hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高性能有機トランジスタおよび太陽電池を与える新規なＮ型有機半導体の創出

TCNAQ(テトラシアノアントラキノジメタン)では、チオフェンオリゴマーを置換したドナーアクセプター系が分離積層型のカラム構造を取ることを明らかにした。Nーアリールフタルイミド誘導体ではアリール基としてトリフルオロメチルフェニル基の導入が電子受容性の増大ならびに結晶性をよくすること、分子をヘリングボーン型に配列することに有効であることを明らかにした。この結晶は対称心を持たない構造を取り、バルク構造として自発分極し、トリボクロミズム(摩擦発光)を示した。種々の置換体を合成し,発光特性と結晶構造の関係を明らかにした。ジケトピロロピロールではNH体がn型特性を示したのに対し,N-アルキル体はp型特性を示した。このことはNH体での水素結合によりリボン状のネットワークがn型特性の発現に重要であることを示している。薄膜有機太陽電池のn型半導体としては、非対称のナフトビスイミド系でN位の置換基としてシアノフェニル基が光電効果を高めるのに有効に働くことを見つけた。フロンティア軌道エネルギーおよび分子間相互作用を考慮して、ヘテロ環化合物を基本骨格としたπ拡張電子系を設計・合成して高性能の薄膜トランジスタを開発した。分子の電子状態は吸収および発光スペクトル測定による光学的特性、CV測定による電気化学的特性により評価した。分子構造ならびに分子間相互作用は、単結晶X線結晶構造解析で解明し、薄膜構造はX線回折ならびにAFM測定で明らかにした。具体的には嵩高い置換基なしでも安定に存在する化合物としてジアザボロールに注目し、種々の誘導体を合成して構造と物性の関係を調べた。N位に電子受容性のアリール基を導入すると発光の量子収率が増大し、エネルギーギャップはπ電子系の拡張により縮小できた。また、ベンゾチアジアゾールを電子受容性のコアとするドナーアクセプター型のn型半導体を開発した。誘導体としてフッ素原子を導入することでアクセプター性を強めることができ、n型トランジスター材料として応用した。さらに、二量化することで、非平面構造の特異な電子アクセプターに導いた。これらは非平面構造ながら良好な電子移動度を示し、有機薄膜太陽電池のn型半導体として応用することができた。さらに、各種のアリール基を置換したフタルイミド誘導体を合成し、有機薄膜太陽電池のフラーレンに替わるn型半導体の探索をすすめた。これらの中で対称心の無い結晶構造の非対称のフタルイミド誘導体が摩擦発光(トリボルミネッセンス)を示すことを見つけた。色素増感太陽電池の研究では、ピリジニウム基をアクセプター部とする新規なドナーアクセプター型の有機色素を開発した。光電変換効率が対イオンにより変化すること、対応するピリジル基の色素とのカクテル色素で変換効率が向上することを明らかにした。26年度が最終年度であるため、記入しない。化学26年度が最終年度であるため、記入しない。新規なn型半導体を開発しており、それらを活性層とする電界効果トランジスタが良好なn型特性を示している。これらの結果を国際誌に発表している。新規なn型有機半導体の開発に成功し、トランジスタ特性を評価した。置換基の導入により溶媒への可溶化もできた。バルクヘテロの薄膜
本態性高血圧の疾患感受性に関与する候補遺伝子の研究

腎臓の内因性ドパミンは体液量の維持に重要な役割を果たしており、本態性高血圧の一部、特に食塩感受性高血圧の発症に関与している可能性がある。本研究では本態性高血圧発症に関与する候補遺伝子として、腎ドパミン系を構成するaromatic L-amino acid decarboxylase(AADC)、dopamine-β-hydroxylase(DBH)、dopamine receptor D1(DRD1)、D3(DRD3)の4遺伝子を対象とした。ウェブサイト(SNPコンソーシアム(http://snp.cshl.org:8010/)およびJSNP(http://gdb.jst.go.jp/))から遺伝子情報を入手し、SNPs領域を増幅するプライマーを設計した。健常日本人12名においてダイレクトシークエンスによるSNPsタイピングを行い、ハプロタイプを構築した。ハプロタイプ構築のためのSNPsの選択基準は、マイナーアレル頻度が10%以上,SNPs間の連鎖不平衡がr2<0.5、最多ハプロタイプ60%以下である。各遺伝子の複数のSNPs情報を基に、ハプロタイプ構築と遺伝子頻度の計算を行い以下の結果を得た。AADCは6SNPsで8種類、DBHは5SNPsで5種類、DRD1は3SNPsで6種類、DRD3は4SNPsで9種類のハプロタイプで構成されていることが明らかとなった。上記4候補遺伝子のSNPsハプロタイプ情報をもとに、以下の基準で症例を選択し、スクリーニングを行った。高血圧症例は、男性、第一度近親に高血圧家族歴の存在、60歳以前の発症、BMI25以下を満たすものとした。正常血圧対照は、男性、50歳以上、BMI22以上を満たすものとした。各200例の症例対照によってSNPもしくはハプロタイプ関連解析をおこなった。その結果、上記4遺伝子のいずれのSNP、ハプロタイプにおいても両群で有意な差を認めなかった。本研究の結果からは、ドパミン関連遺伝子群の本態性高血圧への関与は示唆されなかった。
肺葉切除後の心原性脳梗塞の原因解明-肺静脈遮断に伴う左房内血流パターンの変化

共同研究者である大阪大学基礎工学部において4DCTのデモを用いて左房の拍動運動をトレースできることを確認した。この画像からコンピューター解析にて左房内の血流パターンを描出できることを確認した。生理学的検査をもとに得られた結果の妥当性を検討中である。肺癌術前後のコンピューターによる左房流体解析実施については2018年8月自治医科大学臨床研究倫理審査で承認(臨A18-229)を受け、同年10月から4人の患者さんの術前術後の4DCTを作成し、解析を始めている。(背景)左肺上葉切除後に心原性脳梗塞が起きやすいといわれる。正常な心機能で不整脈のない患者の肺葉切除術後に左房血栓症をきたすのは、肺静脈切断に伴う左房内の血流分布の変化により左房内の血流パターンが変化し、血流うっ滞時間が延長し血栓が生じてしまうのではないかと考えた。(対象と方法)左肺上葉切除術を行った患者の術前後に胸部の心拍同期型造影CT(128列)を行った。得られた画像から大阪大学基礎工学部において、一心拍中の左房の形状変化をトレースし、その形状変化をもとに左房内の血流パターンを解析した。(結果)左房収縮前期には左房・左心耳から各肺静脈へ逆流し、僧帽弁が開放する左房収縮後期には各肺静脈から左室へ順行性に血流が流入した。僧帽弁が閉鎖する左室収縮時には左房内には背面方向からみて時計軸方向の緩徐な回転流が形成されていた。左房内の血流速度が最も早くなる左房収縮後期でも左肺静脈根部には血流のうっ滞する領域が見られ、左上葉切除後にはその領域が拡大することが示唆された。(結語)4DCT撮影することにより左房の運動を可視化し、コンピューターを用いて左房内の血流パターンを解析することができた。左房内の血流は左肺静脈近傍でうっ滞する傾向があり、肺葉切除はこの血流パターンを助長させ、不整脈や左房内血栓を引き起こす危険性が示唆された。当初は3Dプリンターから複製した左房のガラスモデルを作成し、血液を模索した粒子を含んだ液体を流して血流解析をする予定であったが、大阪大学と共同で血流をコンピューター解析することに成功したため、ガラスモデル作成費用・映像録画費用を省くことができた。一方、今年度からコンピューター血流解析の基データとなる左房の形態変化をトレースする作業を株式会社アールテックに委託するため、新たな費用が代わりに生じることになる予定である。当初は左房のCT画像から3Dコンピューターを用いて左房のガラス管モデルを作成し、粒子を含んだ液体中の粒子の動きを追跡することで左房内の流れを可視化する予定であったが、大阪大学基礎工学部と共同研究により、心拍同期型CT画像から直接血流パターンをコンピューターで解析することに成功した。2018年秋に、当院での臨床研究倫理審査で承認を得、肺癌に対する左肺上葉切除4例に対し、術前後の4DCT検査を行った。これらのデータから左房の運動を描出し、手術前後の血流を解析する予定である。今回、左房の動態解析を行った研究において、左肺静脈の分岐パターンが様々であることがわかった。そしてこの分岐パターンは左房内の血流に大きく影響するものと考え、臨床研究の対象症例を20例から50例に増やし、肺静脈の分岐型の違いによる血流パターンも検討する予定である。

左房内の血流は左肺静脈近傍でうっ滞する傾向があり、肺葉切除はこの血流パターンを助長させ、不整脈や左房内血栓を引き起こす危険性が示唆された。当初は3Dプリンターから複製した左房のガラスモデルを作成し、血液を模索した粒子を含んだ液体を流して血流解析をする予定であったが、大阪大学と共同で血流をコンピューター解析することに成功したため、ガラスモデル作成費用・映像録画費用を省くことができた。一方、今年度からコンピューター血流解析の基データとなる左房の形態変化をトレースする作業を株式会社アールテックに委託するため、新たな費用が代わりに生じることになる予定である。当初は左房のCT画像から3Dコンピューターを用いて左房のガラス管モデルを作成し、粒子を含んだ液体中の粒子の動きを追跡することで左房内の流れを可視化する予定であったが、大阪大学基礎工学部と共同研究により、心拍同期型CT画像から直接血流パターンをコンピューターで解析することに成功した。2018年秋に、当院での臨床研究倫理審査で承認を得、肺癌に対する左肺上葉切除4例に対し、術前後の4DCT検査を行った。これらのデータから左房の運動を描出し、手術前後の血流を解析する予定である。今回、左房の動態解析を行った研究において、左肺静脈の分岐パターンが様々であることがわかった。そしてこの分岐パターンは左房内の血流に大きく影響するものと考え、臨床研究の対象症例を20例から50例に増やし、肺静脈の分岐型の違いによる血流パターンも検討する予定である。当初は左房のCT画像から3Dコンピューターを用いて左房のガラス管モデルを作成し、粒子を含んだ液体中の粒子の動きを追跡することで左房内の流れを可視化する予定であったが、大阪大学基礎工学部と共同研究により、心拍同期型CT画像から左房の形態変化を一心拍単位で描出し、その形態変化を基に左房内の血流パターンをコンピューターで解析することに成功した。これらのデータから左房の形態変化を描出し、手術前後の血流を解析する予定である。今回、左房の形態解析を行った研究において、左肺静脈の分岐パターンが様々であることがわかった。このため今年度からコンピューター解析の基データとなる左房の形態変化をトレースする作業を株式会社アールテックに委託する予定である。
中枢神経疾患の理解と治療を目指したエリスリナアルカロイド類縁体の網羅的合成研究

ニコチン性アセチルコリン受容体に対するアンタゴニストはニコチン依存症やうつ病など中枢神経疾患の創薬ターゲットとして注目を集めている。効果が期待されるサブタイプ選択的なアンタゴニスト、ジヒドロβエリスロイジン(DHβE)のレセプター結合領域における詳細な構造と結合様式の情報を元に、これまで合成困難であったDHβE類縁体(エリスリナアルカロイド)を合成することを目的として研究を行った。独自の多分化能性合成後期中間体を合成し、ここから短段階で多様な類縁化合物を合成し、その構造活性相関を調査することを大きな目標としている。初年度にエリスリナアルカロイドの代表的化合物であるエリスラリンの不斉合成経路を確立し、次年度にそのスケールアップ合成と類縁体であるエリスリナアルカロイド類を広く合成する方法論の構築をする。3年目は構造活性相関研究をするために生理活性調査と構造展開をすることを計画していた。エリスラリンの不斉合成については、ベンジル位の立体化学一つを制御するのみで中員環ラクタムの立体化学を制御し、これが一重項酸素を用いるフェノール部位の酸化において立体選択性を制御するというかたちの興味深い方法を開発した。これによりエリスリナアルカロイド類に共通の基本骨格を構築でき、様々に周辺構造を官能基化できる合成法が可能になった。大量合成も可能な効率化を実現するため、一重項酸素酸化を効率化する光反応条件の装置開発および反応条件最適化を行った。またエリスラリンの多分化能性合成後期中間体からエリスリナアルカロイドの多くが合成できるとの計画に立ち、検討の結果これを部分的に実現し、エリスリナアルカロイド合計4種を合成する方法論を確立した。平成29年度が最終年度であるため、記入しない。効果が期待されるサブタイプ選択的なアンタゴニスト、ジヒドロβエリスロイジン(DHβE)を元に、これまで合成困難であった類縁体(エリスリナアルカロイド)を合成することを目的として研究を行っている。独自の多分化能性合成後期中間体から短段階で多様な類縁化合物を迅速に合成し、その構造活性相関を調査することにより、最終的にはサブタイプ機能解析のツール開発及び医薬品リードの創出を行い、構造生物学及び医薬化学の両面に貢献する知見を引き出すことが目的となる。初年度は網羅的な合成への展開にも耐えられるエリスリナアルカロイドの合成方法論を確立することを目指した。共通の基本骨格と様々に官能基化された周辺構造を持った生合成的には近縁の化合物群から成っており、個々の化合物ごとに周辺部分骨格が少しずつ異なる酸化状態を示している。構造活性相関を見出すという初期目的達成のためにはこれらのエリスリナアルカロイドの合成を効率化し、多くの類縁体を網羅的に合成する必要がある。光学活性体基質において、鈴木宮浦カップリングによるビアリールの構築と縮合反応による9員環ラクタム骨格の構築、さらにはフェノールの一重項酸素酸化を用いた渡環アザマイケル反応によってジアステレオ選択的に目的のAーD環を有する縮環骨格が構築できるという知見を得た。この際、9員環ラクタムが予想外に2つの軸不斉異性体として得られたためにこれを単一のものとして得るための検討に多くの検討を要した。最終的には目的どおりに代表的な化合物であるエリスラリンの及び3種の類縁体を合成し、論文として報告した。エリスリナアルカロイドの網羅的合成と類縁体合成を目指した本研究において平成27年度の計画はエリスリナアルカロイドの代表的な化合物であるエリスラリンの不斉合成経路を確立することにあった.実際にキラルなアセトニドを有する基質に対して反応を行った結果,9員環ラクタムを合成する際に軸不斉に由来する2つの異性体を与えるという予想外の結果が得られたが,これを加熱することで単一の異性体へと寄せることができることを見出している.この知見を得るべく当初の研究計画に比べて3ヶ月程度の遅れがあるものの,目的通りの結果を得ることができていると考えている.すなわち,単一の異性体となったラクタムに対して,一重項酸素酸化反応と引き続く環化反応が進行し,縮環骨格を軸不斉の立体化学を転写する形で不斉構築した後に脱水反応,メチルエーテルの構築,ラクタムの還元などの操作によってエリスラリンの初めてとなる不斉合成に成功した.ニコチン性アセチルコリン受容体に対するアンタゴニストはニコチン依存症やうつ病など中枢神経疾患の創薬ターゲットとして注目を集めている。そのため網羅的な合成への展開にも耐えられるエリスリナアルカロイドの、多能性共通中間体からの合成展開を基盤とする方法論を確立することを目指して研究を行っている。2年目(平成28年度)は初年度で確立したエリスリナアルカロイドの合成方法論をスケールアップすることにより生物活性研究に進める上でも十分な量の化合物を供給できる共通中間体のスケールアップ合成を目指した。

平成28年11月、エリスリナアルカロイド合成中間体のスケールアップに向けて行っていた事前調査としての光を用いるフェノール部位の一重項酸素酸化実験の大量化において、スケールアップ合成においては光源の強度、波長などに結果が影響を受けやすいことを見出した。そのため改めて詳細な条件の調査を行ったため、3ヶ月の遅延が発生したりするなどしたことから条件検討のために時間を必要とし研究期間の延長を行った。結果として実験室スケールにおいては再現性などの問題を解決することに成功し、類縁体合成への準備をほぼ完了した。エリスリナアルカロイド合成中間体のスケールアップに向けて行っていた事前調査としての光を用いるフェノール部位の一重項酸素酸化実験の大量化において、スケールアップ合成においては予期せず光源の強度、波長などに結果が影響を受けやすいことを見出した。そのため改めて詳細な条件の調査を行ったなどの理由のため、3ヶ月の遅延が発生したりするなどした。以上の理由から条件検討のために時間を必要としたことで研究がやや遅れる結果となった。研究期間の延長によりほぼ問題の事態を解決したため、次の研究段階へ進む事ができているという現状である。ニコチン性アセチルコリン受容体に対するアンタゴニストはニコチン依存症やうつ病など中枢神経疾患の創薬ターゲットとして注目を集めている。効果が期待されるサブタイプ選択的なアンタゴニスト、ジヒドロβエリスロイジン(DHβE)のレセプター結合領域における詳細な構造と結合様式の情報を元に、これまで合成困難であったDHβE類縁体(エリスリナアルカロイド)を合成することを目的として研究を行った。独自の多分化能性合成後期中間体を合成し、ここから短段階で多様な類縁化合物を合成し、その構造活性相関を調査することを大きな目標としている。初年度にエリスリナアルカロイドの代表的化合物であるエリスラリンの不斉合成経路を確立し、次年度にそのスケールアップ合成と類縁体であるエリスリナアルカロイド類を広く合成する方法論の構築をする。3年目は構造活性相関研究をするために生理活性調査と構造展開をすることを計画していた。エリスラリンの不斉合成については、ベンジル位の立体化学一つを制御するのみで中員環ラクタムの立体化学を制御し、これが一重項酸素を用いるフェノール部位の酸化において立体選択性を制御するというかたちの興味深い方法を開発した。これによりエリスリナアルカロイド類に共通の基本骨格を構築でき、様々に周辺構造を官能基化できる合成法が可能になった。大量合成も可能な効率化を実現するため、一重項酸素酸化を効率化する光反応条件の装置開発および反応条件最適化を行った。またエリスラリンの多分化能性合成後期中間体からエリスリナアルカロイドの多くが合成できるとの計画に立ち、検討の結果これを部分的に実現し、エリスリナアルカロイド合計4種を合成する方法論を確立した。エリスラリンの不斉合成に成功したことから,今後は多様性志向型合成に向けた検討を行う必要があると考えている.
グルコース代謝系によろ情報処理と遺伝子発現制御

(1)膜タンパク賛による転写因子の膜局在化の新樽構の発見:グルコース誘導に関与するリプレッサーMlcを同定し、グルコーストランスポーターであるIICBGlcはMlcと結合しMlcを膜にトラップすることを発見した。これにより転写因子が膜タンパク質のリン酸化状態に対応して細胞内の存在場所を変えることでその働きが制御されているとのモデルを提唱した。(2)解糖系によるptsGの転写後段階での発現調節機構の発見:解糖系遺伝子の変異株ではIICB^<Glc>のをコードするptsGmRNAの分解が促進されること、この分解促進にはRNaseEが関与していること、ptsGのmRNAの分解促進め初期シグナルがG-6-PまたはF-6-Pの集積であることを発見した。(3)グルコース代謝阻害による一連のタンパク質の合成誘導の発見:解糖系の阻害によりcapsular polysaccharideの合成に関与するcpsオペロンの転写を誘導すること、この誘導はRcs2成分制御系の活性化によることを見いだした。(4)糖代謝応答におけるtmRNA系の関与の発見:tmRNA率の細胞内の標的の1つがLacリプレッサー(LacI)mRNAであること、翻訳の誤読による正常な終止コドンのリードスルーがtmRNA系の標的を産み出すことを見出した。mRNA上の正常な終止コドン自体が新生ペプチドのC末端のアミノ酸配列に依存してトランス翻訳の標的になること、tmRNA系が合成された欠陥ペプチドの排除にとどまらず、欠陥mRNAの分解を促進することにより欠陥ペプチドの合成そのものを抑制するという、より巧妙な品質管理機構として働いていることを発見した。リン酸化と共役して糖の細胞内への取り込みを担うPTSは、バクテリアで発見された最初のリン酸リレー情報伝達系である。His-リン酸リレー系であるPTSは、より多様な機能を有していることが明らかになりつつあり、とりわけ細胞活性制御機能に注目が集まっている。本研究は、PTSの制御機能を中心に据えて、大腸菌におけるグルコース応答の包括的理解を目指し行われ、今年度は以下の成果が得られた。Mlcを介するグルコースによる転写誘導機構の解析ptsG-lacZ融合遺伝子を利用し、グルコース誘導の調節が異常となるMicの突然変異体を分離し、変異部位を同定した。また、生化学的解析により変異タンパク質はIICBGlcとの相互作用に欠損があることを見い出した。一連の解糖系酵素の阻害がIICBGlcの発現、ptsG mRNAの発現と分解にどのように影響するかを明らかにするため、各段階を触媒する酵素の遺伝子の変異株を作成、取得し、ウエスタンブロティングやノーザンブロティングなどによりIICBGlcの発現およびptsG mRNAの発現を解析した。この結果、pgiとpfkの変異のみがptsG mRNAの分解を促進することが明らかになった。また、一連のptsGcrp融合遺伝子を構築し、融合遺伝子の発現をタンパク質レベルおよびmRNAレレベルで解析した。利用し変異を導入することなどによりptsG mRNAの分解に関与する領域を明らかにした。Mlcを介するグルコースによる転写誘導機構の解析Lac-MlcおよびLac-IIBキメラタンパク質の解析などから、IICBGlcとの結合そのものではなく、IICBGlcとの結合によりMlcが膜領域にトラップされることがMlcの活性調節にとって重要であることを明らかにした。

一連の解糖系酵素の阻害がIICBGlcの発現、ptsG mRNAの発現と分解にどのように影響するかを明らかにするため、各段階を触媒する酵素の遺伝子の変異株を作成、取得し、ノーザンブロティングなどによりIICBGlcの発現およびptsG mRNAの発現を解析した。一連の生化学的解析も併せ、G-6-PまたはF-6-Pの細胞内の蓄積がptsG mRNAの分解の初期シグナルであることを明らかにした。また、一連のptsGcrp融合遺伝子を構築し、融合遺伝子の発現をタンパク質レベルおよびmRNAレベルで解析した。この結果、翻訳途上のIICBGlcの膜へのターゲッティングがptsG mRNAの分解に必須であることを明らかにした。さらに、C-末端欠失RNase EおよびPNPase, RhlB helicase, enolaseの欠失変異株の解析から、RNA degradosomeに組み込まれているenolaseがG-6-PまたはF-6-Pの細胞内の蓄積に応答したptsG mRNA分解促進に関与していることを明らかにした。解糖系阻害によるcpsオペロンの発現誘導機構の解析pgi変異株へのグルコース添加が細胞の増殖阻害を引き起こすこと、この代謝ストレス時にcolanic acid合成に関わる一連のタンパク質群をコードするcpsオペロンの一過的発現誘導されることを発見した。遺伝学的、及び生化学的解析により、cpsオペロン発現誘導はRcsC/Bシグナル伝達系の活性化を介していることが明らかにした。G-6-Pデヒドロゲナーゼの大量発現により、細胞内G-6-P量を低下させると増殖阻害及びcpsオペロン発現誘導がなくなることを示した。さらに、グルコース1リン酸、もしくはdTDP-グルコース合成に関わる遺伝子群の変異が、代謝ストレスによるRcsC/B活性化を抑制することを明らかに,dTDP-グルコース合成促進がRcsC/Bリン酸リレー系を活性化すると結論した。
高温比熱測定による溶融半導体の構造変化と構造変化誘起濃度揺らぎの研究

科学研究費補助金により走査型断熱比熱測定装置の計測部と加熱・温度制御部を更新し比熱を定量的に測定することが可能となった。この断熱比熱測定装置によりバルク試料を用い液相温度より高温の比熱を測定し、また光交流比熱法により石英際細管に封入した微少試料を用い過冷却状態を含む液相湿度近傍の比熱を測定し、両者の繋ぎ合わせることによって系統的に800°Cまでの高温融体の比熱を測定できるシステムを整備した。この装置を使用して今までに見出されている高温融体の連続転移のうちで最も鋭い転移を示す液体Ge-Te系の比熱の詳細な測定を主に行った。これと平行して、ガンマ線吸収法による密度の測定と超音波測定を行い、比熱のデータと組み合わせることによってGe-Te系の構造変化の熱力学特性を明らかにすることができた。即ちGe-Te系の構造変化のクロスオーバー温度T^*がGe_<15>Te_<85>で最も高くなり同時に比熱のピークの幅がこの組成で最も狭くなることを発見した。クロスオーバー温度T^*の組成依存性が15at.%で最も高くなることから、この組成での構造変化が濃度揺らぎを誘起しない極めて特殊な構造変化であることを示すことができた。更に比熱ピークのGe依存性をクロスオーバー温度T^*の揺らぎとしてとらえ、揺らぎの大きさに関して新しい考えを提唱した。(J. Non-Cryst. Solids 312-314(2002)212)この構造変化に伴う原子レベルのミクロな構造の温度依存性を調べるために、海外共同研究者のC. Bergman (L2MP CNRS, Marseille)博士とC. Bichara (CRM2C CNRS, Marseille)の中性子回折データと申請者の熱力学データを合わせて解析し構造変化に伴いGeの回りの配数が急激に増加することを明らかにし、構造変化の起源にパイエルス歪として知られている電子系と格子系の相互作用が本質的な役割を果たしている可能性を指摘することができた。(Phys. Rev. B67 (2003)104202-1-104202-5)科学研究費補助金により走査型断熱比熱測定装置の計測部と加熱・温度制御部を更新し比熱を定量的に測定することが可能となった。(Phys. Rev. B67 (2003)104202-1-104202-5)本年度補助金2,600千円によって、試料加熱電源であるソース・メーター、温度検出のためのナノボルト・メーターを購入し現有設備品の高温断熱走査型比熱装置を改良立ち上げた。この装置と光交流比熱測定装置を組み合わせることによって、Ge-Te系液体半導体のTe側の試料について構造変化の温度領域の比熱を測定した。得られた結果をまとめると、(1)比熱のピーク温度で表される構造変化の"転移温度"は15at.%Ge近傍で極大なる。ことを見出した。平行してモル体積、音速の測定を行い、比熱のデータと組み合わせて、構造変化に関る熱力学応答関数(定圧比熱、熱膨張係数、等温度圧縮率)を決定した。結果の一部は横浜で開催された第11回液体及びアモルファス金属国際会議(LAM11)で口頭発表した。論文はJ.Non-Cryst. Solids誌(会議のプロシーデングス)に印刷中である。更に熱力学応答関数の幅(構造変化の温度幅)についての考察を行い、これが転移点の熱力学的な揺らぎとして理解できることを示し、結果を日本物理学会2001年秋期大会で発表した。

また本研究の海外協同研究者であるC. Bichara, C. Bergman博士をフランスより招聰し、熱力学応答関数の結果の討論・中性子回折及び第1原理分子動力学の結果との比較検討を行った。その結果は、Ge-Te系液体半導体の構造変化が主にGe原子の周りの局所的な配位の急激な増加によってもたらされることを強く示唆しており、データを取りまとめ共同論文として投稿準備中である。科学研究費補助金により計測部を更新した走査型断熱比熱測定装置を使用して今までに見出されている高温融体の連続転移のうちで最も鋭い転移を示す液体Ge-Te系の比熱の詳細な測定を主に行った。これと平行して、ガンマ線吸収法による密度の測定と超音波測定を行い、比熱のデータと組み合わせることによってGe-Te系の構造変化の熱力学特性を明らかにすることができた。即ちGe-Te系の構造変化のクロスオーバー温度T^*がGe_<15>Te_<85>で最も高くなり同時に比熱のピークの幅がこの組成で最も狭くなることを発見した。クロスオーパー温度T^*の組成依存性が15at.%で最も高くなることから、この組成での構造変化が濃度揺らぎを誘起しない極めて特殊な構造変化であることを示すことができた。更に比熱ピークのGe依存性をクロスオーバー温度T^*の揺らぎとしてとらえ、揺らぎの大きさに関して新しい考えを提唱した。(J. Non-Clyst. Solids 312-314(2002)212)
植物由来高分子の分子特性解析とその超薄膜の分子鎖凝集構造

非ポリエステル系植物由来樹脂であるポリ(α-メチレン-γ-ブチロラクトン)(PMBL)の溶液状態における分子鎖形態、および超薄膜状態における力学物性を詳細に解析することにより、樹脂特性の発現因子の解明を試みた。PMBLの高弾性、低靭性は分子鎖の剛直性に起因する特性でなく、側鎖の環状構造に基づく低自由体積と分極による分子鎖間相互作用が、PMBLの樹脂特性に支配的であるという学術的に重要な知見を得ることができた。この高い分子間相互作用により薄膜の弾性率が高く摩擦特性も優れることが確認された。リビングラジカル重合法によるPMBLの精密重合反応に成功し、分子量の制御されたPMBLブラシ薄膜の調製方法を確立した。シリコンウエハ上に調製したPMBLブラシ薄膜の弾性率、摩擦/摩耗性を評価し、PMMAと比較して高弾性率、高摩耗耐久性を発現することを明らかにした。この、PMBLの優れた弾性率、高摩耗耐久性の起源を明らかにすべく、溶液中におけるPMBLの分子鎖形態、溶媒浸漬状態におけるPMBLブラシ薄膜の膨潤状態評価により、PMBL分子鎖の剛直性、ならびに膨潤特性を解明した。小角X線散乱(SAXS)測定、SEC-MALS測定により、溶液状態におけるPMBL分子鎖形態を評価した。その結果、PMMAとPMBLの分子鎖剛直性に大きな差がないことが明らかとなった。すなわち、嵩高くエステル結合に由来する双極子を持つラクトン環を側鎖に有するPMBLは、その分子鎖剛直性により、高弾性、高摩擦耐久性を発現すると考えられていたが、環状側鎖による分子鎖の剛直性よりもバルク状態における分子間相互作用がPMBLの力学物性において支配的であると考えている。さらに、溶媒浸漬状態における膜の膨潤状態を、大強度陽子加速器施設(J-PARC)において中性子反射率測定により評価した。側鎖の環状化に起因する密度の増大、表面自由エネルギーの増大により、構造類自体であるPMMAとは異なる膨潤挙動を示すことが明らかとなった。この知見は、膨潤状態における膜の潤滑特性を考察する上で非常に重要な知見となり得る。非ポリエステル系植物由来高分子であるポリ(α-メチレン-γ-ブチロラクトン)(PMBL)の分子特性を先端分析技術を駆使して詳細に解析することにより、新規高分子材料創出、ならびに既存高分子材料の高機能化に資する分子設計指針の確立を目指して研究を行った。本年度はPMBLの樹脂としての基本特性の発現原理を理解するため、分子量の制御されたPMBLポリマーの溶液状態における分子鎖形態を解析して分子鎖の剛直性を評価した。表面開始原子移動ラジカル重合法により分子量の制御されたPMBLを合成した。PMBL側鎖のラクトン環が開環した構造に相当するポリメチルメタクリレート(PMMA)を比較サンプルとして用いた。溶液状態におけるPMBLの分子鎖形態を、小角X線散乱(SAXS)測定、SEC-MALS測定を駆使して評価した。無限希釈状態における過剰散乱強度を外挿し、Guinier領域の初期勾配から二乗平均回転半径を算出する。Krathky-Porod鎖モデルに基づきフィッティングすることにより剛直性パラメーター(Kuhnセグメント長)を評価した。PMBLはブチロラクトン溶液中において非摂動状態に近い分子鎖形態をとり(θ状態)、その非摂動状態における剛直性パラメータを算出したところ、屈曲性鎖であるPMMAと同等の剛直性を示した。この結果は、従来分子鎖の剛直性に基づくと考えられていたPMBLの高弾性率、低靭性の発現メカニズムを覆す結果である。本研究結果より、PMBLの特徴的な分子特性が側鎖の環状構造に起因する自由体積の低減と、バルク状態における高い分極による分子鎖間相互作用によることが解明された。新たな新規植物由来樹脂の探索と分子設計に有用な学術的知見を得ることができた。高分子材料科学当初、平成25年度に予定していた液中摩擦試験では、PMBLの特徴的な物性が観測されず、中性子反射率測定がJ-PARCハドロン実験施設にて発生した放射性物質漏えい事故により遅延したため、平成26年度に予定していた小角X線散乱測定による分子鎖形態評価を優先して実験を行い、PMBLの分子鎖形態の精密解析からその剛直性を評価し、PMBLの高弾性、高摩耗耐久性が、環状側鎖による分子鎖の剛直性でなく、バルク状態における分子間相互作用により発現していることを解明した。本研究成果は、PMBLの物性発現機構の解明にとどまるものではなく、高分子側鎖の環状化が高分子材料の物性に及ぼす効果と、その発現機構を明らかにするものであり、機能性高分子材料設計に非常に意義深い。計画が前後したものの、本研究目的のPMBLの分子特性解析に基づく物性発現機構の解明は確実に進展しており、おおむね順調に進展していると評価した。

平成26年度は、運転を再開したJ-PARC物質・生命科学実験施設において中性子反射率測定における分子鎖形態解析を進めることにより、環状ラクトン環骨格が高分子材料物性に及ぼす効果を明らかにするとともに、PMBLの分子特性を活かした機能性材料設計を進める。液中潤滑特性だけでなく、耐熱性植物由来ブロック共重合体や、耐熱性エラストマーの構成要素としてPMBLの利用を提案し、創製した材料の構造と物性を多面的に評価する。ブロック共重合体やエラストマーを設計し、その構造・物性を評価する上で、溶液散乱測定により得られた分子鎖剛直性、分子間相互作用に関する知見は非常に有用であり、この知見に基づいた多様な分子設計を考えている。研究室所有の試験機を用いた液中摩擦試験においてPMBLの特徴的な物性が観測されなかったため、当初設備備品費として計上していた小型卓上摩擦・摩耗試験機の仕様変更の必要性が生じた。平成26年度予算に計上していた、小角X線散乱測定、中性子反射率測定の消耗品、及び実験のための旅費、学会発表のための旅費、成果発表のための経費は計画通り使用する予定である。平成25年度に購入を見合わせた小型卓上摩擦・摩耗試験機は、薄膜の摩擦特性を評価できる仕様を考慮して導入を検討する。
ＩｎＧａＮ量子構造活性層を内在する超薄膜ＧａＮナノウォール発光デバイスの研究

窒化物半導体GaNナノウォール結晶を中心に、形状制御限界に迫る微細ナノ結晶(<50nm)の実現と光デバイス応用技術の開発を目標とした。GaNの低損傷エッチング技術である水素雰囲気異方性熱エッチング法を開発し、幅28nmのInGaN/GaNナノウォールやナノピラーの作製、青色ナノLEDの室温電流注入発光、および直径10nmのGaNナノピラーの作製を実証し、研究目標を達成した。また、世界最高水準の広帯域(波長315780nmの平均透過率88.2%)と高導電性(7.6Ω/sq.)を有するMgZnO/Ag(Al)/MgZnO透明度電膜と新しい機能性薄膜の堆積技術(ナノミスト堆積法)を開発した。本研究は、研究代表者らが世界に先駆けて開発した新しいタイプの窒化物半導体ナノ結晶であるGaNナノウォールを用い、人工的に形状制御可能な究極のナノ結晶の実現と革新的光デバイスの開拓を目的としている。具体的には、(1)ナノウォール結晶の超薄膜化(<50nm)、(2)窒化物半導体に適用可能な低加工損傷かつ高精細ナノ加工技術の開発、(3)InGaN量細線や量子ドットを内在する超薄膜ナノウォール結晶の形成と基礎物性評価、(4)ナノウォールの形状自由度を駆使したナノ光デバイスの開拓等を行う。これらの研究により、制御可能なナノ構造における量子現象の発現と高効率光デバイス基盤技術の開発、ナノ物性制御技術の進展に伴う学術的・工学的側面からの社会貢献が期待される。本年度は、超薄膜GaNナノウォール結晶の実現とデバイス応用に向けた基礎技術の確立を目的として、以下の研究成果を得た。(1)電子ビーム描画による100nm以下の微細パターン描画条件の確立、および選択成長マスク上に異常成長したGaN結晶の除去技術としてTi/SiO_2多層マスクの導入効果の検証。(2)水素雰囲気おけるGaNの熱分解特性特性の系統的・定量的評価と、同手法による高異方性GaNナノ加工の可能性を実験的に検証。(3)幅200nm程度の従来型lnGaN/GaNナノウォール結晶の発光特性評価によるIn組成揺らぎおよびIn取込みのウォール軸方位依存性の検証。また、GaN/AIGaNおよびInGaN/GaN量子構造を内在したGaNナノコラムの光学特性評価。(4)電磁界シミュレーションを用いたナノウォールの導波モード解析を実施。ウォール幅の低減に伴いGaN基板へ放射が支配的になるが、低屈折率AlGaN層の導入により超薄膜ナノウォールでも導波モードの形成が可能である条件を見出した。本研究は、研究代表者らが世界に先駆けて開発した新しいタイプの窒化物半導体ナノ結晶であるGaNナノウォールを用い、人工的に形状制御可能な究極のナノ結晶の実現と革新的光デバイスの開拓を目的として実施している。具体的には、1ナノウォール結晶の超薄膜化(<50nm)、2窒化物半導体に適用可能な低加工損傷かつ高精細ナノ加工技術の開発、3InGaN量細線や量子ドットを内在する超薄膜ナノウォール結晶の形成と基礎物性評価、4ナノウォールの形状自由度を駆使したナノ光デバイスの開拓等を行う。本年度は、新規に開発した超薄膜GaNナノウォールの作製技術の確立に注力し、以下の研究成果を得た。1電子ビーム描画(加速電圧75kV)による50nm以下(前年度比1/2以下を達成)の微細パターン描画条件を確立した。この技術は超薄膜GaNナノウォールを作製する選択結晶成長法とナノ加工法に共通する基礎であり、当該年度に目標値(<50nm)を達成できたことから今後の研究の加速が期待される。3電磁界シミュレーションを用いたナノウォールの導波モード解析を継続し、実際の構造作成に向けて、AlGaN膜上GaNナノウォール構造における導波モード形成条件を精査した。具体的には、ナノウォール結晶の超薄膜化(<50nm)、窒化物半導体に適用可能な低加工損傷かつ高精細ナノ加工技術の開発、InGaN量細線や量子ドットを内在する超薄膜ナノウォール結晶の形成と基礎物性評価、ナノウォールの形状自由度を駆使したナノ光デバイスの開拓等を行う。本年度は、本研究で開発した窒化物半導体低損傷ナノ加工技術である水素雰囲気異方性熱エッチング(HEATE)法を用いた超薄膜ナノウォール構造の作製とその光学特性評価を実施し、以下の研究成果を得た。1上部幅28nmの超薄膜GaNナノウォールの作製に成功した。HEATE法は、SiO2マスクの微細化によって幅10nm程度の極限微細構造にも適用できる可能性を示した。2InGaN/GaN量子井戸エピウェハをHEATE法でナノ加工し、InGaN量子細線(厚さ3nm、幅30nm)やInGaN量子ディスク(厚さ3nm、直径30nm)の作製に成功した。

HEATE法の熱力学的解析を行い、水素ガスの存在によってGaNがGaとアンモニアに分解する反応が支配的であることを示した。また、HEATE加工の温度依存性を系統的に評価し、900°C程度までの低温化が可能であることを確認した。3HEATE法で作製したInGaN量子ディスク構造における特異な発光強度増加現象を観測した。特に興味深い点として、室温における非発光再結合の抑制効果を見出した。4最終年度の電流注入型デバイス作製に向けた予備実験として、pn接合LED構造のエピウェハでもナノ構造の形成が可能であることを確認した。1本研究で開発した水素雰囲気異方性熱エッチング(HEATE)法を用い、加工限界に迫る直径約10nmのGaNナノピラー構造を作製した。HEATEで加工したInGaN量子井戸GaNナノウォールは、最表面まで単結晶を維持し、加工損傷が見られないことを検証した。また、HEATE加工条件を精査し、低水素圧、900°C以下の条件ではInGaN層の発光強度がほとんど低下せず、HEATE法によるナノ構造作製に好適であることを見出した。2HEATE法で作製したInGaN単一量子井戸ナノ構造の発光特性のサイズ依存性を室温ホトルミネッセンス(PL)および時間分解PL、低温PL測定により評価した。直径200nm以下では微細化に伴う非発光再結合中心の孤立効果が顕在化して発光強度が著しく増加することを確認した。直径100nm以下では表面非発光再結合によって発光強度が減少に転じたが、表面安定化による更なる特性向上の可能性が示唆された。3p-GaN/InGaN/n-GaN単一量子井戸構造エピ基板をHEATE法で加工して幅40nm100nmのInGaN単一量子井戸を内在するナノウォールアレイLEDやナノピラーアレイLEDを作製し、室温での電流注入青色発光を得た。電流ー電圧特性は良好な整流特性を示し、HEATE法で作製したナノ構造がデバイス化に適することを示した。4計画外の成果:MgZnO/Ag(Al)/MgZnO多層構造透明度電膜を作製し、優れた耐熱性(>400°C)と紫外(315nm)可視全域(780nm)における高透過性(平均透過率88.2%)、高い導電性(7.6Ω/sq.)を実証した。また、GaNナノウォールを共振器とする無機有機複合型デバイスへの展開に向け、静電塗布現象を用いるナノミスト堆積(NMD)法を開発し、平坦(RMS<5nm)で均一な低分子および高分子有機半導体の成膜積条件を把握した。窒化物半導体GaNナノウォール結晶を中心に、形状制御限界に迫る微細ナノ結晶(<50nm)の実現と光デバイス応用技術の開発を目標とした。GaNの低損傷エッチング技術である水素雰囲気異方性熱エッチング法を開発し、幅28nmのInGaN/GaNナノウォールやナノピラーの作製、青色ナノLEDの室温電流注入発光、および直径10nmのGaNナノピラーの作製を実証し、研究目標を達成した。また、世界最高水準の広帯域(波長315780nmの平均透過率88.2%)と高導電性(7.6Ω/sq.)を有するMgZnO/Ag(Al)/MgZnO透明度電膜と新しい機能性薄膜の堆積技術(ナノミスト堆積法)を開発した。本研究の主要課題の一つである幅50nm以下の超薄膜
虚弱高齢者の夜間頻尿と生活の困り事に対する支援プログラムの開発

本研究の目的は,夜間頻尿を有する介護を必要とする状態に至っていない,虚弱な高齢者に焦点をあて,生活の質の向上を目指し,虚弱高齢者の夜間頻尿と生活の困り事に対する支援プログラムを開発することである。本年度は,昨年度行った夜間頻尿を増悪させる要因の文献検討の内容や,訪問看護ステーションやクリニックなど地域で医療や介護を必要とされている高齢者を支援している専門職へのヒアリングを通して,どのような困り事について支援者に相談があるのか,それに対する実際の支援内容について整理した。また,介護を必要とする状態に至っていない,虚弱のリスクのある要支援高齢者の生活状況や支援に関する調査がどこまで行われているのか整理した。文献を整理した結果,通所型サービスを利用している軽度要介護者と要支援高齢者の介護度の判別には,日常生活活動の自立が強く影響していたことや,訪問介護サービスを利用している要支援高齢者は抑うつ状態の割合が高く,生活の安心感と身体的健康が低い特徴があることが明らかとなっていた。訪問型サービスのみを受けている高齢者は,ホームヘルパーや訪問看護師,介護支援専門員などのサービス提供者の訪問の際の交流や,家族成員,近所の人などとの関わりの中で生活機能を維持していることが考えられた。しかしながら,虚弱高齢者に多いとされる夜間頻尿などの下部尿路症状についての詳細についての報告は見当たらない状況であった。夜間頻尿のある高齢者に対する生活支援の内容について,文献検討だけでなく,訪問看護ステーションやクリニックなど,地域で医療や介護を必要とされている高齢者を支援している専門職が行っている支援について整理する必要があると考え,ヒアリングを行った。そのため,本年度予定していた,高齢者本人や家族に対して,夜間頻尿を有する生活状況についての聞き取り調査が進んでいない現状にある。今後は,介護が必要な状況に至っていない要支援者の中でも,夜間頻尿などで生活に支障をきたしていると思われる高齢者やその家族に対して,生活状況についての聞き取り調査を行っていく。その結果を踏まえ,訪問看護ステーションやクリニックなど,地域で医療や介護を必要とされている高齢者を支援している専門職と話し合う機会を設け,支援の方向性をプログラムとしてまとめることを行う。本研究の目的は,夜間頻尿を有する要介護状態に至っていない虚弱高齢者の生活の質が高まることを目指し,虚弱高齢者の夜間頻尿と生活の困り事に対する支援プログラムを開発することである。地域で生活している高齢者の健康を支える立場にある看護職は,高齢者の抱える夜間頻尿などの下部尿路症状の増悪するプロセスを見逃すことなく,症状の軽いうちから,関係機関とも適切に連携しながら,重点的に支援していく必要性があるといえる。今年度は国内外の学会での報告や,国内外で発表されている文献より夜間頻尿を増悪させる要因について整理した。年齢や高血圧,糖尿病などの既往歴,利尿薬などの内服薬の服用,全身の健康状態の悪さ,飲酒状況といったことが悪化要因の一部として明らかとなっていた。加えて,国内外におけるエビデンスのある生活支援の内容(どの健康レベルにある人に対して,どのような評価指標を用いてどれくらいの期間介入をしたのかなど)について文献を整理している段階である。また,訪問看護ステーションや地域包括支援センターといった在宅の機関に調査の協力をお願いし,夜間頻尿を有することで生活に支障をきたしている虚弱高齢者や家族に対して,高齢者の生活状況について面接での聞き取りを行うための計画書の作成を行っている。現時点において面接内容である生活状況については,ICF(生活機能分類)のモデルが示す6つの要素を参考にインタビューガイドを検討中である。文献の整理,加えて,同時進行で行っている面接調査に至るまでの準備に時間を要した。特に文献の整理において,どの健康レベルにある人に対して,どのような評価項目を用いてどれくらいの介入期間があったのかなどを丁寧に実施している。

そのため,本年度予定していた,高齢者本人や家族に対して,夜間頻尿を有する生活状況についての聞き取り調査が進んでいない現状にある。面接調査の実施に向けて,研究者の所属機関の倫理審査を受け,フィールドとの調整を速やかに行い,調査を開始させる。また,文献の整理を完了させ,虚弱高齢者を支えるチームのメンバーを募る。今後は,介護が必要な状況に至っていない要支援者の中でも,夜間頻尿などで生活に支障をきたしていると思われる高齢者やその家族に対して,生活状況についての聞き取り調査を行っていく。その結果を踏まえ,訪問看護ステーションやクリニックなど,地域で医療や介護を必要とされている高齢者を支援している専門職と話し合う機会を設け,支援の方向性をプログラムとしてまとめることを行う。面接調査の開始に至らなかったため,面接で使用する物品が予定以内での支出となった。また,睡眠や膀胱機能における客観的評価を行うための技術についての情報収集の機会が少なく,予定以内での支出となった。睡眠や膀胱機能における客観的評価を行うための技術や,虚弱高齢者の生活についての情報収集の旅費等に研究費を使用する。夜間頻尿のある虚弱高齢者に対して排尿日誌の記載や下部尿路症状スコアへの回答,夜間の睡眠と覚醒の程度を眠りSCANを用いて評価するなど予定していたが,開始に至らなかったため。
石刻史料を用いた唐代武官の包括的研究

本研究は、編纂史料と石刻史料をもとに、唐の中央軍事組織である南衙禁軍および北衙禁軍の任官状況を網羅的に整理し、唐代の中央軍事組織の人的構成とその変遷を明らかにするものである。これまで研究に利用されてきた歴史書の記述だけでなく、『冊府元亀』などの類書の記述や、『文苑英華』に見える任官に関する詔勅、そして、石刻に見える官歴をもとに武官の任官状況を明らかにし、機関ごとに年代順に就任者を整理する。その整理を通して、唐代武人官僚はどのような人々によって構成され、どのような活動を行い、どのように唐代社会に位置づけることができるのかを明らかにする。
マイクロＲＮＡ生合成不全性神経幹細胞分化異常によるレット症候群発症機序の解明

今年度は以下の研究を行った。1)MeCP2欠損およびmiR-199a欠損マウスのアストロサイト培養上清(ACM)の解析;最近、MeCP2はニューロン以外の神経系細胞においても発現し機能していることが報告され、MeCP2欠損グリア細胞は非自律的にニューロンの正常な樹状突起形成を阻害することが示された。実際にMeCP2欠損グリア細胞からACMを調整し正常ニューロンに添加・培養したところ、確かにニューロンの樹状突起形成が阻害された。そこで、miR-199a欠損マウスからアストロサイトを単離・培養し、ACMを調製した。調整したmiR-199a欠損ACMを正常ニューロンに添加し培養したところ、ニューロンの樹状突起形成が阻害された。2) miR-199a過剰発現MeCP2欠損アストロサイトACMの解析;miR-199aがMeCP2の下流でアストロサイトの機能を制御しているかどうかを明らかにするため、MeCP2欠損グリア細胞にmiR-199aを過剰発現するレンチウイルスを感染させ培養しACMを調整した。調整したmiR-199a過剰発現MeCP2欠損ACMを正常ニューロンに添加し培養した。その結果、MeCP2欠損ACMの添加でみられたニューロンの樹状突起形成の阻害がmiR-199aの過剰発現により改善した。以上本年度の解析により、miR-199aはMeCP2の下流でアストロサイトの機能を制御している可能性が示唆された。29年度が最終年度であるため、記入しない。X染色体上のMeCP2遺伝子変異は、Rett症候群(RTT)をはじめ、自閉症、双極性障害などを含めた種々の発達障害・精神疾患への関与が示唆されている。しかしRTTは、MeCP2遺伝子変異が原因で発症することは分かっているものの、発症機序の詳細は不明である。これまで、ニューロンにおけるMeCP2の機能異常がRTT発症の原因と考えられてきたが、最近グリア細胞の機能異常がRTT病態発症の一因である可能性が示唆され始めている。我々は、MeCP2がmicroRNA(miRNA)マイクロプロセッサーであるDrosha複合体と結合し、miR-199aのプロセッシングを促進すること、miR-199aはMeCP2の下流で神経幹細胞のニューロンへの分化を促進し、アストロサイトへの分化を抑制することを発見した。そこで本研究では、MeCP2によるmiR-199 aの生合成調節の破綻及び、それに起因する神経幹細胞の分化異常がRTT病態発症の原因になり得ることを明らかにすることを目的とした。MeCP2によるmiRNAプロセシング制御の破綻がRTT患者の細胞においても引き起こされていることを証明するため、RTT患者由来iPS細胞から誘導した神経幹細胞におけるmiR-199aの発現量を調べた。その結果、正常な神経幹細胞と比較し、RTT患者由来神経幹細ではmiR-199aの発現量が減少していることが明らかとなった。miR-199aの欠損により、RTT患者及びMeCP2欠損マウスでみられる表現型が引き起こされることをin vivoにおいても検証するため、miR-199a遺伝子のノックアウトマウスを作製した。miR-199a欠損マウスは発達障害、脳体積の減少といった、MeCP2欠損マウスと同様の表現型を示すという非常に興味深い知見を得た。本年度予定していた、RTT患者由来神経幹細胞におけるmiR-199aの発現量評価に関しては、RTT患者由来神経幹細胞でmiR-199aの発現量が減少しているという結果が得られた。またmiR-199a欠損マウスを作製し、miR-199a欠損マウスはMeCP2欠損マウスと同様の表現型を示すことが明らかとなった。これらの理由により、当研究はおおむね順調に進展していると考える。今後は、miR-199a欠損マウスの表現型の解析を引き続き行う。

また、最近グリア細胞の機能異常がRTT病態発症の一因である可能性が示唆され始めている。そこで、MeCP2欠損及び、miR-199a欠損マウスからアストロサイトを単離・培養し、アストロサイト培養上清を調製、その添加が実際にニューロンの形態や機能に悪影響を与えるかどうかを検証する。29年度が最終年度であるため、記入しない。