hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
歯周炎における免疫機能と骨代謝の相互作用の分子生物学的解析

芽細胞、骨芽細胞、歯根膜細胞などとのかかわりを分子レベルで明らかにしていく予定である。歯周炎における免疫機能と骨代謝の相互作用を知る目的で、歯周炎局所の歯周病原性細菌の存在、破骨細胞の分化にかかわる分子の存在、またこれらの分子の発現調節機構について検討を加えて来た。歯周炎の臨床症状(ポケット深さ、骨吸収)と破骨細胞の分化に関与する分子の関係を調べる目的で、歯周外科時に炎症歯肉を採取し、破骨細胞分化因子であるReceptor Activator of NF-kappa B Ligand(RANKL)と、RANKLに結合して破骨細胞形成を阻害するOsteoprotegrin(OPG)の発現をRT-PCR法で検討した。その結果、RANKLの発現が見られた部位では歯周炎が重度であることが明らかとなった。歯周炎局所の歯肉単核球(リンパ球および単球)は活性化分子であるCD69を発現しており、歯肉局所で活性化していることが明らかとなった。5例中2例の歯肉単核球はRANKLを発規しており、浸潤した免疫細胞が産生するRANKLが歯周炎における組織破壊に関与していることが示唆された。さらに歯肉を構成する主要な細胞である歯肉線維芽細胞におけるRANKLとOPGの発現をRT-PCR法を用いて調べた所、歯肉線維芽細胞はRANKLを発現しておらず、OPGの発現が強く認められた。これらのことから、歯周炎局所においては浸潤した免疫細胞が産生するRANKLによって歯槽骨破壊が進行する可能性があり、歯肉線維芽細胞はOPGを産生することによってその破壊を抑制している可能性が示唆された。歯周炎における免疫機能と骨代謝の相互作用を知る目的で、歯周炎局所の歯周病原性細菌の存在、破骨細胞分化にかかわる分子の発現について検討して来た。歯周炎局所における歯周病原性細菌を定量するために、Real Time PCR systemを確立し、細菌総量と歯周病原性細菌の数を定量するシステムを開発した。さらに、歯周病原性細菌の全身への影響を調べる目的で、心臓血管外科手術時に切除された血管からの歯周病原性細菌の検出も行ない、歯周炎を有する患者では高頻度で血管からも細菌が検出されることを明らかにして来ている。また、歯周炎患者では全身の免疫系にも変化があらわれており、特に単球の活性化が侵襲性歯周炎でみられることを明らかにした。これがどのような遺伝的な因子によるものであるかについては明らかにされておらず、更なる検討が必要である。さらに歯周組織を構成する細胞におけるRANKLとOPGの発現を調べた所、歯肉線維芽細胞はOPGを多量に分泌し、またLPSなどの刺激によってOPG産生量は増加することが明らかとなった。歯肉線維芽細胞はLPSなどの炎症性の刺激に対してOPGを産生する事によって破骨細胞形成を抑制する働きがあることが示唆された。歯周炎局所における歯周病原性細菌を定量するために、細菌総量と歯周病原性細菌の数をReal Time PCR systemを用いて定量するシステムを開発した。さらに、歯周病原性細菌の全身への影響を調べる目的で心臓血管外科手術時に切除された血管からの歯周病原性細菌の検出も行ない、歯周炎を有する患者では高頻度で血管からも細菌が検出されることを明らかにして来ている。
神経系の発達とプロテオグリカン:その生理的役割

能の細胞間に存在するコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)の機能を調べる目的で、(1)PC12D細胞やラット後根神経節の細胞増殖および突起形成に対するCSPGの作用と(2)ラット胎仔におけるCSPGの分布の変化と知覚神経節の軸索形成との関連を調べた。CSPGはPC12D細胞の細胞数の増加を阻害したが、PC12D細胞の細胞周期をG2期で阻害することによって起きることも明らかになった。一方、CSPGは、PC12D細胞や後根神経節からの突起形成も阻害した。知覚神経節は胎生12.5日齢ごろその形態が明らかになり、胎生13.5日齢にその軸索が神経管に達し、その後神経管内に侵入した。脳由来のCSPGの一つであるニューロカンに対する抗体は、胎生13.5日齢におけるラット胎仔の神経管の周囲、すなわち、boundarycapと呼ばれる部分とroof plateを染色した。boundarycapにおけるニューロカンの染色は12.5日齢ではほぼ一様にみられ、13.5日齢では軸索が神経管と接する部分以外でみられた。roof plateにおける染色は軸索が神経管内に侵入する時期と一致して濃くなった。この結果は、ニューロカンが軸索形成のbarrier moleculeとして作用していることを示している。一方、6B4プロテオグリカンは、増殖しつつあるいくつかの末梢神経節に検出された。また、6B4抗体は、PC12D細胞の増殖阻害を阻止することから、このプロテオグリカンが、細胞増殖に何らかのかかわりをもっていると思われる。このように、この研究では、脳由来の2つのCSPGの生体における機能を明らかにした。予備実験において、脳可溶性画分から調製した数種類のコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)混合物が、PC12細胞の増殖および突起形成を阻害することを観察した。そこで、本年度は、まず、脳から可溶性のCSPGを多量に調製し、この現象を確かめる実験を行ない以下の結果を得た。1.PC12細胞の増殖および突起形成は、脳可溶性画分から調製したCSPGの混合物(CSPG-Mix)、コアプロテインとして250KをもつCSPG(CSPG-250)およびコアプロテイン150K,130Kおよび93KをもつCSPGの混合物(CSPG-Low)のいずれによっても阻害された。しかしながら、軟骨由来のCSPGでは阻害されなかった。2.プロテオグリカンは、糖鎖部分であるグリコサミノグリカン(GAG)とコアプロテイン部分に大別できるので、上記のCSPGから、GAGとコアプロテインを調製しPC12細胞に作用させたところ、いずれのCSPGの場合にも、コアプロテイン部分に阻害作用が観察された。3.上記のCSPG存在下でチミジンの取り込みを調べたところ、CSPG添加後少なくとも12時間はチミジンの取り込み低下はなかった。一方、CSPG添加後48時間でDNA含量を調べたところ、CSPG存在下で培養した細胞のDNA含量は2倍になっていた。また顕微分光測光法において個々の細胞のDNA含量を測定した結果、CSPG処理した細胞では、70%以上の細胞が約2倍のDNA含量を有していた。以上の結果より、PC12細胞の増殖および突起形成の対するCSPGの阻害作用は、脳由来のCSPGに特異的であり、CSPGのコアプロテイン部分に作用部位のあることが明らかとなった。また、CSPGによるPC12細胞の増殖阻害は、細胞周期のG2期で起きていることが明らかとなった。これまでに、脳の可溶性コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)が、PC12D細胞の増殖および突起形成を阻害することを明らかにしているが、本年度は、さらに以下のことを明らかにした。

1.CSPGを添加したPC12D細胞系では、CSPG添加後2時間のチミジンの取り込みが対照群に比べ高かったが、12時間以降になると減少した。また、PC12D細胞のDNA含量は、CSPGを添加した系で48時間後に対照群の約2倍になっていた。これらの結果から、CSPGはG2期で細胞周期を停止させることがわかった。2.ラミニンおよびフィブロネクチンを単独で作用させると、PC12D細胞の突起形成を促進した。一方、これらの系にCSPGを添加しても、PC12D細胞の増殖および突起形成阻害が観察されなかった。ラミニンおよびフィブロネクチンは濃度依存性にCSPGの阻害を消失させ、50%消失のラミニン/CSPGの濃度比は50(ng/ng)であった。他の細胞間物質は、なんら影響しなった。生体においてこれらの2つの物質とCSPGが共存した場合、その濃度比が細胞増殖および突起形成の制御に重要な要因となることが明らかとなった。3.後根神経節が軸索を伸長する時期(胎生13.5日)のラットを、CSPG抗体を用いて染色した。CSPG抗体の一つ1G2で、神経管の周囲およびroof plateが顕著に染色された。この結果は、PC12D細胞を用いた培養系で観察したCSPGの阻害作用が生体系でも起こりうることを示唆している。本年度は以下のことが明らかとなった。1.新生ラットから得た後根神経節を用いて、神経節培養およびその神経細胞の初代培養を行った。脳のコンドロイチン硫酸プロテオグリカンは、神経節からの線維伸長および神経細胞の突起形成を阻害した。2.ラットの知覚神経節は胎生12.5日頃その形態が観察されるようになり、胎生13.5日齢に軸索が神経管まで達していることがDiI投与によりわかった。1G2抗体の認識するニューロカンは胎生12.5日齡に神経管周囲、おそらくboundary capと称される部分に検出された。boundarycapにおける染色は、胎生13.5日齢に強くなったが、軸索の伸長する経路にはその染色が見られなかった。神経管内のグリアの障壁といわれるroof plateには胎生13.5日齢でニューロカンが観察され、軸索が神経管内にはいる胎生14.5日齢ではその染色性が高くなった。神経管周囲の1G2陽性物質は、SDS-PAGEによりニュロカンであることも明らかとなった。3.もう一つの脳のコンドロイチン硫酸プロテオグリカンを認識する抗体6B4は、発生途上のいくつかの末梢神経節の細胞を認識した。この染色はBrdU抗体の染色とは重複しなかった。以上の結果は、脳のコンドロイチン硫酸プロテオグリカンが末梢神経系にも存在することを示した。さらに、ニューロカンが知覚神経細胞の軸索形成におけるグリアの障壁として作用し、6B4抗体の認識するプロテオグリカンは、細胞増殖の制御にかかわる可能性が考えられた。
疫学研究への展開と患者支援を目指す新たな生涯電子カルテ（EHR）システムの構築

本研究は地域基幹病院における診療情報の電子化を基盤に、疫学研究への展開と住民・患者への情報提供という価値付加を目指し、生涯カルテ(EHR)システムの開発・実装を進めた。市立長浜病院・長浜日赤病院とセンターをIPSec-VPNで接続、病院にVPNルータと電子カルテから抽出したXMLデータをセンターへのアップロード用のセットトップボックスを設置し、電子カルテからXMLデータのアップローダへの転送、任意のファイルの転送を確認した。実運用に向けて日次の電子カルテデータをセンターに夜間帯に転送する体制を整えた。以上、診療記録を電子的に抽出し、疫学研究へ応用するための基盤を構築することができた。国内でもモデル的な地域において、基幹病院を中心に診療所、薬局等の連携を進める医療情報ネットワークが発展しつつある。しかし、現行システムは、複数の医療機関の情報共有による診療向上(Business to Business: B2B)が主眼であり、地域を基盤とした疫学研究に応用(Business to Research: B2C)された例は無い。また医療機関間の情報共有に際して、住民・患者自身にも必要な情報が提供・共有される(Business to Consumer: B2C)という視点は乏しい。本研究は、地域基幹病院における診療情報の電子化を基盤として、これまで不十分であった疫学研究への展開と住民・患者への情報提供・支援という新たな価値付加を目指して、生涯電子カルテ(Electronic Health Record:EHR)システムの開発と実装による課題抽出・解決策の提示に取組むことを計画している。対象地域である滋賀県長浜市では、京都大学医学研究科と市が協定を締結して2007年以降、コホート研究を継続しており、本課題では、地域基幹病院から電子的に抽出した情報のコホート研究の発症調査としての利用を想定している。初年度は、対象として想定している滋賀県長浜市の市立長浜病院と長浜赤十字病院、市役所との調整を進めた。平成26年7月から導入された滋賀県による「びわ湖メディカルネット」に両病院とも参加しており、診療情報を抽出する情報基盤としてID-Linkのシステムを採用している。本課題では、ID-Linkのシステムにmapperを付加することで両病院の診療情報の様式に応じた適切なデータ抽出のシステムについて、関係者間での課題の共有と解決に向けた協議を進めた。しかし、現行システムは、複数の医療機関の情報共有による診療向上が主眼であり、地域を基盤とした疫学研究に応用された例は無い。また医療機関間の情報共有に際して、住民・患者自身にも必要な情報が提供・共有されるという視点は乏しい。本研究は、地域基幹病院における診療情報の電子化を基盤として、これまで不十分であった疫学研究への展開と住民・患者への情報提供・支援という新たな価値付加を目指して、生涯電子カルテ(Electronic Health Record:EHR)システムの開発と実装による課題抽出・解決策の提示に取組む。対象地域である滋賀県長浜市では、京都大学医学研究科と市が協定を締結して2007年以降、コホート研究を継続しており、本課題では地域基幹病院から電子的に診療情報を抽出し、それをコホート研究の発症調査としての利用することを想定している。初年度は市立長浜病院と長浜赤十字病院、市役所と調整を進めた。両病院が参加している滋賀県の「びわ湖メディカルネット」(平成26年7月導入)の基盤であるID-Linkへのmapperの付加により両病院の診療情報の様式に応じたデータ抽出システムを構築することについて、関係者間での課題の共有と解決に向けた協議を進めた。平成27年9月の「個人情報の保護に関する法律」改正に際して、新たに診療情報が「要配慮個人情報」と位置付けられたため、診療情報の電子的抽出と匿名化による研究目的への利用について、関係者の間でより慎重な合意形成が必要とされた。その状況を受けて当初計画を見直し、慎重に調整とルール作りを進めた結果、平成28年4月時点で協力病院から内諾を得ることができ、システムの実装に向けて取り組みを進めている。平成27年9月の「個人情報の保護に関する法律」改正に際して、新たに診療情報が「要配慮個人情報」と位置付けられたため、本課題の対象医療施設として想定していた滋賀県長浜市の2病院において、診療情報の電子的抽出と匿名化による研究目的への利用について、関係者の間でより慎重な合意形成が必要とされるに至った。本研究は、地域基幹病院における診療情報の電子化を基盤として、疫学研究への展開と住民・患者への情報提供・支援という新たな価値付加を目指して、生涯電子カルテ(Electronic Health Record:EHR)システムの開発と実装による課題抽出・解決策の提示に取り組んだ。コホート研究を継続中の滋賀県長浜市にて、市立長浜病院と長浜赤十字病院が参加している「びわ湖メディカルネット」の基盤であるID-Linkへのmapperの付加により、両病院の診療情報の様式に応じたデータ抽出システム構築について、関係者間で課題の共有と解決に向けた協議を進めた。平成27年9月の「個人情報の保護に関する法律」改正の議論に際して、新たに診療情報が「要配慮個人情報」と位置付けられたため、診療情報の電子的抽出と匿名化による研究目的への利用について、関係者の間でより慎重な合意形成が必要とされた。

その状況を受けて当初計画を見直し、慎重に調整とルール作りを進めた結果、平成28年4月時点で協力病院から内諾が得られ、EHRセンターと両病院をIPSec-VPNで接続した。各病院にVPNルータと電子カルテから抽出したXMLデータをEHRセンターへのアップロード用のセットトップボックス(アップローダ)を設置し、電子カルテからXMLデータのアップローダへの転送、アップローダに設置した任意のファイルの転送を確認した。実運用に向けて,日次の電子カルテ更新データがEHRセンターに夜間帯に転送できる体制を整えた。上記の取り組みを通して本挑戦萌芽課題によって、診療記録を電子的に抽出し、疫学研究に連携するための基盤を構築することができた。本研究は地域基幹病院における診療情報の電子化を基盤に、疫学研究への展開と住民・患者への情報提供という価値付加を目指し、生涯カルテ(EHR)システムの開発・実装を進めた。市立長浜病院・長浜日赤病院とセンターをIPSec-VPNで接続、病院にVPNルータと電子カルテから抽出したXMLデータをセンターへのアップロード用のセットトップボックスを設置し、電子カルテからXMLデータのアップローダへの転送、任意のファイルの転送を確認した。実運用に向けて日次の電子カルテデータをセンターに夜間帯に転送する体制を整えた。以上、診療記録を電子的に抽出し、疫学研究へ応用するための基盤を構築することができた。平成26年度に装着を予定していた市立長浜病院・長浜赤十字病院での電子情報抽出のためのシステム(mapper)と、それを用いたデータ抽出試験が延期されたことにより、当初計画の達成がやや遅れている。計画の延期は、両病院の関係者から、診療情報の電子的抽出と研究目的での外部提供について、主に個人情報保護に関して、当初想定していたよりも具体的なルールの作成が必要との指摘があり、システムの導入に当たっては、さらなる課題の検討と合意形成が必要と判断したためである。平成27年度は関係者と慎重に調整とルール作りを進めた結果、平成28年4月時点で長浜市内の協力病院から内諾を得ることができ、システムの実装に向けて取り組みを進めている。平成28年度は協力病院の病院情報システムに適合させたデータ抽出プログラムを開発・装着して、データ抽出試験を実施し、外部サーバへのアップロードを行い、病院の診療情報のバックアップを構築する。そのデータから、同市民を対象に継続している「ながはま0次予防コホート事業」で発症調査として行っている脳卒中・虚血性心疾患の罹患確認のために特定された診療情報を抽出するプログラムを開発する。以上によって病院情報システムからEHRを構築し、そこからのコホート研究への情報活用のシステムを開発して、その試行につなげ、今後の展開に向けた課題と可能性を探る。医歯薬学初年度に指摘された課題の検討と解決策の提示に向けて、代表研究者・連携研究者は、病院関係者だけでなく、長浜市役所、長浜市でゲノムコホート研究を進める共同研究者とも意見交換を重ねて、対応を進めている。コホート
経済成長理論にもとづく環境と災害と各種社会資本整備の便益(被害)計測手法の開発

(1)防災便益、(2)交通整備便益、(3)観光・レクリエーション開発便益、(4)死亡率の変化の便益(と統計的生命の価値)、(5)特定の災害と復興の経済的被害、を対象として、その動学的便益時系列を算定する手法の開発を行うことを目的として研究を行ってきた。第1に、資本ストック蓄積を内生化した経済成長経路に関する長期比較静学分析による上記(1)と(2)の定常均衡便益の算定公式の開発を行っている。また、上記(1)から(5)の比較動学を行うことができる動学SCGEの開発を行っている。本研究では、交通、防災、環境整備は、それぞれ、適切なパラメータの変化で示すことを提案している。そして、時間資源と時間価値の導入、交通ネットワークサテライト勘定の導入、不完全視野の導入からなる典型ラムゼー動学の理論的拡張を行なってきた。次に、以降経路を占める非線形連立微分方程式の対数線形近似による比較動学の開発、および、その解に基づく便益推定式の開発を行ってきた。理論分析として、(1)ラムゼー型完全視野動学とソロー型予見ゼロ準動学の欠点を克服した不完全視野動学の開発を行っている。(2)世帯の労働、旅客交通時間及び余暇時間の選択導入と、企業の労働と旅客交通の選択の導入を行った。(3)1国多部門のオイラー方程式を1部門と形式的には一致する合成消費と資本ストックの微分方程式で表現して、定常均衡、以降経路、便益公式を求めている。(4)一般均衡下での人流物流別需要供給別の時間価値の市場関連情報による表現と時間節約便益の算定公式の掲示を行っている。実証分析として、(1)地球温暖化により今後100年にわたり水害が増大していくことの日本経済への経済的被害の予測を行っている。(2)東日本震災の日本経済への被害と復興過程の推進を行い、実行されている復興政策の是非を分析している。(3)戦後の高速道整備の日本経済への便益の推定を行っている。動学SCGEとして、(1)交通ネットワークをサテライト勘定として組み込んだ社会会計表を作成した。(2)対応する動学SCGEを用いて、新幹線整備、高速道の地域別帰着動学便益の算定を行っている。28年度が最終年度であるため、記入しない。1.理論分析:(1)市場均衡を示す一国ラムゼー型経済成長モデルの開発と定式化を行った。(2)消費と資本ストックに関する移行経路と定常均衡(持続状態)の定式化をおこなった。(3)定常均衡に関する長期比較静学と長期静学便益算定公式の提示をした。(4)移行経路に関する比較動学と動学便益算定公式の提示をした。(5)動学便益の短期および長期静学便益による近似公式(前者を動学乗数と名付けた)の提示をした。(6)死亡確率過程を導入した連続世代重複モデルの策定と死亡率変化の動学便益時系列算定と統計的生命の価値を示す公式の提示をした。2.実証研究:(1)一国ラムゼイ型経済成長モデルの数値計算手法を開発した。このため、生産関数と効用関数の特定化、パラメータ推定、定常均衡と移行経路の数値計算と求解(消費と資本のパラメータによる表現)を行った。(2)パラメータの変化で整備を表現することができる高速道路と防災を対象として便益時系列算定公式に代入して便益算定を行った。(3)資本ストックの減少で表現される東日本震災被害と復興の経済被害時系列の算定を行った。(4)死亡確率過程を導入した連続世代重複モデルの策定と死亡率変化の動学便益時系列と統計的生命の価値を算定した。3.SCGE研究:(1)伴モデル(動学SCGE)を用いて温暖化による水害激化の動学被害を計算した。(2)自家輸送を含む機関別交通部門を組み込んだ2005年地域間IO表を作成した。(3)改良したIO表に伴モデル(動学SCGE)を適用して高速道路建設の動学便益を計算した。(4)高速道路を対象として、短期静学SCGEによる便益と動学便益の相違点を動学乗数と動学乗数現在価値比で示し、静学便益が過小評価であることを示した。(5)48県静学SCGEを用いて戦後1万km建設の静学便益と費用便益比を示した。1.理論分析:(1)交通、災害、環境の整備・変化を示すパラメータが時間の関数であるときの市場均衡を示す一国(多部門)ラムゼー型経済成長モデルの開発と定式化を行なった。(2)消費と資本ストックに関する移行経路と定常均衡(持続状態)を定式化した。(3)定常均衡に関する長期比較静学と長期静学便益算定公式を提示した。(4)移行経路に関する比較動学と動学便益算定公式を提示した。(5)統計的生命の価値を期待効用の消費と死亡確率の限界代替率で定義すると、便益公式との整合性が成立するとの理由でのぞましいことを証明した。(森杉担当)2.実証分析:(1)移行経路を示す非線形微分方程式を対数線形近似の2次元非斉次線形微分方程式に変換してその解を求めて移行経路を示す理論式を求めることに成功した。

(2)地球温暖化による水害が増大していくことの日本経済への経済的被害予測を行い、その近似度は十分な精度であることを確認した。(3)危険回避度一定の効用関数を想定した統計的生命の価値を計算し、わが国での適正値は、24億円であると主張した。(河野担当)3.SCGE研究:(1)戦後高速道整備の道路交通スピードが平均8%上昇という入力が2005年に生じたとの想定のもとで、静学便益と動学便益の計算をSCGEも用いて行った。(2)両者の50年にわたる便益時系列の現在価値の比、動学乗数が、全国では1.4、地域別は1.2-2.0値を得た。(3)地球温暖化により毎年1000億円の水害増が2005年から生じたとするときの100年間の静学被害(=直接被害)と動学被害(=動学SCGEのよる)の現在価値の比である動学乗数は、1.5であった。(4)東日本震災の場合の動学乗数は1.3あった。(5)リンクベースで運輸活動が行われているとの想定のもとに、交通ネットワークの組み込んだ静学SCGEの開発に成功した。(武藤担当)研究実績の内容は、申請時の計画にほぼ等しい。したがって、順調に進捗しているものと考える。(1)防災便益、(2)交通整備便益、(3)観光・レクリエーション開発便益、(4)死亡率の変化の便益(と統計的生命の価値)、(5)特定の災害と復興の経済的被害、を対象として、その動学的便益時系列を算定する手法の開発を行うことを目的として研究を行ってきた。第1に、資本ストック蓄積を内生化した経済成長経路に関する長期比較静学分析による上記(1)と(2)の定常均衡便益の算定公式の開発を行っている。また、上記(1)から(5)の比較動学を行うことができる動学SCGEの開発を行っている。本研究では、交通、防災、環境整備は、それぞれ、適切なパラメータの変化で示すことを提案している。そして、時間資源と時間価値の導入、交通ネットワークサテライト勘定の導入、不完全視野の導入からなる典型ラムゼー動学の理論的拡張を行なってきた。次に、以降経路を占める非線形連立微分方程式の対数線形近似による比較動学の開発、および、その解に基づく便益推定式の開発を行ってきた。理論分析として、(1)ラムゼー型完全視野動学とソロー型予見ゼロ準動学の欠点を克服した不完全視野動学の開発を行っている。(2)世帯の労働、旅客交通時間及び余暇時間の選択導入と、企業の労働と旅客交通の選択の導入を行った。(3)1国多部門のオイラー方程式を1部門と形式的には一致する合成消費と資本ストックの微分方程式で表現して、定常均衡、以降経路、便益公式を求めている。(4)一般均衡下での人流物流別需要供給別の時間価値の市場関連情報による表現と時間節約便益の算定公式の掲示を行っている。実証分析として、(1)地球温暖化により今後100年にわたり水害が増大していくことの日本経済への経済的被害の予測を行っている。(2)東日本震災の日本経済への被害と復興過程の推進を行い、実行されている復興政策の是非を分析している。(3)戦後の高速道整備の日本経済への便益の推定を行っている。動学SCGEとして、(1)交通ネットワークをサテライト勘定として組み込んだ社会会計表を作成した。(2)対応する動学SCGEを用いて、新幹線整備、高速道の地域別帰着動学便益の算定を行っている。研究実績の内容は、申請時の計画にほぼ等しい。したがって、おおむね順調に進展していると評価する。進展の遅れている課題は、災害と復興の経済的被害の実証とSCGEによる計算である。
ファジ-数量化理論に基づく破損事故解析の推論モデル構築に関する研究

人間の認識・判断を帰属度を有するファジ-集合として定義すれば,一般的な集合的表現よりも自然に近い形で表現可能であると判断される.そこで,各因子間の定性的な関係を,質的情報のファジ-集合と考えれば,推論過程はファジ-集合間のファジ-写像として,より定量的にモデル化できると考えられる.本研究では,熟練者からの知識獲得法,推論方法のモデル化に関する研究を行った.まず,破損の時期と破損の種類の各因子間などには,確信度が熟練者与えられている場合を考える.この確信度は認識や判断のあいまいさにを有する質的データ(大いに関係有り,全然関連性なし等)として与えられる.このデータをファジ-集合と考え,ファジ-数量化理論を適用して以下の結果を得た.(1)ファジーメンバシップ値の解析:ファジ-数量化理論第2類に基づき,破損の種類を介して原因の各因子の対策に対するサンプル数量を決定した.これにより,外的基準空間が定量化され,熟練者の判断,認識の誤りを修正することができた.(2)各因子のカテゴリーウェイト解析:例えば,破損の種類としてクリープの可能性が高いが疲労破壊の可能性も若干ある場合にその対策を決定するためには,破損の種類の各因子の対策の各因子に対する帰属度が必要とされる.そこで,ファジ-数量化解析を行い,正の因果関係,負の因果関係などをカテゴリーウェイト値として定量評価し,カテゴリー空間から実空間への写像関数を決定した.(3)熟練者の潜在知識の把握:メンバシップ値から,ファジ-数量化理論第3類に基づき各因子が有する,温度,応力,材料,環境などに関する,陽には現れていないいわゆる“隠れた知識"を抽出し,獲得知識の把握を行った.人間の認識・判断を帰属度を有するファジ-集合として定義すれば,一般的な集合的表現よりも自然に近い形で表現可能であると判断される.そこで,各因子間の定性的な関係を,質的情報のファジ-集合と考えれば,推論過程はファジ-集合間のファジ-写像として,より定量的にモデル化できると考えられる.本研究では,熟練者からの知識獲得法,推論方法のモデル化に関する研究を行った.まず,破損の時期と破損の種類の各因子間などには,確信度が熟練者与えられている場合を考える.この確信度は認識や判断のあいまいさにを有する質的データ(大いに関係有り,全然関連性なし等)として与えられる.このデータをファジ-集合と考え,ファジ-数量化理論を適用して以下の結果を得た.(1)ファジーメンバシップ値の解析:ファジ-数量化理論第2類に基づき,破損の種類を介して原因の各因子の対策に対するサンプル数量を決定した.これにより,外的基準空間が定量化され,熟練者の判断,認識の誤りを修正することができた.(2)各因子のカテゴリーウェイト解析:例えば,破損の種類としてクリープの可能性が高いが疲労破壊の可能性も若干ある場合にその対策を決定するためには,破損の種類の各因子の対策の各因子に対する帰属度が必要とされる.そこで,ファジ-数量化解析を行い,正の因果関係,負の因果関係などをカテゴリーウェイト値として定量評価し,カテゴリー空間から実空間への写像関数を決定した.(3)熟練者の潜在知識の把握:メンバシップ値から,ファジ-数量化理論第3類に基づき各因子が有する,温度,応力,材料,環境などに関する,陽には現れていないいわゆる“隠れた知識"を抽出し,獲得知識の把握を行った.
CD4陽性NKT細胞を用いたぶどう膜炎治療の開発

前年度ACAIDを誘導したC57BL/6マウスの脾NKT細胞のIL-10発現を3 colourフローサイトメトリーを用いて検討したところ、IL-10産生細胞の多くがCD4陽性細胞群である事が示された。しかしながらCD4陽性T細胞の中にもIFNγ産生細胞が含まれている事も分かった。我々はIL-10産生CD4陽性T細胞がACAIDの成立、つまり免疫寛容の誘導に重要と考えられることを以前示した。このIL-10産生CD4陽性T細胞をぶどう膜炎をはじめとする自己免疫性疾患の治療に用いるためにIL-10産生CD4陽性T細胞の抽出法を考えた。CD4陽性T細胞のサイトカイン発現とICOSの発現とに相関関係がある事が報告されているので、ICOS発現量と6 colourフローサイトメトリーを用いて、CD4陽性NKT細胞のICOS発現とサイトカイン発現との相関関係を調べたが、残念ながらCD4陽性NKT細胞にICOSの発現は認められなかった。近年Th1誘導サイトカインであるIL-12類似サイトカインのIL-23がCD4陽性T細胞からのIL-17産生を促進する事が知られている。また、多発性硬化症や自己免疫性脳炎が実はTh1型免疫反応による病気ではなく、このIL-17誘導性の病気であると認識されるようになった。そこで、同じくIL-12関連サイトカインであるIL-27の働きを調べたところCD4陽性T細胞からのIL-17の分泌を抑制する事が分かった。マウスEAUモデルでIL-17の働きを抑えると炎症が持続しなくなることから、ぶどう膜炎患者末梢血NKT細胞のIL-17発現を調査中である。またIL-27は活性化CD4陽性T細胞に対しTh1,Th2,IL-17といったサイトカイン抑制効果があり、これがCD4陽性NKT細胞にも当てはまるかどうかを検討し、IL-10産生に対する影響も調べる予定である。(1)C57BL/6マウスにOVAを用いてACAIDを誘導し、5日目に脾臓を摘出してsingle cell suspensionとし、フローサイトメトリーを用いて脾NKT細胞をCD4陽性群とCD4陰性群に分け、細胞内サイトカインの発現を調べた。細胞表面に蛍光標識された抗体で染色後細胞を固定し、細胞内に抗IL-10抗体が通過できる状態にし、細胞内IL-10の発現を調べた。CD4陽性群にIL-10発現細胞多い傾向が見られたが、CD4陰性群でも一部の細胞にIL-10が発現あるように見られた。マウスぶどう膜炎モデルでの各細胞群でのサイトカイン発現の解析は、現在まで3 colourのフローサイトメトリーを用いて調べていた為詳細な検討が難しい状況であったが、6 colourのフローサイトメトリーを使用できることになり、簡便かつより直接的に各細胞群のサイトカイン発現の比較が出来るのでより正確な結果が期待でき、現在新しい蛍光色素の標識されている抗体を準備しており、次年度引き続き詳細な検討を行いつつ、予定しているNKT細胞分画による炎症治療モデルの確立を目指す。(2)健常人、ぶどう膜炎患者の末梢血を採取してNKT細胞の数、CD4陽性NKT細胞の数について調べた。健常人、ぶどう膜炎患者双方においてNKT細胞の数自体の個体差が強く、少なくとも現在まで調べた結果からは細胞数だけでは炎症性疾患と健常人とでの違いはないと考えられた。今回の研究を開始するにあたって述べた通り、NKT細胞の分画、その機能が重要だと考えているので、前述の6 colourフローサイトメトリーを用いてCD4陽性NKT細胞の更なる亜集団について引き続き検討を行う。現在CD4陽性NKT細胞というよりむしろ、CD4陽性NKT細胞の中のある集団が免疫反応の抑制に用いられるのではないかと考えて次年度の研究を継続する。そこで、同じくIL-12関連サイトカインであるIL-27の働きを調べたところCD

4陽性T細胞からのIL-17の分泌を抑制する事が分かった。マウスEAUモデルでIL-17の働きを抑えると炎症が持続しなくなることから、ぶどう膜炎患者末梢血NKT細胞のIL-17発現を調査中である。またIL-27は活性化CD4陽性T細胞に対しTh1,Th2,IL-17といったサイトカイン抑制効果があり、これがCD4陽性NKT細胞にも当てはまるかどうかを検討し、IL-10産生に対する影響も調べる予定である。
初年次生のＥＱ的大学生基礎力の自己認識を深化させるための教材と教授法の開発

本研究では、今日の多くの大学生に欠けている「大学生に必要な基礎的な力」に着目した。このことは、知識(IQ)ではなく、心の知能(EQ)の不足を意味していると捉えた。そこで、人間性や基本的な生活習慣をベースとして、ごく普通に学生生活ができるための能力を「EQ的大学生基礎力」と定義し、それを測るテストを開発した。結果として、「EQ的大学生基礎力アンケートテスト」([入学前用]、[入学後用])を開発し、その実施によって、EQが弱い学生が把握でき、その学生らに自己学習をさせることで、「EQ的大学生基礎力」の自己認識を促す教育手法の可能性が提案できた。大学生基礎力アンケートテストの作成と使用を行なった。大学生基礎力アンケートテストには、[入学前用]と[入学後用]の2つがある。これらの基本構成は同じであり、最後の小問の文型が「できますか」に対して「できましたか」となっている。大問は、社会人基礎力やEQ(心の知能指数)などの文献研究の考察を踏まえて4つの型(AD)となった。A「友だち」は、A-1友だちを作る力(意欲)、A-2他人に話しかけ応答する力(会話力)、A-3他人とつき合う力(交際力)とした。B「目標」は、B-1目的や目標を定める力(設定力)、B-2就職や進学を想定する力(想定力)、B-3自立する心(自立心)とした。C「行動」は、C-1やりたいことを持つ力(希望創出力)、C-2好きなことを知る力(探究力)、C-3こだわりのある心(執着心)とした。D「決心」は、D-1決心をする力/それを守る力(決断力)、D-2ねばり強さ/継続する力/やりぬく力(完遂力)、D-3自立をコントロールする力(自制心)とした。これらA-1D-3の12区分にそれぞれ小問を3つずつ配置し、合計36問で構成した。[入学前用]は、大阪電気通信大学総合情報学部デジタルゲーム学科に2016年度新入生として入学手続きを行なった者のうち、入学前教育の1つとして開催された入学前ガイダンス(2016年2月)に参加した125名に使用し、データを得た。また、[入学後用]は、同学科に入学した学生(2016年2月に[入学前用]を受けている者)に対して、同学科で開講されているキャリア教育系科目「大学入門」の授業において、授業内容とその進度の調整を踏まえて5月末までに実施する予定で計画を進めている。また、本研究の基礎理論に密接に関係する社会人基礎力に関する研究発表「プレゼンテーション能力の新しい指導方法」(研究協力者稲浦綾らが口頭発表、査読無し)の支援も行なった。当初の研究計画の通り、大学生基礎力アンケートテスト[入学前用]と[入学後用]が作成できた。そして、[入学前用]を対象者(大学の入学試験に合格し、入学手続きを行なった者)に、入学前の2月の時期に使用ができデータが得られた。また、[入学後用]の使用は、[入学前用]を使用した同じ者らに、大学での授業内で使用できる見込みで計画が進んでいる。ただし、本来は4月の時期に実施予定であったが、キャリア教育系の授業かつ必修による受講生の一斉確保が適当と判断して実施科目に拘ったため、その授業の内容・進度の関係で、5月末頃の使用見込みとなった。さらに、4つの型の教材(シナリオ・絵コンテ・静止画/動画)は作成が遅れている。作成には学生(学部4年生・大学院M2を中心、含む留学生)による作成チームを編成していた。本来は、5月には絵コンテ・静止画/動画も完成予定であったが、作成チームの中心メンバー(重要スキル所有者)の学業活動(卒研・修論)の遅れによる作成遅延、メンバー中の留学生(重要スキル所有者)の緊急な母国への一時帰国などの事情による作成遅延などによって、計画の停滞が余儀なくされた。4月になってから新たなスキル所有者の参加手配などに手間取ったが、これらの作成計画を見直し、作成チームの再編成できたので、現在は計画進行の見通しがたっている。2016年2月・5月と2017年1月・4月の2度の試行に基づいて、開発している大学生基礎力アンケートテストの仕様は概ね落ち着いた。本アンケートテストには、[入学前用]アンケートテストと、[入学後用]アンケートテストの2つがある。これらは、社会人基礎力やEQ(心の知能指数)など文献研究の考察を踏まえて、当初の構想通りの4つの型(AD)となっている。A「友だち」は、A-1友だちを作る力(意欲)、A-2他人に話しかけ応答する力(会話力)、A-3他人とつき合う力(交際力)、B「目標」は、B-1目的や目標を定める力(設定力)、B-2就職や進学を想定する力(想定力)、B-3自立する心(自立心)、C「行動」は、C-1やりたいことを持つ力(希望創出力)、C-2好きなことを知る力(探究力)、C-3こだわりのある心(執着心)、D「決心」は、D-1決心をする力/それを守る力(決断力)、D-2ねばり強さ/継続する力/やりぬく力(完遂力)、D-3自立をコントロールする力(自制心)であり、これらA-1D-3の12区分にそれぞれ小問を3つ配置し、合計36問で構成している。

2016年度生に[入学後用]アンケートテストを適用後、結果の判定後に、顕著な結果の学生に関して、基礎力の充足/不足に応じた「アニメ・漫画的手法を用いた動機づけ・事例解説教材」(YY型:入学前基礎力有り-入学後基礎力有り、NN型:入学前基礎力無し-入学後基礎力無し、他にYN型、NY型)で自己学習をさせ、EQ的大学生基礎力の自己認識を促す試行を行った。EQ的に多くの学生は、教材使用を必要としない結果と判断できたので、4つの型(前述)の教材の試作(シナリオ→絵コンテ→完成静止画・動画)は、現在、試用の段階である。これらは、学生らの協力を得て、学習者目線に基づいたものを目指しているが、サンプル数から考えると試行段階であり、その内容は検討中である。これらの成果がまとまれば、学協会等で発表予定である。2016年2月・5月と2017年1月・4月の2度の試行に基づいて、開発している大学生基礎力アンケートテストの仕様は概ね落ち着いた。また、2016年度生に[入学後用]アンケートテストを適用し、結果の判定後に基礎力の充足/不足に応じた「アニメ・漫画的手法を用いた動機づけ・事例解説教材」(YY型:入学前基礎力有り-入学後基礎力有り、NN型:入学前基礎力無し-入学後基礎力無し、他にYN型、NY型)で自己学習をさせ、EQ的大学生基礎力の自己認識を促す試行を行った。結果として、EQ的には多くの学生は、教材使用を必要としない結果と判断できたので、4つの型(前述)の教材の試作(シナリオ→絵コンテ→完成静止画・動画)は、サンプル数から考えると、現在、試用の段階であり、この点のみやや遅れている。しかしながら、学習者目線に基づいたものを目指しているので検討にも時間を掛けている。EQ的大学生基礎力を把握するために開発した[入学前用]アンケートテストと、[入学後用]アンケートテストは、大阪電気通信大学総合情報学部デジタルゲーム学科の入学前教育(2016年2月、2017年1月)と、入学後の科目「大学入門」(2016年4月、2017年4月)で試用し、特に「学生目線」を踏まえて改善を施したものを、同学科の2018年度の入学前教育(2018年2月)と入学後の科目「大学とその学び」(2018年4月)に適用し、その実践性を確認した。また、2016年度のアンケートテスト結果から導き出した判定状況に基づき、4つの型(YY型:入学前基礎力有り-入学後基礎力有り、NN型:入学前基礎力無し-入学後基礎力無し、他にYN型、NY型)の基礎力の充足/不足の該当者の存在の確認をした。これに応じた学習教材として、「アニメ・漫画的手法を用いた動機づけ・事例解説教材」の開発を行なった。当初の予定より少し遅れたが、2017年度中に試用と実践性の確認を行なった。その成果を踏まえて、2018年度も継続進行中である。これらの成果は分析に手間取ったが、ほどなく発表準備が整う予定である。特に、本アンケートテストの結果から抽出した学生の個別調査で、学生の特性にやる気の状態(やる気、やらん気、やらされ気、やれん気)やプレゼンテーションに対する構え(説明型、解説型、説得型)があることも分かった。この特性を調査する手法や育成手法について研究組織のメンバーらが成果を発表することができた。また、本課題の取り組みを学内のラーニングコモンズに取り入れてもらうべく、社会人基礎力を踏まえた学生による発表会を開催し、代表者(横山)が所属する学内(特に副学長)にアピールできた。それによって、当該大学では、ラーニングコモンズの一層の充実と社会人基礎力を取り込んだカリキュラム改訂の検討開始に寄与することができた。
四級炭素の触媒的不斉構築を基軸とする有用物質の全合成に関する研究

我々の研究グループでは不斉Heck反応の開発に世界に先駆けて成功し、反応メカニズムや種々の添加剤の効果について解明している。また、応用面でも、トランスデカリン骨格を持つ抗腫瘍性天然物や各種アルカロイドの合成に適用できることを見いだしている。不斉Heck反応の更なる展開として、本研究では、ベンジル位に不斉四級炭素を持つ有用生物活性化合物の合成を検討した。具体的には、鎮痛剤であるモルヒネ、エプタゾシン、ペンタゾシンや、逆転写酵素阻害剤のハレナキノン、より活性の高いハレナキノール等の合成研究を行い、このうち、エプタゾシンの触媒的不斉全合成を高い不斉収率で達成することができた。また、ごく最近軟体サンゴの生体防御物質カプネランの全合成にも成功した。不斉Heck反応を基軸とする生物活性化合物の全反応は、現在主流となっている糖やアミノ酸などの光学活性化合物の誘導による合成とは一線を画すものである。現在、ハレナキノールの触媒的不斉全合成を完成したところであり、さらなる効果的合成法をめざして検討を続けている。以下に記す合成ルートにより、有用な鎮痛剤エプタゾミンの改良触媒的不斉ルートを確立した。平成7年度,上記研究課題で二つの大きな成果を上げることができた。1.一つは核間に四級炭素を有するジテルペン合成中間体の触媒的不斉合成を達成したことである。本合成では、炭素一炭素が生成しうる点が2ヶ所あるが、その位置選択性で重要な知見を得ることができた。数多くの反応条件を検討した結果、最終的に95%eeで目的物を得ることに成功した。2.もう一つは、海洋天然物のハレナキノールの触媒的不斉全合成を達成したことである。ハレナキノールも四級不斉炭素を含有する天然物である。本合成では、不斉ヘック反応一鈴木反応をワンポイント中組み合わせることに世界で初めて成功した。合成した天然物は約90%eeである。
動脈硬化の新規治療標的の同定と新規治療法の開発

動脈硬化には、粥状硬化と血管石灰化という二つの異なる病態が混在する。粥状硬化では悪玉コレステロール(LDL)が治療標的だが、血管石灰化では明確な治療標的が確立されていない。最近の臨床研究で、血中を流れるリン酸カルシウムのコロイド粒子(CPP)が血管石灰化の指標と相関することが報告され、CPPが血管石灰化の治療標的として有効である可能性が示された。本研究では、血中CPP値を低下させたり、CPPの作用を抑制したりする薬物介入を行い、血管石灰化が治療できるかどうか、基礎研究と臨床研究で検証することを目指している。本年度の研究実績は以下の通りである。1)基礎研究:CPPの形成過程を解明した。血液はリンとカルシウムに関して過飽和の状態であり、食後の一過性の血中リン濃度上昇でもリン酸カルシウム(非晶質)が析出するが、血清蛋白Fetuin-Aがこれを速やかに吸着し、CPPを形成する(naive CPP)。時間の経過とともにリン酸カルシウムが非晶質から結晶へと相転移を起こしたり、CPP同士が凝集したりして、物性の異なるCPPが形成される(mature CPP)。細胞障害や石灰化を誘導する活性を有するのはmature CPPであることが分かった。すなわち、リン酸カルシウムの相転移やCPPの凝集を抑制する薬剤が血管石灰化を抑制する可能性が示された。2)臨床研究:血管内超音波(IVUS)を施行した冠動脈疾患患者71例を用いた解析で、血中CPPが高値だと冠動脈プラーク量が多いことが分かった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。粥状硬化では「悪玉コレステロール(LDL)」が治療標的だが、血管石灰化では明確な治療標的が確立されていない。最近の臨床研究で、血中を流れるリン酸カルシウムのコロイド粒子(CPP)が、血管石灰化の指標と相関することが報告され、CPPが血管石灰化の治療標的として有効である可能性が示された。本研究では、血中CPPを低下させるような薬物介入を行い、血管石灰化が治療できるかどうか、動物実験と臨床研究で検証することを目指している。1.血中CPP測定のための臨床検体調整法の標準化:患者から採血後、どのように検体を処理するかによって血中CPP値が大きく変動する。例えば、EDTA血漿やクエン酸血漿はCPPが溶解してしまうので使用できないこと、血清はヘパリン血漿よりも高値を示すこと、凍結・融解を繰り返したり、採血から血清・血漿の分離までの時間が24時間を超えたりすると値が上昇すること、などが分かった。以上の検討から、CPP測定用の臨床検体はヘパリン血漿とし、採血から血漿分離まで室温で24時間以内、分離後直ちに分注して凍結保存後、一度も融解していないものに限ることとした。検体の調整法を標準化したことで、多施設での臨床研究が可能となった。2.血中CPPを低下させる薬剤の同定:マウスを高リン食で飼育すると、血中CPP値が上昇するが、ある薬剤(特許の関係で現時点では公表できない)を投与するとCPPが低下し、高リン食で誘導される腎障害も軽減することが分かった。この薬剤は既に臨床の現場で使用されている薬剤であり、ドラック・リポジショニングによって比較的短期間に臨床応用される可能性がある。本年度は、3年計画の初年度に当たり、今後の研究の基盤となるデータを収集することを優先した。臨床検体の調整法を標準化できたことは、これから展開する臨床研究にとって重要なマイルストーンの達成であった。また、動物実験で血中CPPを低下させる薬剤を同定できたことにより、今後、観察研究や介入試験へ発展する可能性が開けた。以上の観点から、本年度の研究はおおむね順調に進展していると評価した。血中CPPレベルを規定する因子の同定:血中CPPレベルは、腎機能が低下するとともに上昇することが報告されている。そこで自治医大に通院している保存期慢性腎臓病患者148例の血中CPP値を、我々が新規に開発したCPP測定法を用いて測定し、様々な臨床指標との相関を検討した。多変量解析の結果、血中リン濃度と年齢が血中CPP値を規定する独立した因子であることが明らかとなった。重要な所見は、対象が保存期の慢性腎臓病患者であったため、血中リン濃度はほとんど全例が正常範囲内であるにも関わらず、その範囲内での血中リン濃度の僅かな上昇でもCPP値が大きく上昇する点である。

高リン血症は血管石灰化や全死亡率上昇の危険因子に同定されているが、高リン血症がなくても、慢性腎臓病患者や高齢者では血管石灰化や全死亡率の上昇が認められる。血中CPP値の上昇がその原因である可能性が示された。本年度は、3年計画の2年目に当たり、初年度に確立した血中CPPの新規測定法を用いて臨床研究を実施し、「研究実績の概要」に述べたような成果を得た。また、血管石灰化のモデルマウス(Klotho欠損マウス)にCPPの作用を阻害する薬剤Xを投与したところ、予想通り血管石灰化が治療できることを予備的実験で確認した。また、腎線維症のモデルマウス(高リン食でマウスを2-3カ月間飼育すると腎線維症をきたす)に同じ薬剤Xを投与すると、腎線維症も治療できることも確認した。すなわち薬剤Xは、リン排泄障害やリン過剰摂取によるリン負荷に伴うさまざまな病態を改善する効果があることがわかった。その薬剤Xについては、特許の関係で現時点では公表できないが、既に臨床の現場で使用されている薬剤であり、ドラック・リポジショニングによって比較的短期間に臨床応用される可能性がある。以上の進捗状況から、本年度の研究はおおむね順調に進展していると評価した。動脈硬化には、粥状硬化と血管石灰化という二つの異なる病態が混在する。粥状硬化では悪玉コレステロール(LDL)が治療標的だが、血管石灰化では明確な治療標的が確立されていない。最近の臨床研究で、血中を流れるリン酸カルシウムのコロイド粒子(CPP)が血管石灰化の指標と相関することが報告され、CPPが血管石灰化の治療標的として有効である可能性が示された。本研究では、血中CPP値を低下させたり、CPPの作用を抑制したりする薬物介入を行い、血管石灰化が治療できるかどうか、基礎研究と臨床研究で検証することを目指している。本年度の研究実績は以下の通りである。1)基礎研究:CPPの形成過程を解明した。血液はリンとカルシウムに関して過飽和の状態であり、食後の一過性の血中リン濃度上昇でもリン酸カルシウム(非晶質)が析出するが、血清蛋白Fetuin-Aがこれを速やかに吸着し、CPPを形成する(naive CPP)。時間の経過とともにリン酸カルシウムが非晶質から結晶へと相転移を起こしたり、CPP同士が凝集したりして、物性の異なるCPPが形成される(mature CPP)。細胞障害や石灰化を誘導する活性を有するのはmature CPPであることが分かった。すなわち、リン酸カルシウムの相転移やCPPの凝集を抑制する薬剤が血管石灰化を抑制する可能性が示された。2)臨床研究:血管内超音波(IVUS)を施行した冠動脈疾患患者71例を用いた解析で、血中CPPが高値だと冠動脈プラーク量が多いことが分かった。現時点では、当初の研究計画の変更はなく、以下の研究を推進する。1.血中CPPを低下させる薬剤で、血管石灰化が治療できることをマウスで検証する:マウスの血管石灰化モデル(Klotho欠損マウス)を用いて、血中CPPを低下させる薬剤の長期投与によって血管内皮障害、血管石灰化、慢性炎症が治療可能か、遺伝子発現と組織学的解析で検討する。2.慢性腎臓病患者の血中CPP値が各種血管機能検査のいずれと相関するか解析する(観察研究):慢性腎臓病患者200例のミネラル代謝を1年間追跡する前向きコホート研究で、血中CPP値と血管病変の臨床指標(足関節上腕血圧比、脈波伝播速度、血流依存性血管拡張反応、内膜中膜複合体厚、下肢多列検出器型CTによるAgaston score)との相関を解析する。3.ヒトで血中CPPを低下させる薬剤の効果を検証する(介入試験)。