hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
自己免疫疾患の病態を制御するTIM分子の機能解明

本研究は、抗TIM-4抗体の抗炎症作用のメカニズムを明らかにするために、喘息・肺炎症モデルマウスを用いてTIM-4分子の病理的機能を解析した。結果、TIM-4がマスト細胞上のLMIR5と結合してサイトカイン産生を誘導する、一方でXタンパク質とも結合してTIM-4/LMIR5結合によるサイトカインの産生増強に対して抑制的に働くことが明らかとなった。LMIR5とXタンパク質の発現の変化とそれに伴うTIM-4との結合のバランスがアレルギー性炎症の病態形成に大きく関わっている可能性がある。抗TIM-4抗体の抗炎症作用のメカニズムについて、OVA誘発性喘息モデルマウスを用いて以下のことを明らかにした。発症期に抗TIM-4抗体を投与した結果、気道過敏性の抑制、肺胞洗浄液中の好酸球数の減少およびIL-13産生の減少、粘液産生細胞数の減少など、明らかな病態の改善が認められた。この結果は、リンパ節CD4 T細胞の増殖やサイトカイン産生、血清中の抗OVA抗体価には影響しなかった。従って抗TIM-4抗体は、T細胞・B細胞の働き以外に作用して喘息症状を抑制したと考えた。マスト細胞は炎症性サイトカインを産生し肺炎症に関与する。我々は、OVA誘発性喘息モデルマウスの肺胞洗浄液中に遊離型となったsTIM-4分子が増加することを見出した。sTIM-4はマスト細胞に発現するペア型免疫グロブリン様レセプターであるLMIR5と結合して、FceRI刺激とともにIL-6やIL-13の産生増強に働くことを、Lmir5 siRNAやLmir5-/-マスト細胞を用いて明らかにした。また予想外のことにsTIM-4は、マスト細胞に発現するTIM-3とも結合し、この結合がsTIM-4-LMIR5結合によりもたらされるサイトカイン産生増強に対して抑制的に作用することを、Tim3 siRNAやTim3-/-マスト細胞を用いて明らかにした。妊娠期において、TIM-3の働きを抗体によって抑制すると子宮NK細胞の機能に大きな影響を与え、胎児流産の危険に直接影響することを示した。また同じような自然免疫細胞である2型自然リンパ球の好酸球浸潤性肺炎症における役割を検討した。マウス好酸球浸潤性肺炎症はシステインプロテアーゼの一種、パパインの鼻腔内投与によって誘導した。2型自然リンパ球上に発現するICOS分子が肺樹状細胞上のB7RP-1分子と結合することによって2型自然リンパ球を活性化、サイトカイン産生等を誘導して炎症の増悪に作用することが示された。さらに抗B7RP-1抗体をマウスに投与することによって症状は改善された。よってICOSは好酸球浸潤性肺炎症において、2型自然リンパ球を活性化させ病態形成に促進的に働くことが明らかとなった。また、喘息モデルマウスの肺胞マクロファージを解析した結果、選択的活性化マクロファージの性格を有することが示された。喘息モデルマウスの肺胞マクロファージは、T細胞増殖を抑制したことから、肺胞マクロファージは喘息において病態の抑制に働いている可能性が示された。TIM-3発現T細胞の役割を調べるため、活性化したCD4 T細胞をTIM-3の発現の有無により2群に分けてmRNAを抽出し、マイクロアレイ解析を行って細胞内遺伝子の発現の差違を検討する予定だったが、未だより良い条件が選定できず実施できていない為。近年、がん治療において免疫チェックポイント阻害治療という新しい概念の免疫療法が登場した。免疫にブレーキをかける細胞表面タンパク質の働きを抑える抗体薬が主で、すでに抗CTLA-4抗体(イピリムマブ)や抗PD-1抗体(ニボルマブ)が一部のがんに対する治療薬として承認を得ており、その効果が注目を集めている。しかしながら、ブレーキを外すと免疫が過剰反応を起こす場合もあり、皮膚や大腸、肝臓などを攻撃して炎症を起こすほか、まれに重篤な副作用として間質性肺炎(35%、死亡率1%)を起こすことが報告されている。抗TIM-3はT細胞に発現して免疫反応を抑制する分子として知られており、我々も腫瘍マウスモデルを用いた共同研究を通して、抗TIM-3抗体が抗腫瘍効果を示すことを報告してきた。現在、抗TIM-3抗体は第3の免疫チェックポイント阻害薬として臨床試験に向けて開発が進んでいるが、一方で抗TIM-3抗体は炎症を増強してしまう恐れもあり、臨床試験の前に潜在的な毒性を検証する必要がある。我々は最も重要な副作用として報告されている間質性肺炎に対して抗TIM-3抗体の影響を調べるために、ブレオマイシン誘発性肺炎症線維症モデルマウスに抗TIM-3抗体を投与して病理学的な検討を行った。結果、抗TIM-3抗体を投与されたマウスは、肺内における筋線維芽細胞の増加、コラーゲン沈殿、TGF-bの産生増大を伴うより激しい肺炎症と線維化が観察された。通常、肺胞マクロファージはその細胞表面に発現するTIM-3を介してブレオマイシンに誘発された死細胞を除去して抗炎症・抗繊維化に働いているが、実験結果は、抗TIM-3抗体が死細胞除去を阻害した結果、症状が悪化したことを示した。従って、今後、臨床の場において抗TIM-3抗体が使用される際には、間質性肺炎の副作用に対するリスクを十分考慮した使用方法が求められる。

結果、TIM-4がマスト細胞上のLMIR5と結合してサイトカイン産生を誘導する、一方でXタンパク質とも結合してTIM-4/LMIR5結合によるサイトカインの産生増強に対して抑制的に働くことが明らかとなった。LMIR5とXタンパク質の発現の変化とそれに伴うTIM-4との結合のバランスがアレルギー性炎症の病態形成に大きく関わっている可能性がある。平成26年度に予定していた研究項目の内、最重要であった「マクロファージやマスト細胞に発現するLMIR5とTIM-3に対するTIM-4との相互作用を明らかにし、抗TIM-4抗体の作用機序を明確にする」研究成果が順調に上がっている為。これまでの研究から、in vitro刺激でナイーブCD4 T細胞を活性化する際、細胞表面に発現誘導される蛋白分子は、通常全てのCD4 T細胞上に発現が認められる。しかしTIM-3に限ってはごくわずかな細胞しか発現しない。このことからTIM-3を発現するT細胞は何らかの特徴的な機能を持つ可能性がある。サイトカイン産生や発現蛋白質種類を解析してin vitro, in vivoにおけるTIM-3発現T細胞の機能を明らかにする研究を重点的に進めていく。28年度が最終年度であるため、記入しない。免疫学これまでの研究から、in vitro刺激でナイーブCD4 T細胞を活性化する際、細胞表面に発現誘導される蛋白分子は、通常全てのCD4 T細胞上に発現が認められる。しかしTIM-3に限っては半数以上の細胞が発現しない。TIM-3発現T細胞の役割を調べるため、活性化したCD4 T細胞をTIM-3の発現の有無により2群に分けてmRNAを抽出し、マイクロアレイ解析を行って細胞内遺伝子の発現の差違を検討する予定だったが、より良い条件が選定できず実施できなかった為。T細胞にTIM-3を効率よく発現させる条件を見出してマイクロアレイ解析を行う。T細胞にTIM-3を効率よく発現させる条件が設定され次第、マイクロアレイ解析を行う。
銅酸化物系反強磁性相の理論的研究

1.t-J模型に基づき、ハイゼンベルグ反強磁性体に低濃度ドープされたホールの運動を研究し、ドルーデ強度と光学伝導度の計算を行なった。slave-fermion Schwinger-boson表示に基づき、ホールのグリーン関数を、自己無撞着ボルン近似を用いてドーピング濃度δの1次の範囲まで正確に求めた。本年度購入の計算機及び光磁気デスクを用いて数式処理、データ処理を行った。ドルーデ強度Dは、ゲージ不変性とワード恒等式の助けを借りて決定された。Dはδに比例し、又、上記ホールポケットの準粒子有効質量の逆数に比例することがわかった。DはJ/tの増加に伴いゆっくりと増加する。この結果を有限系の厳密対角化の結果と比べると、後者はδの大きな場合について得られていて、低濃度に外挿しなければならない。その結果は我々のものとは違っている。これは、非線形のδ-依存性がかなり小さなδで生じているところから来ていると推定される。有限振動数での伝導度も計算され、スピン励起に特徴的な振動数の近くに大きな強度が見いだされた。これは、実験で観測されているmidinfrared bandに対応するものと考えられる。2.フラストレーションの存在する場合に量子ゆらぎとの競合がどうなるかを、正方格子J_1-J_2模型を用いて研究し、スピン波分散と副格子磁化を1/S-展開の2次まで計算した。両方の量とも、線形スピン波理論の結果への補正は、フラストレーションが増すにつれて増大する。展開は、J_2/J_1<0.35ではよく漸近収束している様に見え、両方の量のよい定量的評価を与えると思われる。補正項はJ_2/J_1<0.4で正で、線形スピン波理論の結果よりネール秩序を安定化する傾向が見い出された。
熱伝導傾斜機能をもつ窒化アルミニウムの製造と特性に関する基礎研究

高熱伝導物質である窒化アルミニウム(AlN)に,他元素が固溶すると構造が変化し熱伝導率が大きく低下する。本研究は,AlーSiーOーN系,あるいはAlーOーN系の相反応とそれにともなう熱伝導率の変化を明らかにすることによって,熱伝導率に傾斜をもたせた新機能材料を創出することを目的としている。本年度は,AlNーSiO_2ーY_2O_3を基本組成とした。所定の調合組成粉をベレット状に成形し,1750゚1900°Cで焼成して焼結体を作製した。予備実験として,AlNーY_2O_3系の焼結を行ったところ,Y_2O_3の最適添加量が35Wt%において密度および熱伝導率ともに最大となることが判明したので,当面Y_2O_3の添加量を3Wt%に固定することにした。基本組成における焼結実験の結果,SiO_2の添加はおよそ20Wt%付近までは緻密化を阻害し,添加量がそれ以上になると再び緻密化が回復する傾向が見受けられた。X線回折の結果によると,SiO_2の添加量の増加に伴い,AlNのピ-クが消失し,新たに27R,15RなどのAlN擬ポリタイプ化合物の生成が認められた。熱伝導率については,SiO_2無添加試料では170W/mKであるのに対し,SiO_2を添加すると急激な熱伝導率の低下が生じ,5Wt%添加でも約20W/mKに激減した。さらに,30Wt%添加では,5W/mK以下に低下することが認められた。この結果は,AlNをベ-スとして適当な組成の組合せにより,熱伝導率に異方性を与える材料の創出が可能性であることを示唆している。今後は,AlーSiーOーN系にAlーOーN系を加え,さらに詳細な実験を行い,相反応による生成物,特に窒化アルミニウム擬ポリタイプの種類と熱物性との関係を解明する。
複眼進化研究の新機軸：視細胞のdeep homology

多くの昆虫複眼は2タイプの個眼を含むが、チョウではこれが3タイプである。これは訪花性への適応なのか?この疑問に答えるため、複眼の形成過程をチョウとハエで比較した。ハエでは、全個眼で調節因子Prospero(Pros)がR7細胞に発現する。Prosはチョウでは個眼当り2細胞に発現していた。チョウではR7が重複したらしい。ハエの個眼多様性は、R7にSpineless(Ss)が発現するか否かで決まる。チョウ個眼ではSs陽性細胞数が2か1か0で、3タイプの個眼に対応すると考えられた。実際ssの機能を止めると、全個眼に紫外受容細胞が2個できた。複眼の分光学的多様性は視細胞数の増加と関係あるようだ。本研究は、複眼の進化研究に視細胞のdeep homologyを新機軸として加えて感桿構造の多様性を評価、視覚系の進化に関する理解を深めることを目的とした、ユニークな試みである。ショウジョウバエ複眼を構成する個眼には視細胞が8個含まれるが、アゲハ個眼ではこれが9個になっている。形態から判断するかぎり、アゲハではショウジョウバエのR7が重複して2つになっているものと考えられる。まずこの点を確認するために、米国ニューヨーク大学のClaude Desplan教授およびMichael Perry博士研究員と協力して実験を始めた。アゲハ複眼から抽出したmRNAでtranscriptome解析を行い、ショウジョウバエspineless, yellow, dve, prosperoのホモログをアゲハで同定した。spineless, dve, prosperoおよび、アゲハの青オプシンと紫外オプシンに対する抗体を作成、発生中の複眼原基で免疫組織化学を行った。5日目の組織で、各個眼に2つずつprosperoの発現が確認され、ショウジョウバエR7が重複している状況が、初めて分子レベルで確認できた。そこで、ショウジョウバエでR7に特異的に発現するprospero、spineless、R7とR8に発現するspaltに着目、アゲハ5日蛹の複眼原基で免疫組織化学を行った。結果、1個眼あたり3個のspalt発現細胞があり、うち2個はprosperoを共発現していた。prosperoを発現するこの2個がショウジョウバエR7に相同な視細胞と考えられる。これらの細胞にはspinelessも発現していた。ただし、spinelessの発現パターンは個眼によって異なり、発現細胞の数が2個、1個、0個の3パターンがあった。これはアゲハ成虫複眼に見られる3タイプの個眼に対応すると考えられる。さらに、アゲハでspineless遺伝子を除去する遺伝子編集(CRISPR-Cas9)を行った。その結果、spineless-の個体では個眼の多様性が消失した。チョウ類でCRISPR-Cas9による遺伝子編集に成功し、複眼における個眼多様性を決める分子機構の一端が明らかになった。これは当初の計画にはなかった成果である。昨年のJSPS外国人特別研究員フェローシップに続き、Mike Perry博士が自らアメリカでグラントを獲得し、3週間の日程で来日、遺伝子編集実験に集中して取り組んだ。その後、緊密に連絡をとりながら日米それぞれの研究室で活発に研究を行った結果、本研究は当初の計画以上に進展した。本研究は、複眼の進化研究に視細胞のdeep homologyを新機軸として加えて感桿構造の多様性を評価、視覚系進化に関する理解を深めることを目的とした、ユニークな試みである。昆虫複眼には性質の異なる個眼がランダムに混ざり合って分布している。ハエ類では2タイプの個眼、チョウ類では3タイプの個眼がある。一方、1つの個眼に含まれる視細胞はハエで8個、チョウで9個である。昨年までの研究で、チョウ類ではハエ類の色覚視細胞のうちprospero遺伝子の発現で特徴付けられる視細胞(R7)が2つに重複していることがわかった。チョウ類個眼に2つずつあるR7様細胞には、個眼タイプを決めるspineless遺伝子が3パターン(on-on, on-off, off-off)で発現していた。spineless遺伝子をCRISPR-Cas9法でノックアウトすると成虫の個眼タイプ多様性が消失したことから、spineless遺伝子の発現パターンが成虫における3タイプの個眼に対応していることが分かった。アシナガバエ類の複眼を詳細に調べたところ、性質の異なる個眼がランダムではなく、規則的に配列している種が見つかった。規則的個眼配列を作り出すメカニズムを探るための基礎的情報を得るため、複眼の構造および光学的性質を調べた。

ハエの個眼多様性は、R7にSpineless(Ss)が発現するか否かで決まる。チョウ個眼ではSs陽性細胞数が2か1か0で、3タイプの個眼に対応すると考えられた。実際ssの機能を止めると、全個眼に紫外受容細胞が2個できた。複眼の分光学的多様性は視細胞数の増加と関係あるようだ。Transcriptome解析、抗体作成、免疫組織化学のすべてが予想を上回る速さで進展し、アゲハ個眼に2個ずつ存在する短波長受容細胞(紫外線オプシンまたは青オプシンを発現する視細胞)が、ショウジョウバエ中心視細胞のひとつR7に対応する細胞であることが、分子レベルで初めて明らかになった。同様の結果が、アゲハのみならずヒメアカタテハでも得られた。昨年度中にMike Perry博士を招聘するために申請していたJSPS外国人特別研究員(短期)も採択され、同博士は7月下旬から2ヶ月間、来日した。これも本研究の当初の計画以上に進展した要因のひとつである。いま投稿中の論文を今年度中に出版すべく、作業を進める。個眼多様性の機能をさぐるため、spineless遺伝子を除去した個体と正常個体において、視覚第一次中枢における神経回路構造を比較する組織学実験を進める。神経行動学、感覚生理学5日目複眼原基ではprosperoの発現が確認できたが、個眼配列のランダム性を担うと考えられるspinelessの抗体は反応性が高くなかった。このため、抗体を再び作り直して免疫組織化学を行う。また、5日目では青オプシンのmRNAは発現しているが、タンパク質の合成とは時間差があるようで免疫反応性は観察されず、したがって個眼タイプの同定が困難だった。アゲハ赤オプシンの抗体も作成、この点の解決を目指す。さらにspineless遺伝子の発生調節上の機能を探るため、アゲハ卵に遺伝子を注入、CRISPR法で遺伝子を編集した複眼を精査する。色素合成に関係する遺伝子yellowをknock-outした卵からは、翅色が薄くなった個体が4頭羽化し、実験プロトコルの妥当性を確認することができた。海外研究協力者を2ヶ月招聘する予定だったが、都合で3週間に短縮されたこと、海外研究協力者自身がグラントを獲得し、こちらが航空運賃を負担する必要がなくなったため。海外から研究者を2ヶ月間招聘するために準備していた資金が、外国人特別研究員(短期)が採択されたために余剰になった。顕微鏡画像の解析のために、研究補助者を雇用する経費として使用する予定。新たに抗体を作成する必要が出てきたので、その関連費用に充当する。
途上国におけるコミュニティベースの災害復興戦略とリスク管理

2004年スマトラ地震(インド洋大津波)の最大被災地、インドネシアのアチェ地域と中部ジャワ地震の被災地、ジョグジャカルタ地域を事例に、被災からの長期復興プロセス、特に生業・経済復興と災害文化の定着に焦点を置き、空間の改編から再生、普通の人々の被災経験、組織およびネットワークの再編の相互作用という視点からコミュニティベースの災害復興メカニズムを探ることによって、様々な社会ー空間のスケールで機能する災害後復興ガバナンスの中にコミュニティを位置づける多層的復興モデルを導出するとともに、フォーマルな災害対応にインフォーマルな分権的アプローチを組み込む条件を指摘した。文献研究とこれまでの当研究チームの研究レビューを行い、災害研究に関するコミュニティアプローチを、1空間/場所、2普通の人々、3ローカル社会組織の3側面に注目して理論的に整理し、研究枠組みを構築するとともに、それぞれ、被害と復興の地域差と場所間の関係および物理的改変と社会的再編、2一般の生活者の言説分析による被災体験の再評価、3災害復興および備えに関わる社会組織のフォーマルーインフォーマル関係という具体的研究課題として提示した。1に関しては、アチェ地域の津波災害後の都市構造の再編、特に郊外化の進展傾向を都市計画との対照によって分析したほか、ジョグジャカルタ地域では中部ジャワ地震の影響を調査し、入居しながら住宅を作り直すという現地復興のフレームを導出した。また、アチェの養殖業者などへのインタビューから、水産物の生産と流通の地域構造に関する被災前後の状況に大きな再編がほとんどなかったことを確認した。2に関しては、バンダアチェにおいて当研究チームがこれまで収集してきた被災者の語りを言説分析の枠組みで再整理し、被災と生活再建の状況に関するテクストを完成させた。3については、復興に対するコミュニティの役割に関するアチェとジョグジャカルタとの比較分析を行い、ハザードの規模や性格、政府とコミュニティとの関係、外部支援の特徴の3要因からまとめるとともに、インドネシアの公的防災体制の整備について法制度との関係から整理した。また、アチェ地域における高頻度災害へのコミュニティ対応に津波被災経験が及ぼす影響に関して、事例研究に着手した。ガジャマダ大学において学生セミナーを実施し、東日本大震災とスマトラ地震津波との比較研究について講演した。まだ予察的な段階ではあるが、これらの成果の一部は、国内外の学会等で発表するとともに、研究協力者と連携してインドネシアで学術書を出版した。まず、災害へのコミュニティアプローチについて、復興プロセスに見るコミュニティと政府との関係を概念化した。アチェは当初トップダウン型で復興が進める計画だったが、非政府部門からの物資の大量流入があり、コミュニティはボトムアップというよりも媒介的機能を期待された。徹底したトップダウン型は中国四川大地震に見られ、大量の集落移転によって復興が図れたが、様々な社会的問題を招来した。一方、中部ジャワ地震や東日本大震災はボトムアップ型に見えるが、後者では、財政構造や専門知識の点でコミュニティに限界があり、そのことが復興の遅さに影響している。これらとハザード特性や地理的条件との関連について、国際比較によって精緻化する必要がある。次に、これまでの定点観察の結果を総括し、コミュニティパースペクティブからの災害モノグラフとして学術書を刊行した。ここでは、コミュニティベースのリスク管理に関して、特にコミュニティ防災をめぐる公的制度の問題、集合的記憶の埋め込みとコミュニティベースの災害プリペアドネスの問題を議論した。三番目として、地域全体としての経済的エンパワーメントがコミュニティ防災の資源的側面にとって鍵であり、そのために生計・経済復興の状況の現段階を理論的に位置づける必要性を指摘した。インドネシア他地域との比較研究から、特に養殖業や農業といった、当地を特徴づける土地利用型経済活動に焦点を当て、生産の復興状況と供給体系の調査を行った。アチェでは、複雑な階層的な供給体系が復活しておらず、比較的短距離・単純なものに置き換わる傾向が指摘できる。これらのことを詳細に検討するために質問紙調査によって量的データを取得し、簡単な分析を行った。最後に、東日本大震災被災地との比較研究を行い、津波避難行動、地理的知識と想像力、地理的ロケーションの関係に関するコミュニティメカニズムに密接な関係があることを指摘した。昨年度に構築した研究枠組みに沿って、災害研究に関するコミュニティアプローチに係る3側面、1空間/場所、2普通の人々、3ローカル社会組織に焦点を置きながら、インドネシアのアチェおよびジョグジャカルタの現地調査を行った。まず1に関しては、予察的な統計分析と都市計画との対照の結果、津波前からのバンダアチェの郊外化傾向が津波被害による物理的環境と住宅投資状況の変化によって早まった傾向が指摘できる。それは、被災地からの公共施設等の移転が顕著なリングロード沿線において顕著である。また、ジョグジャカルタではムラピ山噴火に焦点を移し、それに伴う地形改変と集落移転との対応関係を把握した。2に関しては、バンダアチェにおいて当研究チームがこれまで収集してきた被災者の語りに関する言説分析をさらに進め、普通の人々の視線から見ると津波を生き抜く過程に大きく二つの段階があることを指摘した。また、リーダー層への半構造化インタビューを予察的に行い、津波後ないし紛争後のアチェ社会が一種の金融バブルの状態にあり、そこに災害資本主義が結び付く傾向を指摘した。

3については、高頻度災害の事例として津波後の洪水対策の変化を取り上げ現地調査を行い、公的防災体制の整備と地方自治制度の分権化の結果、アチェのコミュニティ基盤としてガンポン=ムキン体制の復活が見られるが、一方で政府との関係で限界を抱えていることが予見された。なお、東日本大震災との被害構造に関する比較分析を行い、アチェでは見られなかった建物被害と人的被害との食い違い傾向とともに、その検討が日本の津波防災の鍵であることを指摘した。まだ予察的な段階ではあるが、これらの成果の一部は、国内外の学会等で発表するとともに、とりわけ2に関して、津波を生き抜く過程に関する普通の人々の視線からアチェと三陸との比較検討を行った研究書を出版した。コミュニティアプローチの3側面(1空間/場所、2普通の人々、3ローカル社会組織)に関して、アチェとジョグジャカルタなどのインドネシア諸地域においてコミュニティの災害対応に関する現地調査を行うとともに、東日本大震災被災や南海トラフ大地震への備えなど、日本における状況との比較研究を行った。まず1に関しては、津波による大きな地形改編や水質の化学的変化など、自然ハザード後に必然的に起こる生活環境の変化と生態系の復元メカニズム、それらと社会的対応との関連に言及し、例えば、アチェでは生活環境の生物理的変化に対する対応が専らアドホックなレベルに留まり、コミュニティと外部専門組織との連携が弱いこと、ジョグジャカルタではムラピ山火砕流跡の人工改編に建築資材をめぐる市場メカニズムが機能していることなどを明らかにした。2については、津波の人的被害と避難行動との関連に関する、普通の人々の目線に立った比較研究によって、避難行動を導く身体化された地域知の役割を明らかにするとともに、アチェと東北とで見られる科学的知識レベルの大きな格差と死亡率の差異に加え、避難行動、地域知、集落の地理的条件に関わるコミュニティレベルでのリスク管理の必要性を指摘した。3については、経済・生計復興に焦点を当て、既収得質問紙調査データの分析と、とりわけコミュニティレベルの農民組織(クロンポク・タニ)の機能に関するインタビュー調査などを行った。アチェとジョグジャカルタの両地域では、経済復興プロセスに介在する鍵組織間の垂直的統合および水平的連携の双方において大きな違いがあり、それがローカリティの社会構造、紛争といった社会変動、政府やNGOなどの外部組織の介入様式と関わることを明らかにした。これらの結果は、日本内外の学術会議で発表するとともに、インドネシア科学院やガジャマダ大学で合評会を行い、現地の研究者からの議論を受けた。26年度が最終年度であるため、記入しない。地理学26年度が最終年度であるため、記入しない。
足場強度依存性デュロタキシスのケロイド増殖における役割

本研究は創傷治癒過程の異常により生じた皮膚肉芽腫ケロイドの発生、進展および増大の機序を解明することを目的とし、ケロイド由来線維芽細胞の足場強度依存性に着目した。外科治療により得られた皮膚組織を用い、ケロイドおよび正常組織由来の初代培養系線維芽細胞をえた。これらの細胞をコラーゲンコートしたシリコン膜上に播種し、接着後伸展刺激を加えた。伸展はスカラテックNS-500を用い、1軸方向に110%もしくは120%伸展した。伸展のパターンは持続および周期性伸展(610サイクル)をおこなった。この条件下で細胞を回収し、RNAおよびタンパク質を抽出した。前年度は伸展刺激の遺伝子発現に及ぼす影響について1)cDNAアレイ、タンパク発現について2)抗体パネルによる解析を行い、次の結果を得た。1)cDNAアレイにおいては伸展刺激有無による比(伸展あり/なし)を正常皮膚A ratio、ケロイドB ratioとし、それらの比(B ratio/A ratio)による検討を行った。cDNAアレイを用いた解析により、ケロイドと正常皮膚由来の線維芽細胞の伸展刺激に対する反応性の違いが、細胞骨格、膜蛋白、サイトカインに関わる遺伝子に見られた。2)抗体パネルではsmall GTP binding protein Rac1の発現量がケロイドにて増加していた。Rac1は伸展ストレスによるcardiac hypertrophyとの関連が報告されている。今年度は以上の結果に基づいて1)より最も変動の見られた因子について複数の検体よりサンプルを抽出してmRNAレベルおよび蛋白レベルでの変動の検証を行った。結果は投稿中の論文に掲載した。また、二次元電気泳動装置を用いて、細胞内分子の発現量の変動を解析した。さらにアクリルアミド上での培養を行い、足場の硬さを調節することにより、細胞形態や増殖速度に変化が見られることを確認した。外科治療の過程で得られた皮膚組織を用い、ケロイドおよび正常組織由来の初代培養系線維芽細胞を得た。伸展はスカラテックNS-500を用い、1軸方向に120%伸展した。伸展のパターンは持続および周期性伸展(615サイクル)をおこなった。本年度は伸展刺激の遺伝子発現に及ぼす影響について1)cDNAアレイ、タンパク発現について2)抗体パネルによるプロテオーム解析を行い、下記の結果を得た。ケロイドは伸展刺激に対する線維芽細胞の反応性の特異性が、病態を特徴づけている可能性が示唆された。

これらの細胞をコラーゲンコートしたシリコン膜上に播種し、接着後伸展刺激を加えた。伸展はスカラテックNS-500を用い、1軸方向に110%もしくは120%伸展した。伸展のパターンは持続および周期性伸展(610サイクル)をおこなった。この条件下で細胞を回収し、RNAおよびタンパク質を抽出した。前年度は伸展刺激の遺伝子発現に及ぼす影響について1)cDNAアレイ、タンパク発現について2)抗体パネルによる解析を行い、次の結果を得た。1)cDNAアレイにおいては伸展刺激有無による比(伸展あり/なし)を正常皮膚A ratio、ケロイドB ratioとし、それらの比(B ratio/A ratio)による検討を行った。cDNAアレイを用いた解析により、ケロイドと正常皮膚由来の線維芽細胞の伸展刺激に対する反応性の違いが、細胞骨格、膜蛋白、サイトカインに関わる遺伝子に見られた。2)抗体パネルではsmall GTP binding protein Rac1の発現量がケロイドにて増加していた。Rac1は伸展ストレスによるcardiac hypertrophyとの関連が報告されている。ケロイドは伸展刺激に対する線維芽細胞の反応性の特異性が、病態を特徴づけている可能性が示唆された。今年度は以上の結果に基づいて1)より最も変動の見られた因子について複数の検体よりサンプルを抽出してmRNAレベルおよび蛋白レベルでの変動の検証を行った。結果は投稿中の論文に掲載した。また、二次元電気泳動装置を用いて、細胞内分子の発現量の変動を解析した。さらにアクリルアミド上での培養を行い、足場の硬さを調節することにより、細胞形態や増殖速度に変化が見られることを確認した。
養育者の言語入力と子どもの言語発達

I. 9, 12, 14, 18, 21, 24ヶ月児の158組の母子のままごと場面の5分間の発話のJMOR分析と24ヶ月時点100名,33ヶ月時点123名の日本語マッカーサー乳幼児言語発達質問紙(JCDI)から以下の成果をえた。1.対乳児発話の語彙面にあらわれた特徴と対乳児発話が33ヶ月追跡時点の子どもの言語発達へいかなる効果を及ぼすかを明らかにした。対乳児発話の種類を育児語(名詞系,動作名詞系,形容詞系,コミュニケーター系),オノマトペ,接尾辞の付加,音韻転化の4種類に分類し,年齢推移と各対乳児発話の語彙の特徴を分析し,子どもの注意喚起,情緒的な情報と言語情報を与える役割を確認した。また,対乳児発話のその後の子どもの言語発達への効果について幼児語と成人語への影響にわけて検討し,14ヶ月時点の母親の育児語が追跡33ヶ月の子どもの成人語表出語数を予測していた。育児語は,子どもが語と対象の間の恣意的な結びつきのルールを学習する足場づくりの役割をもっていることを育児語の類像性の観点から考察した。2.母子の発話データの分析から、子どもの言語獲得は初期では名詞優位であること、第二に母親の名詞、動詞の言語入力を成人語形と育児語形をとりあげ、14ヶ月の母親の育児語形名詞率(育児語形/(育児語形+成人語形)は子どもの24ヶ月名詞獲得に正の効果が、24ヶ月の母親の育児語形動詞率は子どもの33ヶ月動詞獲得に負の効果があったことを見出した。II. 9、12、18、21、24ヶ月142組の母子の絵本場面の観察から養育者・絵本・子どもの三項により成立する共同注視の注視時間、注視頻度の年齢推移と言語・コミュニケーションとの関連を明らかにした。注視時間は21ヶ月からそれ以前に比べ有意に増加した。18ヶ月児の共同注視時間や共同注視頻度がJCDIコミュニケーション・言語得点と相関があった。母親の言語入力、子どもの言語発達の量的測度の算出のために以下の作業を行った。1.9ヶ月29名、12ヶ月29名、14ヶ月26名、18ヶ月33名、21ヶ月22名、24か月21名、計160名の母子のままごと遊び場面5分間のトランスクリプションを作成した。2.日本語漢字かな交じり文をアルファベット変換するためのClan supportプログラムを開発し、1に述べた160名のJCHATファイルを作成した。さらに、CHILDES日本語マニュアルに従い、clanプログラムJMORにより形態素解析を行い、辞書登録がない語については研究分担者の宮田スザンヌがJMORに辞書登録を行う作業をすすめている。3.ClanプログラムFreqにより、母親の発話について、入力されている語のリストを出力し、入力の誤り、入力の不統一の語のチェック中である。4.入力の形態の統一ルールを討議し、現段階では育児語の統一ルールを作成した。オノマトペの区切り方については語基を単位として、それ以上は語基の繰り返しとした。「いないいないばー」については、「いないいない」と「ばー」にわける。その他はJMORの登録に従うこととした。5.9ヶ月児、12ヶ月児の母親の育児語(オノマトペ、動作名詞の幼児語形、名詞+さん・ちゃん・くん)の算出をした。今後、14、18、21、24ヶ月について作業を進める。160名のJCHATファイルを作成し、入力ルールの作成を行い、現在、個々のファイルの整備を行っている。1. 9,12,14,18,21,24ヶ月児合計160名のままごと場面の母子の発話データをclanプログラムで分析するために研究分担者宮田の助言をえてJCHATファイル作成を継続中である。2. 9ヶ月20名,12ヶ月21名,14ヶ月26名,18ヶ月21名,21ヶ月児19名,24ヶ月16名の合計123名の母親の育児語使用(幼児語motherese,オノマトペ、接尾辞使用)の年齢推移と33ヶ月追跡時点の子どもの語彙発達へいかなる効果があるかを明らかにした。育児語の種類はオノマトペ>幼児語>接尾辞の順で、オノマトペが多く発せられ、年齢に伴い減少し,9ヶ月が18ヶ月,24ヶ月より有意に高かった。各育児語の下位の種類の年齢推移をみると,幼児語は動作名詞>名詞≒形容詞> communicatorの順で減少し,また,形容詞が24ヶ月で12ヶ月より有意に発話単位タイプ数が多かった。子どもの語彙獲得の発達に合わせて母親が幼児語形を使用し,足場づくりをしていることが示された。オノマトペは,語基だけ,語基反復2以上,語基withオノマトペ標識(促音,撥音,長音,り,複合),語基反復withオノマトペ標識に分類して年齢推移をみると語基反復,特殊モーラを語基のあとにつけたオノマトペは,言葉を獲得する前の9ヶ月が一番高かった。反復や特殊モーラを含むオノマトペはリズミカルで子どもの注意をひきつける役割を果たしていると考えられる。「さん,ちゃん」の接尾辞使用については年齢推移はなかった。母親の育児語と子どもの語彙発達との関係は14ヶ月の幼児語使用は33ヶ月時点の表出語数を正に予測した。

特に幼児語形動作名詞の使用が動詞数を予測していた。語出現期において母親の育児語が33ヶ月時点の子どもの語彙発達にプラスの効果があることが明らかとなった。母子の発話データのJCHAT形式での入力はJCHAT形式での入力は現在、継続中である。母親の育児語指標の分析は終了し,子どもの33か月時点の語彙発達に影響する母親の育児語の種類と子どもの年齢を明らかにした。I. 9,12,14,18,21,24ヶ月児合計160名のままごと場面の母子の発話データのJCHATファイルを研究分担者宮田の助言をえて完成させ、clanプログラムで母親の発話を分析し、以下の成果をえた。1. 33ヶ月児追跡データがある9ヶ月20名,12ヶ月21名,14ヶ月26名,18ヶ月21名,21ヶ月児19名,24ヶ月16名の合計123名と24ケ月追跡データがある100名の母親の名詞、動詞の育児語/成人語比と追跡時点のJCDIsの子どもの名詞、動詞の獲得の関係を明らかにした。名詞、動詞とも14ヶ月時点の幼児語/成人語比(タイプ、トークンとも)が33ケ月時点の名詞数、動詞数にプラスの効果があった。一方、24ヶ月観察時点では成人語が獲得されている時期で、言語入力で幼児語の比率が高いことは、名詞、動詞ともに負の影響を与えていた(JSLS2018口頭発表予定)。2.1で述べた33ヶ月追跡データがある123名の母親の形態素MLUと発話数を宮田(2002)のJMORで分析し、14ヶ月の母親の発話数が33ケ月子どもの表出語数に,21ヶ月の母親の形態素MLUが33ケ月追跡時点の子どもの文法発達に正の効果を及ぼした(日本発達心理学会第29回大会ポスター発表)。II.母親の言葉の発達についての信念と実際の母親発話との関係を明らかにした。9, 12, 18, 33ヶ月202名の母親の言語発達観の質問項目の因子分析で抽出された「ことばでの表現重視」「言葉の豊かさ・楽しさ重視」「言語獲得援助」「育児語働きかけ」の因子と9,12,18ヶ月の観察での母親のオノマトペ,幼児語,接尾辞の相関を算出した結果、9ヶ月、12ヶ月で母親の「育児語働きかけ」信念と「ちゃん、さん、くん」の接尾辞使用の相関が高かった。オノマトペ、幼児語使用と母親の信念の関係はなかった(日本教育心理学会第59回総会ポスター発表)。母親の助詞の算出、動詞の語末形態素、中間形態素、及び子どもの発話の量的分析が済んでいない。論文作成ができていない。補助事業延長を行い、平成30年度中に完成させる。I. 9, 12, 14, 18, 21, 24ヶ月児の158組の母子のままごと場面の5分間の発話のJMOR分析と24ヶ月時点100名,33ヶ月時点123名の日本語マッカーサー乳幼児言語発達質問紙(JCDI)から以下の成果をえた。1.対乳児発話の語彙面にあらわれた特徴と対乳児発話が33ヶ月追跡時点の子どもの言語発達へいかなる効果を及ぼすかを明らかにした。対乳児発話の種類を育児語(名詞系,動作名詞系,形容詞系,コミュニケーター系),オノマトペ,接尾辞の付加,音韻転化の4種類に分類し,年齢推移と各対乳児発話の語彙の特徴を分析し,子どもの注意喚起,情緒的な情報と言語情報を与える役割を確認した。また,対乳児発話のその後の子どもの言語発達への効果について幼児語と成人語への影響にわけて検討し,14ヶ月時点の母親の育児語が追跡33ヶ月の子どもの成人語表出語数を予測していた。育児語は,子どもが語と対象の間の恣意的な結びつきのルールを学習する足場づくりの役割をもっていることを育児語の類像性の観点から考察した。
動的錯体の自在制御に関する理論的研究

密度汎関数理論およびホスト-ハートリー・フォック法を用いて遷移金属元素を含む動的錯体の構造と反応過程の理論的研究を行い、電子状態がどのように構造と反応性を支配しているかを明らかにした。多くの錯体とそれらの反応過程の理論的研究を行ったが、主な結果を以下に述べる。一つの重要な結果は、遷移金属元素と巨大π電子系との錯体の構造と結合性、結合エネルギーを理論的に検討した結果、DFT法では結合エネルギーが過小評価されること、中央部分にMP4(SDQ)法を、全体にMM法を用いるONIOM法が精度良く結合エネルギーを与えることを明らかと、これらの錯体について初めて信頼できる結合エネルギーを示した。その結果、コラニュレン、スマネンなどでは多くの金属錯体が合成可能なことを予言した。金属錯体が関与する反応としては、Ir錯体によるベンゼンの直接的ボリル化反応の反応過程の理論的研究を行い、反応はIr(III)トリスボリル錯体が活性種であり、これにベンゼンが酸化的付加し、その後、ボリルベンゼンが還元脱離することで進行する。重要な結果は触媒サイクルがIr(III)、Ir(V)中間体を含むことである。また、硫黄架橋W-Ru錯体による水素分子の活性化反応の理論的研究を行った。この錯体はヒドロゲナーゼのモデルとして興味あるものである。反応は水素分子の酸化的付加反応でなく、Ru-S部分によるヘテロリテイックな結合切断で進行することが示された。実際のヒドロゲナーゼでも水素分子はヘテロリテイックに切断されることが提案されており、本研究結果はこの錯体がヒドロゲナーゼの機能的なモデルにもなっていることを示している。パラジウム錯体を触媒としたジボランによるハロベンゼンのボリル化反応の理論的研究を行い、この反応の律速過程がトランスメタル化過程であること、この過程ではジボランの一方のボリル基がパラジウムのOH配位子と相互作用しつつ、もう一方のボリル基がパラジウムと結合を形成してゆく。パラジウムにOH配位子でなくCl配位子が配位している場合は、ボリル基がClと結合することが出来ず、パラジウム(II)へのジボランの酸化的付加のような遷移状態を経て、ボリルがパラジウムと結合を形成する。このため、OH配位子が配位している場合はトランスメタル化が容易に進行するが、ClやI配位子が配位している場合は反応の進行が困難になる。F配位子のように電気陰性の大きな配位子が配位している場合もボリル基はFと強く結合することが可能であり、トランスメタル化が容易に進行する。これらの結果はボリルとCl, OH, Fなどとの結合エネルギーの大小で説明された。以上から、ジボランのトランスメタル化は中心金属に電気陰性度の大きな配位子やOH, ORなどの配位子が配位している場合に容易に進行することが明らかとなった。また、二酸化炭素の水素化によるギ酸の生成反応に関する理論的研究を行い、ロジウム(I),ロジウム(III),ルテニウム(II)錯体による触媒反応機構の相違を検討した。いずれも、最初の段階は金属-ヒドリド結合への二酸化炭素の挿入反応であり、その後、還元脱離もしくは水素分子とのメタセシスで進行する。ロジウム(I),ルテニウム(II)錯体ではメタセシスが有利であるが、ロジウム(III)錯体では還元脱離が有利である。この相違は金属-ヒドリド結合の強さによるもので、金属-ヒドリド結合が強い場合にメタセシス経路を採ることが明らかになった。最も良い触媒はロジウム(I)錯体であることも示された。遷移金属元素とホウ素やヘテロ元素を含む動的錯体の構造、結合性と電子状態と反応性を明らかにした。(1)シリル架橋遷移金属

2核錯体はシリレン架橋構造と見なすことも可能であり、その構造と結合性は、実験的にも理論的にも興味深い研究対象である。Pt,Pdのシリル架橋2核金属錯体の理論的研究を行い、シリルの架橋H原子はシリレン架橋とシリル架橋の中間状態であるが、全体としてはシリル架橋とみなす事が出来ること、金属間結合は通常考えられているσ結合でなく、π型に変形していること、agostic相互作用とシリルの3中心2雷子相互作用が重要であることを明らかにした。(2)さらに、類似のメチル、ゲルミル、スタニル錯体の理論的研究も行い、これらも同様の電子状態と結合性を持つこと、メチルでも同じような錯体を形成可能であることを理論的に予言した。Agostic相互作用はメチル<シリル<ゲルミル<スタニルの順に強くなることが示された。(3)ビスシリレンあるいはジシレン架橋2核Rh,Pd,Pt錯体の構造と結合性を検討した。Rh,Pt錯体はビスシリレン架橋構造、Pd錯体はジシレン架橋構造であること、Rh錯体ではビスシリレンとジシレン架橋構造の相互変換が電気化学的に可能であること、Pd,Pt錯体では2電子酸化が非常に大きなエネルギー不安定化を起こすが、試薬酸化では対イオンが生じるために生成系が安定化し、試薬酸化還元によりこの相互変換が達成できることを理論的に予測した。遷移金属錯体の動的挙動の本質と制御を目的に、いくつかの興味深い金属錯体の反応過程と構造についてDFT法およびMP2-MP4法を用いた電子状態計算による理論的研究を行った。それらの成果は以下のとおりである。Ti, Zrなどの前周期遷移金属錯体によるアルキンのカップリング反応は非対称的な遷移状態構造を経て、非常に容易に進行する。それに対して後周期遷移金属錯体によるカップリング反応は対称的な遷移状態構造を経て進行し、相当高い活性障壁を必要とする。また、反応熱にも大きな相違があり、前者の反応は発熱性が大きい。このカップリング反応には金属部分からアルキンへの電荷移動が重要であること、前周期および後周期遷移金属錯体の大きな相違は前周期遷移金属のd軌道が後周期遷移金属のそれに比べて軌道エネルギーが高いためであることが明らかとなった。また、PdおよびPtのシリルヒドリド架橋二核錯体の構造と結合性に関する理論的研究を行い、共存配位子が単座ホスフィンの場合は、シリル・ヒドリド架橋構造とシラン架橋構造が同程度の安定性で存在し、それらがわずかの活性障壁で相互変換を容易にすること、しかし、キレートボスフィンが共存配位子として存在する場合はシリル・ヒドリド構造が安定であり、シラン架橋構造は遷移状態になること、この相違はボスフィン配位子とd軌道の相互作用で理解出来る事を明らかにした。このように、配位子のわずかな相違が、金属錯体の動的挙動を左右することは、従来に無い結果であり、動的錯体制御の観点から興味深い。架橋金属錯体は単核錯体と異なり、電子状態や結合性、物性が一層多様であり、その制御が望まれている。レニウムの2核錯体を取り上げ、金属間直接結合のある場合、ハロゲン配位子による辺共有架橋錯体、および、面共有架橋錯体の結合性とスピン状態、電子状態を理論的に検討し、金属間のσ、π、δ相互作用の大きさを見積もると共に、どのような構造で常磁性になるか、明らかにした。また、多核錯体は単核錯体と異なる反応性も示す。そのような例として、ヒドロゲナーゼモデル錯体である硫黄架橋W-Ru
腎癌におけるプロテオーム解析による新規診断法・治療法の開発

我々は腎癌の発癌メカニズムを俯瞰的にとらえるために腎癌細胞株内の蛋白の発現、とそのリン酸化状態のスクリーニングを行った。その結果、いくつかの細胞内蛋白が腎癌細胞において高発現していること、さらにいくつかの細胞内情報伝達系に関わる細胞内蛋白の活性が腎癌細胞において有意に亢進している可能性が示唆された。我々は、それらの中で肝細胞成長因子であるHGF/SFの受容体であるチロシンキナーゼのMET蛋白がヒト腎癌の80%以上を占める淡明細胞型腎癌の細胞株において特異的にリン酸化を起こしていることに注目した。さらに解析を進めると、腎癌の原因遺伝子とされているVHL遺伝子がこのMET蛋白の活性を制御していることも明らかにした。すなわち、VHL遺伝子が不活化している腎癌細胞ではMET蛋白は常に活性化されているが、癌細胞に正常VHL遺伝子を導入させると、MET蛋白の活性化が抑制されることを明らかにした。実際に手術等で得た腎癌組織を用いた解析の結果でも、腎癌組織中のMET蛋白は正常組織中のそれと比較して、明らかに活性が亢進していた。さらに、MET蛋白の活性を阻害することが知られているK252aという薬剤を培養中の腎癌細胞に投与すると、MET蛋白の活性が抑制されると同時に、癌細胞の増殖も抑制された。また、ヌードマウスを用いた造腫瘍性の解析でも、このK252aは腎癌の造腫瘍性を有意差をもって抑制した。以上の結果から、MET蛋白は腎癌の発癌メカニズムにおいて重要な働きをしており、MET蛋白を標的とした新たな腎癌治療法の開発の可能性が示唆された。本研究の目的であるヒト腎癌細胞の発癌メカニズムを解明し、新たな治療ターゲットとなりうる標的蛋白を見つけるために、まず、我々はヒト淡明細胞腎癌の原因遺伝子である癌抑制遺伝子VHL遺伝子に注目した。VHL遺伝子が不活性化していることが既に明らかになっている淡明細胞腎癌細胞株と、これに正常VHL遺伝子を高発現させた細胞株を用い、抗リン酸化チロシン抗体でWestern blottingを行なったところ、140kDa相当の蛋白が淡明細胞腎癌細胞株では明らかにリン酸化されているのに対し、正常VHL遺伝子を高発現させた淡明細胞腎癌細胞株ではこの蛋白のリン酸化が抑制されていた。そこで、この蛋白がVHL遺伝子下流にてリン酸化が制御されている蛋白の一つであると考えて同定を試みたところ、肝細胞成長因子であるHGFの受容体であるMET蛋白であることが明らかになった。さらに、実際の臨床検体でも同様の現象が見られるか確認するため、書面にて同意書を頂いた症例の手術検体を用い、正常腎組織と淡明細胞腎癌組織におけるMET蛋白のリン酸化状態を免疫沈降法とWestern blottingを用い確認したところ、臨床検体においても癌組織においてMET蛋白のリン酸化が亢進していることが明らかになった。引き続き、VHL遺伝子下流にてMET蛋白のリン酸化が制御されているメカニズムを解明するとともに、2次元泳動を用い淡明細胞腎癌において特異的に発現している蛋白を同定し、腫瘍マーカー、治療ターゲットとしての有効性を検討していく予定である。我々は腎癌の発癌メカニズムを俯瞰的にとらえるために一度に数千の蛋白質を同定できる蛋白2次元電気泳動を用いた解析を行った。

さらに解析を進めると、腎癌の原因遺伝子とされているVHL遺伝子がこのMET蛋白の活性を制御していることも明らかにした。すなわち、VHL遺伝子が不活化している腎癌細胞ではMET蛋白は常に活性化されているが、癌細胞に正常VHL遺伝子を導入させると、MET蛋白の活性化が抑制されることを明らかにした。実際に手術等で得た腎癌組織を用いた解析の結果でも、腎癌組織中のMET蛋白は正常組織中のそれと比較して、明らかに活性が亢進していた。さらに、MET蛋白の活性を阻害することが知られているK252aという薬剤を培養中の腎癌細胞に投与すると、MET蛋白の活性が抑制されると同時に、癌細胞の増殖も抑制された。また、ヌードマウスを用いた造腫瘍性の解析でも、このK252aは腎癌の造腫瘍性を有意差をもって抑制した。以上の結果から、MET蛋白は腎癌の発癌メカニズムにおいて重要な働きをしており、MET蛋白を標的とした新たな腎癌治療法の開発の可能性が示唆された。
緩和ケアにおける「生 」重視のソーシャルワーカーの支援機能に関する実証的研究

本研究の所期の目的は生と死を自己決定する際に様々な問題を解決しなければならないがその時期がすでに来ているという認識から始まり一応の結論を導き出そうとしている。内外の文献研究およびインタビュー調査などを行いながら、研究途上で、様々な新たな課題を発見しえた。それは我々がこの研究に着手できたからに他ならない重要な課題であった。緩和ケアユニットは人々の自己実現の結実の場となるべきであり、最終的な決断の場でもある。そこが、人が最後の瞬間まで生きることを重視する場であるならば、その場は最も安全でなければならない。緩和ケアユニットは、人にとって快適であるかそうでないかという議論の前に、安全性が問われなければならない。我々は、本研究の最終年は、緩和ケアユニットの安全性を新たな課題として取り上げた。職員や家族は日常の世話を重視するための安全面に気を使うところまでは目が向けられていない事実をとらえることができた。本研究では、緩和ケアにおけるソーシャルワークに関する国内外の先行研究レヴューを行い、緩和ケアソーシャルワークの今日的課題を整理した上で、緩和ケア施設におけるソーシャルワーカーの支援機能を明確にすることを目的とした質的研究である。これまでの研究蓄積により、「生きる」こと、生活を重視した緩和ケアにおいて死後の準備としての生前契約の可能性について探ることも本研究の課題である。本研究は、ホスピス・緩和ケアにおける患者の生と死に対するソーシャルワーカーの支援の形態と機能とを明らかにして、「死に方としてのホスピス・緩和ケア」における患者の「生きかたとしてのホスピス・緩和ケア」を患者および家族による葬儀の生前契約の選択の可能性と評価をソーシャルワーカーの支援の一つとして位置づけ、基礎研究のために医療福祉研究者と共に定期的に研究会を開催し、研究の深化を図ると共に多くの基礎資料の収集を行なった。生前に死後の葬送をアレンジする生前契約の増加要因に関する実証的研究を行ない、アメリカ型生前契約のアジア諸地域に根付こうとしている実態を捉えることができ、本研究を大きく前進させた。ホスピス・緩和ケアに従事する国内外(特にアジア地域)の医師、看護師、ソーシャルワーカーの協力を得て、「死にゆく過程」の患者としてのみならず「生き方として希望を持って死に向かう」ホスピス・緩和ケアの選択肢であることが趨勢になりつつある現実を捉えることができた。ソーシャルワーカーが包括的な生活支援者となる役割を果たすことができるかという課題に対する取り組みを始めたが、まだ役割を確立していないところが多く、課題は大きい。台湾の緩和ケア研究者に研究協力を依頼し、ホスピス・緩和ケアにおけるソーシャルワーカーの役割について理論的研究を実施してきたが引き続き研究の必要性がある。「死生観」、「死生学」とともに「スピリチュアルケア・パストラルケア」に関し、研究協力者を招き、「患者の死生観」、「生と死のQOL」の検討を行い、ケアの質と支援者についてソーシャルワーカー教育が必須であることが浮き彫りにされた。国内の医療ソーシャルワーカー教育の中におけるホスピス・緩和ケアの教育と海外のソーシャルワーカー教育の中でのそれの比較研究を実施しアメリカモデルのソーシャルワーカー教育とわが国のそれとの差異を捉えることができた。本研究は、ホスピス・緩和ケアにおける患者死の過程において生を重視し、希望を持って死に至るまでソーシャルワーカーが以下に支援するかその機能をより明確化する。緩和ケアにおけるソーシャルワーカーの支援の実際を通して「死に方としてのホスピス・緩和ケア」における患者の「生きかたとしてのホスピス・緩和ケア」をソーシャルワーカーの支援の一つとして位置づけ、ソーシャルワーカーの支援について実証的な研究を行なうこととし、調査を実施した。分担研究者および研究協力者とともに、緩和ケアに従事するソーシャルワーカーに対して、緩和ケアにおける「患者の生」を重視した支援に対する意識と実際を捉えるため、緩和ケア病棟における聞き取り調査を実施した。その調査結果の分析中である。国内外のホスピス・緩和ケアの従事者および研究者の協力を得て、最期まで希望を失うことのない「生き方」としてのホスピス・緩和ケア実現するために、ソーシャルワーカーが包括的な生活支援者として、ホスピス・緩和ケアでの医療をうけている患者の最終的な意思の表明である葬送への意思の表明についての結果はまだ十分とはいえない結果であり、引き続き研究の深化に務めることとする。緩和ケアにおけるソーシャルワーカー養成にカリキュラム関する国外の資料は蓄積しており、その教育の過程と実際が明らかになった。本研究は、へ精19年度より開始した緩和ケアにおけるソーシャルワーカーの支援機能に関する研究である。