hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
遷移金属錯体分子間における有機配位子移動反応

有機配位子の分子間移動反応はホモまたはクロスカップリング等の有機合成反応の重要な素反応と考えられているが、これについての詳細な検討は本研究関始以前には2、3例に過ぎず、重要な知見はほとんど得られていなかった。本研究は有機遷移金属錯体の配位子移動反応を錯結化学的な立場から検討し、反応の機構を確立するとともに有機合成化学に占める役割を理解し、この成果こ基づいて新たに合成反応を開発することを目的とした。アリールおよびアルキニル配位子をもつパラジウム、白金錯体の反応でアルキニル配位子のみが分子間移動をおこなうことを見いだし、熱力学的に安定な配位結合をもつアルキニル基が選択的に反応する理由は配位子移動反応の中間体である複核遷移金属錯体がアルキニル基によって著しく安定化されていることを明らかにした。また、この反応が銅塩によって加速されることをみいだし、中間に生成するアセチリド銅化合物の結晶及び溶液構造から反応系中での役割を正確に理解することができた。ビスアルキニルパラジウム、白金錯体の配位子移動についても詳細を検討し、その熱力学、動力学より反応を支配する因子や反応機構を明らかにした。アリール配位子の分子間移動反応はカチオン性のパラジウム錯体で見いだされた。ここでは配位不飽和な錯体の分子構造と求電子性の高い金属中心とが円滑な配位子移動に貢献している。これはカップリング反応の機構に新たな提案を与えるものであり、これに基づいて新しい結合形成反応を設計した。これらの成果を総合して整理し、トランスメタリル化に関連した有機遷移金属錯体化学を確立した。トランスメタル化を研究分野としてこれを広範囲かつ詳細に検討した例はこれまでになく、本研究成果はこの領域の研究を今後大きく発展させるさきがけになることが強く期待される。有機配位子の遷移金属錯体分子間移動反応はトランスメタル化として各種の均一系触媒反応の中間に想定されている重要な反応であるが、有機金属錯体の素反応としては研究例が乏しく、反応を支配する因子や機構の詳細についてもわかっていないことが多い。本年度の本研究では銅、パラジウム、白金の有機金属錯体を多数合成し、アセチリド及びアリール配位子の移動反応について系統的に検討した。アセチリド銅錯体はクロロパラジウム、白金錯体と反応して容易にアセチリド配位子移動反応をおこす。これは見かけ上非可逆に進行し、通常の知見に一致して見えたが、反応の経時変化をホスフィンを添加して行なうことにより、反応に可逆性があること、その平衡に支持配位子が大きく影響していることが明らかになった。一方、アリール(アセチリド)パラジウム錯体とアリール(ヨード)白金錯体を合成し、その金属間配位子移動を検討したところ、パラジウムから白金へのアセチリド配位子移動反応が選択的におこり、アリール配位子の移動に優先することがわかった。熱力学的により安定な金属-アセチリド結合が金属-アリール結合よりも容易に活性化されるこの新しい結果はアセチリドのπ電子が遷移状態に強く関与し、速度論的に反応を促進していることで説明することができた。これら配位子移動反応はNMRスペクトルで反応速度や速度論的パラメーターを正確に決定することができた。反応は2種の錯体それぞれに一次の反応速度で進行し、会合的な遷移状態を経由することが明らかになった。本年度の本研究により10族遷移金属のアセチリド配位子の金属間移動反応の機構がほぼ解明できた。次年度以降の本研究ではさらにアリール、アルキル

配位子移動反応の研究に拡張するとともに、これらの成果に基づいて合理的に新しい均一系錯体触媒反応の設計を試みる予定である。本研究は遷移金属のアルキニル錯体(M-C≡CR)、アリール錯体(M-Ar)等の金属-炭素シグマ結合を有する化合物における、分子間有機配位子移動反応の機構を解明し、不明確であったり、正確に理解されていなかった有機遷移金属錯体の化学反応性を明かにすることを目的とした。9年度の研究に引き続き、銅、パラジウム、白金錯体におけるアルキニル及びアリール配位子移動反応を対象に検討を行なった。ジアルキニルパラジウム錯体とビスハロゲノパラジウム及び白金錯体からハロゲノ(アルキニル)金属錯体が生成する均化(コンプロポーショネーション)反応を新たにみいだした。多様な組み合わせの反応結果において、錯体の中心金属、共存配位子、アルキニル配位子上の置換基、反応溶媒等の諸因子が配位子移動反応に及ぼす影響を整理し、これに基づいて新しい有機配位子移動反応機構を提案した。アルキニル白金錯体の重縮合による含有機金属高分子の合成反応における重合開始過程、生長過程と上記の均化反応との関連を明確にするとともに、各種の有機および高分子合成反応におけるアルキニル配位子移動反応の役割を明らかにした。今年度より新規に以下の研究を開始した。ジアミンを支持配位子とするアリールパラジウム錯体の分子間有機配位子移動反応を検討し、温和な条件でのアリール基のトランスメタル化反応やこれを鍵反応とする有機配位子のカップリング反応が円滑に進行することを見い出した。この反応では溶媒や添加アニオンの効果が顕著であり、カチオン性中間体が選択的な反応の進行に大きく寄与していることを明確にし、さらに詳細な機構の議論を行なった。炭素と同族のケイ素、ゲルマニウムを配位原子とする遷移金属錯体における含ヘテロ原子有機配位子の金属間移動反応の研究を行ない、反応の高エネルギー中間体に相当する不安定錯体の安定な単離に成功した。前年度の成果に基づき、ホスフィン支持配位子を有するアルキニルおよびアリールパラジウム、白金錯体のトランスメタル化反応について検討を行った。ビス(アルキニル)パラジウム錯体とジヨード白金錯体との間で選択的なアルキニル配位子の分子間移動を見いだした。生成物の熱力学的安定性によって反応の方向が制御される一方で、ヨウ化銅によって配位子移動が促進されることが明らかになった。従来、パラジウムよりも白金のアルキニル錯体が熱力学的により安定であると考えられていたが、本研究の結果から、相対的な有機金属錯体の相対的な安定性はむしろ配位子の置換基や共存配位子によって大きく影響されることがわかった。アリール配位子の錯体分子間移動反応を種々の条件で検討し、パラジウムのモノアリールカチオン錯体が熱反応によって均化反応をおこしてジアリール錯体を生成し、さらにこれがビアリールの還元的脱離を行うことを見いだした。アリール配位子に種々の置換基を施して比較し、フッ素をはじめとする電子吸引制によってアリールー金属結合が安定化されて還元的脱離速度が遅くなることを見いだし、カップリング反応を置換基によって制御可能であることを示した。モノアリールカチオン錯体は本研究ではじめて反応の研究が行われたが、トランスメタル化以外に不飽和化合物の重合を触媒することを見いだした。前々年度、前年度の研究成果をあわせて本研究で得られた知見をまとめ、トランスメタル化に関する有機遷移金属の化学を系統化した。
〈知識の枠組み〉と南北戦争前アメリカ散文―〈ライフ〉をめぐる知識史

平成24年度に開始した「〈知識の枠組み〉と南北戦争前アメリカ散文ー〈ライフ〉をめぐる知識史」は、いわゆる文学テクストをとりあげながら同時代の〈知識の枠組み〉を再現しようという試みであった。研究期間における成果は三段階に分けてまとめられる。第一に死生観を中心にとりあげたもので、墓石と墓地形態の変化に現れた死生観、化学麻酔の発明と死生観、緑メガネと啓蒙思想を検討した。第二には、産業革命による環境変化としてアレクサンダー・フォン・フンボルトと同時代のアメリカ(ことにソロー)をとりあげた。さらには〈ライフ〉の法医学的解釈の問題へと発展し、セクシュアリティ、酒毒と狂気、毒薬学を考察した。19世紀南北戦争前の散文をとりあげて、その時代の〈知識の枠組み〉の中で論じること、さらにはその時代の〈知識の枠組み〉がいかに知識史の中で形成されたかを考察すること、これらの作業によって個々のテクストを読み解くことという研究方法には変わりがない。平成25年度は研究課題「ライフ」の最終年度であったので、まとめにあたる論文を出版した。これはもともとフィレンツェの国際学会で発表したものを論文にしたものである。この論文では、1846年に始めてボストンで公開実験に成功した化学麻酔をとりあげ、それが当時再流行していたメスメリズム(催眠術)とどうかかわっているか、またその関連がエドガー・アラン・ポウの催眠術や生前埋葬を扱った作品にどのような影響を与えているかを考察した。この論文が掲載された『アメリカ文学評論』24号の編集(掲載論文12編、うち英語論文7編)も手掛けた。また、平成26年度からの課題「ロー(Law)」への橋渡しとして、生死にかかわる法律と医学の接点として法医学をとりあげ、その中間発表として、清華大学(北京)で行われた国際学会で招聘による発表をおこなった。これは、19世紀初頭に基盤が築かれた法医学のうち、主にセクシュアリティに関する問題点がいかにエドガー・アラン・ポウの「マリー・ロジェの謎」に投影されているかを論じたものである。平成26年度に論文として刊行予定。さらに、19世紀初頭の法医学のもう一つの側面「毒薬学」については、ナサニエル・ホーソンの「ラパチーニの娘」をとりあげて海外学会で発表の予定である。このほかにも、筑波大学の同僚2名と院生2名計5名で、東日本大震災を題材としたパネルを海外学会で発表することが決まっている。また、これまでの研究成果をまとめた単行本(仮題『文色と理方』)の準備を進め、来年度あるいは再来年度の出版を目指している。【共同研究】(企画と発表)本年度のテーマとして〈ライフ〉をとりあげ、筑波大学アメリカ文学会と共同研究を行った。9月の英語によるシンポジウムでは、〈ライフ〉の諸側面のうち、おもに〈語られるライフ〉と〈病理学的ライフ〉について発表と討論を行った。第一部の研究発表では、竹谷悦子"Langston Hughes Langston Hughes as a Soviet Spy"クリスティ・コリンズ“(Disrupting) Life course approaches"ヘラト・ヘーゼルハウス"The Rise of Immunology: The Strange Case of Dr. Jekyll and Mr. Hyde"鷲津浩子"Dead or Alive: Invention of Anesthesia and Its Cultural Impact on Life"の4発表が行われ、第二部のラウンドテーブルでは討論が活発に行われた。その結果、リプロダクタビリティとエヴィデンスの問題が注目されるにいたった。この成果を受けて、3月の研究発表会では、この二つの問題をおもに言語との関連で扱うことになった。【個人研究】6月9日、フィレンツェ(イタリア)で開催されたアメリカ3学会(ホーソン、ポウ、エマソン)の共同学会で、1846年にマサチューセッツ総合病院で初めて成功したエーテル麻酔がポウの短編とどのように関連しているかを論じた"Dead or Alive: (Pre-)Anesthetic Trance in Edgar Allan Poe's Stories"を発表した。また、9月29日にはミルウォーキー(アメリカ)で開催された文学・科学・芸術学会で、災害をいかに〈わかる〉かを論じた"How to Tamea Beast"を発表した。September 29)平成26年度は、課題「ライフ」から課題「ロー(law)」への移行措置として、平成25年度に続いて法医学をとりあげた。19世紀前半は法医学成立の時期とも重なり、この時代を語るとき、法医学を必要とした背景とそれを可能にした土壌を考察に含めることは重要である。また、19世紀法医学の課題がセクシュアリティ、インサニティ、トクシコロジーであったことから、平成25年度の研究の中心がセクシュアリティの問題であったのに対し、平成26年度はトクシコロジー/毒薬(学)の問題に焦点を当てた。この時代に毒薬(学)に注目が集まった理由には、ふたつある。そのひとつは、都市型犯罪の増加である。それまでの小さなコミュニティでの積年の恨みを晴らす殺人の場合には、動機も犯人も比較的わかりやすいものであったが、産業革命とそれに付随する都市の発展にしたがって、犯罪は偶発的で他人の財産(生命も含む)を侵害するものとなった。理由のふたつめとしては、前世紀から飛躍的に発展した化学が、鑑識の仕事を可能にしたことである。その結果、それまで病死と思われていたものが実は毒物による殺人であることが分かるようになった(ただし、毒薬の特定には至っていない)。このような時代背景のなかで、たとえばナサニエル・ホーソンの「ラパッチーニの娘」に登場する毒草の庭園にはどんな意味があるのだろうか。

また、その中でも特別に言及されている「紫の花」とは何なのだろうか。これまで寓話的道徳的な側面から論じられていた庭園を、同時代の毒薬学のコンテクストで読み直す試みは、アメリカ合衆国ミネアポリスで開催された国際学会で口頭発表され、高い評価を受けた。4年前から始めた「ライフ」と「ロー(law)」の接点としての法医学の形成史を通して南北戦争前アメリカ散文を読み直す計画は順調に進んでいる。19世紀法医学の中心課題であった「セクシュアリティ」「毒薬学」「狂気」の3つのうち、27年度からは「毒薬学」と「狂気」の両方を見据えたテーマとして、飲酒問題をとりあげている。これまでの先行研究では、主に禁酒運動の側面から文学テクストを読んできたが、禁酒運動へと至る飲酒の歴史について十分に研究されてきたとは言えない。ことに、それまでの飲酒がどのようなものであったか、その飲酒を禁止する方向に向かった経緯は何か、禁酒を可能にした要件とそれに伴う問題点をリサーチした。また、飲酒問題とは切り離されて論じられてきた飲料水の問題にも、また上水道の整備に伴って流行した水治療(water cure)の問題にも、目を配る必要があった。このようなリサーチの結果、エドガー・アラン・ポウのいわゆる飲酒がらみの短編だけではなく、水に関してもいくつかの発見があった。また、天・海・地をめぐる19世紀前半の新学問と南北戦争前アメリカ散文を論じた『文色と理方』(印刷中)に続いて、医学史との絡みを論じる単著本も計画が進んでいる。リサーチは順調に進んでいるが、2016年7月末の国際会議での発表が終わらなければ、平成27年度の成果が確定したとは言えないため。平成24年度に開始した「〈知識の枠組み〉と南北戦争前アメリカ散文ー〈ライフ〉をめぐる知識史」は、いわゆる文学テクストをとりあげながら同時代の〈知識の枠組み〉を再現しようという試みであった。南北戦争前とは、別の言い方をすればダーウィン以前であり、したがって〈ヒストリー〉の考え方も今とは違うし、ただいま「科学」と呼ばれている分野は未成立であるか萌芽期であった。研究期間における成果は三段階に分けてまとめられる。第一に死生観を中心にとりあげたもので、墓石と墓地形態の変化に現れた死生観(ホーソン)、化学麻酔の発明と死生観(ポウ)、緑メガネと啓蒙思想(ポウ)を検討した。第二には、産業革命による環境変化としてアレクサンダー・フォン・フンボルトと同時代のアメリカ(ことにソロー)をとりあげた。さらには〈ライフ〉の法医学的解釈の問題へと発展し、セクシュアリティ(ポウ)、酒毒と狂気(ポウ)、毒薬学(ホーソン)を考察した。このうち最後の二つは、最終年度に発表した学術論文に成果として表れている。最終年度に至るまで筑波大学アメリカ文学会と共同で研究してきた〈ライフ〉と〈ロー(Law)〉をめぐる成果は、『アメリカ文学評論』24号〈特集ライフ〉および研究成果報告書として論文集にまとめた。
新規肺腺がん細胞株を用いたがん浸潤・転移機構の解析

原発性肺癌の中では腺癌の頻度が最も高いが,中でも微小乳頭状(micropapillaryパターン)を呈する腺癌(MPA)は,早期でもリンパ節転移を来しやすく予後不良である.申請者らは2018年度に,申請者らが樹立したMPAの新規細胞株(KU-Lu-MPPt3)を用いて,遺伝子およびタンパク発現の検索を行った.本細胞株は,dishに付着して増殖し,そこから遊離して浮遊する小細胞塊を形成するという特徴を有している.そこで, KU-Lu-MPPt3細胞の浮遊細胞とDish付着細胞からなる形態の異なる細胞をそれぞれ単離培養し,網羅的発現解析によって両者での発現に差のある遺伝子の絞り込みを行った.その結果,幹細胞性に関わるHOPX, ST6GalNac1,転移開始細胞の転移能に関わる脂肪酸受容体,血管新生や細胞増殖に関わる遺伝子の他,遺伝子プロモーター領域の高メチル化による発現低下が癌の増殖に関わるTumor suppressor genesが候補として挙げられた.このように今後の,遊離形態形成に関与する遺伝子やタンパクの解明につながる結果が得られた.さらに,KU-Lu-MPPt3細胞において,Wnt5aの受容体として機能するRor1受容体型チロシンキナーゼが高発現していることを見出した.Ror1は肺腺癌を含む様々な悪性腫瘍において高発現し,腫瘍細胞の生存や増殖・進展に関与しているが,その分子機構については不明な点が多いことから,Ror1の機能を解析することに加え,今後はMPA構造を規定する候補pathwayの絞り込みを行うことで,MPAの浸潤機構を明らかにしていく予定である.尚、本研究の成果の一つとして,「微乳頭構造を有する肺腺癌細胞株用培地及びその利用」の特許権を取得した.(特許第6472084号)i)新規樹立肺癌細胞株(KU-Lu-MPPt3)の遺伝子およびタンパク発現の検索:本研究については,既存のMPPを有する肺癌組織からの網羅的タンパク解析によって得られた,遺伝子ならびに関連タンパク質のプロファイルから,腫瘍の悪性度や浸潤形式に寄与する因子を確認した.しかし,Wnt5a-Ror2シグナル,Ror1シグナルとCOX-2/ prostaglandin E2receptor EP3シグナリングを活性化する可能性のあるものが明らかでなかったため,下記iii)を先行し,そのデータに基づいてある程度絞り込んだ候補遺伝子・タンパクを解析する方針とした.ii)肺ならびにリンパ節転移モデルの作成:NOD/SCIDマウスの肺実質にMPP細胞株(KU-Lu-MPPt3)を移植し,肺内転移ならびに肺の所属リンパ節転移の形成モデルを作成する実験を開始したが,転移形成モデルの確立には至っていない.iii)Wnt5a-Ror2,Ror1シグナルの検索:MPP細胞株(KU-Lu-MPPt3)およびNMPP細胞株について,近年浸潤・転移能との関連が示されているWnt5a,Ror1,Ror2の発現レベルを解析するために,現在RNAを抽出しcDNA作成を行っている.限られた細胞株なので,既市販の肺癌細胞株を用いた予備実験を行った.なお,本研究遂行のための本学と神戸大学間の協定締結(秘密保持契約、共同研究契約、研究試料提供契約)に時間を要している.大学間での協定締結(秘密保持契約、共同研究契約、研究試料提供契約)の事務手続きに手間取ったため実験の進行が若干遅れた.しかし,当該研究室間レベルでは研究計画が概ね進行している.微乳頭状構造を有する肺腺癌から新たに樹立した細胞株(Ku-Lu-MPPt3)を用いて、下記のような転移・浸潤機構の解析を行った。1.マウスにおける肺癌転移モデルの作成と転移巣における微小環境の検索:肺内ならびに肺の所属リンパ節転移モデルを作成するために、細胞株(Ku-Lu-MPPt3)を直接肺実質に移植し、1ヵ月後と2ヵ月後に転移巣の有無を病理学的に検索した。その結果、安定した転移巣形成が観察されなかったため、他の手法として尾静脈からの移植を試みている。2.がんの浸潤・転移能との関連が示されているWnt5a-Ror2,Ror1シグナルの解析:本細胞株におけるWnt5a,Ror2,Ror1の発現レベルの解析については、RT-PCRを用いて検索を行った。その結果、Wnt5aおよびRor2の発現はポジティブコントロールに比較して低値を示した。これに対し、Ror1では高発現を認めた。さらに、ウェスタンブロッティングを用いたタンパク解析およびヒト組織を用いた免疫組織化学的検討においても同様の結果が得られた。以上から、本細胞株の浸潤にRor1が関与している可能性が示された。3.遺伝子およびタンパクの網羅的解析:細胞株(Ku-Lu-MPPt3)から2種類の異なる形態をもつ細胞を単離し、それらから抽出したRNAより合成したcDNAを用いて網羅的マイクロアレイ解析を行った。その結果、発現に差のある遺伝子が135,750個同定され、その増減共に10倍以上の差異を示す遺伝子は595個であった。これらの中からさらにKeyとなる遺伝子の絞り込みを行う予定である。とくに、上皮間葉移行に関連する遺伝子発現の差がみられる傾向が観察された。上記の研究実績概要のごとく,細胞株(Ku-Lu-MPPt3)を用いたWntシグナル解析と遺伝子異常の解析は概ね順調に遂行されている.

ただし,肺転移ならびに所属リンパ節転移モデルの作成に時間を要している.原発性肺癌の中では腺癌の頻度が最も高いが,中でも微小乳頭状(micropapillaryパターン)を呈する腺癌(MPA)は,早期でもリンパ節転移を来しやすく予後不良である.申請者らは2018年度に,申請者らが樹立したMPAの新規細胞株(KU-Lu-MPPt3)を用いて,遺伝子およびタンパク発現の検索を行った.本細胞株は,dishに付着して増殖し,そこから遊離して浮遊する小細胞塊を形成するという特徴を有している.そこで, KU-Lu-MPPt3細胞の浮遊細胞とDish付着細胞からなる形態の異なる細胞をそれぞれ単離培養し,網羅的発現解析によって両者での発現に差のある遺伝子の絞り込みを行った.その結果,幹細胞性に関わるHOPX, ST6GalNac1,転移開始細胞の転移能に関わる脂肪酸受容体,血管新生や細胞増殖に関わる遺伝子の他,遺伝子プロモーター領域の高メチル化による発現低下が癌の増殖に関わるTumor suppressor genesが候補として挙げられた.このように今後の,遊離形態形成に関与する遺伝子やタンパクの解明につながる結果が得られた.さらに,KU-Lu-MPPt3細胞において,Wnt5aの受容体として機能するRor1受容体型チロシンキナーゼが高発現していることを見出した.Ror1は肺腺癌を含む様々な悪性腫瘍において高発現し,腫瘍細胞の生存や増殖・進展に関与しているが,その分子機構については不明な点が多いことから,Ror1の機能を解析することに加え,今後はMPA構造を規定する候補pathwayの絞り込みを行うことで,MPAの浸潤機構を明らかにしていく予定である.尚、本研究の成果の一つとして,「微乳頭構造を有する肺腺癌細胞株用培地及びその利用」の特許権を取得した.(特許第6472084号)i)肺ならびにリンパ節転移モデルの作成:引き続き,NOD/SCIDマウスの尾静脈ならびに肺実質にKU-Lu-MPPt3細胞株を移植し,肺内転移ならびに肺の所属リンパ節転移の形成モデルを作成する.ii) Wnt5a-Ror2,Ror1シグナルの検索:当科でKU-Lu-MPPt3細胞株よりRNAを抽出しcDNAを作成する.それを用いて神戸大学においてWnt5a-Ror2シグナルの発現レベルを解析する.下流のシグナル伝達分子の解析については,細胞株より抽出したタンパク質抽出液を神戸大学で解析する.この場合,活性を評価する際には,siRNAによるノックダウンを行った細胞株からの抽出液を用いて評価する予定である.Wnt5a-Ror2シグナル,Ror1シグナルの活性化が検出された場合には,MMPsの発現誘導や浸潤能の亢進が想定されるため,qRT-PCR法,ELISA法によるMMPsの発現解析やマトリジェル浸潤能アッセイ,semi-3D浸潤能アッセイなどによる浸潤能の測定を行い.また,Wnt5,Ror2またはRor1の発現をsiRNAにより阻害し,Wnt5a-Ror2シグナル,Ror1シグナルのMMPsの発現誘導や浸潤能における寄与のvalidationを行う.iii)
Dectin-1を介した選択的IL-17F制御に基づく炎症性腸疾患の病態解明

IL-1βでDectin-1陽性細胞からIL-17Fが高発現される。また、Dectin-1依存性にSchizophyllanというβ-1,3-D-gulcanを担体とし、アンチセンスDNA塩基配列を細胞内に導入を研究してきた。これらの2つの研究をもとに、腸炎モデルマウスにおいてDectin-1陽性細胞から高発現するIL-17Fを、SPGを介したDrug deliverysystemを用いることによりアンチセンスDNAを細胞内導入することで抑制し、Dectin-1陽性細胞から発現されるIL-17Fの役割を解明し、炎症性腸疾患の新しい治療薬の開発を目指す。炎症性腸疾患の病態に大きな作用を有しているサイトカインであるInterleukin (IL)-17には6個のsubtypeが存在し、そのなかでもIL-17AとIL-17Fは炎症誘発作用と炎症抑制作用という相反する作用を持っていることが知られている。そのため、IL-17すべてを抑制してしまうと、炎症性腸疾患は増悪することがヒトでも動物実験でも明らかとなっている。これまでわれわれは、Dectin-1を介したdrug deliverlyによってマクロファージや単球のみに1本鎖DNAを導入することができる方法を開発検討してきた。シゾフィラニンは二重のらせん構造をもち、pH依存性にいったん乖離が起きると、らせん構造修復時にDNA1本鎖とのあいだに三重らせん構造を有することが可能である。この三重らせん構造物はDectin-1を介して細胞内に移行することが可能であり、そのことから新たな遺伝子導入法として確立されつつある。今回我々は、炎症誘発作用を有するIL-17Fのみを抑止するため、IL-17Fに特異的なantisenseoligo DNAを作成し、IL-17Fノックダウンした実験系をin vivoおよびin vitroで作成し検討を行うこととした。結果として4 DSS(SPG/AS-IL17 oligo会合溶液0.1 mg/kgBW投与)群が体重の変化が最も改善率が高く、7日目および12日目ともに組織学的スコアが低く(P<0.01)、血清TNF-α濃度も優位に低値であった(P<0.05)。今回、炎症誘発作用を有するIL-17Fのみを抑止するため、IL-17Fに特異的なantisense oligo DNAを作成した。これらDectin-1を介したdrug deliverlyによってマクロファージや単球のみにIL-17Fノックダウンした実験系をマウスを使用したin vivoと、培養細胞を使用したin vitroの実験系を作成し、検討を行った。会合させたSPG/AS-IL17溶液と、会合させていないSPG溶液とAS-IL17溶液の混合液を、DSS誘発腸炎マウスに腹腔内投与を行い、その体重変化を検討した。今回の各群n=5ずつの検討では有意差は認めなかったものの、傾向は存在することがあきらかとなった。今回作成したサンプルで、引き続き組織中のTNF-α, IL-6, IL-1βおよびIL-17A, IL-17Fの発現をmRNAレベルとタンパクレベルで検討し、それが組織内antisense oligo DNA量と相関しているかどうかをRT-qPCR法、ウェスタン・ブロッティング法にて検討する予定にしている。消化器内科引き続きnを増やして検討を行うこととし、nが増えた時点で、疾患活動index、組織学的scoreを検討する。
ファジィ適応最小二乗法の開発とその定量的構造活性相関解析への応用

生物活性が-,+,++などの等級で表示される場合がしばしばある。等級で示される生物活性は、測定法の精度や実験誤差などの確率的なあいまいさの他に、主観的な判定基準や不明確な測定条件などの本質的なあいまいさを含むことが多い。近年あいまいさを数学的に取り扱う新しい考え方としてファジィ理論が登場し、ファジィ的な処理がさまざまな分野で実用的な手法として取り入れられつつある。筆者らは、生物活性が等級で示されている薬物群について定量的構造活性相関(QSAR)解析を行う方法として先に適応最小二乗法(ALS)を開発したが、今回、従来のALSの特徴を生かし、新たにファジィ集合の可能性分布を表すメンバシップ関数を取り入れて、さらに信頼性の高いQSAR解析法を開発し、少数例及び多数例デ-タの解析に用いた。本法は、各等級群に対しメンバシップ関数を仮定して化合物の所属の度合を数値的に表現し、各化合物のメンバシップ関数値の総和が最大となるような識別関数(相関モデル)を創出するように考案されている。アルゴリズムの特徴は、フォ-ジング・ファクタ-(作業上の目的関数)セットの最小二乗法計算による逐次的更新にある。本法の少数例への適用として、33種のバソプレシン・アンダゴニストの活性デ-タを解析し、2種の阻害活性について等級識別率は各91%及び88%、予測率は両者とも88%という好結果を得た。次に本法の多数例への適用として、324種の構造的に多様な有機化合物の魚毒性のデ-タを解析し、分子の疎水性及び39種の部分構造記述子を含む識別関数を得た。3等級の毒性について識別率は87%、リ-ブワンアウト法による予測率は80%で、いずれも0.1%未満の危険率で高度に有意であった。以上の2種の適用例における好成績から、QSAR解析における本法の有用性が期待できよう。
高等動物のD-乳酸の生成と代謝及びその生理化学的意義

1.D-乳酸の定量法の確立;D-乳酸をD-乳酸脱水素酵素でピルビン酸にする。この時反応を完結させるためヒドラジンとNADH再酸化系を加える。生じたピルビン酸を2-ハイドロキシ3-メチルキノキサリン(I)、又は2-ハイドロキシン6,7-ジメトキシン3-メチルキノキサリン(II)にする。(I)と(II)を蛍光検出器付高速液体クロマトグラフィ-で定量した。(I)は600fmol、(II)は80fmolの検出限界であった。2.メチルグリオキサ-ル(MG)の生成;MGはD-乳酸になる。MGは色々のものから生成されると報告されている。しかし、MGの定量法が不適切であるため我々の高円度定量法でMG生成ル-トを追試した。その結果トリオ-スリン酸から主として生成することがわかった。3.血漿中のD-乳酸及びその関連化合物の運動後における変動について;MGは糖代謝とエネルギ-代謝に関連しているとがわかったので、運動前後の血中のそれらの含量を上記定量法で調べた。L-乳酸程でないがD-乳酸は2倍前後上昇した。MGはむしろ低下した。特に血球中のMGの含量は著しく低下した。汗や尿中のD-乳酸やMGの増減は、運動前後に見られなかった。4.糖尿病ラット及び飢餓ラットでの血中と肝臓中のD-乳酸及びその関連化合物の含量の変動について;3と同じ目的でこの研究をした。両ラット群の肝臓のフォスフォフラクトキナ-ゼ活性に変化はなかったが、ピルビン酸キナ-ゼの活性は低下した。糖尿ラットでは血漿D-乳酸は約2倍上昇したがMGやピルビン酸は減少した。L-乳酸の増減は大きくなかった。肝臓中ではD-、L-乳酸は上昇したがMGとピルビン酸は減少した。飢餓ラットでは血漿中Dー乳酸とMGは上昇し、L-乳酸とピルビン酸含量は減少した。肝臓中ではD-乳酸は上昇し、L-乳酸、MG、ピルビン酸はいずれも低下した。これらのことから、この様な生理条件下ではMGバイパスを経由すると考えられる。1.高感度及び特異的なD-乳酸のHPLC螢光検出による定量法の確立.生体試料中のD-乳酸をD-乳酸脱水素酵素(D-LDH)でピルビン酸にする.この時生じるNADHはジアフォラーゼで再酸化する.ピルビン酸はO-フェニレンジアミンで2-メチルキノキサノールにしてHPLCで定量した.この定量法の検出限界は625fモルであった.2.上記の定量法を用いてヒトの血漿中のD-乳酸を測定した. 28.2±10.7nモル/ml血漿であった.この値は軽い運動や食事後では23倍上昇した.3.アロキサン又はストレプトゾトシンによるラット慢性糖尿病血漿のD-乳酸レベルは正常ラットの約3倍に上昇した.

正常ラットでは21.6nモル/ml血漿が,糖尿病血漿では61.3であった.4.臓器中のD-乳酸量をラット,ウサギ,ウシを用いて定量した.いずれの動物においても筋肉中の存在量が最も多く,肝臓中のD-乳酸量の約3倍であった.ラット筋肉のD-乳酸量は367nモル/gw.w.であり,ウサギとウシでは173及び196であった.5.高等生物でのD-乳酸の代謝経路を検討するために, D-LDHの単離精製を試みた. (1).P-LDHのラット組織内分布を調べた結果,骨格筋で最も高く,肝臓の約5倍であり, 2.08nモル/mg蛋白・minであった.この活性はL-LDHの約260分の1であった. (2).ラット肝を用いて細胞内分布を調べた結果,可溶性画分に最も多く,ミトコンドリアやミクロゾームに対する存在比は60:2.5:1であった. (3).ラット骨格筋から硫安分画あるいは限外濾過濃縮または透析により, D-LDH活性は粗抽出液を100とした場合410に大きく低下した.しかし,加熱処理したラット骨格筋ホモジネート液をこれらに添加すると75%のD-LDH活性がみられた. 2-メルカプトエタノール, NAD^+, D-乳酸では活性発現に効果がなかった.GSHでは26%であった.現在活性発現物質の検索及びD-LDHの単離精製を続行中である.1.生体試料中のD-乳酸の蛍光定量法、D-乳酸をヒドラジン、D-乳酸脱水素酵素、ジアフォラーゼ、チオクタミドの存在下で反応させピルビン酸ヒドラゾンにする。これを4,5ジメトキシ-1,2-ジアミノベンゼンと塩酸中で反応させ6,7ジメトキシ-3-メチル2-ハイドロキシキノキサリンに変えた。生じたキノキサリンをクロロホルムで抽出して365nmで励起して432nmで定量した。検量線は100nmol/mlまで直線で、定量限界は2nmol/mlであった。前回報告したHPLC法では大量の試料を処理することが困難であったが、この方法でこの点を改善した。2.正常人における食事前後の血漿D-乳酸の経時変化。前日午後10時より絶食させて、8時30分朝食後、定時間隔で採血。血漿D-乳酸定量。含量の変化は、朝食15分後では朝食前に比べて40%減少した。しかし、90分後までに80120%に回復した。L-乳酸は、朝食後30分以内に朝食前に比べ30%の増加を示し、その後90120分まで減少を続けたのち再び増加し始めた。このL-乳酸の朝食後の経時変化はD-乳酸のそれとレンプロカルな関係であった。3.運動前後によるD-乳酸の変化。短時間激しい運動前に比べて運動後では、血漿D-乳酸は、2.5倍、ピルビン酸は23倍上昇した。30分間マラソンでもほぼ同様の結果を得た。4.ストレプトゾトシンによる糖尿病ラットにおける経日変化。投与後4日目においては血糖の上昇(約2.3倍)がみられ、L-乳酸も上昇傾向がみられた。D-乳酸は有意な差はみられなかった。17日目では、血糖の上昇(約3.8倍)とともに血漿D-乳酸はコントロールに比べ約1.5倍上昇した。L-乳酸は逆に下降傾向がみられた。30日目では血漿D-乳酸はコントロールに比べ約2倍の上昇があたが、L-乳酸はコントロールに比べ約0.5倍の値になった。後期糖尿病においてはD-乳酸とL-乳酸では増加傾向が全く反対になった。1.D-乳酸の高速液体クロマトグラフィ(HPLC)による定量;生体サンプル中のD-乳酸をD-乳酸脱水素酵素でピルビン酸にする。次に1.2-ジアミ14.5ジメトキシンベンゼンで2ハイドロキシ6.7ジメトキシ-3-メチルキノキサリンにする。これをHPLCにかける。
ヒトLD50線量の細胞遺伝学的ならびにT65Dによる推定

ヒトのLD50を推定することを目的として、原爆爆心地より550m地点にある広島中央電話局で破爆した90名の集団を用いて検討を行った。被爆線量については、T65Dおよび新線量体系DS86を用いた。種々の記録を基に調査を行ったところ、対象集団は被爆時年齢14-15才の女学生であり1946年現在90名のうち31名翌日死亡、29名2カ月以内死亡、30名生存していた。翌日死亡を除いた59名中、53名は2階で、6名は1階で被爆し、死亡率はそれぞれ50.9%(27/53)、33.7%(2/6)であった。以上のことより、ヒトLD50線量の推定に最も適した集団として追跡調査、細胞遺伝学的解析を行った。生存者30名中、染色体分析を行い得た9名のうち7名は2階で、2名は1階でそれぞれ被爆した人であった。既にT65Dに基づいて報告した被爆線量と染色体異常率との線量反応関係より、彼女らの推定被爆線量は7名が平均6Gy(2-7Gy)、2名が1.5Gyとなった。これをDS86線量に基づいて計算し直すとヒトLD50被爆線量は4Gyと推定された。この値は、DS86で見直された中央電話局ビルの被爆線量ともよく一致していた。また、30名の追跡調査の結果、身体的影響として、行方不明1名を除いて、大腸癌1名、乳ガン6名、乳腺腫1名が認められ、乳腺腫傷の発生は7名となった。このグル-プにおける乳腺腫傷の発生頻度は、放射線影響研究所の持つ非被爆固定集団における発生頻度と比較すると相対危険率は23.1倍(95%信頼限界12.5-42.2)と非常に高いことが明らかとなった。その他の疾患としては、子宮筋腫8例、良性縦隔洞腫1例、胃ポリ-プ2例、甲状腺機能障害2例、白内障1例であり重複症例も多く認められた。ヒトLD50の推定は動物のそれに比べて非常に難しい。今回われわれの行った原爆被爆者によるLD50の推定は4Gyと推定され、ヒトLD50としてはやや高値を示しているが、思春期(14-15才)の女性という特定集団の値として価値があるものと思われる。原爆爆心地より500m地点にある中央郵便局において被爆した90名の進徳女学校生徒について原爆直後より昭和60年までの経過について種々の記録をもとに調査を行い, 30名の生存者を確認したが,本年度は当時の進徳女学校生徒と,当時の郵便局職員について末梢血リンパ球の染色体変化について検討を行った.検査可能であったのは女学校生徒3名,郵便局職員7名である.

各人より10mlの末梢血を採血し,リンパ球を分離後, 48時間培養し, 1例につき50100個の分裂細胞について染色体異常の有無を観察した.染色体異常から計算された女学校生徒の推定被爆線量はそれぞれ549, 649, 740ラドであり,物理的計算法によるT65D値はそれぞれ, 986, 667, 638ラドであった.また,郵便局職員の染色体異常率からの推定線量は85, 133, 152, 172, 214, 252, 341であり, T65D値はそれぞれ103, 538, 363, 152, 357, 120, 267ラドであった.いずれのグループでも染色体異常からの推定被曝線量とT65D値はほぼ並行した値が得られ,これらの値には客観性があるものと判断された.郵便局職員は主に1階で被爆しており,十分な遮蔽があったものと思われる.一方,女学校生徒は2階の窓側で被爆しており,女学校生徒グループの被爆線量が高く計算されている.女学校生徒の追跡調査・染色体検査が今後も必要であることは明らかであるが,これまでの研究からはLD50線量は500ラドは下らないと考えられる.最近,菌のエメナル質の放射活性より被爆放射線量を推定(ESR)する方法も開発されてきており,これら対象者の協力を得て,より精度の高い推定被爆線量ひいてはヒトのLD50線量を追求していく予定である.原爆爆心地より500m地点にある旧広島中央電報電話局で被爆した90名の女学校生徒について原爆直後より昭和60年までの経過について種々の記録をもとに調査を行い、30名の生存者を確認した。昨年度には抹消血リンパ球の染色体異常率を10名について検査し、これより推定被爆線量を算出した。また、同一症例の物理学的被曝線量T65Dを放射線影響研究所より求め、これらの比較検討を行った。この結果、ヒトのLD50は500600ラドと推定するに至った。本年度は生存者30名の身体的影響について検討を加えた。30名中1956年大腸癌、1980年乳癌、1983年乳癌、1987年心臓発作で各1名死亡しているが、生存者中で乳癌は4例、マストパチア1例みられ、行方不明の1名をのぞく29例中の乳腺腫瘍発生は計7例となり、一般女子の癌発生率に比して約24倍高いことが明らかとなった。この高率な乳癌発生は14才ないし15才時という思春期に被曝したことが大きな要因であると考えられた。その他の疾病として子宮筋腫8症例であり、これも高頻度であるが一般集団との比較はまだ行っていない。他に良性縦隔洞腫瘤1例、胃ポリープ2例、甲状腺機能障害2例、白血球減少症2例であった。これらの疾病は同一症例にみられることも多く、乳癌と子宮筋腫は3例で重複し、甲状腺機能低下と子宮筋腫、胃ポリープと子宮筋腫がそれぞれ重複していた。1987年、T65Dに変わる新しい線量体系としてDS86が提唱されたが、これでは中性子線量が以前の約10分の1に計算されているが500m地点では全線量としてはT65Dの約6070%となっており、昨年度までに計算した染色体およびT65Dに基づくLD50の600ラドという値は400ラド近くに修正されることになろう。これまで爆心地より550m地点にあった広島中央電話局で被爆した90名の女学生集団を用いてヒトLD50線量の推定を行ってきた。集団は当日死亡30名、2ヶ月以内死亡29名(放射線による死亡と推定)、1946年及びそれ以降の生存者30名で死亡率49%(29/59)で研究に最適な集団と判断し、追跡調査を行った。被爆状況は、26名が2階で、4名が1階で被爆した。2階で被爆した7名と1階で被爆した2名のあわせて9名の末梢血Tリンパ球の染色体分析を行った。既に報告したT65Dに基づく線量と染色体異常率との相関関係より、個々の被爆女性の被爆線量を推定した。2階で被爆した群の線量は、2-7Gyで平均6Gy、1階で被爆した2名は共に約1.5Gyとなった。昨年、T65DによるヒトLD50線量は6Gyと報告したが、DS86による推定線量が出たため本年度は4Gyと推計し直した。この建物の被爆線量はDS86により4Gyと推定されておりわれわれの結果とよく一致する。
医療分野の原価企画及び標準原価管理活動としての診療プロトコルマネジメントの研究

2000年代後半から、DPC別包括払い制の本格化を背景として、診療プロトコル開発を通じた費用対成果としての価値の作り込み活動である医療サービス原価企画が見られるようになった。DPC対象病院を中心にその実践が本格化しつつある原価企画活動は、効率性・採算性に影響を与えることなく質を向上させることに成功している。医療サービス原価企画活動を促進するためには、支援ツールの整備や管理会計制度の導入が重要である。しかし現状の医療サービス原価企画にはまだ多くの課題が残されている。本年度は、まず診療プロセスレベルのマネジメント手法である診療プロトコルマネジメントを日本医療界が90年代に学んだアメリカ医療界におけるその手法の展開について、80年代から90年代にかけての病院経営管理に関する文献調査を基に明らかにした。そこでは、DRG定額払い制導入以降、コストマネジメント手法として看護部中心に診療プロトコルが普及し、90年代半ばまでかは病院にとって必須の管理ツールとなるとともに、全職種チームにより取り組まれる質と原価の統合的管理手法へと進展していったことが明らかになった。またアメリカ医療界における診療プロトコル開発活動を通じたコストマネジメントには、医療サービス原価企画としての諸性質が見られることも明らかになった。また文献調査により、日本医療界における診療プロトコルマネジメントの史的展開も明らかにした。日本医療界においても、90年代後半以降、先駆的な病院を中心に診療プロトコルマネジメントが普及し、今日では大病院ではほとんどのところで実施されるようになったが、アメリカと異なり、クオリティマネジメントの手法として導入されてきたことが明らかになった。しかし2000年代後半以降のDPC払い制導入の広がりを受けて、コストマネジメント(原価企画)手法としての性格を強めつつある状況も明らかになった。さらに、文献調査等により明らかになった先駆的な診療プロトコル・コストマネジメント(医療サービス原価企画)が見られる病院を中心に、その実態のインタビュー調査を開始した。診療プロトコル開発活動を通じた医療サービス原価企画の詳細な実態調査や先駆的な病院における事例調査などの本格的な調査は次年度以降の課題であるが、本年度までの調査からも、医療サービス原価企画ともいうべきコストマネジメント実務が、2000年代後半より日本医療界において広がりつつある状況が推察された。平成21年度は、診療プロトコル開発活動を通じた医療サービス原価企画に関するアンケート調査を実施し、DPC対象病院全体としての診療プロトコル原価企画の現状を把握した。診療プロトコル原価企画の出発点となる包括出来高差を把握し、他病院の診療方法とのベンチマークをしつつ原価企画をし、その活動の結果評価をしている病院がかなりあることが判明した。またそうした状況は公的病院か私的病院かでも多少異なることが分かった。またある公的病院グループに限定したアンケート調査も実施し、DPC関連病院か否か、DPC対象病院かDPC準備病院かによる診療プロトコル原価企画活動の違いを分析し、DPC包括払い制度が医療サービス原価企画に与えた影響がいかに強いかを明らかにした。さらに、両アンケート調査から、診療プロトコル開発への医事課等職員の積極的な参加が、医療サービス原価企画活動の本格化には重要であることも明らかになった。またインタビューによる診療プロトコル原価企画の詳細な実態調査も実施した。後発薬の採用など変動費的項目に対する原価企画が中心であり現状では労務費などの固定費部分への取り組みは少ない点や、あくまでも出来高換算収益ベースの取り組みである点、原価企画活動支援ツールの整備がまだ不十分である点などの課題を抱えていることが判明した。さらに先駆的な病院における事例調査も実施し、診療プロトコル原価企画活動を支える組織体制の整備の重要性を明らかにした。加えて、ある医療法人の上級管理者を集めて原価企画活動プロジェクトを行ったが、当活動を有効に遂行するための支援情報システムに大きな課題があることが判明した。平成22年度は、診療プロトコル開発活動を通じた医療サービス原価企画を支援するツールに関するアンケート調査を実施し、支援ツールの現状を把握するとともに、狭義の診療プロトコル原価企画を実施している病院か否かによる状況の違いも分析した。その結果、行為別原価データベースなどはまだ十分に整備されていないことが判明したが、狭義の診療プロトコル原価企画実施病院では、相対的にはすべての原価企画支援ツールが整備されていることもわかった。また狭義の原価企画実施病院群と非実施病院群に区分したうえで、両病院群における医療の質とプロセス効率性と採算性という業績を比較することを通じて、医療サービス原価企画活動の病院業績に与える影響を評価した。その結果、医療サービス原価企画はプロセス効率性や採算性に影響をもたらすことなく医療の質を向上させることが明らかになった。さらにこうした医療サービス原価企画活動がもたらす効果の背景にある質と効率性・採算性との相互関係に関する分析を実施した。その結果、医療界において伝統的に考えられてきた質と効率性・採算性との二律背反関係は必ずしも成立せず、むしろ質と効率性・採算性は無相関であるか相互支援関係(質が高いと効率性・採算性も高い)にあることが判明した。

また機能を異にする複数の施設事業を運営する医療法人グループへのアンケート調査及びインタビュー調査を通じて、急性期入院医療部分に限定された診療プロトコル原価企画だけでなく、より幅広い価値連鎖全体を対象とした医療サービス原価企画が、複合体度が高く連携戦略を重視している法人などいくつかの属性を有する法人を中心として、登場しつつあることを明らかにした。
洋務世代知識人における西洋体験と文明観の転換に関する研究

代表者は、先に「清末初代駐英使節における西洋体験と世界像の変動に関する研究」(1996-98年度科学研究費補助金助成)において、清宋知識人における伝統的華夷的文明観から中西文明を異質なものと見なす新たな文明観への転換の様相を、初代駐英使飾メンバーの郭嵩〓(1818-91)、劉錫鴻(不詳)、張徳彝(1847-1919)における西洋認識の変化への考察を通じて明らかにした。その中で明らかになったことは、三人の中では新式教育を受けた新型人材であった張徳彝において文明観の転換力撮も明確に見出せることであった。そこで本研究では文明観の転換を最終的に推し進めた主体として、張徳彝と同様にアヘン戦争煎後の生まれ洋務運動下に成長し、後に西洋出使を経験し日清戦争後の改革論の土台をなす西洋認識をもたらした洋務世代の先進的知識人たちに注目し、彼らの文明観の転換への分析を通じて先の研究の一層の深化を試みた。具体的には曽国藩、李鴻章の幕僚として活躍した旧来型人材薛福成(1838-94)と上海広方言館で学び江南機器製造局等で活躍した新型人材鍾天緯(1840-1901)を取上げこ彼らにおげる伝統的価値観からの距離、西洋社会への観察理解の差異に留意しつつ、その中西文明比較論を検討すること通じで、清末における文明観の転換の特質を明らかにした。またあわせて彼らにおける文明観の転換が、1870年代以隆雑誌『万国公報』等において盛んに展開された西洋人宣教師の言論、特にその中西文明比較論から少なからぬ影響を受けていたことを明らかにした。総じて本研究は、中国近代思想史研究の中でも遅れた分野であった洋務運動期の西洋認識をめぐる研究の進展に、一定の貢献をなしえたと考えている。本研究は、清末における伝統的文明観から中西文明を異質と見なす文明観への転換を、薛福成(1838-94)と鍾天緯(1840-1901)とうい二人の洋務世代知識人に注目して明らかにしようとするものである。16年度前半においては薛福成、鍾天緯と周辺に関する未収集資料の収集とその閲読をすすめ、後半は資料閲読と並行して論文「洋務世代知識人における西洋体験と文明観の変動」(400字×200枚予定)の草稿執筆を開始し、序論と薛福成論の部分についてはほぼ書き上げた。以下に薛福成論の要旨を示し研究実績の報告とする。西洋出使前、薛福成は洋務運動期における西洋情報の急激な増大の中で、積極的に情報を収集し西洋認識を深めていく。その結果、彼は国際秩序の「華夷隔絶の天下」から「中外聯属の天下」への転換をみいだし、西洋に学ぶ変法による中国の富強化を唱えた。しかし文明観においては中華文明を唯一普遍の文明とみなす伝統的文明観を持ち続け、依然として中国を古聖人の「不変の道」を守る「中華」、西洋諸国を「中華」による教化の対象と捉えていた。こうした国際秩序観と文明観からなる世界像の枠組みは、西洋出使期(1890-94)においても崩壊するには至らず、現実世界(国際秩序観)における西洋諸国の優勢と、観念世界(文明観)における中国の優位(中国=中華、西洋=夷狄)という世界像の分裂状況は、一定の修正を経つつも維持された。

しかしながら薛福成おいては同時に西洋認識の深化に伴い、そうした従来の世界像の枠外で、伝統的文明観におさまらない中西文明の異質性への認識につながる個々の事実への発見が蓄積され、実質的には伝統的文明観からの転換が準備されつつあった。本研究は、清末における伝統的文明観から中西文明を異質と見なす新たな文明観への転換を、薛福成(1838-94)と鍾天緯(1840-1901)とうい二人の洋務世代知識人に注目して明らかにしようとするものである。昨年度においては、〓福成について計画した資料収集とその閲読を終え、論文「洋務世代知識人における西洋体験と文明観の変動」(400字×250枚予定)の序論と〓福成論部分の草稿をほぼ書き上げていた。17年度においてはほぼ実施計画通りに研究をすすめ、前半においては(1)鍾天緯の著作、翻訳等のうち未収集資料の収集・閲読、(2)鍾天緯関係の周辺資料、研究論文等資料の収集・閲読、(3)清末西洋人宣教師の中西文明比較論関係資料の収集・閲読にほぼめどをつけることができた。また並行して各種学会、研究会に参加する中で本研究に関る広範な研究状況の情報を収集した。本年度後半は、そうした作業をふまえて論文「洋務世代知識人における西洋体験と文明観の転換」の序説と第1章「〓福成の文明観」(400字×150枚)を完成させた。またそれと並行して本研究の全体像を含む研究代表者の10年来の研究の整理と理論化の試みとして論文「清末中西文明観の形成」(400字×55枚。中嶋隆蔵教授退休記念論文集掲載予定)を執筆し完成させた。さらに上海の華東師範大学歴史系の招聘を受け3月末に本研究をふまえた講義(対象は大学院学生、120分×2回)および研究報告(対象は上海の中国近代史、中国近代思想史研究者)と討論を行い、今後本研究を進める上での貴重な刺激を受けることができた。本研究は、清末における文明観転換を最終的に推進した主体として、アヘン戦争前後の生まれ洋務運動下に成長し、後に西洋出使を経験し日清戦争後の改革論の土台をなす西洋認識をもたらした洋務世代の先進的知識人、具体的には曽国藩、李鴻章の幕僚として活躍した旧来型人材薛福成(1838-94)と上海広方言館で学び江南機・器製造局等で活躍した新型人材鍾天緯(1840-1901)を取上げ、彼らにおける伝統的価値観からの距離、西洋社会への観察・理解の差異に留意しつつ、その中西文明比較論を検討すること通じて、清末における文明観の転換の特質を明らかにし、あわせて彼らにおける文明観転換への1870年代以降盛んに展開された西洋人宣教師の言論の影響について理解を深めることを目的としていた。最終年度に当る今年度は、まず年度前半においてこれまでに収集した関係資料のうち未読了だった鍾天緯の著作、翻訳および鍾天緯関係の周辺資料、研究論文等、さらには『万国公報』等に発表された清末西洋人宣教師の中国文明批判の著作を読み進めた。またそれと並行して本研究の成果の一部(前半部分)として今年1-3月に発表した3本の論文を内外の研究者に送付し批判を求めるとともに、関連の研究会、学会への参加を通じて、同分野の研究者との間で本研究に関る諸問題に関して研究交流を図り、研究方向の練り直し、内容・視角の豊富化に努めた。年度後半は、本研究の後半部分(鍾天緯論)の論文化を進めた。本年度から学内業務が一挙に多忙化(教務委員)し、年度内に完成させることはできなかったが、できるだけ早い時期に論文を完成させ,本研究の全貌を学界に提示し批判を仰ぎたい。