hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
制御工学的手法を用いた心拍変動周波数解析の高速化と疲労度提示システムへの適用

従来はこれらの指標値の算出に際し,(A)不等間隔の心拍変動時系列をスプライン関数などで等間隔化して,高速フーリエ変換や自己回帰モデル,最大エントロピー法などを用いてパワースペクトル分布を推定し帯域パワーを求める手法や,(B)不等間隔の心拍変動時系列に対しLomb-Scargle法によりパワースペクトル分布を推定し帯域パワーを求める手法が用いられてきた.計算機実験で提案手法と従来手法を比較したところ,提案手法でもLFやHFを適切に算出でき,計算速度は従来手法(A)に比べ20倍以上,(B)に比べ1000倍以上の高速化を実現できた.当初の予定では平成30年度の実施項目として,不等間隔時系列に対する線形時不変フィルタの提案と,心拍変動時系列の周波数解析への応用におけるサンプル点間の補完法やパワー推定法の比較検討を挙げた.これらはおおむね達成でき,心拍変動周波数解析の従来手法と比べて十分な高速化を実現できることを示せた.さらに,総務省消防庁「消防防災科学技術研究推進制度」で採択された研究課題「消防活動時の心肺負荷状態推定手法の高度化とプロトタイプ計測器の開発」において,研究協力者として心拍変動時系列の周波数解析アルゴリズムを供用し,プロトタイプ計測器におけるオンラインでの心肺負荷指標算出を実現した.成果の発表は国内学会発表1件であり,国際学会での発表や学術論文の投稿について準備中である.以上より,おおむね順調に推移していると判断した.今後の研究は,おおむね当初の予定どおりに推進する.本年度には,心拍間隔の値をスマートフォン等に送信できる市販の心電測定装置(POLAR社H10心拍センサー)から得た測定値に対して提案アルゴリズムを適用するプログラムをスマートフォン上に実装し,オンライン解析を試みる.これと並行して,心拍間隔値のデータ欠損に対応する手法を検討する.このデータ欠損の問題は,昨年度に消防活動時の心肺負荷状態を推定するプロトタイプ計測器の開発に対して提案アルゴリズムを供用した際に指摘されたものである.この問題への対処法として,データ欠損が生じている場合には状態空間フィルタの状態方程式を切り替え,各状態値について振幅を維持しながら位相のみ変化するような状態推移をさせる方式を検討したい.これらのプログラム開発やアルゴリズム改良に際して生じる問題点を集約し,帯域フィルタの種類やサンプル時刻間の補間法,パワー推定式などについて再度検討する.最終年度となる来年度には,指輪型ないし腕時計型のウェアラブル装置を試作して提案アルゴリズムを実装し,着用者へ疲労度指標を提示するシステムを構築する.この際,心拍間隔値は自作の心電測定装置またはPOLAR社H10心拍センサーから得るものとする.そして研究代表者所属機関の学生を中心として,多人数を対象として開発システムの実証試験を実施し,提案アルゴリズムの有効性や生体情報提示の有用性などを検証して,さらなる改善を図る.共同研究者として参画している研究課題が総務省消防庁「消防防災科学技術研究推進制度」に採択され,当該年度と次年度の2ヶ年にわたり助成を受けることとなった.生体測定用電極や試作測定装置材料について,そちらの助成金で購入したため,当該年度の物品費が当初予定よりも少ない額となった.また,国際会議での発表や研究補助者の手配について都合がつかず,旅費や謝金等の支払いも予定額を下回った.これにより生じた次年度使用額を旅費や論文投稿料に充てて,当初計画よりも成果発表や論文投稿の回数を増やすとともに,物品費や謝金等として活用して,当初の予定よりも信頼性が高い通信回線を利用するために物品購入やプログラム開発を進めることとしたい.
重症脳障害患者の局所脳組織・髄液代謝に及ぼす頭蓋内圧亢進・全脳虚血と低体温療法『ファクターVIIIを用いた実験動脈瘤コイル塞栓術後の微細組織学的検討』

頭蓋内での脳微小透析法につき杏林大学医学部倫理委委員会より承認されたが,臨床症例が数例しか集まらず研究の進行が遅れている.このため,脳血管障害による重症脳障害,とくに脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血時に使用される血管内治療法による基礎実験を行った.目的はこの血管内治療、特にコイル塞栓術が必ずしも確実な破裂動脈瘤の再発防止になっていないため、実験的に本法のより確実な再発防止効果を得る方法を究明することにある。方法は、16匹の成豚の外頚・上咽頭動脈分岐部で全身麻酔下に動脈瘤を作成し,常温下にてGDCコイルを用いて塞栓術を行い,22動脈瘤に対しては創傷治癒因子であるFXIIIを投与、3週間後に摘出し血管内皮の状態を走査顕微鏡にて評価し、FXIIIを使用しないコントロール群と比較し検討した。その結果、FXIII投与群では繊維芽細胞の増殖と血管内皮の進展を著明に認めた。この実験から、脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血による重症脳障害患者に対しては血管内治療法としてFXIIIの併用がより安全で確実な効果が得られると考えられる.頭蓋内での脳微小透析法につき杏林大学医学部倫理委委員会より承認されたが,臨床症例が数例しか集まらず研究の進行が遅れている.このため,脳血管障害による重症脳障害,とくに脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血時に使用される血管内治療法による基礎実験を行った.目的はこの血管内治療、特にコイル塞栓術が必ずしも確実な破裂動脈瘤の再発防止になっていないため、実験的に本法のより確実な再発防止効果を得る方法を究明することにある。この実験から、脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血による重症脳障害患者に対しては血管内治療法としてFXIIIの併用がより安全で確実な効果が得られると考えられる.重症脳障害患者に対する低体温療法中の頭蓋内圧は体温低下伴い低下し,脳灌流圧も上昇が認められた。酸素代謝では改善傾向がみられた。髄液では,頭蓋内圧亢進にともないアシドーシスの進行が認められ,乳酸・ピルビン酸の測定では各パラメータとの関連は明かではなく脳虚血・低酸素等の状態以降に上昇が見られた。頚静脈血液温での34度未満,34.1-37度、37度以上の3群間では酸塩基平衡では有意差は見られなかった。酸塩基平衡は受傷後経過時間と関連し受傷24時間以内で有意にHCO3-の低下が認められたが,損傷の種類ではPCO2の上昇によるアシドーシスの進行が著明であった。酸素代謝では34度未満の群で低下が認められ,受傷24時間以内でPO2/SO2の低下が見られた。損傷の種類ではびまん性損傷でSjO2の低下がみられた。乳酸・ピルビン酸は34度未満で有意に低下し,受傷後早期に高値を示し時間経過に伴って低下傾向を示したが,損傷の種類による違いは認められなかった。さらに加えて,興奮性アミノ酸等の測定により,より詳細な脳障害部位と周辺の生化学的変化,脳アシドーシスと脳虚血の関連を評価するために,細胞外液での微小透析法を用いたカテーテルの開発を行い,使用に関し杏林大学倫理委員会に提出した。重症脳障害患者の局所脳組繊代謝に及ぽすICP亢進・全脳虚血と低体温療法の効果を明らかにするため,脳局所と比較的広範な脳実質細胞外液の変化を反映するとされる髄液において,酸素代謝のみならず,嫌気性代謝産物に影響される脳アシドーシス,興奮性アミノ酸,glycerol,free radical,脳血流や電気生理学的活動をモニタリングし,それに及ぼすICP亢進・CPP低下に伴う全脳虚血の影響を評価,さらにそれらに対する低体温療法の効果を,併用される治療法とともに解析することにある.本研究において,脳組繊と髄液の酸塩基平衡,温度に加え,脳局所細胞外液を脳微小透析法によりHPLCを用い測定,局所脳血流,ICP測定と共にコンピュータモニタ解析システムを用いて,ICP亢進とCPP低下が局所的な脳実質の変化と全脳的な髄液とに及ぼす影響を評価,低体温療法の影響を併用される治療法とともに解析する.頭蓋内での脳微小透析法につき杏林大学医学部倫理委委員会より承認されたが,臨床症例が数例しか集まらず研究の進行が遅れている.このため,脳血管障害による重症脳障害,とくに脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血時に併用される血管内治療法による基礎実験を行った.16匹の成豚の外頚・上咽頭動脈分岐部で全身麻酔下に動脈瘤を作成し,常温下にてGDCを用いて塞栓術を行い,コントロール群として7動脈瘤を摘出,22動脈瘤に対しては創傷治癒因子であるFXIIIを投与3週間後に摘出し血管内皮の状態を走査顕微鏡にて評価した.コントロール群と比較しFXIII投与群では繊維芽細胞・血管内皮の増殖がみとめられた.結果より脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血による重症脳障害患者に対しては血管内治療法とFXIIIの併用が有効と考えられる.
色覚の多様性からとらえる個性の総合的研究

様々な色覚特性を持つ研究協力者を対象とし、仮性同色表、100 Hue Test、アノマロスコープを用いて知覚レベルの色覚検査を行い、2色覚と3色覚、またその中のサブタイプに分類した。研究協力者のゲノムDNAより赤緑視物質遺伝子を解析した結果、知覚レベルの色覚検査から予測される遺伝子型と一致する場合と、同じ遺伝子配列を持っていても、知覚は大きく異なる場合があった。また、一般3色覚の中に存在する赤緑視物質遺伝子の一塩基多型は、わずかな知覚的違いを生み出すことが報告されているが、本研究で実施した複雑な画像に対する色彩印象への影響はみられなかった。さらに、色票に対する色名呼称を調査した結果、ほとんどの2色覚者は3色覚者と同様の色名を答えた。これらのことから、視物質遺伝子以外の遺伝的要因、また経験などの後天的要因が、色の見えやカテゴリ化、複雑な画像への印象に大きく影響を与えると考察した。並行して、霊長類における色覚の多様性と行動との関連を調査した二つの国際共同研究に加わった。同一種内に異なる色覚を持つ広鼻猿類の色の見え方をモデル化した研究では、森林に生息する種において、植物の花は3色覚個体にとって顕著性が高く、実際に3色覚個体によく採食されていることを示した。また、昼夜行性の行動パターンを持つ曲鼻猿類の色覚は種によって様々であるが、暗い時に活動的な種においては、色よりも明度コントラストが重要であり、2色覚が適応的である可能性を示した。研究全体を通して、色覚の多様性を次のように捉えた。ヒトにおいては、遺伝子と経験の相互作用により複雑化し、異常/正常に二分できない個性の基となる性質である。進化的視点から見れば、遺伝的制約の下で、個体の適応的な行動を導く性質である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。ヒトには遺伝子の違いに基づく色覚の多様性がある。一般的な色覚は3色覚であるが、数パーセントの人は変異型3色覚や2色覚である。色覚型によって色弁別の仕方が異なるなど、知覚レベルの違いについては知見が蓄積している。しかし、色覚の多様性が、色の知覚以外にどのように影響を与えるかはほとんど明らかになっていなかった。当研究グループのこれまでの研究において、色覚の多様性が視線行動や感性に影響を与えることを示してきた。本研究では、これまでに蓄積してきた絵画鑑賞中の視線データを用いて、色覚型や感性と関連した視線パターンの抽出を試みている。また、青は寒色、赤や黄は暖色と分類するなどの、色と温度の共感覚的対応付けを人の感性の一つ捉え、色覚の多様性が対応付けにどのように関連するかにも取り組んでいる。さらに、実験参加者の口内細胞よりDNAを抽出し、色覚多様性に影響を与える視物質遺伝子の解析にも取り組んでいる。本年度の研究により、視線行動や感性の個人差には、遺伝子の違いに基づいた色覚型から予測できる部分と、できない部分があることが明らかになってきた。このことから、遺伝子の違いを基に発達過程での経験を通じて独自の行動や感性が形成されていくことが予想される。また、多数派(3色覚)から少数派(2色覚)への文化的影響が推察される結果も得ており、今後研究を推進していくことで、遺伝子レベルの違いが、社会的レベルで変容していくことを示す重要な知見が得られる可能性がある。加えて、色覚多様性研究の一つとして進めてきた3色覚の生物学的意義を探る国際共同研究において、霊長類が示す多様な3色覚は顔色変化など社会的シグナルの検出に適していることを実証し、成果として発表した。本年度は、これまでに取得してきた様々な色覚を有する約50名の絵画鑑賞中の視線計測データを解析した。これまで、絵画鑑賞開始直後の視線マップでは、2色覚者と3色覚者で違いがみられることが明らかになっていたが、時間が経過するとその違いはなくなるこが新たに明らかになった。さらに、様々な視線データ解析方法を用いて感性の個人差と関連性を示すパターンの抽出を試みているが、これまでのところ明確なパターンは抽出されていない。色覚多様性が感性の個人差に与える影響の一つとして、色と見た目の温度の対応付けについて予備調査を行った。これまでのところ、少数派である2色覚者は多数派である3色覚者から発達過程で影響を受ける可能性を示す結果を得ている。さらに様々な色覚型を持つ幼児期や学童期の参加者から色-温度対応付けのデータを得て、この可能性を検討していく必要がある。遺伝子解析においては、赤緑視物質遺伝子の詳細な解析を行っている。赤緑視物質遺伝子は、赤型遺伝子、緑型遺伝子がX染色体上に重複し、塩基配列が類似しているため、次世代シークエンサーを用いた解析は難しい。そこで先行研究で報告されている方法を踏襲し、ロングPCRをまず行い、そのPCR産物から、赤型、緑型各遺伝子において、視物質の吸収波長に影響を与える部位をさらにPCR増幅し、サンガー法による塩基配列決定を行う方法に方針転換した。

研究協力者のゲノムDNAより赤緑視物質遺伝子を解析した結果、知覚レベルの色覚検査から予測される遺伝子型と一致する場合と、同じ遺伝子配列を持っていても、知覚は大きく異なる場合があった。また、一般3色覚の中に存在する赤緑視物質遺伝子の一塩基多型は、わずかな知覚的違いを生み出すことが報告されているが、本研究で実施した複雑な画像に対する色彩印象への影響はみられなかった。さらに、色票に対する色名呼称を調査した結果、ほとんどの2色覚者は3色覚者と同様の色名を答えた。これらのことから、視物質遺伝子以外の遺伝的要因、また経験などの後天的要因が、色の見えやカテゴリ化、複雑な画像への印象に大きく影響を与えると考察した。並行して、霊長類における色覚の多様性と行動との関連を調査した二つの国際共同研究に加わった。同一種内に異なる色覚を持つ広鼻猿類の色の見え方をモデル化した研究では、森林に生息する種において、植物の花は3色覚個体にとって顕著性が高く、実際に3色覚個体によく採食されていることを示した。また、昼夜行性の行動パターンを持つ曲鼻猿類の色覚は種によって様々であるが、暗い時に活動的な種においては、色よりも明度コントラストが重要であり、2色覚が適応的である可能性を示した。研究全体を通して、色覚の多様性を次のように捉えた。ヒトにおいては、遺伝子と経験の相互作用により複雑化し、異常/正常に二分できない個性の基となる性質である。進化的視点から見れば、遺伝的制約の下で、個体の適応的な行動を導く性質である。これまでの研究で、視線行動や感性の個人差には、遺伝子レベルの違いから説明できる部分とできない部分があることが明らかになってきた。このことから、遺伝子の違いを基に発達過程での経験を通じて独自の行動や感性が形成されていくことが予想される。また、発達過程において、多数派から少数派へ文化的影響があることも推察された。そこで、今後の研究で、実験参加者数を増やし、さらに文化的影響の内容について検討することで、この可能性を探っていく予定である。そのためには、様々な年齢層から様々な色覚を持つ参加者を多数募集する必要がある。社会での色覚多様性への理解は進んできているものの、参加者を募集する際には人権の問題も絡んでくる。色覚多様性の理解を広める活動と連携し、さらに実証研究を進めることで、個性を創発する色覚多様性への理解を深めていく。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
亜熱帯海洋性気候下における工業材料の環境評価及び劣化評価に関する研究

平成11年度科学研究費の補助によって,亜熱帯海洋性気候下における工業材料の環境評価及び劣化評価に関する研究を行った。本年度は、大気暴露試験を中心としてデータをまとめた。大気暴露試験場としては,千葉県の銚子市,沖縄県の宮古島(上野村),西原(琉球大学工学部キャンパス内)の3カ所で,試験材料として,炭素鋼.耐候性鋼,アルミニウム合金,銅,亜鉛,ステンレス鋼(SUS304)の6種類について調査した。これまでに得られた結果より,暴露7年では鉄鋼系材料では宮古島>銚子=西原の順に腐食が激しく,アルミニウム合金では宮古島>銚子>西原,銅及び亜鉛では宮古島>西原>銚子の順に腐食が大きい傾向になっている。さらにステンレス鋼では宮古島>西原>銚子の順に腐食が激しくなっていることが分かった。特に炭素鋼では宮古島の腐食量が大きくなっている。このことは金属材料によって腐食に関与する環境因子の影響度合いが大きく異なることを示唆している。しかし,どの環境因子が各種金属材料の腐食にどのように影響しているかは不明であるが,今後各種金属材料の腐食量と環境因子との解析に明確になるものと考えられる。本研究を遂行するに当たって、科学研究費補助金により,百葉箱,直読がいし塩分計,放射温度計を購入した。そして大気環境条件の一部を測定することができ,工業材料の耐食性の研究に役立てることができた。平成10年度科学研究費の補助によって、亜熱帯海洋性気候下における工業材料の環境評価及び劣化評価に関する研究を行った。工業材料の大気腐食に関する要因として、温度、湿度、降雨量、海塩粒子量、亜硫酸ガス及びぬれ時間(ぬれ回数)があり、その中でも沖縄県は亜熱帯海洋性気候で常に風が吹いている関係で、亜硫酸ガスのみが少なく、他の要因はすべて高いために国内でも腐食の著しい環境になっている。そこで琉球大学工学部キャンパス内にある暴露試験場において、温度、湿度、降雨量、海塩粒子量をこれまでに測定していたが、科学研究費の補助により結露時間計を購入しぬれ時間の測定を開始した。腐食要因の中の海塩粒子量については、沖縄県内の東海岸(嘉手納)、酉海岸(中城)、宮古島、銚子(千葉県)でも測定し比較検討している。これまで得られた結果より、海塩粒子量は琉球大学工学部キャンパス内では0.30.4 mdd(mg/dm^2/day)、海岸付近では0.60.8 mdd(mg/dm^2/day)となり、内部よりも海岸側が2倍ほど多くなっている。このことは海岸側は腐食が激しいことになる。なお、千葉県の銚子では沖縄の内部とほぼ同様な値となっている。本研究を遂行するに当たっては科学研究補助金により、結露時間計、光沢計、電子天秤を購入した。それにより、大気腐食に関する要因の一部を測定することができ、工業材料の耐食性の研究に少しでも役立てて、省資源に貢献できるものと考えられる。最後に、本研究の成果について、その一部を平成10年10月7日より新潟で行われた溶接学会秋季全国大会にて発表した。平成11年度科学研究費の補助によって、亜熱帯海洋性気候下における工業材料の環境評価及び劣化評価に関する研究を行った。本年度は大気暴露試験を中心としてデータをまとめた。大気暴露試験場としては、千葉県の銚子市、沖縄県の宮古島(上野村)、西原(琉球大学工学部キャンパス内)の3ヵ所で、試験材料として、炭素鋼、耐候性鋼、アルミニウム合金、銅、亜鉛、ステンレス鋼(SUS304)の6種類について調査した。これまでに得られた結果より、暴露7年では鉄鋼系材料では宮古島>銚子=西原の順に腐食が激しく、アルミニウム合金では宮古島>銚子>西原、銅及び亜鉛では宮古島>西原>銚子の順に腐食が大きい傾向になっている。さらにステンレス鋼では宮古島>西原>銚子の順に腐食が激しくなったいることが分かった。しかし、どの環境因子が各種金属材料の腐食にどのように影響しているかは不明であるが、今後各種金属材料の腐食量と環境因子との解析に明確にになるものと考えられる。

本研究を遂行するに当たって科学研究補助金により、百葉箱、直読がいし塩分計、放射温度計を購入した。そして大気環境条件の一部を測定することができ、工業材料の耐食性の研究に役立てることができた。
フォトクロミック分子の光化学の基礎研究

1.ジアリールエテン類のフォトクロミック反応ジアリールエテン類として、ジシアノジチエニルエテン(化合物1)とマレイン酸無水物を骨格とするジチエニルエテン(化合物2)を用い、フォトクロミック反応について研究を行った。(1)ジアリールエテン類を含むアラキン酸・アラキン酸メチル混合LB膜を作製した。可視吸収スペクトルの測定から、紫外光照射によりフォトクロミック反応が効率良く起こることを確認した。(2)ジアリールエテン類の基底状態の安定な構造、3種類存在するコンフォーマ-間のポテンシャル障壁の高さ、励起状態の構造と電荷分布等を半経験的分子軌道法により計算した。励起状態では、ジアリールエテンの種類により、双極子モーメントの構造依存性が大きいものと小さいものがあることを明らかにした。(3)化合物2は、ポリマーマトリックスの極性が低くガラス転移温度が低い方がフォトクロミック反応効率が高いことがわかった。化合物1は化合物2より依存性はかなり小さかった。(4)ジアリールエテン類のコロイド溶液とアモルファス薄膜を調製し、フォトクロミック反応効率を調べた。化合物1はコロイド溶液でもヘキサン溶液と同じくらいのフォトクロミック反応効率を示したが、開環体から閉環体(着色体)へのエネルギーが起こるため、時間と共に急激に反応効率が低下した。化合物2は、多結晶でもコロイド溶液でもフォトクロミック反応を起こさなかったが、アモルファス薄膜にすると、一部着色した。2.シアニン色素のフォトクロミック反応シアニン色素の光異性体の寿命は、非極性溶媒中では対イオンの影響を受ける。シアニン色素の種類によっては対イオンの影響が大きいものと小さなものがある。また、光異性体の寿命だけでなく、可視吸収極大波長・蛍光極大波長にも影響することがわかった。対イオンの影響の機構は、分子軌道計算によりほぼ明らかにできた。1.ジアリールエテン類のフォトクロミック反応(1)パラフルオロペンテンを骨格とするジアリールエテンはフォトクロミック反応効率が非常に高いが、溶液のピコ秒蛍光寿命を測定し、分子構造と蛍光寿命に対する溶媒の極性効果の関係を調べた。メトキシ基を持つものは溶媒の極性と光に蛍光寿命が長くなるが、シアノ基を持つものは溶媒の極性の影響を受けにくいことがわかった。(2)ジアリールエテン類をアラキン酸カドミウム塩に混合し、ジアリールエテン類を含むLB膜を作製した。可視吸収スペクトルの測定から、紫外光照射によりフォトクロミック反応がLB膜でも効率良く起こっていることを確認した。(3)ジアリールエテン類の基底状態の安定な構造、3種類存在するコンフォーマ-間のポテンシャル障壁の高さ、励起状態の構造と電荷分布等を半経験的分子軌道法により計算した。以上の成果は、平成7年度の光化学討論会に発表し、さらに日本化学会春季年会に発表する。以上の成果は、平成7年度の光化学討論会及び環太平洋国際化学会議に発表した。

ジアリールエテン類として、マレイン酸無水物を骨格とするジチエニルエテン(化合物1)とジシアノジチエニルエテン(化合物2)を用い、フォトクロミック反応について研究を行った。1.ポリマー数種類をマトリックスとしてフォトクロミック反応効率を調べた。その結果、化合物1は、ポリマーの極性が低くガラス転移温度が低い方がフォトクロミック反応効率が高いことがわかった。化合物2は化合物1と傾向は似ているが、依存性はかなり小さかった。化合物1の蛍光の極大波長は、ポリマーの極性に大きく依存した。化合物2の蛍光極大波長はポリマーの極性に少し依存した。両化合物とも、蛍光寿命はポリマーのガラス転移温度が高いほど長くなった。2.ジアリールエテン類のコロイド溶液とアモルファス薄膜を調製し、フォトクロミック反応効率を調べた。化合物1は、多結晶でもコロイド溶液でもフォトクロミック反応を起こさなかったが、アモルファス薄膜にすると、一部着色した。化合物2はコロイド溶液でもヘキサン溶液と同じくらいのフォトクロミック反応効率を示したが、開環体から閉環体(着色体)へのエネルギーが起こるため、時間と共に急激に反応効率が低下した。コロイド溶液でもアモルファス薄膜でも、着色するとエネルギー移動により閉環体の蛍光が観測された。溶液では、ジアリールエテン類の着色体の蛍光は観測されない。以上の成果は、平成8年度の光化学討論会に発表し、さらに日本化学会春季年会に発表する。
江戸時代に起源をもつ繊維関係道具・機械類に関する総合調査研究

この研究の目的は繊維博物館が所蔵する繊維関係道具・機械類、特に組ひも機・手織機について保存・修復・復元・資料の作成などを行うことである。当博物館では23年前から市民参加のサークル活動が行われており、その中で生糸の繰糸・機織・組ひも・ひも結び等の技術の伝承がなされている。また平成11年には繊維企業で技術を培ってきた人々を中心として「繊維技術研究会」が組織され、繊維機械類の整備が行われている。これらの人々の支援のもとに、平成14年度は組ひも機の保存・修復を行い、その成果を平成15年4月23日27日に開催された第60回繊維博物館特別展「日本のわざ-組む・結ぶ・織る-」において公開した。この特別展の際には特定領域研究「江戸のモノづくり」総括班の支援を受けた。続いて同年6月23日8月31日に国立科学博物館で開催された特別展「モノづくり日本江戸大博覧会」に繊維博物館所蔵の内記台(江戸後期に考案されたからくり仕掛けで糸を組む道具)を出展した。平成15年11月5日9日に開催された第61回繊維博物館特別展「天然と技の出会い」においては以前より手紡ぎの技術に関して当博物館と連携して研究を続けている「江戸のモノづくり」AO4班の中澤賢信州大学名誉教授による研究成果も実演公開した。さらに繊維博物館で多数所蔵している15/100に縮尺して作成された手織機の復元模型について、この模型の製作者が日本各地の手織機の調査を行った当時から約20年が経過していることから、この模型のモデルとなった手織機の実態調査を行った。その結果60台の模型のうち、原機が以前と同じところで所有されているものが87%で、そのうちの1/3は現在でも実際に織ることができる状態であることが分かった。また操業を停止した工房の手織機などは保存会等で技術が伝承されていた。この調査を通じて得られた手織機原機所在地からの情報をもとに「日本の手織機便り第1号」を作成し配布した。今後この手織機ネットワークを通じて、日本各地の手織機の修復・復元・調査等に協力していく予定である。東京農工大学工学部は製糸産業の技術者の養成と製糸科学の研究を目的として設立された東京高等蚕糸学校を前身としていることから、繊維博物館では養蚕・製糸および繊維全般に関わる資料を多数所蔵している。明治維新後、日本の近代化のために最も早く工業化が始まった製糸産業は1970年代より急速に衰退し、当時の道具・機械類は散逸しつつあり、技術を持つ人々の高齢化が進んでいる。その一方で小中学校では総合学習の一環として養蚕・製糸を取り上げることが増え、また公民館などの生涯学習活動においても関心が高まっているが、専門的指導者が不足しているのが現状である。繊維博物館で所蔵している、養蚕・製糸・機織・組ひもに関する道具・機械類は江戸時代あるいはそれ以前に起源を持つものである。組ひもについては、国内で最も充実した展示が見られる。当博物館では丸台・角台・綾竹台・鴨川台・高台・内記台など多数の組ひも機と組ひも製品400点を所蔵している。特に内記台は歯車の組み合わせや両側にフックがついた駒板が左右に首を振るしくみなど手組みから機械組みへ移る中間的存在であり、おそらく江戸時代の後期にできたものと考えられるが、他の組台と異なり、文献資料は全く残されていない。しかし、当博物館では平成11年に繊維技術を持つボランティア集団「繊維技術研究会」が組織され、会員である江戸組ひも伝承者がこれらの組ひも機の修復・整備を行っているところである。また日本各地にはそれぞれの地方独自の手織機が存在しており、当博物館の地域活動の一環であるサークル活動の会員たちによって、展示されている手織機で実際に製作がなされている。また15/100に縮尺して作成された日本各地の手織機の復元模型を多数所蔵していて、日本の手織機の集大成の場となることができる。以上のような、調査・研究の成果は平成15年4月に開する第60回特別展「日本のわざ-組む・結ぶ・織る-」において、展示と実演によって公開する予定である。平成15年11月5日9日に開催された第61回繊維博物館特別展

「天然と技の出会い」においては以前より手紡ぎの技術に関して当博物館と連携して研究を続けている「江戸のモノづくり」AO4班の中澤賢信州大学名誉教授による研究成果も実演公開した。さらに繊維博物館で多数所蔵している15/100に縮尺して作成された手織機の復元模型について、この模型の製作者が日本各地の手織機の調査を行った当時から約20年が経過していることから、この模型のモデルとなった手織機の実態調査を行った。その結果60台の模型のうち、原機が以前と同じところで所有されているものが87%で、そのうちの1/3は現在でも実際に織ることができる状態であることが分かった。また操業を停止した工房の手織機などは保存会等で技術が伝承されていた。この調査を通じて得られた手織機原機所在地からの情報をもとに「日本の手織機便り第1号」を作成し配布した。今後この手織機ネットワークを通じて、日本各地の手織機の修復・復元・調査等に協力していく予定である。
着雪時を中心とした寒冷地森林帯の熱収支に関する研究

岩手県盛岡市で行った森林でのアルベ-ド・降雪量等の観測結果をもとに冠雪時のアルベ-ドについて次の結果を得た。冠雪のない森林のアルベ-ドは太陽高度が低いほど大きく、雲が多いほど小さい。また、森林面積に占める冠雪の面積比の増加とともに上昇するが、その関係は線形ではない。冠雪の面積比は、降雪後の時間とともに気温や風速に依存して指数関数的に低下する。樹冠による降雪遮断量は、常緑樹では樹冠密閉率が高いほど多いが、落葉樹では樹冠密閉率による差はみられなかった。凍土を考慮できる形で土壌の温度分布を数値的に計算して、土壌凍結深の気象条件や土壌パラメータへの依存性を調べた。また、積雪や森林が凍結深に及ぼす影響について研究した。その結果、凍結深は積雪深や積雪の熱物理係数に敏感であること、土壌含水率や森林密度にはあまり敏感ではないことがわかった。苗木を使った分光放射特性の測定とモデル計算により、森林と積雪が共存する状態について、可視・近赤外の3波長帯の放射データから積雪の有無、森林の密度に関する情報を抽出する手法を考案した。また、赤外線放射計による最適角度からの放射温度測定値を使った、一様植生地の顕熱推定法を開発した。この手法の検証を宮城県小牛田町の水田で行った。さらに、この方法を衛星の赤外チャンネルデータに適用して、顕熱の分布を求める試みを行いつつある。岩手県盛岡市で行った森林でのアルベ-ド・降雪量等の観測結果をもとに冠雪時のアルベ-ドについて次の結果を得た.冠雪のない森林のアルベ-ドは太陽高度が低いほど大きく,雲が多いほど小さい.また,森林面積に占める冠雪の面積比の増加とともに上昇するが,その関係は線形ではない.冠雪の面積比は,降雪後の時間とともに気温や風速に依存して指数関数的に低下する.樹冠による降雪遮断量は,常緑樹では樹冠密閉率が高いほど多いが,落葉樹では樹冠密閉率による差はみられなかった.森林と大気との運動量・熱交換を表す基本パラメータである粗度とゼロ面変位について,複雑地形上でも適用できる方法を提案した.この方法は最大相関を得ることを基本としており,ばらつきの多いプロファイルデータからでも粗度とゼロ面変位を安定して求めることができる.凍土を考慮できる形で土壌の温度分布を数値的に計算して,土壌凍結深の気象条件や土壌パラメータへの依存性を調べた.また,積雪や森林が凍結深に及ぼす影響について研究した.その結果,凍結深は積雪深や積雪の熱物理係数に敏感であること,土壌含水率や森林密度にはあまり敏感ではないことがわかった.今後は,森林と積雪が混在する状態での放射特性について分光放射観測を行いアルベ-ドをパラメータ化すること,赤外線放射計を利用したエネルギー交換量の推定方法を確立することを主目的としたい.岩手県盛岡市で行った森林でのアルベ-ド・降雪量等の観測結果をもとに冠雪時のアルベ-ドについて次の結果を得た.冠雪のない森林のアルベ-ドは太陽高度が低いほど大きく,雲が多いほど小さい.また森林面積に占める冠雪の面積比の増加とともに上昇するが,その関係は線形ではない.冠雪の面積比は,降雪後の時間とともに気温や風速に依存して指数関数的に低下する.樹冠による降雪遮断量は,常緑樹では樹冠密閉率が高いほど多いが,落葉樹では樹冠密閉率による差はみられなかった.凍土を考慮できる形で土壌の温度分布を数値的に計算して,土壌凍結深の気象条件や土壌パラメータへの依存性を調べた.また,積雪や森林が凍結深に及ぼす影響について研究した.その結果,凍結深は積雪深や積雪の熱物理係数に敏感であること,土壌含水率や森林密度にはあまり敏感ではないことがわかった.苗木を使った分光放射特性の測定とモデル計算により,森林と積雪が共存する状態について,可視・近赤外の3波長帯の放射データから積雪の有無,森林の密度に関する情報を抽出する手法を考案した.また,赤外線放射計による最適角度からの放射温度測定値を使った.

一様植生地の顕熱推定法を開発した.この手法の検証を宮城県小牛田町の水田で行った.さらに,この方法を衛星の赤外チャンネルデータに適用して,顕熱の分布を求める試みを行いつつある.
注意欠陥・多動性障害における、幼児期の聴覚入力特性と「注意力」形成不全の関係

「聴覚情報処理の非定型性が、発達に影響を及ぼす」という新しい萌芽的モデルの検討が、本研究の目的である。研究対象として、ADHDの症状を合併している自閉症幼児を対象に研究を進めた。音声刺激で聴覚皮質に誘発される聴覚反応(P1m)の左右半球の同調性を幼児用MEGで測定し、じっとしていることのできる能力との関係を調べた。じっと静止していることのできない幼児では、P1mの左右半球の同調が乏しいことが分かった。すなわち、聴覚情報処理の特徴が、多動性と関係していることを明らかにした。本課題は、脳機能の下位のレベルに位置する聴覚情報処理の幼少期の発達が、より高位のレベルにある「注意」「衝動制御」の成長に影響するかについて調べる。実際に注意欠陥多動性障害(以下ADHD)において、通常の聴力検査に問題はなくても、軽微な聴覚情報処理の異常が約50%に存在すると報告されている。聴覚情報処理の異常は、「認知特性」に影響を与え、「注意力」「言語力」「ワーキングメモリー」などの心理的発達に影響を与ると考えられる。「聴覚情報処理の非定型性が、発達に影響をおよぼす」という新しい萌芽的モデルの検討が、本研究の目的である。そのために、中枢神経系の評価については、幼児期で脳機能記録が実施可能な日本唯一の幼児用脳磁図計(以下幼児用MEG)を活用し、実際の行動と、聴覚情報処理の関係について検討する。研究対象として、ADHD患者を含む20名の5-7歳発達障害の幼児、および定型発達幼児5-7歳20名、極低出生体重の既往のある5-7歳10名の協力をえてデータ収集を行った。ADHD患者の場合、診断はDSM-5を用いて行った。金沢大学医学倫理委員会の承認のもと、親権者に研究の内容を文書にて十分に説明した後に、文書にて同意を得た。中枢性聴覚情報処理の評価方法については、日本で唯一の幼児用MEGをもちいて評価した。具体的には穏やかな音圧の、音刺激に対する聴覚野の反応(P1m)を測定し、左右の脳からの反応性の同調性や、潜時の左右差などをもちいて脳の成熟の程度を評価した。刺激加算回数は150回とした。認知機能評価には総合的にはKaufmanAssessmentBatteryforChildren(K-ABC)テストを行った。日常生活における多動傾向や概日リズムについては、幼児へのストレスの少ない、ウェアラブル活動量計を用いて評価した。当初予定していた被験者数からのデータ収集が実施できた。すでに、実際にえられたデータから、音声にたいする、脳の左右の同調性が、幼児の安静保持能力に関係していることも分析結果から得られており、おおむね順調に進展していると考えられる。ただし、純粋な注意欠陥多動性障害の幼児のリクルートは比較的難しく、様々な発達障害の合併があることなど、被験者の多様性を考慮していく必要があるため、「おおむね順調」と評価した。実際に注意欠陥多動性障害(ADHD)において、通常聴覚検査に問題はなくても、軽微な聴覚情報処理の異常が50%に存在すると報告されている。聴覚情報処理の異常は「認知特性」に影響を与え、「注意力」「言語力」「ワーキングメモリー」などの心理的発達に影響を与えると考えられる。そのために、中枢神経系の評価については、幼児期で脳機能記録が実施可能な幼児用脳磁図計(以下幼児用MEG)を活用し、実際の行動と、聴覚情報処理の関係について検討する。研究対象として、ADHDの症状を合併している自閉症幼児や定型発達幼児を対象に、計60名以上の幼児を対象としてデータ収集を行った。金沢大学倫理委員会の承認のもと、親権者に研究の内容を文章にて十分に説明した後に、文書にて同意を得た。穏やかな音圧の音声刺激に対する聴覚反応(P1m)を測定し、左右の脳からの反応の同調性や、潜時の左右差などを用いて、脳の成熟の程度を評価した。認知機能評価には、総合的にはKaufman Assessment Battery for Children (K-ABC)テストを行った。日常生活における多動傾向や、概日リズムについては、幼児へのストレスの少ない、ウェアラブル活動量計をもちいて評価した。引き続きデータ取得継続する。前年度計画すべてを同様に継続し、サンプル数の増加をはかる。データのまとめ:ダイポール推定された聴覚刺激誘発の電流強度と、左右の同調性について、注意や抑制機能に関わる行動学的指標、および日々の活動量や概日リズムに関する指標との関連を統計的に検討する。

中枢性の聴覚反応の発達と、注意に関係する認知機能の成長や、多動の程度との関連性や多様性を明らかにする。概日リズム(睡眠覚醒のパターン)の異常が検出された場合は、それ自身が原因になり得ることを考慮して交絡因子として扱う。特徴的な要素を検出し得た場合には、それを一つの「注意力発達モデル」として提案する。得られた成果を論文にまとめ、欧文医学誌に投稿・公表する。その後速やかにプレスリリースを行う。データの統計解析および論文化は、研究代表者が行う。児童精神医学平成28年度、特定の協力的な被験者が他の研究への参加の際に、当研究への協力はボランティアとして参加していただける環境となった。短期間に集中することが偶然可能となり、実験期間に比例して利用負担の増えるヘリウムガスのコスト削減を図ることができた。また、解析に必要な研究員のパート雇用については、データ解析に重点的なタイミングで効率よく実施するために、データが構築される次年度に雇用することが現実的であると判断した。平成29年度は、ボランティア被験者を短期間に集中する見込みがない。そのことから長期間の幼児用MEGの使用が考えられ、その結果ヘリウムガスのコスト削減は困難である。単価が高騰し続けているヘリウムガス料を補てんするため、前年度から繰り越される費用を活用する。更に、膨大なデータを解析するための、解析ソフトウェアの補充と研究補助のパート雇用のために研究費を活用し、研究成果の国際科学雑誌への発表に向けて活動する。本研究の成果の国際科学雑誌掲載料にも活用する。
交替勤務従事者のための糖尿病薬物治療の開発：光で変動し続ける治療効果のモデリング

本研究は,交替勤務従事者の生活環境を想定し,明暗環境に生体リズムが同調するまでの期間に生じる薬物の体内動態と薬理効果との関係を明らかにすることで,交替勤務従事者に対する新しい糖尿病薬物治療計画を設計するための研究基盤を確立することを目的とした.今年度は,昨年度生じた共同研究機器の故障のため実施できなかったTBの体内動態の検討を中心に行った.照明を自動制御できる代謝ケージにWistar系雄性ラット(7週齢)を個々に入れ,明期:暗期=1:1の24時間周期の明暗環境下で1週間以上飼育した.その後,明暗環境を8時間後退させ(Day 1),Day 12まで継続して飼育した.すでに宮崎らが報告しているDay 0のデータ(ZT12 h)に比べDay 3, 5では血漿中TB濃度推移は高く推移し,Day 0, 3における消失は2指数関数式,Day 5は1指数関数式にしたがった.速度論解析の結果,これらはDay 3, 5において分布容積が顕著に低下すると考えることで説明することができた.すなわち,明暗環境に伴った動物の活動が変化したために体内水分量が低下し,結果的にTBの分布が制限を受けたためと考えられた.しかし,血漿中アルブミン濃度の測定結果からTBの血漿中タンパク結合率に顕著な変化はないと考えられた.なお,6月に発生した大阪府北部地震により本学は大きな被害を受け,動物飼育および種々の実験を数週間中断せざるを得ない状態となった.これまでの研究期間を通して明暗環境に対する脱同調下に着目した検討を行った.その結果,明暗環境を8時間後退させる生活環境は,生理的な血糖値やインスリン感受性に影響を与えるだけでなく,TBの体内動態やインスリン分泌能にも顕著な影響を及ぼすことが明らかとなった.これは交替勤務に従事する糖尿病患者に対して,勤務体系に応じた投与設計が必要であることを示唆するものである.近年,糖尿病と生体リズムとの関連性について様々な報告がなされている.一方,交替勤務に従事する者では生活環境が断続的に変化するため,生体リズムは不安定な状態にある.本研究は,交替勤務に従事する糖尿病患者に対する薬物治療の適正化を目指し,生体リズムの変動および薬物の体内動態(Pharmacokinetics:PK)と薬理効果(Pharmacodynamics:PD)との関係を数理的な解析によりモデル化することで,新しい薬物投与計画を設計するための研究基盤を確立することを目的とするものである.初年度である本年は,暗期8時間/明期16時間の環境下で飼育したラットを用い,血糖および血中インスリン(INS)基底値の日周リズム,トルブタミド(TB)の体内動態および薬効について検討を行った.その結果,血糖値基底値と血中INS濃度基底値はいずれも暗期開始時であるZeitgeber Time(ZT)16時付近で高値となるものの,明期の間は低い値が持続するためコサイン関数で表現できるようなリズム性は観察されなかった.TB投与後の血糖低下効果に投与時刻差は見られなかったが,血中INS濃度はZT4時投与に比べてZT16時投与で顕著に高くなった.一方,血中総TB濃度の消失速度はZT4時投与よりもZT16時投与で速やかであった.さらにZT16時に比べてZT4時ではTBの血中タンパク非結合率が高いことから,ZT4時投与では血漿中非結合形TB濃度はZT16時よりも高く推移すると考えられた.このことは明期の長い環境下においては,暗期開始時のTB投与では血中INS分泌は高いものの,INSに対する生体の感受性は明期投与時と比較して減弱することを示唆している.本学の共同教育研究施設である動物関連研究施設において,予期しない施設の管理運営上の都合により,施設を利用できない期間が数週間ほど続いた.本研究では長期に動物を飼育する必要があるため,一連の動物実験を一時期中断せざるを得ない状況となったが,薬物定量法の確立など他の検討項目を代替的に実施することで,時間の有効利用に努めた.結果として,明暗環境の変化が薬物の体内動態に与える影響について検討を行い今後の研究課題の基礎となる結果を概ね得ることができたため,進捗状況は上記の通りと判断した.本研究は,生体リズムの変動および薬物の体内動態(PK)と薬理効果(PD)との関係を数理的にモデル化することで,交替勤務従事者に対する新しい糖尿病薬物治療計画を設計するための研究基盤を確立することを目的とする.暗期8時間/明期16時間の環境下で2週間飼育したラットにおけるトルブタミド(TB)のPK-PD関係は,1:1の明暗サイクル下で飼育したラットとは異なった.そこで,1:1の明暗環境下でラットを飼育した(Day 0)後,Day 1に明暗環境を8時間後退させ,以後は同じ明暗環境でDay 12まで維持した.Day 012の間,Day 0のZeitgeber Time(ZT)12時に相当する時刻にTBを各々単回静脈内急速投与した.その結果,各日におけるTB投与後の最大血糖低下効果は,Day 0とDay 2が同等であったにもかかわらず,Day 3以降はDay 12にかけて減弱する傾向にあった.これまでの研究結果を考慮すれば,この変化は生体リズムが明暗サイクルに対する脱同調状態から同調するまでの過程のPK-PD関係の変化に起因するものと考えられた.特に見かけ上PK-PD関係が変化していないDay 1やDay 2における今後の詳細な検討が必要と考えられた.

一方,明暗環境の後退によって摂餌時刻が変化している可能性が考えられたため,明期または暗期に摂餌時刻を制限し2週間飼育したラットを用いて,ZT2またはZT14投与時のTBの体内動態について検討した.血中総TB濃度推移は摂餌時刻に関係なくZT2よりもZT14で高く推移した.しかし,ex vivo法で検討したTBの血中タンパク非結合率はZT2で有意に高く,血中非結合形濃度推移はZT4よりもZT2で高いと考えられた.これはタンパク結合親和性に投与時刻差が見られなかったことから,血中タンパク質濃度の日内変動の影響を受けたものと考えられた.種々の検討結果から,当初の予定とは若干異なる明暗環境で動物実験を行っているが,進捗状況に影響を与えるものではない.しかし,本年度中盤において本学共同教育研究施設のUPLC-MSがハードウェア上の故障とメンテナンスのためしばらく利用することができなかった.TBの血漿中タンパク結合率は非常に高いため,血漿中のタンパク非結合形濃度を定量しタンパク結合率を決定する上で一般的なHPLCを代替とすることはできず,UPLC-MSは必須である.このため検討項目の順番を予定と入れ替えるなどにより対応した.現在は修理が完了し従来通りの利用が可能となっている.以上より判断し,おおむね順調と考える.Wistar系雄性ラットを明期:暗期=1:1の環境下で馴化した後、Day 1に明暗サイクルを8時間後退させ,その後Day 12まで継続して飼育した.動物は青色LED照明を自動制御できる代謝ケージ内で個々に飼育した.動物を一晩絶食後,Day 0のZeitgeber time(ZT)12またはDay 2,3,5,8,12のいずれかの日のZT4に無麻酔非拘束下でトルブタミド(10 mg/kg)を単回静脈内急速投与した.投与後,経時的に採血し,血糖値(ムタロターゼ・GOD法)および血中インスリン濃度(ELISA法)を測定した.また,TB投与前の血糖値と血中インスリン濃度からインスリン感受性の指標であるHOMA-Rを算出した.TB投与前の各投与日における血糖値はDay 0に比べてDay 3でのみ有意に上昇していたが,血中インスリン濃度は全てのDayにおいてDay 0との間に有意差は見られなかった.TB投与後の血糖値推移と血中インスリン濃度推移は、明暗サイクル後退後のDayに依存して有意に変化することが明らかとなった.Day 3,5においてHOMA-Rおよび最大血糖低下効果がDay 0と比べて大きく増大した.これらのDayは生体リズムが環境に同調していない期間と考えられ,その影響が薬理効果の速度論的関係に伝搬し一時的な薬効の変動として現れたと考える.一方,Day 8,12の最大血糖低下効果はDay 0と同等となり,これは生体リズムが次第に環境の明暗サイクルに同調したためと考えれた.また今後にモデル解析を行うにあたり,薬理効果の速度論的関係に与える生体リズムの影響について,公表論文のモデルを用いてモンテカルロ法による確率論的シミュレーションにより予備的な検討を行った.その結果,生体の薬物に対する感受性を表す薬力学パラメータにおける生体リズムが強く薬効強度に影響することが示唆された.血糖値や血中インスリン濃度など薬理効果に直接関与する検討は概ね順調に進行している.一方,薬物体内動態を検討するためには,血中薬物濃度を定量する必要があるが,定量に用いるUPLC-MS(本学共同利用機器)が相次ぐ長期にわたる故障と修理のためにほとんど使用することができなかった.過年度における修理の際は検討項目の順番を変えるなどして対応に努めたが,今年度はそれもできずこの影響を受けるに至った.
大腸癌転移制御におけるケモカイン・ジグナル阻害の臨床応用へ向けた展開

高い転移能をもつ大腸癌細胞株SW620はCXCR3とCXCR4を共発現するが、CXCR3ノックダウン、CXCR4ノックダウン、CXCR3/CXCR4ダブルノックダウンした3種の細胞株を樹立したところ、CXCR3、CXCR4のノックダウンでもリンパ節、肝、肺への転移が抑制されたが、CXCR3/CXCR4ダブルノックダウンでは最も強く抑制された。骨髄球と癌悪性化との関連ではヒト大腸癌肝転移においてSAMD4欠損した転移巣はCCL15を発現し周囲にCCR1陽性骨髄球が集族し、術後の再発リスクが有意に高かった。以上の結果はCXCR3、CXCR4、CCR1の阻害薬が治療に結びつく可能性を示唆する。本研究はケモカイン受容体、なかでも1)大腸癌細胞自身に発現するCXCR3及びCXCR4、2)骨髄由来の未分化骨髄球に発現するCCR1、に注目し、それらの分子機構を明らかにするとともにそれらが大腸癌転移における治療ターゲットに結びつくかを解析するものである。1)については、ヒト大腸癌細胞株にmiRNA法を用いて1CXCR3単独ノックダウン、2CXCR4単独ノックダウン、3CXCR3/CXCR4ダブルノックダウンの3種類の細胞株を樹立してマウス転移モデルで検討したところ、CXCR3およびCXCR4いずれのノックダウンでも転移抑制効果が確認された。また実際のヒト検体を使用した解析でも、原発巣の進行度が進むにつれ、また転移巣(肝臓、リンパ節)ではCXCR3およびCXCR4とも癌細胞における発現が増加することを確認した。この結果はケモカイン受容体CXCR3およびCXCR4をバイオマーカーとして、大腸癌に対するCXCR3阻害またはCXCR4阻害が転移抑制に繋がる可能性を示唆しており、同内容は論文として発表した(Murakami et al.Int J Cancer.2013.132.276-87)。2)については、ヒト大腸癌細胞株を使用し癌抑制遺伝子であるSMAD4が欠損するとケモカインCCL15の発現が上昇する分子機序を明らかにした。さらに実際のヒト大腸癌肝転移においてもマウスのデータと同じく転移巣周囲ではCCR1陽性骨髄球が多く集族しており、またCCL15陽性転移巣では肝転移巣を根治切除しても再発リスクが有意に高いこと、を確認した。この結果はCCR1-CCL15シグナルは大腸癌肝転移抑制にむけた新たな治療ターゲットになりうることを示唆しており、同内容は論文として発表した(Itatani et al.Gastroenterology.2013.145.1064-75)。本研究では大腸癌の悪性化・転移に関与するシグナル経路のうち、ケモカイン受容体、なかでも1大腸癌細胞自身に発現するCXCR3及びCXCR4、2間質細胞として骨髄由来の未分化骨髄球に発現するCCR1、に焦点を当て、それらの分子機構を明らかにして臨床応用へ結びつくか検討する。1. CXCR3とCXCR4の役割について;1)臨床検体の解析で転移巣(リンパ節、肝、肺)ではCXCR3、CXCR4いずれも原発巣に比べ発現量が有意に増加していること、2)細胞株を使用したマウス同所性移植モデルでCXCR3やCXCR4のノックダウン細胞株を樹立し検討すると、リンパ節、肝臓、肺への転移が有意に抑制され、リンパ節転移についてはCXCR3ノックダウンがより抑制効果が強いことが確認された。今後はさらに臨床検体の症例数を増やして臨床病理学的因子、予後、再発形式との関連を検討する。また上述のマウスモデルにおいてCXCR3やCXCR4の低分子阻害剤を用いた検討を予定している。2.大腸癌肝転移におけるCCR1陽性骨髄球の検討;武藤らの大腸癌モデルマウスをもちいた研究では肝転移巣周囲におけるCCR1陽性骨髄球が肝転移を促進する役割をもっていることが報告された(PNAS, 2010年)が、実際のヒト大腸癌の肝転移巣周囲におけるCCR1陽性骨髄球の存在はまだ報告されていない。我々は臨床検体をもちいた解析でCCL15を発現するヒト大腸癌肝転移巣の周囲にCCR1陽性骨髄球が集積しMMP9を発現していることを確認した。また肝転移巣をサイズ別に分類したところサイズの小さいものほどCCR1陽性骨髄球の集積が有意に多いことも確認した。今後はさらに検討症例数を増やしてCCR1陽性骨髄球の集積と臨床病理学的因子、予後、再発との関連を検討する。またマウスモデルにおいてCCR1阻害薬による肝転移抑制程度を評価する予定である。本研究はケモカイン・シグナル、なかでも1)癌細胞自身が発現するCXCR3及びCXCR4、2)未分化骨髄球に発現するCCR1、に注目し、それらが治療ターゲットに結びつくかを解析するものである。