hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
累積性を持つ文化に対する学習能力の進化

個体学習者(Individual Learner; IL)と社会学習者(Social Learner; SL)が混在する集団において、その適応度上の差がどれほどになるかを見積もるために、単純な文化進化モデルを作成した。このモデルでは文化要素の程度は1次元整数値で表される。個体学習者は毎世代ゼロから独力で文化を発展させるとし、文化要素を単位量だけ発展させるまでの待ち時間は指数分布に従うと仮定する。一方社会学習者はやはりある指数分布に従う待ち時間で集団中の他者の文化をランダムに模倣するとする。この時、自らが既に到達している文化レベルより劣る文化は模倣しないと仮定する。この単純なモデルにおいて、社会学習者が生涯に他者を模倣する機会の回数が1を超える時には、必ず文化は累進的に進化し、SLの適応度がILの適応度を圧倒的に上回る事を見いだした。すなわち累積的性質を備えた文化に対しては、個体学習者の進化を説明することは極めて困難である。次に個体学習の一種である創造性の起源を探るため、他者の文化を完璧にコピーするSLよりも、コピーミスは犯すもののある確率で現状より良い文化を発見出来るILが進化する条件を、有限集団における固定確率を調べる事で探った。その結果、平均適応度に差異がない場合には、完璧なコピーをするSLの集団の中に、ミスコピーから生まれる創造性を発揮するILが、中立時の場合よりも高い確率で固定できることを発見した。すなわち社会学習を基盤としながらもそこに一定のアレンジを加える個体学習者の要素を持った戦略は、適応進化の枠組みで説明可能である。25年度が最終年度であるため、記入しない。
素子特性のばらつき増大による設計困難性を緩和する設計容易化手法に関する研究

素子特性のばらつきは製造時に発生し,動作時に掛かる様々なストレスによって特性が劣化する.トランジスタサイズの微細化に伴い,ばらつきや劣化の影響が大きくなると要求仕様を満たすための設計制約が厳しくなり設計が困難となる.したがって素子特性のばらつきや劣化による特性変動を抑制することは重要である.本年度は経年劣化の一つである負バイアス温度不安定性(NBTI : Negative Bias Temperature Instability)に焦点をあてた.NBTIはPMOSトランジスタの閾値電圧を負方向に変動させる.集積回路の中で多用されるレジスタファイルやキャッシュに用いられるSRAMセルでNBTIが発生するとSRAMセルの読出し動作の安定性(SNM : Static Noise Margin)を低下させるためSNM低下の抑制手法を検討した.SRAMセルのSNM低下を抑制するためにNBTIがPMOSトランジスタの動作に依存して閾値電圧を変動させる特性(ストレス・リカバリ特性)に着目した.SRAMセルを構成するPMOSトランジスタのストレス状態を短くすることでSNM低下の抑制を試みた.回路シミュレーションにより,ストレスとリカバリを繰り返す周期が10msec以下で,SRAMセルに同一の値を保持する確率が20%80%の時にSRAMセルのSNM低下を抑制できることが明らかとなった.以上の結果から,SRAMセルで保持される値を定期的に反転することでSNM低下を抑制できると結論づけた.次に,レジスタファイルの高いアクセス頻度を利用してShort Term Cell-flipping Technique (STCF)とSTCF on Read and Writeと呼ぶ値反転による劣化抑制手法を提案した.これによりメモリアクセスの増加を抑えつつ効果的にSNM性低下を抑制できることをシミュレーションにより確認した.また,キャッシュメモリに対しても動作の解析を行い,連想度を増やすことでキャッシュアクセスの偏りが解消されNBTI起因の劣化が著しいSRAMセル数を削減できることを明らかにした.以上の結果より,システムレベルで局所的なメモリアクセスを解消することでNBTI起因の読出し動作の安定性を効果的にかつ低コストに抑制できることが明らかとなった.素子特性のばらつきは製造時に発生し,動作時に掛かる様々なストレスによって特性が劣化する.トランジスタサイズの微細化に伴い,ばらつきや劣化の影響が大きくなると要求仕様を満たすための設計制約が厳しくなり設計が困難となる.したがって素子特性のばらつきや劣化による特性変動を抑制することは重要である.本年度は経年劣化の一つである負バイアス温度不安定性(NBTI : Negative Bias Temperature Instability)に焦点をあてた.NBTIはPMOSトランジスタの閾値電圧を負方向に変動させる.集積回路の中で多用されるレジスタファイルやキャッシュに用いられるSRAMセルでNBTIが発生するとSRAMセルの読出し動作の安定性(SNM : Static Noise Margin)を低下させるためSNM低下の抑制手法を検討した.SRAMセルのSNM低下を抑制するためにNBTIがPMOSトランジスタの動作に依存して閾値電圧を変動させる特性(ストレス・リカバリ特性)に着目した.SRAMセルを構成するPMOSトランジスタのストレス状態を短くすることでSNM低下の抑制を試みた.回路シミュレーションにより,ストレスとリカバリを繰り返す周期が10msec以下で,SRAMセルに同一の値を保持する確率が20%80%の時にSRAMセルのSNM低下を抑制できることが明らかとなった.以上の結果から,SRAMセルで保持される値を定期的に反転することでSNM低下を抑制できると結論づけた.次に,レジスタファイルの高いアクセス頻度を利用してShort Term Cell-flipping Technique (STCF)とSTCF on Read and Writeと呼ぶ値反転による劣化抑制手法を提案した.これによりメモリアクセスの増加を抑えつつ効果的にSNM性低下を抑制できることをシミュレーションにより確認した.また,キャッシュメモリに対しても動作の解析を行い,連想度を増やすことでキャッシュアクセスの偏りが解消されNBTI起因の劣化が著しいSRAMセル数を削減できることを明らかにした.以上の結果より,システムレベルで局所的なメモリアクセスを解消することでNBTI起因の読出し動作の安定性を効果的にかつ低コストに抑制できることが明らかとなった.
1950年代日米美術の「人物交流」プログラムの研究―米国財団・国務省を中心に

1950年代、米国側の資金援助を得て渡米した日本人美術家がどうのような基準(あるいはどのような人的ネットワーク)で選ばれ、いかなる活動を行ったのか、また彼らが帰国後日本の美術界にいかなる影響を齎したのかを検証するため、平成30年度は以下のような資料収集、調査研究を行った。国内調査としては、IVP(インターナショナル・ビジター・プログラム、国務省)で渡米した人物一覧を入手できたため、1950年代に同プログラムで渡米した人物の確定ができた。今年度は1956年に渡米した斎藤清、益田義信、脇田和三人の美術家について関係資料を収集、論文として発表した。また、昨年度より調査を進めていた英文美術月報『アート・アラウンド・タウン』の発行者中尾信の御遺族よりアルバム、手帳などの資料を提供されたため、『アート・アラウンド・タウン』の目次一覧を作成、資料紹介として発表した。海外調査としては、2018年5月にニューヨークのイサム・ノグチ美術館、内間安王星御遺族宅で調査を行った。その結果、イサム・ノグチと1955年アメリカに移住した長谷川三郎、1959年帰米した内間安星王との関係が明確になった。また、この調査により、1950年代から1960年代の日米美術交流において内間が果たした役割の重要性も浮上した。さらに、2019年3月に研究協力者味岡千晶氏と行った海外調査(シアトル、ビクトリア、サンフランシスコ)では、1950年代に渡米した日本人美術家と交流したポール・堀内、ジョーゼル・ナムクン、ウィリアム・ハートネットの御遺族へのインタビュー、マーク・トビーを含む北西派美術家の作品調査、ワシントン大学やビクトリア美術館所蔵資料の収集を行い、日米美術交流の実態を把握することができた。これら海外調査で得た知見は、今後アメリカ、カナダ、日本で予定されている関係作家の展覧会協力、論文発表に活かす予定である。本年度は研究2年目ということもあり、積極的に国内・海外資料の収集および調査を行った。国内では、以前より調査を重ねていた斎藤清に加えて、国務省招聘で渡米した脇田和、益田義信関連資料の調査をおもに行い、論文として発表した。海外では、2018年5月にニューヨークのイサム・ノグチ美術館、内間安王星御遺族宅での資料調査、また2019年3月には、シアトル、ビクトリア(カナダ)、サンフランシスコでポール・堀内、ジョーゼル・ナムクン、ウィリアム・ハートネットなど作家御遺族へのインタビュー、マーク・トビーを含む太平洋北西派美術家の作品調査、ワシントン大学図書館所蔵貴重資料の調査などを行った。これらの調査を通して、1950年代の日米美術家交流の実態がより鮮明に浮かび上がってきた。今後の研究を推進するに当たっては、以下の方策を考えている。1.より幅広い情報を得るため、戦後日本美術の研究に携わっている研究者と情報交換会(研究会)を行うとともに、海外の研究者・学芸員との情報交換も積極的に行う。(アメリカ、カナダの美術館で日米美術の交流に関わる展覧会が企画されることが決定しているため、協力体制を取る。エッセイの執筆も依頼されているため、論文を寄稿する。)2.1950年代に渡米した美術家、美術関係者のうち、国務省の招聘を受けた人物については昨年度大幅に調査が進んだので、今年度はおもにロックフェラー財団(ジャパン・ソサエティ)の招聘で渡米した作家について、1960年代初頭も視野に入れつつ調査を進める。関野凖一郎(1958年渡米)、棟方志功(1959年渡米)については調査を継続、新たに泉茂(1959年)、森泰(1960年渡米)、高橋力雄(1962年渡米)について調査を開始する。3.占領期日本で通訳を務め、1959年ロサンゼルスに帰米、1960年以降ニューヨークで活動した版画家内間安王星とその妻内間俊子の調査を継続し、彼らが1950年代から60年代にかけて日米美術交流に果たした役割を検証する。4.これまでの調査を踏まえ、論文発表、口頭発表を行う。1950年代、米国側の資金援助を得て渡米した日本人美術家や美術研究者がどのような基準(あるいはどのような人的ネットワーク)で選ばれ、いかなる活動を行ったのか、また彼らが帰国後日本の美術界にいかなる影響を齎したのかを検証するため、平成29年度は以下のような資料収集・調査・研究発表を行った。海外調査として2017年8月にニューヨークのロックフェラー・アーカイヴ・センターで資料収集を行った。その結果、ロックフェラー財団が1950年代特に力を入れた「人物交流」プログラムが版画部門で、1958年1960年の3年間に特別プログラムとして3名の版画家(関野凖一郎・棟方志功・森泰)を米国に招聘、逆にアメリカ人版画家テオドール・ガストン、アーサー・フローリーの滞日に資金援助を行ったことが判明した。また、ボストン美術館で行った戦後資料の調査では、同美術館の学芸員ロバート・ペイン・ジュニアが1955年ごろ来日、米国を巡回する日本版画展の企画に関わっていたことが分かった。さらに、2018年2月に研究協力者味岡千晶氏と行ったユタ大学図書館所蔵パトリック・ティアーニー資料の調査では、占領期東京アメリカン・スクールに勤めていたティアーニーが帰国後も、日本人美術関係者と交流を続けていたことを示す資料を発見した。

国内では、国務省から招聘されて渡米した山田智三郎、斎藤清に関する調査を継続、また1952年から中尾信によって発行されていた英文月報紙『アート・アラウンド・タウン』の収集と調査研究を進め、論文として発表した。口頭発表としては、国務省、ロックフェラー財団の招聘で渡米した日本人版画家とアメリカ北西派美術家との交流についてCollege Art Association年次大会(於ロサンゼルス)で研究発表を行い、海外の研究者と情報を交換するとともに、研究協力体制を取っていく土台を築いた。本年度は、研究の立ち上がりの年ということもあり、資料収集に力を入れるとともに、研究協力者と積極的に情報交換を行った。その結果、研究の中心となるロックフェラー財団関係資料(ロックフェラー・アーカイヴ・センター所蔵)の収集とその整理を優先的に進め、新たな事実を得ることができた。また関係する国内外の美術館、作家御遺族との関係が順調に構築されてきたため、日記や書簡・写真など一次資料の提供を受けることができ、論文発表や国際学会(CAA)での口頭発表へと繋がった。ただ、残念なことに調査を希望している関係画廊の資料が未調査のままで、今後の課題として残っている。1950年代、米国側の資金援助を得て渡米した日本人美術家がどうのような基準(あるいはどのような人的ネットワーク)で選ばれ、いかなる活動を行ったのか、また彼らが帰国後日本の美術界にいかなる影響を齎したのかを検証するため、平成30年度は以下のような資料収集、調査研究を行った。国内調査としては、IVP(インターナショナル・ビジター・プログラム、国務省)で渡米した人物一覧を入手できたため、1950年代に同プログラムで渡米した人物の確定ができた。今年度は1956年に渡米した斎藤清、益田義信、脇田和三人の美術家について関係資料を収集、論文として発表した。また、昨年度より調査を進めていた英文美術月報『アート・アラウンド・タウン』の発行者中尾信の御遺族よりアルバム、手帳などの資料を提供されたため、『アート・アラウンド・タウン』の目次一覧を作成、資料紹介として発表した。海外調査としては、2018年5月にニューヨークのイサム・ノグチ美術館、内間安王星御遺族宅で調査を行った。その結果、イサム・ノグチと1955年アメリカに移住した長谷川三郎、1959年帰米した内間安星王との関係が明確になった。また、この調査により、1950年代から1960年代の日米美術交流において内間が果たした役割の重要性も浮上した。さらに、2019年3月に研究協力者味岡千晶氏と行った海外調査(シアトル、ビクトリア、サンフランシスコ)では、1950年代に渡米した日本人美術家と交流したポール・堀内、ジョーゼル・ナムクン、ウィリアム・ハートネットの御遺族へのインタビュー、マーク・トビーを含む北西派美術家の作品調査、ワシントン大学やビクトリア美術館所蔵資料の収集を行い、日米美術交流の実態を把握することができた。これら海外調査で得た知見は、今後アメリカ、カナダ、日本で予定されている関係作家の展覧会協力、論文発表に活かす予定である。本年度は研究2年目ということもあり、積極的に国内・海外資料の収集および調査を行った。国内では、以前より調査を重ねていた斎藤清に加えて、国務省招聘で渡米した脇田和、益田義信関連資料の調査をおもに行い、論文として発表した。
ベーチェット病をモデルとしたＨＯ－１による自己炎症・自己免疫の制御

本研究では「IL-10/HO-1炎症制御系の破綻が自己免疫および自己炎症を介してベーチェット病(BD)病態を形成する」という仮説の検証を目的とした。GWAS後、CCR1、STAT4、KLRC4、ERAP1、TLR4, NOD2、MEFVなど獲得免疫、自然免疫に関わる疾患感受性遺伝子を同定した。この中でTLR4は先行研究のHO-1発現低下機序に寄与しており、仮説の一部が検証された。さらに、HO-1は非古典的なM2マクロファージに選択的に発現することから、M1/M2バランスにおけるM1の相対的活性化がBD病態を形成する可能性が高く、今後、継続検討(課題番号26461469)予定である。近年、HO-1は非古典的M2マクロファージに選択的に発現することが明らかにされた。したがって、HO-1の発現不全はBDにおけるM1/M2バランスの異常を反映している可能性がある。現在、フローサイトメトリーによる末梢血M1 (CD14 high CD163ー細胞)、M2マクロファージ(CD14 low CD163+細胞)の頻度、可溶性マーカー(M1:TNF-a、IL-12、M2:IL-10、HO-1、CD163)などM1/M2バランスを解析するアッセイ系を開発中で、次期プロジェクト(基盤研究(C) 26461469)の継続課題とした本研究では「IL-10/HO-1炎症制御系の破綻が自己免疫および自己炎症を介してベーチェット病(BD)病態を形成する」という仮説の検証を目的とした。2010年にGWASによりHLA-B51、HLA-A26に加えて、IL10、IL23R-IL12RB2がベーチェット病の疾患感受性遺伝子であることを見出した。今年度はこれらの疾患感受性遺伝子と症状、病型、インフリキシマブに対する治療反応性などの臨床像との関連を検討した結果、このなかでベーチェット病感受性IL-10アレルが眼症状、皮膚粘膜症状の出現と関連することが明らかになった。疾患感受性IL10アレルはIL-10のlow producerを規定している。IL-10はHO-1発現誘導能を有し、遺伝素因に規定されるIL-10の産生不全が私たちは先に示した活動期患者末梢血単核球におけるHO-1の発現低下に寄与し、ベーチェット病の特徴的な主症状である眼症状、皮膚粘膜症状の発現につながっている可能性がある。また、ベーチェット病の臨床的検討も進め、患者の症状の経時的出現様式(Medicine, 2011)、神経型( Mod Rheum, 2011)、血管型の特徴(Clin Exp Immunol, 2011)などを論文として発表したほか、臨床的にはインフリキシマブの効果減弱が同薬剤の血中濃度の低下と関連していることが明らかになった。HO-1に関連する基礎的な関しても、レプレッサーであるBach1欠損マウスではHO-1を過剰発現し、HO-1依存性および非依存性のメカニズムで破骨細胞分化が抑制されることを見出した(Arthritis Rheum, 2011)。この知見は破骨細胞分化過程の分子メカニズムの一部を解明しただけでなく、HO-1発現誘導手段としてBach1が標的分子となりうることを示したもので、今後、そのHO-1の発現不全を認めるベーチェット病の病態修復に応用できる可能性がある。本研究の目的は「BDの病態はIL-10/HO-1炎症制御系の破綻による自然免疫系の活性化に基つく過剰な炎症性サイトカインの産生と、HO-1発現低下に伴うI型IFNの産生不全およびIL-23Rの遺伝素因に基づくTh17の分化促成により形成される」との仮説を検証することであり、BDの病態を自己炎症、自己免疫の両面から解明することにある。概要で述べたように、BDの遺伝素因の解明という点で大きな成果をあげ、その病態に自己免疫と自己炎症の双方が関与しているという仮説はほぼ証明された。BDのIL-10/HO-1炎症制御系の異常とGWASで同定された各々の感受性遺伝子産物との関連については現在、解析中である。一方、近年、HO-1発現細胞はM2型マクロファージ(Mφ)であり、このポピュレーションはIL-10を産生し、抗炎症作用を持つことが明らかにされている。したがって、本研究の仮説である「BDにおけるIL-10/HO-1炎症制御系の破綻」はM2 Mφの量的、質的異常に起因する可能性がある。現在、BD患者のM2Mφの量的指標となる血清可溶性CD163および血清HO-1を解析中であるが、preliminaryな結果ではその頻度がBD患者で低下している可能性がある。

本研究はHO-1の発現不全がベーチェット病の病態に寄与しており、その是正により疾患の自己免疫的および自己炎症的側面の双方が制御され、治療手段となりうるのではないか、という仮説に基づいている。その観点から、GWASで同定されたベーチェット病疾患感受性遺伝子の中ではHO-1発現誘導能を有するIL-10にもっとも着目していたので、ベーチェット病感受性IL-10アレルと眼症状、皮膚粘膜症状などの主症状との関連は、本研究の方向性が間違っていないことを示すものである。また、HO-1レプレッサーのBach1欠損マウスを用いた解析は破骨細胞分化に関するもので、その解析自体にも大きな意義があったが、HO-1発現誘導手段としてBach1が標的分子となりうることを示した点は、本研究の最終目標であるベーチェット病患者のHO-1の発現不全の是正による病態修復に応用できる可能性がある。臨床的研究では、インフリキシマブの効果減弱が同薬剤の血中濃度の低下という薬物動態学的な問題であることがあきらかになり、臨床的にはその救済方法の確立が急務であることが確認された。今後の課題はGWASで同定された各々の感受性遺伝子産物のBD病態を明らかにすることであり、その量的、質的異常を検討する必要がある。特に本研究の仮説の「IL-10/HO-1炎症制御系の破綻」がM2Mφの量的、質的異常に帰着する可能性が出てきたので、その異常とIL-10/HO-1の発現、産生との関連を解明していく。さらに、GWASで同定された各々の感受性遺伝子産物のうちマクロファージ機能に関与するTLR4, NOD2などについても、質的、量的異常を明らかにする。特に、TLR4については、BD患者でその発現が恒常的に亢進していることを報告しており(Kirino Y, Takeno M, et al, Arthritis Res Ther. 2008)、M2 MφとM1Mφの両サブセットに分けて解析を進めていく予定である。さらに、これらの機能とIL-10/HO-1制御系の関連を解明し、病態を制御しうる最も効果的な治療標的を同定し、新規治療法を開発する。該当なしHO-1, IL-10の遺伝子アレル多型解析などの遺伝子工学試薬、細胞培養、ELISAや免疫ブロティング法の抗体試薬などに用いる。一部はインフリキシマブ治療中のベーチェット病患者の薬剤血中濃度および抗インフリキシマブ抗体の測定、研究成果の論文作成の経費に使用する予定である。
静音車接近通報音デザインのための包括的研究

本研究課題では,適切な接近通報音デザインのための基礎知見を蓄積すること,および接近通報音の効果と普及による環境影響を評価することを目的としている。4年間の計画の3年目となる平成30年度は,以下の(1)(3)の各課題群について研究を推進した。(1)接近通報音に求められる音響特性の理解(課題1-1に関連):振幅変動が接近通報音の気づきやすさに与える影響について,実環境音下での検討を行い,国際学会(inter-noise 2019)に発表した。また,歩きスマホを想定した,聴取状態の違いによる認知性への影響について検討を深め,一部の成果は査読付き論文として投稿し,採録が決定した。(2) EVらしいと想起させる音デザインの理解(課題1-2に関連):非音響的事象を用いた潜在的イメージ記述法による「EVらしい音」の探索的研究について,手法の検証も含めた一連の研究成果を取りまとめた報告を行った。また,評価グリッド法を用いた車両接近通報音の「自動車らしさ」に関する検討や,擬音語表現を用いたデザイン手法についても検討を進めた。(3)実車による音響特性の測定(課題2-2および2-3に関連):速度域の音響パワーレベル測定のための課題を整理し,測定方法の検討を重ねた上で,試験車両を用いて低速度定常速度走行時の音響パワーレベルおよびその周波数特性を測定した。静音車(電動車)の低速度域の音響特性に関する理解を深めるとともに,接近通報音発音時の影響を検討した。この他,2018年9月に九州大学大橋キャンパスでの合同ゼミ,10月に日本大学船橋キャンパスでの合同測定会を実施し,各機関における研究内容について議論を深めた。各研究分担者および代表者が,それぞれの所属機関において精力的に研究課題に取り組んできており,年度当初の実施計画に照らして,順調な成果を達成していると言える。一部の課題については,研究組織内での共同研究(例えば研究代表者が分担者の研究機関を訪問して実験を実施し共同で成果を発表するなど)や海外の研究協力者との国際共同研究を実施するなど,充実した取り組みが行われた。前年度に実施された研究組織間での合同測定会や合同ゼミについては,規模を拡大して実施され,大きな成果を得た。引き続き当初計画に沿った研究を推進し,接近通報音デザインのための多様な知見,さらにその効果検証や普及による影響評価を行ってきた成果を包括的に議論することで,将来の自動車騒音や環境音響の計画に活用する方策を考察する。そのために,継続して合同測定会・合同ゼミを実施し,参画研究者間の充実した協働と議論の場を設定する。さらに,国内外の関連学会(Inter-noise 2019,International Cogress on Acoustics 2019,日本音響学会2019年秋期研究発表会など)で,本研究課題の成果の社会還元と,それに基づいたさらなる議論の場を設けるため,スペシャルセッションの企画・実施を計画する。研究初年度である平成28年度は,研究代表者・分担者による研究実施体制を整えるとともに,(1)接近通報音に求められる音響特性の理解,(2)接近通報音の影響理解,(3)EVらしいと想起させる音デザインの評価,という3つの観点に注力した研究推進を行った。(1)接近通報音に求められる音響特性の理解に関しては,振幅変調音の振幅包絡が認知性(detectability)に及ぼす影響およびその印象評価,認知性と快適性との関係に関する実験的検討,歩行中の音楽聴取が及ぼす影響を行なった。成果は国内外の音響・振動関連学会で発表された。(2)接近通報音の影響理解に関しては,その認知度(知っているか)に関するアンケート調査,知っていることが接近通報音の気づきや意識に及ぼす影響についての実験的事例研究を行なった。認知度に関しては,成果は未発表であるが,国内の若年層を対象としたアンケート調査も実施しており,次年度での発表を計画している。さらに,接近通報音の設置・普及による環境影響評価のため,EV/HEVの低速度域での音響パワーレベルを明らかにする測定データの蓄積も行なった。測定の一部は,ミゲル・エルナンデス大学およびアリカンテ大学(スペイン)との国際共同研究として実施している。(3)EVらしいと想起させる音デザインの評価に関しては,非音響的事象を用いた潜在的イメージ記述という手法を提案し,その実践と検証を行なった。この他,接近通報音の影響を含め,研究課題全般を俯瞰した総論をまとめ,学会誌の研究速報に投稿した。各研究分担者および代表者が,それぞれの所属機関において精力的に研究課題に取り組んできており,年度当初の実施計画に照らして,概ね順調な成果を達成していると言える。一部の課題については,研究組織内での共同研究(例えば研究代表者が分担者の研究機関を訪問して実験を実施し共同で成果を発表するなど)や海外の研究協力者との国際共同研究など,有機的な取り組みが行われた。次年度以降,このような研究交流をさらに拡大し,さらなる議論の深化を目指すことが望まれる。

4年間の計画の2年目となる平成29年度は,1:EVらしいと想起させる音デザインの理解,2:接近通報音の影響理解に関する社会調査,3:接近通報音に求められる音響特性の理解,4:実車による音響特性の測定の4つの課題群について研究を推進した。<1:EVらしいと想起させる音デザインの理解>については,非音響的事象を用いたEVらしい音の記述方法について検討を深め,手法の検証も含めた一連の研究を実施した。さらに,擬音語表現を用いたデザイン手法についても検討を行った。<2:接近通報音の影響理解に関する社会調査>については,前年度に実施した調査について分析を行い,国際学会に成果を報告した。<3:接近通報音に求められる音響特性の理解>に関しては,振幅変動が接近通報音の気づきやすさに与える影響,聴取状態の違いによる認知性への影響について検討を深めた。<4:実車による音響特性の測定>については,低速度域の音響パワーレベル測定のための課題を整理し,測定方法の検討を重ねた上で,試験車両を用いて低速度定常速度走行時の音響パワーレベルおよびその周波数特性を測定した。静音車(電動車)の低速度域の音響特性に関する理解を深めるとともに,接近通報音発音時の影響を検討した。また,研究の過程で試作した接近通報音を試験車両に設置し,歩行者の検知性および受容性について評価実験を行った。この他,2017年10月に,日本大学船橋キャンパスにおいて合同測定会を実施し,各機関における研究内容について議論を深めた。指導学生を含む14名が参加した。各研究分担者および代表者が,それぞれの所属機関において精力的に研究課題に取り組んできており,年度当初の実施計画に照らして,順調な成果を達成していると言える。一部の課題については,研究組織内での共同研究(例えば研究代表者が分担者の研究機関を訪問して実験を実施し共同で成果を発表するなど)や海外の研究協力者との国際共同研究など,有機的な取り組みが行われた。初年度の課題として挙げられた,参画研究者間の有機的な協働の拡大については,合同測定会・合同ゼミが実施されるなど,大きな進展を見た。次年度以降も,このような研究交流をさらに拡大し,さらなる議論の深化を目指すことが望まれる。本研究課題では,適切な接近通報音デザインのための基礎知見を蓄積すること,および接近通報音の効果と普及による環境影響を評価することを目的としている。4年間の計画の3年目となる平成30年度は,以下の(1)(3)の各課題群について研究を推進した。(1)接近通報音に求められる音響特性の理解(課題1-1に関連):振幅変動が接近通報音の気づきやすさに与える影響について,実環境音下での検討を行い,国際学会(inter-noise 2019)に発表した。また,歩きスマホを想定した,聴取状態の違いによる認知性への影響について検討を深め,一部の成果は査読付き論文として投稿し,採録が決定した。(2) EVらしいと想起させる音デザインの理解(課題1-2に関連):非音響的事象を用いた潜在的イメージ記述法による「EVらしい音」の探索的研究について,手法の検証も含めた一連の研究成果を取りまとめた報告を行った。また,評価グリッド法を用いた車両接近通報音の「自動車らしさ」に関する検討や,擬音語表現を用いたデザイン手法についても検討を進めた。
全身性自己免疫疾患の責任遺伝子FOXP3によるTリンパ球調節機能の解析

平成14年度には、FOXP3を欠損するIPEX患者のin vivo免疫機能とともに患者末梢血由来CD4陽性T細胞株を詳細に解析した。その結果、FOXP3の欠損によりCD4陽性T細胞のヘルパー活性が異常に増強し、B細胞による抗体産生や細胞傷害性T細胞による組織障害などが異常に亢進して、IPEXの病態が形成されている可能性が考えられた。その間に他の研究グループから、FOXP3が調節性T細胞の分化に必須の分子であることが発表され、FOXP3の機能が更に注目されている。そこで平成15年度には、FOXP3そのものの発現状態を蛋白レベルで確認するために、塩基配列から予想される合成ペプチドでウサギを免疫してポリクロナール抗体を作製した。PHA,抗CD3/CD28抗体などのT細胞活性化因子による刺激後にFOXP3遺伝子発現量、蛋白発現量の変化についてRT-PCR法、Western blot法で検討した。正常者末梢血リンパ球では刺激前にFOXP3がRNAレベル、蛋白レベルで既に発現しており、各種刺激によってもその発現量は有意の上昇を認めなかった。つまり、FOXP3は特定の細胞に恒常的に発現されており、T細胞活性化とは直接リンクしていないと考えられた。次に、この抗体を用いて細胞質内FOXP3同定の可能性を検討した。細胞表面抗原(CD4,CD8,CD19)を染色した後、細胞膜のpermialization/fixationをし、抗体を反応させて細胞質内FOXP3を染色(間接法)して、Flow cytometlyで解析した。FOXP3の発現を認めるT細胞株では、ある程度のFOXP3発現量が確認されたが、正常者末梢血リンパ球においては解析に十分な輝度を得ることができなかった。しかし、この方法は特に臨床(自己免疫疾患)における調節性T細胞研究の有力な手段となることから、さらなる改良が必要である。我々はこれまでに2例のIPEX患者でFOXP3のsmall deletion及びpoint mutationを同定したが、これらの変異が実際の細胞でどの様に発現されるのかをin vitroで確認するために、これらのクローンをレトロウイルス発現ベクターに組み込みこんだ変異体を作製した。これをパッケージング細胞に導入してウイルス産生細胞を作製し、リンパ球に変異遺伝子を導入して発現実験をする準備を整えた。
環境へのフィードバック制御を用いた進化過程をコントロールする手法の開発

近年大きな問題となっている抗生物質耐性菌の出現を抑制するためには、その進化ダイナミクスを理解し、制御する必要がある。そこで本研究では、進化実験で得られた様々な抗生物質耐性の大腸菌株について、その表現型と遺伝子型を定量したデータに基づき、その耐性獲得への進化ダイナミクスを制御する手法を考案する。単独の抗生物質に対する耐性菌の表現型・遺伝子型データから、複数の抗生物質を同時に添加したときの進化ダイナミクスを予測し、進化実験を行うことによって検証する。さらに、抗生物質に限らず様々な環境摂動を与えて進化実験を行い、耐性獲得ダイナミクスに影響を与える摂動のスクリーニングを行う。これまでに、申請者が開発したラボオートメーションを用いた全自動の進化実験システムを用いて得られた、酸・アルカリ・界面活性剤・抗生物質など95種類のストレスに対する耐性大腸菌について、一つのストレスに対する耐性獲得が、他の様々なストレスへの耐性をどのように変化させるかを定量している。結果として、ある一つのストレスへの耐性獲得が、他の様々なストレスへの耐性・感受性を変化させる交差耐性と交差感受性と呼ばれる現象が多くの組み合わせで見出された。さらに、複数のストレス誘引物質を適切な濃度比率で同時添加し、フィードバック制御を加えることにより、目的の耐性プロファイルを持つ菌株を獲得する進化実験のアルゴリズムを構築した。これらの結果に基づき、目的の耐性プロファイルを持つ大腸菌を得るための進化実験が進行中である。本研究では、複数の環境摂動を与えることにより、進化ダイナミクスを予測・制御する手法を開発することを目的としている。今年度に得られた様々なストレス耐性の間にある交差耐性・感受性のデータは、その予測と制御へ向けて基盤となるデータである。多くの組み合わせで交差耐性・感受性が見出されており、耐性メカニズムの相互作用が十分に密であり、目的している進化の制御が十分に可能であることが示唆された。また、すでにそのデータの解析に基づいて進化実験を開始しており、研究は順調に進展をしていると言える。2019年度は、複数のストレス誘引物質を添加し、その濃度比にフィードバック制御を加えた進化実験を実施する。得られたデータを解析し、進化の予測と制御を可能とする進化実験アルゴリズムを構築する。平成29年度は、申請者が開発したラボオートメーションを用いた全自動の進化実験システムを用いて得られた、酸・アルカリ・界面活性剤・抗生物質など95種類のストレスに対する耐性大腸菌について、一つのストレスに対する耐性獲得が、他の様々なストレスへの耐性をどのように変化させるかを定量した。こうした交差耐性と交差感受性のデータに基づいて、複数のストレス誘引物質を添加した場合に、それらへの耐性獲得が抑制されると予想される組み合わせのスクリーニングを行い、それらを同時添加した進化実験を開始した。また、すでにそのデータの解析に基づいて複数のストレス誘引物質を同時添加した進化実験を開始しており、研究は順調に進展をしていると言える。

これらの結果に基づき、目的の耐性プロファイルを持つ大腸菌を得るための進化実験が進行中である。本研究では、複数の環境摂動を与えることにより、進化ダイナミクスを予測・制御する手法を開発することを目的としている。今年度に得られた様々なストレス耐性の間にある交差耐性・感受性のデータは、その予測と制御へ向けて基盤となるデータである。多くの組み合わせで交差耐性・感受性が見出されており、耐性メカニズムの相互作用が十分に密であり、目的している進化の制御が十分に可能であることが示唆された。また、すでにそのデータの解析に基づいて進化実験を開始しており、研究は順調に進展をしていると言える。30年度は、すでに開始している複数のストレス誘引物質を添加した環境での大腸菌進化実験を継続する。その結果、同時添加により進化ダイナミクスが変化する環境の組み合わせを同定し、それが交差耐性・感受性のデータとどのように対応するかを解析する。また、複数のストレス誘引物質を添加し、さらに進化実験中に複数のストレス耐性能を定量することにより、環境にフィードバック制御を加えた進化実験の手法を考案し、実装する。2019年度は、複数のストレス誘引物質を添加し、その濃度比にフィードバック制御を加えた進化実験を実施する。得られたデータを解析し、進化の予測と制御を可能とする進化実験アルゴリズムを構築する。
アルコール性肝障害の線維化に関する分子生物学的研究

慢性アルコール性肝障害時の実質の繊維化には、Collagen繊維が病態の中心的な役割を担うと考えられている。本研究では肝類洞構造の網細血管化に伴い血管構成繊維の基底膜構造の変化をtype IV collagenの形成を指標に観察する事が一つの仮説であった。また、その刺激因子として、また血行動態を修飾する因子の病態生理を検討する事がもう一つの大きな目標であった。Collagenの動態については、organ全体として把握するには、type I collagenが主要な動きを示すため、困難であった。TypeIV collagenの変化はノーザン解析の感度では不可能で、Type Iの変化に相殺されてしまうため、今後は、kupper細胞や伊藤細胞などの細胞レベルでの検討が必要であると考えられた。また、アルコール性肝障害時には、高ビリルビン血症、エンドトキシン血症、高フェリチン血症はよく遭遇する病態であり、肝障害の指標として一般の肝酵素群とともに一種の細胞機能不全による上昇として考えられていた。しかし最近、たとえばビリルビンの代謝産物である一酸化炭素、鉄、ビリベルジンなどはスカベンジャー作用やcGMP上昇作用などの生理活性物質として位置づけられるようになった。こうした物質の上昇が生体の防御機構の一つの反応であり、血管構築細胞由来の酵素群(一酸化窒素:nitric oxide synthase、ヘム代謝酵素:heme oxygenase)の動態は血圧、肝血流の調節にかかわり、その中のあるものは細胞保護的に働いている可能性が考えられる。このような酵素群の動態の検討は、病態の解明に多くの示唆に富んだ知見を与えうる。これまで、アルコール性肝障害および肝硬変の動物モデルが作成され、肝障害に伴う細胞構築の変化の際に、血管作動性物質として、NO、COなどの関わりを示したが、この両者は拮抗的に働く可能性が考えられた。また肝機能障害時に低血圧や機能的腎障害がしばしば合併するが、これは血管作動性物質の関与が指摘され、今回、血圧、イヌリンクリアランス等を指標にNOSやHOなどの関わりを検討した。今後は、様々な肝障害病態モデルでの変化を検討し、また臨床検体にも応用を検討している。また、こうした物質にはサイトカイン的作用が指摘されており、肝繊維化の進展に対する関与も検討していく予定である。1.Lieberアルコール飼料にて46週飼育したラットの肝は、組織にて脂肪変性、好中球浸潤などアルコール性肝障害の像が確認された.thioacetamide腹腔投与1012週のラットは、脾腫等がみられ、肝組織上偽小葉形成、線維形成などの肝硬変の像を呈した.アルコール性肝障害及び肝硬変の適当な動物モデルが作成された.2.アルコール性肝障害の類洞の毛細血管化(基底膜構造の出現)が起こると考えられる時期において、Differential Display法により、アルコール群と、コントロール群で、肝のmRNAを比較したところ、両者で多くの異なるバンドが検出された.細胞構築の変化に伴い多くのmRNAの調節機構が働いていることが示唆された.逆に基底膜の主な細胞外基質であるTypeIV collagenは同時期においてもNorthern Analysisで発現量の差が認められるほどではなかった.

3.類洞壁細胞に作用する血管作動性因子として、NOS,Endotherin,Hemoxygenaseなどの動態に注目されるが、アルコール投与ラット、thioacetamide投与ラットの肝のNorthern analysisの結果からはeNOSの発現とともにiNOSの発現もinduceされた.Hemoxygenaseはビリルビンの酸化代謝酵素で、一酸化炭素(CO)、ビリベルジン、Feなどが生成されるが、最近これらの分解産物がスカベンジャーの作用やcGMPの上昇作用など生理活性物質として位置ずけられている.今回、constitutiveなHemoxygenaseIIの発現は変化がみられなっかたのに対し、肝硬変モデルラット、アルコールラットではHemoxygenaseIはその発現が有意に亢進していた.以上のように1.アルコール性肝障害及び肝硬変の動物モデルが作成され、2.肝障害に伴う細胞構築の変化のさいに種々のmRNAの調節がかかわること.3.肝類洞壁細胞に作用する血管作働性物質として、NOS以外にHOIの調節が深く関わっていることが示唆された.アルコール性肝障害時には、さまざまな生理活性物質が生体ならびに肝自体の病態生理の成立に関与していると推測されている。特に最近は血管の構成細胞由来の物質の同定とその生理作用が次々に明らかにされつつある。アルコール性肝障害時や肝硬変における門脈圧亢進を中心とした循環動態の変化やエンドトキシンへの暴露などの臨床的特徴とこうした物質の関与が検討され、さらにTGF-βなどの経路を介して肝線維化の引き金となると推測される。今回、昨年度確立したアルコール負荷ラットにおいて、それぞれNOおよびCOの合成酵素であるNitric oxide synthase(NOS)およびHeme oxygenase(HO)の各isoformの肝内発現の変化を、mRNAレベルで検討した。またエンドトキシンであるLipopolysaccharideを外因性に投与して、正常およびエルコール負荷肝でのmRNAの発現におよぼす影響、およびNOについては、NOを誘導させたラットの血中NO-Hb量をElectron-spin resonance法で測定し、活性化NOを定量化した。1.eNOSの発現は定常的であり、Northern、PCR解析においてコントロール、アルコール負荷で差はなく、LPS投与下でも発現の亢進は観察されなかった。iNOSはRT-PCR解析でもコントロール、アルコールとも発現は低いがLPS投与下ではコントロール、アルコール負荷ともに誘導された。NO-HbはLPS負荷後6時間でアルコール群で高度の反応が認められた。2.constitutiveな発現が期待されるHO-IIはコントロール、アルコールとも定常的に認められ、またHO-IはNorthern解析においてもPCR法においても、発現が確認された。さらにHO-IはLPS負荷によりコントロールおよびアルコール負荷モデルでも誘導された。HO-Iはthioacetamide負荷の肝硬変モデルラットではアルコールに比較して、発現が亢進していた。
幼若ホルモンの作用機構の解明:ホルモンにより直ちに発現誘導される遺伝子の解析

幼若ホルモン(JH)無処理のホソヘリカメムシの休眠成虫,JH処理後4時間の休眠成虫それぞれの脂肪体からmRNAを調製し,cDNAライブラリーを作成した。次にこれらのライブラリーからインサートcDNAを調製し,大過剰の無処理のインサートで少量のJH処理インサートを吸収することにより,JHにより誘導されるクローンの存在比を高めたsubtractedライブラリーを作成した。ライブラリーを休眠成虫およびJH処理成虫の脂肪体mRNAから作成した2種のcDNAプローブによりdifferential screeningした。その結果JH処理プローブとより強くハイブリダイズする多くのクローンを得た。これらのクローンをプローブとしてノーザンを行い,JH処理により誘導されるクローンを選択した。その中の数種について塩基配列の決定を行ったところ,大多数は我々が別に解析を進めている細菌感染により誘導される抗菌ペプタイド遺伝子の配列と相同であった。また,核内レセプタータイプのJHレセプターの存在を仮定したとき,それと2量体を形成し遺伝子に作用する可能性のある転写因子R×R(昆虫では一般にUltraspiracleとよばれる)のホソヘリカメムシでのクローニングを開始し,一部の配列を得た。今後はsubtractedライブラリーのdifferential screeningとともにより簡便な新しい手法,PCR-based mRNA differential display法を用いてJH1処理後のmRNA分子種の挙動をより詳細・広範囲なタイムポイントをとって検討することが必要と思われる。同時に上記のR×Rのクローニングを進めて行きたい。
スプライソソーム非依存型スプライシングの構造的基盤

本研究では小胞体ストレス応答におけるIRE1経路で見いだされた、スプライソソーム非依存型スプライシング機構の構造的基盤を解明した。具体的には酵母Ire1pのRNaseドメインと基質mRNAの構造解析および相互作用解析に取り組み、NMR解析からRNaseドメインの低分解能構造と基質mRNAのステム領域の構造情報を得た。さらに変異体を用いた切断実験と相互作用解析から配列特異的なmRNA切断機構を解明した。本研究では小胞体ストレス応答におけるIRE1経路で見いだされた、スプライソソーム非依存型スプライシング機構の構造的基盤の解明を目指している。具体的には酵母IrelpのRNaseドメイン、基質mRNA、およびこれらの複合体の構造解析に取り組み、配列特異的なmRNA切断機構の解明を進める。またRNaseドメインを含むC末端ドメイン全長の結晶化を行い、C末端ドメインが持つmRNA切断活性の調節機構の解明にも取り組む。すでに我々は酵母IrelpのRNaseドメインを単量体として調製する発現精製系を確立している。そこで本年度はNMRおよびCDなどからこのRNaseドメインの構造情報を得た。また、NMR測定のための^<13>C^<15>N安定同位体標識を行い、NMR信号の帰属のための各種測定と立体構造決定のためのNOESYの測定を行った。酵母Irelp C末端ドメイン全長およびRNaseドメインは、HAC1 mRNAの2つのステムループを切断する。ループには切断に必須な、種を超えて保存されている3つの塩基が存在する。そこでIrelpが認識するRNA配列に配列特異的な立体構造があるかどうかを明らかにするために、HAC1 mRNAの2つのステムループのNMR構造解析を行った。酵母Irelp C末端ドメイン全長については大量発現系と精製系の確立に成功しており、安定なドメインとして良好なNMRスペクトルを得ている。しかしこのドメインは分子量56kであり、NMRによる通常の立体構造決定は困難である。そこで本年度はこのドメインの結晶化を行った。具体的には酵母IrelpのRNaseドメイン、基質mRNA、およびこれらの複合体の構造解析を行い、配列特異的なmRNA切断機構を明らかにすること、またRNaseドメインを含むC末端ドメイン全長の立体構造情報にもとづき、RNaseドメインを含むC末端ドメイン全長が持つmRNA切断活性の調節機構を解明することを目指している。酵母Irelp RNaseドメインの構造解析:平成20年度に引続きNMRおよびCDなどからRNaseドメインの構造情報を得た。また、NMR測定のための13C 15N安定同位体標識を行い、NMR信号の帰属のための各種測定と立体構造決定のためのNOESYの測定を行い、信号帰属と構造解析を進めた。ピークの重なりやマイナーピークの存在によって帰属は困難を極めたが、選択標識により主鎖帰属を完了することが出来た。HAC1 mRNA切断部位を含むステムループRNAの構造解析:Irelpが認識するRNA配列に配列特異的な立体構造があるかどうかを明らかにするために、平成20年度に引続きHAC1 mRNAの2つのステムループのNMR構造解析に取り組んだ。化学合成法と酵素法を用いて13C 15N安定同位体標識を行い、NMR信号の帰属のための各種測定と立体構造決定のためのNOESYの測定を行った。また化学合成法において新規安定同位体標識技術を開発した。酵母Ire1pRNaseドメインの構造解析:昨年度までに完了させたNMR信号の帰属を用い、RNaseドメインの低分解能構造を得た。またmRNA切断活性に重要な領域がミリ秒で運動していることが分かった。HACl mRNA切断部位を含むステムループRNAの構造解析:Irelpが認識するRNA配列に配列特異的な立体構造があるかどうかを明らかにするために、平成21年度に引続きHAC1 mRNAの2つのステムループのNMR構造解析に取り組んだ。昨年度までに整備した^<13>C^<15>N安定同位体標識法を行いて試料調製を行いNMR信号を解析したところ、ループ内の保存残基が塩基対を形成することを示唆する結果が得られた。変異体を用いたmRNA認識機構および切断調節機構の解明:HAC1 mRNAの認識に関与するRNaseドメインやHACl mRNAに点変異を導入し、NMRを用いて構造情報とin vitroでの結合活性を解析するとともに切断活性を解析した。
Ｉｎ・Ｇａの高選択的抽出剤の分子設計および環境調和型分離システムの構築

○研究目的:近年、液晶テレビや太陽光発電パネル等の材料として需要が増大しているインジウム(In)およびガリウム(Ga)の相互分離を達成するため、新規抽出剤の開発およびそれを用いた溶媒抽出法に基づく環境調和型吸着分離技術への応用を目的とした。○研究方法:はじめに、分子設計・合成および性能評価を繰り返すことで従来の抽出剤よりもIn/Gaに対して高い分離能を発現する新規抽出剤の開発を行い、InおよびGaについて抽出平衡を検討した。次に、抽出剤を含浸した環境調和型の吸着材を調製し、調製条件の最適化および最適な吸着材を用いたIn/Gaの相互分離について検討した。○研究成果:抽出剤の分子設計において、In・Gaに親和性の高いアミノ酸を基体とする抽出剤を考案した。具体的には抽出剤構造中のキレート配位子(アミノ基、カルボキシル基、アミド基等)を変化させた分子設計・合成を行った。合成した抽出剤による抽出性能を評価した結果、キレート配位子の違いによるIn/Gaの分離能の違いを見出した。最適な抽出剤によるInおよびGaの抽出平衡を検討した結果、抽出剤構造中のキレート配位子とInおよびGaが配位的に結合し、立体的に安定な錯体構造を形成することで抽出されていることを明らかにした。最後に、抽出剤を含浸した環境調和型の吸着材の最適化およびそれを用いたIn/Gaの相互分離を検討した結果、吸着材母体に含浸する抽出剤量を変化させることで最適条件を見つけることができ、最適な吸着材を用いることで太陽光発電パネルの模擬浸出液(In・Ga以外にCu・Seを含む塩酸溶液)中からInおよびGaを選択的に相互分離・回収できることを明らかにした。
丹波帯の赤色チャ-ト・玄武岩類の古地磁気学的研究

丹波帯の赤色チャ-トと玄武岩類について、古位置の情報を得ることを目的として古地磁気の研究をおこなった。測定試料は京都府京北町芦見谷、および京都市右京区大森から採取した。これらの地点のチャ-トは放散虫化石の研究から二畳紀のものとされ、また周山向斜と呼ばれる褶曲を構成している。採取した定方位試料の磁化は超伝導磁力計(HOXANHSR-3RF)をもちいて測定し、交流消磁と熱消磁を段階的におこなうことによって磁化成分の分離を試みた。その結果、チタノマグネタイトがになうと思われる磁化が200-400°Cの温度範囲に見いだされたが、400°C以上の熱消磁後の試料の磁化が不安定になり、より高温に期待されたヘマタイトの磁化を検出することはできなかった。400°C程度の加熱で初期帯磁率も増大することから、試料中の粘土鉱物などの酸化によって新しくマグネタイトが形成され、その磁化が本来の残留磁化の検出の障害となったと思われる。丹波帯で採取した試料には、高温磁化成分の存在が報告されている美濃帯犬山地域の赤色チャ-トに比べて、少量のヘマタイトしか含まれていないのかも知れない。丹波帯の試料から見いだされた低温の磁化成分は、地層の傾動を補正する前に、偏角50°、伏角50°付近に分布する。これは西南日本の前期中新世以前の岩石に特徴的な古地磁気方位であり、丹波帯の岩石が、アクリ-ションによるテレインの形成後、約15Maの西南日本の回転までの時期に二次的な磁化を獲得したことをうかがわせる。京都府の丹波帯の研究と平行して、滋賀県北部と美濃帯犬山のチャ-トについて予察的な磁化測定を、また赤石山地の四万十帯のチャ-トについて放散虫化石の変形をもちいた褶曲様式の研究をおこなった。これらについて、今後、磁化測定と変形機構の解明を組み合わせた研究をおこなう予定である。
SAGE法で抽出した新規胃がん特異的発現抑制遺伝子の転写制御機構と遺伝子多型

補助金交付期間における研究により、胃癌関連遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化・ヒストンアセチル化の解析に関しては以下の知見を得た。1テロメア抑制作用を持ち癌抑制遺伝子の一種と考えられているPINX1はヒト胃癌組織では発現が減少し、PINX1の5'UTRのヒストンH4の低アセチル化が発現減少をもたらすことが示された。3胃癌におけるレチノイン酸シグナルに関する3遺伝子(RARbeta, CRBP1,TIG1)の役割を検討するためにプロモーターメチル化の解析とmRNAの定量を行った。その結果、胃癌組織や胃癌細胞株ではこれらの遺伝子のプロモーターメチル化による発現低下が非癌部胃粘膜組織に比べ高率に認められ、レチノイン酸関連遺伝子のメチル化異常が胃癌の発生に関与することが示唆された。癌関連遺伝子の一塩基多型(SNP)と胃癌の発生・進展との関連においては以下の知見を得た。1 DNAメチル化酵素DNMT3BのプロモーターのSNP(-149C/T)と、アポトーシス関連遺伝子DR4の細胞外ドメインのSNP(Thr/Arg)と胃癌の発生、進展との関連を検討した。PCR-RFLP法とDNA sequenceを使用して遺伝子型の解析を行い、症例-対照研究及び症例-症例研究を行ったところ、これらのSNPと胃癌の発生・進展との間に有意な関連は認められなかった。2乳癌患者133例において、HER2のSNP(codon655,Ile/Val)のホモ(Ile/Val)が24%に認められ、同様に乳癌のリスク等との関連を検討する予定である。又、悪性腫瘍のリンパ節転移を高い特異性で迅速に診断する分子病理学的手法を確立すべく、OSNA(one-step nucleic acid amplification)による検討を行ったところ、従来の組織学的診断法では検出不可能な微小転移が4.04.8%認められた。本年度、胃癌関連遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化・ヒストンアセチル化の解析を行い、以下の知見を得た。(1)テロメア抑制作用を持ち癌抑制遺伝子の一種と考えられているPINX1はヒト胃癌組織では発現が減少し、PINX1の5'UTRのヒストンH4の低アセチル化が発現減少をもたらすことが示された。(3)胃癌におけるレチノイン酸シグナルに関する3遺伝子(RARbeta,CRBP1,TIG1)の役割を検討するためにプロモーターメチル化の解析とmRNAの定量を行った。(4)ヒストンアセチル化に伴う遺伝子発現の変化を検討するために胃癌細胞株をヒストンアセチル化酵素阻害剤Tricostatin Aで処理し、Gene Chipによる解析を行い、検出された遺伝子をノーザンブロットにて発現の検討を行っている。未知の遺伝子については機能解析を行う予定である。癌関連遺伝子のSNPと胃癌の発生・進展との関連においては以下の知見を得た。(1)DNAメチル化酵素DNMT3BのプロモーターのSNP(-149C/T)と、アポトーシス関連遺伝子DR4の細胞外ドメインのSNP(Thr/Arg)と胃癌の発生、進展との関連を検討した。