hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
血流改善療法と放射線増感剤,DNA修復阻害剤の併用に関する基礎的研究

腫瘍組織内の低酸素,無酸素癌細胞に対する放射線効果を増強するために,放射線増感剤も,酸素効果を期待した血流改善剤も,放射線と個々に併用して,充分な効果をあげ得なかった。この両者の欠点を補うように併用をおこなって,マウス移植エールリッヒ固型腫瘍で検討した。血流改善剤ー低分子デキストランとウロキナーゼ混合液と放射線増感剤マイソニダゾールを投与すると,マイソニダゾールの必要有効投与量を約40%減量し得ることを見出した。そこで血流改善剤による薬剤の腫瘍組織への集積増強効果について,分子量の大きいRI標識モノクローナル抗体を用いて検討したところ,上記混合液に薬剤集積増強効果が認められた。また同時に検討した血管透過性亢進剤でもあるTNF(腫瘍壊死物質)も同様効果が認められ,さらに血流改善剤とTNFの併用は相加的に集積増強効果を示した。ヒト腫瘍に近い大きさのV_X-2腫瘍を用いて,上記結果を踏まえて,血流改善剤とTNFの両者をマイソニダゾールと同時併用したところ,さらに放射線の抗腫瘍効果の増強が得られ,マイソニダゾールの必要有効投与量を60%減少,即5200mg/kg投与でも充分な放射線増感効果が得られた。放射線とTNFのみの併用では増感効果は認められなかった。血流改善剤,TNF,マイソニダゾールの三者のシステミックな併用の結果を踏まえて,マイソニダゾールの改良型であるRK-28について検討した。同時にDNA修復阻害剤として,抗ウイルス剤であるAra-Aの併用を検討した。Ara-Aは放射線に対して併用効果を示さなかった。RK-28は血流改善剤,TNFと併用してマイソニダゾール同様極めて有効であった。血流改善剤,TNF,放射線増感剤の三者併用は,放射線効果を著明に増感し,臨床的検討をおこなうに値する方法であると考えられた。腫瘍組織内の低酸素細胞,無酸素細胞に対する放射線効果を増強するための,腫瘍組織の血流改善法も,放射線増感剤も,放射線と個々に併用しても,必ずしも充分な効果をあげ得ないである。血流改善療法は陳旧器質化した血栓領域には効果をあげ得ず,放射線増感剤は進行した大きな腫瘍の変性,壊死部の低酸素,無酸素細胞領域内に充分に浸透させるためには,多量の薬剤の投与が必要であり,その必要量は神経毒性の故に投与し得ないのが現状である。この両者の欠点を補うために,血流改善療法,放射線増感剤の併用をおこなって,マウス移植エ-ルリッヒ固型腫瘍で検討したところ,血流改善剤ー低分子デキストランとウロキナ-ゼ混合液を投与して,放射線増感剤ーマイソニダゾ-ルを投与すると,その必要有効量を約40%減少せしめ得ることを見出した。そこで,ヒト腫瘍に近い大きさの,家免Vxー2腫瘍で検討した。マウスの実験と異って,家免Vxー2では,放射線単独と混合液併用群との間に差は得られなかった。混合液,マイソニダゾ-ル併用群では有意の著明抗腫瘍効果と延命効果と生存率の改善が得られた。また血流改善療法による薬剤の腫瘍組織への集積増強を,RI標識モノクロ-ナル抗体を用いて検討したところ,上記混合液もアンジオテン-IIも増強効果はほゞ同様であった。血管の透過性を亢進させるTNF(腫瘍壊死物質)もまた同様の集積効果を示した。ところが,アンジオテンシ-IIとTNFを併用したところ,RIの集積増強は約70%も,相加的に著明に改善された。この結果をもとに,次年度は,血流改善剤とTNFをシステミックにマイソニダゾ-ルと併用するシステムの,放射線効果のより強力な増強効果について検討する。

RK-28は血流改善剤,TNFと併用してマイソニダゾール同様極めて有効であった。血流改善剤,TNF,放射線増感剤の三者併用は,放射線効果を著明に増感し,臨床的検討をおこなうに値する方法であると考えられた。腫瘍組織内の低酸素,無酸素細胞に対する放射線効果を増強するための,腫瘍組織の血流改善療法も,放射線増感剤も,放射線と個々に併用しても,必ずしも素分な効果をあげ得ないでいる。この両者の欠点を補うように,血流改善剤と放射線増感剤の併用をおこなって,マウス移植エ-ルリッヒ固型腫瘍で検討した。血流改善剤ー低分子デキストランとウロキナ-ゼ混合液と放射線増感剤マイソニダゾ-ルを投与すると,その必要有効量を約40%減少し得ることを見出した。そこで,ヒト腫瘍に近い大きさの,家兎Vxー2腫瘍で検討した。混合液とマイソニダゾ-ルの併用群では放射線効果の著明な増強が得られた,そこで血流改善剤による薬剤の腫瘍粗織への集積増強効果について,分子量の大きいRI標識モノクロ-ナル抗体を用いて基礎的検討をおこなったところ,上記混合液も,アンジオテンシンIIも,薬剤集積増強効果が認められた。また血管透過性亢進剤でもあるTNF(腫瘍壊死物質)も同様の増強効果が認められ,さらに血流改善剤とTNFの併用は,相和的に集積増強効果が認められた。この結果をふまえて,血流改善剤とTNFの両者をマイソニダゾ-ルと同時併用したところ,さらに放射線の抗腫瘍効果の増強が得られ,マイソニダゾ-ルの必要有効投与量を減量することが出来た。即ちマイソニダゾ-ル200mg/kg投与でも充分な抗腫瘍効果が得られた。血流改善剤,TNF,マイソニダゾ-ルの三者のシステミックな併用の結果をふまえて,次年度は,放射線効果をより強化するために,マイソニダゾ-ルの改良型であるRKー28(マイソニダゾ-ルよりクリアランスが早い)について検討すると同時に,DNA修復阻害剤の同時併用して,放射線効果の固定化,増強し得るか否かについて検討する予定である。前年度までの検討で、線溶機能亢進剤(血流改善剤)とTNF(腫瘍壊死因子)を併用すると、マイソニダゾールの放射線増感効果が増強され、有効投与量も著明に減量し得る(マイソニダゾール200mg/kg)ことを明らかにしてきた。本年度は、マイソニダゾールの改良型誘導体である、本邦で開発された放射線増感剤RK-28を、マイソニダゾールに代えて検討した。また抗ウイルス剤であるAra-Aが、DNA合成阻害剤、放射線による損傷DNAの修復を阻害するとの報告に基いて、線溶機能亢進剤、TNF、放射線増感剤の重層併用系に組みこむことを検討した。家兎後肢に移植され、腫瘍容積が75cm^3前後と大きくなったVx-2腫瘍に対し、放射線照射約1時間前に、低分子デキストラン・ウロキナーゼ混合液、TNF、RK-28を投与して検討した。放射線照射のみの、照群に比して、RK-28単独投与照射群、三者重層併用照射群の順に抗腫瘍効果、腫瘍の発育抑制が著明に認められた。Ara-Aに関して、放射線に傷害されたDNAの修復阻害とその固定化について、in vivoで検討した。Ara-Aを照射前に投与して、腫瘍の発育を検討したところ、放射線単独に比して、放射線効果が早く出現したが、4週以後は放射線単独と変らない成積を示した。基本的には無効であった。Ara-Aは放射線傷害DNAの修復を阻害するが、その効果は一時的で、結局DNAは修復され、DNA損傷を固定化し得なかったものと考えられた。放射線増感剤も、TNFも温熱効果の増感剤であることから、このシステムに導入することを、今後の研究計画に導入したいと考えている。
マイクロRNAを用いた子宮頸がんの分子診断開発と分子標的薬への治療応用

子宮頸がんおよび前がん病変の患者の頸管粘液中において特異的に強い発現をしている4種類のマイクロRNA(miRNA)を同定した(miR-126-3p,-20b-5p,-451a,-144-3p)。そこで、これらのmiRNAの子宮頸癌組織における発現の多寡を定量的RT-PCRで解析したところ、いずれのmiRNAにおいても、正常に比べ高い発現量を示すことがわかった。4つのmiRNAの中で患者間での発現量の変動を認めないmiR-126-3pを選び、さらにその発現の局在をin situ hybridization法にて解析したところ、腫瘍細胞内のリンパ管内皮だけでなく扁平上皮・腺がん細胞の両方で発現していることが明らかとなった。そこで、miR-126-3pが子宮頸部発がんに及ぼす効果について子宮頸癌由来培養細胞を用いて評価することにした。培養細胞にmiR-126-3pを遺伝子導入し、増殖能、細胞移動能、浸潤能、アポトーシスとこれらに関連するタンパクの発現の多寡を解析した。遺伝子導入により増殖能、細胞移動能、浸潤能は抑制され、PI3K,PDK1、リン酸化AKTの発現低下が観察された。そこで、PI3K/PDK1/AKTシグナル伝達経路にある関連タンパクの発現を解析したところ、GSK3b、Cyclin D1,p70S6K,S6,PAK1,ROCK1 MRCKa,PLCg1の発現低下が示された。一方、BAD, BAXの発現は上昇するもBCL-xLは発現低下し、Caspase3/7の発現が上昇していたことから、アポトーシスは促進していた。miR-126-3p遺伝子導入により細胞増殖の抑制がみられ、アポトーシスが観察されたことから、PI3K/PDK1/AKTシグナル伝達経路を標的とした新たな子宮頸癌治療開発の可能性が示唆された。1子宮頸がんの診断や予後因子に関わる有用なmiRNAを血清から見つけることについては、血清として正常12例、CIN3は23例、扁平上皮がんは18例、腺がんは10例の合計63例の検体を用い2588種類のマイクロRNAが搭載されているマイクロアレイ解析を行ったところ、絶対値が10以上で扁平上皮がん/正常、腺がん/正常で2倍以上の発現比を認めたものは上昇しているものが40種類(37種類:3種類が扁平・腺がんの重複)、低下しているものが88種類(76種類:12種類が扁平・腺がんの重複)であった。そのなかで特に腺がんで8倍以上の発現上昇が認められたのは4種類であり、これについてrealtime RT-PCRにて解析した。その結果、有効なmiRNAはみつけることができなかった。そこで、改めて患者臨床情報を確認し進行扁平上皮がん症例に限り再度アレイ検索をすることにした。その結果、がん患者で発現上昇しているものが15種類あり、その中で絶対値が10以上では5種類であった。一方発現低下は40種類あり、絶対値が10以上のものに限ると25種類であった。これらの結果の正当性を確認するためrealtime RT-PCRで解析予定である。2頸管粘液中に見出されたmiRNAをバイオマーカーとして臨床応用するためには、恒常的なカットオフ値を設定する必要がある。頸管粘液に恒常的に発現している内在性のmiRNAを基準とし、標的となるmiRNAがバイオマーカーとして設定することが可能か否かを検討している。本研究課題は下記のテーマにわけている。1子宮頸がんの診断に有用なmiRNAを頸管粘液中から見つけることについては、候補となる4つのmiRNAを抽出することができた。今後は具体的な臨床応用が可能か否かを問題点を吟味してさらに検討していく。2子宮頸がんの診断に有用なmiRNAを血清から見つけることについては、現在realtime PCR法にて確認作業を行っている。3子宮頸がんの発がんメカニズムにおけるmiRNAの役割を解明すること、および子宮頸がんの治療に有用な標的分子の候補をみつけ、その機能を解析することについては4つのmiRNAのなかでも特にmiR-126-3pはPI3K/PDK1/AKTシグナル伝達経路を制御して細胞増殖や浸潤能に抑制的に働くことが確かめられた。本研究課題としてはおおむね順調に進んでいる。子宮頸がんおよび前がん病変の患者の頸管粘液中において特異的に強い発現をしているマイクロRNA(miRNA)をみつけるために、マイクロアレイを用い健常人の検体との比較を行いながら網羅的に検索した。その結果、76種類のmiRNAが選択された。そこで、realtime RT-PCR法を用い、その発現の多寡の正当性を確認したところ、22種類のmiRNAの発現が高いことがわかった。この中で、特に健常人との発現レベルの差が大きい4種類のmiRNA(miR-126-3p,-20b-5p,-451a,-144-3p)を選び、合計230人の臨床検体を用いてその発現レベルが病変の推移に伴って増強するか否かを検討した。正常、前がん病変(CIN)、がんおいて発現強度は病変の進行に伴い増加することがわかった。統計解析を行ったところ、正常とCIN1では有意差が認められないが、CIN2以上の病変では有意差をもって、異常値を示した。細胞診の判定においても、NILM,LSILでは差は認められないが、HSIL以上の病変を有する場合に有意差が認められた。

HPVの感染の有無について解析したところ、HPV未感染に比べ、ハイリスク型HPVの感染において有意差をもって発現強度の違いが認められた。次に検査としての性能を調べるため、異常値のカットオフ値を決定し、病変の検出感度、特異度を調べたところ、浸潤がんの病変を検出する感度はmiR-126-3p,-20b-5p,-451a,-144-3pにおいてそれぞれ0.81, 0.74, 0.83, 0.87であり、特異度はそれぞれ0.91,0.93,0.91, 0.89であった。陽性尤度比はそれぞれ、9.0, 10.57, 9.22,7.91陰性尤度比はそれぞれ0.21,0.28,0.19,0.15である。補助診断としては有用であることが分かった。1子宮頸がんの診断に有用なmiRNAを頸管粘液中から見つけることについては、診断に有用と思われる4つのmiRNAについて、その発現の局在を調べるために手術検体組織を用いrealtime RT-PCR法で組織における発現の有無を確認している。組織中の発現の局在をin situ hybridization法で確認している。2子宮頸がんの診断や予後因子に関わる有用なmiRNAを血清から見つけることについては、血清として正常12例、CIN3は12例、扁平上皮がんは18例、腺がんは10例の合計63例の検体を用い2588種類のマイクロRNAが搭載されているマイクロアレイ解析を行ったところ、絶対値が10以上で扁平上皮がん/正常、腺がん/正常で2倍以上の発現比を認めたものは上昇しているものが40種類、低下しているものが88種類であった。そのなかで特に腺がんで8倍以上の発現上昇が認められたのは4種類であり、これについてrealtime RT-PCRにて解析中である。3子宮頸がんの発がんメカニズムにおけるmiRNAの役割を解明し、子宮頸がんの治療に有用な標的分子の候補をみつけることについては下記のごとくである。miR-126-3pは子宮頸がん由来培養細胞の遊走能、浸潤能に関係していることがわかった。そこで、その機序を解明するために細胞内シグナル伝達系、特にPI3K-AKT経路の関連タンパク発現の有無をmiR-126-3pを細胞内に導入して強制発現させることで、発現強度が変化するか否かをウエスタンブロット法にて検討している。子宮頸がんおよび前がん病変の患者の頸管粘液中において特異的に強い発現をしている4種類のマイクロRNA(miRNA)を同定した(miR-126-3p,-20b-5p,-451a,-144-3p)。そこで、これらのmiRNAの子宮頸癌組織における発現の多寡を定量的RT-PCRで解析したところ、いずれのmiRNAにおいても、正常に比べ高い発現量を示すことがわかった。4つのmiRNAの中で患者間での発現量の変動を認めないmiR-126-3pを選び、さらにその発現の局在をin situ hybridization法にて解析したところ、腫瘍細胞内のリンパ管内皮だけでなく扁平上皮・腺がん細胞の両方で発現していることが明らかとなった。そこで、miR-126-3pが子宮頸部発がんに及ぼす効果について子宮頸癌由来培養細胞を用いて評価することにした。培養細胞にmiR-126-3pを遺伝子導入し、増殖能、細胞移動能、浸潤能、アポトーシスとこれらに関連するタンパクの発現の多寡を解析した。遺伝子導入により増殖能、細胞移動能、浸潤能は抑制され、PI3K,PDK1、リン酸化AKTの発現低下が観察された。
古墳時代における渡来文化の受容と政治権力

古墳時代に渡来人が大きな役割を果たしたことはよく知られている。そして、近年、考古学研究の進展によって、様々な出土資料から渡来人の足跡をたどることが可能となってきた。しかし、その成果として浮かび上がってきた地域性、多様性の評価が論点となっている。そこで本研究では、古墳時代の土器資料を主対象として、日本列島における渡来文化受容の共通性と地域性を把握し、その背景について考察することを目的としている。本年度では、韓半島から多数の渡来人が移住し、在来の集団が外来の文化・技術を積極的に導入する前段階、3・4世紀の日韓交流のあり方について検討した。具体的には、小型丸底土器から須恵器〓への変化をもとに時間軸を設定し、日本列島内の集落動態、韓半島系土器の出土様相、韓半島の陶質土器である広口小壼・有孔広口小壷と日本列島出土土器との関係性を明らかとし、次の2点を導き出した。第1点目は、4世紀後半、日本列島内に韓半島系土器は流入せず、連動するように3世紀以降、地域の拠点となってきた集落遺跡は連鎖的に衰退していることである。当該期、日韓の交易拠点は韓半島南東部、加耶の地に勃興する。第2点目、5世紀を前後する時期、日本列島各地の交流相手が韓半島南東部から南西部へ変化する。韓式系軟質土器の故地の多くが韓半島南西部の栄山江流域を故地とすることを踏まえると、5世紀以降の渡来人増加と渡来文化の積極受容の背景に、こうした日韓関係の変化があるのである。本研究では、日韓交流の展開が日本列島各地で足並みをそろえていることに着目し、4世紀後半における国内事情と関連付け、古墳時代政権交替論の中に位置づけた。国家形成期にあたる古墳時代に渡来人が大きな役割を果たしたことはよく知られている。近年、考古学研究の進展によって、様々な出土資料から渡来人の足跡をたどることが可能となってきた。本年度では、研究実施計画に即して次の実績を挙げた。第1に的近畿地域を対象とする韓式系軟質土器の受容過程、初期須恵器・陶質土器と土師器の影響関係に関する研究成果を公表した。前者では集落を単位として、韓式系軟質土器が在来の土器に与える影響に強弱があることを指摘し、その背景に集団関係の違いを読み取った。後者の内容は、5世紀における供膳器の変質を整理し、朝鮮半島各地に由来する外来の供膳器は特定の集落に結集することを指摘した。近畿地域における渡来文化受容の核となる集落が浮かび上がってきている。第2に、近畿地域との差異と共通性を探るために、予定通り、九州地域、瀬戸内地域に資料調査を実施した。加えて、韓国各地においても調査を行い、故地の実態把握に努めている。その結果、器種の選択にみる共通性、文様や製作技術などに反映する地域色、土器の変容過程が把握できてきた。現在、地域間の比較結果をもとにいくつかの論文を公表する準備をしている。
上下第一大臼歯の咬合終末位にいたる応力解析

本研究課題は、平成元年度および2年度科研費(一般B)支援による、「咬合終末経路の動態画像解析」、「不正咬合者の咬合終末経路における接触、滑走状態の画像解析」と題する研究成果の延長線上にあるものである。すなわち、平成元年度には、顎運動の三次元座標値デ-タと非接触型ディジタイザ-から得られた上下咬合模型の三次元座標値マトリックスとを合成し、咬合終末期の上下顎の位置関係を詳細に捉え得ることを確認し、本研究に対する基本的アルゴリズムを確立した。さらに平成2年度には、その研究成果の臨床応用の手始めとして、各種不正咬合者に特有の咬合終末経路における接触、滑走状態に対し、特にその咬合終末位近傍の上下顎歯間距離を算出し、コンピュ-タ三次元画像処理技術を駆使することにより、咬合状態を詳細に評価することが可能となった。そこで、本研究ではそれらの研究成果を基に、矯正臨床で歯の再排列の基準となる上下第一大臼歯を対象として、咬合終末位に至る上下歯間に生ずる咬合応力の動態解析を有限要素法を用いて行うことが可能となった。さらに、咬合終末位近傍から咬合終末位に至る間の上下歯の相互位置関係の変化にともなって、その間に介在する食塊に加わる応力の分布状態をも捉えることが可能となった。これにより、咬合終末位に至る経路において、上下歯間における食塊の破壊や粉砕がどのようになされるかを解明するための手がかりを得ることができた。これらの研究成果は、第50回日本矯正歯科学会(咬合終末位近傍における上下顎歯間距離)、第56回口腔病学会学術大会(咬合素材情報の精密測定法の紹介)、第3回レ-ザ-歯学研究会(フラットレ-ザビ-ムによる咬合模型の表面形状測定)、第39回JADR総会(咬合終末位近傍における上下第一大臼歯間の応力分布)、第8回「歯科医学を中心とした総合的な研究を推進する集い」(咬合面形状の定量化)において発表した。
血行力学的応力と組織酸素分圧に起因する血管新生メカニズムの生体工学的研究

血管新生がどのようなメカニズムで行われているのか、すなわち血管系の構築を決める設計図はあるのか、そこに何か共通した法則はあるのかといった問題が古くから議論されてきた。生体をひとつの統合されたシステムとして見る生体工学においては、酸素を要している組織(例えば低酸素状態)に最も効率良く酸素供給ができる血管系の最適分岐構造モデルが提唱されている。その見地では、血管新生は無目的に起こる現象ではなく、最適分岐構造を実現するための血管構築の適応性変化(血管リモデリング)とみなすことができる。酸素供給の機能効率を最大に保つ機序として、血流に起因する血行力学的情報、特にshear stress(壁ずり応力、剪断応力)に対する内皮細胞の適応性反応が血管系全体の構造を制御するというメカニズムが想定されている。本研究ではこれまで分子生物学や遣伝子工学で得られた知見の生体における機能的意義を明らかにすることを目指し、in vivoで血流動態を同定することができ、なおかつ酸素分圧と血管新生を解析できる新しい実験モデルを開発した。それを用いて血行動態の詳細な測定と酸素分圧、血管新生の定量分析を行った。生体顕微鏡下でマウス背部皮弁の微小循環を可視化できる小型chamberを設計試作し、血管解剖の検討によって、skinfold chamberを中心とした島状皮弁が挙上できることを確かめた。Pedicleの血管を一定時間遮断後血流再開することにより虚血再灌流障害を起こし、chamber内の微小血管の一部が壊死し、一部が生存するという状況を作り出すことに成功した。その際に壊死と生存の境界領域で盛んな血管新生が起こることを見い出した。このモデルで微小循環血行動態、組織酸素分圧、血管新生の関係を定量することが可能になった。本研究ではその見地から、血行力学的応力と組織酸素分圧に起因する血管新生メカニズムを解明するべく実験を進めている。現時点までにラットの大腿動静脈を吻合してシャントを作成することで、血管内の血流を著明に増加(正常の10倍以上)させることができるラット生体内血流負荷-血管新生モデルを開発した。このモデルにパルスドップラー血流計とデジタル3次元超音波変位測定システムのクリスタルセンサー(直径0.7mm)を血管壁に装着する技術を確立することにより長期にわたり慢性的に血行動態を計測するごとに成功した。新生血管の構築に関してはmicroangiographyと微小血管網の3次元鋳型標本をコンピュータ画像処理解析システムを用いて定量することで評価した。Shear stressなど血行力学的応力の負荷が血管新生に促進的に影響するという傍証を得た。また生体顕微鏡下でマウス背部皮弁の微小循環を可視化できる小型chamberを設計試作し、新しい虚血再灌流障害実験モデルを提唱した。このモデルではin vivoで血管新生を惹起することができる。同モデルを発展させることで微小循環血行動態、組織酸素分圧、血管新生の関係を解析している。

酸素供給の機能効率を最大に保つ機序として、血流に起因する血行力学的情報、特にshear stress(壁ずり応力、剪断応力)に対する内皮細胞の適応性反応が血管系全体の構造を制御するというメカニズムが想定されている。本研究ではこれまで分子生物学や遺伝子工学で得られた知見の生体における機能的意義を明らかにすることを目指し、in vivoで血流動態を同定することができ、なおかつ酸素分圧と血管新生を解析できる新しい実験モデルを開発した。それを用いて血行動態の詳細な測定と酸素分圧、血管新生の定量分析を行った。生体顕微鏡下でマウス背部皮弁の微小循環を可視化できる小型chamberを設計試作し、血管解剖の検討によって、skinfold chamberを中心とした島状皮弁が挙上できることを確かめた。Pedicleの血管を一定時間遮断後血流再開することにより虚血再灌流障害を起こし、chamber内の微小血管の一部が壊死し、一部が生存するという状況を作り出すことに成功した。その際に壊死と生存の境界領域で盛んな血管新生が起こることを見い出した。このモデルでで微小循環血行動態、組織酸素分圧、血管新生の関係を定量することが可能になった。
時間統合を用いた高精細動画像入力方式の基礎研究

研究代表者らは先に複数のカメラを用いて同時に撮像した画像を信号処理により統合化し解像度の改善された画像を取得する方式を提案した。本件研究では動画像シーケンスを時間軸方向に統合化することによって個々のフレームの解像度を改善する方式について以下の検討を行った検討を行った。(1)統合方式に検討画像を空間軸方向に統合する方式と時間軸方向に統合する方式との比較検討を行い、時間軸方向に統合する方式においても、空間軸方向の統合方式の場合と同様に個々のフレームの解像度に改善が可能であるこが明らかとなった。また、統合により解像度を改善する方式と雑音を低減する方式について検討を行った。(2)フレーム間対応付けアルゴリズムの開発先に提案した空間軸方向に画像を統合化する方式では基本的に2枚の画像間で対応関係の推定を行ったが、時間軸方向に統合化する方式では、数十フレームに渡って互いの対応関係を求める必要がある。また、時間軸方向の画像統合では少数画素制度で対応関係を推定する必要がある。そこで、新たに四辺形パッチを用いた対応付けアルゴリズムを開発した。その結果、フレーム間の対応付けを精度よくかつ高速に推定可能な方式が実現された。(3)統合アルゴリズムの開発先に提案した空間軸方向の統合では反復法を用いて等価的に疑似逆行列をとくことにより統合画像を求めていたが、本研究では多くにフレームを高速に統合するためより演算量の少ない統合方式を開発した。以上の成果を学会大会、研究会、学会誌等に発表した。
近現代南アジアを焦点とした商業・商人文書の研究-広域ネットワークとその地域接合

本研究では、近現代の環インド洋諸地域(さらに日本など東アジアを含む)におけるインド人商人の広域的な移動と還流を分析対象とし、とくに、この研究の未開拓な状況を打開するために、新たな資料群の探求とその検証を行った。集中的な現地での調査によって、商人・企業家自身に由来する帳簿や広告媒体など、新カテゴリーの史料を遡及・収集できたほか、商標や営業ライセンスなど、滞留先の国家制度への結びつきを系統的に分析し、広域ネットワークの地域接合のあり方を解明した。本研究は、インド内及びインド洋周辺海域世界、さらに東アジア(日本を含む)に広域ネットワークを拡張したインド人商人(特にムスリム)を取上げ、その経済的活動のみならず、滞留・定住先の地域での社会・宗教的活動や政治的関与などを、調査・分析するものである。本研究の概要は、以下のようになる。(1)イギリスや日本などの帝国や植民地体制が提供した商業権益に関わる情報や通信、通貨、財産管理などの諸インフラを、こうした在来商人がどのように自己の広域展開のために活用したか、という制度史的な視点を重視している。(2)新しい歴史史料の探求を進める。具体的には、商標や意匠、特許、営業ライセンスなど、商業・工業上の知的所有権に関わる登記資料などを体系的に収集するほか、口述資料も重視する。(3)19-20世紀前半における西欧植民地体制のアジアにおける展開を、在来商人資本の戦略と動態の文脈で再検討することを、大きな目標として設定している。本実績報告書の別記11「研究発表」に記載されていない国際学会での発表なども含めて、下記に記す。19年度は、インドやマレーシア、日本などにおいて新史料収集のための実地調査を行ったほか、東南アジアや欧州(ポルトガル)、韓国にも赴いて学会等での報告を通じて本研究課題の成果発表を積極的に行った。前者の史料の収集・調査に関しては、例えば、旧英領海峡植民地やマレー連合州地域における商標(商品標記)などの商標とその管理制度に関する資料の収集を行った。具体的には、法令整備や登録手続きに関わる植民地省管轄の行政資料や訴訟資料である。また、この商標、意匠、特許などの商業・工業制度とその制度管理の歴史に関しては、戦前の日本(特許局)や英領インド(登録局)などに関しても、本研究課題の中で、既に、研究を推し進めている。こうした知的財産や商標に関わる戦前もしくは植民地期の制度の進展に加え、こうした制度への在来のアジアの商人(ムスリムを含む)の対応を歴史的に微細に検証することで、家族やコミュニティを基盤にしてインドから環インド洋世界、さらに東アジアを股にかけて拡張された広域ネットワークの動態を、徐々にではあるが、明らかにしている。さらに、19年度には、従来、自身で集中的に取上げてきたマッチに、自転車とメリヤスという軽工業製品や、特定の食糧品を、研究上の射程に加え、製品とそれに関わる社会史的把握を試みた。これらは、学会等の口頭報告にも盛り込まれている。また、19年度には、研究成果の公刊にも、積極的に取り組んだ。18年度にオランダで開催された近代南アジア研究学会での報告を学術雑誌に発表したほか、邦文では、ムスリムを含むインド人商人の広域ネットワークに関して、英植民地や領事館網の広がりという政治基盤と、雑貨(軽工業製品や食糧品)流通の広がりという経済基盤の双方から、理論的な整理を行うなどした。本研究は、インド内及びインド洋周辺海域世界、さらに、東アジア(日本を含む)に広域ネットワークを拡張したインド人商人(特にムスリム)を取上げ、その経済的活動のみならず、滞留・定住先の地域での社会・宗教的活動や政治的関与などを、包括的に調査・分析するものである。また、本研究では、こうした研究のためには新しい歴史史料の探求が不可欠であるとの認識に立ち、文書史料や口述資料の収集を主目的の1つに位置づけ、精力的に試みている。文書史料に関し、本研究で特に試みてきたのは、商標や意匠、特許、営業ライセンス、会社組織、譲渡、寄進などに関わる諸制度とそれらに付随する登記資料などの体系的な把握・収集である。すでに、海外調査を繰り返し行い、旧英領インドや海峡植民地、蘭領インド、香港、日本などにおいて実施された上記のような諸制度に関係する原典資料の所在を把握し、それらを系統的に収集する作業を進めてきた。また、口述資料では、インド人商人関係の同業組合や地縁組織、そして、個別の企業家の子孫を歴史的に辿り、聞き取りによる史料収集を進めている。また、インド人商人とパートナーや競合相手として関係を有した日本人の企業家も対象として、同様の口述資料の構築を図っている。本研究では、植民地体制が用意した諸制度に、どのようにインド人商人が戦略的に便乗し、自己のネットワークを構築したかを明らかにしながら、19-20世紀前半における西欧植民地体制のアジアにおける展開を、在来商人や資本の戦略と動態の文脈で再検討する作業を、進めている。本研究は、近現代の南アジアおよび環インド洋地域、さらに日本を含む

東アジアに広域ネットワークを拡充したインド人商人(とくにイスラーム教徒の商人)を取上げ、その経済的活動のみならず、滞留・定住先での政治的基盤や社会的・宗教的活動などを、包括的に調査・研究するものである。とくに本研究は、イギリスやオランダ、日本などの帝国や植民地体制が提供した商業権益に関わる情報や通信、通貨、財産管理などの諸制度を、インド人商人がどのように活用したかという視点を重視し、これまでの研究で蓄積されてきた支配=被支配の関係やナショナリズムの観点よりも、植民地体制と在地社会との制度的親和もしくは共犯の関係を明らかにするものであり、その目的に即して、今年度も、インドとイギリス、シンガポール、日本において、国立や州レベルの文書館や商工会議所などで、商標、意匠、特許など法令整備や登録手続きに関わる植民地体制側の登記・行政資料や訴訟資料を収集したほか、軽工業製品雑貨の広域ビジネスに携わってきた個別のインド人商家を集中的に訪問し、一次資料の発掘をおこなった。また、研究成果としては、オランダ・ユトレヒトで開催された世界経済史学会で、硝子の装飾製品やマッチを集中的に扱ったインド人商人ネットワークとその連携者となった日本人の企業家や技術者の動きを取り上げ、学会発表(ペーパー提出)を行ったほか、日本では、19世紀後半以降の北インドでイスラーム宗教学院の広域ネットワークを拡張させてきた特定の学院に関して、その現在的な政治動向とその歴史的起源に関する分析を発表した。
DNA損傷の抗腫瘍免疫に対する影響に関する研究

XPA遺伝子欠損(XPA-/-)マウスは、紫外線によるDNA損傷を修復できないため、色素性乾皮症患者と同様に、露光部皮膚に容易に皮膚癌を発生する。我々は、XPA(-/-)では、ハプテンに対する接触アレルギー感作が、UVB照射により局所的、全身的に著しく抑制されることを報告し、この紫外線免疫抑制がXPA(-/-)マウス及び色素性乾皮症患者の易発癌に関与している可能性を示唆してきた。今回は、腫瘍細胞に対する免疫学的拒絶反応への紫外線の影響を検討した。腫瘍細胞としては、UVB照射によりXPA(-/-)に発生した有棘細胞癌を使用した。細切した腫瘍組織片を無処置のXPA(-/-)マウス及びwild typeマウスに移植すると4週間後には完全に排除されて生着しない。一方、あらかじめ100-200mJ/cm^2のUVBを照射してから腫瘍細胞を移植すると、XPA(-/-)マウスでは50%で生着、増殖するのに対して、wild typeマウスでは10%のマウスでしか生着しない。有棘細胞癌から樹立した細胞株を用いた実験でも、UVB照射皮膚での生着率は、XPA(-/-)マウスで60%、wild typeマウスで4%であった。組織学的には、拒絶反応を示したwild typeマウスでは、強い炎症性細胞浸潤を伴って、腫瘍組織は壊死に陥る所見がみられた。一方、XPA(-/-)マウスでは、移植した腫瘍細胞が増殖する像が観察された。以上の結果から、紫外線によるDNA傷害の修復欠損は、遺伝子変異を誘導するのみならず、腫瘍免疫を著しく阻害して発癌を助長する可能性が強く示唆された。A群色素性乾皮症(XPAマウス)は,中波長紫外線(UVB)照射により生じるDNA損傷の修復機構を欠損している。紫外線DNA損傷は紫外線免疫抑制を誘導することによっても発癌に関与するという仮説を証明するため,移植腫瘍の免疫学的排除能に対する紫外線の影響をXPAマウスと野生株マウスで比較した。1)まず,XPAマウスに生じた紫外線誘導性腫瘍を細切したものを両群マウスに移植し,腫瘍の生着率や大きさの経時的変化を検討した。非照射状態では,両群の腫瘍排除能に差はなく,腫瘍は3週間後にはすべて排除された。UVB照射部位に腫瘍を移植した場合には,野生株マウスに比較してXPAマウスでは著明に腫瘍排除が低下・遅延していた。細切腫瘍の代わりに紫外線誘発性SCC cell lineを移入した場合にも、同様の結果であった。2)腫瘍細胞移入部位の経時的組織所見では,UVB照射XPAマウスでは,移入腫瘍細胞の大部分が一旦壊死に陥るものの,その後一部生き残った細胞が,著明な細胞浸潤に抗して増殖する像がみられた。3)フローサイトメトリーで腫瘍浸潤細胞のphenotypeを検討したところ,UVB照射XPAマウスでは,腫瘍cell line移入後712日後のNK細胞の浸潤が著明に抑制されていた。移入1521日後に浸潤するCD3陽性細胞のphenotypeでは,野生株マウスではCD8陽性細胞が優位であったのに対して,XPAマウスではCD4細胞が優位であった。以上より,XPAマウスでは,NK細胞やCD8陽性cytotoxic Tcellの腫瘍局所への浸潤が、UVBにより著明に抑制されることが示された。これは、紫外線DNA損傷が腫瘍免疫を抑制し、発癌に関与する事を示唆する。XPA遺伝子欠損(XPA -/-)マウスは、紫外線によるDNA損傷を修復できないため、色素性乾皮症患者と同様に、露光部皮膚に容易に皮膚癌を発生する。

我々は、XPA(-/-)では、ハプテンに対する接触アレルギー感作が、UVB照射により局所的、全身的に著しく抑制されることを報告し、この紫外線免疫抑制がXPA(-/-)マウス及び色素性乾皮症患者の易発癌に関与している可能性を示唆してきた。今回は、腫瘍細胞に対する免疫学的拒絶反応への紫外線の影響を検討した。腫瘍細胞としては、UVB照射によりXPA(-/-)に発生した有棘細胞癌を使用した。細切した腫瘍組織片を無処置のXPA(-/-)マウス及びwild typeマウスに移植すると4週間後には完全に排除されて生着しない。一方、あらかじめ100-200mJ/cm^2のUVBを照射してから腫瘍細胞を移植すると、XPA(-/-)マウスでは50%で生着、増殖するのに対して、wild typeマウスでは10%のマウスでしか生着しない。有棘細胞癌から樹立した細胞株を用いた実験でも、UVB照射皮膚での生着率は、XPA(-/-)マウスで60%、wild typeマウスで4%であった。組織学的には、拒絶反応を示したwild typeマウスでは、強い炎症性細胞浸潤を伴って、腫瘍組織は壊死に陥る所見がみられた。一方、XPA(-/-)マウスでは、移植した腫瘍細胞が増殖する像が観察された。以上の結果から、紫外線によるDNA傷害の修復欠損は、遺伝子変異を誘導するのみならず、腫瘍免疫を著しく阻害して発癌を助長する可能性が強く示唆された。
DNA分析を活用した正確・迅速・安価な種多様性評価技術の開発

愛媛県重信川流域の15地点において,2012年5月,8月,11月,2月に環境調査と河川底生動物群集の採取を行った。これらの調査地点は「流域」,「セグメント(流程)」,そして「リーチ(蛇行区間)」の3つの異なる空間階層スケールで種多様性を評価するデザインで選択した。環境調査は,水質,餌資源,流速,水深,河床材料など幅広く行った。2012年8月に採取した底生動物群集サンプルを,従来の顕微鏡観察に基づく形態学的種分類に基づく種多様性評価を完了したのちに,次世代DNAシークエンシング解析に用いた。このDNA分析では,まず各地点の生物群集試料から一度にDNAを抽出し,雑多な種が混在するDNAを対象にして,マルチプレックスPCRでミトコンドリアDNAのCOI領域(672bp)を増幅した。その後,雑多な種のPCR産物(アンプリコン)を,Roche 454 Sequencerを用いたパイロシークエンシング法に基づき,次世代DNAシークエンシング解析した。その結果,平均400bp長の塩基配列データを約17万配列を一度に作成することに成功した。この大規模DNAデータベースは引き続き実施される各調査地点の種多様性(種数)の評価に用いられる。具体的には,進化モデルと絶滅モデルを融合したGeneralized Mixed Yule-Coalescent(GMYC)モデルに適用することで,塩基配列間の非類似性に基づいて種の境界を定義して種数を定量化する。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
赤血球造血系と鉄代謝制御系のクロストークの解析

赤血球造血系はヘモグロビン合成のために大量の鉄を消費し、体内の鉄はヘプシジンによって制御されている。本研究ではヘプシジン・プロモーターのバイオアッセイ系を構築し、化合物ライブラリーからヘプシジン発現抑制因子を複数見出した。血清中の鉄は主としてトランスフェリンに結合してトランスフェリン受容体1を介して赤芽球に取り込まれるが、細胞内の鉄貯蔵蛋白であるHフェリチンも同じ受容体を介して、異なった様式で赤芽球に取り込まれることを見出した。Hフェリチンは赤血球系コロニーを抑制した。さらに、造血幹細胞移殖前の血清ヘプシジン値やフェリチン値が高いと移植後の全生存率が低下し、血小板生着が遅延することを見出した。(1)ヘプシジン・プロモーター制御下にGFPを発現する遺伝子を導入した肝がん細胞株をもちいた、プロモーターのバイオアッセイ系を構築した。この系によって、トランスフェクションの影響を排除した、高感度でhigh throughputなプロモーター・アッセイが可能となった。これを活用してヘプシジンの発現を変化させる物質のスクリーニングを行った。その結果、apomorphinやCGS-15943、SU9616などの化合物が、細胞毒性を呈さない濃度でヘプシジンのプロモーター活性を抑制することを見出した。これらは特に、BMP6によるヘプシジン発現刺激を抑制した。この抑制効果は、リアルタイムPCR、および培養上清中のヘプシジン定量(LC-MSマス・スペクトロメトリ法)で確認した。CGS-15943、SU9616には、ヘモジュベリンとトランスフェリン受容体2の発現を現弱させる効果も見られた。(Experimental Hematology, in press)。(2)貯蔵鉄のバイオマーカーであるフェリチンが造血系のどういった細胞に取り込まれているかについて、蛍光標識した合成ヒトHフェリチンおよびヒトLフェリチンを用いて解析した。その結果、Hフェリチンは赤芽球系・巨核球系細胞株と、骨髄の赤芽球に特異的な高い取り込みを認めたのに対し、Lフェリチンの取り込みは非特異的なものであった。さまざまな遺伝子変異を導入したトランスフェリン受容体1を安定的に発現させたCHO-TRBb細胞を用いた実験で、トランスフェリンとHフェリチンは異なった様式でトランスフェリン受容体1を介して細胞に取りこまれることを見出した。さらに、Hフェリチンが赤血球造血を抑制することなどをコロニーアッセイで確認した(論文投稿中)。(1)生体の鉄代謝制御ホルモンであるヘプシジンのプロモーター制御下にGFPを発現する肝臓がん細胞株を作成し、これを活用したバイオアッセイによってヘプシジンの発現を抑制する化合物を複数同定した(Kawabata H, et al. Exp hematol 43: 404-413, 2015)。(2)貯蔵鉄のバイオマーカーであるフェリチンが造血系のどのような細胞にどういった機序で取り込まれるかについて、蛍光標識した遺伝子組み換えヒト・フェリチンを用いてフローサイトメトリーで解析した。その結果、赤芽球系細胞が特異的にHフェリチンを取り込むこと、その機序としてトランスフェリン受容体1が関わっていること、Hフェリチンの細胞への取り込みは、閾値以上のレベルのトランスフェリン受容体の発現が必要であることを見出した(Sakamoto S, Kawabata H, et al. PloS one 10: e0139915, 2015)。さらに、ヒト骨髄細胞を用いたコロニーアッセイで、Hフェリチンが赤芽球系のBFU-Eコロニーの形成を選択的に抑制することを見出した。(3) TGFβスーパーファミリーに属するGDF15の血清濃度が骨髄線維症患者で極めて高い事、GDF15がヒトの赤芽球だけでなく巨核球にも発現すること、GDF15がin vitroおよびマウスのゼノグラフトを用いた系で、間葉系支持細胞の骨への分化を促すことを見出した(Uchiyama T, Kawabata H, et al. Cancer Med 4: 1558-1572, 2015)。GDF15の血清濃度が、貧血の重症度に比例して増加することも見出している。(4)遺伝性鉄過剰症の2家系について倫理委員会の承認と被験者の同意のもとで遺伝子検査を行い、それぞれ遺伝性ヘモクロマトーシス4型および遺伝性鉄芽球性貧血(XLSA)と診断し、病態についての解析を行った(2編の症例報告、in press)。今年度は、「研究成果の概要」に記載したような鉄代謝と赤血球造血にかかわる研究の成果を、3編の原著英文論文として公表することができた。また、これらの成果を踏まえたうえで、日本内科学会の和文学会誌と日本血液学会の和文学会誌に2編の総説論文として発表した。さらに、日本血液学会のシンポジウムと日本鉄バイオサイエンス学会のシンポジウムでも講演を行った。このように、研究成果について一定の情報発信ができた点で、本研究はまずまずの進捗があったものと自己評価している。その一方で、当初の計画にあった細胞内の鉄代謝関連分子の相互作用についての解析はやや遅れている。また、昨年から新たに開始した、新規の鉄代謝ホルモンであるエリスロフェロンに関する研究も、次年度の課題として残されている。昨年度までの研究で、鉄代謝制御の要になる液性因子ヘプシジンのプロモーター活性をGFP発光を指標としてハイスループットでスクリーニングできる系を開発した。

また、貯蔵鉄のマーカーである血清フェリチンの役割について、H-フェリチンがトランスフェリン受容体1を介して主に赤芽球に取り込まれることを見出した。これらはいずれも論文として公表した。今年度は、施設の倫理委員会の承認と患者のインフォームドコンセントを得て保存してある患者検体を用いて、鉄代謝関連の液性因子の測定を行い、その臨床的意義についての解析を行った。(1)肝臓から分泌される鉄代謝制御因子ヘプシジンの発現を抑制することがマウスの系で示されている、赤芽球が分泌する液性因子エリスロフェロンについて、市販のELISAキットを用いて、さまざまな血液疾患患者の血中濃度を測定した。その結果、骨髄における赤芽球の増加と、血清エリスロフェロン濃度に明らかな相関を認めなかった。測定系の問題、あるいは、マウスとヒトにおけるエリスロフェロンの発現や役割の違いによるものかもしれない。(2)血液腫瘍患者の造血幹細胞移植前の血清ヘプシジン値、血清フェリチン値と、移植成績、生着、移植後の合併症等の関係を解析し、論文化した。移殖前の血清ヘプシジン値、あるいは血清フェリチン値が高いと、有意に移植後の全生存率が低下した。移殖前のヘプシジン値が高いと、血小板生着が有意に遅延したが、赤血球と好中球の生着には影響を与えなかった。これらの結果から、移殖前の血清ヘプシジン値は、鉄過剰状態だけでなく、骨髄環境に関連した指標となるのではないかと推測した。血清ヘプシジン値と造血幹細胞移植成績、特に血小板生着との関連についてはCancer Medicine誌に論文として発表することが出来た。しかしながら、当該年度に予定していたエリスロフェロンに関する研究が、十分に進まなかった。また、われわれが前年度までに見出して論文化したH-フェリチンの赤血球造血抑制効果の、メカニズムの解析も、今年度は十分な成果が挙げられなかった。研究遅延の原因は、研究代表者が7月に所属施設を変更し、研究室の引越しやセットアップのために時間を要したためである。鉄過剰症では血清フェリチン値が上昇し、鉄過剰症のマーカとなっている。輸血後鉄過剰症に対する鉄キレート療法が造血を回復させることがあり、鉄による造血障害があるのではないかと考えられている。我々は前年度までの研究で、Hフェリチンが造血系細胞の中で赤芽球に選択的に取り込まれ、その成熟を抑制することを見出している。今年度は、その機序を明らかにするために、ヒト臍帯血由来の造血幹細胞から赤芽球系に分化誘導した細胞に、Hフェリチン、Lフェリチンなどを添加して、その遺伝子発現の変化をマイクロアレイにより解析した。多くの遺伝子の発現がこれらの処理により変化したが、このうちHフェリチン添加により特異的に発現が増加もしくは低下した遺伝子を一覧から抽出した。これらの遺伝子には機能不明のものが多く、造血系に関与することが知られているものはなかった。体内の鉄代謝調節の要は肝臓から分泌されるヘプシジンである。無効造血をきたした赤芽球はさまざまな液性因子を分泌し、肝臓におけるヘプシジンの発現を抑制して鉄過剰症を引き起こすことが推定されている。こういったヘプシジン産生抑制因子の候補として、最近、マウスにおける実験からエリスロフェロンが同定された。
グローバル・イノベーションの実行プロセスに関する実証研究

計画の3年目にあたる平成30年度に行ったことは、主に以下の3つである。(1)これまでの研究をふまえ、海外ジャーナルに投稿していた論文1本が、査読審査を経て掲載に至った。また、国内でも、関連する分野の学会誌に、査読付き論文を公刊することができた。(2)東南アジア(フィリピン、ラオス)に拠点を置く、日本企業の海外子会社などに対して、訪問・ヒアリング調査を実施した。これらの調査では、現地トップ、本国親会社からの出向・駐在員、現地人マネージャーならびに現地進出を支援する機関の担当者など、多様な方々から、グローバル・イノベーションの実行プロセスについて、貴重な一次データを収集することができた。(3)上記のデータをふまえ、国内学会(国際ビジネス研究学会全国大会、北海道・東北部会、多国籍企業学会全国大会)と海外学会(Academy of International Business)において、成果発表を行った。学会発表を通して、国内外の一線級の研究者から、貴重なコメントを得ることができ、現在、論文化の段階にある。この論文は、翌年度に投稿される予定である。当初計画における最終年度であった2018(平成30)年度には、主に以下の2つの理由により、研究計画に遅れが生じた。第1の理由としては、マクロ的な要因による進出先国の状況変化などから、調査協力企業との日程調整が難航し、訪問・ヒアリング調査に関して、当初計画から変更が生じたことがあげられる。この点が、もっとも大きな理由といえる。第2の理由としては、研究代表者が所属先機関を変更したことがあげられる。これにより、研究活動の基盤を再構築する必要が生じ、計画に遅れが生じた。以上の点を総合し、研究計画を評価すると、着実に進んでいる面もあるものの、全体的には「遅れている。」と言わざるを得ない状況にあると考える。計画延長後の最終年度にあたる2019(平成31)年度には、引き続き、本研究の成果を総括し、広く社会へ発信することに注力したい。具体的には、海外学会へ論文を投稿し、査読審査を経て、学会発表を行いたい。本研究課題の核をなす「グローバル・イノベーションの実行プロセス」は、理論的・実践的意義が大きいことは指摘されているものの、まだ十分な研究蓄積があるとは言い難い分野である。したがって、研究成果を、関連する研究の文脈において適切に位置付け、主張することは、極めて重要な課題である。同様の理由で、国内学会でも発表の機会を持ちたい。さらに、最終的な成果としては、当初の研究計画とおり、学術論文として発表したい。関連分野の学会が発行する学会誌に、査読付き学術論文として公刊することを目指す。本研究は、グローバル・イノベーションの実行プロセスを理論的、実証的に解明することを目的としている。近年では、企業活動のグローバル化などに伴い、国や地域による境界が持つ意味合いは、ますます限定的になり、そのため、企業にとって、グローバルな規模で展開されるイノベーション(グローバル・イノベーション)は重要な課題となっているためである。本研究は、3カ年計画で実施され、その初年度にあたる平成28年度の研究実績は、以下の2点に要約される。第1に、平成28年度には、グローバル・イノベーションについて、関連する文献を収集・整理し、包括的に検討を行った。その際には、グローバル・イノベーションの「創出」と「実行」とを明確に区別して整理し、既存研究ではグローバル・イノベーションの「創出」に主眼が置かれており、「実行」については、十分に議論されていないことを確認した。第2に、他の研究プロジェクトと共同の調査として、新興国の拠点を置く日系企業の海外子会社(現地法人を含む)に対して、ヒアリング調査を実施した。そこでは、グローバル・イノベーションの有無を確認するとともに、それらがどのようなプロセスで創出され、実行されたか(あるいは、されなかったか)について調査を行った。これらの研究成果としては、平成29年度6月に学会で報告を行うことが決定しており、また、現時点までの調査、分析を踏まえ、論文を執筆中であり、近々に学会誌へ投稿する準備が進められている。既述の通り、グローバル・イノベーションの実行プロセス解明に向けて、関連する先行研究を収集し、検討を行った。さらに、別の研究プロジェクトでのヒアリング調査と合わせて、本研究の予備的なヒアリング調査も実施することができた。一方で、調査先とのスケジュール調整などの問題から、当初に予定していたヒアリング調査のすべてを実施することは出来なかった。また、より明瞭な分析枠組みなどを導出することなど、今後に継続して取り組むべき課題は残しているものの、3カ年計画の初年度としては、概ね順調に進展しているといえる。●研究目的は、グルーバル・イノベーションの実行プロセスを、理論的、実証的に解明することである。近年では、企業活動のグローバル化が進み、国や地域といった「境界」がもつ意味合いが、限定的になってきた。そのため、企業にとって、グローバルな規模で展開されるグローバル・イノベーションが、より重要な経営課題となってきた。本研究では、グローバル・イノベーションの中でも、特に、その「実行プロセス」に注目し、国際経営論、経営戦略論、経営組織論などの知見と関連づけて、理論的、実証的に検討している。●計画の2年目にあたる平成29年度に行ったことは、主に以下の3つである。(1)前年度(平成28年度)に引き続き、関連する文献を収集、整理し、構造化を進めた。本研究の特徴は、「グローバル・イノベーションをいかにして生み出すか?」(創出プロセス)に留まらず、「それをどのように成し遂げるか?」(実行プロセス)にも注目している点にある。

この成果は、論文としておおよそ纏められており、平成30年度に入り、大学紀要へ投稿予定である。(2)東南アジアに拠点を置く、日本企業の海外子会社6社に対して、ヒアリング調査を実施した。これらの調査では、現地トップ、本国親会社からの出向・駐在員、現地人マネージャーなど、多様な方々から、グローバル・イノベーションの実行プロセスについて、貴重な一次データを収集することができた。(3)上記の理論的、実証的検討をふまえ、国内学会(国際ビジネス研究学会、多国籍企業学会東部例会)と海外学会(European International Business Academy)において、成果発表を行った。そして平成30年6月には、Academy of International Businessで発表が決まっている。学会発表を通して、国内外の一線級の研究者から、貴重なコメントを得ることができた。上述の通り、平成29年度には国内外で学会発表を行い、多くの研究者の方から貴重なフィードバックを受けることができた。しかしながら、その一方で、査読審査中の論文はあるものの、現時点で学術論文の公刊には至っていない。したがって、当初の研究計画を鑑みるに、進捗具合いは「やや遅れている」と言わざるを得ない。また、当初の研究計画では、今年度(平成29年度)は、1012社に対してヒアリング調査を実施する計画であったが、およそ半数への調査にとどまった。これは、調査先の選定、協力企業との日程調整などに時間を要し、結果として、調査のために海外渡航する機会が限られたためである。計画の3年目にあたる平成30年度に行ったことは、主に以下の3つである。(1)これまでの研究をふまえ、海外ジャーナルに投稿していた論文1本が、査読審査を経て掲載に至った。また、国内でも、関連する分野の学会誌に、査読付き論文を公刊することができた。(2)東南アジア(フィリピン、ラオス)に拠点を置く、日本企業の海外子会社などに対して、訪問・ヒアリング調査を実施した。これらの調査では、現地トップ、本国親会社からの出向・駐在員、現地人マネージャーならびに現地進出を支援する機関の担当者など、多様な方々から、グローバル・イノベーションの実行プロセスについて、貴重な一次データを収集することができた。(3)上記のデータをふまえ、国内学会(国際ビジネス研究学会全国大会、北海道・東北部会、多国籍企業学会全国大会)と海外学会(Academy of International Business)において、成果発表を行った。学会発表を通して、国内外の一線級の研究者から、貴重なコメントを得ることができ、現在、論文化の段階にある。この論文は、翌年度に投稿される予定である。当初計画における最終年度であった2018(平成30)年度には、主に以下の2つの理由により、研究計画に遅れが生じた。