hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ステロイドをファーマコゲノミクスマーカーとした好酸球性副鼻腔炎での標的分子の探索

好酸球性副鼻腔炎の症例に対し,好酸球浸潤と浸潤なしの2群に区分し、ステロイド投与前に採取した鼻茸組織で抗酸化酵素であるheme oxygemase-1の発現が両者で有意な差が確認された。Heme oxygemase-1の免疫反応が好酸球性副鼻腔炎の上皮で有意に低下し、浸潤したマクロファージで亢進していた好酸球性副鼻腔炎の症例に対し,好酸球浸潤と浸潤なしの2群に区分し、ステロイド投与前に採取した鼻茸組織で抗酸化酵素であるheme oxygemase-1の発現が両者で有意な差が確認された。Heme oxygemase-1の免疫反応が好酸球性副鼻腔炎の上皮で有意に低下し、浸潤したマクロファージで亢進していた慢性副鼻腔炎治療のガイドラインとして、マクロライド少量長期投与が用いられるようになり、治療成績は向上した。しかし、その一方で、マクロライドに不応答で、ステロイドの治療により応答する難治性副鼻腔炎として、好酸球性副鼻腔炎が注目をあつめている。これまでの臨床経験学の面から、確定的な再現性を有する所見として、マクロライドとステロイドの応答性の相違を好酸球性副鼻腔炎の発症機転となる全く未知の標的分子を探索しファーマコゲノミクスマーカーとすることを目的とした。本研究での対象として以下の条件を満たした症例を好酸球性副鼻腔炎として選択し、ステロイドとマクロライドの反応性の相違で2群に分けた。1)鼻ポリープまたは副鼻腔粘膜の著明な好酸球浸潤、2)多発性鼻ポリープ:特に、嗅裂、中鼻道の病変、3)喘息合併、4)好酸球に富む粘稠な鼻漏(時に膠状)。副鼻腔粘膜または鼻ポリープを摘出して試料とした。組織は-80°Cに保存し、一部はパラホルムアルデハイドで固定し、OCT compoundで包埋した。ステロイド応答性群と不応答群とマクロライドの応答性群と不応答群よりそれぞれ抽出したmRNAから、逆転写酵素にてcDNAを合成し、さらにビオチン標識をしたcRNAを調整した。これを断片化後、DNAマイクロアレイ解析を行った。mRNA量はリアルタイムPCRによって定量させた。mRNAを試料から抽出し、候補遺伝子であるHO-1とHO-2の特異的な塩基配列を有するプライマーを作成した定量PCRを行った。ステロイド応答性群でHO-1とHO-2のmRNAは不応答群に比較して発現が増強していた。HO-1,-2による抗酸化作用は好酸球炎症に対する反応性に関与することが考えられた。好酸球性副鼻腔炎の症例に対し、ステロイド内服治療により臨床的に治療効果ありと無効の2群に区分し、ステロイド投与前に採取した鼻茸組織から抽出されたmRNAとtotal DNAから標識cDNAを作成し、両者の遺伝子の発現の相違を競合ハイブリダイゼーションによって検討し、標的となる候補遺伝子を探索する。次に、候補遺伝子の発現をリアルタイムPCRとウエスタンブロットによって解析する。候補の遺伝子としては細胞膜のステロイド受容体であるfast-acting membrane-initiated sterorid signaling geneや各種細胞内情報伝達物質を含む。対象は以下の条件を満たした症例を好酸球性副鼻腔炎として選択し、ステロイドとマクロライドの反応性の相違で2群に分ける。副鼻腔粘膜または鼻ポリープを摘出して試料とする。組織は-80°Cに保存し、一部はパラホルムアルデハイドで固定し、OCT compoundで包埋する。ステロイド応答性群と不応答群とマクロライドの応答性群と不応答群よりそれぞれ抽出したmRNAから、逆転写酵素にてcDNAを合成し、さらにビオチン標識をしたcRNAを調整する。これを断片化後、DNAマイクロアレイとハイブリダイズし、さらにStreptavidin-phycoerythrinを反応させ、共焦点レーザースキャナーで各遺伝子発現情報を読み取り、データの解析を行う。これまで抗酸化酵素であるheme oxygemase-1の発現が両者で有意な差が確認された。Heme oxygemase-1の免疫反応が好酸球性副鼻腔炎の上皮で有意に低下し、浸潤したマクロファージで亢進していた。
米国の教師教育改革に関する研究-教育学部の再構築に着目して-

平成18年度は、主として、アメリカのバージニア大学を拠点に、大学院レベルでの教員養成プログラムと、5年制の教員養成プログラムを研究対象として、そのプログラム内容の分析とプログラム効果を明らかにすることを企図して研究を進めてきた。バージニア大学は、大学院レベルでの教員養成プログラムと、5年制の教員養成プログラムを並立している大学である。そのため、それぞれのプログラムに在籍する学生(大学院レベルのプログラムに在籍する学生は、その1年次生と2年次生を、そして、5年制プログラムに在籍する学生には、学士課程3年次・4年次生、および、同プログラムの5年次生)を対象に、インタビュー調査と質問紙調査等を行った。学生に対するプログラムの実態調査は、各学期のはじめと中ごろ、そして、学期終了時にそれぞれ実施した。調査は、主に、(1)1週間のスケジュール、(2)大学での授業と実践経験との関連性がいかに結び付いていたか、(3)大学のサポート体制、(4)配属された学校のサポート体制、以上のような観点から実施し、プログラム内容の把握、革新的なプログラムの意義・改善点等を探った。学生に関する調査は、現在も電子メール等を通じて継続的に行っており、さらに、今年度プログラムを修了する学生に関しては、就職後の様子についても継続して調査を行う予定である。また、本年度は革新的な教師教育プログラムを行っている大学の卒業生を採用した学校の校長や同僚教員、学区の教育長にインタビュー調査等を行った。プログラムの精緻な効果分析を行う上では卒業生の継続的な追跡調査が不可欠であるため、引き続き、その蓄積とサンプル数の拡大に努める予定である。今後は、これらの研究成果を国内外の学会で発表し、さらに、日本における専門職教育としての教員養成・現職教育プログラムの開発と発展に尽力したいと考えている。報告者は、専門職教育としての教員養成・現職教育プログラムの開発に取り組んできた米国の大学の改革動向に着目し、プログラムの内容、組織的条件、効果を解明することを目的に研究を進めている。2004年度は、教員養成プログラム改革に焦点化して研究をすすめ、特に、大学院レベルでの教員養成に関して追究してきた。今日、日本でも政策課題の一つとして注目されてきている大学院レベルでの教員養成という問題に関しては、米国では長い歴史をもつ。2004年度は、はじめに、米国において大学院レベルでの教員養成が生まれた歴史的背景を整理し、大学院レベルでの教員養成に関する米国での研究の成果について明らかにした。特に、1930年代にハーバード大学において開発された、M.A.T.(Master of Arts in Teaching)と呼ばれる教科専門教育を重視した大学院レベルの教員養成プログラムと、1950-60年代におけるその全米的隆盛について明らかにし、米国での研究成果を明らかにした。また、その時代における大学院レベルでの教員養成プログラムの意義と限界について追究した。次に、教師教育改革が進行した1980年代以降に開発された大学院レベルの教員養成プログラムを事例として取り上げ、分析を行った。1980年代における教師教育改革は、教科専門教育と教職専門教育の双方の充実が掲げられており、それらを可能とさせる方法としての大学院レベルの教員養成プログラムが強調され、開発されてきた経緯をもつ。具体的には、カリフォルニア大学バークレー校、ワシントン大学、オハイオ州立大学における大学院レベルの教員養成プログラムへの改革を取り上げ、分析を行った。2005年1月28日から3月7日には、米国の複数大学を訪問し、改革に携わった学部長や教授等に対するインタビュー調査や、資料収集を通じて、研究を深化させる機会を得た。平成17年度の前半は、主として、大学院レベルでの教員養成に関して研究を進めた。アメリカでは専門職教育としての教師教育を実現する方策として、大学院レベルで教員を養成するということが様々な年代において繰り返し提唱されてきた。しかし、そうした形態のプログラムに移行した大学が数多く存在する一方で、未だに主流の形態とはなりえていない。報告者は、大学院レベルでの教員養成をめぐるこうした現状の背景要因を追究することが、専門職教育としての一環としての教師教育を探る上で不可欠であると考え、次の観点から研究を進めた。第一に、アメリカで大学院レベルでの教員養成が提唱された経緯について時代区分を行いつつ明らかにし、プログラムの位置づけを整理した。第二に、大学院レベルでの教員養成をめぐるアメリカでの議論と研究成果を明らかにした。第三に、教員養成を大学院レベルに移行した大学を事例として取り上げて、改革の背景、プログラムの特徴、効果について分析し、大学院レベルでの教員養成の意義と課題の考察を試みた。また、8月以降は、アメリカのバージニア大学において研究を行い、教師教育の理論と実践に関する研究を深化させる機会を得た。現在は、同大学の革新的な教員養成プログラム(5年制の教員養成プログラムと2年制の大学院レベルのプログラム)と現職教育プログラムの現状について、プログラムを履修する学生の調査と大学内の意思決定過程に関する調査から分析を進めている段階にある。今後は、これまで実施してきた他大学のプログラム改革およびプログラム内容の分析を踏まえて、専門職教育としての教員養成・現職教育プログラムの内容と組織的条件、効果についてさらに精緻に明らかにし、日本における改革の可能性について追究する予定である。

そのため、それぞれのプログラムに在籍する学生(大学院レベルのプログラムに在籍する学生は、その1年次生と2年次生を、そして、5年制プログラムに在籍する学生には、学士課程3年次・4年次生、および、同プログラムの5年次生)を対象に、インタビュー調査と質問紙調査等を行った。学生に対するプログラムの実態調査は、各学期のはじめと中ごろ、そして、学期終了時にそれぞれ実施した。調査は、主に、(1)1週間のスケジュール、(2)大学での授業と実践経験との関連性がいかに結び付いていたか、(3)大学のサポート体制、(4)配属された学校のサポート体制、以上のような観点から実施し、プログラム内容の把握、革新的なプログラムの意義・改善点等を探った。学生に関する調査は、現在も電子メール等を通じて継続的に行っており、さらに、今年度プログラムを修了する学生に関しては、就職後の様子についても継続して調査を行う予定である。また、本年度は革新的な教師教育プログラムを行っている大学の卒業生を採用した学校の校長や同僚教員、学区の教育長にインタビュー調査等を行った。プログラムの精緻な効果分析を行う上では卒業生の継続的な追跡調査が不可欠であるため、引き続き、その蓄積とサンプル数の拡大に努める予定である。今後は、これらの研究成果を国内外の学会で発表し、さらに、日本における専門職教育としての教員養成・現職教育プログラムの開発と発展に尽力したいと考えている。
地学教育における有孔虫化石の活用法に関する基礎的研究

本研究は理科教育において地域性の素材を教材化し、実験・観察を重視して直接経験をする中で基礎基本を学ぶと共に自然への親しみを深める学習活動を充実する為に、有孔虫化石についての基礎的な研究を行ったものである。本研究では有孔虫化石について教材化の可能な地域の教材化のための文献の検索・検討、地質調査、試料の処理方法などを研究すると共に生徒の活用が可能な属レベルの分類の為の試料を検討し、九州南部及び南西諸島の地質概略についてはその研究史をまとめた。平成4、5年度にわたり、宮崎市、西都市、竹島、種子島、口の島、中ノ島、悪石島、諏訪の瀬島、小宝島、宝島、奄美大島、喜界島、徳之島、与論島の有孔虫の採取と有孔虫を含む堆積物に適した分離方法の研究を行なった。その結果、宮崎層群、茎永層群、島尻層群のシルト岩は硫酸ナトリュウム法か過酸化水素法が適しており、茎永層群の硬質砂岩はボロン法以外には一軸圧縮で細かい亀裂を入れて取り出す以外に方法がないこと、上中層群の砂岩中の有孔虫は過酸化水素法が適していることなどが分かった。また、主な有孔虫の鑑定及び、内部構造の学習の意義について論じた。内部構造の学習の意義ではBaculogypsinoi-des spinosus YABE and HANZAWAやCalcarina gaudichaudii D'ORBIGNYで内部構造の連続写真を示して連続断面作成の技術を学ぶ理科教育的意義や興味関心を持てる内部構造であることを示し、トカラ列島の各島には現生種の星砂が含まれていることも明らかにした。トカラ列島で最も北の口の島にはCalcarinahispida BRADY群集が見つかりそこにはC.defrancii D'ORBIGNYやBaculogypsina sphaerulata(PARKER and JONES)も含まれていた。今回の調査域では大隈諸島の竹島からの星砂の産出が最も北に位置する産出地点である。竹島のAmphistegina lessoni-Marginoporavertebralis群集の中に若干のCalcarina defranciiD'ORBIGNYが含まれていた。本研究は平成4年度と5年度に研究を計画し、本報告はその1年目の研究の報告である。本研究は理科教育において地域性を生かし、実験・観察を重視して直接経験をする中で基礎基本を学ぶと共に自然への親しみを深める学習活動を充実する為のものである。本研究では有孔虫化石について教材化の可能な地域の選定、見学コースの設定、試料の処理方法などを研究すると共に生徒の活用が可能な属レベルの分類の為の要領を含んだ資料を作成することも目的の一つである。本年度は宮崎(宮崎層群)、種子島(茎永層群、上中層群)、喜界島(島尻層群)、与論島(現生)、宝島(現生)の有孔虫の採取と有孔虫を含む堆積物に適した分離方法の研究を行なった。

その結果、宮崎層群、茎永層群、島尻層群のシルト岩は硫酸ナトリュウム法か過酸化水素法が適しており、茎永層群の硬質砂岩はボロン法以外には一軸圧縮で細かい亀裂を入れて取り出す以外に方法がないこと、上中層群の砂岩中の有孔虫は過酸化水素法が適していることなどが分かった。また、予察的な分類で宝島の現生種に星砂が含まれていることも明らかとなった。分類に必要な文献の研究などを琉球大学と千葉大学で行なった。琉球大学では理学部海洋学科の氏家宏教授に19世紀の有孔虫の文献を貸して頂くと共に分類について御教授頂いた。また、これまでに研究を進めてきた南西諸島の西表島と石垣島の間に位置するラグーン(礁湖)の内部及び周辺部の現生種について琉球大学理学部紀要に氏家教授と共著の論文をまとめた。千葉大学ではCatalogue of Foraminiferaを借用して種についての検討を行なった。筆者が有孔虫教材の導入部として適していると考えている星砂について石川秀雄教授退官記念誌に本年度の研究成果を基に論文としてまとめた。本研究は現在の学校教育で強調されている、自然への親しみ、直接経験、生徒による実験観察、地域の素材の活用などの点を充実するために、有孔虫化石を中学校の理科第2分野及び高校の地学などの教材として活用することを目的とした基礎研究である。本年度は化石の持つ情報を解釈する時に必要な現在有孔虫の分布や生態について研究を行うためトカラ列島及び奄美大島、三島村の竹島、〓島及び串木野で野外調査を行い試料を採取した。平成4年度に採取した宮崎層群、茎永層群、上中層群、島尻層群、琉球層群及び徳之島以南の島の現在有孔虫などの試料とともに分類し研究した。分類した試料は、走査型電顕では質感が大幅に変わってしまう種で、比較的偏平な種について光学顕微鏡で写真撮影を行った。立体的な種については質感が大幅に変わる種であっても光学顕微鏡で撮影した写真を示すことにメリットが少いため走査型電顕だけで撮影を行った。また、理学教育学会、地学教育学会で有孔虫の教材化について意見交換を行った。千葉大学、東京学芸大学では有孔虫について文献調査を行なった。昨年度から今年度にかけて石川秀雄教授退官記念誌(千葉大学)に有孔虫の中で最もポピュラーに知られている「星砂」について実験観察教材として優れていること、分類する場合の基準などを中心に論文にまとめた。宮崎層群の有孔虫化石について英文で論文を準備しJ.R.Flenley教授(Massey Univ.)に校閲をお願いした。また、附属中学校で有孔虫が生徒にどれだけ興味関心を持たれるかをアンケート調査した。
新規メソポーラスカーボンのメソ空間を分離場とした膜分離システムの開発

フェノール樹脂と熱分解性高分子の有機-有機相互作用を利用して規則性ナノ構造ポリマーを調製し、それを炭化することによってメソポーラスカーボンを調製した。管型多孔質アルミナ支持体および陽極酸化アルミナ基材を用いて形態の制御に取り組んだ。また、前駆溶液のエタノール濃度を調整することにより、周期性および細孔径の制御を行った。得られたメソポーラスカーボンは、規則的に配列した均一な細孔構造を有し、グラフェンの高い化学的安定性を有することからシリカ膜では適応できない分離への応用が期待できる。メソポーラスカーボンは、界面活性剤を鋳型として合成されたメソポーラスシリカを鋳型に、細孔内に炭素源を充填するように有機化合物を炭化することによって、元のシリカの細孔配列と周期性を反映した構造をもって得られる。しかし,シリカ細孔内での炭素化には、ショ糖などの炭素源を濃硫酸で脱水、炭化を繰り返し行う必要、並びにシリカの鋳型をフッ化水素酸で除去する必要があり、合成が多段階にわたりコストと時間がかかる。また,従来法では、薄膜状シリカ鋳型への炭素源の導入が困難であるため、メソポーラスカーボンの均一かつ連続薄膜を得ることは難しい。本研究では,熱分解性ブロック共重合体と熱硬化性レゾール樹脂との複合体形成によるメソポーラスカーボンの薄膜形態制御に取り組んだ。レゾルシノールおよびフロログルシノールを炭素源として用いることで、高い規則性を有するカーボン薄膜をシリコン基板上に合成することができた。XRD、TEM、FESEM、反射X線小角散乱(GISAXS)法を用いて構造解析を詳細に行った。炭素源とブロック共重合体の比によって、3次元ケージ状細孔構造と2次元チャネル状細孔構造を有する薄膜(膜厚1μm程度数百nm程度)が得られることがわかった。また、どちらの構造も基板および膜表面に対して垂直方向に構造が配向していることを明らかにした。ポーラスγ-アルミナ基材を用いた場合、3nmの細孔を有するメソポーラスカーボンが基材上に製膜することができたことから、分離膜としての応用が期待できる。フェノール樹脂と熱分解性高分子Pluronic F127の有機-有機相互作用を利用して規則性ナノ構造ポリマーを調製し、それを炭化することによってメソポーラスカーボンを得た。ポーラスγ-アルミナ支持体上にディップコーティングした生成物のXRDパターンには回折ピークが得られ、周期構造が形成されていることがわかった。フェノール樹脂モノマー/Pluronic F127のモル比を200として得られた薄膜はケージ状の細孔構造を有していた。これに対して、フェノール樹脂モノマー/Pluronic F127のモル比を160とした場合には、チャネル状の細孔構造が得られた。一方、前駆溶液を静置して得られた粒子状生成物では、溶媒であるエタノール水溶液のエタノール濃度を高くすると、明確な規則性構造が得られた。エタノール濃度が低い条件では、wormhole-like細孔構造を有することがわかった。また、エタノール濃度が高いほど細孔径が大きくなることがわかった。窒素吸脱着測定から800°Cで炭化した生成物の細孔径はおよそ5nmであり、BET比表面積は500m^2/g以上であった。さらに、陽極酸化アルミナの細孔内にメソポーラスカーボンを充填することを試みた。多孔質アルミナ基板表面やアルミナ細孔内表面を用いることにより、メソポーラスカーボンの細孔構造の規則性が向上した。多孔質アルミナ基材の表面あるいは細孔内に調製したメソポーラスカーボンは、規則的に配列した均一な細孔構造を有し、グラフェンの高い化学的安定性を有することからシリカ膜では適応できない分離への応用が期待できる。
KCl:Eu^<2+>結晶の熱蛍光による太陽光中の紫外線量計測

2価のEuを含むKCl単結晶に紫外線を照射し、その後の加熱により熱蛍光の測定が可能である。実験結果より測定可能な波長範囲は200nmより感度は低いが320nm付近までである。しかし、測定の前には温度約700°Cで30分間不活性ガス中で熱処理を行いその後、室温まで急冷することにより熱蛍光(TL)の強度が約1桁大きくなることが判明した。また、試料作成直後では熱処理の効果が期待できないことから、室温で試料を保管することによりEuの凝集体が試料中に生成し、できた凝集体が熱処理によって分散することにより熱蛍光強度が増すものと考えられる。KCl:Eu結晶の紫外線照射によって熱蛍光が測定可能な波長範囲は約200nmから310nmの範囲で250nmが一段と高感度であるとの結果も得られた。しかし、290nmより長波長側では感度が低くなっている。このことが太陽光にたいする感度の低下に関与しているものと考えられる。この長波長側の感度をあげる方法として長時間のアニールが有用であると思われる。また、今回Euの濃度を少なくした結晶(濃度は約100ppm)を作成し実験に用いた。この結果大学の屋上で太陽光を照射して弱いながら熱蛍光の測定に成功した。研究に使用したKCl:Eu^<2+>単結晶は試薬特級のKClとEuCl_3・6H_2Oとの混合物よりブリッジマン法により育成した。たゞしEuCl_3・6H_2Oは育成の直前100°Cの温度で24時間,空気中で加熱し結晶水の除去を行った。混合物中のEuCl_3の割合は0.1mol%であったが,育成した単結晶中では,Eu^<3+>イオンの殆んどがEu^<2+>イオンへ原子価を変えており,234nmに現われるEu^<2+>の特性吸収帯の強度から,その濃度は約1.4×10^<18>ions/cm^3と推定した。なお,混合物中のEu^<3+>濃度と,育成した結晶中のEu^<2+>濃度とは,0.10.3mol%Eu^<3+>の範囲内ではほゞ比例的であるが,仕込のEu^<3+>濃度がこれより増加すると,Eu^<2+>濃度は相対的に低下の傾向を示した。これらのKCl:Eu^<2+>単結晶を直接,太陽光に曝射し,その直後に,試料を加熱して熱蛍光を測定したが,期待に反して熱蛍光は観測されなかった。この原因は,地上での太陽光中の紫外線成分が微弱であるためと考えて,乘鞍山上(海抜約2000m)で太陽光に曝射した試料について測定した所,微弱ながら100°C附付と170°C附近に熱蛍光ピークを検出した。(この際,用いた昇温速度は20°C/minである。)また,重水素放電管より出る紫外線を用いて,熱蛍光に寄与するUV光の波長領域を求めた所,約300nmより短波長のものが有効であり,これより長波長の光は,照射中にEu^<2+>固有の蛍光を示すものの,熱蛍光に対しては効果を示さないことが判明した。また含有Eu^<2+>量が多い試料は,試用前の適当な熱処理により,Eu^<2+>イオンの集合相を生じるが,この場合,約250nm附近に観測される吸収帯が約1020nm長波長側へ移行するため,太陽光中のUV光成分に対する熱蛍光感度の増大を読めた。X線照射に対しては,光刺激ルミネッセンス(OSLと略記)を示すため,関連したデータを測定した。平成5年度は仕込み濃度が100ppm程度の試料を作成し(特に作成前に真空中で約40時間真空加熱し試料中の結晶水を取り除いた)実験に用いた。また測定の前に行う熱処理についても、温度やその温度に保持する時間を変えて熱処理による熱蛍光の強度変化を測定した。

その結果、300°Cに比べて700°Cで熱処理を行った場合、熱蛍光強度が1桁大きくなった。この結果より熱処理温度は約700°Cで行い、熱処理時間についても実験の結果30分が妥当との知見を得た。以後実験は700°C30分間の熱処理を行った後に実験を開始した。また、熱処理の雰囲気はアルゴンガスを用いた(空気中ではEuが空気中の水蒸気等と反応して熱蛍光強度に影響を与えるとの結果を薄膜のKCl:Euの実験結果から得た)。熱蛍光に寄与する紫外線の波長範囲は約200nmから310nmの範囲で感度があるが290nmより長波長側では非常に弱くなる。紫外線照射による熱蛍光のグロー曲線は約70°Cと250°Cに2つのピークが観測された。光吸収曲線の測定結果からX線照射によってできるような色中心(例えばFやF_2中心等)の吸収ピークは観測されなかった。このことは紫外線照射の発光過程はX線の発光過程と同じではないと考えられる。今回、大学の屋上で太陽光による信号の測定が弱いながら観測できた。これは上記の熱処理の結果である。
造血幹細胞移植後の致死的合併症である血栓性微小血管障害症に対する新規治療法の開発

造血幹細胞移植(SCT)後の血栓症微小血管障害症(TMA)は、病態が明らかではなく、有効な治療法も確立されていない。我々は、SCT後TMA 3例の詳細な解析を移植前から行い、ADAMTS13活性は著減せず、フォンビルブランド因子(VWF)抗原が著増すること、さらにVWFマルチマー解析でTMA発症前に超高分子量VWFマルチマーが存在し、発症時には高分子量VWFマルチマーが欠損することを発見した。また、遺伝子組換トロンボモジュリン製剤の投与によって血小板輸血の効果が改善することを確認した。申請者らが1998年以来行っているTMA解析センターとして活動を通じて,全国の医療機関からTMA症例の集積を継続した。2010年末でTMA総数が1028例となった。この内訳として,先天性TTP(Upshaw-Schulman症候群)が41例,後天性特発性TTPが330例などであった。造血幹細胞移植後(SCT)TMAは64例であるが,最近,骨髄非破壊的前処置法を用いた移植数が増加していることなどの影響によってSCT-TMAの発症頻度は低下していると言われているので,登録数は少なくなった。SCT-TMAを登録する際に,移植前から経時的に検体を集積することに努力している。その結果、急性期のみでなく,慢性期も検体採取を行い,経時的に検体採取されている症例を11例集積した。また,HUVECを用いて,血管内皮細胞障害の評価を評価する基礎的研究も行っている。HUVECへ抗がん剤を添加し,培養上清中のVWFの増加など、その影響を検討する予定である。HUVECの安定的な継代培養の確立を目指しているが,今の所安定していない。奈良医大輸血部では全国の医療機関からの依頼により血栓性微小血管障害症(TMA)の病態解析を行い、2011年12月末までに1085例のTMAの解析を終了した。そのうち、造血幹細胞移植(SCT)後にTMAを発症した症例は67例であった。SCT-TMA症例では、TMAの典型例である血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)とは異なり、ADAMTS13活性は著減しないことが報告されているが、我々の集積した症例の同活性は、4%の1例を除き、他の66例は10%以上であった。これらの症例はvon Willebrand因子(VWF)が増加していることより、ADAMTS13とVWFの酵素・基質のアンバランスがTMA発症の病因と考えられたが、診断時の検体のみしか解析できず、経時的な検討ができなかった。そこで、奈良医大附属病院院内でのSCT症例について、TMA発症にかかわらず検体を保存し、解析した。現在まで5例のSCTについて解析を続行中であるが、明らかなTMAと診断されている症例はない。VWFの推移を解析したところ、3例でday5からday14にVWF抗原の上昇を認め、最高値286%、404%、590%であった。この時期は、移植細胞の生着時期に一致しており、生着時の免疫反応がVWFの上昇に関与している可能性が示唆された。これらの症例は、移植直後のdayOからVWF抗原量が169%、352%、219%と上昇していることより、移植前より血管内皮細胞障害が強い可能性がある。ADAMTS13活性に関して10%未満への著減例は認めなかったが、経時的に解析が終了した2例ではday10に33%、day19に26%に低下していた。以上のようにSCT-TMAの発症機序として、ADAMTS13だけでなくVWFも重要であり、両者のバランスを経時的に解析することがTMA発症予測に重要であると考えられた。奈良医大輸血部では全国の医療機関からの依頼により血栓性微小血管障害症(TMA)の病態解析を行い、2012年12月末までに1149例のTMAの解析を終了した。そのうち、造血幹細胞移植(SCT)後にTMAを発症した症例は75例であった。SCT-TMA症例では、TMAの典型例である血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)とは異なり、ADAMTS13活性は著減しないことが報告されているが、我々の集積した症例でも、3%未満への著減は認めなかった。しかし、外部からの症例では、診断時の検体のみしか解析できず、経時的な検討ができなかった。そこで、奈良医大附属病院院内でのSCT症例について、TMA発症の有無にかかわらず移植前から検体を収集し、ADAMTS13活性、VWF抗原、VWFマルチマー解析を行った。

現在までに、TMA 3例、肝中心静脈閉塞症(VOD)7症例を含む20例のSCT症例について検体を集積し、解析を続行中である。肝VODは、TMAと同様にSCT後に発症する致死的合併症である。ADAMTS13活性は、当院のTMA/VOD症例でも著減例は無く、30-50%程度に低下する症例が多く、VWF抗原量は200%以上に上昇する症例が多かった。VWFマルチマー解析の結果、VODやTMAを発症する症例では、unusually large VWF multimer (UL-VWFM)が発症前に出現し、その後高分子量VWFが欠損するなどのVWFマルチマー異常が認められた。以上のようにSCT-TMAの発症機序として、ADAMTS13ではなくVWFが重要であり、両者のバランスを解析することがTMA発症予測に重要であると考えられた。TMAの発症症例が少ないこと、経時的な採血ができている症例が少ないことにより、症例の解析が遅れている。24年度が最終年度であるため、記入しない。TMA解析センターへの依頼症例は、経時的な解析が困難なため、院内での症例をTMA発症有無にかかわらず、集積してTMA発症の有無で比較検討する。
地震発生帯物質循環への海洋地殻の寄与

1.四万十帯牟岐メランジュ・槇峰層、美濃帯金山ユニット・舟伏山ユニットに算出する変質した玄武岩体の野外地質調査および実験用の試料採取を行った。その結果、玄武岩の変質様式や玄武岩下底断層の変形・流体移動様式について、付加深度や付加体の形成年代に応じた系統的な差異があることが判明した。また、特に美濃帯のような古い年齢の海洋プレートが沈み込んで形成された付加体において、玄武岩を整合的に覆う遠洋性堆積物(チャート)の続成が玄武岩内での高間隙水圧発生に大きく寄与した可能性があることが、露頭の産状から示された。2.玄武岩の変質組織および遠洋性堆積物の続成組織について、電子プローブマイクロアナライザーを用いた化学組成マッピングを行った。現世海洋地殻(南海トラフC0012地点)の玄武岩では、噴出時の脱ガスにより生じた気泡の大部分がサポナイトにより充填されていることが判明した。また美濃帯のチャートでは、シリカ鉱物相転移に伴い石英およびカルセドニーが間隙を充填し、間隙率が極端に低くなることが判明し、論文投稿準備中である。3.高知コアセンターのMIS-235-1-55-035型小型圧密透水システムを用いて、玄武岩および美濃帯チャートの間隙率および浸透率を測定した。C0012地点の玄武岩の間隙率は1020%程度あるのに対し、美濃帯チャートのそれは2.3%以下であった。浸透率測定においては間隙流体として窒素ガスを用い、封圧5120MPaで実験を行った。玄武岩の浸透率は10^-1710^-19程度であったが、チャートの浸透率はそれより低く測定限界に近い10^-22程度を持つものが見られた。4.今後、玄武岩からの脱水反応と遠洋性堆積物のキャップによる間隙水圧上昇をモデル化する予定である。25年度が最終年度であるため、記入しない。四万十帯牟岐メランジュに産する断層沿い鉱物脈の酸素・炭素同位体分析、ストロンチウム同位体分析、微量元素組成分析から底付け付加時の流体の起源を推定した。その結果、脈形成流体の起源は海水・堆積物・変質玄武岩の3成分混合であることが示され、温度150度程度の沈み込みプレート境界における玄武岩からの脱水を定量的に示すことができた(Yamaguchi et al., 2012, Geochemistry, Geophysics, Geosystems)。この他に、陸上付加体(九州延岡槇峰地域、美濃帯岐阜舟伏山地域)中に産する玄武岩体の地質調査を行い、玄武岩周辺の変形構造・変質岩相の詳細な記載・方位解析を行うとともに玄武岩の試料採取を行った。また、IODP Expedition 333で採取された変質玄武岩の物性測定と、それを用いた圧密化での透水実験、EPMAによる変質組織解析を行った。年度途中で所属変更および長期乗船のため研究時間の不足が一時危惧されたが、申請者が筆頭著者の論文を国際誌に出版したほか、各種化学分析・物性分析も順調に進行中である。玄武岩を用いた透水実験を行っているが、間隙水圧のモデリングのためには周囲の岩相との対比が不可欠であるので、直上の遠洋性堆積物を用いた透水実験を進める予定である。

また、EPMAによる鉱物組成分析に加え、バルク含水量推定のための化学組成分析を引き続き行う予定である。25年度が最終年度であるため、記入しない。
クロマチンリモデリングを介した腎不全治療

ヒト近位尿細管上皮細胞におけるTGF-β1誘導性アポトーシスを、ヒストン脱アセチル化阻害剤TSAが抑制することが示された。このアポトーシスはERKシグナルを介していることが示された。TSAは転写レベルで脱リン酸化酵素を誘導し、ERK活性を抑えることで、アポトーシスを防いでいる可能性が考えられた。今後、動物モデルに対して成果を検討し、アポトーシスが一因となる腎不全に対して、ヒストン脱アセチル化阻害剤が新たな治療薬となり得るか、その可能性を検討する。1.ヒト近位尿細管上皮細胞における、TSAによるTGF-β1誘導性apoptosis抑制のメカニズムの検討。culturedish上にsub-confluentに培養したヒト近位尿細管上皮細胞に、TGF-β1を作用させたところ、2-3日後には細胞死の状態が観察された。この細胞は、Hoechst染色で核の断片化を来たし、またDNA電気泳動やELISAでヌクレオソームの断片化も来たしており、apoptosisと考えられた。Western Blotやcaspase inhinitorを用いた実験により、このapoptosisがcaspaseの活性化を介していることが確認された。TGF-β1により、Erkがリン酸化されており、Erkリン酸化のinhibitorによって、caspaseの活性化やapoptosisが抑制されたことから、TGF-β1はErkの活性化を介してcaspaseを活性化して、apoptosisを誘導していると考えられた。(2)TSAがTGF-β1誘導性apoptosisを抑制するメカニでムの検討。TGF-β1と同時にTSAを作用させたところ、上記のapoptosisは著明に抑制された。TSAによって、TGF-β1によるErkのリン酸化およびcaspaseの活性化が抑制された。TSAがErkを抑制するmechanismについては、更なる検討が必要である。2.片側性尿細管閉塞(UUO)モデルマウスにおける、TSAによる腎線維化抑制の検討。C57BL6/Jマウスを用いてUUOモデルを作成し、TSAを1日1回皮下注射して、一定期間の後に、腎間質の線維化やapoptosisの評価を行なった。TSAの投与量や投与期間の検討を行なっているが、今のところ有意な効果は得られていない。1.ヒト近位尿細管上皮細胞における、TSAによるTGF-B1誘導性apoptosis抑制のメカニズムの検討。culturedish上にsub-confltuentに培養したヒト近位尿細管上皮細胞に、TGF-B1を作用させたところ、2-3日後には細胞死の状態が観察された。TGF-B1により、Erkがリン酸化されており、Erkリン酸化のinhibitorによって、caspaseの活性化やapoptosisが抑制されたことから、TGF-B1はErkの活性化を介してcaspaseを活性化して、apoptosisを誘導していると考えられた。(2)TSAがTGF-B1誘導性apoptosisを抑制するメカニズムの検討。TGF-B1と同時にTSAを作用させたところ、上記のapoptosisは著明に抑制された。TSAによって、TGF-B1によるErkのリン酸化およびcaspaseの活性化が抑制された。TSAがErkを抑制するmechanismについては、引き続き更なる検討が必要である。今のところ有意な効果は得られていないが、TSAの投与量や投与期間の検討を引き続き行っている。
環境への汚濁負荷を最小にする総合排水処理システム評価

各種産業排水中には、界面活性剤類、水溶性高分子類、含窒素有機溶媒などの多種高濃度の難分解性物質が含まれており、従来の手法による生物処理や活性炭吸着では、十分な処理が行なわれることなく、処理水中に流出してしまう場合がある。本研究では、処理困難物質を高濃度に含有する排水を排出する業種として、金属機械加工工業および化学工業に取り上げて検討を行なってきた。代表的な金属機械加工工業である自動車工業と自動車部品工業に対して排水の発生状況すなわち発生原単位、処理困難物質等と、処理状況すなわち処理プロセス、処理水質および処理コストについてのアンケートを行い、関連する多くの情報が得られている。処理困難物質として、難燃性作動油、金属表面処理液、水溶性塗料等が挙げられ、CODの低減がさらに必要であることが明らかになった。製品単位生産量当りの排水発生量についての情報も得られた。有機性産業排水の処理には活性汚泥法を中心とした生物処理が一般的に利用されているので、難燃性作動油の主成分であるアルキレングリコール、グルコン酸ナトリウムの化学酸化(フェントン酸化)による生物処理性の向上を実験的に検討するとともに、化学工場から排出される難分解物質であるジメチルホルムアミドやアクリトニトリルが生物排水処理装置に流入したときの装置内微生物相の変化を、キノンプロファイル法を利用して解析し、それら難分解性物質が流入したときの馴致期間をできるだけ短縮できる最適な操作条件を確立するため知見が多数得られている。これらの情報を総合的に解析し、排水の発生源と排水の組成を明かにし、排水発生量を削減するとともに、それでも排出される排水の最適な処理システムおよび運転条件を確立することができる。各種産業から排出される排水には、界面活性剤、水溶性高分子物質、含窒素有機溶剤などの多種多様の難分解性物質を高濃度で含み、従来の排水処理では十分な処理効果を得ることが出来ず、排出基準値を満足するための後処理に利用されている活性炭処理への負荷が大きくなり、処理コストを押し上げる大きな要因になっている場合や、十分な処理が行われることなく環境中に排出されている場合も見受けられる。本研究では、1)各種生産プロセスから排出される産業排水のキャラクタリゼーションによって処理困難物質を明かにする、2)処理困難物質の発生源を明かにするとともに、処理過程での物質変化を明かにし、3)難分解性物質が生物排水処理装置に流入したときの微生物の馴致過程および処理水質の変動を解析し、処理水質を向上するための最適な微生物馴致方法について検討することを目的とした。高濃度の難分解性物質を含む排水として、金属機械加工工業および化学工業排水を取り上げ、前者については、1)排水中の難分解性物質を特定するために、紫外吸光スペクトルと分子量分布を同時に測定する手法を用いるとともに、2)オゾン、過酸化水素、フェントン試薬による難分解性物質の酸化分解特性の解析、3)酸化分解前後での生物処理特性の解析を行った。後者の排水については、使用量が大きい微生物難分解性溶剤であるジメチルホルムアミド(DMF)を取り上げ、1)これが生物処理装置に流入したときの、装置内での微生物相の変化および微生物馴致の過程を、キノンプロファイル法を用いて解析するとともに、2)DMF除去速度を短期間で上昇するための最適な微生物馴致方法を確立するための知見を得た。
結び目の多項式不変量に関連した理論

15以上の各奇数交点数でのachiralな結び目の構成を完成した.「行列-不・量-対数は'曲体"で直'的に近'される」という予想を-\'きにδ証明した.BurauとLawrence-Krammer現の稠密性,非自明なJones多項式の問題と幾何的な性質を持つ閉じた3次組み紐についても研究を行った.15以上の各奇数交点数でのachiralな結び目の構成を完成した.「行列-不・量-対数は'曲体"で直'的に近'される」という予想を-\'きにδ証明した.BurauとLawrence-Krammer現の稠密性,非自明なJones多項式の問題と幾何的な性質を持つ閉じた3次組み紐についても研究を行った.3.上記の論文で15以上の各奇数交点数でのachiralな結び目の構成が完成された.論文は投稿準備中である.19世紀で結び目は原子の表示と思われ,宇宙の解説として具体的な研究の項になり,その間違った動機で結び目示が編集し初めた頃から図式から交点数の決定と評価が古典的な問題である.achiralな結び目の交点数は既に最初の表を編集したTait氏に1880年頃聞かれた.この歴史を照らし,解決を予告するnoteを作成した.「Tait's conjectures and odd crossing numberamphi cheiral knots」, Bull. Amer. Math. Soc.掲載受理.BurauとLawrence-Krammer表現の稠密性について研究を行った.組紐群の表現が結び目不変量の構成と他の様々な関係のために研究されている.Burau表現は約90年前から知られ,最も簡単な自明でない表現として,組紐群の表現論の中に基本としている. Lawrence-Krammer表現が約10前から忠実な表現として,特別な意味がある.それぞれSquierとBudneyが(表現をさだめる変数が絶対値1の複素数であるとき)BurauとLawrehce-Krammer表現の行列が保つ形式を発見した.形式がdefiniteである時,表現のImageがunitaryになる(行列群のU(n)の部分群に含まれている). BurauとLawrence-Krammer表現のImageが変数の値によってunitary群の中に含まれている時, Imageがunitary群の中に稠密になるという性質を証明した. (一部は吉野太郎氏との共同研究)主な道具はLie群論,特にDynkinによるLie群論の最大部分群の類別,である.稠密性を絡み目の組紐表現にもちいた.
複合した機能を有する特異なスピン共役系の創出

液晶性を有するスピン共役電子系を開発することを目的として、コア部にビフェニル、コレステロールあるいはフェニル安息香酸エステルを有する種々のニトロキシド誘導体の合成を行い、それらの磁性や液晶性等の性質について検討を加えた。多くの化合物に液晶性は観察されず、また磁気的にも弱い反強磁性的相互作用が認められるのみであったが、一種類のシアノビフェニル誘導体においてはスメクチック液晶相が観察されるとともに、弱い強磁性的相互作用が観測された。一方、長鎖アルキルあるいはアルコキシ基を有する二種類のビフェニル誘導体にほ、反強磁性的磁気秩序が存在することがわかったが、これらの内、一種類の化合物にはモノトロピックな液晶的挙動が観察され、そのX線結晶構造解析より長鎖アルキル置換ビフェニル基同志、TEMPO同志がそれぞれ層をなした二分子膜のラメラ構造に類似の構造を有していることが明らかとなった。また、光機能性スピン共役電子系として、フォトクロミック特性を示すスピロビラン/メロシアニン系、光原子価異性を示すノルポルナジエン/クワドリシクラン系および兆二量化を示すアントラセン/アントラセンダイマーを選ぴ、それぞれの安定ラジカル置換誘導体を合成して、光機能性、磁気的性質を検討してきた。本年度はこれらの内、アントラセン/アントラセンダイマー系を中心に研究を進め、TEMPOラジカルを導入した種々のアントラセン誘導体を合成し、光による二量化反応とそれらの磁性および構造に検討を加えた。合成したアントラセン誘導体およびそれらのタイマーの磁性は、磁気的相互作用の大きさは異なるもののそれらが保存される傾向にあったが、メチルアミノTMEPO置換アントラセンダイマーでは、結晶溶媒の違いによって磁気的性質が異なることが明らかとなった。更に、X線結晶構造解析によりそれらの構造と磁性の関係について検討を加えた。
すべり面液状化の形成と高速地すべりの運動予測に関する実験的研究

(1)高速長距離土砂流動現象のメカニズムを解明するために、均等粒径の珪砂と中国から採集してきた細粒土のレスを用いて、人工降雨、モデル土層、そして二重シリンダー回転装置を用いて流動性崩壊の再現実験を行い、流動速度、土層内に発生する過剰間隙水圧の測定を通じて、流動性崩壊が発生する条件と運動が継続する条件をサンプルの粒径及び粒径分布、密度、透水係数などから検討した。(2)1999年6月広島豪雨災害時に発生した流動性崩壊(亀山斜面崩壊)の現地調査を行い、源頭部から採取したサンプルを用いた地すべり再現試験を実施した。その結果、(a)亀山地区の斜面災害は、斜面上部で発生した小崩壊が斜面を下降する間に飽和した斜面土層を挟り、約10倍以上に規模を拡大して斜面末端の民家を破壊したと推定され、(b)この過程では、大量の渓流の水は必要ではなく、土層内に飽和した層があれば、この現象が生じると推定された。(3)95年の西宮市仁川地すべり地の斜面から採集した土砂試料に対し、兵庫県南部地震時に記録された三成分地震波形(加速度)データを用い、地震時地すべり再現試験機を使って潜在すべり面付近の土層のせん断挙動を調べた。その結果、(a)主要動直後に過剰間隙水圧が発生してもほとんど変位を示さない土層の材料は、すべり面液状化は生じない、(b)主要動直後に蓄積された過剰間隙水圧により、移動し始める土層では、移動に伴い粒子破砕と過剰間隙水圧の発生が継続するため、すべり面液状化に至り、高速長距離土砂流動を引き起こしうる。(4)1920年の中国・海原地震時発生した大量の地すべりを詳細に調査した結果、それらの長距離流動した地すべりは乾燥のレス地域に位置するものの、源頭部に湧水が存在し、崩壊後の斜面にも常に地下水(井戸)がある、地震時飽和されたすべり面付近の土塊において液状化現象が発生し、高速長距離土砂流動を引き起こしたと推定された。
PCBなどの化学物質の甲状腺ホルモン濃度低下作用発現メカニズムの全容解明

本研究では、新たに提唱したPCBの血中T4濃度低下作用メカニズムの本質となるT4の肝臓への蓄積メカニズムの実体を解析し、本作用メカニズムの全容を解明する。今回、T4輸送タンパクであるトランスサイレチン(TTR)を欠損させた(TTRノックアウト)マウスに、市販のPCB混合物、Kanechlor-500(KC500)を投与し検討を行った。野生型(C57BL/6系)マウスおよびTTRノックアウトマウスにKC500投与後、血清中総サイロキシン(T4)および肝臓のT4レベルに対する影響を調べた。KC 500 (100 mg/kg)の単回腹腔内投与の4日後、血清中総T4レベルは、野生型マウスおよびTTRノックアウトマウスの両方において有意に減少した。この時、両系統のマウスにおいて肝臓のUgt1a1の発現量は、KC 500により同程度に増加した。また、KC500前処置後、[125I]T4を静脈内投与したマウスでは、両系統において血清中[125I]T4のクリアランスが促進し、野生型マウスにおける血清中[125I]T4のクリアランスの促進は[125I]T4-TTR複合体形成の阻害なしに起こった。さらに、KC500前処置後、両方のマウスの系統において、肝臓重量、[125I]T4の定常状態の分布体積、[125I]T4の肝臓に対する血清の濃度比(肝臓におけるKp値)および[125I]T4の組織への移行、特に肝臓への[125I]T4の移行は有意に増加した。本研究の結果から、KC500による血清T4レベルの減少がTTR非依存的に起こることを示した。さらに、KC500による肝臓へのT4の蓄積の促進は、肝臓肥大の発症、血清から肝臓へのT4の輸送の促進および肝臓からT4の流出の抑制を通して起こることが示唆された。AhRリガンドのPCB (CB126、CB77)、CARリガンドPCB (CB153)およびAhRとCARの両リガンドのPCB (CB118)による血清中T4濃度の低下は、主に肝臓へのT4の蓄積量の増加に起因していることを示し、異なるタイプのPCBよるこの血清中T4レベルの低下作用メカニズムを新規セオリーとして提案した。さらに、肝臓へのT4の蓄積量の増加には、肝臓のT4流入トランスポーターの増加が関与していることを示唆した。一方、T4輸送タンパクであるトランスサイレチン(TTR)は血清中総T4レベルの恒常性において重要な役割を果たしている。PCBによる血清中T4レベルの減少のメカニズムを理解するためには、T4-TTR複合体形成に対するPCBの影響を調べることが重要となる。CB126、CB153、CB77およびCB118は、C57BL/6系マウスとDBA/2系マウスとの間で、PCBによるT4-TTR複合体形成の阻害に相違があり、PCB間でT4-TTR複合体形成に対する阻害活性に明らかな相違があることを示した。今回、PCBによる血清中T4レベルの減少のメカニズムをさらに理解するために、C57BL/6[TTR(+ /+)]系マウスおよびそのTTR欠損[TTR(- / -)]マウスを用いて、血清中総T4および肝臓のT4レベルに対するKanechlor-500 (KC500)の効果を先行させて調べた。その結果、KC500による血清中T4レベルの減少がTTR非依存的に起こることを示した。さらに、KC500による肝臓へのT4の蓄積の促進は、肝臓肥大の発症、血清から肝臓へのT4の輸送の促進および肝臓からT4の流出の抑制を通して起こることを示唆する有用な知見を得ることができた。異なる核内レセプターに結合するPCB、それらを成分として含み「油症」の原因となったPCB混合物及びヒト血中の残留量が高い水酸化PCBを投与した動物を用いて、血清中甲状腺ホルモン濃度とともに、甲状腺ホルモンの血管側細胞膜から肝実質細胞への取り込み、肝細胞の側底膜から体循環への分泌、肝実質細胞の胆管側膜から胆汁中への排泄を解析する。次に、甲状腺ホルモントランスポーターを発現させた細胞を用いて、PCBによるT4の肝臓への蓄積メカニズムの実体解明を進める。異なるタイプのPCBの血清中T4濃度の低下に関わる甲状腺ホルモントランスポーターと薬物代謝酵素の協働関係を明らかにし、PCBによるT4濃度低下作用発現メカニズムの動物種差を解明する。さらに、ヒト由来試料を利用して、甲状腺ホルモンの変動を多角的に解析し、相互に関連付けて追求することにより、ヒトでのPCBの血清中甲状腺ホルモン濃度低下作用発現メカニズムを追究する。PCB及びphenobarbitalによる血清中T4濃度の低下において提唱した新規メカニズムである肝臓へのT4の蓄積量の増加の要因を、肝臓の甲状腺ホルモンのトランスポーターに焦点を当て、血清中甲状腺ホルモン濃度の低下に関わる薬物代謝酵素などの様々な作用を考え併せ、遺伝子組み換え動物も巧みに利用し、各種実験動物の結果を統合的に解析する。野生型(C57BL/6系)

マウスおよびTTRノックアウトマウスにKC500投与後、血清中総サイロキシン(T4)および肝臓のT4レベルに対する影響を調べた。KC 500 (100 mg/kg)の単回腹腔内投与の4日後、血清中総T4レベルは、野生型マウスおよびTTRノックアウトマウスの両方において有意に減少した。この時、両系統のマウスにおいて肝臓のUgt1a1の発現量は、KC 500により同程度に増加した。また、KC500前処置後、[125I]T4を静脈内投与したマウスでは、両系統において血清中[125I]T4のクリアランスが促進し、野生型マウスにおける血清中[125I]T4のクリアランスの促進は[125I]T4-TTR複合体形成の阻害なしに起こった。さらに、KC500前処置後、両方のマウスの系統において、肝臓重量、[125I]T4の定常状態の分布体積、[125I]T4の肝臓に対する血清の濃度比(肝臓におけるKp値)および[125I]T4の組織への移行、特に肝臓への[125I]T4の移行は有意に増加した。本研究の結果から、KC500による血清T4レベルの減少がTTR非依存的に起こることを示した。さらに、KC500による肝臓へのT4の蓄積の促進は、肝臓肥大の発症、血清から肝臓へのT4の輸送の促進および肝臓からT4の流出の抑制を通して起こることが示唆された。AhRリガンドのPCB (CB126、CB77)、CARリガンドPCB (CB153)およびAhRとCARの両リガンドのPCB (CB118)による血清中T4濃度の低下は、主に肝臓へのT4の蓄積量の増加に起因していることを示し、異なるタイプのPCBよるこの血清中T4レベルの低下作用メカニズムを新規セオリーとして提案した。さらに、肝臓へのT4の蓄積量の増加には、肝臓のT4流入トランスポーターの増加が関与していることを示唆した。一方、T4輸送タンパクであるトランスサイレチン(TTR)は血清中総T4レベルの恒常性において重要な役割を果たしている。PCBによる血清中T4レベルの減少のメカニズムを理解するためには、T4-TTR複合体形成に対するPCBの影響を調べることが重要となる。CB126、CB153、CB77およびCB118は、C57BL/6系マウスとDBA/2系マウスとの間で、PCBによるT4-TTR複合体形成の阻害に相違があり、PCB間でT4-TTR複合体形成に対する阻害活性に明らかな相違があることを示した。今回、PCBによる血清中T4レベルの減少のメカニズムをさらに理解するために、C57BL/6[TTR(+ /+)]系マウスおよびそのTTR欠損[TTR(- / -)]マウスを用いて、血清中総T4および肝臓のT4レベルに対するKanechlor-500 (KC500)の効果を先行させて調べた。その結果、KC500による血清中T4レベルの減少がTTR非依存的に起こることを示した。さらに、KC500による肝臓へのT4の蓄積の促進は、肝臓肥大の発症、血清から肝臓へのT4の輸送の促進および肝臓からT4の流出の抑制を通して起こることを示唆する有用な知見を得ることができた。
帰納的定義を用いたプログラム合成

本研究の目的は、プログラムの性質を形式化して論じる事のできる論理体系TIDを構成する事と、この論理体系の証明環境を計算機上に実現する事の2点である。プログラムの性質を自然な形で表現するためには、帰納的定義および余帰納的定義が不可欠である。自然数、リスト、木などのデータおよびプログラムの繰り返しは、帰納的定義により自然に形式化でき、また、ストリームに関する性質は余帰納的定義により自然に形式化できるからである。本研究では、帰納的定義をもつ論理体系EON_<+μ>,TIDOおよび余帰納的定義をもつ論理体系TID_<+v>の性質に関する研究をいっそう進め、帰納的定義を用いたプログラム合成の基礎理論を進展させた。特に、構成的集合の実現可能性解釈の研究を深め、無限論理を用いず、また、集合完備化プログラムと実現可能性解釈の再帰的定義を用いない解釈を与え、また、集合帰納法の原理を用いない健全性証明を与えた。また、単調余帰納的定義の実現可能性解釈について考察した。また、構成的集合と帰納的定義および余帰納的定義を含む論理体系を提案しその実現可能性解釈を与えた。また、合成されるプログラムの計算量を調べるため、有界算術についてその表現可能関数の基本性質を考察した。本研究では、帰納的定義をもつ論理体系EON+μ,TID0および余帰納的定義をもつ論理体系TID+νの性質に関する研究をいっそう進め、帰納的定義を用いたプログラム合成の基礎理論を進展させた。