hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
リガンド-受容体相互作用の高精度統計熱力学モデルの構築

水溶液中におけるリガンド-受容体相互作用の高精度・高速計算を実現するために、原子モデルに比べて大規模系を高速に計算できる粗視化モデル力場関数:MARTINIの適用可能性を検証した。その結果、MARTINIは、インフルエンザウイルスの表面上に存在するヘマグルチニン分子とヒト糖脂質分子間のリガンド-受容体相互作用の実験結果を定性的に再現することを明らかにした。また、コロイド懸濁液での分子動力学法と古典密度汎関数法のハイブリッド法の先行研究を調査し、系の中で大多数を占める水分子を古典密度汎関数の一種であるSAFT理論で扱うことにより、さらに計算を高速に実現できる可能性を得た。本提案では、分子シミュレーションに比べて、桁違いのサイズを扱える古典密度汎関数に基づいた溶媒中でのリガンド-受容体相互作用の高精度な統計熱力学モデルを開発し、その本質の解明を目指している。初年度は、(1)脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子の粗視化モデルの評価,(2)脂質分子・蛋白質・糖鎖分子のSAFT(Statistical Associating Fluid Theory)モデルの検討を行った。また、本研究は、研究内容が多岐にわたるため、計算科学と統計物理学の研究者からなるチームで実施した。(1)脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子の粗視化モデルの評価:脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子のSAFT自由エネルギーモデルを開発するには、リファレンスにする粗視化モデルが必要である。そのため、これまで提案されている脂質分子・蛋白質・糖鎖分子の代表的な粗視化モデルであるMARTINIの評価を行った。これまでに、脂質分子と脂質分子/糖鎖分子系について、膜面積、膜密度分布、拡散係数を計算し、実験及び先行研究の全原子モデルの結果と比較し、良好な結果を得た。(2)脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子のSAFTモデルの開発: SAFTモデルは、古典密度汎関数に基づいて、Chapmanらにより開発された統計熱力学モデルである。今年度は、SAFTモデルの静電相互作用と分散力相互作用による自由エネルギー項のパラメータを、(1)で評価した脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子の粗視化モデルを用いた分子シミュレーションの結果から決定する方法について検討し、その方法を構築した。二年度は、前年度に引き続き、(1)脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子の粗視化モデルの評価,(2)溶媒中における古典密度汎関数法と分子動力学法のハイブリッド法の開発、(3)生物環境を考慮した大規模系のリガンド-受容体相互作用の高精度統計熱力学モデルの開発を行った。本研究は、研究内容が多岐にわたるため、計算科学と統計物理学の研究者からなるチームで実施した。(1)脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子の粗視化モデルの評価:今年度は、脂質分子(DPPC)/糖鎖分子(GM3)系について、来年度に行う予定のインフルエンザ感染機構の研究において重要な役割を持つ脂質ラフトの構造形成についての知見を得た。また,十分なサンプル数は得られていない初歩的な結果であるが、安定なクラスターの平均寿命が数マイクロ秒であることを示した.(2)溶媒中における古典密度汎関数法と分子動力学法のハイブリッド法の開発:今年度は、古典密度汎関数と分子動力学法のハイブリッド法の調査と開発を進めた。具体的には、電子密度汎関数法と分子動力学法の統合法であるCar-Parrinello法の古典版について検討し、外力として(3)のHard Body間相互作用を考慮した方法論を構築した。(3)Hard Body(細胞の一部やウイルス全体を固体と近似し、分散力や静電相互作用のソースとなる)-Hard Body、Hard Body-粗視化粒子の相互作用計算法の開発を行い、現実的な生物環境を考慮した大規模系のリガンド-受容体相互作用の高精度統計熱力学モデルを構築した。今年度計画していた下記の三つの研究項目について研究を実施し、計画通りに達成した。(1)脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子の粗視化モデルの評価:脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子の古典密度汎関数法の自由エネルギーモデルを開発するには、リファレンスにする粗視化モデルが必要である。そのため、これまで提案されている同分子系の粗視化モデルであるMARTINI[1]の評価を行った。今年度は、脂質分子(DPPC)/糖鎖分子(GM3)系について、インフルエンザ感染機構の研究において重要な脂質ラフトの構造形成についての知見を得た。(2)溶媒中における古典密度汎関数法と分子動力学法のハイブリッド法の開発:カウンターイオンを含む溶媒中に存在する大規模系を分子シミュレーションに比べて、桁違いに高速に計算可能な古典密度汎関数に基づいた高精度な統計熱力学モデルを開発する。このため、今年度は、古典密度汎関数と分子動力学法のハイブリッド法の調査と開発を進めた。具体的には、電子密度汎関数法と分子動力学法の統合法であるCar-Parrinello法の古典版[2]について検討し、外力として(3)のHard Body間相互作用を考慮した方法論を構築した。(3)Hard Body[3]-Hard Body、Hard Body-粗視化粒子の相互作用計算法の開発を行い、現実的な生物環境を考慮した大規模系のリガンド-受容体相互作用の高精度統計熱力学モデルを構築した。

本提案では、原子モデルに基づいた分子シミュレーションに比べて、桁違いのサイズを扱える古典密度汎関数に基づいた溶媒中でのリガンド-受容体相互作用の高精度な統計熱力学モデルを開発し、その本質の解明を目指している。三年度は、1.粗視化モデルを用いたインフルエンザの機構解明、2.溶媒中における古典密度汎関数法と分子動力学法のハイブリッド法の検討、3.生物環境を考慮した大規模系のリガンド-受容体相互作用の高精度統計熱力学モデルの検討を行った。1.粗視化モデルを用いたインフルエンザの機構解明:これまで検討してきた脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子を扱える粗視化モデルであるMARTINIを、今年度は、水溶媒中における脂質分子(DPPC)/糖鎖分子(GM3)系とインフルエンザウイルスのリガンドであるヘマグルチニン(HA)に適用し、鳥インフルエンザウイルスのヒト細胞への感染機構を研究した。2.溶媒中における古典密度汎関数法と分子動力学法のハイブリッド法の開発:蛋白質分子(HA)/脂質分子(DPPC)/糖鎖分子(GM3)系は、水溶液中に存在する大規模系である。本系を扱えるようにするため古典密度汎関数に基づいた溶媒中でのリガンド-受容体相互作用の高精度な統計熱力学モデルを開発する。今年度は、前年度に引き続き古典密度汎関数と分子動力学法のハイブリッド法の方法論を構築した。3.生物環境を考慮した大規模系のリガンド-受容体相互作用の高精度統計熱力学モデル:Hard Body-Hard Body、Hard Body-粗視化粒子の相互作用計算法の検討を行い、現実的な生物環境を考慮した大規模系のリガンド-受容体相互作用の高精度統計熱力学モデルを構築した。水溶液中におけるリガンド-受容体相互作用の高精度・高速計算を実現するために、原子モデルに比べて大規模系を高速に計算できる粗視化モデル力場関数:MARTINIの適用可能性を検証した。その結果、MARTINIは、インフルエンザウイルスの表面上に存在するヘマグルチニン分子とヒト糖脂質分子間のリガンド-受容体相互作用の実験結果を定性的に再現することを明らかにした。また、コロイド懸濁液での分子動力学法と古典密度汎関数法のハイブリッド法の先行研究を調査し、系の中で大多数を占める水分子を古典密度汎関数の一種であるSAFT理論で扱うことにより、さらに計算を高速に実現できる可能性を得た。今年度計画していた下記の二つの研究項目について研究を実施し、計画通りに達成した。(1)脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子の粗視化モデルの評価脂質分子・蛋白質分子・糖鎖分子のSAFT自由エネルギーモデルを開発するには、リファレンスにする粗視化モデルが必要である。そのため、計画では、先行研究で開発されている蛋白質・糖鎖分子の代表的な粗視化モデル(MARTINI)の評価を行い、実験データをより再現するようパラメータを得ることを目標とした。これに対し、本年度は、MARTINI力場を用いた脂質分子膜(DPPC)と脂質分子/糖鎖分子系(DPPC/GM3)の分子動力学シミュレーションを広範囲な温度・成分比・サイズで行い、実験値及び全原子モデルの結果を良く再現することを確認した。また、現在、蛋白質分子/脂質分子/糖鎖分子系のモデリングを進めており、蛋白質分子についても、次年度以降実施する予定である。
Dahl食塩感受性ラット血管壁エイコサノイド産生異常の機序に関する遺伝子学的検討

Dahl食塩感受性(Dahl S)ラット血管壁エイコサノイド系の産生異常について、血管平滑筋培養細胞(VSMC)を用いて分子生物学的に検討し以下の成績を得た。DahlSラットVSMCではアンジオテンシン、ブラジキニン受容体を介するアラキドン酸の遊離及びエイコサノイド産生に異常が存在するが、カルシウムイオノフォアによる最大刺激には過剰反応を示すことから、本エイコサノイド産生異常はアラキドン酸遊離段階での調節異常が主因と考えられた。アラキドン酸遊離に関与するフォスフォリパ-ゼA2(PLA2)活性及びその酵素学的特性には両群で差がみられないこと、また血管壁PLA2が従来のタイプ1またはタイプ2型と異なる特性を有することを報告した。VSMC内PLA2メッヤンジャRNAを抽出し、無細胞蛋白合成系を用いてPLA2を合成してその活性を検討したところ、DahlSラットVSMCではPLA2メッセンジャRNA含量が有意に増加していることが明らかとなった。一方、DahlSラットVSMCでは細胞内カルシウム刺激伝達系に関与するフォスフォリパ-ゼC(PLC)活性の低下がみられた。したがって、DahlSラットではPLC活性の調節機構に異常が存在し、細胞内カルシウム動員の低下とそれに基づくPLA2の活性の低下ならびにPLA2合成の低下を介してエイコサノイド産生障害が生ずる可能性が示唆された。実際同様な成績はVSMCのみならず摘出血管壁からも得られた。PLC活性調節機構の異常がDahlSラットエイコサノイド代謝障害の主因と考えられ、受容体、GTP結合蛋白及びPLCの関連について検討を加えている。
道徳的自己の変動と罪悪感の対応関係に基づく行動制御モデルの提案と検証

本研究では,過去の行動による道徳的自己(moral self)の変動が,人の行動を規定していることを明らかにすることを目的としていた。特に,罪悪感を道徳的自己の低下に対する危機シグナルとして着目し検討を行った。具体的には,罪悪感は自己への脅威(道徳的自己の低下)のシグナルとして機能し,その危機をなくすための行動を動機づける。その一方で,道徳的自己の十分な高まりは危機への猶予となり,それにより罪悪感が生じにくくなることで,罪悪感による行動の制限を解放するという新しいモデルの検討を行った。本年度は,過去の道徳行動の経験が後の不道徳を許容するモラルライセンシング効果が,不道徳行動に付随する罪悪感と向社会的行動の低下を引き起こすか検討した。分析の結果,罪悪感得点に対するライセンス獲得操作と罪悪感操作の有意な交互作用効果が認められた。さらに下位検定の結果,罪悪感喚起条件において,ライセンスあり条件の参加者はライセンスなし条件の参加者よりも罪悪感が低いことが示された。また,向社会的行動については,罪悪感得点を媒介変数,罪悪感操作を調整変数として調整媒介分析を行った結果,罪悪感喚起条件でのみライセンス獲得操作が罪悪感得点の低下を介して向社会的行動を低下させることが示された。これらの結果は,直前の行動だけでなく,それまでにどのような行動をしていたかという行為者の行動履歴が,罪悪感の生起やその後の行動に影響を及ぼすことを示している。上記の研究について研究成果を論文としてまとめ,『感情心理学研究』誌に採択された。加えて,昨年度の研究成果として報告した研究(罪悪感が道徳的自己の低下シグナルとして機能するかについて,道徳的自己を潜在連合テストにより測定し,その指標と罪悪感との関係を検討した研究)については,その結果を論文にまとめ,『Current Psychology』誌に採択された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では,過去の行動による道徳的自己(moral self)の変動が,人の行動を規定していることを明らかにする。特に,罪悪感の危機シグナル機能に着目して検討を行う。一方で,道徳的自己の十分な高まりは危機への猶予となり,それにより罪悪感が生じにくくなることで,罪悪感による行動の制限を解放するという新しいモデルの検討を行う。本年度は計画をしていた研究の内,罪悪感が道徳的自己の低下シグナルとして機能するかを道徳的自己と罪悪感の対応関係から検討していく研究1を実施した。道徳的自己の低下の測定に潜在連合テスト(IAT)の手続きを用い,IATの実行のためにmillisecond社のInquisitを使用した。実験課題は,IAT課題(1回目),罪悪感操作,IAT課題(2回目)の順で行なった。IAT課題における刺激への反応時間を基にIAT得点を算出し,その得点を道徳的自己の指標とした。罪悪感の喚起操作として,他の参加者(パートナー)と共同で行う課題の中で,参加者がパートナーに被害(不快なブザー音を聞かせる)を与えてしまう設定にすることで参加者の罪悪感を喚起させた。結果,罪悪感を喚起させた条件において,喚起させなかった統制条件よりも道徳的自己の得点が低くなることが示された。これは罪悪感の生起と道徳的自己の低下との対応関係を示すものであり,罪悪感が道徳的自己の低下へのシグナルとして機能していることを示唆している。本年度は,罪悪感が道徳的自己の低下シグナルとして機能するかを道徳的自己と罪悪感の対応関係から検討していく研究1と,道徳的自己の高揚が罪悪感や向社会的行動を生じなくさせるか検討する研究2を実施することを計画していた。しかしながら,学位論文の執筆に多くの時間をさく必要があったため,研究1のみを実施するに留まった。研究1に関連する内容について,本年度は日本感情心理学会第25回大会(同志社大学),The 19th Annual Meeting of the Society for Personality and Social Psychology(Atlanta)での学会発表を行った。また,別の研究と合わせて論文にまとめ,現在査読を受けている最中である。

また,向社会的行動については,罪悪感得点を媒介変数,罪悪感操作を調整変数として調整媒介分析を行った結果,罪悪感喚起条件でのみライセンス獲得操作が罪悪感得点の低下を介して向社会的行動を低下させることが示された。これらの結果は,直前の行動だけでなく,それまでにどのような行動をしていたかという行為者の行動履歴が,罪悪感の生起やその後の行動に影響を及ぼすことを示している。上記の研究について研究成果を論文としてまとめ,『感情心理学研究』誌に採択された。加えて,昨年度の研究成果として報告した研究(罪悪感が道徳的自己の低下シグナルとして機能するかについて,道徳的自己を潜在連合テストにより測定し,その指標と罪悪感との関係を検討した研究)については,その結果を論文にまとめ,『Current Psychology』誌に採択された。道徳的自己の変動と罪悪感の対応関係に基づくモデルを検証するために,道徳的自己の高揚による影響について検討する研究を実施することを計画している。具体的には,研究2において,道徳的自己を高める実験操作により道徳性の危機への猶予が生じることで,結果として不道徳行動に対する罪悪感やその後の道徳行動(e.g.,向社会的行動)が軽減するかを検討する。また研究3において,道徳的自己の高揚により罪悪感の生起がしにくくなることで,本来罪悪感が生じることで抑制されるような行動(e.g.,利己的行動)の実行が容易になるかを検討する。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
子どもにとって安全な高周波音環境の解明

ヒトの高周波上限可聴周波数は,一般的に20 kHz以下といわれ個人差はあるものの20 kHz付近の音は聴こえないか或いは,聴こえた場合もかなり感度が悪いというのが長らく一般的な認識とされてきた。ISO389-7でも上限周波数は16 kHzまでである。高周波音に対するヒトの感度は個人差・年代差が大きい。特に子どもや若齢者は高周波音に鋭敏で,中高年者が全く聴こえない音や聴こえ難い音に対しても強い不快感などの心理・生理的悪影響への危険性が懸念されている。そこで,本研究では子どもや若齢者の高周波の聴こえのメカニズム解明及び,心理・生理的影響を明らかにし,高周波音の計測方法の確立と対策の指針を構築する。
超小型多成分調合嗅覚ディスプレイを用いた香る音楽コンテンツの制作

本研究では超小型嗅覚ディスプレイを開発し、香りと音楽が相互作用する新しいメディアアートの提案を行った。複数のマイクロポンプと弾性表面波デバイスを用いて、タブレットPC同等サイズで8成分調合可能な嗅覚ディスプレイを開発し、水晶振動子センサと官能検査による評価を行った結果、低揮発性香気成分でも残香の少ない嗅覚ディスプレイが実現できることを確認した。そして、マイクロポンプの種類、冶具、駆動回路を工夫することにより、さらに小型化できる見通しを得た。そして、コンテンツとしては音と香りのバーチャルアイスクリームショップを制作してリサーチデモを行い、さらに楽曲と香りの印象の相互作用をアンケート調査した。本年度は小型嗅覚ディスプレイのハードウエアの開発を中心に研究を行った。複数のマイクロポンプから液滴を供給し、その液滴をSAWデバイスで霧化して人の鼻に匂いを供給する嗅覚ディスプレイを製作した。マイクロポンプ駆動には250Vp-p程度の交流電圧が必要であるが、駆動回路をパワーMOS FETを用いて製作した。また、このポンプの駆動時間、周波数をタブレットPCからのコマンドに応じてFPGAで制御する回路とソフトウエアを開発した。さらに最適な駆動条件を探すために、駆動周波数と流量の関係を明らかにした。そして、SAWデバイスを駆動するのにRFモジュールを実装した。また、SAWデバイス毎に駆動周波数が異なるために、FPGA内にDDSを実装し駆動周波数を可変にする機能を設け、RFバースト波を発生できるようにした。その繰り返し周期、duty cycleもタブレットPCからFPGAを介して設定できるようにした。また、マッチング回路を組み込み霧化の効率化を図った。そして、バッテリも含めてタブレットPCサイズ程度で8成分調合可能な嗅覚ディスプレイを試作した。実験としては低揮発性香気成分を含む香りの提示を行い、水晶振動子センサによる計測と人による官能評価を行った。その結果、低揮発性香気成分を用いた場合でも残香の少ない嗅覚ディスプレイができることを確かめた。さらに、香りの調合実験を行い、調合された香りが発生できること水晶振動子センサを用いて確認した。一方、香りと音を用いたコンテンツとして、Virtual ice cream shopを作成した。アイスクリームの画像に合わせて、音楽と香りを体験者に供給する。このコンテンツをベルリンで行われたDigital olfaction congressで公開実演を行い、好評を博した。平成26年度はまず嗅覚ディスプレイの小型化を検討した。マイクロポンプの種類を検討し、従来使用しているものよりもさらに小型のマイクロポンプを使用できるようにした。そして、マイクロポンプと液だめと香料をSAWデバイス上に滴下するノズルを一体化する構造を3Dプリンタで製作した。また、マイクロポンプで必要な100Vp-p程度の交流電圧を簡便に生成できる回路を開発した。その結果、従来必要だったDC-DCコンバータ等も不要になり、大幅に回路面積が減少した。それから、香料の霧化の安定性を検討した。最初は霧化できていても時間経過と共に霧化できなくなる現象がしばしば発生したので、その原因を追究した結果、SAWデバイスの温度上昇に伴う共振周波数の変化であることを見出した。SAWの伝搬速度に温度依存性があるので、温度により最適霧化周波数が変化する。そこで、SAWデバイスの基板温度を非接触温度計で計測してその結果を元にDDS(Direct Digital Synthesizer)により駆動周波数を変化させたところ霧化安定性が著しく向上することがわかった。この成果は現在特許出願中である。また、嗅覚ディスプレイと音楽の親和性に関する検討も行った。そして、平成26年12月に中本がオーガナイザとしてDigital olfaction congressという国際会議を開催し、その中で香りと音楽の同時提示を行うリサーチデモを行い、香りと音楽のクロスモーダル効果を調べた。香りと楽曲のそれぞれについて、“軽い"、“重い"、“冷たい"印象のものを選び、同時提示した結果、楽曲と香りの印象が同じ場合にはその印象を強めあい、反対の場合には楽曲の印象に近づく傾向が得られた。ヒューマンインタフェース本年度は嗅覚ディスプレイの小型化を行い、多成分調合可能で手に持ってタブレットPCと同じように持ち運びできる程度のサイズの装置に試作に成功した。交付申請書に記載したwearable嗅覚ディスプレイの一歩手前までは実現できたと言える。さらに音楽と関連させた嗅覚ディスプレイのコンテンツを制作した。そして、そのコンテンツをドイツ・ベルリンの国際会議において実演して、好評を博すことができた。ただし、その際は本研究で開発した嗅覚ディスプレイは間に合わなかったので1世代前の高速電磁弁開閉方式の嗅覚ディスプレイを用いた。今後、SAWデバイスとマイクロポンプを用いた嗅覚ディスプレイを用いて1世代前の嗅覚ディスプレイと比較検討する必要がある。また、ここで制作したvirtual ice creamshopは映像、音楽、香りを提示するものであった。しかし、映像は体験者に強い印象を与えるために、作品の中で各感覚のバランスを考慮しないと音楽の印象が薄れてしまうこともわかったので、今後の作品作りに生かしたい。

前年度開発した嗅覚ディスプレイは、タブレットPC程度のサイズに収めたものであったが、さらに小型化、軽量化できる可能性がある。まずマイクロポンプとして、さらに小型のものを使用する。さらにマイクロポンプの駆動回路をよりコンパクトにする。マイクロポンプでは通常アクチュエータを使用するために100-200Vpp程度の高電圧の交流波形を作り出す必要がある。前年度は高電圧をDC-DCコンバータで生成しパワーMOSでスイッチングしていたが、昇圧チョッパ回路で簡便な回路で高電圧発生が可能である。その結果、DC-DCコンバータも不要となりさらに回路規模を削減できる。そこで、さらに小型化を進めてwearableを目指す。また、本方式の嗅覚ディスプレイは素早く香り提示ができるので、香りを明瞭に提示できる点で優れていると考えられるが、これも瓶から直接香りを嗅いだ場合、高速電磁弁開閉方式との比較を官能検査により行いたい。最後に香りと音楽のコンテンツを制作する。まず、和音とそれにマッチングする香りを探索する。次に1小節程度のメロディを作成してそれにマッチングする香りを検討する。最後に音楽に対して香りも時間的に変化させて提示し、そのマッチングを検討し、喜怒哀楽や感情の昂揚・鎮静に合わせて香りを提示し、その効果を高められるかを検討する。そして、できあがった作品を国際会議リサーチデモ等に出展し、アンケート調査を通じて音楽と香りの調和による効果を検討する。
骨質劣化マーカーを基軸としたインプラント術前診断の分子医学的イノベーション

本研究では,実験的にAGE架橋の増加がみられる高ホモシステイン血症動物モデルを用いて,非生理的コラーゲン架橋が骨の脆性破壊強度に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした.大腿骨の3点曲げ試験の結果,メチオニン投与により,最大荷重と破断力において実験群の方が対照群よりも有意に高い値を示した.また下顎骨のナノインデンテーション試験の結果,高メチオニン食群の方が通常食群に比ベテ貯蔵弾性率が低い傾向を示し,また応力の低下を示した.非酵素的コラーゲン架橋が増加したことにより,骨の物性が変化し,微小破壊(マイクロクラック)が生じやすくなった可能性が示唆された。近年,骨強度に影響を及ぼす因子として骨の微細構造とともにコラーゲン架橋が注目されている.コラーゲン架橋は形成機序や機能の差により,いわゆる「生理的架橋」と酵素反応を介さずに形成される「非生理的架橋」の二つに分類される.非生理的架橋は老化や糖尿病,腎障害の病態にも関わりのあるadvanced glycation end products (AGEs)と呼ばれるものであり,中でもペントシジンはコラーゲン架橋の代表的なAGEsである.これまで閉経後の2型糖尿病患者では血中ペントシジン高値が独立した骨折リスクとなることが報告されており,血中のホモシステイン量や尿中もしくは血中のペントシジン値が骨質劣化マーカーとなる可能性が考えられるものの,骨質にどのような影響を与えているのかについては全く明らかにされていない.そこで本研究では,実験的にAGE架橋の増加がみられる高ホモシステイン血症動物モデルを用いて,非生理的コラーゲン架橋が骨の脆性破壊強度に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした.まず本年度は17-18週齢ニュージーランド白色種雌性ウサギを用いて,高ホモシステイン血症モデルの作成を行った.全身麻酔下にて卵巣摘出手術を行った後,1%L-メチオニン混合固形試料を1日あたり100g,16週間給餌させ,高ホモシステイン血症を誘発した.一方,対照群には実験動物用固形試料を給餌した.16週経過後に右側大腿骨を採取し,骨強度測定装置を用いて3点曲げ試験を行った.メチオニン投与により,最大荷重と破断力において実験群の方が対照群よりも有意に高い値を示した.一方,破断時間,破断変形,Stiffness,破断エネルギーに関しては有意な差は認めなかった.初年度の予定通り、高ホモシステイン血症モデルの作製が可能であったため、すぐに3点曲げ試験による力学的解析を行うことができた。コラーゲン架橋は形成機序や機能の違いにより、生理的架橋と非生理的架橋に分類される。非生理的架橋は老化や糖尿病、腎障害の病態にも関わりのあるadvanced glycation end products (AGEs)と呼ばれているものがある。そこで本研究では実験的にAGEs架橋の増加がみられる高ホモシステイン血漿動物モデルを用いて非生理的コラーゲン架橋が骨の脆性破壊強度に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。28年度は27年度と同様に17-18週齢ニュージーランド白色種雌性ウサギを用いて、高ホモシステイン血症モデルを作製後、下顎骨の脆性破壊強度の検討を行った。大腿骨とは違い、試料が小さく3点曲げ試験を用いることができないため、ナノインデンテーション試験を用いて評価を行った。三角錐状のダイヤモンドの微小圧子を用いて皮質骨表面で荷重-除荷試験を行い、ナノスケールの圧痕から準静的に硬さと弾性係数を評価した。すなわち、荷重により塑性変形をさせ、荷重と圧痕面積から硬さを求め、除荷することで弾性変形をみて除荷曲線の傾き(S)から弾性係数を求めた。最大荷重500μNを周期的に皮質骨に対して加えることで、骨の硬さを比較したところ、高メチオニン食群の方が通常食群に比べて貯蔵弾性率が低い傾向を示した.また,インデントを200nmの深さで変位をコントロールして圧子に生じる応力の減少を測定した結果、高メチオニン食群のほうが通常食群に比べて応力の低下を示した.名のインデンテーションの静的試験では高メチオニン食群の方が、コントロール群よりも応力の低下を示したことから、非酵素的コラーゲン架橋が増加したことにより,骨の物性が変化し,微小破壊(マイクロクラック)が生じやすくなり、コントロール側の骨に比べてインデンテーションにより変形が生じたため、応力の低下を示した可能性が示唆された。顎骨でのナノインデンテーションの条件決めに時間がかかったものの、ある程度規格性をもって測定可能であった。非生理的架橋は老化や糖尿病、腎障害の病態にも関わりのあるadvanced glycation end products (AGEs)と呼ばれているものがあり、中でもペントシジンはコラーゲン架橋の代表的AGEsである。28年度までに17-18週齢ニュージーランド白色種雌性ウサギを用いて高ホモシステイン血症モデルを作成後、下顎骨の脆性破壊強度の検討を行い、高メチオニン食群の方が貯蔵弾性率が低く、応力の低下を示すことが明らかとなった。

29年度は研究に同意の得られたインプラント埋入予定患者28名(男性15名、女性13名)に対し血中ペントシジン量およびホモシステイン量の測定を行った。ホモシステイン量に関しては男性が平均11.6 nmol/mlであったのに対し、女性は平均8.1 nmol/mlであった。一方、ペントシジン量に関しては男性が平均29.5 pmol/mlであったのに対し、女性は平均27.1 pmol/mlであった。いずれも女性の方が若干低い値を示したものの、両群間で有意な差は認められなかった。インプラント埋入時に直径3mmのトレフィンバーを用いて骨試料を採取後、レジン包埋しナノインデンテーション検査を行ったところ、ペントシジン量が高値を示した被験者の試料では準静的試験におけるクリープ率が高い傾向が認められた。本研究では,実験的にAGE架橋の増加がみられる高ホモシステイン血症動物モデルを用いて,非生理的コラーゲン架橋が骨の脆性破壊強度に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした.大腿骨の3点曲げ試験の結果,メチオニン投与により,最大荷重と破断力において実験群の方が対照群よりも有意に高い値を示した.また下顎骨のナノインデンテーション試験の結果,高メチオニン食群の方が通常食群に比ベテ貯蔵弾性率が低い傾向を示し,また応力の低下を示した.非酵素的コラーゲン架橋が増加したことにより,骨の物性が変化し,微小破壊(マイクロクラック)が生じやすくなった可能性が示唆された。今後は顎骨の骨質との関連を検討するため、ナノインデンテーションやラマン分光測定を行っていく予定である。今後、ラマン分光計による測定を行うとともに、ヒトデータの解析も行う予定である。医歯薬学本年度予定していた実験の一部を次年度に行うことになったため。実験試薬を購入予定である。
頻度依存傾向の進化：集団間葛藤のブースター効果の検討

本研究は、集団間葛藤が強まるほど人の同調傾向が促進されるとの効果を検討することが目的である。まず、場面想定法を用いたシナリオ実験では、仮説と一貫し、集団間葛藤が強まると、多数派同調傾向が強まることが示された。この成果は、投稿準備中である。また、集団間葛藤時における少数派同調の重要性を見出し、進化シミュレーションを実施した。その結果、葛藤が非常に弱いか存在しない状況では少数派同調は進化することが示された。更に、210名の集団で行う行動実験を実行するため、webベースで実施可能な実験プログラムの開発を行った。シミュレーションそして実験プログラムの成果は、諸学会で発表された。本研究は、集団間葛藤状況による人の同調傾向の促進効果を検討することが目的である。横田・中西(2012)は、集団間葛藤が激化するほど、集団内の多数派に同調する傾向が促進されるとの仮説を提唱し、進化シミュレーションによる思考実験をもって、その妥当性を証明した。本研究は、横田・中西の概念的追試であり、仮説の外的妥当性を検証するものであった。その成果として、まずシナリオ実験を実施した。実験では、場面想定法により日常生活に見られる集団間葛藤状況のシナリオを読ませ、その場でいかなる行動を取ると思うかを参加者に尋ねた。その際、敗北するコストの大小により、葛藤の程度が弱い条件と強い条件を設定した。その結果、仮説と一貫して、集団間葛藤が弱い条件よりも強い条件で、多数派同調傾向が強まることが示された。この成果は論文化され、現在、投稿準備中である。また、他にも実験室内で行動実験を実施した経験より、集団間葛藤時における少数派同調(集団内の少数派に同調する傾向)の重要性を見出し、集団間葛藤時における少数派同調傾向の進化シミュレーションを実施した。その結果、葛藤が非常に弱いあるいは存在しない状況では少数派同調は進化するが、葛藤が非常に強い状況では、むしろ適応度を下げるとの結果を見出した。更に、行動実験を実施するため、実験プログラムの開発を行った。(株)VERSIONII (札幌市)に委託し、社会的ジレンマゲームをwebベースで実施することが可能なプログラム「どこレンマ」を完成させた。どこレンマでは、1ゲームあたり210名が参加でき、複数の集団を構成し、各集団内で社会的ジレンマゲームを実施することができる。そして、集団間に葛藤状況を導入できる。各参加者の行動は逐一データ化されるため、行動の変化などを分析することが可能である。昨年度、実験室実験を広島修道大学および神戸大学で実施した。実験参加者は約200名以上におよんだ。これらの成果は日本人間進化行動学会にて発表された。その他にも、William and Marry大学のJoanna Schug氏、北海道大学の佐藤剛介氏、李楊氏、慶應義塾大学の増井啓太氏、広島修道大学の中西大輔氏との共同研究も継続している。そして、研究成果を広島修道大学の紀要論文として2本まとめ、現在印刷中である。また、Evolution and Human Behaviorに論文を投稿中である。行動を測定する実験を実施し、成果を挙げることができている。また、実験を実施するために必要なソフトウェアの開発も順調に進んでおり、6月にはソフトを用いた実験を行うことができる。行動実験を実施するため、ソフトウェアを完成させる。6月にパイロットテストを行い、7月には実施する。その後、改良を加え、来年度の2月まで実験を行い、成果を出す。行動実験のソフトウェアの完成次第、行動実験によるデータの収集を行う。行動実験は、大学生のみならず一般人を対象としたものを行い、合わせて500名のデータを集める。また、一般人を対象とした調査研究を調査会社に外注して行う。調査のサンプルはおよそ700名を予定している。
冷凍中のNAD分解による魚肉の変色遅延効果

活魚を高鮮度のまま急速冷凍し、解凍する前に一時的に温度変更処理(冷凍貯蔵温度よりも高く凍結点よりも低い温度域で保持する処理)ことで、冷蔵中の品質にどのような影響があるのかを明らかにする。それによって、冷凍・解凍技術の発展に資する知見を得ることを目的としている。昨年度はマグロ類2種(メバチ、キハダ)について-3°Cから-7°Cの範囲で温度変更処理を施し、キハダに対して温度変更処理が有効であるが、メバチには有効性が低いことを確認した。また、魚肉中のNAD分解酵素活性についても、反応pHと活性との関係を調査した。本年度は-7°Cで温度変更処理したマダイ肉を5°Cで48時間貯蔵した場合の変化を調べた。1)-7°Cで4日間から7日間まで温度変更処理を施した結果、無処理はpHが7.1から6.3にまで低下した。一方、温度変更処理を施した肉では、5日間の処理では貯蔵後のpHに無処理との有意差はなかったが、6日間と7日間と温度変更処理の期間を延ばすことによって48時間冷蔵後のpHは6.7前後と無処理区と有意差が認められた。マダイのNAD分解酵素活性が-7°Cでは弱く、24時間で効果が認められたカツオ肉よりも長い期間-7°Cで保持する必要があることが確認された。2)pHの低下抑制効果が認められたことから肉中の乳酸量を測定した結果、乳酸量は7日目まで温度処理中にも増加し、さらに温度変更処理7日間の試料でも冷蔵中に乳酸が増加することが確認された。3)ドリップ量は無処理区で4.5%であった。一方、温度変更処理有意差は認められないが4日から7日までドリップ量は無処理区よりも多く、7日目のドリップ量は7.0%と高い値を示した。マダイでは、pHに対して温度変更処理の効果は認められたものの、乳酸量、ドリップ量については期待した効果は確認されなかった。理由1.冷凍赤身魚の温度変更処理条件の検討をマグロ類に広げて実験を実施し、キハダについては-5°C、-6°Cで24時間が、冷蔵中のpHを高く保ち、メト化の進行も抑制することを明らかにし、カツオ肉と同等であることが確認された。2.マダイ肉に対する温度変更処理を施した結果、pH低下抑制効果は確認されたものの乳酸量やドリップ量には高pH保持の効果が認められなかった。3.マダイ肉のタンパク質変性へのpHの影響を調べるために筋原線維Ca-ATPase活性、キモトリプシン消化性の測定を準備していたが、間に合わなかったが、測定方法に関する予備実験は完了しており、次年度に即座に実施できる体制が整っている。今年度は最終年度として、研究全体を完成させる必要があることから、昨年度の実験で間に合わなかった温度変更処理がマダイの筋原線維タンパク質変性に及ぼす影響を筋原線維Ca-ATPase活性、キモトリプシン消化性を調査する。また、赤身魚(カツオ、マグロ)、白身魚(マダイ)と調査して残っている中間色魚(ハマチ)について、温度変更処理が血合肉のpHとメト化、普通肉のpHとタンパク質変性(透明感、破断強度、ドリップ量、筋原線維Ca-ATPase活性、キモトリプシン消化性にどのように影響するのかを処理温度、処理時間を変えて明らかにしていく。赤身魚ではカツオとキハダは類似していることが確認された。また、白身魚では温度変更処理でpH低下抑制効果は確認されたが、ドリップ量や生成乳酸量に対する効果は認められなかった。ハマチは血合肉の冷蔵中の色調変化が非常に速いことが知られている魚類で、赤身に相当する血合肉と白身に相当する普通肉を併せ持つ中間色魚であることから、温度変更処理の効果が赤身魚や白身魚とどのように異なるのかが明らかになると考えられる。それにより、赤身魚、白身魚、中間色魚の特徴が明らかになると思われ、温度変更処理の利用に関する有効な知見となると考えられる。高鮮度で冷凍した魚類の筋肉を解凍前に一時的な温度変更処理を施すことで、解凍後の品質にどのような影響を及ぼすのかを明らかにし、新たな冷凍・解凍技術のは開発につながる知見を得ることを今回の研究の目的としている。先行研究として実施したカツオと同じく普通筋にミオグロビンが豊富に含まれているために肉色が赤いマグロ類2種(メバチ、キハダ、クロマグロ)について、-3、-4、-5、-6、-7°Cで、それぞれ24時間の温度変更処理が冷蔵中のpHやメト化率にどのような影響を及ぼすのかを調査した。また、肉中のNAD分解酵素活性についても検討した。1.冷凍キハダ肉については、-5°C、-6°Cで24時間温度変更処理を行った場合、5°C-24時間の冷蔵貯蔵中もpHは温度変更処理前の6.56.6のレベルを維持し、メト化率の上昇も5%と軽微であった。一方、無処理ではpHが6.3付近にまで低下し、メト化率も30%の上昇を示した。これは、カツオ肉の場合と同様の結果と考えられる。2.冷凍メバチ肉については、温度変更処理を施していない無処理区が5°C-24時間の冷蔵によってもpHが低下せず6.2台を維持した。したがって、メト化の進行も5%から15%と緩やかであった。

一方、温度処理区は-3°Cから-5°Cまで温度処理によってpHは6.1から6.0付近にまで低下し、5°C貯蔵時に-5°CはpH6.0を下回った。メト化率についても温度処理によって30%から40%まで上昇した。試験開始時のpHが6.2と低く、温度変更処理をしなくても5°C貯蔵中にpHが変化せず、メト化の進行も軽微なことから本試験の試料魚が実験材料として適当ではなかったと判断した。3.冷凍クロマグロ肉については、現在、試験継続中である。4.活魚を用いて筋肉中のNAD分解酵素の活性について、反応pHとの関係を調査した。1.冷凍赤身魚の温度変更処理条件の検討をマグロ類に広げて実験を実施し、キハダについては-5°C、-6°Cで24時間が、冷蔵中のpHを高く保ち、メト化の進行も抑制することを明らかにし、カツオ肉と同等であることが確認された。2.クロマグロについても同様の実験を現在進めており、メバチについては筋肉pHが高い高鮮度の原料を入手して再度実験する予定となっている。3.魚肉中のNAD分解酵素の活性測定についても、pHとNAD分解酵素活性の関係についてのデータを蓄積できている。活魚を高鮮度のまま急速冷凍し、解凍する前に一時的に温度変更処理(冷凍貯蔵温度よりも高く凍結点よりも低い温度域で保持する処理)ことで、冷蔵中の品質にどのような影響があるのかを明らかにする。それによって、冷凍・解凍技術の発展に資する知見を得ることを目的としている。昨年度はマグロ類2種(メバチ、キハダ)について-3°Cから-7°Cの範囲で温度変更処理を施し、キハダに対して温度変更処理が有効であるが、メバチには有効性が低いことを確認した。また、魚肉中のNAD分解酵素活性についても、反応pHと活性との関係を調査した。本年度は-7°Cで温度変更処理したマダイ肉を5°Cで48時間貯蔵した場合の変化を調べた。1)-7°Cで4日間から7日間まで温度変更処理を施した結果、無処理はpHが7.1から6.3にまで低下した。一方、温度変更処理を施した肉では、5日間の処理では貯蔵後のpHに無処理との有意差はなかったが、6日間と7日間と温度変更処理の期間を延ばすことによって48時間冷蔵後のpHは6.7前後と無処理区と有意差が認められた。マダイのNAD分解酵素活性が-7°Cでは弱く、24時間で効果が認められたカツオ肉よりも長い期間-7°Cで保持する必要があることが確認された。2)pHの低下抑制効果が認められたことから肉中の乳酸量を測定した結果、乳酸量は7日目まで温度処理中にも増加し、さらに温度変更処理7日間の試料でも冷蔵中に乳酸が増加することが確認された。3)ドリップ量は無処理区で4.5%であった。一方、温度変更処理有意差は認められないが4日から7日までドリップ量は無処理区よりも多く、7日目のドリップ量は7.0%と高い値を示した。マダイでは、pHに対して温度変更処理の効果は認められたものの、乳酸量、ドリップ量については期待した効果は確認されなかった。理由1.冷凍赤身魚の温度変更処理条件の検討をマグロ類に広げて実験を実施し、キハダについては-5°C、-6°Cで24時間が、冷蔵中のpHを高く保ち、メト化の進行も抑制することを明らかにし、カツオ肉と同等であることが確認された。2.マダイ肉に対する温度変更処理を施した結果、pH低下抑制効果は確認されたものの乳酸量やドリップ量には高pH保持の効果が認められなかった。3.マダイ肉のタンパク質変性へのpHの影響を調べるために筋原線維Ca-ATPase活性、キモトリプシン消化性の測定を準備していたが、間に合わなかったが、測定方法に関する予備実験は完了しており、次年度に即座に実施できる体制が整っている。
RNA高次立体構造の生物学的意義の解明と疾患への応用

ある種のRNAはグアニン四重鎖(G4)という特殊な構造を形成すること、G4の形成・解消がタンパク質による制御を受けることが知られている。G4の過剰な形成は脆弱X症候群、ALSなどの疾患に関与すると考えられているが、技術的限界からG4解消タンパク質の同定には至っていない。そこで本研究計画では、研究代表者が独自に開発した「G4形成依存的に光るRNA」を用い、G4解消タンパク質を網羅的に同定する。さらに同定されたG4解消タンパク質の標的遺伝子を決定し、G4を介した遺伝子発現制御機構を明らかにする。最後に、G4解消タンパク質を用いた疾患治療への応用を検討する。
ヨーロッパ統合下のフランスにおける移民・外国人問題の人権論的考察

「ヨーロッパ統合化における移民・外国人問題の人権論的考察」と題する本研究の目的は、(1)新たな統合モデル・統合政策の模索における人権理念の占めている地位についての考察(2)フランスの現行人権保障法体系における、移民・外国人の保障のありようの考究(3)人権保障機関としての憲法院の果たしているこの分野での役割についての検討、の三点であった。さて、現時点において、研究実績の概要を提示すれば、以下の通りである。まず第一に、新たな統合モデル・統合政策と人権理念の問題についてであるが、この問題を根本的に検討するためには、人権理念が必然的に内包する「普遍主義」の再検討が不可避であることが明らかとなった。フランスでは、1970年代からの「相違への権利」の主張を踏まえたうえで、自国の政治・法・社会的文化としての《普遍主義》への反省が、生まれつつある。従来のフランスにおける《普遍主義》は、「西洋の支配の諸形態を正当化してきた理性と自由への直線的進歩の概念」に回帰しようとする「抽象的普遍主義」ないし「擬似的普遍主義」である。これをのりこえる新しい《普遍主義》のモデルが真剣に追求されはじめている。この問題の検討なくしては、統合の人権的考察を行うことは不可能である。また、この《普遍主義》の再考のフランス的特質を解明する目的で、アングロ・サクソン圏における文化多元主義の諸傾向についても、一定の検討を始めた。第二に、移民・外国人問題を通じて、現行フランス人権保障法体系を照射するという課題であるが、第一及び第三の課題の研究に時間をとられ、率直に言ってこの点についての研究は、現時点においては進展していない。第三に、人権保障機関としての憲法院が果たしている役割についての検討であるが、この問題は、結局、憲法院の民主主義的役割をいかに評価するかに関わっている。この点、憲法院の諸活動を弁証するための観念として「持続的民主主義」(ドミニク・ルソー)という観念が提唱されていることが、注目に値する。そこでは、憲法裁判官は、人権内容の最終的決定者として現れてきている。
景観形成及び環境保全における地域資源利用をめぐる住民組織の再編に関する実践的考察

沿岸域資源管理と「里海」再生の活動及び放置された人工林の再生と「小さな経済」創出の活動について考察した。そして、多様なステークホルダーの関与をつうじて里海の多面的機能が生み出されているプロセスについて示した。また、専業化・産業化とは別に、副業的な関わりを多様に生み出すことで、森林と人との関係性が再創造されるプロセスについて示した。資源管理論から生業論へ、そして「ローカルなマーケット」論への展開が重要である。景観形成や環境保全について考察するとき、20世紀型の生産主義ではない、生活の質を重視した持続性が追求がどのように実現されていくかということが課題となる。そのような観点から、2009年度の研究実績としては、とくに「里海」(沿岸資源管理)と「森林再生」(里山、人工林)を事例として取り上げた論考を著した。それが、次項「研究発表」に記載した3つの雑誌論文である。里海論においては、沖縄県恩納村において、サンゴ礁沿岸域で海藻(もずく)養殖を営む漁業生産者(漁協)が、多様なステークホルダーを巻き込みながら、「サンゴの海の育む協同事業」に取り組むプロセスについて考察した。そこでは多様な資源利用主体が相互に連携しながら、資源の価値を高めつつ、持続的利用を可能とし、さらには資源再生の取り組みに発展していくプロセスを示した。また、森林再生については、放置された人工林の間伐促進およびそれによって生じる林地残材の有効利用のシステムを考案し実行している森林ボランティアの取り組みについて、高知県いの町や岐阜県恵那市の事例を取り上げて考察した。そこから、森林再生が、森林だけの再生ではなく、森林と地域社会の関係性の再生であることを示し、それが、産業振興という観点ではなく、地域振興という観点からがなされているこどに着目した。そのほか、景観形成については、沖縄県竹富島や鳥取県鳥取市鹿野町の住民の取り組みをベースに、景観まちづくりのフォーラムや持続的な観光についての座談会の企画をつうじて、これらの取り組みのなかで住民が抱えている課題について検討を加えた。また、沖縄県慶良間地域のエコツーリズム推進についても、住民、NPO的組織(ダイビング協会等)、行政(環境省)などの相互連関について考察した。自然資源の保全利用あるいは自然再生の取り組みを事例に取り上げ、従来の生産力重視の政策が見直されるなか、生活の質に重点をおいた取り組みが推進されていくプロセスを検討する。そのために、2010年度も前年度に引き続き、里海・里山をテーマとしたフィールドワークを続けた。里海論においては、沖縄県恩納村において、サンゴ礁沿岸域で海藻(もずく)養殖を営む漁業生産者(漁協)が、多様なステークホルダーを巻き込みながら、サンゴの植え付け事業に取り組むプロセスについて考察した。これについては、2011年度出版の学術書所収の論考を執筆した。また、里山論については、スギ・ヒノキの人工林が放置されている状況を把握しつつ、その間伐及び間伐後の林地残材利用の社会システムづくりについて考察した。事例としては、鳥取県智頭町での取り組みをとりあげている。景観保全利用については、沖縄県竹富島及び鳥取県鳥取市鹿野町の取り組みについて調査を継続した。そのなかで、聞き書き調査を進める体制を住民とのあいだに築くことができた。なお、地域学という視点から、生活知についての歴史的理論的考察を進め、その論考を収める学術書の編集をおこなった。次年度始め(2011年4月)の出版になるが、執筆及び編集は本年度内に仕上げることができた。(『地域学入門-<つながり>をとりもどす』ミネルヴァ書房刊)里海論としては、沖縄県恩納村において、サンゴ礁沿岸域で海藻養殖を営む漁業生産者(漁協)が、多様なステークホルダーを巻き込みながら、サンゴの植え付け事業に取り組むプロセスについて考察した。そのなかで、里海が、コミュニティに閉じたものではなく、とくに海産物の場合は商品流通を前提とした、多様な社会関係を形成することによって維持されるということを、学術書(分担執筆)の執筆をつうじて明らかにした。里山論としては、放置され荒廃している人工林の間伐推進及び林地残材搬出のための社会的仕組みについて、実際に、住民によって取り組まれている事例をつうじて考察した。事例としては、鳥取県智頭町での取り組みを中心にしつつ、東日本大震災の復興を森林再生をつうじて達成しようとしている岩手県大槌町吉里吉里の事例調査、また、小規模自伐林業を実践している林業家の調査を実施した。そのなかで、半業、複業的な林業形成をベースにして、生業複合の発想で、「小さな経済」を立ち上げていくことが重要であることが理解された。森林再生の「担い手」をいかに見出し形成していくかが、重要であることを提示した。景観論については、沖縄県竹富島を事例に、景観形成と祭祀の関係について考察した。その過程で、地域の古老からの聞き書き調査に取り組んだ。

また、鳥取県智頭町の古老からの聞き書き調査も行い、同時に、その語りを映像に収めることも試みた。今後、生業論と資源管理論の接合を試みること、また、祭祀をも含めて、生業論の視点から、人と自然の関係性について考察を進めることを構想している。
メタボリックシンドロームの向血栓性予防の新たな治療的戦略の確立

血液凝固制御因子プロテインS(PS)は活性化プロテインC(PC)凝固制御系の主要因子であり、その機能低下は日本人の血栓性素因として重要である。肥満女性および若年成人女性を対象とした臨床研究から、血中PS蛋白量が血中PC、ApoCIIと強く正に関連することが分かった。株化ヒト肝細胞HepG2のPS mRNA発現はワイン中のポリフェノールresveratrolだけでなく、培地中のグルコース濃度低下によっても低下した。以上の結果から、血中PSはVLDLやIDLに結合し、メタボリックシンドロームの向血栓性に対して防御的に機能する可能性が示唆された。メタボリックシンドロームでは動脈硬化性疾患だけでなく静脈血栓塞栓症のリスクも高まる。本研究では、メタボリックシンドロームの向血栓性に対する抗凝固因子プロテインS(PS)の新規機能を明らかにし、食生活改善を主軸とした予防治療法開発を目的としている。今年度の研究によって得られた成果は以下のとおりである。1.臨床研究平成23年度の研究で肥満女性の血中総PS抗原量が、血中中性脂肪、およびVLDLやキロミクロンのアポタンパク質のapoC-II,apoC-IIIと正に相関することを見出した。そこで、平成24年度は肥満女性62名(48.5±7.8歳)の血中総PS抗原量、中性脂肪について、身体指標、食物摂取状況との関連を比較した。血中中性脂肪は内臓脂肪面積、エネルギー摂取量と強く正に相関するが、総PS抗原量は相関しなかった。また、総PS抗原量は血中エストラジオールと強く負に相関し、閉経者が未閉経者に比べ有意に高値であったが、血中中性脂肪はエストラジオールと関連せず、閉経の有無でも差がなかった。以上から、血中PSはVLDLやキロミクロンなどの中性脂肪に富むリポタンパク質に関連しているが、血中PSと血中中性脂肪とは異なる機序で調節されることが分かった。2.基礎研究抗腫瘍作用、アンチエイジング作用を示すことから健康食品として注目されているresveratrolの二量体R3、R4を合成し、株化ヒト肝細胞HepG2のPS mRNA発現をreal time PCR法で検討した。R3、R4はresveratrolの1/10の濃度で、PS mRNA発現を抑制するだけでなく、抗凝固因子プロテインC mRNA発現も抑制したため、血液凝固制御系を強く抑制することが示唆された。さらに、apoC-II,apoC-IIを含む主要なアポタンパク質のmRNA発現解析系を確立した。本研究では、メタボリックシンドロームの向血栓性に対する抗血液凝固因子プロテインS(PS)の新規機能を明らかにし、食生活改善を主軸とした予防治療法開発を目的としている。1.臨床研究平成23、24年度の中年肥満女性を対象とした解析から血中総PS抗原量がVLDLの主要なアポプロテインのapoC-IIと強く関連する結果が得られたので、若年非肥満女性163名を対象として同様の解析を行い、肥満女性と同じく血中総PS抗原量がapooC-IIと関連することを確認した。従って、PSと中性脂肪代謝との関連が強く示唆された.2.基礎研究平成24年度に確立したアポプロテインmRNA発現解析系を用いて、株化ヒト肝細胞HepG2におけるPS、PCなどの抗血液凝固因子とアポプロテイン遺伝子発現制御について検討した。その結果、resveratrolなどのポリフェノール添加や培地中グルコース枯渇がPSやapooC-II、apoC-IIIの発現を抑制するが、PCやapoB100の発現には影響を与えないことが分かり、栄養状態の変化がアポプロテインだけでなくPSの発現にも影響を与えることが明らかとなった。1.臨床研究肥満女性53名(48.9±8.0歳)の血中totalPS antigenは血清エストラジオール(E2)濃度と負に相関した.E2を制御変数とした偏相関分析では,totalPS antigenは体重,BMI,内臓脂肪面積,体脂肪量,除脂肪量,血圧,LDL-コレステロール,HDL-コレステロール,グルコース,HOMA-IR,HbA1c,高分子量アディポネクチン,高感度CRP,factor VIIとは相関しなかったが,protein C (PC),total PAI-1,中性脂肪,apoC-II,apoC-IIIとは正に相関した.ステップワイズ重回帰分析により,血中total