hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
π共役炭化水素における歪んだビシクロ骨格の縮環によるビラジカル性の発現

(1)高度の歪みと高いp-性をもつビシクロ[2.1.1]ヘキセン(BCH)の縮環したベンゼン(1)およびシクロオクタテトラエン(2)の合成を行い、理論計算と電気化学的測定の結果、これらがσ-π相互作用に基づくHOMOの上昇という特徴をもつことを明らかにした。またこれらの芳香族性および反芳香族性と反応性との関連について検討を加えた。(2)ベンゼン1についてSbCl_5を用いる一電子酸化反応を行った結果、ラジカルカチオンの生成とBCHユニヅトの転位反応を経て、1,2-および3,4-位にBCHユニットの縮環したナフタレン3が得られることを見出した。単結晶X線構造解析の結果、3はBCH骨格の歪みのため従来のナフタレンとは異なった結合および電子状態をもち、極めて容易に一電子酸化されて安定なラジカルカチオンを与えることが判った。(3)ベンゼン1はさらにMCPBA酸化およびシモンズ・スミス型反応により、高収率でsyn付加物であるトリエポキシドおよびトリシクロプロパン体を与えることを見出した。(4)ナフタレン3は歪んだBCHユニットの効果により、その縮環部である1,4-位にラジカル性が高く、この位置で容易に基底状態酸素と反応し、定量的に酸化生成物4を与えた。単結晶X線構造解析の結果、4は、2個のシクロブタン環と三重結合を含む、ベンゾ縮環した12員環ジケトンという非常に珍しい構造を有することが明らかとなった。(5)周囲をビシクロ[2.2.2]オクテンで取り囲んだ一連のオリゴチオフェン(2,3,4,6,および8量体)を合成し、これらが安定なラジカルカチオンおよびジカチオン種を与えることを見出し、それらの精密な構造を初めてX線結晶解析によって明らかにした。(1)先に合成したBCHのジヨード誘導体を用いるクロスカップリング法により、ビシクロ[2.1.1]ヘキセン(BCH)の縮環したベンゼン(1)およびシクロオクタテトラエンの合成を行い、理論計算と電気化学的測定の結果から、これらがσ-π共役に基づくHOMOの上昇により極めて低い酸化電位をもつことを明らかにした。(2)ベンゼン1についてSbCl_5を用いる一電子酸化反応を行った結果、ラジカルカチオンの生成とBCHユニットの転位反応を経て、1,2-および3,4-位にBCHユニットの縮環したナフタレン2が得られることを見出した。単結晶X線構造解析の結果、2はBCH骨格の歪みのため従来のナフタレンとは異なった結合および電子状態をもち、極めて容易に一電子酸化されて安定なラジカルカチオンを与えることがわかった。(3)ナフタレン2,は歪んだBCHユニットの効果により、その縮環部である1,4-位にラジカル性が高く、この位置で容易に基底状態酸素と反応し、定量的に酸化生成物3を与えた。単結晶X線構造解析の結果、3は、一旦生成した1,4-エンドペルオキシドにおいてBCH縮環部の2本の単結合が切断されると同時にもとの2,3-結合が三重結合に変換され、全体として2個のシクロブタン環と三重結合を含む、ベンゾ縮環した12員環ジケトンという非常に珍しい構造を有することが明らかとなった。(4)2個のビシクロ[2.2.2]オクテンの縮環した1,2-

ジチインを新たに合成し、SbCl5を用いる-電子酸化反応を行った結果、生成したラジカルカチオン種は溶液中、徐々に不均化反応を起こし、これまでに例のない、スピンと陽電荷の非局在化した4中心7電子構造により安定化した、2,3,5,6-テトラチアビシクロ[2.2.2]オクト-7-エン骨格をもつラジカルカチオン塩を与えることを見出した。(1)高いひずみをもつビシクロ[2.1.1]ヘキセン(以下BCHと略記)の縮環したベンゼンおよびシクロオクタテトラエン(COT)を合成し、これらの芳香族性および反芳香族性と反応性との関連について理論と実験の両面から検討を加えた。なお、当初計画した、4個のBCHユニットの縮環したアントラセンならびに1,2,4,5-位にBCHユニットの縮環したベンゼンおよびCOTの合成について、BCH二量体とp-ベンゾキノンとの反応、BCH-1-アルデヒドの反応、BCH-ベンゼンとジシアノアセチレンとの反応などを試みたが、いずれも成功には至らなかった。(2)理論計算により、BCH-ベンゼンおよびBCH-COTの「NICS」値および芳香族安定化エネルギーを求めた結果、BCH-ベンゼンは通常のベンゼンの約8割程度の芳香族性を、またBCH-COTは、平面性COTの仮想モデルの約3割程度の反芳香族性をもつことが推定された。(3)BCH-ベンゼンはMCPBA酸化およびシモンズ・スミス型反応により、高収率でsyn付加物であるトリエポキシドおよびトリシクロプロパン体を与えることを見出し、これらの平面性シクロヘキサン構造をもつ新規生成物の構造をX線結晶解析によって明らかにした。(4)BCH-COTはMCPBA酸化により、タブ構造をもったテトラエポキシドを、またシモンズ・スミス型反応により、ビスシクロプロパン体を与えることを見出し、これらの新規生成物の構造をX線結晶解析によって明らかにした。(5)周囲をビシクロ[2.2.2]オクテンで取り囲んだ一連のオリゴチオフェン(2,3,4,6,および8量体)を合成し、これらが安定なラジカルカチオンおよびジカチオン種を与えることを見出し、それらの精密な構造を初めてX線結晶解析によって明らかにした。
白血病幹細胞におけるインテグリン関連アダプター分子の役割と治療への応用

従来作成されたCas-Lノックアウトマウスとp210Bcr/Ab1トランスジェニックマウスを交配することにより、Cas-L欠損は白血病進行を促進することが明らかにされていた。今回私は白血病幹細胞を含む骨髄細胞を取り出し、Cas-Lの有無で蛋白の発現量およびリン酸化に差が生じているか解析を行なった。その結果、癌化や細胞増殖に重要なSTAT5やAurora KinaseはCas-Lの有無で有意な差は認められなかった。その他、インテグリン下流の蛋白であるFAK、CrkLなどに関してもリン酸化の差異を調べてみたが、優位差はなかった。さらに総蛋白におけるチロシンリン酸化の変化も見たが特に差は認められなかった。続いて骨髄および脾臓の細胞を用いたコロニー成実験を行なった。Cas-Lの有無でコロニー形成能に関しても有意な差を認めることはできなかった。Cas-L欠損p210Bcr/Ab1トランスジェニックマウスでは髄外への白血病細胞浸潤が著しいことが明らかとなっている。Cas-Lは本来、細胞の遊走や接着に重要な働きを示す分子であることから、Cas-L欠損によりホーミングに差が生じていないかを調べるため、骨髄細胞を用いた移植実験を行なった。その結果、Cas-L欠損細胞の骨髄へのホーミングは特に野生型と差はないものの、脾臓へのホーミングはKSL細胞およびリンパ球において著しく低下することが明らかとなった。一方で骨髄球系細胞においてはその低下は認められなかった。以上より、Cas-Lの欠損は細胞増殖自体には変化を及ぼさないものの、ホーミング能に差を生じ、その結果骨髄球系細胞の髄外浸潤が高まり、早期死亡をもたらすものと考えられた。これらの結果は、Cas-Lの白血病細胞における機能を初めて明らかにした研究であり、重要な結果であると考えられる。従来作成されたCas-Lノックアウトマウスとp210Bcr/Ablトランスジェニックマウスを交配することにより、Cas-L欠損は白血病進行を促進することが明らかにされていた。その結果、癌化や細胞増殖に重要なSTAT5やAurora kinaseはCas-Lの有無で有意な差は認められなかった。また総蛋白におけるチロシンリン酸化の変化も見たが、特に差は認められなかった。続いて、骨髄および脾臓の細胞を用いたコロニー形成実験を行なったが、Cas-Lの有無でコロニー形成能に関しても有意な差を認めることはできなかった。Cas-L欠損p210Bcr/Ablトランスジェニックマウスでは髄外への白血病細胞浸潤が著しいことが明らかとなっている。

p210/Bcr/Ablトランスジェニックマウスは骨髄球系白血病の重要なモデルマウスであり、Cas-L欠損p210Bcr/Ablトランスジェニックマウスを解析することはCas-Lの白血病細胞における機能を把握する上で非常に重要な実験である。本年はその解析を概ね修了することができ、Cas-Lの骨髄球系白血病細胞における働きを明らかにすることができた。今後は白血病幹細胞に対象を絞って、Cas-Lと白血病幹細胞の関係にして明らかにして行く予定である。またマウスモデルのみならず、白血病患者検体を用いた研究も進めていく。研究費使用に関しては当初の予定と大きな変更はない。試薬、抗体、マウス維持、購入費用に充てて行く予定である。また今年度の研究成果の発表および、情報収集のため本年は国際学会参加を検討しており、その費用にも一部充てる予定である。
ゲーム木探索におけるアンサンブル法の展開

アンサンブル探索系の構成を行い、詰将棋及び詰碁ソルバーの高性能化を目指した。これらソルバーは証明数・反証数の概念を用いて探索を行う。各ソルバーの多様化は証明数・反証数に小さな疑似乱数を足すことにより達成された。多様化された8個のソルバーからなるアンサンブル系を構成することにより、平均して20%程度の探索効率の向上が確認された。この成果は論文誌1にて発表した。また、アルファーベータ探索のクラスター並列化と詰将棋ソルバーを分散並列環境で組み合わせたコンピュータ将棋マシンの構成を行い、2013年のコンピュータ将棋選手権で優勝した(解説記事2参照)。2.保木邦仁:第23回世界コンピュータ将棋選手権自戦記ーBonanza選手権バージョンの紹介ー,ミニ特集「現役プロ棋士に勝ち越したコンピュータ将棋第2回電王戦」,情報処理, 54(9), pp. 928-932, 2013.アンサンブル探索系に関する計算機実験をコンピュータチェスにて行った。多数決等の簡潔なアルゴリズムにより思考結果を集計する方法でチェスプログラムの性能向上が認められた。また、この結果をまとめて下記の査読付き学術論文にて発表した。本研究では判断ミスの可能性を下げるため、アンサンブル系を構成する手法を解析した。具体的には、思考型ゲームの枠組みにおいて、アンサンブル系(複数のプログラムの思考をまとめて一つの答えを出す系)を構成することにより着手を安定化し、突拍子もない悪手を指す確率を抑えることを目指した。【一年目】詰将棋及び詰め碁ソルバーの高速化に一定の成果が見られた。現在のソルバーは証明・反証数の概念を用いて効率のよいヒューリスティック探索を行う。各ソルバーの多様化は、この証明・反証数に小さな乱数値を足すことにより達成された。多様化された8個のソルバーからなるアンサンブル系を構成することにより、平均して20%程度の探索時間の短縮が確認された。この成果はジャーナル論文誌ICGA Journalにて発表した。【二年目】チェス思考エンジンの高性能化に一定の成果が見られた。現在の思考エンジンはalpha-beta探索とヒューリスティック評価関数を用いて次の一手を求める。このようなalpha-beta探索を行う思考エンジンを複数用意して多数決等の簡潔なアルゴリズムにより思考結果を集計して、思考エンジンの強さ向上が確認された。この成果はジャーナル論文誌Journal of Information Science and Engineeringにて発表した。【三年目】チェス、将棋、囲碁に加えて、二人ゲームのトラックスとスタークラフトの人工知能に関して調査を行った。アンサンブル系を構成するまでには至らなかったが、それぞれのゲームで、2016年のゲーム情報学研究会と、国際学会ACIT2015にて、思考エンジンの効率化に関する研究成果を発表した。研究の目的の一つは、アンサンブル探索系の計算機実験を複数のゲームで行い、この方法の汎用性を解析するというものであった。1年目では詰め碁と詰将棋の結果をまとめて査読付きジャーナル論文誌にて発表し、2年目ではコンピュータチェスについても結果をまとめて査読付きジャーナル論文誌にて結果を発表した。おおむね順調に進展している。ゲーム情報学今までの研究成果を発展させて、洗練されたアンサンブル探索系の構成を目指す。多数決よりもよい選択則の発見を目指す。アンサンブル探索系に関する研究成果の一部はすでに総括し終え、2013年に国際論文誌に掲載された。当初の計画よりも早く研究が進展した。平成26年度に計画していた研究に一部遅れが生じ、研究成果の総括とその発表は平成27年度に行われる。アンサンブル系探索法に関する計算実験がコンピュータチェスにおいて順調に進んでいる。チェスにおいては探索の性能はしばしば次の一手問題集を用いて計測される。アンサンブル系の構成によりこの次の一手問題集の正答率が上昇した。この結果を総括し論文誌にて発表する。平成26年度に未使用となった学会発表の旅費と論文掲載費に使用する。
数学科教育法の授業を学校現場と一体化させるための実践的研究

数学教育はいま脱出困難な悪循環に陥っている。堅く窮屈な授業が数学嫌いな生徒を増やし、その生徒が大人になって堅く窮屈な数学観の親になり教師になる。その親や教師から受ける教育で、さらに数学嫌いな生徒が増えていくという悪循環である。この悪循環から脱出するための具体的で効果的な方策は、豊かで柔軟な数学観、授業観を持った教師を一人でも多く育てていくことである。それを実現させるための工夫として、数学科教育法の授業を学校現場と一体化させて教材開発に取り組む試みを実践した結果、次のような知見を得た。1.数学的な活動が豊かに展開される授業実践を目指すためには、教師に数学的な教養の充実と柔軟に授業を展開する指導技術が要求される。2.教師あるいは教師を目指す学生が、それらを修得する実際的で効果的な場面づくりは、実際の授業の形式をとってその「生徒」となり「未体験の課題」に取り組む体験を積み重ねることである。3.この場面での体験は、学習心理・指導法・カリキュラム・背景の数学などの発展的な勉強へのごく自然な契機となる。4.学生と現職教師とが同席した取り組みが効果的である。5.もちろん、取り上げる教材の内容が成果を大きく左右する。今回すぐれた新教材をいくつも開発することができたが、その中で次の課題はとくに魅力的で内容が充実していた。・120円の支払い方は何通りあるか・オープンエンドアプローチによる授業展開例・初等幾何の見直し(ストリー性のある課題構成)・見取り図の数学的背景数学教育はいま脱出困難な悪循環に陥っている。・120円の支払い方は何通りあるか・オープンエンドアプローチによる授業展開例・初等幾何の見直し(ストリー性のある課題構成)・見取り図の数学的背景1.授業モデルとして次の2つを取り上げ、具体的な課題はそれぞれ下記のように以前に開発してあったものを利用した。これらの課題を検討し直したところ、本研究の目的に適した優れた点が新たに見い出されたからである。(1)問題解決学習の授業「トイレットペーパーの回転数」(2)オープンエンドアプロ-チの授業「九九表の性質」2.研究会では毎回新しい課題が話題になり、いくつもの興味深い課題を開発することができた。そのうち下記の課題については、すぐに実践を試みたところ、学生、現職教師ともに意欲的な取り組みが見られ、本研究の目的に「未体験の課題」が有効に働くことが確信できた。(1)「ジュースの代金120円の支払い方は何通りあるか」(2)「ニューミレニアム暦のいろいろと閏年の決め方」(3)「2円に接する円の中心の軌跡」(4)「回転するリング状立体」3.実践授業の授業カンファレンスでは、子どもの発言に対する教師の対応の仕方や子どもがうまく表現できないでいる考えの見い出し方などが、授業展開を決定づける要素であることが論議の対象になった。これは教師の「力量」であり、学生にとくに注目させたいところである。4.この力量を育てるのに、教材研究、とくに新しい課題を開発する体験が効果的であることが予想される。次年度以降、この点にも注目してゆきたい。今年度は山梨大学へ異動したため、新しい組織作りと新しい協力者との共通理解作りに少々時間がかかったが、動き出してからは積極的な協力が得られ、予想以上の成果がえられた。今年度の研究の主な内容ととくに記すべき知見は次のとおりである。1.問題解決学習の授業やオープンエンドアプローチの授業を今年度も実践した結果、両者とも、考える時間を充分に用意してやることと、「作業」の活動場面を極力取り入れるようにすることが有効であることが確認された。2.これらの授業を教育法の授業で取り上げる際には、説明だけでなく、学校現場と同じような授業を展開することが効果的であった。3.問題解決学習やオープンエンドアプローチの授業では、課題提示のしかたや生徒の意見の取り上げ方で授業の展開が大きく変わってくることを、ていねいにシミュレーションした上で学校現場で実践してもらい、それを確かめた。これは学生ばかりでなく現場の先生方にとってもよい勉強になったと喜ばれた。

4.今年度の研究でもっとも活発な活動が見られたのは、未体験の新しい教材を開発していく場面であった。このことは本研究に対する重要な示唆を含んでいるように思われる。来年度はここに焦点を絞った計画を立ててみたい。昨年度までの研究の中で、学生も現職教師も新しい未体験の教材に取り組む場面で、本研究の目的に即した望ましい成果が顕著に見られることがはっきりしてきた。そこで、今年度は、新しい教材の開発に努めるとともに、これまで開発してきた教材についても改めてじっくり検討し直し、その詳しい記録を作ることにした。また、すでによく知られている教材であっても、多様な考え方の引き出し方やその扱い方によっては未体験の教材となることもわかってきたからである。なお、今年度は最終年度なので、本研究で取り上げた教材のうち主なものを収録した冊子を作り、数学科教育法のテキストとして利用してもらえるようにした。今年度の研究で印象深いのは、初等幾何の世界の豊かさ奥深さにその場の一同が感心する,という場面が何回も見られたことである。新しい視点から初等幾何を見直すことは、本研究から得られた今後への大きな課題である。今年度検討した教材の中で、次のものはとくに内容の充実した検討がなされた。・オープンエンドアプローチによる「水槽の授業」の追試・立体模型作りにストーリー性を持たせる一連の課題群の開発・見取り図の背景にある数学の体系の学習・「120円の支払い方は何通りあるか」という身近な課題から発展させていく例
核医学利用のためのラジウムおよび壊変核種を閉じ込める配位子の創成

ラジウムのイオン半径に適合するキレート配位子を合成した。ラジウムとイオン半径の近い1価のCs, Rbおよび、2価のBa、Sr、Ca、Pbと、この配位子との反応を行い、単結晶構造解析に成功した。イオン半径の増加に伴い配位数の増加が見られ、Baでは11配位になることが分かった。Ca、Sr、Baとの反応では、イオン半径の増加とともに錯安定度定数が大きくなる傾向が観測された。また、Pbとは非常に大きな錯安定度定数を示したことから、この配位子は壊変生成物のPbも効果的にキレート出来ることが分かった。ラジウムとの反応でも、高収率でキレート配位子が配位した錯体が生成することが分かった。2環型のキレート配位子となるビスサイクレン型の配位子(bcyclen)の合成のために、サイクレンの窒素部位の幾つかを保護した。続いて、この化合物と1,3-ジブロモプロパンとの反応により、2分子を橋架けした化合物を合成した。その後、保護していた部位を脱保護してbcyclenを合成した。ラジウムと同族でイオン半径が近い+2価のバリウムを用いて、バリウムと当量のbcyclenを水中で反応させたところ、固体が得られた。蛍光X線分析により、この固体にはバリウムが含まれていることを確認した。また、IRスペクトルによりキレート配位子と対イオンの過塩素酸イオンが固体中に含まれていることを確認した。このことから、バリウムにbcyclenが配位した化合物が生成しているものと判断した。2つ目の方法として、サイクレンよりもキレート環を大きくした単環型のキレート配位子を合成するために、キレート環としてジアザ-18-クラウンエーテル(N2-18-crown)を用いた。N2-18-crownと当量のバリウムとの水中での反応においても、固体が得られた。蛍光X線分析およびIRスペクトル測定により、この固体には、バリウム、配位子、および対イオンとなる過塩素酸イオンが含まれていることが確認できたことから、配位子がバリウムをキレートした化合物が生成していると判断した。ピリジルカルボン酸基は比較的安定に金属イオンに結合可能と考えられるため、N2-18-crownにピリジルカルボン酸基を導入しするための前駆体を合成した。キレート配位子の合成およびラジウムとの反応検討のための予備実験となるラジウムと同族でイオン半径が近い安定核種であるバリウムとキレート配位子との反応についての研究を行ったことから、研究はおおむね順調に進展していると判断した。ピリジンカルボン酸イオンアームまたはピリジンカルボン酸エステルアームを2つもつ環状型配位子1,2を合成した。ピリジンカルボン酸イオンアームを持つ配位子1とはバリウム、ストロンチウムの錯体を合成した。また、ピリジンカルボン酸エステルのアームを持つ配位子2とは、バリウム、カルシウム、セシウム、ルビジウムの錯体の合成に成功した。配位子1,2をもつバリウム錯体の単結晶X線分析の結果、アーム部分がカルボン酸イオンの場合、カルボン酸エステルの場合に比べて、アーム部分の酸素原子との結合距離が0.2オングストローム短いことが分かった。また、ストロンチウムとカルシウムが配位した錯体の構造と比較したところ、配位数が11であったが、カルシウムでは、環部分の窒素の配位が見られず、配位数が8であり、錯体構造の安定性はバリウム等に比べて低いことが予想された。実際、配位子1および2を用いた場合のカリウム、ストロンチウム、バリウムとの錯形成の安定度定数を測定したところ、安定度定数は、配位子1, 2ともにカルシウム、ストロンチウム、バリウムの順で大きくなった。DOTAでは、安定度定数がカルシウム、ストロンチウム、バリウムの順で小さくなるため、この傾向は、DOTAとは逆の傾向であることが分かった。これは、配位子のサイズの問題と考えられる。さらに興味深いことに、配位子1, 2ともにカルシウム、ストロンチウム、バリウムのイオン半径の逆数と安定度定数の対数とは直線関係があることが分かった。また、全ての金属イオンについて、配位子1のほうが配位子2に比べて安定度定数が大きかった。これは、アーム部分がカルボン酸イオンの場合のほうが、金属イオンとの結合距離が短くなったことが要因と考えられる。ラジウムと配位子1との反応は、ラジオTLCを用いて分析した。その結果、高収率で配位子1が配位した錯体が生成していることが分かった。今後は、合成したキレート配位子とラジウムとの反応を行う予定である。

また、単環型配位子の合成をさらに進めるとともに2環型配位子についても、より安定にラジウムをキレートするよう環の窒素部位にさらにピリジンカルボン酸基等からなるアーム部位を設けることを考えている。無機化学今年度、購入予定であった機器は、既存機器使用で対応可能と判断したため。配位子合成のために、エバポレータを頻繁に使用する必要が生じたため、エバポレータの循環冷却装置、トラップ等の設備機器購入費用に当てる。
磁性化抗生剤の開発

金属材料評価技術を医薬品化合物へ応用した結果、磁性を持つ医薬品化合物が同定されたが、強い毒性を持つ。その後の医化学連携により、毒性を減弱させ磁性だけを持つ化合物が合成された。本申請では、我々はこの磁性を持つ化合物を検討し、既存の医薬品、とくに抗生物質の磁性化を検討した。合成された磁性アンピシリンはこれまでの検討では磁性を持ち、強度は高くないが磁石にくっつく性質を有していることが分かった。これらの結果から、アンピシリンが磁性化された可能性を示すことが分かった。そこで今後の検討において、アンピシリンの力価の検討だけでなく、磁場による抗菌作用の誘導作用を含めて検討することが必要と考えられた。重工業界の金属材料評価技術を医薬品化合物へ応用した結果、磁性を持つ医薬品化合物が同定されたが、強い毒性を持つ。この磁性化合物を、既存の薬物に側鎖修飾結合させれば、その薬剤を磁性化できる。有機骨格を有するために生体適合性にも優れ、生体投与後に磁場によるドラッグデリバリーやMRIによる可視化が可能になる。本申請では、我々はこの磁性を持つ化合物を詳細に検討し、既存の医薬品、とくに抗生物質の磁性化を検討した。磁性抗生剤は、臨床応用においては磁場誘導により高い局所濃度を達成し、安全で効率的な感染症治療が可能になると考えられる。また磁場によって局所への誘導を図ることにより、肝臓や腎臓など正常臓器への影響を抑えることができる。磁性抗生剤は、肝腎機能の低下した高齢者や臓器障害者にも安全に使える薬剤として有用とおもわれる。抗生物質の誘導体作成は長年にわたって行われており、中でもアンピシリンは、グラム陰性菌に対する効果を高めるためにペニシリンGにアミノ基を付加した誘導体である。さらにこの誘導体から、バカンピシリンやスルタミシリンなどが、二次誘導体として開発されており、抗生物質としての活性を多様化させる側鎖修飾を行うことが実証されている。そこで我々は同様の部位に磁性化合物による修飾を施した。この研究成果は、今後は他の抗生剤にも応用可能であるかの検討を含めて進めていく。生理学
インフォーマルサービス提供主体としてのコミュニティハウスに関する実践的調査研究

本年度はこの研究助成の最終年度であり、3年間の研究成果をまとめ、次のステップにつなげる努力をした。第一に、この研究機関中に整備した研究フィールド(特に神戸大学大学院総合人間科学研究科ヒューマン・コミュニティ創成研究センターのサテライト施設のびやかスペースあーち」)において、インフォーマルサービスの形成過程とその支援のあり方について実践的研究を遂行し、データの獲得と分析を行なった。第二に、インフォーマルサービスの充実に向けた先駆的実践について、継続して情報収集と分析し、研究ネットワークの形成を行った。第三に、2006年9月に群馬大学で行われた日本特殊教育学会での口頭発表、同月にイギリスのオープンユニバーシティで行われた研究集会で口頭発表を行なった。第五に、理念や概念の検証、実践的研究に関するデータ、先駆的実践の整理や分析などを整理し、口頭発表や研究論文発表などをふまえて3年間の研究成果を『インクルーシヴな地域社会をめざす拠点づくり』という冊子にまとめ、刊行した。実践的調査研究の拠点を、神戸市東灘区の「わっはの家」と東京都国立市の「くじらハウス」に定め、実態の把握や課題の洗い出しを行った。特に「わっはの家」では、このコミュニティハウスの実践者を中心として共同研究者となってもらい、研究会を組織した。研究会は、9月17日、10月23日、11月26日、1月20日の合計4回行った。この研究会の詳細情報については、http://www2.kobe-u.ac.jp/ ̄zda/communityhouse.htmlで公開している。この研究会では、「わっはの家」の理念や方向性についてワークショップ方式で検討したり、外部団体や補助金などの資源活用の状況や戦略についてまとめたり、コミュニティハウス概念を明確化したり、コミュニティハウス間の比較検討などを行った。「くじらハウス」については、代表者に聞き取りを行い、実態や戦略、ネットワーク、課題等をまとめるとともに、今後の研究協力の確約を得た。コミュニティハウスの全国的動向については、さまざまなメディアから情報を収集し、データベースの作成を試みた。その結果、障害児の放課後活動に関わるコミュニティハウスの展開が全国的に広がってきていることがわかった。その一方で障害のある成人を主な対象としたインフォーマルな地域生活支援の場としてのコミュニティハウスについては、情報数が少なく、全国的な広がりまでには至っていないことが予想された。第一に、昨年度に引き続き、地域において知的障害のある人たちをとりまくインフォーマルな関係形成を試みるコミュニティハウスの実践に関するデータを収集した。第二に、このデータベースに基づいて「障害のある人たちが地域で当たり前に生活するためのたまり場づくりセミナー」を開催した。このセミナーは、コミュニティハウスの概念やたまり場の必要性について練り上げ、障害のある人たちの生涯にわたる地域生活の基盤形成の土台となる情報の集積、ネットワークの形成を目的とした。2006年2月12日に大学のサテライト施設「のびやかスペースあーち」を活用して実施し、関東、中京地区も含めて50余名の参加者を得た。話題提供した実践は、わっはの家(神戸市東灘区)、くじらハウス(東京都国立市)、解放の家(大阪府四條畷市)であった。セミナーを開催して分かったことは、知的障害のある人たちの地域生活のために、いわゆるたまり場が必要であることの認識が広まっていること、けれどもたまり場という一部公共性に反する場の形成には実践的な困難が大きく、インフォーマルな関係形成が必要と感じている人たちであっても、そのように感じることに対して自信をもつことができない状況があることなどであった。第三に、実際に地域においてインフォーマルな関係形成に関する実践的な研究を行った。神戸市灘区に神戸大学大学院総合人間科学研究科のサテライト施設「のびやかスペースあーち」を開設し、住民の関係形成を図る実践を試行錯誤した。まだ研究データとしては抽出していないが、データ化のための基盤を形成した。今後、相互承認の場をつくる際の課題などを整理し、実践の手法などについてまとめていくことになる。
動的速度分割に基づくリン原子上に不斉中心を有する亜リン酸トリエステルおよびその誘導体の不斉合成

光学活性促進剤を用いるホスホロアミダイトとアルコールの縮合反応による各種非対称リン酸トリエステル関連化合物の動的速度分割による不斉合成、および核酸塩基部の保護基を必要としないアミダイト法による超高効率ヌクレオチド合成について研究を行った。まず、両研究の鍵ともなる、ホスホロアミダイトとアルコールの縮合反応における新規促進剤の開発を行い、各種カルボン酸類が有効な本反応の一般的促進剤になりうることを発見した。この発見を基に光学活性カルボン酸を促進剤に用いるホスホロアミダイトとアルコールの縮合反応による各種非対称リン酸トリエステル関連化合物の動的速度分割による不斉合成を検討した。その結果、本戦略で各種非対称リン酸トリエステル関連化合物が不斉合成されることを確認した。現在の所、その不斉収率は満足すべきものではないが、本研究者が本反応の促進剤として見出したカルボン酸は、これまで用いられてきたアゾール類に比べ、光学活性体を得るのが容易であるため、本新合成法は、より一般的な方法として今後の発展が大いに期待されるものである。ついで、カルボン酸を促進剤に用いるアミダイト法によるオリゴデオキシリボヌクレオチドの合成研究を行った。その結果、アセトニトリル中でpKa=10-23を示すカルボン酸類が一般にヌクレオシドホスホロアミダイト反応の促進剤に成りうること、またその中のいくつかを促進剤に用いる反応では、核酸塩基部を保護しなくても目的とするインターヌクレオチド結合形成が達成できることを見出した。本法は、核酸合成における理想法と言われる「塩基部無保護核酸合成法」の基礎をなすもので、その完成が核酸科学研究に及ぼす効果は絶大である。そのため、早期完成が強く望まれている。なお、本研究の成果は、2004年7月に英国バーミンガムで行われる"16^<th> International Conference on Phosphorus Chemistry(ICPC2004)"で発表することになっている。
家族性パーキンソン病の原因遺伝子の機能解明と新規原因遺伝子の同定に向けて

遺伝性パーキンソン病に関しては現在まで、SNCA, Parkin, UCHL-1,PINK1,DJ-1,LRRK2の6種類の遺伝子が同定されている。更に2006年にはPark9の原因遺伝子ATP13A2が同定された。この中で我々は日本人を主体とした約1000人のパーキンソン病患者のサンプルについて遺伝形式を優性遺伝性、劣性遺伝性、孤発型に分類して既知の原因遺伝子のスクリーニングを行った。その結果、25%はparkinが要請であり、2-3%はPINK1が陽性を示した。陰性のうち劣性遺伝形式がはつきりしている8家系について連鎖解析を行った。遺伝子座は一箇所に絞られ現在候補遺伝子変異の有無を検討している。そのうちdonor site近傍に点変異を見出している。この変異については現在のところ一般的な遺伝子多型の可能性は低い。更に機能的解析を加えている。パーキンの機能解析についてはノックアウトマウスの行動学的、生化学的解析を加えた。ノックアウトマウスでは、ドパミンの遊離低下が観察された。ポストシナプスでは、D1,D2の結合ポテンシャルが上昇していた。この所見はPark2の患者では、levodopa治療後早期にジスキネジアが出現することと一致していた。一方、組織化学的検討では、表現型は存在せず、ドパミン神経の脱落も観察されなかった。Parkin変異を持つ患者では電子伝達系複合体1の酵素活性低下が観察されるため、ミトコンドリア機能低下のあるマウスとの掛け合わせを考え、24-kDaサブユニットが欠損したマウスを作製し、24-kDaサブユニット遺伝子とparkinノックアウトマウスとのダブルノックアウトマウスを作製準備に入った。他の遺伝子スクリーニングでは、Park8のLRRK2も変異もわが国に存在することが判明した。そして機能的には脂質ラフトに分布することを明らかにした。パーキン遺伝子変異は、劣性で発症するとされていたが、ヘテロ接合体でも発症することが分かった。劣性遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子であるPINK1,DJ-1の変異解析も並行して行った。その結果、DJ-1については一例も存在しなかった。PINKIについては、劣性遺伝性であれば、約6%に陽性であった。優性遺伝性PDに関しては、SNCA(alpha-synuclein)のduplicationの症例が、わが国にも存在していることを確認した。浸透率が33%と低く重複を持っていても発症しないケースのほうが多いことが分かった。また4家系については創始者効果が認められており、二種類のduplicationが存在していることが判明した。一般にduplicationの症例には痴呆症状が存在しないとされているが、重複範囲が広い症例で痴呆が存在していた。重複の範囲が問題なのか今後の検討が必要と思われた。Park8のLRRK2変異解析も行い、わが国にもG2019Sのホットスポットと言われる変異が存在していた。またこの変異の隣にあるI2020T変異は、相模原出身のPark8のマップのindex家系とハプロタイプが一緒であり、創始者効果を示していることが分かった。頻度的には、exon41が最も頻度が高いが、exonが51あり、迅速な変異解析の方法の開発が望まれた。一方、機能解析については、封入体形成の機序モデルとしてプロテアソーム阻害剤を加えた培養細胞系でアグリゾームが形成されることが分かった。このアグリゾームは、Valosin-containing proteinの変異型で抑制されることを見出した。遺伝性PDの遺伝子産物の機能解析については、パーキンとalpha-synucleinは、同じドパミン代謝に関わっていることを証明した。

また14-3-3ηとパーキンが結合し、リガーゼ活性を制御していることが分かった。遺伝性パーキンソン病に関しては現在まで、SNCA,Parkin,UCH-L1,PINK1,DJ-1,LRRK2の6種類の遺伝子が同定されている。更に2006年にはPark9の原因遺伝子ATP13A2が同定された。この中で我々は日本人を主体とした約1000人のパーキンソン病患者のサンプルについて遺伝形式を優性遺伝性、劣性遺伝性、孤発型に分類して既知の原因遺伝子のスクリーニングを行った。その結果、25%はparkinが要請であり、2-3%はPINK1が陽性を示した。陰性のうち劣性遺伝形式がはっきりしている8家系について連鎖解析を行った。遺伝子座は一箇所に絞られ現在候補遺伝子変異の有無を検討している。そのうちdonor site近傍に点変異を見出している。この変異については現在のところ一般的な遺伝子多型の可能性は低い。更に機能的解析を加えている。パーキンの機能解析についてはノックアウトマウスの行動学的、生化学的解析を加えた。ノックアウトマウスでは、ドパミンの遊離低下が観察された。ポストシナプスでは、D1,D2の結合ポテンシャルが上昇していた。この所見はPark2の患者では、levodopa治療後早期にジスキネジアが出現することと一致していた。一方、組織化学的検討では、表現型は存在せず、ドパミン神経の脱落も観察されなかった。Parkin変異を持つ患者では電子伝達系複合体Iの酵素活性低下が観察されるため、ミトコンドリア機能低下のあるマウスとの掛け合わせを考え、24-kDaサブユニットが欠損したマウスを作製し、24-kDaサブユニット遺伝子とparkinノックアウトマウスとのダブルノックアウトマウスを作製準備に入った。他の遺伝子スクリーニングでは、Park8のLRRK2も変異もわが国に存在することが判明した。そして機能的には脂質ラフトに分布することを明らかにした。
器官共存培養法を用いた骨髄間葉系幹細胞移植治療による中枢神経再生に関する研究

本年度はSDラットの脳皮質・脊髄器官共存培養に対しGFPラット由来の骨髄間葉系幹細胞移植を行い以下のような結果を得た。(1)骨髄間葉系幹細胞の分化能についての検討:ラット骨髄間葉系幹細胞を骨・軟骨・脂肪の分化誘導培地による分化誘導を行った。培養後に細胞を国定し、Alizarin Red染色,Safranine O染色、Oil Red O染色によって、移植に用いた骨髄間葉系幹細胞が骨・軟骨・脂肪(間葉系細胞)への多分化能を持つことを確認した。(2)軸索伸長の定量評価:脳皮質・脊髄器官共存培養に対し、PBSを加えた群(対照群)、骨髄間葉系幹細胞を器官共存培養組織上に移植した群(直接移植群)、共存培養組織を培養しているメンブレンの下に骨髄間葉系幹細胞移植を行った群(間接移植群)を作製し、それぞれについてDiIを用いた順行性軸索トレースを行い、脊髄に設けた基準線を越える軸索の本数を蛍光顕微鏡下に計測し、軸索伸長の定量評価を行った。直接移植群と間接移植群の軸索伸長はほぼ同等であり、この2つの群の軸索伸長は対照群と比較して有意に促進されていた。これらの結果から、移植細胞由来の液性因子が軸索伸長を促進していることが示唆された。(3)器官共存培養組織上に骨髄間葉系幹細胞を移植した群で、中枢神経系細胞のマーカーであるnestin(神経前駆細胞)、MAP2(ニューロン)、GalC(オリゴデンドロサイト)、GFAP(アストロサイト)の抗体を用いた免疫染色を行った。移植細胞であるGFP陽性細胞の中にはnestin,MAP2,GalCに陽性となる細胞を認め、移植した骨髄間葉系幹細胞がニューロンやグリア細胞に分化したものと考えられた。ただし、これらの細胞は器官培養あたり1ないし2個のみであった。(4)RT-PCRによる解析により骨髄間葉系幹細胞においてBDNF,CNTF,VEGFなどのgrowth factorのmRNAの発現が確認された。
性犯罪のリスクのある障がい者の社会インテグレーション

性犯罪は再犯率の高い犯罪とされており、司法矯正分野においては重要課題のひとつとして以前より治療的介入が実施されている。しかし性犯加害者が社会復帰した後の治療や支援は確立しておらず、とくに知的障害や発達障害を併存する性犯罪者については適切かつ十分な治療や支援が受けられない状況にあった。そこで、我々はわが国の風土と環境にあったオリジナルプログラムSPIRiTS:Sexual Offender Preventive Interventionand Re-integrative Treatment Schemeを開発した。本研究ではこの治療プログラムを複数の施設で実施し、その有効性を検討するとともに、SPIRiTSプログラムを地域社会において広く普及させることによって、性犯罪のリスクのある障害者にも適切な介入のできる支援者を全国で養成し、性に関連した問題をかかえる障害者の安心で安全な社会統合に貢献することを目的としている。本年度は、「性に関する問題行動への治療・介入プログラム(SPIRiTS)」を知的障害や発達障害のある者にも理解しやすい内容に改良すべく、これまでにパイロットスタディを行った対象者6名とそのプログラムファシリテーターから情報収集し、ワークブックの内容を改良した。また、適切な介入のできる支援者を養成するために、性犯罪に関する予備知識やSPIRITSによる治療の概要等について、いくつかの福祉施設、児童相談所等の職員を対象に講演会を実施した。また、適切な効果検証を実施するための足がかりとすべく、心理評価ツールの選定や作成を行い、今後、速やかに治療プログラムを実施できるような基盤体制を構築した。本年度は、「性に関する問題行動への治療・介入プログラム(SPIRiTS)」で使用するワークブックを詳細に見直し、パイロットスタディで実際に治療プログラムを体験した知的障害者およびファシリテーターを務めた福祉職員等からも意見を聴取しながら、知的障害や発達障害のある者にも理解しやすい内容に改良した。また、SPRiTSの治療効果を確認するための心理評価ツールの選定や作成を終え、プログラムの概要等についていくつかの福祉施設、児童相談所等の職員を対象に講演会を実施した。これらの作業により、今度プログラムを実践する際の基盤体制を構築することができたことから、現在までの進捗状況について、概ね順調に進展していると判断した。性に関する問題行動への治療・介入プログラム(SPIRiTS)を用いて、約7ヶ月間にわたる治療プログラムと、その後2年間のフォローアップを実施する。実施にあたっては、ファシリテーターとなる各機関の福祉支援者等に対して事前研修を実施し、プログラムの進行およびツールの使用方法等について講義を行う。評価ツールについては、性行動に関する認知や性嗜好に関する評価、被害者への共感性に関する評価のほか、幸福度尺度や、性犯罪に関するリスクアセスメント&マネージメントに関する評価ツールを選定し、プログラム前後の変化を比較する。最終年度には、そこまでにプログラムを終了した参加者について個人内での心理評価を行うことで、本プログラムの効果測定の一助とする予定である。

最終年度には、そこまでにプログラムを終了した参加者について個人内での心理評価を行うことで、本プログラムの効果測定の一助とする予定である。本年度は、ワークブックの改編や研修会開催のための土台作りに重点をおいた研究活動がメインとなっていたため、学会発表のための旅費や文献資料の収集、人件費以外には、実質的な経費の捻出がほとんどなかった。また、参加者への謝金などの発生がなかったことも予算の使用が最小限にとどまったこともその背景にある。来年度は、実際に研修会を開催するとともに、プログラムの実施も予定されているため、謝礼や講師人件費等が大幅に増加することが見込まれる。貴重な予算を計画的に使用し、十分な研究成果を残せるよう、引き続き尽力する。
日本の新宗教にみられる先祖観の分析

日本の新宗教にみられる先祖観の特質は大きくは二つに分けられる。ひとつは家の宗教化していくなかで、家先祖観を受け入れていくものである。特に江戸末期から明治初期に発生した新宗教はこの傾向が強い。それに対して、もうひとつは大正期以降発生した新宗教では、先祖祭祀の観念と実践を説くものが多く、また、魂の問題を説くものが多い。それは大正期に入り、通俗教育を通して先祖祭祀が強調されたこと、都市移住者が家を喪失していくなかで、夫妻が力を合せる以外には家庭を築いていくことができないような、集団の連帯性が弱い場合、そのような家族の平安、秩序の維持のために、先祖の祭祀の不足が自らの生活の苦悩の説明原理として有効に機能したと考えられる。しかし、それは伝統的な家の系譜を軸にした家先祖祭祀ではなく、夫方,妻方,父方,母方の双方の先祖、さらには霊魂の世界を無限に拡大していく世界が窺える。それは家先祖祭祀という社会的規範に捉われない、私的で、自由な解釈が可能になったことを示している。また、現代の新宗教にみられる苦悩の説明原理としての先祖観は家という境界を拡散し、家という自律した生活領域を喪失していくなかで、自由に「先祖」を選択できる世界を創り上げているといえる。しかし、それは共同性を喪失したものであるがゆえに、「先祖」そのものも様子をはずされた存在となっているともいえる。そのことは、現代家族自体が不安定であり、アイデンティティの拠り所を失なっている現代日本社会の合せ鏡ともなっているといえる。それにもかかわらず、根強い先祖祭祀志向は、自己のアイデンティティの精神的拠点を過去の他者である先祖との係わりで求めていこうとする人間観の現われといえよう。
ロボットを用いた組立作業のためのコンプライアンスの設計

汎用ロボットによる精密組立作業の自動化に向けて,組立部品の位置・姿勢誤差等の不確定性に依らずに組立作業を達成するために必要なロボットコンプライアンスの設計手法を構築することを目的として研究を行った.本研究では,特に,実際の組立作業に適用可能な設計手法を構築することを目指し,現実の環境下で問題となりうる様々な不確定要素に対処可能な,より一般的かつ実用的なコンプライアンスの設計手法を構築した.本年度の研究成果は以下の通りである.1.組立部品の動特性を考慮したコンプライアンスの設計手法の構築コンプライアンスを用いた組立作業においては,組立速度に応じて部品の挙動が変化してしまうため,組立速度を高速化していくと,適切に組立が達成できない場合がある.そのため,高速組立作業を実現するためには,部品の動特性の影響に依らずに確実に組立作業を達成できるコンプライアンスが必要となる.本研究では,組立部品の動特性の影響を陽に考慮に入れたコンプライアンスの設計手法の構築を行った.また,本手法の有効性を確認するため,実機を用いて検証実験を行った.2.組立可能性の判定手法の開発一般的なコンプライアンスは,非常に複雑な構成をしており,その設計には膨大な計算を必要とする.そのため,コンプライアンスの構成を簡単化し,より少ない計算コストで組立作業に適したコンプライアンスを得ることが求められる.しかしながら,簡単化したコンプライアンスでは組立作業が達成できない場合もあるため,作業が達成可能かどうかを判定する手法が必要となる.本研究では,従来から用いられている,アドミタンス中心が存在する簡単なコンプライアンスによって組立作業を達成するために必要な条件式の導出を行い,組立可能性の判定手法を開発した.また,すでに有効性が示されている組立作業問題を用いて,本手法の妥当性を確認した.汎用ロボットによる精密組立作業の自動化に向けて,組立部品の位置・姿勢誤差等の不確定性に対処するために必要なロボットのコンプライアンスの設計手法を構築することを目的として研究を行った.本研究では,特に,実際の組立作業に適用可能な設計手法を構築することを目指し,部品の位置・姿勢誤差が比較的大きな場合や部品間に摩擦力が作用する場合等のより一般的・現実的な条件下でも確実に組立作業を達成するために必要なコンプライアンスの設計手法を構築した.本年度の研究成果は以下の通りである.1.コンプライアンス中心の位置を求めるプログラムの開発一般的なコンプライアンスは非常に複雑で,その直接の設計は困難であることが多いが,ある現実的な制限を課すことによって,コンプライアンス中心と呼ばれるある特別な点が存在するようになり,コンプライアンスの設計問題を容易にすることができる.この場合,コンプライアンスはその点の位置に依存し,組立作業を実現するためには,その点の位置を適切に定める必要がある.本研究では,理論的な解析を用いて,その点の位置の体系的な設計手法を示した.また,その手法をプログラム化することによって,より複雑な組立作業に対しても短時間でコンプライアンス中心位置を計算することに成功した.2.一般的なコンプライアンスの設計より一般的な組立作業に対しては,コンプライアンス中心が存在するような限定的なコンプライアンスでは組立作業を達成できない場合が考えられる.したがって,制限なしの一般的なコンプライアンスの設計手法を構築する必要がある.本研究では,一般的なコンプライアンスの設計手法を構築し,従来の手法では実現できなかった一般的なコンプライアンスを実現することに成功した.また,実際のロボットを用いて検証実験を行い,本研究で得られた手法の一般的な組立作業への適用可能性を確認した.汎用ロボットによる精密組立作業の自動化に向けて,組立部品の位置・姿勢誤差等の不確定性に依らずに組立作業を達成するために必要なロボットコンプライアンスの設計手法を構築することを目的として研究を行った.本研究では,特に,実際の組立作業に適用可能な設計手法を構築することを目指し,現実の環境下で問題となりうる様々な不確定要素に対処可能な,より一般的かつ実用的なコンプライアンスの設計手法を構築した.本年度の研究成果は以下の通りである.1.組立部品の動特性を考慮したコンプライアンスの設計手法の構築コンプライアンスを用いた組立作業においては,組立速度に応じて部品の挙動が変化してしまうため,組立速度を高速化していくと,適切に組立が達成できない場合がある.そのため,高速組立作業を実現するためには,部品の動特性の影響に依らずに確実に組立作業を達成できるコンプライアンスが必要となる.本研究では,組立部品の動特性の影響を陽に考慮に入れたコンプライアンスの設計手法の構築を行った.また,本手法の有効性を確認するため,実機を用いて検証実験を行った.2.組立可能性の判定手法の開発一般的なコンプライアンスは,非常に複雑な構成をしており,その設計には膨大な計算を必要とする.そのため,コンプライアンスの構成を簡単化し,より少ない計算コストで組立作業に適したコンプライアンスを得ることが求められる.しかしながら,簡単化したコンプライアンスでは組立作業が達成できない場合もあるため,作業が達成可能かどうかを判定する手法が必要となる.本研究では,従来から用いられている,アドミタンス中心が存在する簡単なコンプライアンスによって組立作業を達成するために必要な条件式の導出を行い,組立可能性の判定手法を開発した.また,すでに有効性が示されている組立作業問題を用いて,本手法の妥当性を確認した.
ヒアルロン酸ネットワークをターゲットとした新規骨転移保存的治療法の開発

本研究では乳癌・肺癌の骨転移モデルマウスを作成し、癌の骨転移巣においてヒアルロン酸が高発現し、その産生を抑えることと癌の骨転移が抑制されることを明らかにした。またヒアルロン酸合成抑制剤である4-MUは、骨転移治療としてすでに実施されているゾレドロン酸、放射線と相乗効果を示し、癌骨転移巣を抑制することを明らかにした。また骨に転移した癌細胞だけではなく、その周囲に存在する正常な細胞もヒアルロン酸を合成して癌の骨転移に有利な環境を提供していることを明らかにした。Lewisマウス肺がん細胞株を用いて、マウス脛骨骨転移モデルを作製。ヒアルロン酸合成阻害剤である4-Methylumbelliferone (4-MU)の臨床応用に向けて、すでに臨床で使用されているゾレドロン酸との効果比較、および相乗・相加効果の評価をin vitroおよび、in vivoマウスモデルにて実施した。ゾレドロン酸は腫瘍細胞のアポトーシスを介して、4-MUはヒアルロン酸合成阻害を介してそれぞれ腫瘍抑制効果および骨転移巣抑制効果を示した。(Futamura, Nishida et al, Clin Exp Metastasis. 2013)。骨転移に対する治療法として確立されている放射線治療と4-MUの併用効果を解析した。In vitroとマウス肺がん骨転移in vivoモデルを使用して実施し、放射線による腫瘍細胞の細胞周期障害からの回復を、4-MUが抑制することで相乗効果を示すことを明らかにした(Futamura, Nishida et al, 2013アメリカ整形外科学会)(二村、西田他、日本整形外科基礎学術集会2012、名古屋)(二村、西田他、日本癌学会2012、札幌)。これらの成果はすでに我々が骨転移治療薬として特許出現している4-MU(特願2010-1065:平成22年1月6日)の効果を証明するものであり、臨床応用への基礎データが確立された。特許公開日は平成23年7月21日、審査請求日は平成24年11月12日である。骨転移病変における各種タンパク分解酵素の果たす役割を明らかにするためにカテプシンKノックアウトマウスに骨転移を形成させ、野生型マウスの骨転移巣と比較検討している。カテプシンKノックアウトマウスでは骨転移進行が遅延することが判明している。現在そのメカニズムを詳細に検討中である。1マウスの乳がん骨転移モデルにおいてヒアルロン酸合成抑制剤である4-Methylumbelliferone (4-MU)は骨転移の進行を抑制すること2肺がん骨転移モデルにおいても同様の効果が得られること、またゾレドロン酸との相乗効果を示すこと34-MUは放射線とも相乗効果を示し、骨転移進行を抑制すること、4ヒアルロン酸の合成を抑制するが明らかな副作用が起きていないこと、の再現性を追加実験によって確認した。ヒアルロン酸合成阻害剤4-MUのヒアルロン酸合成抑制効果について、他の各種細胞株(軟骨分化モデルATDC-5、軟骨肉腫細胞、悪性末梢神経鞘細胞)について解析し、他の悪性腫瘍においてもヒアルロン酸合成阻害効果があり、それに伴い、in vitroで抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。対照として、間葉系良性軟部腫瘍であるデスモイドについてはヒアルロン酸の発現が低く、4-MUの効果が低いことを示した。また悪性骨腫瘍である軟骨肉腫動物モデルを作成し、4-MUが転移性だけではなく原発性悪性骨腫瘍でも抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。骨転移治療薬として特許出願している4-MU(特願2010-1065:平成22年1月6日)の特許公開日は平成23年7月21日、審査請求日は平成24年11月12日であった。拒絶理由通知が平成26年1月14日に届き、それに対する反論を含めた意見書を提出した。4-MUの臨床応用について、PMDAの相談窓口で実施方法について相談した。また名古屋大学内の臨床研究推進センターとも具体的な進め方について相談した。以前4-MUは利胆剤として国内で臨床使用されていたが、現在は製造中止となった。今後、現在他国で売られている4-MUを国内輸入し、臨床試験に使用できるよう立案し、実施していくことが必要である。MDA-MB231ヒト乳がん細胞株、Lewisマウス肺がん細胞株を用いて、マウス脛骨骨転移モデルを作製。ヒアルロン酸合成阻害剤である4-Methylumbelliferone (4-MU)の投与により、骨転移巣の進展が抑制されることを明らかにした(Urakawa, Nishida etal, Int J Cancer. 2012)。またヒアルロン酸オリゴ糖により内因性のヒアルロン酸が抑制され、乳がん骨転移巣の進展が抑制されることを明らかにした。これらは腫瘍自体に対する効果だけではなく間質細胞に対する効果も介していることを明らかにした(Urakawa, Nishida etal,