hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ARMSと発達障害特性を中間表現型とした統合失調症大家系の遺伝子解析

同定された2つの候補遺伝子に関して、統合失調症288名、健常者419名のtarget sequencingを行った。その結果、候補遺伝子はGene Aだけに絞られた。Crispr-cas9にて作成した遺伝子改変マウス(Gene Aのノックインマウス)の行動解析を行った。行動解析の結果、遺伝子改変マウスは活動性が低いまたは運動機能が減衰している可能性が示された。すでに統合失調症発症脆弱性にかかわる可能性のある遺伝子の絞り込みができている。今後、上記遺伝子の神経発生に関する影響を解析するため、crispr-cas9システムを用いてノックアウト細胞・マウスの樹立を目指している。またADOS2を用いて自閉症傾向を中間表現型として、対象者の罹患・非罹患を再検討する予定である。現在は上記マウスを今後の解析に必要な頭数まで繁殖させている。繁殖でき次第、オープンフィールドテストやモリスの水迷路試験等の行動解析、脳組織・神経細胞の解剖学的・組織学的解析を行っていく予定である。精神科遺伝学統合失調症発症脆弱性にかかわる遺伝子についてさらに検討を進める。また家系内の統合失調症非罹患者について、自閉症傾向やARMSについての調査を進める。関連研究について、予想よりも費用がかからなかった。マウスの作成に時間がかかり、また解析に必要な頭数までマウスを増やすことにも時間がかかり、必要な物品の購入が遅れているため。次世代シーケンサーが予想よりも安価で使用できた。今後、前期の候補遺伝子の神経発生に関する影響を解析するため、crispr-cas9システムを用いてノックアウト細胞・マウスの樹立を行う。現在は、マウスを今後の解析に必要な頭数まで繁殖させている。今後、オープンフィールドテストやモリスの水迷路試験等の行動解析や、脳組織・神経細胞の解剖学的・組織学的解析等に必要な物品を購入するために助成金を使用する予定である。今後、次世代シーケンサーをさらに活用し、また関連研究を進めていく予定である。
新規海洋産天然物　アプリシアセコステロール　Ａ，Ｂ，Ｃに関する研究

昨年度までに本特別研究員が単離・構造決定を行った洋軟体動物アメフラシ由来の9,11-セコステロイド化合物アプリシアセコステロールAは、新規の三環性骨格を有する化合物であり、またこの化合物は天然から微量しか得られないため、更なる生物活性試験への量的供給を目的とした全合成研究を行った。本年度は、この化合物Aが持つ新規三環性骨格部分の合成研究に着手した。Hajos-Parrishケトンを出発原料とし、5工程で立体選択的にアプリシアセコステロールAが有するアセタール部分を構築した。その後、更に5工程の合成を経て新規三環性骨格部分のラジカル環化前駆体を得た。アプリシアセコステロールAの新規三環性骨格部分の合成まで、このラジカル環化の一工程を残すのみであり、今後はラジカル環化の検討及びaplysiasecosterol Aの全合成を目指す予定である。昨年度までに海洋軟体動物アメフラシから単離・構造決定を行った新規9,11-セコステロイド化合物アプリシアセコステロールA, B, Cの抗炎症活性試験を行った結果、活性は見られなかった。しかしながら、この際北アフリカの砂漠地帯に生息する低木Retama raetamの根のメタノール抽出物についても本生物活性試験を行った結果、顕著な抗炎症活性を示した(IC50 15μg/mL)。そこで、この抽出物に含まれる活性成分の探索研究を行った。その結果、この抽出物に含まれる成分として3つの既知のフラボノイド化合物Alpinumisoflavone, Retamasin B, Ephedroidinを単離・同定した。今後、これら3つの化合物の活性評価、および他の含有成分を明らかにする予定である。28年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は海洋軟体動物アメフラシから新規の9,11-セコステロイド化合物aplysiasecosterol B, C (AsB, C)を単離し、その全絶対立体配置を解明した。三重県にて採取したアメフラシ(湿重量54.8 kg)の含水エタノール抽出物について、抗炎症活性試験(LPSで刺激したマウスマクロファージ由来RAW264.7細胞のNO生産抑制効果)を指標に分離し、顕著な活性を示す画分を得た。この活性画分の含有成分としてaplysiasecosterol B, C (AsB, C)をそれぞれ2.8 mg, 1.6mg単離した。AsB, Cの抗炎症活性試験を行った結果、活性は見られなかったが、AsB, Cは平成26年度に同じくアメフラシより単離・構造決定した新規骨格を有する9,11-セコステロイド化合物aplysiasecosterol A (AsA)の類縁体であることが予想された。そこで、AsAの生合成経路の更なる理解のため、AsB, Cの構造解析に着手した。各種機器分析、化合物の誘導体化、および計算化学を駆使することでAsB, Cの全絶対立体構造を明らかにした。AsB, Cは一般的なステロイド化合物のC-9-C-11の結合が酸化開裂した9,11-セコステロイド化合物であり、両者は側鎖部上C-24位のジアステレオマーであった。また、そのステロイドAB環部分はシス縮環型のデカリン構造を有していた。AsAは、一般的な9,11-セコステロイド化合物のD環および側鎖部分と同様の構造を有する一方、AB環構造は持たず、新規の三環性骨格を有している。また、AsBは今回AsAと同じ生物から単離した9,11-セコステロイド化合物であり、D環および側鎖部分の構造がAsAと同一である。以上から、AsBはAsAの生合成前駆体であると推定し、新規骨格を有するAsAの生合成経路について考察した。この生合成仮説では、2回のα-ケトール型1,2-転位に伴う骨格転位および分子内アセタール化によりAsAが生成すると考えた。目的としていた新規9,11-セコステロイド化合物aplysiasecosterol B, Cの全絶対立体配置の決定を達成した。aplysiasecosterol B, Cは、平成26年度に発見した新規骨格を有する9,11-セコステロイド化合物aplysiasecosterol Aと同じ生物から単離しており、その構造からもaplysiasecosterol Aの生合成前駆体であることが推定できた。

しかしながら、この際北アフリカの砂漠地帯に生息する低木Retama raetamの根のメタノール抽出物についても本生物活性試験を行った結果、顕著な抗炎症活性を示した(IC50 15μg/mL)。そこで、この抽出物に含まれる活性成分の探索研究を行った。その結果、この抽出物に含まれる成分として3つの既知のフラボノイド化合物Alpinumisoflavone, Retamasin B, Ephedroidinを単離・同定した。今後、これら3つの化合物の活性評価、および他の含有成分を明らかにする予定である。28年度が最終年度であるため、記入しない。
急性期脳梗塞に対する再潅流療法-directPTAおよび低脳温療法-

当施設では、1989年以来急性期脳梗塞に対して、脳血管内手術手技を応用した線溶療法を施行し、虚血再潅流によって発生する組織障害について研究を行ってきた。今回申請した研究は、第1にできるだけ早く確実な再開通が得られ、線溶剤の投与も最小限に抑える手段として、閉塞血管を直接バルーンカテーテルにて拡張させるdirectPTA(percutaneous transluminal angioplasty)法の開発であり、第2に再潅流が得られた脳の低温管理による脳保護療法の安全性と有用性の検討であった。本年度は、本療法の適応とされた症例は4例であった。そのうち、脳底動脈閉塞症の1例においては、directPTAによって速やかに再開通が得られたが、脳幹部に出血性梗塞を来たしたため、低脳温療法は適応外とされた。中大脳動脈閉塞症の3例中2例は、少量の線溶剤の投与によって再開通が得られたためPTAは施行されず、また神経症状も回復したため、低脳温療法の適応とはならなかった。中大脳動脈閉塞症の1例では、再開通は得られなかった。これまでに20例の症例に対してdirectPTAを施行してきたが、線溶剤の投与量を抑え、再開通率を高めおよび術後の再閉塞を予防するのに極めて有用であった。しかし、再潅流後の組織障害(出血性合併症、脳浮腫)の問題については未だ解決されていない。そこで当施設では、すでに有用性の報告が散見される重症頭部外傷に対する低脳温療法を施行し、また動物実験による急性期脳梗塞に対する低脳温療法の基礎研究を進めながら、今後さらに低脳温療法の臨床応用についての研究を継続する予定である。
リサイクルの経済性に関する実証的研究

本研究では平成8年度から平成13年度までの,全国各自治体がごみ処理(焼却・焼却以外の中間処理・最終処分)に費やしている費用を調べ,費用効率性の水準と変動について検討をおこなった。その結果,以下の3点が明らかになった。まず,トンあたり処理費用は平成8年度から13年度にかけて30651円から37672円へと上昇していた。人口規模および組合への参加有無に関してさらに詳しく見ると,人口規模10万人以上と未満では有意な差が見られた。政令指定都市と東京特別区に着目したパネルデータ分析によると,容器包装リサイクル法によって費用が上昇したという結果ははっきりとは得られなかった。ただし東京特別区を除いた分析では,資源化量の増加1トンにつき2万6千円の費用上昇することが示唆された。さらに,各自治体の取り組みを評価するMalmquist生産性指数を計測し,経年変化を調べた。仙台市,東京特別区での生産性上昇と,大阪市,神戸市における生産性低下が確認された。また名古屋市は各年度のフロンティアで評価した技術効率性の平均値では低い位置にあるが,平成12年度から平成13年度にかけての技術効率性改善度は高いことなどが分かった。リサイクルの促進にともない収集,選別に要する処理費用は上昇するが,自治体の工夫によっては,こうした処理費用の上昇を抑えていくことは可能であると思われる。そのためには多様な観点を含めた効率性の評価をおこなうと同時に,自治体間の情報交換などを通じた,コスト削減を促すための取り組みを進める必要がある。1990年代後半より,循環型社会形成推進基本法,容器包装リサイクル法など各種廃棄物のリサイクルに関わる法律が成立し,施行されつつある。廃棄物は生産・消費など全ての経済活動に関わって発生するものであり,これらの法律が持つ経済的インパクトは非常に大きい。しかしながら,リサイクルを促進することに伴うコストの大きさや,それがどのような要因によって左右されるかについては,十分な研究蓄積がない。本研究はこうした状況に鑑み,市町村におけるリサイクルの費用効率性について検討するものである。本年度においては,近畿圏を中心として官民のリサイクル事業者(松下エコテクノロジーセンター[家電リサイクル],TEPCO川崎リサイクルセンター[PCB使用機器リサイクル],西宮市西部総合処理センター[焼却,破砕選別],豊島廃棄物等処理事業[産廃]など)を対象とした現地調査・ヒアリングを徹底的におこない,費用構造,産業組織に関する情報を蓄積すると同時に,既存データの整理を通じて,次年度における実証分析のための基礎的情報のまとめをおこなった。その結果,一般廃棄物の排出量や処理費用などに関するデータベースを平成5年度から平成12年度分(容器包装廃棄物については平成9年度から平成14年度分)について形成することができた。さらに,費用効率性に関する既存研究のアプローチにはどのようなものがあるか,分析手法のサーベイをおこなった結果,パネルデータを用いたフロンティア費用関数アプローチが,非常に有用であることが分かった。
界面活性剤添加によるクラスレート水和物生成の促進

下記項目について研究を実施した.1.HFC-32/水系についての水和物生成実験および界面張力測定天然ガスを模擬するゲスト物質としてハイドロフルオロカーボンHFC-32を,界面活性剤として硫酸ドデシルナトリウム(以下SDSと略記)を用い,水和物生成過程の詳細な観察と共に,水和物生成速度(HFC-32ガスの消費速度によって評価)のSDS濃度依存性,さらにHFC-32/SDS水溶液間の界面張力の濃度依存性を系統的に調べた.2.メタン/水系についての界面張力測定4MPaまでの圧力条件下で使用できる懸滴法式の界面張力測定装置を製作し,メタン水和物が生成し得る温度・圧力条件のもとで,メタン/界面活性剤水溶液間の界面張力について一連の測定を行なった.界面活性剤としては,SDSに加え,疎水基の大きさが異なる硫酸テトラドデシルナトリウム(STS)および硫酸ヘキサデシルナトリウム(SHS)を使用し,それぞれについて界面張力の濃度依存性と溶解度を決定した.3.メタン/水系についての水和物生成実験4MPaまでの圧力条件下において水和物の生成過程を観察し得る装置を製作し,生成挙動を観察すると共に,生成速度(メタンガスの消費速度によって評価)と最終生成量について一連のデータを取得した.界面活性剤としては,SDS,STS,SHSの3物質を用いた.しかし,その後の検討により,試験容器壁面に沿って成長した水和物層が容器へのメタン供給口を塞いでいた可能性があることがわかったため,装置を改良し現在再実験を継続中である.4.平板状冷却器の設置による水和物生成促進の試み冷却された金属板を容器内のゲストガス(メタン)気相中より水溶液相中に懸垂させることで,水和物生成速度を増大させることを意図し,容器内に懸垂させることができる平板状冷却器(その内部に冷却液を流すコールドプレート)を製作した.しかし,第(3)項の再実験を優先させることとしたため,この平板状冷却器を用いた生成実験は未だ実施していない.下記項目について研究を実施した.1.HFC-32/水系についての水和物生成実験および界面張力測定天然ガスを模擬するゲスト物質としてハイドロフルオロカーボンHFC-32を,界面活性剤として硫酸ドデシルナトリウム(以下SDSと略記)を用い,水和物生成過程の詳細な観察と共に,水和物生成速度(HFC-32ガスの消費速度によって評価)のSDS濃度依存性,さらにHFC-32/SDS水溶液間の界面張力の濃度依存性を系統的に調べた.2.メタン/水系についての界面張力測定4MPaまでの圧力条件下で使用できる懸滴法式の界面張力測定装置を製作し,メタン水和物が生成し得る温度・圧力条件のもとで,メタン/界面活性剤水溶液間の界面張力について一連の測定を行なった.界面活性剤としては,SDSに加え,疎水基の大きさが異なる硫酸テトラドデシルナトリウム(STS)および硫酸ヘキサデシルナトリウム(SHS)を使用し,それぞれについて界面張力の濃度依存性と溶解度を決定した.3.メタン/水系についての水和物生成実験4MPaまでの圧力条件下において水和物の生成過程を観察し得る装置を製作し,生成挙動を観察すると共に,生成速度(メタンガスの消費速度によって評価)と最終生成量について一連のデータを取得した.界面活性剤としては,SDS,STS,SHSの3物質を用いた.しかし,その後の検討により,試験容器壁面に沿って成長した水和物層が容器へのメタン供給口を塞いでいた可能性があることがわかったため,装置を改良し現在再実験を継続中である.4.平板状冷却器の設置による水和物生成促進の試み冷却された金属板を容器内のゲストガス(メタン)気相中より水溶液相中に懸垂させることで,水和物生成速度を増大させることを意図し,容器内に懸垂させることができる平板状冷却器(その内部に冷却液を流すコールドプレート)を製作した.しかし,第(3)項の再実験を優先させることとしたため,この平板状冷却器を用いた生成実験は未だ実施していない.下記項目について研究を実施した.1.HFC-32と硫酸ドデシルナトリウムを試料とする実験既設の装置・設備を用い,天然ガスを模擬するゲスト物質としてハイドロフルオロカーボンHFC-32を,界面活性剤として硫酸ドデシルナトリウム(以下SDSと略記)を用い,水和物生成過程の詳細な観察と共に,水和物生成速度(直接測定されるのは水和物生成によるゲスト物質の固定速度)のSDS濃度依存性,さらにHFC-32/SDS水溶液間の界面張力の濃度依存性を系統的に調べた.得られた成果をまとめ,国際ガスハイドレート会議と論文誌に投稿した.2.界面活性剤の探査SDS以外の界面活性剤を探査し,疎水基の長さが異なる硫酸テトラドデシルナトリウム,硫酸テトラデシルナトリウムを候補物質として選定した.3.メタンおよびメタン+エタン+プロパン混合ガス用実験装置の製作耐圧4MPaの試験容器を新たに設計・製作し,この試験容器を組み込んだ実験装置全体を完成させた.4.メタンをゲスト物質とする実験製作した装置を用い,ゲスト物質としてメタンを,界面活性剤としてSDSを用いて一連の実験を行った.また,それらの実験と対応する界面張力測定を行った.下記項目について研究を実施した.メタンをゲスト物質とする水和物生成実験に予期した以上の時間を要したため,当初予定していた3成分(メタン+エタン+プロパン)混合ガスをゲスト物質とする水和物生成実験を行うことはできなかった.

一方,交付申請書には記載していなかった事項であるが,水和物生成実験の結果の解釈に資するため,3種類の界面活性剤水溶液について,水和物が存在し得る熱力学的条件下での表面張力測定を実施した.1.メタンをゲスト物質とする水和物生成実験平成16年度に製作した耐圧4MPaの試験容器を組み込んだ実験装置により,天然ガスの主成分であるメタンをゲスト物質に用い,水和物生成過程の詳細な観察と共に,水和物生成速度(直接測定されるのは水和物生成によるゲスト物質の固定速度)の界面活性剤濃度依存性を調べる実験を行った.界面活性剤としては,硫酸ドデシルナトリウム(以下SDSと略記)の他に,疎水基の大きさが異なる硫酸テトラデシルナトリウム(STS)と硫酸ヘキサデシルナトリウム(SHS)を用いた.2.界面活性剤水溶液の表面張力測定メタンガスと接するSDS, STS, SHS水溶液の表面張力の濃度依存性を系統的に調べる実験を行い,水和物が存在し得る温度・圧力条件下においては,これらの界面活性剤がミセルを形成しないことを明らかにした.3.冷却板挿入による水和物生成促進に関する実験の準備上記の試験容器内に挿入する冷却板(冷却液を内部に循環させるコールドプレート)と,それを所定の位置に懸垂させるための容器上蓋を製作した.しかし,第1項の実験をなお継続しているため,この冷却板を用いた実験の実施には至っていない.
筋萎縮性側索硬化症における蛋白質凝集体の毒性発揮メカニズムの解明

大腸菌から大量調製した精製変異型ヒトSOD1には、アミロイド線維形成能があり、かつシーディング能も備えている事が分かった。ミトコンドリア特異的脂質成分には、精製変異型SOD1のアミロイド線維形成を促進する働きはなく、むしろ抑制に働いた。NeuroblastomaのNeuro2a培養細胞株を用いて、変異型SOD1のアミロイド線維には毒性があることを確認した。本研究の研究目標は、変異型SOD1蛋白質の凝集体が如何にしてALS発症に結びついているのかを解明する事である。20年度の研究において、in vitro大量培養系より精製した変異型SOD1蛋白質におけるアミロイド形成能の有無の検討を行ない、変異型SOD1がアミロイド線維を形成することが確認された。このアミロイド線維物はチオフラビン蛍光色素やコンゴレッド色素などのアミロイド反応性試薬に反応し、電顕による直接観察においても線維状の構造物となっている事を確認している。他の神経変性疾患の原因遺伝子産物と同様に、変異型SOD1蛋白質においてもアミロイド線維構造が形成される事は、非常に興味深い事象である。ただし、変異型SOD1蛋白質のアミロイド線維形成が毒性の発揮に対してどのように関連しているのかはまだよくわかってはいない。そこで、今後はin vitroで形成させたSOD1アミロイドを培養細胞等に導入するなどして、その神経毒性や細胞内動挙について調べていく予定である。また、近年、アミロイドを形成させる原因蛋白質を酵母に強制発現する事により、様々な神経変性疾患酵母モデルが確立されており、その病態抑制(促進)因子のスクリーニングに応用されている。そこで、本研究では、凝集しやすくなった哺乳類細胞発現用プラスミドを模して酵母用に組換えることで、世界に先駆けて酵母のALSモデルを確立し世界に先駆けて酵母ALSモデルの確立を試みる。現在、変異型SOD1を発現させた酵母を作製したが、その発現量と凝集体形成の度合いが非常に低いため、酵母内で凝集を高率で作る条件の検討中である。in vitro大量培養系により変異型SOD1を精製したものを、還元剤(DTT)存在下で撹拌培養することで、アミロイド線維が形成される事を確認した。アミロイド線維形成の判定にはチオフラビン蛍光色素やコンゴレッド色素などのアミロイド検出試薬を用いた。さらに、反応がみられた条件で電子顕微鏡観察を行い、アミロイド線維形成を直接的に確認した。それと同時に、変異型SOD1アミロイド線維のシーディング能の有無をチオフラビン蛍光色素との反応のタイムコースをとって解析したところ、シーディング効果がみられる事がわかった。今回、単離ミトコンドリア分画を反応液に混ぜる事で変異型SOD1のアミロイド線維化を促進するかの検討を行ったが、その様な効果は見られなかった。更に、ミトコンドリア特異的脂質成分を反応液に混ぜる事も試したが、促進効果は見られなかった。NeuroblastomaのN2a培養細胞株を用いて、変異型SOD1のアミロイド線維には毒性があることを確認した。また、凝集しやすくなった哺乳類細胞発現用プラスミドを模して酵母用に組換えることで、世界に先駆けて酵母のALSモデルの確立を目指したが、本研究の期間内にそれを作製するには至らなかった。しかし、酵母のALSモデルは、変異型SOD1の毒性が抑制される遺伝子や化合物を網羅的に探索する事が可能な強力な研究ツールになる事が期待されるため、研究期間後も作製を目指すべきだと考えている。
妊娠中毒症におけるナトリウム利尿ペプチドの役割とそのセレプター遺伝子異常の解析

対象は、妊娠中毒症と診断された妊娠35例と、この35例と年齢・経産回数・妊娠週数をマッチさせた35例の正常妊婦とした。妊娠中毒症診断時および産褥1カ月に採血し、その血漿を分離後、ANP、BNP、CNPについてはRIA固相法(IRMA)で、cGMPについてはRIA DCC法で測定した。統計解析はMann-WhitneyのUtestで行った。その結果、妊娠中毒症群では血中BNPが有意に上昇しており、これは妊娠中毒症の循環動態に対する代償機転と考えられた。これに対してcGMPの増加はわずかであり、ANPも含めたナトリウム利尿ペプチドの増加に対する反応性の低下が示唆された。また、これらの病的変化は産褥期には正常化していた。以上の結果は、妊娠中毒症におけるナトリウム利尿ペプチドの役割を示す重要なデータと考えられ、現在学術雑誌に投稿準備中である。一方、本降圧系の破綻が推測された症例においても、レセプター遺伝子の異常については解析した全例で同定できなかった。この点については今後研究を続けたいと考えている。以上のように、本研究は概ね当初の計画どおりに進行することができた。
セレンの異常分散を利用する実験室系X線構造解析システムの開発

本課題はセレンの異常分散を実験室系の装置で測定し,SAD法による位相決定に利用することを目指した.本年度は2年計画の2年目として,研究実施計画に基づき以下の研究を実施した.●ネイティブタンパク質の銅特性X線による構造解析卵白リゾチーム結晶をモデル試料として,Cu Kα線(1.54Å)による精密データ測定を試み,硫黄の異常散乱項の寄与を評価した.データ測定の冗長性を10以上に上げることで,わずか0.5電子分しかない硫黄の異常散乱項の測定精度を上げられることを確認した.さらにフラッシュソーキング法で臭素やヨウ素を結晶中に導入し,それらの元素の異常散乱によって構造解析することを試みた.その結果臭素が導入も容易であり,構造解析に有望であることが確認された.●セレン化タンパク質のモリブデンの特性X線による構造解析セレン化タンパク質のCu Kα線によるデータ収集と構造解析は他の研究者による例があることから,MoのKα線(0.7Å)による構造解析を試みた.現在のところ成功していない.2年間の計画年度は終了したが,今後さらにCrの特性X線(2.1Å)の可能性を追及する.本課題はセレンの異常分散を実験室系の装置で測定し,SAD法による位相決定に利用することを目指している.本年度は2年計画の1年目として,研究実施計画に基づき以下の研究を実施した.・マイクロピペット技術による結晶吸引保持装置の開発回折強度測定時のキャピラリーやループによるバックグランドノイズを無くすため,細胞工学で使用されているマイクロピペット技術を利用してタンパク質結晶を吸引保持する装置を作成することを試みた.当初,ピペット研磨器で先端を平面に加工したピペットを作製したが,歩留まりが悪く,後半はマイクロフォージを使用して先端加工することを試みた.現在のところ,まだ先端形状を安定に再現性良く作製する手法の確立が出来ていない.また,現在は吸引保持をシリンジによっているため,保持時間を延長する工夫が必要である.来年度は,結晶吸着に適したピペット先端形成法を確立した上で,結晶周囲の湿度を保ち,長期吸着保持を可能にするとともに,Mo線源を用いてセレンの異常分散の寄与を測定し,位相決定を可能にすることを目指す.本課題はセレンの異常分散を実験室系の装置で測定し,SAD法による位相決定に利用することを目指した.本年度は2年計画の2年目として,研究実施計画に基づき以下の研究を実施した.●ネイティブタンパク質の銅特性X線による構造解析卵白リゾチーム結晶をモデル試料として,Cu Kα線(1.54Å)による精密データ測定を試み,硫黄の異常散乱項の寄与を評価した.データ測定の冗長性を10以上に上げることで,わずか0.5電子分しかない硫黄の異常散乱項の測定精度を上げられることを確認した.さらにフラッシュソーキング法で臭素やヨウ素を結晶中に導入し,それらの元素の異常散乱によって構造解析することを試みた.その結果臭素が導入も容易であり,構造解析に有望であることが確認された.●セレン化タンパク質のモリブデンの特性X線による構造解析セレン化タンパク質のCu Kα線によるデータ収集と構造解析は他の研究者による例があることから,MoのKα線(0.7Å)による構造解析を試みた.現在のところ成功していない.2年間の計画年度は終了したが,今後さらにCrの特性X線(2.1Å)の可能性を追及する.
高齢社会と事業承継-法制度の横断的検討、特にドイツ法との対比で-

高齢社会のもたらす法的問題、特に、事業承継に関する問題を、ドイツ法を素材として調査・研究を行った。その重点は、生前処分と死後処分による遺産の承継であるが、その中でも、信託的な財産譲渡、特に、ドイツ法の先取りした相続の制度について検討した。さらに、以上のような処分との関係でもっとも問題となる法制度である遺留分に関しては、予防法学的措置も含めて研究対象とした。その一環が、2009年に立法化されたドイツの相続法の改正である高齢社会のもたらす法的問題、特に、事業承継に関する問題を、ドイツ法を素材として調査・研究を行った。その一環が、2009年に立法化されたドイツの相続法の改正である当初の計画通り、本年は、相続財産の帰属、及び、生前処分と死後処分による財産の処置の可能性、及び、以上に対する相続債権者と遺留分権利者の法的地位を中心に問題の検討を行った。具体的には、相続財産に属する可分債権とその処分の可能性(特に、平成20年度の研究成果としてあげた、藤原正則「無権限者による他人の物の処分と他人の債権の取立による不当利得(1)(4・完)」を参照)、死者の請求権の相続により相続人に帰属する損害賠償請求と被相続人の生前処分により受取人((非)相続人)に帰属する保険金請求権との関係(特に、平成20年度の研究成果である、山本哲生「被保険者の有する損害賠償請求権と保険者の代位」を参照)などである。さらに、出版の日付は、2009年4月1日であるが、藤原正則「他人物売買・無権代理と相続-ドイツ法の紹介とわが国の議論との対比」新井誠・山本敬三編『ドイツ法の継受と現代日本法』127頁149頁、及び、2009年5月に出版予定の、Masanori Fujiwara, Erbenhaftung des Vertretenen, der den Vertreter ohne Vertretungsmacht beerbt, und des Vertreters ohne Vertretungsmacht, der den Vertretenen beerbt, im japanischen Recht, in Festschrift fur Dieter Medicus zum80. Geburtstag, Heymann, 2009, S. 109-S. 123は、本年度の研究の成果であり、責任の承継と権利取得による追完という角度から、従来2のわが国の議論を再点検したものである。遣留分とその予防法学に関する検討も進めているが、現在のドイツでの相続法改正をにらんで、最終的な成果の発表は現在はその準備に止めている。本年は、当初の計画どおり、ドイツにおける生前処分、死後処分の関係を検討した。その重点は、先取りした相続(vorweggenommene Erbfolge)といわれる公証実務の発展させた予防法学的な措置である。その重点は、条件の付された生前の財産の譲渡と終身定期金などの結合、及び、譲受人以外の譲歩相続人(weichende Erbe)に対する補償措置と遺留分の放棄の合意である。本年は、以上の先取りした相続を遺留分補充請求権との関係で、生前行為と死後処分の区別という観点から検討した。今ひとつは、生前処分による将来の遺産の譲渡という点で重要な生命保険契約について検討した。特に、ドイツは2007年に保険契約法を改正した。以上の改正との関係、及び、遺産承継の手段という意味で、フランクフルト大学のヴァント(Manfred Wandt)教授には研究に関する情報提供を依頼し、その過程で、同教授の著書、Versicherungsrecht, 4. Aufl., Heymann, 2009の翻訳を行う合意を行った。現在翻訳作業中であるが、同教授は法改正後の(裁)判例を考慮して早急に改訂を行う予定であり、ヴァント教授の希望で、翻訳の出版は5版で行うこととしている。さらに、2009年9月にドイツの連邦議会を相続法の改正案が通過し、2010年1月から施行されている。昨年度は、従来から行っていた立法過程の追跡とともに、新規定の検討、及び、以上の規定の事業承継への影響を検討した。この点については、本年も検討を継続する予定である。さらに、最終年度の研究の纏めのための事業承継のための法的措置と関連して問題になる事項、特に、制度横断的な問題点の整理と点検を開始した。本年は本研究の最終年度であったが、2009年の年末に法案が連邦議会を通過し、2010年の始めから施行されるに至った。その結果、当初の研究計画であった相続法の改正に対する学界・実務からの一応の提言があった2005年のドイツ法曹大会以後の法改正論議の検討とともに、改正法の内容の検討を行った。その重点は、(1)遺留分剥奪事由の現代化、(2)介護給付を寄与分として承認する要件の緩和、及び、特にわが国の法制度との関係では、(3)遺留分補充請求権の猶予の拡大、(4)遺留分補充請求権の消滅時効を10年から10年の間毎年10%ずつ漸減させるという点にある。本研究との関係で重要なのは、(3)(4)である。

特に、(3)は事業承継で、遺留分補充請求に応じることによる人的会社の解体を防止する措置として期待されているが、必ずしも十分ではないという評価もある。さらに、(4)に関しては、一応の法的安定性の向上に資するとも期待されているが、これを活用した予防法学のあり方については現在の段階では不確定である。本年の検討の中心は、以上の相続法改正と事業承継のあり方におかれた。以上の改正点の中で、特に本研究にとって重要なのは、(3)及び(4)である。ただし、(4)に関しては、従前より法的安定性は向上するが、決定的に遺留分を制限するものではない。さらに、(3)は明確に事業承継に向けた改正案ではあるが、少なくとも改正法の文言からは今後の解釈の余地が大きい。その結果、以上の改正を前提とした実務、予防法学への影響は小さいか、未定であるととりあえずの結論を得た。
腸内環境に着目したストレス軽減効果を有する食品素材の探索と有効性評価

過度のストレスは精神疾患のみならず、腸の機能障害を引き起こし、がんといった疾患の進行にも関わる。一方、腸と脳機能が互いに影響し合う「脳腸相関」が明らかになっており、ストレスによる腸内環境の悪化を抑制・軽減することは、腸機能の健全性維持だけでなく、脳機能、さらには全身の健康維持や疾病予防につながる可能性がある。そこで、本研究では、ストレスによる腸内環境の悪化を軽減する食品素材を見出し、それらがストレス時における脳機能に与える影響を、マウスを用いて検討する。最終的には、ストレスによる腸内環境の悪化を食品素材により軽減することが、脳機能保護さらには全身の健康維持に有効であるかを明らかにする。
ジャスト・イン・タイム物流システムと運輸産業における影響―日本と欧州の比較―

本研究は、米国、欧州および日本の比較を通して、各地域の物流システムの特性を明らかにするものである。日本は、内航海運が強力な競争相手として存続しているものの、もっぱら道路輸送に依存している。特に欧州との比較により、日本の鉄道システムの弱さの原因が分析される。社会人口学的制約(高い人口密度、鉄道貨物を凌駕する都市部の鉄道旅客輸送の緊急性)とともに、歴史的かつ制度的な原因(民営化後のJR貨物の宿命)も作用しているが、我々は鉄道輸送機関に相対する主要なアクターの戦略的行動を調査した。・鉄道との統合に向けての諸戦略(例、トラック、宅急便運営者)・鉄道運営者による革新:荷役技術、サプライ・チェーン統合、コンテナの標準化・規制者:鉄道輸送の運行をより円滑化するための規制者による取り組み本研究の方法論は、フランス国立土木学校サビー教授および南カリフォルニア大学レ・ダム・ハン教授との共同のもと、企業データベース(米国、欧州、日本)の利用と企業経営者へのインタビューに依拠している。本研究は、エネルギー効率性(デカプリング理論の確認)、競合度合(トラック輸送企業間の合併会社の交渉力)および社会的厚生(電子商取引への物流システムの適合、道路混雑に対する都市物流システム...)の観点でそれぞれの地域の物流システムを評価している。
高機能携帯端末を用いた交通行動調査手法の構築による選好調査の精度向上のための研究

本研究では,GPSや交通系ICカード等の交通行動に関する位置・時間の記録から交通行動判別を行う方法を構築するとともに,このような手法と組み合わせることを前提としたSP (Stated-Preference)調査を構築したうえで調査を実施,検証を行った.これにより,GPSを搭載した高性能な移動体携帯端末(スマートフォンなど)を用いることで可能となるインタラクティブな行動調査プラットフォームの有効性やカスタマイズされた設問の自動生成に関する検討を行うことができた.本研究では,GPSを搭載した高性能な移動体携帯端末(スマートフォンなど)を用いることで,PP (Probe Person)調査及びSP (Stated-Preference)調査を組み合わせた調査手法を発展させることにより,調査時の被験者の時間・空間に関する認知や記憶の誤差等によるバイアスを軽減させるための手法を構築することを目的としている.平成25年度は,平成24年度に構築されたシステムの調査プラットフォームの要件整理結果と高機能携帯端末(スマートフォン)を用いた移動軌跡収集システムをもとに,調査プラットフォームの改良を行うとともに,インタラクティブな行動調査で取得されたSP調査データの分析のための行動モデルの構築に関する検討を行った.調査プラットフォームの改良では,「設問の自動生成方法構築・設問の提示方法の構築」を行い,SP調査の対象と判別されたトリップに対する設問の生成方法を検討した上で,前年度構築したシステムに組み込み,統合した.行動モデルの構築では,加速度センサ等のデータを用いて行動判別を行う方法について検討した.これにより,次年度実施予定の検証のための調査実験に必要なシステム及びモデルの下地が一定程度整った.また,国際会議(International Symposium on Recent Advances in Transport Modelling (OPTIMUM 2013))に参加し,これまでのモデル構築の成果の発表を行うとともに,資料収集を実施した.本研究では,GPSを搭載した高性能な移動体携帯端末(スマートフォンなど)を用いることで,PP (Probe Person)調査及びSP (Stated-Preference)調査を組み合わせた調査手法を発展させることにより,調査時の被験者の時間・空間に関する認知や記憶の誤差等によるバイアスを軽減させるための手法を構築することを目的としている.平成24年度は,本研究課題の初年度であり,調査プラットフォームの構築を行うために,要件整理,高機能携帯端末(スマートフォン)を用いた移動軌跡収集システムの開発及び移動軌跡収集システムによって,得られたデータよりSP調査等のアンケート対象の行動を判別するための方法の構築を行った.「システム開発のための要件整理」では,国内外の文献調査及び,学会,国際ワークショップなどでの資料収集を実施した.また,過去に実施された調査データも参考にすることで,SP調査でのバイアス低減を意図した調査システム,調査設計,分析モデルに求められる要件を整理した.「高機能携帯端末を用いた移動軌跡収集システムの開発」及び「得られたデータよりSP調査等のアンケート対象の行動を判別するための方法の構築」では,高機能携帯端末上で動作するプロトタイプを作成するとともに,Web上で動作するサーバーシステムのプロトタイプを作成でき,来年度のプラットフォームの改良等の研究計画に向けた下地を作ることができている.本研究では,GPSを搭載した高性能な移動体携帯端末(スマートフォンなど)を用いることで,PP (Probe Person)調査及びSP (Stated-Preference)調査を組み合わせた調査手法を発展させることにより,調査時の被験者の時間・空間に関する認知や記憶の誤差等によるバイアスを軽減させるための手法を構築することを目的としている.平成26年度は,検証のための調査実験を設計・実施し,これまでの成果のとりまとめ,国内外での発表を行った.検証のための調査実験は,5名を対象として実施した.この結果,質問を生成するタイミングや生成のための状況判別のアルゴリズムについての課題が明らかになった.また,過去の調査で取得されたデータを用いたモデルの検証方法を検討し,検証を実施した.これにより,行動判別を行える状況や精度を確認できたほか,より正確なデータ取得を行うために必要な調査期間など,今後の調査実施に必要な知見を得ることができた.研究成果については,交通行動に関する国際ワークショップInternational Workshop on Activity-Travel Behavior Analysis and Multi-State Supernetwork Modelingのほか,情報処理学会全国大会で発表を行うとともに,最新の行動データ取得に関する研究について,資料収集を行うことができた.本研究では,GPSを搭載した高性能な移動体携帯端末(スマートフォンなど)を用いることで,PP (Probe Person)調査及びSP (Stated-Preference)調査を組み合わせた調査手法を発展させることにより,調査時のバイアスを軽減させるための手法を構築することを目的としている.平成27年度は,本研究課題の最終年度であり,前年度までに構築したシステムについて,前年度の調査結果を踏まえたシステムの改良と行動モデルの改良を行った.具体的には,質問を生成するタイミングや生成のための状況判別のアルゴリズムの改良および行動判別に必要な変数について再検討を行った.これにより,インタラクティブな行動調査プラットフォームの有効性やカスタマイズされた設問の自動生成に関する検討を行うことができた.これらの結果をまとめ,交通行動に関する国際ワークショップThe 14th International Conference on Travel Behaviour Researchや米国The 95th annual meeting of Transportation Research Boardで発表を行った.また,交通行動データの収集・分析で著名なスイス連邦工科大学チューリッヒ校のKay Axhausen教授やチリ大学Marcela Munizaga教授とWorkshop等を通じて交流し,今後の研究成果の発展性についても検討することができた.本研究では,GPSや交通系ICカード等の交通行動に関する位置・時間の記録から交通行動判別を行う方法を構築するとともに,このような手法と組み合わせることを前提としたSP (Stated-Preference)調査を構築したうえで調査を実施,検証を行った.

これにより,GPSを搭載した高性能な移動体携帯端末(スマートフォンなど)を用いることで可能となるインタラクティブな行動調査プラットフォームの有効性やカスタマイズされた設問の自動生成に関する検討を行うことができた.平成26年度実施した「設問の自動生成方法構築・設問の提示方法」,「インタラクティブな行動調査データの分析のための行動モデル」についての検証では,インタラクティブな行動調査の実施の有効性につながる結果を得ることができ,平成27年度実施予定のデータ取得のバイアス軽減の効果検証につながる結果を得ることができた.交通工学前年度の成果を踏まえ,平成27年度は下記について研究開発を進める.[1]システムの改良[2]行動モデルの改良[3]有効性検証のための分析のフレームワーク構築・方法の有効性の検証具体的には,平成26年度に実施した調査結果を平成25年度に構築したモデルを用いて分析する.さらに,先行研究等で得られているデータを用いることで,行動判別等の要素技術についてもより詳しく検証を実施する.平成26年度に実施した調査の問題点を修正した追調査を実施することで,より精緻な有効性の検証を行う.また,平成25年度に構築したモデルを活用して空間・時間に関するバイアスの軽減に対する有効性を検証するための方法を検討し,定量的にバイアス軽減の効果を検証する.本年度の研究計画である,[1]設問の自動生成方法構築・設問の提示方法の構築,[2]インタラクティブな行動調査で取得された調査データの分析手法構築は,それぞれについておおよそ計画通りに進捗しているが,前年度の高機能携帯端末のOSバージョン等の更新によるプロトタイプシステムの改修に伴い,やや遅れがでている.具体的には,設問の自動生成方法について,今後,より高い精度の確保が必要である.本年度の研究計画である,[1]システム開発のための要件整理,[2]高機能携帯端末を用いた移動軌跡収集システムの開発,[3]移動軌跡などのデータからアンケート対象行動を自動判別のための方法構築それぞれについておおよそ計画通りに進捗している.具体的には,「システム開発のための要件整理」では,国内外での資料集を予定通り実施し,既往研究に基づいた要件の整理ができている状況である.
ソフト相互作用と多重相互作用

高分子金属錯体に特有なソフト相互作用と多重相互作用を動的かつ定量的に解明する目的で,初年度は以下のような研究実績をあげた.イミノー酢酸残基を有する高分子キレートと各種遷移金属イオンとの錯形成反応の生成定数を求め,高分子キレート特有の多段錯形成を定量的に解析した.また,高分子マトリツクス内の多重相互作用が高分子金属錯イオンの配位子置換反応の速度におよぼす効果を明らかにした(栗林).一酸化炭素,エチレン,プロピレンなどのオレフィンを種々の混合ガス中から選択的に吸着する各種高分子金属錯体を合成することに成功し,気体分子の選択的吸着は,これら錯体と気体分子の多重相互作用に基いて,分子識別が達成されるためであることを明らかにした(平井).アルドオキシム型キレート樹脂によるウランの選択吸着においては,高分子マトリックスの種類,樹脂の細孔構造,親疏水性バランスなどとウラニルイオンや他の共存イオンの錯形成パラメータ,吸着速度との関係の関係について検討し,樹脂マトリックス内における多重相互作用と分子識別の関連を定量的に解析した(江川).側鎖に銅またはバナジウムなどのテトラポルフィリン錯体を結合する高分子錯体の側鎖間の不対電子相互作用を検討した.その結果いくつかの試料において,部分的に強磁性体が生じていることを明らかにし,ソフト相互作用と磁性発現の関係について検討した(鎌池).高分子マトリックスに固定されたポリフィリン錯体を対称に,これらの膜と酸素,窒素分子などとの多重相互作用を解析し,固相系においても溶液系同じ動力学があてはまることを示し,気体分子の促進輸送における錯体の効果の定量化に必要な各種動的パラメータを算出した(西出).高分子金属錯体に特有なソフト相互作用と多重相互作用を動的かつ定量的に解明する目的で,初年度は以下のような研究実績をあげた.イミノー酢酸残基を有する高分子キレートと各種遷移金属イオンとの錯形成反応の生成定数を求め,高分子キレート特有の多段錯形成を定量的に解析した.また,高分子マトリツクス内の多重相互作用が高分子金属錯イオンの配位子置換反応の速度におよぼす効果を明らかにした(栗林).一酸化炭素,エチレン,プロピレンなどのオレフィンを種々の混合ガス中から選択的に吸着する各種高分子金属錯体を合成することに成功し,気体分子の選択的吸着は,これら錯体と気体分子の多重相互作用に基いて,分子識別が達成されるためであることを明らかにした(平井).アルドオキシム型キレート樹脂によるウランの選択吸着においては,高分子マトリックスの種類,樹脂の細孔構造,親疏水性バランスなどとウラニルイオンや他の共存イオンの錯形成パラメータ,吸着速度との関係の関係について検討し,樹脂マトリックス内における多重相互作用と分子識別の関連を定量的に解析した(江川).側鎖に銅またはバナジウムなどのテトラポルフィリン錯体を結合する高分子錯体の側鎖間の不対電子相互作用を検討した.その結果いくつかの試料において,部分的に強磁性体が生じていることを明らかにし,ソフト相互作用と磁性発現の関係について検討した(鎌池).高分子マトリックスに固定されたポリフィリン錯体を対称に,これらの膜と酸素,窒素分子などとの多重相互作用を解析し,固相系においても溶液系同じ動力学があてはまることを示し,気体分子の促進輸送における錯体の効果の定量化に必要な各種動的パラメータを算出した(西出).
トランスポーター機能の変動が原因となる臨床での薬物動態変動の定量的予測法の開発

本研究は、他薬物との併用等によってトランスポーター・代謝酵素の機能が変動することで引き起こされる基質薬物の体内動態の変動を、生理学的薬物速度論モデルに基づいてより精緻に定量的に予測する方法論を確立することを目的にしている。データに対してパラメータの数が非常に多く、パラメータ推定が困難であるという問題点を解決するため、Cluster Newton Methodを用いてパラメータ推定を行った。まず、様々なCYPの基質・阻害薬に対して、被相互作用薬の代謝物の薬物動態の変動に関する情報が報告されている臨床相互作用試験のPBPK解析を行った。その結果、多くのケースにおいて、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみ、薬物間相互作用の強度の決定要因として重要である、被相互作用薬の消失における各経路の寄与率(fm)と併用薬の阻害定数(Ki)の値が精度よく推定された。また、Repaglinideの消失は、肝臓における取り込みトランスポーターOATPs、CYP2C8、CYP3A4によって制御されていることが知られており、OATPsとCYP2C8の阻害剤であるgemfibrozilと、CYP3A4の阻害剤であるitraconazoleを同時に併用することで、repaglinideの血中濃度が大幅に増加することが報告されている。各併用薬を単独で投与した際の影響からパラメータ推定を行い、両阻害薬を併用した際の影響を予測したところ、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみrepaglinideの大幅な血中濃度の上昇が予測された。複数の異なる阻害標的に対する阻害薬が同時に投与されるような複雑な相互作用のケースを予測する際にも、被相互作用薬の代謝物の動態変動を考慮したPBPKモデルを用いるという、本研究において提示された手法が有用であることが示唆された。新規の解析法によって多数の薬物間相互作用を解析することを通じて、薬物間相互作用の解析法が構築され、また、複数の相互作用点が関与する薬物間相互作用の強度を、臨床試験を行わずに精度よく予測することが可能となると示唆されたため。今後、本研究において確立された手法を用いて、代謝物の薬物動態や新規メカニズムによる薬物動態の変動事象を広く対象とし、in vitro試験とPBPKモデルに基づいて精緻かつ定量的に薬物動態を予測する方法論を、より汎用的な形で確立することを目指す。特に、複数の経路の阻害が関与する相互作用など複雑なケースの予測法をより一般的な形で確立することを目指す。また、新規に導入したパラメータの解集団探索法であるCNMによって得られる解集団の中では、パラメータ間の相関も観測することが可能であり、モデル自身のもつ性質に関する情報が得られるという利点も活用し、解析事象に対して適切なモデル・パラメータ設定を可能とするような手法の構築を目指す。本研究は、他薬物との併用や遺伝子多型等によってトランスポーターの輸送・発現が変動することで引き起こされるトランスポーター基質の体内動態の変動を、in vitro試験と生理学的薬物速度論モデルに基づいてより精緻に定量的に予測する方法論を確立することを目的にしている。特に、生理学的薬物速度論モデルを用いる解析では、データに対してパラメータの数が非常に多く、解析結果の信頼性が十分に評価されて来なかったという問題点があった。そこで、信頼性の向上のために、新規のパラメータ推定法であるCluster Newton Methodを導入・開発した。この方法では、パラメータの推定を多数の仮想サンプル(数百数千)を用いて行うため、初期値依存性が比較的小さい。また、実測データを再現するために許容されるパラメータ群は仮想サンプルの集団として得られる。そのため、実測データから決定されうるパラメータは狭い範囲に収束し、そうでないパラメータは広い範囲に分布したままの状態で最終解が得られるため、系の決定要因となっているパラメータを容易に見つけることができる。Cluster Newton Methodを、OATPの阻害が原因となるピタバスタチンとシクロスポリンAの相互作用例に適用したところ、ピタバスタチンの肝臓への取り込みクリアランスとKi値が狭い範囲に収束してくることが見出された。この結果はこれまでの当研究室での見解と一致するものであり、クリアランスの決定要因としての肝取り込みの重要性と、相互作用の決定要因としての阻害定数の重要性が強く示唆された。この方法を用いることで、データに対してパラメータ数が多くなってしまうようなシステム生物学などにおいても、解析の信頼性を向上できるものと期待される。

各併用薬を単独で投与した際の影響からパラメータ推定を行い、両阻害薬を併用した際の影響を予測したところ、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみrepaglinideの大幅な血中濃度の上昇が予測された。複数の異なる阻害標的に対する阻害薬が同時に投与されるような複雑な相互作用のケースを予測する際にも、被相互作用薬の代謝物の動態変動を考慮したPBPKモデルを用いるという、本研究において提示された手法が有用であることが示唆された。新規の薬物速度論解析法を導入・開発することで、複雑な薬物間相互作用の解析効率・精度を向上させることができたため。新規の解析法によって多数の薬物間相互作用を解析することを通じて、薬物間相互作用の予測法の構築を目指す。新規の解析法によって多数の薬物間相互作用を解析することを通じて、薬物間相互作用の解析法が構築され、また、複数の相互作用点が関与する薬物間相互作用の強度を、臨床試験を行わずに精度よく予測することが可能となると示唆されたため。特に、複数の相互作用点が関与する薬物間相互作用の強度を、臨床試験を行わずに精度よく予測することを目的とする。また、この予測法の妥当性を更にサポートするため、トランスポーター基質と併用薬それぞれについて薬物動態パラメータの分布を元に仮想的なパラメータをin silicoで発生させる。これを構築したモデルに組み込むことで仮想的な相互作用試験を多数発生させることにより、現行の薬物間相互作用の予測法における様々な仮説の妥当性を検証する。今後、本研究において確立された手法を用いて、代謝物の薬物動態や新規メカニズムによる薬物動態の変動事象を広く対象とし、in vitro試験とPBPKモデルに基づいて精緻かつ定量的に薬物動態を予測する方法論を、より汎用的な形で確立することを目指す。特に、複数の経路の阻害が関与する相互作用など複雑なケースの予測法をより一般的な形で確立することを目指す。また、新規に導入したパラメータの解集団探索法であるCNMによって得られる解集団の中では、パラメータ間の相関も観測することが可能であり、モデル自身のもつ性質に関する情報が得られるという利点も活用し、解析事象に対して適切なモデル・パラメータ設定を可能とするような手法の構築を目指す。