hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ゾウリムシで発見された新規感染防御機構の解析

ホロスポラオブツサと定常期のゾウリムシを一定密度で25度で15分混合し、洗浄後に、6時間チェースし、拒否反応を誘起させ、その後、ゾウリムシに各種試料を15分間混合して0.15%グルタルアルデヒドで固定し、平均食胞数/細胞/15分を調べた。感染能を持つ感染型ホロスポラオブツサは食胞に取り込まれないが、煮沸や凍結で感染能を失活させた感染型ホロスポラオブツサ、感染能を本来持たない増殖型ホロスポラオブツサ、宿主のエサの細菌、そして墨汁は正常に取り込まれた。さらに、まだ感染経験がない別種の小核特異的ホロスポラのホロスポラウンドゥラータには拒否反応を示さなかった。次に、前述の方法で拒否反応を誘起させ、2、4、6時間のチェースを行い、各チェース時間の後に感染型ホロスポラオブツサと15分混合して平均食胞形成数/細胞/15分を調べ、感染型ホロスポラオブツサの食胞取り込み拒否反応の記憶に要する時間を調べたところ、4時間であった。また、拒否反応を記憶させたゾウリムシを試験管(18 x180 mm)で継代培養し、定期的に感染型ホロスポラオブツサの平均食胞形成数/細胞/15分を調べて、記憶持続時間を調べたところ、少なくとも1年であることが明らかになった。細胞表層タンパク質の変化はこの現象と無関係であった。食胞形成忌避反応の現場(細胞咽頭)をムービー撮影して、食胞に取り込むか排出するかの選択が行われる様子を録画することはできなかった。ゾウリムシが遊泳している状態を再現し、かつ、細胞に圧力をかけずに観察する条件下での観察が必要と思われた。顕微鏡下のスライドガラスとカバーガラスの間の液を遊泳速度で懽流する装置の作成が平成24年度中にはできなかった。しかし、小核特異的H. undulataでも、大核特異的H. obtusaと同様の食胞形成忌避反応が誘導されたことから、この現象は普段遺伝子発現が盛んな大核内にホロスポラが感染することによって引き起こされる現象ではないことが明らかになった。転写と翻訳の阻害剤の影響については、次年度に実施する。食胞形成忌避反応の現場(細胞咽頭)をムービー撮影して、食胞に取り込むか排出するかの選択が行われる様子を録画するために必要と考えられる装置(顕微鏡下のスライドガラスとカバーガラスの間の液を遊泳速度で懽流できる装置)を作成して観察する。H. obtusaに対する被感染能を持つ他種ゾウリムシのP. multimicronucleatum, P. tetraureliaでもP. caudatumと同様に感染型H. obtusaの食胞内取り込みの拒否による感染防御機構が存在するかどうかを明らかにする。255円が次年度使用となった。次年度は、阻害剤の影響と細胞咽頭で行われる摂食選択の現場のムービー撮影し、この現象の調節機構の糸口を探る。また、この現象の引き金が食胞形成かまたは標的核への感染かを明らかにする。一般試薬と懽流を可能にするスライドガラスとシリコンチューブ、国際会議での研究成果発表の旅費(第14回国際原生生物学会議、バンクーバー、2013年夏)、及び論文の英文校正等に使用する。定速の懽流に必要なペリスタリックポンプは既存のものを使用する。消耗品費、実験補助の謝金、英文論文の校正費に使用する。
パルボウイルスB19によるG2期停止/アポトーシス誘導機構と宿主特異性因子の研究

ヒトパルボウイルスB19の唯一の感染標的細胞は赤芽球である。B19ウイルスは赤芽球へ感染し、細胞周期停止とアポトーシスを誘導することによって、赤血球分化を抑制し、貧血をもたらす。本研究では、このようなB19ウイルスによる宿主細胞への影響を解析するために、B19ウイルスに高感受性のエリスロポエチン(Epo)依存性赤芽球系細胞株UT7クロン(UT7/Epo-S1)を樹立した。これまでUT7/Epo-S1細胞にB19ウイルスを感染させると細胞周期のG1期とG2期の両期で停止がみられ、G1期停止にはB19ウイルスの非構造蛋白質NS1が必須であること、G2期停止はNS1を発現できない不活化ウイルスによっても誘導されることを明らかにしてきた。本年度は、先ず、NS1によるG1期停止のメカニズムを詳細に調べた。その結果、293T細胞にNS1遺伝子導入をすると細胞周期抑制因子として知られているp21/WAF1発現が誘導され、このp21/WAF1発現誘導がSp1転写因子の活性化を介していることを明らかにした。すなわち、NS1がSp1に会合し、p21/WAF1プロモーターの活性化が惹起されていることが分かった。さらに、p21/WAF1欠損細胞ならびに、p21/WAF1特異的siRNAを用いたp21/WAF1発現欠損あるいは低下した条件下では、NS1遺伝子導入によるG1期停止が解除されることを明らかにした。以上の結果から、NS1によるG1期停止はp21/WAF1発現誘導を介していることが示唆された。他方、G2期停止に関わるウイルス側因子として、アデノ随伴ウイルスの場合のようにウイルスDNA末端のヘピン構造が重要であることが推察された。ヒトパルボウイルスB19は、赤芽球系細胞に感染し、赤血球への分化を障害する。このB19ウイルス感染による赤芽球の分化障害は、ウイルス非構造タンパク質NS1が誘導するアポトーシスに起因するものと考えられている。我々は、B19ウイルス高感受性細胞株UT7/Epo-S1を用いて、B19ウイルス感染が細胞周期のG2期停止を誘導することをすでに明らかにしてきたが、本研究では、細胞分裂阻害剤の存在下においては、B19ウイルスが細胞周期のG2期停止に加えて、G1期停止も誘導することを明らかにした。興味深いことに、UV不活化B19ウイルス感染では、G2期停止はみられるが、G1期停止はみられない。UV不活化B19ウイルスはNS1の発現がみられないことから、G1期停止にNS1の発現が必須である可能性が考えれた。そこで、UT7/Epo-S1細胞にNS1を導入したところ、G1期停止が誘導された。さらに、NS1導入によって、細胞周期制御因子であるp21/WAF1の発現の増強が観察された。これらの結果から、B19ウイルスは感染細胞にG2期とG1期の両方の細胞周期停止を誘導することが明らかになった。G2期停止にはウイルスのヘアピン構造が関わっている可能性がすでに示唆されいるが、G1期停止にはNS1が関わっていることが明らかになった。NS1によってp21/WAF1の発現増強が生じ、このp21/WAF1によってG1期停止が誘導されるものと考えられる。
新規π電子系を有するコロール多量体の合成

本年度の研究実績は大きく三つに分けられる。一つ目は、三重縮環コロール二量体のガリウム錯化による対面型ジラジカル分子の合成と物性評価である。ラジカル種は反応性が高く不安定であるため、安定なラジカル分子の合成と物性評価は重要な課題である。また、これまでのπ共役系ジラジカル分子における磁気相互作用は結合を介したものが多く、対面型で空間を介した例は限られていた。今回の研究では、三重縮環コロール二量体をガリウム錯化して水酸基架橋二量体を形成することで、安定な対面型ジラジカル分子の合成に成功したので、構造解析や物性評価、対面型ジラジカル性の発現機構の解明などを研究目的した。各種測定の結果、この二量体は大きく湾曲した構造を有し、ガリウムイオンとコロールユニットの価数が絶妙にバランスの取れた電子状態をとることで、対面型ジラジカル性が発現したことを明らかにした。二つ目は、三重縮環コロール二量体の銅錯体とジカチオン種の合成である。三重縮環コロール二量体の銅錯体とジカチオン種で、銅のスピン間相互作用が変化することを見出した。すなわち、中性の銅錯体では弱い強磁性相互作用を示すのに対し、ジカチオン種では反強磁性相互作用を示した。この理由を結晶構造や計算構造の結合長やスピン密度から考察した。三つ目は、メゾーメゾ結合コロール二量体の酸化反応機構の解明である。メゾーメゾ結合コロール二量体の酸化的縮環における反応機構はこれまで未解明であった。今回の研究では、メゾーメゾ結合コロール二量体のフリーベース体及びコバルト錯体をキノン系酸化剤で酸化することで、縮環反応の中間体と考えられる中性ジラジカル種を単離することに成功した。これら中性ジラジカル種のX線結晶構造解析や磁気測定を行い、さらなる酸化反応によって縮環体が得られることを確認した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。三重縮環コロール二量体の合成に成功した。合成方法はmeso-meso結合コロール二量体を希釈条件下で酸化的に縮環するというものである。この分子は通常のコロールで見られる三価の構造ではなく、芳香族性の崩れた二価の共役系を優先してとることが判明した。また酸化還元反応によって二価と三価の状態を変換できることを見出した。二価の三重縮環コロール二量体は中心部の結合に二重結合を描いた構造で表されるが、共鳴構造として二重結合が開裂したジラジカル構造を描くことができる。フリーベース体や亜鉛錯体では中心に二重結合性を有する閉殻構造の寄与が大きいことが分かった。そこで他の金属を導入することで、中心の二重結合性を変化させてジラジカル構造を安定化できるのではないかと考えた。三重縮環コロール二量体に対してガリウム塩を反応させたところ、興味深いことに二つの三重縮環コロール二量体ガリウム錯体のアキシアル位が酸素原子で架橋された四量体が得られることが判明した。また各種測定の結果から、この架橋四量体はビラジカル構造を二つ有する開殻種であることが分かった。X線結晶構造を見るとこの分子は非常に曲がった構造を有しており、結合長から中心の二重結合性が弱まっていることが観測された。このことから、酸素架橋構造をとることによる構造的な歪みにより中心の二重結合が開裂してジラジカル性を発現したと考えられる。またガリウム錯体とは異なり金属自身がスピンを有する銅の導入も検討した。合成した三重縮環コロール二量体銅錯体の磁化率測定を行ったところ、低温で強い反強磁性相互作用を示したポルフィリンテープと異なり、二つの銅イオン間にほとんど相互作用が見られなかった。また、非常に弱いが低温で強磁性相互作用による磁化率の増加が見られた。この銅錯体を化学的に酸化することで得られるジラジカルカチオン種は比較的安定であることも分かった。当初は三重縮環コロール二量体の三価状態を安定化する目的でガリウム錯体の合成を検討したが、予想とは異なり酸素架橋構造を有する対面型二量体を形成することが分かった。さらに、磁化率測定などによりこの分子は安定なジラジカル種であることも判明した。これまでのビラジカル種は、キノジメタン構造を多環芳香族炭化水素に導入するものが多く報告されていた。しかし今回の分子は酸素架橋構造をとることによる構造的な歪みにより中心の二重結合が開裂してジラジカル性を発現した珍しい例である。この架橋二量体は吸収スペクトルにおいて長波長領域に弱いブロードな吸収を示し、電気化学測定において非常に小さなHOMO-LUMOギャップを有するなどラジカル性であることに一致する物性を示すことも確認している。また架橋二量体のX線結晶構造解析にも成功しており、大きく曲がった構造を有することも確認できた。このような剛直なπ電子系が大きく曲がっていることは非常に興味深い結果であり、今回のラジカル性の発現に大きく寄与していることが予想される。また、銅錯体については磁化率測定の結果よりスピンの相互作用はほとんどないことが判明した。この結果は低温で強い反強磁性相互作用を示したポルフィリンテープとは大きく異なる結果であり、コロールテープとの性質の違いを示すよい例であると考えられる。

銅錯体を酸化することで得られるジラジカルカチオン種は比較的安定であり、X線結晶構造解析にも成功している。ラジカル種は反応性が高く不安定であるため、物性評価が困難な化学種である。そのため安定なラジカル種の合成と物性評価は重要な課題と考えられている。これまでの安定なジラジカル性を発現する分子デザインとしては、キノジメタン構造を多環芳香族に導入することによる局所的なベンゼン構造による安定化を駆動力にしたものが多く報告されていた。これに対して私は、2NH型コロールが安定なラジカル性を発現するのに適した分子骨格であることを発見した。具体的な研究対象の分子は、三重縮環コロール二量体のガリウム錯化による酸素架橋二量体やコロールのコバルトシアノ錯体、2NH型メゾーメゾ結合コロール二量体のフリーベース体の三種類を考えている。これら新規化合物の構造や電子物性、ラジカルの発現機構について詳細を調べることを目的とした。三重縮環コロール二量体のガリウム錯体については、興味深いことに二つの三重縮環コロール二量体ガリウム錯体のアキシアル位が酸素原子で架橋された四量体が得られることが判明した。また各種測定の結果から、この架橋四量体はビラジカル構造を二つ有する開殻種であることが分かった。X線結晶構造を見るとこの分子は非常に曲がった構造を有しており、結合長から中心の二重結合性が弱まっていることが観測された。このことから、酸素架橋構造をとることによる構造的な歪みにより中心の二重結合が開裂してジラジカル性を発現したと考えられる。コロールのコバルトシアノ錯体については、アキシアル位にシアノ基が配位することで、コロールが中性三価から二価ラジカルカチオン種に変化することを見出した。またフリーベースの二量体についても二価中性ジラジカルを発現できることが判明した。これまでの研究で、三重縮環コロール二量体のガリウム錯化による酸素架橋二量体においてジラジカル性を発現する機構は、構造的湾曲が原因であることが分かった。構造や光学・電気化学・磁気物性については質の高いデータをそろえることができたが、計算化学による検証が不十分であるため、今後の課題と考えている。コロールコバルトシアノ錯体や2NH型フリーベース二量体については、光・電気化学的測定は終了したが、磁気測定や計算化学はまだ不十分であるため、今後行うことを予定している。またコロールのコバルトシアノ錯体はラジカルカチオン種であり、コロール二量体が縮環する際の中間体であるとも考えられるため、縮環の反応機構を考察するうえでも非常に興味深い化学種である。実際にこれらの分子において酸化的縮環反応を行うと、興味深いことに三重縮環でなく、二重縮環で止まった生成物が確認された。フリーベース体の縮環反応では三重縮環体が優先して生成するため、8,10位で結合した二重縮環体はこれが初の例である。2NH型メゾーメゾ結合コロール二量体のフリーベース体については、温度可変ESRスペクトルを測定してT-ITプロットを作成したところ、通常のSTモデルから外れる挙動が観測された。これは通常のスピン間の相互作用だけでなく、メゾーメゾ結合の回転が影響した複合的な現象が起こっているものと考えられ、今後さらに詳細を調べる予定である。またこれらラジカル種は安定であることを確認しているが、安定性を定量的に評価する方法が統一されていないため、今後安定性の評価方法についても考えていきたい。本年度の研究実績は大きく三つに分けられる。
HIV転写制御メカニズムの解析と新規薬剤開発

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症/AIDSは、いまだに世界中で約3670万人を苦しめている感染症である。研究者の努力により治療法は急速に確立されたものの、耐性ウイルスの出現や重篤な副作用の出現、潜伏感染には無力であることなど、未だ解決すべき課題が多く残されている。これらの課題を克服する新規治療薬として期待されているのが、HIV転写過程を標的とした阻害剤である。HIV転写過程とは、HIVプロウイルスからウイルスRNAが産生される過程である。本過程はウイルス産生がみられない潜伏感染状態からHIVの転写活性化を引き起こす初期過程と、爆発的なHIV遺伝子の転写誘導が起こる後期過程に分けられる。HIV転写初期過程は、宿主の転写因子群の活性のバランスによって制御されている。その主なものの一つに、転写因子NFκBの活性制御が挙げられる。また、HIV転写後期過程は、主にTatとそのコファクターである転写伸長因子P-TEFb(CDK9とcyclin T1の複合体)によって担われており、HIV転写活性化時には、Tat/P-TEFb複合体が形成されることが必須である。我々の研究目的は、これら2つの転写過程について、メジャーな役割を担う機能分子の活性制御機構を詳細に検討し、最終的には創薬の基盤となる情報を見出すことである。現在まで、Tat/P-TEFb立体構造を用いたMD解析から、1CDK9のポケット構造を標的とした阻害剤2複合体形成に重要なTatとCDK9のアミノ酸残基、を見出している。更に、HIV転写活性を正に制御する新規NFκB相互作用分子NSRP1を見出し、その機能メカニズムについて検討を行っている。Tat/P-TEFbの複合体の形成過程について、P-TEFb特にCDK9を中心とした解析、Tatを中心とした解析、という2種類の方法でアプローチを行った。前者に関しては、CDK9の特異的ポケットの解析をとそれを標的とした阻害剤開発を行い、ポケットが阻害剤開発のファーマコフォアとして有用であることを見出した。後者に関しては、Tat/P-TEFb複合体、Tat単独という2種類の立体構造を用いてMDシミュレーションを行った。Tat/P-TEFb複合体の解析からは、複合体形成と維持に関与するTatのアミノ酸残基を同定することができた。他方、Tat単独の解析から、複合体形成に関与するTatのアミノ酸残基を推定できた。また、NFκB活性制御機構については、HIV-LTRの転写活性を増強する新規NFκB相互作用分子NSRP1について解析を行った。in vitro, in vivoでNRκBサブユニットp65とNSRP1の結合を示すことが必須であるが、現時点ではまだ成功していない。そのため、他のNFκB新規相互作用分子について解析を行った。現時点で、CDK9の特異的ポケットを標的としCDK9活性を調整する阻害剤候補が見つかっている。今後は、その化合物やその部分構造の活性特異性について検討する。更に、Tat単独のMDシミュレーションデータの解析とバリデーションを行い、Tat阻害剤開発のための最適なファーマコフォアを得る。それを元にin silicoスクリーニング、活性化合物の同定を目指す。NFκB新規相互作用分子に関しては、昨年度に引き続き研究を行う。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症/AIDSは、世界中で約3670万もの人々を苦しめている。現在は抗レトロウイルス療法が行われているが、薬剤耐性ウイルスの出現や潜伏感染ウイルスに効果がないなど、問題点を数多く抱えている。新規作用機序を持つ抗HIV薬の開発が未だ切望されている。そこで、我々は、これらの問題を克服し未だそれを標的とした治療薬が開発されていないHIV遺伝子の転写過程(HIV転写過程)に注目し、研究を行っている。また、HIV転写後期過程は、主にTatとそのコファクターである転写伸長因子P-TEFbによって担われており、HIV転写活性化時には、Tat/P-TEFb複合体が形成されることが必須である。平成29年度は、まず、Tat/P-TEFbの複合体の形成過程について、in silicoでのMDシミュレーションの解析と培養細胞を用いたin vitroアッセイ系を用いて解析を行い、新規HIV薬開発につながる情報を得ることができた。また、NFκB活性制御機構については、新規NFκB相互作用分子NSRP1がHIV-LTRの転写活性化を増強することを見出した。平成29年度は、まず、Tat/P-TEFbの複合体の形成過程について、in silicoでのMDシミュレーションの解析と培養細胞を用いたin vitroアッセイ系を用いて解析を行った。まず、Tat分子のMDシミュレーションデータを解析したところ、Tatの20番目のスレオニンアミノ酸残基(T20)と33番目のヒスチジン残基(H33)間で、分子内水素結合が高く保持されていることが分かった。

この生物学的重要性を確認するために、タンパクータンパク間相互作用を測定するFluoppiやHIV-LTRからの転写活性化を測定するルシフェラーゼアッセイを用い検討した。その結果、これらの分子結合はTatの転写活性化に重要な役割を担い、H33が特に重要であることが分かった。また、CDK9のTatの活性制御に重要な領域(ポケット構造)についても、Fluoppiを用い、局所構造の変化がTat/P-TEFbのタンパク間相互作用に与える影響について確認した。その結果、プレリミであるがCDK9のリン酸化がTatとの結合活性を調整する結果が得られた。また、NFκB活性制御機構については、新規NFκB相互作用分子NSRP1がHIVLTRの転写活性化を増強することを見出した。しかしながら、IPウエスタン法を用いてNFκBのサブユニットp65とNSRP1の細胞内での結合を示すことができなかった。そのため、進捗状況の区分として、(2)おおむね順調に進展している、を選択した。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症/AIDSは、いまだに世界中で約3670万人を苦しめている感染症である。研究者の努力により治療法は急速に確立されたものの、耐性ウイルスの出現や重篤な副作用の出現、潜伏感染には無力であることなど、未だ解決すべき課題が多く残されている。これらの課題を克服する新規治療薬として期待されているのが、HIV転写過程を標的とした阻害剤である。HIV転写過程とは、HIVプロウイルスからウイルスRNAが産生される過程である。本過程はウイルス産生がみられない潜伏感染状態からHIVの転写活性化を引き起こす初期過程と、爆発的なHIV遺伝子の転写誘導が起こる後期過程に分けられる。HIV転写初期過程は、宿主の転写因子群の活性のバランスによって制御されている。その主なものの一つに、転写因子NFκBの活性制御が挙げられる。また、HIV転写後期過程は、主にTatとそのコファクターである転写伸長因子P-TEFb(CDK9とcyclin T1の複合体)によって担われており、HIV転写活性化時には、Tat/P-TEFb複合体が形成されることが必須である。我々の研究目的は、これら2つの転写過程について、メジャーな役割を担う機能分子の活性制御機構を詳細に検討し、最終的には創薬の基盤となる情報を見出すことである。現在まで、Tat/P-TEFb立体構造を用いたMD解析から、1CDK9のポケット構造を標的とした阻害剤2複合体形成に重要なTatとCDK9のアミノ酸残基、を見出している。更に、HIV転写活性を正に制御する新規NFκB相互作用分子NSRP1を見出し、その機能メカニズムについて検討を行っている。Tat/P-TEFbの複合体の形成過程について、P-TEFb特にCDK9を中心とした解析、Tatを中心とした解析、という2種類の方法でアプローチを行った。前者に関しては、CDK9の特異的ポケットの解析をとそれを標的とした阻害剤開発を行い、ポケットが阻害剤開発のファーマコフォアとして有用であることを見出した。後者に関しては、Tat/P-TEFb複合体、Tat単独という2種類の立体構造を用いてMDシミュレーションを行った。
海洋表層における硝酸の消費および供給速度の推定

本年度導入したクロマトデータ処理装置,現有の前処理ライン、および本学理学部から借用した化学発光検出器を用い、新たに化学発光法による硝酸態窒素の超微量分析システムの構成を行った。本年度導入した超純水製造装置を用いて作成した硝酸態窒素の微量標準試料を用いた検討の結果、試料量10mlにおいては10nMにおける繰り返し分析精度(SD)が1.3nMで分析できることが確かめられた。これは海洋有光層における硝酸濃度分析に十分適用できると判断された。一方、平成6年8月3日から31日まで、海洋科学技術センター「かいよう」の航海に乗船し、沖縄近海、および東シナ海陸棚域で、硝酸態窒素濃度分析用試料を採取すると同時に、15-N安定同位体標識実験を実施した。硝酸態窒素濃度分析試料はスルファニルアミド処理後凍結保存して持ち帰った。また安定同位体標識実験試料も凍結して持ち帰り、凍結乾燥後、微量化学天秤を用いて所定の助燃剤等を添加して分析試料を調整した。この試料は東京大学海洋研究所において同位体分析を実施した。これらの結果は現在解析中であるが、航海実施中の天候の都合で、生物活性の比較的高い陸棚域を中心に実験を行ったため、実験時間中に硝酸態窒素(含トレーサー)が消費され尽くした場合が多かった。得られたデータから硝酸の消費速度を推定する手順を確立すると同時に、この点の再検討を実施中である。
歩容評価システムの開発とせん断応力圧力比を考慮した胼胝予防介入効果の検証

糖尿病性足潰瘍は、その前段階で多くの場合胼胝(べんち;タコ)を形成するため、胼胝形成を予防することが足潰瘍発症予防に効果的であると考えられる。今までに明らかにしてきた胼胝形成要因であるせん断応力圧力比(SPR: Shear stress Pressure Ratio)と胼胝形成のカットオフ値、胼胝形成に関わる歩行中の下肢の動きと靴の要因より、本研究は糖尿病神経障害患者においてSPRを考慮した胼胝形成予防介入効果を検証することを目的としている。平成30年度は、臨床で患者に対し介入をおこなう前段階として、健常者における介入効果に関する結果の公表を行った。また、今まで主に検討していたのはフットウェアによる介入だったが、今年度は、外力と密接な関係があると言われている歩行速度にも焦点を当て、調査を行った。歩行速度を変化させることで外力を軽減させることができれば、フットウェアによる介入より看護師が指導しやすく、安価で簡便なため、患者に受け入れられやすい可能性が考えられるためである。健常者55名を被験者とし、40、60、80、110、140、160step/minの6種類の歩調で15m歩行し、胼胝・潰瘍の好発部位である第1・2・5中足骨頭部にかかる外力を計測した。圧力とせん断応力、SPRについて、一歩ごとの最大値と時間積分値を算出した。歩行速度ごとに群分けし、反復測定分散分析を用いて比較を行った。その結果、圧力とせん断応力では歩行速度が速くなるにつれて最大値は大きくなり、時間積分値は小さくなった。しかし、胼胝形成と関連があるSPRは歩行速度による有意差はみられなかった。よって、胼胝形成予防にはフットウェアなど歩行速度以外の方法が必要であることが明らかになった。これらの結果をふまえ、臨床調査の調整を行い、糖尿病神経障害患者を対象としたフットウェアによる介入のRCTを開始している。計画していた以上に健常者での調査を実施し、結果が得られている。その結果を踏まえ、本研究の最終段階であるRCTを開始することができているため、予定通り順調に進展していると考えられる。平成31年度は引き続き、臨床で糖尿病神経障害を持つ患者に対するRCTを継続し、結果をまとめ、公表する予定である。糖尿病性足潰瘍は、その全段階で多くの場合胼胝(べんち;タコ)を形成するため、胼胝形成を予防することが足潰瘍発症予防に効果的であると考えられる。平成29年度は、臨床で患者に対し介入をおこなう前段階として、健常者における介入効果検証とその結果の公表を行った。第一中足骨頭部の胼胝形成は、立脚相後期における膝関節の屈曲が少なく、足関節を回内させた蹴り出しと関連していることを今までの研究で示している。そこで、立脚相後期における蹴り出しをロッカーソールを着用しサポートすることでSPRが低下すると考えた。通常糖尿病性足潰瘍予防のために用いられている靴とその靴に義肢装具士がロッカーソール加工を行い、これらの2種類の靴を着用した場合のSPRを比較した。その結果、ロッカーソール加工をした靴を着用した場合、胼胝形成に関連するSPRが有意に低下し、これをIEEE EMBCで発表した。第五中足骨頭部の胼胝形成は、幅の狭い靴と関連していることを今までの研究で示している。そのため、適切な幅の靴と、コルクを挿入し幅を狭くした靴とで第五中足骨頭部の胼胝形成に関連する最大せん断応力値を比較した。その結果、幅の狭い靴では最大せん断応力値が高く、適切な幅の靴を着用すると有意に最大せん断応力値が小さくなることを示し、これを第5回看護理工学会学術集会で発表した。平成30年度より、臨床調査を行うための準備も開始しており、順調に進んでいる。計画していた健常者での調査について仮説通りの結果を得て終えることができた。平成30年度から行う予定の臨床調査についても既に準備を開始しており、予定年度内に調査を終了できる見込みがたっているため、予定通り順調に進展していると考えられる。

また、今まで主に検討していたのはフットウェアによる介入だったが、今年度は、外力と密接な関係があると言われている歩行速度にも焦点を当て、調査を行った。歩行速度を変化させることで外力を軽減させることができれば、フットウェアによる介入より看護師が指導しやすく、安価で簡便なため、患者に受け入れられやすい可能性が考えられるためである。健常者55名を被験者とし、40、60、80、110、140、160step/minの6種類の歩調で15m歩行し、胼胝・潰瘍の好発部位である第1・2・5中足骨頭部にかかる外力を計測した。圧力とせん断応力、SPRについて、一歩ごとの最大値と時間積分値を算出した。歩行速度ごとに群分けし、反復測定分散分析を用いて比較を行った。その結果、圧力とせん断応力では歩行速度が速くなるにつれて最大値は大きくなり、時間積分値は小さくなった。しかし、胼胝形成と関連があるSPRは歩行速度による有意差はみられなかった。よって、胼胝形成予防にはフットウェアなど歩行速度以外の方法が必要であることが明らかになった。これらの結果をふまえ、臨床調査の調整を行い、糖尿病神経障害患者を対象としたフットウェアによる介入のRCTを開始している。計画していた以上に健常者での調査を実施し、結果が得られている。その結果を踏まえ、本研究の最終段階であるRCTを開始することができているため、予定通り順調に進展していると考えられる。平成30年度、31年度は臨床調査を行う予定である。既に倫理審査の申請は通り、フィールドでの調整に入っている。平成31年度は引き続き、臨床で糖尿病神経障害を持つ患者に対するRCTを継続し、結果をまとめ、公表する予定である。次年度より臨床調査が開始となり、センサや謝礼などが次年度の予定額のみだと足りなくなる可能性があったため、次年度使用できるよう繰り越しをした。36万円程度を繰り越しており、20万円程度をセンサに、16万円程度を謝礼に使用する予定である。臨床調査の調整に難航し、調査を開始できていなかったため。しかし、現在、調査を開始している。調査予定人数に変更はないため、翌年分と合わせて、臨床調査の物品費・謝品・調査補助人件費として使用する予定である。
力学系の位相的計算理論に基づく大域ダイナミクスの時系列解析法の新展開

2)gene regulartory networkなどの複雑なネットワーク・ダイナミクスの時系列データから、大域的構造を復元するための理論の構築と計算については、前年度に続いて論文執筆中である。新たに望月敦氏の講演を元に、発生などのモデルを扱えないか模索中である。3)persistence homologyのbarcodedistanceのinterleaving distanceに対する安定性を、quiver representation theoryを用いて、従来のAn型からcircularな場合に拡張した。いくつかの点のチェックが必要であるが、ほぼ完成したと言って良い。この研究は画像のパーシステンス・ダイアグラムを扱った研究の延長上に派生した課題である。(M.Yoshiwaki, E.Escolar, H.Ishiyamaらとの共同研究。)本年度の実績は以下のとおりである:1)3D乱流のベクトル場のデータのパーシステント・ダイアグラム、distance matrixの予備的計算をして、結果をInternational Workshop on Theoretical Aspects of Near-Wall Turbulence Studies, June 28 - 30,2016,Kansai Seminar House, Kyotoで講演した(講演者はM.Karamer)。計算結果に、特徴的なパターンがみられるが、その理由については、何回かの乱流に専門家と議論をしたが、現時点では明らかでない。今後、エンストロフィーのデータや人工的に作ったデータを用いて同様の計算をして、何が見えているのかを考える予定である。3)パターンダイナミクスを生じる典型的な例として、1次元Swift-Hohenberg方程式を取り上げ、そのパターンのパーシステンス・ダイアグラムの時系列データから大域的構造がどの程度復元されるかについて考察した。また、一般的な方程式に対して、ある条件下でモース分解が復元されるという定理と、また、1次元Swift-Hohenberg方程式をコンピュータで計算することにより、定理を支持する計算結果を示した。4)1)3)の前段階に相当する研究であるが、gene regulartory networkなどの複雑なネットワーク・ダイナミクスの時系列データから、大域的構造を復元するための理論の構築と計算を行った。やや遅れている理由のひとつは、申請時に2016年度の主任は決まっていたが、主任業務が予想していたより仕事量が多く、研究に時間がとれなかったことである。また、パーシステント・ダイアグラムやdistance matirxの計算を主に実行していたMiro Kramerが2017年4月に東北大AIMRから、パリのINRIAに異動したため、幾つかの計算が進んでいない。本年度の実績は以下のとおりである:1)3D乱流のベクトル場のデータのパーシステント・ダイアグラムの研究は、研究協力者のM.Kramer氏の異動で継続が困難である。その代わりに、大林一平氏の計算方法で、いくつかの画像のパーシステント・ダイアグラムの計算を行い、ほぼ同様の結果が得られることを確認した。2) gene regulartory networkなどの複雑なネットワーク・ダイナミクスの時系列データから、大域的構造を復元するための理論の構築と計算を行った。これは、Fiedler,Mochidukiらの研究におけるregulatorynetworkのFeedback vertex setの考え方を時系列データに対して成り立つように拡張したものであり、この考え方はアトラクタのみでなく力学系の大域的構造を再現するもので、Takensの力学系の時系列解析を発展させた新しいものである。この結果については、University of Aukland,、AMS conference,MCA2017で講演した。論文は執筆中である。4)パターンダイナミクスを生じる典型的な例である1次元Swift-Hohenberg方程式のパターンのパーシステンス・ダイアグラムの時系列データから大域的構造の復元については、現在論文にまとめる作業中である。5)本務校の生物多様性科学研究センターのメンバーで、位相的計算理論を用いた大域的構造計算を実際の生物個体数の変化に対して使用することを議論している。いくつかのデータを試したが、この計算に適していないため、現在適切なものを検討中である。前年度の主任業務後の仕事と今年度カリキュラム改革等の仕事量が多く、研究に時間がとれなかった。また、パーシステント・ダイアグラムやdistance matirxの計算を主に実行していたMiro Kramerが2017年4月に東北大AIMRから、パリのINRIAに異動の影響が今年度にも影響した。)パーシステンス・ダイアグラムの計算に関しては、Miro Kramerがしていたが、彼が異動になる前に、計算法を学び、京大のスパコンでできるように設定した。また、東北大の大林一平氏から、別の方法の計算法を学んだので、この方法でも対応できると思う。乱流については、まだ、結論が得られていないが、もう少し、当初の方法で模索するつもりである。パーシステンス・ダイアグラムの計算を大林氏の方法で進める。生物多様性

科学研究センターのサポートで実際の生物種の個体数のデータを扱う。本研究課題を成果をまとめる。時系列解析のregulatorynetworkのfeedback vertex setについての論文をまとめる。申請時に2016年度の主任は決まっていたが、主任業務が予想していたより仕事量が多く、研究に時間がとれなかったことである。また、パーシステント・ダイアグラムやdistance matirxの計算を主に実行していたMiro Kramerが2017年4月に東北大AIMRから、パリのINRIAに異動したため、幾つかの計算が当初の予定と異なるため、コンピュータ等の購入を差し控えたためである。(理由)前年度の主任業務後の仕事と今年度カリキュラム改革等の仕事量が多く、研究に時間がとれなかった。また、パーシステント・ダイアグラムやdistance matirxの計算を主に実行していたMiro Kramer氏が2017年4月に東北大AIMRから、パリのINRIAに異動の影響が今年度にも影響した。(使用計画)今年度は、研究会に参加するための国外・国内出張旅費とコンピュータ購入に使用予定である。今年度は、まず、計算のために、スパコン使用料が生じると思われる。また、外国との共同が多くなったため、外国旅費も当初より多く必要になると思われる。
都市内緑地の持つ多面的効用の定量化と新規緑化形態の評価

緑地の効用として暑熱緩和効果と大気汚染物質吸着効果について評価すると共に、都市の大規模緑地空間として江戸城外濠を取り上げ、その価値評価構造を明らかにすると共に、価値の一部を担う水質改善施策を評価した。本研究では,都市の緑地空間が持つ多側面の効用を定量的に明らかにすることを研究目的としている。都市における緑地空間の例として,沿道における小規模な緑地である沿道街路樹の,大気汚染モニタリングへの利用効果について明らかとする。さらに,より大規模な都市緑地空間を対象とし,施策によってもたらされる複数の効用を定量的に把握する。本年度は,特に,沿道におけるガス態及び粒子態の多環芳香族炭化水素類(PAHs)を継続的に測定する手法および人々の効用測定法としてのコンジョイント分析の適用可能性を検討した。特に沿道街路樹葉としては,ツツジを取り上げ,ツツジ葉中PAHs測定のための前処理法を検討した。その結果,抽出液中に含まれる色素の除去,添加回収率の観点から,フロリジルカートリッジ(ケイ酸マグネシウム)による固相抽出法が最適であることを明らかとした。また,沿道大気濃度の空間分布を詳細に把握することを目的とし,沿道NO2及びPAHs濃度分布を測定した.測定には,NO2,PAHsいずれも簡易に多地点測定が可能なパッシブサンプラーを使用した.人々の効用分析にあたっては,コンジョイント分析の適用が考えられる。本年度は,緑地や水辺の整備施策に伴う効用を,人々に対するオンラインアンケートによって,定量的に把握することが可能であるかどうか,そのケーススタディを行なった。さらに,特性に応じて人々を分類する潜在クラスコンジョイント分析の適用も検討した。本年度は,特に,沿道街路樹葉による多環芳香族炭化水素類(PAHs)のバイオモニタリングへの利用可能性を評価した。PAHsのfateとして,葉への取り込み,降雨や揮発による脱離,光分解を取りあげ,定期的な葉中PAHsモニタリングと,室内実験による各イベントの影響評価を行った。その結果,降雨による街路樹葉からのPAHs脱離は極めて小さく無視できる程度であることが示された。また,葉からの再揮発については,既往研究に見られるマツなどと同程度の値が示された。また,特に高分子の粒子態PAHsの大気中モニタリングに、街路樹葉の利用が有効に働くのではないかと示唆された。このようなミクロな空間での緑の効果を実験的に検討するのと並行して,都市における大規模な緑地空間創出の効用を取り上げた。コンジョイント分析を行い,特に屋上緑化施策などの施策による緑地創出でもたらされる,暑熱緩和や鳥類増加などの複数の各効用を,定量的に評価する枠組みを示した。これに加えて,東京都における大規模緑地水辺空間である外濠を対象とし,住民がどのような要素に効用を感じるかをアンケートに基づき評価した。都市における大規模な緑地および水辺空間として、江戸城外濠を取り上げ、同空間の緑および水辺としての価値につき昨年度は評価を行った。今年度はその結果を受け、同空間の価値向上に向けた施策の提案およびコスト評価を行った。具体的には、同空間での価値評価において大きなウエイトを持つ、水質および水量の改善に対し、有効施策を検討した。同空間への水の直接流入および、周辺緑地からの浸透量を算定し、水収支の状況を把握した。その結果、対象濠における主な流入水源は、天水とCSO(合流式下水道雨天時越流水)に限られ、その流入水量の少なさから現在の滞留時間は数十日にも上り、これが夏季の藻類増殖へとつながっていることが明らかとなった。よって、これに基づき、有効な施策として、下水処理水の導水を検討した。具体的な導水ルートを、管路敷設先として道路下を想定し、GIS(地理情報システム)を用いて、管路長および標高差を算定した。また、濠内の藻類増殖モデルを構築し、藻類増殖を抑制できる最低導水量を決定した。導水シナリオでは、下水処理場から直接導水する場合に加えて、近距離の下水幹線にサテライト処理場を設ける案を検討した。これらの結果、最低導水量として95,000m3/dの水量を得た。またシナリオ間では、導水距離の最も短かった、外濠公園下にサテライト処理場を設ける案において、コストが最低値となり、同値は江戸城内濠において実施されている循環ろ過装置敷設の費用とも同等の値となり、その実現可能性が示された。本研究では都市の緑地空間が持つ多側面の効用を定量的に評価することを目的としている。ミクロな緑地空間として街路樹葉の利用可能性については,PAHsを定期的に測定することが必要であるが,本年度はその測定手法を確立でき,次年度以降の実測への準備を終えたといえる。また,効用測定に関しても,コンジョイント分析のr適用可能性について,複数のケーススタディにより十分な検討を行った。

本研究では都市の緑地空間が持つ多側面の効用を定量的に評価することを目的としている。ミクロな緑地空間として街路樹葉の利用可能性については,PAHsの定期的な分析および室内実験のデータにもとづき,そのバイオモニタリングへの利用可能性と制約が概ね評価できたと言える。また緑の持つ複数の効用を評価する枠組みとしては,施策名を含めたコンジョイント分析を適用することにより,暑熱緩和や景観への影響など複数の効用を,金銭価値として定量的に評価する枠組みを既に示しており,こちらも十分進展している。24年度が最終年度であるため、記入しない。街路樹葉を用いたPAHsモニタリングの可能性について,降雨など様々なイベントの影響を検討すると同時に,定期的な実測データを取得し,そのデータに基づいた議論展開が必要である。また,コンジョイント分析の適用に当たっては,施策自身がもたらす効用をどのように取り入れて行くか検討が求められる。都市域において大規模な緑を提供している具体的な場を対象に,その効用を増すための具体的な施策について評価していく。その際には,住民選好を把握すると同時に,具体的な施策に伴う環境質の変化を定量的に評価すると同時に,コストや施策の具体性についても,十分に検討する。
疾患モデルフィッシュを用いたペルオキシソーム病発病因子の特定と治療法の開発

本研究の目的はヒト先天性代謝異常疾患であるペルオキシソーム形成異常症の病態発症機構の解明である。研究材料として疾患モデルフィッシュを作成しその解析を行っている。疾患モデルフィッシュはpex2遺伝子(ヒトにおける本疾患の原因遺伝子の1つ)をゲノム編集技術によって破壊することにより作成した。本疾患モデルフィッシュ(以下、pex2変異体)は、ヒト患者と同様の病態(神経・運動機能障害、脂肪肝、短寿命)を示すことが明らかになった。神経系の異常によると思われる遊泳能力の低下や肝臓細胞内の脂肪滴の蓄積は進行性に現れることが判明した。脂肪肝形成に関連すると疑われた小胞体ストレス関連遺伝子の発現変動解析を行った結果pex2変異体では小胞体で機能する2つのシャペロンタンパク質遺伝子の発現が亢進しており、小胞体ストレスが増加していることも判明した。これらの異常の原因となる代謝産物を明らかにするために、脳、眼、肝臓について質量分析装置を用いて脂肪酸種の網羅的解析を行った。肝臓では炭素鎖長2226程度の極長鎖脂肪酸の蓄積がみられた一方で脳や眼では鎖長2638までの非常に長い極長鎖脂肪酸の蓄積が見られ、特に二重結合数の多い多価不飽和超極長鎖脂肪酸が顕著に蓄積していた。ヒト患者の臓器で蓄積する脂肪酸種の詳細は不明だが、本解析から明らかになった脂肪酸種の蓄積がヒト患者の病態発症の原因である可能性が考えられる。pex2変異体における遺伝子発現変動を明らかにするためマイクロアレイによる発現解析を行った。その結果pex2変異体では脂肪酸・脂質代謝関連遺伝子、トランスポーター膜タンパク質、クリスタリン関連遺伝子ファミリー、ミオシン関連遺伝子、精子・卵形成関連遺伝子等にに顕著な変動が見られた。これらの遺伝子発現変動が表現型進行に関係していると考えられる。今後は発症への関与が推測される脂肪酸種について病態発症効果を確認していく予定である。ヒトペルオキシソーム形成異常症の病態解明を目的として、疾患モデルフィッシュを用いた解析を行った。疾患モデルフィッシュはヒトで同疾患を引き起こす原因遺伝子の相同遺伝子(pex2)をゲノム編集技術により破壊したゼブラフィッシュを用いている。本年度は疾患モデルフィッシュで生じる肝臓の変異に着目して研究を進めた。疾患モデルフィッシュ(以後変異体)では胚発生1週間程度で肝臓の異常が観察され始める。胚発生過程における肝臓は通常透明度の高い組織として観察される。しかしながら変異体では肝臓の透明度が著しく低下し顕微鏡下では組織が濁って見えることがわかった。肝臓組織の濁りの原因を突き止めるために中性脂質を検出できるOil Red O試薬を使って染色を行ったとところ、変異体の肝臓では中性脂質が脂肪滴の形で蓄積し、いわゆる脂肪肝の状態になっていることが判明した。中性脂質の蓄積は過食によっても引き起こされることがわかっているが、卵黄のみの栄養で成長している胚発生の過程においての解析では変異体では90%以上の個体が脂肪肝になっていることが判明した。これに対して野生型では10%程度であったことからペルオキシソーム形成異常が脂肪肝を誘発していることが強く示唆された。中性脂質の細胞内での蓄積には小胞体の機能異常が関わっていることが先行研究から示唆されている。そこで現在変異体における小胞体ストレス応答関連因子の発現量を野生型と比較し、小胞体ストレスが肝臓の表現型の原因である可能性を探っている。予備的ではあるが現在のところ小胞体ストレス因子の1つBiPが変異体で上昇しているという結果を得ている。これまでの実験でペルオキシソームのペルオキシソーム形成異常が肝臓細胞での中性脂質の蓄積を誘導し脂肪肝を生じさせることが判明した。さらにその表現型の出現に小胞体の機能不全が関わっている可能性を見出した。これはペルオキシソームの異常が他の細胞内小器官に影響を及ぼし、間接的に細胞を傷害している可能性を示している。ヒトペルオキシソーム形成異常症においては肝臓を含め様々な器官や組織で発生学的な異常を伴う症状が発症するが、その詳しいメカニズムはわかっていないことから、上記の成果は発症メカニズムの解明に向けての道筋を開くものであると考えられる。本研究ではヒト先天性代謝異常疾患であるペルオキシソーム形成異常症の病態解明を目的に疾患モデルフィッシュの解析を行っている。疾患モデルとしてヒト疾患の原因遺伝子であるpex2遺伝子をゲノム編集により破壊したゼブラフィッシュ系統を用いている。本年度はまず疾患モデルフィッシュ(以下pex2変異体と記載)で観察される脂肪肝について昨年度に引き続き表現型の解析を行った。pex2変異体では肝臓に中性脂質が脂肪滴の形で蓄積することを明らかにしていたが、この脂肪滴はpex2変異体の成長に伴い肥大化し、脂肪肝が重症化していくことが分かった、複数のpex2変異体から肝臓を摘出し、LC-MSにより脂肪酸の網羅的解析を行い、脂肪酸の代謝変動を明らかにした。さらにpex2変異体からRNAを抽出し脂肪肝形成に関連すると疑われた小胞体ストレス関連遺伝子の発現変動解析を行った。その結果pex2変異体では小胞体で機能する2つのシャペロンタンパク質遺伝子の発現が亢進していることを明らかにした。肝臓の表現型に小胞体ストレスが関与していることが示唆された。また、ペルオキシソーム形成異常症患者で重篤な症状が現れる脳と眼について、組織中脂肪酸の網羅的解析を行った。その結果これらの組織ではエーテルリン脂質の低下を含めた特徴的な脂肪酸・脂質関連物質の代謝変動が起こっていることが判明した。

今後それらの代謝変動につながる遺伝子発現変動をマイクロアレイ解析によって明らかにし、本疾患の病態発症メカニズムの解明につなげる実験を行う予定である。これまでの疾患モデルフィッシュを使った実験により、ペルオキシソームの形成異常が軽度の小胞体ストレスを引き起こしその結果脂肪肝が誘導されることを見出した。さらにLC-MSを用いた脂肪酸の網羅的な解析によって脳や肝臓における脂肪酸の代謝変化の様子を明らかにすることができた。これらの新しい知見をもとにペルオキシソーム形成異常症の発症メカニズムと病態解明が進むと考えられる。本研究の目的はヒト先天性代謝異常疾患であるペルオキシソーム形成異常症の病態発症機構の解明である。研究材料として疾患モデルフィッシュを作成しその解析を行っている。疾患モデルフィッシュはpex2遺伝子(ヒトにおける本疾患の原因遺伝子の1つ)をゲノム編集技術によって破壊することにより作成した。本疾患モデルフィッシュ(以下、pex2変異体)は、ヒト患者と同様の病態(神経・運動機能障害、脂肪肝、短寿命)を示すことが明らかになった。神経系の異常によると思われる遊泳能力の低下や肝臓細胞内の脂肪滴の蓄積は進行性に現れることが判明した。脂肪肝形成に関連すると疑われた小胞体ストレス関連遺伝子の発現変動解析を行った結果pex2変異体では小胞体で機能する2つのシャペロンタンパク質遺伝子の発現が亢進しており、小胞体ストレスが増加していることも判明した。これらの異常の原因となる代謝産物を明らかにするために、脳、眼、肝臓について質量分析装置を用いて脂肪酸種の網羅的解析を行った。肝臓では炭素鎖長2226程度の極長鎖脂肪酸の蓄積がみられた一方で脳や眼では鎖長2638までの非常に長い極長鎖脂肪酸の蓄積が見られ、特に二重結合数の多い多価不飽和超極長鎖脂肪酸が顕著に蓄積していた。ヒト患者の臓器で蓄積する脂肪酸種の詳細は不明だが、本解析から明らかになった脂肪酸種の蓄積がヒト患者の病態発症の原因である可能性が考えられる。pex2変異体における遺伝子発現変動を明らかにするためマイクロアレイによる発現解析を行った。その結果pex2変異体では脂肪酸・脂質代謝関連遺伝子、トランスポーター膜タンパク質、クリスタリン関連遺伝子ファミリー、ミオシン関連遺伝子、精子・卵形成関連遺伝子等にに顕著な変動が見られた。これらの遺伝子発現変動が表現型進行に関係していると考えられる。今後は発症への関与が推測される脂肪酸種について病態発症効果を確認していく予定である。今後はペルオキシソームの形成異常が小胞体機能を阻害する可能性を明らかにするために小胞体ストレス応答関連因子の発現変動をリアルタイムPCRやマイクロアレイ解析、ウエスタンブロット法などによって調べていく予定である。また、ペルオキシソーム形成異常症患者で蓄積する極長鎖脂肪酸やフィタン酸が脂肪肝を引き起こす可能性を調べるためにこれらの物質を投与して影響を解析する予定である。
平衡確率現象の総合的研究

確率現象の多くは、ある種の変換に関する平衡現象として捉らえられることが知られており、その観点からの総合的研究を目指してきた。3年間に24の研究集会を開催し、研究の計画・討論と成果の発表の機会とした。キーワードの沿って、幾つかの成果を説明する。1.確率解析:ループ空間上の熱核に関する解析、特に対数ソボレフ不等式、スペクトルギャップ、クラーク・オコーン公式の詳細な研究成果を得た。この結果はメキシコで開催された国際会議において、会田により発表されている。2.非線形解析と確率解析:舟木は、分数冪ラプラシアンをもつバーガー方程式の解明を行い、大域解・局所解の存在と一意性,正則性,進行波解,自己相似解などを解析的・確率論的手法で研究した。また、界面モデルに対する流体力学極限を考え,巨視的な界面方程式としてある非線形偏微分方程式が得られることを大数の法則として定式化し、さらに大偏差原理を考察した。3.白色雑音解析:久保・尾畑を中心とし、白色雑音を記述する空間の構成法と特徴付けが非常に一般的にかつ明快に提示されるようになり、またそこでの作用素のシンボルによる特徴付けがさらに進展した。それらの結果は、久保により、イタリア国バリ大学やカルカッタのインド統計研究所で開催された国際会議で発表された。4.情報解析:井原・岡部を中心に研究を行った。井原は、最も一般的な設定の下でフィードバックのあるガウス型通信路を考え、通信路を通して送られる相互情報量に対する一般公式を導き、さらに、大偏差定理の情報理論への種々の応用や定常無記憶ガウス型情報源に対し与えられた誤り指数に対する最小符号化レートを求めた。岡部は、揺動散逸定理を指導原理として提唱してきた解析方法における各種のテストの統合化システムを開発した。また、計量ベクトル空間内の流れに対するKM_2O-ランジュヴァン方程式論を構築し、その応用を調べた。5.自己相似過程:竹中はSαS-過程が有限次元分布により決定されると言う決定性が示した。前島は、「半自己分解可能分布」の概念を導入し、半自己相似確率過程や作用素的半自己分解可能分布へ拡張し詳細な研究を行った。また、決定性はこのクラスが限界であるとの知見も得た。その他の分担者を中心とした研究も多くなされたが、詳しくは報告書や業績リストを参照されたい。本研究課題で、以下のようなテーマで研究集会を開催した:「生物現象と非線形微分方程式」「複雑系現象と実証分析」「ガウス過程と量子解析」「Fractal and Analysis」「エルゴード理論、情報理論とその周辺」「安定過程及びその応用」「安定過程及びその応用」「確率論における諸問題」。また仏国より、Kahane教授を招き、古典的な解析学の伝統にも目を配った先端的な確率論の研究の観点から、レビューを受けた。これらの研究集会で活発に行われた討論を通して、生物現象、複雑系、量子物理学、情報理論における平衡確率現象の研究の深化と今後の重要課題が明確になって来た。