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ＰＩ３Ｋ／ＨＤＡＣ２重阻害作用を有する新規がん分子標的薬の探索と最適化

PI3K/HDAC2重阻害剤作用を有する新規FK228類縁体を合成し、最適化のための新規FK228類縁体とPI3K触媒サブユニットp100αとのドッキングシミュレーションと、機能・活性相関のためのPI3K阻害活性の評価により、PI3K阻害活性がFK228や類縁体FK-A5より強い新規類縁体FK-A11を合成した。FK-A11は強いアポトーシス誘導能と細胞内シグナル伝達系の阻害作用を有し、前立腺癌や大腸癌(とりわけKRAS変異を有する大腸癌)にも効果があること、in vivoマウスモデルで抗腫瘍効果、in vitroでPan-PI3K阻害薬であること、ATP競合的阻害薬であることを明らかにした。本研究はロミデプシン(FK228)の新規類縁体がPI3K/HDAC2重阻害活性を持つことを発見したことに始まる。本研究の目的はPI3K/HDAC2重阻害活性剤の創薬を目指し、ロミデプシン(FK228)の新規類縁体に関して、(1)PI3K/HDAC2重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズムを明らかにすること、(2)抗腫瘍スペククトルを明らかにすること、(3)PI3K阻害活性がより強い新規化合物を新規に合成することである。平成24年度は、新規FK228類縁体を合成し、機能・活性相関と最適化のためのドッキングシミュレーションにより新規FK228類縁体とp100結合を予測し、PI3K阻害活性の評価により、より阻害活性の強い化合物の探索を行った。その結果、FK228よりもPI3K阻害活性の強い複数の化合物の合成に成功した。PI3K/HDAC2重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズム解明に関する研究に関しては、これらの強いPI3K阻害活性を有するFK228の新規類縁体が強いアポトーシス誘導能と細胞内シグナル伝達系の阻害作用を有することを明らかにし、PI3K活性と抗腫瘍効果が相関する可能性を強く示唆する知見を得た。現在、PI3K/AKT経路を含むEGFRシグナル伝達経路に様々な遺伝子変異ステータスを有する大腸癌細胞パネルを用いて抗腫瘍スペククトルを明らかにし、耐性因子を探索する研究を行っている。酵母PI3K機能スクリーニング系による化合物ライブラリーからのPI3K阻害剤の探索研究から偶然発見したHDAC阻害剤のロミデプシン(FK228)とその類縁体について、これらがPI3K/HDAC2重阻害剤であることを発見した。そこで平成25年度はPI3K/HDAC2重阻害剤の創薬を目指し、1.既合成または新規合成のFK228類縁体について、PI3K/HDAC2重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズムが有効であるがん細胞側の特徴を明らかにする研究に取り組んだ。その結果、前立腺癌や大腸癌に効果があること、とりわけ市販の分子標的薬が不応のKRAS変異を有する大腸癌細胞にも効果があることが明らかになった。2.耐性因子を探索する研究として、耐性細胞株の樹立やPI3K/AKT経路の遺伝子変異探索に取り組んだ。FK228類縁体の耐性機序を明らかにするために、より耐性度の高い耐性株の作成に取り組んだ。また、耐性機構に関与する可能性があるp110αをコードする遺伝子PIC3CAをはじめ、PI3K/AKT経路の変異解析を行った。3.より阻害活性の高い新規化合物を合成し創薬に向けての最適化に関する研究に取り組んだ。平成25年度と同様に、標的タンパクと化合物の構造活性相関の解析により、PI3K阻害活性がFK228や類縁体A5より強い新規類縁体A11を合成した。また、in vivoの抗腫瘍効果をマウスモデルで検証するためのFK228や類縁体A5およびA11を合成した。4.in vivoの抗腫瘍効果をマウスモデル(前立腺癌細胞と大腸癌細胞を移植)で抗腫瘍効果を確認した。(西條、李)。そこで平成26年度はPI3K/HDAC2重阻害剤の創薬を目指し、1.平成25年度に引き続いて、既合成または新規合成のFK228類縁体について、PI3K/HDAC2重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズムが有効であるがん細胞側の特徴を明らかにする研究に取り組んだ。その結果、前立腺癌、大腸癌、肉腫に効果があること、とりわけ市販の分子標的薬が不応のKRAS変異を有する大腸癌細胞にも効果を明らかにした。2.平成25年度に引き続いて、耐性因子を探索する研究として、耐性細胞株の樹立やPI3K/AKT経路の遺伝子変異探索に取り組んだ。

FK228類縁体の耐性機序を明らかにするために、より耐性度の高い耐性株の作成に取り組んだ。また、耐性機構に関与する可能性があるp110αをコードする遺伝子PIC3CAをはじめ、PI3K/AKT経路の変異解析を行った。3.平成25年度に合成したPI3K阻害活性の高い新規化合物FK-A11について、in vivoの抗腫瘍効果をマウスモデル(前立腺癌細胞と大腸癌細胞を移植)で抗腫瘍効果を確認した。26年度が最終年度であるため、記入しない。臨床腫瘍学26年度が最終年度であるため、記入しない。in vitroでよりPI3K阻害活性が強く、かつがん細胞でアポトーシス誘導能が強いFK228の新規類縁体に成功し、現在、予定よりも早くマウスによる抗腫瘍効果を調べる動物実験計画承認まで達成したが、薬剤耐-生細胞の樹立までには至らなかった。1.既合成または新規合成のFK228類縁体について、PI3K/HDAC2重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズムが有効であるがん細胞側の特徴を明らかにする研究に取り組んだ。その結果、新知見として市販の分子標的薬が不応のKRAS変異を有する大腸癌細胞にも効果があることを明らかにした。2.耐性因子を探索する研究として、耐性細胞株の樹立やPI3K/AKT経路の遺伝子変異探索に取り組んだ。FK228類縁体の耐性機序を明らかにするために、耐性細胞の樹立を試みたが耐性度の点で満足できる細胞は得られなかった。しかし、当初の計画どおり既存の細胞の耐性機構に関与する可能性があるp110αをコードする遺伝子PIC3CAをはじめ、PI3K/AKT経路の変異解析により耐性機構の解析研究は前進した。3.より阻害活性の高い新規化合物を合成し創薬に向けての最適化に関する研究に取り組んだ。その結果、PI3K阻害活性がFK228や類縁体A5より強い新規類縁体A11を合成に成功した。4.計画どおり、in vivoの抗腫瘍効果をマウスモデル(前立腺癌細胞と大腸癌細胞を移植)で確認できた。(西條、李)。本研究では計画より早く新規類縁体に成功したため、予定を一部変更してマウスによる抗腫瘍効果を調べる動物実験に着手する。平成26年度(最終年度)は、当初の研究目的である1.PI3K/HDAC2重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズムを明らかにする。2.抗腫瘍スペククトルを明らかにし、耐性因子を探索する。3.PI3K阻害活性がより強い新規化合物を新規に合成し、最適化する。の3つをより明確にする。とりわけ、作用メカニズムの解明、細胞株を用いた耐性(または感受性)因子の解析、新規類縁体の合成とそのin vitro(マウスモデル)での抗腫瘍効果の確認について平成25年度同様に研究を推進する。また、平成26年度は本研究で得られたPI3K阻害活性がFK228や類縁体A5より強い新規類縁体A11に関しては、非臨床試験に発展させるための文部科学省橋渡し研究加速ネットワークプログラム・シーズBに採択されたため、この研究費によって創薬に向けて化合物の規格決定や毒性試験に発展的に取り組む。平成27年度以降は、非臨床試験の完成と企業への導出または産学共同研究に発展させる予定である。次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成25年度請求額とあわせ、平成25年度の研究遂行に使用する予定である。
高速電子を含むダブルレイヤー形成過程の解明

プラズマと壁との境界の研究は、制御核融やオーロラの加速機構の基礎研究として重要視されている。ここでは特に非平衡状態である2電子温度プラズマ中の陰極壁近傍の電位形成に注目している。2電子温度プラズマ中では陰極近傍で局所的な電位ギャップが生じ、従来の陰極前面に形成されるダブルレイヤーとは異なる無電流ダブルレイヤーが形成される。この研究は2電子温度プラズマ中での無ブルレイヤーの形成過程を調べることを目的としている。この研究の特徴は、我々が考案したLaB_6ホロー陰極放電管を用いており、放電状態がグロー遷移領域をへてアークまで安定に生成することができる。この遷移領域は、陰極シース電圧が高く熱電子放出効果があるため、2電子温度プラズマを生成するのに適した状態である。この状態で放電管内部のガス圧力を低下させると、2電子温度プラズマを生成することが可能になり、陰極前面に無電流ダブルレイヤーが形成することができると考えている。今年度は、LaB_6ホロー陰極放電管の陰極径方向からエミッシブプローブおよびLamgmuirプローブを挿入し陰極近傍の電位分布および電子の速度分布関数f_e(υ)を求め、無電流ダブルレイヤーを形成過程を明らかにすることである。放電電流1.0A、ガス圧力0.08Torrにおいて6eV程度の高速電子を有する2電子温度プラズマが生成され、そのとき陰極近傍で5-6V程度の急激な電位ギャップを確認した。このように2電子温度プラズマの高速成分のエネルギーが電位ギャップ差にほぼ対応しており、無電流ダブルレイヤー形成されていると考えられる。壁近傍の電位形成の状態はプラズマの安定性に大きく影響すると考えられる。特に高速電子を含むプラズマでは、陰極表面およびその近傍においてダブルレイヤーが形成される。この研究はダブルレイヤー形成過程における陰極壁からの高速電子の影響を調べることを目的としている。ここでは新しく考案したLaB_6ホロー陰極放電管を用い、放電特性がグローからアークに移行する遷移領域に着目した。この遷移領域は陰極シース電圧が高く熱電子放出効果があるため、高速電子を含むダブルレイヤー形成過程の初期過程である。またガス圧力を変化させることにより高速電子を容易に生成することができる。平成4年度では、当初計画した研究目的、研究計画に従って研究を遂行中である。また物理現象をより正確に調べるため、イオンのエネルギー分析および電子の速度分布関数の2つの計測において測定システムの改良を行った。以下に平成4年までの研究計過について記述する。1.ダブルレイヤー形成過程において、より安定な放電特性を得るため新しくLaB_6ホロー陰極放電管を設計・製作した。2.プローブ測定から得られる電子の速度分布の高速成分の影響をより正確に調べるため、2成分を含むプラズマの計測処理システムを開発した。また新しいモジュレイション・ドメインアナライザーを購入し振動測定系を確立した。3.イオン電流(ボーム電流)測定装置を製作した。さらにイオンのエネルギー分布測定をより正確にするため、ファラディーカップから静電アナライザーに変更し、その設計・製作及び調整を行った。4.グロー・アーク遷移領域においてLaB_6ホロー陰極放電管の軸方向と径方向のプローブ測定を行った結果、高速成分の影響が異なることを明らかにした。

この遷移領域は、陰極シース電圧が高く熱電子放出効果があるため、2電子温度プラズマを生成するのに適した状態である。この状態で放電管内部のガス圧力を低下させると、2電子温度プラズマを生成することが可能になり、陰極前面に無電流ダブルレイヤーが形成することができると考えれいる。今年度は、LaB_6ホロー陰極放電管の陰極径方向からエミッシブプローブおよびLamgmuirプローブを挿入し陰極近傍の電位分布および電子の速度分布関数f_e(upsiron)を求め、無電流ダブルレイヤーを形成過程を明らかにすることである。放電電流1.0A、ガス圧力0.08Torrにおいて6eV程度の高速電子を有する2電子温度プラズマが生成され、そのとき陰極近傍で5-6V程度の急激な電位ギャップを確認した。このように2電子温度プラズマの高速成分のエネルギーが電位ギャップ差にほぼ対応しており、無電流ダブルレイヤー形成されていると考えられる。
紫外線曝露におけるサイトカインの表皮ケラチノサイトの分化に与える影響

日光角化症5例について、AMex固定標本を作製し、種々の抗ケラチン抗体と抗IL1a、抗体IL6抗体を用いて免疫組織学的検討を加えた。その結果、日光角化症の病変部の表皮細胞においては、正常表皮と比較して、増殖型ケラチンである、K6、16、17の発現が強い傾向がみられた。特に組織学的に角質増殖型あるいは皮角様を呈した3例については、特にこれら増殖型ケラチンの発現とともに、IL1a、IL6のサイトカインも強く発現していた。同時に、日光角化症について2次元電気泳動により、ケラチンの発現について検討を加えた。その結果は、先に述べた増殖型のケラチンの発現が、蛋白レベルでも証明された。K16とK17の発現に違いがあるかどうかについて、毛包系腫瘍をコントロールにして検討したが、K16とK17の発現はほぼ均等であり、毛包系腫瘍にみられた、K17の発現がK16のそれよりも優位であるという所見は得られず、日光角化症が表皮系の腫瘍であることが示唆された。長期間日光曝露を受けた皮膚については、全身性白皮症の79歳女性患者より得られた、左前腕皮膚をもとに検討を加えた。組織学的には、表皮の萎縮、真皮上層の著名な日光変性が認められた。IL1a、IL6による免疫組織学的検討では、IL1aの強い染色が認められたに対し、IL6の発現は弱いという所見が得られた。
九州・沖縄地区における精索捻転の実態調査

【目的】精巣捻転は緊急性を要する疾患であるが鑑別すべき疾患も多く、迅速かつ正確な判断が求められる。そこで九州泌尿器科共同研究にて、多施設での現状を調査した。【方法】1998年1月1日より1999年12月31日までの2年間に九州・沖縄地方にて集計された精巣捻転症67名を対象とした。【結果】年齢は036歳で1213歳に発症のピークを認めた。患側は左(44)、右(22)、両側(1)であった。発症時刻は午後16時までの間で減少したが、その他はほぼ均等に発症していた。受診までの時間は12時間の間が多かった。前医を経由せずに直接来院した場合には、発症後2時間以内に受診した例が多かったが、前医を経由した場合には、3時間以上を経過している例が多かった。37°C以上の発熱は(15/67)でみとめた。精巣部痛以外に消化器症状を認めた(腹痛28、悪心10、嘔吐11)。Prehn's signは精巣を持ち上げても痛みに変化のない場合が多かった(34/48)。精巣挙筋反射は患側で消失し(12/17)、精巣の位置は挙上していた(40/54)。精巣の回転方向は内旋(31/51)、外旋(15/51)、捻転なし(5/51)であった。用手整復の成功は(9/21)であり、このうち手術時の所見より受診時の回転方向が確認できた7名中全例が内旋していた。捻転の形式は漿膜外(2/67)、漿膜内(48/67)、不明(17/67)であった。回転角度は360度以内が多かったが720度以上回転している場合も認められた。手術は精巣固定術(47/67)、摘出術(18/67)、不明(2/67)であった。精巣固定術では発症より6時間以内が多かったが、摘出術では10時間以上経過していた。対側の精巣には捻転しやすい形状が認められた(6/30)。
正木直彦の人的ネットワークと美術鑑賞大衆化の研究―新出の正木直彦資料を中心に

正木直彦(18621940年)は、20世紀前半の日本で活躍した美術行政家で、日本近代美術史上の最重要人物の一人である。本研究の目的は、正木が築いた人的ネットワークを解明することで、正木が美術鑑賞の大衆化に果たした役割を明らかにすることである。研究期間中には、正木が当時のニューメディアと、そこでの人的ネットワークを利用し、美術を美術外の大衆社会にむけて開き、20世紀後半から現在までの日本の美術制度の原型を、構想・構築・実現させようとしていたことを明らかにした。本研究の目的は、新出の「正木直彦資料」(東京芸術大学大学美術館蔵)を中心に史料調査を行ない、正木が築いた1.人的ネットワークを解明することで、正木が2.美術鑑賞の大衆化に果たした役割を明らかにすることである。前者の1.人的ネットワークの解明は、(1)関係人物索引の作成と、(2)「正木直彦資料」などのデジタルアーカイブにより行なう計画である。このうち(1)関係人物索引の作成では、正木の著書『十三松堂日記』と『回顧七十年』の、遺漏の無い人物索引を横断的に作成する。『十三松堂日記』は、1908年から40年までの正木の業務日誌、『回顧七十年』は正木の回想録である。どちらも広範な領域の関係人物が膨大に登場し、正木研究の基礎資料となる。しかしこの2著は、人物索引が不備、または付されていない。2著と、さらに「正木直彦資料」について、新たに完全な人物索引を作成することができれば、正木という人物を、美術界内・外の人的ネットワークとともに分析できる資料環境が整備できる。そこで本年度は、『十三松堂日記』『回顧七十年』を総覧し、両著の文中から人物名を網羅的に抽出する作業を行なった。この作業により、正木の人的ネットワークには、当時のメディア関係者が多く含まれることが、具体的に明らかになった。既存の正木直彦像は、美術界内部の利害対立を調整した、穏健な調停者というイメージが強い。しかし本年度の調査により、既存のものとは別の、新しい正木直彦像を想定することができた。つまり、出版・新聞・ラジオなど、当時のメディアを意識的に利用することで、美術を美術外の大衆社会にむけて開き、20世紀後半から現在までの日本の美術のシステムの原型を、構想・構築・実現させた革新者という、新しい正木直彦像である。本年度はまず、前者の1.人的ネットワークの解明のために、前年度から継続して、関係人物索引の作成を行なった。そして正木の著書『十三松堂日記』と『回顧七十年』の、全頁を対象とした人物索引を完成させた。この人物索引は、本研究以外にも大きな貢献ができると考え、他研究者も参照できるよう、WEB公開を試みた。とくに『十三松堂日記』は、既刊の刊本に付された人物索引が、著しい不備のため実用に耐えない。本研究が完成させた人物索引は、正木を通じた人物情報調査の環境整備という点で、日本近代美術史研究全般にも貢献できると考える。そのうえで本年度は、上述の索引から判明する正木の人的ネットワークと、「正木直彦資料」、「財産税の美術に及ぼす影響」などの正木の著作から、正木が2.美術鑑賞の大衆化に果たした役割を、具体的に考察した。明らかになったのは、正木が当時のメディア界の諸人物と築いた関係をもとに、出版・新聞・ラジオなどの各メディアを意識的に利用することで、美術鑑賞の機会を大衆社会へ開くためのシステムを、構想・構築・実現させようとしたことである。とりわけ本年度は、これについて次の2点を重点的に検証できた。第1に、正木の美術鑑賞大衆化のヴィジョンが、円本美術全集、ラジオの美術番組、サブカルチャーの美術史物語、古美術観光、デパートの古美術展など、当時の美術鑑賞大衆化のための諸制度の成熟と、同期しつつ構築されていたことである。くわえて第2に、商業出版社からの円本美術全集の監修依頼や、観光行政での委員としての登用など、それらの諸制度の側からも、正木という人物が必要とされていたことも検証できた。26年度が最終年度であるため、記入しない。芸術学26年度が最終年度であるため、記入しない。

本研究では、1.人的ネットワークの解明のうち、(1)関係人物索引の作成で、正木の業務日誌『十三松堂日記』、回想録『回顧七十年』の完全な人物索引を作成する計画である。『十三松堂日記』は1908年から1940年までの正木の業務日誌で、中央公論社より1965年から1966年に、全4巻1689頁の刊本が刊行されている。『回顧七十年』は1937年に学校美術出版部から刊行され、総頁数は全418頁である。本年度は、これらの本文を総覧、人物名をマークし、それらとそれらの登場頁をデータ化して、索引を作成する作業に着手した。本年度後半だけで、『十三松堂日記』2巻分と『回顧七十年』全編の作業を行なうことができ、当初の見込み以上の進捗を達成できている。同時に、『十三松堂日記』の原本についても、所在を確認する作業を進行させることができた。また、当初の計画では主に翌年度に行なう予定であった、2.美術鑑賞の大衆化に果たした役割を明らかにする作業を、下準備のみ、本年度に前倒して着手した。とくに20世紀前半の日本におけるメディア状況と大衆社会化、消費社会化の状況について、最新の研究と参考文献を総括的に確認することができた。これにより、正木による美術鑑賞大衆化の前提となった、当時の日本の社会状況を把握することができた。翌年度の作業は、大幅に効率化することが可能と見込まれる。ただし一方で、1.人的ネットワークの解明のうち、(2)「正木直彦資料」などのデジタルアーカイブについては、当初の予定よりも若干、進捗が遅れている。しかし平成26年度5月から本格的な作業に入る予定で、当初の研究計画自体を余裕をもって構成していたこともあり、進捗の遅れは想定内のものともいえる。まず1.人的ネットワークの解明のうち、(1)関係人物索引の作成では、継続して『十三松堂日記』『回顧七十年』の人物索引作成を行なう。さらに、同時進行して構築を進める「正木直彦資料」のデジタルアーカイブについても人物索引の作成を行なう。そのうえで、『十三松堂日記』『回顧七十年』「正木直彦資料」の3つの人物索引を横断的に統合する。作業進行が停滞する場合は、『十三松堂日記』『回顧七十年』の索引作成を優先し、作業は9月まで行なう。完成した人物索引のうち、『十三松堂日記』『回顧七十年』の2著の索引は、WEB上で公開する。これにより、日本近代美術史研究に取り組む全ての研究者が、正木を通じた人物情報調査を行なえるようにする。(2)「正木直彦資料」などのデジタルアーカイブは、平成26年度5月から本格的な作業に着手する。具体的には、東京芸術大学大学美術館が受け入れた新出の「正木直彦資料」317点と、同館が所蔵する他の正木直彦関連資料を、あわせてデジタルアーカイブする。資料には写真や遺品・愛用品なども含まれるが、人的ネットワークの解明のために直接的に重要である書簡類から、優先して作業を進める。作業は、東京芸術大学大学美術館から受けたレクチャーに従い、同館の指示と方針に従って、資料のデジタル画像撮影を行なう。画像のデータ形式、解像度なども同館の方針に従う。そのうえで、2.正木が美術鑑賞の大衆化に果たした役割を明らかにする。応募者はこれまでの研究で、正木は美術界内外にわたる人脈を駆使し、出版・新聞・ラジオなどのマスメディアに計画的に美術を露出させ、意識的に美術鑑賞の大衆化を実現させようとしていたと見込んでいる。今後はこの見込みを論証していく。これを完全に論証することができなかったとしても、正木とマスメディア関係者との人脈や、正木が持っていた美術鑑賞大衆化へのビジョンは、先行する研究がなく、新知見として提示できる。
市場不均衡モデルによる分譲マンション需給構造と供給業者の棲分行動の解析

本研究では首都圏の地価高騰の影響を強く受けた福岡市を対象に、住宅経済の視点からマンション市場の構造変動を明らかにした。得られた知見は以下の通りである。1.マンション供給が開始された昭和43年から平成6年(27年間)にかけてのマンション供給動向は9期に区分され、マクロには景気変動や大都市圏のマンションブームの影響が大きいが、前年の販売率が新規供給戸数を規定する傾向にある事が示された。2.供給定着期(昭和5461年)では標準世帯向けタイプを主とし都心周辺地域に立地していたが、バブル経済の波及による供給急増期(昭和62年平成2年)ではワンルームタイプから標準世帯向けタイプに供給が二極化し、立地の郊外化が進行した。バブル経済の崩壊により供給量は急減したが、その後大きく回復し(平成5,6年)、住戸タイプは標準世帯向けタイプに一極化した。立地は商業系地域で回復傾向にあるが、依然郊外部が多い。3.このような需給変動は、世帯収入と借入条件を組み込んだ取得可能性と地価・建設費・分譲単価を組み込んだ利潤率によって説明され、立地の郊外化は、地価高騰・景気後退等の経済変動にともない郊外部の方が取得可能性が高まる一方で、利潤率は都心周辺部と同じ程度の水準が確保され業者の収益性は低下しない事に起因する。4.供給量と供給住戸タイプを指標として、全供給棟数の約7割を占める主要供給業者(58業者)の供給パターンを類型化した。比較的多様な住戸タイプを供給する業者は14と24%程度であるが、標準世帯向けタイプを主体に供給する業者が33(57%)、またワンルームタイプを主体に供給する業者が11(19%)と供給業者の棲分行動が確認された。
「父親」をめぐる育児に関する意識の形成・変容に関する研究

本研究では、育児観を明らかにする上での分析の対象として「父親の育児参加」を取り上げる。父親の育児については、育児行為の見直しや育児観の再検討といった作業はあまり行われていない。そこで、本研究では、父親の育児行為の具体的内容についての定義を試み、育児観の形成過程を明らかにすることを目的とした。育児雑誌・育児書を基にした分析の結果、父親の独自性を強調した関わりが「父親の育児行為」として捉えられる傾向があることが明らかとなった。また、その中で、育児とは「楽しむこと」や「父親の自己の成長の機会であること」が強調されていることが明らかとなった。本研究は、育児に関する価値意識を明らかにし、その形成・変容の過程の解明に挑むものである。その際、分析対象として、「父親の育児参加」を取り上げる。父親の育児参加に関する研究においては、父親の育児行為=母親の育児行為とされ、育児に付与される価値や具体的内容が問い直されることがなかった。父親の育児については、母親の育児行為=父親の育児行為という指標が検討されることなく用いられていることから明らかなように、育児行為の見直しや育児観の再検討といった作業は見過ごされてきた。本研究は、不問に付されてきた父親の育児行為の内容・意味づけの分析を通して、育児に関する意識の形成・変容過程の解明を目的としている。2年間の研究期間において、育児書・育児雑誌を基に「父親の育児」に対してどのような価値が付与されているかを明らかとした。得られた知見は、次の通り。1父親には、遊び方、世話の仕方等、母親と同じように行うとしても、母親と違う独自の役割が求められていること。2育児の楽しさ、育児を通した人間的成長が強調され、育児経験による父親の変化が重視されていること。3社会の変化とともに変化した点としては、「子どもとの関わり方が分からなくて悩む」「子どもと関わる時間を確保するために苦慮する」父親から、近年、「母親と一緒に悩んだり、楽しんだり、共感したりする父親」「育児を楽しむ父親」「育児を通して成長する父親」といった父親像への変化がみられた。今後、これらの知見を基に、育児観の形成・変容過程に関する実証的な研究、さらに、価値意識に関する研究としての理論化を検討していきたい。父親は、性別役割分業の下、育児に関する役割から免除されてきたが、近年、父親に対して育児参加が求められている。この役割内容の変容は、育児という行為に付与される価値、つまり育児観を見直す契機となりうる。つまり、父親に求められた「労働に専従しつつ、育児にも関わる(=働く親)」という新しい形の役割の具体的内容は看過されているのだ。そこで、本研究は、不問に付されてきた父親の育児行為の内容・意味づけの分析を通して、(1)父親の育児行為の具体的内容と付与される価値意識を明らかにし、それに基づいて(2)育児観の形成・変容過程を明らかにしていくことを通して、育児に関する価値意識の構造、形成変容過程を明らかにすることを目的としている。2年間の研究期間において(1)父親の育児行為の具体的内容とそこに付与される意味づけに関する実証的研究、および、(2)面接調査に基づく育児観の形成・変容過程に関する実証的な研究を予定しているが、平成23年度においては、主に(1)に焦点を当て、乳幼児の父母を対象に発行されている育児雑誌や「父親の育児」を取り扱った育児書の分析を中心に行ない、「父親の育児」に求められている育児行為やそこに付与される価値について検討を行った。育児雑誌・育児書の収集及び内容の分析を行うことができたが、並行して行うことを予定していた国会会議録の分析については進行が予定よりやや遅れているが、おおむね順調に進展している。平成24年度においては、国会会議録の分析を進めるとともに、面接調査を実施する予定である。また、研究成果をまとめ、学会、研究会等にて発表、論文執筆を行う。研究費の使用については、下記の費目・内容を予定している。物品費;育児書・育児雑誌の収集、データ印刷のためのインクトナー、ファイル等旅費;資料収集、学会参加等その他;報告書の印刷等
海洋産環状デプシペプチドに関する生物有機化学的研究

オーリライドは海洋動物タツナミガイ由来の環状デプシペプチドであり、腫瘍細胞に対して強力な細胞毒性を示す。しかしその標的生体分子は現在のところ不明であり、詳しい生物活性も調べられていない。そこで、オーリライドの抗腫瘍性発現の分子機構を解明することを目的として以下の研究を行った。まず,オーリライドの合成品を用いて種々の生物活性試験を行ったところ,オーリライドは細胞骨格タンパク質の微小管を異常に安定化することが分かった。しかし,有名なタキソールとは異なり,チューブリン/微小管自身には直接作用していないことも判明した。また,数種の誘導体を合成し、部分的に構造活性相関を明らかにした。オーリライドの水酸基を酸化したケトン体,および水酸基をエステル化した誘導体を合成し、細胞毒性を評価したところ,オーリライド自身と同様に強い細胞毒性を示した。したがって,オーリライドの活性には水酸基は重要ではないことが分かった。またオーリライドの標的分子解明を目的としたプローブ分子を合成するため,アミノ酸部にリシンを導入した誘導体を設計し,現在合成を進めている。この分子はアミノ基を有するので、例えばビオチンや光反応基を容易に導入することが可能であり,種々のプローブ分子を合成することが出来る。今後,活性評価を行い,リシンの導入位置についてさらに詳細に検討する。また,オーリライドの活性向上(毒性軽減)を目的に水酸基を除去したデオキシ体についても合成を行った。これまでにデオキシ体の脂肪酸部の合成を達成した。そこで、オーリライドの生物有機化学的研究の一環としてオーリライドの抗腫瘍性発現の分子機構を解明することを目的として以下の研究を行った。まず、オーリライドの合成で収率が悪かった段階について改良を行った。脂肪酸部の合成において向山アルドール反応の原料にシリルケテンアセタールを用いたところ、収率が向上した。また、マクロラクタム化反応において縮合剤や反応溶媒について検討した結果収率が大幅に向上し、オーリライドの通算収率が12%まで向上した。これによってオーリライドをグラムスケールで供給する方法が確立できた。そこでオーリライドの合成品を用いて、様々な生物活性試験を実施した。その結果、オーリライドはタキソールとは異なる機構で微小管の重合を安定化することが判明した。また、プロテインキナーゼやP-糖タンパク質には作用しないことも分かった。現在、in vivo抗腫瘍活性試験などを検討している。また、6位の立体化学が異なる6-エピオーリライドについて細胞毒性試験を行ったところ、全く細胞毒性を示さなかった。分子中のたったひとつの立体化学の違いにより、活性が劇的に変化したことは興味深い知見であり、さらに構造活性相関について検討する予定である。
画像処理によるコンクリートの亀裂評価について

昨年度の反省から、曲面の画像処理が複雑すぎることが分かり、本年度は、主として一軸圧縮載荷実験用として立方体(亀裂発生を容易にするため木材を介在物として挿入)型供試体及び2点曲げ載荷実験用としてスリット(切り欠き)を有する直方体供試体を作製した。特に、各載荷段階ごとに表面亀裂をビデオ収録し画像処理による亀裂抽出を行った平坦画像として画像処理できるので曲面処理の必要性はなく、主に画像合成、2値化並びに反転によって亀裂を抽出した。同時に内部亀裂との対応を検討するため超音波CT及びAE法による亀裂探査を行い、表面亀裂と比較した。また、コンクリート供試体表面に発生・伸展する亀裂の特徴を指標化するための基礎としてフラクタル幾何学におけるフラクタル次元を求め考察した。さらに、コンクリートの亀裂発生・伸展を追跡するため剛体ばねモデルによるRBSM解析を導入し検討した。その結果、表面亀裂の発生・伸展は、画像処理による抽出亀裂と亀裂スケッチに対してフラクタル次元を組み合わせることで、亀裂の複雑性をある程度表せることが分かった。また、超音波CT及びAE法により探査した内部亀裂は、表面亀裂に概ね対応することが確認できた。なお、内部亀裂は、表面亀裂の規模と関係があると推察されたが、本研究範囲では推測の域を出ていない。また、RBSM解析によって亀裂線の発生・伸展を明らかにすることができ、表面亀裂にも概ね対応していることが確認された。しかしながら、単に画像処理やスケッチによるコンクリートの表面亀裂評価だけで、巨視的破壊につながるような内部亀裂を推定するには限界があり、今後、超音波CT及びAE法等を結合し、ニューラルネットワーク等のAI技術とも融合させ、総合的な亀裂評価システムとして発展させる必要があろう。平成3年度は,モルタルおよびコンクリ-ト供試体を多数製作し,一軸圧縮繰り返し試験を行い,各応力段階毎に供試体表面をビデオカメラにより撮影収録した。その際,超音波CT法およびAE法によりコンクリ-ト内部の質的変化を探査するデ-タも収集した。本研究では,亀裂の画像解析が重要な課題となっており,今回導入した画像解析システムを用いて解析したところ,角柱表面の亀裂は表面中央部とエッヂ部で複雑に異なり,画像解析が困難であった。これは,圧縮応力分がエッヂ部と中央部でかなり異なるためである。この問題は,画像処理による曲面画像の平面化を実行することにより,円柱供試体を用いた実験を可能にしたことで解決をみた。また,円柱供試体については内部状態の探査も超音波CT法で推定できたので画像デ-タとのマッチングについて検討した。本研究で適用した数理統計モデルは,理論的に確立された手法であるが,実際の応用面での研究蓄積が豊富であるとはいいがたい。ここで行った基礎的な研究結果ではコンクリ-ト表面の亀裂という複雑な系に対するモデルの適応性および有効性についてある程度の成果がみられるものの供試体によってはモデルの限界に至る場合もあった。そこで,評価システムとしての適応性を更に拡張するために数理統計モデルに加え有限要素神経回路網などの知能化応用手法の導入について検討した。特に,供試体の表面亀裂の画像デ-タは有限要素神経回路網の入力デ-タとして理想的なデ-タ形式である。また,有限要素神経回路網は内部の破壊状態を3次元空間の位置情報を伴う出力デ-タとして扱うことができる。この有限要素神経回路網が本研究に適用できれば表面の亀裂状態から画像情報を介して内部状態を瞬時に予測することが可能になることから,その有限要素神経回路網に関してパタ-ン認識の面から基礎研究を行い成果を得た。
バイオマスからの有用C3化合物生産のための基盤技術開発

(1)1-プロパノール人工生合成酵素系の探索と最適化:設計した1-プロパノール人工生合成経路中、特に1,2-プロパンジオール(1,2-PD)へ至る各反応を触媒する酵素の検討を行い、1-プロパノール生産量を増加させることを目的とした。ジヒドロキシアセトンリン酸(DIIAP}から1,2-PDへの各変換反応を触媒する酵素をいくつか選抜し、各反応を触媒する酵素の最適な組み合わせを選ぶため、様々な組み合わせで大腸菌に導入した。各組換え体を用いて、グルコースから1,2-PDの生成が可能かどうかを調査するとともに、1,2-PDの生成量の比較を行ったところ、全ての組換え体において1,2-PDの生成が確認できた。そしてメチルグリオキサール合成酵素としてE.coli由来のMethylglyoxal synthaseを、アルデヒド還元酵素としてE.coIi由来2,5-diketo-D-gluconate reductase Bを、ヒドロキシアセトン(HA)還元酵素としてE.coli由来glycerol dehydrogenaseを用いた際に最も高い1,2-PD生成量を示した。それぞれの菌株における各反応の酵素活性を測定したところ、選抜した菌株は他の株と比較して、最も高いアルデヒド還元酵素活性を有している一方で、HA還元酵素活性は最も低いものであった。(2)1-プロパノール生産のための宿主菌株の代謝改変:宿主E.coliにおいて、予想される中間生成物分解系酵素遺伝子や乳酸生合成に関与する乳酸脱水素酵素遺伝子等の破壊を試みた。乳酸生成酵素遺伝子の破壊株等を取得した。(1)1-プロパノール人工生合成酵素系の探索と最適化:ジヒドロキシアセトンリン酸から1-プロパノールに至る人工生合成経路として、これまで利用してきた酵素以外について検討を行った。具体的には、2,5-ジケトグルコン酸還元酵素(Dkg)等の遺伝子クローニングを行い、1-プロパノール人工生合成経路への適用を図った。その結果、Dkgを用いることで中間生成物である1,2-プロパンジオール(1,2-PD)の生成量の向上が見られ、1-プロパノールの生産性向上が期待された。(2)1-プロパノール生産のための宿主菌株の代謝改変:宿主E.coliにおいて、中間生成物の分解代謝に関与すると考えられるaldA、gloA両酵素遺伝子と著量蓄積する乳酸の生合成に関与する乳酸脱水素酵素をコードするldhA遺伝子の破壊を試みた。また、現在想定している嫌気から微好気的な培養条件下では、TCA回路の酵素群はarcA遺伝子産物により発現が抑制されていると考えられることから、TCA回路の活性化とそれに伴う酸化型NAD(P)^+要求量増加を期待したarcA遺伝子の破壊を試みた。それぞれの遺伝子破壊株の作成に成功し、1-プロパノール人工生合成酵素遺伝子の導入を進めている。(3)プロパノール誘導体C3化合物生産への展開:人工生合成経路上の中間物質あるいは1-プロパノールを他の物質へと変換する酵素遺伝子を導入することによって、他のC3骨格を有する有用化学物質生産への応用の可能性を検討した。プロピオンアルデヒドの酸化によるプロピオン酸生産およびプロピオン酸へのC=C結合導入によるアクリル酸生産の可能性を探索し、プロピオン酸生産活性も持つ菌株を見出した。1)1-プロパノール人工生合成酵素系の探索に関しては、新たにDkg遺伝子の導入が効果的であることが示せた。(2)1-プロパノール生産のための宿主菌株の代謝改変については、各種遺伝子破壊株の作成に成功している。(3)プロパノール誘導体C3化合物生産への展開に関しては、プロピオン酸生産の可能性を示せた。以上のことから、おおむね順調に進展していると判断した。

今年度得られた成果を基に、1-プロパノールをはじめとするC3化合物生産に向けてさらなる進展を図りたい。新たに見出した1-プロパノール人工生合成酵素遺伝子等を代謝改変した菌株に導入し、1-プロパノールの生産性向上を図る。さらに、培養条件の検討も行うことで、生産量の改善に取り組む。1-プロパノール以外のC3化合物生産に関しても、関与する酵素・遺伝子の探索・クローニングを進める。
結晶粒界に着目したセメント系高靭性材料の開発に関する研究

セメント硬化体の材料レベルにおける靭性向上法として,膨張材を添加したコンクリートの伸び能力向上効果に着目し,マッシブな膨張コンクリート中に埋め込まれた鉄筋の引き抜き試験を行った.その結果,圧縮域における膨張コンクリートの付着特性は膨張反応によっても阻害されないことを明らかにした.また両引き試験により付着特性を検討した結果,膨張材を使用した場合には,伸び変形能力と,ひび割れまたは境界面周辺における鉄筋節まわりの微細ひび割れが抑制されることの相乗効果によって付着性状が良好に保たれることが明らかとなった.また,鉄筋コンクリートという部材レベルでの部材靭性の向上手法の研究も同時に行った.具体的な方法として,部材内にプレートを入れることで鉄筋コンクリート内に導入されるひび割れの経路を操作,迂回し,斜めひび割れ後に形成されるアーチ機構をより有効に発揮させる手法を提案した.このプレートを埋め込んだ長さ2メートルほどの梁試験体33体で構成されたシリーズ実験を行った.この網羅的な実験を通じて,軸方向にプレートを配置した場合の部材耐力算定式を提案し,静的タイドアーチモデルによる理論的な導出手法と,実験結果との照合による算定式の適用性を示した.さらに任意の配置での耐力算定が可能となるようにモデルを拡張し,先行ひび割れを有する部材の保証耐力を求める簡易的評価手法を提案した.一方で,プレートを埋め込むことによるせん断耐力向上効果を高める方策として,プレート面形状を人工的に操作する手法を提案し,実験的な検証を行った.これらとは別に,アルカリ骨材反応によって,実構造物の鉄筋が破断するという問題のメカニズム解明を目標とした実験を行った.鉄筋の詳細な引張ひずみ分布から,隅角部周辺での曲げ戻し効果が卓越し,隅角部内側において引張ひずみが局部的に大きくなることを実証した.セメントに混入する混和材として膨張材を選定し、万能粉砕機を用いて任意粒度に材料を粉砕し、粒度調整を行っている。使用している粉砕機の能力が小さいこと、スクリーニングに手間がかかるために、十分量の試料が得られていない状況である。試料採取後、セメントペーストを中心に混和材置換量を主パラメータとして曲げ靭性試験を行い、評価していく予定である。一方で、膨張材自体の特性を把握する目的で膨張材を添加したコンクリート中に埋め込まれた異形鉄筋の引き抜き試験を行い、低水結合材比のケースも含めて網羅的に膨張コンクリートの付着特性を把握した。その結果、膨張コンクリートの付着特性が普通コンクリートと同等であること、置換量が大きい場合に初期の付着特性が多少劣化するものの、終局段階ではむしろ向上する傾向にあることが示された。また、付着特性には鉄筋の寸法依存性が見受けられ、これはコンクグリート中に含まれる最大骨材寸法と連関しているものと思われる。引き抜き試験の場合、コンクリート中に圧縮の応力場が発生していることから、付着特性自体はコンクリートの圧縮強度と強く連関しすぎているため、膨張材の有無によらず、違いが出ないものと思われる。現在は、コンクリートが引張場となるような両引き試験による付着特性の把握を行っている。両引き試験の場合、コンクリートには複数本のひび割れが導入されるが、膨張材を添加した場合には、コンクリートの伸び能力が高まるので、コンクリートが十分に伸びることで、6び割れ幅とひび割れ間隔の両方が小さくなる。この特性を生かして、コンクリート材料単体によるのではなく、鉄筋を含めてまた、鉄筋を有効に利用することで結果としてコンクリートの靭性を向上させる手法を模索中である。また、鉄筋コンクリートという部材レベルでの部材靭性の向上手法の研究も同時に行っている。具体的な方法として、部材内にスリットを入れることで鉄筋コンクリート内に導入されるひび割れの経路を操作、迂回させることで斜めひび割れ後に形成されるアーチ機構をより有効に発揮させる手法である。このプレートを埋め込んだ長さ2メートルほどの梁試験体を今年度は12本作成し、単純支持条件下で試験を行っている。検討の結果、軸方向にプレートを配置した場合の部材耐力算定式を得るにいたり、その研究成果について論文を2箇所に提出中である。セメント硬化体というミクロなレベル、鉄筋とコンクリートの複合材料としてのメゾレベル、部材耐荷システムというマクロなレベルの3方向それぞれから靭性と強度の向上手法および評価システムの提案を行うべく、研究を展開している。これらとは別に、アルカリ骨材反応によって、実構造物の鉄筋が破断するという問題のメカニズム解明を目標とした実験を遂行中である。アルカリ骨材反応が膨張反応であるため、上記のような膨張コンクリートと挙動がよく似ていることから、これまでに膨張コンクリートの研究を通して得た知見を生かして、特に構造解析的に、この問題の解明を行っている。セメント硬化体の材料レベルにおける靭性向上法として,膨張材を添加したコンクリートの伸び能力向上効果に着目し,マッシブな膨張コンクリート中に埋め込まれた鉄筋の引き抜き試験を行った.その結果,圧縮域における膨張コンクリートの付着特性は膨張反応によっても阻害されないことを明らかにした.また両引き試験により付着特性を検討した結果,膨張材を使用した場合には,伸び変形能力と,ひび割れまたは境界面周辺における鉄筋節まわりの微細ひび割れが抑制されることの相乗効果によって付着性状が良好に保たれることが明らかとなった.また,鉄筋コンクリートという部材レベルでの部材靭性の向上手法の研究も同時に行った.具体的な方法として,部材内にプレートを入れることで鉄筋コンクリート内に導入されるひび割れの経路を操作,迂回し,斜めひび割れ後に形成されるアーチ機構をより有効に発揮させる手法を提案した.このプレートを埋め込んだ長さ2メートルほどの梁試験体33体で構成されたシリーズ実験を行った.

この網羅的な実験を通じて,軸方向にプレートを配置した場合の部材耐力算定式を提案し,静的タイドアーチモデルによる理論的な導出手法と,実験結果との照合による算定式の適用性を示した.さらに任意の配置での耐力算定が可能となるようにモデルを拡張し,先行ひび割れを有する部材の保証耐力を求める簡易的評価手法を提案した.一方で,プレートを埋め込むことによるせん断耐力向上効果を高める方策として,プレート面形状を人工的に操作する手法を提案し,実験的な検証を行った.これらとは別に,アルカリ骨材反応によって,実構造物の鉄筋が破断するという問題のメカニズム解明を目標とした実験を行った.鉄筋の詳細な引張ひずみ分布から,隅角部周辺での曲げ戻し効果が卓越し,隅角部内側において引張ひずみが局部的に大きくなることを実証した.
アンギオポエチン-1遺伝子・骨髄幹細胞を用いた心筋梗塞治療の実用化

心筋への遺伝子投与法としてはアデノウイルスベクターが最も有効であるが心筋毒性、副作用が懸念される。そこでCAGプロモータープラスミドによる遺伝子治療臨床応用を考慮し、各種CAGプロモータープラスミドを作製し心臓での遺伝子発現を検討した。その結果pCA1プラスミドが従来の心血管系遺伝子治療に汎用されているCMVプロモータープラスミドに比べラット心において、5-10倍遺伝子発現が高かった。またセンダイウイルスベクター(SeVV)の心血管系遺伝子治療応用の可能性を検討した。In vitro, in vivoどちらにおいても心筋細胞でのセンダイウイルスベクターによる高い外来遺伝子発現が確認され、プラスミドおよびSeVVが心筋梗塞治療に有用な遺伝子治療法として確認された。治療遺伝子として血管新生因子のひとつであるangiopietin-1(Ang1)遺伝子を用いアデノウイルスベクター(AdV)による遺伝子治療を試みた。Ang1遺伝子治療は治療早期の虚血改善をもたらし、その機序として新生血管誘導のみならず抗炎症作用が考えられた。AdVを用いたAng1遺伝子による心筋梗塞(AMI)モデルに対する遺伝子治療がAMI死亡率を低下させ、心筋梗塞巣を縮小し、心機能を改善することが確認されたが、臨床応用をめざしAng1発現プラスミドおよびAng1発現SeVVによるAMI治療効果を検討した。その結果AdVと同様に極めて良好なAMI治療効果が得られた。特にAMI急性期でのAng1治療効果を検討したところCPKの有意な減少、毛細血管減少の抑制など梗塞後早期に効果が認められた。また骨髄幹細胞による虚血治療効果を検討したところ、治療後2週間と比較的遅れて治療効果が発現されたのに対し、Ang1遺伝子により修飾した骨髄幹細胞が治療早期(治療3日後)にその虚血改善効果を発揮しうることを明らかにした。さらにAng1以外の治療遺伝子としてAngiopoietin関連遺伝子(ARP : Ang-1,2およびAngiopoietin related proteinであるAngptl4遺伝子)の治療効果を検討した結果Angptl4がAng1同様の治療効果を持つことが確認された。しかしAng1遺伝子の効果はAngptl4と比べてもより強力でありARPの中でAng1遺伝子がAMI治療に最も適していることが確認された。以上、Ang1遺伝子治療が心筋梗塞治療に有効であることが確認された。平成15年度は臨床応用が可能な心臓への遺伝子投与法の確立に焦点を絞り研究を行った。その結果、安全性を考慮しSV40ウイルス由来配列を除去したpCA1プラスミドが従来の心血管系遺伝子治療に汎用されているCMVプロモータープラスミドに比べラット心において、5-10倍遺伝子発現が高いことを明らかにした(Huang JH, Ito Y, et al.J Gene Med)。さらに臨床応用を考慮し、センダイウイルスベクターの心血管系遺伝子治療応用の可能性を検討した。その結果、in vitro, in vivoどちらにおいても心筋細胞でのセンダイウイルスベクターによる高い外来遺伝子発現が確認された。

下肢虚血モデルを作製し、血管新生因子のひとつであるVEGFおよびangiopietin-1(Ang1)による遺伝子治療を試みた。その結果、アデノウイルスによるVEGF治療はむしろ虚血を悪化させたのに対しAng1遺伝子治療では、治療早期の虚血改善をもたらすことが明らかとなった。Ang1による新生血管誘導のみならずAng1の抗炎症作用が、その機序として考えられた。またAng1遺伝子による心筋梗塞(AMI)モデルに対する遺伝子治療がアデノウイルスベクターでのAng1遺伝子導入がAMI死亡率を低下させ、心筋梗塞巣を縮小し、心機能を改善することを確認したが(Takahashi K, Ito Y, et al.:Mol Ther)、VEGF遺伝子発現アデノウイルスベクターによるAMI治療効果を検討したところ、従来の報告と異なり胸水貯留や心嚢液貯留など重篤な副作用が出現することが確認され、Ang1遺伝子治療がAMIに対しより安全で有効であることが確認された。さらに臨床応用をめざしAng1発現プラスミドおよびAng1発現センダイウイルスベクターによるAMI治療効果を検討したところ極めて良好な結果が得られた。骨髄間葉系幹細胞(MSC)による虚血治療効果を検討したところ、治療後2週間と比較的遅れて治療効果が発現されたのに対し、Ang1遺伝子により修飾したMSCが治療早期(治療3日後)にその虚血改善効果を発揮しうることを明らかにした。平成16年度は昨年度有効性が確認された心血管系への遺伝子導入法であるCAGプロモータープラスミドを用い心筋梗塞治療に対する各種Angiopoietin関連遺伝子(ARP : Angiopoietin-1,2およびAngiopoietin related proteinであるAngptl4遺伝子)の治療効果を検討した。左冠状動脈前下行枝結紮によりラット心筋梗塞(AMI)モデルを作製しAngiopoietin関連遺伝子発現プラスミドを心筋内投与しその効果を検討した。Angiopoietin-2(Ang2)は強い血管新生作用を有することがin vitroで示されているがラットAMIモデルでは梗塞巣・心機能の改善効果はなかった。またPPARシグナルが心筋梗塞の改善に寄与するとの報告があり、その下流に経路のひとつと推定されているARPのひとつであるAngptl4遺伝子直接発現による心筋梗塞への影響を検討した。その結果、Angptl4遺伝子発現により梗塞厚の増加・毛細血管数増加などの効果を認めた。しかしAngiopoietin-1(Ang1)遺伝子の効果はAngptl4と比べてもより強力でありARPの中でAng1遺伝子がAMI治療に最も適していることが確認された。さらに昨年度、センダイウイルスベクター(SeVV)が心筋梗塞治療用ベクターとして有用であることを報告して来た。Ang1発現センダイ