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野生のニホンジカは人あるいは他の動物種の感染源になり得るか?

1.ニホンジカ(976頭)とニホンイノシシ(87頭)から得た血清を用い,ELISA法とウエスタンブロット法によりE型肝炎に対する血清学的診断を行った.その結果,それぞれの種で2.6%および2.3%が抗体陽性と判断された.イノシシにおいては,RT-PCR法により3頭でHEV-RNAが確認されたが,捕獲状況からこれらは同腹子と考えられた2.野生のニホンイノシシ(88頭)から得た血清を用い,ELISA法と顕微鏡下凝集試験(MAT)により,レプトスピフに対する抗体の検出を行った.その結果,12検体(13.6%)が抗体陽性と判断され,さらにMATでは血清型copenhageni, australis, bratislavaの抗体が検出された.そのため,捕獲ならびに解体にともなう人や猟犬に対する感染リスクが示唆された.3.野生のニホンジカ173頭を材料に,糞便培養法,LAMP法,nested PCR法によりヨーネ菌の検出を試みた.その結果,糞便培養法では菌は確認されなかった.また,LAMP法とnested PCR法でもヨーネ菌DNAは検出されなかった.4.北海道産の野生ニホンジカ(エゾシカ)においては,末梢血よりRickettsia helveticaとEhrlichiamurisの遺伝子が確認された.6.以上の結果を踏まえ,野生動物(とくに大型の狩猟獣)から感染する恐れのある感染症について,鳥獣行政担当者や一般市民に向けた普及啓発用資料を作成した.1.ニホンジカ(976頭)とニホンイノシシ(87頭)から得た血清を用い,ELISA法とウエスタンブロット法によりE型肝炎に対する血清学的診断を行った.その結果,それぞれの種で2.6%および2.3%が抗体陽性と判断された.イノシシにおいては,RT-PCR法により3頭でHEV-RNAが確認されたが,捕獲状況からこれらは同腹子と考えられた2.野生のニホンイノシシ(88頭)から得た血清を用い,ELISA法と顕微鏡下凝集試験(MAT)により,レプトスピフに対する抗体の検出を行った.その結果,12検体(13.6%)が抗体陽性と判断され,さらにMATでは血清型copenhageni, australis, bratislavaの抗体が検出された.そのため,捕獲ならびに解体にともなう人や猟犬に対する感染リスクが示唆された.3.野生のニホンジカ173頭を材料に,糞便培養法,LAMP法,nested PCR法によりヨーネ菌の検出を試みた.その結果,糞便培養法では菌は確認されなかった.また,LAMP法とnested PCR法でもヨーネ菌DNAは検出されなかった.4.北海道産の野生ニホンジカ(エゾシカ)においては,末梢血よりRickettsia helveticaとEhrlichiamurisの遺伝子が確認された.6.以上の結果を踏まえ,野生動物(とくに大型の狩猟獣)から感染する恐れのある感染症について,鳥獣行政担当者や一般市民に向けた普及啓発用資料を作成した.1.初年度は研究の基盤となるサンプル収集に重点を置いた.これにより,北海道では143個体,岩手県では228個体,兵庫県では103個体の野生ニホンジカから採材することができた.研究者自身あるいは研究協力者が採材を行ったため,各個体の年齢,性,産地,体格・体重,繁殖状況等の生態学的付帯情報が完備し,疫学的にも貴重なサンプル群を構築できた.2.275頭(研究開始以前に採取した保存血清も含む)について,ELISA法によるE型肝炎ウイルスに対する抗体価の測定を行った.ELISA吸光度が高かった個体についてウエスタンブロット法(22個体)とPCR法(44個体の糞便を使用)を実施したところ,いずれの個体も陰性と判断された.2003年には兵庫県でシカ肉の生食によるE型肝炎の発生が問題となったが,野生ジカ個体群での感染率は必ずしも高くないと考えられた.また,ニホンジカについては,ELISA法のみによる診断は信頼性に欠けることも示唆された.3.北海道産の44個体から得た糞便を用い,人や家畜における食中毒の原因となり得るSTEC O157に代表されるSTX遺伝子保有大腸菌,サルモネラ菌,カンピロバクター菌の保菌状況を検査した(シカ肉の生食によるO157の感染事例も報告されている).その結果,全個体での陰性が確認された.4.家畜衛生学的観点から,北海道産の23個体についてII型の牛コロナウイルスの検出(蛍光抗体法)を試みたところ,陽性個体は認められなかった.また,腎臓の初代培養細胞を用い各種ウイルスに対する感受性を調べた結果,牛伝染性鼻気管炎ウイルス,牛ヘルペスウイルス2型と4型,牛パラインフルエンザウイルス3型,牛丘疹性口炎ウイルス等において,細胞変性効果(CPE)が認められた.5.ダニ媒介性感染症やヨーネ病,ブルセラ病等に関する分析は進行中である.1.血清の収集を継続して行った,その結果,ニホンジカ由来の血清の総計は,北海道では199例,岩手県では122例,兵庫県では175例に達した.また,生態学的にニホンジカと関連深いニホンイノシシについても,41例の血清を入手することができた.2.1のサンプルでは,ELISA法(374例)とウエスタンブロット法(ELISA吸光度が0.6以上の73例)を用いE型肝炎ウイルスに対する抗体価の測定を行った.

昨年度と同様,ウエスタンブロット法においても,陽性と判断される個体は認められなかった.3.E型肝炎については,家畜との関連性を知るため,北海道内で採取されたブタ(1,274例)とウシ(2,190例)の血清を対象に2と同様の調査を行った.その結果,8例のブタのみでウエスタンブロット陽性が確認された.4.北海道産の175個体から得た糞便を用い,ベロ毒素産生性大腸菌,サルモネラ,カンピロバクター,リステリアの保菌状況を検査した.サルモネラとカンピロバクターでは全個体での陰性が確認されたが,ベロ毒素産生性大腸菌とリステリアについては,それぞれ4例で陽性例が認められた.同大腸菌が認められたのは観光客の入れ込みが極めて多い地域であったことから,何らかの形で「人間社会との接触度の強さ」が影響していることが示唆された.5.北海道産の155個体から得た糞便を用い,ヨーネ菌用培地を用いてヨーネ菌の検出を試みた.5か月経過後の現時点でばコロニーは観察されていない.同サンプルについては,ヨーネ菌DNAの検出試験も進行中である(市販のヨーネ菌DNA抽出試薬「ヨーネフレップ」を使用).6.ダニ媒介性の感染症(脳炎,日本紅斑熱,ライム病),ブルセラ病,レプトスピラ症に関する分析も現在進行中である.1.ニホンジカ(976頭)とニホンイノシシ(87頭)から得た血清を用い,ELISA法とウエスタンブロット法によりE型肝炎に対する血清学的診断を行った.その結果,それぞれの種で2.6%および2.3%が抗体陽性と判断された.イノシシにおいては,RT-PCR法により3頭でHEV-RNAが確認されたが,捕獲状況からこれらは同腹子と考えられた2.野生のニホンイノシシ(88頭)から得た血清を用い,ELISA法と顕微鏡下凝集試験(MAT)により,レプトスピラに対する抗体の検出を行った.その結果,12検体(13.6%)が抗体陽性と判断され,さらにMATでは血清型copenhageni,australis,bratislavaの抗体が検出された.そのため,捕獲ならびに解体にともなう人や猟犬に対する感染リスクが示唆された..野生のニホンジカ173頭を材料に,糞便培養法,LAMP法,nested PCR法によりヨーネ菌の検出を試みた.その結果,糞便培養法では菌は確認されなかった.また,LAMP法とnestedPCR法でもヨーネ菌DNAは検出されなかった.4.北海道産の野生ニホシジカ(エゾシカ)においては,末梢血よりRickettsia helveticaとEhrlichia murisの遺伝子が確認された.6.以上の結果を踏まえ,野生動物(とくに大型の狩猟獣)から感染する恐れのある感染症について,鳥獣行政担当者や一般市民に向けた普及啓発用資料を作成した.
形状記憶合金の新たなインテリジェント性開拓とその応用

形状記憶合金の特性である擬弾性特性及び形状記憶特性に焦点を合わせ、それらの一般熱-力学的負荷条件下での挙動を精密で系統的な実験により詳細に検討した。すなわち、形状記憶合金製薄肉円筒試験片に温度変動/軸力・ねじり複合負荷による種々の熱-力学負荷経路を与え、対応する複雑な変形挙動を計測した。この結果、工学的にもまた、産業応用的にも極めて興味ある多くの熱-力学現象を発見した。例えば、形状記憶合金に多次元的挙動を付与することがき、しかもこの挙動は熱-力学的に履歴依存的である可逆的であるため、この特性を繰り返し再現することができる。このことから、例えば形状記憶合金を2次元あるいは3次元的位置決めシステム要素として採用することができる。すなわち、多数の形状記憶ワイア-を組み合わせなくても、例えばロボットアームに複雑で精密な挙動を付与する可能性のあることが分かった。本研究ではさらに、これらの熱-力学的現象をその基本メカニズムであるマルテンサイト変態/逆変態の微視的観察/解析によりその本質を解明した。最後に、これらの知見を基礎として形状記憶合金の構成方程式を定式化した。この構成方程式は一般的応力・温度条件下における複雑な形状記憶合金の変形および力発生に対する予測性を与えるものであり、形状記憶合金を用いた、所望の機能をもつアクチュエータ、センサー、位置決めシステムなどの具体的設計に極めて有効であると考える。平成7年度(研究初年度)において、Cu-Zn-A合金製の薄肉円筒試験片に軸力とねじりの組み合わせ負荷を与え、形状記憶合金の擬弾性変形挙動を系統的実験により精密に調べた結果、以下のことが明らかとなった。1.一定温度(室温)での複合負荷試験にて、マルテンサイト変態及び逆変態条件(変態応力面)を検討するとともに、その温度依存性を明らかにした。2.複合負荷条件下で非比例負荷/除荷試験を行った結果、異なる負荷経路にて同一の応力状態に達したときに得られるひずみ状態には差異が観察され、形状記憶変形挙動は負荷時に強い応力履歴依存性のあることが判明した。一方、除荷経路が同一であればその除荷とともにひずみの応答経路は接近し履歴依存性は消滅して行く(履歴効果の減退)。また、除荷経路にかかわらず、最終的には応力ゼロ状態はひずみみゼロ状態に対応した。3.複雑な応力状態下での試験片に現れる紋様を実験中にオンタイムで観察した結果、変態バリアントの発達、干渉、消滅の様子が明らかとなった。以上のように、平成7年度に行った系統的基礎実験の結果から、従来の単純な負荷実験(例えば単軸引張り試験)では見られない多くの興味ある特異的挙動が明らかになった。今後さらに複合負荷条件下におけるこのような形状記憶合金のユニークな特性を調べ、その基本メカニズムの解明を進めて行くことにより、形状記憶合金の新たな工業的応用の拡大、とくにインテリジェント材料/構造システムにおける有望な固体アクチュエータ素子開発に対し極めて大きな成果が期待できる。平成7年度に引き続き、形状記憶合金の特性である擬弾性特性及び形状記憶特性に焦点を合わせ、それらの一般熱-力学的負荷条件下での挙動を精密で系統的な実験により詳細に検討した。すなわち、形状記憶合金製薄肉円筒試験片に温度変動/軸力・ねじり複合負荷による種々の熱-力学的負荷経路を与え、対応する複雑な変形挙動を計測した。例えば、形状記憶合金に多次元的挙動を付与することができ、しかもこの挙動は熱-力学的に履歴依存的ではある可逆的であるため、この特性を繰り返し再現することができる。本研究ではさらに、これらの熱-力学的現象をその基本メカニズムであるマルテンサイト変態/逆変態の徴視的観察/解析によりその本質を解明した。この構成方程式は一般的応力・温度条件下における複雑な形状

記憶合金の変形および力発生に対する予測性を与えるものであり、形状記憶合金を用いた、所望の機能をもつアクチュエータ、センサー、位置決めシステムなどの具体的設計に極めて有効であると考える。
レスベラトロールによる脂肪肝改善効果の検討-クッパー細胞の機能と脂質代謝の変化

レスベラトロール(Res)はぶどうやピーナッツなどに含まれるポリフェノールの一種で、体に良いという様々な効果が報告されている。本研究は、特に脂肪肝を改善する効果に着目し,Resの脂肪肝改善効果と肝臓免疫細胞の影響について調べた。高脂肪食により誘導されるマウスの脂肪肝に対して、Resを投与することで、蓄積した中性脂肪量が減少すると共に脂肪滴のサイズも縮小し脂肪肝が改善したが、中性脂肪の構成脂肪酸やグリセロール骨格に結合する位置に変化はなかった。また、肝中CD68陽性クッパー細胞が増加し、脂肪滴膜上の主要構成タンパク質ADFPが減少し、クッパー細胞が脂肪滴を貪食している可能性が推察された。本研究は、レスベラトロール(Res)の脂肪肝改善効果の機序について検討することを目的とする。現在までに以下の点について知見が得られた。1)Resにより抑制されるタンパク質ADFP:Resを投与した高脂肪食(HFR)群のマウス脂肪肝では、高脂肪食(HF)群と比較して脂質代謝系タンパク質発現が強く抑制された(プロテオミクス解析)。中でもADFPタンパク質が最も抑制を受けた。ADFPは、脂肪滴膜の主要なタンパク質のひとつである。ADFP抗体を用いた免疫染色では、脂肪滴の多いHF群ではADFP陽性反応が多く、HFR群では減少していた。脂肪滴膜の減少がADFPタンパク質の発現抑制の主要因であることが示唆された。2)脂肪滴膜タンパクADFPを貪食するクッパー細胞:ADFP抗体とクッパー細胞のマーカーCD68抗体を用いて脂肪肝の免疫染色を行った。CD68陽性クッパー細胞とADFP陽性タンパク質が重なりあうスポットがHFR群で観察され、クッパー細胞がADFPを貪食している可能性を示唆した。3)Resのクッパー細胞の機能変化:フローサイトメトリー解析およびマーカー抗体を用いた免疫染色により、HFR群では主に貪食作用を担当するCD68陽性およびF4/80陽性クッパー細胞が増加し、炎症性サイトカインの産生が低減した。4)脂肪滴サイズの縮小効果:Res投与により、脂肪滴膜のサイズを縮小化させる効果も明らかとなった。その際、脂肪滴内に蓄積される中性脂肪種の脂肪酸構成やグリセロール骨格への結合部位等の構造変化は生じておらず、脂肪の量的軽減効果を伴うものの中性脂肪種の質的な変化への影響はなかった(質量分析計による解析)。Resは脂肪蓄積量を減少し、脂肪滴サイズを縮小化させることにより脂肪肝改善効果を表した。この効果は、増加したクッパー細胞による脂肪滴膜の貪食が寄与している可能性が示唆された。本研究は、レスベラトロール(Res)の脂肪肝改善効果の機序について検討することを目的としている。8週間の摂取で脂肪肝となる高脂肪食(50% Fat)を用いた。昨年度の研究により、高脂肪食と同時にレスベラトロール(0.2%)を摂取すると、脂肪肝が顕著に改善することが確認された。その肝臓では、脂肪滴の数が減少(組織免疫染色)し、サイズも縮小化し(Imaging Mass解析)、ADFPというタンパク質(プロテオミクス解析)が最も減少していた(約1/4)ことが明らかとなった。このタンパク質は、肝臓中の脂肪滴膜を構成する主要なタンパク質であると共に、マクロファージ中の脂肪貯蔵にも関与するとの報告がある。今年度は、脂肪滴膜中のADFPとマクロファージ(クッパー細胞)の肝臓中の局在を明らかにするために同じ肝臓標本上で免疫二重染色を行った。その結果、クッパー細胞の一部はADFPと同じ位置に局在していた。クッパー細胞が脂肪滴を貪食している可能性が示唆された。この時、肝臓中のTNF-αのmRNA発現も減少しており、炎症性サイトカインの分泌も減少した。フローサイトメトリーによる解析から、肝臓中のクッパー細胞を2つの型に大別した。主に貪食を担当するCD68陽性細胞と、TNF-αなど炎症性のサイトカインを分泌するCD11b陽性細胞である。Resを摂取した肝臓では、CD68陽性細胞が増加しており、この増加したCD68陽性細胞が貪食により脂肪滴を減少させている可能性が推察される。Resが脂質代謝に良い影響を与える機能について、クッパー細胞の貪食が関与しているのか現在のところその詳細は明らかとなっていない。今年度の研究結果からその機能について重要な知見が得られた。来年度は、Resの摂取によって、CD68陽性細胞がどうして増加し、これらが脂肪滴を貪食しているのか、その詳細を確認することが重要である。ポリフェノールの1種であるレスベラトロール(res)の脂肪肝改善効果の機序についてマウスを用いて検証を行った。はじめに、食餌によって脂肪肝となる条件を設定した。予備実験の結果、高脂肪食(50%脂肪分)を8週間摂取させたところ、顕著な体重増加と脂肪肝を確認した。この条件で以降の実験を実施した。高脂肪食を摂取した群(HF群)と0.2%のresを混ぜた高脂肪食群(HF+res群)で比較し、高脂肪食を摂取した場合のresの効果について検討した。以下の点が明らかとなった。1)肝臓における脂肪滴(LD)の形態の変化:HF群では、肝臓中に大きなLDが数多く蓄積し、肝臓の微細構造の保持が難しい状態だったが、HF+res群では、肝臓中のLDの大きさが有意に縮小し、肝機能が保たれていることが示唆された。2)肝臓の中性脂肪構造への影響:MALDI-

SpiralTOF質量分析計を用いて肝臓中に蓄積している中性脂肪の構造に変化がないか検討した。蓄積した中性脂肪は、両群ともグリセロール骨格に結合している脂肪酸の種類と位置に変化がなく同様で、resは蓄積する中性脂肪の構成脂肪酸や構造に影響を与えないことが明らかとなった。3)肝臓の脂肪滴膜上タンパク質ADFPの減少:プロテオミクス解析の結果から、HF+res群の肝臓中のADFP発現がHF群の1/4程度に減少しており、ウエスタンブロッティングと組織免疫染色でも発現減少が確認された。resの摂取が、脂肪滴膜上のADFPの発現量の減少に影響があると示唆された。4)クッパー細胞の数の変動:フローサイトメトリー解析・免疫染色の結果から、HF+res群でCD68陽性クッパー細胞の数が顕著に増大したことが確認された。組織免疫二重染色からADFPと増加したCD68陽性クッパー細胞が同じ部位に局在するのが観察された。resの摂取によりCD68陽性クッパー細胞の一部が、脂肪滴(ADFP)を貪食している可能性が推察された。レスベラトロール(Res)はぶどうやピーナッツなどに含まれるポリフェノールの一種で、体に良いという様々な効果が報告されている。本研究は、特に脂肪肝を改善する効果に着目し,Resの脂肪肝改善効果と肝臓免疫細胞の影響について調べた。高脂肪食により誘導されるマウスの脂肪肝に対して、Resを投与することで、蓄積した中性脂肪量が減少すると共に脂肪滴のサイズも縮小し脂肪肝が改善したが、中性脂肪の構成脂肪酸やグリセロール骨格に結合する位置に変化はなかった。また、肝中CD68陽性クッパー細胞が増加し、脂肪滴膜上の主要構成タンパク質ADFPが減少し、クッパー細胞が脂肪滴を貪食している可能性が推察された。研究目的に沿った研究が実施され、今年度も新たな知見が得られた。摂取したレスベラトロールが免疫細胞(クッパー細胞)の動態を変化させ、脂質代謝の改善にクッパー細胞が関与している可能性を示唆することができた。また、この研究内容を論文公表することもできた。食環境と生体反応今年度の研究結果から、レスベラトロールの脂質代謝改善効果にクッパー細胞とその貪食が関与している可能性が示唆された。次年度ではその機能について、より詳細を検討したい。1)レスベラトロールを摂取することで、CD68陽性細胞が増加しているがこの増加した細胞が、脂肪滴を貪食しているのか2)レスベラトロールはどうしてCD68陽性細胞を増加させるのか以上の機能について、更に検討し、貪食細胞であるCD68陽性細胞の活性化が脂肪肝改善効果として寄与しているのか検証する。研究目的に沿った研究の実施が行われ、新たな知見を得ることができた。次年度に予定した質量分析計を用いた解析も進み、論文公表することができた。昨年度は、研究結果の論文化のために、掲載料金、図などのカラー料金と別刷り料金などを支払うためにその分を残しておいたが、論文の公表が学術雑誌社編集者との校正などのやり取りが長引き、掲載料そのほかの支払いが次年度へ伸びたために、繰り越し金が発生した。
Macrophageを介した肥満関連大腸癌の発癌メカニズムの解明

肥満と大腸癌発癌の関係性は疫学的に証明され、肥満関連大腸癌の存在が示唆されている。しかしながら、発癌の分子生物学的メカニズムは明らかでない。われわれはこれまでに、サイトカインが肥満関連大腸癌に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。今回のわれわれの研究成果から、大腸粘膜においてEph-ephrin signalが肥満状態を引き金に発現が変化することで、発癌、そしてその後の癌の増殖に強く関与していることと、肥満状態においては炎症性サイトカインが腸上皮のcrypt構造を変化させ、癌化に関与していることが証明された。本研究は、サイトカインを産生するMacrophageの役割と細胞極性から肥満関連大腸癌の発癌メカニズムを解明し、Macrophage制御を介する新たな大腸癌予防法につながる基礎的結果を示すことを目的とする。具体的な研究項目としては、1.大腸組織におけるMacrophageの機能解析、2.EphB-ephrinBシグナルとcrypt-villus axisの解析、3.Macrophageの機能と大腸オルガノイドへの影響である。2016年度の研究においては、現在肥満モデルマウスにおいて大腸発癌が促進されること、肥満モデルマウスにおいて大腸粘膜内にMacrophageの浸潤が多くなること、Macrophageのsubtypeがより向腫瘍効果を持つM2型が多く見られることを示し、肥満関連大腸癌において腫瘍関連Macrophageが重要な働きをしていることが示唆された。今後フローサイトメトリーを用いた解析を行う予定である。また、Ephrinに関する研究としては、肥満モデルにおいて大腸粘膜のephrinB1が消失すること、腫瘍のEphB2の発現が低下することを示した。このことは、肥満関連大腸癌においてEph-ephrinバランスが変化し、crypt-villus axisの変異をきたすことを示唆している。これらのvivoモデルで得られた知見を踏まえ、今後オルガノイドを用いたvitroモデルで実験、解析を行う予定である。肥満モデルマウスにおける実験を概ね終了し、良好な結果を得た。この結果を踏まえて次年度にオルガノイドを用いた実験を行う予定である。前年度の研究において、肥満モデルマウスにおいて大腸発癌が促進されること、肥満モデルマウスにおいて大腸粘膜内にMacrophageの浸潤が多くなること、Macrophageのsubtypeがより向腫瘍効果を持つM2型が多く見られることを示し、肥満関連大腸癌において腫瘍関連Macrophageが重要な働きをしていることが示唆された。このことは、肥満関連大腸癌においてEph-ephrinバランスが変化し、crypt-villus axisの変異をきたすことが示唆された。2017年度の研究成果としては、サイトカインアッセイにおいて肥満モデルマウスの血中で上昇している炎症性サイトカインを同定した。大腸オルガノイドにそれらのサイトカインを暴露することでおこる変化を観察したところ、増殖の促進とcrypt構造の変化、極性の変化を確認することができた。このことは肥満状態において炎症性サイトカインが腸上皮のcrypt構造を変化させ、癌化に関与していることを示唆している。概ね予定どおり進捗している。学会発表、論文作成をおこなうことで、得られた知見を整理し、現状の問題点を明確にし、より効率的に次年度の研究を行う予定である。外科学効率的に研究費を使用した結果100円残ることとなった。EphBの抗体購入に使用する予定である。
代数的組合せ論を用いた一般化直交行列の構成と応用

本研究の目的は、ある対称なアソシエーション・スキームのBose-Mesner代数に含まれる複素アダマール行列、および、その一般化であるtype-II行列の無限系列を構成することである。特に、この構成はAda Chanによる15点の複素アダマール行列を含む。また、得られた複数のtype-II行列の非同値性を示すためにHaargerup setを計算して、また、得られた複素アダマール行列がgeneralized tensor productに分解されない例であることを証明するすために野村代数を決定する。複素アダマール行列は、絶対値1の複素数を成分に持つ正方行列で直交性を満たす行列である。Ada Chanは、Petersen graphのLine graph(15点)上で、新しい複素アダマール行列を見つけた。Ada Chanは、更に直径3のantipodal距離正則グラフの隣接行列の一次結合で表される複素アダマール行列の位数は、高々16点であることを示した。このことは、複素アダマール行列はantipodal距離正則グラフと相性が良くないことを示している。私達は、複素アダマール行列と相性の良いアソシエーション・スキームが何であるかを調べるため、van Damのクラス3の対称アソシエーション・スキームの100点以下のリスト(94個の例がある)を用いて、各々の例に対して複素アダマール行列の存在の有無をコンピュータを用いて確認し、8個の例が存在することを確認済である。アソシエーション・スキームの枠組みで複素アダマール行列を組織的に構成する研究は、私達の研究が初めてであり、重要な研究テーマである。私達は、2013年度に次の結果を得た。1クラス3の対称アソシエーション・スキーム上で、Ada Chanの例とAda Chanの例と異なる別の例を見つけ、これら2つの例を含む無限系列の複素アダマール行列を構成した。位数が2のベキ-1のとき、アソシエーション・スキームの実例がある。2我々が構成した複素アダマール行列の無限系列は、Haargerup集合を導入することで互いに非同値な複素アダマール行列であることを証明した。3クラス3のpseudocyclicアソシエーション・スキーム上で無限系列の複素アダマール行列を構成した。425点のクラス4のcyclotomicscheme上で複素アダマール行列を構成した。複素アダマール行列は、絶対値1の複素数を成分にもつ正方行列で定義された直交関係を満たす行列である。(実)アダマールの拡張である。私の研究目的は、Ada Chan氏が構成した15点のPetersen graphのLine graph上の3つの例の一般化を目指すことであり、更に、既知の複素アダマール行列では表すことのできない無限系列の複素アダマール行列を構成することである。更に、アソシエーション・スキームの枠組みで構成される別の複素アダマール行列の無限系列の構成である。この目標は順調に進展しており、幾つかの結果を得たので紹介する。下のいずれの結果も共同研究者である東北大学宗政昭弘先生との共同研究である。1Ada Chan氏の3つの例を含み、Chan氏と異なる新たな無限系列をもつ合計4つの複素アダマール行列の無限系列を構成した。これらはtype-II行列として非同値である。更に、野村代数の次元が2であることから、既知の複素アダマール行列のgeneralized tensor productで表されないことを証明した。この結果は最近Special Matricesに論文掲載が受理された。21の結果はアソシエーション・スキームのクラスが3の場合であるが、クラス4のeven orthogonal schemes上で複素アダマール行列の無限系列を構成した。更に、点の小さな幾つかの場合において、even orthogonal schemes上の複素アダマール行列を分類した。3クラス3のoddorthogonal schemes上のtype-II行列を分類し、65点の場合のみ複素アダマール行列が現れることを証明した。本研究では、代数的組合せ論のassociation schemeを用いて、複素アダマール行列を構成しその特徴付けを主な研究としている。複素アダマール行列の非自明な構成方法は未知なので、正則生の強いassociation schemeを仮定して、その枠組みで複素アダマール行列を構成することは重要なアプローチと考えられている。複素アダマール行列と相性の良いassociatin schemeの実例は、昨年度構成した複素アダマール行列と異なる実例に対して複数個見つけているが、無限系列の構成ともなると成功した部分とそうでない部分がある。主な研究成果は次のとおりである:(1)クラス4のあるassociation schemeに付随する複素アダマール行列の存在が、実例では1次式と4次式で表されている場合に、これら2つの式をそれぞれ一般形で記述することに成功し新たな無限系列の複素アダマール行列を構成することに成功した。(2)Buton typeの複素アダマール行列がassociationschemeの枠組みで存在するなら、valencyとmultiplicityの間の関係式を見つけることができた。(1)について論文として投稿準備中である。(1)の内容について2015年6月にカナダで開催の"CanaDAM 2015 University of Saskatchewan in Saskatoon"で招待講演を行った。

また、得られた複数のtype-II行列の非同値性を示すためにHaargerup setを計算して、また、得られた複素アダマール行列がgeneralized tensor productに分解されない例であることを証明するすために野村代数を決定する。「研究実績の概要」で述べたとおり、アソシエーション・スキームの枠組みで未知の複素アダマール行列の無限系列を複数個求めることができたことが大きい。更に、複素アダマール行列と野村代数の関連性を見つけたことで、今後の研究に幅と深さを見つけることができた。代数的組合せ論1「研究実績の概要」の1で述べた4つの無限系列が最小位数(15点)の場合に、2つの例がisolatedであることをコンピュータで確認した。その他の場合は計算量が膨大でコンピュータで処理できていない。isolatedである性質を解明することで、isolatedな2つの例を含む無限系列に対して一般的にisolatedになるかどうかを研究する。2「研究実績の概要」の2で述べた無限系列に対して、研究実績の概要」の1で用いた手法を適用することで非同値性と野村代数の次元を決定する。Ada Chanが見つけた複素アダマール行列を含む無限系列と、Ada Chanの例と異なる新しい複素アダマール行列の例を見つけて、無限系列を構成したことによる。更に、これら2つの無限系列は互いに非同値であることまで証明できた。この論文は現在preprintであるが、近く学術雑誌に投稿予定である。2013年度に国内の研究集会とワークショップ2つで私達の結果を講演し、更に、海外の国際研究集会で講演した。私達の結果を広くアピールできた。また、2013年3月に本学で研究集会を開催し、複素アダマール行列を含めた離散数学の研究交流を行った。当初、ノートパソコンを購入予定であったが、Wisconsin大学の組合せ論セミナーで講演することが急遽決まり、ノートパソコン予定費用を旅費に充てたために生じた差である。1与えられた複素アダマール行列は連続濃度で存在することが知られている。そこで、私達が構成した複素アダマール行列は、知られている複素アダマール行列で表されないことを証明する必要が出てきた。最近、私達は複素アダマール行列が知られている複素アダマール行列のテンソル積で表されることと、type-II行列の一般化テンソル積が一致することを証明した。我々の無限系列に対して野村代数を決定することで、新しい複素アダマール行列であることを確かめられると予想している。225点のクラス4のcyclotomicscheme上の複素アダマール行列を構成したので、これを一般の点の位数に対して無限系列で構成する。次年度の旅費に充てたい。
日本人インスリン非依存型糖尿病患者におけるAmylin遺伝子変異の重要性

アミリンは膵B細胞よりインスリンと共に分泌されている37アミノ酸残基より成るペプチドであり、NIDDM患者の膵ラ島アミロイドを形成する原因物質である。アミリンの作用に関しては、発見当初考えられていたインスリン抵抗性作用は現在では薬理学的な作用であると考えられており、真の生理作用は不明である。しかし、インスリンと同じ膵B細胞よりグルコースなどの刺激により分泌されるアミリンも、インスリンと同様血中グルコース濃度の調節に関与していることが考えられ、種々の報告がなされている。我々は、日本人NIDDM患者を対象にアミリン遺伝子変異の有無をPCR/SSCP法を用いて検討した結果、第3エクソンにミスセンス変異(20位SerがGlyに置換、すべてヘテロ接合体)を発見した。本変異を有する患者の末梢血中には、Gly-20アミリン(84%)と正常アミリン(16%)が存在することをHPLCを用いて確認した。本変異の頻度はNIDDM全体では4.1%(12/294)であったが、推定発症年令が35才以下の比較的若年発症の患者に限ると10%(8/80)とかなりの高頻度であった。これらの患者は全員両親のいずれかに壮年発症のNIDDMを有し、ほとんどがインスリン治療を必要とするNIDDMであった。本変異を有する残りの4名は壮年発症のNIDDMであり、家族歴に糖尿病はなく薬物療法を必要としない軽症であった。なお、今回対象としたIDDM患者や、高齢の非糖尿病者に本変異は認められなかった。本変異を有する3家系の調査では、変異はNIDDMである親からではなく、IGTである親の方から由来していた。これらのことより、本変異単独では軽い耐糖能異常を引き起こすのみであるが、一般のNIDDMの遺伝的素因と重なると、その発症を早めより重症化することが考えられた。これらの臨床的な事実と、変異の存在する部位がアミロイド形成に重要な部位(2029位)に含まれることを考え合わせると、異常アミリンのアミロイド形成能がより強くなっている可能性が考えられる。以上より、アミリン遺伝子Ser20Gly変異は、日本人NIDDMの成因およびその進展に関与する興味深い遺伝子変異であると考えられた。
Population Aging, Social Insurance and Public Policy: a Cross-Country Study（国際共同研究強化）

本研究プロジェクトでは、高齢化社会における長期介護の重要性を、個人にとっての最適な選択、家族構造、長期介護市場と経済全体との相互関係といった点から解明することを目的とする。米国から得られたデータをもとに、長期介護の需要を把握し、高齢層における消費・貯蓄・医療行動を分析する他、単身/既婚世帯のライフサイクルモデルを開発し、消費・貯蓄行動及び長期支出を分析している。また、公的医療保険制度メディケイドにより貧困層向けに基礎的な水準の長期介護が提供されている米国を基準としつつ、日本の制度に近い皆保険的な長期介護を提供する場合の政策実験も行い、福祉に与える影響を解明している。内定年度:2016本研究プロジェクトでは、高齢化社会における長期介護の重要性を、個人にとっての最適な選択、家族構造、長期介護市場と経済全体との相互関係といった点から解明することを目的とする。
マウスモノクローナル抗体及びそのヒト型化抗体を用いた新しい遺伝子導入法の開発

ONS-M21マウスモノクローナル抗体(Br J Cancer,1999)が認識するグリオーマ関連抗原はintegrinα3であった。そして、この抗原が脳内で発現されるメカニズムを解明する事は、グリオーマ細胞の浸潤性やその悪性度を調べる上で非常に重要である。一方、脳特異的遺伝子プロモーターを組み込んだレトロウイルスベクターを用いた遺伝子治療の基礎実験では、グリオーマ細胞の約25%に殺細胞遺伝子(HTK)を導入できれば、ガンシクロビル(GCV)の腹腔内投与にて、マウスグリオーマモデルをほぼ全例完治しうることを実証した(Hum Gene Ther,1997;Gene Ther,1998)、そして、レトロウイルスの低感染効率に対しては、Polyoma ori発現遺伝子をパッケージング細胞に導入することで、高力価な脳特異的レトロウイルスベクターを抽出することが可能となった(Hum Gene Ther,1998)。この高力価レトロウイルスベクターを用いたin vivo治療では、グリオーマモデルの80%が完治した(Hum Gene Ther投稿中)。このように有効なベクターを開発できるようになったが、腫瘍自体にレトロウイルスレセプターを有していなければ治療自体が成り立たない。そこで、このレセプターを有していない腫瘍に対する遺伝子治療法の可能性を追及する目的で、HVJリポソームを用いた脳特異的遺伝子治療法の開発も手掛けている(Gene Ther,1997)。このHVJリポソームにヒト型化抗体を結合することで、よりグリオーマ特異的遺伝子治療法の開発を目指している。このヒト型化抗体(Mol Immunol,1995)やその単鎖抗体(Anticancer Res,1998)をヒト髄芽腫やグリオーマ細胞とin vitroで共存培養すると、20分以内に約20%の抗体が細胞内に取り込まれるので(Cancer lett,1998)、抗体単独による遺伝子導入法や、免疫複合体によるグリオーマ特異的ターゲティング療法への応用も期待された。しかしながら、この抗体を用いてHTK遺伝子を一括で導入するには分子量が大き過ぎるので、非常に実現困難であることが検証され、今のところ目的遺伝子を分割導入する方法を試みている。再発の原因となるグリオーマ細胞の脳内浸潤性に関しては、マウスグリオーマ細胞のDNAにLacZ遺伝子をラベルし、その細胞が脳内を如何に浸潤していくかを研究し既に報告した(J Neurosci Res 38 : 415-423,1994)。そして、グリオーマ関連抗原に対するマウスモノクローナル抗体(ONS-M21)の作製と(Br J Cancer 68 : 831-837,1993)、この抗体のヒト型化にも成功している(Mol Immunol 32 : 407-416,1995)。さらに可変領域のみからなる単鎖抗体の開発に着手し、実験レベルでは既に完成している(投稿準備中)。画像診断への応用として、^<125>I標識ONS-M21抗体あるいはヒト型化抗体を静脈内投与すると、各臓器や血中より実験脳腫瘍内に各抗体が長時間集積することが証明された。さらに、マウスグリオーマモデルに対するヒト型化抗体を用いたオートラジオグラフでは、MRIで同定できない脳腫瘍も描出可能であった(投稿準備中)。

さらに、このONS-M21抗体をin vitroでヒト髄芽腫細胞(ONS-76)培養上清に添加すると、20分以内に約20%の抗体が細胞内に取り込まれること(Internalization)が確認されており(投稿準備中)、これら抗体単独による遺伝子導入の可能性とその効率について現在研究中である。一方、遺伝子治療に関する研究として、レトロウイルスベクターを用いたマウスグリオーマ細胞への遺伝子導入実験(Jpn J CancerRes 83 : 1244-1247,1992 ; Cell Struct Funct 20 : 177-183,1995)を行うと共に、脳特異的遺伝子関連プロモーターでHTK遺伝子を制御したレトロウイルスベクターを用いたin vitroおよびin vivo遺伝子治療実験を繰り返してきた(J Neurosci Res 36 : 472-479,1993 ; Jpn J Cancer Res 86 : 1010-1013,1995,Hum Gene Ther,in press)。また、HVJ-リポソームを用いた遺伝子導入実験では、正常脳組織への遺伝子導入はほとんど認められず、専ら脳腫瘍細胞にのみ表現された。さらに、MGモデルに対するHTK遺伝子組み込みベクター封入HVJ-リポソーム法による治療実験では、コントロール群が全例10日以内に死亡したのに対し、治療群では全例生存しえた(Gene Ther,in press)。そして、グリオーマ特異的遺伝子治療の一環として、ONS-M21抗体やそのヒト型化抗体、さらには単鎖抗体とHVJ-リポソームとの併用によるイムノリポソーム法の開発を現在積極的に推し進めている。我々が作製したONS-M21マウスモノクローナル抗体(Br J Cancer 68:831-837,1993)が認識するグリオーマ関連抗原はintegrin α3であることが同定された(Br J Cancer,in revised)。現在、この抗原がグリオーマ細胞上に発現するメカニズムについて研究中である。また、この抗体のヒト型化や(Mol Immunol 32:407-416,1995)、さらには可変領域のみからなる単鎖抗体も開発できている(Jpn J Cancer Res,in submitted)。^<125>I標識ONS-M21抗体あるいはそのヒト型化抗体をヌードラットの尾静脈より投与すると、24時間後には、各臓器や血中より脳内移植腫瘍への集積が高くなることが実証された。さらに、ヒト型化抗体を用いたオートラジオグラフでは、MRIで診断できなかった実験脳腫瘍も描出可能であった(Eur J Nucl Med,in submitted)。また、このONS-M21抗体、そのヒト型化や単鎖抗体が細胞膜上の腫瘍関連抗原と結合すると、細胞内によく取り込まれることから(Cancer Lett,in press)、殺細胞遺伝子導入や、免疫複合体を用いたバイオターゲッティング法への応用が期待されている。しかし、この抗体を用いた殺細胞遺伝子導入は、導入を試みた分子量が大き過ぎるので実現不可能であり、遺伝子分割導入を現在試みている。
海跡湖に記録された小氷期以降の汎世界的な環境変動と人為的環境変化

南極地域において小氷期では乾燥的な気候であったと考えられる.その後,相対的に湿潤に変化したようだ.亜寒帯オホーツク海沿岸海跡湖群では,人為的環境変化以外では大きな環境変化は見られなかった.濤沸湖で湾口の閉鎖あるいは縮小が見られた.これはわずかな海水準低下に起因しているものかもしれない.温帯日本海沿岸海跡湖群では,小氷期終了前後(1600-1800年頃)に洪水堆積物が認められ,比較的大きな降雨があったことが明らかとなった.その後は人為的な環境変化が大きく,個々の汽水湖に個性的な環境変化を示している南極地域において小氷期では乾燥的な気候であったと考えられる.その後,相対的に湿潤に変化したようだ.亜寒帯オホーツク海沿岸海跡湖群では,人為的環境変化以外では大きな環境変化は見られなかった.濤沸湖で湾口の閉鎖あるいは縮小が見られた.これはわずかな海水準低下に起因しているものかもしれない.温帯日本海沿岸海跡湖群では,小氷期終了前後(1600-1800年頃)に洪水堆積物が認められ,比較的大きな降雨があったことが明らかとなった.その後は人為的な環境変化が大きく,個々の汽水湖に個性的な環境変化を示している本研究課題の目的は,主要な海跡湖群において小氷期以降の汎世界的な気候変動に起因する古環境変動及び人為改変に起因する古環境変化を明らかにし,それらを識別した上で,個々の湖沼に対して人為改変がないと仮定した時の現在の湖沼環境を推定することである.中海・宍道湖において,2m押し込み式ピストンコアラーを用いて計5本のコアリングを行った.中海では,1840年の飯梨川の流路変更イベントを確認し,それを境に貝形虫がいなくなることが明らかになった.また,その後に洪水堆積物が確認され,これらのイベントによって追跡することが可能になった.中海本庄水域では,干拓事業後,有機炭素濃度が増加し,富栄養化が進行したことが明らかとなった.8月に能取湖において4m空気圧入式ピストンコアラーを用いて2本のコアリングを行った.コアリングは湖口側と奥側の水深約20mで行い,約3.5mのコアが採集された.能取湖は湖口を開削しており,それが約20cmに記録されていた.この深度は予想より浅く,今後,もっと精密な短いコアの採取が必要である.1月に藻琴湖において,氷上から2m押し込み式ピストンコアラーを用いて1本のコアリングを行った.約2mのコアが採集され,全体を通して平行葉理が見られた.このような平行葉理は富栄養化後に見られるようになったと思われ,想定より堆積速度が早いとこが推察される.藻琴湖においては,4m空気圧入式ピストンコアラーを用いてコアリングを再度行う必要がある.温帯太平洋沿岸海跡湖群(猪鼻湖,浜名湖,佐鳴湖)で予備調査を行った.浜名湖では,海側から流入する密度流と河川から流入する栄養負荷による植物プランクトンの発生が明らかになり,それらの変化を調査するためにコアリングポイントを検討した.1月には,スタートアップミニシンポを開催し,それぞれの研究成果の中間発表を行った.本研究課題の目的は,主要な海跡湖群において小氷期以降の汎世界的な気候変動に起する古環境変動及び人為改変に起因する古環境変化を明らかにし,それらを識別した上で,個々の湖沼に対して人為改変がないと仮定した時の現在の湖沼環境を推定することである.中海において,2m押し込み式ピストンコアラーを用いて計2本のコアリングを行った.これにより1840年の飯梨川の流路変更イベントを確認し,「さらにその後に洪水堆積物が確認された.これらのイベントは少なくとも2km先まで詳細に追跡することができた.東郷池で予備調査及びコアリングを行った.東郷池では,河口堰で塩分を調整しているが,それを行うことによって,湖底環境が変化したと思われる.このコアリングでは年代を特定できなかった.8月に能取湖において潜水して3本の精密なショートコアを採取した.コアリングは湖口側と奥側の最深部で採集した.能取湖は湖口を開削しており,その後の変化が記録され,富栄養化の過程が見られた.また,藻琴湖において,4m空気圧入式ピストンコアラーを用いてコアリングを行った.このコアからは,1739年の火山灰層が見られた.また,これらの解析をもとに藻琴湖に見られるラミナは,降水パターンと関連することが明らかとなった.1月には,濤沸湖において氷上から2m押し込み式ピストンコアラーを用いて1本のコアリングを行った.採集されたのは約80cmのみであったが,藻琴湖において見られた1739年の火山灰層が見られた.その火山灰層付近を境に,海成から低塩分汽水湖に変化したと思われる.これは江戸時代前期に旧湖口が閉鎖されたことを示唆している.9月には,地質学会にて夜間小集会,1月には汽水域研究会でスペシャルセッション,3月にはMRC研究集会でトピックセッションを開催し,それぞれの研究成果の発表を行った.本研究課題の目的は,主要な海跡湖群において小氷期以降の汎世界的な気候変動に起因する古環境変動及び人為改変に起因する古環境変化を明らかにし,それらを識別した上で,個々の湖沼に対して人為改変がないと仮定した時の現在の湖沼環境を推定することである.

中海において,7月に2m押し込み式ピストンコアラーを用いて1本のコアリングを行った.これにより1840年の飯梨川の流路変更イベントを確認し,さらにその後に洪水堆積物が確認された.これらのイベントは少なくとも3km先まで詳細に追跡することができた.8月に能取湖において3本の精密なコアを潜水押し込み式ピストンコアラーを用いて採取した.コアリングは湖口側と奥側の最深部で採集した.能取湖は湖口を1974年に開削しており,開削前からその後の変化が記録されていた.湖口開削による環境変化は,サロマ湖の変化と同様で,開削直後はアマモなどの水草が繁茂し,その後プランクトン起源の有機物に富むようになったようだ.また,網走湖において,4m空気圧入式ピストンコアラーを用いてコアリングを行った.このコアからは,1739年と1694年の火山灰層が見られた.網走湖は,1930年代に海水が浸入し,淡水湖から汽水湖となったことが水質観測から明らかになっていたが,このコアの解析によりそれ以前から富栄養の汽水環境であり,むしろ淡水環境は一時的であったことが明らかとなった.9月には,地質学会にてトピックセッション「河口内湾域における歴史時代の汎世界的な環境変動と人為的環境変化」,1月には汽水域研究会でスペシャルセッションを開催し,それぞれの研究成果の発表を行った.
滲出性中耳炎の病態形成におけるMIFの関与とその制御

1.中耳貯留液の採取承諾を得て、95例の成人から鼓膜切開術または鼓膜チューブ挿入術を行った際に採取した。2.MIF、IL-1β、TNF-α、エンドトキシンの測定MIF、IL-1β、TNF-αはELISA法を用いて則定を行った。それぞれの検出感度は10pg/mlであった。エンドトキシン濃度はエンドスペック法で測定した。総蛋白濃度はBCAアッセイで測定した。すべての検体は2度測定し、測定値を平均した。MIF、IL-1β、TNF-α、エンドトキシンの濃度は標準化のため、総蛋白濃度(mgTP/ml)で割った値を用いて検討を行った。3.結果95例中MIFは93例(96.8%)から検出され、エンドトキシン、IL-1β、TNF-αはそれぞれ92例(96.8%)、12例(12.6%)、5例(5.3%)から検出された。MIF、エンドトキシンはIL-1β、TNF-αに比べて有意に検出率が高かった。IL-1βとTNF-αの間には有意な検出率の差を認めなかった。MIF、エンドトキシン、IL-1β、TNF-αの濃度はそれぞれ1467.13±87%.80、160.22±481.56、21.31±157.79、6.76±57.13(pg/mgTP)であった。MIFはエンドトキシン、IL-1β、TNF-αに対して有意に高い農度を示した(p<0.001)。それぞれの相関について検討したところMIFとエンドトキシンの農度の間には有意な正の相関を認めた(r=0.627、p<0.0001)。4.まとめ今回の検討において中耳貯留液からMIFがエンドトキシンと同様に高頻度に検出され、また、その濃度はエンドトキシンIL-1β、TNF-αに比べて有意に高かったことからMIFは滲出性中耳炎の病態形成に深く関与していると思われる。また、MIFの濃度がエンドトキシン、IL-1β、TNF-αと正の相関を示したことから、エンドトキシンを起点とする滲出性中耳炎の発症におけるサイトカインネットワークの中でMIFは重要な働きをしていることが推察された。
縮小推定法および関連手法の応用可能性に関する研究

研究計画に基づき、様々なモデルを想定した上で、何種類かの縮小推定量の小標本特性の分析を試みた。本研究で分析対象としている縮小推定量については、モデルの定式化が正しい場合には、通常の縮小推定量よりも正値型推定量と呼ばれる推定量の方が、一般に優れた性質を持つことが知られている。しかしながら、通常の回帰分析においては、本来モデルに用いるべき説明変数が観測可能でないことがしばしばある。このような場合には、観測できない変数の代わりに、代理変数が用いられることになるが、代理変数を用いた場合モデルは正しく定式化されたとは言えない。しかし、観測できない変数の代わりに代理変数を用いた場合でも、正値型の縮小推定量が通常の縮小推定量を優越する平均自乗誤差特性を持つことを示した。このことは、正値型縮小推定量がより一般的なモデルで優れた性質を持つことを意味する。また、縮小推定量として代表的なものであるスタイン型推定量と正値スタイン型推定量に対して、リサンプリング法を応用し、推定量の分布の近似を得ることができるかを考察した。分析の結果、通常のブートストラップ法による近似は無効であるが、m out of nブートストラップ法を用いる、あるいは通常のブートストラップ法に予備検定を組み込むことにより、スタイン型推定量および正値スタイン型推定量の分布を近似できる事が示された。分布の近似が利用可能になることにより、縮小推定量の応用可能範囲が広がることが期待される。上記の研究結果の一部は、以前より専門の学術誌に投稿していたものであるが、査読者からのコメントに基づきさらなる分析・改訂を行うことにより、本年度掲載にいたった。また、未刊行の結論については、今後専門誌に投稿予定である。研究実績の一部は縮小推定量の性質に関する伝統的な分析方法により得られたものであるが、それと並行して、現在未刊行であるものの、縮小推定量の分布をブートストラップ法をはじめとするリサンプリング法により近似する方法についての分析を行っている。リサンプリング法を用いる分析として当初から考えていた予備検定を応用する方法については、既に理論的な分析を終え、コンピュータ・シミュレーションの結果も理論分析と整合的なものとなっている。これらの結果は概ね論文の形でまとめているので、近日中に文章の最終的な校正を終えた後、専門学術誌に投稿予定である。また、上記の分析結果から、予備検定を用いるのではなく、複数の方法をウェイト調整を行なって組み合わせることにより、より精度の高い近似が得られる可能性があると推察される。このことから、これまで行なった分析にはさらに発展の可能性があると考えられる。以上のことから、研究は概ね順調に進行していると判断する。これまでに終えた分析により、適切な調整方法を行うことにより、縮小推定量の分布をリサンプリング法により近似可能なことがわかってきた。今後の分析では、小標本における分析の精度をより高めるための方法をいくつか考え、それらの方法を利用した場合、実際にどのようなパフィーマンスが得られるかを分析する予定である。このような発展については、University of California-RiversideのProf. Aman Ullahと研究の方向性について既に打ち合わせを行っているので、今後も彼と議論を行いながら進めて行きたい。また、それとともに、近代的な手法と伝統的な縮小推定法の理論との比較を行う、あるいはより一般的なモデルにおける縮小推定量の性質を分析するというアプローチによっても研究を進めていく予定である。

これらの結果は概ね論文の形でまとめているので、近日中に文章の最終的な校正を終えた後、専門学術誌に投稿予定である。また、上記の分析結果から、予備検定を用いるのではなく、複数の方法をウェイト調整を行なって組み合わせることにより、より精度の高い近似が得られる可能性があると推察される。このことから、これまで行なった分析にはさらに発展の可能性があると考えられる。以上のことから、研究は概ね順調に進行していると判断する。これまでに終えた分析により、適切な調整方法を行うことにより、縮小推定量の分布をリサンプリング法により近似可能なことがわかってきた。今後の分析では、小標本における分析の精度をより高めるための方法をいくつか考え、それらの方法を利用した場合、実際にどのようなパフィーマンスが得られるかを分析する予定である。このような発展については、University of California-RiversideのProf. Aman Ullahと研究の方向性について既に打ち合わせを行っているので、今後も彼と議論を行いながら進めて行きたい。また、それとともに、近代的な手法と伝統的な縮小推定法の理論との比較を行う、あるいはより一般的なモデルにおける縮小推定量の性質を分析するというアプローチによっても研究を進めていく予定である。研究計画に基づき研究および予算の執行を行なっていたが、当該年度中に高速なコンピュータを導入することは予算の制約上困難であり、また利用可能な予算内で導入したとしても、現在所有するコンピュータと比較して劇的な効率改善を得られるとは判断できなかったため、新規の高速なコンピュータの導入を見送ったため残額が生じた。なお、残額については次年度以降の予算と合算することにより、より効率的な研究環境を構築するために執行する予定である。