hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒ素汚染地下水の形成に関わる堆積物中のヒ素の化学態と生物活動との関係

ヒ素汚染水の形成過程を明らかにするために,ヒ素の堆積物中での固定メカニズムと地下水中への溶出を促す要因を検討した。西表島の潮間帯での約4mの掘削試料では,ヒ素は深度2.2mまで増加するが,これ以深では1012ppmではほほ一定である。この変化は鉄とよく対応している。ここでは、ヒ素は酸化鉄に吸着されて堆積物中に固定されるが、一部は微生物活動により有機態ヒ素となる。さりに還元状態が進めば、硫化鉄鉱物が生成する。この時ヒ素は硫化物に再固定されて堆積物に残存する。大阪層群堆積物中の海成粘土層には720ppmのヒ素が含有される。大阪湾に流入する大和川河口域では,海水-塩水境界より海側でヒ素は植物プランクトンにより濃集され,遺骸として堆積することで堆積物中に蓄積する。大阪層群最上部の海成粘土層Ma13とその上下の淡水性堆積物層のコアでは,大部分のヒ素は硫化物(黄鉄鉱)としてあった。また,淡水性堆積物との境界部に近い海成粘土層の上部と下部で中央部より高濃度のヒ素が検出される。硫黄は中央部ではヒ素と似た挙動をするが,上・下部では減少が著しい。和泉市の停滞している井戸において井戸水の溶存鉄とヒ素濃度には正の相関があった。最高ヒ素濃度を示す水深は冬期に深くなる。また,イオウ同位体比から,春秋にかけては堆積物中の黄鉄鉱が酸化分化しているが,冬には酸化分解が起こっておらず,大気あるいは肥料など堆積物以外の硫酸の供給源があることが示唆された。以上の結果から,ヒ素を初生的に濃集するために植物プランクトンが重要な働きをしていること,堆積物中ではヒ素は硫化鉱物に固定されるが,閉鎖的環境でこの変化が起こればヒ素の地下水中への溶出は起きないこと,地下水中の溶存ヒ素の存在は酸水酸化鉄の安定性が規制していることが明らかとなった。また,ヒ素の存在状態を決定する要因として堆積物中の微生物活動は重要である。本研究は,ヒ素が堆積物から地下水中へ溶出する過程でのヒ素の化学態変化に着目して研究を進めている.これまでに報告されているヒ素汚染の実例やヒ素の挙動に関する文献を収集整理し,総説として公表した.また,試料の収集と分析を行った.試料はすでに分析が進行していた大阪層群と対照試料とした西表島の堆積物について,形態別ヒ素の定量を完了した.その結果,堆積物中のヒ素は両地点で,硫化物態が最も多いが,酸化物に固定されているヒ素が還元的な化学態に変わる深度が西表島で地下約2.5m,大阪層群では,地下数10mにあり,その深度付近で有機物態ヒ素濃度に最大ピークが見られることを確認した.大阪層群の結果は,6月の地球惑星科学関連学会で発表した.西表島の結果は,来年度の同学会で発表準備中である.また,それぞれを論文化するためにデータ整理を行っている.

また,箕面市で行っている湧水と周辺土壌中のヒ素と硫酸態イオウの季節的挙動変化の追跡から,硫酸還元バクテリアが周辺の酸化還元状態を規制することがあるために,ヒ素の挙動に影響を与えている可能性があることを明らかにした.7月に大阪市内のボーリングコアを採取・保存した.また,ヒ素含有有機物の同定を行うために高速液体クロマトグラフと原子吸光光度計を接続し,現在,予備的分析を行っている.これまでのところ,ヒ酸・亜ヒ酸・モノメチルヒ素・ジメチルヒ素・トリメチルヒ素までに分離定量できることは確認した.ただし,定量限界がppmの濃度にあることから,ヒ素を微量にしか含まない試料からの溶液調整に技術が必要で,現在,調整法を検討中である.今後は,ヒ素含有有機物の変化を明らかにし,バクテリア活動がヒ素の溶出や固定にどのような役割を担っているかを検討する.本研究は,堆積物中で固定されているヒ素が化学態を変化させる過程と,それに関わる生物活動を明らかにし,地下水中への溶出過程を説明するために計画された.本年が二年次であった.人為汚染源から離れた西表島での分析はほぼ完了した.その結果から,堆積物中のヒ素は浅所で植物も関わる生物化学的反応により,堆積物中から溶出したヒ素が酸水酸化鉄に吸着されて堆積物中に固定され,その後黄鉄鉱に固定されること,これらの鉱物相の変化には鉄酸化バクテリアと硫酸還元バクテリアが関わっており,鉄酸化バクテリアは有機物態ヒ素を形成している可能性があることが明らかになった.これらの結果から,栄養塩類の添加や井戸の掘削に伴う地下水の酸化還元状態の急激な変動が人為的に起れば,ヒ素の溶出は促進されることが示唆された.この結果の一部は地球惑星科学関連合同大会で発表すると同時に,現在国際誌に投稿準備中である.さらに,大阪層群中のヒ素のついて高密度の試料採取を行い,総ヒ素の分析を完了した.また,浅層地下水中のヒ素濃度の季節変動についても,大阪府下の2ケ所で追跡しており,ともに生物活動との水質変動との関係を確認した.一方の結果は国内の学術雑誌に論文として投稿中であり,もう一方は大阪層群中の総ヒ素濃度の結果とともに2編の講演として来年度の国内学会で発表する予定である.また,大阪層群中のヒ素の分布は取りまとめて10月にバングラデシュで行われる国際学会でも発表準備を行っている.有機態ヒ素の分離定量についての予備実験を行っている.モノメチルヒ素・ジメチルヒ素については定量の確信が得られたので,今後ルーチン分析に進む予定である.次年度は最終年度であるので,これまでに得られたデータをまとめて論文投稿を急ぐとともに,前半は精力的に分析を行う予定である.本研究は,新生代堆積物中に出現するヒ素汚染地下水形成に土壌中バクテリアがどのように関与しているかを明らかにするために計画した。人為汚染源のない場所での堆積物と間隙水中のヒ素の挙動を見積もるために行った,西表島潮間帯の堆積物試料の分析は終了した。この結果から,最上部ある透水層下部に滞留する地下水が硫酸還元バクテリアにより還元され,ヒ素の一部有機化と亜ヒ酸としての溶解が促進されることが明らかになった。この結果は,現在国際誌で審査中である。局所的にヒ素汚染地下水が出現することが知られている大阪層群で新たに掘削された深度40mのボーリングコアを用いて鉱物・化学組成分析を行った。ヒ素は硫化物としてあるが,硫化物が淡水成層を流動する地下水により分解流出するのに対して,ヒ素は比較的流出が起こりにくいことを示している。ヒ素汚染地下水の形成は何らかの原因でヒ素の再移動が容易になった場合に起こると推定される。また,有機態ヒ素の濃度変化は,これらの成分の挙動に対しても微生物活動の影響が見られる可能性を示唆していた。以上の結果の一部はすでに学会で発表しているが,論文としてまとめるためにデータの整理を急いでいる。大阪平野に出現するヒ素汚染地下水の水質の季節変動とヒ素の挙動も追跡してきた。結果の一部は最近学術誌に掲載された(伊藤他,2003)。
バーチャルリアリティを用いた情動-自律神経連関制御による心不全治療の試み

【背景】循環器疾患領域では慢性心不全患者に対する運動療法が運動耐用能、QOL、短期生命予後を改善することが知られているが、運動時には自律神経・体液因子の亢進が不可避であるため運動療法は単独では、心筋不全を助長し、予後を悪化させる可能性は否定できない。しかし、快適な仮想環境下での運動負荷は情動さらに自律神経に作用し交感神経賦活化を抑制する可能性がある。【目的】健常成人を対象にベッドサイドウエルネスシステムによる仮想環境の自律神経・体液因子に及ぼす効果を検討する。【方法】健常人8名に50%AT(嫌気性代謝閾値)運動、9名に安静時心拍の1020%程度の増加をきたす低負荷運動を施行した。2種の運動強度それぞれに対し、仮想環境のすべての機能(映像・音響・風香)を提示して運動負荷を行なう試験(VR+)と仮想環境の機能を隠蔽した状態で行なう試験(VR-)の2条件で、運動前中後の心拍数、血圧、血中カテコールアミン3分画、血中コルチゾールを測定し、低負荷運動検査では心拍数のみ計測した。【結果】(1)50%AT運動負荷:安静時/運動時/運動終了30秒それぞれの平均心拍数と血圧は仮想環境の有無による変化を認めなかった(VR(+);64±6,93±9,83±6,VR(-);65±7,91±9,83±8bpm、VR(+);115/60±9/7,146/65±13/7,138/59±14/9,VR(-);114/59±15/14,131/62±21/18,127/59±26/20mmHg)。安静時から運動時への体液因子の変化はアドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、コルチゾールともVRの提示の有無で有意な変化を認めなかった。一方、目標心拍までの到達時間では、VR(+)で8例中7例がVR(-)と比較して延長する傾向にあったが統計的有意差を認めなかった(VR(+);144±95sec、VR(-);81±40sec、p=0.117)。(2)低負荷運動負荷:安静時/運動時/運動終了30秒それぞれの平均心的数は仮想環境の有無による変化を認めなかった(VR(+);64±6,93±9,68±7,VR(-);65±7,91±9,67±9bpm)。運動終了後の心拍数の回復過程は、仮想環境のある運動で早いが、統計的有意差を認めるには至らなかった。【結語】仮想環境における運動は健常者において、少なくとも自律神経・体液因子に悪影響せず安全に施行できることが明らかになった。心疾患患者は些細な刺激により自律神経・体液因子が活性化されることから、今後は心不全を対象に仮想環境の安全性・有用性を検討していく予定である。(2)低負荷運動負荷:安静時/運動時/運動終了

30秒それぞれの平均心的数は仮想環境の有無による変化を認めなかった(VR(+);64±6,93±9,68±7,VR(-);65±7,91±9,67±9bpm)。運動終了後の心拍数の回復過程は、仮想環境のある運動で早いが、統計的有意差を認めるには至らなかった。【結語】仮想環境における運動は健常者において、少なくとも自律神経・体液因子に悪影響せず安全に施行できることが明らかになった。心疾患患者は些細な刺激により自律神経・体液因子が活性化されることから、今後は心不全を対象に仮想環境の安全性・有用性を検討していく予定である。<仮想環境の健常人における運動能および自律神経・神経体液因子に与える検討>仮想環境(バーチャルリアリティ)の実現は、3面液晶ディスプレイ、パソコンベースのバーチャルリアリティ画像提示システム、画像に連結した足踏みペダル(負荷可変)を主要構成要素としたベッドザイドウエルネスシステム(三菱電気(株)製・貸与中)による。これにはさらに立体音響機能の他、風・香り送風機構、バイタル計測機構が附属しており、画像プログラム(コンテンツ)により仮想環境を構成する。現時点では、森林散策、湖畔散策のコンテンツが完成しており、前者すなわちバーチャル森林浴下での健常人の神経体液性因子への影響を検討する。健康男性10名に対し事前にランプ座位運動負荷試験および呼気ガス分析を施行し嫌気性代謝閾値(AT)を計測し、ベットサイドウエルネスシステムの負荷可変足踏みペダルによりAT負荷を実現する運動負荷プロトコールを決定した。仮想環境の有無により、AT到達までの時間を比較する他、AT時の体液因子の指標としてカテコラミン、コルチゾール等を測定した。仮想環境による情動の変化を測定するために試験前後において、主観評定をHADS(Hospital Anxiety and Depression Scale)試験により行った。ベッドサイドウエルネスシステムを用いた可変足踏みペダルによる負荷は安全に施行することができた。途中経過であるが、AT到達までの時間はバーチャルリアリティー提示群で有意に高値を示した。またHADS試験はバーチャルリアリティー提示群では運動前・後で改善傾向を示したが、否提示群では悪化傾向を示した。一方、体液因子の指標は両群間に差を認めなかった。また交感神経・副交感神経活性指標に両群間で差を認めなかった。現在、種々の負荷条件下で仮想環境の効果を持続して検討中である。<仮想環境下における運動負荷の健常人における安全性と有効性の検討>平成12年度に行った50%AT(嫌気性代謝閾値)等の運動中、後において、仮想環境(バーチャルリアリティ)の有無は、血圧、心拍数、心拍変動の自律神経指標であるLF(low Frequency成分)、HF(high Frequency成分)、カテコラミンなどの体液性因子の到達値に直接影響せず、負荷開始時の心拍増加反応の遅延傾向すなわち交感神経活性興奮過程での自律神経活性への関与が示唆された。平成13年度は、負荷中止時に仮想環境の存在が、自律神経活性変化に関与するかを検討するため、健常人9名を対象に安静時心拍の10-20%程度の増加をきたす低負荷運動を施行した。健康男性9名に対しベツドサイドウェルネスシステムの負荷可変足踏みペダルにより安静時心拍数の1020%程度の増加を実現する運動負荷プロトコールを決定した。仮想環境の有無により、経時的な心拍数の変化を検討した。安静時/運動時/運動終了30秒それぞれの平均心拍数は仮想環境の有無による変化を認めなかった(VR(+);64±6,93±9,68±7,VR(-);65±7,91±9,67±9 bpm)。運動終了後の心拍数回復過程は、仮想環境下での運動で迅速である傾向を認めたが、統計的有意差を認めるには至らなかった。
光増感反応を利用した環境調和型酸化反応触媒の開発

本研究の目的は、環境負荷の低い水溶性の新しい酸化触媒の開発にあった。平成30年度は、水溶液中で酸化反応を行うことを最初の課題とし、グルコースおよびマルトースを連結した水溶性フッ素化ポルフィリンおよびクロリン誘導体を配位子とするマグネシウム錯体、アルミニウム錯体、チタン錯体について、それらの錯体が二層系(水/酢酸エチル)で、1,5-ナフタレンジオールを光酸素化し、5-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノン生成する反応について、触媒活性を評価するとともに、反応条件の最適化等を行った。その結果、水溶液中で、一重項酸素発生能が最も高く、かつ自己酸化等による触媒の分解が少ないグルコース連結フッ素クロリンを配位子とするアルミニウム錯体がもっとも高効率で反応を進行させることを明らかにした。反応後、水層に残っている触媒を回収し、再利用が可能であることを確かめた。本研究では、骨格内に軽金属(Mg, Al, Ti)を含む糖連結フッ素化クロリン錯体が、これまでに報告したパラジウム、白金、亜鉛などの金属を含む糖連結フッ素化クロリン錯体と比較して非常に高い水溶性を示すことを明らかにした。パラジウムや亜鉛を含む錯体は非常に高い一重項酸素発生能を有しているが、水溶性が低いことが問題であった。アルミニウム、チタンを含む糖連結フッ素化クロリン錯体はパラジウムなどを含むこれまでに報告した錯体と比較しても同程度の一重項酸素の発生能をもっていることに加えて、水溶液中で非常に安定に存在し、これまで問題であった水溶性も非常に高いことを明らかにした。以上の結果から、アルミニウム、チタンを含む糖連結フッ素化クロリン錯体は本研究が目指すところの環境負荷の低い水溶性の新しい酸化触媒になりうる新しい化合物であるといえる。今後、これらの錯体を触媒として適応可能な反応に用いる基質を探索し、その種類を増やすことが課題である。本研究の目的は,環境にやさしい水溶性の新しい酸化触媒を錯体化学の手法で創出することにある.このため,平成28年度は,第一に,ペンタフルオロフェニル基をもつポルフィリンおよびクロリンの誘導体と,これらの骨格に糖を連結することにより,水溶性を付与した,糖連結フッ素化ポルフィリンおよびクロリン誘導体を合成し,これらの化合物を配位子とする新規金属錯体を合成することを目標として研究を開始した.本年度の研究成果として,新たにアルミニウム,チタン,ガリウム,ニオブ,ルテニウムを骨格内に挿入した新しい錯体の合成に成功した.現在,これらの化合物の基礎的物性(光増感剤としての性能評価,触媒能の探索)を明らかにする研究を進めている.これらの研究を平行して,これまでの合成した一連の錯体を用いて,これらの錯体を触媒として応用することが可能な反応の探索を続けてきた.グルコースを連結したフッ素化クロリン誘導体を配位子とするマグネシウム錯体(Mg(TFPC)-SGlc)が1,5-ナフタレンジオールを酸化して,5-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノンを生成する反応の触媒として作用することを明らかにすることに成功している.この反応の詳細について検討を進めているところである.さらに,Mg(TFPC)-SGlcは,酸素のファインバブル存在下の水中で,リアクティブレッドなどの色素を分解することを発見した.この反応は,Mg(TFPC)-SGlcの光増感反応により発生した活性酸素種(主として一重項酸素)が色素を酸化分解する反応である.一連の研究成果は,本研究の目的である環境調和型の新しい酸化触媒の開発をするために非常に重要な新規化合物の合成と,新しい反応の発見を含んでおり,これらの研究を進めることで目標を達成していくことができると考えている.平成28年度の研究実績の概要に示したとおり,新しい金属元素(アルミニウム,チタン,ガリウム,ニオブ,ルテニウム)を含む,新規錯体の合成に成功し,基礎的な物性に加えて,光増感剤としての能力(一重項発生能)の評価を行うことができた.グルコースを連結したフッ素化クロリン誘導体を配位子とするマグネシウム錯体(Mg(TFPC)-SGlc)が,1,5-ナフタレンジオールを酸化して,5-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノンを生成する反応の触媒として作用することを明らかにすること,光増感反応により生成した一重項酸素を用いて,水溶液中で色素分解の反応を行うことができることを明らかにするなど,当初予定した研究成果を順調に積み重ねることができている.これらのことから,本研究課題の進捗状況をおおむね順調に進行しているものと評価した.本研究の目的は,環境にやさしい水溶性の新しい酸化触媒を錯体化学の手法で創出することにある.このため,平成28年度は,第一ペンタフルオロフェニル基をもつポルフィリンおよびクロリンの誘導体と,これらの骨格に糖を連結することにより,水溶性を付与した,糖連結フッ素化ポルフィリンおよびクロリン誘導体を合成し,これらの化合物を配位子とする新規アルミニウム,チタン,ガリウム,ニオブ,ルテニウム錯体を合成した.平成29年度は、これらの化合物の基礎的物性(光増感剤としての性能評価,触媒能の探索)をほぼ終了した.これらの研究を平行して,これまでの合成した一連の錯体を用いて,これらの錯体を触媒として応用することが可能な反応の探索を行った.グルコースを連結したフッ素化

クロリン誘導体を配位子とするマグネシウム錯体(Mg(TFPC)-SGlc)が1,5-ナフタレンジオールを酸化して,5-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノンを生成する反応の触媒として作用することを明らかにすることに成功した.これらに加えて、一連の錯体はオレフィンを酸化してエポキシドを生成する反応や,スチレンを酸化して,アセトフェノンやアルコール類を生成する反応の触媒となることも発見した.一連の研究成果は,本研究の目的である環境調和型の新しい酸化触媒の開発をするために非常に重要な,新しい反応の発見であり,これらの研究を進めることで目標を達成していくことができると考えている.平成29年度,新しい金属元素(アルミニウム,チタン,ガリウム,ニオブ,ルテニウム)を含む,新規錯体の合成に成功し,基礎的な物性に加えて,光増感剤としての能力(一重項発生能)の評価を終えることができた.グルコースを連結したフッ素化クロリン誘導体を配位子とするマグネシウム錯体(Mg(TFPC)-SGlc)が,1,5-ナフタレンジオールを酸化して,5-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノンを生成する反応の触媒として作用することを明らかにした結果に加えて,新たに、オレフィンを酸化してエポキシドを生成する反応や,スチレンを酸化して,アセトフェノンやアルコール類を生成する反応の触媒となることも発見した.これらのことから,本研究課題の進捗状況をおおむね順調に進行しているものと評価した.本研究の目的は、環境負荷の低い水溶性の新しい酸化触媒の開発にあった。平成30年度は、水溶液中で酸化反応を行うことを最初の課題とし、グルコースおよびマルトースを連結した水溶性フッ素化ポルフィリンおよびクロリン誘導体を配位子とするマグネシウム錯体、アルミニウム錯体、チタン錯体について、それらの錯体が二層系(水/酢酸エチル)で、1,5-ナフタレンジオールを光酸素化し、5-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノン生成する反応について、触媒活性を評価するとともに、反応条件の最適化等を行った。その結果、水溶液中で、一重項酸素発生能が最も高く、かつ自己酸化等による触媒の分解が少ないグルコース連結フッ素クロリンを配位子とするアルミニウム錯体がもっとも高効率で反応を進行させることを明らかにした。反応後、水層に残っている触媒を回収し、再利用が可能であることを確かめた。本研究では、骨格内に軽金属(Mg, Al, Ti)を含む糖連結フッ素化クロリン錯体が、これまでに報告したパラジウム、白金、亜鉛などの金属を含む糖連結フッ素化クロリン錯体と比較して非常に高い水溶性を示すことを明らかにした。パラジウムや亜鉛を含む錯体は非常に高い一重項酸素発生能を有しているが、水溶性が低いことが問題であった。アルミニウム、チタンを含む糖連結フッ素化クロリン錯体はパラジウムなどを含むこれまでに報告した錯体と比較しても同程度の一重項酸素の発生能をもっていることに加えて、水溶液中で非常に安定に存在し、これまで問題であった水溶性も非常に高いことを明らかにした。以上の結果から、アルミニウム、チタンを含む糖連結フッ素化クロリン錯体は本研究が目指すところの環境負荷の低い水溶性の新しい酸化触媒になりうる新しい化合物であるといえる。今後、これらの錯体を触媒として適応可能な反応に用いる基質を探索し、その種類を増やすことが課題である。本研究提案では,水系で酸化反応に適用可能な環境にやさしい金属錯体触媒の開発のための新しい金属錯体を合成することがその中心的目標である.
出芽酵母におけるリボソーム構成因子群の転写制御機構の解明

本研究では出芽酵母において異なる転写系によって転写されるリボソームタンパク質遺伝子、及びrRNA遺伝子に結合し、これらの協調的な転写制御に関わると考えられているHmo1の働きについて研究を行った。各種HMO1変異株、及び変異型タンパク質を用いた解析から、Hmo1は二つのHMG boxモチーフのうち、従来役割が不明であったbox Aを介して多量体を形成することでDNAに結合すること、そしてPPIaseタンパク質をコードするFPR1遺伝子とHMO1の二重破壊株が著しい生育遅延を示すという知見に基づき、両者がPol IによるrRNAの転写開始段階において協調的に重要な役割を果たすことを明らかにした。今年度は、前年度より行っているリボソームタンパク質遺伝子における「Hmo1タンパク質を中心とした転写開始複合体の形成位置決定」に関わる(Hmo1以外の)因子を網羅的に同定するための遺伝学的な探索で、得られた変異株の変異点の同定を行った。その結果、3つの変異は染色体の分配に関わるセントロメアに結合することが知られるCbf2中に見いだされた。他の変異は全てHmo1タンパク質内の変異であり、それらの変異体は標的DNAへの結合能が著しく低下していることも明らかとなった。Hmo1はDNA結合タンパク質であるHMGBファミリータンパク質の1つであり、DNA結合モチーフとして2つのHMGドメイン(N末側よりそれぞれAボックス、Bボックス)を持つと考えられてきたが、詳細な解析から我々はDNAに直接結合するのはBボックスのみであることを明らかにし、実際に上記探索で得られた変異の多くはBボックス内に見いだされた。しかし、変異の1つはAボックス内の点変異であり、このアミノ酸の周辺領域は欠失してもHmo1の機能には影響を及ぼさないことがわかっていたため、この矛盾の原因を調べることにした。Aボックス内に人工的に変異を導入し、DNA結合能の失われた変異体を新たに多数取得し、それらについて各種解析を行ったところ、1Hmo1はAボックスを介して多量体化する、2Aボックスの中で、226aa領域は多量体化に必須であり、2751aa領域、及び5276aa領域は多量体化に補佐的に働く(どちらかがあれば多量体化できる)、32751aa領域はある種の点変異(アミノ酸置換)によって多量体化を阻害する、などのことが明らかになった。これらの知見は、Hmo1がAボックスの276aa領域を介して多量体を形成することが標的遺伝子への結合に必須であることを強く示唆するものである。本年度は主にHmo1の主要な標的の一つである(Pol Iによって転写される)35S rRNA遺伝子におけるHmo1の役割についての研究を行った。HMO1遺伝子の破壊(Δhmo1)が35S rRNA遺伝子の転写に与える影響は予想に反してそれほど大きくないことから、Hmo1はその重要性ゆえにそれを補う仕組みが存在し、HMO1単独破壊ではその機能の欠損が重篤な表現型として現れないのではないかと仮定し、過去にその変異がΔhmo1と合成致死性を示すことが報告されていたFPR1遺伝子に着目し、両遺伝子の二重破壊株(Δhmo1Δfpr1)を作成したところ、過去の知見に反しこの株は致死ではなかったものの、野生株、及び各単独破壊株に比べ著しい生育遅延を示し、Hmo1とFpr1が細胞にとって重要な役割を共有することが再確認された。ノザン解析の結果、二重破壊株ではPol II, Pol IIIによって転写される他のリボソーム構成因子の遺伝子に比べ、35S rRNAの量が大きく低下することが明らかとなった。Pol Iによる転写異常の原因を探るため、Pol I系の基本転写因子、及びPol I自身の35S rRNA遺伝子への結合をChIP解析により調べた結果、二重破壊株ではこれらの因子の35S rRNA遺伝子プロモーターへの結合が著しく低下していた。一方、Pol Iの結合は遺伝子の下流においても、それ以上の低下は観察されなかった。これらの結果は、Hmo1/Fpr1がPol Iによる35S rRNA遺伝子の転写を、(転写の伸長よりも)開始段階で促進するという、従来に無い知見を与えるものである。加えて、Δfpr1株においてはHmo1の標的遺伝子(35S rRNA遺伝子、リボソームタンパク質遺伝子)への結合が有意に低下することも見出され、本研究のテーマの一つであるHmo1の標的遺伝子への結合の仕組みの解明についても、重要な手がかりを得る結果となった。2011年度は、主にリボソームタンパク質遺伝子プロモーターにおけるPIC形成の位置決定の制御機構をより詳細に解明するために、それに関与する因子の遺伝学的探索を中心に研究を進めた。Hmo1の主要な標的遺伝子の1つであるRPS

5プロモーターは、Hmo1の欠失により本来の転写開始点(ATGより-36 bp上流)からの転写が減少し、本来Hmo1の結合によって転写開始が抑制されているIVR内に強い転写開始点(同-215 bp)が生じることが明らかとなっている。そこでRPS5の遺伝子プロモーターを酵母HIS3遺伝子ORFにつなぎ、さらに転写開始点が上流側にシフトしたときのみHIS3タンパク質の翻訳が起こるような改変を加えたレポータープラスミドを構築した。このプラスミドを持つ酵母野生株はヒスチジン欠損培地で生育不能であるが、HMO1欠損株では転写開始点が上流にシフトし、同培地での生育が可能となった。酵母野生株に対し変異源EMS (2%)処理を行った後に、このレポータープラスミドを形質転換し、ヒスチジン欠損培地に塗布した後、生育してきたコロニーについて、各種の段階を経て擬陽性と思われるものを除いた上で、残った変異株について酵母ゲノムライブラリーからの相補クローンの探索、あるいは変異株の全ゲノム配列の決定により、目的とする変異の同定を行った。その結果、HMO1遺伝子内の変異が多数同定されるなど探索系として適切であることが明らかになるとともに、これまでリボソームタンパク質遺伝子の転写への関与が知られていなかった染色体関連因子の変異を同定することにも成功した。現在は探索を継続すると共に、得られた変異株の異常を詳細に解析することにより、それらの因子のリボソームタンパク質遺伝子プロモーター上における本来の役割を明らかにするべく研究を進めている。本研究は、Hmo1が関わるリボソームタンパク質遺伝子の転写開始複合体の形成位置決定機構について、より詳細な理解を得ることを目的としており、そのためにはHmo1のDNA結合の仕組みや、様式、Hmo1とともに働く因子を同定すること、などを具体的な目標としていた。遺伝学的な探索の結果、現在までにHMO1遺伝子の変異以外に、PIC形成位置を上流側にシフトさせるような変異株は得られていないが(Cbf2は現在その可能性を検討中である)、Hmo1自身の変異が独立に多数得られたことから、探索系としては有効であり、かつスクリーニングサイズも十分であったと思われる。よって本研究で得られた結果は、Hmo1が(ある程度)単独でリボソームタンパク質遺伝子のプロモーター上で働いていることを示唆するものであり、研究を正しい方向に進展させるものであると考えている。さらに重要な成果として、Hmo1が自己重合し、多量体を形成すること、それが今まで機能が不明であった領域(Aボックス)を介して起こることを見いだすとともに、得られた変異がこの多量体化に及ぼす影響などを詳細に解析することにより、Hmo1の多量体化がDNA結合に重要であることが明らかとなった。さらに現在、このHmo1の多量体化の制御に関わると思われる因子の候補も同定しており、次年度において研究が大きく発展する可能性が期待される。こうした状況を総合的に見て、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。新しい大学に移籍し、新たに研究室を立ち上げている最中のため、目的とする遺伝子やタンパク質の機能を解析するための測定機器や、放射性同位体化合物の利用を自由に行うことが困難な状況であった。加えて申請者の他に人手がなかったこともあり、申請時に挙げた3つの計画の2つについてはあまり研究を進められていない。
若者の教育とキャリア形成に関するパネル調査の詳細分析と国際比較

本研究は、代表者らグループが20072012年度に実施した「若者の教育とキャリア形成に関する調査」を踏まえ、1そのデータの詳細分析を行い、現代日本の若者の大人への移行をめぐる状況と課題を社会に公表すること、2他の先進諸国の同種データと比較することで日本の若者の移行をめぐる特徴と課題を明らかにすること、の2点を研究課題とした。1に関してはその成果を著書『危機のなかの若者たち』(東京大学出版会、410頁、2017年11月)として刊行した。2に関しては海外研究協力者の参加の下、イギリス・ドイツ・スイスとの比較検討を行い、2017年3月国際ワークショップ(一般公開)等においてその結果を公表した。本研究は、申請者が代表を務めた研究グループが20062013年に実施してきた「若者の教育とキャリア形成に関する調査」(Youth Cohort Study of Japan、以下YCSJ)(パネル調査)をふまえ、1そこで得られたデータを国内外の若者の移行をめぐる諸課題に即して再分析し成果の普及に努めるとともに、2諸外国の調査等との比較検討を行うことで、若者の学校から仕事等への移行をめぐる先進国共通の課題性とわが国の特性を明らかにするものである。第一年度は以下のような研究実績を上げている。2国際比較に関しては、スイス・パネル調査との比較研究について、2014年7月の上記Conference等2つの国際学会で口頭報告を行うとともに、2014年9月、イギリスおよびドイツの研究者とそれぞれ、共同比較研究についての打ち合わせを行い、研究遂行計画に合意した。第二年度は以下のような研究実績を上げている。1YCSJ調査結果を再分析し研究成果の普及に努める点では、成果刊行に向けた準備・執筆作業を遂行し、年度末までに95%完成した。2016年度前半入稿、同年度末までに刊行できる予定である。2国際比較に関しては、イギリスの共同研究者2名を2015年9月に、ドイツの共同研究者2名を同10月に招聘し、それぞれ3日間のワークショップを行い、基本方針と比較事項・項目の決定、使用する双方のデータの整備と交換を行った。また、2016年3月には日本側メンバーによる3日間のワークショップを持ち、中間検討を行った。YCSJ成果刊行については、若干の遅れが生じているものの、研究期間内に完成の目処が立っている。国際比較については、昨年度末に成果公開をしたスイスとの共同研究につづき、イギリス・ドイツとの共同研究について順調に共同作業が進行している。第三年度は以下のような研究実績を上げている。1YCSJ調査結果の再分析・刊行に関しては、出版社(東京大学出版会)への入稿は終えたが、出版社側の作業の遅れから本年度末までの刊行ができなかった。来年度前半には刊行できる予定である2国際比較に関しては、第2年度までのイギリス・ドイツとのそれぞれとの間での共同比較分析作業を踏まえ、2017年3月にドイツ・スイス等の海外共同研究者を招聘し、国際ワークショップを実施した。そこでは日本側の用意した日英・日独のそれぞれの比較検討をした結果、およびドイツ側の用意した独日比較検討結果について発表・検討を行い、それぞれ重要な発見について確認した。ただ複数の予期せぬ事情が重なり二人のイギリス側共同研究者がともに参加できなかった(一人はワークショップ二ヶ月前に急死、もう一人は近隣トラブルに見舞われ来日できず)ため、日英比較に関しては未検討部分を残したことが残念であった。研究成果刊行については、出版社側の事情により成果刊行に遅れが生じていること。国際比較に関して、イギリス側研究者の事情により、日英比較作業に遅れが生じていること。本研究の研究期間は当初2016年度までの予定であった。しかし昨年度後半、有力な海外共同研究者であったAndy Furlong氏が急死し、第2課題である国際比較に関して予期せぬ障害が生じたことにより、2017年度までの1年間の延長を行った。

1「若者の教育とキャリア形成に関する調査」の再分析と成果公開に関しては、出版社の事情により刊行が当初計画よりも遅れていたが、2017年11月『危機のなかの若者たちー教育とキャリアに関する5年間の追跡調査ー』(東京大学出版会、全422頁)として刊行し、当初計画を達成した。2国際比較に関しては、海外共同研究者としてAndy Biggart氏(Queen's University Belfast)の協力を得て、日英比較に関する検討作業を進め、共同執筆論文(英文)をほぼ完成させた。現在、国際ジャーナルへの投稿準備中である。本研究は、代表者らグループが20072012年度に実施した「若者の教育とキャリア形成に関する調査」を踏まえ、1そのデータの詳細分析を行い、現代日本の若者の大人への移行をめぐる状況と課題を社会に公表すること、2他の先進諸国の同種データと比較することで日本の若者の移行をめぐる特徴と課題を明らかにすること、の2点を研究課題とした。1に関してはその成果を著書『危機のなかの若者たち』(東京大学出版会、410頁、2017年11月)として刊行した。2に関しては海外研究協力者の参加の下、イギリス・ドイツ・スイスとの比較検討を行い、2017年3月国際ワークショップ(一般公開)等においてその結果を公表した。YCSJ成果刊行については、計画通り、第2年度中の刊行の目処が立っている。また国際比較についても、スイスとの共同研究が順調に成果を上げつつあるとともに、イギリス・ドイツとの共同研究についても順調に共同作業が進行している。本年度後半にYCSJ成果の書籍刊行を行うとともに、本年度末の2016年3月に東京で国際比較セミナーを開催し、イギリス・ドイツ・スイスとの間の2国間比較共同研究成果を公開する。併せてその成果を国際・国内ジャーナルに公表する予定である。研究期間を延長し、2017年度前半にYCSJ成果の書籍刊行を行うとともに、2017年度中に日英比較に関してイギリス側研究者との補足的討議・作業を行い、日独比較とともに学術論文としての刊行を行う。29年度が最終年度であるため、記入しない。教育学第2年度中にYCSJ成果の書籍刊行を行うとともに、第3年度の国際比較ワークショップに向けて、第2年度期間中にイギリス・ドイツ・スイスとの間の2国間比較共同作業を推進する。海外研究者招聘費用が航空券の関係で予算を下回る費用でまかなえたため。国際比較の共同研究者であったAndy Furlong氏が2017年1月に急死したため、同じ海外共同研究者Andy Biggart氏にそのカバーをお願いしているが、上記事情から日英比較に予定の遅れが生じた。また2017年3月に実施した国際ワークショップでは日独比較において重要な論点が浮かび上がったが、これについても論文化のためにさらなる検討が求められる。以上からおよそ12ヶ月の期間延長が必要である。今年度予定している国際比較セミナー費用の不足分に充てる。主として国際比較研究結果の公表準備にあてる。具体的にはイギリスおよびドイツの研究者との研究打ち合わせのための海外訪問旅費、および国内研究者間の打ち合わせ旅費、英文論文作成のための校閲料を計上。
ポストモダンの法的思考―批判法学の実用化―

批判法学の実用化に向けて、その代表的理論家ダンカン・ケネディが提出している法的思考の発展図式「古典派(演繹)→社会派(目的論的解釈)→現代派(政策分析)」を参照しつつ、わが国の法的思考(とりわけ錯誤論)の史的展開の再記述を行った。また、その前提として、批判法学の他の理論ーロベルト・アンガーの歴史社会学、カール・クレアらのネオ・マルクス主義的法社会理論、フランシス・オルセンのフェミニズム法学ーとの比較検討を通じて、当該図式がもつ意義を確認する作業も行っている。本年度は、以下の研究を実施した。第一に、本研究課題の目的である法的思考の発展図式「古典派→社会派→現代派」(以下「図式」)の一般化に向けて、その中核を成す日米契約法思考の比較系譜学に着手した。すなわち、「図式」の定礎者ダンカン・ケネディ教授の契約法解釈論に関する最近の著作について検討し、「図式」をアメリカ契約法学の史的展開の中で具体化するとともに、わが国の契約法学におけるこれとパラレルな史的展開を大まかに跡づけた。この研究成果に基づき、「法的思考の現代〔グローバル〕化/批判法学の実用化」と題する研究会報告を行い、研究会出席者から有益なコメントを得ることができた。第二に、「図式」の社会的背景(法変動と社会変動の関係)に考察を進め、批判法学派内部のネオ・マルクス主義的法社会理論について批判的に検討した。この研究成果をまとめた論稿「ネオ・マルクス主義的法モデル再論」は、平成26年度中に刊行される共編著に掲載される予定となっている。そこでは、ネオ・マルクス主義的法モデルは、マルクス主義的法モデルを克服しようとするものでありながら、それが不徹底なままに終わっていることを示した。第三に、昨年度に引き続き、「図式」の肉付けをより十分なものとするため、ハーバード・ロー・スクールにおいて資料収集を行うとともに、「図式」自体をより精緻なものとするため、ケネディ教授と意見交換を行った。なお、ケネディ教授とは、わが国における法的思考の史的展開の特色についても意見交換を行い、貴重なコメントを得ることができた。第一に、ロベルト・アンガーの初期の著作、とりわけ『近代社会における法』の再検討を通じて、慣習法段階からポスト自由主義法段階へと至る法の発展経路に関するアンガーの叙述から、法的思考の史的展開に関する歴史社会学的モデルを抽出し、これを論文「初期アンガーの再活用ー『法の支配』の歴史社会学」において発表した。この作業によって、本研究課題の目的である法的思考の発展図式「古典派⇒社会派⇒現代派」(以下「図式」)の一般化の試みについて、その歴史社会学的基礎を提供することができたと同時に、アンガーの法理論それ自体についても、これを(一般的な理解に反して現代派ではなく)社会派法理論として捉え直すことができた。第二に、「図式」を具体的な事実によって肉づけするため、クリストファー・ラングデルを中心として、古典派の言説を収集・整理し、また、ロスコー・パウンドを中心として、社会派の言説を収集・整理した。さらに、古典派が崩壊し社会派が台頭することになった歴史的背景をより深く把握するため、アメリカ史の再検討を行った。第三に、「図式」の肉づけをより十分なものとするため、ハーバード・ロー・スクールにおいて資料収集を行うと同時に、「図式」自体をより精緻なものとするため、その定礎者ダンカン・ケネディ教授と意見交換を行った。なお、ケネディ教授とは、わが国における法的思考の史的展開に関する研究代表者作成のメモに関しても意見交換を行い、これに対する教授からの貴重なコメントを得ることができた。第1に、昨年度に引き続き、わが国の契約法学の史的展開を跡づける作業を行い、法的思考の発展図式「古典派→社会派→現代派」の一般化を目指す本研究課題の中核を成す、わが国の法的思考の系譜学の精緻化を試みた。この研究成果に基づき、国際研究集会「Transformations of Law in the Age of Globalization」(同志社大学)において、「A Genealogy of Japanese Legal Thought」と題する報告を英語で行い、参加者から有益なコメントを得ることができた。第2に、現代の法的思考の一翼を担うフェミニズム法学について、批判法学の観点から批判的に検討した。この研究成果は、2015年度日本法社会学会学術大会で報告する予定となっている。そこでは、フェミニズム法学を現代派法思考として「図式」に取り込むためにクリアしなくてはならない条件を示す予定である。第3に、「図式」の定礎者ダンカン・ケネディ教授の法理論をテーマとする国際研究集会「IGLP Conference: Global Legal Thought: The Legacies of Heterodoxy」(Harvard Law School)での討論に参加し、自分の「図式」の理解をテストすることができた。また、昨年度に引き続き、ケネディ教授と個別に意見交換を行い、わが国の法的思考の史的展開の特色について、教授から貴重なコメントを得ることができた。第1に、本研究課題が一般化を目指す法的思考の発展図式「古典派→社会派→現代派」(以下「図式」)のうち、現代派の淵源と目される構造主義の理路について再検討するとともに、構造主義以降の思想動向と「図式」の関連性について考察した。

第2に、昨年度行ったフェミニズム法学の検討を踏まえて、日本法社会学会学術大会において「批判法学はジェンダーの法理論に何をもたらすか?」と題する報告を行い、その原稿に加筆修正を施した論稿を学会誌『法社会学』において公表した。そこでは、フェミニズム法学者フランシス・オルセンの公私二元論批判・法的思考批判を、「図式」によって再構成するとともに、「図式」の定礎者ダンカン・ケネディの「性的衣装」論を、ジェンダー関連分野における現代派政策分析の範型と見なし得るものとして紹介検討した。さらに、ケネディの「職場政治」論を、「図式」が説く(法の外部が消滅した)現代の法状況においてなお可能な「ポストモダンの法戦略」として再定式化したが、これは、今後の研究課題において発展させることのできる知見であると考える。第3に、本研究課題の総まとめとして、これまで研究を蓄積してきたアメリカ契約法学の系譜学と日本契約法学(錯誤論)の系譜学について、両者をさらに彫琢しつつ総合した。その成果を、「批判法学の実用化のためにー錯誤論再論」と題する論稿にまとめ、『法学論叢』において公表する予定(現在印刷中)である。批判法学の実用化に向けて、その代表的理論家ダンカン・ケネディが提出している法的思考の発展図式「古典派(演繹)→社会派(目的論的解釈)→現代派(政策分析)」を参照しつつ、わが国の法的思考(とりわけ錯誤論)の史的展開の再記述を行った。また、その前提として、批判法学の他の理論ーロベルト・アンガーの歴史社会学、カール・クレアらのネオ・マルクス主義的法社会理論、フランシス・オルセンのフェミニズム法学ーとの比較検討を通じて、当該図式がもつ意義を確認する作業も行っている。本研究課題の目的である法的思考の発展図式「古典派→社会派→現代派」の一般化に向けて、本年度は、以下の成果をあげることができた。第1に、わが国の契約法的思考の系譜学の見取り図を作成し、「図式」を共有する海外の研究者に向けて、その成果を英語で発信することができた。第2に、フェミニズム法学の法的思考を批判的に検討することにより、これを「図式」に取り込むための予備的作業を行うことができた。第3に、「図式」の定礎者ダンカン・ケネディ教授の法理論をテーマとする国際研究集会での討論、ケネディ教授との個別の意見交換を通じて、自分の「図式」の理解をテストすると同時に、現代日本の法的思考をより適切に再記述するための手がかりを得ることができた。法社会学本研究課題の目的である法的思考の発展図式「古典派→社会派→現代派」の一般化に向けて、本年度はその中核部分の成果を英語で発信することができたので、最終年度となる次年度は、この成果を基盤とし、個々の法的思考に関する研究をこれに盛り込む形で、研究全体の総まとめを行いたい。本研究課題の目的である法的思考の発展図式「古典派→社会派→現代派」の一般化に向けて、今年度は、以下の成果をあげることができた。第一に、日米契約法思考の比較系譜学に着手することにより、「図式」の一般化のための基礎となる部分の成果を提出することができた。第二に、批判法学派ネオ・マルクス主義の批判的検討を通じて、「図式」の社会理論的基礎について考察を進めることができた。第三に、「図式」の定礎者ダンカン・ケネディ教授との対話を通じて、現代日本の法的思考をより詳細に位置づけるための手がかりを得ることができた。
小員環エーテル構造を導入した新規セコステロイドの合成とその展開

セコステロイドであるビタミンDは,酵素群により厳密に活性化制御を受け,様々な生理作用を持つ小分子として機能する.主要な標的は核内ビタミンD受容体であり,その分子認識において骨格上の3つのヒドロキシ基との水素結合が重要とされる.しかしながら,これらヒドロキシ基に対し,有効な官能基変換に成功した例はない.そこで,ヒドロキシ基の代替として機能しうる小員環エーテル構造を導入した誘導体を合成し,小員環エーテル構造を新たな酸素官能基として活用する手法を開発すると共に,受容体および酵素群に対する分子認識機構を変化させることで,作用分離を実現する分子創製を目指した.ヒドロキシ基に替わる新たな酸素官能基として,小員環エーテルのうち,まずは対称的な四員環オキセタンを選び,その合成法の確立に着手した.ビタミンD活性発現に重要な水素結合を担うヒドロキシ基の代替として,四員環オキセタンをセコステロイド骨格A環部のそれぞれ1位または3位に導入したアナログを設計した.これら新規ビタミンD誘導体の合成には,A環部前駆体と別途合成したCD環部をパラジウム触媒存在下にカップリングする収束的方法を用いた.ここで,1位または3位に相当する位置にオキセタン環を有する鎖状エンイン体の合成法確立が課題となった.結果,汎用性のある合成法を確立するため,具体的にはoxetan-3-oneより四工程で得られるジオール誘導体から合成できる共通中間体に,Grignard試薬等の有機金属試薬と反応させることとした.結果,この方法により,様々な位置(1,2,3位)に環状エーテル構造を持つA環部前駆体の合成が可能となった.3位オキセタン誘導体については結晶化に成功し,単結晶X線結晶解析の結果,スピロオキセタン酸素原子の立ち上がりは小さく,四員環エーテルは,ほぼ平面に近似できることが明らかとなった.様々な位置(1,2,3位)に環状エーテル構造を持つA環部前駆体合成法を確立し,1位または3位のみでなく,2位にスピロオキセタン構造を有する新規誘導体の合成が完了した.このように,対称なスピロ環状エーテルを導入するこの分子設計では,もとの1位または3位ヒドロキシ基の立体化学に関する問題を減じることになり,合成上も有利といえる.前述の反応では,環状エーテルで置換していない,第2級アルコールの立体化学の決定が重要となる.そこで,セコステロイド骨格の特徴を活かした励起子キラリティー法にて構造決定を試みた.結果,1位ヒドロキシ基の立体化学の決定には,C(10)19位エキソメチレン部を利用したアリルアルコール構造が利用できることを確認した.さらに,3位ヒドロキシ基に関しても,セコステロイドのトリエン部クロモフォアを活かし,励起子キラリティー法が適用可能であることを見いだした.続いて,4位ヒドロキシ基を有する2位オキセタン誘導体についても同様に構造決定を行った.励起子キラリティー法を適用するにあたり,A環部の配座解析が重要である.まずは,NMR解析にて様々な溶媒中の配座を確認し,次いで,結晶化に成功したものはX線結晶解析を行った.結果,スピロオキセタン部の酸素原子の立ち上がりは小さく,四員環エーテルはこの場合,ほぼ平面に近似できることが明らかとなった.さらに,2位オキセタン誘導体において,4位ヒドロキシおよびそのベンゾエート基がアキシャル位を優先することを見いだした.これは4位の置換基導入がA環部配座固定に利用できることを示しており,今後の誘導体設計に発展できると考えている.以上,上述の知見が得られたことから,おおむね順調に進展していると判断した.前年度までの合成および解析結果を踏まえて,生物学的評価と成果発表を進める.セコステロイド骨格に特徴的なトリエン部分の構築は,パラジウム触媒存在下における収束的方法を用いてきた.このA環およびCD環の連結反応,続く,ヒドロキシの脱保護反応は二工程で60-70%であった.当研究室におけるクロスカップリング条件検討により,他の幾何異性体生成を減じ,反応を制御できることが明らかになってきた.オキセタンを有するA環部前駆体においても,パラジウム触媒,リンリガンド,溶媒,温度等の精査でさらに収率上昇を目指す.収束的合成法の利点のひとつは,これまでに応募者および他のグループによっても示されているが,A環部とCD環部の同時修飾が容易であることである.ビタミンD受容体リガンドにおけるA環部機能と側鎖部機能は,それらの組合せにより,相加的にも相乗的にもはたらくことが判明している.側鎖部炭素数の変化により得られた知見を活かし,同時修飾ハイブリッドアナログへの展開を行う.ビタミンD誘導体はごく低濃度で活性を発現することから,その精製は非常に重要である.これまでもセコステロイド誘導体の分離精製に威力を発揮してきたリサイクル高速液体カラムクロマトグラフィー法を使用する予定である.従来のODS逆相カラムを用いる方法に加え,オクタドデシル基の代替としてコレステリル基を有するカラムが予試験で良い結果を与えており,分取カラム導入を考える.この「非天然型」官能基として,まずは対称な環状エーテルから検討を始めたが,新規エーテル環状官能基の炭素数,A環のみならず他の置換位置および立体化学に関する情報を総合し,第二世代の設計に活かす.セコステロイドであるビタミンDは,酵素群により厳密に活性化制御を受け,様々な生理作用を持つ小分子として機能する.主要な標的は核内ビタミンD受容体であり,その分子認識において骨格上の3つのヒドロキシ基との水素結合が重要とされる.しかしながら,これらヒドロキシ基に対し,有効な官能基変換に成功した例はない.

そこで,ヒドロキシ基の代替として機能しうる小員環エーテル構造を導入した誘導体を合成し,小員環エーテル構造を新たな酸素官能基として活用する手法を開発すると共に,受容体および酵素群に対する分子認識機構を変化させることで,作用分離を実現する分子創製を目指した.ヒドロキシ基に替わる新たな酸素官能基として,小員環エーテルのうち,まずは対称的な四員環オキセタンを選び,その合成法の確立に着手した.ビタミンD活性発現に重要な水素結合を担うヒドロキシ基の代替として,四員環オキセタンをセコステロイド骨格A環部のそれぞれ1位または3位に導入したアナログを設計した.これら新規ビタミンD誘導体の合成には,A環部前駆体と別途合成したCD環部をパラジウム触媒存在下にカップリングする収束的方法を用いた.ここで,1位または3位に相当する位置にオキセタン環を有する鎖状エンイン体の合成法確立が課題となった.結果,汎用性のある合成法を確立するため,具体的にはoxetan-3-oneより四工程で得られるジオール誘導体から合成できる共通中間体に,Grignard試薬等の有機金属試薬と反応させることとした.結果,この方法により,様々な位置(1,2,3位)に環状エーテル構造を持つA環部前駆体の合成が可能となった.様々な位置(1,2,3位)に環状エーテル構造を持つA環部前駆体合成法をほぼ確立し,1位または3位のみでなく,2位にスピロオキセタン構造を有する新規誘導体の合成が完了している.このように,対称なスピロ環状エーテルを導入するこの分子設計では,もとの1位または3位ヒドロキシ基の立体化学に関する問題を減じることになり,合成上も有利といえる.前述の反応では,環状エーテルで置換していない,第2級アルコールの立体化学の決定が重要となる.そこで,セコステロイド骨格の特徴を活かした励起子キラリティー法にて構造決定を試みた.結果,1位ヒドロキシ基の立体化学の決定には,C(10)19位エキソメチレン部を利用したアリルアルコール構造が利用できることを確認した.さらに,3位ヒドロキシ基に関しても,セコステロイドのトリエン部クロモフォアを活かし,励起子キラリティー法が適用可能であることを見いだした.励起子キラリティー法を適用するにあたり,A環部の配座解析が重要となった.まずは,NMR解析にて様々な溶媒中の配座を確認し,次いで,結晶化に成功したものはX線結晶解析を行った.スピロオキセタン部の酸素原子の立ち上がりは小さく,四員環エーテルはこの場合,ほぼ平面に近似できることが明らかとなってきている.以上,重要な知見を得つつあり,研究は概ね順調に進行していると判断した.セコステロイドであるビタミンDは,酵素群により厳密に活性化制御を受け,様々な生理作用を持つ小分子として機能する.主要な標的は核内ビタミンD受容体であり,その分子認識において骨格上の3つのヒドロキシ基との水素結合が重要とされる.一方,これらヒドロキシ基に対し,有効な官能基変換に成功した例はない.そこで,ヒドロキシ基の代替として機能しうる小員環エーテル構造を導入した誘導体を合成し,小員環エーテル構造を新たな酸素官能基として活用する手法を開発すると共に,受容体および酵素群に対する分子認識機構を変化させることで,作用分離を実現する分子創製を目指した.