hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
胎児横隔膜ヘルニアにおける肺血管のリモデリング解析と胎児治療モデルの作成

CDHにおける肺動脈壁肥厚にはET1、ET receptorの発現量増加が大きく関与していると考えられ、antagonist投与により優位に壁肥厚が抑制され、胎児治療の可能性が示唆された。
ダイバータシミュレーションの複数コード比較によるモデル確立と性能向上への帰還

トカマク装置における周辺(SOL)及びダイバータプラズマを解析・予測するため、中性粒子輸送、原子・分子過程、プラズマー壁相互作用などを取り込んでコードSOLDOR/NEUT2Dを開発してきた。本研究においては、以下の代表的成果を挙げることができた。1.SOLDOR/NEUT2DをJT-60Uに適用し、実験とシミュレーションを比較しながら、精度の評価及び実験解析を実施した。その結果排気室内の中性粒子圧力及び排気粒子束、及びダイバータ板上熱負荷分布は実験計測を良く再現し、コードが熱・粒子を同時に矛盾なくシミュレーションできていることを確認した。シミュレーションで得た数値結果を元に排気効率を初めて定義し、ダイバータ排気特性を明らかにして効率的粒子制御法を提示した。2.ドイツ・マックスプランクプラズマ物理研究所からSOLPSコードを本科研費で導入して計算機上に移植し、JT-60Uプラズマのシミュレーションを実施した。SOLDOR/NEUT2Dコードでも同様に計算し、両コード間のベンチマークを行った。その結果、不純物モデルの違いによる放射損失分布の相違があることが判明し、今後モデルの統一化を行う。しかし、電子温度、密度、中性粒子密度分布は両コードで概ね合致し、プラズマ粒子及び中性粒子に対する相互モデルの妥当性を確認した。3.UEDGE(米)等、他のダイバータコードとの比較やモデリングの性能向上を推進するため、多数の国際会議への出席や検究所の訪問を行い、各研究者の議論を通して相互の連帯を密にして更なる展開への道を招いた。4.次期トカマク装置JT-60SA及び原型炉DEMOにほいて、SOLDOR/NEUT2D及びSOLPSコードを併用して、ダイバータでの熱・粒子制御性を予測し、形状などの最適化検討を行い、ダイバータ設計に見通しを与えた。本研究は、ダイバータコード間の比較・ベンチマークを目的に進めている。平成18年度は、原子力機構で開発したSOLDOR/NEUT2DコードをJT-60Uトカマクの実験放電のシミュレーションを行った。一方、欧州を中心に開発されているSOLPSコードを導入し、SOLDOR/NEUT2D同様にJT-60U実験放電のシミュレーションを行い、両者の比較・ベンチマークを実施した。SOLDOR/NEUT2Dコードを用いてJT-60U実験放電におけるダイバータ排気のシミュレーションを行った。実形状を忠実に取り入れた計算メッシュを作成し、周辺部に流出するパワー及びイオン粒子束、外部供給粒子束及び排気速度の実測値を入力として与え、排気室内の中性粒子圧力及び排気粒子束を求めたところ、実験計測値を良く再現しコードの精度を確認した。さらに、ダイバータ部で発生する粒子束に対する排気粒子束の割合を排気効率として初めて定義した。これを基に、排気速度、外部供給流子束の領域を実際より広げ排気効率の依存性を評価することにより、ダイバータ排気による粒子・熱制御特性を明らかにした。2.SOLPSコードの導入及びSOLDOR/NEUT2Dコードとの比較・ベンチマークSOLPSコードは、研究代表者がドイツ・マックスプランク研究所のD.Coster博士を訪問して協力を要請し、原子力機構側に導入した計算機にインストールされた。動作環境を整え、JT-60Uの幾何形状や磁場構造を取り入れたメッシュを作成し、JT-60Uのシミュレーションを実施した。同様の条件でシミュレーションしたSOLDOR/NEUT2Dコードと比較した結果、ダイバータプラズマの電子温度や密度は概ね合致する結果を得た。他の量でも比較しつつ、物理モデルの違いなどによる効果を明らかにしている。トカマク型核融合炉での周辺及びダイバータの熱粒子制御性能を予測するためダイバータコードの開発を進めている。ベンチマーク及び調査を通してのコード性能向上、将来装置のダイバータ最適化検討、及び全体成果のまとめを行った。

1.SOLPS-SOLDOR/NEUT2Dコード間ベンチマーク独・マックスプランクプラズマ物理研究所(IPP)から導入したSOLPSコードを用いて、科研費で導入した計算機上でJT-60Uプラズマのシミュレーションを実施した。原子力機構で開発したSOLDOR/NEUT2Dコードでも同様に計算し比較した。その結果、不純物挙動では相違があり、モデルの違いに依存した。しかし、電子温度、密度、中性粒子密度分布は両コードで概ね合致し、プラズマ粒子及び中性粒子に対する相互モデルの妥当性を確認できた。3.JT-60SA及びDEMO炉におけるダイバータシミュレーションSOLDOR/NEUT2D及びSOLPSコードを併用し、次期装置JT-60SA及びDEMO炉のダイバータ形状に関する物理検討を行い、熱負荷の予測、低減のための運転法などに見通しを与えた。これらの成果を論文や学会で発表し、多くの注目を浴びた。4.研究成果のまとめ平成18年度から開始した本研究における1連の成果をまとめて公表する。
脱神経萎縮防止に関する実験的研究:流入型端側神経縫合の検討

流入型神経端側縫合の効果のエビデンスを求めて実験を行った。まず神経端側縫合の軸索再生能力が、神経端々縫合に匹敵していることを確認した。しかし、健常な神経に対する効果は僅少であった。一方、受け入れ側の神経が損傷を受けている場合は障害程度が大きいほど多くの軸索が端側神経縫合部を介して受け入れ側神経に流れ込むことが判明した。結果として、病的神経に対する神経端側縫合の臨床応用への期待が膨らんだ。(方法)SDラットをネンブタールの腹腔内注入により麻酔し、腹臥位にて固定。顔面の下顎縁に皮膚切開を加え、顔面神経の頬骨枝と頬枝を剥離露出した。グループ1:頬骨枝と頬枝を切離し、一側では頬骨枝の中枢断端と頬枝の末梢断端とを端々縫合、他側では頬骨枝の中枢断端と頬枝の末梢断端とを端側縫合した。グループ2:頬骨枝を切離し、一側では頬枝の側面にepineural windowを開いてここに頬骨枝の中枢断端を端側縫合、他側では頬枝を一旦切離し、直ちに切離部を再縫合した後、再縫合部より末梢の頬枝の側面に頬骨枝の中枢断端を同様に端側縫合した。グループ3:一側では頬枝を一旦切離し、直ちに切離部を再縫合、他側では頬枝を2箇所で切断し、直ちに二箇所とも再縫合。次いで、両側とも頬骨枝を切離し、この中枢側断端を頬枝の再縫合部より末梢の側面にepineural windowを開いて端側縫合した。神経縫合はすべて10-0ナイロンを用いて手術用顕微鏡下に行った。手術後、2ヶ月後、端側縫合部を含んだ顔面神経を採取しエポン包埋で処理後、端側縫合部の末梢部における断面をトルイジンブルーにて染色し、有髄神経の数、直径、密度を測定した。(結果)recipient nerveの損傷程度が増すほど、recipient nerveにおける縫合部より末梢部と中枢部との間の有髄神経数、直径、密度との差は大きくなった。即ち、健常な神経に端側縫合で神経を縫合する意味は薄く、損傷した神経に対して特異的に流入型端側神経縫合は奏効する傾向が認めれられた。今後は経過観察期間を長く取って、最終的な傾向を確認する予定である。グループ1(館下G):頬骨枝と頬枝を切離し、一側では頬骨枝の中枢断端と頬枝の末梢断端とを端々縫合、他側では頬骨枝の中枢断端と頬枝の末梢断端とを端側縫合した。グループ2(裕美G):頬骨枝を切離し、一側では頬枝の側面にepineural windowを開いてここに頬骨枝の中枢断端を端側縫合(非再縫合群)、他側では頬枝を一旦切離し、直ちに切離部を再縫合した後、再縫合部より末梢の頬枝の側面に頬骨枝の中枢断端を同様に端側縫合した(再縫合群)。手術後、2ケ月後、端側縫合部を含んだ顔面神経を採取しエポン包埋で処理後、端側縫合部の末梢部における断面をトルイジンブルーにて染色し、有髄神経の数、直径、密度を測定した。(結果)グループ1:軸索数再生率は端々縫合で60%、端側縫合では30%と端々縫合の方が優れていたが、軸索直径の平均値に関しては差が見られなかった。グループ2:軸索数の増加は非再縫合郡で115%、再縫合群で146%、ただしいずれも増加するのは直径2μ前後の細い軸索のみであった。(結論)神経端側縫合はrecipient nerveが障害されているほど神経再生力にすぐれていたが、端々縫合の約半分の再生力であった。再生力は時間とともに増強する傾向にあるので、今後、長期経過例の検討を加える予定である。

グループ2:頬骨枝を切離し、一側では頬枝の側面にepineural windowを開いてここに頬骨枝の中枢断端を端側縫合(非再縫合群)、他側では頬枝を一旦切離し、直ちに切離部を再縫合した後、再縫合部より末梢の頬枝の側面に頬骨枝の中枢断端を同様に端側縫合した(再縫合群)。神経縫合はすべて10-0ナイロンを用いて手術用顕微鏡下に行った。手術後、3ヶ月後、端側縫合部を含んだ顔面神経を採取しエポン包埋で処理後、端側縫合部の末梢部における断面をトルイジンブルーにて染色し、有髄神経の数、直径、密度を測定した。(結果)グループ1:縫合する神経の直径が2対1の比率で、直径の大きい神経から小さい神経を縫合する場合においては、6週で再生軸索総数は端々縫合のほうが多く認められたが、3ヵ月においては有意差が認められなかった。再生軸索の短径に端側縫合と端々縫合の差は6週および3ヵ月ともに有意差を認められなかった。グループ2:流入型神経端側吻合では障害が強い(再縫合2ヵ所)方の再生軸索数が多い。端側縫合と端端縫合では端端縫合のほうが再生軸索の成長が早い。(結論)3ヵ月経過を観た場合、端側縫合は端々縫合と比較してほぼ同程度の軸索再生が生じることが示唆された。神経端側縫合はrecipientnt nerveが障害されているほど神経再生力にすぐれていたが、端々縫合の約半分の再生力であった。また、流入型神経端側縫合ではrecipient側の軸索再生に悪影響を与える恐れがある。
リサイクルプロセス構築のための高温水中でのモノマー類の熱安定性評価と基礎物性測定

テレフタル酸(TPA)の溶解度測定溶解度測定用装置を構築し、全有機炭素計(TOC)による定量を試みた。また、ポリブチレンテレフタレート(PBT)の分解実験を行い、分解挙動を検討し、TPAとテトラヒドロフランを、収率90%および80%で回収できた。地域分散処理を前提とした高温水を利用するPETおよびPBTのケミカルリサイクルモデルを構築(処理能力1000kg/日)、コンピューターシミュレーションによる基礎プロセス部分のエネルギー計算を行った。ポリエステル樹脂のひとつであるポリブチレンテレフタレート(PBT)について、高温水を利用するケミカルリサイクルプロセスモデル構築に必要なPBTの高温水中での分解反応、ならびに回収モノマーの1つである1,4-ブタンジオール(1,4-BudiOH)の高温水中での安定性・閉環反応についての検討を行った。この結果(1)PBTはポリエチレンテレフタレート(PET)同様、250300°Cの高温水中で分解でき、化学原料として有用なテレフタル酸(TPA)とテトラヒドロフラン(THF)が得られること、(2)回収されるTHFは、反応系内にPBTの加水分解によって生成した原料モノマーである1,4-BudiOHが脱水・閉環反応したものであること、(3)(1)(2)の反応は共に、TPAの存在によって促進されることから触媒としてTPAの利用が期待できること、が明らかになった。また、これまでに得たPETの分解挙動の知見を基に、地域分散処理を前提とした高温水を利用するPETのケミカルリサイクルモデルを構築(処理能力1000kg/日)、コンピューターシミュレーションによる基礎プロセス部分のエネルギー計算を行った。得られた結果については、下記記載の学会誌にて発表した。今後、測定確認するTPA溶解度データならびに副生成物データを加味し、本モデルの改善を更に進める予定である。なお、遅れていた上記のTPA溶解度測定に必要な超臨界水用可視化セル(設計圧力40MPa、設計温度500°C)本体が完成したので、来年度、本格的な測定を行う。テレフタル酸(TPA)の高温水中での熱安定性評価ステンレスチューブ型反応器を用いてTPAの熱安定性を検討したが、仕込みのTPA量(数十数百mg)に比べ回収ロスが大きく、本法では処理温度および処理時間とTPA回収率との相関関係を得ることができなかった。このため来年度は、実験に内容積100mlのオートクレープを使用するとともに、回収率評価に中和滴定法を加え、測定精度の向上を図る。・プロセスフローならびにシミュレーション計算これまで策定したポリエチレンテレフタレート(PET)の地域分散処理用の、高温水を利用するケミカルリサイクルモデル(処理能力1000kg/日)に、テレフタル酸(TPA)の晶析精製工程を組み込む改良に取り組んでいるが、TPAの熱安定性評価および溶解度測定が当初計画より遅れているため、エネルギー試算による最適化については、引き続き来年度に行う。・昨年度から取り組んだ、ポリエステル樹脂のひとつであるポリブチレンテレフタレート(PBT)について、高温水を利用するケミカルリサイクルプロセスモデル構築に必要なPBTの高温水中での分解反応、ならびに回収モノマーの1つである1,4-ブタンジオール(1,4-BudiOH)の高温水中での安定性・閉環反応についての検討を更に進め、PBTのみならず、耐熱性に優れたポリエチレンナフタレート(PEN)についても250300°Cの高温水中で分解でき、化学原料として有用な2,6-ナフタレンジカルボン酸とエチレングリコールが得られることを見出した。これらの結果と各ケミカルリサイクルモデルのコンピューターシミュレーションによる基礎プロセス部分のエネルギー計算を合わせて、国際会議等で発表した。・「テレフタル酸(TPA)の高温水中での熱安定性評価」および「TPAの溶解度測定」溶解度測定用装置を構築し、全有機炭素計(TOC)による定量を試みた。・ポリブチレンテレフタレート(PBT)の高温水中での熱分解実験エンジニアプラスチックとして利用される代表的なポリエステル樹脂であるPBTの分解実験を行い、275°C、30分の条件でほぼ完全に分解できることを確認した。主な分解生成物は、TPAとテトラヒドロフラン(THF)で、収率90%および80%で回収することができた。原料モノマーのうち、ジカルボン酸であるTPAがほぼ定量的に回収されるのに対し、ジオールの1,4-ブタンジオール(1,4-BDO)の収率は2%にとどまった。そこで1,4-BDOの高温水中での安定性を検討した。水のみでは250°C、30分間の処理で、1,4-BDOが分子内脱水して生成するTHFが収率10%で得られたが、大部分の1,4-BDOそのまま回収された。一方、同条件でTPAを1,4-BDOと同モル量を共存させたところ、1,4-BDOはほぼ定量的に、THFに変換された(収率85%)。

このことから、PBTは高温水中で、原料モノマーであるTPAと1,4-BDOに加水分解されるが、生成したTPAが高温水中で酸触媒と作用することで、1,4-BDOの分子内脱水反応が同時に進行し、結果的にTPAとTHFが生成物として回収されたものと考えられる。プロセスフローならびにシミュレーション計算PBTの分解実験を基に、シミュレーションソフトによるPBTの加水分解・生成TPAおよびTHF回収システムのプロセスモデルを構築、必要なエネルギー試算を行った。微量生成する1,4-BDOを分離せず、再利用水とともに反応系に戻すことで、蒸留にかかるエネルギーが大幅に減少することを見出した。以上の結果について、国際学会等で発表した。
相互結合形ニューラル回路による連想記憶回路網の厳密構成法に関する研究

研究期間において以下の結果を得た。1.n個のニューロンが環状に配置され、各ニューロンはそれ自身より前方のk(≦n-1)個のニューロンとのみ結合を有し、そのk個の結合の強さがニューロン間の距離と共に減少する(テ-パ)というニューラルネットワークにおいて、その平衡点の個数を考察した。上記のネットワークは小さなkに対してはセルラ-ニューラルネットワーク(CNN)の特別な場合と考えられる。結合の強さがニューロン間の距離と共に減少するという性質は実際の生物学的な実験結果から見ても妥当な仮定である。平衡点の個数は、k=1,2のときには1対、k=3のときには3対、k=4のときには4対の解しかそれぞれ持ち得ないことを証明した。2.上記の結果からの類推では、平衡点の最大個数は一般に極めて少ないことも予想される。そこで、k=n-1でかつテ-パのないの場合(結合行列の非対角要素がいずれも±1)に対して、最大個数を検討した。その結果、(1)平衡点の最大個数は少なくとも2^n/2であること、(2)安定平衡点の個数が少なくとも2^n/4あること、(3)引力圏の大きさと平衡点の個数についての関係、を明らかにした。3.CNNに関連し、CNNの動作が安定であるためのGilliの結果の新たな一般化を行った。4.結合行列の対角要素が全て同一の値をもち、かつ、非対角要素もまた全て同一である場合について、平衡点集合として構成できるための必要十分条件を与えた。5.ニューラルネットワークを含む非線形回路の平衡解は、能動素子を含む抵抗回路の解に相当するので、これについて詳しく検討し、多数の研究発表を行った。当初計画の第一に挙げていた項目である、従来個別に論じられていたニューラルネットワークの連想記憶回路としての構成に関する諸結果を、連想記憶容量、偽の記憶の有無、引力圏、学習可能性等について、回路理論的見地から整理を行い、“非線形理論とその応用ワークショップ"において(招待)発表を行った。相互結合形回路における平衡点に関する議論は一般的には極めて困難である。従って、この手始めとして、上記のような結合係数の場合について検討したが、n個のユニットが1次元的に環状に配置されたニューラルネットワークもまた基本的回路の一つである。本年の研究としては、実際の神経回路の実験事実を参考にして、Aの結合係数の大きさが距離と共に小さくなるような場合に対し、上記と同様な平衡点集合の特徴付けを行い、一方向の結合が4以内の場合には、平衡点集合の最大個数が8個以下と極めて少ないことを明らかにし、これを“1993 International Symposium on Nonlinear Theory and its Applications"において発表した。

その結果、(1)平衡点の最大個数は少なくとも2n/2であること、(2)安定平衡点の個数が少なくても2n/4あること、(3)引力圏の大きさと平衡点の個数についての関係、を明らかにした。3.CNNに関連し、CNNの動作が安定であるためのGilliの結果の新たな一般化を行った。4.結合行列の対角要素が全て同一の値をもち、かつ、非対角要素もまた全て同一である場合について、平衡点集合として構成できるための必要十分条件を与えた。5.ニューラルネットワークを含む非線形回路の平衡解は、能動素子を含む抵抗回路の解に相当するので、これについて詳しく検討し、多数の研究発表を行った。
不完全データに基づく統計的推測

研究実績の概要は次のようである.1.潜在マルコフモデルの2変形について考察した.一つは,本来の潜在マルコフモデルに自己回帰モデルを組み込んだものである.もう一つはマルコフ過程を2重マルコフとして定式化したものである.これら3モデルの比較をおこなったのであるが,初めの自己回帰モデルを組み込んだものがより複雑なデータに従来のものよりも良くフィットするという結論が得られた.2.最尤推定量の計算法であるGEMアルゴリズムの収束条件について考察した.GEMの収束条件としては,Wu(1983,A. S.)の論文で与えられたものが最も基本的であると,EMアルゴリズムの利用者の間では信じられている.しかしながら,かれの条件下では必ずしも最適解(最尤推定量)に収束するとは限らないことを示した.3.順序制約下での統計的推測問題について考えている.母数が帰無空間から出発して直線的に移動するとき,その真の母数と制約条件下での最小2乗推定量との間の距離のモーメントが単調増加することを示した.これは,確率変数である見なされうるところの距離が"確率的に大きくなる"という性質から帰結されるものである.4.相関係数の間に順序制約の入った相関行列の最尤推定量の計算法を提案した.それは次の2つのステップを繰り返すことによって得られる:(A)相関行列のみに着目した最大化,(B)分散に関した最大化.ステップ(A)において,帰無仮説内の相関行列を一様に乱数として生成するために,ギッブスサンプリングの手法を用いた.研究実績の概要は次のようである.1.潜在マルコフモデルの2変形について考察した.一つは,本来の潜在マルコフモデルに自己回帰モデルを組み込んだものである.もう一つはマルコフ過程を2重マルコフとして定式化したものである.これら3モデルの比較をおこなったのであるが,初めの自己回帰モデルを組み込んだものがより複雑なデータに従来のものよりも良くフィットするという結論が得られた.2.最尤推定量の計算法であるGEMアルゴリズムの収束条件について考察した.GEMの収束条件としては,Wu(1983,A. S.)の論文で与えられたものが最も基本的であると,EMアルゴリズムの利用者の間では信じられている.しかしながら,かれの条件下では必ずしも最適解(最尤推定量)に収束するとは限らないことを示した.3.順序制約下での統計的推測問題について考えている.母数が帰無空間から出発して直線的に移動するとき,その真の母数と制約条件下での最小2乗推定量との間の距離のモーメントが単調増加することを示した.これは,確率変数である見なされうるところの距離が"確率的に大きくなる"という性質から帰結されるものである.4.相関係数の間に順序制約の入った相関行列の最尤推定量の計算法を提案した.それは次の2つのステップを繰り返すことによって得られる:(A)相関行列のみに着目した最大化,(B)分散に関した最大化.ステップ(A)において,帰無仮説内の相関行列を一様に乱数として生成するために,ギッブスサンプリングの手法を用いた.潜在マルコフモデルとそれに関連した統計解析・実解析学の分野で研究を行った。数回にわたる研究会の他、頻繁な研究連絡を通して行ってきた。研究内容は以下の通りである:1.潜在マルコフモデルの有効性を探るため、自己回帰モデルと組み合わせたモデルの下でEMアルゴリズムによる最尤推定法での解の収束の不安定さの解消を目的とする研究を行った。2.モデル選択基準AICが、母数に順序制約がある場合へ適用できることを受け、同様にベイズ流の選択規準であるBICはその制約下でどのような形で適用できるかについて研究を行った。3.母数に順序制約があるという統計的推定問題において、母数が原点より直線に沿って移動するときの最尤推定量のモーメントの性質について研究を行った。4.ネットワークの接続確率の代数的理論の統計的仮説検定論への応用について研究を行った。5.fをR^N上の局所可積分関数する。任意のコンパクトな台を持った連続関数とfとの積のR^N上での積分が常に0となるならば、f=0(a.e.)となるという、解析学で重要な定理を、従来の方法を離れてR^NのLebesgue測度特有の性質を用い、初等的で簡潔な形で証明した。6.可測関数に関する重要なLusinの定理を,Egoroffの定理を用いないで,可測関数から階段関数への作用素を用いて証明した。7.一般の評価過程に対して,多人数協力型最適停止問題を定式化し,スカラー化法により,最適値過程の特徴付けを与え,パレートの意味での最適な停止規則の組を求めた.また、特別な場合として,多人数協力型Dynkin停止問題を定式化し,その特徴付けを与え,単調モデルに応用した.潜在マルコフモデルとそれに関連した統計解析・実解析学の分野で研究を行った。研究内容は以下の通りである:1.潜在二重マルコフモデルに特化した母数推定のためのアルゴリズムの開発を行った。2.順序制約の下、モデル選択の規準量をAIC(赤池情報量規準)と同じように対数尤度から構成する際、生じるバイアス補正項をブートストラップ法により推定する方法を考え,AICやORICなどの従来の方法とシミュレーションによる数値比較を行った。

また、さらに一般的な制約が母数空間にあるときのAICの漸近的な性質を求めた。3.3元表における3因子交互作用の検定をメトロポリス法によるp-値推定によって行う理論を展開した。また、メトロポリス法の構成に必要なラティス基底を求めるためにある整数行列のエシェロン形式を数学的に決定した。4.いくつかの種類の情報をある時間幅で放送した際の聴衆から未受信の苦情電話データに基づいて、各情報に対する聴衆者の母集団比率を推定する統計解析を展開した。5.Egoroffの定理を一般の測度空間に対して定式化した。その際、可測関数列が収束する集合の全体を特定し、その集合と測度空間のσ-有限性との関わりを調べた。得られた定理は自然な形であることを示し、その有効性を検証した。6.有限制約のない零和型のDynkin停止問題において,minmax値を求める2通りの近似法を与えた.また,5通りの制約付の停止問題に対して,それらのminmax値間の関係を求めた.潜在マルコフモデルとそれに関連した統計解析・実解析学の分野で研究を行った。数回にわたる研究会の他、頻繁な研究連絡を通して行ってきた。研究内容は以下の通りである:1.菊池と野間口は潜在二重マルコフモデルに特化した母数推定のためのアルゴリズムの開発を行った。その計算法に基づきシミュレーションを行い、潜在マルコフモデルの幾つかの変形について論じた。その中でもとりわけ、潜在マルコフモデルに線形モデルを組み込むことにより、従来にない時系列データを表現出来ることを示した。情報量基準としてはAIC, BICを用いた。2.行列型データに順序制約がある場合の最尤推定量の計算法にダイクストラ法があるが、その計算は一見複雑である。しかし、野間口は、このアルゴリズムを双対問題でのアルゴリズムとして捕らえることにより、まことに単純な従来から知られていた繰り返し法にすぎないことを示した。これは「順序制約問題におけるダイクストラのアルゴリズムについて」と題して日本統計学会(2001. 9)で発表された。3.さらに、野間口は坂田と共に、オーストラリアでの国際会議(2001. 12)において、順序制約下での相関行列のギブズサンプリングによる最尤推定について発表した。4.安楽は研究成果を「不等式制約のある母数のブートストラップ推定について」と題して、日本統計学会(2001.9)で発表した。5.新関は集合列の収束を、集合算法の中の対称差で表現することにより、測度の連続性を従来よりも弱い条件の下で示すことが出来ることを明らかにした。6.大坪は割引マルコフ決定過程における閾値確率の最小化問題を研究した。最適値の特徴づけをし、無限期間問題に対する最適政策の存在条件を2つ与えた。ともにWhiteのLemmaに関係する十分条件である。
ナノ接合界面制御による電子導電性の改善とリチウム二次電池正極材料へのその応用

低温噴霧熱分解法とボールミル粉砕法を用いた新規合成法により、ケイ酸塩系材料(Li2MSiO4,M=Fe,Mn)およびピロ燐酸塩系材料(Li2MP2O7,M=Fe,Mn)の合成を、噴霧熱分解温度、合成雰囲気、焼成温度、粉砕時間、ボールミルの回転速度、および粉砕混合時間などの合成条件を変えて行い、合成された材料の物理特性および電気化学特性に対する合成条件の影響を検討した。合成した材料は、いずれも表面にカーボンがコーティングされた100 nm未満の一次粒子の凝集体であった。この材料を正極材料として、リチウム二次電池特性を評価したところ、良好な電池特性が得られた。研究代表者の研究室でこれまでに開発した低温噴霧熱分解法とボールミル粉砕法を組み合わせた独自の合成法を用いて、LiMnSiO_4/Cナノ複合体の合成を、噴霧熱分解温度、粉砕速度、粉砕時間、粉砕時におけるカーボンの添加量、粉砕混合処理後の焼成温度、焼成時間を変えて行った。その結果、それらの操作条件を最適化することにより、不純物相を含まない目的物質を合成することができた。この試料の粒子形態をSEMで観察したところ、約65aのLiMnSiO_4一次粒子の凝集体であった。また、TEM-EDS分析により、カーボンの分布状態を観察したところ、凝集体表面にカーボンの存在を確認することができた。この試料を正極活物質として用い、負極にリチウム金属を用いたハーフセルを作製し、リチウム二次電池特性を調べた。その結果、0.05Cの充放電速度において197mAh/gの初期放電容量を得ることが出来た。この放電容量は、1モル電子以上の酸化還元反応が起きていることを示唆するものである。また、この材料のサイクル特性を調べたところ、放電容量はサイクル数が進むにつれ大きく減少した。この原因を明らかにするために、1サイクル後、3サイクル後、5サイクル後のセルを分解し、Li_2MnSiO_4の結晶構造を、粉末X線回折を用いて調べたところ、回折ピークを確認することはできなかった。要するに、充放電プロセスにおいて正極活物質が非晶質になっていることが明らかとなった。この結果より、サイクル数に伴う放電容量の減少は、正極活物質(Li_2MnSiO_4)の非晶質化によるものと考えられる。なお、同じ結晶構造を有するLi_2FeSiO_4については、このような現象は見られなかった。研究代表者の研究室でこれまでに開発した低温噴霧熱分解法とボールミル粉砕法を組み合わせた独自の合成法を用いて、LiMnSiO4/Cナノ複合体の合成を、噴霧熱分解温度、粉砕速度、粉砕時間、粉砕後に添加するショ糖溶液(カーボン源)の濃度、粉砕混合処理後の焼成温度を変えて行った。その結果、それらの操作条件を最適化することにより、不純物相を含まない目的物質(LiMnSiO4/Cナノ複合体)を合成することができた。この試料の粒子形態をSEMで観察したところ、100 nm以下のLiMnSiO4一次粒子の凝集体であった。また、TEM-EDS分析により、カーボンの分布状態を観察したところ、凝集体表面にカーボン層が形成されていることを確認した。さらに、ショ糖溶液の濃度を変えることで、Li2MnSiO4凝集体表面に形成されるカーボン層の厚みが変化することを明らかにした。様々な合成条件で得られたLi2MnSiO4/Cナノ複合体材料を正極活物質として用い、負極にリチウム金属を用いたハーフセルを作製し、まず、室温でリチウム二次電池特性を調べた。その結果、ショ糖水溶液の濃度が0.1 mol/Lの条件で合成された試料は0.05Cの充放電速度において184 mAh/gの初期放電容量を得ることが出来た。さらに、60°Cでの電池性能評価においては、225 mAh/gの初期放電容量を得ることができた。これらの放電容量は、明らかに1モル電子以上の酸化還元反応が起きていること、即ちMn4+⇒Mn3+の還元反応が起きていることを示唆するものである。今回、カーボン源としショ糖を用いたが、これにより、電極内のカーボン量を約11 wt%まで減らすことができ、その時の初期放電容量も室温での評価で184 mAh/g、60°Cで225 mAh/gであり、大きな初期放電容量を得ることができた。研究代表者の研究室でこれまでに開発した低温噴霧熱分解法とボールミル粉砕法を組み合わせた独自の合成法を用いて、Li2MP2O7(M=Fe,Mn)/Cナノ複合体の合成を、噴霧熱分解温度、粉砕速度、粉砕時間、粉砕時に添加するアセチレンブラックの量、粉砕混合処理後の焼成温度を変えて行った。

その結果、それらの操作条件を最適化することにより、不純物相を含まない目的物質(Li2FeP2O7/Cナノ複合体)を合成することができた。この試料の粒子形態をSEMで観察したところ、100 nm以下のLi2FeP2O7一次粒子の凝集体であった。また、TEM-EDS分析により、カーボンの分布状態を観察したところ、凝集体表面にカーボン層が形成されていることを確認した。これに対して、Li2MnP2O7/Cの合成では、合成条件を最適化した場合でも、純粋な目的物質は得られず、LiMnPO4, Mn2P2O7, Li4P2O7の不純物が僅かではあるが確認された。様々な合成条件で得られたLi2FeP2O7/Cナノ複合体材料を正極活物質として用い、負極にリチウム金属を用いたハーフセルを作製し、室温でリチウム二次電池特性を調べた。その結果、最終的に理論容量(110 mAh/g)の98.5%の初期放電容量を得ることができた。さらに、サイクル特性も良好であった。これに対して、Li2MnP2O7/C複合体材料では、0.1Cの放電速度において72 mA/gの放電容量(60°C)を示したが、4V付近におけるMnの酸化還元反応に伴う明確なプラトーは確認できなかった。しかしながら、これまで、この材料についての電気化学的特性に関する報告はほとんどなく、今回得られた結果は、新規で独創性に富んだものである。26年度が最終年度であるため、記入しない。化学工学26年度が最終年度であるため、記入しない。研究をスタートする段階までに、十分な研究基盤が整っていたため。研究を始めるにあたり、強固な研究基盤を有していたため。今年度はサイクル特性の改善、および複合化させるカーボン量の削減を試みる。これまで、計画通り研究は進んでいるが、Li2MnSiO4/Cナノ複合体電極のサイクル劣化の問題はまだ解決できていない。この問題は、関連するこれまでの研究報告でも見られるものであり、この材料が有している結晶構造の弱さに起因しているものと考えられる。そこで、今年度はMnの一部をFeで置換することで、サイクル特性の問題解決を試みる。また、今回の研究により開発されたエアロゾルと粉体技術を融合させたナノ複合体材料の合成法は、他の電極材料の合成にも適用することができる。そこで、今年度は、Li2FeP2O7やLiFeBO3等の正極材料について、炭素とのナノ複合体材料の合成についても、時間があれば検討する予定である。昨年度購入を予定して購入しなかった導電率測定装置を購入する予定である。
ATL細胞の増殖機構に関する研究

ALT細胞の増殖機構に関する研究を行い以下の成果を得た。1.SCIDマウスを用い、ALT患者新鮮白血病細胞、HTLV-I感染細胞株のin vivo増殖モデルを作製した。また、1例のATLより継代可能なモデルを樹立した。2.白血病細胞および由来細胞株は造腫瘍性を示すが、非白血病細胞由来HTLV-I感染細胞株、tax導入不死化T細胞は造腫瘍性を示さないことを明らかにした。3.ATL細胞のin vivo増殖には、HTLV-I発現が必要でないこと、および、古典的なIL-2オートクリンの機構は働いていないことを示した。4.アイソトープ標識抗Tac抗体を用いて、SCIDマウス体内でのATL細胞の臓器浸潤パターンを明らかにした。5.ATL細胞と臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)との細胞接着に関与すると思われた未知の接着経路を阻止可能な2種のモノクロナル抗体を作製し、その認識する抗原の性状を明らかにするとともに、発現クローニング法によりそのcDNAクローニングに成功した。その結果、この抗原はTNF受容体ファミリーに属するOX40であることが判明した。さらに、OX40とそのリガンドであるgp34cDNAの安定発現細胞を作製して、従来は、T,B細胞相互作用に関与すると報告されていたOX40/gp34は、細胞接着にも関与していることを初めて証明した。た、gp34は、HUVEC以外の血管内皮細胞にも発現していることを明らかにし、OX40/gp34は、ATL細胞のin vivoでの増殖、臓器浸潤に関与しているのみならず、活性化T細胞と血管内皮細胞との接着にも関与し、種々の炎症病変形成にとっても重要であると考えられた。HTLV-IはATLの原因ウイルスであるが、ATL細胞の増殖機構に関して今なお未知の部分が多い。そこで我々は新たにSCIDマウスを用いてATL細胞のin vivo増殖モデルを作製し、その解析を行った。7種類のHTLV-I感染細胞株をSCIDマウスに接種し造腫瘍性を検討した。4種類の細胞株がSCIDマウスに腫瘍を形成し、マウスに生着した細胞株を解析したところ以下の結果が得られた。1.非白血病細胞株はSCIDマウスに生着せず、白血病細胞株は非白血病細胞株と比して造腫瘍性に関し何らかのadvantageがあると考えられた。2.SCIDマウスに生着した細胞株でIL-2及びHTLV-Iのウイルス遺伝子の発現をin vivo、in vitroで検討したところ、IL-2オートクライン機構及びウイルス発現は直接的にATL細胞の腫瘍性増殖に関与していないと考えられた。3.tax遺伝子の導入により不死化したT細胞はSCIDマウスに生着せず、T細胞はtax遺伝子の発現のみでは造腫瘍性を獲得し得ないと考えられた。4.細胞株をアイソトープで標識し経時的に体内分布を観察し、体内での細胞動態を明らかにした。昨年度に引き続きATL細胞の増殖機構に関する研究を行い本年度は以下の成果を得た。1. SCIDマウスを用い、1例のATLより継代可能なin vivo増殖モデルを樹立した。この系においても、ATL細胞のin vivo増殖には、HTLV-I発現が必要でないこと、および、古典的なIL-2オートクリンの機構は働いていないことを示した。また、このモデルでは、マウス血清中PTHrP, Ca高値が認められ、ATLにおける高Ca血症研究に有用である。2. ATL細胞と臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)との細胞接着に関与すると思われた未知の接着経路を阻止可能な2種のモノクロナル抗体を作製し、その認識する抗原の性状を明らかにするとともに、発現クローニング法によりそのcDNAクローニングに成功した。

その結果、この抗原はTNF受容体ファミリーに属するOX40であることが判明した。さらに、OX40とそのリガンドであるgp34 cDNAの安定発現細胞を作製して、従来は、T, B細胞相互作用に関与すると報告されていたOX40/gp34は、細胞接着にも関与していることを初めて証明した。また、gp34は、HUVEC以外の大動脈や皮膚細小血管内皮細胞にも発現していることを明らかにし、OX40/gp34は、ATL細胞のin vivoでの増殖、臓器浸潤に関与しているのみならず、活性化T細胞と血管内皮細胞との接着にも関与し、種々の炎症病変形成にとっても重要であると考えられた。
咀嚼による心不全抑制の脳内メカニズム解明への取り組み

ストレスにより心疾患の病態が進行することが知られている。ストレスを負荷した心不全モデルラットに割り箸を咬ませると、ストレスにより増加する心負荷マーカーや血圧調節因子の分泌が抑制され、生存率が改善することが本研究で明らかとなった。咀嚼がストレス緩和効果を介して心不全の病態の進行を抑制することが示唆された。咀嚼の効能は今や健康増進のための有用なツールとしてストレス減弱効果や認知機能の改善など多方面から研究が進められている。そこで本研究では、情動ストレスと密接に関連する心臓突然死に対する咀嚼の効果を解明するために、ストレス下にあるモノクロタリン(MCT)心不全モデルラットに対する咀嚼刺激の効果について検討した。MCT心不全モデルラットはMCTを投与して得られる肺高血圧性心疾患モデルラットで、本実験では10週齢雄性SDラットを用いた。この心不全モデルラットを、仰臥位拘束ストレスを定期的に負荷した群、拘束ストレス負荷中にストレス発散を目的として木の棒を咬ませた群、拘束ストレスを与えない群の3群に分け、各群の実験期間中における生存率を観察するとともに、MCT投与より6週間後に全個体の肺と心臓を安楽死後に摘出した。心臓は右室壁と左室壁+中隔に切離し、右心室肥大の指標として右室壁重量/左室壁+中隔重量比[RV/(LV+S)]を求めた。また、右室壁からはBrain natriuretic peptide(BNP)の遺伝子発現を心負荷の指標として観察した。結果としては、ストレス中に咀嚼刺激を与えた群での実験期間中の生存率が、ストレスのみを与えた群に比べ、有意に上昇することが確認された。また、肺重量、右心肥大率RV/(LV+S)、BNPの遺伝子発現についても咀嚼刺激により改善する傾向が認められた。これらの結果からストレス下における咀嚼刺激がストレス性心不全増悪を低減する可能性が示唆された。本研究では咀嚼が自律神経系ストレス応答を緩和し、ストレス性心臓疾患を予防するメカニズムの解明を目的とした。目標達成の為に25年度はモノクロタリン誘発性心不全モデルラットに対する咀嚼刺激の効果について検討した。研究成果として、定期的に拘束ストレス刺激を負荷された心不全モデルラットに対し、咀嚼刺激を与えることで生存率の改善が認められ、更に血中のELISAによりアンギオテンシンII濃度の測定を行い病態に対する咀嚼刺激の効果を確認した。26年度は右室自由壁における脳性ナトリウム利尿ペプチドの生成および遺伝子発現の変化に測定し、青斑核におけるC-FOSの発現を観察した。現在は25年度、26年度で収集した実験結果をまとめ、成果報告予定である。歯科心不全モデルラットを用いたストレス性心不全に対する咀嚼刺激による予防改善効果についての検証結果を得ることが出来た。計画に沿って26年度の研究を推進する計画通り26年度の実験計画を推進する消耗品として、実験動物としてラットを年100120匹、薬品として抗体やブロッカー、麻酔薬、消毒薬などを購入予定である。
階層的なカテゴリ認識の神経基盤

抽象的な概念を用いたカテゴリ認知は,ヒトの知的活動を支える基本的,かつ重要な認知機能である.しかし,カテゴリ認知における抽象化過程の神経メカニズムに関しては,適当な動物モデルが存在せず直接的な知見がない.そこで本実験では,3つの階層レベルを持つ自然カテゴリを自然画像とカテゴリ記号で構築し,カテゴリの抽象度を明示的に報告させる行動課題を作成しこの問題に取り組んだ.まず2頭のニホンザルに対し,3つの階層レベル(具体レベル,中間レベル,抽象レベル)を有する自然カテゴリが学習可能か検討した.1頭目のサルは全ての階層レベルに対しカテゴリ判別を学習した.さらに,習熟後における各階層の反応潜時を計測したところ,各階層レベルの中央値は具体レベルが576ms,中間レベルが492ms,抽象レベルが466msであり,3階層全ての群間で有意差があり,サルにおいてもヒトの行動実験と同様に抽象における抽象レベルの反応潜時が中間レベルの反応潜時よりも早いという結果が得られ,ヒトとサルにおいてカテゴリ認知処理の類似性が示唆された.2頭目のサルも抽象レベルと中間レベルのカテゴリ判別を習得した.以上からサルは階層構造を持つ自然カテゴリ体系を学習できることが示された.次に階層レベルを明示的に答える行動課題の訓練方法を確立し,訓練を進めた.同じ行動課題をヒトの被験者で行い,言葉による明示的な教示がなくてもカテゴリ階層構造をもとに正解を導けることがわかった.一頭のサルにはこれらの課題遂行中の脳活動を計測するために,皮質脳波電極を留置した.今後、サル認知行動課題の訓練を継続し、階層カテゴリ認知モデル系を完成し,脳活動計測を行い,脳内メカニズムの検証を進める.カテゴリの抽象化過程を調べるために、ニホンザルに新たに考案した階層的カテゴリーシンボル化課題を訓練した。各階層の物体とそのイメージ(写真)は、言葉(物体の名前)の意味の包含関係をから階層的に物体画像がカタログ化されているImageNetから選んで、12のイメージと階層的に対応する18の記号を準備した。「犬、人、猿」、「白鳥、タカ、フクロウ」、「菊、チューリップ、コスモス」、「トマト、芋、キノコ」を選んで、これらを最も抽象度の低いレベルとして、それぞれに12の記号を割り当てた。それぞれの「」に対応する中間抽象レベル(哺乳類、鳥、花、野菜に対応する)4つの記号を用意し、さらに、動物、植物に対応する最上位の抽象レベル記号2つを用意した。今研究期間中に、最下位抽象レベルの12の物体ー記号ペアを割り当てる学習が成立し、さらに中間抽象レベルの物体ー記号対応付け学習の一部まで学習が進んだ。最下位抽象レベルも中間レベルも共に90%以上の高い正答率を達成するまで訓練を行なった。最下位抽象レベルではイメージと記号の1対1対応関係を、同じイメージに対し中間抽象レベルでは2対1の対応関係を学習した。サルにおいて一つの物体(カテゴリ)を同時に複数の抽象レベルで記号と対応させる学習が可能であることが示された。今後学習を進め、最上位抽象レベルの学習が可能であるか検証する。また同じ物体を状況に応じて異なる適切な抽象レベルで認識できるか、検証していく。サルにおいて一つの物体(カテゴリ)が同時に複数の抽象レベルで記号と対応させる学習が可能であることは意義深いと考えるが、学習に予想より時間がかかり、最上位抽象レベルの学習が可能かどうか検証するには至らなかった。刺激の呈示方法などの詳細を検討して学習効率の最適化に努めている。抽象的概念による分類を含む高次カテゴリ認識は、我々の推論、思考、言語活動などを支える基本的で重要な認知機能である。抽象的なカテゴリ認識がどのような神経基盤によって実現されているのか不明な点が多い。本研究課題では、カテゴリ認識の階層性に注目して、サルが階層的な物体カテゴリを明示的な記号を用いて分類する課題(階層的カテゴリ-シンボル化課題)が習得できるか行動学的に検証すること、同時に物体のカテゴリ認識において重要性が示唆されている複数の関連大脳領域から皮質脳波(ECoG)計測を行うことによって、具体性の高い低位のカテゴリ情報と抽象性の高い高位のカテゴリ情報がどのように符号化され、柔軟に読み出されるのか、検証することを目的とした。これまでに中間(基本カテゴリ)、上位カテゴリ、下位カテゴリの3つのレベルからなる階層カテゴリ弁別課題が習得可能であることが示された。また一頭のサルの下側頭葉皮質、前頭前野背内側部に皮質脳波を留置し、上位カテゴリの弁別課題を習得した、一対多の対応関係をもつ上位カテゴリ認知課題中の皮質応答を解析し、下側頭葉皮質、前頭前野背内側部でカテゴリ選択的な応答を見出した。さらに注視課題中のサルに階層的カテゴリ構造をもつ視覚刺激を呈示し、下側頭葉皮質から視覚応答を記録し、入力信号と出力信号による様々なレベルのカテゴリーマップが存在すること、上位のカテゴリーほどマップが均質で、入出力マップの相同性が高いこと、親カテゴリーのマップは子カテゴリーのマップの単純な和としては説明できないことを見出した。階層カテゴリの脳内マップの基本的な特徴を明らかにすることができた。成果の一部を国際学会、学術雑誌にて発表した。1頭のサルについて、階層カテゴリ認知の基本構造である、中間(基本カテゴリ)、上位カテゴリ、下位カテゴリの3つのレベルからなる階層カテゴリ弁別課題を習得させることができた。2頭目のサルについては皮質脳波電極を留置し、上位レベルのカテゴリ弁別課題の訓練を終了した。また別の2頭のサルに、注視課題を訓練し、下側頭葉皮質に脳波電極、細胞外針電極を留置し階層的カテゴリ構造をもつ視覚刺激に対する視覚応答を記録した。

注視課題中の皮質脳波に対する応答から、側頭葉には、階層カテゴリの脳内マップの基本的な特徴を明らかにすることができたため、概ね順調に進捗していると考えられる。階層カテゴリの脳内マップの基本的な特徴についてはcerebral cortexに公表した。抽象的な概念を用いたカテゴリ認知は,ヒトの知的活動を支える基本的,かつ重要な認知機能である.しかし,カテゴリ認知における抽象化過程の神経メカニズムに関しては,適当な動物モデルが存在せず直接的な知見がない.そこで本実験では,3つの階層レベルを持つ自然カテゴリを自然画像とカテゴリ記号で構築し,カテゴリの抽象度を明示的に報告させる行動課題を作成しこの問題に取り組んだ.まず2頭のニホンザルに対し,3つの階層レベル(具体レベル,中間レベル,抽象レベル)を有する自然カテゴリが学習可能か検討した.1頭目のサルは全ての階層レベルに対しカテゴリ判別を学習した.さらに,習熟後における各階層の反応潜時を計測したところ,各階層レベルの中央値は具体レベルが576ms,中間レベルが492ms,抽象レベルが466msであり,3階層全ての群間で有意差があり,サルにおいてもヒトの行動実験と同様に抽象における抽象レベルの反応潜時が中間レベルの反応潜時よりも早いという結果が得られ,ヒトとサルにおいてカテゴリ認知処理の類似性が示唆された.2頭目のサルも抽象レベルと中間レベルのカテゴリ判別を習得した.以上からサルは階層構造を持つ自然カテゴリ体系を学習できることが示された.次に階層レベルを明示的に答える行動課題の訓練方法を確立し,訓練を進めた.同じ行動課題をヒトの被験者で行い,言葉による明示的な教示がなくてもカテゴリ階層構造をもとに正解を導けることがわかった.一頭のサルにはこれらの課題遂行中の脳活動を計測するために,皮質脳波電極を留置した.今後、サル認知行動課題の訓練を継続し、階層カテゴリ認知モデル系を完成し,脳活動計測を行い,脳内メカニズムの検証を進める.サルにおいて一つの物体(カテゴリ)が同時に複数の抽象レベルで記号と対応させる学習が可能であることは意義深い。今後さらに高い抽象度での割り当ても学習できるか検討していく。訓練終了後、申請者らが開発した広域ECoG電極を下側頭葉皮質、腹外側前頭葉皮質、眼窩前頭葉皮質、嗅周皮質の4領域に留置する。手術からの回復を待って、課題を遂行中の個体から計測を行う。課題に正解するためには上位、中間、下位の抽象レベルを適切に認識し正しい記号を選ぶ必要があるため、抽象化レベルに応じて異なる活動を示す領域、また情報流解析を用いて抽象化を担う機能的ネットワークが同定できる。さらに多点パターン電気刺激を行い同定された領域と機能的ネットワークがカテゴリ認知と因果的に関係するのか検証する。1頭目のサルにおいて電極留置を行い、上、中、下位階層カテゴリ課題中の脳活動を記録することによって、また2頭目のサルのにおいて、階層カテゴリ課題の訓練を完成させることで、どのような神経メカニズムで、上、中、下位カテゴリのそれぞれを柔軟に表現し、読み出しているのか検討していく。
NASH発症のリスクファクターとしての歯周病菌とその検出の意義

本研究は、NASH患者唾液から歯周病菌を高感度に検出することにより、NASH発症における歯周病菌の関与を明らかにし、歯周病菌感染がNASH発症のリスクファクターとなりうるかどうかを検討した。健常対照60人、NAFLD患者48人、NASH患者102人の唾液を解析したところ歯周病菌の一種P. gingivalisの有菌率が健常人に比べNAFLDで有意に高かった(46.7% vs 21.7% OR=3.16)、さらにNASHでは健常対照に比べさらに有意に多かった(52%, OR=3.91)。NASH患者では高病原性のP. gingivalisであるII型が有意に多かった。異常の結果はBMC Gastroenterologyにて報告した。Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)はアルコール非依存性に発症する脂肪蓄積性の肝炎であり、近年、患者数が増加しているが、その発症には不明な点も多い。一方、歯周病菌は歯周病を引き起こすだけでなく、糖尿病、心血管系疾患、切迫性流産、など様々な全身性疾患と関わりがあることが指摘されているが、NASHとの関連性についての報告はこれまでに全く無い。本研究は、NASH患者唾液から歯周病菌を高感度に検出することにより、NASH発症における歯周病菌の関与を明らかにし、歯周病菌感染がNASH発症のリスクファクターとなりうるかどうかを検討する挑戦的研究である。NASH患者唾液分析よりNASH患者では歯周病菌P.gingivalisの陽性率が有意に高かった。また、繊毛特異的PCRプライマーを使用することにより、NASH患者でのP.gingivalisの病原性についてより詳細に検討する。これまでの和田らの研究により、P.gingivalisの繊毛には6つの異なるタイプがあることが知られている。このうちの3タイプが高病原性株であり、歯周病や重篤な菌血症、心血管疾患などの全身疾患を引き起こすことが知られている。どのタイプのP.gingivalisがNASH患者で多いのかを検討したところ、invasive typeの病原性の高い菌が患者有意に多く認められた。Non-alcoholic steatohepatitis(NASH)はアルコール非依存性に発症する脂肪蓄積性の肝炎であり、単純性脂肪肝であるNAFLD(Non alcoholic steatohepatitis)からNASHとなりその後肝硬変肝臓がんに至る。近年、患者数が増加しているが、その発症には不明な点も多い。健常対照60人、NAFLD患者48人、NASH患者102人の唾液を解析したところ歯周病菌の一種Porphyromonas gingivalis(P.gingivalis)の有菌率が健常人に比べNAFLDで有意に高かった(46.7% vs 21.7% OR=3.16)、さらにNASHでは健常対照に比べさらに有意に多かった(52%, OR=3.91)。NASH患者では高病原性のP.gingivalisであるII型が有意に多かった。本結果は近年先進国で虫歯は減少するものの固いものを食べなくなった結果増加してきている歯周病、特に高病原性の歯周病とNASHとの相関を示した初めての報告であり、我が国においても各全国版の新聞紙上に掲載され国民の関心が高いことがうかがえた。本結果はわが国増加の一途をたどる本疾患の治療予防に関して口腔内衛生が非常に重要であることを示唆し、今後の予防治療対策に重要な知見を提示するもとを考えられた。