hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
食料と競合しない新規バイオ燃料であるジメチルフランの基礎燃焼特性に関する研究

食料と競合しないセルロースから触媒を用いて精製される新たなバイオ燃料であるジメチルフランを自動車用燃料として使用できるか確認するため、急速圧縮装置を用いて着火遅れ時間を計測し、着火特性を明らかにした。ジメチルフランの着火遅れ時間はオクタン価90のガソリン着火を模擬したPrimary reference fuelの着火遅れ時間よりも長く、エタノールよりも短いことがわかった。このことから、火花点火機関に用いると耐ノック性が高く、熱効率改善に貢献できる可能性があることが示された。詳細化学反応モデルは、既存のモデルのわずかな改良で、実験で得られた着火遅れ時間をよく再現した。新たなバイオ燃料候補であるジメチルフランの700-1000 K近辺における着火特性を明らかにすることを目的とし、今年度は急速圧縮装置を用いたジメチルフランの着火遅れ時間の計測を行い、酸化反応モデルの検討を行った。比較のために、現状バイオ燃料として利用されているエタノール、ガソリンのサロゲート燃料であるPrimary reference fuel(PRF)の着火遅れ時間も計測した。その結果、ジメチルフランはエンジン燃焼場の代表的な圧力条件である圧力2-3 MPaの条件で温度の低下とともに着火遅れ時間が長くなり、800 K以下で着火しなくなった。また、低温酸化反応を持つPRFなどにみられる着火遅れ時間の負温度特性はみられなかった。このことから、ジメチルフランの着火過程では低温酸化反応機構は含まれないことが示唆された。着火遅れ時間を他の化学種と比較すると、ジメチルフランの着火遅れ時間は、PRFよりは長く、エタノールよりは短くなった。PRFよりも着火遅れ時間が長いことから耐ノック性が高く、熱機関への利用可能性及び高効率化に役立てられる可能性が十分にあることが示された。既存の酸化反応機構を用いて着火遅れ時間を計算した結果、概ね着火遅れ時間を再現した。既存モデルは1000 K以上の着火遅れ時間を基に構築されているが、既存モデルで着火遅れ時間を再現できることから、低温酸化反応機構を含まない酸化機構であることが示された。モデルの精度を向上させるため、中間生成物の一つであるホルムアルデヒドの中赤外レーザーによる計測準備も行った。3.56μm帯の中赤外半導体レーザーを光源とした吸収分光装置を組み上げ、他の分子の干渉のないホルムアルデヒドの計測に適した計測波長を決定した。さらに、既知濃度のホルムアルデヒドのサンプルを用い、定量計測が可能であることを確認した。食料と競合しないセルロースなどから合成が可能な新たなバイオ燃料として注目されているフラン類を熱機関に適用するため、それらの基礎燃焼特性を明らかにすることを目的として研究を行った。熱機関に適用する場合、基礎燃焼特性の中でも、燃料の自着火特性が重要であることから、急速圧縮装置を用いて、エンジン筒内の温度、圧力に近い燃焼場におけるフラン類の着火遅れ時間を計測した。エンジン燃焼場のような中・低温、高圧場でのフラン類の着火遅れ時間に関する計測データはなく、これらのデータはフラン類を熱機関に適用する場合に貴重なデータとなる。また、計測データを用いて、今後のエンジンシミュレーションに必要とされるフラン類の詳細化学反応モデルの検証を行った。フラン類の中でも2.5-ジメチルフラン(DMF)に着目し、694-990 K、2.13-2.89 MPa、当量比1及び0.5、酸素濃度16%における着火遅れ時間を計測した。比較のため、オクタン価90相当のガソリンの着火特性を模擬するPRF90及びエタノールの着火遅れ時間も計測した。DMFの着火遅れ時間はPFR90よりも長く、エタノールよりはわずかに短いことがわかった。既存燃料よりも着火しにくいことから、火花点火機関などの熱効率向上に貢献できる可能性があることが示された。既存の詳細化学反応モデルを、RCMの圧縮過程及び熱損失を考慮した計算を行い検証したところ、概ね再現することを確認した。本研究では、さらに、中赤外のインターバンドカスケードレーザーを用いた燃焼過程で重要な中間生成物であるホルムアルデヒドの定量計測手法の開発も行い、既往の研究例が多いエチレン及びジメチルエーテルの燃焼場において定量計測手法の開発に成功した。中間生成物の定量計測データは詳細化学反応モデルの検証に活かされる。平成26年度は、ジメチルフランの着火遅れ時間計測と、中間生成物であるホルムアルデヒドを中赤外レーザーで計測するための準備を行うことが研究の中心であり、それらについて計画通り成果が出たことから、概ね順調に進行していると評価した。燃焼工学ジメチルフランの燃焼過程で生成する中間生成物であるホルムアルデヒドを、中赤外レーザーを光源とした吸収分光法を用いて計測し、モデルの検討を行うことが研究計画の2年目の課題である。波長の決定を行ったことから、燃焼場での計測を計画通りに実施していく。

具体的には、光学計測が可能なRCMのヘッドに交換し、安全確認実験を実施する。その後、ジメチルフランが着火する代表的な温度域において、ホルムアルデヒドの計測を実施する。高圧場での計測が難しい場合には、1気圧程度の燃焼場における計測を行い、酸化反応モデルの検討を行う。研究が順調に進み、今年度の実験で想定した燃料使用量より実際の燃料使用量が下回ったため。平成27年度の研究においても引き続き、ジメチルフランの酸化過程を明らかにするための実験を行うが、新たに光学計測を組み合わせることから、実験のトラブルも予想され、使用する燃料量が増加することが考えられる。次年度使用額は当初予算と合わせて、燃料の購入に計画的に使用する予定である。
東部インド洋湧昇域における物理・化学・生物学的特性の統合的解明

2018年11-12月に東部インド洋にて実施する白鳳丸観測航海に向けた事前調査と海外研究機関との調整を行った。インドネシアの排他的経済水域(EEZ)内での観測が困難となったため、インドネシアEEZ外での観測のみへの計画変更を余儀なくされた。これに伴い、既存観測データや高解像度海洋モデルの結果を用いて、インドネシアEEZ外での最適な観測点配置と観測諸量の見直しを行うとともに、適切な観測手法の検討を行なった。その結果、東経88度測線のレグでは、生物・化学観測を中心とする10測点とADCP係留系の入れ替えを行い、南東部熱帯インド洋のレグでは、物理測点を16点、生物・化学観測も行う測点を10点で行うこととして、EEZ内での観測を行うオーストラリア政府との調整を進めた。一方、観測の事前調査として、比較的簡単な生物地球化学コンポーネントを組み込んだ高解像度海洋循環モデル(OFES-NPZD)の結果を用い、湧昇時期における平均的な物理場および生物地球化学的変数の分布特性を整理した。これと並行して、観測結果を補完し、関連する変動特性を明らかにするための高解像度領域海洋モデルの開発に着手した。また、2017年11月から2018年1月にかけて「みらい」MR17-08航海に参加し、スマトラ島の南西沖(南緯5度、東経100度)に湧昇のシグナルを捉えるための係留系を設置し、観測を開始した。さらに、インド洋赤道域の湧昇やインドネシア多島海における水塊変成を支配する物理過程を、スーパーコンピューターによる高解像度数値シミュレーションの結果を基に議論した。その結果、風により駆動される短周期の赤道波動が平均的な赤道湧昇を励起し得ること、インドネシア通過流・東ルートの水塊変成にはハルマヘラ海海峡部などで励起された内部潮汐波の砕波による乱流混合が支配的な役割を演じていることが明らかとなった。2017年度における最も重要な研究活動の実施項目は、2018年に行う白鳳丸航海のための国際的な調整と観測海域における特性の事前把握であった。海外機関との調整ではインドネシアの排他的経済水域内での観測に関する厳しい制約条件から、今回は断念せざるを得なかったが、レグ3での観測の重点をインドネシア通過流域とオーストラリア沖のニンガルーニーニョ海域に移すことで対応することができた。このため、調整と事前準備に時間がかかったものの、当初予定した時期に白鳳丸での観測を行う準備が整った。また、高解像度モデルの準備や、既存のモデル結果を用いた解析研究は順調に進んでおり、東部インド洋やインドネシア多島海域における海洋変動過程を明らかにする成果を得た。これらのことから、おおむね順調に進展しているものと判断される。今後の研究方針としては、2018年の白鳳丸観測航海を成功させ、現場での物理、化学、生物関連のデータやサンプルを予定通り取得することが第一となる。この観測により得られたサンプルの分析とデータの解析を通じて、東部インド洋域における物理、化学、生物過程とこれらの相互の関連性について明らかにする。特にベンガル湾内やインドネシア通過流域、ニンガルーニーニョ海域における表層循環と生物地球化学的諸量との関連についての分析および解析を進める。2018年の白鳳丸観測は11/12月であり、インドネシア近海での湧昇現象を直接捉えるものではない。そのため、今後は湧昇が活発になる北半球の夏季の観測を実現させるべく、インドネシアの研究機関、研究者らとの調整を進める。また、2020年にも白鳳丸による東部インド洋の観測航海の申請が採択されたことにより、2018年の白鳳丸観測やインドネシア船での観測結果を踏まえて、適切な観測計画を策定することを目指す。

その結果、風により駆動される短周期の赤道波動が平均的な赤道湧昇を励起し得ること、インドネシア通過流・東ルートの水塊変成にはハルマヘラ海海峡部などで励起された内部潮汐波の砕波による乱流混合が支配的な役割を演じていることが明らかとなった。2017年度における最も重要な研究活動の実施項目は、2018年に行う白鳳丸航海のための国際的な調整と観測海域における特性の事前把握であった。海外機関との調整ではインドネシアの排他的経済水域内での観測に関する厳しい制約条件から、今回は断念せざるを得なかったが、レグ3での観測の重点をインドネシア通過流域とオーストラリア沖のニンガルーニーニョ海域に移すことで対応することができた。このため、調整と事前準備に時間がかかったものの、当初予定した時期に白鳳丸での観測を行う準備が整った。また、高解像度モデルの準備や、既存のモデル結果を用いた解析研究は順調に進んでおり、東部インド洋やインドネシア多島海域における海洋変動過程を明らかにする成果を得た。これらのことから、おおむね順調に進展しているものと判断される。今後の研究方針としては、2018年の白鳳丸観測航海を成功させ、現場での物理、化学、生物関連のデータやサンプルを予定通り取得することが第一となる。この観測により得られたサンプルの分析とデータの解析を通じて、東部インド洋域における物理、化学、生物過程とこれらの相互の関連性について明らかにする。特にベンガル湾内やインドネシア通過流域、ニンガルーニーニョ海域における表層循環と生物地球化学的諸量との関連についての分析および解析を進める。2018年の白鳳丸観測は11/12月であり、インドネシア近海での湧昇現象を直接捉えるものではない。そのため、今後は湧昇が活発になる北半球の夏季の観測を実現させるべく、インドネシアの研究機関、研究者らとの調整を進める。また、2020年にも白鳳丸による東部インド洋の観測航海の申請が採択されたことにより、2018年の白鳳丸観測やインドネシア船での観測結果を踏まえて、適切な観測計画を策定することを目指す。
両院間の政策調整メカニズムの動態的考察

両院間の政策調整メカニズムを考察するに際しては、議会両院のそれぞれに割り当てられた憲法上の機能や組織法に関する考察に加え、それぞれの議院が割り当てられた職責を遂行するために形成してきた先例や慣行に配慮しなくてはならない。前者の観点からは、とくに議会による内閣統制のシステムのあり方が重要になり、後者の観点からは、いわゆる議院先例や議会慣行を、実質的意味の憲法を形作る構成要素として検討の俎上に載せることが必要となるが、本研究ではこれらに憲法学上および実務上の具体的な位置づけを与えることを試みた。両院制の比較検討を行うため、ドイツ連邦議会およびドイツ連邦参議院の各事務局を中心に実務に関わる訪問調査を実施し、両院間の調整メカニズムの具体的なあり方に関する実務刊行や法規運用状況、専門文献の収集を行った。同時に、このような議会制度の運用の在り方に対し、公法学・憲法学の観点から分析を行うため、次の三つのアプローチを併用しつつ、両院間の政策調整メカニズムが抱える問題点の抽出を行った。第一に、わが国の議院内閣制における政府の関与メカニズムを考察するため、主としてイギリス型議院内閣制との比較法的分析を行った。第二に、このようなわが国の議院内閣制が、日本国憲法の制定時にどのような構想の下に立案され、その後この構想がどのように変容ないし挫折していったのか、その背景を、新たに発見された膨大な憲政史料を用いつつ、実証的に検討することを試みた。第三に、議院内閣制下の議会運営実務の在り方に比較法的な観点から検討を加えるため、ベルリン高等研究所の協力の下に、議院内閣制と現在のアクチュアルな憲法問題との関連を巡るシンポジウムを行った。具体的には、内閣と議会を対立的にとらえる君主制時代に由来する諸概念と、内閣・議会多数派を一体的に捉える議院内閣制に由来する諸概念を分析しつつ、近年ドイツ連邦憲法裁判所に継続した具体的事件(ドイツ鉄道株式会社事件や銀行監督官庁事件)が議会の「情報要求権」の観点からいかに評価されるか、また、欧州統合が進展してゆく中で、議院内閣制に由来する「共同統治」理念が、欧州救済措置判決やESM事件(2014年3月18日判決言渡し)においてどのように展開されているかの分析を試みた。研究実施二年目は、議会制度の動態を比較法的な視座から行うことを主たる研究内容とし、次に掲げる事業の遂行を行った。1)イギリス両院制の実地検証、およびイギリスの先端的な憲法理論家よりの知見摂取2)ドイツ連邦共和国の両院制および政党制度の実地検証3)同じくドイツ連邦共和国の主要な憲法理論家による講演会および意見交換の実施最後者については、とくに、バイロイト大学レプシウス教授、およびベルリン・フンボルト大学法学部長クリスチャン・ヴァルトホフ氏による講演および意見交換を実施し、その成果は、本年度の研究代表者所属部局の紀要に公表される予定である。また、第二者についても、いわゆる会派(政党の議会内組織)事務局の視察や内部文書の収集、意見交換を行うことによって、ドイツ議会制度や秘密保護制度の動態的な考察を行うための基盤を確立することを試みた。とくにイギリスとドイツの秘密保護法制は、議会による情報収集及び実効的な制約を可能ならしめるための具体的・効果的な制度としてわが国でも導入を検討すべきことが示唆されたほか、たとえば銀行監督や軍事諜報領域において議会が具体的なコントロール権限を行使するためには、一定の秘匿性を前提とした場所・人員を議会内に組織し、提供された情報の共有を一定の人的範囲に限定する手法などを採用することが、具体的な検討課題として浮上してきた。研究最終年度は、この点も含めた総括的研究を行うが、そのための研究基盤を確立することができたと評価しうる。研究実施最終年度は、研究の総括として、全体研究会を2回開催し、研究成果の公表を目的に、外部研究者を含めた知見の総括を行い、次年度秋を予定している書籍公刊に向けた研究作業を行った。すなわち、現代議会法の理論、制度、及び歴史に関する各国の最新の議論を重点的に検討・紹介することを目的として、テーマごとにある国の具体的な改革論議・制度改革を念頭に置きつつ、他の諸国における類似のテーマについての議論状況についても、可能な限り触れるという基本的な構想のもと、主として次のような項目・テーマに基づく研究報告を行った。具体的には、現代議会法理論の展望についてバイロイト大学のオリバー・レプシウス教授の見解につき検討し、それを踏まえて私化(Privatisierung)時代の議会立法のあり方について検討を加えた。また、このようなドイツにおける理論的展開と比較する形でフランス議会法の現代的問題について専門家からの意見聴取を行い、並行して、議会の自律組織権の限界にかかわる理論的検討、および議会と内閣の関係に関する実務的視点からする検討、および議院内閣制の審議システムの形成に関わる憲法史的検討を行った。また、第二の研究の柱として、議会統制をめぐる理論と実践について取り上げ、議会統制の拡大に関して議会の情報権と共同決定権とを区別するクリストフ・メラース教授(フンボルト大学)の見解、およびクリスチャン・バルトホフ教授(同)の見解につき検討を加え、この観点から、議会権能の拡大と秘密保護に関するイギリス・ドイツの比較を上田が、またイギリスにおける議会統制権の現代的展開について木下が、それぞれ理論的に検討した。さらに、第三の研究の柱として、ドイツ第二帝政後期の国法学における君主政と議会に関する比較憲法史的考察、および明治憲法下における政官関係と議会に関する憲法史的考察を行い、そのための研究会を開催した。

両院間の政策調整メカニズムを考察するに際しては、議会両院のそれぞれに割り当てられた憲法上の機能や組織法に関する考察に加え、それぞれの議院が割り当てられた職責を遂行するために形成してきた先例や慣行に配慮しなくてはならない。前者の観点からは、とくに議会による内閣統制のシステムのあり方が重要になり、後者の観点からは、いわゆる議院先例や議会慣行を、実質的意味の憲法を形作る構成要素として検討の俎上に載せることが必要となるが、本研究ではこれらに憲法学上および実務上の具体的な位置づけを与えることを試みた。上記のとおり、最終年度の研究総括に向けた基本的視座の確立及び情報収集を行い得たこと、および、具体的な研究成果の取りまとめが進展していることから、「おおむね順調に進展している」ものと評価しうるので。憲法最終年度においては、上記の基本的視座を踏まえ、かつ拡充するための研究会を複数回開催し、効果的な知見を提供しうる最先端の研究者を研究会に招聘しつつ、同研究会の成果を一つの論文集として交換することを念頭に作業を進めている。具体的には、9月及び10月に東京・京都で研究報告会および議会法研究会を開催するほか、その成果を年末をめどに集大成し、論文集として刊行する予定である。比較憲法的な観点からの検討はイギリス、ドイツの二か国にとどまっているものの、両者については文献調査、現地調査、成果発表のいずれの面でも当初予定を上回る進捗を見たほか、憲法史的な観点からの考察も、史料発掘・成果発表のいずれの面においても、初年度において当初予定以上の進捗を得ることが出来たため。研究分担者において校務との日程上の都合により、予定していた期間の比較法調査を半分程度に切り上げ、次年度の実施に回さざるをを得ず、そのための繰越額が生じたもの。今後は、初年度に得られた比較法的な知見を補うための文献調査をさらに進化させると共に、その過程で生じた問題意識を踏まえて、英独の公法学者と学術上の意見交換をより深いレベルで行うべく、そのための合同研究会の開催を予定している。初年度において公表した研究成果を踏まえつつ、最終年度には、上記の知見を綜合した成果を公表し社会還元を図りたい。次年度に予定していた英独仏の比較法調査の残りを実施し、これにより研究成果の総括(論文集の公刊)に必要な最終の文献収集及び外国の大学に所属する研究者との寄稿者との研究打ち合わせを行う。その他の予定は当初計画通りである。初年度においては、各分担研究者による成果発表が相次ぎ、予定されていた海外調査を部分的にしか実施しえなかったため。上記の海外訪問調査・文献収集は、2年度目に延期した上で実施することとした。
火山地域における崩壊の斜面水文学的研究とその予測

本研究は火山地域で発生する崩壊を斜面水文学的な立場から研究したものである。1993年鹿児島豪雨と過去の豪雨による災害の実効雨量の比較検討、斜面水文試験地の地形・地質調査およびその試験地での流出・地下水の観測、しらす谷の崖錐部の崩壊メカニズムの検討を行った。得られた成果は以下のように要約される。1.半減期を24時間に設定して計算した斜面崩壊発生の実効雨量値は、1993年豪雨による災害も過去の豪雨による災害も、小規模な災害を除いて200mmである。この値は、今後のしらす地域での斜面崩壊・土石流の発生予測の指標として有効である。2.しらす谷の土石流がその谷頭部からの湧水に絡んで発生したことから、その湧水の流出特性を把握するために、試験地においてしらす堆積以前の地形を再現した。その結果、渇水期の湧水量と再現地形から求めた集水面積は密接な関係があることがわかった。この関係は、土石流発生位置の予測に有効である。3.しらす谷頭部の湧水はその台地に浸透した水から供給されている。斜面水文試験地における地下水位の観測や土壌水分の測定結果から、湧水は降雨に対し比較的短い時間で応答していることが明らかになった。したがって雨水は比較的短い時間でしらす地盤内を浸透していることが示唆される。これにはしらす堆積物内部に鉛直方向に発達したガス孔や湧水孔が関係している。4.しらす斜面脚部の崖錐部の地形測量および水文観測結果に基づき、崖錐部の安定解析を行った。さらに1993年鹿児島豪雨時に発生した崖錐部の地下水位面を測定した。本年度は、1993年に発生した斜面崩壊・土石流の自然的背景、実態および発生機構を把握するとともに、斜面水文試験地を設け、雨量、地表流出量、湧水量、間隙水圧、土壌水分量を観測した。研究によって得られた新たな知見をまとめると以下のとおりである。1.半減期24時間の実効雨量の計算結果によると、小規模な斜面崩壊は200mm以下でも発生しているが、人的被害に結びついた斜面崩壊・土石流は実効雨量が200mmを超えたところで起こっている。2.しらす谷の土石流(鉄砲水)は斜面裾部を構成する崖錐のパイピング崩壊に起因する。しらすとその下層(水成堆積層または火砕流堆積物)の境界から湧水がみられるところがあり、この湧水が崖錐の崩壊を誘発したものである。湧水がみられるしらす谷の背後には比較的広い台地状平坦地形が存在し、そこから浸透した雨水が湧水に絡んでいるものと考えられる。3.湧水の流出解析結果によると、湧水は降雨に対し比較的短い時間で応答している。これは、雨水は比較的短い時間でしらす地盤内を鉛直浸透していることによるものと推察される。4.斜面水文観測の結果、土石流を誘発した湧水は降雨に対し比較的短時間で応答することが確認されたが、このことは、火山灰を主要な成分とする、しらすマトリックス部の透水係数10^<-4>(cm/sec)(オーダー値)から推定される湧水の流出解析結果と矛盾する。この理由として、しらす中に存在するガス抜け孔のようなパイプの存在を考えているが、今後の研究において検討する。本年度は、1993年豪雨と過去の豪雨による災害の実効雨量の比較検討、斜面水文試験地の地形・地質調査およびその試験地での流出・地下水の観測を行った。1.半減期を24時間に設定して計算した斜面崩壊発生の実効

雨量値は、1993年豪雨による災害も過去の豪雨による災害も、小規模な災害を除いて200mmである。この値は、今後のしらす地域での斜面崩壊・土石流の発生予測の指標として有効である。2.しらす谷の土石流(鉄砲水)がその谷頭部からの湧水に絡んで発生したことから、その湧水の流出特性を把握するために、前年度設けた試験地においてしらす堆積以前の地形を復元した。その結果、渇水期の湧水量と復元地形から求めた集水面積は密接な関係があることがわかった。この関係は、土石流発生位置の予測に有効である。3.しらす谷頭部の湧水はその台地に浸透した水から供給されている。流出解析結果によると湧水は降雨に対し比較的短い時間で応答していることから、雨水は比較的短い時間でしらす地盤内を浸透していることを示唆される。この理由を検討するために、しらす堆積物内部に鉛直方向に発達したガス孔や湧水孔の分布や大きさを調べている。本研究は火山地域で発生する崩壊を斜面水文学的な立場から研究したものである。1993年鹿児島豪雨と過去の豪雨による災害の実効雨量の比較検討、斜面水文試験地の地形・地質調査及びその試験地での流出・地下水の観測、しらす谷の崖錐部の崩壊メカニズムの検討を行った。得られた成果は以下のように要約される。1.半減期を24時間に設定して計算した斜面崩壊発生の実効雨量値は、1993年豪雨による災害も過去の豪雨による災害も、小規模な災害を除いて200mmである。2.しらす谷の土石流がその谷頭部からの湧水に絡んで発生したことから、この湧水の流出特性を把握するために、試験地においてしらす堆積以前の地形を再現した。その結果、渇水期の湧水量と再現地形から求めた集水面積は密接な関係があることがわかった。斜面水文試験地における地下水位の観測や土壌水分の測定結果から、湧水は降雨に対し比較的短い時間で応答していることが明らかになった。したがって雨水は比較的短い時間でしらす地盤内を浸透していることが示唆される。これにはしらす堆積物内部に鉛直方向に発達したガス孔や湧水孔が関係している。4.しらす斜面脚部の崖錐部の地形測量および水文観測結果に基づき、崖錐部の安定解析を行った。さらに1993年鹿児島豪雨時に発生した崖錐部の地下水位面を推定した。
苦味の個人差と苦味レセプターTAS2R及び肝臓解毒酵素GSTの遺伝子多型の関連性

アブラナ科植物の摂取量が少ないと、各種のがんの発症率が高いという疫学データが多く出されている。これは、一つにはこの植物中に含まれるallyl-isothiocyanates類の苦味感受性の個人差によって説明できる可能性があるが、もう一つの可能性としては、摂取後のこれらアブラナ科植物由来の肝臓における解毒酵素の活性に個人差があるために、嗜好の個人差が生じている可能性がある。これを証明するために、今回の研究を行ったところ、TAS2R38の配列のうちの3つのアミノ酸の部位の多型で、アブラナ科植物の苦味に対して遺伝的に分類できることを初めて示すことができた。発がん率の高い人ではアブラナ科植物に含まれるisothiosyanate類の苦味成分を受け入れないほど苦味感受性が高いことと、肝臓等でこの解毒化・無毒化する酵素の遺伝子多型の両方が関係しているものと予測される。この事を明らかにするとともに、こうした個人差の関連性を明らかにすることが本研究の目的である。これまでの検討により、以下の知見が得られた。1)ブロッコリーは加熱によって苦味強度が変化すること(加熱<半量加熱<未加熱(生) )。2)アブラナ科植物のサンプルはクレソンで行うのが適している(苦味感受性:ブロッコリー<クレソン)。3)TAS2R38のSNP(一塩基多型)につていては、ハプロタイプのブロッコリーに対する苦味感受性は、PAV/AVI < PAV/PAV < AVI/AVIと分析された。さらに、肝臓の解毒酵素については、TAS2R38の遺伝子多型の違いによるGSTM1とGSTT1の遺伝子頻度の2つとも「ー」であるnull-タイプはAVI/AVIには0人、PAV/AVIは8人、PAV/PAVでは7人という結果であった。GSTM1とGSTT1が同じ割合であったが、AVI/AVIではGSTM1の割合が多かった。さらにGSTM1の有無だけで見るとPAV/PAVとPAV/AVIは等量あるにもかかわらずPAV/AVIは「GSTM1+」が多いことが明らかとなった。ノンテイスター(苦味感じない)はGSTM1を持っている人が多いのでGSTM1があるので解毒できる、すなわち味が苦く感じても身体の調子には影響がないものと考えられた。一方、テイスターまたはミディアムテイスターはGSTM1がない人に多いので(GSTM1がないと解毒できない)苦いものは控えようとする嗜好性になるかと思われるが、なお次年度の研究が必要である。近年、ヒト苦味レセプターTAS2R (25種類、GPCR)については、可食植物等に含まれ天然に存在する苦味物質のレセプターとのリガンド活性のあることが次第に明らかにされてきている。ブロッコリーなどのアブラナ科植物の摂取量が多い集団では肺がんや乳がんの発症率が低いという疫学調査が多く報告され(AAPS J, 16, 705, 2014; Breast Cancer Res Treat, 121, 195, 2010、等多数)ており、とくにアブラナ科に含まれるisothiocyanate類(苦味物質)が有効な成分であろうと推定されている。このisothiocyanate類の主たる解毒機構である肝臓などにおけるmercapturicacid経路の最初の段階である、ヒトのグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)酵素では遺伝子多型が頻繁に認められ、がんの発症に関与しているものと考えられる(Eur. J. Cancer, 46, 1617, 2010; Toxicol., 277, 74, 2010,等多数)。そこで我々の想定としては、アブラナ科植物の苦味が嫌いな人で摂取量が少なくなることと、その肝臓での代謝酵素(解毒酵素)の発現量が少ない人では内臓感覚で嫌う人がいるだろうと考えた。2年間の研究成果により、あるタイプのTAS2Raで、3つのアミノ酸の多型(SNP)で、アブラナ科植物の苦味と乳タンパク質分解物の苦味に対して遺伝的に分類できることを初めて示すことができた。また、苦味物質の肝臓での解毒酵素Aの遺伝子多型については、データ解析が途中であるために今後の解析が必要ではあるものの、苦味感受性の面からの遺伝子多型の分類はできそうにないことを示唆することができた。農芸化学、食品科学1)調理条件の違うブロッコリーのsulforaphane類の測定が始められたばかりである。2)Isothiocyanate類の苦み感受性の個人差の解析がまだであり、アブラナ科植物を解析後にアブラナ科植物由来のsulforaphaneを用いて苦味官能試験を行う必要性がある(gLMS法)。3)被験者を増やしてTAS2R38の遺伝子多型解析を行う必要があること。

これまでの先行研究よりTAS2R38レセプターをターゲットとして解析する。途中までは解析が進められている。4)TAS2R38の個人差とGSTM1及びGSTT1発現活性の個人差の関連性についての解析が途中であること。解析したTAS2R38の伝子型でisothiocyanate類を感じやすい人と感じにくい人に分け、それとGSTM1とGSTT1の発現量の高低の関係を調べ、まとめる。これによって味嗜好の個人差と、GSTsの代謝機構からみたisothiocyanate類の嗜好性の個人差に関連性があるか否かを判定する。この例数を増やす。発がんの観点から、isothiocyanateが抗がん性のある物質と想定されているため、この酵素活性があまり高くない遺伝子型が肝臓等の臓器の脳への代謝情報としては「快」のシグナルとして内臓神経を介して脳へ伝えられるものと推定される。つまり、こうしたGST類の酵素活性の低い集団ではアブラナ科植物の摂取は多い(多く嗜好される)と考えられる。これを解析するために、同じ被験者を用いてTAS2Rsの場合と同様の手法でこの酵素の遺伝子多型解析を行う。3) isothiocyanate類のKeap1-Nrf2系を介した発がん抑制におけるメカニズムの解明:酸化ストレス応答タンパク質Nrf2は、細胞が酸化ストレスに曝露されるとセンサーKeap1が感知してKeap1-Nrf2複合体から遊離され、核へ移行し酸化ストレス防御酵素群の遺伝子発現をオンにして(ARE [anti-oxidant response element]を活性化)、酸化ストレスに対する生体防御反応を活性化する。肝細胞培養系で、3種のisothiocyanate類のARE活性化能を測定する。1)調理条件の違うブロッコリーのsulforaphane類の測定が始められたばかりであり、この経費が次年度に支払いになっている。2)TAS2R38の個人差とGSTM1及びGSTT1発現活性の個人差の関連性についての解析が途中であり、多型解析装置の不具合があり、外注する都合からその分が次年度に繰り越された。sulforaphane類のHPLC測定のためのカラム代と消耗品代、ならびに外注の遺伝子解析代に当てる。
ポジトロン標識カテコールアミンによる交感、神経系支配臓器の診断応用

本研究は、カテコールアミン受容体分布を体外測定できるようなポジトロン標識薬剤を開発し、交感神経系支配臓器の機能診断に応用することを目的とした。カテコールアミンとして脳神経系に対し重要なドーパミンの前駆体類似化合物である^<18>F-フルオロドーパについてすでに臨床研究用薬剤としての、製造システムは完成されているが、本研究によりラジオ液体クロマトがラフィーとの結合を含めて、より操作性の良い装置に改良することができる。^<18>F-フルオロドーパーに対し、動物実験を行ったところ、特に副腎、スイ臓、小腸、心臓に集積が多く、腎臓、骨には集積が数時間にわたって保持された。これら基づき、副腎でのPET画像診断を試みたところ、投与後1時間の副腎に対する画像は、腎での高い放射能の影響をうけ、はっきりとした画像とすることができなかった。また心臓に於いても、PET画像処理に対しては集積が低く、この薬剤は交感神経系支配臓器の機能診断に応用するには向かないことが解った。しかし、この薬剤はメラニン生合成の前駆対ともなるので、メラノーマのメラニン合成能を測るinvivo診断薬として応用する可能性についても検討した。メラノーマに対する集積は、アミノ酸のトランスポートを経由するものであり、その持続性はメラニン合成能を説明できるものであり、2-フルオロドーパの方が6-フルオロドーパより有効であることも確かめられた。受容体と関連する^<18>F-標識体については、ノルエピネフィリン、エピネフィリンについて直接ペンゼン核へ導入する方法について検討した。受容体の密度の関係上高い比放射能での標識を行うため、フッ素アニオンによるホ電子置換法を種々試みたが、いずれも成功しなかった。今後この点に関しては、フルオロアルキル化法を試みる予定である。標識化合物の合成は, 6-フルオロドーパに関して検討した.標識方法は,原料を〔^<18>F〕アセチルハイポフルオライド(AcO^<18>F)と反応させて芳香環に^<18>Fを導入した後,保護基を除去し,続いて生成した異性体を分離精製するという方法を用いた.標識化に関して,最初にカテコール部を種々保護した原料とAcO^<18>Fとの反応を検討した.その結果,無保護の原料を用いた場合,フルオロドーパ以外の不純物が多量に生成することがわかり,また3位, 4位をともにアセチル基で保護した原料を用いた場合, 6-〔^<18>F〕フルオロドーパが主生成物で得られるのが,低収率であることがわかった.これらの原料を用いる方法は,いずれも低収率である為, 6-フルオロドーパの^<18>F標識化には不適当である.更に3位をメチル基, 4位をアセチル基で保護した原料を用いた場合, 6-〔^<18>F〕フルオロドーパと2-〔^<18>F〕フルオロドーパがほぼ1:1の比率で生成するが,収率が良い為,両者を分離しても供給に十分な量が得られることがわかった. (放射化学的収率(R.Y.);6-F体:6-22%, 2-F体:7-22%)次に副生成物である2-〔^<18>F〕フルオロドーパとの分離条件を種々検討した結果,ラジオ液クロ分取により6-〔^<18>F〕フルオロドーパを放射化学的純度(R.P.)>95%で分離精製することができた.得られた6-〔^<18>F〕フルオロドーパをマウスに投与し,その体内分布を経時的に検討した結果,初期時,小腸へは比較的高く,心筋,肝臓へは中程度に集積するが,いずれも時間とともにclearされていくことがわかった.また血中からのクリアランスは早く,尿中にすみやかに排出された.現在,カテコール部の3位をメチル基, 4位をアセチノ基で保護した原料を用いて6-〔^<18>F〕フルオロドーパがルーチンに製造され,ポジトロントモグラフ装置(ECAT)を用いた臨床研究に供給されている. (R.Y.:13-20%, R.P.:>99%)本研究は、カテコールアミン受容体分布を体外測定できるようなポジトロン標識薬剤を開発し、交感神経系支配臓器の機能診断に応用することを目的とした。

メラノーマに対する集積は、アミノ酸のトランスポートを経由するものであり、その持続性はメラニン合成能を説明できるものであり、2-フルオロドーパの方が6-フルオロドーパより有効であることも確かめられた。受容体と関連する^<18>F-標識体については、ノルエピネフィリン、エピネフィリンについて直接ペンゼン核へ導入する方法について検討した。受容体の密度の関係上高い比放射能での標識を行うため、フッ素アニオンによるホ電子置換法を種々試みたが、いずれも成功しなかった。今後この点に関しては、フルオロアルキル化法を試みる予定である。
ヒト癌細胞の放射線抵抗性獲得機序の解析から考える新しい放射線治療法の実験的開発

臨床上、初回放射線治療では比較的低線量で縮小消失しても、再発時には放射線に対して抵抗性を示すことがしばしば経験される。再発時に放射線抵抗性を示す腫瘍においては放射線による損傷修復機能が亢進している可能性がある。放射線治療成績の改善のためには抵抗性獲得機序の解明と新たな治療方法の工夫が必要であり、その点に関して実験的研究をおこなった。今年度は単層培養細胞を用いてX線、重粒子線照射を行いコロニー法から放射線に対する感受性を比較した。用いた細胞はヒト由来の卵巣癌、膀胱癌、食道癌、頬粘膜癌細胞である。X線に対する生存曲線では、卵巣癌由来のHEC細胞を除き回復を示す肩(shoulder)が認められた。X線に対する感受性が一番高かった細胞はHEC細胞で一番抵抗性を示した細胞はA431細胞であった。一方、重粒子線(20keV/オm,80keV/オmの炭素線および80keV/オmのネオン線)照射では屑の消失が見られ、生存曲線の傾きはいずれも急峻となり重粒子線の方が生物学的効果が高いことが示唆された。照射後の治療抵抗性細胞のモデル作成を目的として0.5Gy照射を1、2、4、6、8、10回まで連日、または各日で分割照射しシャーレに播種し、形成されたコロニーから腫瘍細胞をクローニングし培養した。得られた細胞の放射線感受性をX線照射で検討したところ、HEC細胞由来の細胞で生存曲線に僅かに肩が認められるようになったが、他の細胞ではいずれも生存曲線には変化が認められなかった。これらの細胞に対し重粒了線照射を行ったところ感受性には変化は認められなかった。Flowcytemetryを用いてcell cycleの変化を検討したが細胞分画に明らかな変化は認められなかった。本年度の研究では一つの細胞でわずかにX線に対して感受性の変化が見られたが、放射線抵抗性を獲得することは非常に困難であることが示唆された。
魚種特異的な脂質蓄積を引き起こすトリアシルグリセロール輸送分子の内分泌制御

本研究では,まず主要な蓄積脂質トリアシルグリセロール(TAG)の分布が多様かつ種特異的であることを脂質染色実験で明らかにした。次に,TAGの分布が異なるマダイ,トラフグ,ヒラメ,メダカなどを対象に,血液中の脂質の分析および各種リパーゼの発現解析を行い,筋肉への脂質取り込み量が脂質含量を左右する主要因であることを示した。さらに,肝臓や脂肪組織からの脂質放出が成長ホルモンに制御されていることを,下流のシグナル伝達系を含めて明らかにした。一連の結果および成長ホルモン受容体の発現解析から,当該ホルモンに対する各組織の感受性が魚類の脂質分布様式を決定している可能性が示された。魚類の主要なトリアシルグリセロール(TAG;脂質の主成分)蓄積部位は肝臓および筋肉であるが,両組織におけるTAGの存在比は魚種ごとに大きく異なっており,トラフグやヒラメのように主に肝臓に蓄積する魚種(寡脂魚)と,マダイやカンパチのように肝臓と筋肉の両方に蓄積する魚種(多脂魚)に大別される。我々は,魚類筋肉の脂質含量を制御する分子機構について研究を進めており,昨年度までに,血液中のTAG含量はトラフグおよびマダイで同程度であることを明らかにした。したがって,魚種間の筋肉TAG含量の違いは,筋肉へのTAGの取り込みの段階で生じていることが示唆された。本年度は,筋肉へのTAG取り込みに重要とされる成長ホルモン(GH)に着目して実験を行った。トラフグ肝臓切片を大腸菌で作製した組み換えトラフグGHで処理し,mRNA量が変化する遺伝子をマイクロアレイで網羅的に探索した。同定された遺伝子には,細胞への脂質取り込みに重要なリポタンパク質リパーゼ(LPL)遺伝子や,血液中で脂質と結合するアポリポタンパク質遺伝子などが含まれていた。脂質代謝との関係が深いと考えられた遺伝子につきリアルタイムPCRを行ったところ,概ねマイクロアレイ解析と一致した結果が得られた。今後は,個々の遺伝子の機能解析を進める予定である。血液中のリポタンパク質をアクリルアミドゲル電気泳動などで分画し,ゲル中の脂質全般[主にコレステロールエステル(CE)およびトリアシルグリセロール(TAG)]を染色した過去の報告では,トラフグは,血液中の主要なTAG運搬体である低密度リポタンパク質(LDL)含量が低いために筋肉に脂質を蓄積しないとされてきた。本研究では,まずこの仮説を検証するため,血液中のリポタンパク質をカラムで分画し,それぞれの画分ごとにTAG量を測定する実験系を確立した。トラフグおよびマダイの血液につき本分析を行ったところ,LDL量およびそれに含まれるTAG量に顕著な違いは認められなかった。また,血液中の総TAG量にも大きな差はなかった。一方,同一の試料をblue native PAGEに供し,ゲルの中の総脂質を染色したところ,既報と同様にトラフグでLDL画分の含量が低かった。以上の結果は,1)電気泳動実験においてTAGと考えられてきた成分は主にCEであること,2)トラフグはLDL中のCE含量がマダイよりも低いこと,3)トラフグ血液のTAG量およびTAGのリポタンパク質における分布はマダイとほぼ同じであることを示唆する。したがって,血液成分の違いはトラフグ筋肉のTAG含量が低い理由としては妥当性が低く,筋肉へのTAGの取り込みの段階で魚種間の違いが生じていることが予想された。本研究では,TAGの臓器間輸送を制御する因子として成長ホルモン(GH)を想定している。そこで,トラフグ肝臓切片を大腸菌で作製した組み換えトラフグGHで処理し,その後の遺伝子発現をマイクロアレイおよびリアルタイムPCRで経時的に調べた。その結果,GHで制御されると考えられる脂質代謝遺伝子が数多く同定された。今後は,両魚種のLPL発現制御について検討を進めるとともに,リポタンパク質中のapo-14の分布を調べる予定である。魚類の主要な蓄積脂質はトリアシルグリセロール(TAG)で,その貯蔵部位は肝臓,筋肉および脂肪組織である。これまでの研究から,筋肉のTAGは肝臓や脂肪組織から輸送されてきたものであることが示唆されている。本研究では,TAG輸送に関わる分子およびそれを制御する内分泌系を明らかにすることを目的とした。本研究ではまず,TAGの分布が多様かつ種特異的であることを,複数の魚種を対象とした脂質染色実験で明らかにした。次に,TAGの分布が異なるマダイ,トラフグ,ヒラメ,メダカなどを対象に,血液中の脂質の分析および各種リパーゼの発現解析を行ったところ,筋肉にほとんどTAGを蓄積しないトラフグでも血中TAGは十分に存在すること,組織への脂質の取り込みを行うリポタンパク質リパーゼ(LPL)の発現量がトラフグ筋肉で著しく低いことが明らかとなった。また,絶食などにより筋肉のTAG含量を変化させた場合には,TAG含量とLPLの発現変化に相関がみられた。

以上の結果から,組織からの脂質放出量に種間差は少ないこと,筋肉への脂質取り込み量の違いが脂質分布を左右する主要因であることが示された。次に,LPLおよび脂質の放出に重要なホルモン感受性リパーゼ(HSL)の発現を制御する内分泌系について検討した。組織培養およびホルモン投与実験により,これらはいずれも成長ホルモンによる発現制御を受けることがわかった。成長ホルモン受容体の組織分布との関連性を考察した結果,当該ホルモンに対する各組織の感受性が魚類の脂質分布様式を決定している可能性が考えられた。以上の結果は,魚類の脂質代謝に関する基礎的知見を提供するとともに,成長ホルモンシグナルに影響を及ぼす摂餌量や塩分などを検討することで,魚類の脂質分布を制御できる可能性を示しており,基礎および応用の両面で水産業に資するところが大きいと考えられる。水産化学年次計画よりも早く網羅的解析が終了し,機能解析に着手することができたため。血液成分の分析がほぼ予定通り完了したとともに,遺伝子発現解析が当初計画よりも進んでいる。研究計画に沿って進める。また,ヒラメは寡脂魚でありながら鰭の付け根に豊富な脂質をもつ魚種であり,脂質の分配を考える上で興味深い対象である。本魚種をモデルに含めることも検討している。計画書に沿って進める。とくに,GHによる脂質代謝関連遺伝子の発現制御機構の解明に焦点をあてる。遺伝子発現解析に用いる消耗品が主な用途となる。
in vivoイメージングを組合せた腸上皮治癒過程での細胞脱分化機構解明

腸組織は傷害時に、上皮の成熟分化細胞が多能性を獲得し上皮再生に寄与することが明らかになりつつある。しかし分化細胞が多能性細胞に変化する機序の詳細は解明されていない。申請者が開発した開腹下大腸上皮傷害マウスモデルの解析で、傷害発症早期に幹細胞ではない未分化な上皮細胞が出現することを発見した。創傷治癒過程に出現する未分化細胞の動態を生体内イメージングで追跡し、幹細胞へと脱分化させる特異的因子を同定することを目指す。本研究で分化細胞から幹細胞への脱分化の機序を明らかにすることで、創傷治癒促進治療や人為的腸上皮幹細胞作成技術の開発に繋がる可能性を有し、また腸上皮発癌機序の解明にも寄与するものと考える。
がん化における新規Chk1リン酸化機構の役割

Chk1は、DNA複製/障害チェックポイントの際にATRによってそのセリン317およびセリン345がリン酸化されて活性化される。今回、我々は、チェックポイント反応の際、Chk1のセリン286およびセリン301がサイクリン依存性キナ-ゼ2(Cdk2)によってリン酸化させることを明らかにした。また、Cdk2依存性のリン酸化反応とATR依存性のリン酸化反応は、Chk1の同一分子上で引き起こされるが、これらの2つの反応の間に強い依存性は認められなかった。以上の結果は、Chk1の機能制御は、多くの部位のリン酸化反応を介して制御されていることを示唆している。我々は、これまでに、DNA障害・複製チェックポイントの中心分子であるChk1が、分裂期において、サイクリン依存性キナーゼ(Cdk)1によって、そのSer286およびSer301がリン酸化されることを報告してきた。今年度、Chk1のSer301に対する抗リン酸化(ペプチド)抗体を作製し、その解析を行った。その結果、このリン酸化反応は、分裂前期から中期にかけて引き起こされ、分裂後期以降は、減弱することが判明した。興味深いことに、核膜が崩壊する前の分裂前期においては、このリン酸化反応は染色体凝縮が弱い(分裂前期の初期と思われる)時点では核内および核外で認められるにもかかわらず、染色体の凝縮が進むにつれて、主に、核外において強く認められるようになることが判明した。そこで、より詳細にこのリン酸化反応の生理的意義を解析するため、Chk1野生型(WT)および2つのリン酸化部位をアラニンに置換したChk1変異体(S286A/S301A)をテトラサイクリン誘導性に発現するHeLa細胞を確立した。これらの細胞を用いて分裂前期における誘導性蛋白質の局在を調べたところ、WTは核内および核外に局在するにもかかわらず、S286A/S301Aはほとんど核内に局在することが判明した。また、S286A/S301Aは、WTに比べて、分裂期への進行が遅れることが判明した。以上の結果より、Cdk1によるChk1リン酸化反応は、Chk1の核外移行を通して、分裂期への進行過程を制御している可能性が高いと考えられる。今後、細胞ががん化していく局面でこのリン酸化反応がどのように変化するかについて、更なる解析を加える予定である。Chk1は、DNA障害/複製チェックポイントの際にATRによってそのセリン317およびセリン345がリン酸化され、活性化することが知られている。我々は、このChk1が分裂期においてCdk1によってリン酸化されること、そのリン酸化部位がセリン286およびセリン301であることを報告した。今年度、我々は、このセリン286およびセリン301のリン酸化反応が、分裂期だけでなく、紫外線照射におけるDNA障害時やヒドロキシウレアによるDNA複製障害時にも引き起こされることを見出した。この際のセリン286/セリン301のリン酸化反応はCdk阻害剤によって抑制されること、および、in vitroにおいてサイクリンA/Cdk2はChk1のセリン286/セリン301をリン酸化しうることなどから、チェックポイント反応時のChk1のセリン286およびセリン301はCdk2によって制御されている可能性が高いことが判明した。興味深いこと、Cdk2とATRによるChk1のリン酸化反応は同一分子上に引き起こされるにも関わらず、これら2つのグループのリン酸化反応の間に依存性はほとんど認められなかった。以上の結果は、DNA障害/複製チェックポイントのChk1の機能制御は当初考えられていたものより複雑で、少なくとも活性化に必要なATRからのみならず、Cdkによっても制御されていることを意味している。分裂期における検討から、CdkによるChk1のジン酸化反応は、ATRとは異なりChk1を核外に移行させることによってChk1の機能を負に制御している可能性が高いと考えられる。しかしながら、チェックポイント反応時におけるCdkのリン酸化反応の生理的意義については未だ不明な点が多く、がんにおけるリン酸化反応の異常の解析も含め、今後の検討課題といえる。
新規多機能性エチニルヌクレオシド類の抗腫瘍性と作用機序

核酸代謝拮抗剤はがん化学療法剤の中でも重要な位置を占め,そのほとんどはDNA合成阻害作用を主たる作用機構としている.しかし臨床における難治がんの大部分は固形腫瘍であり,静止期にある固形腫瘍に対して核酸代謝拮抗剤が十分な効果を発揮するためには,DNA合成阻害作用以外の作用機構も有する化合物の創製が必須と考えられる.本研究では,細胞の増殖に必要な核酸の代謝に関する酵素反応を複数の点で阻害するような「化学反応性を付与した多機能化構造」を念願に入れ,リボヌクレオシドの糖部の3'-β位水素原子の反応性に着目し,3'-β位に種々のアルキニル基を導入した化合物を新たに分子設計・合成し,構造活性相関を検討した.リボヌクレオシドの3'-β位に各種置換基を導入したシチジンおよびウリジン誘導体の細胞増殖抑制作用は置換基の炭素鎖長が長くなるほど,また飽和度が高くなるほど減弱する傾向が見られ,エチニル基を導入した化合物に最も強い細胞増殖抑制作用が見られた.今回見いだされた3'-エチニルシチジン(ECyd)および3'-エチニルウリジン(EUrd)は,従来の核酸代謝拮抗剤には見られない強い細胞増殖阻害作用を示すと共に,実験腫瘍に対しても優れたin vivoにおける抗腫瘍効果を示した.作用機構については検討中であるが,ECyd,EUrdの細胞増殖抑制効果は,ウリジンまたはシチジンを添加することにより競合的に阻害されたことから,ウリジン・シチジンキナーゼによるリン酸化が抗腫瘍効果発現に必須であり,ECyd,EUrdの5'-トリリン酸体がRNAポリメラーゼを直接阻害することを明らかにした.このような既存の核酸代謝拮抗剤とは異なった作用機構を持つ新規多機能性ヌクレオシドのECyd,EUrdは,抗ガン剤として今後の臨床開発が期待される化合物である.核酸代謝拮抗剤はがん化学療法剤の中でも重要な位置を占め,そのほとんどはDNA合成阻害作用を主たる作用機構としている.しかし臨床における難治がんの大部分は固形腫瘍であり,静止期にある固形腫瘍に対して核酸代謝拮抗剤が十分な効果を発揮するためには,DNA合成阻害作用以外の作用機構も有する化合物の創製が必須と考えられる.本研究では,細胞の増殖に必要な核酸の代謝に関する酵素反応を複数の点で阻害するような「化学反応性を付与した多機能化構造」を念願に入れ,リボヌクレオシドの糖部の3'-β位水素原子の反応性に着目し,3'-β位に種々のアルキニル基を導入した化合物を新たに分子設計・合成し,構造活性相関を検討した.リボヌクレオシドの3'-β位に各種置換基を導入したシチジンおよびウリジン誘導体の細胞増殖抑制作用は置換基の炭素鎖長が長くなるほど,また飽和度が高くなるほど減弱する傾向が見られ,エチニル基を導入した化合物に最も強い細胞増殖抑制作用が見られた.今回見いだされた3'-エチニルシチジン(ECyd)および3'-エチニルウリジン(EUrd)は,従来の核酸代謝拮抗剤には見られない強い細胞増殖阻害作用を示すと共に,実験腫瘍に対しても優れたin vivoにおける抗腫瘍効果を示した.作用機構については検討中であるが,ECyd,EUrdの細胞増殖抑制効果は,ウリジンまたはシチジンを添加することにより競合的に阻害されたことから,ウリジン・シチジンキナーゼによるリン酸化が抗腫瘍効果発現に必須であり,ECyd,EUrdの5'-トリリン酸体がRNAポリメラーゼを直接阻害することを明らかにした.このような既存の核酸代謝拮抗剤とは異なった作用機構を持つ新規多機能性ヌクレオシドのECyd,EUrdは,抗ガン剤として今後の臨床開発が期待される化合物である.