hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ＴＲＡＦ１由来の膜通過型ペプチドによる歯槽骨吸収抑制効果の解析

副作用の少ない骨吸収抑制剤の開発が求められている。我々はTRAF1が破骨細胞の分化を負に制御していることを報告している。そこでTRAF1由来ペプチドの破骨細胞の活性抑制効果を検討した。TRAF1由来配列に細胞内送達能があるアルギニン11残基を付加したペプチドを合成した(T1, T2)。アルギニン11残基のみ(11R)をコントロールとした。T1で処理したRAW細胞では未処理と比較してRANKLにより誘導されたTRAP陽性多核巨細胞数が有意に減少した。以上よりT1はRANKLによる破骨細胞の分化を抑制し骨吸収疾患に応用できる可能性が示唆された。外来刺激による骨吸収の一部は,破骨細胞の分化を促進させる主な因子であるReceptor Activator of NF-・B Ligand(RANKL)の発現が促進し,破骨細胞が活性化されることで引き起こされていると考えられている.我々はTNF Receptor-Associated Factor(TRAF)Familyの属する分子の中で,TRAF1が破骨細胞の分化を負に制御していることを報告している.これらの知見をもとにマウスおよびヒトにおいて保存されているTRAF1タンパクの配列の中でいくつかの抗原候補部位を含むペプチドを合成し,in vitroにおける破骨細胞の活性抑制効果を検討した.また,アルギニンに富むペプチドは細胞膜を透過し細胞内送達能があることが知られていることから,決定したTRAF1由来アミノ酸配列のC末端に,アルギニン11残基を付加したペプチドを合成した(T1およびT2).さらにコントロールとしてアルギニン11残基のみからなるペプチド(11R)を準備した.T1-FITCが,RAW264.7細胞の細胞質内に移行していることを確認した.また,T1で処理したRAW264.7細胞では,ペプチド未処理のRAW264.7細胞と比較して,可溶性RANKLにより誘導されたTRAP陽性多核巨細胞の出現数が有意に減少した.一方,11RおよびT2で処理したRAW264.7細胞では有意な影響を認めなかった.平成24年度の結果より,TRAF1由来ペプチドであるT1は,RAW264.7細胞の細胞質内へ取り込まれ,可溶性RANKLによるRAW264.7の破骨細胞様細胞への分化を抑制することが示された.外来刺激による骨吸収の一部は,破骨細胞の分化を促進させる主な因子であるReceptor Activator of NF-kB Ligand(RANKL)の発現が促進し,破骨細胞が活性化されることで引き起こされていると考えられている.我々はTNF Receptor-Associated Factor (TRAF) Familyの属する分子の中で,TRAF1が破骨細胞の分化を負に制御していることを報告している.これらの知見をもとにマウスおよびヒトにおいて保存されているTRAF1タンパクの配列の中でいくつかの抗原候補部位を含むペプチドを合成し,in vitroにおける破骨細胞の活性抑制効果を検討した.また,アルギニンに富むペプチドは細胞膜を透過し細胞内送達能があることが知られていることから,決定したTRAF1由来アミノ酸配列のC末端に,アルギニン11残基を付加したペプチドを合成した(T1およびT2).さらにコントロールとしてアルギニン11残基のみからなるペプチド(11R)を準備した.平成24年度の結果より,TRAF1由来ペプチドであるT1は, RAW264.7細胞の細胞質内へ取り込まれ,可溶性RANKLによるRAW264.7の破骨細胞様細胞への分化を抑制することが示された.さらに本年度はT1が培養細胞に与える細胞毒性について検討し動物実験へと展開する基礎的データを収集した。外来刺激による骨吸収の一部は,破骨細胞の分化を促進させる主な因子であるReceptor Activator of NF-kappa B Ligand (RANKL)の発現が促進し,破骨細胞が活性化されることで引き起こされていると考えられている。我々はTNF Receptor-Associated Factor (TRAF) Familyの属する分子の中で,TRAF1が破骨細胞の分化を負に制御していることを報告している。これらの知見をもとにマウスおよびヒトにおいて保存されているTRAF1タンパクの配列の中でいくつかの抗原候補部位を含むペプチドを合成し、in vitroにおける破骨細胞の活性抑制効果を検討した。また、アルギニンに富むペプチドは細胞膜を透過し細胞内送達能があることが知られていることから、決定したTRAF1由来アミノ酸配列のC末端に、アルギニン11残基を付加したペプチドを合成した(T1およびT2)。さらにコントロールとしてアルギニン11残基のみからなるペプチド(11R)を準備した。

平成24年度の結果より、TRAF1由来ペプチドであるT1は、RAW264.7細胞の細胞質内へ取り込まれ、可溶性RANKLによるRAW264.7の破骨細胞様細胞への分化を抑制することが示された。さらに平成25年度はT1が培養細胞に与える細胞毒性について検討した。これまでの2年間のデータをもとにして、T1がLPS誘導型の骨吸収に与える影響についてマウスを用いて検討した。その結果、LPSで促進した骨密度低下は、T1によって回復されることが示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。歯科補綴学26年度が最終年度であるため、記入しない。破骨細胞の分化を抑制するTRAF1由来の膜通過型ペプチドのスクリーニングを行った。RAW264.7細胞のin vitroの実験系を用いて、2種類の破骨細胞の分化を抑制する効果を有した膜通過型のペプチドに絞り込むことができた。純度の高いペプチドでの再現性を含めた実験まで終了することはできなかったが、当初予定していた候補ペプチドを絞り込むまでは達成したため、実験計画はおおむね順調にすすみ成果を挙げていると考えられる。平成24年度に破骨細胞の分化を抑制するTRAF1由来の膜通過型ペプチドのスクリーニングを行った。平成25年度はさらに絞り込んだペプチドの細胞毒性について検討を行うに至ったことから、実験計画はおおむね順調にすすみ成果を挙げていると考えられる。平成25年度は、平成24年度に完了しなかった純度の高いペプチドでの再現性の検討を行う。実験の項目が増加するため、研究補助者を増員することによって細胞培養、動物実験などの効率化をはかり、研究を遂行する。この期間で得られた結果をとりまとめ、成果発表を関連学会で積極的におこなっていく予定である。平成26年度は、平成25年度に開始した動物実験を継続する。研究補助者をさらに充実することによって動物実験の効率化をはかり研究を遂行する。この期間で得られた結果をとりまとめ、成果発表を国内および国外の関連学会で積極的におこなっていく予定である。平成24年度は純度の高い高額な合成ペプチドの実験まで至らなかったため、この実験を平成25年度に行う。そのため、経費の0部を平成25年度に繰り越すこととする。平成25年度は、平成24年度の研究で絞り込み骨吸収抑制剤の候補となったTRAF1由来の膜通過型ペプチドの細胞毒性の検証を多角的に行う。動物実験へと展開するためには、細胞毒性の検証を避けることはできないため、in vitroで十分に検証し動物実験へと展開する基礎的データを集積する予定である。平成25年度は一部の動物実験の進行が遅くなったため、経費の一部を使用しなかった。平成25年度は一部の動物実験の進行が遅くなったため、経費の一部を平成26年度に繰り越し動物実験を遂行する。
小児における食品摂取パターンと口腔環境―齲蝕と酸蝕症の食基盤型予防対策への展開―

食の面から齲蝕と酸蝕症を包括的に予防できる保健指導を構築する必要性があると考え,小児を対象に飲料および食品の摂取パターンが齲蝕および酸蝕症の発症と歯垢構成細菌の酸産生能に及ぼす影響を検討した。齲蝕罹患の増加および歯垢構成細菌の酸産生能を高める因子として,間食としてのショ糖摂取頻度が抽出された。さらに,齲蝕と酸蝕症の発症リスクを高める食品項目も明らかとなった。本結果は,小児期から齲蝕・酸蝕症を包括的に予防する食基盤型戦略を企図することに貢献できると考える。本研究は小児期から齲蝕・酸蝕症を包括的に予防する食基盤型戦略を企図することが目的である。まず本年度は,齲蝕と食事要因の関連に焦点を当てた研究を実施した。先行研究においてFFQ(Food frequency questionnaire)から得られた食事要因と,齲蝕原性細菌数を指標とした齲蝕活性の関連性を実証した。今回は齲蝕活性度として歯垢構成細菌の酸産性能に着目し,食事要因をより詳細に検討するための方法として3-day diet recordを用いた。食事指導を受けたことのない幼児(15歳)の保護者に対し,子の飲食内容とタイミングについて3日間分の詳細な記録(3-day diet record)を依頼した。Palmerの齲蝕誘発性分類によって摂取品目ごとに摂取内容と摂取頻度からスコア化し,食事性齲蝕誘発性指数(Dietary cariogenicity score)を試算した※Dietary cariogenicity score=Σ(Palmer cariogenicity classificationより重みづけ得点×各食品項目の摂取頻度)。Dietary cariogenicity scoreは,対象者に対して食事調査の前に口腔内診査ならびにカリオスタット試験を実施し,歯垢構成細菌の酸産生能および齲蝕罹患状況を求めた。それらをアウトカムとし,3-day recordより得られた食因子の寄与について分析・検討した。その研究成果の一部を平成28年5月に開催されるアジア小児歯科学会において発表する予定である。研究計画で当初予定していた検討評価が行えたことから、本研究計画はおおむね順調に進展している。ここ数年,個人の食習慣が強く反映される酸蝕症が齲蝕・歯周病に次ぐ「第三の歯科疾患」として注目されている。わが国における酸蝕症の認知度は比較的低く,その実態把握は散見する程度であり,特に小児期における報告はほとんど無い。このような状況を踏まえ,小児における齲蝕・酸蝕症の食品摂取パターンの面から分析し,以下の結果を得た。1.14歳児において齲蝕発症および歯垢構成細菌の酸産生能に最も影響した食関連因子は「間食でのショ糖摂取頻度」であった。2.摂取パターン(食事中・食間)によって齲蝕発症および歯垢構成細菌の酸産生能に有意差を認めた飲料は「清涼飲料水」であり,「食間」での摂取が有意に高値であった。3.36歳児の乳歯において酸蝕症は咬耗・磨耗との鑑別が困難であるため,tooth wearとして扱わざるを得なかった。4.1日あたりの歯磨き回数と齲蝕経験歯数,あるいはtooth wear歯数に有意な相関関係は見られなかった。tooth wearの重症度と関連性を示した歯磨きのタイミングは「昼食後」であった。酸性飲食物の摂取習慣のうち,齲蝕経験歯数と有意な相関を示したのは「夏の間,熱中症予防のためにスポーツ飲料を頻繁に摂取」であった。tooth wearの重症度と有意な相関を示したのは「酸性飲料を哺乳瓶で摂取」であった。齲蝕経験歯数と摂取頻度に有意な正の相関を示した食品は,炭酸飲料,清涼飲料水,チョコレート,キャラメル,ポテトチップス,ポップコーン,ガム(砂糖入り),ようかんであった。tooth wear歯数と摂取頻度に有意な正の相関関係を示した食品は,炭酸飲料であった。5.炭酸飲料は,齲蝕と酸蝕症の両者について高リスクの飲食品であることが示唆された。今後も申請時に記載した研究計画に基づき研究を遂行する予定である。研究対象者の人数が当初の予定より少なく、研究物品の購入が予定より少なかったため。引き続き研究対象者を増やすので、相応して物品購入使用額が増える予定である。
マイオサイトの収縮および自発的運動におけるホスホランバンの役割とα_1受容体の役割

α_1受容体精製を行う前に膜分画を用いて受容体測定法を考察した。方法として次の順序にて行った。1)細胞膜分画の調製ブタ心臓左心室を4倍量のアンチペイン(5μg/ml)、ロイペプチン(5μg/ml)、1mMEDTAおよび0.25Mショ糖を含む20mMHEPES,pH7.4溶液でマイルドにホモジナイズし、800xg、15分間遠心した。その上清をさらに9000xgで15分間遠心し、その沈査を0.25Mショ糖で懸濁後70%ショ糖溶液で最終濃度44%にした。遠心管に懸濁液を入れ、42.5%および0.25Mショ糖溶液を重層し45K回転で40分間遠心した。42.5%ショ糖上に生じた膜画分を細胞膜画分とした。2)細胞膜を用いた受容体測定法の考察α_1受容体のアンタゴニスト(放射性^BH)プラゾシンを用いて、結合活性をニトロセルロース膜を用いたロ過法により測定した。総結合量合活性は110μM放射性プラゾシン結合量とし、非特異的結合量は20μM非放射性プラゾシン存在下110μM放射性プラゾシンの結合量とした。真の結合量は総結合から非特異的結合量を引いたものとした。真の結合量は、タンパク量およびプラゾシン量に応じて直線性を示した。3)可溶化膜成分中の受容体測定法の考察膜を0.5%CHAPSで可溶化後、45K回転で40分間遠心し、上清を受容体結合測定に用いた。5%ポリエチレンイミド、pH10の溶液で処理したグラスファイバーフィルターを用いて、ロ過法にて放射性プラゾシン結合量を測定した。真の結合量は放射性プラゾシン量の上昇と共に、およびタンパク量と共に直線的に上昇した。以上の結果は、α_1受容体の分離精製の基礎を築くものである。
音体験を拡張する共感覚的な擬音語教材のデザイン

聴覚障害でも,擬音語を学べるように音体験を拡張する共感覚的な擬音語教材のデザインを行った.音声を振動で伝えるデバイスを開発し,聴覚障害者に対してリズム弁別実験を行った結果,音と同時に振動刺激を呈示することで,リズム弁別成績が向上することがわかった.次に,視覚・聴覚・触覚という複数の感覚に働きかける擬音語教材をデザインした.この教材は,セミの生態の解説文章,鳴き声の擬音語,セミ画像,セミの鳴き声,鳴き声の波形,振動で構成した.振動の判別ができると「おもしろい」「教材として使える」と評価することが分かった.振動は擬音語学習を楽しいものにできる可能性があり,教材を構成する要素として期待できる.本研究は,人間の感覚モダリティが感性情報処理活動にもたらす影響について,五感による感覚体験と言語の対応関係から明らかにすることを目的としている。感覚経験を言語シンボルへと昇華する過程では感性情報処理活動が行われている。擬音語はこの間の橋渡しの役割を果たすものであるため,擬音語を手がかりにすることによって,感性情報処理活動を追跡できる。また,擬音語が持つ音象徴は共感覚性を伴うという。そこで発想を逆転し,触覚や視覚情報を同時に提示し,音体験を拡張する共感覚的な擬音語教材をデザインすることにより,聴覚に障害がある場合でも音象徴を獲得できるような教材開発を試みた。擬音語など音声のリズムを音と振動で伝えるKIKIVIBEというデバイスを開発した。このデバイスは5つのアクチュエータによって,指ごとに異なる周波数帯の振動を感じることができる。デバイスに使用している圧電素子は,100Hz 40kHzの周波数の再生が可能であり,低音域の周波数帯を再生するのに適しているため,音声情報を振動として感じることができる。今年度は聴覚障害者に対して,リズムの弁別の基礎実験を行った。実験結果は,連携研究者の金箱淳一氏により「振動刺激が聴覚障害者のリズム弁別成績と印象に与える効果」というタイトルで感性工学会春季大会にて発表し,優秀発表賞を獲得した。次年度はセミの鳴き声を取り上げ,音と振動で擬音語を学ぶ理科教育教材の評価実験を行う予定である。音声情報を周波数ごとの振動に変換するデバイスの開発は完了している。また、開発したデバイスを用いたリズム弁別の基礎実験も終了している。擬音語理科教材の開発も完了している。聴覚障害者は聴覚情報の入手が困難なため生物の鳴き声やその擬音語を経験で学ぶことが難しい.そこでセミの鳴き声を学ぶ理科教材をデザインし,評価実験を行った。この教材は,視覚・聴覚・触覚という複数の感覚に働きかけるようにするため,テキスト・画像・音・音の波形・オノマトペおよび振動で構成したマルチメディア教材である.教育コンテンツは,日本全国に生息する代表的な9種類のセミを取り上げ,その生態と鳴き声を教えるものとした.教材システムは,2つのモニターと,振動スピーカーを利用した振動デバイスで構成した.メインモニターにはセミ画像,セミの生態の説明,鳴き声のオノマトペを提示し,サブモニターにはセミの鳴き声の波形を表示した.振動デバイスからは,振動とセミの鳴き声が提示された.実験期間は平成29年6月27日から7月6日,聴覚障害者26名の協力を得た.26名の実験協力者を,振動有りと振動無しという2群に分け,セミの鳴き声のオノマトペの学習効果をテストした.学習効果の有意差は見られなかったが,ほぼ全員が学習後はセミとセミの鳴き声(擬声語)を対応させることができるようになった.また,振動がある場合は,音声情報よりも振動を活用していることが分かった.次に,振動有り群を,振動の違いが分かった群と分からなかった群に分けて分析を行った.その結果,振動の判別ができると「おもしろい」「理科教材として使える」と評価していることが分かった.これらの結果から,振動はオノマトペの学習を楽しいものにできる可能性があり,耳の不自由な児童の理科教材としての応用が期待できることが明らかになった.聴覚障害でも,擬音語を学べるように音体験を拡張する共感覚的な擬音語教材のデザインを行った.音声を振動で伝えるデバイスを開発し,聴覚障害者に対してリズム弁別実験を行った結果,音と同時に振動刺激を呈示することで,リズム弁別成績が向上することがわかった.次に,視覚・聴覚・触覚という複数の感覚に働きかける擬音語教材をデザインした.この教材は,セミの生態の解説文章,鳴き声の擬音語,セミ画像,セミの鳴き声,鳴き声の波形,振動で構成した.振動の判別ができると「おもしろい」「教材として使える」と評価することが分かった.振動は擬音語学習を楽しいものにできる可能性があり,教材を構成する要素として期待できる.耳の不自由な児童を対象にタブレット端末を用いた教材への開発を試み,音体験を拡張する共感覚的な擬音語教材としての有効性を確かめる実験を行う。効果が確認されれば,聴覚支援特別学校などへの教材配布を行う。最終年度は開発したデバイスと教材を用いて、聴覚障害児、聴覚障害者が擬音語を弁別できるかどうか教材の教育的効果測定を行う。教材の効果測定のためにテストは事前、事後の2回に分けて実施する予定である。聴覚障害者にとって擬音語の学習が共感覚的な感覚を伴ったものになるように工夫を行う。情報デザイン国際学会および国内学会での発表を計画しているため。
脂質受容体に働くペプチドリガンドの開発

ステロイドをリガンドとするGタンパク質共役受容体であるTGR5に対するペプチドリガンドを開発するために、6量体からなるランダムペプチドライブラリーを調整した。そこから得られたAc-WLFLHV-NH_2の配列からなるペプチドはわずかながらTGR5を活性化するアゴニストとしての性質を示し、そのEC_50は約630nMであった。また、Ac-WVFLIV-NH_2の配列からなるペプチドはわずかながらTGR5を不活性化するアンタゴニストとしての性質を示し、そのIC_50は約15nMであった。結果、活性は低いながらTGR5の新規リガンドとなる可能性のあるペプチドとして2種類の配列を得ることができた。ペプチドライブラリーとしては、Ac-O_1O_2XXXX-NH_2、Ac-XXO_3O_4XX-NH_2、Ac-XXXXO_5O_6-NH_2の配列をもつ1200種類のライブラリー(Xは20種類のアミノ酸の混合物、Oはある特定のアミノ酸)を用いた。スクリーニングはTGR5-Gsα融合タンパク質を用いてアゴニスト依存的な[^<35>S]GTPγS結合活性を測定し定量化すること行った。一次スクリーニングではそれぞれ400種類からなるサブライブラリーをスクリーニングし、Ac-O_1O_2XXXX-NH_2の結果からO_1O_2として適しているアミノ酸配列として3種類、Ac-XXO_3O_4XX-NH_2の結果からO_3O_4として適しているアミノ酸配列として2種類、Ac-XXXXO_5O_6-NH_2の結果からO_5O_6として適しているアミノ酸配列として3種類を候補として得た。これらのアミノ酸配列を組み合わせると3x2x3=18通りのペプチドが候補として考えられる。このうち、8種類を実際に合成して二次スクリーニングを行った。そのうち、Ac-WLFLHV-NH_2の配列からなるペプチドはわずかながらTGR5を活性化するアゴニストとしての性質を示し、そのEC_<50>は約630nMであった。また、Ac-WVFLIV-NH_2の配列からなるペプチドはわずかながらTGR5を不活性化するアンタゴニストとしての性質を示し、そのIC_<50>は約15nMであった。今回の結果では、アゴニストのスクリーニングからアンタゴニストが得られたことが特徴的である。これはアゴニスト結合の受容体構造とアンタゴニスト結合の受容体構造がかなり似ていることをしめしている。わすかのリガンドの構造の違いが、アゴニスト結合型の受容体により結合しやすい場合にはアゴニストとして働き、アンタゴニスト結合型の受容体に結合しやすい場合にはアンタゴニストとしてふるまうと考えられる。ペプチドライブラリーとしては、Ac-0_10_2XXXX-NH_2、Ac-XX0_30_4XX-NH_2、Ac-XXXX0_50_6-NH_2の配列をもつ1200種類のライブラリー(Xは20種類のアミノ酸の混合物、0はある特定のアミノ酸)を用いた。スクリーニシグはTGR5-Gsα融合タンパク質を用いてアゴニスト依存的な[^<35>S]GTPγS結合活性を測定し定量化すること行った。一次スクリーニングではそれぞれ400種類からなるサブライブラリーをスクリーニングし、Ac-0_10_2XXXX-NH_2の結果から0_1O_2として適しているアミノ酸配列として3種類、Ac-XX0_30_4XX-NH_2の結果から0_30_4として適しているアミノ酸配列として2種類、Ac-XXXX0_50_6-NH_2の結果から0_50_6として適しているアミノ酸配列として3種類を候補として得た。わすかのリガンドの構造の違いが、アゴニスト結合型の受容体により結合しやすい場合にはアゴニストとして働き、アンタゴニスト結合型の受容体に結合しやすい場合にはアンタゴニストとしてふるまうと考えちれる。

ペプチドライブラリーとしては、Ac-O_1O_2XXXX-NH_2、Ac-XXO_3O_4XX-NH_2、Ac-XXXXO_5O_6-NH_2の配列をもつ1200種類のライブラリー(Xは20種類のアミノ酸の混合物、Oはある特定のアミノ酸)を用いた。スクリーニングはTGR5-Gsα融合タンパク質を用いてアゴニスト依存的な[^<35>S]GTPγS結合活性を測定し定量化すること行った。一次スクリーニングではそれぞれ400種類からなるサブライブラリーをスクリーニングし、Ac-O_1O_2XXXX-NH_2の結果からO_1O_2として適しているアミノ酸配列として3種類、Ac-XXO_3O_4XX-NH_2の結果からO_3O_4として適しているアミノ酸配列として2種類、Ac-XXXXO_5O_6-NH_2の結果からO_5O_6として適しているアミノ酸配列として3種類を候補として得た。これらのアミノ酸配列を組み合わせると3x2x3=18通りのペプチドが候補として考えられる。このうち、8種類を実際に合成して二次スクリーニングを行った。そのうち、Ac-WLFLHV-NH_2の配列からなるペプチドはわずかながらTGR5を活性化するアゴニストとしての性質を示し、そのEC_50は約630nMであった。また、Ac-WVFLIV-NH_2の配列からなるペプチドはわずかながらTGR5を不活性化するアンタゴニストとしての性質を示し、そのIC_<50>は約15nMであった。結果、活性は低いながらTGR5の新規リガンドとなる可能性のあるペプチドとして2種類の配列を得ることができた。今回の結果では、アゴニストのスクリーニングからアンタゴニストが得られたことが特徴的である。これはアゴニスト結合の受容体構造とアンタゴニスト結合の受容体構造がかなり似ていることをしめしている。わすかのリガンドの構造の違いが、アゴニスト結合型の受容体により結合しやすい場合にはアゴニストとして働き、アンタゴニスト結合型の受容体に結合しやすい場合にはアンタゴニストとしてふるまうと考えられる。
水素新機能によるチタン合金のナノ組織形成

金属材料の高性能化、あるいは新機能を創出する手段として結晶粒の微細化が挙げられ、その方法の一つに水素処理法(水素吸蔵-溶体化・マルテンサイト化(α')-熱間圧延-脱水素)がある。この処理によってα(稠密六方晶)+β(体心立方晶)2相型Ti-3Al-2.5V合金の結晶粒径は0.51μmとなり、極めて優れた超塑性を示すことがこれまでの研究でわかっている。本研究では、このTi-3Al-2.5V合金のさらなる微細化を目指すため、熱間圧延に代わる加工法として、材料に強ひずみを付与することができるECAP法(Equal Channel Angular Pressing)を水素処理工程の中に導入し、微細粒化の可能性を探索した。実験方法として、まず供試素材から切り出した試料(□25mm×長さ50mm)に、0.3wt%の水素を吸蔵させ、これを大気中にてβ変態点より100K高い温度(1143K)に加熱、3.6ks間保持して溶体化させた後、水冷してα'組織とした。その後、この試料から棒状の試験片(□7.6mm×長さ25mm)を切り出し、α+β2相域(993K)に加熱してECAPを行った。最終工程の脱水素処理は、真空中で温度873Kに加熱、3,6ks間保持後炉冷した。その後、光学顕微鏡及び走査型電子顕微鏡(SEM)で組織観察を行った。その結果、ECAPでのパス回数:1パスでは多くの針状組織が残留するものの、パス回数を増加させるにつれて針状組織は少なくなり、8パス行うことにより均一な等軸微細粒組織となることがわかった。SEMで観察した結果、結晶粒径は従来の圧延法を用いた水素処理材と比較して、より小さくなっていることがわかった。この理由として、針状α'組織がECAPにて微細粉砕されたことが一因として考えられる。本研究は、水素処理法によるチタン合金のさらなる結晶粒微細化(ナノ組織化)を目的としている。水素処理によるチタン合金の結晶粒微細化に対する基本的考え方は、「マトリックスに微細な水素化物を分散析出させ、これと同じ大きさの再結晶粒を作る」というものであり、これまではこの考え方に基づいて微細化に挑んできた。しかしながら、さらなる微細化(ナノ組織化)のためには、別の着眼が必要である。そこで本研究で注目したのが水素処理中に生成する『針状マルテンサイト組織』である。水素を吸蔵したチタン合金は焼入れ性が向上し、実際に焼入れを行うと、非常に微細な針状マルテンサイト組織が生成する。通常の水素処理法では水素吸蔵、溶体化・マルテンサイト化処理を行って針状組織にした後に熱間圧延を施し、この針状マルテンサイト組織を粉砕して微細組織を得ていた。本研究ではナノ組織化を目指すため、針状マルテンサイトのさらなる微細粉砕を目指す必要がある。そこで、熱間圧延に代わる工程として強ひずみ加工法を水素処理の中に適用し、チタン合金のナノ組織化を試みることにした。供試材にはチタン合金の中では最も一般的な合金であるα(稠密六方晶)+β(体心立方晶)2相型Ti-6Al-4V合金を用いた。水素処理は水素吸蔵、溶体化・マルテンサイト化、熱間加工、脱水素の4工程からなっており、各工程のナノ組織化のための最適条件を探索する必要がある。そのうち水素吸蔵については0.31.0wt.%の吸蔵量となる水素吸蔵条件を把握した。また、水素吸蔵量の異なる試料をβ変態点以上に加熱保持後、水冷することにより針状マルテンサイト組織となることも確認している。強ひずみ加工装置については金型固定用ジグが17年3月に完成、現在組み付けの状態である。試運転した後、これまでに得られた水素吸蔵材に強ひずみ加工を施し、ナノ組織化を目指す。

その結果、ECAPでのパス回数:1パスでは多くの針状組織が残留するものの、パス回数を増加させるにつれて針状組織は少なくなり、8パス行うことにより均一な等軸微細粒組織となることがわかった。SEMで観察した結果、結晶粒径は従来の圧延法を用いた水素処理材と比較して、より小さくなっていることがわかった。この理由として、針状α'組織がECAPにて微細粉砕されたことが一因として考えられる。
非線形偏微分方程式の解空間の研究

1. Emden-Fowler型の非線形楕円型偏微分方程式をn次元の単位球及び輪環領域の内部で考察する。この方程式の解で、n次直交群の閉部分群Gが作用するときに不変なものをG不変解と呼ぶ。球対称解はG不変解である。ここでは逆の問題について考察した。Gは直交群の閉部分群なので、単位球面上の変換群になっている。次のことが示された。G不変であり球対称でない解が存在するための必要十分条件は、Gが単位球面上で推移的でないことである。証明には、変分法、関数解析、リー変換群論、常微分方程式のスツルム・リウビル理論等が使われる。2.走化性をもつ細胞性粘菌の集合体形成を説明する数学モデルであるKeller-Segel方程式系を研究している。(1) Keller-Segel方程式系を単純化した非線形放物型偏微分方程式系について研究を行った。特に、感度関数が一次関数で空間次元が二次元のときの爆発解の爆発時刻における挙動について新しい結果が得られた。(2)球対称な爆発解は、原点にL^1量を集中する事により爆発を起こすことが示された。(3)解のL^1量をパラメーターとして、パラメーターの値による非定数定常解の存在と非存在についての成果を得た。次のことが示された。1.非線形楕円型偏微分方程式をn次元単位球の内部で考察する。この方程式の解で、n次直交群の部分群Gが作用するときに不変なものをG不変解と呼ぶ。逆はどうであろうか.8年度の研究においては、直交群の任意の有限部分群Gに対して、G不変であり球対称でない解が無限に多く存在することが証明された。その証明は、変分法を用いて行われる. 9年度以降の研究では、この結果を無限群に対して拡張する予定である。2.走化性をもつ細胞性粘菌の集合体形成を説明する数学モデルであるKeller-Segel方程式系を研究している.これは非線形放物型偏微分方程式系である.これに対して,いくつかの典型的な感度関数について,空間次元及び初期関数の状態によって時間大域解が存在したり,有限時刻で解の爆発が起きたりすることが詳しく調べられた.1.Emden-Fowler型の非線形楕円型偏微分方程式をn次元単位球の内部で考察する。逆はどうであろうか。9年度の研究では、次のことが示された。G不変であり、かつ球対称でない解が存在するための必要十分条件は、Gが単位球面上で推移的でないことである。今年度は、Keller-Segel方程式系を単純化した非線形放物型偏微分方程式系について研究を行った。特に、典型的な場合,つまり感度関数が一次関数で空間次元が二次元のときの爆発解の爆発時刻における挙動について新しい結果が得られた。この方程式の解で、n次直交群の閏部分群Gが作用するときに不変なものをG不変解と呼ぶ。次のことが示された。今年度はこの結果をまとめて数学雑誌に投稿し、また多くの研究集会において発表した。球対称解が原点にL^1量を集中する事により爆発を起こすことを証明した。
NASHに対する腸内細菌と酸化ストレス応答性転写因子Nrf2の役割

DKOマウスにおけるNASH発症には,グラム陰性菌の増加と腸管上皮バリア機能の脆弱性によるLPSの肝への流入量の増加が重要である.Nrf2遺伝子のイントロンに、LoxP配列で挟まれた転写終結シグナルおよびpolyA付加シグナル配列を挿入したノックインマウス(Nrf2KI/KI)を作製した.このマウスとの交配により,Nrf2KI/KI/p62-/-マウスを得た.次に,全身でのp62とNrf2遺伝子二重欠損下において,組織特異的にNrf2の発現をレスキューするために,上記マウスと腸管特異的にCreリコンビナーゼを発現するVill-creマウスと交配した.これにより生まれる仔は,Creが発現する腸管でのみLoxPで挟まれた転写終結シグナルおよびpolyA付加シグナルが除去されるため,Nrf2の発現が腸管特異的にレスキューされた.全身性DKOマウス,腸管上皮特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスにおいて,各種表現型の解析を進捗させている.Nrf2腸管特異的レスキューマウスについて解析を行った.経時的な体重測定を行い,体重増加は全身DKOマウスと大きな変化が認められなかった.肝NASH病態を病理組織学的に解析し,SAF scoreでスコア化した.Nrf2腸管特異的レスキューマウスでは,脂肪化スコア0.40±0.24点,活動性(炎症)スコア1.00±0.32,線維化スコア1.40±0.51点であり,全身DKOマウスと比較して脂肪化は軽度軽快傾向が見られたが,活動性,線維化については統計学的有意差は認められなかった.腸管透過性を評価するためFITC-デキストランを経口投与し,その後血中濃度を測定した.全身DKOマウス61.9±6.2 AUCに対し,Nrf2腸管特異的レスキューマウスでは47.5±13.0 AUCと低下(改善)傾向を認めたが有意な差は認められなかった.作製したNrf2遺伝子腸管特異的レスキューマウスにおいて,予想されたNASH発症の抑制や腸管透過性亢進の改善などの表現型の変化が認められなかった.現在,作製されたマウスのゲノタイピングを実施している.Nrf2遺伝子について,DKOマウスに腸管上皮細胞における細胞特異的遺伝子レスキューマウスを再度作製し,本遺伝子レスキューマウスにおける表現型の変化について解析する.腸管上皮細胞特異的レスキューマウスと全身欠失マウスにおいて,NASHと肝発癌の頻度を比較し,肝発癌の抑止におけるNrf2の役割を解明していく.非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発症機序には,腸内細菌叢と腸管上皮バリア機能の異常,それに関連した肝へ流入するエンドトキシン(LPS)の増加が指摘されている.p62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスは通常食餌の過食肥満より脂肪性肝炎を発症する.そこで,DKOマウスを用いて,腸管透過性と腸内細菌叢の異常に主眼をおき,NASHの発症機序について検討した.各系統マウスの肝,腸管,血清,糞便を解析した.また,血清および糞便中LPS含有量を測定した.T-RFLP法及び次世代シーケンサーにより腸内細菌叢を解析した.FITCデキストラン経口投与により腸管透過性を評価した.糞便中LPS濃度はp62-KO,DKOマウスにおいて野生型に比べ有意に増加していた.一方,血清中LPS濃度はDKOマウスで増加していた.また,T-RFLP法にて腸内細菌叢を解析したところ,DKOマウスでグラム陰性菌の割合が増加していた.さらに,次世代シーケンサーにてPCoA解析したところ,野生型とDKOマウスの細菌叢の組成が異なっていた.特に,グラム陰性菌であるPorphyromonadaceaeとParaprevotellaceaeが増加していた.FITCデキストランの腸管透過性はNrf2-KO,DKOマウスにおいて有意に亢進していた.DKOマウスにおけるNASH発症には,グラム陰性菌の増加と腸管上皮バリア機能の脆弱性によるLPSの肝への流入量の増加が重要な因子であると考えられた.p62とNrf2の機能賦活化は,NASH発症と進展の予防・治療に繋がる可能性があると考えられた.NASHの発症には腸内細菌叢の異常(特にグラム陰性菌の割合の増加)とそれに関連した腸管上皮の透過性亢進によるエンドトキシンの体内流入の増加が重要であることが明らかとなった.DKOマウスにおけるNASH発症には,グラム陰性菌の増加と腸管上皮バリア機能の脆弱性によるLPSの肝への流入量の増加が重要である.Nrf2遺伝子のイントロンに、LoxP配列で挟まれた転写終結シグナルおよびpolyA付加シグナル配列を挿入したノックインマウス(Nrf2KI/KI)を作製した.このマウスとの交配により,Nrf2KI/KI/p62-/-マウスを得た.次に,全身でのp62とNrf2遺伝子二重欠損下において,組織特異的にNrf2の発現をレスキューするために,上記マウスと腸管特異的にCreリコンビナーゼを発現するVill-creマウスと交配した.これにより生まれる仔は,Creが発現する腸管でのみLoxPで挟まれた転写終結シグナルおよびpolyA付加シグナルが除去されるため,Nrf2の発現が腸管特異的にレスキューされた.

全身性DKOマウス,腸管上皮特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスにおいて,各種表現型の解析を進捗させている.Nrf2腸管特異的レスキューマウスについて解析を行った.経時的な体重測定を行い,体重増加は全身DKOマウスと大きな変化が認められなかった.肝NASH病態を病理組織学的に解析し,SAF scoreでスコア化した.Nrf2腸管特異的レスキューマウスでは,脂肪化スコア0.40±0.24点,活動性(炎症)スコア1.00±0.32,線維化スコア1.40±0.51点であり,全身DKOマウスと比較して脂肪化は軽度軽快傾向が見られたが,活動性,線維化については統計学的有意差は認められなかった.腸管透過性を評価するためFITC-デキストランを経口投与し,その後血中濃度を測定した.全身DKOマウス61.9±6.2 AUCに対し,Nrf2腸管特異的レスキューマウスでは47.5±13.0 AUCと低下(改善)傾向を認めたが有意な差は認められなかった.作製したNrf2遺伝子腸管特異的レスキューマウスにおいて,予想されたNASH発症の抑制や腸管透過性亢進の改善などの表現型の変化が認められなかった.現在,作製されたマウスのゲノタイピングを実施している.CRISPR-Cas9システムを用い,各遺伝子を欠損したCaco-2(腸管上皮細胞)を作成し,腸管上皮のバリア機能をIn vivo解析にて評価する予定である.Nrf2遺伝子について,DKOマウスに腸管上皮細胞における細胞特異的遺伝子レスキューマウスを再度作製し,本遺伝子レスキューマウスにおける表現型の変化について解析する.腸管上皮細胞特異的レスキューマウスと全身欠失マウスにおいて,NASHと肝発癌の頻度を比較し,肝発癌の抑止におけるNrf2の役割を解明していく.
ＧａＮ系ＨＥＭＴにおける異常現象や特性劣化の解明及びそれらの対策法の理論的研究

AlGaN/GaN電界効果トランジスタで見られる緩やかな電流応答を計算機シミュレーションにより解析し,そのメカニズムを明らかにすると共に,その軽減策について検討した。特に,いわゆるフィールドプレートを導入することにより緩やかな電流応答が軽減されることを示し,最適なフィールドプレート構造について検討した。また,フィールドプレート導入によるオフ耐圧の向上についても検討した。半絶縁性GaNバッファ層内に深いドナーと深いアクセプタを考慮したAlGaN/GaN HEMTの2次元解析を行い,ドレイン電圧やゲート電圧を急激に変化させたときに見られる緩やかな電流応答(ドレインラグ,ゲートラグ)やそれらの複合現象としての電流コラプス等の異常現象,及びオフ耐圧について検討した。特に,ゲート・ドレイン間のパシベーション膜上に電極を設けたゲートフィールドプレート構造及びソース電極とフィールドプレートを同一電位にしたソースフィールドプレート構造について解析し,両者の比較検討を行った。その結果,ドレインラグの低減については両者に差は見られなかったが,ゲートラグはソースフィールドプレート構造の方が低減効果が小さく,従って電流コラプスの低減効果も小さくなった。また,オフ耐圧もソースフィールドプレート構造の方が低くなった。これらのことは,ソースフィールドプレート構造の場合,オフ状態においてゲートのドレイン端の電界がより高くなるためと解釈された。この他,高誘電率パシベーション膜を有するAlGaN/GaN HEMTの耐圧特性について計算・検討した。その結果,オフ耐圧の向上が見られ,高誘電率パシベーション膜の導入がフィールドプレートの導入と同様の効果があることが示された。これは,高誘電率パシベーション膜の導入がゲートのドレイン端の電界低減効果を有するためと解釈された。半絶縁GaNバッファ層内に深いドナーと深いアクセプタを考慮したAlGaN/GaN HEMTの2次元数値解析を行い,ドレイン電圧やゲート電圧を急激に変化させたときに見られる緩やかな電流応答(ドレインラグ,ゲートラグ)やそれらの複合現象としての電流コラプス等の異常現象及びオフ耐圧について検討した。まず,高誘電率パシベーション膜を有する場合の過渡応答について検討した。その結果,パシベーション膜の誘電率が高くなると,ドレインラグや電流コラプスが軽減されることがわかった。これは,パシベーション膜の誘電率が高いほど,ゲートのドレイン端の電界が弱くなり,電子のバッファ層中への注入が弱くなってトラッピング効果が低減されるためと解釈された。また,オフ耐圧のパシベーション膜誘電率依存性やその厚さ依存性を計算した。その結果,パシベーション膜の誘電率が高いほど,またそれが厚いほどオフ耐圧が向上することがわかった。これは,パシベーション膜の誘電率が高いほど,またそれが厚いほどパシベーション膜(絶縁膜)の影響が強くなりゲート・ドレイン間の電界分布がなだらかになるためと解釈された。半絶縁性GaNバッファ層内に深いドナーと深いアクセプタを考慮したAlGaN/GaN HEMTの2次元過渡解析を行い,ドレイン電圧やゲート電圧を急激に変化させたときに見られる緩やかな電流応答(ドレインラグ,ゲートラグ)及びそれらの複合現象としての電流コラプス等の異常現象について検討した。特に,ゲート・ドレイン間のパシベーション膜上に電極を設けたゲートフィールドプレート構造の解析を行い,ゲートのドレイン端の電界緩和により電子のバッファ層内への注入が抑えられ,ドレインラグや電流コラプスが低減されることを示した。また,ソース電極とフィールドプレートを同一電位にしたソースフィールドプレート構造の解析も行い,ゲートフィールドプレート構造と同様の効果があること示した。さらに,バッファ層裏面に電極を設けた構造の解析を行い,これがバッファ層への電子注入を抑えてトラッピング効果を軽減するため,電流コラプスの低減に効果的であることを理論的には初めて示した。この他,ゲートフィールドプレート構造を有するAlGaN/GaN HEMTの耐圧特性について解析した。ゲートフィールドプレートの導入によりゲートのドレイン端の電界が弱められ,オフ耐圧の向上につながることを示した。ただし,微細デバイスにおいては,フィールドプレート長が長くなるとフィールドプレート端とドレイン間の距離が短くなって,この領域の電界が非常に高くなり耐圧が逆に低下しうることを初めて示した。また,ソースフィールドプレート構造の耐圧特性についても解析し,ゲートフィールドプレート構造と同程度の耐圧向上効果があることを示した。当初の課題としたゲートフィールドプレート構造及びソースフィールドプレート構造AlGaN/GaN HEMTにおけるラグ現象や電流コラプスの低減効果についての解析が概ね終了し,両構造の得失の比較をすることができた。また,両構造の耐圧特性についてもそれなりの結果を得ている。さらに,フィールドプレート構造に代わるものとして,高誘電率パシベーション膜を有する構造を提案できた。当初,ゲートフィールドプレート,ソースフィールドプレートあるいは裏面電極の導入が,AlGaN/GaN HEMTのドレインラグ,ゲートラグ及び電流コラプスに与える影響を調べることを本年度の研究計画の主たるものとしたが,これらの導入により電流コラプス等が軽減されることを理論的に示すことができた。また,これらの導入がAlGaN/

GaN HEMTの耐圧特性に与える影響についても解析し,それなりの成果を得つつある。これまでの研究を発展させ,ゲートフィールドプレート及びソースフィールドプレートを併せ持つデュアルフィールドプレート構造AlGaN/GaN HEMTの解析を行い,電流コラプスの低減効果について検討する。また,高誘電率パシベーション膜を有する構造が電流コラプスの低減に効果的かどうか検討する。従来の研究を発展させ,AlGaN/GaN HEMTにおける電流コラプスや耐圧のフィールドプレートパラメータ依存性を解析し,最適なフィールドプレート構造を模索する。また,ゲートフィールドプレートとソースフィールドプレートを併せ持つデュアルフィールドプレート構造についても検討する。平成24年度の研究費残高25万円程度は,次年度の物品費及び旅費にあわせて使用する予定である。平成25年度は本研究計画の最終年度であり,研究発表用の旅費に多くの予算をあてる予定である。平成23年度の研究費残高は交付額の1%程度であり,この分は次年度の物品費にあわせて使用する予定である。平成23年度に主たる物品(機器)は導入済みであるので,次年度は研究発表・調査用の旅費に全体の半額程度を使用する方向で検討する。
難治性口腔顔面痛に対するB型ボツリヌス毒素製剤による治療法の確立

従来の治療法で奏効しない口腔顔面痛の難症例は少なくない。最近、ボツリヌス毒素に鎮痛効果があり、中枢まで移行することが確認された。さらに、B型ボツリヌス毒素製剤が従来使用されてきたA型毒素製剤と比較して、疼痛に対してより効果的であると報告された。したがって、B型ボツリヌス毒素の難治性疼痛への有効性が推測される。申請者は顎口腔領域の筋過緊張に起因する様々な疾患をボツリヌス毒素によって治療してきた。本研究の目的は、世界に先がけて、B型ボツリヌス毒素製剤を口腔顎顔面領域の難治性疼痛に臨床応用し、トリプルマスク化した無作為化比較試験でその効果を実証することである。
経管栄養施行下の神経疾患患者における逆流性肺炎に対する治療法開発

平成19年度は引き続いて研究症例を集積し,主に脳血管障害およびパーキンソン病の患者を対象にして胃食道逆流(GER)の解析を行った。脳血管障害およびパーキンソン病の経管栄養施行患者が所属施設で比較多かったことによる。脳血管障害患者6症例について2007年度の日本老年医学会総会(2007年6月20日北海道)にて発表を行った。続けて症例数を増やし10症例となったところで、大脳半球病変の左右差でGERの発症頻度に差が生じる結果が得られた。一日の逆流回数は左中大脳動脈領域(MCA)梗塞5例で138回、右MCA梗塞4例で16回(p=0.01)、合計逆流時間は左MCA梗塞で138分、右MCA梗塞で23分(p=0.05)と有意に左半球病変でGERが多かった。この理由は失語の合併などによりストレス性の胃酸分泌過多がおきている可能性も考えられたがはっきりした理由は不明である。これについて2008年9月の6th World Stroke Congressにて発表予定である。左半球病変の患者に対しては胃酸分泌抑制剤や消化管運動改善剤を予防的に投与することが望ましいと考えた。また、パーキンソン病患者3名の経管栄養施行者についてもGERの検討を行ったところ、食道内平均pH6.4±0.6、逆流回数は4±1となっておりGERと診断されたものはいなかった。パーキンソン病への経管栄養投与は脳梗塞より行いやすいと考えた。この結果については2008年6月の日本老年医学会総会にて発表予定である。研究費は上記の学会参加費用、pHモニターカテーテルや測定緩衝溶液などの消耗品の購入、胃食道逆流に続発する誤嚥性肺炎についての管理について日本感染症学会主催のICD(Infection Control Doctor)講習会、脳卒中の亜急性期から慢性期の管理について日本脳卒中学会に参加し感染予防管理と脳卒中治療管理を習得した。経腸栄養を行っている神経疾患患者の食道内にpHモニターカテーテルを留置し、胃食道逆流(gastro-esophageal reflux:以下GER)を探知しながら有効な薬剤や治療法を模索していく臨床研究である。セロトニン受容体拮抗剤のアンプラーグ(一般名:sarpogrelate)のGERへの抑制効果を見出した。保険適応外の医薬品投与のため、院内医師主導型自主研究の承認を得た(試験管理番号17-他-7)。被検者となる対象患者およびご家族から全例文書によって同意を取得し、現在まで本臨床試験における合併症、副作用、事故などはない。研究結果:Drug-off(薬剤投与なし)とDrug-on(薬剤投与有り)について、平均pH、pHが4以下となる合計時間、逆流回数の3項目を比較した。(1)全5症例のうちGERの診断基準を満たしたのは3例。(2)5症例のうち4例は脳血管障害、経鼻胃管は4例、胃瘻施行は1例。(3)Drug-offとDrug-onの比較では、平均pH、逆流回数、pH4.0以下合計時間のいずれにおいてもアンプラーグ投与による有意な効果はなかった。(4)Drug-onにて夜間帯に食道内pHが上昇し安定する傾向が見られ、夜間帯(19:00pmから8:00am)に限定した比較を行った。その結果、5症例全てで平均pHが上昇し、統計学的にも6.0(Drug-off)から6.5(Drug-on)へと有意に上昇した(P=0.0431)。アンプラーグ投与日の夜間に最も薬剤効果が見られた。他の2項目では有意な効果は見られなかった。考案:アンプラーグの適応病態としては、夜間の仰臥位状態にてGERを認めるsupine refluxerに効果が期待できると考えた。寝たきりの経腸栄養患者は経腸食投与時の昼間はベッドアップされているものの、夜間には仰臥位にされうるためその点からも有効と思われる。今回の研究だけからでは症例数がまだ少ないこともあり決定的な臨床効果は充分証明できておらず、統計学的な面でまだ症例の積み重ねが必要である。以上の結果については、国内学術学会に演題発表を行い(小黒浩明他:食道内pHモニターによるSarpogrelateの胃食道逆流抑制効果の検討第47回日本老年医学会学術集会)、国内学術会誌「日本老年医学会雑誌」に原著論文として投稿中である。平成18年度は前年度から開始した研究の結果および成果の報告を下記11.記載の国内雑誌(日本老年医学会雑誌)に投稿し受理され掲載された。以後引き続いて研究症例を集積したが、本年度は主に脳血管障害の患者を対象にして胃食道逆流(GER)の解析を行った。脳血管障害の経管栄養施行患者が所属施設で比較多かったことによる。内容は以下の通りであるが、これについては2007年度の日本老年医学会総会(2007年6月20日北海道)にすでに演題登録しており発表予定である。目的・方法:対象者は嚥下障害によって経鼻胃管、胃瘻造設を施行している脳梗塞後遺症患者6名(平均年齢76±11歳)。内訳は右中大脳脈領域梗塞4名、左中大脳脈領域梗塞2名。経鼻胃管チューブが4名、胃瘻造設が2名。経管栄養施行の平均日数は99日。

食道pHモニター(デジトラッパーpHデルタ:Medtronic社)を透視下で食道胃吻合部より5cm上に24時間留置しモニタリングした。pHが4以下となる時間帯を胃食道逆流ありとした。平均pH、pHが4以下となる合計時間、逆流回数の3項目を検討した。結果:食道内平均pHは5.9±0.3、pHが4未満となる合計時間は33±33分(2.4±2.3%)、逆流回数は31±40回であった。3名(50%)がGERであった。経管栄養管理中に肺炎をおこした患者は4名(66%)で、GERの3名はすべて肺炎を発症した。脳梗塞病巣の左右差、経鼻・胃瘻の違い、肺炎発症の有無により三評価項目に有意差は見られなかった。結論:経管栄養管理下の脳梗塞後遺症患者の半数にGERが見られ、その全てが肺炎を発症した。平成19年度も症例を集積して、総合的な解析を行なう予定である。研究費は新たに解析用のノートパソコン、プリンター、検査用カテーテル、参考文献、備品などの購入に充当した。平成19年度は引き続いて研究症例を集積し,主に脳血管障害およびパーキンソン病の患者を対象にして胃食道逆流(GER)の解析を行った。脳血管障害およびパーキンソン病の経管栄養施行患者が所属施設で比較多かったことによる。脳血管障害患者6症例について2007年度の日本老年医学会総会(2007年6月20日北海道)にて発表を行った。続けて症例数を増やし10症例となったところで、大脳半球病変の左右差でGERの発症頻度に差が生じる結果が得られた。一日の逆流回数は左中大脳動脈領域(MCA)梗塞5例で138回、右MCA梗塞4例で16回(p=0.01)、合計逆流時間は左MCA梗塞で138分、右MCA梗塞で23分(p=0.05)と有意に左半球病変でGERが多かった。この理由は失語の合併などによりストレス性の胃酸分泌過多がおきている可能性も考えられたがはっきりした理由は不明である。これについて2008年9月の6th World Stroke Congressにて発表予定である。左半球病変の患者に対しては胃酸分泌抑制剤や消化管運動改善剤を予防的に投与することが望ましいと考えた。また、パーキンソン病患者3名の経管栄養施行者についてもGERの検討を行ったところ、食道内平均pH6.4±0.6、逆流回数は4±1となっておりGERと診断されたものはいなかった。パーキンソン病への経管栄養投与は脳梗塞より行いやすいと考えた。この結果については2008年6月の日本老年医学会総会にて発表予定である。研究費は上記の学会参加費用、pHモニターカテーテルや測定緩衝溶液などの消耗品の購入、胃食道逆流に続発する誤嚥性肺炎についての管理について日本感染症学会主催のICD(Infection Control Doctor)講習会、脳卒中の亜急性期から慢性期の管理について日本脳卒中学会に参加し感染予防管理と脳卒中治療管理を習得した。