hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ビタミン関連化合物であるピコリン酸によるアポトーシス誘導作用に関する研究

ピコリン酸によるアポトーシヌ誘導の作用機構を解明していくにあたり、ピコリン酸がニコチン酸の構造異性体である点、必須アミノ酸であるトリプトファンから、NADが生合成される過程において副次的に生じる生体成分である点、NADを基質とするポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)が、様々なアポトーシス誘導過程において、caspaseにより限定分解される点等から、特に、ポリ(ADP-リボシル)化を始めとするNAD代謝との関連性に着目し検討を行ったところ、以下に示す研究実績が得られた。まず、細胞内NAD量を測定したところ、アポトーシスの進行に伴い、NADの減少が認められた。また研究者の従来までの検討により、様々なアポトーシス誘導過程において、PARP阻害剤処理により、DNAラダーが認められるにもかかわらず、アポトーシスに特徴的な形態変化は阻害されるという現象を認めているが、ピコリン酸誘導アポトーシスの場合、このようなPARP阻害剤による影響は認められなかった。そこで、フローサイトメトリーによるポリ(ADP-リボシル)化の解析法を確立し測定を行ったところ、エトポシド等の一般的なアポトーシス誘導においては、処理直後10分以内で急激な活性化が認められたが、ピコリン酸誘導の場合は認められなかった。しかし、一般的に報告されているように、いずれの処理においても、PARPの限定分解が認められた。また同様にミトコンドリアの関与、caspaseの活性化についても認められた。すなわち、ピコリン酸誘導アポトーシスにおいては、その進行とともにNADが減少するにもかかわらず、PARPの活性化は認められず、PARP阻害剤による形態変化における影響もなく、NAD代謝の寄与は少ないことが予想され、従来報告されているアポトーシス誘導とは、その作用機構が異なる経路を経て進行することが示唆された。ピコリン酸によるアポトーシス誘導につてい、さらに他のがん組織由来の細胞株を用いて検討を重ねた結果、特に肺がん由来の細胞株である、A549(腺がん),SBC-3(小細胞がん)においても、効果的にアポトーシス誘導作用が認められた。肺がんは、特に難治性であることが知られており、術後5年間の生存率が20%以下と極めて低いことからも、以上の知見は、ピコリン酸の有用性を提示するうえで誠に興味深い。また、各種ピコリン酸構造類縁体を用いて、白血病細胞HL-60へのアポトーシス誘導作用を検討した結果、特にピコリン酸のN位に酸素が入ったピコリン酸N-オキシドにおいて、アポトーシス誘導作用が認められず、2-アミノピリジンやピコリンアルデヒド等のように、活性型残基を有する場合や、ピコリン酸の5位が、脂溶性の直鎖ブチル基で修飾されたフザリン酸において、より低濃度においてアポトーシス誘導作用が認められた。すなわち、様々な置換基による影響を受け、ピリジン環の共鳴構造が重要であることが示唆された。さらに、ピコリン酸によるアポトーシス誘導は、数mM以上という比較的高濃度において作用が認められた事実から、ピコリン酸の高い水溶性が、実用上問題となるのではないかと考え、ピコリン酸のカルボキシル基に、様々な鎖長の脂溶性残基をエステル結合により導入することにより、細胞膜への浸透性が高まり、より低濃度で効率的にアポトーシスを誘導することが期待される。そこで、様々な鎖長のアルキル基を導入したピコリン酸エステル化合物を有機合成し、比較検討したところ、鎖長が4以上のアルキル基を導入した場合に、アポトーシスが認められ、鎖長依存的にその割合は増加し、鎖長が12、16の場合、作用濃度が100μMまで低下した。
必要呼び計算体系とコントロール抽象

本研究は、コントロール抽象を提供するコントロールオペレータがどのように定式化され、また、それらを用いてどのような制御構造が表現できるかについて研究を行った。成果として、限定継続コントロールオペレータにおける「結果型変更」機能を使った全てのプログラムが、その機能なしのプログラムに変換できること、つまり、主流の関数型言語OCamlやHaskellにおいて実行可能となることを示した。これにより、コントロールオペレータの応用範囲を劇的に広げることに成功した。この変換が型付けを保存することの厳密な証明を与え、さらに変換の実装を与え、本研究の成果を一般プログラマが利用できるようにした。本研究は、必要呼び計算体系においてコントロールオペレータの果たす役割を考察し、適切な定式化を行うことを目的としている。特に、「限定継続」を扱うコントロールオペレータを持つ体系について検討する。(1)Scheme言語におけるfutureは、並列計算を導入するためのプリミティブであるが、計算結果が必要になった時点で主計算との間で同期が発生するという点で必要呼び計算と類似した特徴がある。本年度は、futureと限定継続コントロールオペレータを持つ体系を設計し、その体系が意味的に透過であること、すなわち、futureによる並列化が意味を変化させないこと、すなわち、同一の意味を持つ体系における異なる戦略を表現していることを厳密に証明した。(2)限定継続コントロールオペレータの中でshift/resetと呼ばれるものは、「返り値型の変化」機能を持ち、これは、従来の型理論の範囲では説明がつかない。本年度の研究では、「返り値型の変化」機能を持つコントロールオペレータを、その機能がない(すなわち従来理論で定式化できる)コントロールオペレータに帰着するためのプログラム変換について検討し、そのプログラム変換が適用可能となる十分条件(の1つ)を型システム上の構文的条件として与えた。また、実用的プログラムにおいて返り値型が変化するもののほとんどが、上記の条件を満たすことを示し、本研究の有効性を確認した。本研究は、コントロール抽象を提供する「コントロールオペレータ」を用いた計算体系において、必要呼び、値呼び、名前呼びなど様々な計算戦略に関する未解明の課題について、特に論理学および型理論の観点から探究を行うことを目的とした研究である。より具体的には、「限定継続」をプログラム中から直接操作する機能を提供する「限定継続コントロールオペレータ」に関して、その論理的解釈を与える型システムに基づき、体系の定式化、意味論との関係、システムの作成などを行った。本年度の研究では、限定継続コントロールオペレータshift/resetの「返り値型の変化」機能について研究を行った。前年度の研究により、この機能をもつshift/resetを、この機能を持たないshift/resetに帰着する変換を与えていたが、この変換が多くの例で適用可能なことまでしか示せていなかった。本年度の研究では、本研究の変換が適用可能か範囲を定式化し、その範囲のすべてのプログラムが正しく変換できることを厳密に証明した。この目的のため、shift/resetに対する基本的な型システムであるDanvy-Filinskiの型システム、および、その拡張であるAsai-Kameyamaの型システムを取り上げ、拡張された体系で型付け可能であれば、本研究の変換で、型付けを保存して変換されることを厳密に証明した。この成果は、限定継続コントロールオペレータをもつ体系に関する理論的成果を、MLなどの標準的関数型プログラム言語において、そのまま活用することが可能となる、という意義を持つものである。上記の研究成果を査読付き国際会議に投稿して採録され、発表を行った。本研究は今年度が最終年度であるため、まとめとなる活動を行い、研究成果と、本研究の過程で新たに見つかった研究課題について整理した。プログラム論理本研究は挑戦的萌芽であり、手がかりが非常に少ない中での検討であったが、限定継続コントロールオペレータと様々な計算戦略の関係、および、その型理論的・論理学的定式化について一定の成果を得たため。(2つの主要成果のうち1つは発表済であり、他方は平成26年度に発表を計画している。)平成26年度は、平成25年度に築いた基本的考察に基づき、限定継続コントロールオペレータを持つ必要呼び計算体系を定式化する。また、その型理論と論理の関係について考察し、論文としてまとめる。本研究は基礎理論の構築とそれを実装するシステムの作成の2点からなるが、初年度は基礎理論の構築を行ったため、人件費・謝金(プログラミング作成補助等)の支出がなかったため。平成26年度は2年計画の最終年度にあたり、システム作成等のための人件費・謝金等により予算を使用をする計画である。
スクラムジェットにおける燃焼機構の研究

宇宙往還機のジェット機関の一つとして考えられているスクラムジェットにおいて、高高度、超音速流中での水素燃料の空気との混合、着火そして燃焼が重要な問題として着目されている。本研究は、まず着火の問題に着目し、酸水素混合気にシランを添加することによって着火を促進する反応機構を衝撃波管を使って調べてみた。米国NASAのグループの開発したシラン・酸水素混合気の着火および燃焼機構が彼らの実験とは低温で一致しているが、メタン・酸水素混合気の着火・燃焼機構をモデルとしている為普遍性がなく正しくない事が判明した。故にシランの燃焼機構を解明する事がシランによる着火の研究の重点になるので、シラン関連の化学種の熱力学データおよび2,3の素反応定数を理論的に求めた。さらに、シラン・酸素混合気の燃焼で生成されるSiH_2、SiH_3などの測定を行ない、十分には知られていないSiH_2OやSiHOなどの化学種の確認を行って反応機構開発の一助としたい。シラン・酸水素混合気の着火遅れ時間の測定実験では、1000Kを境にして低温では温度が低くなるにつれ着火遅れも急速に遅くなり、高温では温度上昇にもかかわらずそれ程着火遅れ時間が速くならないという結果が出ている。1000Kを境にして反応機構が変化しているが、低温でのシラン添加の効果はある。次に、スクラムジェットにおける水素インジェクションの問題を数値的にシミュレートした。まず超音速で流れる空気流に垂直に2次元的にヘリウムをインジェクトして、どのように混合がなされるかを調べた。ナビエ・ストークス方程式をまず乱流モデルなしで解いた結果では、インジェクトされたヘリウムジェットの上流および下流でいくつかの渦が発生し、低い周波数でジェットの振動が見られた。この計算結果からは、着火しそうな場所としてインジェクションジェットのすぐ上流および下流が高温域であることが判明した。宇宙往環機は次の時代の大陸間旅客機として最近再び注目を集めているが,実用化に至るまでには多くの問題を解決していかなければならない.その問題の一つは,高高度,超音速流中での水素燃料の着火および燃焼の問題である.この着火を容易にし,燃焼を促進する方法の一つとして着火および燃焼性の強いシランを添加することが考えられている.しかしながら,シラン・水素混合気の着火および燃焼機構がまだ十分に解明されておらず,これらの化学反応機構も含めて研究されなければならない点が多くある.本研究では,衝撃波管を使ってシランと水素の混合気体の着火および燃焼機構を解明し,その詳細な反応機構を開発し,着火および燃焼のモデリングを行ってスクラムジェットにおける応用の可能性を調べる.本年度はシラン・酸水素混合気の反応機構を開発するために,反射衝撃波後方の一様な温度,圧力場を使ってOHの3064〓での紫外発光よりシラン・酸水素混合気の着火遅れを測定した.米国NASAのグループが低温で行ったデータと一致した結果が得られ,彼らの得ていない高温での自着火データも得ることが出来た(1988年1月の米国航空宇宙学会発表).このシラン・酸水素混合気の自着火遅れは1000kを境にして二つの傾き(温度に対して)を持っており,低温ではシランによる自着火が支配し水素燃焼を促進するという効果を明らかに示している. 1000k以上の高温では,温度が高くなる程水素による自着火が支配的になることが判明した.

現在,この自着火の実験結果をもとにシラン・酸水素混合気の広温度領域での自着火および燃焼機構を開発している段階で, 1000k以下の低温での状態はモデリング出来る事が分かった.これと同時に,感度解析も行って1000k付近でどのよう反応が起っているか詳しく調べている.スペースプレーンの時代が到来するのもそれ程遠くはないと考えられているようだが、そのエンジンとして考えているスクラムジェットは、燃料の着火、燃焼はもちろん混合などでもまだ十分に研究されていない。本研究では、スクラムジェットの環境である低密度、低温での水素を燃料とした場合の空気との混合気の着火および燃焼機構をまず解明する事を目的とし、前年度では着火性を調べるためにシラン・酸水素混合気の8001700Kの温度での着火遅れを測定し、反応機構の開発を着手した。本年度は、NASAのグループが開発したシラン・酸水素混合気の反応機構を調査し、この機構がメタン・酸水素混合気の反応機構を元にしているが故に彼らの低温(8001000K)の着火遅れの実験結果とは良く合っているが、他の温度領域は一致しない事を明らかにした。そしてシランの熱力学データ、反応定数並びに反応機構がメタンの場合と全く違うことが判明した。正しいシラン・酸水素混合気の反応機構を開発刷るために、シランの正しい熱力学データを計算して、3の重要な素反応の反応定数を理論適に決定する事が出来た。反応機構全体を解明するには、さらにいくつかの素反応定数を見つけていかなければならない。現在は、シラン・酸素混合気の燃焼で生成されるSiH_2、SiH_3などの測定並びに、まだ正確には見つかっていないSiH_2OやSiHOなどの発見をして反応機構開発の一助としたい。この実験と平行して本年度、スクラムジェットエンジン内で水素をインジェクトした場合の混合、着火を調べる意味で、まず超音速で流れる空気中に垂直にヘリウムをインジェクトした場合の混合の問題を数値シミュレートし、クンジェクトしたヘリウムジェットの上流および下流でいくつかの渦が発生すると同時に低い周波数でジェットが振動することをつきとめた。これらの内容は、国内外の会議で発表されている。
高分解能電子顕微鏡法による歯科用合金界面のキャラクタリゼ-ション

本研究計画は歯科用合金の生物学的安全性向上と機械的性質改善のために、合金結晶内に存在する、あるいは熱処理によって導入される長周期逆位相境界、双晶境界、異相境界などの異面構造を高分解能電子顕微鏡法により原子尺度で解析し、これらの界面構造の特徴と合金成分・組成との関係、とくに微量添加元素の役割について解明すること、これら界面の導入、消失を相変態の利用によって制御すること、合金中の微量有害成分をこれらの界面にトラップして無害化することの可能性について検討することを目的としている。具体的な実験は(1)AuCuーAg擬二元合金系のコヒ-レント相図の決定と異相界面、長周期逆位相境界、双晶境界などの界面構造の解析、(2)市販歯科用金合金および[(AuCu)_<0.86>Ag_<0.14>]_<1-x>-Pt_x擬二元合金系における時効硬化特性の検討とコヒ-レント相図の決定を行なった。得られた結果は以下の通りである。(1)化学量論的組成のAuCu合金における規則化過程を焼入れ焼戻し時効および直接時効により比較検討したところ、約630Kを境にしてその上下の温度域で規則化過程に相違が見られた。この温度より高温側では不規則固溶体は準安定であり、規則化するまでに潜状期間があるのに対し、低温側では不規則相は不安定で直ちに規則化することからスピノ-ダルオ-ダリング温度が示唆された。AuCuー1.5at.%AgおよびAuCuー3at.%Ag合金はAgーCu析出線の外側に存在するので不規則固溶体単相状態から直接、規則化を生ずるが、相律により不規則固溶相f.c.c.α_0相とAuCu II規則相の共存領域が示唆される。これを確認するために高分解能電子顕微鏡観察をおこなった。AuCu II規則相はマクロ双晶中に薄板状のミクロ双晶を含み、互いに交差している。交差の角度は規則格子の軸比c/a≒0.93のために90度にはならない。従って、交差するミクロ双晶の先端部分は大きなひずみ場を伴っており、その部分にα_0相の存在が認められた。AuCuー3at.%Ag合金ではα_0相を随伴するミクロ双晶の先端は彎曲しているのに対し、AuCuー1.5at.%Ag合金では先端部の彎曲は認められなかった。AgーCu析出線の内側でスピノ-ダル線の外側の組成を持つAuCuー9at.%Ag合金の時効初期段階の規則化核の微細構造について解析し、Agーrich f.c.c.α_2相とAuCu II規則相の複合構造になっていることを明らかにした。AuCuーAg擬二元系合金で、規則格子相と共存する不規則f.c.c.相の形態はAg濃度の影響を強く受ける。すなわち、AgーCu析出線の外側の組成領域では時効により不規則固溶体から直接規則化し、共存するα_0相はAuCu II規則相のミクロ双晶の先端部にのみ検出されるのに対し、析出線の内側の組成の合金では規則化に先行して二相分離が析出またはスピノ-ダル分解によって生じた後、Cuーrich α_1相が規則化するためにAgーrich α_2相が残存して板状の規則相の間に共存する。合金中のAg濃度が少ない合金ではα_2相は薄板状に挟まれているが、Ag濃度の増加により薄板は厚さを増してブロック状になり、これに伴って微細構造は変化した。(2)複雑な多元合金である市販歯科用白金加金の時効に伴って形成される板状のAuCu I規則相は正方晶化ひずみを解放するため、そのcー軸を直交する3方向に分布することはすでに報告したが、今回は交差する板状AuCuI規則相の間の界面構造を高分解能電子顕微鏡により解析し、ひずみ場の導入、解放の機構を検討した。市販合金には未公表成分があるため完全な解析は不可能であるため、[(AuCu)_<0.86>Ag_<0.14>]_<1-x>-Pt_x擬二元系合金を作製し、時効硬化特性と相変態過程に対するPt濃度の影響について検討した。長周期AuCu II規則相はPt濃度0.2at.%では603K623Kの温度範囲で検出されたが、Pt濃度の増加により形成されなくなることが判った。一方、AuCu I規則化の臨界温度はPt濃度の増加に伴って上昇し、Pt濃度0では約573KであったがPt濃度3at.%では823Kに達した。そして、この組成範囲までのコヒ-レント相図を作成した。本系合金の時効硬化過程はPt濃度の増加に伴って促進されたが、硬化率は低下することが明かになった。

具体的な実験は(1)AuCuーAg擬二元合金系のコヒ-レント相図の決定と異相界面、長周期逆位相境界、双晶境界などの界面構造の解析、(2)市販歯科用金合金および[(AuCu)_<0.86>Ag_<0.14>]_<1-x>-Pt_x擬二元合金系における時効硬化特性の検討とコヒ-レント相図の決定を行なった。得られた結果は以下の通りである。(1)化学量論的組成のAuCu合金における規則化過程を焼入れ焼戻し時効および直接時効により比較検討したところ、約630Kを境にしてその上下の温度域で規則化過程に相違が見られた。この温度より高温側では不規則固溶体は準安定であり、規則化するまでに潜状期間があるのに対し、低温側では不規則相は不安定で直ちに規則化することからスピノ-ダルオ-ダリング温度が示唆された。AuCuー1.5at.%AgおよびAuCuー3at.%Ag合金はAgーCu析出線の外側に存在するので不規則固溶体単相状態から直接、規則化を生ずるが、相律により不規則固溶相f.c.c.α_0相とAuCu II規則相の共存領域が示唆される。これを確認するために高分解能電子顕微鏡観察をおこなった。AuCu II規則相はマクロ双晶中に薄板状のミクロ双晶を含み、互いに交差している。交差の角度は規則格子の軸比c/a≒0.93のために90度にはならない。従って、交差するミクロ双晶の先端部分は大きなひずみ場を伴っており、その部分にα_0相の存在が認められた。AuCuー3at.%Ag合金ではα_0相を随伴するミクロ双晶の先端は彎曲しているのに対し、AuCuー1.5at.%Ag合金では先端部の彎曲は認められなかった。AgーCu析出線の内側でスピノ-ダル線の外側の組成を持つAuCuー9at.%Ag合金の時効初期段階の規則化核の微細構造について解析し、Agーrich f.c.c.α_2相とAuCu II規則相の複合構造になっていることを明らかにした。AuCuーAg擬二元系合金で、規則格子相と共存する不規則f.c.c.相の形態はAg濃度の影響を強く受ける。すなわち、AgーCu析出線の外側の組成領域では時効により不規則固溶体から直接規則化し、共存するα_0相はAuCu II規則相のミクロ双晶の先端部にのみ検出されるのに対し、析出線の内側の組成の合金では規則化に先行して二相分離が析出またはスピノ-ダル分解によって生じた後、Cuーrich α_1相が規則化するためにAgーrich α_2相が残存して板状の規則相の間に共存する。合金中のAg濃度が少ない合金ではα_2相は薄板状に挟まれているが、Ag濃度の増加により薄板は厚さを増してブロック状になり、これに伴って微細構造は変化した。(2)複雑な多元合金である市販歯科用白金加金の時効に伴って形成される板状のAuCu I規則相は正方晶化ひずみを解放するため、そのcー軸を直交する3方向に分布することはすでに報告したが、今回は交差する板状AuCuI規則相の間の界面構造を高分解能電子顕微鏡により解析し、ひずみ場の導入、解放の機構を検討した。市販合金には未公表成分があるため完全な解析は不可能であるため、[(AuCu)_<0.86>Ag_<0.14>]_<1-x>-Pt_x擬二元系合金を作製し、時効硬化特性と相変態過程に対するPt濃度の影響について検討した。長周期AuCu II規則相はPt濃度0.2at.%では603K623Kの温度範囲で検出されたが、Pt濃度の増加により形成されなくなることが判った。
変異p53の機能獲得メカニズムの解析と新しいがん分子標的治療への応用

1.miRNAマイクロアレイおよび遺伝子発現マイクロアレイを用いgain of function(GOF)機構の候補遺伝子(RNA遺伝子/コーディング遺伝子)の抽出を試みた。まず、hotspot mutantの1つであるR175Hとコントロールとなる野生型p53を、p53欠失細胞株(Saos-2)で強制発現させ、miRNAマイクロアレイおよび遺伝子発現マイクロアレイを行った。このデータを基に階層的クラスター解析を行った結果、野生型p53と比較しR175Hで有意に発現亢進が認められるRNA遺伝子群が同定された。しかし、この群には数十種類のRNA遺伝子が含まれ、直接のターゲットとなる遺伝子はこれらのうち幾つ存在するのかは不明であり、さらなる絞り込み作業をいかに進めて行くかが最初の課題となった。特定の候補RNA遺伝子(data not shown)単一のknock downを試みたがアポトーシス誘導能の復活や細胞増殖抑制効果は確認されなかったことから、研究者は複数の候補RNA遺伝子がGOF機構に関与している可能性を考えた。また、1つのRNA遺伝子に対し標的となるコーディング遺伝子候補が複数存在するため、遺伝子発現マイクロアレイのデータと照合し特定の候補遺伝子(RNA遺伝子/コーディング遺伝子)を探り当てることは極めて複雑で困難な作業であることが明らかになった。今後、特定のアルゴリズムに基づいた絞り込み方法を試み、おそらく複数の遺伝子で構成されるであろうGOF機構の根幹となりうる遺伝子の特定を進めたいと考えている。2.候補遺伝子(RNA遺伝子/コーディング遺伝子)に対する変異p53の転写活性化能を評価に関しては、上記理由にて未施行である。H21年度実績報告書にも記載したが、hotspot mutantのgain of function (GOF)機構に関与する候補遺伝子の抽出作業は極めて困難であるという結論に至り、H22年度は、hotspot mutantではなく既に報告されているGOF mutant (S121F mutant:野生型p53よりも強力なアポトーシス誘導能を持つ変異体)におけるメカニズム解析をメインテーマとした。まず、S121Fを用いた網羅的遺伝子発現解析をSaos-2細胞株で行った。既知のp53標的遺伝子の中から、アポトーシス、細胞周期停止、オートファジー、p53分解への関与が報告されている遺伝子群を抽出し比較検討した結果、野生型p53に対しS121Fで最も大きな発現の亢進を認めたDRAM(damage-regulated autophagy modulator)が候補遺伝子として同定された。DRAMはオートファジーを誘導するライソゾーム蛋白をコードしており、p53はDRAM依存性にオートファジーを誘導することが報告されている。DRAMがp53依存性アポトーシス誘導能に与える影響を調べるため、FACS解析を行った結果、DRAM過剰発現によって野生型p53のアポトーシス誘導能が有意に増強することがSaos-2細胞株とSF126細胞株において明らかとなった。p53依存性アポトーシス誘導には内在性DRAMが重要であることは既に報告されているが、本研究では、DRAMの過剰発現によってp53依存性アポトーシス誘導がより増強されることを新たに見出し、DRAMがp53依存性アポトーシス誘導の強化に重要な標的遺伝子であることを明らかにした。またS121FのGOF機構として、DRAMの著明な発現誘導が一つの要因である可能性を提示した。
球体高速衝突試験による材料の温度・ひずみ速度依存性評価手法の確立

本研究では,材料のひずみ速度と温度依存性を考慮した構成式の材料定数について,球体衝突試験によって簡易的に評価する手法を確立することを目的とする.そのために,球体衝突により基材に生じる圧痕直径を高精度に予測可能な理論モデルの構築,ならびに高温環境下球体衝突試験装置の開発を行う.本手法では,球体衝突試験を行い,基材に生じる圧痕直径を測定するだけで構成式の材料定数が得られる.そのため,自動車や航空機の衝突解析や塑性加工解析を実施している幅広い産業分野への貢献が期待できる.本研究では,材料のひずみ速度と温度依存性を考慮した構成式の材料定数について,球体衝突試験によって簡易的に評価する手法を確立することを目的とする.そのために,球体衝突により基材に生じる圧痕直径を高精度に予測可能な理論モデルの構築,ならびに高温環境下球体衝突試験装置の開発を行う.本手法では,球体衝突試験を行い,基材に生じる圧痕直径を測定するだけで構成式の材料定数が得られる.そのため,自動車や航空機の衝突解析や塑性加工解析を実施している幅広い産業分野への貢献が期待できる.
環境要因に対する高感受性集団の応答

ある特定の環境要因に暴露された人類集団の中に、特に人体影響を強くうける高感受性集団の存在することが知られている。このような高感受性集団を他から区別している宿主側の遺伝要因を明らかにすることにより、遺伝要因と環境要因との相互作用という観点から環境要因による人体影響発現の機構を解明することが本研究の目的である。胸腺腫誘発の頻度について、高発系と低発系マウスのX線分割照射後におけるリンパ造血系の回復および免疫細胞の放射線感受性の解析から、低発系のC3Hマウスは高発系のB6,B10,BR,Balb/c系マウスに比して、放射線に対しより抵抗性である。このことは宿主の放射線感受性は胸腺腫誘発感受性を規定する宿主要因の一つであることを示唆する。色素性乾皮症例(XP)は遺伝的に多数の型を示すが、単一の遺伝子によって惹き起こされると考えられる。A群XP細胞とC群XP細胞を比べると紫外線による致死作用の感受性は大差がないのに、突然変異誘発の感受性ではA群はC群に比べ極度に高い感受性を示した。このことは、発生初期における神経細胞への損傷による神経症状の発生の可能性を示唆する。珪肺症の進行例にHLA-BW54,HLA-DR4の抗原頻度が高値を示したことは、その進展にマクロファージを介した免疫反応を遺伝的に拘束している可能性を示唆する。Gm遺伝子についての解析では日本人健康対照群と比較して、珪肺症例で有意の差を認めた。またHBs陽性群では有意差は認められないが、肺癌と肺癌を伴う肝硬変では有意の相関を認めた。日本住血吸虫症の集団では肝硬変を発症する高感受性集団の存在を明らかにした。日本住血吸虫性肝硬変を発症する高感受性集団を規定する主遺伝子が存在し、これはHLA-DQ分子を介する免疫抑制T細胞を規定する免疫抑制遺伝子であることを明らかにした。
超急性期脳梗塞と脳腫瘍における大脳白質障害の研究

超急性期脳梗塞・脳腫瘍の診断におけるhigh b-value拡散強調画像(high b DWI)、拡散テンソル画像、MRスペクトロスコピーの有用性を検討した。1.48時間以内の脳梗塞症例30例と正常30例を用いて臨床情報を与えずにobserver testを行ったところ、脳梗塞の検出に関して有意差は得られなかったが、発症6時間以内に限れば病変がhigh b DWIでのみ指摘可能であった症例が10例中2例あり、超急性期においては有用な診断手段となることが示唆された。2.超急性期脳梗塞10症例の検討では、発症6時間以内であれば、b=1000のDWIと比較してhigh b DWIでは病変部がより明瞭となり、臨床的に有用であった。3.脳幹部梗塞、特に延髄梗塞では発症12時間以内の病変検出率が低いことが報告されているが、研究期間中にhigh b DWIを用いることで病変が明瞭となった3例を経験し、high b DWIを用いることでわずかな拡散低下も病変として検出ができることが示唆された。4.拡散テンソル画像を用いた検討では、急性期梗塞では灰白質と比べ白質の拡散能低下が大きく、超急性期に白質の拡散異方性が増加する場合があったが、はっきりしない部位も多く、神経線維の交錯する程度でFAに差が出てくるものと考えられた。今後、定量的な脳梗塞の解析により、灰白質と白質の細胞構築や虚血に対する反応性の違いを明らかし、組織のreversibilityが可能かどうか、血行再建術を行った症例で検討する予定である。5.脳腫瘍の放射線治療後の再発と放射線壊死の鑑別に拡散強調画像、MR灌流画像、MRスペクトロスコピー(MRS)による解析を行い、中心壊死が拡散強調画像で高信号に描出され、灌流画像での血流増加やMRSでのCholine peakの増高などが再発の指標となりうることが示唆された。急性期脳梗塞における拡散テンソル画像の有用性に関して検討した。対象は発症6時間以内の超急性期脳梗塞13名、および6時間から48時間の急性期梗塞9名、さらに4-8時間から12日までの亜急性期梗塞10名の計37名である。いずれもテント上の病変で白質を含むものとし、以前に出血や梗塞の既往があるものは除外した。使用機種はGE横河メディカル社製1.5T SignaLXで拡散テンソル画像(b factor=1000)をMPG6軸に印可し、各々のanisotropic imageからFractional anisotropy (FA)、固有値(λ1、λ2、λ3)およびisotropic ADC mapを作成し、それぞれの白質病変における値を計測し、正常対側の値の比を求めた。なお解析にはMR用ワークステーションAdvantage Windows3.1および今回導入したLINUX Dr. View(旭化成情報システム)を使用し、計測値の処理にはUNIX notebook computer(アップル社)を用いた。結果からはFA比は超急性期梗塞13例全例において上昇していたが、発症1時間以内の症例で、ADCの変化がreversibleであった症例においては、FAの変化はごく軽度で、超急性期脳梗塞における白質障害の有無を知る指標になりうる可能性が示唆された。また急性期梗塞では9例中7例でFA比の上昇を認めたが、亜急性期のものではFA比の低下が認められ、ADCと比べてより白質障害の鋭敏な指標になりうるものと考えられた。またλ1とλ3に関しては、λ3の変化が大きいことが、FAの上昇につながっているものと考えられた。

またFAの変化は深部白質よりも皮質下白質に強く認められる傾向にあり、これらの変化は神経束の方向性に左右されるものと考えられたが、今後の検討課題としたい。超急性期脳梗塞・脳腫瘍の診断におけるhigh b-value拡散強調画像(high b DWI)、拡散テンソル画像、MRスペクトロスコピーの有用性を検討した。1.48時間以内の脳梗塞症例30例と正常30例を用いて臨床情報を与えずにobserver testを行ったところ、脳梗塞の検出に関して有意差は得られなかったが、発症6時間以内に限れば病変がhigh b DWIでのみ指摘可能であった症例が10例中2例あり、超急性期においては有用な診断手段となることが示唆された。2.超急性期脳梗塞10症例の検討では、発症6時間以内であれば、b=1000のDWIと比較してhigh b DWIでは病変部がより明瞭となり、臨床的に有用であった。3.脳幹部梗塞、特に延髄梗塞では発症12時間以内の病変検出率が低いことが報告されているが、研究期間中にhigh b DWIを用いることで病変が明瞭となった3例を経験し、high b DWIを用いることでわずかな拡散低下も病変として検出ができることが示唆された。4.拡散テンソル画像を用いた検討では、急性期梗塞では灰白質と比べ白質の拡散能低下が大きく、超急性期に白質の拡散異方性が増加する場合があったが、はっきりしない部位も多く、神経線維の交錯する程度でFAに差が出てくるものと考えられた。今後、定量的な脳梗塞の解析により、灰白質と白質の細胞構築や虚血に対する反応性の違いを明らかし、組織のreversibilityが可能かどうか、血行再建術を行った症例で検討する予定である。5.脳腫瘍の放射線治療後の再発と放射線壊死の鑑別に拡散強調画像、MR潅流画像、MRスペクトロスコピー(MRS)による解析を行い、中心壊死が拡散強調画像で高信号に描出され、潅流画像での血流増加やMRSでのCholine peakの増高などが再発の指標となりうることが示唆された。
グリコサミノグリカン糖鎖のオーダーメイド技術の開発とその応用的展開

グリコサミノグリカン(GAG)は血液凝固阻止活性や抗血栓活性のように生理的機能に関与する多くのドメイン構造を有することが知られている。そのような部分の構造と機能との関係を明らかにするためには、検索用モデルとして多くのGAGオリゴ糖を準備することが重要である。本研究においては、エンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼである精巣性ヒアルロニダーゼの糖転移活性を利用したコンドロイチン硫酸オリゴ糖の合成を開発した。糖転移反応の供与体、あるいは受容体として、コンドロイチン(Ch)、コンドロイチン4-硫酸(Ch4S)、コンドロイチン6-硫酸(Ch6S)、その他のGAGの組み合わせを変えて反応させると、糖鎖の組み換えが起こる。そこで、この組み合わせをコントロールすることにより、注文通りの糖鎖配列を持ったオリゴ糖の合成が可能となった。その結果、天然に存在しないようなキメラ型GAGを含めた多くのコンドロイチン硫酸オリゴ糖ライブラリーを作製することができた。組み換え技術により作製されたオリゴ糖ライブラリーを元に、次のような応用的研究も行った。我々は、コンドロイチン硫酸E(ChS-E)がV型コラーゲンに対して特異的親和性を有することを見いだした。ChS-Eを精巣性ヒアルロニダーゼの加水分解反応で消化し、糖鎖組み換えによって得られたオリゴ糖に新たに糖残基を結合させて、特定の構造配列を有する糖鎖を合成し、そのChS-E側の特異的親和性の必須構造を調べた。その結果、オリゴ糖の非還元末端に存在するGlcAβ1-3GalNAc(4S,6S)構造が重要であることが知られた。このようにオリゴ糖ライブラリーは、将来の糖鎖工学における新しい研究展開に寄与するものと期待する。申請者らは、グリコサミノグリカン(GAG)糖鎖を合成する生化学的アプローチとして、精巣性ヒアルロニダーゼ(Hyase、エンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼ)の糖転移活性を利用した。即ち、Hyaseはヒアルロン酸(HA)の非還元末端二糖(GlcA-GlcNAc)を加水分解し、直ちにその二糖を他のHAの非還元末端に転移させる糖転移活性がある。そこで、本年度はGAGを構成する繰り返し二糖の一つであるウロン酸(グルクロン酸(GlcA)とイズロン酸(IdoA))に関して、自由に配置した人工GAG、即ち、デルマタン硫酸(DS)の合成を試みた。その結果、精巣性ヒアルロニダーゼの反応機構において、次のような新しい知見が得られた。一つは、本酵素は硫酸基を持っていないGalNAc-IdoA結合は加水分解するということである。もう一つは、本酵素の糖転移反応において、IdoA一GalNAcユニットを、非還元末端にGlcAを持つ他のオリゴ糖へ転移させれること。また、それとは逆に非還元末端にIdoAを持つオリゴ糖への転移も可能であることも明らかになった。従って、構成糖としてGalNAc、GlcA、IdoAを持つGAG、即ち、DSの人工合成は、このシステムを利用することにより、可能となった。しかし、最終的なDSのデザイン化のためにはこのように合成された糖鎖のIdoA-GalNAc部分への硫酸基の導入(回復)することが今後の重要な課題である。グリコサミノグリカンは血液凝固阻止活性や抗血栓活性のような生理的機能に関与する多くのドメイン構造を有することが知られている。そのような部分の構造と機能との関係を明らかにするためには、検索用モデルとして多くのグリコサミノグリカンオリゴ糖を準備することが重要である。

エンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼである精巣性ヒアルロニダーゼの糖転移活性を利用したグリコサミノグリカン関連オリゴ糖の合成法を開発した。その結果、天然には存在しないようなキメラ型グリコサミノグリカンを含めた多くのオリゴ糖ライブラリーを作製することができた。1)V型コラーゲンに結合するChS-Eの必須糖鎖構造の解析我々は、オリゴ糖ライブラリーを利用して、ChS-EがV型コラーゲンに対して特異的親和性を有することを見いだした。ChS-Eを精巣性ヒアルロニダーゼの加水分解反応で得られるオリゴ糖を分離し、これに糖鎖組み換えにより新たに糖残基を結合させて、特定の構造配列を有する糖鎖を合成し、そのChS-E側の特異的親和性の必須構造を調べた。その結果、オリゴ糖の非還元末端に存在するGlcAβ1-3GalNAc(4S,6S)構造が重要であることが知られた。糖鎖の構造と機能という基本的な関係を明らかにすることを目的に、グリコサミノグリカンオリゴ糖を遺伝子工学のように酵素的に組み換えるという独自の合成法を開発し、実際に糖鎖機能を探るモデルとしてのオリゴ糖ライブラリーを作製した。必要とする十糖前後のオリゴ糖をオーダーメードするという目的は、おおよそ達成することができた。作製されたグリコサミノグリカンオリゴ糖ライブラリーは、糖鎖としての構造と機能の関係を解明するための一翼を担うようになることが期待される。平成14年度は、精巣性ヒアルロニダーゼの糖転移活性を利用したプロテオグリカン糖鎖のオーダーメイドである。最も単純なプロテオグリカンであるデコリンを研究対象分子とした。デコリンは、主としてデルマタン硫酸(DS)を側鎖に一本持つ小型のプロテオグリカンである。その生理作用としては、デコリンのコアタンパク質部分がI型、II型、及びIVコラーゲンと結合し、コラーゲン繊維の形態形成、あるいはTGF-βの活性阻害などに関与していることが示唆されている。そこで、デコリンのGAG糖鎖の役割を解明することを目的に、その糖鎖部分の組み換え体の作製を試みた。糖鎖の組み換えは、エンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼである精巣性ヒアルロニダーゼの糖転移活性を利用した。構造解析、酵素消化、HPLC、MS分析などにより行った。糖鎖の転移を受ける受容体として、デコリン糖鎖の結合領域四糖(GlcA-Gal-Gal-Xyl)を有するオリゴ糖とした。これに、ギアルロン酸(HA)、コンドロイチン(Ch)、コンドロイチン4-硫酸(Ch4S)、コンドロイチン6-硫酸(Ch6S)、脱硫酸化DS由来の二糖ユニットを、精巣性ヒアルロニダーゼの糖転移活性により、その受容体に転移させた。その結果、何れも転移され、特にHAとChは最大二十二糖の伸長が確認された。従って、DSではなく、HAあるいはCh等の糖鎖を有する新しい人工デコリンの合成が可能となった。
炎症性疾患における好中球浸潤の分子機構の解明

1.ラットの肉芽組織に存在する新規好中球走化性因子の精製:ラット・カラゲニン空気嚢炎症の肉芽組織に存在する新規好中球走化性因子を精製した。精製した因子は、ヘパリン結合部位を持つ塩基性タンパクであり、SDS-PAGEの還元条件下で分子量が16kDaであった。新しい因子のN末端アミノ酸が修飾されていたので、Lysylendopeptidaseによる選択的限定分解によって得られる部分ペプチドを分離・精製し、部分ペプチドのアミノ酸配列を調べた。その結果、ラットXIV型コラーゲンのフィブロネクチンIII型ドメインとヘパリン結合領域を含むN末端側16kDaペプチドであることが明らかになった。この16kDaペプチドは、用量依存的にラット好中球の遊走を誘導し、Ca^<2+>の好中球細胞内への一過性の取込みを促進した。これらの結果は、新規走化性因子がラット炎症における好中球浸潤に関与していることを示唆する。2.ラット炎症モデルの好中球浸潤におけるケモカインの役割:各ケモカインに対する特異的なELISA系を用いて、2つのラット炎症モデル(FITC-卵白アルブミン誘発アレルギー炎症モデルおよびLPS-誘発炎症モデル)の嚢内液中のケモカイン(CINC-1,-2,-3およびratMIP-1α)濃度を測定した。また、抗ケモカイン抗体の好中球遊走に対する影響をin vivoおよびin vitroで検討した。その結果、抗CINCs抗体は、全てのCINCsを阻害し、in vivoにおける好中球浸潤ならびにin vitroにおける8時間滲出液の走化性活性を抑制した。一方、抗MIP-1α抗体による好中球遊走の抑制はごく僅かであった。これらの結果から、アレルギー炎症ではCINC-1/-2が、LPS炎症ではCINC-2/-3が炎症局所への好中球浸潤において重要な役割を果たしていると推測される。1.ラット・カラゲニン空気嚢炎症の炎症組織(肉芽組織)に存在する好中球走化性因子の精製:ラットのカラゲニン空気嚢炎症の肉芽組織に存在するCINC(cytokine-induced neutrophil chemoattractant)様活性画分を純粋に精製し、その一次構造を解析した結果、CINC-2以外に、新しい好中球走化性因子が精製された。その結果、ラットXIV型コラーゲンのN末端側16kDaペプチドであることが明らかになった。この16kDaペブチドは、フィブロネクチンIII型ドメインとヘパリン結合領域を含んでいた。2.ラット炎症モデルの好中球浸潤におけるケモカインの役割:アレルギー炎症モデルとして卵白アルブミン(OVA)誘発空気嚢炎症モデルを用いてケモカインの役割を検討した。あらかじめFITC-OVAで感作して血中抗体価が上昇したラットの背部皮下の空気嚢内に抗原(FITC-OVA)を注入して炎症を惹起させた。経時的に炎症局所の嚢内液を少量抜き取り、ケモカインのレベルと炎症の強さ(浸潤細胞数、細胞の種類)を測定した。また、CINCsに対する抗体を局所に投与してCINCs活性を中和した。その結果、3種類のCINCsの内、特にCINC-1とCINC-2が本炎症モデルの好中球浸潤において重要な役割を果たしていることが明らかになった。1.新たに発見した好中球走化性因子の組換え体の作製:昨年度の研究によって、ラット・カラゲニン空気嚢炎症の肉芽組織から新規好中球走化性因子(XIV型

コラーゲン由来のN末端側16kDaペプチド)を精製した。その生物活性を明らかにする目的でヒトXIV型コラーゲンのN末端側14kDaペプチドの組換え体を作製した。作製した組換え体の好中球走化性活性および細胞内Ca^<2+>濃度の一過性上昇作用を検討した結果、いずれも活性を示さなかった。この結果は、作製した組換え体は、N末端アミノ酸がブロックされていないこと、C末端側が短いこと、およびヒトのXIV型コラーゲン配列であることによると推測される。今後、ラットのXIV型コラーゲン配列に基づく組換え体を作製して検討する必要がある。2.好中球浸潤におけるケモカインの役割の解明:本年度は、LPS誘発空気嚢炎症モデル(ラット)および細菌毒素誘発空気嚢炎症モデルを用いて、炎症局所の各ケモカイン濃度を特異的なELISA系で測定し、また各ケモカインに特異的抗体による好中球浸潤抑制の有無について検討した。その結果、特異的抗体でケモカイン活性を阻害することによって好中球浸潤が有意に強く抑制され、ケモカインが好中球浸潤の主なケミカルメディエーターであることが明らかになった。また、好中球浸潤に関与するケモカインは主にCINC-2とCINC-3であり、一方、MIP-1αは多量に存在するが、好中球走化性因子としての役割は低いことが明らかになった。
双極性障害モデルを用いた気分エピソード依存的な生体内変化のメタボローム解析

我々が開発した双極性障害のモデルマウスを用い、このマウスが示す数週間にわたる著しい行動量の減少のエピソード中に、どのような体内変化が起きているかを血漿のメタボローム解析を行った。その結果、エネルギー代謝に関わる分子群とコレステロール代謝物群のいくつかが検出された。これらの分子はいずれもヒト血漿中にも存在することから、臨床研究につながる成果である。我々が開発した双極性障害のモデルマウス(神経特異的にミトコンドリアDNAの異常が蓄積するトランスジェニック(Tg)マウス)を用い、このマウスが半年に1回程度の頻度で示す、数週間にわたる著しい行動量の減少中に、どのような体内変化が起きているかを血漿のメタボローム解析を行った。Tgマウス34匹、non-Tgマウス16匹、合計50匹の輪回し行動を4月から12月まで観察し、長期行動量低下のエピソードを示したら、そのエピソード中に血漿を採取した。同時に、エピソード中ではない同腹のTgマウスとnon-Tgマウスからもサンプリングした(各個体350500μL)。「エピソード中Tg、寛解中Tg、non-Tg」の3群を5セット(合計15サンプル)採取し、メタボローム解析に供した。この解析はヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ社(鶴岡市)で行い、親水性分子群はキャピラリー電気泳動-質量分析計(CE-MS)によって、疎水性分子群は液体クロマトグラフ-質量分析計(LC-MS)によって解析した。276種の分子を同定・定量することができた。また、うち110種は、標準サンプルとの比較を行って絶対定量した。ANOVA解析およびposthoc t検定によって、3群間、あるいは2群「エピソード中vs寛解中」間で有意に変動している分子種を求めた。多重比較を考慮しても有意に変動していた分子は、コレステロール代謝物群のひとつである20α-Hydroxyprogesterone (KEGG ID : C04042)であった。エピソードに伴って濃度が変動している分子が、なぜ変動するのかという基礎研究につながる成果であり、また、これらの分子はいずれもヒト血漿中にも存在することから、臨床研究につながる成果でもある。
あんまマッサージ指圧師の指圧技能修得のための学習支援システムの構築

体圧分布測定機器を活用してビューワーソフトを改良し指圧シミュレーターの実験装置を作製した。指圧部位は体幹後部(腹臥位で腰背部)とし、両手の母指を使って同時に圧迫する手技としてモニタリングできる仕様とした。また指圧を受ける躯体を標準化するために上半身腹臥位のトルソを作製し圧センサーとセットで準備した。その上で本学鍼灸学科の学生を実験協力者として募り、指圧手技を測定および練習を行わせた。測定は脊柱の両側を左右等間隔で上下4カ所ずつ計8カ所をマーキングし、この部位を頭側から尾側へ繰り返し圧迫させた。その際、最初は右母指で右側の部位を、その後左母指で左側の部位を圧迫し(左右分離施行)、さらに両母指で左右同時に指圧を行った(左右同時施行)。そしてそれを3回繰り返し測定した。その際ゆっくりと同じリズムで左右同じ圧になるように意識して行わせ、一回に10秒程度かけるように指示をした。そして計測値を装置に付属する録画機能で記録した。分析はこの記録を基に計測値は各施行の最大値を求め3回の平均を算出した。またこの記録映像を基に巧拙の基準を検討した。鍼灸学科の学生10名中計測が上手くいかなかった1名を除外し9名で集計した指圧計測値の結果は、左右分離施行の右が平均196.7±70.6、左が170.3±42.3、左右同時施行は右が175.9±56.2、左が141.4±40(いずれもmmHg)であった。全体的に右手よりも左手のほうが圧が弱い傾向が見られた。また左右同時施行は同時であるにもかかわらず圧のタイミングがずれる者がみられた。今回作製した実験装置によって指圧技能の巧拙については、両母指での圧迫の1左右差がなく、2一定のリズムで漸増漸減し、3最大圧が一定であること、によって定義できると考えられた。音声フィードバック機能の準備に時間を要することと、センサー装置の性能が予想より高くないことが判明したためである。この巧拙の条件を作製した装置によってきちんと確認できるか、また装置の信頼性・妥当性の検討は次年度以降に行っていく予定である。音声フィードバック機能については重要な根幹に関わることなので、時間がかかっても良いものを作製できるよう時間管理等を綿密にしていく。またセンサー装置の性能については現状の中で最大限に機能を発揮できるように調整して改良していく。
被覆攻撃に対する楕円・超楕円暗号系の安全性に関する研究

拡大体上に定義される楕円・超楕円曲線暗号は、素因数分解や離散対数に基づく暗号方式に比べて格段に安全であるのみならず、コンパクトな高速実装に適しているため、IoT暗号の候補として注目されている。しかし、拡大体上の楕円・超楕円暗号に対して、GHS攻撃が知られているが、Freyによりそれをさらに一般的な被覆攻撃に拡張されており、その安全性解析は殆ど行われていない。本研究では、被覆攻撃は楕円・超楕円暗号に対して極めて危険であることを示し、さらにその数学的構造の解明によって、攻撃される曲線の分類手法を確立し、弱い曲線すべてを列挙した。さらに、各種攻撃可能性の検討を行い、安全性確保の方策を明らかにした。近年、情報通信技術のモバイル化、クラウド化及びソーシャルネットワークなどの新しい技術における急激な進展を背景に、ネット犯罪やプライバシー侵害などは深刻な社会問題となりつつある。そのために情報セキュリティとりわけ暗号技術の個人情報やプライバシー保護における役割が大きく期待されている。特に、現在情報セキュリティを支えている公開鍵暗号は、素因数分解に基づくRSA暗号と有限体上の離散対数問題に基づくElGamal暗号が攻撃を防ぐためには数年ごとに鍵長を増加せざるを得ないため、現在最も安全な楕円・超楕円曲線暗号が大きく期待されている。拡大体上に定義される楕円曲線・超楕円曲線暗号に対して、GHS攻撃が知られており、さらに一般的な被覆攻撃が提案された。しかし、これらの攻撃に対する暗号系の安全性解析は殆ど進んでいないのは現状である。本研究では、被覆攻撃は、現在使用されている楕円・超楕円暗号に対する危険性を示し、さらにその数学的構造の解明によって、攻撃される曲線の分類手法を確立し、これらの曲線すべてを列挙すると同時に、安全な曲線を明示し、さらに任意の曲線に対して安全性を判定する方法を開発することを目的とする。具体的には、被覆攻撃に対して、拡大体上定義される楕円曲線と超楕円曲線の被覆構造を解明することにより、組織的な解析を行うことで、被覆攻撃の脅威を明らかにし、攻撃を受ける曲線を明示的に分類することを行った。特に定義体が奇標数有限拡大体においては、被覆攻撃の攻撃対象となる楕円曲線と超楕円曲線の完全な分類を求め、さらにこれらの定義方程式を列挙した。これらの分類表は、実際に安全な楕円暗号と超楕円暗号の設計においては、極めて重要である。従来のGHS攻撃の安全性解析では、弱い曲線の例をあげる程度で、攻撃対象となる曲線のすべてを求めることは困難であった。本研究では、被覆攻撃の対象となる、拡大体Fpのn次拡大体上定義される楕円・超楕円曲線の中で、Fp上定義されるP1への被覆曲線を持つものの全体を分類することを目標とした。本年度の主な成果は、まず、今までは被覆曲線のヤコビ多様体は離散対数を定義する曲線のそれと同種であるという「同種条件」の下で、また、同種写像の余次元が有限であるという条件で分類研究を行ってきたが、奇標数楕円曲線に対して、無条件に被覆曲線のすべてを列挙する完全分類が得られた。また、これらの曲線を利用した同種攻撃と同型攻撃の考察も行った。さらに、奇標数種数2の超楕円曲線についても、被覆攻撃を受けるすべての曲線の完全分類が得られた。近年、情報通信技術のモバイル化、クラウド化などの急激な進歩と伴い、ネット犯罪やプライバシー侵害は深刻な社会問題となりつつある。さらに、最近IoT社会化の進展と裏腹に、インターネットに接続されるディバイスに仕掛けられるネット攻撃など、情報セキュリティに対する新たな脅威が現れ、情報セキュリティとりわけ暗号技術による対策が急務である。現在使われている公開鍵暗号と認証方式の中では、楕円曲線そして超楕円曲線は、RSAやElGamal暗号に比べて、極短い鍵長で最も高い安全性を実現可能なことに加え、特にIoT社会においては、埋め込み型コンパクト暗号に適しているため、期待が高まっている。特に、楕円・超楕円暗号の定義体は有限体の拡大体を利用することで、高速実装が可能なため、さらなる効率化が期待されている。一方、拡大体上に定義されている楕円・超楕円暗号に対しては、GHS攻撃、またその拡張となる被覆攻撃が提案されている。これらの攻撃は、今までごく少ない曲線に危害を及ぶと予想されていたが、私ともの今まで研究により、攻撃される弱い曲線がきわめて多く、これらの攻撃は現在楕円暗号、超楕円暗号に対して最も現実的に危険であることを明らかにした。本研究では、GHS攻撃を含み、被覆攻撃の全貌を解明すべく、どのような曲線が危ないか、どこまでダメージを受けるか、さらにこのような弱い曲線がどのぐらいあるのか、などの問題に完全な答えを与えたい。また、安全な曲線はどれか、ある曲線が与えられたとき、それは安全なのかどうかを判定する方法を与えたい。2016年度は、拡大体上定義されている楕円・超楕円曲線が基礎体上の被覆曲線を持つもの、すなわち被覆攻撃の対象になるものを、すべて列挙する検討を行った。また、攻撃実装による評価のために、攻撃対象となる被覆曲線を構成するアルゴリズムについても検討を行った。被覆攻撃の対象は、有限体の拡大体上に定義されている楕円・超楕円曲線のなかで、基礎体上の被覆曲線を持つものである。従って、楕円・超楕円暗号の安全性を確保するためには、被覆攻撃を受ける曲線をすべて列挙すべく、被覆曲線を持つ曲線の完全分類が必要である。