hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ランダム荷重下における溶接継手の疲労強度設計に関する研究

当初の研究計画に従い、船側縦通肋骨と横強度部材との取り合い部をモデル化した構造モデル試験片を用いて定振幅並びに嵐モデルブロック荷重条件下における疲労試験を実施した。また試験結果を基に作成した以下の3種類の疲労強度評価法で実動荷重を模擬した疲労試験結果を解析することにより、個々の疲労強度評価法の信頼性(寿命評価精度)を定量的に比較検討した。“変動荷重疲労試験による疲労強度評価法"“破壊力学による疲労強度評価法"特に、上記“破壊力学による疲労強度評価法"においては、多数の試験結果の解析により得られた知見を基に、溶接止端部より発生するき裂の伝播挙動を再現する、き裂伝播モデルを構築することにより、破壊力学に基づく妥当なモデルを設定すれば、従来の疲労強度評価法よりも精度のよい強度評価を行えることを示すとともに、このような疲労強度評価を構造物に対し適用する場合の考え型を示した。また、破壊力学による疲労強度評価を行う上での今後の課題を考察した結果、特に荷重系列が、き裂伝播の乱れに与える影響を定量的に把握する必要性を感じたため、新たに高精度コンプライアンス測定装置を用いて疲労き裂開閉口挙動の詳細観察を目的とした追加実験を行った。その結果、2、3の有用な知見を得ることができた。実構造部材のより現実的な疲労強度評価法を目指し、溶接構造物の溶接止端より発生するき裂の進展を、破壊力学的アプローチにより評価する可能性をさぐる事を目的に、本年度は、実験システムの構築並びに予備実験を中心に研究を実施した。実験システムについては、現有の10 Ton Servo Control疲労試験機及びPCを用いて、ランダム波形発生プログラム並びに各種実験データの計測プログラム等ソフトウェアを作成する事により、高精度ランダム荷重試験システムを構築した。実験は、船側縦通肋骨と横強度部材との取り合い部をモデル化した試験片を用い、船舶がその稼働中に受ける実働荷重を模擬した嵐モデルブロック荷重を用いる事により、より実構造部材に近い状況下での疲労試験を実施した。結果、溶接止端より発生するき裂の伝播挙動について有用なデータを得る事が出来た。同時に過去の文献,データの収集,整理を行い、現状の疲労強度評価法あるいは、新しく提案されている評価法の精度の確認,及び問題点を検討する為の基礎資料とし、来年度以降の実験を行う上での参考とした。以上より、変動荷重を受ける構造部材より発生するき裂の伝播挙動には、荷重系列の違いが予想以上の大きな影響を及ぼしている事が判明し、同時に現状の線形累積被害則にその基礎をおく疲労強度評価では、荷重負荷順序の違いを全く考慮に入れる事が出来ないため、荷重系列いかんによっては定量的強度評価がかなり困難である事がわかり、今後破壊力学的解析を行っていく上での貴重な見解を得る事が出来た。実構造部材のより現実的な疲労強度評価法を目指し、従来の提案による疲労強度評価法の精度の検証並びに破壊力学的解析手法の実用化を目的に、本年度は構造モデル試験片における疑似ランダム荷重条件下での疲労試験を中心に研究を実施した。実験は、現有の10 Ton Servo Contorol疲労試験機及びPCを用い昨年度構築したランダム荷重疲労試験システムを使い、試験片に船側縦通肋骨と横強度部材との取り合い部をモデル化した中型の構造モデル試験片を用い、疑似ランダム荷重として船舶が航行中に受ける波浪荷重を模擬した嵐モデルブロック荷重を用いる事により、より現実に近い条件下での疲労き裂進展の詳細観察を行った。同時に過去の文献、データの収集、整理を行い、現状の疲労強度評価法並びに新しく提案されている評価法で実験データの解析を行い、精度の確認並びに問題点を検討した。以上の実験及び解析の結果、変動荷重を受ける部材より発生するき裂の伝播挙動には荷重系列の違いが予想以上の大きな影響を及ぼしている事が判明し、同時に現状の線形累積被害則に基礎をおく疲労強度評価法では荷重負荷順序の違いを全く考慮に入れる事が出来ない為、荷重系列いかんによっては定量的評価がかなり困難である事がわかり、今後破壊力学的解析を行っていく上での参考とした。

又2年間にわたる実験及び解析の結果、寿命推定精度の向上には変動荷重下における有効荷重部分の推移を定量的に把握する必要性を感じた為、平成7年度に疲労き裂の開閉口挙動の観察を目的に疲労き裂先端の歪み変化を高精度に測定する追加実験を計画し、本年度は10Ton Servo Contorol疲労試験機及び高精度コンプライアンス測定装置を用いて調整を兼ねた予備実験を行い、来年度の追加実験に備えた。当初の研究計画に従い、船側縦通肋骨と横強度部材との取り合い部をモデル化した構造モデル試験片を用いて定振幅並びに嵐モデルブロック荷重条件下における疲労試験を実施した。また試験結果を基に作成した以下の3種類の疲労強度評価法で実働荷重を模擬した疲労試験結果を解析することにより、個々の疲労強度評価法の信頼性(寿命評価精度)を定量的に比較検討した。“変動荷重疲労試験による疲労強度評価法"“破壊力学による疲労強度評価法"特に、上記“破壊力学による疲労強度評価法"においては、多数の試験結果の解析より得られた知見を基に、溶接止端部より発生するき裂の伝播挙動を再現する、き裂伝播モデルを構築することにより、破壊力学に基づく妥当なモデルを設定すれば、従来の疲労強度評価法よりも精度のよい強度評価を行えることを示すとともに、このような疲労強度評価を構造物に対し適用する場合の考え方を示した。また、破壊力学による疲労強度評価を行う上での今後の課題を考察した結果、特に荷重系列が、き裂伝播の乱れに与える影響を定量的に把握する必要性を感じたため、新たに高精度コンプライアンス測定装置を用いて疲労き裂開閉口挙動の詳細観察を目的とした追加実験を行った。その結果、2、3の有用な知見を得る事ができた。
人工呼吸器管理患者における高感度濁度計の口腔清潔度評価としての有用性の検討

人工呼吸器関連肺炎(VAP)は、死亡率2476%といわれ、その起炎菌の多くが口腔内細菌由来であることから、口腔ケアによる予防が期待されている。口腔ケアを行う際の口腔内洗浄液の濁り(濁度)を濁度計で測定することにより、簡易的に口腔の潜在的な感染症のリスクを検査および評価できるかを検討した。対象症例数は12例と少ないものの、12例中口腔衛生状態が最も悪く、口腔内洗浄液の最も濁度が高い1症例においてVAP発症を認め、入院・挿管1日目に16S rRNA遺伝子シーケンスによる細菌叢解析にて検出された口腔内洗浄液内の細菌は入院28日目の血液培養検査で検出されたものと一致した。人工呼吸器関連肺炎(ventilator-associated pneumonia:VAP)の起炎菌の多くが口腔内細菌由来であり、その予防のための口腔ケアの重要性が見直されている。宮崎大学医学部附属病院救急科に緊急入院し気管挿管による人工呼吸管理が行われた患者に対し、口腔ケアを行う際の口腔内洗浄液の濁り(濁度)を濁度計を使用して測定することにより、口腔からの潜在的な感染症のリスクを簡易的に検査および評価できるシステムを構築することを目的として研究を進めている。平成27年度は宮崎大学医学部の医の倫理委員会の承認を受けた。宮崎大学医学部附属病院救急科にて本研究は実施するため、同科担当医師らおよび看護師らにむけて研究目的および調査内容を説明し、協力体制も依頼し実施可能な状態となっている。備品としては、高感度濁度計を購入した。実施内容は、口腔ケアを行う際に生じる口腔内洗浄液の高感度濁度計による濁度測定と、滅菌スワブによる口腔細菌検査にて培養による細菌の同定(種類)、revised oral assessment guide(ROAG)を用いた口腔衛生状態およびVAP発症について調べる予定である。また、当初はreal time PCRによる細菌数の計測の予定であったが、菌種を縛らずにすべての細菌の種類と真菌の数をより詳細に調査するほうが良いと考えたため、次世代シーケンサーによる16Sシーケンシングとそれに基づく菌叢解析まで行うことに変更し準備を進めた。現在、実施可能な状態となっている。なお、入院中のVAP発症の有無は医学的根拠に基づき救急科医師の診断により判定することとしている。昨年、宮崎大学医学部の医の倫理委員会の承認を得るにあたって、5か月を要した。また、研究者のうち、倫理講習会の期限切れに伴う再度の講習会を受講の機会が必要となったことや、倫理委員会の新規承認が必要な研究者もいたため、研究開始が遅れた。他、年度が変わり、臨床医の不足と臨床研究者の人員的な不足により、当初は研究体制が整わず、研究開始が遅れた原因となった。28年度は、口腔ケアを行う際に生じる口腔内洗浄液の高感度濁度計による濁度測定と、滅菌スワブによる口腔細菌検査にて培養による細菌の同定(種類)、revised oral assessment guide(ROAG)を用いた口腔衛生状態およびVAP発症について調査を行った。また、当初はreal time PCRによる細菌数の計測の予定であったが、菌種を縛らずにすべての細菌の種類と真菌の数をより詳細に調査するほうが良いと考えたため、次世代シーケンサーによる16Sシーケンシングとそれに基づく菌叢解析まで行うことに変更し、現在、実施可能な状態となっている。昨年度よりもさらに臨床医の不足と臨床研究者の人員的な不足により、当初は研究体制が整わず、研究開始が遅れた原因となった。気管挿管による人工呼吸管理の合併症の一つである人工呼吸器関連肺炎(VAP)は、死亡率2476%といわれ、VAP予防は呼吸管理を行う上で重要な問題となっている。VAPの起炎菌の多くが口腔内細菌由来であることから、口腔ケアによる予防が期待されている。しかし、救命救急センターや集中治療室での日常の口腔ケアは看護師により行われているため、誰もが口腔内を複雑な観察技術で客観的に評価することは困難である。そこで、口腔ケアを行う際の口腔内洗浄液の濁り(濁度)を濁度計を使用して測定することにより、口腔からの潜在的な感染症のリスクを簡易的に検査および評価できるかを検討した。対象症例数は12例と少ないものの、12例中口腔内評価にてROAGが最も高値であり、また口腔内洗浄液の最も濁度が高い(濁りの強い)1症例においてVAP発症を認めた。また、VAP発症を認めた症例は、入院後28日目に血液培養検査でペニシリン耐性であるCorynebacterium striatumを検出されたが、このCorynebacterium striatumは入院・挿管後1日目に口腔内洗浄液より16S rRNA遺伝子シーケンスによる細菌叢解析にて検出された細菌と一致した。

本症例のように飛び抜けて口腔内洗浄液の濁度が高い症例においてはVAP発症に注意が必要と考えられるが、症例数が少なく口腔内洗浄液の濁度からVAP発症のリスクが判断できるまで構築することができなかったため、さらなる症例を増やして検討することが必要と考える。VAPの起炎菌の多くが口腔内細菌由来であることから、VAP予防の新たな戦略として、包括的な呼吸管理のために多種職が連携することが求められており、今後の人工呼吸器管理患者への積極的な口腔ケアの介入を進めていくことが必要と考える。人工呼吸器関連肺炎(VAP)は、死亡率2476%といわれ、その起炎菌の多くが口腔内細菌由来であることから、口腔ケアによる予防が期待されている。口腔ケアを行う際の口腔内洗浄液の濁り(濁度)を濁度計で測定することにより、簡易的に口腔の潜在的な感染症のリスクを検査および評価できるかを検討した。対象症例数は12例と少ないものの、12例中口腔衛生状態が最も悪く、口腔内洗浄液の最も濁度が高い1症例においてVAP発症を認め、入院・挿管1日目に16S rRNA遺伝子シーケンスによる細菌叢解析にて検出された口腔内洗浄液内の細菌は入院28日目の血液培養検査で検出されたものと一致した。引き続き、濁度、細菌検査(種類、量)、口腔衛生状態の調査を続け、本年度は高感度濁度計による口腔洗浄液の濁度の口腔内清潔度評価指標としての有用性、VAP発症率との関連性の検討を行う(口腔細菌の種類、量との関連性、口腔衛生状態評価との関連性、VAP発症率との関連性についてデータ分析)。疫学・予防医学研究調査が遅れており、データ収集を実施し始めたばかりであり、データ解析の準備ができていないため。研究調査が遅れており、データ収集およびデータ解析が思うように進んでいないため。データ収集を続けるが、PCR解析を今後行っていく予定である。データ管理するために必要な機器、備品を購入使用する予定である。研究結果を学会発表、論文にて成果報告を行う予定である。データ収集を続けるが、次世代シーケンサーによる16Sシーケンシングとそれに基づく菌叢解析までを今後行っていく予定である。
分子鋳型を利用したコレステロールの非侵襲的計測法の開発

平成15年度コレステロール分子の鋳型を持つアルカンチオル自己組織化膜の作製と認識能の評価金電極をコレステロールと直鎖アルキルチオール(CnH2n+1SH)を含むエタノール溶液に30分間浸演した後、コレステロールのみを洗い流して分子鋳型を有する自己集合単分子膜を作製した.この電極を分子鋳型センサとしてコレステロールの計測に用いた.測定はエタノール(1mL)を皮膚に一分間接触させて得た抽出溶液に自己集合膜を浸漬した後,酸化還元化学種を含む電解溶液中での酸化ピークの減少値を読み取る.この電流変化は電気化学的不活性なコレステロールが鋳型に取り込まれると金電極表面に拡散する酸化還元化学種濃度の減少に伴うものである.従って,電流の減少値を読み取ることでコレステロール濃度が判る.従来の酵素法に代わる独創的で全く新しい計測法である.この開発により得られた知見をコレステロールセンサなどの市販可能な形式にすることで将来的に病院に出向くことなく,外出が困難な高齢者や遠隔地居住者の計測が容易になることが予想されるなど社会的に意義のある研究結果を得ることができた.これらの成果を電気化学会,日本分析化学会およびPittcon 2002、Nano-BioTec2002において口頭,ポスター発表した.さらに,米国電気化学会,英国化学会発行の国際ジャーナルに掲載された.平成14年度分子鋳型を刷り込んだ過酸化ポリピロール膜および自己集合膜の作製と胆汁酸とコレステロールの認識タウロコール酸をドーパントとして取り込ませながら,水晶振動子の金薄膜上にポリピロール(PPy)膜を電気分解により析出させ,この修飾電極にアルカリ溶液中で電界をかけて過酸化に伴いタウロコール酸を吐き出し,その分子鋳型を形成した.このようにして得られたタウロコール酸(分子体積:0.345nm^3)の鋳型は,より分子体積の小さい胆汁酸(コール酸:0.286,デオキシコール酸:0.279やケノデオキシコール酸:0.279など)を選択的に認識することがわかった.さらに,10^<-8>Mもの極低濃度までの高感度測定が可能であった.また,コレステロールとステアリルメルカプタンを含むエタノール溶液に金電極を浸して修飾した後,コレステロールのみを洗い流して分子鋳型を有する自己集合膜を作製した.この電極を用いてコレステロールを測定したところ,0.11.0mMの濃度範囲において直線的な電流応答が観察された.従来,高速液体クロマトグラフィーや酵素反応により行われていたコレステロールやその代謝物である胆汁酸の認識を簡易に行うことが出来るようになり,電流値変化または振動数変化をモニターすることにより濃度計測が可能になった.現在,これらの方法の非侵襲計測への適用について検討中である.以上の成果を電気化学会,日本分析化学会およびPittcon2002,NanoBioTec2002において口頭,ポスター発表した.さらに,米国電気化学会,米国化学会,ロイヤルソサエティ発行の国際ジャーナルに計7報の論文が掲載された.平成15年度コレステロール分子の鋳型を持つアルカンチオル自己組織化膜の作製と認識能の評価金電極をコレステロールと直鎖アルキルチオール(CnH2n+1SH)を含むエタノール溶液に30分間浸演した後、コレステロールのみを洗い流して分子鋳型を有する自己集合単分子膜を作製した.この電極を分子鋳型センサとしてコレステロールの計測に用いた.測定はエタノール(1mL)を皮膚に一分間接触させて得た抽出溶液に自己集合膜を浸漬した後,酸化還元化学種を含む電解溶液中での酸化ピークの減少値を読み取る.この電流変化は電気化学的不活性なコレステロールが鋳型に取り込まれると金電極表面に拡散する酸化還元化学種濃度の減少に伴うものである.従って,電流の減少値を読み取ることでコレステロール濃度が判る.従来の酵素法に代わる独創的で全く新しい計測法である.この開発により得られた知見をコレステロールセンサなどの市販可能な形式にすることで将来的に病院に出向くことなく,外出が困難な高齢者や遠隔地居住者の計測が容易になることが予想されるなど社会的に意義のある研究結果を得ることができた.これらの成果を電気化学会,日本分析化学会およびPittcon 2002、Nano-BioTec2002において口頭,ポスター発表した.さらに,米国電気化学会,英国化学会発行の国際ジャーナルに掲載された.
制癌剤のターゲティング療法:とくに肝転移癌の制圧をめざして

1.バーミンガム大学医学部クィーンエリザベス二世病院において、スマンクス/リピオドールの動脈注射によるヒト肝癌治療法の第一/第二相試験を行った。2.これまでの日本の成績をほぼ確認できた。3.次に(1)薬剤の投与量と抗腫瘍効果が比例すること、(2)腫瘍のサイズに比例して薬剤の投与量を比例させる(大きい腫瘍には多く、小さい腫瘍には少なく)という腫瘍サイズに比例した投与量という新しいコンセプトをようやく理解してもらえた。これは、これまでの制癌剤のように体重または体表面積に基づく最大耐量を基準にした投与量設定の概念に比し、大きな変革である。4.これまでの成果を6月のNCI/EORTCのオランダでのJoint Meetingで報告し(代表Dr.Simon)、また、Int'lJ.Oncol.誌に報文として発表した。5.大腸癌の治療の第一は外科的切除であるが、その場合、約50%の患者は肝に転移再発する。これを予防するために、スマンクス/リピオドールを門脈内に手術時に投与しようとする予防補助化学療法の作戦の大詰めを討論した。今後、この立場で共同研究を遂行することで合意が成立した。熊本大学で開発したスマンクスを中心とする油性制癌剤の動注療法はほとんどの固型腫瘍に対する治療のみならず、X線画像の診断学上、さらに次回薬剤の投与量の定量的設定を可能にすること、さらにこの手技が確実なる抗腫瘍効果とともに重篤な全身性の副作用がないことが特長である。原発性肝癌例において本法は切除不能進行癌症例においても多くの治療例が得られるようになり、切除可能例で切除を行った例よりも本法にて治療を行った切除不能進行肝癌例の方が、高い5年生存率が得られている。従来は全く治療法の無かった切除不能転移性肝癌例に対しても確実なる抗腫瘍効果を示し、世界で初めて5年生存率が得られるようになった。リピオドールによる腫瘍ターゲティングは腎臓、肺ガン、胆のう癌、膵癌、胃癌、大腸癌、子宮癌等、試されたすべての固型腫瘍で成立しており、治療のみならず、とくに診断上の有用性は広く内外で知られている。今回、今野俊光博士が訪英し、バ-ミンガム大学医学部においてこの手技をセミナー等を通して伝授するとともに、同大学医学部クィーンエリザベス病院では実際の臨床の現場にたちあって肝癌を中心としたスマンクス/リピオドール動注療法を中心に指導した。今回の訪英では、本治療のレジメの有用性を相手側に充分納得させたものといえる。1.バ-ミンガム大学クィーンエリザベス病院において、スマンクス/リピオドールによるヒト肝癌治療法の第一相試験を行った。2.その成績は日本での結果を再現することができた。即ち、投与量(GradeI→IV)と抗腫瘍効果は比例し、GradeIIIおよびIVの投与が必要であることがわかった。3.12例中低血圧性ショックなどを呈したcase2があったが、いずれもコルチコステロイドと抗ヒスタミン剤投与が改善できた。4.遺伝子治療に関して、in vitroのculturecellの系では予定の成果が得られたが、ウサギVX-IIを用いた系では抗腫瘍効果は全く得られなかった。すなわち、より詳しくはIL-2およびTNF-βDNA結合遺伝子をリピオドールに可溶化したものをリポフォスチンのリポゾーム/ミセル(サスペンジョン)等を腫瘍の栄養動脈より動注した。腫瘍組織へのターゲティングは完璧であったが、レポーター遺伝子のβ-ガラクトシダーゼの発現はみられなかった。今後の課題として、より陽性荷電の強いポリマー、及び、より脂溶性を付与したポリマーをヴィヒクルとする必要等の方策を検討した。5.臨床第一相の結果は、論文として投稿するところにきた。6月のオランダでの米国NCI-EROTCの合同会議で、Dr.Olliffが発表する。

これは、これまでの制癌剤のように体重または体表面積に基づく最大耐量を基準にした投与量設定の概念に比し、大きな変革である。4.これまでの成果を6月のNCI/EORTCのオランダでのJoint Meetingで報告し(代表Dr.Simon)、また、Int'lJ.Oncol.誌に報文として発表した。5.大腸癌の治療の第一は外科的切除であるが、その場合、約50%の患者は肝に転移再発する。これを予防するために、スマンクス/リピオドールを門脈内に手術時に投与しようとする予防補助化学療法の作戦の大詰めを討論した。今後、この立場で共同研究を遂行することで合意が成立した。
台風に強い多収イネ品種開発のための強稈・多収遺伝子の集積効果とその発現機構の解明

イネの強稈遺伝子の集積効果とその機構を解明するため、コシヒカリの準同質遺伝子系統NIL-SCM1,SCM2, SCM3,SCM4を育成し、すべての組合せの二、三、四集積系統を育成した。四集積系統NIL-SCM1+SCM2+SCM3+SCM4は、すべての組合せの中で最も稈外径が大きく、稈強度が大きかった。強稈遺伝子の集積によって、多面発現的に集積が増すほど1穂籾数は増加した。SCM1を含む系統はとくに集積効果が大きく、その要因には皮層繊維組織が厚く発達することによっていた。これらのことから、倒伏抵抗性の多収品種の改良には優良な強稈遺伝子の特定とその集積の組合せが重要であることが明らかとなった。大型化する台風に耐える倒伏抵抗性極強のイネ多収品種を開発するためには、収量の増加とともに太稈や強稈質による強稈性の付与による倒伏抵抗性の向上が不可欠となる。穂、稈の形成過程の細胞分裂の両方に関わる多面発現遺伝子は、籾数増加と同時に太稈化し強稈となる.これらの遺伝子を複数集積することによって、さらに収量ポテンシャルと倒伏抵抗性の飛躍的な向上が可能となる。そこで本研究では、倒伏抵抗性極強の超多収品種を開発するため、強稈性と多収性の両方に関わる多面発現遺伝子を複数集積し、その集積効果の発現機構を解明することを目的とする。平成27年度は、強稈遺伝子の3集積系統の倒伏抵抗性、多収性の集積効果と、4集積系統の作出を行った。稈の太さに関わる断面係数,断面二次モーメントは集積により増加し、特に3集積系統のSCM1+2+3は挫折型に関わる挫折時モーメントが高く、断面二次モーメントに加えてヤング率が大きいためにたわみ型に関わる曲げ剛性も大きかった。人工台風試験ではコシヒカリが挫折型倒伏する一方で、SCM1+2+3およびSCM1+2+4の両方でコシヒカリよりも有意にたわみ角度が小さく,とくにSCM1+2+3がより小さくなった。皮層繊維組織はSCM1+2+3、SCM1で大きく、SCM4で小さかった。多収遺伝子Gn1、FC1、APO1を含むSCM1+2+3は1m2あたり穂数と千粒重で有意に少なく、逆に2次枝梗数および2次枝梗穎花数の増加により1穂穎花数が有意に増加した。以上の結果から、ハバタキおよび中国117号に由来する断面係数を高める対立遺伝子を3つ集積した系統の中では、SCM1+2+3が挫折型およびたわみ型倒伏に関わる稈の太さおよび稈質で優れていること、異なる強稈品種のもつ有用な複数のQTLの集積によって倒伏抵抗性を付与できることが明らかになった。年度初めに計画していた強稈遺伝子の集積系統の育成に一部遅れを生じたが、繰越し期間を延長して実施した結果、当初の予定通り、すべての3集積系統を育成し、4集積系統の作出を行うことができた。これまでに強稈遺伝子SCM1からSCM4の3集積系統の強稈性、倒伏抵抗性、多収性の評価を予定通り行い、強稈遺伝子の集積効果があり、組み合わせによって異なること、強稈遺伝子の多面発現として多収遺伝子APO1、Gn1、FC1にも集積効果があることを明らかにしており、おおむね順調に進展している。大型化する台風に耐える倒伏抵抗性極強のイネ多収品種を開発するためには、収量の増加とともに太稈や強稈質などの強稈性の付与による倒伏抵抗性の向上が不可決となる。穂、稈の形態形成過程の細胞分裂の両方に関わる多面発現遺伝子は、籾数増加と同時に太稈化し強稈となる。これらの遺伝子を複数集積することによって、倒伏抵抗性とともに収量ポテンシャルの飛躍的な向上が可能となる。平成28年度は、これまでに作出したハバタキに由来するSCM1、SCM2、中国117号に由来するSCM3、SCM4の3つの強稈遺伝子の23の組み合わせの集積系統の挫折型およびたわみ型倒伏抵抗性の評価を行った。

その結果、たわみ型に関わる断面二次モーメント,挫折型に関わる断面係数は,QTLの集積数が多いほど増加し,集積効果が認められた.人工台風試験機で倒伏抵抗性を評価した結果,コシヒカリはたわみ型および挫折型倒伏する一方で,SCM1+2+3は湾曲角度が小さく,倒伏が抑えられた.収量関連形質では,SCM1+2+3はコシヒカリに比べ,2次枝梗数および2次枝梗頴花数の増加により1穂穎花数が有意に増加した.一方で1穂あたり穂数と登熟歩合が有意に小さかったため,コシヒカリと同程度の収量であった.以上の結果から,異なる強稈品種ハバタキおよび中国117号に由来する強稈遺伝子をコシヒカリに集積した系統では,断面二次モーメントおよび断面係数に集積効果が認められたが,組合せによって集積効果に相違があり,集積効果がよりプラスに働く組合せでQTLを集積することにより,稈を太くかつ皮層繊維組織を厚くし,たわみ型および挫折型倒伏抵抗性を付与できることが明らかになった.当初計画していた集積系統の育成に一部遅れを生じたが、繰越しし期間を延長して実施した結果、予定通り4集積系統まですべての組み合わせの集積系統を育成することができた。すべての23集積系統の強稈形質、収量形質の評価を行い、強稈形質に明らかな集積効果があることを確認でき、集積効果の大きい組み合わせとその要因を明らかにすることができたことから、おおむね順調に進展している。大型化する台風に耐える倒伏抵抗性極強のイネ多収品種を開発するためには、収量の増加とともに太稈や強稈質などの強稈性の付与による倒伏抵抗性の向上が不可決となる。穂、稈の形態形成過程の細胞分裂の両方に関わる多面発現遺伝子は、籾数増加と同時に太稈化し強稈となる。これらの遺伝子を複数集積することによって、倒伏抵抗性とともに収量ポテンシャルの飛躍的な向上が可能となる。そこで本研究では、倒伏抵抗性極強の超多収品種を開発するため、強稈性と多収性の両方に関わる多面発現遺伝子を複数集積し、その集積効果の発現機構を解明することを目的とする。平成29年度は、これまでに作出したハバタキに由来するSCM1、SCM2、中国117号に由来するSCM3、SCM4の4つの強稈遺伝子の24のすべての組み合わせの集積系統の挫折型およびたわみ型倒伏抵抗性の評価を行った。その結果、挫折型倒伏抵抗性に関わる断面係数は4集積、3集積、2集積、単独NIL、コシヒカリの順で大きく、集積の効果が認められ、4集積系統の断面係数はコシヒカリより約1.8倍に増加した。たわみ型倒伏抵抗性に関わる断面2次モーメントは4集積、3集積、2集積、単独NIL、コシヒカリの順で大きく集積効果があり、SCM1+2+3+4はコシヒカリの約2.2倍と著しく増加した。ヤング率は集積により増加し、その結果、断面2次モーメントとヤング率の積である曲げ剛性は集積により著しく増加した。集積効果に対する貢献度はSCM1、SCM3で大きく、SCM1は稈の外径を大きくするだけでなく、皮層繊維組織の細胞分裂を促進し厚く発達する効果があることによって、断面2次モーメントだけでなくヤング率も同時に高め、その結果、曲げ剛性が大きくなることを明らかにした。イネの強稈遺伝子の集積効果とその機構を解明するため、コシヒカリの準同質遺伝子系統NIL-SCM1,SCM2, SCM3,SCM4を育成し、すべての組合せの二、三、四集積系統を育成した。四集積系統NIL-SCM1+SCM2+SCM3+SCM4は、すべての組合せの中で最も稈外径が大きく、稈強度が大きかった。強稈遺伝子の集積によって、多面発現的に集積が増すほど1穂籾数は増加した。SCM1を含む系統はとくに集積効果が大きく、その要因には皮層繊維組織が厚く発達することによっていた。これらのことから、倒伏抵抗性の多収品種の改良には優良な強稈遺伝子の特定とその集積の組合せが重要であることが明らかとなった。今後は、4集積系統までの2,3,4集積系統すべての強稈性、多収性に対する集積効果と組み合わせによる違いを検討する。組み合わせによって集積効果が異なる生理機構を解明するため、太稈に関わる稈の細胞分裂、多収に関わる穂の形態形成過程の茎頂分裂組織のサイズ、細胞分裂とそれらの形質に関わるGn1、FC1、APO1など原因遺伝子の発現量、発現時期、および遺伝子組み合わせ間の相互作用を解析する。これらの検討を通じて、強稈、多収遺伝子の集積効果の発現機構を解明し、集積による倒伏抵抗性、収量の増加を実証する。育成されたすべての24集積系統を用いて、強稈形質、収量形質の集積効果、集積効果の大きい強稈遺伝子の組み合わせとその要因を検討する。強稈遺伝子であるGn1,APO1, FC1の発現量が集積によって影響を受けるか、組み合わせによる発現量と表現型の集積効果との関連を明らかにする。これらの研究によって、強稈、多収に関わる遺伝子の集積効果とその発現機構を解明する。
コンクリートにおけるトリチウム移行挙動の解明

核融合炉等の大量のトリチウムを使用する施設ではその最外郭に非常時トリチウム回収システムを備えたコンクリート製の建屋が用いられる。従って核融合炉のトリチウム安全対策を保障するためにはコンクリート壁でのトリチウムの透過・移行挙動を移動現象論的に把握しておかねばならない。コンクリートの主成分はセメントペーストと砂利および小石であるがその構造の中に多くの水を保持する親水性の多孔質体であるので、申請者が固体増殖材中のトリチウム挙動解明のために構築した吸着、同位体交換反応、拡散等の諸現象の集約としてのモデルを応用して世界で初めてのコンクリート中のトリチウム移行モデルを作り上げ、必要な諸特性を実験で求めた。シミュレーションの結果は実験データと良好な一致を示した。従って核融合炉のトリチウム安全対策を保障するためにはコンクリート壁でのトリチウムの透過・移行挙動を移動現象論敵に把握しておかねばならない。コンクリートの主成分はセメントペーストと砂利および小石であるがその構造の中に多くの水を保持する親水性の多孔質体であるので、申請者がこれまでに確立してきたトリチウムの移行解明研究手法の応用が可能である。以下が18年度の成果である。1.水素ガス、重水蒸気およびトリチウムガスを用いてのセメント透過実験を行い同位体交換反応の反応速度を定量した。セメントペーストには多くの吸着水と同位体交換容量が存在することが定量的に確かめることができた。2.幾つかの同じ大きさのセメント円柱形固化体を用い、その一端のみをトリチウム水蒸気に曝露してセメントペースト固化体軸方向へのトリチウムの浸透速度と時間の対応関係を測定した。曝露時間は1日、1週間、1月、3月、6月に変化させた。3.これまでの研究ならびに本申請の(1)の研究段階で得られたトリチウム移行に関する物質移動諸特性値(吸着速度、吸着容量、拡散速度、同位体交換反応の反応速度、同位体交換反応の容量等)を用い、(2)で得られた実験値について解析を行うとともにトリチウムの移行における拡散係数の確認を行うことができた。セメントペーストが持つ同位体交換容量の存在がトリチウム水蒸気のコンクリート中の移行を大きく低下させることが確かめられた。4.セメントペーストを通じての水素や重水素の拡散透過は速やかであることが実験的に確かめられた。このことは建屋からのトリチウムの環境へのトリチウム漏洩を抑えるためにはトリチウム回収装置の設置が必要であることを示している。核融合炉等の大量のトリチウムを使用施設ではその最外郭に非常時トリチウム回収システムを備えたコンクリート製の建屋が用いられる。コンクリートの主成分はセメントペーストと砂利および小石であるが、その構造の中に多くの水を保持する親水性の多孔質体であるのでトリチウム水蒸気の漏洩挙動は複雑になる。以下が19年度の成果である。1)水蒸気およびトリチウム水蒸気を用いてのセメント透過実験を行い同位体交換反応の反応速度を定量した。また、セメントペースト、モルタル、コンクリートには多くの吸着水と同位体交換容量が存在することが定章的に確かめられた。2)コンクリートを作るためにセメントペーストに大量の砂利を混ぜるが、砂利の持つトリチウム捕捉容量を測定したところ砂利の種類により捕捉容量には10倍を超える幅広い分布が見られた。水成岩では大きく火山岩は小さかった。エトリンガイトの生成もトリチウム挙動に影響があることが分かった。3)昨年度に引き続きセメント円柱形固化体を用い、その一端のみをトリチウム水蒸気に曝露してセメントペースト固化体軸方向へのトリチウムの浸透速度と時間の対応関係を測定した。セメントペーストにペイントを塗布したときの効果を確かめるための実験を開始した。(4)これまでの研究ならびに本申請の(1)の研究段階で得られたトリチウム移行に関する物質移動諸特性値(吸着速度、吸着容量、拡散速度、同位体交換反応の反応速度、同位体交換反応の容量等)を用い、(3)で得られた実験値について解析を行うとともにトリチウムの移行における拡散係数の確認を行うことができた。

以下が20年度の成果である。1)昨年度に引き続きセメント円柱形固化体を用い、その一端のみをトリチウム水蒸気に曝露してセメントペースト固化体軸方向へのトリチウムの浸透速度と時間の対応関係を測定した。セメントペーストにペイントを塗布したときの効果を確かめるための実験を行った。2)これまでの研究段階で得られたトリチウム移行に関する物質移動諸特性値(吸着速度、吸着容量、拡散速度、同位体交換反応の反応速度、同位体交換反応の容量等)を用い、得られた実験値について解析を行うとともにトリチウムの移行における拡散係数の確認を行うことができた。また種々の条件についてトリチウムの以降挙動を予測してみたところ、米国のサバンナリバー国立研究所から同研究所での経験と良く対応する旨評価された。したがって本研究課題では所期の目的を達成することができたと判断している。
固形癌細胞におけるアポトーシスの誘導と抗癌剤感受性に関する研究

アポトーシスは生理的細胞死であるが、悪性腫瘍組織中にも発生し、抗腫瘍剤で癌細胞を処理したときにも誘導される。癌を排除するための機構としてアポトーシスがあるならば、生体に有利に働く事が考えられる。また、腫瘍組織内浸潤リンパ球(TIL)は局所の免疫反応に重要な働きをしている。癌組織におけるアポトーシス発生の機序の一つとしてTILの作用によるものがあるのではないかと推測し、アポトーシスとTILの関係およびアポトーシスの発生誘導について手術材料(胃癌、乳癌)、胃癌培養細胞株(MKN28・6TG、MKN45、MKN74、NUGC3、KATOIII)を使用し検討した。結果、免疫組織学的検索ではTILが密に分布している部位に一致してアポトーシスが発生しているグループとTILの分布とアポトーシス発生部位の関係が明らかでないグループとに分けられることがわかった。前者はTIL数が増加するにつれアポトーシスの発生数が増加する傾向を認めた。また、後者はTIL数とは関係なくアポトーシスの発生は少なかった。二群間における臨床病理学的各因子を比較すると、リンパ管侵襲において前者は後者より有意に侵襲が軽度であった。その他の因子でも前者が後者より因子の程度は軽かった。癌細胞の持つ性質に加え癌組織を取り囲む微小環境にもアポトーシスの発生を促す要因があるのではないかと考えられた。また、培養細胞を使用した検討では、recombinant human interferon-γ(IFN-γ)添加培養により、いずれの細胞株も増殖が抑制された。しかし、その効果は細胞間で差があり、MKN28・6TG、NUGC 3、KATOIII、MKN45、MKN74の順に増殖抑制効果は強かった。一方、アポトーシスは逆にMKN45、MKN74に強く認められた。IFN-γのような抗腫瘍剤はアポトーシスの誘導を促進させるが、その効果は増殖抑制とは必ずしも一致はしないと考えられた。アポトーシスは細胞の排除機構として生体の恒常性を維持するために必須な生理的細胞死であるが、抗癌剤や温熱療法などの非生理的な各種ストレスで癌細胞を処理したときも誘導される。今回、胃癌手術標本、培養細胞株を使用しアポトーシスの発現を検討した。まず、切除標本ではTUNEL法を用いアポトーシス細胞を染色し、その発現程度と臨床病理学的因子との関係について検討した。また、胃癌培養細胞株ではMKN28、MKN72、MKN45、NUGC3、KATOIIIを使用し、抗癌剤はMitomycine C、Etoposide、Cisplatineを投与しアポトーシス発現程度の測定を行った。具体的なデータの解析には尚時間が必要であり研究発表には至っていない。アポトーシスは、細胞の排除機構として生体の恒常性を維持するために必須な生理的細胞死であるが、抗癌剤や温熱療法などの非生理的な各種ストレスで癌細胞を処理したときも誘導される。まず、切除標本ではTUNEL法を用いアポトーシス細胞を染色し、その発現程度と臨床病理学的因子との関係を検討した。アポトーシスはpap、tub2、por1に多かったが、分化型と未分化型に分けると差は明らかでなかった。また、他の臨床病理学的因子との相関はなかった。胃癌培養細胞株ではMKN28、MKN72、MKN45、NUGC

3、KATOIIIを使用し、抗癌剤はMitomycine C、Etoposide、Cisplatineを通常投与量での血中最高濃度で24、48、72時間後のアポトーシス発現程度の測定を行った。具体的なデータの解析には尚時間が必要であり研究発表には至っていない。アポトーシスは細胞の排除機構として生体の恒常性を維持するために泌須な生理的細胞死であるが、抗癌剤や温熱療法などの排生理的な各種ストレスで癌細胞を処理したときにも誘導される。また、腫瘍組織内浸潤リンパ球(TIL)は局所の免疫反応に重要な働きをしていることが知られており、われわれは胃癌、大腸癌、食道癌においてTIL数と脈管浸製、遠隔成績などとの関連性を指摘した。今回、胃癌手術標本、胃癌培養細胞株を使用し、アポトーシス発現程度と各臨床病理学因子、抗癌剤によるアポトーシスの誘導を検討した。まず、アポトーシス細胞はTUNEL法用い染色し、さらに切除標本では酵素抗体間接法にてTILを染色した。組織ではアポトーシスはpap、tub2、por1に多くpor2で少なかったが、他の臨床病理学的因子との相関はなかった。また、TILの多い部分に一致してアポトーシスが発生しており、TILがアポトーシスを誘導している可能性が示唆された。また、培養細胞株ではMKN28、MKN72、MKN45、NCGC3、KATOIIIを使用し、抗癌剤はMitomycine C、Etoposide、Cisplatineを投与し通常量の投与血中最高濃度で24、48、72時間後のアポトーシス発現程度の測定を行った。
心筋ギャップ結合におけるコネキシン43の発現異常と周術期不整脈

心臓手術に付随して発生する不整脈は主として心筋細胞の虚血性変化によるところが大きい。現在この周術期不整脈を完全に予防することは困難であるが、今回行った一連の実験系を通して分子標的治療の可能性が開かれた。すなわち虚血心筋における心筋細胞間チャネルの構造変化を制御することにより、危険な周術期不整脈を回避する道筋が得られたと考えることができる。(動物実験)C57BL/6Jマウス(Cx43WT/HTZ)を用いた正常および心筋障害モデルの実験の結果を過去において蓄積されたデータと併せて解析した。その結果、術中・術後不整脈に深く関係する細胞間コミュニケーションの解析と、同じく関与が強く示唆される組織所見に関して、近い将来臨床応用が可能レベルまで解析が進んだ。(心筋ギャップ結合におけるコネキシン43の動態)ギャップ結合におけるCx43の発現異常は主として細胞の虚血性変化に起因しており、ギャップ結合自体の細胞内移動という大がかりな変化を伴いつつ、急速に隣接心筋細胞とのコミュニケーションを遮断する過程において観察される現象であることがわかった。コネキシン43の発現に異常のある個体を用いた実験によって、心筋ギャップ結合を介する細胞間コミュニケーションは、心室心筋においてはコネキシン43で構成されるチャンネルの電気伝導性が主体的な役割を果たしていることがあらためて確認された。臨床的には、術中あるいは術直後の予期せぬ致命的な不整脈(心室性不整脈)に関して、コネキシン43の制御は現実的な対策であり、傷害心筋の修復過において発生する不整脈とコネキシン43の関係についての既存の研究結果とも矛盾しないものと言える。心筋傷害急性期(虚血直後)における不整脈発生基質は、ギャップ結合蛋白の増減と時期を同じくするが、その時間的解明は更に詳細なデータの解析を必要とする。(分子標的治療の実現)本研究の最終目的は心臓手術における術中・術後の致死性不整脈に対する分子標的治療の実現である。今年度までに蓄積された不整脈実験によるデータ解析から、ギャップ結合におけるCx43の発現異常個体が示す伝導遅延現象こそが、心室頻拍に代表される危険な周術期不整脈の重要な要因であり、心筋ギャップ結合におけるCx43の制御は現実的な不整脈回避手段であると考えられた。(動物実験の終了)マウスを用いた虚血実験を終了した。コネキシン43(Cx43)の発現異常による細胞間コミュニケーションの変化は心筋間伝導障害を引き起こして電気的に正常でない基質を生成し、臨床上遭遇する不整脈を再現する有用なモデルであった。また組織所晃も正確に臨床上のヒト虚血心筋を再現していると考えられ、ギャップ結合(GJ)の分布及び構造の変化に関するデータはは臨床応用上有用な所見であると考える。(心筋GJにおけるCx43の役割)GJにおけるCx43は隣接する心筋細胞同士の電気伝導性(物質透過性)をチャネルにおけるCx43量の増減によって制御していると推察される。近年理論的な構築が試みられているGJの開閉システムはCx43チャネルにおいてもほぼ類似した機構を有しているものと推察される。しかし組織全体としての電気伝導性はGJ自体の分布変化によって隣接細胞間のコミュニケーションを制御(抑制)するという機序に依存する部分もあり、一義的な解釈はできない。また臓器組織を保護する機序によるGJ開閉が不整脈誘発の一因となるという前年度までの実験結果は、実際の臨床場面(心臓手術)では低体温や人工心肺装着等の要素が加わり、やや複雑になると思われた。今年度の実験においては、GJ自体の細胞内移動や隣接心筋細胞とのコミュニケーション遮断は心筋環境の変化に対しては1時間以内に開始される現象であることがわかった。この時期におけるCx43量の調節が不整脈の予防にどれだけ有効であるかは更に解析が必要である。(分子標的治療の実現可能性)本研究の最終目的である周術期の致死性不整脈に対する分子標的治療の実現に関しては十分なデータが蓄積されたと考える。一連の実験系を通して蓄積されたデータの解析から、虚血心筋におけるGJの分布変化及びチャネル自体の構造変化そしてCx43の発現異常に起因する伝導遅延現象が確認され、心室頻拍に代表される致命的な周術期不整脈の回避には心筋GJにおけるCx43の制御が不可欠であるとの確証が得られた。
癌抗原ペプチドとOK432局所投与による頭頚部扁平上皮癌への抗腫瘍効果の誘導

頭頸部癌患者の抗ペプチド抗体価(IgA,IgG)は健常人と比較して高い傾向であることがわかった。抗体価の高い患者の末梢血単核球をSCCAペプチドで刺激するとCTL誘導能が優れていることがわかった。頭頸部扁平上皮癌に対するペプチドワクチン療法を行うために、SCCA(扁平上皮癌抗原)由来のHLA・A24拘束性のCTL(CytotoxicTlymphocyte)ペプチドを同定し、臨床応用への可能性を探ることにある。これらのペプチドが頭頸部癌患者末梢血単核球からCTLを誘導できるか、全身、局所での抗SCCAペプチド抗体(IgG,IgA)の関与があるかを検討し、抗腫瘍効果による頭頸部癌での臨床応用を考えている。今回、頭頸部扁平上皮癌患者の末梢血単核球からのSCCA由来のペプチドによるCTL誘導能を検討した結果、SCCAペプチドにより誘導されたCTLはHLA-A24拘束性にSCCA発現癌細胞に対し細胞傷害性を示した。また化学療法に良好な反応がえられた患者の腫瘍局所にはリンパ球の浸潤が著名であり反応のよい患者からのCTL誘導能、悪い患者からの誘導能につき比較検討している。HLA-A24陽性頭頸部癌患者10例、健常人3名より血清、下咽頭、喉頭の腫瘍周囲の粘液(唾液、咽頭ぬぐい)を採取して抗SCCAペプチド抗体(IgA、IgG)を測定した。測定法には、ELISA法を用いた。健常人と比較して、癌患者はIgA, IgGの抗SCCAペプチド抗体価が高い傾向にあった。このことは頭頸部癌患者の腫瘍局所でペプチド特異的抗体反応が生じているのではと考えた。またペプチドを腫瘍局所に注入ペプチドを注入することでアルサス反応を惹起することができるのではないかと考えている。IgA、IgGの抗SCCAペプチド抗体価が高い患者の末梢血単核球をペプチドで刺激するとCTL誘導能が優れていることが判明した。ワクチンを投与した患者様のCTLの活性をモニタリングするのは困難であるが、この結果により抗体価を測定することで、実際患者に投与した際のペプチド反応性を予測できるのではないかと考えた。手術により採取した腫瘍から腫瘍浸潤リンパ球を取り出すことは可能であったが、これを増殖させることは困難であり、腫瘍浸潤リンパ球からペプチド特異的CTLを誘導することはできていない。腫瘍浸潤リンパ球にペプチド特異性が確認できれば、OK-432を腫瘍局所に注入に全身のCTLを局所に集め、またペプチドと局所に投与することで抗腫瘍効果が高まると考えた。そのため末梢血レベルでのCTL活性と局所レベルでのCTL活性の比較検討は今後の課題である。
微小領域消化管ペースメーカ活動伝搬のMEA応用解析による薬効病態評価の新技術開発

本研究では、Micro-electrode Array(MEA)を応用したICCネットワーク病態及び薬剤効果を、時間・空間的に評価するための新技術を開発する。この目的のため形態・機能的にICCネットワークの正常/異常なモデル動物においてICC電気活動の時空間的解析を行いその特徴を抽出・解明する。5-HT関連薬剤などの作用を測定・評価する。平成22年度は、まず正常マウスの小腸において、MEAの64チャネルから記録されるペースメーカ電位をスプライン補完して製作する電位マッピングビデオを用いて時間・空間的に解析した。その結果5-HT投与後は電位振幅が顕著に大きくなると共に、伝搬経路の移動および伝搬速度の変化が観察された。さらに、ICC数が顕著に減少するW/W^Vマウスの小腸筋層に5-HT3受容体作動薬である2-Me-5HTを投与しても,正常マウスに相当するスペクトルパワーの絶対強度増強は観察されなかった。この結果は、ICCを含むシステムが5-HT_3受容体刺激の作用点を構成していることを示唆した。次に,ベースチャネルと各チャネルの相互相関を調べたところ,ベースチャネルから遠くなるほどペースメーカ活動電位同士の相関は減弱するが,5-HT及び5-HT3受容体作動薬を投与するとペースメーカ電位振幅の増大のみならず、各チャネルで記録される電位変動相関の増強および位相差の減少も示された。また一方、5-HTトランスポータノックアウトマウスから摘出した消化管標本も用いて、5-HT受容体作動薬の作用の時間・空間的な解析を進めている。平成21年度は、正常マウスを使用してMEA計測を行い、5-HT3受容体及び5-HT4受容体作動薬の効果を調べた。その結果をパワースペクトル解析したところ、5-HT3受容体刺激では、ICCペースメーカ活動が有意に増強されていた。また、5-HT3刺激により、数百マイクロメータレベルの微小な領域で、ペースメーカ電位の伝搬経路が変化する傾向を認めた。ICCネットワーク病態の評価を行うため、5-HT再取り込みトランスポータノックアウトマウスを、平成21年8月に、東北大学から分与された。その後、名古屋大学内の動物実験施設で十分な匹数を繁殖し、翌年度にMEA(Micro-electrode array)によるデータの取得を行う予定だった。しかし、平成21年11月に突然の体調不良により研究を続けられなくなり、マウス繁殖が遅れることとなった。平成21年12月から大学院生1名に支援してもらい、その5-HTトランスポータKOマウスを繁殖した。経費の繰り越しを行い、十分な匹数を平成22年4月-5月に得たのち、MEAの実験データ取得を継続的に行った。
人の視覚と同じ高次情報処理を実現する眼球内完全埋め込み型人工網膜システムの開発

高次情報処理を実現する超低消費電力三次元積層人工網膜LSI回路において、視覚再建に寄与しない40Hz以下の刺激及び両極性電流パルス間において回路動作を止める機構を考案し、62%の消費電力削減に成功した。また、暗電流補償や温度検出の回路設計と試作を行って動作を検証した。人工網膜の光電変換感度向上のためにAl-doped ZnO (AZO)を用いて透明刺激電極を開発した。その結果、網膜刺激電極として適切な電荷注入能力と電極インピーダンスの値を有し、積層化プロセスに対応可能な透明AZO電極の開発に成功した。これにより画素当たりの刺激電極面積(光電変換感度)を3倍以上に増やすことが可能になった。(1)高次情報処理を実現する超低消費電力三次元積層人工網膜LSI回路の設計現状の人工網膜チップでは、画素間の光電変換特性のばらつきが刺激電流周波数のばらつきに直に反映される回路構成となっている。これは1000以上の画素を有する人工網膜では特に大きな問題となる。本年度は画素間の光電変換特性ばらつきを補償する回路の基礎検討を行い、構成回路の一部機能の検証を行った。具体的には、光電変換特性ばらつきは各画素の暗電流に起因するものが大半であることを明らかにし、暗電流の補償方式と補償タイミング方式を決定した。実際に補償タイミング回路を作製し、所望の動作を得ることに成功した。(2)LSIチップ積層化及び眼球内埋め込み用モジュール化技術の開発網膜下埋植用人工網膜チップモジュールの開発を行った。人工網膜チップに直径7um・アスペクト比56のバックサイドTSVを作製することに成功し、他のシリコン基板とCuSnバンプ接合して電気特性を取得することにも成功した。人工網膜チップを一体化実装するフレキシブルケーブルを作製した。チップ実装部の有機材料を工夫することにより、実装したチップとフレキシブルケーブルとの電気接続の成功率を98%以上にすることに成功した。また、人工網膜チップの開口率向上と刺激電流値の確保を両立するために、新しい刺激電極材料の検討を行った。基板温度を最適化して刺激電極薄膜を作製し、0.04mC/cm2以上のCICを得ることに成功した。現状の画素サイズにおいて1回の刺激で2nC以上の電荷供給が可能であり、刺激電極として使用可能であることを明らかにした。概ね研究計画通りに進捗し、H27年度研究項目記載の目標を達成している。人工網膜モジュールの生体適合性評価実験を加速する必要がある。1.高次情報処理を実現する超低消費電力三次元積層人工網膜LSI回路の設計前年度に動作確認した画素間ばらつき低減のための暗電流補償回路と、今年度新たに作製したラプラシアンエッジ強調回路を連結動作させることに成功した。各画素の暗電流を一定程度補償したことにより、エッジ強調が効果的になることを明らかにした。また、機器が体内に埋め込まれた状態において通常運転及び1箇所の故障が発生した状態での機器の表面温度は体温から温度上昇2°C以内という指針(ISO14708-1)が存在しており、人工網膜チップの温度測定を行う必要がある。今回BGR(Band Gap Reference)回路と周辺回路を作製して温度検出を行い、10m度以下の温度分解能を得ることができた。人工網膜モジュールへの実装を進めている。2.LSIチップ積層化及び眼球内埋め込み用モジュール化技術の開発積層人工網膜を構成する薄化チップでは接着剤の応力によってチップ中心と端部で数十ミクロンレベルの反りが発生し、接合不良が発生する主原因となっていた。今回、接着強度を劣化させない接着剤の部分除去技術を開発してチップの反りを1/10に抑制できた。その結果、2000個以上の金属マイクロバンプの接合不良率を数パーセントまで低減することに成功した。また、ディンプル付きフレキシブルケーブルを用いた低背化人工網膜モジュールの開発に成功し、人工網膜チップを眼球に挿入する際に問題となっていた細胞損傷を低減することができた。昨年度から引き続き、人工網膜の感度向上のキーとなる透明刺激電極の開発を行った。TEGレベルの試作で刺激電荷注入能力と電極インピーダンスの最適化を両立する手法を見いだすことができた。人工網膜チップ上への作製を継続している。概ね研究計画通りに進捗し、H28年度研究項目記載の目標を達成している。人工網膜モジュール中の受給電コイルと受給電回路の接合技術開発を加速する必要がある。1.高次情報処理を実現する超低消費電力三次元積層人工網膜LSI回路の設計ラプラシアンエッジ強調回路の動作特性を詳細に評価するために、微小フォトダイオードを付加したラプラシアンエッジ強調機能付き刺激電流生成回路を作製した。これにより積層プロセスの影響を除いた動作特性の評価が可能となった。評価の結果、ラプラシアンエッジ強調回路の正常動作を確認できた。一方で、消費電力の削減量がシミュレーションに比べて少ないという問題が明らかになった。原因を追求したところ、視覚再建に寄与しない40Hz以下の刺激及び両極性電流パルス間(インターフェイズディレイ)においても刺激電流生成回路が動作しているためであることが判明した。そのため、前記領域で刺激電流生成回路の動作を止める回路を新たに作製した。その結果、エッジ強調と低周波刺激電流遮断によって61%の消費電力削減に成功した。人工網膜LSIとして当初の目標を達成したと考えられる。2.LSIチップ積層化及び眼球内埋め込み用モジュール化技術の開発人工網膜の光電変換感度向上のために透明刺激電極の開発を行った。