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頻脈性不整脈の発生・維持機構を分子生物学的に解明する

頻脈性不整脈は日常臨床で最もよく見かける不整脈であり、特に70歳以上の健常者と思われる人の約610%にみられると報告され、近年の高齢化に伴いその罹患率は増加している。頻脈性不整脈の惹起・維持機構には心筋細胞の器質的変化も関与しており、これには細胞間結合構成蛋白や間質組織の変化が含まれる。AFをはじめとする頻脈性不整脈の発生・維持には心筋の機能的・器質的リモデリングが重要な役割を担っていると考えられる。近年、不整脈の発生・維持機構の一つとして細胞内Ca2+ホメオスタシスの異常が考えられているが、その詳細なメカニズムも未だ明らかではない。我々はこれまで種々の病的心筋細胞(心肥大、心筋症、頻脈誘発性心不全等)におけるCa2+制御機構の異常を報告してきた。また、Ca2+制御蛋白質の一つであるIP3受容体は細胞間結合のギャップ結合に存在することも報告し、細胞間結合構成蛋白質の変化も頻脈性不整脈の発生・維持に重要な役割を担っていることが考えられる。平成15年度は、1)AF患者でのギャップ結合構成蛋白、connexin(Cx)の変化について検討した。方法:慢性AF僧帽弁疾患患者(MF)、洞調律僧帽弁疾患患者(MN)、洞調律コントロール患者(C)、各10例の手術中に得られた右心耳のCx40及びCx43発現量を解析した。結果:Cx40蛋白質発現量はMF群で、C群、MN群に比し有意に低下し、Cx40遺伝子発現量もMF群でC群、MN群に比し低下していた。Cx40のセリンリン酸化は、MF群で他の2群に比し増加していた。Cx43発現量は3群間に有意差はなかった。免疫染色でC群のCx40配列の断片化が見られた。結語:Cx40発現量の量的・質的変化は細胞間結合の異常を引き起こし、心房筋の電気的特性を変化させAFを惹起・持続させる可能性が示唆された。さらに、平成16年度は以下の研究を行った。1)培養心筋細胞への高頻度電気刺激負荷によるギャップ結合リモデリングの検討心筋細胞間の興奮伝播はギャップ結合を介して行われ、その質的・量的変化は回帰性不整脈の一因になると考えられている。新生児ラット培養心筋細胞を用いて、高頻度電気刺激(RES)によるCx43発現量と興奮伝播の変化について検討した。方法と結果:培養心筋細胞に120分間のRESを負荷し、RT-PCRおよびWestern blot法を用いてCx43発現量の変化を経時的に解析した。RESによりCx43蛋白質および遺伝子発現量は60分後には有意に増加した。心筋細胞中のangiotensin II(AngII)は15分後に約2倍に上昇した。MAPK系のERKは2峰性に5分と60分で、またJNKも15分と60分で著明に活性化された。p38 MAPKは5分後に1峰性に活性化された。細胞外電位記録法により心筋細胞の興奮伝播特性の変化を解析したところ、RESによりactivation timeは著明に短縮した。これらの変化はlosartanにより抑制された。結語:RESは、早期より心筋細胞内のAngII産生を増加し、MAPK系を活性化することによりCx43発現量を増加させた。その結果、細胞間の刺激伝播異常を引き起こし不整脈基質の一つとなる可能性が示された。

結語:Cx40発現量の量的・質的変化は細胞間結合の異常を引き起こし、心房筋の電気的特性を変化させAFを惹起・持続させる可能性が示唆された。さらに、平成16年度は以下の研究を行った。1)培養心筋細胞への高頻度電気刺激負荷によるギャップ結合リモデリングの検討心筋細胞間の興奮伝播はギャップ結合を介して行われ、その質的・量的変化は回帰性不整脈の一因になると考えられている。新生児ラット培養心筋細胞を用いて、高頻度電気刺激(RES)によるCx43発現量と興奮伝播の変化について検討した。方法と結果:培養心筋細胞に120分間のRESを負荷し、RT-PCRおよびWestern blot法を用いてCx43発現量の変化を経時的に解析した。RESによりCx43蛋白質および遺伝子発現量は60分後には有意に増加した。心筋細胞中のangiotensin II(AngII)は15分後に約2倍に上昇した。MAPK系のERKは2峰性に5分と60分で、またJNKも15分と60分で著明に活性化された。p38 MAPKは5分後に1峰性に活性化された。細胞外電位記録法により心筋細胞の興奮伝播特性の変化を解析したところ、RESによりactivation timeは著明に短縮した。これらの変化はlosartanにより抑制された。結語:RESは、早期より心筋細胞内のAngII産生を増加し、MAPK系を活性化することによりCx43発現量を増加させた。その結果、細胞間の刺激伝播異常を引き起こし不整脈基質の一つとなる可能性が示された。頻脈性不整脈、なかでも心房細動(atrial fibrillation, AF)は日常臨床で最もよく見かける不整脈であり、特に70歳以上の健常者と思われる人の約610%にみられると報告され、近年の高齢化に伴いその罹患率は増加している。AF時には血栓症を合併する危険性があり、特に高齢者での脳血栓塞栓症は重篤な合併症の一つである。さらにAFを含めた頻脈性不整脈は長時間持続すれば心不全を合併し、脳血栓塞栓症とともにその予防は医学界での重要なテーマの一つである。頻脈性不整脈の惹起・維持機構には心筋細胞の器質的変化も関与しており、これには細胞間結合構成蛋白や間質組織の変化が含まれる。AFをはじめとする頻脈性不整脈の発生・維持には心筋の機能的・器質的リモデリングが重要な役割を担っていると考えられる。近年、不整脈の発生・維持機構の一つとして細胞内Ca2+ホメオスタシスの異常が考えられているが、その詳細なメカニズムも未だ明らかではない。我々はこれまで種々の病的心筋細胞(心肥大、心筋症、頻脈誘発性心不全等)におけるCa2+制御機構の異常を報告してきた。また、Ca2+制御蛋白質の一つであるIP3受容体は細胞間結合のギャップ結合に存在することも報告し、細胞間結合構成蛋白質の変化も頻脈性不整脈の発生・維持に重要な役割を担っていることが考えられる。平成15年度は、1)AF患者でのギャップ結合構成蛋白、connexin(Cx)の変化について検討した。方法:慢性AF僧帽弁疾患患者(MF)、洞調律僧帽弁疾患患者(MN)、洞調律コントロール患者(C)、各10例の手術中に得られた右心耳のCx40及びCx43発現量を解析した。結果:Cx40蛋白質発現量はMF群で、C群、MN群に比し有意に低下し、Cx40遺伝子発現量もMF群でC群、MN群に比し低下していた。Cx40のセリンリン酸化は、MF群で他の2群に比し増加していた。Cx43発現量は3群間に有意差はなかった。免疫染色でC群のCx40配列の断片化が見られた。
赤血球特異的なアポトーシス調節因子の単離

エリスロポエチン(EPO)は赤血球系の増殖分化に必須のサイトカインである。EPO受容体(EPOR)には細胞内領域欠損型受容体(EPOR-T)が存在し、EPOR-Fからの増殖シグナルやアポトーシス抑制シグナルに対してドミナントネガティブに作用している。EPOR-FまたはEPOR-Tを過剰発現したトランスジェニックマウスを作製したところ、EPOR-Tを過剰発現したマウスは貧血となり、貧血誘導実験でも明らかに死に易い傾向を示した。得られたEPOR-Tトランスジェニックマウスの赤芽球においてはEPOR-Tの共存のためにEPO/EPOR系シグナルが弱く、従ってアポトーシス抑制シグナルも減弱している。このようなマウスにおいては、赤芽球のアポトーシスをなるべく回避するべく、フィードバック機構によって、何らかのアポトーシス抑制因子の発現が高くなっていたり、アポトーシスを誘導するような因子の発現が低下しているといった可能性がきわめて高い。このようなマウス由来の赤芽球細胞を用いて、目的とするアポトーシス調節分子の探索を試みた。平成9年度は以下の実験を行った。(1)cDNAライブラリーの作製。正常マウス胎児肝細胞および骨髄細胞より回収した赤芽球系細胞とEPOR-Tトランスジェニックマウスより回収した同様な細胞とを材料として一般的な方法でcDNAライブラリーを作製した。(2)サブトラクション法による新しい遺伝子のクローニング。得られたcDNAライブラリーを用いて、一般的な手法によってサブトラクションスクリーニングを行った。いくつかの候補遺伝子が得られたが、RNAの発現レベルを解析したところ明らかに発現レベルの異なるような遺伝子は未だに得られていない。スクリーニングを続行中である。
高温超伝導薄膜の紫外線励起原子層エピタキシ-

1.オゾンが低圧水銀ランプの輝線(253.7nm)付近で大きな吸収係数(130atm^<-1>cm^<-1>)をもち,効率良くO_3→O_2+O(量子効率=1)と分解することに着目し金属の酸化促進効果を調べた。オ-ジェ電子分光によって評価した結果,オゾン+紫外線照射によってCuおよびBiの酸化が著しく促進されることが明かになつた。以後オゾン+紫外線照射下で成長した。2.組成制御性を確認するために,同時蒸着法によってMgO(100)基板上に680°Cで低Tc相のBi_2Sr_2Ca_1Cu_2Oxを成長させた。as-grown薄膜のX線回折スペクトルは,主に2201相(Bi_2Sr_2Ca_0Cu_1Ox)のc軸配向を示したが,2212相のピ-クもわずかに観測された。アニ-ルを施すと,ほぼ2212単相となり,零抵抗温度約76kを示した。3.原子層成長を行い,in situ RHEED(高速電子線回折)によって成長機構を調べた。SrTiO_3(STO)とMgO(共に(100)面)基板上に同時に成長させた。1-BiO,2-SrO......6-SrO,7-BiOと2212相の結晶構造に従って1原子層ずつ蒸着しRHEED像を観察した。格子ミスマッチの大きなMgO基板では2層目のSrO蒸着でストリ-クからスポッティ-に変化し,単位ユニット(1-BiOから7ーBiOまで)成長後でも顕著な結晶性の改善は見られない。これに対して格子ミスマッチの小さなSTO基板(BiSrCaCuOの格子定数5.4AとSTOの格子定数3.9Aの√<2>倍(5.52A)とのミスマッチングはわずか2%)では4層目のCaまでストリ-キ-で,5層目のCuO_2で初めてスポットが現れ,7層目のBiO蒸着によって,それまでスポッティ-であったものが再びストリ-キ-に変化した。このことは,STO基板上のエピタキシャル成長は,各層ごとの層状成長ではなく,一旦3次元的な成長が始まり更に多結晶になったものが,単位ユニット成長後に再配列し結晶軸がそろってっくると同時に表面平坦化が起こることを示している。YBaCuOでも類似の現象が報告されている。
ADP-リボシル化毒素Cholixの毒性発現制御

V. choleraeの産生するADP-リボシル化毒素Cholixがヒト細胞に対して示す細胞致死活性を初めて明らかにした。つまり、本毒素による致死活性(アポトーシスあるいはネクローシス)は細胞種により異なっており、ヒト子宮上皮細胞由来HeLa細胞に対しては炎症性カスパーゼの活性化を起点としたミトコンドリア依存、非依存性の二つの経路を介したカスパーゼ依存的なアポトーシスを誘導した。本年度は、コレラ菌の産生する新規ADP-リボシル化毒素Cholix toxin(以下、Cholix)による細胞致死メカニズムを明らかにすることを目的とした。Cholixは緑膿菌の産生する外毒素Exotoxin A (ETA)とアミノ酸配列において32%の相同性しか示さないにも関わらず、非常によく似た立体構造を有している。つまり、Cholixの毒性発現解析を行うことで、本毒素のみならず、ETAの関連する細胞致死,病態発現に必須な生体分子を明らかにすることができる。まず、種々の以下の変異体(活性中心GluをAlaに置換したE581A、二つあるfurinの切断配列RXXR (225-228 aa, 320-323 aa)をAlaに置換したHK226/227AA, KP321/322AA)を作製した。これらの変異体は、HeLa細胞に対する細胞致死活性を失っていた。更に、furinの阻害剤、furinの発現をsiRNAで抑制した場合にも細胞致死活性は阻害された。以上のことから、Cholixの細胞致死活性にはfurinが関与していることが示唆された。次に、HeLa細胞に対するIC50は0.24μg/mlであった。この濃度はマウスの培養細胞と比較して非常に高く、この毒素がマウスに対して高い毒性を示す結果であった。次に、CholixのHeLa細胞を用いた致死メカニズムを解析した。Cholixに依る細胞死はTunnel陽性のアポトーシスを引き起こし、カスパーゼ阻害剤により抑制された。更に、Bc12ファミリーであるBax/Bakの構造変化を伴う、チトクロームcの放出も確認された。カスパーゼ阻害剤で、この放出が阻害されたことから、カスパーゼ依存的なBax/Bakの構造変化を引き起こ,していると考えられた。Cholixによる初期のカスパーゼの活性化がどのような経路でBax/Bakの構造変化を引き起こしているか今後の研究課題である。本年度は、コレラ菌の産生する新規ADP-リボシル化毒素Cholix toxin.(以下、Cholix)による細胞致死メカニズムを明らかにした。Cholixに依る細胞死はHeLa細胞に対してカスパーゼ依存性の細胞死を誘導するのに対し、腸管由来細胞HCT116, Caco-2, RK0に対してはカスパーゼ非依存性の細胞死を誘導した。HeLa細胞における細胞死は、Bcl2ファミリーであるBax/Bakの構造変化を伴う、チトクロームcの放出を誘導し、カスパーゼ-7の活性化を誘導したが、カスパーゼ-3,-9は活性化しなかった。一方、カスパーゼ-8阻害剤処理で、毒素によるチトクロームcの放出、カスパーゼ-3,-7,-9の活性化は抑制されたが、細胞死は減少しなかった。更に、炎症性カスパーゼ(カスパーゼ-1,-4,-5)の阻害剤処理は、細胞致死活性阻害、チトクロームcの放出阻害、カスパーゼ-3,-7,-8,-9を抑制したことから、この炎症性カスパーゼの活性化が引き金となり、ミトコンドリア依存性、非依存性のアポトーシスシグナルを引き起こし、細胞死に至ることが明らかとなった。更に、個体レベルでのCholixによる病態を明らかにするため、マウスを用いて評価を行った。結果、Cholixの腹腔内投与によりマウスは致死に至った。しかし、下痢等の症状は認められず、肝障害が顕著に認められた。現在、この障害発現メカニズムを解析中である。
臨界領域における三次弾性率の研究

超音波測定に使うのに十分な大きさの単結晶CsPbCl_3をStockbarger法により作成し、良質で十分な大きさの単結晶が得られた。この試料について,相転移点をはさんで超音波測定を行い,三次弾性率の詳細な温度変化を調べた。その結果,結晶構造が立方相から正方相に変化する臨界領域で,三次弾性率の発散的増大が観測された。この結果、CsPbCl_3では普通の結晶に比べ室温付近での、格子振動にともなう原子変位が極端に大きく、著しい柔軟性を示すことが分かった。また,CsPbCl_3のような原子振動の振幅の大きな物質では、いわゆる線形固体とよばれる普通の結晶に比べて、弾性的性質に非線形効果の影響が顕著に現れることが分かった。本研究で測定された三次弾性率は、結晶の非調和性を表す量として重要であるが、二次弾性率と比べ測定が複雑であるなどの理由で、いままで、三次弾性率の温度依存性などについての理論的・実験的な研究はあまり進んでいなかったが、本研究の結果,ランダウの相転移理論で、普通、定数と仮定される三次係数が現実の系では、顕著な温度変化を示すこともありうることが明らかになった。●単結晶の作成について超音波測定に使うのに十分な大きさの単結晶CsPbCl_3、CsPbBr_3、をStockbarger法により、作成し、良質で十分な大きさの単結晶が得られた。それら以外の結晶についてはBridgeman法によってKNO_2、RbNO_2、CsNO_2のNO_2基を含む各結晶の作成も試みたが、現時点では良質で十分な大きさの単結晶が得られていない。今後は、Bridgeman法以外の方法も試みていく予定である。●三次弾性率測定装置の開発・製作について三次弾性率を測定するための高調波検出型弾性率測定装置のシステム全体の設計、予想される性能の詳細を検討し、試作した。この装置の特徴は、超音波が結晶中を伝播するのに従い、結晶のもつ非線形性により音波に高調波成分が発生することを利用して、三次弾性率を測定する方式を使うことである。試作段階の性能評価では、この方法では、結晶に圧力を加える必要がないので、柔軟性の高い結晶も適用でき、また、試料ホルダー部を小型化できることが確認された。現在、システム全体の設計、予想される性能の詳細を検討し、試作のテスト段階にある。この装置では、人力音波の高次周波数成分を測定することで三次弾性率を求めるものであり、一般にその信号は、かなり微弱で、そのレベルの信号検出には、雑音、人力波形の歪み等に注意深い対策を行う必要があることが明らかになった。その結果,結晶構造が立方相から正方相に変化する臨界領域で、三次弾性率の発散的増大が観測された。この結果,CsPbCl_3では普通の結晶に比べ室温付近での、格子振動にともなう原子変位が極端に大きく、著しい柔軟性を示すことが分かった。
肝内胆管上皮細胞培養系を用いた胆道閉鎖症での胆管発生機序の解析

今回我々は,少量のヒト肝組織から肝内胆管上皮細胞を分離・培養することにより胆道閉鎖症における胆管上皮細胞の性質やその異常をin vitroで検討することを計画した。まず予備実験としてラット肝からの胆管上皮細胞の単離および培養を行ったが,従来報告されていた潅流消化後のPercoll溶液による遠心分離法では細胞の回収,viabilityとも不良なため,collagen-coated dish上で培養しても胆管上皮細胞の生着がみられなかった。またモノクローナル抗体を用いたイムノビーズ法によっても胆管上皮細胞を十分に回収することはできず,よってこれらの方法により少量のヒト肝組織から胆管上皮細胞を分離・培養することは不可能と判断した。そこでラット肝をcollagenase溶液で潅流・消化したのち肝実質細胞を除去して“portal tree"を作製し、そのままcollagen gelにてpre-cultureを行う方法に変更した(Okamoto et al, Hepatology 1995)。この方法では約1週間後にgelごと消化して線維芽細胞を除去することにより胆管上皮細胞のviabilityを保ったまま単層培養することが可能となった。次にヒト肝組織への応用として、肝移植レシピエントの摘出肝の一部を用いて肝管上皮細胞分離を試みた(東北大学医学部第3内科・真野浩先生との共同実験)。この場合肝組織は十分量入手可能であるが,collagenase溶液による潅流・消化が不可能であるため、肝組織から肝実質細胞を機械的に剥離して“portal tree"を作製した。しかし今回の患児が肝道閉鎖症術後肝硬変であったため肝組織中の線維増生が著しく,ラットのように十分な“portal tree"が得られず,胆管上皮細胞の単離は不成功に終わった。今後は組織消化を工夫して,肝移植レシピエントの摘出肝,さらにはより少量の胆道閉鎖症初回根治術時肝生検組織からヒト胆管上皮細胞を分離培養し,in vitroで患児胆管上皮細胞の性質や各種の成長因子に対する反応を調べる予定である。
散瞳時の光環境が超早産児に及ぼす影響-ストレス行動評価による分析-

散瞳時の光環境が超早産児に及ぼす影響について明らかにするため、行動学的反応の変化を各2分間ずつVTRで撮影し、超早産児4名のデータを分析した。同時に唾液コルチゾールの分析も行った。その結果、光環境(通常処置時の照度と低照度)の違いによる自律神経系ストレス反応や運動系ストレス反応、状態系ストレス反応の出現に有意差は認められなかったが、非散瞳時に比べ散瞳中に状態系ストレス反応が有意に出現することが認められた(P=.006)。唾液コルチゾールの分析では光環境(通常処置時の照度と低照度)の違いによる有意差は認められなかった。【研究目的】散瞳時の光環境が超早産児に及ぼす影響について明らかにする。【研究方法】2010年10月2011年2月の期間に、東京都都内地域周産期母子医療センターNICUに入院している超早産児4名を対象とした。対象児の代諾者へ研究の趣旨、自由意思の尊重、個人情報の遵守について説明し了承を得た。研究実施に先立ち、大学研究倫理審査と協力施設の倫理審査会の承認を得た。光環境の定義として、保育器の上に遮光カバーをかけた環境を低照度(実験群)とし、保育器の照明を1灯つけた環境を通常処置時照度(対照群)とした。対象児の代諾者による承認が得られた後、眼底検査が予定されている対象児に対し、1週目低照度、2週目通常処置時照度、あるいは1週目通常処置時照度、2週目低照度の順番を無作為に割り当てた。散瞳薬は眼底検査の前処置として受持ち看護師によってミドリンPが3回投与された。行動学的反応は2方向からVTRで撮影した。唾液は通常使用しているチューブを用いて受持ち看護師によって吸引され、専用の容器に採取した。照度はコニカミノルタ(検定済)を用いて測定し、バックグラウンドノイズは小野測器高機能積分精密騒音計LA-5560(検定済)を用いて対象児の頭部周辺で測定した。非散瞳時にも同様に観察を行い、対象児一人につき4日間観察を行った。【研究成果】(1)行動学的反応:運動系、状態系、注意相互作用系、睡眠覚醒レベルの変化を各2分間ずつVTRで撮影し、対象児4名の合計16場面のデータが得られた。今後、Alsのストレスサインの行動評価を用い、専門家と分析する。(2)唾液コルチゾール:対象児4名16検体を液体クロマトグラフィ/タンデム型質量分析(LC-MS/MS)法により分析した。コルチゾール(0.04ng/g10.57ng/g)とDHEAO.17ng/g23.97ng/g)のデータが得られた。今後、実験群と対照群の2群間の検定を行っていく。これらの研究成果を論文にまとめ公表する予定である。
In silico肝内転移予測評価モデルの確立と創薬研究への応用

本研究計画では、in vitroでの細胞移動試験の結果から生体内での細胞の浸潤性を評価するシステムを用い、in silico肝内転移評価システムの構築と化学療法剤の検証を試みた。当該年度においては、研究項目(3)in silico細胞移動評価システムの肝内転移評価への応用に重点を置き、モデルマウスを用いた肝内転移モデルの確立を行い、そのモデルとin silico細胞移動評価システムの整合性に関する検討を実施した。その結果、ヒト肝細胞癌細胞の一種であるHUH-7細胞を移植し、マウスの肝臓に転移巣を形成させるモデルを確立した。そのモデルを用いた抗癌剤の転移抑止効果の評価実験においては、抗癌剤を投与したマウスにおいて肝臓に形成される転移巣数が非投与のマウスに比べて減少した。このことから、当該マウスモデルは、肝細胞癌細胞の転移に対する抗癌剤の抑止効果の検討に使用可能であると示唆される。続いて、in silico細胞移動評価システムを使用して、当該モデルマウスの転移巣形成を予測評価することが可能か否かを検討した。これまでに蓄積したHUH-7細胞の浸潤に関するデータに基づき、当該モデルマウスにおけるHUH-7細胞の転移巣形成数のデータとの整合性を評価した。その結果、in silicoデータとして蓄積されたHUH-7細胞の浸潤における抗癌剤の効果は、マウスにおける転移巣形成における抗癌剤の効果との間に相関性を示したが、転移巣形成数に大きなばらつきが生じたため定量的評価の精度が低くなった。以上の結果から、本研究計画で用いたin silico細胞移動評価システムは、動物体内における癌細胞の転移巣形成に対する抗癌剤の評価に応用可能であると示唆される。今後、本研究で確立したマウスモデルの精度を向上させ、in silico細胞移動評価システムとの連関性をさらに追及する必要がある。当該年度においては、in silicoでの癌細胞の細胞移動評価システムを軸として、計画した各種研究項目(1)insilico細胞移動評価システムの肝細胞癌細胞への適用、(2)in silico細胞移動評価システムと化学療法剤による抑制効果の適合を実施した。種々の肝細胞癌細胞の浸潤を経時的に観察し、確立したin silico細胞移動評価システムにおいてその細胞の挙動を入力したところ、細胞の移動に関するデータが蓄積され、細胞の移動評価を予測するin silicoシステムの正確性が増強された。一方で、特性の大きく異なる癌細胞を用いた場合は、当該in silicoシステムによる癌細胞の移動予測評価の精度は低下することも判明した。従って、当該in silicoシステムによる癌細胞の移動予測には、特性の類似した癌細胞の移動データの蓄積が必要であると考えられた。現在、より多くの肝細胞癌種の移動データの蓄積を実施し、当該in silicoシステムの移動評価の精度の向上を図っている。加えて、研究項目(2)in silico細胞移動評価システムと化学療法剤による抑制効果の適合に関して、現時点でのin silicoシステムを適用して細胞の移動評価を試みたところ、化学療法剤によって細胞の移動が抑制される結果をin silicoで予測することは可能であった。その細胞移動の予測評価においては、化学療法剤の濃度依存的な抑制効果の差を評価することも可能であった。以上の結果から、特性の類似した癌細胞の移動データの蓄積を実施すれば、当該in silicoシステムは肝細胞癌細胞の移動及び化学療法剤によるその抑制効果を評価することが可能であると示唆される。本研究課題においては、研究項目(1)in silico細胞移動評価システムの肝細胞癌細胞への適用、(2)in silico細胞移動評価システムと化学療法剤による抑制効果の適合に関する研究について当初の予想以上にデータの蓄積が必要であることが判明し、予定していた研究項目(3)in silico細胞移動評価システムの肝内転移評価への応用の実施には至らなかった。従って、本研究課題の進捗は、当該年度終了時点でやや遅れていると判断される。

以上の結果から、本研究計画で用いたin silico細胞移動評価システムは、動物体内における癌細胞の転移巣形成に対する抗癌剤の評価に応用可能であると示唆される。今後、本研究で確立したマウスモデルの精度を向上させ、in silico細胞移動評価システムとの連関性をさらに追及する必要がある。引き続き、研究項目(1)in silico細胞移動評価システムの肝細胞癌細胞への適用、(2)in silico細胞移動評価システムと化学療法剤による抑制効果の適合に関する研究を実施し、肝細胞癌細胞の移動に関するデータを蓄積し、予測評価の精度向上を図る。加えて、研究項目(3)in silico細胞移動評価システムの肝内転移評価への応用を実施し、これまでに確立されていないin vivo肝内転移評価モデルのin silico細胞移動評価システムへの代替法の確立を目指す。当該年度においては、当初の計画よりも外部への移動の機会が少なく、本研究費からの旅費の出費がなかった。当該次年度使用額は、本研究により生じた成果の発表にかかる旅費等に使用する計画である。
元明代散曲の解釈

本研究において以下の成果をあげた。(1)『全元散曲』のデータベース元・明代の散曲は、『全元散曲』および『全明散曲』にほぼ網羅されており、この両者が基本的資料となる。本研究ではまず『全元散曲』をコンピューター入力し、データベース化をはかった。(2)口語語彙の研究散曲の解釈においてもっとも大きな障害となるのは、その言語的難解さである。散曲に用いられた多くの口語語彙は、その特異さゆえに従来、散曲の研究を困難なものとしてきたのであり、散曲研究の進展のためには、まず口語語彙、特に現代の特殊なその用法の解明が必須である。本研究ではこのような元代口語研究の一環として、口語を用いた元代の文献の代表的なもののひとつである朝鮮の高麗時代に作られた元代中国語の会話教科書である『旧本老乞大』の訳注を、言語学者と共同で作成した。発表成果一覧にあげる『老乞大』がすなわちそれである。(3)散曲の解釈散曲もしくはそれと同形式の元雑劇の歌詞が、古典詩歌もしくは小説の解釈に寄与する例として、ふたつの研究を行った。ひとつは元雑劇に複数みえる「黄泉無旅店、今夜宿誰家」という句が、古典詩歌の中でどのように用いられ、それが古典詩歌の同様の句を含む詩の解釈にどのように役立つかを論じた。また明代中期の人、王磬の散曲「廟転五方」によって、明代の小説『西遊記』成立事情を推論した。『全元散曲』の入力を完了し、その検索を利用して、散曲の作品の中における季節表現、愛情表現の多様性と特色について考察した。また散曲をはじめとする元曲全体の先行作品として重要な地位を占める金代の『董解元諸宮調西廂記』について、特にその物語の時間推移の構造とそれにともなう季節表現について詳しく考察し、それが原作である唐代の伝奇小説作品、元〓『鴬々伝』の内容をいかに改変し、豊富にしたかを、主にそこに用いられた宋代の詞の作品との関係によって論じ、またそれが次の元代の雑劇で中国演劇史上最大の傑作と言われる王実甫の『西廂記雑劇』においてどのように変容しながら継承されて行ったかについて、実例を検証しながら説明した。
水俣病多発漁村における漁業の盛衰と被害の社会的広がりの重畳作用に関する研究

本研究は、水俣病多発漁村の漁業形態や変遷、村落構造の特徴、水俣病被害の社会的側面の特徴を捉えることで公害事件の特徴、社会構造の問題点を明らかにしようとするものである。本研究では、漁業組織と血族関係の濃密さが村落構造の特徴となり、水俣病事件に対する村落共同体の反応にどのような影響を及ぼしたのかを明らかにした。以上の研究活動は今後も継続されるとともに研究成果の公開へとつながるものである。2009年度は次の三点をおこなった。第一に、水俣学現地研究センター(水俣市浜町)を研究拠点にして葦北町大字女島沖集落44世帯への聞き取りを開始。第二に、水俣病事件史と女島沖集落の漁業史、漁民の語りを重ね合わせた年表を作成開始。第三に、女島において戦後から昭和29年頃まで盛んだった巾着網漁の体験、水俣病事件が発生し、家族を単位とした漁業形態に変化していく中で花形とされた五智網(トントコ漁)の体験、漁協関係組織と水産試験場などの資料調査を開始。これらの基礎的作業をとおして、不知火海沿岸住民の生業たる漁業の発展と衰退の過程が水俣病事件とどの様な連関を持つのかを明らかにした。2010年度は、1974年に結成された水俣病認定申請患者協議会の初代会長をつとめた岩本廣喜氏が自ら沖集落の家々を訪ねて各家々の来歴について詳しく聞き取りまとめた『歩み』(私家版、1971年頃と推定)、『女島家系図』(私家版、1971年頃と推定)の資料と、聞き取りをもとに女島集落の家族樹形図を地図の上に落とし込む作業を行っている。この作業をとおして、各世帯の家族構成や婚姻関係、地域内の親族構造の濃密さ、種々の救済策の受給状況、水俣病認定状況を明らかにする。女島集落の持つ共同体としての特徴、巾着網時代に形成された網元と網子の関係である「統体制」の内実を知る有力な情報となる。またこの家族樹形図をもとにして漁業組織としての「統体制」を具体的に概念化していく。本研究の最終着地点は、水俣病多発漁村の一つである女島集落において漁業形態や変遷、村落構造の特徴、水俣病被害の社会的側面の特徴を捉えることで、公害事件の特徴、社会構造の問題点を明らかにすることである。2010年度は次の三点をおこなった。第二に、水俣病事件史と女島沖集落の漁業史、漁民の語りを重ね合わせた年表を作成。第三に、女島において戦後から昭和29年頃まで盛んだった巾着網漁の体験、水俣病事件が発生し、家族を単位とした漁業形態に変化していく中で花形とされた五智網(トントコ漁)の体験、漁協関係組織と水産試験場などの資料調査を行い漁業に関する基礎資料を収集した。また、1974年に結成された水俣病認定申請患者協議会の初代会長をつとめた岩本廣喜氏が自ら沖集落の家々を訪ねて各家々の四世代にわたる来歴について詳しく聞き取りまとめた『歩み』(私家版、1971年頃と推定)、『女島家系図』(私家版、1971年頃と推定)の資料と、聞き取りをもとに女島集落の家族樹形図を地図の上に落とし込む作業を行った。この作業をとおして、各世帯の家族構成や婚姻関係、地域内の親族構造の濃密さ、種々の救済策の受給状況、水俣病認定状況の一部を明らかにすることができた。しかし、データ処理数が膨大であり未だ完成には至っていないため、ひき続き作業を継続している。これらの作業が女島集落の持つ村落共同体としての特徴、巾着網時代に形成された網元と網子の関係である「統体制」の内実を知る有力な情報となる。またこの家族樹形図をもとにして漁業組織としての「統体制」を具体的に概念化した。本研究の最終着地点は、水俣病多発漁村の一つである女島集落において漁業形態や変遷、村落構造の特徴、水俣病被害の社会的側面の特徴を捉えることで、公害事件の特徴、社会構造の問題点を明らかにする緒に着いたばかりである。
ポケットエコーを用いた認知症高齢者の便秘ケアアルゴリズムの開発

本研究は、ポケットエコーを用いて認知症患者に対する便秘ケアアルゴリズムを開発し、その有効性を検証することを目的とする。本研究の結果は、対象者が訴えることができない症状を客観的に捉えて、便秘を確実に判断することを可能とする。このことは、認知症患者に不要な摘便や浣腸を行うことなく、安全安楽な便秘へのケアを実施することが可能となることを示す。
細胞内情報伝達と胆汁分泌機構に関する研究

cAMPアナログで前処置することによりprotein kinase Aを活性化すると,vasopressinによる[Ca^<2+>]c上昇は明らかに増強された.また,cAMPアナログは胆汁流量を増加させるが,vasopressinによる一過性の胆汁流量の増加,それに続く胆汁流量の低下を明らかに増強させた.また,[Ca^<2+>]c,胆汁流量に影響を及ぼさない低濃度のvasopressin(10pM)添加においても,cAMPアナログ前処置により[Ca^<2+>]c上昇,胆汁流量の低下が認められ,[Ca^<2+>]cの上昇と胆汁うっ滞の密接な関係が示された.しかし,タウロウルソデオキシコール酸(TUDC)とcAMPアナログの併用により,vasopressinによる[Ca^<2+>]c上昇,胆汁うっ滞に対するcAMPの増強効果は相殺された.さらに,TUDCがグルカゴンによるprotein kinase A活性を抑制したことより,TUDCはprotein kinase A阻害剤として作用することが示唆された.cAMPアナログで前処置することによりprotein kinase Aを活性化すると,vasopressinによる[Ca^<2+>]c上昇は明らかに増強された.また,cAMPアナログは胆汁流量を増加させるが,vasopressinによる一過性の胆汁流量の増加,それに続く胆汁流量の低下を明らかに増強させた.また,[Ca^<2+>]c,胆汁流量に影響を及ぼさない低濃度のvasopressin(10pM)添加においても,cAMPアナログ前処置により[Ca^<2+>]c上昇,胆汁流量の低下が認められ,[Ca^<2+>]cの上昇と胆汁うっ滞の密接な関係が示された.しかし,タウロウルソデオキシコール酸(TUDC)とcAMPアナログの併用により,vasopressinによる[Ca^<2+>]c上昇,胆汁うっ滞に対するcAMPの増強効果は相殺された.さらに,TUDCがグルカゴンによるprotein kinase A活性を抑制したことより,TUDCはprotein kinase A阻害剤として作用することが示唆された.cAMPアナログで前処理し,protein kinase Aを活性化すると,vasopressinによる[Ca^<2+>]c上昇は明らかに増強された.また,cAMPアナログは胆汁流量を増加させるが,vasopressinによる一過性の胆汁流量の増加,それに続く胆汁流量の低下を明らかに増強させた.また,[Ca^<2+>]c,胆汁流量に影響を及ぼさない低濃度のvasopressin(10pM)添加においても,cAMPアナログ前処置により[Ca^<2+>]c上昇,胆汁流量の低下が認められ,この実験からも[Ca^<2+>]cの上昇と胆汁うっ滞の密接な関係が示された.しかし,タウロウルソデオキシコール酸(TUDC)とcAMPアナログの併用により,vasopressinによる[Ca^<2+>]c上昇,胆汁うっ滞に対するcAMPの増強効果は相殺され,TUDCはprotein kinase Aの阻害剤として作用することが示唆された.cAMPアナログで前処置することによりprotein kinase Aを活性化すると,vasopressinによる[Ca^<2+>]c上昇は明らかに増強された.また,cAMPアナログは胆汁流量を増加させるが,vasopressinによる一過性の胆汁流量の増加,それに続く胆汁流量の低下を明らかに増強させた.また,[Ca^<2+>]c,胆汁流量に影響を及ぼさない低濃度のvasopressin (10pM)添加においても,cAMPアナログ前処置により[Ca^<2+>]c上昇,胆汁流量の低下が認められ,[Ca^<2+>]cの上昇と胆汁うっ滞の密接な関係が示された.しかし,タウロウルソデオキシコール酸(TUDC)とcAMPアナログの併用により,vasopressinによる[Ca^<2+>]c上昇,胆汁うっ滞に対するcAMPの増強効果は相殺された.さらに,TUDCがグルカゴンによるprotein kinase A活性を抑制したことより,TUDCはprotein kinase A阻害剤として作用することが示唆された.
ドイツにおける抗告訴訟と当事者訴訟の概念・相互関係に関する歴史的研究

わが国の行政事件訴訟法は、個人の権利利益の保護を目的とする主観訴訟について、抗告訴訟と当事者訴訟の2つの類型を定めている。この抗告訴訟と当事者訴訟の概念は、美濃部達吉以降の学説がドイツの行政訴訟法を頻繁に参照しながら形成してきたものである。しかし、1960年に制定された現行のドイツ行政裁判所法は、それまでの行政訴訟に関する法令で見られた抗告訴訟と当事者訴訟の区別を放棄するに至っている。そこで本研究は、関連する資料を広く収集・分析しつつ、ドイツにおける抗告訴訟と当事者訴訟の概念及び両者の関係の変遷を、行政訴訟制度が形成された19世紀後半に遡って歴史的に分析するものである。
日本伝統音楽所用楽器のデジタルアーカイブ化研究

総論0.日本伝統音楽および日本伝統音楽所用楽器とは何かを考えるために、2000年4月に設立後、日本伝統音楽研究センターが実施した楽器に関連する取り組みを整理して、冒頭に配した。1.楽器分類、特に日本伝統音楽の楽器を扱った書物において、どのようなカテゴリーが使われているかを検証した。2.楽器を収集、整理、保存、修復などを行う上で留意すべきことなどを考察した。事例研究3.公的機関が、音楽や芸能について、どのような情報発信方法をとり、所蔵の物品情報をどのようにオンラインで閲覧できるように進めているか、画像を用いる情報を処理している方法や規約などから比較検討した。4.大学およびその付置研究機関において、音楽や芸能に関連する情報がどのようにオンラインで閲覧できるように進めているか、情報の処理方法や規約などから比較検討した。5.楽器を扱う専門機関が館蔵品をどのようにオンラインで公開しているかの方法を検討した6.日本伝統音楽研究センターが実施するデシタルアーカイヴ化の方向性について考察した。各論(当研究と関わりのある個別の試みについて、概略を示した)7.X線を利用する楽器研究の試み8.京都文化博物館「都の音色」展に関連する平家琵琶の調査9.紙腔琴に関する調査参考資料石笛に関する研究楽器データベースの試作総論0.日本伝統音楽および日本伝統音楽所用楽器とは何かを考えるために、2000年4月に設立後、日本伝統音楽研究センターが実施した楽器に関連する取り組みを整理して、冒頭に配した。各論(当研究と関わりのある個別の試みについて、概略を示した)7.X線を利用する楽器研究の試み8.京都文化博物館「都の音色」展に関連する平家琵琶の調査9.紙腔琴に関する調査参考資料石笛に関する研究楽器データベースの試作日本伝統音楽所用楽器のデジタルアーカイヴ化研究の初年度として(1)日本伝統音楽研究センターの情報機器設備を充実させ、技術情報の取得に努めた。特に画像関係に特化したマッキントッシュパソコンに必要なソフトウェアを加えて使いこなす状況が整った。(2)備品関係では、楽器内部の構造や銘などの視認ができる非医療用ファイバースコープや、曲面の測定に必要な特殊器具である真弧(まこ)、赤外線や紫外線を使う装置など比較的高額でしかも特殊な入手先を探索する必要がある機材を整えることができた。(3)主要な日本伝統音楽所用楽器の所蔵先のうち、浜松市楽器博物館および大阪音楽大学付属楽器博物館との連携を深め、研究センターに寄贈・寄託された楽器などについての基礎情報の調査・測定に関する作業手順についての意見交換や相互の情報提供に関する協議を進めた。また、京都市文化博物館の2002年4月展示「都の音色」に関連して、展示内容に関する情報提供を受け、楽器に関しての協力関係を結ぶことができた。(4)美術・工芸領域の研究分担者からX線撮影装置を借受け、撮影担当も依頼し、フィルムを用意して内部の構造観察が必要なものについての撮影・現像・パソコンへの高精細取り込みを試みた。学外での撮影は次年度以降は可能と思われる。以上、今年度は備品を整え、人的ネットワークの形成など基礎的事項を行った。実際の測定・調査・入力は残る二年度に推進することとしたい。3年計画の2年目にあたる今年度は、比較的地味な入力作業や方法についての検討を進めた。(1)自機関が所蔵する楽器を撮影・調査し、寄贈楽器は可能な範囲で旧蔵者からの聞き取り内容を整理し入力した。また、検索性にすぐれたデータベース方式について検討した。(2)昨年度来協力関係にある京都文化博物館の2002年4月の展示「都の音色」に関連する調査、撮影を行い、大阪音楽大学音楽研究所と浜松市楽器博物館の企画・展示に関する情報提供を受け、データを整理した。(3)歴史的楽器の所蔵情報が得られ、実地の楽器調査が実施できる場合には、東京文化財研究所からの要請により、メンバーの一部が調査協力してデータを共有する方針をとっている。(4)ブロードバンド時代を迎えてオンライン上で楽器についてのどのような情報提供がされているか、当該分野のホームページや公開データベースの現状を調査・分析し、最終年度の成果公表の方向性を模索した。(5)最終年度となる次年度には、研究センターの事業として文献資料や視聴覚資料とも一元化した収蔵物管理データベースの構築することになったので、当該の研究成果も連携させたい。付:データ入力を進めていた2月になって、昨年度購入したメインのパソコンのハードディスクに原因不明のアクシデントがあり、読み出し不能データの救出を専門機関に依頼した。

京都市立芸術大学日本伝統音楽研究センター開設以来、4年の間に寄贈・寄託を受けたり、僅かではあるが購入して所蔵することになった楽器資料は、細々とした付帯内容も含めて200数十点になる。常温常湿の楽器庫にて保管しているが、現段階においてその目録、図録に相当する内容を電子化したデータ(媒体はCD-ROM)も含めて整理した。基本データである形態、法量、伝来の経緯などは各収蔵品について測定・調査により可能な限り入力していったが、研究代表者が関心を寄せている石笛については、貫通孔、非貫通孔などの形状分類だけでなく、音響的見地からの分類、ピッチ測定(超音波領域に相当する分析は、まだ十分ではないが)も実施した。また、浜松市楽器博物館とは、紙腔琴(日本で工夫した近代の自動演奏楽器)の共同調査をして、新しい知見を得た。15年度の伝統音楽研究センターの委託研究「音楽図像目録・描き起こし図録のデータベース化作業」で縁が深まった国立音楽大学楽器学資料館からの協力を仰ぎ、今後は登録データをオンライン公開して、教育目的などにも活用できる方向性を検討中である。16年度以降に実施予定の日本伝統音楽研究センター所蔵資料(文献や視聴覚資料なども横断検索可能な)オンラインデータ公開時には、この研究成果について、およびそれを足がかりにしてさらに発展させた内容を盛り込んでいくことになるであろう。
胃癌とEpstein-Barr virusとの関連性に関する研究とその臨床応用

1.リンパ上皮腫型胃癌では13例中12例(92.3%)にEBVゲノムが検出され、通常型胃癌では97例中5例(4.9%)、残胃癌では10例中3例(30.O%)がEBV関連症例でり、有意に残胃癌に多く認められた。2.サザンブロット法によりEBVのmonoclonalityが証明され、腫瘍化との関連性が示唆された。3.EBVの関連する残胃癌の組織型はsig, tub1,tub2おのおの1例ずつであり特異性は認められなかった。性別(男性1例,女性2例)、深達度(m, mp, se各1例)、初回手術原因疾患(胃癌2例,良性1例)、再建方法(B-I1例,B-II2例)、初回手術からの期間(6年,12年,34年)に関してもEBV非関連残胃癌との差異はみられなかった。4.EBV関連胃癌症例では、抗VCA-IgG、抗EA-IgG、抗EBNAの増加が認められた。特に抗EA-IgGの上昇が特徴的で、specificity90.7%と特異性が極めて高く腫瘍マーカーとして臨床応用可能と思われた。他疾患で抗EA-lgGが上昇する疾患としては慢性活動性EBV感染症が挙げられた。5.術後5年以上経過した当科通院中の胃切除後の患者さん20例を対象とし、抗EBV抗体価(EA-lgG, VCA-IgG)を測定したところ、現時点ではEA-IgGの上昇している患者さんは認められなかった。さらに症例を重ね検討する必要があると思われた。6.HLAタイピングに関しては、症例数が少なく統計処理は困難な現状である。7.SCIDマウスを使用した使用EBV関連胃癌のcell line作製は成功していない。(1)リンパ上皮腫型胃癌では13例中12例(92.3%)にEBVゲノムが検出され、通常型胃癌では97例中5例(4.9%)、残胃癌では10例中3例(30.0%)がEBV関連症例であった。残胃癌でのEBV検出率は一般胃癌に比べ有意に多い頻度であった(p=0.03)。(2)EBV関連胃癌は体上部に好発し限局隆起型が多い。リンパ節転移率は早期癌で40.0%、進行癌で60.0%にみられたが肝転移、腹膜播種などの遠隔転移は認めらなかった。(3)リンパ上皮腫型胃癌においては、浸潤リンパ球はTリンパ球が主体であり、CD4陽性Tリンパ球がCD8陽性Tリンパ球より優位であった。(4)EBVの関連する残胃癌の組織型はsig,tub1,tub2おのおの1例ずつであり特異性は認められなかった。性別(男性1例,女性2例)、深達度(m,mp,se各1例)、初回手術原因疾患(胃癌2例,良性1例)、再建方法(B-I1例,B-II2例)、初回手術からの期間(6年,12年,34年)に関してもEBV非関連残胃癌との差異はみられなかった。(5)EBV関連胃癌症例では、抗VCA-IgG、抗EA-IgG、抗EBNAの増加が認められた。EBV非関連胃癌症例でも抗VCA-IgG,EBNA抗体価の増加する症例(皮膚筋炎など)も認められた。(6)術後

5年以上経過した当科通院中の胃切除後の患者さんを対象とし、抗EBV抗体価(VCA-IgG,EA-IgG)を測定し、腫瘍マーカーとして残胃癌発症予知の可能性につき現在Prospective studyを施行している。(1)リンパ上皮腫型胃癌では13例中12例(92.3%)にEBVゲノムが検出され、通常型胃癌では97例中5例(4.9%)、残胃癌では10例中3例(30.0%)がEBV関連症例であり、有意に残胃癌に多く認められた。(2)サザンブロット法によりEBVのmonoclonalityが証明され、腫瘍化との関連性が示唆された。(3)EBVの関連する残胃癌の組織型はsig,tub1,tub2おのおの1例ずつであり特異性は認められなかった。性別(男性1例,女性2例)、深達度(m,mp,se各1例)、初回手術原因疾患(胃癌2例,良性1例)、再建方法(B-I1例,B-II2例)、初回手術からの期間(6年,12年,34年)に関してもEBV非関連残胃癌との差異はみられなかった。(4)EBV関連胃癌症例では、抗VCA-IgG、抗EA-IgG、抗EBNAの増加が認められた。特に抗EA-IgGの上昇が特徴的で、specificity90.7%と特異性が極めて高く腫瘍マーカーとして臨床応用可能と思われた。他疾患で抗EA-IgGが上昇する疾患としては慢性活動性EBV感染症が挙げられた。(5)術後5年以上経過した当科通院中の胃切除後の患者さん20例を対象とし、抗EBV抗体価(EA-IgG,VCA-IgG)を測定したところ、現時点ではEA-IgGの上昇している患者さんは認められなかった。さらに症例を重ね検討する必要があると思われた。(6)HLAタイピングに関しては、症例数が少なく統計処理は困難な現状である。(7)SCIDマウスを使用した使用EBV関連胃癌のcell line作製は成功していない。
子宮内プログラミングによる肥満発症に対する母親の咀嚼運動の効果に関する多角的研究

子宮内環境は胎児の発達だけでなく、出生後の子の健康障害発症の素因を胎児期に形成し、出生後の健康障害発症に影響を及ぼすことが示唆されている。妊娠期の腸内細菌叢は子へと伝えられ、離乳期には最初の細菌叢が完成すると考えられる。また、咀嚼運動のストレス緩和効果も解明されつつある。本研究では、摂食を開始する離乳期について、ストレス暴露とストレス下で棒を噛ませる咀嚼運動をさせた妊娠マウスから出生した仔マウスについて、肥満やストレスとの関連が示唆されている腸内細菌叢、間葉系幹細胞の脂肪への分化能および肥満関連因子の定量などを行うことにより、ストレスと肥満発症の素因形成および咀嚼運動の影響について検討する。
強磁性半導体をベースとしたスピンフィルタ型磁気トンネルデバイスの研究

p型伝導を示す強磁性半導体Ge_<1-x>Mn_xTeと強磁性EuS障壁からなるスピンフィルタ型磁気トンネル接合(SF-MTJ)の成長と特性評価を行った。その結果、分子線エピタキシー法によるBaF_2(111)基板上へのフルエピタキシャルSF-MTJ(Ge_<1-x> Mn_x Te/ EuS/ GeTeおよびGe_<1-x> Mn_x Te/ GeTe/ EuS/ GeTe)の成長に成功するとともに、MR比は小さいもののホールによるスピンフィルタ効果を確認した。また、成長方向を変える目的からInP(001)基板上へのエピタキシャル積層膜を得た。平成21年度はGeMnTeとEuS間にGeTeを挿入することで交換結合力の低減を試みるとともにInP(100)基板上へのGeMnTeエピタキシャル成長について検討した。GeMnTeとEuSの交換結合を切るためにGeMnTeとEuS間にGeTe非磁性層(0-4nm)を挿入したGeMnTe/GeTe/EuS多層膜を作製し磁気特性を評価した結果、GeTeの膜厚が厚くなるにつれてEuSのキュリー温度が低下した。このことからGeTe層を挿入することでGeMnTeとEuS間の磁気的結合力を低減できたといえる。次にEuS障壁層の膜厚を2-4nmで変化させたGeMnTe/GeTe/EuS/GeTeスピンフィルタ型磁気トンネル接合素子を作製し磁気輸送特性を評価したところ、EuS=2nmの試料において、6.8%の磁気抵抗比を得た。しかしながら、磁気抵抗曲線の形状はなだらかであり、SQUIDによるM-H曲線においても2段のヒステリシスループは得られなかった。このことから成長条件等を検討することにより両磁性層の異方性の方向を制御する必要がある。1-2. GeTeベース強磁性半導体の(100)面への成長と磁気特性の検討InP(100)基板を用いてMBE法によるGeMnTeの成長を試みた結果、サーマルクリーング後にTeを供給することで、GeMnTeエピタキシャル膜(成長温度:300°C)を得ることができた。今回得られた薄膜のキュリー温度は90K(Mn濃度x=0.13)であり、BaF_2(111)基板上の膜に比べ低い値であることから、さらなる結晶性の向上が必要である。本年度は、GeMnTe/EuSスピンフィルタ型磁気トンネル接合素子(MTJ)においてEuSとGeMnTeの磁化の平行・反平行状態を得るために、成長温度や構成を変えた積層膜を作製し、主に磁気特性について検討を行った。InP(001)基板上へのGeMnTeの成長については、ZnTeバッファ層について検討した。1.GeMnTeは成長温度を変えると磁気的特性が変化することがわかっている。そこで、今回、GeMnTeの成長温度を270°Cと高くしたGeMnTe/GeTe/EuS/GeTe積層膜を作製した。磁界を膜面内方向に印加することで、わずかではあるが2段のヒステリシス曲線を得ることができた。また、EuS上にGeMnTeを積層したGeMnTe/GeTe/EuS/GeMnTe積層膜を作製しGeMnTe/EuS間の交換相互作用を利用することで磁気特性の変調を試みた。磁界を膜面直方向に印加した場合に、こちらもわずかではあるが2段のヒステリシスが得られたことから、層構成および成長温度をかえることで磁気特性を制御できることがわかった。2.InP(001)基板においてZnTeをバッファ層としたGeMnTeの成長を行った。成長温度を225325°Cと変えて成長させたところ、キャリア濃度は成長温度の上昇とともに8.4×10^<21>から5.6×10^<20>cm^<-3>に減少した。また、ZnTeバッファ層を用いない試料に比べ、高い移動度が得られた。次に、InP基板上にEuS単層膜(130nm)の成長を行ったところBaF_2基板に比べ、急峻かつ低保磁力な磁化曲線が得られた。AFMによる表面観察においても平均面粗さRaはBaF_2基板の場合と比べ小さな値となった。1.BaF_2(111)およびInP(100)基板上へのスピンフィルタ型トンネル磁気接合(MTJ)の作製新たな基板としてGaAs(100)および(111)基板上への(Ge,Mn)Teのエピタキシャル成長を試みた。

その結果、ZnTeをバッファー層とすることで(100)、(111)基板上ともにエピタキシャル成長に成功した。また、(Ge,Mn)Te/ZnTe/(Ge,Mn)Te構造においてトンネル電流を示す非線形なI-V特性を確認できたことから、EuS/(Ge,Mn)Te間の交換相互作用を切るための絶縁障壁として有望であることがわかった。