hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
造血器腫瘍におけるポリコーム群複合体機能異常の病因論的意義の解明

ポリコーム群複合体はヒストン修飾を介して転写を抑制的に制御する。polycomb repressive complex 1 (PRC1)は造血幹細胞の維持に重要な機能を有するが、バリアントPRC1複合体の存在が明らかとなり、その機能が注目されている。PRC1.1はRing1b, Pcgf1, Kdm2b, BcorからなるバリアントPRC1複合体である。遺伝子欠損マウスの解析から、PRC1.1遺伝子欠損マウスに造血幹細胞の造血再生活性に異常はなく、骨髄球系への分化が増強されることから、PRC1.1は造血幹細胞の骨髄球への分化を抑制的に制御することが明らかとなった。申請者らは以前、造血細胞特異的Ezh2欠損(Ezh2Δ/Δ)により骨髄異形成症候群(MDS)様病態がマウスで再現されることを示した。Ezh2欠損直後には多くのEzh2標的遺伝子の発現抑制が解除されるが、長期観察後の病態発症時には、それら遺伝子の多くの発現が再度抑制される傾向が確認された。クロマチン免疫沈降シークエンス(ChIP-seq)により、H3K27me3レベルがEzh2欠損直後(1Mo)には一度減少し、病態発症時(9Mo)には多くの遺伝子で回復することが明らかとなった。このH3K27me3レベルの回復は、Ezh2欠損状態における唯一のH3K27me3酵素であるEzh1の代償的機能によるものである。さらに、造血細胞特異的Ezh1, 2同時欠損(Ezh1-/- Ezh2Δ/Δ)状況では、造血が維持できず造血腫瘍も発症しない事から、Ezh1は、Ezh2欠損型造血器腫瘍の発症・維持に必須であり、Ezh2欠損時には癌遺伝子として機能するものと考えられた。そこでEzh1の機能をより詳細に理解するために、骨髄移植により造血細胞特異的なEzh1,2ノックアウトマウスを作製し、造血幹・前駆細胞を純化し、RNAシークエンス(RNA-seq)およびクロマチン免疫沈降シークエンス(ChIP-seq)を行った。Ezh1-/-Ezh2Δ/Δ造血細胞は急速に枯渇するため、まず、Ezh1+/-Ezh2Δ/ΔがEzh1-/-Ezh2Δ/Δと同様に造血細胞が枯渇する傾向があるが、その過程は緩やかである事を確認した。このデータをもとにEzh1+/-Ezh2Δ/Δを用いてEzh2欠損下におけるEzh1の機能を調べている。また、申請者らは、分子機構を詳細に解析するため、3xFlagタグ付きEzh1ノックインマウスを新規に作成し、Ezh1の発現を確認し、ChIP-seq解析を行う予定である。計画はおおむね順調に進行しており、次年度につながる結果が得られている。タモキシフェン誘導的に造血細胞においてPcgf1遺伝子を欠損するマウスを用いてPcgf1の機能を解析した。興味深いことに、Pcgf1欠損マウスにおいては造血幹細胞・多能性前駆細胞が著明な骨髄球への分化の偏りを示し、野生型細胞と競合させるとPcgf1欠損マウス由来骨髄球細胞が末梢血において顕著に優位となる。また、約半数のマウスは脾臓などの髄外造血を伴う致死的な骨髄増殖性腫瘍様の病態を発症した。Pcgf1欠損造血幹細胞を骨髄球分化条件下で培養したところ、骨髄球増殖活性の顕著な増強を示した。このことは定常状態においてはPcgf1が造血幹細胞・多能性前駆細胞の骨髄球分化決定および骨髄球系細胞増殖の抑制因子として機能していることを示唆する。実際、RNA-Seqの結果から、骨髄球関連遺伝子群の発現が造血幹細胞・多能性前駆細胞において異所性に活性化していること、特に顆粒球分化において重要な役割を果たすC/EBP, C/EBP遺伝子の発現が脱抑制していることが明らかになった。主成分分析では、Pcgf1欠損多能性前駆細胞(MPP)が骨髄球前駆細胞(GMP、PreGM)様の発現パターンを示すことが示された。多能性前駆細胞のChIP-seqにおいて、これら骨髄球系遺伝子発現の活性化とPRC1.1の担うヒストン修飾であるH2AK119ub1レベルの減少との相関が確認され、PRC1.1がヒストン修飾を介して骨髄球系遺伝子発現の抑制に寄与していることが示唆された。Kdm2b欠損マウスもPcgf1欠損マウスと非常に類似した造血幹細胞の骨髄球分化傾向を示しており、この機能はPRC1.1に特徴的な機能と考えられる。Non-canonical PRC1遺伝子であるBcorとPcgf1, Kdm2bの遺伝子欠損マウスの解析を通して、造血におけるNon-canonical PRC1によるエピジェネティック制御の詳細が明らかになりつつある。予想以上にその機能破綻が造血器疾患発症につながることが明らかになりつつあり、進捗状況はよい。Non-canonical PRC1によるエピジェネティック制御機構が本研究によって解明されれば、これまでのCanonical PRC1やPRC2に関する成果と合わせて、より包括的なエピジェネティック制御の理解、ひいては造血器腫瘍発症機構の理解を可能にするものと考えられる。申請者らは、タモキシフェン誘導的に造血細胞においてPcgf1遺伝子を欠損するマウスを用いてPcgf1の機能を解析した。

興味深いことに、Pcgf1欠損マウスにおいては造血幹細胞・多能性前駆細胞が著明な骨髄球への分化の偏りを示し、野生型細胞と競合させるとPcgf1欠損マウス由来骨髄球細胞が末梢血において顕著に優位となる。また、約半数のマウスは脾臓などの髄外造血を伴う致死的な骨髄増殖性腫瘍様の病態を発症した。Pcgf1欠損造血幹細胞を骨髄球分化条件下で培養したところ、骨髄球増殖活性の顕著な増強を示した。このことは定常状態においてはPcgf1が造血幹細胞・多能性前駆細胞の骨髄球分化決定および骨髄球系細胞増殖の抑制因子として機能していることを示唆する。実際、RNA-Seqの結果から、骨髄球関連遺伝子群の発現が造血幹細胞・多能性前駆細胞において異所性に活性化していること、特に顆粒球分化において重要な役割を果たすC/EBP, C/EBP遺伝子の発現が脱抑制していることが明らかになった。主成分分析では、Pcgf1欠損多能性前駆細胞(MPP)が骨髄球前駆細胞(GMP、PreGM)様の発現パターンを示すことが示された。多能性前駆細胞のChIP-seqにおいて、これら骨髄球系遺伝子発現の活性化とPRC1.1の担うヒストン修飾であるH2AK119ub1レベルの減少との相関が確認され、PRC1.1がヒストン修飾を介して骨髄球系遺伝子発現の抑制に寄与していることが示唆された。PCGF1に関してはこれまでに遺伝子変異の報告はないが、Pcgf1欠損/JAK2V617Fトランスジェニックコンパウンドマウスを用いて病態の進展におけるPcgf1遺伝子の寄与を解析したところ、Pcgf1欠損/JAK2V617Fコンパウンドマウスは、JAK2V617Fトランスジェニックマウスと比較して、骨髄線維化が促進され、致死的な線維症を早期に発症することが確認された。その意義についてさらに詳しい病態解析を実施中である。ポリコーム群複合体はヒストン修飾を介して転写を抑制的に制御する。polycomb repressive complex 1 (PRC1)は造血幹細胞の維持に重要な機能を有するが、バリアントPRC1複合体の存在が明らかとなり、その機能が注目されている。PRC1.1はRing1b, Pcgf1, Kdm2b, BcorからなるバリアントPRC1複合体である。遺伝子欠損マウスの解析から、PRC1.1遺伝子欠損マウスに造血幹細胞の造血再生活性に異常はなく、骨髄球系への分化が増強されることから、PRC1.1は造血幹細胞の骨髄球への分化を抑制的に制御することが明らかとなった。1Ezh2機能異常を伴うMDS病態におけるヒストン修飾異常の同定とEzh1機能の検証平成27年度に引き続き、MDS病態形成・維持におけるEzh1とEzh2の機能を明らかにする。また、作製したEzh1ならびにEzh2を血液細胞特異的に過剰発現可能なマウスを用いて、Ezh1, Ezh2発現増強の造血へのインパクトを検証することにより、MDSにおけるEzh1の癌遺伝子としての機能を検証する。1.PRC1.1による骨髄球分化制御とストレス反応性骨髄球産生との関連:造血システムは感染や炎症などのストレスを受けると、ストレスを収束させるために一時的に骨髄球を大量に産生する。Pcgf1は造血幹細胞・多能性前駆細胞の骨髄球系分化・増殖の抑制因子として機能することから、Pcgf1を含むPRC1.1が、このようなストレス反応性の骨髄球産生に関与している可能性が想定される。具体的には野生型マウスを感染や炎症などの種々のストレスに曝露し、骨髄球産生を誘導する。その際の造血幹細胞・前駆細胞における遺伝子発現・ヒストン修飾解析を行い、Pcgf1欠損マウスとの比較、検討を行う。
超臨界流体とレーザーアブレーションで創製する光の3原色で発光するナノクラスター

研究計画:装置を開発し、その装置を用いて超臨界流体とアブレーションで電子状態の異なるナノクラスター創製の研究を行う。成果:(1)ナノ粒子創製装置の開発:開発した装置はレーザーや高圧セルなど全て含めて20x40x70cmとコンパクトである。高圧サンプルセルは、旋盤・フライス盤を用いて加工した。光学系は、ファイバー光学系を用いることにより、明るい部屋での測定も可能となった。また高圧でのその場観察も行える。(2)超臨界流体中でSiのアブレーション:Siナノクラスターを生成することができた。生成したクラスターの吸収スペクトル・動的光散乱測定より、流体の密度を変えてアブレーションすることにより、異なる電子状態・異なるサイズのSiナノクラスターを選択的に創製できることを見出した。(3)超臨界流体中での金のアブレーション:金ナノ粒子を精製することができた。生成したクラスターの吸収スペクトル・動的光散乱測定より、流体の密度を変えてアブレーションすることにより、形状・サイズの異なる金ナノ粒子の創製に成功した。なお、低密度では金ナノロッドが中心にでき、また高密度では金ナノ粒子が主に生成した。高強度なパルスレーザーを固体シリコン(Si)に集光しレーザーアブレーションを誘起すると,可視領域で発光するクラスターが生成する。これらSiクラスターの電子状態は,そのクラスター構造に顕著に依存するが、それぞれのクラスターを選択的に創製する手法が確立されていない。本研究の目的は,反応場に超臨界流体,手法にレーザーアブレーションを用い,発光色が異なるSiクラスターを選択的かつ高効率に創製する新たな手法を確立することである。そこでまず装置開発から行った。装置は,高圧サンプルセル,ファイバー光学系,吸光光度計,ナノ秒YAGレーザーから構成される。サンプルセルは旋盤加工により自作した。吸光光度計の光学系には光ファイバーが用い、入射光・検出光を任意の方向に取り出すことができるようになり,また迷光が少なくなった。現在での有効波長領域は400-1200nmであり,吸光度は5X10^<-3>付近まで観測可能である。Siは純度99.9999%のバルク単結晶を用いた。超臨界流体には純度99.99%のCO_2を用いた。吸収スペクトル測定はin situで行った。すなわち,アブレーション前の超臨界CO_2の透過スペクトル(I_o),アブレーション後の透過スペクトル(I)をそれぞれの圧力で測定し,差スペクトルからレーザー照射による変化のみを検出した。アブレーションを行った全ての圧力において,スペクトルが観測され、スペクトル形状はアブレーションを行った時の流体密度により著しく異なった。また、動的光散乱測定から生成した微粒子の大きさを測定したところ、5-100nmのサイズであった。このサイズはアブレーションを行った際の流体の密度により変化した。以上のことから,超臨界CO_2中でSiのレーザーアブレーションを行うとナノ粒子が生成し,超臨界流体の密度により異なる電子状態・異なるサイズをもつナノ粒子を選択的に創製できることが見出された。
子宮内胎児発育遅延における胎児ホメオスターシス機構に関する研究

実験的子宮内発育遅延(IUGR)ラット胎仔において以下の知見を得た。1.羊水中カテコラミンはIUGRでは正常発育例に比較し有意な高値を示した。特にエピネフリンの著名な増加が特徴的であった。2.IUGR胎仔では副腎エピネフリン含量が正常発育胎仔に比べ有意に減少していたが、副腎PNMT活性には差は認められなかった。3.IUGR胎仔では急性ストレス負荷時のエピネフリン分泌能は正常発育胎仔に比較し低下していた。また、臨床検討より以下の結果を得た。1.IUGR例における陣痛発来前の羊水中および胎児血中カテコラミン、特にエピネフリンは正常発育例に比べ有意な高値であり、その値は正常例の経腟分娩終了時の値を凌駕していた。2.IUGRの高カテコラミン状態は、胎児心拍解析(ノンストレステスト)が正常(リアクティブ)を示した症例においても認められた。以上より、IUGR胎児は慢性ストレスに対し、自己のホメオスターシスを保つべくカテコラミンを発動し、羊水中カテコラミン値は胎児内部環境の悪化を鋭敏に反映することが示された。また、IUGRにおける副腎エピネフリンの減少はIUGR児のストレス防御機能の減弱を意味するものと理解され、適応不全の一因となっていると考えられる。Wigglesworth法により一側の子宮血管を結紮することにより作成した胎齢20日目の実験的子宮内発育遅延(IUGR)ラット胎仔において以下の知見を得た。1.胎仔血由来である羊水中カテコラミン系物質を測定した結果,IUGRではノルエピネフリン,エピネフリンは正常発育例に比較し有意な高値を示した。特に,エピネフリンの著明な増加が特徴的であった。2.IUGR胎仔では副腎エピネフリン含有量が正常発育胎仔に比べ有意に減少していた。3.IUGR胎仔に急性ストレス(出血性ショック)を負荷した際の血中カテコラミン系物質を測定した結果,エピネフリンはIUGR胎仔では正常発育胎仔に比較し有意な低値であった。以上より,IUGR胎仔は慢性ストレスに対し自己のホメオスタ-シスを維持すべく交感神経・副腎髄質系を発動しており,その結果,羊水中カテコラミン,特にエプネフリン濃度が高値となっていると考えられた。また,エピネフリンの主要産生臓器である副腎髄質におけるエピネフリン含量の低下はエピネフリン放出の亢進による可能性が高いと推察された。さらに,IUGR胎仔における急性ストレス負荷時のエピネフリン分泌能の低下は副腎髄質エピネフリン含量の減少に起因し,IUGR胎仔におけるストレス防御機能の減弱(胎児予備能低下)を意味するものと理解された。次年度は胎仔副腎エピネフリン合成能を酵素学的に検討するとともに,本年度に得られた基礎的知見に立脚して,臨床的にIUGR胎児のカテコラミン動態を胎児心循環系の変化との関連の上に検討し,IUGR胎児の病態理解と機能的診断におけるカテコラミンの意義と有用性を追求する計画である。IUGR胎仔の副腎PNMT活性(phenylethanolamine-N-methyltransferase)には正常発育胎仔と比較し差は認められず、IUGR胎仔副腎におけるエピネフリン合成能は正常であった。この事実より、IUGR胎仔の副腎エピネフリン含量の減少(昨年度知見)は、慢性ストレスに対する副腎エピネフリンの分秘亢進によるものであることが明らかとなった。ついで、臨床的にtypeII IUGRにおいて以下の結果を得た。1.IUGR例における陣痛発来前の羊水中および臍帯動脈血中カテコラミン、特にエピネフリンは正常発育例に比較し有意な高値であった。2.陣痛発来前のIUGR例の羊水中カテコラミン値は、正常発育例の正常経腟分娩終了時の羊水中カテコラミン値よりもさらに高値であった。3.IUGR例における羊水中高カテコラミンは母体尿中エストリオール値正常症例やノンストレステストがreactiveを示した症例においても認められた。

以上の基礎的、臨床的検討より、IUGR胎児は慢性ストレスに対し、自己のホメオスターシスを保つべく交感神経-副腎髄室系を発動していることが認められた。このストレス代償機構の発動は胎児心拍数異常の出現に先行するものであり、羊水中カテコラミン、特にエピネフリンは胎児内部環境の悪化を鋭敏に反映することが明らかとなった。また、副腎髄予備能の減少はIUGR胎児の子宮内胎児死亡、分娩時の胎児仮死さらには母体外環境への適応不全の一因となっていると理解された。さらに、本研究において卵膜におけるドパミン受容体の存在を確認したが、ドパミンのプロスタグランディン合成促進の報告と併せ考えると、羊水中に大量に存在するドパミンのヒト陣痛発来機構への関与が強く推察された。
多点制御型有機触媒の創製を基盤とする同一時空間集積型反応の開発

我々は、同一時空間集積化を基軸とする効率的な精密有機合成法の創出を目指し、不斉触媒を活用するエナンチオ選択的ドミノ反応の開発を行った。不斉触媒には、酸性および塩基性官能基を同一分子に導入した二重活性化型有機分子触媒、あるいは剛直なスピロ骨格とイソオキサゾリン配位部位を併せ持つユニークなキラル配位子SPRIXを有するPd錯体触媒を適用した。有機分子触媒を利用するエナンチオ選択的反応では、分子内Rauhut-Currier反応によるα-メチレン-γ-ブチロラクトン類の効率的合成法や、アレン酸エステルとイミンとの形式的環化付加反応によるアゼチジン類やテトラヒドロフラン類の合成を達成した。また、ブルゴーニュ大学Juge教授らとの共同研究により、P-キラルな有機分子触媒を開発し、ケトン由来のイミンであるケチミンを反応基質とするエナンチオ選択的aza-Morita-Baylis-Hillman反応に成功した。Pd-SPRIX錯体を触媒とする反応開発では、アルキニルシクロヘキサジエノン類の環化反応において、パラジウムエノラート中間体に対して求核剤が反応する世界で初めての極性転換反応を見いだした。さらに、四価のパラジウムが触媒サイクルに寄与するPd(II)/Pd(IV)触媒反応についてもSPRIXを適用し、ホモアリルアルコールの環化的アセトキシ化による3ーオキシテトラヒドロフラン類のエナンチオ選択的合成にも成功した。25年度が最終年度であるため、記入しない。aza-森田-Baylis-Hillman (aza-MBH)反応は、エノンとイミンとの炭素ー炭素結合形成反応である。本反応では、カルボニル基、アミノ基、共役オレフィン部位を有する多官能性化合物が効率良く得られることから、近年、不斉反応への展開が活発に検討されている。aza-MBH反応において、ケチミンを反応基質とした場合、キラルな四置換炭素を有する付加体が得られる。医薬品合成中間体としての汎用性に興味がもたれるものの、ケチミンはアルジミンと比べ、電子的・立体的要因により反応性・面選択性が乏しく、不斉反応への展開には困難があった。我々は、触媒分子に酸性および塩基性官能基を導入した二重活性化型有機分子触媒を用いることで、アルジミンを基質とする初めての不斉aza-MBH型ドミノ反応の開発に成功している。そこで、今回、二重活性化型有機分子触媒によるMBH型反応の開拓として、ケチミンを基質とする不斉aza-MBHドミノ反応を基盤とするアゼチジン骨格の時空間集積型構築法の開発を行い、以下の結果を得た。ケチミンとアレノエートを基質に、触媒スクリーニングを行ったところ、二重活性化型触媒β-ICDが、形式的[2+2]環化付加反応を促進して、高収率かつ高エナンチオ選択的にアゼチジンを与えることを見出した。尚、各種NMRデータ、単結晶X線構造解析、および類似光学活性体との旋光度の比較から、本反応では、Z選択的にR体で得られることを確認した。また、PPh3のようなルイス塩基触媒を用いると、[2+2]環化反応は全く進行せず、[3+2]環化付加反応のみが定量的に進行することも見出した。含窒素複素環骨格は、多くの天然薬理活性物質に見られる骨格であり、本[2+2]および[3+2]反応で容易に得られる生成物は、医薬品合成中間体のキラルビルディングブロックとしての応用が期待できる。含窒素四員環化合物であるアゼチジンは、薬理活性物質の母核として、また金属配位子としても興味深く、これまでに多くの研究が報告されている。しかしながら、その光学活性体合成には多工程を必要とした。今回、我々は、入手容易なアレノエートを求核種とするケチミンとの形式的[2+2]環化付加反応により、キラルな多置換アゼチジンの簡便合成に成功した。今後は、より高活性な多点制御型触媒の開発を目指す。

具体的には、酸性基として機能するカルボキシル基、ヒドロキシ基、ホスホニル基と、塩基性部位として働くホスフィノ基、アミノ基、スルフィニル基を、複数かつ任意の位置に固定した有機分子触媒をデザインする。キラル骨格としては、入手容易な軸性キラリティーを利用する。開発した触媒を用いて、主にMorita-Baylis-Hillman(MBH)反応系を基盤とする不斉連続的炭素ー炭素結合生成反応(不斉ドミノ反応)を開発する。医薬品原料や生物活性天然物の母格となるキラル多置換・多官能性化合物の効率的な合成法を確立する。25年度が最終年度であるため、記入しない。
電子相関を舞台とする非従来型超伝導発現機構の核磁気共鳴法による研究

1.高温超伝導体の超強磁場NMRによる研究;米国立強磁場研究所において超強磁場下(45万ガウス) NMR実験を行い、磁場によって高温超伝導を破壊することに成功し、高温超伝導の背景電子状態を初めて同定した。2.鉄系高温超伝導体の磁性と超伝導に関する研究;2008年に東工大で発見された鉄系高温超伝導体の電子相図が、銅酸化物高温超伝導体と類似したものであり、銅酸化物同様、磁性が鉄系高温超伝導発現に重要な役割を果たしていることを明らかにした。1.銅酸化物高温超伝導体の擬ギャップ基底状態の強磁場NMRによる研究1986年に発見された銅酸化物高温超伝導体の超伝導発現機構は未だ不明である。また、高温超伝導特有の擬ギャップと呼ばれる異常金属相の存在について、その起源や超伝導との関連が実験的に不明である。本研究ではビスマス系高温超伝導体Bi_2Sr_<2-x>La_xCuO_<6+δ>について、強磁場NMR測定から超伝導背景の擬ギャップの電子状態を明らかにした。本研究成果は、NHK岡山放送局、山陽新聞等、各メディアを通じて報道された。2.鉄砒素系化合物高温超伝導体の超伝導発現機構のNMR法による研究鉄砒化物超伝導体は転移温度が55Kの高温超伝導体である。鉄という普通の金属が材料であり、安価な超伝導材料として応用が期待されているが、発現機構は不明である。我々は世界に先駆けてこの超伝導が複数の超伝導ギャップを持ち、かつ超伝導発現に電子相関が深く関与していることを指摘した。3.量子臨界点由来の新奇超伝導現象に関する低温高圧下NMR/NQRによる研究絶対零度における二次相転移点は「量子臨界点」と呼ばれるが、その付近では量子揺らぎによって通常考えられない異常な現象が観測される。我々は低温高圧下NMR/NQRという世界的にも稀な測定技術を用いて量子臨界点近傍で全く新しい超伝導状態が実現していることを示唆する結果を得た。本研究成果は、圧力による超伝導状態の人工的制御に成功したといえ、将来超伝導を応用する上での設計指針になるものである。本研究は電子相関の強い物質系における、量子臨界点と非従来型超伝導の関連を、核磁気共鳴法を用いて調べている。本研究年度は、本研究年度は、2008年に東工大の細野グループによって発見された鉄砒素系超伝導体に注目し、この系の量子臨界点と超伝導について、以下の新しい知見を得た。鉄砒素系超伝導体LaFeAsO_<1-x>F_xにおいて、x=0.030.15という幅広い元素置換量の試料を用いてAs-NQR実験を行った。1.超伝導転移温度As-NQR緩和率(1/T_1)及び交流帯磁率測定から、LaFeAsO_<1-x>F_xの超伝導相図が、これまで信じられてきた超伝導転移温度(T_c)が元素置換によらないものとは異なり、母物質の反強磁性相に近い組成でピークを持つ構造であることがわかった。また、その違いは、F濃度の見積もりに起因するものであり、正確なxの評価が重要であることを示した。2.常伝導状態T_c以上の1/T_1Tの温度依存性は、量子臨界点近傍の反強磁性スピン揺らぎの理論でよく理解でき、Tcが量子臨界点近傍で最大値をとることがわかった。このことは、鉄の持つ磁性が鉄系超伝導体の高T_c超伝導発現に関与していることを示す結果である。3.超伝導状態T_c以下の1/T_1の温度依存性から、この系の超伝導ギャップがフルギャップであることを、NMR実験では初めて明らかにした。以上の結果は今後の鉄系超伝導体の物質開発の指標となると共に、発現機構解明に寄与する重要な結果である。銅酸化物高温超伝導体をはじめとする電子相関が強い系の磁気量子臨界点近傍では、従来のフェルミ液体論では説明できない物理量の温度依存性が観測されている。注目すべきことは、この量子臨界点近傍で電子格子相互作用を媒介とするBCS理論では説明できない非従来型の異方的超伝導が発現することである。本研究では、磁性と関連の深い、電子相関を舞台とした非従来型超伝導発現機構を、世界的にも例の少ない低温高圧下(P<5万気圧、T<300mK)における核磁気共鳴(NMR)/核四重極共鳴(NQR)法及び、世界最強磁場(45T,米国立強磁場研究所)下NMR法による、高温超伝導体の基底状態の研究により明らかにすることを目的とした。平成24年度は本研究期間最終年度に当たり、銅酸化物高温超伝導発現機構解明に繋がる、「基本電子相図解明」に取り組んだ。

本研究期間中に、米国立強磁場研究所において超強磁場下(45T) NMR実験を行い、磁場によって超伝導を破壊することに成功し、絶対零度における高温超伝導の背景電子状態「擬ギャップ基底状態」を初めて同定した。これを踏まえ、平成24年度は、その実験事実から高温超伝導体の基本電子状態に関する理論的考察を行った。具体的には、マサチューセッツ工科大学X.G.Wen教授グループとの共同研究で、理論的観点から、本研究の強磁場NMR実験で得られた擬ギャップ基底状態が、今までにない量子スピン液体状態であることを提唱した。これらの成果は、銅酸化物高温超伝導発現機構の理解を進める上で基本情報として重要であり、岡山大学で開催された超伝導に関する国際シンポジウムの依頼講演に選ばれた。本年度の鉄系超伝導体に関する研究成果は、本研究目的の妥当性、方向性の正しさを証明するものであり、研究目的達成に向け、本研究が順調に進展していると言えるものである。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究はおおむね順調に進展しており、今後もこれまでの成果を生かして研究目的達成を目指すものである。
造血細胞の増殖・分化を制御するクロマチン構造変換の分子機構の解明

平成24年度の研究計画に基づいて,以下の研究を実施した。まず,顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)による好中球分化において必須な役割を果たす転写因子C/EBPαの活性制御におけるATP依存性クロマチン再構成複合体(BRG1/BRM複合体)の機能について解析した。BRG1/BRM複合体の各構成分子とC/EBPαとの相互作用を免疫沈降によって解析した結果,細胞内でC/EBPαがBAF155/170を介してBRG1/BRM複合体と会合することを確認した。また,C/EBPファミリーに属するC/EBPγが好中球前駆細胞においてC/EBPαとヘテロ二量体を形成して標的遺伝子(CCR2遺伝子)のプロモーター領域に結合することを見出した。C/EBPγは転写活性化ドメインを有しておらず,好中球前駆細胞においてC/EBPγを高発現させるとG-CSFによる標的遺伝子の発現誘導が抑制されることから,C/EBPγがC/EBPαの活性を負に制御することが示唆された。今後は,C/EBPγの作用を詳細に解析することが重要であると考えられる。他方,p400/mDominoのコンディショナルノックアウト(CKO)マウスを用いて造血細胞以外でp400/mDominoが機能する組織の解析を試みた。骨髄移植によって造血機能を補完したp400/mDomino-CKOマウスは造血機能の回復によって生存期間の延長が認められたものの、遺伝子欠失後3週間以内には全てのマウスが死滅した。各臓器の障害について解析した結果,肝臓の実質細胞が顕著な障害を受ける可能性を見出した。p400/mDominoが肝細胞の生存や機能の維持に働くことはこれまで報告されておらず,本研究で初めて明らかになった。24年度が最終年度であるため、記入しない。研究計画に基づいて,以下の(1)(3)の研究を実施した。(1)まず,好中球前駆細胞においてBRG1/BRM複合体の主要成分(BRG1,BRM,BAF155,BAF170)が全て発現していることを確認した。各分子の発現量は細胞分化の前後において特に変動しなかった。次いで,これらの分子をヒト293T細胞で発現させてC/EBPαとの相互作用を免疫沈降によって解析した結果,C/EBPαと直接に結合するのはBAF155およびBAFI70であることが示唆された。(2)C/EBPαの翻訳後修飾について検討した結果,G-CSF刺激によってSer21,Thr222/226のリン酸化レベルは変動しないことが分かった。一方,好中球前駆細胞(FDN1.1細胞)において,C/EBPγがC/EBPαと二量体を形成して標的遺伝子プロモーターに結合することを見出した。好中球前駆細胞でC/EBPγを高発現させるとG-CSFによる遺伝子発現が低下することから,C/EBPγがヘテロ二量体形成によってC/EBPαの転写活性化作用を抑制することが示された。一方,C/EBPγをノックダウンした細胞では,G-CSF標的遺伝子の発現動態に明らかな変化は認められなかったが,主要なC/EBPα(42kDa)よりも大きいC/EBPα分子種(約60kDa)の発現レベルが顕著に増加することを見出した。(3)p400/mDominoのクロマチン免疫沈降(ChIP)アッセイ系の検討を行なったが,研究代表者が作製した抗mDomino抗体や市販の抗p400抗体では信頼性の高いChIPアッセイを行なうことが困難であることが分かった。そこで,mDominoに対するモノクローナル抗体を作製した後,ChIPの条件を検討した。G-CSFによる好中球分化にC/EBPγが関与することが示唆されたので,今後,C/EBPγの作用を詳細に解析することが重要である。

骨髄移植によって造血機能を補完したp400/mDomino-CKOマウスは造血機能の回復によって生存期間の延長が認められたものの、遺伝子欠失後3週間以内には全てのマウスが死滅した。各臓器の障害について解析した結果,肝臓の実質細胞が顕著な障害を受ける可能性を見出した。p400/mDominoが肝細胞の生存や機能の維持に働くことはこれまで報告されておらず,本研究で初めて明らかになった。24年度が最終年度であるため、記入しない。『研究実績の概要』で記したように,計画(1)と(2)はおおむね順調に進展した。しかし計画(3)については,当初予定した抗体ではChIPアッセイが難しいことが判明したので,新たにモノクローナル抗体の作製を行なうことになり,計画を完了できなかった。研究計画(1)と(2)については,『研究実績の概要』で記した成果を踏まえ,それらをさらに発展させた研究をH24年度以降に実施していく計画である。研究計画(3)については,H23年度までに作製した複数のモノクローナル抗体を比較検討し,本格的にChIPアッセイを実施できる見込である。
免疫病の分子機構とその修復

本研究班は、平成8年度から平成11年度まで推進された特定領域研究(A)(1)「免疫病の分子機構とその修復」の研究成果をまとめることを目的として構成された。特定研究では免疫制御および免疫寛容獲得の分子機構の解明、免疫病や免疫不全症の分子機構の解明とその修復法の開発を目指し研究を推進したが、(1)免疫異常に関わるレパートリー形成の分子機構、(2)免疫識別の多型性と応答の多様性の分子機構、(3)情報伝達とリンパ球の機能分化、(4)免疫病とその修復、の四つの異なる観点からその研究成果を評価し、「科学研究費補助金特定領域研究(A)(1)研究報告書「免疫病の分子機構とその修復」成果報告書」として公表した。平成8年度発足から平成11年度までの4年間に、本特定領域研究の当初計画以上に研究が進み、多くの成果を挙げて終了することができたこと、免疫病の新しい診断法の確立や免疫制御の分子機構の解明など社会的に大きく貢献できたこと、将来の研究に大きな展望が開けることなどに関し、広く情報を公開し、討議の対照とすることができた。アレルギーや自己免疫疾患、拒絶反応及びGVH病、感染後の重篤疾患など、免疫系が関与する多くの疾患(免疫病)の病態や発症の分子機構は不明なものが多く、現代医学が解決を迫られている難病として残されている。難治あるいは致死性の免疫病の分子機構を解明し、その予防や治療法確立への道を開発することは重要である。本研究は、免疫制御および免疫寛容獲得の分子機構の解明、免疫病や免疫不全症の分子機構の解明とその修復法の開発を目的とする重点研究を推進するにあたり、4つの「計画研究」班の研究評価、研究成果のチェックを行うとともに各研究班が密な連携を保って、相補的に、また相互活性化しながら、研究を推進できるように時宜を得た柔軟な活動をすることを目的とする。(研究成果)1.2回の総括班班会議を行い、全組織の有効な運営を推進した。また、4つの「計画研究」班それぞれの研究の評価を行い、計画に沿って成果が蓄積されていることを確認した。2.2回の全班の合同班会議を開催し、分野を越えて研究の情報交換を行い、討議を中心に交流を深め、共同研究の推進を計った。3.「免疫病の分子機構とその修復」公開シンポジウムを平成9年2月12日に開催し、約120名の参加者の中で11名の計画研究班員の最新の研究成果の報告と討論を行った。4.顕著な研究成果が得られていて、最近独立した研究者に対して支援を行った。本研究班は免疫制御および免疫寛容獲得の分子機構の解明、免疫病や免疫不全症の分子機構の解明とその修復法の開発を目的とする重点研究を推進するために、(1)免疫異常に関わるレパートリー形成の分子機構、(2)免疫識別と応答の多様性の分子機構、(3)情報伝達とリンパ球の機能分化、(4)免疫病とその修復、の四つの「計画研究」班の研究評価を行い、計画にしたがって成果が蓄積されているか否かを厳密にチェックする。四つの研究班が密な連携を保って、相補的に、また相互活性化しながら、研究を推進できるように、時宣を得た柔軟な活動をすることを目的とする。四つの研究班が密な連携を保って、相補的に、また相互活性化しながら、研究を推進する。上記4計画研究班の他に、現在急展開している免疫学の現状を踏まえて、新たに派生してくる独創的・萌芽的研究も育成することを目的としている。本年は2回の研究報告会の際に総括班班会議を行い、四つの計画研究の班員および公募研究班員の研究報告をもとに個々の評価を行い、計画に沿って成果が蓄積されているか否かを厳密にチェックした。また、「免疫病の分子機構」のシンポジウムを開催し、領域分野を超えて研究の情報交換を行い、討論を中心に交流を深め、共同研究を推進した。総括班会議では、将来の研究の推進の方法についても討議した。顕著な研究成果が得られている研究者への積極的な支援をした。

本研究班は、免疫制御の分子機構および免疫病や免疫不全症の分子機構の解明とその修復法の開発を目的とする特定研究を推進するために、(1)免疫異常に関わるレパートリー形成の分子機構、(2)免疫識別と応答の多様性の分子機構、(3)情報伝達とリンパ球の機能分化、(4)免疫病とその修復、の四つの「計画研究」班の研究評価を行い、計画にしたがって成果が蓄積されているか厳密にチェックした。四つの研究班が緊密な連携を保って、相補的に、また相互活性化しながら、研究を推進できるように助言した。上記4計画研究班の他に、現在急展開している免疫学の現状を踏まえて、新たに派生してくる独創的・萌芽的研究も育成するため、班友を研究班に加えた。本年は研究報告会とシンポジウムを別々に開催したが、その際総括班会議を開き、計画研究班員および公募研究班員の研究報告をもとに、個々の研究成果の評価を行い、計画に沿って成果が蓄積されているか評価した。その結果、多くの計画研究は適格な研究方法にそって秀でた研究成果が得られていること、さらに新しい研究方向も芽生えていることを確認した。さらに、顕著な研究成果が得られている研究者への積極的な支援もした。また、「免疫病の分子機構とその修復」の公開シンポジウムを開催し、免疫特定研究の領域を超えて情報交換を行い、共同研究を推進した。本研究班は、免疫制御の分子機構および免疫病や免疫不全症の分子機構の解明とその修復法の開発を目的とする特定研究を推進するために、(1)免疫異常に関わるレパートリー形成の分子機構、(2)免疫識別と応答の多様性の分子機構、(3)情報伝達とリンパ球の機能分化、(4)免疫病とその修復、の四つの「計画研究」班の研究評価を行い、計画にしたがって成果が蓄積されているか厳密にチェックし、それぞれの研究班が緊密な連携を保って相補的に、また相互活性化しながら、研究を推進できるように助言した。本年は研究報告会とシンポジウムをそれぞれ開催したが、その際総括班会議を開き、計画研究班員および公募研究班員の研究報告をもとに、個々の研究成果の評価を行い、計画に沿って成果が蓄積されているか評価した。その結果、多くの計画研究は適格な研究方法にそって進められ秀でた研究成果が得られていること、さらに新しい研究方向も芽生えていることを確認した。また、「免疫病の分子機構とその修復」のニュースレターの発行や公開シンポジウムの開催を通して、免疫特定研究領域内のみならず領域外の研究者とも情報交換を行い、共同研究を推進した。本研究班は、平成8年度から平成11年度まで推進された特定領域研究(A)(1)「免疫病の分子機構とその修復」の研究成果をまとめることを目的として構成された。特定研究では免疫制御および免疫寛容獲得の分子機構の解明、免疫病や免疫不全症の分子機構の解明とその修復法の開発を目指し研究を推進したが、(1)免疫異常に関わるレパートリー形成の分子機構、(2)免疫識別の多型性と応答の多様性の分子機構、(3)情報伝達とリンパ球の機能分化、(4)免疫病とその修復、の四つの異なる観点からその研究成果を評価し、「科学研究費補助金特定領域研究(A)(1)研究報告書「免疫病の分子機構とその修復」成果報告書」として公表した。平成8年度発足から平成11年度までの4年間に、本特定領域研究の当初計画以上に研究が進み、多くの成果を挙げて終了することができたこと、免疫病の新しい診断法の確立や免疫制御の分子機構の解明など社会的に大きく貢献できたこと、将来の研究に大きな展望が開けることなどに関し、広く情報を公開し、討議の対照とすることができた。
グリア細胞アポトーシス発現におけるミトコンドリア蛋白の機能的役割

代表者の所属する研究グループは,グリア細胞の機能解明を通して脳機能を追究する目的で,脳内の主要グリア細胞であるアストロサイトの病態的意義に関して一連の研究を行ってきた.その過程において,インビトロ虚血-再灌流モデルの一つであるCa^<2+>再灌流において,Na^+-Ca^<2+>交換系を介したCa^<2+>過流入より遅発性グリア細胞死が発現することを見いだした(Eur.J.Neurosci.,1996).また,本障害のシグナルカスケードについて,活性酸素産生ならびにカスパーゼ3の活性化が関与するアポトーシスにより進行することを明らかとし(Eur.J.Neurosci.,1999),制御機構について,cGMP-Gキナーゼ系の活性化がミトコンドリアのPTP制御を介して抗アポトーシス作用を発現することを明らかとした(Br.J.Pharmacol.,2001 ; J.Biol.Chem.,2001).さらに,熱ショック蛋白がアポトーシスを抑制すること(Brain Res.,2002),カテプシンDが促進シグナルとして,一方,カテプシンBが抑制シグナルとして機能していることを見いだした(Neurochem,Int.,2003).平成15年度は,神経細胞死発現過程におけるアストロサイトの役割を追求する目的で,アミロイドβ(Aβ)神経毒性モデルを用いて解析を行い,アストロサイトが液性因子を介して神経細胞をサポートすることを明らかとし,さらに,脳機能改善薬T-588が本作用の維持・改善により神経細胞保護作用を発現することを明らかとした(Neurochem.Res.,2004).また平成16年度は,神経脱落疾患におけるミトコンドリアシグナルならびにアポトーシスの役割について追求する目的で,まず,神経細胞におけるAβ毒性の作用機序を検討し,Aβ結合アルコール脱水素酵素および変異型アミロイド前駆蛋白(mAPP)を導入したマウス由来の神経細胞において,ミトコンドリアの機能低下と脆弱性の増大を明らかとした.このミトコンドリア機能の低下は呼吸鎖複合体IVの活性低下と密接に関連しており,ATP産生の低下,活性酸素産生の増加,ミトコンドリアからのシトクロムc遊離およびカスパーゼ3活性増加といった一連のアポトーシスシグナルの活性化をもたらすことを見いだした.さらに,ABADとAβの相互作用を阻害する蛋白質がこれらの障害を抑制することを示した.平成17年度は,ABADによる神経細胞死増強作用に対するグリア細胞の役割ならびにABAD発現に伴うグリア細胞のミトコンドリア機能変化についての検討を計画したが,遺伝子改変マウス個々より培養グリア細胞を調製することが非常に困難であり,本計画については期間内に完了することができなかった.一方,前年度より継続して神経細胞におけるAβ毒性発現機序についての解析を実施し,ミトコンドリア内でのABADとAβの相互作用がアポトーシス発現に重要であることをABADデコイペプチドを用いて示すとともに,その発現機序にPTP形成が関与することを薬理学的に明らかとした.代表者の所属する研究グループは,グリア細胞の機能解明を通して脳機能を追究する目的で,脳内の主要グリア細胞であるアストロサイトの病態的意義に関して一連の研究を行ってきた.その過程において,アストロサイトにおけるNa^+-Ca^<2+>交換系の存在を見いだし(Glia,1994),インビトロ虚血-再灌流モデルの一つであるCa^<2+>再灌流において,本交換系を介したCa^<2+>過流入より遅発性グリア細胞死が発現することを見いだした(Eur.J.Neurosci.,1996).また,本障害のシグナルカスケードについて,活性酸素産生ならびにカスパーゼ3の活性化が関与するアポトーシスにより進行することを明らかとし(Eur.J.Neurosci.,1999),制御機構について,cGMP-Gキナーゼ系の活性化がミトコンドリアのPTP制御を介して抗アポトーシス作用を発現することを明らかとした(Br.J.Pharmacol.,2001;J.Biol.Chem.,2001).さらに,熱ショック蛋白がアポトーシスを抑制すること(Brain Res.,2002),カテプシンDが促進シグナルとして,一方,カテプシンBが抑制シグナルとして機能していることを見いだした(Neurochem.Int.,2003).本年度は,ミトコンドリアシグナルとの関連より,アストロサイトのアポトーシスにおけるNOの保護効果についてMAPキナーゼとの関連より検討した.また,アストロサイトのアポトーシスにおけるプロテアソームおよび細胞周期調節因子の役割についても検討した.さらに,神経細胞死発現過程におけるアストロサイトの役割を追求する目的で,アミロイドβ(Aβ)神経毒性モデルを用いて解析を行った.NOの細胞保護作用に関しては,cGMP/G-キナーゼ系とは独立してMAPキナーゼ系が関与していることを明らかにした.プロテアソームおよび細胞周期調節因子の役割については,プロテアソーム,cdc2/サイクリンBおよびCDK5の関与は少なくCDK1が関与する可能性を見いだした.神経細胞死発現過程における役割については,アストロサイトが液性因子を介して神経細胞をサポートすることを明らかとし,さらに,脳機能改善薬T-588が本作用の維持・改善により神経細胞保護作用を発現することを示した.代表者の所属する研究グループは,グリア細胞の機能解明を通して脳機能を追究する目的で,脳内の主要グリア細胞であるアストロサイトの病態的意義に関して一連の研究を行ってきた.その過程において,インビトロ虚血-再灌流モデルの一つであるCa^<2+>再灌流において,Na^+-Ca^<2+>

交換系を介したCa^<2+>過流入より遅発性グリア細胞死が発現することを見いだした(Eur.J.Neurosci.,1996).また,本障害のシグナルカスケードについて,活性酸素産生ならびにカスパーゼ3の活性化が関与するアポトーシスにより進行することを明らかとし(Eur.J.Neurosci.,1999),制御機構について,cGMP-Gキナーゼ系の活性化がミトコンドリアのPTP制御を介して抗アポトーシス作用を発現することを明らかとした(Br.J.Pharmacol.,2001; J.Biol.Chem.,2001).さらに,熱ショック蛋白がアポトーシスを抑制すること(Brain Res.,2002),カテプシンDが促進シグナルとして,一方,カテプシンBが抑制シグナルとして機能していることを見いだした(Neurochem.Int.,2003).昨年度は,神経細胞死発現過程におけるアストロサイトの役割を追求する目的で,アミロイドβ(Aβ)神経毒性モデルを用いて解析を行い,アストロサイトが液性因子を介して神経細胞をサポートすることを明らかとし,さらに,脳機能改善薬T-588が本作用の維持・改善により神経細胞保護作用を発現することを明らかとした(Neurochem.Res.,2004).本年度は,神経脱落疾患におけるミトコンドリアシグナルならびにアポトーシスの役割について追求する目的で,まず,神経細胞におけるAβ毒性の作用機序を検討した.その結果,Aβ結合アルコール脱水素酵素および変異型アミロイド前駆蛋白(mAPP)を導入したマウス由来の神経細胞において,ミトコンドリアの機能低下と脆弱性の増大を明らかとした.このミトコンドリア機能の低下は呼吸鎖複合体IVの活性低下と密接に関連しており,ATP産生の低下,活性酸素産生の増加,ミトコンドリアからのシトクロムc遊離およびカスパーゼ3活性増加といった一連のアポトーシスシグナルの活性化をもたらすことを見いだした.さらに,ABADとAβの相互作用を阻害する蛋白質がこれらの障害を抑制することを示した.今後は,本神経細胞死発現時におけるグリア細胞のミトコンドリア機能変化およびその役割を検討する.代表者の所属する研究グループは,グリア細胞の機能解明を通して脳機能を追究する目的で,脳内の主要グリア細胞であるアストロサイトの病態的意義に関して一連の研究を行ってきた.その過程において,インビトロ虚血-再灌流モデルの一つであるCa^<2+>再灌流において,Na^+-Ca^<2+>交換系を介したCa^<2+>過流入より遅発性グリア細胞死が発現することを見いだした(Eur.J.Neurosci.,1996).また,本障害のシグナルカスケードについて,活性酸素産生ならびにカスパーゼ3の活性化が関与するアポトーシスにより進行することを明らかとし(Eur.J.Neurosci.,1999),制御機構について,cGMP-Gキナーゼ系の活性化がミトコンドリアのPTP制御を介して抗アポトーシス作用を発現することを明らかとした(Br.J.Pharmacol.,2001 ; J.Biol.Chem.,2001).
ノンコーディングRNAネオタクソノミの実現を加速する国際活動支援

本年度も各国際活動支援班員が、それぞれの国際活動(国際共同研究、海外研究者の訪問、海外著名研究者の招聘など)を精力的に展開し、その結果数多くの国際共著論文の発表などの実質的な活動成果をあげることができた。代表的な活動内容は、以下の通りである。まず領域代表の廣瀬は、昨年に引き続き核内構造体の微細構造の電子顕微鏡観察、RNP相互作用解析をフランスCNRSと西オーストラリア大、イギリスのクリック研究所との共同研究を継続し、Mol Cellをはじめ5報の国際共著論文を発表した。中川は、lncRNA KOマウスを用いた機能解析研究を米国マウントサイナイ、オーガスタ大などとの共同研究で実施し、PNAS誌を含む6本の国際共著論文発表に至った。また浅原は米国スクリプス研究所との国際共同研究を継続し2報の国際共著論文を発表した。この他の班員も継続して欧米、中国との国際共同研究を継続し研究発展に努めた。一方で、領域班員及び関連若手研究者の海外研究機関への短期滞在の支援も実施し計5名を米国テキサス大学、イスラエルワイズマン研究所などの海外研究機関に派遣し、国際共同研究のより一層の推進をサポートした。この他に、本領域主催の国際ミーティング(JAJ2018)に合わせてオーストラリアのRNA研究者20名を招聘し、共同研究に関する直接的なディスカッションの場を設けることによって国際共同研究の推進を後押しした。さらに当該研究分野の海外著名研究者をコロラド大学、マックスプランク研究所、カリフォルニア大学などから招聘した。27年度は国際活動支援班として活動期間が限られており、実際の活動実施よりもむしろ次年度以降に活動を活発に遂行させるための共同研究先との交渉や新たな共同研究先の模索のために活動した。その結果、次年度に向けて国際共同研究先との相互交流・若手研究者の短期滞在の計画が複数すすんでおり、次年度実施できる状況にある。また複数のノンコーディングRNAの遺伝子改変動物を海外研究者に分与し、未だ例の少ない個体レベルのノンコーディングRNAの機能解析を推進する国際共同研究の準備も複数の研究者との間で進んでおり、次年度本格的に開始できる状態にまで漕ぎ着けている。一方そんな中で、領域代表者の廣瀬は、アメリカにおけるノンコーディングRNA研究の中心的研究機関の一つであるテキサス大学サウスウェスタンメディカルセンターを訪問し、同センターの多くのノンコーディングRNA研究者と面談・議論を行い、本領域の活動内容の啓蒙を行うと同時に、国際共同研究の可能性を模索する活動を行った。初年度の限られた期間内でもアメリカの関連研究機関を訪問する機会を作ることができた他、次年度以降に研究者の相互訪問の機会も含めて、複数の海外研究者との国際共同研究を遂行する体制を整備することができたため、順調に進展していると判断できる。本年度は各国際活動支援班員が、それぞれの国際活動を精力的に展開し、その結果数多くの国際共著論文の発表をはじめ多彩な活動成果を上げることができた。以下に主な活動を紹介する。領域代表の廣瀬は、arcRNAによって形成される核内構造体微細構造の電子顕微鏡観察をフランスCNRSとの共同研究で実施、またarcRNA-タンパク質相互作用解析をオーストラリアの西オーストラリア大との共同研究で実施した(論文執筆中)。またサウジアラビアのKAUSTとの共同研究でarcRNAとクロマチン相互作用のゲノムワイドな解析を実施した。中川は、arcRNAのKOマウスを米国、ベルギー、カナダ、ドイツなど7つの国際共同研究先に分与、また必要なサンプル採取を実施し、様々な生理条件でのarcRNA機能解析の共同研究を行なった。鈴木は、米国、ポーランド、中国など6カ国の共同研究者とRNA修飾に関する共同研究を実施した。影山はフランス、アメリカの2研究者とショウジョウバエlncRNAに関する共同研究を行なった。浅原は、米国、英国の6研究者とmiRNA標的に関する共同研究を実施した。このほかに、廣瀬、泊、浅原及びその関連研究者が、9箇所の海外共同研究先を訪問して直接共同研究打ち合わせ、または研究室に短期滞在して実験技術の習得を行った。一方で6名の海外共同研究者を班員研究室に招聘して研究打ち合わせを行ったり、研究室への短期滞在による実験技術習得の場を提供した。こうした活動を通して17報もの国際共同研究論文を発表するに至った。各国際活動支援班員が、精力的に国際活動を行い、数多くの国際共著論文に結びついたことは予想以上の成果であると言える。また領域関連の若手研究者を海外研究者に短期滞在する機会を与えたり、逆に海外共同研究室の若手研究者を班員研究室に滞在してもらい技術習得する場を複数件設けることができたことは、実質的な国際活動として重要な成果であると考えられる。上記の実績の中には、年度途中で計画実現された案件も複数あるため、当初の計画以上の進展と評価することができる。具体的な活動内容は、以下の通りである。まず領域代表の廣瀬は、昨年に引き続き核内構造体の微細構造の電子顕微鏡観察、RNP相互作用解析をフランスCNRSと西オーストラリア大、イギリスのクリック研究所との共同研究を継続し、実質的な成果を得た(キーストーン会議招待講演、論文2報リバイス中)。

中川は、lncRNA KOマウスを用いた機能解析研究を、米国スタンフォード大、テキサス大、ドイツDZHKとの共同研究で実施し、Genes & Dev誌を含む2本の論文発表に至った。さらに鈴木は、ドイツIBM、中国浙江大、エストニア・タルツ大との共同研究を行い2本の原著論文に発表した。泊は、カナダ、スイスの先導的研究者を訪問して積極的な国際交流を図り、さらに1本の国際共同論文を発表した。影山は米国ノースウェスタン大、フランス・トゥールーズ大との共同研究を、また浅原は米国スクリプス研究所との国際共同研究を継続した。領域班員及び関連若手研究者の海外研究機関への短期滞在の支援も実施し計4名を米国カリフォルニア大学、テキサス大学、アインシュタイン大学、西オーストラリア大学に派遣し、国際共同研究のより一層の推進をサポートした。この他に、当該研究分野の海外著名研究者をロックフェラー大学から招聘した。各国際活動支援班員が、精力的に国際活動を行い、質の高い国際共著論文を数多く発表できたことは予想以上の成果と考えられる。特に領域代表者が本領域発足以来継続している西オーストラリア大との共同研究は、国際的にも高く評価され、一流の総説誌であるTrends in Biochem誌にarcRNAに関する共著総説を発表したことは、本領域発の研究が生命科学のトレンドの一つとして認められたことを示すもので高く評価できる。また中川が世界各国の研究者に分与しているlncRNA KOマウスを用いた成果が、数々の論文に結びつきつつあり、本領域の国際活動成果として強調すべきものである。また今年度も、班員及び若手研究者の海外研究機関への訪問、一方で海外著名研究者の招聘活動も活発に行われ、実質的な国際交流が行われ、本領域の研究成果を世界に向けて発信する機会となった点も高く評価できる。本年度も各国際活動支援班員が、それぞれの国際活動(国際共同研究、海外研究者の訪問、海外著名研究者の招聘など)を精力的に展開し、その結果数多くの国際共著論文の発表などの実質的な活動成果をあげることができた。代表的な活動内容は、以下の通りである。まず領域代表の廣瀬は、昨年に引き続き核内構造体の微細構造の電子顕微鏡観察、RNP相互作用解析をフランスCNRSと西オーストラリア大、イギリスのクリック研究所との共同研究を継続し、Mol Cellをはじめ5報の国際共著論文を発表した。中川は、lncRNA KOマウスを用いた機能解析研究を米国マウントサイナイ、オーガスタ大などとの共同研究で実施し、PNAS誌を含む6本の国際共著論文発表に至った。また浅原は米国スクリプス研究所との国際共同研究を継続し2報の国際共著論文を発表した。この他の班員も継続して欧米、中国との国際共同研究を継続し研究発展に努めた。一方で、領域班員及び関連若手研究者の海外研究機関への短期滞在の支援も実施し計5名を米国テキサス大学、イスラエルワイズマン研究所などの海外研究機関に派遣し、国際共同研究のより一層の推進をサポートした。この他に、本領域主催の国際ミーティング(JAJ2018)に合わせてオーストラリアのRNA研究者20名を招聘し、共同研究に関する直接的なディスカッションの場を設けることによって国際共同研究の推進を後押しした。