hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
株主の退出を通じた企業統治メカニズムの研究

データの収集と分析に必要な変数の作成作業を行った。また、日本企業をサンプルとして、株式所有構造が企業行動やその成果に与える影響についての分析を行った。まず、機関投資家の株式保有に関連するデータの収集を継続して行った。機関投資家の株式保有に関しては、各機関投資家の株式保有比率や各機関投資家のタイプの違いなどのデータを収集した。さらには、株主のタイプの違いによる影響の差を検証する目的で、法人企業などインサイダー株主として分類される株主の持ち株比率のデータも収集した。分析面では、機関投資家などによる株式の所有が企業行動やその成果に与える影響について、日本企業をサンプルに実証分析を行った。具体的には、株式所有比率と研究開発投資やその成果の間に関係があるのか、などについて分析を行っている。研究開発投資の成果については、多くの先行研究と同様に、各企業の取得した特許データを用いて評価した。現時点では、機関投資家の株式所有比率など株式所有構造が研究開発投資やその成果に一定の影響を与えている可能性があることが分かっている。例えば、機関投資家の株式所有比率が高い企業ほど、研究開発において高い成果を出している可能性が確認された。以上の結果は、他の国のデータを用いた先行研究の結果とも一致している。これらの結果が頑健なものか、どのようなメカニズムによってこの結果を説明することができるのか、などについて明らかにすることが今後の課題である。本研究は、「少数株主保護」や「空売り規制」の程度が異なる複数の国の企業のデータを用いて、「退出(Exit)」が主要なガバナンスの手段である機関投資家をはじめとするアウトサイダーの大株主による株式の保有やその分散の程度などが企業価値や企業行動に影響を与えるか、という点について分析を行うことを課題としている。初年度は、分析に用いるサンプルの特定と必要なデータの収集作業を主に行った。1)最初にサンプル選択の作業を行った。データ収集を行う上では、経済成長段階の均一性を考慮し、先進国の企業を対象とした。さらに、企業間の規模の違いをある程度コントロールする目的で、一定の時価総額以上の企業をサンプルとして選択した。2)以上の手続きを経て選択したサンプル企業に関して、分析に必要な変数の作成作業を行った。具体的にはまず、本研究の主要な分析テーマである株式所有に関するデータを収集した。そして、様々なタイプの株主による株式所有比率や、株主の数、さらにその持株比率の分散の程度について変数を作成した。とりわけ機関投資家については、できる限り多くのタイプの機関投資家がサンプルに含まれる形でデータ収集を行った。3)次に、サンプル企業の企業価値などを評価する目的で、各企業の株価データおよび財務データを順次ダウンロードした。これらのデータを用いて次年度は、具体的なパフォーマンス指標や企業行動に関する変数の作成を行う予定である。機関投資家などによる株式所有構造に関するデータベース構築作業に時間がかかっている。とりわけ、ダウンロードしたデータを分析可能な形に加工する作業に時間がかかっている。本年度は前年度に引き続き、データの収集と分析に必要な変数の作成作業を中心に行った。また、こうしたデータを用いた分析にも着手した。まず、機関投資家の株式所有に関連するデータの収集を継続した。具体的には、機関投資家の株式所有比率、機関投資家の国籍などの値を収集した。こうしたデータをもとに、機関投資家をいくつかのタイプに分類、企業パフォーマンスとの関係を分析する予定である。また、機関投資家以外の株主、とりわけ株式の取引を活発に行わない株主の持ち株比率についてもデータ収集を行う。機関投資家持ち株比率以外にも、社外取締役比率などコーポレートガバナンスに関する各種の変数を同時に収集した。以上の作業を通じて集めたデータにより、様々なコーポレートガバナンスを捉える変数に加えてタイプの異なる株主の存在が、企業行動や企業業績、株価の変化などに与える影響の違いについて分析を進める。また本年度は、非上場企業のデータを集める作業を行った。具体的には、日本の非上場企業の財務データおよび、親会社の存在の有無などのデータをデータベースからダウンロードした。上場企業と比較して株式所有構造が集中している非上場企業について分析することは、株式所有が分散しているという上場企業の特徴が企業行動に対してどのような意味を持つのかを理解する上で非常に有用であると考える。具体的には今年度は、収集したデータから、非上場企業および上場企業の行動や業績などを示す指標を求め、それらの決定要因がどのようなものかの分析を始めた。現時点で、一定程度の両者の違いを確認できているが、さらにこうした上場と非上場企業についての比較分析を行うことで、分散した株式所有の持つ影響について明らかにすることが次の目標である。データベース構築作業に想定以上に時間がかかっている。とりわけ、ダウンロードしたデータを分析可能なものに加工することにかなりの時間を要している。機関投資家の株式保有に関しては、各機関投資家の株式保有比率、機関投資家の国籍、アクティブなファンドかどうかという点で分類した各機関投資家のタイプの違いなどのデータを収集した。合わせて、投資信託の持株比率のデータや、さらには機関投資家以外の株主、具体的には法人企業や個人などインサイダー株主として分類されることが多い株主の持ち株比率のデータも収集した。これにより、インサイダー株主か機関投資家などアウトサイダー株主か、あるいは5%を超える株式を保有するブロック株主かどうか、といった点で異なる各種の株主の存在が、企業行動や企業業績、株価の変化などに与える影響の違いについて分析することが可能となった。

また本年度は、日本企業の株主総会に関するデータを合わせて収集した。具体的には、毎年の株主総会の日時、議案の内容、各議案に対する賛成票、反対票の数などのデータを入手した。さらに、取締役や監査役の名前や年齢などの取締役メンバーに関する情報もこのデータの中には含まれている。このデータを、先に示した株式所有構造に関するデータと合わせて用いることで、株式所有構造、とりわけ機関投資家の株式所有が、株主総会の結果にどのように影響を与えるのかについて分析することが可能となった。データベース構築作業に想定以上に時間がかかったことが理由である。特に、計画当初は予定していなかった、新しいコーポレートガバナンス関連のデータ、具体的には株主総会関係のデータを入手したため、それを他のデータ、特に機関投資家の保有比率に関するデータを合わせて分析可能なものに加工するのに多くの時間が必要となった。データの収集と分析に必要な変数の作成作業を行った。また、日本企業をサンプルとして、株式所有構造が企業行動やその成果に与える影響についての分析を行った。まず、機関投資家の株式保有に関連するデータの収集を継続して行った。機関投資家の株式保有に関しては、各機関投資家の株式保有比率や各機関投資家のタイプの違いなどのデータを収集した。さらには、株主のタイプの違いによる影響の差を検証する目的で、法人企業などインサイダー株主として分類される株主の持ち株比率のデータも収集した。分析面では、機関投資家などによる株式の所有が企業行動やその成果に与える影響について、日本企業をサンプルに実証分析を行った。具体的には、株式所有比率と研究開発投資やその成果の間に関係があるのか、などについて分析を行っている。研究開発投資の成果については、多くの先行研究と同様に、各企業の取得した特許データを用いて評価した。現時点では、機関投資家の株式所有比率など株式所有構造が研究開発投資やその成果に一定の影響を与えている可能性があることが分かっている。例えば、機関投資家の株式所有比率が高い企業ほど、研究開発において高い成果を出している可能性が確認された。以上の結果は、他の国のデータを用いた先行研究の結果とも一致している。これらの結果が頑健なものか、どのようなメカニズムによってこの結果を説明することができるのか、などについて明らかにすることが今後の課題である。データベース構築作業のペースを上げることが必須と考える。とりわけ、各企業の株式所有構造および株価関連のデータの収集を速やかに終わらせ、できるだけ早く分析作業に着手する必要があると考える。データベース構築作業の効率化をすすめることを通じて、すみやかに分析結果を得ることを目指す。
造血システムにおける活性酸素の役割の解明

活性酸素は有害物質として広く知られるが、近年は生物の恒常性を保つ物質として注目を集めている。本研究では、造血細胞の中でも赤血球と血小板を産生する巨核球・赤血球系前駆細胞の細胞内活性酸素が低く保たれていることを明らかにした。また活性酸素を負荷によりこれらの造血細胞の産生・維持が阻害されることを明らかにした。造血システムにおける活性酸素の重要性を示すと共に、活性酸素の制御による血液細胞生成の効率化など再生医療への応用の可能性を示した。さらにマウス骨髄前駆細胞に過酸化水素を用いて活性酸素を負荷して培養したところ、著明に赤血球・巨核球への分化が抑制され、CMPからMEPへの分化を活性酸素が強く抑制する事が示された。人体に炎症や感染、ストレスなどの負荷が生じた際にはしばしば貧血や血小板減少が観察される。MEPはこれらの血球の前駆細胞であり、こういった病態で骨髄内の活性酸素が上昇した際にMEPの生成が抑制され貧血や血小板減少を引き起こす可能性が示された。活性酸素は古くは老化との関連に注目が集まり有害物質としての側面が論じられがちであったが、近年、生物のホメオスターシスを維持するシグナル伝達物質としての役割に注目が集まっており、血液領域での報告も増加している。本研究では血小板・赤血球へ分化するmegakaryocyte-erythrocyte progenitor cell(以下MEP)が造血細胞の中で最も低く活性酸素が制御されている事を示した。さらに活性酸素の負荷により、common myeloid progenitor cell(CMP)からMEPの分化・生成が阻害される事を示した。また、活性酸素の低いCMPと高いCMPを細胞分離し遺伝子発現プロファイルをマイクロアレイ法で比較したところ、活性酸素の低いCMPではMEPと近い遺伝子発現パターンを持つことが確認された。この遺伝子発現プロファイルからMEPに特徴的な遺伝子群をピックアップし、細胞への活性酸素の負荷により発現が強く変化する遺伝子を検索したところcolony stimulatingfactor-1receptor(CSFIR)が活性酸素の負荷により発現が高く制御されることが確認された。また逆にCSFIRの発現の低いCMPはMEPに分化する頻度が高くなることが示され、活性酸素-CSFIR-CMPレベルでの骨髄球系前駆細胞の系統決定という分子経路が、正常造血、特に骨髄球系前駆細胞の分化過程に於いて重要な役割を果たす可能性を示された。活性酸素による骨髄球系前駆細胞の分化制御の知見は、再生医療での造血細胞生成の効率化、化学療法後の造血回復の促進等に研究を広げることで、実臨床への応用が可能と考えられ、重要であると考えられた。
DNA多型の歯科法医学的個人識別への応用

本研究は種々のDNA多型のデータベース化と、歯科領域の試料からの個人識別および大規模災害時への応用を目的としたものである。得られた結果を纏めると以下の如くである。D12S67座位の部分増幅により細分類法を見いだし、133例の検査でalleleの数が11であったものが35に分かれることを示し、ヘテロ接合度は93%となった。さらに、188 alleleの塩基配列の比較では、allele数は52となり、ヘテロ接合度は約96%となった。D12S66、D21Sll、VWA、DYS19,D4S43座位について、それぞれ170、141、155、119、131例の試料を用いて多型検出を行ったところ、6、11、7、5、14種のalleleが見いだされた。D12S66、D21S11、VWA、D4S43のへテロ接合度は57、80、79、81%であった。またDYS19は日本人においてはallele 15が最も頻度が高く白人とは異なる傾向を示し、D21S11については塩基配列の異なるalleleを見いだし、VWAはallele 14とその他のalleleとの間で塩基配列の構成が2種に分かれ、新しい組み合わせの配列が存在することを見いだした。さらにD4S43については従来のallele 1を4種に細分類し、ヘテロ接合度が極めて高くなることを示した。いずれの多型も歯牙を資料として多型検出が可能であった。Dl2S67、D21S11、VWAについては非ヒト霊長類を対象に検査を行い、塩基配列の比較で従来の非ヒト霊長類の分岐を支持する所見、およびSTRの変異の特徴を見いだした。Amelogenin遺伝子の未知領域の塩基配列を決定し、従来の性別判定法より、高度に変性した資料に適した方法を確立した。また熱処理歯牙から200度以下であればDNAの検出が可能であることを示し、外観により検出の可能性を探るモデルを作成した。義歯からは5×5×1mmの試料で少なくとも2カ月間まではDNA多型が検出できることを示した。さらに1000人規模の大規模災害時を想定し、DNA多型による識別がD12S67、D21S11、VWAの3種で理論上可能であることを示した。113例の血液から採取したDNAを試料とし、D12S67座位の部分増幅による型判定を行った所、従来の判定法では11のalleleが検出されていたものが、新たに35のalleleが存在することが明らかとなり、日本人におけるヘテロ接合度は93%で、現在検討されているSTRの中でも最も多型性に富む群に属することがわかった。

この多型は塩基配列を比較することによりさらに再分類されること、および歯牙を資料をしたD12S67座位の検出も可能であることを示唆する結果も得ている。D12S66座位については170例の資料を用いて日本人についての多型検出を行ったところ、6種のalleleが見いだされ、ヘテロ接合度は57%であった。またD21S11の多型については141例の資料を用いて検査したところ、11のalleleが見いだされ、ヘテロ接合度は80%であった。いずれの多型の歯牙を資料として多型検出が可能であった。X及びY染色体上のAmelogenin遺伝子の配列で、互いに46塩基の長さの違いがある部位についてPCR増幅を行ったところ、血液を用いれば何れも正確な性別判定が可能であったが、歯牙を用いるとそのうち1カ所の領域のみがbackgrouodの低い明瞭な増幅がなされることがわかった。熱処理歯牙からのDNA多型の検出については、歯牙の熱処理により外観の違った歯牙から、D4S43多型、およびamelogenin遺伝子を用いた性別判定を行い、200度以下であれば上記のPCR産物が得られることがわかった。もた外観の違いからPCR増幅産物が得られるか否かの推測が可能になった。義歯からのDNA多型の検出については、レジンに付いた唾液斑からDNAを回収する際に、約5mm四方で1mmの厚さのレジン片で充分に判定可能であることを確認し、実際に装着されていた義歯を用いて、装着期間なども考慮し、同様な判定が可能であることを明らかにした。血液から採取したDNAを試料とし、D12S67座位につき188alleleの塩基配列を決定したところ、52型のalleleが見いだされ、ヘテロ接合度は約96%となった。各allele間の違いは1例を除いていずれも4塩基の繰り返し配列数の違いを示した。この座位のalleleの大きさは233-273bpと大きな偏りが無く、法医学的物体検査に極めて有効な座位であることがわかった。D21Sll座位とD12S67座位を非ヒト霊長類を試料としてPCR増幅したところ、D12S67は旧世界ザルおよび類人猿から、D21S11は類人猿からバンドが得られ、塩基配列の比較では繰り返し構造の変異配列が種を越えて共通して認められるものと、種に特徴的な配列とが存在した。119人の男性血液試料からDYS19座位の検出を行ったところ5種のalleleが認められ、日本人においてはallele15が最も頻度が高く、白人とは異なる傾向を示した。塩基配列の違いは4塩基の繰り返し数の違いを示した。155人の血液試料からVWA座位の多型を検出したところ、7種のalleleが認められヘテロ接合度は79%で、さらに142alleleについて塩基配列を決定したところ10種のalleleが認められ、allele14とその他のalleleとの間で塩基配列の構成が2種に分かれることが明らかとなったが、同じallele間の変異はあまり高くはなかった。非ヒト霊長類との比較においてはallele14はむしろ類人猿の配列に類似していた。158例の血液試料からLPL座位の検出を行ったところ6種のalleleが見いだされへテロ接合度は約49%であった。今回用いたSTRはLPL、VWA、DYS19、D21Sll、Dl2S67の順にtargetのバンドサイズが大きくなるが、歯牙および血痕を用いた検査においては、総じてtargetの小さいものほど物体検査における検出効率が高い傾向を示した。また非ヒト霊長類の塩基配列変異にはいくつかの4塩基単位が一塊となって重複したと思われるものが存在し、ヒトにおいても同様の変異が起こりうることを示唆していた。
化学療法誘発口腔粘膜炎制御に向けたRIG-Iとがん関連線維芽細胞の機構解明

本研究ではRIG-Iを介した感染防御機構を応用し、化学療法誘発口腔粘膜炎の新規治療開発に向けた基礎的研究を行った。がん関連線維芽細胞モデルを製作し、ドセタキセルとLPSやpoly ICを添加し、RIG-I、自然免疫応答関連遺伝子や炎症性サイトカインのmRNA発現を検討し、cDNAマイクロアレイを施行した。線維芽細胞とがん関連線維芽細胞を比較したところ、自然免疫応答能に違いが認められた。TLR-3や4の発現は線維芽細胞に比較しがん関連線維芽細胞で発現低下しているのに対し、RIG-Iの発現上昇が認められた。がん関連線維芽細胞においてRIG-Iは化学療法誘発口腔粘膜炎の機序の一部役割が示唆された。申請者はこれまで、化学療法誘発口腔粘膜炎の発症機序におけるRIG-Iの役割について研究を行ってきた。その研究結果を基に、平成25年度科学研究費の助成を受け、化学療法誘発口腔粘膜炎制御に向けたRIG-Iとがん関連線維芽細胞の機構解明の研究を行った。本研究の目的はがん関連線維芽細胞とRIG-Iの化学療法誘発口腔粘膜炎における役割とその機序を解明し、画期的な新規治療法へと展開できる基礎的研究を行うことである。本年度は歯肉癌細胞と歯肉線維芽細胞を共培養し、がん関連線維芽細胞モデルを作成、培養した。培養方法としては、歯肉片から歯肉線維芽細胞を継代培養する。また、歯肉癌細胞を継代培養する。それぞれを培養用ディッシュで培養した後、Jozsefら(Oral Oncology 2011)の方法に従い、共培養ディッシュで1週間共培養を行い、がん関連線維芽細胞モデルを作成した。作成後、抗悪性腫瘍剤と細菌・ウイルス感染によるがん関連線維芽細胞の各種サイトカインの発現を検討した。抗悪性腫瘍剤として、タキソテールを培養上清に添加した後、細菌感染を想定してLPS、ウイルス感染を想定してpolyICを添加した。その後、一定時間培養し、RIG-I並びに各種サイトカインのmRNAの発現を検討した。その結果、各種炎症性サイトカインの発現に軽度差異が認められた。その結果を踏まえ、化学療法誘発口腔粘膜炎の発症機序におけるがん関連線維芽細胞とRIG-Iの役割について、研究を進める予定である。申請者はこれまで化学療法誘発口腔粘膜炎におけるRIG-Iの役割について研究を行ってきた。その結果を基に、平成25・26年度の科学研究費の助成を受け、化学療法誘発口腔粘膜炎制御に向けたRIG-Iとがん関連線維芽細胞の機構解明の研究を行った。本研究の目的はがん関連線維芽細胞とRIG-Iの化学療法誘発口腔粘膜炎における役割とその機序を解明し、画期的な新規治療法へと展開する基礎研究を行うことである。平成25年度は歯肉癌細胞と歯肉線維芽細胞を共培養し、がん関連線維芽細胞のモデルを作成、培養した。培養方法としては、Jozefら(Oral Oncology 2011)の方法に従い、共培養ディッシュで1週間共培養を行い、がん関連線維芽細胞モデルを作成した。作成後に細菌感染を模倣してLPS、ウイルス感染を模倣してPolyICを添加した。一定時間培養後、RIG-Iならびにサイトカインの発現を定量PCRで検討した。炎症性サイトカインの発現が軽度認められた。そのため、正常歯肉線維芽細胞とがん関連線維芽細胞モデルの自然免疫応答能の差異について検討する事とした。cDNA microarreyを施行し、比較検討を行った。正常歯肉線維芽細胞と比較し、がん関連線維芽細胞では、COX-2やVEGFなどのmRNAが発現上昇している一方、TLR-3やTLR-4のmRNAは発現低下し、RIG-Iは発現が軽度上昇していた。以上の結果から、がん関連線維芽細胞は自然免疫応答が歯肉線維芽細胞とは異なり、特異的な免疫機序で炎症反応や血管新生に関与していることが推察された。今後、各種口腔癌由来がん関連線維芽細胞での自然免疫応答能を比較検討し、研究を進めていく予定である。医歯薬学歯肉線維芽細胞と歯肉癌細胞の共培養モデルの制作に期間を要し、実験の進行状況が遅れていた。しかし、研究計画の変更は最小限とし、次年度に繰り越しての研究は可能と考えている。研究計画の大幅な変更は無く、申請書に沿った研究を進める予定である。共培養モデルの作成に期間を要していたため、研究計画に遅れが生じているため。昨年度の研究計画に加えて、今年度の研究計画を速やかに遂行する予定である。
オランダにおける「ホフィエ(都市福祉施設)」の空間構成に関する研究

本研究は現在のオランダ王国北西部地域の都市を中心に17世紀に集中的な建設を見た「ホフィエ(Hofje)」と呼ばれる都市型福祉施設の空間構成に関する弁別性の理解を目的とした建築意匠論研究である。同対象は、低地オランダ地域の後発的な旧教教化プロセスに伴い、中世後期から孤児養育院・老人養護院等の福祉目的の都市施設として継続的に発展したが、とりわけ経済的繁栄によって飛躍的に都市規模が拡大した17世紀前半に集中的な建設を見た。本研究は同時期のホフィエが海面下の人為的定住環境の構造化過程において、治水を一義にした独自の社会形態的発展と固有の物的環境造形を創出した低地オランダ地域の高密度な都市環境における居住概念とその物的構成の弁別性を理解する上で、原型的な一建築類型と捉え、平成13年度を中心に今日オランダ王国に現存する200余の事例の現地踏査を実施し、立地・規模・配置等の外的成立条件を包括的に把握した。次に14年度を中心に内包型中庭空間と外部接続領域からなるホフィエ特有の外部空間構成について、アクセス路と住棟構成の存在形態に関する類型論的考察を行い、現存事例の平面構成的な特徴に関する比較考察を行った。最後に13、14年度の調査分析を基にした補完的考察として、ホフィエを都市的ヴォイド空間と捉え、都市空間の構成形式の観点から知覚形態的分析を15年度に行った。以上の考察によって低地オランダ地域の高密度な都市環境下に建設されたホフィエの空間構成の成立に関する外在的な条件と、独自な空間構成の内在的な組織原理の一端を検証し、同対象の都市居住施設としての特徴を理解するとともに、従来、西洋のアレバニゼーションプロセスにおいて傍系評価にとどまり、十分な検証が行われていない産業革命期以前のオランダ王国の都市型住居の建築意匠論的考察に関する新たな知見と評価視点に関する研究成果を獲得した。平成13年度の研究実績は1)ホフィニの資料収集の継続、2)ホフィエの空間構成的弁別性の分析継続の2点に大別される。1)については、平成12年度日本建築学会九州支部研究報告における口頭発表「オランダにおけるホフィエ型住居に関する研究(その1)/南ホラント州を対象とした基礎資料の収集報告および分析対象の選定について」の研究作業を継続し、南ホラント州、デンハーグの事例のうち、図面収集を完了していない作品について資料収集を実施した。また北部ホラント諸州の都市であるハーレム、アルクマール、ホールン、レーワールデン、マスルム、フローニンゲン等に現存する作品について、平成13年9月に現況確認を中心に現地調査を実施した。これに関連して、平成13年度日本建築学会九州支部研究報告で口頭発表を行っている。2)については、平成12年度日本建築学会九州支部における口頭発表「オランダにおけるホフィエ型住居に関する研究(その2)/配置構成に関する考察」の研究作業を継続し、13年度はホフィエの入口部と経路部の構成について、外形構成類型の構成単位のについての両観点から分析を行い、平成13年度日本建築学会大会(関東)において「オランダにおけるホフィエの空間構成に関する研究/入口部と経路部の構成について」、同九州支部研究報告において「オランダにおけるホフィエの空間構成に関する研究(その2)/構成単位の形成について」の口頭発表を行っている。次に個別のホフィエの構成類型考察から上位の分析軸として、それぞれの都市における複数のホフィエの配置構成原理に関する研究を現在継続しており、とりわけオランダの水域隣接集落内においていかなる配置決定原理が存在しているかについて、南ホラント州のレイデンを対象とした考察を行った。これについては平成14年度日本建築学会大会(北陸)において口頭発表を予定している。

また、平成14年2月に都市構成原理に関連した資料収集をデルフト工科大学において実施した。本研究はヨーロッパにおけるオランダ王国の「ホフィエ(hofje)」と呼ばれる都市福祉施設の空間構成的弁別性を明らかにすることを目的としている。対象とされる建築類型は、オランダ地域で13,14世紀に始まる後発のカトリック教化に連繋して広がった社会福祉活動を胎動として主に15世紀以降に独自の施設が継続的に建設され、オランダ全土に約200事例が現存する。同類型は救貧院や老人施療院などの社会福祉の用途建物としてオランダ共和国のみに現存し認知されるユニークな都市福祉類型として知られる。同施設は、主に俗人の富裕階級が慈善目的に貧民や老人のために供給した居住施設として建設が始まった。運営は宗教的財源もしくは都市行政的基盤から独立している点に特徴が見られる。宗教革命以前はその多くが富裕商人層の霊的救済行為として建設された施設でもあった。中世期のヨーロッパ諸国における私立救貧院や施療院の専門分化にあって、オランダにおいては、新教移行後も都市為政者から財政的に独立を保ちえたことで、現在もなお独自の形態を維持した活動を続ける。これまで維持・管理をおこなう団体等が個別に史料(財務的資料など)を保管しているほか、設立概要を個別、都市別、オランダ全土といった対象区分によってまとめた文献や研究論文が数多く刊行/発表されている。しかしいずれも設立過程の概観や時事の記録、特有の管理組織形態に関する論考であり、ホフィエの施設建物が為す空間構成的特質についての記述は、断片的記述内容にとどまる。ホフイェの空間構成を特徴付ける内包空間(中庭)については、同地域の20世紀初頭の住宅法改正後の大規模な開発によって建設された閉鎖型住区から開放型住区へと発展する一連の集合住宅形式の原型的な特徴を具備しており、集合住宅の発展なかで再解釈されたことが複数の研究者によって指摘されている。しかしながらホフィエの施設建物を含めた全体に関しては、一般的な特徴を紹介するに留まり、各事例に観察される多様な構成については詳述されていない。当該研究期間内において、オランダに現存する200余のホフィエについて現地踏査を行い、現状を確認すると共に、17世紀を中心に集中的な建設が行われる同類型の空間構成について、集中的な資料集集を行い、建築意匠論的視点から構成的弁別性に考察を加え、構成類型の抽出ならびに継時的発展について包括的な考察を加えた。
SmgGDSを介したスタチンの多面的作用の分子機序の解明

スタチンは、脂溶性・水溶性に関わらず、血管内皮細胞でSmg-GDSの発現を用量依存的・時間依存的に亢進させた。スタチンにより発現が亢進したSmg-GDSは、低分子量Gタンパクの一つであるRacと複合体を形成し核内へ移行し、そこでproteasomeによりRacが分解されることが分った。一方で、SmgGDSは、もう一つの低分子量GタンパクであるRhoとは結合せず、Rhoは核内には移行せず、細胞質内に留まることが分った。このように、スタチンの有する多面的作用の本質的な分子機構に、SmgGDSが重要な役割を果たしていることが明らかになった。スタチンには、コレステロール低下作用によらない「多面的作用」があることが知られているが、その分子機構の詳細は、まだ明らかではない。我々は、この点について培養細胞レベルからヒトに及ぶ検討を行い、以下のような新知見を得ている。(1)スタチンは、脂溶性・水溶性に関わらず、血管内皮細胞でSmg-GDSの発現を用量依存的・時間依存的に亢進させる。(2)この作用は、GSK-3bやAKt/PI3Kの阻害薬で抑制されるが、メバロン酸代謝経路の抑制では全く影響を受けない。(3)スタチンにより発現が亢進したSmg-GDSは、低分子量Gタンパクの一つであるRacと複合体を形成し核内へ移行し、そこでproteasomeによりRacが分解される。(4)一方、SmgGDSは、もう一つの低分子量GタンパクであるRhoとは結合せず、Rhoは核内には移行せず、細胞質内に留まる。(5)Smg-GDS欠損マウスでは、正常マウスでは認められるアンジオテンシンIIによる心血管肥大作用に対するスタチンの抑制効果が欠落している。(6)正常健常人において、アトルバスタチンやプラバスタチンの投与(2週間)は、末梢血白血球中のSmgGDS活性を有意に増加させ、興味あることに、その増加は、酸化ストレスマーカーの低下とは相関したが、LDL-コレステロールの低下とは相関しなかった。以上のように、スタチンの有する多面的作用の本質的な分子機構に、SmgGDSが重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある。本研究を通して、SmgGDSに関する新しい創薬やスタチンの副作用軽減につながる新技術の開発につながることが期待される。コレステロール低下薬スタチンには、コレステロール低下作用によらない「多面的作用」があることが知られているが、その分子機構の詳細は、まだ明らかではない。2)この作用は、GSK-3bやAKt/PI3Kの阻害薬で抑制されるが、メバロン酸代謝経路の抑制では全く影響を受けない。(5)Smg-GDS欠損マウスでは、正常マウスでは認められるアンジオテンシンIIによる心血管肥大作用に対するスタチンの抑制効果が欠落している(6)正常健常人において、アトルバスタチンやプラバスタチンの投与(2週間)は、末梢血白血球中のSmgGDS活性を有意に増加させ、興味あることに、その増加は、酸化ストレスマーカーの低下とは相関したが、LDL-コレステロールの低下とは相関しなかった。研究は、ほぼ予定通りに進行しており、平成24年度のあと1年間の研究の継続で、所定の目的が達成できる見込みである。最終年度にあたる平成24年度は、以下の研究を行う。(1)スタチンによりSmg-GDSの発現が亢進する分子機構を明らかにする、(2)内皮細胞に見られるスタチンのSmg-GDS発現亢進作用が、他の臓器・細胞にも認められるか検討する、(3)正常健常人において、スタチン(水溶性・脂溶性)服用によりSmg-GDS発現が亢進するか否か、検討する。

上記の検討により、スタチンの多面的作用におけるSmg-GDS発現亢進作用の詳細な分子機構と臨床的意義が明らかになることが期待される。主として、動物購入費・飼育費、薬品等の消耗品費の購入に充てる。
機能的ペプチドを用いた変異p53蛋白の活性化―殺細胞効果と癌治療への応用の検討―

前年度の検討に引き続き機能的ペプチドを用いた変異p53蛋白の活性化、殺細胞効果と癌治療への応用の検討を行った。1)ペプチドの作成p53C末端(アミノ酸361-382)のアミノ酸配列をもつペプチドを作成、また、コントロールペプチドは、22アミノ酸に含まれるヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)をアラニン(Ala)に変異させたペプチドを作成した。細胞膜貫通システムは、アンテナペディアを使用した。精製p53蛋白(GST-p53)は、p53のコドン175がアルギニン(Arg)からヒスチジン(His)に変異している構造的変異R175H、また、コドン273がアルギニン(Arg)からヒスチジン(His)に変異している機能的変異A273Hを用いた。コントロールとしてWild-typep53を用いた。以上より、精製p53蚤白上では、機能上、構造上の変異であってもP53C末端ペプチドがDNA結合能を回復することがわかった。3)細胞レベルでの効果細胞株CW678(R175H),SW480(R273H),BL60(R282W),HL60(p53-)におけるp53C末端ペプチドの効果を検討したところ,SW480の増殖が30%以上抑えられた。CW678も増殖は抑制されたが、15%以下であった。HL60では、ペプチドの影響は受けなかった。AnnexinV stainingでの検討ではアポトーシスの誘導が確認された。以上p53C末端ペプチドのがん細胞の殺細胞効果は確認されたが,正常細胞への影響が今後の検討課題である.多くの腫瘍で癌抑制遺伝子p53の異常が起きていることが知られている.P53の機能は遺伝子に障害を受けた細胞の増殖を一時停止し,その修復を促すことと,修復不可能な場合には細胞にアポトーシスを誘導することである.泌尿器科癌,特に膀胱癌ではp53遺伝子の異常が数多く報告されている.本研究では,膀胱癌由来の培養細胞株を用いて変異型p53分子を発現している細胞に対し機能性ペプチドを用いてp53の機能回復が可能か否か検討する事を目的としている.本年度の研究では以下のことが明らかになった.機能性ペプチドの作成:p53分子のC末端のコアドメインの抑制を解除のためにp53分子のC末端と同一の配列を持つペプチを作成した.(ペプチド46,アミノ酸残基361-382に相当する).さらに,その細胞内移行を可能とするために,細胞膜貫通能をもつアミノ酸配列,すなわちアンテナペディアアミノ酸配列を組み込んだ.精製p53蛋白での作用の検討:次に精製p53と上記のごとく作成したペプチドの作用を検討した.p53分子上でDNA結合部位に相当する部分に変異を持つp53蛋白(R273H)にこのペプチドを作用させたところp53蛋白の活性化が見られた.(DNA結合能の回復を指標として検討した).以上のことから,現在,p53に変異を持つ泌尿器科癌培養細胞株,SCaBER,HT1376,KRC/Yについて上述ペプチドの細胞内移行を検討中である.前年度の検討に引き続き機能的ペプチドを用いた変異p53蛋白の活性化、殺細胞効果と癌治療への応用の検討を行った。以上p53C末端ペプチドのがん細胞の殺細胞効果は確認されたが,正常細胞への影響が今後の検討課題である.
重力場を利用した低融点材料の構造制御

低融点材料の構造制御を行う手段として、高重力場の効果とレーザーアブレーション法とを組み合わせたGAPLA法について研究を行い、低融点材料の組成傾斜にもGAPLA法は使用可能であることがわかった。さらに、GAPLA法で生じる組成傾斜プロセスが拡散によらないことが明らかとなり、材料の融点と組成傾斜の度合いとの関連はほとんどないことが示唆された。しかしながら、GAPLA法によって生じる組成傾斜の度合いは各構成元素のアブレーション特性の違いにより決まるという重要な知見を得ることができた。高重力場の効果とレーザーアブレーション法とを組み合わせたGAPLA法による組成傾斜薄膜の作製に関して研究を行っており、本研究課題においては特に低融点材料を対象とした実験を行っている。平成21年度には研究実施計画に示した通り、低融点材料としてAl-Cu合金を選択し、低レーザーフルエンスでの組成傾斜薄膜作製を目標として、ターゲットを加熱した状態でのレーザーアブレーション実験を行った。常温の場合と200°C以上まで加熱した場合について、それぞれ1J/cm^2と3J/cm^2のレーザーフルエンスでアブレーションを行い、発生するプルームを高速度ICCDカメラで観測し、その発光の強度およびプルームの形状を比較した。その結果、ターゲット加熱時のほうがプルームの発光強度が大きいことがわかった。さらに波長フィルターを用いて発光粒子種毎の発光強度を観測すると、加熱時に発光強度が小さくなる粒子種も存在し、すべての粒子種の発光がターゲット加熱によって強くなっているのではないことがわかった。これはターゲット加熱により発生する粒子種の種類や発生量などが変化していることを示していると考えられる。より詳細に調査するためにプルームの高速度撮影と合わせて発光スペクトルの観測も行っているが、今回の実験ではターゲット加熱系の不具合の影響もあり、加熱による変化を裏付けるようなデータは得られていないため、さらに計測を行うことにしたい。なお、ターゲット加熱によるアブレーション閾値の変化については、今回の調査では明らかにすることができなかったため、フルエンスの管理をより正確にして実験を行う等の工夫が必要である。高重力場の効果とレーザーアブレーション法とを組み合わせたGAPLA法による組成傾斜薄膜の作製に関して研究を行っており、平成22年度は、ターゲット材料としてAl-Cu合金を選択し、低融点材料のレーザーアブレーション実験を行っている。前年度までにターゲット加熱によってアブレーションプルームの発光強度が変化することがわかった。これはターゲット加熱がアブレーションに対して何らかの影響を与えていることを示唆していると考えている。今年度も引き続きアブレーション閾値の低下を確認すべく、ターゲット常温時および加熱時におけるアブレーションプルームの発光観測をいくつかのレーザーフルエンスを用いて行った。その結果、アブレーション閾値の低下は確認することはできなかった。200°C程度のターゲット加熱ではアブレーション閾値の低下は起こらないということである。また、このGAPLA法で生じる組成傾斜プロセスについて、当初は拡散によるものであると考えていたが、研究の進展により拡散では説明できないという結論に至った。これは得られた物質の組成傾斜の大きさが、拡散理論では説明できないほどの大きさであったためである。組成傾斜が薄膜構成材料の拡散によらないのであれば、基板加熱の効果は期待できない。また、ターゲット加熱に関しても、今以上の加熱は困難である。ただ、低融点のAl-Cu合金における組成傾斜の度合いは、高融点材料と比較するとかなり小さいことは明らかであり、今後は他の低融点材料についても同様の薄膜作製実験を行い、材料の融点と組成傾斜との関連を調査し、より小さな重力場下での組成傾斜薄膜、および得られる薄膜の構造制御の可能性を探究していく。低融点材料の構造制御を行う手段として、高重力場の効果とレーザーアブレーション法とを組み合わせたGAPLA法について研究を行った。前年度までの実験の結果より、高融点材料の場合よりも組成傾斜の度合いは小さくなるものの、低融点材料の組成傾斜にもGAPLA法が有効であることや、ターゲット加熱によってアブレーションプルームの発光強度が変化することがわかった。また、ターゲット加熱によってアブレーション閾値(アブレーションが起こるレーザーフルエンスの下限)に影響を与えていると考え、今年度も引き続き実験を行った。ターゲット常温時および加熱時におけるアブレーションプルームの発光観測をいくつかのレーザーフルエンスを用いて行ったが、ターゲット加熱によるアブレーション閾値の変化は確認できなかった。数百度のターゲット加熱によりアブレーション時に放出される粒子量は増加するか、アブレーション閾値は変化しないということである。さらに、これまでの実験結果をより詳細に分析したところ、GAPLA法で生じる組成傾斜プロセスが拡散によらないことが明らかになった。低融点のAl-Cu合金における組成傾斜の度合いは高融点材料と比較するとかなり小さいことに関して、当初はレーザーによって与えられるエネルギーがAl-Cu合金の融点に対して大きすきるために、熱運動による拡散が重力場による元素移動よりも優勢になっていると予想していたが、GAPLA法による組成傾斜が拡散によらないのであればこの考え方では説明できない。このことから材料の融点と組成傾斜の度合いとの関連はほとんどないと考えられる。
気道アレルギー疾患における気道上皮内リンパ球と上皮下リンパ球の役割

ヒト気管支上皮内リンパ球と上皮下リンパ球の特性についての研究ヒト気管支上皮内リンパ球は、上皮下リンパ球と比較して、活性化リンパ球は少ないが、CD103 (αeβ7 integrin)が強く発現する事を確認した。そこで、手術で得られたヒト気管支組織をリンパ球の表面マーカー:CD3、CD4、CD8、TCR-αβ、TCR-γδ、CD45RA、CD45RO、CD35、CD103、CD28、CD62L、CD49d、CD11aで組織染色し、その機能について正常な気道組織と喘息気道組織において比較検討した。正常気管支上皮内では粘膜下組織と比較して、CD8陽性細胞が多くCD4細胞が少なかった。そしてCD103上皮内に多かった。喘息患者の気道組織では、この傾向がさらに強くなっていた。正常気管支のリンパ球のサイトカイン産生能をELISPOT法にて測定すると、IFN-産生細胞数/IL-4産生細胞数の比率は上皮内リンパ球の方が粘膜下リンパ球より高い事を確認した。SCIDマウスにおける移植ヒト気管支組織へのアトピー型喘息患者のPBMCの浸潤の研究アトピー型喘息患者のPBMCをSCIDマウスの腹腔内に移注して移植ヒト気管支組織に喘息患者のPBMCが浸潤することを現在確認した。喘息患者のPBMCを移注した群では、CD3陽性細胞が有意に増加し、その中でCD4陽性細胞数が有意に多かった。さらに、気道に遊走したリンパ球の中では接着分子であるCD103 (αeβ7 integrin)陽性細胞およびCD45ROが有意に増加していた。喘息患者のPBMCを移注した群のヒト気管支組織では、IL-4およびIL-5のmRNAの有意な増加が認められ、Th2系のリンパ球が浸潤していることが示唆された。以上の結果から、喘息患者のリンパ球は気道組織に遊走する機能を獲得している可能性が示された。SCIDマウスにおける移植ヒト気管支組織へのアトピー型喘息患者のPBMCの浸潤の研究ヒト気管支組織を皮下に移植したSCIDマウスの腹腔内にアトピー型喘息患者のPBMCを移注すると移植ヒト気管支組織に喘息患者のリンパ球が有意に多く浸潤した。喘息患者のPBMCを移注した群では、CD3、CD4およびCD8陽性T細胞が有意に多かった。しかしながら、正常者、慢性関節リウマチ患者、アトピー性皮膚炎患者のPBMCを移注した群では、喘息患者のPBMCを移注した群と比較してCD3、CD4およびCD8陽性細胞は有意に低かった。これらの事実から、アトピー型喘息患者の末梢血Tリンパ球は、選択的に気道組織に浸潤する性質を持つことが確認できた。喘息患者のPBMCを移注した群の気道に遊走したリンパ球は接着分子であるCD103(αeβ7 integrin)陽性細胞が有意に多く、メモリー細胞であるCD45RO陽性細胞も有意に多かった。さらに、この組織のIL-4、IL-5のmRNAの発現は正常者のPBMCを移注した群と比較すると有意に高かったが、IL-2、IFN-γのmRNAの発現には有意差はなかった。以上より、Th2サイトカイン産生能もつT細胞が気道組織に移行しやすいことが確認された。これらの研究から、アトピー型喘息のTh2リンパ球は、末梢血から気道組織に移行する特徴をもち、喘息におけるT細胞のホーミングが予測された。(Journal of Immunology : in press)

ヒト気管支上皮内リンパ球と上皮下リンパ球の特性についての研究ヒト気管支上皮内リンパ球の特性を検討した結果、気管支上皮内リンパ球は、上皮下リンパ球と比較して、活性化リンパ球は少ないが、CD103(αeβ7 integrin)が強く発現する事を確認した。そして、その特徴は喘息患者では一層顕著になっていることを確認した。現時点では、それらの細胞の役割は不明であるが、今後、サイトカイン産生能を検討していく予定である。(投稿中)ヒト気管支上皮内リンパ球と上皮下リンパ球の特性についての研究ヒト気管支上皮内リンパ球は、上皮下リンパ球と比較して、活性化リンパ球は少ないが、CD103(αeβ7integrin)が強く発現する事を確認した。そこで、手術で得られたヒト気管支組織をリンパ球の表面マーカー:CD3、CD4、CD8、TCR-αβ、TCR-γδ、CD45RA、CD45RO、CD35、CD103、CD28、D62L、CD49d、CD11aで組織染色し、その機能について正常な気道組織と喘息気道組織において比較検討した。正常気管支上皮内では粘膜下組織と比較して、CD8陽性細胞が多くCD4細胞が少なかった。そしてCD103上皮内に多かった。喘息患者の気道組織さは、この傾向がさらに強くなっていた。正常気管支のリンパ球のサイトカイン産生能をELISPOT法にて測定すると、IFN-産生細胞数/IL-4産生細胞数の比率は上皮内リンパ球の方が粘膜下リンパ球より高い事を確認した。SCIDマウスにおける移植ヒト気管支組織へのアトピー型喘息患者のPBMCの浸潤の研究アトピー型喘息患者のPBMCをSCIDマウスの腹腔内に移注して移植ヒト気管支組織に喘息患者のPBMCが浸潤することを現在確認した。喘息患者のPBMCを移注した群では、CD3陽性細胞が有意に増加し、その中でCD4陽性細胞数が有意に多かった。さらに、気道に遊走したリンパ球の中では接着分子であるCD103(αeβ7 integrin)陽性細胞およびCD45ROが有意に増加していた。喘息患者のPBMCを移注した群のヒト気管支組織では、IL-4およびIL-5のmRNAの有意な増加が認められ、Th2系のリンパ球が浸潤していることが示唆された。以上の結果から、喘息患者のリンパ球は気道組織に遊走する機能を獲得している可能性が示された。
視覚障害者英語学習における認知リソース配分と情報保障機器活用

視覚に障害のある学生のための認知心理学の知見を活かした学習法と学習環境について考察した。特に外国語学習と学習支援システム活用についてワーキングメモリの観点から検討する。視覚に障害のある本学学生の英語学習環境としてTTS技術を中心としたICTの活用は有効であった。しかし,情報機器の活用をLMSのようなコースマネジメントシステムにまで広げるためには,さらなる基礎学力の確保・情報保障スキルの習得による認知負荷の軽減,動機付けを維持するため介入等の解決すべき課題も多いことが分かった。本研究では音声合成や点字ディスプレイなどの情報保障技術を用いて、視覚障害者の学習特性や英語学習時の認知特性に適合した自立的学習環境を提供し、視覚障害者の自立的英語学習を促進するための学習環境の特性を分析するものである。視覚障害者の英語学習の情報保障に音声合成や拡大表示・点字ディスプレイを補助として使用することで成果を上げてきた。合成音声の学習支援効果はEUROCALL2007および第45回日本特殊教育学会にて発表した。英語の自然言語により近い合成音声の使用では学習者の英語リーディングの正確さ、流暢さ、読速度、明瞭度が向上した。しかし、音声合成では学習者が日本語合成音声に過度になれてしまい、より自然な英語発音に近い合成音声では学習が進まないという問題点も分かった。また、中途障害の学習者では、PC使用による英語学習法になじめない例もあった。学習者特性と学習環境の適合性、インタフェース改良のためには学習行動の行動分析が必要であるが、行動記録用にリアルタイムトラッカーを導入した。これにより英語学習の継時的記録を行い、読速度、行換えパターン等との計量的分析を行い視覚障害者の感覚特性と作業記憶負荷の関係等の分析を準備中である。このため英語学習における作業記憶の関与の文献研究も推進している。視覚障害学習者用に独自に開発した学習教材は順次サーバに移行し、アクセスによる学習パタンの解析と英語実力判定テストとの関係を調べるためのサーバの試行運用を開始した。本研究は視覚障害のある英語学習者に音声合成や点字ディスプレイなどの情報保障技術を用いて、視覚障害者の学習特性や認知特性に適合した学習環境を提供し、視覚障害者の自立的英語学習を促進するための学習環境の特性を分析するものである。視覚障害者の英語学習の情報保障に音声合成や拡大表示・点字ディスプレイを補助として使用することで学習効率を上げてきた。特に合成音声が学習支援に有効あることを英語学習関係の国際学会等でも発表してきた。しかし、視覚障害者の場合、音声合成による学習では通常のリーディングが学習形態としてはリスニングとなる。これにより学習時の認知的負荷の差異が成績に影響を及ぼすことが考えられる。音声提示による英文内容理解テストを行ったところ、点字使用者(触覚情報)は墨字使用者(視覚情報)に比べ、問題解決を継時的処理により行う傾向が強かった。点字触読の認知的負荷が高いためと考えられる。また課題特性として空間情報処理や数的処理,ストーリ展開の処理等を含むタスクでは成績低下が示された。成績低下要因を説明する概念のひとつには外国語未習熟による外国語副作用があると考えられる。また、点字使用者においてはリーディングが触覚によるため、視覚からの入力とは負荷も異なる。このような学習メディア・学習形態の認知負荷の差異は結果として情報保障技術の進歩が視覚障害者に点字離れを引き起こしている。学習者が合成音声に過度になれてしまい、点字メディアから離れてしまい点字による触読スキルの維持に障害をきたすという新たな課題も見えてきた。視覚障害学習者用に独自に開発した学習教材は順次サーバに蓄積した。今後は、これら教材をつかった自学自習のストラテジーの分析等さらなる追跡調査が必要である。本研究は情報保障技術を用いて視覚障害のある英語学習者の学習環境を適正化し、自律的英語学習を促進するための学習環境の特性を分析するものである。過年度の研究からは授業中にリアルタイムで情報保障技術を使用することの有効性と課題が明らかになった。合成音声は比較的視力のよい学生にも有効な補償手段であったが、音声による情報保障は、リーディング中もリスニングによる認知的負荷を加重することを意味する。外国語処理の自動化のレベルが低い学習者にとっては、いわゆる外国語副作用(Takano,1995)が生じやすい。このことは、認知リソースへの同時処理負荷がより高いと考えられる点字使用者では、読解課題を継時的処理方略により行う傾向が強いことにも現れていた。学習時の負荷を軽減するには、反復練習による語彙力アップと授業時における読解の並行処理負荷軽減の方略が有効と考えられた。授業の負荷軽減のために、資料の読解を授業とは切り離し、オラクラスにネット経由で読める環境を学内サーバ内に構築し、並行処理認知負荷軽減の効果を検討した。結果はオフクラス学習と反復語彙学習が、リーディングのパフォーマンスを促進することが示された。

またWason課題などの認知課題により視覚障害学生と晴眼学生の論理的処理特性を検討したが、両者に障害特性による差はなく、情報保障が適切に行われれば、時間制限を設けない認知課題では視覚障害者の場合、課題遂行上の大きな障害とはならないことが示唆された。このことからも授業中の負荷を減らすことと、オフクラスでのICT活用による自律学習が視覚障害者に適した学習法であるといえる。視覚障害者の英語運用のためのワーキングメモリの容量と認知処理能力を把握するためには、本研究の過年度の研究成果として示された2000語レベルに水準を合わせたリーディング・スパンテストのプログラムを作成した。
2価チタン反応剤を用いたコンビナトリアルライブラリーの不斉構築法の開発

2価チタン反応剤を用いた次のような新しい合成反応を開発した。1)光学活性プロパルギルエーテルと2価チタン反応剤を反応させ、光学活性アレニルチタンを合成し、これとアルキリデンマロネートを反応させたところ、高立体選択的に進行すること。それゆえ新しい鎖状化合物の立体制御法が開発できたことを見出した。2)また、上記反応を鍵反応として用い、ステロイドやビタミンD化合物合成の有用中間体のひとつであるC,D-環中間体の簡便合成法を開発した。3)光学活性アレニルチタンがイミンと高選択的に付加反応することを見出し、この反応を利用し、5位と8位に置換基を有するインドリジンアルカロイドが合成可能であることを明らかにした。そして実際天然アルカロイドの一種(-)-インドリジン209Bの全合成を達成した。4)光学活性2,7-および2,8-エンイン-1-オール誘導体と2価チタンの反応が高い選択性で進行することを見出した。この反応を利用することにより、任意に5員環および6員環環状化合物の可能な立体異性体を作り分けることが可能となった。