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マイクロ接触センサを用いた知的チューブハイドロ成形加工の開発研究

本研究はチューブハイドロ成形加工の知的成形プロセス制御システムを確立するために、材料の型なじみ状態を計測するマイクロ接触センサを新たに開発し、それを基にしたセンサフュージョンにより高精度・高柔軟な知的制御チューブハイドロ成形加工システムの開発を目的とした。1.マイクロ接触センサの開発ワンチップに9つのセンサを埋め込んだ圧電方式マイクロセンサは、荷重と出力電圧の関係に線形性が確保され、接触センサとして使用に耐えられるものが開発された。T字継手成形におけるカウンタパンチ頭部に貼付し、カウンタパンチとの接触状況をセンシングした結果、実際の接触状況が計測でき、粗いなじみ度の評価の可能性を示した。次にヴァーチャル知的制御ハイドロ成形結果から得られる加工プロセス経路でオープン制御したT成形実験では、型なじみ状態がヴァーチャルとは異なり、実製品品質に悪影響を及ぼすため、インラインセンシング制御の重要性が明らかになった。実用化を目指す場合のセンサ原理も含めた製造法の再検討が課題として残された。2.型なじみ度およびしわ、破断の評価関数の検討と知的制御システムの確立ヴァーチャル知的制御ハイドロ成形システムを用いて、センサ出力の閾値を越えた接触判別結果を基にする新しい型なじみ度の評価関数及びファジィアルゴリズムの改良を試みた。変形進度を予測しながら型なじみを評価する方法を考案し、ヴァーチャルシステムで検討した。しかし、枝管肩部でのしわ等が現れるときは型なじみは正しく推定できず、適用範囲での問題が浮上し、更なる改良が必要となった。さらに実験による検証はマイクロセンサを用いて実機で行ったが、センサ品質に依存する結果となり十分な実証とまでには至らなかった。しかし、接触センサを用いることによる高精度で安定したハイドロ成形加工の可能性は示すことができた。最後に、2年間の研究成果を総括した。本研究はチューブハイドロフォーミングの知的成形プロセス制御システムを確立するために、材料の型なじみ状態をセンシングするマイクロ接触センサを新たに開発し、それを基にしたセンサフュージョンにより高精度・高柔軟な知的制御チューブハイドロ成形加工システムを開発することを目的としている。本年度は初年度として、主として以下の事項について研究開発を進めた。1.マイクロ接触センサの開発と性能特性評価本研究で最も重要な接触センサは、ワンチップに9つのセンサを埋め込んだ圧電方式とした。まだ信頼性や品質の面での課題が山積しているが、荷重と出力電圧の関係に線形性が確認された。現時点では圧力センサとしては困難であるが、接触センサとして十分使用に耐えられるものが開発された。そのセンサをT成形におけるカウンタパンチ頭部に貼付し、枝管部とカウンタパンチとの接触状況のセンシングを試みた。その結果、実際の接触状況を高精度に計測し、粗いなじみ度の評価は可能であることを示した。次にヴァーチャル知的制御ハイドロ成形結果から得られる加工プロセス経路をもとにオープン制御するT成形実験では型なじみ度がヴァーチャルとは異なるため、結果的に実製品品質の悪化をもたらすとの問題点を明らかにした。インラインセンシングによる制御の重要性が改めて認識された。2.しわ及び破断に対する評価関数の検討とファジィアルゴリズムの改良上記の成果から、マイクロセンサによる型なじみ度評価法が課題としてクローズアップしてきた。従来方式の型なじみ度による制御アルゴリズムでは対応できないことがわかり、新たに予測制御するアルゴリズムを検討することになり、現在その改良開発を試みている。

次年度は早々に型なじみ度の高精度評価から、しわ・破断の評価関数を考案し、本格的な知的制御システムの開発に着手し、その確立を試みる予定である。本年度は昨年度の成果を踏まえ、T字継手成形加工を対象に、主として、マイクロ接触センサの更なる品質向上の取組みと、接触センサを利用したファジィアルゴリズム、評価関数の見直しによる知的制御システムの開発検討を実施した。1.マイクロ接触センサの改良と高性能化昨年の手作りの圧電式接触センサは安定した性能が得られなかったので、製造条件のさらなる適正化を目指した。しかし、依然として十分な性能を得るには至らなかった。そこで、センサ毎のキャリブレーション結果を基に実験に供した。しかし、特段の特性改善は得られず、また圧力センサとしての利用は困難で接触センサとしての利用に止まった。高圧成形条件では製品にセンサの痕跡も残り、実用化を目指す場合のセンサ原理も含めた製造法の検討が課題として残された。2.型なじみ度の評価およびしわ、破断予測に関する評価関数の検討と知的制御システムの確立昨年度、マイクロ接触センサの性能評価過程で用いたヴァーチャル知的制御ハイドロ成形システムを用いて、マイクロセンサ出力の閾値を越えた接触判別結果をベースにする新しい型なじみ度の評価関数ならびにファジィアルゴリズムの改良を試みた。変形進度を予測しながら型なじみを評価推定する方法を考案し、ヴァーチャルシステムで検討した。しかし、成形途中で枝管肩部でのしわや早期座屈が現れるときは型なじみ状況は正しく推定評価できず、普遍性の面での問題が判明した。今後の更なる改良が必要となった。本評価関数とファジィアルゴリズムの実験検証は実機にマイクロ接触センサをカウンターパンチに取付けて行ったが、センサの品質に依存する結果となり十分な実証とまでには至らなかった。しかし、接触センサを用いることによる高精度で安定したハイドロ成形加工の可能性は示すことができた。最後に、2年間の研究成果を総括した。
北陸新幹線工事でフライアッシュコンクリートを標準化するためのデータベースの作成

(研究目的)北陸地方では「地産地消」および「環境負荷低減」の観点から,この地方で産出されるフライアッシュを積極的に活用することが期待されている。一方,この地方の石炭火力発電所において,フライアッシュのII種灰をさらに分級化する技術が開発され,高品質なフライアッシュ(I種灰相当)の供給体制が確立された。このような高品質なフライアッシュを15%内割置換したコンクリートの強度発現性とフライアッシュ粒子のポゾラン反応相の生成過程との関連性を微視的な内部組織の観察により調べた。(研究方法)1.フライアッシュコンクリートの強度発現性石川県の七尾大田火力発電所から搬出される分級フライアッシュ(JIS I種灰相当品)を使用して直径10cm×高さ20cmの円柱供試体を作成し,異なる条件下(1.水中浸漬養生(温度20°Cの水中養生)2.金沢大学構内での屋内暴露養生)にて暴露した。所定の材齢において測定(圧縮強度,超音波パルス伝播速度,水銀圧入式ポロシメーターによる細孔径分布)を行った。2.フライアッシュコンクリートのポゾラン反応生成物に関する微視的評価圧縮強度試験終了後の断片試料を用いて,電界放出形走査電子顕微鏡によりポゾラン反応生成物と微細組織の観察を行った。(研究成果)1.フライアッシュを15%置換した試験体では,粗大な空隙が減少しセメントペーストが緻密になっていた。また,フライアッシュを分級化する事により,ポゾラン反応性が良好になっていた。一方,ポゾラン反応はフライアッシュ表面のみが関与しており,内部組織の緻密化に貢献していた。2.フライアッシュコンクリートは,暑中および寒中環境下においても,十分な水分供給を確保する事で良好な強度発現性が得られることを確認できた。
アミン-カルボニル反応性の新たな腎臓病のメカニズムの解明

本研究では、アミン(メラミン、尿酸)とカルボニル物質の反応による新たな腎障害メカニズムの可能性について検討した。ラットにメチルグリオキサール(MGO)とメラミンもしくはオキソニン酸を投与し体内にアミンを増やすと腎障害を呈し、カルボニル抑制剤のピリドキサミンの投与により改善した。以上の結果からアミンとカルボニルの化学反応は腎臓病の病態に関与している可能性が示唆され、新たな治療メカニズムになる可能性が示唆された。高尿酸血症患者における腎機能の低下がよく見られているが、その詳細なメカニズムは明らかになっていない。最近我々はメチルグリオキサール(MG)などのカルボニル物質が慢性腎臓病患者の血中で増加し、病態進展に関与している可能性を報告した。さらにカルボニルとアミンの化学反応が腎臓病の進展にも関与する可能性を報告した。したがって本研究ではアミン物質濃度の高い病態である高尿酸血症に伴う腎機能低下に対するMGの役割について検討した。Con群に対しOA群で血清尿酸の上昇が認められた。MG群およびOA群はCon群に比べ24時間尿中アルブミン排泄量(Ualb)の有意な増加は認められなかったが、これらを併用したMG+OA群では増加が認められた.酸化ストレスのマーカーである24時間尿中過酸化水素排泄量(H_2O_2)はCon群に比べMG群およびOA群では有意な変化が認められなかったが、MG+OA群では有意な増加が認められた。一方、B6群ではUalb及びH_2O_2はともに有意な減少が認められた。以上の結果から、MGとオキソニン酸(OA)は単独では腎障害を呈さない用量でも、MGとOAを併用することで腎障害が誘導されることが示された。つまり、高尿酸血症に伴うアミンとカルボニル反応により腎障害が進展する可能性が示唆された。また、この腎障害は腎酸化ストレスマーカーの上昇を伴い、ピリドキサミン投与によりマーカーが減少したことから、腎障害メカニズムに酸化/カルボニルストレスが関与する可能性が示唆された。カルボニル物質の慢性腎臓病の病態に対する関与を検証した。カルボニル物質の前駆物質であるフルクトースをラットに経口投与し、インスリン抵抗性をグルコースクランプ法を用いて検討した。その結果、高フルクトース食により、グルコースクランプ法によるM値は低下し、インスリン抵抗性の増大が示唆された。フルクトース投与によるインスリン抵抗性の増大にレニン・アンジオテンシン系の関与を検討するために、一群のラットにアンジオテンシンII受容体拮抗薬であるロサルタンを投与した所、インスリン抵抗性が改善した。このインスリン抵抗性のメカニズムを検討するために、長趾伸筋の血管密度を検証した。その結果、長趾伸筋の血管密度とインスリン抵抗性に有意な相関がみられ、フルクトースによるインスリン抵抗性の機序になると考えられた。また、この時の腎障害の程度を尿中アルブミン排泄量で評価した所、有意な減少を認めた。次にメチルグリオキサールの腎障害への関与を検討するために、ラットの腹腔内にメチルグリオキサールを投与し、腎障害に対する影響を検討した。メチルグリオキサールの腹腔内投与により腎尿細管を中心とした障害が観察された。メチルグリオキサール代謝酵素のglyoxalasel(GLOl)を過剰発現するラットに対してメチルグリオキサールを腹腔内投与すると、カルボニル物質とともに尿細管障害の程度が減少していた。これらの結果からカルボニル物質は慢性腎臓病の病態に関与していることが示唆された。
イギリスのユニバーシティ・テクニカル・カレッジに関する比較教育学的研究

本研究は、現代イギリスの中等教育における重要な制度改革であるユニバーシティ・テクニカル・カレッジ(University Technical College, UTC)の実相を解明することを目的とする。そのため、文献・資料の分析及びイギリスへの計5回の現地調査を行った。イギリス中等教育における技術教育振興を目指すUTCは、政府の強い推進政策の下、その数は徐々に増えてきている。しかし、14歳での入学、近隣の中等学校からの「敵意」、さらにイギリス社会と教育界に見られる技術教育への偏見といったネガティブな要因に直面しており、今後、十全に発展していくかはまだ不確定な状況にあると考えられる。平成26年度における研究は、以下のように実施した。第1は、文献・資料の収集と分析である。ユニバーシティ・テクニカル・カレッジ(以下UTC)に関する政策文書、Baker Dearing Educational Trust(以下BDET)の文書、UTCに関する新聞等の記事を、主にインターネットにより収集し分析を行った。第2は、UTC等の訪問調査の実施である。今年度は2014年11月に12日間及び2015年3月に12日間の調査を実施した。11月調査の対象は、2013年に設立されたUTC7校、3月調査の対象は、2013年設立のUTC1校、2014年設立のUTC2校、BDETである。今年度の調査において明らかになった主な点は以下の通りである。1.訪問したUTCの多くにおいて、14歳というUTCの入学年齢がネックとなって入学者の確保に苦慮している状況が見られた。入学定員100名に対して入学者は4名のみというUTCもあった。2.UTCと地域の中等学校との関係は良好であるとはいえず、あるUTCの校長は「彼らは私たちを憎んでいる」と述べたほどであり、他の中等学校はUTCを生徒を奪う「脅威」として見なしているようであった。3.UTCの教育実践については、企業等との連携の強化により最新の設備を導入した「雇用可能性」を強調した実践が行われており、特にエンジニアリングに関心がある生徒を惹きつけている状況が見られた。4.UTCはイギリスのスキル不足解消にとって有効な方策として、産業界からの強い期待がかけられており、保守党、労働党両党ともUTC推進の方針をとっており、将来的には拡大していくことが予想される。平成27年度における研究は、以下のように実施した。ユニバーシティ・テクニカル・カレッジ(以下UTC)に関連する文書、資料、個別のUTCに関する資料等を主にインターネットにより収集し分析を行った。平成27年度は2015年11月27日12月7日の11日間及び2016年3月15日23日の9日間の調査を実施した。11月調査においては2014年9月に設立されたUTC4校、UTCのスポンサーとなっている大学1校、技術教育推進団体1、UTCに批判的な継続教育カレッジ団体1を訪問した。3月調査においてはUTC4校、UTCのスポンサーとなっている大学1校を訪問した。今年度の調査において、明らかになった主な点は以下の通りである。1.UTCをサポートしている技術教育推進団体のUTCの展望に関する見方は楽観的なものではなく、技術教育振興にとってUTCはシステム的対応ではなく、イギリスの技術教育システム全体の中にUTCが位置づけられる必要があるというものであった。また、UTCの発展にとってのネックは優秀な技術教育の教師不足であることも指摘された。2.継続教育カレッジ団体へのUTC批判は、より直接的なものであり、既に多くの継続教育カレッジが「質の高い」技術教育を行っている中で、少数のUTCをさらに作る必要性は薄く、またイギリスのスキル不足にUTCが対処できるかどうかの証明はないというものであった。3.UTCのスポンサーとなっている大学側のUTC関与の動機は、主に大学と地域社会とのリンクの強化と、自大学へのUTC出身者の入学を増やすというものであった。申請書に記載された研究目的は以下の通りである。「本研究は、イギリスの保守党・自由民主党連立政権による中等学校制度改革の中核に位置するUTCを対象として、UTC設立の背景と経緯、UTC設立と運営における大学の関与の実態、UTCの目的と教育実践、UTCに対する教員組合、大学団体等の態度に焦点を当てつつ、UTCの実相を解明することを通じて、中等教育段階の技術教育に対する大学の関与が、イギリスにおいて長く軽視されてきた技術教育の地位向上にとってどのような有効性を持つのか、また、従来のイギリスの中等学校制度にどのようなインパクトを与えるのか等について、現地調査を中心とする方法によって、比較教育学的視点から明らかにすることを目的とする。」この研究目的達成のための研究計画の第1は、関連文献・資料の収集であるが資料については主にインターネットにより収集した。第2に、研究計画の中心となる現地訪問調査については、平成27年度には計画通り2回(第3回、第4回)の訪問調査を実施した。UTCへの訪問調査は、第3回調査において4校、第4回調査において4校実施し、UTCの教育実態等についてのデータを前年度に継続して把握することができた。UTCのスポンサーとなっている大学については計2校を訪問し、さらにUTC推進団体とUTCに批判的な団体各1を訪問し、UTCに対する大学側の態度、UTC推進団体の態度、またUTCに批判的な団体の態度を明らかにすることができた。平成28年度における研究は、以下のように実施した。第1は、前年度に引き続き行った文献・資料の収集と分析である。

ユニバーシティ・テクニカル・カレッジ(以下UTC)に関連する文書、資料、UTCのスポンサーとなっている大学、関連機関等の資料を主にインターネットにより収集し分析を行った。第2は、現地調査の実施である。平成28年度は2016年12月1日14日の期間において調査を実施し、Higher Education Funding Council for England及びUTCのスポンサーとなった大学4校を訪問し、UTCに対する大学の関与の実態等について担当者へのインタビューを行った。またUTCに批判的な継続教育カレッジ2校を訪問し、UTCに対する態度について校長等へのインタビューを行った。さらにUTC2校を訪問し校長等へのインタビューを行うとともに学校を視察した。今年度の調査で明らかになった主な点は以下のとおりである。1.大学側のUTCへの関与の動機については、UTC出身者の自大学へのリクルートよりも、大学の社会的役割(地域の学校教育改善へのサポート、エンジニアリング教育全体の向上への寄与等)の重視が大きな位置を占めていた。2.UTCに批判的な継続教育カレッジ側の態度はきわめて厳しいものであり、校長たちは「UTCは継続教育カレッジの機能と重複しており金の無駄遣いである」や「UTCの専門は実際の生徒のニーズとミスマッチしている場合が多く、UTCは失敗モデルである」などの意見を述べ、イギリスにおける技術教育振興に対するUTCの効果を強く疑問視していた。3.訪問したUTCにおいては資金的問題等から、授業時間を短縮するなどの「現実的対応」がみられることが明らかになった。本研究は、現代イギリスの中等教育における重要な制度改革であるユニバーシティ・テクニカル・カレッジ(University Technical College, UTC)の実相を解明することを目的とする。そのため、文献・資料の分析及びイギリスへの計5回の現地調査を行った。イギリス中等教育における技術教育振興を目指すUTCは、政府の強い推進政策の下、その数は徐々に増えてきている。しかし、14歳での入学、近隣の中等学校からの「敵意」、さらにイギリス社会と教育界に見られる技術教育への偏見といったネガティブな要因に直面しており、今後、十全に発展していくかはまだ不確定な状況にあると考えられる。申請書に記載された研究目的は以下の通りである。「本研究は、イギリスの保守党・自由民主党連立政権による中等学校制度改革の中核に位置するUTCを対象として、UTC設立の背景と経緯、UTC設立と運営における大学の関与の実態、UTCの目的と教育実践、UTCに対する教員組合、大学団体等の態度に焦点を当てつつ、UTCの実相を解明することを通じて、中等教育段階の技術教育に対する大学の関与が、イギリスにおいて長く軽視されてきた技術教育の地位向上にとってどのような有効性を持つのか、また、従来のイギリスの中等学校とは異なる特徴を有するUTCが、イギリスの中等学校制度にどのようなインパクトを与えるのか等について、現地調査を中心とする方法によって、比較教育学的視点から明らかにすることを目的とする。」
シリコン系ナノ構造集積と機能メモリデバイス開発

自己組織化形成したシリコン量子ドット上にNi薄膜を形成後、水素プラズマ処理を施してNiシリサイドナノドットを形成すると共に、このNiシリサイドナノドットが極薄シリコン酸化膜を挟んでシリコン量子ドット上に配置したハイブリッドナノドット構造を作成し、フローティングゲートメモリへの応用研究を推進した。ハイブリッドナノドットMOSデバイスにおいて、パルスゲートバイアス印加により、電荷注入放出過程を調べた結果、シリコンナノドットの離散化したエネルギ-準位を反映した多段階の電荷注入・放出特性が得られると共に、Niシリサイドの深いポテンシャル井戸を反映した、良好な電荷保持特性が得られた。シリコンMOSデバイスのスケーリング限界を打開し,小数電子・小数光子を使って高度な知能情報処理を室温且つ高エネルギー効率で実現するために,半導体量子ドットや金属ナノドットを活用してMOSデバイスの機能レベルでの進化を目指した研究を実施する.具体的には,電子系のエネルギー離散化に極めて有効な量子ドットとみなせるシリコン-ゲルマニウム(Si-Ge)系ナノ結晶(Geあるいはシリサイドをコアに持つSiナノ結晶を含む)と電子系に対する深い閉じ込めポテンシャル井戸が実現できる金属シリサイドドットに着目し,価電子制御したSi-Ge系量子ドットや,熱的に安定でかつ仕事関数がSiミッドギャップ付近にあるNiシリサイドのナノドットを極薄酸化層で隔てて高密度に立体集積した構造おいて,孤立量子ドットにない三次元結合ドット系固有の物性・機能を探索する.これによって,既存のシリコンULSI技術と整合する新材料(特異な非線形誘電応答,多段階電荷輸送特性を示す材料)の創成を目指すと共に,このSi-Ge系量子ドットの高密度アレーと金属シリサイドナノドットの高密度アレーを複合集積した構造をMOSデバイスの要となるゲート絶縁膜スタック内にフローティングゲート(FG)として組み込んで,室温・低電圧において光入力・多値動作する機能メモリ・デバイスの研究に取り組む.特に, Si-Ge系半導体量子ドットと金属シリサイドナノドットをそれぞれ,多段階電荷注入・放出のための制御ノードと電荷蓄積ノードとに機能分担した複合FG構造に注力し,高信頼・多値動作の実現を目指す.更に,内部光電効果によって誘起する複合FG構造中の電荷移動・再分布を利用して,光子信号で多値動作する光電融合デバイスの可能性を探求する.自己組織化形成したシリコン量子ドット上にNi薄膜を形成後、水素プラズマ処理を施してNiシリサイドナノドットを形成すると共に、このNiシリサイドナノドットが極薄シリコン酸化膜を挟んでシリコン量子ドット上に配置したハイブリッドナノドット構造を作成し、フローティングゲートメモリへの応用研究を推進した。極薄SiO_2膜上に、SiH4ガスの減圧CVD法により自己組織化形成したSiドット(約1.0×10^<10>cm^<-2>)を形成した後に、極薄Ni層(1.7nm)をEB蒸着することで、Niシリサイドドットを形成し、Niシリサイドドットの帯電特性について調べた結果、同程度サイズのpure Siドットに比べて、電子閉じ込めポテンシャルが深くなることを反映して、電子保持特性が向上することを明らかにした。さらに、密度制御したSi量子ドットをNiシリサイド化し、個々のNiSiドットの帯電特性をAFM/ケルビンプローブモード(ノンコンタクト)による表面電位測定から評価した。NiSiドットの電圧印加前後における表面電位像から、電圧印加前は一様な表面電位であるのに対し、局所的に電圧印加した後は、約-20mVの表面電位変化(負帯電)が認められた。この電位変化量は、ドット-基板間の静電容量を考慮すると、電子1個の保持に相当する。また、探針電圧-1.0V以下では表面電位変化が認められなかった。負帯電後、探針電圧+0.5V印加すると、電圧印加前の表面電位像と同様に一様な電位像が得られた。これらの結果は、NiSiドットに単電子が注入・保持され、その後の探針電圧負バイアス印加により保持電子の放出したと解釈できる。探針(Ph)と基板の仕事関数差および下地酸化膜での電位降下から、NiSiドットのフェルミ位置はSiミッドギャップ近傍に位置すると推察できる。NiSiドット(ドット高さ:10nm)において、単電子注入による負帯電が生じるプローブ電圧は-1.2Vであり、電子保持後+0.5V印加することで保持電子の放出による電気的中性化を確認した。n-Si(100)基板に,膜厚3.4nmのト7ネルルSiO_2膜を熱酸化により形成し,表面を希釈HF(0.1%)処理により反応活性なOH終端にした後,SiH_4ガスの減圧CVD(575°C,02Torr)によりSi量子ドットを自己組織化形成した(平均ドット高さ:6nm,面密度:3.5×10^11cm<-2>).その後850°C熱酸化を行うことで,ドット表面を酸化し(膜厚1nmまたは3nm),同様に2層目のドット形成を行った.2層目のSi量子ドット表面を希釈HF処理により水素終端後、EB1蒸着により厚さ1.8nmのNi膜を形成し,熱処理(300°C)または室温でリモート,H_2プラズマ(600MHz-ICP,260mTorr,400W)処理を施すことでNiシリサイドドットを形成した.その後,HF処理による表面自然酸化膜除去と,HC1処理による未反応Ni除去を行った.

引き続き,リモートプラズマCVDによりコントロールSiO_2膜(22nm)形成後,Alゲート電極(直径1nm)を形成した.ハイブリッドドットフローティングゲートMOSキャパシタの高周波容量-電圧(C-V)特性を調べた結果、電子注入(放出)による正(負)のフラットバンド電圧シフト(ΔV_<FB>)が明瞭に観測できた.ここでNiSiドット内の電子数がドット当たり1個変化した場合のΔV_<FB>は約1.1Vと見積もられ,多数電荷が注入保持されていることが分かる.掃引速度0.1V/sおよび2V/sで測定したC-V特性から得られたΔV_<FB>を最大印加ゲート電圧|Vg|の関数としてまとめた結果,掃引速度2V/sの場合,Siの伝導帯端とNiSiドットのフェルミレベル差を反映して,電子放出が起こるバイアスにしきい値が観測される.一方,掃引速度を十分遅くした場合(0.1V/s),注入電荷量が飽和しているため,正負の最大印加ゲート電圧に対して|ΔV_<FB>|がほぼ等しくなっている.次に,バルスゲートバイアス印加により電子注入・放出したときのΔV_<FB>をパルスバイアス印加時間の関数としてまとめた結果,正バイアス・ばるす印加によるΔV_<FB>の増加はドットフローティングゲート中の電荷量の増加レートが,段階的に減少することを示している.同様に,電子注入後の負バイアスパルス印加においては,放出レートが段階的に減少する.これらの結果は,Si量子ドットに比べて深い閉じ込めポテンシャルを持つNiSiドット内の電子数の変化がSi量子ドットの離散化したエネルギー状態で制限されることに起因しているど解釈できる.NiSiドット/Si量子ドット積層ハイブリッドフローティングゲートMOSキャパシタを作成し,電子注入・放出及び保持特性を評価した。3.4nmのトンネル酸化膜を熱酸化により形成した後に、siH4のLPCVDによりSi量子ドットを自己組織形成した(3.5×1011cm-2)。その後、表面を熱酸化(13nm)し、Ni蒸着を行った後に、熱処理及びリモート水素プラズマ処理によりシリサイドを行った。上部コントーロル酸化膜は、リモートプラズマCVDにより形成し、最後にA1電極を形成しキャパシタ構造を形成した。ドットへの電子注入及び放出に伴うフラットバンド電圧シフトは,最大印加ゲートバイアスに対して線形に増加し, Si量子ドットを介してNiSiドットに多数電荷注入することができた.また、NiSiドットの深い仕事関数を反映して,低ゲートバイアス領域では, NiSiドットからの電子放出が抑制されることが明らかになった。電子注入・放出レートがパルスバイアス印加時間に対して段階的に変化することから, NiSiドットへの電子注入・放出は, Si量子ドットの離散化したエネルギー状態を反映して制限的に進行することが示唆された。H2プラズマ支援によりNiSiドット形成したハイブリッドドットフローティングゲートにおいても、NiSiの深い仕事関数(Siミッドギャップ近傍)を反映して, NiSiドットからの電子放出が顕著に抑制され,複数電子がNiSiドットに安定保持され、低温プロセスにおいても熱プロセスと同様に作成が可能であることを明らかにした。
格子定数差の大きいヘテロエピタキシーにおける無転位結晶成長技術の開発

Si基板上に転位の内高品質GaAs層を成長することができればSi集積回路と光素子又は光集積回路を一体化することが可能となるのでその用途は非常に広い。本研究ではこの目的のもとで分子線エピタキシ法(MBE)により先ずSi基板上に各種バッファ層を介して高品質GaAsを成長させる研究を行った。次に、このようにして成長させたSi基板上のGaAsをさらに基板とし液相エピタキシャル成長法(LPE)により横方向成長を行い無転位GaAs層を得る研究を行った。横方向成長においてはGaAs/Si基板にSiO_2をつけ、これにフォトリソグラフィ法により巾数ミクロンの線状の窓(ラインシード)を開ける。次にLPE法により窓部から引続き単結晶成長を行うと、ラインシードの方向を適当に選ぶことにより縦方向に比べ横方向の成長速度を格段に大きくすることができる。この様な成長を行うと基板に転位が多数存在してもSiO_2膜の存在のため伝播が遮断され横方向成長層は無転位となる。本研究では実験的にもこのことが示された。先ずMBE法を用いたSi基板上へGaAsの全面成長に関する結果を述べる。この研究では、バッファ層として1)GaAs、AlAsの単独及び二重バッファ層、2)結晶性バッファ層およびアモルファスを形成後結晶化したバッファ層、3)その後のエピタキシャル成長において熱サイクルアニールを加えたもの加えなかったものの三通りの異なる条件にもとで実験を行った。これによると二重アモルファスバッファ層を用い熱サイクルを加えたものが最も結晶性がよく、転位密度が10^6/cm^2台、X線半値幅が145秒でPL強度の非常に高いものが得られた。次にLPE方向成長による結果を述べると、基板として(100)から0.3度傾けたシリコンエピタキシャル基板を用いることにより平衡性の優れた横方向成長層を得ることができ部分的には無転位となることがわかった。格子定数差の大きいヘテロエピタキシ-技術は電子一光素子を組み合わせることのできる技術として非常に重要である。しかし格子定数差のため、界面には多数のミスフィット転位が発生する。我々は既にSiC111)基板上GaAs横方向成長について本手法が転位低減に大きな効果があることを確認している。ただしアンチメルトバック層であるMBEーGaAsの結晶性が良好でないため、LPE成長時核発生の不均一から横方向成長端が早い時期にファセット化してしまい大きな横方向成長が達成できなかった。そこで新たな試みとしてMBEーGaAsの結晶性の改善が期待できる(100)オフ基板を用いGaAsの横方向成長を行った。良好な横方向成長を行うためには基板面方位をGaAsがファセットになりうる{111}や{100}になるべく近い面を選ぶ必要がある。Si(100)オフ基板は一般にAPD対策として用いられているが、オフ基板上にLPEでGaAs成長を行うと上面にファセットが形成されず、異方性のない成長形態を示す。種々の検討の結果、マスクとして特殊なシ-ドパタ-ンを用いることで上面にファセット面を形成し良好な横方向成長が得られることが判明した。放射状のラインシ-ドパタ-ンを用いるとオフ方向側のみ上面がファセット化しておりこれは過飽和度の面内分布とオフ方向の相関性により理解できる。

MBEの条件の検討を行った結果、ヒ-トサイクル法をとり入れたものについてその上に良好な横方向成長層が得られており、下地のMBEーGaAs層の結晶性が後のLPEにおける成長に対し重要なファクタになりうることが判明した。今後さらに大面積の横方向成長が得られる条件の探策と得られた成長結晶の詳細な評価を行う予定である。本年度はGaAs横方向成長に用いる基板の高品質化と横方向液相成長の最適化に関する研究を行なった。1)Si基板上へのGaAs MBE成長層の高品質化横方向液相成長のためには良質のGaAs/Si基板が必要である。従来Si基板に直接GaAsをMBE成長して来たが,今回,バッファ層に工夫を加えなるべく低転位のGaAs/Si基板を作製する試みを行なった。そのためバックファ層としてGaAsバッファ層,GaAs/AlAsバッファ層,AlAsバッファ層を形成したSi上へのGaAs MBE成長を行なった。GaAs/AlAsバッファ層ではAlAsがGaAsの蒸発を押えるのでかなり高温で長時間熱処理が可能になる。これ等のバッファ層の効果せ比較したところGaAs/AlAs二重バッファ層が最もエッチピットの少ないGaAs成長層を与えることがわかった。横方向成長は,成長の異方性を利用するため液相成長を用いて行なう。しかし,液相成長は平衝に近い成長なのでメルトバックを起しやすい。そこで,成長時にSiを添加することを行なったところ,メルトバックがおさえられると同時に,ファセットの成長が押えられ良好な横方向成長が行なわれることがわかった。次に,成長速度依存性,初期過飽和度依存性,ラインシ-ド間隔依存性を調べた。それによると,初期過飽和度を大きくとりすぎると横方向成長フロントで形態不安定が現われること,成長速度は遅い方が,またシ-ド間隔は広い方がより良好な横方向成長となることがわかった。成長層のフォトルミネッセンス測定を行なった所,通常の液相成長により得られる強度の7割程度の強度が得られることがわかった。本年度はSi基板上にMBE法により直接成長させたGaAsの評価とLPE法による横方向成長条件の最適にを行った。1)Si基板上にMBE成長させたGaAsの評価先ず、各種バッファ層を用いてSi基板上にGaAsを成長し、かつ熱サイクルを加えた場合及び加えなかった場合につきGaAs成長層の評価をフォトルミネッセンスを用いて行った。バッファ層としてはGaAsおよびAlAsの結晶性及びアモルファスバッファ層を用いた。又、GaAsバッファ層の熱処理を完全にするため、AlAsをキヤップ層とする二重バッファ層も試みた。フォトルミネッセンスの測定によると二重バッファ層の上に2μmのGaAsを成長させ熱サイクルを加えた後さらに1μmのGaAsを成長させたサンプルの強度が最も強く、アモルファスバッファ層を採用し、高温熱処理と熱サイクルを加えることが重要であることがわかった。2)LPE法による横方向成長の最適化昨年度までは反位相領域(APD)の存在を仰制するため、(100)から2度以上傾けた基板を用いて成長を行った。しかし、Siのエピタキシャル成長を行ったものを基板として用いると殆んど(100)面に近い基板でもAPDのないGaAs層が成長することがNTTグループによって発見された。そこで本研究でも0.3度オフのSiエピタキシャル成長基板を用いてMBE成長を行ったところAPDのないGaAs成長層が得られた。
βアミロイドにより誘導される胎児性遺伝子群の同定とその神経細胞死への関与

アルツハイマー病では、どの遺伝子に異常がおきても、βアミロイド(Aβ)の合成促進や沈着という共通過程を経て、神経細胞が変性脱落する。しかし、痴呆のない老人脳にも多くのAβの沈着が認められることや、Aβの沈着が見られるtransgenic mouseに神経細胞死が認められないことは、ヒトやマウスの脳内にAβ神経毒性に対する防御機構があることを示唆している。そこで、Aβに対する脳内の防御機構とAβの沈着から神経細胞死に至る分子機構を明らかにする目的で、Aβが神経細胞やアストロサイトにどのような遺伝子群を発現させるのか、特に、神経修復に関与すると考えられる胎児性の遺伝子群をAβが誘導させるのかを、macro arrayで系統的に解析した。その結果、Aβは、胎児性の遺伝子群のうち、MAP1B以外にも、ニューロンの突起伸展に関与すると考えられている遺伝子群やシナプス伝達に関与する遺伝子群の発現を誘導することを明らにした。また、Aβによって誘導されるMAP1Bは、N-末端126アミノ酸が欠損したisoformであり、このisoformは、ニューロンを未分化な形態にとどめるが、アポトーシスを促進も抑制もしないこと、それに対し、full-length MAP1Bは、ニューロンの形態を分化させ、アポトーシスを促進することを明らかにした。このことは、ニューロンからの発芽やニューロン死に関与するfull-length MAP1Bの誘導は、Aβによるものではないことを示唆した。これまでに、βアミロイド(Aβ)によって誘導される遺伝子群をdifferential displayとNorthern blotによって探索し、その一つはmicrotubule associated protein 1B(MAP1B)であることがわかっている。MAP1Bには、exon1から始まりexon7に終わるtranscriptの他に、exon3Uやexon3Aから始まる2種類のaltemativetranscriptがあるが、このうち、Aβ1-42によって誘導されるのは、胎生期に強く発現するexon3Uから始まるtranscriptであった。そこで、exon1から始まるMAP1B constructとexon3Uから始まるMAP1B constructを作成し、それぞれの3'端にmyc-tagを付加して発現ベクターに組み込み、初代培養ニューロンに一過性に強制発現させた。抗myc-tag抗体による免疫組織化学を行い、強制発現されたMAP1Bを可視化したところ、発現強度は導入24時間後に強く、48時間後には減少し、72時間後には消失した。次に、15時間培養した大脳ニューロンにそれぞれのMAP1B constructを導入し、さらに24時間培養した後、培養ニューロンの形態変化を、突起の長さと分岐数について調べた。その結果、exon3Uから始まるMAP1B constructを強制発現させたニューロンは、exon1から始まるMAP1B constructを強制発現させたニューロンに比べ、突起長の短いものが多く、突起の分岐数も少ないことがわかった。以上のことから、Aβによって誘導される胎児性MAP1B(exon3Uから始まるMAP1B)は、ニューロンを未分化な形態にとどめることが推測できる。Aβに対する脳内の防御機構とAβの沈着から神経細胞死に至る分子機構を明らかにするのが目的である。そこで、Aβが、神経修復に関与するどのような胎児性の遺伝子群を脳に発現させるかを調べた。まず、Aβ1-42(5mM)で、3、16時間処理した培養ニューロンと未処理ニューロンのmRNA発現profileを、1176種のcDNAがスポットされているAtlas rat 1.2 array IIを使い、比較解析した。その結果、Aβ添加3時間後に誘導される遺伝子として43種のmRNAが、Aβ添加16時間後に誘導される遺伝子として49個のmRNAが同定された。次に、ラット胎児(E20日)大脳と成熟ラット(9週令)大脳でのmRNA発現profileを同様に比較解析し、Aβによって誘導される遺伝子群のうち、成熟期よりも胎児期の大脳でより多く発現している遺伝子群を10種類同定した。これらの多くは、神経突起の伸展に関与すると想定されている分子(tau,MAP1Bなど)やシナプス伝達に関与する分子であった。

TauとMAP1Bは微小管関連蛋白で、アルツハイマー病脳に出現するneurofibrillary tangle(NFT)の構成成分である。特に、MAP1Bは胎児性抗原であり、軸索や樹状突起の伸長に関与する分子であることから、NFT形成にニューロンからの発芽機構の異常が関与する可能性が考えられる。そして、NFTよりもβアミロイド(Aβ)の沈着の方が先に出現することから、発芽機構の異常はAβの沈着とNFT形成の間におこると考えられる。Aβによって誘導される神経突起の伸展にかかわる分子群が、どのような機構で、アルツハイマー病での異常発芽に関与しているのかを明らかにすることが今後の課題である。
パラコクシジオイデス症の基礎的、臨床的研究

パラコクシジオイデス症は中南米に多発する深在性真菌症で、いまだに多くの人々を苦しめているある種の風土病である。本症の歴史は極めて古く一千年以上前のミ-ラからも本症の原因菌であるParacoccidioides brasiliensisが検出されている。かって、コロンビアの菌学者・Angela Restrepo Mは本菌に関する総説の表題を「The decology of Paracoccidioides brasiliensis : a puzzle still unsolved」としたとうり、本菌の自然界における生態は未だに不明である。われわれが国際学術研究に選んだ相手校パウリスタ総合大学ボツカツ校は、本症の流行地でもあり同校の付属病院は毎年多くのパラコクシジオイデス症の患者の治療にあたっている。P.brasiliensisはin vitroの酵母形は短期間で集落形成能を失い死に絶えてしまうため、継代培養が難しい菌である。この問題を解決するために基礎的実験を行ったが、P.brasiliensis及びその他の真菌細胞の抽出液を血清とともに培地に添加することにより、P.brasiliensisの酵母形細胞の発育が顕著に促進されることが判明した。その後の実験でこの真菌細胞抽出液のなかには鉄担体(siderophore)が含まれており、この物質が、P.brasiliensisにより生産されてP.brasiliensisの発育を促進していることが明かとなった。なお、無機陽イオンのなかで鉄イオンのみがP.brasiliensisに対し発育促進効果を示した。P.brasiliensisの酵母形細胞に対する好中球の抗菌活性をin vitroの系で検討した。結果は以下のとうりである。マウス腹くう内侵出好中球はP.brasiliensis酵母形細胞に対してある程度の殺菌効果を発揮した。また、好中球は本菌にたいし発育抑制作用を示しその効果は少なくとも3日間は持続した。インターフェロンは好中球の抗菌活性を増強せしめたが、Tumor necrosing factor-αにはこの効果は認められなかった。前年度に引き続きP.brasiliensisの自然界からの分離を試みた。その結果形態的にも生理的にもP.brasiliensisに類似する5サンプルを得ることができた。その中の2サンプルはアルマジロの穴から、他の2サンプルはユ-カリの林から、他の1サンプルは原野からそれぞれ採取された。アルマジロは貧歯類に属する哺乳類でブラジルでは一般的な動物で、以前からパラコクシジオイデス症との関係が考えられていた。本菌の生体内寄生形態の微細構造についてはハムスターの睾丸を用いた実験から、宿主の炎症性細胞に貧食されたP.brasiliensisの細胞がその細胞壁の外側に広いinterfaceを作り自己防衛を果たしていること、このinterfaceを作ることのできない細胞は早晩死滅に追いやられることなどが明かとなった。初年度、パラコクシジオイデス症多発地帯の土壌から採取した約800のサンプルについて同定が試みられた。病原性黒色真菌に属するもの:Curvularia lunata,Exophiala spinifera,Exophiala sp,Fonsecaea pedrosoi,Phialophora verrucosa,Ramichloridium anceps,Rhinocladiella atroviens,Veronaea botryosa.アスペルギルス属その他に属するもの:Aspergillus fumigatus,A.niger,A.terreus,A.neoelli,A.flavus,Emericella,Neosartorya,Thielavia.なお、Neosartoryaのなかの二種・Neosartorya udagawaeおよびNeosartorya aureolaは新種であった。これらの真菌の生態とパラコクシジオイデスとの関係については今後研究されるべき課題である。

また、好中球は本菌にたいし発育抑制作用を示しその効果は少なくとも3日間は持続した。インターフェロンは好中球の抗菌活性を増強せしめたが、Tumor necrosing factor-αにはこの効果は認められなかった。前年度に引き続きP.brasiliensisの自然界からの分離を試みた。その結果形態的にも生理的にもP.brasiliensisに類似する5サンプルを得ることができた。その中の2サンプルはアルマジロの穴から、他の2サンプルはユ-カリの林から、他の1サンプルは原野からそれぞれ採取された。アルマジロは貧歯類に属する哺乳類でブラジルでは一般的な動物で、以前からパラコクシジオイデス症との関係が考えられていた。本菌の生体内寄生形態の微細構造についてはハムスターの睾丸を用いた実験から、宿主の炎症性細胞に貧食されたP.brasiliensisの細胞がその細胞壁の外側に広いinterfaceを作り自己防衛を果たしていること、このinterfaceを作ることのできない細胞は早晩死滅に追いやられることなどが明かとなった。初年度、パラコクシジオイデス症多発地帯の土壌から採取した約800のサンプルについて同定が試みられた。結果は以下のとうりである。病原性黒色真菌に属するもの:Curvularia lunata,Exophiala spinifera,Exophiala sp,Fonsecaea pedrosoi,Phialophora verrucosa,Ramichloridium anceps,Rhinocladiella atroviens,Veronaea botryosa.アスペルギルス属その他に属するもの:Aspergillus fumigatus,A.niger,A.terreus,A.neoelli,A.flavus,Emericella,Neosartorya,Thielavia.なお、Neosartoryaのなかの二種・Neosartorya udagawaeおよびNeosartorya aureolaは新種であった。これらの真菌の生態とパラコクシジオイデスとの関係については今後研究されるべき課題である。パラコクシジオイデス症は中南米に発症する風土病で発症率は男子は女子に比べ高い。本症の原因菌Paracoccidioides brasiliensis(Pb)は菌糸形(M)、酵母形(Y)をとりうる二形性菌である。本菌は本来土壌真菌と考えられているが生態は不明であり、テレオモルフは未だ見つかっていない。大学間協定校パウリスタ総合大学ボツカツ校のあるボツカツ市は本症の流行地ということもあり、これまでにも当研究センターとの間で協同研究が行われてきた。
早期消化管がんにおけるリンパ節転移成立機構の解析

早期大腸がんにおけるリンパ節転移の有無に関わる組織学的因子を選出するため、浸潤形式、腫瘍の組織型、間質の性状、炎症細胞浸潤の程度、脈管侵襲、そして浸潤先進部における蛋白の発現程度を比較した。その結果、浸潤先進部における腫瘍胞巣内好中球浸潤の有無、LYVE- 1によるリンパ管同定後のリンパ管侵襲の有無、浸潤先進部における腫瘍細胞のMMP7発現の程度が、統計学的に有意な所見であった。ヒト早期大腸がん(sm浸潤がん)症例の中から、連続切片作成可能な検体を選び出し、年齢、性別などにおいて統計学的に有意差のないリンパ節転移陽性症例36例、リンパ節転移陰性症例75例を選出した。Sm浸潤がんにおける形態学的な特徴を検討するため、発育形式、浸潤部の粘膜筋板の性状、主となる組織型、浸潤先進部の組織型、Tumor budding、腫瘍胞巣内好中球浸潤などの腫瘍自身の形態に関係する因子について観察し検討した。さらに、既存の文献から、がん間質の形態学的分類として、がん間質の特に線維化における形態学的分類としては未熟型、中間型、成熟型の3種に分類、リンパ球浸潤の程度に関しては腫瘍周囲のリンパ球浸潤程度(PLI)やクローン病類似リンパ球反応(CLR)について分類、また腫瘍周囲間質の好中球浸潤については微小膿瘍形成(MAF)の有無について検討した。また腫瘍の脈管侵襲については、形態のみでは脈管侵襲の断定が困難であることから、弾性線維染色(ビクトリア青染色)、血管内皮細胞のマーカーであるvon Willebrand factor抗体、リンパ管内皮細胞のマーカーであるLYVE-1抗体を用いた免疫組織化学染色を全例で施行し、静脈侵襲およびリンパ管侵襲の有無を客観的に評価した。カイ二乗検定、Mann-Whitney U検定、Student t検定などを行い、統計学的に解析した結果、発育様式、浸潤部の粘膜筋板の性状、浸潤距離、主となる組織型、浸潤先進部の組織型、Tumor buddingの有無、腫瘍胞巣内好中球浸潤の有無、がん間質の線維化における形態学的分類、CLR、MAF、リンパ管侵襲が、リンパ節転移の有無に関与する有意な差のある因子であることがわかった。昨年度選出したヒト早期大腸がん(sm浸潤がん)症例である、リンパ節転移陽性症例36例、リンパ節転移陰性症例75例を用いて免疫組織化学染色を施行した。MT1-MMP1、MMP1、MMP2、MMP7、CXCR7、CXCL12、CCR7、ANGPTL4など、文献的に消化器がんにおいてリンパ節転移に関わると報告される抗体で、入手可能な抗体を多数選出した。MT-MMP1、MMP1、MMP2は腫瘍の一部に染色されたが、リンパ節転移との関連は認めなかった。CXCR7、CCR7においては、免疫組織化学染色において点評価可能な陽性像を確認することはできなかった。MMP7は、腫瘍細胞の、特に浸潤先進部のtumor buddingの部分にほぼ一致して強い陽性像が確認された。CXCL12は、腫瘍細胞に様々な割合で陽性像を認め、MMP7ほどではないが、同様に浸潤先進部のtumor buddingの部分に強い陽性像を認めた。ANGPTL4はCXCL12と類似する分布であるが、CXCL12よりは発現する腫瘍細胞が少なかった。MMP7、CXCL12、ANGPTL4共に、統計学的にリンパ節転移との有意な相関を認めた。前年度統計学的に解析し、リンパ節転移との相関を認めた発育様式、浸潤部の粘膜筋板の性状、浸潤距離、主となる組織型、浸潤先進部の組織型、Tumor buddingの有無、腫瘍胞巣内好中球浸潤の有無、がん間質の線維化における形態学的分類、CLR、MAF、リンパ管侵襲と共に、上記のMMP7、CXCL12、ANGPTL4の腫瘍における発現を加え、計13項目を用いて多変量解析を施行した。その結果、腫瘍胞巣内好中球浸潤の有無、リンパ管侵襲、MMP7の発現程度の3項目が、早期大腸がんにおけるリンパ節転移の有無に関して独立した因子であることがわかった。早期大腸がんにおける浸潤先進部の形態学的所見および、浸潤先進部の癌細胞におけるMMP7、CXCL12、ANGPTL4の発現量について統計学的に検討した。その結果、形態学的な因子においては、浸潤先進部の癌胞巣内における好中球浸潤の程度、LYVE-1を用いた免疫組織化学染色標本を用いたリンパ管侵襲の有無、浸潤先進部の癌細胞のMMP7発現の程度が、リンパ節転移の有無と独立した因子であることが分かった。それら3因子の関係を調べるため、リンパ管内皮細胞のマーカーであるLYVE-1とMMP7の2重染色を行い、両者の関係を調べた。

リンパ管侵襲をきたしている癌細胞の一部にMMMP7の発現は観察されたが、両者に統計学的には有意な関係は見いだせなかった。またMMP7と癌胞巣における好中球浸潤程度の関係、癌胞巣における好中球浸潤の程度とリンパ管侵襲の有無との関係においても、明らかな統計学的な関係性は見いだせなかった。さらに、好中球浸潤に関わると考えられるIL-8の発現と好中球浸潤の程度を調べるため、前回解析した症例群を用いて、浸潤先進部におけるIL-8の発現とHE染色における癌胞巣における好中球浸潤の程度について、統計学的に解析した。IL-8は大腸がんの浸潤先進部に発現を認めたが、陽性と判断できる検体が少なく、統計学的な解析には至らなかった。早期胃がんにおける形態学的な解析を行ったが、癌細胞の組織構築が多彩であり、浸潤先進部の評価は大腸がんと同様には出来なかったが、統計学的にリンパ管侵襲の有無はリンパ節転移の独立した因子であることが示された。解析に必要十分な症例の収集に成功し、形態学的観察が可能であった。また免疫組織化学染色を施行し、多種の抗体において、評価可能となる程度の発現を認めることができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。今までの結果をふまえ、それらの結果を関連付けるため、関連タンパクの分布の確認および多重染色などを試みる。早期胃がん症例に関しては、症例数が少なくなっている場合は、より古い症例群より症例を探しだす。
固相坦持型光学活性相間移動触媒の開発と触媒的不斉合成への応用

環境調和型不斉合成反応の開発とその実用化は、今後の有機合成化学が目指すべき一つの大きな研究課題である。これを実現するための有力なひとつの方法が、私どもの研究室で開発したN-スピロ型のキラルアンモニウム塩を相間移動触媒として用いた不斉合成である。元来、第4級テトラアルキルアンモニウム塩を用いたキラル相間移動触媒は、繁雑な操作を必要としないため、実用化が極めて容易であると考えられ、工業的な面からも多いに注目されている。しかし、その化学的な性質については、いまだ判っていないことが多いため、N-スピロ型のキラルアンモニウム塩やそれらの簡略化されたキラルアンモニウム塩の系統的な合成を行い、それらのポリマー坦持法を新たに開発することにした。さまざまな不斉合成反応に適応できるように多くの触媒分子の性質を調べ、触媒分子を再設計して、実用化できるような触媒の開発を目指した。触媒の活性やエナンチオ選択性については、グリシン誘導体の不斉アルキル化反応を用いて評価することとした。最終年度では、とくにポリエチレングリコールのモノメチルエーテルのブロモ化体やポリスチレン架橋されたWangの樹脂やMerrifield樹脂を活用したが、いずれのポリマー坦持型触媒でも良い結果が得られなかった。最終的には、光学活性ビナフチル構造を有するキラルジブチルアンモニウム塩を基本構造とし、ビナフチル位を官能基化させることによってポリマーと架橋したポリマー坦持型触媒が優れたエナンチオ選択性が得られることが判った。環境調和型不斉合成反応の開発とその実用化は、今後の有機合成化学が目指すべき一つの大きな課題である。これを実現する一つの方法が、私どもの研究室で開発したN-スピロ型のキラルアンモニウム塩を相間移動触媒として用いた不斉合成である。しかし、その化学的な詳細において、いまだ判っていないことが多いため、N-スピロ型のキラルアンモニウム塩やそれらの簡略化されたキラルアンモニウム塩の系統的な合成を行い、それらのポリマー坦持法を新たに開発することにした。まず、当研究室で開発した光学活性ビナフチル構造を有するN-スピロ型キラルアンモニウム塩および簡略化されたキラルアンモニウム塩を基本構造とし、それらのポリマー坦持化を試みた。ポリマーとしては、ポリスチレン架橋されたWangの樹脂やMerrifield樹脂、或はポリエチレングリコールのモノメチルエーテルのブロモ化体を活用した。また、ポリマー坦持化されたキラル相間移動触媒のエナンチオ選択性能力を調べるために、グリシンエステルの不斉アルキル化反応を利用した。反応後は有機相の濾過によってエナンチオ選択性が簡単に評価できるため、数多くの反応結果を短時間で得ることができ、きわめて帰納的に研究を進めることができた。本年度では、これによって得られた知見をもとに、N-スピロ型キラルアンモニウム塩および簡略化されたキラルアンモニウム塩のいずれが基本構造として適切であるかを見極める研究を行った。まず、当研究室で開発した光学活性ビナフチル構造を有するN-スピロ型キラルアンモニウム塩を用い、それらのポリマー坦持化を試みた。ポリマーとしては、ポリスチレン架橋されたWangの樹脂やMerrifield樹脂、或はポリエチレングリコールのモノメチルエーテルのブロモ化体を活用したが、いずれの触媒でも良い結果が得られなかった。そこで、構造が簡略化されたキラルジブチルアンモニウム塩を基本構造とし、また、ポリマー坦持化されたキラル相間移動触媒のエナンチオ選択性能力を調べるために、グリシンエステルの不斉アルキル化反応を利用した。その結果、ビナフチル位を官能基化させることによってポリマーと架橋したポリマー坦持型触媒が優れたエナンチオ選択性が得られることが判った。