hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アンサンブル法の統計的予測問題への適用

これまでと同様に,Kullback-Leiblerダイバージェンスを損失関数とした統計的予測問題を考えた.昨年,サンプル数がモデルの大きさに比べて大きいとはいえない状況で,ブートストラップ予測を構成するときに問題が生じることを示し,その問題を解決する方法を考えた.具体的には,Rubinが提案したベイジアン・ブートストラップを用いて予測分布を構成する手法を提案した.昨年度は,ベイジアン・ブートストラップを用いた予測分布について,漸近理論を用いて理論解析を行うとともに,簡単なモデルを使って理論の確認を行ったが,本年度は実データを用いて現実的な状況でその有効性を調べた.Boston郊外の家の値段を,その地域の犯罪率,ある広さ当たりの住居地の占める割り合い,街に占める小売店以外の会社の広さの割り合いといった量をもとにして予測するBoston Housing Dataなどのデータを用いて,ベイジアン・ブートストラップ予測,ブートストラップ予測,プラグイン予測の予測性能の比較を行った.複雑な現象を扱う場合には,大きなモデルを使う必要があるが,サンプル数とパラメータ数が近い状況となる.そのような状況ではブートストラップ予測では問題が生じることがあり,ベイジアン・ブートストラップ予測の安定性が確認された.漸近理論を用いたブートストラップ予測のプラグイン予測に対する予測の改良分は2次のオーダーであり,データ数が大きな場合は小さな量となると考えらけるが,このような状況では予測の改良分は大きく,本手法の有効性が確認された.また,本年度は,これらの結果をまとめ,論文として投稿した.柔軟なモデルにおけるアンサンブル学習の効果について考えた.アンサンブル学習の効果を考えるため,特にモデル選択とモデルのアンサンブル,つまりモデルの平均をとる方法の比較を行った.1990年代半ばからモデル選択における不確実性についての議論が盛んとなっており,予測の観点では,モデル選択を行うよりもベイジアン・モデル・アベレージングなどのモデルの平均を用いる手法が有効であるとする報告が多数なされている.特に,ニューラルネットワークや混合分布といった柔軟のモデルを用いた予測を考えると,モデルの解釈が難しいため,モデル選択を行うよりも,モデルの平均をとることで良い予測を得る効果は大きい.本研究では,モデル選択とモデルの平均をとったものを比較するため,状況を非常に簡単化して漸近論を用いて理論的解析を行った.まず,真の分布がモデルに含まれる場合は,モデル選択を行うよりも,ベイズ法により適切に重みをつけたモデルの平均を用いる方が有効であるということを示した.次に,真の分布がモデルに含まれない場合においても,ベイズ法を用いたモデルの平均を用いる方がモデル選択を行うよりも有効になる条件を求めた.モデルの平均をとる場合は,重みのとり方が問題になる.上記の議論は,ベイズ法を背景としたモデルのアンサンブルを用いた方法を使ったが,ブートストラップ法を用いて重みを決めてやることもできる.ブートストラップ法を用いてモデルの平均のとる場合の重みを決めてやることもできる.ブートストラップ法を用いてモデルの平均をとる場合の重みを決める方法の有効性を数値実験によって確かめた.Kullback-Leiblerダイバージェンスを損失関数とした統計的予測問題において,もっともナイーブな予測の方法としてはパラメータに推定量を代入して得られるプラグイン予測がある.サンプルサイズが十分にある場合は,プラグイン予測でも十分に良い予測が得られるのだが,現実的には,パラメータ数に対して,サンプルサイズがそれほど大きくないことがあり,近年ではそのような状況での予測が重要になってきている.そのよう小さなデータの場合はプラグイン予測はあまり有効ではなく,データのばらつきまで考慮した予測方法が求められる.これまでブートストラップデータを用いた予測について研究してきたが,この手法は特にデータ数が小さな場合にプラグイン予測より有効であると考えられる.しかし,この手法をそのまま少ないデータに適用しようとすると,いくつか問題が生じる場合がある.具体的には,たとえば回帰問題を扱う場合には,小さなサンプルのもとでブートストラップを行うとブートストラップデータでは次元落ちが生じ,推定量を構成できなくなる場合がある.また,サンプルサイズが小さな場合には,通常のブートストラップデータに基づいた推定量の分布は滑らかではなくなる.そのような小さなデータに対してブートストラップ予測を構成する場合の問題点を回避する方法を考えた.漸近展開を用いて理論的な考察を行うとともに,簡単なモデルを使って考えた手法が現実的に有効であるかどうかを調べた.これまでと同様に,Kullback-Leiblerダイバージェンスを損失関数とした統計的予測問題を考えた.昨年,サンプル数がモデルの大きさに比べて大きいとはいえない状況で,ブートストラップ予測を構成するときに問題が生じることを示し,その問題を解決する方法を考えた.具体的には,Rubinが提案したベイジアン・ブートストラップを用いて予測分布を構成する手法を提案した.昨年度は,ベイジアン・ブートストラップを用いた予測分布について,漸近理論を用いて理論解析を行うとともに,簡単なモデルを使って理論の確認を行ったが,本年度は実データを用いて現実的な状況でその有効性を調べた.Boston郊外の家の値段を,その地域の犯罪率,ある広さ当たりの住居地の占める割り合い,街に占める小売店以外の会社の広さの割り合いといった量をもとにして予測するBoston Housing Dataなどのデータを用いて,ベイジアン・ブートストラップ予測,ブートストラップ予測,プラグイン予測の予測性能の比較を行った.複雑な現象を扱う場合には,大きなモデルを使う必要があるが,サンプル数とパラメータ数が近い状況となる.そのような状況ではブートストラップ予測では問題が生じることがあり,ベイジアン・ブートストラップ予測の安定性が確認された.

漸近理論を用いたブートストラップ予測のプラグイン予測に対する予測の改良分は2次のオーダーであり,データ数が大きな場合は小さな量となると考えらけるが,このような状況では予測の改良分は大きく,本手法の有効性が確認された.また,本年度は,これらの結果をまとめ,論文として投稿した.
「世界」を拓く触知性の発達

触覚が環境の中で生きるための「触知性」として発達し、身体を用いた触コミュニケーションにつながる過程を明らかにすることを目指し、初年度(2017年度)は、乳児の日常生活における触覚を伴うコミュニケーションに関する調査を実施した。その結果、特に「寝かしつけ」場面において、乳児と養育者の相互が触覚を伴う行為を発していること、また養育者の情動経験は、具体的な「乳児の世話」を要する場面ではない「だっこ・おんぶ」の状況で生じていることが明らかにされた。本年度(2018年度)は、初年度の成果を日本赤ちゃん学会にて報告した。また、本年度は、「だっこ」の状況に焦点を当て、触経験を定量的に理解するための計測環境の確立に取り組んだ。「触る」経験(情報の発信)と「触られる」経験(情報の受信)のうち、特に後者に着目し、経験下での乳児の生理状態を安定的に得る方法を検討した。生理指標として、覚醒時の乳児の心拍を採用し、養育者ではない他者(研究室女性スタッフ)が椅子への座位にて乳児を抱くセッティングにおいて、1乳児の胴・腹部に腕を回す状況(皮膚接触なし)、2乳児の左右の手の平で他者の手を握らせる状況(皮膚接触あり)の2条件にて、生理状態を計測した。予備的な計測として、3ヶ月齢児15名に対する検討をおこない、両条件での乳児の生理的な状態(心拍の特性)が異なるかどうかの調査を進行中であり、引き続き人数を増やし、結論を導くことを目指している。さらに、理論的な側面において、「自らの置かれた環境を『探る』存在」としてのヒトの初期発達に関して思考を深める中で、オラリティに関して、個人差・個性の観点から考える重要性を確認した。当初予定していた、「触られる」経験(情報の受信)に関して、生理状態を客観的に計測する方法を確立することができた。その過程で、ヒトの初期発達においては、多くのケースをまとめたり平均したりして捉えるだけではなく、個人差・個性に関する視点を持ちながら進めることが、触知性の発達からオラリティの発達への理解を深めるために重要であることを再認識することができた。当初の予定では明示していなかった個人差・個性の視点を重要視することができたため、今後進める「触る」経験(情報の発信)に関しては、個人差・個性を視野にいれた形での計測・実験パラダイムにつなげることができる。2017年度に実施した質問紙調査と2018年度に実施した「触られる」経験(情報の受信)に関する生理状態の予備計測をふまえて、「触る」経験(情報の発信)に関する生理状態の計測を実施し、「触る・触られる」といった相互作用の中で見られるオラリティ生起場面での、乳児と成人の動的な触コミュニケーションとそれに伴う身体的情報の時系列的変化を明らかにする。2018年度における計測環境の確立においては、既存の計測装置を利用した予備計測をおこなったため、乳児用および成人用の、触覚に関連した情報を検出できる「tactile suit(触覚スーツ)」の開発は2019年度に実施する。本研究では、皮膚感覚、体性感覚等、広く触覚に関わる知覚を基盤として、それらが環境の中で生きるための「触知性」として発達し、身体を用いた触コミュニケーションにつながる過程を明らかにすることを目指している。初年度は、生後1年未満の児をもつ養育者を対象として、児の日常生活の中で生じる、触覚を伴うコミュニケーションに関連する児および養育者の応答、行為、働きかけ、嗜好性の調査を実施した。「寝かしつけ」、「授乳」、「オムツ替え」、「お風呂」、「だっこ・おんぶ」、「外出」、「その他(自由記述)」の各場面に関して調査をおこない、また、各事例においてどのようなオラリティ(理解、共感、共鳴、共存)が含まれていると感じるかに関しても回答を得た。得られた回答をもとに触事例を列挙・分類し、その頻度や生起場面を明らかにし、オラリティ生起場面の抽出・特定をおこなった。その結果、特に「寝かしつけ」場面において、乳児と養育者の相互が触覚を伴う行為を発していることから、この場面は両者の能動的な触コミュニケーションの場面のひとつであることが確認された。また、養育者の情動経験は、具体的な「乳児の世話」を要する場面ではないタイミング(「だっこ・おんぶ」)で生じていることがうかがえた。全身の皮膚からの情報が触覚として感じられることは、その感覚を通じて「触れている」という感覚と「触れられている」という感覚が、同時にあるいは時間的に近接して生じる。そしてそこに自分を取り囲む環境との繊細で豊富なコミュニケーションが生じると考えられる。本調査を踏まえて、次年度以降は触コミュニケーション場面における生体の生理状態を客観的に計測し理解を深めることを目指す。当初予定していた質問紙調査を、3ヶ月児および6ヶ月児をもつ養育者に実施することができ、得られたデータから特徴的な傾向を得られることができた。このことにより、次年度以降の生理データ計測の際の場面や条件の設定のための示唆を得ることができた。

また、本年度は、「だっこ」の状況に焦点を当て、触経験を定量的に理解するための計測環境の確立に取り組んだ。「触る」経験(情報の発信)と「触られる」経験(情報の受信)のうち、特に後者に着目し、経験下での乳児の生理状態を安定的に得る方法を検討した。生理指標として、覚醒時の乳児の心拍を採用し、養育者ではない他者(研究室女性スタッフ)が椅子への座位にて乳児を抱くセッティングにおいて、1乳児の胴・腹部に腕を回す状況(皮膚接触なし)、2乳児の左右の手の平で他者の手を握らせる状況(皮膚接触あり)の2条件にて、生理状態を計測した。予備的な計測として、3ヶ月齢児15名に対する検討をおこない、両条件での乳児の生理的な状態(心拍の特性)が異なるかどうかの調査を進行中であり、引き続き人数を増やし、結論を導くことを目指している。さらに、理論的な側面において、「自らの置かれた環境を『探る』存在」としてのヒトの初期発達に関して思考を深める中で、オラリティに関して、個人差・個性の観点から考える重要性を確認した。当初予定していた、「触られる」経験(情報の受信)に関して、生理状態を客観的に計測する方法を確立することができた。その過程で、ヒトの初期発達においては、多くのケースをまとめたり平均したりして捉えるだけではなく、個人差・個性に関する視点を持ちながら進めることが、触知性の発達からオラリティの発達への理解を深めるために重要であることを再認識することができた。当初の予定では明示していなかった個人差・個性の視点を重要視することができたため、今後進める「触る」経験(情報の発信)に関しては、個人差・個性を視野にいれた形での計測・実験パラダイムにつなげることができる。当初の計画に従い、今後は触経験を定量的に理解するための計測環境の確立へと研究を進める。「触る」経験(情報の発信)と「触られる」経験(情報の受信)の両者に着目し、触覚を中心としたオラリティの場を理解するための計測装置として、触経験検出スーツを開発し、オラリティ生起場面において、それを用いた予備的な計測を実施する。2017年度に実施した質問紙調査と2018年度に実施した「触られる」経験(情報の受信)に関する生理状態の予備計測をふまえて、「触る」経験(情報の発信)に関する生理状態の計測を実施し、「触る・触られる」といった相互作用の中で見られるオラリティ生起場面での、乳児と成人の動的な触コミュニケーションとそれに伴う身体的情報の時系列的変化を明らかにする。2018年度における計測環境の確立においては、既存の計測装置を利用した予備計測をおこなったため、乳児用および成人用の、触覚に関連した情報を検出できる「tactile suit(触覚スーツ)」の開発は2019年度に実施する。研究計画に従い、必要な支出をおこない、最終的にごく少額の残金となった。次年度の消耗品の購入にあてる予定である。研究目標・研究計画に従った検討において、既存の設備(心拍計等)を使用することで順調に計測が進んだこと、また実験的検討の基盤となる理論的検討を優先したことから、包括的な知見を反映させた「tactile suit(触覚スーツ)」の開発を次年度に実施することとした。2019年度は、さらに実験的な検討を進めた上で、スーツの開発に支出する予定である。
精子酸化DNA損傷の胚発生への影響

核DNAの酸化的損傷を受けた男性不妊の精子が、受精後の胚発生に悪影響を与える可能性が危惧されている。我々は、男性不妊患者の精子の酸化的DNA損傷が正常コントロールと比較して有意に増加していること、またそのようなストレスが精細胞のアポトーシスの重要なメディエーターとなっていることを示してきた。今回の研究では、精細胞のDNA障害およびアポトーシスのメカニズムについてさらに検討を加えると共に、受精卵の初期発生におけるFas-Fas ligand系の発現についての検討も行った。得られた結果は、以下の通りである。1.停留精巣モデルでは精細胞が熱ストレスによってアポトーシスを起こして消滅するが、この時に精細胞の温度上昇に伴ってp53が細胞質から核内に移行する。また、精巣には特異的なheat shock protein 105(HSP105)はp53と熱依存性に結合、解離(32.5度で結合し37度で解離)する。2.xanthine oxidaseの阻害剤は、ラット停留精巣モデルの精細胞のアポトーシスによる細胞死、およびin vitroで熱ストレスによって惹起される精細胞のアポトーシスを抑制する。3.FasのmRNAは、ラットでは2細胞期胚に、ヒトでは4細胞期胚に発現している。一方、Fas ligandのmRNAは,ラットでは未受精卵、1および2細胞期胚に、ヒトでは2、4細胞期胚に発現している。以上から、p53が精細胞のアポトーシスによる細胞死に関与しHSP105が精巣内のp53の結合蛋白としてp53の代謝を担っている可能性があること、精細胞のアポトーシス抑制にxanthin oxidase抑制剤が有効であること、ヒトとラットの初期胚ではFasおよびFas ligandの遺伝子が同時に発現している細胞期がありそれがアポトーシスのシグナルとなっている可能性があること、が明らかとなった。本年度は,受精後の胚発生に影響を与えると考えられる精子のDNAの酸化的損傷の発生のメカニズムについて,、ラットの停留精巣モデルを用いて特にp53の意義について検討を行い,以下の事項を明らかにした。(1)停留精巣モデルでは,精巣における精細胞が熱ストレスによってアポトーシスを起こして消滅するが,この時精細胞の温度上昇に伴ってp53が核移行することが観察されることが酵素抗体法により示され,p53は精細胞の熱ストレス誘発アポトーシスにおいて重要な役割を担っていると考えられる。(2)精巣には,精巣に特異的なp53結合蛋白,heat shock protein 105(HSP105)が存在しており,p53とHSP105は熱依存性(32.5度で結合し37度で離解)であることからHSP105はp53の核移行の制御因子として働いていると考えられる。(3)ラット停留精巣モデルにallopurinolを腹腔内投与すると精細胞のアポトーシスが抑制され,in vitroでもその抑制作用は確認されることから,熱ストレス下の精巣内における活性酸素の産生機構にはxanthin-xanthine oxidase系が重要な役割を担っていると考えられる。(4)各種の抗酸化剤の仲で,allopurinolは特に強いアポトーシスの抑制効果が認められた。今後,精子核DNAの酸化的損傷のメカニズムの解明とともに,酸化的傷害を与えた精子による受精実験で,精子のNAの酸化的損傷が受精後の胚発生に与える影響を具体的に明らかにしたい。我々はこれまでラットの停留精巣モデルにおいて、活性酸素によるDNAの酸化的損傷が精子の熱ストレス誘発アポトーシスのメディエーターであることを明かにしてきた。

また,初期胚の発生の制御機構として、アポトーシスのメカニズムが近年注目されていることから、ヒトとラットの初期胚においてアポトーシスのシグナルであるFasおよびFas ligandの遺伝子発現の検討を行った。以下の実験結果から、胚発生に及ぼす影響を及ぼすと考えられる精子のDNA損傷のメカニズムおよび初期胚発生の制御機構の一端が解明された。(1)xanthine oxidaseの特異的阻害剤であるBOF-4271をラットの停留精巣モデルに投与すると,昨年度研究を行ったalloprinolの作用と同様にアポトーシスは抑制された。(2)停留精巣では対象に比してhypoxanthine、xanthine、およびuric acidの含量が3-7倍に増加していた。(3)FasのmRNAはラットでは2細胞期胚に、ヒトでは4細胞期胚に発現していた。(4)Fas ligandのmRNAはラットでは未受精卵、1および2細胞期胚に、ヒトでは2、4細胞期胚に発現していた。以上から、精巣内における活性酸素の産生機構にxanthin-xanthine oxidase系が重要な役割を担っていることが明らかとなった。また、ヒトとラットの初期胚ではそれぞれ2細胞期胚、4細胞期胚においてFasおよびFas ligandの遺伝子が同時に発現しており、アポトーシスのシグナルとなっている可能性が示された。
小児神経芽腫自然退縮メカニズムの解明～治療への応用可能性の探究～

神経芽腫自然発生モデルマウス(ヒトMYCN Tgマウス)を用い、各種depletion抗体を用いて自然退縮率の検討を行った結果、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、NK細胞の影響は無視できる程度であることが明らかになった。一方で、腹腔内に存在するB細胞が産生する自然抗体、中でもIgMおよびIgG3の血中濃度と自然退縮との間には正の相関があり、CDC活性があることも確認が出来た。ところが、これら抗体は退縮時のバイオマーカーとしては有用であるものの、そのエフェクターとして働いてはいないことが示唆された。母体からの移行抗体の影響についてはさらなる精査が必要であると考えられる。MYCNトランスジェニックマウスを用い、神経芽腫自然退縮における各種免疫の寄与を精査している。平成28年度は特に、当初計画通りNK細胞並びにB細胞に焦点を当てて解析を行った。B細胞の中でも、腹腔内に多く存在し自然抗体の産生にも深く関わっているB2細胞のdepletionについて、リツキシマブ(リツキサン:抗ヒトCD20抗体)の開発を行ってきた米国Genentech社が現行唯一のマウス用CD20 depletion抗体を保有しており、本研究計画への同意と無償提供の了承を得て複数回に分けて国内に郵送、実験に供した。抗CD20抗体の投与レジメンの最適化を行い、CD19/B220のモニタリングによって確認を行ったところ、ほぼ完全にdepletionが出来ていることが確認された。一方、NK細胞のdepletionは一般に抗アシアロGM1抗体が用いられるが、本研究で用いているMYCNトランスジェニックマウスおよびその神経芽腫を対象とした研究においては、交差反応並びに抗抗体の出現が頻発することからその使用は適当ではなく、体外で分離したNK細胞の投与による実験を行うこととした。以上の実験手法を用いて、MYCNトランスジェニックマウスに自然発生する神経芽腫について、超音波画像診断並びに触診による観察と、生存期間の長期観察を行っている。これまでに得られた知見から、自然退縮にはB2細胞が産生する自然抗体と、NK細胞とがそれぞれ寄与していることが示唆されている。これらのデータを元に、ヒトの神経芽腫自然退縮メカニズムの解明、また退縮を来さない症例への治療法開発へとフィードバックできるよう研究を推進する。当初計画通り、神経芽腫の自然退縮に関わると目された免疫系細胞のdepletionならびに分離精製等、ハンドリング上の技術的な懸念はなく、仮説検証に要する実験は順調に進行している。観察期間が長期に渡る実験もあるものの、設備の完備とテクニカルスタッフのサポートもあり、必要最小限の動物実験によって計画通り効率的に進んでいると判断する。神経芽腫自然発生モデルマウス(ヒトMYCN Tgマウス、heteroの個体は100%の確率で神経芽腫が発生し、およそ50%の確率で自然退縮をきたす)での基礎検討において、マウスDCの投与による腫瘍消失率が80%を超えることから、自然退縮に関しては免疫系の中にメインエフェクターがあると想定した。退縮時期や既報などからNK細胞と抗体(B細胞)の関与が考えられることから、この二つをターゲットとして解析を進めた。各種depletion抗体を用いて検討を行った結果、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、NK細胞の自然退縮ならびに生存期間に与える影響は無視できる程度であることが明らかになり、一方で抗体による影響が強く疑われたためさらに詳細な解析を行った。驚くべきことに、当該抗体は腹腔内に存在するB細胞が産生する自然抗体、中でもIgMおよびIgG3が主であることが明らかになった。この抗体の血中濃度と自然退縮との間には正の相関があり、CDC活性があることも確認が出来た。ところが、この抗体を産生する腹腔内B細胞を除去すること、或いは抗体価の高い個体の血漿を投与することは、自然退縮率に影響を与えないことが明らかになった。神経芽腫の自然退縮に対し、自然抗体は退縮時のバイオマーカーとしては有用であるものの、そのエフェクターとして働くのではないことが示唆された。ただし、退縮を来さない場合には腹腔内のB細胞数そのものが大幅に減少することと、母体からの移行抗体の影響についてはさらなる精査が必要であると考えられる。これまでの検討で、MYCN-Tgマウス(hetero)で9週齢の時点で腫瘍が消失或いは腫瘍直径が5mm未満の個体において、抗神経芽腫抗体の存在が示唆されるデータを得ている。従って、この抗体が1神経芽腫細胞に対する特異的な抗体であるのか、2ADCC活性及びCDC活性をどれだけ持っているのか、3自然抗体であれば腸内細菌叢が関与しているのか、をex vivoで検証する。本研究はヒトの神経芽腫の自然退縮メカニズムの解明並びに退縮しない症例への治療法開発へフィードバックすることが目的である。
マニエリスムの「時代の眼」：ジュリオ・カミッロの美術論の再構成に基づく

本研究は、イタリア・ルネサンス期の美術様式としてのマニエリスムの造形的論理の源泉を考察することを主目的とした。その際、フリウリの記憶術師・キケロ主義文学者ジュリオ・カミッロ・デルミニオによる美術論に焦点を当て。その言説の再構成に基づき、同時代の絵画や彫刻や版画がいかにして形成され、また同時にいかにして受容されたかを推察しようとした。ジュリオ・カミッロの主テクスト『劇場のイデア』、『模倣論』、『雄弁のイデア』を精読し、不明な箇所についてはイタリアの各研究機関および図書館等を訪れて原典資料と比較し、マニエリスム美術の「時代の眼」(マイケル・バクサンドール)を浮き彫りにすることができた。本研究の目的は、ジュリオ・カミッロの美術論の再構成、およびそれに基づくマニエリスム様式の実証的検証である。本年度は以下の研究・調査を行った。(1)テクストの翻訳と註釈16世紀に編纂された『ジュリオ・カミッロ全集』(当時のトスカナ語で書かれている。研究代表者は1566年版を所有している)を底本として用い、各テクストの翻訳と註釈を進めた。(2)翻訳と註釈のための資料調査ローマ(国立中央図書館「ヴィットリオ・エマヌエレ二世」等)で文献資料の調査を行った。(3)カミッロと同時代の詩人フランチェスコ・ベルニのテクスト『反詩人対話』(1525年頃)の歴史的重要性を認識し、カミッロとベルニの接点を考察した。(4)カミッロの美術論から強い影響を受けたロマッツォのテクスト『絵画の神殿のイデア』(1590年)の分析を進めた。そこに記された絵画主題論(サビニの女の略奪をめぐる考察)が、ジャンボローニャの彫像(フィレンツェ、共和国広場)と至近距離で共鳴していることを指摘し、今後の実証的研究への可能性を提示した。これは以下の論考として発表された。諸川春樹責任編集、松浦弘明、喜多村明里、足達薫、金山弘昌、金井直著『彫刻の解剖学ドナテッロからカノーヴァヘ(イメージの探検学I)』ありな書房、2010年10月20日。共著。執筆箇所145-188ページ(第4章「《サビニの女の略奪》--ジャンボローニャとマニエリスム」)(5)研究成果の途中経過の発表平成22年度第1回美学会東部会例会(東支部)6月5日(土)午後1時30分慶應義塾大学三田キャンパス第一校舎2階・122番教室。足達薫(弘前大学)ジュリオ・カミッロ『模倣論』精読-マニエリスム再検討のための一次資料研究本研究の目的は、ジュリオ・カミッロの美術論の再構成、およびそれに基づくマニエリスム様式の実証的検証である。(2)翻訳と註釈のための資料調査ローマ(国立中央図書館「ヴィットリオ・エマヌエレ二世」等)で関連する文献資料の調査を行った。(3)カミッロの同時代の古典主義とそれへの批判について、エラスムス『キケロ派』およびフランチェスコ・ベルニのテクスト『反詩人対話』(1525年頃)の翻訳と註釈を通じて研究を行った。(4)カミッロと同時代のイタリアにおける記憶術的実践の例として、ブロンツィーノによるエレオノーラ・ディ・トレド礼拝堂(フィレンツェ、パラッツォ・ヴェッキオ)の考察を行い、以下の論文として発表した。遠山公一責任編集、喜多村明里、松浦弘明、足達薫、金井直、越川倫明著『祭壇画の解体学-サッセッタからティントレットへ(イメージの探検学II)』ありな書房、2011年4月1日。共著。執筆箇所181-228(第4章『ブロンツィーノ《キリストの哀悼》-「エレオノーラ・ディ・トレド礼拝堂」における絵画と彫刻の対話」)(5)研究成果の途中経過を2012年の以下のシンポジウムで発表する予定となった。6月30日(土)、東京大学本郷キャンパス「アビ・ヴァールブルクの宇宙シンポジウム『ムネモシュネ・アトラス』をめぐって」

パネリスト伊藤博明、加藤哲弘、田中純コメンテーター上村清雄、木村三郎、三中信宏、足達薫本研究の目的は、イタリア・ルネサンスの記憶術師・文学者ジュリオ・カミッロが残した様々な文学的テクストを実証的に検証し、同時代の美術におけるマニエリスムとの間に存在する類縁性や直接・間接の影響関係を明らかにすることである。平成25年度にはカミッロが残したテクスト『模倣論』『雄弁のイデア』の2つの内容について考察すると共に、イタリアのローマで資料調査をおこない、それらのテクストが収められた16世紀の様々な印刷本を閲覧し異同を確認することにつとめた。この調査の途上、14世紀から16世紀にかけてイタリアで確立した「愛の狩り」の文学的伝統の重要性(同時代の記憶術および寓意的イメージとの相互影響)を発見し、それらの例について考察を行った。この文学的伝統では、恋する者(男性)が恋の対象(女性)を探して彷徨う「愛の狩人」となり、噴水(しばしば鏡としての機能も有し、愛の狩人に死と再生という二者択一的な運命を与える重要なモティーフであり、頻繁に描出される)や寓意的人物像(多様な色彩、アトリビュートを与えられ、愛の狩人を混乱させたり、導いたりする)と出会うというシナリオが繰り返し歌われた。この基本的シナリオに含まれた多くの手順とモティーフ(一枚の寓意的風景として完結する場面の連鎖ないし飛躍的接続によって構成され、読者=体験者は多様なイメージと戯れつつ、愛の狩りというシナリオを追体験する)は、本質的に記憶術と一致していると考えられる。この「愛の狩り」と同時代のイメージとのかかわりについては、今年度ありな書房より出版が予定される論集『変身(仮題)』の中の一章として発表されるので参照されたい。本研究の目的は、ジュリオ・カミッロの美術論の再構成、およびそれに基づくマニエリスム様式の実証的検証である。本年度は以下の研究・調査を行った。(1)ジュリオ・カミッロの同時代のローマで開催された1513年の祝祭『カランドリア』に関連する文献の調査と収集。ローマ(国立中央図書館「ヴィットリオ・エマヌエレ二世」等)で関連する文献資料の調査を行った。また、カミッロの同時代の古典主義とそれへの批判について、フランチェスコ・ベルニのテクスト『反詩人対話』(1525年頃)の翻訳と註釈を通じて研究を行った。(2)ミケランジェロの《最後の審判》に焦点を当て、エラスムスのような批判者による批評についての論考を発表した(『フレスコ画の解体学』ありな書房)さらに三元社より2013年刊行予定の『西洋美術研究』にカミッロの美術論をまとめた論文を投稿し、受理された。本年度は、研究代表者の体調不良のため海外資料調査を行わず、国内で入手とアクセスの可能な資料の分析、およびこれまでの研究の総合に精力を注いだ。特にジュリオ・カミッロ『劇場のイデア』で語られた「記憶の劇場」の再構成を進めることを最大の目的とした。具体的には、以下の三つの要素をリンクさせる「ヴァーチュアル版記憶の劇場」をPCを通じて作成することが可能であった。Aカミッロが述べる49のイメージ、B同時代および後世の絵画や彫刻や版画、ヒエログリフ、エンブレム、インプレーサ、Cカバラ、錬金術のテクストこの研究によって、イタリア・ルネサンス美術におけるマニエリスム様式の形成には、伝統的なキリスト教的図像学、古代ギリシア・ローマについての探求ばかりでなく、秘儀的な性格の強いBおよびCがきわめて強い影響を与えたことがほぼ明らかとなった。本研究における主に文献精読による研究は、平成27年度30年度の新たな基盤研究(C)「マニエリスム形成期における記憶術の影響についての研究」へと発展した。こちらの研究では、フィールドワークによるイメージそのものの観察と記述を行う。このように、本研究は、新たな研究課題の基盤ともなり、きわめて実りの多いものであった。26年度が最終年度であるため、記入しない。
運動時に賦活する機能的脳神経回路の同定と可塑性の探索

運動は、脳機能に多様な恩恵効果をもたらすことが知られている。これは運動が広範な脳領域に対して協調的に作用することを示唆している。本研究では、運動時に賦活化される機能的脳神経回路を可視化するために、運動時の脳内神経活動の時空間特性およびそれらが共変動する脳領域の集合体を免疫組織化学的、数理統計学的手法により同定することを目的とした。結果として、運動時に賦活化する機能的脳神経回路は運動強度に依存し、さらに、継続的な運動は、賦活脳領域の空間パターンおよび機能的脳神経回路を変化させることが示された。これらの結果から運動時に賦活化する機能的脳神経回路には運動条件依存性が存在する可能性が示唆された。スポーツ活動や運動は、身体にとどまらず、記憶・学習、情動反応、認知・実行機能といった多様な精神機能にも恩恵効果をもたらす。この多様性の背景には、運動が局所的な脳領域だけでなく、皮質及び皮質下の広範な脳領域間ネットワーク全体に協調的に作用することが関連していると考えられる。最新の神経科学は、安静時でさえも脳内神経回路の活動は無秩序ではなく一定の時空パターン(デフォルトモードネットワーク)を示すことを明らかにしているにもかかわらず、運動の恩恵効果を発現する機能的神経回路やそのリモデリングについては依然、解明されていない。本研究では、運動時に賦活する機能的脳神経回路の可視化を試み、さらに、その機能解剖学的可塑性について探索することを目的としている。本年度は、空間的に離れた脳領域間の協調的活動を検出するために、免疫組織化学法による脳機能マッピング法を応用したこれまでにない運動時の機能的脳神経回路の同定法の確立を目指した。その方略として、動物実験を用い、神経活動依存性遺伝子(最初期遺伝子)の発現から運動時に賦活する脳神経活動の時空間特性を明らかにし、それらの神経活動の領域間相関及び共変動の定量化を試みた。対象とする脳領域は、運動と情動に関連する領域(一次運動野・島皮質・海馬・視床下部室傍核・扁桃体基底外側核・扁桃体中心核・腹側被蓋野・黒質・縫線核・青斑核)とした。運動条件には、異なる運動強度(非運動、低強度運動、高強度運動)での30分間の急性トレッドミル走を用い、運動条件依存的な神経活動及び領域間相関パターンの抽出を試みた。結果として、運動は広範な脳領域の神経活動に影響を与え、運動条件により賦活領域の空間パターン及び脳領域間の関係性は変化することが示された。このことは、本研究で試みた新規手法が運動時に賦活化する機能的脳神経回路の探索に有効なツールとなる可能性を示唆する。本研究では、脳全体の活動性を調べるため多領域の神経活動を同定する必要があり、本年度はまだ主要な脳領域のみの解析にとどまっており、これは、神経活動を視覚化したサンプルの画像取込装置(顕微鏡を含む)の老朽化・低機能によることが大きく、その結果、画像取込・解析に若干の予想を上回る時間を要している。さらに、神経活動の反応に予想を上回る個体差が若干みられ、実験操作の見直し、実験試薬の変更、結果の再解析に再検討の必要が生じている。運動や身体活動は、身体にとどまらず精神機能(脳機能)に多様な恩恵効果をもたらすことが知られている。これは運動が局所的な脳領域だけでなく、皮質(意識的)および皮質下(非意識的)の脳領域間ネットワーク全体に対して、多様に、協調的に作用することを示唆している。しかし、運動時に賦活化する脳全体の神経活動をもとに、その機能的脳神経回路およびその運動条件依存性について明らかにした研究はこれまでにない。本研究では、運動時に賦活化される脳領域間ネットワーク(機能的脳神経回路)を可視化するために、動物実験を用いて各種運動条件による運動時の脳内神経活動の時空間特性について、神経活動依存的遺伝子発現(最初期遺伝子)を指標とする免疫組織化学法により明らかにし、それらの発現が共変動する脳領域の集合体を同定する(脳機能マッピング)とともに、その運動条件依存性について検討することを目的とした。前年度(28年度)は、運動および情動に関連する脳領域(大脳皮質、大脳辺縁系、視床下部、脳幹における主要な神経核)を対象とし、異なる運動強度(非運動、低強度運動、高強度運動)での30分間の急性トレッドミル走を用い、運動条件依存的な神経活動および脳領域間の共変動パターンの抽出を試みた。結果として、本研究で試みた新規手法は運動時に賦活化する機能的脳神経回路の探索に有効なツールとなる可能性が示唆された。その結果をもとに本年度(29年度)は、継続的な運動(慢性運動)によってリモデリングされる機能的脳神経回路と精神機能改善効果について検討を試みた。その結果、継続的な運動は、その強度に関わらず精神機能を改善し、また賦活脳領域の空間パターンおよび機能的脳神経回路を変化させる傾向がみとめられた。結果として、運動時に賦活化する機能的脳神経

回路は運動強度に依存し、さらに、継続的な運動は、賦活脳領域の空間パターンおよび機能的脳神経回路を変化させることが示された。これらの結果から運動時に賦活化する機能的脳神経回路には運動条件依存性が存在する可能性が示唆された。本年度の結果から、本研究で試みた新規手法が運動時に賦活化する機能的脳神経回路の探索に有効なツールとなる可能性が示唆された。しかし、現段階で実験手技・方法にいくつかの問題点がみられ、これらについて実験操作の見直し、実験試薬の変更、結果の再検証などを通して改善していかなければならない。その上で、運動により賦活化する機能的脳神経回路の探索について継続して検証し再現性のあるデータを収集するとともに、より精度の高い方法論の確立を目指す。さらに、脳機能に有益な効果をもたらす至適運動条件の確立に向けて本手法の応用可能性を高めるために、各種運動条件(強度、時間、期間、様式)を設定し、運動により賦活化する機能的神経回路について、以下の点から研究を推進する。1)運動時に賦活する機能的脳神経回路の同定法を確立し、運動時の脳機能マップを作成する、2)機能的脳神経回路の主要神経核(ハブ)とその脳領域間の解剖学的結合について明らかにし、機能と構造の相互作用について解明する、3)運動トレーニングによる機能的脳神経回路のリモデリング(可塑性)と行動変容(不安、うつ、記憶、本能行動)の関連を明らかにする。これらの行動神経科学的及び脳機能解剖学的データをもとに、運動の恩恵効果発現に有効な脳神経回路及び神経活動の空間パターンを効率よく誘発する至適運動条件の抽出を試みる。運動生理学・行動神経科学本研究では、動物実験を用いて運動時に賦活化する機能的脳神経回路の同定を試みたが(方法論の確立)、神経活動の反応に、若干、予想を上回る個体差がみられ、実験操作の見直し、実験試薬の変更、結果の再解析に再検討の必要が生じたため、それらを改善するための試行錯誤や実験方法の再確認に時間を要したため、実験が予備的な段階にとどまり、予算についても一部は次年度に持ち越すことになった。現時点での実験手技・方法の問題点に関して、実験操作の見直し、実験試薬の変更、結果の再検証などを通して問題点を改善するために使用する。その上で、運動により賦活化する機能的脳神経回路の探索について継続して検証を行い、再現性のあるデータを収集するとともに、より精度の高い方法論を確立するために使用する。また、同様の解析を、運動強度のみならず各種運動条件に適用し、運動条件依存的な機能的脳神経回路の同定及び可塑性について検討するために使用する。さらに、機能的脳神経回路と解剖学的神経回路及び行動変容の関係について明らかにする実験(免疫組織化学実験、トレーシング法、行動神経科学実験)を遂行するために使用する。
バイオフィルム形成抑制能を有するインプラント用チタン合金の開発

バイオフィルム形成抑制能を有するインプラント用チタン合金の開発を目的とし、チタン銀合金を設計、試作した。チタン銀合金は、NaCl水溶液と乳酸水溶液において良好な耐食性を示した。また、NaCl水溶液、乳酸水溶液、Na_2S水溶液、ポビドンヨード溶液における耐変色性は、純チタンと同等に優れていた。チタン銀合金は純チタンより研削性に優れており、旋盤加工でインプラント体の作製が可能なことが分かった。口腔内細菌によるバイオフィルム形成を抑制する機能を持つ、インプラント用チタン合金の開発を目的とし、従来の研究成果を基にチタン銀合金を設計した。合金設計に従い、チタン銀合金インゴットを試作した。平成22年度は、実験動物への埋入試験に用いる試作インプラント体の作製を行った。また、チタン銀合金は銀を含む合金なので、硫化しやすいことが懸念され、硫化ナトリウム水溶液における変色試験を行った。試作インプラント体の作製:チタン銀合金インゴットを円柱状に鋳造した後、精密小型旋盤で機械加工して、チタン銀合金製インプラント体の作製を試行した。チタン銀合金は純チタンより研削性と切削性に優れており、試作インプラント体の作製は旋盤加工で可能なことが分かった。引き続き実験動物への埋入試験を行う予定であるが、チタン銀合金と純チタンでは同じ条件で加工しても表面粗さが異なるため、表面仕上げ状態について現在検討している。変色試験:JIS T 6002に従い、表面を800番まで研磨仕上げした板状試験片を、37°Cの0.1%硫化ナトリウム水溶液に全浸漬し、72時間静置した。浸漬前後の試験片のL^*a^*b^*値を色彩色差計で測定し、色差(ΔE^*_<ab>)を算出した。チタン銀合金のΔE^*_<ab>値は、純チタンと比べて有意差は認められなかったが、銀の添加量の多いものほど小さい傾向を示した。純銀は表面に硫化銀を形成し、著しい変色を示した。チタン銀合金の硫化ナトリウム水溶液における耐変色性は、純チタンと同等以上であることが分かった。合金設計に従い、チタン銀合金のインゴットをアルゴンアーク溶解炉で溶製した。平成23年度は、塩化ナトリウム水溶液、乳酸水溶液、ポビドンヨード溶液における変色試験を行った。チタン銀合金、純チタン、純銀、Ti-6Al-7Nb合金、12%金銀パラジウム合金の板状試験片を作製した。JIST6002に従い、表面を800番まで研磨仕上げした板状試験片を、37°Cの試験溶液50mlに全浸漬し、72時間静置した。試験溶液は、0.9%塩化ナトリウム水溶液、1%乳酸水溶液、15倍希釈ポビドンヨード溶液とした。また、浸漬前後の試験片について、X線回折試験を行った。塩化ナトリウムと乳酸への浸漬では、いずれの試験片にも著しい変色および劣化は認められなかった。ポビドンヨードへの浸漬では、純銀と金銀パラジウム合金が黄緑色もしくは黒色に変色し、試験後にヨウ化銀のピークが検出された。一方、チタン銀合金においては著しい変色は見られず、チタン銀合金のΔE^*_<ab>値は、純チタンと比べて有意差は認められなかった。X線回折でもヨウ化銀のピークは認められなかったことから、チタン銀合金の表面は、チタンの不動態皮膜によりヨウ化から保護されていると考えられた。チタン銀合金の耐変色性は、各溶液において純チタンと同等であることが分かった。
大気電気環境における大気化学組成の役割に関する研究

ドリフトチューブ型の高分解能移動度スペクトロメータを用いて、大気イオン移動度スペクトルの連続観測システムを構築した。ドリフトチューブはガードリング(ステンレス、内径phi52、外径phi70)をテフロンのスペ-サで絶縁しながら積み重ねた構造になっている。ガードリングは互いに電気抵抗でつながれており、両端のガードリングの間には±500V±3000Vの電圧が高圧電源より加えられる。ドリフトチューブの一方の端には金メッキしたタングステンワイヤ(線径60mum)を用いて製作したシャッターを、他端にはイオン電流検出用のコレクター電極(ステンレス)を設置した。シャッターの開閉はフォトカプラを用いた高圧パルス発生回路をパソコンからの信号で制御して行った。また、検出されたイオン電流は高速電流アンプにより電圧信号に変換され、16bitのA/D変換ボードによりデジタル化された後パソコンで処理されるようにした。連続観測システムは移動度スペクトロメータの他にゲルジエン型の電気伝導度計とフィールドミル型の大気電場計、および風向、風速、気温、気圧、湿度などの気象観測装置から構成した。連続観測の結果、正および負の大気イオン移動度スペクトルは必ずしも一定ではなく、日により変化することがわかった。しかしながら、まだ貯蓄されたデータがわずかであるためその変化がどのような原因によって起こるのかははっきりしない。今後データの蓄積を続け、大気イオン移動度スペクトルの変化の原因と、それが他の大気電気パラメータに与える影響を調べる予定である。
口腔領域におけるチオールS-メチルトランスフェラーゼのチオール解毒代謝機能

ラット顎下腺ミクロソームに認められたチオールS-メチルトランスフェラーゼ活性は、S-アデノシル-L-ホモシステインで強く阻害され、S-アデノシル-L-メチオニンをメチル基供与体とするメチルトランスフェラーゼ群に共通の性状を示した。メチル基受容基質に対しては、ジチオスレイトールを基質としたときの生成物としてモノメチル化体とジメチル化体の両者が検出されたこと、ジチオスレイトールの構造から水酸基が欠落した1,4-ブタンジチオールに対する活性がジチオスレイトールに対する活性と同程度であったことなどから、ブタン系アルキルチオール基質における置換基の影響は少ないことが示唆された。一方、代表的な生体内因性チオール化合物のL-システインや還元型グルタチオンなどに対する活性はジチオスレイトール、1,4-ブタンジチオールなどのアルキルチオール化合物に比較して著しく低かった。本活性はMg^<2+>非要求性で、Triton X-100やコール酸系界面活性剤に比較的耐性であり、同時に測定した肝臓の酵素や小腸で報告されているものと類似の性状を示した。また、同様の活性は、耳下腺にも認められた。唾液腺ミクロソームの本酵素活性は、ジアシルグリセロールやリゾリン脂質に対するアシルトランスフェラーゼ活性とは異なり肝臓に比べて低いものの、外因性チオール化合物に高い活性を示すことから、肝臓や小腸の酵素と同様に求核反応性が高い各種チオール化合物の解毒に機能しているものと考えられる。
網羅的遺伝子発現解析による消化器がんテイラード術前化学療法

研究計画に沿い、paclitaxel週一回投与法,CPT-11週一回投与法の第I/II相試験、Docetaxel/TS-1の第II相試験を行い、網羅的解析などによる遺伝子発現情報と抗がん剤感受性との照合、およびヒト腫瘍細胞株を用いた機能証明実験により、1.多数の効果関連遺伝子群の発現情報を付与することにより様々な抗がん剤の効果を定量的に予測する薬剤応答予測モデルを開発した。2.cDNAマイクロアレイにおける発現シグナルの標準化について、アレイデータの補正システム、および遺伝子発現状況の推定システムを新たに開発し特許を申請した。3.消化器がん化学療法の中心的薬剤であるフッ化ピリミジン系薬剤につき、効果・副作用に深く関連するジヒドロピリミジン脱水素酵素の遺伝子発現機構を解析し、プロモーター領域のメチル化や転写因子AP-1が発現調節に深く関与していることを明らかにした。4.抗がん剤応答への深い関与が示唆されたBCL-2,DEC1,DEC2,HIF1αについて検討し、それら因子の機能(細胞老化との関連、低酸素応答における役割など)について明らかにした。5.予後に影響するがん細胞の不死化形質に関し、telomerase活性と関連して特徴的な発現を示す遺伝子群を明らかにした。6.paclitaxel及びCPT-11ともにphase Iを終了し、前者では日本人に特徴的と思われるCYP2C8の多型を見出したが、CYP3A4,CYP2C8の多型解析による副作用予測の限界を示唆した。後者ではUGT1A1^*28による重篤な副作用例の予測の可能性とともに、薬剤活性化酵素であるcarboxyl esteraseの活性を規定する遺伝子型としてCES1A2が重要であることを示唆した。研究実施計画に沿い、本年度は(A)胃がんを対象とするpaclitaxel週一回投与のphase I studyを実施し、網羅的遺伝子発現情報及び臨床応答情報の収集に努めるとともに、(B)ヒト腫瘍細胞株を用いたcDNAマイクロアレイによる遺伝子発現情報による抗がん剤効果の定量的予測系の確立研究、及び(C)重要な抗癌剤効果関連因子候補についての機能解析を行った。得られた結果・成果は以下のごとくにまとめられる。(A)paclitaxel phase I : studyは60mg/m^2のlevel1から100mg/m^2のlevel5まで進み、登録15例の詳細な遺伝子及び応答情報を集積した。MTDが確定され次第、抗がん剤応答に関連する遺伝子情報の確定作業に入る。(B)ヒト腫瘍細胞実験系:1)機能的関与が確定された11の遺伝子につき、発現情報に基づく抗癌剤効果の定量化予測式を5薬剤について確定した(論文準備中)。2)cDNAマイクロアレイの発現シグナルの標準化法を新たに開発した(特許申請準備中)。3)cDNAマイクロアレイの全発現情報から有用な目的遺伝子を抽出する手法、及びその相関構造から抗がん剤効果を予測しうる手法を開発した(特許申請準備中)。(C)抽出された遺伝子の機能解析:抗がん剤効果への深い関与が示唆されたBLC-2,DEC1,DEC2の3遺伝子について詳細な機能解析を行い、抗がん剤応答との関連性のみではなく、それらが元来有するさらに大きな生物学的意義(細胞老化との関連、低酸素応答における役割)についても明らかにした(論文発表あるいは受理済み)。研究実施計画に沿い、本年度は(A)胃がんを対象とするpaclitaxel週一回投与および大腸がんを対象とするCPT-11週一回投与のphase I studyを実施し、(B)ヒト腫瘍細胞株を用いたcDNAマイクロアレイによる遺伝子発現情報による抗がん剤効果の定量的予測系の確立研究、及び(C)重要な抗癌剤効果関連因子候補の機能解析を継続した。得られた成果:(A)

paclitaxel及びCPT-11ともにphase Iを終了した。MTDは各々100mg/m^2,120mg/m^2であった。前者ではCYP3A4,CYP2C8の多型解析による副作用予測は困難と考えられたが、後者ではUGT1A1*28による重篤例の予測の可能性が示唆された。またともに5つの遺伝子が効果に深く関連することが示唆され、それらの発現量による効果予測モデルの設定に至った(米国癌学会及び欧州腫瘍内科学会発表予定)。(B)ヒト腫瘍細胞実験系:1)2種のcDNAマイクロアレイ解析の新規手法を開発し、特許野申請に至った。2)こうした方法論に基づき独自の手法でcDNAマイクロアレイの全発現情報から有用な目的遺伝子を抽出し、その12遺伝子の発現における相関構造から一度に8種の抗がん剤の効果をほぼ正確に予測しうるin vitro予測モデルを確立した(論文印刷中)。(C)抽出された遺伝子の機能解析:がんに特徴的なあるいは抗がん剤効果への深い関与が示唆されたBCL-2,HIF1αについて詳細な機能解折を行い、抗がん剤応答との関連性のみではなく、それらが元来有するさらに大きな生物学的意義(細胞老化との関連、がん進展における役割)についても明らかにし、がん細胞の不死化に関わるtelomerase活性の差による特徴的な遺伝子発現プロファイルも明らかにした(すべて論文発表済み)。研究実施計画に沿い、本年度は(A)paclitaxel, CPT-11週一回投与,および(B)Docetaxel/TS-1のphase II studyを行い,前2者では遺伝子発現解析の結果と臨床情報の照合から設定に至った効果予測モデルの有用性を評価し、後者では薬剤応答関連遺伝子群の同定研究を進めた。得られた成果:(A)前者の研究では日本人に特徴的と思われるCYP2C8の多型情報が見出され、後者では薬剤活性化酵素であるcarboxyl esteraseにつき、その活性を規定する遺伝子型に関して基礎的機能解析実験により新治験が得られた(論文投稿準備中)。効果予測の有用系についても現在論文の準備中で、追って公表する予定である。(B)phase II studyが終了し、進行胃がんの標準的治療法になりうる可能性が示された(米国癌治療学会発表予定,論文投稿準備中)。その効果予測に関しても、発現における相関構造から効果を予測するin vitro予測モデル(Int.J.Cancer)で用いた12遺伝子の解析系が十分に応用可能であることが示唆され(論文投稿準備中)、抽出された新規効果関連遺伝子の機能的意義の解析も行った。