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中国東北部における韓国系独立運動関連史跡の観光地化に関する研究

この事件を起こしたのは、大韓民国臨時政府主席である金九が組織した韓人愛国党に所属する尹奉吉であった。これを契機に、それまで有名無実化していた大韓民国臨時政府は活発な抗日運動を展開し、1941年に太平洋戦争が勃発すると、大韓民国臨時政府側は中国国民党の傘下で光復軍を組織するに至った。これら大韓民国臨時政府関連史跡は現在、韓国人旅行者たちが頻繁に訪れる著名な観光コースとなっている。韓国の朴槿恵大統領が2015年9月に中国で行われた「抗日戦争勝利70周年」の記念行事に参加した際には、上海市内にある大韓民国臨時政府庁舎旧址が新たにリニューアルされ、朴槿恵大統領がここを直接訪問している。本年度は、中国東北部における抗日民族独立運動関連史跡との比較を行うために、上海市内にある大韓民国臨時政府庁舎旧址と魯迅公園(旧虹口公園)内にある尹奉吉記念館(「梅園」と通称)、および西安市長安区杜曲鎮にある韓国光復軍第二支隊駐屯地旧址を訪問し、現地調査を行った。予定していた現地調査はすべて終了した。本年度は東アジア全体の政治・経済情勢が大きく変化した。それまで順調に推移してきた中国経済に陰りが見え始めた一方、2016年1月に行われた朝鮮民主主義人民共和国(北朝鮮)の核実験に対する対応をめぐって、中韓関係・日韓関係が大きく変化を遂げつつある。本研究と直接関連する歴史認識問題に関しても、2015年末に日韓の政府間で従軍慰安婦問題に対する政治的な妥結が行われるなど、中国と韓国が日本に対して共闘的な姿勢をとるという従来の在り方に変化が見られるようになった。最近の急変する東アジアの政治・経済情勢が、今後、観光(ツーリズム)をめぐる中国と韓国との関係、さらには中国内における韓国人観光客の動向にどのような変化をもたらすのか注意深く見据えるために、現地調査の成果を論文としてまとめる作業は慎重に進めることにした。最終年度である平成28年度は、これまで行ってきた資料調査及び現地調査の成果を論文としてまとめる作業を行った。その結果、日本の学術誌に日本語の論文3本と韓国の学術誌に韓国語の論文1本を発表した。今年度は特に青山里戦闘(1920年10月中国吉林省和龍県内において朝鮮の抗日武装集団と日本軍との間で戦われた戦闘)に関連する史跡地に焦点を当てて研究を進めた。現在の韓国では、青山里戦闘を抗日独立運動史上最大の戦果を収めた戦いと評価し、中国内において関連史跡の整備を進めている。また、青山里戦闘に関連する史跡地の顕彰は、日韓関係・日中関係・中韓関係を含む東アジア全体の政治・経済・外交関係の影響を大きく受けたものとなっている。本年度は、過年度に行った吉林省延辺朝鮮族自治州内の青山里大捷記念碑や黒龍江省内の金佐鎮将軍関連史跡に関する現地調査の成果をもとに、青山里戦闘関連史跡の観光地化をめぐる諸問題について論じた論文を日本の学術誌に発表した。それらの論文を通じて、青山里戦闘における朝鮮側の戦果が大韓民国の右派民族主義言説によって過度に誇張されている事実や、中韓間で繰り広げられている歴史認識論争(「東北工程」をめぐる諸問題)にもかかわらず、中国朝鮮族の仲介等によって金佐鎮将軍関連施設の整備が大々的に推進されている点、しかしながら、それら関連諸施設の保存・管理の在り方は中韓間の政治情勢から大きな影響を受けている点などについて明らかにした。また、上記の研究過程において、1920年代に中国領内で活動した朝鮮の抗日独立運動家たちの中に、中国人アナーキストの影響を受けて無政府主義に傾倒する者がいることを見出し、その代表的な事例として趙素昴(韓国独立党の代表格であり後に大韓民国建国綱領を構想した人物)が提唱したアナーキズム思想に関する論文を韓国の学術誌に発表した。1992年
有機液相二分子反応過程における動的反応経路の解明

溶液中の有機二分子反応の動的経路を明らかにするために、比較対象としての一分子反応も含め以下の比較的遅い熱反応の速度に対する粘度効果を測定した。1.スピロナフトオキサジンおよびスピロナフトピランから生成するメロシアニンの閉環異性化。2.クロメンから生成する開環着色体の閉環異性化。3.1,1-ジアリールアルキルカチオンのアルコール溶媒との反応。4.2-(ジニトロベンジル)ピリジンへの光照射によって生成するエナミン体のピリジン体への異性化。粘度を連続的に高めるための手段として高粘度の液体、2-メチルペンタン-2,4-ジオール、三酢酸グリセリン、2,4-ジシクロヘキシル-2-メチルペンタン、およびそれらと構造ならびに誘電率が類似した低粘度液体を反応媒体とし高圧力を印加した。加えられた圧力による反応の活性化自由エネルギー変化の効果を低粘度溶媒の結果から推定することにより反応速度に対する動的溶媒効果(粘度効果)を単離し、その結果から動的反応経路についての情報を得た。その結果は以下のように要約される。1.一分子過程と同様二分子過程においても、溶媒分子の動きと反応分子の構造変化とは時間的に同期されているとは限らない。言い換えれば溶液反応の記述には相互に独立した媒体座標と化学座標を必要とする。2.溶媒和殻の中で化学的構造変化が起こる場合には溶媒分子との相対的位置関係が変化しなければならないが、その変化はあらゆる方向において無差別に起こるのではなくある部分で選択的に起こる。以上をまとめると、溶液反応における活性化過程は時間的非同期性と空間的選択性を伴って進行することが明らかになった。本年度の主たる目標は動的溶媒効果の測定に適した二分子反応系を探索し、triarylmethyl cation系における測定を開始することであった。以下に本年度の活動の要点を記す。2.媒体座標の意味がもっとも明確なものは活性化の過程でreactant cavityの収縮を伴うDiels-Alderタイプの付加環化反応であるとの考えに基づき、dieneを光化学的に発生すると考えられるdiarylethene誘導体数種について測定の可能性を検討したが、充分な濃度でのdiene生成は認められなかった。そこで逆にdieno-phileを光化学的に生成すると思われるdihydroazulene誘導体の合成を試みることにした。現在その合成の最終段階を行なっているところであり、合成が確認できれば光照射によるdienophileの発生とそのdieneによる捕捉を試みる予定である。3.Triarylmethyl cationとアルコールとのエーテル結合生成過程を測定対象とすることができるのではないかとの考えに基づき、先ず4,4'-bis(dimethylamino)triphenylmethyl cationをcyanideよりin situで発生させそのmethanolとの反応を検討した。しかし、生成したcationの反応性が低く、測定に必要な充分大きい反応速度が得られなかった。この結果を受け、4,4'-dimethoxytriphenylmethyl cationについてその反応を検討中である。4.一方のreactantをin situで発生させて溶媒分子と反応させることができる他の反応系を探索するための文献検索を行なった。その結果新たに数種類の反応を利用できる可能性が明らかになった。次年度はそれらについての検討をも行なう。本年度の主たる目標は昨年度の結果を踏まえ動的溶媒効果の測定に適した二分子反応系を探索し、測定を開始することであった。以下に本年度に行った実験を記す。1.媒体座標の意味がもっとも明確なものは活性化過程でcavityの収縮を伴うDiels-Alderタイプの付加環化反応であるとの考えに基づき、dieneを光化学的に発生すると考えられるo-tolualdehyde誘導体を合成し、光照射によるdiene(enol form)の生成を確認した。

固相ではdieneの寿命は充分長かったが、液相での寿命は短く、付加環化反応速度の測定には不適当であることが明らかになった。しかしこの研究課程でproticな分子によってdieneのketo化反応過程がつよく触媒され、その反応速度が動的溶媒効果の測定に都合が良い大きさに調節できることが明らかになった。よって15年度はその測定を行う予定である。なおこの反応は活性化過程で溶媒和の大きな変化を伴わないと予想され、下記の反応と相補的なデータを提供すると期待される。2.昨年度の文献検索の結果1,1-diarylethene誘導体への光触媒プロトン化によって生成するdiaryla lkyl cationとalkoxide ionとの反応が我々の目的に適しているのではないかと考えられた。よって2種の誘導体を合成し、反応速度の測定を試みた。その結果、何れについても活性化過程において動的溶媒効果と考えられる反応速度の粘度依存性が見られた。よってそれらの測定を継続する。なおこの反応は活性化過程で脱溶媒和が強く起こるという特徴をもつ。3.昨年度の文献検索の結果viologen類において観測される光電子移動過程の逆反応(back electron transfer)が我々の目的に叶う新たな系を提供するのではないかと考え、viologenを合成し光照射後のviologen還元体濃度の減少を追跡する測定を試みた。様々な試行錯誤の結果、かなり再現性の良い測定結果が得られるようになった。よって今後更に測定方法、測定条件を工夫し、動的溶媒効果の測定を行う。なおこの反応は活性化過程で溶媒和が強まるという特徴をもつ。15年度は以下の実験を行った。1.1,1-diarylethene誘導体への光照射によって生成するdiarylalkylcationとアルコール分子との反応速度を2種の化合物について測定した。エタノール中では期待通りの圧力効果を観測したが、高粘性溶媒である2-methylpentane-2,4-diol中では溶媒中に存在する微量の塩基性不純物の触媒作用によって再現性のある結果を得るのが困難であった。また溶媒同位体効果ならびに生成物分析によってこの反応系では文献に報告されていた溶媒分子へのプロトン移動に加え溶媒分子と炭素陽イオンとがエーテルを形成する反応が併発していることも明らかになった。よってアルコールとdiarylalkyl cationの反応は精密な速度論的測定に基づく動的反応経路の推定には不適当であるとの結論に達した。2.新たな反応系として2-(2,4-dinitrobenzyl)pyridineへの光照射によって生成するエナミン体がベンジル体へ戻る過程が本研究の目的に適う反応ではないかと考え測定を行うことにした。低粘性溶媒中での測定結果から、この反応が溶媒分子が関与しない分子内プロトン移動と溶媒分子が関与する二分子過程の競争反応であり、圧力の増加とともに後者が優勢になることが明らかになった。
単一分子電気伝導、非弾性トンネル分光、誘起反応の理論と第一原理計算

本研究では単一分子、ナノワイヤーでの電気伝導、非弾性散乱過程を統合的に扱う、第一原理に基づいた理論計算シミュレーション手法を開発し、実装することを目標とし、理論計算の立場からナノリンク分子の設計やその性質について提言ができるような理論及びプログラムの開発、実装、適用を目的としている。H21年度においては、H20年度に引き続き非弾性電流計算、非弾性電子トンネリング分光(IETS)計測を第一原理計算に基づき解析可能とする理論形式と手法の開発と実在系への適用を行った。STM-IETSは、様々な"電極/分子/電極"系に対しその測定が行われ、スペクトル形状、吸着構造のプローブ、活性(振動)モードの選択則が議論されており、その表面分光計測方法としての有用性が認識されている。また活性モードによる非弾性電流が電子トンネリングのpathwayを表しているという可能性も指摘されてきた。一方で、赤外やラマン分光との対応関係や選択則に対しては、従来のサイト電荷応答モデルでは全く説明できないラマン・IR禁制モードのIETS応答が理論計算からは得られている。本研究で我々は、非弾性電流計算、電子-分子振動結合定数においても、2D-BZサンプリングが可能なように、我々独自のプログラムを拡張し、架橋分子や分子膜でのI-V特性、非弾性電流、IETSだけでなく、サイトでの電子移動経路や振電状態移動経路までKeldysh形式により第一原理から決定する方法を提唱した。low-conductance系に対し、吸着分子での赤外、ラマン選択性と、IETS活性の関係をより系統的に求めるために、分子デバイスへの「内部置換(ドーピング)」の概念をとりいれ、計算から置換による伝導経路やエネルギー移動経路の歪みを計算し、またIR/Raman-IETS相関が一般的には(全対称のような明確なモードでも)成立しないことを示した。本研究では単一分子やナノワイヤーでの電気伝導と非弾性散乱過程を統合的に扱う、第一原理に基づいた理論計算シミュレーション手法を開発し、実装することを目標としている。計算シミュレーションの立場からナノリンク分子の設計やその性質について提言ができるよう、理論及びプログラムの開発、実装、適用が最終目的となる。H20年度においては、非弾性電流計算をKeldysh形式で摂動展開し、非弾性電子トンネリング分光(IETS)計測の結果を解析可能とする理論形式と手法を開発した。最近、STM-IETSは、様々な"電極/分子/電極"系に対しその測定が行われ、スペクトル形状とコンダクタンスの関係、吸着構造のプローブ、活性(振動)モードの選択則が議論されており、表面分光計測としての有用性が認識されている。一方で、赤外やラマン分光との対応関係、選択則といった基礎的部分においても、未だ不明な点が多い。また、非弾性電流過程としての側面に注目した場合、デバイスにおける局所発熱機構との問題とも関連している。本研究で我々は架橋分子(コンタクト領域)がhigh-conductanceな系と、low-conductance系に対し、IETSシグナルの形状(つまり非弾性電流が伝導性の増減どちらに作用するのか)、吸着分子での赤外・ラマン選択性とIETS活性の関係といった問題に第一原理計算を適用し、より系統的な解析を行うことに成功した。特にlow-conductance系の場合、(1)エネルギー交換を行う非弾性チャンネルと実効的エネルギー交換は行わず、弾性散乱を補正するチャンネルが競合的になるが、どちらも伝導性の増加に働く(2)ベンゼンジチオールではIETSの活性と(分子での)ラマン活性相関が強いが、例外となるモードが低振動領域に存在する、といった実験での直接観測が困難な微視的詳細を明らかにすることができた。
葉層構造への微分幾何学的アプローチ

1.(M,F,g)を正の断面曲率をもつ閉リーマン多様体(M,g)の余次元qバンドル-ライク葉層とする.(a)余次元qが偶数ならば,Fはコンパクト葉をもつ.(b)余次元qが奇数ならば,Fはその閉包が余次元(q-1)閉部分多様体になるような葉をもつ.特に,この結果の系として次の結果を得る:正の断面曲率をもつ閉リーマン多様体上のキリングベクトル場は閉軌道を持つ.2.一般の余次元葉層の場合に,平均曲率ベクトルの双対1-形式を,平均曲率関数に代わるものとして導入してみた.余次元1の場合には,どのように形式化されうるかについて考察し,一応,満足すべき結果を得た.また,最も単純な束葉層の場合は,次のような結果になる.π:E→Mを束の射影とし,葉層はF={π^<-1>(x),x∈M}とする.M上の1-形式ωに対して,適当なE上のリーマン計量gでπ*ωがFの平均曲率ベクトルの双対1-形式になるための必要十分条件は,ωがdfの形になることである.3.現在までに得られている曲率と極小葉層や定平均曲率葉層等に関する結果を,基本的な公式を整理して,その公式から今まで知られている殆どの結果が得られること示した.4.完備でリッチ曲率が非負のリーマン多様体において,葉の成長度が2以下の余次元1極小葉層は全測地的になることを示した.また,Mirandaがユークリッド空間の極小グラフに対して得た,第2基本形式のノルムの2乗の積分についての評価の別証を得ることが出来た.更に,同様のテクニックで,Alencarとdo Carmoが,多項式の成長度をもつ弱安定な定平均曲率超曲面に対して得ていた結果を,葉層の場合にどのようになるか調べ,より簡単な証明得ることが出来た.また,Meeksが以前示した,3次元ユークリッド空間の余次元1定平均曲率葉層は全測地的になる,という結果の証明をかなり簡略化することが出来た.1.(M,F,g)を正の断面曲率をもつ閉リーマン多様体(M,g)の余次元qバンドル-ライク葉層とする.(a)余次元qが偶数ならば,Fはコンパクト葉をもつ.(b)余次元qが奇数ならば,Fはその閉包が余次元(q-1)閉部分多様体になるような葉をもつ.特に,この結果の系として次の結果を得る:正の断面曲率をもつ閉リーマン多様体上のキリングベクトル場は閉軌道を持つ.2.一般の余次元葉層の場合に,平均曲率ベクトルの双対1-形式を,平均曲率関数に代わるものとして導入してみた.余次元1の場合には,どのように形式化されうるかについて考察し,一応,満足すべき結果を得た.また,最も単純な束葉層の場合は,次のような結果になる.π:E→Mを束の射影とし,葉層はF={π^<-1>(x),x∈M}とする.M上の1-形式ωに対して,適当なE上のリーマン計量gでπ*ωがFの平均曲率ベクトルの双対1-形式になるための必要十分条件は,ωがdfの形になることである.3.現在までに得られている曲率と極小葉層や定平均曲率葉層等に関する結果を,基本的な公式を整理して,その公式から今まで知られている殆どの結果が得られること示した.4.完備でリッチ曲率が非負のリーマン多様体において,葉の成長度が2以下の余次元1極小葉層は全測地的になることを示した.また,Mirandaがユークリッド空間の極小グラフに対して得た,第2基本形式のノルムの2乗の積分についての評価の別証を得ることが出来た.更に,同様のテクニックで,Alencarとdo Carmoが,多項式の成長度をもつ弱安定な定平均曲率超曲面に対して得ていた結果を,葉層の場合にどのようになるか調べ,より簡単な証明得ることが出来た.また,Meeksが以前示した,3次元ユークリッド空間の余次元1定平均曲率葉層は全測地的になる,という結果の証明をかなり簡略化することが出来た.単連結な閉多様体上のリーマン葉層に関しては,H.Ghysが詳しく研究をしていて,特に,多様体のオイラー数がゼロの場合,コンパクト葉が存在することを示した.この結果を微分幾何的な視点から見直してみると,「単連結」という条件を「断面曲率が正」と考えると,ある程度自然な対応が得られそうである.実際,この仮定の下で次のような結果が得られた:(M,F,g)を正の断面曲率をもつ閉リーマン多様体(M,g)の余次元qバンドル-ライク葉層とする.(1)余次元qが偶数ならば,Fはコンパクト葉をもつ.(2)余次元qが奇数ならば,Fはその閉包が余次元(q-1)閉部分多様体になるような葉をもつ.特に,この結果の系として次の結果を得る:正の断面曲率をもつ閉リーマン多様体上のキリングベクトル場は閉軌道を持つ.この結果は良く知られている結果と思われるが,残念ながらこのような結果を載せている文献を見つけることは出来なかった.

また,余次元1葉層に対して,平均曲率関数の特徴づけを以前に与えたが,この一般化を考えるに当たり,まず手始めとして,リーマン葉層に制限した形で考察した.余次元が2以上の場合は,平均曲率ベクトルそのものではなくて,その双対1-形式を考えるほうが自然に感じられる.最も単純なリーマン-サブマージョンの場合は,次のような結果になる:π:E→Mをリーマン-サブマージョン,F={π^<-1>(x),x∈M}とする.M上の1-形式ωに対して,適当なリーマン計量でπが再びリーマン-サブマージョンになるもののみを考えたとき,π*ωがFの平均曲率ベクトルのベーシックな双対1-形式になるための必要十分条件は,ωがdfの形になることである.一般のリーマン葉層に対しても,同様のことが成り立ちそうであるが,この点については次年度以降の大きな課題の一つと思っている.余次元1葉層に対して,平均曲率関数の特徴づけを以前に与えたが,一般の余次元に対して類似の問題を考える場合,余次元1の場合のように,自然なベクトル場は定義できない.また,適当なベクトル場の存在を仮定して議論を行うことは可能ではあろうが,そのようなベクトル場の存在自体が既に別種の問題を抱え込んでしまう.更に,ベクトル場が葉層に接する所では,意外と複雑な状況となるため,余次元1で考察したような平均曲率関数の概念をベクトル場を用いて関数の形にして一般の余次元の葉層に対して導入するのでは,あまりうまくいきそうにない.そこで、一般の余次元の場合には,平均曲率ベクトルの双対1-形式を,平均曲率関数に代わるものとして導入してみた.手始めに,余次元1の場合にどのように形式化されうるかについて考察し,一応,満足すべき結果を得た.更に,一般化を考えるに当たり,まず手始めとして,最も単純な束葉層の場合は,次のような結果になる;π:E→Mを束の射影とし,葉層はF={π^<-1>(x),x∈M}とする.M上の1-形式ωに対して,適当なE上のリーマン計量gでπ*ωがFの平均曲率ベクトルの双対1-形式になるための必要十分条件は,ωがdfの形になることである.ここで,関数f(x)は本質的には(π^<-1>(x),g)の体積に等しい.一般のリーマン葉層に対しても,ベーシックな1-形式に対しては類似のことが成り立ちそうであるが,この点については次年度(最終年度)の大きな課題の一つと考えている.また,現在までに得られている曲率と極小葉層や定平均曲率葉層等に関する結果を,基本的な公式を整理して,それから大抵の結果が得られることを岩手大学教育学部紀要に掲載された論文にまとめた.この中に含まれているいくつかの新しい結果については,現在もう少し発展させた形で準備中である.リッチ曲率が非負のコンパクトな多様体上の余次元1極小葉層が全測地的になることを,以前に示した.Bernsteinの問題の反例から,「コンパクト」を「完備」に変えるとこの結果は一般には成り立たない.そこで,葉の成長度に制限を与えると,葉の成長度が2以下の場合は全測地的になることが示せた.葉の成長度が7以下までは全測地的になると予想されるが,現在,解決には至っていない,上述の結果を証明した議論により,葉の成長度が多項式的なら,葉の第2基本形式のノルムの2乗の積分のオーダーが,葉の成長度よりオーダーが少なくとも2は低いことがわかった.このことから,Mirandaがユークリッド空間の極小グラフに対して得た,第2基本形式のノルムの2乗の積分についての評価の別証を得ることが出来た.また,ユークリッド空間の余次元1極小葉層に対しても,Mirandaの結果に対応する評価を得ることが出来た.ただ,現在でも,ユークリッド空間の一般の余次元1極小葉層の葉の成長度がどの程度かは知られていないので,上述の「葉の成長度が7以下までは全測地的?」とあわせて,今後の課題であると思われる.更に,同様のテクニックで,,Alencarとdo Carmoが,多項式の成長度をもつ弱安定な定平均曲率超曲面に対して得ていた結果を,葉層の場合にどのようになるか調べ,より簡単な証明得ることが出来た.
柔軟な発光団ＦＬＡＰの動きを活かした新しい分子生物構造化学の開拓

我々は、羽ばたく発光分子FLAPを独自に開発し、そのコンフォメーション変化を活かした機能材料を開発してきた。FLAPは、羽ばたく動きで100 cP以下の局所粘度をレシオメトリック定量解析できること、100 pNオーダーの力に応答して蛍光スペクトル変化するポテンシャルを秘めたメカノフォアであることなど、バイオレオロジーやメカノバイオロジーへの展開を期待させる魅力的な発光団であるにもかかわらず、これまで材料展開しか為されてこなかった。本研究プロジェクトでは、FLAP発光団をこれらの分野における有力な蛍光プローブへと昇華し、新しい分子生物学的な発見を目指す。これまで、水溶性のFLAPライブラリーを開発することに注力し、従来用いてきた前駆体であるテトラホルミルジベンゾシクロオクタテトラエンから1段階で水溶性FLAP分子が合成できる方法を新たに見出した。現在、蛍光スペクトルの粘度応答性についてデータを集めている。また、新しい前駆体であるテトラブロモジベンゾシクロオクタテトラエンと置換基修飾したo-フェニレンジアミンを金属触媒を用いてカップリングさせることでフェナジン縮環FLAPへと誘導する方法が特に有効であるとわかった。本反応は、水溶性FLAPを合成するための重要な足がかりとなると期待できる。これまでFLAPはV字型パイ共役骨格のもつ高い疎水性がバイオ応用を妨げていたが、今回の結果から、水溶性FLAPが実際に合成でき粘度応答性を示すことが明らかになりつつあり、研究目的の達成に着実に近づいている。これまで3年以上にわたって難航していた水溶性FLAPの合成が、Nilanjan DEY博士の提案した新たなアプローチによりたった3ヶ月で達成された。しかもDEY博士との密なディスカッションを経て、「酵素反応を利用した蛍光粘度プローブ分子の細胞内合成」という新しいコンセプトが誕生し、この前例のないチャレンジに向けて共同研究者(京大iCeMS磯村彰宏特定助教)と協力してプロジェクトを推進できる道筋がたった。DEY博士の発見した方法は、今後水溶性FLAPのライブラリー化を考える上で多様性に富んだ化学構造変換が可能であり、極めて有望である。水溶性FLAPの粘度応答蛍光特性を詳細に調査する。具体的にはDMSOとグリセロールの混合溶媒の混合比率を変えて様々な粘度の媒体で蛍光スペクトルを測定し、フェルスターホフマンプロットで定量的な粘度応答検量線を得る。水溶性FLAPの蛍光スペクトルが溶媒の極性の影響を受けるかどうか、比誘電率の観点から確かめる。また、平行して「蛍光粘度プローブ分子の細胞内合成」を進めるべく、ヒドラジンを細胞内で発生させる酵素反応の利用について検討を始める。
認知症における発症防御因子；認知予備能の意義とその神経基盤

【研究の目的】初期Alzheimer病(AD)患者において、脳局所体積測定および脳血流測定を行い、神経心理検査の脳内局在を検討し、併せて認知予備能の影響につき考察する。【方法】CDR≦1の軽症AD患者86症例(年齢75.7±7.8歳、MMSE24.1±3.1)を対象とした。MRI 3D-T1画像とFLAIR画像を用いて海馬、嗅内野、海馬傍回、扁桃体、全脳の体積の算出を行い、あわせて海馬subfield解析を行った。白質病変はFLAIR画像の高信号域の体積として求めた。脳血流検査はECDを用いたSPECTを行い評価した。神経心理検査としてはRey聴覚性言語記銘検査、Rey複雑図形記銘検査、数字の順唱と逆唱、SDMT, TMT-A, TMT-B,語想起, FABを施行した。まず各心理検査得点を標準化したのち最尤法を用いた因子分析を行い、抽出された各因子と相関する脳領域を形態学的および脳血流的に検討した。認知予備能の指標としては、教育年数・JALTで算出される病前の推定IQを用いた。統計解析はSPSS25およびSPM12を用いた。【結果】神経心理検査の因子分析の結果、3つの因子が抽出され、第1因子は注意/処理速度因子、第2因子は記憶因子、第3因子は遂行機能因子と考えられた。記憶因子は海馬、嗅内野、扁桃体の体積と相関したが、他の因子はいずれの脳局所体積との相関はえられなかった。脳血流では、記憶因子は左前頭葉背外側、左中下側頭回と相関し、遂行機能因子は両側前頭葉背外側、左側頭頭頂葉の血流と相関したが、注意/処理速度と相関する脳血流領域はみられなかった。認知予備能の関与に関しては、予備能が高いほど、脳血流、海馬体積との相関は弱かった。【結論】初期AD患者の認知機能のprofileの違いにより、関与する脳局在部位は異なり、認知予備能の関与も異なることが示唆された。本科研費承認前より、本学倫理委員会の申請を済ませ、症例登録を開始しているため、現時点ではおおむね順調であると考える。しかし認知予備能の評価方法に関しては、当初計画より詳細かつ客観的な評価が必要と判断し、現在他施設との共同で検討中である。上記のように、認知予備能の評価方法に関しては、当初計画より詳細かつ客観的な評価が必要と判断している。現在アンケートおよび対面調査方式による認知予備能の評価方法の開発を行っている金沢大学臨床認知科学教室と今後の共同研究につき調整中である。

当該年度は主に対象患者の募集、症例登録を中心に行い、経費が必要な認知予備能検査やPET検査は施行していないため、経費は算定しなかった。以上の経費は次年度の使用に繰り越しすることとなる。
アクションリサーチによる看護職医療安全管理者のスキルアップ支援プログラムの開発

看護職医療安全管理者の実践能力向上を目的として, 6名のリスクマネージャーと共に、1年半の間、毎月1回,アクションリサーチが実践された。参加者全員が,問題解決のために,戦略的行動をとれるようになった。その結果,現場に良い変化をもたらすことができた。1年経過した時点で, 6名の実践能力の変化を測定した。全員の医療安全推進行動得点,および, PMリーダーシップの得点が上昇した。したがって、リスクマネージャーのスキルアップのためにアクションリサーチを取り入れることは有効であることが示唆された。本研究は、アクションリサーチという当事者の主体的参加と研究者との協働による問題解決型学習を積み上げることによって、看護職リスクマネージャーの変革エージェントとしての問題解決能力を高めようとするものであり、看護職リスクマネージャーの実践能力向上のための実効性のある教育方法を開発し構築するものである。研究に参画した看護職リスクマネージャーは、現場においては医療安全文化を構築するためのキーパーソンとして変革エージェントとして、戦略的に職員を巻き込んだ活動を展開することになる。アクションリサーチによる看護職リスクマネージャーの能力開発の成果を、変革理論に基づき、リスクマネージャーの医療安全に対する認知・行動的側面の変化により検証する。本研究の目的は、アクションリサーチという手法を用いて、看護職リスクマネージャーの実践能力向上のための実効性のある教育方法を開発し構築することである。初年度である平成20年度は、次年度から取り組むアクションリサーチに向けての準備として、(1)研究協力者を支援するための学習環境を整備すること、(2)アクションリサーチへの参加を要請し、研究協力者を確保することを目標とした。(1)については、大学院生を含めた研究者チームにより、毎月1回、変革理論とリーダーシップに関する文献検討を行った。これにより、基礎理論の概念をチーム全員で確認した。しかし、医療・看護職のリーダーシップに関する実証的研究は極端に少なく、アクションリサーチの効果を評価するための医療安全管理者のリーダーシップ行動を測定可能な既存の尺度を限定するには至らなかった。そこで、評価のツールとしてのリーダーシップ行動の測定は、MP理論による企業のトップマネジメント担当者のリーダーシップ測定尺度を医療安全管理者用にアレンジしたものと、研究責任者が先行研究で試作した24項目からなるリスクマネージャーの実践に関する質問紙を併用することとした。(2)については、島根県看護協会の「医療安全管理者交流会」とのネットワークが成立し、交流会のメンバーに研究協力者としてアクションリサーチに参加を要請できる運びとなった。また、研究責任者が主催する「山陰リスクマネジメント研究会」の世話人を通じて、看護職のリスクマネージャーに研究協力を依頼できる予定である。(1)(2)の準備が整ったので、平成21年3月18日、島根大学医学部看護研究倫理審査委員会にアクションリサーチの実践計画を提出した。承認され次第、実施の予定である。本研究の目的は、アクションリサーチという手法を用いて、看護職リスクマネージャー(RM)の実践能力向上のための実効性のある教育方法を開発し構築することである。2年目である平成21年度は、島根大学医学部看護研究倫理審査委員会の承認後、県内の総合病院の看護職RM6名の研究協力者を得て、アクションリサーチを開始した。平成21年5月のキックオフ研究会において、事前状態の確認のために、医療安全推進とRM役割に対する気持ちについてグルーフ・インタビューを実施するとともに、変革的リーダーシップ行動の自己得点を評価した。グループ・インタビューの内容は質的に分析し、平成22年の第14回日本看護管理学会学術集会への演題登録を予定している。6月から、毎月1回のペースで、組織輪やリーダーシップに関する講読会と併行して、各自が現場で抱えている問題を提示し、それを相互のコンサルテションにより分析し、解決策を検討し、行動の方向付けを行うアクションリサーチを実施している。研究協力者の気づきや行動変容のタイミングとスピードには個人差があるが、5ヶ月目頃には、ほぼ全員が、現場を巻き込むコミュニケションの重要性に気づき、現場への戦略的なアプローチを試みるようになってきている。1年が経過する平成22年初めに、アクションリサーチの成果を中間評価するために、インタビューと変革的リーダーシップ行動得点の自己評価を実施する予定である。職員の異動後にも医療安全文化が根付いていくのかを見届けるために、平成22年10月まで、アクションリサーチを続行し、その成果を評価する予定である。平成21年5月のキックオフ研究会において実施したグループ・インタビューの内容は質的に分析し、平成22年の第14回日本看護管理学会学術集会で報告したのち、論文にまとめ大学の紀要に投稿し、原著論文として採択された。

平成21年6月から毎月1回のペースで、組織論やリーダーシップに関する講読会と併行して、各自が現場で抱えている問題を提示し、それを相互のコンサルテションにより分析し、解決策を検討し、行動の方向付けを行うアクションリサーチを実施した。平成22年6月に、インタビューと変革的リーダーシップ行動得点の自己評価による中間評価を実施した。変革的リーダーシップ得点の縦断的変化を比較し、協力者全員の得点上昇傾向を確認し、結果を第14回日本看護管理学会学術集会で報告した。協力者の希望により、頻度を緩やかにして研究会を続行して、職員の異動後にも医療安全文化が根付いていくのかを見届けることとした。平成23年5月までアクションリサーチを続行して、その成果を評価する予定である。本研究の目的は、アクションリサーチという手法を用いて、看護職リスクマネージャー(RM)の実践能力向上のための実効性のある教育方法を開発し構築することである。2年目である平成21年度は、島根大学医学部看護研究倫理審査委員会の承認後、県内の総合病院の看護職RM6名の研究協力者を得て、アクションリサーチを開始した。平成21年5月のキックオフ研究会において実施したグループ・インタビューの内容は質的に分析し、平成22年の第14回日本看護管理学会学術集会で報告したのち、論文にまとめ大学の紀要に投稿し、原著論文として採択された。平成21年6月平成22年9月までの1年半のアクションリサーチ後、1年強を経た平成23年11月、本研究の成果を確認するための質問紙による総合評価(リスクマネジメント活動の程度、変革的リーダーシップ行動の程度、アクションリサーチによる影響等)を実施した。結果、研究協力者は、アクションリサーチ終了後も概ね順調に成長を遂げている傾向が確認され、アクションリサーチと言う方法を医療安全管理者の教育に取り入れる有効性が示唆された。成果を研究報告書にまとめた。また、平成24年ン8月の日本看護管理学会で報告予定である。
アトピー性皮膚炎の重症化・遷延化要因の研究

(1)アトピー性皮膚炎重症化と免疫因子、とくにIgE高親和性受容体との関連。重症度を12点法(皮疹の程度・範囲・掻痒)、血清LDH、血清IgE値末梢好酸球数というパラメーターを用いて現わし、可溶性IgE高親和性受容体との相関をみた結果、IgE値が最も強い相関を示した(60例)。(2)バリヤ-破壊因子とくに水と生活界面活性剤の影響。角層シートの^<14>C-ポリエチレングリコール4000と^3H-グルコースの透過性をみたところ、100%エタノール、アセトン、DMSO、10%SDS処理では、顕著な透過性亢進をみとめた。水処理は70%エタノール、アセトン、DMSO、1%SDSにより有意の透過性亢進をみとめた。(3)ダニ抗原角層透過性の検討アトピー性皮膚炎無疹部角層シートを用い、EIA,イムノブロットにてDp抗原透過性を検討したところ、健常コントロールより有意に亢進していた。
ミュータジェネシス受容体システムDREADDsを用いた精神障害の遺伝子療法の確立

DREADDsシステムを用い、神経回路特異的に申請者らの確立したうつ病モデルにおける、改善効果を行動レベルと分子レベルで調べた。まず逆行性ウィルスベクターを作成し、このウイルスの逆行性を確認して起始核での2重感染に成功した。前頭葉ー扁桃体回路の2重感染マウスを作出し、不安行動を評価した。マウスに外因性のCNOを投与したところ、25例中15例で不安行動の改善を見出した。またグルココルチコイド受容体の細胞内シャペロンタンパク質であるFKBP5遺伝子発現が上昇することを見出した。また高架式十字迷路を用いた不安行動の評価と有意な相関を示し、発現の高い個体では不安が高いことが明らかとなった。ウィルスベクターの作成と反応性の解析:平成25年度は、逆行性ウィルスベクターとしてアデノ随伴ウイルス8型、アデノ随伴ウイルス9型、ならびにレンチウィルスの改変型であるHiretウィルスベクターの逆行性能力を調査した。Hiretウィルスベクターは、レンチウイルスベクターの表面の糖タンパクを水泡性口内炎ウイルス糖タンパク質と狂犬病ウイルス糖タンパク質の一部から構成される新しい融合糖タンパク質に改変したもので、福島県立医科大学の小林教授との共同研究である。いずれもが逆行性を示し、起始核での2重感染に成功した。起始核でのウィルスベクターにはアデノ随伴ウイルス9型を用いた。2重感染動物における不安行動の改善:前頭葉ー扁桃体回路の2重感染マウスを作出し、不安行動を評価した。ベクターによってDreaddsーGqを発現したマウスに外因性のCNOを投与したところ、6例中4例で不安行動の改善を見出した。現在、感染の確認中である。ウィルスベクターの作成と反応性の解析:平成26年度は、逆行性ウィルスベクターとして新たにアデノ随伴ウイルスDJ型、mCherry-2A-Cre-TTC, FLEX-hrGFP、プロモーターはCMVを名古屋大学山中章弘研に依頼し、作成してもらった。このウイルスの逆行性を確認し、起始核での2重感染に成功した。起始核でのウィルスベクターには平成25年度同様にアデノ随伴ウイルス9型を用いた。ベクターによってDreaddsーGqを発現したマウスに外因性のCNOを投与したところ、25例中15例で不安行動の改善を見出した。2重感染の確認を行ったところ、改善の見られた15例中9例で片則の2重感染が確認された。また残りの6例においても発現神経細胞数はすくないものの、僅かな感染細胞が見つかった。また2重感染の認められなかった15例において、CNO投与で不安行動が低下したものが5例認められた。グルココルチコイド永続的上昇の分子メカニズム解明:平成25年度はグルココルチコイド受容体の細胞内シャペロンタンパク質であるFKBP5遺伝子発現が上昇することを見出した。平成26年度には、この遺伝子の転写産物であるタンパク質としても変化するかをウエスタンブロッティングで調べた。FKBP5蛋白は成長後の早期離乳マウスにおいて、明瞭な発現の上昇は認められなかったものの、高架式十字迷路を用いた不安行動の評価と有意な相関を示し、発現の高い個体では不安が高いことが明らかとなった。動物行動学ウィルスベクターの作成、テストを終了し、適正の高い組み合わせを同定した。さらに目的とするDreadds-Gqの膜受容体の発現も確認できた。実際に行動実験を実施している。またエピジェネティクスの解析もターゲットが絞り込まれた。現在、行動実験中であり、例数を追加して、ウィルスベクターによるCNOの改善効果を明らかにする。また同じマウスを用いて、感染確立の測定を実施する。エピジェネティクス解析に関しては、平成26年度は早期離乳による変化を同定し、ウィルスベクターによる活性化で改善するかを検討するウィルスベクターの活性の同定に時間を要し、行動実験ならびにエピジェネティクス解析が遅れたため平成26年度は行動実験が主体となり、その後のエピジェネティクス解析も実施予定である。
聴覚障害生徒・学生向けのWeb助詞問題の拡充と認知特性に配慮した関連教材の開発

1)助詞問題の解説の作成:888問の助詞問題のそれぞれで、そのような答えになる理由を説明する解説を作成した(8問のみ解説の作成ができなかった)が、この第一次解説案で良いか(8問は、どのような解説を作成すればよいか)を、6名の解説協力者(全員が聾学校教員あるいは元教員であり、うち3名は国語科教諭である)に尋ねて意見を求めた。6名からそれぞれ142問、16問、101問、120問、17問、70問の解説に対する意見が得られたので、第二次解説案(326問)を作成した。第二次解説案に対する意見を、2019年度に同じ6名に求める予定である。2)授受構文攻略問題の作成:筑波技術大学において、「AがBに本をくれる」における本の方向、および「友達が私に本をあげる」や「母は私に花をもらう」は「ウチソト」との関連で不自然になることを理解しない聴覚障害学生が多かったので、パソコンやスマホで取り組める問題を作成した。2019年度に、「日本語表現法」という講義の中で使う予定であり、今後も改良や問題の追加を行う。3)手話動画の作成:手話を乳幼児期から取り入れる聾学校が増えたこともあり、文字による文章だけでは頭に入りづらい聴覚障害児のことを考え、「1時間本を読む」と「1時間で本を読む」のような文の違いを説明する手話動画をつけるために、2名の手話協力者の協力を得て手話動画を作成した。初めての試みであり、統一感がないものになったので、再度協議し、動画の中で文字を呈示すること、「先に短く解説し、次にそれぞれの文を手話で表現する」という制作方針を固めた。1)解説と2)授受構文攻略問題の作成は、計画通りに進んでいる。3)手話動画の作成については、協力者2名の作成した動画を見ると、解説に重点を置いて作成した者と例文の手話に重点を置いて作成した者がおり、統一感に欠けるものとなった。また、例文を指文字で示してから手話で表すと時間がかかるため、今後は、手話動画の中に文字(例えば「11時間本を読む、21時間で本を読む」)を呈示し、先に意味の違いを解説し、それから「1は(手話)で、2は(手話)」というように「文字で書かれた文を指さしてから手話で表す」という制作方針を固めた。2名とも、解説の仕方や例文の手話表現の仕方を既に考えているため、次年度の手話動画の作成作業はかなり早く進むと思われる。授受構文攻略問題について、筑波技術大学の講義で使用し、学生の反応や意見を参考にして改善する。手話動画について、容量が大きくならないように、動画の時間の短縮を心掛ける。
中堅看護師の臨床判断を強化する患者アウトカム評価ツールの作成

看護師が臨床で行う専門的な判断のうち、重大な決断は病棟看護師で1日約30回も行っている。しかし、看護は一回性が強く、患者も一人一人異なるのでマニュアル化は決してされない専門的な技能といえる。看護の思考プロセスは、基礎教育で看護過程として学習されて以来、臨床配属後は、専門的判断を磨く機会は少ない。これらの状況を踏まえ、本研究は、慢性下降期に携わる中堅看護師の臨床判断を強化するツールを作成することを目的とした。本研究は、3年間で、臨床判断の学習を促進させる患者アウトカムの視点を明らかにし、精錬させ、「患者アウトカム評価ツール」を作成する。
組井桁不斉化合物の創製と機能化

井桁の構成成分(4本の棒)の上下を互い違いに組んだ構造は、組井桁(くみいげた)と呼ばれている。組井桁は組む方向の違いにより二種類の鏡像異性体が存在する。特異なキラル構造を持つこの種の化合物は新しい機能発現に有用であると考え、本骨格の構築および性質調査を行った。軸性キラルなビナフチルと直線性の高い骨格を環状に連結させることで組井桁型化合物を得た。また、吸収・円二色性スペクトルや量子化学計算などにより、得られた化合物の立体構造や光学特性を明らかにした。井桁の構成成分(4本の棒)の上下を互い違いに組んだ構造は、家紋学で組井桁(くみいげた)と呼ばれている。組井桁は内部に空洞を持つD4対称構造であり、組む方向の違いにより二種類の鏡像異性体が存在する。有機化合物として本骨格を構築できれば、新しいtopological chiralityを持つ化合物の提唱になり、新しい機能の付与が期待できる。本研究では、構成成分(棒)の数に関わらずこの種の化合物を組井桁型化合物と呼ぶ。この構造を上から見て斜めの棒が手前から奥に向かう際、その方向が時計回りになるキラリティーをP,反時計回りになるキラリティーをMと定義した。研究者らは軸性不斉1,1'-ビナフチル骨格とビフェニル骨格を-CH2O-を介して交互に環状に連結することで組井桁型化合物の合成を行った。(S)-ビナフチルを用いれば(P)-体が、(R)-ビナフチルを用いれば(M)-体が得られる。(1)まず、4,4'-ビフェニル骨格を有する(P)-および(M)-組井桁型化合物をone-potで合成し、ビナフチル骨格とビフェニル骨格をそれぞれ27つずつ持つ目的化合物を得た。DFT計算や各種スペクトルによりこれらの三次元構造の予測を行い、平均化された構造はDn対称体であることを確認した。また、吸収、円二色性強度と構成成分数の間には加成性が成り立っていた。(2)さらに、ビフェニル骨格の結合位置を4,4'-位から2,2'-位に変更した化合物の合成を行った。これらの化合物はone-potではほとんど得ることができなかったため、逐次合成を検討した。その際には保護基を用いず、試薬の当量や反応条件を調整した。結果として、ビナフチル骨格とビフェニル骨格をそれぞれ24つずつ持つ化合物が得られた。組井桁の構成成分(4本の棒)の上下を互い違いに組んだ構造は、家紋学で組井桁(くみいげた)と呼ばれている。研究者らは平成25年度に引き続きこの種の化合物の合成、構造解析、機能化に取り組んだ。(1)平成25年度に合成法を確立した2,2'-ビフェニル骨格および4,4'-ビフェニル骨格を有する組井桁型化合物をより大スケールで合成した。また新たに3,3'-ビフェニル骨格やナフタレン環をビナフチルと交互に連結した化合物を合成した。DFT計算や各種スペクトル測定によりこれらの立体構造の予測を行い、平均化された構造はDn対称体であることを確認した。また、吸収、円二色性強度と構成成分数の間には概ね加成性が成り立っていた。(2) 2,2'-ビフェニル骨格を持つ化合物では、ビナフチル骨格だけでなくビフェニル骨格もキラル軸を有することが示唆された。円二色性スペクトル測定やDFT計算等により、ビナフチル部位とビフェニル部位は同一の絶対立体配置および配座である構造が優先しており、室温では熱的異性化はほとんど起きないことが予測された。(3)合成した組井桁型化合物をホストとして、フラーレン類をゲストとして用いてホストゲスト相互作用を調査した。3,3'-ビフェニル骨格を持つD3対称化合物ではフラーレンを包接していることが示唆された。現在本現象についてさらに追求しており、現在論文投稿準備中である。有機化学目的化合物の一つである、ビナフチル骨格とビフェニル骨格を-CH2O-を介して結合させた組井桁型化合物の合成を達成した。当初の予定では、それぞれの骨格35つずつから成る化合物を得る予定であったが、それらに加え、より大きな6, 7つずつから成る化合物を得ることができた。その結果、構造や物性を系統立てて調査し、考察することができた。これらについては既に学術論文として発表した。また、この種の化合物について、保護基を用いずに逐次的に合成する手法を見出した。まず既に合成を達成した組井桁型化合物について、不斉空洞を利用したホスト分子としての利用を試みる。

カチオンおよびπ電子豊富なゲスト分子のサイズ、エナンチオ、ジアステレオ選択的包接を試みる。また、ビナフチルとビフェニル間にリンカーを持たない組井桁型化合物の合成および機能化に取り組む。構成成分の数やビフェニル骨格の結合位置の違いにより内部空洞の径や深さが異なるため、合成した化合物はそれぞれ特有の機能化展開ができうる。試薬やガラス器具等の消耗品を使用する実験について、当初の予定より効率的に進行させることができたため。消耗品(試薬、ガラス器具)として約1,000千円、旅費として300千円、その他(機器使用料、英語論文校閲)として約300千円を予定している。
肺微小環境PGE2産生を反映する尿中PGE-MUMのIPFにおける有用性の検討

慢性線維性間質性肺炎(Chronic Fibrosing Interstitial Pneumonia:CFIP)におけるプロスタグランジンE主要尿代謝物(PGEーMUM)測定の有用性を検討した。コントロール群に比べ、CFIP群ではPGEーMUMが有意に増加していた。また、CFIP群ではPGEーMUM値が画像上の線維化スコアと相関し、肺拡散能と逆相関した。以上より、PGEーMUMはCFIPにおける肺線維化の有用なバイオマーカーとなりうる可能性が示唆された。また、IPFの肺組織では化生上皮細胞のCOXー2発現が増加しており、同細胞がIPFでの主要なPGEーMUMの産生源と考えられた。IPFでは肺線維芽細胞のPGE2産生低下が線維化進展に関与するとされており、また、IPF患者のBAL中のPGE2が低下しているとの報告もあり、IPFでは尿中PGE-MUMが低下している可能性を考え、研究を開始した。現在、IPFを含む各種呼吸器疾患患者から尿検体を集め、適時PGE-MUMの測定を行っているが、予想と異なり、IPF患者を含む間質性肺炎患者のPGE-MUMはコントロールや気管支喘息患者に比べ高値であった。COPD患者のPGE-MUMもコントロールや気管支喘息患者に比べ高値であったが、間質性肺炎患者と比較すると低値であった。今後、間質性肺炎患者においてPGE-MUMの測定値と血液ガス、臨床的重症度、肺機能(VC、DLCO)、画像所見(線維化スコア)、既存のマーカー(KL-6, SPD)などの各種臨床データとの比較を行う予定である。PGE-MUMの臨床検体は順調に集積しており、間質性肺炎患者では、コントロールより有意に高値をとるという重要な結果が得られている。今後、さらなる詳細な解析によりPGE-MUMのバイオマーカーとしての新たな役割について明らかにできると考えている。PGE-MUM高値のメカニズムについては、免疫組織染色や、培養細胞系を用いた検討で明らかにする予定である。IPF肺組織の免疫組織染色では、化生上皮細胞で、COX-2発現が増加しており、慢性線維化性間質性肺炎におけるPGE-MUM高値は化生上皮細胞でのPGE2産生亢進によると推測された。PGE-MUMの臨床検体は順調に集積しており、CFIP患者では、コントロールより有意に高値をとり、高度進展例を除くと、画像上の線維化の広がりと相関し、肺機能検査と逆相関するという重要な結果が得られている。今後、さらなる詳細な解析によりPGE-MUMの新たなバイオマーカーとしての役割について明らかにできると考えている。また、PGE-MUM高値のメカニズムについては、免疫組織染色の結果、化生上皮細胞でのPGE2産生亢進によると推測された。今後、さらに、In Vitroの検討でより詳細なメカニズムを明らかにする予定である。特発性肺線維症(Idiopathic Pulmonary Fibrosis:IPF)は、上皮細胞損傷と、引き続く異常な修復がその病態形成に重要であり、病理学的には老化した異常な化生上皮細胞と、筋線維芽細胞の増殖が特徴とされている。Prostaglandin(PG)E2はCyclooxygenase (COX)により合成される代表的な炎症制御物質であり、様々な作用機序を介して呼吸器疾患の病態と密接に関連する。IPFの化生上皮細胞では、PGE2産生で重要なCOX-2の発現が増加しており、PGE2産生も亢進している可能性が高い。一方、IPFの気道被覆液ではPGE2は低下しているとの報告もあり、必ずしも一定の結果が得られていない。PGE2には抗線維化作用があり、IPFの線維芽細胞でのPGE2の産生低下が、線維化進展に関与すると報告されている。安定性に乏しいPGE2の測定方法などの問題から、これまでの過去の報告では、IPF肺の微小環境における実際のPGE2濃度は、正確には測定できていない。そこで、本検討では、IPFを含む慢性線維性間質性肺炎(Chronic Fibrosing Interstitial Pneumonia:CFIP)におけるプロスタグランジンE主要尿代謝物(PGEーMUM)測定の有用性を検討した。さらに、CFIP群ではPGEーMUM値が画像上の線維化スコア(Fibrosing Score:FS)と相関し、肺拡散能(%DLCO)と逆相関した(肺病変高度進展例を除く)。

また、IPFの肺組織では化生上皮細胞のCOXー2発現が増加しており、同細胞がIPFでの主要なPGEーMUMの産生源と考えられた。IPF肺組織におけるCOX-1、COX-2、15-PGDHの発現を免疫組織染色により検討する。その結果から、IPFにおけるPGE-MUM高値のメカニズムを推定する。すなわち、COX-1、COX-2の増加によりPGE-MUM産生が亢進しているのか、あるいは、15-PGDHの低下によりPGE-MUM分解が抑制されているのか明らかとする。さらに、培養細胞系を用いた検討により、IPFでのPGE-MUM高値のメカニズムを明らかにする。TGFβはIPF病態の線維化進展で重要な役割を果たしており、実際にIPFのBALではTGFβ濃度が増加している。また、TGFβが上皮細胞に対して細胞老化を誘導することと、IPFでは化生上皮細胞における細胞老化が亢進し、線維化進展と密接に関連する可能性を我々は報告している。そこで、TGFβによる細胞老化誘導とPGE2産生亢進の関連を検討する。TGFβ刺激により気道上皮細胞に細胞老化を誘導し、COX-1、COX-2、15-PGDH、の発現の変化を検討し、さらに培養上清中のPGE-MUMの測定を行う。線維芽細胞においてもPGE2産生能についての比較検討を行い、さらに、PGE2受容体の発現量の違いも検討する。CFIP患者におけるPGE-MUMの有用性の検討に関しては、さらに症例を集め、より詳細に検討する予定である。急性増悪の頻度、肺機能低下、予後との関連についても検討する。また、In vitroの検討を行い、IPFでのPGE-MUM高値のメカニズム、病態との関連性を明らかにする。これまでの検討でPGE-MUM、PGE2の産生源と考えられる化生上皮細胞は細胞老化が亢進していることが明らかとなっている。IPFの病態に重要な役割を果たしているTGFβは上皮細胞に細胞老化を誘導することから、TGFβが細胞老化誘導だけでなく、PGE2産生に影響している可能性がある。そこで、まず、In vitroで気道上皮細胞にTGFβ刺激により細胞老化を誘導し、上皮細胞のPGE2産生をCOX-2発現や培養上清中のPGE2測定により検討する。さらに、老化上皮細胞によるPGE2産生亢進と線維化との関連性について線維芽細胞との共培養により検討する。間質性肺炎