hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
昇圧療法による抗癌薬封入リポソーム製剤の腫瘍内送達

本研究ではアンギオテンシンII(ATII)を用いて昇圧し、一過的に腫瘍内の血流を増加させることにより、抗がん薬封入リポソーム製剤の腫瘍組織への集積性を高め、高い治療効果を得ることが出来るか検討した。腫瘍内血流量が多いマウス大腸がんColon26、あるいは腫瘍内流量が低いマウス肺がんLewis lung cancer(LLC)担がんマウスに、ドキソルビシン封入PEG修飾リポソーム製剤(DXR-SL)を尾静脈内投与した。その後、ATIIを点滴投与し、最高血圧を150mmHgで25分間維持した。投与24時間後にDXRの腫瘍集積量をHPLCにより定量したところ、AT IIの昇圧の有無に関わらず、DXRの腫瘍集積量に有意な差は観察されなかった。しかしながら、蛍光標識リポソームとDXRの局在を蛍光顕微鏡で観察したところ、昇圧群においては血管から離れた部位に蛍光標識リポソームとDXRが観察されたのに対し、非昇圧群では血管周辺に観察された。さらにDXR-SL投与後に昇圧した群では、Colon 26、LLCどちらの担がんマウスにおいても非昇圧群よりも高い抗腫瘍効果を示した。以上の結果から、AT IIによる昇圧下で投与されたリポソーム製剤は、腫瘍の血流量の違いに関わらず、腫瘍深部に抗がん薬を送達させることで高い抗腫瘍効果を誘導できるものと考えられた。申請者は本研究課題において、抗癌剤封入リボソーム製剤を短時間で腫瘍内血流量を制御することにより腫瘍内に移行させるシステムを開発し、新しい癌薬物送達システムとなりうるか評価することを目的とする。そのために、抗癌薬の放出性が高いリボソーム製剤を調製し、アンギオテンシンIIによる一過的な昇圧条件下で投与する。そして、腫瘍内の一過的な血流量増加により短時間で腫瘍内ヘリポソーム製剤を蓄積させることが出来るか検討する。昇圧化学療法に抗癌薬封入リボソーム製剤を用いることにより、正常組織への薬物移行が抑制され、EPR効果により腫瘍内薬物濃度を上昇させることが出来るため、従来の抗癌剤治療法よりも高い治療効果が期待できる。今年度申請者は、ドキソルビシン封入リボソーム製剤を調整し、アンギオテンシンIIによる昇圧条件下でマウス大腸癌C26細胞担癌マウスに投与し、肝臓、心臓、腎臓などの正常組織ならびに腫瘍内のドキソルビシンをHPLCにより定量した。その結果、昇圧条件下でリボソーム製剤を投与することにより、正常組織へのドキソルビシンの移行性には変化が見られなかったが、腫瘍組織においては薬物集積性を高めることが出来ることが判った。また、凍結組織切片を作製し、ドキソルビシンの集積性を蛍光顕微鏡で観察したところ、昇圧条件下でのリボソーム製剤投与により、ドキソルビシンの蛍光が腫瘍組織において強く観察された。一方、昇圧条件下でドキソルビシン溶液を投与した場合は、この様な効果は観察されなかった。以上の結果から、昇圧化学療法に抗癌薬封入リボソーム:製剤を用いることにより、腫瘍内薬物濃度を上昇させることが出来ることを明らかにした。本研究課題において、アンギオテンシンII (AT II)による一過的な昇圧により腫瘍内血流量を増加させ、抗癌剤封入リポソーム製剤を高効率に腫瘍内に集積させるシステムを開発する。昨年度、ドキソルビシン(DXR)を封入した薬物放出性の高いPEG未修飾リポソーム製剤をAT IIによる昇圧下で投与することにより、DXRの腫瘍集積量ならびに抗腫瘍効果を高めることが出来ることを見出した。そこで今年度、申請者は、臨床で用いられている血中滞留性の高いPEG修飾DXR封入リポソーム製剤を調整し、AT IIによる昇圧条件下でマウス大腸癌C26細胞担癌マウスに投与したところ、薬物放出性の高いPEG未修飾DXR封入リポソーム製剤よりも高い抗腫瘍効果を示すことが判った。そこで、腫瘍血流量の高いC26担癌

マウスと腫瘍血流量の低いマウス肺癌LLC細胞担癌マウスに、PEG修飾DXR封入リポソーム製剤をAT IIによる昇圧下で投与し、腫瘍血流量の異なる2つの腫瘍モデル動物でのDXRの腫瘍内集積量と抗腫瘍効果の違いを調べた。その結果、C26担癌マウスにおけるDXRの腫瘍集積量は昇圧により変化しなかったが、LLC担癌マウスにおいてはDXRの腫瘍集積量が昇圧により2倍程度増加した。さらに、AT IIによる昇圧下で投与したPEG修飾DXR封入リポソーム製剤は、C26およびLLC担癌マウスどちらにおいても非昇圧群よりも腫瘍体積増加を抑制した。以上の結果から、1)昇圧化学療法に抗癌薬封入PEG修飾リポソーム製剤を用いることにより、特に血流量の低い腫瘍において腫瘍内薬物濃度を上昇させることが出来ること、2) AT IIによる昇圧は、腫瘍血流量に関わらず高い抗腫瘍効果を誘導出来ることが判った。本研究課題において、アンギオテンシンII(AT II)による一過的な昇圧により腫瘍内血流量を増加させ、抗がん薬封入リポソーム製剤を高効率に腫瘍内に集積させるシステムを開発する。昨年度、ドキソルビシン(DXR)を封入したPEG修飾リポソーム製剤をAT IIによる昇圧下で投与することにより、DXRの抗腫瘍効果を高めることが出来ることを見出した。そこで本年度は、腫瘍内血流量の多いマウス大腸癌C26腫瘍と腫瘍内血流量が少ないマウス肺癌LLC腫瘍の担がんマウスを用いて、AT IIによる昇圧下で投与されたDXR封入PEG修飾リポソーム製剤の腫瘍内局在と腫瘍内集積量の検討を行った。AT II昇圧下で担がんマウスに投与されたPEG修飾リポソーム製剤によるDXRの腫瘍内集積量をHPLCを用いて定量したところ、どちらの腫瘍においても非昇圧下で投与されたものと比較して有意な集積量の増加は観察されなかった。しかしながら、AT II昇圧下で投与後のリポソームとDXRの局在を調べるために、腫瘍切片を作成し蛍光顕微鏡で観察したところ、AT II昇圧下で投与した蛍光標識リポソームならびにDXRの局在は、どちらの腫瘍においても腫瘍血管から離れた部位で観察されたのに対し、非昇圧下のものは主に腫瘍血管近傍で観察された。このことより、AT IIによる昇圧下で投与されたリポソーム製剤は、腫瘍の血流量の違いに関わらず、腫瘍深部に抗がん薬を送達させることで高い抗腫瘍効果を誘導できるものと考えられた。
機能的な気管軟骨の再生に関する研究

軟骨細胞及び軟骨膜細胞を利用した培養気管の開発を意図して、ウサギ軟骨細胞及び軟骨膜細胞の採取・培養、培養気管の調整、移植手技の最適化を図る研究を推進した。培養気管に付加する軟骨細胞及び軟骨膜細胞は、組織学的に気管軟骨と同じ硝子軟骨からなる肋軟骨から採取した。全身麻酔下に肋軟骨採取の際には気胸予防を意図して壁側胸膜側の軟骨を一部残しながら摘出した。摘出した組織を洗浄し、軟骨膜を分離後、軟骨組織及び軟骨膜組織それぞれを細切し、2型コラーゲナーゼ処理により散骨細胞及び軟骨膜細胞を採取した。採取した軟骨細胞及び軟骨膜細胞それぞれを培養した。軟骨細胞は安定して増殖し必要な細胞数が確保できたものの、軟骨膜細胞は増殖が乏しく、十分量の細胞獲得には至らなかった。組織片培養による軟骨膜細胞採取も試みたが十分量の細胞数確保には至らなかった。臨床応用されている人工気管(コラーゲンスポンジ及びポリプロピレンの複合材料)に軟骨細胞及び軟骨膜細胞を付加した。冷却し液状を呈しているI型コラーゲンに軟骨細胞及び軟骨膜細胞を懸濁し細胞浮遊液とした後、気管軟骨の層構造再現を意図して、コラーゲンスポンジ内部に軟骨細胞懸濁液を注入し、表面に軟骨膜細胞懸濁液を塗り、インキュベーター内でゲル化させた。自家移植を意図して、作製した培養気管を肋軟骨を採取した同一のウサギに移植した。頸部気管を露出させ、頸部気管前面を切除して作製して気管欠損部を、半円筒状の培養気管を縫合することで再建は可能であった。軟骨細胞・軟骨膜細胞の採取、培養を中心に研究を行った。〔肋軟骨の採取〕日本白色系ウサギの肋軟骨を全身麻酔下に採取した。下位肋軟骨周囲の除毛を行い、局所麻酔を追加し、採取すべき肋軟骨に沿って皮膚および筋層を切開し肋軟骨を露出させた。付着する筋を全周性に剥離し、特に内側では気胸を作らないよう慎重に剥離を行い、肋軟骨を切除し閉創した。この方法で培養に必要な肋軟骨を得ることができた。〔酵素処理による細胞の獲得〕軟骨組織と軟骨膜組織を分離したのち、それぞれをover nightで2型コラゲナーゼ処理を行い細胞浮遊液を濾過して、細胞を採取した。10%FBS含有D-MEMを培地として培養を行ったところ、いずれにおいても付着系細胞が得られ、同培養液で増殖することも確認された。〔組織片培養による細胞の獲得〕採取した肋軟骨について軟骨組織と軟骨膜組織を分離し、それぞれを小さな組織片に切断し、培養皿に接着させたのち10%FBS含有D-MEMを培地として組織片培養を行ったところ、培養開始から10日程度で組織片周囲に付着系細胞の増殖が確認できた。この方法における問題点としては培地交換の際に組織片が培養皿より剥離することがあり、細胞が培養皿に移動する前に剥離した組織片からは細胞が得られないことが挙げられた。〔軟骨組織と軟骨膜組織の分離〕実体顕微鏡下に採取した肋軟骨の断端において表面の結合組織を微細鑷子で把持し牽引すると、容易に肋軟骨周囲の結合組織の層と、肋軟骨中央寄りの軟骨組織の層が離断される。前者を軟骨膜組織、後者を軟骨組織とした。組織標本で確認すると、必ずしも軟骨基質の外側縁で剥離されているわけではなく、軟骨基質を有する層の一部が軟骨膜側に残るように剥離されている像が確認された。この結果より、軟骨膜細胞として分離、培養された細胞には軟骨膜に近い部分の軟骨細胞も含まれていることが予想された。軟骨細胞および軟骨細胞の採取、培養に関しては細胞移植に必要な細胞が獲得できる段階であり、概ね良好と考えられる。ウサギを用いた細胞移植を伴う気管再建に関しては、気管再建後の評価前に死亡するなど理由によりに十分な評価に至っていない。人工材料と気管との縫合において、現状では8箇所で縫合しair tightな状態を図っているが、再建部分での狭窄が認められる場合が散見され、縫合方法を含めた再建手技のさらなる工夫が必要と考えられた。〔軟骨細胞及び軟骨膜細胞の採取・培養〕軟骨細胞の採取・培養は前年度に確認した方法(全身麻酔下に日本白色系ウサギの肋軟骨を約8mmの長さで採取し、軟骨膜を剥離した後細切して、酵素処理を行い軟骨細胞を採取し、これを継代培養する方法)で安定した細胞数が得られた。軟骨膜細胞に関しては前年度に行った組織片培養とは別に軟骨膜組織を酵素処理することにより採取を試みた。酵素は軟骨細胞と同様に2型コラゲナーゼを使用した。その結果、酵素処理後に得られた細胞数が同じ肋軟骨から得られた軟骨細胞の細胞数と比較し少なく、継代培養で十分量の細胞が得られない例もあった。採取する軟骨膜の量をふやす工夫が必要と考えられた。〔培養気管の調整〕気管軟骨は軟骨組織が軟骨膜に包まれる構造となている。このような層構造の再現を意図して、軟骨細胞懸濁液(1型コラーゲン溶液+再構成用緩衝液+5倍濃度D-MEM+軟骨細胞)を注射器にて人工気管のコラーゲンスポンジ中層の複数箇所に注入した後、軟骨膜細胞懸濁液(1型コラーゲン溶液+再構成用緩衝液+5倍濃度D-MEM+軟骨膜細胞)を人工気管の内腔面及び外側面に塗布し培養気管を調整できた。

〔培養気管の移植〕自家移植を意図して肋軟骨を採取した個体に培養気管を移植した。移植の方法は従来の方法に大きな変更は加えなかったが、培養気管を気管に固定する縫合に関しては煩雑さの軽減と固定箇所が多い事による生理的な形状の損失回避を意図して従来の8箇所から6箇所とした。方法変更した後の気道狭窄例は確認されていない。軟骨細胞の採取・培養は現行の方法で十分な細胞数が得られている。軟骨膜細胞の採取・培養に関しては、摘出した肋軟骨組織から得られる軟骨膜細胞が比較的少ないことに対して、軟骨膜をより範囲を広げて採取するなどの工夫を加える予定である。培養気管の調整に関しては、気管軟骨の生理的な層構造を再現すべく、軟骨細胞を軟骨膜細胞を層状に付加することが可能であった。新たな培養気管による気管再建に関しては、培養気管の縫合固定法を若干変更するのみで対応できることが確認できた。再建部の組織学的評価に関しては、データの集積及び分析を進めている段階である。ウサギ(日本白色系)を用いて、軟骨細胞および軟骨膜細胞を採取・培養から、培養気管の調整、及び移植の手法の最適化を図る研究を推進している。〔軟骨細胞及び軟骨膜細胞の採取・培養〕培養気管に付加する軟骨細胞及び軟骨膜細胞のcell sourseとして、組織学的に気管と同等の硝子軟骨からなる肋軟骨を選択した。全身麻酔下に肋軟骨を摘出し、洗浄後軟骨膜を剥離し、軟骨片を細切した。細切した軟骨片に酵素処理(2型コラゲナーゼ)を施し軟骨細胞を回収し、これを継代培養することで十分量の軟骨細胞が得られた。軟骨膜細胞も同様の手法で採取をおこなったが、酵素処理後に得られる細胞数、更には継代培養によって得られる細胞数が少ないケースがあり、採取する軟骨膜の量を増やすなどの工夫を行なっている。〔培養気管の調整〕気管軟骨は軟骨組織が軟骨膜に被覆されており、この様な層構造の再現を意図して、人工気管を構成するコラーゲンスポンジ内に1型コラーゲンを基質とした軟骨細胞懸濁液を注入し浸透・ゲル化させ、さらに人工気管内腔面および外側面からコラーゲンスポンジ表面に軟骨膜細胞細胞懸濁液を塗布しゲル化させた。〔培養気管の移植〕培養気管の移殖は、自家移植を意図して、肋軟骨を採取した個体を用いた。全身麻酔下に頸部気管を露出させ、気管前面を部分切除し、ここに半円筒状の培養気管を縫合して気管の再建を行なった。縫合方法を変更した結果、移植後の気道狭窄は改善している。軟骨細胞の採取及び培養に関しては、現行の手法で細胞が安定して確保できている。軟骨膜細胞の採取及び培養に関して、細胞数の確保が課題となっている。軟骨膜の採取量増加を意図して、肋軟骨の採取範囲をより大きくしているが、期待した効果は得られていない。培養気管の調整に関しては、1型コラーゲンを基質とした細胞懸濁液を付加しゲル化させる手法をもちいて、軟骨膜細胞および軟骨膜細胞をコラーゲンスポンジに層状に付加する事が可能であった。培養気管の移殖に関しては、培養気管の縫合方法の工夫により術後の気道狭窄について改善が得られた。一方で軟骨膜細胞が十分に確保できないケースがあり、移植実験が思うように進行していない。軟骨細胞及び軟骨膜細胞を利用した培養気管の開発を意図して、ウサギ軟骨細胞及び軟骨膜細胞の採取・培養、培養気管の調整、移植手技の最適化を図る研究を推進した。培養気管に付加する軟骨細胞及び軟骨膜細胞は、組織学的に気管軟骨と同じ硝子軟骨からなる肋軟骨から採取した。全身麻酔下に肋軟骨採取の際には気胸予防を意図して壁側胸膜側の軟骨を一部残しながら摘出した。
高密度化学蓄熱を目指した水酸化リチウム・メソポーラスシリカハイブリッド材料の開発

本研究では100 °C以下の低温熱の高密度蓄熱を可能とする水酸化リチウム(LiOH)/水酸化リチウム一水和物系の実現に向け、その課題であるLiOHの水和速度の向上を目指し、水蒸気吸着性能を持つメソポーラスシリカ(MPS)の細孔内にLiOHを担持したLiOH·MPSハイブリッド材料の開発を試みた。水酸化リチウム、硝酸リチウム水溶液をリチウム源として水溶液濃度、含浸時間、含浸回数をパラメータとしてハイブリッド材料を調製したところ、水和反応開始後10分間における平均初期水和速度ならびに出熱密度に相当する吸熱量いずれも、LiOH、MPS単体に比べて増大することが確認された。本研究は100 °C以下の低温熱の徹底利用を実現する化学蓄熱・ヒートポンプの新規反応系と期待されるLiOH/LiOH・H2O系について、水蒸気吸着性能を有するメソポーラスシリカ(MPS)の細孔内にLiOHを担持したLiOH・MPSハイブリッド材料を開発し、実用上の課題であるLiOHと水蒸気の水和速度の大幅向上を目指している。平成25年度は水酸化リチウム水溶液にメソポーラスシリカを含浸することにより、MPS細孔内へのLiOHの担持を試みた。具体的には0.110 wt%の濃度に調製したLiOH水溶液にMPSを種々の液固比で混合し、所定時間撹拌することにより含浸処理を行った。減圧ろ過により試料を回収した後、120 °Cで12時間、減圧乾燥してLiOH・MPS材料を得た。このLiOH・MPS材料について、熱重量分析装置を用いて30 °C、相対湿度60、80 %の条件で水和速度の測定を行った。また、所定時間水和させた後の吸熱量を示差走査熱量計により測定した。この結果、LiOH水溶液濃度0.11.0 wt%で調製したLiOH・MPS材料は、LiOH、MPS単体に比べて水和開始後10分間における平均初期水和速度が増大するとともに、出熱密度に相当する10分水和時の吸熱量もLiOH、MPS単体よりも増大することを認めた。さらに調製条件をさまざま変化させた材料を作成し、平均初期水和速度および10分水和時の吸熱量を指標として評価を行った結果、LiOH水溶液濃度に関して最適な調製条件が存在することを明らかにした。以上、本年度はLiOH・MPSハイブリッド材料を調製し、調製材料の平均初期水和速度の向上を実証したが、これは化学蓄熱・ヒートポンプの出熱速度の向上に直結することから、実用上意義深い結果が得られた。本研究は100 °C以下の低温熱の徹底利用を実現する化学蓄熱の新規反応系と期待されるLiOH/LiOH・H2O系について、水蒸気吸着性能を有するメソポーラスシリカ(MPS)の細孔内にLiOHを担持したLiOH・MPSハイブリッド材料を開発し、実用上の課題であるLiOHと水蒸気の水和速度の大幅向上を目指した。平成25年度は水酸化リチウム水溶液にメソポーラスシリカを含浸することにより、MPS細孔内へのLiOHの担持を試みるとともにLiOH・MPS材料について、熱重量分析装置による水和速度の測定ならびに示差走査熱量計による吸熱量の測定を実施した。この結果、LiOH水溶液濃度0.11.0 wt%で調製したLiOH・MPS材料は、LiOH、MPS単体に比べて水和反応開始後10分間における平均初期水和速度が増大するとともに、出熱密度に相当する10分水和時の吸熱量もLiOH、MPS単体よりも増大することを認めた。平成26年度は前年度に得られた知見に基づきつつ、調製材料のさらなる水和性能の向上と安定性の向上を目指し、硝酸リチウムをLi源として酸化リチウムを介することにより最終的にLiOHをMPSに担持する新規手法についての検討を行った。この結果、本手法によりLiOH水溶液をLi源にした場合に比べ、平均初期水和速度・吸熱量の向上が達成された。さらに、本反応系の蓄・放熱速度の評価を可能とするラボスケールの試験装置の構築がなされた。以上、平成2526年度の研究実施により、LiOH・MPSハイブリッド材料を調製する複数の手法を確立し、化学蓄熱の出熱速度の向上に直結する調製材料の平均初期水和速度ならびに吸熱量の向上を実証することができた。エネルギー工学研究の目的であるLiOHと水蒸気の水和速度の大幅向上に対して、水酸化リチウムをリチウム源としてLiOH・MPSハイブリッド材料を調製することにより、調製材料の初期水和速度、吸熱量がいずれもLiOH、MPS単体に比べて向上することを実証できた。しかし、水酸化リチウム以外のリチウム源の検討および最適条件の決定には至らなかった。

これまで蓄積してきたハイブリッド材料の調製・評価技術を活用しながらリチウム源などの調製条件を広げ、さらにLiOHの担持率が向上した最適材料の調製条件を確立し、当初計画通り、最適材料のサイクル試験を実施する。これと並行して材料の蓄熱・出熱試験を実施する試験装置の試作を進め、最適材料の調製条件が確立した後、速やかに蓄熱・出熱試験に移行して研究を推進する。
対核内レセプター活性分子の創製

本研究課題では、核内レセプターの機能の化学制御剤を各種医薬リードの候補として創製することを目的に研究を展開してきた。最終目標は、新しい生物応答調節剤の創製である。薬物標的としては各種核内レセプター自身に加え、その機能を修飾する各種因子を広く扱った。リード化合物にはレチノイド及びサリドマイドを重点的に取り扱った。分子設計の手法には、従来の構造展開手法に加え、コンピュータ分子設計及びゲノム創薬の手法をも取り入れた。以下に創製した化合物群を、a「標的」,b「手法」,c「活性」,d「構造特性」の順に記載する。(1)a「核内レチノイン酸レセプター」,b「購造展開及びコンピュータ分子設計」,c「アゴニスト及びアンタゴニスト」,d「非カルボン酸型アゴニスト、非立体障害型アンタゴニスト」(2)a「核内レチノイドXレセプター」,b「コンピュータ分子設計及ぴゲノム創薬手法」,c「アニゴニスト及びアンタゴニスト」,d「複素芳香環型リガンド」(3)a「核内アンドロゲンレセプター」,b「コンピュータ分子設計」,c「アンタゴニスト」,d「イソキサゾロン型(非ステロイド型・非アニリド型)アンタゴニスト」(4)a「ビューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ」,b「構造展開」,c「阻害剤」,d「ホモフタルイミド型非競合阻害剤」(5)a「シクロオキシゲナーゼ」,b「構造展開」,c「阻害剤」,d「環状イミド型阻害剤」(6)a「核内ビタミンDレセプター」,b「構造展開及ぴゲノム創薬手法」,c「不明(検討中)」,d「ヘテロ原子含有リガンド」本研究課題では、核内レセプターの機能の化学制御剤を各種医薬リードの候補として創製することを目的に研究を展開してきた。(1)a「核内レチノイン酸レセプター」,b「購造展開及びコンピュータ分子設計」,c「アゴニスト及びアンタゴニスト」,d「非カルボン酸型アゴニスト、非立体障害型アンタゴニスト」(2)a「核内レチノイドXレセプター」,b「コンピュータ分子設計及ぴゲノム創薬手法」,c「アニゴニスト及びアンタゴニスト」,d「複素芳香環型リガンド」(3)a「核内アンドロゲンレセプター」,b「コンピュータ分子設計」,c「アンタゴニスト」,d「イソキサゾロン型(非ステロイド型・非アニリド型)アンタゴニスト」(4)a「ビューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ」,b「構造展開」,c「阻害剤」,d「ホモフタルイミド型非競合阻害剤」(5)a「シクロオキシゲナーゼ」,b「構造展開」,c「阻害剤」,d「環状イミド型阻害剤」(6)a「核内ビタミンDレセプター」,b「構造展開及ぴゲノム創薬手法」,c「不明(検討中)」,d「ヘテロ原子含有リガンド」現在直面している疾病構造の変革に対応して生活習慣病の制圧の基礎となる医薬リードの創製を最終目標として、核内レセプター並びにその機能に関連する新たな薬物受容体に対するリガンドないし活性制御分子の創製研究を行った。主たる研究成果は以下のとうりである。(1) RXR・RARヘテロダイマーに選択的なレチノイドアンタゴニストや、新たな骨格を持つレチノイドアゴニスト・シナジストの創製に成功した。(2)これまでにない新たな骨格を有する、非ステロイド型アンド口ジェンアンタゴニストの創製に成功した。(3)フタルイミド骨格をファルマトプロトフォアとして設定した構造展開研究によって、新規な生物応答調節剤の候補となる化合物群(i:アンドロジェンアンタゴニスト、ii:TNF-α生産調節剤、iii:アミノペプチダーゼN阻害剤、iv:ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、v:グルコシダーゼ阻害剤)を創製できた。加えて、それらの構造活性相関に関する解答を得ると共に、それらの分子作用機構に関してもある程度の解答を得た。新たな薬物標的の発見の端緒となる基礎データも得ることができた。(4)核内レセプクーの情報伝達系の制御機構を解析して新たな薬物標的の開拓を目指すための基礎研究を行った。その過程で、有糸分裂阻害や2次情報伝達物質としてのイノシトールリン酸類についてそれらの構造活性相関に関する解答を部分的に得た。(5)上記の化合物創製研究を通じて、有機合成化学上有用ないくつかの単反応を見いだすこと、方法論として確立すること、ができた。現在直面している疾病構造の変革に対応して生活習慣病の制圧の基礎となる医薬リードの創製を最終目標として、核内レセプター並びにその機能に関連する新たな薬物受容体に対するリガンドないし活性制御分子の創製研究を継続した。

(1)レチノイドXレセプター(RXR)に特異的なアンタゴニストとして、ジアゼピニル安息香酸骨格を持つ一連の化合物群を創製することができた。(2)レチノイドによる白血病細胞の分化誘導において、その分化の方向(運命)を決定する修飾因子として、ヘムオキシゲナーゼの関与を示すことができた。(3)これまでにない新たな骨格を有する、非ステロイド型アンドロジェンアンタゴニストとして、アゾキシ型及びアゾ型のジフェニル誘導体多数を合成し、その構造活性相関を解析した。加えて、表面プラズモン共鳴スペクトルを応用して簡便かつ迅速に対核内アンドロジェンレセプター結合分子をスクリーニングするシステムをほぼ確立した。(4)フタルイミド骨格及びホモフタルイミド骨格をファルマトプロトフォアとして設定した構造展開/活性拡張研究によって、新規な生物応答調節剤の候補となる化合物群(i :アンドロジェンアンタゴニスト、ii : TNF-α生産調節剤、iii :アミノペプチターゼ阻害剤、iv :ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、v :グルコシダーゼ阻害剤、vi :血管新生阻害剤、vii :ガン細胞浸潤阻害剤)を創製できた。加えて、それらの構造活性相関に関する解答を得ると共に、それらの分子作用機構に関してもある程度の解答を得た。生活習慣病の制圧の基礎となる医薬リードの創製を最終目標として、核内レセプター並びにその機能に関連する新たな薬物受容体に対するリガンドないし活性制御分子の創製研究を継続した。主たる研究成果は以下のとうりである。(1)レチノイドレセプター(RAR)に特異的なリガンドとして、ピリミジルカルボン酸骨格を持つ一連の化合物群を新たに創製することができた。(2)ヘミンによる白血病細胞の赤芽球系分化誘導において、レチノイドが運命を決定する修飾因子として機能することを示すことができた。(3)非ステロイド型アンドロジェンアンタゴニストとして、昨年度のアゾキシ型及びアゾ型のジフェニル誘導体の合成を継続し、その構造活性相関を解析した。解析した。加えて、核内アンドロジェンレセプターをリコンビナント体として調製し、それへの結合を迅速にスクリーニングするシステムを確立した。(4)フタルイミド骨格及びホモフタルイミド骨格をファルマトプロトフォアとして設定した構造展開/活性拡張研究を継続することによって、これまでのアンドロジェンアンタゴニスト、TNF-α生産調節剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ガン細胞浸潤阻害剤に加えて、カルパイン阻害剤並びにチミジンホスホリラーゼ阻害剤を新たに創製し、それらの構造活性相関に関する解答を得た。本年度は、サリドマイドの対核内レセプター活性的な側面に焦点を当て、同化合物のフタロイル骨格を基本にプロトファルマコフォアを設定した構造展開研究を遂行した。まず、代表的なステロイドホルモンであり、また、サリドマイドの前立腺がんに対する有効性や催奇形性との関係から関連が推定できたアンドロゲンへの活性拡張を図った。コンピュータ分子設計の支援をも受け、アンドロゲン依存的に増殖する癌細胞株SC-3を用いた細胞検定を指標に構造展開を行い、結果的にイソキサゾロン骨格を有する一連の強力な抗アンドロゲンを創製することに成功した。創製したイソキサゾロン系抗アンドロゲンは、構造的に従来のものとは異なる、非ステロイド型・非アニリド型である点で特徴的であるのみならず、従来の非アニリド型抗アンドロゲンが無効である、変異型アンドロゲン受容体を発現するヒト前立腺癌細胞に対しても増殖抑制効果を示し、その有用性が期待される。
遺伝子の発現情報と遺伝子位置との関係性に関する統計解析

平成17年度は以下の項目について行った。1.原核生物の発現量データの収集とゲノム上における遺伝子の位置情報の整備昨年度に引き続き、Stanford Microarray Databaseにおいて公開されているマイクロアレイから得られた原核生物の発現量データを収集した。また、同様に各遺伝子のゲノム上での位置についてはGenBankに登録されている情報を元に、解析に適した形式に整備した。得られた発現量データを、整備した位置情報に基づいた形式にすることによって発現量データを位置情報から解析することを可能にした。2.統計解析から得られた発現量の関連性と既知の転写単位との比較発現量について有意な相関を示した遺伝子群について、ゲノム上の位置や転写方向の情報から一つの転写単位としての存在の可能性を探った。この際、平成16年度の計画(2)で整備したデータベースより得られた既知の転写単位や、オペロン構造の情報との比較を行った。3.推定された転写単位からの遺伝子の機能推定1で推定された遺伝子群が、コードタンパク質の生化学的機能が未知の遺伝子によって構成されていた場合に注目し、機能が未知の遺伝子以外の構成遺伝子の既知情報から機能推定を試みた。4.ウェブサイトの公開本研究で開発した統計的手法を、特に視覚的な点を考慮してウェブサイトに公開する準備が完了した。ただし、ウェブサイトのデザインに時間を要しているため、現在は未公開である。平成16年度は以下の項目について行った。(1)原核生物の発現量データの収集とゲノム上における遺伝子の位置情報の整備Stanford Microarray Databaseにおいて公開されているマイクロアレイから原核生物の発現量データの収集を行った。また、各遺伝子のゲノム上での位置についてはGenBankに登録されている情報を元に、解析に適した形式に整備した。(2)既知の遺伝子間の関連性データの収集と整備(3)発現量から遺伝子間の関連を推定する統計的方法の開発(1)で整備した個々の遺伝子の発現量データをもとに、特にUV照射によるSOS応答に関する遺伝子発現について、統計的解析を行った。遺伝子間の関連性については、統計検定のひとつであるt検定を行い、有意にco-expressionしている遺伝子ペアの抽出を行った。(4)遺伝子発現の関連性の推定(3)で有意な相関を示した遺伝子間で、ゲノム上での相対的な位置関係を調べた。さらにco-expressionしていた遺伝子ペアについて、機能的側面からの解析を行った結果、定性的な応答の順序に従ったco-expressionのパターンが推定された。
位置選択的に合成したフラーレン誘導体等をモノマーとした2次元組織体の構築と機能

オルトキノジメタン誘導体を[60]フラーレンに位置選択的・立体選択的にビス付加させる方法を開発した。即ち、二回目の付加に位置選択性を持たせるため、前駆体をメチレン鎖で連結した化合物と、[60]フラーレンとのDiels-Alder反応により付加位置を制御した。架橋鎖のメチレン鎖の数を2あるいは3とした場合、同一半球の(A,C)付加体1と(A,D)体2のみが生じ、5とすると(A,H)体3のみが選択的かつ良好な収率で得られた。C2対称性の2と、C1対称性の3は、原料化合物がアキラルにもかかわらずキラルとなる。これらをアミロース修飾体を固定相としたHPLCにより光学分割し、それぞれを単離してCDスペクトルを測定したところ、鏡像関係のスペクトルが観測され互いに鏡像体であることを明確に示唆した。C2対称性を有する2はキラルな付加様式のため、分子楕円率や旋光強度が非常に大きいが、置換基によってC1対称性を有し、[60]フラーレン表面上に局所的対称要素を持つ3の値は非常に小さいことが分かった。2のエナンチオマーの絶対配置を決定するため、(R,R)-(-)-2,3-Butanediol残基を架橋鎖に用いて、一方のエナンチオマーをジアステレオ選択的に合成することに成功した。このCDスペクトルを利用してそれぞれの絶対配置を決定した。400nmより長波長の領域において、2の紫外スペクトルの吸光度は小さく、ピーク位置も判別しがたいが、CDスペクトルの分子楕円率はこの範囲にあっても大きく、特に700-800nmのピークは位置異性体それぞれに特徴的であり、理論的検討に有効と期待される。ビス付加体1-3の架橋鎖はルイス酸を用いて容易に切断できることが分かり、フェノール残基を二つ持つフラーレンビス付加体4-6へと変換することにも成功した。このようにして合成したビスフェノール体はフラーレン骨格の厚み8Åを持つ二官能性モノマーと見なすことができる。これらモノマー4-6を等モルのスペーサーと反応させ、ポリエステルやポリアミド、ポリエーテルの合成を試み、マクロな系での興味ある機能の発現を目指している。
糖変換に基づく天然物及び関連物質の合成

これまで種々の糖類から合成された5,6-不飽和糖に我々が開発した触媒量の塩化パラジウムを用いた触媒的Ferrier反応を適応し、効率良い光学活性多置換シクロヘキサン環の合成法であることを確認してきたが、本反応を更に展開して、6位に酸素官能基を有する5,6-不飽和糖についても検討を加え、本反応が更に応用範囲の広い光学活性シクロヘキサン環の合成法となることを確立した。9年度は主に次の2プロジェクトについて検討を加え当初の成果を得た。1)糖関連酵素阻害剤の一つであるシクロフェリトールの効率よい合成法を確立した。HIV阻害活性も示すシクロフェリトールはβ-グルコースの炭素類縁体であり、これまでにも多くのグループによって合成法が検討されているが、水酸基の立体化学が異なる種々のエピマ-合成を可能とする合成法は未だに確立されていない。その鍵を握るのがシクロヘキサン環へのヒドロキシメチル基の立体選択的な導入法の開発である。Ferrier反応によって構築されたシクロヘキサン環上に、いったん、立体選択的にエポキシ環を形成した後、ヒドロキシメチル基等価体による位置選択的なエポキシ開環反応を鍵段階として成功した。マンノシドから得られた6員環中間体より類似した合成法で3-エピマ-の合成も試みられた。2)イノシトール全異性体の効率良い合成法を確立した。6位に酸素官能基を有する5,6-不飽和糖の触媒的Ferrier反応により5置換シクロヘキサノンが得られるが、本方法は4種の異性体を効率良く与えるので、3種の代表的な糖から全ての5置換シクロヘキサノンが得られた。ケトンの立体選択的還元により、絶対配置が明らかなイノシトールの9種の光学活性全異性体の合成法を確立できた。
太陽系始原窒素同位体組成(Q-窒素)の探求。

始原的コンドライト隕石に広くみられるQ相と呼ばれる捕獲相に注目して始原的窒素同位体比組成を求める研究を進めている。現在Yamato-791717という南極で回収された炭素質隕石(CO3タイプ)に化学処理を施しQ組成の希ガスおよび窒素を濃集させる作業を進めつつある。この隕石に注目したのは、この隕石が炭素質隕石の中では比較的変成度が高く、太陽系外粒子(presolar粒子)をごくわずかしか含まないからである。太陽系外粒子は隕石及び大陽系の起源に関して興味深い手がかりを我々に与えるが、本研究の目的のためには、むしろ、Q組成を見えにくくする撹乱要因となる。この隕石の全岩分析(すなわち化学処理を施さずに窒素・希ガスの同位体分析を行うこと)を段階燃焼法という手法を用いて行った。この手法を用いると異なる鉱物あるいは場所に捕獲されたガス成分を見分けることが可能である。その結果、Q-組成と思われる希ガスとよく相関した窒素成分が見られた。この成分のδ^<15>N値(同位体比)は約-150パ-ミルというきわめて低い値であった。この成分はこの隕石だけでなく炭素質隕石Allende(CV3タイプ)においても見られていた(Frick and Pepin,1981)。すなわち、この低いδ^<15>N値を持つ窒素成分がこの隕石固有の`特殊'な成分ではなく広く太陽系に普遍的に存在するQ-成分である可能性が高い。今後、化学処理を進めて、この成分がQ-相に特徴的と見られる特性、すなわち、酸に不溶でかつ酸化剤により溶解するという特徴を示すかどうかを検証する予定である。
デスレセプターを介したアポトーシス誘導に関与するカスパーゼの機能解析

本研究では、デスレセプターを介したアポトーシス誘導に関与するカスパーゼ8の生理的役割や機能について理解するために、カスパーゼ8遺伝子欠損マウスやカスパーゼ8阻害分子E8のトランスジェニックマウスを作製し、それら個体でカスパーゼ8の機能を欠いた場合にどのような影響が認められるか解析を行った。樹立したカスパーゼ8遺伝子欠損マウスは、ホモ接合型になると11.5日目で胚性致死となることが判明し、解析の結果心臓の形成に異常を認めた。また、胸腺細胞でE8が発現するトランスジェニックマウスを作製し解析すると、胸腺細胞の数が著しく減少していることが判明した。これらの結果は、カスパーゼ8が胚発生や胸腺細胞の増殖に重要な役割を果たしていることを示す。E8トランスジェニックマウスの胸腺細胞は、アゴニスティクな抗Fas抗体によるアポトーシス誘導に対し耐性を示した。また、カスパーゼ8遺伝子欠損マウスの10.5日目胚より樹立した初代線維芽細胞株も、FasやTNFによるアポトーシス誘導に対し耐性を示した。このカスパーゼ8欠損線維芽細胞株にマウスのカスパーゼ8遺伝子を再導入し発現させると、細胞が抗Fas抗体やTNFに対して感受性を取り戻すことを認めた。これらのことより、我々はカスパーゼ8がFasやTNFレセプターなどのデスレセプターを介したアポトーシス誘導に必須であることを明らかにした。
高温モータシステムの磁気特性の研究

本研究では、高効率な高温モータシステムの実現を目指し、インバータ励磁下の高温磁性材料研究を行う。ここでは、高温環境の磁性材料の基礎特性の測定等を行う。本年度、得られた主な成果としては、高温環境下の磁性材料の基礎特性である。具体的には、下記の2点の成果を得た。(1)高温インバータ回路を用い、高温インバータ励磁下のNO (無方向性電磁鋼板)材の磁気ヒステリシス曲線を実験的に評価した。ここでは、インバータの温度特性がインバータ励磁下の磁気特性に影響を及ぼすことを示した。(2)また、プレイモデルおよびカウア等価回路モデル(磁気特性を表現するモデル)を用いた数値計算により、高温インバータ励磁下の磁性材料の磁気ヒステリシス特性の表現に成功した。以上の2点が、本年度に得られた主な成果である。本年度は、高効率な高温モータシステムの実現を目指し、以下の2つの成果等を得た。(1)高温インバータ励磁下のNO (無方向性電磁鋼板)材の磁気ヒステリシス特性および鉄損特性(2)予備実験による高温環境下のアモルファス材の基礎特性この結果は、当初計画の予定通りの結果となった。今年度は、NO材以外の他の磁性材料を用いて、磁性材料の差異による特性の変化を把握し、高温磁気特性の体系的に評価する。具体的には、NO材コアの他に、低損失材を用いたコアを実験的に評価する。併せて、昨年度に確立した数値計算手法を用い、高温環境下の磁気特性を体系的に評価する。
ハイブリッドメカニズムの運動特性評価と組立ロボットへの適用

本年度の研究では,組立ロボット用の機構として,回転対偶のみからなる3自由度平面ハイブリッド機構を取り上げ,数の総合を行って適用可能な機構形式を明らかにするとともに,一形式の機構を取り上げ,その運動学的および静力学的特性の評価を行った.まず,機構の自由度の式に基づいて数の総合条件を明らかにし,それを解いて整理することによって3自由度平面ハイブリッド機構の形式を求めた.動閉回路数が1以下,腕節数が3以下で回転対偶のみからなる機構の場合には,13個の機構形式が存在することがわかった.次に,組立ロボットへの適用を考慮して,2自由度閉ループ平面5節機構の出力端に回転形の能動ジョイントを配置した,精度,速度,剛性に優れるとともに出力節姿勢角が任意に取れる作業領域が大きな3自由度平面ハイブリッド機構を採用して評価を行った.機構内の閉ループ5節機構の運動伝達性を考慮して機構の寸法を決定し,その機構の作業領域および発生速度と発生力の空間的等方性について,シリアル機構および完全パラレル機構と比較した.その結果,ハイブリッド機構の出力節姿勢角が任意にとれる作業領域の大きさは,完全パラレル機構よりも大きく,シリアル機構と比較しても遜色のない程度に大きいことがわかった.アクチュエータの発生速度と発生力の限界を考慮した評価量である動力伝達指数により発生速度と発生力の空間的等方性を評価を行ったところ,ハイブリッド機構はシリアル機構よりも空間的等方性に優れ,完全パラレル機構とほぼ同等か優れる場合のあることがわかった.本年度の研究では,組立ロボット用の機構として,回転対偶のみからなる3自由度平面ハイブリッド機構を取り上げ,数の総合を行って適用可能な機構形式を明らかにするとともに,一形式の機構を取り上げ,その運動学的および静力学的特性の評価を行った.まず,機構の自由度の式に基づいて数の総合条件を明らかにし,それを解いて整理することによって3自由度平面ハイブリッド機構の形式を求めた.動閉回路数が1以下,腕節数が3以下で回転対偶のみからなる機構の場合には,13個の機構形式が存在することがわかった.次に,組立ロボットへの適用を考慮して,2自由度閉ループ平面5節機構の出力端に回転形の能動ジョイントを配置した,精度,速度,剛性に優れるとともに出力節姿勢角が任意に取れる作業領域が大きな3自由度平面ハイブリッド機構を採用して評価を行った.機構内の閉ループ5節機構の運動伝達性を考慮して機構の寸法を決定し,その機構の作業領域および発生速度と発生力の空間的等方性について,シリアル機構および完全パラレル機構と比較した.その結果,ハイブリッド機構の出力節姿勢角が任意にとれる作業領域の大きさは,完全パラレル機構よりも大きく,シリアル機構と比較しても遜色のない程度に大きいことがわかった.アクチュエータの発生速度と発生力の限界を考慮した評価量である動力伝達指数により発生速度と発生力の空間的等方性を評価を行ったところ,ハイブリッド機構はシリアル機構よりも空間的等方性に優れ,完全パラレル機構とほぼ同等か優れる場合のあることがわかった.
慢性腎臓病発症の早期予測指標に関するコホート研究

本研究は、地域一般住民を対象として、非侵襲的早期動脈硬化指標である血流依存性血管拡張反応(FMD)検査、動脈硬化度(AI:Augmentation index)を測定した。心電図のミネソタコードを用いて、心房細動を評価し、血清クレアチニン値を用いて、慢性腎臓病(eGFR<60)を評価し、早期動脈硬化指標と心房細動、慢性腎臓病との関連を分析した。その結果、AI値が心房細動と正の関連があることが明らかになった。また、早期動脈硬化による血管内皮機能障害(FMDの低値)と慢性腎臓病と関連する傾向を示した。本研究は、循環器疾患の疫学調査を実施している地域住民を対象として、非侵襲的な早期の動脈硬化指標である血流依存性血管拡張反応(%FMD)と早期腎臓障害のマーカーである血清シスタチンCが慢性腎臓病の発症・進展に及ぼす影響を明らかにする。対象者は秋田県某地域、茨城某地域および大阪府某地域の3地域の循環器健診受診者を対象として、20122014年に30歳79歳の男女で約500人に対してFMD検査を実施しているが、20152016年にさらに別の500人に同検査を実施する。そして、健診時の凍結保存した血清を用いて1,000人分のシスタチンC濃度を測定する。腎機能障害の評価に関しては、毎年継続して測定している血清クレアチニン値を用いて、eGFRとクレアチニンの変化量、慢性腎臓病の発症をアウトカムとする。解析について、血管内皮機能障害、シスタチンC及びそれらの組み合わせと腎機能障害との関連を検討する。その際に、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム等の影響を考慮した上で、早期の動脈硬化指標及び腎機能障害指標と慢性腎臓病の発症との関連を縦断研究で明らかにする。予定のとおり、2015年度は、3075歳男女を対象に、地域において約250人についてFMD検査を実施した。本研究は、血管内皮機能と慢性腎臓病との関連を明らかにすることを目的とする。中間報告として、中心動脈値・上腕血圧値と血管内皮機能の低下との関連を検討し、血圧による早期動脈硬化への影響を分析した。対象者は循環器疾患の健診参加者である地域3079歳の男性507人である。血流依存性血管拡張反応(FMD検査)が動脈硬化評価の早期指標の一つとして確立されつつある。FMD値の指標は、安静時と5分間駆血(被験者収縮血圧+50mmHg)開放後のFMDの変化量を測定し、その計算式は、△FMD =(駆血開放後最大拡張径ー安静時径)/安静時径×100が用いた。そして、FMD値の下位30%(△FMD<5%)をFMD低値群とし、早期動脈硬化ありと判断した。中心動脈圧値・上腕血圧値を3分位にし、その低値群を基準とした。その結果、中心動脈圧低値群に比べ、高値群の多変量調整したFMD低値のオッズ比は、全体で1.4(0.9-2.4)、高血圧者で1.3(0.5-3.3)、正常血圧者で2.1(1.1-4.2)であった。上記の関連は、上腕血圧高値群のオッズ比は、全体で1.0 (0.6-1.6)、高血圧者で0.8(0.3-2.0)、正常血圧者で1.4(0.8-2.7)であった。本研究により、正常血圧者において、中心動脈圧値とFMD低値と関連することが認めたが、上腕血圧との関連は認めなかった。2016年度は、地域において、約250人男女についてFMD検査を実施している。また、その中間報告として、中心動脈圧と早期動脈硬化との関連について論文を作成し、その結果を英文誌に発表した。研究目的:早期動脈硬化と慢性腎臓病との関連について、CIRCSコホート集団を用いて横断解析を行った。研究方法:秋田県井川町と大阪府八尾市M地区の2013年から2016年の循環器健診受診者のうち対象地域における4079歳の男女844人を対象に、非侵襲的な早期動脈硬化の指標である血流依存性血管拡張反応(FMD検査)を実施した。FMD値を用いて血管内皮機能障害を評価した。血清クレアチニンとを用いて、推算糸球体濾過量(eGFR)を計算し、eGFR<60を用いて慢性腎臓病と評価した。解析において、FMD値を3分位にし、最低3分位群(FMD値は5.6未満)、中間3分位群(FMD値は5.67.8)、最高3分位群(FMD値は7.9以上)とした。解析において、最高3分位群を基準にし、中間3分位群と最低3分位群の慢性腎臓病の多変量調整したオッズ比を算出した。交絡因子として年齢、性別、肥満度、喫煙・飲酒状況、血清総コレステロール値、HDL-コレステロール値、中性脂肪、収縮期血圧、降圧剤服薬有無、糖尿病の有無を調整した。研究結果、FMD値の最高3分位群と比較して、FMD値の中間3分位群と最低3分位群での多変量調整した慢性腎臓病のオッズ比(95%信頼区間)は、それぞれに1.4(0.6ー3.6)と2.1(0.9ー5.1)であり、トレンドp値は0.08であった。

結論:本研究により、早期動脈硬化による血管内皮機能障害と慢性腎臓病と関連する可能性を示した。本研究は、地域一般住民を対象として、非侵襲的早期動脈硬化指標である血流依存性血管拡張反応(FMD)検査、動脈硬化度(AI:Augmentation index)を測定した。心電図のミネソタコードを用いて、心房細動を評価し、血清クレアチニン値を用いて、慢性腎臓病(eGFR<60)を評価し、早期動脈硬化指標と心房細動、慢性腎臓病との関連を分析した。その結果、AI値が心房細動と正の関連があることが明らかになった。また、早期動脈硬化による血管内皮機能障害(FMDの低値)と慢性腎臓病と関連する傾向を示した。2016年度、対象地域である茨城県の某市、大阪の某市、秋田の某町で約250人についてFMD検査を追加実施する。また、中間解析として、2016年度日本公衆衛生学会総会で発表する予定である。2017年度において、さらに、対象地域において約250人男女についてFMD検査を追加実施する予定である。また、学会発表や英文誌へ投稿する予定である。慢性疾患の疫学研究次年度以降に執行する必要が出てきたため。次年度以降執行する必要がでてきたためデータ収集及び解析費用として充当する。データ収取及び解析費用として充当する
12〜14世紀日本列島南西部の交易拠点に関する研究

本研究は、12世紀14世紀の日本列島南西部における交易や流通の展開を、拠点的地域の調査・分析を通して考察しようという目的で行われた。本研究の根幹をなす現地調査は3年間で5回、万之瀬川下流地域・奄美諸島・大隅半島西部(鹿児島県)、都城市(宮崎県)、福岡市・福津市(福岡県)、長崎市・松浦市・島原半島(長崎県)・下関市(山口県)で実施した。いずれにおいても地元教育委員会の文化財担当者、博物館学芸員等にご案内・ご説明をいただき、有益な資料(発掘成果報告書・伝承・史料等)、情報を得ることができた。拠点地域の研究は、上記調査結果も踏まえ、鹿児島県万之瀬川下流地域、「唐坊」(中世前期の外国人居留地)所在地については、一定の前進を見た。ただし、日本列島南西部全域にまでは及ばなかった。とくに南西諸島の研究を進展させることが今後の課題である。また、研究の進行につれて、当初予定していなかった日本列島南西部と北東部との比較という観点が強まることとなり、その面ではかなりの成果を出せたと自負している。こうした結果、印刷発表した研究は、論文等6本である(このほか成果報告書に新稿2本を載せ、印刷中のものが1本ある)。口頭発表は、海外で行うことができたのが収穫であった。データベースとしては、中世南九州の交易拠点関係文献リストを作成した。本研究で専用ホームページを立ち上げており、研究期間終了後も存続させて、情報を発信したい。本年度は、(1)現地調査と(2)デスクワークによる資料・情報収集に重点をおいて研究を進めた。(1)は、南九州太平洋側(11月)と北部九州(1月)の中世交易拠点を有する地域において実施した。前者の主な対象は、中世港湾のあった肝付川下流域、志布志、串間、油津、また島津荘の中心であった都城市である。後者のそれは、鴻路館、箱崎、津屋崎町、関門海峡周辺である。いずれにおいても地元教育委員会の文化財担当者にご案内・ご説明をいただき、有益な資料(発掘成果報告書等)、情報を得ることができた。(2)では、中世南九州の交易関係史料および研究文献の収集につとめ、データベース化を進めた。具体的な研究成果としては、二つの論文を公にすることができた。ひとつは、鹿児島県万之瀬川下流地域という特定地域に焦点を合わせた研究であり、開発・交易と領主との関係について検討した。もう一つは、日本中世国家の南北周縁部を俯瞰的に考察したもので、12世紀14世紀の南九州・南西諸島と東北地方北部を対象として、アジア的視野を確保しつつ領主と交易との関わり、地域と国家との関係について検討した。また、九州とは対極(日本中世国家の北の周縁部)にある青森県域に関する中世史料集も刊行することができた(共著)。2月には、本研究の成果を公開する目的でホームページを開設し、上記の一部を公開した。このホームページは順次、内容の充実を図っていく所存である。本年度は、昨年度に引き続き、(1)現地調査と(2)デスクワークによる資料・情報収集に重点をおいて研究を進めた。(1)は、a.薩摩半島南西部(10月)とb.奄美諸島(2月3月)における古代・中世の交易拠点を有する地域において実施した。aの主な対象は、鹿児島県南さつま市の万之瀬川下流地域、坊津周辺であり、新たに建設された歴史交流館金峰、坊津歴史資料センター輝津館で、収蔵資料の調査を行った。bの対象は、喜界島、奄美大島中・北部であり、喜界島では、現在発掘中の山田中西遺跡・山田半田遺跡の遺跡現地と出土遺物を調査・見学した。また、奄美大島では、小湊フワガネク遺跡(夜光貝大量出土遺跡)、「グスク」跡を調査、見学し、また名瀬市立奄美博物館等で文献調査を行った。

いずれにおいても地元教育委員会の文化財担当者、博物館学芸員にご案内・ご説明をいただき、有益な資料(発掘成果報告書等)、情報を得ることができた。(2)では、中世南九州の交易関係史料および研究文献の収集につとめ、データベース化を進めた。具体的な研究成果としては、東北大学所蔵森潤三郎氏旧蔵文書について論文を作成し、そのなかで、琉球守を名乗り、また貿易船をもって東南アジア貿易に参与した亀井慈矩関係の未紹介文書を紹介した。また、九州・南西諸島とは対極(日本中世国家の東の周縁部)にある青森県域に関する中世史料集も刊行することができた(共著)。昨年度開設した本研究の成果を公開するためのホームページは、更新に努めている。なお付言すれば、報告者は上記の歴史交流館金峰の資料展示の監修、資料作成を行っており、それは本研究における成果の社会への還元ともなっている。(http://www18.ocn.ne.jp/m-kinpo/index.htm参照)本年度は最終年度にあたり、(1)現地調査、(2)成果発表および(3)研究成果報告書の作成、に重点をおいて研究を進めた。(1)現地調査は、2007年1月5日8日の日程で、佐賀県・長崎県方面で実施した。主な調査対象は、ア)「唐坊」の遺称地、イ)長崎県西彼杵半島の石鍋製作遺跡である。アに関しては、佐賀県松浦市御厨の東防、長崎県長崎市矢上の東望、同県南島原市口之津の東方の現地に赴き、地形的特徴、歴史的環境の把握に努めた。イも含めて、地元の研究者のご案内をいただき、有益な資料や情報を得ることができた。この結果は、研究成果報告書に掲載した。(2)の成果発表は、第13回東北アジア文化学会(大韓民国釜山広域市釜慶大学)において「中世日本の『外国人』居留地」と題して行った。また直接、本科研費の支給を受けたわけではないが、国際交流基金日本研究客員教授派遣事業でインドネシア共和国滞在中にインドネシアナショナル大学より講演依頼があり、それに応えて"The relationship between medievalJapan and Asia"(中世日本とアジア)と題する講演を英語にて行った。これらによって本研究の成果を一定程度、国際的に発信し得たと考える。国内でも東北大学文学研究科東北文化研究室シンポジウムにおいて「東北と琉球弧」という本研究に関連あるテーマの報告を行っている。(3)の研究成果報告書は、新稿2編も加え、論考4編と文献目録で構成した。