hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
薬物による心筋内ナトリウムイオン活性変化と陽性変力作用発現機構の解析

流入スピードも流出スピードも速く、弛緩時に速やかに細胞質から減少するのに対し、強心配糖体は、流入Ca量の振幅は単収縮時に大きくならないが、静止時拡張期のCa_iシグナルのレベルを増大した(同P-246,1989,京都)。以上の如く、現在、Na^+-ISME,Fura-2 340/380比、^<23>Na-NMRを用いて、強心剤とATX-III、β-刺激剤の作用をより詳細に明らかにしつつある。細胞内Na^+と心筋収縮力の薬物による変化との関係について4種類の実験を行い、次の成果を得た。1)強心配糖体の陽性変力作用を発揮するNa^+の起源に関する研究;心筋を半脱分極状態とし、活動の際に流入するNa^+をTTX併用で完全に止めて静止時に流入するNa^+と収縮力との関係を検討し、強心配糖体の陽性変力作用は静止時のNa^+の流入を増すGTXの存在と外液Na^+濃度に依存して増大する。即ち、静止時の心筋細胞でのNa^+流入が強心配糖体の陽性変力作用の基盤との結果を得た。2)リドカインの抗不整脈作用におけるNa^+-K^+相互関係;抗不整脈のリドカインは興奮頻度と細胞外カリウム濃度に依存して効果を発揮することが知られているが、Na^+channelの抑制との関係は不明で、細胞外K濃度を変え、細胞内Na^+濃度を活動頻度の増加とGTX、ATXの添加で作り検討した結果、低K濃度、ouabain存在などのNa^+-K^+ATPase活性が抑制される時には効果がなく、リドカインの抗不整脈作用発現に起電性のNa+-ポンプが必要である。3)細胞内Na^+と頻度-張力関係;乳頭心筋の茂樹頻度を変えて起こる心筋の発生張力の変化を図にし、その曲線の移動形式から強心剤の作用機序を見当付けることを試みた。その結果の曲線からNa依存性とCa依存性強心物質とに分類できた。4)Na-NMRによる細胞内Na^+の測定と強心作用物質のNa代謝への影響;FT-NMR機器が導入され、Na^+の共鳴周波数で、Na原子の核スピンに対するパルスを180-90度と交互に変換し、自由誘導での緩和時間の差から細胞外Na^+を消去する事により直接(シフト試薬を用いることなしに)細胞内Na^+を測定する方法を開発した。これを用いて細胞内Na^+と強心配糖体、カテコ-ルアミン、ツツジ科植物毒との関係について知見を得た。
新しい抗がん剤の開発を志向する海洋天然物質の探索

新たながん化学療法剤のリ-ド化合物を開発する目的で、培養腫瘍細胞に対する細胞毒性試験と多剤耐性を獲得した培養腫瘍細胞(MDR)を用いたin vitroスクリーニング法を用いて、新規抗腫瘍物質やMDRの薬剤排出機構を阻害する化合物を海洋生物から探索する。現在までに以下の諸点を明らかにした。1.海綿Dysidea arenariaから見出し構造決定した強力な細胞毒性活性(IC_<50> 5 pg/ml(KB))を示す環状デプシペプチドarenastatin Aについて、活性発現には天然型の立体配置が必須であることを明らかにしている。さらに、種々のarenastatin Aアナログを設計合成し、血清中で容易に15-20エステル結合が代謝されることを明らかにした。現在、15-20エステル部位を代謝されない官能基に変換したアナログを設計し合成を検討している。3.多剤耐性を獲得した培養ヒト咽頭扁平上皮ガン細胞KB-C2株とKB-CV60株を用いて、耐性許容濃度の抗がん剤の存在下、被験サンプルを作用させて生育阻害率を検定するスクリーニング法を導入確立した。この活性試験法を用いて、Xestospongia属の海綿から見出している大環状二量体アルカロイドaraguspongine類がP-糖蛋白を発現するKB-C2株の多剤耐性を克服することを見出した。4.海綿から見出した新規ステロイドが、P-糖蛋白を発現するKB-C2株とMRPを発現するKB-CV60株にも強く多剤耐性を克服することを見出した。現在、構造解析を進めている。
脳腫瘍の人工知能による画像-分子遺伝学診断技術の開発

神経膠腫は中枢神経系に発生する希少がんで、手術・放射線治療・化学療法を組み合わせた集学的治療が実施されているが、予後不良な疾患である。神経膠腫は分子生物学的には数種類の異なった機序で発症していることが明らかになってきており、分子生物学的手法を用いた新たな病態理解・診断・治療のアプローチが求められている。腫瘍の分子情報の取得には腫瘍組織の採取が必須であり、脳腫瘍の場合には開頭術という侵襲的な手技を経由する必要がある。このような侵襲的な手技を回避すべく、radiogenomicsもしくは人工知能という新規技術を発展させて、放射線画像という非侵襲的な診断技術で腫瘍の分子情報の取得を試みようとするのが本研究の主たる目的であった。本研究によって、放射線画像から神経膠腫の主たる遺伝子変異(特にIDH遺伝子変異)を高精度で診断する(正診率80%以上)技術開発が成功した。さらに、放射線画像解析に人工知能支援を導入することで、従来のRadiomics法と比較して、診断精度の向上が見込まれることも明らかにすることができた。脳腫瘍に限らず、本研究手法が大規模臨床試験など臨床医学における大規模データを網羅的に解析し、従来型の解析では明らかにすることが出来なかった「画像」と腫瘍の「分子生物学」の関係性を明らかにでき、ビッグデータの活用、解析が推進されている昨今、全身疾病の「画像」と「分子情報」の統合解析を推し進める上で極めて重要な知見を得ることができた。平成29年10月、本研究と研究内容が近いデープラーニング(機械学習アルゴリズムの一種)を用いた脳腫瘍の画像分子遺伝学診断技術開発に関する研究成果が、他の研究グループより発表された。本研究遂行上、当該成果を踏まえてRadiogenomicsを再検討・再設計する必要が生じたものの、当初の研究目的を概ね達成している。本研究課題が目的としていた、人工知能支援下での神経膠腫におけるRadiogenomics研究は当初の研究計画通り遂行された。しかしながら、主たる遺伝子変異であるIDH変異を持ってしても、その推定精度は85%程度に留まっており、実臨床での実装を考えると、改善の余地を残している。今後の研究方向としては人工知能が「誤診断」した理由の一つ一つを明らかにし、人工知能が「不得手」とする症例の洗い出しを行いつつ、診断アルゴリズムの改善を行っていくことがある。また、本研究アプローチが神経膠腫に対していは有用であることが明らかとなったが、他の中枢神経系疾患への技術応用・転用も積極的に検討していく必要がある。
プラズマCVDにおけるラジカルの空間分布と輸送の制御

反応性プラズマを用いた電子材料のCVD(化学気相堆積法)においては、、基板表面に輸送されるラジカルの流束とその組成の最適化が重要な課題である。本研究では、プラズマ中で生成される種々のラジカルの絶対密度の計測法を確立し、その空間分布を測定することによって、拡散による流束を評価すること、また、その結果に基づいてラジカル組成や流束を制御する方法を考案することを目的としている。本年度は昨年開発したレーザー誘起蛍光分光法(LIF)としきい値イオン化質量分析法(TIMS)を活用して、CH_4,SiH_4プラズマ中のCH,CH_2,CH_3,Si,SiHなどのラジカルの計測を進めるとともに、新たに共振器内レーザー吸収分光法(ICLAS)を用いた定量測定法を開発し、SiH_2の測定を行った。また、輸送されたラジカルが表面で反応消滅する確率を導出し、薄膜形成機構について考察した。以下に本年度の主要な成果を列記する。1.平行平板型RF放電CVD装置を用いて、SiH_4プラズマ中のSi,SiH,SiH_2ラジカルの密度とその空間分布をLIFやICLAS法で測定した。また、基板表面付近の密度勾配と拡散定数から、基板へのラジカル流束を推定し、膜形成におけるそれぞれのラジカルの寄与を評価した。2.CH_4プラズマ中のCH_2,CH_3ラジカルの密度と空間分布をTIMS法によって測定した。また、パルス放電遮断後のラジカル密度の減衰率から、それらの空間反応の速度定数や表面での消滅確立を実測した。3.種々の空間反応や表面消滅確率を取り入れた一次元の反応モデルによって、ラジカルの空間分布や輸送量を計算した。その結果を上記の実験値と比較検討し、モデルの妥当性と予測への有用性が示された。4.基板上の細溝(トレンチ)の膜被覆形状をモンテカルロ計算と比較することによって、表面に輸送されたラジカルの消滅確率と正味の付着確率を分離して決定する方法を確立し、SiH_3について両者の値を導出した。
分子動力学専用計算機MDGRAPE-2を用いた非中性プラズマの解析

円筒境界内に閉じ込められた強さが等しく正負同数の点渦系のダイナミクスについて,温度をパラメータとして理解することを目的とする研究である。なお,以下では温度の代わりに系のエネルギーをパラメータとして使用している。これまでに,我々は,様々なエネルギー値からスタートした大規模時間発展シミュレーションよりエネルギー(温度)をパラメータにした時間漸近的平衡分布を得,低エネルギー(正温度)の場合には正負点渦が均一に混ざり合った分布となるのに対して,高エネルギー(負温度)の場合には同符号の点渦が凝集してできた塊(クランプ)がそれぞれの符号につき1個ずつあるダイポール状の分布になることを示し,負温度におけるクランピングに際した背景渦の重要な役割について明らかにしてきた。今年度,我々は,2点渦間距離分布,およびエネルギースペクトル(k-スペクトル)に現れるエネルギー依存性について明らかにした。2点渦間距離分布は,ある点渦から見た他の点渦までの距離の分布を全点渦について測定し,距離の関数としてヒストグラム化したものである。正-正および正-負点渦間の2点渦間距離分布を,漸近的平衡分布に対して測定したところ,正温度の場合には同一の形状の一山分布になるのに対して,負温度の場合には正-正の分布の方が正-負の分布よりピークの位置が原点寄りになることがわかった。これは同符号点渦の凝集を定量的に特徴づける結果である。さらに,系の温度は隣接する2点渦間の距離分布に影響を与えるとの予想のもと,同符号2点渦間距離分布の原点での傾きを求めたところ,系の温度が負の場合は傾きが系のエネルギーに比例することを発見した。また,漸近的平衡分布に対して測定したk-スペクトルでは,中波数領域での負のべきは正温度の場合に-1となるが,負温度の場合には,より傾きが大きく,その絶対値は系のエネルギーに比例する傾向があることがわかった。これは乱流理論において議論されているべきのユニバーサリティが真に不変なものではない可能性を示唆する結果である。これらの特性は,統計力学において形式的に定義される「負温度」性が実際の力学系においてどのような特徴となって現れるかを明らかにしたという意味で,画期的な成果であると我々は考えている。本研究では,京大で行われている非中性プラズマを用いた渦実験に関連した数値シミュレーションを分子動力学専用計算機MDGRAPE-2を用いて行っており,今年度は次の二つのテーマを研究対象とした。(1)背景渦中を運動する渦クランプの安定性と渦クランプ間の相互作用(2)正と負の電荷が局在した系の安定性解析以下では,このテーマ別に今年度の研究概要を述べる。(1)背景渦中を運動する渦クランプの安定性と渦クランプ間の相互作用ディオコトロン不安定な系では,もっとも線形不安定なモードが非線形領域においても必ずしも生き残るわけではない。これは非線形状態の安定性に依存し,非線形状態が安定な場合には,もっとも線形不安定なモードが生き残る。一方,不安定な場合には,電子集団(クランプ)同士の結合が発生し,より低いモード数の状態へ遷移する。また,ある程度以上に強い背景渦度分布がクランプの周りに存在すると,クランプの結合が抑制される。同時に,非対称な位置にあったクランプは対称な位置に再配置され,「渦の結晶化」と呼ばれる一種の自己組織化が行われる現象も報告されている。そこで,我々は,非線形状態の安定性について調べるために,ディオコトロン不安定性によりクランプが生成された状態を開始点とするシミュレーションを行った。背景渦度(循環)の強さをパラメータにしたシミュレーションでは,循環の大小に応じて,結晶化に至る速度が影響を受けることが確認された。(2)正と負の電荷が局在した系の安定性解析正と正,負と負,2対の非中性な荷電粒子のクランプから構成される系の時間発展に関する数値シミュレーションを行った。このような系の初期エネルギーは,クランプの半径(各クランプの循環は一定にする)によってコントロールされる。系の時間発展を追跡すると,ある条件下で,Joyceらが報告している結果と類似した状態になる,すなわち,正の渦は正の渦同士,負の渦は負の渦同士で新たにクランプを作り,比較的長時間,その状態を安定に保つことが確認できた。さらに,系の最低エネルギー状態(正と負の渦が系内に一様にばらまかれた状態)には,現在行っているシミュレーション時間内では緩和しないことも確認できた。到達する最終状態は,系の初期エネルギーをいろいろ変化させても,ほとんど影響を受けない。逆に,正と負の渦が一様にばらまかれた最低エネルギー状態を初期状態とするシミュレーションでは,正の渦と負の渦に分離するようなことは起こらないため,最低エネルギー状態も確かに安定な状態であることが分かった。我々は,円筒境界内に正負同数の点渦が閉じ込められた系のダイナミクスについて,分子動力学専用計算機MDGRAPE-2を用いたシミュレーションを通して解析している。この系に対して,系の保存量であるエネルギーと慣性モーメントで特徴づけられるミクロカノニカルアンサンブルを考える。ランダムサンプリングを行い,本ミクロカノニカルアンサンブルに対する状態密度Wを求めたところ,あるエネルギー,慣性モーメントの値のところでピークを示す一山分布となった。この分布形状から,dW/dEの符号に応じて,系の逆温度βが正となる状態と負となる状態が現れることが結論づけられる。次に我々は,βの正負が系のダイナミクスに与える影響を調べた。

長時間にわたる時間発展シミュレーションから得た漸近的平衡状態は,β>0の場合,両符号の点渦が混ざり合い一様分布を目指すのに対して,β<0の場合,同符号の点渦は凝集し,正と負の塊(クランプ)を生成するとともに,クランプに含まれない点渦群はβ>0の場合と同様な一様(背景)分布となることが分かった。クランプに含まれる点渦が持つ総エネルギーE1と背景に含まれる点渦が持つ総エネルギーE2の時間変化を追跡すると,E1はクランプ生成と共に上がっていくのに対して,E2は下がっていくことが確認できた。エネルギー保存系においてクランプが生成されるためには,クランプを構成しようとする点渦に対してエネルギーを供給すると共に自身のエネルギーを下げる背景渦の存在が要請される。これは,非中性プラズマの実験において観測された対称的配位へクランプが遷移する現象と同様に,背景渦がクランプ形成に重要な役割を果たしていることの証拠と言える。円筒境界内に閉じ込められた強さが等しく正負同数の点渦系のダイナミクスについて,温度をパラメータとして理解することを目的とする研究である。なお,以下では温度の代わりに系のエネルギーをパラメータとして使用している。これまでに,我々は,様々なエネルギー値からスタートした大規模時間発展シミュレーションよりエネルギー(温度)をパラメータにした時間漸近的平衡分布を得,低エネルギー(正温度)の場合には正負点渦が均一に混ざり合った分布となるのに対して,高エネルギー(負温度)の場合には同符号の点渦が凝集してできた塊(クランプ)がそれぞれの符号につき1個ずつあるダイポール状の分布になることを示し,負温度におけるクランピングに際した背景渦の重要な役割について明らかにしてきた。今年度,我々は,2点渦間距離分布,およびエネルギースペクトル(k-スペクトル)に現れるエネルギー依存性について明らかにした。2点渦間距離分布は,ある点渦から見た他の点渦までの距離の分布を全点渦について測定し,距離の関数としてヒストグラム化したものである。正-正および正-負点渦間の2点渦間距離分布を,漸近的平衡分布に対して測定したところ,正温度の場合には同一の形状の一山分布になるのに対して,負温度の場合には正-正の分布の方が正-負の分布よりピークの位置が原点寄りになることがわかった。これは同符号点渦の凝集を定量的に特徴づける結果である。さらに,系の温度は隣接する2点渦間の距離分布に影響を与えるとの予想のもと,同符号2点渦間距離分布の原点での傾きを求めたところ,系の温度が負の場合は傾きが系のエネルギーに比例することを発見した。また,漸近的平衡分布に対して測定したk-スペクトルでは,中波数領域での負のべきは正温度の場合に-1となるが,負温度の場合には,より傾きが大きく,その絶対値は系のエネルギーに比例する傾向があることがわかった。これは乱流理論において議論されているべきのユニバーサリティが真に不変なものではない可能性を示唆する結果である。これらの特性は,統計力学において形式的に定義される「負温度」性が実際の力学系においてどのような特徴となって現れるかを明らかにしたという意味で,画期的な成果であると我々は考えている。
差分情報を用いたシナリオ検索に関する研究

シナリオを用いたソフトウェア開発では,システムの振舞を明らかにするために正常な振舞だけでなく,例外時の振舞や代替手段を用いた振舞といったシナリオを数多く作成する必要がある。本研究ではシナリオ作成の負荷を軽減するため,既存のシナリオ群から指定したシナリオと類似した振舞いを有するシナリオや類似したシステムのシナリオを差分情報を用いて検索する手法を確立し,手法に基づいたシステムを試作した.さらに,試作システムを,開発事例に適用して,手法とシステムの有効性を確認した.シナリオはシステムや利用者のふるまいを明らかにするために有用であり,システム開発にシナリオを活用する手法が開発現場でも様々な場面で実践されている.しかしながらシナリオを用いたシステム開発では,高品質かつ多種のシナリオを用意する必要があるものの,シナリオの再利用に関する研究は進んでいない.本研究では,既存のシナリオ群から指定したシナリオと類似したシナリオ群を効率よく検索する手法の確立を目的としている.シナリオの類似性には,(A)システムの観点からの類似性(例えば新幹線予約シナリオと新幹線予約キャンセルのシナリオ)と(B)振舞いの観点からの類似性(例えば新幹線予約シナリオと航空機予約シナリオ)の2種類を考え,これら2種類の観点から見て,基準とするシナリオと類似したシナリオ群を検索できるようにする.平成25年度は,ほぼ当初予定した計画通りに研究を進めることができた.研究実績は以下の通りである.1.既開発のシナリオ記述言語で表された任意の2つのシナリオに対して,2つのシナリオの間の差分情報を用いて,シナリオの振舞いに関する類似度とシステムに関する類似度を計算する手法を確立した.2.指定した1つのシナリオに対して,そのシナリオと振る舞いの観点から類似したシナリオ群,ならびにシステムの観点から類似したシナリオ群を検索する手法を確立した.3.上記の2つの手法に基づいたプロトタイプシステムの設計を行った.特に類似結果をどのように表示するかについて種々の検討を行った.シナリオはシステムや利用者のふるまいを明らかにするために有用であり,システム開発にシナリオを活用する手法が開発現場においても様々な場面で実践されている.しかしながらシナリオを用いたシステム開発では,高品質かつ多種のシナリオを用意する必要があるが,シナリオの再利用に関する研究は進んでいない.本研究では既存のシナリオ群から指定したシナリオと類似したシナリオ群を効率よく検索する手法の確立を目的としている.シナリオの類似性には,(A)システムの観点からの類似性(例えば新幹線予約シナリオと新幹線の予約キャンセルシナリオ)と(B)振舞いの観点からの類似性(例えば新幹線の予約シナリオと航空機の予約シナリオ)の2種類を想定し,これらの2種の観点からの、指定したシナリオと類似したシナリオを検索できるようにする.研究は平成25年度,26年度ともに、ほぼ予定通りに進めている.平成25年度は2つのシナリオ間の差分情報を基にして,システムに関する類似度と振舞いに関する類似度を数量化する手法を確立し,指定したシナリオと類似するシナリオ群を検索する手法を確立した.平成26年度の研究実績は以下の通りである.1.平成25年度に確立した,2つのシナリオ間のシステムの観点からの類似性の数量化手法と振る舞いの観点からの類似性の数量化手法に基づいたプロトタイプシステムを実装した.このシステムは指定したシナリオを基本シナリオとし,与えられたシナリオ群の一つ一つに対し,2種の観点からの類似性を数量化できる.2.さらに,指定したシナリオに対して類似したシナリオを数量化結果を利用して検索する機能をプロトタイプシステムに実装した.数量化された類似度の一定値以上のシナリオを類似シナリオと判定し,抽出対象としている.シナリオはシステムや利用者のふるまいを明らかにするために有用であり,システム開発にシナリオを活用する手法が開発現場においても様々な場面で実践されている.しかしながらシナリオを用いたシステム開発では,高品質かつ多種のシナリオを用意する必要があるが,シナリオの再利用に関する研究は進んでいない.本研究では既存のシナリオ群から指定したシナリオと類似したシナリオ群を効率よく検索する手法の確立を目的としている.シナリオの類似性には,(A)システムの観点からの類似性(例えば新幹線予約シナリオと新幹線の予約キャンセルシナリオ)と(B)振舞いの観点からの類似性(例えば新幹線の予約シナリオと航空機の予約シナリオ)の2種類を想定し,これらの2種の観点からの、指定したシナリオと類似したシナリオを検索できるようにした.平成25年度は, 2つのシナリオ間の差分情報を基にして,システムに関する類似度と振舞いに関する類似度を数量化する手法を確立し,指定したシナリオと類似するシナリオ群を検索する手法を確立した.また,平成26年度は,平成25年度に確立した,2つのシナリオ間のシステムの観点からの類似性の数量化手法と振る舞いの観点からの類似性の数量化手法に基づいたプロトタイプシステムを実装した.平成27年度は,過去2年間の研究成果を基にして,指定したシナリオに対して類似したシナリオを数量化結果を利用して検索するとともに,検索結果を視覚的に分かりやすく表示するプロトタイプシステムを実装した.数量化された類似度の一定値以上のシナリオを類似シナリオと判定し,抽出対象としている.またシステム類似性と振舞い類似性の2つの軸を用いて検索結果を分かりやすく表示する機能を実装した.さらに,具体的なシナリオ群を対象としてプロトタイプシステムの有用性の評価を行った.シナリオを用いたソフトウェア開発では,システムの振舞を明らかにするために正常な振舞だけでなく,例外時の振舞や代替手段を用いた振舞といったシナリオを数多く作成する必要がある。本研究ではシナリオ作成の負荷を軽減するため,既存のシナリオ群から指定したシナリオと類似した振舞いを有するシナリオや類似したシステムのシナリオを差分情報を用いて検索する手法を確立し,手法に基づいたシステムを試作した.さらに,試作システムを,開発事例に適用して,手法とシステムの有効性を確認した.

ほぼ当初予定したとおりに研究を進めており,平成26年度までに達成しようとした研究項目については過不足なく達成していると考えている.ソフトウェア工学当初の予定通り,平成27年度は試作したプロトタイプシステムの評価と強化を進める予定である.当初に予定した計画通りに研究を進めており,平成25年度で達成しようとした研究項目については過不足なく達成できたと考えている.出張旅費を一部他の経費で執行したため、10万円弱の予算を繰り越しとしたため。当初の予定通りに、平成26年度は提案手法に基づいたプロトタイプシステムの実装と実装するプロトタイプシステムと既開発の『差分情報を用いたシナリオ作成支援システム』との統合を行う予定である.国内外の会議に出席し、研究成果を発表する際の旅費に充当する予定である。
淡水産腹足類(Lymnaea)のゲノムを利用した新生物資源作出法に関する研究

本研究は極体放出阻止による倍数体育種法と同様,広義のゲノム操作法に属し,淡水産腹足類リムネアをモデル動物として,無脊椎動物の画期的育種法(養殖法)の開発を目的とした。特にその背景には,個体発生と系統発生の関係を考慮する進化発生学的な視点がある。すなわち,幼生が変態する分岐点に着目し,物理的,化学的,生物学的手法で分化の方向を変更する。さらに,ゲノムの修復能力(融通性,可塑性)を利用して,環境適応力のある異なる体制の有用生物体へと誘導するものである。本年度はまず,浸透圧処理で任意のサイズのトロコフォア幼生に維持する前年度の手法を改良した。次に,その特徴的な消化盲嚢(アルブミン嚢)に栄養物質を貯留させ,ワムシより栄養価の高い新生物餌科とし得るか否か検討した。ここでは,幼生が囲卵腔液内の多糖類ガラクタンを摂取し,消化盲嚢内で貯留・分解する過程を解析し,幼生の飼育水に高分子栄養源を添加した場合のケース・スタディとした。浮遊幼生は囲卵腔液を嚥下し,消化管を経て盲嚢内へ徐々に蓄積した。嚢内では特に多糖類やタンパク質などの濃縮が進んだ。囲卵腔液中には,主にD型ガラクトースから成る4%前後のガラクタン(分子量約149kD)が見出され,in vitroではβ-D-ガラクトシダーゼにより,D型ガラクトースまで完全に消化された。一方幼生体内では,D型ガラクトースに加え,種々の長さのオリゴ糖が連続的に検出された。また当該酵素の強い活性が,X-Galを基質とする酵素組織化学(whole mount in situ)法により,幼生の消化盲嚢内で確認された。以上,本種では消化盲嚢内でガラクタンをβ-ガラクトシダーゼにより分解するが,グリコーゲンや澱粉,一部のタンパク質には蓄積性が認められた。従って,稚魚用の餌料生物として栄養強化が可能と判断された。次に,ヴェリジャー期に浸透圧処理して貝殻を消失させ,さらにウミウシ型へと変態誘導し,新食材やペットとしての利用を図る方法について検討した。200mOsmの高張ショック後,25%本種用リンゲル液,同液+50%ゼリー・エキス液に順次移すことにより,外套膜は縮小・反転するが,外皮が肥厚して内臓部が保護された無殻稚貝(ウミウシ型,一部はタコ型)が高率で孵化した。これらの孵化稚貝には咀嚼能力があり,好適飼料の探索を含め,これらの大量培養法を現在検討中である。なおゼリー・エキス中には,卵膜を透過できる分子量6.5kD以下のGrowth factor様ペプチドが存在し,それが露出した皮膚の細胞増殖を促すことが示唆された。また通常でも孵化後,粘液腺を含む皮膚組織が発達するまで数日間,稚貝は卵紐ゼリー層内に留まることが判明した。輸卵管附属腺から分泌されるゼリー物質中には,分子量1,500KDのムチン様タンパク質が見出され,皮膚の粘液腺由来のムチンとの類似性は未検討であるが、稚貝の体表の円滑化と保護効果を有するものと推察された。本種の卵は,体内受精後1個ずつカプセル(囲卵腔液+卵膜)に包まれ,更にゼリー物質と莢膜で覆われ(卵紐),淡水中に産み出される。産卵後カプセル内で発生し,稚貝型幼生となり孵化する。以上の全発生過程は,顕微鏡下で容易に観察できる。受精卵から孵化稚貝まで21に分けた発生段階別に,胚をカプセルごとゼリー物質から単離して,01000mOsmのマンニトール液に浸漬し,以後の発生経過を観察した。平均生存日数,到達する発生段階,ボディープラン(体制)変換の有無、などを精査した結果,環境浸透圧の変動は本種の発生・変態に大きく影響することが判明した。平均生存日数は,トロコフォア期まではほぼ等張の80mOsm,稚貝期には0mOsmで,各々最大となった。両者の移行期に当るヴェリジャー期に,通常は内臓嚢と足部の肥大成長,及びそれらを覆う貝殻の形成が顕著に進む。到達する発生段階については,極体放出前から胞胚期まで,および後期を除く嚢胚期・トロコフォア期の胚は,80mOsm下でトロコフォア後期のまま最も長く生存し,巨大成長した。また,環境水に添加した種々の物質を嚥下し,消化盲嚢に濃縮した。従って本種は,栄養強化とサイズ調整が自在な新生物餌料を開発する際のモデル動物として有望と考えられる。また,嚢胚期からトロコフォア中期にかけての胚は,親貝のヘモリンパよりやや高張液中で貝殻の成長が抑えられ,軟体部のみが肥大成長することが判明した。そこで,処理法を改良し,まず200mOsmの高張ショック後,25%本種用リンゲル液,同液+50%ゼリー・エキス液に順次移すことにより,外套膜の縮小・反転した無殻稚貝(ウミウシ型およびタコ型)が高率で孵化した。孵化稚貝には咀嚼能力があり,好適飼料の探索を含め,これらの大量培養法を現在検討中である。

また,上記のゼリー・エキスには一種の変態促進作用があり,80mOsm下でトロコフォア型に維持された幼生に添加すると,ヴェリジャー期を経て,外套膜は伸張するが貝殻を欠くイカ型の幼生とすることができた。しかし,この型の自然孵化には成功していない。以上今年度の結果から,遺伝子導入法によらなくても本来の遺伝的素質に基づき,有用な新形質を個体から確実に引き出し,しかも子孫には全く影響を与えないという画期的育種法開発の可能性が示唆された。本研究は極体放出阻止による倍数体育種法と同様,広義のゲノム操作法に属し,淡水産腹足類リムネアをモデル動物として,無脊椎動物の画期的育種法(養殖法)の開発を目的とした。特にその背景には,個体発生と系統発生の関係を考慮する進化発生学的な視点がある。すなわち,幼生が変態する分岐点に着目し,物理的,化学的,生物学的手法で分化の方向を変更する。さらに,ゲノムの修復能力(融通性,可塑性)を利用して,環境適応力のある異なる体制の有用生物体へと誘導するものである。本年度はまず,浸透圧処理で任意のサイズのトロコフォア幼生に維持する前年度の手法を改良した。次に,その特徴的な消化盲嚢(アルブミン嚢)に栄養物質を貯留させ,ワムシより栄養価の高い新生物餌科とし得るか否か検討した。ここでは,幼生が囲卵腔液内の多糖類ガラクタンを摂取し,消化盲嚢内で貯留・分解する過程を解析し,幼生の飼育水に高分子栄養源を添加した場合のケース・スタディとした。浮遊幼生は囲卵腔液を嚥下し,消化管を経て盲嚢内へ徐々に蓄積した。嚢内では特に多糖類やタンパク質などの濃縮が進んだ。囲卵腔液中には,主にD型ガラクトースから成る4%前後のガラクタン(分子量約149kD)が見出され,in vitroではβ-D-ガラクトシダーゼにより,D型ガラクトースまで完全に消化された。一方幼生体内では,D型ガラクトースに加え,種々の長さのオリゴ糖が連続的に検出された。また当該酵素の強い活性が,X-Galを基質とする酵素組織化学(whole mount in situ)法により,幼生の消化盲嚢内で確認された。以上,本種では消化盲嚢内でガラクタンをβ-ガラクトシダーゼにより分解するが,グリコーゲンや澱粉,一部のタンパク質には蓄積性が認められた。従って,稚魚用の餌料生物として栄養強化が可能と判断された。次に,ヴェリジャー期に浸透圧処理して貝殻を消失させ,さらにウミウシ型へと変態誘導し,新食材やペットとしての利用を図る方法について検討した。200mOsmの高張ショック後,25%本種用リンゲル液,同液+50%ゼリー・エキス液に順次移すことにより,外套膜は縮小・反転するが,外皮が肥厚して内臓部が保護された無殻稚貝(ウミウシ型,一部はタコ型)が高率で孵化した。これらの孵化稚貝には咀嚼能力があり,好適飼料の探索を含め,これらの大量培養法を現在検討中である。なおゼリー・エキス中には,卵膜を透過できる分子量6.5kD以下のGrowth factor様ペプチドが存在し,それが露出した皮膚の細胞増殖を促すことが示唆された。また通常でも孵化後,粘液腺を含む皮膚組織が発達するまで数日間,稚貝は卵紐ゼリー層内に留まることが判明した。輸卵管附属腺から分泌されるゼリー物質中には,分子量1,500KDのムチン様タンパク質が見出され,皮膚の粘液腺由来のムチンとの類似性は未検討であるが、稚貝の体表の円滑化と保護効果を有するものと推察された。
矯正的歯の移動方向と生理的歯の移動方向との関連性について

矯正的歯の移動と生理的歯の移動方向との関係を検討する目的で、生理的に遠心移動していると言われているラット上顎臼歯を近心あるいは遠心方向に牽引し、歯槽骨改造の初期の組織変化について骨芽細胞と破骨細胞の動態を中心に比較検討した。(1)牽引側について:近心移動では、骨吸収が盛んに行われている歯根遠心側の歯槽骨面が牽引され、骨吸収から骨形成に逆転した。多核の破骨細胞が吸収窩表面から離れ、吸収窩表面にはセメントラインが観察された。これらの破骨細胞は核が不定形で、空砲が多く存在し変性傾向を示していた。さらに時間が経過するとセメントライン上に骨芽細胞が出現し、凹状の吸収窩を埋める新生骨の添加が観察された。遠心移動では、常に骨形成が行われている歯根近心側の歯槽骨面が牽引され、骨形成がさらに活性化した。立方形で広いゴルジ野を有する骨形成能の高い骨芽細胞が多数骨表面に観察されるようになり、次第に平坦な骨表面上に柱状の新生骨が形成された。(2)圧迫側について:近心移動では、歯根近心側で骨形成から骨吸収へと逆転し、骨表面に接した単核の破骨細胞が出現し始め、その後多核の破骨細胞が盛んに吸収窩を形成していた。遠心移動では、歯根遠心側の骨吸収面がさらに圧迫され、多核の破骨細胞が時間の経過とともに骨表面および骨髄腔内面に多数出現して吸収窩を形成し、骨吸収が活性化されていた。本研究の結果より、牽引側および圧迫側における移動初期の歯槽骨の改造変化は、歯の移動前の骨改造状態により異なっていることが明らかになった。
プリオンの細胞内増殖に関わる分子機構の解析

伝達性海綿状脳症の病原体、プリオンの主要構成要素は異常型プリオンタンパク質(PrP^<Sc>)であり、プリオンの増殖とPrP^<Sc>の産生は同義と見做すことができる。プリオンの細胞内増殖機構を解明するため、プリオン感染細胞を用いてPrP^<Sc>産生機構の解析が行われてきた。しかし、プリオンの増殖に必要とされる細胞機構に関しては、未だ十分には理解されていない。そこで、プリオンの細胞内増殖機構を解明するため、PrP^<Sc>の細胞内動態を詳細に解析した。最初にPrP^<Sc>特異的検出法を用いて、プリオン持続感染細胞に存在するPrP^<Sc>の細胞内局在を詳細に解析した。その結果、PrP^<Sc>がエンドサイトーシスに関わる細胞内コンパートメントに広範に存在すること、核近傍の領域と細胞膜の間で循環していることを明らかにした。次にプリオンが細胞内に侵入してから持続感染が成立するまでに必要な細胞内現象を解明するため、PrP^<Sc>接種後の早い段階で、接種材料由来のPrP^<Sc>と細胞で新規に産生されたPrP^<Sc>の細胞内動態をそれぞれ解析した。接種したPrP^<Sc>の大部分が異物の分解に関わる輸送経路に運ばれる一方、新規に産生されたPrP^<Sc>は早期エンドソームやリサイクリングエンドソームなどで顕著に増加した。以上の結果から、接種したPrP^<Sc>あるいは新規に産生されたPrP^<Sc>が、分解に関わる輸送経路から膜受容体などのリサイクルに関わる輸送経路に移行することが、持続感染成立に繋がるプリオンの細胞内増殖の開始に重要であると考えられた。神経細胞内でのPrP^<Sc>の産生は、中枢神経系に認められる神経変性と密接に関係していると考えられている。プリオン感染に起因する神経変性機構を理解するにはさらなる研究が求められるが、本研究から得られた知見は、プリオンの増殖による神経変性機構を解明する上で非常に有用である。ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病や牛海綿状脳症、ヒツジのスクレイピーに代表される伝達性海綿状脳症の病原体、プリオンの主要構成要素は異常型プリオンタンパク質(PrP^<Sc>)であると考えられている。PrP^<Sc>は宿主細胞が発現している正常型プリオンタンパク質(PrP^c)から産生されるが、PrP^<Sc>産生の詳しい分子機序については十分に理解されていない。本研究では、プリオンの細胞内増殖機構を分子レベルで解明することを目標に、PrP^<Sc>の細胞内への侵入機構および持続的な産生に関わる分子機構を、細胞の膜の輸送機構に着目して解析している。本年度の解析により、プリオン持続感染細胞内のPrP^<Sc>は細胞膜を含む細胞の辺縁領域と核の近傍の領域の間を循環していることが示唆された。また、抗プリオン剤として知られるクロルプロマジンの作用機序を解明し、PrP^<Sc>が二次リソソームで分解されているという知見を得た。さらにPrP^<Sc>の細胞の辺縁領域から核の近傍への細胞内輸送には、クラスリン被覆小胞が関与していることを明らかにした。本研究により、プリオン持続感染細胞内のPrP^<Sc>の細胞内動態が、これまでに考えられてきたよりも動的なものであることがわかってきた。また、プリオンの持続感染がPrP^<Sc>の産生と分解の平衡関係の上に成立しているという着想を得た。これらの結果はプリオンの細胞内増殖機構を解明する上で重要な情報になると共に、プリオン病で引き起こされる神経変性の機序の解析やプリオン病治療薬の開発のための基礎情報となるだろう。PrP^<Sc>は宿主細胞の細胞膜表面に発現している正常型プリオンタンパク質(PrP^C)から産生されるが、PrP^<Sc>産生の詳しい分子機序については十分に理解されていない。本研究では、プリオンの細胞内増殖機構を分子レベルで解明することを目標に、PrP^<Sc>の産生に関わる分子機構を、細胞の膜の輸送機構に着目して解析している。これまでは、プリオン持続感染細胞を用いて、PrP^<Sc>の持続的な産生機構およびPrP^<Sc>の細胞内輸送機構を解析してきたが、平成23年度は、プリオンが細胞に侵入してから持続感染を成立させるまでの過程に着目して解析を行った。まず、蛍光抗体顕微鏡法に基づいて、感染源として接種したPrP^<Sc>と新規に産生されたPrP^<Sc>を区別して検出する方法を確立した。次に、生細胞タイムラプスイメージングと上記の検出法を駆使して、接種したPrP^<Sc>と新規に産生されたPrP^<Sc>の局在および輸送経路を解析した。

その結果、接種したPrP^<Sc>のほとんどが後期エンドソームや二次リソソームなどのタンパク質の分解に関わる細胞内オルガネラへと輸送される一方で、新規に産生されたPrP^<Sc>は、膜受容体などのリサイクルに関わる細胞内オルガネラに存在することが分かった。このことから、PrP^<Sc>の新規産生には、分解経路へと輸送されたPrP^<Sc>が膜のリサイクリング経路へと輸送されることが重要であると考えられた。以上の結果は、プリオンの細胞への感染、特にその初期段階を理解する上で重要な知見となると考えられる。伝達性海綿状脳症の病原体、プリオンの主要構成要素は異常型プリオンタンパク質(PrP^<Sc>)であり、プリオンの増殖とPrP^<Sc>の産生は同義と見做すことができる。プリオンの細胞内増殖機構を解明するため、プリオン感染細胞を用いてPrP^<Sc>産生機構の解析が行われてきた。しかし、プリオンの増殖に必要とされる細胞機構に関しては、未だ十分には理解されていない。そこで、プリオンの細胞内増殖機構を解明するため、PrP^<Sc>の細胞内動態を詳細に解析した。最初にPrP^<Sc>特異的検出法を用いて、プリオン持続感染細胞に存在するPrP^<Sc>の細胞内局在を詳細に解析した。その結果、PrP^<Sc>がエンドサイトーシスに関わる細胞内コンパートメントに広範に存在すること、核近傍の領域と細胞膜の間で循環していることを明らかにした。次にプリオンが細胞内に侵入してから持続感染が成立するまでに必要な細胞内現象を解明するため、PrP^<Sc>接種後の早い段階で、接種材料由来のPrP^<Sc>と細胞で新規に産生されたPrP^<Sc>の細胞内動態をそれぞれ解析した。接種したPrP^<Sc>の大部分が異物の分解に関わる輸送経路に運ばれる一方、新規に産生されたPrP^<Sc>は早期エンドソームやリサイクリングエンドソームなどで顕著に増加した。以上の結果から、接種したPrP^<Sc>あるいは新規に産生されたPrP^<Sc>が、分解に関わる輸送経路から膜受容体などのリサイクルに関わる輸送経路に移行することが、持続感染成立に繋がるプリオンの細胞内増殖の開始に重要であると考えられた。神経細胞内でのPrP^<Sc>の産生は、中枢神経系に認められる神経変性と密接に関係していると考えられている。プリオン感染に起因する神経変性機構を理解するにはさらなる研究が求められるが、本研究から得られた知見は、プリオンの増殖による神経変性機構を解明する上で非常に有用である。交付申請書に記載の通り、細胞内での異常型プリオン蛋白質の産生に関わる分子機構に関して、膜の輸送小胞や輸送に関わる具体的な因子などが同定されてきている。さらに、これまでは神経芽腫由来N2a細胞系を用いて解析してきたが、現在はマウス視床下部由来GT1-7細胞や、中枢神経系由来初代培養神経細胞を用いた解析も同時進行しており、特にGT1-7細胞を用いた解析に関しては、N2a細胞を用いた解析と同程度の研究成果が蓄積している。これまでは、既存の培養細胞系を用いて解析を行ってきたが、生体内でのプリオンの感染機構やプリオン病の病態機序を解明するためには、より生体内の環境に近い実験系で解析する必要がある。そこで、今後は中枢神経系由来初代培養神経細胞を用いて、プリオンの細胞への侵入から細胞内増殖、感染成立に至る分子機序を解析する。また、実際の生体内での異常型プリオン蛋白質の蓄積部位を、細胞内オルガネラレベルで解明するため、マウス脳由来凍結切片を用いて解析する予定である。
現代日本における「戦争の記憶」の社会学的研究:歴史意識の継承と断絶をめぐって

本研究は、現代日本における「戦争の記憶」の継承と断絶を課題とする調査研究であり、特に二つの柱を持っている。一つは、長野県下水内郡栄村における戦争体験の(継続)調査である。体験者の高齢化もあり、すでに聞き取りは困難だが、むしろその困難なプロセス自体が今しかできない本研究の意義となる。もう一つは、歴史博物館や平和記念館などによって展示・保存される「戦争の記憶」についての調査研究である。本研究における特徴を述べるとすれば、それを特に「地域」という枠組みにおいて考察する点にある。昨年度の研究活動としては、広島県呉市における海事歴史科学館における資料収集(5月)、長野県長野市における資料収集(8月)、長野県栄村における戦争体験の聞き取り(8月および3月)を行い、これらと関連して慶應義塾大学COEプログラム「多文化世界における市民意識の動態」の第四回シンポジウム(11月)の部会「戦争体験と戦後社会」における報告「『戦争体験』とは何か?風化する『戦場の記憶』をめぐって」が成果としてあげられる。この報告では、村での戦争体験における「戦場」をめぐる位置づけが、たとえば大手新聞社による戦争体験記集などに比べて非常に重いこと(後者では戦場よりもむしろ空襲や敗戦直後を含む市民生活との関係で戦争体験が語られる)を指摘し、戦争体験の語りにおいて「戦場」を中心とする総力戦型の「戦争の記憶」と、「生活」を中心とする冷戦型の「戦争の記憶」との差違において、「地域における戦争の記憶」を考察する重要性が主張された。戦争体験や「戦争の記憶」を地域社会との関連でみてゆく視点はきわめて重要なものと言え、次年度以降も引き続き聞き取りと分析を継続していく必要がある。なお、この論文は、浜日出夫編『戦争体験と戦後社会』(仮・慶應義塾大学出版会)として2007年秋に刊行される予定である。また、冷戦と「戦争の記憶」の関係という視点も重要である。お茶の水女子大学教育プログラム「共生社会とコミュニケーション」シンポジウムにおける報告「戦争とメディアメディア論の『出自』をめぐって」(12月)では、集合的記憶の社会的構成における重要な仕掛けである「メディア」の問題についての考察を発表した。戦争体験や「戦争の記憶」をめぐるこれらの成果は、市民団体(NPO「自費出版ネットワーク」)において「戦争体験記の意義」として講演されたほか(4月)、新聞記事「『過去』が『歴史』へ変わるプロセス」(朝日新聞、12月)における研究者紹介において言及された。平成19年度の研究活動としては、関西社会学会大会シンポジウム「オーラルヒストリーと歴史」での報告、マス・コミュニケーション学会ワークショップ「総力戦と女性の動員メディア再考」での登壇(討論者として)、同時代史学会研究会「社会学と歴史学の接点をさぐる-『戦争体験』の問題を中心にして」での報告など、研究成果の中間報告といった意味合いの強いものがまず挙げられる。研究申請書で挙げた「地域」という視点の可能性の探究については、「オーラルヒストリーと歴史」シンポジウムでの報告「地域社会と戦争の記憶」において提案することができた。この報告は、同学会編『フォーラム現代社会学』第7号(印刷中)に掲載される予定である。一昨年に慶應義塾大学のCOEプログラムのシンポジウムで報告した「『戦争体験』とは何か?」も本年度出版された濱日出夫編『戦後日本における市民意識の形成一戦争体験の世代間継承』に収められているが、この二つの報告は、歴史学と社会学の対話の場を設けようとした同時代史学会の研究会「社会学と歴史学の接点をさぐる-『戦争体験』の問題を中心にして」での報告に繋がった。「戦争体験」「戦争の記憶」に関する研究成果を背景に、非常に緊張感に満ちた、実りのある対話を歴史学の研究者たちとすることができた。また、NPO団体「地球市民アカデミア」に依頼され、戦争の記憶と私たちの社会の<っながり>をテーマに講演をしたが(「現代社会をどう捉えるか過去との対話を通して」)、自分の研究を一般市民社会に披露する機会であったばかりか、受講生との質疑応答は普段気づかない見地を提供してくれた。一方で、本年度は調査データの整理や歴史博物館に関する資料収集は行えたものの、喫緊の状態である戦争体験者への聞き取り調査は顕著には進められなかった。最終年度に向けての課題となる。2年間の調査および研究を踏まえ、論文「地域社会と『戦争の記憶』-『戦争体験記』と『オーラル・ヒストリー』」(関西社会学会『フォーラム現代社会学』第7号、世界思想社)を執筆した。これは前年度の関西社会学会の大会シンポジウム「オーラルヒストリーと歴史」での報告を踏まえたものである。この論文は、本研究によって集められた調査データを網羅的に使用したものではないが、「戦争の記憶」をナショナリズム(批判)に直結させるのではなく「地域」という集合性の準位において考察するのは、本研究における重要な知見であり、独創的な点であると思われる。

また本研究の根幹をなす、長野県北信地方(栄村)での戦争体験に関する調査も、本年度も継続して行われた。本年度は、従来から継続して行われている体験者へのインタビューの他、軍恩連盟栄村分会についての村役場でのインタビューや隣村(野沢温泉村)役場でのインタビューなども行った。また、村内に散在する戦没者記念碑や戦死者の墓などについての予備調査を行った。全村に対する調査は、21年度以降行う予定である。また、愛媛県松山市が取り組む、「歴史」を素材としたまちづくりについても二度の調査を行った。歴史的な展示や景観と地域社会との関係、それがまち作りというかたちで具体化・空間化されていることについての重要な研究になると思われる。訪問調査では、松山市役所「坂の上の雲」まちづくりチームへのインタビューのほか、学芸員へのインタビュー、常磐同郷会事務局長へのインタビュー、松山市立図書館、松山大学図書館での文献調査などを行った。その成果としての論文の執筆は年度内には不可能だったが、21年度中に研究論文を書く予定である。
炭素繊維強化複合材料の構造設計のための強度・寿命評価システムの開発

平成4年度から6年度にわたり、炭素繊維強化複合材料の静的ならびに繰返し負荷の下で非弾性変形挙動を明らかにした。特に繰返し負荷における疲労挙動を材料内部で発生するマトリックスき裂および層間はく離に注目して疲労損傷を定量的に評価すると共に、AE信号の周波数分析によって非破壊的に疲労損傷の発生・発展をモニターすることにより、強度・寿命評価システムが開発できることを示した。得られた結論は以下の通りである。1)主に[±45°]_4薄肉円管試験片を用いて、種々の応力振幅、応力比の繰返し負荷の下での応力-ひずみ関係を明らかにし、繰返し初期における母材の加工硬化過程および末期(N/Nf>0.8)における圧縮応力による巨視的座屈を確認した。この巨視的座屈は層間はく離面積の拡大に起因する圧縮剛性の低下によることが明らかとなった。2)繰返し負荷による疲労過程で生じる炭素繊維強化複合材料内の微小空隙、特にマトリックスき裂、積層間はく離を光学顕微鏡等により観察し、き裂密度等の観察結果を定量的に評価した。剛性、靱性の低下およびひずみエネルギー損失は材料の力学特性の変化と内部構造の変化(損傷)を反映するが、特に縦弾性係数は損傷状態の推定に用いることができる。3)これまで提案されていた流れ則に基づいた連続体損傷モデルを修正・拡張し、CFRP薄肉円管試験片を用いて実測した応力-ひずみ関係に適用した。これにより内部損傷の発生・発展を考慮した非弾性構成式により実測結果をよく表現することが明らかとなった。4)繰返し負荷中に発生するAE信号のパワースペクトルを調べることによって非破壊的にマトリックスき裂、層間はく離あるいは繊維破断等の損傷の発生・発展がモニターでき、これまで明らかにした損傷機構に基づいて残存寿命をより正確に予測することができた。5)長繊維強化複合材料の損傷機構は非常に複雑であるが、損傷力学の枠組みの中で巨視的な観点から損傷を考慮した非弾性変形挙動の定式化を行った。これらを記述する構成式の材料パラメータは非常に少なく、これらをより普遍的な構成式に拡張することが可能である。炭素繊維強化複合材料は、優れた力学特性を持つ反面、著しい異方性と積層構造を持ち、かつ非常に複雑な損傷過程を示す。この複合材料に対しては、延性、等方な金属材料を主な対象にして整備されてきた従来の強度評価の基準方法には大きな限界がある。したがって、使用履歴に応じた材料の損傷・劣化過程を正確に反映するような新らしい強度評価システムを確立する必要がある。したがって、本研究の初年度にあっては、講造設計条件と構造用複合材料の特性の調査を行った。構造設計において想定される負荷条件、様式はランダム荷重および多軸負荷であり、従来の複合材料研究で用いられている一定条件での繰返し負荷あるいは単軸負荷による寿命評価では不充分なことが明らかとなった。したがって、本研究においては、多軸負荷による疲労損傷過程を巨視的な応力-ひずみヒステリシスと微視的な内部状態とを対応づけながら詳細に検討した。応力-ひずみ関係においては、弾性率、サイクリッククリープ、ヒステリシスループ形状およびひずみエネルギ散逸をパラメータとし、微視的観察においては、マトリックスき裂、層間はく離に注目してこれら両者の非常によい一致を得た。

しかしながら、疲労損傷に伴う非弾性変形の増大を検討するためには、繊維とマトリックスとの界面におけるはく離もまた重要であることが明らかとなり、今後の検討項目とした。これらの結果をまとめ多軸負荷による疲労破壊基準を検討した。上述のように、応力状態、疲労破壊、疲労損傷の3者は密接に関連しているため、疲労破壊基準は統一的に表わすことは難しく、破壊モードを考慮したものではなければならないことが明らかになった。炭素繊維強化複合材料[0゚,90゚,+45゚]の円筒試験片に対して,準静的引張り、圧縮およびわじり負荷を加え,その非弾性変形挙動を明らかにし、損傷力学的解析により非弾性構成式を定式化した。斜交対称積層円管試験片に対して、繰返し引張-圧縮あるいは引張-ねじり負荷を加え,疲労過程における弾性率の低下,サイクリッククリープ,ひずみ変動巾の増大を実験的に明らかにするとともに,これらの諸量をモニターすることによって残存強度および残存寿命が評価できることを明らかにした。また,疲労過程の各段階を追って材料内部で発生するマトリックスき裂および層間はく離を顕微鏡観察により詳細かつ定量的に評価し,これらの損傷の発生・発展と材料物性値の変化とを対応づけ,寿命強度評価システムの基礎データを充実させた。平成5年度までに繰返し負荷の下での変形挙動および疲労に伴う内部損傷の発生・発展について実験的ならびに理論的に検討を加えてきた。これまで明らかとなった疲労損傷機構に基づいて,疲労過程にある積層材料の残存寿命を非破壊的に推定するため,アコースティックエミッション法を取りあげた。また、繰返し負荷による力学特性の変化を内部損傷の発生・発展過程としてとらえ,非弾性変形挙動を定式化した。得られた結論を以下に示す。1.繰返し負荷中に発生するAE信号のパワースペクトルを調らべることによって非破壊的にマトリックスき裂,層間はく離あるいは繊維破断の発生・発展がモニターでき,従来の研究成果と合せることにより残存寿命をかなり正確に予測することができる。したがって、変形挙動の定式化と合まって寿命予測システムを開発できることが明らかとなった。2.長繊維強化複合材料の損傷機構は非常に複雑であるが,損傷力学の枠組みの内で巨視的な観点から力学特性の変化を定式化することができた。これらを記述するための材料パラメータは非常に少なく,これらを普遍的な構成式へ発展させるための基礎を作ることができた。3.上記定式化において,古典的積層理論に損傷力学を導入するとともに,接着層における変形を考慮することにより,実測値をより正確に記述した。
がんの悪性化に関与する遺伝子の単離・同定

本研究では、がん細胞の悪性化、特に転移能の獲得に関わる遺伝子の単離を目的として、がんの悪性化に伴う遺伝子変異の蓄積動態の解析から、その遺伝子単離をめざした。即ち、第一には、転移能の異なるがん細胞間で、転移能と相関して変動している遺伝子を同定する。第二には、原発腫瘍と転移腫瘍との解析から、転移する過程で蓄積している遺伝子変化を探索する。その結果、肺がんの原発腫瘍と脳転移腫瘍における遺伝子変化の比較検討から、第2、18、22染色体上のがん抑制遺伝子が肺がんの悪性化に関わっていることを示唆する結果を得た。また、PCR法に基ずくゲノムフィンガープリント法(AP-PCR法)を用いて、肺小細胞がん細胞株の一例で第2染色体長腕(2q33)のホモ欠失を見い出した。上記の結果を総合して、第2染色体長腕には肺がんの悪性化に関わるがん抑制遺伝子が存在することが示唆された。そこで、さらにホモ欠失の染色体領域の遺伝子地図を作製するとともに、その領域内にある遺伝子の単離を試みた。その結果、欠失領域は少なくとも100kb以上であり、また、この領域内に正常肺などで発現している遺伝子をひとつ同定した。現在、この遺伝子の変異が、肺がんなど第2染色体に欠失のあるヒトがんで見られるかどうか検索中である。また、実験転移モデルにおけるがん細胞の転移能が、がん細胞のどのような生物学的特性によるかを明らかにするため、がん細胞が産生する血管新生因子・増殖因子などとの関連性を検討した。しかし、内皮細胞増殖因子に関しては、転移モデルでの転移能との相関が示されず、がん細胞における転移能獲得の主要因ではない可能性が高いと考えられた。今後、組織特異的な増殖因子やその受容体など他の増殖因子を検索していく必要があると思われる。