hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
マントル下降流に伴う滞留スラブの形成・崩落過程の数値モデリング

3次元球殻モデルでは、昨年度は計算コードを安定化有限要素法を用いて実現していたが、計算機資源の限界からこの計算コードでは5×10^4程度のレイリー数のシミュレーションが限界であった。本年度は特性有限要素法を導入し、そのアルゴリズム中の数値積分法を工夫することで、10^8のレイリー数を扱えるようコードを改良し、深さ660km付近の相転移モデルのシミュレーションの準備を行った。2次元スラブ沈み込みモデルでは、昨年度開発したモデルを利用して上盤プレートが自由に運動可能なモデルを構築した。また、本年度は物性をより実験に近づける試みとして、上下マントル境界での粘性率の増加と温度圧力に依存する熱膨張率が滞留スラブ形成に与える影響を調べた。その結果、物性実験で得られているようなOMPa/Kに近いクラベイロン勾配で横たわるスラブが形成される可能性があることがわかった。また、別のコードを用いて様々な粘性構造に対して滞留スラブの数値計算を行い、クラペイロン勾配の値がOMPa/Kに近い条件下で、660km付近でスラブを滞留させるためには、スラブの粘性と下部マントルの粘性の比が重要であることを見出した。部分3次元対流基礎プログラムの開発(箱型)CIP(0)法を用いた輸送方程式ソルバのコーディングを行った。これにより、物質(鉱物種・沈み込む「海洋」プレートと沈み込まない「大陸」プレートなど)の違いをモデルに取り込み、かつこれらの分布が流れの時間発展に伴って時間変化する様子を追跡することを可能にした。このソルバを開発済のマントル対流コードへ組み込み、自発的3次元スラブ沈み込みモデル構築に向けた予備的な数値シミュレーションを実施した。部分3次元対流基礎プログラムの開発(球殻)プログラムコードの中で最も計算時間のかかる非圧縮流れのストークス方程式の解法の改良を行った。計算領域を分割して内部に人工的な境界を設けて部分問題ごとに並列計算を行い、人工境界データに関する反復によって全体領域の整合性を得る部分構造反復法アルゴリズムが弾性体問題向けに開発されている。この手法を流速と圧力を未知量とするストークス方程式に拡張し、コーディングを行い、有効性を確認した。デカルト座標系を用いているため、球殻領域形状のみならず箱形領域の有限要素分割にも適用することができるメリットもある。これと並行して、インヤン格子と有限体積法に基づいた数値シミュレーションプログラムを開発し、テスト計算を実施した。2次元高度スラブ沈み込みモデルの構築自発的スラブ沈み込みモデルを用いて、粘性ジャンプの沈み込み速度への影響を調べた。また、スタグナントスラブの崩落を再現することにも成功し、スラブと周囲との粘性比により制御されることを示した。海溝後退、上部・下部マントルの粘性コントラスト、クラペイロン勾配、沈み込み角が滞留スラブの形成過程に及ぼす影響を系統的に調査し、現実的なパラメター範囲で滞留スラブが形成されうることを示した.「3次元スラブ沈み込みモデルの開発」では、これまで開発してきた3次元箱型モデルと球殻モデルにおいて、速度境界条件を与え、スラブの沈み込みを実現するコードを開発した。このモデルに基づき、3次元箱型モデルでは、プレート運動の方向と海溝軸が斜交している場合の深さ660Kmでのスラブの滞留シミュレーションを行った。その結果、スラブがほぼ垂直に落下し、滞留が起こりにくいことがわかった。
骨頭圧潰の予防法開発を念頭においた骨壊死修復過程の病態解析

大腿骨頭の一部が原因不明に壊死に陥る特発性大腿骨頭壊死症において、その臨床上の最大の課題は骨頭圧潰(陥没)の予防である。本研究では、骨壊死に対する生体の修復反応が特発性大腿骨頭壊死症に特徴的な圧潰形態を招いていることを実験的に証明し、未圧潰骨頭における修復反応の程度を画像評価することでその程度に影響を及ぼす因子を明らかにする。将来的な圧潰予防法開発の基盤となる研究である。
ヒストンアセチル化と転写因子活性化を介した短鎖脂肪酸による腸上皮細胞機能の制御

本研究では、短鎖脂肪酸とくに酪酸の抗炎症作用とその分子機構について解析し、潰瘍性大腸炎の新たな治療法の確立を目指した。酪酸は腸上皮細胞のTNF-α刺激によるC3の産生は増強したが、逆にfactor BやIL-8の産生は抑制した。酪酸は、TNF-αにより誘導されるNF-κBとAP-1の活性化を張力に抑制する一方、NF-IL6の活性化を増強した。また、Sp1の活性化については何ら効果を認めなかった。その活性化の抑制は強力な抗炎症作用を発揮するものと考えられる。酪酸の効果は、これらの転写因子の関与のバランスのうえにさまざな遺伝子の発現をcontrolしているものと考えられた。トリコスタチンAは、NF-κBに対する抑制効果は示さなかったが、酪酸と同様にC3の産生を誘導したが、IL-8やfactorBの抑制効果は認めなかった。これらの結果は、C3の産生誘導については酪酸においてヒストン蛋白のアセチル化の効果が発揮されていること、IL-8やfactorBの抑制効果については、NF-κBやAP-1などの転写因子活性の抑制に依存した効果であると考えられた。酪酸の抗炎症効果が確認されたため、我々は、臨床への応用を試みている。この報告書にも示したが、発芽大麦の線維成分を経口摂取し、この線維成分の発酵により短鎖脂肪酸を大腸内に誘導して炎症性腸疾患特に潰瘍性大腸炎の治癒を試みている。この3年間の研究を通じて、短鎖脂肪酸の抗炎症作用についての基礎検討から、酪酸の誘導の臨床応用の可能性が明らかにできた。今後、臨床応用について、さらなる症例を積み重ねて、その効果について明らかにしていきたい。短鎖脂肪酸、特に酪酸による腸管上皮細胞機能の修飾に関与する分子機構を明らかにするために、本年(平成12年度)は、種々の炎症刺激により腸管上皮に誘導される反応に対する酪酸の効果を検討した。すなわち、IL-1βやTNF-αを腸管上皮細胞HT-29に添加し、誘導されてくるIL-8、MCP-1、RANTESなどのケモカインの産生に対する酪酸の効果を検討した。酪酸は、IL-1βやTNF-αにより誘導されるケモカインの産生を強力に抑制した。また、その効果発現は転写因子NF-κBの活性化の抑制を介するものであった。そので、ヒトIL-8のプロモーター領域をcloningしてルシフェラーゼvectorに挿入し、そのIL-8プロモーター活性にたいする効果を検討した。酪酸は、IL-1βやTNF-αにより誘導されるIL-8のプロモーター活性を強力に抑制していた。特に、この活性は、NF-κBの結合部位のdeletionにより失われることから、これらは酪酸はNF-κBの活性化を抑制し、これらがIL-8プロモーターの活性化の抑制を誘導し、transcriptionレベルでの効果を発現していることが明らかになった。これらの効果について、酪酸によるヒストン蛋白のアセチル化の関与の可能性について、今後、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害により強力にヒストン蛋白のアセチル化を誘導するトリコスタチンAを用いて同様の検討を加える予定である。短鎖脂肪酸、特に酪酸による腸管上皮細胞機能の修飾に関与する分子機構を明らかにする目的で、本年は、種々の炎症刺激により腸管上皮細胞に誘導される遺伝子の安定性に対する効果を検討した。昨年までの研究により、酪酸がTNF-αなどにより誘導されるIL-8遺伝子の発現を転写レベルで抑制することをみいだしてきた。すなわち、IL-8のプロモター領域をルシフェラーゼ遺伝子の上流にcloningして、HT-29細胞に導入してプロモーターアッセイより、酪酸の強い転写抑制作用が明らかになった。

今年は、まず、HT-29細胞をTNF-αで刺激して、その後酪酸を添加して、IL-8mRNAの安定性をNorthern blotにて検討した。その結果、酪酸は、TNF-αにより誘導されるIL-8 mRNAの安定性には影響しなかった。これらの結果は、酪酸の抗炎症作用は、NF-κBの活性化の抑制による転写レベルでの作用により発揮されているものであることが示された。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害により強力にヒストン蛋白のアセチル化を誘導するトリコスタチンAにも同様の効果を認めたことから、酪酸の効果の一部はヒストン蛋白のアセチル化により担われたものと考えられた。これまで,単離したヒト腸上皮細胞や大腸癌由来のHT-29などの細胞を用いて短鎖脂肪酸特に酪酸がさまざまの刺激により誘導される転写因子の活性化を抑制していることが明らかになった.つまり,TNF-αの炎症性サイトカインにより誘導されるNF-KBの活性化は酪酸により抑制される.一方基本転写に係るSp-1には影響しない.さらにAP-1は抑制される,酪酸は炎症刺激により誘導される転写因子の活性化を抑制し,その下流のIL-8の産生を抑制していた.酪酸の誘導はこれらの結果より抗炎症作用として発揮されると考えられる.ところで酪酸などの短鎖脂肪酸は食物線維の腸内発酵により誘導されるが,食物線維を食品と考えてプレバイオティクス効果による炎症性腸疾患の治療を試みた.発芽大毒由来の線維であるGBFをヒトに投与すると便中の酪酸濃度が優意に上昇した.さらにGBFは軽症中等度の潰癌性大腸炎に治癒効果をもたらした.以上の結果をさらに追求すべく,現在全国規模での効果確認のトライアルを実施中である.
古代青銅鏡の割れ方に関する基礎研究

熱処理後の破壊実験と出土鏡の割れ方の状況を比較し、古代技法の秘密を探ろうと研究を進めてきた。ところが、この比較研究に大きな壁が立ちふさがった。それは、腐食により鏡胎から銅だけが抜け出るという経年変化である。これは、長い年月を経て鏡に青銅腐食病すなわちブロンズ病が進行すると、鏡胎から銅だけが抜け出て、鏡内部は多孔質になるという変化である。このように経年変化をおこした鏡は、もはや本来の青銅ではない。したがって、腐食してブロンズ病が進行した鏡の割れ方を、この割れ方研究の資料にする場合、慎重に扱わなければならない。また数少ない回火実験も行った。焼き入れして割れにくくなった鏡を、再度低温加熱し焼き戻し(回火)をすると、再び割れやすくなる。この点は、すでに組織観察から熱処理を報告した何堂坤とは異なる。なお、何堂坤の実験は高温加熱で焼き戻しており我々の低温加熱とは異なる。模造鏡を破壊した割れ方と出土鏡の割れ方における(割れやすさ)・(割れ方)・(破断面)は以下の通りである。(1)鋳態鏡・・・・・・・・・・・・・・(非常に割れやすい)・(直線的割れ)・(平滑面で貝殻剥離状の破断面)(2)淬火鏡(低温短時間加熱)・・・・・(割れやすい)・(折れ線的割れ)・(平滑面でやや凹凸あり)(3)淬火態鏡(高温長時間加熱)・・・・(割れにく)・(折れ線的割れ)・(小さな凹凸激しくあり)(4)回火態鏡(低温淬火後の高温回火)・(やや割れにくい)・(折れ線的割れ)・(平滑面でやや凹凸あり)(5)回火態鏡(高温淬火後の低温回火)・(割れやすい)・(直線と折れ線的割れ)・(平滑面で凹凸の筋あり)(6)青銅病が進行した出土鏡・・・・・・(不明)・(細かく折れ線的)・(多くは錆が付着してい)山東省文物考古研究所収蔵鏡448面の割れ方の中には、我々が実験した高温長時間加熱の淬火態の割れ方を示すものはなかった。これは、焼き入れ(淬火)をしていない鋳態鏡なのか、短時間低温加熱焼き入れ鏡なのか、あるいは、焼き入れ後の焼き戻し鏡なのか、現在のところ結論を出すには至っていない。今後は、福岡県平原方形周溝墓出土の破鏡や広島県福山市石鎚山2号古墳出土の再利用鏡など、青銅病の影響を受けない割れを精査して、この割れ方から古代の詳細な熱処理を解明したい。日本国内から出土した三角縁神獣鏡のレプリカから、破壊実験の資料を収集するための2種類の模造鏡28面を鋳造した。これらは陶製鋳型(伝統的な真土型鋳造法)による鋳造方法を用い、重油バーナー焼成炉で鋳型を素焼きし、溶解した銅74パーセント、錫23パーセント、鉛3パーセントの高錫青銅を鋳造した。鋳造後、研磨し、その割り方について検討した。中国山東省から出土した、戦国時代から唐代にかけての青銅鏡を調査し、その(1)割れ方(直線的な割れ方・折れ線的な割れ方の区別と破断面の角度と乳などの凸模様を貫通するか避けるかなどについて)(2)割れた時期(錆の広がりによる時期の判断)などの詳細な研究資料を収集した。本研究の研究分担者を中心とした研究会を開催し、次のようなテーマを検討した。内容は(1)山東省出土鏡の概観(2)青銅鏡の腐食面の科学的調査(3)黒塚古墳出土鏡の割れ方(4)和鏡の割れ方(5)鏡の割れ方研究における経年変化の問題などである。特に(3)は実際の出土状況から、落石による破壊、土圧による破壊などの区別が明らかになり、今後の破壊実験の方法が明確になった。また、割れ方形状を分類する中に、割れた原因を推測し限定する必要性を感じた。(4)は、高錫青銅鏡に焼き入れが及ぼす影響を考えるうえで、重要な問題を含み、焼き入れ技術の変遷研究と深く関連すると思われた。割れ方研究において最も重要な点が、(2)と(5)であり、この2点に関する研究着目はこれまで無かった。この2点は深く関連する。経年によって鋳造時の青銅成分は大きく変化することが、本研究の研究分担者の研究から明らかになり、そのことと鏡の割れ方は重要な関連を持つことが予測された。これらの、年間研究を基に、今後の破壊実験鏡の割り方、収集する資料、研究の進め方などについて充分な検討を行った。青銅鏡の割れ方を研究するうえで、重要な事項として経年変化の問題がある。横田勝が指摘する、長年の土中腐食により鏡胎中から純銅が抜け出る現象である。腐食された鏡はすでに本来の高錫青銅合金ではなく、全く異なった金属成分、組織などに材質が変化している可能性が高いことだ。山東省文物考古研究所所蔵の戦国・漢代の鏡観察から、腐食部分の割れ方が他と異なることを確認し、この問題の重大さを認識した。割れ方に関連する経年変化の種類には、(1)内部クラックの発生(2)金属組織の変化

(3)金属成分の変化(4)金属比重の減少、などがあり、こういった変化後の割れ方は、高錫青銅鏡の熱処理有無と切り離して考察しなければならない事が判明した。出土時にすでに割れている鏡は、割れた時期の判定をしなければならなず、(A)使用中に割れ再加工(加工が軽度なら割れ方研究の対象になる)、(B)埋納時に割る破鏡(割れ方研究で最も重要な資料)、(C)埋納X年後に割れる(割れ口の錆びでX年が判定できれば資料になる)、(D)発掘時あるいは後に割れる(割れ方研究の対象にしない)、というようにその時期と資料の有用性が決まる。しかし、今後の研究で、出土鏡の腐食されていない銀白色部分が内部変化していないなら、(D)においても資料となりうる鏡もあろうが、現段階では(A)(B)(C)に限られることが明確になった。山東省で調査した鏡の中に、(B)に属する草葉紋鏡の破鏡があり重要な資料を得ることができた。これらの研究成果は10月27日の日本中国考古学会で「古代青銅鏡の熱処理と面反り・割れ方について」と題し発表した。2月には山東省文物考古学研究から研究員を招聘し割れ方に関するレクチャーを受け今後の研究の概案を検討した。熱処理後の破壊実験と出土鏡の割れ方の状況を比較し、古代技法の秘密を探ろうと研究を進めてきた。ところが、この比較研究に大きな壁が立ちふさがった。それは、腐食により鏡胎から銅だけが抜け出るという経年変化である。これは、長い年月を経て鏡に青銅腐食病すなわちブロンズ病が進行すると、鏡胎から銅だけが抜け出て、鏡内部は多孔質になるという変化である。このように経年変化をおこした鏡は、もはや本来の青銅ではない。したがって、腐食してブロンズ病が進行した鏡の割れ方を、この割れ方研究の資料にする場合、慎重に扱わなければならない。また数少ない回火実験も行った。焼き入れして割れにくくなった鏡を、再度低温加熱し焼き戻し(回火)をすると、再び割れやすくなる。この点は、すでに組織観察から熱処理を報告した何堂坤とは異なる。なお、何堂坤の実験は高温加熱で焼き戻しており我々の低温加熱とは異なる。模造鏡を破壊した割れ方と出土鏡の割れ方における(割れやすさ)・(割れ方)・(破断面)は以下の通りである。(1)鋳態鏡・・・・・・・・・・・・・・(非常に割れやすい)・(直線的割れ)・(平滑面で貝殻剥離状の破断面)(2)淬火鏡(低温短時間加熱)・・・・・(割れやすい)・(折れ線的割れ)・(平滑面でやや凹凸あり)(3)淬火態鏡(高温長時間加熱)・・・・(割れにく)・(折れ線的割れ)・(小さな凹凸激しくあり)(4)回火態鏡(低温淬火後の高温回火)・(やや割れにくい)・(折れ線的割れ)・(平滑面でやや凹凸あり)(5)回火態鏡(高温淬火後の低温回火)・(割れやすい)・(直線と折れ線的割れ)・(平滑面で凹凸の筋あり)(6)青銅病が進行した出土鏡・・・・・・(不明)・(細かく折れ線的)・(多くは錆が付着してい)山東省文物考古研究所収蔵鏡448面の割れ方の中には、我々が実験した高温長時間加熱の淬火態の割れ方を示すものはなかった。これは、焼き入れ(淬火)をしていない鋳態鏡なのか、短時間低温加熱焼き入れ鏡なのか、あるいは、焼き入れ後の焼き戻し鏡なのか、現在のところ結論を出すには至っていない。今後は、福岡県平原方形周溝墓出土の破鏡や広島県福山市石鎚山2号古墳出土の再利用鏡など、青銅病の影響を受けない割れを精査して、この割れ方から古代の詳細な熱処理を解明したい。
シリコン・ピエゾ低抗効果の研究-センサへの応用及びIC特性への影響

1.圧力センサ及び加速度センサの開発四端子素子によりずれ応力を有効に利用する圧力センサを開発した。素子をダイアフラムの縁に形成すると、中央に形成する場合より100倍高感度であった。四端子素子は小さいので4ケの素子を同一のダイアフラムに異なった半径に形成し、使用圧力範囲により最適素子を選べるようにし、ASICセンサへの対応をはかった。四端子素子を用いた加速度センサは従来のセンサに比較して感度が2倍であった。2.Si-ガラス静電接合接合の最適条件を求め、過渡電流特性,温度サージを測定した。過渡特性は等価回路を用いてシミュレートできた。3.P型Siのピエゾ抵抗効果の理論かつて一軸性応力を加えたSiの正孔のサイクロトロン共鳴の解析に用いられたモデルを使って、縮退したバンドをもつ半導体のピエゾ抵抗係数の簡単な表式を導いた。4.Siずれピエゾ抵抗係数ずれ応力を利用するセンサは興味深い。ずれのピエゾ抵抗係数【π_(66)】 ́,【π_(16)】 ́,【π_(26)】 ́が設計、考察上重要になるので、これらの結晶軸依存性を(001),(011),(211)面につきグラフ化した。5.Si微結晶質膜のピエゾ抵抗効果微小な単結晶が粒界で隔てられた系を考え、結晶の微結晶学的方位が様々な秩序をもつときの薄膜のピエゾ抵抗効果を求めた。6.VLSIへのピエゾ抵抗効果の影響VLSIチップ設計への重要なピエゾ抵抗係数を通常の製造プロセスを基に考察し、【π_(55)】 ́であることがわかった。
ルミカンによるケラチノサイト増殖因子シグナル伝達経路の制御機構の開発と治療応用

ケラチノサイト増殖因子(KGF)とその受容体(KGFR)は膵臓癌の増殖・浸潤に重要な役割を果たしている。培養膵臓癌細胞にリコンビナントKGFを投与すると、濃度依存的に膵臓癌細胞の増殖が進行し、それに関連してERKやp38といったMAPKが活性化された。一方、プロテオグリカンの一つであるルミカンの膵臓癌における発現量を調節したところ、ルミカンの発現量と細胞増殖及びERKの活性化に正の相関関係が認められた。KGFとKGFRの結合の安定化にはプロテオグリカンが必要なことから、ルミカンはKGF/KGFR系の活性化を制御することで膵臓癌の増殖を制御している可能性が考えられた。膵臓癌におけるルミカンの役割を検討するため、培養膵臓癌細胞の一つであるPanc-1細胞を用いて実験を行った。siRNAを用いてルミカンの発現を抑制することで、ルミカンのシグナル伝達経路に検討を加えたところ、ルミカンの発現が抑制されるとAKTのリン酸化が亢進していることが明らかとなった。このことから、ルミカンが発現しているとAKTのリン酸化が抑制されることが推測された。そこでルミカンの過剰発現がAKTのリン酸化へ及ぼす影響を検討するため、Panc-1細胞にルミカンを遺伝子導入した安定過剰発現株を作成した。この過剰発現株を使用することで、ルミカンとAKTシグナル経路の相互作用を詳細に検討することができ、それに関連した細胞増殖や細胞遊走能などへの影響を検討することができる。これにより、今後膵臓癌におけるルミカンの機能がさらに明らかになることが期待される。AKTはアポトーシスからの防御、細胞増殖の促進や代謝反応の多様化などに関与するキナーゼであり、多くの癌細胞、特に抗がん剤に耐性を示す癌細胞ではAKTのリン酸化が亢進していることが知られている。そのため、近年ではAKTは新規抗がん剤開発のための標的分子として注目が寄せられており、AKTシグナルに関連した多くの研究がなされている。今回ルミカンの発現がAKTのリン酸化と関連していることを明らかにしたが、このことはルミカンを使用した新たな膵臓癌治療法を開発することができる可能性があることを示唆している。ケラチノサイト増殖因子(KGF)の膵臓癌における機能を検討するため、培養膵臓癌細胞の一つであるMIAPaCa-2細胞を用いて実験を行った。リコンビナントKGFを投与した所、濃度依存的に細胞増殖が誘導されることを明らかにした。次に、細胞内シグナル伝達経路を解析したところ、ERKとp38のリン酸化がリコンビナントKGF投与により濃度依存的に亢進しており、これらの経路を活性化することによってKGFは膵臓癌細胞の増殖や、以前に報告されているVEGF-Aの産生を誘導することが示唆された。次に、膵臓癌におけるルミカンの役割を検討するため、培養膵臓癌細胞の一つであるPanc-1細胞を用いて実験を行った。Panc-1細胞にルミカンを遺伝子導入した安定過剰発現株を作成した所、分子量70kDaの特異的なルミカンのみを過剰に分泌しており、その結果ルミカン過剰発現細胞は細胞増殖能がin vitroとin vivo共に亢進していることが明らかになった。また、siRNAを用いてPanc-1細胞のルミカンの発現を抑制することで、細胞増殖が抑制されることも分かった。これらのことから、特異的な分泌型ルミカンが過剰に発現することで、膵臓癌細胞の増殖が誘導されることが推測された。そこでこの分泌型ルミカンにより制御されるシグナル伝達経路を検討したところ、細胞増殖を制御しているERKのリン酸化がルミカンの発現により制御されることが明らかとなった。プロテオグリカンはKGFのような線維芽細胞増殖因子と受容体の結合を安定化させることが報告されている。今回、ルミカンの過剰発現によりERKが活性化され細胞増殖が誘導されたことから、その機構としてKGFとKGFRとの結合を安定化させた可能性が考えられた。このことから、ルミカンの発現抑制による増殖因子受容体の活性化抑制という新しい機構での膵臓癌治療薬開発の可能性が考えられた。
東南アジアにおけるトラック2とトラック3チャンネルとの競合的協調関係の考察

東南アジア諸国連合(ASEAN)加盟国の非国家的行為主体をトラック2(シンクタンク連合)とトラック3(市民社会アクター)に分類し、それぞれのトラック間の特徴、相互作用に特徴を見出した。政府間機構への関与の様式、ASEANが憲章を履行するうえでもっともこうした非国家的行為主体が活発な論議、行動を展開できる人権の分野とこれまでトラック2で展開されてきた安全保障協力分野の交差する領域を研究した。とりわけトラック2とトラック3アクターが時には競合し協調するアドボカシーを展開する過程を「水平対話」モデルを援用し分析を行った。本研究はこれまでのASEANの一連の会議外交をめぐる多国間協力の研究のなかで解明されてこなかったトラック2とトラック3市民社会アクターによる政治、安全保障、社会・文化の地域の共同体構築に寄与するアイディア、人権規範の伝播の経路を探求するものである。また同時にこれらの規範的アイディアがトラック1の政府間機構に受容しづらく、それゆえにトラック2とトラック3市民社会アクターがいかに規範の伝播に向けて協働メカニズムに関与しているかを考察するものである。本年度はトラック2とトラック3チャンネルが相互に関与し、トラック1アクターも参加し、実働を終えたASEAN市民会議(ASEAN People's Assembly)の調査のためトラック2及びトラック3のアドボカシーグループの主要メンバーから聞き取り調査をジャカルタ、マニラ、シンガポール、クアラルンプールで行った。また研究協力者より同会議の一次資料を収集し精査することと並行して国内でASEANの地域主義のなかにおける市民社会論の展開について文献を中心に調査を行った。日本国際政治学会2010年度研究大会のトランスナショナル分科会[非国家主体によるセキュリティー・ガバナンスの可能性-アジアとアフリカとの視点から]でこうした研究成果の一部を口頭報告した。本年度は昨年度のASEAN憲章策定をめぐるASEAN-ISIS(ASEAN戦略問題研究所群)と市民社会アクターとの関わりをベースにした、2009年ASEAN政府間人権機構成立に至るトラック2気とトラック3との関与を中心に研究を進めた。このため、ASEAN加盟国内でのシンクタンクから出版された二次資料としての文献や当事者の回顧録を文献精査するとともに、本研究の中心的な位置づけをなすトラック2アクター(フィリピン:国際開発戦略研究所、インドネシア:戦略国際問題研究所、タイ:チュラロンコン大学)、トラック3アクター(フィリピン:ASEAN人権メカニズムワーキンググループ、タイ:フォーラム・アジア、ピープルズ・エンパワーメント、インドネシア:ヒューマン・ライツ・ワーキンググループ、ヒューマン・ライツ・リソースセンター)で聞き取り調査を行った。現地調査は上記のトラック2,トラック3アクターに加えてASEAN事務局でも行い、これまでに得られた調査内容の事実確認とASEAN政府間機関がトラック3アクターをどのように認識し、ASEAN憲章以降の人権協力に関与させているかを調べた。本研究のトラック2とトラック3との競合的協調関係を分析するうえで、市民社会論、ソーシャル・キャピタル論、ソーシャル・ネットワーク論への研究を同時に敢行し、「水平的対話」モデルを俎上にあげ分析概念として活用するに至った。ASEAN政府間人権委員会(AICHR)、ASEAN事務局内政治・安全保障共同体局など政府間機構におけるASEAN人権宣言の策定過程、法規範の各加盟国での遵守と浸透を主としてジャカルタで行った。非国家的行為主体としての人権NGOや市民社会グループへのASEAN加盟国政府に対する要請、提言などを行っている代表的な団体をとりあげ、主としてジャカルタ、バンコクで聞き取り調査を行った。聞き取り調査を兼ね、2012年3月末にプノンペンで開催されたASEAN市民社会会議(ACSC/APF)に参加し、草の根の市民社会アクターの意見を調査した。これまでの調査を踏まえ、日本国際政治学会編『国際政治』第169号(市民社会からみたアジア)へ「東南アジアにおけるトラック2とトラック3チャンネルとの競合的協調関係」として論文を掲載した。における人権部会でペーパーを報告した。同報告論文は会議主催者のレビューを経て、会議ペーパーを基にした本の一部として出版される予定である。現地でしか得られない調査を順調にこなし、市民社会論、ソーシャル・キャピタル論など社会学的アプローチも援用しつつ2月から学会誌への投稿のため論文執筆を行った。さらに、研究初年度に加えて、市民社会アクターの調査の幅を広げることができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。当面は次の二点を研究していく。第一に2011年度中にASEAN人権政府間機構が完結できず、本年度まで持ち越しとなったASEAN人権宣言をめぐるトラック1からトラック3とのせめぎ合いのフォローである。ASEAN人権宣言策定に至るASEAN(トラック1)とトラック3市民社会アクターとの競合的協調関係の分析を引き続き行う。第二に学会誌(日本語)に投稿した論文を上記の調査も踏まえ、加筆修正し英文にし、東南アジア人権ネットワーク主催の会議にて報告するとともに、英文ジャーナルへの投稿を進あていく。
シリコン薄膜トランジスタの高性能化に関する研究

多結晶シリコン(Polycrystalline Silicon: Poly-Si)薄膜トランジスタ(Thin-Film Transistor: TFT)の性能向上のためには、移動度向上が必要である。移動度向上のためには結晶グレインサイズを大きくすることが有効であるが、グレインサイズが大きいTFTでは、各グレインの結晶方位の不均一により、素子間で移動度が大きくばらつくことが問題となっている。本研究では、連続発振レーザー結晶化により、平均長さが20μm、平均幅が2μmの横方向成長結晶グレインを形成し、Poly-Si TFTを作製した。作製したPoly-Si TFTの素子間移動度ばらつきの解析結果に基づき、ワイヤ形状の素子構造を用いて素子間移動度ばらつきの低減を試みた。横方向成長結晶グレインをチャネルとするPoly-Si TFTの素子間移動度ばらつきのチャネル面積依存性を解析した結果、素子間移動度ばらつきは、チャネル中に存在するグレイン個数(N)によって決定され、N^<-1/2>に比例することがわかった。この結果から、異なる結晶面方位を有する表面をチャネル上に複数存在させることが素子間移動度ばらつきの低減に有効と考え、素子構造をワイヤ形状とした。横方向成長結晶グレインをチャネルとする平面構造とワイヤ構造のPoly-Si TFTを試作し、素子間移動度ばらつきを比較した。その結果、ワイヤ構造により素子間移動度ばらつきは41%低減した。さらに、ワイヤ構造により、連続発振レーザー結晶化によってPoly-Si膜内部に生じた引っ張り歪が、電子移動度の向上に有効な1軸性の歪となり、平面構造よりも、電子移動度向上は8%向上した。以上の結果から、ワイヤ構造が、横方向成長結晶グレインをチャネルとするPoly-Si TFTの素子間移動度ばらつき低減と電子移動度向上の両方に有効であることがわかった。多結晶シリコン薄膜トランジスタの高性能化のためには、単結晶シリコントランジスタと同様に、ゲート長の縮小が有効である。しかし、通常構造の薄膜トランジスタは基板端子やバックゲートが無く、待機時のリーク電流抑制に有効な基板バイアス効果を利用することができなかった。また、連続発振レーザーラテラル結晶化は、平均長さ20μmの大きなグレインを形成することができ、薄膜トランジスタの高性能化に有効な手段である。これまでに、連続発振レーザー結晶化によってシリコン膜中に引っ張り歪が発生することがわかっていたが、その電気特性への影響が明らかになっていなかった。本研究では、独立ダブルゲート構造の薄膜トランジスタを作製し、バックゲートによる閾値電圧の制御と上下界面の移動度を調べた。独立ダブルゲート構造においては、基板バイアス条件によって、スタンバイ状態とアクティブ状態の2種類の状態が存在する。作製した薄膜トランジスタの基板感度は、スタンバイ状態、アクティブ状態の両方とも、理論値と同じ値を得ることができた。このことから、連続発振レーザー結晶化多結晶シリコン薄膜トランジスタにおいても、単結晶シリコントランジスタと同様に基板感度を設計することができることがわかった。X線回折のIn-plane測定において入射角を変化させ、ピーク角の入射角依存性を詳細に調べたところ、表面付近よりも下地膜との界面付近の方が大きな引っ張り歪が発生していることがわかった。上下界面の移動度を比較したところ、下側界面の方が1.2倍大きな移動度が得られた。この1.2倍という値は、単結晶シリコントランジスタで使用されている歪技術による移動度の増加率と同程度であるので、表面よりも下側界面の移動度が大きかった理由は、面内引っ張り歪の膜厚方向の分布によると考えられる。
ポリ(ヘキシルチオフェン-b-スチレン誘導体)の合成と有機薄膜太陽電池への応用

シリコンに代わる有機物からなる次世代低コスト太陽電池の創製を目的とした。太陽電池の心臓部である光電変換層にナノレベルの規則正しい構造を与えることで、高効率化を図るアプローチを採用した。具体的には、精密重合法を用い、p型有機半導体であるポリ(3-ヘキシルチオフェン)(P3HT)及びポリスチレン誘導体からなる共重合体の合成に初めて成功した。得られたポリマーは、フィルム状態で10-15nmの幅の周期構造を持つナノファイバー状の形態を示すことが明らかとなった。また、n型有機半導体であるPCBMとの複合膜を用いた太陽電池デバイスを作製・評価したところ、高い光電変換効率2.8%を達成した。Grignardメタセシス重合を基とし、末端に1,1-ジフェニルエチレン(DPE)を有する完全頭尾結合型ポリ(3-ヘキシルチオフェン)(P3HT)の合成に成功した。条件を最適化したところ、DPEが両鎖末端に90%以上の収率で官能基が導入されていることを見出した。さらに、リビングアニオン重合法との複合技術により、P3HT末端のDPEとポリスチリルリチウムの1:1付加反応を行うことで、構造の明確なCoil-Rod-Coil型のABAトリブロック共重合体の合成に初めて成功した。この手法を展開し、DPEとブチルリチウムとの1:1反応後、メタクリル酸メチルをリビングアニオン重合することで別種の新規PMMA-P3HT-PMMAブロック共重合体も収率よく合成することができた。目的の構造はMALDI-TOF mass、NMR、GPC、GPC-RALLS、UV-vis、TGAを用いて確認した。さらにDSC及びAFM測定より、いずれのサンプルも15-20nmのドメイン幅でナノファイバー状のミクロ相分離形態を取ることが明らかとなった。現在、n型半導体であるフラーレン誘導体[6,6]-フェニル-C61-酪酸メチルエステル(PCBM)とのブレンド膜を光電変換層とする太陽電池特性について検討しているところである。また、別途合成した結晶・非晶性P3HT-b-ポリ(3-フェノキシメチルチオフェン)とPCBMのブレンド膜を用いた有機薄膜太陽電池デバイスは、既に評価済みであり、高い光電変換効率2.64%が達成できた。得られた結果は次世代に向けた極めて重要な太陽光エネルギー開発の一助となることが期待される。ホール移動度の向上とPCBMに対する相溶性を期待し、コイル鎖にポリ(4-ビニルトリフェニルアミン)(PVTPA)を新たに採用した。VTPAのアニオン重合を詳細に検討した結果、sec-ブチルリチウムを開始剤として用い、tert-ブチルベンゼン中、室温でリビング的に重合が進行することを見出した。この結果を踏まえ、昨年度に本研究課題で開発した鎖末端に1,1-ジフェニルエチレン(DPE)を有する完全頭尾結合型ポリ(3-ヘキシルチオフェン)(P3HT)と、リビングPVTPAの定量的な付加反応により、新規ブロック共重合体の合成に初めて成功した。目的の構造はNMR、GPC-RALLS、UV-visスペクトル、TGAを用いて確認した。さらにDSC及びAFM測定より、得られたブロック共重合体フィルムは12-15nmのドメイン幅でナノファイバー状のミクロ相分離形態を取ることが明らかとなった。また、アニール条件を詳細に検討した結果、トルエン蒸気を用いた溶媒アニールを施した場合に最も規則正しく配向した平均12nm幅のラメラ構造を示すことが分かった。P3HT(p型半導体)とフラーレン誘導体[6,6]-フェニル-C61-酪酸メチルエステル(PCBM,n型半導体)のブレンドにおいて、得られたブロック共重合体を界面活性剤として用いると、光電変換効率が最大4.37%となり、ブロック共重合体を加えない系(3.69%)よりも18%程度大きく向上した。得られた結果は次世代太陽光エネルギー開発のための重要な布石となることが期待される。
造血細胞分化におけるNF-E2関連因子群の機能

我々が単離したNF-E2関連因子Nrf3,Bach1,Bach2は、発現様式と機能的類似性から、NF-E2と同様に造血細胞分化過程おいて重要な機能を担う転写因子であると予想される。またNF-E2結合配列はβグロビン遺伝子やIgH遺伝子などのLCR(Locus control region)中に存在していることから、NF-E2関連因子がLCRの特徴の一つであるクロマチン構造の制御をもたらしているとも考えられる。そこで本研究ではこれら因子から造血細胞分化とクロマチン構造制御機構の解明を目指し、以下の3点を明らかにした。(1)新たなNF-E2関連因子Nrf3を単離し、分子進化上一つの共通祖先遺伝子からchromosome duplicationなどにより4つの関連因子に派生した可能性を明らかにした。(2)Bach2の細胞内局在は、核移行と核外排出機構により拮抗的に制御され、最終的に細胞質に局在していること、そして酸化ストレスにより核に集積することを明らかにした。
マルコフモデル・ニュ-ラルネットワ-クを包含する新しい音声認識手法の総合的研究

主な研究成果の項目を研究分野別に挙げる。(a)隠れマルコフモデル:連続出力分布型HMMの話者適応化法、セグメント統計量のHMMへの組み込み、セミ連続HMMの考察、HMMの新しい行列演算法による計算量の削減や認識システムの構成法、環境依存型音素HMMの自動生成法、一般化確率降下法によるHMMの学習(b)ニュ-ラルネットワ-ク:シ-ケンシャルネットワ-ク(ニュ-ラルマルコフモデル)による単語音声の認識評価、階層型ニュ-ラルネットワ-クのパタ-ン認識への適用に関する諸検討(次元圧縮、事後確率推定)、一般化系列処理機械の提案(ニュ-ラルネットワ-クや任意の距離尺度の組み込み)、連続時間系におけるリカレントニュラルネットによる力学系軌道の近似理論(c)音響・音韻論、特徴抽出:新しい弁別音韻素性による音素の多階層表現、弁別素性のニュラルネットワ-クによる抽出、群遅延スペクトル距離尺度の音声認識への適用評価、音声認識の特徴パラメ-タとしてのピッチ情報の組み込み(d)言語モデル:bigram,trigram,HMM,確率文脈自由言語による言語のモデル化、連続出力分布型確率文脈自由文法の提案、対話音声における助詞落ち倒置・対話構造の解析、情報検索システムにおける検索コマンドと応答文の生成法(e)文音声の認識理解システム:文脈自由文法制御フレ-ム同期型HMM連続音声認識アルゴリズムと高速化法、HMMの区分化トレリス計算法による音声理解システム、LRパ-ザによるHMM連続音声認識装置主な研究成果の項目を研究分野別に挙げる。(a)隠れマルコフモデル:連続出力分布型HMMの話者適応化法、セグメント統計量のHMMへの組み込み、セミ連続HMMの考察、HMMの新しい行列演算法による計算量の削減や認識システムの構成法、環境依存型音素HMMの自動生成法、一般化確率降下法によるHMMの学習(b)ニュ-ラルネットワ-ク:シ-ケンシャルネットワ-ク(ニュ-ラルマルコフモデル)による単語音声の認識評価、階層型ニュ-ラルネットワ-クのパタ-ン認識への適用に関する諸検討(次元圧縮、事後確率推定)、一般化系列処理機械の提案(ニュ-ラルネットワ-クや任意の距離尺度の組み込み)、連続時間系におけるリカレントニュラルネットによる力学系軌道の近似理論(c)音響・音韻論、特徴抽出:新しい弁別音韻素性による音素の多階層表現、弁別素性のニュラルネットワ-クによる抽出、群遅延スペクトル距離尺度の音声認識への適用評価、音声認識の特徴パラメ-タとしてのピッチ情報の組み込み(d)言語モデル:bigram,trigram,HMM,確率文脈自由言語による言語のモデル化、連続出力分布型確率文脈自由文法の提案、対話音声における助詞落ち倒置・対話構造の解析、情報検索システムにおける検索コマンドと応答文の生成法(e)文音声の認識理解システム:文脈自由文法制御フレ-ム同期型HMM連続音声認識アルゴリズムと高速化法、HMMの区分化トレリス計算法による音声理解システム、LRパ-ザによるHMM連続音声認識装置本総合研究の目的は、音声言語による人間と機械(コンピュ-タ)とのインタフェ-スを実現するための基幹技術である音声自動認識に関する将来的手法を集中的に討議研究することである。そのため研究組織の8名以外にも多くの参加者を得て研究発表と討論を重ねてきた。まず第1回目は、音韻認識と特徴抽出について議論し、音声認識の単位と特徴パラメ-タとの関連について様々な観点から意見交換を行った。第2回目は、最近パタ-ン認識の有力手法と注目されているニュ-ラルネットワ-クについて集中的に議論した。その項目は、数学的な解析従来手法(DPマッチングや隠れマルコフモデル、ファジ-理論)との関連と統合法などである。また、最近の国際会議での発表内容や聴覚神経処理、画像処理への応用の解説による知識交換も行った。第3回目は、音声認識にとって基本的かつ重要な技術であるスペクトル距離尺度について集中討議を行った。これらの討議から雑音に強いもの、子音に強いもの,母音に強いもの、動的特徴に強いものなど様々な特徴をもつ距離尺度が浮き彫りにされた。今後の重要課題として、動的距離尺度の探求で意見が一致した。4回目の研究発表は「音声による機械との討話」について行った。音声による対話研究においては、文脈情報の利用、対話モデルの利用、プロソディの利用、認識におけるあいまいさの対処、ユ-ザ主導/システム主導などの対話制御法など様々な研究の必要性が認識された。いずれにしても、対話における音声の重要性について意見が一致した。今後も、本年度と同様に,テ-マ別に集中的に意見を交換する形式で研究を進めていく予定である。本年度は2回の研究討論会と本総合研究会の内容と関連深い代表者が委員長を勤める電子情報通信学会の第2種研究会主催の2回のシンポジュウムを行なった。これらの参加者は総合研究の分担研究者ばかりでなく、数多くの関連研究者であり、実り多い議論ができた。これらの会合で話題になったのは(1)音声の認識単位,(2)音声認識の工学的または科学的アプロ-チの賛否,(3)ニュ-ラルネットワ-クと隠れマルコフモデルの総合・併合化,(4)統計的アプロ-チにおける汎化の問題等である。主な成果をまとめれば、(1)音声認識の最適な単位は、学習用音声デ-タ量に依存し、より広範囲のコンテキストを考慮する必要があるがそのためには大規模な音声デ-タベ-スが必要である。

この議論を踏まえて、日本音響学会に連続音声デ-タベ-ス検討会が発足した。(2)音声聴覚・知覚モデルに基づいた音声認識法は将来的には有望だが当分の間は純粋な工学的モデルの方がよい。(3)統計的アプロ-チでは認識対象の母集団からの学習デ-タを用いないと本質的に優れた識別関数は構成できない。(4)ニュ-ラルネットワ-クは静的パタ-ンの認識に,隠れマルコフモデルは時系列パタ-ンの処理に有効であり、両者の統合・結合が有望である。ニュ-ラルネットによる特微パラメ-タ時系列の非線形予測やデ-タ圧縮などが隠れマルコフモデルの前処理として有効である。以上、本年度では音声デ-タベ-スの重要性と学習デ-タの母集団と評価用デ-タの母集団が異なる場合の認識システムの頑強性(ロハストネス)の考察の重要性、ニュ-ラルネットワ-クの長所と欠点が明らかになったことが成果である。今年度は、4月に「音声知覚・聴覚メカニズムと音声認識」というテ-マで本総合研究メンバ-以外の21名を加えた合計28名で、1泊2日の研究討論会を開いた。また、11月には、総合研究のメンバ-と台湾の音声認識研究者とで「新しい音声認識手法に関する第1回日本・台湾セミナ-」を台湾の国立交通大学で開催した。日本からは総合研究メンバ-の7名が参加し、台湾側の約30名の参加者とで有意義な発表を行なった。2月には最終研究報告会を約70名の参加者を得て行なった。これは、電子情報通信学会の「連続音声認識シンポジュウム」と白井克彦早稲田大学教授代表の総合研究(A)の最終報告会の開催場所と期日を合わさせたもので、多くの方の前で研究成果を発表することができた。3年間の研究討論等を通じて、問題点が明確になり、多くの研究の芽がでてきた。例えば、新しいHMMの計算法、音声認識の情報理論的アプロ-チの分類・検討結果による新しい認識モデルの提案、ニュ-ラルネットワ-クの時系列パタ-ン処理への適用のための音声認識モデル、リカレントネットワ-クの連続関数近似能力の理論的解析、新しい音響素性論の提案などに成果があった。勿論、従来の枠組みの中での研究成果もあった。例えば、HMMと文脈自由文法を用いた連続音声認識システムの性能向上、コンテキストを考慮に入れたHMMの自動構成法、ニュ-ラルネットワ-クの静的パタ-ンの識別能力の検討、ニュラルネットワ-クによる弁別特徴の抽出、確率言語モデルの評価、群遅延滞スペクトル距離尺度の評価などに進展があった。
緑膿菌リポ多糖とくにD-ラムナン結合リポ多糖の構造と生理活性

日和見感染病原菌に対する免疫療法を目的とするポリクロナルあるいはモノクロナル抗体の開発が続けられてきた。最近、広範な緑膿菌と交又反応を示すモノクロナル抗体、E-87、が開発され、ラムノ-スを含有する多糖がE-87抗原である可能性が示唆された。しかし、E-87抗原の構造及び抗原エピト-プも未定であり、さらに、E-87抗原が緑膿菌に広く存在しているかも不明であった。本研究はこの点の解明を目的として、研究を実施し、以下の研究成果を得た。(1)本間血清型M及びG型の緑膿菌、P.aeruginosa IFO3080,IID1020,T424,のO-多糖画分から、D-ラムナンを単離した。化学組成、^1H-及び^<13>C-NMRスペクトル分析、施光度測定等の結果から、三株から得られた多糖は→3)-D-Rha(α1→2)-D-Rha(α1→3)-D-Rha(α1→なる繰り返し単位を有するD-ラムナン鎖を主要構造とすることが判明した。この構造は我々が先にIID1008株より単離したD-ラムナンと同一であった。(2)拮抗的酵素結合抗体法による解析で、IFO3080,IID1020,T424株から単離した多糖標品はIID1008株のD-ラムナン同様、P・aeruginosa PAC1とモノクロナル抗体E-87との結合を同程度に阻害することが判明した。従って、これら4種の単離した多糖は免疫学的にも同一である。(3)GDP-D-ラムノ-ス合成酵素の分析システムを開発した。また、同システムを利用し、本間血清型A,D,F,G,H,I,L,及びM型の緑膿菌がこの酵素活性を有していることを確認した。酵素活性の分布はモノクロナル抗体E-87の菌型に対する結合スペクトルと密接に対応しており、上記9種の血清型に属す緑膿菌にE-87抗原の存在が示唆された。以上の結果から、E-87抗原はD-ラムナンであり、この抗原はD-ラムナン結合リポ多糖として広く緑膿菌に存在すると推定される。また、緑膿菌の共通抗原として機能することも考えられる。緑膿菌P.aeruginosa IID 1008のOー抗原多糖鎖の構造研究過程において,これまでに緑膿菌に見出されたことのないDーラムノースを含有するラムナン結合多糖を独自の方法により単離し,そのラムナン主鎖の構造を決定した. (Eur.J.Biochem 1987,167,203)

また,この多糖は緑膿菌の菌体を抗原とするモノクロナル抗体中,比較的広範な菌株と反応する抗体E87と交差することが判明した.この種のモノクロナル抗体は多剤抵抗性を示すいわゆる日和見感染症病原菌の緑膿菌に対する免疫療法剤としての活用が期待された.しかし,その抗原決定基の特定は行われておらず,また,IID 1008株に見出されたラムナンが他の菌株に存在するか否かも不明であった.本研究では, IID 1008株のラムナン結合リポ多糖を大量に調製し,存在が予想された結合オリゴ糖,コア部分,リピドA部分の構造研究を行ったが,当該リポ多糖は微量で,分析に必要な量の確保が出来ず,結論を得るに至っていない.他菌株のリポ多糖画分からDーラムノースを含有する多糖を単離する際においても同様の困難がみられた.この解決法としては高い力価をもつ抗体を調整し,適当な枝持体と結合させた抗体ー抗原クロマトグラフィーの活用が必須である.他方,GDPーMannaseからGDPーpーrhamnoseに変換する酵素活性の分布を検討したところ,8菌株に活性が検出され,その分布はE87抗体と交差する菌株と一致し,これらの菌株にDーラムナンないしはDーラムノースを含有する多糖が存在する可能性が強く示唆された.緑膿菌P.aeruginosa IID1008のO-抗原多糖鎖の構造研究において、申請者はこれまで緑膿菌に見出されたことのない、D-ラムノースを含有するラムナン結合多糖を独自の方法により単離し、そのラムナン鎖の構造を決定している。また、この多糖は緑膿菌を抗原とするモノクロナル抗体中、比較的広範な緑膿菌と反応するE87抗体と強く交差することを明らかにし、D-ラムノース残基がE87抗体に対する抗原決定基であることを示唆している。E87抗体のように、広範な緑膿菌と反応するモノクロナル抗体は、多剤抵抗性を示す日和見感染病原菌の緑膿菌等に対する免疫療法剤としての活用が期待される。しかし、抗原決定基の特定は不十分であり、さらに、IID10.08以外の、E87抗体と反応する緑膿菌に類似のラムナンが実在するかも不明である。これらの解明が本研究の主目的である。今年度は、14株の緑膿菌についてE87抗体との反応性を検討し、その結果からラムナン含有量が高いと判定したIID1001、IID1009、IID1012の三株から実際に、ラムナンを単離するための予備的検討を行った。前年度の構造解析の結果から、上記3株の主リポ多糖は、先のIID1008の場合と異なり、4-置換ガラクトサミヌロン酸残基はアミド化されておらず、β-脱離で主多糖鎖を分解後、β-脱離を受けないラムナン鎖を分離する方法は採用できない。そこで、ジアゾメタンでメチル化後、多糖鎖のβ-脱離を試みた。メチルエステルの導入は^1H-NMRにより確かめた。IID1009とIID1012の場合、完全なメチルエステルの導入に成功したが、IID1001では導入はなかった。また、メチル化した前2株のリポ多糖をアルカリ処理に供したところ、IID1009の場合のみβ-脱離による多糖鎖の断片化が観察された。さらに条件等の検討が必要である。他方、メチル化よりアミド化の方が有効との知見もあり、ラムナンの分離は可能と判断する。緑膿菌の日和見感染の療法に適したモノクロナル抗体やワクチンの開発に当たっては、比較的広範な緑膿菌に存在する成分がその標的となる。O-抗原リボ多糖は抗原性は強いが、十数種に及ぶ血清型を示し、免疫療法の標的としては不適当である。他方、微量ながらも広範な緑膿菌に存在する可能性が強いラムノ-ス含有リボ多糖は標的となり得る。しかし、その実在及び構造に関する知見は皆無に等しい。本研究はこれらの点を明らかにし、緑膿菌に対するワクチン・抗体等の開発に役立つ基礎的知見を得ることを目的としている。本研究計画に基づき、以下の結果を得た。1.本間結成型A,F,K,の三株において、主要抗原の構造を確認した。アルカリ分解に際し、抵抗性の要因となる遊離Co_2H基をメチル化及びアミド化で化学修飾後、アルカリ分解を試行したが、主要抗原の断片化は不完全で、D-ラムナン結合リポ多糖の単離に至らなかった。
ＩｇＡ腎症の病態に応じた最適な治療法と解析基盤の構築

IgA腎症の適切な治療法を検討するために多職種データ収集体制を確立し、1981年3月ー2013年12月に腎生検にて確定診断された1840例のコホートを作成した。解析の結果、時代とともにIgA腎症の10年腎予後は改善していた。その理由として、蛋白尿1g以上の症例での扁桃腺摘出+ステロイドパルス療法(以下TSP)の優れた治療効果が示唆された。傾向スコア等で諸因子を補正した解析でも同様であった。TSP群のsteroid pulse(SP)は3回施行群の予後が良好であった。その他CKDG4においても蛋白尿0.5g以上の場合はTSP/SP群の予後が優れ、治療1年後の蛋白尿寛解が腎予後に関連していた。本年度は、当初の目標に従い、まずIgA腎症に対する大規模・長期間かつ詳細なデータベースの確立に注力した。関東4都道府県の4主要基幹病院の診療責任者および担当者とキックオフミーティングを行い、その後コードブック(入力細則)項目の確定、各施設での実際のデータ入力作業を予定通り開始した。また外部病理評価施設の協力体制を確立し、データ入力の多職種協力体制の構築を行い、実際に一部施設で運用することができた。登録患者数が当初予定以上に順調に登録できたため、1000例を超えた時点で研究計画を一部前倒しし、研究課題の解析を開始した。その結果、IgA腎症に対する治療法の有効性の検討および時代背景ごとのIgA腎症腎予後に関する論文を発表することができた(Clin Exp Nephrol 2016, in press)。更に腎予後の早期予測因子の検討を行い、その結果の一部は米国腎臓学会(Renal week 2015)にて報告した。またデータベースの更なる拡張のため、新規施設へのコホート参加の打診を行い、今後も継続的に協議していく予定である。1.多施設共用データベースの確立:本年度は、当初の目標に従い、まずIgA腎症に対する大規模・長期間かつ詳細なデータベースの確立に注力した。関東4都道府県の4主要基幹病院の診療責任者および担当者とミーティングを重ねてコードブック(入力細則)項目を確定し、各施設にて実際のデータ入力を開始した。また病理学的評価については、横浜市立大学医学部病理部・虎の門病院病理部との協力体制を確立して評価/入力を行っている。多職種によるデータ入力協力体制は一部施設にて構築することができた。データベースの更なる拡張のため、新規施設へのコホート参加の打診を行っており、今後も継続的に協議していく予定である。2. IgA腎症に対する治療法(特に扁摘パルス療法)の有効性の検討:データベースへの登録症例数が多職種の協力により予想以上に順調に進んだため、1000例以上に達した時点で、IgA腎症に対する治療法と腎予後の関連性の検討を開始した。その結果、扁摘パルス療法は主にCKD G1/G2かつ蛋白尿≧1.0g/gCreの症例で良い適応であるが、その他のカテゴリーではステロイドパルス療法を上回る治療効果は明らかではなかった。この結果は傾向スコアを用いて患者背景を考慮した解析でも同様な結果であった(Clin Exp Nephrol 2016, in press)。3.時代背景ごとの腎予後の疫学的検討:1980年代、1990年代、2000年代の腎予後が時代と共に改善しつつあることが明らかとなった。新規薬剤や集学的治療の有用性が示唆されると同時に、今後のIgA腎症解析には時代因子も含める必要性が明らかとなった。(Clin Exp Nephrol 2016, in press)本年度は、当初の目標に従い、昨年度に構築したデータベースの拡充を行うとともに、研究者ネットワークにて今後の研究の方向性に関する議論を行った。その結果、データベースの外れ値・欠損値の補完を行うとともに、近年新たな腎アウトカムとして提唱されている"eGFR 30%減少"を検討する方針となり、本データベースでの同アウトカムのデータ収集を行った。その結果、現時点で合計1,924例のIgA腎症コホートを作成することができた。また、解析作業については、「治療後どの時点までに臨床的寛解に到達することが、良好な腎予後と相関するか」とはじめ、本年度には3本の解析作業が行われた。特に寛解予測に関する研究は、米国腎臓学会(Renal week 2015, San Diego, U.S.A.)にて演題発表し、本年度に英語論文を作成し、現在投稿中となっている。そのほか扁桃腺摘出+ステロイドパルス療法の方法(回数・施行間隔)と腎予後の検討や、腎不全患者に対象者を絞った検討など、複数の臨床研究を同時並行で行っている。来年度(2017年度)は最終年度である。今回の研究により、わが国でも有数のIgA腎症コホートを作成することが出来た。今までの結果を生かし、データベースのブラッシュアップを行っていくとともに、血圧管理や高齢者の治療などの、臨床的に重要な新たな視点からも取り入れ、更なる解析および論文化を行っていく予定である。IgA腎症の多施設コホートは、2,000例近いデータの収集が行われ、さらに外れ値や欠損値の補完も含めたデータベースのブラッシュアップが行われた。さらに新たなアウトカムとしてeGFR30%減少のデータ収集にも取り組んだ。これらのデータべースの整備により、新たな視点での臨床研究が可能となり、現在以下の複数の臨床研究課題に対する研究が進行している。