hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
USD列の基礎理論の解明とMacaulay化に関する川崎理論への応用

来年度は少し方向を変え,Rees環の局所cohomology加群を完全に決定することがなくても求める性質を証明する方法も模索して行きたい。また,引き続き,Hilbert係数を発展させて不変量を構築することやSally加群の巧みな性質を利用する研究手法についても更に研究を深め,論文化についても鋭意取り組み研究成果の発表も適宜行いたい。平成19年度は本共同研究の3年目である。本共同研究の研究成果の取りまとめを考慮しつつ,17年度及び18年度から取り掛かった研究テーマ(1)「Macaulay化に関する川崎理論の中で重要な役割を果たす概念P-standard列とめ関係を明らかにして,USD列の基礎理論を解明すること」と研究テーマ(2)「Macaulay化に関する川崎理論の中で確立されたP-standard列から創出されたidealに付随するRees環などの次数付き環の環構造を解明すること」について,研究の効率化を一層図るため,研究対象を絞り込むことにした。これまでは主に基礎環がBuchsbaum環であるとき,極大準素idealに付随するRees環や随伴次数付き環がどのような環構造を持つかを考察してきたが,今年度は,研究テーマ(1),(2)を更に深く調べるために,この逆の方向に取り組んだ。即ち,随伴次数付き環がBuchsbaum(或いはquasi-Buchsbaumなど)の時,基礎環自身にはどの程度までこの環構造が反映するのかを考察した。まず,随伴次数付き環の概念を拡張して拡大随伴次数付き加群と呼称すべきものを準備した。今,Iを極大準素idealとするとき,自然数αに対し,I^n/I^<{n+α}>をn次の斉次成分とする次数付き加群をG'α(I)とおく。equi-I-invariantの場合,基礎環がBuchsbaum(或いはquasi-Buchsbaum)であれば,G'α(I)はすべてのα>0に対して基礎環と同じ性質を持つ。そこで,この事実の逆が成立するのではないかと期待したが,残念ながらIが極大idealの場合しか現在の所証明できない。Equi-I-invariantの場合,mを極大idealとすると,もしすべてのα>0に対してG'α(m)がBuchsbaumならば,基礎環もBuchsbaumである。逆方向の問題は代数的であるにも関わらず極めて位相的側面も併せ持つ事を示すものであり,興味深い。一方,川崎理論の中で双対複体(或いはCousin複体)が果たす役割を解明しようとする研究テーマ(3)については,まだ途中で次年度でも引き続き,川崎氏の先行研究を徹底的に精査して行きたい。Hilbert係数の研究は,先行研究に対しSally加群による新しい研究手法を提起し,USD列の一般論を応用してe_0, e_1, e_2に関して,成田の定理の拡張など,解明が進んだ点で評価に値するが,e_3以降に関しては充分な解明には至っていない。Macaulay化の川崎理論をGorenstein化へ応用し発展させること,川崎理論の中で双対複体の果たす役割を他の複体が担えるかを解明すること,e_3以降のHilbert係数の果たす役割を解明することなど,これらの課題の研究は今後も継続し,USD列の理論の発展に寄与して行きたい。
マルチメディア電子図書館のための視覚的検索システムの実現とその評価

本研究では、マルチメディアデータを対象とする検索システムの実現を目標として、実験用データベースの作成と、検索システムの実装を行った。実験用データベースは、アメリカ航空宇宙局(NASA)がインターネット上で公開しているスペースシャトルの静止画像と動画像を用い、およそ4万枚の画像を得ることができた。そして、色の出現頻度情報を求め、その類似性に基づいて画像を検索するシステムを実装した。システムの実装に当たっては、類似検索に適したインデックス構造であるSR-tree(Sphere/Rectangle-tree)を採用し、静的構築法に拡張した上で実装した。静的構築法とは与えられたデータの集合に対して最適なインデックスを構築する手法のことであり、データが逐次追加される動的構築法と対になる構築法である。SR-treeはこれまで動的に構築されるインデックス構造として提案されており、静的構築法については検討が行われていなかった。また、動的構築法についても、直観的な考察に基づいて設計されており、その理論的根拠が明らかではなかった。そこで、本研究では、まず、動的構築法の理論的根拠を解析し、次に、その結果を応用することで静的構築法を実現した。そして、その妥当性を実験用データベースで評価した結果、検索時の処理コストが、動的構築法の7080%に減少することが明かになった。また、対話的な検索システムにおいては、システムの応答性が重要であることに着目し、応答性を高める手法として、新しい類似検索アルゴリズムを考案した。このアルゴリズムの特徴は、類似したものが必要以上に多数存在する状況を自動検出できることであり、そのような状況を検出した場合に不要な処理を削減することによって応答性の向上が可能となる。上記の画像データベースを使った実験において、およそ50%の改善が実現され、アルゴリズムの有効性が確認された。本年度は、マルチメディアデータを対象とする検索システムの実現を目標とし、実験用データベースの作成と、検索システムの実装を行った。まず、実験用データベースは、アメリカ航空宇宙局(NASA)がインターネット上で公開しているスペースシャトルの静止画像と動画像を用いて構築した。動画像についてはシーンチェンジを検出し、代表的なフレームを静止画像として抜き出して使用した。このようにして、およそ4万枚の画像を得ることができた。そして、これらの画像について、各々、色の出現頻度情報(カラーヒストグラム)を求め、その類似性に基づいて画像を検索するシステムを実装した。そして、その妥当性を実験用データベースで評価した結果、静的構築法を用いることで検索時の処理コストが、動的構築法に比べて7080%に減少することが明らかになった。来年度は、本年度構築したデータベースと検索システムを、既存のテキスト情報を対象とする視覚的検索システムに統合し、視覚的検索システムのマルチメディア情報に対する有効性を評価していく計画である。
商用周波電磁界の血管新生過程に及ぼす影響と腫瘍の成長抑制に関する実験的研究

本研究では商用周波電磁界の血管新生抑制並びに腫瘍成長抑制効果の有無を明らかにし、効果が認められる際にはそのメカニズムについて検討することを目的とする。固形腫瘍が成長するためには血管新生が必須であるが、生体内の反応、特に増殖を繰り返す腫瘍組織では様々な事象が複雑に絡んでいるため、素反応を解析することは難しいと考えられる。したがって本研究においてはまず血管新生のみに着目し、血管新生過程と電磁界暴露の関係について明らかにすることとした。本研究ではDorsal Skinfold Chamber (DSC)という血管観察用の窓をマウスに装着し、そこに血管新生因子を混ぜたコラーゲンゲルを移植し血管新生因子による血管新生過程における電磁界の影響を定量的に検討した。本研究においては電磁界の影響を受けることのない樹脂素材で作られているチャンバーフレームを使用し研究をおこなった。暴露する電磁界としては50ヘルツの超低周波で、磁束密度は最大3mTを使用し、15日間の亜慢性暴露とした。新生された血管は、FITC-デキストランを血管内に投与することで造影を行い、共焦点レーザー顕微鏡システムで画像を取得した。取得した画像から画像解析システムで、血管径、血管密度などを求め、電磁界暴露影響の有無を追求したが、本実験条件下では、電磁界による血管新生に差異はみられなかった。また、腫瘍をDSCに移植した腫瘍移植モデルについて同様の検討を行ったが、血管新生に差異は見られなかった。今後は、血管新生阻害剤などと電磁界との併用により阻害効果が促進されるか検討を行う予定である。本研究ではDorsal Skinfold Chamber(DSC)という血管観察用の窓をマウスに装着し、そこに血管新生因子を混ぜたコラーゲンゲルを移植し血管新生因子による血管新生過程における電磁界の影響を定量的に検討した。取得した画像から画像解析システムで、血管径、血管密度などを求め、電磁界暴露影響の有無を追求した。また、別の評価法としてゲルで満たしたシリコンチューブ(リアクターと呼ぶ)をマウスの背面に埋めて、ゲル内に侵入する新生血管を定量的に測定する方法も適用し、その電磁界暴露影響について検討を行った。また、次年度のために、腫瘍移植モデルについて検討をおこなった。

取得した画像から画像解析システムで、血管径、血管密度などを求め、電磁界暴露影響の有無を追求したが、本実験条件下では、電磁界による血管新生に差異はみられなかった。また、腫瘍をDSCに移植した腫瘍移植モデルについて同様の検討を行ったが、血管新生に差異は見られなかった。今後は、血管新生阻害剤などと電磁界との併用により阻害効果が促進されるか検討を行う予定である。
マルチカメラ映像からの物体の弾力性・柔軟性を考慮した3次元モデリングに関する研究

本研究では,指先に圧力センサを付け,物体を扱うシーンを複数のカメラで撮影し,映像,圧力データの変化から柔軟物体のモデルを生成する方法の検討を行った.(1)物体の外形の推定(2)物体の弾力性・柔軟性の推定3次元メッシュ構造の圧力の加わったノードの位置変化から,各メッシュ構造のノード間のリンクの振動(バネ)係数と弾性(ダンパ)係数を求めることで,物体の弾力性と柔軟性の推定を試みた.物体の変形をまず生成させ,観測画像と比較し,その差が最小となるパラメタを逐次的な方法を使って求めた.(3)一様の材質でない物体の弾力性・柔軟性の検討あらかじめ内部構造が既知の物体に関する弾力性・柔軟性の推定方法の検討を行った.二層構造など特殊な内部構造で,かつ,押す方向が層に対して垂直方向の場合は,弾力性・柔軟性を求めることが可能であることが分かった.複数カメラ映像からの3次元の物体モデルの獲得は,コンピュータビジョンの分野での重要なテーマの1つである.しかし,より現実に近い物体モデルを得ようとすると,従来から行われていた非接触のセンサだけでのモデリングでは不可能である.実際に触れなければ,物体の弾力性や柔軟性を測定することはできない.本研究は,圧力センサを付けた指先で物体を触れながら,それと同時に物体の外形の変化をカメラで撮影することで,その物体の弾力性や柔軟性を推定しようとする試みである.なお,対象となる物体は,一様な材質で作られていることを前提とする.まず,物体を三角格子状に近似した3次元の三角メッシュ構造で表現する.格子は接続点であるノードと,ノード間のリンクによって構成される.メッシュ構造に柔軟性・弾力性を持たせるため,反発の性質としてバネ,減衰の性質としてダンパをリンクに与える.指先に圧力センサを付けて,モデリング対象を扱う映像を3台のカメラで撮影する.計測された圧力センサの時系列データと物体の形状変化に対し,一般化Hough変換を用いて全てのパラメタの組み合わせについて調べ,もっとも圧力データ,形状データに近い生成が行えたパラメタの組み合わせをモデル推定の結果とする.簡単な実験を行い本方式の有用性を確かめた.現実物体の3次元モデルの獲得は,コンピュータビジョンの分野での重要なテーマの1つである.現在,これらの方法としてカメラ画像を用いてモデリングをする手法や,レンジファインダにより得られたデータを用いてモデリングをする手法が一般的である.しかし,このような非接触のセンサのみを用いる従来の手法では,柔軟性や弾力性などのデータは得ることができない.そのため,柔軟な物体でも硬い物体でも同様のモデルしか得られないという問題点がある.本研究では,カメラ画像だけでなく圧力センサを用いて,物体の柔軟性を考慮した3次元モデリングを行う手法を提案する.本研究は,圧力センサをつけた指先で物体を触れながら,同時に物体の外形の変化をカメラで撮影することで,その物体の弾力性や柔軟性を推定し,柔軟さを考慮した3次元モデルを得ようとする賦みである.本年度は,平成14年度の成果に基づき,利用モデルを,GGVF(Generalized Gradient Vector Flow)を用いた3次元変形可能曲面モデルに変更し,モデル精度の向上を試みた.また,動的輪郭モデル"Snakes"を3次元に拡張し,3次元変形可能曲面モデルを用いて物体の外形の推定方式の検討を行った.カメラ画像からの物体の外形推定や,ばねモデルのパラメータ推定などは,カメラのパラメータ推定を行うカメラキャリブレーションなどの問題により次年度の研究謀題となるが,人工画像から物体の外形を推定し3次元モデルを得る実験を行った結果,良好な3次元モデルが得られた.本研究では,指先に圧力センサを付け,物体を扱うシーンを複数のカメラで撮影し,映像,圧力データの変化から柔軟物体のモデルを生成する方法の検討を行った.(1)物体の外形の推定(2)物体の弾力性・柔軟性の推定3次元メッシュ構造の圧力の加わったノードの位置変化から,各メッシュ構造のノード間のリンクの振動(バネ)係数と弾性(ダンパ)係数を求めることで,物体の弾力性と柔軟性の推定を試みた.物体の変形をまず生成させ,観測画像と比較し,その差が最小となるパラメタを逐次的な方法を使って求めた.(3)一様の材質でない物体の弾力性・柔軟性の検討あらかじめ内部構造が既知の物体に関する弾力性・柔軟性の推定方法の検討を行った.二層構造など特殊な内部構造で,かつ,押す方向が層に対して垂直方向の場合は,弾力性・柔軟性を求めることが可能であることが分かった.
津波避難計画に関する地域モデルの構造化と体系化に関する研究

和歌山県みなべ町、印南町、御坊市、及び白浜町の沿岸部を対象として調査を実施するとともに、地域と連携して津波避難対策を議論し、それらの活動を通じて津波避難対策に関する地域モデルを検討した。また、津波避難訓練の実施後において、訓練参加者を対象とした質問紙調査を実施し、避難行動と避難時の課題の認識について把握した。津波避難対策においては、各地区において、地域住民の参加のもと、複数回の検討を行い、対応方策について検討した。特に、避難行動要支援者の支援課題については、各地区別の特性を踏まえた支援方策の内容を議論し、避難行動要支援者の個別モデルと地域支援の関係性について整理した。また、それらの検討プロセスと避難計画の策定結果の関係性、地域住民の支援に関する認識と責任範囲、規範の問題について検討した。津波避難の問題において、観光客の地震・津波の危険性と津波避難行動の認識を明らかにすることを目的とした調査を実施した。分析においては、各認識項目の傾向と属性別の相違及び項目間の関連性を検討している。分析結果より、観光客の属性間において認識の差異がみられる項目があること、自動車避難の選択に対して来訪手段が自動車であることとともに想定する避難場所及び市街地に所在していること等が規定要因になっていること、観光客における地震・津波の危険性の認識と津波避難行動の認識の関連性は低いこと等を示した。また、津波避難訓練時の調査においては、参加者の避難所要時間と避難の認識の関係性について分析し、それらを踏まえ、地震発生後における津波からの避難に関する課題を検討した。津波避難訓練時における避難所要時間について、世帯内における避難行動要支援者の有無別にみると、自宅から避難場所までの所要時間とともに自宅外への移動においても所要時間に違いが生じる可能性の高いことが示された。2016度は、和歌山県みなべ町、印南町、御坊市、及び海南市の沿岸部のモデル地区を対象として、地域と連携して津波避難対策の検討に取り組んだ。特に、地震発生後における津波の危険性に対して困難になることが予測される避難行動要支援者の対応ルールを形成する方法を検討した。具体的には、津波避難対策の検討に関するワークショップを複数地区で複数回を実施するとともに、それらの成果をとりまとめた。またワークショップの実施過程において実践的な津波避難訓練を実施し、課題の検討素材を得た。ここでの実践的な津波避難訓練とは、地震発生後の状況を想定した訓練と位置づけられる。ワークショップ及び津波避難訓練においては、地域の特性を考慮するとともに、比較評価しながら設計・実施に取り組んでいる。上記に関連して、印南町、御坊市、海南市の各事例地区において、津波避難訓練実施後において訓練参加者を対象とした質問紙調査を実施した。調査項目は、避難訓練時の対応行動、津波からの避難時における避難方法、南海トラフ地震に対するリスク認知、避難行動要支援者への支援に関する認識等である。これらをもとに、避難訓練時における課題を検討した。調査結果においては、訓練時においても津波到達予想時間よりも遅く避難場所に到着する参加者は一定程度見られること、それらの多くは高齢者層であること、地震及び津波のリスク認知と避難の課題に関する認識には相関性が見られること、等が明らかになった。複数地区でワークショップを実施するとともに津波避難訓練時に調査を実施しており、調査結果が得られてきている。また、津波避難計画の形成方法の素案を作成することができた。避難行動要支援者の対策を検討することに際して、支援者側の認識を把握することにより対策の方向性を検討する際の素材を得るための調査も実施した。調査においては、当初、予定していた地区以外においても実施することにより、比較評価の素材を得ることができた。これらより、次年度以降の調査・研究の素材と基本的な方向性を得られている状況にある。これまで、和歌山県みなべ町、印南町、御坊市、及び海南市の沿岸部を対象として、地域と連携して津波避難対策を検討するとともに、それらの活動を通じて津波避難対策に関する地域モデルを検討してきた。特に、避難行動要支援者の支援課題については、複数の事例地区において、地図上における検討を踏まえ、各地区別の特性を踏まえた支援方策の内容を議論し、それらを成果としてとりまとめている。また、それらの検討プロセスと避難計画の策定結果の関係性についても分析した。津波避難訓練時の調査においては、参加者の避難所要時間と避難の認識の関係性について分析し、それらを踏まえ、地震発生後における津波からの避難に関する課題を検討した。主に、以下のような結果が得られた。属性区分別の違いに着目した分析においては、津波避難訓練時における避難所要時間について、世帯内における避難行動要支援者の有無においては、自宅から避難場所までの所要時間とともに、自宅外への外出行動においても所要時間に違いが生じる可能性の高いことが示された。また、世帯属性別にも統計的に有意な違いが見られた。地域性においては、海岸部に近い住民の避難に関する認識は高い結果であるのに対して、河川沿岸部に近い住民の認識はそれらと比較して低い結果であった。複数地区において津波避難対策の検討を実施しており、検討結果を比較評価できる情報を収集することができた。避難行動要支援者の支援方策を含む地域の津波避難対策の枠組みを整理するとともに、それらの基礎モデルを作成することができた。また、津波避難訓練時における調査についても複数地区で実施し、それらを比較評価できるようになっている。

和歌山県みなべ町、印南町、御坊市、及び白浜町の沿岸部を対象として調査を実施するとともに、地域と連携して津波避難対策を議論し、それらの活動を通じて津波避難対策に関する地域モデルを検討した。また、津波避難訓練の実施後において、訓練参加者を対象とした質問紙調査を実施し、避難行動と避難時の課題の認識について把握した。津波避難対策においては、各地区において、地域住民の参加のもと、複数回の検討を行い、対応方策について検討した。特に、避難行動要支援者の支援課題については、各地区別の特性を踏まえた支援方策の内容を議論し、避難行動要支援者の個別モデルと地域支援の関係性について整理した。また、それらの検討プロセスと避難計画の策定結果の関係性、地域住民の支援に関する認識と責任範囲、規範の問題について検討した。津波避難の問題において、観光客の地震・津波の危険性と津波避難行動の認識を明らかにすることを目的とした調査を実施した。分析においては、各認識項目の傾向と属性別の相違及び項目間の関連性を検討している。分析結果より、観光客の属性間において認識の差異がみられる項目があること、自動車避難の選択に対して来訪手段が自動車であることとともに想定する避難場所及び市街地に所在していること等が規定要因になっていること、観光客における地震・津波の危険性の認識と津波避難行動の認識の関連性は低いこと等を示した。また、津波避難訓練時の調査においては、参加者の避難所要時間と避難の認識の関係性について分析し、それらを踏まえ、地震発生後における津波からの避難に関する課題を検討した。津波避難訓練時における避難所要時間について、世帯内における避難行動要支援者の有無別にみると、自宅から避難場所までの所要時間とともに自宅外への移動においても所要時間に違いが生じる可能性の高いことが示された。2017年度以降において、実践的な津波避難訓練を通じて課題を見いだす仕組みとその対応方策の構築、特に避難行動要支援者の支援体制の構築に資する手法の開発を目指して取り組む予定である。また、2016年度に実施した質問紙調査の分析を進めるとともに、それらの結果を考慮し、避難行動要支援者の支援体制の方法に反映させていく。津波からの避難行動の認識については、訓練及び支援体制の構築後に再調査を行うことにより、認識の変容過程についても分析を進めたい。さらに、東日本大震災発生以前において、避難行動要支援者の対応を検討していた地区を対象としたヒアリング調査を実施し、課題と改善策の素材を得たいと考えている。避難行動要支援者を含む地域の津波避難計画について、具現性のあるモデルを示すとともに、それらの策定方法について構築していく。また地域モデルについては、各地区間の比較評価を実施することにより、検討内容を明確にしていく。
ガンキリン・INKによるサイクリン依存性キナーゼ活性制御機構の解析

1.ガンキリン及び26SプロテアソームサブユニットS6の複合体の立体構造解析を通しての機能解析ヒト由来ガンキリンはCDKを介したG1/S期進行における遺伝子発現制御ばかりでなく、蛋白質分解系を介してのG1/S期進行制御反応にも関与している。本研究課題により、ガンキリンと26SプロテアソームサブユニットS6複合体の立体構造を明らかにし、更に点変異体を作製することで両者の相互作用の意義について解析し、両者の相互作用が特異的かつ機能的であることを証明した。これによってガンキリンを介した蛋白質分解反応系の制御機構を立体構造レベルで明らかにすることに成功した(Nature Struct.&Mol.Biol. revised)。2.ガンキリン出芽酵母ホモログNas6pと26SプロテアソームサブユニットRpt3pの複合体立体構造解析ガンキリンの出芽酵母ホモログであるNas6pと26SプロテアソームサブユニットRpt3pの複合体立体構造解析を行った。その結果、上述したマウスのガンキリン-26SプロテアソームサブユニットS6複合体構造と高い相同性を有していた。このように両者の複合体は出芽酵母からヒトまで高度に保存されていることから、細胞周期G1/S期進行におけるプロテアソームの蛋白質複合体の共通基盤であることを見出すことが出来たことを意味する(論文準備中)。3.G1/S期進行制御において機能するDNA結合性因子JDP2がヒストンシャペロンであることの発見G1/S期において機能する因子のうち、負の制御因子であるDNA結合性因子JDP2がヒストンシャペロン活性を有することを明らかにした。DNA結合性因子にヒストンシャペロン活性を有していることを世界に先駆けて発表した(Nature Struct.&Mol.Biol. in press)。細胞周期G1/S期進行制御において、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)による抑制癌遺伝子産物レチノブラストーマ蛋白質(Rb)のリン酸化修飾の正と負の制御は、細胞の癌化という重篤な結果をもたらすために、多数の因子によって巧妙な制御がなされている。この中で、CDK4/6のリン酸化酵素活性制御の最終段階は、アンキリン構造という1次構造上の特徴を持つ2種類の蛋白質(ガンキリンとCDK阻害因子(INK4))によって担われている。ここで、INK4,によるCDK4/6の抑制機構は、INK4-CDK4/6複合体の立体構造から詳細に解析されているが、その一方、ガンキリンの立体構造が未知であったために、ガンキリンによるCDK4/6の促進機構の詳細は不明であった。研究代表者は、ガンキリンと高い相同性を持つ出芽酵母ホモログ(non-ATPase subunit6:Nas6p)の立体構造解析に成功し、Nas6pの立体構造情報に基づいて、ガンキリンとINK4がCDK4/6の共通の表面に競合的に相互作用することによって、CDK4/6の酵素活性を正と負に制御するという分子機構モデルを提出した[J.Biol.Chem.,1546-1552(2004)]。本研究では、この分子機構モデルを実証することを目的として、CDK4/6-ガンキリン複合体の立体構造解析、及び分子機構モデルからCDK4/6-ガンキリン間相互作用に重要であることが予想されるアミノ酸の点変異体を用いた生化学的解析を行う。これまでに、CDK4/6-ガンキリン複合体の結晶構造解析に用いるDNAコンストラクトを準備済みであり、ガンキリンに関しては結晶化に十分な純度と量の蛋白質サンプルを調製済みである。ガンキリンの野生体については、すでに27種類の点変異体について、純化した蛋白質を大量調製済みである。
歯科材料における材料プロセスのシミュレーションに関する研究

材料プロセスのシミュレーションを、1.素材の熱・物理的性質の測定:相変態、相反応と材料の熱・物理的性質の関係2.操作条件と相変態、相反応との速度論的な関係3.シミュレーション・プログラムの作製:加工過程の応力解析4.シミュレーション・プログラムの検証5.シミュレーション結果の実験的検証について研究を実施した。具体的には、鋳造した歯科用合金と歯冠色をした低温焼成陶材との接合(異種材料接合)問題を取り上げた。1.に関しては、陶材の粘度、熱膨張係数と粘度の関係、比熱、熱拡散率、熱伝導率について室温からガラス転移温度(室温から700°C)までの温度域での温度依存性について調べた。合金については、熱膨張係数の温度依存性及び相変態と熱膨張係数の関係、比熱と熱拡散率、熱伝導率をAu基、Ag基、Au-Pd基、Ni基の鋳造合金について調べた。2.に関しては、陶材の焼成方法(冷却速度)と材料内の温度分布の変化を材料の厚さとの関係で調べ、風冷強化により生じる残留応力との関係を議論した。3、4.に関しては、陶材/合金積層板を作製したときに生じる残留応力を推定するコンピュータ・シミュレーションの手法とその適用例を示した。また、積層板の幾何学的形状と残留応力との関係について議論した。5.に関しては、陶材、陶材/合金積層板の焼成過程で発生するアコースティック・エミッションを測定し、陶材の風冷強化に関係した陶材の粘性流れが生じるときに弾性エネルギーが解放されていることを実験により示した。ここでの結果は、シミュレーションで計算された陶材の粘性流れと良く一致した。また、微小圧子圧入法により、種々の条件で焼成した陶材表面の残留応力を評価した結果は、シミュレーションの結果と良い一致をみた。歯科精密鋳造に関するプロセス・シミュレーションに関しても関与する熱・物理的性質の測定を実施した。本年度実施した研究内容は大別すると、材料プロセスのシミュレーションに関するコンピュータプログラムの作製と熱物理的性質の実測である。1.本研究で取り扱う問題は、応力解析と熱伝導解析の連成問題である。同時に、プロセスのシミュレーションは、非線形問題であるが、時間または温度の増分法を適用することにより解決できる。こうしたことから、これまでに、軸対称モデルに対する熱伝導解析、応力解析に関する理論的定式化、温度増分法を組み込んだコンピュータシミュレーションプログラムを開発、作製した。すなわち、厚肉円筒に関する弾性理論をn層が積層された積層円筒モデルに拡張し、外力や熱伝導の結果として生じる温度変化が生じたときの材料内の応力を計算できるよう対応させ、数値実験を試みた。ここでのプログラムは、歯科鋳造のプロセスシミュレーション、陶材/合金積層材(金属焼付陶材)の焼成プロセスのシミュレーションや充填材料の窩洞内での硬化反応の解析などに適用できると考えている。2.材料プロセスのシミュレーション実施するにあたり必要な熱定数を、レーザーフラッシュ法により調べた。本年度は歯科鋳造用合金(金銀パラジウム合金、高カラット焼付用合金、金・パラジウム合金、Ni基の焼付用合金)の熱定数(比熱、熱伝達率、熱伝導率)の温度依存について、室温から800°Cまで測定した。また、歯科用陶材についても温度依存の熱定数を調べた。ここで、測定された値をもとに熱伝導計算から、冷却方法と材料内の温度変化との関係について検討した。現在、鋳型材、積層材料の熱伝導に関する測定を実施中である。材料プロセスのシミュレーションを、1.素材の熱・物理的性質の測定:相変態、相反応と材料の熱・物理的性質の関係2.操作条件と相変態、相反応との速度論的な関係

3.シミュレーション・プログラムの作製:加工過程の応力解析4.シミュレーション・プログラムの検証5.シミュレーション結果の実験的検証について研究を実施した。具体的には、鋳造した歯科用合金と歯冠色をした低温焼成陶材との接合(異種材料接合)問題を取り上げた。1.に関しては、陶材の粘度、熱膨張係数と粘度の関係、比熱、熱拡散率、熱伝導率について室温からガラス転移温度(室温から700°C)までの温度域での温度依存性について調べた。合金については、熱膨張係数の温度依存性及び相変態と熱膨張係数の関係、比熱と熱拡散率、熱伝導率をAu基、Ag基、Au-Pd基、Ni基の鋳造合金について調べた。2.に関しては、陶材の焼成方法(冷却速度)と材料内の温度分布の変化を材料の厚さとの関係で調べ、風冷強化により生じる残留応力との関係を議論した。3、4.に関しては、陶材/合金積層板を作製したときに生じる残留応力を推定するコンピュータ・シミュレーションの手法とその適用例を示した。また、積層板の幾何学的形状と残留応力との関係について議論した。5.に関しては、陶材、陶材/合金積層板の焼成過程で発生するアコースティック・エミッションを測定し、陶材の風冷強化に関係した陶材の粘性流れが生じるときに弾性エネルギーが解放されていることを実験により示した。ここでの結果は、シミュレーションで計算された陶材の粘性流れと良く一致した。また、微小圧子圧入法により、種々の条件で焼成した陶材表面の残留応力を評価した結果は、シミュレーションの結果と良い一致をみた。
要介護状態の維持・悪化に寄与する要因の検討と新たな要介護指標の開発

本研究は、関東圏のある町に暮らす高齢者を対象に、介護保険で初めて要介護度の認定を受けてから、どのくらいの期間その要介護度を維持できているのか、またその要介護度が維持できなくなったことはその人に関するどんな項目と関連しているのかを検討した。分析方法としては、初回認定時からの要介護度別に、Kaplan - Meier法を用いて要介護度の維持率を算出し、さらにCoxの比例ハザードモデルを用いて要介護度の維持悪化に関連する要因を明らかにした。平成23年度は、地域高齢者の要介護状態に関する先行研究の文献検討を行うとともに、厚生労働省が発表している介護保険に関するデータをもとに、全国的に地域高齢者がどのような状況にあり、また介護保険についてどのようなサービスをどのぐらい利用しているのか現状分析・整理を行った。介護保険に関する全国値データの分析(既存データの分析)については、厚生労働省が毎年各月に実施している介護給付費実態調査(平成13年から平成22年までの各年10月審査分)を用い、年齢・時代・世代要因の影響の観点から性別・年齢階級別・要介護度別に特徴を明らかにすることを目的に、分析方法にはAPC分析(中村のベイズ型Age-Period-Cohort分析モデル)を用いた。その結果から特徴的なこととして、介護保険におけるサービス利用に関して、時代効果については男女ともに「要支援以上(要支援・要介護全体)」で平成13年から17年にかけて上昇し、それ以降は時代効果がほぼ横ばいであったことから、介護保険開始から数年かけて制度が普及し、近年においてサービス受給が安定してきたことを示していた。また年齢効果については、どの性別・要介護度においても65歳以上においてほぼ直線的に(ロジット尺度上で)効果が上昇し、年齢があがるにつれてサービス利用が増加する傾向が明らかとなった。世代効果については、1940年代生まれ前後でやや低い状況にあり、この背景については今後検討する必要があることが明らかとなった。平成25年度は、地域で暮らす高齢者が介護保険で初めて要介護認定を受けたあとの状態変化と、それに関係する初回要介護認定時の状態との関連性を検討した。分析対象者は、研究協力の得られた市町村の住民で、2001年から2005年までに初回要介護認定を65歳以上の年齢で受けた高齢者とした。さらに初回要介護認定時の要介護度が「要支援」「要介護1」「要介護2」の軽度要介護者を対象とした。分析方法は、初回認定時の要介護度から悪化した時点までの期間を算出し、KaplanーMeier法にて初回認定時の要介護度維持率を算出するとともに、Coxの比例ハザードモデルを用いたCox回帰分析を行った。Cox回帰分析では、「性別」、「年齢(前期高齢者(65-74歳)・後期高齢者(65歳以上))」の基本情報と、「初回認定時の障害高齢者の日常生活自立度」、「初回認定時の認知症高齢者の日常生活自立度」をはじめとする要介護認定時の項目を用いて、初回認定時の要介護度からの悪化と有意な関連の項目、さらにハザード比を算出した。統計処理には、IBM SPSS Statistics 20を用い、危険率5%未満を有意とした。その結果、「年齢」と「初回認定時の認知症高齢者の日常生活自立度」が初回認定時の要介護度からの悪化に有意に関連している結果となり、初回認定時に後期高齢者だった人は前期高齢者の人に比べて、また初回認定時の認知症レベルが重ければ重いほど、要介護度が悪化する傾向になることが明らかとなった。本研究は、軽度要介護者の状態を時間経過とともに把握し、要介護状態の維持・悪化に寄与する要因を明らかにすること、そして新たな要介護状態の評価指標を開発することを目的としている。平成24年度は、地域で暮らす高齢者が介護保険で初めて要介護認定を受けてから、その後の要介護状態の変遷について分析を行った。分析方法は、生存時間解析で用いられるカプラン・マイヤー法を用いて、初回要介護認定時の要介護度別、性別、前期高齢者(65-74歳)・後期高齢者(65歳以上)別に、その後の「要介護度の維持・改善率」と「生存率」を算出した。その結果「要介護度の維持・改善率」については、男性では初回要介護認定された要介護度が「要介護1」と「要介護2」の場合において、前期高齢者と後期高齢者でほとんど同じような値となり、明らかな差は見られなかった。男性で「要支援」の場合と女性の場合においては、前期高齢者の方が後期高齢者よりも「要介護度の維持・改善率」が高い傾向にあった。

また「要介護1」と「要介護2」においては、前期高齢者では男性よりも女性の方が「要介護度の維持・改善率」が高い傾向にあった。後期高齢者においては、男女に明らかな差は見られなかった。「生存率」については、性別、前期・後期高齢者別にみても「要支援」が一番高く、次に「要介護1」、「要介護2」が一番低いという結果であった。今年度は東日本大震災があり、市町村への研究依頼が少し遅れたために若干遅れている。25年度が最終年度であるため、記入しない。2つの市町村から研究協力が得られ、介護保険に関するデータの提供を受け、ただいま順調に分析している段階である。研究計画通りを予定しているが、調査の前段階として計画にはあげていなかった市町村既存の要介護度・要介護認定調査データの分析を現在行っている(市町村から研究協力が得られたため)。この分析は今後の研究展開にとても重要であるため、今後の進行が若干遅れるかもしれないが、既存データの分析を終えてから計画通りに進める予定である。今年度は最終年にあたり、分析の総まとめと新しい評価指標を完成させる。
精子幹細胞に由来する子孫が行動様式に及ぼす影響

近年の生殖工学の発展により、自然には存在しない方法で子孫を作る方法が開発された。なかでも精子幹細胞を用いた生殖工学は新しく開発されたものであり、培養した精子幹細胞を不妊マウスの精巣に移植することで子孫を得ることができる。しかしながら、こうして作成された個体が正常の個体に比較してどの程度正常であるかについては調べられていない。そこで本研究では培養精子幹細胞であるGermline stem (GS)細胞を用いて子孫を作成し、このマウスの行動解析を行うことで精子幹細胞の操作がどの程度マウスの行動異常に影響するのかを解析する。
新規好中球走化性蛋白質LECT2ファミリーの好中球に対する作用と肝機能との関連

CHO細胞由来のヒト組み換え体LECT2(rLECT2)のヒト好中球に対するIn vitroでの作用は、好中球について次の4点について調べた。ヒト好中球走化性活性については10^<-12>から10^<-5>Mで検討したが、検出されないか、あるいは検出されても非常に弱いものであった。この原因として考えられるのは、以前精製したLECT2がに未同定の走化性物質を含んでいた可能性と、あるいは、組換え体であるための理由を考えており、現在検討中である。他の走化性ペプチドであるFMLPによる好中球の脱顆粒に対する影響では、10^<-6>MのFMLPで刺激した時、rLECT2の濃度が10^<-6>から10^<-7>Mでmyeloperoxidae(MPO)の放出の阻害がみられたが、β-gluclonidaseの阻害は観察されなかった。また、活性酸素の生成も阻害されなかった。抗体を使った肝組織のLECT2antibodyによる免疫染色については作成した3種類の抗体(マウスモノクローナル抗体2種、兎ポリクローナル抗体)を用い、肝臓関連の疾患のヒト患者の肝臓の生検体を染めた。その結果次のことが判明した。ポリクローナル抗体と1種類のモノクローナル抗体によって、Formalin-paraffin sectionで肝臓が陽性に染色された。もう一方のモノクローナル抗体では染色されなかった。この時、抗原での吸収実験により阻害された。肝細胞のみが陽性に染色され、細胞質のみが弥漫性に陽性であり、核や細胞膜は陰性であった。ヒト血清中にLECT2蛋白質が数百ng/mlオーダーで存在することが分かっており、現在、各種肝臓病態と血清濃度、組織像との関連を調べており今後、LECT2と肝臓疾患との関係が分かってくる可能性があると考えられる。
重症遺伝性赤血球異常症の治療モデルとしてのPK異常症への遺伝子治療法の検討

ピルビン酸キナーゼ異常症(PKD)に対する新規遺伝子治療法の開発に向けて、PKDマウス由来iPS(PKD-iPS)細胞の有用性を検討した。樹立したPKD-iPS細胞において、モデルマウスで認めたDNA変異を認めた。また、赤血球に分化誘導したところ、分化誘導可能であったが、その数は野生型に比べて減少傾向にあることが明らかとなった。さらに、変異PKLR遺伝子の修復に用いるガイドRNA/Cas9発現ベクター及び遺伝子修復用ドナーベクターを構築した。これらのベクターをiPS細胞に導入するための条件検討を行い、ゲノム編集に必要とされる遺伝子導入効率40%を上回る導入効率(50%)を実現した。ピルビン酸キナーゼ異常症(PKD)に対する新規遺伝子治療法の開発に向けて、PKD疾患モデルマウス、及び細胞治療に供するPKDマウス由来iPS(PKD-iPS)細胞の有用性を検討した。これまでの研究で、野生型マウス線維芽細胞にレトロウイルスベクターによって山中4因子を用いて誘導したiPS細胞について、血球細胞への分化誘導を行い、血球系細胞の前駆細胞様細胞を得ることができた。今回我々は、PKD疾患モデル(PK-1)マウスの確認、PKD-iPS細胞の樹立と赤血球への分化誘導及びゲノム編集のためのベクターの構築を試みた。まず、PK-1マウスの表現型を解析した。野生型マウスでは見られないDNA変異をPK-1マウスで認めた。また4週齢と8週齢マウスを用いて血中赤血球数を測定したところ、4週齢の時点で野生型マウスに比べ有意な赤血球数の減少を認めた。さらに脾臓を比較すると、PK-1マウスの脾臓は野生型に比べ肥大しており、HE染色により、溶血が起こっている様子が観察できた。赤血球の分化に関しては、野生型マウスでは成熟赤血球が多く、PK-1マウスでは未熟な赤血球が多かった。次に、樹立したPKD-iPS細胞についてDNA変異を確認したところ、マウスで確認されたDNA変異をPKD-iPS細胞でも認めた。このPKD-iPS細胞を適切な培養環境で赤血球に分化誘導したところ、FACS解析及びギムザ染色により赤血球に分化誘導可能であったが、その数は野生型に比べて減少傾向にあることが明らかとなった。さらに、ゲノム変異PKLR遺伝子の修復に用いるガイドRNA/Cas9発現ベクター及び遺伝子修復用ドナーベクターを構築した。26年度が最終年度であるため、記入しない。遺伝子治療26年度が最終年度であるため、記入しない。初年度においてはpyruvate kinase(PK)異常症モデルマウス由来iPS細胞より造血幹細胞ならびに赤芽球系細胞を誘導する最適条件を検討することを目標としていたが、上記のように野生型(WT)およびPK欠損マウス胎児より皮膚線維芽細胞よりiPS細胞の樹立を試み、得られた細胞が三系統へ分化することを確認した。また、上記のような分化誘導培地を用いることにより血球系細胞への分化誘導を試みWTマウスでは血球系細胞の前駆細胞様細胞の樹立に成功した。さらにZFNsの構築を行い、遺伝子治療モデル開発に向けた基礎的研究を行うことを目標としていたが、トランスポゾンベクターを用いたPK遺伝子導入ベクターの構築を行った。現在、新しい遺伝子改変ツールであるCRISPR-Cas9システムを用いたPK遺伝子の導入方を開発中であり、同方法を用いることにより、より効果的な遺伝子治療法の開発を検討中である。トランスポゾンベクターによる正常PK LRの過剰発現系だけではなく、近年その有用性が注目されているCRISPR/Cas9システムによるゲノム編集技術を用いて、変異PK LR遺伝子を正常PK LR遺伝子に置き換えることによる遺伝子治療の方法を確立する。PK欠損マウス由来iPS細胞の変異PK LR遺伝子の修復が確認されれば、血球細胞系への分化誘導を行いWTマウスと比較する。さらに遺伝子修復iPS細胞由来の造血幹細胞をPK欠損マウス個体に移植し、WTマウスとの比較を行う。溶血性貧血のモデルマウスにおいて自己細胞由来のiPS細胞を用いた病態解明、遺伝子治療法モデルが確立されれば、これらの疾患治療を考える上で重要な知見となる可能性がある。
各種細胞特異的Fli1欠失マウスを用いた全身性強皮症の系統的病態解析

全身性強皮症の疾病因子の一つである転写因子Fli1に着目し、loxP-Creシステムを活用して各種細胞特異的Fli1欠失マウスを作製し、強皮症の病態における各種細胞の役割について解析を進めている。今年度は脂肪細胞特異的Fli1欠失マウス、巨核球特異的Fli1欠失マウス、gamma delta T細胞特異的Fli1欠失マウス、制御性T細胞特異的Fli1欠失マウス、骨髄細胞特異的Fli1欠失マウスに関して結果が得られた。脂肪細胞特異的Fli1欠失マウスでは、強皮症に類似した皮膚硬化と血管障害が自然発症すること、その過程にはadipocyte-to-myofibroblast transdifferentiationが関与していることが明らかとなった。巨核球特異的Fli1欠失マウスでは、モノクロタリンを投与することにより強皮症に類似した皮膚線維化が誘導できることが明らかとなった。gamma delta T細胞特異的Fli1欠失マウスと制御性T細胞特異的Fli1欠失マウスでは、野生型マウスに比してブレオマイシン誘発皮膚硬化が増強し、その過程にIL-17の産生亢進が関与していることが明らかとなった。骨髄細胞特異的Fli1欠失マウスでは、強皮症に類似した皮膚硬化と血管障害が自然発症し、さらに自己抗体産生がみられること、その過程にはM2マクロファージの活性化が関与していることが明らかとなった。以上の検討結果より、本研究課題の目標であった8系統(血管内皮細胞、表皮細胞、B細胞、gamma delta T細胞、制御性T細胞、脂肪細胞、巨核球、骨髄細胞)の各種細胞特異的Fli1欠失マウスにおける強皮症の主要3病態の誘導について、詳細に明らかにすることができた。2019-2021年度の基盤研究Bにおいて、さらに病態解析を進めていく予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。Fli1+/-マウスから血管内皮細胞、骨髄系細胞、B細胞、制御性T細胞、gamma delta T細胞、脂肪細胞を単離し、それぞれの細胞において全身性強皮症の病態の鍵となる分子の発現量を定量的real time PCRを用いて検討した。また、並行してLoxP-Creシステムを用いて、各種細胞特異的Fli1欠失マウスの作製を進めた。今年度は血管内皮細胞とB細胞において、詳細なデータが得られた。血管内皮細胞については、血管内皮細胞間の接着を制御するVE-cadherinとPECAM-1の発現低下、血管内皮細胞と血管周皮細胞の接着を制御するPDGF-BとS1P1の発現低下、血管基底膜の分解を制御するMMP-9の発現亢進、の3つの異常があることが明らかとなった。さらに血管内皮細胞の動態については、細胞遊走と細胞増殖の亢進、細胞管腔形成能(tubulogenesis)の低下が顕著に誘導されることが明らかとなった。また、新生血管と他の血管の吻合を制御するNotch1とdelta-like 4については、いずれも発現が顕著に低下することが明らかとなった。このことから、Fli1の発現が低下している血管内皮細胞では、細胞接着能と細胞凝集能の低下、細胞遊走能と細胞増殖能の亢進、血管吻合能の低下が誘導されることが明らかとなった。これらの異常は全身性強皮症で特徴的に認められる毛細血管拡張、細動脈狭窄、血管脆弱性に深く関与していると考えられる。一方、Fli1の発現が低下したB細胞では、活性化抑制因子であるCD22の発現低下、活性化因子であるBAFFに対する受容体の発現亢進があり、刺激に対してIL-6を過剰産生することが明らかとなった。全身性強皮症の病態においてIL-6の重要性が指摘されており、その産生源としてB細胞が重要であることが明らかとなった。平成28年度はFli1の発現低下が各種細胞に及ぼす影響を網羅的に解析することが目標であった。各種細胞における機能解析を並行して進めているが、特に血管内皮細胞とB細胞の解析において、多くのデータが得られた。骨髄系細胞、制御性T細胞、gamma delta T細胞、脂肪細胞についても予備データは得られており、今後再現性を確認する予定である。計画は概ね予定通り進んでいる。今年度は上皮細胞特異的Fli1欠失マウスについて結果が得られた。表皮角化細胞においてsiRNAを用いてFli1の発現を抑制すると、K6, K16などの創傷治癒関連ケラチンの発現亢進、およびIL-1alphaやCTGFなど線維芽細胞を活性化する因子の発現亢進がみられ、これらの形質変化は強皮症患者の表皮角化細胞の形質と酷似していた。上皮細胞特異的Fli1欠失マウスを作製して解析したところ、このマウスでは1皮膚と食道の線維化が自然発症すること、2この2臓器の線維化の過程には重層扁平上皮の活性化が深く関与していること、3間質性肺疾患を自然発症すること、4胸腺髄質

上皮においてautoimmune regulatory (Aire)の発現が低下して中枢性免疫寛容が破綻して肺に対する自己免疫応答が生じること、の4点が明らかとなった。本研究結果により、強皮症の臓器選択性(皮膚・食道・肺)、および自己免疫の発症起源として、上皮細胞におけるFli1の発現低下が深く関与している可能性が示唆された。B細胞に関しては、昨年度までの解析でFli1欠失B細胞ではBAFF受容体の発現亢進、CD22の発現低下、IL-6の発現亢進があることを見出していたが、今年度行った解析により、B細胞が産生するIL-6が直接血管内皮細胞に作用に、血管内皮細胞において血管新生関連シグナルが活性化されて強皮症に類似した血管の構造異常が出現すること、および血管内皮細胞において細胞接着分子の発現を変化させ、皮膚と肺においてTh17優位な細胞浸潤が生じ、臓器線維化が誘導されることが明らかとなった。様々な細胞特異的なFli1欠失マウスを作製して解析を進めているが、上皮細胞特異的Fli1欠失マウスについては研究成果を論文発表し、B細胞特異的Fli1欠失マウスの解析結果についてはInternational Workshop on Scleroderma Researchの招待講演において発表した。他の細胞についても解析が進んでおり、概ね計画通りに研究は進んでいる。全身性強皮症の疾病因子の一つである転写因子Fli1に着目し、loxP-Creシステムを活用して各種細胞特異的Fli1欠失マウスを作製し、強皮症の病態における各種細胞の役割について解析を進めている。今年度は脂肪細胞特異的Fli1欠失マウス、巨核球特異的Fli1欠失マウス、gamma delta T細胞特異的Fli1欠失マウス、制御性T細胞特異的Fli1欠失マウス、骨髄細胞特異的Fli1欠失マウスに関して結果が得られた。脂肪細胞特異的Fli1欠失マウスでは、強皮症に類似した皮膚硬化と血管障害が自然発症すること、その過程にはadipocyte-to-myofibroblast transdifferentiationが関与していることが明らかとなった。巨核球特異的Fli1欠失マウスでは、モノクロタリンを投与することにより強皮症に類似した皮膚線維化が誘導できることが明らかとなった。gamma delta T細胞特異的Fli1欠失マウスと制御性T細胞特異的Fli1欠失マウスでは、野生型マウスに比してブレオマイシン誘発皮膚硬化が増強し、その過程にIL-17の産生亢進が関与していることが明らかとなった。骨髄細胞特異的Fli1欠失マウスでは、強皮症に類似した皮膚硬化と血管障害が自然発症し、さらに自己抗体産生がみられること、その過程にはM2マクロファージの活性化が関与していることが明らかとなった。以上の検討結果より、本研究課題の目標であった8系統(血管内皮細胞、表皮細胞、B細胞、gamma delta T細胞、制御性T細胞、脂肪細胞、巨核球、骨髄細胞)の各種細胞特異的Fli1欠失マウスにおける強皮症の主要3病態の誘導について、詳細に明らかにすることができた。2019-2021年度の基盤研究Bにおいて、さらに病態解析を進めていく予定である。骨髄系細胞、制御性T細胞、gamma delta T細胞、脂肪細胞については、予備実験で得られているデータの再現性の確認を進める。血管内皮細胞とB細胞については、それぞれの細胞特異的Fli1欠失