hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脂質生合成を制御するビタミンD3誘導体の機能解析と創薬への応用展開

生体内に存在するビタミンDが、脂質生合成を抑制することを発見した。生物は脂質の量を様々な方法で調節している。脂質調節の異常は、メタボリックシンドロームや癌などの疾患で頻繁に起きている。本研究では脂質生合成の指令塔タンパク質であるSREBP (Sterol Regulatory Element-binding Protein)に着目した。今回の研究では、“内因性"つまり生体内に元々存在するSREBP抑制分子として、ビタミンD代謝物を新たに発見した。そのメカニズム解析を進めたところ、ビタミンDがSREBPの働きをこれまで知られていない方法で抑えていることが分かった。脂質代謝メカニズムは、その異常に伴う様々な疾患の治療、予防を目指した重要なターゲットとして研究が進んでいる。脂質合成制御に関わる転写調節因子SREBPに着目し、未知のSREBP内因性制御物質の探索を目的として230種からなる脂質ライブラリーのスクリーニングを行った。その結果、ビタミンD誘導体を新たなSREBP制御物質候補として得ることができた。その詳細な作用メカニズムの解明に取り組んでいる。生体における脂質レベルは、SREBPの標的遺伝子の転写活性化により合成されたステロール類がSREBPに直接作用することでSREBPを不活性化状態に保つという、フィードバック機構により制御されいる。しかし、本研究によって見出されたビタミンD誘導体はステロール類とは異なるメカニズムでSREBPの活性化を阻害している可能性が示唆された。また、このビタミンD誘導体の作用は、これまで知られているビタミンD受容体の転写調節因子としての働きとは独立した作用であることがわかった。また、ビタミンD受容体への親和性を失くした合成ビタミンD誘導体を合成し、それらのSREBP阻害活性を評価した。生体内の脂質代謝機構において転写調節因子SREBP(Sterol regulatory element-binding protein)は中心的な役割を担っており、その活性化・異常はいわゆる生活習慣病と深く関わっている。SREBP活性化を制御できる小分子は生活習慣病に対する新たな医薬の開発につながる。SREBP活性化に関わる新規物質の探索を目的に、約280種の内因性脂質化合物を新たにスクリーニングした。その結果、細胞内でSREBPの活性化を濃度依存的に阻害する複数の内因性ビタミンD誘導体を見出した。この内因性ビタミンD誘導体のSREBP活性化阻害機構について、ケミカルバイオロジー研究を駆使して解析した。今回見出したビタミンD誘導体のSREBP活性化阻害作用は、ビタミンD受容体を介していないことが分かった。また、既知の内因性SREBP活性化調節物質であるコレステロール類とは異なる機構を介していることも分かった。コレステロールはSREBPを小胞体へ留まらせることでその活性化を阻害しているのに対して、ビタミンD誘導体は、SREBPのパートナータンパク質であるSCAPのレベルを低下させることでSREBPを不安定化させ、その活性化を阻害していることを明らかにした。ビタミンD誘導体の血漿中濃度と生活習慣病の病態レベルは疫学的に逆相関することが知られている。実際にビタミンD錠剤は生活習慣病リスクを減少させるサプリメントとして欧米では広く使用されている。しかし、その分子レベルでのメカニズムは未解明のままである。今回の研究成果は、これまで不明であったビタミンDの脂質代謝に対する分子機構を明らかにするものになるかもしれない。今回見出したビタミンD誘導体のSREBP活性化阻害作用は、ビタミンD受容体を介していないこと、また、既知の内因性SREBP活性化調節物質であるコレステロール類とは異なる機構を介していることを明らかにできた。コレステロールはSREBPを小胞体へ留まらせることでその活性化を阻害しているのに対して、ビタミンD誘導体は、SREBPのパートナータンパク質であるSCAPの分解を誘導し、そのレベルを低下させる。パートナータンパク質を失ったSREBPは不安定化され、その結果、SREBPの活性化が阻害される。さらに、化学合成したビタミンD誘導体光反応性プローブを合成した。合成したプローブを用いて、ケミカルバイオロジー的手法により、ビタミンD誘導体がSCAPに直接的に作用し得ることを見出した。これらの成果を学術論文としてまとめ、国際的な学術誌に投稿中である。昨年度までの研究結果から、SCAPに着目し、さらなる解析を進めた。その結果、ビタミンD依存的にSCAPがポリユビキチン化されていることが確認でき、ユビキチン・プロテアソーム系によってSCAPが分解されていることが確かめられた。更に詳細な解析を進め、SCAPのユビキチン化に先立って、プロテアーゼによるSCAPのプロセシングが起きていることが明らかとなり、このプロセシングがSCAPのユビキチン化及び分解の引き金になっていると考えられた。そこでSCAPのプロセシングの意味を確かめるために、大まかなプロセシングサイトの同定を行い、その情報をもとに、ビタミンD存在下でもプロセシングを受けないビタミンD耐性のSCAP変異体を作成した。その結果、期待通り、ビタミンD耐性の変異体SCAP発現細胞においてのみ、SCAPの分解が止まり、更にはSREBPの活性の回復も見られ、SCAPのプロセシングの重要性が明らかになった。最後にビタミンDのターゲットを検討するために、ビオチン及び光反応基をもつビタミンDプローブを作成した。細胞のライセートに対してプローブ処理を行った後、UV照射することでプローブと結合タンパク質とをクロスリンクさせ、アビジンビーズを用いて精製した結果、SCAPのプローブ依存的な結合が見られた。つまり、ビタミンDがSCAPに直接作用して、プロセシングを誘発している可能性が考えられた。研究期間全体を通して得た知見から、次のようなSREBP不活性化機構を解明した。

ビタミンDの作用により、SREBPの結合パートナーであるSCAPがプロテアーゼによるプロセシングを受け、SCAP-SREBP複合体が壊れる。その後SCAPはユビキチン・プロテアソーム系による分解を受け、それに伴い結合パートナーを失って不安定化したSREBPも分解する。これによりSREBPの活性化が抑えられている。生体内に存在するビタミンDが、脂質生合成を抑制することを発見した。生物は脂質の量を様々な方法で調節している。脂質調節の異常は、メタボリックシンドロームや癌などの疾患で頻繁に起きている。本研究では脂質生合成の指令塔タンパク質であるSREBP (Sterol Regulatory Element-binding Protein)に着目した。今回の研究では、“内因性"つまり生体内に元々存在するSREBP抑制分子として、ビタミンD代謝物を新たに発見した。そのメカニズム解析を進めたところ、ビタミンDがSREBPの働きをこれまで知られていない方法で抑えていることが分かった。これまでに報告の無いビタミンD誘導体の、SREBP活性化機構に関わる作用メカニズムが、徐々にではあるが、着実に解明できてきているため。これまでの研究成果を踏まえ、ビタミンD誘導体の新たな標的タンパク質の同定を試みる。さらに、創薬開発につながりうる、ビタミンD受容体に作用せずにSREBPの活性化を強力に抑制する合成ビタミンD誘導体の開発にすでに取り掛かっており、この開発研究を推進していく。合成したビタミンD誘導体の細胞内での活性、および、代謝安定性などを評価し、順次、生物モデルを用いたin vivo試験へと展開していく予定である。ケミカルバイオロジーこれまでの研究経過を踏まえ、引き続き分子生物学的手法を利用してビタミンD誘導体のSREBP活性化阻害機構を解析していく。また、創薬につながりうるSREBPの活性化を強力に阻害する合成小分子の創出を目指し、SREBP活性化阻害を目的としたビタミンD誘導体を設計・合成する。合成した誘導体の細胞内でのSREBP活性化阻害能を評価し、それらの構造活性相関を解析する。研究が順調に推移したことや、計算ミスにより少額の誤差が生じた。研究が順調に推移したことや、計算ミスにより小額の誤差が生じた。分子生物学的な実験に必要な各種消耗品の購入に充てる予定である。電気泳動用のゲル等、実験に必要な各種消耗品の購入に充てる予定である。
メディアと身体の相互関係性を踏まえたプレデザイン教育プログラムの開発

他者を理解し、共感する力を育む目的の基礎的コミュニケーション教育プログラムを開発した。教育プログラムにおいて学生は、一般には支えられる弱い存在と考えられる人、具体的には自由に動けない高齢者とパートナーとなり、共にデジタル絵本を制作する。絵本を構成する素材ファイルを統合、閲覧するため、Webシステムとタブレット端末用のアプリを試作した。開発した教育プログラムを実際に老人健康施設において、試験的に実践した。教育プログラムの学生のコミュニケーションスキルへの影響を確認するため、コミュニケーションスキル尺度のプログラム参加前後での変化を調べた。他者受容、解読力の項目で自信が増加したことが示された。当該年度の計画は, (1)新しいメディア・領域を対象としたデザイン基礎教育の事例調査,(2)メディアデザイン・アートの事例調査,(3)技術面での調査と基本プログラムの開発の3点であった。(1)と(2)に関係して,米国で調査を行った。グッゲンハイム美術館およびロスアンゼルス現代美術館でのジェームス・タレルの企画展を通し,光を体験するタレルの作品を読み直すことで、身体性と光の関係を理解し,人の行為が発見する光の肌理、それから受け取る感覚を考察した。また,スタンフォード大学d.schoolにおける教育実践の場を見学するとともに、design innovation projectを担当する教員の一人と,教育実践手法や評価方法について、意見交換を行った。加えて(2)に関係し,コンピュータを利用した新しい表現の可能性を追求するメディア・アーティストであるジャン=ルイ・ボワシエ氏に講演を依頼し,議論を行った。インタラクティブの形式の探求に根差す氏の作品の振り返りを通して,感覚とインタラクションの関係性について考察した。上記の調査を踏まえ,教育プログラムの構築のため,16回の会合を持ち,議論を重ねた。身体とメディアとの相互作用が生みだす感覚を探求するという当初の目的であったが,個人の感覚から離れ,他者性,社会の問題に気づき,自己の変容を促すような教育プログラムを目指すべきであると,教育目的を深く設定し直した。スタンフォード大学d.schoolはイノベーションを育む力を養成する枠組みを作っているが,本研究では新しい形の他者理解を示す力を育むことをめざす。その目的は,人の価値観や態度を変えることを追求するCritical Designと通じる。具体的には,携帯端末の特性を活かし,表現メディアを組み合わせ,他者に喜びや新しい視点を与えるコンテンツを,ギフトとして制作するという基本構想を固めた。26年度末に策定した該当年度の計画は,(1)26年度に深めた教育目的に沿った教育プログラムの具体的内容の検討,(2)それに基づいたワークショップの実験的実践、(3)ワークショップ実施のための制作、公開ツールの開発であった。価値観や背景の異なる他人と出会い、その他者と共に「表現する」行為を通して、相手への理解と共感を深めることを教育プログラムの目的に定め、内容を構築した。具体的には、パートナーとなる相手をインタビューし、共に物語を作り、それをデジタル絵本とするプロジェクトを行う。共同の制作活動を通して学生のコミュニケーション能力を養う。該当年度において、ホスピスの子供や自由に動けない高齢者など、一般には支えられる弱い存在と考えられる人々を、共同する相手として明確に設定した。多くの場合支えられる弱い立場のパートナーがもつ固有の物語をデジタル絵本として表現し、「共同制作者」となることで、支える/支えられるという固定的関係性を越え、社会や他者へ発信する力を持つとともに、学生は他者理解の根源的な次元の学びを得られると期待する。教育プログラムは、(1)インタビュー、(2)ストーリー作り、(3)絵本としての編集の3つの部分からなる。そのプロセスに必要となるガイド、Webアプリを開発した。インタビュー時に適切な質問をして、相手から話を引き出すためにインタビューガイド、また、ストーリー作りのプロセスで、決めたテーマを起点にストーリーを構成する要素を次々と拡張していくため、ストーリー作りガイドを用意した。Webアプリは、絵本を共同制作者同士で共有するとともに、完成版を公開するツールとして活用するもので,素材ファイルを統合、閲覧する機能をもつ。本研究が想定する現実のパートナー(病気の子供や高齢者)との制作プロジェクトを実施する前に、進め方、作成したガイドラインやWebアプリを実験するために2つの試行実践を行った。このプログラムは、次の3つの部分からなる。(1)学生によるパートナーへのインタビュー。(2)インタビューで得た物語の要素を元に、学生とパートナーとが共に、ストーリーを練る。(3)絵本のページに使う絵あるいは写真を、デジタルデータとして取り込み、ページごとにナレーション音声、テキストを準備する。プログラムは、パートナーと学生の双方が創造性を発揮し、作る喜びを共有するプロセスである。デジタル絵本を構成する素材ファイルを統合、閲覧するため、Webシステムとタブレット端末用のアプリを試作した。制作者が絵本のページごとに画像、音声、テキストを用意し、Webサーバにアップロードすると、Webシステムはそれらをデジタル絵本として統合するとともに、絵本一覧を生成する。アプリはWebシステムにアクセスして、デジタル絵本情報を読み込み、絵本内容を表示する。そこで制作されたデジタル絵本は、生死や社会の様々な問題と関わるコンテンツであるとともに、弱い立場のパートナーが、支える/支えられるという固定的関係性を越え、社会へ能動的にメッセージを発信する手段として働いた。また、教育プログラムの学生のコミュニケーションスキルへの影響を確認するため、コミュニケーションスキル尺度のプログラム参加前後での変化を調べた。

他者受容、解読力の項目で自信が増加したことが示された。今後、本教育プログラムがコミュニケーションデザイン教育のひとつとして内容をさらに検証していく。他者を理解し、共感する力を育む目的の基礎的コミュニケーション教育プログラムを開発した。教育プログラムにおいて学生は、一般には支えられる弱い存在と考えられる人、具体的には自由に動けない高齢者とパートナーとなり、共にデジタル絵本を制作する。絵本を構成する素材ファイルを統合、閲覧するため、Webシステムとタブレット端末用のアプリを試作した。開発した教育プログラムを実際に老人健康施設において、試験的に実践した。教育プログラムの学生のコミュニケーションスキルへの影響を確認するため、コミュニケーションスキル尺度のプログラム参加前後での変化を調べた。研究実績の概要に述べたように、26年度末に策定した該当年度の計画,(1)26年度に深めた教育目的に沿った教育プログラムの具体的内容の検討,(2)それに基づいたワークショップの実験的実践、(3)ワークショップ実施のための制作、公開ツールの開発、それぞれ概ね順調に進んでいる。教育プログラムの具体的内容は,ほぼ確定し、ワークショップ実施のための教材開発を試作し、実験的なワークショップの実施ができた。ツールの開発についてはその機能に変更が生じた。26年度末には、コンテンツ制作のためのツールの仕様として、シーンに文字、基本グラフィックス、画像、映像、音声を載せ、表示、再生できる機能,タッチやワイプへのインタラクション、携帯端末の持つセンサ(音声、傾き、加速度)入力に応じたインタラクションが指定できる機能を持つことを想定していた。しかし、その後の検討の中で、本教育プログラムでは「デジタル絵本」としての物語作りに焦点を置くこととし、絵本には多様なインタラクションを持たせず、シンプルな画面遷移(音声ファイル再生終了後、あるいはタッチ)にとどめることとなった。そのため、制作ツールとしてではなく、デジタル絵本の共有、公開のためのWebアプリを開発した。ただ、ネットワーク環境がない場においても閲覧できるように、コンテンツを携帯端末ローカルに置き、閲覧するための携帯端末用アプリは必要であり、これは今後開発を予定する。情報デザイン該当年度の実験的実践の結果を踏まえ,次のように研究を進める。・ローカルな環境で絵本を閲覧するためのアプリの開発。
モデルパーキンソン病ラット線条体の転写因子発現に関わる行動薬理学的研究-ドーパミン神経細胞移植の効果-

本研究は,6-hydroxydopamine(6-OHDA)を用いて作成したヘミ・パーキンソン病モデルラットにおけるドーパミン(DA)系神経応答の局所形態学的検討を目的として,同モデルに対するDA作動薬投与後の黒質・線条体における転写修飾因子蛋白のFos発現を免疫組織化学的手法を用いて観察した。また一部の6-OHDA動物の破壊側線条体に胎仔中脳細胞の移植を行い,移植によるFos発現の変化を観察した。形態学的観察に並行して,マイクロダイアリーシス法による線条体DA,L-DOPA,DOPAC等の細胞外液濃度の測定も行った。1)メタンフェタミン投与によるFos発現正常線条体でみられるFos発現が破壊側線条体でやや減少していた。それと対照的に,黒質網様層において破壊側優位なFos発現が認められた。なお,これらの部位のFos発現はMK-801(NMDAレセプター阻害剤)およびSCH-23390(D1レセプター阻害剤)によって抑制された。移植部線条体では破壊側線条体と比較して明らかなFos発現の回復が認められた。個体によっては正常側線条体よりも多く発現しているものもみられた。2)アポモルフイン投与によるFos発現L-DOPA全身投与時の反応と同様に破壊側優位な線条体のFos発現が認められた。この反応は,メタンフェタミンに対する反応に比較して明らかにlateralityの明確なものであった。移植部線条体では,破壊側線条体でみられたFos発現がほぼ完全に消失しており,その範囲は移植細胞由来のTH陽性線維が伸展している範囲に比べ明らかに広範なものであった。3)破壊後17-21週(移植後14-18週)に行ったマイクロダイアリーシス法のよる線条体細胞外液中のDA及びL-DOPA濃度は,破壊側線条体では著明に減少していたが,移植により有意な回復を示し対照群との有意差も認められなかった。DA系と同時にセロトニン系の伝達物質測定も行いこの実験系における可塑性に関する有益な知見を得た。
血管内皮細胞におけるエストロゲンのプロスタサイクリン合成機構に及ぼす影響の解明

エストロゲンの抗動脈硬化作用の一つとしてin vitroではヒト血管内皮細胞やラット大動脈平滑筋細胞においてエストロゲンがプロスタサイクリン合成を増加させることが知られている。しかし、エストロゲンがプロスタサイクリン合成を亢進させる際のシクロオキシゲナーゼを誘導するメカニズムについては未だ明らかではない。本研究では培養ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)を用い、COXのエストロゲンによる誘導を調べた。1.アスピリン酸1mM処理後、1%serum、1%serum+E_210^<-8>M+β-cyclodexitrin0.5nM、5%serum+TPA100ng/mlで各々3h、6h、24h.48h培養後、アラキドン酸3μg/ml±NS-398 10^<-7>M添加し培養液の6-ketoPGF_1αをERISA法にて測定した。TPA処理では6h後に6-ketoPGF_1α産生はpeakとなり急激に低下、48hではほとんど産土されなかったが、serumおよびE2処理では6-ketoPGF_1α産生は時間経過とともに増加した。また6-ketoPGF_1α産生はTPA、E_2ともにCOX-2のinhibitorであるNS-398で3hは部分的に抑制されたが、48hは抑制されなかった。2.Serum、TPA、E_2でHUVECを同様に処理後、COX-2mRNA、COX-1mRNAの変動をcompetitiveRT-PCRにて検討した。COX-2mRNAはserum処理細胞では変動が認められなかったが、TPA処理細胞では3hをpeakに徐々にその発現が減少した。一方E_2では二峰性の発現の増加が認められ、そのpeakは3h>24hであった。すなわちエストロゲン処理により時間経過で血管内皮におけるプロスタサイクリン合成は増加していたにもかかわらず、COX-2mRNAの発現は増加していなかった。COX-1mRNAは3hではほとんど発現せず、24h,48hにて発現された。以上の結果より血管内皮細胞におけるエストロゲンのプロスタサイクリン合成は初期には誘導型であるCOX-2が主に関与し、時間経過とともにCOX-1が主な役割を占めるようになることが明らかとなった。しかし、エストロゲンがプロスタサイクリン合成を亢進させる際に、シクロオキシゲナーゼを誘導するメカニズムについては未だに解明されていない。そこで本年度は培養ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)を用いて、COXのエストロゲンによる誘導を調べた。1、アスピリン酸1mM処理後、1%serum、1%serum+E_2 10^<-8>M+β-cyclodexitrin0.5nM、5%serum+TPAl00ng/mlで各々3h、6h、24h、48h培養後、アラキドン酸3μg/ml±NS-398 10^<-7>M添加し培養液の6-ketoPGF_1αをELISA法にて測定した。TPA処理では6h後に-6ketoPGF_1α産生はPeakとなり急激に低下し、48hではほとんど産生されなかったが、serumおよびE2処理では6-ketoPGF_1α産生は時間経過とともに増加した。2.Serum、TPA、E_2でHUVECを同様に処理後、COX-2mRNAの変動をcompetitive RT-PCRにて検討した。誘導型であるCOX-2mRNAはserum処理細胞では変動が認められなかったが、TPA処理細胞では3hをprakに徐々にその発現が減少した.一方E_2では二峰性の発現の増加が認められ、そのpeakは3h>24hであった。すなわちエストロゲン処理により時間経過とともに血管内皮におけるプロスタサイクリン合成は増加しているにもかかわらず、COX-2mRNAの発現は増加していなかった。来年度はCOX-1mRNAの発現の時間経過を明らかにするとともにCOXmRNAの発現調節を転写因子レベルで解明する。

TPA処理では6h後に6-ketoPGF_1α産生はpeakとなり急激に低下、48hではほとんど産土されなかったが、serumおよびE2処理では6-ketoPGF_1α産生は時間経過とともに増加した。また6-ketoPGF_1α産生はTPA、E_2ともにCOX-2のinhibitorであるNS-398で3hは部分的に抑制されたが、48hは抑制されなかった。2.Serum、TPA、E_2でHUVECを同様に処理後、COX-2mRNA、COX-1mRNAの変動をcompetitiveRT-PCRにて検討した。COX-2mRNAはserum処理細胞では変動が認められなかったが、TPA処理細胞では3hをpeakに徐々にその発現が減少した。一方E_2では二峰性の発現の増加が認められ、そのpeakは3h>24hであった。すなわちエストロゲン処理により時間経過で血管内皮におけるプロスタサイクリン合成は増加していたにもかかわらず、COX-2mRNAの発現は増加していなかった。COX-1mRNAは3hではほとんど発現せず、24h,48hにて発現された。以上の結果より血管内皮細胞におけるエストロゲンのプロスタサイクリン合成は初期には誘導型であるCOX-2が主に関与し、時間経過とともにCOX-1が主な役割を占めるようになることが明らかとなった。
大域的多峰性に着目した未知解探索アルゴリズムの構築

本研究では,大域的多峰性を有する探索空間において効率よく良好な解を発見するため,新たな探索アルゴリズムを提案した.大域的多峰性を有する探索空間においては,有力な大谷を効率よく発見し,発見された大谷において最良解を効率よく探索することが求められる.そこで,本研究では,大谷を想定して設計された実数値進化計算を繰り返し実行し,過去の探索履歴を用いることにより,新たな大谷を発見する探査の枠組みを提案し,既存の実数値進化計算手法では発見することができなかった最適解を発見することに成功した.また,大谷内の探索のための新たな実数値進化計算手法を提案し,既存手法をよりも効率よく最適解を発見することに成功した.本研究課題の目的は,大域的多峰性の問題空間において未探索の大谷を効率よく発見するための探索アルゴリズムの構築することである.本年度は,主に大谷内の探索エンジンの性能向上を目標として研究を推進した.本年度の主な研究成果は以下のようにまとめられる.(1)現在最も高性能な実数値GAの一つであるAREX/JGGの問題点を指摘し,これを克服した新たな実数値GAを提案した.提案手法は,まず,集団中の最悪n+1個体を交叉のための親個体,集団の評価値に基づく加重平均を交叉の中心としてλ個の子個体を生成する.次に,λ個の子個体から上位n+1子を選択して,集団中の親個体と入れ替える.これにより,集団が谷底を覆っていない場合は集団の谷底方向への移動を加速し,集団が谷底を覆った場合は集団の谷底への収束を加速できると考えられる.代表的なベンチマーク問題に提案手法とAREX/JGGを適用したところ,すべての問題で提案手法がAREX/JGGを凌駕することを確認した.(2)距離に基づく指数自然進化戦略(DX-NES)の提案とその拡張を行った.DX-NESは,多変量正規分布に従って解をサンプルしたときの目的関数の期待評価値を最小化するように,自然勾配に基づいて多変量正規分布のパラメータを学習する.自然勾配は,直接計算することができないため,モンテカルロ法により推定を行う.この際,分布が谷底を覆っていないと判断される場合に,分布の中心から遠くに位置する良い個体に大きな重みを与えることで,分布の谷底方向への移動を加速している.また,探索状況により自然勾配の推定精度が変化することに着目して,学習率を適応している.現在最も有力な進化戦略であるCMA-ESとベンチマーク関数を用いた性能比較を行ったところ,DX-NESがCMA-ESを凌駕する性能を示すことを確認した.本年度は,昨年度に引き続いて探索エンジンの性能向上に関する研究を進めるとともに,大域的多峰性の問題空間において発見が困難なV谷を一度の探索で発見するための新たなアルゴリズムの提案を行った.本年度の主な研究成果は,以下のようにまとめられる.(1)昨年度提案した手法である,集団の加重平均に着目した実数値GAの改良を行った.従来手法は,子個体生成分布の中心を集団の加重平均とすることで探索の加速を実現するものであったが,強い多峰性を有する関数において初期収束しやすいという問題点があった.本年度は,この初期収束を防ぐため,集団の加重平均の評価値が集団中の個体に比べて悪い場合に,ランダムに選択した親個体の加重平均を子個体生成分布の中心とする手法を提案し,数値実験によりその有効性を確認した.(2)昨年度提案した手法であるDX-NESは,設計問題においてしばしば現れるステップ関数に適用した場合に,探索効率が劣化するという問題点を有することを明らかにし,本問題点を克服するための方法について検討した.具体的には,重み関数として線形関数を用いることにより,探索性能を向上できることを明らかにした.(3)大域的多峰性の問題空間において発見が困難なV谷を一度の探索で発見するための新たな実数値進化計算手法を提案した.提案手法は,ある基準評価値よりも評価値の小さい個体が存在する領域を有望領域として考え,有望領域を囲うなるべく小さな楕円体の表面付近から子個体をサンプルし,徐々に基準評価値を下げていくことにより最適解の探索を行う.数値実験により,既存のESsやRCGAsで解けていた関数に加えて,UV構造を有する関数においても,提案手法が最適解を発見できることを確認した.(4)昨年度提案した手法であるDX-NESの研究成果をジャーナル論文としてまとめて投稿し,採択された.本研究では,大域的多峰性を有する探索空間において効率よく良好な解を発見するため,新たな探索アルゴリズムを提案した.大域的多峰性を有する探索空間においては,有力な大谷を効率よく発見し,発見された大谷において最良解を効率よく探索することが求められる.そこで,本研究では,大谷を想定して設計された実数値進化計算を繰り返し実行し,過去の探索履歴を用いることにより,新たな大谷を発見する探査の枠組みを提案し,既存の実数値進化計算手法では発見することができなかった最適解を発見することに成功した.また,大谷内の探索のための新たな実数値進化計算手法を提案し,既存手法をよりも効率よく最適解を発見することに成功した.関数最適化のための進化計算手法の一つである実数値GAは,変数間依存性をもつ多峰性の探索空間において良好な性能を示すことから注目を集めている.しかし,近年,実数値GAの実問題への応用が進むにつれて,実数値GAの性能が劇的に劣化する大域的多峰性の問題クラスの存在が明らかになってきた.

そこで、平成23年度は、大域的多峰性空間において有力な候補を効率よく探索するための探索アルゴリズムを構築することを目的に研究を遂行した。上記目的を達成するため、実数値GAを繰り返し適用することにより、過去の探索履歴を用いて未探索の大谷を効率よく発見するための探索アルゴリズムを提案した。本探索アルゴリズムは、1)探索空間全体を覆うように初期集団を生成する、2)実数値GAを適用して集団を収束させる、3)集団が収束した点を含む大谷の領域を推定し、既探索領域として記憶する、4)なるべく未探索領域のみから構成される領域を広く覆うように初期集団を生成する、5)ステップ2へ戻る(ただし、実数値GAによる探索において既探索領域は実行不可能領域として扱う)、というものである。本アルゴリズムを実現するため、(a)探索済みの大谷の推定方法、(b)未探索領域への初期集団生成方法、(c)既探索領域への収束防止方法を開発した。提案アルゴリズムの有効性を検証するため、大域的多峰性ベンチマーク関数を用いて、単純なマルチスタート戦略、ISM [池田02]との性能比較を行った。ISMは大域多峰性空間に対して有効とされる既存手法である。ここで、探索エンジンとしては、最も高性能な実数値GAの一つであるAREX+JGG [秋本09]を共通に用いた。その結果、単純なマルチスタート戦略は全ての試行で探索に失敗し、ISMは10%以下の成功率であったのに対して、提案手法は98%以上の成功率を達成した。平成24年度は,大谷内探索のための高性能な実数値GAを構築することを目的としていた.具体的には,REXstar+JGG [小林09]の性能を凌駕する実数値GAの構築を目的としていた.さらに,今年度は,実数値GAの提案に加えて,距離に基づく指数自然進化戦略(DX-NES)の提案とその拡張を行った.現在最も有力な進化戦略であるCMA-ESとベンチマーク関数を用いた性能比較を行ったところ,DX-NESがCMA-ESを凌駕する性能を示すことを確認した.以上より,本年度は,当初の計画以上に進展していると判断される.今年度は、実数値GAを繰り返し適用することにより、過去の探索履歴を用いて未探索の大谷を効率よく発見するための探索アルゴリズムを提案し、大域的多峰性ベンチマーク関数において、既存手法を凌駕する性能を示すことを確認できたことから、当初の目的を達成できたと考えている。また、これに加えて、平成24年度に計画していた大谷内の探索効率の向上に関する研究にも着手し、すでにAREX+JGGを凌駕する性能を得ていることから、当初の計画以上に進展していると判断した。平成25年度は,研究実績の概要で記した提案アルゴリズムを学術論文としてとりまとめる作業を行う.また,引き続き,大谷探査手法,および,大谷内探索手法の高度化に関する研究を行う.さらに,これまでの研究において得られた知見を活かし,困難な実問題として知られるレンズ設計問題に取り組む.レンズ設計問題は,大域的多峰性を有すると考えられている問題である.平成24年度は、研究実績の概要で記した提案アルゴリズムを学術論文にとりまとめる作業を行い投稿した後、平成23度に前倒しで着手した大谷内の探索効率の向上に関する研究をさらに発展させる予定である。具体的には、平成23年度に提案したアルゴリズムの洗練化を行った後、ベンチマーク関数を用いて性能評価を行う。また、次年度使用額が生じたのは、1)計算機実験用のPCの購入時期が3月であった、
補償光学面分光によるブラックホールが銀河形成史に果たした役割の解明

銀河中心の巨大ブラックホール周辺からのガス噴出流が母銀河での星形成活動を抑制する(フィードバック)現象が提唱されている。この仮説を検証するため我々は、可視光[O III]輝線の短波長側へ顕著に裾を引く天体のサンプルの中で最も近傍に居る天体について、すばる望遠鏡の補償光学機能と可視光面分光装置を用いて観測を行った。観測した狭輝線1型セイファート銀河2天体のうちIRAS 04576+0912については、[S II]6716,6731A輝線を用いて高速(約900 km/s)で高密度(3000/cc以上)のガス噴出を発見し、査読付き科学雑誌に論文として発表した(Kawaguchi et al. 2018)。さらに、ブラックホールのごく近傍から放たれる連続光や水素原子が放つ輝線スペクトルをモデル化し、視野内の各場所のスペクトルから差し引く手法を開発した。時間的な制約のためにまだ手法の確立には至っていないものの、差し引く手法を作成したことで、視野内の各場所でのガスの運動やガス密度を計測する段階へ進む準備ができた。また、平成30年12月には、Very Large Telescope(ヨーロッパ南天文台)に提案していた追加観測計画が採択され、今後の研究発展へ繋がった。また、活動銀河核のX線スペクトルに見られる鉄の蛍光輝線の散乱光--コンプトンショルダー--の強度が、散乱ガスの金属量に敏感であることを明らかにし、欧文査読誌に論文として発表した。つまり、観測されるスペクトルから、ブラックホール周辺数10パーセクスケールでの金属汚染(星形成史の蓄積)を計測できることを意味する。これらの成果を論文発表の他、学会年会や研究会において、招待講演4件(内1件は国際会議)、一般講演6件(内2件は国際会議)、談話会2件で発表した。これまでに得た研究成果は、欧文査読誌で発表した他、投稿し現在審査中であるものも数編ある。また、学会年会や研究会において招待講演5件(内1件は国際研究会)、一般講演11件(内3件は国際研究会)、談話会3件で発表しており、十分な成果を挙げていると考えている。ブラックホールのごく近傍から放たれる連続光や水素原子が放つ輝線スペクトルをモデル化し、視野内の各場所のスペクトルから差し引く手法の開発を続け、確立させる。すばる望遠鏡で得たデータ全ての解析と論文発表を進める。また、Very Large Telescope(ヨーロッパ南天文台)の新装置MUSE/Narrow-Field-Modeで得るデータの解析も進め、各位置でのスペクトルフィットを銀河回転とガス噴出に成分分離して行うことで、銀河中心部のガス動力学を得る。その結果、銀河中心部での重力ポテンシャルが求まる。これと、不フィットから求まるガス噴出速度の比較から、(1)より外まであふれ出るガス噴出なのか、中心部へいずれ落下するガスの流れなのか、(2)噴出ガスの運動量・運動エネルギーは重力ポテンシャルに対抗して周りのガスを吹き飛ばせるだけ大きいか、(3)ブラックホール噴出流が銀河での星形成(銀河進化)へどれだけ影響を与えうるのか定量的に明らかにする。我々は、高速ガス噴出が起きている活動銀河核の中で最も近傍に居る天体について、補償光学機能(AO188)で角度分解能を向上させたすばる望遠鏡の可視光面分光装置(Kyoto 3D II)を用いて観測を行い、"母銀河星形成抑制"仮説の検証を目指している。狭輝線1型セイファート銀河IRAS04576+0912(赤方偏移z = 0.036)の中心部、約3"x2"(2.2x 1.4kpc)の視野のデータを得た。各位置のスペクトルを解析するにつれ、多くのlenseletで[S II]6716,6731AA輝線の短波長側に裾野を引くblue tailが観えることがわかった。このblue tailが見られる領域は中心核周囲に対称に広がるのではなく、北西側に偏在していた。次に、blue tailを示すlenseletからのスペクトルを集めS/Nを向上させた平均スペクトルに対して、[S II]を2速度成分に増やし解析した。その結果、blue tail成分が約900km/sの青方偏移速度を持つ高い密度(> 3000 cm^-3)のガスから放射されていることが分かった。一方、低速度成分のガスは低密度であった。補償光学と可視光面分光装置の組合せによって、初めてこの天体について高速ガス噴出の広がりやガス密度が明かになった。これらの成果は、欧文査読誌に投稿し、現在審査中である他、学会年会や研究会において招待講演1件、一般講演5件、談話会1件で発表した。これまでに得た研究成果は、欧文査読誌に投稿し現在審査中である他、学会年会や研究会において招待講演1件、一般講演5件(内1件は国際研究会)、談話会1件で発表している。初年度として十分な成果を挙げていると考えている。

観測した狭輝線1型セイファート銀河2天体のうちIRAS 04576+0912については、[S II]6716,6731A輝線を用いて高速(約900 km/s)で高密度(3000/cc以上)のガス噴出を発見し、査読付き科学雑誌に論文として発表した(Kawaguchi et al. 2018)。さらに、ブラックホールのごく近傍から放たれる連続光や水素原子が放つ輝線スペクトルをモデル化し、視野内の各場所のスペクトルから差し引く手法を開発した。時間的な制約のためにまだ手法の確立には至っていないものの、差し引く手法を作成したことで、視野内の各場所でのガスの運動やガス密度を計測する段階へ進む準備ができた。また、平成30年12月には、Very Large Telescope(ヨーロッパ南天文台)に提案していた追加観測計画が採択され、今後の研究発展へ繋がった。また、活動銀河核のX線スペクトルに見られる鉄の蛍光輝線の散乱光--コンプトンショルダー--の強度が、散乱ガスの金属量に敏感であることを明らかにし、欧文査読誌に論文として発表した。つまり、観測されるスペクトルから、ブラックホール周辺数10パーセクスケールでの金属汚染(星形成史の蓄積)を計測できることを意味する。これらの成果を論文発表の他、学会年会や研究会において、招待講演4件(内1件は国際会議)、一般講演6件(内2件は国際会議)、談話会2件で発表した。これまでに得た研究成果は、欧文査読誌で発表した他、投稿し現在審査中であるものも数編ある。また、学会年会や研究会において招待講演5件(内1件は国際研究会)、一般講演11件(内3件は国際研究会)、談話会3件で発表しており、十分な成果を挙げていると考えている。各位置でのスペクトルフィットを銀河回転とガス噴出に成分分離して行うことで、銀河中心部のガス動力学を得る。その結果、銀河中心部での重力ポテンシャルが求まる。これと、不フィットから求まるガス噴出速度の比較から、(1)より外まであふれ出るガス噴出なのか、中心部へいずれ落下するガスの流れなのか、(2)噴出ガスの運動量・運動エネルギーは重力ポテンシャルに対抗して周りのガスを吹き飛ばせるだけ大きいか、(3)ブラックホール噴出流が銀河での星形成(銀河進化)へどれだけ影響を与えうるのか定量的に明らかにする。ブラックホールのごく近傍から放たれる連続光や水素原子が放つ輝線スペクトルをモデル化し、視野内の各場所のスペクトルから差し引く手法の開発を続け、確立させる。すばる望遠鏡で得たデータ全ての解析と論文発表を進める。また、Very Large Telescope(ヨーロッパ南天文台)の新装置MUSE/Narrow-Field-Modeで得るデータの解析も進め、各位置でのスペクトルフィットを銀河回転とガス噴出に成分分離して行うことで、銀河中心部のガス動力学を得る。前倒し支払請求額(40万円)のうち、予定していた出張が校務のために参加できないことにより、約14万円残額が発生した。翌年度分は、本年度の前倒し支払請求のために出張を制限する計画であったが、本年度の残額と合わせることで必要な出張を断念せずに研究を速やかに遂行する。
鱗翅目昆虫特有の触角の形態形成メカニズムの解析

鱗翅目昆虫(ガ類)は夜行性生活への適応からフェロモンの受容効率が高い鳥の羽根の様な側枝構造を持つ触角を獲得してきた。本研究では進化の過程で、この構造がどのように獲得されてきたのかを分子発生学的観点から明らかにすることを目的とした。昨年度までに、カイコの触角では触角形成に関わるモルフォゲン遺伝子が全て各側枝をなぞるように分節状に発現していることを見出したので、その発現パターンが現れるメカニズム及び、他の昆虫で見られないその発現パターンが獲得された進化的な背景を明らかにすることを目指した。本年度は、(1)カイコの触角におけるRNAi法の開発、(2)側枝を持たない鱗翅目昆虫での遺伝子発現解析の2つのアプローチで研究を遂行した。(1)に関して、カイコの触角における機能解析系として効率良くRNAiの効果が得られる条件を見出すことに成功した。昆虫の触角は発生過程で、等間隔に分節を形成する過程があり、Notchシグナルがそれを制御することが知られている。他の昆虫で見られないモルフォゲンWgの分節状の発現を生じさせる原因としてNotchシグナルに着目し、その機能を阻害した。その結果、Wgの分節状の発現パターンが消失した。この結果は、NotchシグナルがWgの発現を制御するというカイコ特有の制御が存在することを示している。(2>に関して、鱗翅目昆虫の中で側枝を持たないヨトウガにおいてカイコの側枝の予定領域で発現する遺伝子の相同遺伝子の発現パターンの比較解析を行った。その結果、モルフォゲン遺伝子はカイコと同様の分節状の発現パターンを示すのに対して、転写因子遺伝子はカイコでのみ側枝形成に関わる領域をなぞるパターンを示した。この結果は、進化の過程でモルフォゲン・転写因子といった複数の制御遺伝子が段階的に発現領域を変化させ、側枝の形態形成に適した領域を形成するようになったことを提示している。夜行性の鱗翅目昆虫(ガ類)は夜行性生活への適応の過程で嗅覚受容効率の高い葉脈状の分岐構造を持つ触角を獲得し、一方で昼行性の鱗翅目昆虫(チョウ類など)は平衡感覚器官として棒状の長い触角を持つように進化してきた。本研究ではこの違いが進化の過程でどのように獲得されてきたのかを分子発生学的観点から明らかにすることを目的としている。本年度は、夜行性鱗翅目昆虫の代表としてカイコガを用いて葉脈上の側枝の形成過程の観察とその形成過程に関わる遺伝子の同定を試みた。(1)成虫の触角となる触角原基は終齢の時期に幼虫触角の内側に急速に形作られ、さらに側枝構造は蛹脱皮後18時間から72時間までの間に上皮細胞の形態変化によって形作られることを明らかにした。(2)ショウジョウバエの触角の構造を区画分けする遺伝子について、カイコにおける対応する遺伝子を単離し、幼虫の時期と蛹の時期にカイコガの触角原基上での発現パターンをin situ hybridization法により観察したところ、幼虫の時期では昆虫種間で保存された触角を3つの節に分けるパターンを示した。一方で、蛹の時期にはカイコガ特有の側枝構造と深く関連したパターンに変化していた。このことから、カイコガ特有の側枝構造の予定領域は幼虫か蛹への変態の過程で作られることが示唆された。(3)側枝構造を作る形態変化が始まる蛹24時間において側枝予定領域と隣の上皮を切り分けて、カイコマイクロアレイを用いて側枝形成予定領域で強く発現する遺伝子を網羅的に探索したところ、新たに17の転写因子、1つのモータータンパク質遺伝子を同定することに成功した。これらの遺伝子の発現パターンを昼行性の昆虫の触角と比較することで触角の形態の違いがどのように実現しているかが明らかになることが期待される。鱗翅目昆虫(ガ類)は夜行性生活への適応の過程でフェロモンの容効率が高い葉脈状の分岐構造を持つ触角を獲得してきたと考えられている。本研究では進化の過程で、この構造がどのように獲得されてきたのかを分子発生学的観点から明らかにすることを目的としている。本年度は、(1)カイコガを用いて葉脈上の側枝の形成過程における細胞増殖過程の観察と、(2)成長中心で発現する成長因子遺伝子のORF全長のクローニング、(3)側枝を持たない鱗翅目昆虫での遺伝子クローニングの3つのアプローチで研究を遂行した。(1)に関して、触角の側枝は、神経性腹側上皮・非神経性腹側上皮・背側上皮の3種類の上皮からなることと、形態形成の過程で細胞増殖がそれぞれの領域で異なるタイミングで制御されていることを明らかとした。これにより、適切な領域で、適切な時期に細胞増殖を行うことが側枝の形成に重要だということと、その領域特異性を制御する転写因子の機能的重要性が示唆された。(2)に関して、側枝形成の際の成長中心で発現する成長因子(Wntシグナルのリガンドwnt-1、EGFRシグナルの活性化因子rhomboid)の機能を明らかにするために、強制的に遺伝子を発現させる系としてin vivoエレクトロポレーション法を確立した。また、wnt-1、rhomboidのORF全長をクローニングした。これら成長因子の側枝成長に与える影響、及び、その特有な発現領域の制御機構の解析により、側枝構造獲得に向けた発生メカニズムの進化に関する理解が進むことが期待される。

(3)に関しては、鱗翅目昆虫の中で側枝を持たないヨトウガにおいてカイコの側枝の予定領域で発現する遺伝子の相同遺伝子をクローニングし、種間での発現パターンの比較解析に備えた。種間での遺伝子発現の比較解析によって、側枝獲得の歴史的背景が明らかになることが期待される。鱗翅目昆虫(ガ類)は夜行性生活への適応からフェロモンの受容効率が高い鳥の羽根の様な側枝構造を持つ触角を獲得してきた。本研究では進化の過程で、この構造がどのように獲得されてきたのかを分子発生学的観点から明らかにすることを目的とした。昨年度までに、カイコの触角では触角形成に関わるモルフォゲン遺伝子が全て各側枝をなぞるように分節状に発現していることを見出したので、その発現パターンが現れるメカニズム及び、他の昆虫で見られないその発現パターンが獲得された進化的な背景を明らかにすることを目指した。本年度は、(1)カイコの触角におけるRNAi法の開発、(2)側枝を持たない鱗翅目昆虫での遺伝子発現解析の2つのアプローチで研究を遂行した。(1)に関して、カイコの触角における機能解析系として効率良くRNAiの効果が得られる条件を見出すことに成功した。昆虫の触角は発生過程で、等間隔に分節を形成する過程があり、Notchシグナルがそれを制御することが知られている。他の昆虫で見られないモルフォゲンWgの分節状の発現を生じさせる原因としてNotchシグナルに着目し、その機能を阻害した。その結果、Wgの分節状の発現パターンが消失した。この結果は、NotchシグナルがWgの発現を制御するというカイコ特有の制御が存在することを示している。(2>に関して、鱗翅目昆虫の中で側枝を持たないヨトウガにおいてカイコの側枝の予定領域で発現する遺伝子の相同遺伝子の発現パターンの比較解析を行った。その結果、モルフォゲン遺伝子はカイコと同様の分節状の発現パターンを示すのに対して、転写因子遺伝子はカイコでのみ側枝形成に関わる領域をなぞるパターンを示した。この結果は、進化の過程でモルフォゲン・転写因子といった複数の制御遺伝子が段階的に発現領域を変化させ、側枝の形態形成に適した領域を形成するようになったことを提示している。
発癌感受性遺伝子座としてのX染色体の果たす役割に関する研究

1970年代に女性由来の癌(乳癌、子宮癌等)でBarrbodyの欠損すなわち不活化X染色体が消失するという現象がいくつか報告され、さらにこの事象は予後不良因子として認知されていたが、その生物学的意義やメカニズムについては不明のまま今日に至っている。Klinefelter症候群は、男性500人に1人の割合で発生する性染色体異常である。Klinefelter症候群(47XXY)は性腺外胚細胞腫、乳癌の発生率が高く染色体異常の中でも発癌感受性の高い症候群といえるが、余剰X染色体がKlinefelter症候群の腫瘍感受性を高めている可能性も考えられる。今回の研究で、われわれはKlinefelter症候群由来癌細胞株(PSK-1)において不活化X染色体の欠失と活性型X染色体の増幅という興味深い事象を見出した。さらに、乳癌、卵巣癌、子宮癌由来の細胞株(乳癌由来株8例、卵巣癌由来株7例、子宮癌由来株7例の22細胞株)おいても同様な不活化X染色体の欠失が起こっている場合には、活性型X染色体の増幅が随伴していることを明らかにした。逆に活性型X染色体の欠失は、認められなかった。活性型X染色体の増加は主に染色体不分離に伴っておこっていると考えられたが、不活化X染色体の再活性化と考えられる細胞株も認められた。今回のわれわれの研究により、Klinefelter症候群および女性由来の癌細胞においてDosage compensationの異常として、不活化X染色体の欠失と活性型X染色体の増幅が随伴して見られ明らかにした。このことは女性の癌や、Klinefelter症候群由来の癌感受性遺伝子座としてのX染色体が癌抑制遺伝子よりは、むしろ癌遺伝子的役割を果たす可能性を示したもので、35年前に報告されたBarr bodyの欠損の生物学的意義を一歩解明したといえる。1970年代に女性由来の癌(乳癌、子宮癌等)でBarrbodyの欠損すなわち不活化X染色体が消失するという現象がいくつか報告され、さらにこの事象は予後不良因子として認識されていた。女性癌におけるBarrbodyの欠失のメカニズムや生物学的意義付けはその後明らかにされることなく今日に至っているが、われわれはKlinefelter症候群に発生した癌細胞株において不活化Xの消失に引き続いて活性型Xの付加がおこっていることを示した(Oncogne in press)。さらに国内細胞バンクより入手可能であった卵巣癌、乳癌細胞株を中心とする女性由来の細胞株22株を入手し検討したところ13の細胞株で不活化Xの消失が観察された。これらについてそのメカニズムの解析を進めたところ、11の細胞株ではKlinefelter症候群に発生した癌細胞株同様、活性型Xの付加がみられ、残り2細胞株では本来不活化Xであったものが再度活性化されていることが明らかとなった(Oncogne in press)。さらに最近明らかにされたBRCA1遺伝子変異と不活化X染色体の再活性化との興味深い関係(Cell2002)にも注目し、次年度は上記細胞株におけるBRCA1、BRCA2遺伝子変異についても検討していく予定である。Klinefelter症候群は性腺外胚細胞腫、乳癌の発生率が高く染色体異常の中でも発癌感受性の高い症候群といえるが、その発癌メカニズムについては明らかではない。今回の研究で、われわれはKlinefelter症候群由来癌細胞株において不活化X染色体の欠失と活性型X染色体の増幅という興味深い事象を見出した。さらに、乳癌、卵巣癌、子宮癌由来の細胞株においても同様な不活化X染色体の欠失が起こっている場合には、活性型X染色体の増幅が随伴していることを明らかにした。

逆に活性型X染色体の欠失は、認められなかった。1970年代に女性由来の癌(乳癌、子宮癌等)でBarrbodyの欠損すなわち不活化X染色体が消失するという現象がいくつか報告され、さらにこの事象は予後不良因子として認知されていたが、その生物学的意義やメカニズムについては不明のまま今日に至っている。今回のわれわれの研究は、Klinefelter症候群および女性由来の癌細胞において不活化X染色体の欠失と活性型X染色体の増幅が随伴してみられ、癌感受性遺伝子座としてのX染色体が癌抑制遺伝子よりは、むしろ癌遺伝子的役割を果たす可能性を示したもので、35年前に報告されたBarr bodyの欠損の生物学的意義を一歩解明したといえる。