hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
前立腺癌における小胞体ストレス応答遺伝子群の機能解析と癌分子診断への応用

これにより生体内においても前立腺におけるNDRG1の発現がアンドロゲン刺激と密接に関連していることを示唆する結果を得た。我々はアンドロゲン依存的に発現の制御される小胞体ストレス応答遺伝子のひとつとしてのNDRG1に着目し、NDRG1の発現とアンドロゲンシグナルの関連について研究を行ってきた。NDRG1の詳細な機能はまだ不明ではあるが、生体内においてさまざまな刺激によってその発現が変化をすることが報告されており、多様な機能を持つことが示唆されている。癌細胞との関連においては大腸癌細胞株などを用いた実験で転移抑制機能を有する遺伝子として注目されている。またp53やPTEN(phosphatase and tensin homologue)などの腫瘍抑制機能を持つ遺伝子との関連についての報告も散見される。我々は、前立腺癌の発癌、進行におけるNDRG1の関与を解析する目的で、予後や病理学的パラメータの明白な80例の前立腺全摘除症例標本から組織マイクロアレイを作成した。それを用い、免疫組織科学的にNDRG1の発現解析を行ない、病理組織学的所見との関連、手術後の前立腺特異抗原(PSA)再発との関連について検討を行った。また、アンドロゲン受容体の発現とNDRG1の発現の関連に関しても検討した。病理組織学的所見との関連では、正常前立腺上皮に比べ、前立腺癌上皮においてNDRG1の発現が減少している傾向が認められた。前立腺癌の悪性度を反映するGleason Scoreと間には相関は認められなかった。また前立腺全摘除術後のPSA再発に関してはNDRG1の発現との間に明らかな関連を認めなかった。アンドロゲン受容体の発現とNDRG1の発現との間には正の相関関係が見られ、アンドロゲン受容体の発現が亢進している組織マイクロアレイのスポットにおいてはNDRG1の発現が亢進しているものが多かった。この結果よりNDRG1の発現は前立腺癌組織においてもアンドロゲンシグナルとの関連がある可能性が示唆された。今後、前立腺癌症例の中でも予後不良なGleason Scoreの高い症例、抗アンドロゲン療法抵抗性となった症例、遠隔転移症例におけるNDRG1の発現についての検討を行う予定である。
運動弱者のためのメガネ型ハンズフリーインタフェースの開発

本研究では,手足が不自由な運動弱者の生活の質を改善するため,視線の動きで情報機器のハンズフリー操作を可能にするメガネ型インタフェースの開発に取り組んだ.最初に,市販のメガネフレームに眼球撮影用超小型カメラを装着した視線追跡メガネを試作した.次に,高速な眼球特徴点の検出方法及び2種類の眼球運動(サッカードと前庭動眼反射)を識別する方法を検討し,眼と頭の動きを利用したコマンド選択型の視線入力方法を開発した.視線追跡メガネを用いてPCの視線操作実験を行ったところ,眼の動きとまばたきに加えて頭の回転動作を利用することで,円滑なコマンド選択が可能であることがわかった.本研究では,手足が不自由な運動弱者の生活の質を改善するため,眼球撮影用超小型カメラとメガネフレームからなる軽量の視線追跡メガネを試作する.そして,このメガネに自然光下における視線検出機能と直感的な操作性を備える視線操作アプリケーションを付加することにより,このメガネをかけるだけで簡単に携帯情報端末やPCにアクセス可能なハンズフリーインタフェースの開発を目指す.平成26年度は,視線追跡メガネの試作,自然光下における眼の特徴点検出,および視線入力方法の検討に取り組んだ.視線追跡メガネ(全体の重さ109 [g])は,市販の軽量メガネフレーム(重さ33 [g])に右眼撮影用と左眼撮影用の超小型カラーカメラ(レンズ直径3.4 [mm])をそれぞれ1台ずつ取り付けることによって製作した.ユーザの眼の位置に合わせてカメラの位置と姿勢を調整できるように,スチロール樹脂製のジョイント(5自由度)を介して各カメラとフレームを接続した.次に,この視線追跡メガネを用いて毎秒30フレームで眼球画像(画像サイズ:400×400 [pixel])を取得するシステムを構築した.次に,眼球特徴点として瞳孔を含んだ虹彩領域(黒目領域)を抽出し,その重心位置を計算するアルゴリズムを開発した.また,特定の視線モーション(例えば,右→左→右のような一連の視線の動き)による入力操作実験を行ったところ,一方向(左,右,上方向)への視線の動きでおよそ1秒,往復運動(左右,上下方向)でも2秒以内で入力操作が可能であることを確認した.次年度は,眼球特徴点を用いて視線方向を推定するアルゴリズムの開発を進めるとともに,特徴点抽出における画像処理パラメータの自動決定法について検討する予定である.本研究の目的は,病気や怪我で手足が不自由となった運動弱者(ユーザ)の生活の質を改善するため,ハンズフリーでPCや携帯情報端末を利用できるメガネ型の視線入力装置を開発することである.平成27年度は,前年度に続いて,視線追跡メガネの改良,自然光下における眼の特徴点検出,および視線入力方法の検討に取り組んだ.改良した視線追跡メガネは,市販の軽量メガネフレーム,超小型カメラ,メガネフレームとカメラを接続する独自設計のジョイントから構成される.このジョイント(重さ8.2[g])は,強度と軽量化を両立させるためのハニカム構造をもち,ユーザの眼球位置に合わせてカメラの位置と姿勢を調整でき,最大で幅7[mm]のメガネフレームに超小型カメラを接続できるように設計・製作した.自然光下における眼球特徴点の検出については,bilateral filterと二値化に基づく方法により抽出した特徴点位置が視線方向に対応して変化することを確認するとともに,照明環境の変化に応じて二値化の閾値を自動決定する方法を開発した.視線を利用したハンズフリー入力システムの応用として,携帯情報端末の組込みカメラからユーザの顔画像が得られることを想定した入力方法を開発した.この方法では,眼球運動による操作に加え,頭部回転運動も検出して,頭部および眼球の両運動からユーザが操作対象となるアプリケーションに対して指示した方向を推定する.被験者10名に対して電子書籍のページめくり実験を行ったところ,眼球運動,頭部回転運動ともに9名が90%以上の成功率であった.平成27年度は,市販のメガネフレームに簡単にカメラを接続できるように独自に設計・開発したジョイントを備える視線追跡メガネの二号機を試作し,自然光下において眼球特徴点を検出するアルゴリズムを改良した.さらに,ユーザの顔画像から検出した眼球運動および頭部回転運動を用いた入力方法を開発し,実験によりその有効性を確認した.本研究の目的は,病気や怪我で手足が不自由となった運動弱者の生活の質(Quality of Life)を改善するため,ハンズフリーでPCや携帯情報端末を利用できるメガネ型の視線入力装置を開発することである.平成28年度は,メガネフレームに装着した超小型カメラを用いた眼球特徴点の高速検出アルゴリズムの開発および眼と頭の動きを利用した視線入力方法の検討・開発に取り組んだ.最初に,眼球特徴点の検出法について,これまでに開発したbilateral filterによる方法は,画像処理コストが大きく,リアルタイム性の点で課題があった.そこで,低輝度画素のヒストグラムを利用した特徴点検出アルゴリズムを新たに開発し,自然照明下で取得した眼球画像中の虹彩(黒目)領域の重心位置を30フレーム/秒で算出できることを確認した.

次に,キャリブレーション不要で快適な視線操作を実現するため,2種類の眼球運動に着目したコマンド選択型の視線入力方法を開発した.サッカード(saccade)はキョロキョロと視線の向きを切り替えるときに生じるきわめて高速な眼球運動で,前庭動眼反射(VOR)は頭部回転時に眼を頭の回転方向と逆向きに回転させるスムーズな反射運動である.黒目の重心位置の時系列データから眼球速度の違いを利用してsaccadeとVORを識別し,特定の眼球運動パターン(saccade)による視線入力モードのオン/オフ,およびVORの速度から頭部回転量を推定することにより頭部回転角に応じた高速なコマンド選択が可能であることを確認した.今回開発した方法をPC操作に適用する場合,コマンド番号とキーボードのショートカットを対応させるだけでハンズフリー操作を実現できる.本研究では,手足が不自由な運動弱者の生活の質を改善するため,視線の動きで情報機器のハンズフリー操作を可能にするメガネ型インタフェースの開発に取り組んだ.最初に,市販のメガネフレームに眼球撮影用超小型カメラを装着した視線追跡メガネを試作した.次に,高速な眼球特徴点の検出方法及び2種類の眼球運動(サッカードと前庭動眼反射)を識別する方法を検討し,眼と頭の動きを利用したコマンド選択型の視線入力方法を開発した.視線追跡メガネを用いてPCの視線操作実験を行ったところ,眼の動きとまばたきに加えて頭の回転動作を利用することで,円滑なコマンド選択が可能であることがわかった.平成26年度は,小型軽量かつ利便性に優れたメガネ型インタフェースを実現するためのファーストステップとして,眼球撮影用超小型カメラとメガネフレームからなる視線追跡メガネを試作し,自然光下において眼球特徴点を抽出するアルゴリズムを開発した.さらに,視線入力方法の基礎的検討として,特定の視線モーションによる入力操作実験を行い,その有効性を確認した.これまでに視線追跡メガネのプロトタイプ(一号機,二号機)を製作し,この装置を用いて取得した眼球画像から特徴点を抽出するアルゴリズム,および特定の視線モーションによりアプリケーションを操作するシステムを開発した.平成28年度は,より高精度な特徴抽出を目指し,高解像度のカメラを用いた視線追跡メガネ三号機の試作と画像処理アルゴリズムの開発に取り組む.さらに,柔軟で多彩な入力操作を実現するため,視線の移動量と移動パターンを利用してアプリケーションの操作コマンドを生成する方法についても検討・開発する予定である.画像計測これまでに視線追跡メガネのプロトタイプを製作し,この装置を用いて取得した眼球画像から特徴点を抽出するシステムを開発した.平成27年度以降は,複数の被験者を対象とした視線計測実験とその評価,最適な画像処理パラメータの自動決定法,および視線の動きによりPCや携帯情報端末の直観的な操作を可能にする入力方法の開発に取り組む予定である.視線追跡メガネを試作するにあたり,カメラとメガネフレームを接続するジョイントを3D CADと粉末金属造形機を用いて独自に設計・製作したこと,実験システムの構築にはできるだけ従来部品を再利用して物品費の支出削減に努めたこと,およびwebを利用した研究打合せにより旅費の支出を抑えたことから次年度への繰越金を得ることができた.視線追跡メガネを試作するにあたり予備実験用の部品(超小型カメラ,光学部品)を再利用して物品費の支出削減に努めたこと,およびwebを利用した研究打合せにより旅費の支出を抑えたことから次年度への繰越金を得ることができた.従来システムの改良およびアプリケーション開発にかかる費用に加えて,より高い入力精度を実現するため,高解像度のカメラを用いた視線追跡メガネ三号機を複数台試作することを計画している.
近代日本における地方名士の形成-北陸地方の中等教育からみた社会移動分析-

本研究は、石川県を中心とする北陸地方(旧加賀藩)において、明治期の旧制中学校や高等女学校など名門中等教育機関を利用した階層の社会的性格を分析したものある。方法論として、『学籍簿』や各種名簿類に着目し、個別プロフィールを包括的に調査分析することで各階層間の教育観や文化的エートス、地方-全国を結ぶネットワークの様相の特徴を把握しようした。データベース化した名簿類は、金沢一中、第一高女,加越能郷友会会員名簿であり、次の点を明らかにした。(1)武士の近代社会への転身の問題、すなわち「伝統的社会からの離陸(テイク・オフ)」(ロストウ『経済成長の諸段階』)を主導したとされる「郡県の武士」(園田)の具体的な存在形態を、旧藩時代の細かい身分区分や「職分」に遡って明らかにし、出身背景に特徴的な文化的エートスを析出した。(2)士族/平民間の格差問題を、名門中学校の内部過程や卒業後の進路選好における相互の格差が解消されていく時期は一体いつ頃なのか、さらに、卒業後の到達地位や地理的移動の選好の相違がどの程度発生しているのか、という観点から検討を試みた。(3)「名士」層の"統合"の問題を検討した。第一に、「地方名士」各層間の女子教育観の相違について、女学生の中途退学の理由とその背景を探ることで析出した。第二に、「出郷名士」を中心とする親睦団体であった「加越能郷友会」を取り上げ、名士たちの社会的ネットワークの輪郭を明らかにしつつ、郷友会の団結への志向とこれとは裏腹の強い不満の言の意味するところについて、その心理的・社会的背景を探った。維新後の近代社会にあっていち早く成功の僥倖を手にした先達と、学歴社会の制度化以後の世代との葛藤が明らかになった。本年度は、石川県立第一高等女学校の『学籍簿』と『学級台帳』の新資料を発見し、それの分析に力を注いだ。同校は明治期における石川県名士の子女が通う女学校であり、同資料の分析は当時の名士たちの階層的な特徴をはじめ彼らの社会的ネットワークを解明する重要な手がかりを与えてくれるからである。その結果次のような知見が得られた。1人口1万人あたりの輩出率から、農村部(郡部)からの輩出率は「金沢定住土族」のおよそ40分の1にすぎず、同校は金沢に住む旧加賀藩ゆかりの士族と他府県からの移住者の子を中心に、次いで金沢の平民・商工自営業者の子弟が中心の学校であった。また、新中間層の占める割合が旧中間層と拮抗している(共に38%の占有率)ことから、都市型の中高等教育機関の親職業傾向と同じくしている。またこの階層構成は、明治期を通して変わらず他の新たな層からの参入などのドラスティックな構成変化は見られない。2経済ストックの面からみれば、利用層はある一定程度の財産を保有した階層が支配的で、判任官レベル以上の官公吏層、資本を保有する商工自営業者層、農村部の有力地主層が標準であった。しかし、医師や僧神官などの専門職層や、決して富裕とはいえない士族層からも一定程度の参入が見られる一方で、"庶民"(労働者や農民)からの参入が例外的な現象としてさえも全く見られないことに着目すれば、経済ストックの量だけでは推し量れない教育観や文化的エートスの階層間の断絶が顕著であったことが推察できる。

3女学校利用層は旧制中学校利用層との関係が深く、他の実業系や師範系の中等教育利用層とは一線が画されている。本研究は、石川県を中心とする北陸地方(旧加賀藩)において、明治期の旧制中学校や高等女学校など名門中等教育機関を利用した階層の社会的性格を分析したものある。地方の中等教育機関の担った地方-全国(あるいは中央)間の人材選抜・配分機能や階層構造の変動のみならず、『学籍簿』や各種名簿類に着目し、個別プロフィールを包括的に調査分析することで各階層間の教育観や文化的エートス、地方-全国を結ぶネットワークの様相の特徴を把握しようする本研究の試みは、これまで十分には行われてこなかったゆえに意義あるものである。データベース化した主な名簿類は、金沢第一中学校、金沢第一高等女学校、加越能郷友会会員名簿である。これらの分析から次のようなことが明らかになった。(1)女学校利用層と旧制中学利用層とは大部分重複しており、この層が当時の地方名士層として、実業系や師範系の学校利用層とは一線を画していた。とはいえ、学問や教養、趣味に対する考え方の点において、士族/平民、公務自由業層/自営業層といったレベルでは各層に少なからざる温度差があった。(2)中央へ流出した学歴エリートの組織である加越能郷友会には、藩政期以来の家柄町人を中心とする"老舗"実業家層や士族系実業家層も加わっていたが、新興実業家層は入会しない傾向がある。地方-中央を結ぶ名士たちの社会的地位を超えるネットワークは明治期において強い絆で機能していたが、学歴社会の進展に伴い「同郷」アイデンティティもその定義づけに腐心し、次第に学閥や職能集団に基づくネットワークへと収斂していくのである。
感染によるBRONJ発症促進メカニズムの解明：リン酸トランスポーターの役割

本研究の目的は、ビスホスホネート(BP)の細胞内取り込み機序の同定、および感染による顎骨壊死発症促進機序の解明から、BP関連顎骨壊死(BRONJ)の発症機序の根本的解明・治療法の確立へと発展させることであった。細胞内取り込み機構として、リン酸トランスポーターのひとつであるSLC34が関与していること、また、この機構は感染により増強されることが明らかとなった。このことから、SLC34をターゲットとしたBRONJ治療法が可能となる可能性が示唆された。本研究の目的は、ビスホスホネート(BP)の細胞内取り込み機序の同定、および感染による顎骨壊死発症促進機序の解明から、BP関連顎骨壊死(BRONJ)の発症機序の根本的解明・治療法の確立へと発展させることである。口腔および周辺各組織に局在する細胞内膜取り込み機序である、SLC20、SLC34に焦点を当て、検討を行った。血管内皮細胞から、SLC20およびSLC34遺伝子を、siRNAにより除去し、N-BPの細胞毒性とradio-isotope標識N-BPの取り込み量の評価を行った。その結果、siRNA処理されていない血管内皮細胞に比べ、SLC34遺伝子ノックダウン細胞株では、細胞毒性が減少し、radio-isotope標識N-BPの細胞内取り込み量も減少した。また、感染による顎骨壊死発症促進機序を解明するため、グラム陰性菌細胞壁成分のLPSと血管内皮細胞との相互作用を評価した。まず、血管及び血管内皮細胞が豊富な組織であるマウス耳介を用いて、LPSの局所的な炎症促進作用を検討した。すると、LPSはマウス耳介における炎症作用を有意に上昇させた。また、同部位におけるリン酸トランスポーターの発現も有意に上昇した。さらに、マウス血管内皮細胞において、ビスホスホネートの持つ細胞毒性、およびリン酸トランスポーターの発現に対するLPSの影響も検討した。その結果、LPSは細胞毒性を増強させ、リン酸トランスポーターの発現を有意に上昇させた。これらの結果から、LPSは血管内皮細胞に発現するリン酸トランスポーターの発現を上昇させ、血管内皮細胞に対する細胞毒性を増強させることで、顎骨壊死発症を促進する可能性が示唆された。現時点ではおおむね予定通りに進行していると思われる。口腔および周辺各組織に局在する細胞内膜取り込み機序である、SLC34に焦点を当て、検討を行った。血管内皮細胞から、SLC34遺伝子をsiRNAにより除去し、N-BPの細胞毒性とradio-isotope標識N-BPの取り込み量の評価を行った。また、Vascular Corrosion Casting Systemを用い、マウスBRONJモデルにおける抜歯部位周囲の血管障害状態の評価を行った。その結果、SLC34コンディショナルノックアウトマウスでは、野生型に比べ、血管障害の抑制がみられた。また、感染による顎骨壊死発症促進機序を解明するため、LPSと血管内皮細胞との相互作用を評価した。さらに、マウス血管内皮細胞において、BPの持つ細胞毒性、およびリン酸トランスポーターの発現に対するLPSの影響も検討した。今後は、リン酸トランスポーター遺伝子コンディショナルマウスを用いて、さらなるin vivo実験を行い、顎骨壊死発症に対するリン酸トランスポーターおよびLPSの影響を検討する予定である。口腔免疫学当該年度に購入した物品が予定よりも減額されたため、次年度使用額が生じたと考えられる。今後は、次年度に行うin vivo実験遂行のため、コンディショナルノックアウトマウス、C57/BL6マウスを購入する予定である。
カエル水晶体ρ-クリスタリンの遺伝子操作と酵素活性の復元:グルコース還元活性の放棄と抑圧的進化の検証

カエル水晶体cDNAライブラリーから,ρ-クリスタリンをコードするクローン(R7FF)を単離した。pUC18系発現ベクターpMRを調製し,天然同型ρ-クリスタリンの発現系を確立した。組換え体ρ-クリスタリンのN末端はTLTKETRと同定され、天然型ρ-クリスタリン-II(ρ-クリスタリン-IはN末端がブロックされている)と同型である。アルド・ケト還元酵素ファミリーのアミノ酸配列の相同性から,55-ThrをTyrに点突然変異を導入した。pMRおよび55Tyr-pMRから、それぞれ、wild-type-ρ-クリスタリン-IIおよび55Tyr-ρ-クリスタリン-IIの発現を行った。Sephadex G-100,Matrex OrangeA,およびMonoSクロマトグラフィーで,SDS-PAGEで単一の精製標品を得た。wild-type-ρ-クリスタリン-IIには全く酵素活性が検出されないが、55Tyr-ρ-クリスタリン-IIにはアルド・ケト還元酵素活性が検出された。至適pHは6と9の二相性を示した。pH6.5で0.1mM9,10-phenanthrenequinoneにたいする比活性は0.63units/mg proteinであった。しかし、プロスタグランジンF合成酵素の基質prostaglandinD_2は55-Tyr-ρ-クリスタリン-IIの基質にはならなかった。一方、グルコースなどの糖に対するアルドース還元活性は9,10-phenanthrenequinoneに対する相対活性で1%以下と低いものであったが明らかに基質となることが判明した。以上のことより,ρ-クリスタリンの分子進化の過程で,たったひとつのアミノ酸残基(55Tyr→Thr)の置換がグルコース還元活性すなわちアルドース還元活性を放棄するのに最も重要であったと考えられた。大腸菌よりカエル水晶体ρ-クリスタリン(RHO)の発現系を確立し,その発現蛋白質は酵素活性の欠落,補酵素NADPHとの結合次数,ウエスタンブロット,N末端アミノ酸配列,ペプチドマッピングによる解析から酵素学的,免疫学的および蛋白質化学的に天然型RHOと同等であることを確認した。従って,RHOの酵素活性の欠落はその一次構造上の問題であることを示した。RHOとプロスタグランジンF合成酵素(PGFS)とのキメラ酵素の解析から,RHOのN末端領域に必須アミノ酸残基の変異があるものと考えられた。なお,RHOのN末端領域にあるThr-55は他のアルド・ケト還元酵素ではすべてTyrとして保持されている。そこでこのThr-55のTyrへのポイントミューテーションによる復帰変異を試みたところ,この変異蛋白質にアルド・ケト還元酵素の共通の基質であるp-nitrobenzaldehydeの還元酵素活性を弱いながら検出できた。現在,本変異蛋白質の構造解析を行ってThr-55のTyrへの変異を確認しているところである。もし,この変異を確認できれば,RHOの酵素活性の復元が達成されたことになり,大きな成果となるものと期待される。カエル水晶体ρ-クリスタリン(RHO)のThr-55残基は他のアルド・ケト還元酵素ではすべてTyr残基として保持されている.このTyr残基は補酵素NADPHの水素転位に重要な役割をすると考えられている.

そこでこのThr-55残基のTyr残基への復帰変異を試みた.Wild-及びThr-55変異型RHOは前年度に確立した大腸菌HB101を用いる系で同じ条件で発現し、アルド・ケト還元酵素の代表的な基質であるp-nitrobenzaldehyde及び9,10-phenanthrenquinoneの還元活性を指標にRed Sepharose,Mono-Q,Mono-Sカラムを用いて同様に同じ条件で精製した.両発現蛋白質の溶出パターンは全てのクロマトグラフで基本的に同じである,Wild型RHOは大腸菌由来の還元活性から完全に分離され全く活性のないクリスタリンとして精製される,ところがTyr-55変異型RHOは上記二つの基質を還元する能力を有する酵素として精製された.加えてヒドロキシアパタイトおよびゲルろ過クロマトグラフでもTyr-55変異型RHOの蛋白質と酵素活性の溶出は完全に一致している.ウエスタンブロットでは両者は免疫学的に同一であったが、ペプチドマップの比較ではまさに一つのペプチドに相異が見られた(現在このペプチドの一次構造の確認中).以上の結果から,Thr-55残基のTyr-55残基への復帰変異が行われ,その結果酵素活性の復帰が達成されたものと推察された.最大の成果はこのTyr-55変異型RHOにグルコース,ガラクトースおよびキシロースに対する還元活性が検出できたことであった.この結果はポリオール浸透圧説に基づく白内障の脅威を回避するためにカエルが選択した分子進化上の戦略であったことを強く支持するものである.裏を返せば,糖尿病性合併症の発症においてポリオール浸透圧説を支持するものであり,本研究の最終目的が達成されているものと期待される.
太政官公文録中の建築仕様書からみた明治初期木造洋風建築の設計寸法に関する研究

国立公文書館所蔵「太政官公文録」(明治元18年)等の明治初期の公文書には、官庁営繕関連文書が多数含まれている。本研究は、これら建築関連文書史料のうちの「建築仕様書」を中心資料とし、仕様書から読み取ることのできる建築の「構法技術」、「設計技術」のうち、特に建築設計寸法に関わる諸問題の検討を主題とした。明治初期は洋風建築とともに、メートル法、ヤード・ポンド法などの洋式尺度がわが国にもたらされた時代として重要である。わが国の初期洋風建築において、建築計画寸法や洋式構造における部材設計寸法が、邦人建築技術者にどう理解され、設計実務に反映されたか、また洋式尺度が伝統的な設計寸法にどのような影響を与えたかを、仕様書中の各種寸法記述を通して明らかにすることを本研究の目的とした。対象とした建築仕様書は「太政官公文録」中の建築仕様書で、既収集の89通に本年度新たに収集した47通を加えた136通である。各仕様書は解読後、設計寸法を抽出して分析を行なった。この結果、洋式尺度を記す仕様書は皆無であった。さらに洋式尺度が和式尺度へ換算されている可能性を想定して、単位の変換を行なったが、換算値と認められる寸法は見い出せなかった。明治初期の官庁営繕では、洋風建築であっても和式尺度で設計されたことが明らかとなった。一方、伝統構法の建物では、洋風構造を利用する例もあるが、設計寸法は和式尺度に基づいており、洋式尺度の影響は極めて小さい。このことは洋風建築導入のごく初期の段階において、既に設計寸法の十分な理解がなされ、「日本化」が完了していたことを示すと考えられる。ただし本研究で扱った木造建築の仕様書は、ほとんどが邦人建築技術者の設計によるものである。御雇外国人建築家による煉瓦造、石造等の本格的洋式建築を含めて、検討を進めることが今後の課題となろう。
活性酸素種による細胞表面glycocalyxの修飾と細胞接着性の変化の検討

新規蛋白質合成阻害下において活性酸素処理後に血管内皮細胞接着が亢進したが、これは新たな接着因子などの合成誘導による接着亢進ではなく、接着分子の移動や露出による可能性が示唆された。活性酸素種としてはCu,Zn-SODとカタラーゼの両方を投与することで共に接着亢進は阻害されたが、SOD単独投与、カタラーゼ単独投与では効果は認められなかったことによりヒドロキシラジカルの関与が考えられた。ヒドロキシラジカルの由来としてはフェントン反応が考えられ、実際EDTAによって接着亢進が阻害されたことからもフェントン反応由来のヒドロキシラジカルの関与が考えらえた。次にそのメカニズムの一つの可能性として細胞表面糖鎖構造(glycocalyx)の変化に着目したところ、レクチンを用いたFACSでは糖鎖構造の変化が観察された。また実際にin vitroでは活性酸素はグリコシド結合を切断し得ることから、細胞表面においても活性酸素によって糖鎖構造が切断され、細胞接着の亢進が起っている可能性が考えられた。活性酸素による細胞接着の直接影響、ならびに細胞表面からの糖鎖の変化についてはこれまで別個に報告はあったが、いずれも具体的なメカニズムは不明であった。今回の研究はその両方を解明するもので、活性酸素が細胞表面糖鎖を修飾して細胞接着性を変化させる新しいメカニズムを提唱するものである。加えて従来不明でnon-specificな因子とされてきた超急性期の細胞接着因子についもその主要なものが活性酸素種である可能性が考えられた。炎症、止血などの際には速やかな接着能の変化が要求され、これらの観点からも活性酸素による直接的な細胞表面の修飾と接着能の変化は合目的的と考えられる。細胞接着能は細胞表面の接着分子の変化によって左右され、炎症や癌転移の際の細胞の接着に影響を及ぼすと考えられ、一方活性酸素種(ROS;Reactive Oxygen Species)は炎症や癌の局所で多量に生成することが明らかになっている。今年度は活性酸素と細胞接着について以下のことを明らかにした。まず、ヒト臍帯より血管内皮細胞を単離し、第48継代の細胞を用いた。シクロヘキシミドならびにアクチノマイシンD処理下において血管内皮細胞に対して5分間のROS処理(過酸化水素、ヒポキサンチン+キサンチンオキシダーゼ、一酸化窒素など)を行い、癌細胞の接着性を検討した。癌細胞は大腸癌由来のColo201をBCECF-AM(3'-O-Acetyl-2',7'-bis(carboxyethyl)-4 or 5-carboxyfluorescein,diacetoxymethyl ester)で蛍光ラベルし、ROS処理後1080分まで接着性を観察した。その結果活性酸素処理内皮細胞への癌細胞の接着は処理後経時的に増加し、その程度はヒポキサンチン+キサンチンオキシダーゼ群で大きかった。またこの接着性の亢進はSOD+カタラーゼもしくはEDTAによって抑制され、活性酸素の中でもヒドロキシルラジカルが接着性の亢進に作用していると考えられた。またヒト末梢血より単離した好中球をBCECF-Amで標識して用いた実験でも同様の結果が得られた。以上より新規蛋白の合成阻害下において細胞接着は亢進しており、このことより接着分子の発現誘導ではなく活性酸素によって接着が亢進することが考えられた。すなわち炎症や癌転移に際して好中球由来の活性酸素や化学療法、放射線療法由来の活性酸素によって血管内皮細胞表面が直接修飾され、細胞接着が亢進する新たなメカニズムの存在が示唆された。

活性酸素種としてはCu,Zn-SODとカタラーゼの両方を投与することで共に接着亢進は阻害されたが、SOD単独投与、カタラーゼ単独投与では効果は認められなかったことによりヒドロキシラジカルの関与が考えられた。ヒドロキシラジカルの由来としてはフェントン反応が考えられ、実際EDTAによって接着亢進が阻害されたことからもフェントン反応由来のヒドロキシラジカルの関与が考えらえた。次にそのメカニズムの一つの可能性として細胞表面糖鎖構造(glycocalyx)の変化に着目したところ、レクチンを用いたFACSでは糖鎖構造の変化が観察された。また実際にin vitroでは活性酸素はグリコシド結合を切断し得ることから、細胞表面においても活性酸素によって糖鎖構造が切断され、細胞接着の亢進が起っている可能性が考えられた。活性酸素による細胞接着の直接影響、ならびに細胞表面からの糖鎖の変化についてはこれまで別個に報告はあったが、いずれも具体的なメカニズムは不明であった。今回の研究はその両方を解明するもので、活性酸素が細胞表面糖鎖を修飾して細胞接着性を変化させる新しいメカニズムを提唱するものである。加えて従来不明でnon-specificな因子とされてきた超急性期の細胞接着因子についもその主要なものが活性酸素種である可能性が考えられた。炎症、止血などの際には速やかな接着能の変化が要求され、これらの観点からも活性酸素による直接的な細胞表面の修飾と接着能の変化は合目的的と考えられる。
臨床応用を目指した高血圧症に対するワクチンの開発研究

アンジオテンシンII DNAワクチンをSHRに投与し、無投与群と共に長期観察を行った。また一部の個体は投与半年後に解剖し、心臓、腎臓等の組織解析を行った。その結果、ワクチン群で血中アンジオテンシンII濃度の低下などが認められた。またワクチン群のHE染色で肝臓や腎臓に病理学的所見を認めなかった。これらの結果からアンジオテンシンII DNAワクチンの投与は長期的な影響として、免疫反応による有害な作用が認められないこと、降圧に伴う臓器保護効果が認められることなどが明らかとなった。これらの結果をまとめ、Hypertension誌に論文発表を行った。1)アンジオテンシンII DNAワクチンの長期的な安全性・有効性の評価アンジオテンシンII DNAワクチンをSHRに投与し、無投与群と共に長期観察を行った。一部の個体は投与半年後に解剖し、心臓、腎臓等の組織解析を行った。その結果、ワクチン群で血中アンジオテンシンII濃度の低下や、大動脈中膜肥厚の軽減傾向などが認められた。これらの結果からアンジオテンシンII DNAワクチンの投与は長期的な影響として、免疫反応による有害な作用が認められないこと、降圧に伴う臓器保護効果が認められることが明らかとなった。2)抗体価上昇のメカニズムの基礎的検討DNAワクチンはペプチドワクチンよりも効果の持続期間が長い傾向がある。この違いを詳細に検討するため、単回投与における抗体価の強さおよび持続期間を評価した。SHRにHBc-AngII DNAワクチン0.5, 1.0, 2.0 mg/ml、あるいはAngII-KLHペプチドワクチン1.0, 5.0, 20.0 microg/mlを単回投与し、経時的に2週間ごとに採血を行い、ELISAにて抗体価を測定した。その結果両ワクチンの濃度依存性が確認でき、至適用量を決定した。またこの検討の過程で27年度に予定していた、免疫調節作用をもつ化合物の抗体価増強作用の解析を行い、著明な抗体価の上昇が得られる方法を見出した。2)抗体価上昇のメカニズムの検討DNAワクチンはペプチドワクチンよりも効果の持続期間が長い傾向がある。この違いを詳細に検討する過程で、DNAワクチンにペプチドワクチンを併用すると、著明な抗体価の上昇が得られることを見出した。さらにDNA、ペプチド併用ワクチンは、単回投与でも強い抗体価の上昇が得られることが明らかとなり、用量依存性など最適な製剤条件を検討した。アンジオテンシンII DNAワクチンの長期的な安全性および有効性を示すデータが得られ、論文発表を行った。またDNAワクチンの作用を増強させる方法の最適化を進めている。以上よりおおむね順調に進展していると評価できる。1)アンジオテンシンII DNAワクチンの長期的な安全性・有効性の評価アンジオテンシンIIDNAワクチンをSHRに投与し、無投与群と共に長期観察を行った。産生される抗体のIgGサブクラスを測定したところ、マウス、ラット共にIgG1が多く、すなわちTh2有意な免疫応答が起きていることが確認された。また、TLR9ノックアウトマウスと野生側マウスで、ワクチンにより産生される抗AngII抗体価を比較したところ、TLR9ノックアウトマウスの方が抗体価が低かった。このことから併用ワクチンの抗体価の増強には、DNAワクチンに含まれるCpG配列のアジュバント効果がその一部を担っていると考えられた。

これらの結果をまとめ、Hypertension誌に論文発表を行った。アンジオテンシンII DNAワクチンの長期的な安全性および有効性を示すデータが得られた。またDNAワクチンとペプチドワクチンの抗体価上昇のメカニズムの検討を開始した。この検討の過程でより抗体価を増強する方法を見出した。以上よりおおむね順調に進展していると評価できる。DNA、ペプチド併用ワクチンにおいて抗体価が増強する機序については未だ不明な点が多い。そこでワクチン初回投与時の自然免疫系の活性化状況の差異について解析するとともに、併用ワクチンの有効性について、SHRや食塩感受性ダールラットを利用して、産生される抗体の性質や、その降圧効果や臓器保護効果等についてさらに詳細に検討する。またこのDNA、ペプチド併用ワクチンを臨床応用するためには、安定に均質に大量生産できる製剤であることが望まれる。核酸(プラスミドDNA)は化学的に比較的均質であり合成法・精製法も確立している。しかしペプチド(AngII-KLHコンジュゲート)はそのコンジュゲート比率の制御など、製剤の最適化が必要である。そこでAngII-KLHコンジュゲートについて、コンジュゲート条件の異なる製剤の、安定性およびワクチンとしての有効性(産生される抗体価の強さ)を比較することで、適切な製剤を選択するための基礎的データを取得する。老年・総合内科学アンジオテンシンII DNAワクチンの有効性及び安全性を確認した。またDNAワクチンにある化合物を添加することで、抗体価が著明に増強することを見出した。これを仮に併用ワクチンと呼ぶ。この併用ワクチンを臨床応用するためには、均質に大量生産でき安定な製剤であることが望まれる。しかしもう一方の化合物は化学的性質が異なるため、製剤の最適化が必要である。そこでこの化合物についていくつかの条件を振った製剤を作製し、安定性およびワクチンとしての有効性(産生される抗体価の強さ)を比較して、適切な製剤を選択するための基礎的データを取得する。またこの併用ワクチンにおいて抗体価が増強する機序については未だ不明な点が多い。そこでワクチン初回投与時の自然免疫系の活性化状況の差異について解析するとともに、併用ワクチンの有効性について、SHRや食塩感受性ダールラットを利用して、降圧効果や臓器保護効果等についてさらに詳細に検討する。
癌転移検査法としての in vivo リキッドバイオプシーの創成

本研究では、生体の細動静脈や毛細血管を生体内のマイクロ流路(μ-TAS: Micro Total Analysis Systems)とすることが、挑戦的研究としての着眼点である。生体内のマイクロ流路を光音響イメージングで同定し、この流路を通過するCTCを直接的に検知・観察することを可能にする簡便で非侵襲的なシステムを構築する。さらにCTCを鋭敏に検出するための標識方法の開発とともに、前立腺癌を対象に原理検証をおこなう。これにより、採血の代わりに、患者と医療機関のメリット、及び、医療技術の高度化を図ることができる全く新規の病気の存在や進行度の把握、及び、治療効果の判定が可能な検査法の創出につなげる。
間質性肺炎合併肺癌で2型自然リンパ球が果たす2つの役割：線維化促進と腫瘍免疫抑制

本研究では「間質性肺炎合併肺癌において、2型自然リンパ球(ILC2)の過剰なインターロイキン-13産生が、M2型マクロファージに加え、単球系骨髄由来免疫抑制細胞(M-MDSC)をも活性化して抗腫瘍免疫を抑制し、その結果線維化に加え肺癌増殖を促進する微小環境を誘導している」という病態モデルを提唱し、肺癌手術組織標本の解析により、この病態モデルを検証することを目的とする。
実用的な触媒的不斉ニトロアルドール反応によるリレンザの触媒的不斉全合成

触媒的不斉合成は、低分子有機化合物の立体選択的合成における最も効率的な方法論である。本研究の主眼は、我々が有する協奏機能型不斉触媒技術を重要医薬品の短工程不斉合成法の開発に応用し、協奏機能型不斉触媒の実践的応用性を示すことである。我々が開発したanti-選択的触媒的不斉ニトロアルドール反応、及びチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応を、抗インフルエンザ薬のリレンザ、及び高脂血症治療薬のアトルバスタチンに適用し、環境調和型短工程合成法を確立させるべく研究に着手した。リレンザのジヒドロピラン骨格形成にPrins-Ritter反応の利用を計画していたが、種々検討した結果、本方法論での骨格構築が困難であることが判明した。合成ルートを変更し、ヘミアセタール化・脱離を経る環化反応の検討を開始したが、望みの環化体は得られなかった。新たな環化法として、オキソニウムカチオン形成・分子内Sakurai反応によるテトラヒドロピラン環構築を検討したが、環化体を得るには至らなかった。リレンザのジヒドロピラン骨格構築は非常に困難であると考えられたため、我々が開発したチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応を利用するアトルバスタチンの触媒的不斉合成を行うこととした。第1世代型合成法では13工程かかっていたが、合成ルートを再構成し、分子内oxy-Michael反応をアルドール反応と並ぶ鍵工程とする第2世代型合成法を立案し、全9工程での合成を目指した。銅/Ph-BPE触媒を用いるチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応は奏功し、未精製のままLiA1H4で還元することで、配位子の回収とチオアミドの還元を同時に達成し、酸処理により望みのジオールを得た。一級アルコールの選択的酸化に続くWittig反応により不飽和エステルへと導いた後、分子内oxy-Michael反応によりsyn-ジオール部位を構築した。N上のアリル基の脱保護の後、Paar-Knorr法によりピロール環を構築し、アセタールの脱保護、tBuエステルの加水分解を経てアトルバスタチンを得た。鍵反応であるチオアミドの触媒的不斉アルドール反応を工業的規模で実施可能にするべく、低温・不活性ガス下での反応実施を必要としないrobustな反応条件を探索する。抗インフルエンザ薬リレンザは、タミフルと並んで臨床適用されている極めて高付加価値な医薬品であるが、複雑な構造かつ特異な官能基配列を有する為、簡便な化学合成法の開発は大きく遅れている。本研究計画では、我々の研究グループで開発した新規異種2核Nd/Na型不均一系ヘテロバイメタリック触媒を用いるanti選択的不斉ニトロアルドール反応を利用し、抗インフルエンザ薬リレンザの効率的触媒的不斉全合成ルート確立を目指す。本反応で得られるanti-1,2-ニトロアルカノールは容易にanti-1,2-アミノアルコールに変換可能で、リレンザの中核をなす骨格合成に威力を発揮する。本年度は、リレンザの合成ルート確立に適した、末端オレフィン部位を有するニトロアルカンを出発原料とし、本基質を用いたanti選択的不斉ニトロアルドール反応を最適化を行った。異種2核Nd/Na型不均一系ヘテロバイメタリック触媒の最適反応条件を基盤として、包括的な条件検討を実施したところ、syn/anti比1/4、90%ee前後で官能基化ニトロアルドール生成物が得られる反応条件を突き止めた。得られたanti-1,2-ニトロアルカノールの官能基選択的還元によりanti-1,2-アミノアルコール体へと導き、現在ピラン環構築の為にさらなる変換を行っている。当初、リレンザのジヒドロピラン骨格形成にPrins-Ritter反応の利用を計画していたが、基質及びその類縁体に対する反応を検討した結果、本方法論での骨格構築が困難であることが判明した。ルートを変更し、ヘミアセタール化・脱離を経る環化反応の検討を開始した。環化反応の基質はHorner-Wadsworth-Emmons反応により構築可能であると考え、anti選択的触媒的不斉ニトロアルドール反応を第一段階とする合成計画を立案した。合成経過においてトリオールのアセチル基の1,3転位が問題となったため、種々保護基の検討を行ったが満足のいく結果は得られなかった。リレンザのジヒドロピラン骨格構築は非常に困難であると考えられたため、受入研究者の研究室で開発されたチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応を利用するAtorvastatinの触媒的不斉合成を行うこととした。第1世代型合成法では13工程かかっていたが、合成ルートを再構成し、分子内oxy-Michael反応をアルドール反応と並ぶ鍵工程とする第2世代型合成法を立案し、5工程削減した全8工程での合成を目指した。触媒的不斉ダイレクトアルドール反応は奏功し、続く分子内oxy-Michael反応により望みの1,3-ジオール部位の構築に成功した。現在Atorvastatinの短工程不斉合成に向けて全反応ステップの最適化を行っている。我々が開発したanti-

選択的触媒的不斉ニトロアルドール反応、及びチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応を、抗インフルエンザ薬のリレンザ、及び高脂血症治療薬のアトルバスタチンに適用し、環境調和型短工程合成法を確立させるべく研究に着手した。リレンザのジヒドロピラン骨格形成にPrins-Ritter反応の利用を計画していたが、種々検討した結果、本方法論での骨格構築が困難であることが判明した。合成ルートを変更し、ヘミアセタール化・脱離を経る環化反応の検討を開始したが、望みの環化体は得られなかった。新たな環化法として、オキソニウムカチオン形成・分子内Sakurai反応によるテトラヒドロピラン環構築を検討したが、環化体を得るには至らなかった。リレンザのジヒドロピラン骨格構築は非常に困難であると考えられたため、我々が開発したチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応を利用するアトルバスタチンの触媒的不斉合成を行うこととした。第1世代型合成法では13工程かかっていたが、合成ルートを再構成し、分子内oxy-Michael反応をアルドール反応と並ぶ鍵工程とする第2世代型合成法を立案し、全9工程での合成を目指した。銅/Ph-BPE触媒を用いるチオアミドの触媒的不斉ダイレクトアルドール反応は奏功し、未精製のままLiA1H4で還元することで、配位子の回収とチオアミドの還元を同時に達成し、酸処理により望みのジオールを得た。一級アルコールの選択的酸化に続くWittig反応により不飽和エステルへと導いた後、分子内oxy-Michael反応によりsyn-ジオール部位を構築した。N上のアリル基の脱保護の後、Paar-Knorr法によりピロール環を構築し、アセタールの脱保護、tBuエステルの加水分解を経てアトルバスタチンを得た。当初はルートを変更し、多岐にわたって検討・合成を試みたが、なかなか満足のいく結果を得られなかった。現在は当研究室で開発された触媒的不斉ダイレクトアルドール反応をatorvastatinの短工程不斉合成に応用し、全反応ステップの最適化を行っている。atorvastatinの短工程不斉合成に向け各ステップの最適化を行う。特に、鍵となる触媒的不斉ダイレクトアルドール反応における触媒量の低減化と不斉配位子の簡便な回収法を徹底的に検討していく。鍵反応であるチオアミドの触媒的不斉アルドール反応を工業的規模で実施可能にするべく、低温・不活性ガス下での反応実施を必要としないrobustな反応条件を探索する。
概均質ベクトル空間と代数群の表現論の研究

以下の実績があがった.概均質ベクトル空間の理論とルスティックによる指標層の理論や、岩堀ヘッケ環のモジュラー表現論のあいだの関係を研究した.特に、概均質ベクトル空間の理論と岩堀ヘッケ環のモジュラー表現論のあいだに奇妙な関係があることを見い出し、その結果を論文として出版した.概均質ベクトル空間の分類理論についても着実な進展があった.1996年の夏以来、代数多様体についての極小モデル理論との類似性に着目しながら、この分類理論の研究を続けているのであるが、問題1.極小な概均質ベクトル空間を、フロップで移りあうものは同一視しつつ分類すること、と問題2.代数幾何における極小モデル理論におけるフリップの類似は、概均質ベクトル空間の理論の側では何か?を考えることの二つが、問題の核心であることが明瞭になった.また、さらに、概均質ベクトル空間の理論の研究全体の進展にともない、問題1については、手の届くところまで来たという実感が持てるようになった.実際、今年度からは、これの証明作業に入っている.この作業には、極めて大きな労力とたいへんな時間がかかり、作業の完成までには、なお12年は、かかると覚悟している.しかし、研究に着手した時点で「登るべき山が霧のむこうに隠れていて、見えない」という実感を持っていたことを思うと、それ以来、理論に着実な進展があり、当初予測以上の成果があがったと言っても良いと思う.後半で述べたことは途中経過でしかないが、ここまでに得られた成果はTeXで清書して、記録として積み上げている.現在、この記録は700ページを越えている.未出版ではあるが、これを主な実績と考えたい.1998年に発表したベルギー・ルーベン大学のデネフ氏との共同研究の完成により、概均質ベクトル空間研究は新しい発展の段階に入った.すなわち概均質ベクトル空間の分類理論に取り組むことが、現実の可能性として現れてきたのである.概均質ベクトル空間の分類については1977年の佐藤・木村の仕事以来、おもに木村達雄氏により研究されてきたが、研究が進むにつれて問題の困難が認識され「完全な解決」は諦められていたようである.この研究については、まだまだ完成までの道のりは長い.現在の最大の目標は理論の全貌を予想として定式化することである.いままでの研究では、概均質ベクトル空間の分類理論が、代数多様体の分類理論(極小モデル理論)と似ていることが、わかり始めている.特に「裏返し変換」と「縮約」という変換が、私の分類理論において重要な意味を持ち始めている.また極小モデルにあたる概念が、概均質ベクトル空間の理論の側では、「対数的自由な概均質ベクトル空間」であると考えれば良いという点については、確立できたと信じている.したがって「分類理論の全貌を予想として定式化する」ために、今の時点で欠けているのは「フリップ」にあたる概念である.「フリップ」にあたる変換を捜し求めるための試みとして、概均質ベクトル空間のクルスターマン層というものを導入し、それに付随した射影直線上のエル進層の分岐を詳細に研究し、それが無限遠点で野生的分岐を持ち、ゼロでは従順な分岐を持ち、それのモノドロミーとして、指数的b関数が現れることなど、この点に関しては、徹底した結果が得られた.(1)1996年に裏返し変換とは異なる、概均質ベクトル空間についての「縮約」および「特異縮約」という新しいゲージ変換を導入したが、その後、「縮約が指数的b-関数を不変に保つ」という結果を証明した.(後者の結果の証明の詳細は未発表であるが、1997年に発表した論文の中で、その結果の紹介をしている.)しかるに、「特異縮約は指数的b-関数を不変に保たない」ということは以前からわかっていたが、それでは「特異縮約により指数的b-関数はどのような変換を受けるか」という問題は未知であった.この問題を、G2、F4およびE8の型の複素単純リー環のカスプ的指標層のサポートとなる巾零軌道に付随する概均質ベクトル空間について、実際に計算をして、「特異縮約の指数的b-関数」と「対応する岩堀-ヘッケ環の生成的次数の分母、すなわち、欠如指数ゼロを記述する多項式」とが一致するという現象を見つけた.指数的b-関数が、消滅サイクル層のモノドロミーの最小多項式という、純粋にトポロジー的な不変量であり、一方、岩堀-ヘッケ環の生成的次数の分母、すなわち、欠如指数ゼロを記述する多項式が、純粋に表現論的な量であることを思えば、驚くべき現象であるといえる.この現象の真の意味は、まだ不明であり、これを理解するという興味深い新たな課題が生じたと言える.(2)明石工業専門学校の面田康裕氏との共同研究により、複素単純リー環のカスプ的指標層のサポートとなる巾零軌道の双対多様体を決定し、それを用いて、複素単純リー環のカスプ的指標層のうち、巾零軌道の閉包にサポートを持ち、当該の巾零軌道上では階数が1に等しいものの、特性サイクルを決定した.以下の実績があがった.概均質ベクトル空間の理論とルスティックによる指標層の理論や、岩堀ヘッケ環のモジュラー表現論のあいだの関係を研究した.特に、概均質ベクトル空間の理論と岩堀ヘッケ環のモジュラー表現論のあいだに奇妙な関係があることを見い出し、その結果を論文として出版した.概均質ベクトル空間の分類理論についても着実な進展があった.

1996年の夏以来、代数多様体についての極小モデル理論との類似性に着目しながら、この分類理論の研究を続けているのであるが、問題1.極小な概均質ベクトル空間を、フロップで移りあうものは同一視しつつ分類すること、と問題2.代数幾何における極小モデル理論におけるフリップの類似は、概均質ベクトル空間の理論の側では何か?を考えることの二つが、問題の核心であることが明瞭になった.また、さらに、概均質ベクトル空間の理論の研究全体の進展にともない、問題1については、手の届くところまで来たという実感が持てるようになった.実際、今年度からは、これの証明作業に入っている.この作業には、極めて大きな労力とたいへんな時間がかかり、作業の完成までには、なお12年は、かかると覚悟している.しかし、研究に着手した時点で「登るべき山が霧のむこうに隠れていて、見えない」という実感を持っていたことを思うと、それ以来、理論に着実な進展があり、当初予測以上の成果があがったと言っても良いと思う.後半で述べたことは途中経過でしかないが、ここまでに得られた成果はTeXで清書して、記録として積み上げている.現在、この記録は700ページを越えている.未出版ではあるが、これを主な実績と考えたい.
糖尿病態による脈絡膜血管新生異常に対する薬物制御

本研究助成により、糖尿病性増殖型網膜症の発症原因における脈絡膜の血管新生異常の役割を検討した。脈絡膜や網膜の血管新生を評価する適当な方法がなかったので、組織培養系を用いて血管新生測定方法を確立し、以下の研究成果を得た。1)糖尿病発症初期のストレプトゾトシン(STZ)-ラットやGKラットの培養脈絡膜は、ウシ胎児血清存在、不在下共に新生血管の増生を誘発し、この血管新生作用は正常ラットに比べて異常に大きかった。2)Advanced Glycation Endproducts(AGE)のひとつであるN(epsilon)-(carboxymethyl)lysine(CML)-修飾蛋白は、STZ-糖尿病初期や正常ラットの脈絡膜の血管新生作用を促進し、CMLの抗体である6D12は、糖尿病態の血管新生促進作用を完全に抑制した。3)糖尿病初期ラットの培養脈絡膜組織は、VEGFを多量に遊離し、TNF-alphaとPDGF-BB濃度も増加傾向を示した。4)漢方薬粉防已の成分テトランドリンとその誘導体(KS-1-4)が、糖尿病発症初期の脈絡膜血管新生促進作用を選択的に抑制し、更にVEGFやPDGF-BBによる血管新生作用も抑制した。5)糖尿病発症初期の網膜の血管新生作用は正常と同じであったが、脈絡膜の血管新生活性が共培養した網膜の血管新生作用を有意に減弱させた。6D12はこの血管新生減弱作用を完全に脈絡膜不在時のレベルまで回復した。6)糖尿病進行期ラットの脈絡膜は加齢によって血管新生作用を促進したが、糖尿病態によって増強しなかった。他方、網膜の血管新生作用は糖尿病態によって促進し、更に脈絡膜の血管新生活性によって有意に増強された。以上の結果から、糖尿病初期において、脈絡膜組織に蓄積したCML-修飾蛋白が、同組織からVEGFをはじめとする血管新生因子を遊離して血管新生を促進することを明らかにした。この脈絡膜の血管新生活性が網膜の血管新生を抑制した。糖尿病態が進行すると、脈絡膜の血管新生活性が網膜の血管新生を逆に促進して、糖尿病性網膜症誘発の一因となることを結論できた。糖尿病合併症である増殖型網膜症の発症機序を、網膜への栄養補給に役割を担っている脈絡膜の血管新生の立場から研究し、以下の成果を得た。1. NIDDMモデルGKやストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病態Wisterラットの眼球から単離した脈絡膜を用いて、In vitro系で培養脈絡膜組織から発芽した新生血管の定量方法を確立した。そして、糖尿病態が、ウシ胎児血清(FBS)による培養脈絡膜組織の血管新生作用を増強することを見い出した。更に週齢を増した正常ラットの脈絡膜血管新生も促進したことから、本方法は、加齢の研究にも応用できる可能性を示した。2.糖尿病態による血管新生増強作用機序を検討する前に、STZ-糖尿病態における血管新生に対する漢方薬粉防已の成分テトランドリンおよび関連合成化合物の抑制効果を検討した。テトランドリンおよびKS-1-1、KS-1-4は、糖尿病態における脈絡膜血管新生を正常時より強力に抑制し、これらの抗血管新生作用は、STZ-糖尿病態マウスを用いたIn vivo系の肉芽血管新生およびFBSによる培養内皮細胞の管腔形成に対するこれらの抑制作用と平行した。