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微小ビーズ球を用いる摩擦のない力学演示実験装置の開発と普及

高校の物理、特に力学は難しいとされている。その大きな理由は、通常、摩擦があるために、理論どおりに実験で示されないことにある。本研究では、虹ビーズとして使用されているプラスチックの球状微小ビーズ(直径約0.3mm)を用いることで、摩擦の無視できる力学実験装置を安価に作る方法を開発した。これによって、中学・高校の教科書に登場する殆どの力学、波動、およびそれに関連した現象を分かりやすく演示できる。実際にこの装置を使い教育効果を国内・国外で実証した。力学は理工学の基礎であり、高校の物理で力学の概念形成を十分行っておく必要がある。しかし、現状は、計算問題を解く練習のみ行っており、高校の物理はもっとも人気の無い科目となっている。その大きな理由は、摩擦が影響する条件下では、理論どおり運動の様子を演示することが困難なことにある。また、重力による落下等の現象では、物体の運動がごく短時間で終了してしまうので、生徒が運動を十分観察することができないことによる。今回、我々は、安価な材料を用いて、摩擦のない(無視できる)力学演示実験装置を考案した。これによって生徒は楽しみながら、教科書に登場する力学の法則・現象の殆どを、目で見て確実に納得しながら学習することができることを実証できた。現在、摩擦を減らした等速運動などの観察には、力学台車、エアトラック、ドライアイスなどを使って実験を行うのが一般的である。しかし、こうした特殊な実験装置での実験では、生徒が一般的な法則・現象として理解するのは困難である。我々の方法では、ガラスなどの表面に微小なビーズを散布する。このビーズがボールベアリングの役割を果たし、摩擦のない2次元面上の物体の運動を自然に近い状態で実現できる。微小ビーズ球の直径は約0.3mmで、これは理科教材会社から、虹ビーズ(中村理科D-20-1406-01)として市販されている。20年度の研究の大きな成果として、装置の軽量化を実現したこと、また各種付属装置を製作したことが挙げられる。これによって、運動の第一法則、運動の第二法則、運動の第三法則、水平投斜、モンキーハンティング、物体の衝突と運動量保存則、位置エネルギーから運動エネルギーへの変換、等速円運動、慣性力、水平ばね振動等々、中学・高校の教科書で学習するすべての項目に関して、効果的な演示実験が可能となった。また。磁界の高感度検出にも応用できることを示すことができ電磁気学への応用も可能とした。また、運動の記録方法に関して検討を行い、周期的に発光する発光ダイオードをガラスシャーレに取り付け、デジタルカメラを用いて撮影することにより、運動の軌跡を簡便・安価に記録する方法を確立し、これによって定量的な実験が高精度でできることを実証した。力学・波動は理工学の基礎であり、高校の物理で概念形成を十分行っておく必要がある。しかし、現状は、計算問題を解く練習のみを行っており、高校の物理はもっとも人気の無い科目となっている。その大きな理由は、通常、摩擦があるために、理論どおりに実験を示されないことにある。これまで、高価な装置では摩擦のない実験装置を可能にしているが、簡単な装置では実現していなかった。本研究では、虹ビーズとして使用されているプラスチックの微小ビーズを用いることで、摩擦の無視できる力学実験装置を可能にした。本年度の成果の一つは、微小ビーズ球を用いる方法で、平面上をゆっくり進む波を開発したことである。その為に、底が平らな軽いプラスチックの円板(直径50mm)をゴムヒモでつなぎ合わせて波伝播紐とした。この方法で波の伝播がゆっくり見えるのみならず、固定端反射、自由端反射、波の重ね合わせなどが簡単に、しかもダイナミックに演示でき、教育効果は極めて高い。この場合は力学実験装置ほどの平面度は必要なく、厚さ3mm程度のアルミ板(100cmx100cm)を3枚程度つなぎ合わせ、それをテーブルの上に置くことで十分であり、非常に安価な波動実験装置が実現できた。今年度のもう一つの成果は、本研究を学会や、ワークショップなどを通して広く発表したことである。物理教育学会では驚きとともに、非常に高い評価を受けている。福井県内の高校でも招かれ高校生に演示し、その後アンケートしたところ、この装置を使うと短時間に力学・波動の基礎概念を修得させ得ることが確認できた。また、昨年5月インドネシアのジャカルタの大学(ジャカルタ州立大学)や、高校においても(International School of Pelita Harapan,およびPresident International School)ワークショップを開催し、教育効果を確認できた。また、インドネシア、アチェ州のシャクアラ大学で開催された国際学会において招待講演として、この微小ビーズ球を用いる摩擦のない力学装置に関する発表を行い、開発途上国においてもこの方法は十分利用できることを強調した。

本年度は以下の4点に於いて成果を得ることができた。1)昨年まで試作した摩擦のない装置は、材料費・加工費が高く、実際に教育現場で普及するための障害となっていた。今回、アルミ角パイプ(15mmx15mm)、アルミ板(3mm厚)、またガラス板(3mm厚)を材料として、大きさ900mmx600mmの軽量・低コストの摩擦のない装置を作ることに成功した。これにより、高校の1クラスを4-5グループに分け、1グループ1台の装置で力学実験を行う体制作りが可能になった。2)昨年までは、摩擦のない装置を、主に質点系力学の実験に用いていたが、22年度は、剛体力学へも応用できることを実証した。たとえば、水平面において剛体が重心点のまわりに安定な回転運動を続けることや、剛体を重力場で斜め投射したとき、重心点は質点の運動の場合と同じように運動することなどを、分かりやすく演示することができるようになった。3)原子や分子に関するミクロ世界の現象を、本装置を応用して概念の可視化を試みた。たとえば、原子・分子における電離過程や、原子によるα粒子散乱の実験に関して、ガラスシャーレに取り付けた円形磁石間の引力や斥力を利用して、モデル実験がビーズ板上で演示できるようになった。4)改良した摩擦のない装置を用いて、小・中学校理科担当教員や、高校の物理担当教員に、教員研修を行った。その結果、非常に教育効果の高い装置であるとの評価を得た。また、福井市内の小学校高学年対象の実験教室(述べ参加数約70名)においても本装置を使って実験を行い、小学生に対してさえも、力学3法則を理解させることができるとの感触を得た。
新規軸不斉キラル配位子ライブラリーの構築と生物活性化合物の不斉合成への応用

1)光学活性1,1-2,2-(ビスベンゾイルアミノ)ビナフタレン(BINAMIDE)が三級アミン存在下、Yb(Otf)_3と錯体を形成し、本錯体をシクロペンタジエンとクロトニルイミドの不斉Diels-Alder反応に用いたところ高い収率および不斉収率にて付加体を与えることを見いだした。2)Diels-Alder反応に用いるYb(OTf)_3は市販品を高真空下加熱乾燥する必要があり、微量の水分はリガンドとの錯体形成を妨げ反応の進行を妨げることを見いだした。3)ブロモアクリレート誘導体を用いる不斉Diels-Alder反応を検討し光学活性ザルコマイシンの触媒的不斉合成を達成した。4)これまで、本反応の活性錯体の構造は解明されておらず、単離した錯体内のリガンド:Yb(Otf)_3:三級アミンの存在比が1:1:(24)であるとNMRを用いた解析より推定されていた。しかし、質量分析の結果よりその比が2:1:(24)である可能性もあることが示唆された。今回、リガンドの自由度を小さくすることにより錯体の反応性の変化、結晶性などの物性の変化を調査する目的二つの側鎖部分を大環状ラクタムとしたリガンドを合成した。大環状ラクタムリガンドは側鎖に導入した末端アルケン同士を閉環メタセシス反応にて環化することにより合成した。5)軸不斉大環状ラクタム合成において閉環メタセシスの際の立体選択性は、環の大きさにより異なることが判明した。アルケンの立体化学はX-線結晶解析により決定した。6)1,1-2,2-(ビスベンゾイルアミノ)ビナフタレンをp-ブロモベンゾイル化し、さらにパラ位同士をメチレン鎖で結合した大環状ベンゾイルリガンドはジイソプロピルエチルアミン存在下、Yb(OTf)_3と錯体を形成し、不斉Diels-Alder反応においてBINAMIDEに匹敵する不斉誘導を示した。7)あらたなYb(OTf)_3-TMSCl複合触媒系を用いるイミノエン反応を開拓した。今後その不斉化を検討する予定である。軸不斉化合物はその構造と物理化学的性質から広く興味を持たれ研究されてきたが、近年、ビナフトール、BINAPなど軸不斉光学活性リガンドが不斉合成に用いられるようになり、さらにその重要性が増している。我々は市販の1,1'-(2,2'-ビスアミノ)ビナフタレンを基本構造として新たなキラルリガンドを種々開発し不斉合成に用いることを目的として研究を行った。1)1,1'-(2,2'-ビスベンゾイルアミノ)ビナフタレン類は三級アミン存在下、Yb(OTf)_3と錯体を形成し、得られた錯体はシクロペンタジエンとクロトニルイミド間のDiels-Alder反応を触媒し、高収率かつ高選択的に光学活性な付加体を与えた(化学収率、97%;endo/exo比、91/9;不斉収率、>99%ee)。種々の[ビス(4位置換ベンゾイルアミノ)]ビナフタレンを合成し、その不斉誘導能を調査したところ4位にフェニル基を有するリガンドが最も高いendo/exo比(93/7)を示した。

2)1,1'-[2,2'-[(R)-1-(2-ナフチル)エチル]ウレイド]ビナフタレンはYb(OTf)_3と錯体を形成し、得られた錯体は芳香族イミンとシリルケテンアセタールとの間のマンニヒ型アルキル化反応を触媒し化学収率96%にて光学活性アミノエステル(44%ee)を与えた。3)トシルイミンとα-メチルスチレンとのイミノエン反応がYb(OTf)_3/TMS-Clを触媒として用いることにより著しく加速されることを見い出した。現在本反応の不斉化を検討中である。4)側鎖末端に二重結合を有す1,1'-(2,2'-ビスアシルアミノ)ビナフタレン類は閉環メタセシスにより軸不斉大環状ラクタム類を高収率で与えることを見い出した。本化合物のキラルリガンドとしての機能および分子認識能も検討する予定である。われわれはすでに、光学活性1,1-2,2-(ビスベンゾイルアミノ)ビナフタレン(BINAMIDE)が三級アミン存在下、Yb(OTf)_3と錯体を形成し、本錯体をシクロペンタジエンとクロトニルイミドの不斉Diels-Alder反応に用いたところ高い収率および不斉収率にて付加体を与えることを見いだしている。今回さらに以下のような知見が得られた。1)本Diels-Alder反応に用いるYb(OTf)_3は市販品を高真空下加熱乾燥する必要があり、微量の水分はリガンドとの錯体形成を妨げ反応の進行を妨げることを見いだした。またブロモアクリレート誘導体を用いる不斉Diels-Alder反応を検討し光学活性ザルコマイシンの触媒的不斉合成を達成した。2)これまで、本反応の活性錯体の構造は解明されておらず、単離した錯体内のリガンド:Yb(OTf)_3:三級アミンの存在比が1:1:(24)であるとNMRを用いた解析より推定されていた。しかし、質量分析の結果よりその比が2:1:(24)である可能性もあることが示唆された。今回、リガンドの自由度を小さくすることにより錯体の反応性の変化、結晶性などの物性の変化を調査する目的二つの側鎖部分を大環状ラクタムとしたリガンドを合成した。大環状ラクタムリガンドは側鎖に導入した末端アルケン同士を閉環メタセシス反応にて環化することにより合成した。3)軸不斉大環状ラクタム合成において閉環メタセシスの際の立体選択性は、環の大きさにより異なることが判明した。アルケンの立体化学はX-線結晶解析により決定した。4)1,1-2,2-(ビスベンゾイルアミノ)ビナフタレンをp-ブロモベンゾイル化し、さらにパラ位同士をメチレン鎖で結合した大環状ベンゾイルリガンドはジイソプロピルエチルアミン存在下、Yb(OTf)_3と錯体を形成し、不斉Diels-Alder反応においてBINAMIDEに匹敵する不斉誘導を示した。5)あらたなYb(OTf)_3-TMSCl複合触媒系を用いるイミノエン反応を開拓した。今後その不斉化を検討する予定である。
明治前期における地方認識―歴史・地誌編纂を対象として―

本年度は、明治前期の官撰史誌「府県史料」「皇国地誌」について、主に編纂事業の実態に注目して以下の研究を実施した。1、政府の修史部局が各府県における「府県史料」編纂をいかに管轄したのかを考察し、『東京大学史料編纂所研究紀要』第29号に「修史部局における「府県史料」編纂事業の管理」を発表した。修史部局の修史事業一般と異なり、「府県史料」の編纂管理は記録管理担当官員が行い、彼らが府県との伺・指令を通じて編纂内容を洗練させた。その反面で伺・指令による編纂管理の限界から府県による「府県史料」編纂が停止されると、修史部局自ら編纂を積極的に試みた。以上から「府県史料」を典拠とする際に注意すべき史料の性格を明らかにした。2、1から派生して、修史部局が集積した公文書や史料・図書類について、どのような記録管理を行ったかを考察し、『国文学研究資料館紀要アーカイブズ研究篇』第15号に「明治太政官期の修史部局における記録管理」を発表した。東京大学史料編纂所所蔵「修史局・修史館史料」を用いて修史部局における記録管理制度の形成を明らかにするとともに、正院記録局から歴史課が分課され設置された意義を述べた。以上1、2から、明治政府の記録管理を把握する上で、「府県史料」編纂をはじめとする修史部局の活動に着目する意義を論じた。3、修史部局の管理を受けて府県で編纂された「府県史料」「皇国地誌」関係史料の調査を行った。本年度は21県30機関の公文書館・図書館等を訪問調査し、史誌の稿本や関係する行政文書を悉皆的に閲覧・撮影した。1でみた修史部局の活動に対応する府県の史誌編輯掛による編纂について分析を進め、府県間での編纂内容の照会や掛の転任といった事例が判明した。府県の稿本と政府へ提出した正本の内容の異同についても把握した。このように、全国に所在する関係史料の確認を行い、来年度以降の研究の基礎作業を進めている。研究成果の発表と、史料調査の遂行のいずれも、計画以上に進めることができた。研究成果については、次年度に予定していた「府県史料」編纂に関する論文を発表し、修史部局の記録管理という派生的な課題に関する論文も発表できた。史料調査については、研究計画作成時に調査した数の倍近くの公文書館・図書館等に関係史料が存在することが判明し、それに合わせて計画を上方修正し、調査を遂行することができた。引き続き、全国の公文書館・図書館等が所蔵する関係史料の調査を進める。収集した「府県史料」副本と、国立公文書館デジタルアーカイブで公開されている正本との内容分析・比較を行う。本年度論文を発表した修史部局における編纂管理に対応する、各府県における史誌の編纂過程についても分析を進める。収集した「府県史料」副本と、国立公文書館
農作物加害獣の糞を用いた個体トラッキング・行動推定手法の開発

本研究は、農作物被害に関与する獣類の糞の分析から、個体毎の生態を解明し、どの個体が、どこで、どれくらい農作物を加害しているのかを可視化する手法を開発するために、ニホンジカ(以下シカ)を研究対象としている。そのために、DNAと安定同位体分析を組み合わせて、シカの個体の属性・行動圏・食性の3つを明らかにすることをゴールとしている。シカの生態を明らかにするうえで重要な、これら3項目の情報のうち、2018年度は主に食性の解明に取り組んだ。糞の安定同位体比がエサの同位体組成を反映するかを確かめるために、採餌実験試料の分析と、野外パターンの検証という2方向から研究をおこなった。その結果、採餌実験から、特に糞の窒素安定同位体比は、シカによる農作物の摂食を示す指標としての利用可能性が高いことを立証した。一方、炭素および酸素の安定同位体分析に関しては、植物由来の炭素であることが明らかになっている画分を抽出して、分析をおこなう必要があることが示唆された。抽出成分の酸素同位体分析においては、主に古気候学の分野において確立された手法があることから、当該分野の専門家より抽出プロトコルを学び、必要な機器類を整備した。また、調査地の北摂地域において、約60地点で糞試料を収集するとともに、昨年度までに収集していた糞試料の窒素安定同位体比の分析をおこなった。その結果、収集地点周辺の農地の面積率と糞の窒素安定同位体比には正の相関が観測された。この結果は、野外において実際に、農作物の利用可能性と糞の窒素同位体比の高さに関係があったことを示している。以上のように、2018年度は主に食性指標としての窒素安定同位体比の利用可能性の立証に取り組んだ。今年度の主な進捗は以下の通りである。まず、今後の分析に供するための野外シカ糞試料の収集について、分析上好適な状態の充分量の試料を収集することができた。また、収集済みの試料の炭素窒素安定同位体分析については、計画に沿っておこなうことが出来たため、年度前半に学会において研究成果を発表することができ、関連研究者から論文執筆を求められるなど、好評を得た。いっぽうで、糞に含まれる酸素の同位体の分析に関しては課題が見出されたため、手法の改善を図った。古気候分析を専門とする研究者に協力をいただいて、当該の世界で年輪の酸素同位体分析のために標準的におこなわれているように、植物から繊維質(セルロース)のみを抽出して分析に供する手法を学んだ。実際に分析に供するのは材ではなく、もともと葉などの軟組織に由来していることから抽出条件に多少の変更が必要であると考えられたものの、必要な実験器具を準備し、抽出の手順について習得する事が出来た。最後に、DNA分析に関して、手許に準備できる設備で研究を遂行することが困難であったことから、近隣の大学・研究機関に相談して、京都大学農学研究科の森林生物研究室のもとでDNA分析のために必要な設備を利用させていただけることになった。併せて、植物のミトコンドリアDNAによる種同定や、マイクロサテライト領域の読み取りによる個体識別について、実験手法の細部に関してアドバイスいただける体制のもとで研究を進めることとなった。以上のことから、特別研究員奨励費を用いて取り組む課題について、全体としては順調に進捗していると判断している。今年度より、科研費(若手研究); 19K16238のもとで取り組む研究課題が採択された。また、基盤研究(C); 19K06133の分担研究者として参画することとなった。前者の若手研究では、過去捕獲されたシカの炭素・窒素・酸素安定同位体比を近年の捕獲個体と比較する計画である。この研究ではシカの糞ではなくシカ自身の同位体分析をおこなうことから、各種同位体の変動に関する不確実性が少ない測定値が得られるばかりでなく、長期的なシカの採食履歴を得ることができる。また、捕獲個体の直腸から直接糞を得られるため、糞が一定期間野外に放置されることが同位体比の及ぼす影響を排除した糞と、シカ自身の同位体比を比較できる。以上のことから、奨励費のもとで遂行する課題と、若手研究費のもとで遂行する課題の連携により、双方の研究の意義を一層高められる。また、基盤研究(C)では、土壌動物の炭素窒素安定同位体分析を担当する。奨励費・若手研究で取り組む課題・基盤研究で分担する分析において、同一の機器(EA-IRMS, TC/EA-IRMS)を使用することから、機器利用時間を集約して効率的に分析を進めることが出来る。また、進捗状況の理由で言及したように、酸素安定同位体の分析についてはすでに分析プロトコル改善に着手しており、DNAの分析については手法を指導していただきながら、必要な設備を利用させていただける体制を整えているため、現在の環境下で引き続き研究を遂行していけるものと考える。最後に、野外試料の収集について、当初標高傾度に沿ったトランセクトを設定し、糞中のセルロースの酸素同位体比が標高傾度に沿った変動を示すことを検証し、酸素同位体地図を作成することを計画していた。しかし、標高傾度に沿ったサンプリングに適したルートの確保が困難であったことから、シカの分布域の多地点における面的な採集に変更して研究を進めている。

そのために、DNAと安定同位体分析を組み合わせて、シカの個体の属性・行動圏・食性の3つを明らかにすることをゴールとしている。シカの生態を明らかにするうえで重要な、これら3項目の情報のうち、2018年度は主に食性の解明に取り組んだ。糞の安定同位体比がエサの同位体組成を反映するかを確かめるために、採餌実験試料の分析と、野外パターンの検証という2方向から研究をおこなった。その結果、採餌実験から、特に糞の窒素安定同位体比は、シカによる農作物の摂食を示す指標としての利用可能性が高いことを立証した。一方、炭素および酸素の安定同位体分析に関しては、植物由来の炭素であることが明らかになっている画分を抽出して、分析をおこなう必要があることが示唆された。抽出成分の酸素同位体分析においては、主に古気候学の分野において確立された手法があることから、当該分野の専門家より抽出プロトコルを学び、必要な機器類を整備した。また、調査地の北摂地域において、約60地点で糞試料を収集するとともに、昨年度までに収集していた糞試料の窒素安定同位体比の分析をおこなった。その結果、収集地点周辺の農地の面積率と糞の窒素安定同位体比には正の相関が観測された。この結果は、野外において実際に、農作物の利用可能性と糞の窒素同位体比の高さに関係があったことを示している。以上のように、2018年度は主に食性指標としての窒素安定同位体比の利用可能性の立証に取り組んだ。今年度の主な進捗は以下の通りである。まず、今後の分析に供するための野外シカ糞試料の収集について、分析上好適な状態の充分量の試料を収集することができた。また、収集済みの試料の炭素窒素安定同位体分析については、計画に沿っておこなうことが出来たため、年度前半に学会において研究成果を発表することができ、関連研究者から論文執筆を求められるなど、好評を得た。いっぽうで、糞に含まれる酸素の同位体の分析に関しては課題が見出されたため、手法の改善を図った。古気候分析を専門とする研究者に協力をいただいて、当該の世界で年輪の酸素同位体分析のために標準的におこなわれているように、植物から繊維質(セルロース)のみを抽出して分析に供する手法を学んだ。実際に分析に供するのは材ではなく、もともと葉などの軟組織に由来していることから抽出条件に多少の変更が必要であると考えられたものの、必要な実験器具を準備し、抽出の手順について習得する事が出来た。最後に、DNA分析に関して、手許に準備できる設備で研究を遂行することが困難であったことから、近隣の大学・研究機関に相談して、京都大学農学研究科の森林生物研究室のもとでDNA分析のために必要な設備を利用させていただけることになった。併せて、植物のミトコンドリアDNAによる種同定や、マイクロサテライト領域の読み取りによる個体識別について、実験手法の細部に関してアドバイスいただける体制のもとで研究を進めることとなった。以上のことから、特別研究員奨励費を用いて取り組む課題について、全体としては順調に進捗していると判断している。今年度より、科研費(若手研究); 19K16238のもとで取り組む研究課題が採択された。また、基盤研究(C); 19K06133の分担研究者として参画することとなった。前者の若手研究では、過去捕獲されたシカの炭素・窒素・酸素安定同位体比を近年の捕獲個体と比較する計画である。
InNおよび関連混晶の高度化RF-MBE成長技術の開発と電子・光物性制御の研究

RF-MBE法を用いたInNとその関連混晶の成長に特有な本質的課題(結晶高品質化とp型の実現、接合の形成、ヘテロ・ナノ構造制御等)に取り組み、デバイス応用へ向けた光・電子物性制御の基本検討を実施した。高In組成InGaNへのMgドーピングによるp型伝導制御、InN MISダイオードおよびオーミック電極特性、GaN/InN、AlN/InNヘテロ界面におけるインターミキシングに関する知見を得た。・本研究課題においては、InNと関連混晶の結晶成長に対し、固有の本質的問題を明確にするとともに、その解決手法を追求し、結晶の高品質化、伝導性制御、p型伝導の実現、ナノ・ヘテロ構造の形成と制御に関する研究を行っている。その実現のため、平成18年度予算を繰り越して購入した大型窒素ラジカルセルを導入した新規RF-MBE装置を用いてのInN結晶成長実験を進めた。・サファイア基板上およびGaNテンプレート基板上へのInN結晶成長において、成長温度、V/III比などの条件の最適化を進めた結果、平坦な表面モフォロジー(AFM RMS値0.5nm)、良好な結晶性(X線ロッキングカーブFWHM(0002)面で約8min.、(10-12)面で約25min.)、電気的特性(キャリア濃度10^<18>/cm^3台前半、移動度1200cm^2/Vs以上)を有する世界最高品質レベルのInN結晶が安定して得られるにいたっている。また透過電子顕微鏡を用いた極微構造評価、フォトルミネッセンス法を用いた光学的評価においても、従来得られていた結晶をしのぐ特性が得られている。またラジカル供給量の増加による成長速度の増加についても、大型窒素ラジカルセル導入の効果が得られた。・本新規RF-MBE装置により作製したInN結晶を用いて、InN系デバイス実現へ向けてのMISデバイス構造作製の検討を開始し、電流-電圧特性など電気的評価を実施した。・InN系デバイスの実現には、高IN組成InGaN混晶のp形伝導を実現する必要がある。そこで、RF-MBE法を用いた、MgドープInGaNの結晶成長とその特性評価を行った。h組成が約0.90であるInGaNにMgをドーピングし、結晶性、表面モフォロジー、電気的特性のMgドーピング:量依存性について検討した。InGaNにもInN同様、補償効果により残留キャリア濃度低減の効果があることを確認した。また、Mgを適度にドーピングすることによりInGaN結晶内部ではp形伝導性を示す兆候がECV測定より確認された。・InN系デバイスの実現には、InN、GaN及びInGaNなどで形成するヘテロ界面が急峻であることが求められる。そこでGaN/InN界面におけるInとGaのインターミキシングについて検討を行った。XRD測定の結果、GaN/InN界面でインターミキシングが起こり、InGaN混晶が形成されていることがわかった。形成されたInGaNの組成とGaNの堆積温度の関係を調べた結果、GaNの堆積温度が高くなると共にIn組成が高くなっており、InとGaのインターミキシングが強く起ることがわかった。・InNの電子・光物性制御へ向けて、Sapphire基板上にRF-MBE法で成長させたN極性InNを用いて、オーミック電極、SiO_2絶縁膜、ゲート電極から成るMISダイオードを作製し、電気的特性評価を行った。その結果、1-N測定において、順方向電流が流れ始める電圧が非常に高いことがわかった。このことはInNの伝導帯下端がフェルミレベルよりも下にあり、InNはGaNに比べてSiO_2の障壁層効果が大きくなることに起因すると考えることができる。このことからInNを用いると順方向で超高耐圧な電子デバイスを実現することが可能であることが示唆された。1.InN系デバイスの実現には、InNとGaN、AlN及びそれらの混晶から成る急峻なヘテロ界面形成が必須である。そこで本年度はAlN/InN界面におけるInとAlのインターミキシングについて検討を行った。XRD測定の結果、GaN/InNヘテロ界面と同様に、AlN/InN界面においてもインターミキシングによるInAINの形成が確認され、AINの堆積温度が高くなるにしたがって、InAlNのIn組成が高In側ヘシフトすることがわかった。一方で、GaN/InNヘテロ界面の場合とは異なり、AlNの堆積温度がInNの成長温度より低い場合でもInNの分解が起こり、AlN堆積時のV/III比をよりAlリッチにすると、さらに低い堆積温度でもInNの分解が生じることが明らかとなった。2.InN系デバイスの実現に不可欠なp型ドーピングに関する検討として、LiAIO_2基板上へのMgドープM面InN結晶成長とその特性評価を行った。XRD測定の結果、Mgドーピングを行うことで、M面InN成長にC面InN成長が混在し、またMgドーピング量が増加するにつれて、C面InNの混在が増加する傾向にあることがわかった。

ホール効果測定を用いた電気的特性評価の結果、C面InNで確認されたようなMgドーピングによるキャリアの補償効果が十分に得られなかった。このことは、Mgドーピングの影響によって、C面InNが混在することで結晶性が悪化し、残留の電子濃度が増加したことが原因ではないかと考えられる。3.InNの電子・光物性制御へ向けた基本検討として、InN上に堆積した各種金属のコンタクト抵抗に関する評価を行った。Al、Ti、Niを電子ビーム蒸着法によりInN上に堆積し、CTLM法を用いてノンアロイの状態でコンタクト抵抗を測定した。その結果、全ての金属において良好なオーミック特性を示した。また得られた固有接触抵抗値は、金属間の仕事関数の違いによらず、10^<-6>Ωcm^2台でほぼ同じ低い値を示した。以上の結果は、InN系デバイスに対するこれら金属材料のノンアロイ電極材料としての有用性を示すものである。
脳内持続注入によるプリオン病モデルの発症抑制系の作成

1)異常プリオン感染持続感染系細胞株(以下持続感染細胞株)と異常プリオン感染マウスでの薬剤による発症抑制の効果を評価する実験系を作成した。2)持続感染細胞株を用いてプリオン病治療薬剤候補となる化学物質、既存薬剤、既存薬剤の改変化学物質のスクリーニングを行なった。3)ペントサンポリ硫酸は持続感染系細胞で最大の抗プリオン効果を発揮した。4)プリオン病患者での投与を考える場合、脳内に直接薬剤送達を行なう為には脳外科的処置を伴うが、手術器具等による医原性の感染拡大が懸念されるため、経口投与または静脈注射などの方法の考案が必須であると考えた。そこで経口投与で脳内移行性を獲得させる為にペントサンポリ硫酸を対象として酸を用いてグリコシド結合を開裂させ化学的に低重合化し、低分子量ペントサンを作成することを計画した。現在までに同反応で3種類の低分子量ペントサンが作成できた。これを感染細胞系、異常プリオン感染モデルマウスに投与し発症抑制の検討を行なっている。5)プリオン結合モルフォリノを作成し持続感染系での検討を行なったが感染値の抑制はできなかった。6)持続感染細胞系で従来プリオン病治療には全く効果が知られていない既存薬剤や改変薬剤を用いたスクリーニングで有望な薬剤が複数の候補薬剤が見つかった。マウス持続感染系を用いたスクリーニングに移行し生体内での効果を検討する。7)ヒトでの既存薬剤での治療をパイロット的に起ち上げ、プリオン病患者での既存薬剤(キナクリン・ペントサンポリ硫酸)による治療を開始した。これにより本実験系で発見できた薬剤が治療研究に速やかに移行できる。プリオン感染実験マウスの脳内持続注入実験を行っている。1)予備実験として脳内持続注入系の開発を目指して、ミニオスモティックポンプのマウス脳への定位的留置法を検討した。ラットにおいては確立された方法であるが、プリオン感染系として良く検討されているマウスヘの応用はなされていない。持続的な脳内への薬剤送達が可能とするために、潜伏期の長い本症への治療を可能となる。ポンプを背部の皮下に留置し、カテーテルを定位的に挿入し、歯科用セメントで固定、留置することで安定的に持続注入系を維持する方法を確立した。2)また、当所計画したアンチセンスと比べて細胞内の酵素活性に規定されず、自身の酵素的な活性で新しいRNAを消化し得るモルフォリノをプリオンRNAのノックアウトの目的でデザインした。アルゼット社製体内埋込式ポンプによる脳内持続注入法によりモルフォリノを30日間の持続注入し異常型プリオンのinocurationと同時に持続投与を開始する予定である。3)プリオンの細胞内持続感染系を確立した。これによって、幾つかの異なるコンストラクトのモルフォリノをプリオン抑制活性の強さによって容易に選択可能となりた現在、この系を用いて脳内持続注入の候補となるコンストラクトの選定中である。以上、これ迄の研究により、プリオン持続感染細胞を樹立し、in vitroでの薬剤効果判定系を確立した。この系を用いて脳内でプリオン発現を制御するモルフォリノを同定しつつある。2)持続感染細胞株を用いてプリオン病治療薬剤候補となる化学物質・既存薬剤・既存薬剤の改変化学物質のスクリーニングを行なった。3)'ペントサンポリ硫酸は持続感染系細胞で最大の抗プリオン効果を挙揮した。

4)プリオン病患者での投与を考える場合、脳内に直接薬剤送達を行なう為には脳外科的処置を伴うが、手術器具等による医原性の感染拡大が懸念されるため、経口投与または静脈注射などの方法の考案が必須であると考えた。そこで経口投与で脳内移行性を獲得させる為にペントサンポリ硫酸を対象として酸を用いてグリコシド結合を開裂させ化学的に低重合化し、低分子量ペントサンを作成することを計画した。現在までに同反応で3種類の低分子量ペントサンが作成できた。これを感染細胞系、異常プリオン感染モデルマウスに投与し発症抑制の検討を行なっている。5)プリオン結合モルフォリノを作成し持続感染系での検討を行なったが感染値の抑制はできなかった。6)持続感染細胞系で従来プリオン病治療には全く効果が知られていない既存薬剤や改変薬剤を用いたスクリーニングで有望な薬剤が複数の候補薬剤が見つかった。マウス持続感染系を用いたスクリーニングに移行し生体内での効果を検討する。7)ヒトでの既存薬剤での治療をパイロット的に起ち上げ、プリオン病患者での既存薬剤(キナクリン・ペントサンポリ硫酸)による治療を開始した。これにより本実験系で発見できた薬剤が治療研究に速やかに移行できる。
内科診療所におけるうつ病診察ガイドラインの作成

内科ではうつ状態が見逃されることが多い。しかしながら、内科診療所受診者を対象としたうつ状態の関連因子に関する研究は極めて少ない。そこで、35歳以上65歳未満の内科診療所の初診患者を対象としてうつ状態の関連因子を検討した。本研究の結果、対象者の25.6%にうつ状態を認めた。睡眠障害とうつ状態には統計学的に有意な関連がみられ、さらに睡眠障害が重度であるほどうつ状態を認めやすいという量反応関係もみられた。しかしながら、本研究では睡眠について医師に相談した人は僅かであった。そのため、医師が睡眠について尋ねることが重要であり、医師による睡眠状況の把握はうつ状態の早期発見につながることと考えられる。内科診療所におけるうつ病診察ガイドラインを作成するため、内科診療所受診者(初診患者)を対象とした観察研究を行っている。対象は年齢35歳以上65歳未満とした。平成25年度までに対象者の登録、および登録から半年後の追跡調査を完了した。登録時には、性、年齢、身長、体重、教育歴、婚姻状況、生活習慣、職業、既往歴、入院歴、治療中の病気、精神科受診歴などについての情報を得た。登録時の抑うつ症状については、SDS(Self-rating Depression Scale)およびPOMS(Profile of Mood States)により評価した。内科医師用調査票では、登録時の内科的診断、臨床所見について調査した。日本版Self-rating Depression Scale(SDS)を使用し、粗点40点(SDS指数50)以上をうつ状態ありと定義した。さらに、粗点4147点を軽度うつ状態、48点以上を中等度以上のうつ状態とした。登録時(初診時)にうつ状態が認められたのは57%、軽度うつ状態は38%、中等度以上のうつ状態は19%であった。一方、登録時(初診時)に、内科医がうつ病と診断したのは0.8%、神経症と診断したのは3.5%であった。また、ピッツバーグ睡眠質問票で5.5点以上の睡眠障害を認めたのは40%であったが、内科医が不眠症と診断したのは3.0%であった。今後、引き続き解析を行い、内科医が初診時の診察において留意すべき点等について、検討する予定である。うつ病の患者が最初に受診する医療機関は、精神科ではなく内科の医療機関であることが多いと報告されている。そこで、内科診療所におけるうつ病診察ガイドラインを作成するため、内科診療所受診者を対象とした前向きコーホート研究を行っている。具体的には、内科診療所受診者におけるうつ病の関連要因、およびうつ病のリスク要因を検討する。平成25年3月末までに、35歳以上65歳未満の対象者の登録を完了した。登録時にはベースライン調査を行った。調査項目は、性、年齢、身長、体重、教育歴、婚姻状況、同居家族の有無、生活習慣(飲酒、喫煙、運動習慣、睡眠時間など)、身体疾患の既往歴、入院歴、精神科受診歴、登録時の抑うつ症状などである。内科診療所の担当医師からは、登録時の内科的診断、および体温、脈拍、血圧など診察時の臨床所見に関する情報を得た。今後は、ベースライン調査によって得られた情報を基に、種々の個人特性とうつ病の関連を検討する。本研究では、抑うつ症状、うつ病による精神科受診、うつ病等による欠勤または休職などに関する追跡調査を実施している。今後は、ベースライン調査および追跡調査により収集した情報を基に、うつ病のリスク要因について検討する予定である。平成24年度は、主に情報収集を行った。データ解析は、次年度以降に行う予定としている。データ解析終了後、内科診療所におけるうつ病診察ガイドラインを作成する予定である。内科診療所におけるうつ病診察ガイドラインを作成するため、内科診療所受診者(初診患者)のうち、年齢35歳以上65歳未満を対象とした観察研究を行っている。これまでに対象者の登録、および登録から半年後の追跡調査を完了し、現在解析中である。登録時調査では、すべての対象者から性別、年齢、身長、体重、教育歴、婚姻状況、生活習慣、既往歴、受診歴などについての情報を得ている。また、登録時調査および追跡調査ではうつ症状について調査した。登録時にうつ状態を認めたものを対象から除外したところ、追跡調査で軽度のうつ状態を認めたものは19.7%、中等度以上のうつ状態を認めたものは2.6%であった。今後も引き続き半年後のうつ状態のリスク要因について解析を行い、内科医が初診時の診察において留意すべき点等について検討する予定である。我が国では、2万人を超える人の命が自殺により失われている。自殺死亡者の約半数がうつ状態であるという報告もあるが、うつ状態の患者が受診するのは身体科がほとんどであり、精神科を受診するのはごく僅かである。ところが、身体科の医師の半数以上はうつ状態の患者の診察に苦手意識を有している。また、内科ではうつ病が見落とされることが多いことも指摘されている。そこで、内科診療所におけるうつ病診察ガイドラインを作成するため、内科診療所受診者のうち、初診患者を対象とした観察研究を行った。対象者の年齢は35歳以上65歳未満とした。初診日に対象者の登録を行い、登録から半年後に追跡調査を行った。登録時には、性、年齢、身長、体重、教育歴、婚姻状況、生活習慣、睡眠状況、職業、既往歴、入院歴、治療中の病気、精神科受診歴などについての情報を得た。

うつ症状については、SDS(Self-rating Depression Scale)およびPOMS(Profile of Mood States)により評価した。そして内科医師用調査票を使用し、登録時の内科的診断、臨床所見についての情報を得た。これらの情報をもとに詳細な解析を行った結果、睡眠障害とうつ状態の有意な関連を認めた。また、睡眠障害を有する患者の多くは、睡眠の問題を医師に相談していなかった。そのため、睡眠についての問診はうつ状態の早期診断に役立つ可能性がある。担当医は睡眠障害に注意を払うとともに、睡眠について積極的に問診する必要があると考えられる。内科ではうつ状態が見逃されることが多い。しかしながら、内科診療所受診者を対象としたうつ状態の関連因子に関する研究は極めて少ない。そこで、35歳以上65歳未満の内科診療所の初診患者を対象としてうつ状態の関連因子を検討した。本研究の結果、対象者の25.6%にうつ状態を認めた。睡眠障害とうつ状態には統計学的に有意な関連がみられ、さらに睡眠障害が重度であるほどうつ状態を認めやすいという量反応関係もみられた。しかしながら、本研究では睡眠について医師に相談した人は僅かであった。そのため、医師が睡眠について尋ねることが重要であり、医師による睡眠状況の把握はうつ状態の早期発見につながることと考えられる。現在解析を行っているところであるが、当初の予定よりも解析に時間を要している。予想外の解析結果を得たため詳細な解析を行う必要があり、研究計画から若干遅れる結果となった。精神神経科学、公衆衛生学内科診療所受診者を対象にうつ状態と関連する個人特性を調べる。また、うつ状態の出現にかかわる初診時の所見および個人特性について検討する。最終的には内科医が初診時の診察において注意すべき点をガイドラインにまとめる。平成25年度までに、内科診療所の初診患者のうち35歳以上65歳未満を研究対象として登録した。さらに、登録から半年後の追跡調査により、半年後の抑うつ症状、および登録から半年間の精神科受診等についての情報を得た。また、得られた情報のデータクリーニング、および欠損データ等に関する再調査を行った。平成24年度の計画どおり、内科診療所の初診患者で、35歳以上65歳未満の者600人を研究対象として登録した。登録から半年後には追跡調査を行い、内科初診日から半年後の抑うつ症状、初診日から半年以内のうつ病による精神科受診、初診日から半年以内のうつ病等による欠勤または休職などについての情報を得た。うつ病の関連因子について解析したところ、先行研究から予想される結果とは大きく異なる結果となった。予定を変更して詳細な解析を行う必要があり、解析には当初の予定以上の時間を要した。そのため、学会発表および論文作成等の成果発表のための費用に未使用額が発生した。内科診療所受診者を対象にうつ状態と関連する個人特性を調べる。うつ状態と関連する個人特性のうち、真のリスクファクターを特定し、各リスクファクターについて、リスクの大きさを計算する。初診時の所見及び個人特性によりうつ状態のハイリスク集団を特定する。内科医が初診時の診察において注意すべき点をガイドラインにまとめる。
「知能検査デジタルアーカイブ」の構築

日本における知能検査の歴史を、開発者と使用者の視点から検討することと、歴史的な知能検査用具等の資料を用いた知能検査デジタルアーカイブを構築することを目的として研究を行った。研究では、学問領域を越えた知能検査資料の収集と特徴分析、知能検査開発者への面接調査に基づくオーラルヒストリーの収集と分析、学術誌「心理研究」を対象とした知能検査の出現件数の調査を行った。成果は学会発表、論文にて公表を行った。なお、知能検査デジタルアーカイブは、心理臨床における倫理的な課題があるため、公開準備中の段階である。本研究の目的は、日本知能検査史を整理し、日本における歴史的な知能検査用具や手引き、検査記録用紙等を画像データ化し、知能検査デジタルアーカイブを構築することである。本年度では、以下の2点を行った。(1)知能検査の用具・手引き等の資料収集大正時代現代までの入手可能な知能検査資料および原本を収集した。収集した資料は、Binet & Simonによる知能検査、スタンフォードビネー、田中・びねー式知能検査法、鈴木による実際的個別的智能測定法B式知能検査法、点数式田中個別知能検査法、三宅式知能検査、脳研式知能検査、武政・びねー式知能検査、久保による智能査定法等である。集団式知能検査については、(財)田中教育研究所の協力により、同研究所に保存されていた資料をデジタルカメラにて画像データとして保存した。鈴木ビネ-知能検査にかかわる標準化資料等は、鈴木治太郎資料室に保存されていた資料を同様に画像データとして保存した。(2)知能検査開発者への面接調査によるオーラルヒストリーの収集知能検査開発者や後継者に反構造化面接にて面接調査を行い、オーラルヒストリーを収集した。本年度に実施した面接調査は、WISC・WAIS-R日本版改訂に尽力した品川不二郎氏、品川孝子氏、田中ビネーVの改訂に尽力した大川一郎氏、中村淳子氏の4名である。面接調査協力者からは、知能検査改訂版発表への経緯、具体的な工夫点、知能観などをうかがった。録音された音声は、面接協力者の了承を得てテキストに書き起こし、デジタルアーカイブの資料として用いる準備を進めている。(1)知能検査関連書籍・手引き等の資料収集平成22年度に引き続き、大正時代現代までの入手可能な知能検査関連書籍と手引きを収集した。収集した知能検査関連の手引きは、『田中ビネー知能検査法1987年全訂版』等である。収集した関連書籍は、『就学児健診を考える』、『IQと競争社会』、『日本版WAIS-Rの理論と臨床』、『知能心理学ハンドブック』、『IQを問う』、『知能その開発と限界』等である。(2)知能検査開発者への面接調査によるオーラルヒストリーの収集平成22年度に行った面接調査の書き起こしデータを、デジタルアーカイブの資料として公開する準備を進めた。WISC・WAIS-R日本版改訂に尽力した品川不二郎氏、品川孝子氏、田中ビネーVの改訂に尽力した大川一郎氏、中村淳子氏の4名のデータについて、必要な注釈をつけた上で,協力者に校正を依頼し、品川不二郎氏、品川孝子氏のデータについては公開可能な段階まで作業は終了した。本年度では、主に以下の2点を行った。1知能検査一覧の作成:日本で発売された知能検査について、一覧表を作成した。実物が現存するかどうかを調査し、デジタルアーカイブの資料として使用できるように整備を行った。2知能検査開発者への面接調査によるオーラルヒストリーの収集:知能検査開発者や後継者に反構造化面接にて面接調査を行い、オーラルヒストリーを収集した。本年度に実施した面接調査は、WAISIII知能検査の改訂を行った山中克夫氏である。面接調査協力者からは、知能検査改訂版発表への経緯、具体的な工夫点、知能観などを聞いた。録音した音声は、面接協力者の了承を得てテキストに書き起こし、デジタルアーカイブの資料として用いる準備を進めている。3研究の公表:本年度までの成果として、「心理学研究」の前誌とされる「心理研究」の創刊号から戦前までの知能検査の出現頻度について、ESHHS(2013/07:Würzburg)で発表した。また、1920年代における集団式知能検査の変遷について、日本心理学会(2013/9:札幌)で発表を行った。4知能検査デジタルアーカイブ公表用ホームページの整備:研究成果を公表する場を準備するため、研究室のホームページを立ち上げた。

本研究の目的は、日本知能検査史を整理し、日本における歴史的な知能検査用具や手引き、検査記録用紙等を画像データ化し、知能検査デジタルアーカイブを構築することである。本年度では、主に以下の4点を行った。1知能検査の用具・手引き等の資料収集:前年度に引き続き、入手可能な知能検査資料および原本を収集した。具体的には、脳研式知能検査、三宅による「知力測定法」、鈴木ビネー、鈴木ビネー改訂版に関する資料や検査用具を収集し、整理を行った。2知能検査開発者への面接調査によるオーラルヒストリーの収集:知能検査開発者や後継者に反構造化面接にて面接調査を行い、オーラルヒストリーを収集した。本年度に実施した面接調査は、長谷川式知能検査スケールおよび改訂式長谷川式知能検査スケール開発者の長谷川和夫氏、鈴木ビネー改訂版を出版した古市出版代表古市龍雄氏の2名である。面接調査協力者からは、知能検査改訂版発表への経緯、具体的な工夫点、知能観などを聞いた。録音した音声は、面接協力者の了承を得てテキストに書き起こし、デジタルアーカイブの資料として用いる準備を進めている。3学術雑誌における知能検査の出現頻度調査:「心理学研究」の前誌とされる「心理研究」の創刊号から戦前まで、知能検査の出現頻度の調査を行った。知能検査は、検査形態別、および、検査名別に整理し、年代ごとに、どのような検査が用いられているかを検討した。4研究の公表:本年度までの成果として、ビネ・シモン式知能検査の日本における発展の歴史をInternational Congress of Psychology(2012/07:Capetown)で発表した。日本心理学会(2012/9:専修大学)にて「脳研式知能検査」の歴史を発表した。心理学実験機器データベース研究会(2013/3法政大学)にて、知能検査データベース作成上の課題を整理し、報告した。さらに、知能検査開発者へのインタビュー(オーラルヒストリー)を通して、新たな視点による日本知能検査史を提案することを第二の目的としている。本年度では、以下の2点を行った。1知能検査デジタルアーカイブの作成本年度までに収集した資料を整理し、デジタルアーカイブとして公開するための準備を行った。資料としては、1)日本で発売された知能検査の一覧表、2)知能検査に関する書籍、3)知能検査用具、4)知能検査の実施手引書である。さらに、5)知能検査開発者を対象としたオーラルヒストリーをテキスト化し、インタビュイーの校正を経たものを資料の一部に加えた。以上の資料から作成した知能検査デジタルアーカイブは、横浜国立大学鈴木朋子研究室のホームページにて公開予定である。2研究の公表本年度までの成果として、日本心理学会(2014/9:同志社大学)にて、「検査開発者の視点による日本の知能検査史」と題してオーラルヒストリーによる知能検査史を発表した。また、長谷川式知能検査のオーラルヒストリーに関する成果を、「心理学から見た長谷川式簡易知能評価スケールの特徴:長谷川和夫へのインタビューから」と題して「横浜国立大学教育人間科学部紀要」誌上に、さらに、「認知症の早期発見:
酸化ストレス誘発発がんの抑制に関与する分子機構の解明

1. Mutyh遺伝子欠損マウスの自然発生腫瘍の解析では、小腸・大腸における腺腫・腺癌の発生頻度が野生型マウスに比べて有意に上昇していた。生後4週齢のマウスにKBrO_3を16週間連続飲水投与して酸化ストレスを与えた条件下での腫瘍発生について調べた結果、Mutyh遺伝子欠損マウスの十二指腸・空腸で多数の上皮性腫瘍の発生を認めた。2. Mutyh遺伝子欠損マウスでの消化管における酸化ストレス誘発腫瘍の分子病態を解析するため、小腸に発生した腫瘍からDNAを抽出し、Apc遺伝子の散発性大腸がんで突然変異が集中して認められている領域を含むエクソン15の前半分部分をPCRで増幅して変異解析を行ったところ、29%の検体で突然変異が検出され、それらは全てG:C→T:Aトランスバージョン変異であった。3.Apcと同様にWntシグナル伝達経路で重要な働きをしているβ-カテニンをコードするCtnnb1遺伝子について変異解析を行ったところ、58%の腫瘍において、GSK3βによるリン酸化部位と考えられている33番目のセリンおよびその両隣、並びに37番目のセリンをコードしている部位に突然変異が検出され、これらの変異は1例を除き全てG:C→T:Aトランスバージョン変異であった。4.ヒト大腸腺腫・腺癌に高頻度で検出されるKrasおよびTrp53遺伝子には変異が検出されないことから、MUTYH-associated polyposisは通常と異なる分子機序で発生・発達することが示唆された。5.Msh2遺伝子欠損マウスを用いてKBrO_3誘発発がん実験を行った結果、投与群Msh2遺伝子欠損マウスの小腸における腫瘍形成頻度は、非投与群Msh2遺伝子欠損マウス、あるいは投与群野生型マウスに比べて劇的に高くなっていたことから、ミスマッチ修復系が酸化ストレスによる消化管発がんの抑制に重要な働きをしていることが明らかになった。1.Mutyh遺伝子欠損マウスでの自然突然変異の解析において、G:C→T:A型トランスバージョン変異の有意な上昇が認められたことを踏まえ、酸化剤である臭素酸カリウムを飲水投与したマウスでの小腸における突然変異の解析を行った。その結果、対象群と比較して、酸化ストレスを誘発したMutyh遺伝子欠損マウスにおいて、突然変異頻度の上昇と共に、G:C→T:A型の変異の有意な増加を認めた。2.これまでの自然発生腫瘍の解析では、Mutyh遺伝子欠損マウスでは、小腸・大腸における腺腫・腺癌の発生頻度が野生型マウスに比べて有意に上昇している。今回、酸化ストレスを与えた条件下での消化管における腫瘍発生につき、生後4週齢のマウスに臭素酸カリウムを16週間連続飲水投与して調べた結果、Mutyh遺伝子欠損マウスの十二指腸・空腸で多数の上皮性腫瘍の発生を認めた。3.Mutyh遺伝子欠損マウスは消化管における酸化ストレス誘発腫瘍の分子病態を解析するのに有用なモデル系であると考え、酸化ストレスによって誘発される小腸腫瘍の発生に関わる標的遺伝子の検察、変異解析を進めた。先ず小腸に発生した腫瘍組織からDNAを抽出し、Apc遺伝子の散発性大腸がんで突然変異が集中して認められている領域を含むエクソン15の前半分部分をPCRで増幅して変異解析を行ったところ、約30%の検体から突然変異を検出した。これらの突然変異は全てG:C→T:A型のトランスバージョン変異であった。4.Apcと同様にWntシグナル伝達経路で重要な働きをしているβ-カテニンをコードするCtnnb1遺伝子について変異解析を行ったところ、半数以上の腫瘍において、GSK3βによるリン酸化部位と考えられている33番目のセリンおよびその両隣、並びに37番目のセリンをコードしている部位に突然変異が検出された。その突然変異は、1例を除き全てG:C→T:Aのトランスバージョン型変異であった。最近、劣性の家族性大腸腺腫症患者でMUTYH遺伝子に変異が見出され、腫瘍組織においてAPC遺伝子上にG:C→T:A型の変異が検出される事例が報告されている。現在進めているMutyh遺伝子欠損マウスへの薬剤投与による酸化ストレス誘発発がんの研究を展開することにより、発がんの分子機構を解析できる見通しが示された。

4.ヒト大腸腺腫・腺癌に高頻度で検出されるKrasおよびTrp53遺伝子には変異が検出されないことから、MUTYH-associated polyposisは通常と異なる分子機序で発生・発達することが示唆された。5.Msh2遺伝子欠損マウスを用いてKBrO_3誘発発がん実験を行った結果、投与群Msh2遺伝子欠損マウスの小腸における腫瘍形成頻度は、非投与群Msh2遺伝子欠損マウス、あるいは投与群野生型マウスに比べて劇的に高くなっていたことから、ミスマッチ修復系が酸化ストレスによる消化管発がんの抑制に重要な働きをしていることが明らかになった。