hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大域神経回路における音声情報のコーディング基盤

前年度までに聴覚回路において、電位依存性カリウムチャンネルが感覚情報中継点ある視床の内側膝状体(MGB)の後シナプス領域に局在して発現していることを免疫染色およびin situ hybridizationをもちいて確認した。本年度は電子顕微鏡を用いて、後シナプス領域の膜表面に電位依存性カリウムチャンネルが発現していることをDAB染色、金コロイド染色の手法を用いて確認した。その発現は電子顕微鏡的にも内側膝状体細胞の樹状突起の後シナプス領域近傍に局在していた。シナプスは対称性あるいは反対称性シナプス、あるいはその両方が認められた。さらにまた、PV-creマウスに配列依存的EGFP発現AAVを下丘に注入することにより、下丘からの抑制性神経軸索末端のみを染色した。その内側膝状体細胞でのシナプス構造を観察することにより、下丘から内側膝状体への投射は聴覚系独自の神経回路を形成していることを示した。すなわち下丘は抑制性軸索を持つ稀有な回路であるが、それが興奮性投射とともに、シナプスを内側膝状体にて形成しることを示した。以上の知見は電位依存性カリウムチャンネルが聴覚系独特の役割を果たしていることを示唆している。電位依存性カリウムチャンネルは電気生理学的に細胞応答を早める方向に調整するのみならず、抑制性の入力と同期することでさらにEPSPを鋭く削る作用を有すると考えられる。当課題において見出されたこれらの微細形態学的構造は、速い応答を要する聴覚回路に適応した結果であると推察される。齧歯類の下丘inferior colliculus(IC)は聴覚系の中で最も大きな神経核の一つで,神経細胞数は聴覚皮質とほぼ同じである。内耳よりの聴覚情報は様々な経路を経ていったん下丘に収斂したのち,上位に伝送される。下丘は聴覚情報を統合する神経組織として重要であるが,その神経回路特性は不明である。一連の解析において、マウス下丘の神経化学的細胞構築のP14以降の生後発達について調べた。この時期は生理的聴覚が概ね形成された以降に対応する。ニューロンをGABAergicとnon-GABAergicの二種類に分けて細胞密度を測定した。さらにparvalbumin (PV), nitric oxide synthase (NOS)を用いてニューロンを分類した。その結果,PVは代表的な抑制性神経のマーカーと考えられていたが,意外にも下丘では約50%のPV陽性細胞は興奮性であった。生後発達において,抑制性ニューロン全体の細胞密度は変化しなかった。しかしPV, NOSで下位分類すると,生後発達に伴って細胞密度の変化が見られ,それは特にICCvで顕著であった。抑制性ニューロンの中では,PV単独陽性ニューロンは生後発達で減少した.一方でPV・NOS両陽性ニューロンは増加し,逆方向の変化を見せた。興奮性ニューロンの中ではPV陽性細胞は増加し,NOS陽性細胞は減少した。この傾向は,上記の抑制性ニューロンとは逆で鏡像のような変化であり,詳細は不明であるものの,システマチックな回路全体の再編成を示唆している可能性がある。下丘という一単位の神経核において、統一的な神経解剖学的描写を可能としたため。感覚神経回路において網羅的探索を行い、電位依存性カリウムチャンネルが聴神経核や視床などの聴覚領域特異的に発現していることを見出した。その発現が局在していることを免疫染色およびin situ hybridazationをもちいて確認した。さらに神経細胞内で、後シナプス領域に局在していることを確認した。視床においては下位ニューロンからの興奮性の入力の受け手のシナプスに発現しており、さらにそのシナプスは同じく下位ニューロンから来る今度は抑制性のシナプスと三重シナプスを形成していることを予期せず見出した。三重シナプスは小脳のほかは存在があまり知られておらず、価値高い知見と考える。また抑制性入力と興奮性入力が両方とも同じ下位神経核から連絡を受けており、特異な神経回路構造をとっていることを明らかにした。また視床においてはほぼ全ての神経細胞がこの電位依存性カリウムを発現しており、その細胞表面マーカーも明らかにした。さらに電子顕微鏡でシナプス超微細構造を観察し、興奮性の入力と抑制性の入力がともにこの電位依存性カリウムチャンネル陽性後シナプス領域にコンタクトをしていることを確認した。これらの知見は電位依存性カリウムチャンネルが感覚系独特の生理的特性に合わせて発現していることを示唆している。電位依存性カリウムチャンネルは電気生理学的に細胞応答を早める方向に修飾すると予想され、時間的半減期の短い聴覚応答に適応した結果であると推察される。予定通り研究を遂行できていることに加え、予期せぬ発見をし、新たな発見を展開しつつあるため。

その内側膝状体細胞でのシナプス構造を観察することにより、下丘から内側膝状体への投射は聴覚系独自の神経回路を形成していることを示した。すなわち下丘は抑制性軸索を持つ稀有な回路であるが、それが興奮性投射とともに、シナプスを内側膝状体にて形成しることを示した。以上の知見は電位依存性カリウムチャンネルが聴覚系独特の役割を果たしていることを示唆している。電位依存性カリウムチャンネルは電気生理学的に細胞応答を早める方向に調整するのみならず、抑制性の入力と同期することでさらにEPSPを鋭く削る作用を有すると考えられる。当課題において見出されたこれらの微細形態学的構造は、速い応答を要する聴覚回路に適応した結果であると推察される。特に電気生理学特性との関連を重視して、今回の知見を発展的に敷衍し、より総合的な聴覚情報処理の描像を探究する。今回明らかにした電位依存性カリウムチャンネルの意義を、電気生理学的に明らかにしていく。また明らかにした感覚形伝導路の機能的意義について検討するため、聴覚視覚間のリンクについて有用であると思われる次世代視機能検査機器の導入を検討する。また汎用性の高い蛍光顕微鏡の購入を検討する。9月に行った異動に伴い、基盤整備的予算を計画したが、予定より順調に整備が完了したために予算より実績額が少なくて済んだ。実験消耗品の節約や既存品の調達などで、出費を圧縮できたため。次年度使用額は30年度交付額とあわせ、次世代氏機能検査機器や蛍光顕微鏡などの備品購入に充てる予定。さらに基盤整備および実験遂行を進めることに使用予定である。
筋脂肪細胞と炎症性サイトカインの関連に着目した疼痛発生メカニズムの解明

当初の予定では、筋萎縮モデルのひとつである尾部懸垂モデルマウスを用いて、後肢の筋の脂肪変性をMR spectroscopy(MRS)および免疫組織学的に分析しようと考えていた。しかし、これらの解析を十分に行うためには、マウスでは十分な筋量を得るのが困難であることが確認された。その後、検討を重ねた結果、マウスではなくラットを用いることでこれらの問題点を解決できるがあり、その方法の構築に時間を費やした。確実かつ適切な尾部懸垂モデルラットを実現するために、ラット用ケージの作成を含めた環境の構築を試みた。初めに、当大学の実験施設部で標準的に使用されているラット用ケージでは、尾部懸垂が不可能なことから、ケージの金属部分を加工し、懸垂用の滑車を取り付けるための改造を行った。次に、2週間の尾部懸垂を実現するために、ラットの尾の取り付け環境を検討するために時間を要した。MRSは、筋細胞内脂肪(IMCL)および筋細胞内脂肪(EMCL)を分離するための撮像条件の設定が不可欠である。さらに、麻酔下における短時間収集およびサクリファイス後の後肢摘出標本における長時間収集の2種類の条件設定を行った。今後、データ収集を重ねていくことで、若干の変更もあり得る。尾部懸垂モデルマウスを用いて、筋の脂肪変性をMR spectroscopy(MRS)および免疫組織学的に評価することを試みた。しかしマウスでは、解析のための十分な筋量が得るのが困難であることが確認され、ラットを用いる方法に変更した。確実かつ適切な尾部懸垂モデルラットの実現を目指し、ラット用ケージの改造および環境の構築を試みた。さらに、MRSは、筋細胞内脂肪(IMCL)および筋細胞内脂肪(EMCL)を分離するための撮像条件の設定が不可欠である。麻酔下における短時間収集およびサクリファイス後の後肢摘出標本における長時間収集の2種類の条件設定を行った。以上が進捗状況がやや遅れているとした理由である。尾部懸垂モデルラットの環境構築が整ったことから、今後は、尾部懸垂→疼痛の行動学的評価→MRS→免疫組織学的評価という順で研究を遂行していくことが可能である。さらにこれらの症例数が20症例に達成した後は、尾部懸垂→疼痛の行動学的評価→MRS→尾部懸垂なしで運動負荷→MRS→免疫組織学的評価という順で検討を行う予定である。尾部懸垂モデルラットの準備に時間を要し、ラットおよび免疫組織学的評価キットの購入が予定よりも減少したため、その分、次年度使用額が生じた。使用計画としては主に、wistarラットおよび免疫組織学的評価キットの購入である。
丸のこの鈍化による音響放射の変化

工具の切れ味が悪化することを鈍化と呼ぶ。鈍化は切れ刃が摩耗していくことによって所要動力が増大したり、切削表面が悪化するといった形で表れるが、そのような現象がある許容限度を越えるとき、工具の寿命がきたと判定される。本研究は工具の寿命を作業中に、簡単かつ的確に判断する手段として音響計測の有用性を明らかにしようとするものである。昭和62年度の研究においてすでに、丸のこの切削距離の増大によって歯先摩耗量や送り力が増大し鈍化が進行するが、切削による音響放射はこれとよく対応し、研磨直後の新しい工具と寿命直前とを比較すると1015dB音圧レベルは上昇し、初期摩耗時における摩耗量の急増と音圧レベルの上昇もよく対応することを明らかにした。昭和63年度ではこれらの研究成果からさらに切削音の周波数分析に主眼を置き、丸のこの鈍化過程を通じて一定周波数域毎の音圧レベルの変化を調べ、鈍化状態を把握するための指標となりうる周波数帯域の検出を行った。切削音は空転時と比較して1kH_2より高い周波数域に主たる成分を持つ。歯先摩耗量が増大すると、高周波数域のいくつかの帯域で1/3オクターブバンドパスレベルは著しく上昇し、これらはオーバーオール音圧レベルの増加量をはるかに上まわった。そしてこれらバンドパスレベルと歯先摩耗量とはきわめて高い相関を示し、高周波数域での特定1/3オクターブバンドパスレベルの計測が、丸のこの鈍化の指標としてきわめて有効、有用であることが確かめられた。1/3オクターブバンドパスレベルによる工具摩耗の監視は通常のオーバーオール音圧レベルのそれに比べてはるかに工場内の暗騒音による影響が少なく、インプロセスでのモニタとして有用であるといえよう。加工面の性状として被削面のRmaxを求めたが、このRmaxと音響放射量もよい相関をしめし、被削面の表面あらさの悪化とともに音圧レベルは増大する傾向をしめした。又鈍化とAE事象も検討した。丸のこの鈍化にともなう切削音の変化を今年は特に切削音の周波数特性を中心に考究した.実験に用いた丸のこは直径355mm,厚さ2mm,歯数40の合金工具綱(SKS-5)で,ふりわけとばちのあさりをもつ2種である.回転速度は, 3000, 3300, 4000rpmの3水準とし,送り速度は6m/分一定とした.各実験条件において,寿命に達するまでパーライクルボードを切削し,その間における,送り刀,切削所要動力,切削音,歯先摩耗量(すくい面後退量とあさり後退量)の変化を測定した.また切削音の周波数分析を行った.切削音の周波数分析を行うと,空転時のスペクトルを比べて, 1KHzから上の高周波数帯域に切削によって生ずる周波数成分が存在することが明らかである.丸のこの鈍化が進むと送り力や切削所要動力も増加するが,音響的にみれば, 1kHz以上のいくつかの1/3オクターブバンドレベルにおいて,オーバーオールの増加dBを上まわるdBの増加が認められた.そして歯先の摩耗量と特定の周波数域の音圧レベルには強い相関関係がみられた.例えばふりわけあさりの銀, 3000rpmでは中心周波数6.3kHzの1/3オクターブバンドレベルは歯先摩耗量との間に0.96というきわめて高い一次相関を示したし,同じくばちあさり3,000rpmでは315kHzにおいて0.92と,いずれも摩耗量とオーバーオール音圧レベルとの相関を上まわる結果を示した.今年の実験結果より,丸のこの切削音は歯先摩耗と非常に密接な関係にあり,切削中の丸のこの鈍化を知るのに切削音音圧レベルの測定は有効な手段であるといえる.特に特定の帯域の高周波数音の測定によって歯先摩耗量を性格に知ることが可能であり,また高周波域での測定は暗騒音による妨害が,比較的少ないから,オーバーオール切削音の測定よりはるかにインプロセスでの工具鈍化センサーとして有用であると思われる.昭和63年度では,歯先摩耗とAEとの関係を考究する.工具の切れ味が悪化することを鈍化と呼ぶ。

そしてこれらバンドパスレベルと歯先摩耗量とはきわめて高い相関を示し、高周波数域での特定1/3オクターブバンドパスレベルの計測が、丸のこの鈍化の指標としてきわめて有効、有用であることが確かめられた。1/3オクターブバンドパスレベルによる工具摩耗の監視は通常のオーバーオール音圧レベルのそれに比べてはるかに工場内の暗騒音による影響が少なく、インプロセスでのモニタとして有用であるといえよう。加工面の性状として被削面のRmaxを求めたが、このRmaxと音響放射量もよい相関をしめし、被削面の表面あらさの悪化とともに音圧レベルは増大する傾向をしめした。又鈍化とAE事象も検討した。
アト秒波束干渉制御法の開発と量子コンピューティングへの応用

量子位相を操作するための有望な戦略の一つとして、物質の波動関数に波としての光の位相を転写する方法が考えられる。例えば、二原子分子に核の振動周期よりも短い光パルスを照射すると、「波束」と呼ばれる局在波が結合軸上を行ったり来たりするような状態を造り出す事ができる。波束の発生に際して、数フェムト秒からアト秒のサイクルで振動する光電場の初期位相は波束の初期位相として分子内に保存されるので、光学サイクルを凌駕する精度で光の位相を操作すれば波束の位相を操作することができる。我々は、この考えに基づき、10アト秒以下の精度で波束の量子位相を操作する技術を開発する事に成功した。さらにこの技術を用いて、熱的なアンサンブル中に置かれた分子内に発生した2個の振動核波束の量子干渉をほぼ100%の変調強度で完全制御することに成功した。これは波束の100%完全干渉が観測された初めての例である。我々は、このような高分解能の波束干渉を用いて、典型的な9通りの量子位相情報を波束の節目構造として分子内に書き込んで読み出すことに成功するとともに、波束を構成する振動固有状態の組から成るキュビット(二準位系)やキュトリット(三準位系)を構築し、これらに対して高精度および高安定の回転量子ゲートを開発した。これら一連の成果は、分子を媒体とする光位相メモリーや量子コンピューターの可能性を示唆する。分子を用いた場合、多数の振動固有状態を使って多数のキュビット(キュトリット)を積み上げることが可能なので、原理的にはスケーリングが容易であるという利点がある。例えば二原子分子の高振動準位を用いた場合、50キュビット以上を達成する事は可能であるが、これは現存する量子デバイスが23キュビットで将来的にも高々10キュビット程度であろうと予想されているのと対照的な状況であり、分子を用いた量子情報処理の今後の発展が期待される。20世紀の科学技術はまだ量子論応用の重要な部分をやり残しており、その最後の聖域は物質波の位相を制御することにあると言われている。物質波の量子位相を操作するために有望な戦略の一つとして、光を用いて発生させた物質波に波としての光の位相を記憶させる方法が考えられる。例えば、二原子分子に核の振動周期よりも短い光のパルスを照射すると、「波束」と呼ばれる原子波が結合軸上を行ったり来たりするような状態を造り出す事ができる。波束の発生に際して、数フェムト秒からアト秒のサイクルで振動する光電場の初期位相として分子内に保存されるので、光学サイクルを凌駕する精度で光の位相を操作すれば波束の位相を操作することができる。我々は最近、この考えに基づき、フェムト秒の壁を大きく突き破り、10アト秒以下の精度で波束の量子位相を操作する技術を開発する事に成功した。これは物質波の100%完全干渉が観測された初めての例であり、物質の粒子性を完全排除して純粋な波として観測した唯一の例であると言える。また、量子論的な非局所性に起因する超多粒子系の純粋状態を実証した大変興味深い現象である。さらに我々は、この量子位相操作技術を用いて、単一分子内に一対の振動固有状態から成るキュビットを形成するとともに、このキュビットに対して回転量子ゲート操作を行うことに成功した。

この成果をもとに、次年度において多キュービット化と制御NOTゲートの確立を目指すことによって、単一分子を媒体とした50キュビット以上の大規模量子コンピューターの基礎を築きたい。量子位相を操作するための有望な戦略の一つとして、物質の波動関数に波としての光の位相を転写する方法が考えられる。例えば、二原子分子に核の振動周期よりも短い光パルスを照射すると、「波束」と呼ばれる局在波が結合軸上を行ったり来たりするような状態を造り出す事ができる。波束の発生に際して、数フェムト秒からアト秒のサイクルで振動する光電場の初期位相は波束の初期位相として分子内に保存されるので、光学サイクルを凌駕する精度で光の位相を操作すれば波束の位相を操作することができる。我々は、この考えに基づき、10アト秒以下の精度で波束の量子位相を操作する技術を開発する事に成功した。さらにこの技術を用いて、熱的なアンサンブル中に置かれた分子内に発生した2個の振動核波束の量子干渉をほぼ100%の変調強度で完全制御することに成功した。これは波束の100%完全千渉が観測された初めての例である。我々は、このような高分解能の波束干渉を用いて、典型的な9通りの量子位相情報を波束の節目構造として分子内に書き込んで読み出すことに成功するとともに、波束を構成する振動固有状態の組から成るキュビット(二準位系)やキュトリット(三準位系)を構築し、これらに対して高精度および高安定の回転量子ゲートを開発した。これら一連の成果は、分子を媒体とする光位相メモリーや量子コンピューターの可能性を示唆する。分子を用いた場合、多数の振動固有状態を使って多数のキュビット(キュトリット)を積み上げることが可能なので、原理的にはスケーリングが容易であるという利点がある。例えば二原子分子の高振動準位を用いた場合、50キュビット以上を達成する事は可能であるが、これは現存する量子デバイスが23キュビットで将来的にも高々10キュビット程度であろうと予想されているのと対照的な状況であり、分子を用いた量子情報処理の今後の発展が期待される。
実・仮想環境合成を用いた自律移動ロボットの知識獲得拡張に関する研究

本研究ではロボットの知識獲得・拡張のアルゴリズムの研究の最初のステップとして以下の研究を行った。1.機構そのものは非常に簡便かつコンパクトな自律移動ロボットを製作した.ただし,最初から給電装置へのドッキング機能および電源管理,対環境センサ、およびネットワークへの接続機能を一台のロボットにすべて搭載することには無理があり、幾つかの機能を備えた移動ロボットを複数製作した.その内訳は、(1)ドッキング機構実験機:研究の過程においてドッキングのための機構をよく検討することが重要であることが分かったため,市販の廉価な移動ロボットのキットを用い,これに新たに製作したドッキング機構を搭載して実験を行った.本ドッキング機構は,全方位からのドッキングおよび給電を可能とするよう設計を行い,当初予定の性能を得ることが出来た.(2)自律移動実験機:陸上での自律移動に関する実験機として,様々な対環境センサ(5x4ピクセルの超音波距離画像センサ、赤外線投光器付き白黒CCDカメラ等)や,無線LAN接続機能付きのUNIXコンピュータを搭載した自律移動実験機を制作した.この実験機は、インターネットへ接続したまま自律移動を行うことができるため、当初計画していたソフトウェア等のダイナミックな変更(人の手を介さずに制御ソフトウェア自体を新し制御いものに取り替えること)をも実現することが可能となった.2.ロボット制御・ネットワークソフトウェアおよび仮想環境生成ソフトウェアの制作を不完全ながらも行った.ロボットの製作に手間取り,ソフトウェアに充分な時間を割くことが出来なかったが,それでも,簡易な仮想環境上のロボットと,実際のロボットを連動してネットワークからの遠隔操縦する事には成功し,これからの発展が期待される.以上の研究成果は投稿中のものも含め数編の論文にまとめられている.本研究ではロボットの知識獲得・拡張のアルゴリズムの研究の最初のステップとして以下の研究を行った。1.機構そのものは非常に簡便かつコンパクトな自律移動ロボットを製作した.ただし,最初から給電装置へのドッキング機能および電源管理,対環境センサ、およびネットワークへの接続機能を一台のロボットにすべて搭載することには無理があり、幾つかの機能を備えた移動ロボットを複数製作した.その内訳は、(1)ドッキング機構実験機:研究の過程においてドッキングのための機構をよく検討することが重要であることが分かったため,市販の廉価な移動ロボットのキットを用い,これに新たに製作したドッキング機構を搭載して実験を行った.本ドッキング機構は,全方位からのドッキングおよび給電を可能とするよう設計を行い,当初予定の性能を得ることが出来た.(2)自律移動実験機:陸上での自律移動に関する実験機として,様々な対環境センサ(5x4ピクセルの超音波距離画像センサ、赤外線投光器付き白黒CCDカメラ等)や,無線LAN接続機能付きのUNIXコンピュータを搭載した自律移動実験機を制作した.この実験機は、インターネットへ接続したまま自律移動を行うことができるため、当初計画していたソフトウェア等のダイナミックな変更(人の手を介さずに制御ソフトウェア自体を新し制御いものに取り替えること)をも実現することが可能となった.2.ロボット制御・ネットワークソフトウェアおよび仮想環境生成ソフトウェアの制作を不完全ながらも行った.ロボットの製作に手間取り,ソフトウェアに充分な時間を割くことが出来なかったが,それでも,簡易な仮想環境上のロボットと,実際のロボットを連動してネットワークからの遠隔操縦する事には成功し,これからの発展が期待される.以上の研究成果は投稿中のものも含め数編の論文にまとめられている.
ゲージ・ヒッグス統一模型におけるフレーバー物理の研究

最近発見されたヒッグス粒子はその起源が謎である。ヒッグス粒子を高次元ゲージ場の一部とみなすゲージ・ヒッグス統一模型においてヒッグス粒子の2光子崩壊、弱い力を伝えるZ粒子と光子に崩壊する過程を調べた。カラーを持たない新しいフェルミオン場を導入し、2光子崩壊のLHC実験データを説明できるだけでなく、観測されたヒッグス粒子の質量も説明できることを示した。新たに導入したフェルミオンの一番軽い成分が暗黒物質の候補になることもわかった。Z粒子と光子の崩壊では、最低次の量子補正では標準模型と変わらない他の模型にはない著しい予言を得た。この過程を利用して他の模型との区別をつけられると期待できる。おととしのヒッグス粒子発見を受けて、昨年度の研究もゲージ・ヒッグス統一模型におけるヒッグス粒子の物理に関する研究を優先した。1つ目はLHCコライダー物理で、グルーオン融合主過程で生成されたヒッグス粒子が2つの光子、または2つのZボソンに崩壊する実験データ、ヒッグス粒子の質量を説明するためには最小模型に新たにフェルミオンを導入する必要がある。その1つの可能性として、カラー電荷をもつ新フェルミオンを導入して前述のデータを説明し、このフェルミオンがLHCで検出可能であることを示した。2つ目は、ヒッグス粒子がZボソンと光子に崩壊する過程に関する研究で、ゲージ・ヒッグス統一模型において古典レベルではこの過程の予言は標準模型と一致することを示した。この予言は模型に依らず理論の対称性だけから決まり、他の標準模型を越える物理には見られない顕著な性質である。これからの実験において他の模型との峻別に重要な情報になる。3つ目はヒッグス粒子の質量に関する研究で、5次元ゲージ・ヒッグス統一模型ではヒッグス粒子の質量が観測値に比べて小さくなる傾向があるが、6次元以上の模型ではヒッグス質量がWボソンの2倍と予言され重くなる。この関係に対する量子補正が有限になることが演算子の議論から推測され、実際におもちゃの模型でヒッグス4点自己相互作用とWボソン質量に対する1ループ量子補正を計算して示した。4つ目は遅れていたゲージ・ヒッグス統一模型におけるレプトンフレーバーの破れの研究を進めた。従来の研究計画であるカルツァクラインZおよび光子交換によるμ→3e崩壊、原子核内におけるμ-e変換過程の計算が終了し、現在論文を執筆中である。レプトンセクターは、クォークセクターに比べフレーバー混合が大きいので、これらの過程から模型パラメタに強い制限が得られると予想していたが、結果は予想に反してそれほど強い制限にならなかった。当初の研究計画では、ゲージ・ヒッグス統一模型におけるレプトンフレーバー混合について研究する予定だったが、昨年7月に欧州原子核共同研究機構におけるLHC実験によって、ヒッグス(らしき)粒子の発見とその2光子崩壊が標準模型からの予言より1.5-2.0倍過剰になるデータを受けて、ゲージ・ヒッグス統一模型の観点からの説明を試みる研究に重点をおいた。この研究は、岡田宣親氏(米・アラバマ大)との共同研究である。LHC実験が開始される前に岡田氏と先行研究をした際に、ゲージ・ヒッグス統一模型におけるヒッグス粒子の2光子崩壊は標準模型の予言に比べて抑制されるという結論に至った。しかし、実験データはこれに反して強める傾向なので拡張が必要である。そこで、余分なレプトン粒子を導入し2光子崩壊への寄与を計算すると強めることがわかり、その電荷を適当に調節すればデータを実現できることを示した。また、このレプトンはゲージ・ヒッグス統一模型では軽い傾向にあるヒッグス粒子の質量を増加させる効果があり、観測値の125ギガ電子ボルトを再現できることも示した。更にこのレプトン粒子のなかで一番軽い粒子は宇宙論的に安定になり、暗黒物質の候補になり得ることもわかった。従来の研究課題であるゲージ・ヒッグス統一模型におけるレプトンフレーバーの破れについては、安達裕樹氏(松江高専)と倉橋信明氏(神戸大)との共同研究を継続しており、ミュー粒子が3個の電子に崩壊する過程を計算し、模型のパラメタについて制限をつけるのが目的である。研究成果としては、岡田氏との共同研究については論文を執筆し学術雑誌に投稿した。(arXiv: 1303.5810)その研究成果について2013年3月に大阪大学で行われた国際研究会における招待講演で発表した。安達氏、倉橋氏との共同研究については継続中であり論文等の発表には至っていない。当初の研究計画であるレプトンセクターにおけるフレーバー混合について、ゲージ・ヒッグス統一模型の枠組みで研究を行った。具体的には、ミュー粒子が3つの電子あるいは原子核中で電子に転換する2つの古典レベルでの過程を考察し、実験データからコンパクト化スケールの下限値を求めた。

研究成果は論文にまとめアーカイブに投稿した。得られた制限が緩いため、量子効果を通じて生成されるミュー粒子が電子と光子転換する過程を研究する計画であったが間に合わなかった。研究結果自身はインパクトのあるものでなかったが、世界で初めての解析であることの意義は大きい。ゲージ・ヒッグス統一模型における湯川結合は、標準模型のそれから大きくずれる可能性があり、LHCコライダー実験で検証できるか調べた。現在のデータが示唆する標準模型的なものと無矛盾であることがわかった。研究成果は論文にまとめ学術雑誌に投稿中である。先行研究より現実的な設定で解析した結果であることに重要性がある。研究期間全体を通じて、LHCでヒッグス粒子が発見されたためヒッグス粒子に関するコライダー物理の研究を緊急に行い、3本の論文を出版、国際会議、国内学会、セミナー等で幅広く研究成果を発表することができた。ゲージ・ヒッグス統一模型に特徴的な予言ができたので、これからの実験結果を待ちたい。本来の研究計画であるフレーバー物理の研究は遅れ気味であったが、先に述べたレプトンセクターのフレーバー物理の研究を開始できた。ゲージ・ヒッグス統一模型は弦理論の低エネルギー有効理論であり、研究期間を通じて得られた研究成果は、弦理論をベースにした現象論研究に欠かせないものとなる。実際、研究会などで弦理論の研究者が我々のゲージ・ヒッグス統一模型研究に非常に高い関心を示しており、今後の展開が楽しみである。素粒子論研究実績の概要でも述べたようにおととしのヒッグス粒子発見を受けて、ヒッグス粒子の物理研究を最優先したため。古典レベルで生じるレプトンフレーバーの破れに関する計算は一通り終了し、現在論文を執筆中である。研究実績の概要にも述べた通り、昨年7月のヒッグス(らしき)粒子の発見に伴い、そちらに関連した研究を行ったために従来の研究課題に割く時間が少なくなったことが最大の理由である。今後は、レプトンフレーバーの破れの過程の最後の過程μ→e+光子の計算に取りかかる予定である。ヒッグス(らしき)粒子の2光子崩壊に関する研究は一段落したので、従来の研究課題であるゲージ・ヒッグス統一模型におけるレプトンフレーバーの破れの研究に集中したいと考えている。継続中のμ→3e崩壊過程の解析を終わらせ、論文にして発表したい。前年度と同様、国際学会、物理学会、国内外研究会、セミナー講演等での講演発表のために必要な旅費の支出がメインとなる。共同研究を遂行する上で専門知識の提供や情報交換等有益と思われる研究者のセミナー講演等への謝金等にも当てる。
食事エネルギー密度とARを用いた2型糖尿病患者への遠隔栄養指導創出に関する研究

本研究の目的は、ICTを活用した遠隔個別栄養指導が肥満2型糖尿病患者の代謝状態及び食行動に与える有効性を検証し、さらに食事エネルギー密度の概念を活用した栄養指導の意義を明確にすることである。また遠隔個別栄養指導は、現実世界に情報を付加する拡張現実(Augmented Reality:AR)により、遠隔でフード模型の実物サイズを知覚可能にすることで実現し、対面式個別栄養指導との非劣性を検証する。合計3回の栄養指導の結果、各群ともに食行動変容に関する意識調査では、介入後に有意な改善を認めた。一方、介入後の遠隔群の体重やHbA1cの変化は対面群と同等の推移を示した。また、現実世界に情報を付加する拡張現実(Augmented Reality:AR)を用いて遠隔でフードモデルの実物サイズを知覚可能にすることで実現し、対面式個別栄養指導との非劣性を検証する。平成28年度は、平成29年度に実施する臨床介入試験を実施するため、テレビカンファレンスシステムを経由した遠隔個別栄養指導、食事エネルギー密度の概念を用いたエネルギー調整弁当の開発、ARを用いたフードモデルの開発を行った。対面式の個別栄養指導と変わらない、遠隔での個別栄養指導の仕組みを作成した。平成28年度は、平成29年度に実施する臨床介入試験を実施するための研究体制を整備する期間としている。介入に必要なテレビカンファレンスシステムを経由した遠隔個別栄養指導、食事エネルギー密度の概念を用いたエネルギー調整弁当の開発、ARを用いたフードモデルの開発を作成できている。また、本研究を多施設で展開するための徳島大学病院以外の医療施設とも介入研究の調整を行っている。本研究の目的は、Information Communication Technology(ICT)を活用した遠隔個別栄養指導が肥満2型糖尿病患者の代謝状態及び食行動に与える有効性を検証し、さらに食事エネルギー密度の概念を活用した栄養指導の意義を明確にすることである。平成27年度はAR技術を用いたフード模型の開発、食事エネルギー密度が低値に設定された冷凍宅配弁当の開発、Cisco社製テレビカンファレンスシステムを用いた遠隔栄養指導方法の整備を進めた。平成28年度は2型糖尿病患者12名(年齢63.5±10.1、BMI26.7±3.8、HbA1c8.0±1.6%、eGFR77.1±22.9)を対面形式の栄養指導群(対面群:6名)と遠隔形式の栄養指導群(遠隔型:6名)の2群に無作為に分け介入研究を実施した。評価項目はHbA1c、体重、食行動変容とした。本計画ではAR技術を用いたフード模型の作成を試みたが、3次元のフード模型とは異なる、2次元投影での開発に留まった。実寸サイズのフード模型と同様の比較検証が困難と考え、本計画ではAR技術のフード模型を使用した検証は実施できなかった。各群ともに食行動変容に関する意識調査では、介入後に有意な改善を認めた。遠隔群は介入後、体重(対面群:介入前62.7±7.5kg⇒介入後62.7±8.6kg、遠隔群:介入前65.8±12.4kg⇒介入後64.4±12.4kg)やHbA1c(対面群:介入前7.3±0.6%⇒介入後7.0±0.4%、遠隔群:介入前8.7±2.1%⇒介入後7.5±1.3%に有意な変化は認めなかったが、対面群と同等の推移を示した。肥満2型糖尿病患者への遠隔式個別栄養指導が、対面式個別栄養指導に対する非劣性について介入研究を行う。群分けは対面式の個別栄養指導を受ける群:20名と遠隔式の個別栄養指導を受ける群:20名を無作為に分ける。遠隔式の個別栄養指導を受ける群は、別室よりテレビカンファレンスを介して個別栄養指導を実施し、その際にARを用いた栄養指導方法を導入する。また、エネルギー密度を低値に設定したメニューを1日1食試験食として提供する。遠隔および対面式個別栄養指導は合計4回実施する(研究開始時、開始1月後、開始2か月後、開始3か月後)。その後、3ヶ月間の観察期間を設定する。ARを用いたフードモデル開発は、まず導入が簡便なモデルとして、一般的なタブレットを用いた2D画像のARを構築し、指導側の医師、管理栄養士による評価を行った。

評価の結果、タブレットを使用しながらテレビカンファレンスを行うことは、ICTリテラシが高くない患者にとっては難しい、2D画像では深さを認識しづらい、との結果となった。よって、透過型HMDを用いた3DCGモデルによるARフードモデルを開発、試行する。糖尿病学平成28年度はARを用いたフードモデル開発を進めるため、まず導入が簡便なモデルとして、一般的なタブレットを用いた2D画像のARを構築し、指導側の医師、管理栄養士による評価を行った。よって、平成29年度も引き続き、透過型HMDを用いた3DCGモデルによるARフードモデルを開発、試行することとなった。透過型HMDを用いた3DCGモデルによるARフードモデルの作成のため使用する。
蛋白高次構造解析に向けた新規大量発現系の構築

蛋白の立体構造を解き明かすためには十分な質と量の確保が最も困難でかつ重要なステップである。しかし、これまでに確立された様々な方法は蛋白が本来とどめなかったり、あるいは汎用性に乏しかったりした。そこで我々は比較的簡単でかつ汎用性に富む新規蛋白発現系を昆虫細胞や動物細胞を用いて構築する試みを行っている。1)Sf9/バキュウロウイルスベクターを用いた系我々はこれまでにバキュウロウイルスベクターに改変を加え、細胞外に積極的に分泌させる系の構築を行った。分泌シグナルとしてハチ毒素melitinの分泌シグナルを加え、これまでにまだ構造の分かっていない転写因子HIF(Hypoxia Inducible Factor)のC末を題材に選んで大量産生を試みている。しかし、現在の段階ではある程度の発現は見られるものの構造解析に十分な量の確保には至っていない。そこで転写レベルでの向上を目的として、T7polymerase遺伝子のクローニングを行い、これらを組み込むことにより転写レベルを向上させることによる蛋白発現量の上昇を期待している。また、東北大学理学部高崎博士との共同研究により、Sf9/バキュウロウイルスベクターを用いた系(非分泌型)で転写因子ARNT産生を行い、試料の供与を行っているが、三角フラスコを用いた振とう培養で増殖可能なSf9細胞を選択したことにより、一度により大量の細胞の培養及び発現が可能となった。2)動物細胞/アデノウイルスベクターと用いた系これまでアデノウイルスを用いた系は非常に時間のかかる煩雑な系であった。そこでこの系をより短時間で簡便に利用可能とするための改変を行った。アデノウイルスの系は国立食品医薬衛生研究所の水口博士らにより、ウイルスゲノムを大腸菌で比較的容易に扱えるようになったが、我々はさらに改良を加えてrecombinase反応を行うことにより、one step動物細胞発現型プラスミドベクターから直接アデノウイルスに乗せ換えられるベクター系の構築を行った。このベクターには様々なプロモーターと分泌シグナルとを組み合わせて用いられる形にした。さらに現在、T7polymeraseを発現するアデノウイルスとの共感染を行うことによって、より大量の蛋白発現を期待している。また、ホスト細胞として、より大量に適した動物細胞の検索を行う予定である。現在上記の系の汎用についてしらべるとともに国立奈良先端科学技術大学院大学武内先生らと共にベクター構築・細胞の問題点の解決を行っている。
オンライン分散機械学習を活用した細胞評価システムの構築

本研究では機械学習技術・Information Retrieval技術のバイオビッグデータへ応用として細胞評価技術を確立し、実証検証により評価技術の製品化・サービス化への課題検討を行った。ゲノム・トランスクリプトーム・エピゲノムデータを利用したiPS細胞、ES細胞、体性幹細胞の分類・評価技術について、大規模分散オンライン機械学習フレームワークを活用し、ゲノムワイドにデータを活用する。異なる組織由来、異なる継代数のヒト多能性幹細胞、および異なる方法で樹立したヒトES細胞を用いた網羅的DNAメチル化解析を行った。本研究は機械学習技術・Information Retrieval技術のバイオビッグデータへ応用として細胞評価技術を確立し、実証検証により評価技術の製品化・サービス化への課題検討を目標とする。本年度は成育医療研究センターで有しているヒト幹細胞群について、シーケンスデータ等の整理を行い、大規模分散オンライン機械学習フレームへの学習データとした。ヒト幹細胞は、個体や組織ごとにそれぞれ特徴をもち、クローナルな集団とはいえない。たとえば、拒絶などの問題のない自分の細胞で自分の組織再生をおこなう細胞として注目される体性幹細胞であるが、これを移植源として使うという研究の歴史は比較的浅く、単離法やその定義に統一された概念がまだ存在せず、研究者により異なる細胞を扱っている可能性がある。「エピジェネティック・プロファイル」を用いた再生医療に適した細胞の選別を行うための革新的システムを構築し、臨床への実用化を見極める研究開発を進める上で、再現性・信頼性のあるデータを蓄積する必要がある。さらにヒト胚性幹(ES)細胞やヒト多能性幹細胞は、培養条件や培養期間に応じて変化していくという課題があり、これらの経時的変化をとらえつつ細胞選別に有用なデータの蓄積を図る。たとえば、拒絶などの問題のない自分の細胞で自分の組織再生を行う細胞として注目される体性幹細胞であるが、これを移植元として使うという研究の歴史は比較的浅く、単離法やその定義に統一された概念がまだ存在せず、研究者により異なる細胞を扱っている可能性があり、基準の構築に向けたデータの供出を行った。さらにヒト胚性幹(ES)細胞を含む幹細胞は、培養条件や培養期間に応じて変化していくという課題がり、再現的に細胞を得やすいヒト幹細胞全般に関して実験を進めた。本年度は特に上記調製したヒト幹細胞、並びに分化誘導した細胞群に対し、illumina HumanMethylation450Kを使用した網羅的DNAメチル化解析、ChIP-on-chipを使用した網羅的ヒストンメチル化解析、網羅的遺伝子発現解析を行った。、我々の研究グループは豊富な細胞リソースを有しており、再現性の高いデータ供出が可能となっているため。移植病理エピゲノム、機械学習、再生医療、幹細胞本研究は機械学習技術・Information Retrieval技術のバイオビッグデータへ応用として細胞評価技術を確立し、実証検証により評価技術の製品化・サービス化への課題検討を目標とする。また検証環境を構築し細胞評価技術の実証検証を行う研究は他に類を見ず、挑戦的な萌芽研究としてふさわしい研究課題である。ヒト胚性幹(ES)細胞、ヒト多能性幹細胞のエピジェネティック・プロファイリングによる解析を行う。ヒト幹細胞、並びに分化誘導した細胞群に対し、illumina HumanMethylation450Kを使用した網羅的DNAメチル化解析、ChIP-on-chipを使用した網羅的ヒストンメチル化解析、網羅的遺伝子発現解析を行う。そのための適切なプロトコールを確立し、必要に応じて他の手法による確認を行なう。得られた解析結果のシグナル値を元にエピジェネティック・プロファイル評価システムにより解析するとともに、高品質バイオインフォマティックス解析系を構築する。様々なエピゲノム解析によるプロファイリングの結果、細胞に発現するエピゲノム修飾が推定され、これに対応した分化指向性、腫瘍リスク率の発現を決定する。ヒトES細胞、胎児性癌(EC)細胞、体性幹細胞の多群間比較解析を行うと共にヒト体性幹細胞の比較解析、継代数の異なるヒトES細胞株の比較解析、継代数の異なるヒト体性幹細胞の比較解析、ヒト体性幹細胞の腫瘍性向に関わる因子を同定も行なっていく。さらに、ヒトおよびマウス幹細胞の未分化維持機構、分化、がん化のメカニズムについてゲノムワイドなエピジェネティクネットワークと関連づけて解明し、多次元多細胞システムの構築を行う。

本研究では機械学習技術・Information Retrieval技術のバイオビッグデータへ応用として細胞評価技術を確立し、実証検証により評価技術の製品化・サービス化への課題検討を行った。ゲノム・トランスクリプトーム・エピゲノムデータを利用したiPS細胞、ES細胞、体性幹細胞の分類・評価技術について、大規模分散オンライン機械学習フレームワークを活用し、ゲノムワイドにデータを活用する。異なる組織由来、異なる継代数のヒト多能性幹細胞、および異なる方法で樹立したヒトES細胞を用いた網羅的DNAメチル化解析を行った。従来までに蓄積したシーケンスデータの整理は概ね順調に推移し、サーバーへのデータ移行とデータの標準化がなされている。また、新規に行っているシーケンスデータの蓄積も順調に推移している。〈ヒト胚性幹(ES)細胞、ヒト多能性幹細胞のエピジェネティック・プロファイリングによる解析〉調製したヒト幹細胞、並びに分化誘導した細胞群に対し、illuminaHumanMethylation450Kを使用した網羅的DNAメチル化解析、ChIP-on-chipを使用した網羅的ヒストンメチル化解析、網羅的遺伝子発現解析を行う。そのための適切なプロトコールを確立し、必要に応じて他の手法による確認を行なう。得られた解析結果のシグナル値を元にエピジェネティック・プロファイル評価システムにより解析するとともに、高品質バイオインフォマティックス解析系を構築する。様々なエピゲノム解析によるプロファイリングの結果、細胞に発現するエピゲノム修飾が推定され、これに対応した分化指向性、腫瘍リスク率の発現を決定する。病理学平成26年度に調製したヒト幹細胞、並びに分化誘導した細胞群に対し、illumina HumanMethylation450Kを使用した網羅的DNAメチル化解析、ChIP-on-chipを使用した網羅的ヒストンメチル化解析、網羅的遺伝子発現解析を行う。3月に予定していた海外渡航を行わなかったため、次年度発生額が生じた。2015年3月末の海外出張を行った。本旅費はセンター旅費規定により立て替え払いとなり、クレジットカードでの支払いを実施した。この旅費にかかるクレジットカード明細の確認が4月となり旅費の確定作業を3月中に行うことは不可能であった。
多チャンネル FBG による全光学的信号処理及び超高感度センシングデバイスへの応用

本研究は、特別な多チャンネルファイバグレーティング(FBG)を持つ新しい高繰り返し超短光パルスの発生法を提案した。本研究の後半では、特別な位相シフトFBGによる温度、張力、屈折率等の新しいセンシング法を提案した。ここで、特別な線形チャープトFBGより温度と張力同時測定できるファイバセンシング技術を開発した。又、我々は特別な位相シフト長周期グレーティング(LPG)による温度と媒質屈折率の同時測定を実現した。超高速光通信及び超高速光信号処理を実現するために、高繰り返し超短光パルス列の発生と制御技術が不可欠である。本研究では、高繰り返し超短光パルスを発生させる為の新しい方式を提案した。ここでは、特別に設計された多チャンネルファイバグレーティング(FBG)が入力パルスの多重再生スペクトルフィルタとして用いられ、発生するパルスの波形を制御することができる。主な研究進展は以下の通りである。1)実験配置中に用いられる素子(ファイバ増幅器、LN光変調器、FBGの波長特性等)の最適化を行った。2)超高チャンネル数のFBGを実現するために、新しい2重、3重サンプリング法を提案し、光ファイバ通信バント(O+E+S+C+L)全体を覆う1215チャンネルFBGの設計を成功した。ここで、所望のFBG各チャンネルの振幅反射係数の波長依存性を与え、焼きなまし方法により、屈折率変調の最大値を最小にするように各チャンネルの最適位相数値を求めった。グレーティングの長さは短くて、必要な最大屈折率変調は約3×10^<-3>であり、それは高圧水素処理された普通感光性ファイバを利用するより実現できることを明かにした。3)熱光効果よる51チャンネル、153チャンネル位相シフトノッチフィルターを初めで実現した。4)PZT素子による51チャンネル位相シフトファイバグレーティング(FBG)を提案した。さらに、位相シフトFBGによる多チャンネル超狭フィルターや多波長レーザへの応用を実現した。超高速光通信及び超高速光信号処理を実現するために、高繰り返し超短光パルス波形制御技術が不可欠である。本研究前半では、特別に設計された位相シフトファイバグレーティングによる新しいパルス波形制御技術を提案した。本研究の後半では、特別な単一チャンネルダブル位相シフトFBG及び単一位相シフト多チャンネルFBGを用いて新しい超高感センシングデバイスを提案した。センシング部分として位相シフトFBGを用いて、高感度・多機能を持つFBGセンシングデバイスの動作及び特性評価等の預備実験を行った。1)CO_2レーザーによる長周期ファイバグレーティング(LPG)及び位相シフト(LPG)の作製法を成功した。2)PZT素子による51多チャンネルFBG超狭フィルター及び多波長レーザーへの応用を実現した。3)多チャンネル位相シフトFBGの各新しいバンドパス端に、光の群速度を大きく減らす現象(「スローライト」と言われる)を実験的に確認した。4)CO_2レーザーによる多チャンネルFBG中に位相シフト書き込む技術を開発した。5)CO_2レーザーによるナノファイバグレーティング新たな作製法を提案した。本研究では、まず特別に設計された位相シフトファイバグレーティング(FBG)による新しい温度、屈折率等ファイバセンシング技術を提案した。次に、特別な単一チャンネル線形チャープトFBGより温度と張力同時測定できるファイバセンシング法を提案した。最後は、特別な相シフト長周期グレーティング(LPG )による温度と溶剤の屈折率を同時測定できる法を提案し、高感度・多機能を持つLPGセンシングデバイスの動作及び特性評価等の予備実験を行った。1. CO2レーザーによる長周期ファイバグレーティング(LPG)及び位相シフトLPGの作製法を開発出来た。2.CO2レーザーによる多チャンネルFBG中に位相シフト書き込む技術を成功させた。3.CO2レーザーによるナノファイバの作製技術を開発した。4.LPGによる高感度・多機能を持つセンシングデバイスの応用を確認することが出来た。5.CO2レーザーによるナノファイバグレーティングの新たな作製法を提案した。研究の進展はほぼ当初の研究計画を通って進んだ状況である。24年度が最終年度であるため、記入しない。基本的に当初の研究計画を通して今まで提案した方法を実験的に確認して進めたいですが、本研究の計画は最終年度物であるので、次の年度研究発展のため、予備実験として、CO_2レーザーによる光ナノファイバを用いた多チャンネルファイバグレーティングの創出を提案する。
ストレス刺激による血管状態変化を介した炎症誘導機構の解明と制御

本研究課題では、神経活性化による局所炎症誘導機構「ゲートウェイ反射」に着目し、痛みやストレスによる神経活性化が、どのように炎症病態に影響するかを解析した。まず痛み刺激によるストレスは、脳内前帯状回を介し、脊髄腹側血管を制御する交感神経を活性化させ、活性化モノサイト、血管内皮細胞からのケモカイン発現を上昇させることで病態の再発を誘導した。さらに睡眠障害による過度のストレスは脳内での炎症を誘導し、これらの炎症が新たな神経回路を活性化させることで、最終的に致死性の胃十二指腸潰瘍を誘導することを明らかとした。これらの結果は、「病は気から」の分子機構を説明するものであり、新規治療法への応用が期待できる。本研究は、疼痛刺激を例にして、ストレスによる炎症増悪機構について包括的に理解することを目指すものである。2012年に申請者らにより局所神経活性化が免疫細胞の中枢神経系への侵入口を形成する機構「ゲートウェイ反射」の存在が報告され、本研究の基盤となっている。本年度は、これまで病気の副産物と考えられていた疼痛が、神経の活性化を介して、病気を再発させることを多発性硬化症モデル:Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)を用いて発見し、報告した。今後は、疼痛刺激以外のストレスモデル(社会的孤立モデル、睡眠障害モデルなど)を用いて、EAEの病態変化を解析する。もし病態に変化があった場合には、過剰なストレスを受けたマウスでの中枢神経組織での免疫細胞の集積場所を同定する。その後、過度のストレスがどのような神経回路を活性化することで、その固有の侵入口を形成するかについて、神経のトレーサー等を用いて解析を行う。さらに本表現系に重要な神経伝達物質やケモカイン、サイトカインを同定し、その分子機構の詳細を明らかとする。本研究により疼痛神経シグナルが病態の再発を誘導することを報告した。具体的には、疼痛刺激によって誘導される感覚神経活性化が脳内の前帯状回を介し、交感神経を活性化する。これにより分泌されたノルアドレナリンシグナルがMHCクラス2分子を高発現したモノサイトを脊髄腹側血管へ集積させ、抗原提示によって活性化した自己反応性T細胞由来のIL-17などが過剰なケモカイン産生を誘導し、EAE病態を再発させることを報告した(Arima et al. 2015 eLIFE)。今後は他のストレスモデルを用いて、ストレスによる炎症増悪機構を包括的に解明する予定である。「病は気から」と古くから良く言われるように心理状態や精神状態が臓器機能に影響し、健康と深く関連することは、例えばストレスが溜まると胃が痛む、持病が悪くなる、風邪をひきやすいといったことから一般的に知られている。しかしながら、これらの分子メカニズムは現時点では未開拓であり、その解明はがんや自己免疫疾患など様々な病気に対する新しい治療戦略へと繋がることが期待できる。これまでに我々は、局所神経の活性化がもたらす固有血管の状態変化が、血中免疫細胞の中枢神経系(CNS)への侵入口を形成する分子機構を明らかにし、これを“ゲートウェイ反射"と名付けた。本研究課題では、このゲートウェイ反射が過度のストレスにより、どのように変化し、炎症病態に影響するかについて解析を行った。まず睡眠障害等による過度のストレスは、脳内でストレス応答を示す視床下部の神経活性化を介し、脳内局所血管においてケモカイン産生を亢進し、ゲートを形成することで自己反応性T細胞を含む免疫細胞の集積を誘導した。これまでに我々は交感神経活性化による局所的なノルアドレナリン産生が、血管での過剰なケモカイン産生を誘導することを示していたことから、交感神経の寄与について解析を行った結果、免疫細胞の侵入口となる血管周囲での交感神経切除が細胞集積を抑制すること、さらに当該神経の活性化は、ストレス応答性を有する視床下部に起因することを明らかとした。さらに、侵入部位で生じた局所的な炎症は、過剰な迷走神経活性化を誘導し、最終的に致死性の胃十二指腸潰瘍を含む末梢臓器不全引き起こすことを明らかとした。本研究はストレスが脳での炎症を誘導する機構を示すとともに、炎症が予期せぬ神経活性化経路を形成し、末梢臓器での機能障害を誘導することを明らかとした。疼痛刺激以外のストレスモデル(社会的孤立モデル、睡眠障害モデルなど)を用いて、EAEの病態変化を解析する。

さらに本表現系に重要な神経伝達物質やケモカイン、サイトカインを同定し、その分子機構の詳細を明らかとし、ストレスによる病態増悪機構の包括的な理解を深める。神経免疫納品が遅れたために次年度使用額が生じたすでに発注済みである