hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
早期接触が咀嚼筋活動に与える影響に関する実験的研究

圧刺激は、歯冠軸に対して頬舌方向と垂直方向としロードセルから得られる歪曲線と筋電図を同時記録した。記録は早期接触付与前、付与後、さらに、早期接触除去後について行った。その結果、早期接触付与直後より頬舌方向からの圧刺激に対して、早期接触除去後、34日以後は認められなくなっていた。以上のことから、人為的早期接触の影響による歯根膜の反射の形成ならびに消失は比較的早期に行われるものと考えられた。不正咬合や顎関節症の病因のひとつに早期接触による顎の異常運動があげられ、その診断には従来から咬合紙、ワックスバイト、調節性咬合器あるいはマイオモニターや咬合音などを応用する方法も報告されている。しかし、これらの方法では早期接触の存在の確認や、早期接触歯の同定にとどまり、顎運動に与える影響の解析あるいは早期接触解消後の筋機能変化を知ることはできない。本研究では、歯列咬合ならびに顎関節にとくに異常のない成人を対象とし、上顎第一大臼歯に接着性レジンによる人為的早期接触をつくり、歯根膜の圧迫刺激によって誘発される咀嚼筋の興奮を咀嚼筋筋電図法を応用して検出し、人為的に与えた早期接触が咀嚼筋機能にどのような影響を与えるかについて解明するとともに、早期接触を解消することによる咀嚼筋機能の回復過程を明らかにすることとした。その結果、早期接触付与直後より頬舌方向からの圧刺激に対して、40μVを越す反応性の筋放電が認められた。この圧刺激による筋放電の誘導は、早期接触除去後、234日以降は認められなくなっていた。本研究から、歯根膜の圧刺激によって誘発される咀嚼筋の興奮を咀嚼筋筋電図法を応用して検出し、早期接触歯の同定を行うとともに、早期接触を取り除いた後の筋機能の変化を時系列で捉えることで、臨床的に診断の困難な早期接触の咀嚼筋に与える影響を解明できる可能性のある事がわかった。そこで、本研究では歯根膜に負荷する圧刺激の違いが咀嚼筋に与える影響について検討した。歯列咬合ならびに顎関節にとくに異常のない成人を対象とし、大臼歯、小臼歯、犬歯および中切歯それぞれに頬側から舌側に、、舌側から頬側に、さらに歯軸方向の3方向から、1秒間、約1Kgの圧刺激を加えた際の咀嚼筋活動の変化を検討した。安静時に歯根膜に圧刺激を負荷すると、ほとんどの歯で興奮性の筋放電が誘導された。10Kgの噛みしめ時に圧刺激を加えると筋放電の抑制が認められた。5Kg噛みしめ時には筋放電の誘導と抑制の両者が認められ、5Kg前後の噛みしめが歯に圧刺激を加えた際に興奮反射が抑制反射に切り替わる境界と考えられた。一方、歯根膜反射の圧刺激の方向性に関しては、上顎の歯に舌側から圧刺激を負荷した場合、興奮反射は起こらず、抑制反射のみが認められた。他方、下顎の歯に関しては舌側からの圧刺激に興奮反射が認められ、歯根膜には刺激方向性があることが判った。
放射線耐性関連修復遺伝子群の同定と耐性遺伝子抑制による放射線増感療法の開発

既に独自に構築した放射線照射後の遺伝子・タンパク発現状態の変動に関するデータ・ベースから、クラスター解析、パスウェイ解析などにより抽出した放射線感受性・耐性関連遺伝子群を絞り込んだ。これらの遺伝子に関して、放射線耐性細胞株HSC-2、放射線感受性細胞株HSC-3を用いてreal time PCRにより発現量を確認し、マイクロアレイ解析とプロテオーム解析の結果とreal time PCRの結果が一致した遺伝子に関してさらにパスウェイ解析で絞り込んだ。次に、DNA修復遺伝子であるKu-80遺伝子に注目してSi-RNAの放射線耐性細胞株への導入による遺伝子発現抑制実験を行った後、in vitro、in vivoにおいて放射線照射実験を行い、Ku-80遺伝子siRNA導入により放射線耐性の克服ができることを明らかにした。また、ICAM2遺伝子発現の発現抑制がが放射線耐性細胞株において放射線感受性を高めることを証明した。さらに、FGFR3遺伝子が放射線耐性遺伝子であることをin vitro, in vivoで証明し、さらに、in vitro、in vivoにおけるsiRNAとFGFR3阻害剤(低分子化学物質)による発現阻害実験により、FGFR3遺伝子の発現抑制により放射線耐性を克服できることを証明した。以上の結果、Ku-80遺伝子、ICAM2遺伝子、FGFR3遺伝子が放射線耐性に深く関与し、そのsiRNA併用により放射線耐性を克服できること、さらに、FGFR3遺伝子阻害剤(薬剤)による臨床応用可能な放射線増強療法を開発し、特許を出願した。従来の研究により独自に構築した放射線照射後の遺伝子・タンパクの発現状態の変動に関する巨大なデータ・ベースからクラスター解析,パスウエイ解析などにより抽出した放射線感受性・耐性の関連候補遺伝子リストを作成した。それらの遺伝子に関して,重要なパスウエイを構成する多くの遺伝子群に関して,放射線耐性細胞株HSC-2,放射線感受性細胞株HSC-3を用いてreal time PCRにより発現量を確認した。これらのマイクロアレイ解析の結果,プロテオミクス解析の結果,real time PCRの結果が一致した遺伝子に関して,どのようなパスウエイを形成するかを明らかにして論文として公表した(Int J Cancer 120;2262-2270,2007年)。また,これらの遺伝子群のうち,DNA修復遺伝子に関するデータから,Ku-80遺伝子にフォーカスを当て,siRNAの放射線耐性細胞株への導入による遺伝子抑制実験を行い,in vitroにおいて放射線感受性が増大することを明らかにした。さらに,in vivoでマウスに移植した腫瘍にKu-80遺伝子のsiRNAを導入して放射線を照射し,腫瘍の増大、縮小を検討し,siRNAによる発言抑制による放射線耐性の克服により,新規放射線治療法の開発が可能であることを明らかにし,論文として報告した(Int JOncol。30;1477-1484,2007年)。
放射性薬剤^<64>Cu-ATSMによるがん幹細胞局在領域標的内照射治療に関する研究

^<64>Cu-ATSM治療により、腫瘍体積が減少すること・がん幹細胞比率が低下すること・転移能が抑制されることが明らかとなり、^<64>Cu-ATSMによる新たな内用放射線治療の可能性が示された。申請者はこれまでに、PET (Positron Emission Tomography)用低酸素イメージング薬剤^<64>Cu-ATSMが集積する腫瘍内低酸素領域に、がん幹細胞が多く存在することを明らかにしている。一方、^<64>Cuは細胞に障害を与えるβ-線を放出する核種であるため、^<64>Cu-ATSMは内用放射線治療への応用が可能であると考えられている。そこで本研究では、^<64>Cu-ATSMを用いたがん幹細胞局在領域を標的としたがん治療の可能性に関して基礎検討を行うことを目的として実験を行った。まず、本年度は、(1)培養がん細胞を用いたがん幹細胞に対する^<64>Cu-ATSMの殺細胞効果、(2)動物腫瘍モデルにおける腫瘍内がん幹細胞に対する^<64>Cu-ATSMの殺細胞効果、(3) ^<64>Cu-ATSMの細胞集積メカニズム、の各項目につき基礎的な検討を行った。その結果、^<64>Cu-ATSM治療はin vitro、in vivoにおいて、がん幹細胞に対し殺細胞効果を示すことが明らかとなった。また、in vitroの検討から、^<64>Cu-ATSMによる殺細胞効果は、通常のがん細胞とがん幹細胞で違いがないことが示された。さらに、^<64>Cu-ATSMの集積メカニズムについて検討した結果、^<64>Cu-ATSMは物理的低酸素に反応して集積するのではなく、がん細胞の還元酵素上昇により集積が促されることが明らかとなった。次年度は、各項目につきさらに詳細なデータを収集することを計画している。申請者はこれまでに、マウス大腸癌Colon-26腫瘍モデルにおいて、PET (Positron Emission Tomography)用低酸素イメージング薬剤^<64>Cu-ATSMが集積する腫瘍内低酸素領域に、がん幹細胞が多く存在することを明らかにしている。一方、^<64>Cuは細胞に障害を与えるβ^-線を放出する核種であるため、^<64>Cu-ATSMは腫瘍内がん幹細胞局在低酸素領域を標的とした内用放射線治療への応用が可能であると考えられた。そこで本研究では、Colon-26腫瘍モデルを用いて、^<64>Cu-ATSMを用いたがん幹細胞局在領域を標的としたがん治療の可能性に関してin vivo、in vitro、両側面から詳細に検討を行った。その結果、in vivo実験の結果から、担がんマウスへの^<64>Cu-ATSM治療量投与により、腫瘍体積が減少すること・がん幹細胞比率が低下すること・転移能が抑制されることが明らかとなった。また、in vitro実験の結果から、^<64>Cu-ATSM治療は、がん幹細胞に対し殺細胞効果を示すことが明らかとなった。^<64>Cu-ATSMによる殺細胞効果は、通常のがん細胞とがん幹細胞で違いがないことが示された。以上のことから、^<64>Cu-ATSMは腫瘍内がん幹細胞局在低酸素領域を標的とした内用放射線治療に応用できる可能性が示された。
破骨細胞の分化を制御するプロスタグランジンの新規作用メカニズムの解明

細胞内で産生・蓄積される活性酸素種は主要な酸化ストレス源として遺伝子やタンパク質および脂質などの生体分子を酸化することにより、癌化や老化、動脈硬化症などの生活習慣病の主たる原因となっている。骨粗霧症を始めとする骨代謝疾患についても、骨髄内に発生・蓄積する活性酸素種(ROS)による破骨細胞の増加と活性化が一因となって発症することが考えられる。本研究は、この活性酸素による細胞応答メカニズム、特に骨吸収促進作用に着目し、プロスタグランジンを介した破骨細胞の分化、細胞死および骨吸収に対する酸化ストレスの新規生理作用と作用メカニズムの解明を目的とした。本研究の結果、骨吸収に関わる破骨細胞(RAW264)の分化と機能性がH202の濃度依存的に誘導されることが明らかになり、低濃度のH2O2により破骨細胞の分化の促進が促進され、TRAP陽性の多核細胞の形成が誘導された。この効果は、H202の還元剤として知られるNACの添加により抑制された。上記の酸化ストレス刺激よりH2O2の濃度依存的にシクロオキシゲナーゼ(COX)およびプロスタグランジン受容体の遺伝子発現が変化したことから、H2O2による刺激はプロスタグランジンの産生を介して誘導されることが示唆された。さらに抗酸化ポリフェノール(Reasveratrol、EGCG)の添加により破骨細胞の分化・機能性が抑制されることが判明した。また高濃度のH2O2刺激により、H2O2の濃度依存的にフォークヘッド型転写因子(FOXO)の発現が誘導され、同時に破骨細胞のアポトーシスが誘導されることが明らかになった。以上の結果から、酸化ストレスがプロスタグランジンを介した破骨細胞の分化、機能性の調節および破骨細胞のアポトーシスに深く関与することが判明し、骨代謝に対する活性酸素および抗酸化物質の生理作用と作用メカニズムの一端が明らかになった。骨粗鬆症を始めとする骨代謝疾患についても、骨髄内に発生・蓄積する活性酸素種(ROS)による破骨細胞の増加と活性化が一因となって発症することが考えられる。本研究は、この活性酸素による細胞応答メカニズム、特に骨吸収促進作用に着目し、破骨細胞の分化、細胞死および骨吸収に対する酸化ストレスの新規生理作用と作用メカニズムの解明を目的とした。これまでの研究の結果、骨吸収に関わる破骨細胞の分化と機能性がH2O2の濃度依存的に制御されることが明らかになり、低濃度のH2O2により破骨細胞の分化の促進が、また高濃度のH2O2により破骨細胞のアポトーシスが誘導されることが判明した。また、上記の酸化ストレス刺激の際にH2O2の濃度依存的にフォークヘッド型転写因子(FOXO)、シクロオキシゲナーゼ(COX)およびプロスタグランジン受容体の遺伝子発現が制御されること、さらに抗酸化ポリフェノール(カテキン、EGCG)の添加により破骨細胞の分化・機能性が抑制されることなどの事実を明らかにし、骨代謝に対する活性酸素および抗酸化物質の生理作用と作用メカニズムの一端が明らかになった。

本研究は、この活性酸素による細胞応答メカニズム、特に骨吸収促進作用に着目し、プロスタグランジンを介した破骨細胞の分化、細胞死および骨吸収に対する酸化ストレスの新規生理作用と作用メカニズムの解明を目的とした。本研究の結果、骨吸収に関わる破骨細胞(RAW264)の分化と機能性がH2O2の濃度依存的に誘導されることが明らかになり、低濃度のH2O2により破骨細胞の分化の促進が促進され、TRAP陽性の多核細胞の形成が誘導された。この効果は、H2O2の還元剤として知られるNACの添加により抑制された。上記の酸化ストレス刺激よりH2O2の濃度依存的にシクロオキシゲナーゼ(COX)およびプロスタグランジン受容体の遺伝子発現が変化したことから、H2O2による刺激はプロスタグランジンの産生を介して誘導されることが示唆された。さらに抗酸化ポリフェノール(Reasveratrol、EGCG)の添加により破骨細胞の分化・機能性が抑制されることが判明した。また高濃度のH2O2刺激により、H2O2の濃度依存的にフォークヘッド型転写因子(FOXO)の発現が誘導され、同時に破骨細胞のアポトーシスが誘導されることが明らかになった。以上の結果から、酸化ストレスがプロスタグランジンを介した破骨細胞の分化、機能性の調節および破骨細胞のアポトーシスに深く関与することが判明し、骨代謝に対する活性酸素および抗酸化物質の生理作用と作用メカニズムの一端が明らかになった。
前立腺癌新規腫瘍マ-カ-の開発

前立腺癌の大部分(90%以上)は腺癌であり、正常前立腺細胞の分泌機能を保持しており、正常前立腺細胞と同様にある種の分泌蛋白を細胞外へ分泌している。しかし癌病巣は尿道に通ずる導管システムを欠如しているために、癌細胞から分泌された蛋白は血中に漏出することになる。前立腺に特異性高く存在している分泌蛋白を探し出せば、この蛋白血中濃度は癌病巣容積を反映するので、有用な腫瘍マ-カ-となる可能性がある。我々はラット前立腺腹葉に多量に存在する分泌蛋白であるEMBP(estramustine binding protein)およびラット前立腺側背葉に存在する分泌蛋白であるメタロチオネイン(metallothionein)に焦点をあわせて研究をすすめた。EMBPについてはEMBPの生物学的特性についての検討、EMBP抗体(ポリクロナル、モノクロナル)の作成についての検討および作られた抗体の特性についての検討。さらに作成抗体による組織化学的手法による検討をおこなった。EMBP抗体をうる為には、EMBPを精製しなければならないが、我々は既存の精製法に比較して迅速にして簡便な精製法を確立した。このEMBPに対するポリクロナル抗体はラット前立腺腹葉および側背葉EMBPの3コンポネント(C1,C2,C3)を認識することをwestern blotting法によりあきらかにした。しかしこのポリクロナル抗体はヒトEMBPを認識できなかった。そこでモノクロナルEMBP抗体産生ハイブリド-マ株の作成をこころみた。幸いなことに20株以上のモノクロナル抗体産生株を手にすることができた。さらにこれらの多数の抗体産生株のなかからヒト前立腺EMBPを認識する2種類のモノクロナル抗体を見つけることができた。メタロチオネインについてもポリクロナル抗体をもちいてヒト前立腺にメタロチオネンが存在することを本研究で初めて証明した。1.前立腺EMBPの精製およびポリクロナル抗体の作成とその基礎的応用:ラット前立腺腹葉より45KDaEMBPをTSKーGELーHPLCおよびDEAE5PWーHPLC等を用いて高純度に精製し雌性家兎に免疫して特異性の高いポリクロナル抗体を作成した(Acta Urol.Jpn,1990)。その抗体を用いたRocket免疫電気泳動法により各種ホルモン環境下における前立腺各葉のアンドロジェン感受性について検討を加えた。前立腺各葉間にアンドロジェン依存性の大きな違いがあることを明らかにした(日本内分泌学会雑誌,1991)。2.EMBP,3コンポネントの分離精製,モノクロナル抗体の作成とその応用:45KDaEMBPをSDS・PAGEで泳動した後に,C1,C2,C3コンポネントをゲル細片から電気泳動溶出器セントリリュ-タ(アミコン社)を用いて320Vの定電圧,1時間通電し,脱塩濃縮用チャンバ-・セントリコンに溶出させ(C1,C2に対してはセントリコン3を,C3に対してはセントリコン10を用いた),特定の遠心力をもって遠心・濃縮した。このようにして精製,回収したC1,C2,C3を以下の手段で定量・確認した。SDS・PAGE→セミドライブロッティング→免疫染色→デンシトメ-タ(丸善石油化学)。次に時間分解性蛍光免疫測定システムを完成させるために、C1,C2,C3を抗原としてBalb/Cマウスを用いて抗体を作成することを開始した(未発表)。3.前立腺肥大症EMBPの精製:手術で摘出した前立腺肥大症組織の液体窒素凍結粉末を出発試料とし,陰イオン交換HPLC,ゲル濾過HPLC,レクチンアフィニティ-HPLC,SDS・PAGEを用いて前立腺肥大症EMBPの精製を試みた(未発表)1。EMBP抗体作成について:

精製45KDa EMBPを雌性家兎に免疫してポリクロナル抗体を作成した。このポリクロナル抗体はラット前立腺腹葉および側背葉EMBPの3コンポネント(C1,C2,C3)を認識することがWestern blotting法によりあきらかにした。つぎにモノクロナルEMBP抗体産生ハイドブリド-マ株の作成をおこなった。クロニ-ングされた株の中には、C1コンポネント、C2コンポネント、C3コンポネントとそれぞれ別個に反応する抗体を産生するもの、全てと反応するものなどがえられた。2。EMBPのヒト前立腺における免疫組織化学的検討:ヒト前立腺癌の腫瘍マ-カ-としてEMBPを用いるには、低濃度の血中EMBPを測定できる超高感度測定法が要求される。超高感度免疫測定法を確立するためにはヒト前立腺EMBPの異なるエピト-プを認識する2つ以上の抗体が必要である。そこで、ラットEMBPを抗原としてモノクロナル抗体の作成を試みたところ、幸いなことに20株以上のモノクロナル抗体産生株を手にすることができた。これらのモノクロナル抗体の中で免疫組織化学的手法で検索を進めたところヒト前立腺肥大症の腺上皮細胞を特異的に染色する2種類のモノクロナル抗体をみつけることができた。3。メタロチオネインのヒト前立腺における検討:放射免疫化学的手法ならびに免疫組織化学的手法を用いて、ヒト正常前立腺および前立腺肥大症にメタロチオネインが存在するか否かについての検討をおこなった。各部位をradioimmunoassay法により比較検討すると、peripheral zone>>>preprostatic region>central zone>anterior fibroーmuscular stromaの順になった。前立腺肥大症のメタロチオネイン含量はperiーPheral zoneとpreprostatic tegionの間に位置する値であった。
有機スズ化合物の胎盤機能修飾における内分泌撹乱作用の解明

我々は、一部の貝類にインポセックスを誘導する内分泌撹乱物質のトリブチルスズ(TBT)、トリフェニルスズ(TPT)が、ヒトを初めとする哺乳動物の発生過程にいかなる影響を与えるのかを、胎盤の内分泌機能に着目して検討を行った。その結果、TBTおよびTPTは、ヒト絨毛細胞株のヒト絨毛性ゴナ卜トロピン(hCG)産生とアロマターゼ活性を上昇させることを明らかにした。さらに他の有機スズ化合物についても、hCG産生とアロマターゼ活性に与える影響について検討を行った結果、TBTとTPTの他に、トリシクロヘキシルスズにも作用があることが確認された。また有機スズ化合物の作用は、アルキル鎖の数については3>2>1の順であり、またアルキル鎖の長さは炭素数が46のものに作用がある可能性が示唆された。また有機スズ化合物の胎盤に対する影響の種差について検討を行ったところ、ラットの胎盤にのみ存在する内分泌機能にも影響を与えることが明らかとなった。またヒトの胎盤にもラットの胎盤にも存在するP450sccのmRNA発現の影響については、同じ化学物質を作用しているにもかかわらず、その影響はヒトとラットでは全く正反対であった。またin vivoにおける組職移行性に付いて検討を行ったところ、有機スズ化合物は母体の肝臓や胎児よりも胎盤への移行性の方が高かった。TPTをヒト絨毛細胞株に作用させたときに遺伝子の発現変動についてdifferential display法を用いて検討を行ったところ、hCGβがわずかに変化しているのみであった。この他にも酸化ストレスなどで誘導されるヘムオキシゲナーゼIが誘導されていた。我々は、トリブチルスズ(TBT)、トリフェニルスズ(TPT)を初めとする有機スズ化合物が、ヒト絨毛細胞株のヒト絨毛性ゴナトトロピン(hCG)産生とアロマターゼ活性を上昇させることを明らかにした。有機スズ化合物8種類について、hCG産生とアロマターゼ活性に与える影響について検討を行った結果、TBTとTPTの他に、トリシクロヘキシルスズにも作用があることが確認された。TPTをヒト絨毛細胞株に作用させたときに遺伝子の発現変動についてdifferential display法を用いて検討を行ったところ、アロマターゼ遺伝子について発現変化が認められた。またhCGβについてはわずかに変化しているのみであった。この他にも十数種の遺伝子発現変動が確認されており、現在northern blot法により確認しているところである。先の検討で、アロマターゼ遺伝子の発現に変動が認められたので、これら有機スズ化合物のアロマターゼ発現制御機構を検討を行った。転写開始点から最も遠いとされている胎盤特異的promoterであるexon I.1とその上流2300bpを含む遺伝子にルシフェラーゼ遺伝子を連結したplasmidとそのdeletion constructを用いてレポーターアッセイを行った。その結果、有機スズ化合物によるアロマターゼ発現に必要な領域は、胎盤特異的領域を含む転写開始点から上流の-923から-246bpであることが確認された。昨年度は、ヒトの胎盤細胞に与える有機スズ化合物の影響について検討を行ったが、今年度は、ヒトの胎盤の内分泌機能に相当する齧歯類の胎盤の内分泌機能への影響について検討し、さらにin vivoにおける有機スズ化合物の胎盤への移行性についても検討を行うことで、有機スズ化合物の内分泌撹乱作用のin vitro-in vivo相関についての検討を行った。ラット胎盤細胞株であるRCHO-

1細胞をトリブチルスズ(TBT)、トリフェニルスズ(TPT)を初めとする有機スズ化合物で処理し、各mRNAの発現変化について検討したところ、P450sccや3β-HSDなどのステロイド合成酵素の発現を上昇させることが明らかとなった。またコレステロールを基質に加えた際のプロゲステロン産生も亢進させた。さらに黄体からのプロゲステロン産生を亢進する胎盤性ラクトーゲンII(PLII)の発現を上昇させることが明らかとなった。PLIIは、ヒトの胎盤における絨毛性ゴナドトロピンに相当する機能を有していることから、有機スズ化合物は齧歯類においてもヒトと同様の内分泌撹乱作用を有する可能性が示唆された。そこで次に妊娠ラットにTBTを投与し、その胎盤における各mRNAの発現についても検討を行った。その結果、in vivoにおいてもRCHO-1細胞を用いたin vitroの検討と同様の結果が得られた。さらにTBTを投与した妊娠ラットの各臓器中のTBT蓄積量について検討したところ、肝臓よりも胎盤の方が蓄積量が多いことが明らかとなり、またTBTはin vitroで作用が確認された濃度は、実際にTBTを暴露した際に胎盤に蓄積しうる濃度であることが明らかとなった。さらに、TBTは胎児にも一部移行することも明らかとなった。したがって有機スズ化合物は、胎盤の内分泌機能を撹乱し、胎児に何らかの影響を与える可能性が示唆された。
中国古代中世の「守法」史料の分析

本研究の出発点は、中国人の法に対する意識・感覚が、日本人や欧米人のそれとどのように異なるかという問題を、歴史的に考察するところから始まった。その際注目したのは、唐宋文献中に多く現れる「守法」「守正」に関する一群の史料である。中国語の「守法」には、単に法を遵守するという用法の他に、上述した諸例に共通して見られるように、主として官人が、皇帝の命令に抗して命がけで法(あるいは被告の生命)を守るという用法がある。すなわちIの蕭鈞は、宮人のために通信の手助けをした太常寺の楽工の宋四通を擁護し、皇帝の命じた死刑を流刑へと減刑させた。またIIの太常寺工戸の安金蔵は、酷吏来俊臣等の拷問に耐え、自ら胸を切り裂いて主人(睿宗)に対する忠義を示し、武則天の糾問を中止させたのである。さらにIIIの戴胄は、太宗の義兄に当たる長孫無忌が、帯刀のまま皇帝の居室に入った事件において、それを見逃してしまった監門校尉の死刑の是非について論じ、身分による刑罰の不公平を批判して、結局無忌と校尉の免罪を勝ち得たのである。しかしこれらが当時の官人達の一般的行動様式であった訳ではない。皇帝の命令が実定法を越える最高の法であった伝統中国では、皇帝の命令に反することは、ほとんど生命を賭すことと同義であった。従ってこれらの諸例に、ただちに中国人一般の遵法精神の源流を見ることはやや短絡的であろう。むしろ「守法」と名づけられる行動様式の時代性、階層性および諫言の伝統をこそ見るべきであろう。本年度は、初年度の研究実施計画に従い、以下のような作業を行った。1.『旧唐書』『新唐書』『唐会要』『通典』『冊府元亀』等から,「守法」関連史料を収集し、分類・入力した(研究補助者を使用)。このデータは、今後の作業の基礎となるもので、第2年度には、これを校訂し、文献批判を加えてゆく予定である。2.上記の5点に加え、『大唐六典』と『故唐律疏議』についても、文献調査を実施した。12年9月には、九州大学図書館を中心とする資料調査を行った。3.12年8月には、国際学会での発表(後述)に合わせて、中国国家図書館(旧北京図書館)善本室において約2週間、「守法」関連文献の調査を実施し、必要部分の写真を作製した。4.8月中旬、中国天津市において開催された「中国中古社会歴史変遷国際学術討論会」において、本研究課題に関連する報告をおこなった。拙稿「唐代における法制史と医学史の交錯」の第3節がそれで、則天武后治下における酷吏とそれに対して命がけで抵抗した工戸の事件を取り上げ、検討を加えた。この報告は、学会に於いて新分野を切り開いたものとして過分な評価を受けた。第2年度では、上述の1の作業を継続すると共に、さらに国内での資料調査に力点を置いて、少しでも多くの未紹介資料を発掘したいと考えている。本年度(平成13)は、前年度に初歩的整理をした唐代「守法」史料をもとに、主として以下のような作業を行った。1.前年度作成の「守法」史料集を校訂し、これらの補正を行った。具体的には、「守法」の事例ごとに関連史料を補充し、句読点等についても再検討した(この作業は来年度も継続する)。2.関連文献の調査のため、関西大学図書館、武田科学振興財団杏雨書屋、京都大学人文科学研究所に出張し、『大唐六典』『唐大詔令集』『唐陸宣公集]『貞観政要』『吏学指南』『孫子中家伝崔氏四花穴法』『本草記聞』等の貴重書につき調査した。

なお、これと並行して、都内の東京大学東洋文化研究所、内閣文庫、東洋文庫等でも史料調査を実施した。3.唐代初期の「守法」の典型的事例を、戴冑(たいちゅう)の例に求め、新旧両唐書をはじめ関連文献を集めて、検討を進めた。報告者は、唐を代表する君主である太宗と戴冑の、法の運用をめぐる対立に注目している。検討の結果は来年度中に公表の予定である。本年度中に公表した3本の論稿のうち、中国語のものは本研究課題の成果であり、日本語による他の2本は、本研究の前提となる唐宋の法典に関する私見である。本年度(平成14)は、前々年、前年度に『唐会要』『旧唐書』『新唐書』『通典』『冊府元亀」等を利用して初歩的整理をした唐代「守法」資料を、まず人物ごとに、ついで事案ごとに整理して、さらに史料を補充(『資治通鑑』等)し、句読点についても再検討を加えた。これらの作業の必要上、東京大学東洋文化研究所、東洋文庫、内閣文庫等で史料の閲覧・調査を行った。作成した一覧表を基礎とし、唐初の守法の実践者の一人として著名な戴冑の事蹟をあとずけてみた。すなわち史料について言えば、通行本以外の諸版本・鈔本(とくに静嘉堂文庫および台湾故宮博物院蔵の『唐会要」鈔本、宋版『通典」、宋版『冊府元亀」残巻等を利用)を用いて字句の対校を行い、可能な場合は文字の是非の判断を加えた。戴冑は、明主太宗に対しても臆することなく反対の意見を表明した官人である。とくに長孫無忌帯刀入閤事件に際しての彼の諫言は、よく知られている。その検討の結果は、拙稿「初唐の戴冑-『守法』から見たその人と事跡-」(『明治大学社会科学研究所紀要』41巻2号、2003)として発表した。本稿は紙幅に制限があったため、続篇の執筆も考えている。なお上記の守法史料一覧表と論文は、その他の関連資料とともに近刊の研究報告集に収載する。
三次元培養システムによる歯根膜由来幹細胞とMTA界面の歯根膜再生に関する動態解析

抜去歯の歯根膜細胞を初代培養し、派生した細胞からholo cloneを採取し、幹細胞マーカーでラベリングした後、FCMでソートした。この細胞を継代し、顕微鏡観察したところ、長い突起を伸ばし、網状の特徴的なコロニーを形成することが確認された。MTAを蒸留水で混和し円柱状に成形した。本細胞を含むコラーゲンゲルで円柱状MTAをコーティングし、O2とCO2のガス交換可能な培養プレート中に静置し、培養液ならびに分化誘導培地を用いて培養した。経時的に回収し、パラフィン包埋後薄切切片を作製し、染色して検鏡した。MTA周囲に細胞とアリザリンレッド陽性の石灰化物、微小石灰化球、線維状構造物が確認された。歯を喪失した場合の補綴処置の1つであるインプラント治療では、osseointegrationの治癒形態をとり、また、外傷等で歯根膜細胞がダメージを受け、歯根膜を喪失した場合にはアンキローシスを起こすことが知られている。このような場合には、歯根膜を介した生理的な咬合機能を営むことができない。一方、歯髄歯周組織修復材として開発されたMineral trioxide aggregate(MTA)は、セメント質誘導能があり、ダメージを受けた歯根膜やセメント質の修復に期待が持たれる。本研究の目的は、MTAと歯根膜由来のfibrobrastならびに幹細胞様細胞との接触面における細胞動態と組織構築動態を観察し、歯根膜再生の可能性を検討することである。実験にあたり、まず歯根膜組織からfibrobrastと幹細胞様細胞を分離し、FMC操作に必要な細胞数を確保する必要があるため、まず幹細胞様細胞が形成する特徴的なコロニー形成を観察したが、これまでの研究から予想した通り、細胞数を確保するのに時間を要している。25年度は、歯根膜組織からFMC操作に必要な幹細胞様細胞の細胞数をできるだけ早期に確保するために、目的細胞の生育環境に適した培養液や生育環境に関してデータを集め、改良に努めた。また、Holocloneのコロニーパターンの得られた細胞群をFMC解析するにあたり、より純度と確実度の高い幹細胞様細胞を分離するための細胞マーカーについても、新規マーカーを含め検討中である。歯髄歯周組織修復剤として開発されたMineral trioxide aggregate(MTA)には、セメント質誘導能があり、歯根穿孔の封鎖に有効であるとされ、ダメージを受けた歯根膜やセメント質の修復に期待が持たれる。このMTAと歯根膜由来のfibrobrastならびに幹細胞様細胞との接触面における細胞動態と組織構築動態を観察し、歯根膜再生の可能性を検討することが本研究の目的である。ブタ歯根完成永久歯の歯根中央1/3の歯根膜から歯根膜細胞を回収し、初代培養を行い、細胞の派生を観察する。派生した細胞を継代培養しながら、幹細胞様細胞のコロニーパターンであるHoloclone形態を示す細胞群とfibrobrastを回収し、細胞数の確保に努めた。CD31は、胚および成体血管内皮細胞で発現する130kDaの膜内在性糖タンパク質であり、血管新生時に血管内皮細胞間の相互作用における重要な役割を担っている。また、ALDEFULORは新しく開発された幹細胞/前駆細胞の同定試薬である。回収した細胞をこれらでラベリングしておき、フローサイトメーター(FCM)に通すことによって、ラベリングした細胞を分取することができ、目的細胞を高頻度で回収することが期待できる。CD31+/ALDEFULOR+とCD31-/ALDEFULOR+の各細胞群とMTAとの接触面の状態を詳しく分析し、また三次元培養することにより組織構築状態の詳細を検討する予定である。しかし、FMCを用いるためには、ある程度の細胞数を確保する必要があるが、幹細胞様細胞は予想した通り、細胞数が極端に少なく、回収に時間を要している。現在、細胞生育環境に適する培液等の情報収集と検討を行い、各々の細胞群の生育状態をモニタリングしており、MTAを供培養することにより、細胞毒性の有無も検討中である。抜去歯の根面には歯根膜が残存しており、その歯根膜を回収して初代培養を行って得られる細胞の中に極めてわずかな幹細胞様細胞が含まれることが明らかになった。当教室では、歯根膜細胞を幹細胞識別マーカーでラベリングした後、フローサイトメーター(FCM)でソートすることにより高純度の幹細胞様細胞の分取を行っている。今回は、本法を基に分離した幹細胞識別マーカー陽性細胞とMineral trioxide aggregatr(MTA)の接触面における細胞動態と組織構築能を調べることを目的とした。始めにブタやラットの歯根膜からの細胞分取を試みたが、初代培養での派生細胞回収と増殖による必要細胞数の確保が困難であった。そこで今年度は、ヒト抜去歯の歯根膜から採取した歯根膜細胞を初代培養し、増殖した細胞を幹細胞マーカーでラベリングし、FCMにてソートし液体窒素中に保管しておいた細胞を解凍、継代し、実験に供することとした。まず、この細胞を数代継代し、顕微鏡下で観察したところ、互いにコンタクトを取り合うように長く突起を伸ばし、次第に網状の特徴的な細胞集塊を形成することが確認された。

蒸留水で混和し円柱状に成形したMTAを、本細胞を含むコラーゲンゲルでコーティングし、底面が多孔質膜とガス透過性膜によりO2とCO2のガス交換可能な培養プレート中に静置し、培養液ならびに分化誘導培地を満たして培養し、顕微鏡下で観察した。MTAと本細胞集塊との共存が確認され、MTA周囲への本細胞突起の伸長が観察された。経時的に回収し、10%中性ホルマリンで固定後パラフィン包埋し、各種染色を施して顕微鏡下で観察したところ、MTA周囲にアリザリンレッド陽性の塊状物が観察された。抜去歯の歯根膜細胞を初代培養し、派生した細胞からholo cloneを採取し、幹細胞マーカーでラベリングした後、FCMでソートした。この細胞を継代し、顕微鏡観察したところ、長い突起を伸ばし、網状の特徴的なコロニーを形成することが確認された。MTAを蒸留水で混和し円柱状に成形した。本細胞を含むコラーゲンゲルで円柱状MTAをコーティングし、O2とCO2のガス交換可能な培養プレート中に静置し、培養液ならびに分化誘導培地を用いて培養した。経時的に回収し、パラフィン包埋後薄切切片を作製し、染色して検鏡した。MTA周囲に細胞とアリザリンレッド陽性の石灰化物、微小石灰化球、線維状構造物が確認された。本実験に用いる歯根膜由来の幹細胞様細胞の派生に時間を有し、FCM解析に必要な細胞数の確保に時間がかかっている。抜去歯から回収した組織から初代培養で派生してくる細胞数が少なく、派生しても生育しないものも多い。また抜去歯により派生してくる細胞数に違いがあるなど、基本的な問題が生じている。培養液自体の適正を考慮し、培養時の経時的モニタリングを行うなど対応に時間を要している。歯内療法学幹細胞様細胞の確保が十分に得られたところで、直ちにFCM解析に着手する予定である。個体の再考、培養液や生育環境の見直し、場合によっては、新製品の使用の可能性も考慮する。幹細胞マーカーについても検討を重ねており、新たなマーカーの使用についても視野に入れている。状況によっては、幹細胞に対する実験ソースの変更も考慮する予定である。本実験に用いる歯根膜由来の幹細胞様細胞の派生に時間を有し、FMC解析に必要な細胞数の確保に時間がかかっている。幹細胞様細胞は、もともと歯根膜中に存在するパーセントが極めて低く、細胞数の確保に時間がかかることは、ある程度予測されたものである。実験達成度としては、やや遅れているが、ここでの歯根膜細胞からの幹細胞様細胞の確保は地道に行う必要がある。細胞の派生状況が予備実験時ほど順調ではなかった。その原因について検討しているが、詳細は不明である。FCMに必要な細胞数の確保に時間を要し、実験に遅れが生じたため、次年度使用額が生じることとなった。幹細胞様細胞の確保が十分得られたところで、直ちにFMC解析に着手する予定である。幹細胞マーカーについても検討を重ねており新たなマーカーの追加を視野に入れている。今後の研究推進に大きな変更はないが、検討している幹細胞マーカーの追加使用を行うことにより、精度の向上を目指す予定である実験ソースの変更も視野に入れ、細胞を確保した後、その細胞に適したマーカー、三次元培養、資料作成のために使用する予定である。本研究に不可欠なため購入を予定していたイメージングベースサイトメーターが、サマーセール対象商品となり、当初の見積もり額の約70%の価格で購入する幸運に恵まれた。
薬物の血液脳関門排出制御による新規脳移行性改善法の開発

血液脳関門(BBB)にはP-糖蛋白に代表されるような薬物排出ポンプが発現していて、多くの薬物を脳から血液側へと排除していることが明らかにされつつある。本研究の課題は、BBB排出輸送系に認識される薬物を見つけること、および薬物排出輸送系を制御した新しい脳移行性改善法を開発することであった。この課題を最終的な目標として、以下の検討を行った。1)6-メルカプトプリン(6-M)を服用している急性リンパ性白血病患者において、しばしば中枢性の再発がみられる。これは6-MPの脳移行性が制限されているためであると予想し、6-MPのBBB透過について検討した。その結果、6-MPはBBBの有機アニオン輸送系とモノカルボン酸輸送系に認識されて脳から積極的に排除されることがわかった。従って、プロベネシドなどを併用投与することにより、6-MPの脳への移行性が改善できるものと考えられた。2)近年、アルツハイマー病に非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)が有効であるとする臨床結果が報告されている。しかしながら、NSAIDsは一般に脳移行性が悪い。そこで、NSAIDsの一つであるケトプロフェン(KT)にグリセリドを付加したプロドラッグ(DAKG)を合成し、脳移行性が改善されるかについて検討した。その結果、DAKGはKTの血液側から脳への取り込みを改善することがわかった。さらに、プロベネシドを併用投与することで、脳内で生成したKTの排出をも抑えることができた。このことより、プロドラッグとBBB排出阻害剤との併用投与は、KTの脳移行性を改善する優れた方法であることが示唆された。今回の研究で得られた知見は、中枢性薬剤の開発や中枢疾患の治療法に新たな視点を提供するものと考えられる。近年、血液脳関門(BBB)を形成する脳毛細血管内皮細胞には、MDR1、有機アニオン輸送系、モノカルボン酸輸送系などが存在し、脳からの薬物排出ポンプとして機能していることが明らかにされつつある。本研究の目的は、このような排出輸送系を有効利用した新しい薬物脳送達法を開発すること、及びその評価系を確立することにある。本年度は、アルツハイマー型痴呆症治療薬としての可能性を秘めた非ステロイド系抗炎症薬ケトプロフェン(KT)(McGeer,P.L.et al.,Ann.NY.,Acad.,Sci.,777,213(1996)について、BBB排出輸送系を制御した脳移行性改善法の開発に挑戦し、以下の成果を得た。1)マウスにおけるKTの脳組織/血漿中濃度比は血管内容積の数倍程度であり、脳移行性は極めて制限されていることがわかった。このKTの脳移行制限性の原因について詳細に検討した結果、血漿蛋白との高い結合に加えて、血液側からの脳取り込み、速度が遅いこと、及びBBBを介して脳から積極的な排出を受けているためであることがわかった。2)脳移行性に関するこれらの欠点を克服するために、KTのカルボン酸側鎖にグリセロール基を導入したプロドラッグ、1,3-diacetyl-2-ketoprofen glyceride(DAKG)を合成し、脳へ取り込みが上昇するかについて検討した。その結果、DAKGはKTに比べて約50倍ものBBB透過速度を持つことがわかった。3)脳に取り込まれたDAKGは実質内で速やかに代謝され、効率よくKTを放出することがわかった。

4)KTの脳からの排出を抑制するために、有機アニオン輸送系の阻害剤であるプロベネシドをDAKGと共に静脈内投与したところ、KTの脳内滞留時間はDAKG単独投与に比べ約2倍、KT投与の約30倍にも延長し、優れた脳移行性改善効果が認められた。以上は、血液側から脳への取り込みのみに焦点をあててきた古典的脳移行性改善法に対し、脳内からの排出をも制御しようと試みた方法であり、薬物の脳送達法や創剤戦略に新たな視点を提供するものと考えられる。研究代表者はこれまでに、種々の薬物が血液脳関門(BBB)の排出輸送系に認識され脳から積極的に排除されることを見出してきた。また、このことが薬物の脳移行制限機構として作動していることを報告してきた。今年度は、BBB排出輸送系を制御した新しい脳移行性改善法に関する研究の一環として、さらに数種の薬物についてのBBB排出動態について検討を加えた。1)プリン合成阻害薬6-メルカプトプリン(6MP)は小児リンパ性白血病の寛解維持療法薬として使用されているが、中枢に浸潤した白血病細胞の増殖を阻止できないという欠点がある。この原因の一つとして、脳への分布が制限されていることが考えられたことから、今回6-MPのBBB排出動態について検討した。その結果、6-MPはBBBの有機アニオン輸送系とモノカルボン酸輸送系の両者に認識されて脳から積極的に排出されるという興味深い知見を得た。この結果については第9回日米生物薬剤学シンポジウムおよびJ.Pharmacol.Exp.Ther.に投稿した。2)アルツハイマー型痴呆症薬の開発は急務の課題であるが、すぐれた薬剤を開発するには薬理効果と脳移行性のバランスを保った創剤的工夫が必要である。今回の研究では、新規開発中のアセリルコリンエステラーゼ(AChE)阻害薬とその構造類似体について、BBB輸送能と分子構造との関連性について検討した。その結果、分子内のAChEに対する活性部位とは異なる部位の置換基を修飾することにより、BBBの輸送能が大きく変化することがわかった。その原因として、BBB排出輸送系への認識性が深く関与していることが推測された。これらの結果の一部は、日本薬学会、第118年会で発表した。3)本年度の研究の一つとして、塩基性線維芽細胞成長因子をモデル薬物としたペプチド性薬物の脳移行性改善法についても計画立案した。残念ながら、このペプチドにはBBB排出能が検出されなかったため、当初の目的を達成することができなかった。しかし、研究代表者はペプチドのBBB輸送能の改善法として、米国UCLA.Pardridge教授のもとで、BBB輸送ベクター抗体をペプチドに付加する手法を学び、本研究課題の達成に有益な情報を得た。以上の研究成果は、本研究の課題であるBBB排出制御による新規脳移行性改善法の開発にとって、新たな知見と概念を提供するものと思われる。
時間遅れを含む機械振動系におけるカオスとその制御

本研究は時間遅れを含む力学系に見られる分岐現象,また時間遅れ系の運動方程式を等価な常微分方程式で記述する方法,および時間遅れ系の応用例として,Delayed feedback系のフィードバックゲインの最適化問題を理論的に論じた.一般的に時間遅れ系の運動方程式は非線形微分差分方程式で記述され,その特性方程式には超越項が含まれるために特性根さえ求めることが困難である.このような問題に対して,原系の運動方程式に関数微分方程式系に対する平均法を適用し,基本調波振動の平均化方程式を得た.分岐現象について,この平均化方程式をもとに局所分岐理論を適用し分岐集合を求めた.まず,一般に広く知られているsaddle-node分岐やHopf分岐および,Homoclinic分岐,Bogdanov-Takens分岐などの複雑な分岐が存在することが明らかになった.本研究で得られた分岐集合と時間遅れを含まない同型の振動系に見られる分岐集合と比較しても,複雑な構造であることが明らかになった.また,前述のように時間遅れ系の運動方程式(原系)は非線形微分差分方程式で記述されるため,これを等価な常微分方程式として記述することにより従来からの常微分系に対する知見を応用できる.等価系の構成方法は原系と仮定した等価系のそれぞれの平均化方程式の係数を比較し,等価係数を求める.この結果,原系の減衰係数およびばね係数と等価系のそれと比較すると時間遅れによる各係数の変化が見られた.これにより,時間遅れは減衰特性および剛性を増大させる効果を持つことがわかった.これらの応用としてDelayed feedback制御法を用いたカオス制御について議論した.まず初期段階として,評価関数を用いたフィードバックゲインの最適化問題に取り組み,不安定周期軌道に安定化されるまでに系に入力されたエネルギー量と整定時間を最小にするフィードバックゲインを求めた.この結果,フィードバックゲインと制御入力の関係が明らかになり,最適フィードバックの選択の指標となることを示した.以上の研究成果を,国内講演会および投稿論文として発表した.本研究は時間遅れを含む力学系に見られる分岐現象,また時間遅れ系の運動方程式を等価な常微分方程式で記述する方法,および時間遅れ系の応用例として,Delayed feedback系のフィードバックゲインの最適化問題を理論的に論じた.一般的に時間遅れ系の運動方程式は非線形微分差分方程式で記述され,その特性方程式には超越項が含まれるために特性根さえ求めることが困難である.このような問題に対して,原系の運動方程式に関数微分方程式系に対する平均法を適用し,基本調波振動の平均化方程式を得た.分岐現象について,この平均化方程式をもとに局所分岐理論を適用し分岐集合を求めた.まず,一般に広く知られているsaddle-node分岐やHopf分岐および,Homoclinic分岐,Bogdanov-Takens分岐などの複雑な分岐が存在することが明らかになった.本研究で得られた分岐集合と時間遅れを含まない同型の振動系に見られる分岐集合と比較しても,複雑な構造であることが明らかになった.また,前述のように時間遅れ系の運動方程式(原系)は非線形微分差分方程式で記述されるため,これを等価な常微分方程式として記述することにより従来からの常微分系に対する知見を応用できる.等価系の構成方法は原系と仮定した等価系のそれぞれの平均化方程式の係数を比較し,等価係数を求める.この結果,原系の減衰係数およびばね係数と等価系のそれと比較すると時間遅れによる各係数の変化が見られた.これにより,時間遅れは減衰特性および剛性を増大させる効果を持つことがわかった.これらの応用としてDelayed feedback制御法を用いたカオス制御について議論した.まず初期段階として,評価関数を用いたフィードバックゲインの最適化問題に取り組み,不安定周期軌道に安定化されるまでに系に入力されたエネルギー量と整定時間を最小にするフィードバックゲインを求めた.この結果,フィードバックゲインと制御入力の関係が明らかになり,最適フィードバックの選択の指標となることを示した.以上の研究成果を,国内講演会および投稿論文として発表した.本研究は時間遅れを含む力学系に見られる分岐現象を理論的に論じた。一般的に時間遅れを含む機械振動系の運動方程式は非線形微分差分方程式で記述され,その特性方程式には超越項が含まれるために特性根さえ求めることが困難である。このような問題に対して,原系の運動方程式に関数微分方程式系に対する平均法を適用し,基本調波振動および2,3次高調波振動の平均化方程式を得た。この結果,この平均化方程式の固有値および定常解の位相をもとに局所分岐理論を適用し分岐集合を求めた。まず,一般に広く知られているsaddle-node分岐やHopf分岐および,saddle-node分岐と位相的に同じで安定性が異なる分岐が存在することが明らかになった。さらに,これらの分岐曲線が,ある派生点から派生するという興味深い結果を得た。本研究で得られた分岐集合と時間遅れを含まない同型の振動系に見られる分岐集合と比較しても,複雑な構造である。また,応答曲線および,解軌道を用いて,解空間における定常解の定性的特徴を明らかにし,次のような結果を得た。まず,遅れ時間が小さい場合,パラメータのわずかな変化でさまざまな分岐現象が発生するため,解空間は構造不安定であることが明らかになった。このとき,安定な定常解が存在するため系自体は安定である。これに対して,遅れ時間が大きい場合,パラメータの変化に対して,解空間は構造安定であるが,不安定な定常解が現れるため,系自体は不安定であるといった結果が得られた。以上の研究成果を,国内講演会にて発表した。

本研究は時間遅れを含む力学系に見られる分岐現象,また時間遅れ系の運動方程式を等価な常微分方程式で記述する方法,および時間遅れ系の応用例として,Delayed feedback系のフィードバックゲインの最適化問題を理論的に論じた.一般的に時間遅れ系の運動方程式は非線形微分差分方程式で記述され,その特性方程式には超越項が含まれるために特性根さえ求めることが困難である.このような問題に対して,原系の運動方程式に関数微分方程式系に対する平均法を適用し,基本調波振動の平均化方程式を得た.分岐現象について,この平均化方程式をもとに局所分岐理論を適用し分岐集合を求めた.まず,一般に広く知られているsaddle-node分岐やHopf分岐および,Homoclinic分岐,Bogdanov-Takens分岐などの複雑な分岐が存在することが明らかになった.本研究で得られた分岐集合と時間遅れを含まない同型の振動系に見られる分岐集合と比較しても,複雑な構造であることが明らかになった.また,前述のように時間遅れ系の運動方程式(原系)は非線形微分差分方程式で記述されるため,これを等価な常微分方程式として記述することにより従来からの常微分系に対する知見を応用できる.等価系の構成方法は原系と仮定した等価系のそれぞれの平均化方程式の係数を比較し,等価係数を求める.この結果,原系の減衰係数およびばね係数と等価系のそれと比較すると時間遅れによる各係数の変化が見られた.これにより,時間遅れは減衰特性および剛性を増大させる効果を持つことがわかった.これらの応用としてDelayed feedback制御法を用いたカオス制御について議論した.まず初期段階として,評価関数を用いたフィードバックゲインの最適化問題に取り組み,不安定周期軌道に安定化されるまでに系に入力されたエネルギー量と整定時間を最小にするフィードバックゲインを求めた.この結果,フィードバックゲインと制御入力の関係が明らかになり,最適フィードバックの選択の指標となることを示した.以上の研究成果を,国内講演会および投稿論文として発表した.
舌切除に伴う摂食障害に関する研究-摂食の再学習に関するリハビリテーションプログラムの開発に向けて-

本研究は、舌切除後の摂食に関するリハビリテーションプログラム試案を作成するために、(1)舌切除者のストレス過程、(2)ストレス反応が低く生活への適応が促進されていると判断できるケースの、摂食の実態について明らかにした。その結果、障害に対して問題解決的コーピングを多く用いる人はストレス反応が低く、消極的感情調整コーピングを用いる人はストレス反応が高かった。舌切除後のストレス反応は障害に対するコーピングに影響され、舌の切除範囲に規定されるものではないことが明らかになった。特に、摂食に関するコーピングは問題解決的コーピングが多く用いられ、個別的な代償的アプローチが展開されていた。摂食過程における代償的アプローチは、捕食の段階では(1)顔の挙上と(2)食物を置く位置(3)用具の利用(ストロー)、咀嚼の過程では(1)箸やスプーンによる食塊の移動と(2)食物形態の工夫(ミキサ-食・刻み食・納豆や山芋などの食品の利用),送り込みと嚥下の過程では(1)水分や汁物を用いる(2)頭部を後屈した姿勢の工夫を行い摂食を可能にしていた。送り込みと嚥下が最も困難なものにパン類と薬の錠剤があった。また舌の広がりにより咀嚼障害が徐々に改善した人が数名いた。この数名の生活習慣には、歌を歌うなど舌運動を活発に行う習慣があった。従って、舌切除後の摂食の再学習に関するリハビリテーションプログラムは、摂食を開始する段階で、舌切除者自身が自分に生じている問題を客観的に認識し解決する手段を試行できるような心理的プログラムを立案する。さらに、残存舌の運動性を高めるリハビリテーションに加え、様々な代償的アプローチを取り入れたプログラムが必要である。本研究は、舌切除に伴う摂食障害に対する、リハビリテーションプログラム試案の作成を目的とした研究で、本年度は基礎資料を得ることを目標に以下の研究を行った。第1研究では、舌切除術後障害とリハビリテーションに関する研究動向を把握するために、過去10年間の舌切除に関する文献研究を行った。その結果文献総数105件であり、構音に関する研究62.9%、嚥下に関する研究19.8%、咀嚼に関する研究8.6%であった。摂食(咀嚼・嚥下)に関する研究では、舌の切除範囲が大きく特に舌尖・舌根部を切除している。あるいは口腔底を合併切除し義歯の安定が得にくいケースでは、摂食障害が大きく、食事形態に何らかの工夫が必要である。なかでも舌亜全摘例では、食事形態の工夫に加え体位の検討が重要である。しかしcaseによっては摂食不可能なcaseもあることが明らかにされていた。研究方法は、case研究が14%を占めていた。同データをリハビリテーションの視点から再分析した結果は、機能回復については手術方式の検討や補綴処置など治療的アプローチが行われていた。しかし残存機能や代償機能を高めるリハビリテーション研究は存在しなかった。以上のことから舌切除後の障害やリハビリテーションアプローチは個別性が大きいことが考えられる。第2調査では、研究対象を摂食障害の大きい舌亜全摘患者に特定し、術後経過と機能評価を目的に1caseについて予備調査を行った。栄養状態は、体重と栄養指標(Hb,T.P)の変化を見た。体重は術後6ケ月頃より著しく減少(術前体重-20Kg)し、ヘモグロビン8.0±1.0/T.P6.0±0.5と不良であった。口唇・頬部・顎部・舌の残存・代償機能は回復・発達がなく感覚障害も残存していた。舌運動の制限に加え、食事形態が流動であるため咀嚼筋が強化されないことが影響しているものと考えられる。