hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
医療的ケアを必要とする児童生徒の学びを保障する教育環境整備基準に関する研究

障害の重度重複化や医療的ケアを必要とする児童生徒(以下、医ケア児)が増えつつあることを踏まえ、本研究ではこの「医ケア児の学びの場」を研究対象とした。特別支援学校および公立小中学校において医ケア児に対する施設環境改善の実績とその評価(ハード面)、また教職員自ら設えを整えたり運用上工夫して施設利用している実情(ソフト面)を捉え、医ケア児の学びを保障する教育環境整備基準を提示することを目的とした。研究方法は、全国特別支援学校肢体不自由教育学校長会の協力を得て、全国の肢体不自由教育部門を有する特別支援学校281校を対象とした学校長に対するアンケート調査のデータを分析対象とした。有効票数は160票(56.9%)である。また国内外(国外:イギリス、デンマーク)の特別支援学校および通常学校のヒアリング調査を併せて実施した。研究成果として、医ケアのニーズが高い特別支援学校においては全国アンケート調査結果より、学習・生活拠点である教室にみられる課題、医ケア種別によらない医ケア全般に渡る空間・設備の整備課題(特に医ケア室・トイレ・給湯設備について)、医ケア種別や医ケア児生の心身状態と関連した課題(特にランチルーム・トイレ・空調管理・電源確保について)を明らかにし、各校の学校属性や今後の動向に応じて、改修や改築時にはこれらの施設整備課題を適用・応用していくことが重要であることを示した。また公立小中学校においては事例調査より、限られた環境の中でも学校看護師の複数配置、および医ケア児生専用の室を整備することにより、各種医ケアに対応している実態を明らかにした。これは他校での医ケア児生受入れにあたって参考事例となる。国外調査においても医ケア対応の状況はみられたが、日本ほど医ケアニーズが顕著ではなく、日本の方が体制および施設環境の双方において、様々な対応が検討されていることが捉えられた。研究計画のとおり、肢体不自由部を有する特別支援学校において、医療的ケアを必要とする児童生徒の施設環境整備に関する課題を、アンケート調査とヒアリング調査から捉え、欧米の特別支援教育事情の情報収集を実施した。まずアンケート調査は、全国の肢体不自由部門を有する特別支援学校(約250校)を対象とした調査結果をとりまとめ、日本建築学会において査読付き論文「特別支援学校における医療的ケアへの対応からみた教職員の施設整備要望」の掲載(2018年4月)が決定した。本論文では、学校施設の設計段階から考慮すべき内容として、経管栄養が必要な児童生徒も共に過ごせるランチルームの整備、教室内で衛生管理に必要な給湯設備の設置、吸引時にどこの学習場所でも電源を確保できるコンセントの増設等を提示した。次にヒアリング調査は、都立の特別支援学校2校で実施した。いずれも近年新築され、知的と肢体部門の併設である。1校目では、冬場は教室内に数台の加湿器を補助的に入れていることや、医ケア専用室を1箇所に設けるのではなく、教室内で医ケア対応していること等が捉えられた。同様に2校目でも冬場の感染症は命の危険にも及ぶことから、徹底した環境制御が必要であり、知的部門とのゾーン区分や児童生徒の動線整理について貴重な知見を得た。最後に、欧米の情報収集としてデンマークの特別支援学校2校と通常学校1校、学校との連携から障害児専用保育園1ヶ所を現地調査した。世界的なインクルージョンの潮流と、自国の地方行財政の改革が並行し、インクルージョンが進んだ学校もあれば、行き過ぎたインクルージョンにより、個別支援教育へのゆり戻しが起こっている面も捉えられた。また医ケア対応について、今回の調査校では自宅に教員が出向く訪問教育であった。この点は今後調査対象を増やし、医ケアが必要な児童生徒にとってのインクルージョンの意味と場のあり方を追究したい。平成28年度の研究実施計画に基づき、1点目として、全国の肢体不自由部門を有する全国の特別支援学校でのアンケート調査結果を計画とおりまとめた。2点目として、特別支援学校でのヒアリング調査は3地域を予定していたところ2地域にとどまったが、研究のねらいに即した知見が得られた。3点目として、欧米の特別支援教育事情の資料収集については、ヒアリングの残り1地域をデンマークに充てることで、現地での資料・情報収集を行うことができた。ただし、医ケアに関する対応については、さらなる事例収集が必要である。以上の研究成果を通じて、当初の目的である特別支援学校の施設整備について普遍的かつ個別的課題を概ね整理することが出来た。本研究は「医療的ケア児の学びの場」を研究対象とし、特別支援学校および公立小中学校において、医療的ケア児の学びを保障する教育環境整備基準を提示することを目的としたものである。この目的に即し、初年度(平成28年度)に実施した特別支援学校を対象とした全国アンケート調査結果は、その後分析考察を重ね、二年次(平成29年度)に日本建築学会計画系論文集(査読付き)「医療的ケアを必要とする児童生徒に対する特別支援学校の施設整備課題」その1・その2の論文2本が採用された。また同じく二年次に予定していた公立小中学校を対象とした全国アンケート調査は、その実施の有効性について研究分担者と検討を重ね、関連資料を読み込む中で、ヒアリング調査を主軸に据えることに変更した。ヒアリング調査では特に大阪府豊中市の野畑小学校において医療的ケア児や人工呼吸器を装着した児童、また知的障害・発達障害・情緒障害など様々な特性をもつ児童の入学および通常学級への受け入れを実現しており、ハードおよびソフト両面において工夫がなされていた。まさにインクルーシブ教育が展開されている好事例である一方、マンパワーの不足や通常学級の運営の難しさについて捉えることができた。

一方、新潟県十日町市十日町小学校・ふれあいの丘支援学校の現地調査においては、施設一体型で発達支援センターや学童保育機能も兼ね備えており、障害の有無によらず共に学べる環境、また必要に応じて個別に授業を受けられる環境が整えられていた。まさにインクルーシブ教育が実現されている優良事例の一つといえる。最終年度(平成30年度)は、これらの優良事例をいかに広く展開していけるか、海外事例との比較も行いながら、その手法や整備基準を明らかにしていくことにつなげていく。初年度に計画していた特別支援学校を対象とした全国調査は順調に進み、その後の分析考察も論文2本にまとめることができた。今後の特別支援学校の施設整備基準について概ねとりまとめることができた。一方、二年次に予定していた公立小中学校の状況を把握する全国自治体(教育委員会)調査については、いまだ医療的ケア児を受け入れている学校は非常に少なく、また在籍校を確認することも難しいため、資料分析を重ね、結果としてヒアリング調査を主軸に据えた。このヒアリング調査からは、医療的ケア児の受け入れのモデル校ともいえる学校に訪問することができ、そこで必要とされている教育体制および施設環境整備のポイントを把握することができた。当初計画した量的な調査ではないが、質的な調査から知見を得られたことは大きい。以上のことから、これまでに得られた研究成果としては、当初の予定どおり概ね順調に進展している。障害の重度重複化や医療的ケアを必要とする児童生徒(以下、医ケア児)が増えつつあることを踏まえ、本研究ではこの「医ケア児の学びの場」を研究対象とした。特別支援学校および公立小中学校において医ケア児に対する施設環境改善の実績とその評価(ハード面)、また教職員自ら設えを整えたり運用上工夫して施設利用している実情(ソフト面)を捉え、医ケア児の学びを保障する教育環境整備基準を提示することを目的とした。研究方法は、全国特別支援学校肢体不自由教育学校長会の協力を得て、全国の肢体不自由教育部門を有する特別支援学校281校を対象とした学校長に対するアンケート調査のデータを分析対象とした。有効票数は160票(56.9%)である。また国内外(国外:イギリス、デンマーク)の特別支援学校および通常学校のヒアリング調査を併せて実施した。研究成果として、医ケアのニーズが高い特別支援学校においては全国アンケート調査結果より、学習・生活拠点である教室にみられる課題、医ケア種別によらない医ケア全般に渡る空間・設備の整備課題(特に医ケア室・トイレ・給湯設備について)、医ケア種別や医ケア児生の心身状態と関連した課題(特にランチルーム・トイレ・空調管理・電源確保について)を明らかにし、各校の学校属性や今後の動向に応じて、改修や改築時にはこれらの施設整備課題を適用・応用していくことが重要であることを示した。また公立小中学校においては事例調査より、限られた環境の中でも学校看護師の複数配置、および医ケア児生専用の室を整備することにより、各種医ケアに対応している実態を明らかにした。これは他校での医ケア児生受入れにあたって参考事例となる。
新興国地域における製造業の市場戦略と組織能力の動態的分析

本研究では、BRICsおよびASEAN諸国など新興国市場で展開される国際競争の動向を多面的に分析し、以下の3つの結論を得た。第1に、各企業のものづくりの組織能力、各国の能力構築環境、製品・工程のアーキテクチャの3要因の動態的進化によって、各国の比較優位が決まる。第2に、新興国への生産移転はグローバルサプライチェーンの複雑化をもたらし、複数国の異なる比較優位を活用することが事業の優位性に貢献する。第3に、開発、生産、販売の諸活動を統合的に調整、実施することが、多国籍企業の新興国における成功要因のひとつである。プロジェクト全体の研究目的は、金融危機後の中国・アジア、インド、東欧・ロシア、南米などの新興地域の経営戦略について、市場研究とものづくり研究を融合させ、設計から製造、販売、サービスにいたるまでのトータルプロセスとしてこれらの国や地域への参入・浸透問題を捉え、ケースとデータを蓄積して、分析を進めていくことである。研究組織を電子産業、二輪・四輪産業、産業財の産業分野ごとの3つのチームに分けて編成している。今年度は、中国・韓国・アセアンなどの東アジア地域の研究調査を引き続き進めつつ、アジア以外の新興国地域にも調査範囲を広げていくように予定していた。検討の結果、研究グループとしては、今年度は東アジア地域に加えてはじめてブラジルに進出している日系企業と韓国系企業に重点的な調査を行うこととし、約2週間の調査を遂行した。また中国については、これまでの消費財分野の調査研究に加え、今年度は上海地域を中心に産業財分野の訪問調査を重点的に行い、現地進出企業のケースを増やしていった。これ以外に、研究分担者たちは、個人的にインドやロシアなどの市場調査も行っており、それらが研究成果に反映されている。精力的にネットワークを広げた結果、訪問先も、日本企業だけに偏らず、韓国系企業や中国系企業、インド企業などにもアクセスできるようになり、現地の大学等の公的機関とも関係が構築できるようになった。東アジア地域を中心としながら、BRICsなど拡大新興国地域にまで調査範囲を広げ、それらの地域で一次データを収集することができるようになった。研究担当者の論文や研究ノートなどの研究実績においても、それらの一次データを使った研究成果が出てくるようになった。またこれらの現地調査と並行させて先行研究のサーベイ等も進めており、研究分担者の1人は、このテーマに関するレビュー論文を作成した。今年度も、年度当初の予定通り、中国、インド、タイ、・トルコ、ブラジルで、日本企業、韓国企業、中国企業、インド企業の実態について現地調査を実施し、それをベースに各種論文を発表してきた。今年度の中国調査では、中小企業を新たに調査対象に加え、日系中小企業の国際化の問題に焦点を当てた。また、ブラジル、トルコでは日本企業の中でも成功と失敗を分ける理由について調査し、さらに自動車産業では日韓企業の比較を実施した。ブラジルやトルコで成功している企業は、いずれも、販売活動に多くの投資をしていることが特徴的であった。また、インドでは、昨年度はインド企業中心に調査したので、今年度は、最近、投資を拡大しつつある日本企業を中心に調査を実施した。インド市場でこれまで日本企業は大きな販売実績をあげられなかったが、昨今、市場成果をあげている日本企業は、現地市場向けの商品開発と販売組織の強化を中心に活動していた。タイでは、昨年の洪水で被災した企業、そのサプライチェーンで影響を受けた企業などを調査した。昨年の東日本大震災で製造のグローバルサプライチェーンが、複雑にいりくんでいることが分かった。タイの調査では、現地の日系企業の製造では、最終製品メーカーの直接的な現地調達率は上がっているが、二次、三次の段階でとらえると、かなりの比率で日本からの輸入が含まれていることがわかった。つまり、日本企業の海外生産が進む中で、日本国内の製造付加価値は、付加価値率は下がるが、付加価値総額は下がらずに、むしろ上がっていることが判明してきた。本研究では、金融危機後も引き続き成長が期待される中国・アジア、インド、東欧・ロシア、南米などの新興地域の経営戦略について、市場研究とものづくり研究を融合させ、設計から製造、販売、サービスにいたるまでのトータルプロセスとしてこれらの国や地域への参入・浸透問題を捉える。総合的な製造業分析という一貫した視点から、新興国市場で展開される国際競争の動向を多面的に分析し、各々の多国籍企業の競争優位性がどう構築・発揮されるかを検証していく。複数の多国籍企業が参入する新興国市場で市場研究とものづくり研究をクロスさせることで、新興諸国の各地域の市場特性、各国の企業のアーキテクチャや組織能力の特徴や優位性、トータルプロセスを向上させる方策などを具体的に明らかにしてきた。最終年度である25年度は、調査は若干のフォローアップにとどめ、成果の発表とまとめに力を注いだ。調査としては、中国、ベトナムの追加調査を実施したほか、新しい地域として南アフリカの日系製造業の動向を調査した。成果発表は、とくに海外での発表を重視した。

フィンランド・タンペレ工科大学主催シンポジウムでの基調講演、中国・浙江大学でのシンポジウム、アメリカで開催されたGlobal Supply Chain Management学会での発表を行った。26年6月には欧州の学会であるGERPISAとEUROMAでそれぞれ発表する予定である。また、各種論文を発表したほか、本研究プロジェクトの集大成である『新興国市場戦略』は最終校正段階で、本年7月頃出版予定である。24年度も当初の予定通り、新興国市場における、自動車、二輪、電子、産業財分野における日本企業、韓国企業、現地企業の新製品開発、生産、マーケティング戦略と組織についてのフォローアップ調査を実施した。本年度は、とくに中国における日系自動車部品メーカーと中国民族系自動車メーカーとの取引関係、メキシコにおける日本企業(自動車、自動車部品、電機製品)の活動実態、アセアン地域における日本企業の開発と調達、インドにおける地場製造業の活動実態調査などを実施した。アセアン地域の自動車産業では、現地市場向けの専用モデル開発が進展する中で、現地の開発設計機能の強化と、2次3次部品や原材料までの現地調達が進みつつある。一般的に言われる現地調達率は過大評価であること、また実際の現地調達率もこの4ー5年で急速に高まっており、その傾向はメキシコでも同様であった。また、中国民族系企業向けビジネスを拡大している日系部品メーカーは、大幅な現地開発機能の強化、開発機能のアウトソーシングの拡大、開発リードタイム短縮のための組織改革に取り組んでいた。インドの調査では、日本的なものづくり能力を移転し、ものづくり能力を高めつつあるインド企業の実態が明らかになってきており、インドは日本的な統合的アーキテクチャと組織能力に近い可能性が示唆された。本研究の研究期間の最終に近いので、本年度は成果発表にも力を入れ、とくに英文による海外発信を増やした。同時に、本研究の総括として、『新興国市場戦略』という本の最終編集段階をすすめた。海外での現地調査もほぼ予定通りに実施しており、研究は計画通り進んでいる。25年度が最終年度であるため、記入しない。海外での現地調査もほぼ予定通りに実施しており、成果発表も計画通り進んでいる。今後も、計画通りに各地での現地調査と、それにもとついた研究論文作成を続けていく。本研究プロジェクトにとって、大きな問題は、演研究開始時からのコアメンバーであった天野氏が、昨年ll月に急逝したことである。彼が残した研究成果を引き継ぎながら、4月以降は新たなメンバーを加えることで、その穴を埋めていく予定である。最終年度である25年度は、さらに若干のフォローアップ調査を実施し、それにもとづいた研究論文作成を続けていく。とりわけ、本研究のまとめとしての書籍を最終年度内に出版できるよう全力をあげる。
Partial annealingによるブラインド圧縮センシングの統計力学的解析

DictionaryLearningとは、信号がスパースに表現されるための基底を学習する問題である。dictionarylearningはブラインド圧縮センシングの手続きの一部でもある。これまで我々は、統計力学の手法を用いて、dictionaryを学習するために必要なサンプルデータの数(sample complexity)を見積もってきた。学習の失敗/成功はサンプル数に関する相転移現象として物理的に解釈できることが、これまでの研究で明らかとなった。学習に必要なサンプル数は学習則に依存する。昨年度の研究で、我々は最も高い性能を与える最適な学習則を用いた際のsample complexityを見積もった。この学習則のもとでのsample complexityは、あらゆる学習則のもとでのsample complexityの下限に対応する。この研究では、レプリカ法と呼ばれる統計力学的手法を用いて、学習が成功したと仮定した場合のdictionary空間の構造を解析することで、sample complexityを見積もった。本年度は、昨年度までのレプリカ法による解析結果を基に、実際に学習の成功をもたらすアルゴリズムの開発についての研究を行った。dictionarylearningにおける既存のアルゴリズムとしては、スパース性を考慮したうえで特異値分解を用いてdictionaryを学習する手法がある。この手法は十分なサンプル数が与えられていれば良い性能を与えることが知られているが、そのサンプル数は我々が導出したsample complexityの理論予想よりも大きい。そこで、理論予想を達成するアルゴリズムの開発を試みた。我々が開発したアルゴリズムは、belief propagationと呼ばれる手法に基づくものである。一般的に、レプリカ法とbelief propagationにはある種の対応関係が存在することが知られている。dictionarylearningに対してbelief propagationアルゴリズムを書き下した結果、既存のアルゴリズムよりも少ないサンプル数で良い性能を与えることが明らかとなった。(抄録なし)本年度は、Dictionary Learningと呼ばれる、圧縮センシングとブラインド圧縮センシングを繋ぐ問題についての研究を行った。DictionaryLearningとは、与えられたデータをスパースに表現する基底(dictiomly)を学習することである。Dictionaly Learningにおいては、学習に用いるテストデータの数が重要なパラメータになっている。テストデータの数が十分与えられることで、dictionalyを特定するために必要な条件式が得られれば、dictionaryは一意に決まることが予想される。Aharon et al.(2006)においては、必要なテストデータの数はデータサイズの指数関数的に増えるとされている。しかしこれは数学的に厳密に証明できる場合を扱ったものであり、精度の良い見積もりとは言い難く、また実際的な応用においてあまり意味を持つものではない。そこで、本年度の研究において、dictionalyの特定に必要なテストデータの数を、統計力学的な解析を用いて見積もった。テストデータYを真のdictionary D^0と真のスパース表現X^0の積として与え、Yから真のD^0とX^0を特定できれば、dictionaryの学習が成功であるとした。テストデータの数はYおよびX^0の縦ベクトルの数Pとして定義される。レプリカ法を用いた統計力学的な解析を行った結果、dictionaly学習の成功/失敗は、P方向の相転移として理解できることが分かった。そして学習が成功するために必要なPの数は、データサイズと同じオーダーであることがわかった。この結果は先行研究と比較して、大きな改善であると言える。本年度は昨年度に引き続き、Dictionary Leamingと呼ばれる問題についての研究を行った。Dictionary Leamingとは、与えられたデータをスパースに表現する基底(dictionary)を学習することである。Dictionary Leamingにおいては、学習に用いるテストデータの数Pが重要なパラメータになっている。テストデータが十分与えられることで、dictionaryを特定するために必要な条件式が得られれば、dictionaryは一意に決まることが予想される。Aharon et al.(2006)では、必要なテストデータの数Pcはデータサイズの指数関数的に増えるとされている。しかしこれは数学的に証明できる場合を扱ったものであり、精度の良い見積もりとは言い難く、また実用的な応用においてあまり意味を持つものではない。Dictionary Learningは様々な計算的な困難さのため、これまで有効なアルゴリズムの開発が行われてこなかった。本年度の研究で用いた統計力学的手法との対応関係から、belief propagationと呼ばれるアルゴリズムを用いることで、計算量の低い方法で実装が可能になるのではないかと期待される。

この手法は十分なサンプル数が与えられていれば良い性能を与えることが知られているが、そのサンプル数は我々が導出したsample complexityの理論予想よりも大きい。そこで、理論予想を達成するアルゴリズムの開発を試みた。我々が開発したアルゴリズムは、belief propagationと呼ばれる手法に基づくものである。一般的に、レプリカ法とbelief propagationにはある種の対応関係が存在することが知られている。dictionarylearningに対してbelief propagationアルゴリズムを書き下した結果、既存のアルゴリズムよりも少ないサンプル数で良い性能を与えることが明らかとなった。当初の計画どおり、データがスパースに記述されるための基底を構成する問題を統計力学的に解析し、先行研究よりも良い結果を導くことが出来た。本年度の研究結果は既に論文としてまとめ、Physical ReviewLettersに投稿中である。プレプリントはarxiv: 1203.6178に掲載されている。また複数の学会、研究会において、本研究に関する講演を行った。当初の計画どおり、今年度はDictionary Learningにおけるアルゴリズム開発の基盤となる理論を構成した。本年度の研究結果は既に論文としてまとめ、IEEEに投稿中である。プレプリントはarXiv:1301.6199に掲載されている。本年度の結果は、レプリカ対称性という仮定に基づいたものである。これは解析の便宜上導入される仮定であるが、物理的には相空間が数個のpure stateから構成されるという仮定に対応する。この仮定は正しい場合とそうでない場合があるので、注意が必要である。来年度はDictionaly Learningにおけるレプリカ対称性の破れを議論することが必要であると考える。
親密な対人関係における他者配慮・親和欲求と自己専心のジレンマ

本研究でいう自己専心行動とは、他者への配慮無しに自己の関心事に専念し、あるいは自己の権利を追求する行動のことである。このような行動は個々人の成長および拡大につながる一方で、親密な対人関係の形成や維持にとってはマイナスにはたらく場合があり、対人間ジレンマの源泉となる。本研究ではこのような現象に関して研究をすすめた。理論的知見をふまえながら実態把握のためのインタビュー調査、各種の資料分析、アンケート調査を行い、得られた知見の概要は以下の通りである。まず、もし自身が望んだとしても、実際には自己の関心事に専念することが困難な人々の代表として、育児中の母親および高齢者介護を行う人々があげられた。これらの人々は、日々すべき事柄の性質上、自由に自己の関心事を追う時間と余裕を持つことが難しいのみならず、自身でも自由な時間(余暇)を持つことに罪悪感を持つ場合の多いことが示された。レスパイト(息つぎ)が成立しにくい土壌が、ケアを担う人々自身のなかに存在するのである。ただし、それをとりまく周囲の人々が、状況へのコミットメントをあえて避ける言動をすることが、レスパイト成立をさらに困難にしていることも指摘された。家族そして育児や介護のような、他者への配慮の規範が優位の場面では、他者への視線を向け、他者への関心を持ち続けることが良きものとされる一方で、自身及び自身の関心事へ視線を向け、他者に関心を払わないことは一般に、無条件に禁止すべきものと判断され、自由な行動が自己規制されがちである。このような悪連鎖を断ち切るにあたって、セルフヘルプグループ等の集会における素直な自己表現と自己受容のプロセスが有効であることも明らかになった。本研究でいう自己専心行動とは、他者への配慮無しに自己の関心事に専念し、あるいは自己の権利を追究する行動のことである。本研究ではこのような現象に関して、理論的知見と実態把握的知見の両輪による研究をすすめている。これらの現象が生起するフィールドとして、本研究では育児、高齢者介護、看病、そして一般の家庭の休日場面をとりあげており、各種の印刷資料、視聴覚資料、統計的資料、および研究者自身によるインタビュー調査、質問紙調査により、実証的研究がすすめられている。前述のような場面においては、ケア役割を担う者にとっては他者配慮の規範が優位である。しかし一方でこれらの場面は、ケアを受ける役割を自認する者にとっては、自己専心の規範、言い換えれば自己専心の権利意識が先鋭化する。そしてDumazedierの指摘するような余暇活動(休息・気晴らし・自己啓発)が積極的に求められることになる。さらに自己専心、この場合には余暇活動の権利意識(deservingness)の存在が、本研究で問題とするようなジレンマの解決を困難にしていることも見いだされている。道徳判断の研究におけるKohlbergとGilliganの論争に代表されるような基底的な対人価値観の差異が、親密な対人関係において解決しがたい問題の原因として遍在することが繰り返し確認されているのである。ジレンマのメカニズムの詳細については今後さらに検討をすすめる予定である。
骨格筋機能の低下が認知機能やうつ症状悪化の原因となるか

キヌレニンはストレス曝露により末梢で産生され、脳でうつ症状を引き起こす。運動は骨格筋でのKAT発現を高め、末梢でのキヌレニン分解を促進してストレス性のうつ症状を抑制すると報告された。そこで本研究では「不活動により骨格筋機能が衰えるとキヌレニン分解能が低下し、脳へのキヌレニン流入を亢進させ、うつ症状を悪化させる」という仮説を検証した。その結果、骨格筋のKAT発現量が低下しても、うつ症状への影響が少なく、筋萎縮モデルマウス(FOXO1Tgマウス)の骨格筋ではKATの発現量に変化は認められず、FOXO1Tgマウスにキヌレニンを投与しても、海馬のうつ関連遺伝子の発現量に悪影響は認められなかった。【目的】運動がうつ症状を予防・改善することはよく知られていたが、最近その生理メカニズムが明らかになりつつある。うつの原因物質である"キヌレニン"は、血液脳関門を介して脳内に到達するとうつ症状を引き起こすが、キヌレニン分解酵素(KAT)によってキヌレン酸に代謝されると、血液脳関門を通過できなくなる。運動トレーニングによって骨格筋で発現増加する転写調節因子「PGC-1α」は、骨格筋でのKATの発現を促進し、キヌレニンをキヌレン酸に変換させることで、慢性的なストレスによるうつ病発症を抑制することが報告された。このことから、逆に不活動などによって引き起こされる骨格筋機能の低下が、うつ症状の現れに寄与するのではないかと仮説を立てた。そこで本研究では、筋萎縮モデル動物を用いて、筋萎縮がうつ症状に与える影響を明らかにすることを目的とした。【方法】坐骨神経を切除し後肢の筋萎縮を誘発させた「除神経マウス」を作製し、スクロース嗜好性試験によるうつ症状の評価を行い、筋萎縮が起こるとうつ症状が認められるかどうかを調べた。さらに萎縮した腓腹筋からmRNAを抽出・cDNA逆転写後、リアルタイムPCRを用いて、KAT等の遺伝子発現量解析を行った。また、マウスにキヌレニンを投与し、血中でのキヌレニン、キヌレン酸濃度の測定を試みた。【結果と考察】除神経マウスにおいて、萎縮した骨格筋でKATの発現量が低下していることを見出した。しかしスクロース嗜好性試験によるうつ様行動は認められず、「筋萎縮が起こるから、うつ症状が現れるわけではない」ことが明らかになった。また、キヌレニン2 mg/kgを腹腔内投与して血中のキヌレニン濃度を測定したところ、投与後30分で血中濃度の有意な増加が認められた。一方、キヌレン酸濃度は投与1-2時間後に増加した。筋萎縮モデルマウスでキヌレニン代謝酵素のKAT発現量が低下したことが認められた。また、血中のキヌレニンとキヌレン酸濃度の測定系が確立できた。キヌレニンは、ストレス曝露により末梢においてトリプトファンを前駆体として産生され、脳に到達するとうつ症状を引き起こす。キヌレニンは、kynurenineaminotransferase (KAT)によってキヌレン酸へと代謝される。代謝物であるキヌレン酸は、血液脳関門を通過することができない。近年、運動が骨格筋のKATの発現を高め、末梢でのキヌレニン分解を促進させることにより、脳へのキヌレニン蓄積およびストレス性のうつ症状を抑制することが報告された。そこで本研究では骨格筋機能の低下がキヌレニン代謝を低下させることにより、認知症発症や“うつ"症状悪化を引き起こすのかを検証することを目的とした。具体的には、不活動および筋萎縮モデルマウスを用いて、KATの発現変化を指標とした骨格筋のキヌレニン分解能と、スクロース水嗜好性試験および海馬のうつ関連遺伝子の発現変化を指標としたうつ症状の評価を行った。不活動モデルマウスには、座骨神経切除による筋萎縮モデルマウスと、骨格筋特異的FOXO1過剰発現(FOXO1Tg)マウスの2つのモデルマウスを用いた。除神経処置マウスでは骨格筋のKAT発現量は減少し、骨格筋のキヌレニン分解能が低下していることが示唆された。次に、除神経処置マウスにキヌレニンを投与した。しかし、これらマウスにおいて、海馬のうつ関連遺伝子発現量に悪影響は認められなかった。スクロース水嗜好性試験においても、群間で飲水量に差は認められなかった。これらの結果から、除神経処置により骨格筋のキヌレニン分解能が低下しても、うつ症状に影響する可能性は小さいと考えられた。また、FOXO1Tgマウスの骨格筋ではKATの発現量に変化は認められず、FOXO1Tgマウスにキヌレニンを投与しても、海馬のうつ関連遺伝子の発現量に悪影響は認められなかった。その結果、骨格筋のKAT発現量が低下しても、うつ症状への影響が少なく、筋萎縮モデルマウス(FOXO1Tgマウス)の骨格筋ではKATの発現量に変化は認められず、FOXO1Tgマウスにキヌレニンを投与しても、海馬のうつ

関連遺伝子の発現量に悪影響は認められなかった。萎縮した骨格筋でKATの発現量が低下していることから、筋萎縮時はストレスを受けた際の影響を受けやすく、うつ病になりやすい状態なのではないかと考えられる。そのため筋萎縮モデル動物において、慢性ストレス負荷やキヌレニン投与時によるうつ病誘発時の評価を行うことを検討している。また他の筋萎縮モデル動物でも同様に検討予定である。栄養化学新規筋萎縮モデルマウスの作出に必要な機器の購入に時間がかかったこと、血中キヌレニン濃度の測定が困難であったことから、予算の執行に遅れが生じた。新規筋萎縮モデルマウス作出に必要な尾懸垂用飼育ケージ、血中キヌレニン濃度測定に必要なLC-MS用カラムと試薬を購入する。
雲解像モデルを用いた渦状降雪擾乱の多重スケール構造に関する研究

冬季、日本海上では様々なスケールの渦状に組織化された降雪雲が生じることが知られている。それらの渦状擾乱は独立して存在するのではなく、低気圧、あるいはポーラーロウなどの比較的大きな渦状擾乱に伴うシアライン上に数十100km程度の一桁小さな水平スケールを持つ渦状擾乱が形成される場合が多い。本課題では非静力学雲解像モデルを用い、こうした異なる水平スケールをもつ擾乱の相互作用について明らかにすることを目的とする。平成19年度は、大規模な場における傾圧不安定によるシアライン(寒冷前線に相当)の形成と、そこでの渦状擾乱形成メカニズムについて数値実験を行った。具体的には非静力学モデルの初期値として東西風の鉛直シアに比例した南北温度傾度をもつ傾圧場を与えて傾圧不安定波を生じさせ、形成される前線上での二次的な不安低波の発達と構造について調べた。東西風の鉛直シアの大きな場ではシアラインを形成する寒冷前線の寒気と場の東西風鉛直シアとのバランスにより、深く、強い上昇流が形成され、それに伴う水平シアラインも深く、強いものが形成された。これにより水平シア不安定波の発達が促進され、明瞭な渦状擾乱が形成された。一方、東西風鉛直シアが弱い場合、寒冷前線先端の上昇流は寒気側に大きく傾き、シアラインも弱く、浅いものとなり、明瞭な渦状擾乱は形成されなかった。また、同様の設定で大気の鉛直安定度を変えた実験により、下層の安定度が小さくなるほどシアライン上で生じる渦の融合成長が抑制されることが示された。平成17年度は水平風シアを伴う密度流先端における渦状擾乱の発達過程について、理想化した初期条件モデル設定のもとで数値実験を行った。主要な実験は購入したパーソナルコンピュータを用いて行った、実験は密度流の温度の周囲の気温からの差と水平風速差の2つのパラメータを広い範囲で変えて行った。ある一定の水平風速差に対し、密度流の温度差が十分小さい場合はシアライン上での水平不安定の成長により明瞭な渦状の擾乱が生じ、スパイラル状の降水域が生じたが、密度流の温度差が大きくなるにつれ不安定波の成長速度、渦が生じてからの融合成長速度が遅くなり、温度差がある一定の値を超えると不安定波自体生じなくなることがわかった。擾乱のエネルギー収支解析により、不安定波の成長速度が遅くなるのは大きな密度差に伴う鉛直循環の強化により、不安定波のエネルギーが上方に運ばれてしまうためであることが分かった。また、渦状擾乱の力学場の解析により、スパイラル状の降水域の形成において力学的に誘起される上向き鉛直気圧傾度力が重要であることが分かった。この気圧傾度力を作る下層の高圧部は、シア不安定に伴う水平風の合流に対応して生じたものである。通常、シアラインは密度の異なる空気塊の間に形成されることが多いが、このメカニズムにより、シアラインが密度差を伴わず、さらに成層が中立安定で初期に上昇域が無い場合でもスパイラル状の降水域が形成されうることが明らかになった。また、降水量の解析により、渦状擾乱の発生の有無によリシアライン上の総降水量は変わらないが、渦状擾乱が発生した場合、前述の気圧傾度力の働きにより上昇流が強化され、降水量の最大値は約23倍程度になることが分かった。平成18年度は、大規模な渦状擾乱によるシアラインの形成メカニズムについて、基礎的な数値実験を行った。具体的には非静力学モデルの初期場に理想化された楕円型の渦を初期場に与え、この渦の周囲に生じる風の変形により、渦の周囲にシアラインが形成される過程について調べた。実験では主にシアライン形成過程の成層の安定度への依存性について調べた。大気下層が安定な場合は非常に弱く、幅の広いシア帯が与えた渦の周囲に形成された。一方、下層が不安定な場合はシア帯で水平風の収束が起こるために渦度の強化が起こり、明瞭な、強いシアラインが生じた。多くの場合、渦に伴う流れによりシアラインの水平方向への引き延ばしが起こるため、シア不安定波の発生は抑制されたが、成層が十分不安定でシアラインが十分に強い場合については、シア不安定波は発達し、シアライン上で小スケールの渦状擾乱が生じることがわかった。

平成19年度は、大規模な場における傾圧不安定によるシアライン(寒冷前線に相当)の形成と、そこでの渦状擾乱形成メカニズムについて数値実験を行った。具体的には非静力学モデルの初期値として東西風の鉛直シアに比例した南北温度傾度をもつ傾圧場を与えて傾圧不安定波を生じさせ、形成される前線上での二次的な不安低波の発達と構造について調べた。東西風の鉛直シアの大きな場ではシアラインを形成する寒冷前線の寒気と場の東西風鉛直シアとのバランスにより、深く、強い上昇流が形成され、それに伴う水平シアラインも深く、強いものが形成された。これにより水平シア不安定波の発達が促進され、明瞭な渦状擾乱が形成された。一方、東西風鉛直シアが弱い場合、寒冷前線先端の上昇流は寒気側に大きく傾き、シアラインも弱く、浅いものとなり、明瞭な渦状擾乱は形成されなかった。また、同様の設定で大気の鉛直安定度を変えた実験により、下層の安定度が小さくなるほどシアライン上で生じる渦の融合成長が抑制されることが示された。
高等学校の学校開放講座に関する実証的研究

平成10年度は、次年度に岡なう開放講座に関する実証的調査のための予備調査として、次の2つの調査研究を行った。(1)全都道府県における高校の開放講座の実施状況調査全国の都道府県教育委員会を対象として、各都道府県の学校開放講座の実施状況について、(1)補助金事業、自主事業ごとの実施状況、(2)高校名、(3)学校開放講座に関する統計等の内容につき、質問調査を行った。また、その結果から、各県より顕著な事例を収集し、次の事例調査を行った。(2)各校における担当教員を対象とした学校開放講座の事例調査全国48都道府県より、東日本、西日本それぞれ6都道府県、計12都道府県を抽出し、実施校への集中的な訪問面接調査を行う。面接にあたっては、各地域の特色、各校の特色、講座とその運営体制についての調査を行うことにした。10年度は、前段階として4県の教育委員会への調査、2校の事例調査を行った。平成11年度は、開放講座に関する事例調査として、次の調査と研究結果の分析を行った。(1)全都道府県における高校の開放講座の実施状況調査結果の分析全国の都道府県教育委員会を対象として、各都道府県の学校開放講座の実施状況について(1)補助金事業、自主事業ごとの実施状況、(2)高校名、(3)学校開放講座に関する統計等の内容につき、行った質問紙調査の結果から、各県で実施されている開放講座の現状を明らかにした。(2)各校における担当教員を対象とした学校開放講座の事例調査全国48都道府県より、東日本、西日本それぞれ6都道府県、計12都道府県と抽出し、実施校への集中的な訪問面接調査を行った。面接にあたっては、各校の特色、講座とその運営体制についての調査を行った。(3)最後に、両調査の結果から高校開放講座の調査報告書を作成した。平成10年度は、次年度に行う開放講座に関する実証的調査のための予備調査として、次の2つの調査研究を行った。1)全都道府県における高校の開放講座の実施状況調査全国の都道府県教育委員会を対象として、各都道府県の学校開放講座の実施状況について、(1)補助金事業、自主事業ごとの実施状反、(2)高校名、(3)学校開放講座に関する統計等の内容につき、質問紙調査を行った。2)各校における担当教員を対象とした学校開放講座の事例調査全国48都道府県より、東日本、西日本それぞれ6都道府県、計12都道府県を抽出し、実施校への集中的な訪問面接調査を行う。研究分担東日本調査担当(笹井、澤野、菊池)西日本調査担当(山本、鬼頭、岩槻)平成11年度は、開放講座に関する事例調査として、次の調査と研究結果の分析を行った。(1)全都道府県における高校の開放講座の実施状況調査結果の分析全国の都道府県教育委員会を対象として、各都道府県の学校開放講座の実施状況について、(1)補助金事業、自主事業ごとの実施状況、(2)高校名、(3)学校開放講座に関する統計等の内容につき、行った質問紙調査の結果から、各県で実施されている開放講座の現状を明らかにした。(2)各校における担当教員を対象とした学校開放講座の事例調査全国48都道府県より、東日本、西日本それぞれ6都道府県、計12都道府県を抽出し、実施校への集中的な訪問面接調査を行った。面接にあたっては、各校の特色、講座とその運営体制についての調査を行うことにした。研究分担東日本調査担当(笹井、澤野、菊池)
ポリグルタミンによる凝集体生成と細胞障害機構の解明

ポリグルタミン病では、その原因遺伝子産物中の伸長したポリグルタミンが、不溶性の凝集体を形成し、細胞に障害を与える原因である。この凝集体形成の解明を、出芽酵母にポリグルタミンを発現させる系を用いて試みた。ポリグルタミンは酵母内でも、不溶性の凝集体を形成する。しかし、AAA+superfamilyに属する分子シャペロンHsp104の変異株では、凝集体が効率よく観察されず、ポリグルタミンは水溶性画分に分画される。野生株では、ポリグルタミンは発現後水溶性の状態をとり、その後、ポリグルタミンの長さ、発現量に依存して、不溶性の凝集体を形成する。しかし、Hsp104の変異株では、この水溶性の状態から不溶性への変換が起きにくくなり、凝集体の形成に分子シャペロンが促進的に働いていることが示された。ただし、ポリグルタミンの長さが長くなるほどHsp104非依存的に、凝集体形成がみられた。したがって、ポリグルタミンの凝集体形成は、ポリグルタミンの長さ、発現量、Hsp104のパラメーター間のバランスによって、決められる事がわかった。近年、種々の神経性疾患において、細胞内のある特定の蛋白質の異常なコンフォーメーショがその発症原因であることが解明されている。ハンチントン舞踏病を代表とするポリグルタミン病においては、その原因遺伝子産物に存在する伸長したポリグルタミンが、細胞に障害を与える原因である。原因遺伝子産物のポリグルタミン領域のみの発現によって細胞死が起きる。このとき、ポリグルタミンは細胞内で不溶性の凝集体を形成する。そこで、ポリグルタミンによる凝集体形成及び細胞障害性機構の解明を、出芽酵母にポリグルタミンを誘導発現させる系を用いて試みている。出穿酵母中でも、ポリグルタミンは発現量とリピートの長さに依存して不溶性の凝集体を形成する。さらにポリグルタミンの発現は、出芽酵母においても生育に若干の遅れを引き起こす。今回、種々の分子シャペロンの変異株にポリグルタミンを発現させてみると、Clp/Hsp100ファミリーの一つであるHsp104の欠損変異株で凝集体が観察されず、ポリグルタミンは水溶性画分に分画されることがわかった。野生株では、ポリグルタミンは発現後しばらくは水溶性の分子の状態の後、ポリグルタミンの長さに依存して、不溶性の凝集体を形成する。しかし、Hsp104変異株では、この水溶性の状態から不溶性の凝集体形成過程が起きにくくなっていることがわかった。したがって、出芽酵母においては、ポリグルタミンの凝集体形成には、Hsp104が必要であり、Hsp104はポリグルタミンの不溶性型への変換(conversion)を助ける働きをしていることが示された。
流れ形処理概念による超並列連想処理アルゴリズムに関する研究

本年度は、昨年度の流れ形処理概念による超並列高次連想処理アルゴリズムの基礎的検討をさらに発展させ、以下のような成果を得た。1.超並列高次連想処理アルゴリズムの実現法の基礎的研究超並列高次連想処理アルゴリズムの流れ形処理概念による実現法の基礎を築くため、デ-タ駆動原理に基づく、いわゆる構造体デ-タの高度並列処理形実現法の可能性を検討した結果、(1).安全な高度並列実行を実現するためには、まず構造体デ-タ処理におけるデ-タ構造および処理内容といういわゆる文脈に関する情報の獲得が必要であること、このためには、(2).従来行われてきたプログラム構造水準の解析的手法に代えて、宣言的な仕様記述水準から完結した構造体デ-タ処理に関する文脈を導出する方式が有効であること、また、(3).任意の水準の粒度の並列性を実現できるというデ-タ駆動原理が本来有する特長を活用して、導出された構造体デ-タ処理に内在する高度並列処理性が実現可能であること、さらに、(4).上記の検討を通じて得られた構造体デ-タの高度並列処理体系を超並列型に発展させるための検討には、いわゆるニュ-ロ計算モデルが有望なものとなることなどの知見が得られた。(研究発表の1,3,6番目参照)2.超並列高次連想処理アルゴリズムの実行方式の基礎的研究超並列高次連想処理アルゴリズムの実行方式の研究の一環として、ニュ-ロ計算モデルに関して検討を加えた結果、(1).多数のニュ-ロプロセスのプロセッサトポロジ上への分散配置手法およびΣ演算のノンストリクトな実現法が重要であること、(2).高性能かつ柔軟な機能を持つエミュレ-タが、流れ形処理概念によるデ-タ駆動形プロセッサ上に構成可能であることを確認した。(研究発表の2,46番目参照)本年度は、昨年度の流れ形処理概念による超並列高次連想処理アルゴリズムの基礎的検討をさらに発展させ、以下のような成果を得た。(研究発表の2,46番目参照)
1,5,3,7-ジカルコゲナジアゾシンの環状ポリカルコゲニドへの変換に関する研究

環状ヘテロアセタールの環開裂によるカルコゲン原子を含む活性化学種の発生に興味が持たれていが、そのような研究は非常に少ない。特に、2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジカルコゲナジアゾシンは酸化剤と反応し、カルコゲン原子間で二環性ジカチオン中間体を形成後、求核種の作用により、4H-ジヒドロ-1,2,4-ジカルコゲナゾリジンに変換することが期待される。本研究では、種々の酸化剤による2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジカルコゲナジアゾシンの新規な環状化合物の変換を検討した。1,5,3,7-ジセレナジアゾシンは-78°CでNBS, mCPBA, t-BuOOHやCuCl_2のような酸化剤との処理により4H-ジヒドロ-1,2,4-ジセレナゾリジンを好収率で生成した。一方、1,5,3,7-ジテルラジアゾシンは、ジクロロメタン中室温でかき混ぜたところ、空気酸化により好収率で相当する1,2,4-ジテルラゾリジンに変換した。これらの構造は、MS、IR,^1H NMR,^<13>C NMR、ならびに元素分析で確認し、最終的にX線結晶構造解析により確定した。一方、1,5,3,7-ジチアジアゾシンとBr_2の反応では、生成物は1,2,4-ジチアゾリジンではなく、予期しない6H-ジヒドロ-1,2,3,4,5,7-ペンタチアゾシンであった。この反応は、Br_2/S_8やS_2Cl_2系では6H-ジヒドロ-1,2,3,4,5,7-ペンタチアゾシンの収率が著しく向上した。ジセレナジアゾシンおよびジテルラジアゾシンは酸化剤の作用によりカルコゲン原子間で渡環相互作用によるジカチオンを形成後、求核試薬の攻撃により、1,2,4-ジカルコゲナゾリジンを生成するのと推定された。硫黄体は一日生成した1,2,4-ジチアゾリジンに単体硫黄が作用し、1,2,3,4,5,7-ペンタチアゾシンを生成するものと推定された。特異な環系を有する2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジセレナジアゾシンは酸化剤と反応し、セレン原子間で二環性ジカチオン中間体を形成後、求核種の作用により、3H-ジヒドロ-1,2,4-ジセレナゾリジンに容易に変換することを明かにしている。本研究では、同様にテルル体ならびに硫黄体に対する酸化剤の作用を検討したところ、テルル体ではセレンと同様の反応を起こすことが明かとなったが、硫黄体では異なる結果を得た。セレン体と同様の方法で合成した3,7-ジフェニル-2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジテルラジアゾシンはジクロロメタン中室温で3時間かき混ぜたところ、空気酸化により62%の収率で4-フェニル-1,2,4-ジテルラゾリジンを与えた。

また、3,7-ビス(p-フルオロフェニル)-2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジテルラジアゾシンも同様の条件で検討したところ、64%の収率で相当する1,2,4-ジテルラゾリジンが得られた。この化合物は比較的安定で、X-結晶構造解析により最終的に構造を確認した。p-アニス、p-トリル、p-クロロフェニル体も-78°Cで、NBSとの反応により相当する1,2,4-ジテルラゾリジンが得られた。一方、2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジチアジアゾシンと酸化剤との反応生成物は、1,2,4-ジチアゾリジンではなく、6H-ジヒドロ-1,2,3,4,5,7-ペンタチアゾシンであった。2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジセレナジアゾシンおよびジテルラジアゾシンは酸化剤の作用によりカルコゲン原子間での渡環相互作用によるジカチオンを形成するのに反し、硫黄体では二つの硫黄原子間距離が長く、渡環相互作用ではなく、段階的硫黄化により6H-ジヒドロ-1,2,3,4,5,7-ペンタチアゾシンが生成する事が示唆された。特異な環系を有する2H,6H-テトラヒドロ1,5,3,7-ジセレジアゾシンは酸化剤と反応し、セレン原子間で二環性ジカチオン中間体を形成後、求核種の作用により、3H-ジヒドロ-1,2,4-ジセレナゾリジンに容易に変換することを明かにしている。本研究では、同様にテルル体ならびに硫黄体に対する酸化剤の作用を検討したところ、テルル体ではセレン体と同様の反応を起こすことが明かとなったが、硫黄体では異なる結果を得た。セレン体と同様の方法で合成した3,7-ジフェニル-2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジテルラジアゾシンはジクロロメタン中室温で3時間かき混ぜたところ、空気酸化により62%の収率で4-フェニル-1,2,4-ジテルラゾリジンを与えた。また、3,7-ビス(p-フルオロフェニル)2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジテルラジアゾシンも同様の条件で検討したところ、64%の収率で相当する1,2,4-ジテルラゾリジンが得られた。一方、2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジチアジアゾシンとBr_2/SやS_2Cl_2との反応では、生成物は1,2,4-ジチアゾリジンではなく、6H-ジヒドロ-1,2,3,4,5,7-ペンタチアゾシンであった。2H,6H-テトラヒドロ-1,5,3,7-ジセレナジアゾシンおよびジテルラジアゾシンは酸化剤の作用によりカルコゲン原子間での渡環相互作用によるジカチオンを形成後、求核試薬の攻撃により、1,2,4-ジカルコゲナゾリジンを生成するのに反し、硫黄体は引き続き不安定な1,2,4-ジチアゾリジンに対し、単体硫黄が作用し、1,2,3,4,5,7-ペンタチアゾシンが生成するものと考えられる。
治療抵抗性統合失調症の病態モデルと治療メカニズムの研究〜ドパミン仮説からの脱脚〜

D2型ドパミン受容体遮断を主作用とする定型抗精神病薬に対して治療抵抗性の病態モデルの1つとしてNMDA受容体機能低下モデルがある。一方で、D2遮断薬に対して反応性のモデルとして覚醒剤モデルがある。我々は、ドパミン機能過剰亢進という治療反応性の病態であっても、その程度が内側前頭前野や側坐核などでグルタミン濃度増加を持続、反復させる程に至ると、結果として、NMDA受容体機能が低下し、治療抵抗性の病態が形成されるとの仮説を立て、以下の結果を得た。内側前頭前野や側坐核でグルタミン酸濃度を増加させる用量の覚醒剤を、実験動物に反復投与すると、断薬後の投与の際にNMDA受容体遮断薬であるMK-801による移所運動などの異常行動惹起作用が増強し、覚醒剤反復投与時にprotein kinase C阻害薬、あるいはGABA系伝達促進薬であるvalproateを併用すると、MK-801への感受性亢進の形成が阻止されることを見いだした。さらに、valproateは側坐核での高用量覚醒剤投与による遅発性のグルタミン酸濃度の増大を阻止した。新規抗精神病薬であるolanzapineはこのグルタミン酸濃度の増加を阻止できたが、risperidoneは部分的に減弱させた。このことから、ドパミン機能過剰亢進によるグルタミン酸濃度増加の反復は、統合失調症の治療抵抗性の病態を形成し、この過程をGABA系伝達促進薬や新規抗精神病薬であるolanzapineが阻止できる可能性が示唆される。D2型dopamine受容体遮断能を主作用とする定型抗精神病薬に対して治療抵抗性の統合失調症の病態モデルとしてNMDA受容体機能低下モデルがある。PhencyclidineはNMDA受容体遮断能を主作用の1つとするため、phencyclidineによって実験動物に惹起される異常行動や神経化学、薬理学的変化のメカニズムを検討することで、統合失調症の治療抵抗性の病態理解や新たな治療法の開発に有益な資料を提出できる可能性がある。我々は、NMDA受容体遮断能を主作用の1つとするPhencyclidineを動物に投与した際に生じる移所運動量の増加などの異常行動と、この異常行動の基盤と考えられる内側前頭前野でのグルタミン酸濃度の増加が、D4型dopamine受容体および5-HT2A受容体遮断能を有する新規物質NRA0045により抑制されるが、選択的D4型dopamine受容体遮断能を有するNRA0160では同様の効果は得られないという結果を得た。また、現在投稿準備中であるが、内側前頭前野にグルタミン酸ニューロンを投射している背内側視床をイボテン酸破壊すると、選択的NMDA受容体遮断薬であるMK-801による異常行動およびグルタミン酸濃度上昇が亢進するという結果を得ている。このことは、背内側視床の障害が、統合失調症の治療抵抗性の病態に関与する可能性を示唆する。さらに、phencyclidineによる内側前頭前野でのグルタミン酸濃度の増加は、NMDA受容体の刺激により阻止され、さらに、D1型dopamine受容体の刺激は、上記NMDA受容体刺激の効果を亢進させるとの結果も得た。我々は、ドパミン機能過剰亢進という治療反応性の病態であっても、その程度が内側前頭前野や側坐核などでグルタミン濃度増加を持続させる程に至ると、結果として、NMDA受容体機能が低下し、治療抵抗性の病態が形成されるとの仮説を立て、以下の結果を得た。

内側前頭前野や側坐核でグルタミン酸濃度を増加させる用量の覚醒剤を、実験動物に反復投与すると、断薬後の投与の際にNMDA受容体遮断薬であるMK-801による移所運動などの異常行動惹起作用が増強し、覚醒剤反復投与時にprotein kinase C阻害薬を併用すると、MK-801への感受性亢進の形成が阻止されることを見いだした。このことから、ドパミン機能過剰亢進によるグルタミン酸濃度増加の反復は、統合失調症の治療抵抗性の病態を形成し、この過程にprotein kinase Cの活性化が関与しているなどの可能性が示唆される。D2型ドパミン受容体遮断を主作用とする定型抗精神病薬に対して治療抵抗性の病態モデルの1つとしてNMDA受容体機能低下モデルがある。一方で、D2遮断薬に対して反応性のモデルとして覚醒剤モデルがある。我々は、ドパミン機能過剰亢進という治療反応性の病態であっても、その程度が内側前頭前野や側坐核などでグルタミン濃度増加を持続させる程に至ると、結果として、NMDA受容体機能が低下し、治療抵抗性の病態が形成されるとの仮説を立て、以下の結果を得た。内側前頭前野や側坐核でグルタミン酸濃度を増加させる用量の覚醒剤を、実験動物に反復投与すると、断薬後の投与の際にNMDA受容体遮断薬であるMK-801による移所運動などの異常行動惹起作用が増強し、覚醒剤反復投与時にGABA系伝達促進薬であるvalproateを併用すると、MK-801への感受性亢進の形成が阻止されることを見いだした。さらに、valproateは側坐核での高用量覚醒剤投与による遅発性のグルタミン酸濃度の増大を阻止した。新規抗精神病薬であるolanzapineはこのグルタミン酸濃度の増加を阻止できたが、risperidoneは阻止できなかった。このことから、ドパミン機能過剰亢進によるグルタミン酸濃度増加の反復は、統合失調症の治療抵抗性の病態を形成し、この過程をGABA系伝達促進薬や新規抗精神病薬であるolanzapineが阻止できる可能性が示唆される。