hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
Naチャネル遮断薬やCa拮抗薬使用患者でのオキサリプラチン誘発末梢神経障害の解析

【目的】オキサリプラチンは大腸がん治療における重要な標準治療薬であるが、80%以上の患者で末梢神経障害が発現し、治療の継続が困難なケースも少なくない。しかしながら、オキサリプラチンによる末梢神経障害の発現機序の解明や予防策の確立は未だに十分ではない。最近我々は、実験動物や培養細胞を用いた基礎的検討により、オキサリプラチンによる急性の末梢神経障害の発現に電位依存性L/T型CaチャネルやCa応答性転写因子NFAT、温度感受性チャネルTRPM8経路が関与することを見出し、Ca拮抗薬がオキサリプラチンによる急性の末梢神経障害を抑制可能であることを明らかにした。そこで本検討では、オキサリプラチンを投与された患者における末梢神経障害の発現状況およびCa拮抗薬の併用効果を解析した。【方法】本研究は九州大学医系地区部局臨床研究倫理審査委員会の承認を得た上で実施した。九州大学病院において2008年1月2010年12月にオキサリプラチンを含むmFOLFOX6療法を施行された患者のうち対象となる69名について、診療録より調査・解析を行った。【成果】対象愚者の中で、アムロジピン、ニフェジピン、アゼルニジピン、ジルチアゼムなどのCa拮抗薬併用愚者は26名、非併用患者は43名であった。年齢の中央値は併用群70歳、非併用群62歳であった(P<0.01)が、年齢以外の患者背景に差はなかった。4クール終了までに急性の末梢神経障害が発現した患者の割合は、Ca拮抗薬併用群67.2%、非併用群94.8%であり、Ca拮抗薬併用群では末梢神経障害の発現が有意に低かった(P<0.05、log-rank test)。すなわち、本研究により、Ca拮抗薬の併用により、オキサリプラチンによる急性の末梢神経障害を予防可能であることが明らかになった。
木星放射線帯粒子の輸送・加速過程の研究

研究課題である木星放射線帯粒子の輸送・加速過程の解明の研究において、本年度4月-6月、ならびに9月-12月の期間において、米国ニューハンプシャー大学に赴き、同大学のV.K.Jordanova博士と共同で高エネルギー粒子の輸送、ソース、消失、加速過程を包括的に計算できるコードの開発を行った。開発されたコードは、熱的エネルギーから相対論的エネルギーにわたる全エネルギー領域の粒子の輸送プロセス、ならびに相互作用過程を計算できるものであり、内部磁気圏全体にわたる粒子の3次元分布関数を導出することができるものである。また、特に粒子の加速過程として近年注目を集めている、高周波プラズマ波動との波動粒子相互作用を自己無撞着に計算するモジュールを設計し、その開発ならびにチューニングを実施した。開発したシミュレーションコードを用いて、2001年10月に発生した磁気嵐イベントについて、シミュレーションと衛星によって観測された電子のデータとの比較を行い、モデルの評価、ならびに磁気嵐時の粒子環境の変動に関わるシナリオの検討を行った。比較の結果、粒子輸送モードとして考えられる移流・拡散効果のエネルギー依存性が明らかにされるとともに、内部磁気圏の中心領域においては、拡散による粒子輸送効果が支配的な役割を果たしていることが示された。一方、粒子の加速を評価する指標であるエネルギースペクトル、位相空間密度については、実施したシナリオの条件では再現されないことが判明し、粒子の空間的な輸送効果に加えて、その場での非断熱的な加速過程が必要であることが示唆された。また、このモデルによって計算される3次元分布関数の時間発展は、磁気圏の様々な場所に位置する衛星データと、直接比較可能なものであり、従来の1次元、2次元といった空間的に限定されたモデルに比べて、詳細な議論に耐えることが明らかにされた。さらに、3次元モデルと衛星データとの組み合わせによる「データ同化型」のシミユレーションの可能性についても議論された。7月に開かれたIUGG総会、9月に開かれたISEC(国際放射線帯ワークショップ)、ならびに12月に開かれたAGU総会において、これらの一連のシミュレーション研究の結果について発表し、諸外国の研究者との意見交換を行った。研究課題である、木星放射線帯粒子の輸送・加速過程の解明の研究において、平成14年度は1.地球放射線帯粒子の長期時間変動に関する物理モデルの開発、2.惑星内部磁気圏粒子ダイナミクスの物理モデルの開発を行った。各項目の研究成果は以下である。1.地球放射線帯粒子の長期時間変動に関わる物理プロセスの理解を目的として、従来例のない放射線帯全領域における太陽活動周期スケールでの時間変動が計算可能な物理モデルの開発を行った。モデルは、動径方向拡散、Coulomb衝突、波動粒子相互作用の効果を含んでいる。研究では、まず放射線帯の平衡状態を再現するパラメータの決定を行い、次に各物理プロセスのうち、特に粒子の輸送効果が長期変動に及ぼす影響を調べるために、拡散係数を時間変化させての数値実験を行った。実験の結果、放射線帯の長期変動の基本的な形態、すなわち1)外帯内側、スロット領域のフラックスの変化、2)外帯中心位置の長期変化、については、粒子輸送効果の時間変動で定性的に説明できることが示された。一方、観測から明らかにされた、外帯の内側と外側でフラックスの変動の位相が、太陽活動に対して異なる点については、現在のモデルでは再現できず、粒子の輸送効果以外の特に粒子のロスに関する物理過程の時間変動が重要なプロセスを果たしていることが示唆された。2.これまでの放射線帯の物理モデルは、上記(1)のモデルを含めて、相対論的エネルギーに特化した動径1次元のみの空間変動を扱うものであり、低エネルギー側粒子との対応、および粒子分布の経度方向依存性等については議論できなかった。しかし、近年の衛星観測からは、相対論的エネルギーの粒子ダイナミクスに低いエネルギーの粒子ダイナミクスが介在している可能性や、粒子分布の経度方向依存性が存在する可能性が指摘されている。本研究では、米国New Hampshire大学に赴いての共同研究により、惑星内部磁気圏の数百eVから数MeVの広いエネルギー帯の電子の3次元分布を追跡できるモデルの開発に着手し、まず地球内部磁気圏についてのモデリングを行った。開発にあたっては、Vlasov方程式にFokker-Planck項を含ませることで、エネルギーの違いによる粒子輸送モードの違いを表現し、またモデルの中でPlasma圏の粒子分布を独立に計算することで、冷たいplasmaとenergeticなプラズマとの相互作用過程を取り扱えるものになっている。数値実験の結果、粒子の輸送モードのうち、移流が支配的なエネルギーと拡散が支配的なエネルギーが明確に把握された。また、特に磁気嵐主相において低エネルギー側の粒子フラックスが外帯の外側の部分で減少することが示され、粒子分布の朝・夕非対称性も含めて、観測結果と一致する描像が得られた。しかし、磁気嵐回復相に外帯心臓部で増加する相対論的エネルギーの電子については、計算結果は観測されたフラックスの絶対量を再現できず、現在考慮している物理プロセスとは異なる電子の輸送・加速過程が必要な可能性が示唆された。

また、特に粒子の加速過程として近年注目を集めている、高周波プラズマ波動との波動粒子相互作用を自己無撞着に計算するモジュールを設計し、その開発ならびにチューニングを実施した。開発したシミュレーションコードを用いて、2001年10月に発生した磁気嵐イベントについて、シミュレーションと衛星によって観測された電子のデータとの比較を行い、モデルの評価、ならびに磁気嵐時の粒子環境の変動に関わるシナリオの検討を行った。比較の結果、粒子輸送モードとして考えられる移流・拡散効果のエネルギー依存性が明らかにされるとともに、内部磁気圏の中心領域においては、拡散による粒子輸送効果が支配的な役割を果たしていることが示された。一方、粒子の加速を評価する指標であるエネルギースペクトル、位相空間密度については、実施したシナリオの条件では再現されないことが判明し、粒子の空間的な輸送効果に加えて、その場での非断熱的な加速過程が必要であることが示唆された。また、このモデルによって計算される3次元分布関数の時間発展は、磁気圏の様々な場所に位置する衛星データと、直接比較可能なものであり、従来の1次元、2次元といった空間的に限定されたモデルに比べて、詳細な議論に耐えることが明らかにされた。さらに、3次元モデルと衛星データとの組み合わせによる「データ同化型」のシミユレーションの可能性についても議論された。7月に開かれたIUGG総会、9月に開かれたISEC(国際放射線帯ワークショップ)、ならびに12月に開かれたAGU総会において、これらの一連のシミュレーション研究の結果について発表し、諸外国の研究者との意見交換を行った。
新規FXRリガンド開発におけるfocused libraryの構築と応用展開

核内受容体の一種であるfarnesoid X receptor(FXR)は、生活習慣病関連治療薬の標的分子として注目されている。申請者は、既存のFXR agonistsやantagonistsの中心構造に二環性複素環が含まれるという共通点を見出し、この構造がFXRリガンドとしての薬理作用を示す上で重要なscaffoldであると考えた。本研究では特に二環性複素環骨格とヒダントイン部分をつなぐリンカー領域に着目しながら、多様なchemotypeの創造に取り組んだ。その結果、リンカー領域にN-acylated piperidine構造の導入が有用であることを見出し、いずれもLuciferase reporter assayにおいて高いFXR antagonist活性を示すことを確認した。最も高いものではIC50値がnMをはるかに下回る(IC50<0.001nM)ほど強力な活性を示すと同時に、FXR TR-FRET binding assayにおいても良好なIC50値を示した。さらに、CADD(Computer-Aided Drug Design)によるFXRのLBD(Ligand. Binding Domain)と合成化合物との分子ドッキングシミュレーションにより、N-acylated piperidineが有するカルボニル基がFXR-LBDのHis298と水素結合を形成していることが示唆され、この相互作用がFXR antagonist活性に関連している可能性が強いことを明らかにした。agonist/antagonistの両面からFXRを創薬ターゲットとする点に本研究の独創性があり、agonist/antagonistに共通する要となる構造的特徴を掴みつつ、薬理活性の発現に関わる重要な相互作用部位を明らかにできたことは、今後の研究展開につながる大きな躍進である。FXR antagonist活性において、リンカー領域にN-acylated piperidine構造の導入が有用であることを見出し、さらに、N-acylated piperidineが有するカルボニル基がFXR-LBDのHis298と水素結合を形成しこの相互作用がFXR antagonist活性に大きく寄与していることを明らかにした。この知見は、本研究を大きく進展させる成果であり、今後の化合物のデザインの方向性を指し示すものである同時に、本研究の目指す“FXRにおけるactivate swichの発見"に大きく貢献しうるものであると考えている。一方、得られたFXR antagonistのin vitroでの良好な結果をふまえ、in vivoでの評価を検討中である。しかしながら、その前段階として、対象化合物の脂溶性や溶解性など、薬物動態学的な観点からの検討が必要であり、現在取り組んでいる。今年度はFXR antagonistのhit化合物を基にリンカー部分に着目したが、そのほかの領域についても今後検討を進めていく予定である。特に、フェノキシベンゼン部分およびベンゾイミダゾール骨格部分の置換基の検討は重要であると考えており、FXR-LBD側の空間をどのように占有し、アミノ酸残基と相互作用させるかがリガンド活性に大きく寄与すると推測している。また、ベンゾイミダゾール骨格については、FXR agonistとしても重要なモチーフになりうるという知見を得ており、大変興味深い。今後の展開としては、ベンゾイミダゾール骨格を共通モチーフとしてFXR agonist/antagonistの両面について並行して構造活性相関を検討する予定である。また、得られたFXR antagonistのin vitroでの良好な結果をふまえ、in vivoでの評価を検討中であるが、対象化合物の脂溶性や溶解性など、薬物動態学的な観点からの検討が必要となった。そこで、投与時の添加剤の検討を進めるとともに、強い活性を担保しつつ水溶性の改善をもたらす新しいchemotypeの選定を進めていく予定である。

この知見は、本研究を大きく進展させる成果であり、今後の化合物のデザインの方向性を指し示すものである同時に、本研究の目指す“FXRにおけるactivate swichの発見"に大きく貢献しうるものであると考えている。一方、得られたFXR antagonistのin vitroでの良好な結果をふまえ、in vivoでの評価を検討中である。しかしながら、その前段階として、対象化合物の脂溶性や溶解性など、薬物動態学的な観点からの検討が必要であり、現在取り組んでいる。今年度はFXR antagonistのhit化合物を基にリンカー部分に着目したが、そのほかの領域についても今後検討を進めていく予定である。特に、フェノキシベンゼン部分およびベンゾイミダゾール骨格部分の置換基の検討は重要であると考えており、FXR-LBD側の空間をどのように占有し、アミノ酸残基と相互作用させるかがリガンド活性に大きく寄与すると推測している。また、ベンゾイミダゾール骨格については、FXR agonistとしても重要なモチーフになりうるという知見を得ており、大変興味深い。今後の展開としては、ベンゾイミダゾール骨格を共通モチーフとしてFXR agonist/antagonistの両面について並行して構造活性相関を検討する予定である。また、得られたFXR antagonistのin vitroでの良好な結果をふまえ、in vivoでの評価を検討中であるが、対象化合物の脂溶性や溶解性など、薬物動態学的な観点からの検討が必要となった。そこで、投与時の添加剤の検討を進めるとともに、強い活性を担保しつつ水溶性の改善をもたらす新しいchemotypeの選定を進めていく予定である。FXR antagonistのin vivo評価に際し、評価対象化合物の物性等について薬物動態学的な観点からの検討が必要となったため、動物実験への移行が準備段階となっている。よって、前年度動物実験関連費用として計上していた諸費用分を翌年度分と合わせ、実験計画を遂行していく予定である。
ネットワーク理論の内在的展開

本研究課題は、システム内在的な異なるレベル間の関係の在り方の数理的研究を行うことで、複雑系の作動原理の理解を深めるという目的のもと、(a)ネットワーク上のダイナミクスと情報流、および(b)ネットワークの内部構造と外部入出力、という二つの課題を設定していた。(a)ブーリアンネットワーク上の局所情報流の最適化からどのようなブール関数が安定化するのかを数理的に明らかにするのが30年度の課題であった。まず、数値シミュレーションの結果から定常状態で現れるブール関数の特徴を抽出し、これらがみたす条件を予想した。さらに、予想した条件が安定化するブール関数が満たすべき必要十分条件であることを証明した。さらには、31年度に行う予定であった、安定化するブール関数の性質を調べることにも取組みその結果、安定化するブール関数はcanalyzing関数の特別な場合であり、さらに必ず臨界的になるものであることも明らかにした。以上の結果は、雑誌論文2として出版された。(b)30年度は、有向ネットワークの頂点をプロセスと考えることを圏論的に定式化する「内側から開いたネットワーク」という観点から導かれる、側方経路と呼ばれる経路概念を用いて、頂点の入力/出力としての重要度を適切な媒介中心性を導入してその有効性を具体的なネットワークで調べることが課題であった。遺伝子調節ネットワーク、神経ネットワーク、食物連鎖網において調べ、従来の指標との比較も行い、導入した指標が従来の指標では捉えがたい側面を明らかにできることを示した。この結果の一部は、雑誌論文1として出版された。以上の研究課題を進めていく過程で、特に圏論の「内在的展開」への有効性に気付き、生物種ネットワークの進化モデルや成長するネットワークのモデルに圏論を通じて内在的観点を導入した研究を行った。これらはそれぞれ雑誌論文3,4として出版された。まず、(a),(b)ともに30年度に行う予定であった課題は年度内に遂行できている。また、(a)の課題では、今年度に行う予定であった課題まで遂行することができた。さらに、(b)の課題を発展させた内容まで踏み込んだ研究までも行うことができた。(a)は計画を前倒ししながら研究を進めていく。具体的には、今年度に次年度以降に取り組む予定であった課題に取り組む。特に、30年度に調べた数理モデルを、事後確率最大化や異なる尤度関数の場合に拡張したモデルの振舞いについて調べる。(b)については、計画通りに研究を進めていく。具体的には、今年度に取り組む予定であった課題に取り組む。30年度にはネットワークのトポロジーのみしか考慮していなかったが、今年度は辺の重みやネットワーク上のダイナミクスを考慮に入れることができる定式化を模索する。また、両者の課題に取り組む過程で「内在的展開」に有効と考えられる派生的な課題を発見し優先的に解決することが重要であると考えられる場合には、このような派生的課題にも取り組む。

30年度にはネットワークのトポロジーのみしか考慮していなかったが、今年度は辺の重みやネットワーク上のダイナミクスを考慮に入れることができる定式化を模索する。また、両者の課題に取り組む過程で「内在的展開」に有効と考えられる派生的な課題を発見し優先的に解決することが重要であると考えられる場合には、このような派生的課題にも取り組む。次年度使用分はオープンアクセス誌に投稿した雑誌論文4のためのAPCとして確保していたが、出版が年度末ぎりぎりとなった。これが次年度使用が生じた理由である。使用計画としては、そのまま雑誌論文4のためのAPCとして使用する。
沿岸性鯨類スナメリの生息地利用の解明-育児海域の推定

水深50m以浅の沿岸域に生息する小型鯨類スナメリの鹿島灘・九十九里浜沖個体群の育児海域を推定することを目的として,2018年4月から7月にかけて,月に12回飛行機目視調査を実施した.調査コースは,2016年の予備飛行を経て確定し,2017年から飛行しているコースで,茨城県高萩から千葉県御宿にいたる水深20m以浅の海域に南北方向に2本設定したものである(片道約200km).総飛行距離は2000kmで,すべての調査でスナメリを発見した(342群677頭).調査コースの南北両端付近での発見は少なかった.とくに親子は,全年度の結果を合わせて,調査コースの北端から20km地点と南端から25km地点までの間でのみ発見された.茨城・千葉沿岸域に生息するスナメリが仙台湾個体群とは別個体群である可能性を支持する結果となった.2018年度の結果はそれ以前の結果と大きく矛盾することはなかった.すなわち,親子は岸寄りのコースでの発見が多く,九十九里浜周辺での発見は散発的であった.海域別(鹿島灘,銚子周辺,九十九里浜周辺)の親子の遭遇率(単位飛行距離あたりの発見頭数)は銚子周辺で高く九十九里浜周辺で低かった.親子の遭遇率は5月から6月に高くなる傾向が見られた.親子の割合は5月から7月にかけて増加傾向にあり,911%であった.親子を含む群れは,親子を含まない群れと比べて,岸から近い海域,水深50mの等深線より遠い海域で発見される傾向にあった.親子にとって水深20m以浅の海域で,場所によっては岸よりの海域が重要であることが明らかになった.月別の平均群れサイズは4月が最低で(1.2頭),夏に向かって大きくなった.6月以降に7頭以上の群れが9群出現し(最大群れサイズは61頭),夏に向かってスナメリが大群を形成することがわかった.水深50m以浅の沿岸域に生息する小型鯨類スナメリの鹿島灘・九十九里浜沖個体群の育児海域を推定することを目的として,2016年6月,7月,11月,2017年3月に飛行機目視調査(総飛行距離1200km,75群130頭を発見)と,2016年4月から2017年3月まで月1回,陸上からの行動観察(調査時間62時間,84群159頭を追跡)を実施した.出産末期と考えられる6,7月の飛行機調査では,各々茨城県鹿島灘と千葉県九十九里浜沖の水深50m以浅の広範囲にわたる海域を飛行したが,親と同伴したスナメリのコドモは水深20mより浅い海域でのみ発見された.その結果と本研究に先行して実施された千葉県銚子周辺海域における飛行機調査の結果をもとに,本研究の対象海域をこの個体群の主な分布域の中の水深20m以浅域とし,11,3月の調査では調査対象海域に新たに設定したコースを飛行した.出生直後と考えられるコドモは水深15m以下,岸から3km以内の海域で発見された.茨城県大洗周辺で出生直後と考えられる個体を発見した.陸上観察は千葉県銚子漁港内を対象海域として実施した.調査を行ったすべての月で発見があった.先行研究により銚子沖合海域では出生直後と考えられるコドモが発見されているが,漁港内にも,メスと,体長がその半分程度で体色の黒い新生児が出現した.メスは採餌のために漁港を利用すると推察された.新生児の出現は5-7月に集中した.本個体群の出産期は春から夏と推定されているが,その結果と矛盾しなかった.飛行機や陸上からのスナメリの観察は,発見率の低下を防ぐために,白波の無い穏やかな日に実施する必要がある.11月の飛行機調査を除き,おおむね良好な天候下で実施できており,相当数のスナメリを発見できている.水深50m以浅の沿岸域に生息する小型鯨類スナメリの鹿島灘・九十九里浜沖個体群の育児海域を推定することを目的として,2017年4月から9月にかけて飛行機目視調査と陸上からの行動観察を実施した.前年度の結果を受けて,今年度の調査はスナメリの出産期と考えられる春から夏に調査を集中した.飛行機調査は4月から6月にかけて月に1回実施した.総飛行距離は1200kmで172群272頭のスナメリを発見し,そのうち出生直後と考えられるコドモは15頭で,母親と考えられる個体と同伴していた.前年度の調査では,親子は水深15m以下,岸から3km以内の海域で発見されたため,これに相当する水深20m以浅の海域を集中的に調査したが,予想外に親子の発見は少なかった.月別にコドモの割合を算出すると,4月から6月にかけて5%から6%と増加傾向にあったため,6月以降の調査に期待していたが,飛行機会社の予期せぬトラブルにより,その後の調査を実施できなかった.親子の発見場所は,前年度調査とほぼ同じ海域に限られていた.既往知見から親子の出現が期待された銚子周辺海域より南側の九十九里浜付近では,親子だけではなくスナメリの発見が少なかった.陸上観察は千葉県銚子漁港内を対象海域として実施した.

調査を行ったすべての日で発見があった.5月調査では,体長が小さく体色の黒い新生児と考えられる個体を,前年度同様に確認できた.9月にも親子を発見したが,コドモは成長しており,新生児の特徴が見られなかった.調査に使用する飛行機をチャーターしている航空会社が飛行機墜落事故のために飛行機の運航を一時停止する措置を受けた.他の会社の飛行機が離発着する飛行場は,調査コースから離れているため,飛行場と調査コース間の移動に時間と費用がかかる.このため,スナメリの出産期と考えられる春から夏にかけて計画していた飛行調査を次年度に延期することにした.水深50m以浅の沿岸域に生息する小型鯨類スナメリの鹿島灘・九十九里浜沖個体群の育児海域を推定することを目的として,2018年4月から7月にかけて,月に12回飛行機目視調査を実施した.調査コースは,2016年の予備飛行を経て確定し,2017年から飛行しているコースで,茨城県高萩から千葉県御宿にいたる水深20m以浅の海域に南北方向に2本設定したものである(片道約200km).総飛行距離は2000kmで,すべての調査でスナメリを発見した(342群677頭).調査コースの南北両端付近での発見は少なかった.とくに親子は,全年度の結果を合わせて,調査コースの北端から20km地点と南端から25km地点までの間でのみ発見された.茨城・千葉沿岸域に生息するスナメリが仙台湾個体群とは別個体群である可能性を支持する結果となった.2018年度の結果はそれ以前の結果と大きく矛盾することはなかった.すなわち,親子は岸寄りのコースでの発見が多く,九十九里浜周辺での発見は散発的であった.海域別(鹿島灘,銚子周辺,九十九里浜周辺)の親子の遭遇率(単位飛行距離あたりの発見頭数)は銚子周辺で高く九十九里浜周辺で低かった.親子の遭遇率は5月から6月に高くなる傾向が見られた.親子の割合は5月から7月にかけて増加傾向にあり,911%であった.親子を含む群れは,親子を含まない群れと比べて,岸から近い海域,水深50mの等深線より遠い海域で発見される傾向にあった.親子にとって水深20m以浅の海域で,場所によっては岸よりの海域が重要であることが明らかになった.月別の平均群れサイズは4月が最低で(1.2頭),夏に向かって大きくなった.6月以降に7頭以上の群れが9群出現し(最大群れサイズは61頭),夏に向かってスナメリが大群を形成することがわかった.スナメリの出産盛期と考えられる4-6月に集中的に飛行機調査を実施して育児海域を推定し,その海域特性を明らかする.スナメリの出産期と考えられる春から夏に集中的に飛行機調査を実施して育児海域を推定し,その海域特性を明らかにする.本研究課題で実施した陸上観察の結果は,過去の知見と矛盾することはなかったため,最終年度は飛行機調査に注力する.本年度5月に予定していた飛行機調査が天候不良などの影響で実施できなかった.スナメリの出産盛期が4-6月と推定されているため,次年度5月に,次年度分の飛行機調査に加えて本年度分の飛行機調査も実施することとした.飛行機会社のトラブルで飛行機を使用できなかった.トラブルの発生した時期はまさにスナメリの出産期であり,飛行が可能となったのは出産期を外れた秋であった.そのため,平成30年度の春から夏にかけて調査を実施することとした.スナメリの鹿島灘・九十九里浜沖個体群の主分布域の水深20m以浅域に設定したコースに沿ってスナメリの飛行機調査を実施する.
化学拡張進化分子工業によるスーパー阻害剤の創成

我々がこれまでに可能としてきた拡張型進化分子工学を用いて、従来の分子標的医薬(阻害剤)だけの相互作用点だけでなく、ペプチドアプタマーとしての機能を付与することにより相互作用点を増加させ、より強力な阻害効果を発揮でき、さらには、従来の阻害剤の標的親和性を高め、選択性を増強することを目指した。標的にはシクロオキシゲナーゼ(COX)を選んだ。これは、アラキドン酸をプロスタノイドと呼ばれる生理活性物質の一群に代謝する過程に関与する酵素であり、COX-1とCOX-2の二つのアイソザイムが知られている。動物実験では、COX-2発現により腫瘍増殖の亢進やCOX-2経路阻害により発がん抑制が見られるなど、COX-2の発がんへのなんらかの関与が示唆されており、COX-2を選択的に阻害する薬剤によるがん治療薬の臨床応用が期待されている。我々は、二種類の阻害剤を側鎖に担持させたアミノ酸を各々有機合成し、これらを別々にストップ・コドンをコードするtRNAに担持し、これをペプチド・アプタマーの創出法となるリボソーム・ディスプレイ系に加えて、阻害剤含有ペプチドライブラリーを構築した。ここから標的分子のCOX-2に対して結合し、COX-1には結合しない阻害剤含有ペプチド・アプタマーをアフィニティで選別した。6ラウンド以上のアフィニティ選別を行って、得られた最終ライブラリーをクローニングして、その配列を決定できた。その中には、いくつかの重複配列がみられ、選別が有効に行えたことがわかった。今後、この配列に基づき実際にペプチドを合成し、その効果を検証してゆく。これにより、これまでの低分子医薬の概念と、抗体医薬の概念を融合した新しい創薬概念となると期待できる。シクロオキシゲナーゼ(COX)はアラキドン酸をプロスタノイドと呼ばれる生理活性物質の一群に代謝する過程に関与する酵素で、COX-1とCOX-2の2つのアイソザイム(アイソフォーム)が存在する。それぞれ約600アミノ酸残基からなる蛋白質でありアミノ酸配列の相同性は高いが(約60%の相同性)、組織における発現は異なる。COX-1は全身の組織に広く分布し、小胞体に発現している酵素で、種々の刺激により誘導されることはなく、常時細胞内に一定量存在している。一方、COX-2は脳や腎臓などで恒常的に発現するがその他の組織では普段は発現が低く、炎症組織において発現が誘導されることから誘導型と称される。COX-1とは異なり、COX-2は主に核膜に存在しステロイドによってその活性が強く阻害される。COX-2発現により腫瘍増殖の亢進やCOX-2経路阻害により発がん抑制が見られるなど、COX-2の発がんへのなんらかの関与が示唆されており、COX-2を選択的に阻害する薬剤によるがん治療薬の臨床応用が期待されている。特に、COX-2の高発現が大腸がんやその転移でみられることから、COX-2選択的阻害剤を利用した大腸がんの予防や治療への応用が期待される。そこで、本研究では、COXの阻害剤CHALCONEと1,3,5-TRIPHENYL-2-PYRAZOLINE誘導体にアプタマー機能を付与する新しい方法(化学拡張進化分子工学)を生み出し、COX-2選択的阻害剤の開発を目指した。まず、阻害剤をフェニルアラニンに結合し、tRNAに担持させた。そして、ランダム配列DNAをテンプレートにして、この阻害剤担持tRNA存在下で無細胞翻訳系を用いて翻訳することにより、阻害剤含有ランダム配列ペプチドのリボソームディスプレイを調製した。ディスプレイされたペプチドからCOX-2に結合するものを選別し、ペプチド・リボソーム・mRNA複合体を回収し、mRNAをPCR法で増幅し、再度無細胞翻訳系で翻訳し、アフィニティ選別を繰り返した。これまで3回のラウンドを行い、結合性の高いペプチドが得られるようになったため、配列を決定する作業に入った。今後、配列に収束が見られるまでラウンドを繰り返し、最終的に選別された配列に基づき、有機合成によりペプチドを調製し、その活性を評価する予定。

その中には、いくつかの重複配列がみられ、選別が有効に行えたことがわかった。今後、この配列に基づき実際にペプチドを合成し、その効果を検証してゆく。これにより、これまでの低分子医薬の概念と、抗体医薬の概念を融合した新しい創薬概念となると期待できる。震災の影響で若干来日が遅くなったが、懸命な努力により、現在その遅れを取り戻し、おおむね順調に進展している。これまで3回のラウンドを行い、結合性の高いペプチドが得られるようになったため、配列を決定する作業に入っている。今後、配列に収束が見られるまでラウンドを繰り返し、最終的に選別された配列に基づき、有機合成によりペプチドを調製し、その活性を評価する予定。これまで特に問題点はなく、今後も順調に進むと思われる。ラウンドの繰り返し回数は多くなる可能性はあったり、選択されたものの活性そのものが期待さるほどでないことも考えられるが、原理的には、COX-2により選択的に結合するペプチドが得られると期待できる。
ミトコンドリア異常症におけるアポトーシスの研究

1.生体骨格筋の組織化学的検討で、抗Fas抗体(IgM)がタイプ2筋線維を特異的に染色することを明らかにした。また、抗Fas抗体との免疫反応性をウエスタンブロット法にて検討し、骨格筋においても、リンパ球ホモジネートとほぼ同位置(約47kd)に特異的バンドを検出した。2.ミトコンドリア脳筋症、多発性筋炎、筋ジストロフィー、先天性ミオパチーなどの格筋におけるFas抗原の発現を、抗Fas抗体を用いて免疫組織化学的に検討したが、疾患特異的な染色パターンは認められなかった。3.培養細胞よりtotal RNAを抽出し、Fas抗原のmRNA発現をRT-PCR法にて検討した。筋芽細胞、血管内皮細胞ではFas mRNAの発現がみとめられたが、線維芽細胞ではFas抗原のmRNAは検出されなかった。今後、細胞死を誘導する条件下で細胞培養を行い、Fas mRNAの発現レベルの変動について検討する必要ある。4.ミトコンドリア異常症とその関連疾患におけるDNA異常と臨床病態の関連についても検討した。(1)ミトコンドリア異常症における心病変とのミトコンドリアDNA変異との関連を明らかにした。(2)聾唖、進行性外眼筋麻痺、白質ジストロフィーを示す家族例について、核DNA異常の可能性を指摘した。(3)筋緊張性ジストロフィーは、2次的なミトコンドリア異常を示す。父親由来の先天性筋緊張性ジストロフィーの分子生物的異常を明らかにした。(4)ミトコンドリア異常症および関連疾患におけるDNA異常と眼病変の関連を明らかにした。5.ATL以外にHTLV-Iによって引き起こされる神経疾患であるHAMの脊髄では、アポトーシスが誘導されていることが報告されている。HAM213例の臨床的、病理学的検討を行い、その臨床病態を明らかにした。現在までに明らかとなった点と、現在、特に力を注いでる点は以下の通りである。【.encircled1.】生検骨格筋におけるアポトーシス関連蛋白の免疫組織化学的検討では、抗Fas抗体(IgM)にて染色される筋線維があり、これらの線維は連続切片によるATPase染色との比較検討にて、約95%がタイプ2線維であることが明かとなった。しかし、抗bc1-2抗体と抗p53抗体では、生検筋組織は染色されず、これらの蛋白は筋組織に発現していない可能性が示唆された。しかし、p53は核内蛋白であり、染色手技による問題も否定できないため、現在さらに染色法を工夫し、検討中である。【.encircled2.】ミトコンドリア脳筋症、多発性筋炎、筋ジストロフイー、先天性ミオパチーなどの種々の神経筋疾患の骨格筋におけるFas抗原の発現を、抗Fas抗体を用いて免疫組織化学的に検討した。いずれの疾患でもタイプ2線維が染色されたが、疾患特異的な染色パターンは現在までのところ認められていない。【.encircled3.】生検骨格筋ホモジネートをSDS-PAGEにて分画し、抗Fas抗体との免疫反応性をウエスタンブロット法にて検討した。その結果、骨格筋においても、リンパ球ホモジネートとほぼ同位置(約47kd)にバンドが検出された。現在、前述のミトコンドリア脳筋症をはじめとする各神経筋疾患におけるFas抗原の発現量について、RT-RCR法とウエスタンブロツト法にて検討中である。【.encircled4.】

慢性型の成人T細胞性白血病の末梢血中リンパ球にて、核DNAのラダー形成とほぼ並行して、ミトコンドリアDNAのスメアの増加がサザンブロットハイブリダイゼーシヨンにて認められた。現在、ミトコンドリア脳筋症の剖検脳組織におけるミトコンドリアDNAの断片化の有無について、サザンブロツトハイブリダイゼーシヨン法とニツクエンドラベリング法にて検討中である。現在までに明らかとなった点と、現在、特に力を注いでいる点は以下の通りである。(1)前年度、生検骨格筋の組織化学的検討で、抗Fas抗体(IgM)がタイプ2筋線維を特異的に染色することを明らかにした。また、生検骨格筋ホモジネートをSDS-PAGEにて分画し、抗Fas抗体との免疫反応性をウエスタンブロット法にて検討し、骨格筋においても、リンパ球ホモジネートとほぼ同位置(約47kd)に特異的バンドを検出した。(2)ミトコンドリア脳筋症、多発性筋炎、筋ジストロフィー、先天性ミオパチーなどの種々の神経筋疾患の骨格筋におけるFas抗原の発現を、抗Fas抗体を用いて免疫組織化学的に検討したが、疾患特異的な染色パターンは認められなかった。(3)Fas抗原の分子レベルでの発現を検討するために、培養ヒト筋芽細胞、培養ヒト臍帯由来血管内皮細胞、培養ヒト線維芽細胞よりtotal RNAを抽出し、Fas抗原のmRNAの発現をRT-PCR法にて検討した。筋芽細胞、血管内皮細胞ではFas mRNAの発現がみとめられたが、線維芽細胞ではFas抗原のmRNAは検出されなかった。現在、細胞死を誘導する条件下で細胞培養を行い、Fas mRNAの発現レベルの変動について検討中である。(4)Fas抗原の蛋白レベルでの発現量と疾患との関連性の有無を検討するために、現在、ミトコンドリア脳筋症をはじめとする各神経筋疾患におけるFas抗原の発現量について、ウエスタンブロット法にて検討中である。(5)ミトコンドリア脳筋症の剖検脳組織におけるミトコンドリアDNAの断片化の有無について、サザンブロットハイブリダイゼーション法とニックエンドラベリング法にて検討中である。また、p53、Bc12の発現についても、前年度に引き続き、免疫組織化学的検討を行っている。
家族としての市民リテラシー協調学習モデルとそれに基づく防災教育プログラム

住民主体の防災学習・防災対策の方法が求められる中,本研究では災害時において互いを思いやる関係が強く現れる家族を対象として,協調学習を通して家族の安全性を最大化する集団的知性の創発性に着目した防災協調学習の方法を検討した.協調学習を通して身に付けるべき事柄を示した学習目標,学習目標を盛り込みながら協調学習を実践するための学習プログラム,協調学習を実践する準備として必要な学習のモデルを提示した.また、実験により、学習者が自身と親の避難行動を考える中で価値観について考えることが,家族の中の自分について考える契機ともなり,家庭防災に対する主観的規範が高まり,家庭防災行動意図が生成される可能性を示した。1家族としての市民リテラシー学習目標に関する初期オントロジーの構築:初期オントロジーの役割は,本研究に関わる研究分担者・協力者が,学習目標に関する理解を共有・洗練することと,学習プログラムの設計の合理性を視覚化された概念モデル上で検証できるようにすることにある.本年度は、社会心理学・社会学・教育心理学・教育工学の文献レビューに基づき初期オントロジーを構築した.2学習プログラムの試行実験:1)で作成したオントロジーに基づいて、学習プログラムを構成し、小規模な試行実験を行った。実験参加者(大学生80名)に,はじめに避難時危険箇所等の簡単な防災学習を行った。次に,親と離れた場所にいるときに被災した想定(地震または水害)で自身と親の避難行動とその理由を記述する5分間の避難行動思考課題への回答が求めた。避難行動思考課題終了後,避難時危険箇所等の防災知識,または価値観知識のいずれかが5分間提示し、その後,5分間の避難思考課題への回答が求めた。2回目の避難行動思考課題終了後,5分後または1週間後に,無作為な順序で21項目の評価項目が提示される評価課題に対して5件法での回答を求めたところ、概ね、想定した学習効果が得られることを確認した。自身と親の避難行動を考える中で価値観について考えることが,家族の中の自分について考える契機ともなり,家庭防災に対する主観的規範が高まり,家庭防災行動意図が生成された可能性が考えられる。また,防災知識を与えられるのではなく,避難行動の指針となる価値観について考える契機が与えられることで,避難行動についての熟慮が促され,より災害リスク認知と災害不安に対する感度が上がった可能性が考えられる。これらの結果は,防災教育として防災知識を与えるだけでなく,価値観に関する前提知識を与えることが家庭内防災行動意図を高めることを示すものであるといえる。平成26年度は、(1)実地調査の拡大と(2)システム開発を行った。(1)実地調査の拡大:防災行動の指針となる価値観表出のための価値観再考の契機として,価値観に関する前提知識の教示が家庭防災行動意図に与える影響について検討を加えた。その結果、自身と親の避難行動を考える中で価値観について考えることが,家族の中の自分について考える契機ともなり,家庭防災に対する主観的規範が高まり,家庭防災行動意図が生成された可能性が考えられる。この結果を踏まえて、石川県内灘町の住民と協働で、防災地図の協調作成システムの開発を進め、教育プログラムの開発を進めている。(2)災害時被害行動の学習環境として、火災時の建物内の被害行動シミュレータを開発した。学習者は、エージェントに対して、情報収集力、性格、移動可能性を設定することで、様々な挙動を観測することができる。シミュレータが提示するアウトプットは、理論的基盤はなく再現性がないことを学習者に教示したうえで、実際の火災現場でどのような行動が妥当であるかを考察するタスクが与えられる。システムの試用では、具体的な事象で問題を吟味することが有用であることが確認された。その一方で、迫真性が乏しい(現実とは一致しない可能性がある)ことから、ゲーム感覚の興味本位の議論が行われることがあった。このような問題において、どのように脱文脈化学習目標(状況に依存しない防災行動知識)を設定するかが今後の課題である。知識科学当該年度においては、学習目標オントロジーの構築と防災協調学習目標のモデル化を目的としていたが、オントロジー構築後に、学習プログラムの試行実験を実施したため、モデル化に遅れが生じた。しかし、試行実験により、学習プログラムの有効性が概ね確認できたため、次年度はこのデータをもとに、着実にモデル化を進めることができると考えている。なお、試行実験の結果については、認知心理学会の大会での口頭発表、論文投稿を予定しており、計画は予定よりやや送れているが、初年度としては十分な成果が得られたものと考えている。

今後は、研究計画に準じて、以下の2点について研究を進める。3)防災協調学習プログラムの設計と試行:洪水予報の伝達方法や避難場所を記載した洪水ハザードマップ等による住民への周知は、2005年の水防法改正により市町村に義務付けられた.しかし、ハザードマップは記載された情報量の多さから一般の利用者がその内容を的確に理解することは必ずしも容易でないと言われている.そこで,開発するプログラムにおいては,防災協調学習に先立って,関西大堀研が開発したハザードマップ基礎知識の習得・災害状況の想像力訓練を実施し,防災協調学習のレディネスを高めることとする.本研究で開発する防災協調学習プログラムは,以下の4段階から構成し,2家族を被験者とする試行実験を行う.(1)ハザードマップからの危険の認識:協調学習媒体を用いて,災害と家族が置かれる状況を想定する.(2)避難指針の策定と避難計画立案:想定災害下で望ましいと思われる行動計画を個別に策定し,マップ上に表現すると共に,その計画立案の根拠(災害状況,家族の状況,判断断指針)を記述し,自分の考えの説明方法を考える.(3)他の家族の避難案の推定:他の家族メンバーが考えがちな避難行動を推定し,マップ上に表現する.(4)議論能力・態度の形成,議論の習慣化:家族メンバーがそれぞれ作成した行動計画を持ち寄り,より良い行動計画を意識して,互いの状況認識の仕方や基準とした指針の適切さ等を議論する.4)防災協調学習プログラムの実証:能美市市役所防災対策室・能美市防災ネットワークと連携して6家族の被験者を募り教育プロラムの実証実験を行い,データを収集する.当該年度において、教育プログラムの試行実験の実施を優先したため、システム開発を実施しなかった。開発にかかる費用(物品・謝金・人件費・謝金)が繰り越され、次年度使用額となった。次年度にシステム開発を実施するため、次年度使用額は当初配分の平成26年度予算に加えて、システム開発にかかる費用(物品・謝金・人件費・謝金)として支出する予定である。
消散作用素のスペクトルと消散系方程式の解の分類に関する研究

方程式のタイプごとに成果の概要を述べる。1.ランク1の消散的摂動をもつ1次元シュレディンガー方程式および波動方程式散乱理論に用いて、デルタ関数を消散摂動として持つシュレディンガー方程式とある消散項付の波動方程式の解の挙動をその生成(消散)作用素のスペクトル構造に基づいて決定・分離した。具体的には、実連続スペクトルと非実スペクトル対応する初期条件は時間発展に伴い、それぞれ散乱状態と消散状態となり、任意解はそれらの重ね合わせで記述できることを示した(重ね合わせの原理の成立)。証明の核心は、生成作用素に対するパーセバルの等式の構築にある。なお、これらの摂動項には強い仮定をしたが、生成作用素のスペクトルの確定とその特徴付けのためには現時点では避けられないものである。2.ある消散効果を持つ波動方程式のスペクトル構造と指数減衰解クーロンタイプの消散項または原点に消散境界条件を持つ波動方程式に対して、その生成作用素のスペクトルの特徴づけと指数減数解または消滅解の存在を示した。しかし、これらの解とスペクトル構造との関連についての結果は得られていない。3.有限区間での消散境界条件付の波動方程式と固有関数展開解が固有関数展開できることを示した。証明は、変数分離法と通常のフーリエ級数の理論に基づいて初等的になされるが、固有関数展開は2乗可積分空間ではなくエネルギー空間で表現される。時間依存法による漸近完全性の証明法を新たに与えた。具体的には、出行入来空間の定義をLax-Phillips(1967)のアイデアに基づいた与え、それを用いてEnss-Perryの証明法に従うことで証明する。現時点では、自己共役系のみへの適用にとどまっている。1.研究実績消散効果がランク1(1次元)である1次元シュレディンガーおよび波動方程式の解について散乱理論を用いた考察・解析を行った.具体的にはシュレディンガー方程式はディラック関数に関する摂動項に持つものを、そして波動方程式は消散項付きのものを扱った.目標は方程式の解のモード(挙動)の種類の特定と任意解がそれらの重ね合わせで記述できること(重ね合わせの原理)を示すことであった.解のモード(挙動)は、生成(消散)作用素のスペクトル構造に大きく関係していることが簡単な考察で予想される。しかし実際にそのスペクトル構造を明確にすることは易しいことではない。さらにスペクトル構造から存在が示されたモード(挙動)の重ね合わせで、方程式の任意解が記述できることを示した結果も証明方法の確立がなされていないことから見当たらない。ここでは摂動・消散効果を限定することで、まず生成作用素のスペクトル構造、特に特異スペクトル(固有値と特異連続スペクトル)の特定を行い、その結果に基づいて生成(消散)作用素の対する重ね合わせの原理とも言うべきパーセバルの等式を示した.パーセバルの等式の証明は生成(消散)作用素とその共役(増大)作用素を対で扱いことが本質である.そしてその結果を用いて方程式の解の重ね合わせの原理が示された.もう少し詳しく説明すると、ここで扱った方程式は波動的な振る舞いをするモードと熱的な振る舞いするモードが存在し、任意解はそれらの重ね合わせで記述できることを示した.2.本年度の研究から得られた知見(1)研究の本質は生成(消散)作用素の特異スペクトルの解析にある.(2)不変量(パーセバルの等式)は生成(消散)作用素とその共役(増大)作用素を対で扱うことで導かれる.言い換えると消散作用素はその共役作用素と対で1つ構造を持ち合わせている.1.研究実績ランク1の消散項を持つ波動方程式に対して定常および非定常モード分解を行った。なお、消散項はフーリエ像にある種の単調性を仮す(1次元のみ)ものと指数的減数を仮す(2次元以上)ものを考えた。

結果は、次の手順によって示された。(1)消散波動方程式の生成作用素のスペクトルが実軸上の連続スペクトルと複素下半平面の離散固有値から成ることを示した。さらに実軸上の特異連続スペクトルの存在も吟味した。(2)離散固有値に関する固有射影と実連続スペクトルに関するフーリエ変換(散乱理論の利用)を導いた。(3)(2)で得た固有射影とフーリエ変換を用いて生成作用素に対するパーセバルの等式(スペクトル分解)を構築した。このことは、生成作用素が(1)に基づいた各スペクトルに関するモードの重ね合わせで記述できることを意味する(定常モード分解)。(4)消散波動方程式の解が、パーセバルの等式で分解された各定常モードの時間発展系(波動的モードと熱的モード)の重ね合わせで記述できることを示した(非定常モード分解、ただし1次元のみ)。2.本年度の研究から得られた知見(1)本研究におけるパーセバルの等式の要である実連続スペクトルに関する量(ある実積分)を、複素積分を用いた実積分計算と同様に一旦、下半平面と上半平面の複素積分を経由して扱うと一般的かつスムーズな解析が可能である。(2)特異連続スペクトルが存在する場合には、それに関するある種の稠密性を示す必要がある(緻密性がない場合は定常モード分解から非定常モード分解が従わない可能性もあり)。(3)消散項の条件(指数減衰を仮さない)によっては、上記(1)の複素積分を実積分に極限移行させる際に、実解析的評価が必要になる(ここでは、具体的にはラプラシアンのレゾルベント評価)。1.有限区間での消散的波動方程式に対する解の固有関数展開1次元有限区間における消散境界条件付きの波動方程式に対して、通常のディリクレやノイマン条件付きのものと同様にパーセバルの等式の成立と解が固有関数の重ね合わせで記述できる(固有関数展開可能である)ことを示した。証明は、変数分離法に基づき、通常のフーリエ級数の理論に帰着するもので初等的になされる。ただし、ディリクレやノイマン条件ようなの自己共役系または自己共役系に帰着できない問題であるので、固有関数展開は、考える区間上での2乗可積分空間ではなく、生成作用素が消散作用素となる波動方程式のエネルギー空間で表現される。そして初期条件に滑らかさなどの条件をさらに追加することで、古典解として表現されることも示した。シュレディンガー方程式や波動方程式などに対する散乱理論で重要な性質である漸近完全性を示すためのある方法を考案した。具体的には非摂動系の出行、入来部分空間をLax-Phillipsの方法(1967)的に定義した上で、Enss-Perryの方法(1980)にしたがって漸近完全性を示すものである。Lax-Phillipsにおける出行、入来部分空間は、生成作用素が本質的にラプラシアンに限定して、ラドン変換した後の変数の符号で定義されており、ダイレーションの生成作用素のスペクトルの符号で定義したEnss-Perryのものよりも簡潔といえる。その反面Lax-Phillipsの方法における漸近完全性の証明は摂動クラスの制限が強く、シュレディンガー散乱で扱いたいクラスの摂動を扱うのは難しい。
反応場の不斉を活用したエナンチオ選択的フォトクロミック系の構築

DNAにジメチルジオクタデシルアンモニウム塩を加えることにより,DNA-第四級アンモニウムイオン錯体(DNA-QAIC)を得,DNA-QAICがフォトクロミック反応の媒体となりうることを示した.ジアリールエテンをDNA-QAICに取り込み延伸処理したフィルムは,ジアリールエテンのフォトクロミック反応に伴い可逆的に大きく旋光度が変化した.ジアリールエテンは,溶液中ヒドロキシル基の有無に関わらず同様の量子収率で光環化反応が起きるが,DNA-QAIC存在下両方のベンゾチオフェンの2位にヒドロキシメチル基をもつ1,2-ビス(2-ヒドロキシメチル-3-ベンゾチエニル)パーフルオロシクロペンテンは,フィルムおよび溶液中ともに,DNA-QAICと強く相互作用するため分子の動きが抑制され光環化反応が起きなかった.これらの事と分子構造を考慮すると,ジアリールエテンは核酸塩基対間に部分的にインターカレントされていると考えられる.アミノアントラセンはDNAにインターカレートすることが知られている.アミノアントラセンと結合したジアリールエテンは,アミノアントラセン部位がDNAにインターカレントし,溶液中DNA-QAIC存在下フォトクロミック反応を示し,蛍光挙動に変化が生じた.スピロピランは,粉末ではフォトクロミック反応を示さないが,DNA-QAIC中熱可逆フォトクロミック反応を示した.DNA-QAICに取り込まれ,DNA-QAICをマトリックスとしてフォトクロミック反応を示したと考えられる.スピロピランのDNA-QAICフィルム中での熱可逆フォトクロミック反応は,ポリスチレンフィルム中に比べ,スピロピランの熱戻り反応が遅く,定常状態での吸収極大値が小さいことがわかった,スピロピランは,DNA-QAICに取り込まれたことにより立体的拘束を受け,メロシアニン構造に変化しにくくなったためと考えられる.DNAにジメチルジオクタデシルアンモニウム塩を加えることにより,DNA-第四級アンモニウムイオン錯体(DNA-QAIC)を得,DNA-QAICがフォトクロミック反応の媒体となりうることを示した.ジアリールエテンをDNA-QAICに取り込み延伸処理したフィルムは,ジアリールエテンのフォトクロミック反応に伴い可逆的に大きく旋光度が変化した.ジアリールエテンは,溶液中ヒドロキシル基の有無に関わらず同様の量子収率で光環化反応が起きるが,DNA-QAIC存在下両方のベンゾチオフェンの2位にヒドロキシメチル基をもつ1,2-ビス(2-ヒドロキシメチル-3-ベンゾチエニル)パーフルオロシクロペンテンは,フィルムおよび溶液中ともに,DNA-QAICと強く相互作用するため分子の動きが抑制され光環化反応が起きなかった.これらの事と分子構造を考慮すると,ジアリールエテンは核酸塩基対間に部分的にインターカレントされていると考えられる.アミノアントラセンはDNAにインターカレートすることが知られている.アミノアントラセンと結合したジアリールエテンは,アミノアントラセン部位がDNAにインターカレントし,溶液中DNA-QAIC存在下フォトクロミック反応を示し,蛍光挙動に変化が生じた.スピロピランは,粉末ではフォトクロミック反応を示さないが,DNA-QAIC中熱可逆フォトクロミック反応を示した.DNA-QAICに取り込まれ,DNA-QAICをマトリックスとしてフォトクロミック反応を示したと考えられる.スピロピランのDNA-QAICフィルム中での熱可逆フォトクロミック反応は,ポリスチレンフィルム中に比べ,スピロピランの熱戻り反応が遅く,定常状態での吸収極大値が小さいことがわかった,スピロピランは,DNA-QAICに取り込まれたことにより立体的拘束を受け,メロシアニン構造に変化しにくくなったためと考えられる.本年度の「反応場の不斉を活用したエナンチオ選択的フォトクロミック系の構築」に関する成果は,以下の通りである.1.サケのDNAフィルムへのフォトクロミック化合物ジアリールエテン誘導体の導入サケの精子から取り出したDNAに長鎖アルキル基をもつ四級アンモニウム塩と混合すると,リン酸部位のナトリウムイオンが置換されたポリイオンコンプレックスを生じ,種々の有機溶媒に可溶となる.このDNAにフォトクロミック化合物を導入した複合材料は,フォトクロミック性を示し,DNAをフォトクロミック反応の媒体として利用できる.フォトクロミック化合物として2-メチルベンゾチオフエンの6位にヒドロキシメチル基をもつジアリールエテン誘導体を合成した.このジアリールェテン誘導体をサケのDNAと混合することにより,フォトクロミック化合物を導入したDNAフィルムを作製した.2.フォトフロミック化合物を導入したDNAフィルムの偏光吸収スペクトルの測定ジアリールエテン誘導体を導入したDNAフィルムを延伸処理し,偏光吸収スペクトルを測定したところ,延伸方向に対して平行方向と垂直方向の吸光度が異なること,吸光度は垂直方向の方が平行方向より大きいことが判った.このことより,ジアリールエテンはDNAの塩基対間にインターカレートし,DNAフィルムの延伸方向に垂直に配向していることが判った.3.フォトクロミック化合物を導入したDNAフィルムの旋光度の測定ジアリールエテンをDNAフィルムにインカレートし,延伸処理したフィルムの旋光度を測定したところ,ジアリールエテンの光反応に伴い旋光度が可逆的に変化することが判った.本年度「反応場の不斉を活用したエナンチオ選択的フォトクロミック系の構築」に関する成果は,以下の通りである.1.DNA-第四級アンモニウム塩錯体フイルム中におけるジアリールエテンのフォトクロミック反応熱不可逆フォトクロミック化合物,ジアリールエテンをDNA-第四級アンモニウム塩錯体(DNA-QAIC)フィルム中に導入し,DNAがフォトクロミック反応の媒体として利用できることを明らかにした.