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10ー18世紀福建社会の経済構造と政治過程に関する基礎的通時的研究

1、福建地方の地域開発は農業部門から始まったが、地域的にはこれを四つに区分することができる。すなわち〓北(建州・邵武軍南剣州北部)、〓西(南剣州南部汀州・潭州西部)、〓東(福州・興化軍北部)、〓南(興化軍南部・泉州・潭州東部)である。〓北は唐代以前から開発が始まった地域である。〓東の開発はこれに継ぐが、唐末には福洲平原は福建の政治経済の中心地の地位を占めた。〓南の開発は海田を特微とし、それは宋代に大いに進んだ。〓西は可耕地が極めて少なく、開発はやや遅れた地域である。2、福建地方に特微的な現象の一つは、宗族組織の強固さとその宗教活動との結合である。明代以降この宗族は地域的権力すなわち官府との結託を強め、経済活動にも強い影響力を持つようになるが、そのことと宗教活動とは無関係ではなかった。すなわち、宋代以降村落内の地主・商人層は、村落内の宗教結社たる「社会」の活動の実権を掌握することを通じて、宗族の求心力を高めるとともに、地域的な影響力を維持拡大していったと考えられる。なお、明清代の土地所有、一田両主制に関しては朱国禎氏による契約文書集が公刊されており、現在それを解読中である。また、研究発表欄の二論文は、特に福建を対象としたものではないが、全体的な法制の枠組みを押さえておく必要から書かれたものである。
コンピュータ利用による殷虚甲骨の総合研究-物質資料としての側面からのアプローチ-

本研究は、従来等閑視されてきた甲骨資料の物質資料としての側面に注目し、(1)考古学的データの確認と分析、(2)理化学的分析による年代・充填色素の研究、(3)顕微鏡実測及びコンピュータ処理による鑽鑿法・刻字法の研究、(4)外字・甲骨原字のコンピュータ処理法の確立、を目指した。(1)については、まず甲骨拓本画像のデータベース化を進めた。その過程で、異なる著録に重載されている資料を正確に識別する必要が生じたため、独自にプログラムを組んでヒストグラム比較による識別を試みた。完成したプログラムは所期の性能を満たしたが、これに多大な労力を要したため、データベースを期間内に完成させることはできなかった。(2)・(3)は、当初から資料が整い次第作業を開始できる体制ができていたが、大前提となる(1)の作業の遅延により、若干の予備的実験を行えたに留まった。幸い関係機関からは引き続き協力を得られる見通しであるので、全面的な展開は今後に期したい。(4)については、作業の前提となる甲骨原字の文字域の検討を進め、3年間で計7本(本年中に出版予定の物1本を含む)の論文を発表したが、なお完結には至っていない。外字・甲骨原字の電子化については、文字鏡研究会より既刊の『今昔文字鏡』CD-ROM中への収載計画に参画を求められ、これと合同することとなった。本年1月には収載第一弾として、代表例約3500字を収めた新訂版が刊行され、一定の成果を上げることができた。今後も同会と共同で電子化作業を継続してゆく。本研究は前例のない試みを多数含んでいたため、予想外の問題が多発し、期間内に当初の目的を完全に達成することはできなかった。しかし3年間の研究を通じて、停滞していた甲骨研究の現状を新たなアプローチで打開する目処が立ち、今後の研究の道筋を明確にすることができた。末尾ながら記して感謝申し上げます。本研究は3年計画で(1)(4)の四項目にわたる作業を行うこととして、申請を行っている。第一年度に当たる本年度は、当初の予定通り、(1)甲骨の出土状況に関する正式報告書の整理検討、(4)外字・甲骨原子のコンピューター処理法の研究、の二項目に絞って作業を行った。(1)に関しては、既刊著録の甲骨拓本を逐一スキャナーで取り込み、拓本画像データベースの基礎資料を蓄積した。予算の削減により新規スキャナー購入が不可能となったため、既存の旧式な機材を使わざるを得ず、読みとり速度・精度共になかなか満足なものにならず、結果として当初予定の全拓本の取り込みはならなかった。来年度も引き続きこの作業を継続し、拓本画像データベースの完成を目指す。その上で出土情報などの文字データも合わせ、甲骨の出土状況に関するデータベースを完成させたい。(4)に関しては、作業の前提条件となる、甲骨原字の文字域調査を進める一方、新規購入の外字作成ソフトによる、外字の試作を試みた。結果、隷定された文字については、ほぼ所期の目的を達成できる見通しがついた。一方、甲骨原字をそのまま外字化するためには、適当なソフトが市販されておらず、ドットを一つ一つ打っていく方法によらざるを得なかった。この方法は非常に時間を食うのみならず、できあがった外字も必ずしも満足のいく精度ではなく、何らかの対策を講ぜざるをえないことが明らかとなった。来年度は、甲骨原字の文字域確定作業の継続隷定文字に対する外字作成ソフトによる作成作業の継続と共に、甲骨原字を早く、高精度で作成する方法を模索することとなる。第二年度に当たる本年度は、昨年に引き続き、(1)の甲骨の出土状況に関する正式報告書の整理検討、(4)外字・甲骨原字のコンピューター処理法の研究を中心に行った。但し、作業の進展に伴って新たに必要とされる作業、別途方策を探るべき課題が生じたため、(1)・(4)の中で、作業の比重/方向性に変化が生じた。(1)に関しては、引き続き甲骨拓本画像のデータベース化を進め、現行著録の約4割の電子化を完了した。作業の過程で、同一甲骨が別途採拓の上、異なる著録に収められているケースについて、相互関係を正確に把握する必要が生じた。この作業は、従来、研究者の記憶と勘に頼り散発的に行われて来たが、本研究においては全面的に漏れなく行う必要がある。しかし、数万点を数える甲骨拓本に対してこの作業を完全に行うことは、従来の方法では到底不可能である。そこでパソコン上で画像のヒストグラムを算出・比較するプログラムを作成し、候補を自動的に絞り込むシステムを開発した。既にその大枠は完成し、より精度を高めるための調整作業中である。来年度早々にプログラムを完成させ、期間中のデータベース完成を目指したい。(4)に関しては、作業の前提となる甲骨原字の文字域調査を続行し、その成果の一部を発表した。文字域調査並びに成果発表は、来年度も引き続き進めて行く。外字化に関しては、文字鏡研究会より、既刊の『今昔文字鏡』(CD-ROM)の新訂版に甲骨原字を収録する計画への参画を求められ、これと合同することとなった。

第一弾として最も代表的な甲骨原字、約3500字を収めた新訂版は、本年6月頃刊行の予定である。収録文字をさらに追加すべく、引き続き作業中である。本研究は、従来等閑視されてきた甲骨資料の物質資料としての側面に注目し、(1)考古学的データの確認と分析、(2)理化学的分析による年代・充填色素の研究、(3)顕微鏡実測及びコンピュータ処理による鑽鑿法・刻字法の研究、(4)外字・甲骨原字のコンピュータ処理法の確立、を目指した。(1)については、まず甲骨拓本画像のデータベース化を進めた。その過程で、異なる著録に重載されている資料を正確に識別する必要が生じたため、独自にプログラムを組んでヒストグラム比較による識別を試みた。完成したプログラムは所期の性能を満たしたが、これに多大な労力を要したため、データベースを期間内に完成させることはできなかった。(2)・(3)は、当初から資料が整い次第作業を開始できる体制ができていたが、大前提となる(1)の作業の遅延により、若干の予備的実験を行えたに留まった。幸い関係機関からは引き続き協力を得られる見通しであるので、全面的な展開は今後に期したい。(4)については、作業の前提となる甲骨原字の文字域の検討を進め、3年間で計7本(本年中に出版予定の物1本を含む)の論文を発表したが、なお完結には至っていない。外字・甲骨原字の電子化については、文字鏡研究会より既刊の『今昔文字鏡』CD-ROM中への収載計画に参画を求められ、これと合同することとなった。本年1月には収載第一弾として、代表例約3500字を収めた新訂版が刊行され、一定の成果を上げることができた。今後も同会と共同で電子化作業を継続してゆく。本研究は前例のない試みを多数含んでいたため、予想外の問題が多発し、期間内に当初の目的を完全に達成することはできなかった。しかし3年間の研究を通じて、停滞していた甲骨研究の現状を新たなアプローチで打開する目処が立ち、今後の研究の道筋を明確にすることができた。末尾ながら記して感謝申し上げます。
女性管理職増加の数値目標の検証を通じた女性人材育成と雇用管理に関する実証的研究

本研究の目的は、女性活躍推進法にもとづき企業が設定する女性管理職増加に向けた数値目標に焦点を当て、女性人材育成の効果と課題を考察し、性別・年齢・民族等の多様性を活かすダイバーシティ・マネジメントへの転換の道筋を解明することにある。そのため金融機関を対象に女性の管理職登用の進捗状況を分析し、職場レベルでのジェンダー視点の労働過程分析を行うことで、性別雇用管理を基軸とする日本的雇用慣行の変容を明らかにする。この課題に迫るため、平成30年度に実施した研究の成果は下記のとおりである。1先行研究のサーベイ:前年度に引き続き、女性管理職の育成に向けた取り組みと課題に関する先行研究を整理した。また関連する学会や研究会に出席し、情報収集を行った。2行政機関の調査:行政機関を対象に、企業が女性活躍に取り組むための支援についての調査を実施した。合わせて、女性活躍を推進するにあたり働き方改革がどのような影響を与えうるのか意見交換を行ったうえで、働き方改革に関わる施策について情報を収集した。3金融機関の調査:大手金融機関を対象に、女性活躍と働き方改革への取り組みについて調査を実施し、成果を学会で発表した(「正社員と働き方改革」日本フェミニスト経済学会2018年度大会プレシンポジウム、2018年4月8日)(「金融機関にみる働き方改革の展開ー正社員におけるジェンダーインパクト」日本フェミニスト経済学会2018年度大会、2018年7月7日)。理由金融機関調査に向けて、基礎となるデータ等の収集(1先行研究のサーベイ、2行政機関の調査)を行うことができた。また金融機関の調査を実施し、成果を学会シンポジウムで発表することができた。ただし複数の金融機関が、計画どおりに女性活躍が進んでいないことを理由として、調査協力を拒否しており、次年度の調査実施に不安が残った。当初予定していた研究計画にそくした活動を実施する。とりわけ金融機関での調査をスムーズに実施するため、調査対象となる金融機関を複数確保できるように、これまで以上に努力する。さらに女性管理職育成の取り組みに多角的に迫るため、学会や研究会での情報収集を強化し、理論に反映できるようにする。この課題に迫るため、平成29年度に実施した研究の成果は下記のとおりである。1先行研究のサーベイ:女性管理職の育成に向けた取り組みと課題に関する先行研究を整理した。そして前年度に実施した企業調査の結果と合わせて、論文として発表した(単著「女性管理職の数値目標の達成に向けた取り組みと組織変化」『大原社会問題研究所雑誌』703号、2017年5月)。2研修機関の調査:金融機関での女性人材育成プログラムを実施する研修機関を対象に、研修内容と効果、課題を調査し、原稿として発表した(単著「協同組織金融機関での女性活躍推進と女性人材育成」『ニュースレター協同金融』No134,2017年8月)。3金融機関の調査:兵庫県の協同組織金融機関を対象に、女性人材育成の効果と課題について調査を実施し、論文として発表した(単著「地域経済における女性の就業ー雇用者として働く、起業家として働く」『女性労働研究』第62号、2018年3月)。研究の核となる平成30年度の金融機関調査に向けて、基礎となるデータ等の収集(1先行研究のサーベイ、2研修機関の調査、3金融機関の調査)を行うことができた。またそれらの成果を論文・原稿として発表することができた。理由

金融機関調査に向けて、基礎となるデータ等の収集(1先行研究のサーベイ、2行政機関の調査)を行うことができた。また金融機関の調査を実施し、成果を学会シンポジウムで発表することができた。ただし複数の金融機関が、計画どおりに女性活躍が進んでいないことを理由として、調査協力を拒否しており、次年度の調査実施に不安が残った。当初予定していた研究計画にそくした活動を実施する。とりわけ金融機関での調査をスムーズに実施するため、調査対象となる金融機関を複数確保できるように引き続き努力する。さらに女性管理職育成の取り組みに多角的に迫るため、研修機関の資料・情報を入手し、分析を行う。とりわけ金融機関での調査をスムーズに実施するため、調査対象となる金融機関を複数確保できるように、これまで以上に努力する。さらに女性管理職育成の取り組みに多角的に迫るため、学会や研究会での情報収集を強化し、理論に反映できるようにする。セミナーに参加する予定で予算に組んでいたが、体調不良で欠席することとなったため、残金が発生した。資料をファイルするための文具用品の購入に充てる予定である。
口唇裂発症を伴う胎仔顔面突起に特徴的な分子発現様相の探索

フェニトイン投与による口唇裂誘発の状況胎齢10日(E10)CL/Fr系マウス胎仔に行ったフェニトイン60mg/Kg投与によってE16における口唇裂の発現率の上昇はのみみられた。CL/Fr系マウスにおける口唇裂自然発症が15%であるのに対してフェニトインによって口唇裂発症は50%に上昇した。フェニトイン投与による胚顔面突起遺伝子発現様相の網羅的解析マイクロアレイ(Affimetrix, GeneChip Mouse Genome 430 2.0Array:45.101 probe set)により得られた発現データを正確性についてフィルタリングし、選定された16,139遺伝子についてクラスター解析を行った。この結果を踏まえ、実験群3個体と対照群4個体のデータについてSAM (significance analysis of microarray)によるFDR (False Discovery Rate)算出を行った。Fold Changeが1.5倍以上または1/1.5倍以下の遺伝子について、FDRが0.05、0.01および0.001より小さい値を示した選伝子数はそれぞれ883、460おまび130であった。さらに、Fold Changeが1.5倍以上または1/1.5倍以下でFDRが0.05より小さい883遺伝子セットをFold Changeにより3グループに分類した。マウス胎仔顔面突起のマイクロアレイ遺伝子発現解析の結果において、フェニトイン投与後の口唇裂誘発症に関連して、遺伝子発現レベルが1.5倍以上もしくは1/1.5以下の変化を生じた遺伝子種は883(484+399)伝子、2倍以上もしくは1/2以下の変化は174(138+36)遺伝子、3倍以上もしくは1/3以下の変化は57(54+3)遺伝子で認められた考察と結論CL/Fr系マウスは口唇裂を選択的に発症する系統として、実験動物の中で特異な形質を有している。口唇裂薬柳誘発に伴う顔面突起内の遺伝子発現の網羅的解析によって、CL/Fr系マウスが有する口唇裂易罹病性の形質を分子機能レベルで捉えることを試みた。今後ほ口唇裂誘発に関連しで発現レベルを変化した遺伝子群について、生物学的メカニズムの相互関係を考慮した検討を進めていく。この過程を通して、口唇裂発症のメカニズみの根幹に関わる糸口を探すことが極めて重要な意義を有すると考えられる。【目的】ヒトにおける口唇裂の原因解明は遺伝様式の複雑さゆえ一般に非常に難しいと考えられているが、口唇口蓋裂の臨床分子遺伝学的研究分野に候補となる具体的な原因遺伝子・分子機構を提示し、原因解明の糸口をもたらすことを目的にマウス胎仔顔面突起のマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を開始した。口唇裂の発症に伴い変化する分子グループを推定する過程に必要となる実験基盤の確立として、CL/Frマウスの交配を行い、胎齢10日のマウスにフェニトイン投与の条件設定と、顔面突起の顕微剖出を行った。それらの検体から抽出したRNAをマイクロアレイによって遺伝子発現解析した。【対象と方法】胎齢10日にフェニトイン60mg100mg/Kgを腹腔内投与した。6時間後に胎仔顔面の上下顎突起と鼻突起と顕微鏡下で剖出し、totalRNAを抽出した。これを冷凍保存してマイクロアレイ解析委託に提出した。これまでの正常コントロールとしての薬剤無投与の顔面突起RNAを3検体と薬剤投与後の顔面突起1検体について解析を行っている。各解析それぞれ34胎の胎仔について胎仔顔面組織をあわせて検体としている。【結果と今後の課題について】現時点で幾つかの課題を抱えており、今後それらを検討しつつ安定した確実性の高いデータを形成していくことが課題として残っている。(1)最適なフェニトイン投与量の決定に時間を要した。60mg/Kgでは約50%の胎仔に唇裂が誘発された。一方で100mg/Kg投与では約90%の胎仔に唇裂を誘発したが、一方で胎仔死が多発しており至適投与量と共に至適至適投与時期についても検討を要する。(2)胎仔の胎齢が一定とはいえない場合が多く、解析結果がいろいろなステージの顔面突起を含んでいる可能性があるので、顔面突起の発達レベルをさらに一定化したうえで解析を追加する。(3)RNAの保存について抽出法や凍結の回数を至適化することが必要である。

Fold Changeが1.5倍以上または1/1.5倍以下の遺伝子について、FDRが0.05、0.01および0.001より小さい値を示した選伝子数はそれぞれ883、460おまび130であった。さらに、Fold Changeが1.5倍以上または1/1.5倍以下でFDRが0.05より小さい883遺伝子セットをFold Changeにより3グループに分類した。マウス胎仔顔面突起のマイクロアレイ遺伝子発現解析の結果において、フェニトイン投与後の口唇裂誘発症に関連して、遺伝子発現レベルが1.5倍以上もしくは1/1.5以下の変化を生じた遺伝子種は883(484+399)伝子、2倍以上もしくは1/2以下の変化は174(138+36)遺伝子、3倍以上もしくは1/3以下の変化は57(54+3)遺伝子で認められた考察と結論CL/Fr系マウスは口唇裂を選択的に発症する系統として、実験動物の中で特異な形質を有している。口唇裂薬柳誘発に伴う顔面突起内の遺伝子発現の網羅的解析によって、CL/Fr系マウスが有する口唇裂易罹病性の形質を分子機能レベルで捉えることを試みた。今後ほ口唇裂誘発に関連しで発現レベルを変化した遺伝子群について、生物学的メカニズムの相互関係を考慮した検討を進めていく。この過程を通して、口唇裂発症のメカニズみの根幹に関わる糸口を探すことが極めて重要な意義を有すると考えられる。
ケアリング教育からシティズンシップ教育への展開の可能性

アメリカの教育哲学者ノディングズは、「ケアリング」という関係概念を鍵とした教育理論を1984年に提唱し、大きな反響を呼んだ。しかし『教育の哲学』(1998)以降、「批判的思考」を用いる市民の(シティズンシップ)教育へノディングズは重点を移したように見えた。「批判的思考」を、ケアする人にも求められるスキルとしてノディングズは捉えている。従ってノディングズはケアする市民の教育を志向するようになったと言えよう。本研究はアメリカの教育哲学者ノディングズ(Nel Noddings)による「ケアリング(caring)」の教育理論を検討することを通して、我が国の学校における道徳教育およびシティズンシップ教育に対して、哲学的アプローチから一つのモデルを提示することを目的とする。ノディングズは『ケアリング』(1984)で、道徳教育に関連して「感情と思考との間で成立する形態の弁証法」を提唱している。しかし、我が国の道徳教育の実践では情緒的側面が強調される一方、思考の側面からの道徳教育は不十分である。そこで本研究では教職課程の授業において、思考の側面からモラル・ジレンマを題材にした教材(お話)づくりを通して道徳性理解を図る実践を、「教職科目「道徳教育の研究」におけるモラル・ジレンマのお話づくり-教材としての物語づくりによる道徳の理解-」において検討した。モラル・ジレンマのお話として学生がまず作成してくるものには、5つの課題が含まれることが多い。イ)家庭環境がもたらす心理的葛藤、ロ)-見価値葛藤に見えるが、実際には弱い心と強い心の葛藤であるもの、ハ)悪を悪で補おうとするもの、二)意志決定する中心人物が明確でないもの、ホ)意志決定させる行動が明確でないものである。こうした問題点を学生はノディングズが道徳教育において重視する「対話」を通して克服し、ケアの領域である医療や福祉、環境などを題材としたモラル・ジレンマのお話を作成することで、道徳性を理解した。この「対話」にシティズンシップ教育への展開の手がかりがあると考えられる。また『子ども家庭のウェルビーイング』(2011刊行予定)では、「子ども福祉教育」についてその来歴をまとめ、福祉を学び実践する主体として、子どもが高齢者や障害者の「育ちと暮らしを支えるケアの技能」を学んでいる実践に言及した。このように、ケアの一領域は社会で主体的に活動する「市民」にその教育が求められていると考えられる。【平成23年度の研究実施計画と実績】ケアリングとその教育のカリキュラムの構造の検討本研究の目的は、第一に、ケアリングを教師-学習者のモデルとするだけでなく、ケアリングのスキル育成のカリキュラムの哲学的根拠を提示することである。計画ではケアリング教育のカリキュラムの同心円構造について、その矛盾を検討する予定であり、検討対象となる文献はThe Challenge to Care in SchoolsおよびCaringであった。しかしCritical Lessonsにおける、カリキュラムに含まれるトピックの具体的な列挙、また批判的思考の定義やケアリングとの関係の記述から、これを加えた。結果、批判的思考の対象とは私たちが配慮(care about)しなければならないものであり、批判的思考とは、感情を脇に置かず、例えば被害者-加害者の両者の記述に触れ、一方に偏らず感情を考慮するものと定義づけられた。またThe Challenge-とCritical Lessonsのカリキュラムにおいては、後者がより営みや社会的問題に重点化したものであることが明らかとなった。シティズンシップ教育の研究成果の整理・検討第二の目的はケアリング教育から展開したシティズンシップ教育におけるカリキュラムの明示であったが、当該年度においてはこれに取り組むことができなかった。しかし、シティズンシップとケアリングの関係を検討する哲学的基盤として「教育における正義とケア」というテーマで教育哲学会大会の研究討議において発表した。そこでは、ケアおよびケアリング倫理が公-学校/私-家庭という二分法的捉え方だけでなく、学校教育の目標とするモデルやそれに到達させるためのカリキュラムや、教師-子ども関係の変革を迫るものであることを明らかにした。さらに、近年のフェミニズム研究がそれを理論的に後押しするものであることを示した。2012年の中部教育学会第61回大会では、アメリカの教育哲学者ネル・ノディングズ(Nel Noddings)が、ケアする人を育む学校教育から、批判的思考を行う市民(シティズン)を育む学校教育へ転向したのか、もしそうならなぜかを明らかにすることを目的として発表した。1990年代以降、ノディングズは「強い」「ポジティヴ」な批判的思考を市民に求められるスキルとし、それが共同体の進歩に貢献すると見なしている。さらに批判的思考は、より善い方法で他者との結びつきをつくるために育まれるべきであり、対話とならんでケアする人に求められると考えられている。したがって、ノディングズはケアする人とシティズンの育成を分けて考えていたのではなく、あくまで他者との結びつきを前提として、ケアする人であるシティズンに求められるスキルとしての批判的思考に注目したと言える。

教育哲学会第55回大会では、ケアの倫理を再び哲学的に論じたネル・ノディングズの『母性的要素』(2010)を、『ケアリング』(1984)に見られる諸概念と比較検討した。結論として『母性的要素』は、「ケアリング」をそれまでの伝統的な倫理学と結びつけて捉え直そうとした意欲作といえる。たとえば両著作では、「ケアすること(caring-for)」と「気にかけること(caring-about)」の区別について、出会わない人にケアはできないが、気にかけることは可能であるとされている。しかし『母性的要素』においては、問題が大きく対処できない場合には、国家という集団の責任(collective responsibility)の概念を認識し、「ケアに操作された正義へのアプローチ」を促す道を提示しているからである。中部教育学会での研究成果を改めてまとめなおし、日本デューイ学会第54号紀要に投稿した。またこの投稿論文を含めた発表原稿を報告書として印刷した。シティズンシップ教育の概要を捉える作業に加え、ケアをめぐるフェミニズム研究の成果が近年続々と現れていることにより、それらを整理する作業が加わったことによる。また、研究対象の中心となるノディングズも近年続々と著作を刊行しており、それらの文献を読解する作業に時間がかかっている。24年度が最終年度であるため、記入しない。例年、教育哲学や教育思想を領域とする学会は910月に開催され、それらの学会での発表を予定していたが、6月下旬に開催される中部教育学会の大会にて個人研究発表を行う。時期を拡散させることで十分な検討の上、発表の内容に盛り込むことが可能と考える。また、遅れているシティズンシップ教育の検討については、特にノディングズが検討してきたシティズンシップ概念やその教育に的を絞った上で、ケアリング教育からシティズンシップ教育への展開の可能性を検討したい。
人工現実感を用いる医療システムの衛星マルチメディアネットワークへの展開

本研究では、各種慢性疾患患者および身体障害者のトータルな人間としての復権を目標とし、仮想実現環境を用いたネットワーク化医療支援システムの開発を目的とした。今年度の研究においては、情報通信ネットワーク上における仮想環境の実装の研究に重点をおき、われわれの提案するハイパーホスピタルを実現するためのネットワーク技術として、衛星回線経由のインターネットプロトコルによるマルチメディア通信システムの使用を検討した。このための予備実験として、様々な形式の仮想空間を構成するデータへのアクセス時間などを実測した。この結果、衛星回線と地上回線の比較では、衛星回線の方が、地上回線よりもはるかに高速に応答し、従って、大量のマルチメディア情報を伝送するハイパーホスピタルの実現という目的から見て衛星回線が優れており、特に、地域分散されている患者家庭に均等の情報を送るのには適していることが見い出された。各地上局に設置した受信システムのパーソナルコンピュータの種類に性能が多少依存したが、その差は殆どなかった。このシステムは、多数の特定の患者に、大量のデータ・情報を配布する必要がある遠隔医療機能に適しており、最近問題になっているインフォームドコンセントの実現などにも有利であることがわかった。
メタンハイドレートの産状と生成・分解条件に関する実験的研究

本研究の初年度は、実験装置の設計と製作、国際深海掘削計画に参加しての深海底堆積物からの天然ガスハイドレートの回収が中心的な研究であり、多くの実験、分析データは、2年度目に得られた。ここでは、2年度目の実績をもとに、成果を報告する。1、深海堆積物中のメタンハイドレートブレークアウタ-リッジでの掘削により、海底下200mから450mの範囲の堆積物にメタンハイドレートが含まれることが分かった。上限は、理論的にはあり得ない筈であった。上限の存在は、堆積物の物性・鉱物組成の不連続によるのではないかとの予測の元に300個のサンプルについて、全岩分析を行い、また、物性データのコンパイルを行い、200m付近に鉱物組成、堆積相の急変点があることが分かった。ハイドレートが生成する際、ハイドレート中に取り込まれる水と回りの間隙水との間で同位体分別が起こるが、その大きさは分かっていなかった。今回、掘削で得られたサンプルを分析し、間隙水のそれと比較することにより、同位体分別は34%である事が明らかになった。2、二酸化炭素ハイドレートの合成二酸化炭素ハイドレートの合成を様々なpH値を持つバッファー溶液中で行った。この結果、pHはハイドレートの生成・分解の温度・圧力条件に殆ど影響しないことがはっきりした。温度・圧力条件は、溶液の濃度に大きく支配されていた。溶液濃度が濃くなると、ハイドレート合成における誘導時間(インダクション・タイム)も大きくなる事も分かった。1、ガスハイドレート合成実験装置の作製(1)ガスハイドレートの生成・分解の温度、圧力条件、溶液組成、ガス組成の影響を明らかにするため、ガスハイドレート合成実験装置を作製した。これは、海底1000メートルの条件を再現し、温度精度は0.1°Cを満足する事が確かめられた。純水と二酸化炭素による予備的な実験により、従来から知られている温度・圧力で二酸化炭素ハイドレートが合成されることを確かめた。(2)深海潜水艇「しんかい2000」を用いて、実際の深海底でガスハイドレートを作る実験のため、特別の実験装置を作製した。これは、メタンガスボンベとパイレックス製の反応容器、遠隔操作の出来るバルブからなり、水深1000メートル付近の海水中でメタンハイドレートが生成される様子を観察しようというものである。実験そのものは「しんかい2000」の電気系統トラブルのため次年度に延期となった。2、深海掘削計画(ODP)第164節(Leg164)掘削(1)ブレークリッジで行われた標記掘削調査に参加し、多数の試料をデータを得た。回収された試料中の間隔水の分析から、ガスハイドレートが海底からの深度約200450メートルに分布すること、存在量は、全堆積物の数%であることが分かった。さらに、海底疑似反射面(BSR)の発達には、ガスハイドレートとフリーガスの両方の存在が必要であることも分かった。(2)天然ガスハイドレート試料を回収し、実験室に持ち帰った。試料はヘリウムガスで100気圧に加圧され、-40°Cに冷却され、保存されている。今後、ガス組成、水組成、ハイドレート結晶の構造解析を行う計画である。1、深海堆積物中のメタンハイドレートの産状(1)メタンハイドレートの分布規制要因について:国際深海掘削計画により、ブレークアウタ-リッジの海底下200mから450mの範囲の堆積物にメタンハイドレートが含まれることが分かった。(2)メタンハイドレートの酸素同位体

組成:ハイドレートが生成する際、ハイドレート中に取り込まれる水と回りの間隙水との間で同位体分別が起こるが、その大きさは分かっていなかった。今回、掘削で得られたサンプルを分析し、間隙水のそれと比較することにより、同位体分別は34‰である事が明らかになった。2、二酸化炭素ハイドレートの合成メタンハイドレートの合成実験を行うための予備実験を兼ねて、二酸化炭素ハイドレートの合成を様々なpH値を持つバッファー溶液中で行った。この結果、pHはハイドレートの生成・分解の温度・圧力条件に殆ど影響しないことがはっきりした。温度・圧力条件は、溶液の濃度に大きく支配されていた。溶液濃度が濃くなると、ハイドレート合成における誘導時間(インダクション・タイム)も大きくなる事が分かった。今年度、新たに石英ガラス成の小型容器からなる実験装置を組立て試験運転中である。この装置も併用して、今年度中には天然の条件におけるメタンハイドレートの合成をシミュレート出来る見込みである。
レーザー誘起蛍光を指標とする植物健康診断・計測法の開発

最終目標を「レーザー誘起蛍光法による植物健康診断法の確立」に置き、手法論検討・計測システムの開発・診断アルゴリズムの開発を行った。植物生葉にUVレーザーを照射して得られる蛍光を指標とした。蛍光ライダーを開発し、数10m離れたケヤキ・サクラの生葉からの遠隔蛍光スペクトル計測を実施した。成長変化、病害発生、HPLC分析結果等と蛍光スペクトルの比較を行った結果、本手法が植物健康診断に有用であることが示された。最終目標を「レーザー誘起蛍光法による植物健康診断法の確立」に置き、申請期間内では、(1)レーザー照射により誘起された植物生体内有機分子からの蛍光の検出による、(2)植物生理に関する動的な反応情報の取得と理解、の課題を設定している。平成17年度は、(1)に関しての「レーザー誘起蛍光計測システムの改良と製作」を行った。1)植物蛍光スペクトルの基礎資料の作成355nmレーザーを誘起光源とした蛍光計測システムを用いて、各種植物生体内誘起色素の蛍光スペクトルを測定した。クロロフィルa・b、βカロテン、糖類、ポリフェノール類、ビタミン類からの蛍光を確認した。有機酸、キサントフィル類からは明確な蛍光は得られなかった。2)スペクトルと画像を融合した蛍光計測システムの改良・製作2-1)蛍光スペクトルの形状の遠隔計測システム:1)の結果を踏まえて、自然界に生息する植物の蛍光スペクトル形状を遠隔測定が可能な計測システムを構築した。QスイッチNd:YAGレーザー(355nm、3.2mJ/pulse、6ns、10Hz)を誘起光源、直径25cmの天体観測用望遠鏡を蛍光集光系、1)のシステムを検出系とするシステムを製作した。約40m離れた場所に自生するポプラの葉からの蛍光スペクトル計測を行った。685nmと740nmにピークを有する赤・近赤外蛍光と、460nmと530nmにピークを持つ青・緑蛍光を含むスペクトルが得られた。1)との比較により、前者は葉内クロロフィルaからの蛍光、後者はカロテノイド系有機分子からの蛍光と推察された。2-2)多波長蛍光画像の同時計測システム:上記に含まれる多波長蛍光を画像として同時に取得できるシステムを開発する。反射面を4分割にして、4画面が独立して同時に一つのCCD素子に結像する光学系を製作した。光軸微調整機構と蛍光波長選択用フィルター取り付け機構の作成を急いでいる。4画像の同時取得には成功している。研究の最終目標を「レーザー誘起蛍光法による植物健康診断法の確立」に置き、平成18年度は前年度に製作を完了した各種装置を用いて「樹木生葉の蛍光および成分に関する基礎データの蓄積」を行った。1)樹木生用の蛍光スペクトル検出・データ蓄積:蛍光ライダーを用いて、ケヤキおよびサクラの生葉を対象として、生育過程とレーザー誘起蛍光スペクトルの変化を計測した。樹木は蛍光ライダーから約20mの距離に自然生育している。ケヤキ生葉については、蛍光スペクトル成分のうち740nmにピークを持つ蛍光成分の強度が激しく変化した。685nm成分と青・緑成分は、成長とともに単純な増加を示すだけであった。サクラの紅葉時期には740nm蛍光成分はほぼ0となり、ケヤキの成長時期とは逆の動きを示すことが分かった。2)多波長蛍光成分同時画像化実験:4波長同時画像化システムを用いて、トマト生葉の水ストレスによる蛍光変化の画像を計測した。水不足の影響を受け葉に萎えの症状が現われる2-3日前に、蛍光の460nm成分に蛍光強度の上昇が見られた。萎えの状況が進み葉が丸まっていく過程では、460nm成分がさらに強くなった。740nm成分は逆の動きを示したが、葉の中心部分の強度は大きな値を維持したままであった。3)蛍光起源物質の同定・定量化実験:1)の試料を計測終了後に採取し、HPLCで成分同定と定量化を行った。クロロフィル、べ一タカロチン、キサントフィルを分析した。初期解析結果からは、740nm蛍光成分はクロロフィル、460nm蛍光成分はべ一タカロチンがそれぞれ担っているようである。植物蛍光スペクトルの成長過程による変化に関しての基礎データが得られ、レーザー誘起蛍光が植物健康診断のための指標となることを実証できた。次年度はより多くの事例について計測を行い、データの蓄積すすめていく。平成19年度の課題を「植物生育診断アルゴリズム確立のための生理情報抽出試験」とし、基本的には昨年度までに完成したシステムでの動作実証試験の成功を受けて、さらなるデータ蓄積を行った。1)蛍光ライダーによる自然植生からの蛍光ズペクトル遠隔検出実験継続(斉藤・川原)10-50m離れた場所に自然生育する樹木(ケヤキ、サクラ、プラタナス)を対象として、生育過程(幼葉、若葉、成熟葉、紅葉、枯葉)と蛍光スペクトル変化の年間計測を行った。そのスペクトルを波長毎に分離解析し3)との比較を行った。生体内有機分子の種類と濃度との関連を調べた。

2)植物生葉の4波長蛍光実験継続による生育情報と蛍光関連データ蓄積(川原・斉藤)標準植物としてトマト葉を用いて、生育ストレス実験(水ストレス)による蛍光スペクトル変化の画像計測を行った。他の生育条件(気温、水分、光量、日射時間)は、植物生育器内で制御した。460nm、530nm、685nm、740nmの4蛍光波長で同時画像計測を行った。目視ストレス確認の前日に各波長での蛍光強度に変化が見られた。生育ストレスの早期検出の可能性を得た。3)HPLCによる植物蛍光起源物質の同定・定量化実験継続(井上)レーザー誘起蛍光で得られるスペクトルの起源物質を推定するために、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)による、実験1)のサンプル葉の生体内有機分子(クロロフィル、カロテノイド、キサントフィル)の同定と定量化を行った。その結果、クロロフィル濃度が蛍光スペクトル強度比(740nm強度/685nm強度)の指数関数として表現できることが示された。クロロフィルは光合成機能に関する主分子であり、本結果は、遠隔的かつ非破壊的な植物生理機能診断に向けての大きな成果である。平成20年度の期間内課題を「植物蛍光データに植物生育診断アルゴリズムを組み込んだ植物生育診断技術に確立に向けた総合研究」とした。以下の3点を重点的検討項目とした。1蛍光ライダーによる自然植生からの蛍光スペクトルの遠隔検出実験前年度までに完成をみた蛍光ライダーシステムを用いて、10-50m離れた場所に自生するケヤキ、サクラ等の樹生葉からの蛍光スペクトルの、非破壊・遠隔的・実時間計測に成功した。450nm、685nm、740nmを中心とするスペクトルを得た。2HPLCによる植物蛍光起源物質の同定・定量実験蛍光スペクトル計測後に生葉を採取しHPLCによりクロロフィルの分析を行った(分析会社依頼)。当初カロテノイド、キサントフィルについても分析を計画していたが、大量のサンプルが必要なこと、標準分析の範囲を超えることから断念した。クロロフィル濃度と蛍光スペクトル(685nm、740nm)強度に良い相関が見られた。3植物生育診断アルゴリズムの適応、病害発生予測、総括蛍光スペクトル450nmは光合成二次代謝物質および老化・枯死関連情報を、685nmと740nmはクロロフィル形成・破壊過程関連情報を担うことがわかった。病害発生時には、蛍光スペクトルが変化するため、標準(健康)スペクトルの形状との比較により判断可能である。種類毎に各値(相対値)の月変化・季節変化を追跡することで、植物を採取することなしに遠隔的に実時間で植物の健康診断が可能なことを示した。
他者とのやりとりによって生起した感情は知の協同構成過程に如何に影響を及ぼすか

“他者とのやりとりによる,子どもの知識獲得過程"を明らかにすることを目的として,子どもがやりとりする相手(仲の良い友達,普通の友達,大人)の異なりによって,そのやりとりから得られる知識獲得の程度が如何に異なるのかを検討した。その結果,仲の良さが普通程度のペアに参加した子どもが最も知識獲得していた。このことは,やりとりを通して知識を獲得していくためには,やりとりに対する思考上の積極性が必要となることを示している。本研究の目的は、やりとりを通して知識獲得が促されていく過程における他者の存在の意味をやりとりの有り様を詳細に分析していくことで、明確にしていくことであった。この目的に従い、保育園児(4歳児)を実験参加者として、とても仲の良い園児同士のペア、普通の仲の良さの園児同士のペアというように、やりとりする相手との関係性を異ならせたペアを作り、そのペアでやりとりを行わせ、その後、ペアでやりとりした際に用いた課題と同じ課題を単独で行わせた。その結果、予想とは異なり、普通の仲の良さのペアの方がやりとりした結果による知識獲得の程度が高かった。これは、仲が良すぎると、相手にとって適切なレベルを超えた援助を行ってしまったり、仲が良いがために当該のやりとりに集中できなくなってしまうように、親密性の異なりによるやりとりの異なりが影響していると考えられる。このことは、4歳児といった他者視点取得能力等の力を獲得しつつある者においてのみみられる現象なのか否かは今後の詳細な調査を行っていかないと明確にならないが、これまで行われた他の研究とは異なり、仲の良さがそのまま知識獲得に結び付くわけではないということを示した点におていは、本研究は意義があったといえよう。また、この研究の結果から、学校等でやりとりを行わせ、理解を深めていくといったことが良く行われているが、そのやりとりをより効果的にするためのグループの組み方等に対する一助も与えられることになった。「他者とのやりとりによって生起した感情は知の協同構成過程に如何に影響を及ぼすか」という課題名に即した研究を行うため、平成24年度は、幼児同士でやりとりを行わせ、そのやりとりが個の知識獲得に如何に影響を及ぼすのかといったことを検討した。その際、親密性の高い者同士、低い者同士といったように、幼児をペア分けし、そのペア間でやりとりさせるとともに、大人ともやりとりをし、比較を行った。その結果、お互いの親密性が高すぎると、当該のやりとり以外のことに注意がそがれてしまうため、大人とのやりとりした場合よりも知識獲得が推し進められないということが明らかとなった。また、親密性が低い場合(低いといっても、高い場合と相対的にという意味であり、仲が悪いというわけではない)には、当該のやりとりに集中でき、大人とやりとりした場合以上に知識獲得が推し進められるということが明らかとなった。つまり、大人とのやりとりとは、この場合、実験者であり、幼児にとっては新規な人物であるため、子のやりとりに対する積極性を引き出せないが、ある程度の仲の良さがある相手の場合には、一緒にやりとりを楽しめるように、課題に積極的に取り組めるため、知識獲得が推し進められるということを意味する。こういったことから、今後は、保育園や学校場面において、やりとりをさせる場合に、知識獲得を推し進めていくためには、どのようなペアを組めば良いのかが明らかになったと言える。「他者とのやりとりによって生起した感情は知の協同構成過程に如何に影響を及ぼすか」という課題名に即した研究を1つ行い、相手とのやりとりに対して過大なポジティブ感情を生起させた場合には、当該のやりとりに積極的に取り組めなくなるので、あまり知識獲得を推し進められないということを明らかにできたため。今回は、ポジティブ感情の側面に注目していたが、ネガティブ感情の側面にも注目して研究を行っていきたい。平成24年度に行った研究を論文等に投稿したり、国内・海外を含め、広く発表していこうと考えている。また、新たな実験を行うための機材を購入したりする費用であったり、データを入力するための補助をお願いするのに使用していこうと考えている。
漢方医薬学と複雑系数理科学の挑戦　～未病の検出から始まる新たな医療戦略の構築へ～

昨年度までに、以下2つのメタボリックシンドロームマウスに関して、2種類の情報・数理学的な解析方法で「未病」状態を捉える試みを行った。1.メタボリックシンドローム自然発症マウスに対して、DNB解析を行うことで、「未病」状態のタイミングが5週齢で確認された。さらに、このDNB遺伝子は、約147個で構成されていることが明らかになった。今年度、この147個の遺伝子の関連性をGOおよびKEGGパスウェイにより解析した。その結果、GO解析では、炎症反応、免疫反応、細胞接着、ERK1/2カスケード、遊走の関与が、およびKEGGパスウェイ解析では、サイトカイン作用、神経活性化ライガンド作用、ケモカインシグナル、ファゴソーム、補体ー血液凝固系の関与が示唆された。さらに、漢方薬である防風通聖散がこのDNB遺伝子のゆらぎを低下させることも明らかとなった。2.高脂肪食摂餌によるメタボリックシンドローム発症マウスに対して、超早期の発現変動遺伝子解析を行うことで、「未病」状態のタイミングが3日目で確認された。さらに、脂肪組織において酵素Xの発現が上昇していることが明らかになった。今年度、高脂肪食摂餌によるメタボリックシンドローム発症マウスに対して、酵素Xの阻害剤を投与したところ、顕著な抗肥満効果が確認できた。本年度の研究において、メタボリックシンドローム自然発症マウスにおいて、「未病」状態を表現するDNB遺伝子群の役割を明らかにすることができた。また、防風通聖散の作用機序として、DNB遺伝子のゆらぎの低下が示唆された。さらに、高脂肪食摂餌後の超早期の段階において、「未病」状態を規定する遺伝子Xの阻害剤は、新たな抗肥満治療薬になり得ることが示唆された。これらの結果より、本研究は順調に開始できたと考えられる。「未病」規定因子の生物学的な役割の解明:細胞実験および遺伝子改変マウスを用いて、「未病」規定因子の生物学的な役割を調べる。当初計画では、阻害剤を受託合成で行う予定であったが、自身の大学で合成できたため。
腫瘍特異的T細胞レセプター遺伝子導入による革新的造血幹細胞移植療法

革新的造血幹細胞移植療法の開発の目的で、新たな造血器腫瘍関連抗原の同定と腫瘍特異的細胞傷害性T細胞(CTL)由来T細胞レセプター(TCR)遺伝子導入による免疫遺伝子治療の開発をおこなった。その結果、新たな白血病関連抗原として、CML66とAurora-Aを同定した。また、がん特異的CTL由来TCR遺伝子導入によって、HLA拘束性のがん特異性を獲得することが確認された。さらに、がん特異的TCR遺伝子導入造血幹細胞が、マウス体内でがん特異的成熟T細胞に分化増殖できることを確認しえたことから、今後、GVHDに頼らない新たな自己造血幹細胞移植療法の開発が可能であることが示された。がん特異的TCR遺伝子導入T細胞によるadoptive cellular immunotherapyを実施するのには、頻回に遺伝子導入T細抱を調整することが必要となり、多大の労力を有する。本研究ではこの問題を克服する目的で、自己造血幹細胞にTCRを遺伝子導入し、体内に戻すことを計画した。このことによって、体内で持続的に腫瘍特異的CTLを誘導し、がん細胞を選択的に拒絶しようとする全く新しい概念に基づく治療法の開発を確立することが最終目標である。本研究計画を遂行し、本年度は下記の研究成果が得られた。1)がん特異的(WT1特異的)HLA-A^*2402拘束性ヒトT細胞クローンを樹立し、TCR-αおよびTCR-β遺伝子を単離した。さらに、これらのTCR遺伝子をレンチウイルスベクターに組み込み、WT1特異的TCR発現ベクターを構築した。2)WT1特異的TCR遺伝子を、末稍血CD4およびCD8陽性リンパ球に遺伝子導入したところ、ともにHLA-A^*2402拘束性WT1ペプチド特異性が獲得された。3)WT1特異的TCR遺伝子導入CD4陽性T細胞は白血病細胞に対し、HLA-A^*2402拘束性にTh1サイトカインを産生した。また、CD8陽性T細胞は白血病細胞に対し、HLA-A^*2402拘束性に細胞傷害活性を示した。4)臍帯血CD34陽性造血幹細胞に、TCR遺伝子を導入したところ、約10%の細胞に導入できた。現在、TCR遺伝子導入CD34陽性造血幹細胞を新たな免疫不全マウスであるNOD/SCID/IL2receptor γchain^<null>マウスに移植し、ヒト免疫系を再構築することによって、マウス体内で、WT1特異的ヒトT細胞の分化・増殖を図っている。さらに、このマウスにおけるヒト白血病の拒絶効果を評価する予定である。がん特異的CTL養子免疫療法における最大の課題は、high affinityのT細胞レセプター(TCR)を発現しているCTLを大量に誘導することである。我々は、すでに樹立したWT1特異的CTLクローンTAK-1(Ohminami, Yasukawa, et al. Blood2000)からTCR遺伝子を単離し、その発現ベクターを構築した。さらに、末梢血リンパ球ならびに造血幹細胞に遺伝子導入し、その機能を解析した。WT1特異的HLA-A24拘束性CTLクローンTAK-1からTCR遺伝子をクローニングし、レンチウイルス発現ベクターおよびレトロウイルスベクターを作製した。健常人末梢血リンパ球に遺伝子導入し、WT1特異的TCRの発現を、テトラマーを用いて解析した。また、TCR遺伝子導入細胞のペプチド添加細胞ならびに各種白血病細胞に対する細胞傷害性を検討した。さらに、臍帯血CD34陽性造血幹細胞に遺伝子導入した後、新たな免疫不全マウスであるNOD/SCID/commonγ^<rull>マウスに移植した。移植が約3ヶ月後に、脾細胞および骨髄細胞に含まれるWT1特異的TCR発現ヒトT細胞をテトラマーを用いて検出するとともに、ペプチド刺激によるIFN-γ産生を検討した。健常人末梢血CD4およびCD8陽性T細胞に遺伝子導入したところ、効率よくTAK-1由来TCRの発現が確認された。TCR遺伝子導入CD8陽性T細胞はTAK-1同様に、HLA-A24拘束性に白血病細胞に対して細胞傷害性を示したが、正常細胞には全く影響を与えなかった。他方、WT1特異的TCR遺伝子導入ヒト造血幹細胞移植免疫不全マウスからWT1特異的TCRを発現するヒトT細胞が分化、増殖することが確認された。これらのT細胞は、WT1ペプチド特異的にIFN-γを産生したことから、機能的にもWT1特異性を有していることが確認された。
がん患者に対する血管新生阻害薬による心毒性の評価および分子機構の解明

本研究の目的は、がん症例に投与される分子標的薬による心毒性について、その特徴や分子機構を解明することである。分子標的薬の新規導入患者についてのデータベースを作成し、心毒性に関するバイオマーカー、画像診断、さらに予後との関連など臨床的特徴について検討した。我々の研究で、血管新生阻害薬ベバシズマブ投与により、高血圧・蛋白尿が高頻度で認められることが明らかになった。またベバシズマブ投与前後の内皮細胞増殖因子の変動を解析したところ、血清VEGF濃度は増加したが、HGF、FGF-23は変化しなかった。これらの変動については、心毒性発症の早期指標、分子機序を解明する上でさらなる検討が必要である。研究代表者らは、がん症例に対して投与される血管新生阻害薬により生じる心血管系副作用(心毒性)について、血管新生阻害薬導入患者のデータベースを作成し、心毒性の発症頻度やその特徴、がんの予後との相関など臨床的特徴について検討を行っている。平成26年度は、血管新生阻害薬の1つであるベバシズマブ(Bev)に焦点をあて、心毒性である高血圧、蛋白尿の発現について後方的検討を行った。2009年から2011年12月にBev投与が開始され2013年3月まで観察を行った197名(平均年齢63±11歳:大腸癌116名、肺癌68名、乳癌13名)を対象に評価した。Bevは1患者あたり平均17.9±15.8回、総量8484±7653mgが投与され、高血圧は76名(38.6%)、蛋白尿は82例(41.6%)に認められた。高血圧の発症時期は、46例がBev投与後3ヶ月以内であり、そのうち14例は1週間以内に血圧上昇が認められた。また3ヶ月以降の発症も30例で認められた。蛋白尿はBev投与期間に従って陽性者が増加した。血圧上昇例ではBevの平均投与回数20.0±15.1回、総量10491±8768mgと非上昇例に比べて有意にBev投与期間、総量が上回り、血圧上昇群で抗腫瘍効果が高い可能性が示唆された。平成27年度は上記結果を踏まえ、Bev関連高血圧・蛋白尿の発症機序について、患者血清を解析し、血管内皮細胞の増殖・成熟に関わる血管新生因子の変動を評価し、心毒性の分子機構を明らかにすることが目標である。平成26年度は、血管新生阻害薬の1つであるベバシズマブ(Bev)に焦点をあて、心毒性である高血圧、蛋白尿の発現について後方視的検討を行った。2009年から2011年12月にBev投与が開始され、2013年3月まで観察を行った197例(平均年齢63±11歳:大腸がん116名、肺がん68名、乳がん13名)を対象に評価した。Bevは1患者あたり平均17.9±15.8回、総量8484±7653mgが投与され、高血圧は76例(38.6%)、蛋白尿は82例(41.6%)に認められた。高血圧の発症時期は、46例がBev投与後3ヶ月以内であり、そのうち14例は1週間以内に認められた。平成27年度以降は上記結果を踏まえ、Bev関連高血圧、蛋白尿の発症機序について、患者血清を解析し、血管内皮細胞の増殖・成熟に関わる血管新生因子の変動を評価し、心毒性の分子機構を明らかにすることと、血管新生阻害薬導入患者のデータベースを基に、心毒性の発症頻度やその特徴、がんの予後との相関など臨床的特徴について検討を行う。血管新生阻害薬による心毒性は、予後に影響を与える重要な要素であるが、その詳細はこれまでほとんど検討されていない。がんの種類や併用する抗がん剤などにより、心毒性の発症は多岐にわたることが知られており、血管新生阻害薬投与患者についてデータベースによる管理体制を構築している。本研究の目的は、がん症例に対して投与される血管新生阻害薬により生じる心血管系副作用(心毒性)について、その早期指標と分子機構を解明することである。研究代表者らは、2009年から2011年に血管新生阻害薬ベバシズマブ(Bev)を投与されたがん患者197名(平均年齢63±11歳、大腸がん116名、肺がん68名、乳がん13名)における心毒性(高血圧、蛋白尿)の発現について後方視的観察を行い、高血圧を76名(38.6%)、蛋白尿を82名(41.6%)に認め、高血圧を発症した症例のうち46名はBev投与3ヶ月以内、さらに1週間以内に血圧上昇が14名に認められることを明らかにした。血圧上昇例では、Bevの平均投与回数20.0±15.1回、総量10,491±8,768mgと血圧非上昇例に比べて、Bev投与期間、投与総量が有意に上回っていた。