hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
糖尿病網膜症におけるエピジェネティックな制御機構の解明による新しい病態概念の確立

正常な血管成長機構と病的血管新生機構の比較が可能である点から、新生マウスの高酸素暴露により未熟児網膜症を模倣するOIR (Oxygen Induced Retinopathy)モデルおよびローズベンガルによる血管閉塞モデルを採用した。網膜虚血の前後に加えて血管新生発生時のサンプルについてマイクロアレイ解析を行った。特に、血管新生発生時のサンプルにおいて有意に発現量の変動した遺伝子群に注目し、エピジェネティックな発現制御に関わる遺伝子を探索したところ、DNAのメチル化に関与するものは抽出されなかったが、いくつかのヒストン修飾因子が本疾患に関与することが示唆された。マイクロアレイ解析の結果から挙がった候補遺伝子の発現変化を、リアルタイムRT-PCRにて解析した。9つの候補遺伝子のうち、6つは互いの解析結果がリンクした。増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術で増殖組織を採取し、動物実験で挙がった候補遺伝子を対象にRNAレベルの解析をリアルタイムRT-PCRにより行った。コントロールとして黄斑前膜の症例から網膜前膜を採取し、比較した所、増殖膜の方が有意に上昇した遺伝子を複数認めた。今後、症例数を増加させ、精度を向上させる予定である。これまでのマイクロアレイ解析の結果と、有意に変動した遺伝子のRT-qPCRによる転写量の定量結果に基づいて、想定される血管新生機構のモデルを構築できつつある。予定通り、順調に研究が進行している。虚血網膜の動物モデルの作成およびそれに対する解析結果の再現性が高かった。基礎実験の結果に基づいてヒトのサンプルを用いた解析を行うという当初の予定を遂行できた。当初の予定通り、計画が進んでいるので、概ね順調であるといえる。エピジェネティックな発現調整に関与する転写活性因子のうち、関連する阻害剤を検索し、その効果を検証する。ストレプトゾトシン誘導による1型糖尿病モデルおよび、ローズベンガルによる血管閉塞モデルを作成し、マイクロアレイ解析を行った。同様に、網膜虚血モデルとして高酸素負荷の未熟児網膜症モデルマウスを作成した。実際に虚血状態に陥っていることを血管造影検査にて確認した。網膜の組織を採取し、RNAを抽出し、マイクロアレイ法にて網羅的に複数の遺伝子の発現の増減を解析した。数種類の候補遺伝子を同定し、中でもメチル化に関連するエピジェネティック因子に着目して、現在、虚血による発現の変動を解析している最中である。予定通り、研究が進行している。まず虚血網膜の動物モデルの作成を確実に完遂することが、もっとも研究時間を要すると予想された。実際、いくつかの試行錯誤が必要であったが、それを実現でき、その後の解析に速やかに結びつけることができた。本研究の目的は糖尿病網膜症においてエピジェネティックなメカニズムが存在しているかどうか、あるならばその意義を明らかとし、それを制御することでの治療の可能性を探ることである。糖尿病網膜症(DR)および網膜虚血動物モデルを作製し、負荷前後で変動する遺伝子をマイクロアレイにて網羅的に解析し、候補遺伝子を同定する。研究の第一段階として予定していた、糖尿病網膜症の動物モデルの作成を本年度では完遂した。作成した動物モデルは2つである。第1にストレプトゾトシン投与による高血糖を誘導した網膜症ラットモデルおよび第2にローズベンガル投与直後に主要血管に光凝固を施行することで作成した網膜虚血ウサギである。網膜症ラットモデルでは血糖値を測定し、200mg/dl以上と高血糖を示していることを確認した。網膜虚血家兎については、フルオレセイン眼底造影検査によって、網膜の灌流が途絶えていることを確認した。網膜組織切片において、VEGFのin situ hybridizationを行い、虚血領域においてVEGFが過剰発現していることを確認した。これらの動物モデルを用い、それぞれ負荷4週後、1週後に硝子体、網膜からRNAを抽出した。現在、発現量の変動する遺伝子を同定するべく、マイクロアレイ解析を行い、解析中である。

この研究のカギは、動物モデルとしての精度の高さである。初年度の研究実績はこの動物モデルの確立であり、これは達成できたと考えられる。研究計画に即して、予定通り研究の第一段階を終了することができた。当初の計画通りに研究が進んでいる。動物モデルでの解析を終了させ、標的となる遺伝子を絞り込まないと、ヒトからのサンプル回収は開始できない。硝子体手術にて硝子体膜および増殖膜を採取し、RNAを抽出して候補遺伝子の発現量をリアルタイムRT-PCRにて解析する。エピジェネティックな発現調整に関与する転写活性因子のうち、関連する阻害剤の効果を検証する。エピジェネティックな発現調整に関与する転写活性因子のうち、関連する阻害剤を検索し、その効果を検証する。今後、明らかとする予定は以下の通りである。動物モデルの網羅的解析から、ターゲット遺伝子を絞り込む。エピジェネティックな発現制御を受ける遺伝子は、DNAのメチル化が変化している可能性が高く、同定された候補因子に関してメチル化状態が変化しているか、バイサルファイトシーケンス法により解析する。次に、硝子体手術にて硝子体および増殖膜を採取し、サンプルからRNAを抽出し、動物モデルの解析結果から候補となった遺伝子の発現量をリアルタイムRT-PCRにて測定する。両眼が硝子体手術の適応でDRの進行度に大きな左右差がある症例、もしくは血糖コントロールが近い状態でありながらDRの進行度に差が大きな患者間での比較を行う。さらに、エピジェネティックな発現調整に関与する転写活性因子のうち、既に阻害剤が幾つか開発されており、それらが候補因子をして挙がった場合、動物モデルを用いてその発現抑制効果を解析する。予定通り、研究は進行しており、物品費を抑えることができた。差額の1633円は次年度の物品費としてメチル化解析の試薬に使用する。差額は次年度の物品費として改善薬の効果判定に関する実験に使用する。次年度使用額が30,485円生じた。研究が想定範囲よりも早く達成でき、予備実験用に試算した額が残余した。追加実験としてPCR試薬が必要であり、次年度の物品費として使用する計画である。
電力系統における発電予備力市場の自由化に関する研究

電力系統では、常に需要と供給のバランスが保たれていればならない。安定な電力系統運用を行うためには,発電機の故障や需要予測誤差に伴う供給不足を防ぐため,需要の約812%の発電予備力を常に維持しておく必要がある。この発電予備力は従来の発電機経済配分法により得られた発電機の最適出力から増加/減少されることにより得られるため,系統全体の総発電費用は最適運用点よりも必ず高コストとなる。そこで,このコスト上昇分の総和に発電機の起動停止費用を含めたものを発電予備力コストとして定義し,発電予備力コスト最適化問題の定式化を行った。上記定式化に基づいて,ラグランジュ緩和法を用いた解法を提案し,提案法を実証するためのプロトタイププログラムを作成した。作成したプログラムを,10機の発電機を有するテストモデルに対して適用し,発電予備力が発電コストにどのように影響を及ぼすかの評価を行った。得られた結果を評価すると,需要ピーク時に発電予備力コストが増大していることがわかった。次に,電気事業者は送配電において地域独占であるという日本の現状に則して,発電予備力市場が自由化された場合の電気事業者/独立発電事業者/需要家に対する発電予備力供給モデルを作成し,新しい発電予備力供給システムを提案した。提案法に基づき,小規模モデルに対して適用することより,電気事業者,独立発電事業者,需要家それぞれどのように振舞うのかシミュレーションを行った。今後は,周波数応答の補助サービス(アンシラリーサービス)を組み込めるよう拡張する予定である。電力系統では、つねに需要と供給のバランスが保たれていなければならない。また,上記定式化に基づいて,発電予備力コスト最適化プログラムを作成し,10機系統に適用し,その有効性を示した。さらに,電気事業者は送配電において地域独占であるという日本の現状に則して,発電予備力市場が自由化された場合の電気事業者/独立発電事業者/需要家に対する発電予備力供給モデルを作成し,新しい発電予備力供給システムを提案した。次年度では,提案した発電予備力供給システムを用いて,ゲーム理論を導入して発電予備力の価格に対して電気事業者/独立発電事業者/需要家の発電予備力がどの程度市場参入を行うかを検討する予定である。また,シミュレーションに基づいて,電気事業者が計画している調整用発電所や揚水発電所の建設繰り延べによるコスト削減についての評価を行う。
統合的逐次データ同化による人工物システムの体系的オンラインモニタリング法の構築

データ同化とは、複雑な現象の高精度予測のために、数値シミュレーション計算と、不完全かつ部分的情報である観測・計測データを統合することにより、シミュレーションの初期値や境界値、パラメータ等を実際の現象をなるべく再現するように定め、時にはシミュレーションモデル自体にも手を加える(リモデリング)一連の計算作業である。本研究により、人工物システムの機能実現をオンライン的にサポートする理論的枠組み、つまり統合的逐次データ同化システムの数理的基盤を確立し、人工物(例えば、橋梁やトンネル)に多数配置されたセンサーの情報をリアルタイムで構造体シミュレータに取り入れるような、オープンな環境下での効率的な社会インフラ整備計画の立案に資する。今年度は、社会インフラ維持管理のための一般的な数理モデリングに注力した。昨年度に研究した破片スペースデブリの散乱状態の観測モデルをもとに、状態を時々刻々追尾する粒子フィルタを用いたフィルタリングの開発を進めた。このモデルを用いて、この年度までに収集されたデータを用いてモデルの定量的評価を行い、モデルの洗練化を進めた。あわせて。流体シミュレーション内の不確実性をなるべく高速に同定する計算アルゴリズムの開発に取り組んだ。さらに構造体シミュレーションに適した逐次データ同化法の研究に取り組み始めた。全員でモデルの信頼性評価の研究にも取り組むとともに、計算の効果的な大規模化を支援する目的のために、Pythonによるライブラリの公開と解説論文を執筆した。研究の進捗状況を適切な会議で発表し、識者からいただいたコメントを含め今後の研究開発の有り様をメンバー間で議論した結果を提案書の形にまとめあげることができた。各研究者は、担当する具体的応用テーマに対してプロトタイプの構築を継続して進め、その性能の改良に取り組む。具体的に進めているテーマは、a)地盤工学のセンサーネットワークの高度化、b)室内実験と流体シミュレーション環境の同時最適である。a)では、構造体シミュレーションに適した逐次データ同化法の研究に取り組んでいる。b)では、擬似室内実験データを用いて、流体シミュレーション内の不確実性をなるべく高速に同定する計算アルゴリズムの開発をすすめている。全員で議論し、学習アルゴリズムの改善工夫を行うとともに、適切なセンサー情報の獲得および入力の方法について検討する。プロトタイプの適用性を向上させるための探索、推論手法の拡張、改良、システム洗練化を行う。応用テーマに携わるメンバーは、プロトタイプの改善作業を継続するとともに、性能評価デモンストレーションを実施する。関連する分野の識者を招聘しワークショップを開催することで、本研究の総括を行う。今年度は、本課題と関連する国際的な先端研究所に所属する研究者等との意見交換を通し、統合的逐次データ同化の基盤構築に必要な数理要素技術の洗い出し、特に、モデリング技法と逐次データ同化の観点から情報収集を行った。これら数理基盤の構築をめざした課題の整理とともに、先進的センシング技術が計算モデルと統合されることによって得られる価値についても調査と研究チーム内で議論を行い、研究計画後半での応用プロトタイプの構築が具体的イメージをもって着実に進められるように準備的研究を実施した。人工物シミュレーションとデータ同化の接合において生じる問題2-a)c)の洗い出しに着手した:2-a)開放形シミュレーションの逐次データ同化との整合化2-b)人工物シミュレーションにかかわる不確実性の定量化・指標化2-c)人工物シミュレーションモデル自体の評価法の整理。開発した手法を適用し数値実験を行うためのシミュレーションモデルの選定に時間がかかったことと、高性能グラフィックボードを搭載したデスクトップPCの購入を次年度に遅らせたことにより、理論面での成果が予想を上回った一方、実装面では満足できるレベルとは言えなかったため。今年度は、昨年度に調査した結果をもとに、数理要素技術の俯瞰マップを作成した。統合的逐次データ同化の数理基盤研究においては、オンライン計算性と拡張性の向上を目指して、逐次データ同化手法の近似的高速計算法の開発に注力した。また、橋梁やトンネルのような構造物にセンサーを多数設置した場合、センサー情報を構造体計算にどのように同化させるかについての方法論を研究した。あわせて、機械学習・データマイニングの諸原理を用いて統合的逐次データ同化の数理的基盤を拡張し、希少事象や多重世界の計算を含む問題へ逐次データ同化の適用範囲を拡大することを検討した。各研究者は、各自の専門性が高いシミュレーションモデルに内在する不確実性のモデル化と、統合するセンサーデータの信号ノイズの同定とその数理モデル化に取り組んだ。

研究の進捗状況を適切な会議で発表し、想定した以上に参加者から有意義なコメントもらい、研究進展の方針のチェックに非常に役立った。また、本研究に関連した研究開発を行っている企業とも意見交換ができ、研究の実用性に関して一定のめどがたったため。データ同化とは、複雑な現象の高精度予測のために、数値シミュレーション計算と、不完全かつ部分的情報である観測・計測データを統合することにより、シミュレーションの初期値や境界値、パラメータ等を実際の現象をなるべく再現するように定め、時にはシミュレーションモデル自体にも手を加える(リモデリング)一連の計算作業である。本研究により、人工物システムの機能実現をオンライン的にサポートする理論的枠組み、つまり統合的逐次データ同化システムの数理的基盤を確立し、人工物(例えば、橋梁やトンネル)に多数配置されたセンサーの情報をリアルタイムで構造体シミュレータに取り入れるような、オープンな環境下での効率的な社会インフラ整備計画の立案に資する。今年度は、社会インフラ維持管理のための一般的な数理モデリングに注力した。昨年度に研究した破片スペースデブリの散乱状態の観測モデルをもとに、状態を時々刻々追尾する粒子フィルタを用いたフィルタリングの開発を進めた。このモデルを用いて、この年度までに収集されたデータを用いてモデルの定量的評価を行い、モデルの洗練化を進めた。あわせて。流体シミュレーション内の不確実性をなるべく高速に同定する計算アルゴリズムの開発に取り組んだ。さらに構造体シミュレーションに適した逐次データ同化法の研究に取り組み始めた。全員でモデルの信頼性評価の研究にも取り組むとともに、計算の効果的な大規模化を支援する目的のために、Pythonによるライブラリの公開と解説論文を執筆した。研究の進捗状況を適切な会議で発表し、識者からいただいたコメントを含め今後の研究開発の有り様をメンバー間で議論した結果を提案書の形にまとめあげることができた。平成28年度に調査した数理要素技術の俯瞰マップを作成する。統合的逐次データ同化の数理基盤研究においては、逐次データ同化手法の近似的高速計算法の開発により、オンライン計算性と拡張性の向上をねらう。また、橋梁やトンネルのような構造物にセンサーを多数設置した場合のセンサー情報を構造体計算にどのように同化させるかについての方法論を研究する。あわせて、機械学習・データマイニングの諸原理用いて統合的逐次データ同化の数理的基盤を拡張し、希少事象や多重世界の計算を含む問題へ逐次データ同化の適用範囲を拡大する。
大学における自校教育の導入実施と大学評価への活用に関する研究

本研究は、日本の大学における「自校教育」導入実施の現況と課題を実証的に考察した。この研究により、大学初年次教育や全学共通教育としての「自校教育」の普及、及びその実施目的や内容・方法の多様性を明らかにした。この多様性こそが「自校教育」の特色でもあった。各大学は「自校教育」について「認証評価」で積極的に報告し、各評価機関もこれを高く評価していた。このことは「自校教育」の意義と可能性を確認する指標となった。大学における自校教育の導入実施状況を把握するため、平成20年8月に全国の国公私立すべての752大学に調査アンケートを依頼し、373大学より回答を得た(回収率49.6%)。このうち、136大学が自校教育授業を「実施している」と回答した(全国大学総数の18%)。また、33大学は「検討中」と回答した。回答からは196授業を確認した。ただし、授業計画全体を自学に関わるテーマと内容で構成する「フルバック」型授業は、回答授業中の30%である。履修対象者について、回答授業の50%が学士課程1年生に限定している。授業形態は、回答授業の71%が講義形式であり、82%は複数教員体制を採用している。学長、理事長、大学役員、学部長が授業を担当する場合も多く、学外者や卒業生も招聘されている。これらもふまえ、回答授業の78%で授業コーディネーターを配置するが、その職務負担の大きさが授業運営上の課題にもなっている。大学職員や同窓会が授業の企画運営に参画する場合もあった。実施目的や授業内容については「自学の理念・使命・目的の周知」、「自校史・沿革の理解」が回答上位である。授業目的の設定では「学士力」との関わりもうかがえた。成績評価方法は「出席状況」、「レポート」を重視する授業が多い。実施上の課題として、「担当教員の選定」、「授業内容の整合性」、「授業目的や到達目標の設定」など、複数教員体制に起因する課題や、授業の「質保証」の課題があがった。自校教育授業について、各大学のとらえ方や位置づけは様々で、実施形態も多様であった。次年度以降の研究課題として、授業評価結果や教育成果の検証も含め、授業改善の視点に立った考察も必要である。なお、調査結果は協力大学に報告書を送付し、また「大学教育学会誌(平成21年5月刊行予定)」に論文掲載となる。平成21年度研究においては、前年度に実施した「大学における自校教育の導入実施状況」調査の分析をさらに進め、また先導的事例となる大学を訪問調査した。前年度の研究において自校教育授業実施上の課題として「授業内容の整合性」、「授業目的や到達目標の設定」等があることを把握していた。これをふまえ本年度研究では、自校教育授業の「到達目標」について実施授業のシラバス検証を進めた。その結果「到達目標」として「自学の目的・理念・使命を理解し、これを説明できる」、「自校の歴史・沿革を理解し、これを説明できる」、「自学が果たしてきた役割を理解し、これを説明できる」、「自らが学ぶ方向性や将来を考える指針を形成する」、「大学での学び方を身につける」、「大学で学ぶことの意義を見出す」、「大学における学習意欲を高める」等が多く提示されていることが明らかとなった。自校教育と「学士力育成」との関係でいえば、調査結果において「社会情勢や自然、文化の理解」の回答が最も多く、これに「倫理観」、「論理的思考力」、「課題解決能力」、「チームワーク・リーダーシップ」と続いた。これらについては、自校教育授業が自学の理念・目的の周知をふまえて養成しようとする人間像に言及し、またキャリア教育も含め自己探究機会の提供という授業意図があることに関係していた。自校教育における今後の課題としては、授業の到達目標に対し、いかに整合性をもつ内容と方法で授業を展開し、妥当性のある学習評価を実施するかにある。これら平成21年度における研究結果の一部は、「大学教育学会誌第31巻(大学教育学会:2009年5月)」及び「大学時報第58巻(日本私立大学連盟:2009年9月)」に掲載している。また、毎日新聞(2009年10月22日東京夕刊)及び西日本新聞(2010年2月22日朝刊社説)に研究結果やデータが引用報道されている。平成22年度研究では、自校教育授業の内容構成について、授業実施大学のシラバスから検証した。「自校理解教育類型」の授業では、「大学の理念・建学の精神」、「自校沿革史」、「自校の現況」、「地域と大学」、「学生論」、「大学に関わる人物」、「大学の将来像」などが授業内容の主な構成要素となっていた。「初年次教育類型」授業では、授業計画の13回時に「大学の理念」や「大学沿革」等の「自校教育」を実施する場合が多い。

「大学史(自校史)教育」類型授業では、「建学の精神」をふまえた大学(学園)設立の経緯、各前身校の沿革及び新制大学としての発足の経緯、高度経済成長期の大学拡張、学園紛争、キャンパス移転等を積極的に取り扱っていた。これまでの授業実践や授業アンケート結果をふまえ、通史授業ではなく「歴史的テーマ(トピック)」を選んで掘り下げていく取り組みもみられる。本年度研究では、3認証評価機関による各「大学評価結果」で自校教育に言及している箇所も検証した。いずれの評価機関とも、自校教育の取り組みを「大学の目的周知として有効」あるいは「大学の個性に応じた初年次教育」として積極的に評価し、いくつかの実践は「優れた取組」として別途記載されていた。このことは、自校教育が一定の成果をあげていることの成果指標となり、大学評価にも有効に活用できよう。近年、各大学では、自学の理念・モットーを「実質化」する教育プログラムや授業を工夫しており、これを「自校教育」と位置づける大学もある。あるいは自学での学習や生活に関わる「健康・安全教育」、「キャリア教育」、「人権教育」、「地域論」などを「独自の自校教育」とする授業もある。こうした授業は「自校教育」の新しい潮流であり、「認証評価」でも積極的に評価していた。なお、研究結果の一部は河北新報(2010年8月6日)朝刊・教育欄(「自校教育」大学で広がる)に報道された。
エネルギー損失分光電子顕微鏡を用いた組織細胞化学による石灰化研究の新しい展開

本年度は、電子エネルギー損失分光電子顕微鏡(EELS)の運用に改良を加え、今までなし得なかったÅレベルの元素の局在解析法と高分解免疫電顕法を開発し、生物学的石灰化におけるコラーゲン性石灰化の機序を解明することを目的として、EELSとイメージングプレートとを組み合わせた分析電顕システムを用いてコラーゲン性石灰化機構を解析した。実験試料には、胎生期ラット頭頂骨を液体ヘリウムで急速凍結し、さらに凍結置換を行ったものを用いた。この試料を超薄切して、EELSで観察し、微細形態の検索や、元素分析、オステオネクチンの免疫電顕等を行った。胎生期頭蓋骨では、基質小胞内での結晶析出から、石灰化の形成、コラーゲン性石灰化による広範な石灰化基質の確立にいたる一連の過程が観察できる。石灰化球では石灰化結晶の集積が観察されるが、結晶表面には、酢酸ウラン・クエン酸鉛の電子染色で染色される幅約1nmの結晶鞘が存在しており、その部位には、Nの明らかな集積は見られなかったことから、結晶鞘は比蛋白性成分から構成されていることが示唆された。このように、免疫電顕では物質の局在同定は困難である微細な構造においても、この電顕を用いた分析では、組成に関する情報がえられることが明らかとなった。さらに、この電顕を用いた高分解能免疫電顕では、石灰化球とコラーゲン細線維の境界部にオステオネクチンが集積することが明らかとなり、オステオネクチンがコラーゲン性石灰化に重要な役割を果たすことが示唆された。生物学的石灰化機構を解明することを目的として、骨基質の石灰化過程が連続的に観察できる胎生19日齢のラット頭蓋骨を用い、透過型電子顕微鏡による微細形態の他、電子エネルギー損失型分光電子顕微鏡を応用し、新規に開発した方法で分子レベルでのCa、P元索の局在を検索するとともに、Cupolinic blueブロック染色によるプロテオグリカン(PG)細胞化学、アルカリフォスファターゼ(ALPase)酵素細胞化学、ALPase、ヒアルロン酸(HA)、デコリン(DCN)の凍結超薄法による免疫電顕を行った。骨芽細胞直下の未石灰化類骨では、コラーゲン細線維や基質小胞周囲に、DCNやHAと思われる線維状あるいはボトルブラシ状のPGが豊富に存在しており、このような部位では、Ca元素やP元素の集積領域がお互いに独立して存在していた。基質小胞内でHAp結晶が析出し、それから癒合して石灰化球が形成されると、HAp結晶および近接する不定形電子密領域でCa、P元素の局在の重複が認められた。石灰化球の周辺では、コラーゲン細線維周囲に局在していたPGが減少する一方、石灰化球内部にDCNやHA由来と思われる断片化したPGが集積して網状の支柱構造を呈していた。また、石灰化球の内外にはALPaseの酵素活性および蛋白局在が観察された。石灰化が進行し、広範な石灰化基質が形成されると、PGやALPaseの局在は消失した。元素分析による局在同定の結果から、非石灰化領域においてはCa、P元素が散在性に局在しており、一方、石灰化球ではこれら元素が集積してHAp結晶の析出条件に達することが示唆された。このような石灰化球においては、断片化したPGは結晶成長の制御を行うと同時にCa^<2+>を保持し、ALPaseは局所Pを押し上げて、HAp結晶の形成、成長を促すものと推測された。
海藻の生理活性物質、特に循環器障害の防御作用に関する研究

本研究は海藻の粘質多糖が民間で各種の成人病に服用されている点に着目して、循環器疾病に対する作用を調査研究したものである。1.海藻26種粉末を食餌性高血圧、高脂血症を起こさせたラットに投与して、抗高血圧と抗高脂血症作用を調べた。食用海藻を含む13種の海藻に血圧と血清中の抗コレステロール(TC)、遊離コレステロール(FC)、中性脂肪(TG)、低比重リポタンパク質(LDL)の低下作用が認められた。また、使用した海藻の46%が血清中の高比重リポタンパク質(HDL)水準を上昇させた。活性が高かった原藻から抽出した粘質多糖のアルギン酸、フコイダン、ポルフィラン、フノランに血圧、血清中のコレステロール値の改善効果が認められたが、紅藻マフノリのフノランが顕著であった。2.精製フノランの平均分子量は約9万であり、化学組成をモル比で見るとガラクトース、3.6-アンヒドロ-ガラクトースと硫酸含量が夫々39、34、31であった。食餌性高血圧、高脂血症を発症したラットを用いフノランを投与すると血圧は低下し、排泄量と尿中の電解質の排泄が増加したことから、フノランの血圧低下作用は利尿を促進し、尿中Naの排泄能力が高まったものと考えられた。3.フノランは血清中のTC、FC、TG、LDLと動脈硬化指数AI値を低下させるとともにHDLが上昇した。また、肝臓の総コレステロール量に影響を与えず、糞中コレステロールの排泄が顕著に増加したことから、フノランの抗高脂血症作用は血中および末梢血管から肝臓へ脂質転送後コレステロールの蓄積を伴わず、血中の脂質を糞中に排泄せしめたものと考えられた。以上の成果は自然食品である海藻を長期間継続的に摂取すれば、最近増加傾向が著しい循環器疾患に有効な食品となることを示唆している。大型海藻のうち緑藻20種,褐藻30種および紅藻20種を微粉末にして供試料とした。試験動物は4週令のwistar系雄性ラットで一群8匹とし,基本飼料にコレステロール1.5%と胆汁末を加え,1.5%食塩水を飲料水として与えたものを対照区に,試験区はこれに海藻粉末5%添加して経口投与した。34日間隔で血圧を測定し,4週後に24時間絶食させてから心臓から採血して血清中の総コレステロール(TC),遊離コレステロール(FC),中性脂質(TG),高比重リポタンパク質(HDL-C),低比重リポタンパク質(LDL-C)を定量して有効藻種を分別した。上記70種類の中で血圧降下に著効を示した海藻は,褐藻リシリコンブ,紅藻スサビノリ,マフノリであった。即ち,平均収縮期血圧が対照区では試験開始時の124.3±1.8mmHgから167.3±3.1mmHgに次第に上昇したのに対して3種類の粉末投与区では4日後に既に,対照区より有意に低値となっていた。その後,試験区と対照区の差は次第に広がり,28日経過後の収縮期血圧は対照区に比較して有意に低下し,血圧低下作用が認められた。次いで,リシリコンブから粘質多糖のアルギン酸,フコイダンを,スサビノリからポルフィランを,マフノリからフノランを調製して,血圧に対する影響を見たが,いずれの多糖にも顕著な低下作用が認められた。

海藻粉末投与区の中で緑藻ヒトエグサ,褐藻マツモ,ジョロモク,紅藻マフノリがTC,FC,LDL-C値の低下を促進し,褐藻トゲモク,紅藻スサビノリではTG値低下作用を示した。そこで夫々の粘質多糖を投与すると,TC,TG値が低下し,HDL-C値が上昇する傾向を示した。1.ポルフィラン誘導体の循環器障害への効力スサビノリの粘質多糖ポルフィランは高血圧と高脂血症の改善に効果がみられたが,3.7%ホルマリンで除タンパク質後エタノール,エーテルで洗浄,乾燥してから,3.8%NaOH,40°C,1時間処理した。このポルフィラン誘導体はD-ガラクトースと3.6-アンヒドロ-L-ガラクトース含量はポルフィランと変わりないが,硫酸基が1.1%,比粘度は2.6でポルフィランの約1/6量であったが,4週齢,ウィスター系SPF雄ラットの20日間の飼育試験で血圧低下と血清水準の改善に著効を示した。すなわち,血清中の総コレステロール(TC),低比重コレステロール(LDL-C),遊離コレステロール(FC),中性脂肪量(TG)は顕著に低下して注目された。次いで,ポルフィランのみに特異的に作用して,オリゴ糖を産生するポルフィラン分解酵素を寒天工場の土壌中に繁殖するAcinetobacterの一層から分離,精製して2,6,8糖のオリゴ糖からなることを確認した。2.多糖以外の諸成分の作用平成4年度の成果の中で,スサビノリ粉末投与区が高血圧や高脂血症の治療に有効であることを報告したが,ポルフィランのみで説明できない有効成分の存在が示唆された。そこで,各種の成分を単離して効果を検討した。脂溶性光合成色素β-カロテンを分離して,ノリ葉体中の含量に合せて添加すると,食餌性高血圧を有意に低下させ,TC,LDL-C,FC,TGが有意に低下し,高比重リポタンパク質(HDL-C)は上昇する傾向が認められた。また、タウリンを6.5mg/匹・日投与したところ,血圧が下ったが,血清コレステロール値は変化が見られなかった。次いで,水溶性色素タンパク質のフィコエリスリンを精製して,飼料に添加すると血圧低下作用が観察された。フノリ粉末が血圧降下、血清脂質の改善に著明な効果を有する点に着目して、夫々の作用機序を明らかにするために研究を行い次の成果を得た。1)マフノリの熱水抽出物の95%エタノール沈殿画分を透析後5%CPCで沈殿させた。本画分を4MKclに溶解後エタノール沈殿を集めて2%トリプシン処理(PH7.0)し、トヨパールHW-65Fにかけて得た画分をセルロースアセテート膜電気泳動に付すと単一バンドを得た。この精製フノランの平均分子量は約9万であった。2)フノランの化学性状を調査するために、PH6の酢酸、酢酸ソーダ緩衝液中でアガラーゼを48時間作用させ、99.9%エタノール沈殿画分をセファデックスG-25のゲル3過に付したところ単一のピークを示し、TLCでネオアガロビオースと同定された。本物質のIR,^<13>C-NMR,H-NMRからガラクトースと3.6-アンヒドロガラクトースが1.4結合し、ガラクトースの2位と3.6-アンヒドロガラクトースの2位に硫酸が結合したエステル硫酸であることが証明された。3)フノランを投与すると、実験的に食餌性高血圧、高脂血症を起こさせたラット血清の総コレステロール、遊離コレステロール、中性脂肪、低比重リポタンパク質・コレステロールが低下し、高比重リポタンパク質・コレステロールの上昇が顕著であった。4)フノランを投与すると、血圧は低下し、排尿量と尿中の電解質の排泄が増加したが、フノランは利尿を促進し、血圧を低下させると考えられた。さらに、血清中の血液性状の改善効果は血中、末梢血管から肝臓へ脂質転移後肝中にコレステロールを蓄えるのではなく、血中の脂質を糞中に排泄させたものと考えられた。
インスリン分泌ホルモンによる甘味特異的な情報伝達メカニズムの解明

本研究では、インスリン分泌ホルモンとして知られているglucagon like peptide-1 (GLP-1)に着目しその味覚情報伝達への関与について検討してきた。その結果、マウス味蕾において、GLP-1発現味細胞の約半数は、甘味受容体ヘテロダイマーを形成するT1R3を共発現していることがわかった。また、GLP-1のレセプターは鼓索神経が入力する膝神経節中のニューロンに発現していた。また、GLP-1レセプターノックアウト(GLP-1R -/-)マウスの鼓索神経の甘味、苦味、酸味、塩味、うま味の各種味物質に対する応答を記録し、野生型(WT)マウスと比較した結果、GLP-1R -/-マウスではWTマウスと比べて甘味特異的に神経応答が減弱していることがわかった。短時間リック試験を用いた行動実験においても、このKOマウスは、WTマウスと比べて甘味の嗜好性低下していた。さらに、単一味細胞に記録電極を装着し、活動電位を記録することが可能なルーズパッチクランプ法を用い、1分間の味刺激に対する細胞の応答を記録後、記録電極内溶液を回収、分析した。その結果、一部の甘味に応答する細胞はGLP-1を分泌していることがわかった。また、味蕾全体から分泌されるGLP-1量は、刺激濃度依存的に上昇した。WTマウスに対し、大腿静脈よりGLP-1を血中投与すると、鼓索神経中の甘味特異的に応答する単一神経線維において、一過性の活動電位発生頻度の上昇が見られた。さらに、GLP-1注入20分前に、GLP-1レセプターアンタゴニストを前投与するとこのGLP-1に対する応答が有意に抑制されることがわかった。以上の結果は、末梢味覚器においてGLP-1を介した全く新しい味覚情報伝達機構が存在している可能性が高いことを示唆する。この研究成果は米国学術雑誌The FASEB Journalに平成27年2月12日付けで掲載された。26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、インスリン分泌ホルモンの一つであるGIPおよびその転写調節因子が、マウス味蕾で発現していることを発見し、第54回歯科基礎医学会学術大会・総会、日本味と匂い学会第46回大会で発表した。今回の研究でGIPは甘味受容体を発現している味細胞に多く局在しているということを明らかになった。この事実は、味細胞において、甘味受容とGIP分泌が深く関連している可能性が高いことを示唆する。また、別のインスリン分泌ホルモンであるGLP-1のレセプターをKOした遺伝子組み換えマウスを用いた行動実験の結果、このKOマウスは、野生型マウスと比べて、甘味特異的に嗜好性が減少していることがわかった。この結果は、GLP-1が、末梢から中枢へと味覚情報を伝えるシステムの中で、甘味特異的な情報伝達の役割を担っているという仮説と合致する。さらに、野生型マウス、GLP-1レセプターKOマウスの舌前方部味蕾を支配する鼓索神経の甘味、苦味、酸味、塩味、うま味の各種味物質に対する応答を記録、比較した。その結果、甘味に対する応答がKOマウスでは減弱していることが明らかとなった。そして、当研究室のみが有する、単一味細胞からの味応答記録が可能なsingle cell patch clamp法を用い、甘味刺激に応答した甘味感受性細胞から分泌されたGLP--1を回収し、その濃度を測定することに成功した。一方で、苦味物質で刺激した時に興奮が見られる苦味感受性細胞からのGLP-1の分泌はほどんど確認出来なかった。この事実もまた、GLP-1が甘味特異的に味細胞から分泌され、情報伝達に関わっているという仮説を強く支持するものである。現在はこれに併せて、loose patch clamp法を応用した手法を用い、味蕾全体から放出されるホルモンの量や、刺激の種類また刺激強度との対応を解析する実験も併せて行っている。これらの実験は、味蕾からの味刺激によりホルモン分泌が行われるという全く新しい知見を示すブレイクスルーとなり得る実験であり、今後さらに回数を重ね、詳細な分析を行っていきたい。本年度の研究成果を以下に列記する。・免疫組織学的手法を用い、GLP-1の味蕾における発現、また各種味細胞マーカーとの共発現の割合を調べた結果、GLP-1は甘味受容体を形成する分子であるTIR3発現味細胞に多く局在していることがわかった。・野生型マウス、GLP-1レセプターKOマウスの舌前方部味蕾を支配する鼓索神経、および舌後方部の味覚を支配する舌咽神経の甘味、苦味、酸味、塩味、うま味の各種味物質に対する応答を記録.比較した。このGLP-1レセプターKOマウスは、10秒間の各種味溶液に対するリック数を計ることでそれらの味質に対する嗜好性を評価する行動応答実験においても、甘味に限定された応答の減少を示すことがわかった。・当研究室のみが有する、単一味細胞からの味応答記録が可能なsingle cell patch clamp法を用い、甘味刺激に応答した甘味感受性細胞から分泌されたGLP-1をpatch記録電極内に回収し、その濃度を測定した。この甘味に応じて分泌されるGLP-1の濃度は、苦味物質で刺激した時に興奮が見られる苦味感受性細胞から回収した電極内溶液GLP-1濃度よりも有意に高値を示した。

さらに、loose patch clamp法を応用した手法を用い、味蕾全体から放出されるホルモンの量や、刺激の種類また刺激強度との対応を解析する実験も併せて行った。その結果、味蕾からのGLP-1分泌は甘味刺激特異的であり、なおかつ甘味強度依存的にその分泌量が増加することがわかった。・GLP-1を直接マウス血中に投与すると、鼓索神経中の甘味特異的に情報を伝える単一神経線維が一過性にその活動性を上昇させることがわかった。一方、他の味刺激に応答する神経線維ではこのGLP-1による活動性の上昇はほとんど確認できなかった。以上の結果は、GLP-1が特定の甘味感受性細胞より分泌され、甘味特異的な神経繊維に対する情報伝達物質として機能している可能性を強く示唆するものと考えられる。本研究では、インスリン分泌ホルモンとして知られているglucagon like peptide-1 (GLP-1)に着目しその味覚情報伝達への関与について検討してきた。その結果、マウス味蕾において、GLP-1発現味細胞の約半数は、甘味受容体ヘテロダイマーを形成するT1R3を共発現していることがわかった。また、GLP-1のレセプターは鼓索神経が入力する膝神経節中のニューロンに発現していた。また、GLP-1レセプターノックアウト(GLP-1R -/-)マウスの鼓索神経の甘味、苦味、酸味、塩味、うま味の各種味物質に対する応答を記録し、野生型(WT)マウスと比較した結果、GLP-1R -/-マウスではWTマウスと比べて甘味特異的に神経応答が減弱していることがわかった。短時間リック試験を用いた行動実験においても、このKOマウスは、WTマウスと比べて甘味の嗜好性低下していた。さらに、単一味細胞に記録電極を装着し、活動電位を記録することが可能なルーズパッチクランプ法を用い、1分間の味刺激に対する細胞の応答を記録後、記録電極内溶液を回収、分析した。その結果、一部の甘味に応答する細胞はGLP-1を分泌していることがわかった。また、味蕾全体から分泌されるGLP-1量は、刺激濃度依存的に上昇した。WTマウスに対し、大腿静脈よりGLP-1を血中投与すると、鼓索神経中の甘味特異的に応答する単一神経線維において、一過性の活動電位発生頻度の上昇が見られた。さらに、GLP-1注入20分前に、GLP-1レセプターアンタゴニストを前投与するとこのGLP-1に対する応答が有意に抑制されることがわかった。以上の結果は、末梢味覚器においてGLP-1を介した全く新しい味覚情報伝達機構が存在している可能性が高いことを示唆する。この研究成果は米国学術雑誌The FASEB Journalに平成27年2月12日付けで掲載された。26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、味細胞応答記録、および味細胞から分泌された微量ホルモンの回収/測定に成功するなど、主に技術的な面で大きな進歩が見られた。本テーマは非常に新規性が高く、チャレンジングなものであり、その解明は容易なものではないと感じているが、ようやく達成への糸口をつかんだと実感している。GLP-1が、甘味刺激により味細胞からの分泌され、甘味特異的な情報伝達へ寄与している可能性が高いことが明らかとなった。
化学物質による加齢性病変の発現に関する研究

加齢に伴う器官病変の発現が構成細胞における遺伝子障害の蓄積もしくは老化関連遺伝子の活性化によるとの前提に立つと、DNAを障害する物質はその標的器官における加齢性変化を促進する作用をもつと予想される。我々はこの可能性を立証する目的で、協力な変異原性/発がん性を有する。4-hydroxyaminoquinoline 1-oxide(HAQO)をラットに投与した場合に、諸器官の加齢性病変の発現が促進されるか否かについて検討した。HAQO 5mg/kgを週1回、計8回静脈内投与したラットでは、最終投与後2週目頃より後肢の感覚障害と運動障害が発現し、病理組織学的に後索と三叉神経線維に軸索変性の発現がみられ、後根神経節および三叉神経節の神経細胞に胞体の萎縮、リボソ-ムの減少、核膜の変性・リポフスチン顆粒の増加などの加齢性変化に類似の病変が出現した。HAQO 7mg/kgの1回投与後20週以上経過した雌ラットでは、老齢ラットに好発する副腎病変Peliosisadrenalisが70%と高率に出現した。同様に、HAQO 7mg/kgを1回の投与後50週以上経過した雄ラットの膵には、腺房膵腫の他に老齢ラットに特有な好塩基性細胞巣basophilic cell fodiが好発した。なお、副腎皮質および膵における上記病変の発現は、ACTHの投与およびCCK血中レベルの持続物質投与(soybean trypsin阻害物質)によって抑制された。以上の成績から、1)HAQOはラットの抹消神経、膵、副腎における加齢性病変の発現を促進する事実が確認され、2)成長因子は標的器官における加齢性病変の発現もしくはん進展に対して抑制的に作用する可能性が示唆された。細胞老化が遺伝子障害の蓄積あるいは老化遺伝子の発現によると仮定すると, DNA障害をおこす物貭は標的器官/組織における加齢性病変の発現もしくは進展を促進すると予想される.下記実験はこの可能性の検討を目的として実施された.1.4ーHydroxyaminoguinoline1ーoxide投与によるラット副腎の血管拡張性病変の発生.生後1.5年以上のラット副腎皮質には実質細胞の萎縮を伴う巣状の血管拡張性病変が頻繁にみとめられ,Peliosis adrenalisと呼ばれている.今回,極めて類似した病変が4HAQO7mg/kgの1回静注後20週目の雌SDラットに高率に発生する事実を認めた他,15mg/kg投与後3時間目に実施した32pーポストラベル法により4HAQOがラット副腎皮貭にDN付加体を生成する事を確認をした.現在,4HAQO投与後の継時的屠殺により,同病変の組織発生について検討中である.2.Adriamycin投与によるラット腎障害の組織発生.ラットの加齢性腎症に類似した病変がAdriamycin1回投与により数週間で発現する.この場合, Adriamycinの標的部位は糸球体上皮細胞と確認されている(前回).引き続き,糸球体病変の組織発生を検討するために, 8mg/kgを1回静注した雄SDラットについて組織学的,組織化学的及び電顕的検索をおこなった.投与4日目に糸球体上皮細胞内にPAS陽性顆粒が現われ,時間と共にその数が増した. 8日目以降より,糸球体上皮細胞は膨化,剥離し,拡張した尿細管内にPAS陽性円柱がみられた.

電顕的には, 4日目より足突部が融合し,細胞貭内に小胞体の拡張と酸フォスファターゼ陽性顆粒の増加がみられた.糸球体のアルシアン青及びコロイド鉄染色性は病変の進展に伴って低下し,糸球体基底部における陰性荷電物貭の減少を示唆した.尿細管には拡張,上皮細胞の扁平化, γーGTP,ALP活性の低下がみられた.6週齢の雌SDラットにHAQO7mg/kgを1回静注し、1週後より持続性合成ACTH0.2mg/kgを週6回皮下注射した。別にHAQOのみ、ACTHのみの群も設けた。20、30及び40週目に各群の10匹ずつを屠殺して副腎皮質を病理組織学的に検索した。HAQO単独投与群ではpeliosis adrenalSが60%以上の例にみられ、病変の程度は時間とともに増強を示した。一方、HAQOとACTHの併用群では30週目に屠殺した1例の副腎皮質に軽度の血管拡張巣が認められたに過ぎなかった。なおACTH単独投与群にはpeliosis S様の変化はなかった。6週齢の雄SDラットにHAQO7mg/kgを1回静注し、その後大豆トリプシン阻害物質(SBT1)を10%の割合で混じた飼料を与えた。別にHAQO及びSBT1のみを与えた群も設けた。50週目に屠殺し、膵を病理組織学的に検索した結果、HAQO/SBT1群におけるbasophilic acinar fociの発生個数がHAQO単独群に比し1/20以下に減少する事実を認めた。雌SDラットに4ーhydroxyaminoquinoline 1-oxid(HAQO)7mg/Kgを1回静注した後、2群に分け、1群に持続性ACTH製剤(ACTH)0.2mg/Kgを、他群に生理食塩水を連日皮下投与しい実験開始後20,30,40週目に屠殺し、副腎について病理組織学的検査を実施した。その結果、HAQO単独投与群では、副腎皮質の加齢性変化であるpeliosis adrenalisが19/30例にみられたが、全経過を通じ腫瘍の発生はなかった。一方、HAQOとACTHの併用群では、皮質腺腫が30週目に3/10例、40週目に4/10例みられたが、peliosis adrenalisについては30週目に屠殺し1例に極めて軽度の発現が認められたのみであった。別に設けたACTH単独投与及び無処置対群には両病変の発生は認められなかった。以上の成績から、HAQOはラットの副腎に対して催腫瘍性と加齢性病変誘発性の両作用を示すこと、及び、ACTHは催腫瘍性に対しては促進的に、加齢性病変の発現に対しては抑制的に作用することが確認された。なお、peliosis adrenalisの病理発生機序として、従来より、皮質実質細胞の変性あるいは血管内皮細胞の変化が挙げられていたが、今回の研究結果から、皮質実質細胞の変性が主体となっている可能性が示唆された。
社会はなぜ「高齢」を支援するのか-アメリカ社会保障制度における高齢者保護の根拠

本研究では、アメリカの社会保障制度の検証から、貧窮や障害といったニーズのみならず、「高齢」、すなわち一定年齢以上であることを理由に高齢者を特別に支援する根拠を探った。本年度は、初年度の研究成果に基づき、さらに集中的に資料・図書の収集と整理に勤めた。とりわけ、メディケア(高齢者と一部の障害者のみに公的医療保障を提供)創設以来最大の改正が2003年12月に行われたため、その最新動向について、アメリカの第一次資料を収集・整理・研究した。さらに本年度は、高齢者を社会保障の対象とする根拠を探求するにあたって、医療保障、所得保障、介護保障など、保障対象ごとに異なりうる保障の原理的根拠や範囲を検証した。なかでも所得保障である年金保険を研究することにより、医療保障であるメディケアと対比した。これらの研究は、北海道大学社会法研究会などで発表した。2005年3月には、高齢者法の教育・研究が進んでいるUniversity of Hawaii, William S.Richardson School of Law(ハワイ大学法科大学院)のHealth, Elder Law, and Pro Bono Programs(UHELP)を視察した。そして、高齢者法の研究者であるJames H.Pietsch教授等へのインタビュー調査を行い、アメリカの社会保障制度が高齢者のみを特別に支援する根拠について意見交換するとともに、メディケアを含むアメリカの高齢者法の最新動向について伺った。これにより、本研究がアメリカの現状を正確に捉えていることも確認できた。本研究は、市場機能の強化を推進してきたアメリカが、高齢者の医療保障に市場機能を導入することの困難さを経験し、他の世代よりも手厚い公的な保障を高齢者に提供してきたことを明らかにした。しかしその根拠の解明は難しく、さらなる研究を続ける予定である。本研究は、貧窮や障害といったニーズのみならず、「高齢」、すなわち65歳以上という理由から、高齢者を社会保障の対象とする根拠を探るものである。本年度は研究の一年目であるため、第一に、研究を基礎づける資料・図書の整理に力を入れた。とりわけ、学際的な研究を行うために、社会保障法のみならず、老年学や法哲学といった各領域において高齢者にかかわる問題を扱った基礎的文献も収集した(研究の基盤となるコンピュータなども整備した)。第二に、諸外国の最新の知見を正確に把握するために、イギリスとアメリカの現地調査をした。従来イギリスでは、高齢者のケアを公的機関が中心となって担ってきた。2003年6月の調査では、財政難から公的責任を後退させ、市場やボランティアの役割を拡大しようとするイギリスの最新の実態を調査できた。これにより、その後のアメリカ研究の枠組みを構築する上で必要な、高齢者を公的に支援してゆく制度の限界を探ることができた。2004年3月のアメリカ調査では、高齢者法の大家であるピッツバーグ大学のLawrence Frolik.教授にインタビュー調査した。アメリカの社会保障制度が高齢者のみを特別に支援する根拠について意見交換するとともに、アメリカの高齢者法の最新動向について伺った。さらに、高齢者と一部の障害者のみに公的医療保障を提供するメディケアの、制度創設以来最大の改正が2003年12月に行われたために、これをめぐる現場の動向および研究者の見解を探った(本調査は、予算が足りず私費で行ったものの、本テーマについて研究を遂行した)。本年度はまた、それまでの研究を、論文「21世紀の社会保障にむけての提言--アメリカにみる高齢者関連施策の新機軸--」にまとめたところ、2003年10月に、厚生政策を対象とする吉村賞を受賞した。
機能性酸化物ナノ電気機械素子の作製と環境適応型超高感度センサ応用

パルスレーザーデポジション法とフォト/ナノインプリントリソグラフィーを融合し、VO2マイクロ/ナノリースタンディング構造体の作製に成功した。サイズは幅5um, 1um, 400nmである。作製したフリースタンディング構造は、340K近傍にて薄膜とほぼ同等の3桁程度の抵抗変化を示し、基板に固定されたデバイスに比べて、2桁以上も小さな電力で金属-絶縁体相転移させることに成功した。幅400nmのデバイスにおいては、ナノ電子相ドメインのナノ構造への補足に起因する、さらに急峻な抵抗変化を確認した。今後の機能性酸化物NEMS分野の展開の基礎を示すことが出来たと判断される。酸化物基板の異方性エッチングを利用したMEMS(Micro Electro-Mechanical System)は近年急速に発達し、センサやアクチュエーター等への応用が盛んに行なわれている。一方、圧力、熱、光などの様々な外場に対し巨大な物性応答を示す強相関電子系酸化物は、次世代エレクトロニクスを担うキーマテリアルであり、MEMSに活用すれば更なる性能の向上が期待できるが、酸化物基板における異方性エッチングについて、これまで報告例はない。MgO基板はリン酸や硫酸などに溶けることが知られているため、Oxide-MEMSを作製する標準基板に適していると考えられる。本研究では、酸化物薄膜の基板として広く用いられているMgO基板の結晶異方性エッチングを試みた。MgO(100), (110), (111)各基板にレジストをコーティングし、フォトリソグラフィーを用いてリン酸エッチングするためのパターンを作製した。濃度8.5%のリン酸を利用し、結晶方位とエッチング速度の関係、及びエッチング形状の評価を行った。リン酸8.5%におけるエッチング時間とエッチングされた深さの関係を、原子間力顕微鏡による断面プロファイルにより評価した。これにより、エッチング速度の大きい順に(110)>(100)>>(111)という結果を得た。共有結合性のSi基板では、定性的に表面のダングリングボンド数が多い面のエッチング速度が早いが、イオン結合性結晶であるMgOのエッチング速度は、ダングリングボンド数のみでは説明がつかず、極性面の存在を考慮する必要があると考えられる。強相関酸化物材料二酸化バナジウム(VO2)は340K近傍にて金属-絶縁体相転移(MIT)による巨大な抵抗変化を示し、電場、格子歪み等の様々な外場によって電気伝導特性を制御することができるという点から、次世代のエレクトロニクス材料として期待されている。これ前年度までに、強相関酸化物材料の微小電気機械素子応用の一環として、マイクロスケールでのVO2フリースタンディング構造体の作製に取り組み、電気特性を評価し、薄膜デバイスに比して大幅な省電力電流誘起相転移スイッチングを報告してきた。今回はデバイスのさらなる微細化を進める為、これまでのレーザ描画に基づくパターニングからナノインプリントによるパターニングへの手法の変更を行った。レーザーアブレーション法により作製したVO2 /TiO2(buffer) on MgO(110)薄膜において、ナノインプリントリソグラフィーとリアクティブイオンエッチングによりパターンを作製した後、リン酸によるMgO犠牲層エッチングを行うことで、線幅400nm,及び1000 nmのVO2フリースタンディング構造の作製に成功した。作製したフリースタンディング構造の電気伝導特性は、340K近傍にて薄膜とほぼ同等の3桁程度の抵抗変化を示し、1000nm幅のフリースタンディング細線構造において単一ドメインの構造相転移に伴うステップ状の抵抗変化を確認した。さらに400nmのフリースタンディング細線構造においては一層さらに急峻な抵抗変化および省電力スイッチングの観測に成功した。従来強相関酸化物における3次元デバイス構造はマイクロメートルサイズ(MEMS)にとどまっていた現状に対し、本研究においてナノメートル級3次元デバイス(NEMS)の作製に成功した。VO2-MESMデバイスは、土台となるMgO酸化物基板(犠牲層)の異方性エッチングが最初の関門であり、この点においては作製条件を明らかにすることが出来たため。今年度は次のプロセスに移り機能物性を担うVO2薄膜の蒸着と加工に移行する。機能性酸化物エレクトロニクス前年度までに得られたMgO基板のエッチングの知見を基に、MgO基板上に強相関酸化物VO2薄膜を作製し、VO2薄膜/MgO基板へフォトリソグラフィーおよびナノインプリントリソグラフィーでパターン後、エッチングによりVO2ベースのフリースタンディングMEMSデバイスの作製を行う。●VO2フリースタンディング構造を作製するにあたり、パルスレーザ蒸着法を用いMgO犠牲層およびエピタキシャルVO2薄膜を順次積層する。●静電引力によりNEMS構造に応力を誘起できるPt電極層をスパッタ法を用い積層する。●VO

2単結晶薄膜フリースタンディング化においては、前年度に得られた知見:MgO犠牲層がリン酸(H3PO4)エッチング溶液によって溶解することを利用する。特にサイズがナノレベルになると、凝集力・表面張力の影響が強く表れプロセス時に構造体が壊れやすくなることから、エッチング溶液の濃度、時間(エッチングレート)、既有の超臨界乾燥装置による事後処理の条件を詰め、sub-100 nmクラスの単結晶VO2-NEMS(フリースタンディング)構造体を作製出来る最適エッチング条件を明らかにする。●ゲート層へ電界印加条件下でのVO2-NEMSの電気抵抗の温度依存性を測定する。静電引力によりVO2フリースタンディング構造体を曲げ、動的な歪をVO2層に誘起する(右図)。系統的な歪-金属・絶縁体相転移との関係を調べ、リアルタイムな応力変化に対して巨大相転移が変調できる素子動作のデモンストレーションを行う。