hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
構文構造の異なる言語間での統計的機械翻訳方式に関する研究

言語の構文構造が異なる言語間の翻訳をうまく行うため,入力となる文の構文構造を求め,そこから適切な語順に並び替えることを行う方式を初年度に開発した.翻訳精度をさらに高めるためには,高い解析精度を達成することができる構文解析器が必要となる.本年度は,翻訳精度を向上させるため,入力文の構文解析器の精度を向上させる研究を行った.具体的には,シフトレデュース構文解析法の精度を改善するための研究を行った.シフトレデュース法は高速に動作する反面,解析精度は悪い.シフトレデュース法の精度を改善するため,レランキングによる方法を開発した.この手法は一度,シフトレデュース法で高速に解候補を列挙し,そこからより精巧なモデルでさらに良い解を求めるという方式である.本研究は英語文の構文解析タスクにおいて,シフトレデュース法の解析速度を大きく損なうことなく,現在,最高精度の解析精度を達成した.また,シフトレデュース法における構造的曖昧性として知られる有名な問題を完全に解消するための手法も開発した.構造的曖昧性を持つ解析器では,ある入力に対して,同じ結果を出す過程が複数存在するため,解析の効率が悪くなることが知られていた.本研究では,アーリー法と呼ばれる構文解析法の技術をシフトレデュース法に応用することで,その問題を解決するための手法を開発した.この手法はシフトレデュース法の利点を全く損なうことなく,より高い解析効率と精度を達成することが実験的にも確認できた.また,上述したレランキングの精度を向上させる上でも,重要な手法であることも実験的に示すことができた.これら一連の研究成果を分野最高峰の国際ジャーナルTransaction of ACLに投稿し,採録が決定した.計算機によって翻訳を行う機械翻訳は統計的なアプローチの導入によって飛躍的な進歩を遂げた.しかし,日本語と英語のように構文構造が異なる言語間での翻訳精度改善は未だ大きな問題となっている.特に構文構造の違いから起こる単語や句の並び替わりを正確に捉えるには文の構文構造を正確に解析する必要がある.当該年度はこの構文解析をさまざまな言語に対して,高速かつ高精度に行うことができるシステムの作成に従事した.おもな研究成果としては複数の構文解析結果を効率よく格納した空間から高精度な統計的モデルを用いて,多項式時間で最適解を探索する手法の開発である.これは近年の構文解析手法と比べて,ほぼ最高精度の解析結果が得られることが実験的に示され,分野最高峰の会議の一つであるEMNLP2011へ採録された.また,複数の構文解析結果を格納した空間を高速に作りだすために,線形時間で解析可能なシフトレデュース法のプログラム実装,計算時間は0(n^2)となるが,シフトレデュース法より高精度の解析が可能となるヘッドコーナー法の提案,開発を行った.このヘッドコーナー法に関する研究は分野最高峰の会議であるACL2012に採録されることが決定した.これらの構文解析に関する研究は日本語と英語のような言語間で翻訳を行う場合,重要な研究となるため,その実用的な価値は大きい.また,これらのプログラムコードについてはオープンソース化も検討している.言語の構文構造が異なる言語間の翻訳をうまく行うため,入力となる文の構文構造を求め,そこから適切な語順に並び替えることを行う方式を初年度に開発した.翻訳精度をさらに高めるためには,高い解析精度を達成することができる構文解析器が必要となる.本年度は,翻訳精度を向上させるため,入力文の構文解析器の精度を向上させる研究を行った.具体的には,シフトレデュース構文解析法の精度を改善するための研究を行った.シフトレデュース法は高速に動作する反面,解析精度は悪い.シフトレデュース法の精度を改善するため,レランキングによる方法を開発した.この手法は一度,シフトレデュース法で高速に解候補を列挙し,そこからより精巧なモデルでさらに良い解を求めるという方式である.本研究は英語文の構文解析タスクにおいて,シフトレデュース法の解析速度を大きく損なうことなく,現在,最高精度の解析精度を達成した.また,シフトレデュース法における構造的曖昧性として知られる有名な問題を完全に解消するための手法も開発した.構造的曖昧性を持つ解析器では,ある入力に対して,同じ結果を出す過程が複数存在するため,解析の効率が悪くなることが知られていた.本研究では,アーリー法と呼ばれる構文解析法の技術をシフトレデュース法に応用することで,その問題を解決するための手法を開発した.この手法はシフトレデュース法の利点を全く損なうことなく,より高い解析効率と精度を達成することが実験的にも確認できた.また,上述したレランキングの精度を向上させる上でも,重要な手法であることも実験的に示すことができた.これら一連の研究成果を分野最高峰の国際ジャーナルTransaction of ACLに投稿し,採録が決定した.当初,検討していた機械翻訳方式とほぼ同様のアイディアがEMNLP2011で他の研究グループから提案されたため、新規性のある手法を再検討する必要が出たためである.当該年度に開発した構文解析器を用いて,構文解析ベースの統計的機械翻訳システムを作成する.具体的には入力文を左から右にワンパスで解析しながら,翻訳結果を左から右に効率よく出力できる高速なシステムのアイディアとシステム開発を検討している.
異常反応を基盤とした反応開発と新機能開発

我々は別の研究を展開中に三種類の新奇異常反応を立て続けに見出した。これらの新奇反応はいずれもTLC上の蛍光スポットを頼りに副生成物として単離、構造決定したことから見出された反応である。まず何人も思いつかず、地道に注意深く反応を行うことによってのみ見出される反応である。これらの新奇異常反応の反応機構の詳細を明らかとし、機能性材料、バイオイメージングツールへの展開を目的とし研究を行った。研究を通じて見出した異常反応の反応機構の解明とその発展を目指して研究を行っている。このうちキサントンとキサンテンが直結した蛍光色素の研究については、そもそも、どのような基質の場合に、異常二量化が進行するのかを検討した。その結果、二種類のキサントンの場合に限って、異常二量化が進行することが判った。またこの異常二量化体はキサントン部位からキサンテン部位へ(これらはお互いに直交しているにも拘らず)エネルギー移動がおこり、その効率は溶媒に依存することが判っている。なぜそのような、直交したπ系間にエネルギー移動が起こるのか、その要因を一つひとつ精査した。その結果、基底状態ではほぼ直交している二つのπ系が、励起状態ではねじれ、直交系からずれるためと結論付けることができた。さらにこの研究の最中に、新たな異常反応を見出すことができた。ジアリールケトンの酸触媒下でのフェナレノン骨格形成反応については、重水素を用いた標識実験により反応の概要が明らかになりつつある。当初、この反応は途中に中間体を経由すると想定していた。これは反応を途中で停止した際に、原料や生成物でもない構造不明物が得られるためであったが、どうやらこの化合物は中間体ではなく、反応停止に用いた水が反応した化合物であると思われた。直接的な中間体ではないにせよ、その構造の決定は、反応機構解明の手がかりになるはずであり、現在もその単離構造決定を進めている。また本異常反応については、計算化学からの理解も進めており、合理的な反応機構を提唱できそうな段階にまで研究を進めることが出来た。当初の研究課題である三つの異常反応のうち、一種類については決着し論文の形で報告することができた。さらにフェナレノン骨格をあたえる以上転位反応も、全体像がほぼ解明できており、報告も近いものと考えている。それに加えて四つ目の異常反応も見出すことができ、この部分については既に論文の形で報告することが出来た。蛍光色素などの開発研究の際に、偶然見出した三種類の異常反応の反応機構の解明と応用を目指した研究を行った。その結果、(1)キサントン骨格を強塩基で処理した際に起こる異常二量化反応については、その反応の詳細を明らかとした。さらに本反応を用いて、キサントンーキサンテン直結型蛍光色素を開発した。通常、直交した2ユニットのπ系の間ではエネルギー移動が起こらないはずであるが、本分子群の場合には、きわめて効率の良いエネルギー移動が起こることが分かった。この原因は基底状態では2ユニットのπ系は直交しているが、励起状態では直交系からずれるためと判った。(2)特定のジナフチルケトンを酸で処理した場合に、所望のジナフトキサントン骨格ではなく、2ユニットのナフタレン骨格が1ユニットのフェナレノン骨格と1ユニットのベンゼン骨格に分離する異常反応を見出した。本反応機構は当初は重水素ラベルを施した基質を合成し、その重水素の転位位置の特定から明らかにしようとしたが、転位反応条件で重水素が容易に軽水素に置換してしまうことが分かった。そこで種々の検討の結果、本反応の反応中間体をNMRで直接観察することに成功し、二種類の反応中間体の構造を決定した。それにより本異常転位反応の反応機構を明らかにした。(3)キサントンのケトン部をエキソアルキリデンに変換した化合物が、異常に酸化開裂を受けやすく、空気中、数時間で、原料のキサントン骨格に戻ってしまう反応を見出した。本反応もNMRで反応を追跡し、その反応機構を提唱することができた。フェナレノン骨格を与える転位反応については、反応機構を明らかにすると同時に、基質適用性を検討する。フェナレノン骨格は常温で安定なラジカルを与えること報告されている。より簡便に多種多様なフェナレノン骨格を合成し、機能化などを精査したい。またベンズテトラセンを与える反応もその反応の中身を検討するため、最適基質の合成を行う。有機合成化学ほぼ研究計画どおりの進展であり、全額有意義に消費する予定であったが、謝金の部分で若干の誤差を生じたため。試薬購入費に当てなおし、より有意義に使用する。
変異トロポニン T による心筋症の病態分子メカニズムの解明と延命因子の探索

心不全に至る形態的変化と機能的変化の分子機構を明らかにするために、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系(RAA系)の拡張型心筋症に対する延命効果について検討した。RAA系の抑制により、拡張型心筋症モデルマウスの致死率が著しく改善することが明らかなった。そのメカニズムは、(1)線維化抑制効果、(2)Ca_感受性改善効果を伴わない何らかの収縮力増強効果、の2点である可能性が示唆された。(196文字)心不全に至る形態的変化と機能的変化の分子機構を明らかにするために、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系(RAA系)の拡張型心筋症に対する延命効果について検討した。(196文字)本研究では、拡張型心筋症モデルマウスの心筋を用いて、心不全に至る形態的変化と機能的変化の分子機構を明らかにする。これまで、アンギオテンシンII受容体阻害薬(angiotensinII receptor blocker, ARB)の投与はモデルマウスの致死率を著しく改善することを発見したので、致死率改善の細胞内メカニズムを明らかにしてきた。ARB投与群は非投与群とくらべ、心エコーによる機能評価で心収縮率の増大を認めた。しかしながら、スキンド標本によるCa^<2+>感受性測定では収縮蛋白系そのもののCa^<2+>感受性改善効果は認められなかった。生筋標本での細胞内Ca^<2+>トランジェント測定において、ARB投与群は細胞内Ca^<2+>トランジェントの増加が認められ、それに伴う張力増強も認められた。一方でARB投与により心筋線維化は抑制されていた。このことはARB投与での致死率改善効果は線維化抑制だけではなく、細胞内Ca^<2+>調節機構を介した収縮力代償機構が致死率減少に寄与していることを示唆している。現在、細胞内Ca^<2+>調節蛋白の詳細について検討中である。さらに我々は直接レニン阻害剤(DRI)を拡張型心筋症マウスに投与し、DRI投与でもARB投与と同等もしくはそれ以上の致死率改善効果があることを発見した。今年度は代償機構を起こす細胞内メカニズムについて、ARB投与群とDRI投与群間での差異に着目し、治療戦略も視野に入れて研究を展開する。本研究では、拡張型心筋症モデルマウスの心筋を用いて、心不全に至る形態的変化と機能的変化の分子機構を明らかにする。これまで、アンギオテンシンII受容体阻害薬(angiotensin II receptor blocker, ARB)の投与はモデルマウスの致死率を著しく改善することを発見したので、致死率改善の細胞内メカニズムを明らかにしてきた。ARB投与群は非投与群とくらべ、心エコーによる機能評価で心収縮力の増大を認めた。スキンド標本によるCa2+感受性測定では収縮蛋白系そのもののCa2+感受性改善効果は認められなかった。生筋標本での細胞内Ca2+トランジェント測定において、ARB投与群は細胞内Ca2+トランジェントの増加が認められ、それに伴う張力増強も認められた。心不全マーカーであるBNPは非投与群で著明に発現増加していたが、ARB投与群では正常心筋レベルにまで減少していた。さらに心電図解析を行ったところ、非投与群では著明なQRS幅の拡大とQT時間の延長を認めたが、ARB投与群では回復していた。このことは、ARB投与は拡張型心筋症モデルに対し延命効果を認めるが、そのメカニズムとして(1)線維化抑制効果、(2)Ca2+感受性非依存性の収縮力増強効果、(3)心臓内電気的リモデリング改善効果、を介して行われていることが示唆された。さらに我々は直接レニン阻害剤(direct renin inhibitor, DRI)を拡張型心筋症マウスに投与し、DRI投与でもARB投与と同等もしくはそれ以上の致死率改善効果があることを発見したので、こちらの延命効果についても検討を進めている。DRI投与でも心筋線維化が著明に抑制されていた。今後も引き続き代償機構を起こす細胞内メカニズムについて、研究を展開する。本研究では、拡張型心筋症モデルマウスの心筋を用いて、心不全に至る形態的変化と機能的変化の分子機構を明らかにすることを目的とした。特にレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系(RAA系)に注目して、拡張型心筋症に対する延命効果について検討した。これまでに、アンギオテンシンII受容体阻害薬(angiotensin II receptor blocker, ARB)と直接レニン阻害剤(DRI)の投与により、モデルマウスの致死率が著しく改善することを明らかにしてきた。ARB投与群とDRI投与群それぞれで非投与群と比較したところ、心エコーによる機能評価で心収縮力の増大ならびに心拡大の著明な抑制を認めた。また、両投与群ともに心筋線維化の著明な抑制が認められた。本モデルマウスではCa2+感受性低下が明らかであるが、ARB投与群におけるスキンド標本での収縮蛋白系Ca2+感受性測定では、Ca2+感受性そのものの改善効果は認められなかった。

このことはARB投与での致死率改善効果は線維化抑制だけではなく、細胞内Ca2+調節を介した収縮力代償機構が致死率減少に寄与していることを示唆している。DRI投与群に対しても収縮蛋白系Ca2+感受性について検討したところ、DRI投与でも明らかなCa2+感受性改善効果は認められなかった。これらの結果から、RAA系の抑制は拡張型心筋症に対して、(1)線維化抑制効果、(2)Ca2+感受性非依存性の収縮力増強効果、の2点から成立して延命効果を果たしている可能性が示唆された。レニン阻害剤により、当初の予備実験以上に高度な延命効果が明らかになったため、より詳細な再実験と原因究明の検討を実施する必要が生じた24年度が最終年度であるため、記入しない。当初計画の実施に際して、予備実験以上にレニン阻害剤による高度な延命効果が明らかになった。そのため、より詳細な再実験と原因究明の検討を実施する必要が生じ、新たに事前調査が必要となった。当初計画での機能形態評価・線維化関連因子の探索を引き続き施行していく。24年度が最終年度であるため、記入しない。
混合性結合組織病における肺高血圧症の臨床、免疫学的研究

混合性結合組織病(MCTD)において肺高血圧症(PH)は最も重篤な合併症であり、その発症機序の解明は急務となっている。そこでMCTDの免疫学的特徴である血清抗UI-RNP抗体とPHとの関連を明らかにすることを目的とした。〔方法〕1.当院にて観察した全身性結合織疾患より厚生省診断基準にてMCTDを抽出した。2.肺循環動態を胸部X線写真、心電図、心エコー、肺機能、右心カテーテル検査により分析した。3.抗UI-RNP抗体の詳細な特異性を純化UI-RNP抗原を用いた免疫ブロット法で解析した。またUI-RNP構成ポリペプチドを高速液体クロマトグラフィー(TSKgel,G3000SW)を用いて単離し、それを用いたELISAにより抗UI-RNP抗体の各ポリペプチドへの反応性を検討した。〔結果〕1.160例の全身性結合織疾患症例より21例のMCTDが抽出された。2.MCTD症例中1例が呼吸不全で死亡し、剖検にて高度の肺線維症と右室肥大が認められた。本例の抗UI-RNP抗体価は低く、抗Joー1抗体も認められていた。3.4例のMCTDにおいて右心カテーテル検査を施行した。1例は平均肺動脈圧(mPAP)が36mmHgと高値を示し、1例のmPAPは24mmHgと軽度の上昇がみられた。他の2例のmPAPは正常であった。PH陽性例にプロスタグランディンEI経口剤を投与したところ、全身血圧の低下とともにmPAPも低下した。しかし全身血圧の回復に比しmPAPの回復は遅く、本剤のPHに対する有効性が推測された。4.PH陽性例の抗UI-RNP抗体価は沈降反応で高値を示したもののUI-RNP32KポリペプチドELISAでは低値であった。これに対しPH陰性例では32KポリペプチドELISA高値の例が多く、抗UI-RNP抗体の詳細な特異性の分析がPH発症機序を明らかにする上で重要と考えられた。
インターデジリル・H構造-セルフフォーカス(IH-SF)「IHQ」型線形加速器の基礎研究

高電力効率のインターデジタル・H(IH)共振構造に収束力の強い高周波四重極電場収束(RFQ)をもたせ両者を組合わせた,中エネルギー領域の高性能線形加速器(IH-SF又はIHQ型)を開発することが本研究の目的である.IHQ型線形加速器の特性を知るため,基本モデル空胴を設計,制作して,その高周波特性を測定し解析した.この結果にもとづき粒子軌道の軸及び垂直方向の解析を計算機コード「L1NOR」を拡張して行った.東京大学原子核研究所のRFQ型線形加速器TALL(出射エネルギー0.8MeV)の加速テスト装置一式を借用して,入射器としてTALL自身を使用することに決定し,陽子を0.8MeVから2MeVまで加速するプロトタイプIHQ型線形加速器を計画しこれを実行した. 2分の1スケールモデルによる高周波電磁場測定,電磁石シミュレーションによる測定結果にもとづいて軌道計算を行い,測定結果と合わせてIHQ型線形加速器のデザインを行い,制作した.完成した2MeVIHQ型線形加速器の電磁場の測定, RFカップラー,チューナ類の測定,調整テスト及び空胴のリーク真空テストを行った.入射器とIHQ型2台の線形加速器のタンデム運転を実現するために,周期運転用自動周波数制御(AFC)回路,自動高周波出力制御(AGC)回路及び自動位相制御(APC)回路等を制作し性能テストを行った.高周波のローパワー及びハイパワーテスト,冷却テスト後,加速テスト装置に組み込んだ.最終組立,真空排気後, IHQ型線形加速器に25KW入力運転を完了した.今後加速テスト装置全べてを稼働して,このタイプの加速特性を測定し,理論計算結果と比較してIHQ型線形加速器の加速性を実証し評価を行う.高電力効率のインターデジタル・H(IH)共振構造に収束力の強い高周波四重極電場収束(RFQ)をもたせ両者を組合わせた,中エネルギー領域の高性能線形加速器(IH-SF又はIHQ型)を開発することが本研究の目的である.IHQ型線形加速器の特性を知るため,基本モデル空胴を設計,制作して,その高周波特性を測定し解析した.この結果にもとづき粒子軌道の軸及び垂直方向の解析を計算機コード「L1NOR」を拡張して行った.東京大学原子核研究所のRFQ型線形加速器TALL(出射エネルギー0.8MeV)の加速テスト装置一式を借用して,入射器としてTALL自身を使用することに決定し,陽子を0.8MeVから2MeVまで加速するプロトタイプIHQ型線形加速器を計画しこれを実行した. 2分の1スケールモデルによる高周波電磁場測定,電磁石シミュレーションによる測定結果にもとづいて軌道計算を行い,測定結果と合わせてIHQ型線形加速器のデザインを行い,制作した.完成した2MeVIHQ型線形加速器の電磁場の測定, RFカップラー,チューナ類の測定,調整テスト及び空胴のリーク真空テストを行った.入射器とIHQ型2台の線形加速器のタンデム運転を実現するために,周期運転用自動周波数制御(AFC)回路,自動高周波出力制御(AGC)回路及び自動位相制御(APC)回路等を制作し性能テストを行った.高周波のローパワー及びハイパワーテスト,冷却テスト後,加速テスト装置に組み込んだ.最終組立,真空排気後, IHQ型線形加速器に25KW入力運転を完了した.今後加速テスト装置全べてを稼働して,このタイプの加速特性を測定し,理論計算結果と比較してIHQ型線形加速器の加速性を実証し評価を行う.高電力効率のインターデジタル・H(IH)構造に収束力の強い高周波四重極(Q)電場収束(フィンガー付ドリフトチューブ)を持たせ両者を組合わせた、中エネルギー領域の新型高性能線型加速器(IH-SF又はIHQ型)を開発するのが本研究の目的である。IHQ型線型加速器の特性を知るため、小型1/2スケールモデルを設計製作して、その高周波電磁場特性を測定し解析した。この結果に基づき粒子軌道の軸及び垂直方向の解析を計算機コード「LINOR」を拡張して行った。東京大学原子核研究所に有るRFQ線型加速器(TALL)の加速テスト装置一式を借用して、入射器としてRFQ線型加速器自身(出射エネルギー0.8Me【V】)を使用することに決定し、陽子を0.8から2Me【V】まで加速するプロトタイプIHQ線型加速器を計画した。2分の1スケールモデルによる高周波電磁場,電磁石シュミレーションによる測定結果に基づき軌道計算を行い、IHQ型線型加速器の設計を行った。現在各部品設計を終了し製作中である。一部製作完了の物を組立中で、設備備品の真空排気装置により排気テスト中である。プロトタイプIHQ線型加速器を組立て調整,真空排気を行い、その後加速テスト装置に結合し、既存の高周波電源よりパワーを投入して陽子加速テストを行う。加速テスト装置を使って入射,出射陽子のエネルギー,エミッタンス,時間構造等を測定し、新型線型加速器の加速特性に関する知見を得る予定にしている。小型モデルの測定結果及び粒子の軌道計算の結果より、IHQ線型加速器の高性能が予想され、これらの結果を1986年9月の「11th Meeting on Linear Accelerators」と10月の「日本物理学会」(神戸)で発表した。1987年3月「日本物理学会(名古屋)」でも発表を予定している。
電磁性流体のレオロジー制御

1.電磁性流体の測定を行うための基礎となるエレクトロレオロジー(ER)効果を、高分子液晶などのER流体を用いて検討した。高分子液晶が電場下でネットワーク構造を形成することを法線応力測定から確証した。ウレタン高分子溶液の粘度が電場下で減少するという「負のER効果」を見いだした。また、ウレタン高分子の末端基が正と負のER効果に及ぼす影響を考察した。2.ER測定用の平行平板型粘度計にコイルを設置し、電場と磁場を平行に印加できる粘度計を試作した。電場と磁場に応答するEMR流体として、針状および球状の鉄粒子をシリコーンオイルに分散した流体を用い、定常せん断に対する応力応答を測定した。球状粒子で電場と磁場を同時に印加したときの応力が、それぞれの外場を単独で印加したときの足し合わせよりもはるかに大きくなる「相乗効果」を見いだした。このような電場と磁場の組み合わせによる相乗効果は、ER流体によって大きな応力増加を得るための手段として磁場を併用することが非常に有効であることを示している。3.上記平行平板型粘度計のコイル位置を変えて、電場と磁場を直交させる装置を作製した。平行印加の場合よりも応力の増加は小さいが、同様のEMR効果が観測された。また、針状粒子の場合には応力に対する電場と磁場の効果が互いに打ち消し合うことを見いだし、これによって応力の増減の調節ができる可能性を示した。以上に示したように、電場と磁場が流体のレオロジー特性に及ぼす効果について、いくつかの基礎的に知見が得られた。
ソルボサーマル反応によるセラミックスの形態制御と透明赤外線遮蔽材料の創製

アルコール等の溶媒を用いるソルボサーマル反応により、分散性の良い形態制御されたセラミックス微結晶の合成手法を開発した。エタノールー酢酸混合溶液を用いるタングステンセシウムナノ結晶の合成、非晶質ゲルの超臨界水熱反応による二酸化バナジウムナノ結晶の合成、アルコールを用いる水熱反応によるニオブドープ酸化チタンのナノ結晶の合成手法を開発し、優れた可視光透明性と赤外線遮蔽能を示すことを明らかにした。また、種結晶を用いるソルボサーマル反応により高配向性板状酸化亜鉛微結晶からなる薄膜の合成法を開発し、優れた可視光透明性、電気伝導度および赤外線遮蔽能を有することを明らかにした。CsOHとWCl_6のを種々のアルコール溶液に溶解した後、200°C付近の温度域で加熱することで、Cs_<0.33>WO_3ナノ粒子を合成した。反応率および生成物の形態はアルコールの種類や添加剤により変化し、特に酢酸の添加により著しく促進された。反応終了後の溶媒の化学分析によりエーテルおよびエステルの生成が確認されたことから、アルコールの脱水縮合およびアルコールと酢酸のエステル化反応により生成される水が反応の進行に重要な役割を示すことが明らかとなった。溶媒としてエタノール-酢酸混合溶液を用い、反応条件を最適化することで光散乱が少ない粒径20nm以下のCs_<0.33>WO_3ナノ粒子を合成できた。エタノール-酢酸混合溶液中で生成されたCs_<0.33>WO_3ナノ粒子は水中に高分散できたことから、粒子表面に吸着された酢酸イオンに起因する静電反発によりナノ粒子の凝集が抑制されていることがわかった。得られた試料よりドクターブレード法により優れた可視光透明性と赤外線遮蔽能を示すCs_<0.33>WO_3薄膜を作成することができた。なお、赤外線遮蔽は赤外線の吸収と赤外線の反射により生ずるが、Cs_<0.33>WO_3薄膜では、光散乱が少なく、赤外線遮蔽はCs_<0.33>WO_3薄膜による赤外線吸収に起因することが明らかとなった。また、石英ガラス基板にCs_<0.33>WO_3薄膜を形成させたものを箱上に設置し、ハロゲンランプの光を照射した時の箱内の温度変化を測定し、Cs_<0.33>WO_3薄膜無塗布ガラスやITOガラスと比較し、箱内の温度上昇が少なく、夏場の欄照射による温度上昇を抑えるスマートウィンドウ等への応用が可能であることを実証できた。これまでの研究で、タングステンブロンズは赤外線を吸収し、熱エネルギーに変換することを見出したことから、癌の温熱療法への応用について検討した。一般に正常細胞は20nm以下のチャンネルを有するが、癌細胞は100 nm程度の大きなチャンネルを有していることから、粒子サイズを20-100 nmに調整すると、粒子を癌細胞のみに選択的に取り込ませることが可能である。そこで、オレイン酸を表面修飾剤として用い、五塩化タングステンと水酸化セシウムをエタノールー酢酸混合水溶液中240°Cで反応させ、粒径50nm程度のタングステン酸セシウムナノ粒子を合成した。得られたタングステン酸セシウムナノ粒子を癌細胞に取込ませ、波長980nmのレーザー光を照射すると、タングステン酸セシウムナノ粒子が赤外線を吸収し発熱することで癌細胞を40°C以上に加熱し死滅させることが可能であることを実証した。また、二酸化バナジウムは90°C附近で絶縁体ー金属相転移を起こし、高温相が熱線遮蔽能を有することから、高温時には太陽光の室内への侵入を防ぎ、寒冷時には太陽光を室内に取込むことのできる環境調和型スマートウィンドウへの応用が期待できる。そこで、ソルボサーマル反応による二酸化バナジウムのナノ粒子の合成と絶縁体ー金属相転移温度の制御について検討した。ソルボサーマル反応により、二酸化バナジウムへタングステンをドープすると相転移温度を50°C程度まで低下させることができたが、二酸化バナジウムの粒成長が激しく、単分散ナノ粒子の合成はできなかった。今後、さらにタングステン等のドープによる相転移温度の30°C程度までの低下および二酸化バナジウムナノ粒子の合成条件について検討する予定である。水酸化セシウムと五塩化タングステン粉末をエタノールー酢酸混合溶液中に分散し、200ー240°Cで加熱することにより、タングステンブロンズ構造のタングステン酸セシウムナノ粒子を合成した。粒子の収率、分散性、形態等は反応条件により著しく異なり、酢酸濃度10-20 vol.%、反応温度240°Cの条件で、ほぼ100%の収率でタングステンブロンズ構造の理想組成のCs0.33WO3の化学組成で分散性に優れたナノ粒子(粒径約20 nm)を得ることができた。また、同様のソルボサーマル反応により、タングステンブロンズ構造を有するタングステン酸ナトリウム、タングステン酸カリウム、タングステン酸アンモニウム、タングステン酸ルビジウムナノファイバーおよび低次酸化タングステンの球状ナノ粒子も合成できた。いずれの試料も優れた近赤外線遮蔽能を有し、夏場の太陽光の室内への照射を遮蔽し、エアコンの消費電力を削減するスマートウィンドウ等への応用が可能であることを実証できた。

また、オレイン酸を表面修飾剤として利用したソルボサーマル反応により、粒径20-50 nmの球状(NH4)xWO3単分散ナノ粒子を合成し、その熱処理によりその形態を保持した低次酸化タングステンの単分散球状ナノ粒子を合成した。得られた低次酸化タングステンナノ粒子を癌細胞に取込ませ赤外線を照射すると、低次酸化タングステンが赤外線を吸収し発熱することで癌細胞を死滅させることができた。なお、低次酸化タングステンは細胞毒性が無いことが確認できたことから、低次酸化タングステンを選択的に癌細胞に取込ませ、赤外線照射により癌細胞のみを発熱により死滅させる癌の温熱療法に利用できることを明らかにした。ソルボサーマル反応による均一形態で分散性の良いタングステンブロンズナノ粒子の合成方法を開発し、優れた熱線遮蔽特性と可視光透明性を実証できた。また、タングステンブロンズナノ粒子は赤外線を吸収し、熱エネルギーに変換することを見出し、癌の温熱療法への適用を考え、正常細胞には取込まれず、癌細胞にのみ選択的に取り込むことが可能な20-100 nmの粒径のタングステンブロンズナノ粒子の合成条件を明らかにし、得られたタングステンブロンズナノ粒子を癌細胞に取込ませた後、赤外線照射により発熱させると、癌細胞のみを40°C以上の温度に加熱し死滅させることができることを実証した。二酸化バナジウムは温度誘起の相転移を生じ、高温では太陽光の赤外線を遮蔽し、低温では赤外線を透過させるサーモクロミック特性を示すことから、高温(夏)時には太陽光の室内への入射を遮蔽し室温上昇を防ぎ、低温(冬)時には太陽光の赤外線を室内へ有効に取り込むことが可能な、環境調和型スマートウィンドウへの応用を期待し、可視光透明性の高い二酸化バナジウムナノ粒子の合成条件を探索し、ゲルのソルボサーマル反応により二酸化バナジウムナノ粒子の合成が可能であることを見出した。金属イオンドープ酸化亜鉛は導電性および赤外線遮蔽特性を有することから、ソルボサーマル反応による透明酸化亜鉛薄膜の合成について検討し、種結晶法により優れた可視光透明性と高い導電率を有する酸化亜鉛薄膜の合成条件を明らかにした。塩化タングステンと水酸化セシウムをエタノールー酢酸混合溶液に添加し非晶質沈殿を生成させた後、溶液を240°C程度に加熱しソルボサーマル反応によりタングステン酸セシウムナノ粒子を合成した後、表面修飾剤としてシランカップリング剤を用い、長時間安定に保持できる分散溶液を作成し、ガラス基板に塗布することにより、優れた赤外線遮蔽特性と可視光透明性を示す薄膜を作成することができた。五酸化バナジウムと過酸化水素との反応で非晶質ゲルを作成した後、400450°Cの高温で超臨界水熱処理することで、高温では赤外線を遮蔽するが、低温では赤外線を透過するサーモクロミック特性を示す二酸化バナジウムのナノ粒子を合成することができた。また、二酸化バナジウムのサーモクロミック転移温度は80°C付近であるが、タングステンをドープすることでサーモクロミック温度を40°C付近まで低下することができた。ガリウム等をドープした酸化亜鉛は、導電性および赤外線遮蔽特性を示すことから、ソルボサーマル反応によるガリウムドープ酸化亜鉛の透明導電性薄膜の作成について検討し、ガラス基板に酸化亜鉛種結晶分散溶液をスピンコート後、95°C付近の中温域のソルボサーマル反応により配向性の優れた酸化亜鉛板状結晶を析出した緻密な薄膜を形成させることで、優れた可視光透明性と高い電気伝導度を示す酸化亜鉛薄膜を作成することができた。
植物コアプロモーターの配列特徴の解明

植物のコアプロモーターを詳細に解析するためには、全遺伝子について正確な転写開始点の情報を得る必要がある。そこで本研究では、各遺伝子が持つ複数の転写開始点の位置と、各転写開始点から転写されたmRNAの量(各転写開始点の使用頻度)について、シロイヌナズナ(A. thaliana)培養細胞T-87の培養3日目を対象として、nAnT-iCAGE法を用いて網羅的に解析している。この一次データについて、各遺伝子(プロモーター)を転写開始点の分布型に従い複数のクラス(Single Dominant Peak (SD):1点に60%以上存在、Shape Peak (SP):上記以外で4bp以内に60%以上存在、Broad with Dominant peak (BD):上記以外で分布率の1位が20%以上であり、かつ2位との間に2倍以上の差、Bi or Multimodal Peak (MU):上記以外で10 nt以上離れ、共に分布率が20%以上あるペアが1以上、Broad (BR):上記外で分布率が20%以上のTSSが1点以上存在、Extremely Broad (ExBR):上記以外)に分け、転写開始点周辺の塩基比率を比較した。その結果、分散クラスに比べて収束クラスでは、-30前後にTATA-boxと思われる顕著な塩基比率の偏りが認められ、転写開始点の収束にはTATA-boxが寄与していると考えられた。一方、イニシエーターのYRルールは、収束クラスでも分散クラスでも同様に認められ、YRルールはどの型の転写開始点にも非常に重要であると考えられた。また、多くの遺伝子ではTATA-boxは転写開始点から-33位に位置しているが、分散型に比べ収束型のほうがTATA-boxと転写開始点の距離は近い傾向にあった。シロイヌナズナ(A. thaliana)培養細胞T-87の培養3日目を対象として、nAnT-iCAGE法を用いて網羅的に解析した一次データについて、転写開始点の収束/分散度合いによってプロモーターのグループ分けを行い、転写開始点の位置情報に基づいた周辺塩基の出現頻度をin silicoにて解析し、当初の予定どおり研究が進展している。加えて、次年度実施予定である「一過性発現実験」の予備実験に着手した。30年度にシロイヌナズナを対象として行ったin silico解析を、イネ、タバコ、バラを対象としても行い、シロイヌナズナで得られた結果と比較する。また、申請時での予備実験では、35Sプロモーターの下流に2種類の5'UTRを連結し、TATA-boxと転写開始点の距離およびイニシエーター配列を置換した(AA/AC/AACバージョン)発現ベクターを構築し、レポーター活性を指標とした一過性発現実験を行うことで配列置換の影響を評価していたが、レポーター活性は、転写および翻訳過程双方の影響を受けてしまう。そこで、一過的にプラスミドDNAをシロイヌナズナプロトプラストに導入後、RNAを精製(DNaseによるプラスミドDNAの除去)し、定量PCRによって転写されたmRNAを定量するとともに変異等の導入による転写開始点の変化の有無を5'RACE法により確認することで、より詳細な評価を行う。また、申請時での予備実験では、35S

プロモーターの下流に2種類の5'UTRを連結し、TATA-boxと転写開始点の距離およびイニシエーター配列を置換した(AA/AC/AACバージョン)発現ベクターを構築し、レポーター活性を指標とした一過性発現実験を行うことで配列置換の影響を評価していたが、レポーター活性は、転写および翻訳過程双方の影響を受けてしまう。そこで、一過的にプラスミドDNAをシロイヌナズナプロトプラストに導入後、RNAを精製(DNaseによるプラスミドDNAの除去)し、定量PCRによって転写されたmRNAを定量するとともに変異等の導入による転写開始点の変化の有無を5'RACE法により確認することで、より詳細な評価を行う。(理由)当初計画していた転写量とイニシエーター配列との関係性の評価に関する解析の一部を次年度実施分とした。(使用計画)31年度実施計画分を合わせて解析にかかる消耗品費として使用する。
微小管制御タンパク質を標的とした分解誘導薬剤の開発に関する基礎的研究

私達は細胞内の標的タンパク質を選択的に分解する化合物であるSNIPERの開発を行っている。本研究では、微小管制御タンパク質であるTACC3を標的としたSNIPER(TACC3)をデザインし合成した。SNIPER(TACC3)は細胞内でTACC3のユビキチン化とプロテアソームによる分解を誘導すること、SNIPER(TACC3)は正常細胞と比較してTACC3を高発現している癌細胞に対して選択的にアポトーシスやパラトーシス様の細胞死を誘導することを明らかにした。また、SNIPER(TACC3)とプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを併用すると様々な癌細胞株で相乗的な細胞死が誘導されることを見出した。本研究は、細胞内でユビキチン・プロテアソーム経路により微小管制御タンパク質TACC3を選択的に分解するハイブリッド化合物、SNIPER(TACC3)を設計合成し、その薬効を評価すると共に活性の作用メカニズムを解明することを目的とする。TACC3に直接結合し、その活性を阻害することが報告されている合成化合物KHS108に、ユビキチンリガーゼcIAP1に対するリガンドであるMeBSをポリエチレングリコールリンカーで接合したハイブリッド化合物をSNIPER(TACC3)として合成した。様々ながん細胞株にSNIPER(TACC3)を処理すると、TACC3タンパク質の発現量が低下した。プロテアソーム阻害剤処理及びユビキチン化アッセイにより、この発現低下はユビキチン・プロテアソーム系による分解により起こることを明らかにした。メカニズム解明により、SNIPER(TACC3)によるTACC3のユビキチン化は予想に反してcIAP1依存的には起こっておらず、別のユビキチンリガーゼ複合体APC/C-CDH1依存的に起こっていることがわかった。SNIPER(TACC3)はその化合物構造全体でAPC/C-CDH1に結合し、TACC3とAPC/C-CDH1の結合を増強していること、さらにSNIPER(TACC3)はAPC/C-CDH1の基質タンパク質であるCDC20やCyclin Bの分解には影響を与えず、TACC3を特異的に分解することを明らかにした。本年度は、昨年度作製したTACC3分解誘導剤SNIPER(TACC3)の抗がん活性の評価を行った。様々ながん細胞株、正常細胞株におけるTACC3の発現及び、SNIPER(TACC3)を処理したときの細胞増殖能を調べたところ、SNIPER(TACC3)は正常細胞と比較して、TACC3が高発現しているがん細胞に対してのみ、選択的な細胞死を誘導することが明らかになった。またSNIPER(TACC3)によるがん細胞死は、caspaseの活性化やannexin V陽性細胞の出現から、一部はアポトーシスであることが示された。さらに、APC/CCDH1をsiRNAでノックダウンしTACC3の分解を抑制すると、SNIPER(TACC3)によるがん細胞死も抑制されることから、TACC3の分解依存的な抗がん活性であることが示唆された。研究計画通りSNIPER(TACC3)の抗がん活性を評価し、SNIPER(TACC3)がTACC3を分解することにより、TACC3発現の高いがん細胞に対して選択的な細胞障害性を示すことを明らかにした。また、このがん細胞死は少なくとも一部はアポトーシスであること、TACC3の分解依存的であることを明らかすることができた。これらのことから、本研究は順調に進行していると評価できる。TACC3に直接結合し、その活性を阻害することが報告されている化合物KHS108に、ユビキチンリガーゼcIAP1に対するリガンド化合物であるMeBSをリンカーで繋いだハイブリッド化合物をSNIPER(TACC3)として合成した。様々ながん細胞株で、SNIPER(TACC3)はTACC3タンパク質をユビキチン・プロテアソーム系により選択的に分解することを明らかにした。メカニズム解析により、SNIPER(TACC3)によるTACC3のユビキチン化は予想に反してcIAP1依存的には起こっておらず、別のユビキチンリガーゼ複合体APC/CCDH1依存的に起こっていることがわかった。SNIPER(TACC3)はその化合物構造全体でAPC/CCDH1に結合し、TACC3とAPC/CCDH1の結合を増強していることを明らかにした。SNIPER(TACC3)は正常細胞と比較してTACC3を高発現しているがん細胞に対して選択的に、TACC3の分解依存的なアポトーシスを誘導することを明らかにした。またSNIPER(TACC3)はアポトーシスと並行して、パラトーシスとして知られるネクローシス様の細胞死をがん細胞特異的に誘導することを明らかにした。SNIPER(TACC3)はXIAPによるTACC3とは異なるタンパク質のユビキチン化を誘導し、ユビキチン化凝集体を形成させることでがん細胞のパラトーシスを誘導していることを明らかにした。

本研究では、微小管制御タンパク質であるTACC3を標的としたSNIPER(TACC3)をデザインし合成した。SNIPER(TACC3)は細胞内でTACC3のユビキチン化とプロテアソームによる分解を誘導すること、SNIPER(TACC3)は正常細胞と比較してTACC3を高発現している癌細胞に対して選択的にアポトーシスやパラトーシス様の細胞死を誘導することを明らかにした。また、SNIPER(TACC3)とプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを併用すると様々な癌細胞株で相乗的な細胞死が誘導されることを見出した。研究計画通り、細胞内でTACC3タンパク質をユビキチン・プロテアソーム系により特異的に分解する化合物の創製に成功した。メカニズム解明により、化合物設計から予想されるcIAP1依存的なTACC3のユビキチン化は起こっていないことが示唆されたが、別のユビキチンリガーゼ複合体APC/C-CDH1依存的に分解誘導していることを明らかにすることができた。これらのことから、本研究は順調に進行していると評価できる。SNIPER(TACC3)によるがん細胞死はアポトーシスだけでなく、細胞質における空胞を伴う別の細胞死も並行して行われていることが示唆されている。次年度はこの細胞死のメカニズム等を明らかにする。生物系薬学本研究で作製したTACC3分解誘導剤SNIPER(TACC3)の抗がん活性を様々ながん細胞株や正常細胞株を用いて評価する。また、その抗がん活性の作用機序や細胞選択性などの特徴を明らかにする。次年度以降に繰り越しされる研究費が生じた理由としては、年度末の学会の参加費及び旅費が未精算であること、本年度の研究が概ね順調に進展したことから無駄な物品費がかからなかったことが挙げられる。繰り越し研究費の一部は本年度の未精算の学会参加費及び旅費に使用する予定である。また残りは、本年度の研究の進展から推測される次年度以降の研究の性質を考えると物品費が多くかかることが予測されることから、物品費として使用する予定である。
ニフェジピン歯肉増殖症の発症に果たすTGF-βの役割に関する研究

前年度までに,Fisherラットを用いたニフェジピンの経口投与により歯肉増殖を誘発する動物実験系を確立した。この実験系を用いて,ニフェジピン血中濃度,投与期間,加齢,性差等についてその歯肉増殖への影響について調べた。飼料中ニフェジピン濃度が150mg/kg以上で飼育した場合,それ以下と比較して有意に歯肉増殖を認めたが,それ以上の250,350mg/kg・diet間では歯肉増殖に有意差は認められなかった。また150mg/kg・diet以上の場合,血中ニフェジピン濃度は約800mg/mlとほぼ一定となり,以上の事から歯肉増殖における血中ニフェジピン濃度の閾値の存在が示唆された。ニフェジピン250mg/kg・dietを含む飼料にてラットを飼育した場合、投与後30日で既に歯肉増殖が認められ,以降70日まで持続した。20,50及び90日齢ラットを、各々ニフェジピンを含む飼料にて飼育した場合、20日齢ラットのみ歯肉増殖が認められた。このことから,加齢と共に歯肉増殖の頻度が低下する事が明らかとなった。雌雄20日齢ラットを用いて,その歯肉増殖を比較したところ,性差は認められなかった。ニフェジピン歯肉増殖症の治療法としては,現段階においては服用中止か他剤への変更のみである。そこで本実験モデルにおいて薬剤投与中止による歯肉増殖への影響を調べた。ニフェジピン投与により歯肉増殖を起こしたラットを,その後40日間投与を中止した場合,正常歯肉と同程度まで歯肉増殖は減少した。このことから,本実験モデルにおいても歯肉増殖の維持には持続的ニフェジピン投与が必要であると示唆され,ヒトの臨床像を良く反映していると考えられる。ニフェジピンは,虚血性心疾患、高血圧,不整脈等の循環器疾患に広く利用されている薬剤である。その作用機序は心筋及び血管平滑筋の興奮収縮関連に関与するCa^<2+>の細胞内への流入を抑制し,冠血管を拡張させ血流量を改善し,心筋の酸素消費量を減少させると考えられている。副作用としては,胸部痛,脱力感,悪心その他ジフェニルヒダントインと同様の歯肉増殖症が報告されている。しかしながら,ニフェジピンによる歯肉増殖症についての報告は散見するにすぎず,その詳細は不明である。そこで我々は,ニフェジピンによる歯肉増殖の機構を解明するため,その第一歩として,ラットを用いた動物実験モデルの確立を目指した。使用動物として,生後20日目の雄のFisher ratを用いた。試料として250mg/kgニフェジピンを含むCEー2を連続的に与えた。試料投与後,各々10,20,30,40,50日目に下顎骨を摘出し,下顎大臼歯部歯肉部分について通法に従い組織切片を作製して組織学的検索を行うと共に,同部歯肉の蛋白及びDNAの定量を行なった。また,投与ニフェジピン量による血中濃度の変化を調べるため,0,2.5,25,125,250mg/kgのニフェジピンを含むCEー2を連続的に与え,投与後40日目に心臓採血を行ない血中ニフェジピン量を測定した。組織学的検索から,40日目以降において歯肉の増殖及び上皮下組織におけるコラ-ゲン線維の増加が認められたが,蛋白及びDNA量は対照群と比較して有意な変化は認められなかった。また血中ニフェジピン量は投与量に対してclose dependentに増加しており,250mg/kgニフェジピン投与では,約640ng/mlの血中濃度であった。

以上の結果より,Fisherラットを用いた,ニフェジピンによる歯肉増殖の動物モデルが確立されたと考えられる。降圧剤ニフェジピンの服用によって歯肉が線維性に腫大(ニフェジピン歯肉増殖症)することはよく知られているが、その発症機序については全く不明である。我々は、細胞培養系を用いて、この疾患はニフェジピン歯肉線維芽細胞に対する直接的な作用でなく、歯肉組織中に存在する何らかの因子を介した作用に起因することを既に明らかにしている。そこで、ラットを用いたニフェジピンによる歯肉増殖症モデルの確立を行なった。生後20日のFischer系雄ラットに対して、カルシウム拮抗剤であるニフェジピンを経口投与した場合、投与量にはほぼ比例して血中ニフェジピン濃度の上昇が認められた。ニフェジピンを250mg/kg in food投与した場合には、ほぼヒトの極量に相当すると考えられる800ng/mlの血中濃度が確認され、この場合、ニフェジピン投与55日において、下顎大臼歯部歯肉部で著明な歯肉増殖を肉眼的に確認した。同部歯肉を顕徴鏡的に検索すると、結合組織中での線維性肥厚が認められ、炎症性細胞浸潤はコントロール群とほぼ同一程度であった。250mg/kg in foodの投与を行なった場合、投与30日目から有意に下顎大臼歯部歯肉の増殖が認められ、この増殖は以降70日目まで確認された。以上の結果から、ヒトにおけるニフェジピン歯肉増殖症のラットを用いた動物実験モデルが確認されたと考えられる。炎症に関与し、かつ線維症を起こしうる因子としてTGF-βが、このニフェジピン歯肉増殖に強く関与している可能性が考えられ、我々は、この動物実験モデルからの歯肉組織を用いてTGF-βの役割を明らかにするものである。前年度までに我々の確立した,Fisherラットを用いたニフェジピンの経口投与による歯間増殖症のモデルにおいてニフェジピン血中濃度・投与期間・加齢・性差等についてその歯間増殖への影響について調べた。飼料中ニフェジピン濃度が150mg/kg以上で飼育した場合,それ以下と比較して有意に歯間増殖を認めたが,それ以上の250,350mg/kg・diet間では歯間増殖に有意差は認められなかった。更に,150mg/kg・diet以上の飼料にてラットを飼育した場合,血中ニフェジピン濃度は約800ng/mlとほぼ一定となり,歯間増殖における血中ニフェジピン濃度の閾値の存在が示唆された。ニフェジピン250mg/kg・dietを含む飼料にてラットを飼育した場合,投与後30日で既に有意な歯間増殖が認められ,以降70日まで持続した。20,50及び90日齢ラットを各々,同様にニフェジピンを含む飼料にて飼育した場合,20日齢のラットのみ歯間増殖が認められ,このことから,加齢と共に歯間増殖の頻度が低下し,この歯間増殖は年齢依存性であることが明らかになった。歯間増殖における性差を確認するため,雌雄20日齢ラットを用いて,その歯間増殖を比較したところ,性差は認められなかった。ニフェジピン歯間増殖の治療法としては,現在では服用中止か他剤への変更のみである。そこで本実験モデルにおいて薬剤投与中止による歯間増殖への影響を調べた。ニフェジピン投与により歯間増殖を起したラットを,その後40日間投与を中止した場合,正常歯間と同程度まで歯間増殖は減少した。このことから,本実験モデルにおいても歯間増殖の維持には持続的ニフェジピン投与が必要であると示唆され,ヒトの場合の臨床像を良く反映していると考えられる。
発達障害児における認知機能の統合化-刺激・反応等価性による分析-

本研究では、機能的言語の成立していない、あるいは少ない発達障害児を対象に、その認知機能の開発と統合化を促進するための条件を、刺激・反応等価性の成立とゆう観点から明らかにすることを目的とした。その結果、以下のことが明らかになった。1.無発後の自閉症児において、対称律、推移律、等価律、排他律を含む刺激等価性が成立した。また、語順反応を含む条件性弁別を訓練することで、記号の配置の構造をもった「文法」の成立と般化がみられた。2.重度精神遅滞をともなう聴覚障害児に、文字刺激カードとキーボード上の文字刺激との同一見本合わせ訓練、ならびに、特定の絵カードに対する単語カード選択を訓練し、その後、絵カードが呈示された際に、文字への継時的反応による単語構成が成立するかを評定した。すなわち、反応等価性の成立を検討した。その結果、各訓練によって学習は可能となったが、反応等価性が成立するためには、各単語に対応する継時的反応そのものを確立しておく必要があることが示された。3.1語文期、2語文期の発達障害児を対象に、動画刺激を用いて、それぞれ2語文、多語文が成立し、それが般化するための条件を分析した。その結果、以下のことが、その要件であることが示された。(1)人物、対象物、動作などの、動画の個々の構成要素について、「注意の配分」にもとづいた刺激性制御が成立すること、(2)それらに対応する言語反応が成立し、単語の適切な配列をおこなうこと、(3)動画刺激内の各構成要素について、助詞などを機能化させること。本研究では、機能的言語の少ない発達障害児を対象に、その認知機能の開発と統合化を促進するための条件を、刺激・反応等価性の成立という観点から明らかにすることを目的とした。刺激次元としては、動画を含むビデオ画像を用い、反応の次元としては、発話・書字、を用いて、条件性弁別訓練・弁別性分化訓練を行ない、刺激・反応等価性の成立の有無を評定した。まず、対象児に、様々な動的刺激のビデオ画像に対応した条件性弁別訓練を行い、基礎的な行動レパートリーを形成した。すなわち、特定の動的映像刺激に対して、格助詞(「が」「を」「に」「と」)を含む単語を、特定の順序に従って選択する訓練を行った。次に、その刺激の中の個々の要素を、人物・動作の方向、用いられる動詞、についてかえた場合、主語・目的語・各単語要素、その順序、に関して、助詞・動詞の使用が適切に変換されるかをテストした。また、ビデオを用いた訓練・テストの後、現実場面での行動も適切なかたちでおこなわれるかを評定した。以上の結果、「○○が△△と□□をしました」といった方向の逆転が含まれない映像については十分般化がみられた。それに対して、「○○が△△に□□をわたしました」などの文において、方向を逆転した映像でテストされた場合、また、「もらいました」などの、方向の逆転を特定する動詞を用いた場合、般化がみられなかったことが多かった。そこで、主語・目的語についての両方向的関係の訓練を施行し、さらにその般化を評定した。また、ビデオ映像の自己動作から、実際の場合での自己動作への般化を評定し、自己を起点とした外界の記述が可能となるか、について、検討を加えた。このことで、映像刺激と現実の刺激の機能的な共通性と差違について分析の手がかりを得た。【.encircled1.】重度重複障害児に、特定の絵カードを見本刺激として示し、単語選択を訓練し、ワープロによる単語作成に般化するかを評定した。

その結果、絵カードと単語、および文字の対応は成立したが、単語作成には、各文字を時系列に対応させる集中訓練が必要であった。【.encircled2.】単語記号による2語文構成反応が、見本刺激と比較刺激との間の距離を離しても成立するか、手話の表出により正反応率が上昇するかを検討した。その結果、手話が媒介反応として機能化するためには、それを自発させる手がかりの呈示が必要であった。以上の結果によって、反応等価性の成立には、各反応レパートリーの確立、および適切な文脈性刺激による制御が必要であることが明らかになった。自閉症児について、特定の動画刺激を見本刺激として用いた条件性弁別訓練を行い、適切な音声言語表出を訓練し、動画刺激内の個々の刺激要素を、人物、動作内容、動作の方向、用いられる動詞、についてかえた場合、主語・目的語、各単語要素、その順序、助詞・動詞の使用が適切に変換されるをテストした。その結果、「○○が△△と□□をしました」いいった方向の逆転が含まれない映像、および、「○○が△△に□□をわたしました」といった方向を逆転した映像でテストされた場合でも十分な般化が見られた。一方、自分自身が映像の中に登場する場合や、「渡しました」「貰いました」のように2値の反応が必要とされる場合、般化が成立しなかった。これらの結果によって、動画刺激の動きに時間軸上で対応した刺激については般化が成立するが、全体を見本刺激とした場合、刺激等価性の成立に困難をともなうことが明らかになった。