hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
食品の安全・資源循環属性表示が消費者の購入行動と厚生に及ぼす影響の選択実験分析

受精卵クローン技術で繁殖した国産牛、飼料自給率を高めて生産された国産牛、そしてBSE未検査牛の牛肉に、その旨の表示を行うことで消費者の牛肉購入選択行動がどのような影響を受けるかを明らかにするため、仮想的状況下で被験者に提示した複数の牛肉選択肢から最も好ましい牛肉選択肢を一つ選択してもらった結果を統計的に分析した。その結果、これらの情報が消費者の牛肉購入選択時の重要な判断材料であることが確かめられた。消費者のクローン技術に対する意識をアンケート調査に基づいて明らかにするとともに、受精卵クローン牛由来の牛肉(クローン牛肉)である旨の表示が表示方式の違いにより、消費者の牛肉に対する価値評価と選択行動にどのように影響するのか、アンケート調査で収集した選択実験回答により分析した。回答者のほとんどがクローン技術に違和感を抱いているが、1.受精卵クローン技術の方が体細胞クローン技術よりも相対的に違和感が少ない2.クローン技術の仕組みとメリットを伝えると違和感が弱まったが、同技術の利用・規制の現状と問題点について情報をさらに提供すると違和感は強まる。3.回答者の過半は通常牛肉より安価ならクローン牛肉を購入する意志がある一方、いくら安くても購入しない拒絶者も相当割合(36%)存在する。4.クローン技術に対する潜在態度として、安全性不安、倫理的疑問視、直接的利益評価、利益疑問視の4つが確認された。クローン属性を黒毛和牛にのみ付与し、食肉用に出荷された国産黒毛和牛に占めるクローン牛の頭数割合(クローン牛シェア)を現状レベルに設定した選択実験の回答データに条件付きロジットモデルを適用した分析から、5.任意表示下では、クローン牛肉は通常の当該牛肉に比べ33%低く評価されるのに対し、義務表示下では一層(67%)低く評価される。6.回答者の購入選択確率は、任意表示から義務表示に変わることにより、黒毛和牛が4ポイント増加する一方、国産牛は8ポイント減少する。7.クローン牛肉を任意表示から義務表示に変更することによる平均的回答者の厚生変化額は4円/100gと推計され、表示義務化により消費者の厚生が改善される。ことが明らかとなった。ただし、クローン牛シェアを10%以上に設定した選択実験では表示方式変更に有意な影響が認められなかった。この点については、選択実験の意図が回答者に適切に伝わっていない可能性があるため、次年度に実験設計を見直し検証することにしたい。わが国の牛肉生産と飼料自給の現状に関する消費者の意識をアンケート調査に基づいて明らかにするとともに、飼料自給率を高めて生産された国産牛肉である旨の表示が消費者の牛肉に対する価値評価と選択行動にどのように影響するのか、アンケート調査で収集した選択実験回答により分析した。7割以上の回答者は、最近のバイオ燃料ブームによる穀物の国際価格高騰と、わが国が飼料用トウモロコシのほとんどを米国に依存していることは知っていたが、1.それらの事実がわが国の牛肉生産に及ぼす影響、および牛肉と飼料の自給率の現状についてはよく知らない2.飼料自給率向上の効果については理解しているものの、国産牛肉の購入時には飼料自給率向上のメリットとして、餌への安心感が高まること、国産牛肉の安定供給が図られる点が重視される一方、環境負荷の軽減や地球温暖化抑制への貢献は重視されない傾向が顕著に認められた。国産牛肉の飼料自給率属性を、現状の27%、50%、100%のいずれかに設定して、黒毛和牛、国産牛、豪州産牛、「どれも買わない」から1つを選ばせる選択実験の回答データに条件付きロジットモデルを適用した分析から、3.飼料自給率表示が国産牛肉の消費者評価に及ぼす効果は、完全飼料自給の場合、いずれの種類の国産牛肉でも高くなる一方、飼料自給率を現状から50%に高めた場合、黒毛和牛では評価額は不変だが、国産牛では逆に低下することが確かめられた。4.飼料を完全自給して生産された国産牛肉の価格プレミアムは、国産黒毛和牛で通常生産牛肉の支払意志額の10%だが、国産牛では2025%に相当すると推計された。今後、以上の諸結果の背景にあると考えられる消費者の意識・態度について、さらに分析を進めることにしたい。BSE国内対策と食用牛のBSE検査対象義務月齢変更に関する消費者の認知度をアンケート調査に基づいて明らかにするとともに、20か月齢以下の食用牛についてBSE検査を実施しなくなった場合、BSE検査済みの国産牛肉である旨の表示の有無が消費者の牛肉に対する価値評価と選択行動にどのように影響するのか、収集した選択実験回答データを用いて分析した。大部分の回答者は、BSE国内対策としてBSE検査、肉骨粉の給与禁止が行われていることを知っていたが、1.それら以外に実施されているBSE国内対策やBSE検査の内容についてはよく知らないこと2. BSE検査対象義務月齢の21か月齢以上への変更に賛同(できないと)する回答者の割合は、BSE対策によってBSE感染リスクが殆ど増えないことを分かりやすく説明することで、14%から38%に増加(52%から34%に減少)することが分かった。

20か月齢以下の国産食用牛についてBSE検査を実施しなくなったとして、国産牛肉にBSE検査済みの表示をするケースと、しないケースの、回答者の原産国別牛肉に対する支払意志額(WTP)を条件付きロジットモデルの計測から推計したところ、3. BSE検査対象義務月齢の変更に賛同する回答者では、どちらのケースでも各牛肉のWTPはほぼ同額であり、国産牛肉と輸入牛肉の間のWTP格差は最大で3.3倍にとどまるが4.検査対象義務月齢の変更に賛同できないとする回答者では、BSE検査済みの表示をしないケースに比べ、表示をするケースで国産牛肉のWTPは4割から5割増加する一方、米国産牛肉のWTPが国産牛肉のそれの15%(BSE検査済みの表示をしないケース)から10%(表示をするケース)と大幅に低くなることが明らかにされた。以上の分析結果は、牛肉のリスクコミュニケーション推進に際し、貴重な情報を提供するものと考えられる。
細菌感染マクロファージのアポトーシス発現における一酸化窒素の役割

平成12年度では,A.actinomycetemcomitans感染によりマクロファージがNOを産生する可能性,および産生されたNOが誘導されるアポトーシスにおよぼす影響について検討を行った。まず,感染マクロファージのNO産生について検討した。その結果,感染後3時間よりNO合成酵素(iNOS)mRNAの発現が認められた。また,培養上清中のNO量を測定したところ感染細胞では増加が認められ,NO合成酵素(NOS)の特異的阻害剤であるS-Methyl-ITU(SMT)を添加するとNO量は非感染細胞と同程度にまで減少した。NOSの生成を阻害することによる細胞死への影響の確認は,MTTアッセイによる感染マクロファージの生細胞数および培養上清中の乳酸脱水素酵素量の測定により行い,さらにアポトーシス発現を感染マクロファージのDNA断片化発現を測定することで行った。その結果,SMT添加感染マクロファージでは,阻害剤非添加感染マクロファージに比べ生細胞数の減少,乳酸脱水素酵素量とDNA断片化の増加が認められた。これらの結果をふまえ,細胞内で生成されるNOが細胞死に及ぼす影響について詳細に検討を加えるため,感染マクロファージにおけるカスペース1,3,5,6,8,9活性についても測定を行った。その結果,感染によりいずれのカスパーゼ活性も増加し,SMTを添加することで活性はさらに増加した。これらのことから,感染マクロファージではNOを産生することが確認され,阻害剤の添加によりカスパーゼ活性とDNA断片化が増加することから,感染により産生されたNOはカスパーゼ活性を一部不活化することでアポトーシスの誘導を調節している可能性が示唆された。平成11年度では,感染マクロファージの細胞死における一酸化窒素(NO)の役割を明らかにするために,マウスマクロファージ様細胞株J774.1にA.actinomysetemcomitans Y4株を感染後,誘導型NO合成酵素(iNOS)の特異的阻害剤であるS-Methyl-ITU(SMT)を添加してその影響を検討した。細胞死への影響を調べるために,本研究では生細胞数の測定するMTTアッセイ,およびDNA断片化によりアポトーシス発現を定量化する細胞死検出ELISAキットを用いた。測定の結果,SMTを添加した感染マクロファージでは,阻害剤を添加しなかった対照群に比べ生細胞数が減少しDNA断片化が増加していた。また,マウスiNOSに特異的なプライマーを用いたRT-RCR法により,感染マクロファージにおいては感染3時間後からiNOSmRNAの発現が確認された。さらに,細胞内で生成されるNOが細胞死に影響を及ぼす機序を調べるために,感染マクロファージ内のカスペース3活性について測定を行った。その結果,感染マクロファージにSMTを添加することにより,感染マクロファージ細胞内でのカスペース3活性は上昇する傾向が認められた。来年度の研究では今年度の研究結果をふまえ,細胞内でのカスペースファミリープロテアーゼとNOの果たす役割との関係についてさらに詳細に検討していく予定である。
肥満細胞に特異的に発現する抑制性受容体の機能解析

1.研究の目的肥満細胞膜上に発現する新規受容体分子を探索し、その機能を解明すること。2.実施した内容ヒト末梢血由来培養肥満細胞に発現する遺伝子から、細胞外に免疫グロブリン様又はC型レクチンドメインを持ち、細胞内にシグナルモチーフアミノ酸配列を持つ蛋白質をコードする遺伝子を選択した。そのうち、マウス肥満細胞にも遺伝子発現が認められるものを43遺伝子選択した。更に肥満細胞以外の免疫細胞における遺伝子発現を解析し、ヒト及びマウス肥満細胞で特に発現の高いTie2遺伝子に着目した。マウス腹腔、耳介、大腸粘膜固有層に存在する肥満細胞膜上のTie2の発現をフローサイトメトリー法により解析したところ、いずれの細胞においても発現を認めなかった。一方、マウス骨髄中に存在する肥満細胞前駆細胞(bone marrow-mast cell progenitors: BM-Mcp)の膜上でTie2の発現を認めた。造血幹細胞膜上に発現するTie2は、リガンドであるAngiopoietin-1 (Ang1)の刺激により、インテグリンを介した細胞外基質への接着を亢進させることが知られている。Ang1は血管の壁細胞から産生されること、また炎症局所においてMCpは、血管内皮細胞膜上のVCAM-1への接着を介して組織に血管外移動することから、MCp膜上に発現するTie2はMCpのVCAM-1への細胞接着を制御するとの仮説を立て、検証した。BM-Mcpを単離し、Ang1添加の有無でVCAM-1への接着を比較したところ、Ang1添加群でVCAM-1への接着が亢進した。また、抗β1 integrin阻害抗体の添加によりAng1によるVCAM-1への接着亢進が消失したことから、Ang1-Tie2シグナル伝達はβ1 integrinの活性化を制御してVCAM-1への細胞接着を亢進させることが示唆された。3.意義本研究はMCpの組織浸潤機構の一端を明らかにしたものであり、炎症局所における肥満細胞数の制御を目的としたアレルギー治療薬としてAng1-Tie2シグナルを標的とできる可能性がある。27年度が最終年度であるため、記入しない。1.研究の目的肥満細胞特異的な抑制性受容体による負の制御機構の全貌を明らかにし、その活性化制御機構を明らかにする。2.実施した内容(1)計画の変更:受容体の機能の詳細な解析にはマウスを用いた実験が必要であるため、交付申請書に記載した新規受容体候補IL1RAPLIのマウス肥満細胞での発現を定量PCR法で検証した。その結果マウス肥満細胞におけるIL1RAPL1の明らかな発現を認めなかったため、再度肥満細胞に発現する新規受容体の探索をヒト及びマウス肥満細胞の遺伝子発現データを用いて行った。(2)新規受容体の再探索:ヒト末梢血由来肥満細胞のRNAシークエンス解析により、蛋白質をコードすると予想される遺伝子を16869遺伝子得た。予想されるアミノ酸配列から、細胞外に受容体ドメインを持ち、細胞内にシグナルモチーフを持つ膜型受容体と思われる蛋白質をコードする遺伝子を187遺伝子選択した。そのうちマウス肥満細胞にも遺伝子発現が認められるものとして、マイクロアレイデータベース(BioGps)でのシグナル強度が100以上のものを36遺伝子選択した。その中で現在までに肥満細胞に関する報告が無いものが15遺伝子あり、そのうち6遺伝子についてトランスフェクタントを作製した。これらをパーバナデート処理して候補分子のチロシンリン酸化能を検証したところ、2分子でチロシンのリン酸化を認め、シグナル伝達能を有すると考えられた。これらのうち1つである分子Xでフローサイトメトリー法によりマウス骨髄由来肥満細胞膜上の発現を認めた。分子Xはマウス生体内においては肥満細胞前駆細胞に発現していた。3.意義・重要性肥満細胞前駆細胞は組織に存在する成熟肥満細胞の前段階の細胞であり、アレルギー反応時にはその数が増えることにより、炎症局所での肥満細胞数増加に寄与していることが報告されている(PNAS, 102 : 18105, 2005)。よって分子Xによる肥満細胞前駆細胞活性化制御機構を解明することは、組織中の成熟肥満細胞数を制御し、局所の炎症を制御することにつながる。近年、アレルギー疾患は増加の一途をたどっており、現在何らかのアレルギー症状のある人は、我が国で3人に1人はいることが分かっている(厚生労働省平成15年度保健福祉動向調査)。また、組織に存在する肥満細胞の過剰な活性化によってアレルギー症状が発現することが知られている。従って、肥満細胞の活性化制御機構を解明することが、アレルギー疾患の病態解明に必要である。本研究の目的は、肥満細胞の活性を制御する新規受容体分子を同定し、その制御機構を解明することである。まず、ヒト末梢血由来肥満細胞の遺伝子発現データを用いた網羅的解析を行い、分子Xを選択した。生体内での詳細な解析を行う上でマウスを用いることは重要であると考えられたため、マウス肥満細胞における分子Xの発現をフローサイトメトリー法により解析したところ、分子Xはマウス骨髄由来肥満細胞の膜上に発現し、マウス生体内では骨髄中に存在する肥満細胞前駆細胞の膜上に発現していた。肥満細胞における分子Xの機能を明らかにすることを目的とし、分子Xを強制発現させた肥満細胞株を用いた解析を行ったところ、分子Xは細胞の接着能に関与していることが示唆された。

アレルギー性疾患の慢性期では、肥満細胞前駆細胞の末梢組織への遊走によって肥満細胞が過剰に増加し、病態を増悪させていることが知られている(Joakim S. Dahlin. et al., Mol Immunol, 63:9, 2015)。しかし、肥満細胞前駆細胞の末梢組織への遊走、浸潤機構、及び分化、成熟機構には未だ不明な点が多い。本研究は肥満細胞前駆細胞の末梢組織への接着、浸潤機構の一端を明らかにすることにより、アレルギー疾患における過剰な肥満細胞の増殖を抑え、症状を緩和する治療法の開発に繋がると期待される。1.研究の目的肥満細胞膜上に発現する新規受容体分子を探索し、その機能を解明すること。2.実施した内容ヒト末梢血由来培養肥満細胞に発現する遺伝子から、細胞外に免疫グロブリン様又はC型レクチンドメインを持ち、細胞内にシグナルモチーフアミノ酸配列を持つ蛋白質をコードする遺伝子を選択した。そのうち、マウス肥満細胞にも遺伝子発現が認められるものを43遺伝子選択した。更に肥満細胞以外の免疫細胞における遺伝子発現を解析し、ヒト及びマウス肥満細胞で特に発現の高いTie2遺伝子に着目した。マウス腹腔、耳介、大腸粘膜固有層に存在する肥満細胞膜上のTie2の発現をフローサイトメトリー法により解析したところ、いずれの細胞においても発現を認めなかった。一方、マウス骨髄中に存在する肥満細胞前駆細胞(bone marrow-mast cell progenitors: BM-Mcp)の膜上でTie2の発現を認めた。造血幹細胞膜上に発現するTie2は、リガンドであるAngiopoietin-1 (Ang1)の刺激により、インテグリンを介した細胞外基質への接着を亢進させることが知られている。Ang1は血管の壁細胞から産生されること、また炎症局所においてMCpは、血管内皮細胞膜上のVCAM-1への接着を介して組織に血管外移動することから、MCp膜上に発現するTie2はMCpのVCAM-1への細胞接着を制御するとの仮説を立て、検証した。BM-Mcpを単離し、Ang1添加の有無でVCAM-1への接着を比較したところ、Ang1添加群でVCAM-1への接着が亢進した。また、抗β1 integrin阻害抗体の添加によりAng1によるVCAM-1への接着亢進が消失したことから、Ang1-Tie2シグナル伝達はβ1 integrinの活性化を制御してVCAM-1への細胞接着を亢進させることが示唆された。3.意義本研究はMCpの組織浸潤機構の一端を明らかにしたものであり、炎症局所における肥満細胞数の制御を目的としたアレルギー治療薬としてAng1-Tie2シグナルを標的とできる可能性がある。・肥満細胞の活性化を制御する新規膜型受容体である分子Xを同定した。・生体内の肥満細胞における分子Xの発現局在を明らかにした。・肥満細胞における分子Xの機能が示唆された。27年度が最終年度であるため、記入しない。・肥満細胞前駆細胞における分子Xの機能を、より詳細に解析する。・分子Xをコードする遺伝子Xの欠損型マウスについて:遺伝子X欠損型マウスは胎生致死となることが知られている。そこで肥満細胞特異的Cre発現マウス(Mcpt5-Cre)を用いた肥満細胞
食品産業および食料品流通の変容と生産者主体確立に関する産業組織論研究

1.国内研究本年度は研究最終年度にあたるため、各分担者間の研究分担課題の最終微調整、課題の確認、補足的な調査活動、および研究会での研究成果の報告を内容とする活動を行った。国内調査等は個別補完的に行うものとし、小規模にとどめた。2.海外交流、海外調査(1)韓国の農産物・食品流通は日本と類似の展開が認められている。わが国の韓国からの輸入依存が高まる可能性が高いとの認識から、以前より韓国の研究者集団(韓国生鮮農産物新流通研究会)と交流をもっていたが、相互研究発表の形でソウルにおいて「日韓共同シンポジューム」を開催した。情報システムと物流システム(特にロジスティックス)の構築が主要な議論となった。(2)日韓シンポジュームの後は韓国農村で生鮮野菜の流通システムを調査した。3.秋以降は数次の研究会(主に筑波大学にて)(1)筑波大学で公開研究会を開催し、分担者は順次研究報告した。最後の2月の研究会では、本研究全体の統一コンセプトの再確認、ならびに総体的な結論について討論した。(2)研究成果を要約的に言及すると、方法論的には産業組織論であるが、主として川下に切り口を置くアプローチをとった。ちょう度、食品の安全性問題や風評被害が発生した時期であり、これまで市場経済学やマーケッティング経済学ではあまり重視されてこなかった「製品品質の1つとしての安全性」、「製品に付加する1つのサービスとしての安心」を市場流通させるための不可欠な商品属性であることを見いだし、これを取引理論、情報理論を手がかりにした経済学理論を構築した。また、経済学の範疇を超えて、消費者倫理に関しても、一定の考え方を提示できた。(3)ホーム・スキャン・データ等の新しいデータ利用等から、この時期に発生した食品の品質事故問題、また伝統食品対遺伝子組み換え食品の対比での商品の認証や差別化流通に関するタイムリーな消費者行動の実証分析をなし得た。(4)消費者行動の多様化に対応して国内流通・加工業が顧客をターゲット化しており、それが商品に付随する品質やサービスの多様化、市場を主導している小売り市場の多様化、海外からの原料農産物積極輸入の背景が解明された。国内小売業の競争戦略、品質管理戦略に端を発して流通システムが海外からの輸入急増を導いていた。海外での市場再編動向の最新事情も入手した。4.本研究の成果と公表の仕方今年(平成14年)6月末を目処にして専門著書としての公刊を予定している。各分担者はさらなる研究成果の精緻化と推敲に取り組んでいるところである。本年度は研究初年度にあたるため、各分担者間の研究領域の調整と研究目的に対する問題意識に対する意見交換を中心に行った。また、各分担者においては、先行研究のサーヴェイ、資料・統計の収集、現地実態調査等を行い、論文作成のための準備を行った。13年度の報告書作成にむけて、2回にわたり研究会を開催した。

報告の内容は以下のとおりである。永木(研究代表者):食品産業および流通業全体の経済的特質、および本研究の基本的方向について、坪井:遺伝子組み替え技術の食品市場へのインパクトおよび生産者側の対応、茂野:家計内生産理論の食料需要分析への適用、栄養素のシャドウプライス、石:中国における食品作業の動向、森尾:野菜輸入が農業生産・農産物流通に及ぼした影響、長谷部:食生活と倫理、松田:食品の安全性に関する経済分析の動向、広政:食糧法下における米流通の現状、杉本:市場成果の産業間比較、川村保:POSデータの食料需要分析への適用。これらの報告をもとに、遺伝子組み替え技術をはじめとする技術進歩が、食品産業の市場構造に及ぼす影響や、食品の安全性に対する生産者、消費者の意識、食糧法、大店法等の制度変化が食品産業、流通に及ぼした影響等について総合的な検討を行った。第2年目の本年度は実質的に最も精力的に研究活動をする年であることを全員で確認し、電子メール上で討議しながらも、基本的には各自の研究課題に沿って効率的に研究活動を遂行した。研究会では全員が報告した。多くのメンバーの関心が遺伝子組換え食品の情報・流通・消費者選好等に関心があった。消費者選好の分化が徐々に進行しており、それが価格形成や流通、ひいては生産や貿易の分化を生じつつあることが全員の認識となった。遺伝子組換え食品を中心テーマにして、さらに新しく登場してきている「流通IT」がもたらす流通システムの再構築に向けての最新の研究成果が得られるものと考えている。なお、永木(研究代表)や川村の遺伝子組換え食品(GMO)の安全性観点からの評価システムに関する研究、茂野や広政の伝統食品とGMOを対比した消費者選好に関する研究、松田や田村の流通システム再構築に関する研究、杉本や小沢の低米価時代の米市場の品質と価格の関係の分析、そして長谷部のユニークな消費者倫理・生産者倫理に関する理論研究等は一定程度の研究成果が出てきている。1.国内研究本年度は研究最終年度にあたるため、各分担者間の研究分担課題の最終微調整、課題の確認、補足的な調査活動、および研究会での研究成果の報告を内容とする活動を行った。国内調査等は個別補完的に行うものとし、小規模にとどめた。2.海外交流、海外調査(1)韓国の農産物・食品流通は日本と類似の展開が認められている。わが国の韓国からの輸入依存が高まる可能性が高いとの認識から、以前より韓国の研究者集団(韓国生鮮農産物新流通研究会)と交流をもっていたが、相互研究発表の形でソウルにおいて「日韓共同シンポジューム」を開催した。情報システムと物流システム(特にロジステックス)の構築が主要な議論となった。(2)日韓シンポジュームの後は韓国農村で生鮮野菜の流通システムを調査した。3.秋以降は、数次の研究会(主に筑波大学にて)(1)筑波大学で公開研究会を開催し、分担者は順次研究報告した。最後の2月の研究会では、本研究全体の統一コンセプトの再確認、ならびに総体的な結論について討論した。(2)研究成果を要約的に言及すると、方法論的には産業組織論であるが、主として川下に切り口を置くアプローチをとった。
薄型シリコン太陽電池の高効率化に向けた高速・高精度な形状最適設計システムの開発

本研究は2次元Helmholtz方程式に関する2次元1周期多層構造系に対するアイソジオメトリック境界要素法を提案し、それと随伴変数法および準ニュートン法に基づく形状最適化システムを構築した。本システムにより高効率な薄型シリコン太陽電池を設計できる。四層モデル(空気/シリコン/銀/空気)のシリコン層における相対エネルギー吸収率の最大化を目的とした最適化においては、入射エネルギーの67%を吸収可能な形状が得られることを示した。公開した解析プログラムと併せて、本成果は今後のプラズモニックデバイスの開発に有意義である。一方で、3次元問題に対する研究成果も得られ、後続研究(平成30年度)に活用できる。■内容研究実施計画に基づき、高速・高精度境界要素法(BEM)の開発を行った。具体的には、アイソジオメトリック要素(=B-splineを形状関数および補間関数とする一種のアイソパラメトリック要素)に基づくBEM(以下、IGBEM)を開発した。開発したIGBEMは研究代表者の先行研究をベースとしているが、本研究では対象とする問題を1周期境界値問題とした点、また、高速化のために周期多重極法を採用した点が新しい。現実の太陽電池を周期構造(=無限大モデル)として扱うことは近似であるが、太陽電池が厚さ方向に対して面方向に十分長いことを考慮すると妥当である。かつ、光閉じ込め(それによって、薄型シリコンの高効率化を果たすことが本研究の目標)の原理として本研究が注目する表面プラズモンを効率的に励起するためには、太陽電池が周期構造を有していることが必要条件であるが、現実に即して有限周期を扱うと、外乱(例えば、エッジ効果)を誘起し得るために、かえって解析結果の見通し(したがっては、今後検討する太陽電池の効率評価)を悪くすると考えられる。提案する周期高速IGBEMの妥当性は、厳密解および低次要素に基づくBEMとの比較により検証した。他方、3次元(周期)問題を扱うための準備にも取り掛かり、BEMの高速化(多重極法の効率化、前処理技法の開発など)についても研究を行った。■意義と重要性本高速IGBEMの開発は、H28年度に実施予定の形状最適設計のソルバとして必要不可欠な道具となるばかりでなく、計算工学的に意義深いと言える。すなわち、滑らから開曲線(周期境界値問題において主として扱う境界表現)に注目したアイソジオメトリック解析手法は新規であり、また、高次要素に注目した周期多重極法に関する研究例は他にはない。H27年度はプラズモニクスのための高速・高精度境界要素法の開発を主目的としており、アイソジオメトリック要素および高速多重極法の導入、ならびに、誘電関数をDrudeモデルおよび実験データから補間によって取り扱えるようにできた点によって、その目的は達せられたと考えられる。研究計画の時点では周期問題を取り扱う余地はなかったが、研究実施後に有限周期では数値解の解釈が難しいケースもあることが判明して、周期問題を扱うこととなった。概要でも述べたように、モデルを周期化することは妥当な近似であり、数値解析の側面では新規な手法を提案できることになった点では有意義である。この成果は、当初計画していなかった3次元問題への挑戦の動機となっており、関連する高速化技法の開発(M2L変換および前処理の効率化)と相俟って、3次元2周期問題の実施も視野に入れることとなった。■具体的内容:研究実施計画に則して、薄型シリコン太陽電池の形状最適化のための計算システムの構築を行い、形状最適化シミュレーションを実施した。研究実施計画の段階で実施予定であったパラメータ最適化を包含する形で、Bスプラインで描いた形状(多層構造内の境界)を柔軟に最適化するための手法を構築した。最適化の過程では境界値問題を解くためのソルバーが必要であるが、本研究が注目したアイソジオメトリック境界要素法は、高精度である事に加えて、形状の変更が容易であること、形状微分の計算に必要な境界接線微分の評価が容易であるというメリットがあることを明らかにした。一方で、研究実施計画の時点で危惧した形状の大きな変化(境界要素が大きくなり過ぎる等)に伴う解析精度の低下については、アダプティブメッシュで対応することとしたが、境界が大きく変化すると自己交差(捻れ)と言った変形が根本的に問題となるため、基本的には境界の変化が小さい範囲で最適化を行う(場合によっては拘束条件を陽に与える)ように留意して対応した。薄型シリコン太陽電池のシミュレーションにおいては、シリコン厚さ100μm程度の四層構造モデルを設定し、形状最適化によってエネルギー吸収率の向上を確認した。■意義・重要性:アイソジオメトリック境界要素法に基づいた形状最適化問題へのアプローチは、構造解析(応力解析)の分野では先行研究があるものの、本研究が対象とする波動問題、特にその周期境界値問題に注目した研究は他に類を見ず、計算工学的な観点から意義深い。また、本計算システムを利用して現実的な薄型シリコン太陽電池の高効率化を示唆する結果を得た。これは工学的・応用物理学的に重要な成果と言える。ただし、その拡張を含めて、H29年度もシミュレーションを継続する予定である。H28年度は、シリコン太陽電池が入射される太陽光を効率的に閉じ込める(したがって、発電効率が高まる)ことができるような最適形状システムの開発を行い、そのシミュレーションを行った。具体的には、まず、金属表面に表面プラズモンを励起し得るTM波に注目して、2次元1周期層状構造体の形状最適設計問題を、随伴法を用いて定式化した。

続いて、汎用の非線形計画問題用のソフトウェアであるIpoptを利用して、H27年度に開発したアイソジオメトリック境界要素法を主問題および随伴問題のソルバーとして組み込むことによって、シリコン層におけるエネルギー吸収率を最大化することを目的とした最適化システムのプロトタイプを構築した。このシステムを用いて、空気/シリコン/銀/空気から成る四層モデルを対象として、シリコン/銀の境界形状の最適化を行った。その際、多数のシミュレーション結果も勘案して、現実の設計に密接する3種のパラメータ(入射角度θ、入射波長λ、周期長さL)を合理的に決定するためのスキームについても検討した。結果として得られた最適形状では、初期形状(平面)と比べて、吸収率が向上し得ることを確認した。さらに、より現実的に重要な太陽光スペクトルによる重み付けを行った吸収率も、入射波長を含む一定の帯域において、向上し得ることを確認した。一方、H27年度に引き続き、H28年度においても3次元解析を実現するための基礎的研究を行った。具体的には、3次元2周期境界値問題に対するアイソジオメトリック境界要素法の構築に関数研究を行った。また、反復法をベースとする一般の境界要素法の高速化技法として、逆高速多重極法に基づく前処理法の開発を行った。【最終年度の研究成果】最終年度は1)前年度までの研究の高度化しつつ、2)その総括を行うと共に、3)後継研究の基礎構築を目標とした。具体的には次の通りである:1)前年度に引き続き、太陽光スペクトルで重み付けした入射エネルギーを最大限に吸収可能とする形状最適化を試みたが、懸念していた計算時間がネックとなって十分なデータを得るには至らなかった。一方、本形状最適化システムの不具合を修正し、厳密解が導出可能な最適化問題を設定して、本システムの妥当性を再検証した。2)再検証したシステムを用いて、前年度に行った空気/シリコン/銀/空気から成る四層モデルのシリコン層におけるエネルギー吸収を最大化する最適化を行った結果、より吸収率を高めるような構造が得られた。3)3次元問題に関するアイソジオメトリック境界要素法(IGBEM)の構築を進め、音響および電磁気問題に対する解析プログラムのプロトタイプを作成した。【研究期間全体の研究成果】本研究は2次元1周期多層構造系におけるIGBEMを提案し、随伴変数法と準ニュートン法に基づく形状最適化システムを構築した。入力パラメータ(入射角度θ、入射波長λ、周期長さL)を決定するためのスキームに沿って、薄型シリコン太陽電池におけるエネルギー吸収の最大化を目的とした最適化を実施した。その結果、入射エネルギーの67%を吸収可能な形状を得た。この成果は誌上発表に至った。なお、使用した解析プログラムはネット上に公開した(https://sourceforge.net/projects/igbemsopt)。この一連の成果および公開した解析プログラムは今後の薄型シリコン太陽電池の開発に有意義と考えられる。一方で、3次元2周期問題に対するIGBEMとその関連技術(前処理、並列化等)に関する成果も得ることができ、これは平成30年度より始まる後続研究の基礎として有用である。
細胞のマルチパラメータを高速に計測する新原理セルソーターへの挑戦

本研究では,バイオ分野における単一細胞の化学的,物理的,電気的な特性を一度にオンチップで計測することを目的としている.細胞や組織には自身の機能に対し化学的,物理的な性質を持っており,それらは折りたたまれた膜や特殊な接続部や組織からなる複雑な構造をしている.この複雑な構造が細胞の性質にとって特殊な役割をもっていると予想されており,それらの局在化は特に重要な意味を持っている.これまで単一細胞診断において,硬さや接着性等の物理的性質,細胞膜電位等の電気的性質,吸収や蛍光等の化学的性質は研究されてきた.これらの技術はがん診断のための細胞の硬さ計測など,細胞の状態についての重要な情報を提供するものである.一方,上記技術には高い処理能力が求められているのも事実である.今回の新しいアプローチは,マイクロ流体チップを利用して動物細胞アレイのハイスループット処理及び解析を提供するものである.本年度は以下の点について研究を行った.【サブテーマ1】細胞の硬さセンシング:マイクロチップ内を流れる細胞に対し,1Hzオーダーの速さで駆動できるピエゾアクチュエータを用いて外部からチップを押しつぶして変形を加え,その時の様子を下部に設置した顕微鏡で観察する方式を考案した.マイクロチップを押しつぶすための機構について設計を行った.また,実際に機械加工によって部品を作製し,正常に動作することを確認した.【サブテーマ2】細胞の電気特性センシング:流路底面に電極を形成し,電圧を加えることで,入出力関係から電気的なインピーダンス特性を推定する方法を確立した.流路中を流れる微粒子をリアルタイムかつ連続的に検出できることを確認した.【サブテーマ3】細胞の化学的特性センシング:画像処理を用いてリアルタイムに細胞や細胞の中の組織を検出する技術を確立した.各テーマの機能を統合したシステム開発を行い,全体の評価と改良を行った.本研究では,バイオ分野における単一細胞の化学的,物理的,電気的な特性を一度にオンチップで計測することを目的としている.本年度は以下の2点について研究を行った.【サブテーマ1】オンチップ硬さセンシングバイオチップ内で細胞の硬さを測定する第一段階として,マイクロ流路を高速で流れてくる大きさの異なる細胞のサイズを計測するため,静電容量センサを用いる方法について検討を行った.静電容量センサの最適設計をFEM電場シミュレーションにより求め,実際にフォトリソグラフィ技術を用いることで静電容量センサをマイクロチップ内部に作製した.また,大きさの異なる粒子が流れた場合にセンサの値が変化することを確認した.また,この値を用いて流路高さを適応的に変化させるために,マイクロチップを外部から押し付ける機構の開発を行った.変位拡大機構を用いたチップ押しつけ機構をFEM構造解析により最適化し,数100Hzオーダーで駆動可能な治具の作製を行った.【サブテーマ2】高速細胞評価のためのプラットホームの開発マイクロ流路内を高速に流れる細胞の評価を行うために,高速度カメラやレーザー変位計を用いた計測システムの構築を行った.また,細胞を5Hz以上の速さで1個ずつマイクロチップ内に導入するローディング機構についても新たに開発を行った.本研究では,バイオ分野における単一細胞の化学的,物理的,電気的な特性を一度にオンチップで計測することを目的としている.細胞や組織には自身の機能に対し化学的,物理的な性質を持っており,それらは折りたたまれた膜や特殊な接続部や組織からなる複雑な構造をしている.この複雑な構造が細胞の性質にとって特殊な役割をもっていると予想されており,それらの局在化は特に重要な意味を持っている.これまで単一細胞診断において,硬さや接着性等の物理的性質,細胞膜電位等の電気的性質,吸収や蛍光等の化学的性質は研究されてきた.これらの技術はがん診断のための細胞の硬さ計測など,細胞の状態についての重要な情報を提供するものである.一方,上記技術には高い処理能力が求められているのも事実である.今回の新しいアプローチは,マイクロ流体チップを利用して動物細胞アレイのハイスループット処理及び解析を提供するものである.本年度は以下の点について研究を行った.【サブテーマ1】細胞の硬さセンシング:マイクロチップ内を流れる細胞に対し,1Hzオーダーの速さで駆動できるピエゾアクチュエータを用いて外部からチップを押しつぶして変形を加え,その時の様子を下部に設置した顕微鏡で観察する方式を考案した.マイクロチップを押しつぶすための機構について設計を行った.また,実際に機械加工によって部品を作製し,正常に動作することを確認した.【サブテーマ2】細胞の電気特性センシング:流路底面に電極を形成し,電圧を加えることで,入出力関係から電気的なインピーダンス特性を推定する方法を確立した.流路中を流れる微粒子をリアルタイムかつ連続的に検出できることを確認した.【サブテーマ3】細胞の化学的特性センシング:画像処理を用いてリアルタイムに細胞や細胞の中の組織を検出する技術を確立した.各テーマの機能を統合したシステム開発を行い,全体の評価と改良を行った.
Ran結合蛋白質RanBP2の機能解析

我々が2-ハイブリッド法で同定したRanBP2の全一次構造を決定するための全長のcDNAをクローニングした結果、3,224アミノ酸からなる蛋白質がコードされていた。RanBP2は複数の特徴的な領域から成り、N末側のleuicine rich領域、既知のRanBP1との相同領域を4個、Zn^<2+>フィンガー領域、C末側にはサイクロフィリンとの相同領域を持つ。また、核膜孔複合体(NPC)蛋白質に特徴的な反復アミノ酸配列、XFXFGリピートを分子全体に渡って含み、Zn^<2+>フィンガー領域はNPC蛋白質の一つNup153と同じモチーフである。間接蛍光抗体法で細胞内局在を検討すると、HeLa細胞ではNPC蛋白質に特徴的な染色像punctate patternが核膜上に観察される。更に免疫電顕では抗体がラット肝核膜分画中でNPCのcytoplasmic fibrilをラベルにした。そこでRanBP2が核輸送に機能している可能性をin vitroの核輸送系を用いて検討した。in vitro系に抗RanBP2抗体を加えると、核局在化シグナル依存性の蛋白質核移行が抗体により用量依存性に阻害された。以上の結果は、RanBP2がNPCのcytoplasmic fibrilに存在してRan-GTPと特異的に結合する蛋白質であることを示し、蛋白質の核移行に機能的に含まれる分子であることが示唆された。
高機能環状ペプチド分子技術と融合する転移・薬剤耐性のがん微小環境の研究

増殖因子活性分子種の特異的検出・阻害はがん微小環境形成機構の理解に必須である。私たちはMET/HGF受容体に高親和性結合する環状ペプチド、活性型HGF(tcHGF)にのみ特異的に結合・阻害する環状ペプチドそれぞれを取得した。本研究は、環状ペプチド化学と連携し、HGFの活性化機構の解明、がん転移ニッチ形成におけるtcHGFの機能、MET活性化がん細胞の検出を検証する。環状ペプチドは抗体に匹敵する高い標的特異性をもつことに加え、分子修飾の容易さ、小さい分子サイズなど優位性をもつ。がん転移や薬剤耐性をもたらすがん微小環境の新しい理解、診断・治療の基礎技術の確立を環状ペプチドとの融合研究により進める。
思考スタイルの評価・測定・利用に関する総合的研究

他者評価を行うにあたって大きな障害となるのが,実際に評価を行う時点に生じるコストである。思考スタイルに関する他者評価を行う場合,当人を良く知る知人の協力が不可欠であるが,多くの場合,物理的に離れた場所にある人の協力を得るには大きなコストが必要とされる。そこで本研究では,携帯端末(携帯電話)を用いて,効率的に他者評価を収集するシステムを構築した。参加者に,自らの思考スタイルを正しく把握させる方法を確立した。これまで,思考スタイルは,アンケート形式の「思考スタイル測定テスト」を用いて,「自己評価」に基づき測定されてきた。しかし,自己評価には,多くの歪みやノイズが混入する。そこで,本研究では,自己評価に「他者評価」を加えて「自己・他者統合評価法」を提案し,より客観的に自らの思考スタイルを把握する方法論を確立した。本年度は,実際に200名程度の実験参加者に対し,上記の自己・他者評価を実施し,「統合評価チャート」をフィードバックした。プレ・ポスト調査を比較し,このようなチャートが実験参加者にどのような気づきをもたらすのかを検討した。また,創造性活動に関して,自己評価,他者評価の組み合わせ実験を行った。参加者は,それぞれの携帯端末から,自らのプロフィールをサーバに登録する。各参加者にIDが発行される。サーバから個々の参加者に「自己評価キューメール」が送信される。メールには,自己評価アンケートページにアクセスするためのURLが埋め込まれている。そのURLにアクセスすることによって,携帯端末から自己評価を行う。自己評価キューメールと同時に,参加者に「他者評価キューメール」が送信される。参加者は,他者評価を依頼する複数の知人に,他者評価キューメールを転送する。他者評価キューメールを受け取った知人は,そこに埋め込まれたURLにアクセスすることによって,携帯端末から参加者の他者評価を行う。自己評価,他者評価のアンケート結果が揃った時点で,自動的に「自己・他者統合評価チャート」が構成される。参加者に「評価通知キューメール」が送信される。そこに埋め込まれたURLにアクセスすることによって,自己・他者統合チャートを閲覧することができる。
ビブリオ・バルニフィカス生体内増殖因子の網羅的同定

ビブリオバルニフィカスは、人食いバクテリアと呼ばれ恐れられているが、通常、健康な人においては、免疫システムにより容易に排除される日和見感染症起因菌である。しかし、最近、健康な人に創傷感染し、感染局所で増殖して、極短時間内に筋肉の壊死などを引き起こす事例が増加している。健康な人において、全身循環で排除される本菌が感染局所でのみ増殖可能なメカニズムは不明であった。本研究の結果、ビブリオバルニフィカスは鞭毛の働きにより筋肉内へ侵入し、好中球からの貪食を逃れていること、侵入後に筋肉を溶解し、それらを栄養源として増殖することが明らかとなった。この筋肉内への侵入、筋肉の壊死と致死性は相関していた。ヒトに致死的敗血症を引き起こすV.v.の生体内生存に必須の遺伝子を同定するため、V.v.のマウス感染モデルを用いて、Signature tagged transposon mutagenesis (STM)法を実施する。生体内生存に必須の遺伝子の中から、特に生体内での生存に重要な役割を持つ遺伝子をピックアップし、その機能を解析して、抗生剤に依存しない新規感染症制御法の開発に繋げる。2研究成果;1)宿主体内での生存に必須な遺伝子の同定マウスの腹腔内あるいは皮下接種におけるSTM法を実施した結果、宿主体内での増殖が不可能な変異株を35クローン得ることができた(腹腔内接種;22クローン、皮下接種;13クローン)。これら変異株の内、10クローンについてトランスポゾン挿入遺伝子の同定を行い、新規の遺伝子を7遺伝子同定することに成功した。特にマウスに対する致死性が著しく低下している遺伝子を同定したところ、同一機能を担う遺伝子群に集約された。現在、これら遺伝子の生体内での機能を解析中である。2)感染モデルの作製;V.v.感染症は、感染者の8割が慢性肝疾患患者である。そこでマウスに肝障害を誘導してV.v.の経口感染を試み、生体内でのV.v.の動態を解析した。その結果、経口投与されたV.v.は、腸管から門脈を介して肝臓へ流れ込み、全身循環に達して脾臓から検出されることが明らかとなった興味深いことに、生存したマウスの脾臓からは全くV.v.が検出されなかった。すなわち、脾臓における感染菌のクリアランスが生死を分けるポイントとなっている可能性が明らかとなった。目的;ビブリオバルニフィカス(V.v.)感染症は、肝硬変などの肝疾患患者や鉄代謝異常を呈するヒトが汚染魚介類を摂食、あるいは、傷口からV.v.が侵入すること(創傷感染)で発症する致死的日和見感染症である。現在まで、生体内での増殖・拡散に必須の病原因子はほとんど明らかにされていない。本研究では、V.v.感染により死亡した患者より分離された株を使用して、タグを付加したトランスポゾンを転移させたトランスポゾン変異株を作製し、マウスに感染させ、Signature-tagged mutagenesis (STM)法により感染に必須な遺伝子を同定する。これらの遺伝子産物の機能を明らかにすることで、致死率が50%を超える本感染症の新規治療法開発に繋げる。結果;1)V.v.の創傷感染モデルマウスを用いて、生体内生存が不可能な変異株を70株得た。2)このうち、50株についてトランスポゾン挿入遺伝子を同定した。3)これらの遺伝子を機能分類した結果、運動性制御に関与する遺伝子が1/4を占めた。4)鞭毛の無回転変異株、鞭毛が時計方向へのみ回転する変異株、反時計方向へのみ回転する変異株を作製し、創傷感染における感染動態を野生株と比較したところ、皮下での拡散、筋肉内への侵入に鞭毛回転の適切な制御が必要であることが明らかとなった。ビブリオバルニフィカス感染症は、敗血症で患者が亡くなることから、今後は、血液中への侵入など筋肉で増殖した後の増殖段階の解析に移行する。現在、機能確認の8割程度が終了している。当初の計画では、責任遺伝子の相補による機能確認の開始年度であったことを考えると当初計画以上の進捗である。これは、効率化を図るための測定機器の購入等でスクリーニング速度がアップしたことが大きい。昨年度までに実施したV.v.のトランスポゾン変異株を用いた研究により、V.v.は皮下組織で拡散しながら増殖し、やがて筋肉組織内へ侵入することを明らかにしてきた。本年度は、V.v.の筋肉組織内への侵入機構とその意義についての解析を実施した。その結果、1)V.v.の筋肉組織への侵入には、鞭毛の正常な回転制御が必要であること。2)筋肉組織内に侵入することで好中球による殺菌から逃れることが可能であること。3)V.v.の主な増殖場所が筋肉組織内であること。4)筋肉組織内での増殖と筋肉組織の壊死が相関すること。の4点を見出した。V.v.にとって筋肉組織は、免疫システムから逃れることができる、栄養源の豊富な組織であり、V.v.の増殖に適した生体内組織であることを示している。V.v.は、生体内へ侵入後、化学走化性により筋肉組織を目指して進み、鞭毛運動により筋肉組織内へ移動・侵入することが明らかとなった。本年度得られた結果より、V.v.の走化性を司る生体内因子(化学走化性誘引物質)を明らかにし、V.v.による当該物質の感知を阻害することにより、生体内での増殖を大幅に抑制することができると思われる。

すなわち、致死的軟部組織壊死感染症(人食いバクテリア感染症)の新たな生体内制御法を開発する礎となる結果を得ることができた。ビブリオバルニフィカスは、人食いバクテリアと呼ばれ恐れられているが、通常、健康な人においては、免疫システムにより容易に排除される日和見感染症起因菌である。しかし、最近、健康な人に創傷感染し、感染局所で増殖して、極短時間内に筋肉の壊死などを引き起こす事例が増加している。健康な人において、全身循環で排除される本菌が感染局所でのみ増殖可能なメカニズムは不明であった。本研究の結果、ビブリオバルニフィカスは鞭毛の働きにより筋肉内へ侵入し、好中球からの貪食を逃れていること、侵入後に筋肉を溶解し、それらを栄養源として増殖することが明らかとなった。この筋肉内への侵入、筋肉の壊死と致死性は相関していた。26年度の計画では、マウスへの感染条件を決定し、STM法により変異株を選出して、その責任遺伝子を同定するまでとしていた。その予想を上回り、実験動物に対する致死性が著しく低下している変異株の変異遺伝子を複数同定したところ、同一機能を担う遺伝子に集約されることが明らかとなり、その遺伝子の宿主体内における機能の解析にまで着手出来ている。また、計画していた網羅的変異株の検出においても、予想を遥かに上回る精度で多くのク変異株が得られている。今後は、今年度までに得られた結果を組織切片を作製して病理学的に観察により、ヒトの感染の際に認められる組織の壊死や水腫などの発生を確認する。また、皮下や筋肉での増殖の後、敗血症を引き起こすのに血中へ移行する段階に運動性が必須となるか等、次の感染段階における運動性の役割について検討する。病原細菌学最終目的である抗生物質に依存しない、あるいは併用可能な重症敗血症の新規治療法の開発を可能にするため、現在までに同定済みであるV.v.の宿主体内での増殖に必須の遺伝子に加え、新たな遺伝子を複数同定しておくことが肝心である。そのため、マウスに対する致死性が著しく低下する変異株をできるだけ多く選出し、その遺伝子を同定して機能解析へと進む。今年度までに同定した遺伝子の機能解析は計画通り進める。ほぼ計画通りに使用したが、若干の差額が生じた。今年度使用予定の消耗品購入に充てる。
NMDA受容体拮抗薬の鎮痛薬としてのオピオイド削減効果に関する研究

「背景」鎮痛補助薬は、通常痛み止めとしては使用されない薬剤がある特殊な痛みに対して(神経障害性疼痛など)鎮痛効果を発揮し鎮痛薬として使用される薬剤と言われている。がんの患者には、神経障害性疼痛で苦しむ患者が30%程度おり、治療を困難にする大きな要因の1つとなっている。また、がんの痛みに対しては痛みに応じてオピオイド鎮痛薬を使用することによって80%以上の有効性がみられるとされているが、患者の中にはオピオイドの眠気、吐き気、便秘などの副作用によってオピオイドが痛みに応じて増量できない患者も5%程度いるとされている。これまでの研究では、神経障害性疼痛に対してオピオイドと鎮痛補助薬の相乗または相加効果は報告されているが、通常の体性痛(somatic pain)に対しての鎮痛補助薬によるオピオイド鎮痛増強効果に関しての報告はない。「目的および方法」本研究の目的は、オピオイドが有効な体性痛に対して鎮痛補助薬(NMDA受容体拮抗薬、抗うつ薬、抗けいれん薬、その他)を併用することにより、オピオイド投与量を削減することができるかを検討することである。「結果」研究期間中にケタミンが突然麻薬指定となったり、抗けいれん薬としてギャバペンチンの使用が可能となるなど、対象薬の変更を余儀なくされる状況があり、それぞれの薬剤について症例数が少なく統計学的な検討を加えるに至らなかった。しかし、鎮痛補助薬によってオピオイド削減効果がみられた症例が少なからずあり、今後の研究を進めるに当たっての礎になったと考える。「考察」オピオイド不耐性など、オピオイドの副作用に対しての対策が十分にできず疼痛マネジメントに窮する場合には、オピオイドを変更するだけでなく、鎮痛補助薬を追加することによってその不十分さを改善できる可能性を見いだした研究であり、がん緩和医療の現場に貢献する点で有用であった。本年度の研究実施計画では基礎研究を基に、経口のNMDA受容体拮抗薬に関する臨床研究を計画したが、NMDA受容体拮抗薬の経口薬剤をもとにした研究はこれまでにほとんど例がないため、まず(1)通常臨床で使用されるケタミン静脈投与とオピオイド併用による有効性、安全性に関する研究が必要であると判断し、それを開始した。臨床においてNMDA受容体拮抗薬のオピオイド削減効果の有無をまず確認することを目的とした。また(2)経口薬剤に関しては、NMDA受容体拮抗薬に先駆けて、日常で一般的に神経障害性疼痛に使用されている抗けいれん薬のクロナゼパム、抗うつ薬のアモキサピンによるオピオイド減量効果が見られるどうか、を検討した。有効性の評価はVASもしくはBrief Pain Inventory(BPI)で行った。「結果」1.がん性疼痛患者で、オピオイドが持続静注されておりオピオイドによる追加投与が疼痛に対して有効である(神経障害性疼痛ではない、通常の侵害性疼痛)患者に対して、ケタミン50mg/dayを開始量とし、50mg/dayずつ増量した。8例に併用効果を検討した。開始量50mg/day投与にてオピオイド投与量削減効果が判定できた症例は7例であり、300mg/dayにて効果が見られた例は1例であった。いずれもNMDA受容体拮抗薬であるケタミンによる意識レベルへの影響、オピオイドによる吐き気の増強は見られなかった。2.経口モルヒネ徐放製剤、もしくはオキシコドン徐放錠を服用し、モルヒネ速放製剤剤投与によって鎮痛効果が見られる患者で、オピオイド徐放製剤の増量が必要である症例に対し、オピオイドの増量に代わって鎮痛補助薬の増量を行い、オピオイド削減効果を検討した。

鎮痛補助薬として抗けいれん薬のクロナゼパム0.5mgmまたは抗うつ薬であるアモキサピン25mgを眠前に投与した。3例すべてにおいてオピオイドの鎮痛効果の増強が確認できた。症例数はまだ少ないが、いずれの結果からも鎮痛補助薬は神経障害性疼痛だけでなく、侵害性疼痛に対してもオピオイドの鎮痛効果の増強、すなわちオピオイド削減効果を持っていることが示唆された。「目的」神経障害性痙痛以外のがん性疼痛に対して、本来鎮痛効果を持たない鎮痛補助薬(抗けいれん薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、NMDA受容体拮抗薬)とオピオイドの併用効果を検討した。「方法」2006年4月-2007年3月までに当科を受診したオピオイドを中心として疼痛マネジメントを行っているがん性痺痛患者で、神経障害性疼痛が明らかでない患者を対象とした。また、痛みの性状として、オピオイドのレスキューに反応するが、オピオイドの増量において通常の副作用対策で眠気などの副作用が調節不良となる患者とした。抗不整脈薬としてリドカイン(静注)(全投与例24例中6例)、NMDA受容体拮抗薬としてケタミン(静注)(全投与例11例中8例)、抗けいれん薬としてギャバペンチン(経口)(全投与例16例中4例)を用いた。鎮痛補助薬の初回投与量-増量時の投与量としてリドカインは240mg-480mg(2群)であり、ケタミンは50mg-100mg(2群)、ギャバペンチンは200mg(眠前の1群のみより開始)としてオピオイド併用による有効性、副作用の出現について検討した。抗うつ薬に関しては効果発現に時間がかかることを考慮し研究から除外した。効果判定はVASで投与24時間後に行った。「結果」リドカイン群では6例中2例にのみ有効性がみられたが、240mgで1例、480mgで2例であった。リドカイン併用による副作用はみられなかった。ケタミンでは8例中4例に有効性がみられたが、副作用として幻覚が1例出現し患者の希望により中止した。ギャバペンチン投与例では、眠前200mgの初回投与群のみであったが、神経障害性疹痛に使用した12例では3例のみに有効性がみられた。「考察および総括」がん性疼痛に対する有効性に関して、エビデンスレベルの高いギャバペンチンを中心としてオピオイドの併用効果を検討していきたい。