hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大学の質保証を支える教育プログラムの評価と改善の好循環システムに関する研究

本研究は、4年間の研究期間において下記の5点を一体的に進める。(1)教育プログラムの評価と改善の好循環システムの先進事例を検討するため、米国・英国等の大学への訪問調査を行い、優れた循環システムの要件を抽出、(2)日本の大学の全国的な量的調査により、教育プログラムの評価と改善に関わる実態分析や主要な問題を特定、(3)学習成果測定や教育プログラムの評価を推進している日本の大学への訪問調査、(4)日本の大学において教育プログラムの評価と改善の好循環システムを形成する際に考慮すべき点やシステム構築上の要件等の抽出・整理、(5)好循環システムを組織的に構築するための具体的な手法をティップスの形式にまとめ公表。
マルコフ過程を用いた粒状体の力学モデル

マルコフ過程を用いた粒状体の力学モデル(以下、マルコフ・モデルと称する)を砂質土等のせん断,圧縮,浸透,圧密,流動現象に適用し、マルコフ・モデルがこれらの現象を表現できることを明らかにし、また、今後の展望について考察を加えた。せん断現象については、非排水条件、および、高圧下でのしらす、豊浦砂の変形挙動を良好に表現できることを明らかにした。圧縮現象については、等方圧縮過程、Ko-圧縮過程での豊浦砂の変形挙動を良好に表現できることを明らかにした。浸透現象については、粒状体の間隙のモデル化を行い、モデルをもとに、透水係数、pF値を導いた。そして、豊浦砂、ガラスビーズを用いた透水試験、pF試験結果とモデルを用いた数値実験結果を比較検討した。その結果、透水試験より得られる透水係数と間隙比の関係をモデルは良好に表現できるが、pF試験より得られる水分特性曲線は十分に表現しえないことがわかった。今後は間隙モデルの改良が必要である。圧縮、浸透現象へのマルコフ・モデルの適用手順を組み合わせると圧密現象への適用が可能になる。そこで、豊浦砂の等方圧縮過程での間隙水圧の消散、体積変化挙動について数値実験と土質実験結果の比較、検討を行った。流動現象については、適用手順を示し、簡単な数値実験を行うことによりモデルを流動現象へ適用することが可能であることを明らかにした。以上のように、マルコフ・モデルは粒状体の種々の力学挙動を表現できることがわかった。モデルの細部については検討すべき余地が残されているが、本モデルを用いた粒状体力学の体系化が可能であると考えている。
出芽酵母を使った化学物質のＤＮＡ変異原性試験系の開発

化学物質のDNA変異原性を調べることは細胞のがん化を予防するためにも必要である。従来変異原性テストは原核生物であるバクテリアを使用してきたが、本研究では真核生物にだけDNA変異原性を示す化学物質に対する出芽酵母を使ったDNA変異原性アッセイ法(AMS酵母)を構築した。AMS酵母は化学物質を排出させるポンプを破壊し化学物質を長く細胞内に滞留させることでDNA損傷をモニターできる。AMS酵母株を使うことで、DNA変異原性を示すことが知られている化学物質に加えて、バクテリアではDNA変異原性を示すことが知られていない化学物質に対してもDNA変異源性を示すことが可能となった。社会に流通している膨大な種類の化学物質について懸念されるのは、染色体DNAへの変異原性あるいは障害性である。DNA変異原性を調べる手法として生物を利用したアッセイ法として大腸菌を利用したumu test、サルモネラ菌を利用したAMES testが知られている。これらの手法はヒトをはじめとした真核生物のみDNA変異原性および損傷性を示す化学物質を検出できない欠点が挙げられる。我々はこの欠点を補う真核生物である出芽酵母を用いたDNA変異原性アッセイ法の開発を試みた。化学物質の細胞外への排出能を司るABC transporterを担うYRR1, PDR1, PDR3, PDR5遺伝子群,および細胞膜の構成成分であるPMT2遺伝子を破壊し、細胞内に化学物質が滞留しやすくした酵母株に、DNA損傷に伴う染色体腕の消失(Loss of heterzygosity: LOH)を菌コロニーの色の変化として検出するシステムを組み込んだ。作製株は野性株と比較して、ミトコンドリア呼吸系の阻害剤Rhodamine 6G、紫外線と同じ効果を引き起こす4-NQOに対してより強い感受性を示すほか、ニコチンアミド(ビタミンB3)に対しても感受性を示した。ニコチンアミドはNAD+依存性ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として機能する。NAD+依存性ヒストンデアセチラーゼは真核生物特異的なクロマチン構造異常に伴うDNA損傷修復に関与することから、ニコチンアミドがDNA損傷を引き起こす可能性が考えられる。本研究にて作製した細胞はニコチンアミド処理によって染色体腕の欠損に伴うLOHを検出した。このように化学物質の滞留性を高め、LOHを検出することができる酵母株は、細胞毒性を示す化学物質をより低い濃度で検出すること、真核生物特異的な構造に起因するDNA変異原性を検出することが可能である。微生物を利用したDNA変異原性アッセイの真核生物版の作成を研究目的とした本研究では、当初の計画通りバイオアッセイ用の出芽酵母株を作成した。化学物質の細胞外への排出能を司るABC transporterおよび細胞膜の構成成分を破壊した酵母細胞は化学物質の細胞内滞留が起こりやすく、致死性を示す化学物質に対して野生株よりも強い細胞毒性を示す。また化学物質の露曝よって細胞内の染色体欠損が起こった場合、細胞コロニーの色が白色から赤色に変化することでゲノムの不安定性を簡単に検出できるようにした。作製した酵母株をDNA損傷剤であるヒドロキシ尿素やメチルメタンサルフェイトに露曝すると、酵母のコロニー色が赤色を示した。また研究の目的である真核生物特異的にDNA変異原性を引き起こす化学物質として、真核生物特有のクロマチンの構造に影響を与え、間接的にDNA損傷を与えるニコチンアミドを使用し、作成した酵母株で、ニコチンアミドによるDNA変異原性が起こることを確認した。しかしながら作製した酵母株はDNA損傷剤ヒドロキシ尿素などの感受性に関してゲノムの不安定性を示す表現系が出にくい:DNA損傷剤の中にはDNA損傷が起こっているにも関わらずDNA変異原性表現系がでない、あるいは赤色コロニーの発現頻度が非常に低い、高濃度の化学物質の露曝は細胞死を引き起こしコロニーそのものの出現頻度が非常に低い、といった問題を抱えた。今回作製した酵母株を作ったDNA変異原性テストは従来の微生物を利用したアッセイ法(Ames testなど)に比べその利便性等にいて第一選択とはならず、使用する化学物質が真核生物特異的にDNA変異原性を示すか補完的に確認するアッセイ法となった。研究目的:出芽酵母を使ったDNA変異原性試験系を確立する。研究内容:DNA変異原性試験系用に作製した出芽酵母株(AMS酵母株)を用いて、いくつかの化学物質を用いて化学物質の変異原性テストに耐え得るかどうか、テストを行なった。この株は二つの特徴:DNA変異源となり得る化学物質の露曝によるDNA変異/染色体腕の欠損を酵母細胞のコロニーの色の変化で検出、化学物質の排出ポンプを破壊したことで、従来細胞に無害と考えられていた化学物質の細胞毒性を検出する、を兼ね備えている。本研究ではDNA損傷を引き起こすMethyl metanesulfateおよびヒドロキシ尿素を使って、AMS酵母株コロニーの色が変化することを確認した。

さらにはRhodamine 6Gを用いて、化学物質の排出ポンプの破壊によって化学物質が細胞内に滞留し細胞毒性が生じることを、細胞のコロニー形成が起こらなくなることで確認した。ニコチンアミド(別名:ビタミンB3)は細胞増殖に必須であるが、染色体構造の維持に必要なNAD+依存性ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として機能する(Genes Cells 16, 467 (Apr, 2011))。通常の野性株ではニコチンアミドによるDNA損傷の検出は難しいが、AMS酵母株を使うことによって低濃度のニコチンアミドによるDNA障害能および細胞毒性を検出することができた。研究の意義:化学物質の持つ人体あるいは他の真核生物種への有害性を判断するためにも、真核生物を使った化学物質のDNA変異原性を測る試験系の開発が必要である研究の重要性:今回作製したAMS酵母株は従来、細胞毒性あるいはDNA変異源性が報告されていなかった化学物質に対してその毒性を検出することができる。これは従来のシステムでは検出できなかった化学物質の潜在的なDNA変異源性を検出できる試験系が開発できたことを意味する。微生物を利用したDNA変異原性アッセイの真核生物版の作成を研究目的とした本研究では、当初の計画通りバイオアッセイ用の出芽酵母株を作成した。細胞増殖阻害の可能性が指摘されている化学物質に対して、作成した酵母株は野生株よりも鋭敏な細胞増殖阻害を示した。これは化学物質の細胞外への排出能を司るABC transporterおよび細胞膜の構成成分を破壊した細胞では化学物質の細胞内滞留が起こりやすく、より低い濃度の化学物質でも十分に細胞毒性の効果を生んでいることを示唆している。また研究の目的である真核生物特異的にDNA変異原性を引き起こす化学物質として、真核生物特有のクロマチンの構造に影響を与え、間接的にDNA損傷を与えるニコチンアミドを使用し、作成した酵母株で、ニコチンアミドによるDNA変異原性が起こることを確認した。上記の研究成果は学会にて発表を行っている。論文作製、特許申請に必要な実験データはほぼ揃ったため。また平成23年度に研究費の大半が繰り越した理由は、化学物質の変異源性を試験するための遺伝子組換え酵母株は既に作製しており、変異源となりうる化学物質等も筆者らの研究室には既に購入されており、新規に購入する必要がなかったためである。本研究の当初の研究目的を達成した反面、いくつかの課題を見いだした。作成した酵母株は化学物質に対して感受性を示す、あるいはDNA変異原性を示すが、ほかの微生物を利用したバイオアッセイ(DNA変異原性に最短10 min程度で検出)に比べると日数にして2,3日必要であり、実際に製薬関連企業が本研究酵母株を化学物質のDNA変異原のバイオアッセイとして使用するには時間がかかりすぎる欠点がある。そのため、特に化学物質の変異原性については、時間のかかる細胞コロニーの色の変化ではなく、化学物質により引き起こされるDNA損傷がDNA損傷チェックポイントの活性化を介して誘導される
細胞外マトリックス制御による悪性末梢神経鞘腫瘍に対する新規治療

本研究の目的は、MPNSTにおいて4-MUによる抗がん薬の抗腫瘍効果の増強作用について明らかにすることである。さらに、既存の抗がん薬の中から最も有望な薬剤を抽出して臨床使用に向けてのデータを蓄積することである。4-MUは利胆剤として臨床使用されており、本研究により有用なデータが得られれば早期に実現可能な治療法であると考えられる。実現可能な治療戦略の開発として本研究を行うことにより、MPNST患者の治療成績向上につなげられる。また、正常組織である細胞微小環境を制御する新規治療法の開発は、MPNSTだけでなく他のがん治療への応用も期待できる。
原爆被爆者における間接被曝の影響を明らかにするための時空間疫学研究

広島・長崎における初期放射線による固形がん超過相対死亡危険度は,放射線影響研究所によるLSS1950-2003, Report 14(Ozasa et al., Radiation Research, 177, 229-243, 2012)では,1Sv当たり42%と報告されている.一方,佐藤・冨田ら(長崎医学雑誌, 91, 197-201, 2016)は,広島大学原爆被爆者コホートデータABS1970-2010を用いて28%と報告している.これらの健康影響の評価に利用される初期被ばく線量は,原爆線量評価体系DS02)に基づいて算出されている.どちらのコホートデータにおいても,初期被ばく線量はガンマ線に10倍の中性子線を加えた線量として算出されており,この定数10は中性子線のガンマ線に対する生物学的効果比(RBE)と呼ばれている.今年度は,このRBEを固定値とするのではなく,統計モデルにおける未知パラメータとして扱った.そして,ABSコホートデータを用いて,統計モデルに基づくRBEの最適化を試みた.RBEを変化させると,初期被ばく線量も変化するため,結果的に,健康影響の評価にも影響を与える.その影響についても定量的な検討を行った(佐藤・冨田ら,広島医学, 71(4), 327-330, 2018).また,原爆被爆地である広島と長崎の2都市間の比較を,「(1)原爆被爆による健康被害リスク」および「(2)平和宣言にみる平和の経年変化」の2つの視点で試みた.(1)については冨田ら(広島医学, 71(4), 306-309, 2018)で,(2)については冨田・佐藤・和泉(広島医学, 71(4), 302-305, 2018)においてそれぞれ報告している.本研究の目的は,原爆被爆者における初期被ばく放射線による健康被害への影響のみならず,残留放射線や黒い雨などの放射性降下物などに起因する2次的な間接被ばくによる健康被害への影響も定量的に評価するための分析手法を,時空間疫学の視点から開発を行うことにある.平成30年度は,これまで検討してきた原爆被爆者における健康被害リスクの定量的にするための統計モデルの開発において,生物学的効果比(RBE)を固定値とするのではなく,統計モデルにおける未知パラメータとして扱い,ABSコホートデータを利用してモデルに基づきRBEの最適化を行った(佐藤・冨田ら,広島医学, 71(4), 327-330, 2018; Satoh etal. Radiation Protection Dosimetry, 180(1-4), 346-350, 2018).以上のことから,研究はおおむね順調に進展しているといえる.平成31年度(令和元年)は,平成30年度に検討した統計モデルに基づく生物学的効果比(RBE)の最適化を拡張することで,広島と長崎における原爆被爆による健康被害の都市差について検討をすすめる.具体的には,広島と長崎で中性子線の距離別分布の特徴が異なることに着目し,佐藤・冨田ら(広島医学, 71(4), 327-330, 2018)やSatoh et al.(Radiation Protection Dosimetry, 180(1-4), 346-350, 2018)と同様にRBEを変化させることで,LSSコホートデータにおける超過相対危険度の都市差について検討をすすめる.放射線被曝による健康被害への影響は被曝線量に基づき評価されているが、原爆被爆者における被曝線量は実測ではなく,被爆状況(主に被爆距離)から線量評価式(DS02)により算出された初期線量の推定値である。そのため、初期線量に含まれない黒い雨(放射性物質を含む雨)・誘導放射線・内部被曝など間接的な放射線被曝に関するリスク評価は未解明な状況にあった.本研究では、被爆時所在地の位置情報を利用することで間接被曝によるリスク評価を試みる。本年度は、課題解決のための方法論の開発に取り組んだ。具体的には、被曝線量が算出されている直接被曝については,先行研究のOzasa et. al(2012, Radiat. Res.)のLSSに基づく解析結果などを参考に、その線量反応関係を定式化した。次に、直接被爆や年齢・性別などの背景要因の影響では説明できないリスクを間接被曝の影響と捉え、リスクの地理分布の形状に特定の関数形を仮定することなく推定するための分析法の開発を行う。課題解決の準備として,まず統計的に扱い易い正規分布を仮定した連続値データに対する分析法を開発し、その研究成果をまとめた(Tonda and Satoh, 2017, Journal of The Japan Statistical Society)。論文では、実データの分析事例として、フィラデルフィア市の369地区における犯罪件数と世帯収入の関係の経年変化および地域差関して、世帯収入との関係はパラメトリックに定式化して推定し、地域差については特定の関数形を仮定せずノンパラメトリックに推定し、開発した分析法の有用性を確認した。本研究の目的は、原爆被爆者における初期線量に含まれない黒い雨(放射性物質を含む雨)・誘導放射線・内部被曝など間接的な放射線被曝に関するリスクを定量的に評価することにある。間接被曝による被曝線量を測定することは困難であることから、間接被曝の影響によるリスクが空間上でどのように分布するかは明らかでない。

本年度の研究成果として、統計的に扱い易い正規分布のもとで、既知のリスク要因の影響では説明できない地域差を、地理分布に具体的な形を特定することなく推定する方法論を開発したことは、次年度以降に進める生存時間データへの拡張につながる成果である。広島・長崎における初期放射線による固形がん超過相対死亡危険度は,放射線影響研究所によるLSS1950-2003, Report 14(Ozasa et al., Radiation Research, 177, 229-243, 2012)では,1Sv当たり42%と報告されている.一方,佐藤・冨田ら(長崎医学雑誌, 91, 197-201, 2016)は,広島大学原爆被爆者コホートデータABS1970-2010を用いて28%と報告している.これらの健康影響の評価に利用される初期被ばく線量は,原爆線量評価体系DS02)に基づいて算出されている.どちらのコホートデータにおいても,初期被ばく線量はガンマ線に10倍の中性子線を加えた線量として算出されており,この定数10は中性子線のガンマ線に対する生物学的効果比(RBE)と呼ばれている.今年度は,このRBEを固定値とするのではなく,統計モデルにおける未知パラメータとして扱った.そして,ABSコホートデータを用いて,統計モデルに基づくRBEの最適化を試みた.RBEを変化させると,初期被ばく線量も変化するため,結果的に,健康影響の評価にも影響を与える.その影響についても定量的な検討を行った(佐藤・冨田ら,広島医学, 71(4), 327-330, 2018).また,原爆被爆地である広島と長崎の2都市間の比較を,「(1)原爆被爆による健康被害リスク」および「(2)平和宣言にみる平和の経年変化」の2つの視点で試みた.(1)については冨田ら(広島医学, 71(4), 306-309, 2018)で,(2)については冨田・佐藤・和泉(広島医学, 71(4), 302-305, 2018)においてそれぞれ報告している.本研究の目的は,原爆被爆者における初期被ばく放射線による健康被害への影響のみならず,残留放射線や黒い雨などの放射性降下物などに起因する2次的な間接被ばくによる健康被害への影響も定量的に評価するための分析手法を,時空間疫学の視点から開発を行うことにある.平成30年度は,これまで検討してきた原爆被爆者における健康被害リスクの定量的にするための統計モデルの開発において,生物学的効果比(RBE)を固定値とするのではなく,統計モデルにおける未知パラメータとして扱い,ABSコホートデータを利用してモデルに基づきRBEの最適化を行った(佐藤・冨田ら,広島医学, 71(4), 327-330, 2018; Satoh etal. Radiation Protection Dosimetry, 180(1-4), 346-350, 2018).以上のことから,研究はおおむね順調に進展しているといえる.方法論の開発に関しては、初年度に開発した分析法に関して数値実験などを通じてそのパフォーマンスをチェックし、必要に応じて改善を行う。次のステップとして、位置情報のある生存時間データに対応するための理論面の拡張を行う。LSS(Life Span Study)に基づく解析結果や放射線曝露影響の数理モデルを参考に、線量反応関係の定式化を行い、本研究で開発する分析法に組み込む。データベースの整備に関しては、広島原爆被爆者における解析対象のコホート集団を設定し、可能な限り最近まで経時的に追跡する。また、GISソフトウェアを利用して原爆被爆者の被爆時所在地の位置情報の電子化および高精度化を進める。
既設鋼桁橋の維持管理性向上手法の開発

鋼橋端横桁の維持管理性向上を目的とした研究である.有限要素法によって研究を進めたが,橋梁全体の解析は多大な計算労力が必要となるため,まず端横桁単体モデルを構築し,その妥当性を検証した.次いで,腐食が,端横桁の水平荷重下耐荷力に大きな影響を及ぼし得ることを明らかにした.端横桁の腐食予防には点検が重要であるが,点検できない橋梁も多い.そこで,端横桁ウェブに点検孔を設置することとし,それに伴う耐荷力低下を検討した.孔の大きさ,形状のみならず,設置位置も影響することが明らかになり,最適な設置位置を提案した.最後に,点検孔設置時の補強方法を検討し,補強の効果を明らかにした.平成23年度に4主桁を有する単純鋼鈑桁橋における端横桁とほぼ同様の挙動をする端横桁単体モデルを構築した.平成24年度はこの端横桁単体モデルのウエブに長方形の孔を設け,解析を行った.孔の位置は9パターンとし,死荷重と地震荷重を与えた.地震荷重の大きさは限定せず,材料非線形性,幾何的非線形性の両方を考慮した複合非線形解析により地震荷重に対する耐荷性能を評価した.得られた結果は,次の通りである:(1)地震荷重に対する耐荷性能は孔の位置に依存する;(2)孔がウエブパネルの4隅に位置する場合,耐荷性能は大きく低下する;(3)孔の位置がウエブパネル4隅以外の場合,レベル2地震動に対しても安全性が確保される程度の耐荷力低下に留まる.この結果を実験的に検証するため,試験体の設計を行った.載荷装置の能力から試験体は実橋よりもかなり小さくする必要があり,かつ実橋と同様の変形性状を示すよう設計しなければならない.具体的には,縮小モデルではあるものの,孔の設置に伴うウェブ板の変形挙動を確認できる試験体にする必要がある.相似形で縮小した試験体を作成し,使用できれば望ましいのであるが,溶接との兼ね合いがあり,試験体に使用できる板厚や板幅に制約が加わる.また,実験で使用する載荷治具に起因する制約もある.そのため,数多くの非線形解析を行なう必要が生じ,相当の時間を費やすことになった.現在,試験体の最終的なチェックを実施する段階である.研究を効率的に遂行するために,まず単純鋼鈑桁橋における端横桁とほぼ同様の挙動をする,端横桁単体のモデルを構築した.端横桁は,地震荷重に橋梁が抵抗する上で,重要な役割を担っている.一方で,伸縮継手からの漏水により,腐食しやすい.これらのことに鑑み,端横桁モデルに腐食を想定し,その影響を検討した.荷重は,死荷重と水平荷重とした.水平荷重は地震荷重を代表しており,単調増加させることで,端横桁モデルの耐荷力を求めた.死荷重はコンクリート床版等の影響も含んでおり,一定の値としている.検討の結果,耐荷力は,腐食の程度はもとより,その発生位置によっても変化することが判明した.端横桁とパラペット間は狭いことも多く,十分な点検ができない場合がある.維持管理が困難なことから,腐食がパラペット側から密かに進行することがある.その対策として,端横桁ウェブに点検孔を設けることを検討した.ついで,点検孔設置に対する補強方法を検討した.補強方法はダブリング補強,補剛材設置とした.その上で,点検孔がない場合の耐荷力をほぼ確保できる点検孔設置方法を示した.以上の検討は,すべて材料非線形性,幾何的非線形性の両方を考慮した複合非線形解析で行った.解析法の妥当性は,点検孔を有した端横桁モデル供試体を用いた載荷試験で確認した.鋼橋端横桁の維持管理性向上を目的とした研究である.有限要素法によって研究を進めたが,橋梁全体の解析は多大な計算労力が必要となるため,まず端横桁単体モデルを構築し,その妥当性を検証した.次いで,腐食が,端横桁の水平荷重下耐荷力に大きな影響を及ぼし得ることを明らかにした.端横桁の腐食予防には点検が重要であるが,点検できない橋梁も多い.そこで,端横桁ウェブに点検孔を設置することとし,それに伴う耐荷力低下を検討した.孔の大きさ,形状のみならず,設置位置も影響することが明らかになり,最適な設置位置を提案した.最後に,点検孔設置時の補強方法を検討し,補強の効果を明らかにした.橋梁の有限要素解析は,3次元でモデル化するのが理想であるが,解析に要する時間が膨大となる.特に,非線形解析を行うのは非常に困難である.そこで,端横桁単体モデルの構築をまず検討した.その妥当性を検証するために,全橋モデルも作成した.検討対象は,4主桁を有する単純鋼鈑桁橋とした.外力は,死荷重,地震荷重とした.端横桁単体モデルには,現行の実務設計で用いられる載荷法を適用した.全橋モデルには,実際の物理現象に即して載荷した.両者の線形解析結果を比較すると,地震荷重下では概ね一致するものの,死荷重下では,全橋モデルに比して端横桁単体モデルに発生する応力は非常に小さくなった.これは,端横桁が負担する死荷重が設計では過小評価されていることを意味する.そこで,主桁が負担する死荷重を,主桁と支点上補剛材の交線に載荷した.載荷方法としては,軸力分布が三角形となるよう,鉛直方向に等分布載荷した.その結果,死荷重下の応力分布は大きく改善された.

なお,端横桁単体モデルには,荷重集中点の補剛材の項を参考に,主桁の一部も取り込んでいる.妥当性が確認されたので,本研究ではこの端横桁単体モデルで検討を進めることとした.端横桁単体モデルのウェブに長方形の孔を設け,解析を行った.孔の位置は9パターンとし,荷重は常時,風時,地震時とした.常時のT荷重には,せん断力,曲げモーメントのそれぞれが最大となる2つの載荷パターンを考慮した.得られた結果は,次の通りである:(1)常時では,上方に孔がある場合,直上にT荷重が乗ると,孔の上辺に沿って大きな引張応力が発生する.また,孔の側辺に沿って,大きな圧縮応力が発生する傾向が認められる;(2)風時には,孔が風荷重作用位置近くにあると,孔の上下辺に沿って,大きな圧縮応力の発生が認められる;(3)地震時では,孔が支点近くにある場合,大きな圧縮応力が発生する.地震荷重に対するウェブに孔を有する端横桁の耐荷性能を評価し,孔の影響を検討することができた.端横桁単体モデルを構築でき,ウェブに設けた孔の影響を検討することができた.実験により,解析結果の妥当性を検証する.その上で点検孔設置に伴う構造特性低下の回復するための補強方法を検討する.レベル2の地震荷重を作用させ,端横桁に孔を設けた場合の影響を検討していく予定である.荷重が大きくなるため,材料非線形性,幾何的非線形性の両方を考慮した複合非線形解析を実施する.上記の研究推進方策に基づき,試験体の製作,載荷試験,解析ソフト,データ処理関連の経費などに研究費を使用する予定である.当初予定していた橋梁解析装置購入,資料収集,データ整理を次年度に延期したため,未使用額が生じた.次年度は,レベル2地震を想定し,その荷重下での変形挙動を検討する.そのために必要な解析ソフト,解析装置,データ処理関連の経費などに研究費を使用する予定である
広範囲プラントル数領域におけるマランゴニ対流現象の解明

微小重力環境、ひいては地上における電子材料用バルク単結晶の高品質化の基礎を構築することを目的として、融液内マランゴニ対流現象に関する数値解析を行った。特に融液物性の影響を明らかにするために、融液のプラントル数を0.01(半導体融液)から50(酸化物融液)まで変化させ、融液内マランゴニ対流現象に及ぼすプラントル数の影響を調べた。主要な成果を以下に示す。(1)矩形内マランゴニ対流現象;二次元矩形を左壁より加熱し、右壁より冷却した際の矩形内マランゴニ対流の解析を行った。マランゴニ数が小さいときには、自由界面のほぼ中央に最大流速が存在するが、マランゴニ数の増大に伴い、最大流速の位置は冷却壁側にシフトすることが判った。またプラントル数が大きいほど、最大速度が冷却壁側にシフトするマランゴニ数は小さいことが判明した。(2)結晶融解時のマランゴニ対流;結晶融解特性に及ぼすマランゴニ対流の影響について、定常状態および非定常状態の両者について解析を行った。いずれの場合もプラントル数の増大に伴い、融液内速度は増大し、固液界面形状の融液に対する凸度も増大した。また微小重力実験と予備実験である地上実験とを比較するために、重力効果(即ち自然対流)を加味して解析を行った結果、同一量の結晶を融解するには微小重力環境下では地上より長い時間が必要であり、実際に微小重力実験を行うには、地上予備実験よりも加熱温度を高めに設定するか、あるいは加熱時間を長く設定する必要があることが判明した。
新しく同定した緑膿菌外膜のポーリン群の構造、物質透過機序及びその生物学的意義

1.これまで緑膿菌外膜の物質透過孔形成蛋白は主要外膜蛋白の一種であるproteinFであり、この蛋白は大口孔を有すると報告されていた。又これに反する報告もある。そこでproteinFの機能を調べる為に、まずこの蛋白の欠損株を分離した。そしてこの株から外膜を調製し、これをリポソーム膜に再構成した。リポソーム膜張法を用いて外膜を介する糖の透過速度を調べた結果、欠損株の外膜は野性株と変わらない透過性を示す事が解った。これはproteinFがポーリン蛋白ではない事を強く示唆するものである。そこでこの蛋白の外膜における役割を調べた。欠損株は丸みを帯びた形態をとっており、bleb構造も観察された。又欠損株は浸透圧ショックに対する感受性が高く、βーラクタマーゼ等のペリプラズム蛋白のもれが多くなっていた。これらの結果から、proteinFは外膜の構造安定性に大きく寄与している蛋白である事が示唆された。2.ここでどの外膜蛋白が孔形成蛋白であるのかが問題となる。更に緑膿菌外膜をリポソーム膜に再構成し、これを用いて調べられた糖質透過速度の結果から、緑膿菌外膜の透過孔の口径は小さい事が示された。そこで精製した緑膿菌外膜を温和な非イオン性界面活性剤で処理し、外膜蛋白を可溶化した。これをDEAEイオン交換HPLCにかけ、粗画分を更に条件を変えて数段階クロマトを行ないポーリン活性を有する蛋白を精製した。その結果、三種類の蛋白質(proteinC,Mr70K:D,Mr46K:E.Mr43K)がポーリンである事が明らかとなった。グルコースで誘導されるproteinD1と今回のDとは異なる蛋白である事を分子量の相違から確めた。これらポーリン蛋白をリポソーム膜に再構成し、種々糖質の透過速度を調べた結果、三種類のポーリンは全て大腸菌ポーリン蛋白の口径より小さい事が明らかとなった。以上の結果は、緑膿菌の高い薬剤耐性を担う外膜の透過障壁性は、ポーリン孔の小ささに由来する事を示唆している。
切除標本からの門脈系exosome解析による大腸癌肝転移ハイリスク群選別法の発明

まず門脈系血清のサンプル採取を行った。平成28年4月から大腸癌手術症例の摘出検体の下腸間膜静脈から血清を採取している。現時点で計39症例から採取しており、うち6例(15%)はStage4症例である。さらに同門脈系血清からexosomeを、超遠心法、及び抽出キットを使用した方法で抽出し、抽出方法がexosome抽出量に影響を与えるかを調べた。大腸癌由来exosomeの表面マーカーといわれるCD9/CD147を測定し、門脈系exosomeに大腸癌由来exosomeが含まれていること、抽出方法はexosome抽出量に影響を与えないことを確認した。また手術前、手術後の末梢血採血も進めている。現在10症例から術前術後末梢血を採取しており、門脈血同様CD9/CD147を測定している途中である。サンプル採取に関しては、大腸癌症例は収集が容易であるが、コントロールとして健常群(憩室炎、虚血性腸炎など)の収集はやや遅れている。採取不能な場合、内視鏡的粘膜切除(EMR)後で癌遺残が全くない症例などを代用する予定である。Exosomeが抽出されている確認として、ナノ粒子トラッキング解析(Nanosight)、及び電子顕微鏡での小胞確認、ウエスタンブロッティング法でのExosomal Markerの確認を行った。各々良好な結果が得られている。現在、さらなるサンプル採取を継続している。exosome内のRNA/microRNA/タンパクを抽出する予定である。最終的にはインテグリンファミリーの解析を行う。将来的に肝転移を来しうる症例を識別し大腸癌肝転移ハイリスク群の早期診断のみならず、治療方針の決定・大腸癌の予後改善に飛躍的な進歩が期待できる。サンプルの収集、exosomeの抽出、exososmal markerの検討は現時点で順調に行われている。詳細なRNA解析、タンパク解析はまだ行えていないが、すでに解析のmethodは当研究室で蓄積されており、容易に行えると思われる。さらなるサンプル採取を継続し、exosome内のRNA/microRNA/タンパクを抽出する予定である。またインテグリンファミリーの解析を行う。
成人喘息患者のQOL向上をめざしたセルフマネジメント支援に関する研究

成人喘息患者の効果的なセルフマネジメント支援方法の確立をめざして、成人喘息患者を対象にセルフマネジメント行動、症状コントロール、QOLの実態を調査した。291名の喘息患者のデータを分析した結果、セルフマネジメント行動に影響をおよぼしている要因として、重症度、性格特性、喘息に対する認識があげられた。また、セルフマネジメント行動の積極的な実施がQOLを低下させる要因になり得るとも考えられた。喘息患者のQOL向上をめざしたセルフマネジメント支援を行う場合は、セルフマネジメント行動を阻害している要因への介入とともに、適切なセルフマネジメント実施による効果を患者自身が認識できるような支援が必要であると考えられた。有病率が増加の一途をたどる喘息では、患者が行うセルフマネジメントは多岐にわたるため、それらを支援する効果的な患者教育は、喘息ケアの最終目標であるQOL向上に大きく寄与するものと考えられる。患者教育を行う医療職者の中でも看護者の担う役割は大きいが、看護分野における研究は極めて少なく、系統立てた喘息患者のセルフマネジメント支援方法の確立は急務であるといえる。本研究は、(1)喘息患者のセルフマネジメント、症状コントロールおよびQOLの関連を検討し、患者のセルフマネジメント行動が症状コントロールのみならず患者のQOLを決定する因子になることを明らかにする。(2)その上で、患者のセルフマネジメント行動に影響を及ぼす因子(患者特性、看護者特性)を明らかにし、効果的なセルフマネジメント支援方法を探索することを目的とする。研究の実施は喘息ケア(看護、医学)、または患者教育に精通した研究者により構成されて行われるものであり、先述した研究目的を遂行するために、(1)「喘息患者のセルフマネジメントとQOLに関する調査研究」(1)「喘息患者のセルフマネジメントと看護者特性に関する調査研究」(3)(1)および(2)の結果を基に効果的なセルフマネジメント支援を探索する、という段階を経て実施する。2010年度は(1)「喘息患者のセルフマネジメントとQOLに関するする調査研究」を行った。研究デザインは自記式質問票を用いた量的調査研究であり、研究協力者および喘息教育に精通した医師、看護師とともに、患者のセルフマネジメント、症状コントロール、QOLおよび患者特性を測定可能な質問票を作成した。調査実施施設の倫理審査を受け、承認後、予備調査、本調査の順で調査を行った。大阪府下の成人喘息患者400名を対象に実施した。本研究は(1)喘息患者のセルフマネジメント、症状コントロールおよびQOLの関連を検討し、患者のセルフマネジメント行動が症状コントロールのみならず患者のQOLを決定する因子になることを明らかにする。(2)その上で、患者のセルフマネジメント行動に影響を及ぼす要因を明らかにし、効果的なセルフマネジメント支援方法を探索することを目的としている。23年度は研究計画に準じて、大阪府下の成人喘息患者400名を対象に質問紙調査を行い、有効回答が得られた291名を対象に分析を行った。その結果、対象者は約8割が成人期に発症しており、社会的にも家庭的にも重要な役割を担う時期に診断を受けていた。自己管理行動各項目スコアの平均値を重症度別に比較した結果、ほとんどの項目において、重症、中等症喘息患者は軽症者に比較してスコアが高かった。また、QOL totalスコアと自己管理totalスコアには有意な正の相関(r=0.166,p<0.05)がみられ、自己管理行動を積極的に行っている患者群の方がQOLが障害されており、QOL下位尺度スコアでは「活動制限」「社会活動制限」において有意にQOLが障害されているという興味深い結果が得られた。一方でさらなる自己管理行動で喘息を改善できると思っている患者は全体の26.2%であり、発作の予防は可能だと思っている患者も20.1%しか存在しないという実状も明らかになった。症状コントールに重要である自己管理行動を積極的に行っていることがQOL向上には結びついておらず、自己管理方法が適切であるかの見極めが必要であること、また今回の調査研究によって、ストレスを受けやすいという性格的因子の存在を考慮した関わりを検討することも必要であることが示唆された。以上の研究結果は、学会発表にて公表している。研究最終年度である本年度は、成人気管支喘息患者を対象に実施した調査結果から、喘息患者のセルフマネジメントに影響を及ぼしている要因を明らかにした上で、効果的なセルフマネジメント支援のあり方について言及した。1.喘息患者のセルフマネジメントに影響を及ぼしている要因性差での比較では、女性の方が症状コントロールに必要であるセルフマネジメント行動を積極的に実施していた。また喘息を重症化させる要因といわれている過剰適応的性格特性の患者は、自己管理行動に消極的であり、特にストレスに対する対処を行っていないことが明らかになった。セルフマネジメント行動が消極的になっている背景には、喘息は治療やセルフマネジメント行動によって今以上には改善はしないとの患者の思いが影響していた。

また、重症喘息患者群は、積極的にセルフマネジメント行動を実施していたが、喘息によって活動を制限されていると自覚しており、QOLは低下している実態が明らかになった。2.効果的なセルフマネジメント支援のあり方今回の調査結果により、セルフマネジメント支援を行う際は、その行動が症状コントロールに有効な意味のある行動であることを患者自身が実感できるよう支援すること、セルフマネジメント行動を実施することが患者を心身ともに拘束させる要因になっていないかを考慮しながら支援することが重要であるといえた。特に重症喘息患者、性格的に過剰適応的である患者に対しては、セルフマネジメント行動を評価する際には、実施の有無で評価するのではなく、その患者に適したセルフマネジメント行動であるか質的に評価し、支援していくことが重要であるといえる。今後は、喘息患者のセルフマネジメント向上にむけた具体的な支援プログラムの構築、および喘息を含めたアレルギー疾患患者への適切な患者教育を担うことができる専任のメディカルスタッフの養成に向けて研究を展開していく。目的を達成するために必要なデータ収集は終了しており、分析結果についても各要因ごとに検討し、学会にて公表、または公表予定である。当初の研究計画については若干変更があったが、目的達成は研究期間内に可能である。24年度が最終年度であるため、記入しない。研究計画の段階では患者のセルフマネジメントに影響を及ぼす要因を患者側、看護師側から明らかにすることを目的に研究を行っていた。研究を進める中で、患者側の要因の分析をさらに詳細に時間をかけて検討する必要性が明らかになり、他のアレルギー疾患のQOLとの比較、また医療施設の違いによる調査も加え、検討を進めている。看護師側の要因については今後、明らかにしていくことは必須であるが、喘息患者のQOLの実態をより明確にし、効果的なセルフマネジメント支援を構築していくためにも、今後さらに患者側の要因の分析、検討を行っていく必要がある。本研究では、セルフマネジメントに影響を及ぼす患者側の要因を明らかにした上で、患者個々に適したセルフマネジメント支援方法を検討し、初期の段階でのセルフマネジメント継続困難な患者の見極め、支援方法の工夫を提言する。また、今後は看護師側の要因を明らかにした上で、アレルギーエデュケーター育成にむけての課題を明確にしていきたいと考えている。
膜タンパク質の局在およびトポロジー形成原理の網羅的解明とデータベースの構築

本研究は、細胞内におけるタンパク質の局在化および膜トポロジー構築原理の網羅的な解明を基盤として、ゲノムにコードされる全ての膜タンパク質について、これらの正確な情報を与えることを目的とする。本年は特にN-末端がオルガネラ内腔側・C-末端側が細胞質側という、いわゆる『SA-I』トポロジーを形成している膜タンパク質の小胞体とミトコンドリアへの特異的・選別的標的化情報の確定と、SA-I膜トポロジーを規定する配列情報の解明に焦点をあてた。【1】N-末端に膜アンカー配列を有しSA-Iトポロジーを示すTom20は、ミトコンドリア外膜に存在する。このSA-I膜タンパク質のミトコンドリアへの特異的標的化には、やや低い(小胞体指向性配列ほどは高くはない)疎水性度の膜結合配列と、その直後5残基以内の総電荷が正、という特性が必要十分であることを明らかにした。さらに、膜結合領域の『高い疎水性』は小胞体へ向けた『優性のシグナル』となることを示した。【2】小胞体のSA-I膜タンパク質について、トポロジー形成過程の詳細な検討を行ない、小胞体への標的化やN-末端ドメインの膜透過は合成の極めて初期に、すなわち『完全にCo-translationalに』進行することや、N-末端ドメインの膜透過には疎水性セグメントの直前の『ターン形成傾向』の高いアミノ酸残基及び疎水性セグメント直後の正荷電アミノ酸残基が必須なことを明らかにした。【3】カルボキシル末端に膜アンカー配列を有する『C-アンカー膜タンパク質』については、ミトコンドリア外膜のTom5について、局在性規定配列を詳細に検討した。配列特性のみならず二次構造レベルの認識の重要性も明らかになりつつある。
走査型蛍光X線顕微鏡を用いた肝硬変患者における鉄分布の意義

2014年5月と11月の2回にわたり、茨城県つくば市にある放射光科学研究施設(PF)において、走査型蛍光X線顕微鏡を用いて測定を行った。酸化ストレスが原因で線維化が進展すると言われているNASHによる肝硬変と、酸化ストレスが関与しないと言われているB型肝炎による肝硬変について鉄分布のマーキングを行ったところ、NASHの方は偽小葉辺縁に鉄が集積する傾向があり、B型肝炎の方は一定の分布を示さなかった。この結果より、酸化ストレスが関与するNASHでは、繊維化の進行は偽小葉より開始する可能性があることが示唆された。微量金属元素である鉄は、DNA合成、酸素輸送、エネルギー産生のためには必須であるが、過剰の鉄は活性酸素による臓器障害を引き起こします。特にC型肝炎患者の肝臓では鉄蓄積が亢進し、酸化ストレスによる肝細胞障害が惹起されることが判明している。SPring-8にある走査型蛍光X線顕微鏡を用いて、正常肝の肝小葉内の鉄の分布を測定し2次元マッピングを行ったところ、鉄の分布は一様でなく、中心静脈よりも門脈周囲の濃度が高いことを世界で初めて発見した。さらにC型肝硬変の鉄の分布を測定したところ、正常肝よりも顕著に偽小葉辺縁部分に鉄の濃度が高いことを発見した。この研究内容を第99回日本消化器病学会総会(2013年3月、於鹿児島)のシンポジウムで発表した。今後は茨城県つくば市にある放射光科学研究施設(PF)にて、肝小葉内の微量金属分布を測定していく予定であるが、特にC型肝炎と同様に鉄の蓄積量が亢進すると言われているNASHに関する研究を行う予定としている。NASHもC型肝炎と同様に鉄が小葉内の辺縁に蓄積する傾向があれば、双方とも酸化ストレスによって小葉辺縁より線維化が起こっていくことが予想される。また、現在のところ酸化ストレスが関与していないとされるB型肝炎においても測定を行い、鉄の分布が前者2つと違うパターンになれば、さらに先程の仮説は信憑性は増すと考える。2014年5月にまず初回の測定を行う予定にしており、そこでの研究結果を第50回日本肝臓学会総会のワークショップに発表する予定にしている。微量金属元素である鉄は、DNA合成、酸素輸送、エネルギー産生のためには必須であるが、過剰の鉄は活性酸素による臓器障害を引き起こす。特にC型肝炎患者の肝臓では鉄蓄積が亢進し、酸化ストレスによる肝細胞が惹起されることが判明している。SPring-8にある走査型蛍光X線顕微鏡を用いて、正常肝の肝小葉内の鉄の分布を測定し2次元マッピングを行ったところ、鉄の分布は一様でなく中心静脈域よりも門脈域の濃度が高いことを世界で初めて発見した。2014年5月と11月の2回にわたり、茨城県つくば市にある放射光科学研究施設(PF)においてSPring-8と同様の走査型蛍光X線顕微鏡を用いて測定した。C型肝炎と同様に鉄の蓄積量が亢進し酸化ストレスが原因で線維化が進展すると言われているNASHによる肝硬変と、酸化ストレスが関与しないと言われているB型肝炎による肝硬変について鉄の分布の二次元マッピングを行ったところ、NASHの方は偽小葉辺縁に鉄が集積する傾向があり、B型肝炎の方は一定の分布を示さなかった。この結果より、酸化ストレスが関与するC型肝炎、NASHでは偽小葉辺縁に鉄が集積する傾向があり、線維化の進行は辺縁より開始する可能性があることが示唆された。しかし、PFでの走査型蛍光X線顕微鏡はSPring-8のものより感度が明らかに低く1個のサンプルの測定時間が10時間以上かかる上、確保できる1回の実験時間が限られており測定できたサンプル数は限られているため、今後もサンプル数を増やすため実験を継続する必要がある。肝胆膵外科つくば市にある放射光科学研究施設(PF)における実験が、施設の事情によって延期になったため。現在のところ、本研究は他施設である巨大放射光施設の器具を用いなければ施行できないため、1年間で測定できる時間は非常に限られている。そのため簡便で精度が遜色ない器具の発明が待たれるが現実的には難しく、測定時間を最大限確保できるよう交渉していく。これまでに得られたサンプルを用いて実験を行ってきたため動物に関する予算を使用する事なく行って来たため、予算を次年度へ繰り越す必要性が生じた。次年度は、マウスに正常肝及び慢性C型肝炎、C型肝硬変患者の組織を用いて同様の検討を行う予定である。
T細胞分化因子による抗腫瘍免疫調節機構及び遺伝子の解析

1.ヒトT細胞分化因子1(KHF-1)の産生をコードする遺伝子の解析:ヒトT細胞ハイブリドーマ24A・CA2より産生されるKHF-1(キラーT細胞誘導、IL-2及びIL-2R誘導能を持ちM・W2万)の産生をコードする遺伝子の解析をまずNorthern hybridization法を用いて行なった。その結果、ヒトIL-1α,β,ヒトIL-4,BSF-2と異なる遺伝子によりKHF-1はコードされることが示された。つぎに24ACA2細胞からpoly【(A)^+】-RNAを抽出し、Okayama-Berg法によりcDNAライブラリーを10万個作製した。またdifferential hybridization法によりKHF-1産生ヒトTハイブリドーマに特異的なcDNAを1万個得た。これらのcDNAをベクターに組み込みCos1細胞に発現させ、KHF-1cDNAを含むと考えられる遺伝子群45,18を得た。これらの群についてさらにgene cloningを行ないつつある。2.KHFによるT細胞活性化機構の解析:(a)in vitraでの解析;ヒト・キラーT細胞の誘導にはKHF-1による初期分化(24時間以内)が必要でその後にIL2が作用することを明らかにした。また、ヒト・キラーT前駆細胞ハイブリッド・クローン55A52・2・70に直接作用し分化を誘導した。さらに、ヒトTハイブリドーマ55Aより産生されるT細胞分化因子2(KHF-2)と相乗的に作用してヒト末梢T細胞及びキラーT前駆細胞クローンにおける分化を誘導した。このことよりキラーT細胞の誘導には少くとも三種のリンホカイン(KHF-1,IL-2,KHF-2)が必要であることが示された。(b)in vivoでの解析;KHF-1をC57β1/6αΡ815のアロ腫瘍の系に腹腔内投与し、8日目の脾細胞中のキラー活性を検討した結果、キラーT細胞誘導効果を示した。また同系腫瘍Lewis肺癌担癌マウスの脾細胞におけるLAK活性誘導効果が強く認められた。これらの結果よりKHFは新しい免疫療法の開発に重要であると思われる。
人間の熟練過程モデルを考慮した創発的問題解決の方法論

人間と計算機の協業による問題解決・意思決定支援を図ることを目的とし,(1)人間の熟練過程モデルの構築,(2)創発的インタラクション・モデルの再構築,(3)知能・技能ハイブリッド型問題解決支援の方法論の開発をサブテーマに設定して研究を進めた.その結果,熟練度合いをパラメータとする問題解決モデルが構築されるとともに,知能・技能ハイブリッド型問題解決のプロトタイプ(計画系に対する数理計画モデル,制御・運用系に対するエージェントモデル)が試作された.人間と計算機の協業による問題解決・意思決定支援を図ることを目的とし,(1)人間の熟練過程モデルの構築,(2)創発的インタラクション・モデルの再構築,(3)知能・技能ハイブリッド型問題解決支援の方法論の開発をサブテーマに設定して研究を進めた.その結果,熟練度合いをパラメータとする問題解決モデルが構築されるとともに,知能・技能ハイブリッド型問題解決のプロトタイプ(計画系に対する数理計画モデル,制御・運用系に対するエージェントモデル)が試作された.人間と計算機の協業による問題解決・意思決定支援を図ることを目的とし,(1)人間の熟練過程モデルの構築,(2)創発的インタラクション・モデルの再構築,(3)知能・技能ハイブリッド型問題解決支援の方法論の開発,をサブテーマに設定している。これらのサブテーマの中で,平成20年度は,特に(1)および(2)に焦点を当てて研究を進めた。(a)人間の熟練過程モデルの構築:-情報論的な立場から問題解決・意思決定に肝要な情報を認識・処理するための計算モデルがどのような形で形式化されるのか,また,熟練過程モデルの試案を行った。(b)創発的インタラクション・モデルの再構築:-人間-計算機・機械系の効果的な協調メカニズム,および情報共有や相互作用の理想的形態を試案するとともに,これを実現・達成するために必要とされるインタラクションの形成・進化メカニズムについて検討した.-また,実際的な人間-機械系のダイナミクスを含む問題解決の例題を用いて,創発的計算モデル(ここでは,これまでに構築されている進化型計算モデルの再利用)のプロトタイプを構築した。-問題解決の対象(例題)としそは,計画系の問題として,生産システムにおけるリアルタイム・スケジューリングの問題,および制御・運用系の問題として,ラジコンやレーシングカートの操縦支援問題を取り上げ,ハードウェアの作製ならびにダイナミクスのシミュレータの開発を進めた。人間と計算機の協業による問題解決・意思決定支援を図ることを目的とし,(1)人間の熟練過程モデルの構築,(2)創発的インタラクション・モデルの再構築,(3)知能・技能ハイブリッド型問題解決支援の方法論の開発,をサブテーマに設定している。これらのサブテーマの中で,平成21年度は,特に(2)および(3)に焦点を当てて研究を進めた。(a)創発的インタラクション・モデルの再構築:'-人間-計算機・機械系の効果的な協調メカニズム,および情報共有や相互作用を形式化する際のベースモデルとして,認識・判断・決定に関する状態空間モデルおよび手続きモデルを検討・試案するとともに,このフレーム上で,熟練者ならびに非熟練者による問題解決過程を特徴付けた。'-また,実際的な人間-機械系のダイナミクスを含む問題解決の例題を用いて,熟練度合いをパラメータとする問題解決モデルのプロトタイプ(数理計画モデル)を構築した。(b)知能・技能ハイブリッド型問題解決支援の方法論の開発:'-問題解決の対象(例題)として,計画系の問題として生産システムにおけるリアルタイム・スケジューリングの問題,および制御・運用系の問題としてラジコンやレーシングカートの操縦支援問題を取り上げ,ハードウェアの作製,ダイナミクスのシミュレータの開発,ならびに予備実験による基礎データの収集を進めた。'-問題解決支援の方法論については,支援そのものの形式的表現を中心に,方法論を構築・開発する上での基本的枠組みに関する検討を始めた。これまでに支援方法の体系的整理がほぼ完了しつつある。これらのサブテーマの中で,平成22年度は,特に焦点を当てて研究を進めた。(a)知能・技能ハイブリッド型問題解決支援の方法論の開発:-問題解決の対象(例題)として,生産システムにおけるリアルタイム・スケジューリングの問題(計画系),およびラジコンやレーシングカートの操縦支援問題(制御・運用系)を取り上げ,ハードウェアの作製,ダイナミクスのシミュレータの開発を進めた。-問題解決支援の方法論について,熟練過程ならびに支援そのものの形式的表現を中心に,方法論を構築・開発のための基本的枠組みを検討するとともに,支援方法の体系化を試案した。(b)熟練過程モデルのプロトタイプ構築:-上記(a)の例題を対象とし,創発的問題解決の基本的枠組みのもとで,熟練過程モデルのプロトタイプを構築するとともに,熟練の度合いや支援の効果・在り方を定量的に評価した。これらの結果より,本研究で構築された方法諭・計算モデルの有効性・可能性が確認された。
脳血管攣縮におけるチロシンキナーゼの細胞内情報伝達機構について

1.実験的攣縮脳血管におけるチロシンキナーゼ系情報伝達路の活性化2.チロシンキナーゼ阻害剤(genistein)投与による実験的攣縮脳血管の緩解3.攣縮緩解脳血管における細胞内情報伝達機構4.genistein投与による緩解機構上記の実験計画の内、平成11年度に1、2が終了した。実験1.成犬で脳血管攣縮モデルを作製し、攣縮脳血管でShc、Raf-1、MAPキナーゼの活性化を検討した。(1)Shc:抗Shc抗体を用いて免疫沈降法した後、抗フォスフォチロシン抗体でイムノブロットをすることによりShcの活性化を検討した。(2)Raf-1:gel retardation assayにより、リン酸化のシフトを見ることでRaf-1の活性化を検討した。(3)MAPキナーゼ:in gel kinase assayを用いて、MAPキナーゼの活性化を検討する。MAPキナーゼの活性はその基質であるミエリンベーシックプロテインのリン酸化量により定量した。Shc、Raf-1、MAPキナーゼの各々の基質は脳血管攣縮の晩期よりむしろ早期に活性化が上昇していた。実験2.(1)全麻下に成犬の攣縮脳底動脈を経斜台的露出し、攣縮脳底動脈に濃度依存的にチロシンキナーゼインヒビター(ゲニステイン)を局所投与した。(2)攣縮脳底動脈は用量依存的に拡張し、ED50は17.2±4.5μMであった。実験1で脳血管攣縮におけるチロシンキナーゼ系情報伝達路の活性化が示唆され、実験2により実験1で得られた結果が強く指示された。