hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脂肪細胞由来因子をターゲットとした血管内膜肥厚に対する新しい治療戦略

PPAR-γリガンドにはインスリン抵抗性改善作用以外に、抗炎症・細胞増殖抑制、アディポサイトカイン分泌調節などを介して心血管保護作用を発揮し、循環器領域における新たな分子標的薬として注目されているPPAR-γリガンドであるピオグリタゾン投与により静脈グラフトの内膜肥厚抑制効果を認め、細胞増殖の抑制とアポトーシスの亢進を伴っていた。ピオグリタゾンのようなPPAR-γアゴニストはバイパス術後の静脈グラフト閉塞を予防する治療法の標的となる可能性が示唆された。本研究は、血管内膜肥厚、いわゆる自家静脈グラフト内膜肥厚及びステント再狭窄と肥満、メタボリックシンドロームとの関連を明らかにし、さらにこれらの病態に伴うアディポサイトカイン産生異常をターゲットとした新たな血管病治療戦略を提示することにある。本年は、ウサギ静脈グラフトモデルにおけるピオグリタゾンによる内膜肥厚抑制効果の検討を行なった。ピオグリタゾン(PPAR-γagonist(チアゾリジンジオン誘導体))はインスリン抵抗性改善作用を有し、II型糖尿病患者に広く用いられている。近年、血糖降下作用のみならず、抗動脈硬化をはじめとする多彩な作用を持ち合わせていることが報告されている。そこで、本研究ではPPAR-γagonistが静脈グラフト内膜肥厚抑制効果、ステント再狭窄抑制効果を有するかどうかを検討することとする。また、PPAR-γagonistによるアディポネクチン、McP-1をはじめとしたアディポサイトカイン分泌の影響を検討する。【目的】ピオグリタゾン投与による静脈グラフトの内膜肥厚抑制効果について検討し、その機序としてアディポサイトカインとの関連について検討する。【方法】ウサギ(日本白色種、オス、体重2.53.0kg)を用いて自家静脈グラフトモデルを作成した。右外頸静脈を約2cm採取し、右総頸動脈に端々吻合を行った。右内頸動脈と右外頸動脈3分枝のうち2分枝を結紮し、閉塞性動脈硬化症の臨床例に類似したpoorrunoffモデルを使用した。ウサギをコントロール群とピオグリタゾン投与群にランダムに分け、ピオグリタゾンは混餌投与とした。コントロール群には通常食を投与した。手術1週間前より経口投与を開始し、自家静脈グラフトでバイパス術を行った。手術後4週目に標本を摘出し、自家静脈グラフトの内膜肥厚抑制効果を比較検討した。また、血中アディポサイトカイン濃度について検討した。【結果】ピオグリタゾン投与群において静脈グラフトの内膜肥厚抑制効果を認めた。また、血中アディポネクチンの濃度が増加していた。【方法】ウサギを用いて自家静脈グラフトモデルを作成した。閉塞性動脈硬化症の臨床例に類似したpoorrunoffモデルを使用した。手術後2週目の標本を作成し、Ki-67染色、TUNEL染色を行った。また、ウエスタンブロットを行い、アディポネクチンに関連するシグナル(AMPK、ERK)についてウエスタンブロットで検討した。免疫染色では細胞増殖抑制、及びアポトーシスの亢進が認められた。ウエスタンブロットではAMPKの活性化、ERKの抑制を認めた。【結論】ピオグリタゾン投与により静脈グラフトの内膜肥厚抑制効果を認め、その機序としてアディポネクチンが関与している可能性が示唆された。1.ウサギ静脈グラフトモデルにおけるピオグリタゾンによる内膜肥厚抑制効果の検討【目的】Proxisome Proliferator-Activated Receptor-γ(PPAR-γ)のリガンドであるピオグリタゾンによる静脈グラフト内膜肥厚抑制効果について検討した。【方法と結果】

ピオグリタゾン投与群で静脈グラフト内膜肥厚が有意に抑制された。ピオグリタゾン投与群でKi-67揚性細胞が有意に減少した。TUNEL陽性細胞はピオグリタゾン投与群で有意に増加した。ピオグリタゾン投与により血糖値、脂質に影響を与えなかった。ピオグリタゾン投与群で血中アディポネクチンは増加し、静脈グラフトのMPKリン酸化が促進され、ERKリン酸化が抑制された。【結論】ピオグリタゾン投与により静脈グラフトの内膜肥厚抑制効果を認め、細胞増殖の抑制とアポトーシスの亢進を伴っていた。その機序の一つとしてアディポネクチンの増加との関連が示唆された。2.マウス腺部大動脈瘤モデルにおけるピオグリタゾンによる瘤形成抑制効果の検討【目的】ピオグリタゾン投与による大動脈瘤形成抑制効果について検討し、その機序としてアディポサイトカインやmatrix metalloproteinase(MMP)との関連について検討する。【方法】マウスを通常飼料投与群とピオグリタゾン投与群の2群に分けて比較検討した。マウスの腹部大動脈を露出させ、0.5MCaCl_2液に15分間浸して腹部大動脈瘤モデルを作成し、術後6週目に瘤形成を評価した。また、血中アディポサイトカイン濃度、大動脈瘤組織におけるMMPの発現を検討した。【結果】ピオグリタゾン投与群において瘤形成抑制効果を認めた。また、血中アディポネクチンの濃度も増加していた。ピオグリタゾン投与群においてMMP-2およびMMP-9の発現低下を認めた。
Micro X線CT画像を用いた光重合型レジンの重合収縮挙動解析とその臨床対策

光重合形コンポジットレジンの重合収縮挙動と窩壁適合性についてMicro-focus X線CT、環境SEMと色素浸透法を使用して検討した。その結果、重合に伴いコントラスト比が増加する光重合型コンポジットレジンを使用し、Slow-start curing法により光照射を行い重合硬化させると、重合収縮が減少し、窩壁適合性が良好となることが判明した。深さ2mmのモールドに、コントラスト比の異なる光重合型コンポジットレジンのVitaシェードのA3とB4に対応するレジンを填塞し、通常の照射法と2種のSlow-start curing法により重合硬化させた。通常照射法として、1600 mW / cm2 60秒、Slow-start curing法として2270 mW / cm2から600mW / cm2にインターバルを置かずに出力を増す照射法、3270 mW / cm2 10秒照射、インターバル5秒、600 mW / cm2 50秒の照射法を用いた。硬化物をモールドから取出し、その表面と底面のヌープ硬さを光照射終了直後に測定を行った。Slow-start curing法(始めに低出力で照射し、次に通常出力で照射する光照射法)により光重合型コンポジットレジンを重合すると、窩底部レジンの重合促進効果が認められることが確認された。さらに、レジンの重合に伴いコントラスト比(レジの不透明度)が増加する光重合型レジンの方が、コントラスト比の減少が大きいレジンよりも窩底部レジンの重合促進効果が高いことが明らかとなった。また、低出力と通常出力の間に5秒のインターバルを置く方法とインターバルを置かない方法を比較すると、5秒のインターバルを置いた方が、窩底部レジンの重合促進効果が高かった。しかしながら、シェードの濃いコンポジットレジンでは、インターバルを置かない照射法の方が良いことが示唆された。Micro-focus X線CTを使用して、歯に填塞し硬化させた光重合型コンポジットレジンを観察し撮影条件を検討した。Slow-start curing法が自動的に行えるランプ電圧自動可変型光照射器を用いて、光重合型コンポジットレジンの窩壁適合性について検討した。ヒト大臼歯歯頸部に直径3mm、深さ2mmの円柱状窩洞を形成し、コントラスト比の異なる光重合型コンポジットレジンのVitaシェードのA3に対応するレジンを填塞し、通常の照射法とSlow-start curing法により重合硬化させた。通常照射法として、1600 mW / cm2 60秒、Slow-start curing法として2270 mW / cm2 10秒照射、インターバル5秒、600 mW / cm2 40秒の照射法を用いた。レジンの硬化後、サーマルサイクルに供し、その後、色素浸透試験を用いて、2種の光照射法で硬化させたレジンの窩壁適合性を調べた。その結果、レジンの重合に伴いコントラスト比(レジンの不透明度)が減少するレジンより、コントラスト比が増加するレジンに、Slow-start curing法(始めに低出力で照射し、次に通常出力で照射する光照射法)を用いて重合すると、窩壁適合性が良好となることが明らかとなった。また、ウシ前歯歯頸部に直径3mm、深さ2mmの円柱状窩洞を形成し、コントラスト比の異なる光重合型コンポジットレジンを填塞し、通常の照射法とSlow-start curing法により重合硬化させた。その際、レジンの硬化前後の試料をMicro-focus X線CTを使用してスキャンした。レジンの硬化後、サーマルサイクルに供し、その後、色素浸透試験を用いて、レジンの窩壁適合性を調べた。その結果、レジンの重合に伴いコントラスト比が減少するレジンより、コントラスト比が増加するレジンに、Slow-start curing法を用いて重合すると、重合収縮応力が減少し、窩壁適合性が良好となることが明らかとなった。通常照射法として、1600 mW / cm2 60秒、Slow-start curing法として2270 mW / cm2 10秒照射、インターバル5秒、600 mW / cm2 50秒の照射法を用いた。サーマルサイクル後、環境SEMと色素浸透試験を用いて、2種の光照射法で硬化させたレジンの窩壁適合性を調べた。また、ウシ前歯唇側歯頸部に直径3mm、深さ2mmの円柱状窩洞を形成し、コントラスト比の異なる光重合型コンポジットレジンを填塞し、通常の照射法とSlow-start curing法により重合硬化させた。その際、レジンの硬化前後の試料をMicro-focus X線CTを使用して非破壊的にスキャンした。

レジンの硬化後、サーマルサイクルに供し、その後、色素浸透試験を用いて、レジンの窩壁適合性を調べた。その結果、レジンの重合に伴いコントラスト比が減少するレジンより、コントラスト比が増加するレジンに、Slow-start curing法を用いて重合すると、重合収縮が減少し、窩壁適合性が良好となることが明らかとなった。光重合形コンポジットレジンの重合収縮挙動と窩壁適合性についてMicro-focus X線CT、環境SEMと色素浸透法を使用して検討した。その結果、重合に伴いコントラスト比が増加する光重合型コンポジットレジンを使用し、Slow-start curing法により光照射を行い重合硬化させると、重合収縮が減少し、窩壁適合性が良好となることが判明した。既に論文を6編発表し、学会発表を4回行い、国際学会においても発表を行った。医歯薬学窩洞に充填したコントラスト比の異なる光重合型コンポジットレジンを通常の光照射法とSlow-start curing法で硬化させる。その際、Micro-focus X線CTを用いて、レジン硬化前後の試料をスキャンし、レジン硬化前後のCT画像の解析を行い、光重合型コンポジットレジンの重合収縮挙動と窩壁適合性の関係を明らかにする。既に論文3編を発表し、1編は印刷中であり、学会発表も1回行った。国際学会の成果発表旅費を支出するため。国際学会の成果発表旅費を支出する。海外旅費および一部の消耗品費の科研費からの支払が4月になったため。海外旅費および消耗品費の支払をした後材料費として使用する。
高等植物における塩ストレスによるイオン輸送体タンパク質の酸化

植物にとって、根からの養分の吸収や気孔での蒸散・ガス交換は、その生育のために不可欠である。また、これらの活動には、多くのイオン輸送体が関与している。中でも、カリウムチャネルは、植物の全身で機能している極めて重要なイオンチャネルであり、塩ストレス下での細胞内のカリウムとナトリウムのバランスを維持するために極めて重要なイオン輸送体である。種々のストレスが引き起こす酸化による傷害は、タンパク質や脂質などの生体成分の酸化や過酸化を介して、細胞の機能不全を引き起こし、動物のイオンチャネルの酸化は重篤な疾病につながることが知られている。しかし、植物のイオンチャネルは、植物の生長やストレス耐性に重要であるにも関わらず、その酸化や酸化による機能不全に関する報告はほとんどない。本研究では、塩ストレスによって蓄積する活性酸素種やアルデヒドに着目し、イオンチャネルへの影響について精査した。中でも、カリウムチャネルは、植物の全身で機能している極めて重要なイオンチャネルである。一般に、塩ストレス下で植物が生育する上で、細胞内からのカリウム流出は、細胞外からのナトリウムの流入と同様に極めて重要であり、その流出入には、カリウムイオンチャネルを含むイオン輸送体が関与している。種々のストレスが引き起こす酸化による傷害は、タンパク質や脂質などの生体成分の酸化や過酸化を介して、細胞の機能不全を引き起こす。これまでに、動物のイオンチャネルの酸化は、重篤な疾病につながることが知られている。本研究では、塩ストレスによって蓄積するメチルグリオキザールに着目し、その影響について精査した。具体的には、塩ストレスによるメチルグリオキザールの蓄積、イオン輸送タンパク質や種々の酵素への影響、メチルグリオキザールによるタンパク質の修飾について調べた。塩ストレスとメチルグリオキザール蓄積との関係(Biosci.Biotechnol.Biochem.,2010a)を明らかにし、また、イオン輸送タンパク質や種々の酵素への影響(Biosci.Biotechnol.Biochem.,2010b)を明らかにした。塩ストレスとメチルグリオキザール蓄積との関係ならびに、イオン輸送タンパク質や種々の酵素への影響(Biosci.Biotechnol.Biochem.,2012、J.Plant Physiol.,2012、Plant Biol.,2012)を明らかにした。

具体的には、塩ストレスによるメチルグリオキザールの蓄積、イオン輸送タンパク質や種々の酵素への影響、メチルグリオキザールによるタンパク質の修飾について調べた。塩ストレスとメチルグリオキザール蓄積との関係ならびに、イオン輸送タンパク質や種々の酵素への影響を調べ、生理的な意義を明らかにした(Biosci. Biotechnol. Biochem., 2012、J. Plant Physiol., 2012、Plant Biol., 2012、J. Biochem. Mol. Toxicol.)。論文として、成果を報告できた。24年度が最終年度であるため、記入しない。問題点もなく、計画通り推進する。
生体リズムゆらぎと神経振動子間非線形相互作用の個体発生

本研究は、鶏胚における心拍リズムゆらぎの個体発生過程における変化を明らかにすると共に、相互作用を有する分散型非線形振動子群の数理モデルによって、実験的に明らかにされたゆらぎの変化のメカニズムの推定を試みたものである。本研究の成果は次のように纏められる。(1)孵卵開始後ほぼ10日目頃から鶏胚の心電図を計測することが可能となった。この時期での心拍リズムは極めて規則正しく、顕著なゆらぎはほとんど認められなかった。しかし、孵卵15日頃から心拍リズムにゆらぎが生ずるようになり、1718日頃には低周波数帯域のゆらぎが明確に認められた。鶏胚の体動に基づいたアーチファクトは除去されているため、このゆらぎは内因性起源であると推定された。(2)鶏胚の心拍リズムゆらぎのスペクトル解析によって、孵卵15日頃まではほぼ0.1Hz以下の周波数帯域でスペクトル密度が周波数に依存しない白色様のスペクトル特性を有していたが、17日頃にはそれが1/f様の特性に変化した。また、スペクトル密度が周波数に逆比例するこの1/f特性は、孵化後の雛においても保存されていることが明らかとなった。(3)心拍ゆらぎの呼吸周波数成分は、孵卵10日頃から12日頃にかけて認められるようになった。呼吸周波数成分は孵卵日数の増加に伴って徐々に増加し、孵卵17日頃に最大となった。(4)非線形自励振動子をBVP方程式でモデル化し、振動子間相互作用とゆらぎとの関連を解析することから、心拍ゆらぎの個体発生過程における変化のメカニズムを推定した。その結果、振動子間結合が弱い場合にはそれぞれの振動子の発振周期にゆらぎが存在しない場合でもゆらぎが生ずること、および結合の増加によっては相互引き込みによって振動子群は同期した活動を示し、群全体がゆらぎを持たない一つのリミットサイクル振動子とみなせることなどが分かった。以上の研究成果から、心拍リズムゆらぎの個体発生過程における変化は、心臓の自律神経支配、すなわち交感・副交感神経支配の発生過程を反映したものと推定された。平成7年度は,鶏胚における心拍リズムゆらぎの発生過程,特に孵卵1618日における変化に着目して研究を実施した.その研究成果は以下の4点にまとめられる.(1)心電図は卵殻に微小な穴を開け,テフロン被覆白金線を刺入し,双極誘導によって記録した.この方法による心電図導出は,孵卵開始後10日程から可能であった.(2)鶏胚によって多少の差はあるものの,ほとんどの鶏胚において孵卵1618日から心拍リズムゆらぎスペクトルの大きな変化が認められた.1618日頃から低周波ゆらぎが増大し,低周波帯においてそれ以前は白色様であったゆらぎスペクトルが1/f様の特性を示した.(3)心拍ゆらぎの呼吸性変調成分(cardio-respiratory coupling)についても,孵卵1618日頃に顕著な変化が認められ,急激に増加する傾向が存在した.(4)生体リズムを形成する

マクロ的実体を非線形自励振動子としてとられ,それらをBVP方程式としてモデル化した.複数の方程式のパラメータに対して,孵卵15日以前の鶏胚から得られたゆらぎを与え,それらで非線形相互結合させることによって、個々は白色様スペクトルであった振動子が全体としては1/f様のスペクトルに近づくことを明らかにできた.本年度は、鶏胚における心拍リズムゆらぎの個体発生過程における変化を明らかにすると共に、相互作用を有する分散型非線形振動子群の数理モデルによって、実験的に明らかにされたゆらぎの変化のメカニズムの推定を試みた。研究成果は次のように纏められる。(1)鶏胚によって多少の違いがあったが、孵卵開始後ほぼ10日目頃から心電図を計測することが可能となった。この時期での心拍リズムは極めて規則正しく、顕著なゆらぎはほとんど認められなかった。しかし、孵卵15日頃から心拍リズムにゆらぎが生ずるようになり、1718日頃にはとくに低周波数帯域のゆらぎが明確に認められた。(2)鶏胚の心拍リズムのゆらぎのスペクトル解析によって、孵卵15日頃まではほぼ0.1Hz以下の周波数帯域でスペクトル密度が周波数に依存しない白色様のスペクトル特性を有していたが、17日頃にはそれが1/f様の特性に変化した。(3)心拍ゆらぎの呼吸周波数成分は、心電図が計測可能となった孵卵10日頃から12日頃にかけて認められるようになった。呼吸周波数成分は孵卵日数の増加に伴って徐々に増加し、孵卵17日頃に最大となった。(4)非線形自励振動子をBVP方式でモデル化し、振動子間相互作用とゆらぎとの関連を解析することから、心拍ゆらぎの個体発生過程における変化のメカニズムを推定した。その結果、振動子間結合が弱い場合にはそれぞれの振動子の発振周期にゆらぎが存在しない場合でもゆらぎが生ずること、および結合の増加によっては相互引き込みによって振動子群は同期した活動を示し、群全体がゆらぎを持たない一つのリミットサイクル振動子とみなせることなどが分かった。
パリ大都市圏の構造変容に関する地理学的研究

本研究は,パリ大都市圏を相互に補完的な機能を保有し景観の異なる3つの地帯(外縁農村・都市近郊・市街地)に地域区分し,それぞれの地域生態がどのような構造を有し,また現在どのような地域変容プロセスが展開しつつあるかを解明することであった.各年度の研究概要をまとめると次のようになる.【1993年度】エタンプ周辺地域を研究対象地域に選び,1)都市化の進展状況とそれに伴う土地利用の変化,2)住民の社会経済的性格が交通流動に与える影響,3)農業経営の地域的特性と近年における変容プロセス,4)農村地域計画の理念と実際の達成状況などを調査した.エタンプの後背農村では,週末型別荘やパリ通勤者用住宅が建設され,コミューンは混住化の度合いを強めていることが明らかになった.コミューンの混住化は,都市住民が経営を中止した農業を別荘や住宅に利用することで進められてきたが,後背農村の景観は自立的な農場経営に基づくものにより高度に維持されている.これは,地域における農場経営が大農持続型と大農指向型,および離農型に分化し,兼業したり離農したりする農場の土地が大農持続型や大農指向型の農場に集積したためである.【1994年度】都市近郊地帯として多様な側面が観察できるエブリー・ニュータウン地区とその周辺地域を重点調査した.その結果,ニュータウン内部の地域構造,とくに住民の社会特性,人口特性,行動特性などについて,集合的な統計数値からは明確にあらわれないニュータウンの地域特性を把握することができた.また,エブリー・ニュータウン地区と比較するために,パリ大都市圏における他の4つのニュータウンについて調査を実施した。さらに,ロンドン大都市圏,ルール大都市圏についてもイクステンシブな調査を実施した。これらの調査を通じて,人口特性・土地利用・就業構造・居住形態などの側面からみたヨーロッパの大都市圏地域における近郊地帯の構造変容プロセスを,日本との対比において把握することができた.フランス側の研究者が来日して,日本の3大都市圏を調査したさいに,これらの点について議論を深めることができた.【1995年度】都心区およい周辺区の都市再開発区について,建設計画の実施体制(マスタープラン作成および事業推進),都市再開発に伴う都市内部構造の変容を調査した.さらに,80地区のカルチェを単位地域として,1)社会・経済・政治・文化的機能の地域的配置状況,2)諸機能の立地移動の状況と遠心的・求心的要因の動態的分析を行った.パリでは,都心から郊外へ事務所や工場が移転するとともに,ニュータウンやデファンス地区にはオフィスや研究所が新規立地するなど,職場の空間的分散化が一段と進んでいることが明らかになった.ニュータウンでは,オフィスとともに住宅団地の建設が一体的に進められたので,職住近接を求めて,ファミリー層を中心に都心から移転した.かくして,職場だけでなく居住地も分散して,昼夜人口,夜間人口両方の空間的平準化が進行した.ニュータウンの成長を支えたのは,都心へ直結する鉄道・道路の建設で,最近ではニュータウンどうしを結ぶ環状道路も計画・整備されつつあり,ニュータウン相互の通勤流もみられるようになった.なお,1995年11月30日から12月4日にかけて,日仏シンポジウム「パリと東京の大都市圏を考える-人々のより快適な住み方を求めて-」が筑波大学と日仏会館で開催され,両大都市圏の最近の構造変容とその要因について討論を行った.3年間の調査研究による日仏都市圏の比較地理学的研究を通して,日本とフランスに共通する一般的側面と,両国の社会地理的・自然地理的特性に基づく独自性を解明することができた.本研究は,パリ大都市圏を相互に補完的な機能を保有し景観の異なる3つの地帯(外縁農村・都市近郊・市街地)に地域区分し,それぞれの地域生態がどのような構造を有し,また現在どのような地域変容プロセスが展開しつつあるかを解明することであった.各年度の研究概要をまとめると次のようになる.【1993年度】エタンプ周辺地域を研究対象地域に選び,1)都市化の進展状況とそれに伴う土地利用の変化,2)住民の社会経済的性格が交通流動に与える影響,3)農業経営の地域的特性と近年における変容プロセス,4)農村地域計画の理念と実際の達成状況などを調査した.エタンプの後背農村では,週末型別荘やパリ通勤者用住宅が建設され,コミューンは混住化の度合いを強めていることが明らかになった.コミューンの混住化は,都市住民が経営を中止した農業を別荘や住宅に利用することで進められてきたが,後背農村の景観は自立的な農場経営に基づくものにより高度に維持されている.これは,地域における農場経営が大農持続型と大農指向型,および離農型に分化し,兼業したり離農したりする農場の土地が大農持続型や大農指向型の農場に集積したためである.【1994年度】都市近郊地帯として多様な側面が観察できるエブリー・ニュータウン地区とその周辺地域を重点調査した.その結果,ニュータウン内部の地域構造,とくに住民の社会特性,人口特性,行動特性などについて,集合的な統計数値からは明確にあらわれないニュータウンの地域特性を把握することができた.また,エブリー・ニュータウン地区と比較するために,パリ大都市圏における他の4つのニュータウンについて調査を実施した。これらの調査を通じて,人口特性・土地利用・就業構造・居住形態などの側面からみたヨーロッパの大都市圏地域における近郊地帯の構造変容プロセスを,日本との対比において把握することができた.フランス側の研究者が来日して,日本の3大都市圏を調査したさいに,これらの点について議論を深めることができた.

【1995年度】都心区およい周辺区の都市再開発区について,建設計画の実施体制(マスタープラン作成および事業推進),都市再開発に伴う都市内部構造の変容を調査した.さらに,80地区のカルチェを単位地域として,1)社会・経済・政治・文化的機能の地域的配置状況,2)諸機能の立地移動の状況と遠心的・求心的要因の動態的分析を行った.パリでは,都心から郊外へ事務所や工場が移転するとともに,ニュータウンやデファンス地区にはオフィスや研究所が新規立地するなど,職場の空間的分散化が一段と進んでいることが明らかになった.ニュータウンでは,オフィスとともに住宅団地の建設が一体的に進められたので,職住近接を求めて,ファミリー層を中心に都心から移転した.かくして,職場だけでなく居住地も分散して,昼夜人口,夜間人口両方の空間的平準化が進行した.ニュータウンの成長を支えたのは,都心へ直結する鉄道・道路の建設で,最近ではニュータウンどうしを結ぶ環状道路も計画・整備されつつあり,ニュータウン相互の通勤流もみられるようになった.なお,1995年11月30日から12月4日にかけて,日仏シンポジウム「パリと東京の大都市圏を考える-人々のより快適な住み方を求めて-」が筑波大学と日仏会館で開催され,両大都市圏の最近の構造変容とその要因について討論を行った.3年間の調査研究による日仏都市圏の比較地理学的研究を通して,日本とフランスに共通する一般的側面と,両国の社会地理的・自然地理的特性に基づく独自性を解明することができた.パリ大都市圏の外縁農村地帯について、以下の調査を実施した。a.拠点調査:エタンプ市(エソンヌ県)周辺地域について、都市化の進展状況とそれに伴う土地利用の変化.住民の生活行動の変化と都市的施設の整備状況.農業経営の地域的特性と近年における変化プロセス.農村地域計画の理念と実際の運用状況.b.パリ大都市圏外縁農村の比較調査:上記のインテンシブな調査に加えて、異なった方位および距離の近郊農村地域を広域的に比較した.さらに,調査地域をフランクフルト大都市圏まで広げ,ドイツ農村との比較を行った.平成5年度の調査は,計画通り実施することができた.フランスの農業経営は日本のそれと大きく異なること,EC農業共通政策により,現在フランスの農業は激変していることなどがわかった.エタンプ市周辺のインテンシブな農家調査を実施し,農業的土地利用,農場の歴史,経営規模の変化,農業経営の推移,農場の空間的配置,栽培歴,作業歴,生産性,生産量,貯蔵形態,出荷・販売形態,作付け制限,家畜,農業機械,農業共同組織への参加,肥料・農薬の調達方法,農業労働力,農家所得,地域社会との関連など幅広く聞き取り調査を行ったため,パリ大都市圏の外縁農村地帯の農業経営の特色と近年における農業経営の変化を明らかにすることができた.しかし,都市化の進展により,農民がどのような対応を迫られ,あるいは実際にどのような農民階層が離農し,都市的職業に転換していくか,そのプロセスを十分に把握することができなかった.この点の解明は,今後の課題である.本研究における今年度の課題は、パリ大都市圏の近郊地帯において、どのような地域変容プロセスが展開しつつあるかを解明することであった。
地域特性を考慮した、住民組織の育成・協働に関する実装戦略の基盤構築

本研究は、行政による、健康づくりに関連した住民組織活動(保健推進員等)の育成・協働について、1どのような地域特性において、2どのような手法を用いることが、地域の健康に資するか、という「実装戦略」の基盤構築を試みる。研究では特に、エビデンスと現場のギャップを埋める学問領域「普及と実装科学」に着目する。研究対象自治体の協力を得て、住民組織活動に関する行政情報分析、インタビュー・質問票調査を実施し、普及と実装科学の枠組みを用いて、それらの結果を「実装戦略」として体系化させる。
加熱変性リゾチームを用いた水系感染症ウイルスの新規不活化法の開発

これまでの研究において、加熱変性したリゾチームに抗ノロウイルス効果があることを発見した。リゾチームは細菌の細胞壁に作用する溶菌酵素であるが、加熱変性することによりペプタイドとして作用するようになると推測されている。本年度までの実験では、ヒトノロウイルスへの効果、A型肝炎ウイルスへの効果を確認し、食品中の中に存在するこれらウイルスの不活化が可能であることが明らかにした。しかしながら、加熱変性リゾチームによるウイルス不活化機構については判然としていない。そこで本年度の研究では、加熱変性リゾチームによるノロウイルス不活化機構を詳細に解析した。はじめに、リゾチーム溶液のpHとウイルス不活化効果との関係を検証した。pHを4.5から8.5に調整した卵白リゾチーム溶液を用い、MNV-1に対する不活化効果を確認したところ。不活化効果は溶液pHの上昇に伴って増大し、加熱変性リゾチームの表面疎水度は、溶液のpHが高くなるにつれて上昇することが明らかになった。続いて、リゾチーム配列におけるウイルス不活化領域を探索するために、断片化試薬を用いてリゾチームを断片化し、その加熱変性体をMNV-1に曝露した。その結果、V8プロテアーゼあるいはリシルエンドペプチダーゼで断片化することで、不活化効果が著しく減少することが明らかとなった。また、先の研究でMNV-1に対して不活化効果を示すことが確認されているリゾチームの前半部分の配列に任意の変異を加え、加熱変性した際のMNV-1不活化効果を検証した。その結果、電荷または疎水性に関わるアミノ酸を置換するとMNV-1に対する不活化効果が失われた。以上より、加熱変性リゾチームによるウイルス不活化効果には、加熱によるリゾチームの立体構造のほぐれに伴う表面疎水性の上昇と表面電荷が関与していることが示唆された。当初の計画通り進捗しており、加熱変性リゾチームのメカニズムとして加熱によるリゾチームの立体構造のほぐれに伴う表面疎水性の上昇と表面電荷が関与していることまでが明らかとなっており、今後の研究上非常に重要な情報が得られていると考えられる。また、複数の食品を用いた系において、加熱変性リゾチームによるウイルスの不活化に成功しており、高い応用性があることも示せため本研究の最終目標は、加熱変性リゾチームのノロウイルス不活化機構を明らかとし、不活化能を有するドメインを特定、その部分を合成することにある。2019年度においは、当初計画通り、不活化能を有するドメインを決定し、大腸菌への組み換え、発現を試みる。これに成功したのちは該当ドメインを効率よく生産することが可能になると考えられ、今後この不活化能を有するドメインを含む製剤を作成する際に大幅にコストを下げることが可能になるものと思われる。また、発現させた不活化能を有するドメインがこれまでの加熱変性リゾチームと変わらないウイルス不活化能を有し、安定的に使えるよう検討を行う予定である。水系感染症ウイルスは、飲料水などや水産物を介して下痢や腹痛といった感染症を引き起こすウイルスであり、ノロウイルスや肝炎ウイルス、ロタウイルスなど複数のウイルスが知られている。なかでも、ノロウイルスは、非細菌性急性胃腸炎の原因としてはトップクラスの病原体であり、環境耐性が高くさまざまな環境において長期にわたり生残するため、確実にノロウイルスを死滅させることができる不活化剤が求められている。リゾチームは細菌の細胞壁に作用する溶菌酵素であるが、加熱変性することによりペプタイドとして作用することが可能になり、抗菌ペプチドの働きを持つようになると推測されている。我々はこのペプチドとして働くリゾチームの性質に着目し、リゾチームの加熱条件とノロウイルスに対する不活化効果の関係について解析を行ってきた。本年度においては、加熱変性リゾチームの抗ウイルススペクトルを明らかとすることを目的とし、ヒトノロウイルスへの効果、A型肝炎ウイルスへの効果を確認し、後者については、食品中における効果の実証試験を行った。ヒトノロウイルスを用いた実験では、検査センター等よりノロウイルス患者便を入手し、加熱変性リゾチームの処理前後におけるウイルス数をリアルタイムPCRにより測定することで効果の検証を行った。また、A型肝炎ウイルスを用いた実験では、ウイルスと加熱変性リゾチームの直接曝露による不活化効果の検証と合わせて、ベリー類に付着させたA型肝炎ウイルスの不活化効果も確認した。その結果、加熱変性リゾチームは、ヒトノロウイルスの複数の遺伝型、および検証した3株のA型肝炎ウイルスを不活化することが可能であり、A型肝炎ウイルスに関しては、食品中でも不活化が可能であることが明らかとなった。初年度においては、加熱変性リゾチームの抗ウイルス効果のスペクトルの確認を実施する計画であったが、食品での検証を前倒しで行うことにより、その応用性について早い段階で効果を示すことができたため。

はじめに、リゾチーム溶液のpHとウイルス不活化効果との関係を検証した。pHを4.5から8.5に調整した卵白リゾチーム溶液を用い、MNV-1に対する不活化効果を確認したところ。不活化効果は溶液pHの上昇に伴って増大し、加熱変性リゾチームの表面疎水度は、溶液のpHが高くなるにつれて上昇することが明らかになった。続いて、リゾチーム配列におけるウイルス不活化領域を探索するために、断片化試薬を用いてリゾチームを断片化し、その加熱変性体をMNV-1に曝露した。その結果、V8プロテアーゼあるいはリシルエンドペプチダーゼで断片化することで、不活化効果が著しく減少することが明らかとなった。また、先の研究でMNV-1に対して不活化効果を示すことが確認されているリゾチームの前半部分の配列に任意の変異を加え、加熱変性した際のMNV-1不活化効果を検証した。その結果、電荷または疎水性に関わるアミノ酸を置換するとMNV-1に対する不活化効果が失われた。以上より、加熱変性リゾチームによるウイルス不活化効果には、加熱によるリゾチームの立体構造のほぐれに伴う表面疎水性の上昇と表面電荷が関与していることが示唆された。当初の計画通り進捗しており、加熱変性リゾチームのメカニズムとして加熱によるリゾチームの立体構造のほぐれに伴う表面疎水性の上昇と表面電荷が関与していることまでが明らかとなっており、今後の研究上非常に重要な情報が得られていると考えられる。また、複数の食品を用いた系において、加熱変性リゾチームによるウイルスの不活化に成功しており、高い応用性があることも示せため現段階において、加熱変性リゾチームのウイルス不活化作用の原理は判然としない。これを明らかとするため、次年度以降においては、VLPと呼ばれる疑似ウイルス粒子を作成し、加熱変性リゾチームに暴露、両者の結合を解析することでその作用機構を明らかとする予定である。現在、ノロウイルスについては、キャプシドプロテインをバキュロウイルスを用いて人工的に発現させることで、中身のない疑似ウイルス粒子(VLP)を作成する技術が確立されている。この粒子の示す抗原性は本物のノロウイルスと変わらないため、これを用いて加熱変性リゾチームとウイルスがどのように引き合い、結合し、結果的に不活化していくのか推察できるような知見を重点的に収集することとする。また、その作用部位についても断片化したペプチドを合成するなどし、解析を進める予定である。本研究の最終目標は、加熱変性リゾチームのノロウイルス不活化機構を明らかとし、不活化能を有するドメインを特定、その部分を合成することにある。2019年度においは、当初計画通り、不活化能を有するドメインを決定し、大腸菌への組み換え、発現を試みる。これに成功したのちは該当ドメインを効率よく生産することが可能になると考えられ、今後この不活化能を有するドメインを含む製剤を作成する際に大幅にコストを下げることが可能になるものと思われる。また、発現させた不活化能を有するドメインがこれまでの加熱変性リゾチームと変わらないウイルス不活化能を有し、安定的に使えるよう検討を行う予定である。
触覚情報の記録・提示が可能なアクティブ骨導音センシング

本研究では,能動的振動入力による関節角度推定手法である「アクティブ骨導音センシング」を,人の触知覚特性を考慮し,知覚・非知覚な振動を入力することで,触覚フィードバックや指先の接触推定が可能な手法へと発展させた.ユーザの関節角度に同期して,開閉が可能なロボットグリッパを開発し,指先のセンサが物体の把持を検知した際に,触覚フィードバックの提示が可能である.また,伝播振動の変化から,関節角度のみでなく,指先の接触・離脱判定を実現した.平成27年度は,これまでの研究成果であるアクティブ骨導音センシングを発展させ,関節角度の推定と同時に触覚フィードバックをシステム構成の変更なしに実現した.アクティブ骨導音センシングは,能動的に入力した音・振動を用いて肘や手指の関節角度を推定する手法である.関節角度に応じて伝搬する振動は大きく変化するが,知覚されると不快感に繋がるため,ユーザが知覚できない周波数帯である1kHz以上の周波数を用いて計測を行う.そこに,触覚受容器のパチニ小体で感度が良いとされる200から300Hzの振動を積極的に活用することで,触覚フィードバックの提示を行う.まず知覚可能な低い周波数帯と従来計測に用いた高い周波数の合成波を生成し,それを入力振動として関節角度の推定を行った.周波数帯が異なることから,フィルタを用いて関節角度推定に用いる高周波成分のみ抽出し関節角度の推定を実現した.関節角度推定のみの場合は,これまで通り1kHz以上の周波数のみを入力し,触覚フィードバックの必要に応じて入力振動を合成振動に切り替えた.また,入力した振動は多自由度ある関節ではそれぞれの角度に,また複数関節ではそれぞれの屈曲・伸展に影響を受けることから,様々な周波数帯を合成した振動を入力し,手形状の推定を実現した.推定に用いる特徴量も周波数成分を用いることで安定した計測が可能で,推定の幅も広がったことからユーザインタフェース等への応用が期待出来る.平成27年度の最も重要な課題として1つ目は,触覚フィードバックと関節角度推定を同時に実現することであり,シミュレーション及び実機において検証を行った.シミュレーション及び実機については,次年度以降に予定した内容であり,大きく研究が進捗していると言える.2つ目は,複数,複雑関節の推定に対応するため,手形状推定に取り組んだが,サポートベクトルマシンを用いて登録した手形状を認識することも実現している.これまで,特徴量は振幅のみであったが,周波数成分に注目することで,特徴量の次元数を増やすことが可能となり,複雑な手形状になっても能動的な振動入力により,推定が可能であることが確認できた.今後の研究を推進していく上で,重要な内容が確認できた.平成28年度は,前年度の成果である手形状識別手法をさらに発展させ,7形状の識別を実現した.7形状の識別では,特徴量の圧縮方法などによる識別率の変化を比較し,最適な手法について検討も行った.また,複数,複雑関節の推定手法であるサポートベクトルマシンを用いた手形状識別手法に対しても,関節角度推定と同様に,知覚可能な振動の入力も加えることで識別だけでなく,フィードバックも可能とした.触覚フィードバックは,手形状推定が確実に認識できていることをユーザに伝える役割を担っている.現在は,人が明らかに異なると知覚できる3種類の振動を用いてユーザにフィードバックを行っている.これにより,インタフェースへの応用が可能となり,能動的な振動入力による本手法の利点を明確にすることができた.受動的振動計測による表面の計測については,装着型ではなくペン型のデバイスを作成し,記録した振動による知覚が可能であるか評価を行った.紙ヤスリやタオル生地などの5種類の素材に対して,開発したペン型デバイスを通してなぞったところ,8割程度の認識率となった.また,発生する振動を記録し再生した場合には,6割程度しか知覚できないことが確認された.受動的な振動による人の曖昧な認識機能が明らかになったが,これは同時に振動によって人はごまかし易いということでもある.今後,装着型装置を製作する予定があるが,事前に受動的振動を取り扱う際の検討事項が整理できた.装着型デバイスによる触覚情報の取得の前に,ペン型の記録・再生デバイスを製作することで受動的振動入力における問題点を整理することができた.平成29年度は,手形状識別に加えて,指先の接触認識,識別にも取り組んだ.指先に入力する振動は,1000から2500Hzであり,0.1秒間のスイープ信号である.識別・認識には,パワースペクトルを特徴量として採用し,計算コストを削減するために前処理として次元の圧縮を行っている.識別器には,サポートベクターマシンを採用し,人差し指の接触認識,5指いずれかの接触状態の認識,さらに5指すべてに対する接触の識別を試みた.Leave-one-out交差検定を用いて評価を行ったところ,結果は人差し指の接触認識では97%程度,5指いずれかの接触状態の認識では95%,5指すべてに対する識別では77%の精度であった.指先接触面の影響についても考察を行い,複数の材質面で学習を行うことで,影響されることなく識別することができることを確認した.また,昨年度に引き続き,ペン型デバイスによる触覚提示にも取り組んだ.本年度は,直接取得した振動を再生するのではなく,カメラで認識したテクスチャ表面の情報を振動情報に変換することを試みた.視触覚変換したテクスチャでは,テクスチャの方向,太さの情報を知覚することができ,方向に特徴のあるパターンについては,高い精度で人が識別できることを確認した.

視覚情報には,色相,彩度,明度など複数の情報が含まれるが,これを振動情報として人に伝えるには次元を圧縮する必要があり,実験を通して視触覚変換の課題を整理することができた.本研究では,能動的振動入力による関節角度推定手法である「アクティブ骨導音センシング」を,人の触知覚特性を考慮し,知覚・非知覚な振動を入力することで,触覚フィードバックや指先の接触推定が可能な手法へと発展させた.ユーザの関節角度に同期して,開閉が可能なロボットグリッパを開発し,指先のセンサが物体の把持を検知した際に,触覚フィードバックの提示が可能である.また,伝播振動の変化から,関節角度のみでなく,指先の接触・離脱判定を実現した.作業時に生じる振動にも注目するため,リファレンスとして作成した形状から生じる受動的な振動の計測を行う.リファレンスとして作成する物体は3Dプリンタ等の形状のパラメータが既知なものを用いて評価する.また,人では一定動作での計測が難しいことから定量的計測を可能とする装置の開発にも取り組み,研究を推進する予定である.5種類の素材を用いた評価実験を行なったが,表面形状による定量的な評価を可能とするため,同素材で異なる形状を触れた場合など評価対象を増やしていく.また,振動のセンシングに加速度センサなどこれまで違うセンサを導入し,計測技術の改善を目指す.ヒューマンインタフェースウェアラブルな計測機器がリリースされるということで予算計上していたが,リリース後に内容を検討した結果,本研究課題に取り入れる必要はないことがわかり,物品費が残るかたちとなった.アクチュエータやセンサについては使用するデバイスから再検討が必要と考え,予算を確保していたが,候補とのなるデバイスが比較的容易に見つかったこともあり,購入及びテストのサイクルが少なかったことが次年度使用額が生じた理由である.次年度以降は,この予算を用いてより小型なセンサ・アクチュエータの導入や定量的計測を行うための機器を導入したい考えている.平成29年度は,多関節の推定を対象としていることから,センサ,アクチュエータを多数使用する予定がある.よって,それらの購入に使用する予定である.
肝門部肝血行遮断時における肝血行確保の基礎的・臨床的研究

1.基礎的研究:雑種成犬モデルによって門脈二重バイパス法における肝内門脈への動脈血送血量の安全域の上限と下限について検討した。(1)肝組織内エネルギー代謝の検討から、肝門部肝血行遮断時に肝内門脈へ送る動脈血の最低必要量は、総肝血流量(門脈血流量と固有肝動脈血流量の和)の10%と25%の間にある。(2)肝組織形態の検討からも(1)と同様に最低必要量は10%と25%の間にあることが裏付けられた。また、流量が多すぎるとグリソン鞘に浮腫がみられ、安全域上限は50%と75%の間にあると考えられた。(3)門脈二重バイパス中の全身循環動態は、総肝血流量の0%から75%までは特に問題なかったが100%では全身循環を安全に維持しえなかった。以上、(1)から(3)までの実験結果から、肝門部肝血行遮断時に肝内門脈に送る動脈血の安全域の下限は10%と25%の間に、上限は50%と75%の間にあると考えられる。2.臨床的研究:門脈二重バイパス法を用いて手術を施行した胆膵領域癌症例の周術期における循環動態、生化学検査値の検討から本法の安全性が確認できた。本法は、肝十二指腸間膜一括切除のために考案された方法であり、1988年4月までの手術例12例では5例に肝動脈浸潤、6例に門脈浸潤がみられており、いずれも高度の進行例であった。このため本法をもってしても50%の治癒切除率にとどまった。また、三例を術後二ヵ月以内に失っている。これらの結果から、今後は術前診断の段階で病巣局所の進行度の正確な把握と全身状態を総合的に評価し、手術適応をしぼりこんで本術式を施行する必要があると考えられた。1.門脈二重バイパス法の基礎的研究雑種成犬をもちいて門脈二重バイパス法のモデルを作製し、電磁流量計にて肝動脈および門脈血流量を測定した。両者の総和を総肝血流量(100%)とし、その100%、75%、50%、25%、0%をバイパス流量(大腿動脈-門脈バイパス)とした5群を設定して、経時的に120分間にわたり肝組織エネルギー代謝の変動を調べるとともに、動脈圧モニターとスワン・ガンツカテーテルより全身循環動態を調べ、バイパス流量の安全域を検討した。肝組織エネルギー代謝からみると、25%、50%、75%、100%の各群では、肝組織内ATP量は、バイパス120分間を通じて、バイパス前のレベルがよく維持されたが、10%、0%の各群ではバイパス30分で有意に低下し肝組織血流量の絶対的な不足が考えられた。全身循環動態がらみると、0%、25%、50%、75%の各群ではバイパス120分間を通じて有意な変化はなかったが、100%群では、平均動脈圧の経時的低下がみられた。心拍出量はバイパス流量の増加とともに増える傾向があったが、平均動脈圧を維持しうる代償性の心拍手出量の増加が100%群においては得られなかったものと考えられた。以上、ふたつの実験結果から雑種成犬における門脈二重バイパス法の肝送血量の安全限界の下限は10%と25%の間に存在し、上限は75%と100%の間に存在することが判明した。2.門脈二重バイパス法の臨床的研究本法を用いた胆膵領域癌における全身循環動態を動脈圧モニターおよびスワン・ガンツカテーテルによって調べている。

ヒトの総肝血流量の約50%の肝血流を維持し大腿動脈-門脈バイパス流量を設定した。流量が増加すると共に心拍出量が増加し両者に正の相関が得られている。A)門脈二重バイパス法の基礎的実験動物実験モデルとして、体重10kg前後の雑種成犬をネンブタ-ルによる静脈麻酔下で調節呼吸としPaO_2 150torr,PaCO_2 30torr前後に維持した。門脈と大腿動脈、上腸間膜静脈と大腿静脈をカテ-テルでバイパスし、前者をロ-ラ-ポンプで流量調節下においた。あらかじめ電磁流量計で門脈と固有肝動脈の血流量を測定して、その総和を総肝流量とし、肝への送血をその0、10、25、50、75、100%とした群を設定してバイパスした場合の肝組織内エネルギ-チャ-ジの測定結果では、0%群と10%群では、バイパス開始後30分で肝組織内エネルギ-チャ-ジは著明に低下していた。25%以上り4群はいずれもバイパス後2時間まで肝組織内エネルギ-チャ-ジはよく保たれていた。さらに形態学的変化を知るために、この6群にコントロ-ル群として無処置群を加え、バイパス後2時間の肝超微形態変化をグルタ-ルアルデビド、オスミウムによる二重固定、uranyl-lead染色による試料を作成して透過型電子顕微鏡で観察した。コントロ-ル群と0%群の形態の違いを虚血性変化として解釈し、他の群にそれがどの程度見られるかを中心に観察した。10%群では、この変化が著しい部分と、ほとんどコントロ-ル群と差がない部分が混在してみられた。25%以上の各群では水腫様変化がみられるのみで、それ以外のミトコンドリアの膨化や小胞体の拡張などの変化は、ほとんど見られなかった。B)二重バイパス法の臨床的研究これまでにスワンガンツカテ-テルを用いた全身循環動態に及ぼす影響を調べた。その結果、臨床的にも全身循環動態の面からは安全に使用できることが判明した。1:門脈二重バイパス法の基礎的研究雑種成犬をもちいて門脈二重バイパス法のモデルを作製して、総肝血流量の100%、75%、50%、25%、10%、0%(大腿動脈ー門脈バイパス)の5群のほかにコントロ-ル群として,開腹して輸液のみ施行する群を設定し、バイパス群ではバイパス後2時間、コントロ-ル群では開腹後2時間で肝組織を採取して、ヘマトキシリンーエオジン標本と電子顕微鏡標本を作製して各群を比較検鏡した。A)光学顕微鏡標本(ヘマトキシリンーエオジン標本)の比較HーE標本では,O%群とコントロ-ル群を比較すると、0%群で中心静脈周辺を中心に肝細胞の浮腫と淡明化がみられた。10%群でもこれと同様の変化がみられた。25%、50%群では特に著変なかったが、75%100%の2群ではグリソン鞘に浮腫がみられた。B)電子顕微鏡標本(uranylーlead二重染色)の比較コントロ-ル群と0%群とを比較すると、0%群では、糸粒体の増大・破裂、滑面小胞体の拡張、肝細胞の腫大などの細胞の虚血による障害がみられた。こういった変化は10%群にもみられたが、10%群では変化の強さに邑がみられた。25%以上の群では、いずれにも肝細胞に形態的変化はみられなかった。以上から、肝送血量の安全域は、下限が10%と25%の間に、上限が50%と75%の間に存在すると考えられた。
S6キナーゼ活性制御分子α4の機能と治療への解析

B細胞抗原受容体のシグナル伝達分子を解析してこれまでmTORシグナルに関わる分子alpha4を見いだし、その解析を行っている。この分子は細胞の増殖、生存に必須の分子で、その作用はタンパク質脱リン酸化酵素PP2Acの活性を制御して様々な細胞増殖、維持機能を高めている。alpha4の機能はリンパ細胞の増殖・分化、活性化に対してT細胞とB細胞とではより選択的な制御機能を示すのではないかと考えた。これはラパマイシンの感受性がリンパ細胞株で検討した結果では必ずしも同一の効果を示さなかったからである。本研究でその両者の違いを解析した。T細胞では胸腺内でTCRの発現する細胞分化プロセスでCD4/CD8ダブルネガティブ細胞でDN3からDN4のステージで必要であり、この時期に発現するpreTCRからのシグナル伝達に重要であることが明らかになった。T細胞においてはalpha4分子の活性を必須とする。このことは、とりもなおさず、T細胞分化ではpreTCRの信号は胸腺内でT細胞がDN3からDN4のステージで一度激しく細胞分裂する必要があることを示していて、このことがT細胞のセレクションには必須なことと考えられる。alpha4分子が免疫応答を制御する抗原特異的なT細胞クローンの分化、成熟で機能していることが明らかになった。今回の解析からalpha4分子の機能は多岐にわたっていて、T細胞ではその分化、活性化により程度の深い影響を及ぼすことが示された。そして、生体防御反応にalpha4/mTorを標的とするラパマイシンはT細胞の応答に働く免疫制御剤として分子標的が明らかになった。