hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
下痢型IBSを対象とした暴露療法：消化管症状に対する不安条件付けの消去

2018年度においては、以下15について検討および研究作業を実施した。1.各測定に用いる備品および消耗品:心理的症状(消化管症状に対する不安:VSI、特性不安・状態不安:STAI-JYZ、抑うつ症状:BDI-II)および消化管症状(Rome3診断基準質問紙:RMQ3、IBS重症度:IBS-SI、消化管症状QOL:IBS-QOL)を測定するアンケートを準備した。生理学的検査の準備は既に終えている。2.介入プログラム:認知行動療法のプログラムを作成するために資料および文献収集を行った。また、認知行動プログラムのホームワークで利用する注意バイアスプログラムが搭載されたタブレット端末を導入するために資料を収集した。3.実験手続き:生理学的検査として心拍変動を測定するが、どのストレス刺激を用いることが、より本研究の対象者のストレス評価に有用であるかを検討するために資料および文献を収集した。4.倫理委員会への研究申請:本研究においては、ランダム化比較試験(RCT)デザインによる介入研究を行なう予定であるため、所属期間への倫理申請が承認された後、UMIN臨床試験登録に登録を行うことが決定した。5.UMIN臨床試験登録が終わり次第、オープントライアル試験を実施する。なお、研究協力者の対象である下痢型IBS者数が当初よりも少なることが想定されたため、下痢と便秘を繰り返す交代型IBS者も含めることを検討した。注意バイアス修正法を搭載したタブレット端末を除いて、その他研究に必要な機器および備品、消耗品等の準備が進んでいるため。2019年度については、倫理申請の承認からUMIN臨床試験登録までに時間を要することが予想されるため、早急に取りまとめて提出する。また、下痢型IBS者の参加協力者が十分でない場合は、下痢便秘を繰り返す交代型IBS者も含める予定である。注意バイアス修正法搭載型タブレット端末の購入を、2018年度から2019年度以降に変更したため。
魚類の発生初期および仔稚魚期における浸透圧調節機構と内分泌系

本研究の目的は、魚類の発生初期および仔稚魚期における浸透圧調節機構を、淡水、海水の双方で繁殖可能な広塩性魚類を用いて、生理学的、内分泌学的に明らかにしようとすることにある。過去2年間に得られた主な成果としては、1.ティラピアにおいて、淡水適応ホルモンであれるプロラクチン産生細胞の分化過程を、免疫細胞学的に検討したところ、やはり淡水中で発生が進行した胚の脳下垂体で、海水中の胚よりも早く分化していた。2.ティラピアの卵黄嚢上皮の塩類細胞は、胚の塩分代謝に重要な機能を持つと思われ、淡水中に比して、海水中で発生が進む際により早く分化し、かつ大型になる。また、海水適応に重要である副腎皮質ホルモンのコルチソルは、塩類細胞の分化を促進する。3.蛍光ビーズ及^<14>Cで標識したでキストランを用い、仔稚魚の飲水量の定量した所、ティラピアではふ化後2日目より海水を飲みはじめ発生が進につれ飲水量が増大した。淡水中では成魚同様ほとんど水を飲まなかった。4.^3H_2Oを用いてティラピアの水透過性(代謝回転率)を測定した所、ふ化を境にして透過性が増大し、かつ淡水中の胚および仔魚の透過性が、海水中のものの2倍ほど高い値を示した。5.^<36>Clを用い塩透過性を定量した所、淡水中の胚および仔魚に比べ、海水中における透過性が数十倍高く、かつ発生の進行にともない増大した。6.ヒラメ、スズキ、マダイなどにおいて、フィールドにおける仔魚から稚魚への変態の過程、特に消化器官の分化に際し、甲状腺ホルモンおよび副腎ホルモンが重要な関与をすることが明らかにされた。本研究の目的は、魚類の発生初期および仔稚魚期における浸透圧調節機構を、淡水、海水のどちらでも繁殖可能な広塩性魚類を用いて、生理学的、内分泌学的に明らかにしようとすることにある。本年度に得られた主な成果としては、1.標識したデキストランを用い、ティラピアおよびメダカの仔稚魚の飲水量の測定法を確立し、両種とも成魚と同様に海水中の飲水量が、淡水中より大であることを明らかにした。2.ティラピアの卵嚢上皮および胚の鰓の塩類細胞は、淡水中と比較して、海水中で発生が進む際により早く分化し、かつ大型になる。3.卵黄中に含まれる各種のホルモンの定量法を確立し、各種魚類の発生過程における甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモン等の消長を明らかにし、浸透圧調節器官の分化との関連の検討を行った。4.ティラピアにおいて、淡水適応ホルモンであるプロラクチンおよび海水適応において重要と考えられる成長ホルモン産生細胞の分化過程を、免疫細胞学的に検討したところ、やはり淡水中で発生が進行した胚の脳下垂体で、プロラクチン産生細胞の分化が早く認められた。ヒラメ、アユなどにおいて、フィールドにおける仔魚から稚魚への変態過程、およびそれに伴う減耗過程と甲状腺および副腎皮質の分化の間に有意な関連が認められた。本年度に得られた主な成果としては、1.ティラピアにおいて、淡水適応ホルモンであるプロラクチン産生細胞の分化過程を、in situ hybridizationおよび免疫細胞学的に検討したところ、やはり淡水中で発生が進行した胚の脳下垂体で、海水中の胚よりも早く分化していた。また、成魚において海水適応に重要なホルモンのコルチソルは、塩類細胞の分化を促進する。

3.蛍光ビーズおよび^<14>Cで標識したデキストランを用い、仔稚魚の飲水量の定量した所、ティラピアではふ化後2日目より海水を飲みはじめ、発生が進につれ飲水量が増大した。淡水中では成魚同様ほとんど水を飲まない。4.^3H_2Oを用いティラピアの水透過性を測定した所、ふ化を境にして透過性が増大し、かつ淡水中の胚および仔魚の透過性が、海水中のものの2倍ほど高い値を示した。さらに、^<36>Clを用い塩透過性を定量した所、淡水中の胚および仔魚に比べ、海水中における透過性が数十倍高く、かつ発生の進行にともない増大した。5.ヒラメ、スズキ、マダイあるいはアイナメなどにおいて、フィールドにおける仔魚から稚魚への変態の過程、特に消化器官の分化に際し、甲状腺ホルモンおよび副腎ホルモンが重要な関与をすると思われる。
接合部でのエネルギー消費に期待したプレキャスト構造の耐震設計法の確立に関する研究

プレキャストコンクリート構造の耐震設計法において、接合部におけるエネルギー消費を利用した設計法の確立を図るべく、標記の研究を行った。このうち、本年は特に「プレキャスト接合部を斜めに貫通する接合鉄筋の耐力評価法の検討および靭性確保のための最適配筋方法の検討」を主眼として、模型試験体によるせん断実験および2次元有限要素法を用いた解析による研究を行った。模型実験は実構造物の耐震壁-梁間水平接合部を模擬した試験体を対象とし、実構造物で用いられる接合鉄筋を用いた。コンクリートについても実構造物で用いられる材料特性を発揮すべく配慮した。実験および解析の結果、おおよそ以下の点が明らかとなった。1.通常接合面に直交配筋される接合鉄筋を傾斜配筋させることにより、接合部において良好なエネルギー消費能力を発揮することとなった。2.接合鉄筋のわずかな角度の傾斜でエネルギー消費能力は良好となるが、傾斜角度が大きいほど消費エネルギーは増大する。施行条件を考慮すると、接合部に対して傾斜角30゚が理想的といえる。3.一般にダボせん断敵挙動が卓越する接合鉄筋は、わずかな傾斜配筋で軸方向伸縮が卓越する挙動に変化する。4.一般に広く用いられている日本建築学会設計規準式の実験結果の適合性は低い。これは、同式が接合筋の傾斜角度を考慮していないことに起因する。あわせて諸研究者が発表している既往の実験結果評価式も実験結果を評価できていない。5.接合部の耐力評価は傾斜配筋であっても累加強度方式で可能である。ただし、接合鉄筋の傾斜角度に応じて、接合鉄筋の軸方向およびダボせん断力を接合部に対してベクトル成分分解して得られた接合部平行方向力および接合部直交方向力として考えることが必要である。あわせて、接合面の粗さに対応した摩擦係数を別途考慮することも求められる。
侵襲下におけるリンパ球Apoptosis誘導の機序とその制御

1.敗血症におけるリンパ組織apoptosisの誘導2.出血性ショックにおけるリンパ組織apoptosisの誘導マウスのhemorrhagic shock / Resuscitation (HEMS)モデルにおいてもCLPモデルと同様の組織、細胞内局在にapoptosisが誘導された。脾・小腸のapoptosisはSODおよび低分子量のSOD mimeticであるMn-TBAPにより抑制された。これらはまたHEMSマウスの生存率を向上させたことより、ショック/蘇生時のSOD製剤の治療的効果も期待できると考えられた。3.外科侵襲後のリンパ球apoptosisの誘導外科侵襲後のリンパ球のサブセットを術後経時的に測定し、CD4+細胞が減少することを確認した。同時に採取した血液からリンパ球を分離し、apoptosis assayを行ったところ、高度侵襲を伴う外科手術では末梢血リンパ球のapoptosis細胞が増加することが明らかとなった。敗血症症例においても術前、術後の末梢血リンパ球数、サブセットを経時的に追跡測定した。また摘出標本からリンパ組織を採取し、apoptosis assayを施行したところ、敗血症患者においてもリンパ球のapoptosisが増加していることが示唆された。グラム陰性菌に起因した敗血症症例においてPMX(エンドトキシン吸着)を行った症例でも同様に、術前後のリンパ球apoptosisを検討したが、PMXによるリンパ球apoptosis抑制効果は認められなかった。マウス敗血症および出血性ショックモデルにおいて広範なリンパ組織にapoptosisが誘導されるが、手術侵襲下においても種々の炎症性サイトカインの誘導によりSIRSが引き起こされ、敗血症やショックと同様の生体反応が展開されていると考えられる。これらの病態における細胞死の形態、apoptosis誘導の機序を解明することにより、敗血症・出血性ショック・外科手術後の免疫抑制、臓器不全発症の防止につながるものと考えられる。1.外科侵襲時におけるリンパ球減少とリンパ球apoptosisの関係侵襲程度の異なる種々の手術後の末梢血リンパ球数、サブセットを術前および術後経時的に追跡測定した。術後3日目の末梢血リンパ球数は侵襲の大きさに相関して減少した。術後1日目のCD4/8も侵襲程度と相関して減少した。Annexin Vを用いてFACSによりapoptosis細胞数の割合を検討したところ、高度侵襲症例でapoptosisに陥ったリンパ球の割合が高かった。2.今後の展開(1)術後の各種炎症性ならびに抗炎症性cytokine、cortisol、その他侵襲により産生あるいは産生抑制されるホルモン等の変動とapoptosis細胞数の相関を検討することにより、リンパ球apoptosis誘導のtrigger、mediatorを検索する。(2〉動物実験にて、これらmediatorの投与または阻害によりリンパ球apoptosisが制御できるか否かを検討する。炎症性cytokineであるIL-6を術後経時的に測定した結果では、IL-6は手術侵襲の大きさに相関して高値を呈したが、リンパ球apoptosisとの挿管は認められなかった。2.今後の展開(1)術後の抗炎症性cytokineの変動とapoptosis細胞数の相関を検討することにより、リンパ球apoptosis誘導のtrigger、mediatorを検索する。

(2)動物実験にて、これらmediatorの投与または阻害によりリンパ球apoptosisが制御できるか否かを検討する。動物実験では、MODSの誘因のうち敗血症および出血性ショックモデル、エンドトキシン投与モデルにおいて広範なリンパ組織にapoptosisが誘導されるが、ヒトにおいても、高度侵襲を伴う外科手術では敗血症におけると同様に末梢血リンパ球のapoptosis細胞が増加することが明らかとなった。以上よりヒトの敗血症においても末梢血ないしリンパ組織のapoptosisが誘導されているとの仮説をたて、これを検証することを目的とした。さらに最近、ヒト敗血症性ショックに対して、エンドトキシン吸着療法が広く施行されているが、エンドトキシンの吸着によりapoptosisが抑制されるか否かを検討した。敗血症症例において術前、術後の末梢血リンパ球数、サブセットを経時的に追跡測定した。また摘出標本からリンパ組織を採取し、DNA電気泳動、TUNEL染色、FACS等の方法を用いてapoptosis assayを施行したところ、敗血症患者においてもリンパ球のapoptosisが増加していることが示唆された。グラム陰性菌に起因した敗血症症例においてPMX(エンドトキシン吸着)を行った症例でも同様に、術前後のリンパ球apoptososを検討しているが、現在までのデータではPMXのよりリンパ球apoptosis抑制効果は確認されていない。1.敗血症におけるリンパ組織apoptosisの誘導C3H/HeNマウスを用いたCecal Ligation and Puncture(CLP)敗血症モデルにおいては、胸腺皮質・脾白色髄・小腸Peyer's patch等の広範なリンパ組織にapoptosisが誘導された。LPS腹腔内投与による敗血症モデルではapoptosisは胸腺のみに誘導されることより、脾・小腸などのリンパ組織ではendotoxinに依存しないapoptosis誘導の機序が考えられた。また、これらの組織でのapoptosisは抗TNF抗体の投与でも抑制されず、TNFにも依存しない機序が考えられた。2.出血性ショックにおけるリンパ組織apoptosisの誘導マウスのhemorrhagic shock/Resuscitation(HEMS)モデルにおいてもCLPモデルと同様の組織、細胞内局在、すなわち胸腺皮質・脾白色髄・小腸Peyer's patchにapoptosisが誘導された。脾・小腸のapoptosisはSODおよび低分子量のSOD mimeticであるMn-TBAPにより抑制された。これらはまたHEMSマウスの生存率を向上させたことより、ショック/蘇生時のSOD製剤の治療的効果も期待できると考えられた。
肝移植における免疫抑制剤タクロリムスの新剤形薬開発と免疫抑制効果の検討

1.静注用タクロリムスW/O/W型多相工マルションを開発した。平均粒子径3.21±0.1μm,封入率84±4%,剤形の安定性5日間であった。この新剤型薬は、市販の静注用タクロリムスに比して、脳と腎での組織内濃度の低値と肝、脾での高値を示した。2.経口用タクロリムスo/wエマルションは、平均粒子径9.47μm,封入率71.3±5.0%,2日間剤形の安定性を認めた。この新剤型薬は、市販のものに比して、AUCの高値、KelとCL_<tot>の低値を認めた。また、生物学的利用率は、115.9%であった。骨髄、脾、肝、肺、小腸に高濃度の集積性を示し、脳、腎には、逆に低い組織内濃度を認めた。3.経口用タクロリムスo/wエマルションを使ってラット肝移植、心移植における免疫抑制効果を検討した。両移植モデルともに、市販のものに比して移植片の生着延長効果は、認められなかった。局所免疫抑制効果を期待するためには、今回作製したo/wエマルション製剤で得られた免疫担当臓器や移植片の組織内濃度よりも高い濃度を期待する必要がある。4.経口用タクロリムスo/wエマルションによる急性移植片対宿主病(GVHD)治療を、ラットGVHDモデルを作製して検討した。市販の経口用タクロリムに比して、GVHDの治療効果は得られなかった。GVHDの標的臓器のうち、皮膚、消化管粘膜に対して、o/wエマルション製剤による局所免疫抑制が不十分であったものと推測した。平成8年度の研究目的として、経口用タクロリムスの新剤形薬開発とその薬理動態的特長を検討した。Oil-in-Water-Type(O/W)エマルション作製上、油相のオレイン酸エチル、外水相の界面活性剤プルロニックF68はエマルションの粒子径、安定性について欠点がみられた。そのため、油相を(1)大豆油5%V/V,(2)オレイン酸1%V/Vにし、界面活性剤をTween20 1%V/Vに変更した。(1)大豆油を使ったO/Wエマルションは、市販の経口用タクロリムス製剤の薬物動態に比して、Cmaxが17%、AUC_<0-8>が28%,Biological Activityが29%と低下し、剤形の不安定性も認められた。これに比して、(2)オレイン酸は消化管への刺激性からOil/Water比を1/9に下げて作製したところ、市販の経口用タクロリムス製剤に比してCmaxが32%と低く、AUC,Biological Activityが同等の結果を得た。タクロリムスのもつ毒性を防ぐためには、Cmaxを下げると伴に、高いAUCの得られることが必要である。また、血中濃度の個体差を少なくすることは、タクロリムス投与量の変化に対する薬物動態パラメーターの正の相関を得ることが重要である。今年度中に予定した薬物動態試験の遅れは、ラットのin vivo実験の際、麻酔剤(エーテル)の影響が予想以上にタクロリムスの吸収、代謝に関与していることが判明し、再実験をおこなわざるを得ない事情による。今後の実験予定は当初の計画通り進める。経口用タクロリムスOil-in-Water-Type(O/W)エマルションの界面化学的特性から、オレイン酸1%v/v,Tween20 1%v/v,グリセリン2.5%g/v,

タクロリムス濃度0.01%g/v,として、一次乳化をおこなったところ、平均粒子径1μm,封入率72%,室温下安定性14日間を認めた。DAラットを用い、o/wエマルション群(o/w群)と市販のタクロリムス経口薬群(市販薬群)とで、2mg/kgのタクロリムスを経口投与して、経時的に48時間まで採血して全血中のtrough levelを測定した。その結果、AUC、t1/2βにおいて、o/w群が市販薬群に比して有意に高値を示し、エマルションの徐放効果を示した。またDAラットを用いて、両群に1mg/kgのタクロリムス経口投与後、各臓器への組織内濃度分布を48時間まで測定した。この結果、骨髄での組織内濃度は投与後6時間から24時間までo/w群が市販薬群に比して約3倍の高値を認めた。一方脳では投与後12時間までo/w群が市販薬群に比して有意に低値を示し、腎においても9時間以降有意に低値を認めた。これは、骨髄移植での合併症として最も深刻なGVHDの治療やタクロリムスの副作用軽減に期待が持たれる。今後の実験計画は、ラットによるGVHDモデルを作製し、o/w群と市販薬群とで治療効果を比較検討する。目的)経口用タクロリムスo/wエマルションのもつ薬理学特徴から、局所免疫抑制効果として、免疫担当臓器を標的とする心移植と、移植片を標的とする肝移植との2つのモデルについて、o/w製剤の免疫抑制効果を検討した。方法)ドナーにDA/Slcラットの200gを、レシピエントにLEW/Seaラットの200gを用いた。心移植は、頚部に異所性に、肝移植は、同所性に移植した。免疫抑制剤の投与は、以下のように分けた。心移植モデルで経口用タクロリムスo/wエマルション投与群(olw群)は、(1)0.lmg/kg/day(N=3),(2)1.0mg/kg/day(N=3),(3)3.0mg/kg/day(N=7)。一方、市販の経口用タクロリムス投与群(市販群)(4)3mg/kg/day(N=3)及、拒絶モデルとして、(5)無処置群(N=7)で、移植後0日目から14日間胃内投与した。肝移植モデルは、o/w群(6)0.1mg/kg/day(N=6),(7)0.3mg/kg/day(N=6)、市販群(8)O.lmg/kg/day(N=5),(9)0.3mg/kg/day(N=10)及、(10)無処置群(N=10)で、移植後0日目から14日間胃内投与した。両モデルについて、各群間の平均生存日数を比較検討した。結果)心移植モデルの各群の平均生存日数は、(1)5.0±0.1日,(2)5.3±0.5日,(3)5.3±0.5日,(4)5.3±0.5日、(5)5.6±0.5日であった。以上より各群間に有意差を認めなかった。また、肝移植モデルのそれは、(6)11.3±1.6日,(7)11.3±3.7日,(8)10.8±1.1日,(9)18.4±7.0日,(10)10.8±1.2日であった.以上から各群間に有意差を認めなかった。考察)両モデルともに、移植片生着延長効果は得られなかった。局所免疫抑制効果を期待するためには、今回作製したo/wエマルション製剤で得られた特定組織内濃度以上の高濃度を期待する必要がある。
Vital stressとしての阪神大震災-特に医療スタッフへの精神的・身体的影響

阪神大震災は神戸市をはじめとする一般住民のみならず、医療スタッフにも大きな影響を与えることとなった。神戸大学医学部附属病院においては、震災後2週間は救急外来を中心として、続々と搬送される死傷数を確認、治療する体制がとられた。しかし、一般外来棟は避難の市民と点滴等で治療される負傷者が廊下にまであふれ、さながら野戦病院の様相を呈することとなった。一方、病棟では老朽化した建物の破壊に加え、水道やガス停止、検査システムの一部破綻、救援物質による食事の配給など、未だかつて経験したことないような、病院としての機能が著しく損われた状態に陥った。医師や看護婦をはじめとする医療スタッフもまぎれもない被災者であり、また同時にcare giverとしてとりわけ震災後早朝の野戦病院と化した大学病院をはじめとする基幹病院において、献身的な治療をすすめてゆかねばならなかった。こういった医療従事者のストレスの程度をGeneral Health Questionaire(GHQ)を用い、神戸大学病院(震度7)、西市民病院(震度7.倒壊)および西神戸医療センター(震度6)でみたところ、いずれも著しく高値を示した。GHQの総得点は糖尿病患者や摂食障害患者と比較しても高く、同時に身体的愁訴も高率に認められた。現在、経時的なGHQの変動を検討中であるが、大震災に伴うような社会のカタストロフィーは医療従事者に大きな負担を強いることが明らかであり、今後の災害医学を考えてゆく際に、考慮されなければならないと考えられた。
核融合炉のマイクロ波励振系の統一的解析の研究

近年の核融合プラズマ加熱におけるマイクロ波加熱において発振部や計測制御部とトカマク真空容器を結ぶ導波系の途中に容器部の真空を保ち外界と遮断するための隔壁部が必要となる.通常その遮断のためにはマイクロ波に対して透過性のよい誘電体板が用いられ,それらを含む隔壁部は真空窓と呼ばれている.そのような真空窓においては誘電体板中の電力密度を下げ加熱を避けるため断面積をその部分で大きくするピルボックス(Pi11-Box)形状が有効となる.しかし,それらの系の複雑な3次元構造は電界の局所的集中や共振モードを生ずるため,加熱系の最大電力を決定する要因となっておりマイクロ波加熱の今後の一層の大電力化に向けて真空窓の最適構造の研究が不可欠となっている.本研究では3次元電磁界の時間応答解析手法として, Maxwell方程式の等価回路表示と波動伝搬のBergeron法による時間軸上での定或化を利用した空間回路網法を用いて,上述のピルボックス型真空窓の解析を行いその特性を明らかにした.すなわち矩形導波管励振による円筒形ピルポックス型真空窓では,誘電体板の局所的加熱を生ずるモードが想定されているが,実験的には実際の損失により変化した電磁界特性しか観測されず,またこれまでの解析的手法では損失のある場合の計算は困難であった.空間回路網法の全電磁界成分を用いたベクトル解析により,誘電体損失,入出力導波管を含めたピルボックスの統一的解析が実現され,これまで解析できなかった上記モードの特性の厳密な解析,特に損失による変動を明らかにすることができた.また導波管と真空窓接合部で生ずる電磁界特性の影響を明らかにすることができた.これらの結果について現在電子情報通信学会論文誌に投稿中である.今後これらの系全体の統一的解析を発展させ,開口アンテナ部,プラズマを含めた解析を行っていきたい.近年の核融合プラズマ加熱におけるマイクロ波加熱において発振部や計測制御部とトカマク真空容器を結ぶ導波系の途中に容器部の真空を保ち外界と遮断するための隔壁部が必要となる.通常その遮断のためにはマイクロ波に対して透過性のよい誘電体板が用いられ,それらを含む隔壁部は真空窓と呼ばれている.そのような真空窓においては誘電体板中の電力密度を下げ加熱を避けるため断面積をその部分で大きくするピルボックス(Pi11-Box)形状が有効となる.しかし,それらの系の複雑な3次元構造は電界の局所的集中や共振モードを生ずるため,加熱系の最大電力を決定する要因となっておりマイクロ波加熱の今後の一層の大電力化に向けて真空窓の最適構造の研究が不可欠となっている.本研究では3次元電磁界の時間応答解析手法として, Maxwell方程式の等価回路表示と波動伝搬のBergeron法による時間軸上での定或化を利用した空間回路網法を用いて,上述のピルボックス型真空窓の解析を行いその特性を明らかにした.すなわち矩形導波管励振による円筒形ピルポックス型真空窓では,誘電体板の局所的加熱を生ずるモードが想定されているが,実験的には実際の損失により変化した電磁界特性しか観測されず,またこれまでの解析的手法では損失のある場合の計算は困難であった.空間回路網法の全電磁界成分を用いたベクトル解析により,誘電体損失,入出力導波管を含めたピルボックスの統一的解析が実現され,これまで解析できなかった上記モードの特性の厳密な解析,特に損失による変動を明らかにすることができた.また導波管と真空窓接合部で生ずる電磁界特性の影響を明らかにすることができた.これらの結果について現在電子情報通信学会論文誌に投稿中である.今後これらの系全体の統一的解析を発展させ,開口アンテナ部,プラズマを含めた解析を行っていきたい.
沿道汚染の生体影響

自動車道路周辺の大気汚染は、一般環境大気汚染と異り質的にも量的にも異った様相を呈している。従って、人体影響についても一般環境大気汚染と異った影響の可能性が考えられる。本研究班は自動車沿道住民の生体影響を明らかにするため、沿道周渡の汚染の解明、人体影響を把握するための基礎的な検討を行った。沿道汚染の現状については、環境基準達成率が悪い粒子状物質に着目し、環境基準適合の判断には98%を用いる方が妥当であること、また、昭和50年代前半迄は、沿道であっても、用途地域別にみた汚染に較差がみられていたが今日ではみられなくなったこと、自動車のような低煙源の場合は200300m迄の間に主として沈着により除去されてしまうことを明らかにした。生体影響については、汚染のうち、最も注目されるN【O_2】に関して、モルモットを使った動物実験を行い、N【O_2】暴露に伴う生理的、生化学的な変動を明らかにし、N【O_2】暴露によるぜん息発作成立機序についての検討を行い、Mast Callを介しての化学物質の遊離による可能性が大きいことを示唆する結果を得た。また、閉塞性肺疾患成立に関与すると考えられているDesmosineについては、野外調査に用いることを前提とした測定法の開発を行い、少量の血液量で測定が可能な測定法を開発した。野外調査については、千葉、大阪の幹線道路住民を対象とした調査で、沿道50m以内で喘息、喘息性気管支炎の有症率が沿道50m以遠にくらべ僅かに高率であり(沿道50m以内と以遠のN【O_2】の差は、0.005ppm)また、ぜん息児、ぜん息性気管支炎のIgEは400IU/ml以下を示すものが多いことから、個体の素因(アレルギー)によらないぜん息、ぜん息性気管支炎の発症の可能性が明らかにされた。この点については、大気汚染物質のMast callを介してSRA.等の化学物質を遊離することによるものと考えられるが今后の検討が必要である。
多剤耐性腸内細菌科細菌の検出状況と保菌リスクに関する調査

【目的】近年、新たな多剤耐性グラム陰性桿菌が世界規模で増加している。本邦でも2009年以降、新型カルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌(CPE)が海外から持ち込まれている。これらの拡がりが危惧されるなかで、CPEの保菌状況を調査した報告はない。薬剤耐性菌は腸管に保菌されることから、我々は糞便からの薬剤耐性腸内細菌の検出を試み、その検出状況と患者背景を調査した。【材料と方法】対象は、2016年11月から2017年2月に当院臨床検査部に微生物検査目的で糞便が提出された205名(同一患者を除く;入院129名、外来76名)である。糞便からの薬剤耐性腸内細菌の検出にはクロモアガーESBL培地(関東化学)とクロモアガーmSuperCARBA培地(関東化学)を用いた。これらに発育した菌株について、ESBL、AmpC、CPEの確認試験を実施し、さらに耐性遺伝子の有無をPCR法により決定した。多剤耐性菌の保菌リスクは、抗菌薬使用の有無、種類、投与期間等との関連性を統計学的に検証した。【結果】薬剤耐性腸内細菌科細菌が検出された患者は205名中28名(13.7% ;入院17名、外来11名)であった。その内訳は、ESBL産生菌検出が21名(22株)、AmpC産生菌検出が5名、ESBLとAmpC同時産生菌検出が2名であった。本検討の主目的であるCPEは検出されなかった。分離菌株におけるESBLの遺伝子型は、CTX-M-9型が17株(77%)、CTX-M-1型が4株(18%)CTX-M-8型が1株(5%)であった。AmpCの遺伝子型は、EBC型が3株、CIT型が1株、プラスミド性遺伝子非保有が1株であった。ESBLとAmpCの同時産生株は、CTX-M-1型+CIT型およびCTX-M-9型+EBC型が各1株であった。多剤耐性の保菌リスクについては、入院・外来、年齢・性別、抗菌薬使用状況等の間に統計学的有意差は認められなかった。【考察】本邦初の新型CPEの報告から7年が経過したが、現在のところCPE保菌者はきわめて稀であり、拡散の様相はないと考えられた。ESBLやAmpCの検出頻度も過去の当院のデータ(2013年)と同等で、憂慮すべき増加傾向は認められなかった。本検討から、外来患者も入院患者と同率に多剤耐性菌を保菌していることが明らかになり、院内への持ち込みによる伝播防止の徹底が重要と考えられた。

本検討から、外来患者も入院患者と同率に多剤耐性菌を保菌していることが明らかになり、院内への持ち込みによる伝播防止の徹底が重要と考えられた。
光学活性ヘテロ原子置換アリルアルコールおよびエポキシアルコールの高効率的合成

1.γ-位にトリメチルシリル基を有するアリルアルコール((E)-Me_3SiCH=CH(OH)-R, 1__)の不斉エポキシ化反応による速度論的光学分割を行なうと,その分割の効率は,置換基Rによらず,常に高率的であり,生成するエポキシアルコールならびに回収するアリルアルコールともに光学純度99%ee以上であることを明らかにした.そしてこの反応で生成した光学活性化合物に,シリル基の反応特性を活用し,立体選択的な炭素-炭素結合生成反応あるいは官能基変換をほどこし,以下に示す有用化合物の合成を行った.(1)アリルアルコール1__のアルキル基RがCH_2OPh, (CH_2)_2OPhである化合物を用い.糖合成に有用なキラルビルディングブロック,すなわち, α, β-ジアルコキシアルデヒド, α, γ-ジアルコキシアルデヒドが容易に合成できた.(2)アリルアルコール1__より容易に導かれるビニルハライドを利用して,アラキドン酸リポキシゲナーゼ代謝産物である5(S)-HETE(5(S)-Hydroxy-6, 8, 11, 14-eicosatetraenoic Acid), 12(S)-HETE(12(S)-Hycroxy-5, 8, 10, 14-eicosatetraeroic Aoid)の合成に成功した.2.部分的構造がアリルアルコールとも見なせる2-フリルアルコールを上記の不斉エポキシ化反応の条件下で反応させると,この場合でも速度論的光学分割が効率良く進行し,光学活性な2-フリルアルコール(>95%ee)ならびに酸化成績体が生成することを見い出した.さらに光学活性な2-フリルアルコールのフラン環を酸化すること, α-ヒドロキシカルボン酸誘導体が収率良く合成できることを明らかにした.この化合物は各種天然物合成のキラルビルディングブロックとして有用な化合物であるばかりでなく,それ自体天然物でもある.1.γ-位にトリメチルシリル基を有するアリルアルコール((E)-Me_3SiCH=CH(OH)-R, 1__)の不斉エポキシ化反応による速度論的光学分割を行なうと,その分割の効率は,置換基Rによらず,常に高率的であり,生成するエポキシアルコールならびに回収するアリルアルコールともに光学純度99%ee以上であることを明らかにした.そしてこの反応で生成した光学活性化合物に,シリル基の反応特性を活用し,立体選択的な炭素-炭素結合生成反応あるいは官能基変換をほどこし,以下に示す有用化合物の合成を行った.(1)アリルアルコール1__のアルキル基RがCH_2OPh, (CH_2)_2OPhである化合物を用い.糖合成に有用なキラルビルディングブロック,すなわち, α, β-ジアルコキシアルデヒド, α, γ-ジアルコキシアルデヒドが容易に合成できた.(2)アリルアルコール1__より容易に導かれるビニルハライドを利用して,アラキドン酸リポキシゲナーゼ代謝産物である5(S)-HETE(5(S)-Hydroxy-6, 8, 11, 14-eicosatetraenoic Acid), 12(S)-HETE(12(S)-Hycroxy-5, 8, 10, 14-eicosatetraeroic Aoid)の合成に成功した.2.部分的構造がアリルアルコールとも見なせる2-フリルアルコールを上記の不斉エポキシ化反応の条件下で反応させると,この場合でも速度論的光学分割が効率良く進行し,光学活性な2-フリルアルコール(>95%ee)ならびに酸化成績体が生成することを見い出した.さらに光学活性な2-フリルアルコールのフラン環を酸化すること, α-ヒドロキシカルボン酸誘導体が収率良く合成できることを明らかにした.この化合物は各種天然物合成のキラルビルディングブロックとして有用な化合物であるばかりでなく,それ自体天然物でもある.
ヒト胃癌の発生・増殖・進展に関与する増殖因子関連遺伝子・癌抑制遺伝子の解析

胃癌の発生には、癌遺伝子、癌抑制遺伝子および遺伝子不安定性を含む複数の遺伝子異常が関与するが、そのうち、c-metの活性化(遺伝子増幅と異常転写)、p53の不活化およびCD44異常転写は、高分化腺癌と低分化腺癌の二つの組織型に共通した減少とであることが示された。加えて、K-ras変異、APC変異と欠失、bc1-2欠失、DCC欠失、c-erb2遺伝子増幅は高分化腺癌に頻発するのに対して、カドヘリン、カテニンの変異、欠失、K-sam遺伝子増幅は低分化型に優性的に起きる。そして、HGF/c-met系を介しての癌細胞と間質細胞との相互作用が胃癌の組織形態と浸潤に重要な役割を演ずることが示され、癌細胞由来のTGFα、TGFβ、IL-1αが間質細胞からのHGFの強力な分泌促進因子であることが明らかにされた。また、胃腸上皮化生、胃腺腫にも、APCおよびp53変異がみられ、その内、APC変異は癌と同一のパターンが検出された。以上の所見から、胃癌発生過程には、異なったgastric pathwaysが二つの組織型に存在し、高分化型のあるものは、大腸癌と同じ発がん機構を示す可能性が示唆された。ヒト胃癌の発生・増殖・進展には、多種の癌遺伝子・癌抑制遺伝子の変化と多種の増殖因子・受容体系の異常発現が関与するが、高分化腺癌と低分化腺癌との間には共通した遺伝子異常(c-met,p53)と違った遺伝子異常とが存在する。従って、高分化腺癌と低分化腺癌とは異なったgenetic pathwayを有するものと考えられる。即ち、高分化腺癌の場合には、telomereの減少、2.2kb遺伝子欠失が腸上皮化生に発生し、それにp53やAPC遺伝子の変異、criptoの過剰発現が加わり、そしてAPCとp53遺伝子の欠失、c-met遺伝子異常発現、bc1-2の欠失など、復数の遺伝子変化が蓄積することによって癌が発生してくると考えられる。その場合、腸上皮化生から腺腫を経て癌化するものは大腸癌過程とよく似た遺伝子異常を示す。更に、その進展には1q,18q(DCC)の欠失、TGFβ_1受容体の減少・消失の組合せが必要であり、その内、C-erdβ-2過剰発現クローンは転移を示す。他方、低分化腺癌の場合には、p53とc-metの遺伝子異常が癌化に大きく関与し、その進展には接着分子の消失、1pの欠失、TGFβ_1受容体の消失が加わり、その内、TGFβの過剰発現、c-metあるいはK-sam遺伝子の増幅を示すクローンはスキルスへと進展あるいは転移形成を示すと考えられる。低分化腺癌のgenetic pathwayは食道や大腸の発癌機構とは明らかに異なっている。又、p53変異のスペクトルからみると、高分化腺癌ではA:Tの変異が頻発するのに対して低分化腺癌ではG:CからA:Tへの変換が主体である。従って、2つの組織型の発生には異なった発癌因子あるいは背景因子が存在すると考えられ、前者では萎縮性胃炎、アルコール、ウレタンなどが、後者では、N-nitrosoaminesなどがあげられる。ヒト胃癌の進展と形態形成には、c-metの過剰発現を示す癌細胞の細胞接着分子(カドヘリン及びカテニン)と間質線維芽細胞由来の肝細胞増殖因子(HGF)との相互作用が重要な役割を演ずるという作業仮説を提唱した。即ち、癌細胞の細胞接着分子がよく保持されているクローンの場合には、HGFによって癌細胞の増殖と腺管形成を促進させるのに対して、癌細胞の細胞接着分子の減少あるいは消失してクローンの場合には、HGFによって癌細胞の増殖と分散が惹起されるという考え方である。また、IL-1αおよびamphiregulinは、胃癌のオートクリン増殖因子として働くのみならず、IL-1αは、胃癌細胞のEGFレセプター,TGFα,amphiregulinおよびIL-1α自体をも誘導する。その上、IL-1αは、TGFαおよびTGFβと同じく線維芽細胞からのHGF発現・分泌を誘導する強力なtriggerであることを明らかにした。

従って、TGFα・EGF/EGFレセプター系、amphiregulin/EGFレセプター系およびHGF/c-met系の癌細胞増殖は、癌細胞と間質細胞とを結び付けるIL-1αによって調節されているものと考えられる。癌細胞のみに発現するc-met6.0kbトランスクリプトのクローニングは、現在、いくつかのcDNAライブラリーを用いて研究中であり、本年度は残念ながらその機序を明らかにすることはできなかった。しかし、c-met細胞外ドメインに相当する2265から2319位までの54塩基付の欠失したsplice variant(c-met^<54->)がヒト胃癌および正常胃粘膜に主として発現していることが明らかにされた。その上、HGFバリアントをRT-PCR法にて解析した結果、HGFイントロンク前半部を含んだ新しいHGFトランスクリプトが胃癌、大腸癌、食道癌、口腔癌いずれにも発現しており、現在、本トランスクリプトが過剰発現している胃癌株HSC-39よりcDNAライブラリーを作成し、クローニングを行っている。過去2年間の研究成績において、高分化型胃癌と低分化型胃癌の間には、共通した遺伝子異常と異なった遺伝子異常とがみられ、それらの遺伝子変化の累積が2つの組織型の胃癌の発生に関与することを明らかにした。そこで、本年度は高分化型胃癌の発生母地と見なされる胃の腸上皮化生におけるAPC遺伝子、D2SS110,D2S136,D3S1067領域の遺伝子不安定性(Replication error,RER)を検索した結果、APC変異およびRER(+)が、腸上皮化生の10%にそれぞれ見出され、特に興味ある点は、癌組織と同一の変異あるいは、RER(+)パターンが化生上皮に検出され、癌と化生上皮の両者が1つ同じクローナル由来であることが示唆されたことである。次に、昨年度、HGFイントロン前半部を含んだtwo kringle variantとは異なるトランスクリプトが胃癌、大腸癌、食道癌、口腔癌に出現していることを報告したが、1.3KbのHGFトランスクリプトを発現している胃癌培養株HSC-39のcDNAライブラリーを、HGFcDNAを用いてスクリーリングをしたところ、HGFエクソン14から18までのみを含む新しいトランスクリプトがクローニングされ、そのトランスクリプトは、セリンプロテアーゼ類似のHGF light chainのみをコードしていた。従って、胃癌においては、HGFのトランスクリプトの多様性がみられ、それらHGF転写産物がオートクリン増殖因子と機能しているかどうかは今後の課題である。胃の腸上皮化生の発生に関与する2.2Kb遺伝子の全塩基配列の決定は、c-met6.0トランスクリプトのクローニングと同様に残念ながら行うことができなかった。
最終糖化産物AGEsによる糖尿病関連歯周炎の重症化機序の解明と診断システムの構築

歯周病・糖尿病関連歯周炎患者を対象として,血糖値および歯周炎症の状態を比較検討した。糖尿病関連歯周炎群における血糖値・HbA1c値は有意に高い値を示したが,皮下AGEレベルに有意差はなかった。また,糖尿病関連歯周炎群では歯肉溝滲出液中のIL-1およびsIL-6Rレベルが高い傾向が見られた。Pg菌由来LPSは高血糖下におけるTHP-1単球のIL-6産生を有意に亢進した。また,高血糖下におけるTHP-1マクロファージはsIL-6R産生を有意に亢進した。また高血糖下において歯肉線維芽細胞をIL-1やIL-6で刺激すると,NF-kB・MAPK系を介してMMP-1産生が有意に亢進した。糖尿病患者の歯周病は重症化することが知られているが(糖尿病関連歯周炎),その病態機序は不明である。本研究の目的は,最終糖化蛋白AGEsを標的として,糖尿病関連歯周炎の重症化機序を臨床・基礎研究の両面から解明し,その成果を将来の診断システムの向上および確立に役立てることである。平成27年度には以下の成果を上げた。★基礎研究:1.口腔上皮細胞におけるAGEsの影響を遺伝子発現レベルで解析した結果,AGEsは口腔上皮細胞における炎症性サイトカインIL-1β,IL-6遺伝子発現を誘導した。特に,IL-6遺伝子発現はPorphyromonas gingivalis由来LPSとの共刺激によって相乗的に亢進した。また,逆にS100A8,A9遺伝子発現はAGEs刺激によって減弱した。2.高グルコース条件で培養した歯肉線維芽細胞をIL-6+sIL-6Rで刺激すると,通常グルコース濃度のそれと比較して蛋白分解酵素MMP-1の産生が有意に亢進した。同様の実験系において,カルプロテクチンも同じく高グルコース条件で培養した歯肉線維芽細胞のMMP-1産生を有意に亢進した。★臨床研究:1.臨床研究の実施について,本学の倫理審査委員会の承認を得た(N0.2325)。2.歯周病患者の歯肉溝滲出液(GCF)中のsIL-6Rおよびカルプロテクチンが測定可能であることを確認し,本研究の炎症マーカーの候補として適当であると評価した。歯周病患者の炎症部位におけるGCF中のsIL-6Rおよびカルプロテクチン濃度は有意に高かった。また,炎症部位におけるカルプロテクチン濃度は,患者の生体AGEs濃度と有意な正の相関を示した(P=0.044,r=0.59,Spearman解析,N=16)。一方で,生体AGEsの濃度はHbA1cや随時血糖値の数値と相関していなかった。基礎研究:歯肉線維芽細胞および口腔上皮細胞に着目し,それぞれ高グルコース条件下での培養およびAGEsによる刺激において,各種炎症性サイトカインおよび蛋白分解酵素の産生が亢進することを見出した。この研究結果は,糖尿病関連歯周炎の重症化機序を解明するための貴重なエビデンスになり得る。臨床研究:本学倫理委の承認を得た後,対象患者の生体内AGEs量の測定を行い,各種歯周病パラメーター(一般臨床指標に加えて,生化学マーカーとしてGCF中のsIL-6Rおよびカルプロテクチンの有効性を予備検討し,それらの炎症指標としての正当性を確認した。)との統計学的関連性の有無を検討中である。引き続き,サンプルサイズの拡充に努める。本研究は,1.非侵襲的に簡便にAGEsの生体濃度を測定できる機器を用いて,AGEs値と糖尿病関連歯周炎との統計学的関連性の解明(臨床研究),2.糖尿病関連歯周炎の重症化機序における細胞生物学的解明(基礎研究),を基盤にして,将来の同疾患の診断システムの確立および発展に役立てることである。1.臨床研究:1-(1)代表的な炎症関連因子であるカルプロテクチン,可溶性IL-6レセプター(sIL-6R)に着目して,歯周病患者の歯肉溝滲出液中の濃度を測定した。炎症部位におけるカルプロテクチンおよびsIL-6R濃度は健常部位と比較して有意に高値を示した(P<0.0001, N=34)。1-(2)非糖尿病患者(N=31)および糖尿病患者(N=31)を対象にして,歯肉溝滲出液中のカルプロテクチンおよびsIL-6R濃度を測定したところ,糖尿病患者の歯周炎部位において,ともに有意に高値を示すことが分かった(P<0.05)。また,糖尿病患者の皮下AGE値と炎症部位の歯肉溝滲出液中におけるカルプロテクチンおよびsIL-6R濃度は有意な相関関係を認めた(カルプロテクチン:P<0.05,r=0.273;sIL-6R:P<0.01, r=0.328)。2.基礎研究:高グルコース条件下で培養した歯肉線維芽細胞(CRL-2014)をカルプロテクチンで刺激すると,蛋白分解酵素であるMMP-1の産生性が有意に亢進した。また,同様に高グルコース条件下でTHP-1

マクロファージを培養すると,sIL-6Rの産生性が有意に亢進した。sIL-6R産生はTACE阻害剤であるTAPI-1の添加によって有意に抑制された。1.臨床研究皮下AGE値が歯周炎部位のカルプロテクチンおよびsIL-6R濃度と有意な正の相関関係があることを見出した。このことは,皮下AGE値が歯周炎マーカーであるカルプロテクチンやsIL-6Rのレベルを反映することを示す新規知見であり,皮下AGE値が新たな糖尿病関連歯周炎の診断に有用な臨床パラメーターであることを示唆するものである。すなわち,皮下AGE値の測定が糖尿病関連歯周炎の診断システムの確立に向けて応用可能であることを見出すことができた。2.基礎研究糖尿病関連歯周炎をmimicした実験系,すなわち高グルコース条件下で培養した歯肉線維芽細胞およびマクロファージの反応性を調べたところ,臨床研究で有用な炎症マーカーであると判断されるカルプロテクチン作用の促進およびsIL-6R産生の亢進を見出すことができた。すなわち,カルプロテクチンやsIL-6Rが糖尿病関連歯周炎の重症化機序において重要な役割を果たす可能性が示唆された。歯周病は糖尿病の合併症の一つである(糖尿病関連歯周炎)。これまで糖尿病関連歯周炎の重症化機序は多くの基礎研究によって探求されてきたが不明である。本研究は,臨床研究と基礎研究の両面から糖尿病関連歯周炎の重症化機序の解明に取り組んだ。1.臨床研究徳島大学病院歯周病科を受診した歯周病患者(N=37)と糖尿病関連歯周炎患者(N=33)を対象として,各群における血糖値レベルおよび歯周炎症の状態を比較検討した(横断研究)。糖尿病関連歯周炎群における血糖値およびHbA1c値は歯周病群と比較して有意に高い値を示したが,皮下AGEレベルに有意差はなかった。歯周炎症においては,糖尿病関連歯周炎群において重症度が高い傾向が見られ,特に動揺歯の割合は有意に高かった。歯肉溝滲出液中のIL-1および可溶性IL-6レセプター(sIL-6R)レベルにおいても,糖尿病関連歯周炎群において高い傾向が見られた。2.基礎研究歯周病細菌P.gingivalis由来LPSが高血糖条件下で培養したTHP-1単球のIL-6産生を有意に亢進することを見出し,糖尿病患者における歯周病由来のマイクロインフラメーションの機序の一端を示した。さらに,この炎症反応はカロテノイドであるβカロテンによって有意に抑制されることも示した。また,THP-1単球をマクロファージに分化させた後,高血糖条件下で培養するとsIL-6Rの産生が有意に誘導されることを示した。一方,高血糖条件下で培養した歯肉線維芽細胞をIL-1やIL-6で刺激すると,NF-kB系およびMAPK系を介して蛋白分解酵素MMP-1の産生が有意に亢進することも見出した。IL-1は歯肉線維芽細胞のIL-6産生を劇的に誘導することから,上記で得られた知見をまとめると,マクロファージと線維芽細胞のクロストークによって糖尿病患者における歯周病重症化機序の一端を説明できるかもしれない。歯周病・糖尿病関連歯周炎患者を対象として,血糖値および歯周炎症の状態を比較検討した。糖尿病関連歯周炎群における血糖値・HbA1c値は有意に高い値を示したが,皮下AGEレベルに有意差はなかった。また,糖尿病関連歯周炎群では歯肉溝滲出液中のIL-1およびsIL-6Rレベルが高い傾向が見られた。Pg菌由来LPSは高血糖下におけるTHP-1単球のIL-6産生を有意に亢進した。
統合失調症早期発見のためのMMNの時間統合研究と原発事故影響の生理学的検証

第1の研究目的は、統合失調症早期発見バイオマーカーとしてのミスマッチ陰性電位(MMN)検査法を確立することであった。本研究では、脳波学上も発達途上にある統合失調症の好発年齢群に対して、精神病発症危険状態(ARMS)の検査を行い、統合失調症の異常検出に感受性が高いDuration(持続長)-MMNとTWI(時間統合)-MMNを測定する。第2に、原発事故後の福島県民に強い影響を与えた研究を検証している。本研究では、事故当時に思春期を迎え、現在は統合失調症の好発年齢に達した大学生を、居住区域毎に分けて、ARMS検査、MMN検査などを行い、低濃度放射線の脳生理学的影響の有無を検証している。(1)MMN計測と脳波分析:MMN刺激を作成し、TWI-MMNを計測、時間関数として比較・分析を行ってきた。(2)対象選別(A)2011年3月11日の東日本大震災を経験した対象をリクルートしてきた。(B)精神状態評価:<健常者群およびARMS群><統合失調症群>をリクルートしてきた。聴覚情報の時間関数は、MMN振幅、MMN潜時、反応時間、反応精度の観点で、そのいずれでも後半部分が大きく減衰することを示してきたが、統合失調症では、感覚記憶のTWIの後半部分での障害が顕著に認められる。ARMS群でもその検討を行っているがまだ不十分である。Duration-MMN、TWI-MMNの分析を行い、部分的な成果を論文及び国際学会で報告している。補助事業期間延長承認申請書を平成31年2月に提出し、補助事業期間を平成28年度平成30年度から平成28年度平成31年度への変更が承認された。統合失調症発症の早期異常検出のためにDuration(持続長)-MMNとTWI(時間統合)-MMNという検査法の最適手法の確立を目指すと同時に、原発事故影響の大脳生理学的検証を行っていたが、最適手法の確立に時間を要した。データ分析や公表にはさらに時間を要する。さらなるデータ集積も必要である。部分的な成果については、すでに論文及び国際学会で報告している。今後も、統合失調症群、健常群と精神病発症危険状態(ARMS)群の計測、分析を行っていく。さらに、脳波分析に関しては、継続的に改良していく予定である。成果の発表に関しては部分的に、Duration-MMN、TWI-MMN、脳波分析を行い、部分的な成果を論文及び国際学会で報告していく。延長された平成28年度平成31年度内に結果をまとめたい。本研究では、事故当時に思春期を迎え、現在は統合失調症の好発年齢に達した大学生を、居住区域毎に分けて、ARMS検査、MMN検査などを行い、低濃度放射線の脳生理学的影響の有無を検証する予定である。(1)MMN計測と脳波分析:MMN刺激の作成し、TWI-MMNを計測、時間関数として比較・分析を行っている。(2)対象選別(A)中学生高校生の時に、2011年3月11日の東日本大震災を経験した対象をリクルートしている。(B)精神状態評価:<健常者群およびARMS群><統合失調症群>をリクルートしている。エントリーは引き続き行っていく。並行して計測も行っている。ARMS群でもその検討を行う。第1の研究目的である統合失調症早期発見バイオマーカーとしてのミスマッチ陰性電位(MMN)検査法を確立に関しては、MMN刺激作成、計測と脳波分析方法(TWI-MMNを計測、時間関数)の確立とともに、比較・分析を行っているので、順調であるが、第2の目的である原発事故後の福島県民に強い影響を与えた研究に関しては、対象のリクルートにあたって、当初の予定よりも遅れているため、リクルートを続けている。

(2)対象選別(A)2011年3月11日の東日本大震災を経験した対象をリクルートしてきた。(B)精神状態評価:<健常者群およびARMS群><統合失調症群>をリクルートしてきた。聴覚情報の時間関数は、MMN振幅、MMN潜時、反応時間、反応精度の観点で、そのいずれでも後半部分が大きく減衰することを示してきたが、統合失調症では、感覚記憶のTWIの後半部分での障害が顕著に認められる。ARMS群でもその検討を行っているがまだ不十分である。Duration-MMN、TWI-MMNの分析を行い、部分的な成果を論文及び国際学会で報告している。補助事業期間延長承認申請書を平成31年2月に提出し、補助事業期間を平成28年度平成30年度から平成28年度平成31年度への変更が承認された。統合失調症発症の早期異常検出のためにDuration(持続長)-MMNとTWI(時間統合)-MMNという検査法の最適手法の確立を目指すと同時に、原発事故影響の大脳生理学的検証を行っていたが、最適手法の確立に時間を要した。データ分析や公表にはさらに時間を要する。さらなるデータ集積も必要である。部分的な成果については、すでに論文及び国際学会で報告している。今後も、統合失調症群、健常群と精神病発症危険状態(ARMS)群のエントリーを続け、同時進行で、計測、分析、研究を行っていく。さらに、脳波分析に関しては、継続的に改良していく予定である。成果の発表に関しては部分的に、Duration-MMN、TWI-MMN、脳波分析を行い、部分的な成果を論文及び国際学会で報告していく。今後も、統合失調症群、健常群と精神病発症危険状態(ARMS)群の計測、分析を行っていく。延長された平成28年度平成31年度内に結果をまとめたい。刺激制御ソフトウェア、刺激タスク作成などを構築して、TWI-MMNを計測、時間関数として比較・分析を行ったが、今後もシステムの見直しなどの微調整も必要である。補助事業期間延長承認申請書を平成31年2月に提出し、補助事業期間の平成28年度平成30年度から平成28年度平成31年度への変更が認められた。