hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
亜ヒ酸製剤とレチノイン酸の併用療法への適応を目指した研究

急性前骨髄性白血病(APL)治療における三酸化ヒ素(ATO)と全トランスレチノイン酸(ATRA)の併用療法の有効性について基礎的な知見を得るために,培養ヒト白血病細胞の分化を指標に検討を行った.その結果,白血病細胞の分化誘導がATRA単独添加に比べてATOとATRAとの共添加で増強された.本成果は, APL治療における本併用療法の可能性を考える上で重要な知見であると考える.急性前骨髄性白血病(APL)治療における三酸化ヒ素(ATO)と全トランスレチノイン酸(ATRA)の併用療法の有効性について基礎的な知見を得るために,培養ヒト白血病細胞の分化を指標に検討を行った.その結果,白血病細胞の分化誘導がATRA単独添加に比べてATOとATRAとの共添加で増強された.本成果は, APL治療における本併用療法の可能性を考える上で重要な知見であると考える.亜ヒ酸(ATO)は、再発・難治性急性前骨髄球性白血病(APL)においてのみ使用認可されている薬剤である。APLの第一選択薬であるallトランス-レチノイン酸(ATRA)は高い寛解率を示す一方、耐性を生じやすいことが知られており、他剤との併用が望まれる。そこで本年度は、白血病治療におけるATOとATRAの併用療法の有効性について基礎的な知見を得るために、培養ヒト白血病細胞(HL-60)の分化を指標に検討を行った。HL-60細胞にATRAを3日間、10^<-8>、10^<-7>、10^<-6>mol/Lの濃度を添加したところ、濃度依存的にnitro blue tetrazolium(NBT)の還元作用が検出された。また、ATO単独(0.25, 0.5μmol/L)では有意なNBTの還元作用は示さなかった。このような状況下で、ATOとATRAを共添加したところ、ATRAの各濃度で検出されたNBTの還元作用をATOは有意に上昇させた。これらのことから、ATOの単独添加ではHL-60細胞の分化を誘導することはないが、ATOはATRAによる分化誘導作用を増強させることが明らかとなった。つぎに我々は、ATOがATRAによる分化誘導作用を増強したのは、ATOのHL-60細胞内への取り込みがATRAにより促進されたのではないかと考え、ATOの細胞内取込に関与するAQP9のmRNAとタンパク質発現について検討した。その結果、ATRAの濃度依存的にHL-60細胞のAQP9の発現が誘導された。これらの結果より、1.ATRA非存在下ではATOがHL-60細胞内に取り込まれにくく、そのことで分化誘導作用が観察されなかった、2.ATRAによりAQP9の発現が上昇することで、ATOの取り込み促進を介し、分化誘導作用が増強されたことが示唆された。本研究は急性前骨髄球性白血病(APL)の治療薬として、亜ヒ酸(ATO)とレチノイン酸(ATRA)の併用療法を目指す基礎的な知見を得ようとするものである。本年度は、ヒト急性骨髄性白血病HL-60細胞にATRAを添加するときに得られる分化誘導作用を細胞表面に出現するCD11bの定量測定系(FACS)を用いて検討した。その結果、ATRAの添加によりCD11bの誘導が見られ、この状況にATOを同時に添加したところ、ATRA単独に比べてさらにCD11bの発現誘導が見られた。この結果から、ATRA単独添加よりもATRA+ATOによるHL-60細胞の分化が誘導されていることを示唆する。次に、ATOのよる分化誘導作用に関わる因子の探索を目的として、ATRA添加HL-60細胞を対照群としてATRA+ATO添加HL-60細胞における遺伝子発現変動をマイクロアレイ法で検出した。その結果、2倍以上mRNAの発現が増加した38種の遺伝子群、2倍以上発現が低下した10種の遺伝子群を検出した。ATOの同時添加によりmRNA発現低下が検出された遺伝子群のうち、Proteinase3(PR3)について検討したところ、タンパク質レベルでも発現減少を検出でき、またPR3に発現が抑制されている転写因子Sp1の発現は増加していた。さらに、白血球の分化に関わる転写因子C/EBPεの発現を比較したところ、ATRA単独添加したHL-60細胞と比べてATOとの同時添加によりその発現は顕著に増加していた。以上の結果から、ATRA単独添加に比べてATRA+ATOの添加は白血病細胞の分化を促進させる作用が検出された。今後、本事象に関わる因子について検討を進めていきたい。
金属細管への光ファイバー振動挿通に関する基礎研究

金属管保護の光ファイバケーブルは長年月の使用に耐えるため,海底ケーブル等に盛んに用いられるようになった.金属管保護の光ファイバの製造法に関しては,金属曲面板で光ファイバを包み,それを管状に曲げて溶接により管内にファイバを挿入する方法がすでに実用化されている.しかし,この方法では,溶接による熱の影響で光ファイバを痛めることがあることと,継ぎ目からの管の劣化が避けられない.本研究は金属細管に光ファイバを振動により挿入する技術を開発したものである.本方法を用いた場合,振動条件によってはまったく挿入できないことがある.そこで本研究では,まず振動する空間曲線管内の線状弾性体の強制振動に対する動力学モデルを確立し,反復法を用いた解析法を提案し,そのシミュレーションを行った.その結果,管内の光ファイバの挙動は準周期運動であり,ファイバ前部からの距離が増大するにつれて張力またはファイバに発生する波の波長が増大し,振動挿入が可能な振動数と振幅の範囲が極めて狭い,すなわちこれらの値を慎重に選択しなければ振動挿入が不可能となることがわかった.また本方法でしばしば発生する管詰まりの原因はファイバの横方向の運動の不安定性,非定常な張力の減少などに起因し,その現象はファイバの挿入部に発生することが明らかにされた.一方管の軸方向および回転方向の間の位相差もファイバの挿入速度に大きく影響することを示し,効果的な位相の与え方を示した.さらに本方法の妥当性を検証するため実験を行った.実験値と理論値は良く一致し,最終的に0.5mm内径の細管に2km(直径3mm)の長さの光ファイバを挿入することに成功した.金属管保護の光ファイバケーブルは長年月の使用に耐えるため,海底ケーブル等に盛んに用いられるようになった.金属管保護の光ファイバの製造法に関しては,金属曲面板で光ファイバを包み,それを管状に曲げて溶接により管内にファイバを挿入する方法がすでに実用化されている.しかし,この方法では,溶接による熱の影響で光ファイバを痛めることがあることと,継ぎ目からの管の劣化が避けられない.本研究は金属細管に光ファイバを振動により挿入する技術を開発したものである.本方法を用いた場合,振動条件によってはまったく挿入できないことがある.そこで本研究では,まず振動する空間曲線管内の線状弾性体の強制振動に対する動力学モデルを確立し,反復法を用いた解析法を提案し,そのシミュレーションを行った.その結果,管内の光ファイバの挙動は準周期運動であり,ファイバ前部からの距離が増大するにつれて張力またはファイバに発生する波の波長が増大し,振動挿入が可能な振動数と振幅の範囲が極めて狭い,すなわちこれらの値を慎重に選択しなければ振動挿入が不可能となることがわかった.また本方法でしばしば発生する管詰まりの原因はファイバの横方向の運動の不安定性,非定常な張力の減少などに起因し,その現象はファイバの挿入部に発生することが明らかにされた.一方管の軸方向および回転方向の間の位相差もファイバの挿入速度に大きく影響することを示し,効果的な位相の与え方を示した.さらに本方法の妥当性を検証するため実験を行った.実験値と理論値は良く一致し,最終的に0.5mm内径の細管に2km(直径3mm)の長さの光ファイバを挿入することに成功した.
生体触媒反応場の精密制御に資する理論計算手法の開発と応用

1.ロジウム触媒によるオレフィンとケトンのヒドロシリル化反応経路:オレフィンやケトンのヒドロシリル化反応ついて、ロジウム触媒を用いた場合の反応経路の研究を行った。基質として、エチレンとアセトンのヒドロシリル化について、DFT法による計算を行い、これまで提唱されてきた機構に加え、新たな反応経路として、alternative Chalk-Harrod機構とdouble hydride(DH)機構を見出し、従来提唱されてきた機構との関連性について研究を行った。特に、DH機構においてロジウム上にある複数のヒドリドの効果によって、活性化エネルギーが低下するメカニズムがあることを見出した。2.らせん高分子反応場による不斉ヒドロシリル化反応に関する研究:キノキサリンからなる不斉らせん高分子触媒反応場が高いエナンチオ選択性を示すことを、杉野目グループが明らかにしている。我々は、この反応場におけるPd錯体のヒドロシリル化反応を例に、エナンチオ選択性の起源に関する研究を行った。その結果、触媒活性中心であるPd錯体について、トリフェニルホスフィン配位子と結合したキノキサリンユニットとの相互作用がエナンチオ選択性の原因であることを示す結果を得た。3.再生されたルイス対による水素分子の活性化機構に関する研究:生越グループでは、NHCとホウ素化合物からなる化合物において、C-B結合を活性化することでfrustrated Lewis pair(FLP)が得られ、水素分子を活性化できることを見出した。我々は、DFT計算を行い、FLP生成と水素分子活性化に至るメカニズムを解析し、隣接するリン酸基の回転などを経て、段階的にFLPが生成する経路を得た。FLP生成が律速段階であり、一旦水素分子がFLPの酸ー塩基対に隣接すると、わずかな活性化エネルギーによって、H-H結合が切断されるという結果を得た。研究目標として、生体触媒やそれに類する反応場における触媒機構の解析を通し、精密制御反応場の構築に寄与することを目標に掲げている。多くの酵素においては鉄イオンが活性中心となっている。異なるスピン状態がエネルギー的に近接するため系間交差を経る反応経路を研究する必要があるが、特に系間交差点が遷移状態になる系では本質的な問題である。また、タンパク質反応場などにおいては、官能基の立体配置やその柔軟性をも考慮した構造ー機能相関を明らかにする必要がある。本研究では、これらの要請を満たすことのできる理論計算手法を開発・応用する。また、当該新領域研究における研究グループと共同研究を行う。未解明な反応メカニズムを明らかにし、触媒設計の指針を提案することで、精密反応場制御の新領域開拓に貢献することを目指している。昨年度は、系間交差を経る反応経路を研究する手法を、大阪大学・林グループの再構成ミオグロビンの触媒反応に応用し、QM/MM法を用いてタンパク質の効果を考慮した反応経路を計算した。その結果、タンパク質とヘムの相互により系間交差点の構造に若干の変化はあるものの、ヘム錯体のみで計算して得られた結果と同様の結論が得られた。今年度は、タンパク質の構造ゆらぎの効果を考慮した自由エネルギー計算によって、反応経路を研究する予定である。また、領域内研究者との共同研究については、東京大学・砂田グループ、京都大学・杉野目グループ、大阪大学・生越グループとの共同研究について、成果を纏めているところである。以上のことから、平成30年度は、ほぼ目標を達成できたと考えている。○系間交差反応系の遷移状態探索と触媒設計鉄錯体においては、複数のスピン状態がエネルギー的に近接しているため、その触媒反応の素過程には、系間交差がしばしば起きると考えられる。このような反応過程では、系間交差シーム上のエネルギー極小点MEISCPが遷移状態となることが多く、極めて基本的な構造特異点である。今年度は、大阪大学・林グループが開発した再構成ミオグロビンについて、タンパク質反応場の効果を導入し、さらに熱ゆらぎの効果を考慮した計算を行い、周辺環境が反応に及ぼす効果について研究を行う。〇二酸化炭素とエポキシドの共重合に関する反応機構:A01班の野崎グループとA03班の依馬グループとの共同研究であり、Alポルフィリン触媒が共重合反応に極めて有効であることが見出されている。この実験結果のメカニズムを明らかにするための理論化学計算を行う。〇金クラスターにおける脱水素化反応の機構解析:A01班の水野グループにおいて、金クラスターや金・パラジウム合金クラスターにおいて、触媒的に脱水素化が起きることが示された。今年度も引き続き研究を進め、クラスターの電荷状態に関連性、直接/間接C-H活性化メカニズムに関する理論計算を行い、反応機構を電子論的に明らかにする。〇パラジウムクラスターにおける芳香族化合物のC-H結合活性化機構:昨年度に引き続き、A04班の有澤グループとの共同研究により、パラジウムクラスターにおけるC-H結合の活性化できる性質とクラスターの酸化状態の関連性について明らかにする。〇Ru触媒による不斉アリル化反応機構:昨年度に引き続き、名古屋大学北村グループによる同反応について、π-σ-π異性化を経る反応経路のポテンシャル面を明らかにし、同反応の不斉選択性のメカニズムについて明らかにする。1.系間交差反応における遷移状態を計算する理論計算手法の開発と応用始状態である三重項状態T1から出発し、生成物である一重項状態S0に至る反応では、ポテンシャル曲面における一重項と三重項状態の交線(シーム)におけるエネルギー極小点が反応の遷移状態になる。二つのスピン状態のエネルギーが等しいという拘束条件を課して、構造最適化を行えば、シーム上のエネルギー極小点として遷移状態を求めることができる。

現在、金属錯体の化学反応への応用を行っている。2.二官能性ポルフィリン触媒による二酸化炭素からの環状カーボネート合成に関する理論的研究二酸化炭素とエポキシドから環状カーボネートを高効率で合成する二官能性ポルフィリン触媒が岡山大学の依馬らによって開発された。これまでの研究では、密度汎関数理論によるポテンシャル面の計算を行い、反応機構を検証すると共に、前駆錯体が遷移状態の構造に近いnear-attack conformation特性、中間体の静電的安定化など触媒を構成する特徴的な官能基の役割について明らかにした。今年度は、分子構造の揺らぎに関する分子動力学計算を実施して、前駆錯体の安定性について、構造の時系列変化の観点から検証した。また、4級アンモニウム錯体での同反応について、反応座標を詳細に検討して、二官能性触媒構造の優位性を明らかにした。更に、4級アンモニウム塩とポルフィリンの結合に関する位置異性体についてもポテンシャル面を研究し、メタ位で結合した触媒がエポキシドの開環過程で有利に機能することが明らかになった。研究目標においては、生体触媒やそれに類する反応場における触媒機構の解析を通し、精密制御反応場の構築に寄与することを目標に掲げている。多くの酵素においては鉄イオンが活性中心となっている。異なるスピン状態がエネルギー的に近接するため系間交差を経る反応経路を研究する必要があるが、特に系間交差点が遷移状態になる系では本質的な問題である。また、タンパク質反応場などにおいては、官能基の立体配置やその柔軟性をも考慮した構造ー機能相関を明らかにする必要がある。本研究では、これらの要請を満たすことのできる理論計算手法を開発・応用する。また、当該新領域研究における研究グループと共同研究を行う。未解明な反応メカニズムを明らかにし、触媒設計の指針を提案することで、精密反応場制御の新領域開拓に貢献することを目指している。本年は、その基礎的な研究を実施する年度という位置づけで研究を行ってきた。その目標の一つとして、系間交差を経る反応経路を研究するために必要となる研究手法の開発を進めてきた。今年度は、これに成功して、実際に、いくつかの系において応用計算に成功した。また、触媒における構造ー機能相関を明らかにする研究としては、生体触媒と類似のポルフィリン触媒における研究を行い、論文を受理されている。以上のことから、平成27年度は、ほぼ目標を達成できた。1.系間交差反応における遷移状態を計算する理論計算手法の開発と応用平成28年度は生体内で酸素運搬機能を担うヘム錯体における酸素分子吸着についての研究を行った。その吸着過程について、スピン状態が交差する構造であるMEISCPに至る分子構造変化を解析したところ、一重項と三重項状態のエネルギーが縮重するためには、Fe-O距離と関連しない変位である、ポルフィリン環の対称伸縮が有効であることが分かった。
PD-1経路と小児1型糖尿病:疾患感受性と遺伝子発現解析

本研究は、日本人におけるPD-1、PD-L1、PD-L2各遺伝子多型頻度を明らかにすること、各多型内の連鎖不均衡を検討すること、日本人1型糖尿病患者におけるPD-1、PD-L1、PD-L2各遺伝子の遺伝子多型頻度を解析し、1型糖尿病との疾患関連解析を行うこと、また関連性の見出されたハプロタイプについて、その機能解析を行うことを目的としている。我々はこれまでに小児1型糖尿病患者集団、全身性エリテマトーデス患者集団と健常コントロール集団間で各分子の発現量を検討し、その結果、1型糖尿病患者の末梢血CD4陽性T細胞において、他の2群に比べ、T細胞活性化を抑制する補助シグナル分子であるPD-1遺伝子の発現量が有意に低下していることを報告している。平成19年度は、血縁関係のない健常児100名を対象に、日本人集団におけるPD-1遺伝子、ならびにそのリガンドであるPD-L1遺伝子とPD-L2遺伝子の遺伝子多型をスクリーニングし、その結果以下の遺伝子多型を見出し、日本人におけるPD-1、PD-L1、PD-L2各遺伝子の遺伝子多型に関して、健常児250名を対象として解析し、各遺伝子多型頻度を明らかにした。そして得られた遺伝子型データを利用して、PD-1遺伝子のハプロタイプが日本人の小児I型糖尿病の病態に関与していることを報告している。本研究は、日本人におけるPD-1、PD-L1、PD-L2各遺伝子多型頻度を明らかにすること、各多型内の連鎖不均衡を検討すること、日本人1型糖尿病患者におけるPD-1、PD-Ll、PD-L2各遺伝子の遺伝子多型頻度を解析し、1型糖尿病との疾患関連解析を行うこと、また関連性の見出されたハプロタイプについて、その機能解析を行うことを目的としている。平成19年度は、血縁関係のない健常児100名を対象に、日本人集団におけるPD-1遺伝子、ならびにそのリガンドであるPO-L1遺伝子とPD-L2遺伝子の遺伝子多型をスクリーニングし、その結果以下の遺伝子多型を見出し、日本人におけるPD-1、PD-L1、PD-L2各遺伝子の遺伝子多型に関して、健常児250名を対象として解析し、各遺伝子多型頻度を明らかにした。本研究により、1型糖尿病発症におけるPD-1ファミリーの意義を明らかにすることにより、1型糖尿病の発症メカニズムの一端を解明することができれば、未知な部分が多い日本人における1型糖尿病の早期診断や発症予防等に応用の可能性が生まれてくる。平成19年度には日本人集団におけるPD-1遺伝子、ならびにそのリガンドであるPD-L1遺伝子とPD-L2遺伝子の遺伝子多型を見出し、日本人におけるPD-1、PD-L1、PD-L2各遺伝子の遺伝子多型頻度を明らかにした。そして得られた遺伝子型データを利用して、PD-

1遺伝子のハプロタイプが日本人の小児I型糖尿病の病態に関与していることを報告している。その後、遺伝子多型機能変化の推定やルシフェラーゼ解析を用いて、疾患感受性ハプロタイプにおける機能的意義の解析を試みたが有意な結果が得られなかった。
欧・印・中の論理学の比較史的研究

1.ヨ-ロッパ中世の代表的な論理学教科書『ヒスパ-ヌス・論理学小論集』を初期刊行本にもとづき解読翻訳した。また解題を付した。この仕事は『中世思想原典集成』第19巻(平凡社)の一部として刊行予定。この巻の他の担当者の原稿が未完成のため、刊行日時は未定。2.ライプニッツによる易の論文の翻訳と解説は『ライプニッツ著作集』第10巻の一部として平成3年12月工作舍々ら刊行。3.古代中国の論理学者『墨子』と『公孫竜』は原典校訂とその翻訳・解説は完成したものの、出版社がみつからないため刊行未定。4.論文「義務論理学史素描」は20世紀になって開発された義務論理学の前史を叙述したものである。まず義務論理学的発想をカント、ベンサム、ヴォルク、ライプニッツといった近世の哲学者において探り、さらにその源流をキケロとアリストテレスにおいてつきとめることができた。この仕事は世界で最初の仕事であり、他に類をみない論文である。5.論文「普遍的観点からみた象徴天皇制」はヨ-ロッパの王制もしくは皇帝制の論理構造と日本の天皇制の論理構造を比較したものである。その結果、古代あるいは封建時代においてはヨ-ロッパと日本の王制には大きな違いがみられるが、近代、特に第二次大戦後のイギリス王制と日本の象徴天皇制とはよく似た構造をもつようになってきたことが判明した。特に日本の天皇制の特色とされる象徴概念の出所が明らかとなった。6.論文「形面上学の虚妄性」はプラトン、アリストテレス以来のヨ-ロッパの形面上学が、20世紀における論理学の技術革新によって掘り崩されてしまったことを論証したものである。この論文によってヨ-ロッパ哲学およびそれにもとづく一切のヨ-ロッパ文化が終焉したことが明白にされた。また解題を付した。京都大学人文科学研究所紀要『人文学報』64号(1989年)に発表した論文「義務論理学史素描」の内容を中心にして本年度の研究業績を報告したい。ヨーロッパにおける論理学の伝統はアリストテレスの論理学に始まり2000年を超えるが、そうした論理学は今から考えてみると実は"存在的"論理学にすぎなかったといえる。しかし20世紀になって始めて自覚的に、存在的論理学とは全く別の義務論理学なるものが存在することが意識されるようになってきた。しかしそうした義務論理学が存在するとしても、その構造がどのようなものなかのは諸説あって学者によってまちまちであった。しかし筆者は、その構造を恐らく世界で最初に一義的に確定することに成功した。そしてそれは"許"、"不許不"、"許不"、"不許"といったエレメントを含む総計8個のエレメントからなる数学構造"束"に他ならなかったのである。このようにいったん義務論理学の構造の全貌が明るみに出されたからには、こんどは逆に過去を回顧してみて、その全体構造のうちのどの部分を、誰が、いつ最初にみつけだしたのかをたどってみる仕事が生じてくる。そしてそれが義務論理学史にほかならない。そしてこの論理学史の仕事は、学問史もしくは科学史の一環であると位置づけることができる。以上の観点からヨーロッパの過去の学問を遡っていくと、不完全ながらも、ベンサム、カント、アッへンヴァル、ヴォルフ、ライプニッツ等にその萌芽があることが文献学的に確認できた。

しかし義務論理学の歴史的近世論学の創始者といわれるライプニッツから始まるのではなしに、さらにトマジウス、プーフェンドルフ、グロチウスからトマスを経てローマ法、キケロにまで遡行することも発見できた。こうした世界で初めての義務論理学史を、素描ではあるが、書き上げることに成功した。本研究費補助金によって、本研究は大幅に進展することができた。1.ヨ-ロッパ論理学について、昭和56年、京都大学人文科学研究所から『ヒスパ-ヌス論理学網要』(448ペ-ジ)を刊行したが、これはヨ-ロッパ中世のもっともポピュラ-な論理学の教科書の研究と翻訳である。しかしヒスパ-ヌスにはそれ以外になお重要な著作集があり、これの翻訳にもとりかかっていたが、こちらの方はインクナブラ(初期刊行本)のテキストしかなく、この解読に大きな人手を必要としたが、補助金のおかげで解読を完了し、それにもとづく日本語訳も完成した。この翻訳は『中世原典叢書』の中の一巻として、創文社から刊行の予定で契約も終っている。また「ヨ-ロッパ形而上学の虚妄性」というタイトルで論文を仕上げたので、これは来年度の『人文学報』(京大人文研)で発表する予定である。2.インド論理学について。「北川秀則著『インド古典論理学の研究』を読んで」かって発表したが、これは短篇ながらその後の日本のインド論理学研究の指針とされるにいたった。そこで発表者本人もそれをもっと展開するよう各方面から要請され、現在その仕事を進めている。3.中国論理学について、工作舎『ライプニック著作集』第10巻として、ライプニッツによる易の研究論文の翻訳を刊行の予定。また墨経の分析もほぼ完了した。
２０世紀前半南アフリカにおける「人道主義」の展開とイギリス帝国

2018年度は1)一次史料および二次資料の読解・分析、2)海外での史料調査、3)研究成果のまとめに取り組んだ。1)一次史料および二次資料の読解・分析:これまでの南アフリカおよびイギリスでの史料調査において収集した史料の読解・分析を進めた。具体的には、ヨーロッパ人およびアフリカ人合同評議会(南アフリカ所在史料)と原住民保護および反奴隷制協会(イギリス所在史料)の活動にかんする史料を分析した。その結果、1両団体が頻繁な情報交換による密接な関係を有していたこと、2南アフリカが自治領として主権国家に比する地位を獲得して以降、イギリスは南アフリカ内部の問題への介入に消極的にならざるを得ず、それに合わせてイギリスに拠点をおく原住民保護および反奴隷制協会の南アフリカにおける「人道主義」問題への意見表明が困難になり、また現にその機会が減少していったこと、3他方で、南アフリカに拠点を置くヨーロッパ人およびアフリカ人合同評議会は、同地での「人道主義」にかんする問題にさまざまな関与し、ときにその進展状況をイギリスの原住民保護および反奴隷制協会に報告していたことなどが明らかになってきた。また、研究課題に関連する文献を読解し、最近の研究状況の把握と基礎知識のブラッシュアップをはかった。2)海外での史料調査:イギリスの国立公文書館で植民地省および自治領省関連史料の、オクスフォード大学図書館で原住民保護および反奴隷制協会関連史料の調査を実施した。「人道主義」に関連する人物や団体の書簡やイギリス政府の見解などを分析するための史料を収集・調査することができた。3)研究成果のまとめ:これまでの研究を一書にまとめるべく、書籍の執筆に着手した。学務や他の研究プロジェクトもあり、年度内の刊行は果たせなかったが、原稿執筆を継続し、できるだけ早期に研究成果を単著として公刊したい。2015年度は、1)研究動向の把握、2)イギリスでの史資料調査、3)研究成果のまとめを行った。1)研究動向の把握:研究課題に関連する最近の文献を収集し、その批判的な読解につとめた。本研究のテーマである「人道主義」については、近年、研究成果の公刊が相次いでいる。それらをみるかぎりでは、ひとつの方向性として、地域を越えた「人道主義」の結びつき、すなわち、「人道主義」ネットワークに対する関心が高まってきていることが分かった。本研究が対象とする20世紀前半の南アフリカを考える際にも、宗主国イギリスとの関係のみならず、イギリス帝国を構成する他地域や、アメリカ合衆国との関係を考慮にいれる必要があり、こうした地域間ネットワークを視野に含めた考察を行っていくことの必要性を感じた。2)イギリスでの史資料調査:夏期と冬期の2回、イギリスで史資料の調査を行った。具体的には、LSE図書館において婦人国際平和自由連盟イギリス支部関連文書を調査し、同団体が南アフリカを含むイギリス帝国の諸問題に対してどのような立場をとったのかを明らかにしようとした。また、国立公文書館では植民地省や自治領省の関連文書、英国図書館では「人道主義」に関連する機関誌やパンフレットを閲覧し、対象時期におけるイギリスの「人道主義者」たちの言動を理解しようとつとめた。いずれの調査においても、たいへん有益な史資料に数多く接することができた。3)研究成果のまとめ:以上の1)、2)の作業を踏まえて、研究成果を論文にまとめた。当該論文は2016年6月に公刊されることが確定している。申請書に記載した通りに史資料調査を行い、その成果を論文として公表した。その反面、2015年度は、研究成果を口頭で報告して他の研究者たちからの意見や批判を仰ぐ機会をとることができなかった。今年度は、学会や研究会での発表というかたちを通じて研究成果の中間報告を行い、そこでのフィードバックを踏まえてより質の高い論文の執筆に取り組みたい。2016年度は、1)二次文献の読解、2)南アフリカでの史料調査、3)研究成果のまとめを行った。1)二次文献の読解:研究課題に関連する最近の文献を収集し、その批判的読解を行った。本研究課題については近年多くの研究成果が公刊されているが、既存の研究から新たな知見を学びつつ、自らの研究をユニークなものとするための考察を行った。その結果、本研究のメインテーマである「人道主義」を、ジェンダー、労働、租税という視角から分析してみること、また、アフリカ人の主体性にこれまで以上に注目することで、他の研究と差別化することが可能であるとの認識に至った。今後は、この点を念頭に研究を推進していくつもりである。2)南アフリカでの史料調査:南アフリカ共和国ヨハネスブルグに所在するウィットウォータースランド大学図書館で史料調査を行った。同地では、南アフリカで「人道主義」を実践していた主要な団体である南アフリカ人種問題研究所とヨーロッパ人およびアフリカ人合同評議会の史料を閲覧・分析した。これらの史料群には、1)で言及した課題に取り組むうえできわめて有益な史資料が数多く含まれていることが分かった。幸いにもデジタルカメラによる史料撮影が許可されていたので、現地で十分に読解する時間が取れなかった史料についてはカメラで撮影し、画像イメージを持ち帰ることができた。3)研究成果のまとめ:以上の1)、2)の作業を踏まえて、研究成果を2編の論文にまとめた。1編は既に公刊されており、もう1編は2017年6月に刊行されることが決まっている。「研究実績の概要」で述べたとおり、一次史料と二次文献の調査を行い、その成果を論文として公表している。

その反面、昨年度は海外実習の引率や組織改編の準備といった校務の負担もあり、史資料の分析に思ったほどの時間をかけることができなかった。本年度は仕事の効率化をはかり、研究に取り組む十分な時間を確保できるよう努めていきたい。2017年度は、1)一次史料および二次資料の分析・読解、2)研究成果のまとめを行った。1)一次史料および二次資料の分析・読解:一次史料については、2017年3月に南アフリカ共和国ヨハネスブルグで調査を実施した際に、デジタルカメラを使用して多くの史料の画像イメージを収集し持ち帰ることができた。このうち、主に1920年代から30年代にかけてのヨーロッパ人およびアフリカ人合同評議会の活動にかんする史料を分析し、当該期における同団体の「人道主義」活動とその背後にある論理を析出することに努めた。この史料群には、ヨーロッパ系住民のみならず、多様なアフリカ人の声も多く記録されており、「人道主義」の多面的な性格、および、「人道主義」団体内部における見解の相違を知ることができた。また、二次文献については、本研究のメインテーマである20世紀南アフリカにおける労働問題に関連する文献を収集し、対象についての知見を蓄積することに努めた。2)研究成果のまとめ:本研究の海外調査で得た史料を一部用いて論文を執筆した。研究成果は、2018年度中に公刊される予定である。(刊行時期は年度末を予定しているため、「研究発表」一覧には記載しない。)補足)本研究全般について:当初の計画では、2017年度に海外で史料調査を行い、そのうえで、3年間の研究成果を総括する予定であった。しかしながら、年度中に配偶者が出産したことで、長期休暇中は配偶者と分担して育児に専念する必要が生じたため、予定していた海外史料調査を実施することができず、研究のとりまとめをすることができなかった。このことを付記しておきたい。「研究実績の概要」でも述べたとおり、配偶者の出産により育児に時間を充てる必要が生じたため、予定していた史料調査を実施することができなかった。また、史料の分析や文献の読解についても、遅れがちになっている。生活のリズムとスタイルを再構築したうえで研究時間を確保し、成果のアウトプットに努めていきたい。2018年度は1)一次史料および二次資料の読解・分析、2)海外での史料調査、3)研究成果のまとめに取り組んだ。1)一次史料および二次資料の読解・分析:これまでの南アフリカおよびイギリスでの史料調査において収集した史料の読解・分析を進めた。具体的には、ヨーロッパ人およびアフリカ人合同評議会(南アフリカ所在史料)と原住民保護および反奴隷制協会(イギリス所在史料)の活動にかんする史料を分析した。
金属間化合物を熱応力緩衝材とするセラミックスー金属耐熱接合体

本研究は金属間化合物の内で,特に温度上昇と共に降伏強度が増大する特異な塑性挙動を示す化合物をセラミックスー金属接合の応力緩衝材に使用し,高温強度の大きい接合体を得る可能性を調べたもので,結果は以下の様にまとめられる。1.接合に有効な化合物の探索:当初,上記の塑性挙動を示すことで有名なNi_3Alを介した固相拡散接合を試みたが,この化合物はセラミックス(Al_2O_3,Si_3N_4,SiC等)との反応性に乏しく,健全で高強度の接合体を得ることが困難であった。その為,一般にセラミックスとの反応性の高いTiとAlの化合物を熱応力緩衝材に使用することを考え,組成の異なる種々の合金を溶製し,それらの変形挙動を調べた。その結果,TiーAl系に存在する3種の化合物の内,Ti_3Alをc軸に平行に圧縮すると降伏応力が上記の様な特異な性質を示すことを見出した。2.Ti_3Alとセラミックスとの反応性:Ti_3ALの最大降伏強度は850°C付近に有り,Ni_3ALの場合より高温で,これは接合体の耐熱化に有効である。また,セラミックスとの反応性も高い。例えば,Ti_3Al単結晶の底面とAl_2O_3板を突き合せ,真空中,負荷応力400MPa,加熱時間1h,降温速度10°C/minで完全に接合する。3.接合体の健全性:0.32mm厚のTi_3Alを介してAl_2O_3(φ7mm×t2mm)とsus304(φ11mm)を上記条件で接合した。中間層が0.7mm厚以下では接合体表面界面近傍を起点としてAl_2O_3側に進行する割れが観察されるが,1mm厚以上では接合体はほぼ健全であった。4.強度試験:上記と同じ形状のAl_2O_3を両側にTi_3Al(φ11mm×t0.7mm)を介してsus304と上記条件で接合し,室温と800°C引張試験を行った。破壊強度は両温度でバラツキが大きく,5100MPaで,破壊は常にAl_2O_3内部で生じていた。試験数が少なく確言し難いが,この結果は,さらに接合の最適化をはかり,強度のバラツキを小さくすれば高強度耐熱接合体を作製し得る可能性のあることを示している。
創作文体論の発信型英語教育への応用

本研究は、平成8年度において、創作文体論の整理から始まった。まず文体論関連図書、クリエイティヴ・ライティング関連図書の中から、言語表現と意味伝達に関する部分を抜き出し、それをテクストの要素別、文法のレベル別に分類した。さらに、発信者主体のテクスト生成モデルを立て、先に分類した項目をその枠組みに当てはめ、テクスト生成という統辞的プロセスと、言語的変異体からなる選択の範列を組み合わせることによって、英文による作品創作のためのチェック・リストを作成した。平成9年度においては、このチェック・リストを教育の現場で応用するために方法論の確立を目指したが、日本の学生の語学力で創作の手順に入ることが困難と判明し、準備段階として従来の分析的文体論と創作文体論を組み合わせたアクティヴィティを考案した。平成10年度においては、チェック・リストに基いて平成9年度に考案したアクティヴィティをさらに多様化させ、それを教育の現場で実践することに多くの時間が費やされた。個々のアクティヴィティについては、前年度に判明した問題点に留意し、まずテクストを形成している諸要素に注意を向けさせるような練習問題を作成して、授業中に行わせたところ、これはおおむね好評であり、学習効果も認められた。本研究の成果については、4月17日のJACETのセミナーで発表する予定である。また、本研究を進めるに当たって、日本の英学史を参照していたところ、過去の日本において高度な英語力をもって発信型の創作を行っていた英語達人の存在が明らかになり、それらの人物の英語学習についても綿密な調査研究を行った。本研究はまず、創作文体論の理論の整理から始まった。まず、文体論関連図書、クリエイティヴライティング関連図書の中から、言語表現と意味伝達に関する部分を抜き出し、それをテクストの要素別(語り手、読み手、視点、時制など)、文法のレベル別(意味論的、統語論的、語彙的、書記素論的、音声的レベルなど)に分類した。さらに、発信者主体のテクスト生成モデルを立て、先に分類した項目をその枠組みに当てはめ、テクスト生成という統辞的プロセスと、言語的変異形からなる選択の範列を組み合わせることによって、英文による作品創作のための「チェック・リスト」を作成した。チェック・リスクの項目は次の通り。1:意図(作者の創作意図の確認)2:メッセージ、主題、モチーフ(作品の基本となる内容的土台の確認)3:テクスト・タイプ(作品のテクスト形式、あるいはジャンルの設定)4:物語設定と人物設定(作品構成の決定)5:語りの構造と視点(どのような語り手がどのような視点から語るかの確認)6:時制と時間の移動(作品の中における時間の処理)7:統語的選択(内容にふさわしい文構造の決定)8:語彙的選択(内容にふさわしい語彙の選択)9:音声的選択(内容にふさわしい音の選択)10:書記素論的選択(内容にふさわしい表記法の選択)11:隠喩と象徴性(作品全体を統合する比喩と象徴の図式の設定)12:結束性、一貫性、およびテクスト全体のパターン(作品全体に文法的・内容的な統一感を与えるパターンの設定)。平成9年度においては、このリストを教育の現場で応用するための指導要領を作成する。本年度の研究は、前年度に作成した創作文体論の「チェック・リスト」を教育の現場で応用するための方法論の確立を目的とした。ただし、実際の英語のクラスにおいて実験をしてみたところ、日本の学生の語学力ではいきなり創作の手順に入ることがかなり困難であることが判明し、準備段階として従来の分析的文体論と創作文体論を組み合わせたようなアクティヴィティを考案することにかなりの時間が費やされることとなった。

その過程において、interdisciplinary(英文学や英語学に片寄らない、幅広い研究分野からの方法論の借用)、cross-cultural(英米だけでなく、広く英語圏全般からの教材選択)、transgeneric(従来のテクスト・ジャンルにこだわらない教材選択)という3つの理念を、文体論を用いた新しい英語教育の基本方針として提示した。それを教室で実践するための授業形態として、まずイギリスの文体論学者ウィンドウソンによる実験を叩き台として用いた。ウィンドウソンは、小林一茶の俳句と似たような題材を扱ったワ-ズワ-スの'The Solitary Reaper'(32行)を3行の英文俳句に書き換えるという作業を英語・英文学教育のためのアクティヴィティとして提示しているが、すでに存在している言説を論理的に要約する手順は、言葉をより象徴的に用いる言語文化の代表的な形態である俳句の創作手順とは異なるのではないか。授業中に上記の書き換えを練習問題として提示し、さらに言語文化の差異を議論させることで語学的感受性を高める授業形態を考案し、東大120周年記念の「知の開放」プロジェクトの衛星放送番組、および1月31日のペンギン・セミナーにおいて発表した。本研究最終年度に当たる本年度は、平成8年度に作成した創作文体論の「チェック・リスト」に基いて平成9年度に考案したアクティヴィティをさらに多様化させ、それを教育の現場で実践することに多くの時間が費やされた。個々のアクティヴィティについては、日本の学生がいきなり創作の手順に入るのがきわめて困難であるという、前年度に判明した問題点に留意し、まずテクストを形成している諸要素ー音、書記素、形態素、語彙、統語法、結束性、比喩、話法、時制、テクスト間相互関連性ーに注意を向けさせるような練習問題を作成して、授業中に行わせたところ、これはおおむね好評であり、学習効果も認められた。実際の創作については、チェック・リストに合わせて自分の創作過程をイメージさせるに留め、具体的な作品を書かせるまでにはいたらなかった。創作の指導、さらに高校、中学の英語教育への応用については、今後とも研究を重ねていく予定である。今年度の研究成果については、4月17日のJACETのセミナーで発表する予定である。また、本研究を進めるに当たって日本の英学史を参照していたところ、過去の日本においてかなり高度な英語力をもって発信型の創作を行っていた「英語達人」の存在が明らかになった。いままでの教育の改善を模索するより、むしろ成功者に学ぶという発想から、それらの人物の英語学習についてもかなり綿密な調査研究を行った。
電磁超音波法による高温複合材料の熱拡散率と気孔率の研究

1.室温における電磁超音波法に関する研究:最初に、単発のパルス電流のピーク値を数百Aとすることにより、電磁超音波を発生検出することに成功し、検出波形の位相差から音速を測定する方法について研究を行い、アミルニウム、ステンレス網および炭素耐火物の音速を透過法により測定することに成功した。そして、電磁超音波探触子を熱拡散率測定における表面加熱装置として応用するためには、単発のパルス電流では、誘導加熱による温度上昇量が不十分であることが判明した。そこで、数十Aのピーク値を持つパルス電流を繰り返し周波数1kHz程度で断続的に通電することにより、試料表面での温度上昇が確認され、炭素耐火物とステンレス網の熱拡散率をステップ状加熱法により求めることに成功した。また、誘導加熱による内部発熱には、試料面方向と深さ方向に発熱分布があるため、それが熱拡散率に与える影響について検討した。最後に、室温における実験から、高温域において熱拡散率と音速を同時測定するための条件について検討を行った。2.高温における電磁超音波法に関する研究:電磁超音波を検出するためには、検出系統を電磁波に対して遮閉できる高温用構造とする必要のあることが判明した。したがって、高温域において音速の測定には至っていない。一方、タングステン製の電磁超音波探触子を用いた誘導加熱実験により、1200°Cまでの温度域では、C/C複合材料(2次元織り)について、試料裏面の温度上昇を確認することに成功した。また、700°Cまでの温度域では、C/C複合材料について、フーリエ数が1以下となる試料裏面での温度履歴を観測することができ、その積層方向の熱拡散率を求めることに成功した。700°Cまでの測定によれば、C/C複合材料の熱拡散率は温度が高くなるにしたがって小さくなることが判明した。本年度は3年計画の初年度であり、常温における電磁超音波法に開発および高温測定を行なうための電磁超音波発生検出装置の設計・製作を行なった。具体的な内容を以下に示す。1.電磁超音波法の開発:(1)周波数0.12MHzでピ-ク電流168Aの単発パルス電流により、アルミニウム圧延板材について、気孔率を評価するための超音波速度(6.42×10^3m/s)を有効数字3桁で測定できた。この測定精度によれば、2%より大きい気孔率の変化を検知できるものと考えられる。(2)周波数2.6MHzでピ-ク電流10Aの連続パルス電流(パルス間隔:1.2msec)により、アルミニウム試料を加熱することができた。しかし、高温において熱拡散率を測定するためには、温度上昇量が不十分であり、ピ-ク電流を大きくしたりすることが必要である。2.電磁超音波発生検出装置の設計・製作:(1)周波数1MHz以上でピ-ク電流100A以上のパルス電流を1msec間隔で連続発生できる高速スイッチングサイリスタを用いた倍電圧方式のパルス電流連続発生装置を設計・製作した。(2)200mmのギャップ間に1kGauss以上の一方向磁束密度を発生する電磁界発生装置を設計・製作した。(3)炉内寸法φ30mm×50mmの高温加熱炉を設計・製作した。3.電磁超音波法のC/C複合材料への応用:C/C複合材料と同素材であり、気孔を含んでいるカ-ボン煉瓦の超音波速度(2.53×10^3m/s)を測定できた。また、その平均気孔径を評価するための減衰係数(3.4Neper/m)を測定したが、バラツキが大きく、検出波形を改良する必要がある。本年度は3年計画の2年目であり、当初の計画通り、電磁超音波法の中温減(1000°C以下)への適用について研究を行った。

具体的な内容を以下に示す。1.電磁超音波の発生検出:中温域に適用する電磁超音波の発生検出方法について、周波数1MHz、ピ-ク電流10Aの単発パルス電流を用いて、常温において原理確認実験を行った。その結果、パルス電流による初期ノイズが超音波の検出に大きな影響を与えることが明らかになった。今後、初期ノイズを除去するためのダミ-コイルを用いた検出方法を用い、ピ-ク電流を大きくし、超音波強度を強める方法を進める。2.渦電流よる加熱:周波数1MHzでピ-ク電流4Aの連続パルス電流を用いた場合、常温において、アルミニウムで1.8s後に0.03K、発熱体用カ-ボンで0.2s後に0.1K、そしてカ-ボン煉瓦で9s後に0.5Kの温度上昇が観測された。発熱体用カ-ボンに対する300°Cにおける実験では、試験部内での温度分布が、試料内の微小な温度上昇の障害となることがわかった。今後、この中温域での温度分布による熱電対の起電力差を電気的に除去し、微小な温度上昇を検出する方法を進める。3.超音波速度の測定:超音波の検出が十分でないので、超音波速度を測定するには至っていない。基本原理は前年度確認済みであるので、今後、1項と合わせて試料の寸法比を調整し、測定を進める。4.熱拡散率の測定:常温において、2項のフ-リエ数が1以下での温度履歴から、発熱体用カ-ボンおよびカ-ボン煉瓦の熱拡散率をそれぞれ50ー60mm^2/sおよび7ー10mm^2/sと求めることに成功した。しかし、まだ若干バラツキが大きく、今後、温度上昇量を大きくするなどの改善が必要である。平成4年度は本研究の最終年度であり、当初の計画どおり電磁超音波法の高温域(1000°C以上)への適用について研究を行った。1.電磁超音波の発生検出:高温域では、試料の大きさを小さくする必要があり、寸法をパラメータとして、室温において原理確認実験を行った。その結果、周波数が0.4MHzで、ピーク値が80Aのパルス電流を用いて、直径が30mmで、厚みが25mmのステンレス鋼について、電磁超音波を検出することに成功した。したがって、この試料寸法で、検出系統を電磁波に対して遮閉できる構造にすることにより、高温域において電磁超音波を検出することができるものと考えられる。2.渦電流による加熱: 1200°Cにおいて、直径16mmの円内に10巻きしたタングステンコイルに、周波数が0.6MHzで、ピーク値が22Aのパルス電流を0.8kHzの繰り返し周波数で通電することにより、直径が16mmで、厚みが16mmのC/C複合材料(2次元織り)の試料裏面における温度上昇を確認することに成功した。3.音速の測定:超音波の検出が十分でないので、高温において音速を測定するには至っていない。しかし、室温において、第1.項の検出波形からステンレス綱の音速(5.7×10^3m/s)を測定することに成功した。4.熱拡散率の測定:室温から700°Cまでの温度範囲において、第2.項のC/C複合材料に対して、フーリエ数が1以下となる温度履歴を得ることができ、熱拡散率を求めることに成功した。また、室温において、第1.項のステンレス綱の熱拡散率(4mm^2/s)を測定することができ、同一試料について音速と熱拡散率の両者を測定することに成功した。
Wntシグナルと小胞体ストレス応答を標的としたKSHV分子海賊機構の解明

カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)は感染者の免疫不全時にカポジ肉腫やB細胞性リンパ腫(PEL)を引き起こす。KSHVがコードするLANAは、Wntシグナルの負の制御因子GSK3βのリン酸化能を抑制することで、Snailの安定化を誘導することを見出した。また、KSHVは感染細胞内のIRE1やPEAKの発現を減少させ小胞体ストレス応答(UPR)を抑制することで感染細胞内の細胞死を阻害すると考えられる。また、抗PEL化合物の探索も実施し、Diallyl trisulfide、化合物XとY、メチルセレニン酸と亜セレン酸ナトリウムがPEL細胞にアポトーシスを誘導することを明らかにした。カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)は、健常人に感染すると2本鎖環状DNAとして細胞核内で潜伏感染する。しかし、感染者の免疫不全時に、KSHVはB細胞性リンパ腫やカポジ肉腫を引き起こす。KSHVが発現するウイルス蛋白質は、宿主細胞のシグナル伝達、翻訳後修飾、小胞体ストレス応答(UPR)を利用または破綻させることで、感染細胞のがん化や感染維持を行なう。本研究では、「Wntシグナル伝達と小胞体ストレス応答」を標的としたKSHVの分子海賊の全貌解明により、KSHVの細胞がん化や感染維持機構、さらにKSHV感染B細胞性リンパ腫(PEL)に対する抗腫瘍薬開発を実施する。なお、本年度は、下記の3課題について研究を実施した。1)新規抗PEL化合物の探索:K+/H+ ionophoreであるNigericinは、PEL細胞内のβ-カテニン量とCyclinD量を減少させ、PEL細胞にアポトーシスを誘導した。つまり、NigericinはPELで恒常的に活性化しているWntシグナルを阻害し、細胞死を惹起することを見出した。2) KSHVによるSnailの安定化機構の解明:核内蛋白質のSnailは、KSHVが発現するLANAにより安定化することを見出した。なお、SnailはGSK3βによりリン酸化を受けることでポリユビキチン化され分解されるが、LANAはGSK3βを阻害し、Snailの分解に関わるリン酸化を抑制していた。3) KSHVによるUPRの脱制御の分子機構の解明:PEL細胞において、UPRの実行因子であるPERKとIRE1の発現が抑制されていることを見出した。また、このPERKとIRE1の発現抑制がUPRが発動するpro-apoptosis経路を抑制している可能性が示唆された。研究課題の進捗状況については、既に学術誌や学会でも発表していることから、順調に進展していると言える。KSHVが発現するウイルス蛋白質は、宿主細胞のWntシグナル伝達、翻訳後修飾、小胞体ストレス応答を利用または破綻させることで、感染細胞のがん化や感染維持を行なう。本研究では、「Wntシグナル伝達と小胞体ストレス応答」を標的としたKSHVによる脱制御機構の解明を目指し下記の3課題の研究を実施した。1KSHV感染B細胞性リンパ腫(PEL)に対する抗腫瘍化合物の探索と作用機序解析機構の解明: KイオノフォアであるNigericinは、PEL細胞内のβ-カテニンとWntシグナルの標的遺伝子産物CyclinDを減少させ、アポトーシスを誘導した。2KSHVによるSnailの安定化の解明:KSHVの発現するLANA蛋白質は、Snailの不の制御因子GSK-3betaの細胞質局在を核局在に変化することで、Snailの安定化を誘導することを明らかにした。3KSHVによる小胞体ストレス応答(UPR)の脱制御の分子機構の解明:KSHVが発現するウイルス蛋白質LANAとvCyclinはKSHVは細胞内のIRE1のmRNAの発現を減少させ感染細胞内のUPRを抑制することを見出した。さらに、小胞体ストレスはPEL細胞に潜伏感染しているKSHVを溶解感染(ウイルスの再活性化)へと移行させることも明らかにした。研究課題の1と2は概ね研究実施計画どおりの進行状況である。課題3については既に研究成果を論文で発表するに至っている。KSHVが発現するウイルス蛋白質は、宿主細胞のシグナル伝達や細胞機能を利用または破綻させることで、感染細胞のがん化や感染維持を行なう。我々は、このようなウイルスによる細胞機能の乗っ取り行為を「分子海賊行為」と名付け、そのメカニズムについて研究を行ってきたが、不明な点が多数残されている。そこで本研究では「Wntシグナルと小胞体ストレス応答」を標的としたKSHVの分子海賊機構を解析するとともに、KSHV関連腫瘍(PEL)に対する抗腫瘍薬開発を実施し以下の知見を得た。1KSHVによるWntシグナルの脱制御の解析:Wntシグナルの負の制御因子GSK3βはS期に細胞質から核移行しSnailやCyclinD等をリン酸化し、S期終了後に細胞質に再局在する。

しかし、KSHVのLANAは、核移行したGSK3βと核内で結合するとともにGSK3βのリン酸化能を抑制することで、Snailの核局在と安定化とE-cadherin転写抑制を誘導することを見出した。これらの結果は、LANAがSnailによるEMT(上皮間葉転換)を誘導することを示唆する。2KSHVによる小胞体ストレス応答(UPR)抑制機構の解析:KSHVは感染細胞内のIRE1やCHOP発現を減少させUPRを抑制し、小胞体ストレスを増大する。小胞体ストレスの過度の負荷はCHOP依存的なプロアポトーチックなUPRを誘導することから、KSHVはUPRを抑制することで感染細胞内の細胞死を阻害すると考えられる。3KSHV関連腫瘍に対する抗腫瘍化合物の探索:ゴボウ類に含まれるArctigeninは、PEL細胞のミトコンドリアの膜障害を起こし、さらにERKシグナルを抑制することで細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することを明らかにした。カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)は感染者の免疫不全時にカポジ肉腫やB細胞性リンパ腫(PEL)を引き起こす。KSHVがコードするLANAは、Wntシグナルの負の制御因子GSK3βのリン酸化能を抑制することで、Snailの安定化を誘導することを見出した。また、KSHVは感染細胞内のIRE1やPEAKの発現を減少させ小胞体ストレス応答(UPR)を抑制することで感染細胞内の細胞死を阻害すると考えられる。また、抗PEL化合物の探索も実施し、Diallyl trisulfide、化合物XとY、メチルセレニン酸と亜セレン酸ナトリウムがPEL細胞にアポトーシスを誘導することを明らかにした。研究は計画通り順調に進展している。よって、今後の研究の推進については、申請書に記載の研究計画を実施していく。交付申請書に記載した「研究実施計画」に従い研究を展開する予定である。予想より研究の進行が進んだ課題は前倒でさらに研究を進める。細胞生物学研究計画の一部が次年度に実施することとなった、よって、当該研究に必要となる消耗品費が次年度使用額として発生した。当該年度の2-3月に行う予定だった研究課題の一つを次年度4月に行うことになり、そのための研究費(約10万円)が次年度使用額として生じた理由である。実験計画書どおり実施予定の研究に必要となる消耗品費として次年度使用する。計画書どおり、未実施の研究計画を4月以降に直ちに行い、そのための研究費として使用する。