hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ペプチドトランスポーターを利用した腫瘍細胞トリプルブロック分子標的薬の開発

トランスポーターは栄養物等を細胞内に取り込み、異物等を排出する膜タンパク質である。Oligopeptidetransporter (PEPT)はジ・トリペプチドを細胞内に取り込み、腫瘍に高発現することが知られるトランスポーターである。我々は以前にPEPTを標的としたin vivo腫瘍イメージングと腫瘍増殖抑制ペプチドの合成に成功した。本研究では、PEPT、PEPTと裏打ちタンパク質との相互作用、裏打ちタンパク質と他のトランスポーターとの相互作用の計3つを標的とする抗腫瘍薬の開発を目指し、その基盤となる知見を得た。種々のがん細胞に高発現するペプチドトランスポーター(PEPT)は、膜裏打ちタンパク質PDZK1との相互作用が細胞膜表面での発現に必須である。PDZK1は4つのPDZドメインを持ち、種々のトランスポーターのC末端と相互作用する。本研究は、PDZK1とトランスポーターC末端との結合を迅速に評価できる系の構築と相互作用の解析および阻害剤の検討を行った。本研究で確立された評価系においては、His-tagを付与したPDZK1を、市販のNiコートプレートに結合させ、washの後、トランスポーターとGSTのfusionタンパク質を添加し結合させた。阻害剤としてCBPとトランスポーターC末端約40アミノ酸とのfusionタンパク質や、トランスポーターC末端8アミノ酸の合成ペプチドを、GST fusionと共存させて同様の結合反応をさせた。Plateをwash後に、HRP conjugateさせた抗GST抗体、ついで市販のkitを用いHRPによる反応を吸光度測定することにより結合を定量的に評価した。構築された評価系において、His-PDZK1の野生型と2番目のPDZドメインに変異を持つ変異PDZK1に対して、PEPT2や種々トランスポーターの結合が評価できた。さらに、2番目のPDZドメインに結合するPEPT2は変異体で結合が低下したことから系の妥当性も示唆できた。一方、PDZK1と相互作用するNPT2aまたはC末端4アミノ酸を削ったNPT2a変異体のCBP fusionを共存させて阻害効果を検討したところ両方で阻害が見られたことから、阻害効果は特異的なものでないことが示唆された。そこでより立体障害のない阻害剤として、C末端8アミノ酸を合成したところ濃度依存的な阻害効果が見られた。以上より、PDZK1とPEPTとの相互作用阻害剤を迅速に評価できる系が確立され阻害剤を見出すことができた。ペプチドトランスポーター(PEPT)は、ジペプチドやトリペプチドを細胞内に取り込むトランスポーターであり、種々のがん細胞に高発現する。PEPTの細胞膜上での発現には、膜裏打ちタンパク質(PDZアダプター)との相互作用が必須である。本研究は、PEPT、PDZアダプター、PDZアダプターと他のトランスポーターとの相互作用、の3つを標的とする腫瘍標的治療法の確立を目的とする。本年度はこのうち特に研究が遅れているPDZアダプターと他のトランスポーターとの相互作用に着目して検討を行った。PDZアダプターであるPDZK1はPEPTと同様、腫瘍に高発現するbreast cancer resistance protein (BCRP)と相互作用することを示した。BCRPは抗がん剤を細胞外に排出することで多剤耐性に関与するトランスポーターであるが、PDZK1が存在するとBCRPによる抗がん剤SN-38の毒性作用は弱まること、すなわちSN-38に対する耐性が増加することが明らかとなった。このメカニズムとして、BCRPの細胞膜表面における発現量がPDZK1存在下で3倍程度増加することが示された。以上の結果は、BCRPとPDZK1の遺伝子共発現系を用いた解析で示されたものであるが、さらにin vivoでPDZK1とBCRPとの相互作用を示す目的で、pdzk1遺伝子欠損マウスを用い、BCRPの各臓器における発現量を調べたところ、小腸や腎臓におけるBCRPの発現が欠損マウスで低下しており、PDZK1がBCRPの細胞膜での発現に必須であることが示された。以上の結果より、PDZK1はPEPT1とBCRPの両方と相互作用し、これらトランスポーターの発現に必須な役割を果たすことから、抗腫瘍薬の新たな標的になりえる可能性が示された。腫瘍細胞に高発現するトランスポーターとして新たにBCRPがPDZアダプターと相互作用することを世界に先駆けて解明することができた。この知見は来年度以降、抗腫瘍薬開発に向けた研究において有用な知見となる。BCRPは抗がん剤も含めさまざまな薬物の細胞外への排出に関わるトランスポーターであるが、一方で、細胞内で生成された種々の代謝物(硫酸抱合体や尿酸など)の排出にも関与すると考えられている。従って、PDZアダプターとBCRPとの相互作用を標的とすることにより、腫瘍細胞の生存や増殖を抑制できる可能性がある。現在進めているペプチド性化合物による抗腫瘍効果の標的部位として、BCRPとPDZアダプターにも焦点を当てつつ研究を展開する予定である。当初の研究計画に従い、細胞培養、実験動物、遺伝子操作等に伴う物品費用、英文校正等に伴う謝金費用、成果発表に必要な旅費に使用する。
転写制御因子NPAS2が酸化還元または一酸化炭素を利用し転写制御を行う機構の解明

本研究は酸化還元及び一酸化炭素依存的に遺伝子の転写を制御するNPAS2/BMAL1の遺伝子制御機構を明らかにすることである。転写制御に関係する構造変化をラマン分光法を用いて観測した結果、NPAS2/BMAL1では、多くのヘムタンパク質と異なり、疎水場に埋め込まれたヘムの側鎖周辺の弱い相互作用を通じて、情報伝達し、DNA結合能を制御するという、特異なシグナル伝達機構があることが明らかとなった。本研究は、体内時計蛋白質の一つであるNPAS2による転写制御機構を明らかにすることを日的としている。NPAS2の立体構造を明らかにするため、当初の計画通りNMRと結晶構造解析を試みた。精製試料が多量体を形成しやすく、NMRスペクトルが著しく幅広化したため、満足な結果が得られず、結晶化にも成功しなかった。この間、NPAS2の相同蛋白質において、多量体の形成を阻害する変異が報告されたので、NPAS2に同様の変異を導入したが、残念ながら効果はなかった。しかし、この変異蛋白質を精製する過程において、精製した試料が、発現に用いた大腸菌に由来するDNAと結合していることがわかった。これが多量体の形成やDNA結合能が低い原因と考えられたので、精製法の再検討を行い、この問題を解決した。また、ラマン分光法を用いて局所構造の解析を行った。NPAS2は還元状態でBMAL1とヘテロ二量体を形成し、DNAと結合するが、COと結合すると解離する。そこで、還元状態でのNPAS2のヘムの構造について検討した。ヘムとその配位子であるヒスチジンの伸縮振動は、これまでは光励起数ナノ秒以内の短寿命でしか観測することができなかったが、精製度の向上により、定常的に観測することができるようになった。このモードは次年度以降に行うDNAとの結合能を観測する際のプローブとして使用することが期待できる。また、BMAL1の発現、精製にも取り組んだ。大腸菌で発現するように遺伝子配列を最適化し、BMAL1の発現を行った。この結果、十分な発現量が得られるようになったものの、可溶性が悪いため、発現蛋白質がほとんど不溶性画分に移行するため、十分な収量を得ることができないという問題点が現れた。本研究は、体内時計タンパク質の一つと考えられているNPAS2による転写制御機構を明らかにすることを目的としている。NPAS2はBMAL1というタンパク質とヘテロ二量体を形成し、NADH存在下で、特定のDNA配列と結合する。本年度は、まず初めに、BMAL1の発現・精製条件の検討を行った。初年度の研究から、BMAL1は発現効率が悪く、不溶性になりやすいことがわかっていたので、培養温度、培養時間、培養スケール、回転数、培地組成など様々な条件を詳細に検討することにより、かろうじて分光学的手法で測定できる程度の量が精製できるようになった。そこで、NADHの結合によるNPAS2の構造変化を活性中心であるヘムの振動モードをラマン分光法を用いて観測することにより検討した。ヘムのビニル基及びプロピオン酸基のモードからタンパク質内部及び溶媒界面に関する情報、ヘムとタンパク質の唯一の結合であるFe-His伸縮振動から活性中心周りに関する情報が得られると期待された。その結果、NADHがNPAS2に結合することによりヘムのビニル基のモードがシフトするが、ヘテロ二量体を形成しても変化しないこと、ヘムとタンパク質の唯一の結合であるFe-His結合は全く影響を受けないことがわかった。このことから、多くのヘムタンパク質では、構造変化という情報をタンパク質と活性中心の結合を通じで伝えるのに対し、NPAS2では、疎水場に埋め込まれたヘムのビニル基周辺の弱い相互作用を通じ伝達することがわかった。ラマン分光法では、活性中心近傍の構造変化しか得られないので、全体構造の情報を得るため、NMRを測定したが、NPAS2が多量体化し、スペクトルが広幅化したため、解析可能なスペクトルは得られなかった。しかし、精製条件を検討することにより、二量体で精製することが可能になり、来年度の研究につなげることができた。本研究の目標は、酸化還元及び一酸化炭素(CO)依存的に遺伝子の転写を制御するNPAS2/BMAL1の遺伝子制御機構を明らかにすると共にその応用を試みるものである。最終年度である本年度の目標は「転写因子として機能するNPAS2/BMAL1複合体の構造解析」であった。BMAL1は著しく発現量低いため、その調製に時間を要したが、前年までの研究において、かろうじて構造解析が可能な量を確保できるようになったため、結晶化及びNMRによる構造解析を試みた。しかし、蛋白質の安定性などの問題により、十分に解析可能なデータは得られなかった。そこで、複合体の形成、DNAとの結合を還元雰囲気下で観測可能な観測システムの開発を行った。既存の自作のラマン測定装置に顕微鏡を導入し、さらに集光系の調整を行い、顕微ラマン測定装置を作製した。さらに、複合体の形成、DNAとの結合の初期過程を観測するため、高速混合装置を作製した。

これは、顕微観測可能なマイクロ流路チップにシリンジポンプと接続し、二液を高速で混合し、観測点から任意の位置で反応液を観測することにより、異なる反応時間で測定可能な時間分解ラマン測定装置である。さらに、この高速混合装置を前述の顕微ラマン測定装置に設置することで、より正確な時間分解能のラマンスペクトルの測定が可能となった。性能評価のため、ミオグロビンと過酸化水素反応を観測したところ、通常の手法では追跡できない高速な反応であり、また、副反応による蛍光により測定が阻害されてしまうが、本装置を用いることにより、Compound IIと呼ばれる短寿命の反応活性種に由来するバンドを観測することができた。この時間分解ラマン測定装置により、数十ミリ秒の時間領域の反応を観測できることがわかり、今後の反応解析に向け、重要な装置開発を行えた。
メタンモノオキシゲナ-ゼモデルによる炭化水素の選択的酸素酸化

本研究室では既に報告した2核鉄錯体(HBpz_3)FeO(OAc)_2Fe(HBpz_3)(1)(HBpz_3=ヒドロトリス(1-ピラゾリルボレ-ト))を触媒とする炭化水素の酸素酸化反応の活性の向上を計り、約10倍活性の高い触媒系を見いだすことに成功した。新しい触媒系は新規なμ-オキソ2核鉄錯体[(HBpz_3)Fe(hfacac)]_2O(2)を触媒とする。2は1をヘキサフルオロアセチルアセトン(Hfacac)で処理することによって獲られ、X線結晶解析によりヘキサフルオロアセチルアセトナ-ト(hfacac)それぞれ片側の鉄にキレ-ト配位子オキソのみが2つの鉄に架橋した構造を持つことが明らかとなった。2とプロトン供与体としてヘキサフルオロセチルアセトン、電子供与帯としてZn粉を組み合せた触媒系は種主の炭化水素化合物の酸素酸化に有効であり、アダマンタン、ペンタン、ベンゼンをそれぞれタ-ンオ-バ-数で50、10、10で1-アダマンタノ-ル、2-ペンタノ-ル、フェノ-ルへ水酸化できる。これらの値はこれまで報告されていたアルカンの均一系酸素酸化ては最も多角、またベンゼンを水酸化できることは極めて注目される。上述の反応機構を明らかにすることを目的に中間体として考えられる鉄-酸素錯体の合成を試みた。錯体を安定かするためにHBpz_3の3,5位をイソプロピル基で置換した配位子HB(3,5-^1Pr_2pz)_3を用い、酸素を可逆的に結合できる鉄(II)錯体Fe(OBz)(HB(3,5-^1Pr_2pz)_3)の合成に成功し、共鳴ラマンより酸素付加体がμ-パ-オキソ2核鉄錯体であることを明らかにした。この系は酸素を可逆的に結合する非ポルフィリン錯体ては始めての例であり、上述の酵素酸化反応の中間体のみならず、非ヘム鉄モノオキシゲナ-ゼのモデルとしても興味深い。
細胞生着人工心膜シートを用いた心不全に対する新たな再生医療の開発

本年度の研究計画においては、平成28年度から引き続き、ラットからの線維芽細胞(fibroblast:Fb)採取法と継代培養法の確立を目指していた。本研究の実験モデルが自家線維芽細胞移植モデルであるため、ラットは近郊交配系ラットであるLewis系ラットを使用した。イソフルレン吸入麻酔下でラットを頸椎脱臼させて安楽死させ、速やかに清潔環境下で皮下線維組織を採取した。DMEMを満たした培養ディッシュ内に皮下線維組織を播種し、継代培養を繰り返すことによって、繊維芽細胞用の紡錘形細胞の増殖が観察された。上記の方法によって採取できた細胞が線維芽細胞であるかどうかを確認するための方法が完全にコンセンサスを得ているような確立した方法がないため、昨年度では、免疫染色およびフローサイトメトリーによる方法を考慮していたが、線維芽細胞そのものが間質系組織に存在する雑多な細胞種の集合体であるような性格を有するためか、線維芽細胞特異的な細胞表面マーカーも完全にコンセンサスを得ているようなものは少なく、またそれらに特異的に結合する抗体も良好なものがなく、試行錯誤している状況であったので、現在のところ上記の培養法によって獲得できた初代培養細胞が線維芽細胞であることの確認ができていない。そのため現在様々な抗体(細胞表面マーカーや、多くの薬品会社が有するもの)やフローサイトメトリーの機会を用いて線維芽細胞の初代培養法と継代培養法の確立を遂行中である。線維芽細胞の初期培養法および継代培養法の確立に難渋している。他の研究施設で確立された方法を施行しているが、その他の試薬を施行する予定である。平成28年度の研究計画においては、ラットからの線維芽細胞(fibroblast:Fb)採取法と継代培養法の確立を目指していた。そのため現在様々な抗体(細胞表面マーカーや、多くの薬品会社が有するもの)やフローサイトメトリーの機会をを用いて線維芽細胞の初代培養法と継代培養法の確立を遂行中である。

上記の方法によって採取できた細胞が線維芽細胞であるかどうかを確認するための方法が完全にコンセンサスを得ているような確立した方法がないため、昨年度では、免疫染色およびフローサイトメトリーによる方法を考慮していたが、線維芽細胞そのものが間質系組織に存在する雑多な細胞種の集合体であるような性格を有するためか、線維芽細胞特異的な細胞表面マーカーも完全にコンセンサスを得ているようなものは少なく、またそれらに特異的に結合する抗体も良好なものがなく、試行錯誤している状況であったので、現在のところ上記の培養法によって獲得できた初代培養細胞が線維芽細胞であることの確認ができていない。そのため現在様々な抗体(細胞表面マーカーや、多くの薬品会社が有するもの)やフローサイトメトリーの機会を用いて線維芽細胞の初代培養法と継代培養法の確立を遂行中である。線維芽細胞の初期培養法および継代培養法の確立に難渋している。他の研究施設で確立された方法を施行しているが、その他の試薬を施行する予定である。実験の進行が遅れており、当該年度に目標としていた実験が行われなかったものがあるため。(理由)実験の進行が遅れており、当該年度に目標としていた実験が行われなかったものがあるため。(使用計画)線維芽細胞の初期培養法と継代培養法の確立に別の培地や別種のラットの使用を考慮し、また実際に試行する予定である。線維芽細胞の初期培養法と継代培養法の確立に別の培地や別種のラットの使用を考慮し、また実際に試行する予定である。
胃癌腹水中エクソソームに対するゲノム解析に基づく胃癌腹膜播種治療の開発

胃癌は、我が国の癌死亡原因の男女ともに2位を占める重要な癌腫である。本研究は胃癌、食道癌(上部消化管の癌)におけるエクソソームの意義を特に進行がんにおける転移の分子機構を明らかにすべく遂行する研究である。世界的にも詳細が明らかとなっていないがんエクソソームについて、患者血液、癌培養細胞を材料として、エクソソーム粒子数の進行に伴う変化および表面マーカーの機能解析を行い、その一端を解明した。当科では培養細胞を用いた基礎研究は食道癌細胞を用いて行ってきたため、食道癌培養細胞株を用いた検討を行った。機能解析を行い、エクソソームが細胞増殖に与える影響をcell proliferationassay(Cell Conting Kit-8, Dojindo)を用いて評価した。食道癌細胞株に対し、濃度依存的に細胞増殖を抑制することが判明した。現在、胃癌細胞株を用いた検討を継続中であり、良好な結果を得つつある。また、ヒト食道癌細胞株(TE2, T.Tn)を、エクソソームフリー血清(Exosome-depleted FBS Media Supplement, System Biosciences)を添加した培養液にて培養し、その上清より超遠心法を用いてエクソソームを抽出した。抽出したエクソソームを緑色色素(PKH67, Sigma-Aldrich)で染色した後に細胞株へ添加した。24時間後の蛍光顕微鏡下での観察では、細胞内へのエクソソーム取り込みがイメージング可能であった。また、胃癌細胞株(MKN-1、MKN-28、MKN-45、MKN-74、KATO-III、SH10-Tc)がヌードマウスへの腹腔内接種により腹膜播種モデルが成立することを確認した。食道癌細胞株(T.Tn、TE-2)のヌードマウス皮下腫瘍モデルの作成を確認した。In vivo modelの成立は確認されたので、エクソソームの体内挙動のイメージング、in vivoにおける、増殖、浸潤能に与える影響を今後解析予定である。次に、当科にて-80°Cディープフリーザーで保存した食道癌、胃癌患者血清、血漿および胃癌患者腹水、胃癌手術時腹腔内洗浄液に関してエクソソーム抽出を試みた。胃癌手術時腹腔内洗浄液に対するエクソソーム抽出ならびに解析は、胃癌腹膜播種転移の機構をさぐる重要な一歩になると仮定し、同検体の手術時における採取を行い、症例数の増加に努めた。約30例の収集を行い、-80°Cに分注、保存し使用可能となっている。当科では癌培養細胞および異種移植モデルマウスを用いた基礎研究は食道癌細胞を用いて行ってきたため、食道癌培養細胞株を用いた検討を行った。エクソソームの機能解析として、細胞増殖および移動性に与える影響を評価した。食道癌細胞株に対し、濃度依存的に細胞増殖を抑制する一方、癌細胞の移動性は増加することが判明した。エクソソーム添加に伴う遺伝子変化を検討するため、マイクロアレイ解析を行い、研究シーズとなりえる有力なシーズが得られている。現在、胃癌細胞株および同種移植モデルマウスを用いた検討を継続中であり、良好な結果を得つつある。また、血清中のエクソソームに関してはその数に着目し、癌の進行にともなってエクソソーム数の減少がみられ、多変量解析により、制の予後因子であることが判明した。胃癌腹膜播種の検討に関しては、培養細胞へのGFPおよび細胞周期の検討のためFucciの導入に成功し、細胞周期に関与する抗がん剤などとの併用療法の検討を行っている。腹膜播種のIn vivoイメージングのモデルが確立したため、温熱治療、免疫治療などの次世代の治療の検討を行っている。In viv omodelの成立は確認されたので、エクソソームの体内挙動のイメージング、in vivoにおける、増殖、浸潤能に与える影響を今後解析予定である。以上の研究成果を論文投稿中である。培養細胞を用いた検討を開始し、エクソソーム抽出が可能であることを確認した。一部機能解析も行いえた。エクソソームが持つ癌における機能、細胞間相互作用、腹膜播種腹腔ない環境を反映するもっとも簡便なモデルとしての培養細胞実験が進行しつつあり、さらなる知見が得られるものと考えている。よって、培養細胞系の実験は順調な進行状況といえる。ヌードマウスでの食道癌ならびに胃癌、腹膜播種のモデルの成立が確認された。

蛍光物質を導入した癌培養細胞を製作中であり、同様のモデルが作成することができれば、生体内でのエクソソームのイメージング、臓器間での相互作用が捉えられ、さらにそれらを可視化することが可能である。そういった研究の報告はまだ少数であり、上部消化管(胃癌、食道癌)では皆無に等しい。上部消化管の癌においてこの分野で世界の先陣をきる研究となる可能性があり、順調に実験系の開始が行われたと自己評価できる。臨床検体体液中のエクソソームであるが、腹腔洗浄細胞診施行時の検体(腹腔洗浄液)中エクソソームに腹膜播種転移の重要な因子があるとの仮説のもとに、同検体よりエクソソームの抽出に時間を費やした。しかしながら、大変濃度が薄いことが予想され、検討に耐える程のエクソソームの収集は現段階では不可能である。今後さらに大量の検体よりエクソソームを収集したり、濃縮する方法を確立することによって、さらに進めていきたい。血清よりのエクソソーム抽出は順調であり、一部マイクロRNAの存在も確認した。27年度が最終年度であるため、記入しない。消化器外科学培養細胞系、in vivo動物実験系、臨床検体の検討をそれぞれ並行してさらなる重要な知見を得るべく進めていきたい。培養細胞系では、癌細胞どうしや、間質細胞(fibroblast等)における細胞間相互作用のイメージング、ならびに次世代シーケンサーやRTーPCRをもちいて内包遺伝子の検討、同定に努めたい。すなわち、内包遺伝子の同定、機能、相互作用の統合を目指したい。in vivo動物実験系では、現行の化学療法の治療実験における血清、腹水中のエクソソームの量的、質的(遺伝子)変化につき検討を加えるとともに、近い将来保険適用になると予想される腹腔内化学療法についても新規抗がん剤を含めた検討を行っていきたい。さらに、血中や腹腔内における細胞間相互作用をつきとめ、励起光イメージングにより、知見を深めさらなる診断、治療への展開を行っていきたい。臨床検体における検討では、胃癌患者腹水の収集が滞っており、それを進めていきたい。当科では新規に-150°Cディープフリーザーを購入しており、それを用いてさらなる質の良い検体保存に努めたい。また、腹腔洗浄細胞診の検体(腹腔洗浄液)からのエクソソーム収集は現在のところ成功していないが、様々な抽出法(クロマトグラフィーを用いた方法など)を検討し、さらに大量抽出、濃縮を行うことにより、次世代シーケンサーによる網羅的解析に足りるエクソソーム抽出を行うことを目的としたい。次世代シーケンサーによって得られるエクソソーム中遺伝子の医学的意味は未知数であるが、新たな血清・腹水中バイオマーカーの発見、治療標的の発見につながる研究シーズになる可能性があり、機能的解析を含め、その後の検討を行っていきたい。
医療機関における鍼灸師の医療情報獲得の実態―末期がん患者ケアの現場で―

本研究の目的は、緩和ケアを実施する医療機関における鍼灸治療の実践実態、および鍼灸師の他職種との患者情報共有の実態を調査することである。質問紙調査および聞き取り調査を行った結果、鍼灸治療は、疼痛をはじめとした症状緩和の一手段として、また患者や家族の要望に答える医療手段の選択肢としての役割があることが明らかとなった。他職種との医療情報共有については、カルテ上での情報共有が中心であったが、カンファレンスや関連職種との直接的な情報共有も必ず行われていた。特に関連職種との直接的な情報共有は、職種間のより強い役割認識を生み出し、治療実態の認知が低い鍼灸師にとって、より重要であることが示唆された。本研究の目的は、末期がん患者への臨床実践を行う鍼灸師及び情報共有の対象となる他医療従事者を対象として、とりわけ緩和ケア病棟を有する医療機関における情報共有の実態を調査することで、鍼灸師と他医療従事者間の適切な情報共有モデルのあり方を検討することにある。研究期間内に明らかにする要点は1緩和ケア病棟を有する医療施設に対して鍼灸師による鍼灸施術実施に関するアンケート調査を行い、その現状(実施施設数、鍼灸施術実施の状況)を明らかにすること、2緩和ケア病棟で末期がん患者に対しての鍼灸施術を実践する鍼灸師、および医師・看護師などの他医療従事者を対象にインタビュー調査を行い、鍼灸師との情報共有のあり方の実態について定性的に明らかにすること、の2点である。平成23年度については1のアンケート調査を実施した。平成24年度については、主に2のインタビュー調査を実施した。医療機関の中で末期がん患者への施術を実践している鍼灸師および関連の医師を便宜的にサンプリングし、5名の鍼灸師および2名の医師から聞き取り調査を行った。鍼灸師がカンファレンスやナースステーションでのインフォーマルコミュニケーションなど対面での情報共有の場に参加できている場合には、カルテだけでは窺い知れない患者の状況やその対応などを共有し、患者ケアにその情報を活かすことができていた。また対面で情報共有することそのものが鍼灸師および医師にとってのチームケア実践意識の醸成につながっていることも明らかとなった。今後鍼灸師がチームケアに参画する形で多職種と情報共有をする上では、受動的な情報獲得のみならず、対面的な多職種とのコミュニケーションをいかに積極的に実践していくかが重要であることがわかった。近年、緩和ケア領域においても鍼灸治療が実施されているという報告が散見される一方で、鍼灸師側が多職種との情報共有に難しさを感じ、患者情報を十分に獲得できず末期がん患者のケアに難渋するという報告もある。こうした背景に基づき、本研究の目的は、末期がん患者への臨床実践を行う鍼灸師および情報共有の対象となる他医療従事者を対象として、とりわけ緩和ケア病棟を有する医療機関における情報共有の実態を調査することで、鍼灸師と他医療従事者間の適切な情報共有モデルのあり方を検討することにある。研究期間内に明らかにする要点は(1)緩和ケア病棟を有する医療施設に対して鍼灸師による鍼灸施術実施に関するアンケート調査を行い、その現状(実施施設数、鍼灸施術実施の状況)を明らかにすること、(2)緩和ケア病棟で末期がん患者に対して鍼灸施術を実践する鍼灸師、および医師・看護師などの他医療従事者を対象にインタビュー調査を行い、鍼灸師との情報共有のあり方の実態について定性的に明らかにすること、の2点である。平成23年度は緩和ケア病棟を有する施設を対象に、上記(1)の鍼灸師による鍼灸治療が実施されている施設数、および鍼灸施術の実施概要を明らかにした。その成果については、日本緩和医療学会(平成25年6月)にて報告した。平成24年度から25年度にかけて、上記(2)を明らかにするため、緩和ケアを実践する医療機関に所属する鍼灸師および他医療従事者計11名を対象にインタビュー調査を実施した。情報共有を行うための促進因子・阻害因子が抽出され、また職種間によって情報共有の方法や内容に対しての共通点・差異点がそれぞれ存在することが明らかとなり、今後の緩和ケアでの情報共有において提示すべき有用な知見が得られた。本研究の目的は、末期がん患者への臨床実践を行う鍼灸師および情報共有の対象となる他医療従事者を対象として、とりわけ緩和ケア病棟を有する医療機関における情報共有の実態を調査することで、鍼灸師と他医療従事者間の適切な情報共有モデルのあり方を検討することにある。平成23年度は(1)の緩和ケア病棟を有する施設への鍼灸施術実施に関するアンケート調査を実施した。

緩和ケア病棟入院料届出受理施設244施設を対象に実施し、98施設より回答が得られた。回答が得られた内、現在病棟内で鍼灸を実施している施設は6施設、過去に実施していた施設が6施設、これまでに実施はない施設が86施設であった。鍼灸を実施している6施設のうち、施術に関わる鍼灸師の立場は常勤が2施設、非常勤が3施設、患者依頼による外部施設からの派遣が1施設であった。鍼灸施術を鍼灸師に依頼するのは6施設中4施設が主に医師であった。施術対象となる症状は疼痛、だるさ、便秘、廃用による不快が挙げられていた。鍼灸導入の経緯として、「病棟発足時より必要性を考えて」、「もともと外来で行なっており患者が希望するため」、「痛みに対して他の手立てが無効であったため」等が挙げられていた。平成24年度は、鍼灸を実施している施設に対して鍼灸実施の現状及び情報共有に関する詳細な聞き取り調査を行い、情報共有の実態を定性的に明らかにする予定である。平成24年度には、緩和ケア病棟で末期がん患者に対して鍼灸施術を実践する鍼灸師、および医師・看護師などの他医療従事者を対象にインタビュー調査を行い、鍼灸師との情報共有のあり方の実態について定性的研究により明らかにすることをその目的としていた。前年度の研究計画の遅れによりインフォーマントのサンプリング自体が遅くなった。また、当初アンケート結果の中から鍼灸を実践している施設に対してインタビュー調査を実施しようと考えていたが、その中ではインフォーマントを獲得することができなかった。その為研究代表者が便宜的にサンプリングを行わざるを得ない状況となり、サンプリング自体に大幅に時間を要すこととなった為、研究の進行がさらに遅れた。また、当初の想定のように多くの職種からは話を聞くことができていない為、現在鍼灸師を中心に多職種にインタビューを出来るようサンプリングと聞き取りを継続している状況にある。上記理由により現在までの達成度についてはおおよそ30%程度である。当初20名のインタビュー調査を予定していたが、現状7名しか実施できておらず、また対象としたインフォーマントの職種に偏りがあり、当初の多職種からみた情報共有の実態を明らかにするという目的に比すると、現状のデータでは断片的すぎる状況にある。研究期間内に明らかにすることを目的としているのは、(1)緩和ケア病棟を有する医療施設に対して鍼灸施術実施に関してアンケート調査を行いその現状を明らかにすること(2)緩和ケア病棟で末期がん患者に対して鍼灸施術を実践する鍼灸師、および医師・看護師などの他医療従事者を対象にインタビュー調査を行い、鍼灸師との情報共有のあり方の実態について定性的研究により明らかにすること、の2点である。当初の予定では、平成23年度には(1)をすべて完了し、(2)のデータ収集まで行う予定であった。(1)については、当初平成23年度前半にアンケート調査を実施するはずが、作成のためのプレインタビューおよびリサーチに時間を要したため、実施が年度の後半にずれ込んだ。年度末までにアンケート調査は完了したが、分析が中途の段階にあるため、(1)の達成度は70%程度である。
原子層で制御された電析金属膜の反射電子顕微鏡法による研究

原子層のオ-ダ-で制御された積層電析膜を作ることを目的として、種々の条件で電解析出を行った試料を反射電子顕微鏡法により観察して、電解条件と析出膜の形態を比較した。先ず観察に便利な下地金属として白金の単結晶球を作った。良く発達した白金の(111)面を観察して表面ステップの形状を明らかにした。電析は白金上への銅について行ない、電極電位と電流の電気化学的測定から、銅の析出と溶解の特性を把握した。特に電析した銅の量を測定するために、電位走査によるアノ-ド脱離の特性を明らかにした。電析形態の観察は、白金表面上の銅の被覆率が単原子層以下、12原子層、45原子層となる3種類の試料について行った。できるだけ平坦な電析膜となるように、電位あるいは電流を制御して電析を行い、目的とする析出量となる一定のカソ-ド電気量のところで電解を中止して、試料の汚染に注意をはらい、速やかに電子顕微鏡観察に供した。反射電子顕微鏡観察の後、電解液中で電位を貴に走査して、アノ-ド脱離を行い、電顕観察をした試料上の銅の量を算出した。一原子層以下の析出膜(吸着原子層)を作るには、いわゆるアンダ-ポテンシャル析出を利用した。銅の平衡電位より貴な電位での析出層の形成である。観察された表面には、銅のクラスタ-は見えず、下地の白金の表面ステップの形状が明瞭に観察された。一原子層以上で二原子層以下の場合は、表面ステップの形状に変化が見られる。析出した銅は多少クラスタ-形成の傾向をもつが、二次元的な析出層となっている。45層析出させると、島状の銅のクラスタ-が、表面ステップのところに点々と観察される。このクラスタ-は半球状ではなく、円盤状である。現在の析出条件制御では、StranskiーKrastanov型の結晶化過程となっている。
脳虚血後の脳梗塞形成における運動負荷の影響に関する検討(分子・細胞生物学的検討)

本研究では、運動負荷が脳虚血後の全身状態と障害機能回復に与える影響について動物実験により検討することを目的としている。運動負荷は発汗を介して全身状態の重要な要素のひとつである体液量に大きな影響を与えることが判明している。そこで2005年度は脳虚血後の体液量の調節機構の状態を解析し、脳虚血後の運動負荷を始めるタイミングについて体液量調節の観点から検討する基礎データの作成に着手した。実験では、椎骨動脈が欠損したラットを用い、両側頸動脈を5分間結札して脳虚血を誘発した後、塩分の摂取量を変化させて、体液量の指標となる体重、尿量、尿浸透圧を測定するとともに、腎臓で尿濃縮に直接影響するナトリウムと水の膜蛋白発現をウェスターンブロット法で調べた。モデルにおける脳虚血の存在の確認は、脳を組織学的に解析し、海馬の繊維に障害が認められることを確かめた。実験結果では、脳虚血直後には一過性に腎尿細管においてナトリウムトランスポーターが増加し、この時期に一致して塩分負荷を加えると、尿濃縮(尿浸透圧の上昇を伴った尿量の減少)が生じ、体液量が増して体重が有意に増加することが判明した。しかし、このような体液量の変化は一過性で、脳虚血後約1週間継続するが、その後は消失することも判明した。また、この間、抗利尿ホルモン依存性の水チャンネルの変化はなかったことから、ナトリウムトランスポーターの変化は抗利尿ホルモンなどの液性因子の影響で変化したのではなく、脳虚血による神経障害に関連した神経性の変化と考えられた。今回の結果は、脳虚血において、発症約1週間は脳の障害が体液量の調節機構に影響していることを示唆しており、今後、運動負荷の開始時期などを検討していく上で、重要な知見をもたらしたと考えられる。本研究では脳虚血後の運動負荷に関しての動物実験を行い、脳梗塞に必要な安静臥床の期間と運動負荷の開始時期を決定するには様々な要因についての検討を行った。本研究では砂ネズミに前脳虚血を負荷し、脳虚血負荷後に動物を安静群と超早期運動負荷群(脳虚血当日からの運動負荷)に分けた。運動負荷群は本研究費により購入したマウス・ラット兼用トレッドミルにより脳虚血直後から1日1回20分の走行を行わせた。安静群はケージ内で安静とした。それぞれ1週間後に断頭屠殺し、海馬を含む脳切片を作成し、染色後に海馬の神経細胞を定性評価した。さらに運動により直腸温度が上昇したため、コントロールとして運動時間に相当する時間に同等の高体温負荷を行った群を作成し、同様に検討を行った。結果は本来、海馬では神経細胞死が生じない2分間の前脳虚血において安静群と超早期運動負荷群および高体温群の間に差が認められた。すなわち、安静群においては2分間の前脳虚血では海馬の神経細胞に細胞死は認められなかったものの、超早期運動負荷群では海馬の神経細胞死がすべての動物で認められた(それぞれN=6)。また、高体温群では安静群と同様に海馬の神経細胞に細胞死は認められなかった(N=6)。以上の結果から、脳虚血直後からの運動負荷は従来では神経細胞死を起こさない軽度の脳虚血負荷において神経細胞死を誘発する事が示された。この神経細胞死は運動によりおこる高体温の影響によるものではない事がさらに示された。以上から、脳虚血後はある一定の安静期間が必要である事が示されたが、その期間については未だ不明である。次年度は必要な安静期間の設定と、早期運動負荷による神経細胞死誘発のメカニズムを検討する予定である。
相対論的多体問題による不安定核のエキゾチックな構造

本研究計画においては、現実的な核子間相互作用がら、核子間有効相互作用を(非相対論的)G行列理論により導き、最終的には核物質の密度の関数としての核子間ポテンシャルを各チャンネルに対して求める。核子間相互作用の段階から、核力ポテンシャルを核子間相対距離の関数としてガウス関数で表す近似を採用する。そこで、核物質の密度の様々な値に対して、有効相互作用ポテンシャルが相対距離の関数として与えられる。それを、相対論的なラグランジアンから出発し非相対論に変換した中間子交換ポテンシャルでできるだけ再現するようにして、中間子の有効質量と有効結合定数を決める。中間子として使われたのは、σ、ρ、ω、の通常用いられるものの他に、アイソベクトルでスカラーのδ中間子も導入する。また、π中間子は、自由な空間での質量と結合定数で含める。このようにすれば、大体1fmより外側での核子間有効相互作用は再現が可能である。それには、1、σσ、ττ、σσττ、の4チャンネルの中心力に加えて、LS力とテンサー力も含まれる。実際、テンサーの大きさはかなり強いが、π、ρ、ωの中間子の効果の重ね合わせでよく再現される。その結果、殻進化のような現象も出せるようになる。このように求めた中間子の有効質量や結合定数は、一般的な規則にだいたい従っている。ρとωの質量は概ね等しく、QCDとよく合っている。また、全体的に密度依存性は滑らかであり、現象論的な値とも矛盾していない。このようにして求められた1個の中間子の交換であらわすモデルは、有効的には多数の中間子の交換効果や、密度に依存するブロッキング効果も含んでおり、それを展開しての核構造研究を今後展開する。相対論的平均場理論に関して主に二つのテーマについて研究を進めた。一つは、相対論的平均場理論の構成要素の一つであるシグマ中間子の起源についての研究、もう一つは相対論的平均場理論における交換プロセス、即ち、フォック項についての研究である。前者については、現実的な核力にG行列理論の操作を施して、それをスピンやアイソスピンに依存した中心力ポテンシャルの形に表す。さらに、テンソル力の効果を繰り込みの方法によって処理し、その結果もスピンやアイソスピンに依存した中心力ポテンシャルの形に表す。その時に、核子間距離が1fmより大きいところでは偶ポテンシャルは引力になるが、そのテールの引き方が中間子交換ポテンシャルでよく表される事が分かった。その性質から、このポテンシャルは通常の現象論的な相対論的平均場理論で用いられているシグマ中間子の質量と結合定数によく対応している事が分かった。一方、上記のスピンやアイソスピンに依存した中心力ポテンシャルは、スピン一重項と三重項で少し強さが異なる。これはアイソスピン依存性につながる性質であるが、それを適切に取り込むためにあらたに、アイソスピンが1で、スカラーのデルタ中間子を導入した。さらにそれらの中間子の質量や結合定数が原子核の核子密度によってどのように変わるかも調べた。以上の全く新しい知見は論文にまとめられ投稿された。2番目の主要なテーマはフォック項の導入であるが、最近、殻模型で研究されている「殻進化」を相対論的平均場理論で調べるには到達距離の長い相互作用が重要なので、中間子の有限質量を反映したフォック項を含んだ研究が必要である。それに必要な方法論的な研究や、計算コードの開発を進めた。系統的な数値計算に入るところまで来ている。
侵襲に伴う生体内免疫、代謝機能変動機構の解明とこれに基づく新規治療法の開発

1.マウスの熱傷負荷後敗血症モデルを用いた、一次・二次侵襲に伴う免疫変動の検討と、能動的補正による治療効果の検討:以前見いだした、少量IL-18の治療効果の機序解明を試みた。IL-18投与群では、組織学的に急性肺損傷(ALI)の改善を認め、肺TNFα,MIP-2,INFγ,IL-12,IL-4が低下、IL-10は増加した。また、同モデルで熱傷負荷後に肺CCL22/MDCが増加することを示し、さらにCCR4拮抗薬の連続投与により生存率が改善することを見いだした。薬剤治療群では、肺TNFα、IL-6、MDC、TARCがむしろ高く、サイトカイン産生抑制作用以外の機序による治療効果が示唆された。2.血管内皮細胞、脾細胞を用いた侵襲に続発する免疫変動の検討:少量IL-18治療効果の機序を解明するため、脾細胞の反応性を検討した。IL-18投与群では、LPS刺激TNFα、MIP-2産生が抑制され、IL-10産生は増加した。さらに未処置マウスの脾細胞を種々の濃度のIL-18と共存下でLPS刺激したところ、30pg/mlに比し100pg/mlでMIP-2産生が抑制されたが、IL-10産生は誘導されなかった。一方、改良型連続細胞観察装置を用いて臍帯静脈血管内皮細胞を観察し、TNFα100U/mlと高濃度酸素の共存刺激下で、apoptosis細胞数が相乗的に増えることを観察した。3.高度侵襲患者における検証:高体温によるDIC発症例、劇症型感染症に伴う高体温により臓器不全を発症した症例を検討し、高体温が生体反応に大きく影響することを検証した。Sepsis患者ではD dimerが高値、AT IIIとprotein Cが低値を示し、さらに7日後病態増悪群でprotein Cの低値を認めた。ARDS患者ではNE-AT, e-XDP, D-dimerが高値を示し、予後不良群ではNE-AT,e-XDPがさらに高かった。1.マウスの熱傷負荷後敗血症モデルを用いた、一次侵襲、二次侵襲に伴う免疫、代謝変動の検討と、解明した変動因子の能動的補正による治療効果の検討:Balb/cマウスの背部に30%のIII度熱傷を負荷し、711日後に微量の細菌内毒素Lipopolysaccharide(LPS)を腹腔内投与するモデルにおいて、熱傷負荷後に肺のTh2ケモカインMDC含量が著増し、肝臓のMDC,TARC含量が低下することを明らかにした。さらにReal Time RT-PCR法を用いて、MDC,TARCの遺伝子動態もほぼ同様であることを確認した。熱傷負荷後の微量細菌内毒素投与により、著明な肺傷害が惹起されることから、現在抗ケモカイン療法の効果を確認中である。2.各種細胞を用いた、侵襲に伴う免疫、代謝変動の検討:本年度はインキュベータ内に設置した改良型CCDカメラを用いて臍帯静脈血管内皮細胞を連続的に観察した。

同細胞は正常環境下では活発に分裂・移動・増殖し、LPS刺激では、形態的に明らかな変化を認めなかったが、TNFα100U/ml刺激により、apoptosisと思われる細胞死を来す細胞が有意に増加した。さらにTNF〓と高濃度酸素の共存刺激かでは、さらにapoptosisを起こす細胞数が増加した。現在、好中球による内皮細胞傷害メカニズムを解析中である。3.高度侵襲患者における検証:SIRSを呈した救急患者、ICU入室患者138人を対象に、各種凝固マーカー、好中球エラスターゼ(NE)NE/〓1-アンチトリプシン複合体(NE-AT)、NE分解フィブリン産物(e-XDP)を検討した。各種因子の中で、NE-AT,e-XDP,D-dimerがARDS患者で有意に高値を示し、さらに同患者のうち予後不良群ではNE-AT,e-XDPが有意に高値であった。今後、これら患者における代謝変動も観察予定である。1.マウスの熱傷負荷後敗血症モデルを用いた、一次侵襲、二次侵襲に伴う免疫、代謝変動の検討と、解明した変動因子の能動的補正による治療効果の検討:Balb/cマウスの背部に30%のIII度熱傷を負荷し、711日後に微量の細菌内毒素Lipopolysaccharide(LPS)を腹腔内投与するモデルにおいて、種々の抗CCR4薬の効果を検討した。そのうち1種類のCCR4拮抗薬を熱傷負荷後に連続投与することで、LPS投与後の生存率が有意に改善することを見いだした。最終年度には、CCR4拮抗薬の種類、投与量、投与期間の更なる検討と、同薬が作用するメカニズムを検討する予定である。また、様々な病態に伴う免疫変動を解明するため、新たに塩酸吸入マウス肺損傷モデルの作成を試み、0.3N100μl投与が概ね至適量であることを確認した。3.種々の高体温に伴う病態変化の解明:救急患者において、高体温によりDICを発症した症例、失神後に高体温を来した症例、さらに劇症型感染症に伴う高体温に続発して臓器不全を発症した症例等を検討し、高体温そのものが生体反応に大きく影響を与えることを検証した。1.マウスの熱傷負荷後敗血症モデルを用いた、一次侵襲、二次侵襲に伴う免疫変動の検討と、能動的補正による治療効果の検討:マウス熱傷負荷後少量細菌内毒素(LPS)投与モデルにおいて、CCR4拮抗薬を熱傷負荷後に連続投与することで、LPS投与後の生存率が有意に改善することを確認し、本年度はその機序の解明を試みた。予想に反し、CCR4拮抗薬連日皮下投与群において、LPS投与後の肺内TNFα、MDC、TARC、IL-6が有意に高値を示し、CCR4拮抗薬による生存率改善効果が、抗炎症作用以外の機序を介していることが示唆された。ただし、MIP-2に関してはLPS投与30時間後にCCR4アンタゴニスト投与群において有意に低下しており、この結果肺の炎症が抑制され生存率の改善につながった可能性があった。2.血管内皮細胞、単球系細胞を用いた、環境温度・酸素濃度の影響:血管内皮細胞を37°C、32°C、41°C下で培養し、LPSで刺激した結果IL-8、MCP-1産生量とも37°Cに比し32°C、41°Cで減少した。その機序を解明すべく、NOD-1,NOD-2の各温度下での発現量を検討したところ、NOD-1は温度による有意な変化がなく、NOD-2は41°Cで発現量が低下し、高温環境下におけるIL-8, MCP-1産生抑制への関与の可能性があった。続いて血管内皮細胞に対する高濃度酸素の影響を検討した。高濃度酸素暴露下で、TNFα刺激によるIL-8産生が有意に増加したが、NOD-1発現量に差を認めず、同因子の関与は否定的であった。
交感神経による有害作用の選択的遮断等による，安全な心疾患治療の確立についての検討

交感神経シグナルが引き起こす作用には,心機能制御のための"1生理的な作用"と,心疾患を引き起こす"2有害な作用"がある.現在心疾患治療に広く用いられているβ-アドレナリン受容体遮断薬は両者を抑制するため,有害作用を減少させる一方で,心機能抑制など重大な副作用を有する.我々はこの"2有害な作用"を選択的に仲介している分子の抑制薬の有用性を,マウス心疾患モデルで検討し,副作用が少なく,安全に行える治療の確立を探求する.交感神経シグナルが引き起こす作用には,心機能制御のための"1生理的な作用"と,心疾患を引き起こす"2有害な作用"がある.現在心疾患治療に広く用いられているβ-アドレナリン受容体遮断薬は両者を抑制するため,有害作用を減少させる一方で,心機能抑制など重大な副作用を有する.我々はこの"2有害な作用"を選択的に仲介している分子の抑制薬の有用性を,マウス心疾患モデルで検討し,副作用が少なく,安全に行える治療の確立を探求する.
完全遅延部分評価のための処理系の開発

部分計算とは,汎用プログラムを実行環境に基づいて特殊化し,効率的なプログラムに変更することである.完全遅延評価と呼ばれる関数プログラムの評価方式は,部分計算の能力をある程度備えていることがわかっている.この研究では,部分計算の実行に適した技法を組込んだ完全遅延評価用の翻訳系の開発をし,これを使った実験を行なった.その結果,新たに以下のような知見を得た:・表計算,遅延メモ化,冗長な仮引数の除去,共通部分式の削除といった,部分計算に有効な技法を組込んだコードを生成する翻訳系を提案した.この翻訳系を科学研究費補助金によって購入した高速なワークステーション上に実現し,これをパタン照合アルゴリズムの導出に適用して,比較的単純なプログラムからAho-Corasickアルゴリズムに対応するプログラムを導出することに成功した.・また,従来の研究によって部分計算を実行することで,通訳系から翻訳系や翻訳系翻訳系を導出できることが理論的には示されていたが,満足すべき結果は出ていなかった.本処理系によって,その可能性を例示することができた.・さらに,完全遅延部分評価を並列実行する際には,必須性解析による閉包の構成除去に加えて,更新回避解析によって,閉包の更新を省略することができるようになり,その結果,実行速度がかなり改善できることを示した.部分計算とは,汎用プログラムを実行環境に基づいて特殊化し,効率的なプログラムに変更することである.完全遅延評価と呼ばれる関数プログラムの評価方式は,部分計算の能力をある程度備えていることがわかっている.この研究では,部分計算の実行に適した技法を組込んだ完全遅延評価用の翻訳系の開発をし,これを使った実験を行なった.その結果,新たに以下のような知見を得た:・表計算,遅延メモ化,冗長な仮引数の除去,共通部分式の削除といった,部分計算に有効な技法を組込んだコードを生成する翻訳系を提案した.この翻訳系を科学研究費補助金によって購入した高速なワークステーション上に実現し,これをパタン照合アルゴリズムの導出に適用して,比較的単純なプログラムからAho-Corasickアルゴリズムに対応するプログラムを導出することに成功した.・また,従来の研究によって部分計算を実行することで,通訳系から翻訳系や翻訳系翻訳系を導出できることが理論的には示されていたが,満足すべき結果は出ていなかった.本処理系によって,その可能性を例示することができた.・さらに,完全遅延部分評価を並列実行する際には,必須性解析による閉包の構成除去に加えて,更新回避解析によって,閉包の更新を省略することができるようになり,その結果,実行速度がかなり改善できることを示した.
THz周波数ΔΣ変調方式を用いた高性能センサ技術の開拓

本研究の目的は、THzに達する超高周波発振器を用いた周波数ΔΣ変調方式に基づく新しいセンサ技術を開拓することにある。周波数ΔΣ変調方式は、高分解能・高ダイナミックレンジを特徴とするΔΣアナログーデジタル変換器(ADC)のコアであるΔΣ変調器を、電圧制御発振器(VCO)を用いて実現する方法である。通常必要なフィードバックデジタルーアナログ変換器(DAC)を必要とせず、高速動作、高帯域化に適している。このVCOを何らかの物理量で周波数が変化する発振器に置き換えれば、シンプルな構成で高性能なセンサが可能となる。このセンサの性能は、発振周波数に強く依存する。我々は、これに共鳴トンネル素子を基盤としたTHz領域の発振器を用いることにより、超高性能なセンサ技術を開拓する。本年度は、周波数ΔΣ方式センサの基本となる幾つかのセンサについて、試作とその評価を行った。まず、RTDを用いた周波数ΔΣ歪センサに関して、その特性に関する検討を進めた。その結果、信号強度に対する十分な線形性があることを示した。次に、RTDを周波数ΔΣセンサの発振器に用いる際に問題となる安定性について検討を進めた。RTDは二端子素子であるため、バイアス端子にも負性抵抗が存在し、これがスプリアス発振を引き起こす。通常、これをマスクするため、バイアス端子を小さな抵抗で接地するが、これは非常に大きな電力消費を招く。ここでは、硬い発振器というアイデアを用いてスプリアス発振の抑制を検討した。シミュレーションにより、硬い発振器構成の採用により、安定した発振と低消費電力を両立できることを確認した。その他、サスペンデッドマイクロストリップ共振器を用いた新しいセンサの提案や、FPGA(Field Programmable Gate Array)を用いた高周波サンプリング/デジタル信号処理回路の高性能化についての検討も行った。FPGAによる測定系に関しては、ほぼリアルタイムでノイズシェーピング、ノイズフロア、信号波形の確認が可能となり、今後の研究進捗に対する効果は大きい。また、新しいセンサ構造の提案や、RTD発振器の安定化においていくつかの成果を挙げることができた。今後、周波数ΔΣ方式センサの基本となる幾つかのセンサについて、設計、試作を行い、性能向上指針の明確化を行う。また、共鳴トンネル素子を周波数ΔΣ方式センサに使用するための基本回路について検討を進める。まず、これまでに構築した、FPGA(Field Programmable Gate Array)を用いた高周波サンプリング/デジタル信号処理回路を用いて、空洞共振器変位(音響)センサのダイナミックレンジ、帯域幅など、重要な性能指数と、発振器特性の関係を明らかにする。次に、より微細化が容易で集積化に適したセンサとしてサスペンデッドマイクロストリップ共振器を用いた方式を検討する。これは、マイクロストリップ線路の裏面のGND面を金属薄膜として、空気を挟んで対抗させるものである。金属薄膜と基板裏面との距離によって伝搬速度が変化することを利用する。昨年度にシミュレーションにより予測したこのセンサの可能性を試作により実証していく。そのためのデバイス構造、作製プロセス、デバイスパタメータの検討を行う。本センサにおいて性能を左右する重要な特性である共鳴トンネル発振器については、その安定性と、位相ノイズ特性とともに、周波数変換技術、センサへの実装方法について検討を進める。

まず、これまでに構築した、FPGA(Field Programmable Gate Array)を用いた高周波サンプリング/デジタル信号処理回路を用いて、空洞共振器変位(音響)センサのダイナミックレンジ、帯域幅など、重要な性能指数と、発振器特性の関係を明らかにする。次に、より微細化が容易で集積化に適したセンサとしてサスペンデッドマイクロストリップ共振器を用いた方式を検討する。これは、マイクロストリップ線路の裏面のGND面を金属薄膜として、空気を挟んで対抗させるものである。金属薄膜と基板裏面との距離によって伝搬速度が変化することを利用する。昨年度にシミュレーションにより予測したこのセンサの可能性を試作により実証していく。そのためのデバイス構造、作製プロセス、デバイスパタメータの検討を行う。本センサにおいて性能を左右する重要な特性である共鳴トンネル発振器については、その安定性と、位相ノイズ特性とともに、周波数変換技術、センサへの実装方法について検討を進める。