hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
東日本大震災被災者の健康課題の把握とITを用いた支援方法の開発に関する研究

東日本大震災の被災地において、特に市町村保健師や市町村栄養士が家庭訪問等において健診データを有効に活用し、タイムリーに支援に結び付けることが可能となるシステムを開発し、今後数年間に予想される、仮設住宅居住者の健康悪化を防止する方法論を開発することを目的としている。自治体では被災者健診の他、特定健診、特定保健指導のデータが蓄積されており、さらに家庭訪問によって得られた血圧等のデータが集積されている。これらのデータを縦断的に連結することにより、心の健康度、睡眠障害、血圧、血糖等の健康診査結果において優先順位の高い住民を短時間に抽出し効率的な支援を実施することが可能となった。平成26年度は、平成23年度から平成25年度までの被災者健診成績を、縦断的に連結し、健康診査成績及び18歳以上問診票、65歳以上問診票を経年的に利用できるシステムを開発した。このシステムにより、アテネ不眠尺度による睡眠障害、K6による心の健康度、健康診査の有所見者を効率的に検索し、保健指導に利用できる体制を構築することができた。また、家庭訪問により把握できた血圧等の情報を端末より入力し、連結して管理できるシステムとした。加工したデータは、大学の情報管理室に設置した健康情報統合サーバに保管し、保管したデータはネットワークを介し、自治体においても利用できる体制を構築した。セキュリティを保持するため、データはルーターの機能による暗号化処理の後、通信にはSSL暗号化通信を利用した。自治体に設置したネットワークに接続したパソコンにより、サーバより必要な情報を抽出できるシステムを構築した。このシステムにより家庭訪問先で、サーバよりタブレット端末にダウンロードし訪問時の情報を逐次更新することが可能となった。平成27年度は平成26年度の健診データの統合を行うとともに、システムの利用者である保健師、栄養士より利用上の有効性および問題点を聴取することにより、システムの改良を図る。また、端末を追加することにより同時に複数の家庭訪問において利用できることを可能にし、利便性の向上を図る。加工したデータは大学の情報管理室に設置した健康情報統合サーバに保管し、保管したデータはネットワークを介し、自治体においても利用できる体制を構築した。平成27年度は平成26年度の健診データの統合を完了した。また、保健師、栄養士より利用上の有効性および問題点を聴取し、修正した。これまで地区別、氏名のキーワードで検索するシステムとなっていたが、地区の移動が多く、氏名および生年月日による検索システムとして変更した。当初の目的はおおむね達成できている。研究費の執行が遅れている理由は研究機関と委託業者間の契約の締結に時間を要したことによるもので、研究の進捗自体は順調に推移している。本研究は、厚生労働科学研究「岩手県における東日本大震災被災者の支援を目的とした大規模コホート研究」によって明らかになった仮設住宅居住者の健康課題に対し、ITを用いて健康支援を効率的、効果的に実施するための方法論を確立したものである。被災自治体には、これまで平成23年度からの被災者健診の健診データおよび特定健診等のデータが蓄積されている。これらの情報を有効に活用するためには、健康情報の分析とともにデータセンターの設置およびタブレット端末が活用できるシステムの開発が必要になる。岩手医科大学においては、被災者健診によって得られたデータを市町村で活用しやすい情報に加工するデータセンター機能を担った。自治体では被災者健診の他特定健診、特定保健指導のデータが蓄積されており、さらに家庭訪問によって得られた血圧等のデータが集積されている。自治体においては、これらのデータを連結することにより、心の健康度、睡眠障害、血圧、血糖等の健康診査結果において優先順位の高い住民を短時間に抽出することが可能となった。このようなデータシステムの構築により、優先順位の高い仮設住宅の住民にアプローチすることが可能となり、またタブレット端末を活用することにより、訪問時の血圧等の情報とリンクし現在の健康状態も把握することが可能となった。このシステムの開発により、被災自治体は、これまでの健診情報を効率的かつ有効的に活用することが可能となった。また、限られた保健師、栄養士等の資源を、より緊急性の高い住民に集中的に活用することも可能となった。被災自治体では、他自治体からの応援が現在も活躍しているところであるが、このようなシステムは他自治体からの応援のスタッフにとっても短期間で有効的に情報を活用できる手段となるものであり、汎用性が高いシステムである。また、今後起こり得る大災害にとってもモデルとなる可能性が高い。

これらのデータを縦断的に連結することにより、心の健康度、睡眠障害、血圧、血糖等の健康診査結果において優先順位の高い住民を短時間に抽出し効率的な支援を実施することが可能となった。当初の目的はおおむね達成できている。研究費の執行が遅れている理由は研究機関と委託業者間の契約の締結に時間を要したことによるもので、研究の進捗自体は順調に推移している。平成28年度は、平成23年度より平成27年度までのデータについて縦断的に連結する。また、アテネ不眠尺度による睡眠障害、K6による心の健康度の情報は経年的に得点が観察できるようにデータを加工する。健康診査の情報についても縦断的に利用できるように加工する。加工したデータを大学の情報管理室に設置する健康情報統合サーバに保管、更新する。健康情報統合サーバに保管したデータは、ネットワークを介し自治体においても利用できる体制を構築する。ここではセキュリティを保持するため、データ自体をルーターの機能により暗号化した上、SSL暗号化通信を利用する。サーバよりタブレット端末にダウンロードできるようにシステムを修正する。タブレット端末では、訪問先の過去5年間の情報が瞬時に取り出せる他訪問時の血圧の入力、訪問時に明らかになった健康課題、家族の問題、人間関係の問題等新たに明らかになった情報を入力できる仕様とする。訪問時得られた情報は、サーバに即日移行できる仕様とする。修正したシステムについて、実際のユーザーである保健師、栄養士から、さらに改善すべき点について聴取し、システムをより実用的になるよう修正する。医歯薬学平成27年度は、平成26年度に開発したシステムの概要について、保健師、栄養士に説明の後、意見を聴取する。特に、大槌町特有の仮設住宅居住者の健康課題とニーズが的確に把握できるようにするために、必要な項目について確認する。被災者健診のデータは、平成23年度より平成26年度までのデータについて縦断的に連結する。加工したデータを大学の情報管理室に設置する健康情報管理統合サーバに保管、更新する。健康情報管理統合サーバに保管したデータは、ネットワークを介し自治体においても利用できる体制を構築する。タブレット端末では、訪問先の過去4年間の情報が瞬時に取り出せる他、訪問時の血圧の入力、訪問時に明らかになった健康課題、家族の問題、人間関係の問題等新たに明らかになった情報を入力できる仕様とする。
大腸癌における低酸素誘導ゲノム不安定性の分子機構の解明

hMSH3欠損により起こるゲノム不安定性の一つであるEMASTの本邦での頻度を調べたところ、米国と同様約60%であった。ヒト由来細胞株での低酸素によるhMSH3発現抑制を調べたところ、3つの型(迅速型,中間型,無反応型)が見られ、中間型はp53変異細胞で起こっていた。臨床検体においても低酸素はhMSH3発現を抑制していた。EMAST腫瘍発生には一過性の低酸素条件のみでは不十分であり、低酸素と再酸素供給を繰り返すことによりEMASTが誘導されると考えられた。低酸素状態でのゲノム不安定性誘導の分子機構を明らかにすることを目的として、一過性の低酸素状態でのDNAミスマッチ修復遺伝子MSH3の発現制御機構を中心にした解析を行った。具体的には細胞株を用いたin vitroモデル系を確立し,MSH3遺伝子の発現機構の解明ならびに大腸がん臨床検体での病理組織学的検討を行った。1)低酸素に着目したMSH3欠損誘発モデル系の確立と発現抑制機構の解明大腸がん由来樹立細胞株SW480およびSW620を用い、低酸素腫瘍in vitroモデルの確立を行った。低酸素(酸素濃度0.1%)でDNAミスマッチ修復遺伝子MSH3およびMLH1の経時的に発現抑制が起こること並びに低酸素状態の指標タンパクGLUT1発現を確かめた。次に、レポーターアッセイによりMSH3遺伝子の転写重要領域の同定を行い、約2600bp上流にエンハンサーが存在し、また、DPE配列を含むcore promoter領域が-50+50bpに存在することが強く示唆される結果を得た。低酸素状態でのMSH3遺伝子発現抑制に関与する領域については検討中であり、現段階では結論を得られていない。2)低酸素細胞株でのゲノム不安定性誘導の確認現在、サブクローンを樹立中であり、サブクローン樹立後にMSH3の発現状態を調べるとともにゲノム不安定性を検討する予定である。3)臨床検体を用いた病理組織学的検討およびMSH3欠損家族性大腸がん家系の検索大腸がん病理検体40例を対象に、抗MSH3抗体および抗GLUT1抗体を用いて共染色した。これまでに、家系性を疑う症例は見いだされていない。GLUT1陽性と分化度との間に関連が疑われる結果を得た。即ち、未分化な腫瘍部位がGLUT1強陽性となる傾向があり、現在、これらのデータをより詳しく解析中である。低酸素状態でのゲノム不安定性誘導の分子機構を明らかにすることを目的として、細胞株を用いた一過性の低酸素状態でのDNAミスマッチ修復遺伝子MSH3の発現制御の分子機構の解析を中心に行った。1、低酸素によるMSH3発現抑制大腸がん由来樹立細胞株を含むヒト腫瘍由来細胞株13株について、MSH3発現抑制パターンを検討したところ、3つのパターンが観察された。(1)発現抑制がプラトーに達するのに6日間程度必要とする緩慢な細胞株。(2)2-3日程度で抑制される迅速な細胞株(3)全く抑制が見られない細胞株。緩慢なパターンを示す細胞株に共通しているのはp53変異株であり、p53強制発現プラスミドの導入により、抑制速度が早まることから、p53分子が何らかの関与していることが示唆された。一方、抑制が見られない細胞株は全て、p53野生型であり、何らかのp53機能抑制機構を獲得した腫瘍細胞であると考えられた。転写抑制へのHIF-1αの関与を検討したところ、初期段階にのみ関与し、発現抑制を示す両者のパターンに共にプロモーター領域に存在するHREを介した抑制が引き起こされていることが明らかとなった。2、EMAST腫瘍発生機構の検討EMAST発生の原因としてMSH3遺伝子の発現抑制が挙げられている。上記解析の結果から、EMAST腫瘍の特徴としてp53変異細胞で起こることが考えられ、現在、p53変異細胞株を中心に、低酸素-再酸素供給により、EMASTを含むゲノム不安定性が誘導されるかどうかを検討中である。低酸素状態でのゲノム不安定性誘導の分子機構を明らかにすることを目的として、細胞株を用いて一過性の低酸素状態でのDNAミスマッチ修復遺伝子hMSH3の発現制御の分子機構の解析と臨床検体での低酸素状態とhMSH3発現との関係について検討した。EMAST陽性及び陰性腫瘍での低酸素マーカーであるGLUT1過剰発現とhMSH3発現抑制との関連を病理組織切片で検討した。EMAST陽性腫瘍ではGLUT1過剰発現とhMSH3発現抑制との間に関連が見られた。このことから低酸素によりhMSH3発現抑制が引き起こされていることが示唆された。そこで、低酸素による発現抑制機構の解析を細胞株を用いて検討した。異なる腫瘍組織由来の細胞株10株のhMSH3発現に与える低酸素の影響について調べたところ、迅速型、中間型、無反応型の3つのパターンがあることが分かった。

迅速型と中間型の違いはp53異常の有無であった。遺伝的背景が同一でp53遺伝子の変異のみが異なる3組の細胞株でp53の影響を調べたところ、野生型p53はhMSH3発現抑制を速めることが分かった。更に、p53異常細胞ではhMSH3のheterodimer形成のパートナーであるhMSH2の発現抑制がほとんど見られないことから、hMutSαが機能し、hMutSβが機能しない状況が生じることが示唆された。これらの解析結果から、EMAST腫瘍の特徴としてp53変異細胞で起こることが考えられた。今後、p53変異細胞での低酸素-再酸素供給により、EMASTを含むゲノム不安定性が誘導されることを実験的に検証する必要がある。更に、EMAST腫瘍が肝転移腫瘍に高頻度に見出されることや大腸がんでのp53変異率とEMAST腫瘍の発生率が共に50%前後であることは非常に興味深く、予後判定や発生機構に関わるマーカーの検索など今後の展開に期待が持たれた。
脳内に核酸医薬を送達する高分子ミセルの創製と脳神経系難病の標的治療への展開

脳は高度に発達した生体バリアに守られているため薬剤の送達が極めて困難な部位である。本研究では、この生体バリアを克服して核酸医薬を脳内に送達して機能させるウイルス・サイズの薬剤送達システムを、高分子材料の自己組織化(高分子ミセル化)に基づいて構築した。すなわち、(1)血管内腔側内皮に局在するグルコース輸送タンパク質を標的とするグルコース結合型高分子ミセルを創製し、血管内腔からの脳内薬物移行を制限する内皮細胞バリア(血液脳関門)を突破して核酸医薬を脳内送達する事によって、アルツハイマー病(AD)の発症に関わる酵素の産生を抑制する事に成功した。(2)生体内で速やかに酵素分解を受けるmRNAのミセル内包安定化を達成し、脳室内局所投与による単鎖抗体のその場産生を実現する事によって、AD発症に関わるタンパク質であるアミロイドβ量を有意に低下出来る事を実証した。本研究の目的は、この様な強固な生体バリアを克服して脳神経系に核酸医薬を送達する高分子ミセルを構築し、アルツハイマー病などの脳神経系難治疾患の分子治療における有効性を実証することである。生体内安定性と生体適合性を有し、粒子径を極小化させた高分子ミセルを構築するため、本年度は、核酸毎に最適なパッケージング法の開発を行い、順次、血中滞留性を検証した。その結果、siRNAあるいはpDNAを内包し、血液-脳関門の通過が期待出来る粒径50nm以下でかつ血中滞留性に優れるミセルを構築することに成功した。さらに、脳血管内皮細胞に発現するグルコーストランスポーターに対して高い結合能を有するグルコース結合高分子ミセルの作成を行い、これまで報告されているBBB通過型キャリアより一桁以上高い脳内集積を達成するとともに、脳内の神経細胞にまで到達していることを確認した。一方、mRNA内包ミセルの分子設計が順調に進展したことにより、次年度から開始予定であったアルツハイマー病の治療効果確認に向けた実験として、アミロイド分解酵素であるネプリライシン(NEP)を選定し、培養細胞や実験動物を用いた機能評価を開始した。NEP発現mRNAをアミロイド前駆タンパク質(APP)の過剰発現細胞に導入したところ、細胞内のAPPを効果的に分解しただけでなく、培地中に添加したAPPも分解できることを見いだした。続いて、NEP mRNAを、ミセルを用いて正常マウスの脳室内へ投与したところ、脳内のNEP濃度を約1.5倍高める事に成功した。以上、各検討項目について、当初の研究計画調書に沿って進捗しているとともに、実験動物内での治療酵素の発現確認等一部は計画を前倒しする形での成果が得られている。脳は高度に発達した生体バリア(血液-脳関門: BBB)に守られているため薬剤の送達が極めて困難な部位である。本年度は、これまでに確立したBBBを効率的に通過するグルコース結合型高分子ミセルについて、2光子レーザーを搭載した共焦点顕微鏡を用いて脳深部に至る集積分布を検討した。その結果、脳表から深さ60μmまでの神経細胞の少ない層ではミセルの分布が少なく、より深部の細胞が多い層において多くのミセルが分布している事が明らかになった。またBBB通過が期待できる直径30nmの核酸(pDNA, siRNA)を封入したグルコース結合型高分子ミセルを全身投与し、脳内へ集積している様子が観察された。特にsiRNAを封入したミセルについては、これまでに得られた結果に基づいてミセル表層のグルコース密度を精密に制御する事でBBBを通過し、標的とするニューロンへの取り込みに成功した。一方、mRNAを用いたアルツハイマー病治療の実現に向けて、アミロイド分解酵素であるネプリライシン(NEP)を治療因子として選定し、治療実験を行った。アミロイドβ(Aβ)を投与したマウスの脳室内へ、NEP発現mRNAをミセルに搭載して投与したところ、脳内でのAβ分解が促進され、本システムの治療応用への有用性を示すことに成功した。さらにファージディスプレイにより、ニューロンに取込まれる12個のアミノ酸からなるペプチドを特定することに成功した。以上、各検討項目について、当初の研究計画調書に沿って進捗しているとともに、実験動物内でのAβ分解が促進される等一部は計画を前倒しする形での成果が得られている。本研究の目的は、強固な生体バリア(血液脳関門: BBB)を克服して脳神経系に核酸医薬を送達する高分子ミセルを構築し、アルツハイマー病などの脳神経系難治疾患の分子治療における有効性を実証することである。本年度は、これまでに確立したBBBを効率的に通過する直径30 nmのグルコース結合高分子ミセル(Gluc/m)をさらにブラッシュアップし、BBB通過用のグルコースリガンドに加え、2ndリガンドとして脳実質内での挙動を制御する新規リガンド分子を搭載したデュアルリガンド搭載高分子ミセルを構築し、脳への集積性を評価したところ、Gluc/mと同様に投与量の6%が脳へ集積することを確認した。pDNAを封入した高分子ミセルについては、PEG12,000からなるグルコース担持MAME-PMsからグリア境界膜を通過可能なPEG2,000からなるグルコース担持MAME-PMsに切替え、その開発を進めている。

またsiRNAについては、脳実質のアルツハイマー病発症の原因物質として考えられるアミロイドβ(Aβ)産生に関わるβ-セクレターゼ1(BACE1)の発現を抑制するsiBACE1を封入したGluc/mを調製することで、全身投与を介して内因性マウスBACE1を約30%ノックダウンすることができた。一方、mRNAを用いたアルツハイマー病治療の実現に向けて、Aβの中でも特に神経毒性が高いことが知られているAβオリゴマーに対して選択的に結合するscFvを単離し治療に用いた。アルツハイマー病モデルマウスに対して、scFv mRNA内包高分子ミセルを脳室内へ投与したところ、脳内のAβ量を有意に低下させることに成功した。以上、各検討項目について当初の研究計画調書に沿って進捗しているとともに、実験動物における分子レベルでの効果に関しては一部計画を前倒しする形で成果が得られている。高分子の分子設計からin vitroおよびin vivoでの機能評価、さらには疾患動物モデルにおける治療効果の確認へと展開される本研究計画においては、分子設計・機能評価・展開研究の各グループ間の密接な連携が必須である。そこで、緊密な連携体制に基づいて研究を進めた結果、下記の特筆すべき成果を得ることに成功した。1) BBB通過用のグルコースリガンド(lstリガンド)に加えて、脳実質内での挙動を制御する2ndリガンドを搭載したデュアルリガンド搭載高分子ミセルに関しても、Gluc/mと同様に脳へ効率的に集積することが明らかとなった。2)機能性トリブロック共重合体を用いてsiRNA封入Gluc/mを設計したところ、全身投与を介してsiRNAが脳のニューロンへと効率よく集積し、有意な遺伝子発現抑制効果を示すことが明らかになった。3) Aβオリゴマーに対して選択的に結合するscFvを単離し、アルツハイマー病モデルマウスに対してscFv mRNA内包高分子ミセルを脳室内へ投与したところ、脳内のAβ量を有意に低下させることに成功した。以上のように、3年目の段階で核酸医薬(siRNA)を全身投与で脳へ効率的に送達し、分子レベルで機能するシステムを創出することに成功している。本研究の目的は、強固な生体バリア(血液脳関門: BBB)を克服して脳神経系に核酸医薬(siRNA, mRNA, pDNAなど)を送達する高分子ミセルを構築し、アルツハイマー病などの脳神経系難治疾患の分子治療における有効性を実証することである。本年度は、これまでに確立したBBBを効率的に通過する直径30 nmのグルコース結合高分子ミセル(Gluc/m)をさらにブラッシュアップし、BBB通過用のグルコースリガンドに加え、2ndリガンドとして脳実質内での挙動を制御する断片化抗体を搭載したデュアルリガンド搭載高分子ミセルを構築し体内動態評価を行ったところ、BBB通過に関して抗体導入数の閾値があることを見出した。pDNAを封入したグルコース搭載高分子ミセルについては、全身投与により脳内に集積していることを確認するとともに、血管内皮細胞で遺伝子発現させることに成功した。
鉄欠乏オオムギ根におけるムギネ酸類の生合成経路とその酸素の精製

本研究は鉄欠乏条件下でイネ科植物の根より分泌され根圏の鉄を可溶化吸収する鉄輸送活性物質ムギネ酸類の生合成経路の解明を目指したものである。最初にグルコースからムギネ酸への生合成経路を調べる実験において^<14>C-グルコースが急速にムギネ酸類へ合成され、その速度はTCA回路の有機酸類やタンパク合成アミノ酸と同程度以上であることが示された。また、炭素の放射性同位体^<14>C又は、安定同位体^<13>Cの標識位置を変えたグルコースの根への投与実験の結果、グルコースの6つの炭素いずれもムギネ酸分子に取り込まれることが示された。また^<14>C-ホモセリンの投与実験の結果は、ホモセリンがムギネ酸の前駆体ではないことを示唆した。さらに、イオウ代謝とムギネ酸生合成の関係を調べる実験において、グルコースはホモセリンを経由せずメチオニンとなりムギネ酸に合成されることが示唆された。これらの研究過程でグリセロールが速やかにムギネ酸へ変換されることを把握できたことは有意義であった。代謝阻害剤を用いた実験において、DTNB、PCMB、βシアノアラニンがメチオンの^<14>Cのムギネ酸への取り込みを促進するという興味深い知見も得た。酸素生成の前段階として鉄欠乏オオムギ根の酵素阻抽出液(無細胞抽出系)を調製し、代謝実験を行った。その結果、ホモシステインが無細胞抽出系でメチオニンの^<14>Cのムギネ酸への取り込みを強く抑制するとの結果を得た。このことはホモシステインがムギネ酸合成系に対しメチオニンのアナログとして拮抗阻害する可能性を示唆している。これは、今後の酵素精製の際に利用しうる有益な知見である。本研究では水耕鉄欠栽培したオオムギ品種ミノリムギを用いてグルコースからムギネ酸類(MAs)に至る生合成経路を検討し、以下の結果を得た。1.経根投与した1位、6位の^<13>C-グルコースはムギネ酸(MA)分子の4、1′、1′′位に、2位の^<13>C-グルコースはMA分子の3、2′、2′′位と1、4′、4′′位に取り込まれた。この結果は、グルコースは蛋白質構成メチオニンの合成経路やペントースリン酸経路とそれに続くエチレン合成に働くメチオニンサイクルを経由せず、未知の経路でMAsに合成されることを強く示唆した。さらにグルコースの1位と6位がMA分子の同じ炭素に取り込まれること、また、グルコースの2位がその隣の炭素に取り込まれることはグルコースから3つの中間体が2分子生成し、MAsに合成されることを示唆した。2.^<14>C-グルコースとともに非標識のホモセリンを鉄欠オオムギ根に投与するとMAsへの^<14>Cの取り込みは減少せず、ホモセリンに^<14>Cは検出されなかった。またホモセリンから生成したと考えられるメチオニンに^<14>Cが検出された。よって、ホモセリンはグルコースとMAsの中間体ではないことが示唆された。3.^<14>C-グリセロールを鉄欠オオムギ根に投与するとMAsに^<14>Cが取り込まれた。この取り込みは鉄欠乏条件下で促進されており、また、グルコースからMAsへの合成を阻害するプロパジルグリシンで阻害され、非標識のメチオニンの添加で減少した。よって、MAsはグリセロールを中間体とし、メチオニンを経て合成されること、プロパジルグリシンはグリセロールとメチオニンの間を阻害することが示唆された。

これは、今後の酵素精製の際に利用しうる有益な知見である。本研究の目的はイネ科植物の鉄欠耐性機構を解明するために鉄欠乏条件下で根より分泌され根圏の鉄を可溶化吸収する鉄輸送活性物質ムギネ酸類の生合成経路の解明をめざしている。今年度は、イオウ代謝とムギネ酸生合成の関係を調べる実験を行った。水耕培地のイオウ濃度を0から10mMの範囲で変えて鉄欠細胞した時、根のムギネ酸分布量はイオウ濃度の減少に従って減少した。また、^<14C>-グルコースを用いてムギネ酸の合成速度を測定したところ、これも同様の結果であった。このことは、ムギネ酸の合成速度が根内のSO_4^2濃度により酵素的に制御されていることを示唆していた。このことを昨年の結果であるグルコースはホモセリンを経由せずメチオニンとなりムギネ酸に合成されることと考えあわせるとグルコースは未知の経路を通ってメチオニンに変換され、その経路上の未知物質へのイオウを導入反応がSO_4^2濃度により制御されると考えられる。また、代謝阻害剤を用いた実験を行い、酵素のSH基の阻害剤であるDTNB、PCMB、βシアノアラニンがメチオニンの^<14C>のムギネ酸への取り込みを促進するという興味深い知見も得た。酵素精製の前段階として鉄欠オオムギ根の酵素阻抽出液(無細胞抽出系)を調製し、代謝実験を行った。その結果、ホモシステインが無細胞抽出系でメチオニンの^<14C>のムギネ酸への取り込みを強く抑制するとの結果を得た。これはホモシステインがムギネ酸合成系に対しメチオニンのアナログとして拮抗阻害する可能性を示唆している。これは、今後の酵素精製に利用しうる有益な知見である。今年度の結果は、いずれも鉄欠乏耐性機構であるムギネ酸合成機構に、イオウが深く関わっていることを示唆している。鉄欠耐性とイオウとの関わりというこれまで予想されなかった事実を明瞭に示す実験結果を得たことは有意義であったと考えている。
雌雄で異なる生殖現象を支配調節する脳の構造と機能

前年度研究において、初期応答遺伝子(c-Fos)の発現を神経細胞の活動指標として雌ラットの性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)神経細胞、前腹側脳室周囲核(AVPvN)、および視交叉上核(SCN)の神経活動の経時変化を調べた結果、GnRH神経細胞およびAVPvNの活動は排卵を誘起するGnRHサージと同期する黄体形成ホルモン(LH)のサージ状分泌と相関を示し、SCNの活動はGnRH神経細胞およびAVPvNの活動に先行していた。以上のように、排卵制御に関与する視床下部の活動動態が明らかになった。そこで本年度は、排卵制御に関わる視床下部の性差と性分化に関する研究をおこない、以下の知見を得た。(1)エストロゲンもしくは溶媒投与した性腺除去雌雄ラットを用いて、GnRH神経細胞、AVPvNおよびSCNにおけるc-Fos発現の定量免疫組織化学的解析をおこない、雌雄間で比較した。また、血漿中LH濃度をELISA法により測定した。その結果、エストロゲン投与雌ラットのみにおいて、サージ状LH分泌がみとめられ、GnRH神経細胞、AVPvN、およびSCNのc-FOS発現が亢進していた。一方、溶媒投与雌およびエストロゲンもしくは溶媒投与雄におけるLH濃度と各領域におけるc-Fos発現はエストロゲン投与雌よりも有意に低かった。(2)出生日にエストロゲンを投与して脳を雄化させた雌ラットを作製し、上記(1)の実験方法に従ってLH濃度、GnRH神経細胞およびAVPvNのc-Fos発現を調べた。その結果、発達期にエストロゲン処置された雌ラットでは、対照群雌ラットに比べて、LH濃度、GnRH神経細胞およびAVPvNのc-Fos発現が減少した。以上のことから、排卵の制御に関わるGnRH神経細胞、AVPvNおよびSCNに局在する神経細胞の働きには性差がみとめられ、その一端はエストロゲンに対する脳の反応性の性差に起因すると考えられた。さらに、この性差は、発達期のエストロゲンの影響を受け、形成されることが示唆された。生殖腺機能制御は視床下部より分泌される性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)によってなされている。GnRH分泌様式は雌雄で明らかに異なり、雌では卵巣のエストロゲンが脳に作用して、排卵を誘起するGnRHの大量分泌(GnRHサージ)が起こるが、雄ではみとめられない。哺乳類の実験モデルであるラットの雄にエストロゲンを投与してもGnRHサージは引き起こされないことから、エストロゲンが作用してGnRH分泌を促す制御機構が雌雄で異なっていると考えられる。本研究では、GnRH分泌制御に関する視床下部の構造と機能の性差を明らかにするため、以下の実験をおこない成果を得た。1.雌におけるGnRHニューロン活動の経時的変化を初期応答遺伝子(c-Fos,Egr-1)発現を指標として組織学的に調べた。その結果、GnRHニューロンは内側中隔-ブローカ対角帯、内側視索前野、外側視索前野および視床下部内側基底部に観察され、エストロゲンが作用してGnRHサージが生じるとされる期間においてc-FosおよびEgr-1発現が上昇した。この発現上昇は内側視索前野のGnRHニュートロンに顕著であった。一方、エストロゲン投与雄ラットではGnRHニューロンのc-FosおよびEgr-1発現上昇は認められなかった。このことから、内側視索前野のGnRHニューロンがサージ状分泌に関与し、GnRH分泌促進のエストロゲン作用には性差があると考えられた。今後、SCNおよびAVPvN-POAのc-Fos発現を指標とした神経活動の性差について検討する必要があると考える。また、GnRHサージ発生の制御基盤となるSCN-AVPvN-POA-内側視索前野GnRHニューロン間の神経回路の詳細を本年度に引き続き検索するとともに、これら領域のc-Fos発現抑制のGnRHサージに対する効果を検討する計画である。

(2)出生日にエストロゲンを投与して脳を雄化させた雌ラットを作製し、上記(1)の実験方法に従ってLH濃度、GnRH神経細胞およびAVPvNのc-Fos発現を調べた。その結果、発達期にエストロゲン処置された雌ラットでは、対照群雌ラットに比べて、LH濃度、GnRH神経細胞およびAVPvNのc-Fos発現が減少した。以上のことから、排卵の制御に関わるGnRH神経細胞、AVPvNおよびSCNに局在する神経細胞の働きには性差がみとめられ、その一端はエストロゲンに対する脳の反応性の性差に起因すると考えられた。さらに、この性差は、発達期のエストロゲンの影響を受け、形成されることが示唆された。
中枢無傷ネコにおける脳活動の賦活と筋緊張の解離現象

本研究では脳活動の賦活と筋緊張の抑制という解離現象に注目して、とくに筋緊張の抑制機構を重点的に解析した。またこの研究を進めるための新しい研究手法を確立することも目的とした。そして、(1)標織物質を用いた神経解剖学的手法、(2)微小電気刺激法と細胞内外の活動電位記録法(spike-triggeredaveraging法),(3)化学伝達物質を標的神経組織にfacal injectionする化学刺激法chemical stimulation techniqueなどを併用することにより、筋緊張の抑制現象を誘発する脳幹・脊髄の神経機構をほぼ解明できた。神経解剖学的立場から脳幹の吻側橋網様核nucleus reticularis pontis olraisの細胞は、橋中心被蓋野の背側部を経由してその軸索を延髄の巨大細胞性網様核nucleus reticularis gigantocellularisに投射し、後者の神経核は下行性軸索を要髄しベルまで投射することが解明できた。Long acting cholinomimetic chemical agentであるcarbacholを一側の吻側橋網様核にfocal injeotionすると、その近傍にある神経細胞と巨大細胞性網様核の神経細胞はそれらの発射頻度を著しく増強する。そして除脳ネコでは発射頻度の増強とほぼ等しいtime courseで筋緊張の抑制現象が誘発できる。さらに巨大細胞性網様核から単一細胞の活動電位を細胞外から記録し、その活動電位をtriggerとして後肢筋支配アルファ運動細胞の細胞内模電位を平均加算すると、約6.5msの潜時で過分極電位が導出される。これらの成績を総合すると、吻側橋網様核,巨大細胞性網様核そして脊髄アルファ運動細胞をつなぐ脳幹・脊髄神経機構が、筋緊張の抑制機構として作動していることが十分に考えられる。本研究の研究成果は、吻側橋網様核と巨大細胞性網様核との間に反響回路reverberatingが形成されている可能性を推定させるものであり、これは古くから考えられていた脳幹の作動様式について、それを解明するための重要な手がかりを与えたものと考えられる。
抗がん剤の至適投与を目指した薬物モニタリング・システムの開発

本研究は、抗がん剤の血中濃度と代謝酵素の遺伝多型情報を患者ごとに解析し、個別投与設計に反映させる"薬物モニタリング・システム"の開発を目的とした。まず、薬物代謝酵素チトクロムP450(CYP)活性の遺伝多型を判定する迅速遺伝子診断法を確立し、さらに抗がん剤の体内動態の個人差を引き起こす病態生理学的要因および遺伝的背景を母集団薬物動態解析によって検討した。まず、抗がん剤の代謝にも関わるCYP2D6およびCYP3A5酵素について、その遺伝多型を迅速に診断しうる方法をTaqMan PCR法を用いて開発した。文書同意の得られた健常人93名および患者104名を対象として遺伝子診断を実施したところ、CYP2D6*10アレルはヘテロ変異型43%およびホモ型変異23%、またCYP3A5*3アレルはヘテロ変異型45%、ホモ型変異50%であり、日本人に高頻度認められた。次いで、ドセタキセルの体内動態の個人差とCYP3A5遺伝多型の関係を検討したところ、両者の間には明確な関連性は認められず、ドセタキセルの薬効・毒性に影響する因子はCYP3A5*3ではなく、α1酸性糖蛋白質および血中濃度曲線下面積(AUC)がより重要であることが示された。フルオロウラシル系抗がん剤S-1について母集団薬物動態・薬力学(PK/PD)解析を実施したところ、5-FUの消失速度はDPD阻害剤gimeracil濃度に依存し、腎機能低下者でgimeracilの排泄が遅延し5-FUによる副作用リスクが高まる機序を解明した。さらに、欧米白人は日本人に比べ、S-1による消化器毒性(下痢)が発現しやすいことを明らかにした。以上の成果は、毒性の強い抗がん剤を安全に且つ効果の期待できる最大用量で投与するために有益となる知見と考えられる。薬物血中濃度と遺伝多型情報を患者毎にモニタリングし、抗がん剤の至適投与に反映させるシステムの開発を目的として、薬物体内動態/薬力学解析を実施すると共に、薬物代謝酵素チトクロムP450の迅速な遺伝子診断法の確立を目指した。本研究では、対立遺伝子特異的増幅法と蛍光プローブ法を組み合わせたTaqMan PCR法を活用することで、従来のPCR-RFLP法に比べ、迅速且つ大量の検体処理が可能となり、併せて検査コストも抑えることに成功した。まず、チトクロムP450 2D6(CYP2D6)に関して、日本人において最も高頻度の一塩基変異多型(SNP)であるCYP2D6^*10の診断を目的として、TaqMan PCR法による新たな診断法の開発を試みた。CYP2D6^*10のSNP(C188T)をターゲットとしてTaqManプローブを設計したほか、CYP2D6近傍の類似した塩基配列領域を増幅しないようCYP2D6特異的なPCRプライマーを探索した。本法によって得られたPCR産物についてシークエンス解析を行った結果、CYP2D6配列に相違ないこと及びSNP部位についても確認できたことから本法の信頼性が検証された。新規フルオロウラシル系抗がん剤TS-1にこついて、population pharmacokinetics解析を実施したところ、5-FUの全身血からの消失速度は、DPD(ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ)阻害剤として配合されている血中CDHP(gimestat)濃度の関数となることが認められた。また、腎機能低下で副作用のリスクが高まることから血中濃度モニタリングの重要性が示唆された。本研究は、血中薬物濃度と薬物代謝の遺伝多型情報に基づき、抗がん剤の至適投与設計をめざすものである。

具体的には、チトクロムP450(CYP2D6、CYP3A5など)の遺伝多型を判定する迅速遺伝子診断法を確立するとともに、代表的な抗がん剤の体内動態・薬効の個人差を引き起こす病態生理学的要因および遺伝的要因をPopulation Pharmacokinetics解析により解明することを目的とした。CYP2D6多型のうち、日本人での頻度が高いCYP2D6^*10中間活性型アレルの迅速診断法の確立した。文書による同意の得られた健常人93名を対象として本法による遺伝子診断を実施した結果、PCR反応終了と同時に野生型30名(32%)、ヘテロ変異型40名(43%)およびホモ型変異23名(25%)の判別に成功した。また、従来よりCYP3A4で代謝されると考えられてきたドセタキセル等の抗がん剤の体内動態の個人差は、近年見い出されたCYP3A5の遺伝多型が原因である可能性も考えられる。そこで、迅速性と多検体処理能力に優れた、アレル特異的な蛍光プローブの増幅度を検出するTaqMan PCR法によるCYP3A5遺伝子診断法を確立した。文書同意の得られた患者104名を対象に解析を進めた結果、野生型52名(50%)、CYP3A5^*3ヘテロ変異型47名(45%)およびホモ型変異5名(5%)の判別に成功した。併せて、血液のみならず、毛髪、口腔粘膜試料からの遺伝子診断法も開発した。一方、ドセタキセル、UFT、カルボプラチンのPopulation Pharmacokinetics解析については、前年度に引き続き、用法・用量-血中薬物濃度-薬効・安全性の関係を解析している。これらは、抗がん剤の適正使用に向け、薬物モニタリング・システムの中核をなすものとして有用と考えられた。本研究は、薬物血中濃度と遺伝多型情報を患者毎に解析し、個別投与設計に反映させる"薬物モニタリング・システム"の開発目指して、チトクロムP450(CYP2D6やCYP3A5など)の薬物代謝酵素活性の遺伝多型を判定する迅速遺伝子診断法を確立するとともに、いくつかの抗がん剤の体内動態の個人差を引き起こす病態生理学的要因および薬物相互作用をポピュレーション薬物動態解析により解明することを目的とした。従来よりCYP3A4で代謝されると考えられてきたドセタキセル(DOC)などの抗がん剤の患者個々の体内動態の差異と近年見出されたCYP3A5の遺伝多型との関係を明確にすべく、本年度は、文書による説明と同意(IC)の得られたDOC投与患者13名を対象として、DOC投与後の血中濃度推移と前年度に確立したTaqManPCR法によるCYP3A5の遺伝子診断結果との関係を解析した。患者13名のCYP3A5遣伝子を診断した結果、CY3A5^*1/^*1(野生型)1名(7.1%)、CYP3A5^*5 1/^*3(ヘテロ変異型)3名(21.4%)およびCYP3A5^*/^*3(ホモ型変異)9名(64.3%)との結果を得た。これらの結果は、昨年度にICを得て実施した健常人で認められた変異頻度とほぼ同様であった。しかし、上述の診断結果とDOCの血中濃度推移には有意な関係は認められず、少なくともDOCの薬効・毒性発現とCYP3A5遺伝子変異多型とは無関係であることが示唆された。
根尖性歯周炎における内分泌ホルモン(PTH,CT)の骨吸収調節機構の解明

本研究では、副甲状腺摘出および甲状腺+副甲状腺摘出に発症した根尖病変を病理組織学的に検索することにより、Parathyroidehorumone (PTH),Caltitonin(CT)の歯槽骨吸収に及ぼす影響を検討した。露髄後1週後および3週後に下顎骨を摘出し、10%ホルマリン固定後、EDTA溶液にて脱灰し、連続切片を作製しHE染色およびTRAP染色を行い検索した。根尖病変の発症は、正常ラット、副甲状腺摘出ラット、甲状腺+副甲状腺摘出ラットの全ての実験群において露髄後1週で確認された。各実験群に認められた根尖病変内には、多形核白血球、マクロファージおよびリンパ球の浸潤を伴う炎症巣の形成が認められ、各実験群の根尖歯周組織における浸潤炎症性細胞は大きな変化が認められなかった。露髄後3週では根尖歯周組織の炎症病変の拡大と、浸潤炎症性細胞数の増加が認められたが、副甲状腺摘出群の根尖病変は他群と比較して有意に骨吸収面積が増加した。また、各実験群において、根尖病変の進展に伴い破骨細胞数の増加が認められた。特に副甲状腺摘出群の3週では、破骨細胞の出現が著しく増加したが、大型多核細胞数の出現が他群と比較して減少していた。以上の結果から、根尖病変における歯槽骨吸収には局所因子となる細菌感染だけではなく内分泌ホルモンの関与も示唆され、骨吸収因子である破骨細胞の誘導に密接に関与している可能性が示された。本研究では、根尖病変に伴う骨吸収に甲状腺および副甲状腺摘出によるCTおよびPTH分泌抑制が及ぼす影響を検討した。実験開始時、各実験群のラット体重はControl群(254.3+5.2g)に対して、甲状腺摘出群(165.6+6.8g)および副甲状腺摘出群(154.0+5.4g)は有意に減少していた。実験開始後1週時では各実験群に有位な体重増加の変化は認められなかったが、実験開始後3週時では、Control群の体重増加に対して甲状腺摘出群および副甲状腺摘出群の体重増加は約1/2しか認められなかった。根尖病変に伴う骨吸収面積の測定において、実験開始後1週時にいずれの実験群においても根尖周囲に骨吸収像が認められたが、各実験(摘出)群とControl群間に有意差は認められなかった。一方、実験開始後3週時では、副甲状腺摘出群(4.8±1.2μm2)とControl群(2.8±0.6μm2)間に有意差が認められた。以上の結果より根尖病変における歯槽骨の吸収には、病原因子である根管内細菌などの局所因子だけでなく内分泌ホルモンが密接に関与している可能性が示唆された。
自立型海洋観測ビ-クルの制御設計支援ツールの開発

海中では大気中もしくは宇宙空間のように電波による通信ができない為に、超音波による情報伝送が唯一の手段であるが、電波に比較して情報密度が極端に落ちるために、海中で用いるビ-クルには高い自律性が必要である。本研究では自律性の高い海中ビ-クルの制御設計支援ソフトの開発を目指して研究を行った。研究方法としては、これまで試行錯誤的に行ってきた海中ビ-クルの制御システムの設計法を確立することを目的として、流体力実験・制御システムの試設計・数値シミュレーション等を行い、運動方程式の確立と一般化、流体力係数の推定法の開発、運動方程式の線形化の自動化・高精度化を行った。更に全体を手順の決まった定型作業と研究開発の対象となる非定型作業に分け、前者を計算機で自動的に設計出来るような手法を開発した。曳航式海洋観測ビ-クルと広域海底探査ビ-クルを具体的な応用例として選択し、数学モデルの作成とそれに基づく制御系の設計を試みた。特に両者ともに機体部分の流体力係数の算定に加えて、曳航索・通信ケーブルのモデル作成が重要であり、さらに制御用フィン、スラスター、姿勢制御用重錘など海中ビ-クルに用いるほとんどすべてのアクチュエーターを検討対象とした。これらの広い範囲の検討により、本研究で開発された制御設計支援ツールは実用性・汎用性に極めて優れており、今後の海洋ビ-クルの制御設計に有用である事が確認できた。(1)本年度は制御設計支援のためのハードウエアーとしてのDSPを導入し、ROVの運動制御に応用した。その結果従来のマイコン使用のシステムに比べて飛躍的に処理速度が向上し、制御システムの高精度化に伴う処理ステップ数の増加にも十分耐えられるシステムが構築された。(2)ROVの速度制御を行う目的でH∞制御システムを開発した。その結果ROVの運動を記述する数学モデルの強度の非線形性にも関わらず、安定した速度制御が可能な制御システムが開発された。(3)開発されたこれらのツールを使用して、曳航・自航両用型ROVの水槽試験を行い、これらのツールの有用性を立証した。(4)曳航型海洋観測ビ-クルの模型実験を行い、各種流体力係数を求めた。また本研究で開発した理論推定法と比較して推定法の精度の確認を行った。(5)得られた流体力係数を使用して、曳航型海洋観測ビ-クルの運動の数学モデルの高精度化を行い、それに基づいて最適制御を基盤とする制御システムを開発し、数値シミュレーションによって、その性能を確認した。(6)数学モデルに対する流体力係数の感度解析を行い、流体力係数の誤差に基づく最終結果への影響について考察した。さらに将来これらの誤差考慮に入れたロバスト制御の可能性について検討した。
日本とヨーロッパにおける政治変動

本研究では、一九九〇年代における日本および西ヨーロッパにおける急激な政治変動を、(1)有権者の政党支持の再編や連立の組み替えなどの政党再編、(2)経済活動における政府の役割の変化、労働市場の再編、福祉の再編などにみられる政治経済体制の再編、(3)EUおよび東アジアにおける地域統合の進展(ないしはその停滞)という3つの側面に焦点を当てて、検討を行った。さらに、以上の研究を進めるために、比較研究の方法論的考察をも試みた。比較研究の方法的検討は、全員がそれぞれの個別テーマに関する研究の中で行ったが、先の政治変動の3つの側面については、3つの班に分かれて、分科会を構成し、熊本における国際研究集会などにおいて研究成果の相互批判を通じて、考察を深めてきた。本年度の研究を通じて、グローバリゼーションと情報化、(経済の)ソフト化を受けて、日本においても西ヨーロッパにおいても、市場経済原理が一層加速され、それが政党や政府・企業関係、そして地域統合に大きなインパクトを与えていることが確認されたが、日本(および日本を含む東アジア)と西ヨーロッパとの違いもまた、大きなものであることも同時に認められた。さらに、こうした違いの重要な一因として、九〇年代以前の歴史的遺産が各研究によって指摘された。そのため、幾つかの研究においては、戦後の、ないしは石油危機以降の歴史的展開を視野に入れた分析を行っている。研究全般を通じて、日本と西ヨーロッパが直面している課題の共通性、にもかかわらず対応の上での、文化的、制度的、歴史的違いに由来する相違性が浮かび上がってきたといえよう。本研究は、最近の日本および(西)ヨーロッパにおける急激な政治変動を、政党再編、政治経済体制の再編、地域統合の推進という3つの局面に焦点を当てて、日本と欧州の研究者が全く対等な立場から3年間の本格的な国際的共同研究を行うべく計画されたものである。本年度は、その計画の第1年度に当たるが、当初の目標にむけて充分な成果があったものと思われる。まず第1に、96年8月に大嶽がサンフランシスコに赴き、ハ-ヴァード大学のピーター・ホール教授、パリの国立社会科学研究院のカトリーヌ・グレミオン教授らとともに、日欧、とくに日仏独の政治比較のためのワークショップをもった。大嶽の本報告は、『法学論叢』97年3月号に掲載予定である。また、久米、荒川、阪野がそれぞれ、ケンブリッジ大学、コンスタンツ大学、ロンドン大学に赴き、各自のテーマに沿った調査研究を行った(その成果は、後述する12月と3月における京都での会議で英文のペ-パ-として報告された)。他方、欧米側からは、レイヴァー、ウィルクス、カムロ-、ブイス、マーション、クライレ、シュトルム教授を招へいし、それぞれのテーマにつき、資料収集と、対応する日本側参加者との打ち合わせ、意見交換を行った。また、その機会を利用して、12月に都ホテルで全体会議をもった。(欧州側からの研究助成によって、他のメンバーも、この会議に参加することができた。)この会議では、これまでの成果を発表し、相互に批判しあうとともに、今後の密接な共同研究の推進のための準備作業について話し合いが行われた。さらに3月には、日本側のみで、その後の研究成果をもちより、来年度にむけての研究の打ち合わせを行った。第1グループは、日本における1990年代の政党再編と連立政権をヨーロッパの経験と比較することを課題とし、理論的、実証的な研究を行った。その一つの成果は、1993年と1996年の総選挙に見られる政党支持構造の変化に関するもので、従来の意味での政党再編が進行していないことを示している。また、単なる個別政党の研究から政党システムの分析へと視点を転換する必要が認識された。さらに、連立の際の閣僚ポストの配分について、日本の事例がヨーロッパで開発された理論的枠組みで理解されることが示された。

第2グループは、ドイツ、フランス、イギリスなどの国と日本の1980年代から90年代における政府・ビジネス関係が、同様な展開を見せているとの認識を得た。とくに、フランスでは、ミッテラン政権におけるUターンが、70年代の福田財政との共通性をもつこと、ドイツと日本の福祉再編について(様々な違いをもちながらも)基本的に同方向の変化が認められること、英国と日本における電力の既成緩和が共通する政策展開を見せていることなどが実証された。第3グループは、アジアの地域統合が、EUの場合と異なり、一層文化的、政治的に多様な国家の集合として、よりルーズでフレキシブルなシステムを模索していることが確認された。このアジア的地域統合をいなかる理論的モデルで説明するかが今後の課題であるが、1950年代における欧州統合との比較、ウエストファリア体制との比較、古典中国の世界像など多様な世界システム・モデルとの比較検討が有意義であることが明らかにされた。本研究では、一九九〇年代における日本および西ヨーロッパにおける急激な政治変動を、(1)有権者の政党支持の再編や連立の組み替えなどの政党再編、(2)経済活動における政府の役割の変化、労働市場の再編、福祉の再編などにみられる政治経済体制の再編、(3)EUおよび東アジアにおける地域統合の進展(ないしはその停滞)という3つの側面に焦点を当てて、検討を行った。さらに、以上の研究を進めるために、比較研究の方法論的考察をも試みた。比較研究の方法的検討は、全員がそれぞれの個別テーマに関する研究の中で行ったが、先の政治変動の3つの倒面については、3つの班に分かれて、分科会を構成し、熊本における国際研究集会などにおいて研究成果の相互批判を通じて、考察を深めてきた。本年度の研究を通じて、グローバリゼーションと情報化、(経済の)ソフト化を受けて、日本においても西ヨーロッパにおいても、市場経済原理が一層加速され、それが政党や政府・企業関係、そして地域統合に大きなインパクトを与えていることが確認されたが、日本(および日本を含む東アジア)と西ヨーロッパとの違いもまた、大きなものであることも同時に認められた。さらに、こうした違いの重要な一因として、九〇年代以前の歴史的遺産が各研究によって指摘された。そのため、幾つかの研究においては、戦後の、ないしは石油危機以降の歴史的展開を視野に入れた分析を行っている。研究全般を通じて、日本と西ヨーロッパが直面している課題の共通性、にもかかわらず対応の上での、文化的、制度的、歴史的違いに由来する相違性が浮かび上がってきたといえよう。