hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
養介護施設従事者等による高齢者虐待への市町村・都道府県の対応に関する追跡研究

国の調査によると、2014年、15739人の高齢者が家族に虐待されたのに対して、施設職員に虐待された高齢者は300人しかいなかった。施設職員による虐待が行われた場合、市町村が対処しなければならない。我々は全市町村を対象とした郵送調査を実施した。日本には約1700の市町村があるが、3割以上の市町村はこれまでに施設職員による虐待に対処したことがない。自治体が施設職員による虐待に対処する能力の向上に最も関連する要因は対処の経験を積むことであった。その他の要因は、市町村内の関係部署で連携すること、都道府県が実施する研修に参加すること、そしてマニュアルの準備であった。平成18年4月から施行された高齢者虐待防止法において、市町村に養介護施設従事者等による高齢者(以下、施設虐待)への対応の責務が明記された。それを受け、平成21年度に全市町村と都道府県に対する調査を実施し、施設虐待等の実績と対応状況、課題などを明らかにした。その後、市町村・都道府県は施設虐待への対応の経験を積み、また対応方法等の研修なども実施されるようになった。そこで本研究は、前回の調査以降、市町村・都道府県の施設虐待等への対応能力がどの程度向上したかを検証するとともに、そのき現状と新たな課題を明らかにして、今後、どのような制度政策の改正、市町村・都道府県への支援が必要かを明らかにし、もって市町村・都道府県の施設虐待への対応能力の向上を図ることを目的としている。本研究は平成26年度から28年度までの3ヶ年の計画であるが、平成26年度は、平成27年度に実施予定の市町村と都道府県を対象とした郵送調査の調査票を作成した。作成にあたっては、施設虐待の実態に詳しい専門職、有識者に参加してもらい、3回の研究会を開催した。偶然であったが、調査票作成中に東京で養介護施設ではない高齢者マンションにおける100人以上の高齢者に対する集団身体拘束が発覚し、現行の制度政策では養介護施設ではない施設での虐待に十分に対応できないことが明らかとなった。このような施設虐待等の最新の同行も考慮し、新たな形の施設虐待への対応するにあたっての課題、制度政策の改正の必要性などについても調査票に加えた。近年、有料老人ホームや法外施設などで高齢者虐待の事例が多発している。法外施設における100人近い高齢者の身体拘束、有料老人ホームにおける高齢者のベランダからの転落死など、高齢者の権利侵害は後を絶たない。国の統計によると平成26年度の養介護施設従事者等による高齢者虐待は、300件の虐待事実が確認され、被虐待高齢者は691人に達していた(1件で複数の高齢者が虐待を受けているケースがあるため、件数と人数は一致しない)。本研究は養介護施設従事者等による高齢者虐待(法外施設等を含む)への都道府県および市区町村の対応の実態と課題を明らかにし、高齢者虐待への対応、つまり通報等があった時の事実確認調査、そして改善指導を適切に実施できるようにするための基礎資料を得ること、および、平成21年度に実施した同様の調査の結果と比較して、都道府県および市区町村の虐待への対応能力がどの程度向上したかを明らかにすることを目的としている。平成27年度に検討し作成した自記式調査票を用いて、47都道府県および全市区町村1,729ヶ所(東日本大震災の原発事故に係る福島県の避難市町村12ヶ所を除く)に対して郵送調査を平成27年8月1日21日に実施した。虐待および対応の実績については平成26年度について回答を求めた。回収数(率)は、都道府県は30ヶ所(63.8%)、市区町村は553ヶ所(32.0%)であった。そしてデータを入力しデータベースを作成した。市区町村の回収率は3割に留まったが、虐待件数は300件中139件(46.0%)、被虐待高齢者は691人中401名(58.0%)が含まれていた(無効票無しでの数)。本研究は平成26年度から28年度の3ヶ年を予定している。初年度は調査票の作成、2年目は調査の実施、3年目は調査結果の分析および提言等を含めた報告書を作成し、都道府県および市区町村に送付する予定である。平成27年は予定通り調査を実施しデータベースを作成した。現在、研究は当初の予定通り進行している。平成27年度に実施した全市区町村(東日本大震災の原発事故に係る福島県の避難市町村12ヶ所を除く、以下、同様)および都道府県を対象とした調査の結果をまとめた「養介護施設従事者等による高齢者虐待への市町村・都道府県の対応に関する追跡研究報告書」の原案を作成した。

報告書では調査結果から、1)国は、都道府県・市町村が施設虐待の多様化に対応できるように、事例収集と分析を行うことが求められる、2)国は、多様化した施設虐待に対応できるように、関係法令の改正および体制整備を行うことが求められる、3)国は、都道府県と市町村の役割を明確にし、事実確認調査から改善指導、そして終結までの一連の過程について具体的な対応方法を示すことが求められる、4)都道府県は、施設虐待への対応経験が無い、あるいは少ない市町村が適切な虐待対応を行えるように、実際の事例に基づいた実践的な内容を含んだ施設虐待対応研修を実施し、事実確認調査や改善指導を行うための支援体制を整えることが求められる、5)市町村は、都道府県が行う施設虐待対応研修に担当部署の管理職が参加し、施設虐待への対応体制を整備することが求められる、6)都道府県・市町村は施設が自主的に行う虐待防止の取り組みを支援する必要がある、という6つの提言を示した。本報告書は調査票を送付した全市区町村、都道府県、国に送付し被虐待高齢者の権利擁護の推進に役立ててもらう予定である。なお、本研究は平成28年度で終了する予定であったが、研究代表者が介護休業を取得して研究に遅延が生じたため、研究期間を平成29年度まで1年間延長した。その関係で報告書の印刷と送付は平成29年度になってから行う予定である。市町村および都道府県の調査は予定通り実施したが、研究代表者が介護休業を取得したため報告書作成に遅延が生じた。そのため研究期間を1年延長して平成29年度までとした。研究の遅延は介護休業取得に伴うものであり、研究計画および実施に問題があったためではない。養介護施設従事者等による高齢者虐待(以下、施設虐待)は増加の一途を辿っている。虐待の通報等があった場合、市町村が事実確認調査と改善指導を行う。そのため市町村の施設虐待への対応能力向上は重要な課題である。そこで全市町村と都道府県を対象として施設虐待の実態を明らかにするために、調査票を用いた郵送調査を実施した。本研究は地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター研究部門倫理委員会の審査を受け承認された上で実施した。調査票有効の回収率は、市町村は539票(31.2%)、都道府県は30票(63.8%)であった。施設虐待への対応能力は厚生労働省『市町村・都道府県における高齢者虐待への対応と養護者支援について(平成18年4月)』、およびこれを補完する社団法人日本社会福祉士会『市町村・都道府県のための養介護施設従事者等による高齢者虐待対応の手引き』に示されている対応方法にそって虐待対応を行えているかを聞いた。市町村に平成21年度からの対応能力向上について聞いたところ、「向上している」が23.7%,「ほとんど変化はない」が15.7%,「低下している」が0.2%であった.しかし35.8%は「施設虐待への対応経験はない」,22.3%は「わからない」という回答であった。施設虐待は増加しているが発生件数は養護者による高齢者虐待より少なく、対応したことがない市町村が多かった。向上群と維持・低下群にそれぞれ理由を聞いた.向上群では「対応経験の蓄積」が6割以上と最も多く,「庁内の体制整備」,「対応研修の受講」,「要綱・マニュアル等の整備」がそれぞれ3割以上あった.一方,維持・低下群では「対応経験が蓄積されない」が9割近くあり特に多かった。一方、都道府県調査の結果をみると、市町村向け虐待対応研修を実施しているは76.7%に留まり、都道府県の支援体制整備も進める必要があることが示された。国の調査によると、2014年、15739人の高齢者が家族に虐待されたのに対して、施設職員に虐待された高齢者は300人しかいなかった。施設職員による虐待が行われた場合、市町村が対処しなければならない。我々は全市町村を対象とした郵送調査を実施した。日本には約1700の市町村があるが、3割以上の市町村はこれまでに施設職員による虐待に対処したことがない。自治体が施設職員による虐待に対処する能力の向上に最も関連する要因は対処の経験を積むことであった。その他の要因は、市町村内の関係部署で連携すること、都道府県が実施する研修に参加すること、そしてマニュアルの準備であった。平成26年度の予定では、平成27年度に実施予定の市町村・都道府県を対象とした郵送調査用の調査票を作成することになっていた。
高い酸素透過能を有する新しいソフトコンタクトレンズ用高分子膜素材の開発

スチレン系含けい素ポリマーであるポリ(4-ビス(トリメチルシリル)メチルスチレン)(以下BSMS)をベースとした含ケイ素型ハイドロゲルを合成し、その含水特性および酸素透過性に関して検討した。BSMSと共重合させるモノマーとしては親水性のN-ビニルピロリドンおよび2-ヒドロキシエチルアクリレート(HEA)を用いた。各種条件下において共重合性を検討した結果、BSMSはNVPとは非常に共重合性が低いことがわかった。一方、HEAとは共重合性に優れていることが確認された。これら共重合性の検討により任意のBSMS含率を有する共重合体をそれぞれ合成することに成功した。さらに、得られた共重合体の製膜性および含水率等の物性評価を行った。その結果、BSMS-HEA系は共重合性が良好なために分子量も数百万程度にまで達し成膜性も極めて良好であったが、BSMS-NVP系は共重合性が低いために分子量が低く(数万程度)得られる膜は比較的脆弱であった。また、両共重合体膜の含水率と組成比の相関性を調べたところ、両方ともに疎水性のBSMS含率の減少とともに含水率が上昇することが確認された。BSMS-NVP系共重合体膜は含水率が10%を超えた点より膜が失透しはじめ、含水率40%程度では完全に失透した。一方、BSMS-HEA系共重合体は非常に柔軟な膜で水を含んでも失透することはなかった。さらに、BSMS-HEA系共重合体膜において含水率20%程度のサンプルの酸素透過性を測定したところ、市販のソフトコンタクトレンズよりわずかに高い酸素透過性を有することが確認された(測定温度22°C)。ただし市販のソフトコンタクトレンズの含水率が30%以上あるのに対して、BSMS-HEA系共重合体膜の含水率は現在のところ20%程度が上限であり組成比をさらに調整し含水率及び透過率の向上を目指す必要があることも確認された。スチレン系含けい素ポリマーであるポリ(4-ビス(トリメチルシリル)メチルスチレン)(以下BSMS)を合成し、その成膜性、含水率及び湿潤状態でのガス透過性に関して検討した。その結果、BSMSはアゾビス系開始剤を用いたラジカル重合により分子量数十万程度のものが得られ、その成膜性に関しても通常のキャスト法により透明な膜が得られた。また、熱分析により含水率を求めると1.6%であった。さらに実際のコンタクトレンズ使用の場合と同じように湿潤状態における酸素透過性を製科研式フィルム酸素透過測定装置により測定した。この時、膜素材値としての酸素透過能を比較するために試料膜厚をかえて測定し、液相抵抗の影響を除去した。その結果、ポリBSMS膜の酸素透過性は41×10^<-11>cm^3(STP)cm/cm^2・sec・mmHgと求められた。この値は市販の使い捨てソフトコンタクトレンズの値よりも高い数値を得ることができた。しかし、ポリBSMSは水をほとんど含まない為に膜が硬くソフトコンタクトレンズとしての実用性は低いと考えられた。そこで、このBSMSと種々の親水性モノマーである2-ヒドロキシエチルメタクリレート(以下HEMA)やN-ビニルピロリドン(以下NVP)との共重合を試みた。重合はアゾビス系開始剤を用いたラジカル共重合により行った。その結果、BSMSはHEMAとは共重合性がよいものの、NVPとは共重合性が低いことが確認された。事実、BSMSとHEMAあるいはNVPをモル比で等量仕込んで1時間重合させると両者とも重合は進行するものの得られたポリマー中のBSMS含率はそれぞれ45%及び92%という結果が得られた。この結果は上記共重合性の違いの考察を支持するものと考えられる。今後は、仕込み比率を調整して重合を行い、柔軟なポリBSMS共重合体膜を作成する予定である。一方、BSMS

-HEA系共重合体は非常に柔軟な膜で水を含んでも失透することはなかった。さらに、BSMS-HEA系共重合体膜において含水率20%程度のサンプルの酸素透過性を測定したところ、市販のソフトコンタクトレンズよりわずかに高い酸素透過性を有することが確認された(測定温度22°C)。ただし市販のソフトコンタクトレンズの含水率が30%以上あるのに対して、BSMS-HEA系共重合体膜の含水率は現在のところ20%程度が上限であり組成比をさらに調整し含水率及び透過率の向上を目指す必要があることも確認された。
共生社会の実現を目指す「総合的な学習の時間の指導法」の教職教育プログラムの開発

本研究は、異文化理解教育、環境教育、情報教育、教育史・地域研究など、異なる分野を専門とする研究者の協働によって共生社会の実現に貢献する資質を育む「総合的な学習の時間の指導法」の教育プログラム開発を目的として計画したものである。3か年計画の初年度にあたる平成30年度は、研究代表者、分担者が「総合的な学習の時間」の内容について先行研究を収集・分析した後、討議を重ね、教育プログラムの内容の検討を行うことを目標とした。まず研究代表者は、資料収集やデータ分析のための情報機器類の購入を行った。さらに、1日本社会の多文化状況、2日本社会の多文化共生に関する諸課題、3地域における多文化共生の取組み、4多文化共生のあり方、5諸外国の多文化状況と多文化共生に関する諸課題、といった観点から共生社会の実現に貢献する資質を育む「総合的な学習の時間の指導法」の教育プログラムの内容を検討した。環境教育を専門とする研究分担者は、多様な文化的背景を有する人々が共に生きる社会における持続可能な社会形成のための方法について知見収集に努めた。また情報教育を専門とする研究分担者は、ヘイトスピーチやSNSといった観点から多文化共生社会における情報教育のあり方に関する知見収集を行った。さらに教育史・地域研究を専門とする研究分担者は、地域における多文化共生の取組みに関する知見を得るための出張調査を行った。以上のように、初年度の成果は異なる専門領域において、それぞれが担当すべき教育プログラムの内容を検討することに主眼を置く形となった。研究代表者、分担者は、それぞれの専門分野において「総合的な学習の時間の指導法」の教育プログラムの内容の検討を開始することができた。しかし、共同研究者とそれぞれが検討した教育プログラムの内容を十分に議論する場を確保できなかった。そのために、具体的なプログラム開発への準備が遅れてしまった。平成30年度の成果において、それぞれが担当する教育プログラムの内容は明確になっており、その教育プログラムの内容に関する調査研究を計画し、共同調査に取り組むことで、さらにその教育プログラムの内容の充実を図る。また、教育プログラムの内容を確定し、eラーニング化を行う。eラーニング化がなされた内容を搭載する学修システムの構築を開始する。2年目最初の全体研究会で、今年度以降の調査計画の確認を行った。共同研究調査候補地として、共生や異文化理解の題材として有益な資料を有する長崎県、沖縄県をその候補として決定した。したがって、教育プログラムの内容充実のための調査と、教育プログラムのeラーニング化、eラーニング化された内容を搭載する学修システム構築のための費用として初年度経費の繰り越し分を含めた今年度分経費を使用する。
グリシンの炎症性疼痛・術後痛における役割の解明：VGATヘテロマウスを用いた解析

脊髄後角では、脳幹部から脊髄に投射する下行性抑制系や、局所抑制回路によって調節を受けている。これまでの研究から、抑制系の機能減弱による脱抑制状態による疼痛シグナル増強が難治性疼痛の発症メカニズムのひとつとして考えられている。脊髄では抑制性神経伝達物質であるGABAおよびグリシンが抑制系シグナルとして重要な役割を担っているが、これまではGABAに注目した研究が多かった。当研究では小胞性GABAトランスポーター(VGAT)ヘテロマウスを用い、グリシンに注目して炎症性疼痛および術後痛のメカニズムにおけるグリシンの役割を明らかにすることを目的としている。我々はこれまでに、1小胞性GABAトランスポーター(VGAT)ヘテロマウスにおいて、脊髄後角におけるグリシン放出も減少していること、2VGATヘテロマウスから作成した急性炎症性疼痛モデルでは疼痛閾値が低下すること、3VGATヘテロマウスは野生型と比較して炎症や手術を行う前の状態では疼痛閾値に差がないことを明らかにした。さらに脳および脊髄組織における抑制性神経伝達物質GABAと興奮性神経伝達物質のグルタミン酸の濃度測定技術を確立することができた。これにより、抑制と興奮のバランスという観点からの検討も可能となった。難治性疼痛状態ではこのバランスが破綻している可能性も予想される。今後は慢性炎症性疼痛モデルを作成したVGATヘテロマウス、および術後痛モデルを作成したVGATヘテロマウスにおいてグリシントランスポーター阻害薬を投与した際の疼痛行動の変化を観察し、グリシンなど抑制性シグナルの役割を明らかにしていく。また、慢性炎症性疼痛モデル、術後痛モデルにおいて、GABAとグルタミン酸の濃度の変化を野生型と比較し、抑制性神経伝達と興奮性神経伝達のバランスの変化についても検討していく。本研究は、脊髄後角におけるグリシン放出が減少している小胞性GABAトランスポーター(VGAT)ヘテロマウスを用いて、慢性炎症性疼痛と術後痛におけるグリシンの役割を明らかにすることを目的としている。本年は、慢性炎症性疼痛実験を始めている。慢性炎症性疼痛モデル動物としては、炎症惹起物質であるcomplete Freund's adjuvant (CFA)をマウスの足底に投与して作成する。対象は、12週齢の成熟マウスにおいて行動実験を行っている。モデルマウスを作成する前に、VGATヘテロマウスの機械刺激と熱刺激への反応を評価する。機械刺激はvon Freyフィラメントによって行う。足底に網の下から垂直にフィラメントをあて、フィラメントが曲がるまで押しつけ、逃避反応を起こす閾値を測定する。フィラメントは7種類用意し、生じる圧の少ないフィラメントから順に1秒間足底に押し付け、10秒間隔で5回ずつテストする。3回以上反応した圧を閾値とする。熱刺激への反応はpaw-withdrawalテストによって評価する。アクリル板の下から遠赤外線の熱刺激を足底にあて、足を持ち上げるまでの時間を測定する。これらの実験は、その後に行う慢性炎症性疼痛モデル動物での機械刺激と熱刺激に対する評価に重要である。慢性炎症性疼痛モデル動物の作成については、足底にcomplete Freund's adjuvant (CFA;0.5mg/kg)を注射すると持続性の炎症性疼痛が引き起こされ、これを用いて慢性炎症性疼痛モデルとする。VGATヘテロマウスと野生型マウスそれぞれの片側後肢足底にCFAを注射し、機械刺激と熱刺激による疼痛関連行動を評価する。本研究は、慢性炎症性疼痛と術後痛を研究対象とし、小胞性GABAトランスポーター(VGAT)ヘテロマウスを用いて、各々の病態時にグリシンが果たす役割を明らかにしていくことを目的としている。シナプス前終末においてGABAとグリシンは小胞性GABAトランスポーター(VGAT)によって小胞内に貯蔵され、シナプス間隙へと放出される。本研究に使用するマウスではこの小胞性GABAトランスポーター遺伝子がヘテロ型になっている。GABAとグリシン双方の放出低下が予想されたが、グリシンの放出低下が主で、GABAの放出低下の程度はわずかであることを示唆する実験結果を報告した(1小胞性GABAトランスポーター(VGAT)ヘテロマウスにおいて、脊髄後角におけるグリシン放出が減少していること、2VGATヘテロマウスから作成した急性炎症性疼痛モデルでは疼痛閾値が低下していること)。本年は、VGATヘテロマウスと野生型マウスの機械刺激反応(von Fray test)と熱刺激反応(paw-withdrawal test)を行い、2群間で比較検討を行った。ただし、von Fray testにおいて、標準偏差が大きいことから今後の実験精度の検討を行う必要が明らかとなった。正確な行動実験データ技術取得後、実験計画の慢性炎症性モデルマウス、術後痛モデルマウスを作成し、それぞれにおいて機械刺激反応と熱刺激反応についてデータを集めていく。申請者は産休・育休のために一時研究を中止していた期間があり、進行が遅れていた。研究内容を検討し、目的の研究結果を得られるよう迅速に対応していく。シナプス前終末においてGABAとグリシンは小胞性GABAトランスポーター(VGAT)ヘテロマウスによって小胞内に貯蔵され、シナプス間隙へと放出される。

GABAとグリシン双方の放出低下が予想されたが、グリシンの放出低下が主で、GABAの放出低下の程度はわずかであることを示唆する実験結果を報告した(1小胞性GABAトランスポーター(VGAT)ヘテロマウスにおいて、脊髄後角におけるグリシン放出が減少していること、2VGATヘテロマウスから作成した急性炎症性疼痛モデルでは疼痛閾値が低下していること、3VGATヘテロマウスにおいてはプロポフォールに対する麻酔感受性に変化を認めなかったことから、GABAの放出低下は顕著ではない)。よってこのVGATマウスを用いて行動実験を進めることによって痛みの病態におけるグリシンの役割を解明することができ、将来において痛み治療に対する創薬の可能性への基礎実験となると考えられる。本年は、VGATヘテロマウスと野生型マウスにおいて機械刺激反応(von Fray test)と熱刺激反応(paw-withdrawal test)実験を進めた。この結果をもとに慢性炎症性モデルマウスと術後痛モデルマウスを作成し、それぞれにおいて機械刺激反応と刺激実験反応についてデータを収集する。申請者の家族が看病・介護が必要となってしまい、思うように実験が進めることができなかった。研究内容・研究手技を検討し、目的の研究結果を得られるように迅速に対応していく。末梢一次ニューロンからの痛みを含めた感覚情報は、脊髄後角において二次ニューロンへと伝達される。それらの情報は、脊髄後角において脳幹から脊髄に投射する下行性抑制系や局所抑制回路によって修飾される。したがって、難治性疼痛のメカニズムに関する研究や、新規治療薬開発のための基礎研究は、脊髄を対象として行われてきた。これまでの研究により、脊髄におけるGABA及びグリシン作動性抑制系の変調によって脱抑制が生じ、疼痛が増強することが示唆されてきた。それらの多くはGABA作動性抑制系についての研究であったが、近年はグリシン作動性抑制系が注目されている。我々はこれまでに、1小胞性GABAトランスポーター(VGAT)ヘテロマウスにおいて、脊髄後角におけるグリシン放出が減少していること、2VGATヘテロマウスから作成した急性炎症性疼痛モデルでは疼痛閾値が低下することを明らかにした。今回は、慢性炎症性疼痛と術後痛を研究の対象とし、VGATヘテロマウスを用いることで、各々の病態時にグリシンが果たす役割を明らかにすることを目的とする。このVGATヘテロマウスにおいて痛みへの反応を評価することが実験を行う上で非常に重要となる。炎症や手術を行う前のノーマルな状態でのvon Freyテストを行い、野生型マウスと比較し検討を行った。ノーマルな状態でVGATヘテロマウスに痛み閾値の差がないことで、病態時(慢性炎症や手術)における痛み反応への変化が、グリシンの脊髄後角からの放出低下が病態による痛みの修飾の解明に重要な位置づけとなる。VGATヘテロマウスにおいて痛みへの反応を評価するために、炎症や手術を行う前のノーマルな状態でのvon Freyテストを行い、野生型マウスと比較し検討を行った。
リズム型の異なる言語話者の反応からみた分節単位と知覚単位に関する一考察

異なるリズム型を持つと考えられる言語の構造的側面について注目してみると、音節構造をその区別に寄与する要因の1つとする考え方がある。こ観点から今年度は中国語の音節構造と音節長に重きをおいて、基礎的なデータの収集を行った。中国語は(C)V(C_1)(C=子音,V=母音,C_1=n/ng)という音節構造を持つ。音節頭音となる子音(C)には子音連続(consonant cluster)は存在せず、尾音となる子音(C_1)は-n/-ngに限られる。音節はCVを基本とし、音節数も411と少ない。これを例えばstress-timed languageといわれる英語と比較してみると、音節の基本形がCVC、音節数は約3000という特徴とはかなり対照的である。ここでは中国語のリズム型の分類に関係すると思われる音節についてまずそのdurationの測定から始めることとし、単独発話による音節長を整理した。北京語話者の男性の第1声による発話について、Sound Scopeによって分析したところ次のような傾向が観察された。平均長は574.51123.3(msec)で、音節内の構成要素が増えるに従って平均長がのびていることがわかった。例えば、二重母音を持つ音節の平均長と単母音を持つ音節の平均長の差は145.8(msec)、三重母音を持つ音節の平均長と二重母音を持つ音節の平均長の差は129.9(msec)であった。しかしこの分析は、単独発話というモードを使用したため、1音節の自然な音節長を表すものではなくあくまでも予備的な観察に終わってしまった。現在キャリアセンテンス内の音節長について分析中で、その後は中国語の中で多数を占める二音節語の分析を進めたい。そして、音節という単位がより高次なリズム構造の中でどのような働きをするかを明らかにすることを目標としたい。
新しい建設現場外国人材の育成と受入実現に向けたものづくり教育に関する研究

日本のゼネコンやサブコンにおける人手不足は深刻化しており、従来の専門的・技術的分野における外国人材に限定せず、一定の専門性・技能を有し即戦力となる外国人材を幅広く受け入れていく仕組みを構築する必要がある。本研究は、建築生産に携わる施工管理技術者や各職種の基幹技能者たちを育成するにあたって、教育現場における職業教育カリキュラムと教育効果をとりまとめたものに基づき、外国人材の受入れによる持続的な成長が可能な建築生産教育システムを構築する。ここでは、日本とアジア諸国の各教育機関やゼネコン・サブコン・海外の訓練校を調査し、新しい現場人材の教育システムを策定し提示するものである。
高温超伝導薄膜のミリ波表面インピ-ダンスの測定およびミリ波表面損失逓減の研究

高温超伝導薄膜のミリ波表面損失の周波数依存性と表面rf磁界強度依存性の測定を行った。これは、高温超伝導薄膜をマイクロ波回路素子に応用する場合の周波数上限と許容電力を明らかにする上で、また高温超伝導薄膜の物性解明の上で極めて重要である。測定には、高誘電率セラミックス薄肉管(ε_r=24.8、肉厚0.5mm、外径3.0mm)の両端を純銅板と試料薄膜板で終端して構成したファブリ・ペロ-共振器を用い、そのHE_<11n>モ-ドのQ測定から試料の表面損失を求める方法を採用した。そして、この共振器との入力導波管との結合度が相当広い周波数範囲で同程度の値を取ることを明らかにした。これより、同一の共振器を用いて、試料薄膜にミリ波表面抵抗を広い周波数範囲で測定し得ることを明らかにした。また、高誘電率の薄肉管の使用により、試料薄膜上の表面電流が狭い範囲に集中し、そのため試料の表面損失が増大して、表面損失あるいは表面抵抗の測定精度が向上することを数値的に明らかにした。実際の実験としては、作製後13ケ月を経過したC軸配向エピタキシァル成長YBCO薄膜のミリ波表面抵抗をUバンドにおいて測定し、その表面抵抗は、54GHz帯では純銅板のそれより大きく、41GHz帯では70K以下の温度で純銅板のそれより小さいことを見出した。つぎに、34GHz帯の高出管ラダ-トロンにパルス発振出力を用いてこの共振器の測定を行う測定系を整備し、共振器へのミリ波入力を変化させて、YBCO薄膜の表面損失の照射電力依存性あるいは表面磁界依存性を求めた。そして、試料の臨界温度近傍で、ある臨界磁界を超えると表面損失が急上昇し出す現象を見出した。これは、rf vorteが薄膜中に侵入するためと結論した。ミリ波帯で、高温超伝導薄膜へのrf vortexの侵入を実測したのは、世界的にも始めての成果である。
鋼構造物の長寿命化を実現するための新しい疲労損傷検査計画立案手法の構築

疲労損傷を事前に検知して適切な補修を行うことは構造物の安全上極めて重要であり,できる限り少ない検査回数で済む検査計画立案手法の構築が必要である。このためには,実働荷重下における対象構造物中の疲労き裂成長曲線を定量的に推定することが必要となるが,複数の荷重成分が重畳して作用する上に,各々の荷重成分の寄与割合を事前に把握することが困難なため,き裂成長曲線を決定論的に推定することが出来ない。そこで本研究では,この荷重成分の重畳割合を,(i)疲労き裂成長シミュレーション,(ii)適切な最適解探索手法,(iii)き裂観測結果(定期点検結果)から推定し,対象構造物の全寿命を供用期間の出来るだけ早期に推定する手法の構築を目指した。研究初年度である今年度は,以下の項目に関して検討した。1.従来の検査計画立案手法の調査,特に従来手法における疲労き裂成長曲線の仮定方法の問題点について検討する.2.本研究で採り上げる問題に最適解探索手法(遺伝的アルゴリズム,焼き鈍し法,ニューラルネットワークなど)について検討し,焼き鈍し法と改良型(少数遺伝子タイプの)遺伝的アルゴリズムのそれぞれの長所を生かせる,新しい最適解探索手法を提案した。3.荷重重畳成分の推定法に関するアルゴリズムに関して検討した。
魚卵アレルギーにおけるアレルゲンの解明と魚種間の免疫学的交差性の調査

イクラやタラコの喫食によって起きる魚卵アレルギーは、日本の食習慣と密接に関わる食物アレルギーである。本研究では、魚卵中のアレルゲンタンパク質の同定と構造決定、魚卵間のアレルゲン交差性の調査を試みた。得られた成果は次の通りである。(1)11魚種(シロザケ、イトウ、ニジマス、アメマス、オショロコマ、スケトウダラ、アサバカレイ、ババカレイ、ホッケ、シシャモ、カペリン)の卵黄タンパク質とイクラ・アレルギー患者血清との反応を調べたところ、いずれの卵黄中にもシロザケβ'-c抗体と反応するタンパク質が含まれており,アレルギー患者血清中の特異IgEはこの成分と反応していた(サケ科魚類では100%、スケトウダラ38%、アサバカレイ69%、ババカレイ77%、ホッケ85%、シシャモ38%、カペリン23%の患者血清で反応が観察された)。(2)また、リポビテリン軽鎖についてもIgE反応の交差性が見られた。(3)サケ科魚種間とタラコ中の主要アレルゲンは,いずれもβ'-c(および類似構造成分)であった。(4)サケ科魚卵間、およびイクラとタラコ間には、いずれもβ'-cを介したアレルゲン交差性が見いだされた。(5)ニジマス・ビテロジェニンのアミノ酸配列を鋳型として、シロザケβ'-c(2成分のうち16K Da成分)とタラコのβ'-c(3成分のうち17K Da成分)の一次構解析をおこなった。また,シロザケ肝臓からmRNAを抽出し、ニジマス・ビテロジェニンの塩基配列を基にプライマーを作製してPCRを行ない,シロザケ・β'-cをコードするcDNAを得た。これらの結果両β'-cアミノ酸配列の60-70%を決定した。以上の学術的知見は、「魚卵アレルギー」の理解と食事指導における有益な情報である。1)9魚種(シロザケ,イトウ,ニジマス,スケトウダラ,アサバカレイ、ババカレイ、ホッケ、シシャモ、カペリン)の成熟卵から、0.5M NaCl(pH8.0)を用いて卵黄タンパク質を抽出し,ウェスタンブロッティングによってイクラアレルギー患者血清(n=13)との反応性を調べた。その結果,各魚種と反応したイクラ患者血清の割合は,シロザケ,イトウ,ニジマスでは100%,スケトウダラ38%アサバカレイ69%、ババカレイ77%、ホッケ85%、シシャモ38%、カペリン23%であった。また供試した患者血清は,わずかな例外を除いて主に抗イクラβ-cウサギ抗体(a-β)と反応する成分(すなわちイクラβ'コンポーネント(β-c)と免疫学的交差性を有する)と反応していた。これらの事実は,(ア)魚卵間にはβ-c類似タンパク質を介した免疫学的交差性が存在することを示している。2)摂食機会の高いタラコ(スケトウダラ)とイクラの免疫学的交差性を詳細に調べるため,タラコからa-βと反応するタンパク質の精製を試みた。その結果,尿素-2ME存在下での55%硫安分画とゲルろ過クロマトグラフィーを経ることによって,タラコβ-c様タンパク質(β-Like)の精製に成功した。β-LikeのN-末端20残基アミノ酸配列はイクラβ-cと53%の一致をみた。

3)イクラβ-cとタラコβ-Likeの交差性に関する情報を得るため,競争ELISAによってイクラアレルギー患者血清に含まれる特異IgEの組成を検討した。その結果,イクラアレルギー患者血清には,β-cのみに反応する抗体(I群)とβ-cとβ-Likeの両方に反応する抗体(IT群)が存在することを確認した。また両者の存在量は,I群>IT群であった。これらの事実は,イクラβ-cとβ-Like間に共通のIgE結合エピトープが存在することを示している。1.平成18年度に引き続いて,魚種間の交差性情報の充実をはかった。産業的に重要なシロザケ卵(イクラ)と,他のサケ科魚卵間のアレルゲン交差性を,イクラアレルギー患者血清の特異IgE反応性を用いて検討したところ,2種類のイワナ属(アメマス,オショロコマ)の成熟卵においても,シロザケ卵と同様のIgE反応を示すタンパク質成分(β'コンポーネント(β'-C))を見いだした。また,リポビテリン軽鎖についても特異IgE反応の交差性が見られた。2.シロザケのβ'-c(分子量16K成分)を酵素分解し,得られたペプチドのアミノ酸配列を決定した。ニジマス・ビテロジェニン遺伝子からの演繹アミノ酸配列を鋳型として構造解析をおこなったところ,92残基(全体の約60%)の配列を確定することができた。このうちニジマスVgの内部配列との相違は7カ所であった。3.アミノ酸配列分析と並行してシロサケ肝臓からmRNAを抽出し,ニジマス・ビテロジェニンの塩基配列を基にプライマーを作製してPCRをおこない,シロザケのβ'-cをコードするcDNAを得た。本cDNAから演繹されたアミノ酸配列は,上述したペプチドマッピングの結果とよく一致し,ニジマス・β'-cの配列と高い相同性を示した。2)と3)の結果を合わせることで,シロザケのβ'-cのほとんどのアミノ酸配列を決定できた。4.平成18年度に見いだしたスケトウダラ卵(タラコ)中のβ'-c(分子量17K)のアミノ酸配列をペプチドマッピングによって検討した。大西洋タラVgの内部配列を鋳型にして配列決定したところ,102残基(全体の約70%)の配列を確定することができた。
地下閉空間内火災時における避難者から見た視認性に関する実験およびシミュレーション

大型模型トンネル内に被験者が入り,避難環境に関するアンケート調査を行い,同条件時の煙濃度分布を計測し,避難者の心理と周囲の煙濃度および映像との定量的な比較を試みた.その結果,避難可能性は煙濃度だけで判断できず,避難者の心理・行動パターンと煙挙動との関連を考慮した避難環境の評価が必要とされることが明らかになった.次に,煙がない場合の実写映像を元に,実測した煙濃度を用いて煙が存在するとしたCG映像の作成を試みた.大型模型トンネル内に被験者が入り,避難環境に関するアンケート調査を行い,同条件時の煙濃度分布を計測し,避難者の心理と周囲の煙濃度および映像との定量的な比較を試みた.その結果,避難可能性は煙濃度だけで判断できず,避難者の心理・行動パターンと煙挙動との関連を考慮した避難環境の評価が必要とされることが明らかになった.次に,煙がない場合の実写映像を元に,実測した煙濃度を用いて煙が存在するとしたCG映像の作成を試みた.本研究は,模型トンネル内での火災実験時の避難環境について被験者によるアンケートによって避難限界に対する基本データを収集すること,および模型実験時の映像から実際の火災時における避難者の視界を模擬しうる映像を得る事を目的としている.まず,火災実験用の模型トンネルを利用して、被験者が直接トンネル内に入り、火災時の状況判断に関するアンケート調査はほぼ目的を達成し,幅広い年齢層に渡る被験者のデータを収集することができた.その結果,大半の被験者がCs濃度で0.3程度から避難出来ないと判断し,従来の避難限界値0.4より低い煙濃度で避難可能と判断した.また,年齢が低いほど早く危険を察知し,濃い煙濃度でも避難可能と判断する傾向が見られた.これらの結果は,避難限界の検討に対する基礎データとして重要な意義があると考える.また,平成20年度中に研究成果を学術論文としてまとめる予定である.次に,避難者の視界を模擬する映像の取得に関しては,煙中での撮影という困難性のため,不十分な映像ではあるが,模型トンネルにおける実写映像を全ケースの半分程度のについて得ることができた.トンネル火災時にどのような状況になるのかに関しては,トンネル管理者も含めて殆んど知られていない.本研究によって得られた映像はトンネル火災時の煙の危険性についての啓蒙活動に貢献しうると考えている.被験者が大型模型トンネル内に入り,避難環境に関するアンケート調査を行った.平成20年度は中高年齢者(3050代)の男性被験者に注目してアンケート実験を行った.またアンケート結果を4段階評価により定量的に評価することを試み,過年度の結果も合わせてアンケート結果の評価を行った.その結果,10代後半から20代前半の若者に比べると30代以上の成人男性では全体的な避難可能性の評価値が低くなる傾向があった.さらに,アンケート実験と同条件時の煙濃度分布を計測し,同時に避難者から見た映像を取得し,避難者の心理と周囲の煙濃度および映像との定量的な比較を試みた.その結果,以下のことが明らかになった.被験者の周囲の煙濃度が低く十分避難が可能であると判断されるCs濃度0.4(1/m)以下の場合でも,天井部の照明が煙によって遮られ被験者の周囲が暗くなることにより避難可能性の評価は極端に低くなり,ほとんどの被験者が避難不可能と判断した.煙濃度から判断される避難環境は火源側よりその反対側の方が悪いにもかかわらず,火源側の非常口に避難するのが安全と判断した被験者は極めて少なく,火源より遠ざかる方向に避難する心理が強いことがわかった.以上より,現在の避難環境の基準であるCs濃度0.4以下という判定だけでは不十分であり,避難者の心理・行動パターンと煙挙動との関連を考慮した避難環境の評価が必要とされることが明らかになった.なお,上記の成果は平成21年度火災学会研究発表会にて発表予定である.次に,煙がない場合の実写映像を元に,実測した煙濃度(光の透過度)を用い,煙による光の拡散モデルによって煙が存在するとしたCG映像を作成し,煙がある場合の実写映像との比較を行ったが,違いが大きく対応する状態と判断できるまでには至らなかった.
糖タンパク質溶液の粘性挙動における糖鎖部分の意義

糖タンパク質の糖鎖部分は、生体における情報伝達機構や、タンパク質分解酵素からの防御機構に関わっていることが明らかになりつつある。しかし、生体内に無数にある、活性を持たない、非特異的糖タンパク質の糖鎖部分の生理的意義については、未だ不明な点が多い。本研究は、生体内に無数にある、活性を持たない、非特異的糖タンパク質の糖鎖部分の生理的意義を明らかにすることを目的とした。すでに糖タンパク質としては卵白アルブミンを用いて、糖鎖のもつ意義について検討を行なってきた。糖鎖のみを酵素的に除去した卵白アルブミンを調べることにより、糖鎖が感受性、プロテア-ゼ感受性のみならず、糖タンパク質溶液の粘性挙動に影響を与えていることが判明した。すなわち脱糖鎖卵白アルブミン溶液の粘度は低せん断速度域おいて通常の卵白アルブミン溶液より低い値を示し、生体内においてもタンパク質の分泌、移動、流動に糖鎖が関与することを示唆した。この性質を確認するために、ツニカマイシンを用いて、in vivoで糖鎖未付加の卵白アルブミンの調製を試みたところ、多量の糖鎖未付加の卵白アルブミンを得、そのタンパク質の粘性、および流動性を調べ、先に酵素を用いて得られた事実を支持する結果を得た。これらの性質は食品タンパク質の物質や性質にも大きく影響を与えているものと思われ、その点についても検討した。さらに本研究では、糖タンパク質における糖鎖の新たな生理的、生化学的意義を普遍化するための実験として血清タンパク質に種々の糖鎖を結合した合成糖タンパク質を用いて、粘性挙動に対する効果を通常の血清アルブミンと比較した。その結果、卵白アルブミンにおいてすでに見出されているのと同様の結果が得られた反面、標品によってはむしろ従来とは逆の結果を与えるものも見られ、タンパク質の構造上、もとのタンパク質とは異なる挙動が認められた。つまりこれは糖鎖の化学修飾法による導入がタンパク質の構造に複雑な影響を与えたものと理解した。この点については今後のさらなる検討を要する。
複合構造を有する機能的分子錯体結晶の析出機構とその制御技術に関する研究

本研究ではTetrakis(4-hydroxyphenyl)ethane誘導体をホストとして用い、有効な殺菌剤の一つであるisothiazoline誘導体(殺菌剤>をゲストとして包接し、この結晶の殺菌剤徐放化特性に関して検討を行った。このホストとゲストは1:2の分子比率で分子錯体を形成するが、298Kにおける徐放過程では溶媒をゲストとする新たな組成と構造を持つ結晶が析出することが明らかになった。さらに、徐放化の速度ならびに到達殺菌剤濃度は攪拌速度の影響を受け、低速度の攪拌下では真の平衡濃度の到達せず、一種の準平衡状態が出現することを見出した。また、徐放過程では温度に大きく依存し、318Kでは、徐放メカニズムが298Kとは異なり、溶媒を包接した分子錯体結晶は析出しないことなどが分かった。このような溶出のプロセスは従来報告されていなかった現象であると考えられる。また、析出結晶の構造(多形)と操作条件との関係についてチアゾール誘導体(BPT)を用いた検討を行った。BPTについて水を貧溶媒とする貧溶媒晶析により結晶を析出させると溶媒和物を含む種々の結晶が析出する。このときの転移や析出に及ぼす操作条件について検討を行い、BPTの析出が温度、初期濃度、貧溶媒添加速度などの操作因子により大きく影響されることを明らかにした。また、転移速度が温度や溶媒組成などの晶析操作条件により変化することを示した。本研究では分子錯体(分子間化合物)結晶の応用および実用化を目的として、結晶構造制御技術に関する検討を行った。まず、分子錯体結晶を創製するためのホスト化合物としては、水素結合性が大きくゲスト分子との相互作用が強く実用化が期待できると予想されるTetrakis(4-hydroxyphenyl)ethane誘導体を用いた。また、ゲスト分子としては有効な殺菌剤の一つであるisothiazoline誘導体(殺菌剤)を用いた。このホストとゲストは1:2の分子比率で分子錯体を形成する。isothiazoline誘導体(殺菌剤)は常温、常圧では液体で人体に対しては刺激性が強く、直接的な取り扱いは困難である。この分子錯体を用いれば、この殺菌剤を固体としてとり扱うことができ、その刺激性あるいは毒性を抑制することができる。さらに、分子錯体から殺菌剤を徐放化できれば長期にわたる実用化が可能になることが期待できる。そこで、この分子錯体について、多形現象の観点から、殺菌剤の徐放化過程の検討を行った。この結果、徐放化挙動には溶媒の組成が大きく影響すること、また、溶媒に対する分子錯体結晶の添加量も重要な因子であることなどがわかった。さらに、この殺菌剤の徐放化のメカニズムを明らかにした。すなわち、この徐放化の過程では溶媒分子をゲスト分子とする新たな分子錯体の結晶が析出することが明らかになった。本研究では、引き続き分子錯体(分子間化合物)結晶の実用化のための結晶構造制御技術に関する検討を行った。分子錯体結晶を創製するためのホスト化合物としては、水素結合性が大きくゲスト分子との相互作用が強く実用化が期待できると予想されるTetrakis(4-hydroxyphenyl)ethane誘導体を用い、ゲスト分子としては有効な殺菌剤の一つであるisothiazoline誘導体(殺菌剤)を用いた。isothiazoline誘導体(殺菌剤)は常温、常圧では液体で人体に対しては刺激性が強く、直接的な取り扱いは困難であるが、この分子錯体を用いれば、この殺菌剤を固体として取り扱うことができ、その刺激性あるいは毒性を抑制することができることが明らかとなった。この分子錯体について、多形現象の観点から、殺菌剤の徐放化過程の検討を行った結果、徐放化過程は溶媒分子をゲスト分子とする新たな分子錯体の結晶が析出する一種の転移現象が関与することが明らかになった。

また、徐放化された殺菌剤濃度や徐放化の速度は溶媒の組成のほかに温度に大きく依存すること、また、溶媒に対する分子錯体結晶の添加量も重要な因子であることなどが明らかとなった。さらに、徐放化の速度ならびに到達殺菌剤濃度は攪拌速度の影響を受け、低速度の攪拌下では真の平衡濃度に到達しないが、見かけの準平衡状態に到達することが認められた。すなわち、一種の準平衡状態が出現することを見出した。これらの結果は現在論文としてまとめつつある。本研究ではTetrakis(4-hydroxyphenyl)ethane誘導体をホストとして用い、有効な殺菌剤の一つであるisothiazoline誘導体(殺菌剤)をゲストとして包接し、この殺菌剤の徐放化特性に関して引き続き検討を行った。特にこの徐放過程への温度効果と撹拌効果にっいての検討を行った。このホストとゲストは1:2の分子比率で分子錯体を形成するが、298Kにおける徐放過程では溶媒をゲストとする新たな分子錯体の結晶が析出することが明らかになった。さらに、徐放化の速度ならびに到達殺菌剤濃度は撹拌速度の影響を受け、低速度の撹拌下では真の平衡濃度の到達せず、一種の準平衡状態が出現することを見出した。また、溶媒に対する分子錯体結晶の添加量も重要な因子であることなどが明らかとなった。このような溶出のプロセスは従来報告されていなかった現象であると考えられる。また、徐放過程では温度に大きく依存することが明らかとなった。318Kでは、徐放メカニズムが298Kとは異なり、溶媒を包接した分子錯体結晶は析出しないことが分かった。
レチノイドによる核内転写因子を介した肝発癌制御の遺伝子機構に関する研究

我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その重要な成績は、以下の通りである。1)7年間という長期の臨床的追跡調査により、非環式レチノイドが二次原発性肝癌の発生を抑制するのみならず、肝癌の発生を抑制することにより患者の生命予後をも改善することを明らかにした(N Engl J Med,340:1046-1047,1999)。2)この非環式レチノイドは単一の核内受容体にリガンドとして結合するのではなく、かなり広範囲の核内受容体と結合することが明らかとなった。この核内受容体は細胞特異性があり、そのレチノイドとの反応性にも細胞により違いが認められた。これは分化誘導やアポトーシス誘導機序を考える上でも、今後の薬剤デザイン上も重要と考えられた。3)関連する核内受容体のひとつであるレチノイドXレセプターの特定部位(260番目のセリン残基)のリン酸化の状態や、代謝の速度に差があることが明らかになり、これが肝細胞の癌化と強く結びついている可能性が示唆された。4)非環式レチノイドとインターフェロン(IFN)-βを加えることにより相乗的にアポトーシスの誘導を高めることが出来る。この時、非環式レチノイドによりIFN受容体の膜表面への表出、細胞内シグナルであるSTAT1の量ならびにその活性、さらに下流にある2,5AS活性を上昇させることを認めた。これらの知見は、肝癌細胞内で変化を来した核内受容体分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという発癌予防の戦略を考えていく上で極めて重要と思われる。我々は、レチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。本年度の重要な成績は、以下の3点である。2)その作用機序に関しては、非環式レチノイドの責任受容体である核レチノイドXレセプター(RXR)が肝癌組織中では変化していることが明らかになった。この違いは、遺伝子の突然変異によるものではなく、リン酸化状態の変化によることが明らかとなった。3)分化誘導された肝癌細胞におこるゆっくりとしたアポトーシス(Slow apoptosis)は、カスパーゼ-8、ミトコンドリア、カスパーゼ-9、カスパーゼ-3という経路を介して起こることが明らかとなった。細胞の状態によってはトランスグルタミナーゼの活性化を起こしアポトーシスを誘導する系が存在することも明らかとなった。これらの知見は、肝癌細胞内で変化を来したRXRという分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという、大きな発癌予防の戦略を支持するものとして、極めて重要と考えられる。その結果、根治療法後の二次肝癌の発生を有意に抑制できることを、さらに肝癌の発生を抑制するのみならず、それにより患者の生命予後をも改善すること今までに明らかにしてきた。その作用機序をさらに明らかにするため、分化誘導とアポトーシス誘導機序の検討を進めている。本年度の重要な成績は、以下の通りである。

1)この非環式レチノイドは、単一の核内受容体にリガンドとして結合するのではなく、かなり広範囲の核内受容体と結合することが明らかとなった。また核内受容体のノックアウト細胞においては分化やアポトーシスの誘導能が低下することより、分化誘導やアポトーシス誘導機序を考える上でも、今後の薬剤デザイン上も重要と考えられた。2)分化誘導された肝癌細胞では、次第にカスパーゼの活性化が起こり、アポトーシスが認められるようになる。これは他の選択的な核内受容体リガンドによる組み合わせ実験でも再現できることが明らかになった。3)非環式レチノイドとインターフェロン(IFN)-βを加えることにより相乗的にアポトーシスの誘導を高めることが出来る。この機序のひとつとして非環式レチノイドが、IFN受容体の膜表面への表出を誘導することが明らかになった。これらの知見は、肝癌細胞内で変化を来した核内受容体分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという発癌予防の戦略を考えていく上で極めて重要と思われる。我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その結果、根治療法後の二次肝癌の発生を有意に抑制できることを、さらに患者の生命予後をも改善すること今までに明らかにしてきた。その作用機序をさらに明らかにするため、分化誘導とアポトーシス誘導機序の検討を進めている。本年度の重要な成績は、以下の通りである。この核内受容体は細胞特異性があり、そのレチノイドとの反応性にも細胞により違いが認められた。これは分化誘導やアポトーシス誘導機序を考える上でも、今後の薬剤デザイン上も重要と考えられた。2)関連する核内受容体のひとつであるレチノイドXレセプターの特定部位(260番目のセリン残基)のリン酸化の状態や、代謝の速度に差があることが明らかになり、これが肝細胞の癌化と強く結びついている可能性が示唆された。この時、非環式レチノイドによりIFN受容体の膜表面への表出、細胞内シグナルであるSTAT1の量ならびにその活性、さらに下流にある2,5AS活性を上昇させることを認めた。
経皮免疫を応用した歯周病予防のための次世代ワクチンの開発

本研究では歯周病原性細菌Porphyromonas gingivalisの分子量40k-Daの外膜タンパク(40k-OMP)を抗原とした経鼻・経皮免疫について解析した。40k-OMPを無毒化変異型コレラ毒素Aサブユニットと大腸菌易熱性毒素Bサブユニット(mCTA/LTB)を経鼻免疫することにより、1年以上もの長期にわたって野生型コレラ毒素(CT)をアジュバントとして用いた場合と同レベルの血清IgG、IgAならびに唾液IgA抗体が維持されていた。一方、mCTA/LTBは、CTを用いた場合に高レベルで誘導されるIL-4とIgE抗体応答が顕著に抑制されていた。誘導された抗体はP.gingivalisの共凝集活性、赤血球凝集活性を顕著に抑制し、P.gingivalisの口腔感染による歯槽骨吸収を顕著に抑制した。以上の結果から、40k-OMPとmCTA/LTBの経鼻免疫ワクチンは有効性ならびに安全性の高いワクチンであることが示唆された。本研究ではさらに、自然発症高脂血症(ApoE^<shI>)マウスを用いて、P.gingivalis感染が誘因となる動脈硬化に対する40k-OMPワクチンの効果について解析した。最初に、ApoE^<shl>マウスに.P.gingivalisを経静脈感染あるいは口腔感染させることにより、血清中のIL-8値が顕著に上昇し、動脈硬化病変部面積の増大がみとめられたことからP.gingivalis感染がApoE^<shI>マウスの動脈硬化を増悪させることが示された。さらに、ApoE^<shI>マウスを40k-OMPとCTとともに経鼻免疫した後、P.gingivalisを感染させると、非免疫群に比較して動脈硬化病変部面積の顕著な抑制がみとめられた。以上の結果から、40k-OMPの経鼻ワクチンはP.gingivalis感染が誘因となる動脈硬化を抑制することが示唆された。本研究では歯周病原性細菌、Porphyromonas gingivalisの分子量40k-Daの外膜タンパク(40k-OMP)を抗原とした経皮免疫を行い、免疫応答について解析した。ラットに40k-OMPを単独あるいはアジュバントのコレラ毒素(CT)とともに経皮免疫した。その結果、40k-OMPはCTの使用なしに、CT使用と同等レベルの40k-OMP特異的IgG抗体応答が検出された。誘導されたIgG抗体価は経過観察期間の140日以上維持された。また、唾液中においても、40k-OMP単独で顕著な40k-OMP特異的IgG抗体価が誘導された。さらに、誘導された40k-OMP特異的IgG抗体はP.gingivalisとS.gordoniiの共凝集ならびにP.gingivalisの赤血球凝集活性を顕著に阻害した。以上の結果から、40k-OMPの経皮免疫はアジュバントを用いなくても、血清および唾液中に高いIgG抗体応答を誘導すること、また、誘導されたlgG抗体はP.gingivalisの共凝集活性、赤血球凝集活性を阻害することが示され、臨床応用が可能な歯周病予防のための経皮ワクチンの可能性が示唆された。本研究では、さらに経皮免疫におけるFlt3リガンドをコードしたcDNA、CpGODNのアジュバント効果を解析した。