hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
老人性骨粗鬆症モデルマウスの作製と解析

酸化ストレスと老人性骨粗鬆症の関係を明らかにするため、活性酸素を除去する酵素の一つ(SOD1)を発現出来ない遺伝子改変マウスを解析したところ、老人性骨粗鬆症に類似した低骨代謝回転型の骨粗鬆症を呈する事が明らかとなった。さらにこのマウスに抗酸化作用を有するビタミンCを投与すると骨量減少が抑制できた。これらより、老人性骨粗鬆症のメカニズムの解明と治療法の確立に貢献できると考えている。人間の骨量は2030歳でピークに達し、以降加齢と共に減少する。しかし、女性における閉経後骨粗鬆症と比較して、性差を問わず発生する加齢による老人性骨粗鬆症の病態は不明な点が多い。我々は、加齢とともに生体内に増加する酸化ストレスが骨量減少の一因を担っている可能性に着目し、酸化ストレス種の一つである活性酸素の処理を担うスーパーオキサイドディスムターゼ1(SOD1)の欠損マウス(SOD1KO)の骨形態計測を行った。すると、SOD1KOマウスは野生型マウスと比較し雌雄ともに骨密度の減少が認められ、皮質骨量・海面骨量ともに著明な減少を来すことが明らかとなった。また、コラーゲン架橋による骨質の評価でも、SOD1KOマウスにおいて骨質が悪化していることを明らかにした。さらにマウス大腿骨の骨折実験ではSOD1KOマウスで骨折後の骨化が遅延していた。細胞レベルでは、SOD1KOマウス由来骨芽細胞において活性酸素種(ROS)の産生が増加しており、細胞増殖の低下とアポトーシスの亢進が認められた。これらから、酸化ストレスの増加が骨形成活性の低下を引き起こし、骨量の減少を来す可能性が示唆された。現在の骨粗鬆症治療の主な標的は破骨細胞による骨吸収活性の抑制であるが、既存の治療法に反応を示さない患者も多数存在する。そうした患者の中に、体内での酸化ストレス増加による骨芽細胞機能不全を伴った患者が存在する事も十分考えられ、我々はこうした患者に対する抗酸化剤の投与により骨量と骨質の改善が見込めるのではないかと予想し、臨床研究も計画中である。今後加速する高齢化社会において、寝たきりの主要因となる骨脆弱性骨折を予防するためには、加齢による骨粗鬆症の病態解明が急務であるが、我々の研究成果がその一因を解明する可能性を有しており、新たな骨粗鬆症治療の確立に寄与できるものと考えている。骨は単なる骨格の支持要素ではなく、生体内のカルシウムの貯蔵庫としても重要な動的な組織である。哺乳類は、骨のリモデリングを調整しながら骨の恒常性を維持しているが、ここには様々な分子の関与が知られている。我々はその一因子として「酸化ストレスの蓄積」が骨量の低下を引き起こすのではないかと考え、酸化ストレス種の一つである活性酸素の処理を担うスーパーオキサイドディスムターゼ1(SOD1)の欠損マウス(SOD1KO)の解析を行った。このマウスでは、骨髄内での酸化ストレス種が上昇しており、骨量の著しい減少が認められ、骨芽細胞の細胞増殖の低下・アポトーシスの亢進による骨芽細胞数の減少と、骨形成率の低下が認められた。驚くべき事に、このマウスに抗酸化剤であるビタミンCを投与したところ、KOマウスにおける骨量の減少がレスキュー出来た。これらの成果は、2011年にJournal of bone and mineral researchに掲載された(Nojiri,Saita et al 2011 JBMR)。

現在の骨粗鬆症治療の主な標的は破骨細胞による骨吸収活性の抑制であるが、既存の治療法に反応を示さない患者も多数存在する。そうした患者の中に、体内での酸化ストレス増加による骨芽細胞機能不全を伴った患者が存在する事も十分考えられ、我々はこうした患者に対する抗酸化剤の投与により骨量と骨質の改善が見込めるのではないかと予想し、臨床研究も計画中である。今後加速する高齢化社会において、寝たきりの主要因となる骨脆弱性骨折を予防するためには、加齢による骨粗鬆症の病態解明が急務であるが、我々の研究成果がその一因を解明する可能性を有しており、新たな骨粗鬆症治療の確立に寄与できるものと考えている
成長期の叢生による咬合干渉除去後の咀嚼運動、咬合、顎顔面形態の変化に関する研究

オクル-ザを用いて,顎関節症患者と正常者の咬合力と顎顔面形態を比較した。その結果以下のことが明らかになった。1.咬合力、咬合接触面積は有意に顎関節症患者で小さく,平均圧力は顎関節症患者に有意に大きい結果を示した。2.咬合力と咬合接触面積,平均圧力は,顎関節症患者と正常者ともに咬合力と咬合面積の間で高い正の相関を示し,咬合力と平均圧力は府の相関を示した。これは咬合力が強い人ほど咬合接触面積が多くなるのに対し,単位面積当たりの平均圧力は咬合接触面積が増加するに伴って減少しているものと考えられた。3.正常者では,咬合力の大きい被験者は下顎骨の顎角部が発達し,上下顎前歯が唇側傾斜したいわゆるShrot faceタイプの特徴,逆に咬合力の小さい被験者はlong faceの傾向を示した。顎関節症患者では,咬合力とMandibular plane angle,Gonial angleは正常者と同様に負の相関を示したが,歯に対する計測項目では相関は認めなかった。4.正面X線規格写真では,顎関節症患者で下顎骨の偏位が大きい傾向がみられた。5.正常者では,上顎骨平面が上方へ傾斜する側で咬合力が強く,上顎骨歯槽骨の傾斜が咬合力の左右差の要因になっていることが示唆された。一方,顎関節症患者では正面X線規格写真の計測項目についても相関がみとめられないことから,下顎骨が偏位する形態学的特徴を示しながら,咬合力と形態に相関が無いことが示唆された。以上より,顎関節症患者は正常者に比べ咬合力,咬合接触面積が少なく,平均圧力が高いことが示された。また,正常者では咬合力と顎顔面形態が高い相関を示したが,顎関節症患者群では咬合力と顎間面形態の不調和がみられた。
シアジク藻原形質膜起電性ポンプの制御因子を探る…カルシウムイオンの制御調節

1.シャジク藻原形質膜の電気生理学的研究により、その性質は次のように分類することが出来る。1-1.受動成分:静止時にはリークチャンネル、興奮時には【K^+】及び【Cl^-】チャンネル。1-2.能動成分:主として起電性【H^+】ポンプ成分。1-3.両者の成分を制御する因子としてカルモジュリン・Cキナーゼ系の【Ca^(++)】が関与する系。1-4.膜構造を維持するための【Ca^(++)】。2.【K^+】チャンネルは電圧依存に開く数の増加する性質を持ち、濃度に依存する。単一チャンネルのコンダクタンス、チャンネルの密度を推定(発表1)。3.興奮性に関与する【Cl^-】チャンネルは細胞内に流入する【Ca^(++)】イオンにより活性化される。この【Ca^(++)】の流入は【Ca^(++)】に特異的透過性を持つチャンネルである(発表2)。4.【Ca^(++)】により活性化される【Cl^-】チャンネルは、実はカルモジュュリン系を介して活性化され、また、C-キナーゼ系の作用を介して非活性化されると予想される(発表3,4)。5.起電性【H^+】ポンプも、カルモジュリンの制御を受けるデータを得ており、現在、速度論的解析を進めている。6.イカ巨大神経における電圧依存性のNa-Kポンプの特性を解析しており、Na-Ca交換の電気生理学的な立ち場からの解析が進んでいる状況である。(近日中に論文化可能)。7.シャジク藻原形質膜の構造維持のために【Ca^(++)】が必須であり、膜表面の【Ca^(++)】の歪、あるいは除去は、まず【Cl^-】チャンネルの非活性化因子(C-キナーゼ系)の破壊に結びつくと予想される(発表準備5)。8.購入の備品により、研究が画期的に進んだことを感謝します。と同時に植物細胞においても電圧依存のチャンネル、電圧依存の化学反応の進行の重要性が益々認識され、そのためにも植物細胞に適した測定回路を徹底的に完成させる必要がある。
髄液由来腫瘍核酸解析による中枢神経系悪性リンパ腫に対する非侵襲的新規診断法の開発

中枢神経系悪性リンパ腫(Primary Central Nervous System Lymphoma; PCNSL)に特徴的な遺伝子変異のうち、MYD88 L265P変異(76-85%)、CD79B変異(83%)は特に高頻度であり、これらはいずれもNF-κBの恒常的活性化をもたらすPCNSLにおけるドライバー遺伝子変異である。PCNSLではこれらMYD88, CD79B変異のいずれかを有する症例は92%に及び、更にこれらの遺伝子変異は他の頭蓋内腫瘍性病変では極めて稀であるため、これらの遺伝子変異を髄液cell free DNAから検出する事はPCNSL診断の一助となり、特に画像上鑑別が問題となる神経膠芽腫との鑑別をはじめとしてその臨床的意義は大きく、髄液cell freeDNAを用いた特にMYD88, CD79B変異を標的とする変異解析によるPCNSL診断のための非侵襲的検査開発を目標として研究を開始した。2018年度は2017年度に収集を開始した髄液サンプルに加え、髄液が得られたサンプルでの腫瘍由来ならびに血液DNAの収集を行った。また、2017年度に作成したMYD88, CD79Bを含むPCNSLに高頻度な遺伝子変異の網羅的解析を目的とした変異解析パネルの条件検討を進め、更にdigital PCRでのMYD88 L265P変異検出の条件検討を行った。杏林大学脳神経外科にて生検術を行ったPCNSLおよびPCNSL疑い症例において、2017年度から開始した髄液サンプルの収集に加え、髄液が得られたサンプルでの腫瘍由来ならびに血液DNAの収集を行った。また、併せて髄液からのdigital PCRによるMYD88 L265P変異検出の条件検討をMYD88 L265P変異陽性の細胞株DNAを用いて行い解析の準備を進めた。杏林大学脳神経外科にて生検術を行ったPCNSL、ならびにPCNSL疑い症例において採取した髄液からcell free DNA抽出を行う。抽出したcell free DNAから、既に条件検討を行ったMYD88 L265P変異検出のためのdigital PCRを施行し、同一症例の腫瘍検体でpyrosequence法を用いたMYD88L265P変異解析、または腫瘍DNAならびに末梢血DNAを用いた上記の変異解析パネルを用いたmultiplex PCR法による変異解析を行い、MYD88 L265P変異を解析し、髄液と腫瘍で結果が一致するか、比較検討する。更に、髄液から一定のcell free DNA量が得られた症例では、digital PCRによるMYD88 L265P変異解析に加え、髄液cell freeDNAを用いて上記の遺伝子パネルを用いたmultiplex PCR法による網羅的変異解析を行い、腫瘍由来DNAの解析結果と比較することで、どのような遺伝子変異が髄液cell free DNAからmultiplex PCR法で検出可能であるか、探索的に検討する。杏林大学脳神経外科にて生検術を行ったPCNSL、ならびにPCNSL疑い症例において採取した腫瘍DNAならびに髄液cf DNAに対して上記の遺伝子パネル、ならびに現在検討中のdigital PCR、BNA clamp法を用いてMYD88、CD79B遺伝子変異の解析を行い、これらの結果を比較検討する。併せて膠芽腫など特に臨床的にPCNSLとの鑑別に苦慮する頻度が高い他の腫瘍性疾患でも本検査を施行し結果を比較する。本検討にてMYD88、CD79B変異が検出可能である事が示されれば、その結果をもとに他施設より検体を収集し、PCNSLの鑑別における有用性を検証し臨床応用を目指す。また、過去の検体を用いて髄液microRNAやIL-10, CXCL13などの髄液サイトカインの計測を行う。杏林大学脳神経外科にて生検術を行ったPCNSL、ならびにPCNSL

疑い症例において採取した髄液からcell free DNA抽出を行う。抽出したcell free DNAから、既に条件検討を行ったMYD88 L265P変異検出のためのdigital PCRを施行し、同一症例の腫瘍検体でpyrosequence法を用いたMYD88L265P変異解析、または腫瘍DNAならびに末梢血DNAを用いた上記の変異解析パネルを用いたmultiplex PCR法による変異解析を行い、MYD88 L265P変異を解析し、髄液と腫瘍で結果が一致するか、比較検討する。更に、髄液から一定のcell free DNA量が得られた症例では、digital PCRによるMYD88 L265P変異解析に加え、髄液cell freeDNAを用いて上記の遺伝子パネルを用いたmultiplex PCR法による網羅的変異解析を行い、腫瘍由来DNAの解析結果と比較することで、どのような遺伝子変異が髄液cell free DNAからmultiplex PCR法で検出可能であるか、探索的に検討する。初年度(2017年度)では、本研究の対象となる中枢神経系悪性リンパ腫(PCNSL)の患者、更には、その比較対象となる代表的悪性脳腫瘍である神経膠腫患者において、研究材料である髄液検体の採取を摘出術の際に得られる腫瘍本体の検体と主に収集することを先ず第一義に行った。また、髄液検体や血液の検体からのPCNSLで特異的に認められる遺伝子変異であるMYD88遺伝子やCD79b遺伝子などを含むPCNSLに特化した新規遺伝子解析パネルの作成のために時間を労した。加えて、liquid biopsyに有利なdigital PCR法やBNA clamp法の導入、使用検討を行ったため、予定していた経費より少額の使用に留めることができた。2年目の2018年度は、実標本を用いて、これら各種解析方法を実働し、研究を推進していく予定である。2018年度は、これらのパネル検査を用いて、リンパ腫細胞株や、その他の脳腫瘍標本を使用してのpilot解析を行うとともに、liquid biopsyに有利なdigital PCR法やBNA clamp法の導入、条件設定の基礎実験を行った。培養細胞を観察するための倒立顕微鏡の導入(更新)も行った。そのため、年度内の使用額はほぼ予定通りとなった。最終年度の2019年度は、これまでに収集した、また新たに収集する新規患者検体を用いて、これら各種解析方法を実働し、研究結果をまとめていく予定である。未使用額については、これらの解析費用として使用する。
精神分裂病と軸索伸展抑制因子MAG遺伝子変異との関連

試料の集積について。対照群(健常者群)では末梢血として60検体が得られたものの、精神分裂病患者群では25検体しか得られなかった。各サンプルからtotal RNAを抽出し、reverse transcriptional-polymerase chain reaction(RT-PCR)法を用いてMAG遺伝子第291番塩基第510番塩基(220base)を増幅した。さらに、この増幅産物を電気泳動により精製し、PE社ABI PRISM310を用いて塩基配列を読み取った。その結果、これまでに得られた検体について、塩基配列に変異は認められなかった。Song Tangらは(J. Cell Biol, 138, 1355-1366, 1997)、ラットMAG遺伝子第118番アルギニンをアスパルギン酸に置換すると、シアル酸を介したMAGとneuronとの結合が低下し、軸索伸展抑制能が低下すると報告した。本研究はこの報告をもとに、ヒトMAG遺伝子における第118番アルギニンを含む220塩基対の配列を関心領域として、第118番アルギニン(CGT)における一塩基多型(single nucleotide polymorphism ; SNP)を検討するものであるが、健常者例においてこの配列に変異を認めなかったことから、ヒトMAG遺伝子第118番アルギニンは高度に保存されている可能性がある。しかし、この塩基配列が精神分裂病においても保たれているかは検体数が少なく、現時点で結論づけることは困難である。今後さらに検体の集積をすすめ、患者群におけるMAG遺伝子の変異を検討する予定である。精神分裂病(分裂病)の発症要因の有力な仮説として、近年、神経発達障害仮説が提唱されている。われわれはこの神経発達障害仮説をもとに、神経軸索の過剰な伸展があると仮定し、この神経軸索の伸展抑制機構に注目した。神経軸索伸展抑制因子に、myelin-associated glycoprotein(MAG)がある。MAG遺伝子にはsplice variantとしてL-MAG,S-MAGの存在が知られている。そのうち中枢神経系で神経軸索伸展抑制能をもつのはL-MAGであり、特にその構造上、シアル酸結合部位により神経軸索と接触し抑制能を示すことが知られている。そこでヒト末梢血からDNAを抽出し、MAGに相当する部位をpolymerase chain-reaction(PCR)法により増幅し、さらにsingle-stranded comformation polymorphism analysis(SSCP)法によってシアル酸結合部位での変異の有無を明らかにする。変異が認められれば、それについて健常者と分裂病患者の比較検討を行う予定にしている。平成12年度としては、これまでに富山医科薬科大学倫理委員会に実験計画を提出し、了承された。その上で健常者ならびに分裂病患者から採血をおこなっている。現在までに健常者群として55例、分裂病群として25例分の採血を行った。健常者の試料をもちいて、MAG遺伝子の関心領域の配列をPCR法による増幅後、オートシーケンサーで確認するようにしている。これまでに行った予備実験では、安定した結果が得られることを確認した。試料の集積について。
小胞輸送系を介した細胞の運命決定機構

小胞輸送系を介した細胞の運命決定機構を解析するために,採用者は植物のSNARE複合体と維管束細胞及びミロシン細胞に着目して,研究を遂行した.1).SNARE複合体を介した細胞の運命決定機構の解析-採用者は,液胞型SNAREであるVAM3とVTI11の変異体を用いて維管束の未熟な発達の分子機構を解析した.解析により,液胞型SNARE複合体はオーキシン排出キャリアーであるPIN1の極性を持った細胞内局在を制御していることを明らかにした.PIN1の細胞内極性が失われることにより,オーキシンの組織分布が変化し,結果的に維管束前駆細胞の運命決定が正確に行われないことを明らかにした.本研究をまとめ,学会誌に発表した.採用者は,液胞型SNAREであるVAM3とVTI11の変異体において,維管束周辺に分布するミロシン細胞の数は多くなることを見出していた.ミロシン細胞を蛍光タンパク質で可視化する系を確立し,変異体では葉の発生初期においてミロシン細胞の運命決定が亢進していることを明らかにし、かつミロシン細胞は維管束前駆細胞とは独立に分化してくることも明らかにした.Rab5 GEFの変異体においても液胞型SNARE変異体と同様に,維管束の未熟な発達・ミロシン細胞の分化亢進が観察されることを明らかにした.小胞輸送系の中でも特定の経路に依存した,細胞の運命決定機構が明らかとなった.2).VAM3ホモログによる冗長的な維管束細胞とミロシン細胞の運命決定機構の解析-液胞型SNAREであるVAM3には,PEP12とSYP23の2つのホモログが存在する.細胞内で,VAM3は液胞膜に,PEP12は液胞前区画膜に存在することが明らかにされている.SYP23は膜貫通領域を持たないことから,細胞質に局在し,機能的なSNAREではないと考えられている.採用者は,細胞内で異なる局在性を示すVAM3,PEP12,SYP23が冗長的に,もしくは特異的に維管束細胞とミロシン細胞の運命決定に関与しているかを解析した.採用者は,VAM3,PEP12,SYP23の単独変異体,二重変異体,及び三重変異体をTDNA挿入変異体及び人工microRNAを用いて作製した.VAM3,PEP12の二重変異体は発生初期の致死性を示した。変異体における植物の成長(背丈)・ミロシン細胞の分化亢進・維管束の発達・12Sグロブリンの液胞への輸送を解析した.すべての形質において,VAM3,PEP12,SYP23は冗長的に働いていることを明らかにした.この結果から,機能不全のSNAREであると考えられていたSYP23に機能があることがわかったので,SYP23の細胞内局在とSNARE複合体形成能を解析した.GFP融合SYP23遺伝子を作製し,植物体に導入後,蛍光顕微鏡により,SYP23は細胞質に局在していることを明らかにし、GFP-SYP23発現植物体を用いた免疫沈降実験により,SYP23はVTI11・SYP5のSNAREタンパク質と結合することがわかった.以上の結果から,まったく異なる細胞内局在を示すSNAREタンパク質が,細胞の運命決定機構に関与することが明らかとなった.本研究成果を学会で発表した.ミロシン細胞はアブラナ科特異的に存在する異型細胞である.ミロシン細胞はその液胞にミロシナーゼを蓄積することにより,植物の生体防御機構に機能していると考えられているが,組織内での分布やその発達過程はほとんどわかっていない.申請者は,ミロシン細胞分化亢進変異体vam3を用いて,ミロシン細胞の分化機構を解析している.当該年度に得られた成果は以下の3点である.1.vam3変異体では,ミロシン細胞は分化が亢進するのに対して,維管束は未発達になることを明らかにした.また.ミロシン細胞は束状に増加していることを明らかにした.2.VAM3とVTI11の二重変異体を作製し,ミロシン細胞と維管束の表現型が昂進されることを明らかにした.このことから,細胞内の液胞輸送系が細胞分化に機能していることを明らかにした.また,他の液胞輸送変異体でも同様の表現型が観察されるものを複数単離した.3.既知の維管束変異体におけるミロシン細胞の分布を解析した.これらの変異体ではvam3と異なる表現型が観察されたことから,液胞輸送系が特異的にミロシン細胞と維管束の分化に機能していることが明らかとなった.小胞輸送系を介した細胞の運命決定機構を解析するために,採用者は植物のSNARE複合体と維管束細胞及びミロシン細胞に着目して,研究を遂行した.1).SNARE複合体を介した細胞の運命決定機構の解析-採用者は,液胞型SNAREであるVAM3とVTI11の変異体を用いて維管束の未熟な発達の分子機構を解析した.解析により,液胞型SNARE複合体はオーキシン排出キャリアーであるPIN1の極性を持った細胞内局在を制御していることを明らかにした.PIN1の細胞内極性が失われることにより,オーキシンの組織分布が変化し,結果的に維管束前駆細胞の運命決定が正確に行われないことを明らかにした.

本研究をまとめ,学会誌に発表した.採用者は,液胞型SNAREであるVAM3とVTI11の変異体において,維管束周辺に分布するミロシン細胞の数は多くなることを見出していた.ミロシン細胞を蛍光タンパク質で可視化する系を確立し,変異体では葉の発生初期においてミロシン細胞の運命決定が亢進していることを明らかにし、かつミロシン細胞は維管束前駆細胞とは独立に分化してくることも明らかにした.Rab5 GEFの変異体においても液胞型SNARE変異体と同様に,維管束の未熟な発達・ミロシン細胞の分化亢進が観察されることを明らかにした.小胞輸送系の中でも特定の経路に依存した,細胞の運命決定機構が明らかとなった.2).VAM3ホモログによる冗長的な維管束細胞とミロシン細胞の運命決定機構の解析-液胞型SNAREであるVAM3には,PEP12とSYP23の2つのホモログが存在する.細胞内で,VAM3は液胞膜に,PEP12は液胞前区画膜に存在することが明らかにされている.SYP23は膜貫通領域を持たないことから,細胞質に局在し,機能的なSNAREではないと考えられている.採用者は,細胞内で異なる局在性を示すVAM3,PEP12,SYP23が冗長的に,もしくは特異的に維管束細胞とミロシン細胞の運命決定に関与しているかを解析した.採用者は,VAM3,PEP12,SYP23の単独変異体,二重変異体,及び三重変異体をTDNA挿入変異体及び人工microRNAを用いて作製した.VAM3,PEP12の二重変異体は発生初期の致死性を示した。変異体における植物の成長(背丈)・ミロシン細胞の分化亢進・維管束の発達・12Sグロブリンの液胞への輸送を解析した.すべての形質において,VAM3,PEP12,SYP23は冗長的に働いていることを明らかにした.この結果から,機能不全のSNAREであると考えられていたSYP23に機能があることがわかったので,SYP23の細胞内局在とSNARE複合体形成能を解析した.GFP融合SYP23遺伝子を作製し,植物体に導入後,蛍光顕微鏡により,SYP23は細胞質に局在していることを明らかにし、GFP-SYP23発現植物体を用いた免疫沈降実験により,SYP23はVTI11・SYP5のSNAREタンパク質と結合することがわかった.以上の結果から,まったく異なる細胞内局在を示すSNAREタンパク質が,細胞の運命決定機構に関与することが明らかとなった.本研究成果を学会で発表した.
メゾスコピック粒子の高密度担持とその電子物性

本年度は平成5年7月(那須白雲荘)および平成6年2月(都立大)における全体会議および平成5年12月(愛知厚生年金会館)におけるA03班の班会議が行なわれ、各分担者の得られた結果の報告と討論が活発に行なわれた。メゾ粒子の成長と構造に関しては、MgOの膜上および膜中に成長するAu-Cu合金(美浜、大同工大)、W-薄膜の構造、Cr粒子の表面エネルギー(西田、名大理)、レーザー・アブレーションで作成したクラスターの生成、解離、融合(仁科、粕谷、東北大金研)、クラスターの微視的成長過程(仁科)、金コロイドの凝集現象(木村、姫路工大)、MgoおよびAuクラスターの構造不安定、金属クラスターのダイナミクス(田中、名大工)、高速流中蒸発法による合金微粒子の作製(岩間、大同工大)、STM/STSによるSI上に成長するGeクラスター(富取、東工大)等が挙げられる。メゾ粒子の光学的性質については、CdSeクラスタービーム、Si上に異種原子をスパッターした時およびポーラスシリコンの発光、CdSeおよびCdS微粒子の光物性(新井、大成、筑波大物工)、ポリマー中のPbI_2メゾ粒子の光物性(後藤、東北工理)、CuCl超微粒子の光物性(伊藤、東北大工)、自由な金属・半導体のクラスター、超微粒子の電子状態(望月、日大理)、複合超微粒子の作製法と光物性(小宮山、東大工)、ハロゲン化銅微結晶の光学非線形性と超高速量子ビートケ現象(中村、名大工)のほか、久保効果と電子散乱(小林、東大理)が挙げられる。本研究班の当初の計画である設備備品、メゾスコピック粒子物性総合解析装置およびフェムト秒レーザー・分光システムは本年度に殆んど完成の域に達した。来年度には各分担者による利用が期待されている。分担者の活動状況については、その成果が昨年6月および本年1月の全体会議および昨年12月の班会議において報告および討論が行はれた。以下、その内容について述べる。(1)メゾ粒子の作製とその構造:MgO単結晶薄膜中のCaF_2およびAu-Cu合金メゾ粒子の作製とその評価(大同工大・美浜)。A-15型構造を持つW薄膜の作製(名大教養・西田)。質量選別をしたクラスターの生成とその凝集(東北大金研・粕谷)。シリコン表面吸着微粒子のHREELSの測定およびメゾ粒子のSTM観察(東北大金研・仁科)。A-PおよびFEESによるGeの研究(金沢工大・西川)。高分解能電顕観察によるSn粒子の中間相・およびGe粒子の表面再構成構造の研究(東工大総合理工・高柳)。(2)メゾ粒子の光学的性質:光励起状態のダイナミクスの研究およびポーラスシリコンの発光(筑波大物工・新井)。ゼオライト中のKクラスターの強磁性の研究(東北大理・後藤)。CuCl超微粒子の線形・非線形分光と光物性の研究(東北大理・伊藤)。アルカリ金属および半導体微粒子の空間・時間分解分光の実験(日大文理・望月)。複合半導体微粒子および金属1半導体微粒子の光学吸収スペクトル(東大工・小宮山)。(3)メゾ粒子の物性:有機液体に分散した金超微粒子の光凝集の研究(姫路工大・木村)。以上のほか公募研究者12名による報告もあった。
高分子・無機ナノコンポジットを用いた高性能絶縁材料の開発

エポキシ樹脂にシリカナノフィラーを少量分散させることにより、プリント基板の耐エレクトロケミカルマイグレーション性が向上することを見い出し、3件の特許を申請した。次に、Feをナノ粒子化し、エポキシ樹脂に複合させ、低渦電流損、高誘電率、高透磁率を実現する新しい絶縁材料の開発への目処を得た。複素誘電率の逆数としての電気的モジュラスの周波数への依存性を解析することにより、低周波域での高分子内での電荷輸送に起因する緩和現象を明確化することに成功した。さまざまな高分子についてこの解析を行い、論文を投稿した。また、多くの高分子についてテラヘルツ時間領域分光測定を行い、結果を量子化学計算により検証した。我々のこれまでの研究により、ポリマーナノコンポジットが優れた誘電・絶縁特性を示すことが明らかとなった。この理由のひとつは、ポリマーマトリクスとナノフィラーとの界面の相互作用と考えられている。そこで、我々は分子の振動、あるいは分子間相互作用の解析に用いられているテラヘルツ領域に注目し,ポリマーナノコンポジットの良好な物性の発現機構を解明する一助として、ポリカプロラクトンに対してテラヘルツ時間領域分光(THz-TDS)測定を行った。THz分光は、最近可能となった斬新な計測法であり、これを高分子の誘電特性の解明に用いた研究例は少ない。とくに、光強度のみならず、位相もわかるTDS測定は重要と考えている。研究題目に掲げた高性能絶縁材料開発については、まずエポキシ樹脂絶縁プリント基板のエレクトロケミカルマイグレーション(=イオンマイグレーション)について、エポキシ樹脂にシリカナノフィラーを少量分散させることにより、陽極近傍での正電荷の移動を抑制でき、耐エレクトロケミカルマイグレーション性が向上することを見い出した。これについては、関連する他の研究助成での成果も含め、特許申請を準備している。次に、強磁性体であるFeをナノ粒子化し、高い絶縁性をもつエポキシ樹脂に複合させ、低渦電流損、高誘電率、高透磁率を実現する新しい絶縁材料開発を目指している。表面処理剤としてオレイルアミンを利用し粒子の直接接触を防ぎ、超音波ホモジナイザーを利用し粒子を均一に分散させ、凝集を抑制することによって、これまでより高い誘電率、低い渦電流損、高い透磁率、高い強磁性共鳴周波数を実現している。また、高分子中の種々の欠陥が禁制帯中の局在準位形成に及ぼす影響について、第一原理に基づく量子化学計算を行っており、とくに有極性基がもたらす影響について、いくつかの重要な知見を得た。研究題目に掲げた高性能絶縁材料開発については、平成25年度には、23年度、24年度に引き続きエポキシ樹脂を中心的な試料とした。すなわち、エポキシ樹脂にシリカおよび窒化アルミニウムのナノフィラーを少量分散させたナノコンポジットについて、mHzMHzにおいて、誘電率および誘電損率の温度依存性を調べた。さらに、複素誘電率の逆数としての電気的モジュラスの印加電圧の周波数への依存性を解析することにより、低周波域での電荷輸送ならびに高分子の粘弾性挙動に起因する緩和現象を明らかにした。この電気的モジュラスの解析が、これまで不可能であった緩和ピークを明確に示すことができることを示す論文を2報投稿している。また、主剤溶液の粘度が、エポキシ樹脂に比べて1/4000と極めて低く、フィラーを高充填し易く、成形加工性に富む新しい樹脂として注目されているポリジシクロペンタジエンについても、ナノコンポジット化による誘電特性への影響を調べ始めている。25年度は、まず、樹脂そのものの誘電挙動、電気伝導特性、および、ガンマ線劣化特性を把握した。ポリジシクロペンタジエンは、ジシクロペンタジエンを主原料としたオレフィン系熱硬化性樹脂である。その複素比誘電率を、ほぼ同一のガラス転移温度(約150度)を持つエポキシ樹脂と比較したところ、全ての温度および周波数において、誘電率も誘電損率もポリジシクロペンタジエンの方が有意に低い。とくに、エポキシ樹脂においては、温度がガラス転移温度に近づき、さらにこれを越えると誘電率も誘電損率も急激に増加する。しかし、ポリジシクロペンタジエンにおいては、そのような傾向は見られない。このことは、複素比誘電率を電気的モジュラスに変換し、そのスペクトルを周波数と温度の関数として表すと一層明確になる。ガラス転移点以上の高温になると電荷挙動に伴う誘電率および誘電損率の大きな上昇が現れるため、粘弾性緩和によるピークは隠れてしまう。

これに対して、我々は、複素誘電率の逆数としての電気的モジュラスの印加電圧の周波数への依存性を解析することにより、低周波域での高分子の粘弾性挙動に起因する緩和現象を明確化することに成功した。すなわち、電気的モジュラスの解析は、これまで不可能であった緩和ピークを明確に示すことができる。現在、さまざまなナノコンポジットについてこの解析を行い、論文執筆の準備を行っている。これは、24年度秋より雇用しているポスドクの、最大の貢献である。また、昨年度に引き続き、テラヘルツ時間領域分光(THz-TDS)測定を行った。THz分光は、最近可能となった斬新な計測法であり、これを高分子の誘電特性の解明に用いた研究例は少ない。とくに、光強度のみならず、位相もわかるTDS測定は重要と考えている。高性能絶縁材料開発については、エポキシ樹脂ナノコンポジットについて、熱伝導性を向上させるために必要なフィラーを分散させることに注力した。熱伝導性が向上するためには、フィラーが極めて分散性良く添加されることが必須となる。熱伝導率の高い六方晶窒化ホウ素は通常は層状の構造をとっており、1ミクロン程度に積層されている。これをイソプロピルアルコールと超音波を用いることにより0.1ミクロン厚さにきれいにへき開する技術を確立した。これは熱伝導性を向上させるための重要な手掛かりと捉えることができる。高性能絶縁材料開発について、関連する他の研究助成での成果も含めてのことであるが、特許申請を準備しているなど、研究は順調に推移している。25年度が最終年度であるため、記入しない。(理由)本科研費の成果をアピールすることにより、関連する研究テーマを課題として、産業界との共同研究もまとまった。このことは、本科研費によって、単に学術上の成果だけではなく、産業界から見ても興味ある成果が出ていることを示している。引き続き、より実用に役立つ技術を目指し、例えば、パワー半導体モジュールの高性能化などにフォーカスして研究を進めたい。また、より大型の、たとえばNEDO研究を獲得するべく準備している。今後は、より実用に役立つ技術を目指し、例えばパワー半導体モジュールの高性能化などにフォーカスして研究を進めたい。
複数の投与経路に適応可能な機能性有機ナノコンポジットの開発

難水溶性の医薬品と糖転移化合物との噴霧乾燥物を調製したところ、顕著な溶出性の改善が認められ、吸収量の増大も認められた。糖転移ヘスペリジンによる医薬品の顕著な可溶化効果が数ナノメートルの複合体形成に由来することが示唆された。また、15分子程度の糖転移ステビア分子がミセル様構造を形成し、構造内に医薬品が取り込まれることにより、著しい可溶化現象をもたらすことを推定した。更には、糖転移ルチンにおいては、界面張力の変化を伴わない新規のナノコンポジット形成の可能性が示唆された。本年はナノコンポジットを安定に調製可能な手法の確立に取り組み、超臨界流体を用いた晶析、球形晶析法などに取り組んだ、その結果、エタノール溶媒に溶解可能な難水溶性薬物の場合は、噴霧乾燥法が最も簡便、高収率かつ安定に機能性粒子を調製可能な手法であることを見出した。難水溶性の医薬品としてflurbiprofen (FP)を用いて糖転移ヘスペリジン(α-glucosyl hesperidin : Hsp-G)との噴霧乾燥物を調製したところ、溶出試験において溶媒のpHに依存することなく常に顕著な溶出性の改善が認められ、Hsp-GとFPとの間で特異な構造が形成される可能性が示唆された。また、FPの吸収量の顕著な増大も認められた(Int.J.Pharm., 392, 101-106,2010)。probucol (PRO)と糖転移ステビア(α-glucosyl stevia : Stevia-G)との噴霧乾燥物においてもPRO原末と比較して9.8倍のAUCを示した。一方、Hsp-Gとの噴霧乾燥物も5.2倍のAUCを示した。FPを用いて同様の実験を行ったところ、吸収性改善効果に及ぼす影響は逆転し、Hsp-Gの噴霧乾燥物がStevia-Gの噴霧乾燥物と比べて高い吸収量を示した。したがって、用いる糖転移化合物によって薬物吸収量に違いが認められたことから、対象となる薬物の構造などの特性に応じて添加剤を使い分けることにより、溶解性および吸収性の効率的な改善が期待される(Euro J.Pharm.Biopharm., 76, 238-244, 2010)。現在、糖転移化合物によって形成される水中でナノ集合体の構造、およびその可溶化機構に関して、NMRを用いた解析および蛍光分光法を用いた解析を行っており、成果を投稿中である。本年は、機能性添加剤が溶液中で機能性添加剤がどのような可溶化構造をとっているのか、さらには医薬品とどの官能基を介して相互作用しているかを精査した。NMR測定により、糖転移ヘスペリジンによる医薬品の顕著な可溶化効果が数ナノメートルの複合体形成に由来することが示唆された。糖転移ヘスペリジンが一定濃度以上に水中に存在する場合に、4つの分子から形成される集合体を形成し、この集合体が医薬品分子と相互作用する機構を提唱した(J.Pharm.Sci.,100,4421-4431,2011)。また、糖転移ステビアによる医薬品の顕著な可溶化および吸収性増大効果は、糖転移ヘスペリジンによる効果とは異なっており、15分子程度の糖転移ステビア分子が'ミセル様構造'を形成し、この構造内に医薬品が取り込まれることにより、著しい可溶化現象をもたらすことを蛍光測定法を用いて推定した(Euro.J.Pharm.Sci.,43,71-77,2011)αG-ヘスペリジンの医薬品ナノ粒子形成のための粉砕助剤としての可能性について検討したところ、糖転移ヘスペリジンの存在下で、粉砕操作のみで医薬品ナノ粒子を効率的に調製することに成功し、グリベンクラミド・ナノ粒子を調製しラットへの経口投与した結果、同量の原末投与に比べて、血糖降下作用の増強および持続化が認められた(Euro.J.Pharm.Biopharm.,79,559-565,2011)昨年度の研究成果において、αGーステビアが医薬品の見かけの溶解度を向上させること、および医薬品の吸収性を改善することを報告した。この現象にはαGーステビアが水中でミセル用のナノ集合体を形成し、ナノ集合体が医薬品分子と相互作用しナノコンポジットを形成することで溶解性および吸収性を大幅に改善することを提唱している。上記の現象の効率的な発現には噴霧乾燥法による試料の調製が必須であったが、本年度の研究成果により、αGーステビアを少量の界面活性剤と共存させることにより、混合ミセルが形成し、医薬品分子と相互作用することが示唆され、単純な混合操作だけでも難水溶性医薬品と水中でナノ複合体を形成できる可能性を報告した(Int. J. Pharm., 428, 183-186, 2012)。

また、本年は新たな可能性を有する機能性食品添加剤としてαGールチンを用いて、医薬品の溶解性や吸収性を向上が可能であるかについても検討した。αGーヘスペリジンやαGーステビアと比較して疎水部の構造の異なるαGールチンは、水中に溶解させても界面張力の変化が見られない糖転移化合物であるが、難水溶性医薬品の溶解性および吸収性改善効果が観察されることが判明した。構造に関する詳細は不明であるが、これまでに報告されていない新規のナノコンポジットの形成が示唆された(Euro. J. Pharm. Biopharm., 82, 120-126, 2012)。順調に論文投稿が可能なデータが得られ、3報の原著論文を投稿したため。24年度が最終年度であるため、記入しない。現在、2種類の機能性添加剤を用いた実験系のみでの成果が得られている。さらに多くの添加剤について、難水溶性医薬品の溶解性・吸収性改善効果に可能性があるのかについて検討したい。
東アジアにおけるグローバル都市地域の変容に関する地誌学的研究

急速に変化するアジア、とりわけ相当の経済発展を遂げてきた東アジア(狭義の東アジアに東南アジアも含める)を地誌学としてどのように描写し解釈するのかは、斯学に突きつけられた一つの大きな課題ではないだろうか。本研究は、東アジアの経済発展モデルやグローバル都市をめぐる議論を参照しながら、そこに経済面のみならず政治・社会面の要素を加えて、東アジアの動態的な地誌を記述した。詳細なフィールド調査を行い、対象地域の土地市場、労働市場、地域コミュニティなどに注目した。急速に変化するアジア、とりわけ長足の経済発展を遂げてきた東アジア(狭義の東アジアに東南アジアも含める)を地誌学としてどのように描写し解釈するのか。本研究は、東アジアの経済発展モデルやグローバル都市をめぐる議論を参照しながら、そこに経済面のみならず政治・社会面の要素を加えて今回の分析の視座を用意し、そこから東アジアの動態的な地誌を記述することを目的とする。シンガポールに関しては、シンガポール経営大学の学長であるLily Kong教授と連絡を取り合い、フィールドワークの可能性について意見交換をした。香港に関しては、香港中文大学の中に置かれているUniversities Service Centre for China Studiesと連絡を取り、平成28年度の現地での研究活動の目途をつけることができた。それに先立つ6月には当該センターにおいて資料収集の機会を得ている。広州に関しては、別のプロジェクトとしてフィールドワークやワークショップを行うなどしているが、その成果は本研究にも関連しており、日本地理学会春季大会にて発表した他、平成28年度の北京における国際地理学会での発表を申し込み(発表要旨の提出など)受理された。また、やはり昨年度までの別のプロジェクトの調査活動に基づく中国の都市空間と労働力流動に関する研究の成果を、論文として執筆した。当初は、シンガポールとその周辺において比較的長い期間の滞在をしながら本格的なフィールドワークを行うことを計画していたが、カウンターパートの研究者と調整を図る中で、協力者および研究機関の都合やコスト面で若干の問題が生じ、平成27年度はその実行を見送ることにした。その一方で、シンガポールとその周辺地域に関連する諸資料の収集と解釈はすでに進めつつある。香港に関しては、秋からサバティカルの期間であることを利用し、香港中文大学の中に置かれているUniversities Service Centre for China Studiesに滞在をして研究活動に専心する中で、香港の都市化のメカニズム、とりわけ土地の所有関係に関して注目をし、関連する資料を収集し、実際にいくつかのフィールドを観察した。北京、上海、武漢、長沙、成都などの大都市にも関心を寄せた。別のプロジェクトではあるが、地名大事典の項目を執筆する過程で、武漢、長沙、成都などについて地誌的な記述を行った。それらが本研究にも大いに関係している。当初は、シンガポールとその周辺において比較的長い期間の滞在をしながら本格的なフィールドワークを行うことを計画していたが、カウンターパートの研究者と調整を図る中で、協力者および研究機関の都合やコスト面で若干の問題が生じ、香港および中国大陸の都市を主な調査研究対象とするように方向転換をしているところである。それらの研究対象については、資料の収集や現地調査にすでに取りかかっており、昨年度の遅れを取り戻しつつある。急速に変化するアジア、とりわけ相当の経済発展を遂げてきた東アジアを地誌学としてどのように描写し解釈するのかは、斯学に突きつけられた一つの大きな課題ではないだろうか。本研究は、東アジアの経済発展モデルやグローバル都市をめぐる議論を参照しながら、そこに経済面のみならず政治・社会面の要素を加えて今回の分析の視座を用意し、そこから東アジアの動態的な地誌を記述することを目的とした。東アジアの都市の土地市場、労働市場、地域コミュニティの構造に特に着目した。本研究は、基盤研究(B) (海外学術調査)「中国華南の地域構造の再編に関する地理学的調査研究」(研究分担者)とも密接に関連している。本年度の前半はサバティカル期間として香港中文大学にある中国研究センターに滞在し、落ち着いて研究活動を進めることができた。香港の都市形成と土地所有の関係についての考察を進めた。6月には武漢および長沙の現地調査を行った。5月に神奈川県高等学校教科研究会においてチベットに関する講演を行い、7月には青海・チベットを訪問する機会を得て、秋にはラサの都市空間に関する文章を寄稿した。8月には中国南部広東省の深セン市にて、中山大学の劉雲剛教授らの協力を得て2週間に及ぶ現地調査を行い、3月には日本地理学会において深センの城中村を主題にした口頭発表を行った。北東アジアに位置するロシア極東地域に関する論文が収録された書籍が刊行され、香港、澳門、湖北、湖南、四川、上海、浙江、江蘇などの地域の項目を担当・執筆した世界地名大事典も刊行された。広州と江門に関する研究は、それぞれ本学の論叢に投稿済みであり、早くに刊行される見通しである。

詳細なフィールド調査を行い、対象地域の土地市場、労働市場、地域コミュニティなどに注目した。シンガポールとその周辺におけるフィールドワークについては、その内容を変更しながら平成28年度から29年度にかけて実行したいと考えている。それと同時に、東南アジアの他の大都市についても研究の視野に入れていきたい。しかしながら当面の研究活動については、香港および中国大陸の都市を主な調査対象としたい。これまでの経験・蓄積も合わせて、今後の調査活動についての協力を得られる見通しが立てやすいという事情があるからである。サバティカル期間であることを活用し、5月から6月にかけて、北京、武漢、長沙へ行き、都市形成の現況を観察し、資料を収集する予定である。さらに6月から7月にかけては、香港のUniversities Service Centre for China Studiesに再び滞在し、香港に関する研究を本格化させたい。7月から8月にかけてはチベットを訪問する機会があり、大都市とは対極の状況にある地域に関する知見を深めることはきわめて有効であると考えている。8月には、他のプロジェクトとしてではあるが、深せんにおいて都市再開発に関する調査を行う予定であり、これも本研究と密接な関係がある。秋以降はそれらの成果を論文などの形にまとめていきたい。人文地理学アジア地域研究平成27年度においては、カウンターパートとの調整を経て、現地に赴いてのフィールドワークを当初の計画のようには実行しなかったため、海外旅費としての利用が少なくなり、その分が平成28年度への使用の持越しとなった。とりわけ平成28年度の秋以降は本務校より一定期間の在外研究の機会を与えられているため、香港を中心として、北京、上海、広州、シンガポール、ジャカルタ等への出張の海外旅費として積極的に使用したい。国際学会への参加にも前向きに取り組みたい。
クリ果実の糖集積経路の生理学的解明と高糖蓄積の要因分析

本実験は、成熟・冷蔵期間中のクリ果実中の糖集積の時期・経路を特定するとともに、数種の耕種的処理による糖含量の変化を調査し、栽培における果実の高糖蓄積の要因を明らかにしようとした。塾期の異なる5品種の果実の生長曲線から、各品種とも約一ヶ月間急速に生長し、パラレルな関係にあり、塾期の相違は品種による停滞期の回数(0-3回)に依った。早生品種`丹沢'果実の糖含量は、8月上中旬から収穫4日前まで徐々に低下したが、収穫直前にやや増大した。一方、比重は、夏の高温干ばつで8月中旬から下旬にかけて例年より急速に増大し、子葉表面が萎縮し異常であった。そこで、貯蔵期間中の糖含量については、比較的障害の小さかった晩生品種`石鎚'で調査した結果、収穫時の3.2%から冷蔵4週間まで直線的に5.9%まで増大し、以後12周まで徐々に増大した。愛媛、岐阜、山形、茨城、石川県押水町の各異なる地域の品種`茨城'`利平'について糖含量を測定した結果、当短大産の果実と同様、収穫時の3%前後から冷蔵4週間まで6%前後まで増大したが、その際、収穫直後の食味(甘味)に地域差を生じた。しかし、本実験で扱った果実の甘味と糖含量の相関は低く(r=0.50,n=136)、クリの甘味は水分含量・粉質性にも左右されることが推察された。晩生品種`石鎚'は、収穫2・1週間前のとげ除去、遮光、摘葉処理のうち、両時期のとげ除去区・収穫1週間前の摘葉区で果実の増糖効果が観察され、収穫直前の光合成能力の低下が果実中のデンプン合成酵素の活性を抑制し、その結果、糖が果実中に集積するものとかんがえられた。なお、`丹沢'で追肥時の窒素形態を変えた(硝酸石灰・硝酸アンモニウム)果実の発育は、硝酸石灰区でやや小果となり糖含量が高くなったが、用いた鉢樹の着果負担が異常気象のため軽くなりすぎたため、再試する必要があるとかんがえられた。
瀬戸内海における底部冷水の生成・維持機構と海洋循環への影響に関する研究

本研究の目的は、(1)伊予灘での高密度の現場観測から底部冷水の生成・維持機構を明らかにすること、(2)瀬戸内海全域を対象とする数値モデルを用い、灘部で見られる底部冷水とそれに伴う海水循環を調べることである。以下、研究目的別に成果をまとめる。(1)2006年4月から10月まで月1回観測した水温・塩分・密度、および流速場のデータを解析し、伊予灘における底部冷水の発生・消滅に関する時間・空間変動について調べた。その結果、底部冷水は約5月末に生成し、表面冷却が始まる秋に消滅することや同時期に表層ではwarm poolが存在することが分かった。底部冷水は夏季に持続し、また大きな空間的な変化が見られなかったことから夏季の安定的な構造であることが示唆された。底部冷水がもっとも発達する7月の流速場の観測から、夏季の伊予灘では底部冷水を中心に半時計回りの循環が存在することを確認できた。また、表層のwarm poolにより流速の最大値は亜表層に存在することが考えられる。これらの結果から、伊予灘のおいては底部冷水の発達に伴う反時計回りの循環が支配的であることが言える。これらの分析結果をまとめ、2007年9月の日本海洋学会で発表する予定である。(2)瀬戸内海全域を対象とする高解像度の3次元数値モデルの計算結果から、瀬戸内海の循環には大きく2つの循環モードが存在することが分かった。夏季は、淡水・熱の浮力加入による成層や底部冷水の発達に伴って灘スケールの河口循環流と反時計回りの循環が灘部や紀伊水道で支配的で、これらは伊予灘における観測結果ともよく一致した。それらの結果をまとめ2007年5月に行われた国際シンポジウム(PAMS/JECSS)で発表した。本研究は大きく二つの部分に分けて行われた。1つ目は、伊予灘での高密度の現場観測から底部冷水の生成・維持機構を明らかにすることである。2つ目は瀬戸内海全域を対象とする数値モデルを用い、灘部で見られる底部冷水とそれに伴う海水循環を調べることである。昨年度は以下の研究が行われた。1)伊予灘における現場観測:底部冷水の生成から消滅までの詳細過程を把握するため、2006年4月から10月にかけて月1回の現場観測を伊予灘で行った。観測では水温、塩分、気象条件などが測定された。また、底部冷水の規模がもっとも大きくなる7月の観測では、上述した観測項目以外にADCPによる測流観測も行った。観測結果から、伊予灘での底部冷水は5月に生成し、海面冷却が始まる10月に消滅することがわかった。また、底部冷水に伴う反時計回りの循環が支配的であることがADCPの測流データ殻確認できた。現在、これらの観測データをより詳しく分析しており、その結果を2007年秋の海洋学会で発表する予定である。2)瀬戸内海を対象とする数値モデリング:瀬戸内海全域を対象とする高解像度の3次元数値モデルを用いて、同海域における海水循環の季節変動を調べた。モデルの結果から、瀬戸内海の循環は大きく2つの循環モードが存在することかわかった。夏季は、淡水・熱の浮力加入による成層や底部冷水の発達に伴って灘スケールの河口循環流と反時計回りの循環が灘部や紀伊水道で支配的であることがわかった。また、冬季には強い北西風の影響によるdouble-gyre systemが灘部に存在することが計算結果から見られた。本研究は日本海洋学会の2006年秋季大会で発表しており、2007年5月に行われる国際シンポジウム(PAMS/JECSS)で発表する予定である。それらの結果をまとめ
薬剤耐性 HIV 克服を目指した抗 HIV 薬の創製研究

ベツリン酸をリードとした抗HIV薬の創製研究によりHIV成熟阻害作用をメカニズムとし,強力な抗HIV活性を示すbevirimat及びベツリン誘導体等を発見したことに基づき,耐性HIVにも効果を示すベツリン酸及びベツリン誘導体創製を目的に研究を行った。ベツリンに逆転写阻害分子であるAZTを縮合させた一連の化合物及びbevirimatと抗HIV活性を示すベツリン誘導体をL-leucineを介して縮合した分子を合成し,抗HIV活性評価を行った。数種の化合物にbevirimatより強い抗HIV活性が認められた。薬剤耐性ウィルス出現の可能性が低く,既存AIDS治療薬耐性HIVにも治療効果が期待される治療薬創製を目的に,シラカバ樹皮成分を医薬品素材とした天然物起源の抗HIV薬の創製を目指し,以下の検討を行った。1.薬剤耐性HIVウィルスに対して効果を示すことを期待して異なるメカニズムを有する分子が縮合した化合物として,betulin誘導体と逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド構造を有する誘導体をデザインした。過去の研究において,良好な抗HIV活性を示した3-O-acylbetulin誘導体の28位にエステルを導入し,これをスペーサーとして抗HIV核酸誘導体を縮合させたbetulin誘導体及びdihydrobetulinを14種合成した。これらの誘導体について抗HIV活性を検討した。5種が化合物に現在米国でAIDS治療薬として臨床試験中のbevirimatよりも強い抗HIV活性を示した。これらの化合物は,bevirimatと同様の成熟阻害剤として作用しているが逆転写酵素阻害作用を示さないことが判明した。1.前年度に合成条件を検討したHIV fusion阻害作用を示す3',3'-dimethylsuccinyl betulinoyl-L-leucineのleucine部分に3-O-acylbetulin誘導体の28位をエステル結合で縮合した化合物10種を合成した。得られた化合物についての抗HIV活性を評価したところ,2種の化合物に中程度の抗HIV活性が認められたものの,その他の化合物では活性が消失する結果となり,betulinoyl-L-leucineの遊離カルボン酸の修飾は活性を減弱させるということが判明した。前年度に検討したbetulin誘導体と逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド構造を有する誘導体では逆転写酵素阻害分子の遊離が起こりにくいと考えられたことから,その遊離が起こりやすいリンカーを介した縮合分子をデザインし,その合成条件の検討を実施した。逆転写酵素阻害分子の遊離が起こり易いことを期待した分子デザインであることから,反応中に目的化合物からの逆転写酵素阻害分子の脱離が容易に起こる点で目的の化合物を得る条件検討をさらに継続中である。過年度に合成したbetulin誘導体と逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド構造を有する誘導体類では抗HIV活性を示したが,逆転写酵素阻害分子の遊離が期待通りに起っていないと考えられたことから,逆転写阻害分子が遊離されることを期待してglycineを含むリンカーを介した縮合分子をデザインし,その合成を検討した。各ステップにおける反応条件の検討がさらに必要であるが,目的とする化合物のうち,3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl)-betulinの誘導体の合成が達成できた。Acyl基の構造を変化させた関連誘導体類及びdihydrobetulinを基本構造とする誘導体類が合成可能であることから,それらの検討を継続中であり,誘導体類の抗HIV活性試験を実施する予定である。ある程度の抗HIV活性を示す数種の化合物を見出しているが,期待したほど強力な活性を示す化合物は得られていない。24年度が最終年度であるため、記入しない。新たにデザインした化合物についての合成条件検討は徐々に進行しているので,それを強力に推し進める。