hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
心臓自律神経系修飾による心房細動合併徐脈頻脈症候群の治療戦略に関する研究

8例のBTS合併が疑われるAF患者に対して、カテーテルアブレーション施行時にGPの同定および高周波通電による修飾を行い、昨年度施行した6例と併せた計14例で、治療前後の洞結節機能の変化を検討した。14例中カテーテルアブレーション前の補正洞結節回復時間(cSNRT:正常値525msec以下)が測定できた13例の中央値は596ms(IQR 1664ms)であった。13例のうちcSNRTが延長していたのは8例(62%)であり、中央値1697ms(IQR 3055ms)であった。GPの分布を評価した14例中10例(71%)において同定が可能であった(右肺静脈前壁8例、右肺静脈後壁下部5例、左肺静脈-左心耳の境界部において3例、左肺静脈後壁下部3例)。同部位への高周波通電前後の洞結節機能の評価では10例中、明らかにcSNRTが短縮したのは2例、不変が3例、延長が5例であった。さらにGPへ通電を施行した10症例のうち、通電前にcSNRTの延長を認めた症例は5例あり、通電後はその5例中1例のみが短縮、1例は不変、3例は延長を認めた。cSNRTが正常範囲にあり、不顕性の洞不全症候群が疑われた残り5例においては、通電後1例のみcSNRTの短縮を認めたが、残り4例は延長した。これらの結果からは、AFに合併するBTS症例の半数は、顕在化した洞結節機能低下が認められる。また顕在化する症例と、不顕性の症例において左房のリモデリングに関して差は認めない。BTS合併AF患者の洞結節機能に対するGPの関与する割合は、顕在化する洞結節機能低下の有無にかかわらず、高くないという結果であった。徐脈頻脈症候群を合併する心房細動症例の半数は、電気生理的検査で洞結節機能低下が認められた。一方、洞結節機能低下を認めた症例と認めなかった症例において左房のリモデリングに関しては差を認めなかった。カテーテルアブレーションによる心臓自律神経叢の修飾をおこなった結果は、術前の検査で顕在化する洞結節機能低下の有無にかかわらず、洞結節機能に影響を与えなかった。心房細動に合併する徐脈頻脈症候群の病態への自律神経叢による影響は少ないと考えられた。平成26年度の研究進捗状況としては、概ね順調と考えられる。当初目標としていた徐脈頻脈症候群(bradycardia-tachycardia syndrome; BTS)合併心房細動患者の背景因子に関する検討として、当院のデータベースからのデータ抽出・検討をおこない、その患者背景が明らかになってきている。さらに、平成27年度から本格的に行う予定であるBTS合併心房細動患者の自律神経系の関与の検討に関しても、カテーテルアブレーション治療時における基礎データ集積を始めている。平成27年度の結果を踏まえ、徐脈頻脈症候群(BTS)合併心房細動患者と非合併心房細動患者の背景因子の特徴に関して、詳細に検討を進めていく。またBTSへの自律神経系の関与の検討も引き続き行う。具体的には、H27年度に引き続き、初回心房細動カテーテルアブレーション治療対象でBTSを合併した患者群において、以下の項目の検討を行う。1.経食道および心腔内エコーを用いた左房の構造的・機能的評価、2.心拍変動解析による心臓自律神経系の評価、3.MIBG心筋シンチグラフィーを用いた心臓交感神経節分布の調査、4.睡眠時無呼吸症候群による自律神経系への影響。更に、H27年度に引き続き心臓自律神経叢への修飾による治療効果の可能性も検討を継続する。これは、1.左房内高頻度刺激法における反応結果から、心外膜表面に分布する洞結節・房室結節への求心路となる自律神経叢の分布の評価、2.自律神経叢へのカテーテルアブレーション治療前後の洞結節への影響の評価。
損傷の微視的系統的検査法に関する研究

損傷検査は法医学の最も重要な任務の一つであり,しばしば損傷検査において,成傷器の種類並びにその成傷機転の推定,さらに,生前・死後の鑑別を含めた受傷後経過時間の判定が具体的に要求される.そこで,本研究では損傷検査を更に精密でかつ客観的なものにし,得られた記録を客観的に保存するシステムを開発するとともに,組織・細胞レベルでの損傷の受傷後経過時間判定方法をも含めた,損傷の微視的・系統的検査方法の確立を目的として行われた.1.損傷の微視的検査方法の研究手術用双眼顕微鏡を用いてヒトの皮膚損傷を観察し、損傷検査における有用性を検討した.その結果,表皮剥脱における成傷器の作用方向,挫裂創と切創の鑑別,及び刺創における成傷治癒の瘢痕や微小血管の損傷、並びに狭窄などの病理学的変化の程度を客観的且つ正確に評価することにおいても大変有効であった.また,若手法医学研究者や臨床医家の教育システムの一手段としても有用であった.2.損傷の受傷後経過時間判定に関する研究損傷の治癒過程における炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン1α(IL-1α),並びにI型コラーゲンやフィブロネクチン等の細胞外マトリックスの損傷の治癒過程における動態や局在を免疫組織化学的に検索し,それらを比較検討した.その結果,IL-1αは受傷後3時間から1日目までの受傷後早期の経過時間判定のための有用な指標となり得ることが新しい知見として得られた.また,コラーゲンやフィブロネクチン等の細胞外マトリックスの損傷の治癒過程の増殖期においては有用となることが明らかにされた.したがって,これらの複数の指標を組み合わせることにより,より正確且つ客観的に損傷の受傷後経過時間の判定が可能となった.損傷検査は法医学の最も重要な任務の一つであり,しばしば損傷検査において,成傷器の種類並びにその成傷機転の推定,さらに,生前・死後の鑑別を含めた受傷後経過時間の判定が具体的に要求される.そこで,本研究では損傷検査を更に精密でかつ客観的なものにし,得られた記録を客観的に保存するシステムを開発するとともに,組織・細胞レベルでの損傷の受傷後経過時間判定方法をも含めた,損傷の微視的・系統的検査方法の確立を目的として行われた.1.損傷の微視的検査方法の研究手術用双眼顕微鏡を用いてヒトの皮膚損傷を観察し、損傷検査における有用性を検討した.その結果,表皮剥脱における成傷器の作用方向,挫裂創と切創の鑑別,及び刺創における成傷治癒の瘢痕や微小血管の損傷、並びに狭窄などの病理学的変化の程度を客観的且つ正確に評価することにおいても大変有効であった.また,若手法医学研究者や臨床医家の教育システムの一手段としても有用であった.2.損傷の受傷後経過時間判定に関する研究損傷の治癒過程における炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン1α(IL-1α),並びにI型コラーゲンやフィブロネクチン等の細胞外マトリックスの損傷の治癒過程における動態や局在を免疫組織化学的に検索し,それらを比較検討した.その結果,IL-1αは受傷後3時間から1日目までの受傷後早期の経過時間判定のための有用な指標となり得ることが新しい知見として得られた.また,コラーゲンやフィブロネクチン等の細胞外マトリックスの損傷の治癒過程の増殖期においては有用となることが明らかにされた.したがって,これらの複数の指標を組み合わせることにより,より正確且つ客観的に損傷の受傷後経過時間の判定が可能となった.法医学における損傷分類はヒト皮膚の解剖学的正常構造の外力による断裂ないし消失の特徴的所見に基づいている。本研究では、特に正常表皮を構成している“皮丘"と“皮溝"の形態学的変化を徴視的に観察し、表皮の真皮からの剥脱状態やその方向、あるいは真皮乳頭層の露呈の状況や出血の程度などを詳細に記録する方法論の確立に主眼を置いている。材料と方法:剖検例を中心に各損傷について、眼科手術用顕微鏡(タカギセイコー社、OM-30U、総合倍率4.627.4倍)で観察し、写真撮影した。また必要に応じて損傷皮膚を採取し,可及的に原形を保つよう固定後(10%ホルマリン20%,エタノール25%,グリセリン20%と蒸留水35%の容積比の混合液で固定),再び観察した。観察結果:(1)表皮剥脱-表皮の皮丘や皮溝における正常配列の乱れや表皮の真皮からの剥離を、その方向と共に明暸に観察し得た。特に肉眼視が困難な、軽微な表皮剥脱の観察に優れていた。(2)皮下出血-表皮を通して真皮乳頭以下における血液の拡がりや程度を観察しうる上、変色部に相当する表皮皮丘や皮溝の構造変化を同時に捉えることが出来るため、成傷器の作用機序の検討に有用であった。(3)刺(切)創-微視的観察では刃側と刃背側が形成する損傷を明暸に区別し得た。即ち、刃の薄い有刃器が形成する刺創であっても、刃背側では創縁にわずかながなら微細な表皮剥脱が見られることが多かった。(4)挫裂創-創縁は不整で表皮剥脱も明暸に認められた。また、創洞内の組織の架橋形成も観察され、鈍体が直接に皮膚に作用した事を示した。

(5)索溝-索溝内には部分的表皮剥脱がみられ、皮野の平担化や、皮丘が高く皮溝が深くなるなど、健常部表皮と明らかに異なっていた。以上、眼科手術用顕微鏡を用いた微視的系統的損傷検査は、これまでの肉眼的観察では不可能であった精緻な観察を可能にすることを示した。損傷の微視的・系統的検査法の確立を目的とし,法医剖検例において見られる種々の損傷について,手術用双眼顕微鏡を用いて,いわゆる“in-situ"の状態で,損傷検査を行なった.1.表皮剥脱:“epidermal tag"と呼ばれる表皮が真皮から剥がれてめくれ上がり,その一部分が付着・残存した部分が明瞭に観察され,それにより,外力の作用方向が推定できた.2.挫裂創:創縁は不整であり,肉眼では観察が困難な僅微な表皮剥脱が明確に認められた.このことは,鈍体が直接皮膚に密着して直接作用したことを示しており,裂創との鑑別点となった.また,鋭器損傷(特に切創)との鑑別上重要である,創洞内に神経や血管による組織架橋も明瞭に観察された.3.索溝:索溝部と健常部とが明瞭に区別でき,索状物の表面性状や硬さなどを推定するのに有用であった.また,法医学上,重要な生活反応である索溝内の間稜出血も明瞭に観察された.4.刺創:出刃包丁等のいわゆる有尖片刃器による刺創において,刃部による損傷と刀背部による損傷が区別可能であった.すなわち,刃部側の創角は鋭角的で,創縁は整であり,周辺健常部との皮野の連続性は,良好に保たれていた.それに対して,刀背側の創角は鈍角的で,創縁には僅微かつ不整な表皮剥脱や切れ込みが認められた.5.切創:刃部が非常に薄い刃器による切創では,創縁は整で,両創角は鋭角的であり,創洞内に組織架橋は認められなかった.したがって,前述の挫裂創や刺創との鑑別が容易で,かつ客観的に行ない得た.6.その他:死後変化の進んだ死体における,肉眼視が困難な陳旧な創傷治癒痕の観察に応用し,それに基づき個人識別をなし得た.さらに,皮膚損傷のみならず外傷性クモ膜下出血の出血源(長さ1ミリ程度)や,心筋梗塞における冠状動脈の閉塞程度や狭窄部位などの法医死因論上,重要な小血管の変化を,より正確に観察し,所見を記録・保存することにも有用であった.以上,手術用顕微鏡を用いることにより,肉眼のみでは判断し難い損傷や病理学的変化についても,より精緻かつ客観的判断が可能となり,成傷器やその作用機転,あるいは死因上の意義を評価する上で極めて有用であった.
DAT-SPECTを用いたレビー小体型認知症の症状発現の解明および新たな治療応用

2.DAT-SPECTの結果(Specific Binding Ratio:SBR)と(1)DLBの様々な臨床症状、(2)脳血流SPECT・MIBG心筋シンチグラフィーなどの画像所見、(3)血液・髄液などの検体から得られるバイオマーカー(APOE、脳由来神経栄養因子BDNFなど)との相関について網羅的解析を行う。3.DLBの治療(抗認知症薬、抗パーキンソン病薬、電気痙攣療法ECTなど)の前後において、DAT-SPECT所見の変化に着目し、治療効果判定などにも応用可能かを検証する。上記の解析結果を基に、症状発現に関する病態解明や治療の糸口を探ることを目的としている。我々はすでに、250例を越えるDLB患者に関する様々な情報をデータベース化している。そのうち、100例以上が既にDAT-SPECTを施行済みであるが、さらに対象を増やすことができた。当大学病院だけでなく、研究代表者が時に出張している砂川市立病院でサンプル数の増加に成功し、あとはデータを解析するだけである。脳血流SPECTを施行後、定量解析ソフト(3DSRT,FineSRT)による各領域の脳血流量を用いて統計解析する。3DSRTでは、解剖学的標準化を行った画像に対して、一側につき12のセグメントに分類される自動ROIにて各領域の脳血流量が算出できる。さらに細かなROI設定が可能なFineSRTにて、線条体(尾状核や被核)における脳血流量を求める。線条体は、DLBにおいてDAT-SPECTで異常所見を呈する部位であることから、同部位における脳血流量との相関については興味深く、この解析をまず行い、そのうえで臨床症状などを含めた網羅的解析を行う。2017年のDLBの国際臨床診断基準が改訂された。これにより、DAT-SPECTやMIBG心筋シンチなどの画像検査所見が今まで以上に重要視されるようになった。本邦でも、MIBGシンチに加えて、DAT-SPECTがDLBを疑う症例に対して積極的に施行されるようになった。両者の診断感度について34例(75.0 ±8.3歳,男:女=14 : 20 )のDLBを対象に調査したところ、どちらも感度は79%であった。また、DLBの主症状である、幻視、パーキンソニズム、fluctuation、レム睡眠行動障害(RBD)の有無とDAT-SPECT所見の関係を調べたところ、幻視やRBDがある症例はDATで陽性所見が得られやすいという傾向があったが統計学的有意差は得られなかった。一方で、MIBGシンチの方では、RBDがある症例は全例陽性所見となり、統計学的にも有意な結果であった。いずれにしても、DAT-SPECTやMIBGシンチはDLBの臨床診断には欠かせない検査法であり、両者を組み合わせることで更に診断精度が上がることも確認できた。我々はすでに、250例を越えるDLB患者に関する様々な情報をデータベース化しており、そのうち、100例以上が既にDAT-SPECTを施行済みである。また、認知症専門外来を設置していること、世界で初めてDLBを発見した小阪が執筆した本に研究代表者の名前も紹介されていること等から、問い合わせも多く、さらに新規の症例も重ねての調査が可能である。このように対象が豊富であること、既にDAT-SPECTだけでなく、脳血流SPECT、MIBGシンチも積極的に施行しており、これらの結果を用いて、様々な切り口で網羅的解析を行う準備ができている。脳血流SPECT(とりわけ尾状核や被核)とDAT-SPECT所見との相関については興味深い。PDやDLBにおけるパーキンソニズムの発症は、黒質から線条体に投射するドパミンニューロンの選択的脱落に起因するので、単純に考えると、同部位の脳血流も低下すると予想される。しかしながら、ドパミン神経脱落に対する代償作用を反映し、むしろ相対的に脳血流が上昇する機序も想定されており、多数例でかつ正確な測定方法による検討を行う。また、DLBの治療(抗認知症薬、抗パーキンソン病薬、電気痙攣療法ECTなど)の前後において、DAT-SPECT所見の変化に着目し、治療効果判定などにも応用可能かを検証する。

さらに細かなROI設定が可能なFineSRTにて、線条体(尾状核や被核)における脳血流量を求める。線条体は、DLBにおいてDAT-SPECTで異常所見を呈する部位であることから、同部位における脳血流量との相関については興味深く、この解析をまず行い、そのうえで臨床症状などを含めた網羅的解析を行う。2018年3月に、国際学会にて研究成果発表を行った。しかし、それにかかる諸費用がわずかに不足していたため、次年度に繰越をしH30年度分とあわせて支出するため。1.国際学会が2019年3月末にあり、3月31日に帰国。旅費や参加費が、それ以降の処理となるため。2.年度末にacceptされたばかりの英語論文の掲載料の請求が、予想より遅く、次年度に持ち越しとなったため。
ノンスパイキング介在神経の示す生理学的・形態的変異のシナプス統合作用への機能解析

本研究計画は神経生理学的手法と計算論的神経科学的手法を用いて無脊椎動物の同定ニューロンの電気生理学・形態学的ばらつき(変異)の細胞全体の振る舞い(特にシナプス出力)への影響を調査・解析することを目的とした。平成21年度は神経生理学的・神経薬理学的手法をもちいて、LDS細胞樹状突起膜の電位依存性膜コンダクタンス、細胞の三次元的構造をそれぞれ異なる標本から記録し、そのばらつき(変異)がどの程度であるか定量化することを目指し、標本により膜電位依存性膜コンダクタンスに大きな違いがあることが明らかになった。しかしながら、ルシファイエローによる細胞染色と電気生理学的記録を同時に同じ細胞で行うことは困難であることも明らかになった。そこで22年度は、LDS細胞樹状突起膜の3種の各電位依存性膜コンダクタンスの標本ごとのばらつき評価した。本研究計画は神経生理学的手法、行動生理学的手法と計算論的神経科学的手法を用いて無脊椎動物の同定ニューロンの電気生理学・形態学的ばらつき(変異)の細胞全体の振る舞い(特にシナプス出力)への影響を調査・解析することを目的とした。平成21年度は神経生理学的・神経薬理学的手法をもちいて、LDS細胞樹状突起膜の電位依存性膜コンダクタンス、細胞の三次元的構造をそれぞれ異なる標本から記録し、その差異(変異)がどの程度であるか定量化することを目指した。その結果、標本により膜電位依存性膜コンダクタンスに大きな違いがあることが明らかになってきた。そこで、形態の取得と電気生理学的記録をことなる標本から行うとともに、ルシファーイエローとはことなる染色色素である、ニューロビオチンをもちいて同じ細胞からの形態の取得と電気生理学的記録を試みている。以上の結果は、同じ同定ニューロンといえども、標本個体によってその電気生理学的性質にばらつきのあること、それゆえこのばらつきがこの同定ニューロンのシナプス統合作用になんらかの影響をもちうることを示唆している。今後は今までに得られたデータをもとに、LDS細胞のマルチコンパートメントモデルにこの電位依存性膜コンダクタンスのばらつきを組み込み、そのシナプス統合作用にたいする影響を定量的に調査さしていく予定である。そこで22年度は形態の取得と電気生理学的記録をことなる標本から行うとともに、ルシファーイエローとはことなる染色色素である、ニューロビオチンをもちいて同じ細胞からの形態の取得と電気生理学的記録を試みた。ニューロビオチンをもちいた同一細胞の細胞染色と電気生理学的計測については、その方法を確立するにとどまった。そこで、平成21年度にすでに得られていた、LDS細胞樹状突起膜の3種の各電位依存性膜コンダクタンスの標本ごとのばらつきをパラメータとし3種類の各コンダクタンスの大きさを5段階にわけ、5×5×5の組み合わせのコンダクタンスについて計算機シミュレーションを行っている。その結果、ばらつきがこの同定ニューロンのシナプス統合作用-今回はシナプス電位応答の波形の変化として-現れる可能性を示唆している。今後は以上の結果をもとに論文を1報執筆する予定である。
大地震時の都市地下洞道に作用する地震荷重(動土圧、変位)に関する研究

(1)兵庫県南部地震による地下鉄構造物の被害と被害原因の検討被害を受けた地下鉄構造物の大部分は、開削工法で施行されたものであり、構造的には鉄筋コンクリート造の函型断面であり、中間に中柱がある構造である。被害形態としては、この中柱の損壊(せん断破壊,曲げ破壊)が圧倒的に多かった。これらの地下鉄構造物の破壊原因について検討した結果、支配的な要因は、水平地震動による地盤おせん断変形とそれに伴う上載土のせん断荷重が構造物に強く作用したためと考える。さらに、中柱と上下床版とが連結ヒンジ構造でなく剛結に近かったことが、この部分に応力集中し、破壊した要因の1つと考える。上沢駅、大開駅を対象に、地盤の非線形性を考慮し地震応答解析を行った結果、中柱の破壊は水平動による周辺地盤の影響を強く受け、設計値以上の水平地震力特に上載土の慣性力によるせん断荷重が大きく作用し、せん断耐力不足により破壊に至ったことが推定できた。2.模型振動実験による地下鉄構造物の地震時挙動(動土圧と変形)の検討せん断土槽中に厚さ1mの砂地盤を作成し、その中に1/30スケールの大開駅舎モデルを埋設して、模型振動実験を行い、地盤の基本的特性、地盤構造物の応答特性、構造物に作用する動土圧、上載土のせん断力、側壁、中柱に生ずるひずみについて検討した結果、(1)モデル地盤は、Modified Hardin-Drnevichモデルによって近似できる非線形特性を示すこと。(2)構造物の応答が地盤の応答特性の影響を強く受けていること。(3)入力レベルが小さい範囲では、せん断土圧は上載土の加速の作用方向と一致し、せん断変形を助長する方向に作用するが、側壁に作用する動土圧(直土圧)は、構造物の変形に抵抗する方向に作用すること。これに対して、入力レベルが大きくなると、側壁に作用する動土圧は両側とも構造物のせん断変形を助長する方向に働き、かつ側壁の上部、下部で位相が逆転することなどが分かった。ひずみレベルの増加に伴い地盤の非線形性の影響を構造物が強く受けていると考える。(4)構造物のひずみについて検討した結果、中柱には側壁の約5倍のひずみが生じていることが分かった。以上により、模型実験によって、構造物は周辺地盤の挙動、特に上載土の慣性力に伴うせん断荷重の影響を強く受けること、中柱に大きなひずみが生じ破壊に至ったことなどが推定できた。今後は、解析的にさらに検討する予定である。これらの成果は、以下に示す論文、国内外の学会に報告した。(1)兵庫県南部地震による地下鉄構造物の被害と被害原因の検討被害を受けた地下鉄構造物の大部分は、開削工法で施工されたものであり、構造的には鉄筋コンクリート造の函型断面であり、中間に中柱がある構造である。

被害形態としては、この中柱の損壊(せん断破壊,曲げ破壊)が圧倒的に多かった。これらの地下鉄構造物の破壊原因について検討した結果、支配的な要因は、水平地震動による地盤おせん断変形とそれに伴う上載土のせん断荷重が構造物に強く作用したためと考える。さらに、中柱と上下床版とが連結ヒンジ構造でなく剛結に近かったことが、この部分に応力集中し、破壊した要因の1つと考える。中柱の破壊は水平動による周辺地盤の影響を強く受け、せん断耐力不足により破壊に至ったことが推定できた。2.模型振動実験による地下鉄構造物の地震時挙動(動土圧と変形)の検討せん断土槽中に厚さ1mの砂地盤を作成し、その中に1/30スケールの大開駅舎モデルを埋設して、模型振動実験を行い、地盤の基本的特性、地盤構造物の応答特性、構造物に作用する動土圧、上載土のせん断力、側壁、中柱に生ずるひずみについて検討した結果、(1)モデル地盤は、Modified Hardin-Drnevichモデルによって近似できる非線形特性を示すこと。(2)構造物の応答が地盤の応答特性の影響を強く受けていること。(3)入力レベルが小さい範囲では、せん断土圧は上載土の加速の作用方向と一致し、せん断変形を助長する方向に作用するが、側壁に作用する動土圧(直土圧)は、構造物の変形に抵抗する方向に作用すること。これに対して、入力レベルが大きくなると、側壁に作用する動土圧は両側とも構造物のせん断変形を助長する方向に作用することなどが分かった。(4)構造物のひずみについて検討した結果、中柱には側壁の約5倍のひずみが生じていることが分かった。今後は、解析的にさらに検討する予定である。(1)兵庫県南部地震による地下鉄構造物の被害と被害原因の検討被害を受けた地下鉄構造物の大部分は、開削工法で施工されたものであり、構造的には鉄筋コンクリート造の函型断面であり、中間に中柱がある構造である。上沢駅、大開駅を対象に、地盤の非線形性を考慮し地震応答解析を行った結果、中柱の破壊は水平動による周辺地盤の影響を強く受け、設計値以上の水平地震力特に上載土の慣性力によるせん断荷重が大きく作用し、せん断耐力不足により破壊に至ったことが推定できた。
連続緩和型アルゴリズムによる超並列高速グラフ分割の研究

グラフ分割問題は科学技術計算における偏微分方程式求解や、ソーシャルネットワーク解析、並列計算の負荷バランス最適化等に広く応用されている。本研究では離散最適化問題であるグラフ分割問題を連続緩和した問題の大域的最適化に基づく連続緩和型アルゴリズムの高度化に取り組み、超大規模グラフの高速・高精度なグラフ分割を可能とする分散並列ソフトウェアを開発する。
非水溶媒中でのランタノイド(III)の芳香族配位子による錯形成とその反応性

ランタノイド系列の各錯体の安定度を支配する因子を調べることを目的として,クロロホルム中で,ランタノイド(III)キレートの芳香族系カルボン酸とピリジン系配位子による付加錯体の安定度定数を,溶媒抽出のデータに基づき算出し,カルボン酸およびピリジン系錯体の安定性のランタノイド系列全体に亘る変化の一般則を見いだした。あるランタノイド(III)キレートの安息香酸による付加錯体はフェニル酢酸やジフェニル酢酸による,より安定である。ナフトエ酸とナフチル酢酸による付加錯体でも,前者は後者より安定である。これはカルボキシル基が芳香族環な直接結合した酸では,芳香族環による誘起効果のほかに共鳴の効果が加わり,配位原子である酵素原子の電子供与性がメチレン基でカルボンキシル基と芳香族環が離された酸より高くなるためである。また,今回用いた,いづれのカルボン酸による付加錯体の生成定数も,軽希土でも重希土でも原子番号の増加と共に減少するが,中希土ではその減少の程度が緩やかになる。これは軽希土と重希土で配位数が変わることに対応している。おそらく,抽出されたランタノイド(III)にはまだ,水分子が配位しており,カルボン酸はその水分子との競争反応して,配位するので,水分子が強く配位していても,配位子とも強く結合できる重希土の方が錯体を生成するのに有利なためである。軽希土から重希土までの錯体の安定度の大きさの変化はベンゼン系よりナフタレン系の方が小さい。これは,ナフタレン環のπ電子系による共鳴の効果がベンゼン環より大きいので,配位原子の塩基性が安息香酸等より高く,重希土の水和分子に十分克つことができるために,重希土の錯体の安定度が増すという仮説を提案した。ピリジン系配位子による付加錯体の安定度はカルボン酸と異なり,軽希土から中希土にかけて増加の傾向が観察される。これも水和分子と配位子のルイス塩基としての力のちがいで説明した。
耐熱性高分子による特殊環境下における電気絶縁の高性能化に関する基礎的研究

本研究は、特殊境下における電気絶縁への可能性を示唆するため、耐熱性に優れた材料の一つであるポリイミド系樹脂に注目し、極低温および高温における高電界電気物性を評価すると共にその中でも未知の部分が多く存在する絶縁破壊特性を実験的に評価し、それらの結果から特殊環境下の電力機器における電気絶縁設計に基本的指針を与え、機器の絶縁性能の向上を目的とする。その結果、ポリイミド系樹脂を薄膜形状とした試料を用いて極低温領域における絶縁破壊特性を測定したところ、絶縁破壊特性に及ぼす電極金属依存性がほとんど認められないこと、その絶縁破壊機構には電極金属からの電荷の注入が少なく、試料内部の空間電荷の影響が少ないことを明らかにした。高温領域における結果では、ポリイミド試料の硬化温度により絶縁破壊の強さ(Fb)値が変化すること、絶縁破壊特性に及ぼす電極金属依存性が認められたこと、そして絶縁破壊機構に空間電荷の形成が関与することを明らかにした。さらに絶縁破壊特性及ぼす試料のガラス転移温度の影響を検討したところ、特に高温領域の絶縁破壊特性に影響を与えることがわかり、ガラス転移温度が低い材料ほどFb値に及ぼす温度の影響が大きいことがわかった。これらはマグネットや超伝導体等の表面コーティングに応用される場合に大変興味深く、特殊環境下用電力機器に用いられる絶縁皮膜の電気絶縁設計に基本的指針を与える上で重要な事柄となり得るものと考えられる。
サバンナヒヒにおける捕食者対策：群れ形成のダイナミクスと意思決定方法の解明

動物は一般に、群れを形成することで捕食者対策上の利益を得る。霊長類の群れも捕食者対策として形成されたと考えられるものの、捕食される危険が高い移動時や夜間時における個体の直接観察が困難なために、群れ形成と捕食圧との関わりは未解明であった。本研究は、高性能イリジウムGPSロガーと暗視ビデオを野外調査に導入し、霊長類の群れが捕食圧によってどのように進化したのかを明らかにすることを目的とする。
ウェルシュ菌毒素産生調節機構の解析

ウェルシュ菌の毒素産生調節ネットワークの全貌を明らかにするため、昨年決定したウェルシュ菌strain 13の全ゲノムシークエンスをもとにDNAチップを作製した。チップに貼り付けるDNAとしては染色体上の全ORF(2660個)、500b以上のintergenicregion(144領域)、さらにプラスミド(pCP13)上の全ORF(63個)の合計2867領域を選択した。これらの領域をそれぞれの特異的プライマーを用いて増幅した後、TOPOTAクローニングキットを用いてPCR断片を一度大腸菌にクローニングし、再度その大腸菌からPCRを行い、得られたDNAをスライドガラス上にスポットした。このDNAチップを用いて、細胞間情報伝達物質の産生に関わるluxS遺伝子変異株の発現プロファイルを解析した。その結果、luxSにより正の影響を受け、野生株と変異株で3倍以上の差が見られる遺伝子は138、負の影響を受け3倍以上の差が見られる遺伝子は89存在し、全遺伝子の約8%が影響を受けることが明らかとなり、ウェルシュ菌にはluxS遺伝子の関与するグローバルな遺伝子調節機構が存在することが示唆された。また、ウェルシュ菌のゲノム上に存在する28の2成分制御システムの破壊株をそれぞれ作製し、DNAチップを用いて各々の制御システムにより影響を受ける遺伝子群の検索を開始した。本年度は毒素産生調節に関与することがすでに報告されているVirR/VirSシステムに焦点をあてて解析した。その結果、VirR/VirSによって正の影響を受ける124遺伝子、負の影響を受ける55遺伝子を同定した。これらの遺伝子はさらに、VirR/VirSシステムが直接調節する遺伝子群、VirR/VirSシステムの下に存在する二次的調節因子VR-RNAの影響を受ける遺伝子群、さらに他の二次的調節因子を介して制御する遺伝子群に分類することができた。今後、他の2成分制御系遺伝子の変異株を用いた発現プロファイル解析を行い、ウェルシュ菌における毒素産生調節ネットワークの詳細を解明して行く予定である。
Frobenius 多元環の表現

有限次元フロベニウス多元環や森田多元環の構造を環論や群論、表現論的観点から考察した。フロベニウス多元環については、それが軌道多元環としての構造を持つ条件をアウスランダー・ライテンクイバーの切断によって特徴付けた。フロベニウス多元環の一般化である森田多元環の構成についての成果として、一般の多元環の生成素の準同型多元環が森田多元環になるための条件を決定した。この応用として森田多元環と高次アウスランダー多元環との関係を明らかにした。また或る群環のブロックのカルタン行列について単純加群の次元との関係を解明した。有限次元多元環の有限次元表現の研究で最も重要な場合の一つにフロベニウス多元環(自己入射的多元環)がある。フロベニウス多元環を一般化する最初の試みとして、1958年に森田紀一によってフロベニウス多元環上の忠実加群の準同型環の研究が行われた。近年、森田の定理の見直しが代表者とO.Kernerによって行われ、森田の研究した凖同型多元環を森田多元環と命名し、有限次元多元環が森田多元環であるという性質は、その多元環の体双対加群の多元環双対が二重中心化性をもつことと同値であるという定理を2013年に発見した。この定理は多元環双対が階数1の自由加群になる場合の特徴付けをも導き、M. Fang-S.Koenigが研究した対象多元環上の森田多元環に関する定理を含む理論を構築するものである。本科研による本年度の研究ではこの理論で重要な役割を演ずる多元環双対の加群としての性質をより一般的な条件の下で明らかにすることを目指した。その結果、森田多元環上の多元環双対について、左または右加群としての射影性と生成素であることとが同値であることを示すことができた。さらにそれらの性質が森田不変であることを明らかにした。これらの応用として、多元環双対が忠実射影的である多元環は森田多元環であることを導き、さらにこのような多元環を構成する方法も明らかにできた。とくに森田多元環が基礎的な場合には、多元環双対の射影性は階数1の自由加群であることと同値であることも示すことができた。これらの成果は、フロベニウス多元環の表現をそれが引き起こす森田多元環を介して調べるという新たな研究方法を示唆するものと考えられる。有限次元フロベニウス多元環の構造研究と、フロベニウス多元環上の生成素の準同型多元環(森田多元環)の研究を行った。フロベニウス多元環の重要な例として、与えられた多元環とその双対加群とで定義される或る無限次元多元環から、その自己同型群の作用による軌道多元環として得られる有限次元フロベニウス多元環がある。このような軌道多元環の剰余多元環は有限表現型フロベニウス多元環を含む多くの重要な多元環を生ずることが知られている。本研究代表者は海外研究協力者との共同研究により、軌道多元環として表わされるフロベニウス多元環の環論的な判定定理を1990年代半ばに発見している。これを応用することにより、与えられたフロベニウス多元環が軌道多元環であるかどうかを、フロベニウス多元環の加群圏の性質によって判定するという問題が具体化してきた。この問題についてはこれまでに多くの成果を得てきたが、海外研究協力者を本国に招聘し本年度も継続して共同研究を行った。その結果、ある二つの加群間の射に関する性質が重要であることが分り、これにより、加群圏の性質によってフロベニウス多元環の軌道多元環構造を決定する問題について、これまでの結果を拡張した定理を発見することができた。一方、森田多元環や群環の研究も昨年度に引き続き行い、とくに森田多元環については制御次元との関係が重要であるという認識にいたり、次年度の研究課題として継続することになった。本研究期間を通して、有限次元フロベニウス多元環の構造研究と、フロベニウス多元環上の生成素の準同型多元環(森田多元環)の研究を行った。多元環とその双対加群とによる無限次元多元環の有限次元軌道多元環は多くの重要なフロベニウス多元環を生ずる。本研究による重要な成果の一つとして、フロベニウス多元環の軌道多元環構造は、直規約加群から成る有向グラフにおける特別な切断の存在よって決定されるという発見がある。これは海外研究協力者との共同研究によって1990年代半ばに発見された軌道多元環判定定理を応用して得られたもので、軌道多元環の構造解明への重要な成果である。一方、有限次元フロベニウス多元環の一般化である森田多元環について海外研究協力者との共同研究を行い、森田多元環を特徴づける新たな性質を発見した。最終年度もこれらの研究を継続し、フロベニウスとは限らない一般の多元環上の生成素の準同型多元環と森田多元環との関係について研究を行い、森田多元環であるという多元環の性質が生成素の準同型多元環に移るかどうかは、生成素の制御次元によって決定されるという事実を新たに発見することができた。この結果の応用として、森田多元環と高次アウスランダー多元環との関係を明らかにした。これらの研究は、中山予想と呼ばれる半世紀に渡る未解決問題に深く関係し、その問題への新しい面からの取り組みとして重要なものとみられる。

さらにフロベニウス多元環に関するこれまでの成果を単行本として出版する企画についての準備を継続して行い、刊行済みの第一巻に続き第二、三巻を出版する事になりその準備を継続している。有限次元フロベニウス多元環や森田多元環の構造を環論や群論、表現論的観点から考察した。フロベニウス多元環については、それが軌道多元環としての構造を持つ条件をアウスランダー・ライテンクイバーの切断によって特徴付けた。フロベニウス多元環の一般化である森田多元環の構成についての成果として、一般の多元環の生成素の準同型多元環が森田多元環になるための条件を決定した。この応用として森田多元環と高次アウスランダー多元環との関係を明らかにした。また或る群環のブロックのカルタン行列について単純加群の次元との関係を解明した。フロベニウス軌道多元環の決定問題について、これまでに得られていた結果を拡張する定理を発見することができた。この成果はポーランドの数学総合誌に掲載されることになった。また森田多元環や群環の環構造についても新たな進展があり、最終年度である次年度で望ましい成果を挙げられる見通しが立った。代数学表現論的観点からフロベニウス多元環の構造を決定する問題については重要な成果が得られた。これにより最終年度である次年度は主として森田多元環や群環について、環論的あるいは表現論的観点から研究を行いたい。研究推進のために、国内外の研究集会への参加や海外訪問、研究者招聘などにより、海外研究協力者や国内外の研究者らと交流し、成果発表や情報交換を行う。森田多元環の研究で最も重要と思われる多元環双対について、射影性と生成素の森田不変性を示すことができた。これによって多元環双対の左または右加群としての射影性と生成素であることとが同値であることを発見し、さらに射影的多元環双対を有する森田多元環を決定することができた。これらの成果は期待以上のものであったが、一方フロベニウス多元環上の加群に付随する森田多元環と加群との表現論的関係や圏論的関係などは今後の研究課題となった。都合により海外出張ができなかったことによる。フロベニウス多元環の表現の研究のために、表現に付随する森田多元環と表現との関係の解明を目標とする。このために、ガロア被覆との関連や多元環双対のもつホモロジー的性質、とくに大域次元や制御次元などの数値的関連について調べる。この研究の遂行のために国内外の研究者との情報交換を行い、とくに海外共同研究者との交流を積極的に進める。次年度使用額は国内外の研究旅費の補助として使用する予定。次年度使用額が生じた理由は、旅費について(滞在先での滞在費一部援助などがあり)使用予定額を減額することができ、それにより研究に必要な物品を購入した残金として残ったものである。次年度使用額は次年度の研究旅費(海外共同研究者の招聘や代表者・連携研究者の国内外旅費)の補助として使用する予定である。
ガム咀嚼はストレスを緩和する

PFCの活動に関しては、右側のPFCはガム咀嚼によって少なからず活性化の傾向を示した。α波および心拍数はガム咀嚼によって有意に増加した。STAIレベルはガム咀嚼による変化はあまり認めなかった。VASの値は有意に増加し、快適の傾向を示した。今回の結果より、ネガティブな音刺激によりストレスや不快感が引き起こされることがわかった。また、今回の研究に限りガム咀嚼はストレス反応の減少に関与し、PFC活性化レベルの減少を引き起こすことが示唆された。ガム咀嚼によるストレス緩和の影響の可能性が示された。複雑な情報化社会の進展により増加するストレスは、多くの問題を引き起こし、その原因の解析とストレッサーへの対応は、身体の健康を維持する上で重要である。ストレッサーの除去、軽減に対して噛みしめや、咀嚼が重要な役割を果たすことはこれまで多くの研究により解明されつつある。その中でも、ガム咀嚼はその有用性および簡便性から多くの支持を受けている。しかし、その神経生理学的なメカニズムに関しては、不明な点が多い。そこで、ガム咀嚼のストレス軽減に対する効果をストレスの認知、制御に中心的な役割を示す前頭前野の脳活動を含め、多方面検討することを目的とし本研究を行っている。被験者は、各年度、研究について同意の得られた健康成人とし、測定は、ストレス課題としての計算および寒冷刺激単独、ストレス課題とストレス緩和を目的としたガム咀嚼を同時に行う、計4つのタスクを、前後の安静とともに行った。評価項目は、まず前頭部の脳活動状態の評価を近赤外線イメージング装置OMM-2001NIRStation(島津製作所)を用いて,被験者各々について課題遂行に対する前頭葉相当部の脳活動状態の評価を行った。自律神経系機能の指標には心拍間変異度を用い,ハートレーターSA-3000P(東京医研)にて自律神経の活動度や交感神経・副交感神経の均衡状態等を心拍間の微細な変異から検知し,分析した。免疫系の指標には唾液のコルチゾール濃度を用いた。心理的指標については日本版STAIの状態不安尺度による評価を行い,感情評価を10段階のVAS値を用いて評価した。その結果、ガム咀嚼はストレス軽減に対する効果が高いことを確認しつつある。また、この結果を論文にまとめ英文誌に投稿予定である。被験者は、各年度、研究について同意の得られた約20名の健康成人とする。測定は、ストレス課題としての計算及び寒冷刺激単独、ストレス課題とストレス緩和を目的としたガム咀嚼を同時に行う、計4つのタスクを前後の安静と共に行う。評価項目は、まず前頭部の脳活動状態の評価を近赤外線イメージング装置OMM-2001NIRStation(島津製作所)を用いて、被験者各々について課題遂行に対する前頭葉相当部の脳活動状態の評価を行う。解析はまずNIRSによるoxy-Hb(酸素化ヘモグロビン)、Deoxy-Hb(脱酸素化ヘモグロビン)、Total-Hb(総ヘモグロビン)の波形から神経細胞の活動を捉え、次に脳神経活動の状態を最もよく反映するとされるOxy-Hb(酸素化ヘモグロビン)の濃度について、レストとタスク遂行時の比較を行う。この濃度はタスク開始後神経活動に伴い徐々に増加し、通常10秒ほどでプラトーとなるため、その後のタスク時間を前(50秒)、中(60秒)、後期(60秒)に分け毎秒ごとの平均値を求め、その後一元配置分散分析および多重比較を実施することとする。自律神経系機能の指標には心拍間変異度を用い、ハートレーターSA-3000P(東京医研)にて自律神経の活動度や交感神経・副交感神経の均衡状態等を心拍間の微細な変異から検知し、分析する。免疫系の指標には唾液のコルチゾール濃度を用いる。コルチゾールは一過性ストレスに対して一時的に上昇し、その後、数時間で元のレベルまで戻るという反応を示す指標と考えられている。心理的指標については日本版STAIの状態不安尺度による評価を行う。課題に対する感情評価は課題後に、「覚醒」および「快適」の2項目について回答していただく。質問紙は5段階で評価するスケールを採用し、被験者が記入した回答を、15として数値化する。また、感情評価を10段階のVAS値を用いて評価する。評価項目は、まず前頭部の脳活動状態の評価を近

赤外線イメージング装置OMM-2001NIRStation(島津製作所)を用いて、被験者各々について課題遂行に対する前頭葉相当部の脳活動状態の評価を行う。解析はまずNIRSによるoxy-Hb(酸素化ヘモグロビン)、Deoxy-Hb(脱酸素化ヘモグロビン)、Total-Hb(総ヘモグロビン)の波形から神経細胞の活動を捉え、次に脳神経活動の状態を最もよく反映するとされるOxy-Hb(酸素化ヘモグロビン)の濃度について、レストとタスク遂行時の比較を行う。この濃度はタスク開始後神経活動に伴い徐々に増加し、通常10秒ほどでプラトーとなるため、その後のタスク時間を前(50秒)、中(60秒)、後期(60秒)に分け毎秒ごとの平均値を求め、その後一元配置分散分析および多重比較を実施することとする。自律神経系機能の指標には心拍間変異度を用い、ハートレーターSA-3000P(東京医研)にて自律神経の活動度や交感神経・副交感神経の均衡状態等を心拍間の微細な変異から検知し、分析する。免疫系の指標には唾液のコルチゾール濃度を用いる。コルチゾールは一過性ストレスに対して一時的に上昇し、その後、数時間で元のレベルまで戻るという反応を示す指標と考えられている。心理的指標については日本版STAIの状態不安尺度による評価を行う。課題に対する感情評価は課題後に、「覚醒」および「快適」の2項目について回答していただく。質問紙は5段階で評価するスケールを採用し、被験者が記入した回答を、15として数値化する。また、感情評価を10段階のVAS値を用いて評価する。被験者は、研究について同意の得られた約20名の健康成人とする。測定は、ストレス課題としての計算及び寒冷刺激単独、ストレス課題とストレス緩和を目的としたガム咀嚼(高度の異なる数種)を同時に行う、計4つのタスクを前後の安静と共に行う。評価項目は、まず前頭部の脳活動状態の評価を近赤外線イメージング装置OMM-2001NIRStation(島津製作所)およびSpectratech OEG-16(スペクトラテック)を用いて、被験者各々について課題遂行に対する前頭葉相当部の脳活動状態の評価を行う。
糖尿病妊娠ラットの網羅的遺伝子解析とプロテオミクス－魚油は疾患を改善出来るか－

糖尿病を合併した母親から生れた子供への影響を検討してきたところ、妊娠期の食事が胎児に著しい影響を与えることが分かってきた。本研究では、心疾患に効果があるエイコサペンタエン酸(EPA)を与え検討を行った。その結果、糖尿病ラットから生まれた子供では血糖値などの生化学的所見は正常であったが、心臓においてシグナル異常が認められた。しかし、母親が妊娠期にEPAを摂取することにより、シグナル異常を改善することが示された。さらに、網羅的遺伝子解析及びタンパク質の糖化解析を行った結果、EPAは胎児期の子供の心臓の糖化の抑止および抗酸化防御機構の発現によりこれらのシグナル異常を改善する可能性が示唆された。遺伝性の強い疾患は、DNAを介して子孫に伝わるのが一般的である。しかし、遺伝的背景が全く無くても、子や孫に親の疾患の影響が及ぶこと分かってきた(Nasu-Kawaharada etal. Endocrine J 2007に発表)。本研究は、ストレプトゾトシン処理により人工的に発症させた糖尿病妊娠モデルラットを作成し、この親から生まれた仔・孫への親の糖尿病の影響を検討した。さらに作成したモデルラットに正常餌、ラード(飽和脂肪酸)、魚油(n-3系不飽和脂肪酸)の3種類の餌を摂取させ、食事の影響も検討した。糖尿病である親の影響は、生化学検査やインスリンシグナル系たんぱく質のリン酸化について解析した。生化学検査においては、血糖値は糖尿病親ラットではコントロールラットと比較して高値となったが、魚油摂取群では高値ながらもラード摂取群より低値を示した。また、仔ラットの血糖値は、出生時は高値を示したが、成長と共に低下し正常値まで低下した。中性脂肪は母・仔ラットにおいて糖尿病群で高く、その中でも魚油摂取群はラード摂取群より低下傾向を示した。n-3系不飽和脂肪酸を多く含む魚油は、母ラットや仔ラットの脂質代謝を改善することより影響を与えると考えられた。インスリンシグナルについて検討した結果、糖尿病親ラットより生まれた仔において、Akt2の発現レベルの低下とAktのリン酸化の阻害が認められた。このことから、血液の生化学的検査だけでなく、細胞内情報伝達系にも妊娠中の食事が仔に影響することが分かった。インスリンシグナル系蛋白質を指標として、親の糖尿病の影響や食事の影響をすることが示された。今後は詳細な検討を行い、糖尿病妊婦に対する魚油の食事療法への有用性を検討していく予定である。しかし、遺伝的背景が全く無くても、子や孫に親の疾患の影響が及ぶことが明らかになってきた。本研究では、ストレスプトゾトシン処理により人工的に発症させた糖尿病妊娠モデルラットから生まれた仔・孫への親の糖尿病の影響を検討した。さらに、妊娠期に魚油を投与することで、仔へ及ぼす影響を検討した。その結果、生まれたすべての仔ラットは見かけ上正常であったが、糖尿病仔ラットでは心臓や骨格筋のインスリンシグナルに異常が認められた。一方、妊娠期に魚油を与えた場合、仔ラットのシグナルが改善したことが示された。そこで、さらに魚油の効果を検討するために、魚油の主要成分であり心血管イベントの改善薬として注目されているエイコサペンタエン酸(EPA)を妊娠期に投与し、仔へ及ぼす影響を分子レベルで解析した。新生仔ラットの血糖値・中性脂肪値は4群ともに正常であったが、体重は糖尿病群では低下した。心臓重量は差はなかった。糖尿病ラットから生まれた仔のインスリンシグナル(AktやGlut4)はコントロールラットと比較して異常を示したが、EPAを投与した仔ではそれらに改善傾向が認められた。これまでの研究で糖尿病モデルの親から生まれてきた仔の心臓や骨格筋ではインスリンシグナルの低下が見られた。このことから、妊娠期に胎児が高血糖にさらされた場合、生まれてきた子供のインスリン抵抗性が惹起される可能性が示された。ところが、妊娠期にEPAを摂取した場合、インスリンシグナルが上昇したことから、母親の妊娠期のEPA摂取は仔のインスリン抵抗性を改善する可能性が示された。今後は、さらに詳細に検討し、EPAの食事療法への有用性を検討していく予定である。糖尿病母体から生まれた子供(IDM)では、肥大型心筋症などの合併症が40%近くにみられると報告されている。IDMの心筋肥厚は一過性で生後6ヶ月頃までには自然軽快する場合が多いが、中には死亡例の報告もある。現在、IDMに関する心疾患の臨床研究は数多く報告されているが、分子レベルでの研究はほとんど検討されていないことから、私達は、胎児期に高血糖に暴露される妊娠糖尿病モデルラットを作成して、生まれた子供の心臓への影響を解析した。

心臓のインスシグナリングを解析し、心疾患に関連した分子機構を明らかにすることを目的として研究を行った。さらに妊娠期の母親の食事が、子供に大きな影響を与えることが報告されていることから、心疾患などに効果があり、魚油に多く含まれるエイコサペンタエン酸(EPA)を、妊娠期の糖尿病母ラットに投与し、生れた子供の心臓への影響を検討した。その結果、糖尿病ラットから生まれた子供では血糖値などの生化学的所見は正常であったが、心臓においてシグナル異常が認められた。しかし、妊娠期にEPAを投与した母親から生まれた子供では、インスリンシグナルの改善が認められた。網羅的遺伝子解析及びタンパク質の糖化解析を行った結果、EPAは胎児期の子供の心臓の糖化の抑止および抗酸化防御機構の発現が認められた。本研究は、EPAを糖尿病合併症の妊婦の食事に取り入れる事で、生れた子供の耐糖機能改善と心疾患など合併症予防に役立つ可能性を示した。遺伝性の強い疾患は、DNAを介して子孫に伝わるのが一般的である。しかし、遺伝的背景が全く無くても、子や孫に親の疾患の影響が及ぶことが明らかになってきた。本研究では、ストレスプトゾトシン処理により人工的に発症させた糖尿病妊娠モデルラットから生まれた仔・孫への親の糖尿病の影響を検討した。さらに、妊娠期に魚油を投与することで、仔へ及ぼす影響を検討した。その結果、生まれたすべての仔ラットは見かけ上正常であったが、糖尿病仔ラットでは心臓や骨格筋のインスリンシグナルに異常が認められた。一方、妊娠期に魚油を与えた場合、仔ラットのシグナルが改善したことが示された。そこで、さらに魚油の効果を検討するために、魚油の主要成分であり心血管イベントの改善薬として注目されているエイコサペンタエン酸(EPA)を妊娠期に投与し、仔へ及ぼす影響を分子レベルで解析した。新生仔ラットの血糖値・中性脂肪値は4群ともに正常であったが、体重は糖尿病群では低下した。心臓重量は差はなかった。糖尿病ラットから生まれた仔のインスリンシグナル(AktやGlut4)はコントロールラットと比較して異常を示したが、EPAを投与した仔ではそれらに改善傾向が認められた。これまでの研究で糖尿病モデルの親から生まれてきた仔の心臓や骨格筋ではインスリンシグナルの低下が見られた。このことから、妊娠期に胎児が高血糖にさらされた場合、生まれてきた子供のインスリン抵抗性が惹起される可能性が示された。ところが、妊娠期にEPAを摂取した場合、インスリンシグナルが上昇したことから、母親の妊娠期のEPA摂取は仔のインスリン抵抗性を改善する可能性が示された。今後は、さらに詳細に検討し、EPAの食事療法への有用性を検討していく予定である。23年度計画では糖尿病妊娠モデルラットのシステムを確立し、糖尿病群とコントロール群のそれぞれより生まれた仔の新生仔から心臓を摘出し、全RNA、miRNA、蛋白質をそれぞれ単離し、それぞれの分子の発現プロファイリングを行った。生まれた仔は血糖値、コレステロール値など血液生化学的な検査をし、糖尿病の発症を確認した。計画通りに研究を進められたと考える。25年度が最終年度であるため、記入しない。