラットモデルにおける病態感受性に係る量的遺伝形質の解析において求められる全ゲノムスキャンを容易にするものである。放射線切断染色体ハイブリッドクローンパネルの整備とラットとマウス間の比較遺伝子地図の拡充については、前年度と引き続き遺伝子またはESTのマッピングを進めることによって行った。ラットは,行動や病態観察が容易なこと、学習能力が高いこと、実験処置や試料採取に適当なサイズで、かつ厳格な遺伝学的統御と環境の統御で解析研究が行える極めて有用な実験用動物として活用されている。また、脳・神経系疾患、高血圧、糖尿病、発癌研究に有用な疾患モデルが維持され、新たなモデルの開発も進められている。本研究の目的は、このような興味のある病態に関わる遺伝子をポジショナルクローニングによって同定するための効果的なシステムを構築することにあり、以下の成果を得た。1)ラット遺伝子連鎖地図の拡充:ラット遺伝子連鎖地図はラット染色体バンドパターンに対する位置情報を与えられ、他の研究機関等で開発された遺伝的多型マーカーを取り込んだ統合遺伝子連鎖地図を構築した。2)放射線切断染色体ハイブリッドクローンパネルの整備:自家開発したラットとマウス間の放射線切断ラットゲノムハイブリッドクローンパネル(RHパネル)は、ゲノムマップの作製や新たな遺伝子のマッピングに利用できることを確認した。ラット、マウス、ハムスターを比べるとラットとマウスの間で共に塩基配列が知られていることが多く、この点、既存のラットとハムスター間のRHパネルを補強するツールとして利用できる。3)ラット・マウス・ヒト間の比較ゲノム地図の拡充:ラットRH地図とマウス遺伝的地図及びヒト遺伝的地図との比較データが発表され、他種間のゲノム比較地図に方向性を取り入れることができた。
ヒトリンホトキシンに対する細胞膜レセプタ-の構造

ヒトリンホトキシン(LT)レセプタ-をU937細胞粗膜画分より3つの方法により精製した。初めにLTを直線リガンドとするアフィニティクロマトグラフィ-を用いる方法、第2に抗LT抗体を用いたイムノアフィニティクロマトクラフィ-ではLT-LTレセプタ-複合体を精製する方法、第3に活性を保持したままLTをビオチン化しこれをアビジンアガロ-スに結合しアフィニティクロマトクラフィ-を用いる方法である。これらの結果、LTと特異的に結合する60Kと65Kの2つのチンパクが同定された。この2種類のタンパク質をSDS電気泳動後ゲルから抽出を行ない、それぞれ5μg程度精製を行なった。次にこの2つのタンパクが同一のものか否かを解討するためにペプチドマッピングを行なった。それぞれをエンドプロテイナ-ゼLys-Cにより37°C、一晩消化後C18を用いた逆相HPLCにかけた。これらのLys-C消化物のHPLC上での溶出パタ-ンは異なり、60Kと65Kのタンパクは異なるものであることが示唆された。また、これらのLys-Cフラグメントをそれぞれ分取しプロテインシ-クエンサ-にかけそれらのアミノ酸配列を調べたところ、いくつかのペプチドの部分アミノ酸配列が決定された。その結果、60Kと65Kのタンパクは明らかに異なるタンパクであることがわかった他に、コンピュ-タを用い他のタンパクとの相同性を調べたところ既知のタンパク質との相同性は認められなかった。60K、65Kの部分アミノ酸配列をもとにそれぞれ合成ペプチドを作成した。これらの合成ペプチドはBSAにカップリングしウサギあるいはマウスに免疫し60Kおよび65Kに対する抗体の作成を行なった。60KのタンパクはLTが結合することが明らかになっているが、65Kのタンパクの役割は一体何なのかこれらの抗体を用いて検討を行なっている。
造血系サイトカイン受容体を標的とした新規の心不全治療薬の開発

造血系サイトカインであるgranulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)が虚血性心疾患や心不全に対して治療効果を有することが報告され注目を浴びている。私たちは、G-CSF受容体が心筋細胞にも存在し、直接的に心筋細胞に作用して保護作用を発揮することで心筋梗塞後リモデリングを改善することを、世界で初めて報告した(Ohtsuka M, et. al. FASEB J, 18, 851, 2004; Qin, Y, et. al. Nat Med, 11, 305, 2005)。さらに本研究において、同じく造血系サイトカインであり、骨髄幹細胞の動員作用や血管新生の促進作用を有するエリスロポイエチン(EPO)の心筋保護作用について検討を行った。EPO受容体欠損マウスに対して造血系組織でのみEPO受容体を発現するトランスジーンを発現させることで、造血系以外の組織でのみEPO受容体を欠損するマウス(RESマウス)を作成し、EPO投与による心筋梗塞後リモデリングの抑制効果を、野性型(WT)マウスとの間で比較検討した。その結果、WTマウスではEPO投与によりアポトーシスの減少と血管数の増加が見られ、梗塞範囲は縮小し心筋梗塞後リモデリングも抑制されたが、RESマウス、あるいはWTマウスから骨髄移植を行ったRESマウスではこのようなEPOの効果が認められなかった。また、EPO投与による心臓組織内の骨髄由来細胞数の増加は有意ではなかった。さらに、ラット培養心筋細胞を用いた解析により、EPO受容体が心筋細胞にも存在し、EPOはEPO受容体を介してERK,Aktを活性化して、過酸化水素によるアポトーシスを抑制することが明らかになった。以上の結果より、EPOは骨髄細胞の動員作用よりも、心筋細胞への直接作用を介して心筋梗塞後リモデリングを抑制することが示唆された。最近、マウスなどの動物モデルを用いた基礎研究の結果、granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)が虚血性心疾患や心不全などの心血管疾患に対して治療効果を持つ可能性が我々を含む多くのグループにより示唆されてきている。そこで、我々は慢性虚血心に対するG-CSFの効果についてブタを使って検討した。ブタを開胸し冠動脈にアメロイドコンストリクターを装着し慢性虚血ブタモデルを作製し、1ヶ月後から連続7日間G-CSF(10mg/kg/day)投与した。アメロイドコンストリクターを装着した4週間と8週間後に心エコーで解析したところ、非投与群に比べG-CSF投与群は心機能の著明な改善が認められた。その分子機序を明らかにするために、心臓から抽出した蛋白サンプルを用いて、ウェスタンブロット法でAktとVEGFの発現量を検討した。Sham群と比べてG-CSF非投与群では活性化したAktの発現量が著明な減少が認められたが、G-CSF治療群では活性化したAktの発現量の減少が認められなかった。また、VEGFの発現量の変化は認められなかった。さらに、免疫染色法を用いて検討したところ、G-CSF投与群では虚血部位において線維化の抑制、血管のアポトーシスの抑制が認められた。従ってこれらの結果からG-CSFが虚血部位の線維化と血管のアポトーシスの抑制と血管密度の増加を通して慢性虚血心の心機能を改善することが明らかとなった。だが、心不全の原因は心筋梗塞以外にも心筋症、心筋炎など様々であり、また、心不全の慢性期に長時間高濃度G-CSFを投与して効果が得られるか否かは未だ未明である。そこで、心不全モデルであるEGF受容体ドミナントネガティブ変異体過剰発現マウスにG-CSF1000mg/kgを週一回皮下投与し、高濃度G-CSF投与が慢性心不全に対して有効性を発揮するか検討したところ、G-CSF投与群とmock投与群との間で生存率に有意差は認められなかった。現在、G-CSFの投与量や投与方法についてさらに検討を行っている。

さらに、ラット培養心筋細胞を用いた解析により、EPO受容体が心筋細胞にも存在し、EPOはEPO受容体を介してERK,Aktを活性化して、過酸化水素によるアポトーシスを抑制することが明らかになった。以上の結果より、EPOは骨髄細胞の動員作用よりも、心筋細胞への直接作用を介して心筋梗塞後リモデリングを抑制することが示唆された。
ボルト孔に樹脂を充填した高力ボルト接合の継手強度評価

本研究は,既存鋼橋の補修・補強法である鋼板ボルト接合において,現場ですべり係数を十分に確保できない場合の対策として,ボルト孔にエポキシ樹脂を充填する工法に着目し,充填した樹脂による支圧効果を明らかにすることを目的としている.本研究では,ボルト孔へ樹脂を充填するために,座金を加工して,樹脂の注入孔を設けている.また,鋼板ボルト接合した場合の主板腐食部が分担する断面力に対しても検討している.平成30年度は,ボルト孔に樹脂を充填した高力ボルト当て板接合の解析的検討を実施した.解析では,他列のボルト接合の場合の樹脂の充填位置の検討を行った.2列の高力ボルト摩擦接合のボルト孔に樹脂を充填した場合,樹脂を充填していない場合と比べて主板の分担荷重が小さくなった,高力ボルト接合は,各ボルト列により主板から当て板に伝達する荷重の大きさが不均一であり,最外側のボルト列が他の列のボルトより多くの荷重を当て板に伝達するため,その位置に樹脂を充填することが効果的であることが明らかとなった.高力ボルトが多列の場合でも,樹脂をボルト孔に充填することで樹脂の支圧効果が作用することが明らかになった.平成30年度は,断面欠損を有する鋼部材の当て板ボルト接合に関する設計評価のための載荷試験およびFEM解析を実施した.腐食による断面欠損は複雑な形状であるため,これまで提案していた矩形断面の断面欠損の評価を拡張して,様々な断面欠損を有する鋼板を当て板高力ボルト接合補修した場合の,腐食部の断面が分担する軸力の算出式を与え,解析結果,試験結果からその妥当性を明らかにした.本研究は,既存鋼橋の補修・補強法である鋼板ボルト接合において,現場ですべり係数を十分に確保できない場合の対策として,ボルト孔にエポキシ樹脂を充填する工法に着目し,充填した樹脂による支圧効果を明らかにすることを目的としている.ボルト孔へ樹脂を充填するために,本研究では座金を加工して,樹脂の注入孔を設けた.最初に,ボルト孔への樹脂の充填性を確認するために,3枚重ねたアクリル板をボルト締めし樹脂を充填して,ナット部やボルト軸部からの樹脂の漏れやボルト孔内への充填状況を確認した.その結果,樹脂をボルト孔に充填する場合,樹脂の粘度が低いと樹脂がボルト軸部に侵入する場合があること,ボルト孔への樹脂の充填試験において,1枚の座金に樹脂の注入孔と通気口を設けると充填不良が生じる場合があることが明らかになった.次に,樹脂の充填による主板と当て板の相対変位への影響とすべり耐力への影響を明らかにするために,継手タイプ試験体と当て板タイプの試験体の一軸引張試験を行った.継手タイプの試験結果から,ボルト孔に樹脂を充填することにより主板と当て板の相対変位が小さくなり,主すべりを防ぐことができた.また,樹脂をボルト孔に充填することで,見かけのすべり係数が向上することが明らかになった.当て板タイプの試験結果から,ブラスト処理など表面処理が適切に行われ高いすべり係数が確保されている場合,ボルト孔に樹脂を充填することによる主板と当て板の相対変位への影響はみられなかった.グラインダー処理のみのようなすべり係数が十分確保できない場合,ボルト孔に樹脂を充填することで,樹脂の支圧効果によって主板と当て板の相対変位が小さくできることを確認した.本研究では,既存鋼橋の補修・補強法である鋼板ボルト接合において高力ボルトボルト孔にエポキシ樹脂を充填する工法に着目し,(1)ボルト孔を充填に用いる樹脂の選定,(2)ボルト孔を充填した際の継手強度の評価,(3)摩擦が十分に確保できない場合に対する本工法の効果,(4)ボルト孔の充填箇所の影響,(5)強度評価,を行うことを目的としている.平成28年度は,(1),(2)を実施する計画であったが.(1)に対して,複数の樹脂に対して,ボルト孔への樹脂の充填状況を確認し,粘性によって樹脂の漏れ充填不良の違いが確認できた.(2)として,継手試験体と当て板試験体に対して引張試験を実施し,一部の試験結果が得られたため,ほぼ計画通りに研究が進んだと考える.また,平成28年度は,(3)の摩擦力が十分確保できていない場合の一部の試験も実施できている.本研究は,既存鋼橋の補修・補強法である鋼板ボルト接合において,現場ですべり係数を十分に確保できない場合の対策として,ボルト孔にエポキシ樹脂を充填する工法に着目し,充填した樹脂による支圧効果を明らかにすることを目的としている.本研究では,ボルト孔へ樹脂を充填するために,座金を加工して,樹脂の注入孔を設けている.平成29年度は,ボルト孔に樹脂を充填した継手タイプの試験体の引張試験を引き続き実施した.継手タイプの試験体でも,グラインダー処理のみのようなすべり係数が十分確保できない場合に対して,ボルト孔に樹脂を充填することにより,力の伝達が十分に行えることが明らかになった.また,当て板タイプの試験体に対して,外側のボルト孔のみに樹脂を充填した試験体,継手タイプの試験体に対して,内側のボルト孔のみに樹脂を充填した試験体の引張試験も実施した.両者とも,全てのボルト孔に樹脂を注入した結果と樹脂を注入していない結果との間となった.次に,断面欠損が生じた場合を想定して,当て板ボルト接合をし,ボルト孔に樹脂を充填した試験体の引張試験を実施した.ボルト孔に樹脂を充填しない場合,当て板をしていても断面欠損部で試験体が破断したが,ボルト孔に樹脂を注入することによって,当て板へ荷重を伝達でき,断面欠損部が破断することはなかった.

樹脂の温度依存性の評価を行うために,当て板タイプの試験体と継手タイプの試験体に対して,試験体を50°Cに温めて引張試験を実施した.その結果,ボルト孔に樹脂を充填した試験体の室温での引張試験結果と同様な結果となった.ボルト孔に樹脂を充填した効果を,FEM解析で再現するために,解析も実施した.ボルト孔に樹脂を充填した場合の効果が,定性的に表現できるモデルの構築が行えたので,今後,FEM解析も利用して,樹脂の充填位置の影響等を明らかにする.本研究では,既存鋼橋の補修・補強法である鋼板高力ボルト接合においてボルト孔にエポキシ樹脂を充填する工法に着目し,(1)ボルト孔を充填に用いる樹脂の選定,(2)ボルト孔を充填した際の継手強度の評価,(3)摩擦が十分に確保できない場合に対する本工法の効果,(4)ボルト孔の充填箇所の影響,(5)強度評価,を行うことを目的としている.平成29年度は,(2),(3),(4)の一部を実施した.(2),(3)の継手試験体と当て板試験体の引張試験はほぼ終了した.(4)のボルト孔の充填箇所の影響の試験も一部実施できた.また,FEM解析による評価を開始した.本研究は,既存鋼橋の補修・補強法である鋼板ボルト接合において,現場ですべり係数を十分に確保できない場合の対策として,ボルト孔にエポキシ樹脂を充填する工法に着目し,充填した樹脂による支圧効果を明らかにすることを目的としている.本研究では,ボルト孔へ樹脂を充填するために,座金を加工して,樹脂の注入孔を設けている.また,鋼板ボルト接合した場合の主板腐食部が分担する断面力に対しても検討している.平成30年度は,ボルト孔に樹脂を充填した高力ボルト当て板接合の解析的検討を実施した.解析では,他列のボルト接合の場合の樹脂の充填位置の検討を行った.2列の高力ボルト摩擦接合のボルト孔に樹脂を充填した場合,樹脂を充填していない場合と比べて主板の分担荷重が小さくなった,高力ボルト接合は,各ボルト列により主板から当て板に伝達する荷重の大きさが不均一であり,最外側のボルト列が他の列のボルトより多くの荷重を当て板に伝達するため,その位置に樹脂を充填することが効果的であることが明らかとなった.高力ボルトが多列の場合でも,樹脂をボルト孔に充填することで樹脂の支圧効果が作用することが明らかになった.平成30年度は,断面欠損を有する鋼部材の当て板ボルト接合に関する設計評価のための載荷試験およびFEM解析を実施した.腐食による断面欠損は複雑な形状であるため,これまで提案していた矩形断面の断面欠損の評価を拡張して,様々な断面欠損を有する鋼板を当て板高力ボルト接合補修した場合の,腐食部の断面が分担する軸力の算出式を与え,解析結果,試験結果からその妥当性を明らかにした.平成29年度は,研究目的(1)(5)のうち,(2)ボルト孔を充填した際の継手強度の評価,について平成28年度に引き続き実験を実施する.また,FEM解析によって,実験結果を再現することを行う.また,(3)摩擦が十分に確保できない場合に対する本工法の効果,(4)ボルト孔の充填箇所の影響,についても実験を実施する.(3)については,実橋の補修・補強の際に,摩擦が十分に確保できない場合が考えられるので,摩擦が十分でない場合に対して,ボルト孔充填の効果がより期待できる.また,(4)として,ボルト孔への樹脂の充填箇所を限定することにより,より効率的にすべり係数を向上できるかどうかを確認する.
電荷密度波の運動と摩擦の問題

摩擦は工学上はもちろんのこと、物理学上も極めて興味深い問題であるが、多くの重要な問題について未だ明らかでない点が多い。本研究では、原子的なスケールから摩擦の問題を考え、それらの問題を理論的に明らかにすることをめざした。摩擦を理論的に研究するとき、何をどのように計算すれば良いのかがまず問題となる。我々は原子レベルの一般的なモデルから出発しこの問題を考え、定常状態での摩擦力の計算方法を明らかにした。次にこの方法を用い、近年注目を集めている原子的なスケールで完全に乱れが無い表面間の摩擦力を、物質の原子配列、及び各々の原子の自由度を共に1次元としたモデルに基づいて計算した。そして2つの物質の格子定数の比が無理数のとき、原子間の相互作用の強さにある臨界値があり、それ以下では最大静摩擦力が0となること、しかし動摩擦力は常に有限であり、相互作用の強さにより様々な速度依存性を示すこと等を明らかにした。同様な結論は各々の原子の自由度を2次元としたモデルでも得られた。現実の系では必ず乱れが存在する。そのときでも最大静摩擦力は0になり得るのか否かが問題である。我々は上下の物質の原子の間の相互作用を摂動とする計算、及び、有限サイズスケーリング理論を用いた数値計算を行ない、最大静摩擦力が0の状態は乱れに対して不安定であり、少しでも乱れがあれば有限の最大静摩擦力を生じると考えられることを示した。さらに摩擦の問題と擬1次元導体において観測されている電荷密度波の運動の類似性を論じ、広い範囲でみられる速度に依存しない動摩擦力が、乱れのある系での運動の特徴として理解できる可能性を指摘した。これらの成果の発表は、裏面に記載のものの他に現在、論文をPhys.Rev.Bに投稿中である。
細胞性粘菌を用いた細胞分化機構の解析

私たちは、すでに細胞性粘菌の予定胞子分化誘導因子を精製し、その部分アミノ酸構造をN末端を含め四ヶ所明らかとしていた。これらのアミノ酸配列をもとにオリゴヌクレオチドを作成し、それをプローブとしてこの因子をコードしているクローンを単離した。そのクロ-ンから本因子のオープンリーデイングフレームは1674ヌクレオチドであり、本因子はアミノ酸557残基からなるタンパク質として生合成されることが明らかとなった。また、本因子のN末端のアミノ酸配列から、この生合成されたタンパク質のN末端側19残基が切断され、生合成上20番目のアミノ酸残基であるグルタミン酸が環化したピログルタミン酸が本因子のN末端となっていることも明らかとなった。この本因子の一次構造の結果は、タンパク質としての分子量が約6万であることを示しており、SDS-PAGE上の見かけの分子量約10万8千と大きく異なっていた。この大きな差異の要因の一つとして、糖鎖の存在などが考えられるが、一次構造からアスパラギン結合型糖鎖が結合可能な部位が6ヶ所存在すことが明らかとなった。また、各種のグリコシダーゼ処理およびレクチンカラムとの結合実験結果からも、アスパラギン結合型糖鎖のマンノースコアの存在が明らかになった。さらに、大腸菌を宿主細胞とした本因子の発現には、フレームシフトや他の塩基配列の挿入が起こり、成功しなかった。しかしながら、粘菌を宿主細胞として、アクチン15プロモーターに本因子の遺伝子を結合したプラスミドを導入したところ、本因子の発現量が20倍程度増加し、発現量に対応して分化誘導活性の上昇がみられた。これらの結果から、本因子が、予定胞子分化誘導に関与するものであることがより明らかとなった。単離精製した予定胞子分化誘導因子の部分アミノ酸配列をもとに合成したオリゴヌクレオチドを用いて、細胞性粘菌のcDNAライブラリーから本分化誘導因子のcDNAを単離することができた。この分化誘導因子のcDNAの塩基配列から、本因子の全アミノ酸配列を決定した。その結果とN末端などのアミノ酸配列の結果から、本因子は557個のアミノ酸残基からなるたんぱく質として合成された後、N末端の19残基が切断された538個のアミノ酸残基から成るたんぱく質であると考えられる。このアミノ酸残基から求められる本因子の分子量は約6万となり、SDSページから予想した分子量10万6千と大きく異なっている。この大きな差の要因のーつは、アスパラギン結合型糖鎖の存在であると考えているが、その他の修飾および特異的なたんぱく質構造が存在する可能性を考えている。この特異的な構造を示唆するものとして、このアミノ酸配列からシステイン残基およびプロリン残基に富んだ配列がそれぞれ比較的長く存在することが明らかとなっている。そこで、これらの部分が構造および活性にどのような影響を与えるかを明らかにする研究も現在計画中である。アスパラギン結合型糖鎖に関しては、一次構造上結合可能な部位は、6カ所存在することが明らかになるとともに、レクチンとの本因子の結合様式などから、高マンノース型あるいは混成型であることが明らかになってきており、現在さらに詳細に構造の解析を進めている。また、本因子の遺伝子を発現ベクターに組み込んだ発現系に関しては、大腸菌を宿主細胞とした系では現在のところフレームシフトが起こり本因子の発現にはいたっていないが、粘菌を宿主細胞とした系では予備的に多量に発現できることを確認しており、これらの発現系を用いた実験も進めている。細胞性粘菌の予定胞子誘導因子のタンパク質一次構造をcDNAより決定した。その結果およびタンパク質のN末端のアミノ酸配列から、本因子はアミノ酸557残基からなるタンパク質として合成された後、N末端部分19残基が切断されたアミノ酸538残基からなるタンパク質である。

また、この一次構造より、アスパラギン結合型糖鎖が結合可能な部位が6ヶ所存在することが明らかとなった。アスパラギン結合型糖鎖の存在を明らかにするため、各種のグリコシダーゼ処理およびレクチンカラムとの結合実験を行った。その結果、本因子をエンドグリコシダーゼHで処理した場合、SDSページ上での本因子の分子量の減少が観測され、アスパラギン結合型糖鎖の存在が明らかとなった。また、レクチンとの結合実験では本因子はWGA、ConAレクチンと強い結合を示したが、RCA120レクチンとはけつごうしなかった。さらに、LCAレクチンとは、結合する画分と結合しない画分が存在した。これらの結果からも、アスパラギン結合型糖鎖のマンノースコアの存在が明らかになるとともに、糖鎖にフコウースを持つ因子と持たない因子が存在することも明らかとなった。これら糖鎖の分化誘導への関与を明らかとするため、大腸菌を宿主細胞とした本因子の発現を試みたが、フレームシフトや他の塩基配列の挿入が起こり、目的とするタンパク質の発現はできなかった。しかしながら、粘菌を宿主細胞として、アクチン15プロモーターに本因子の遺伝子を結合したプラスミドを導入したところ、本因子の発現量が20倍程度増加し、発現量に対応して分化誘導活性の上昇がみられた。これらの結果から、本因子が、予定胞子分化誘導に関与するものであることがより明らかとなった。
外来性遺伝子を導入された細胞の個体形成能

1.マウス受精卵前核にニワトリのδ-クリスタリン遺伝子を顕微注入して発生させ、トランスジーニックマウスをえた。導入した遺伝子は大腦梨状葉の錘体ニューロン細胞でのみ発現した(平本、近藤)2.マウスのテラトカルシノーマにニワトリのδ-クリスタリン遺伝子を導入し、形質転換株を正常マウスの胚盤胞に注入して、キメラマウスを作成した。δ-クリスタリン遺伝子は水晶体のみで発現することを確認した(近藤)、3.マウス受精卵にヒトのプリプロエンケファリン遺伝子を顕微注入し、トランスジーニックマウスおよびその子孫をえた(加藤)。4.大腸菌由来のカナマイシン耐性遺伝子にカリフラワー・モザイク・ウィルスのプロモーターをつけたキメラ遺伝子を、DEGとリン酸カルシウムを用いてタバコ葉内細胞プロトプラストに直接導入した。形質転換株からの再生個体は、正常でカナマイシン耐性は單一優性形質として次代に伝達された(内官)。5.ノパリン型Tiプラスミドによるタバコ形質転換株のうち、奇型腫ではサイトカイニンとノパリンの含量が高く、コンパクト型のものではT-DNA遺伝子の再配列がおきていることを示した(庄野)。6.同調的に不定胚形成をおこなうニンジン培養単細胞に対する顕微注入法を確立した(駒嶺)。7.ミドリサンゴとゼニゴケの融合細胞を継代培養し、種々の酵素のアイソザイムパターンを比較した(大山)。8.細胞性粘菌のプラスミドpDG1について全長の2/3の塩基配列を決定した(田仲)、9. Nicotiana属の種間融合細胞が分裂するとき、両種の葉緑体は無作為に娘細胞に分配されることを示した(平井)。10.タバコ・モザイク・ウイルスのCDNAから作成したマイナス鎖特異的RNAプローブを用い、ウイルスのマイナス鎖RNAは感染細胞の細胞質画分に局在することを示した。このことからウィルスRNAの複製は、予期に反し細胞質でおこなわれると推論した(建部)。
ホウ素化合物ライブラリーを基盤としたミドルアップダウン型創薬研究

本研究はホウ素化合物ライブラリーの構築とランダムスクリーニングを基盤としている。ランダムスクリーニングにより、ホウ素含有生理活性物質ならびに生体機能性分子の創製研究を進める一方で、その結果からホウ素化合物の未知の特性の探索を目的としている。ホウ素は植物の必須であり、人体に無毒と考えられているためホウ素含有医薬品を創製することは創薬化学の可能性を拡大するためにも重要である。これまでのスクリーニングから、抗腫瘍活性を示すカルボラン誘導体が見出されており、これについては誘導体の合成ならびに活性評価を進めているが、現在までにリード化合物の活性を超える誘導体は見つかっていない。抗腫瘍活性を示したカルボラン誘導体についてはメカニズムの解析を進め、標的分子の同定やメカニズム解析から、SBDDなど論理的に誘導体を設計することが必要である。同時にスクリーニングから見出されたカルボランのラジカル捕捉作用についても研究を進めている。これからの高齢化社会を見据えると、カルボランのラジカル捕捉による抗酸化作用は従来にない医薬品としての可能性を秘めている。抗酸化剤は、前年度までに合成した化合物に加え、幾つかのフェニルオルトカルボラン誘導体を合成し、DPPHラジカル補捉作用を評価した。カルボランのDPPHラジカル捕捉作用のメカニズムを解析するために、ニトロフェニルオルトカルボランをグラムスケールで合成した。今後はニトロフェニルオルトカルボランとDPPHラジカルの反応をNMRやESRなどのスペクトルから解析、メカニズムを決定する。化合物ライブラリーについては登録数が増えず予定よりも遅れている。化合物の合成に力を注いでいるため、新しい活性評価ならびに物性探索を目的としたスクリーニングは行っていない。ホウ素クラスター誘導体の合成で予想外の生成物が得られたため、現在そのメカニズムの解析と目的物の合成へ向け検討を進めている。本結果を最適化すればホウ素クラスターゆ誘導体の新規合成法を確立することが可能である。合成に時間が取られたため研究が遅れ気味であった。ラジカル捕捉作用のメカニズム探索へ向けて化合物をグラムスケールで準備できたので、DPPHラジカルとの反応生成物を単離し構造を決定する。またNMRでDPPHラジカルとの反応を追跡する。DPPHとカルボラン誘導体が反応した際に新たなラジカル種が生成するかESRスペクトルを測定し判断する。現在までに様々な研究で数多くのホウ素含有化合物を合成してきた。合成した化合物については目的とする性質について評価しており、優れた生物活性を示す化合物や分子認識能を示す化合物を見出すことに成功している。しかしながら、これら化合物の中には期待する化学的性質以外の性質を示す化合物も見出されている。そこで、これらホウ素含有化合物を一元集約化させた化合物ライブラリーを構築し、そのスクリーニングから新たな機能性化合物の探索と、ホウ素化合物が示す新たな性質の探索の基礎と応用の両面からホウ素化学へアプローチすることとした。ホウ素化合物ライブラリーの構築では、現在1000以上の化合物を登録するに至っている。ライブラリーの質を担保すべく、多様な構造のホウ素化合物をライブラリーへ登録している。また、登録化合物の純度はHPLCにて測定しており、化合物の質の担保にも心がけている。現在登録されているホウ素化合物について、癌細胞に対する増殖抑制評価が終了した。uMレベルのIC50値を示す化合物が幾つか見つかり、現在、化合物の構造活性相関およびメカニズム探索を進めている。スクリーニングでは、ホウ素化合物におけるラジカル補足能について評価を進めている。その結果、ホウ素化合物にラジカル補足作用を見出し、フリーラジカル補足医薬品として認可されてるエダラボンと同等の作用を示す化合物を得ることに成功した。また、評価した化合物の構造活性相関から、ホウ素を含んだ構造によりラジカル補足作用が現れたと推察している。現在メカニズムを検討中である。初年度はホウ素化合物ライブラリーに登録する化合物を2000に設定していたが、現在のところまだその数には到達していない。しかしながら、ライブラリーの登録化合物の多様性と高純度化合物の登録という点で、化合物ライブラリーの質の担保という点では想定以上の成果が得られた。ランダムスクリーニングでは、癌細胞に対する増殖抑制活性およびラジカル補足能についての評価が終了し、リード化合物としては十分な活性を示すものを見出すに至った。医薬候補化合物の探索を目的としたミドルアップスクリーニングでは、想定以上の結果が得られた。また、ホウ素を含んだ構造がラジカル補足作用に重要であることが示唆されており、ホウ素化合物に新たな物理化学的性質を見出すきっかけになることが期待できる。これは、ホウ素化学における基礎的研究として非常に重要な結果である。本研究では、ホウ素化合物ライブラリーの継続的な構築とランダムスクリーニングから、ホウ素化合物を利用した応用的な創薬研究とホウ素の新たな物理化学的性質を理解する基礎研究を目的としている。ホウ素化合物ライブラリーのスクリーニングから見出したホウ素化合物におけるラジカル補足作用について、その詳細を探るべく構造活性相関やメカニズムについて検討した。ホウ素クラスターであるカルボランだけではラジカル補足作用を示さず、ラジカル補足作用には電子吸引性置換基を有するベンゼン環が必須であった。すなわち、電気的な要因がカルボラン環に影響し、ラジカル補足作用が生じていると考えられた。また驚くべきことに、カルボラン誘導体1分子で10個以上のラジカルを補足できることが明らかとなった。このことからクラスターを構成しているホウ素原子がラジカル補足に関与していることが強く示唆された。

ラジカル補足速度は、現在臨床で用いられているラジカル補足剤であるエダラボンよりも緩やかであるが、1分子当たりの補足可能なラジカル数が5倍以上ということから今までにないタイプのラジカル補足剤として大いに期待される。ホウ素化合物ライブラリーのスクリーニングから、エストロゲン受容体分解誘導物質を見出した。ホウ素クラスターを用いたエストロゲン受容体拮抗薬を数々創製してきたが、見出した化合物はエストロゲン受容体の発現量を有意に低下させ抗エストロゲン作用を示した。化合物ライブラリーへの登録化合物数は目標値までは達していない。ライブラリーの質を向上させるべく、今までにない構造のホウ素クラスター化合物の合成を進めている。前年度にランダムスクリーニングで見つかったラジカル補足作用を有する化合物をもとに、更に効率的にラジカルを補足できる化合物を設計し合成した。予想通り、強力なラジカル補足作用を示した。また、見出したカルボラン誘導体のラジカル補足能について詳細を検討したところ、驚くべきことにラジカル補足剤として臨床で使用されているエダラボンの約5倍以上のラジカル補足能が見出された。また、エダラボンと比較し、カルボラン誘導体はラジカル補足速度が遅いことが明らかとなった。今までにない新しいタイプのラジカル補足化合物として、今後ラジカル補足メカニズムの詳細を精査すると共に、生化学ツールとして抗酸化剤の新たな機能性もしくはラジカル補足における生物学の発展に貢献できるよう共同研究を進めたいと考える。また、ライブラリーのスクリーニングからエストロゲン受容体の分解促進による抗エストロゲン作用を示す化合物(SERD)も見出された。現在、カルボン酸を持つカルボラン誘導体をリードとし、合成した化合物のSERD活性における構造活性相関を精査している。また、SERD活性発現におけるメカニズムの探索を進めている。本研究では、ホウ素化合物ライブラリーの拡充とランダムスクリーニングを基盤とし、ホウ素を含有する生理活性物質ならびに生体機能性分子の創製研究とホウ素化合物の新たな特性の探索を目的としている。前年度に見出したラジカル捕捉化合物をリードとし、ベンゼン環上の置換基の重要性を立証するための新規ホウ素化合物を合成した。前年度の結果から、ベンゼン環上の電子求引基がラジカル補捉作用に重要で、フェノールのような電子供与性置換基ではラジカル捕捉作用は認められなかった。電子供与基であるカテコールは、自らがラジカルを捕捉したのち電子求引性のオルトキノン構造へ変化することから、代謝活性化体として機能することが期待された。合成したカテコールカルボランは、ベンゼン環上に電子供与性置換基を有するにもかかわらず、他のフェニルカルボラン誘導体と同様、10個以上のラジカルを捕捉することが明らかとなった。フェニルデカボラン誘導体もまたカルボラン誘導体同様、極めて安定的に扱うことが可能な化合物であるが、その生物活性や物理化学的性質はほとんど調べられていない。