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生命誕生をめぐる「語り」と道徳的思考-「不当な生」とその周辺事例を中心に-

本年度は、主に次の二点について研究を行った。第一に、wrongful life訴訟など、出生をめぐる倫理的課題に関する理論的考察の深化。第二に、そうした課題を念頭に置きつつ物語論の視点を導入して行った、障害を持つ人の「語り」の収集である。第一の課題については、wrongful life訴訟の核心をなす出生についての否定的評価は、そのような人の存在についての否定的評価を含意するのかという問題を中心に、これまでの議論を総括した(報告・論文「出生の評価と存在の価値」)。それによれば、D.パーフィットのような理論的立場からすると、出生の評価と存在の価値を区別することは可能であり、実際にそのような区別が要請される場面もある。しかし、あえてそのような区別をしないという立場も可能であり、優生思想への批判の多くはこの立場からなされている。ところが、このような区別をするかどうかで、wrongful life訴訟のような出生をめぐる倫理的課題の位置づけは大きく左右されるのである。第二の作業は、当事者の「語り」という角度からこのような問題に迫ろうとするものである。本年度は、昨年度の「試行分析」を踏まえ、障害を持つ人の「語り」の聞き書きを開始した。その前提として、本年度修士講座に受け入れた障害を持つ学生の協力を得て、聞き書きに至るまでの信頼関係の構築方法や、聞き書きの具体的な進め方について検討を重ねた。その成果は、地域の障害者団体への協力要請や、新たな聞き書きを開始する際にもひな形として活用できるようまとめ、公表した。また、新潟水俣病訴訟の資料の中からも、妊娠規制を受けた女性やその家族の「語り」を抽出する作業を行った。本年度はさらに、このような研究を背景として、日本の生命倫理の特質を考えるという、より大きな課題にも取り組んだ(共著『日本の生命倫理回顧と展望』)。本年度は、主として次の二つの観点から研究を進めた。まず第一に、「不当な生」に関する訴訟(以下、wrongful life訴訟)についての資料収集と問題状況の検討。そして第二に、生命誕生に関する「語り(narrative)」の試行分析である。第一点に関しては、まず、米国および連合王国の判例をLexisNexis【○!R】Total Research System等を利用して検索・収集し、訴訟自体の状況を把握した。次に、これに関連する議論の状況を把握するため、米国の生命倫理研究拠点や主要ライブラリー(ヘイスティングスセンター、ジョージタウン大学ケネディ研究所、連邦議会図書館)で資料収集を行った。そして、その成果の概要を「研究ノート:Wrongful life訴訟の問題圏(文献解題)」(2006年3月)にまとめた。それによれば、欧米でもWrongful life訴訟については否定的な政策をとる国が多いが、この種の訴訟では「存在と非存在の比較」が求められるのかという点を中心に議論は分かれている。さらに、障害学研究や家族法研究、遺伝カウンセリングの課題などに関連し、Wrongful life訴訟の問題圏は大きく広がっている。次に、第二点に関しては、生命誕生を主題とする講義において多数の学生たちから寄せられたコメントを整理・分類し、その特性を試行分析した。また、その方法と成果は、'論文「「出生前の可能性」に関する思考の諸傾向(試行分析)」(2006年3月)にまとめた。その一部を紹介すると、自分自身の誕生を「運命」と捉える学生の場合、他者による介入を重要視し、「人格影響的(person-affecting)」な見方をする傾向が強い。逆に、それを単なる「偶然」と捉える学生の場合には、「非人格的(impersonal)」な見方が強い。そして、今後、このような視点から障害を持つ人の「語り」を分析していく上で、重要な協力者となるであろう当事者を修士講座に受け入れたことを付言しておきたい。

本年度はさらに、このような研究を背景として、日本の生命倫理の特質を考えるという、より大きな課題にも取り組んだ(共著『日本の生命倫理回顧と展望』)。
医療ビッグデータと新規モデル動物を応用した大動脈解離発症の病態解明と予防法開発

当研究課題では、リアルワールドデータである大規模医療情報解析と、新規モデル動物を用いた基礎研究を融合させることで大動脈解離発症の病態解明と予防法開発を目指している。2018年度は、これまで検討を重ねていた薬物誘発性大動脈解離易発症モデルマウスの確立に成功した。内皮障害を惹起するL-NAME、血圧を上昇させるangiotensin II、弾性線維の脆弱化を惹起するBAPNの3剤を投与する本モデルマウスをLABモデルと名付け、病態解析から内皮細胞における細胞接着分子の発現低下が解離発症の機序の一つであることを見出した。また、大規模医療情報データベースの一つ、日本医薬品医療機器総合機構が提供するJADER (Japanese Adverse Drug Event Report database)を用い、薬物治療中に急性大動脈解離を発症した症例について、その被偽薬と予防効果が示唆される候補薬を解析・抽出した。解析により抽出された発症予防候補薬の一つとして脂質異常症治療薬であるスタチンに着目し、代表的なスタチン系薬剤であるピタバスタチンの薬効についてLABモデルマウスを用いて検証した。その結果、ピタバスタチンを前投与した群において解離発症が有意に抑制され、in vivo研究に加え培養細胞を用いたin vitro研究を行うことで、ピタバスタチンによる抗炎症効果、内皮細胞保護効果がその薬理作用である可能性を明らかにした。現在は、JADERやその他の大規模医療情報データベースに加え、遺伝子発現データベース等も利用し、解離発症予防効果が予測される候補薬剤を網羅的に抽出しているところであり、今後はよりドラッグリポジショニングに向けた臨床応用の実現可能性が高い候補薬剤についてLABモデルマウス、培養細胞等に及ぼす影響を検討する計画である。本研究は、近年進歩が著しいデータマイニング研究に従来の基礎研究を融合させる新しい手法を導入することで、大動脈解離発症の病態生理・分子機序に立脚し、かつ臨床応用が見込める発症予防戦略の開発を目指している。現在までの検討から、実際にリアルワールドデータから得られた情報がin vivo、in vitro研究によって検証され得ることを明らかにしており、ドラッグリポジショニングに向けた非常に有用な新規の研究手法が確立されたと考えられる。このことから、概ね順調に進捗していると考える。現在解析中の各種リアルワールドデータから得られた大動脈解離発症予防効果が期待される候補薬剤について、LABモデルマウスを用いて解離発症に対する効果を検討する。さらに培養細胞を用いたin vitroの実験にて作用機序を検討する。具体的には、血管内皮細胞に対する機能保護効果を、細胞生存率、一酸化窒素合成酵素活性、細胞接着分子の発現変化などを指標に評価する。また、血管平滑筋細胞においては細胞増殖能を、線維芽細胞においては細胞外基質の産生、線維化に関わるTGF-βやSmadなどのシグナル伝達分子の活性化を指標として候補薬剤の作用を検討する。さらに、血管内皮機能の保護に重要であることがわかっているERK5の内皮特異的欠損マウスにおいて各薬剤の効果が消失するか否かを検討し、解離発症の鍵を握ると考えられる内皮機能への影響と分子機序の詳細を明らかにする。

具体的には、血管内皮細胞に対する機能保護効果を、細胞生存率、一酸化窒素合成酵素活性、細胞接着分子の発現変化などを指標に評価する。また、血管平滑筋細胞においては細胞増殖能を、線維芽細胞においては細胞外基質の産生、線維化に関わるTGF-βやSmadなどのシグナル伝達分子の活性化を指標として候補薬剤の作用を検討する。さらに、血管内皮機能の保護に重要であることがわかっているERK5の内皮特異的欠損マウスにおいて各薬剤の効果が消失するか否かを検討し、解離発症の鍵を握ると考えられる内皮機能への影響と分子機序の詳細を明らかにする。(理由)3月に納品となり、支払が完了していないため。(計画)4月に支払が完了する予定である。
単層カーボンナノチューブデバイスにおける励起子の電界制御

単一の架橋カーボンナノチューブを組み込んだ電界効果デバイスにおいて、カイラリティを明らかにした上での顕微分光測定に取り組み、励起子の電界下での挙動を調査した。フォトルミネッセンスと光伝導度の同時測定により、励起子が緩和過程で自発的に解離していることを明らかにし、シュタルク効果を理論と直接比較したほか、暗い励起子が電界により活性化していることを示した。また、ゲート電圧印加によるトリオン生成の実証に成功し、交流ゲート電圧により光パルス列が発生することを明らかにした。分割ゲートによる発光ダイオードの動作も確認した。2012年度はすでに作製方法が確立している架橋カーボンナノチューブ電界効果トランジスターを用い、ソース・ドレイン電極間に電圧を印加することにより励起子物性の制御を試みた。この際、ソースとドレインに対称的に電圧を加えることにより、カーボンナノチューブ中央部での実効的なゲート電圧を無くし、デバイス絶縁膜の厚さを1ミクロンとすることによりゲートの効果をさらに低減した。フォトルミネッセンスイメージングにより電極間を架橋していることを確認し、励起分光によりカイラリティを明らかにしたうえで測定を行い、フォトルミネッセンスと光伝導度の同時測定を実現した。励起強度に対する応答を比較したところ、励起子の解離が起きているのは励起直後または緩和する過程であることを示唆していることが分かった。また、光伝導度分光により、励起エネルギーによって発光準位に緩和しにくいものや解離して伝導度に寄与しやすいものなどの区別がつけられることが明らかになった。発光特性についても、電界印加とともに強度の減衰、線幅の増大、そして発光波長の変化が観測されており、励起子物性の電界制御が可能であることを示した。平行して行った光学系の改良では、直径が大きいカーボンナノチューブの測定を実現するために新たに検出器を導入した。暗電流が大きいものの、単一カーボンナノチューブの発光を検出できることを確認した。改良を経て、チップ面積全体を走査可能で電圧印加のための配線が整備してあり、励起波長・強度・偏光状態をコンピューター制御できる赤外分光顕微鏡となり、次年度以降の測定の効率化が期待できる。2013年度は、引き続き架橋カーボンナノチューブ電界効果トランジスター構造を利用したフォトルミネッセンス・光伝導度測定を進めて励起子物性の電界制御に取り組んだほか、局所ゲート付き架橋ナノチューブデバイスの試作および動作原理検証実験を進めて新原理による発光デバイスの可能性を検証した。まず、架橋型トランジスター構造におけるフォトルミネッセンス・光伝導度同時測定を利用して、カイラリティを同定した単一のカーボンナノチューブにおけるフォトルミネッセンス励起スペクトルおよび光伝導度スペクトルのデータをさらに収集した。他のカイラリティでの挙動について調査したほか、励起強度依存性・バイアス電圧依存性について詳細に測定し、昨年度に得られていたデータの再現性・信頼性を確認した。その結果、低い電圧においても光電流が観測され、励起子が緩和する過程で自発的に解離していることが明らかになった。さらに、キャリアが電流として取り出されることによってフォトルミネッセンスが減少するというモデルにより、励起強度及びバイアス依存性を同時に説明することができた。平行して、局所ゲート付き架橋ナノチューブデバイスを試作し、交流ゲート電圧による励起子の制御に取り組んだ。シリコン・オン・インシュレーター基板を利用し、トップシリコン層を局所ゲートとするデバイスの作製手法を確立した。励起分光によりカイラリティを特定し、局所ゲートおよびバックゲートの動作確認を行った上で、局所ゲートに交流電圧を加えてフォトルミネッセンス測定を行った。交流電圧の周波数や振幅、オフセット電圧の関数として発光強度の変化を調査したところ、交流電圧の周波数の増加に伴い発光強度の回復が起きることを確認した。2014年度は、引き続き架橋カーボンナノチューブ電界効果トランジスター構造を利用した励起子の電界制御に取り組んだほか、局所ゲート付きデバイスにおける発光強度の回復現象の起源を明らかにした。新たに分割ゲート式デバイスの試作に取り組んで、高効率発光ダイオードの実現可能性を調査した。まず、架橋型トランジスター構造におけるフォトルミネッセンス・光伝導度同時測定を利用して、単一のカーボンナノチューブにおけるフォトルミネッセンス励起スペクトルの電界依存性を解析し、電界の印加により発光波長の赤方偏移が起きることを明らかにした。ジュール熱が光励起強度に依存することと発光線幅が加熱によって広がることを利用して、温度上昇による赤方偏移ではなく、電解印加そのものに由来する発光エネルギー変化であることを示した。さらに、複数のカイラリティにおいて同様の測定を繰り返すことにより、赤方偏移が理論的に予測されたシュタルク効果とよく一致することを示した。この際、架橋ナノチューブにおける大きい励起子束縛エネルギーを考慮する必要が有ることが分かった。また、局所ゲート付き架橋ナノチューブデバイスでは、昨年度観測していた交流電圧の周波数の増加に伴う発光強度の回復現象についてさらなる調査を進めた。この現象は交流電圧において電圧の符号が変わるときのみに起き、また、飽和周波数が励起光強度に比例して増加することを明らかにした。この現象を説明するために、光励起されたキャリアが非発光緩和を引き起こし、電圧反転がキャリアを電極に押し出すことにより一時的に発光が生じる、というモデルを提案し、これを時間分解測定により検証することに成功した。一方、架橋ナノチューブ分割ゲート式デバイスは作製方法を概ね確立し、一部発光ダイオードとして動作するデバイスが確認できている。

2015年度は、引き続き架橋カーボンナノチューブ電界効果トランジスター構造を利用した励起子の電界制御に取り組んで、ゲート誘起キャリアによるトリオン生成および暗い励起子の電界活性化に関する系統的な知見を得たほか、分割ゲート式デバイスの歩留まりを向上して発光ダイオードとしての動作検証に成功した。まず、架橋型トランジスター構造におけるフォトルミネッセンス測定により、励起子発光より低エネルギー側にゲート電圧誘起される弱いピークを発見し、これがトリオンの発光ピークであることを示した。多数のカーボンナノチューブに対して測定を行うことにより、トリオンと励起子のエネルギー差のナノチューブ直径依存性を求め、架橋カーボンナノチューブにおけるトリオンの束縛エネルギーを明らかにした。また、フォトルミネッセンスと光伝導度の同時測定により、バイアス電圧を加えると光伝導度スペクトルに新たなピークが出現することを見出した。このピークの電界依存性やナノチューブ直径依存性を調査することにより、暗い励起子状態が電界により光学活性になったものであると結論づけた。光伝導度には電界しきい値が存在し、これが励起子状態の束縛エネルギーに対応するため、しきい値がなくなる点を外挿して求めることにより、連続準位を直接測定することに成功した。架橋ナノチューブ分割ゲート式デバイスでは、作製方法を改善することにより歩留まりを向上し、発光ダイオードとしての動作の再現性を検証した。複数のデバイスで分割ゲート電圧によりpn接合が形成された際に発光が強くなることが観測されたほか、フォトルミネッセンスと同じ発光エネルギーであることも確認した。単一の架橋カーボンナノチューブを組み込んだ電界効果デバイスにおいて、カイラリティを明らかにした上での顕微分光測定に取り組み、励起子の電界下での挙動を調査した。フォトルミネッセンスと光伝導度の同時測定により、励起子が緩和過程で自発的に解離していることを明らかにし、シュタルク効果を理論と直接比較したほか、暗い励起子が電界により活性化していることを示した。また、ゲート電圧印加によるトリオン生成の実証に成功し、交流ゲート電圧により光パルス列が発生することを明らかにした。分割ゲートによる発光ダイオードの動作も確認した。本研究では、単一の架橋カーボンナノチューブを組み込んだデバイスにおいてフォトルミネッセンスや電界発光、光伝導度測定を行うことにより、励起子の電界下での挙動を明らかにし、励起子の電界制御手法を実証することを目的としている。今年度までに、フォトルミネッセンスと光伝導度の同時測定を実現し、励起子の自発的解離やシュタルク効果の観測に成功しているほか、交流ゲート電圧による光パルス列生成にも成功している。一方、架橋ナノチューブ分割ゲート式デバイスによる発光ダイオードは歩留まりに課題が残っているが、総合的には概ね順調に進展していると考えられる。27年度が最終年度であるため、記入しない。光物性・ナノデバイス物理
単一出芽酵母細胞への遺伝子導入・発現とパッチクランプ法による活性測定装置の開発

筆者等は、遺伝子操作・解析法が完成の域に達している微生物細胞において、その単一細胞を巨大化し、生きた試験管として利用するための基礎的な研究を続けている。これまでに、変異株を用いず培養条件のみの工夫により、大腸菌・枯草菌・出芽酵母においてその細胞径を直径で10倍程度巨大する方法を開発に成功している。巨大化した出芽酵母(S.cerevisiae)で、以下の結果を得た。1、細胞内にゲノムが多コピー存在する。一倍体細胞(X2180-1A)を巨大化してPIで核染色してところ、一倍体細胞にも関わらず最大6個の多数の核が一個の細胞内に存在し、しかも核内のゲノムのコピー数が最大4コピー存在することを、共焦点レーザー走査顕微鏡で観測した。2、細胞内へ蛍光色素をマイクロインジェクションできる。細胞の巨大化に伴い液胞も巨大化するが、その液胞内に蛍光色素をマクロピペットによりマイクロインジェクショントすることに成功した。3、プラスミド上の遺伝子を誘導発現できる。Gall promotor下流にGreen Fluorescent Protein(GFP)を融合したプラスミドを導入した細胞を巨大化したところ、ガラクトース培地でのみ細胞質領域内に緑色蛍光が観測され、GFPが誘導発現したことを細胞一個のレベルで確認した。4、ゲノム上の接合型決定遺伝子座(MATa/α)をPCRで増幅し、その量比を定量的に評価できる。以上の結果により、細胞内へHOエンドヌクレアーゼを導入してゲノム上のMAT座遺伝子の組換活性を評価したり、部位特異的変異遺伝子を導入したイオン輸送蛋白の活性をパッチクランプで評価できる見通しがついた。
遺伝子プロモーター領域における三重鎖DNA形成による転写反応制御

本研究ではポリプリン・ポリピリミジン配列を用いた三重鎖DNA形成によってその近傍に存在する遺伝子の転写活性を調べる事を目的とし、本年度は上流にポリ(dA)・ポリ(dT)配列が存在するヒト・ε-グロビン遺伝子についてin vitroで三重鎖形成による転写反応の影響を検討した。その結果、この配列をプロモーター下流においたときに著しい転写反応の阻害がみられたため、その阻害のメカニズムについてさらに検討を重ねた。具体的な手法としては、核抽出液より得たin vitro転写系を用い、さまざまな組み換え体を鋳型として転写実験を行った。一方、この観察が一般的に見られるかどうか検証するため、さまざまな遺伝子プロモーターの下流に三重鎖形成可能な配列を置き、転写反応の阻害もあわせて調べた。その結果、転写反応を開始させた時、外から三番目の鎖を供給しなくても反応阻害がみられることが解かった。阻害のkineticsについての結果も総合し検討した結果、転写反応産物による阻害が起きたものと結論した。この結果はin vivoで三重鎖形成配列が存在するとそれを含むDNAが不安定になり、脱落しやすくなるという現象もよく説明でき、今までメカニズムの不明だったこの現象を説明する重要な知見として本年度論文(1996年)として発表した。この阻害の分子機構についてさらに詳しく調べる予定である。本研究は高等動物遺伝子上流プロモーター領域に出現するポリプリン・ポリピリミジン(Pu・Py)配列をターゲットとし、合成オリゴヌクレオチドを用いて三重鎖形成を行い、遺伝子の発現を制御を行うことを目的としている。今年度は、ヒトのエリスロポイエチンレセプター遺伝子及びε-グロビン遺伝子上流に見られるPu・Py配列を用いて、in vitroの系で転写制御を試みた。RNAポリメラーゼはK562細胞より抽出したものとHeLa細胞より抽出したものの2点を比べ、後者の方がより高い転写活性をもっていたのでこれを用いた。実験の結果、当初考えていたPu・Py配列では効果的な転写活性の変化が見られなかったため、次の点を考慮しつつ、転写制御を行う予定である。1.プロモーター領域に現れる別のタイプのPu・Py配列を用いる。はじめに用いたPu・Py配列は転写開始点より0.31.5kb上流に位置していたが、さらに転写開始点に近い配列を用いる必要がある。この際に、完全なPu・Py配列でない配列をターゲットにする必要がでてくるが、その様な配列もPu・Py配列にはさまれている場合に三重鎖形成が可能であることが解った。我々はこの方法を三重鎖ブリッジ法と名付け論文を発表した。2.三重鎖形成に用いるオリゴヌクレオチドをホスホロチオエ-ト化し、三重鎖形成能を高める。これはまたin vivoの系の際に使用するオリゴヌクレオチドの濃度を下げることができるという点でも有効である。
オルガネラ接点におけるVPS13Cの機能とそのドパミン神経変性への関与

パーキンソン病(PD)原因遺伝子であるVPS13Cは、ミトコンドリアや小胞体などの細胞小器官(オルガネラ)同士のコミュニケーションを制御する遺伝子であることが予想される。そこで本研究では、哺乳類細胞を用いた結合分子の同定と、PDモデルショウジョウバエを用いた解析により、オルガネラ間におけるVPS13Cの役割を明らかにする。この解析により、『オルガネラ間の接触は神経の機能・生存性にどのような役割を果たすのか?』という学術的問いに取り組む。
職場における反社会的行動とその規定要因に関する心理学的研究

前年度では、組織における反社会的行動の加害者について心理学的な視点から検討したが、むしろ被害にあった人々の心理学的・行動的影響についても検討する必要性を痛感させられた。そこで本年度の当該研究の目的は、組織における反社会的行動による被害(これを職場の迫害(workplace victimization)とよぶ)を測定する尺度を開発し、その尺度の得点を規定する要因について検討することであった。本年度の研究成果は、以下の3点に要約される。1.職場の迫害に関する先行研究を調査し、具体的な組織における反社会的行動による被害についての事例を収集した。2.1で収集された行動をもとに、24項目からなる「日本版職場の迫害尺度」を作成し、この尺度とそれに関連すると予想される他の特性ならびに行動についての測定項目を掲載した調査票を作成した。3.調査を実施し、調査結果の分析を行った。調査は調査専門企業へ委託した。調査は以下のように行われた:(1)調査会社のホームページ(HP)上で、調査回答登録者約20,000名に対して調査票の回答を依頼した。(2)回答を承諾した500名がHP上に掲載された調査票に回答した。(3)回答したデータを調査会社が回収し、コーディング作業を施して(研究代表者に)返送した。分析は現在も進行中であるが、調査結果の概要は以下のとおりである:(1)職場の迫害尺度を構成する項目を因子分析したところ、3因子に集約された。(2)職場の迫害を経験した回答者は、抑鬱状態や鬱状態になりやすく、職場での引きこもり(きわめて消極的な職務行動)が強まる。最終的には、不定愁訴や神経性胃炎といった身体症状を訴えやすい。(3)個人特性では、視点取得が低い(自分以外の視点でものごとを考えづらい)回答者は、視点取得の高い回答者に比べて職場の迫害経験による心理的影響が大きい。当該研究の目的は、職場の人々や組織自体に直接的・間接的危害を加える行動や、職場の業務に悪影響を与えたり組織の効率的機能を損なう行動に至る職場での様々な反社会的行動について、それらの分類と規定要因を心理学の視点から検討することである。1.先行研究を調査し、具体的な職場における反社会的行動を収集した。2.日本企業の従業員10名を面接調査し、職場における反社会的行動についての事例を収集した。3.1と2で収集された行動をもとに、48項目からなる「日本版組織反社会的行動尺度」を作成し、その尺度とそれに関連する他の測定項目を掲載した調査票を作成した。4.質問紙調査を実施し、調査結果の分析を行った。調査は調査専門企業へ依頼した。調査手続きは以下の通り:(1)電子メールにより、現在会社や組織に勤務している15,000名に対して調査票への回答を依頼した。(2)調査への回答を承諾した324名に調査票が郵送され、全員の回答が回収されて、分析の対象となった。分析は現在も進行中であるが、質問紙調査の結果の概要は以下の通りである:(1)組織反社会的行動尺度の項目を因子分析した結果、4因子に集約された。組織において反社会的行動を行いやすかったのは、(2)職階の低い回答者よりも高い回答者、(3)職場で不公正感をもっている回答者、(4)自分の職務役割に達成感をもてない回答者、(5)職務上ストレスの原因(ストレッサー)の多い回答者、(6)組織に感情的にコミットしていない回答者、転職するあてがないので仕方なく今の職場にいる回答者、という結果となった。
空の論理の再解釈：分析アジア哲学の東アジアネットワークの構築

本研究は、現代哲学の新分野である「分析アジア哲学」研究の一環として、大乗仏教の「空」の思想の論理的・概念的な内実、即ち「空の論理」を、現代の非古典論理を用いて再解釈することで、空の思想そのものを、現代的水準に照らしても十分に合理的・論理的な哲学的立場として再生させることを目指した。具体的には、中国三論思想の「中」「仮」概念と、後期西田哲学の「絶対矛盾的自己同一」概念に着目し、それらが三値のパラコンシスタント論理の枠内で再構築できることを示した。また分析アジア哲学研究の国際ネットワークの構築にも取り組んだ。2013年4月に龍谷大学で国際ワークショップを開催し、西谷啓治の空の思想を現代論理を用いて分析した英語発表を行った。6月にはメルボルン大学で開催された学会で三論哲学に非古典論理を適用する英語基調講演を行った。9月にはヨーロッパ日本学会の京都大会で西谷啓治の空の思想に関する英語発表を行った。11月下旬に来日したGraham Priest教授と仏教思想における「四句」の現代的解釈についての議論を重ねた。12月には京都大学において三論哲学に関する英語講演を行い、2014年1月には同大での国際会議で分析アジア哲学に関する英語基調講演を行った。2月中旬にはシンガポール国立大学を訪問しJayGarfiled教授らと西谷啓治および現代インド哲学に関する共同討議を三日間開催した。3月には台湾国立政治大学でアジア哲学をテーマとする国際ワークショップを共催し、三論思想に関する英語発表を行い、台湾国立科学院(人文社会研究院)で分析アジア哲学に関する英語講演を行った。以上の活動により、古典的な三論思想と西谷啓治の空の哲学に対する、現代の三値型矛盾許容論理を用いた解釈の可能性について一定の見通しを得ることができた。また分析アジア哲学を東アジア・東南アジアで展開するネットワークを構築することができた。本年度は以下の活動を行なった。5月にニューヨーク市立大学で開催された国際ワークショップ・公開シンポジウムで、東アジア思想における「矛盾」の意義を探る研究発表・講演を行なった。6月には台湾・華梵大学で開催された中観思想における言語哲学についての国際ワークショップで、空の思想の言語的な表現可能性についての研究発表を行なった。7月には、西谷啓治の空の哲学についての論考を含む共著Nothingness in Asian Philosophy (Routledge)を出版した。7月には、空の思想に裏付けられた「自在」概念についての発表を日本社会心理学会において行なった。8月には、シンガポール国立大学で開催された国際ワークショップ・公開シンポジウムで、東アジア思想における矛盾を解釈する新たな論理的枠組みに関する研究発表・講演を行なった。9月には北京外国語大学で開催された日中哲学者フォーラムで、東アジアの三論思想についての発表を行なうとともに、その内容を会議録に掲載した。9月にはカルカッタのJadarpur大学とRabindra Bharai大学で分析アジア哲学に関する講演を行なった。11月には東京大学で開催されたインド哲学研究者と哲学研究者の学際的なシンポジウムで、インドの言語哲学に関する発表を行なった。1月には京都大学で開催された国際ワークショップ・公開シンポジウムで、後期西田哲学を「空の論理」の枠組みで解釈する発表・講演を行なった。3月にはシンガポール国立大学で開催された国際会議で、上記の西田解釈をさらに展開する発表を行なった。また同じく3月には台湾・国立政治大学で開催されたワークショップで、アジアの論理「因明」に関する討議を行なった。これらの活動を通じて、東アジアにおける空の論理の展開を概観する視野を獲得するとともに、その現代哲学的な意義についての考察を進めた。本研究では、東アジアの伝統的な「空の論理」を、現代論理学の観点から解明する一方で、分析アジア哲学の国際ネットワークを構築することが目指された。最終年度においては、過去三年間の「空の論理」研究の集大成として、分析アジア哲学を代表する海外の研究者との共編著Moon Points Backをオックスフォード大学出版会から出版した。同書には中国の三論思想と京都学派の哲学者・西谷啓治における「空の論理」の定式化と、その新展開を試みた英語論文を寄稿した。同書は、国際的な書評誌Notre Dame Philosophical Reviewsでも取り上げられ、高い評価を受けた(Siderits 2015 https://ndpr.nd.edu/news/60956-the-moon-points-back)。本年度では、本研究に関わる英語の研究発表を海外国際学会等で計12回行なった。訪問先はアメリカ合衆国・イギリス・ドイツ・イタリア・スウェーデンといった欧米諸国や、韓国・台湾といった東アジア諸国に加え、タイ王国も含まれている。また昨年度には、インド・カルカッタの二大学とシンガポール国立大学を訪れ、分析アジア哲学の講演を行なうとともに、今後の研究協力についての協議を行なった。結果として、東アジアにおける研究ネットワーク構築という本研究の当初の意図を超えて、南アジアや東南アジアをも視野に入れたネットワークが構築された。このネットワークは早々に機能しはじめている。例えば、シンガポール国立大学と国立政治大学(台湾)と、研究代表者が所属する京都大学の間で、三大学の合同国際会議が過去三回開催され、代表者は、分析アジア哲学に関する講演を三回行った。また国立陽明大学(台湾)の研究者から、本研究に密接に関わる「真矛盾主義と仏教思想」に関する、共同研究プロジェクトの申し出をも受けている。

本研究は、現代哲学の新分野である「分析アジア哲学」研究の一環として、大乗仏教の「空」の思想の論理的・概念的な内実、即ち「空の論理」を、現代の非古典論理を用いて再解釈することで、空の思想そのものを、現代的水準に照らしても十分に合理的・論理的な哲学的立場として再生させることを目指した。具体的には、中国三論思想の「中」「仮」概念と、後期西田哲学の「絶対矛盾的自己同一」概念に着目し、それらが三値のパラコンシスタント論理の枠内で再構築できることを示した。また分析アジア哲学研究の国際ネットワークの構築にも取り組んだ。本年度では、空の思想と哲学を巡る研究全体を包括する視野を獲得することができた。これは、東アジアの「即」思想に二つの区別を見て取り、そのうちの一つを「空」の思想と重ね合わせるという理解である。この見地に立つことで、空の論理・思想の解明のみならず、それらと即の論理・思想との連関をも明らかにすることができた。また分析アジア哲学のネットワークを当初の予定であった東アジアのみならず、東南アジア(シンガポール)、南アジア(インド)にも展開しえたのみならず、ニューヨークでのワークショップ・シンポジウムに参加することで、北米の研究者とのネットワークを構築する糸口をも得た。哲学最終年度においては、空の論理と思想についての単著の執筆を進めるとともに、オックスフォード大学、カリフォルニア大学バークレー校、ヒルデスハイム大学(ドイツ)、延世大学(韓国)、東呉大学(台湾)、ウプサラ大学、国立政治大学(台湾)等において、空の論理・思想と分析アジア哲学に関する研究発表・講演を行なう。また、空の言語哲学に関する英語論文を英文論文集に寄稿し、インドの言語哲学に関する論考を和文論文集に寄稿する。さらに、分析アジア哲学に関する英文の研究書(共著)の編集、英文の教科書(共著)の編集にも携わる。三論思想について、当初の予定に比べてもより広範なテキスト(例えば『大乗玄論』)を視野に入れた論理的定式化に成功した。また研究ネットワーク構築の対象を東アジアのみならず東南アジアの代表的な研究機関(シンガポール国立大学)にまで広げることができた。西谷啓治の空の思想の全面的な理解と解釈を行い、その中で非古典論理による思想解釈の妥当性と有効性を見極める。また東アジア、東南アジアの研究機関との共同研究を引き続き継続し発展させる。「その他」の項目で予定していた会議におけるプリントアウト費用等の事務費が電子化によって削減されたため。2014年度に開催する国際ワークショップの費用に充当する。
角形鋼管柱・段違い梁接合部パネルの力学性状

本研究では,建物の使用上の要求により柱の左右の梁に段差を設けたり,梁せいを変えた鋼構造骨組の柱梁接合部パネル(以下段違いパネルと称する)の力学性状を把握することを目的とする.柱・梁ともにH形鋼で構成される段違いパネルに関する研究は数件あるものの,柱が角形鋼管,梁がH形で構成される段違いパネルの研究は皆無であり,本研究では後者を対象としている.左右の梁せいが等しい標準型の十字架構試験体と段違いパネル十字架構試験体のせん断載荷実験を行い,その剛性・耐力について比較検討した.実験パラメータは左右の梁せい差(0,100,200mm),パネル幅厚比(21,28),軸力比(0.0,0.5)である.実験の結果,梁せい差が大きくなるとパネルのせん断耐力は標準型の場合と比較して低下する場合があることがわかった.これは「パネル全体がせん断変形する崩壊機構」と「左右の梁がとりつくパネルの一部と梁の一部が塑性変形する崩壊機構」を考慮した塑性解析から得られるパネルせん断耐力の計算値から説明することができた.この現象は,梁せい差があってもパネルのせん断耐力は変わらないとするH形鋼柱・H形鋼梁段違いパネルの場谷とは異なる新しい知見である.今回の試験体が後者の崩壊機構で耐力が決定したのに対し,H形鋼柱の場合は前者の崩壊機構で決まったことが前述の結論を導いた原因と思われる.また,幅厚比がパネルせん断耐力に及ぼす影響は,今回の実験パラメータの範囲ではみられなかった.本研究では,建物の使用上の要求により柱の左右の梁に段差を設けたり,梁せいを変えた鋼構造骨組の柱梁接合部パネル(以下段違いパネルと称する)の力学性状を把握することを目的とする.柱・梁ともにH形鋼で構成される段違いパネルに関する研究は数件あるものの,柱が角形鋼管,梁がH形で構成される段違いパネルの研究は皆無であり,本研究では後者を対象としている.左右の梁せいが等しい標準型の十字架構試験体と段違いパネル十字架構試験体のせん断載荷実験を行い,その剛性・耐力について比較検討した.実験パラメータは左右の梁せい差(0,100,200mm),パネル幅厚比(21,28),軸力比(0.0,0.5)である.実験の結果,梁せい差が大きくなるとパネルのせん断耐力は標準型の場合と比較して低下する場合があることがわかった.これは「パネル全体がせん断変形する崩壊機構」と「左右の梁がとりつくパネルの一部と梁の一部が塑性変形する崩壊機構」を考慮した塑性解析から得られるパネルせん断耐力の計算値から説明することができた.この現象は,梁せい差があってもパネルのせん断耐力は変わらないとするH形鋼柱・H形鋼梁段違いパネルの場谷とは異なる新しい知見である.今回の試験体が後者の崩壊機構で耐力が決定したのに対し,H形鋼柱の場合は前者の崩壊機構で決まったことが前述の結論を導いた原因と思われる.また,幅厚比がパネルせん断耐力に及ぼす影響は,今回の実験パラメータの範囲ではみられなかった.地震荷重を受ける鋼構造骨組の柱梁接合部パネル(以下単にパネルと称する)に関する研究は,従来から数多く行われてきている.これらの研究では,柱にとりつく左右の梁せいが等しいものを対象としたものがほとんどである.しかし,現実の鋼構造建築物では,建物の使用上の要求により柱の左右の梁に段差を設けたり,梁せいを変えたりすることがある.このような柱梁接合部を段違い柱梁接合部と称する.段違い柱梁接合部パネルに関する研究には,H形鋼柱・H形鋼梁接合部に関するものが数件ある.角形鋼管柱・H形鋼段違い梁接合部に関するものは立山らの研究があるが,無補強(内ダイアフラムの入っていない)段違い梁の剛性・曲げ耐力について着目したものであり,角形鋼管柱・H形鋼段違い梁接合部のパネルの挙動をあつかった研究は見受けられない.本研究の目的は上記の角形鋼管柱・H形鋼梁で構成される段違い柱梁接合部パネルの挙動を把握することである.本年度は段違いパネルの比較対象となる左右の梁せいが等しい十字架構試験体と梁せい差100mmの段違いパネル十字架構のせん断載荷実験を行い,その剛性・耐力について比較検討した.パネルモーメントを大きな梁せいで除した段違いパネルの平均せん断力とパネル全体の平均せん断変形角関係は,軸力比が0の場合,左右の梁せいの等しいパネルのせん断力-せん断変形角関係とほぼ一致した.ただし,軸力がある場合は段違いパネルにせん断座屈が生じたため,段違いパネルの耐力が小さくなった.来年度は梁せい差のパラメータを増やし,さらに実験を進める予定である.本研究では,建物の使用上の要求により左右の梁に段差を設けたり,梁せいを変えた鋼構造骨組の柱梁接合部パネル(以下段違いパネルと称する)の力学性状を把握することを目的とする.柱梁ともH形鋼で構成される段違いパネルに関する研究は数件あるものの,柱が角形鋼管,梁がH形で構成される段違いパネルの研究は皆無であり,本研究では後者を対象としている.左右の梁せいが等しい標準型の十字架構試験体と段違いパネル

十字架構試験体のせん断載荷実験を行い,その剛性・耐力について比較検討した.実験パラメータは左右の梁せい差(0,100,200mm),パネル幅厚比(21,28),軸力比(0.0,0.5)である.実験の結果,梁せい差が大きくなるとパネルのせん断耐力は標準型の場合と比較して低下する場合があることがわかった.これは「パネル全体がせん断変形する崩壊機構」と「左右の梁がとりつくパネルの一部と梁の一部が塑性変形する崩壊機構」を考慮した塑性解析から得られるパネルせん断耐力の計算値から説明することができた.この現象は,梁せい差があってもパネルのせん断耐力は変わらないとするH形鋼柱・H形鋼梁段違いパネルの場合とは異なる新しい知見である.今回の試験体が後者の崩壊機構で耐力が決定したのに対し,H形鋼柱の場合は前者の崩壊機構で決まったことが前述の結論を導いた原因と思われる.また,幅厚比がパネルせん断耐力に及ぼす影響は,今回の実験パラメータの範囲ではみられなかった.
アンジオテンシンII受容体拮抗薬のインバースアゴニズムの分子機構と臓器保護効果

アンジオテンシンII(Ang II)1型(AT1)受容体括抗薬(ARB)のインバースアゴニスト作用には、ARBの化学構造の僅かな違いによるAT1受容体への結合部位の差異が重要であることがわかった。しかし、ARBの中でもインバースアゴニスト作用の強いものと弱いものがあり、さらに、強いものでもAT1受容体への結合部位が異なっていた。さらに、このインバースアゴニト作用は、腎保護作用に重要であることが示唆された。アンジオテンシンII(Ang II)1型(AT1)受容体拮抗薬(ARB)は、降圧のみならず臓器保護作用を持つ薬として注目されており、日本では5種類のARBが臨床応用され、現在、効果の違いについて様々な研究が進行中である。例えば、各ARBの降圧効果を比較した検討において、オルメサルタンの有効降圧率が有意に高かったとの報告がある。そこで、心血管疾患の治療にARBを使用する場合、種類による使い分けの必要性について検討した。まず、AT1受容体に対する活性遮断作用や逆活性作用(インバースアゴニズム)において、ARBであるオルメサルタンの構造上の特徴に注目しin vitro studyにおいて検討、考察を加えた。構造上の特徴として、オルメサルタンには、ほとんどのARBに共通したビフエニールテトラゾール基があり、バルサルタンやカンデサルタンと同様にカルボキシル基を持ち、さらに他にヒドロキシル基を有している。私たちは、人工変異AT1受容体に対するリガンドー受容体結合能試験とコンピューターモデリングの結果から、オルメサルタンのカルボキシル基とヒドロキシル基は、それぞれAT1受容体のLys^<199>とGln^<257>、Tyr^<113>とHis^<256>に2つの鎖のように強力に結合(2つのドメイン)していることを証明した。そして、イノシトールリン酸産生能に対して持続的に活性を有する人工変異AT1受容体を使用し、このドメインがインバースアゴニズムの作用発揮に非常に重要で有ることを証明し、臨床における降圧効果の違いに表れているのではないかと推測している。私たちは,初年度,アンジオテンシンII(AngII)1型(AT1)受容体において,受容体自身の持続的自然活性の存在やインバースアゴニスト(Inverse agonist,逆作動薬:受容体が持続的自然活性を持っている状態からその活性を抑制する薬)の存在をin vitroにおいて証明した。したがって,このインバースアゴニズムの有無が,in vivoにおいてどのような役割を果たすかを検討した。モデルはDahl食塩感受性ラットモデルを使用した。薬剤は,ARBの中でインバースアゴニズムのあるオルメサルタンとインバースアゴニズムの無いオルメサルタン類似化合物を使用した。Dah1ラットに9週目より4%食塩含有食餌を与え,16週目から21週目にかけては,これらのラットを以下の任意の3群に分割した。(1)オルメサルタン投与群(2)オルメサルタン類似薬剤投与群(3)コントロール群→塩分負荷のみ行った群。尚,各群において,8週目,15週目,21週目で血圧測定,心エコー,尿検査を施行した。結果は,(1)治療経過中のオルメサルタン投与群と類似化合物投与群との間に血圧差は認めなかった。(2)類似化合物投与群と比較してオルメサルタン投与群は蛋白尿を抑制した。(3)類似化合物投与群と比較してオルメサルタン投与群は尿量や尿中Na排泄を抑制した。以上のことより,インバースアゴニズム作用をもつARBは,その作用を持たないARBよりも有用であると考えられる。インバースアゴニストが持つ効果の一つとして,降圧させることなく腎障害を著明に抑制することが期待される。私たちは、初年度、アンジオテンシンII1型(AT1)受容体における自然活性の存在やインバースアゴニスト[Inverse agonist(IA)]の存在をin vitroにおいて証明し、さらに次年度は、このIA作用をもつAT1受容体ブロッカー(ARB)は、無いARBよりも降圧非依存性の腎障害改善作用の有ることを動物モデルにて証明した。本年度は、IAの有るARBと無いARBの分子メカニズムの違いについて検討した。ARBは、IAの有るオルメサルタンと無いオルメサルタン類似化合物を使用した。この2つのARBは、共通した構造としてビフェニールテトラゾール基とイミダゾール基を持つ。両者の僅かな化学構造の違いとして、類似化合物は、オルメサルタンのカルボキシル基(-COOH)の代わりにカルバモイル基(-CONH_2)を有している。オルメサルタンは、類似化合物よりも強力なインバースアゴニズム、非競合性と非解離性を有していた。さらに、そのARBの僅かに異なる化学構造部位が、特異的にAT1受容体の異なるアミノ酸を認識していた。また、IAの有るバルサルタンと弱いロサルタンを使用した検討も行ったところ、AT1受容体の異なるアミノ酸を認識し、バルサルタンの認識部位は、同様にIAの有るオルメサルタンとは異なっていた。

さらに、このIA作用に関して、伸展刺激によるAT1受容体活性化に対するARBのカンデサルタンのインバースアゴニズムの分子メカニズムについても報告した。
大脳皮質視覚野のサイレント・シナプスと経験依存的な神経回路形成

大脳皮質視覚野ニューロンの視覚反応性は、発達期の視覚体験に依存して調整されることが知られている。近年、シナプス後部にNMDA受容体しか持たない特殊なグルタミン酸作動性シナプスが、発達期に様々な脳領域で見出されている。このシナプスは、シナプス後細胞が静止膜電位の状態では応答が生じないのでサイレントシナプスと呼ばれ、成熟するとAMPA受容体がシナプス後部に組み込まれて、機能的シナプスになることが報告されている。本研究では、サイレントシナプスの年齢および経験依存性を調べる目的で、開眼前、感受性期、成熟期のマウスの視覚野よりスライス標本を作成し、電気生理学的手法を用いて実験を行った。視覚野スライス標本上の2/3層錐体細胞より興奮性シナプス反応を、ホールセルパッチクランプ法を用いて記録した。開眼前のマウスの視覚野では、サイレントシナプスの割合が最も高く、加齢と共に減少した。しかし、生後直後からの暗室飼育により、視覚体験を経ない動物の視覚野では、この減少は抑えられ、成熟してもサイレントシナプスが高い割合で維持されていた。視覚野ニューロンの視覚反応可塑性の感受性期は、暗室飼育により延長することが報告されている。サイレントシナプスの年齢および経験依存性は、視覚反応可塑性のそれらとよく一致した。これらの結果から、サイレントシナプスの機能化が視覚機能や神経回路の経験依存的な調整メカニズムに関与していることが示唆される。近年、シナプス後部にNMDA受容体しか持たない特殊なグルタミン酸作動性シナプスが発達期に様々な脳領域で見出されている。このシナプスは、後細胞が静止膜電位の状態ではNMDA受容体は活性化されずシナプス応答が生じないので、サイレントシナプスと呼ばれている。本研究課題では、このサイレントシナプスが脳の機能的発達に関与するかを検討するために、脳の中でも高い可塑性を有する大脳皮質視覚野を対象として実験をおこなった。ラット視覚野の切片標本を作成し、その2/3層錐体細胞からホール・セル記録を行った。電気刺激により誘発される興奮性シナプス電流を-80mVと+40mVの膜電位で記録することによりAMPA性とNMDA性成分を分離し、その比からサイレントシナプスの割合を推定した。開眼前、視覚反応可塑性の感受性期、成熟期、以上3時期のラットを用いて解析した結果、開眼前の視覚野では最もサイレントシナプスの割合が高く、加齢に伴って、その割合は減少した。しかし、生後直後からの暗室飼育により、視覚体験を経ずに成熟した動物の視覚野では、このような減少はみられず、成熟動物であるにもかかわらず多くのサイレントシナプスが維持されていた。視覚野では成熟するとその可塑性が低下するが、視覚体験がない動物では成熟しても高い可塑性が保持されることが知られている。視覚反応可塑性とサイレントシナプスは、同様な視覚体験依存性を示したため、サイレントシナプスは、神経活動に伴って視覚野の神経回路が可塑的に調整される過程に関与していると考えられる。このシナプスは、シナプス後細胞が静止膜電位の状態では応答が生じないので、サイレントシナプスと呼ばれている。平成17年度に、視覚野の2/3層錐体細胞を対象として解析を行った結果、開眼前(生後12-14日齢)にサイレントシナプスの割合が最も高く、この時期に興奮性シナプス伝達の長期増強が顕著に誘発された。また、視覚反応可塑性の感受性期(生後21-30日齢)の2/3層では、約半数でサイレントシナプスと長期増強が観察されたが、成熟すると両者とも消失した。長期増強誘発とサイレントシナプスが、対応して変化したことから、長期増強はサイレントシナプスの機能化により生じることが示唆された。本年度は同様の解析を、視覚野4層興奮性細胞を対象として行った。

開眼前の4層細胞では、2/3層錐体細胞と同様に、高い割合でサイレントシナプスが観察されたが、感受性期になるとその割合が、成熟動物のレベルまで低下した。長期増強も開眼前の時期にしかみられなかった。視覚野では、成熟するとその可塑性は低下するが、視覚体験を経ないまま成熟すると、高い可塑性が保持されることが知られている。生後直後からの暗室飼育により、視覚体験を経ずに成熟したラットの視覚野を用いて解析すると、2/3層細胞では、多くのサイレントシナプスが維持されていたが、4層細胞では、正常視覚環境下で飼育した成熟ラットと同様にサイレントシナプスは消失していた。以上の結果は、4層の活動依存的神経回路の発達は、主に自発発火に依存してみられ、2/3層は自発発火と視覚入力の両方に依存することを示唆しており、それぞれの発達段階において、サイレントシナプスの機能化は、神経活動に伴って神経回路が可塑的に調整される過程に関与していると考えられる。
原因不明の突然死における遺伝的背景について

法医剖検において、乳幼児と成人男性の睡眠中に多発する原因不明の突然死に対し、遺伝性疾患の関与を遺伝子解析から探った。睡眠時無呼吸発作を主徴とする先天性中枢性肺胞低換気症候群が含まれる可能性は低いと判断され、致死的不整脈をきたしうるQT延長症との関連では、一部の症例にSCA5A等イオンチャンネル遺伝子に変異が検出され、これが原因で突然死した可能性が示唆された。内因・外因について議論が絶えないが、一部には遺伝的背景をもつものが含まれると考えられた。法医学領域では、当初死因が不明ということで異状死に該当することから突然死(内因性急死)の剖検例が多い。しかし、死因が明確に判断される揚合と、剖検を実施しても死因がはっきりせず原因不明とせざるをえない場合とがある。原因不明の突然死は乳幼児と成人男性の睡眠中に好発するが、遺体に対する検査方法は限られ、診断には限界があった。今回の研究では、死後診断の目的で、遺伝子解析が導入できないか検討を加えている。本年度においては、実験計画を学内倫理委員会に承認を得た上で、過去の症例にさかのぼり、遺族に遺伝子解析の同意を30例余りに取得できた。これらの症例の検体から抽出したDNAについて、原因不明の突然死に対する候補疾患である先天性中枢性肺胞低換気症候群及びBrugada症候群を含むQT延長症の原因遺伝子の解析を実行している。現在までのところ、PHOX2B・SCN5A・KCAQ1・KCNE1・KCNE2・KCNH2遺伝子の解析を終了し、いくつかの非同義置換を検出できたので、結果を論文としてまとめている途中である。また、最近になり心電図上QT時間の決定遺伝子として同定されたNOS1AP、突然死をきたすマウスから同定されたKCBJ8遺伝子についても解析を加えつつある。検出された変異にどのような生理活性の変化を与えるのか発現実験を追加しなければならないが、原因不明とされた突然死例の一部は、遺伝子異常で説明可能ではないかと考えている。将来的には、診断方法が一般化され、死後診断に利用される可能性がある。突然死の病態解明は、法医学領域においては重要な課題であり、かつ学術的な意味があると考える。突然死には剖検を実施しても、死因が不明とせざるをえない症例が含まれる。このような症例は、乳幼児と青年男性の睡眠中に好発し、特に前者は乳幼児突然死症候群(SIDS)として知られている。想定されている原因は、睡眠時無呼吸発作、致死的不整脈、感染に対する異常な免疫反応などであるが、剖検時に特異的所見を得るごとは難しく、死後に遺伝子異常を検出し疾患を推定してゆくことは一つの方法である。今回の研究では、原因遺伝子とされているPHOX2B・RET・SCN5A・KCNQ1・KCNQ2・KCNE1・KCNE2・KCNH2・NOS1AP各遺伝子について、突然死症例のエクソン部を中心としたDNA配列を解析し、変異を検出した場合に、タンパク機能に異常をきたす可能性があるのか判断し、疾患との関連性を検討した。日本人SIDS42症例について調べたところ、睡眠時無呼吸発作を主症状とする先天性中枢性低換気症候群の原因となるPHOX2B遺伝子内のポリアラニンの異常伸長は検出されなかった。一方で、QT延長症の原因となりうるKCNQ1・KCNH2・SCN5A遺伝子に非同義置換を4例に検出した。SCN5A遺伝子内の1置換を除けば、新規の置換で、発現実験より機能異常も考えられた。また、心電図上のQT間隔はNOS1AP遺伝子内のSNPに強く規定されていることが報告されているので、連鎖解析を実施したところ、SIDS発症に特定の型が有意に検出され、このSNPが突然死発生に影響を与えている可能性を得た。すなわち、原因不明とされてきたSIDSの1割程度は、致死的不整脈が原因で死亡している可能性が推定され、遺伝子異常を考慮しなければならない症例が含まれていることが分かった。今後は、さらに成人発症例に対し、同様の検討を加えてゆく必要があると考えている。