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医療におけるリスク・患者安全管理の確立:患者視点の導入と安全文化・学習文化の醸成

本研究は医療事故を減少させるための安全管理アプローチを、(1)患者視点の導入と(2)良好な安全文化の定着という2つの観点から構築した。(1)では、日本の医療の安全文化の特徴を明らかにするとともに、安全文化測定・診断に基づくリスク管理アプローチ、そのための技法・ツールを構築した。(2)に対しては、医療リスク管理に患者視点を取り入れるため、医療事故、医療者に対する患者の認識、見解、要望等を明らかにした。これらの調査結果に基づき、我が国の患者安全に対する提言を併せて行った。本研究は現在我が国をはじめとする先進国で大きな社会問題となっている医療事故について、これを減少させるための医療組織のリスク管理を、特に患者視点の導入と良好な安全文化の定着という観点から確立することを目的としている。そのために、次の内容の研究を実施している。(1)患者安全に関わる重要な問題として、特に安全文化と患者指向の観点から、我が国における医療安全管理の特徴・問題点、そしてその要因等を明らかにする。(2)これらの特徴や問題点の解決に結びついたリスク管理の方法論・アプローチ、およびそのための技法・ツールを構築する。(3)これらの調査・適用結果から、医療現場の安全性を向上させるための医療リスク管理の要件を明らかにし、その実施方法を作成するとともに、患者安全に対する提言を行う。本年度は、これまでの準備段階での研究成果をふまえ、我が国の医療現場における安全文化の構造、ならびに安全文化に影響を及ぼす要因の解明を目的として、アンケート調査、インシデント報告の分析を中心とする大規模な調査研究を実施した。これらの研究には具体的に以下の内容が含まれる。(1)医療における安全文化構造と要因の解明:我が国の医療現場における安全文化の構造、ならびにその形成に影響を及ぼす要因の解明を目的として、全国84病院に対して大規模なアンケート調査を実施した。さらに、これらの調査結果の考察のため、回答病院のいくつかに対して、そこに在職するリスクマネージャー、およびそれぞれ数名の医師、看護師、薬剤師を対象としてインタビュー調査を実施した。(2)医療における安全文化と安全構造の関係に関する調査:「安全文化」と「安全構造」の関連を解明するために、上記(1)の「安全文化」調査を実施した病院のうち7病院程度を対象として、「安全構造」を中心とするリスク管理活動に関するアンケート調査を実施した。この調査データの分析と上記(1)の安全文化の回答結果を比較・分析することにより、医療における「安全文化」と「安全構造」の関係を行った。(3)我が国の医療組織の安全文化の年次推移の分析:上記(1)で得られた医療の安全文化が、過去4年間のあいだにどのように推移しているか、7病院を実際に調査することにより解明した。その結果、近年の医療安全活動の積極性にもかかわらず、医療者のモラール・モチベーションは低下している、組織内の権力的距離が大きくなっているなど、安全文化が必ずしも良好な方向に推移していないことがわかった。これについては、安全活動を厳しく指導していく過程で医療組織内が「懲罰的文化」(blame culture)の度合いを強めていることが背景にあることを考察した。本年度は、昨年度までの研究成果をさらに発展させ、我が国の医療現場における安全文化の特徴の解明し、また医療におけるリスク管理の中心的方法論となっているインシデント報告の分析技法を構築した。主な研究成果として、具体的には以下の内容が含まれる。(1)医療における安全文化の特徴の解明:我が国の医療現場における安全文化の構造、ならびにその形成に影響を及ぼす要因の解明を目的として、全国84病院に勤務する医師、看護師、薬剤師、医療技術系職員にから合計2万件以上の回答を得る大規模なアンケート調査を実施した。これらの調査結果として、我が国の医療の安全文化の一般的傾向、医師・看護師・薬剤師・医療技術職員の安全文化の相違を検出した。また、病院規模、医師の専門、看護師の所属病棟による差違、医療者の年齢、経験、役職の違いによる安全文化への影響についても分析した。これらの相違の原因をリスクマネージャー、医師、看護師、薬剤師を対象としたインタビュー調査により考察した。(2)医療におけるインシデント報告の分析技法の構築と適用調査:医療現場で起こっている事故・インシデント、ヒューマン・エラーを分析するための分類法(Human Error Taxonomy)を構築し、WHOなどで開発されている分類法、航空、原子力産業など他分野で構築された分類法との比較調査を行った。さらに、ここで構築した分類法を1病院から入手した3年間にわたるインシデント報告データに適用し、その有用性を確認し、このエラー分類法に対するさらなる改善点などを抽出した。(3)安全文化と安全指標との関連性の分析:上述したインシデント報告に基づく安全指標のデータを適用し、安全文化と安全指標との関連性について分析を行い、実際の事故・インシデント報告率と安全文化との関連性を検証した。本年度は、我が国の医療現場における安全文化の特徴、およびそれに影響を与える要因を明確にするために、安全文化に関する国際比較研究を実施した。これとともに、医療安全に対する患者の認識

・要望に関する調査(「患者調査」)を行い、詳細に分析した。これらの調査に対する国際的な研究動向を特に、この分野の先進国であるヨーロッパを中心に行った。以下、本年度に実施した研究成果に関する具体的な内容を記述する。(1)医療安全文化に関する国際調査の実施:これまでと同様の安全文化に関する調査票(中国語版)を用いて、中国・上海の病院の医師、看護師、薬剤師、医療技術系職員から調査データを得て、我が国と中国の医療安全文化の国際比較を行った。この結果、権力的距離は日本の医療組織の方が小さく、コミュニケーション、ストレスの影響、ストレスの管理の重要性などに対して、我が国の医療者の方が中国より現実的に認識しているなど、それぞれの国の医療安全文化の特徴が明確になった。(2)医療安全に関する患者調査:医療事故・ミスをおかした医師に対する患者の見方、そして医療者に対する患者の要望を、複数の病院の入院・外来患者へのアンケート調査により明らかにした。さらに、インタビュー調査などにより、これらの患者の認識・見方に影響を与えている背景要因を明らかにし、特に患者の医療者に対する見方はマスコミ報道の内容を強く反映しているが、この5年間で医療者に対してポジティブな方向に変化していることがわかった。(3)医療安全文化、医療制度の国際比較調査:我が国の医療現場における安全文化の特徴を明確にするため、ヨーロッパ、特にデンマークを中心にインタビュー調査、文献調査等を行い、医療制度、医療の実施形態の安全文化形成への影響を考察した。特に、日本とこれらの欧州各国の医療安全、ならびに安全文化の考え方、制度などの違いなどが明確になった。本年度は、安全文化と実際の安全レベルとの関係を明確にし、安全文化に大きく影響を与える可能性のある医療制度・医療システムとの関係性を考察した。これとともに、安全文化の国際比較として中国の病院を対象として実施し、さらに医療安全に対する患者の認識・要望に関する調査(「患者調査」)についても中国の3病院の患者からのデータにより国際比較研究を実施した。以下、今年度の主な成果を記述する。(1)各国の医療制度と安全文化の関係の比較調査:デンマーク、および中国などと、我が国の医療制度、医療システムを比較し、国の文化の相違のほか、インシデント報告システムの形態の違い、無過失補償・不平要求システムの有無などが、医療安全文化に大きく関わっていることがわかった。(2)安全文化と安全レベルの関係解明:これまで安全文化調査を実施した我が国の病院から事故・インシデントの発生件数データと相関分析を行った結果、特にコミュニケーション・コーディネーション、ストレス・ワークロードに対する態度、自己の能力に対する意識、協調的態度、および非懲罰的傾向が事故リスクに影響を与えていることが明らかになった。(3)医療安全文化に関する国際調査:医療安全文化について中国と国際比較を行った結果、我が国の医療安全文化が概ねポジティブであった。
和式生活における人工関節患者の日常活動レベルとQOLの長期追跡調査

人工股関節全置換術を受ける患者において、多面的なQuality of life(QOL)調査と術後の活動量の定量的な把握を行った。その結果、術後3年までの健康関連QOLでは、術前に比べ、術後の改善が示された。また、既存の尺度以外に、患者が選択した重要な生活領域と満足度についても評価を行い、性別や年齢による相違を明らかにした。さらに、術後3年の患者について、生活行動の実測調査を行い、活動量や活動強度の実態を明らかにした。【目的】本年度は活動量分析についてはデータ収集中であるため、QOL調査についての結果を報告する。本調査では、人工股関節全置換手術を受ける患者を対象に、患者が価値をおくQOL領域を明らかにすることを目的とし、手術前後での変化と満足度を比較する。【方法】調査に同意が得られた対象者に、術前は自記式の調査票を配布し、術後6週と6か月は郵送した。調査では、QOLの動的な性質を説明するResponse shift概念に基づき、生活の中で重要と思う5つの領域を選択してもらい、その優先度を尋ねた。領域の選択に際しては、「仕事」や「ADLの自立」など9領域と自由枠を設けた。【結果・考察】分析対象者は434名で、女性が全体の85.5%で、平均年齢は60.4歳だった。手術は片側置換が74.7%、原疾患は変形性股関節症が多かった。術前患者が選択した生活の重要な領域は、「自分の健康」が92.4%と最も多く、次いで「歩容」67.5%、「ADLの自立」65%、「家族との交流」64.5%、「友人・知人との付合い」58.5%の5領域であった。術後6週では、「家事をする」の選択割合が増加したが、術後6か月では術前と同様の項目であった。性別に優先度をみると男性は「仕事をする」が「健康」、「家族」に次いで高く、女性では「歩容」が高かった。年齢別では、65歳未満群では「家族」と「歩容」が高く、65歳以上の高齢者群では「ADLの自立」が高かった。また、満足度については、全ての項目で術前に比べ術後の満足度が高く、個々の患者の優先度に基づき重みをかけた場合でも術後の満足度が高いことが示された。手術前後で患者が重きをおくQOL領域や位置が変わり、価値づけが変化することが示唆されたため、QOLを医療のアウトカム指標とする場合には、個人が重視するQOL領域を的確に捉え、その質を評価することが重要であると考える。本調査の目的は地域で生活する高齢者の日常活動について定量的に把握し、健康関連QOLとの関連を検討することである。調査方法は、携帯生活行動記録機を使用した活動量測定と自記式の調査票による質問紙調査を行った。対象者は、S市の山間部にある診療所に通院し、地域で自立した生活を送る人で、調査内容を理解し、活動量測定に同意が得られた40歳以上の人である。調査期間は2006年9月2007年3月であった。実測調査では、歩数計型携帯機器のライフコーダEXを用い、日常活動量、活動強度、歩数、総消費エネルギーを10日間測定した。調査票では、(1)属性、(2)日常生活や活動の項目、(3)SF-8、(4)Euro-QOLを調べた。調査票が有効で、活動量を実測できた43名(平均年齢は67歳、男性21名)を分析対象とした。1.実測調査:活動量・総消費量・歩数について、高齢者群は壮年期群に比べ有意に少なかった。活動強度中度(3<MET)以上は高齢者群では少なかった。2.調査票:生活スタイルは洋式の人が7割以上で、外出や社交は年齢による相違はなかった。また、年齢が高いほど運動をしていると回答した人が多く、SF-8(精神)は高齢者群が有意に高かった。3.活動量、歩数とSF-8(精神)、E-QOLの相関係数は有意に高く、定量的活動とQOLの関連が示唆された。この調査は人工関節患者と比較するため、対照群として行った。人工関節患者は現在まで13名の活動量データを収集し、現在も継続調査中である。また、年齢が高いほど運動をしていると回答した人が多く,SF-8(精神)は高齢者群が有意に高かった。3.活動量、歩数とSF-8(精神)、E-QOLの相関係数は有意に高く,定量的活動とQOLの関連が示唆された。

本年度は、股関節術後3年の患者の運動量と健康関連QOL調査を行い、運動状況の実態を把握する。また、関連要因との検討や健常者との比較を行う。これまでに股関節術患者を対象に縦断的な健康関連QOL調査を実施してきたが、本調査の対象は術後3年の調査に有効回答した253名で、そのうち術後に日常的な運動を行っていると回答した163人に活動量測定を依頼した。なお、健常者群は昨年の調査データ43名や先行研究データを使用した。実測調査はライフコーダEXを用い、身体活動量、活動強度、歩数を10日間測定した。調査票では属性(性、年齢、術式等)、手術前後の運動に関する項目、日本語版WOMAC、EuroQol・5Dを使用した。調査票が有効で、活動量を実測できた110名(平均年齢は62歳、女性92名)を分析対象者とした。術前の運動については、「ほとんど運動しない」が32.7%で、定期的な運動をしていると回答した人も散歩や体操など軽い運動が多かった。種類は散歩など軽い運動が多かったが、テニスやジョギングなどの強度の高い運動を行っている人もいた。軽い運動は術後の開始時期が早く頻度も週に数回と多かったが、激しい運動は年に数回程度であった。術後の活動量は、平均歩数が6666歩、運動量は149.1kcalであった。年齢別に運動の動機をみると、75歳以上群では他の2群に比べ「楽しみや気晴らし」が多く、平均歩数と運動量が低かった。術式別では、片側術と両側・再置換術群では活動量に有意な差がなかった。WOMACとEQ5Dによる健康関連QOLは術式による差はなかったが、年齢が高いほどEQ5Dは高い傾向にあった。また、健常群との比較では、性や年齢を考慮すると有意な差はなかった。
近世村落社会における教育制度の研究-盛岡藩の寺子屋師匠三明院関係資料から-

本研究は、寺子屋を村落史という観点から分析したものである。具体的には、天保期の盛岡藩領又重村で三明院昌豊(派修験)が営んでいた寺子屋を、村落社会の秩序や社会的諸関係と関連させながら位置づけようとしたものである。従来の寺子屋研究は、おもに寺子屋師匠の家文書から分析するという資料分析手法をとっており、村落社会の中に寺子屋を位置づけることがなかなかできていなかった。本研究はこの研究史上の問題を克服するため、寺子屋の師匠文書、筆子文書、双方の資料を収集した。三明院家資料の全点(437点)、三明院が寺子屋を開いていた小笠原家の資料全点(296点)の調査を行うとともに、50名余いた筆子のひとりである竹洞家の資料全点(271点)も調査した。また寺社、共同墓地などの現地調査も行い、村落社会の復元を行った。筆子は男子51人確認され、半数は又重村に所在する各集落の農家から、また半数は周辺村から通学した。三明院が定めた寺子屋の塾則が、天保期の4点残されていた。塾則によれば、寺子屋内には「学頭」「茶番」「初心頭」という役職が設置され、また朝夕の学習が毎日課されていた。寺子屋は組織化された初等教育機関として機能していたため、筆子は親の農作業から時間的に解放される有力層出身者が多かった。筆子の親は10数名以上の家族員を抱える複合大家族制をとる有力農民が多く、各集落の同族団の長でもあった。また、相給制の又重村で知行所肝入を勤める家でもあった。筆子の家では、三明院が寺子屋を開く前から往来物などを使用して独自に学習しており、「家」経営に根ざした識字要求が寺子屋を成立させた背景にあった。なお、近世後期、村内では経済変動のなかで地主化して村内一の「福者」と言われ、新たに寺院の壇頭になる者も現れており、彼ら地主層も自分の子どもを寺子屋に通わせていた。近世後期、地主制の成長のなかで旧来の村落秩序が動揺するなか、村内の有力農家の親が、嫡子にその身分と職務・経営、すなわち「家」を継承させるため寺子屋に通学させていた実態が、本研究で明らかにされた。
顎顔面の形態因子および咬合因子と顎関節症症状との相関に関する研究

東北大学歯学部高齢者歯科・顎関節外来に来院した顎関節症患者に関するデータベースの作成上記患者のうち、今回は10歳代から30歳代前半までの比較的若干の患者で、歯牙欠損ならびに咬合面を完全被覆する修復物が存在しない患者60名を対象とした。これらの患者の臨床症状について、当科で用いている咀嚼系機能障害プロトコールにしたがって、顎関節、咀嚼筋群、頭部・顎部筋群の疼痛、切歯間開口量、下顎運動時の関節雑音の有無、種類等を診査しスコア化した。一方、X線規格写真、スタディモデルから、上下顎の顎間関係の分類、種々の形態計測を行い、不正咬合の種類、部位、その程度を評価し形態因子としてスコア化した。また、シリコーンチェックバイトから咬合接触様式を診査し、早期接触、低位咬合等の咬合異常の種類と部位を推定した。これらの咬合異常については、咬合治療によって症状が消失し、顎関節症との関連が強く認められた場合に咬合因子としてスコア化した。統計学的分析患者を、咬合時に左右側第一小臼歯より前方歯群に全く咬合接触がない患者群(前歯部開咬群)と、前歯部に咬合接触がある患者群(対照群)とに分けて、臨床症状に関してx^2検定を行ったところ、前歯部開咬群では対照群と比較して、顎関節部の圧痛が多く認められ、咬筋の圧痛が少ないことが明らかとなった。他の症状については両群で差は認められなかった。今後、さらにデータベースを拡大し、他の形態因子、咬合因子についても検索する予定である。
強磁場中におけるf-d金属間化合物の磁性と構造

1)Y_2Fe_<17-x>Ru_x(x=0, 0.25, 0.5, 0.75)粉末試料について、零磁場及び5T、温度10300KでX線回折実験を行い、広い温度範囲での格子定数のInver的異常を明らかにした。またY_2Fe_<16.5>Ru_<0.5>が示す反強磁性-強磁性メタ転移はa及びc軸方向に0.6%の磁歪を誘起し、結果として1.8%の体積変化を生じることがわかった。X線回折実験の結果は、チェコ共和国科学アカデミーで行われた熱膨張測定の結果と一致した。3)水素充填化合物Tb_2Fe_<17>H_3及びHo_2Fe_<17>H_3の単結晶に関する18Tまでの磁化測定を行い、水素化物で一般にみられる自発磁化とCurrie温度の上昇のほかに、磁気異方性が容易面型から容易軸型に変化する珍しい振る舞いをTb_2Fe_<17>H_3が示すことを明らかにした。これは、容易軸型異方性及び高い飽和磁化と秩序温度を併せ持つことが要求される永久磁石材料に応用するにあたって極めて効果的である。LuFe_<16.5>Ru_<0.5>粉末試料について、強磁場低温X線回折実験をゼロ磁場と磁場5T、温度10-300Kの条件で行った。LuFe_<16.5>Ru_<0.5>の格子定数及び単位包体積の温度依存性は(Lu_<08>Ce_<0.2>)2Fe_<17>の振る舞いと似ていて、昇温とともにc軸が減少することを見出した。特に、この物質の磁気相転移温度である208Kよりもかなり高い温度までこのc軸の減少が確認され、これは短距離磁気秩序の領域が広いことを示唆している。得られた結果について、デバイ関数フィッテングを行った結果、磁気歪みに関する値が、λ^s_a〓0.8・10^<-3>及びλ^s_a〓4.9・10^<-3>、磁気体積効果はω_s〓7-5・10^<-3>と見積もられた。Lu_2Fe_<16.5>Ru_<0.5>の反強磁性-強磁性磁気相転移(メタ磁性転移)は体積膨張とともに起こり、このときの磁気歪みはλ_a〓0.3・10^<-3>、λ_c〓1.0・10^<-3>、ω〓1.7・10^<-3>(温度10K,磁場5T)に達することを確認した。自発体積磁歪と磁場誘起磁歪の値は、(LU_<0.8>Ce_<0.2>)_2Fe_<17>の場合に比べ小さく、これはLuFe_<16.5>Ru_<0.5>の小さな磁気モーメントに起因すると定性的に理解できる。今回の強磁場X線回折測定(微視的測定)から導かれた結果は、先に行った単結晶試料について行った熱膨張測定(巨視的測定)の結果と定量的に整合している。つまり、バルク試料の特性が微視的結晶構造の磁気-結晶構造変化に起因していることを明らかにした。得られた結果は、平成22年3月20日岡山大学で開かれた日本物理学会第65回年次大会で報告した。
食植性甲虫類における寄主幅拡大のメカニズム:成虫による副食草の利用がもたらす効果

植食性甲虫類の寄主幅が拡大する過程を解明するために、「成虫による副食草の利用が幼虫の潜在的な寄主利用能力を向上させる」という仮説を設定し、野外調査と室内飼育実験により検証を試みた。得られた結果は全体として仮説に肯定的ではなかったが、成虫によるごく希な副食草利用によって幼虫の十分に高い成育能力が維持されている可能性と、ある食草上での成虫と幼虫の生死というレベルでのみ仮説が成立する可能性が示唆された。初年度にあたる本年度は、エゾアザミテントウとその主な食草のアザミ類(キク科)および副次的食草である可能性が高いルイヨウボタン(メギ科)とミヤマニガウリ(ウリ科)を材料とし、自然条件下における食草の利用状況と幼虫の食草利用能力との関係についての定量的データの集積を開始した。実施予定だった'成虫と幼虫のパフォーマンス形質間の相関'に関しては、主に成虫パフォーマンスの査定の難しさにより予備的知見を得るにとどまったため、来年度以降に再度遂行する必要がある。結果の大部分は未だ解析中であるが、現在までに以下のような予備的知見が得られている。野外調査では、エゾアザミテントウによるミヤマニガウリの利用はアザミの資源量が激減する秋口に新成虫の一部によって生じていることが確認され、越冬成虫および幼虫には利用されていない可能性が高いと考えられた。一方、ルイヨウボタンに関しては、一部の新成虫による加害に加え、ある地点ではアザミと接触している株で例外的に産卵の痕跡と摂食中の幼虫を確認し、別の地点では幼虫のものと考えられる食痕を確認した。今後、これらの地点において幼虫がルイヨウボタンで成育を完了しているかどうかを明らかにする必要がある。実験条件下で幼虫の食草利用能力を査定したところ、ルイヨウボタンとミヤマニガウリ上での成育状況は全体的にアザミ上でのものと同程度かそれ以上に良好であった。この傾向に対し、ミヤマニガウリの自生が確認されなかった地点のエゾアザミテントウ集団では、ミヤマニガウリ上での羽化率が有意に低かった。これらの知見は、食植性甲虫類の幼虫の副食草利用能力が、遺伝的な相関を介して成虫に作用する自然選択を通じ、多面発現的に進化するという本課題の仮説と矛盾しないものである一方で、幼虫の副食草利用能力は必ずしも成虫による利用頻度に応じて漸進的に向上していくわけではない可能性を示唆するものである。研究2年目にあたる本年度は、エゾアザミテントウとその主食草のアザミ類(キク科)および副食草である可能性が高いルイヨウボタン(メギ科)とミヤマニガウリ(ウリ科)を材料とし、各食草の利用状況に関する野外調査を継続したとともに、2通りの室内実験を実施した。得られた知見の概要を以下に示す。1.野外調査では、新成虫による秋口のミヤマニガウリの摂食が再確認された一方で、越冬成虫および幼虫によるこの食草の利用が生じていない事はほぼ確実であると考えられた。ただし、ミヤマニガウリの利用が確認されたのは全4地点のうち2地点においてであり、別の1地点ではミヤマニガウリの自生を新たに確認したものの全く利用されておらず、残りの1地点にはミヤマニガウリが自生していなかった。ルイヨウボタンに関しては、今年度は例外的にほぼ全ての調査地で秋口まで葉が残っており、ミヤマニガウリの利用が観察された地点と同じ2地点で新成虫のみによる加害を確認した。2.飼育実験を通じ、3食草上での成虫と幼虫のパフォーマンス間の相関を検討したところ、アザミ上では特定の関係が検出されなかった一方で、副食草上では負の相関が検出される傾向があった。成虫と幼虫のパフォーマンス間に負の遺伝相関が存在する場合、「食植性甲虫類の幼虫の副食草利用能力が、遺伝的な相関を介して成虫に作用する自然選択を通じ、多面発現的に進化する」という本課題の仮説とは異なり、このトレードオフはむしろ寄主拡大を妨げる要因となっている可能性がある。3.ミヤマニガウリを餌とした人為選択実験を開始し、幼虫2世代分および成虫1世代分のデータを蓄積した。これまでに、成虫と幼虫のパフォーマンス形質には有意な遺伝分散が存在し、幼虫の成育パフォーマンスが人為選択に応答して変化することが明らかになった。次年度以降も実験を継続し、成虫のパフォーマンスの変化を明らかにする計画である。エゾアザミテントウとその主食草のアザミ類(キク科)および副食草である可能性が高いルイヨウボタン(メギ科)とミヤマニガウリ(ウリ科)を材料とし、各食草の利用状況に関する野外調査を継続したとともに、2通りの室内実験を実施した。1.野外調査を4地点で実施した。うちミヤマニガウリの自生が確認された3地点では秋口に新成虫による摂食のみが確認された。

また、これら3地点では、その頻度は低かったものの越冬成虫によるルイヨウボタンの摂食およびこの植物上への産卵が確認され、これらの地点に生息するエゾアザミテントウ集団の幼虫がルイヨウボタンを利用する能力は本研究課題の仮説の検証材料とはできない事が明らかになった。2.3地点より採集した昆虫および植物材料を用い、幼虫の食草利用能力を査定した。野外で新成虫のみによるミヤマニガウリの摂食が確認されている集団ではこの植物上での幼虫の成育が良好であったものの、この食草の自生が確認されていない地点に由来する幼虫の成育も良好であったため、ミヤマニガウリ上での成育能力は成虫による副次的利用以外の要因によって生じている可能性が示唆された。3.昨年度に開始したミヤマニガウリを餌とした人為選択実験を継続し、今年度までに幼虫4世代分と成虫3世代分のデータを蓄積した。3世代目までのデータに基づき、成虫の繁殖形質と幼虫の成育形質との関係を予備的に解析したところ、多くの形質間には相関は検出されなかった一方で、成虫の寿命と幼虫の生存の間には正の遺伝相関が存在することを強く示唆する結果が得られた。研究最終年度にあたる本年度は、エゾアザミテントウとその主食草のアザミ類(キク科)および副食草である可能性が高いルイヨウボタン(メギ科)とミヤマニガウリ(ウリ科)を材料とし、各食草の利用状況に関する野外調査を継続したとともに、平成22年度に開始したミヤマニガウリを餌とした人為選択実験を継続し、第5世代までを計画通り終了した。得られた知見の概要を以下に示す。1.昨年度に対象とした4地点のうち、越冬成虫によるルイヨウボタンの利用(摂食と産卵)が観察された3地点において野外調査を継続した。今年度の食草利用状況は昨年度とはやや異なっており、1地点でのみ越冬成虫によるルイヨウボタンの利用が観察された。新成虫による摂食に関しては、1地点ではルイヨウボタンとミヤマニガウリの両方の加害が、別の1地点ではルイヨウボタンのみの加害が観察された。なお、今年度に対象とした全ての調査地点に関して、エゾアザミテントウの密度は季節を通して昨年度より低いようであった。2.ミヤマニガウリを利用する能力に関し、第5世代の幼虫の成育能力を明らかにしたと共に、第4および5世代の成虫の繁殖形質に関するデータを蓄積した。昨年までに著しく低下していた幼虫のミヤマニガウリ利用能力は回復することなく維持されており、ミヤマニガウリ上で羽化する個体は無かった。成虫の繁殖形質に関しては、今後第1から第3世代までのデータとともに詳細に解析する必要があるものの、寿命や産卵数がさらに著しく低下するということは無かった。今年度までに得られた成果の一部を日本昆虫学会および日本生態学会の全国大会において発表した。計画していた研究内容を全て実施することができ、新たな知見を得ることができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。次年度は本研究課題の最終年度にあたるため、本年度までと同様に当初の計画に基づいた研究を着実に遂行し知見を蓄積するとともに、得られた知見全体を統合する。
卵巣癌に対するtamoxifen(TAM)の効果と作用メカニズムの検討

本研究結果から、TAMの投与による腫瘍径の縮小効果は認められなかったが、組織学的に腫瘍細胞密度の減少、線維性間質の増生や腫瘍細胞核の膨化や濃縮が観察された。核DNA量解析結果より、TAM2.0mg/kg投与群ではG0/G1期細胞が増加、S期細胞が減少しており、TAMはS期のDNA合成を抑制し、細胞周期をG0/G1期で停止させることにより、growth fractionの伝下を助長していることが示唆された。また、TAM投与により有意にapoptosis細胞の増加を認め(p<0.05)、TAMにはapoptosisを誘導する効果があることが示唆された。TAMは0.5mg/kg投与より2.0mg/kg投与で増加が顕著であり、TAMの効果発現にはある一定レベル以上の濃度が必要と考えられた。このようにTAMは細胞周期に影響を及ぼし、DNA合成を抑制する。特にTAMは用量依存的にS期の細胞比率を低下させ、G0/G1期の細胞比率を増加させる。しかし、卵巣癌は増殖速度が速く、TAM単剤でその増殖を抑制することは困難で抗癌剤との併用が必要と考えられるが、S期特異的な抗癌剤との併用は効果が期待できないと推察できる。現実的にはTAMはsalvage settingでの投与が適切と考えられる。これまでの臨床成績には背景や効果判定法などにばらつきが大きいが、このようなsettingでもstable diseaseを含めると2030%は有効と推察できる。ラットのおけるTAM2.0mg/kg投与はヒトに再換算すると8090mg/日に相当し、これは欧米で投与されている量の範囲内であり、本邦でも臨床的に投与可能と考えられる。治癒不能な再発癌(resistant/refractory)に対して、TAMのphase I/II studyを行なう意義があると考えられた。In vitro studyとして、7,12dimethylbenz(a)anthracene(DMBA)をWistar系雌ラット卵巣に刺入し、ラット原発卵巣癌の作成中である(発癌まで約7ヶ月必要である)。また、原発腫瘍とは別に同種皮下移植腫瘍モデルが必要となるが、この原発ラットの発癌と時期をあわせることより、平成15年2月より凍結保存していたDMBA-OC-1細胞株を培養し、3月に同種新生児ラット皮下に移植をおこなった。平成15年度研究として、4月末から6月にかけて、腫瘍組織のホルモンレセプターを測定し、順次tamoxifenの投与を行う。臨床的には末期がん症例で同意下にtamoxifenの投与を2例に行ったが、studyとしては倫理委員会にプロトコールを提出認可して行うことが必要で、主任研究者が年度途中で施設を移動したため、今年度は不可能な状態であり、来年度の申請となる。(目的)ホルモンレセプターを有さないDMBA誘発ラット卵巣癌を用いて抗エストロゲン剤であるtamoxifen(TAM)の抗腫瘍効果について検討した。(方法)Wistar系雌ラット原発卵巣癌を同系幼若ラットの背部皮下移植腫瘍を用いてTAM投与実験を行なった。腫瘍体積が約100mm3に達した担癌ラット27匹を3群に分けた。対照群、TAM1.0mg/kg投与群、TAM2.0mg/kg投与群それぞれ9匹づつに振り分けた。14日間連日投与(対照群はオイルのみ)を行い、1週ごとに腫瘍径を測定し、15日目にと殺して腫瘍を摘出した(-80度で凍結保存)。

1)腫瘍増殖率、2)Laser Scanning Cytometerによる核DNA量分析、3)TUNEL法にて各細胞周期に占めるapoptosis細胞の比率を比較検討した。(結果)現時点で対照群と2mg/kg投与群でのデータの解析が完了した。1)腫瘍増殖率は、対照群39.4±10.3%、投与群38.4±18.1%と有意な差は認めなかった。2)核DNA量は、対照群のG0+G1期細胞は47.2±6.6%、G2+M期細胞は10.6±3.4%、S期細胞は42.2±5.6%に対し、投与群ではG0+G1期細胞は57.9±7.5%、G2+M期細胞は10.7±4.0%、S期細胞は31.4±7.5%であり、TAM投与によりG0+G1期細胞比率が上昇し、S期細胞比率が低下することが観察された。3)各細胞周期に占めるapoptosis細胞の比率は対照群の2.1±0.7%に比較して投与群では9.0±1.5%と有意に増加していた(p<0.05)。(考察)本研究は、TAMがS期のDNA合成を抑制し、細胞周期をG0+G1期で停止させ、growth fractionの低下を促進し、さらにアポトーシスを誘導することを明らかにした。以上、卵巣癌に対し、TAMはホルモンレセプターを介さない経路で抗腫瘍効果を発揮することをin vivoで示し、臨床的にSalvage therapyとして有用であることが示唆された。(目的)ホルモンレセプターを有さないDMBA誘発ラット卵巣癌を用いて抗エストロゲン剤であるtamoxifen(TAM)の抗腫瘍効果について用量別に実験を追加検討した。(方法)Wistar系雌ラット原発卵巣癌を同系幼若ラットの背部皮下移植腫瘍を用いてTAM投与実験を行なった。腫瘍体積が約100mm3に達した担癌ラット28匹を3群に分けた(対照群、TAM 1.0mg/kg投与群、TAM 2.0mg/kg)。14日間連日投与(対照群はオイルのみ)を行い、1週ごとに腫瘍径を測定し、15日目にと殺して腫瘍を摘出した(-80度で凍結保存)。(結果)腫瘍増殖率の変化は,コントロール群、TAM投与群による有意な変化は認めなかった.核DNA量の検討ではG0+G1期細胞,G2+M期細胞,S期細胞はコントロール群と比較して有意な変化は見られなかったが、各細胞周期に占めるapoptosis細胞の比率は,濃度依存性に増加傾向を示し、コントロール群の2.1±0.7%に比較し,TAM2.0mg/kg投与群では9.0±1.5%と有意に増加していた(P<0.05)(考察)本研究により、TAMはS期のDNA合成を抑制し、細胞周期をG0+G1期で停止させ、growth fractionの低下を促進し、さらに用量依存的にアポトーシスを誘導することを明らかにした。以上、卵巣癌に対し、TAMはホルモンレセプターを介さない経路で抗腫瘍効果を発揮することをin vivoで示し、臨床的に投与量を工夫することでSalvage therapyとして有用であることが示唆された。さらに、現在進めているアポトーシス誘導経路の解析に加え、低コスト、低毒性であり、臨床試験としての検討する価値がある。
市民の法使用の実態と課題-司法書士の使用-

本研究では、わが国で初めて、全国の定量的データに基づいてトラブル経験者の相談機関探索行動の実相と、その中での司法書士使用の実態を明らかにした。トラブル経験者にとって、司法書士は相談機関としての存在感はまだ大きくはないが、従来の主要業務に近接したトラブルに関して重要な選択肢となっていること、まだ法的な助言を期待する機関として認知されてはいないが実際には法的助言提供がなされていることが経験的に明らかになった。他方で、トラブル経験者の司法書士へのアクセス・ルートは、本人を含めて概して近しい関係者の紹介に限られており、複数の相談機関の中でのトラブル経験者の助言探索行動の中で規則的な流れを形成するにはいたっていない。司法制度改革の中で機能拡充が図られた司法書士に対して、今後、トラブル経験者のアクセスの機会を増加させる仕組み、また司法書士のもとにたどり着いた事案を適切に処理していくための多様な機関との協働の工夫を検討する必要が指摘されうる。本研究は、市民の法使用行動、とりわけ「法専門職への接触」につき調査を実施するB02グループのなかの「司法書士」を担当するものである。このような位置づけから、B02グループ内はもちろんB01グループとも、会議やメールにより緊密な連絡をとり相互の関連性に配慮しながら作業を進行させてきた。また、本年度は、次年度以降の本格的な調査へ向けた準備段階であり、若手を対象にした社会調査法研究会に積極的に参加することで調査方法の理解を深めることに努めた。全国アンケート調資を実施した場合、法曹人口が少ないわが国において紛争経験者のうちどの程度の法専門職利用者があるのか、その出現率が大きな問題である。この点、10月にはオムニバス調査により、一般市民を母集団とする調査では弁護士・司法書士への接触頻度が0.5%程度ときわめて低いことが明らかになった。また、本年度、予備予備調査が急遽実施されることになった。この調査の適切な質問項目作成のため、弁護士利用者への集合面接、司法書士利用者への個別面接をおこなった。そのさい、紛争処理手段として司法書士利用者の確保がきわめで困難であり、弁護士以下の低出現率を示すのではないかということが推測されるにいたった。このような成果をふまえて、当初は法使用行動の担当としてB01グループと共通調査を実施する予定であったが、B02グループ独自で実質的に有効なサンプル抽出方法とそれに即した質問票作成を検討せざるを得ないことなどが確認された。社会調査法研究会で得た知識をもとに、23月に、B02グループ内で独自の調査票を作成し、C01班の協力も得て、東京および福岡で留置き調査と郵送調査とを併用したパイロット調査を実施することにした。現在、その結果の集計をおこなっている。またそれと平行して、次年度に予定されている予備調査での司法書士固有の質問票作成準備のために、その紛争処理の実情をより正確に把握する目的で、3月に司法書士への面接調査を実施した。このように、当初には予定していなかったオムニバス調査および予備予備調査を実施したことで、次年度の予備調査へ向けた独自調査の必要性が確認され、また質問票作成などの準備をおこなうことができた。本研究は、市民の法使用行動のうち「法専門職への接触」について調査研究を実施するB02グループのなかの「司法書士」を担当するものである。平成16年度は、前年度まですすめてきた質問票作成作業を引き続きとりおこなうとともに、オムニバス調査および予備調査の遂行過程から明らかになった調査上の課題の克服にとりくんだ。まず前者の質問票作成作業については、B01グループの作業状況をふまえながらも、B02グループ内でより独自に検討をする必要性が明らかになったため、前年度以上に頻繁に会議を実施し、随時、調査票の検討を実施してきている。後者については、オムニバス調査から一般市民を母集団とする調査では有効なサンプル数が獲得できないことが確認されており、またその後の予備調査から法専門職(弁護士)の紹介によるサンプル抽出方法にも十分な検討をおこなう必要があることが明らかになった。まず、日本司法書士会連合会および近畿司法書士連合会を訪問し、司法書士による紛争処理業務の実情についての情報を収集するとともに、調査の際の協力要請をおこなった。このような12月までの調査票作成および司法書士会による協力基盤整備の準備をもとにして、2月3月には大阪司法書士会に地域を限定した予備調査を実施した。

現在、大阪司法書士会の名簿から紛争処理業務を取り扱っている司法書士55名を抽出し、依頼状、電話による依頼を経て、依頼者の紹介を受け、その依頼者に対して調査会社が訪問留め置き調査を実施するというプロトコールで作業がすすめられている。今回の調査では11名の司法書士の協力を得ることができている。これから3月末にかけて、調査会社による依頼者へのアンケート調査が実施されることになっている。調査実施過程では、いくつかの点で微調整の必要性が明らかになっている。ただし、アンケート回答者の実数そのものは多くはないが、本調査に向けて、とくに課題であったサンプル収集の点で、この調査方法に一定の見通しをたてることができた。本研究は、市民の法使用行動のうち「専門職への接触」について調査研究を実施するB02グループのなかの「司法書士」を担当するものである。平成17年度は、前半では、試験的に実施したB02グループの独自調査に区切りをつけ、後半からは、BO1グループと協働して本調査に向けた準備作業をおこなうとともに、本調査を受けて実施を予定しているB02グループの面接調査のための準備を進めた。まず前半では、平成16年度の終わりから取り組んだ、司法書士利用者へのアンケート調査結果のデータを得た。すなわち、大阪司法書士会所属会員の協力を得て、所属会員から紹介を受けた38名の司法書士利用者からアンケートを回収した。試験的に実施したこの調査により、市民による司法書士利用の実態の一端を明らかにすることができた。しかしながら、この方法による調査をさらに進めても、サンプルの代表性の問題を克服する見通しがつかないため、ひとまずこの作業は終了させた。また、この時期、B01グループと協働して調査に取り組む作業をおこなった。今後の研究方法としては、主にB01グループと協働して進めてきた大規模調査から得られるデータをもとに分析をおこなうことを予定している。そこで後半は、本調査での最終的な質問項目を確定するために、B01グループと合同での会議とB02グループでの会議を中心に、この作業を進めた。とりわけB02グループとしては、大規模調査の質問項目を製錬させるために、若干の探索的なインタヴュー調査をおこなった。まず、全国司法書士会連合会および個々の司法書士の協力を得て、現段階での司法書士による紛争案件への取組み状況についての情報収集をおこなった。また、そもそも司法書士の紛争案件の取扱いが現在ではまだ極めて少数に止まっていることから、B02グループ全体の構想を念頭に置きつつ、併せて弁護士を対象とした探索的な調査をおこない、その過程で若干の成果を産出するにいたった。市民の法使用行動の実態と把握し、アクセスおよびサービス提供過程の問題を明らかにするB班研究のうち、本研究は「司法書士」の使用を担当する。平成18年度は、おもに、B01班と合同で実施した大規模調査で回収した調査票のクリーニング作業と、聴き取り調査協力者へのインタヴュー調査をおこなった。まず、大規模調査で回収された5330票をB班で共有し、そのうち「トラブルや納得できないことがあった」と回答した1946票について、データクリーニング作業をおこなった。作業は、B班合同で、9月及び12月に集中して時間をとり、おこなわれた。この作業では、不明確な回答の確定や自由記述回答のアフターコーディングなどが遂行された。
シリア難民の離散と定着化の比較研究：ヨルダンとドイツでの帰属・生存戦略に着目して

本研究は、ヨルダンとドイツの事例の比較分析から、シリア難民の離散の過程と受け入れ社会への定着化の実態を明らかにし、グローバル化時代の新しい共生モデルの構築を追究することを目的とする。2011年に発生したシリア内戦を契機に多くのシリア難民が発生し、今なお避難生活を強いられているが、彼らの生存に必要な要素は避難先の社会によって大きく異なっている。本研究では、ヨルダンとドイツというシリア難民受け入れの中心国でありながら異なる文化圏に属する二国においてフィールド調査を実施し、シリア難民の持つ彼ら自身の「帰属」に着目して、シリア難民の生存基盤の再構築過程において彼らの帰属が果たす役割を明らかにする。
内因性レクチンとしてのキチナーゼファミリー蛋白の発現様式と機能

キチナーゼファミリー蛋白は、N-アセチルグルコサミンに選択的親和性をもつレクチンである。キチン分解活性をもつものとして、acidic mammalian chitinase (AMCase)とキトトリオシダーゼが哺乳類で同定されている。分解活性をもたない蛋白は数種類存在するが、本研究ではYm蛋白とbrp-39を選び、それぞれの発現細胞の同定を行った。AMCaseは耳下腺の腺細胞と胃粘膜主細胞の分泌顆粒中に含まれ、唾液および胃液中に分泌されることを蛋白レベルで証明した。一方、ウシのそれは肝臓で産生され、血中に分泌される。ウシの血中キチナーゼは原虫感染に伴い血中濃度が上昇することから、微生物・寄生虫感染に対する防御作用をもつことが示唆された。キトトリオシダーゼはヒトではマクロファージと好中球に発現するが、マウスでは口腔内の重層扁平上皮に発現し、予想されていた生体防御とは異なる機能が想定された。Ym1は、骨髄・脾臓(胎児の肝臓)といった造血組織において、未分化好中球に強く発現しており、成熟するとともに消失した。そのほか骨髄では、stromal cellであるマクロファージ内にYmを含む結晶が頻繁に観察された。Ymは肺では肺胞マクロファージで産生され、肺胞腔内に分泌されると思われた。肝臓に寄生するM.Cortiの感染実験では、肝臓の虫体を取り囲んでYm含有の炎症性細胞の浸潤が見られるほか、肺胞マクロファージの肥大・巨細胞化が顕著であった。brp-39は軟骨内骨化巣における軟骨細胞に、乳腺では離乳期の乳腺細胞に選択的に発現していた。乳腺での発現は授乳期にはまったくないことから、乳腺の退縮か退縮に伴う組織再構築に関与すると思われた。キチナーゼファミリー蛋白のうち、Ym蛋白とhuman cartilage glycoprotein(HC-gp 39、マウスではbrp-39という)発現細胞の同定を正常マウスで行った。Ym1は、骨髄・脾臓などの造血組織では未分化好中球、肺では肺胞マクロファージに特異的に発現し、いずれの細胞でも粗面小胞体腔に存在することが明らかになった。好中球での発現は細胞の分化(成熟)につれ消失することが特徴的であり、細胞分化におけるYm1の役割が示唆された。Ym1と95%以上のホモロジーをもつYm2は、前胃と腺胃の境界部の重層扁平上皮に発現していた。brp-39は、硬組織では軟骨内骨化巣における軟骨細胞に、乳腺では離乳期の乳腺細胞に強く発現していた。乳腺での発現は、授乳期にはまったく認められず、離乳2日目から開始し、次第に増強した。また、乳汁に分泌される所見が得られた。乳腺のbrp-39はアポトーシスの誘導というより、乳腺退縮に伴う組織再構築に関与していると考えられた。キチナーゼ活性を有し、消化酵素として働くacidic mammalian chitinase(消化管キチナーゼ)は、耳下腺の腺細胞と、胃粘膜主細胞の顆粒に含まれ、唾液および胃液中に分泌されることを、蛋白レベルで証明した。一方、ウシの消化管キチナーゼは肝臓で産生され、血中に分泌される。抗体を用いた定量法を開発し、ウシの血中キチナーゼの変動を調べたところ、原虫感染に伴い血中濃度が上昇することから、微生物・寄生虫感染に対する防御作用があることが示唆された。キチナーゼファミリー蛋白はN-アセチルグルコサミンに特異性をもつレクチンである。

キチン分解活性をもつものとして、キトトリオシダーゼとacidic mammalian chinitase(AMCase)が哺乳類で同定された。分解活性をもたないものは数種存在するが、本研究ではYm蛋白を選び、発現細胞の同定を行った。キトトリオシダーゼはヒトではマクロファージと好中球に発現するが、マウスでは、口腔から前胃にかけての重層扁平上皮に発現し、予想されていた生体防御とは異なる機能が想定された。AMCaseは唾液腺と胃粘膜より分泌され、キチンを含む食物(例えば、昆虫・甲殻類)の消化に関わっていると予想される。本研究において、AMCaseの強い発現を魚類(ウナギ)と原索動物(ホヤ)でも胃粘膜腺細胞に認めたことから、進化の上で構造・機能とも保存されている消化酵素であると結論できた。Ym1は、骨髄・脾臓(胎児の肝臓)といった造血組織において、未分化好中球に発現していた。そのほか骨髄では、stromal cellであるマクロファージ内にYmを含む結晶が頻繁に観察された。肺では肺胞マクロファージで産生され、肺胞腔に分泌されると思われる。肝臓に寄生するM.Cortiの感染実験では、肝臓の虫体の周辺部にYm含有の炎症性細胞の浸潤が見られるほか、肺胞マクロファージの肥大・巨細胞化が顕著であった。β-ガラクトシド結合に特異的なレクチンとしてガラクトースがある。10種類以上のサブタイプがあるが、これらの発現を網羅的に調べたところ、消化管に集中して発現することを見出した。しかも、サブタイプによって発現部位に棲み分けがみられること、消化管のすべての部位がいずれかのサブタイプを必ず発現していることがわかった。
薬物吸収機構の解析技術の開発と論理構築

共焦点レーザ顕微鏡や走査型プローブ顕微鏡などに代表される超顕微技術が急速に進展し、バイオサイエンスの研究に一大革新をもたらすとともに、これまで不可能であった、生きたままの細胞や組織を用いて分子動態や分子機能解析が可能になってきた。これらの技術は、細胞・組織レベルでの薬物の吸収・透過・分布を解析する革新的技術に発展することが強く期待される。このため、創薬研究の新しい技術として、物理系薬学者の英知を集約し、薬学領域での超顕微技術の確立と、医薬分子の吸収・透過・分布を解析する新しい基本原理の確立ならびに論理構築が急務となっていた。本総合研究では、この問題を解決するためには、1)薬物吸収・透過・分布を解析定量化する超顕微光学技術の開発、2)適切なモデル系の導入と医薬分子の細胞・組織レベルでの動態解析、3)オルガネラ・細胞・組織レベルでの生体成分と医薬分子の相互作用の論理構築、4)in vitroの結果のin vivo系での検証を行った。研究の遂行に当たっては、薬学系の物理化学、薬剤学、製剤学、分析化学の研究者が、緊密に研究協力体制を確立し、互いに情報を交換し、研究の推進を試みた。本研究では、国内の物理系薬学領域で現在活発に研究を行っている15名の研究者による研究班を緊密に組織し、また、班会議を開催し熱意の溢れた討議を充分に行い、薬物の吸収・透過・分布を細胞・組織レベルで直接解析定量化する先端技術の開発と、医薬分子の細胞・組織レベルでの動態を統一的に解釈する基本原理の確立を行った。本研究を通して得られた成果は多大であり、薬学領域の今後の研究に多くの有意義な示唆を与えるものと考えられた。本研究の成果は薬物吸収機構の解析技術の開発の国際的な先鞭となるものと期待された。薬物吸収機構の解析技術の開発とその論理構築のため以下の研究を行った。まず、多波長励起共焦点レーザ顕微鏡、蛍光偏光解消顕微鏡、マルチ・ビュー顕微鏡等の超顕微光学技術の開発を行った。そして、細胞および組織内の薬物動態を高解像度、高感度、ミリ秒レベルで追究することを可能にした(中西、今井、桐野、竹口、升島)。また,長波長蛍光色素の開発を試みるとともに(今井、中西)、ビデオエンハンスコントラスト法による、オルガネラレベルでの薬物吸収機構追究について検討した(升島、竹口)。同時に、皮膚・粘膜の薬物透過障壁の解析技術の確立を行い(木村、北河)、単離角質層シートを用いた薬物透過障壁の機能解析を行った(木村、乾)。また、lipid pathwayとpore pathwayの作用機構や高分子薬物の吸収機構の追究を行った(橋田、北河)。また,in vitroの分離肝細胞系、単離オルガネラ系を用いて初回通過効果の予測と方法論の開発を進めた(杉山)。併せて、これらモデル系での、超顕微光学技術による薬物吸収機構の解析技術の開発を試みた(今井、北河、木村、桐野、杉山、竹口、中西、橋田、乾、升島)。さらに、脂質2分子膜をモデル膜としたイオン性疎水性薬物の膜透過の解析と相互作用の解析を行った(加茂、亀井)。併せて、エマルション粒子と細胞との相互作用の分子機作の追究と(宮嶋、嶋林)、脂質膜の物性と薬物との特異的・非特異的相互作用の実体の解明ならびにその論理構築を行った(宮嶋、桐野、加茂、北河、中西、嶋林、亀井)。これらの成果をもとに、班会議を開催し、研究成果の多角的な検討と、次年度への展開について全員で討議した。

共焦点レーザ顕微鏡や走査型プローブ顕微鏡などに代表される超顕微技術が急速に進展し、バイオサイエンスの研究に一大革新をもたらすとともに、これまで不可能であった、生きたままの細胞や組織を用いて分子動態や分子機能解析が可能になってきた。これらの技術は、細胞・組織をレベルでの薬物の吸収・透過・分布を解析する革新的技術に発展することが強く期待される。このため、創薬研究の新しい技術として、物理系薬学者の英知を集約し、薬学領域での超顕微技術の確立と、医薬分子の吸収・透過・分布を解析する新しい基本原理の確立ならびに論理構築が急務となっていた。本総合研究では、この問題を解決するためには、1)薬物吸収・透過・分布を解析定量化する超顕微光学技術の開発、2)適切なモデル系の導入と医薬分子の細胞・組織レベルでの動態解析、3)オルガネラ・細胞・組織レベルでの生体成分と医薬分子の相互作用の論理構築、4)in vitroの結果のin vivo系での検証を行った。研究の遂行に当たっては、薬学系を物理化学、薬剤学、製剤学、分析化学の研究者が、緊密に研究協力体制を確立し、互いに情報を交換し、研究の推進を試みた。本研究では、国内の物理系薬学領域で現在活発に研究を行っている15名の研究者による研究班を緊密に組織し、また、班会議を開催し熱意の溢れた討議を充分に行い、薬物の吸収・透過・分布を細胞・組織レベルで直接解析定量化する先端技術の開発と、医薬分子の細胞・組織レベルでの動態を統一的に解釈する基本原理の確立を行った。本研究を通して得られた成果は多大であり、薬学領域の今後の研究に多くの有意義な示唆を与えるものと考えられた。本研究の成果は薬物吸収機構の解析技術の開発の国際的な先鞭となるものと期待された。