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ヴィクトリア時代のカトリック・ルネサンス研究

プロテスタンティズムを国是とするイングランド体制は、カトリシズムを異化することにより国民文化を創出した。英文学の規範的系譜もそれに含まれる。しかし、蔑視されてきたカトリシズムは、ヴィクトリア時代の中世主義と20世紀の反近代主義によって、新たな価値として復権される。ニューマンが形成し、エリオットに受け継がれる、権威の所在を「教会」に求める潮流は、啓蒙主義以降の懐疑の時代に、「確信」の対立軸を示す文学を創造した。平成21年度における研究課題は、当初の計画では、基本的作業として1.ヴィクトリア時代の前にイングランドにおけるカトリシズム再評価の動きを準備したと考えられるウィリアム・コベットの宗教改革再評価の書A History of Protestant Reformation in England and Ireland(1824-27)およびRural Rides(1830)の文献研究、そして2.コベットの歴史観に影響を与え、浩瀚なHistory of England(1819-30)を著わし、イギリスのランケとも称されるカトリックの歴史家ジョン・リンガードの意義を、最近続けて出版された彼の伝記・研究などを参照しながら検討すること、さらには3.ヴィクトリア時代のカトリック復興のコンテキストを照らし出してくれるフィリップ・デ・ライルとケネルム・ディグビィの中世趣味について検討することであった。1.については、おおむね順調に進めることができた。2.はEdwin Jones, John Lingard and the Pursuit of Historical Truth(Sussex Academic Pr ; 2001) ; Peter Phillips, John Lingard(Gracewing, 2008)などの資料を用いて進めている。1.と2.は共に、まだ論文の形式で発表する段階にはないが、3.については5月に日本キリスト教文学会の年次大会において「中世主義者としてのイーヴリン・ウォー」を発表し、その中でディグビーの『名誉の砦』について言及し、20世紀までにも中世主義的思考が継続していることを明らかにすることができた。この口頭発表をもとにした論文は『キリスト教文学研究』(2010年5月刊行)に採用された。ヴィクトリア時代のカトリック復興の中心人物であるニューマンは、福音派的な自己の回心体験からキリスト教信仰を自覚し、当時のオックスブリッジの知識人の常としてアングリカン司祭となった。学者司祭として平凡な人生を送ることが出来なくなったのは、国家による教会への介入に端を発するオックスフォード運動を主導したためであるが、ついにはイングランド国教会が「使徒継承による正統性」を欠いているという結論に至り、ローマ・カトリック教会に改宗した。青年期の回心体験により、啓蒙主義の精神的世界から自己を切り離し、内面世界に沈潜し、自我と神との関係を意識化するというタイプは19世紀後半以降のカトリック知識人の範型を示す。自己定義の必要性に駆られたロマン主義的な自我を持っていた近代人ニューマンが、自己をヴィクトリア的なものの外に位置づける結果となる権威主義的なカトリック教会を選択した背景を、新しいニューマン研究に依拠しながら明らかにするべく研究を行なった。特に本年度は教皇庁によるニューマンの聖人認定の第一歩である福者の認定がなされた年に重なり、一般書も含めてかなりの一の書籍が出版されたので、次年度の研究につなげる上で資するところ大であったと評価している。イングランドにおけるカトリシズムの文学的表象は否定的な意味しか持ち得なかった。本研究の対象とするヴィクトリア時代のカトリック復興に寄与した主要人物、ジョン・ヘンリ・ニューマンですら、ダブリンのカトリック大学設立に当たり、英文学は常にプロテスタント文学であり続けると述べたのである。イングランドのアイデンティティの根幹、国是としてプロテスタンティズムを選択した国家は、カトリシズムを異なものとして排除することによって国民を形成した。前面のフランス、後背の植民地アイルランドが、カトリシズムに依拠していたことが大きな意味を持つ。しかし、オックスフォード運動により、カトリック信仰は表舞台に登場する。18世紀の理性的信仰で「神は暇(Deus otiosus)」となり、国教会の伝統教会よりの派閥であった高教会もHigh & Dryと称せられ、低教会的な信仰復興運動のメソディスト教会を除き、信仰は停滞していた。こうした知的雰囲気に大きな変化をもたらしたのが教義への関心から歴史的に国教会を位置づけようとするオックスフォード運動の推進者たちであった。過去、宗教改革以前の時代をどう評価するかが、ヴィクトリア時代人にとって大問題となった。カトリックの再評価の機運は中世の積極評価と結びつく。背景として、産業革命を批判の対象として誕生したロマン主義と、反近代主義の立場を鮮明にすることで教会と教皇権を伸張させたピウス9世によるヴァティカンの政策がある。イングランドの規範文化を批判し、対立軸を形成するイングランドのカトリック復興は、知的に大陸のカトリシズムとの接続を計り、ゲルマン至上主義的価値観を排除した。さらに、アイルランドの貧困者の宗教というイメージを脱するために、ケルトの伝統社会構造を推奨した。イングランドにおけるカトリシズム受容に決定的役割を果たしたのはニューマンだったが、J.キーブルの『基督教暦年』、C.ヤングの小説も重要である。
両親媒性高分子からなる極薄マイクロカプセルによる膵島の免疫隔離

バイオ人工膵臓は免疫抑制剤を用いない膵島移植として有力な方法であるが、未だ解決しなければならない問題が残されている。本研究では、ポリエチレングリコール(PEG)-リン脂質複合体(lipid)を用いて膵島をカプセル化することを試みた。PEG-lipid複合体は親水部のPEG鎖と疎水部のリン脂質から構成される両親媒性分子であるため、細胞と接触すると疎水部脂質は自発的に細胞膜へ取り込まれ、PEG鎖による膵島表面修飾が可能となる。さらに、このPEG鎖の端に線溶系酵素ウロキナーゼを固定化することで、門脈ない移植後の血栓の形成をも制御することも可能になったバイオ人工膵臓は免疫抑制剤を用いない膵島移植として有力な方法であるが、未だ解決しなければならない問題が残されている。さらに、このPEG鎖の端に線溶系酵素ウロキナーゼを固定化することで、門脈ない移植後の血栓の形成をも制御することも可能になったカプセル化用素材として、末端に各種カチオン性基を有する新規ポリエチレングリコール(PEG)脂質を、また、側鎖に長鎖アルキル鎖とチオール基を有するまたチオール基のみを有するポリビニルアルコール(PVA)を合成した。膵ランゲルハンス島(膵島)は、コラゲナーゼ法にてハムスター膵臓から分離生成した。膵島をこれらの水溶液に接触させると、長鎖アルキル鎖部分が細胞膜に挿入され、高分子鎖が細胞膜上に固定される。末端にカチオン性基を有するPEG脂質を用いた場合には、細胞膜修飾をより安定にするために、導入したカチオン性基を足場として、反対の負の電荷を有する高分子であるアルギン酸やカルボキシルメチルデキストラン、次いで、正の電荷を有するポリリシンやポリエチレンイミンなどとのポリイオンコンプレックス形成による交互積層法にて極薄膜を作成し、膵島のカプセル化を行った。ポリビニルアルコール(PVA)を用いた膵島表面の修飾においては、長鎖アルキル鎖部分が細胞膜に挿入されることで第一PVA層が形成される、次いでPVAのチオール基間でのジスルフィド結合の形成により、多層のPVA層を形成させた。膵島表面修飾の確認は、PEG-脂質またPVAを蛍光色素FITCラベルし、この高分子を用いて処理した膵島を蛍光顕微鏡で観察することで行った。蛍光顕微鏡観察では蛍光色素が存在する部分の厚さは大きめに評価してしまうが、それでも厚さは10μ・m以下であり、極めて薄い高分子層で膵島をカプセル化することが出来た。さらに、カプセル化した膵島のインスリン分泌能を評価するため、in vitroグルコース付加試験を行ったところ、未処理膵島とほぼ同じようにグルコース濃度に応答してインスリン分泌量を変化させた。上記方法は、膵島機能にほとんど悪影響を及ぼさない優れたカプセル化である。膵ランゲルハンス氏島(膵島)移植の直後に、門脈内での血栓形成や補体系の急激な活性化が起き、この反応がさらに複雑な炎症反応を誘発し、これらが原因となって移植した膵島の多くが失われると報告されている。昨年来より研究してきた細胞表面修飾法を用いて、膵島細胞表面にPEG-脂質またポリビニルアルコールを介して線溶系酵素ウロキナーゼの固定化を行った。固定化されたタンパクの存在位置を共焦点顕微鏡で観察したところ計画したように膵島表面に局在していることを明らかにした。さらに固定化ウロキナーゼの活性をフィブリンプレートアッセイで評価したところ、24時間後にはフィブリンプレートに大きな透明窓が形成され、固定化後もウロキナーゼは線溶活性を維持していることも明らかになった。次年度にin vivo評価を行う予定である。ウロキナーゼの固定化は移植直後に機能を有すれば目的が達成されるが、膵島表面に形成された高分子層に免疫隔離能を期待する場合には、出来る限り長期間薄膜が存在することが望まれる。予期に反してカプセル膜の膵島表面での安定性は悪く、比較的早期に表面から脱落してしまった。種々の高分子材料を用いて薄膜が脱離する機構について検討を加えたところ、PEG-脂質ではアルキル鎖長を長くする、また、ポリビニルアルコールの側鎖にアルキル鎖をつけて多点で細胞膜と相互作用させると修飾高分子の細胞膜上での滞在期間は長くなる。しかし、その効果は2,3日程度であり、さらに工夫を行う必要がある。次年度へ持ち越した課題である。膵ランゲルハンス氏島(膵島)移植によりインスリン依存型糖尿病の治療が試みられ、その臨床例の数も増えている。膵島移植を成功させるためには種々解決しなければならない問題がある。最近の膵島移植の臨床では、経門脈的に肝臓内に膵島が移植される。このとき、膵島が血液と直接接触するため血液凝固が起こり、これにより炎症反応をはじめ種々の生体反応が引き起こされ、移植初期に多くの移植膵島が失われることが大きな問題であるとされている。本研究では、膵島が引き起こす血液凝固からスタートする一連の生体反応を防止する目的で膵島表面に線溶系酵素ウロキナーゼを固定化することを試みた。

まず側鎖に長鎖のアルキル鎖とチオール基を導入したポリビニルアルコール(PVA)を合成し、これと膵島を混合することで膵島細胞とアルキル鎖の疎水相互作用でPVAを膵島表面に固定化する。その後、マレイミド基を導入したウロキナーゼを添加し、PVA上のチオール基とマレイミド基間の反応で膵島表面にウロキナーゼを固定化した。また、ビオチンーストレプトアビジンの反応を用いてもウロキナーゼを膵島表面に固定化した。その後、フィブリンプレイト法にてウロキナーゼの活性を調べたところ、両方法で固定化されたウロキナーゼは活性を維持した状態で膵島表面に固定化されていることを示すことが出来た。膵島移植を治療法として定着させるためには、膵島をストックしておく必要がある。現在までも多くの膵島の凍結保存研究が行われてきた。本研究では、新たに急速冷凍によるガラス化を導入することでマイクロカプセル化された膵島の凍結保存を成功させた。
次世代革新的鉄鋼材料開発のためのスピネル系介在物の生成・変質メカニズムの解明

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
卵巣癌における細胞骨格制御システムが織りなす腹膜播種の新規機序と包括的治療の構築

我々は卵巣癌をとりまく微小環境において、腹膜中皮細胞(MC)を起源とする間質細胞集団を同定しており、それらを癌関連中皮細胞(CAM)と定義した。本課題ではCAMが担う卵巣癌の腹膜播種のメカニズム及び新規治療戦略の開発を目的とした。卵巣癌細胞を蛍光標識した後に、MC及びCAMと共培養させ、さらにシスプラチンを添加し、癌細胞の生存をフローサートメトリーにて観察した。その結果、MCに比較して、CAMとの共培養において生細胞の有意な増加を認めた。さらにCAMとの共培養下では、癌細胞はより間葉系形質を獲得することを示した。CAMからの刺激が卵巣癌細胞のプラチナ耐性に寄与する可能性が示唆された。本課題は卵巣癌における包括的細胞骨格制御システムを解析し、再発卵巣癌のもつ癌-腹膜中皮相互EMTモデルの関連性を追求する実験系を構築する研究である。卵巣癌(OC)の腹膜転移形成と二次転移の機序は、1) primary cancerからの腫瘍細胞の遊離, 2)体腔内中皮細胞への接着(adhesion), 3)中皮細胞間隙への潜り込み(intercalation), 4)基底膜の分解, 5)基底膜下の細胞外基質を分解と移動,そして6)血管上皮細胞への潜り込み⇒血流・リンパ流へ進入などのプロセスから成り立つ。本年度は上記3),4),5)に関連し、filopodiaの主要なタンパクの一つであるFascin及びアクチン繊維状を動くモータータンパクの一種であるMysin Xの分子機構的機序に関して研究を行った。研究成果の概要を以下に示す。1)独立した6種のOC細胞株において高転移性とMyosin Xの発現に正の相関を認めた。2) Human mesothelialcellsを用いた中皮間隙intercalation assayおいて、Fascin / Myosin Xのダブルノックダウンがintercalationを有意に阻害し、中皮間隙への腫瘍のintercalationに重要な一役担うことが示された。3) Cortactin, CSPG4,およびHS1のノックダウンを用いた腫瘍運動の抑制系実験の結果、中皮細胞間隙へのintercalationは、細胞運動能とは非依存的に、Fascin, Myosin Xによる独立した制御系を介することが判明した。4) GFP-fascinを発現したOCが中皮細胞間隙へintercalationする際に、有意にfilopodiaを芽出することが観察された。5) Fascin強制発現OCによる、FITC-gelatindegradation assayの結果、対照比較で、約5倍のOCが、FITC-gelatinの分解能を有することが判明した。本年度の研究成果から、OCでも、Fascinが基底膜の分解に重要な役割を担っている事が示唆された。基底膜の分解におけるmyosin Xの役割の解明については、次年度の課題である。本課題の主要研究項目である、filopodiaの主要なタンパクの一つであるFascin及びアクチン繊維状を動くモータータンパクの一種であるMysin Xに関する機能実験研究をほぼ計画通りに達成することができた。卵巣癌が腹膜播種を形成する際に、腫瘍細胞が中皮細胞へ接着し、さらにその間隙を透過していく過程は重要な成立構成要素の一つである。本課題はfilopodia形成に重要なfascin (FSCN1)とmyosin X (MYO10)の二つの分子に着目し、卵巣癌細胞が中皮細胞を透過する(trans-mesothelial intercalation: TMI)メカニズム解明を主眼とした研究である。最終年度である平成28年度に得られた新たな知見は以下の通りである。1) FSCN1あるいは、MYO10のノックダウンにより、TMI効率は有意に抑制された。2) FSCN1、またはMYO10の発現抑制によって、細胞表面のfilopodiaの数、長さ、寿命を減少することが、卵巣癌細胞のTMIにおいては、lamellipodiaよりfilopodiaの方が重要性が高いと考えられた。3) N-WASP阻害剤wiskostatin (10μM)あるいは汎MMP阻害剤(GM6001)の添加は、卵巣癌細胞のTMIに影響を及ぼさないことが判明した。4)内在性のFSCN1よりGFP-FSCN1を数倍量強制発現させたSKOV3細胞は、GFPのみ発現させた細胞に比べて、播種2時間後の時点において2倍以上のTMI効率の上昇が見られた。FSCN1の強制発現によりTMI効率の上昇の結果が認められ、少なくともFSCN1は、癌細胞のTMIにおいて重要な役割を担うことが結論された。MYO10のノックダウンの効果、N-WASP阻害剤の効果を加味すると、この過程においては、lamellipodiaよりfilopodiaの方が重要であると示唆された。

CAMからの刺激が卵巣癌細胞のプラチナ耐性に寄与する可能性が示唆された。卵巣癌の腹膜転移形成は1)原発腫瘍からの細胞の遊離⇒2)腹膜中皮細胞への接着⇒3)中皮細胞間隙への潜り込み⇒4)基底膜の分解⇒5)基底膜下の細胞外基質を分解と移動⇒6)血管上皮細胞への潜り込み⇒7)血流・リンパ流へ進入などのプロセスから成り立つ。本年度は主としてFascin / Myosin Xの観点から、上記2)、3)、4)、5)において検討を行った。次年度は、6)、7)を中心に研究を推進する。婦人科腫瘍学
原子直視ホログラフィ-電子顕微鏡による超格子界面の電位分布の直接観察

電子線ホログラフィ-は、電子波の位相分布を定量的に測定する事ができる。我々はこの電子線ホログラフィ-を半導体の表面・界面の研究に応用する事を目的に研究を進めてきた。試料はAl_XGa_<1ーX>/GaAsの{110}結晶面へき開性を利用してくさび形に作成し、高分解能電子顕微鏡(JEMー100CーFEG)、加速電圧80KVで観察した。超格子界面の位置は等厚干渉縞により容易に確認でき、超格子部分からの透過波(物体波)と真空中を通った参照波を電子線バイプリズムによって重ね合わせ、ホログラムを作成した。このホログラムより超格子構造に対応した電子線の位相分布を得ることに成功した。位相は(試料厚さが同じならば)主に平均内部電位に比例して変化するため、位相分布を定量的に測定できる電子線ホログラフィ-は、超格子界面におけるAl組成分布の定量測定に新たな方法を提供するものとして期待できる。しかし加速電圧80KVの電子線では透過能が不足しているため、くさび形試料の先端部分のみの観察に留まった。そのためコンタミネ-ションの影響、試料最先端部の欠損などが再生位相像に影響を与えていると考えられ、電位分布の直接観察には至っていない。この問題に対する解決策として、我々は200KVの高輝度電子線ホログラフィ-顕微鏡の開発を行なっており、先頃TEM用ZrーOーW(100)熱電界放射型電子銃を開発し、200KVにおける輝度の測定値6.4×10^7〔A/cm^2・sr〕を得た。現状において既に従来のLaB_6熱電子銃と比較して1桁以上高い測定値となっているが、さらにもう1桁以上の向上が望めると判断しており、半導体表面界面の電位分布直接観察の有力な手段になると期待できる。
サンゴ礁再生へ向けた南西諸島黒潮域のサンゴ卵重要供給源特定の研究

サンゴは熱帯・亜熱帯の生物の生息環境を支える存在であるために、漁業や観光業などの人間社会にも大きく関わっている。しかし、日本の亜熱帯最大の観光地である沖縄本島域ではサンゴ礁は壊滅的な状況にある。その再生が強く願われるが、そのためには比較的サンゴの被害が少ない同海域外部からのサンゴ卵供給が重要と考えられる。特に日本最大のサンゴ礁海域である石西礁湖は、その規模と黒潮上流域に位置することから、沖縄本島域をはじめとした南西諸島全域のサンゴ再生のために重要と考えられる。初年度には、漂流ブイ観測と数値モデルによる表層粒子追跡実験から、石西礁湖海域から南西諸島黒潮下流域へ最も多くのサンゴ卵を供給する海域(サンゴ卵重要供給海域)を当初の予定通りに推定することができた。更に、2年目の本年度は、研究計画段階では確認されていなかった2016夏秋期の石西礁湖内部でのサンゴの白化現象によるサンゴ激減への対策として、石西礁湖外部周辺海域から石西礁湖内部へのサンゴ卵重要供給海域も推定することができた。いずれのサンゴ卵重要供給海域も、鳩間島とその周辺などの西表島北部海域であった。石西礁湖と南西諸島全域のサンゴ礁回復の観点から、これらの海域の重点的な保護が望まれる。石垣島での取材調査からサンゴ保護活動を行う団体は多数あることが確認された。特に、サンゴの苗作りと植え付けによるサンゴの養殖活動も行われており、上記サンゴ卵重要供給海域でそれを実施することで、より効果的な南西諸島全域と石西礁湖内部のサンゴ礁再生が期待される。漂流ブイ観測と数値モデルによる表層粒子追跡実験から、鳩間島北岸をはじめとした西表島北部海域と石垣島北部海域を発した表層粒子が南西諸島黒潮下流域に最も多く拡散することと、その一部が沖縄本島域にも十分に辿り着くことが確認された。逆に、石西礁湖内部から黒潮下流域に拡散するサンゴ卵は少ない傾向が見られた。論文発表は計二件掲載され、そのうち一件は有力な国際誌に掲載された。同様に、研究計画段階では確認されていなかった2016夏秋期の石西礁湖でのサンゴの白化現象によるサンゴ激減への対策として、石西礁湖内部のサンゴを回復させるための石西礁湖外部周辺海域からのサンゴ卵重要供給海域の特定もできた。石西礁湖周辺海域のサンゴ保護活動についての取材調査から、サンゴ保護活動を行う団体は官民合わせて多数あることが確認された。特に、サンゴの苗作りと植え付けによるサンゴの養殖活動も行われており、サンゴ卵重要供給海域と組み合わせることで、より効果的な南西諸島全域と石西礁湖内部のサンゴ再生が期待される。こちらの取材調査は当初予定よりも若干遅れ気味である。石西礁湖内部のサンゴ礁の回復のために、石西礁湖外部周辺海域内からのサンゴ卵重要供給海域を特定することができた。その内容についての論文投稿を予定している。また、漂流ブイ観測の詳細を説明する論文投稿も予定している。石西礁湖周辺海域のサンゴ保護活動の実態把握について、日本サンゴ礁学会のアンケート調査との連携も加えて、更に取材調査を進める。国内最大のサンゴ礁海域である石垣島ー西表島間の「石西礁湖」は、その規模と黒潮上流域に位置することから、南西諸島全域のサンゴ再生の観点から極めて重要な海域と考えられている。サンゴは熱帯・亜熱帯の生物の生息環境を支える存在であり、そのため漁業や観光業などの人間社会にも大きく関わっている。しかし、国内最大の亜熱帯の観光地である沖縄本島域ではサンゴの生息環境が近年壊滅的な状況にあるために、その再生には同域内部からのサンゴ卵供給だけでなく、南西諸島全域からのサンゴ卵供給も重要と考えられる。GPS表層漂流ブイ観測とROMS数値モデルによる表層粒子追跡実験から、石西礁湖周辺海域を発した表層粒子が南西諸島沿い黒潮下流域などへ多く拡散することと、その一部が沖縄本島域に十分に辿り着くことが確認された。さらに、石西礁湖周辺海域の中でも、特に鳩間島北岸をはじめとした西表島北岸海域と石垣島北岸海域からのサンゴ卵が多く黒潮に乗り、下流域に拡散する結果が得られた。逆に、石西礁湖内部から黒潮に乗るサンゴ卵は少ない傾向が見られた。このように石西礁湖周辺海域から黒潮下流域へのサンゴ卵供給源「サンゴ卵重要スタート海域」をおおよそ推定することができた。現地の取材調査からは、石西礁湖海域でサンゴ保護活動を行う団体は多数あり、おおむね活発に行われていることが確認された。特に、石西礁湖南部石垣島側ではサンゴの「苗作り」や「植え付け」によるサンゴの養殖活動も官民一体となって近年試みられている。上記「サンゴ卵重要スタート海域」推定結果と組み合わせることで、より効果的な南西諸島全域のサンゴ再生計画の設計ができると期待される。漂流ブイ観測と整合性のとれた数値モデル計算結果が順調に出ており、サンゴ卵重要供給源特定などの当初の主な目標がほぼ達成されている。成果発表も順調に進展している。石西礁湖周辺海域のサンゴ保護活動の実態把握についても取材調査を進めている。

しかし、日本の亜熱帯最大の観光地である沖縄本島域ではサンゴ礁は壊滅的な状況にある。その再生が強く願われるが、そのためには比較的サンゴの被害が少ない同海域外部からのサンゴ卵供給が重要と考えられる。特に日本最大のサンゴ礁海域である石西礁湖は、その規模と黒潮上流域に位置することから、沖縄本島域をはじめとした南西諸島全域のサンゴ再生のために重要と考えられる。初年度には、漂流ブイ観測と数値モデルによる表層粒子追跡実験から、石西礁湖海域から南西諸島黒潮下流域へ最も多くのサンゴ卵を供給する海域(サンゴ卵重要供給海域)を当初の予定通りに推定することができた。更に、2年目の本年度は、研究計画段階では確認されていなかった2016夏秋期の石西礁湖内部でのサンゴの白化現象によるサンゴ激減への対策として、石西礁湖外部周辺海域から石西礁湖内部へのサンゴ卵重要供給海域も推定することができた。いずれのサンゴ卵重要供給海域も、鳩間島とその周辺などの西表島北部海域であった。石西礁湖と南西諸島全域のサンゴ礁回復の観点から、これらの海域の重点的な保護が望まれる。石垣島での取材調査からサンゴ保護活動を行う団体は多数あることが確認された。特に、サンゴの苗作りと植え付けによるサンゴの養殖活動も行われており、上記サンゴ卵重要供給海域でそれを実施することで、より効果的な南西諸島全域と石西礁湖内部のサンゴ礁再生が期待される。漂流ブイ観測と数値モデルによる表層粒子追跡実験から、鳩間島北岸をはじめとした西表島北部海域と石垣島北部海域を発した表層粒子が南西諸島黒潮下流域に最も多く拡散することと、その一部が沖縄本島域にも十分に辿り着くことが確認された。逆に、石西礁湖内部から黒潮下流域に拡散するサンゴ卵は少ない傾向が見られた。論文発表は計二件掲載され、そのうち一件は有力な国際誌に掲載された。同様に、研究計画段階では確認されていなかった2016夏秋期の石西礁湖でのサンゴの白化現象によるサンゴ激減への対策として、石西礁湖内部のサンゴを回復させるための石西礁湖外部周辺海域からのサンゴ卵重要供給海域の特定もできた。石西礁湖周辺海域のサンゴ保護活動についての取材調査から、サンゴ保護活動を行う団体は官民合わせて多数あることが確認された。特に、サンゴの苗作りと植え付けによるサンゴの養殖活動も行われており、サンゴ卵重要供給海域と組み合わせることで、より効果的な南西諸島全域と石西礁湖内部のサンゴ再生が期待される。こちらの取材調査は当初予定よりも若干遅れ気味である。今年度は成果発表をより進展させることと、サンゴ保護活動の実態把握についての取材調査を本格的に進める。研究計画段階では確認されていなかった石西礁湖での2016夏秋期のサンゴの白化現象により、サンゴ卵の供給源である石西礁湖のサンゴ生息状況は急激に悪化した。本来は石西礁湖を発したサンゴ卵の黒潮下流域への供給のみを想定していたが、今後は逆に石西礁湖へのサンゴ卵流入と石西礁湖のサンゴ回復についても考察を進める必要がある。石西礁湖内部のサンゴ礁の回復のために、石西礁湖外部周辺海域内からのサンゴ卵重要供給海域を特定することができた。その内容についての論文投稿を予定している。また、漂流ブイ観測の詳細を説明する論文投稿も予定している。石西礁湖周辺海域のサンゴ保護活動の実態把握について、日本サンゴ礁学会のアンケート調査との連携も加えて、更に取材調査を進める。年度末に予定していたサンゴ保護活動の取材調査が延期になったことと、予定していた論文投稿の延期により英文校閲費が残ったため。
肺癌の放射線療法・化学療法の治療効果予測に関する分子生物学的・病理組織学的研究

末梢型I期非小細胞肺癌に対する体幹部定位放射線照射の5年全生存率、疾患特異生存率、局所制御率は63%、74%、72%と良好であったが、扁平上皮癌の治療成績が不良であった。また、EGFR変異の特異的抗体を用いた免疫組織化学検討では、肺癌におけるEGFR遺伝子変異のヘテロジェネイティが示唆された。また、6B6抗体は相応のEGFR変異に対する特異性と感度が極めて高かったため、TKI投与症例のスクリーニングに有用であると考えられた。1)局所進行非小細胞肺癌に対して放射線治療とシスプラチン(CDDP)+ビノレルビン(VNR)の同時併用療法を施行した70例を対象として、その治療成績を検討した。病期はIIIA期26例、IIIB期44例、組織型は腺癌37例、扁平上皮癌24例、その他9例であった。化学療法3コース以上施行63例(90%)、60Gy/30回の胸部照射完遂66例(94%)であった。無再発生存期間中央値10.6か月、全生存期間中央値は22.4か月であり、EGFR遺伝子変異例には再発時にGefitinibを用いた。その結果、1年、2年、3年生存率は、94%、69%、54%であった。積極的な治療を要する放射線肺臓炎の発症例は8例(11%)のみであった。2)外科切除肺癌134症例を対象に、チロシンキナーゼ抑制剤(TKI)抗腫瘍薬の効果を規定するEGFR遺伝子変異のhot spotであるexon 19の欠損とexon 21のL858Rの点変異について通常PCRとdirect sequencing法を用いて検索した。その結果、(1)33症例(24.7%)に上記EGFR変異が認められ、その31症例(93.9%)は腺癌であった。(2)18症例はL858R点変異、15症例はexon 19欠損であった。また、exon 19欠損は5種類認められた。(3)Microdissectionに基づいた微量腫瘍細胞の変異分析では、11症例(73.3%)のexon 19欠損腫瘍と15症例(83.3%)のexon 21 L858R点変異腫瘍から、野生型のEGFRを持つ腫瘍細胞も検出された。以上から、EGFR変異肺癌の殆どは腺癌であり、その多く(全体の約78.8%)に野生型EGFRを持つ腫瘍細胞も混在している。従って、多くの肺癌のEGFR遺伝子変異にはHeterogeneityがあり、それはTKI抗腫瘍薬の治療効果に影響するとともに、野生型EGFRを持つTKI耐性クローン細胞に対する効果的な放射線療法の開発が重要と考えられた。1)平成21年度の研究結果と併せて、134症例の外科切除肺癌より、35(26.1%)症例にEGFR変異が確認され、そのうちexon 19欠損例は17例、exon 21点変異例は18例であった。変異例32症例についてnested PCRによるDNA増幅後に遺伝子変異を分析した。Exon 19欠損15例からめ97個(平均6.47個/例)のcell clusterの分析では、25個が野生型、72個が変異型であり、11例で野生型と変異型の何れのcell clusterも有していた。Exon 21点変異例17例から採取した119個(平均7.0個/例)のcell clusterの分析では、野生型44個、変異型75個であり、14症は野生型と変異型両方のcell clusterを有していた。すなわち、25/32(78.1%)症例のEGFR変異にはヘテロジェネイティ性があることが明かとなった。また、EGFR変異と腫瘍細胞の亜型や増殖パターンとの関係を統計解析したところ、篩状配列をとる腺管構造を形成する比較的分化度の低い腫瘍にはEGFR変異頻度が高い傾向が認められた。2)局所進行非小細胞肺癌に対して放射線治療とシスプラチン+ビノレルビンの同時併用療法を(2009年12月までに)施行した70例を対象として、その治療成績を検討した。全生存期間中央値は28か月であり、1年、2年、3年生存率は、91%、62%、47%であった。EGFR遺伝子変異例には再発時にGefitinibを用いたが、腺癌と扁平上皮癌では生存率に有意差は認められなかった。

今後は組織所見・再発様式とEGFR-TKI効果との関連性を検討する必要がある。1.末梢型I期非小細胞肺癌に対する定位放射線治療成績の検討末梢型I期非小細胞肺癌49例に対する導体追跡照射法を用いた体幹部定位放射線照射(SBRT)の治療成績を分析し、動体追跡照射法の有効性ならびに今後の課題について検討した。その結果,有害事象はgrade3の放射線肺臓炎が2例にみられたのみで、全生存率は2年79%、5年63%、疾患特異生存率は2年89%、5年74%、局所制御率は2年88%、5年72%と良好であった。組織型では扁平上皮癌の治療成績が不良であり、理由として、総治療期間が短いため、分割照射効果の一つである再酸素化が起こりにくいことが一因と考えられた。2.EGFR変異の特異的抗体を用いた免疫組織化学検討平成21,22年度の研究でdirect sequencingにてEGFR遺伝子変異を解析した134症例の肺癌を対象に、EGFR exon 19のdelE746-A750に特異性のある6B6抗体とexon 21のL858R変異に特異性のある43B2抗体の免疫染色を行った。6B6抗体の免疫染色では、direct sequencing法にて確認した11例のE746-A750症例のみが陽性であった。Direct sequencingにて確定した18例のL858R症例は全て43B2免疫染色陽性であったが、direct sequencingにて変異が検出されなかった4症例にも部分的な陽性染色像を認めた。何れの抗体も、特に6B6抗体は相応のEGFR変異に対する特異性と感度が極めて高かったため、TKI投与症例のスクリーニングに有用であると考えられた。また、7/11の6B6陽性症例と22/22の43B2陽性症例においての発色はheterogeneousであり、明らかな陽性部分を認める一方、弱陽性や陰性の部分も混在しており、肺癌におけるEGFR遺伝子変異のヘテロジェネイティが示唆された。
肢の正常及び異常形成過程の形態計測及び組織化学による解析

マウス及びニワトリの肢芽を材料に、形態計測及び組織化学を用いて、肢の正常及び異常形態形成における外胚葉性頂堤(AER)の発達,表皮下間葉細胞突起の網目(CPM)の密度,表皮下細胞間隙(SEECS)の広さ,フィブロネクチン及びラミニンの分布を調べた。マウスでは、AERのよく発達している胎齢10.511.5日に限って、AER部では肢芽の背側部や腹側部に比べてCPM密度の低下とSEECSの拡大が認められた。CPM,CEECSの状態は、AERの発達や間葉細胞の増殖制御に関係しているものと考えられる。ニワトリ肢芽ではAER直下にフィブロネクチンの集積が見られたが、マウスではこのような所見はなかった。ラミニンの分布にもAER下とその他の表皮下で差は見られず、これらの細胞外基質はAER特有の機能と直接の関係はないように思われる。マウス,ニワトリとも、間葉凝集の初期にフィブロネクチンの分布が増加する所見が得られた。しかし、この結果はフィブロネクチンに混在するテナスチンによる可能性があり、再検討を要する。胎齢10.5日のマウス胚子に母体を介して5-フルオロウラシル(5-FU),ビタミンA(VA),メトキシ酢酸(MAA)を、また、孵卵3日のニワトリ胚子の胚外体腔に5-FUを適用して生じる肢奇形の異常発生過程についても形態計測,組織化学により検索した。5-FUはマウス後肢,ニワトリ脚に軸前性多指を誘発する。5-FU適用ニワトリ肢芽でAERの幅を計測したところ、AER発達のピーク時には対照に比べて30%の増加を示した。VAはマウスに肢減形成を、MAAはマウスに短指,欠指,合指,時に多指など多彩な奇形を誘発する。MAA投与を受けたマウス肢芽では、AERは低形成を示すものが多かった。MAAによる異常細胞死の分布には個体差が多かった。異常発生過程におけるフィブロネクチン及びラミニンの分布は、5-FU及びVA投与を受けた肢について検索したが、異常発生と特に関連した変化は認められなかった。
身体障害者の温熱環境に関する研究

今日冷暖房の使用は生活上不可欠なもので、熱適応障害を持つ脊髄損傷者は、温熱環境改善の要望が高く、今後熱的弱者を対象とした冷暖房機器の開発が重要である。頸髄損傷者は血管調節障害・発汗障害などにより十分に放熱が行われず、身体内部に熱がこもってしまいうつ熱といわれる状態を呈することがある。「冷房している部屋」と「冷房を必要と思う部屋」というアンケート調査(複数回答可)を実施した。「冷房している部屋」については、居室36.00%,寝室41.27%,台所11.09%,トイレ5.27%,浴室1.82%,その他4.55%,「冷房を必要と思う部屋」については、居室14.75%,寝室13.82%、トイレ29.49%,浴室11.52%,その他3.69%という結果を得た。そこで今回は特にトイレに着目して、脊髄損傷者(完全まひ)宅で健常者と在宅実験を試みた。自室とトイレの室内環境温48時間連続測定(センサー設置箇所は測定装置の床上10,60,120,160cmと天井から10cm下とグローブ温度を2分間隔で)を行った。同時に6時間測定で皮膚温(前額,上腕,手背,胴,大腿,下腿,足背の7点を2分間隔で)と深部体温(10分間隔で)変化の測定を、また温冷感,快適感,気流感申告を30分間隔で行った。室内環境温については、冷房している家の自室は24°C、冷房していない家のそれは24°Cの上下分布があった。冷房している家のトイレでは34°C、していない家のそれは78°Cの上下分布があった。皮膚温は、風呂・トイレ移動に伴う上昇が見られた。温冷感申告では頸髄損傷被験者全員が日中の気温上昇にに伴い「暑い」と申告したが、うつ熱、発汗障害の傾向は強く見られなかった。冬季のトイレでの長時間下半身裸体や入浴前の全裸は、急激に皮膚温を下がる危険性が生じるので、暖房を用いて同じ測定条件での実験が次回の課題である。
超原子価ヨウ素化合物を含むベンザイン発生剤の開発と有機合成への展開

本年度は、以下の事項について研究を行った。1. 2,3-ビス(トリメチルシリル)チオフェンの合成の検討従来、ビス(トリメチルシリル)ベンゼン誘導体の合成には、HMPA(ヘキサメチルリン酸トリアミド)溶媒で、1-3日間の還流条件下で反応を行うことが必要であった。しかし、チオフェンのような複素環においてそのような条件で反応を行うと複素環の開環などの副反応が進行するため反応条件の検討を行った。Grignard反応剤による合成法の検討を行ったが、分解反応が進行しており目的生成物は得られなかった。そこで、リチオ化による方法の検討を行った。その結果、トリメチルエチレンジアミン存在下で反応を行うと、同時に2つのトリメチルシリル化が進行することが明らかとなった。2. (フェニル)・3・(トリメチルシリルチエニル)ヨードニウム塩の合成とその反応上記方法により合成した2,3・ビス(トリメチルシリル)チオフェンにヨードシルベンゼン誘導体とトリフルオロメタンスルホン酸により調製した反応剤と反応し、(フェニル)・3・(トリメチルシリルチエニル)ヨードニウム塩を合成した。さらに、フラン化合物存在下、この化合物にフッ素アニオンを反応すると、フェニルヨードニオ基とシリル基の脱離が協奏的に進行し、Diels-Alder反応がおこった。現在、生成物の同定を行っている最中である。今後、化合物の同定を行い、適応範囲の検討を行っていく予定である。本年度は、以下のことについて検討した.1.フェニル(2-トリメチルシリアリール)ヨードニウム塩誘導体の合成フェニル(2-トリメチルシリルアリール)ヨードニウム塩誘導体は、HMPA(ヘキサメチルリン酸トリアミド)溶媒中1,2-ジクロロベンゼン誘導体とマグネシウム金属を触媒量のヨウ素存在下TMSClと反応させることにより、良好な収率で1,2-ビス(トリメチルシリル)ベンゼン誘導体を得た.さらに、ヨードシルベンゼンとトリフルオロメタンスルホン酸により調製した反応剤にこの化合物を加えることにより、ベンザイン発生剤を合成した.2.ベンザイン発生剤とフラン類との反応上記方法により合成したベンザイン発生剤とジエン体としてフラン類化合物存在下、フッ素アニオンを加え反応を行った.その結果、既存のベンザイン発生剤では、見られない常圧.常温という緩和な条件下において、フランとDiels-Alder反応することにより捕捉することができた.また、生成物の収率も非常に高いことがわかった.さらに、オルト位にメチル基を有するフェニル(2-メチル-5-トリメチルシリルフェニル)-ヨードニウム塩から発生したベンザインは、置換基を有するフラン類で捕捉を行うと、立体異性体の混合物が得られた.このことから、ベンザイン発生過程は、フッ素アニオンがシリル基を攻撃する反応と、フェニルヨードニオ基(PhI^+-)の脱離反応とが、協奏的に進行していることが明らかとなった.本年度ベンザインに関する知見が得られたので、この結果を利用して、来年度はヘテロ環化合物によるヘテロアライン発生剤について検討していく予定である.本年度は、以下の事項について研究を行った。
高い分子認識と空間・時間分解能を持つ核医学的分子イメージング法の研究開発

19年度はナノキャリアであるリポソームのマウス移植腫瘍内分布局在のin vivo可視化を検討し、従来のSPECT画像に比して、極めて高い空間分解能を達成した。この検討で、小動物用SPECT/CT装置の性能を活かして高分解能画像を得るためには、高濃度、高比放射能のプローブが必要なことが明らかになった。20年度はこの成果をもとに、がんの悪性度に密接に相関する腫瘍内低酸素領域について、その踵瘍内局在のin vivo可視化を試みた。プローブとして低酸素応答転写因子HIF-1中の酸素依存的分解ドメインODDに細胞膜透過性を付加した融合タンパク質PCOSを検討した。これを^<125>Iで高濃度に標識することを試みると同時に、低濃度^<125>I標識体を用いて、担がんマウスに静脈投与の組織分布・腫瘍集積を検討した。また摘出腫瘍凍結薄切片を作成して、オートラジオグラフィ(ARG)、HE染色、ピモニダゾール免疫染色、ヘキスト蛍光染色を実施した。腫瘍モデルにはSarcoma180(S180)およびFM3A下肢皮下移植マウスを用いた。高濃度^<125>I標識体を用いて、小動物用SPECT/CT装置を用いた摘出腫瘍のex vivo撮像、さらにin vivo撮像を実施した。^<125>I-PCOS投与24時間後の腫瘍集積はS180担がんマウスで約1%投与量/g、FM3Aで約4%投与量/gだった。いずれのがんも免疫染色で低酸素マーカーであるピモニダゾール陽性部分を認め、腫瘍内に低酸素領域の存在を確認した。ARGの結果、^<125>I-PCOSは腫瘍内部に不均一に分布していることが明らかとなった。その分布はピモニダゾール免疫染色陽性部分と重なる部分もあったが、明確な相関とはいえなかった。^<125>I-PCOSをFM3A担がんマウス30MBq/30μg/head投与し、in vivo SPECT撮像を行った結果、1時間の収集で腫瘍内部の不均等な分布を示す画像を得ることに成功した。放射活性の腫瘍集積は0.7MBq(腫瘍重量約1g)だった。摘出腫瘍のARGの結果はSPECT画像とほぼ一致した。^<125>I-PCOSの腫瘍内分布はHIF-1活性を表していると考えられ、in vivoでの腫瘍内分布局在の可視化は意義深い。今後HIF-1活性等との相関などさらに詳細な検討を加える予定である。本年度は小動物専用SPECT/CT装置を利用して、従来の核医学手法では不可能であった分子プローブのマウス腫瘍内における空間的局在のin vivo可視化の検討を中心に、高い空間分解能をもつ核医学イメージング法の研究開発を進めた。この目的のためには標的組織に極めて高濃度に放射活性を集積させる必要があると考えられたことから、最初の試みとして腫瘍集積性をもつリポソームに111Inを大量に封入する方法を検討し、錯交換反応を利用したactive loading法を応用してこれに成功した。この高比放射能リポソームをSarcoma180担がんマウスに投与してSPECT画像を得たところ、リポソームは高率に腫瘍に集積するが、その分布は一様ではなく、腫瘍の辺縁部を中心に不均一に分布していることがin vivo画像として初めて示された。摘出腫瘍のex vivo ARGはin vivo SPECT画像の所見と良好な一致を示し、in vivo SPECT画像の良好な空間分解能を裏付けた。またこれらの検討において小動物in vivo核医学イメージングのために必要な分子プローブの標的指向性や比放射能などの目安を得ることができた。本年度の研究により、リポソームに限らず放射性医薬品を高比放射能で標識する技術を確立することで、高分解能小動物用SPECT/CT装置の特長を生かしてマウス腫瘍や脳、心臓などの機能を極めて高い空間分解能をもってin vivo画像化できることを示すことができた。がんや脳疾患の機序解明に有用であると同時に小動物で得られた知見を臨床へ応用するためにも役立つものと期待する。

^<125>I-PCOS投与24時間後の腫瘍集積はS180担がんマウスで約1%投与量/g、FM3Aで約4%投与量/gだった。いずれのがんも免疫染色で低酸素マーカーであるピモニダゾール陽性部分を認め、腫瘍内に低酸素領域の存在を確認した。ARGの結果、^<125>I-PCOSは腫瘍内部に不均一に分布していることが明らかとなった。その分布はピモニダゾール免疫染色陽性部分と重なる部分もあったが、明確な相関とはいえなかった。^<125>I-PCOSをFM3A担がんマウス30MBq/30μg/head投与し、in vivo SPECT撮像を行った結果、1時間の収集で腫瘍内部の不均等な分布を示す画像を得ることに成功した。放射活性の腫瘍集積は0.7MBq(腫瘍重量約1g)だった。摘出腫瘍のARGの結果はSPECT画像とほぼ一致した。^<125>I-PCOSの腫瘍内分布はHIF-1活性を表していると考えられ、in vivoでの腫瘍内分布局在の可視化は意義深い。今後HIF-1活性等との相関などさらに詳細な検討を加える予定である。
配向性脱離基による反応場制御を鍵とする脱芳香族的官能基化反応の開発

芳香族分子を官能基化しつつ脱芳香族させる手法、すなわち、脱芳香族的官能基化反応の開発を目指した。特に、ベンゼンなどの電子的偏りの小さい不活性化合物に対する手法は限られている。既存の手法では1)多量の遷移金属試薬の使用、2)過剰量のベンゼン類の使用を必要としており、触媒的かつ一当量のベンゼン類に対して有効に働く反応系はほとんどないのが実情であった。この問題に対して、ベンジル位の結合の触媒的切断を反応の起点とすることでこれらの課題が解決できると考えた。本研究で標的としたのは汎用骨格であるベンジルアルコール類である。検討の結果、パラジウム触媒存在下、ベンジルアルコールから簡便に誘導できるベンジルホスファートやカーボナートに対して、アリルボラートを反応させることで目的とする脱芳香族的アリル化が進行することがわかった。当初の目論見通り、本反応は触媒的に、かつ一当量のベンジルホスファート類を用いることで高い収率で対応する脱芳香族体を与えた。ベンジル位の結合切断を促進する高い電子供与性の配位子をもつパラジウム触媒の適用が重要であり、金属上の電子密度を高くしていくにつれて反応の収率が向上した。また、生成する化合物の誘導化にも成功しており、合成的に有用な脂環式ビルディングブロックを簡便に合成することに成功した。本研究を基盤とし、初期的な結果として、ベンジル位炭素ー酸素結合切断に加え、他の炭素ーヘテロ結合切断をともなう脱芳香族的官能基化も見いだした。ベンゼン環は、剛直な平面構造をもつ有機化学を象徴する基本構造体である。芳香族求電子置換反応や触媒的クロスカップリング反応の進展により、芳香環の化学修飾は比較的容易になってきた。しかし、高い芳香族安定化効果により、芳香続化合物の芳香族性を壊しつつ官能基を付与する反応、すなわち脱芳香族的官能基化反応の開発は未だ報告例が限られる。このような脱芳香族的変換反応の実現は、無尽蔵に存在するベンゼン環から有用な三次元骨格をもつ分子の新規合成法となりうる。これまでに知られる脱芳香族的官能基化反応としては、主にフェノールやインドールなどの電子豊富芳香環に限られ、それ以外の芳香族分子に対する当該手法は少ない。本研究では、変換困難な芳香族分子群に対し芳香環上の置換基切断を起点する戦略に基づき触媒的脱芳香族的官能基化の開発を行った。我々のとった戦略は、遷移金属触媒により置換基のもつベンジル位の結合切断を起点とし、π-ベンジル錯体を中間とすることで脱芳香族的官能基化を実現するものである。本年度の研究では汎用骨格であるベンジルアルコール類に対して、アリルスズを求核剤に用いて、パラジウム触媒存在下にて反応を行った。水酸基上に適切な置換基をいれることで反応効率が大きく変化することがわかり、ホスホナートとすることで高収率で反応が進行し、脱芳香族化を伴いながらアリル基が導入されたシクロヘキシルジエン体が得られた。また、より毒性の低いアリルボラートでも反応が進行した。また、本反応の生成物の誘導化も行い、芳香族化合物から三次元構造をもつ脂環式化合物へ変換する合成法を確立した。目的としていた脱離基による反応制御が達成されたうえに、アリルスズ限定的だった求核剤をボラートへと拡大できた。目的とする反応の制御に加え、ネックとなっていた単離困難な不安定生成物の誘導化にも成功した。以上の結果から、当初の計画以上に研究は進展しているといえる。平成29年度の研究により、芳香族アルコール類の脱芳香族を伴うアリル基の導入法はほぼ確立できたといって間違いない。今後、本研究を他の求核剤をもちいた脱芳香族的官能基化反応の開発へと展開する。現状、アリル基の導入に限られているが、アリル基以外の炭素求核剤などの反応を検討する。アリル求核剤と反応性が全く異なることが予想されるため、触媒のファインチューニングを行い、研究を推進する。
遺伝性甲状腺髄様癌のがん遺伝子に関する研究

遺伝性甲状腺髄様癌の原因遺伝子が、どの染色体上にあるかを見つけるために、好発家系を利用した連関解析と、腫瘍組織DNAと白血球DNAとを比較し、違いを捜す方法との2つを用いて研究を続けてきた。1.連関解析による方法甲状腺髄様癌家系の17家系から120余名分の血液サンプルを入手し、DNAを抽出保存した。また、諸外国の研究者より、多型性を示すDNAプローブ数十種を入手した。これとは別に、独自に9種のプローブを単離し得た。この内の1つであるOS-4は、18番染色体q21・3-q terに位置することがわかった。(このプローブの占めるlocusは、D18S5と命名された。)これらの家系を用いて、lod scoreを計算したところ、古典的マーカーGm,Jkとの連関は、組換価θ=0.10で否定され、PGM1とは、θ=0.05で否定された。また、DNAマーカーについては、11種のプローブでlod scoreが計算できた。この内、染色体分析で欠失があると報告されている所に位置するD20S5との連関がθ=0.10で否定された。つまり、連関が否定されたマーカーの近傍には、原因遺伝子は無いということになる。2.腫瘍組織DNAと白血球DNAとの比較12例の甲状腺髄様癌組織と白血球との遺伝子型を、15種のDNAマーカーを用いて比較した。この方法を用いれば、そのマーカーが原因遺伝子のすぐ近傍になくても、同じ染色体上にさえあれば、腫瘍組織でのヘテロ接合性の消失としてとらえることができる。今のところ、まだこの現象を見つけるには至っていないが、更に多くの腫瘍組織を集めて検討を続けていく予定である。なお、Hillらは、腫瘍細胞の染色体分析で22番染色体の異常を報告しており、このことから私達は、今後22番染色体に的を絞って研究をすすめていくつもりである。
著作権法における「原作品・創作性」と「original・originality」に関する問題

日本における著作権法の現在の通説からは、なぜ、著作物の「原作品」が改変されれば同一性保持権の侵害となるが、これが破壊されても侵害とならないのか、という疑問点から出発し、この点に関する各国の法を、文化財保護法をも視野に入れつつ研究した。第一に、日本における「原作品」の扱いについて同一性保持権(著作権法20条)からの検討をおこなった。ここでは、近年の重要判例につき再検証をおこなうと同時に、著作権法の起草当時の資料に遡り、現在の日本における著作物概念の通説的見解の沿革とその特徴を明らかにした。第二に、上記の点につき、ベルヌ条約に加盟する他の国々においてはどのような理解がなされてきたのか、ということを研究、また比較検討した。その結果、現在の日本における著作物概念の通説的見解は、ある時期のドイツにおいて主流であった概念を引き継ぐものであるものの、フランスやイタリアをはじめとする欧州ラテン系の国々では従来これとは異なる概念がとられてきたことがうかがわれた。また、著作権法と文化財保護法とが密接に関連する法として捉えられているのも日本にはない特徴である。フランス語の「original(e)」「originalite」概念、またドイツ語における同じラテン語由来のOriginalitatとゲルマン語由来のEigentumlichkeitとの使い分けにみられる哲学的背景にも着目しつつ、これらの諸概念が日本著作権法においてどのように継承されたのかが比較検討の対象となった。また、これら大陸法系諸国に加え、近年のアメリカにおける立法・判例も主要な研究素材を提供した。従来、著作物とその原作品との関係に焦点をあてた研究は日本ではなされてこなかったため、新しい視点からの研究であり、著作権法の解釈論において重要な意義を有する。同じ知的財産法ではあっても特許法や不正競争防止法などとは明らかにpolicyを異にする著作権法においては、そのdoctrine(著作権法の法理)の研究にはその独自のpolicy(文化・芸術政策)の研究が同時に必要であると考えられるが、欧米ではそのような視点を意識した著作権法研究がさかんにおこなわれている一方、日本においてはあまりなされてこなかったように思われる。その観点から、平成18年度には、日本における著作物の原作品(original)に関して、とりわけ、著作物の原作品のなかでも一品製作性の強い芸術作品の扱いに関して、文化政策的な切り口からの著作権法の研究を試みた。具体的には、以下のとおりである。著作権法上、著作者の人格権が問題となるのは主にその改変や破壊がおこなわれる事例においてであるが、平成18年度には、特にそのうちの「破壊」の局面についての研究をおこない、その成果の一部を「著作物の原作品の破壊・一部復元による著作者人格権侵害」と題してジュリスト1324号に発表した。従来、日本の通説においては、著作物の原作品の破壊は著作権法違反にはならない。長年、欧米においてもおおむね同じ解釈がとられてきた。しかし、近年、欧米の一部においてはこれに変化が見られつつある。この流れに着目しながら、日本における通説を再検討した。欧米の事例については、平成17年にHarvard Law School(米国)に提出したLL.M.学位論文「Financing the Muse : On Aesthetics, Government Motives, and Artistic Innovation」に引き続き、平成18年度においても特にアメリカの事例を中心に研究をおこなったが、なかでも1990年に連邦法(Visual Artists Rights Act)に「よく知られた作品」の破壊についてはこれを著作権侵害とすると明記されたことに関しての研究を深め、成果を得た。今年度は、かかる欧米における潮流と日本における解釈についての、横断的な研究を続けていきたい。