hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
地球周辺電子密度の大規模データベースを利用した衛星測距誤差の補正に関する研究

衛星測距における測距精度向上を目指して、科学衛星の観測データを利用した地球周辺の3次元的な電子密度分布モデルの構築と同モデルを利用した測距信号の伝搬シミュレータの作成を行った。現在、衛星測位の標準となったGPS(Global positioning system)では、伝搬路上のプラズマ粒子による遅延の影響を、薄膜電離層を仮定することにより対処している。これに対し、電離圏を取り囲む広大な領域であるプラズマ圏の各種パラメータ依存性も考慮して遅延補正を行うことでより高精度な見積もりが可能となった。平成19年度は、衛星測距誤差の補正のための地球周辺電子密度構造のデータベースの構築を目指して、「あけぼの衛星」の超長波電磁波データから推定した長期間におよぶ電子密度分布と、現時点で最も信頼性の高い密度分布モデルのひとつであるGCPM(Global Core Plasma Model)との整合性を検討してきた。「あけぼの」から得られたグローバルな電子密度分布のスナップショットは観測時間や衛星軌道の制約のため得られる分布が時間的・空間的に不完全であり、単独ではモデルを構築できないという問題があった。これに対しGCPMを利用することで、電子密度分布を決定する各種パラメータに関して、実観測データをフィードバックすることができるようになり、時間的・空間的に連続的な分布を得られるようになった。現在、さらなる補間精度の向上を目指して「データ同化」のアルゴリズムの導入を検討している。地球周辺を伝搬する電磁波動は背景プラズマとの相互作用により複雑な挙動を示すことが知られているが、こうした波動の観測データを利用することで逆に伝搬路に沿った電子密度を推定することができる。本研究では、電離圏だけでなく、さらに上部に広がる「プラズマ圏」に着目し、その電子密度の空間構造を把握することで、GPSに代表される衛星測距における高精度な伝搬遅延モデルを開発することを目的としている。本年度は、あけぼの衛星の低周波波動の観測データに加え、世界各地の電子基準点におけるGPS受信データを統計的に解析して、地球周辺の電子密度分布の標準モデルといえるGCPM(Global Core Plasma Model)の改良を行った。これにより、モデルの精度が特に低かった低緯度において測距信号の遅延量の見積もり精度を大幅に改善した。また、従来のTEC(Total Electron Content)による遅延量の見積もり精度の検証を行うために、測距信号の伝搬を理論的に再現する数値シミュレータの開発を行った。ホイスラモードなどの低周波の波動の伝搬経路を求めるために利用されてきたレイトレイシング法を拡張し、マイクロ波帯の伝搬モードでも有効数字の桁落ちが生じないようにすることで、測距信号の伝搬を幾何光学近似に基づき理論的に再現できるようになった。また、媒質の変化が激しい領域における信号波動の挙動を解析するためにFullwave法を実装した。これにより波動の角度の広がりの変化を取り扱うことができるようになり、伝搬特性をより厳密に取り扱うことが可能となった。開発した伝搬シミュレータは、GPSなどの測距信号だけでなく、地球周辺の様々なモードの波動伝搬の解析にも適用できると考えられる。本研究では、GPSに代表される衛星測距における補正精度の向上を目指して、科学衛星あけぼので取得された低周波波動の観測データおよび世界各地の電子基準点で取得されたGPSの受信データを利用してグローバルな電子密度分布モデルであるGCPMの精度を向上させた後、このモデルを利用した測距信号の伝搬シミュレータの開発および遅延量計算のモデル化に取り組んだ。本年度は、衛星観測のホイスラの分散特性を利用してGCPMの更なる改良を行うと共に、伝搬シミュレータに基づく測距遅延モデルの実験的な検証を実現するためにシミュレータプログラムの最適化を行った。GCPMの改良は、ホイスラの分散の再現性が劣化するパラメータ空間に対しオフセット補正を行うことにより、主としてプラズマ圏における電子密度の推定精度を向上させた。この解析から、通年日および地方時のパラメータ空間において、電離圏とプラズマ圏に対し逆の補正が必要であることが分かった。伝搬シミュレータに関して、計算能力が高くない可搬型のPCでも遅延量が短時間で計算できるようにプログラムを効率化することで、2周波のGPS受信機と組み合わせることにより実地検証が可能になった。また、シミュレータの核となるレイトレイシングのプログラムコードをインターネットを通して公開することで、世界中の研究者が利用できるようにした。GPSに代表される衛星測距において、衛星-受信機間に存在するプラズマによる信号遅延は、測距精度に対する最も大きなバイアス性誤差となるが、現行の補正モデルで仮定されている薄膜の電離層だけでなく、その外に広がるプラズマ圏の3次元的な密度分布を考慮した本遅延モデルの開発は意義あるものである。
QOLを重視した噴門側胃切除U字型空腸pouch間置再建術の機能評価

噴門側胃切除後の空腸U-pouch間置再建後の術後機能評価を術後3カ月前後までの前期と1年以上経過した後期とに分けて行った。本年度は平成11年度に噴門側胃切除U-pouch再建症例(PG群)が17例に施行されており、その遠隔成績の検討を行った。1)マーカー法による胃排泄能2)アセトアミノフェン法による吸収能3)超音波パルスドプラ法を用いての門脈血流動態の変化4)24時間pHモニターおよび24時間胆汁モニタリング5)上部消化管内視鏡を行い機能評価した。その結果、1)マーカー法;術後早期の胃内平均通過時間は3.4±1.9時間,後期では1.9±0.6時間で,健常群の3.0±1.5時間(mean±SD)と比較して早期より胃排泄遅延を認めなかった。2)アセトアミノフェン法;術後早期は胃全摘群同様に早期より高値を示し、60分後にピークを認めた。胃排泄能が改善した後期では健常群同様120分後にピークとなり健常群と同様の吸収パターンを示した。3)健常群の門脈血流速度は,負荷前(100%)から負荷後緩やかに増加し30分後に最大値(150±15%)となり,全摘群では負荷後,急激な門脈血流速度の増加をきたし,15分後に最大値(182±16%)となった。一方,噴切群では負荷5分後には(140±24%)と増加するも,以後漸増して30分後に最大値(208±19%)となり,正常群と同様な増加パターンを示した。4)術後早期での噴切群の24時間pHモニター(holding time)では,pH<4.0(酸逆流)0.6±0.8%,pH>7.5(アルカリ逆流)20.7±19.8%と逆流を呈する症例は少なかった。胆汁モニタリングでは40.2±28.8%と軽度の胆汁逆流を呈する症例もあったが,内視鏡および症状ともに逆流症は認めず,後期においては改善を認めた。以上のことから、本術式は術後愁訴は少なく,食事摂取量も十分で明らかな逆流性食道炎を認めず有用な術式であると考えられた。平成11年度末において、噴門側胃切除後U字型空腸pouch間置再建術17例、胃全摘Rouxen-Y再建術6例を対象とすることができた。消化管pH環境および胆汁逆流現象を24時間pHモニタリング法および24時間胆汁モニタリング法にて評価している。現在、術後早期症例を中心に検討したところ、pH<4.0holding timeは0.6±0.8%、pH>7.5holding timeは20.7±19.8%であった。胆汁モニタリングでは40.2±28.8%と軽度の胆汁逆流を呈する症例もあったが、内視鏡および症状ともに逆流症状は認めなかった。門脈血行動態を超音波パルスドップラーを用い、門脈前区域枝本幹の血流速度を測定したが、現在のところ、全摘群では負荷後、急激な門脈血流速度の増加を来したが、噴切群では負荷後5分後に健常人と比較して増加が認められたが、その後、健常人と同様の増加パターンを示した。アセトアミノフェン法ならびにX線不透過マーカー法で胃内容排出動態や、吸収動態を評価中であるが、現在のところ、噴出群では胃内容排出遅延を認めていない。食前後期における血清CCK、セクレチン、ガストリン、VIP濃度についても評価中である。術後遠隔期にわたる成績については1年ではいずれも評価できず、症例数も増加しているが、現在、結果を出すまでには至っていない。患者に随時アンケート調査を行い、体重の増減、自覚症状の有無と程度などに関しても調査中である。

一方,噴切群では負荷5分後には(140±24%)と増加するも,以後漸増して30分後に最大値(208±19%)となり,正常群と同様な増加パターンを示した。4)術後早期での噴切群の24時間pHモニター(holding time)では,pH<4.0(酸逆流)0.6±0.8%,pH>7.5(アルカリ逆流)20.7±19.8%と逆流を呈する症例は少なかった。胆汁モニタリングでは40.2±28.8%と軽度の胆汁逆流を呈する症例もあったが,内視鏡および症状ともに逆流症は認めず,後期においては改善を認めた。以上のことから、本術式は術後愁訴は少なく,食事摂取量も十分で明らかな逆流性食道炎を認めず有用な術式であると考えられた。
食道扁平上皮癌特異的マイクロRNAの血中同定と臨床診断への応用

内視鏡下に食道癌症例の癌部・周辺非腫瘍粘膜から生検サンプルを用いてマイクロアレイで同定した12種のヒトマイクロRNA(食道扁平上皮癌部で2倍以上の発現変化)を定量的に分析してみると、miR-1246、miR-1290、miR-196a、miR-196b、miR-1914、miR-424、miR-130b、miR-7、miR-455-3pが2倍以上発現上昇した。miR-203が2分の1以下に発現低下した。食道扁平上皮癌組織のmiR発現と臨床病理学的因子の関連性を明らかにするために、多段階に食道癌が発癌する過程においてmiRが果たす役割を解析する。しかしながら、異形成上皮内癌早期癌のサンプルが十分でなく、内視鏡下粘膜下層剥離術を用いて切除標本、施行時の血液サンプルを集積して、臨床病理databaseを構築した。化学放射線療法前後における非腫瘍部食道粘膜のmiRの変動を、6症例において統計的に解析した結果で有意差がなかったが、2倍以上増加したmiR-1914については放射線応答性miRである可能性があり、症例を追加し治療前後でその発現変動を追求する。食道扁平上皮癌における特性をさらに検討するため、アカラシア患者の食道粘膜における発現変化を検討した。対照群と比べて、アカラシアの食道粘膜では12種類のmiRで有意差がみられた。7つが有意に上昇、5つが有意に低下したmiRであった。注目すべき点は、食道癌をはじめとする多くの癌腫で発現上昇が報告されているmiR-21がアカラシア食道粘膜で上昇している点である。miR-21の標的分子として報告されているPDCD4、SPRY1やCCDC12のmRNAが低下している。しかし、一方でmiR-1246、miR-196a、miR-196b、miR-1914、miR-424、miR-130b、miR-7、miR-455-3p、miR-203はいずれもアカラシア食道粘膜では変動しておらず、食道扁平上皮癌の発癌過程における特性が示唆された。miR-1290は食道扁平上皮癌において血清miRが上昇している。miR-1290をターゲットに、食道扁平上皮癌特異的miRの特定を確かなものにしたい。内視鏡下に食道癌症例の癌部・周辺非腫瘍粘膜から生検サンプルを用いてマイクロアレイで同定した12種のヒトマイクロRNA(食道扁平上皮癌部で2倍以上の発現変化)を定量的に分析してみると、マイクロRNA-1246、マイクロRNA-1290、マイクロRNA-196a、マイクロRNA-196b、マイクロRNA-1914、マイクロRNA-424、マイクロRNA-130b、マイクロRNA-7、マイクロRNA-455-3pが2倍以上発現上昇した。マイクロRNA-203が2分の1以下に発現低下した。

食道扁平上皮癌組織のマイクロRNA発現と臨床病理学的因子の関連性を明らかにするために、多段階に食道癌が発癌する過程においてマイクロRNAが果たす役割を解析する。すなわち、炎症性変化から、低・高度異形成(前癌病変)、上皮内癌、早期癌、進行癌の各段階において、マイクロRNAの発現強度や発現様式と臨床病理学的因子(分化度、深達度、浸潤様式、脈管侵襲、リンパ節・遠隔転移)や予後との関連性を評価する。しかしながら、異形成上皮内癌早期癌のサンプルが十分でなく、内視鏡下粘膜下層剥離術を用いて切除標本、施行時の血液サンプルを集積して、臨床病理databaseを構築した。化学放射線療法前後における非腫瘍部食道粘膜のマイクロRNAの変動を、6症例において統計的に解析した結果で有意差がなかったが、2倍以上増加したマイクロRNA-1914については放射線応答性マイクロRNAである可能性があり、症例を追加し治療前後でその発現変動を追求する。マイクロRNAを用いた食道扁平上皮癌診断に当たっては、逆流性食道炎(胃食道逆流症)・食道良性腫瘍(平滑筋腫など)のマイクロRNA発現パターンを解析する目的がある。食道扁平上皮癌特異的マイクロRNA候補である、マイクロRNA-1246、マイクロRNA-1290、マイクロRNA-196a、マイクロRNA-196b、マイクロRNA-1914、マイクロRNA-424、マイクロRNA-130b、マイクロRNA-7、マイクロRNA-455-3p、マイクロRNA-203の中で、食道炎をモデルケースとした場合、罹患粘膜ではマイクロRNA-7、マイクロRNA-203はそれぞれ相対比5.5倍、0.36倍で発現変動がみられた。食道扁平上皮癌の非腫瘍部背景粘膜のマイクロRNA発現に、リスクファクターとされる喫煙・飲酒・ヒトパピローマウイルス・アカラシア(による食道貯留内容物による慢性刺激)などの因子が影響する可能性がある。喫煙、飲酒、ヒトパピローマウイルス(PCR)による検討では、有意差が認められなかった。アカラシア患者の食道サンプルを20例集積した(RNAを抽出、上述の食道扁平上皮癌特異的マイクロRNAのreal-time PCR)。食道扁平上皮癌とバレット食道腺癌における血中・腫瘍組織中での発現レベルを対比する必要性があるが、バレット食道腺癌は本邦では稀少であり、内視鏡的粘膜下層剥離術を用いてサンプルを集積している(23年度まで10例)。マイクロRN食道扁平上皮癌特異的なマイクロRNAの血液サンプルを用いた診断応用にあたって、腫瘍から血中に分泌されるエキソソームに着目した。超遠心分離法によってエキソソーム由来マイクロRNAの分離の技法が安定しないために他法(スピンカラムを使用した精製法や抗体結合磁気ビーズ法)を試みていた。内視鏡下に食道癌症例の癌部・周辺非腫瘍粘膜から生検サンプルを用いてマイクロアレイで同定した12種のヒトマイクロRNA(食道扁平上皮癌部で2倍以上の発現変化)を定量的に分析してみると、miR-1246、miR-1290、miR-196a、miR-196b、miR-1914、miR-424、miR-130b、miR-7、miR-455-3pが2倍以上発現上昇した。miR-203が2分の1以下に発現低下した。食道扁平上皮癌組織のmiR発現と臨床病理学的因子の関連性を明らかにするために、多段階に食道癌が発癌する過程においてmiRが果たす役割を解析する。異形成上皮内癌早期癌のサンプルが十分でなく、内視鏡下粘膜下層剥離術を用いて切除標本、施行時の血液サンプルを集積して、臨床病理databaseを構築した。食道扁平上皮癌における特性をさらに検討するため、アカラシア患者の食道粘膜における発現変化を検討した。対照群と比べて、アカラシアの食道粘膜では12種類のmiRで有意差がみられた。
アトピー性皮膚炎の皮膚由来のカンジダ抗原特異的Tcell clonesの特徴

研究の背景最近のアレルギー研究の進歩に伴い,アトピー性皮膚炎患者はダニなどのアレルゲンに反応してTh2型のT細胞からIL-4, IL-5, IL-10などが産生され,抗原特異的IgE抗体や好酸球が動員され,病態が形成されると考えられている.人の粘膜の常在真菌であるカンジダ抗原にたいする遅延型反応と即時型反応を観察してみると,成人の健康人では100%近くの人が遅延型反応を示し即時型反応は示さない.一方,アトピー性皮膚炎患者では,逆に遅延型反応が低下して即時型反応が認められる傾向があり,これは皮膚だけでなく末梢血リンパ球でも認められることをすでに報告した.ダニ抗原にたいしてはアトピー性皮膚炎患者で即時型反応または遅延型反応が認められるが,一部の患者では好酸球の関与する8-12時間後を中心としたlate phase reactionも認められる.そこでダニ抗原とカンジダ抗原で刺激した時のアトピー性皮膚炎患者と正常健康人の末梢血リンパ球のサイトカイン産生を調べたところ,アトピー性皮膚炎患者でダニ抗原にたいしてlate phase reactionのみられる患者では著明なIL-5産生の亢進が認められた.研究の当初は抗原特異的Tcell clonesを作成しないとサイトカイン産生を調べにくいと予想し,T cell clonesで研究したが、末梢血リンパ球の短期培養でも充分な結果が得られたため、後者を用いて実験した。結果アトピー性皮膚炎患者でダニ抗原にたいして皮膚のlate phase reactionの認められた患者では,ダニ抗原で刺激された末梢血リンパ球の培養上清にIL-5の産生亢進を認めた.カンジダ抗原にたいして皮膚の遅延型過敏反応を示した被験者ではカンジダ抗原で刺激された末梢血リンパ球の培養上清にIL-2, IFN-γ産生量の増加を認めた.考察アトピー性皮膚炎患者のダニ抗原にたいする皮膚のlate phase reactionは,IL-5が関与し,これは局所での好酸球の遊走と炎症の惹起に関与していると推測される.研究の背景最近のアレルギー研究の進歩に伴い,アトピー性皮膚炎患者はダニなどのアレルゲンに反応してTh2型のT細胞からIL-4, IL-5, IL-10などが産生され,抗原特異的IgE抗体や好酸球が動員され,病態が形成されると考えられている.人の粘膜の常在真菌であるカンジダ抗原にたいする遅延型反応と即時型反応を観察してみると,成人の健康人では100%近くの人が遅延型反応を示し即時型反応は示さない.一方,アトピー性皮膚炎患者では,逆に遅延型反応が低下して即時型反応が認められる傾向があり,これは皮膚だけでなく末梢血リンパ球でも認められることをすでに報告した.ダニ抗原にたいしてはアトピー性皮膚炎患者で即時型反応または遅延型反応が認められるが,一部の患者では好酸球の関与する8-12時間後を中心としたlate phase reactionも認められる.そこでダニ抗原とカンジダ抗原で刺激した時のアトピー性皮膚炎患者と正常健康人の末梢血リンパ球のサイトカイン産生を調べたところ,アトピー性皮膚炎患者でダニ抗原にたいしてlate phase reactionのみられる患者では著明なIL-5産生の亢進が認められた.研究の当初は抗原特異的Tcell clonesを作成しないとサイトカイン産生を調べにくいと予想し,T cell clonesで研究したが、末梢血リンパ球の短期培養でも充分な結果が得られたため、後者を用いて実験した。結果アトピー性皮膚炎患者でダニ抗原にたいして皮膚のlate phase reactionの認められた患者では,ダニ抗原で刺激された末梢血リンパ球の培養上清にIL-5の産生亢進を認めた.カンジダ抗原にたいして皮膚の遅延型過敏反応を示した被験者ではカンジダ抗原で刺激された末梢血リンパ球の培養上清にIL-2, IFN-γ産生量の増加を認めた.考察アトピー性皮膚炎患者のダニ抗原にたいする皮膚のlate phase reactionは,IL-5が関与し,これは局所での好酸球の遊走と炎症の惹起に関与していると推測される.
日本の新興人形劇とファウスト

当該年度においては、下記の点について研究を進めてきた。(1)ゲーテ研究の一環としてではなく人形劇それ自体への関心において、ドイツの民衆人形劇、とりわけ民衆人形劇ファウストは日本でどのように紹介されたのか。(2)日本の文学者・美術家らのヨーロッパ民衆人形劇への関心の高まりは、日本における新たな人形劇の誕生にどう影響したのか。(3)日本におけるファウスト人形劇上演の実態はどのようなものであったか。またこれに当時の独文学者はどのように応答したのか、そして日本における民衆人形劇ファウストは、日本の独文学にどのような影響を与えたか。以上の内容について、日本各地の人形劇団資料庫での実地調査等により、未発表の資料等を用いて研究成果の一部を二回の学会発表において公表した。(山口遥子「日本の新興人形劇ファウストと独文学者」、日本独文学会、2018年5月29日、早稲田大学/山口遥子「18世紀ドイツ民衆人形劇とその日本における受容」、日本ヘルダー学会、2018年11月4日、東北大学)また日本20世紀人形劇との比較研究を行うため、欧州の主要な人形劇研究拠点・アーカイブを周って実地調査・研究滞在・資料収集を行った(ミュンヘン、ドレスデン、ボーフム、ヴァイマール、プラハ等にて)。また、2019年10月27年に東京藝術大学にて国際シンポジウム「ファウストの文化史」を主催予定であり、2018年度上半期よりその準備を進めている。ファウストという世界的な文学素材が諸芸術ジャンルを横断して、欧州さらには日本の芸術・民衆文化の中にいかに根付き、変容し、各国固有の文化として、また普遍的な物語として表現されてきたのか、学術発表のみならず実演を通じて、多角的に比較考察することがこのシンポジウムの目的である。国内で予定していた主題の研究が順調に進み、二回の口頭発表にて研究成果を公表することが出来た。予想外だったのは、欧州の人形劇研究者により研究のための便宜を得ることができ、極めて多くの人形劇拠点を周り日本現代人形劇との比較調査・資料収集が出来たことである。さらに、人形劇以外の、文学、美学、音楽、美術分野の国内研究者の協力を得て、来年度に国際シンポジウムを行うことが決定し、そのための準備も進めることが出来ている。今後は二回の口頭発表を論文の形で公表することに注力する。また、2019年10月27日主催の国際シンポジウム「ファウストの文化史」の準備を滞りなく進めたい。
地域分散型エネルギーの実用的導入に資するマイクロ水力発電システムの開発

これまで水力開発の行われなかった平野部において豊富に存在する農業用水を利用し、低流量・低落差の条件下でも効率良く稼働する小型水車を開発することは,マイクロ水力発電システムの核となる重要な課題である.そこで,本課題に対する取り組みとして,富山県立大学水理学実験室において,傾斜水路,管水路,落差工を想定した流況に対し,水理学的特性と水車発電出力の関係について重点的に研究を行い,実用レベルに達するシステムを開発することができたこれまで水力開発の行われなかった平野部において豊富に存在する農業用水を利用し、低流量・低落差の条件下でも効率良く稼働する小型水車を開発することは,マイクロ水力発電システムの核となる重要な課題である.そこで,本課題に対する取り組みとして,富山県立大学水理学実験室において,傾斜水路,管水路,落差工を想定した流況に対し,水理学的特性と水車発電出力の関係について重点的に研究を行い,実用レベルに達するシステムを開発することができたCO2削減の取り組みとして自然エネルギーの利活用が注目を集めている.このうち自然エネルギーを利用した小規模発電は地域分散型エネルギーシステムの一環として,行政,企業,住民の関心も高まってきていると言える.本研究で取り組んでいるマイクロ水力発電システムは,太陽光発電や風力発電に比べて24時間安定的に出力を得ることができる利点がある.用途としては採算性を見込んで自家発電レベルを考えており,農作業管理用電源,街灯用電源,家庭用電源,電気自動車への充電用電源,通信用電源等幅広い活用が可能である.本研究ではまず,学内外から研究に協力する者を集い,研究会を開催し,水車の選定と活用法について検討を深めた.その中で,低流量・低落差の条件下で効率よく稼働すると言われている富山県の産業遺産であるらせん水車に着目し,発電システムに生かせないかと考えた.しかし,らせん水車は経験的に作られたものであるために,その動力特性について研究事例は殆ど無く,技術的な改良も進んでいないのが現状である.そこで実験や理論的考察を通じてらせん水車の動力特性を解明し,発電効率の向上を目標に水車の構造や水理条件の改良を進めてきた.特に,農業用水や工業排水といった低流量,低落差の小規模な条件下では,水流のわずかな乱れや変化がトルクや回転数に与える影響が大きく,マイクロ水力発電の実用化に向けては効率の良い水車の構造的改良が課題となっている.これまでの研究結果から,らせん水車は水の位置エネルギーを効率よく水車羽根で捉えトルクに変換されることがわかった.この特徴を生かし,水車の構造や流水の制御を改良した結果,実証試験において3kwの発電出力を得ることができた(流量0.3m^3/s,落差1.5mの条件).これは発電効率が70%程度になることから,実用的に十分活用できるレベルに達したと言える.マイクロ水力発電を行う際,その起動力となる水車を効率よく稼働させることは安定的な電力確保に向けて重要なポイントとなる.本研究では,大学の実験室を利用し,傾斜水路,管水路,落差工に水車を設置した場合の動力特性あるいは発電特性について計測し考察を行った.傾斜水路および落差工に設置する水車には,富山県の産業遺産という歴史的価値があり,流下するゴミにも強いなどの維持管理上優れるらせん水車を採用した.また,管水路に設置する水車には,近代水車の一つで管内の圧力を利用できるクロスフロー水車を採用した.まず,傾斜水路にらせん水車を設置した場合,低流量・低落差の条件でも粘り強く稼働する動力特性が得られた.水車効率は概ね50%60%であり,安定的に稼働するために必要な流量は0.01m3/sであった.最も水車効率の高い傾斜は20°25°であった.実際に発電の実験を行ったところ,発電出力は150W,発電効率は25%程度であった.この値は従来の水力発電と比較するとかなり低い値であるが,小規模になるほど効率は低下すること,および水路の摩擦損失,増速機や発電機のエネルギーロスがあることを考慮すると,さほど効率が悪いとは言えない結果である.次に,管水路のクロスフロー水車であるが,発電出力は30W,発電効率は25%程度であった.クロスフロー水車は製作コストがかからず,管水路に有効であるという利点を有するものの,流入部および流出部のブレードに水流エネルギーが更に効率よく伝達できるような水流制御の工夫が必要である.落差工を利用した発電では,らせん水車を鉛直に設置し発電特性を計測した.従来のらせん水車に対して,流水を制御し,水車羽根に効率よく水のエネルギーが伝達できるように改良したところ,3.1kwの出力が得られた.これは発電効率が70%程度になることから,実用的に十分活用できるレベルに達したと言える.
破骨細胞のRANKオルタネイティブ・シグナル伝達を修飾するペプチドの創成

炎症と骨吸収を抑制する効果を持つ薬物、すなわち炎症性骨吸収治療薬が開発を目的として以下の研究を行った。RANK/RANKL情報伝達システムは破骨細胞増殖・分化機構のキーファクターであるがRANK/RANKL情報伝達経路において、従来のNF-kB1(p50/p65)が核移行する古典的シグナル伝達経路以外にNF-kB2(P100/P52)/RelB複合体が転写活性を担う非古典的(オルタネイティブ)シグナル伝達経路が破骨細胞に存在することが明らかとなった。そこでNF-kBinducing kinase(NIK)に突然変異を起こしたAly/Alyマウスを用いてフェノタイプ解析を行ったところ、Aly/Alyマウスでは骨量の増加が認められ軽度の大理石骨病様の病態を示した。破骨細胞数の減少も認められ、NIKの異常が骨吸収抑制を引き起こすことが確認された。さらに骨吸収活性に関連するまた機能タンパク群(CathepsinK,RANK, ACPsae,MMP-9,CTR)メッセージの低下や、RelB, P52の核内移行が減少していることを確認した。さらにAly/AlyマウスにLPSを投与して炎症性骨吸収を惹起させたところ、野生型マウスに比較して骨吸収活性の低下が認められたことから炎症による骨吸収の増強が抑制されることを認めた。またin vitroの破骨細胞形成においてNIKを阻害する薬物を用いて検討を行ったところ、破骨細胞様細胞の減少と骨吸収窩形成能力が減退していた。以上の結果により、によりNIK-NF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路が、古典的シグナル伝達経路同様に破骨細胞形成あるいは骨吸収能力に重要であることが示唆された。このことからNF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路を新規薬物標的とした炎症性骨吸収治療薬開発の可能性が示された。炎症と骨吸収を抑制する効果を持つ薬物、すなわち炎毎性骨吸収治療薬が開発を目的として以下の研究を行った。RANK/RANKL情報伝達システムは破骨細胞増殖・分化機構のキーファクターであり、この系を標的とした薬物開発が積極的に行われている。最近RANK/RANKL情報伝達経路において、従来のNF-kB1(p50/p65)が核移行する古典的シグナル伝達経路以外にNF-kB2(P100/P52)/RelB複合体が転写活性を担う非古典的(オルタネイティブ)シグナル伝達経路が破骨細胞に存在することが明らかとなった。そこで初年度の実験として実際にこのオルタネイティブ・シグナル伝達経路が破骨細胞形成・機能に重要であるか否かを検討する目的で、NF-kBinducing kinase(NIK)に突然変異を起こしたAly/Alyマウスを用いてフェノタイプ解析を行った。その結果、Aly/Alyマウスでは骨量の増加が認められ軽度の大理石骨病様の病態を示した。破骨細胞数の減少も認あられ、NIKの異常が骨吸収抑制を引き起こすことが確認された。骨形成能力を表す石灰化速度に変化は認められなかった。またin vitroの破骨細胞形成もAly/Alyマウス骨髄細胞を用いた場合に減少することが認められた。同時に破骨細胞様細胞の持つ骨吸収窩形成能力も本マウスから作られた細胞では減退していた。したがってin vivoにおいてNIK-NF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路が古典的シグナル伝達経路同様に破骨細胞形成あるいは骨吸収能力に重要であることが示唆された。現在NIKを阻害する化学物質の探索を行っている段階であり、その機能に干渉する化学物質あるいはペプチドを手に入れることに努力している。
覚醒と睡眠の制御におけるセロトニン5HT1A受容体の生理的役割の解明

本研究では5HT1A受容体をオレキシンニューロン特異的に欠損させたox5HT1ARKOマウスを作出し、セロトニンによるオレキシンニューロン制御機構の生理的役割について検討した。5HT1A受容体が欠損しているオレキシンニューロンはセロトニンの抑制を受けず活動レベルを調節することが困難となるため、平常時ではNREM睡眠量が増加することを見出した。また、拘束ストレス負荷後にはオレキシンニューロンの5HT1A受容体の欠損によりREM睡眠量が増加することが分かった。これらの結果からオレキシンニューロンに発現する5HT1A受容体が平常時および拘束ストレス負荷後の睡眠量の調節に関与していることが示唆された。ストレスによる過覚醒やREM睡眠の変化にはセロトニンの機能低下が関係していると言われているがその詳細なメカニズムは未だ解明されていない。覚醒状態の維持に必須であるオレキシンニューロンと、セロトニンに着目し、どのようなメカニズムでオレキシンニューロンがセロトニンによる影響を受けるのかを明らかにする目的で本研究を遂行した。今年度は新たに作製した5HT1A-floxマウスをオレキシンニューロン特異的にCreが発現しているOrexin-Creマウスにかけあわせ、ニューロン特異的に5HT1A受容体を欠損させたコンディショナルKOマウス(ox5HT1ARKOマウス)を作出した。組織学的および電気生理学的にこのマウスにおいて5HT1A受容体がオレキシンニューロン特異的に欠損していることが示された。また、ox5HT1ARKOマウスの平常時の脳波および筋電図を測定し、それぞれを覚醒・NREM睡眠・REM睡眠に分類したところ、コントロール群と比較して暗期のNREM睡眠量が有意に増加していた。また、神経活動のマーカーであるFosの発現量を指標としてオレキシンニューロンの神経活動を定量化したところ、オレキシンニューロンに発現するFosの減少がみられた。これらの結果から、オレキシンニューロンに発現する5HT1A受容体はオレキシンニューロンの活動レベルを適切に保つことで覚醒および睡眠の恒常性を維持していると推定される。現在、次年度の計画である拘束ストレス負荷について予備実験を進めている。オレキシンは覚醒状態の維持に関与する神経ペプチドである。本研究では視床下部外側野に存在するオレキシンニューロンと情動や気分に関与するセロトニンとの関係に着目しその両者の関係を検討した。背側縫線核セロトニンニューロンに特異的にChR2を発現させたところ、オレキシンニューロンに豊富な投射がみられ、この線維を光刺激すると、オレキシンニューロンは過分極応答を示した。この作用は5HT1A受容体拮抗薬で完全に抑制された。そこで、Cre-loxPシステムを用いてオレキシンニューロンに唯一発現するセロトニン受容体サブタイプである5HT1A受容体をオレキシンニューロン特異的に欠損させたマウス(ox5HT1ARKOマウス)を作出し、セロトニンによるオレキシンニューロン制御機構の生理的役割について検討した。今年度はox5HT1ARKOマウスに対してマイルドな拘束ストレスを30分あるいは90分負荷を行い、脳波への影響を検討した。拘束ストレス負荷後24時間におけるマウスの脳波および筋電図を測定し、覚醒・NREM睡眠・REM睡眠に分類を行った。その結果、ox5HT1ARKOマウスではコントロール群・30分負荷群と比較して90分間の拘束ストレスから解放した後のREM睡眠の量が有意に増加していた。セロトニンはREM睡眠量を適切なレベルに保つ働きがあるが、オレキシンニューロンに発現する5HT1A受容体が欠損していることによってオレキシンニューロンはセロトニンによる抑制を受けることが出来ず、拘束ストレスを負荷した場合はREM睡眠量を適切なレベルに保つことができないと考えられる。以上の結果から、本研究ではオレキシンニューロンに局在する5HT1A受容体は睡眠と覚醒のレベルを調節するために重要な役割を担っていることが示唆された。オレキシンニューロンに発現する5HT1A受容体がストレスに対する応答に関与しているかどうかを検討するため、このマウスに拘束ストレスを負荷し、解放後の脳波解析を行う。さらに、Fosを指標とした免疫組織化学的手法を用いて睡眠覚醒に関与するニューロンをそれぞれ観察し、ストレスによる過覚醒の神経回路を明らかにする。神経科学購入した物品の価格変更により差額が生じた。試薬等の購入に充てる予定である。
電子技術史を事例にした占領期日本における軍民両用科学技術に関する歴史的分析

軍民両用科学技術の概念に関する調査では,2015年度施行の「安全保障技術研究推進制度」等の技術開発施策と戦時中の事例を比較することで、この概念を拡張させる必要性を検討した。特に軍民転換によって民生用の技術開発を育成するという軍事技術主導説的な政策には、軍事研究における「経路依存性問題」が存在するゆえに、効果的な手法とはなり得ない点を、歴史的な研究から指摘できた。また、占領期における軍民転換の問題については、敗戦後の旧海軍の電子技術分野の技術将校らによる、職業転換、戦時中の兵器および兵器用備品の流用を行う「条件準備説」を実証的に明らかにし戦後のエレクトロニクス史再構築の基盤を明らかにした。,平成26年度計画にある3つの課題をそれぞれ進めた.(1)軍民両用科学技術概念の分析については,「科学技術政策と安全保障」というタイトルで平成26年11月8日に報告(非公式の研究ミーティング).この報告での到達できた議論の一部は,NHK名古屋放送局の番組(平成27年1月30日放送)「ナビゲーション:戦争に翻弄された科学者」にて,戦時中の技術と近年の技術との比較に関わらせることで,一般視聴者向きに,情報発信を行うことができた.(2)占領期の軍民転換問題の調査では,戦時中に陸海軍の技術士官(主として電波技術関係)500名程度を対象に,回想録等の資料を系統的に収集,敗戦直後にどのような職業に転職(個人における軍民転換)したかを予定通りのペースで進めることができている.(3)戦中から戦後におけるエレクトロニクス史の再構築にに関しては,静岡県島田市で発掘された「牛尾実験所遺跡」の調査が予想以上に進展したため,アメリカ公文書館での資料調査の予定を変えて,島田市での調査,関連する日本国内での同種の海軍技術遺跡の調査を優先して行なった.特に,同施設に関わる,新資料の収集,関係者へのインタビュー,関連施設の調査,遺跡で発見された遺物の調査を行った.これらの調査の成果の一部は,「海軍「Z装置」開発計画再考ー牛尾実験所遺構発掘経緯とA装置の考察ー」と題した論文として投稿した(平成27年5月刊行予定).平成27年度の研究計画にある3つの課題について以下のように調査をすすめた.(1)軍民両用科学技術の概念に関する調査では,当該年度から防衛省により開始された「安全保障技術研究推進制度」に関する考察を行い,「軍事研究を拡大させる「軍学共同」の新たな動きー最近15年間の動向から考える」日本の科学者2015年11月号としてまとめた.NHK名古屋放送局の番組(ナビゲーション)において,上記の調査成果の一部についてコメントを行った(2016年1月15日放送).(2)占領期における軍民転換の問題については,敗戦後の旧海軍の電子技術分野の技術将校らによる,技術史調査活動の調査および,技術将校らの職業転換の過程の調査を行い,現在,論文の執筆途中にある.(3)戦中から戦後にかけてのエレクトロニクス史の再構築に関しては,すでに調査を大なってきた海軍島田実験所における活動を,物理学者によるエレクトロニクス分野への戦時動員の役割,およびその反作用としての物理学者らの研究スタイルにおける変化のぷろせすについて調査し,「島田実験所という研究プロジェクト」と題した論考にまとめている途上である.当初は軍民両用科学技術の概念分析については,戦時中および戦後(とくに占領期)を中心に分析することが重要と考えていたが,調査期間中に,防衛省が新たな研究制度を導入したことで,その分析を追加した.このことで,戦時中,占領期の軍民転換の動きに加え,戦後約70年が経過した段階での再軍備に関わる動きを事例とした概念分析を追加することができた.研究目的として掲げた3項目に関するそれぞれの研究実績概要は次の通り。(1)軍民両用科学技術の概念に関する調査では,今回の研究がはまった後になって登場した、「安全保障技術研究推進制度」(2015年度開始)や第5期科学技術基本計画の中に登場した「安全保障に資する技術」開発施策など、現代の話題を加え、軍民転換、民軍転換、および軍民融合を理解できるために、軍民両用科学技術の概念を拡張させることが必要であることを検討した。調査の途上での成果は、研究会や論文発表以外にも、「クローズアップ現代+」などNHKの番組の解説にも利用できた。特に、スピンオフ(軍民転換)によって民生用の技術開発につなげようという軍事技術主導説的な政策には、軍事研究における「経路依存性問題」が存在するゆえに、効果的な手法とはなり得ない点を、歴史的な研究から指摘できた。(2)占領期における軍民転換の問題については、敗戦後の旧海軍の電子技術分野の技術将校らによる、職業転換、戦時中の兵器の流用や兵器用備品の流用、あるいは戦時中に開発活動を行った経験などを含む形での軍民転換のプロセスを明らかにできた。とくにマイクロ波技術に関しては、旧海軍の島田実験所における事例が、占領期における軍民転換において大きな影響を与える素材となっていることが分かった。(3)戦中・戦後のエレクトロニクス史再構築に関しては,敗戦後・占領期における海軍のエレクトロニクス技術を中心とした軍民転換のプロセスに注目し、海軍のマイクロ波型レーダーや橘型マグネトロンの占領期における活用はあったが、戦時中の技術は占領期が終わる前に淘汰され、技術提携を通した国産化に変わる過程が分かった。戦時中の経験は、残存研究者の人材活用に止まることが明らかになった。

軍民両用科学技術の概念に関する調査では,2015年度施行の「安全保障技術研究推進制度」等の技術開発施策と戦時中の事例を比較することで、この概念を拡張させる必要性を検討した。特に軍民転換によって民生用の技術開発を育成するという軍事技術主導説的な政策には、軍事研究における「経路依存性問題」が存在するゆえに、効果的な手法とはなり得ない点を、歴史的な研究から指摘できた。また、占領期における軍民転換の問題については、敗戦後の旧海軍の電子技術分野の技術将校らによる、職業転換、戦時中の兵器および兵器用備品の流用を行う「条件準備説」を実証的に明らかにし戦後のエレクトロニクス史再構築の基盤を明らかにした。,当初の予想以上に,牛尾実験所遺跡跡の調査が進展したため,この遺跡および関連施設跡等に関して,集中的に調査することに予定を変えた.このため,アメリカ公文書館での資料調査を取りやめた.その一方,戦争遺跡の歴史的価値付け,戦争と科学を巡る議論などについて,同遺跡を調査した研究者との情報交換や,報道機関からの質問に答える準備の中で,新たな知見を得ることができた.静岡県島田市教育委員会主催した,同上遺跡の調査報告会(2014年11月9日開催)では,「69年ぶりに開いたタイムカプセルー旧海軍の牛尾実験所遺跡からのメッセージー」と題した,市民向け講演を行うことができ,これまでの同遺跡関係の調査,および戦中および戦後のエレクトロニクス発展史という本研究のテーマについて,途中経過をまとめることができた.また,共同研究者の新間雅巳氏との数回の調査活動,および情報交換により,旧海軍技術に関わる当事者,研究者とのインタビュー,および情報交換が行えた.こうした調査の中で,これまで不明であった資料の存在可能性に気づくこと,戦時中の科学者の兵器開発に関わる分析方法について,新しい分析視角が存在しうることについて理解が深まった.本年度(28年度)が研究計画の最終年度に当たることを受け,これまで進めてきた3つの課題の内,占領期が果たした日本における軍民転換のプロセスを加えることで,日本のエレクトロニクス史の再構築を行う.特に戦時中の成果を受け継ぐという「連続性」と,戦後にアメリカ等から技術導入を受けたという戦後改革による「不連続性」を両方加えた形で,占領期の科学技術の進展を,エレクトロニクス史を事例にしてまとめることにしたい.科学史占領期日本における電子技術史を事例として,軍民両用科学技術に関して分析する基本方針は,1年目の調査により,調査の意義がさらに明瞭になった.課題としては,占領期の分析のためには,(1)戦時中の研究動員に関わる実証的研究が不可欠であること,加えて,(2)占領期が終了した1950年代における「再軍備」の問題も調査を行うことが必要であることが分かった.また,軍民両用科学技術に関わる概念分析には,現代の軍事技術,民事技術に関わる調査も,当初の予定よりも範囲を広げて行う必要を感じた.機会があれば,関連施設の見学も実施することとし,当初の予定であった,オーストラリアでの資料調査を中断し,国内調査を充実することとする.国内での遺跡調査(旧第二海軍技術廠牛尾実験所遺跡)を重点的に行うべきであるとと判断したので,アメリカでの資料調査などを中断した.このため,海外旅費に該当する部分で,残金が出た.今年度も,引き続き国内での関連施設の調査を重点的に行うことに変更したので,当初の予定であったオーストラリアでの資料調査は中止し,国内での関連施設見学,資料のディジタル化に費用を充てる予定である.
肺癌術後における昇圧化学療法の有用性についての実験的研究

現在、肺癌における非小細胞癌に対する第一選択は外科的な切除である。しかし、縦隔リンパ節転移を伴うような進行肺癌症例では、手術の際、リンパ節郭清を施行したとしても、術後早期に縦隔再発を来し、失う症例も多く、その様な症例での術後5年生存率は未だ満足の得られるものではない。これに対して今日、手術前後に抗癌剤を併用し、治療効果をあげる試みが種々なされているが生存率をあげるまでにはいたっていない。こういう中、局所の抗癌剤濃度をあげる方法として、アンギオテンシンを使用して、全身の正常血管のみ収縮させ、癌組織中の新生血管の血流を相対的に増大させた状態で、抗癌剤の投与を行なう、昇圧化学療法が開発されて来た。この効果は、肺癌手術後の、特にリンパ節郭清を施行した縦隔組織の創傷治癒過程で新生される微小血管に対しても、癌組織中の新生血管と同様の効果を発揮すると考えられる。本研究は、まず抗癌剤の局所への移行におよぼす、アンギオテンシンを使った昇圧化学療法の効果について実験的に検討した。雑種成犬を用いて、全身麻酔下、左下葉肺の摘除術と縦隔リンパ節郭清を行った。そして、摘出した縦隔リンパ節を分離し、細切し気管分岐部直下(いわゆる#7のリンパ節の位置)に再び移植した。これは、縦隔リンパ節転移を伴う進行肺癌に対して現在一般的な手術方法である原発巣のある肺葉切除と縦隔リンパ節郭清を施行した状態で、リンパ節を細切して縦隔に戻す事は肺癌術後に縦隔再発の原因となる細胞レベルでの癌細胞遺残をモデル化したものである。上記操作を施行後、雑種成犬を麻酔より覚醒し、3週間飼育した。初回肺葉切除3週間後に、再び全身麻酔を施行した後以下の如く2群を作成した。A群(n=5):アンギオテンシンの微量持続静注を施行し、体血圧を平均120mmHg以上に維持した後に、経静脈的にシスプラチン(CDDP:10mg/body)を2時間かけて投与した。CDDP投与終了後30分間さらにアンギオテンシンにて体血圧を高値に維持した後に、実験開始後3時間の時点で、犠牲死せしめ、全身主要臓器、両側肺組織、気管分岐部直下の肉芽組織、高位縦隔リンパ節を摘出し、それぞれの組織中のCDDP濃度を測定した。B群(n=5):全身麻酔下に、アンギオテンシンの代わりに生理食塩水を投与し、体血圧を正常値に維持して、A群同様のCDDP全身投与を施行したのち、同様に犠牲死せしめ、それぞれの組織中のCDDP濃度を測定した。結果として、気管分岐部直下の組織濃度はA群0.57±0.13μg/g、B群0.43±0.11μg/gと有意な差はなかったものの、右側縦隔リンパ節での組織濃度はA群0.31±0.10μg/g、B群0.57±0.03μg/gとB群で有意に低値をとった。また、他の主要臓器でも、肝臓A群0.96±0.12μg/g、B群1.06±022μg/g、肝臓A群0.92±0.11μg/g、B群1.61±0.67μg/gとB群において低値をとる傾向があり、これはアンギオテンシンにより腎血流量が相対的に増大した結果尿中CDDP排泄量が増加し血中濃度が変化したためと思われた。しかし、正常組織対気管分岐部直下の組織CDDP濃度比では、有意にA群の方が良好であった。初回肺葉切除

3週間後に、再び全身麻酔を施行した後以下の如く2群を作成した。A群(n=5):アンギオテンシンの微量持続静注を施行し、体血圧を平均120mmHg以上に維持した後に、経静脈的にシスプラチン(CDDP:10mg/body)を2時間かけて投与した。CDDP投与終了後30分間さらにアンギオテンシンにて体血圧を高値に維持した後に、実験開始後3時間の時点で、犠牲死せしめ、全身主要臓器、両側肺組織、気管分岐部直下の肉芽組織、高位縦隔リンパ節を摘出し、それぞれの組織中のCDDP濃度を測定した。B群(n=5):全身麻酔下に、アンギオテンシンの代わりに生理食塩水を投与し、体血圧を正常値に維持して、A群同様のCDDP全身投与を施行したのち、同様に犠牲死せしめ、それぞれの組織中のCDDP濃度を測定した。結果として、気管分岐部直下の組織濃度はA群0.57±0.13μg/g、B群0.43±0.11μg/gと有意な差はなかったものの、右側縦隔リンパ節での組織濃度はA群0.31±0.10μg/g、B群0.57±0.03μg/gとB群で有意に低値をとった。また、他の主要臓器でも、肝臓A群0.96±0.12μg/g、B群1.06±022μg/g、肝臓A群0.92±0.11μg/g、B群1.61±0.67μg/gとB群において低値をとる傾向があり、これはアンギオテンシンにより腎血流量が相対的に増大した結果尿中CDDP排泄量が増加し血中濃度が変化したためと思われた。しかし、正常組織対気管分岐部直下の組織CDDP濃度比では、有意にA群の方が良好であった。
成体骨格筋の発生起源別にみる部位特異性分子基盤の解明

本研究の目的は、身体内の骨格筋間の部位特異性を生む分子基盤の一端を明らかにすることである。この研究目的を達成するため、筋の発生起源ごとに発現が顕著に異なり、かつ骨格筋の幹細胞であるサテライト細胞の増殖能を制御していることが独自の研究で明らかとなったHoxa10に着目した。成体内の骨格筋において詳細にHoxa10の発現を調べたところ、鰓弓由来の頭部筋ではHoxa10の発現がみられず、体節由来の四肢筋においてはHoxa10が発現していることを確認した。Hoxa10の成体内骨格筋での機能を調べるため、タモキシフェンの投与により、サテライト細胞特異的にHoxa10をノックアウトできるPax7-CreERT2;Hoxa10-flox/floxマウス(Hoxa10CKOマウス)を作成した。Hoxa10CKOマウスを用いて、ノックアウト誘導後に頭部筋である咬筋、及び下肢筋である前脛骨筋を、カルディオトキシンにより損傷させたところ、前脛骨筋の筋再性能が低下した一方で、頭部筋への影響はみられなかった。さらに、Hoxa10CKOマウスの骨格筋幹細胞であるサテライト細胞を前脛骨筋から単離し、培養上でノックアウトを誘導したところ、Rbタンパクの脱リン酸化、EdU陽性細胞数の低下、S期比率の減少、細胞増殖能の低下がみられ、これらノックアウトによる影響は頭部筋由来のサテライト細胞ではいずれも確認できなかった。以上より、Hoxa10は身体部位による筋再性能制御メカニズムの違いを生む分子の一つであることを示唆する結果が得られた。初年度は、野生型マウスにおけるHoxa10の骨格筋での発現分布を確認し、成体内骨格筋においても発生起源ごとに発現が異なることを確認した。また、本研究で用いるHoxa10CKOマウスが完成し、成体での筋再性能の解析や、このマウスから単離したサテライト細胞の培養上での解析も進んでいる。ヒト骨格筋初代培養細胞を用いた解析にも着手することができた。今後、RNAシーケンスを用いたデータ解析に着手する予定である。解析から得られた結果を吟味し、培養細胞及びマウス個体レベル、さらにヒト初代培養筋芽細胞をもちいてHoxa10の機能を詳細に調べる予定である。
ＲＸＲの異常修飾に伴う細胞増殖亢進を介した新規嚢胞形成機序の解析と抑制効果の検証

多発性嚢胞腎症(PKD)の病態進行に伴いリガンド依存的核内受容体であるレチノイドX受容体(RXR)の発現量が増加していること、嚢胞上皮細胞の核にRXRが局在していること、複数のリン酸化RXRが核に存在することを示した。また、RXRリガンドとRXRのリン酸化阻害剤がPKDの病態を抑制すること、併用により病態抑制効果が大きくなることを示した。そのため、PKDの治療薬開発において、RXRが新たな標的分子になることが期待される。申請者らは、平成24年度に多発性嚢胞腎症(PKD)モデル動物であるCyラットの腎臓におけるリガンド依存的核内受容体retinoid X receptor(RXR)の解析を行い、+/+ラットの腎臓では45kDa RXRが蓄積しているのに対して、Cy/+ラットの腎臓では45kDa RXRだけでなく、53kDa RXRが蓄積していること、53kDa RXRのセリン、スレオニンがリン酸化されており、その内少なくとも260番目のセリン、82番目のスレオニンがリン酸化されているという新知見を得ている。これらの新知見は、RXRの異常修飾と嚢胞形成との関連性を強く示唆している。平成25年度は、まずRXRの経時的変化を調べ、病態進行との関連性を調べた。嚢胞がほとんど形成されていない4週齢のCy/+ラットでは53kDa RXRが蓄積しておらず、嚢胞の病状が表れる8週齢以降のCy/+ラットに53kDa RXRが蓄積していた。これはRXRがPKDの病態進行に関与していることを示唆している。次にRXRの異常修飾の改善がPKDの病態を抑制するかをヒトの嚢胞腎の不死化細胞を用いて検証した。RXRの正常な経路を促進するRXRリガンドおよびRXRをリン酸化していると考えられるMEKの阻害剤は、それぞれ細胞増殖活性を抑制し、両者を併用すると相乗抑制効果を示した。これらの結果はPKDにおけるRXRを介した新規治療薬を提案するだけでなく、併用投与という新規治療方法も提案する。申請者らは、多発性嚢胞腎症(PKD)モデル動物Cyラットの初期嚢胞腎を用いて遺伝子発現の網羅的解析を行ない、リガンド依存的核内受容体であるretinoid X receptor (RXR)を介した情報伝達経路が嚢胞形成に関与していることを示唆した。また、+/+ラットの腎臓では45kDa RXRが蓄積しているのに対して、Cy/+ラットの嚢胞腎では45kDa RXRだけでなく53kDa RXRも蓄積しているという知見を得ている。これはCy/+ラットにおいて53kDa RXRの分解が正常に行われていないことを示唆している。さらに、この特徴はCyラットだけではなく他のPKDモデル動物PCKラット、jckマウスにおいても見られる。以上のことより、RXRの代謝異常と嚢胞形成との関連性を検証することとした。平成24年度は、RXRの異常修飾の解析を行ない、(1) +/+ラットの腎臓では核分画と細胞質分画の両方に45kDa RXRが存在するが、Cy/+ラットの腎臓では、細胞質分画に45kDa RXRが存在し、核分画に53kDa RXRが存在する、(2) 53kDa RXRのみリン酸化されている、(3) 53kDaRXRはセリン、スレニオンがリン酸化されており、その内少なくとも260番目のセリン、82番目のスレオニンがリン酸化されている、(4) RXRの分解にはシステインプロテアーゼが関与しているという新知見を得た。これらの特徴は、肝癌にて報告されているRXRの異常修飾と類似している。肝癌では異常修飾によりリン酸化RXRが蓄積することにより細胞増殖の異常亢進が起きている。それゆえ、嚢胞腎においても肝癌同様RXRの異常修飾により細胞増殖の異常亢進が起きていると考えられる。申請者らは、多発性嚢胞腎症(PKD)の病態進行にRXRが関与していること、嚢胞腎においてRXRがリン酸化されており、PKDにおける細胞増殖亢進機序がガン細胞におけるリン酸化RXRを介した細胞増殖亢進機序に類似していることを本研究により新知見として得た。さらに、これらの知見を基に、ヒトの嚢胞腎の不死化細胞(ヒトPKD細胞)を用いて、RXRリガンドおよびRXRのリン酸化に関与していると考えられるMAPK経路の阻害剤の1つであるMEK阻害剤の細胞増殖抑制効果を検証した。その結果、RXRリガンドは9%、MEK阻害剤は14%の細胞増殖抑制効果を示し、RXRリガンドとMEK阻害剤の併用は24%の相乗抑制効果を示した。上記の結果を基にPKDモデル動物であるjckマウスにRXRリガンドおよびMEK阻害剤を単独、もしくは併用投与した。ヒト