hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
地球環境変動の下でのモンスーン地域の流域環境管理に資する水文地形学的基礎研究

1.仙台付近の丘陵地谷頭部における継続観測の結果を解析し,厚い土層をもち貯留能の大きな谷頭凹地上部と,透水性は高いが容積が限られている谷頭凹地下部との組み合わせが,パイプ形成を通して表流水の発生を促進・調節している機能を解明した。また,谷頭凹地の形成・維持過程についても考察を深めた.2.浅間火山南麓の開析谷において継続してきた観測の結果を解析して,黒ぼく土A層中の速やかな降下浸透とB層中の側方浸透とにより供給される流出と,その下位にある後期更新世火砕流堆積物を通り地形的流域を超えてはるかに広い範囲から集水する流出とが,河流を涵養していることを実証した.3.奥羽山脈南部の低山地において観測を継続すると同時に蓄積された観測結果を解析し,北大低温研での凍上実験も交えて,最大で一冬1mに達する角礫移動の大半が霜柱クリープによることを解明した.他のプロセスの関与についても検討した.また,強風下での裸地の形成・拡大および角礫生産のプロセスについても見通しを得た.4.温帯の変動帯(屋久島)と安定帯(英国南部)および熱帯(フィジー)における調査結果を介して,気候のよる岩塊の分解過程の差異が河道の縦断形と河谷の横断形に特徴をもたらしているとの仮説を裏づける知見を得た.5.茨城県北部のチャート山地における岩盤地すべりにおいて,地すべり土塊の方向性と地質構造との関係,小流域ごとの基底流量,および氷質と地質との関係等に関する基礎的知見を蓄積した.6.その他,森林に覆われた斜面での土壌の緩速度の移動や,植生立地への地形プロセスの影響に関する研究の結果もあわせ,温帯モンスーン地帯河川の上・中流域で進行中の地形変化過程およびその相互関係の特徴を把握し,それが今後の気候変化にともなってどのように変化し,流域環境にどのように反映されるかの考察に資するものとした.1.仙台付近の丘陵地谷頭部における継続観測の結果を解析し,厚い土層をもち貯留能の大きな谷頭凹地上部と,透水性は高いが容積が限られている谷頭凹地下部との組み合わせが,パイプ形成を通して表流水の発生を促進・調節している機能を解明した。また,谷頭凹地の形成・維持過程についても考察を深めた.2.浅間火山南麓の開析谷において継続してきた観測の結果を解析して,黒ぼく土A層中の速やかな降下浸透とB層中の側方浸透とにより供給される流出と,その下位にある後期更新世火砕流堆積物を通り地形的流域を超えてはるかに広い範囲から集水する流出とが,河流を涵養していることを実証した.3.奥羽山脈南部の低山地において観測を継続すると同時に蓄積された観測結果を解析し,北大低温研での凍上実験も交えて,最大で一冬1mに達する角礫移動の大半が霜柱クリープによることを解明した.他のプロセスの関与についても検討した.また,強風下での裸地の形成・拡大および角礫生産のプロセスについても見通しを得た.4.温帯の変動帯(屋久島)と安定帯(英国南部)および熱帯(フィジー)における調査結果を介して,気候のよる岩塊の分解過程の差異が河道の縦断形と河谷の横断形に特徴をもたらしているとの仮説を裏づける知見を得た.5.茨城県北部のチャート山地における岩盤地すべりにおいて,地すべり土塊の方向性と地質構造との関係,小流域ごとの基底流量,および氷質と地質との関係等に関する基礎的知見を蓄積した.6.その他,森林に覆われた斜面での土壌の緩速度の移動や,植生立地への地形プロセスの影響に関する研究の結果もあわせ,温帯モンスーン地帯河川の上・中流域で進行中の地形変化過程およびその相互関係の特徴を把握し,それが今後の気候変化にともなってどのように変化し,流域環境にどのように反映されるかの考察に資するものとした.(1)源流部の土壌・植生のある斜面での降雨-浸透-流出過程をとらえるため,宮城県村田町の二次林・植林に覆われた丘陵地源流域および浅間山南麓斜面の草地に覆われた源流域で,パーシャルフリュームを用いた流出観測を降雨観測とともに開始し,流出率や遅れ時間,降雨終了後の流出逓減過程等に関する基礎的知見を得つつある.(2)仙台付近の丘陵地における自然林に覆われた斜面でのソイルクリープの観測結果をとりまとめて報告した.(3)新潟県中越地震に襲われた芋川流域の地すべり・表層崩壊集中発生地で,その影響が下流側に波及する状況を追跡するための観察を開始し,一部を報告した.(4)足尾山地古峰ヶ原および奥羽山脈南部御霊櫃峠等,比較的低標高の山頂部等に局地的に分布する裸地において,凍結・融解とそれに起因する土砂礫移動の観測を行い,一部を報告した.また,このように低標高地で凍結融解を発生させる大きな誘因と考えられる冬季の著しい強風を観測する準備を進めた.(5)埼玉県荒川上流中津川源流域,埼玉県岩殿丘陵,茨城県八溝山地において,過去および現在の緩急さまざまな水文地形プロセスと植生立地等との関係の調査を開始し,一部報告した.(6)荒川中流部の扇状地性河床において,近年の河床低下による氾濫原・分流路の離水過程およびそれにともなう植生進出過程の追跡調査を開始し,一部を報告した.(7)亜熱帯にある石垣島での人為的植生変化に伴う土砂流出状況の変化に関する観察結果をまとめて公表した.

(8)上記の諸事例から,各種水文地形プロセスとその連鎖を流域環境変化の視点から評価する方法について,検討を開始した.(1)丘陵地谷頭部での降雨-浸透-流出過程について,観察,連続的観測および測量・土層厚分布調査等を組み合わせて考察し,多重的発達過程を経て形成された谷頭凹地を埋める土層中での貯留による流出調節効果を明らかにした.成果の一端を2007年5月の日本地球惑星科学連合大会で発表する.この知見は,気候変化や人為の影響の下での流域の水循環および地形形成様式・強度の変化予測に発展させることができ,また,流域の水文地形環境保全にも役立てられる可能性がある.(2)火山麓緩斜面を開析する谷に沿う複数地点で流出の連続観測と土壌水分測定を実施し,浸透水が土層を通って流出する経路と,より下位の火山砕屑物層を経由して湧出する経路を識別し,河川水涵養における両経路の寄与を量的に捉えようとしている.成果の一部を国際誌に公表した.この火山麓緩斜面は放牧地と林地とに分けられるので,水中の硝酸性窒素濃度を一種のトレーサーとして流出経路の識別を行うことが可能と考え,観測を継続している.(3)低標高の山地における凍結・融解およびそれに伴う砂礫の移動と特徴的微地形の形成について,前年度から継続している反復測量および気温・地温の連続観測に加え,地温観測および砂礫を露出させる要因と考えられる強風の観測を開始した.その一部は内外の学会等で発表した.今冬季の観測記録を間もなく回収し,解析する予定である.これらの知見は,最終氷期における山地斜面での砂礫移動,流域への砂礫供給の考察にも活用できると考えられる.(4)高標高山地に発する河川の上流部での流量変動にともなう流路の変遷について,実測によるモニタリングを継続し,その今までの成果の一部を公表した.この成果は,降水量変動と対照して解析することにより,将来の気候変動による地形変化傾向の予測に活用できる可能性がある.(5)河川中流部での人為を発端とする半自律的河成地形変化について,各時期の地形図・空中写真・測量資料の解析,堆積物・土壌・植生の観察および微地形の測量等を組み合わせて考察し,成果の一部を公表した.これは,人為に誘導された地形変化の実例としてだけでなく,気候変化等にともなう地形変化の一端に関する一種の実験という意義も有すると考えれる.(6)上記の各水文地形プロセス,およびその連鎖が,想定される気候変動にともなって,流域内でどのように変化するかについて,本研究の最終年度に向けて考察を進めようとしている.1.仙台付近の丘陵地谷頭部における継続観測の結果を解析し,厚い土層をもち貯留能の大きな谷頭凹地上部と,透水性は高いが容積が限られている谷頭凹地下部との組み合わせが,パイプ形成を通して表流水の発生を促進・調節している機能を解明した。また,谷頭凹地の形成・維持過程についても考察を深めた。2.浅間火山南麓の開析谷において継続してきた観測の結果を解析して,黒ぼく土A層中の速やかな降下浸透とB層中の側方浸透とにより供給される流出と,その下位にある後期更新世火砕流堆積物を通り地形的流域を超えてはるかに広い範囲から集水する流出とが,河流を涵養していることを実証した。3.奥羽山脈南部の海抜900mに満たない御霊櫃峠において観測を継続すると同時に蓄積された観測結果を解析し,北海道大学低温科学研究所での凍上実験も交えて,最大で一冬1mに達する角礫移動の大半が霜柱クリープによることをほぼ解明した。加えてフロストクリープやジェリフラクション等も関与している可能性がある。また,強風下での裸地の形成・拡大および角礫生産のプロセスについても見通しを得た。
血液凝固第九因子由来のペプチドによる外傷性脳損傷の治療

本研究では、血液凝固第九因子のactivation peptideを化学的に合成し(F9-AP)、脳挫傷(TBI)モデルラットへの治療効果を検討する。Wister-Kyotoラットを用いて、Controlled Cortical Impact (CCI)装置による脳挫傷モデルを作製し、一ヶ月間観察した。治療群では300μg/kgのF9-APをPBSに溶解し、尾静脈より連日投与した。コントロール群では同量のPBSを投与した。Sham手術群、コントロール群、F9-AP治療群に対して、行動学的評価、組織学的解析を行い、比較・検討した。治療群のラットはコントロール群のラットに対して、行動学的評価のうちの神経学的検査とプラス迷路試験で改善傾向を示した。また、平均台歩行試験では有意な改善をみせた。この改善は、観察期間(1ヶ月)に渡って持続した。形態学的な観察では、CCIによる陥凹部のサイズが、F9-APにより約80%縮小し、神経細胞の数もcontrolに対して有意に多く残存していた。これらの改善は受傷1日後から有意であることから、F9-APの受傷直後の効果を解析した。受傷直後の脳では、血管透過性が亢進し、BBBの機能が障害され、それらが二次性脳損傷の原因の一つと考えられている。CCI翌日の脳浮腫とBlood Brain Barrierを評価したところ、脳の水分量増加は40%抑制されていたのに対し、エバンスブルーを用いて測定したアルブミンの漏出は70%以上も抑制されていた。これらの結果から、F9-APは脳血管のタンパクの通過に関わるトランスサイトーシスに影響している可能性が示唆された。トランスサイトーシスでは、細胞骨格であるチュブリンが必須の働きをしている。培養細胞を用いた実験により、F9-APが一時的にチュブリンの重合を強く抑制することが示唆された。当初の研究予定は以下の通りであった。1、H29年度はF9-APの投与によりCCIの病巣は時間的・空間的にどのように変化するのか、組織学的、生化学的に明らかにする。2、H30年度以降:二次的脳損傷の軽減に主要な働きをする遺伝子群を同定する。1、の目標については、F9-APが受傷以後24時間でのBBBの機能を著名に改善し、その治療効果は急性期から顕著であることが判明した。そのため、研究の焦点を急性期に絞ることができるようになり、十分な成果を上げることができた。2、については、シャム群、コントロール群、治療群のラット脳よりRNAを抽出し、現在遺伝子発現様式の解析中であり、ほぼ順調に進んでいる。さらに、in vitroの実験から、F9-APが細胞骨格に影響することが示唆されたため、チュブリンに作用する薬が予想していなかった脳挫傷の治療薬として研究の標的になると期待される。遺伝子発現様式の結果から、脳挫傷治療のターゲットになりそうな軽症化遺伝子(なければ重症化遺伝子)があれば、その治療効果をIn vivoの実験で確認する。軽症化遺伝子のcDNAを非ウイルスベクターを用いてラットに導入する。重症化遺伝子の場合はsiRNAを使用する。我々は非ウイルスベクターを使って脳への遺伝子導入効率を上げる方法を開発しているのでそれを利用する。通常市販されているIn vivo用の遺伝子導入薬を経静脈的に使うと、主に肝と肺に導入遺伝子が発現する。しかし、我々の開発した遺伝子導入増強剤を同時に使用すると、肝や肺と同程度の発現量が脳でも得られる。軽症化遺伝子を脳に導入したラットに対してCCI実験をおこない、軽症化の有無を確認する。本研究では、血液凝固第九因子のactivation peptideを化学的に合成し(F9ーAP)、脳挫傷(TBI)モデルラットへの治療効果を検討する。治療群では300μg/kgのF9ーAPをPBSに溶解し、尾静脈より連日投与した。Sham手術群、コントロール群、F9ーAP治療群に対して、行動学的評価、組織学的解析を行い、比較・検討した。治療群とコントロール群のラットは、sham手術群のラットに対して、全ての行動学的評価で有意な低下を示した。形態学的な観察では、control群で生じたCCIによる陥凹部のサイズが、F9ーAPにより約80%の著名に縮小した。組織学的解析でも、創周囲の神経細胞の減少が有意に抑制された。これらの治療効果がF9ーAPの血管透過性抑制作用に関連しているかを調べるため、CCI翌日の脳浮腫とBlood Brain Barrierを評価した。controlでは脳の水分量が約3%増加していたが、治療により1.8%まで有意に抑制された。エバンスブルーの漏出によりBBBを評価したところ、F9ーAP治療による著しい漏出の抑制が確認された。来年度以降は、治療効果の機序についてさらに詳細な研究をつづける所存である。本年度の計画では、F9ーAPの治療効果を確認し、FpーAPの脳血管への効果を評価する予定であった。

治療効果は、行動学評価でも、形態学的評価でも証明され、研究の基盤を確立することができた。治療効果の機序を検討するために、血管透過性を評価したところ、浮腫とBBBの両方の指標の改善が示され、F9ーAPはTBI時の血管透過性の亢進やBBBの障害を予防すると証明された。さらに、免疫染色や電子顕微鏡を用いて脳微小血管の評価を行うことにより、計画を完成させたい。本研究では、血液凝固第九因子のactivation peptideを化学的に合成し(F9-AP)、脳挫傷(TBI)モデルラットへの治療効果を検討する。Wister-Kyotoラットを用いて、Controlled Cortical Impact (CCI)装置による脳挫傷モデルを作製し、一ヶ月間観察した。治療群では300μg/kgのF9-APをPBSに溶解し、尾静脈より連日投与した。コントロール群では同量のPBSを投与した。Sham手術群、コントロール群、F9-AP治療群に対して、行動学的評価、組織学的解析を行い、比較・検討した。治療群のラットはコントロール群のラットに対して、行動学的評価のうちの神経学的検査とプラス迷路試験で改善傾向を示した。また、平均台歩行試験では有意な改善をみせた。この改善は、観察期間(1ヶ月)に渡って持続した。形態学的な観察では、CCIによる陥凹部のサイズが、F9-APにより約80%縮小し、神経細胞の数もcontrolに対して有意に多く残存していた。これらの改善は受傷1日後から有意であることから、F9-APの受傷直後の効果を解析した。受傷直後の脳では、血管透過性が亢進し、BBBの機能が障害され、それらが二次性脳損傷の原因の一つと考えられている。CCI翌日の脳浮腫とBlood Brain Barrierを評価したところ、脳の水分量増加は40%抑制されていたのに対し、エバンスブルーを用いて測定したアルブミンの漏出は70%以上も抑制されていた。これらの結果から、F9-APは脳血管のタンパクの通過に関わるトランスサイトーシスに影響している可能性が示唆された。トランスサイトーシスでは、細胞骨格であるチュブリンが必須の働きをしている。培養細胞を用いた実験により、F9-APが一時的にチュブリンの重合を強く抑制することが示唆された。当初の研究予定は以下の通りであった。1、H29年度はF9-APの投与によりCCIの病巣は時間的・空間的にどのように変化するのか、組織学的、生化学的に明らかにする。2、H30年度以降:二次的脳損傷の軽減に主要な働きをする遺伝子群を同定する。1、の目標については、F9-APが受傷以後24時間でのBBBの機能を著名に改善し、その治療効果は急性期から顕著であることが判明した。そのため、研究の焦点を急性期に絞ることができるようになり、十分な成果を上げることができた。2、については、シャム群、コントロール群、治療群のラット脳よりRNAを抽出し、現在遺伝子発現様式の解析中であり、ほぼ順調に進んでいる。さらに、in vitroの実験から、F9-APが細胞骨格に影響することが示唆されたため、チュブリンに作用する薬が予想していなかった脳挫傷の治療薬として研究の標的になると期待される。
新規C-Myc結合タンパク質MM-1の癌抑制遺伝子産物としての機能と癌化

本研究室で同定した新規c-Myc結合タンパク質MM-1に関して以下の新知見をえた。1).MM-1が仲介する新規c-Myc転写抑制経路とターゲット遺伝子の同定MM-1はTIF1βのC末に直接結合し,HDAC1,mSin3などの転写コリプレッサー群をc-Mycにリクルートすることが明らかとなった.次に,estrogenによってc-Myc活性が制御できるMyc-ER細胞にTIF1βのC末のdominant-negative体を導入した.この細胞では常にc-Mycは活性化状態であった.次にc-Myc活性化化されている状態で両細胞の遺伝子発現の差をDNAマイクロアレイ法で解析した.TIF1βのC末のdominant-negative体を導入細胞で発現上昇している遺伝子がc-Myc-MM-1転写抑制ターゲット遺伝子候補であり,癌遺伝子として知られているc-fmsが同定された.c-fmsプロモーターには2カ所のc-Myc結合配列E-boxが存在し,この配列を欠損したc-fms promoterはc-Mycによる活性化は受けなかった.従って,c-fmsは通常,MM-1によりc-Mycによる転写活性化が抑制されているが,MM-1変異によりこの抑制系路が遮断され活性化され細胞癌化をもたらすと考えられる.2).MM-1によるc-Myc分解MM-1結合囚子としてUbiquitin ligase E3 complexに含まれるElongin B,26Sproteasome subunitであるRpt3,Rpn12がえられた.これらの事はMM-1がc-Myc分解に関与していることを示唆している.現実にMM-1を細胞に導入するとc-Myc分解が促進され,siRNAによりMM-1をノックアウトさせると逆にc-Mycは安定化された.c-Mycはユビキチン化されproteasomeにより分解されることは知られているが,その詳細は不明のままである.解析の結果,c-Myc, MM-1はSpk2,Cullin 1,Elongon Bという今までと異なった組み合わせのUbiquitin ligase E3 complexと結合しユビキチン付加を受け,MM-1がRpt3を介してproteasomeに結合し,c-Mycが分解されることが明らかとなった.c-Myc分解系は世界中でこの経路の探索が行われていたが明らかになっていなかった事より,本結果は極めて重要な成果と考えられる.本研究室で同定した新規c-Myc結合タンパク質MM-1に関して以下の新知見をえた。1).MM-1が仲介する新規c-Myc転写抑制経路とターゲット遺伝子の同定MM-1はTIF1βのC末に直接結合し,HDAC1,mSin3などの転写コリプレッサー群をc-Mycにリクルートすることが明らかとなった.次に,estrogenによってc-Myc活性が制御できるMyc-ER細胞にTIF1βのC末のdominant-negative体を導入した.この細胞では常にc-Mycは活性化状態であった.次にc-Myc活性化化されている状態で両細胞の遺伝子発現の差をDNAマイクロアレイ法で解析した.TIF1βのC末のdominant-negative体を導入細胞で発現上昇している遺伝子がc-Myc-MM-1転写抑制ターゲット遺伝子候補であり,癌遺伝子として知られているc-fmsが同定された.c-fmsプロモーターには2カ所のc-Myc結合配列E-boxが存在し,この配列を欠損したc-fms promoterはc-Mycによる活性化は受けなかった.従って,c-fmsは通常,MM-1によりc-Mycによる転写活性化が抑制されているが,MM-1変異によりこの抑制系路が遮断され活性化され細胞癌化をもたらすと考えられる.2).MM-1によるc-Myc分解MM-1結合囚子としてUbiquitin ligase E3 complexに含まれるElongin B,26Sproteasome subunitであるRpt3,Rpn12がえられた.これらの事はMM-1がc-Myc分解に関与していることを示唆している.現実にMM-1を細胞に導入するとc-Myc分解が促進され,siRNAによりMM-1をノックアウトさせると逆にc-Mycは安定化された.c-Mycはユビキチン化されproteasomeにより分解されることは知られているが,その詳細は不明のままである.解析の結果,c-Myc, MM-1はSpk2,Cullin 1,Elongon Bという今までと異なった組み合わせのUbiquitin ligase E3 complexと結合しユビキチン付加を受け,MM-1がRpt3を介してproteasomeに結合し,c-Mycが分解されることが明らかとなった.c-Myc分解系は世界中でこの経路の探索が行われていたが明らかになっていなかった事より,本結果は極めて重要な成果と考えられる.MM-1結合タンパク質として転写co-repressorであるTIF1βが同定された.MM-1-TIF1β複合体にはc-Mycに加え,HDAC1,mSin3が含まれており,MM-1のc-Mycの転写能抑制はHDAC1阻害剤であるTSAにより阻害された.また,TIF1βのMM-1結合領域のみはdominat negative体として作用し,MM-1のc-Mycの転写能抑制が解除されるばかりでなく,数十倍ものc-Mycの転写活性と軟寒天中でのコロニー形成能を示した.このことから,MM-1はc-MycとHDAC転写co-repressorを介在する因子であることが明らかとなった.

更に,c-Myc-MM-1ターゲット遺伝子の探索をDNAマイクロアレイ法で解析し複数の候補遺伝子を見出した.次に,MM-1結合タンパク質としてユビキチン分解系のタンパク質であるelonginB,proteasome subuinits Rpt3,Rpn12が同定され,c-MycはMM-1導入により分解され,アルギニン変異体はその活性が低下していた.さらに,c-Mycのユビキチン化に必要とされる58番目のスレオニンの変異体,及びMyc boxI欠損c-MycもMM-1により分解され,c-Mycのユビキチン化がMM-1により抑制されることより,MM-1はc-Mycのユビキチン非依存性分解系を活性化している可能性が考えられた.2)MM-1アイソフォームMM-1は癌化のホットスポットであるヒト染色体l2ql3に位置し,6つのエキソンからなる.スプライシングの違いにより,MM-1α,-β,-γ,-δの4種が存在し,更にN末13アミノ酸が14番染色体由来の融合型MM-1(Fu-MM-1)が存在し,いずれもc-Mycとの結合能を有しているが,各組織での発現が異なり,MM-1α,-γは核に1MM-1δはリソゾームに,他は核と細胞質に局在した.本研究室で同定した新規c-Myc結合タンパク質MM-1に関して以下の新知見をえた。1).MM-1が仲介する新規c-Myc転写抑制経路とターゲット遺伝子の同定MM-1はTIF1βのC末に直接結合し,HDAC1,mSin3などの転写コリプレッサー群をc-Mycにリクルートすることが明らかとなった.次に,estrogenによってc-Myc活性が制御できるMyc-ER細胞にTIF1βのC末のdominant-negative体を導入した.この細胞では常にc-Mycは活性化状態であった.次にc-Myc活性化化されている状態で両細胞の遺伝子発現の差をDNAマイクロアレイ法で解析した.TIF1βのC末のdominant-negative体を導入糸細胞で発現上昇している遺伝子がc-Myc-MM-1転写抑制ターゲット遺伝子候補であり,癌遺伝子として知られているc-fmsが同定された.c-fmsプロモーターには2カ所のc-Myc結合配列E-boxが存在し,この配列を欠損したc-fms promoterはc-Mycによる活性化は受けなかった.従って,c-fmsは通常,MM-1によりc-Mycによる転写活性化が抑制されているが,MM-1変異によりこの抑制系路が遮断され活性化され細胞癌化をもたらすと考えられる.2).MM-1によるc-Myc分解MM-1結合因子としてUbiquitin ligase E3 complexに含まれるElongin B,26Sproteasome subunitであるRpt3,Rpn12がえられた.これらの事はMM-1がc-Myc分解に関与していることを示唆している.
Ca2+負荷モデルマウスで発症する心肥大心不全に対する効果的な薬物運動療法の研究

Na+/H+交換輸送体(NHE1)過大発現させたマウスは繁殖が困難であるため、当初の予定を変更してNHE1とも密接な関連があるカルシニュリンB様蛋白質(CHP)3のKOマウスを用いて解析を行った。通常飼育時においてCHP3欠損マウスの心機能および心臓重量は野生型マウスと変わらなかった。興味深いことに慢性低酸素負荷において、野生型マウスでは右心室のみ肥大したが、CHP3欠損マウスでは左心室にも有意な肥大が確認された。また、野生型マウスの心臓におけるCHP3の発現は低酸素で著しく低下することから、CHP3は低酸素刺激によって発現量を調節することで心肥大を制御する重要な分子である可能性が示唆された。高血圧などの力学的負荷によって、心臓ではポンプ機能を増強させる適応現象として病的心肥大が起こるが、その適応が破綻すると心不全に陥る。様々な遺伝子発現変化を伴うこの心筋リモデリングの過程で、細胞内Ca2+シグナルが重要である。しかし、Ca2+過負荷に端を発した心肥大から如何にして心不全に至るかはよくわかっていない。本研究では、Na+/H+交換輸送体(NHE1)の活性化変異体を心臓特異的に発現し、細胞内Ca2+濃度が持続的に高く、著明な心肥大・心不全を発症するトランスジェニックマウスを用いて、まず第一に臨床的にも広く使われるべータ受容体遮断薬(カルベジロール)の投与群非投与群と比較し、べータ受容体遮断薬投与により心不全病態の改善が起こるかどうかを検討した。NHE1-Tgマウスの心臓は20日齢から有意な心筋細胞の肥大を示し、心筋細胞の壊死・脱落それに伴う線維化など拡張型心筋症様の形態を呈すことから、20日齢のNHE1-Tgマウスを用いて、カルベジロールを5週間経口投与し、その有効性を検討した。心エコーならびに心カテーテルによる心機能評価によりカルベジロールを5週間経投与した群では心機能を改善と死亡率を改善する傾向が見られたが、改善効果を確認するにはさらなる実験が必要である。NHE1-Tgマウスを用いた薬理実験は数多くのマウスを用いる必要があるが、後述するようにNHE1-Tgマウスを交配によって数多く準備することが極めて難しく、短期間で研究を進めることは極めて困難であることがわかった。そこで、NHE1-Tgマウスの研究のかたわら、心筋リモデリングに関与することが濃厚なCHP3という遺伝子の欠損マウスの解析を並行して進めることを決断し、平成27年度中にCHP3のノックアウト(KO)マウスの作製し終えた。NHE1-Tgマウスは著しい心不全のために、NHE1-Tgのホモマウス同士の交配では繁殖が困難である。そこで、NHE1-Tgの雄と野生型(WT)の♀を交配させて、ヘテロTgマウスを実験に用いることにしている。そのために4分の1という低確率でしかTgマウスが得られないことに加えて、NHE1-Tgマウスは20日目から死亡したり、妊娠しても胎児死があったりして、薬理実験に使える同じ週齢のマウスの数をたくさん揃えるのがとても難しい現状である。従って、申請時の計画を期間内に終わらせることが大変困難であり、本研究の方針を変更する必要がある。平成28年度には作成済みのカルシニュリンB様蛋白質3(CHP3)のノックアウト(KO)マウスを用いて心不全におけるCHP3の役割を解析した。新生仔ラット培養心筋細胞において、CHP3はAkt-GSK3βシグナルを活性化することで心肥大形成を抑制することが報告された(JMCC,2015)。生後2週目から28週齢のCHP3欠損マウスで解析を行ったところ、CHP3欠損マウスの心機能、心肥大はと変わらなかった。予備実験において、慢性カテコラミン(イソプロテレノール)刺激よる心不全モデルの解析ではCHP3欠損マウスで心肥大発症が有意に抑制されていた結果が出たが、二回目からは同じ結果が出なかったので、研究計画を変更して低酸素刺激を試してみた。慢性低酸素下において大きな負荷がかかる右心室に比べて、通常左心室では心肥大・心不全が顕著ではない。このような右心室と左心室の違いは単にそれぞれにかかる力学的負荷の違いであると考えられてきた。ところが、我々は心臓に高発現する機能未知の蛋白質の研究を行っている中で、驚くべきことに、慢性低酸素下に置いたCHP3KOマウスの左心室が右心室と同様に大きく肥大していることを見出した。また、野生型マウスの心臓におけるCHP3の発現は低酸素で著しく低下した。これらの結果により、CHP3は低酸素刺激によって発現量調節することで心肥大を制御する重要な分子であることが示唆されている。

上述した理由によって、NHE1-Tgマウスを用いた大規模な薬理実験を行うことはかなり困難であることが判明した。そこで、NHE1-Tgマウスの繁殖を継続するかたわら、NHE1とも密接な関連があるCHP3のKOマウスを用いた実験をメインに行うことに方針転換する。NHE1のC-末端領域は活性の調節に重要な役割を果たしているが、これには様々なタンパク質が関与していることが知られている。その一つにCa2+結合蛋白質であるカルシニュリンB様蛋白質(CHP)があり、三つのアイソフォームが知られている。CHP1はヒトの組織に広く発現し、CHP2はガン細胞に、CHP3は主に心臓に発現している。しかし、CHP3は心臓特異的に発現しているがその機能は不明である。我々はCHP3の欠損マウス作製したところ、このマウスの繁殖は順調であり、NHE1-Tgマウスの繁殖を行う間に、まずCHP3欠損マウスを用いて心不全におけるCHP3の役割を解析したい。新生仔ラット培養心筋細胞において、CHP3はAkt-GSK3βシグナルを活性化することで心肥大形成を抑制することが報告された(JMCC,2015)。私達は、平成27年度にすでに生後2-28週齢のCHP3欠損マウスで解析を行い、CHP3欠損マウスの心機能、心肥大はコントロールマウスとほぼ変わらないことが判明した。しかし興味深いことに、慢性カテコラミン刺激よる心不全モデルの解析ではCHP3欠損マウスで心肥大を抑制していることを確認した。平成28年度以降は、CHP3欠損マウスを用いて、さまざまな慢性負荷実験を行い、心エコーや心カテによる心機能測定とさまざまな遺伝子の発現や蛋白質リン酸化などを検討することによって、CHP3の心臓における機能と病態的意義を明らかにすることをめざしたい。また、繁殖が順調であれば、NHE1-Tgマウスを用いた薬理実験も継続する。循環器平成27年度は、私個人的に第2子を出産したために、数カ月現場を離れなければならなかった。そのため、科研費の使用が途絶える期間があったことに加えて、子育てのために予定していた学会には参加できなかった(ポスター発表は共著者が行った)。17万円ほどの未使用分は平成28年度に使用することにしたい。平成27年度の未使用分は平成28年度の予算に上乗せしたうえで、心機能や蛋白質解析用の消耗品、学会への旅費に充てたい。特に平成28年度は、高輝度放射光X線イメージングなどの手法を用いた解析も予定しており、平成27年度以上の予算が必要であることが予想される。
AMPA型グルタミン酸受容体の糖鎖修飾による新たなシナプス可塑性の動作原理

グルタミン酸は、中枢神経系において主な興奮性神経伝達物質であり、シナプス前部より放出される。その受容体であるシナプス後部におけるグルタミン酸受容体は、記憶などを含む多くの神経活動で重要な役割を果たしています。そのなかでもAMPA型グルタミン酸受容体(AMPA-R)は、主たる興奮性神経伝達物質の受容体としてだけではなく、シナプス可塑性の発現においても中心的役割を果たしています。今回の研究では、AMPA-Rの糖鎖修飾によるシナプス可塑性の制御を中心に解析した。培養神経細胞を用いた実験において日々の神経活動は、シナプスへの脂質ラフトの形成を促し、糖鎖修飾されていないAMPA受容体産生を増加させた。さらにシナプス可塑性を誘発する刺激を行うと糖鎖修飾をされていないAMPA-Rが脂質ラフトを有するシナプスに集中することがわかった。より脳に近いシステムで検証するために、電気生理学的解析を行った。そこでは、シナプス可塑性のモデルとして広く使われている海馬の急性スライスを用いた長期増強において、入力線維をテタヌス刺激をおこすと、糖鎖修飾されていないGluA1がシナプスの脂質ラフトへ挿入・捕捉されて、細胞内へより多くのイオンの流入を促し神経伝達の促進に関与することがわかった。このことにより、in vivoにおいてAMPA-RのN型糖鎖の有無によりによりAMPA型グルタミン酸受容体のチャンネル活性の調節が起こりシナプス可塑性そのものを直接制御している可能性が示唆された。これら実験結果に基づきGluA1の該当N型糖鎖修飾を起こらなくしたノックインマウスを作成し、電気生理学的解析、生化学的解析を行い、これまでの実験結果が正しいことが確認された。現在記憶・学習に関する行動実験を行っている。29年度が最終年度であるため、記入しない。1)AMPA型グルタミン酸受容体(AMPA-R)の糖鎖修飾による機能制御初代神経細胞において糖タンパク質のN型糖鎖を消化するPNGase Fを用いて、培養神経細胞のAMPA-Rの機能解析を行ったところ、再感作現象がみられた。AMPA-RのGluA1サブユニットの細胞外領域のN型糖鎖修飾に注目し、6カ所あるN型糖鎖修飾部位に各々変異を加えてチャンネル活性を測定したところ一カ所のアミノ酸をアスパラギンからグルタミンに変換した変異体で再感作現象が認められた。(2)糖鎖修飾による細胞膜脂質ラフトへの局在の制御糖鎖修飾されないAMPA-Rは、脂質ラフトに局在していることが明らかとなった。また同一神経においても脂質ラフトが存在するシナプスと、しないものがあり、シナプスにおける脂質ラフトの形成が神経活動に依存して増加することがわかった。つまり糖鎖の除去により脱感作現象が消失しAMPA-Rのチャンネル活性が大きく変化する。さらに同一神経細胞に脂質ラフト陽性のシナプスと陰性のシナプスが存在することによりAMPA-Rのシナプスにおける局在が制御されるのである。これらより“糖鎖修飾の有無によってAMPA-Rの局在がコントロールされ、個々のシナプス強度が変化する"という新たなメカニズムで神経伝達の各シナプスでの違いを生み出すという結果を得た。これまでに、AMPA-R、糖鎖修飾、脂質ラフトのシナプス可塑性における動的関係がほぼ明らかとなり、これまで得られた知見とその生体における重要性を検討するため、糖鎖修飾を受けないようにしたAMPA-Rを発現するノックインマウスの作成に着手した。新たな発見があり、その各々を詳細に解析する必要があったため予定より進捗が遅くなっている。しかし正確かつ各々の結果をよく理解するためには、必要な実験であったために時間を要した。

現在記憶・学習に関する行動実験を行っている。これまでに得られた実験結果が、実際に脳内で起こっているかの検証と、ノックインマウスを作成して実験結果の検証と行動実験を行う。29年度が最終年度であるため、記入しない。
統合失調症と双極性障害の認知機能とリスク遺伝子の関係についての探索的研究

統合失調症と双極性障害には共通して認知機能の障害が存在することが報告されている。本研究では統合失調症345例と双極性障害149例、及び患者と性差・年齢をなるべく近似させた健常対照者366例の計860例を対象として、精神疾患患者に適した全般的な認知機能検査として有用性が証明されている統合失調症認知機能簡易評価尺度(BACS、言語性記憶、ワーキングメモリー、運動機能、言語流暢性、処理速度、遂行機能の各ドメインからなる)を用いて認知機能の評価を行った。同時に、先行研究を参考に認知機能との関連が示唆されている遺伝子から40個の一塩基多型(SNP)を選定し、MassARRAYによってジェノタイピングした。それぞれのSNPのジェノタイプを独立変数、BACSの各ドメインのz-scoreを従属変数とする線形回帰解析を、性、年齢、教育年数を共変数として、最も汎用性の高い遺伝子解析ソフトであるPLINKによるlinear regression modelを用いてrecessive, dominant, additiveの3通りのモデルで行った。有意水準はBACSの各ドメインのz-scoreに対しては0.05/6=0.0086、composite scoreに対しては0.05とした。健常対照群で測定されたcomposite scoreはadditivemodel、dominant modelを適用するとglutaminase (GLS)のrs13000464と有意な相関関係(P=0.0235, P=0.0218)を有した。双極性障害で測定されたcomposite scoreはdominant modelを適用するとLSM1 homolog, mRNA degradation associatedのrs16887244と有意な相関関係(P=0.0477)を認めた。統合失調症と双極性障害のリスク遺伝子は2009年に始まった本格的な全ゲノム解析(GWAS)で報告され、かなりのものは両疾患に共通していることが判明している。同時に程度の差こそあれ両疾患に共通して認知機能障害がみられる。両疾患についての遺伝子と認知機能に関する研究では、当初は数個の候補遺伝子の一塩基多型(SNP)と認知機能との関連性についての研究が主なものだったが、全ゲノム解析などで同定されたなるべく多くのリスクSNPについて同時に解析していく必要がある。そのため本研究では統合失調症認知機能簡易評価尺度日本語版(BACS-J)を実施した統合失調症患者350例、双極性障害患者200例、健常対照者350例、計900例を対象にして、先行研究を参考に認知機能に関わる可能性が示されている遺伝子の40個の一塩基多型(SNP)を選定し、解析する。BACS-Jの各ドメイン評点に対する各SNPの影響を解析ソフトPLINKによって解析するとともに、SNPのリスクアレルを基に対象者毎にgenetic risk score (GRS)を算出し、分散分析法により各群内におけるGRSの効果量、GRSと群間の相互作用とその効果量を算定する。選定したSNPが日本人対象の認知機能に対してどの程度の効果量をもつかを明らかにするのが研究の概要である。平成28年度にはMassARRAYによる網羅的解析を行うことを前提とし、解析の対象となるSNPの選定作業を行った。研究費の関係から絞り込めるSNP数は限られているので、先行研究で報告されている認知機能、脳画像所見に関係するSNPを厳選し、かつそれらのMinor Allele Frequencyが日本人で一定の割合以上であることをデータベース上で確認した。選定SNPの妥当性について、本研究の実際の解析を委託する理研ジェネシスと緊密な連絡を取り、同社が手がけた過去の解析実績などに基づいた評価も勘案し、最終的に40個のSNPを選定した。一方、獨協医科大学病院またはその関連病院に通院中または入院中の統合失調症と双極性障害の患者、及び患者と性差・年齢をなるべく近似させた健常対照者について、全般的な認知機能検査としてその有用性が証明されているBACS-Jのデータ蓄積を続けた。病前の知能指数はJapanese Adult Reading Test (JART)を用いて推定した。患者群においては社会機能評価尺度(Social Functioning Scale)日本語版(SFS-J)の評価を行う。寛解期の双極性障害患者に関してはヤング躁病評価尺度(Young Mania Rating Scale , YMRS)、ハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale , HDRS)、エピソード回数、精神病性特徴の有無、炭酸リチウムへの反応性なども評価を行う。2009年に始まった本格的な全ゲノム解析(GWAS)により、統合失調症と双極性障害に共通した複数のリスク遺伝子が報告されている。かなりのものは両疾患に共通していることが判明している。両疾患では認知機能とリスク遺伝子との関係について検討が行われてきた。本研究では獨協医科大学病院またはその関連病院に通院中または入院中の統合失調症と双極性障害の患者、及び患者と性差・年齢をなるべく近似させた健常対照者について、全般的な認知機能検査としてその有用性が証明されている統合失調症認知機能簡易評価尺度(BACS)のデータ蓄積を続けた。1)最終的に統合失調症患者345例、双極性障害患者149例、健常対照者366例、計860例を対象として固定し、BACSのデータから各認知機能のドメインのz-scoreを算出する。2)先行研究を参考に認知機能及び神経回路形成に関連する可能性が示されている遺伝子から40個の一塩基多型(SNP)を選定し、各認知機能との関係を解析する。

平成28年度には外部受託業者(理研ジェネシス)にMassARRAYによるSNP多型解析を委託するために、先行研究で報告されている認知機能、脳画像所見に関係する40個のSNPを最終的に選定した。平成29年度には統合失調症患者345例、双極性障害患者149例、健常対照者366例、計860例のゲノムサンプルの登録が完成し、理研ジェネシスに送付した。理研ジェネシスにおいてMassARRAYジェノタイピングが行われ、解析が完了した。当初は200個程度のSNPを選定する予定であったが、理研ジェネシスの受託解析方法がMassArrayに変更されため、その5分の1の40個のSNPのみを解析せざるを得なくなった。計画当初はSNPのリスクアレルを基に対象者毎にgenetic risk score (GRS)を算出予定であったが、解析SNP数の減少に伴ってそれができなくなった。また、申請段階では脳MRI画像とSNP多型との関連性を検討する予定であったが、準備不足で着手に至っていない。しかしながら、各認知機能のドメインのz-scoreに対する各SNPの影響を解析するという本研究の主要な目的に向かっては概ね順調に進展していると考えている。その理由として30%のエフォートを使い、統合失調症、双極性障害の患者と健常対照者、計860例という大規模サンプルを収集することができ、これら全被験者について認知機能を測定し、かつゲノムサンプルを理研ジェネシスに送付したことがある。統合失調症と双極性障害には共通して認知機能の障害が存在することが報告されている。本研究では統合失調症345例と双極性障害149例、及び患者と性差・年齢をなるべく近似させた健常対照者366例の計860例を対象として、精神疾患患者に適した全般的な認知機能検査として有用性が証明されている統合失調症認知機能簡易評価尺度(BACS、言語性記憶、ワーキングメモリー、運動機能、言語流暢性、処理速度、遂行機能の各ドメインからなる)を用いて認知機能の評価を行った。同時に、先行研究を参考に認知機能との関連が示唆されている遺伝子から40個の一塩基多型(SNP)を選定し、MassARRAYによってジェノタイピングした。それぞれのSNPのジェノタイプを独立変数、BACSの各ドメインのz-scoreを従属変数とする線形回帰解析を、性、年齢、教育年数を共変数として、最も汎用性の高い遺伝子解析ソフトであるPLINKによるlinear regression modelを用いてrecessive, dominant, additiveの3通りのモデルで行った。有意水準はBACSの各ドメインのz-scoreに対しては0.05/6=0.0086、composite scoreに対しては0.05とした。健常対照群で測定されたcomposite scoreはadditivemodel、dominant modelを適用するとglutaminase (GLS)のrs13000464と有意な相関関係(P=0.0235, P=0.0218)を有した。
駐防八旗と民族問題―清代の都市文化形成における満漢関係の研究

Wang Lipngは、ハーバード大学出版局より刊行することになっているParadise for Sale : Urban Space and Tourism in the Transformation of Hangzhou, 1689-1937の完成にむけて、駐防八旗について清代に編纂された志書をはじめ,八旗の知識人および彼らと具体的な交際をもった漢人の残した詩文,碑伝,新聞記事などを、京都大学人文科学研究所図書室、京都大学附属図書館、同文学部図書室などで収集するとともに、2004年2月には東京に出張し、東洋文庫、東京大学附属図書館などでも資料収集をおこなった。岩井は、1644以前のホンタイジ時代について、漢人および朝鮮人の帰順,収容(拉致などを含む)の過程およびかれらが遼東社会の変容や清朝の帝国化のなかで果たした政治的・軍事的役割などについての資料を収集し,分析を加えるため、档案資料などを対象として資料収集をおこなった。岩井が主催する共同研究班「近世中国法制史料の研究」の研究会にWang Lipngが出席し、討議に参加した。岩井は、2003年11月14日,15日ソウルで開催された韓国明清史学会創立二十周年紀年国際学術大会「21世紀明清史研究方向的新探索」に招待講演者として招かれ、「清朝・朝鮮・対馬--1639年前後東北亜細亜形勢--」と題する講演をおこない、複層的な民族構成をもつ清朝国家における内部の政治・文化関係および周辺のモンゴル、朝鮮、さらには日本との関係について、韓国、中国、日本からの参加者と討議した。2004年3月には、駐防八旗についての専門的著作を発表した中国社会科学院歴史研究所の研究員定宜庄女史が来日し、大阪市立大学が主催したシンポジウム「東アジア近世都市における社会的結合」の席上、講演をおこなった。このシンポジウムにさいし、岩井は司会をつとめると同時に、八旗についての資料および研究状況について定宜庄女史と情報交換をおこなった。
出来事の記述における物語性の位置-M・フリツシュの思考実験を中心にして

1.論文は5編が学会誌に収録され、1編が論文集の一章として公刊された。また一編に関して投稿のエントリーを済ませている。また、シンポジウム等での口頭発表も行った2.学位論文は平成17年度中に執筆予定であったが、学術雑誌および論文集に寄稿した論文の執筆、および、シンポジウム、フォーラム等での研究成果の公開を優先したため、完成には至らなかった。しかし、主査・副査の予定教員と緊密に連絡を取り、計画を練り直した結果、平成18年度中に提出する予定が確立した。冊子体の報告書をもとにして、さらに二三の論文を付加する予定。3.フリッシュの思想を学際的な研究の場に位置付けるために、2005年7月に阪神ドイツ文学会主催・日本度学術振興会プロジェクト共催のシンポジウム、2006年2月に名古屋大学総長裁量経費プロジェクトのシンポジウム、および2006年3月に日本学術振興会プロジェクトのフォーラムにおいて口頭発表を行った。こうした活動を通じて、物語論を人文社会科学の広汎な文脈の中に位置付けるための視点を確立することが可能となり、また研究者間のネットワークも構築できた。4.以上の研究活動を通じて、出来事の記述に関する物語性を不可避のものであると確認すると共に、その物語性を媒介にしつつ、迂回的に出来事それ自体を表現しようとするフリッシュの方法論を明確にすると共に、それが人文・社会科学において占める位置を確認することができた。今年度の研究計画にあったのは、1.出来事の記述に関する、人文社会科学の議論に見取り図を与えること、2.分析のためのデータベースを作成すること、3.マックス・フリッシュのナラトロジーを、1の知見に結びつけることであった。1.歴史記述をめぐる野家啓一と高橋哲哉の論争の中心にあった「語りえぬもの」に焦点を当てて、20世紀の人文社会科学が出来事の表象の問題にどのように取り組んできたかを解明した。4月から7月にかけて、大学院生と社会人を対象にした「自主講座:歴史・物語・倫理」において12回にわたって連続講義を行うことで、研究の成果を随時公開し、それをまとめたものを11月に台湾で行われた「文化輿環境国際学術会議」のシンポジウムにて発表した。さらにこのシンポジウムの成果をまとめた『環境と人間』(九州大学出版会、2004年)に「史学と詩学のあわいに-出来事の語りにおける仮構性の問題をめぐる考察-」を執筆した。また、証言と偏見との関係の事例研究として、映画「ライジングサン」の原作を取り上げ、それを論文にまとめた。2.文献資料をOCR処理してデータベース化し、関連項目を縦断的にキーワードで検索するシステムを構築した。マックス・フリッシュのテクストに関しては、作業が終了し、検索可能な状態にあるが、和文資料との間でキーワード検索をするには、ドイツ語テクストの内容を、和文に直して登録する必要があり、その問題を解決するための索引作りを現在行っている。3.マックス・フリッシュのナラトロジーを、人文社会科学における出来事の表象の問題圏の中に位置づけるために、『シュティラー』における「ほら話」に焦点を当てて文化史的解明をおこなった。この成果は、平成16年度の『独文学報』(20号、大阪大学独文学会)に投稿する。今年度の研究計画にあったのは、1.研究成果を論文の形で公刊すること、2.マックス・フリッシュの未公刊資料と既存資料を統合したデータベースを作成すること、3.チューリヒのマックス・フリッシュ文書館等において資料調査を行うこと、4.学際的な研究集会において口頭発表を行うこと、であった。1.論文は二編が学会誌に収録され、一編が論文集の一章として公刊され、現在一編が審査中である。また三編に関して投稿のエントリーを済ませている。2.本研究費に基づいて収集したマックス・フリッシュの未公刊資料を電子ファイル化し、それを同じく電子ファイル化した既刊資料のデータベースと統合することで、多様な角度からフリッシュの仕事を分析する基盤を整えた。3.2005年2/25-3/12の期間、チューリヒのマックス・フリッシュ文書館において、資料調査を行った。

調査の重点が置かれたのは、50-80年代の政治状況とフリッシュの仕事との関連を明らかにする手紙、草稿の類である。4.主として社会学者によって構成される「現代社会理論フォーラム」(事務局:名古屋大学大学院環境学研究科)において、生活史研究および物語療法とフリッシュ・ナラトロジーとの理論的結びつきについて、口頭発表を意見交換を行った。5.その他、現時点では公表されていないが、本研究費に基づく研究成果を中心に据えて、論文博士を申請するために、原稿の作成を行っている。それに含まれる諸章はあらかじめ1.でエントリー済みとして挙げた論文を基礎にする。今年度の研究計画にあったのは、1.研究成果を学術雑誌公刊すること、2.研究成果をもとにした学位論文を執筆すること、3.学際的な研究集会において口頭発表を行うこと、であった。1.論文は三編が学会誌に収録され、一編が論文集の一章として公刊された。また一編に関して投稿のエントリーを済ませており、一編は原稿の依頼を受けている。2.学位論文は平成17年度中に執筆予定であったが、学術雑誌および論文集に寄稿した論文の執筆、および、シンポジウム、フォーラム等での研究成果の公開を優先したため、完成には至らなかった。しかし、主査・副査の予定教員と緊密に連絡を取り、計画を練り直した結果、平成18年度中に提出する予定が確立した。3.フリッシュの思想を学際的な研究の場に位置付けるために、2005年7月に阪神ドイツ文学会主催・日本度学術振興会プロジェクト共催のシンポジウム、2006年2月に名古屋大学総長裁量経費プロジェクトのシンポジウム、および2006年3月に日本学術振興会プロジェクトのフォーラムにおいて口頭発表を行った。後二者に関しては、平成18年度中に報告書が出版される予定である。