hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ミトコンドリア紡錘体に制御されるマイクロボディ分裂機構のポストゲノム科学的解明

本研究の目的は、動物・植物細胞で脂肪酸代謝等に関わり必須の単膜系オルガネラであるペルオキシソームの分裂装置を同定・単離し、それを構成する全タンパク質とその遺伝子を同定することであった。昨年度に引き続き、ペルオキシソーム分裂装置(POD machinery)の解析を行った。今回、我々はPOD machineryを構成するDB (Dynamin-based) ring(ダイナミンDnm1を含む糸状構造)とFilamentous (F) ring (Dnm1を含まない繊維構造)の2つの構造の機能解析を進めた。DB ringはF ring外周を取り巻いており、F ringから乖離したDB ringは直線形状から渦巻き状に構造変化変形した。Dnm1をアンチセンス法により発現抑制した結果、ペルオキシソーム分裂面の収縮は完全に行われなかった。従ってDB ringがPOD machineryの収縮力を発揮することが明らかになった。さらに、DB ringから発揮された収縮力によって、Fringは繊維の分解を伴いながら収縮することが明らかになった。直径100nm以下のPOD machineryではFringは完全に分解されDB ringのみが得られた。従って、分裂の最終段階では内側のF ringの分解によってDB ringに含まれるダイナミン分子がペルオキシソーム膜に直接結合し、膜のくびり切り(pinching offを行うものと考えられる。以上の結果から、ペルオキシソーム分裂にはPOD machineryによる、1) DB ringとF ringによる収縮、と2)ダイナミン様タンパク質Dnm1によるペルオキシソーム胞膜のpinching off、という二段階の収縮力発生機構があることが明らかになった。(抄録なし)本研究の目的は、動物・植物細胞で脂肪酸代謝等に関わり必須の単膜系オルガネラであるマイクロボティ(ペルオキシソーム)の分裂装置を同定・単離し、それを構成する全タンパク質とその遺伝子を同定すること、これらの遺伝子の分裂増殖における役割と進化的意味を同定することある。本研究ではこの目的に沿って、最もシンプルな細胞構造を持つモデル真核生物Cyanidioschyzon merolaeを用いて研究を遂行し、次の成果を得た。1.マイクロボディの分裂面は従来のグルタールアルデヒドとOSO_4による固定法では細胞切片の電子顕微鏡観察が困難であったが、高圧凍結固定法を用いることによって明瞭に観察することができた。その結果、マイクロボディ分裂面膜上の細胞質側に、リング状の高電子密度構造体(マイクロボディ分裂リング)が形成されることが明らかになった。2.マイクロボディ分裂を完全に同調させたシゾンから無傷な分裂期マイクロボディを単離し、非イオン性活性剤による処理と密度勾配遠心を行うことで、マイクロボディ膜に付着したPOD-ring画分を得た。単離したPOD-ring画分をSDS-PAGEと、MALDI-TOF/MSによる分析を行った結果、ダイナミン、カタラーゼ及びPEX遺伝子等を含む15種のタンパク質がPOD-ring画分に含まれていることが分かった。3.抗Dnm1抗体を用いた免疫蛍光染色の結果、ダイナミンはミトコンドリア分裂に使われた直後にマイクロボディ分裂面にリング状に局在していることが分かった。さらに単離したPOD-ringは免疫電子顕微鏡観察により、約4nmのダイナミンを含む紐状のリング(Dynamin-basedring)とダイナミンを含まない繊維構造をもつリング(Filamentous ring)の2種類のリングの複合体であることが分かった。本年度の研究計画は、(1)ダイナミンのマイクロボディ分裂における機能解析、(2)シゾンの分裂期マイクロボディの単離法の確立であったが、これらに加えマイクロボディ分裂リングの同定・単離に成功し、免疫電子顕微鏡等の手法を用いてPOD-ringの構造と機能を明らかにすることにまで研究が発展した。

本年度で確立したマイクロボディ、及びPOD-ringの単離法を基にマイクロボディ分裂に関わる候補遺伝子の抗体を作成し、免疫蛍光・電子顕微鏡による局在解析、アンチセンス法による機能解析等、の詳細な解析によってマイクロボディの分裂面で機能するタンパク質を明らかにする。すでに候補となる遺伝子の解析を進めており、また、同定した遺伝子の機能およびマイクロボディとミトコンドリアまたは色素体間における形態学的な相互作用を分子系統上、原始紅藻の前後に位置する灰色藻類Cyanopbora paradoxaや緑藻Chlorella Vulgarisを用いて、疫蛍光・電子顕微鏡による局在解析、遺伝子破壊・抑制による機能解析等、の詳細な解析を進め藻類におけるマイクロボディ分裂増殖機構の普遍性を明らかにする。(抄録なし)
分子表面の有用構造を標的としたD-アミノ酸酸化酵素阻害剤の創出

本研究の目的はD-アミノ酸酸化酵素(DAO)の分子表面を標的とする阻害剤の探索をvirtual screening (VS)などのin silico手法を中心として検討することであった。この試みは成功に向けて着実に進捗している。初年度は予備的な研究を行うこととし16万化合物によるVSを検討した。近年では百万種以上の化合物ライブラリーを用いたVSの報告もあるが、そうした大規模な計画に取り組む前にまず本研究計画の探索戦略の有効性を検討するために予備研究を展開した。In silico解析によりDAOの分子表面にはいくつかのhot spotの候補部位が見出されたが、そのうちどの部位を標的にするのかがVSの成否を決定づける可能性が高いと考えた。そこで過去の我々自身によるラベリング研究の成果等を参照しFAD結合部周辺のグルーブを標的とした。次いでVSソフトを用いてこのグルーブを標的として設定することが可能かどうか検討した。複数のVSプログラムを検討したところ探索範囲の設定方法をアレンジすることでいずれのプログラムでも任意の表面領域を標的とすることが可能となった。さらに物理化学的な性質や水素結合の形成能によるフィルタリングによりシステマティックにdruggableな化合物を絞り込むことにも成功した。その結果5種類の候補化合物を得た。これらの化合物について酵素学実験によりDAOに対する阻害能を検討したところ、1化合物が阻害能を示した。上記のような内容で論文原稿をまとめ国際的な専門誌に投稿した。その他関連する研究でDAOの分子内部を標的とする新規阻害剤を発見し、その新規阻害剤の阻害機構をX線結晶構造解析と分子動力学解析により解明することに成功した。この研究は塚本尚博士(Johns Hopkins大学)、福井清博士(本学)らと共同で実施され国際的な創薬専門誌EJMECHに発表した。初年度は予備的な研究を展開したが、その結果上述の通りおおよそ期待通りの成果が得られた。本研究課題では最終的な目標として最大数千万程度の化合物数のVSの検討を掲げているがその成功は計算機の処理能力等に大きく依存する。大規模な化合物ライブラリーを用いたin silico研究は計算機への負荷が非常に大きいためである。そのため限られた研究期間中に成果を導く可能性を高めることを目的として、まずは方法論の確立のためより扱いやすいサイズのライブラリーを用いて予備研究を展開することが非常に重要であると考えた。タンパク質分子表面に結合する阻害剤探索という本研究計画の課題は非常にチャレンジングであるため早期に戦略の見直しが可能な予備研究の必要性を着想した。いずれも分子内部を標的とする研究ではあるが、数万規模の化合物数のライブラリーを用いて成功に導いたVSを用いた研究成果がこれまでに多数発表されていることから最終的な目標とするライブラリーサイズからある程度ダウンサイジングしてもサイエンティフィックな意義を損なわず研究を展開可能であると考えた。その成果について早急にまとめ国際的な専門誌に投稿し現在審査中である。予備研究とはいえプロジェクト開始から1年足らずで論文審査まで辿りつけたこともありおおよそ順調な進捗状況であると考えている。2018年には以前から継続してきた関連プロジェクトの成果をまとめ上げ論文発表することにも成功した。この課題は本研究課題と同じくDAOを標的とした創薬研究であった。この研究で培った計算科学や実験のノウハウが本研究計画でも活用され、さらに発展を遂げたことで上述のような成果に結びついたと考えている。前項に述べたように初年度の研究成果は最終的な計画と比べライブラリーサイズをダウンサイジングした内容によるものである。したがって今後まず検討すべきことはライブラリーサイズを増加させることである。この過程は計算機の処理能力に依存するためこれまで利用してきた計算機よりもさらに高速な新規計算機の導入が必要になる可能性がある。さらに、これまでに得られたヒット化合物は1種類のみであることから、将来の高精度なファーマコフォアデザインを睨みさらなる阻害化合物の探索が必須である。スペキュレーションになるが16万化合物から1ヒット化合物が得られたため仮に100万化合物の探索をすれば複数のヒット化合物が得られるかも知れないし、1000万化合物を試せば数多くのヒット化合物が得られるかも知れない。したがって今後はより大規模なライブラリーを検討することが重要である。初年度の予備研究ではDAO分子表面に存在する凹みのうちの1つを標的として阻害化合物の探索研究を展開した。DAO分子表面には他にも活性に影響を与えうる凹みが存在する。したがって別のサイトを標的とした新たな取り組みも検討している。また、これまで3種類のVSプログラムを最適化して利用してきたが、さらに別の原理に基づいたプログラムを導入することも検討している。それぞれのプログラムによりドッキング原理や評価関数が異なるが、そうした基本原理が異なるプログラムの導入はこれまでと異なる結果、あるいはさらに高確率のヒットを生み出す可能性もある。加えて各プログラムのパラメータ設定等により詳細な検討を加えることでさらなるヒット化合物が得られる可能性もある。予備研究同様にVSで得られた候補化合物を酵素学的実験により実証する研究を推進する。さらにX線構造解析や細胞学実験などによる研究により阻害剤作用機構等についても検討していく計画である。

近年では百万種以上の化合物ライブラリーを用いたVSの報告もあるが、そうした大規模な計画に取り組む前にまず本研究計画の探索戦略の有効性を検討するために予備研究を展開した。In silico解析によりDAOの分子表面にはいくつかのhot spotの候補部位が見出されたが、そのうちどの部位を標的にするのかがVSの成否を決定づける可能性が高いと考えた。そこで過去の我々自身によるラベリング研究の成果等を参照しFAD結合部周辺のグルーブを標的とした。次いでVSソフトを用いてこのグルーブを標的として設定することが可能かどうか検討した。複数のVSプログラムを検討したところ探索範囲の設定方法をアレンジすることでいずれのプログラムでも任意の表面領域を標的とすることが可能となった。さらに物理化学的な性質や水素結合の形成能によるフィルタリングによりシステマティックにdruggableな化合物を絞り込むことにも成功した。その結果5種類の候補化合物を得た。これらの化合物について酵素学実験によりDAOに対する阻害能を検討したところ、1化合物が阻害能を示した。上記のような内容で論文原稿をまとめ国際的な専門誌に投稿した。その他関連する研究でDAOの分子内部を標的とする新規阻害剤を発見し、その新規阻害剤の阻害機構をX線結晶構造解析と分子動力学解析により解明することに成功した。この研究は塚本尚博士(Johns Hopkins大学)、福井清博士(本学)らと共同で実施され国際的な創薬専門誌EJMECHに発表した。初年度は予備的な研究を展開したが、その結果上述の通りおおよそ期待通りの成果が得られた。本研究課題では最終的な目標として最大数千万程度の化合物数のVSの検討を掲げているがその成功は計算機の処理能力等に大きく依存する。大規模な化合物ライブラリーを用いたin silico研究は計算機への負荷が非常に大きいためである。そのため限られた研究期間中に成果を導く可能性を高めることを目的として、まずは方法論の確立のためより扱いやすいサイズのライブラリーを用いて予備研究を展開することが非常に重要であると考えた。タンパク質分子表面に結合する阻害剤探索という本研究計画の課題は非常にチャレンジングであるため早期に戦略の見直しが可能な予備研究の必要性を着想した。いずれも分子内部を標的とする研究ではあるが、数万規模の化合物数のライブラリーを用いて成功に導いたVSを用いた研究成果がこれまでに多数発表されていることから最終的な目標とするライブラリーサイズからある程度ダウンサイジングしてもサイエンティフィックな意義を損なわず研究を展開可能であると考えた。その成果について早急にまとめ国際的な専門誌に投稿し現在審査中である。予備研究とはいえプロジェクト開始から1年足らずで論文審査まで辿りつけたこともありおおよそ順調な進捗状況であると考えている。
がん化シグナルと抗がん剤リードの探索

足場非依存性増殖時においてのみアポトーシスを誘導する物質(anoikis誘導物質)の探索を行った。その結果、hypothemycinなどのMEK阻害剤が、MEK-ERK経路への依存度が高いヒトがん細胞に対してanoikisを誘導することを見出し、その分子機構を明らかにした。その他のがん化シグナル抑制物質として、anicequol、hsp90阻害剤、セスキテルペンラクトンなどを見出し、これらの作用を解析した。がん細胞は、正常の上皮や内皮細胞が基質から遊離するとアポトーシスを起こし死滅するanoikisという機構を回避し無秩序に増殖や転移を起こす。我々はMEK阻害剤がヒト乳がん、大腸がん細胞株においてBH3-only proteinであるBimELのリン酸化依存的分解を抑制し、BimEL蛋白量を増加させることによりanoikis感受性を誘導することを示した。MEK阻害剤以外の物質を調べたところ、Hsp90阻害剤であるgeldanamycinの誘導体17-AAG、17-DMAGが、大腸がん細胞株DLD1、HT29にanoikis感受性を誘導した。このときBimELの増加は観察されず、Hsp90阻害剤はMEK阻害剤とは異なる機序でanoikis感受性を誘導することが示唆された。またHsp90阻害剤は細胞間で感受性の差が大きく、調べた17細胞株の中で最も高感受性であったHT29は、DLD1とはIC50に約100倍、最も低感受性であったHCT15とは約1,000倍の開きがあった。各株間でHsp90量に差はなく、Hsp90阻害剤処理による変動もなかったが、Raf等のHsp90client proteinは高感受性細胞株ほど低濃度で減少していた。またHsp70は高感受性細胞ほど低濃度で誘導され、細胞によってHsp90阻害剤によるストレスの強さが異なることが示された。現在、感受性が異なる細胞株数種において、Hsp90 ATPase活性やATPase活性を制御するaccessory proteinの量など感受性決定に関与する可能性のある細胞因子を調べている。また、がん細胞の足場非依存増殖を選択的に抑制する活性を指標に単離したanicequolの誘導体が大腸がん細胞等をより強くanoikis感受性にしたので、標的分子の検索とマウスxenograftの系で抗腫瘍効果の評価を行っている。ヒト大腸がん細胞株の足場非依存性増殖を選択的に抑制する物質を検索し、MEK阻害活性が報告されているhypothemycinを同定した。K-rasでトランスフォームしたNRK細胞をhypothemycin処理すると形態が正常様になり、足場非依存性増殖も阻害された。hypothemycinは細胞内では選択的にMEK-ERK経路を阻害すると考えられた。またB-RAFが変異しているがん細胞はhypothemycinに感受性が高かった。HypothemycinはRAFは阻害しないが、下流のMEK、さらにERK、p90RSKも阻害する。B-RAFが変異しているがんは、MEK-ERK経路への依存度が高いと考えられるが、制御を逸脱した増殖を抑制するためにはB-RAFよりも下流のMEKを阻害する方が効果的であり、さらに複数箇所でシグナルを遮断するとより有効である可能性が示された。ある種のsesquiterpeneがrapamycinとは異なる機序でmTOR経路を遮断することを見出した。mTORの標的であるp70S6Kは複数の酵素により複数の残基がリン酸化される。rapamycinは調べたすべての部位のリン酸化を抑制したのに対し、sesquiterpeneはmTORの直接のリン酸化部位であるとされるT389を選択的に抑制した。anicequolはステロイド骨格類似構造をもつので、他の生理活性物質のステロイド、ステロール類のDLDに対する足場非依存的増殖阻害活性を検索したところ、25-hydroxycholesterolがDLD細胞の足場非依存的増殖を選択性高く阻害することを見いだした。いくつかの生理活性を比較した結果、25-hydroxycholesterolとの分子薬理メカニズムの類似性が示唆された。hypothemycinはMEK、ERKを含む46種のプロテインキナーゼに保存されているcysteineに共有結合し、プロテインキナーゼを不活性化することが報告されている。しかしKRASでトランスフォームした繊維芽細胞の形態変化や、PKDなどhypothemycinの標的となりうるcysteineを持つ他のキナーゼに対する影響から、hypothemycinは細胞内ではかなり選択的にMEK-ERK経路を阻害すると予想された。hypothemycinはMEKだけでなく、さらに下流のERK、p90RSKも阻害する。hypothemycinに感受性の高いがん細胞では、MEK阻害剤とERK阻害剤の相乗効果が見られたことから、同一のシグナル伝達経路を1ヵ所だけでなく、複数箇所で遮断するとより有効である可能性が示された。またBRAFが変異しているがんは、MEK-ERK経路への依存度が高いと考えられるが、BRAFに変異があるがん細胞とKRASに変異があるがん細胞に対するhypothemycinの影響を比較すると、BRAF変異がん細胞の感受性が高い傾向が見られた。

しかしBRAF変異があってもhypothemycinや他のMEK阻害剤に対する感受性が低いがん細胞もあることから、MEK-ERK経路阻害による影響には他の要因も関与していると考えられ、解析を行っている。anicequolと25-hydroxycholesterolはともにDLD-1に対する足場非依存的増殖阻害活性をもつが、どちらの化合物もtamoxifenと相乗効果を示す事が分かった。今後、他にも相乗効果を示す化合物を探索し、メカニズムの詳細を解析する。分子標的治療薬開発研究のために、細胞を用いたシグナル伝達阻害剤評価系を確立し、探索を行い、活性物質の作用機作を解析している。昨年に引き続き、活性物質として得られたhypothemycin(HPM)の作用を解析した。NRK細胞をPDGF刺激し、活性化されるPI3K経路及びMEK-ERK経路への影響を調べた。HPMはPDGFR自己リン酸化を強く阻害したが、PI3K経路のAKT、S6Rに対する影響はPDGFRに比べはるかに弱かった。それに対しMAPK経路のERK、p90RSKの活性化はPDGFRと同程度に阻害された。以上からHPMは細胞内では選択的にMEK-ERK経路を阻害していること、また、HPMはPDGFRに加えMEK、ERK、p90RSKも不活性化するため、同一経路上を複数箇所で遮断すると有効であることが確認された。またHT29などBRAFに活性化変異(V600E)があるがん細胞がHPMに対して高感受性であり、足場非依存性増殖が強く抑制される分子機構を解析した。その結果、BH3-onlyproteinのBimELのレベルが上昇したことから、MEK-ERK経路阻害に起因するBimEL蛋白量の増加が原因であると考えられた。一方、anicequol(ANC)のDLD-1に対するanoikis誘導活性について、細胞死シグナルに関与する因子の同定を試みた。その結果、ANC処理細胞において、p38MAPKの活性化がおきていること、さらに、p38MAPKの下流因子であるATF-2およびHSP27についても同様の活性化が起きていることが分かった。また、他の大腸がん細胞HT-29及びWiDrについてもANCが同様のanoikis誘導活性をもつことを見出した。この結果は、大腸がん細胞特異的な機構がANCのがん細胞に対するanoikis誘導活性に関与することを示唆しており分子機構の解明を進めている。様々な真菌が産生するpolyketideの中で、cis-enoneを持つresorcylic acid lactones (RALs)はヒトプロテインキナーゼの約9%に保存されているシステイン残基にマイケル付加により共有結合することが示されている。標的システインを持つ42種のプロテインキナーゼのうち、チロシンキナーゼはFLT1、FLT3、FLT4、KDR、KIT、PDGFRA、PDGFRBの計7種である。今回、各種チロシンキナーゼを細胞に一過性に発現させ、RALsのチロシンキナーゼに対する作用を細胞レベルで解析した。
有機-無機ポリマーハイブリッドの分子系超構造設計

本研究では、分子系素構造として有機高分子と無機マトリックスをとりあげ、これら異種の素構造を分子レベルで組み合わせて、新しい機能を発現するハイブリッド型の分子系超構造を構築することを目的とした。二種類の有機高分子を有機成分として用いたところ、シリカゲルとのいわゆる三元系のポリマーハイブリッドを得ることができた。二種類の有機成分がシラノール残基との水素結合による相互作用の強さが異なることを利用して、一方の有機成分のみを選択的に抽出することに成功した。ポリオキサゾリン-ポリビニルピロリドン-シリカゲルの三元ポリマーハイブリッドをメタノールで抽出したところ、ポリオキサゾリンのみが選択的に除かれ、結果として、半径1-2nmの細孔を有する多孔質ハイブリッドが得られた。また、ポリマーハイブリッドの有機高分子成分をモノマーの段階で仕込み、ラジカル重合とゾル-ゲル反応を同時に行うという手法により、有機高分子ゲル(ポリアクリルアミドゲル)と無機ゲル(シリカゲル)が均一に相互進入網目となった、いわゆるIPN(Interpenetrating Polymer Network)ハイブリッドを合成することができた。有機成分の動きやすさ、抽出されやすさ、などに特徴が出ると期待される。さらに、有機高分子成分(ポリオキサゾリン)に、光応答性のアゾベンゼンやクマリン誘導体、ディールスアルダー反応可能なジエン、ジエノフィル等を導入して、シリカゲルとのポリマーハイブリッドを合成した。例えば、アゾベンゼンを導入したポリマーハイブリッドでは、そのフィルムに紫外光照射を行ったところ、アゾベンゼン基の約60%がトランス体からシス体に異性化していることがわかった。また、シス体からトランス体への逆異性化も、可視光照射あるいは熱的に進行するが、反応初期での異性化速度は溶液中よりも速いことがわかった。これは歪んだ構造のシス型アゾベンゼンの異性化によるものと考えられる。また、クマリンを有するポリオキサゾリンからのポリマーハイブリッドも合成した。このポリマーハイブリッドに光照射を行ったところ、クマリンの二量化が起こって、IPN型のポリマーハイブリッドが得られた。光照射により、ハイブリッド材料の運動性や膨潤特性を制御できると考えられる。ハイブリッドの有機部分にブロックポリマーから得られる高分子ミセルを導入し、その会合状態を分子レベルで制御することを試みた。このようなハイブリッドでは、ゲスト分子の取り込みや、反応の場としての利用、さらに会合状態の変化を利用した環境応答性材料としての応用が期待できる。
鏡視下手術支援ロボットも臓器同定が可能な可視光・不可視光同時撮像内視鏡の開発研究

1)事前評価:近紫外光用カメラとして購入したARTCAM-500MI-BW-WOM-OPを暗室で評価した。被写体の人体模型から近紫外光源(375 nm)は100 mm離し、被写体からの反射光量を測定する分光器は50 mm離して設置し、紫外光透過フィルタを装着したカメラは焦点距離の関係で500 mm離して設置した。分光器で取得した反射光量のピークが約13.8万Countsのとき十分認識可能な画像が取得できた。紫外光透過フィルタはこれまでの評価から約40 %減衰することが分かっているため、カメラには約8.3万Countsの光量が届いていると判断した。装着後評価: UVカメラ装着内視鏡の先端は焦点の合う距離である40 mmに設置したが、事前評価と同様の光量にも拘わらずカメラは認識可能な画像を取得できなかった。検討結果:フィルタによる前記の減衰率以外に、ロッドレンズによって約16%減衰し、二個の光束分割プリズム表面でそれぞれ約10%減衰することが判った。これに設計段階から既知の入射光の振り分け率を加味すると、可視光カメラ素子には入射光の約23%、赤外光カメラ素子には約13%、紫外光用カメラ素子には約20%の光が届くと推測され、紫外光カメラには約8.3万Countsではなく約2.6万Counts届いたものと判断した。2)より高感度なUVカメラの事前評価:紫外線CCDカメラ(ARTCAM-407UV-WOM)と強出力の385 nm近紫外光源を用意して評価を行った結果、反射光量が約1600 Countsまでは視認可能な画像が取得できた。装着後評価:近紫外光源を最大出力まで上げたが認識可能な画像は取得できなかった。内視鏡製作を委託した業者に問い合わせ、ロッドレンズについて詳細な検討をした結果、ロッドレンズで想定以上の近紫外光減衰が起きている可能性が浮上し、現在対処法を検討している。現在研究開発中の可視光・不可視光同時撮像内視鏡は内蔵する2個の光束分割プリズムによって3つの光路に分割され、それぞれの光路の末端には可視光、紫外光、赤外光に反応する撮像素子が設置されている。可視光動画は外科医に提供され、2種類の不可視光動画はリアルタイム解析によって器械出し看護師ロボットに臓器の同定および手術進行の認識をさせるために使用する。今年度は、光源から15 cm離れた位置に鏡を置き、鏡面から全反射されてくる強い光に対して(臨床よりも過酷な条件)、種々の条件下で実験を行った。光源として、鏡視下外科手術で使用されるキセノン光源と市販の不可視光LED光源6種類を試した。キセノン光は、鏡面反射光の分光計測で、480820 nmの波長は610万カウントの反射光量を示したが、赤外域は一般的に反射光量が多く、特に800 nm台後半から950 nmまでは20万カウント以上であった。一方、380 nm未満の紫外光は殆ど含まれていなかった。不可視光撮像素子の前面に設置し、所望の波長域を通すフィルタとして市販品の中から5種類選び評価した。それぞれ製品仕様通りの結果が得られ、異なる波長域の赤外光を透過する3種類のフィルタは使用可能であった。280385 nmの紫外光を透過するフィルタはその仕様から680 nmより長い波長も透過する問題があり、これを解決するため370640 nmの波長は透過するが700990 nmまではほぼ完全に遮断できるフィルタとの2枚組にして評価した。その結果、370385 nmの紫外光を通し、可視光から前記の近赤外光までを遮断できることが分かったが、375 nm LED光の透過はフィルタ無しに比べて約40%低下することも分かった。しかし、そのピーク光量は約8万カウントであり、キセノン光源の可視光程度の光量は確保できており、充分使用に耐えるものと判断した。1)マルチチャネル分光器を使用した計測は種々の条件下で綿密に行ったが、不可視光撮像カメラに写る動画像の解析が赤外光撮像カメラおよび紫外光撮像カメラの故障によって、ほとんど行えていないため、研究計画は予定より遅れていると判定した。2)カメラの故障は撮像素子自体の障害であり、原因として電流が過剰に流れたと推測され、電源系統の修理および設計変更を現在行っている。3)フィルタは全て市販品の中から選んで評価した。選択する際に製造会社が提示しているフィルタの波長特性を調べたが、280385 nmの紫外光を透過するフィルタは700 nmまでの情報しかなく、所有のマルチチャネル分光器(PMA - 12:浜松ホトニクス社製)で計測すると赤外光はほとんど遮断できないことが分かった。さらに、この分光器では950 nmまでしか計測できないため、それより長波長の赤外光に関しては未知となっている。4)キセノン光を分光測定すると非常に多くの赤外光を含んでいることが分かったが、前記の計測制限のため950 nmより長波長の赤外光の情報は不明である。

5)紫外光撮像素子の前面に設置するフィルタとして280385 nmの紫外光を透過するフィルタ単独では不十分であり、もう一つのフィルタと2枚組みにして評価したが、そのフィルタも製造会社の仕様では1,150 nmまでしか情報がなく、1,150 nmはよく通すことが分かっている。しかし、キセノン光にこの波長域の赤外光がどの程度含まれているのか前記のように現状では分からず、2枚組フィルタでもこの領域の赤外光は遮断できないため、これが紫外光撮像素子にどの程度悪影響を与えるのかという、新たな検討課題も発生した。現在研究開発中の可視光・不可視光同時撮像内視鏡は内蔵する2個の光束分割プリズムによって3つの光路(可視光路、赤外光路、紫外光路)に分割するが、H28年度は紫外光路と赤外光路用のフィルタの選択と評価をまず分光測定によって行った。しかし、近紫外光用カメラと近赤外光用カメラの故障により画像評価には至らなかった。H29年度は、故障のため評価ができなかったカメラの同機種(1/3インチCMOS 35万画素、株式会社NSK)を入手し、それぞれの前面に評価済みのフィルタを設置して画像評価を行った。1)内視鏡の先端部を人体模型の手前35 cmに設置し、先端の側孔からキセノン光を照射し、人体模型の映像を取得した。キセノン光に含まれる大量の赤外線のため近赤外光用カメラは明瞭な画像が得られた。一方、近紫外光透過フィルタはその仕様から1000 nm以上の赤外光を良く透過することが分かっており、キセノン光に含まれる大量の赤外光によってごく僅かではあるが近紫外光用カメラも感光していた(画像としては認識不能)。2)上記と同じ条件で、人体模型に近紫外光源(ピーク波長375 nm)を照射して(分光器測定では、内視鏡表面に13万カウント以上の近紫外光が入光する条件)内視鏡画像を取得した。しかし、近赤外光用カメラは勿論のこと近紫外光用カメラにも全く写っていなかった。次に、内視鏡の構造による近紫外光減衰率を調べたところ、まずロッドレンズで約16%、最初のプリズム表面で約10%、このプリズムの光路分割で約30%、2個目のプリズム表面で約10%、この光路分割で約30%と分かった。さらに近紫外光透過フィルタによって約40%低下するので、結局元の約20%の近紫外光しか近紫外光用カメラには到達できていなかったと推察できたが、約2.6万カウント強の近紫外光が届いているはずであるため、当該カメラの能力に問題があると判断した。1)H28年度に紫外光路と赤外光路の末端に設置していた近紫外光用カメラと近赤外光用カメラが故障したために、H28年度当初から研究計画が大幅に遅れた。この故障も完全に画像が取得できないほどではなく、かすかに画像が取得できていたために、当初は故障では無くフィルタなどの問題ではないかといろいろ検討した結果、理由判明までに時間を要した。結局、製造業者に内視鏡自体の精査を依頼して初めて、不具合の原因はカメラの故障であり、カメラに設定以上の電流が流れたためと判明した。2)同機種のカメラはすでに製造中止になっていたが、サイズ的にこれらでなければ内視鏡に装着できないため、何とか探し出して入手した。3)紫外光路と赤外光路の末端にH28年度に分光測定によって評価した近紫外光透過フィルタと近赤外光透過フィルタをそれぞれ設置し、その後面に新規に購入した近紫外光用カメラと近赤外光用カメラをそれぞれ接続して画像評価を行った。しかし、近紫外光用カメラのCMOSに当然画像が写るべきレベルの近紫外光が入光しているはずにも拘わらず、画像が全く写っておらず、このカメラは近紫外光用カメラとしては不適切であると判断した。4)そこで、市販のカメラの中で予算内で購入可能であり、かつ近紫外光まで撮像可能なカメラを調査して、500万画素CMOS白黒センサカメラ(アートレイ);型番:ARTCAM-500MI-BW-WOM-OP(白黒モデル)を購入した。
ナノフォトニクス分子システムの構成と超高速光応答

本年度は、半導体超微粒子系の超高速吸収変化の研究に加えて、光励起による電子状態変化の応用などに関する検討も行った。均一溶液中で二次非線形光学定数を評価できるハイパーレイリー散乱(HRS)法に試料の励起光学系を加えて、ナノ秒レーザーによる励起状態での二次非線形光学定数評価システムを構成した。パラニトロアニリン(pNA)のHRS信号は、光励起により増大し、遅延時間に対してプロットすると指数関数的に減衰した。その寿命はpNAの励起三重項状態の減衰に対応した。二次非線形光学効果の増幅機構は現在の所、最低励起三重項状態から上への遷移の増加、あるいは励起三重項状態での共鳴などが考えられる。励起状態の生成と減衰による二次高調波振幅のフォトンモード超高速変調が期待される。このような光励起による超微粒子や有機分子の電子状態変化に基づく吸収・屈折率・発光・非線形光学定数などの超高速変化を並列光情報処理に応用するため、導波モード薄膜を用いる新しい光学デバイスを構築し、光応答特性を評価した。導波モード条件は、各層の膜厚、複素屈折率などによって決まる。過渡吸収スペクトル変化およびそのKramers-Kronig変換から、波長に応じて複素屈折率の実部、虚部のいずれかあるいは両方が変化する。これに伴って導波モード条件がかわるので、反射光強度あるいは位相を書き込み光によって二次元的に制御できる。光誘起電子移動や光励起によって可視域に過渡吸収または過渡プリーチングを示す種々の化合物を高分子に分散して、フェムトナノ秒レーザー励起による応答を検討した。その結果、単発のレーザー励起で並列光記録、現在空間光変調に用いられている液晶型に比ベて6桁速い応答ての強度変調などを実現した。ナノメーターの空間分解能で光情報処理できるナノフォトニクス分子システムの構成とその超高速光応答を目的とし、日豪独の研究者が分担・協力して3年間の研究を開始した。本年度の主な成果の概要を述べる。1)直径数ナノメーターの硫化カドミウム(CdS)超微粒子では、光応答性へ表面の寄与が大きい。通常の方法で作成したCdS超微粒子では光照射により生じたエキシトンの直接再結合による発光(バンド端発光)はほとんど見られず、表面欠陥などに基づく非常に弱い発光がそれよりかなり長波長側にみられるのみである。これは高速応答性を制限すると考えられる。過剰のカドミウムイオンによる表面処理で欠陥発光を減らし蛍光活性化するSpanhelらの方法に改良を加え、直径が約5nm以下で強いバンド端発光を示すCdS超微粒子の作成を試みた。カドミウム初濃度、反応温度、過剰のカドミウム濃度、pHなどのパラメーターを系統的に変化させた。その結果、477nmに強いバンド端発光を示す直径4.3nmの蛍光活性化CdS超微粒子が作成できた。これは従来のものより40nm以上ブルーシフトし、量子サイズ効果の現われる大きさである。ただし欠陥発光もまだ少し残っており、他の点も含めて改良の余地がある。2)このCdS超微粒子を400nmのフェムト秒レーザーで励起し、過渡ブリーチング測定を行った。エキシトン生成による1ピコ秒以下の極めて速い過渡ブリーチングが観測された。その回復挙動は、より大きい(6nm)蛍光活性化CdS超微粒子の場合とほぼ同様であったが、サイズや表面状態の影響などさらに詳しい検討を要する。昨年まではアニオン性ポリマーに分散したCdS超微粒子を用いていたが、微粒子表面の欠陥などの効果がかなり大きく、発光スペクトルにもエキシトン発光に加えて、欠陥発光が強く見られた。

そこで本年度は主に、水溶液中で微粒子形成後に過剰のカドミウムイオン添加とph調節により、表面欠陥の効果を最小限に抑えてエキシトン発光を著しく増強したいわゆる蛍光活性化CdS超微粒子のフェムト秒レーザーによる超高速応答を検討した。バルクCdS半導体のバドギャップ(510nm)より、短波長側に吸収をもち量子サイズ効果を示す三種のCdS超微粒子を形成した。それぞれの直径は、エキシトン吸収波長から3.7,4.4,5.7nmと評価された。それらは、それぞれ、458,477,504nmにピークをもつ強いエキシトン発光を示した。最小のものでは欠陥発光もまだ観測されたが、他の二つはほとんどがエキシトン発光であった。400nmのフェムト秒レーザーで励起すると、1ピコ秒以内に420-520nm域のエキシトン吸収がブリーチした。ブリーチングの回復は、数ピコ秒の寿命のものが主成分であり、CdS超微粒子としては初めてさらに短いサブピコ秒の成分も観測された。これらの結果から、表面欠陥が大幅に減少した蛍光活性化CdS超微粒子では、光励起で生成した電子と正孔が直接再結合する超高速過程がドミナントになったと結論された。このような成果は、半導体による超高速光応答材料の開発に大きく資するものである。本年度は、半導体超微粒子系の超高速吸収変化の研究に加えて、光励起による電子状態変化の応用などに関する検討も行った。均一溶液中で二次非線形光学定数を評価できるハイパーレイリー散乱(HRS)法に試料の励起光学系を加えて、ナノ秒レーザーによる励起状態での二次非線形光学定数評価システムを構成した。パラニトロアニリン(pNA)のHRS信号は、光励起により増大し、遅延時間に対してプロットすると指数関数的に減衰した。その寿命はpNAの励起三重項状態の減衰に対応した。二次非線形光学効果の増幅機構は現在の所、最低励起三重項状態から上への遷移の増加、あるいは励起三重項状態での共鳴などが考えられる。励起状態の生成と減衰による二次高調波振幅のフォトンモード超高速変調が期待される。このような光励起による超微粒子や有機分子の電子状態変化に基づく吸収・屈折率・発光・非線形光学定数などの超高速変化を並列光情報処理に応用するため、導波モード薄膜を用いる新しい光学デバイスを構築し、光応答特性を評価した。導波モード条件は、各層の膜厚、複素屈折率などによって決まる。過渡吸収スペクトル変化およびそのKramers-Kronig変換から、波長に応じて複素屈折率の実部、虚部のいずれかあるいは両方が変化する。これに伴って導波モード条件がかわるので、反射光強度あるいは位相を書き込み光によって二次元的に制御できる。光誘起電子移動や光励起によって可視域に過渡吸収または過渡ブリーチングを示す種々の化合物を高分子に分散して、フェムトナノ秒レーザー励起による応答を検討した。その結果、単発のレーザー励起で並列光記録、現在空間光変調に用いられている液晶型に比べて6桁速い応答での強度変調などを実現した。
サーチ理論による分権的市場経済の分析

サーチ理論は、貨幣理論、労働市場分析、マクロ経済学における分権的取引を研究する。本研究はもっぱら、サーチ理論研究者が集い報告するSearch Theory Workshopの定期的開催によって実施された。したがって研究代表者・分担者による個人的研究成果は全体の一部を構成するに過ぎない。代表者の今井は、取引摩擦のない新財市場と、取引摩擦のない中古財市場の関連を考察し、中古財市場における取引仲介者の役割の経済厚生分析を行った。分担者の工藤は、取引主体はランダムに出会うのに価格は提示されるという通常のサーチ・モデルと異なる設定の効果を分析した。また国際貿易理論にサーチを導入し失業問題を考察した。この科学研究費補助金は、平成22年度からの繰越として、平成23年度に支出された。繰越の理由は、平成23年3月11日に発生した東日本大震災によって、当初、招聘来日が予定されていた外国人教授が来日をキャンセルしたため、私が出席予定のコンファレンスがキャンセルされたことである。したがって、研究実績は、よく平成24年3月に延期開催されたこのコンファレンスで私が報告した内容ということになる。サーチ理論の研究テーマは、多岐にわたるが、だいたい労働市場と貨幣理論とその他、に大別される。今井はもっぱら「その他」に該当する産業組織関連の研究を行っている。具体的には、中古市場における製品リサイクルとそのマクロ的影響のモデル化である。中古品というと、書籍や音楽CDのような小さなものから住宅や自動車など大きなものまで、市場の幅が広い。例えば、住宅や自動車の買い替えサイクルは、マクロ経済変動の大きな要素であるが、精緻な分析はこれまであまり行われてこなかった。今井のモデルでは、消費者の選好(具体的には生活事情を含む)が変化することによって、中古品が「創造(create)」される。その結果、新品に対する評価の高い人が中古品の売り手となり、評価の低い人が買手となって、中古品市場が内生的に生成される。中古品市場の生成によって、買手に流動性が供給され、製品サイクルが加速され、景気がよくなる(GDPが増える)。しばしば中古品市場の存在は、新品の供給者の利益を損なうと言われるが、住宅や自動車の場合にはそういうことはない。これは、住宅や自動車のような大きな耐久消費財の保有コストが大きいので、中古市場の整備は買い替えを促進するかである。書籍や音楽CDのように保有コストが小さいものでも、やはり同様のメカニズムは、程度の差はあれ、機能する。本年度は直接経費の総額が70万円と少額であったため、もっぱら研究代表者である今井が責任をもって執行し、研究会幹事であるが遠方からの出席となる工藤が分担者として協力した。今井はもっぱら「その他」に該当する産業組織関連の研究を行った。今井のモデル「A Search Model of the Resale Market」「Middlemen and Resale」では、消費者の選好(具体的には生活事情を含む)が変化することによって、中古品が「創造(create)」される。工藤の招待報告論文「Labor Market Rigidities and Industrial Structures in a Global Economy」は、最近注目されている国際貿易理論とサーチ理論の統合の試みの一つである。一般には閉鎖経済から開放経済への移行において自由貿易を選択すれば、自国の経済厚生は改善することが知られている。しかし、摩擦的失業が恒常的に存在するサーチ理論を貿易理論の枠組に組み込むと、興味深い比較静学が得られ、経済厚:生についても、要素賦存度に依存して複雑な結果が得られることが明らかとなった。研究代表者・分担者の研究成果について報告する。連携研究者については省略。研究代表者の今井は、転売と中間取引の機能について研究を続けている。現代の市場経済では財の生産者でも消費者でもない人が取引を仲介することが多い。

しかも、多くの場合、取引仲介者が生み出す付加価値は生産者が生み出す付加価値よりはるかに大きい。中間取引者(middlemen)の機能は取引摩擦を軽減することにあるが、中間取引者を介した取引が生産者と消費者の直接取引より多くの取引機会を見出せない場合は、外部不経済を発生させ市場の効率性を下げることになる。中古市場において、売り手が直接買い手に出会うのには時間がかかるが、中間取引者を利用すればすぐに売ることができる。また、その結果複数の在庫を入手した中間取引者が開いた店に行けば、売り切れの心配なく買い手は商品を入手することができる。今井は、このような設定において中間的取引者の存在が経済厚生を改善することを示した。研究分担者の工藤は摩擦的な財市場における価格設定について研究した。摩擦のない財市場と異なり、摩擦を考慮した財市場では売り手と買い手は瞬時には出会えない。サーチ理論における伝統的な扱いは、売り手と買い手の出会いが確率的に発生し、その後ナッシュ交渉という手続きによってお互いの利得を分配するという形で価格が決まる。本研究では、売り手が価格を事前に提示して消費者が買うかどうかを決めるという現実的なモデルを構築し、分析した。企業を多くの売り手の集合体とみなすことで「企業規模」という概念をモデルに登場させ、企業規模と価格支配力の関係を明らかにした。伝統的な価格競争理論と異なり、規模の大きな企業がより高い価格を付けることを明らかにした。規模の大きな企業にはより多くの売り手がいるため、消費者は大企業に頻繁に遭遇することになり、その事実が企業に価格支配力を与えるのである。本年度は直接経費の総額が70万円と少額であったため、もっぱら研究代表者である今井が責任をもって執行し、研究会幹事であるが遠方からの出席となる工藤が分担者として協力した。今井の研究「A Search Model of the Resale Market」「Middlemen and Resale」では、消費者の選好(具体的には生活事情を含む)が変化することによって、中古品が「創造(create)」される。その結果、新品に対する評価の高い人が中古品の売り手となり、評価の低い人が買手となって、中古品市場が内生的に生成される。中古品市場の生成によって、買手に流動性が供給され、製品サイクルが加速され、景気がよくなる(GDPが増える)。しばしば中古品市場の存在は、新品の供給者の利益を損なうと言われるが、住宅や自動車の場合にはそういうことはない。これは、住宅や自動車のような大きな耐久消費財の保有コストが大きいので、中古市場の整備は買い替えを促進するかである。書籍や音楽CDのように保有コストが小さいものでも、やはり同様のメカニズムは、程度の差はあれ、機能する。研究分担者の工藤は財市場における価格設定について研究した。
米政策改革下における農地管理システムと担い手育成・連携方式に関する実証的研究

米政策改革の一環として,品目横断的経営安定対策が導入され,日本版直接支払い制度がスタートした。本研究では,こうした制度変更に伴う担い手育成対策を,個別経営タイプと集落営農タイプという異なる担い手像の競争と協調として把握し,特に,稲作・転作地における農地利用調整の実態と奨励金等の配分システムのあり方として研究した。農地管理システムの課題としては,直接支払いは人単位であり,従来の土地単位の管理のみでは十分な調整機能を果たし得ず,加えて,先行的に限定された(転作)作目のみでスタートしたため,人単位(担い手の把握),土地単位(権利関係の把握),作目単位(作付品目の把握)の3重の管理が求められていることを明らかにした。従来の農地管理は,権利関係は農業委員会,作付関係は農協組織,担い手育成は行政と分立していたが,こうした3つの側面を統合する市町村農業公社の独自の機能を強調した。また,産地間競争が激化する下で,こうした農地管理システムとともに,販売起点の地域戦略作りが求められており,特に実需者との連携方式を模索する産地戦略が重要であることを指摘した。従来,独自販売を目指す担い手や,市場出荷を中心とした農協の集荷戦略は必ずしも一致していなかったが,産地単位で市場出荷と契約取引,加えて直売等の地産地消を組み合わせた戦略の共有化が必要となっている。こうした産地戦略の母体としては,行政と農協組織,及び,土地利用型担い手を中心とした戦略母体が必要であり,そうした母体として市長村農業公社の重要性を指摘した。以上の,農地管理システムと販売戦略の母体として農業公社が自立するためには,従来の中間保有機能を活かした農地利用調整機関にとどまることなく,自治体農政の戦略機関としての位置づけが必要であり,加えて,そうした機能を果たすべき体制整備,特に人材の育成確保が急務となっている。農業関係機関の窓口一本化の具体化として,その果たすべき機能と組織形態が今後の検討課題である。新食料・農業・農村基本計画に伴い,品目横断的経営所得安定対策への移行を中心とした農政改革が進展途上にある。平成18年度は,品目横断的経営所得安定対策の制度と東北・栃木・島根県を中心に麦の経営所得安定対策への取り組みを調査した。現在,大豆及び米の品目横断対策への取り組みが進展途上にあり,平成19年度にはその動向を含め引き続き調査を継続する予定である。本年の実績としては,麦作を中心として品目横断的経営所得安定対策における認定農業者等の個別担い手育成と,集落営農タイプの担い手育成を調査し,地域における両者の棲み分けと土地利用局面における競合局面を中心に調査した。個別拡大が進む栃木においては,稲作とともに麦・大豆等の転作の担い手集中を基礎に個別タイプに依拠した品目横断対策対応が進展したが,担い手が欠落している島根においては,集落営農タイプの育成を主体に品目横断対策に取り組んでいる。東北では,個別タイプと集落営農タイプが併存し,組織のオペ確保と土地利用局面で競合側面が看取された。加えて,選別的性格の強い政策移行が,現地では集落の話し合いを困難化させ,特に団地的利用などの土地利用面における調整を困難化させている。また農地管理面においては,担い手情報・農地情報が関係機関に分散しており,個人情報保護法もあり,その対応に苦慮していた点が伺われた。品目横断対策への移行は,担い手育成の視点から議論されがちであるが,現地における農地利用・農地管理システムとの関連から検討することが求められている。こうした調査成果は,東北農業経済学会,日本農業経営学会,農業問題研究学会などで報告し,別紙の論文・著書に中間報告的にまとめてきている。

米政策改革の一環として,品目横断的経営安定対策が導入され,日本版直接支払い制度がスタートした。本研究では,こうした制度変更に伴う担い手育成対策を,個別経営タイプと集落営農タイプという異なる担い手像の競争と協調として把握し,特に,稲作・転作地における農地利用調整の実態と奨励金等の配分システムのあり方として研究した。農地管理システムの課題としては,直接支払いは人単位であり,従来の土地単位の管理のみでは十分な調整機能を果たし得ず,加えて,先行的に限定された(転作)作目のみでスタートしたため,人単位(担い手の把握),土地単位(権利関係の把握),作目単位(作付品目の把握)の3重の管理が求められていることを明らかにした。従来の農地管理は,権利関係は農業委員会,作付関係は農協組織,担い手育成は行政と分立していたが,こうした3つの側面を統合する市町村農業公社の独自の機能を強調した。また,産地間競争が激化する下で,こうした農地管理システムとともに,販売起点の地域戦略作りが求められており,特に実需者との連携方式を模索する産地戦略が重要であることを指摘した。従来,独自販売を目指す担い手や,市場出荷を中心とした農協の集荷戦略は必ずしも一致していなかったが,産地単位で市場出荷と契約取引,加えて直売等の地産地消を組み合わせた戦略の共有化が必要となっている。こうした産地戦略の母体としては,行政と農協組織,及び,土地利用型担い手を中心とした戦略母体が必要であり,そうした母体として市長村農業公社の重要性を指摘した。以上の,農地管理システムと販売戦略の母体として農業公社が自立するためには,従来の中間保有機能を活かした農地利用調整機関にとどまることなく,自治体農政の戦略機関としての位置づけが必要であり,加えて,そうした機能を果たすべき体制整備,特に人材の育成確保が急務となっている。農業関係機関の窓口一本化の具体化として,その果たすべき機能と組織形態が今後の検討課題である。