hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
基礎看護学実習へのCAIの適用

本研究では基礎看護学実習へCAIを適用するに当たり,その教材作製とともに基礎看護学実習に対する一連の課題についてのCAI教材作成可能な技術の開発について研究を行なった。CAI教材に用いるオーサリングツールとして最も広く用いられるHyperCardを含めた複数のツールとインターネット上の資源をハイパーテキストとして参照できるHTML言語とを以下の3点1.作成の容易さ2.マルチメディアの扱いの容易さ3.広く提供できる環境を中心として,基礎看護学習への適用においても問題がないかを込めて評価し,HTMLの優位性を確認した。HTMLはネットワーク環境での活用を前提としているため,同時に教材の保守・変更も教材提供サーバーにある本体だけの変更で能能とする。また,一般社会でのインターネットの広まりによって,今後の発展性にもおおいにすぐれ,凝った表現力には欠けるものの簡単な文法であるために教材作成が多くの人の参加を求めることができる。この方向性を生かして,今後,一連のCAI教材を基礎看護学全般に対して構築していく予定である。またHTMLによる教材作成はマルチメディア素材作成と,そうした素材の編集とを分けて考えやすいことから,素材の編集だけを変えることによって,複数の教材を同じ素材から作成することも可能にするため,教材評価,あるいはCAI教材を通じての教授法開発に欠かすことのできない,教材の客観的評価も容易にすることとなり,今後,この特徴を生かして教授法研究を続ける予定である。なお,HTMLで作成した教材を参照するには,端末の機種が何であってもよいこと,また,学外への教材公開も可能にするために地域医療や大学の情報公開へも役立てることを可能にすることも確認した。本年度では一般ユーザ向けパソコンおよび一般家庭用ビデオという価格的にも操作性においても手軽に用いることのできる器材を用いて,ビデオ画像のパソコンへの直接取り込み,取り込んだ画像の処理および教材用画像の作成,汎用ハイパーテキストソフトウェアによるシナリオ制作実験について実施した。以下に述べるように本年度実施分に関しては,適当なソフトウェアの準備のもとでは特別な器材およびスキルを必要としないため看護教育に携わるものが容易に教材作成に関われることがわかった。1.AV対応のMacintoshを用いて家庭用のビデオカメラおよびビデオデッキから静止画像および動画像の取り込みを行った。動画像の取り込みには専用のソフトウェアを要する。操作はコンピュータの訓練をとくに受けていないものが行っても可能である。また,本処理においてはVISCA対応のデッキを用いて,コンピュータ側からのビデオの再生/停止の制御も行なった。このデッキの価格は家庭用デッキとほとんど変わらない。2.本研究で必要とする各種図版を作成するための画像処理を行なった。市販のソフトウェアを用いて上記ビデオから得た静止画像を加工すること,およびイラストの作成を行なった。これらソフトウェアには習熟する必要があるが,商業用の品質を要しない本研究目的の利用には十分使いやすく,ビデオから得た画像にある情報の取捨選択を行なうことにより学習者によりわかりやすい図版を提供することが可能となった。3.汎用ハイパーテキストソフトウェアによるシナリオ制作実験を,Macintoshで最も広く用いられているHyperCardを用いて行なった。上記項目で作成した画像およびビデオを制御することは適当なXTNDと呼ばれるプログラムを追加すれば可能であり,一度設定すればコンピュータに関する専門的知識を要しない。本年度ではHyperCardに加えて,インターネットのWWWにおける利用で身近になったHTMLも,CAI教材で利用するプラットフォームとして合わせて評価した。その結果HTMLで記述する場合1.HyperCardと異なり教育利用端末を選ばない2.ネットワーク利用のため,サーバにおく教材のみの保守をすればよい3.ビデオのように情報量の大きい素材では再生速度が遅い4.HyperCardの評価の際に行なったビデオデッキの制御のように,利用コンピュータに依存した特別な機能のプログラムは利用できないという評価を得た。また、前年度で評価したマルチメディア素材の加工方法は,どちらのプラットフォームを用いようとも同様にできることも確認した。

以上の点から,ビデオデッキで提供されるビデオ素材は今後の大容量メディアのさらなる大容量化と低価格化に期待して,現状の大容量記憶メディアに合ったデジタルビデオの分量をMacで作製準備を行うこととすれば,1.教育素材の広く使われること2.教育実践に応じて容易に改変可能な教材を提供するには保守が容易なこと3.(ネットワーク利用のため)大学を越えて多数の教材作成者の参加できることという観点からHTMLは現状で大きな優位性をもつことを確認した。また,コンピュータプログラムの今後の動向は,このHTMLで活用できる様々なプログラム(アプレット)を提供する方向に推移していることも,この優位性をより大きなものにしていくと考えられる。このため,実用に供される教材であることを評価する今度の研究はHTMLをベースにしたものとしていくこととする。本研究では基礎看護学実習へCAIを適用するに当たり,その教材作成とともに基礎看護学実習に対する一連の課題についてのCAI教材作成可能な技術の開発について研究を行なった。CAI教材に用いるオーサリングツールとして最も広く用いられるHyper Cardを含めた複数のツールとインターネット上の資源をハイパーテキストとして参照できるHTML言語とを以下の3点1.作成の容易さ2.マルチメディアの扱いの容易さ3.広く提供できる環境を中心として,基礎看護学実習への適用においても問題がないかを込めて評価し,HTMLの優位性を確認した。HTMLはネットワーク環境での活用を前提としているため,同等に教材の保守・変更も教材提供サーバーにある本体だけの変更で可能とする。また,一般社会でのインターネットの広まりによって,今後の発展性にもおおいにすぐれ,凝った表現力には欠けるものの簡単な文法であるために教材作成が多くの人の参加を求めることができる。この方向性を生かして,今後,一連のCAI教材を基礎看護学全般に対して構築していく予定である。またHTMLによる教材作成はマルチメディア素材作成と,そうした素材の編集とを分けて考えやすいことから,素材の編集だけを変えることによって,複数の教材を同じ素材から作成することも可能にするため,教材評価,あるいはCAI教材を通じての教授法開発に欠かすことのできない,教材の客観的評価も容易にすることとなり,今後,この特徴を生かして教授法研究を続ける予定である。なお,HTMLで作成した教材を参照するには,端末の機種が何であってもよいこと,また,学外への教材公開も可能にするために地域医療や情報公開へも役立てることを可能にすることも確認した。
工業高専教育における他者評価による授業改善の実践的研究

本研究では、他者評価による工業高専の教育改善を目的に、以下の項目について研究し、その成果をまとめて配布し、全国の高専の教育改善の参考に資することにした。1.学生による授業アンケート(授業評価)の形態的研究工業高専における「学生による授業アンケート(授業評価)」の実施方法について、本校の経験を基に、質問内容、実施方法、集計方法、活用方法等を検討し、「学内統一授業アンケート」としてまとめた。また、授業アンケートとは別に、教育課程や卒業研究等に対する学生の意識を調査する他種のアンケートもまとめた。2.授業方法の改善のための公開研究授業やシラバスの形態的研究、および高校教諭との懇談会の開催わかりやすい授業のあり方を研究するために公開研究授業を導入し、その実施方法や活用方法を検討した。また、シラバスの内容や表記法、およびその活用方法についても検討し、学生にとって利用しやすいシラバスの形態を研究した。さらに、現職高校教諭などとの教育懇談会を開催し、授業実施時における留意点の意見交換を行い、本校の授業改善の参考にした。3.シンポジウム「他者評価による教育改善」の開催教育改善の理論的背景や各大学での実施例を比較研究するために、本校主催の標記シンポジウムを開催した。4.外国における教育評価の実態調査研究外国の諸大学の教育評価体系を比較研究するために、オーストラリアのシドニー工科大学、アメリカ合衆国のジョージタウン大学、英国のシェ-フィルド大学などの教育評価法について資料を収集し、調査研究した。本年度は次の14の項目について研究を行った。以下、各項目について、その研究概要と成果をまとめる。1.学生による授業アンケートの形態的研究平成6年度に本校・各学科(科目)別に行った「学生による授業アンケート」について、各学科(科目)間での質問項目や実施方法の差異を摘出し、平成8年度の学内統一授業アンケートに向けて、質問内容、実施方法、集計方法及び公表方法等を検討した。また、個々の授業アンケートとは別に、教育課程や卒業研究等に対する学生の意識調査を行う他種のアンケートも作成し、1学科で試験的に実施した。2.授業方法の改善のための高校教論との懇談会の開催とシラバスの形態的研究現職高校教論らとの教育懇談会を通して授業実施時における留意点の意見交換を行い、本校の授業改善の参考にした。また、シラバスの形態的なあり方も研究し、平成8年度より抜本的改訂を行うことにした。シンポジウム「他者評価による教育改善」の開催教育改善の理論的背景や各大学での実施例を比較研究するために、この分野の一線の研究者を招聘し、全国の高専に呼び掛けて、本校主催の標記シンポジウムを開催した。全国36高専の代表の他、近隣大学、短大、高校からも参加があった。現在、このシンポジウム報告書を編集中である。4.外国における教育評価の実態調査研究今年度は、オーストラリアのシドニー工科大学及びアメリカ合衆国のミシガン州立大学の教育評価法について資料を収集し、調査研究した。平成8年度は、米国及び英国について調査研究する予定である。昨年度に引き続き、今年度も工業高専における他者評価による教育改善を目指し、次の13の項目について研究し、さらに2年間の研究成果を報告書(冊子体)まとめて全国の高専に配布することにした。1.学生による授業アンケートの形態的研究平成6年度に行った「学生による授業アンケート(授業評価)」は各学科別に独自の方法で行ったものであったが、今年度はこれらを参考に、さらに本校全体の「学内統一授業アンケート」の実施に向けて学内授業評価委員会を組織し、質問内容、実施方法、集計方法、および活用方法等を検討した。また、この検討結果に基づいて、平成9年2月、平成8年度学年末試験が終了したところで、全ての開講科目について「学内統一授業アンケート」を実施し、現在、その結果を集計・分析中である。2.「他者評価による教育改善」研究会の開催前年度に引き続き、教育改善の理論的背景や諸外国での実践例を比較研究するために、この分野の事情に詳しい前研究代表者であった中村前校長を招聘し、本校で標記研究会を開催して研究班員のこのテーマについての理解を深めた。3.外国における教育評価の実態調査研究

昨年度のオーストラリア国シドニー工科大学などの調査研究に引き続き、今年度はアメリカ合衆国ジョージタウン大学、および英国シェ-フィルド大学の教育評価法の資料を収集し、調査研究した。
エピジェネティック解析情報に基づいた新規抗癌剤耐性克服法の確立

癌細胞が抗癌剤に抵抗性を示す現象には、様々なメカニズムが関与している。今回、遺伝子の機能発現を変化させるエピジェネティクス現象に着目し、これらの現象と癌細胞の抗癌剤抵抗性(耐性)との関連性を検討した。その結果、遺伝子全体に生じるエピジェネティクス現象は、モデル癌細胞とその耐性細胞で相違しなかった。しかし、これらの現象に関連する遺伝子の発現プロファイルは、細胞間で異なっていた。また、エピジェネティクス現象をリセットできる薬物の処置により、抗癌剤感受性はいずれの細胞においても増強した。従って、抗癌剤耐性とエピジェネティクス現象の関連性は十分解明できなかったが、新たな耐性克服法の可能性が示された。近年、ゲノム塩基配列以外にも個人差として遺伝的に伝達されるエピジェネティクスが注目されている。エピジェネティクス変異は遺伝子機能の発現に影響することから、抗癌剤耐性のメカニズムにも影響を及ぼす可能性は十分に想定される。また、耐性細胞におけるエピジェネティクス変異が、新たな耐性克服のアプローチになる可能性も考えられる。そこで、抗癌剤で耐性を誘導した変異株を用いて、エピジェネティックな現象の相違が存在しているか否かについて検討した。実験には、HeLa細胞とその耐性変異株3種(HeLa/TXL、HeLa/CDDP及びHeLa/SN100細胞)を用いた。これら細胞におけるゲノムワイドのメチル化度は、MethylampTM Global DNA Methylation kitを用いて測定した。また近年、脱メチル化への関与が報告されているTET(ten-eleven translocation)に着目し、これら細胞におけるTETファミリーの発現を解析した。その結果、各細胞における抗癌剤感受性プロファイルは異なったが、ゲノムワイドのメチル化度はHeLa及びその耐性変異株において有意な相違を認めなかった。これは、ゲノムワイドではなく、各遺伝子についてメチル化異常を測定する必要を示唆している。一方、5ーメチル化シトシンの脱メチル化を促す水酸化酵素であるTETファミリーの発現について検討した結果、いずれの細胞でもTET1、2及び3のmRNAレベルの発現は確認でき、TET2 mRNAの発現レベルが最も高値であった。しかしながら、TET2 mRNA発現はHeLa及びその耐性変異株において顕著な相違を認めなかった。同様の結果がウェスタンブロッティングにおいても観察された。現時点では、抗癌剤耐性に関与するエピジェネティックな現象を見いだせていないため、さらなる検討が必要である。実験には、HeLaおよびその耐性変異株3種を用いた。これら細胞におけるエピジェネティクス関連遺伝子の発現をRT-PCR法にて解析した。また、脱メチル化作用を有する5-アザシチジン(5-AZA)の抗癌剤感受性に及ぼす影響についても評価した。エピジェネティクス関連遺伝子として、DNA (cytosine-5-)-methyltransferase(DNMT)、methyl-CpG bindingdomain protein(MBD)およびhistone deacetylase(HDAC)の発現について検討した結果、各遺伝子のサブファミリーの発現が、HeLa及び耐性細胞間で相違するものが観察された。このうち、耐性細胞のみで高発現している遺伝子も認められ、抗癌剤耐性との関連性が示唆された。また、5-AZA処置により、シスプラチンの感受性が全ての細胞で回復することを認めた。引き続き、エピジェネティクスに関連する情報を集積し、抗癌剤耐性との関連性について解析を行う予定である。前年度に引き続き、HeLa及びその耐性変異株における感受性データや遺伝子発現に関するデータを集積している。また、昨年度、エピジェネティクス変異のリセットによる抗癌剤感受性回復効果の測定が必要と考えられ、それらの実験も実施した結果、全ての細胞で感受性の回復効果が認められた。これらの定量的データを利用して、抗癌剤耐性をエピジェネティクス観点から説明するための影響因子について解析を行う。ゲノム塩基配列以外にも、個人差として遺伝的に伝達されるエピジェネティクスが近年注目されている。エピジェネティクス変異は、遺伝子機能の発現に影響することから、癌細胞の抗癌剤耐性獲得メカニズムにも一部影響している可能性は十分に考えられる。さらに、抗癌剤耐性細胞におけるエピジェネティクス変異が、新たな耐性克服へのアプローチになる可能性も考えられる。そこで、抗癌剤で耐性を誘導した耐性変異株を用いて、エピジェネティクス変異と耐性獲得との関連性について検討した。実験には、HeLa細胞とその耐性変異株3種(HeLa/CDDP、HeLa/TXLおよびHeLa/SN100細胞)を用いた。これら細胞において、メチル基をS-アデノシル-L-メチオニンからシトシンの5位に転移させ,CpGアイランドのメチル化によりエピジェネティックな遺伝子の不活性化を引き起こす酵素であるDNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)の活性をEpiQuik DNMT Activity / Inhibition Assay Ultra Kitにて測定した。また、抗癌剤感受性は、WST-1法により測定した。各細胞におけるDNMT活性は、assay間変動が大きかったものの、細胞間で相違する傾向が認められた。これらの活性とシスプラチンのIC50値との関連性を解析した結果、負の関連傾向が観察された。さらに、DNMT活性と脱メチル化に関わるTET3発現には正の関連傾向を認めた。

すなわち、メチル化と脱メチル化に関わる両酵素がシスプラチン感受性に影響する可能性が示唆された。定量的な相関解析には至らなかったが、抗癌剤耐性とエピジェネティクス変異との関連性を示唆するものであり、耐性克服に向けた新たなターゲットになる可能性が考えられた。癌細胞が抗癌剤に抵抗性を示す現象には、様々なメカニズムが関与している。今回、遺伝子の機能発現を変化させるエピジェネティクス現象に着目し、これらの現象と癌細胞の抗癌剤抵抗性(耐性)との関連性を検討した。その結果、遺伝子全体に生じるエピジェネティクス現象は、モデル癌細胞とその耐性細胞で相違しなかった。しかし、これらの現象に関連する遺伝子の発現プロファイルは、細胞間で異なっていた。また、エピジェネティクス現象をリセットできる薬物の処置により、抗癌剤感受性はいずれの細胞においても増強した。従って、抗癌剤耐性とエピジェネティクス現象の関連性は十分解明できなかったが、新たな耐性克服法の可能性が示された。当初の予定通り、HeLa及びその耐性変異株における感受性データや遺伝子、タンパク発現量のデータを集積することが出来ている。しかしながら、これら定量的データを用いて抗癌剤耐性を説明するための関係式を構築するにはデータ量がまだ十分とは言えない。そのため、特定の遺伝子におけるエピジェネティック現象を詳細に解析するとともに、次年度に予定していたエピジェネティック変異のリセットによる抗癌剤感受性の回復効果を測定し、抗癌剤耐性を説明できる関係式を構築するためのデータ集積を行う。引き続き、抗癌剤耐性細胞におけるエピジェネティクス情報を集積し、エピジェネティクスと抗癌剤耐性との関連性について検討を行う。具体的には、これまでに得られたデータを基に、多変量解析等を行い、抗癌剤耐性(感受性)に及ぼすエピジェネティックな影響因子の特定を行う予定である。医療薬剤学前年度の成果を基に、抗癌剤耐性とエピジェネティック現象の関連性を明らかにするためには、エピジェネティック変異のリセットによる抗癌剤感受性の回復効果を測定することが最優先課題と考えられた。そのため、脱メチル化作用を有するアザシチジンを用いて、アザシチジン前処置による抗癌剤感受性の変動について評価する。物品購入時に発生してしまった端数により、次年度使用額が生じてしまった。今年度の物品費に組み入れ、物品の購入に充当する予定である。
金星大気大循環における角運動量輸送と物質輸送について

下端の摩擦時定数や赤道-極の温度差を変えた実験を行い、詳細な波動解析をもとに、スーパーローテーションが起こる条件を調べた。下端の摩擦時定数が大きく、赤道-極の温度差が小さいと、子午面循環が弱く、角運動量が上層に運ばれない。加えて、雲層上部で角運動量が極向きに運ばれるようになり、Gierasch機構が効かなくなることが明らかになった。上記のVenus-like AGCMに加え、物質輸送の研究に必要な「硫酸雲の輸送モデル」を改良している。今年度は、子午面2次元モデルで詳細な粒径分布を計算するのに必要なエアロゾル凝結過程の計算法(累積個数分布の数学的制約とセミラグランジュ法を用いた方法、Yamamoto, Aerosol Sci.Technol.38,1033-1043,2004)を開発し、粒径分布の精密な計算を可能にした。本年度におこなったT10L50のVenus-like AGCMの成果についてはYamamoto and Takahashi (2002,2003)で公表されているので,ここでは,水平解像度を上げたT21L50のVenus-like AGCMの解析結果を基にして,スーパーローテーションの形成・維持のメカニズムに関する成果をまとめる(accepted by Geophys.Res.Lett.).惑星表面から上層大気に至る子午面循環が角運動量密度を下層から上層へ運ぶ.上層の角運動量は子午面循環の南北流によって高緯度へ運ばれるが,その一部は擾乱による赤道向き運動量輸送によって低緯度に戻される.したがって,子午面循環によって汲み上げられた角運動量が上層で蓄積される.また,下層大気でも擾乱が赤道向きに角運動量を輸送するので,下層大気の角運動量が子午面循環の上昇域である赤道域に集められる.その結果,子午面循環の上昇流が効率よく角運動量を上方輸送するようになる.以上の過程により,Gieracsh機構が有効に機能している.「Gieracsh機構の大きな水平渦拡散」は,順圧不安定であると信じられていたが,我々の研究では,順圧不安定以外の擾乱による赤道向き運動量fluxも「Gieracsh機構の大きな水平渦拡散」に対応することが示された.また,「Gieracsh機構の小さな鉛直渦拡散」は,重力波による下向きの角運動量輸送に対応することがわかった.主として,角運動量は,子午面循環によって上層へ汲み上げられ,鉛直伝播する擾乱によって下方へ戻される.この結果,100m/s以上の高速流が形成・維持される.T21のAGCMで見られるように,c>U (c:位相速度,U:帯状平均東西流速)の高位相速度の赤道波による角運動量の上方輸送がc<Uの重力波による下方輸送を相殺する場合,赤道域の下向き角運動量輸送過程が機能しなくなる.その結果,擾乱による平均流減速が抑えられるので,雲頂付近の赤道域におけるスーパーローテーションがより強化される.T21L52のVenus-like AGCM(CCSR/NIES AGCM5.6)による数値実験を行い、その成果は、Geophysical Research Letters(Vol.30,No.9,doi:10.1029/2003GL016924,2003)に発表された。過去のVenus-like AGCMの研究では、スーパーローテーションを再現していないにもかかわらず、GRWシナリオ(Gierasch機構の大きな水平渦粘性は順圧不安定による赤道向き角運動量輸送に対応する)を主張していた。この研究では、スーパーローテーションを再現した上で、Gierasch機構において順圧波だけでなく様々な擾乱が重要であることを示した。また、赤道域では、高位相速度の擾乱も再現され、その役割についても、詳しく調べた。以上より、金星のスーパーローテーションの全体像を提案することができた。現在、より現実的な非断熱加熱分布を与えた条件で実験中である。この場合、位相速度の遅い波の寄与が大きくなる。この研究の一部は、日本惑星科学会誌(遊星人,Vol.12,No.4,243-247,2003)で紹介されている。
矢毒蛙アルカロイドプミリオトキシンの不斉合成

中南米の熱帯林中に生息するヤドクガエルの皮膚分泌物から300種以上の微量アルカロイドが検出されている。これらの矢毒アルカロイドは、神経及び筋肉に対し特異な薬理作用を示すことが明らかにされているが、現在ヤドクガエルはワシントン条約により入手困難であり、構造決定や薬理研究のために必要な天然からの試料供給がきわめて制限されている。このため、不斉合成による光学活性試料の供給が切望されている現状にある。本研究は、ごく微量で強力な強心及び筋緊張作用を示すことが明らかにされている矢毒アルカロイドプメリオトキシンの不斉全合成を行い、有機合成化学における学術的貢献を果たすとともに、化学合成による薬理試料供給確保を目的として行ったものである。プメリオトキシンの化学構造は、インドリチジン基本骨格上にZ配置環外アルケニル基を有する点を特徴とすることから、本研究計画では、初めにこのような構造の立体選択的構築法を検討した。その結果、パラジウム触媒を用いるビニルハライドへのカルボニル挿入反応を適用することにより、インドリチジン環形成-環外アルケニル基構築を1段階で立体選択的に達成できることが判明した。この反応を鍵反応として、ホモプミリオトキシン223G、プミリオトキシン225F、プミリオトキシンAの不斉全合成を達成した。前2者のアルカロイドは共に最初の全合成であり、この合成によって従来不明であった本アルカロイドの絶対配置を確定することにも成功した。これらの成果は学会講演会およびシンポジウムにおいて発表したほか国際誌に論文として発表した。中南米の熱帯林中に生息するヤドクガエルの皮膚分泌物から300種以上に及ぶ微量アルカロイドが検出されている。これらの矢毒アルカロイドは、神経及び筋肉に対し特異な薬理作用を示すことが明かとなり高い関心が寄せられているが、現在ヤドクガエルはワシントン条約により入手困難であり、構造決定や薬理研究のために必要な天然からの試料供給がきわめて制限されている。本研究は、ごく微量で強力な強心及び筋緊張作用を示すことが明らかにされている矢毒アルカロイドプメリオトキシン229Fの最初の不斉全合成を行い、有機合成化学における学術的貢献を果たすとともに、化学合成による試料供給確保を目的として行ったものである。プメリオトキシン229Fの化学構造は、インドリチジン基本骨格上にZ配置環外アルケニル基を有する点を特徴とすることから、本研究計画では、初めにこのような構造の立体選択的構築法を検討することとした。そこで、パラジウム触媒を用いるビニルハライドへのカルボニル挿入反応を適用したところ、インドリチジン環形成ー環外アルケニル基構築を1段階で立体選択的に達成できることが判明した。この反応を鍵反応として、上記矢毒アルカロイドの最初の不斉合成を達成し化学合成による試料供給の道を開くと共に、従來不明であった本アルカロイドの絶対配置を確定することにも成功した。これらの矢毒アルカロイドは、神経及び筋肉に対し特異な薬理作用を示すことが明かにされているが、現在ヤドクガエルはワシントン条約により入手困難であり、構造決定や薬理研究のために必要な天然からの試料供給がきわめて制限されている。プメリオトキシンの化学構造は、インドリチジン基本骨格上にZ配置環外アルケニル基を有する点を特徴とすることから、本研究計画では、初めにこのような構造の立体的選択的構築法を検討した。

その結果、パラジウム触媒を用いるビニルハライドへのカルボニル挿入反応を適用することにより、インドリチジン環形成ー環外アルケニル基構築を1段階で立体選択的に達成できることが判明した。この反応を鍵反応として、ホモプミリオトキシン223G、プミリオトキシン225F、プミリオトキシンAの不斉全合成を達成した。前2者のアルカロイドは共に最初の全合成であり、この合成によって従来不明であった本アルカロイドの絶対配置を確定することにも成功した。これらの成果は学会講演会およびシンポジウムにおいて発表したほか国際誌に論文として発表した。
近世近代ヨーロッパにおける中心と周縁の交流の場としての建築・インテリア創造

本研究課題の柱の一つである「二重性のテーマ」、「交流のテーマ」、および、これらの統合テーマに基づき、以下の海外調査を実施した。すなわち、本研究の2本の柱の一方である「『中心』と『周縁』の交流のなかで涵養された建築・インテリア創造(交流のテーマ)」の一環たる研究課題「歴史主義の諸様式の日本を含む全世界への展開」には、工手学校関係者の貢献を明らかにすることも含まれる。その一環として、工手学校初代管理長を務めた渡辺洪基のオーストリア=ハンガリー君主国における活動について調査を実施した。あわせて、渡辺洪基も加わった岩倉遣欧使節団の足跡についての調査も実施した。学会等における発表としては「交流のテーマ」として、古市公威が視察したイタリア・ローマの治水設備、橋梁等のインフラについて取り上げた下記の口頭発表がある。1)中島智章:「古市公威によるイタリアのインフラ視察記その1都市ローマのインフラ記述」、『日本建築学会学術講演梗概集』F-2建築歴史・意匠2018、査読無、pp.863-864、2018年9月。著作等としては、中島智章他:『宗教改革期の芸術世界』、リトン、2018年、鈴木敏彦、中島智章他:『NICHE 05イタリア建築探訪!』、丸善出版、2018年がある。また、論文としては、中島智章:「戦争の間、鏡の間、平和の間の関係の多様性の中にみられるヴェルサイユ宮殿のグランド・デザインへの指向」、『日本建築学会計画系論文集』第83巻第749号、査読有、pp.1337-1346、2017年7月がある。本研究課題の柱の一つでる「二重性のテーマ」、「交流のテーマ」、および、これらの統合テーマに基づき、以下の海外調査を実施した。1)梅澤捨次郎が手掛けた台東郵便局(1960年代に建設された新庁舎に更新されて現存せず)、花蓮医院(1950年代の震災で倒壊して現存せず)についての調査・インタビュー、2)古市公威のフランスにおける活動についての調査(パリの旧エコール・サントラル(中央工芸学校)校舎、旧エコール・モンジュ校舎(現リセ・カルノ校舎)、ローヌ川支流デュランス川の治水施設など)、3)ヴェルサイユ宮殿のインテリア・庭園装飾の調査と資料収集、4)駐仏日本大使公邸、OECD日本代表部大使公邸、Immeuble Le Corbusier、ナンシー・プレヴィル墓地などのル・コルビュジエやジャン・プルーヴェなどが手掛けた建築・インテリア作品の調査、5)宜蘭(旧中興紙廠)と台北(旧台湾総督府など)の近代建築についての調査。学会等における発表としては「交流のテーマ」として、フランス、スペインの国境地帯に位置する都市ペルピニャンについて取り上げた下記の口頭発表がある。1)中島智章:「1642年ペルピニャン攻囲戦におけるフランス軍攻囲陣」、『日本建築学会学術講演梗概集』F-2建築歴史・意匠2015、査読無、pp.159-160、2015年9月。著作等としては、中島智章(監修):『世界で一番美しい天井装飾』、エクスナレッジ、2015年、および、トレヴァー・ヨーク著、中島智章訳:『図説イングランドの教会堂』、マール社、2015年がある。研究計画に挙げた16世紀フランスの建築とインテリア(二重性のテーマ)の調査、および、ヴェルサイユ宮殿を舞台とした各国芸術家の動向(交流のテーマ)の調査を予定通り実施し、さらに歴史主義の諸様式の日本を含む全世界への展の調査の一部に着手できた。1)妻木頼黄、矢部又吉のドイツにおける活動についての調査(ベルリンの森鴎外記念館、旧ベックマン自邸、ポツダムの旧ベックマン別邸など)、3)サン・スーシ宮殿、ツェツィーリエンホフ宮殿のインテリア・庭園装飾の調査と資料収集、4)ブルーノ・タウトが手掛けた建築・インテリア作品の調査(ブリッツなどベルリンの6箇所のジードルンク)。5)ル・コルビュジエ、アルヴァ・アールト、ジョエ・コロンボが手がけた建築・インテリア作品の調査(パリ近郊ルイ・カレ邸、スイス・レマン湖畔ヴィラ・ル・ラック、ミラノ市内のジョエ・コロンボ事務所など)。学会等における発表としては「交流のテーマ」として、古市公威が視察したフランス・プロヴァンス地方の治水設備、橋梁等について取り上げた下記の口頭発表がある。1)中島智章:「古市公威によるフランス・プロヴァンス地方のインフラ視察記」、『日本建築学会学術講演梗概集』F-2建築歴史・意匠2016、査読無、pp.749-750、2016年8月。著作等としては、中島智章(監修):『建築めいろせかいのすごいたてもの!』、エクスナレッジ、2016年、中島智章:「中島智章と巡るヴェルサイユ宮殿」、『NICHE』03、pp.6-43、香川浩、中島智章:「第一回文部省フランス留学生、古市公威」、『NICHE』03、pp.44-97などがある。研究計画に挙げた近世宮殿建築とインテリア(二重性のテーマ)の調査、および、建築におけるモダン・ムーヴメントで重要な役割を果たした建築家ブルーノ・タウト、ル・コルビュジエ、アルヴァ・アールトの建築・インテリア作品(交流のテーマ)の調査を予定通り実施し、さらに歴史主義の諸様式の日本を含む全世界への展開についての調査の一部を続行できた。

本研究課題の柱の一つである「二重性のテーマ」、「交流のテーマ」、および、これらの統合テーマに基づき、以下の海外調査を実施した。すなわち、本研究の2本の柱の一方である「『中心』と『周縁』の交流のなかで涵養された建築・インテリア創造(交流のテーマ)」の一環たる研究課題「歴史主義の諸様式の日本を含む全世界への展開」には、工手学校関係者の貢献を明らかにすることも含まれる。その一環として、工手学校建築学科の教務主理を務めた辰野金吾のピサ、ローマにおける活動について調査を実施した。あわせて、工手学校初代管理長、渡辺洪基も加わった岩倉遣欧使節団のローマにおける足跡、第2代管理長、古市公威によるローマの市政、インフラ調査についての調査も実施した。学会等における発表としては「交流のテーマ」として、古市公威が視察したフランス・プロヴァンス地方の治水設備、橋梁等について取り上げた下記の口頭発表がある。1)中島智章:「古市公威によるフランス・プロヴァンス地方のインフラ視察記その2言及された4箇所の吊り橋の概要・現況」、『日本建築学会学術講演梗概集』F-2建築歴史・意匠2017、査読無、pp.899-900、2017年9月。著作等としては、中島智章:『世界一の豪華建築バロック』、エクスナレッジ、2017年、鈴木敏彦、中島智章他:『NICHE 04ドイツ建築探訪!』、丸善出版、2017年がある。また、論文としては、中島智章:「戦争の間、鏡の間、平和の間の関係の多様性の中にみられるヴェルサイユ宮殿のグランド・デザインへの指向」、『日本建築学会計画系論文集』第83巻第749号、査読有、2017年7月が掲載予定である。研究計画に挙げた近世宮殿建築とインテリア(二重性のテーマ)の調査、および、建築におけるモダン・ムーヴメントの時代の後の新たな時代のインテリア・シーンで重要な役割を果たしたデザイナージョエ・コロンボの建築・インテリア作品(交流のテーマ)の調査結果の分析を予定通り実施し、さらにジェノヴァ、ヴェネツィア、シエナ、ピサ、ローマ、ナポリなどのイタリア諸都市で歴史主義の諸様式の日本を含む全世界への展開についての調査の一部を続行できた。また、それらの成果を学会発表、論文、著作において発表することができた。その一環として、工手学校初代管理長を務めた渡辺洪基のオーストリア=ハンガリー君主国における活動について調査を実施した。あわせて、渡辺洪基も加わった岩倉遣欧使節団の足跡についての調査も実施した。学会等における発表としては「交流のテーマ」として、古市公威が視察したイタリア・ローマの治水設備、橋梁等のインフラについて取り上げた下記の口頭発表がある。1)中島智章:「古市公威によるイタリアのインフラ視察記その1都市ローマのインフラ記述」、『日本建築学会学術講演梗概集』F-2建築歴史・意匠2018、査読無、pp.863-864、2018年9月。著作等としては、中島智章他:『宗教改革期の芸術世界』、リトン、2018年、鈴木敏彦、中島智章他:『NICHE 05イタリア建築探訪!』、丸善出版、2018年がある。
レビー小体型認知症におけるアミロイド沈着、糖代謝病態解明

アミロイドイメージングと糖代謝画像を用いてアルツハイマー病(AD)についで多いレビー小体型認知症(DLB)の病態につき検討した。DLB群では半数がアミロイド沈着陽性、残り半数が陰性であったが、糖代謝はアミロイド沈着に依存せずAD群と比較して後頭葉、頭頂側頭連合野、後部帯状回・楔前部で有意に低いことを確認した本研究の目的はPETによるアミロイドイメージングと糖代謝画像、MRIを用いてアルツハイマー病(AD)についで多いレビー小体型認知症(DLB)の病態を解明し臨床診断に役立てようとするものであり、2年度の計画を実施した。AD 20例のMRI、FDG-PET、PiB-PETによるアミロイドイメージングの必要数を満たすことができたが、DLBに関しては前年度の症例数から増やすことができなかった。MRIでみた大脳萎縮の程度はAD群、DLB群で差はいが、FDG-PETによる脳糖代謝ではAD群、DLB群ともに頭頂側頭連合野で代謝低下がみられたが、AD群では後頭葉での代謝低下がなかったが、DLB群では全例において後頭葉での低下がみられること。アミロイド沈着はAD群20例中17例、DLB群では5例中1例、1例が沈着疑い、3例は沈着が認められなかったことより、DLB群の頭頂側頭葉での糖代謝低下はアミロイド沈着に依存せずDLB特有の原因によるものと考えられることを「認知症におけるPETの役割」に関する総説の中で報告し投稿のための論文執筆中。最終年度でDLBの症例を何とか増やし、さらに詳しく形態、代謝、アミロイド沈着の関係を探索していく予定である。本研究の目的はPETによるアミロイドイメージングと糖代謝画像を用いてアルツハイマー病(AD)についで多いレビー小体型認知症(DLB)の病態を解明し臨床診断に役立てようとするものであり、3年度の計画を実施した。H24年度での段階でアミロイド沈着はAD群20例中17例、DLB群では5例中1例、1例が沈着疑い、3例は沈着が認められなかったことより、DLB群の頭頂側頭葉での糖代謝低下はアミロイド沈着に依存せずDLB特有の原因によるものと考えられることを「認知症におけるPETの役割」に関する総説の中で報告し、AJNRに受理、電子出版された。H25年度にDLB症例を5例追加し、DLB群10例と年齢、認知機能障害の程度をマッチしたAD群10例につきアミロイドイメージングと糖代謝画像をVoxel-based analysisの手法を使い比較した。DLB群では半数がアミロイド沈着陽性、残り半数が陰性であったが、糖代謝はアミロイド沈着に依存せずAD群と比較して後頭葉、頭頂側頭連合野、後部帯状回・楔前部で有意に低いことを確認した。現在論文作成が終了し、投稿中である。DLB群では半数がアミロイド沈着陽性、残り半数が陰性であったが、糖代謝はアミロイド沈着に依存せずAD群と比較して後頭葉、頭頂側頭連合野、後部帯状回・楔前部で有意に低いことを確認した本研究の目的はPETによるアミロイドイメージングと糖代謝画像、MRIを用いてアルツハイマー病(AD)についで多いレビー小体型認知症(DLB)の病態を解明し臨床診断に役立てようとするものであり、初年度の計画を実施した。AD 15例、DLB 5例にMRI、FDG-PET、PiB-PETによるアミロイドイメージングを行った。MRIでみた大脳萎縮の程度はAD群、DLB群で差はなかった。FDG-PETによる脳糖代謝ではAD群、DLB群ともに頭頂側頭連合野で代謝低下がみられたが、AD群では後頭葉での代謝低下がなかったが、DLB群では後頭葉での低下が5例とも認められた。アミロイド沈着はAD群15例中12例、DLB群では5例中1例、1例が沈着疑い、3例は沈着が認められなかった。このことからDLB群でAD群と同様に糖代謝が低下する頭頂側頭葉はアミロイド沈着が原因ではなく別のDLB特有の原因によるものと考えられる。よってMRIのみではADとDLBの鑑別は不可能で、従来報告されているFDG-PETによる糖代謝の低下パターンをみることにより後頭葉の糖代謝低下の有無で鑑別可能と考えられる。逆にアミロイドイメージングによるアミロイド沈着の有無のみでは、沈着ありの場合、ADまたはDLBの鑑別はできず、沈着がない場合はADではないといえる。今後さらに症例を増やしてMRI, PETによる総合的な検討を行って病態を探り診断に活かしていく予定である。アルツハイマー病患者の目標検査数は達成したが、レビー小体型認知症(DLB)患者の検査数が増えず目標の3分の1にしか達していない。これはFDG-PET検査を実施してもらった患者にPiB-PETアミロイドイメージング検査を依頼する形態をとっていたため、自由診療のFDG-PETを患者サイドが費用の面から積極的に受けてもらえなかったことによるためと分析した。アルツハイマー病の症例数は最低目標の15例は23年度ですでに達成したが、本研究の最大目的のレビー小体病の症例数が23年度の目標の半分しか施行できなかったため。研究の推進方策DLB患者に限りFDG-PET検査を研究費で行い、積極的に本研究に加わってもらいPiB-PETアミロイドイメージング検査を実施していく。

できるだけ迅速に症例を増やし、画像解析を早急に行う予定。23年度の目標症例数に達しなかったレビー小体型認知症患者に重点をおいて患者にMRI, PET検査を依頼し、承諾を得て症例数を増やしていく。DLB患者FDG-PET検査費用10人分50万円論文作成費19万4千円
アクシオンと初期宇宙シナリオに関する研究

平成30年度における私の研究として、宇宙初期におけるアクシオンの共鳴現象から重力波が生成される可能性を指摘し、数値シミュレーションを駆使して生成される重力波強度を定量的に評価した。特にアクシオンの自己相互作用によるパラメター共鳴とそれに伴う重力波生成を解析するための3次元格子シミュレーションコードの独自開発に成功し、新しい結果を出せたことが成果として挙げられる。また、将来の多波長重力波観測を見据え、アクシオン宇宙が予言する重力波フォレストという概念を新たに提唱したことも成果の一つである。また、アクシオンとゲージ場が相互作用するモデルについて、宇宙初期のゲージ場の共鳴的生成現象を詳細に解析した研究も実績として挙げられる。本研究ではゲージ場の指数関数的成長という極めて非線形な発展を追うために、アクシオンとゲージ場の相互作用を組み込んだ格子シミュレーションを独自開発し、最終的にアクシオンやゲージ場(ダークフォトン)の暗黒物質としての残存量などを計算した。特に本研究はダークフォトンで現在の暗黒物質の存在量を説明する新しい初期宇宙シナリオを提案したものであり、将来のダークフォトン検出実験に対し、理論から新たな指針を与えることに成功した。また、原始ブラックホールが暗黒物質として寄与するシナリオにも着目し、原始ブラックホール形成に伴って新たに生じる密度ゆらぎに関する詳細な解析も研究実績の一つである。特に先行研究ではゆらぎはポアソン分布に従うものと考えられてきたが、本研究では対数正規分布に従うゆらぎが生じ得ることを指摘した。研究手法は格子シミュレーションを用いた数値解析で、形成された原始ブラックホールの数を計測する新たな手法を確立させた。また、この新しいタイプのゆらぎが後の宇宙の小規模構造形成に影響し、将来の21cm線観測によってそのシグナルが検出される可能性も議論した。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。平成29年度における私の研究として、原始ブラックホールが宇宙初期に形成するシナリオを考え、その痕跡を21cm線観測によって探る可能性を議論した。特に近年のLIGOによる重力波の直接観測によって確認された連星ブラックホール合体イベントを説明できる質量を持つ原始ブラックホールに焦点を当て、宇宙の進化にどのような影響を及ぼすかを考察した。結果として宇宙初期のミニハローの数を大きく変更することを明らかにしたと同時に、ミニハローによる21cm線放射について議論し、SKAに代表される将来の21cm観測による検出可能性を考察した。特にLIGOイベントを説明できる原始ブラックホールに関して、宇宙背景放射の観測などによる既存の制限よりも強い制限を与えられることを指摘した。またカーバトンシナリオにおいて予言される暗黒物質の等曲率揺らぎに関する詳細な研究を行った。特に暗黒物質がWIMPあるいはアクシオンである場合について、それらの生成プロセスを取り入れた詳細な数値計算を行い、従来の制限を大きく修正する結果が得られた。さらにアクシオンとゲージ場が強く相互作用している場合の宇宙初期の進化の過程に関する研究も行なった。特に非線形なダイナミクスを追うため、アクシオンと電磁場との相互作用を取り入れた格子シミュレーションコードを独自に開発した。結果としてアクシオンの振動開始時に起きる爆発的なゲージ場生成によって、アクシオン暗黒物質の存在量が従来に比べ大きく変更され得ることを明らかにした。当初の計画では主に宇宙初期におけるアクシオン暗黒物質の進化の過程で生じる位相欠陥に関する研究の遂行であったが、この研究に関しては平成29年度以前に大部分を終えてしまっていたため、原始ブラックホールやカーバトンシナリオに関する研究に新たに着手し、論文にまとめることができた。さらに平成30年度に行うことを計画していたアクシオンと電磁場の相互作用を入れた数値シミュレーションコードを開発し、これを用いて一つの成果をあげることができた。故に私の研究は当初の計画以上に進展している。

本研究課題の今後の方策について私は平成29年度に開発したアクシオン電磁気学の数値シミュレーションコードを改良し、アクシオンおよび電磁場による重力波生成の計算を可能にすることを計画している。これによって、アクシオン電磁場の相互作用による非線形なダイナミクスから予言される重力波を定量的に評価することが可能となる。さらに、アクシオンと中性子星周りの磁場から放出される電磁波が計算できるような改良も施し、電波望遠鏡などによる観測可能性を議論することも今後の方策として計画している。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
心不全心筋の細胞内Ca^<2+>ハンドリングの異常と遺伝子発現の変化

1.研究目的:心不全心筋におけるCaハンドリングの異常を解明するために、後期心肥大および心不全モデル動物の摘出心を用いて、細胞内Ca動態を観察。Na/Ca交換系や筋小胞体(SR)など個々のCa調節機能の変化を評価した。2.方法:1)実験モデルDahl食塩感受性ラットに6週令より高塩分食を与え、17-18週令にて圧負荷後期心肥大、22-24週令にて心不全として用いた。対照(正常心)としてDahl食塩抵抗性ラットを用いた。2)収縮性と細胞内Ca濃度(ICali)摘出心をLangendorff法にて定流灌流した。指示薬4μM fura-2を心筋に負荷し,光ファイバー照射測光ユニットを用いて340nm/380nmのUV励起光による500nmの蛍光強度比を、Ca transientとしてモニターした。同時に左室圧、心拍数を測定した。3)Na/Ca交換系活牲の評価Control条件およびSR機能阻害下(Caffeine前処置)にて、標準Tyrode溶液より低Na溶液(70mM)に変換、一過性の[Ca]i増加に伴うfura-2シグナルの上昇・減衰時間を測定した。シグナルの変動がNa/Ca交換系を介することを確認するために、SDラットを用いて、交換系阻害薬KBR7943の影響を観察した。4)Ca-force-frequency relationshipによるSRの評価ペーシング頻度を2.5-5Hzに増加させ、左室圧、Catransientの拡張期レベルの変化を測定した。5)心筋よりTotalm RNAを抽出後、RT-PCR法にて各Ca調節系のmRNAの発現量を測定。3.結果:1)Dahl食塩感受性ラットの後期肥大心では血圧は191±16mmHg(対照:123士4)と有意に上昇し、心体重比も有意に増加した(肥大:6.5±0.3、対照:4.1±0.1)。2)交換系阻害薬の投与にて、低Na灌流によるfura-2シグナルの上昇は有意に抑制された。3)低Na灌流による[Ca]iの上昇および下降時間は、control条件、SR阻害下ともに、正常心に較べ、肥大心・不全心において有意に延長した。4)Ca-force-frequencyにおいてpacingの増加に伴い、正常心では低頻度にて左室圧の増大がみられたが、肥大心では低頻度域より減少した。またpacingの増加に伴い、肥大心では低頻度域より拡張期[Ca]iの有意な上昇がみられた。5)Na/Ca交換系、およびSERCAm RNAは肥大心において減少傾向がみられた。4.結論:後期肥大心・不全心ではCaの細胞内への動員・排出の両方が抑制されており、心肥大より心不全への移行との関連性が示唆された。SRおよびNa/Ca交換系の機能的な活性低下の関与が示唆された。

4.結論:後期肥大心・不全心ではCaの細胞内への動員・排出の両方が抑制されており、心肥大より心不全への移行との関連性が示唆された。SRおよびNa/Ca交換系の機能的な活性低下の関与が示唆された。1研究目的:心不全心筋におけるCa^<2+>ハンドリングの異常を解明するために、細胞内Ca^<2+>動態の動的生理学的研究を行なった。Ca^<2+>感受性蛍光指示薬を負荷した摘出灌流心を用いて細胞内Ca^<2+>シグナルを測定し、正常心および圧負荷肥大心、不全心モデル(Dahl食塩感受性)のCa^<2+>ハンドリングの変化について比較検討することを目的とした。2方法1)心肥大・心不全モデルの作成。Dahl食塩感受性ラットに6週令より高塩分食を与え、16週令にて圧負荷肥大心および20-24週令にて圧負荷不全心モデルとして実験に供した。対照として同週令のDahl食塩抵抗性ラットを用いた。2)摘出心灌流標本による収縮性と細胞内Ca^<2+>動態([Ca^<2+>]i)の測定。摘出心をLangendorff法にて定流灌流した。[Ca^<2+>]iは指示薬4μMfura-2AMを経冠動脈的に心筋に負荷し,340nm/380nmのUV励起光による500nmの蛍光強度比を、光ファイバー照射測光ユニット(日本分光CAF110)を用いて測定。Ca^<2+>transientと左室圧を対照群,肥大心群、不全心群について比較検討した。3)低Na^+溶液灌流による[Ca^<2+>]iの評価。通常のTyrode溶液より低Na^+溶液(TRISにて置換)に変換した。Na^+/Ca^<2+>交換系のreverse modeを介したCa^<2+>の細胞内流入に伴う、一過性の[Ca^<2+>]i増加によるfura-2シグナルの、上昇率、立ち上がり時間、減衰時間を測定し比較検討した。さらにCaffeine含有の灌流下にて低Na^+灌流を行い、Na^+/Ca^<2+>交換系機能の選択的な評価を試みた。3結果および結論1)血圧、血行動態。Dahl食塩感受性ラットの肥大心では血圧は192±12.6mmHg(対照:140±8.6)と有意に上昇し、心体重比も有意に増加した。摘出灌流法における左室圧、心拍数は両群間で差はなかった。2)[Ca^<2+>]i。[Ca^<2+>]i transientの拡張期レベルについても両群間で差はなかった。さらに低Na^+灌流による[Ca^<2+>]iの立ち上がり時間、減衰時間についても両群間で差はみられず、肥大心においては、Na^+/Ca^<2+>交換系の機能に明かな変化は認められなかった。不全心については検討中である。1研究目的:心肥大から心不全への移行の機序および、心不全心筋におけるCa^<2+>ハンドリングの異常を解明するために、細胞内Ca^<2+>
肺癌の多段階発癌に関する遺伝子変異の解析と遺伝子早期診断の確立

1.肺腺癌における多段階遺伝子変異解析肺腺癌患者の前癌病変の解析から、肺腺癌の発癌過程においては、3pおよび9pは癌発生の早い段階で作用し、K-ras遺伝子は癌の進展や悪性度の獲得に作用していることが示唆された。2.肺癌の生物学的特性の解析K-ras、p53の変異、3pのLOHの解析を行い、K-ras:7%、p53:36%、3p:46%に異常を認めた。3pのLOHは、腺癌で有意に予後不良であった。K-ras変異群、p53変異群とも多変量解析において独立した予後因子であった。(2)細胞周期関連遺伝子の解析p53、p16、Rb、p27の遺伝子発現異常を解析し、p53:48%、Rb:45%、p16:25%、p27:40%に異常を認めた。腺癌ではRb、扁平上皮癌ではp53に異常頻度が高く、腺癌ではp53,p27、扁平上皮癌ではp27が予後不良因子であった。遺伝子異常を少なくとも1個以上有する症例は88%あり、遺伝子変異蓄積の結果、より予後不良となり悪性度の増強に関与することが示唆された。3.遺伝子早期診断(1)微小リンパ節転移の免疫組織学的診断第I期肺癌44例のリンパ節の9.4%、31症例(70.5%)にサイトケラチン陽性細胞を検出した。うち19例は第1群リンパ節に、12例は第2群リンパ節に陽性細胞を認め、CK-N1の4例(21%)、CK-N2の12例(67%)に再発を認め、微小リンパ節転移の検出が、再発の指標として極めて有用であることが示唆された。(2)血液中の微量癌細胞の検出肺癌切除76例の骨髄のサイトケラチン陽性細胞数を免疫組織化学的に計測した。40例(52.6%)に陽性細胞を認め、I、II期で51.0%、IIIA、IIIB期では64.5%の陽性率であった。血行性再発は骨髄の陽性例に有意に高く認められ、骨髄中の癌細胞の検出は早期に血行性再発を診断する指標として重要であることが明らかとなった。将来的には、これらの遺伝子異常の特性を考慮して個々の症例に適した治療法を選択することが期待される1.肺腺癌における多段階遺伝子変異解析肺腺癌患者の前癌病変の解析から、肺腺癌の発癌過程においては、3pおよび9pは癌発生の早い段階で作用し、K-ras遺伝子は癌の進展や悪性度の獲得に作用していることが示唆された。将来的には、これらの遺伝子異常の特性を考慮して個々の症例に適した治療法を選択することが期待される1.肺腺癌における多段階遺伝子変異解析2.3pのLOHの解析非小細胞肺癌108例の検討にて、3pのLOHをmicrosatellite markerを用いて検討したところ、3pのLOHは43%に認められ、かつ、偏平上皮癌で高頻度(73%)に認められた。一方、予後に関しては偏平上皮癌では規定されなかったが、腺癌でLOH例は有意に予後不良であり、悪性度の評価として重要であることが示唆された。3.骨髄中の微量癌細胞の検出上皮細胞の指標であるサイトケラチンに対するモノクローナル抗体を用いた免疫組織