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学純ヘルペス脳脊髄炎の発症におけるCCケモカインによる免疫制御

ケモカインはサイトカインと密に免疫ネットワークを形成し,種々の病態に関わっていると考えられた.ヘルペス脳脊髄炎の発症におけるMCP-1の免疫制御作用マウスのヘルペス脳炎モデルにおいてTh2サイトカイン(IL-4)が感染を増悪させることが報告されている.我々はBALB/cマウスを用いてヘルペス脳脊髄炎モデルを作製し,脳脊髄炎発症におけるMCP-1の役割とTh2サイトカインとの関連を検討した.HSV感染日,2,4日後に抗MCP-1抗体をマウス腹腔に投与したところ.生食を投与した対照群に比し脳脊髄炎の進行が抑制され,これらのマウス由来の髄液細胞のIL-4産生量が低下した.脳脊髄炎マウス由来の髄液中マクロファージは大量のMCP-1を産生し,正常T細胞はこのマクロファージとの混合培養によりIL-4産生が増加し,これは抗MCP-1抗体により阻害された.以上よりMCP-1はTh2反応を誘導してマウスのヘルペス脳脊髄炎を悪化させることが示唆された.ウイルス性髄膜脳炎における髄液ケモカインの検討単純ヘルペス脳炎を含むウイルス性脳髄膜炎11例,多発性硬化症21例,対照(非炎症性中枢神経疾患)10例より採取した髄液72検体について,ELISAキットを用いてIL-8,MCP-1,MIP-1α,RANTESの4種のケモカインを測定し,各種ケモカインの意義を検討した.ウイルス性髄膜脳炎の4種のケモカイン値はいずれも対照に比べ有意に上昇し,多発性硬化症は両者の中間値であった.多発性硬化症のMIP-1α/MCP-1比は対照に比し高値であったのに対しウイルス性脳髄膜炎は対照と差が見られなかった.経過を追えたウイルス性髄膜脳炎4例においては症状の改善のともにIL-8値とMCP-1値が低下した.これらケモカインはウイルス性髄膜脳炎の病態における免疫制御の一端を担い,髄液IL-8,MCP-1値は活動性と治療効果の指標になり,各ケモカイン値の比較が疾患の鑑別に有用であると考えられた.単純ヘルペス脳脊髄炎の発症におけるTh1/Th2バランスの影響とケモカインとの関連BALB/cマウスを用いてヘルペス脳脊髄炎モデルを作製し,HSV感染日,2,4日後にTh2サイトカインであるIL-4とIL-10をマウス腹腔に投与し,脳脊髄炎の重症度と死亡率に与える影響を検討した.Th2サイトカイン投与量,各0.11000μg/マウス/日の範囲では,10μg/マウス/日という比較的低量投与で最も死亡率が高く(対照群25%から75%に上昇),投与量依存的ではなく至適量が存在した.また,このTh2サイトカイン誘導にはマクロファージから産生されるケモカインMCP-1によるところが大きいことがわかった.大量のサイトカインが産生されるような状況よりも,ストレスや軽微な感染症の合併など,サイトカインバランス(Th1/Th2など)の不均衡が単純ヘルペス脳脊髄炎を初めとする種々の中枢神経感染症の発症,重症度に影響を与えるものと考えられた.中枢神経感染症・炎症性疾患におけるケモカイン・ケモカインレセプターによる免疫ネットワークの形成ヘルペス脳炎など中枢神経感染症や多発性硬化症など中枢神経炎症性疾患では病変部においてケモカインが局所で産生され,白血球の誘導や免疫制御に働くことがわかってきた.ケモカインに誘導され末梢から中枢神経内に侵入する白血球(とくにリンパ球)には種々のケモカインレセプターが発現している.近年,Th1細胞にはケモカインレセプターCCR5,CXCR3,Th2細胞にはCCR4,CCR3が発現していることが判明している.
分子軌道法による水素吸蔵合金の特性評価と高水素容量マグネシウム系合金の設計

これまで専ら試行錯誤によって開発かれてきた水素吸蔵合金の分野に、DV-Xa分子軌道法を初めで導入し、新しい視点からの合金設計を行い、以下の結果を得た。1.水素が侵入型格子位置に入り、格子が膨張するAB_5型合金(LaNi_5),AB_2型合金(ZrMn_2),AB型合金(TiFe)では、合金格子の骨組を作っている金属の原子間の結合の強さが重要である。すなわち、水素が入り膨張しやすいような金属原子間の結合をもつ合金ほど、その水素化物は安定になる。2.水素化にともなって結晶構造が元のものと全く違うものに変わるAB_2型合金(Mg_2Ni)や固溶体型合金(b.c.c.V)では、金属-水素原子間の結合が金属原子間の結合以上に重要になる。3.さらに水素はこれら合金中では水素化物形成元素(A)よりも非形成元素(B)の近くに存在し、B-H原子間結合を形成している。この結合はそれほど強くないため、水素の放出が容易になる。4.しかし、B-H結合を形成するためには、A原子がB,H原子の近くに存在していることが必要であることがわかった。この意味でA,B両元素がともに水素吸蔵合金に必須の構成元素であるといえる。5.水素吸蔵量はA原子の濃度が高いはどB-H結合の数が増えるため多くなる。しかしA原子の濃度が多すぎると不均化反応などが起こり、水素化物が安定になりすぎて、水素を放出しなくなる。この限界のA原子濃度は、2Bo(A-B)/[Bo(A-A)+Bo(B-B)]の比で決まることがわかった。ただしBoはカッコ内の各原子間の結合の強さを表している。6. Ng_2Ni系では、Bo(Mg-Ni)がBo(Mg-Mg)よりも大きいため、この比が大きくなり、高容量となる。クリーンな水素エネルギーは、次世代の重要なエネルギー源である。いろいろな水素関連材料の中でも、水素吸蔵合金は特に重要である。これは、単に水素の貯蔵材料としてのみならず、ニッケル-水素電池の電極材料としても注目を集めている。本研究の目的は、これまで専ら試行錯誤によって開発されてきた水素吸蔵合金の分野に、分子軌道法を初めて導入し、合理的な材料設計を行うことにある。平成9年度は、主要水素吸蔵合金の電子状態をDV-Xα分子軌道法を用いて計算し、その吸収・放出物性を評価した。以下の結果が得られた。1.AB_2型合金のZrMn_2において、その水素化物の安定性は、水素を取り囲む2個のジルコニウム原子と2個のマンガン原子からなる四面体の骨組の化学結合の大きさに左右されていることがわかった。合金元素を添加したときの水素化物の安定性の変化もこの考え方によって理解できる。一方、固溶体型bccバナジウム合金の水素化物(VH_2)の安定性は、バナジウム-水素原子間の化学結合の大きさによって理解できる。高容量の水素吸蔵合金を効率よく開発するためには、新しい視点からのアポローチが必要である。本研究では、水素吸蔵合金の電子状態を分子軌道法から初めて計算し、その特性を評価するとともに、高容量の新合金(例:マグネシウム系合金)の設計のための足掛かりを得ることを目的とした。DV-Xα分子軌道計算を行い、以下の結果を得た。1.水素吸蔵合金は、水素化物形成元素(A)と非形成元素(B)から成っている。

金属-水素二元系において、水素化物形成元素の方が水素との親和力が大きいにもかかわらず、水素吸蔵合金中では水素は水素化物形成元素よりはむしろ非形成元素と結合している。水素はB原子の近くに存在し、B-H結合を形成するものの、それが強くないため放出が容易になると考えられる。2.しかし、B-H結合を形成するためには、A原子がB,H原子の近くに存在していることが必要であることがわかった。この意味でA,B両元素がともに水素吸蔵合金に必須の構成元素であるといえる。3.水素吸蔵量はA原子の濃度が高いほどB-H結合の数が増えるため多くなる。しかしA原子の濃度が多すぎると不均化反応などが起こり、水素が安定になりすぎて、放出しなくなる。この限界のA原子濃度は、2Bo(A-B)/[Bo(A-A)+Bo(B-B)]の比で決まることがわかった。ただしBoはカッコ内の各原子間の結合の強さを表している。4. Mg_2Ni系では、Bo(Mg-Ni)がBo(Mg-Mg)よりも大きいため、この比が大きくなり、A(この場合Mg)濃度が高くなる。
新生児肝臓で特異的に誘導されるメタロチオネインによる遺伝子発現の調節

金属結合タンパク質であるメタロチオネイン(MT)は、重金属刺激以外に起炎刺激によっても発現上昇する。新生児肝臓でも高い発現が認められる。最近、MTが他の遺伝子発現を修飾する可能性がin vitroで示されている。本研究はこの可能性をin vivoで検証するとともに、遺伝子発現修飾の結果としての生体影響についても解析した。野生型、およびMT欠損マウス肝臓RNAを試料に、申請者らが開発した改良型DD法を用いて遺伝子発現パターンの網羅的解析を行った。発現パターンに差が認められるDDバンドについて配列決定を行った。結果的に5種のバンドを同定し、northern blot法による解析でもMTの有無による発現変動を認めた。これらの内にはトランスケトラーゼ、およびバニン3が含まれ、両遺伝子の発現はMT欠損により上昇した。これらは酸化還元反応に関わる、あるいは関わる可能性が想定される分子であり、観察された変動はラジカル消去因子としてのMTが存在しないための代償と推定される。一方、MT欠損により発現低下する分子として急性期タンパク質であるコントラプシンを同定した。本遺伝子の亜鉛に対する発現応答も認めたため、さらに急性期タンパク質遺伝子に対するMTの発現修飾作用を解析した。急性期タンパク質であるα1-酸性糖蛋白質の発現は、MT欠損で低下し、MTが増加する刺激で上昇した。そこで、本タンパク質の防御活性が認められるLPS/GalN投与による致死モデルを用いて、MT欠損マウスと対照マウスの致死感受性を比較した。MT欠損マウスの致死感受性は有意に亢進しており、MTによる遺伝子発現修飾の結果と考えられた。
ヒューマン顔ライブ拡張現実のための動的プロジェクションマッピングの研究

平成30年度は、高速プロジェクタを用いて投影対象を空間非一様にボケさせる技術について研究を進めた。本技術は、観察者が装着する可変焦点レンズを、人が知覚できないほど高速に駆動(> 60 Hz)して前後に合焦距離を周期変調する。シーン中でクリアにしたい領域には、高速プロジェクタから合焦した際にのみ光を照射する。一方、ボケさせたい領域には、合焦しないタイミングで光を照射する。これにより、シーン中の任意箇所のみ光学的にボケさせることが可能となり、人の顔のシワを消すような効果を実現することが可能となる。本技術の光学設計、投影パターンの最適化などの要素的研究に取り組み、技術的限界についての知見を得た。さらに、複数の応用システムを実装し、実応用するための設計指針を得た。本年度は他にも、投影像を高速に微小移動しつつ高速に切り替えて重畳することで、超解像度化し、顔面皮膚下の散乱による解像度低下を抑える研究を進めた。前年度シミュレーションベースでの検討段階にとどまっていたものを実機実装し、その有効性を確認するとともに、最適な微小移動パターンの算出方法について検討を行った。研究目的の1項目であるリアルタイム投影色補償に関しては、焦点ボケ補償に対象を絞り、アルゴリズム構築に着手し始めたところである。投影対象が移動することを考慮すると、投影画像の焦点ボケが画質劣化の支配的要因となるため、これを低遅延に補償することが重要となる。従来、処理コストが極めて高く、リアルタイム処理が困難とされてきた当該処理を学習ベースの処理へと置き換え高速化することを念頭に、深層ニューラルネットワークを用いた手法の検討を進めた。本年度の交付申請書に記した研究実施計画の内、対象の任意位置の空間周波数を変調可能とする原理についての応用可能性および技術的限界を調査する、という項目については、当初の計画以上の進展が見られた。特に顔の皺を消すという単一の応用だけでなく、視線誘導や情報隠蔽といった当初予定以外の複数の応用システムを実装することができ、高い応用可能性を示すことができた。また、当該研究の発表に対して賞を受賞した。(システム制御情報学会SCI学生発表賞:上田龍幸,井澤英俊,岩井大輔,佐藤宏介, "高速プロジェクタと可変焦点レンズを用いた空間的に非一様な合焦距離変調,"第62回システム制御情報学会研究発表講演会講演論文集, 356-3 (6 pages), 2018.)一方で、1,000 Hzプロジェクタ・カメラシステムを用い、高速な色補償および焦点ボケ補償といった各種基盤技術の構築を進める、という項目については、焦点ボケ補償に関して検討を開始した段階であり、十分に進捗したとは言えない。上記を統合すると、概ね順調に進捗していると考える。今後は、高速プロジェクタを用いて投影対象を空間非一様にボケさせる技術について、さらに技術開発を進展させる。特に、実空間中の特定箇所をユーザがジェスチャ等で指定すると、その箇所のボケ具合を変調させるような、インタラクティブな枠組みの構築に力を注ぐ。これには、ユーザ視点の高速トラッキングおよびジェスチャの高速認識が必要であることから、関連する技術開発を進める。また、研究目的に記したリアルタイム投影色補償に関して、CNNを用いた機械学習ベースの枠組みを導入することにより、従来莫大な計算コストが必要であった、投影映像の解像度低下を補正する処理を、高速にする試みを開始し、実験によりその有効性および技術的限界を明らかにしていきたい。上記の研究成果は、種々の学術雑誌および国内外の主要会議で発表する。さらに、複数の招待講演等の機会を活かしたアウトリーチ活動にも積極的に取り組む。平成29年度はまず、予備検討として進めていた試作システムにおいて、10 ms程度の遅延量で人顔面へのプロジェクションマッピングが可能であることを確認した。さらなる低遅延化を実現するため、1,000 Hzで単色8ビット画像を投影することのできるプロジェクタ(遅延時間:3 ms)と、駆動用のワークステーションを補助金にて購入し、高速プロジェクションシステムを構築した。当該プロジェクタは特注のインタフェースによってワークステーションと接続される特殊機材であるため、1,000 Hzでインタラクティブに映像切替するための駆動方法の確立が必要であったため、本年度では、投影システムの整備に最優先に取り組んだ。まず、現有する500 fpsのカメラを組み合わせ、高速ProCam系を構成した。そして同システムの動作検証を行い、人がズレを知覚しないとされる6 ms以下の遅延で映像投影が可能であることを確認した。一方、3次元空間中を移動する立体面への投影において、焦点ボケによる画質劣化の影響が無視できないことが確認できた。そこで、プロジェクタの焦点ボケ問題を解決するため、可変焦点レンズを導入することを検討した。その結果、同レンズの応答速度が十分でなかったため、スパース最適化に基づくフィードフォワード制御を適用し、適用前と比べて2倍以上高速に所望の位置に合焦する手法の開発に成功した。焦点ボケ解決の別アプローチとして、投影像を高速に微小移動させて重畳することで超解像度化する技術についてもシミュレーションベースで検討を進めている。本年度の交付申請書に記した研究実施計画がほぼ達成できたためである。特に、高速プロジェクタを低遅延で駆動するプラットフォームの構築が完了したため、次年度以降に研究課題を強く推進するための基盤が整った。交付申請時の計画どおりに進まなかった点として、高速ProCam系の幾何補正、色補償等の実装が間に合わなかったことが挙げられる。一方、申請時に想定していなかった知見も得られている。

すなわち、投影対象を可変焦点レンズを通して観測する系において、対象の任意位置の空間周波数を変調可能とする原理を考案し、その動作を予備的な実験により確認した。これにより、例えば顔の皺を消すような新たなプロジェクションマッピングの実現可能性が高まった。高速プロジェクタを用いた新たな研究の展開であり、本研究課題の高い波及効果を示すものであると考えている。本年度は、主要国際論文誌採択、招待講演の実施などを行っており、十分に高い成果が得られたと考えている。平成30年度は、高速プロジェクタを用いて投影対象を空間非一様にボケさせる技術について研究を進めた。本技術は、観察者が装着する可変焦点レンズを、人が知覚できないほど高速に駆動(> 60 Hz)して前後に合焦距離を周期変調する。シーン中でクリアにしたい領域には、高速プロジェクタから合焦した際にのみ光を照射する。一方、ボケさせたい領域には、合焦しないタイミングで光を照射する。これにより、シーン中の任意箇所のみ光学的にボケさせることが可能となり、人の顔のシワを消すような効果を実現することが可能となる。本技術の光学設計、投影パターンの最適化などの要素的研究に取り組み、技術的限界についての知見を得た。さらに、複数の応用システムを実装し、実応用するための設計指針を得た。本年度は他にも、投影像を高速に微小移動しつつ高速に切り替えて重畳することで、超解像度化し、顔面皮膚下の散乱による解像度低下を抑える研究を進めた。前年度シミュレーションベースでの検討段階にとどまっていたものを実機実装し、その有効性を確認するとともに、最適な微小移動パターンの算出方法について検討を行った。研究目的の1項目であるリアルタイム投影色補償に関しては、焦点ボケ補償に対象を絞り、アルゴリズム構築に着手し始めたところである。投影対象が移動することを考慮すると、投影画像の焦点ボケが画質劣化の支配的要因となるため、これを低遅延に補償することが重要となる。従来、処理コストが極めて高く、リアルタイム処理が困難とされてきた当該処理を学習ベースの処理へと置き換え高速化することを念頭に、深層ニューラルネットワークを用いた手法の検討を進めた。本年度の交付申請書に記した研究実施計画の内、対象の任意位置の空間周波数を変調可能とする原理についての応用可能性および技術的限界を調査する、という項目については、当初の計画以上の進展が見られた。特に顔の皺を消すという単一の応用だけでなく、視線誘導や情報隠蔽といった当初予定以外の複数の応用システムを実装することができ、高い応用可能性を示すことができた。また、当該研究の発表に対して賞を受賞した。(システム制御情報学会SCI学生発表賞:上田龍幸,井澤英俊,岩井大輔,佐藤宏介, "高速プロジェクタと可変焦点レンズを用いた空間的に非一様な合焦距離変調,"第62回システム制御情報学会研究発表講演会講演論文集, 356-3 (6 pages), 2018.)
ヒト歯肉線維芽細胞におけるMMP-8遺伝子発現に対するサイトカインの影響

研究代表者は正常及び炎症歯肉におけるMMP-1、MMP-8及びTIMP-1の遺伝子発現量を検討し、MMP-1 mRNA発現量は炎症歯肉で著明に上昇し、一方、MMP-8及びTIMP-1の遺伝子発現量は炎症による影響が認められないことを明らかにした(Eur.J.Oral Sci.,vol.104,pp562-569,1996)。ところで、成人性歯周炎における歯肉破壊にはMMP-8が関与しているといわれている。そこで、本研究では正常ヒト歯肉線維芽細胞培養系を確立し、線維芽細胞におけるMMP-8遺伝子発現の検討、及び炎症の惹起に最も重要な役割を演じるサイト力インであるインターロイキン1β(IL-1β)のMMP-8遺伝子発現に及ぼす影響について検討した。歯肉組織サンプルは全身的に健康と診断された人の歯肉から採取した。この歯肉組織片の線維芽細胞を培養し、細胞からmRNAを抽出後、RT-PCR/サザンブロット解析によりmRNA量を測定した。その結果、培養線維芽細胞でMMP-8遺伝子発現が確認され、IL-1βによりMMP-8mRNAは用量依存的に促進し、100pg/ml以上で有意に上昇した。また、IL-1β(1000pg/ml)を添加して12時間後にMMP-8遺伝子発現量は最大となり、その後48時間まで緩やかな減少傾向を示した。タンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミド(10ug/ml)で前処理すると、IL-1β(1000pg/ml)によるMMP-8 mRNA発現の促進は完全に消失した。以上の結果より、LPSなどのエンドトキシンにより活性化されたマクロファージは炎症性サイトカインであるIL-1βの産生分泌を高め、IL-1βは好中球や線維芽細胞などに作用しMMP-8の遺伝子転写を促進させると考えられる。おそらく、成人性歯周炎の一部はこのような機序で発症し、進行していくと思われる。MMP-8は、好中球にのみ存在するコラゲナーゼであると考えられてきたが、近年、正常及び炎症歯肉においてその遺伝子発現が報告されている。本研究では、正常ヒト歯肉線維芽細胞培養系を確立し、線維芽細胞におけるMMP-8遺伝子発現の検討と炎症の惹起に最も重要な役割を演じるインターロイキン1β(IL-1β)のMMP-8遺伝子発現におよぼす影響について検討を行った。まず、全身的に健康と診断された人の歯肉から組織を採取し、この歯肉組織片の線維芽細胞を培養した。次に、IL-1β及びタンパク質合成阻害剤(シクロヘキシミド)を正常ヒト歯肉線維芽細胞に作用させ、これらの細胞からmRNAを抽出し、RT-PCR/サザンブロット解析によりMMP-8遺伝子発現を検討した。その結果、培養線維芽細胞においてMMP-8mRNAが確認され、この細胞にIL-1βを作用させるとMMP-8mRNAは用量依存的に増加し、100pg/ml以上の濃度でコントロールに対し有意に上昇した。また、IL-1β(1000pg/ml)添加後12時間でMMP-8mRNA発現量は最大となり、48時間まで緩やかな減少傾向を示した。一方、シクロヘキシミド(10μg/ml)で前処理すると、IL-1β(1000pg/ml)によるMMP-8遺伝子発現の促進効果は完全に消失した。以上の結果より、LPSなどのエンドトキシンにより活性化されたマクロファージは炎症性サイトカインであるIL-1βの産生分泌を高め、IL-1βは好中球や線維芽細胞などに作用し、MMP-8の遺伝子転写及び合成を促進することが示された。成人性歯周炎の発症と進行はこのようは機序で一部は行われていると考えられる。

以上の結果より、LPSなどのエンドトキシンにより活性化されたマクロファージは炎症性サイトカインであるIL-1βの産生分泌を高め、IL-1βは好中球や線維芽細胞などに作用しMMP-8の遺伝子転写を促進させると考えられる。おそらく、成人性歯周炎の一部はこのような機序で発症し、進行していくと思われる。
未知の抗菌ペプチドの探索および炎症性肺疾患発症制御の可能性

近年、生体における感染防御機構の一環として、抗菌ペプチドの存在が報告されている。感染症対策の重要性が認識されつつある現在、defensinは、感染防御機構の重要な構成因子として急速に注目を集めている。しかし、defensinの抗菌機序をはじめ、その発現機構は未だ解明されておらず、研究レベルとしては国内・海外ともに萌芽的状態にある。なお、抗菌ペプチド群において、未知の生理活性作用を有する新規defensinが報告されつつある。例えば、本研究者らはマウス骨格筋において新しいdefensinを発見し、mBD6と命名し報告した(Yamaguchi, Fukuhara, Nagase, J Biol Chem 276:31510,2001)。さらに、本研究者らはヒトおよびマウスの精巣上体において特異的に発現するbeta defensinを発見し、抗菌活性を有することを報告している(Yamaguchi, Nagase, J Immunol 169:2516,2002)。本研究では、defensinの生理的機能を解明するため、マウスbeta defensin(mBD)のトランスジェニックマウスおよびノックアウトマウスの作成に着手し、研究を進めている。また、hBDを中心に、未だ解明されていないdefensinの抗菌メカニズムを探索している。defensinは、Na^+の存在によって濃度依存的に抗菌活性を消失することが知られており、イオン環境が抗菌作用発現に重要と考えられる。生体内defensinの抗菌作用は未知であり、生体内を模したイオン環境および実験的イオン環境において、細菌・真菌に対する抗菌活性を検討中である。また、各種サイトカインや脂質メディエーター(エイコサノイド、血小板活性化因子PAF)は、defensinの誘導・産生や抗菌メカニズムに関与する可能性があり、hBD2抗菌活性を増強・減弱する因子を検討中である。本研究では、defensinの生理的機能を解明するため、マウスbeta defensin(mBD)ノックアウトマウスの作成に着手し、現在、研究を進めている。また、hBDを中心に、未だ解明されていない、defensinの抗菌メカニズムを探索している。また、各種サイトカインや脂質メディエーター(エイコサノイド、血小板活生化因子PAF)は、defensinの誘導・産生や抗菌メカニズムに関与する可能性があり、hBD2抗菌活性を増強・減弱する因子を検討中である。
糖脂質とトランスポーターの発現を指標にした卵巣癌の抗癌剤治療の適正化

抗癌剤耐性に関与する新たな仕組として、糖脂質セラミド鎖と糖鎖が細胞膜上のラフト構造にあってトランスポーター活性を調節してる可能性についても検討を行うため、抗癌剤感受性/耐性細胞間の糖脂質組織のみならずセラミド鎖の分子種の変化についても比較検討を行った。その結果、糖脂質セラミドと糖鎖は、細胞上のラフト構造にあってトランスポーター活性を調節している可能性が示唆され、糖脂質とABCトランスポーターの発現を指標にした適正な抗癌剤の使用が可能になることが期待される。我々のこれまでの観察により、ヒト卵巣癌細胞の抗癌剤耐性は、transporterおよび糖鎖の長い糖脂質と2-hydroxyfatty acidを有する糖脂質の発現において、密接に関連していることが明らかとなった。これらの所見を評価するために、卵巣癌由来各種細胞株KF28(漿液性腺癌)、HMKOA(粘液性腺癌)、HTOA(漿液性腺癌)、RMG-1(明細胞腺癌)、HAC-2(明細胞腺癌)およびHNOA(類内膜腺癌)における糖転移酵素と関連遺伝子の発現を分析し、特徴付けを行なった。細胞の癌化に伴い細胞膜中の糖脂質組織が変化することが知られている。また癌細胞を免疫原としたモノクローナル抗体の作成により得られた各種腫瘍マーカーの認識抗原が糖脂質であることが明らかとなり、さらに癌細胞と血管内皮細胞やリンパ球との接着に関与するセレクチン分子の認識抗原が癌細胞上に発現されるsialyl Le^xや硫酸化脂質のスルファチドであることが解明された。このように糖鎖抗原は癌細胞のマーカー分子として、又細胞接着因子としての役割を担っている。そこで我々は異なる組織学的分類に入るいくつかの卵巣癌の分子的特徴を調べるため、我々は卵巣の漿液性および粘液性嚢胞腺癌、類内膜癌および明細胞腺癌の組織における脂質および糖脂質を比較した。検査した複数の組織では遊離コレステロール量に有意差は認められなかったが、漿液性嚢胞腺癌のエステル化コレステロールおよびスフィンゴミエリンの量にはその他の組織に比較して上昇がみられた。粘液性嚢胞腺癌においては、GalCer、スルファチドおよびLebは総糖脂質の60%を含んでいたが、このかなり単純な組成は他の組織においては認められなかった。ところが、Lewis-activeな糖脂質、Le^x、Le^y、Le^b、およびシアリルLe^aは漿液性嚢胞腺癌以外の組織において検出され、漿液性嚢胞腺癌では他の組織よりもはるかに高い量でIV^6NeuAc-nLc_4Cerが発現されており、このことはラクト系糖脂質の末端Neu2-6-Gal構造および内部Fucl-3/4GlcNAc構造の代償性発現を示唆している。したがって、漿液性および粘液性嚢胞腺癌は、卵巣癌の臨床診断のために役立つユニークな脂質成分を含んでいることが明らかとなった。細胞膜を介した物質の取り込みと排出は細胞の生存にとって不可欠である。なかでも、ATPを用いて物質輸送を行う各種ABCトランスポーターの役割が、癌細胞の抗癌剤耐性に関わる因子として注目を集めている。同時に、抗癌剤の作用によって癌細胞が死滅する際にスフィングミエリン(SM)の分解によって生成するセラミドがアポトーシスへの誘導シグナルとなることから、セラミドを糖脂質へと変換しアポトーシスを回避することによる抗癌剤耐性機構も明らかになっている。そこで研究の一貫として、抗癌剤耐性になった卵巣癌細胞と感受性細胞の間の糖脂質組成のみならずセラミド鎖の分子種の変化についても観察し、糖脂質組成を比較した。その結果を以下の5点にまとめ報告する。1.中性スフィンゴ糖脂質のGlobo系列に属するGb_3Cerは、CDDP/Taxol耐性の違いなく抗癌剤耐性卵巣癌細胞において増量していた。2.糖鎖にシアル酸が付加したガングリオシドについてはGM_3、GM_1がタキソール耐性細胞において感受性細胞に比し増量していた。3.セラミド鎖の分子種については、抗癌剤耐性株(CDDP/Taxol共に)においてαHydroxyfatty acidが主成分であった。4. ABCトランスポーター遺伝子MDR-1の発現は、タキソール耐性細胞においてのみ増幅がみられた。5.抗癌剤投与によるスフィンゴミエリナーゼ(SMase)の活性化によるセラミド産生、それに続発するアポトーシスを回避する糖脂質の産生メカニズムが観察された。以上の結果より、糖脂質セラミド鎖と糖鎖は、細胞膜上のラフト構造にあってトランスポーター活性を調節している可能性が示唆された。
CESTイメージングによる頭頚部腫瘍の悪性度診断の確立と治療効果予測への応用

Amide Proton Transfer (APT)イメージングを用いて耳下腺腫瘍の撮像、解析を試みた。解像度の問題で、小さな病変には応用しにくいこと、嚢胞性成分ではAPTシグナルが高く出てしまうといった欠点が見られたが、2cm以上の充実性腫瘤においては良好な結果が得ることができた。悪性腫瘍の多くが2.0%以上の信号を示し、悪性腫瘍では良性腫瘍に比べて有意にAPTシグナルが高いという結果が得られた。感度は77.8%、特異度は65.0%であった。以上の結果について第103回北米放射線学会において発表した。この内容は引き続き論文発表する予定である。新たなMR分子イメージングであるChemical Exchange Saturation Transfer(CEST)法の頭頚部腫瘍における臨床応用を目指し、内因性CEST法の一種であるAmide Proton Transfer (APT)イメージングを用いた耳下腺腫瘍の撮像、解析を試みた。本年は当該領域の最新の知見、研究成果について情報を仕入れ、同一分野の専門家と意見交換するために多くの学会に参加し、研究を進めるにあたって有用な情報を多く得ることができた。収集した情報をもとに、頭部領域で使用しているプロトコールに準じて耳下腺腫瘍の撮像を試みたところ、耳下腺腫瘍においても画像化に成功し、APTシグナルを測定することができた。分解能の問題はあるが、概ね径2cm以上の腫瘤においては良好な画像を得られている。多形腺腫に関しては値のばらつきが比較的大きいものの、APT信号が1%台のものが多かった。一方、癌では2APT信号が%を超えるものが多く観察された。頻度の高い多形腺腫に関しては症例数が増えており、データが蓄積してきている。一方で癌は頻度が低いため収集できた症例数が少なく、ワルチン腫瘍に関しても手術とならずに病理学的確定診断が得られない症例も多いため、症例数がまだ不足している。現時点では解析できるほどの症例数が得られていないが、症例を蓄積すれば一定の見解を得られる見込みができたと考える。頻度の高い多形腺腫に関しては症例数が増えており、データが蓄積してきているが、一方で癌の症例数が少なく、ワルチン腫瘍に関しても手術とならずに病理学的確定診断が得られない症例も多い。そのため現時点では症例数がまだ不足しており、十分な解析が行えていない。新たなMR分子イメージングであるChemical Exchange Saturation Transfer (CEST)法の頭頸部腫瘍における臨床応用を目指し、内因性CEST法の一種であるAmide Proton Transfer (APT)イメージングを用いた耳下腺腫瘍の撮像、解析を試みた。昨年度に耳下腺腫瘍において画像化に成功し、APTシグナルを測定することができていたため、その手法を続け症例を蓄積した。また、昨年度に引き続いて多くの学会に参加し、CESTイメージングに関する最新の情報や研究成果、知見を得ることができ、解析法を設定するにあたり大いに役立てることができた。2cm以上の充実性腫瘤耳下腺腫瘍23例(男性14例、女性9例、平均年齢55.9歳)にて検討を行ったところ、良性腫瘍15例(多形腺腫12例、基底細胞腫1例、ワルチン腫瘍1例、神経鞘腫1例)と悪性腫瘍8例(唾液腺導管癌2例、乳腺相似分泌癌1例、腺癌1例、粘表皮癌1例、腺様嚢胞癌1例、転移性脂腺癌1例、MALTリンパ腫1例)で、良性腫瘍の平均APTシグナルは1.90±0.60%、悪性腫瘍の平均APTシグナルは2.73±1.28%で、両者に有意差が認められた。悪性腫瘍は1例を除いてすべてが2.0%以上の信号を示した。以上の結果については2017年11月に開催される第103回北米放射線学会に演題を投稿した。一定の結果が出たものの症例数が少ない点が問題である。特に頻度の高いワルチン腫瘍は手術とならずに病理学的確定診断が得られないことが多いことや、嚢胞成分を有する頻度が低いことから対象に含まれている数が少ない点は問題であると思われる。多くの学会に参加し、画像診断やCESTイメージングに関する最新の情報や研究成果、知見を得ることができ、解析法を設定するにあたり大いに役立てることができた。

2cm以上の充実性腫瘤耳下腺腫瘍29例にて検討を行ったところ、良性腫瘍20例(多形腺腫14例、基底細胞腫1例、ワルチン腫瘍3例、神経鞘腫1例、オンコサイトーマ1例)と悪性腫瘍9例(唾液腺導管癌2例、多形腺腫由来癌1例、乳腺相似分泌癌1例、粘表皮癌1例、腺様嚢胞癌1例、転移性脂腺癌1例、MALTリンパ腫2例)の比較で、良性腫瘍の平均APTシグナルは2.14±0.64%、悪性腫瘍の平均APTシグナルは2.79±0.96%で、両者に有意差が認められた。ROC解析ではカットオフ値を2.40とすると感度77.8%、特異度65.0%、AUC 0.72であった。悪性腫瘍は低悪性度粘表皮癌の1例を除いてすべてが2.0%以上の信号を示した。以上の結果について2017年11月に開催された第103回北米放射線学会において発表した。この内容は引き続き論文発表する予定である。Amide Proton Transfer (APT)イメージングを用いて耳下腺腫瘍の撮像、解析を試みた。解像度の問題で、小さな病変には応用しにくいこと、嚢胞性成分ではAPTシグナルが高く出てしまうといった欠点が見られたが、2cm以上の充実性腫瘤においては良好な結果が得ることができた。悪性腫瘍の多くが2.0%以上の信号を示し、悪性腫瘍では良性腫瘍に比べて有意にAPTシグナルが高いという結果が得られた。感度は77.8%、特異度は65.0%であった。以上の結果について第103回北米放射線学会において発表した。さらに撮像症例数を蓄積し、良悪性間の比較、組織型別の比較を行う。症例数の増加が思わしくない際には、手術症例のみでなく、細胞診や針生検のみの症例に関しても対象とすることにより、症例数を確保して検討を進める。さらに症例を増やし、客観性を高めていく必要がある。嚢胞性成分については最近の学会で脳腫瘍のAPTイメージングで発表のあった拡散強調像との組み合わせで診断を行う手法が有用な可能性があり、検討を重ねていく。さらに耳下腺以外の頭頸部腫瘍にも応用を広げて行きたい。画像診断収集できた症例数が想定よりも少なく、発表できるデータが今年度中では得られなかったため、学会発表、論文発表が次年度以降と遅れた。症例の蓄積の遅れにより学会発表が遅れ、次年度の発表となった。症例数を蓄積後に、解析および発表用の物品の購入および発表のための経費に使用する。国際学会出席、発表のための旅費として使用。
中赤外テーパーファイバーを用いたオールファイバーガス分光システムの開発

各種分子の強い振動吸収スペクトルがある中赤外域は,科学研究に非常に重要な波長帯であり、世界中で精力的に研究がなされている。本研究では申請者らが中赤外光周波数コムを用いたキャビティーリングダウン分光法(CRDS)をベースして、高分解能安定なオールファイバーガス分光CRDSを実証することを目的とする。中赤外テーパーファイバーを用いることで、エバネッセント光とガス分子の相互作用を利用し、オールファイバーガス分光システムを構築する。テーパーファイバーベースのデザインを実現すれば、研究機関の実験室に限られていた高感度高分解能な中赤外分光法の対象を、一般工場や病院等までに広げることが出来ると期待される。
乱流における渦再生機構に関する研究

近年の数値シミュレーションによって確認されている乱流中の管状渦構造は,生成消滅を繰り返しながら常に存在することから乱流運動を理解する上で重要な役割を演じているものと考えられている.本研究では,圧力の極小値を結ぶ線を中心軸とし,圧力の変曲面を渦管と定義する低圧力渦によって管状渦構造を抽出し,解析を行った.低圧力渦による手法は渦管を構成する手続き内に恣意的なパラメータを含まないという著しい特徴がある.乱流中に管状渦は無数に存在し,かつ個々の渦が分裂,結合といった複雑な過程をたどる.この一連の過程を開発した自動追跡のアルゴリズムで追跡した結果,渦が崩壊する原因として,近くに反平行な渦が存在し,お互いに影響しあう場合があることを確認した.さらにこれらの反平行渦は乱流中に頻繁に観察されることも分かった.一方,管状渦がレイノルズ数の大きい極限でも安定に存在し,かつ重要な役割を果たし続けるかについての詳細は分かっていない.そこで56から174の間で異なる4個のレイノルズ数に対して一様等方性乱流の直接数値計算を行い,低圧力渦の物理特性のレイノルズ数依存性を調べた.この結果,低圧力渦は,直径がコルモゴロフ長の約10倍,体積が計算領域の約30%,旋回速度がコルモゴロフ速度の約3倍と特徴づけられた.これらの物理量がレイノルズ数に依存せず一定であることから,低圧力渦は大きなレイノルズ数においても普遍的に存在し続けることが推測された.さらに管状渦の空間分布の特性長を表す測度として新しく交差数を導入した.交差数は2次元面への渦軸の射影による交点の数で定義される.異なるレイノルズ数の流れ場に対して公差数を調べることによって管状渦の空間分布はコルモゴロフ長とテイラー長の間で特徴づけられることが分かった.近年の数値シミュレーションによって確認されている乱流中の管状渦構造は,生成消滅を繰り返しながら常に存在することから乱流運動を理解する上で重要な役割を演じているものと考えられている.本研究では,圧力の極小値を結ぶ線を中心軸とし,圧力の変曲面を渦管と定義する低圧力渦によって管状渦構造を抽出し,解析を行った.低圧力渦による手法は渦管を構成する手続き内に恣意的なパラメータを含まないという著しい特徴がある.乱流中に管状渦は無数に存在し,かつ個々の渦が分裂,結合といった複雑な過程をたどる.この一連の過程を開発した自動追跡のアルゴリズムで追跡した結果,渦が崩壊する原因として,近くに反平行な渦が存在し,お互いに影響しあう場合があることを確認した.さらにこれらの反平行渦は乱流中に頻繁に観察されることも分かった.一方,管状渦がレイノルズ数の大きい極限でも安定に存在し,かつ重要な役割を果たし続けるかについての詳細は分かっていない.そこで56から174の間で異なる4個のレイノルズ数に対して一様等方性乱流の直接数値計算を行い,低圧力渦の物理特性のレイノルズ数依存性を調べた.この結果,低圧力渦は,直径がコルモゴロフ長の約10倍,体積が計算領域の約30%,旋回速度がコルモゴロフ速度の約3倍と特徴づけられた.これらの物理量がレイノルズ数に依存せず一定であることから,低圧力渦は大きなレイノルズ数においても普遍的に存在し続けることが推測された.さらに管状渦の空間分布の特性長を表す測度として新しく交差数を導入した.交差数は2次元面への渦軸の射影による交点の数で定義される.異なるレイノルズ数の流れ場に対して公差数を調べることによって管状渦の空間分布はコルモゴロフ長とテイラー長の間で特徴づけられることが分かった.
高病原性ストレプトコッカス・ミチスは存在する：その病原性と疫学の研究

低病原性の口腔連鎖球菌Streptococcus mitis(SM)にコレステロール依存性細胞溶解毒素(CDC)を複数持つ株が確認されたため、SM株パネルを用いてゲノム比較や病原性と疫学解析を行った。その結果、ペニシリン耐性(PR)でヒト指向性CDCによる強いヒト細胞障害性を示す高病原性SM(HPSM)が肺炎患者等から高率に分離されることが判明した。これらSM株と同属菌種のゲノム比較の結果、各CDC遺伝子の配座はパターン分けでき、その近傍で近縁種と遺伝子交雑の可能性が示された。従ってCDC遺伝子がSMに伝搬後、さらに菌種内/菌種間で組換えを起こし、PR獲得も伴いHPSMが生じたと推定された。昨年及び本年度に収集し作製したS. mitis(SM)株パネルを用い、単一あるいは複数のコレステロール依存性細胞溶解毒素(CDC)を分泌する高病原性SM株をスクリーニングし、CDC保有パターンの異なる代表株を選定して感受性促進ペプチドによる形質転換法等で各CDCのノックアウト(KO)株の作製を進めた。しかし選定したSM株の形質転換性が低く、解析に必要なKO株が得られておらず作製を継続している。一方、これと並行し進めているCDC保有パターンの異なるSM株のゲノム解析では、さらに株数を40株以上増やして得られたドラフトゲノムデータを既知の近縁菌種ゲノムデータと合わせてマルチローカス遺伝子解析(MLSA)した結果、肺炎球菌やCDCを持たない通常のSM株はSM株のクレード中で各々孤立したクレードを形成し、これらは高病原性SMと異なる亜系統と考えられた。しかしSM株におけるCDCの保有パターンはMLSAパターンと明確な相関性を示さず、高病原性SM株は不均一な菌群を形成することが示唆された。次ぎにSM株パネルのペニシリン(PG)耐性を検討した結果、健常人由来株と感染症患者由来株における高病原性SM株の出現率は41%:63%と後者が有意に高く、また感染症患者由来の高病原性SM株でのPG耐性化率は89%と高かったことから、SM株のCDC保有状況はSMの病原性やPG耐性化現象と密接に関係している可能性が示唆された。さらに、マルチプレックスPCRによる高病原性SM株の特異的検出法の開発も開始し、各CDC保有パターンも同時に識別できるシステムを構築できた。今後は本年度に引き続き、各CDCがSM株の病原性に果たす役割の解明を進めるとともに、代表株の全ゲノム解析も完了させて高病原性SM株の分類学的位置を明確にし、本年度開発した検査法にイムノクロマトを組み合わせた迅速検査システムの構築も目指す。S. mitis(SM)の中の一群である,単数あるいは複数のコレステロール依存性細胞溶解毒素(CDC)を分泌する高病原性SMの病原性や分類学的特性を解析するため,菌株保存バンク株やボランティアからの分離株等の収集を行いSM株コレクションの作製を進めた。それを用いてPCR等によるCDC遺伝子の保有状況の解析,及び高病原性SMと非病原性SMのドラフトゲノム配列の解析を進めた結果,ある疾患患者由来のSM株に新規5ドメイン型CDC(5D-CDC)が頻見されることが認められた。さらにゲノム解析の結果からは,SMには複数の亜系統が存在する可能性とその各亜系統のCDC獲得状況と高病原性化の間に関連性がある可能性が示唆された。また高病原性SM株が持つ5D-CDCの分子特性を既知のCDCと比較した結果,ヒト細胞指向性が高く,2つの受容体を認識するSM由来ヒト血小板凝集因子(Sm-hPAF)と類似した2受容体認識性のCDCであることが明らかとなった。さらにCDC保有パターンの異なる高病原性SM株について,生育に伴うCDC産生と分泌の動態を比較した結果,CDC保有パターン毎に生育性やCDCの産生・分泌のパターンが異なること,特にミチリシンを合わせ持つタイプでは培養後期に自己溶解により一気に毒素分泌量が高まることが判明した。現在,複数のSM亜系統の中のどれが高病原性SMに対応するのか等のSMの高精度の系統分類学的な検討を進めるため,またSMやその近縁菌種の系統進化に伴うSMの病原性化メカニズムや各種CDC遺伝子の発現制御メカニズムを解明するために,さらにSM株コレクションの拡大を進めるとともに,SMの各亜系統の代表株についての完全ゲノム解析を進めている。単一か複数のコレステロール依存性細胞溶解毒素(CDC)遺伝子を持つ高病原性株を含むS. mitis(SM)株パネルを用い、ペニシリン(PG)耐性化とCDC遺伝子発現による表現型(溶血活性)の相関性を解析した。PG耐性の高溶血活性株の出現率を健常者と肺炎等の感染症患者で比較すると、前者では20.0%だが、後者では88.9%と4倍以上の高率を示した。

これら耐性株のPG耐性はβ-ラクタマーゼでなく、肺炎球菌と類似のPG結合蛋白質の耐性化変異に因ることも確認された。従って病原性上昇によって被投薬宿主内での生存率向上が耐性変異株の出現に寄与する可能性が示唆された。またSM株の細胞障害性は、宿主細胞との相互作用で変動し、その際にヒト細胞指向性のCDCが大きく関与することも観察された。CDC遺伝子獲得による病原性化の仕組みを考察するため、本研究で解析したSM株のゲノム情報とSMや近縁種の公開ゲノム情報を比較した結果、SMの全CDC遺伝子の配座に特定のパターンが見られた。SM株では多数の逆位転座等の組換えがあり、しかもCDC遺伝子のごく近傍で他菌種との遺伝子交雑等の組換えが確認された。特にmitilysinとSm-hPAFは、S. pseudopneumoniaeに由来する可能性が疑われた。新規5ドメイン型CDCは起源を推定できなかったが、これらの遺伝子はSM株に伝搬後、菌種内や菌種間でさらに組換えを起こし、現在ヒトに分布する高病原性SM株を生じたことが推定された。これらCDCを介したヒトへの病原性を解析するため、各CDC遺伝子ノックアウト株の作製と検討を行っている。また、これまで鑑別に複数の遺伝子指標を必要としたSM株の同定につき、単一マーカー遺伝子の探索に成功し、CDC遺伝子とのマルチプレックスPCRイムノクロマトによる高病原性SM株の迅速鑑別システムの開発に目処が付いた。細菌学本年度の計画では高病原性SM株の保有する各CDCのノックアウト株(KO株)を作製し、それを用いた病原性解析を行う予定であった。しかし収集したSMパネルから選定し使用した、CDC保有状況の異なる株の典型株については形質転換効率が低く、解析に用いるKO株を得ることができなかったことから、さらに株を変えて作製を継続中であるため、本年度はこの区分を選定した。しかし当初計画では平成26年度に予定していた研究項目も前倒しで進行しており、その成果は着実に上がってきている。例えば47株のSMゲノム解析の結果から、高病原性SM株はCDCを持たないSM株や肺炎球菌と異なる亜系統を形成していることはほぼ確実になってきた。また高病原性SMを肺炎球菌などの近縁他菌種と識別するPCR検査系も作製に成功しており、計画にある高病原性SM株の迅速検査系の構築にも見通しが立ってきた。以上のことから総合的にみると、当初計画した本年度の計画では遅れを生じているが、3ヶ年の研究全体では研究項目の実施時期の前後はあるものの、ほぼ順調に進行していると考えられる。SM株の各種CDC保有状況の解析において特定の疾患患者の分離株に高病原性SMが保有するCDCが頻見されるという興味深い知見に加え,SM株のドラフトゲノム解析ではSMには多くの亜系統が存在するという予想外の知見も得られた。また高病原性SMの保有する5D-CDCの分子特性についても明らかにすることができた。以上のように当初の多くの予定は順調に進み,また一部の検討項目はより発展的な研究展開に至っている。しかし,計画よりもSM株の収集は遅れていることから,さらにこれを継続して進行することが必要である。
ミニマリスト・プログラムのメカニズムの概念の分析：統合問題の概念的基盤の探求

本研究では、科学史・科学哲学の観点から、生物言語学の初期理論からミニマリスト・プログラム(MP)に至る言語理論のメカニズムと行動生物学など他の生物科学の理論のメカニズムの概念的性質を分析し、比較することによって、メカニズムの因果性の概念に違いがある可能性があることを明らかにした。また生物言語学と他の生物科学との統合のための概念的基盤の理解をさらに進めるためには、ガリレオが運動の科学において導入した方法を構成する特徴のうち、理想化、因果性、実在の概念をさらに明確にする必要があることを明らかにした。本年度は、科学史・科学哲学の研究の観点から生物科学の中でも特に古典的遺伝学の発展過程や概念的分析の研究を主として行う予定であったが、生物言語学と古典的遺伝学の概念的な性質を比較することができるような明確な概念的基盤を確立するために、科学史・科学哲学の観点から生物言語学のメカニズムの概念的性質ー特にその因果性ーの明確化を進める研究を先行して行った。まず、これまで、ガリレオの運動の研究においては運動の原因としての因果性は考えらえていなかったと主張されることが多かったが、最近になって、ガリレオの運動論の因果性について従来とは異なる評価を行っている科学史の研究があることが分かった。そこで、このような観点から、特に生物言語学のメカニズムの概念に因果性があるのかどうかについて科学史・科学哲学の観点から再検討を行うことを試みた。現在はこのような観点から生物言語学とアメリカ構造主義言語学との違いを明確にすることを含めて、生物言語学や古典的遺伝学の発展過程を分析する試みを進めつつある。同時に、ミニマリスト・プログラムで論じられている第三要因の性質についての議論の分析も進め、その因果性の問題との関わりも明確にしつつある。その結果、Johansson(2013)などで示唆されているように、この問題の議論においても因果性の問題が十分に認識され、論じられていないことが明らかになりつつある。最後に、生物言語学のメカニズムの因果性の概念的な分析と平行して、言語のメカニズムの因果性を経験的に研究する研究領域の探索も行った。28年度に予定していた生物言語学のメカニズムと因果性の関係の概念的性質の研究をまず最初に明確にする必要があったため、その研究に主に時間を使い、当初予定していた古典的遺伝学などの生物科学の理論の形成過程やそのメカニズムと因果律との関係の研究を十分に行っておらず、当初の予定とは少し異なるスケジュールで研究を進めている。本年度は、昨年度に引き続き、生物言語学のメカニズムの概念に因果性があるかどうかを科学史・科学哲学の観点から検討するのと並行して、生物言語学におけるメカニズムの概念と生物学の哲学および行動生物学におけるメカニズムの概念との比較を行った。まだ具体的な成果は出ていないが、科学史・科学哲学の展望の中に位置づけて、因果性という概念を軸として、生物言語学のメカニズムの概念と生物学の哲学や行動生物学におけるメカニズムの概念との比較を行うことを通して、生物言語学のメカニズムの概念の性質の明確化と生物言語学における統合問題の性質の明確化の作業を進めつつある。因果性の概念及びそのメカニズムとの関係についての哲学的議論が多岐にわたっているため、それを整理したうえで、その中に行動生物学や生物言語学のメカニズムの概念を位置づけ評価する作業も行いつつある。その結果、行動生物学での行動システムレベルの分析におけるメカニズムと因果性の概念が生物言語学のメカニズムと因果性の性質を明らかにするために重要な役割を果たす可能性があることが明らかになりつつある。また、上記の観点から、昨年度に引き続いて、因果性を含む言語のメカニズムの分析を経験的に行うことができる研究領域の探索も行い、その予備的な研究として格の言語変異に関する基礎的な研究も行った。これと関連して、因果性と生物言語学で論じられている第三要因との関係を明確にする試みも引き続き行った。科学哲学や生物学の哲学における因果性とメカニズムの概念の分析と整理に予想以上に時間がかかり、生物言語学と行動生物学や古典的遺伝学など他の生物学の分野やその発展過程を比較、分析するのが遅れているためである。本研究では、平成27年度から科学革命以後の近代科学の発展という科学史的な観点、生物学の哲学におけるメカニズムの概念の研究という観点、さらに生物言語学と他の生物科学ー特に行動生物学ーとの比較という観点の3つの観点から生物言語学のメカニズムの性質を明らかにすることを試みてきた。さらに、これらの研究に基づいて、統合問題に取り組むための概念的基盤を探求することを目標としてきた。この過程で、この目標を達成するために取り組む必要があるより根本的な哲学的な問題があることが明確になったため、本年度はこの哲学的な問題の考察を行った。より根本的な哲学的な問題とは、ガリレオが運動の科学において導入した科学の方法にまで遡って、理想化、因果性、実在の概念を明らかにすることである。しかし、この3つのどの概念についても科学哲学で現在でも異なる立場から議論が行われているため、まずその議論を明確にする必要がある。そこで、特に、ガリレオ的理想化とMcMullin(1985)が呼んだ方法が生物言語学においてどのように実現されているのかを明らかにすることを試みた。それと並行して、昨年度に引き続き行動生物学などにより近い形で因果性を含む経験的な研究が可能な言語現象の探索を進めることも試みた。

さらに、理想化が近代科学の分野の対象領域やその発展段階の違いによってどのように異なるかという新しい観点から生物言語学のメカニズムの性質、初期理論からミニマリスト・プログラムに至る過程でメカニズムの概念がどのように変化したか、行動生物学など他の自然科学のメカニズムとの概念的比較などについても再考察を進めている。本研究では、科学史・科学哲学の観点から、生物言語学の初期理論からミニマリスト・プログラム(MP)に至る言語理論のメカニズムと行動生物学など他の生物科学の理論のメカニズムの概念的性質を分析し、比較することによって、メカニズムの因果性の概念に違いがある可能性があることを明らかにした。また生物言語学と他の生物科学との統合のための概念的基盤の理解をさらに進めるためには、ガリレオが運動の科学において導入した方法を構成する特徴のうち、理想化、因果性、実在の概念をさらに明確にする必要があることを明らかにした。28年度に行う予定だった研究の一部を27年度に行ったため、27年度行う予定だった生物科学の分野の形成過程とそのメカニズムの概念的性質の研究を28年度に並行して進める予定である。複数の課題の研究を並行して進め、特にメカニズムの因果性の観点から生物言語学のメカニズムと他の生物科学のメカニズムの比較と分析を進める。さらにこの比較・分析を通して、生物言語学における統合問題の性質を明らかにするという方法で研究を進める。生物言語学資料整理のための謝金及び学会参加や学会発表の旅費を当初予定していたほど使用することができなかったために次年度使用額が生じた。次年度は資料整理及び学会参加や学会発表などの旅費の一部として使用する予定である。