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ベネルクスとくにベルギー及びフランスのアストラントを手掛りとする間接強制の研究

予定が大幅に遅れ、本年度の研究も昨年度と同様に、フランスのアストラントに関する論文の執筆を中心に行った。この論文については後述するが、今年中に博士学位請求論文として提出する予定である。ベネルクスとくにベルギーのアストラントについては資料収集・聞き取り調査等の準備的作業を行った。平成14年2月中旬より3月初旬には、フランスのパリにてF.Chabas教授、R.Perrot教授及びP.Thery教授らから、ベルギーのリエージュにてG.De Leval法学部長の協力を得てリエージュの第一審裁判所副所長、控訴院判事及び弁護士から、それぞれ聞き取り調査を行なった。前述のフランスのアストラントに関する論文は、その第二次大戦後の変遷の経緯を明らかにするもので、四つの編から成る。第一編はいわば序論で、現行制度の概要、執行方法との関係、適用範囲、発生期(19世紀)を中心とした歴史の概略を扱う。第二編以降は第二次大戦後の変遷に関する考察にあて、第二編では第二次大戦後から1972年7月5日の法律(アストラントの立法化)の前まで(判例法末期)、第三編では1972年7月5日の法律から1991年7月9日の法律(アストラントの現行法)の前まで、第四編では1991年7月9日の法律以後の時期を対象とする。結論部分では、フランスのアストラントと日本の間接強制の基本的な相違点(アストラントが日本の家事審判法上の履行命令及びその不服従に対する制裁の制度に類似する面があること等)を指摘し、フランスのアストラントに照らし、(ベネルクスのアストラントにも触れつつ)、日本の間接強制の立法論的な検討課題となりうる諸点に言及する。本研究は、利用の低調な日本の間接強制制度の活性化の方途を探るための手掛りとして、フランス及びベネルクス諸国とくにベルギーの、「アストラント」と称される、間接強制制度の内容を明らかにしようとするものである。平成12年度の研究は、従来から継続して行なっている、フランスのアストラントに関する研究論文の執筆を中心に進めた。この論文は、この制度が広く利用されるようになり、大きな展開を見せた第二次世界大戦後以降の状況について、1949年7月21日の法律、1959年10月20日の破毀院判決、1972年7月5日の法律、1991年7月9日の法律を基準に、時期を画して考察することを中心に据え、制度の内容をできる限り正確に把握することを主眼としている。新たな文献を補充したこと等から、予定よりも作業が遅れているが、次年度には完了する予定である。ベネルクス諸国のアストラントに関しては、論文の執筆を、フランスの制度に関する前記論文の後に行なうつもりであるので、平成12年度においては、その準備のための資料・情報の収集を行なった。そうして、以上の作業を進めるために、平成13年2月下旬より3月上旬に、フランスのパリ(フランス)及びリエージュ(ベルギー)を訪れ、文献収集を行なう(パリ大学法学部図書館・フランス法務省資料室・リエージュ大学図書館等)と共に、アストラントに関する論文を多数発表している現地の研究者(パリ第12大学のF.CHABAS教授、リエージュ大学のG.De LEVAL法学部長ら)と会い、直接、意見交換することにより、貴重な情報を得ることができた(なお、リエージュ訪問やベルギーの文献収集に関して、ゲント大学のP.TAELMAN教授に大変お世話になった)。
複数ドメインからなるDNA結合タンパク質の構造解析法の開発 -クロスリンクと質量分析による解析-

○転写因子HSF3のDNA結合ドメインと、これと相互作用するタンパク質のDNA結合ドメインとの相互作用領域について、Lys架橋試薬を用いて解析した。2つのDNA結合ドメインを1:1のモル比でインキュベーシヨンした後、Lysの架橋試薬であるBS^3(bis(sulfosuccinimidyl)suberate)を加え、室温で反応させた。トリス緩衝液を加えることにより反応をクエンチした後、SDS-PAGEにより目的生成物であるヘテロ2量体を分離した。ヘテロ2量体のバンドをゲルから切り出し、還元アルキル化後、トリプシンでゲル内消化を行った。得られたペプチド混合物について質量を正確に求め、架橋されたLys残基の位置の同定を行った。○複数のドメインを有する2つのDNA結合タンパク質(転写因子HSF3、基本転写因子TFIIE)について、前項のような方法で構造解析を行うことを目指し、それぞれを全長で発現および単離・精製することを試みた。HSF3は、全長については、構造解析に利用することができるレベルの試料を大腸菌で大量発現することが難しく、種々プラスミドの構築、大腸菌の種類など発現系に関してさまざまな検討を行い、発現系を確立した。TFIIEは、α、βの種類のサブユニット2つずつからなるヘテロテトラマーで、それぞれについて発現・精製を試みた。TFIIEβは単離後、長期保存が難しいこと、TFIIEαは、試みた系では発現量が少なく、また精製が進むにつれて会合することが確認されたため、発現系・精製方法の検討を行った。両タンパク質について精製後、前項で述べたクロスリンク法による解析を検討する。○脂質との相互作用によって生じるタンパク質やペプチドの構造変化について、タンパク質-タンパク質の相互作用部位の解析にも応用できる方法である水素/重水素交換と質量分析を組み合わせた方法で解析し、得られた結果をまとめた。DNAと特異的に結合する転写因子HSF3 DNA結合ドメインと、転写因子c-Myb DNA結合ドメインの相互作用する領域について解析を行った。これらの転写因子は異なる遺伝子の発現を制御するものであるが、HSF3とc-Mybを同時期に発現させるとHSF3を介した遺伝子発現が活性化されること、その活性化に必要なのは両転写因子の各々のDNA結合ドメインであることがわかっている。これら2つのDNA結合ドメインの相互作用領域を、クロスリンクと質量分析を組み合わせた方法で解析を行った。2つのDNA結合ドメインを1:1のモル比でインキュベーションした後、Lysの架橋試薬であるBS^3(bis(sulfosuccinimidyl)suberate)を5モル当量加え、室温で反応させた。得られたペプチド混合物について質量を正確に求め、架橋位置の同定を行った。現在、反応条件の最適化および質量のペプチドに対する正確な帰属を試みている。脂質との相互作用によりもたらされるペプチドやタンパク質の構造変化について、重水素交換後、質量分析を用いて交換されたアミド水素の位置を特定する方法により、得られた結果をまとめた。重水素交換を組み合わせた方法は、複数のドメインからなるタンパク質の構造解析にも応用できるものと考えられる。○転写因子HSF3のDNA結合ドメインと、これと相互作用するタンパク質のDNA結合ドメインとの相互作用領域について、Lys架橋試薬であるBS^3(bis(sulfosuccinimidyl)suberate)を用いて解析した。反応条件を検討し、タンパク質において架橋された箇所について、プロテアーゼ消化の後質量分析法を利用して解析を行った。

これにより架橋されたLys残基を特定した。○複数のドメインを有する2つのDNA結合タンパク質(転写因子HSF3、基本転写因子TFIIE)について、前項のような方法で構造解析を行うことを目指し、それぞれを全長で発現および単離・精製することを試みた。HSF3は、全長については、構造解析に利用することができるレベルの試料を大腸菌で大量発現することが難しく、種々プラスミドの構築、大腸菌の種類など発現系に関してさまざまな検討を行い、発現系を確立した。TFIIEは、α、βの二種類のサブユニット2つずつからなるヘテロテトラマーで、それぞれについて発現・精製を試みた。TFIIEβは単離後、長期保存が難しいこと、TFIIEαは、試みた系では発現量が少なく、また精製が進むにつれて会合することが確認されたため、発現系・精製方法の検討を行った。○脂質との相互作用によって生じるタンパク質やペプチドの構造変化について、タンパク質-タンパク質の相互作用部位の解析にも応用できる方法である重水素交換と質量分析を組み合わせた方法で解析し、得られた結果をまとめた。
ペロブスカイト型新高リチウムイオン伝導体の化学設計

ペロブスカイト型酸化物(LaLi)TiO_3における高イオン伝導性のメカニズムを解明し、本化合物よりもイオン伝導度が高い新規化合物設計のための基礎データを得るために以下の実験を行った。(1)高イオン伝導度を支配する因子の抽出(2)イオン置換による新規化合物の探索。その結果、以下の結果が得られた。(LaLi)TiO_3における高リチウムイオン伝導を支配する主な因子は(a)キャリアー濃度(b)サイトパーコレーション(c)ボトルネックサイズ(d)B-サイトイオンの価数の4つであり、これらの因子を最適化することにより、より高いイオン伝導度を持つ化合物の設計が可能であることを見出した。さらにイオン置換の実験から、イオン置換に伴って置換イオンと溶媒イオンの大きさが異なる場合、溶質イオンの周りの局所歪みがボトルネックサイズを減少させ、全体として見掛け上格子定数が増加する場合でも置換量が増加すれば局所歪みの効果が支配的となり、イオン伝導度を低下させることを見出した。さらに、同じ大きさを持つ異なるイオンで置換した場合のイオン伝導度の解析から、B-イオンと酸化物イオンの間の共有結合性も重要なファクターであることを見出した。つまり、リチウムイオン伝導を支配するのは(a)(d)の因子に加えて、(e)局所歪み(f)B-Oイオン間の共有結合性であり、これらの因子を最適化あるいは意識しながら材質設計することにより、(LaLi)TiO_3に匹敵あるいは凌駕するイオン伝導体が得られる可能性を指摘した。さらに、これらの事実を認識するために分子動力学シミュレーションにより、イオン伝導について再現を試みた結果、完全イオン結晶ではイオン伝導は起こらず、共有結合性を取り入れないと、イオン伝導が現れないことも明らかになった。
抑肝散投与による偽アルドステロン症発症に利尿薬の併用が及ぼす影響

研究目的:甘草を含有する漢方薬では、グリチルリチンの副作用である偽アルドステロン症が問題となる。低カリウム(K)血症と高血圧を主症状とする本副作用は、甘草含有量が2.5g/日以上の漢方薬で発症頻度が高まる。認知症患者の周辺症状改善を目的として使用される抑肝散は、甘草含有量が少ないため(1.5g/日)、偽アルドステロン症の発症頻度は低いと考えられているが、過去の報告での低K血症の発症頻度は決して低くはない。甘草含有量が少ないにも関わらず抑肝散投与による低K血症発症頻度が高い理由を明らかにするために、抑肝散投与患者の低K血症の発症頻度や発症要因を調査した。また、利尿薬が抑肝散投与患者の血清K値に及ぼす影響を検討するために、抑肝散と利尿薬の併用実態を調査した。方法:抑肝散投与患者を対象に、低K血症の発症頻度及び利尿薬を含む低K血症誘発薬剤(グルココルチコイド、ループ・サイアザイド系利尿薬、甘草含有漢方薬)の併用を調査した。研究成果:抑肝散投与患者209名を調査したところ、55名(26.3%)では抑肝散投与開始26日(1-1576日)後に低K血症を認めた。低K血症の発症要因についてロジスティック回帰分析を行ったところ、低K血症誘発薬剤併用患者では非併用患者に比べ、本症の発症率が2.8倍に高まることが明らかとなった。また、抑肝散と利尿薬(ループ利尿薬: L、サイアザイド系利尿薬: T、抗アルドステロン薬: AA)を併用した患者24名を調査したところ、9名(37.5%)では併用中に低K血症を認めており、いずれもL/Tを併用していた。L/Tと抑肝散の併用開始14日後に低K血症を認めたことから、この時期の血清K値の測定が抑肝散による偽アルドステロン症の早期発見に有用と考えられた。抑肝散とAAの併用時には低K血症を認めなかったことから、AAが抑肝散による低K血症の発症を抑制した可能性が考えられた。
水産物のガラス転移を利用した高度冷凍保存法の研究

本研究では、水産物の高度冷凍保存法を目指し、水産物のガラス転移温度を決める要因(塩分、水分、エキス成分等)と操作条件(冷却速度)を明らかにし、かつ、ガラス転移温度以下で保存することによってどの程度品質が保たれるかを検証することを目的とした。各種魚肉試料について、冷凍条件(冷凍速度)、保存条件(冷凍保存温度)を変えて保存し、動的粘弾性測定装置(Perkin Elmer DMA-7)、示差走査型熱分析装置(Perkin Elmer DSC-7)、によりガラス転移現象(ガラス転移温度、比熱変化)を観測した。各種魚肉について、動的粘弾性測定装置(Perkin Elmer DMA-7)、示差走査型熱分析装置(Perkin Elmer DSC-7)を用いて、冷却速度を変えてガラス転移温度を測定した。ガラス転移温度は冷却速度に依存することが期待されたが、実験した冷却速度の範囲(1°Cから50°C)では影響は見られなかった。サンプル毎にガラス転移温度を決めるほか、塩分、水分(Perkin Elmer TGA-7、現有している)、エキス分(Perkin Elmer Integral-100、現有している)を測定し、相関を検討した。6種の魚種のうち5種については水分とガラス転移温度との間に良い相関が得られた。
細胞増殖抑制因子としてのGnRH生理活性の発現機構に関する研究

細胞増殖抑制因子としてのGnRHの生理活性の発現機構を解明する本研究の目的を達成するために、平成10年度に以下の実験を行った。1. GnRHによる細胞増殖抑制機構の解析:(1) GnRH受容体の第一番目の細胞質ドメインにある塩基性アミノ酸の長い配列の機能を解明するため、このドメインを蛍光タンパク質に融合させ、COS-1細胞に発現させた。その結果、蛍光物質が細胞の核に多く局在されることが分かった。現在この融合タンパク質を持続的に発現する細胞をCHO細胞株を用いて作成中である。引き続き、この細胞における細胞質から核内への核タンパク質の輸送能を調べ、受容体の第一番目の細胞質ドメインとGnRHの細胞増殖抑制活性との関係を究明する。(2) CHO細胞株を用いてGnRH受容体の発現を自由に調節できるた細胞株を作成している。現在、発現誘導薬剤への反応が高い細胞株をクローン化している。今後、この細胞株を用いてGnRH受容体発現量と細胞増殖率との関系を調べる。2. GnRHの産生部位の特定とその意義:(1)卵巣でのGnRH受容体の発現:周生期のラット卵巣でのGnRH受容体の発現をin situハイブリダイゼーションで調べた。その結果、周生期の卵巣においても退行中の卵胞に強い発現が見られた。一方、間質細胞でも強い発現が見られ、退行した卵胞が間質細胞化する過程でのGnRHの役割が示唆された。(2)精巣でのGnRH受容体の発現:精巣を腹内に停留させたときのGnRH受容体の発現変化を調べた。その結果、精子形成が抑制されるとGnRH受容体の発現が増加していることを定量的PCRを用いて明らかにした。(3)副腎でのGnRH受容体の発現:副腎のどの部位でGnRH受容体が発現しているかをin situハイブリダイゼーションで調べた。その結果、ラットの副腎皮質からGnRH受容体の発現が検出された。しかし、皮質のどの細胞が主に発現するかは判別できず、もっと感度のよい検出法を利用し、副腎でのGnRHの生理機能を引き続き究明している。細胞増殖抑制因子としてのGnRHの生理活性の発現機構を解明する本研究の目的を達成するために、平成9年度に以下の実験を行った。1.卵胞閉鎖過程における顆粒膜細胞の内分泌学的性質の変化とGnRH受容体の発現:下垂体除去未成熟ラットを用い、卵巣におけるGnRH受容体mRNAの発現に対する各種ホルモン(testosterone、DES,PMSG,hCG,GnRHアゴニスト/アンタゴニスト)の影響を調べた。GnRH投与により、内莢膜細胞でのLH受容体mRNAの発現が劇的に減少することがわかった。本結果は学会で発表した。2.GnRH受容体発現細胞株の確立:CHO細胞を用いて、GnRH受容体の発現を自由に調節できる細胞株を作成しているところである。pOPRSVI vectorで形質変換を起こし、現在GnRH受容体発現を調節する能力の大きい細胞株を選別している。また、下垂体細胞株(RC4B)はゴナドトロピン産成細胞にも分化することができ、GnRH受容体も発現できることから、ゴナドトロピン産成細胞の分化マーカーを導入することにした。LHβのプロモータで蛍光タンパク質から発現されるvectorを作成し、形質変換を行った。現在形質変換株で蛍光タンパク質がLH産成細胞の分化マーカーとして機能しているかを調べている。今後、この細胞株にGnRH受容体を発現させ、GnRH受容体の発現がゴナドトロピン産成細胞の分化・増殖にどのような生理作用をもっているのかを調べる予定である。3.生体内GnRH受容体発現部位の検索:正常ラットでGnRH受容体が発現している器官をPCR法で調べた結果、下垂体、卵巣以外に副腎でも大量のmRNAが発現されていることがわかった。現在、GnRH受容体に対する単クローン抗体を作成し、GnRH受容体を発現する部位を特定している。

一方、間質細胞でも強い発現が見られ、退行した卵胞が間質細胞化する過程でのGnRHの役割が示唆された。(2)精巣でのGnRH受容体の発現:精巣を腹内に停留させたときのGnRH受容体の発現変化を調べた。その結果、精子形成が抑制されるとGnRH受容体の発現が増加していることを定量的PCRを用いて明らかにした。(3)副腎でのGnRH受容体の発現:副腎のどの部位でGnRH受容体が発現しているかをin situハイブリダイゼーションで調べた。その結果、ラットの副腎皮質からGnRH受容体の発現が検出された。しかし、皮質のどの細胞が主に発現するかは判別できず、もっと感度のよい検出法を利用し、副腎でのGnRHの生理機能を引き続き究明している。
ヒトゲノムにおけるmiRNA標的遺伝子の網羅的探索および同定

ヒトに代表される哺乳類におけるmiRNAの発現制御機構を明らかとするために、昨年度までに完全長cDNAデータベースを用いて、miRNAの初期転写産物(Pri-miRNA)の構造を、全ゲノム的に解析し、数百種のマウスmiRNAの前駆体の構造を明らかとした。これをもとに、今年度はいくつかの興味深いmiRNAについてノックアウトマウスの作成を行っており、その表現型の解析を進めている。mRNAマイクロアレイによるトランスクリプトームから、特定のmiRNAをノックアウトした際に、同時にどのようなmRNAが変動するかを組織ごとにしらべ、これをもとに、miRNA標的遺伝子の同定を目指している。またプロテオーム解析およびメタボローム解析も行うことで、miRNAによる高次元の発現調節ネットワークを明らかにしようとしている。一方で、pri-miRNA-223の構造をマウス・ヒト・ミドリフグゲノム間で比較したところ、その長さやエクソン・イントロン構造は極めて多様なのに対し、miRNA配列及びその転写調節領域は良く保存されていることがわかった。miRNAのこのような情報から、祖先型ゲノムの構造を推測することが可能であると考え、他のmiRNAの構造についても解析を進めている。本研究では、バイオインフォマティクスによるmiRNA標的遺伝子の効率的な探索方法を確立し、それに基づく発現解析及び機能解析を行う事により、ヒトゲノムにおけるmiRNAの役割を包括的に理解する事を目的としている。平成17年度は、主に組織別遺伝子発現データ及び、その遺伝子配列の検討を行い、標的部位を探索する為の最適な遺伝子データを評価した。遺伝子配列データベースには様々な配列が混在しており、遺伝子の部分配列や、転写・翻訳の完全に確認されていない配列等も含まれる。我々は、重複がなく正確性が評価された遺伝子リファレンス(Refseq)を用い、識別番号から、これらの信頼性の低いデータを排除した。また、Refseqで得られたデータと、より統合的な遺伝子データベースであるUnigeneの情報を連結させることで、適切なスプライシングバリアントの情報抽出法を確立した。さらに、ヒトおよびマウス間で保存された遺伝子をリンクさせ、予測された標的部位の種間保存性を付加する手法を確立した。標的遺伝子予測ソフトウェアに関しては、数種のソフトウェアの比較と評価を行い、パラメータの決定を行った。一方我々は、ヒト神経細胞のTPAによる分化誘導過程で、miRNAのマイクロアレイ解析を行っており、いくつかのmiRNAの発現がTPAの刺激により上昇することを確認した。これらmiRNAが、神経分化に何らかの役割を果たすと仮定し、その標的遺伝子と、神経分化への関与について明らかにするため、実験的な解析を行った。神経分化に重要とされる、notchシグナル経路に働く最初の受容体遺伝子であるnotch1をモデルケースとし、notch1と部分相補的な配列を持つmiRNAのうち、TPAの刺激により発現が上昇したものを抽出した。次にこれらのmiRNAの発現ベクター及び、notch1遺伝子3'UTR配列をルシフェラーゼレポーター遺伝子へ導入した発現ベクターを作成、神経細胞に供導入した後、ルシフェラーゼ活性の測定により発現抑制の効果について評価した。その結果、miR23b-24-27bを含むいくつかのmiRNA発現ベクターの導入により、レポーター活性の減少が見られた。このことから、これらのmiRNAが生体内でnotch1遺伝子の標的として働き、神経分化に関与する可能性が示唆された。microRNAという小さなRNAは、生命の発生や分化等の様々な場面で司令塔の役割を果たす事が示唆され、注目を集めている。microRNAは、標的となる遺伝子のmRNAに結合し、mRNAの分解や翻訳抑制を引き起こすことが分かっている。標的遺伝子の同定に関しては、miRNA-mRNA結合におけるmiRNA5領域での配列相補の重要性が指摘されているほか、mRNA3'UTR領域において、miRNA結合部位を保持あるいは回避するような進化的な選択が働いたことが示唆されている。しかしながら、標的遺伝子の網羅的同定のためには、それぞれの組織や発生段階に特異的に働くmiRNA-mRNAの発現制御ネットワークを解明する必要があり、これには、引き金となるmiRNA自身の発現制御機構を明らかにすることが不可欠である。このような現状にあって、我々は今年度、バイオインフォーマティクスを用いた画期的な手法による全ゲノム的なmicroRNAの発現制御機構の解析方法を提案した。この方法は、特定が難しかったmiRNA前駆体である(pri-miRNA)長い転写産物の全長を、データベースから抽出することにより、ゲノム上での転写開始点を同定するものである。転写開始点付近の配列の保存性および、転写因子結合配列の有無などから、miRNAが発現する組織の特異性を決定付けるような転写因子を同定することができる。これを用いて、我々は免疫系、特にマクロファージや樹状細胞などの自然免疫細胞に特異的に発現するmicroRNAであるmicroRNA-223の発現について、詳細な発現メカニズムを解明することができた。さらにいくつかのmiRNAについても候補となる転写制御領域をみつけており、miRNAを介した発現制御ネットワークの解明に、この手法が広く応用できることが期待される。mRNA

マイクロアレイによるトランスクリプトームから、特定のmiRNAをノックアウトした際に、同時にどのようなmRNAが変動するかを組織ごとにしらべ、これをもとに、miRNA標的遺伝子の同定を目指している。またプロテオーム解析およびメタボローム解析も行うことで、miRNAによる高次元の発現調節ネットワークを明らかにしようとしている。一方で、pri-miRNA-223の構造をマウス・ヒト・ミドリフグゲノム間で比較したところ、その長さやエクソン・イントロン構造は極めて多様なのに対し、miRNA配列及びその転写調節領域は良く保存されていることがわかった。miRNAのこのような情報から、祖先型ゲノムの構造を推測することが可能であると考え、他のmiRNAの構造についても解析を進めている。
ウイルス癌遺伝子産物による細胞およびウイルスDNA複製の調節

ウイルスおよび細胞の癌遺伝子産物とDNA合成の関連が解析されているが本年度の成果のうち主なものは下記のとおりである。1.ラット3Y1細胞を用いて各タイプHPV(1、6、16、18、33)E7遺伝子の細胞DNA複製誘導活性と形質転換活性を調べた。癌原性を欠く1型、6型のE7はDNA合成を誘導したが、フォーカス形成できず、その活性は16型の1/400以下であった。2.Cーmyc蛋白はDNA複製開始因子であるとともに、エンハンサー結合蛋白であった。この蛋白はDNA上のTCTCTTAという配列に結合した。複製開始点とエンハンサーにはこの配列が含まれており、それぞれ21塩基対、10塩基対が必須であった。3.Cーfos遺伝子産物がマウスDNAポリメラーゼβ遺伝子サイレンサー結合因子の1つであると推定された。核内癌遺伝子産物が持つDNA複製誘導能が形質転換能とどのようにかかわるのか解明するのが目標の一つであり、その方向に共同研究を進めたい。
半導体結合量子ドット構造による疑似神経回路網の作製

消費電力が大きな従来型の計算機システムの弱点を克服するための結合量子井戸構造における波動関数の変化を利用する新しい演算システムの構築の可能性を探ることを目的とする。1.結合ドット構造への電子波束の注入法を探るため、磁場中の量子ディスク、量子細線における電子波束の運動を詳しく検討した。磁場が強い場合には波束の崩壊は起こらないこと、磁場に直交する電界を印可すると、波束は横方向へのドリフト運動を行うことがわかった。2.電子線露光法により、砒化ガリウムにシリコンを原子層ドープした構造に微小電界効果トランジスタを作製した。チャネルの幅ならびに長さは100-500ナノメートルとし、サイドゲート構造とすることによりチャネルの伝導制御を試みた。ドレインには分岐点を設け、原子層ドープ構造におけるパーコレーション的な伝導の効果を見いだすことを試みた。しかし、今年度の実験ではそのような効果を見いだすことはできなかった。サイドゲートによるポテンシャル変調が十分でなかった可能性がある。3.結合ドット構造からの信号の光による入出力の方法として、プラズモンポラリトンを用いる方法の有効性を検討した。半導体量子井戸構造の試料の表面に電子線露光法によって金属膜グレーティングを作製した。ヘリウムネオンレーザの光を特定の角度から入射することによって、半導体表面にプラズモンが励起できた。ついで、この角度付近で、量子井戸からの発光の強度が増加することを見いだした。量子井戸の励起子系と表面に局在した電磁波との相互作用の可能性が実証された。外部環境の変化に強く、消費電力が小さな計算ジステムを構築するため、結合量子井戸構造における波動関数の変化を利用する新しい演算システムの可能性を探ることを目的とする。本年度は、GaAs2次元電子系あるいは原子層ドープ構造に外部から電界あるいは磁界を印加することによって、電子波束の運動制御と、電気的性質制御の可能性を次の三つの手法で検討した。1.GaAs量子ドットと二次元電子系電極からなるトンネル構造にける電子波束の時間発展をシュレディンガー方程式を差分法により解く方法でシミュレーションした。第3電極よってドット内の電子波束を制御し、電極へのトンネル確率を変化させることできることを見いだし、波束制御トランジスタの可能性を提案した。2.GaAs二次元電子系に直交する電界と磁界を外部から印加し、電子波束の時間発展を上記と同様の方法でシミュレーションした。波束は磁界によって局在化し、電界によって横方向に運動すること、その重心は古典的なサイクロトロン運動と一致することが明らかになった。今後、弱い局所ポテンシャルによって、電子波束の捕捉の可能性と条件を明らかにする。3.原子層ドープしたGaAsをもちいて、分岐点を有するチャネルからなる微小電界効果トランジスタを作製し、4.2Kにおける電流のサイドゲート電圧依存性を評価した。ソース・ドレイン間の電流には通常のクーロンブロッケードによると思われる階段状の変化に加えて、ドット間結合(パーコレーション)によると思われる大きな異常電流が観測された。今後はこの異常電流の制御を試みる。
砂地盤の液状化抑止・低減工法の工法原理の開発

緩いあるいは通常程度に締まった砂質地盤の液状化対策には、近年、振動を用いるサンドコンパクションパイル(SCP)工法とともに、振動を用いない砂杭拡径によって砂質地盤を締め固める工法が用いられてきている。これは、砂質地盤に振動を使わずにケーシングを鉛直挿入後、ケーシングを順次引き抜きながら、地盤深部から砂をゆっくり静かに押し込んで地盤を締め固める工法であるが、ゆるくはない砂がなぜ締まるかのメカニズムや、その効果について未解明な点が多い。そこで本年度は、昨年度調べた締固めメカニズム(杭周辺砂地盤が応力空間で限界状態線下側で圧縮硬化するため等)を理解のためのべ一スにして、下負荷面・上負荷面カムクレイモデルを用いた水土連成計算により、次の事項を調べることが主要な目的であった。(1)施工速度等の載荷過程・改良率の効果のちがいに伴う締固め特性。(2)砂の単調載荷・繰返し載荷時の挙動を調べながら、砂の締まりやすさ・初期地盤状態(過圧密状態・構造の程度)の観点から見た締め固め特性と、液状化抑止に有効な工法原理開発のためには、(粘土と比較しつつ)砂のどのような物性を把握しておくのが望ましいかを明示すること、等。以下に、今年度明らかになった主な事項を示す。(1)実施工では、次の1),2)の主な理由で施工機械の押し込み能力で締め固めることができる。1)砂杭を深部より段階的に細かく(約20cm毎)造成する為。2)拡経時のケーシングの引き抜きにより、ケーシング周に作用する地盤との摩擦力が「除荷」される為。(2)拡径速度地盤の間隙比変化関係に「S字曲線」が存在し、実務で用いられる施工速度が、締固めにより有効な速度であること。(3)砂地盤の締まりやすさは初期に地盤が有する初期構造と過圧密状態と、砂の粒度などの物理特性に大きく依存して決まる、等。ゆるい砂質地盤だけでなく比較的締まった砂質地盤の近年の液状化対策として、「振動」を用いるサンドコンパクションパイル(SCP)工法とともに、「静的」な砂杭拡径によって砂質地盤を締め固める工法が用いられつつある。これは、砂質地盤に振動を使わずにケーシングを鉛直挿入後、ケーシングを抜きながら、地盤下部から砂をゆっくり静かに押し込んで地盤を締め固める工法であるが、驚くほどゆるくはない砂がなぜ締まるかといった締固めのメカニズムや、その効果の程度について未解明な点が多い。そこで、比較的締まった砂を過圧密土と捉え、下負荷面カムクレイモデルを用いた水土連成計算により、砂杭拡径による典型的な砂質地盤での締固めメカニズムを解明するとともに、初期地盤状態・施工速度等の載荷履歴・改良率の効果のちがいに伴う締め固め特性を調べることが、本研究の重要な目的の一つであった。以下に、明らかになった主な事項を示す。(1)杭周辺砂質地盤の応力経路が限界状態線より下側で圧縮硬化し、それに伴い地盤は締まりながら固くなること。(2)拡径速度地盤の間隙比変化関係に「S字曲線」が存在し、それが砂杭間隔・置換率・地盤の透水性などに応じて変化すること。(3)通常、実務で用いられる施工速度は、締め固めに有効な速度であること。(4)砂・粘土または粘土・砂の上下互層地盤においても、地盤の静的な締め固めは有効であること。また、上記のような地盤改良による液状化抑止・低減工法ではなく、べた基礎あるは摩擦杭付きラフト基礎などの設置により、上部構造の沈下抑制と地盤の液状化抑止を同時に期待する工法について、水土連成計算によるそのメカニズム・定量的把握のための部材力算定法など、整備を完了した。

(2)拡径速度地盤の間隙比変化関係に「S字曲線」が存在し、実務で用いられる施工速度が、締固めにより有効な速度であること。(3)砂地盤の締まりやすさは初期に地盤が有する初期構造と過圧密状態と、砂の粒度などの物理特性に大きく依存して決まる、等。緩いあるいは通常程度に締まった砂質地盤の液状化対策には、近年、振動を用いるサンドコンパクションパイル(SCP)工法とともに、振動を用いない砂杭拡径によって砂質地盤を締め固める工法が用いられてきている。これは、砂質地盤に振動を使わずにケーシングを鉛直挿入後、ケーシングを順次引き抜きながら、地盤深部から砂をゆっくり静かに押し込んで地盤を締め固める工法であるが、ゆるくはない砂がなぜ締まるかのメカニズムや、その効果について未解明な点が多い。そこで本年度は、昨年度調べた締固めメカニズム(杭周辺砂地盤が応力空間で限界状態線下側で圧縮硬化するため等)を理解のためのベースにして、下負荷面・上負荷面カムクレイモデルを用いた水土連成計算により、次の事項を調べることが主要な目的であった。(1)施工速度等の載荷過程・改良率の効果のちがいに伴う締固め特性。(2)砂の単調載荷・繰返し載荷時の挙動を調べながら、砂の締まりやすさ・初期地盤状態(過圧密状態・構造の程度)の観点から見た締め固め特性と、液状化抑止に有効な工法原理開発のためには、(粘土と比較しつつ)砂のどのような物性を把握しておくのが望ましいかを明示すること、等。以下に、今年度明らかになつた主な事項を示す。(1)実施工では、次の1),2)の主な理由で施工機械の押し込み能力で締め固めることができる。1)砂杭を深部より段階的に細かく(約20cm毎)造成する為。2)拡経時のケーシングの引き抜きにより、ケーシング周に作用する地盤との摩擦力が「除荷」される為。
金融危機後の金融機関の分析

本研究課題では、銀行合併が銀行の株価とパフォーマンスに与える影響を分析した。分析の結果、銀行合併によって合併行の株価が上昇することが分かった。特に資産規模80兆円を超えるメガ合併の場合、上昇が大きかった。しかし株価の上昇は短期的なもので、1年後には元に戻った。次に財務データを用いて長期の分析を行った。分析の結果、銀行合併は合併行の収益性、健全性、効率性を低下させることが分かった。これはメガ合併の場合でも変わらなかった。これらから、合併行の株価が短期的に上昇するのは、投資家が安全な投資先を求めて「大きくてつぶせない」銀行に資本を移すためだと分かった。今年度は日本の銀行合併が銀行の株価とパフォーマンスに与える影響を分析した。このトピックは欧米の銀行合併では多く研究されているが(DeYoung, Evanoff, and Molyneux, 2009)、日本の銀行合併ではHarada and Ito (2011)、Hosono, Sakai, and Tsuru (2009)、Yamori, Harimaya, and Kondo (2003)があるのみであり、特に株価への影響分析はほとんどない。今年度はこのトピックを、特に1990年代後半の金融規制緩和以降に焦点を当てて分析した。日本でも欧米でも金融危機の後に大規模な銀行合併が起こっており、その影響について知ることは学術上・政策上大きな意義がある。今年度の研究では株価・パフォーマンスともに合併後の銀行の資産規模が大きく関わっていることが分かった。合併後に資産規模80兆円を超えるメガバンクの場合、合併の発表前後で株価は大きく上昇した。特に合併の発表前1か月の間に上昇が大きかった。一方合併後の資産規模が小さい場合、株価への影響はみられず、欧米の銀行合併と違い存続銀行と非存続銀行との間にも大きな違いは見られなかった。また合併後のパフォーマンスも合併後に資産規模80兆円を超えるメガバンクの場合に大きな影響が見られた。メガバンクはほかの銀行と比べて合併後に流動性資産の比率が上昇し、総資産に占める貸出金の比率が低下したが、収益率はあまり変わらなかった。合併前の資本金比率や銀行の種類なども影響したが、一番の要因は合併後の資産規模だった。今年度は主に2つのテーマに集中して研究を行った。1つ目は前年度に行った、日本の銀行合併が銀行のパフォーマンスに与える影響の再検討である。前年度はDifference-in-Differenceの手法を用いて合併行のパフォーマンスの変化を分析したが、トリートメント・グループ(合併行)とコントロール・グループ(非合併行)の特徴が異なるため、分析結果は合併によるパフォーマンスの変化をうまく捉えられていない、という指摘を学会発表を通して受けた。よって今年度はこの点をAbadie and Gardeazabal(2003)のsynthetic control methodを用いて再検討した。具体的には合併行と同様の特徴を持つが、合併を経験していない「疑似合併行」を非合併行の加重合計から作成し、コントロール・グループとして用い、再分析した。分析の結果、銀行合併は収益率、健全性、効率性を低下させることが分かった。また前年度の分析結果とは異なり、合併後の資産規模はパフォーマンスの変化とは関係がないことも分かった。2つ目の研究テーマは、銀行合併が合併行と取引関係にある企業の株価にどのような影響を与えるかである。分析結果は銀行側の分析と正反対で、取引企業は銀行合併により株価を低下させ、また合併行が資産規模の大きいメガバンクの場合より大きく株価を低下させることが分かった。本研究は金融機関の合併が借り手の企業に与える影響を分析するものです。このために(1)いくつかの異なるデータを統合してデータセットを作成し(2)予備分析を行い(3)予備分析の結果を学会で発表して見直しを重ね(4)最終分析結果を査読付雑誌に発表する、という研究計画を立てました。平成23年度はこの計画の最初の2つであるデータセットの作成と予備分析を行い、また当初考えていた分析手法を見直しました。以下、予備分析と分析手法の見直しについて記述します。予備分析では、2003年に行われたりそな銀行の国有化がりそな銀行を主要銀行に持つ企業に与えた影響を分析しました。まず上場企業のCumulative Abnormal Return(累積異常収益、CAR)をイベントスタディー法で推定し、推定したCARを主要銀行ダミーに回帰しました。分析結果からはりそな銀行の国有化が企業に影響を与えたことを確認できませんでしたが、今後は分析する合併を増やし、また長期の影響や株式市場以外の資金調達も分析していく予定です。分析手法の見直しは予備分析の結果とも関連しており、合併が企業に与える長期の影響や株式市場以外の資金調達も分析するため、またこの分野での最新の研究を反映させるためです。

当初は通常のイベントスタディー法のみを考えていましたが、最新の研究を参照しつつ、分析手法を見直しています。例えば株価のみでなく借入金への影響を分析することなどを考えていますが、もう少し時間をかけて見直していく予定です。日本の銀行合併の銀行自身への影響分析がほぼ終わり、借り手企業への影響分析に移っているためである。現在借り手企業のデータと銀行とを合わせる作業を行っており、このために必要な主要取引銀行データを探しているが、次年度中には終える予定である。上場企業のデータセット作成が順調に進展しているのですが、非上場企業のデータセット作成が少し遅れています。非上場企業は異なるデータセットに共通するコード(例えばTSEコード)を持たないため、データセット作成に予想より時間がかかっています。分析手法を見直したことも理由の1つです。上場企業のデータセット作成が順調に進展しているのですが、非上場企業のデータセット作成が少し遅れている。該当なし学会参加のための旅行費用、研究助手の費用など。
診療報酬支払い制度のあり方に関する実験経済学的研究

英国と米国の診療報酬制度改革の検討では、包括支払の英国は出来高払を、出来高払の米国は包括支払を導入する方向で行われ、両国はこれら2種類を適切に組合せを探求していた。診療報酬支払の機能に関する経済理論の検討では、医療機関が利潤最大化行動をとる時、出来高払は過剰診療を、包括支払は過小診療を生じるという理論的推測を得ている。診療報酬支払の変更が疾病治療に及ぼす効果に関する実証研究は計量経済学的手法によって行われているが、明確な結論は医療データ収集の難しさから得られていない。このため、既存データを必要としない実験経済学的手法により実証困難な理論の検証を行った。医療機関の利潤最大化を想定する実験では、過剰診療は行われなかった。実験結果と理論的推測の相違は、医療機関被験者の治療選択行動データの統計解析によれば、その被験者は治療選択に際して利潤と患者被験者便益を同程度あるいは患者便益を重視して選択していることが判明した。つまり、包括支払制度導入によって、医療機関が提供する治療レベルは著しく低下はしないという推測を得ている。以上の実験における理論モデルでは患者による医療機関選択は不可能であるため、患者の医療機関選択が自由である動学モデルへ拡張し分析を行った。その理論的推測は、医療費は出来高払から包括支払への移行直後に大きく低下し、医療機関選択の進行に伴い出来高払時の医療費とほぼ同じ水準に収束する可能性があるというものであった。この理論的推測の検証は実験経済学的方法に従って構築したコンピュータ・ネットワーク実験システムを使用した医療経済実験により行った。この実験により、患者の受診医療機関の治療レベルと平均治療レベルが既知である時、両者の乖離に基づく患者の自由な医療機関選択が包括支払下の医療費を出来高払時のそれにほぼ同じにするという理論的推論は実証された。この結果に関する論文は、現在、作成中である。10年度の調査・研究では、診療報酬支払制度では主要な米国等の個別出来高払制と英国等で実施されている定額払制、および両方式を組み合わせる診療報酬支払制度を比較検討し、日本の診療報酬制度改革の方向を考察した。次に医療報酬支払制度の機能に関する理論モデルの理論的検討を行なった。また、医療報酬支払制度の実験システム構築に向けて、機器の準備および専門家への依頼を含むネットワークプログラミングの作成に取りかかった。同時に、平成11年度に予定している本格的な意思決定実験の前に、予備的な実験を帝塚山大学経済学部学生を被験者として行った。英国と米国の診療報酬支払制度改革の比較検討では、英国では定額支払に個別出来高払の要素を、逆に出来高払制度を核する米国は定額支払を取り入れる方向で改革が行われていた。両国とも個別出来高払と定額払の最適な組合せを探求していることが判明した。日本の診療報酬制度改革は支払方式の最適な組合せ方法を諸外国から移植するのではなく、独自の最適な組合せを探求する方向で行われるべきことを指摘した。医療報酬支払制度の機能に関するモデルでは、患者は医療機関の選択権を持たないかあるいは持っていても限定的であった。このため、これらの医療経済モデルを患者が医療機関の選択権を持つ動学的医療経済モデルに拡張し分析を行った。理論分析の結果は、各医療機関に支払われる診療報酬額は個別出来高支払から包括的支払への移行直後に大きく低下するが、患者による医療機関の選択が進行するに伴い、個別出来高払制度下の診療報酬額とほぼ同じ水準に収束していく可能性があるというものであった。

また、定額支払制度下では利潤最大化行動が想定される医療機関は利潤増加のため最低限度の医療水準を患者に供給することを選択するという理論的予想を、実験経済学的手法を用いて予備的実験で検証した。結果は医師役の被験者が利潤が最大となる治療水準を選択しないというものであった。実験結果と理論的予想の相違は、医師を病院(経営者)と患者の立場を代表する代理人として統計的処理を行ったところ、医師役の被験者は病院と患者の立場をほぼ同程度に考慮していることが判明した。現在、この研究結果に関する発表論文は作成しているところである。平成11年度は医療報酬支払制度の機能に関する理論モデルを検討し拡張を行い、その理論的帰結の検証が実験経済学的手法を用いた医療経済実験により行われた。昨年度の予備実験に基く実験が四日市大学経済・環境情報学部の学生を被験者として行われた。この実験は、医療機関が包括支払制度下で自己利潤を最大にする医療サービス水準する時、利潤増加のために最低限度のサービス水準を選択するという理論的推論を検証した。この実験結果は医療機関被験者が自己の利潤が最大となる水準を選択しないというものであった。実験結果と理論的予想の相違は、医療機関被験者による医療サービス水準の選択行動の統計的処理によれば、被験者は水準の選択する際に自己の利潤と患者被験者の満足度をほぼ同程度にあるいは患者満足度を優先的に配慮していることが判明した。また、患者が医療機関の選択権を持たないかあるいは持っていても限定的であった従来の医療経済モデルを、患者が医療機関の選択権を持つ動学的モデルに拡張し理論分析を行った。その結果は、各医療機関への支払診療報酬額は出来高支払から包括支払への移行直後に大きく低下するが、患者の医療機関選択が進行するに伴い、出来高払制度下の診療報酬額とほぼ同じ水準に収束していく可能性があるというものであった。この理論結果を検証するため、実験経済学的方法に従って構築されたコンピュータ・ネットワーク実験システムを利用した実験が四日市大と名古屋市大の療経済学部と名城大の都市情報学部で学生を被験者として行われた。この実験により、患者が受診した医療機関の提供医療サービスの質と(地域における)平均的医療サービスの質が既知である場合、両者の乖離に基づく患者の自由な医療機関の選択が、包括支払制度下での医療サービス水準の質の均等化をもたらすという理論的推論は実証された。この研究結果に関する論文は、現在、作成中である。
内臓脂肪型肥満発症に関与する遺伝子多型と生活習慣に関する研究

1.北東アジアでは、肥満と代謝症候群が急増していた。日本、モンゴル、韓国の壮年期労働者を対象に、肥満、代謝症候群および生活習慣のフィールド調査を行い、急速な市場経済と産業化に起因する食習慣の変化、運動不足、ストレスによって肥満や代謝症候群が急増していることを明らかにした(日農医誌,Int J Obese, J Occup Health)。2.北東アジアの肥満と代謝症候群の病態は、民族により大きく異なっている。WHO西太平洋事務局の肥満基準で「肥満」と判定されるBMI25.0以上の割合は、日本人が最も少なく、韓国人、モンゴル人の順に増加した。しかし、最も肥満者が少ない日本人の代謝症候群有病者率は、他国より肥満者割合ほど低くない。モンゴル人は、顕著な肥満を示したが、血中脂質や糖質の異常は少なかった(Int J Obese)。このことは、アジア人の代謝症候群は、BMIなどの体格指標だけでは予知できないことを示唆しており、BMIに血清中性脂肪を加えた評価が重要であることを明らかにした(Lancet)。3.北東アジアの代謝症候群に、食習慣が関連している。日本で肥満者への教育介入試験を行い、β3アドレナリン受容体遺伝子変異群は野生群に比較して、身体運動量の増加や熱量摂取量の減少への反応性が低いことが明らかになった。しかし、肥満や代謝症候群には、これらの遺伝子多型よりも生活習慣の影響が大きいことを明らかにした(Int J Obese)。日本、モンゴル、韓国での疫学調査によって、炭水化物摂取量は韓国>日本>モンゴル、魚摂取は日本>韓国>モンゴルの順であり、代謝症候群の病態にこれらの食習慣因子が関連していることを明らかにした。これらの作用は各国で異なり、日本人の高中性脂肪血症には、魚由来の多価不飽和脂肪酸は低下傾向を示さないが、炭水化物摂取から中性脂肪合成の指標であるオレイン酸/ステアリン酸比と正相関することを明らかにした(J Lipid Res)。島根県において、2002年の定期健康診断受診者1,084人(20-59歳)を対象に動脈硬化関連危険因子を比較した。危険因子数は加齢とともに増加し、男性が女性よりも多かった。農村群の50歳代男性では地方都市群に比較して有意に危険因子数が増加していた。農村群40-59歳の男性では、肥満、高脂血症、高血圧、糖尿病の危険因子のうち2個以上有する割合が地方都市群より有意に高かった。農村群壮年男性の危険因子数の多さは、肥満、高脂血症、高血圧と関連していた。農村群男性のBMIでは地方都市群男性よりも1.0の上昇を認めた。しかし、断面調査では、遺伝子多型と肥満との関連は見いだせなかった。このため、参加者自らが健康リスクを認知し、行動変容の課題と行動目標を明確にし、健康学習によって生活習慣変容のための技術を獲得し、集団特性を活用した社会支援能力を強化する肥満改善プログラムを開発した。プログラム改良によって、体重変化は、2000年0.1kg増、2001年1.0kg減、2002年1.8kg減と年々改善した。また、減量とともに、ウエスト囲、ヒップ囲、ウエストヒップ比、皮脂厚が減少した。血液生化学的検査値では、2000年にはHDLコレステロールを除いて改善を認めなかったが、2001年と2002年には血圧やLDLコレステロールの有意な減少を認めた。健康学習と自己決定に基づく肥満改善プログラムは、有用性と適応性が高いことが明らかになった。この肥満改善プログラムにおいて、β3アドレナリン受容体遺伝子多型と体重減少効果の関係を検討した。

この遺伝子変異群は野生群に比較して、身体運動量の増加や熱量摂取量の減少への反応性が低いことが明らかになった。断面調査では明確でないβ3アドレナリン受容体遺伝子多型の体重への影響を明らかにし、遺伝子多型などの体質を踏まえた予防や治療法の開発が重要であることを報告した。1.北東アジアでは、肥満と代謝症候群が急増していた。日本、モンゴル、韓国の壮年期労働者を対象に、肥満、代謝症候群および生活習慣のフィールド調査を行い、急速な市場経済と産業化に起因する食習慣の変化、運動不足、ストレスによって肥満や代謝症候群が急増していることを明らかにした(日農医誌,Int J Obese, J Occup Health)。2.北東アジアの肥満と代謝症候群の病態は、民族により大きく異なっている。WHO西太平洋事務局の肥満基準で「肥満」と判定されるBMI25.0以上の割合は、日本人が最も少なく、韓国人、モンゴル人の順に増加した。しかし、最も肥満者が少ない日本人の代謝症候群有病者率は、他国より肥満者割合ほど低くない。モンゴル人は、顕著な肥満を示したが、血中脂質や糖質の異常は少なかった(Int J Obese)。このことは、アジア人の代謝症候群は、BMIなどの体格指標だけでは予知できないことを示唆しており、BMIに血清中性脂肪を加えた評価が重要であることを明らかにした(Lancet)。3.北東アジアの代謝症候群に、食習慣が関連している。日本で肥満者への教育介入試験を行い、β3アドレナリン受容体遺伝子変異群は野生群に比較して、身体運動量の増加や熱量摂取量の減少への反応性が低いことが明らかになった。しかし、肥満や代謝症候群には、これらの遺伝子多型よりも生活習慣の影響が大きいことを明らかにした(Int J Obese)。日本、モンゴル、韓国での疫学調査によって、炭水化物摂取量は韓国>日本>モンゴル、魚摂取は日本>韓国>モンゴルの順であり、代謝症候群の病態にこれらの食習慣因子が関連していることを明らかにした。これらの作用は各国で異なり、日本人の高中性脂肪血症には、魚由来の多価不飽和脂肪酸は低下傾向を示さないが、炭水化物摂取から中性脂肪合成の指標であるオレイン酸/ステアリン酸比と正相関することを明らかにした(J Lipid Res)。
Mechanism of autoinflammation in chronic granulomatous disease: the molecular crosstalk between innate immune cells and gastrointestinal environments

慢性肉芽腫症(CGD)は食細胞異常症であるが、自然リンパ球(ILCs)を含む腸管組織における自己炎症も有している。私たちはILCsの源である造血幹前駆細胞について比較を行い、CGDと野生型マウスとの間に差を見出さなかった。次にヒト腸管環境を模倣する目的でCGD患者由来iPS細胞を樹立、対照健常細胞とともに分化培養し、ヒト腸管オルガノイド(HIOs)を樹立した。HIOsはヒト腸管組織に類似しており、長期間維持できた事から、幹細胞が保持されていると考えた。CGD-iPS細胞からのHIOsの樹立は報告されておらず、CGD腸炎の病態解明を行うために必要な実験系を整備することができた。造血幹細胞、幹細胞生物学
末梢体内時計の生理的・臨床的意義の解明と制御法の開発

末梢体内時計の生理的意義と制御機構を解明するために、肥満2型糖尿病モデルであるob/obマウスの体内時計を解析した。ob/obマウスの体内時計障害は、(1)中枢時計には認められず、末梢組織特異的に認められ、(2)代謝異常が出現する以前の3週齢時より存在し、(3)レプチンの短期間投与により改善した。したがって、末梢時計障害は代謝異常の結果としては生じていないこと、末梢時計の制御にはレプチンシグナルが重要であることが明らかとなった。細胞内体内時計の障害は2型糖尿病を初めとする生活習慣病の発症をもたらす。糖・脂質代謝を担う中心的臓器である肝の体内時計は、摂食や薬物の影響をうけやすく、中枢のマスタークロック以上に代謝を制御している可能性がある。本研究は、肝特異的に体内時計を障害した遺伝子改変マウスを作製、解析することにより、肝の体内時計の生理的・臨床的意義を解明するとともに、体内時計機能の減弱した2型糖尿病モデルマウスを用いて末梢体内時計機能を改善する治療法を開発することを目的とした。まず、Bmall-loxPマウスとアルブミン-Creマウスを交配させ、肝特異的Bmallコンディショナルノックアウトマウスを作製した。現在、このマウスの代謝状態を解析中である。また、肥満2型糖尿病モデルであるob/obマウスの解析を行い、(1)このマウスでは、視交叉上核のマスタークロックには異常を認めないが、末梢組織(肝、腹腔内脂肪組織)の体内時計には顕著な障害を認めること、この末梢体内時計障害は、(2)低カロリー食を4週間負荷し代謝異常を軽減させても改善しないこと、(3)レプチンを1週間腹腔内投与すると改善すること、(4)代謝異常が出現する前の3週齢から認められることを明らかにした。これらのことは、ob/obマウスの末梢時計障害が代謝異常の結果ではなく、原因であることを示唆する。ひき続き、このモデルを用いて、体内時計障害を改善することが期待される治療法を検討する予定である。本研究の成果は、生活リズムが乱れがちな現代人の体内時計を整えることで生活習慣病を予防・治療するというまったく新しい生活習慣病対策法の開発につながることが期待できる。1.肝特異的Bmal1コンディショナルノックアウトマウスを作出するためにBmal1-loxPマウスの作製を行ったが、当該マウスは予定通りBmal1を発現するにもかかわらず、既報の全身性Bmal1ノックアウトマウスのものと類似した表現型を呈し、Bmal1の機能が障害されていた。この時点で、国内の他のグループによりBmal1-loxPマウスの作製が報告されたため、独自にマウスを作製しなおすことを断念し、マウスを譲り受けて解析を開始した。2.肥満2型糖尿病モデルであるob/obマウスを解析し、(1)視交叉上核のマスタークロックには異常を認めないが、末梢組織(肝、腹腔内脂肪組織)の体内時計には顕著な障害を認めること、(2)この末梢時計障害は低カロリー食を4週間負荷し代謝異常を軽減させても改善しないこと、(3)レプチンを1週間腹腔内投与した場合には、低カロリー食と同等の代謝異常の改善にもかかわらず、末梢時計障害が軽減すること、(4)末梢時計障害は代謝異常が出現する前の3週齢から認められること、を明らかにした。すなわち、ob/obマウスの末梢時計障害はレプチン欠損自体に起因しており、レプチンシグナルが末梢体内時計の制御に重要であることが判明した。