hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
人工細胞型新規マイクロリアクタの開発

今後、提案しているよう反応を膜細孔で制御し、細胞のように刺激(ストレス)に応じて反応を制御するリアクタとなることを実証する予定である。本研究ではコア・シェル型のマイクロカプセルを膜乳化重合法により作製し、その後コア部に、反応部位である酵素グルコースオキシダーゼ(以下GOD)を封入し、シェル部の多孔膜細孔内部にpHに応じて相転移を示すN-isopropylacrylamide-Acrylic acid(以下NIPAM-AA)共重合ポリマーをグラフト固定した新しいマイクロカプセルリアクタを開発する。系のpHが高いときには細孔内部のpH認識ポリマーが親水性であるため、系中に存在する基質であるグルコースは細孔内部に拡散しやすく、それに伴いGODが触媒する反応が進行する。これに対し系のpHが低いときには細孔内部のpH認識ポリマーが疎水性であるため、系中に存在する基質であるグルコースは細孔内部に拡散しにくく、それに伴いGODが触媒する反応が進行しなくなる。つまり基質のゲートでの拡散性の差を利用して、これを反応性の差とするものである。膜乳化法を用いて単分散のエマルジョンを作成し、その後、界面重合を行うことによりコア・シェル型のマイクロカプセルを作成することに成功した。このコアは空洞であり、シェル部は数十nmの細孔を有する多孔膜となっている。さらにプラズマグラフト重合法によりシェル部に上記の刺激応答グラフト鎖を固定し、細孔内でグラフト鎖が膨潤・収縮することにより気質の拡散を制御できることを確認した。また、一般に内部に封入する酵素活性の失活が問題になるが、本研究ではマイクロカプセル内に酵素を閉じこめた後に、酵素封入マイクロカプセルにプラズマグラフト重合手法を用いてシェル膜の細孔内部にpH認識ポリマーを固定することにより、酵素の失活を抑制することに成功した。さらに、提案した反応を膜細孔で制御し、細胞のように刺激(ストレス)に応じてコア内部の酵素反応を制御するリアクタとなることを実証した。
脂質摂取がアルツハイマー型認知症状に与える影響と食品によるその制圧

本研究では,アルツハイマー型認知症(AD)モデルであるB6SJL- Tgマウスを用い,脂質摂取がADの病態に与える影響を,βアミロイドタンパク質の脳への蓄積,学習・記憶・不安などの行動変化を主軸とした脳機能,血・脳・臓器中脂質量等の変化を時間軸で明らかにする。得られた結果をもとに,その作用機序を考慮し,負の影響を制御することでADを制圧できる食品成分を探索し検証する。
知的ヒューマンインターフェース機構を持った化学ICAIの開発とその教育効果の研究

本研究は,より知的な化学CAIソフトの実現の可能性や適用対象の検討・調査,そしてその教育上の有効性を探ることを目的としたものである.初年度では,Basic言語を用いてどの程度そしてどの様な分野なら知的な化学CAIが作れるのかを検討してみた.ここでは知的ということを,与えられる諸条件によってはあらかじめ人間によっては想定不可能な結果を導く能力としておく.このような観点からまず,Basic言語によって分子モデルをベースとした分子の双極子モーメントやマイクロ波吸収(分子回転)に関するさまざまなシミュレーションが可能なプログラムを完成し論文として発表した.また同じように分子モデルをベースとしつつ分子の幾何学的な構造データのみから分子のもつ全ての対称要素を見いだすといういわば一種のパターン認識的ソフト開発にも成功した.それは一橋学会誌に発表した.これらの研究と同時に人工知能研究などで有力な言語とされるPrologを化学教育ソフトに応用することでどのような新しい展開が可能になるかということに特に重点的に取り組んで来た.金属イオン混合溶液に関する定性分析を題材とした化学教育ソフトの開発を昨年度に引続き行った.金属イオン5種類について,各種試薬に対する反応をデーターベース化した.与えられた金属イオン混合溶液から,データーベースを利用して個々のイオンを分離・定性する手続きを発見する推論エンジンについては,初期のモデルを改良することでより効率の良いものを作ることができた.適用可能な金属イオンはまだ少数であり,試作段階に過ぎないがPrologを利用することでより知的な化学CAIソフトを作ることができることは実証できたので,その成果は論文として発表した.本研究は,より知的な化学CAIソフトの実現の可能性や適用対象の検討・調査,そしてその教育上の有効性を探ることを目的としたものである.初年度では,Basic言語を用いてどの程度そしてどの様な分野なら知的な化学CAIが作れるのかを検討してみた.ここでは知的ということを,与えられる諸条件によってはあらかじめ人間によっては想定不可能な結果を導く能力としておく.このような観点からまず,Basic言語によって分子モデルをベースとした分子の双極子モーメントやマイクロ波吸収(分子回転)に関するさまざまなシミュレーションが可能なプログラムを完成し論文として発表した.また同じように分子モデルをベースとしつつ分子の幾何学的な構造データのみから分子のもつ全ての対称要素を見いだすといういわば一種のパターン認識的ソフト開発にも成功した.それは一橋学会誌に発表した.これらの研究と同時に人工知能研究などで有力な言語とされるPrologを化学教育ソフトに応用することでどのような新しい展開が可能になるかということに特に重点的に取り組んで来た.金属イオン混合溶液に関する定性分析を題材とした化学教育ソフトの開発を昨年度に引続き行った.金属イオン5種類について,各種試薬に対する反応をデーターベース化した.与えられた金属イオン混合溶液から,データーベースを利用して個々のイオンを分離・定性する手続きを発見する推論エンジンについては,初期のモデルを改良することでより効率の良いものを作ることができた.適用可能な金属イオンはまだ少数であり,試作段階に過ぎないがPrologを利用することでより知的な化学CAIソフトを作ることができることは実証できたので,その成果は論文として発表した.化学ICAIソフトのプロログ言語による開発に関する初年度の研究実施計画は、ほぼ予定どおりに完了する事ができた。(2)与えられた金属イオン混合溶液から、データベースを利用して個々のイオンの分離・定性手続きを発見する、推論エンジンを完成した。(3)この推論エンジンを利用して以下の3つの利用モードを完成させた。ドライラボモード:コンピュータがランダムに混合した3種類の金属イオン混合溶液に対して、ユーザーはグラフィック画面に表示されるメニューをマウスを使って、分離・分属操作を進めることができる。試験管やロート等が溶液の現在の状況(溶液の色や沈澱の色など)を示すために表示される。セミエキスパートモード:ユーザー側から金属イオンの組合せを指示し利用できない試薬があればそれを指示する。コンピューターは解があれば正しい手続きを示してくる。ディクショナリーモード:金属イオンの反応に関して非常に柔軟な質問が可能なモードである。たとえばアンモニアを加えたときに沈澱するイオンは何かとか、AgClを溶解する試薬は何かとかである。化学ICAIソフトのProlog言語による開発に関する最終年度の研究実施計画は,ほぼ予定どおりに完了する事ができた.(2)上に述べた改良に合わせて,データベースを利用して個々のイオンを分離・定性する手続きを発見する,推論エンジンの動作効率の改善を行った.(3)知識データベースと推論エンジンから得られる情報を使用する3つの利用モード(ドライラボ,セミエキスパート,及びディクショナリーモード)を統一することで金属イオンの分離定性に関する教育システムを完成させることができた.このシステムには,たとえば与えられた3種類の金属イオン混合溶液に関して,それぞれのイオンに分離同定していく手続きを解がある限り発見していく能力などがある.まだ適用できる金属イオンは5種類で実用には遠いが,原理的には物質と反応に関する知識データベースを増やしていくことで適用対象は拡張することができる見通しがついたので化学ソフトウエア学会の論文誌として発表した.
炭酸塩の新しい同位体分子温度指標の開発

本研究では、重い同位体13Cと18Oからなる二酸化炭素13C-18O-18O分子の存在量が、CO2生成時の温度に"強い"依存性があることに着目し、新しい同位体分子温度指標を探索することを目的とした。そのために、中赤外領域に存在する13C18O18Oの吸収波長帯に発振波長を持つレーザー分光システムの構築を目指した。その結果、炭酸カルシウムの必要量が数mg必要となるものの、13C18O18Oと同等レベルである吸収強度10E-25レベルの吸収線を高い繰り返し精度で計測できることが判明し、適切な波長領域を発振する量子カスケードレーザーを導入すれば、13C18O18O検出が可能であることを明らかにした。本研究では、重い同位体13Cと18Oからなる二酸化炭素13C-18O-18O分子の存在量が、CO2生成時の温度に"強い"依存性があることに着目し、炭酸塩(化石など)をリン酸で分解して生じる二酸化炭素を用いて、地球史解読における新しい同位体分子温度指標を開発することを目標とする。その手段として、中赤外領域に存在する13C-18O-18Oの吸収波長帯に発振波長を持つ最新の半導体レーザーと光計測技術による定量システムを構築する。その後、飼育実験により生成温度が判明している生物源炭酸塩を計測することで温度換算式を作成し、従来の酸素同位体比では不可能であった"環境水の影響を受けない"新しい同位体分子温度指標を提案する。本年度は、1、ターゲットとする中赤外波長域、2、最新の半導体レーザーの新規導入、3、多重反射セルの内容積を減らす、ことを目的とした。1に関しては、HITRANデータベースによるシミュレーションをもとに、波長掃引するためのターゲット波長域を絞り込むことができた。これまで若手研究(A)で開発したレーザー分光装置の酸素同位体比を検出するための中赤外領域に近い4.3マイクロメートル帯の波長域である。しかし2と3に関しては、新規分光技術の出現により、新規半導体レーザと内容積の小さい多重反射セルの仕様検討に時間を要した。新規レーザー技術を有する民間企業や専門家と綿密な打合せを重ねつつ、最適な仕様決定のための作業を進めている。平成27年度中に半導体レーザーと多重反射セルの仕様を決定し、発注・導入まで完了予定であったが、新規分光技術の出現により、これを含めた最適な仕様検討の必要性が生じたことにより、仕様決定に時間を要し、導入が次年度に持ち越されたため。その手段として、中赤外領域に存在する13C18O18Oの吸収波長帯に発振波長を持つ最新の半導体レーザーと光計測技術による定量システムを構築する。中赤外域における13C-18O-18O分子の最適波長域の絞り込みが進み、その波長帯における量子カスケードレーザーの製作が可能なことを確認した。次のステップとして、絞り込んだ波長域の中から、量子カスケードレーザーで波長スキャンが可能な狭い領域における最適波長域の最終的な絞り込みを進めなければならない。特に、13C18O18Oのみならず12C16O16O、12C18O16O、13C16O16Oの吸収ピークが含まれる領域を探索することが前提となる。2016年時点で公表されているHITRANデータベースに13C18O18Oの吸収波長データが含まれていないため、直接HITRAN構築チームからの情報提供を依頼し、その調査結果を待っている段階である。他の同位体分子種については、Hitran-PCによるシミュレーションで候補波長域が選定済みである。これと並行して、量子カスケードレーザーの波長スキャンを制御するためのハードウェアおよびソフトウェア製作を進めた。HITRANデータベースに13C18O18Oの吸収波長データが含まれていないために、直接HITRAN構築チームからの情報提供を求める必要があり、予想以上に時間を要しており、量子カスケードレーザーの導入を行わなかったため。本研究では、重い同位体13Cと18Oからなる二酸化炭素13C-18O-18O分子の存在量が、CO2生成時の温度に"強い"依存性があることに着目し、炭酸塩(化石など)をリン酸で分解して生じる二酸化炭素を用いて、地球史解読における新しい同位体分子温度指標を開発することを目標とした。その手段として、中赤外領域に存在する13C18O18Oの吸収波長帯に発振波長を持つ最新の半導体レーザーと光計測技術による定量システムを構築を目指した。13C18O18Oは46ppbと極めて存在度が小さい。したがって、13C18O18O検出については前例がなく、HITRAN(可視域赤外域の気体分子の吸収線データベース)の編集チームに協力を依頼することで、中赤外2235.56cm-1領域に明瞭な吸収波長帯があることを本研究で初めて明らかにした。このような状況もあり、2235.56cm-1領域を発振できる量子カスケードレーザーは市場に出ていないため、特注の必要性があったが、非常に高額であり本課題では導入することができなかった。そこで、13C18O18

O吸収線の吸収強度10E-25レベルの他のCO2吸収線の検出能力を評価することで、代替の検出性能試験を実施した。使用した装置は、リアルタイム吸収分光法を用いている高感度レーザ同位体分光計(Aerodyne Research社製)で、弱い吸収線を安定して検出するために、ガス導入部をメインに最適化を実施した。その結果、炭酸カルシウムの必要量が数mg必要となるものの、吸収強度10E-25レベルの吸収線を高い繰り返し精度で計測できることが判明し、適切な波長領域を発振する量子カスケードレーザを導入すれば、13C18O18O検出が十分に可能であることを明らかにした。本研究では、重い同位体13Cと18Oからなる二酸化炭素13C-18O-18O分子の存在量が、CO2生成時の温度に"強い"依存性があることに着目し、新しい同位体分子温度指標を探索することを目的とした。そのために、中赤外領域に存在する13C18O18Oの吸収波長帯に発振波長を持つレーザー分光システムの構築を目指した。その結果、炭酸カルシウムの必要量が数mg必要となるものの、13C18O18Oと同等レベルである吸収強度10E-25レベルの吸収線を高い繰り返し精度で計測できることが判明し、適切な波長領域を発振する量子カスケードレーザーを導入すれば、13C18O18O検出が可能であることを明らかにした。新規分光技術について民間企業と専門家との検討により、仕様決定の最終段階にはいっており、平成28年度8月を目処に発注予定である。検出器と検出したシグナルを解析するためのソフトウェアについては、すでに協力する民間企業と打合せを完了しており、装置をくみ上げて、テスト測定を行う段階まで進めると見込んでいる。HITRAN構築チームからの情報提供を迅速に受けるように先方との議論を加速させる。情報提供を受け次第、量子カスケードレーザーとソフトウェアを導入できるように準備を進める。導入した量子カスケードレーザーを別途構築中のレーザー同位体分光装置に組み込み、13C18O18Oの吸収ピークの検出を目指す。同位体地球化学新しい分光技術の出現により、最適な半導体レーザと内容積の小さい多重反射セルの仕様検討に当初の予想をこえて時間を要し、購入を次年度に見送ったため。HITRANデータベースに13C18O18Oの吸収波長データが含まれていないために、直接HITRAN構築チームからの情報提供を求める必要があり、予想以上に時間を要しているため。新規半導体レーザと内容積の小さい多重反射セルの仕様決定のための作業が進んでおり、平成28年度8月を目処に発注し、12月には導入・組立を予定している。その後、試験測定を実施し、本研究の萌芽研究としての結果を出す。HITRANデータベースからの最適波長選定結果が得られたら、量子カスケードレーザーを導入する。導入までにソフトウェア仕様を決定し、装置製作を完了し、動作試験を実施する。
転移抑制遺伝子RECKの機能とがん遺伝子による発現抑制機構

(1)RECK遺伝子の第一エクソンをPGKneo発現カセットに置換した変異マウスを作成した(理化学研究所・糸原重美博士、ハーバード大学・高橋智聡博士らとの共同研究)。ヘテロ欠損マウスには明らかな異常は見られなかったが、ヘテロ欠損マウス同士の交配によって生まれた子供は、全て野性型又はヘテロ接合体でるため、ホモ変異が胎性致死である事が示唆された。胎児の死亡時期を調べたところ、ホモ変異を持つ胎児の内、心拍が見られるものは10.5日胚で約3割、11.5日胚では皆無であった。RECK欠損10.5日胚は発育がやや悪く(大きさが野性型の約80%以下)、しばしば腹部に内出血が見られた。モノクローナル抗体を用いてこの時期の野性型マウスにおけるRECKの発現を調べたところ、結合組織に広く発現が見られると共に、特に、血管周辺と神経管周辺に強い染色が見られた。CD31抗体による血管内皮細胞の染色では、血管系の形成は起こっているが、大型血管と微小血管との分化が不十分と考えられた。また、神経管の変形や断裂がしばしば見出された。これらの結果より、RECKがマウスの発生にとって必須である事が示唆された。(2)RECKの発現がタンパク質分解酵素に与える影響を、培養がん細胞への遺伝子導入、ゼラチン・ザイモグラフィー、蛍光基質を用いた酵素アッセイ等を用いて解析した。その結果、RECKがpro-MMP-2の活性化を抑制することが見出された。(3)デュアル・ルシフェラーゼ法を用いることによって、マウスRECK遺伝子の上流域に存在するRasネガティブ応答配列の一つが転写開始部位の直下に存在するSp1サイトである事を明らかにした。
ショックにおけるエンドセリンおよびナトリウム利尿ペプチドの意義

ショックあるいは虚血や低酸素のエンドセリン(ET)ならびにナトリウム利尿ペプチド(ANP,BNP,CNP)の合成・分泌に及ぼす影響について以下の検討を行った。(1)ラット(250-300g)に脱血にて出血性ショックを作成した。血中ET濃度は脱血前、脱血後10分、30分、60分後に3ml脱血群では、それぞれ13.4±1.1、14.5±1.4、18.8±4.5、19.3±2.7pg/ml、6ml脱血群ではそれぞれ、13.4±0.8、13.9±0.8、18.6±2.1、34.5±6.7pg/mlと脱血前に比べて有意に増加し、出血性ショックにおけるETの意義が示唆された。外来性に投与したETによる昇圧作用はET受容体拮抗剤FR139317により用量依存性に消失した。ET受容体拮抗剤の出血性ショックラットに及ぼす影響について現在検討中である。ラットにLPS(5mg/kg)を投与しエンドトキシンショックを作成した。血中CNP濃度はLPS投与前、投与後1、2および4時間でそれぞれ、0.8±1.0、3.6±0.6、5.8±0.8、3.8±0.6fmol/mlと有意に増加した。(2)ウシ培養血管内皮細胞を低酸素(2%O_2)に暴露した。低酸素によりET分泌は増加した。CNP分泌については、抽出法およびRIAの感度の問題があり現在さらに検討を行っている。(3)ラット摘出灌流心臓標本にプロスタノイドを投与しANP分泌を検討した。ANP分泌量はvhicle群で3.4±0.5ng/minであった。10^<-6>MのPGF_<2α>、PGD_2およびTxA2で潅流後30分のANP分泌量はそれぞれ、9.7±2.1、8.0±1.9、6.6±1.6ng/minと上昇あるいは上昇傾向を示した。10^<-6>MのPGE_<2α>およびPGI_<2α>で潅流後30分のANP分泌量はvhicle群と変わらなかった。ラット摘出灌流心臓標本に虚血(15および30分)を導入しBNP分泌を検討したが、BNP分泌量の有意の変化は観察されなかった。(4)ラット摘出腸管膜動脈灌流標本からのCNP分泌量はvhicle群では0.8±0.3fmol/minであった。低酸素暴露、TNF_αやLPS投与によるCNP分泌量の変化は観察されなかった。
音声データベース,及び音声入出力技術の評価手法の国際的統一に関する研究

本研究は、わが国と欧国諸国における、音声データベース及び音声入出力技術評価の分野の指導的研究者をもって組織され、世界各国における技術の現状の相互理解に立脚して、今後の国際的協力、協調、ひいては可能な限りの国際的統一を推進することを目的とするもので、平成2年・3年の両年度にわたる研究実績は下記の通りである。1.海外における研究進捗状況の調査及び主要研究者との意見交換(主として研究代表者による)(1)平成2年9月にスウェーデン王立工科大学、アムステルダム大学、フランス国立計算機械研究所、ロンドン大学、マサチューセッツ工科大学、米国国立標準・技術研究所、インディアナ大学等、代表的な研究機関に、すべての海外研究分担者を含むこの分野の主要研究者を訪問し、当該分野の研究の進捗状況を調査するとともに、国際的統一に向けての意見交換を行った。(2)平成3年5月に再びマサチューセッツ工科大学を訪問し、特に分担者Zue氏のグループにおける米語対話音声データベースの構築に関し、詳細な調査を行った。また、トロント市で開催された1991年音響音声信号処理国際会議において、分担者Pallett氏等の主要研究者と国際的協調の具体的方策に関し討議した。(3)平成4年3月に中国科学院音学研究所、中国社会科学院語言研究所、中国科学技術大学に、中国の代表的な研究所を訪問し、当該分野の研究進捗状況を調査するとともに、今後の国際的協調に関し、意見交換と助言を行った。2.各国における研究の成果発表と討議(1)平成2年11月1822日に研究代表者が議長として神戸で開催した1990年音声言語処理国際会議において、特に3セッションを設け、各国の研究成果に関する40件の研究発表を行い、関係研究者間の相互理解を深めるとともに、今後解決すべき問題点を明確化した。これらの成果の詳細は、上記国際会議の論文集に掲載されている。(2)平成3年9月2326日にジェノア市で開催された1991年欧州音声通信・技術会議においても、本研究の分担者の大多数が参加し研究成果の発表・討議を行った。それらの詳細は、会議の論文集に掲載されている。3.当該分野における国際的協力、協調、統一に関する討議(1)平成2年11月23日午前に国際シンポジウム、同日午後と翌24日に国際ワークショップを開催し、本研究の分担者11名を含む主要研究者約40名により、音声データベース及び音声入出力評価の分野における国際的協力、協調、国際的統一のための問題点とアプローチ、今後の作業スケジュールを討議した。これらの成果の詳細は、シンポジウム及びワークショップの論文集に掲載されている。(2)上記のワークショップにおける決議に従い、本研究の分担者らが主体となって平成3年9月27・28日に第2回のワークショップをジェノア市郊外で開催し、国際的協調、統一の具体的な方策とそれを実行すべき機構に関する討議を行った。(3)平成4年3月に研究代表者がさらに主要研究分担者等と具体的な討議を行い、国際的機構の素案を作成した。4.結論(1)音声データベース及び音声入出力技術の発展に伴い、それらの国際的統一の必要性は明白であるが、統一化の具体的な対象と方策を決定し、これを実行するには、恒久的な機構が必要となる。(2)上記の機構を設立するために、以下の手順による。(1)国際的諮問委員会(藤崎を含む7名)が各国の公的代表の選出ないし推薦にあたる。(2)音声データベース、音声入力技術評価、音声出力技術評価のそれぞれに関して、各数名の委員からなる国際作業委員会を設け、国際的協調、統一の具体的な対象と方策を検討する。(3)上記の機構作りと作業を平成4年度およびそれ以降も継続して行うことが必要である。

(2)平成3年9月2326日にジェノア市で開催された1991年欧州音声通信・技術会議においても、本研究の分担者の大多数が参加し研究成果の発表・討議を行った。それらの詳細は、会議の論文集に掲載されている。3.当該分野における国際的協力、協調、統一に関する討議(1)平成2年11月23日午前に国際シンポジウム、同日午後と翌24日に国際ワークショップを開催し、本研究の分担者11名を含む主要研究者約40名により、音声データベース及び音声入出力評価の分野における国際的協力、協調、国際的統一のための問題点とアプローチ、今後の作業スケジュールを討議した。これらの成果の詳細は、シンポジウム及びワークショップの論文集に掲載されている。(2)上記のワークショップにおける決議に従い、本研究の分担者らが主体となって平成3年9月27・28日に第2回のワークショップをジェノア市郊外で開催し、国際的協調、統一の具体的な方策とそれを実行すべき機構に関する討議を行った。(3)平成4年3月に研究代表者がさらに主要研究分担者等と具体的な討議を行い、国際的機構の素案を作成した。4.結論(1)音声データベース及び音声入出力技術の発展に伴い、それらの国際的統一の必要性は明白であるが、統一化の具体的な対象と方策を決定し、これを実行するには、恒久的な機構が必要となる。(2)上記の機構を設立するために、以下の手順による。(1)国際的諮問委員会(藤崎を含む7名)が各国の公的代表の選出ないし推薦にあたる。(2)音声データベース、音声入力技術評価、音声出力技術評価のそれぞれに関して、各数名の委員からなる国際作業委員会を設け、国際的協調、統一の具体的な対象と方策を検討する。(3)上記の機構作りと作業を平成4年度およびそれ以降も継続して行うことが必要である。本研究は、わが国と欧米諸国における音声データベース及び音声入出力技術評価手法分野の指導的研究者をもって組織され、各国における技術の現状の相互理解に立脚して、今後の国際的協力・協調ひいては可能な限りの国際的統一を推進することを目的とするもので、初年度に当る平成2年度の研究実績は下記の通りである。1.欧米における研究進渉捗状況の調査(研究代表者)平成2年9月421日にわたり、スウェーデン王立工科大学、アムステルダム大学、フランス国立計算機械研究所、ロンドン大学、マサチューセッツ工科大学、米国国立標準技術研究所、インディアナ大学等、代表的な研究機関にこの分野の指導的研究者を訪問し、研究進捗状況を調査すると共に、国際的統一に関し意見を交捗した。2.各国における技術・研究の成果発表と討議平成2年11月1822日に研究代表者が議長として神戸で開催した1990年音声言語処理国際会議において、特に3セッションを設け、各国の技術・研究の成果に関する40件の研究発表を行い、関係研究者間の相互理解を深めると共に、残された問題点を明確化した。これらの成果の詳細は、上記国際会議の論文集に掲載されている。3.当該分野における今後の国際的際力・協調・統一に関する討議
ナンセンスコドン介在的mRNA分解を介したHBV mRNAs分解機構の解析

ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)は、慢性感染により致死的な肝硬変及び肝がんを高率に発症する。HBVの治療法にペグ化インターフェロン療法や核酸アナログがあるが、効果は限定的であり、変異体を誘発することが知られる。よって、新たな治療標的となる分子機構の探索が必要である。HBVは、感染細胞内において主に4つのRNAを転写し、ウイルスタンパク質の産生やウイルスゲノムDNAの鋳型として重要な役割を果たしている。しかしながら、HBV RNA分解機構は明らかになっていない。本研究では、宿主細胞のmRNA監視機構に着目し、HBV RNAがどのように標的及び分解され、また、HBVがどのように監視機構から免れ、効率的に増えているのかを詳細に明らかにする。
熱潮汐波に着目した金星大気スーパーローテーションの研究

放射伝達をニュートン冷却で近似した数値モデルを用いて、大気スーパーローテーションの生成に対する熱潮汐波と平均子午面循環の効果を調べ、両者の相互作用により下層大気のスーパーローテーションが抑制されることを見いだした。より現実的な条件でのシミュレーションを行うため、高温高圧下での二酸化炭素の吸収線型を考慮し、現実の金星大気に適用可能な放射モデルを構築した。この放射モデルを用いて金星大気大循環の数値実験を行い、平均子午面循環の空間構造・強度について検討を行った。熱潮汐波による金星大気スーパーローテーションの生成メカニズムの妥当性を検討するには、熱潮汐波によって誘導される平均東西流と(太陽加熱によって励起される)平均子午面循環の相互作用を明らかにすることが必要である。簡略化した放射モデルを用いて調べたところ、従来の知見とは異なり、平均子午面循環は下層(0-10km)と上層(50-70km)の2つのセルに分離することが示された。同時に、雲層以下の平均東西流が極端に弱くなり、熱潮汐波メカニズムと子午面循環(Gieraschメカニズム)は相互に破壊的な作用を持つことが示唆された。今後は両メカニズムの相互作用を調べることが重要であろう。上記研究と平行して、金星大気の特性を考慮した放射モデルの開発を進め、最新の気体吸収線データを用いて金星大気中の波数・高度別の吸収係数分布を推定すると同時に、k-distribution法を用いた放射モデルの開発を行った。従来の研究では、金星大気の放射過程として非常に簡略化した放射モデルが使われており、結果として得られた平均子午面循環の分布などの信頼性に疑問があった。本研究の成果はこの問題点を解決するものであり、大気スーパーローテーションのメカニズムを研究する上で必要不可欠なものである。また、モデル開発と平行し、光学的に厚く、太陽光吸収が大気の上層にある大気の放射特性を地球大気の放射特性と比較・考察し、放射平衡分布が静的不安定になる一般的な条件などに関し興味深い結果が得られた。結果は気象学会機関誌「天気」に投稿した。最新の分光データに基づく、金星大気に適用可能な放射輸送モデルを作成した。従来の放射モデルでは二酸化炭素による赤外線吸収係数の評価にVoigt線型や経験的なsub-Lorentz線型が用いられてきており、どのような線型を用いるのが適切かわかっていなかった。今回新たに開発した放射モデルを用いて、これまでに提案された二酸化炭素の吸収線型を組織的に再検討したところ、Fukabori eta1.(1986)またはMeadows and Crisp(1996)が適切であることが明らかになった。現在、放射モデルを力学モデルに導入し、現実的な金星大気シミュレーションを行う準備を進めている。また、今回新たに開発した放射モデルを用いて金星雲の効果を検討したところ、雲層付近の高度における大気循環(雲層内での対流や平均子午面循環)に雲による太陽光吸収が非常に重要であることが示唆された。このため、金星雲の光学特性を考慮した精密な太陽光の散乱・吸収モデルの開発にも着手した。欧州の金星探査機Venus Expressの観測によると、金星の雲層は時間的・空間的にかなり変動している。こうした雲の時空聞変動が大気循環に及ぼす影響についても研究を進める予定である。これまでに得られた成果の一部は気象学会機関誌「天気」に掲載された。昨年度までに開発した、最近の分光データに基づく金星大気に適用可能な放射輸送モデルを用いて現実的な金星大気シミュレーションを行う準備として、平均子午面循環モデルと灰色大気の近似を用いた放射モデルを結合し2次元の大気循環の数値実験を行った。その結果、吸収係数の大きさが圧力に依存しない場合は浅い子午面循環、圧力の1次に比例する場合は深い子午面循環が得られた。前者は安定成層流体中の水平対流の理論(Kimura, 1975)によって子午面循環の深さがうまく説明できることがわかった。後者ではほぼ全層で鉛直対流が生じた。これは、吸収係数が下層ほど大きくなるので、放射平衡が断熱勾配を超えやすいためと考えられる。得られた南北温度差、流速の大きさはゴリツィンの次元則に基づく松田(2005)の見積もりとほぼ整合的であるが、従来のニュートン冷却を用いたGCMの結果(例えばYamamoto and Takahashi, 2004)ではこれらの値よりもかなり大きくなっている。現実の金星下層大気では、南北温度差が温度風バランスによって支えられている可能性があり、その場合は今回の結果よりも南北温度差は大きく、子午面循環の流速は小さくなると考えられる。したがって、この結果は、現実の金星大気の子午面循環が従来の数値実験による推定よりかなり小さいこと、熱潮汐波メカニズムが子午面循環によって妨げられず、現実の金星大気中でうまく作動する可能性があることを示唆している。
数値解析手法を融合した分布定数系の制御理論の確立

本研究の目的は、熱、歪み、速度場といった状態量が空間に分布したシステムである分布定数系に対して、空間離散化などの数値解析手法を取り入れることで、システム制御および解析の枠組みを確立することである。平成22年度の内容は、1.バックステッピング法を用いた平均値からの状態推定、および2.固有ベクトルに注目した階層化システムの解析の2つである。1では、分布定数系に対する現実的な測定量が空間平均量であることや、有限体積法などの数値計算スキームでは空間離散化した方程式が有限要素内の空間平均量の時間発展を表わしていることから、空間平均値に基づく状態推定法の確立には意義がある。本研究では、まず全領域上の重み付き空間平均値を出力とする1次元放物型分布定数系を対象とし、バックステッピング法に積分変換を組み合わせた状態推定器の設計法を導出した。具体的には、不連続な逆写像をもつ積分型の状態変換によって、対象を境界値を出力とする分布定数系に変換し、変換後の状態の推定値から元の状態の推定値を得るものである。これは、単にバックステッピング法の拡張というだけでなく、境界出力と平均値出力が積分変換で結ばれるという、システム理論としても興味深いものである。2は、昨年度の内容を整理発展させたものである。すでに、ある種の分布定数系の空間離散化モデルが、サブシステムとそれらの相互接続でモデル化される階層化システムとして扱えることを示し、階層化システムの一般論として固有ベクトルを用いた相互接続の特徴付けとその有用性を示している。本年度は、そのような相互接続をもつ階層化システムの挙動について解析し、全体の挙動が、各サブシステムにおいてリーダのように振る舞う運動モードとそれらに追従するモードの2つからなっていることを明らかにした。これは、より低次元のモデルで近似する際に非常に有用な指針となる。本研究は、熱、歪み、速度場などの空間に分布した状態量を持つシステムである分布定数系に対して、空間離散化などの数値解析手法を取り入れ、新しい制御および解析の枠組みを構築することを目的としている。平成21年度の主な成果は以下の通りである。まず、1次元放物型の分布定数系の階層的な空間離散化法を提案し、サブシステムとそれらの相互接続でモデル化される階層化マルチエージェントシステムの枠組みを適用できることを示した。そして、提案した表現をもとに、1.「中心対称性」、2.「相互接続の低ランク性」、という2種類の特徴を一般化させ解析を行った。1では、多くの数値計算スキームがある対称構造を誘導することに着目し、中心対称システムとその縦列結合という新しいシステムのとらえ方を示した。そして、システム全体の固有値分布がより小さい次数のいくつかのサブシステムの固有値に分解できることを示し、それを用いた静的安定化分散制御器の設計法を提案した。これは、高次元の安定化問題が小さな次元の問題に帰着できるという実用的な面を持っている。2は、提案した表現の別の側面である、相互接続の低ランク性に注目したものである。まず、これまでほとんど注目されてこなかった、固有ベクトルを用いた相互接続の特徴付けを提案した。これは、これまで個別に得られていた、いくつかの先行研究の結果を統一的に含む新しい枠組みである。そして、システムの固有値分布の特異性を示し、それらを用いた階層化接続構造の逐次的な設計法を提案した。また、1に関連した第38回制御理論シンポジウムにおける発表で計測自動制御学会学術奨励賞を受賞した。最後に、階層的に表現された分布定数系に、近年注目されているバックステッピング法を適用すること考えた。本年度は十分な結果は得られなかったが、次年度の状態推定問題における結果の大きな足がかりとなった。
難治性リンパ系腫瘍の小胞体ストレス応答（ＸＢＰ１）を標的にした分子標的療法の開発

多発性骨髄腫は形質細胞性腫瘍であり,過剰な抗体産生による小胞体ストレス応答が活性化している。本研究では、骨髄腫の新規分子標的治療の開発を目的として、小胞体ストレス応答因子であるXBP1の阻害活性を有する薬剤であるトヨカマイシンを用いて、骨髄腫に対する抗腫瘍効果を検討した。トヨカマイシンはXBP1が恒常的に活性化しているほぼすべての骨髄腫細胞株にnMレベルで強い抗腫瘍活性を示し、また担癌マウス系を用いた検証でも十分な抗腫瘍活性を示した。以上よりXBP1阻害剤は骨髄腫治療における有望な治療の可能性を有していることが示された。難治性血液腫瘍である骨髄腫は形質細胞性腫瘍であり,過剰な抗体産生による小胞体ストレスにさらされ,生理的なUnfolded protein response (UPR)が活性化している事が報告されている.その中でも,ATF6経路およびXBP1の活性化が報告され,それらの阻害によるUPR機構の破綻は新規分子標的参入の可能性を秘めている。本研究では、骨髄腫の新規分子標的治療の開発を目的として、XBP1阻害活性を有する薬剤であるトヨカマイシンを用いて、骨髄腫に対する抗腫瘍効果を検討したところ、多くの骨髄腫細胞株が100nM以下の濃度で、増殖抑制およびアポトーシスが認められた。トヨカマイシンのXBP1活性阻害能は、骨髄腫細胞の恒常的なXBP1活性を阻害するだけでなく、ツニカマイシンやタプシガルギンなどのさらなる小胞体ストレス誘導剤で増強されるXBP1活性までも阻害することを示すことができた。トヨカマイシンによるXBP1活性阻害は、XBP1以外の他の小胞体ストレス応答(eif2のリン酸やATF6の活性化)に影響を与えないことから、特異的な反応と考えられた。また、骨髄腫細胞株群のなかでも恒常的なXBP1活性が強い細胞株ほど、トヨカマイシンによる感受性が強く、XBP1活性が弱い細胞株では低感受性であった。さらには、XBP1活性を有さない他の造血器腫瘍細胞株では、トヨカマイシンによる抗腫瘍活性はほとんど見られなかった。しかし、小胞体ストレス誘導剤投与によりXBP1を活性化させた状態では、抗腫瘍活性が認められた。難治性血液腫瘍である骨髄腫は形質細胞性腫瘍であり,過剰な抗体産生による小胞体ストレスにさらされ,生理的なUnfolded protein response (UPR)が活性化している事が報告されている.その中でも,ATF6経路およびXBP1の活性化が報告され,それらの阻害によるU PR機構の破綻は新規分子標的参入の可能性を秘めている。本研究では、骨髄腫の新規分子標的治療の開発を目的として、XBP1阻害活性を有する薬剤であるトヨカマイシンを用いて、骨髄腫に対する抗腫瘍効果を検討した。さらには、骨髄腫と同様の難治性リンパ系腫瘍である成熟T細胞性リンパ細胞株に関しても同様に検証した。その結果、トヨカマイシンは低濃度で十分な抗腫瘍効果を示していた。本年度は、活性型XBP1の阻害がどのように腫瘍細胞にアポトーシスを誘導するのかを検討した。骨髄腫細胞およびツニカマイシン処理したHela細胞を用いた検証では、トヨカマイシンはIRE-XBP1以外の他の小胞体ストレス応答経路には影響を及ぼさなかった。また、活性型XBP1を阻害すると、小胞体ストレス関連アポトーシス因子であるCHOPの発現亢進およびcasapse3の活性化が見られた。このことは、XBP1阻害は小胞体ストレス応答なかでも、IRE-XBP1経路のみが特異的に阻害され、致死的な小胞体ストレスが進行し、腫瘍細胞に細胞死を誘導するものと考えられた。また、トヨカマイシンを骨髄腫細胞を受け付けたscid mouseの系を用いてin vivoの効果を検証したところ、BTZと同等の抗腫瘍効果が認められた。骨髄腫細胞株9株を用いて、トヨカマイシンの抗腫瘍効果をMTS assay法にて濃度依存的に調べたところ、24h.48hの暴露でともに100nMの濃度以下で十分な増殖抑制が観察された。

また、高感受性を示す3株(OPM2, RPMI8226, ILKM2)におけるapoptosisを、低濃度のトヨカマイシン(30nM)投与下にてAnnexinV染色法にて検出したところ、高度なapoptosisの誘導が認められた。骨髄腫細胞株と同様に成熟T細胞性リンパ腫であるATLL細胞株も検証したところ、濃度依存的な増殖抑制が認められた。骨髄腫細胞株と同様に30nMの低濃度で効果が認められた。2年目の研究目標は、XBP1阻害剤による抗腫瘍効果の作用機序を探索することであった。XBP1活性阻害剤がXBP1活性阻害が特異的であること、恒常的に高いXBP1活性を有する細胞株はXBP1阻害剤の感受性が高いこと、XBP1活性阻害により小胞体ストレス関連性アポトーシス(CHOPの発現やカスパーゼ依存性アポトーシス)が誘導されることが示されたことにより、おおむね目標を達成できたと考える。初年度の計画は、XBP1阻害化合物の難治性リンパ系腫瘍に対する抗腫瘍効果を、複数の細胞株を用いてスクリーニングする計画であったが、トヨカマイシンが骨髄腫および成熟T細胞性リンパ腫株の両者に対して強い抗腫瘍効果を示すことを同定し得たため、現在までの研究計画おおむね達成したと考えられた。他の薬剤(キノトリエキシン、トリエキシン)の難治性リンパ系腫瘍に対する抗腫瘍効果の検討がまだ十分になされておらず、今後の検討課題である。難治性リンパ系腫瘍の小胞体ストレス応答因子(XBP-1の活性化)を標的として、小胞体のホメオスタシスを破綻させる分子標的療法の開発を目的に、次年度以降は、下記の研究項目を予定している。1.骨髄腫患者検体における、XBP-1阻害化合物の、XBP1活性阻害と抗腫瘍効果と作用機序の検討2.担がんscidマウスの系を作成し、XBP-1活性阻害化合物のin vivoでの効果を検討する難治性リンパ系腫瘍の小胞体ストレス応答因子(XBP-1の活性化)を標的として、小胞体のホメオスタシスを破綻させる分子標的療法の開発を目的に、次年度以降は、下記の研究項目を予定している。1. XBP-1阻害化合物の作用機序の検討難治性リンパ系腫瘍に十分な抗腫瘍効果を示す化合物を同定後、その作用メカニズムについて解析する。活性型XBP-1の発現低下が引き起こす、小胞体ストレス応答機構・アポトーシス経路を含めた各種経路への影響をスクリーニングし、XBP-1阻害とアポトーシス誘導をつなぐバイオマーカーを同定を目標とする。2.担がんscidマウスの系を作成し、XBP-1活性阻害化合物のin vivoでの効果を検討する1.骨髄腫患者検体における、XBP-1阻害化合物の、XBP1活性阻害と抗腫瘍効果と作用機序の検討骨髄腫患者検体から骨髄腫腫瘍細胞の分離のため、CD138抗体ビーズを用いた分離。純化した腫瘍細胞に対するXBP1阻害剤の抗腫瘍効果は、MTSアッセイ法やアポトーシス検出試験で検証する。2.担がんscidマウスの系を作成し、XBP-1活性阻害化合物のin vivoでの効果を検討する。scidマウスに骨髄腫細胞を皮下に植え込み、XBP1阻害剤を経腹腔内投与を行い、抗腫瘍効果を検証する。昨年度の研究計画の中で、XBP1を恒常的に遺伝発現抑制した安定株をレンチウイルスの系を使って作成する予定であったが、XBP1の発現とXBP1阻害剤の感受性の間に十分な相関が見られたため、作成しなかった。
造血因子の構造と作用の分子生物学的検討と生体内作用

1.新井らはGM-CSFレセプターのβ鎖で初期応答遺伝子の発現と複製に必須な細胞質内領域を同定した。さらに同レセプターは線維芽細胞でも増殖シグナルを伝達することからαβ鎖に相互作用するチロシンキナーゼは血球系に特異的ではないことを示した。またcAMPとPMAに応答するIL-5遺伝子の調節領域を同定し解析した。2.間野らは血球系でGM-CSFレセプターはc-fpsと相互作用する事および低親和性レセプターがヒト戎毛癌細胞株でゴナドトロピン産生を促進することを示した。3.平野らはIL-6レセプターと会合する第三の分子の存在を示しシグナル伝達との関連について検討した。さらにjunB遺伝子のIL-6応答領域を同定し、この領域に結合するDNA結合蛋白質cDNAをクローニングした。4.長田らはG-CSFレセプターと成長ホルモンレセプターとのキメラ分子を作製しレレプターの二量体化がシグナル伝達に必須であることを示した。5.岡山らは線維芽細胞の増殖におけるc-raf-lとMAPキナーゼの関連について検討し、血清刺激に応答するc-raf-lの下流因子の遺伝子を単離した。6.高津らは低親波性IL-5レセプターα鎖cDNAをパニング法を用いてクローニングし高親和性IL-5レセプターをα鎖とGM-CSF及びIL-3レセプターの共通の成分でもあるβ鎖(AIC2B)を用いて再構成した。さらにα鎖の細胞質内ドメインのシグナル伝達への関与を示した。7。赤血球前駆細胞においてF-SFFVgp55はEPOレセプターを通して細胞増殖を活性化する。井川らはF-MCFのenvに由来するF-SFFVgp55とEPOレセプターをCTLL-2細胞に導入した。両者はBAF/3細胞では増殖シグナルを伝達するがCTLL-2では陰性であることからIL-2レセプターβ鎖とEPOレセプターの下流のシグナルは異なる事を示した。7。長田ら、高津らおよび新井らはG-CSF、IL-5、IL-3およびGM-CSFレセプターの染色体遺伝子の構造を解析した。7。7。
ロバスト制御系の常時最適化と瞬時再設計による実用的適応制御

本申請課題のH30年度の成果は以下に示すとおりである.【課題1:制御系の瞬時再設計】データ駆動極配置法を再帰型遅延フィードバック制御に適用し,カオス現象が生じるダフィン系の周期解の瞬時安定化に成功した.この結果の一部は国内会議で発表した.また,モデル誤差補償器のデータ駆動型チューニング法を開発し,国際会議にて発表した.さらに,データ駆動予測制御と観測データからモデルを同定してモデル予測制御を行う2段階の手法との数理的等価を明らかにし,国際会議にて発表した.【課題2:制御系の常時最適化】常時最適化を必要とする制御系の実用的な応用例として,人型ロボットのコンプライアンス制御系やリアルタイム画像処理系の性能向上を図る問題や,風力発電システムの制振制御系のモデリングの問題を扱った.【課題3:モデル精錬のための閉ループ同定】前年度に開発したマルチレート系に対する閉ループ部分空間同定法について,クワッドロータードローンのホバリング飛行制御系を用いた閉ループシステム同定実験を実施し開発手法の有効性を確認した.【課題4:ドローンの適応制御システム】前年度に引き続きドローンの外部飛行環境をモデルするシステムの開発に取り組んだ.H30年度は,まず壁近傍を飛行することによるロータ吹き下ろし速度の変化をモデル化した.さらに搭載した運動センサ出力から外乱オブザーバを利用して機体の空力モデルを修正する手法を構築した.当初の研究計画にある瞬時再設計のためのデータ駆動法と制御系の常時最適化については,数値計算や実証実験などにおいて着実に成果をあげている.学術雑誌における研究成果発表は少ないものの国際会議を含めた口頭発表では研究成果をアピールできている.【課題1:制御系の瞬時再設計】データ駆動極配置法を再帰型遅延フィードバック制御に適用したカオス制御の手法を一般化する.また,モデル誤差補償器のデータ駆動型チューニング法の効率化とデータ駆動予測制御の数理構造の解明に取り組み,各課題との融合を目指す.【課題2:制御系の常時最適化】H30年度に引き続き,人型ロボットの動作制御や見かけの制御系といった種々のアプリケーションに対して,制御則の最適化を行うアルゴリズムを開発し実装して,実証実験を行う.さらに,非線形ロボットアームの視覚フィードバック制御系に対する実用的な適応制御則の構成を検討する.【課題3:モデル精錬のための閉ループ同定】引き続き変化検出法の改良に取り組む.さらに,既に開発した閉ループ部分空間同定法と変化検出法の統合により,制御対象の動特性変化時における制御器の瞬時再設計法の開発に取り組む.【課題4:ドローンの適応制御システム】壁近傍を飛行するときの機体空力モデルに対する周囲の風外乱の影響をモデル化し,機体搭載の運動センサなどから推定するシステムの構築を行う.さらに構築した外部飛行環境と空力モデル変化推定手法を利用して制御するシステムの総合評価を行う.本申請課題は,革新的な実用的適応制御の実現を目指すもので,H28年度は3つの課題に取り組んだ.【課題1:瞬時再設計のためのデータ駆動極配置法】データ駆動極配置法の観測雑音や差分近似誤差の影響を調べるとともに,カオスシステムの不動点瞬時安定化問題への適用や出力フィードバック問題への展開を行った.【課題2:制御系の常時最適化】データに基づく予測制御(model-free predictive control)を小型自動走行車両に適用し走行実験を行った.また,データに基づく予測制御を非線形の対象に適用する際の制御性能の向上を目的として,多項式回帰のアイディアを用いて一般化した.風力発電システムの発電効率最大化を目的として開発された回転同期型極値探索制御の実装時に想定される振動問題の検討を行った.またゲインスケジューリング理論を用いて,未知状態・パラメータの推定値に基づく出力フィードバックH∞制御器を定式化し,スケジューリングパラメータのダイナミクスを陽に考慮する設計手法を提案した.翼素理論と運動量理論を統合し,ドローンの非線形運動方程式をモデル化する手法を構築した.また内製のアビオニクスを用いた飛行実証用ドローンを製作し,基本的なダイナミクスの確認試験を行った.加えて,適応同定器による歩行ロボットのコンプライアンス制御,飽和・むだ時間のパラメータ同定による非線形ロボットアームの制御,時変むだ時間要素の推定とモデル予測制御系の性能改善によるリアルタイム画像処理を含む見かけの制御などの開発を行った.【課題3:モデル精錬のための閉ループ同定】小型無人ヘリコプタが多入出力マルチレート制御系であることと部分的にパラメータ構造が既知であることを考慮して,閉ループ部分空間同定法を改良したマルチレート系閉ループ同定法と不安定系のグレーボックス同定法の開発を行った.当初の研究計画にあるロバスト制御器の瞬時再設計のためのデータ駆動型非反証制御法の改良と瞬時再設計のための変化検出法の開発の基礎となる理論研究は着実に成果をあげている.本申請課題のH29年度の成果は以下に示すとおりである.【課題1:瞬時再設計のためのデータ駆動極配置法】データ駆動極配置法をカオスシステムの不動点瞬時安定化へ適用した成果を国際会議にて発表した.また,Ball&Beam装置のI-PD制御系にデータ駆動型極配置法を適用した場合のモデル化誤差が大きくなる問題について国内会議で発表を行った.さらに,非線形システムである倒立型二輪移動ロボットにデータ駆動極配置法を適用した際の観測雑音の影響を低減するにはプレフィルタリングが重要であることを国際学術雑誌にて発表した.【課題2:制御系の常時最適化】

風力発電システムの発電効率最大化を目的として開発された回転同期型極値探索制御が従来型の極値探索制御よりも振動が軽減できることを国際会議にて発表した.また,適応同定器による歩行ロボットのコンプライアンス制御,飽和・むだ時間を考慮した非線形ロボットアームのモデリングとシミュレータの構築,時変むだ時間要素の推定とモデル予測制御系の性能改善によるリアルタイム画像処理を含む見かけの制御の開発を行った.さらに,多入力多出力非線形システムである廃水処理システムにデータを活用するモデルフリー予測制御を適用し,数値シミュレーションによって,その効果を確認した.【課題3:モデル精錬のための閉ループ同定】取り扱う小型無人飛翔体が多入出力マルチレート制御系であることを考慮して,H28年度に引き続き閉ループ部分空間同定法を改良したマルチレート系閉ループ同定法の開発を行った.【課題4:ドローンの適応制御システム】ドローンの飛行外部環境をモデル化し飛行制御に利用することで制御性能を向上させるシステムの開発に取り組んだ.H29年度は,外部環境を認識する遠隔風速センサの基礎試験を行い,そのセンサ出力を前提としたドローンの適応制御システムの設計を行った.当初の研究計画にある瞬時再設計のためのデータ駆動極配置法と制御系の常時最適化については,数値計算や実証実験などにおいて着実に成果をあげている.学術雑誌における研究成果発表は少ないものの国際会議を含めた口頭発表では研究成果をアピールできている.本申請課題のH30年度の成果は以下に示すとおりである.【課題1:制御系の瞬時再設計】データ駆動極配置法を再帰型遅延フィードバック制御に適用し,カオス現象が生じるダフィン系の周期解の瞬時安定化に成功した.この結果の一部は国内会議で発表した.また,モデル誤差補償器のデータ駆動型チューニング法を開発し,国際会議にて発表した.さらに,データ駆動予測制御と観測データからモデルを同定してモデル予測制御を行う2段階の手法との数理的等価を明らかにし,国際会議にて発表した.【課題2:制御系の常時最適化】常時最適化を必要とする制御系の実用的な応用例として,人型ロボットのコンプライアンス制御系やリアルタイム画像処理系の性能向上を図る問題や,風力発電システムの制振制御系のモデリングの問題を扱った.【課題3:モデル精錬のための閉ループ同定】前年度に開発したマルチレート系に対する閉ループ部分空間同定法について,クワッドロータードローンのホバリング飛行制御系を用いた閉ループシステム同定実験を実施し開発手法の有効性を確認した.【課題4:ドローンの適応制御システム】前年度に引き続きドローンの外部飛行環境をモデルするシステムの開発に取り組んだ.H30年度は,まず壁近傍を飛行することによるロータ吹き下ろし速度の変化をモデル化した.さらに搭載した運動センサ出力から外乱オブザーバを利用して機体の空力モデルを修正する手法を構築した.当初の研究計画にある瞬時再設計のためのデータ駆動法と制御系の常時最適化については,数値計算や実証実験などにおいて着実に成果をあげている.
心筋梗塞後リモデリングにおけるHMGB1の意義

HMGB1は心筋梗塞後の炎症反応を規定し、HMGB1の中和抗体が梗塞後炎症反応を抑制する一方で左室リモデリングを増悪させることを明らかにした。左室リモデリング予防に対しての炎症を標的とした治療が着目され、梗塞後創傷治癒過程の促進による左室リモデリング改善が報告されている。適切な量/投与経路によるHMGB1投与が左室リモデリング治療となる可能性が示唆される。ラット心筋梗塞モデル群及びsham群を作成し、High mobility group box-1(HMGB1)の発現をreal time RT-PCR法を用いて検討した。HMGB1 mRNAは梗塞後24時間後より梗塞部で発現亢進を認め、3日後にピークを認め(sham群に比して5倍の発現亢進;p<0.05)、14日後でも発現亢進が遷延していることを確認した。引き続きWestern blotting法及び免疫組織染色を用いて検討し、HMGB1発現が同様の経時的変化をすることを明らかにした。発現の局在としては、壊死あるいは変性した心筋細胞や浸潤した炎症性細胞などであることを確認した。HMGB1のreceptorであるRAGE及びToll-like receptor(TLR)2及び4の発現もWestern blotting法を用いて検討したところ、いずれも急性期梗塞部で発現が亢進していた。続いてHMGB1の中和抗体投与群(1mg/dayを梗塞後24時間後より7日まで連日投与)を作成した。心臓エコーや血行動態評価はn=5の段階では統計学的有意差はないが、中和抗体投与モデルで左室リモデリングが増悪する傾向を認めた。中和抗体投与が、梗塞部で発現亢進するTNF-α、IL-1β、HMGB1などの炎症性サイトカインの発現を有意に軽減することを確認した(梗塞後3日;-40%p<0.05,-31% p<0.05,-40% p<0.05、梗塞後7日;-44% p<0.05,31% p<0.05,-34% p<0.05)。また中和抗体投与群では梗塞部へのマクロファージ(CD68)の浸潤が低下していることを明らかにした。次年度には、中和抗体投与モデルのnを増やして左室リモデリングに対する影響を判断する。またHMGB1の中和抗体により抑制された梗塞後炎症反応が、線維化、肥大、血管新生などにどのように影響するかについても検討する。