hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
気相多元系合金クラスターの基板担持による触媒機能と電子物性の研究

さらに、(c)酸化物系では、金属クラスターに酸素原子が10%程度以内であれば、酸素原子を不純物として取り扱うことが可能あるが、それ以上の酸素混入では大きな構造転移が誘起されることを見出した。これは、金属結合と酸素原子による共有結合とが競合して幾何構造を支配するためであると考えられ、10原子を越えるクラスターサイズでは、金属酸化物クラスターに幾何異性体の存在が顕在化することを示唆している。本研究では、金属触媒に対する物理化学的な知見と反応触媒の設計指針を得るために,触媒の機能性に関する研究を,複合金属クラスターを微視的モデルとして研究を進めてきた。有限個の原子・分子が集合したクラスターの中でも,特に触媒としての視点を重視した元素の組み合わせを考え,対象とした多元系は、(a)合金系(ニオブ-アルミニウム、金-パラジウム、金-亜鉛)と(b)半導体系(希土類金属、遷移金属-シリコン)、および(c)酸化物系(バナジウム酸化物)の3系である。生成では2台のパルスレーザーによるレーザーアブレーションを用い、電子物性の評価ではクラスター負イオンの光電子分光を主に用いた。その結果、(a)合金系では電子物性の変化を水素分子との活性と関連付けることは難しく、幾何構造との相関を考慮することの重要性を見出した。また、Aun-クラスターのAu原子1つをPd原子で置き換えた場合には,Pd原子がAuクラスターと結合を生成させるために,閉殻である4d電子を空である5s軌道に昇位させて,結合エネルギーを得ることにより安定化していることがわかった。一方、(b)半導体系では、電子物性の評価を、反応活性と極めて強く関連付けることができ、シリコン原子16個と遷移金属原子1個の金属内包かご構造を見出すことに成功した。例えば、酸化バナジウムクラスターではクラスターサイズの増加による電子親和力の増加が観測され,バナジウムクラスターに対して酸素原子数を増加させた場合には,バナジウム原子の3d軌道と酸素原子の2P軌道が混成していく様子を光電子スペクトル中に見出した。以上のように,複合金属クラスターの光電子スペクトルの測定から電子物性を解明し,異なる2種類の元素の複合作用に関する知見を得た。
メガネ型ウェアラブル端末を用いた気管支鏡検査支援

気管支鏡検査は肺癌など呼吸器疾患の診断に広く用いられています。本研究は、メガネ型ウェアラブル端末を用いた気管支鏡検査の支援方法の確立を目的としています。検査中術者は内視鏡の画面、CTなどの画像検査、X線透視画像、生体監視モニターなど複数の情報を表示する多数のモニター(ディスプレイ)を参照します。本研究では外部デバイスからの医療情報をメガネ型端末から術者視野に表示させながら検査を実施し、その有用性、問題点について解析を行います。また、カメラを備えた端末を用いて気管支鏡検査の遠隔支援、教育システムの構築を目指します。
垂直歯根破折の破折間隙にセメント質を誘導してレジンと結合させる治療法の開発

4-META/MMA-TBBレジンに炭酸カルシウムやTCPを混和すると、いずれも濃度が高くなるにしたがってCa2+溶出量は多くなり、αTCP複合化レジンが最も溶出量が多く骨との直接接触も多かった。また骨髄液中で硬化させると、表面に骨髄液成分がハイブリッドして骨との接触率を向上させた。コラーゲン膜にナノハイドロキシアパタイトを複合化し、BMPを含浸させて象牙質表面に貼付して筋に移植すると、象牙質表面への高い硬組織形成率が得られた。歯根にαTCP含有レジンを接着、ナノハイドロキシアパタイト複合化コラーゲン膜にBMPを含浸させてレジンに接着すると、レジン上に硬組織の形成が観察された4-META/MMA-TBBレジンを直径1mm、長さ5mmの円柱形に硬化させ、10週齢ラットの大腿骨を穿孔、次の3条件で埋植を行った。骨髄液中硬化群:試料表面に4-META/MMA-TBBレジンを塗布し、直ちに埋植。空気中硬化群:試料表面にスーパーボンドを塗布し、24時間空気中で硬化後に埋植。空気遮断硬化群:試料をそのまま埋植。術後2、8週後、光学顕微鏡下で骨形成率、骨接触率を計測した結果、試料と骨の接触率は骨髄液中硬化群が他の2群に比較して有意に高かった。同じ3つの条件下で4-META/MMA-TBBレジンを10分間骨髄液に浸漬し、その後20分間超音波洗浄してSEM観察した結果、骨髄液中硬化群の試料表面に厚さ23μmの層がみられ、FT-IR分析結果からレジン表面に骨髄液成分がハイブリッドして骨との接触率が向上したと考えられた。4-META/MMA-TBBレジンにαTCP、炭酸カルシウムを0、40、60%の濃度で添加し、直径1mm、長さ5mmの円柱形試料表面に塗布して、直ちにラット大腿骨の骨髄腔に埋植した。術後2、8週で脱灰薄切標本を作製してH-E染色し、光学顕微鏡下で観察した結果、αTCP、炭酸カルシウムともに、濃度が高くなるにしたがって試料表面への骨形成や骨との接触率が高くなる傾向がみられた。αTCPと炭酸カルシウムは同様の効果であった。ナノハイドロキシアパタイト複合化コラーゲン膜とコラーゲン膜を4-META/MMA-TBBレジンに接着して骨髄腔に移植し、膜吸収後のレジンと骨との接触状態を光学顕微鏡で評価した結果、いずれも試料と骨が直接接している部分が観察され、いずれの膜も吸収されて骨と置換した後に、骨とレジンとが結合することが可能と考えられた。4-META/MMA-TBBレジンにαTCP、炭酸カルシウムを0、40%の濃度で添加し、円柱形試料表面に塗布して、ラット大腿骨の骨髄腔に埋植した。術後2、8週で脱灰薄切標本を作製してH-E染色し、光学顕微鏡下で観察した。術後2週では3群とも試料周囲には幼弱な新生骨の形成が試料全周に及んでいた。0%と炭酸カルシウムでは、試料と新生骨の間に軟組織が厚く介在していたのに対し、α-TCPでは数層の細胞のみが見られた。8週後、骨基質と試料が直接接している部位は0%ではほとんどなく、炭酸カルシウムではわずかに認められ、α-TCPが最も多かった。4-META/MMA-TBBレジンにαTCP、炭酸カルシウムを40%の濃度で添加し、ラット頭蓋骨に接着、実験群はBMP含有コラーゲンスポンジでレジン表面を被覆し、対照群はそのまま皮弁を縫合した。4、8週後に脱灰薄切標本を作製してH-E染色し、光学顕微鏡下で観察した。両群とも頭蓋骨とレジンの接着状態に差はなく、骨細胞の消失や委縮もみられなかった。実験群は4週でレジンと皮下結合組織との間を骨が全面被覆しており、骨とレジンが直接接している部分も見られ、その割合は炭酸カルシウムよりαTCPの方が多かった。8週後には新生骨は成熟し緻密になっていた。対照群はレジン上面への骨形成はきわめてわずかな量で、αTCPと炭酸カルシウムは同程度であった。ビーグル犬の歯槽骨を削除して歯根を露出させ、歯根にαTCP含有4-META/MMA-TBBレジンを接着、ナノハイドロキシアパタイト複合化コラーゲン膜にBMPを含浸させて、レジンに接着、歯肉弁を縫合した。8週後に脱灰薄切標本を作製してH-E染色し、光学顕微鏡下で観察した結果、レジン上に硬組織の形成が観察された。歯根にαTCP含有レジンを接着、ナノハイドロキシアパタイト複合化

コラーゲン膜にBMPを含浸させてレジンに接着すると、レジン上に硬組織の形成が観察された4-META/MMA-TBBレジンのポリマー粉末に、炭酸カルシウム粉末を080%の濃度で混合し、混合した各粉末にモノマー液とキャタリストを加えて硬化させ、硬化体の曲げ強度、象牙質に対する引っ張り強さ、水中へのCa2+溶出量、EDS分析による硬化体表面の元素分析などを行い、Ca2+が溶出し、必要な強度を有する炭酸カルシウム量を探索した。その結果、炭酸カルシウム濃度が高くなるにしたがって曲げ強度は低下し、牛歯象牙質への引っ張り強さは低下、Ca2+溶出量は多くなった。以上の結果から、接着強さや物性が許容できCa2+溶出が多い炭酸カルシウム濃度として60%が適当と考えられた。次に、炭酸カルシウム粉末を0、30、60%の濃度で混合した4-META/MMA-TBBレジンを、直径1mm、長さ5mmの円柱形に硬化させ移植試料を作製した。この試料をラットの大腿骨の骨髄腔に移植、2,8週後に脱灰薄切標本を作製、試料表面への骨形成量、骨との接触率を計測した。さらに標本の一部はSEMで骨と試料との結合状態を観察した。その結果、炭酸カルシウム濃度が高くなるにしたがって、試料と骨との接触率は向上し、SEMでも骨基質と炭酸カルシウムあるいはレジンが間隙なく直接接している部位が観察され、Ca2+溶出により骨とレジンが糖タンパクなど接着因子を介さずに、直接接触が高まり骨との結合を促進させる可能性が示唆された。一方、ナノハイドロキシアパタイトを複合化したコラーゲン膜を作製、BMPを含浸させて象牙質表面に貼付、ラット大腿筋内に移植して2、4週後に脱灰薄切標本を作製し、象牙質吸収量と硬組織形成量を組織計測した。その結果、ナノハイドロキシアパタイト複合化したコラーゲン膜では低いBMP濃度で高い硬組織形成率と低い象牙質吸収量を示し、ナノハイドロキシアパタイトはBMPによる硬組織形成に有効であることが示された。炭酸カルシウムとαTCPの至適濃度が解明され、前年度の結果からBMP濃度がすでに決定しており、これを組み合わせてすでに実験が始まっていることから、H24年度の目標はほぼ達成できている。これまでの実験で炭酸カルシウムの至適濃度とナノハイドロキシアパタイトコラーゲン複合体膜に配合するBMP濃度が決定したことから、H23年度の目標はほぼ達成できたことから、おおむね順調に進展していると考えられる。炭酸カルシウム複合化4-META/MMA-TBBレジンにコラーゲン膜をハイブリッドさせ、BMPを含浸、ラット結合組織と犬の歯根に移植を行っており、病理組織学的に評価を行いながら例数を増やし、組織計測を行って研究成果をまとめる。炭酸カルシウム複合化4-META/MMA-TBBレジンにナノハイドロキシアパタイトコラーゲン複合体膜をハイブリッドさせて濃度の異なるBMPを含浸し(菅谷)、ラット結合組織に移植して硬組織形成状態とレジンとの結合状態を評価する(中塚、菅谷)。さらにその成果を元に、犬の歯根に移植を行って(中塚)、病理組織学的にポケット上皮の下方増殖量、セメント質形成量、セメント質とレジンとの結合状態を評価する(中塚、菅谷)。動物実験による病理組織学的評価を行うため、実験動物や薬品類、ガラス器具やプラスチック器具類を主体とし、さらに学会発表や論文投稿に研究費を使用する予定である。平成24年度未使用額は1,630円と少額のため、研究に有効利用できる器材や実験動物が購入できなかったことから、平成25年度予算と合わせてこれらに使用する予定である。
Cyclin D1を分子標的とした治療不能消化器癌に対する遺伝子治療研究

(目的)Antisense cyclin D1(CyD1)を用いた消化器癌遺伝子治療の臨床応用のためには,いろいろの遺伝子異常背景をもった多数の癌細胞株を用いた検定が必須である。(検討項目と結果)A.癌細胞のCyD1量,遺伝子異常背景についての検討Simplified adenovirus transfersystem(PNAS;95:2509-2514,1998)を用いて,感染により各種細胞株にantisense CyD1 mRNAを発現させる系を確立する。(進行状況)pcDNA3-CyD1plasmidより,CyD1cDNAを切り出し,adenovirus shattle vectorにantisense方向にsubcloningした。次に,adenovirus backbone vector(Easy1)とelectroporation法により特殊大腸菌の中で融合させ,recombinant AS CyD1 vectorを得た。同様に,遺伝子の組み込まれていないMock vector,およびGFPを発現するコントロールplasmid, FP+antisense CyD1を発現するplasmidの作製が完了した。さらに293細胞によってウイルス液を濃縮・精製して,生物学的効果判定の実験をすすめている。現在のところantisense CyD1は腫瘍の血管新生を抑制することがわかり、そのメカニズムを調べている。(検討項目と結果)A.癌細胞のCyD1量,遺伝子異常背景についての検討血管新生,マトリックス分解,アポトーシス,細胞周期,接着因子,運動・浸潤能,造腫瘍性(目的)Antisense cyclin D1(CyD1)を用いた消化器癌遺伝子治療の臨床応用のためには,いろいろの遺伝子異常背景をもった多数の癌細胞株を用いた検定が必須である。
Arakelov幾何とQuillen計量

昨年度に引き続き,数体上に定義された代数多様体上の「標準的な」高さ関数の研究を進めました.まず,昨年度の研究でアファイン平面とその上の一般ヘノン写像について「標準的な」高さ関数が存在することが分かっていたのですが,一般ヘノン写像より広い概念のregularな多項式自己同型写像についても標準的な高さ関数が存在することが分かったのでプレプリント(Canonical height functions defined on the affine plane associated with regular polynomial automorphisms,24p, math.NT/0405006)にまとめました.これについてはregularの仮定をはずすことができないかを考えています.また,昨年度の研究と進展した部分をまとめて,射影的代数多様体(豊富な直線束も選んでおく)がいくつかの良い自己写像をもつときに部分多様体の標準的な高さが定義されること,点の高さについては局所的な標準的な高さ関数の和に分解されること,よいカレントが存在することなどを示したプレプリント(Canonical heights, invariant currents, and dynamical systems of morphisms associated with line bundles,33p, math.NT/0405007)を書きました.さらに、射影的代数多様体と良い自己写像の列があるときに,その列に関して良く振る舞う標準的な高さ関数があることがわかりプレプリントにまとめました.このような列全体の空間(と適当な測度)を考えて,標準的な高さ関数を列全体の空間で平均をとると,ある場合には上の段落にある高さ関数に一致することも分かりました.また,3次曲面のモデュライに付随するある解析的捩れが保型形式で表わせるかという問題について,吉川謙一氏と研究を進めました.代数体上に定義された代数多様体の有理点の分布を調べるときに有用なものとして,高さ関数--各有理点にその高さ(有理点の算術的な複雑さを表す実数)を対応させる関数--があります.しかし一般的には,高さ関数は(対応する直線束を固定しても)一意的ではありません.したがって,代数多様体上に標準的な高さ関数を定めることができるか,ということが問題になります.アーベル多様体では2倍射を用いて標準的な高さ関数(Neron-Tateの高さ関数)が定められること,あるK3曲面ではSilvermanによって二つの対合射を用いて標準的な高さ関数が定められることが知られています.前者についてはより一般に,よい性質をもった自己射をもつ射影的代数多様体の上に,標準的な高さ関数が定められることがCall-Silvermann, Zhangによって示されています.今年度の研究で,良い性質をもったいくつかの(つまり,1つ以上の)自己射をもつ射影的代数多様体の上に標準的な高さ関数を定められることが分かりました.これは上に述べた場合の一般化になっています.また今回の構成方法によって,Silvermanの考えたのとは別のK3曲面の上に標準的な高さ関数を定められることもわかります.さらに,有理点(次元0の部分多様体)の標準的な高さだけでなく,一般の部分多様体の標準的な高さも、算術的交叉理論(Arakelov幾何)を用いて定められます.数体上に定義された代数多様体上の「標準的な」高さ関数の研究を進めました.まず,射影的代数多様体(豊富な直線束も選んでおく)がいくつかの良い自己写像をもつとき,アラケロフ幾何を用いて,その部分多様体に標準的な高さが定義されることがわかっています(昨年度に研究した内容).このとき,Zhangと同じようにして豊富な直線束になめらかとは限らない許容計量が定まり,これのカレントの意味での第一チャーン類が考えられます.射影空間と次数が2以上の自己写像の場合には,この第一チャーン類は複素力学系のグリーンカレントと同じものであることが直ちにわかり,この事実を使って(高次元の)射影空間上の自己写像の例であるLattesの例について,小さい高さの点のガロワ軌道の分布とグリーンカレントとの関連がわかりました.(ただし,Lattesの例は非常に特殊であることは述べておかなくてはなりません.)また,射影的代数多様体ではなくて,アファイン空間とその上の自己写像に関しても「標準的な」高さ関数が存在するか調べました.得られた結果として,アファイン平面と(一般)ヘノン写像について,「標準的な」高さ関数が存在することがわかりプレプリントにまとめました.例えば,この標準的な高さは非負な値をとり,高さが0であるような点はヘノン写像に関する周期点と一致します.ヘノン写像より一般に,アファイン平面のregularな多項式自己同型に関しても「標準的な」高さ関数が存在することがいえると期待しています.昨年度に引き続き,数体上に定義された代数多様体上の「標準的な」高さ関数の研究を進めました.まず,昨年度の研究でアファイン平面とその上の一般ヘノン写像について「標準的な」高さ関数が存在することが分かっていたのですが,一般ヘノン写像より広い概念のregularな多項式自己同型写像についても標準的な高さ関数が存在することが分かったのでプレプリント(Canonical height functions defined on the affine plane associated with regular polynomial automorphisms,24p, math.NT/0405006)にまとめました.これについてはregularの仮定をはずすことができないかを考えています.

また,昨年度の研究と進展した部分をまとめて,射影的代数多様体(豊富な直線束も選んでおく)がいくつかの良い自己写像をもつときに部分多様体の標準的な高さが定義されること,点の高さについては局所的な標準的な高さ関数の和に分解されること,よいカレントが存在することなどを示したプレプリント(Canonical heights, invariant currents, and dynamical systems of morphisms associated with line bundles,33p, math.NT/0405007)を書きました.さらに、射影的代数多様体と良い自己写像の列があるときに,その列に関して良く振る舞う標準的な高さ関数があることがわかりプレプリントにまとめました.このような列全体の空間(と適当な測度)を考えて,標準的な高さ関数を列全体の空間で平均をとると,ある場合には上の段落にある高さ関数に一致することも分かりました.また,3次曲面のモデュライに付随するある解析的捩れが保型形式で表わせるかという問題について,吉川謙一氏と研究を進めました.
グラフェンのモアレ様ポテンシャル分布を利用する有機半導体薄膜の制御

本研究では、金属単結晶グラフェン上に生じるモアレポテンシャル分布を利用して、有機半導体薄膜の制御を行う。このとき、特に、グラフェン上での有機薄膜のアルカリ金属ドーピングによる電子状態の制御を狙う。本研究期間内では、主に(1)グラフェンのモアレ分布自体の評価と、(2)有機薄膜へのアルカリドープの評価を行った。(1)モアレポテンシャル分布は、超音速He原子線散乱によりおこなった。この結果、モアレ分布と、グラフェン-基板間結合の関係が、定量的に明らかになった。(2)有機薄膜のアルカリドープの研究では、STMにより、ドープに伴う分子レベルの構造の変化と電子状態改質との関係を明らかにした。本研究では、金属基板上のgrapheneに現れるモアレ様ポテンシャル分布を利用した有機分子膜のパターニングを目指す。本年度では、前年度に引き続き、金属表面とgrapheneとの相互作用に関する次の3種類の基礎研究をおこなった。(1)希ガス原子線散乱によるgrapheneの振動状態計測:昨年度に引き続き、各種grapheneにおけるHe及びAr原子線散乱を行い、その振動状態を詳細に解析した。この結果、基板に依存して、grapheneからの原子線散乱スペクトルは顕著に異なり、これはgrapheneの振動状態の違いに起因することがわかった。これは、投射物の反射による対象の硬さの評価という直感的な理解が可能な現象である。さらに、散乱スペクトルの詳細な解析からは、graphene-基板間相互作用の面内分布の情報を抽出することが出来た。これに関する論文を現在投稿中である。(2)ナノグラフェンと基板との相互作用:grapheneと基板の相互作用評価の基礎として、coronene等のナノグラフェン分子と基板との相互作用を光電子分光や走査トンネル顕微鏡により検討した。ここでは、多くの場合ナノグラフェン分子と基板との相互作用は大きくないことが示された。この結果は、すぐれた化学反応計測のモデル系の構築に繋がった。すなわち、基板と弱く相互作用する単分子層は、よく定義された構造と、自由分子に近い電子状態を併せ持つ。このため、STMによる分子レベルの構造を観察しながら、分子の純粋に近い化学反応を追跡することが出来る。本年度はこの系を用いて、分子と金属元素の反応過程の研究を行い、分子への金属ドープの基礎的研究を展開で来た。(3)タンパク質材料のgraphene化:さらなる派生課題として、金属基板上でのタンパク分子のgraphene化研究を行った。本研究では、金属基板上のgrapheneに現れるモアレ様ポテンシャル分布を用い、graphene上で有機半導体分子のパターニングを達成する。この準備として、本年度では、明瞭なモアレ構造を有することが知られているRu(0001)上のgrapheneをモデル系ととり走査トンネル顕微鏡及び超音速希ガス原子線にて評価を行った。さらにその上の原子状水素の吸着を調べ、分子のパターニングの可能性を評価した。超音速希ガス原子線によりgrapheneの表面デバイ温度を評価した結果、Ru(0001)上のgrapheneはその他の基板上のgrapheneに比較してgraphene-基板間の結合が非常に強くなっており、表面は高いデバイ温度をしめす、いわゆる「硬い」状態になっていることが確認された。さらに、モアレ構造に起因して、graphene面内でデバイ温度の分布があることが確認された。これはgraphene上の分子の吸着に影響を及ぼす可能性があることがわかった。さらに、表面の吸着水素を検出することが出来るHe原子線によりgraphene/Ru(0001)上の原子状水素吸着を評価した。He原子線回折スペクトルの形状変化から、水素吸着を検証した結果、モアレ構造をテンプレートとして水素がgraphene表面に吸着してゆく様子が示唆された。これらの結果から本研究で狙う分子のパターニングの実現可能生が示唆されたといえる。今年度は、(1)超音速希ガス原子線散乱によるグラフェンのモアレ様ポテンシャル分布の新規評価法を確立した。また、(2)モアレ様ポテンシャルを利用しない状態で、有機半導体薄膜の金属添加による構造制御を確立した。(1)非常に表面敏感な超音速希ガス原子線散乱で、基板とグラフェンの結合力定数に対応するデバイ温度を計測することが出来る。これを詳細に適用することで、デバイ温度の面内分布の情報が得られることがわかった。本年度は、基板と強く相互作用をしているグラフェンであるRu(0001)上のグラフェン(gr/Ru(0001)),弱く相互作用をしているグラフェンであるPt(111)上のグラフェン(gr/Pt(111))及び分子間力で支持されているグラフェンとしてHOPGを例にとり、デバイ温度とその面内分布の計測を行った。その結果、各種の結合の度合いをデバイ温度として定量化することができた。

さらに、その面内分布計測から、相関結合の面内分布に関する情報を取り出すことが出来た。(2)モアレ様ポテンシャル分布を利用した有機半導体の制御においては、電気陰性度の著しく異なる二物質のパターニングを目指す。そのために、本年度は表面ポテンシャルが平坦な場合の二物質系の形成するパターンに関して調べた。ここでは、電子アクセプター性の有機半導体材料と電子供与性のアルカリ金属を混合した系のパターン形成を調べた。この時、有機分子材料としてピセンやコロネン等芳香族系分子と、より複雑で実用的なフタロシアニンを用いた。この結果、いずれの分子においても、アルカリ金属添加により分子膜が新たな秩序構造に再構成することが明らかになった。また光電子分光計測により、新たな構造形成に伴い、特異な電子状態の形成が確認された。今後、モアレポテンシャルを利用して、構造制御を行うことで、電子状態の更なる変調が可能であることが示唆された。表面科学本研究では、金属基板上のgrapheneに現れるモアレ様ポテンシャル分布を利用した有機分子膜のパターニングを目指す。モアレ様ポテンシャル分布は金属基板とgrapheneとの相互作用の結果生じるものであり、小の相互作用の基礎的検討は重要である。本年度まで、これに関する基礎的評価を十分に行うことが出来た。これは次年度におけるモアレ様ポテンシャル分布の制御とその利用の研究の基盤となる。本年度の研究は当初の研究計画とは異なる方法により遂行された。これは、本年度に行った研究から予想以上に興味深い結果が得られたためである。この結果は、本研究の目的であるgraphene上の分子のパターニングの可能性を強く示唆するものであり、本研究の達成目標枠内のである。このためまずはこの結果を論文にまとめる方向に研究計画の変更をおこなったものである。このことから、本研究の第一段階としての目標は達成できているといえる。本年度計画である、異なる対称性を有する基板上のgrapheneの評価は来年度以降に行うこととした。本研究計画では、金属表面の構造を利用したgrapheneのモアレ様ポテンシャル分布の制御とその利用を目指す。これまでの研究により、この制御のためには、grapheneと基板表面間に、強い間相互作用と、顕著な格子不整合が必要であることがわかってきた。これを念頭に置き、モアレ様ポテンシャル分布をさらに大きく制御するために、特異な対称性を有する半導体表面の利用も視野に入れる。本研究は細かい研究計画に変更が生じるものの、概ね研究計画書の達成目標に向かって順調に進展しているといえる。本年度では水素をモデルとして、モアレを利用した表面上でのパターニングの実現可能生が示唆されたので、来年度はより実用的な有機半導体分子のパターニングに取り組む。用いる分子としては、ドナー分子、アクセプター分子のペアを予定している。本年度にこれらの分子の金属表面上での自己組織化の形態についての知見の蓄積がなされた。
一般家庭及びオフィス等の室内環境中化学物質リスクの包括的評価と毒性同定評価

本研究は、室内での曝露源として重要度が高い室内ダストに着目して、国内外で採取した室内ダストと室内ダストで検出される難燃剤23種の生殖毒性等に関するハザード特性を明らかにした。両者において、ERαアゴニスト、AR及びPRアンタゴニスト活性が高頻度に検出され、評価重要度の高いエンドポイントであると推察された。室内ダストのハザードには、室内ダストで高い濃度で検出されハザードが比較的強いTDCIPP等の難燃剤が関連していると推察された。評価重要度の高いエンドポイントのうち、ARアンタゴニスト活性については、in vivo毒性試験評価の確立を行い、TDCIPPの詳細な生殖毒性評価に着手した。3か年計画の本申請課題では、in vitroバイオアッセイ/化学分析/in vivo毒性試験を統合して室内環境に存在する化学物質リスクの包括的評価と毒性同定評価を行い、室内の生活環境や労働環境でモニタリング及び詳細なin vivo試験を実施すべき優先評価化学物質を、科学的根拠に基づいて提示することにある。1年目の平成23年度は、REACH規則(EUの化学品の登録(Registration)・評価(Evaluation)・認可(Authorisation)・制限(Restriction)に関わる規則)で注目されている生殖毒性などに関連する内分泌かく乱作用検出のための各種in vitroバイオアッセイ法を、日本、アメリカ、ベトナム、フィリピン及びインドネシアで採取したハウスダストに適用し、製品使用に伴いダストに吸着する化学物質のハザード実態、検出一般性や特性を明らかにすることを目的とした。ハウスダストでは、ARアンタゴニスト、PRアンタゴニスト、PPARγ2アンタゴニスト及びERαアゴニスト活性が採取地域によらず共通して検出される傾向を示した。また、検出活性の詳細パターンは、概ね国別に類型化され、室内設置製品の使用実態の違いを反映していることを示唆した。In vitroバイオアッセイによる各エンドポイントの評価結果を組み合わせることにより、ハウスダストの生殖毒性等の内分泌かく乱作用に関するハザード特性を整理できた。本手法をハザード寄与物質の同定評価と併せて用いることで、優先的に評価する化学物質を抽出することが可能となる。最終年度は、室内ダストや難燃剤で高頻度に検出されるERαアゴニスト、AR/PRアンタゴニスト活性に着目した次の3つの課題を実施した:(1)日本及びアメリカの室内ダストを対象とした検出ハザードの一般性及び濃度レベルの評価、(2)室内ダストが示すERαアゴニスト及びARアンタゴニストプロファイリング、(3)ARアンタゴニストを対象としたin vivo試験評価系の確立とその適用評価。(1)日本(n=44)及びアメリカ(n=21)の室内ダストの個別抽出液を用いてハザードの検出一般性を評価したところ、ERαアゴニスト、AR及びPRアンタゴニスト活性の検出率は8割以上と高かった。難燃剤の濃度が比較的高いオフィスで採取した室内ダストは、一般家庭などの室内ダストよりも検出ハザードの強度が高かった。(2)日本及びアメリカの室内ダストから、活性上位の粗抽出液をセミミクロHPLCに適用して、疎水性に応じた化学物質プロファイリングを実施した。室内ダストのARアンタゴニスト及びERαアゴニストは疎水性がそれほど強くない化学物質が溶離する時間帯に共通して溶出したが、活性の主体は採取場所で異なっていた。(3)評価重要度の高いエンドポイントのうち、ARアンタゴニストFlutamideを用いて生殖器官等の臓器重量と性行動を指標とするin vivo生殖毒性評価法を確立し、難燃剤の評価に着手した。3カ年の研究結果に基づいて、室内環境中の優先評価化学物質として主要リン系難燃剤のTPHPとTDCIPPを提示したい。平成24年度は、各種in vitroバイオアッセイ法を用いて、室内ダストで検出される臭素系難燃剤7種とリン系難燃剤16種のハザード特性を評価した。難燃剤のハザード特性は、化学物質種別及びエンドポイント別に階層的クラスター解析を行い、検出される頻度や活性の強度に応じて類型化を実施した。当該類型結果は、前年度に明らかにした室内ダストのハザード特性の類型結果との比較考察を行い、評価優先度の高いハザードを選定した。化学物質種別による類型化は、難燃剤を3つのサブグループ(SG)に大別した。SG1は、BDE-47、-99、-100(以上、POPsとして規制されているPBDEs:POP-PBDEs)、TPHP及び2,6-TXP等が分類され、ERαアゴニスト、AR及びPRアンタゴニスト活性が比較的強く検出されていることが特徴的であった。

SG2には、BDE-183(POP-PBDE)、γ-HBCDやTDCIPPを含む8種の難燃剤が分類され、SG1で特徴付けられたERαアゴニスト、AR及びPRアンタゴニスト活性のうち、いずれかが検出されないのが特徴的である。SG3は、いずれの活性も示さないBDE-209等が分類されている。エンドポイントによる類型化は、難燃剤を2つのグループに大別した。SG1には、高頻度に検出されたERαアゴニスト、AR及びPRアンタゴニスト活性が分類された。SG2には、物質特異的に検出される或いは本研究で供試した難燃剤から検出されないエンドポイントが分類された。難燃剤と室内ダストの類型結果は、難燃剤及び室内ダストで共に高頻度で検出されるERαアゴニスト、AR及びPRアンタゴニスト活性が評価重要度の高いエンドポイントであることを示した。本研究は、室内ダストが有するハザードに、国際的・学術的に懸念・関心が高まっている難燃剤が関連していることも併せて示唆した。室内の生活環境や労働環境でモニタリング及び詳細なin vivo試験を実施すべき優先評価化学物質を提示するためには、日本だけではなく、諸外国に共通する化学物質リスクを把握する必要がある。平成23年度は、日本及び諸外国で採取したハウスダストのハザード特性や実態を評価して、検出される重要な評価エンドポイントを整理した。一連の経過を鑑みて、申請課題はおおむね順調に進展していると判断した。25年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、室内の生活環境や労働環境でモニタリング及び詳細なin vivo試験を実施すべき優先評価化学物質を、科学的根拠に基づいて提示することにある。平成24年度までの成果によって、室内ダストの評価重要度の高いエンドポイントを提示することが出来ており、ハザード強度と室内ダスト中濃度レベル(既報値参考)から数種類の難燃剤(TPHP及びTDCIPP)の関与を想定出来ている。従って最終年度(平成25年度)には、重要エンドポイントや想定物質に焦点を絞ったシャープな研究が展開可能である。これらのことから申請課題は、目的達成に向けて着実に推進できていると判断できる。平成24年度は、平成23年度の結果に基づき、ハザード強度の高い日本及びアメリカのハウスダストを対象として多検体評価(日本、n=44;アメリカ、n=22)を行い、検出ハザードの一般性・レベルを把握する。次いで、近年ハウスダストから非常に高い濃度で検出され、国際的・学術的に懸念・関心が高まっている難燃剤のハザード特性評価を行い、ハウスダストのハザード特性との比較を実施する。両検討の結果に基づいて重要性の高いエンドポイントについて、ハザード寄与物質の同定検索アプローチに着手する。平成24年度実施予定の難燃剤のハザード特性評価は、申請時に検討項目として挙げていなかったが、近年のハウスダスト研究の進展を鑑みて、実施の必要性があると判断した。
イオニクス材料用高分子の合成と性能評価

申請者の開発したグリシジルトリアゾールポリマー(GTP)をベースとしたイオニクス材料の開発を行った。自立膜を作製するために側鎖としてホスト分子であるクラウンエーテルとゲスト分子である2級アンモニウム塩を修飾したGTPを合成し、ホスト・ゲスト部位の包接錯体を架橋点とするゲルの作成に成功した。また、イオン液体構成部位であるイミダゾリウム、ピリジニウム、ピロリジニウムを側鎖に修飾したGTPを合成し、インピーダンス測定によりイオン伝導度を測定した。無加湿条件下、30度で10マイクロS/cm、120度で1ミリS/cm程度のイオン伝導度を達成した。本年度はイミダゾリウム塩(Im)、ピリジニウム塩(Py)、トリメチルアンモニウム塩(TMA)(カウンターイオンはビストリフルオロメタンスルホニルイミド:TFSI)を高分子側鎖として有するカチオン性高分子電解質の合成を行った。各側鎖のアルキン誘導体を合成した後、グリシジルアジドポリマーと銅触媒を用いてHuisgen環化付加反応させることにより目的とするグリシジルトリアゾールポリマー(GTP)を得た。各高分子をGTP-C4-Im*TFSI、GTP-C4-Py*TFSI、GTP-C4-TMA*TFSIと名付けた。合成の確認はプロトン及びカーボンの核磁気共鳴スペクトルを用いて行った。高分子の熱特性を示差走査熱量測定(DSC)により解析した。その結果、それぞれのガラス転移温度は-15.6度、4.9度、12.4度であることを確認した。各高分子は流動性が高く、そのままでは自立膜を作成するのが困難であることが分かった。そこでカチオン性側鎖との分子間相互作用が期待できるクラウンエーテル(DB24C8)をテトラエチレングリコール(TEG)の両末端に有する超分子架橋剤(DB24C8-TEG-DB24C8)を合成し、各カチオン性高分子電解質と混合した。その結果GTP-C4-Im*TFSIとGTP-C4-Py*TFSIのガラス転移温度は7.0度、8.2度へ変化するとともに力学的強度が上がり自立膜を作成できるようになった。自立膜のイオン電導度を測定したところ、数mS/cm程度の電導度を示した。グリシジルトリアゾールポリマーの側鎖にDB24C8を導入したもの(GTP-DB24C8)を合成し、各カチオン性高分子電解質と混合すると、さらに製膜性はよくなったが電導度は0.01mS/cm程度に低下した。昨年度に合成したイミダゾリウム塩(Im)、ピリジニウム塩(Pyri)、トリメチルアンモニウム塩(TMA)をアルキル鎖(C4)を介して側鎖に導入したグリシジルアジドポリマー(GTP-C4-Im*TFSI, GTP-C4-Py*TFSI, GTP-C4-TMA*TFSI)に関して解析を進めた結果、純度に問題がありイオン伝導度の値も不正確であることが分かった。そのため精製過程を見直した。走査型熱量測定(DSC)の結果、TMA側鎖は100°C付近で結晶化することが分かり、イオン伝導度も他のGTPに比べて低いために解析候補から外した。そのかわり代表的イオン性液体である1-メチルピロリジニウム塩(Pyrro)を使ったGTP-C4-Pyrro*TFSIを合成した。スペーサーとしてアルキル基を用いたものはイオン伝導度が低かったため、親水性のテトラエチレングリコール基(EG4)を用いたGTPの合成を試みた。EG4の片末端にプロパジルブロミドを反応させてアルキン誘導体とした後、もう一端をトシル化した後ヨウ素化物へと変換した。Im、Pyri、Pyrroを側鎖に含む3種類のGTP (GTP-EG4-Im*TFSI, GTP-EG4-Pyri*TFSI, GTP-EG4-Pyrro*TFSI)を追加合成した。GTPのアセトン溶液をEDTA溶液に滴下した後、アセトンを減圧蒸留で除去することで効果的に銅触媒の除去とポリマーの回収ができることを見出した。超分子架橋が効果的に行われるホスト-ゲストの組み合わせとしてDB24C8クラウンエーテルとメチレン連結イミダゾリウム2量体(Im-C1-Im)が報告されており、実際に合成したところアセトニトリル中での会合定数が100/M程度であることを確認した。2015年度はカチオン性グリシジルポリマー(GTP)の合成法を改良し、様々なGTP誘導体を自由に合成できるようになった。2種類のスペーサー[アルキル鎖(C4)、テトラエチレングリコール鎖(EG4)]と、3種類のイオン液体カチオン性基(イミダゾリウム、ピリジニウム、ピロリジニウム)の組み合わせから6種類のGTPを合成した。ゲル濾過クロマトグラフィーの結果から、合成したGTPの重量平均分子量は約100万であることを確認した。ガラス転移温度を示差走査熱量測定により解析した。C4スペーサーを有するGTPでは0から20度、EG4スペーサーを有するGTPでは-30から-20度であることを確認した。熱重量測定により、いずれのGTPも300度(摂氏)程度の耐熱性を有することを確認した。乾燥状態におけるインピーダンス測定により、30度で10マイクロS/cm、120度で1ミリS/cm程度のイオン伝導度を示すことを確認した。電極分極分析によりイオン伝導に寄与するイオンの濃度と移動度を算出した。

その結果、全カウンターイオンの0.1%程度がイオン伝導に寄与していることを確認した。イオン移動度はVFT型の温度依存性を示し、イオンの移動が高分子のセグメント運動と連動していることを確認した。これらの成果を英国化学会が出版しているRSC Advancesにて発表した。さらにイミダゾリウムのN-アルキル基がイオン伝導に与える影響を確認するためにメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基を有するイミダゾリウム系のGTPを合成し、エチル基とn-ブチル基がほぼ同程度の高いイオン伝導度を与えることを確認した。また、フランス、リヨン大学のEric Drockenmuller教授と国際共同研究を開始した。申請者の開発したグリシジルトリアゾールポリマー(GTP)をベースとしたイオニクス材料の開発を行った。自立膜を作製するために側鎖としてホスト分子であるクラウンエーテルとゲスト分子である2級アンモニウム塩を修飾したGTPを合成し、ホスト・ゲスト部位の包接錯体を架橋点とするゲルの作成に成功した。また、イオン液体構成部位であるイミダゾリウム、ピリジニウム、ピロリジニウムを側鎖に修飾したGTPを合成し、インピーダンス測定によりイオン伝導度を測定した。無加湿条件下、30度で10マイクロS/cm、120度で1ミリS/cm程度のイオン伝導度を達成した。合成のやり直しが入ったために予定よりも遅れ、本年度は学会発表や論文発表ができなかった。しかし、合成法と分子設計がより洗練される結果に繋がった。分子設計を見直したのでよりイオン伝導度の優れた膜が得られる可能性がある。解析に関しては既に確立されているので最終的には遅れを取り戻し、計画通りに内容を実施できると考えている。高分子材料合成し直した高分子に関して熱測定(示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TG))とゲル濾過クロマトグラフィー(GPC)による分子量測定を行った後、イオン伝導度測定を行う。また、GTP側鎖の一部をDB24C8クラウンエーテルとイミダゾリウム2量体Im-C1-Imに置き換えた高分子を合成して超分子架橋された高分子電解質膜を作製し、熱的特性、イオン伝導度測定、レオロジー特性を解析する。研究計画で提案していた基本となる高分子はすべて実際に合成できることを確認した。得られた高分子単独では自立膜が作成できないという問題に直面したが、カチオン性側鎖と分子間相互作用する超分子架橋剤を新たに設計して合成した。超分子架橋剤と高分子電解質と混合することで膜の機械的強度を改善することに成功し、自立膜を得ることができた。得られた膜の電導度解析に関しても研究協力者の協力の下測定を行い、予備実験で数mS/cm程度のイオン電導度を有することを確認している。電解質高分子の粘弾性測定を行い、膜の機械的強度を上昇させるのに適切な分子設計を模索する。また電解質高分子と超分子架橋剤を混合することによる架橋効果のデータを得る。一方で高分子自立膜の効率的で再現性の高い作成方法の確立も行う。電導度測定に関しては予備実験では室内で温度、湿度管理を行わずに測定していたが、今後はこれらのパラメーターを制御し、電導度の温度依存性からアレニウスプロットを用いて電導に関する活性化エネルギーを求める。
消費行動における情報化効果の発現メカニズムと予測可能性に関する研究

本研究の目的は、わが国企業の情報化投資が当該企業あるいは産業のみならず、市場メカニズムを通じて消費者に対して及ぼす影響を理論的に解明し、併せて実証的統計的に分析することにある。平成17年度19年度の研究期間を通じて、内外の研究動向の把握、専門家との意見交換、分析のための仮説モデルの構築、実証分析に用いるためのデータ収集、実証分析による仮説の検証、実証研究からのインプリケーションの抽出を遂行した。研究の遂行に当たっては、具体的には以下のようなテーマを取り上げた。(1)情報化が企業に与える便益のメカニズムの解明に関する研究の総括(2)情報化が消費者に与える便益のメカニズムの解明に関する実証研究(3)情報化と消費者保護に関する研究(4)通信と放送の融合にともなう市場メカニズムの変化に関する研究(1)については、企業部門における情報化投資メカニズムに関する研究の成果のまとめと総括を行い、情報化が消費者に与える影響の研究との関連を明らかにした。(2)については、情報化が消費者に与える便益のメカニズムの解明について、特に行動経済学から得られる知見を用いてこれまでの伝統的なミクロ経済学では分析しえなかった消費者行動(たとえば定額料金制度に対する選好など)に関する分析を行った。(3)については、情報化時代における消費者保護の問題について、主として個人情報保護法下における情報通信技術の活用とセキュリティ対策について研究を行った。(4)については、2011年に実施されるアナログ放送の停波とそれに伴うデジタルテレビへの移行に関して、企業並びに消費者に与える影響について研究を行った。平成17年においては、内外の研究動向の把握、専門家との意見交換、分析のための仮説モデルの構築、実証分析に用いるためのデータ収集等を実施した。(1)情報化が企業に与える便益のメカニズムの解明に関する研究の総括(2)情報化が消費者に与える便益のメカニズムの解明に関する実証研究(3)情報化と消費者保護に関する研究本年度は、特に情報化が消費者の買物行動に与える便益のメカニズム解明に関する研究について、次年度以降の分析とモデル構築に用いるためのデータ収集に注力した。(1)において、企業部門における情報化投資メカニズムに関する研究の成果のまとめと総括を行い、情報化が消費者に与える影響の研究に先立つ、先行研究と知見の整理とした。(2)において、情報化が消費者に与える便益のメカニズムの解明に用いるためのデータの収集を行った。データの収集にあたっては、首都圏1都3県においてサンプリングした一般市民を対象とした郵送式調査を行った。本年度に収集したデータは以下のとおりである:インターネットショップと実店舗の比較全般に関する調査データ、インターネットショップと実店舗を用いた書籍購入に関する調査データ、インターネットを利用した旅客航空サービス利用に関する調査データ、携帯電話利用状況に関する調査データ。(3)において、情報化時代における消費者保護の問題について、主として医療現場の患者情報を中心として個人情報保護法下における情報通信技術の活用とセキュリティ対策について研究を行った。平成18年度においては、内外の研究動向の把握、専門家との意見交換に加えて、昨年度までに蓄積した実証データを用いた分析研究活動を実施した。具体的な実施項目は以下のとおりである。(1)情報化が消費行動に与える影響の分析に用いる仮説モデルの精値緻化(2)実証分析に用いるデータの加工とコーディング(3)情報化が消費者に与える影響の分析に関する実証研究(3)情報化と消費者保護に関する研究(1)において、情報化により消費者の買物パターンが変容することにより買物交通需要や買物交通行動に伴って生じるC02-NOX排出量の変化を考慮した拡張モデルを構築した。

また、共分散構造分析を用いて電子商店における書籍購入行動に関する行動モデルについても構築した。(2)においては、昨年度までに得た一般消費者データの入力を行い、実証分析に適した形状への加工を施した。(3)については、(2)の実証データを用いて(1)で構築した消費者行動仮説の検証を行った。(4)については、情報化時代における消費者保護の問題について、主として企業の個人情報漏えい状況を分析し、要因分析と被害額の算定に関する基礎的研究を行った。以上のような研究成果を踏まえて、昨年度は国内外の学会において積極的な成果報告を行うことで研究成果に関する専門家の意見を収集し、次年度以降の研究の発展性につき検討を重ねた消費行動における情報化効果の発現メカニズムを検証するために、前年度に実施した、首都圏(1都3県)の一般消費者を対象に行なったアンケートデータを用いて実証分析を行い、情報化が交通行動や環境負荷に与える影響を継続して分析した。消費者の買物交通需要モデルならびに環境負荷モデルに対して必要な修正を行うとともに、仮想店舗における書籍購入行動についての共分散行動分析モデルに対して経済的要因の導入を図った。また、従来の消費行動とは異なる形態の「新しい消費行動」を対象とした研究を行うために、販路がインターネットに限定されている音楽や映像等のデジタルコンテンツにおける消費者行動メカニズムの解明に着手した。さらに、デジタルコンテンツを対象とした課金制度の在り方について最新の経済学的知見に基づくアンケートを実施し、行動経済学に基づく解釈を行っている。上記のような研究活動に加えて、これまでの研究で得られた研究成果を国内外における学会・研究会で積極的に発信し、専門家との意見交換を行なった。具体的には、8月末にスウェーデンのストックホルム経済大学において研究ワークショップを開催し、同9月に、イスタンブールで開催されるlnternational Telecotrmrarrication Societyにおいて複数の中間的成果を発表した。このような活動を通して、研究成果に対する含意や有用性についてのコメントを集約し、今後の研究の発展に資する有益な情報を得た。また、最終年度に向け、本班究課題の総括を実施し、かつ、今後の更なる研究の発展の方向性について検討した。
肝細胞癌化学療法の革新的選択基準開発

本研究では進行肝細胞癌の治療効果予測を、サイトカイン、糖鎖発現、癌で生じている遺伝子変異を血液で捉えるリキッドバイオプシーの観点から試みた。サイトカインの治療効果予測能は十分ではなかったが、治療前のアンギオポエチン2の発現が生存率に深くかかわっていること、1次治療の効果が得られなかった時点での血中濃度が、その後の生存率にも関係していることを見出した。また、診断・予後にかかわる糖鎖の存在や、癌の不死化にかかわる遺伝子変異による予後予測の可能性を明かとし、リキッドバイオプシー診断への方向性を示した。肝細胞癌化学療法の革新的選択基準開発を課題として、研究を進めている。サイトカインによる効果予測、糖鎖マーカーによる効果予測、血清中癌特異的遺伝子変化による予測が大きな柱であるが、初年度は化学療法治療症例の血清の集積を進めるとともに、基礎データの解析を行った。癌特異的遺伝子変化として、hTERTプロモーター変異の組織での解析を、根治的手術を施行した症例で行い、癌組織でプロモーター変異が検出された症例では、手術後の再発が多い事を見出した。現在化学療法感受性との関連を明らかとするため、デジタルPCRと次世代シーケンサーを用いた血清での変異検出系の確立を試みている。この系が確立できれば、癌診断や予後予測への応用も可能となるため、重点的に研究を進めている。また、サイトカインについては8種類の治療前血清サイトカイン発現とソラフェニブ治療効果との関係を見出しているが、その他の報告されているサイトカインを含めた解析の結果、新たに追加検討したサイトカインはオリジナルの判定法を凌駕するものではないことが判明した。そのため、既報に沿ったサイトカインの組み合わせで、前向きに集積している血清を用い中間解析を開始している。糖鎖については、平成27年のアメリカ臨床腫瘍学会でPD1抗体など免疫調整による肝癌治療の有用性が報告されたため、特に免疫グロブリン結合糖鎖に着目し、癌診断および薬剤感受性との関連についての検討を開始した。また、ソラフェニブの予後と関連していた糖鎖については、ハイスループットな解析を可能とするため、その結合蛋白の同定を試みている。血清の集積も順調に進み、検討課題も循環癌細胞の検討に遅れが認められるものの、逆にhTERT遺伝子変異の検討は当初の予定より進んでおり、全体としてはおおむね順調に経過していると考えられる肝細胞癌化学療法の革新的選択基準開発を課題として、サイトカインによる効果予測、糖鎖マーカーによる効果予測、血清中癌特異的遺伝子変化による予測を試みている。検討した血清サイトカイン発現の中で、治療前の効果予測については困難であることが判明したが、angiopoietin-2がソラフェニブ症例の予後予測因子として有用である事、また経時的な測定を行うことによって、早期の効果判定が可能となる可能性のあることを見出し、国際学会に次年度発表予定である。糖鎖マーカーについては、免疫グロブリン結合糖鎖に着目し検討を進め、プレリミナリーではあるが培養がん細胞から分泌される液性因子が、B細胞での糖鎖発現にかかわっている事を見出しており、現在その普遍性と液性因子同定に着手している。今後、癌診断および薬剤感受性との関連についても検討してゆく予定である。また、ソラフェニブの予後と関連していた糖鎖については、ハイスループットな解析を可能とするため、その結合蛋白の同定を2D gelで分画したサンプルを用い行っているが、まだ結論を得るには至っておらず、引き続き検討してゆく予定である。hTERTプロモーター変異については、変異症例で手術後の再発が多い事が判明したため、血清での検出系の確立を試みてきた。しかし、GC richというプロモーター領域の特徴が検出を困難にしており、次世代シーケンサーを用いて、様々な新たな手法で検討を進めている。生検に頼らない診断法の確立が大きな目的であるため、同時に血清以外のサンプルを用いた検討も開始した。当初予定していた、血清での変異解析が達成できていないが、多方面からの新たなアプローチを行っており、粛々と研究は遂行されている。この1年で、レゴラフェニブ、レンバチニブといった、ソラフェニブ以外の分子標的薬が使用可能となり、さらに近い将来、ニボルマブを含めた様々な薬剤が肝癌治療に応用可能となる予定である。選択肢が増えたことで、事前に効果の薄い治療を避け、治療効果の高い薬剤を選択することが、よりいっそう重要になる。現在、薬剤の開発段階より、予後を予測するコンパニオン診断薬を見出す試みがなされるようになっており、特にサイトカインについては数多く検討されてきたが、今だ確定的なものはない。特にこの不死化遺伝子変異の血中での検出は困難を極めたが、研究最終年度後半に、ようやく検出系の糸口がつかむことができ、現在研究を進めている。さらに、前述のごとく、新規の薬剤が使用可能になっており、これらの薬剤の効果予測も同様の方法で行う予定であり、データを集積中である。

本研究では進行肝細胞癌の治療効果予測を、サイトカイン、糖鎖発現、癌で生じている遺伝子変異を血液で捉えるリキッドバイオプシーの観点から試みた。サイトカインの治療効果予測能は十分ではなかったが、治療前のアンギオポエチン2の発現が生存率に深くかかわっていること、1次治療の効果が得られなかった時点での血中濃度が、その後の生存率にも関係していることを見出した。また、診断・予後にかかわる糖鎖の存在や、癌の不死化にかかわる遺伝子変異による予後予測の可能性を明かとし、リキッドバイオプシー診断への方向性を示した。前年度からの研究を継続して行う。人血清サンプルを用いた研究であり、最終的な予定サンプルが全てそろった段階で解析をすすめるのではなく、適宜中間解析を行い、方向修正を行ってゆく。血清中の癌由来DNAの解析にはデジタルPCRを用いる予定であるが、次世代シーケンスでの測定が必須になった場合には予算配分も修正する必要があると考えられる。前述のごとく、免疫グロブリン結合糖鎖発現機構を明かとし、癌診断および薬剤感受性予知への応用をはかる。またソラフェニブの予後と関連する糖鎖結合蛋白についても同様に検討する。hTERTプロモーター変異の、血液等の非侵襲的手段で採取できるサンプルでの同定法を模索し、臨床応用に結び付ける。消化器疾患、肝臓癌糖鎖測定など、一括して実験したほうが効率的である研究を翌年度早々の時期に予定したため。免疫グロブリン及び2Dゲルを用いた糖鎖発現解析に用いるサンプル作製がやや遅れたため、次年度にその測定用の資金を残した。早々に糖鎖測定等に使用する予定である。予定通り作成したサンプルの糖鎖解析に用いる