hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
中枢神経系の神経回路形成及び高次脳機能におけるセマフォリン3Aの分子機能解析

嗅覚系において、嗅上皮に存在する嗅細胞は約1000種類存在すると言われている嗅覚受容体の内1種類だけを発現しており、同種の嗅覚受容体を発現する嗅細胞の嗅神経は嗅球に存在する約1800個の糸球体の内わずか2数個の糸球体に正確に投射・収束する。糸球体の空間配置は嗅球における嗅覚系感覚地図(、いわゆる「匂い地図」を形成する。しかし、正確な匂い地図形成の分子メカニズムは現在ほとんど分かっていない。セマフォリンは神経軸索ガイダンスにおいて重要で、以前にセマフォリン分子のセマフォリン3A(Sema3A)のノックアウトマウスの解析により、初期発生中の末梢神経系の神経回路形成過程において重要な役割をしていることを明らかにした。しかし、Sema3Aは嗅覚系にも特異的な発現が認められる。現在は、嗅球にSema3Aの発現が認められる、嗅神経にSema3Aレセプターであるニューロピリン-1(NP-1)が発現している、嗅神経はSema3Aにより反発される、という理由等から嗅覚系、特に匂い地図形成におけるSema3Aの機能に注目をして研究を進めている。本研究では、抗OCAM(Zone II-IVに発現)抗体と抗NP-1抗体を匂い地図(糸球体地図)作製における分子マーカーとして使用し、成体Sema3Aノックアウトマウスの匂い地図形成を解析した。ワイルドマウスでは、NP-1を発現している嗅神経は嗅球の内側と外側の2つのバンドとして認められた。しかし、Sema3Aノックアウトマウスにおいてはワイルドマウスで見られたパターンが全く見られず、NP-1陽性の糸球体は嗅球全体に広がっていた。また抗OCAM抗体による匂い地図においても興味深い結果が得られた。さらにノックアウトマウスの機能解析において、匂いに対する嗅球の反応を見るためにoptical imaging法を用いて神経活動を解析した結果、匂いに対するパターン形成の変化を明らかにした。以上のことより、Sema3Aは嗅球において正確な匂い地図を形成するために必須であることを解明した。嗅覚系において嗅細胞は約1000種類ある嗅覚受容体の内の1種類だけを発現しており、匂い分子はこの嗅覚受容体に結合する。同じ嗅覚受容体を発現している嗅細胞から伸びる嗅神経は嗅球に存在する約1800個の糸球体の内わずか数個の糸球体に正確に投射する。嗅球内の糸球体の空間配置は嗅球における嗅覚系感覚地図、いわゆる「匂い地図」を形成する。セマフォリンは神経軸索ガイダンスに重要な反発因子である。以前にセマフォリン3A(Sema3A)ノックアウトマウスを作製して、胎仔期の末梢神経系の神経回路形成においてSema3Aが重要であることを明らかにした。本研究では、抗0CAM抗体と抗ニューロピリン-1(Sema3Aレセプター)抗体を匂い地図作製における分子マーカーとして使用し、成体Sema3Aノックアウトマウスの嗅球における匂い地図形成を解析した。コントロールマウスではニューロピリン-1を発現している嗅神経は、嗅球の内側(medial)と外側(lateral)にある糸球体に投射していた。Sema3Aノックアウトマウスにおいては、ニューロピリン-1抗体による匂い地図はコントロールマウスで見られたパターンが全く見られずかなり変化していた。また興味深いことに、0CAM抗体による匂い地図では特定の変化が見られた。さらにノックアウトマウスの機能解析において、匂いに対する反応を見るためにoptical imaging法を行って嗅球背側の神経活動を解析した結果、匂いに対するパターン形成の異常を明らかにした。これらのことより、Sema3Aは嗅球において正確な匂い地図を形成するために必須であることを解明した。

さらにノックアウトマウスの機能解析において、匂いに対する嗅球の反応を見るためにoptical imaging法を用いて神経活動を解析した結果、匂いに対するパターン形成の変化を明らかにした。以上のことより、Sema3Aは嗅球において正確な匂い地図を形成するために必須であることを解明した。
真核生物の遺伝的組換えの分子機構の解析

DNA鎖の交換反応である相同組換えはDNA二重鎖の切断の修復や減数分裂期の相同染色体の分配に必須の役割を果たす。特にDNA間の相同性を認識し、交換を行う中期過程は一連の組換え反応の中で根幹をなす反応である。出芽酵母においてはこの過程に少なくともRad51,-52,-54,-55,-57,-59,RPA蛋白質が関与してることが知られている。現在までに、Rad51が試験管内で大腸菌RecAの様に組換え反応を試験管内で行い、その反応が単鎖DNA結合蛋白質RPAによって促進されることが示されている。一方、これらの遺伝子産物は複雑な相互作用を示し、ほとんどすべての蛋白質が蛋白質間相互作用で結ばれる。真核生物の相同組換え反応の分子機作を理解するにはRad51に加え、それと相互作用する他の因子の生化学的性質を理解し、試験管内の組換え系を構築することが重要である。Rad51と直接相互作用することの知られているRad52蛋白質を精製したところ、この蛋白質は単鎖DNA結合蛋白質でリング状のユニークな構造体を形成することが電子顕微鏡を用いた解析から明らかにできた。さらにRad52蛋白質は相補的なDNA鎖同士を対合させるannealing活性を有する。また、このannealing活性は単鎖結合蛋白質RPAによって促進されるという2者の間で機能的な相互作用が観察できた。さらに試験管内で精製したRad52蛋白質をRad51蛋白質のDNA鎖交換反応、ATP水解活性を促進した。特に、DNA鎖交換反応においてはRPAと独立で相加的に促進する。また、ある条件下ではRPAはRad51のATP水解活性を阻害するが、その阻害はRad52が存在するで解除されることがわかった。これらの結果はRad52がRad51のDNAに対する結合を強めていることを示唆している。これらの結果より組換えにおける蛋白質複合体の段階的な複合体形成が以下のように考えられる。組換えの開始反応であるDNA二重鎖切断に伴うプロセッシングによって生じた単鎖DNAに単鎖DNA結合蛋白質RPAが結合し、蛋白質相互作用によりRad52が呼び込まれる。さらにRad51-52間の相互作用でRad51がこのRad52-RPA-ssDNA複合体に取り込まれ、形成された4者複合体がDNA間の相同性の検索、並びに交換を行うと考えられるこのように個々の構成要素の生化学的解析を行い、その構成要素を用い試験管内の組換え反応系を構築することで組換えの分子機構が解明できることが期待できる。
生き物に学ぶ一小中学生・高校生・保護者・教師に還元するバイオ実験教室

研究目的:近年、学校教育において大学や企業の研究者が出前授業に来る機会は増えており、生徒たちが科学に興味をもつきっかけを提供している。こうした機会は1日限りのイベントという位置づけになっており、講座で学んだ知識や経験を定着させる新しい教育プログラムの開発が必要になっている。そこで本研究は、先端科学実験教室に参加した高校生が知識や経験の定着をはかり地域の小中学生を対象に実験教室を行い、次世代への科学の興味付けを促進しようとする新しい科学教育プログラムの開発を目指すことを目的とした。研究内容:(1)テイーチングアシスタント(以下TA)に挑戦する高校生を対象にDNA鑑定の実験教室を行った。(2)実験アシスタントの練習をすることで、小中学生にわかりやすくサイエンスを伝える技術を学んだ。(3)高校生がTAとなり、地域の小中学生に対してDNA抽出の実験教室を行った。研究成果:小中学生の参加者には、科学と学校の勉強との関わりを知るとともに、身近な生き物からDNAを抽出できることの面白さを伝えることができた。TAとなった高校生には、科学の楽しさを再認識してもらうと共に、知識や興味をわかりやすく伝える技術の習得ができた。学校側が主催となって地域の小中学生を対象に実験教室を実施し、そこに高校生がTAとして参加するという企画は、これまでに例のない試みであった。循環型教育の1つの形として、また学校の社会貢献活動の一環として、今後も継続して実施していくことが期待される。
総合的ダスト形成モデルの構築と宇宙固体微粒子の起源の解明

(超新星放出ガス中でのSiC粒子の形成)隕石中には、その同位体組成から超新星起源と考えられるプレソーラーSiC粒子が多数発見されている。しかしこれまでの理論研究において、超新星放出ガス中でSiCダスト粒子の形成を実現した計算例はない。そこで本研究では、SiC分子形成の非平衡計算とSiC分子からSiCダストが凝縮するという経路に則してダスト形成計算を実行し、隕石中で発見される1μmより大きいSiC粒子が形成され得るかどうかを調べた。計算の結果、ガスが数千Kまで冷えるとSiC分子が効率的に形成し、それを原材料として有意な量のSiCダストが形成できることがわかった。しかし、超新星放出ガスの典型的な物理環境を考える限りでは、0.1μmより大きいSiC粒子の形成は達成できなかった。それゆえ、SiC粒子は非常に密度の高いガス塊などの極めて特殊な環境で形成されたと考えられる。(星間雲中でのダスト凝縮の可能性)近年の星間ダスト進化モデルは、銀河中のダスト総量を説明するために「分子雲中での重元素ガス降着によるダスト成長が不可欠」と結論づけられている。しかし、ダスト成長の詳細な物理化学過程は全くわかっておらず、また低温の分子雲中ではダスト表面に氷マントルが形成され、重元素降着によるダスト成長は困難であると指摘されている。そこで本研究では、比較的密度の高い分子雲に超新星衝撃波が衝突し、高温に加熱されたガスが冷却・収縮する過程でガス相から直接ダストが凝縮する可能性を考えた。簡単な解析の結果、そのような環境ではガスの冷却速度がダストの成長速度よりも早いため、ダストの凝縮はほぼ不可能であることがわかった。しかし本解析においては、ガスの放射冷却の効率が非常に高いものと想定しているため、今後はガスの冷却をより現実的に評価して星間雲中でのダスト凝縮の可能性を追究する。当該研究の初年度に、本研究の中枢である「分子形成」「安定核の凝縮」「ガス降着による核成長」「ダスト同士の合体成長」を整合的に取り扱う“総合的な"ダスト形成モデルを開発することができた。本ダスト形成計算コードの完成により、星からの放出ガス中から分子雲・原始太陽系星雲までに及ぶ幅広い物理環境下でのダスト形成計算が可能となり、宇宙におけるダスト形成過程を統一的に理解することができる。特に当該年度においては、これまでほとんど調べられていなかったSiC粒子の形成について本ダスト形成モデルを用いて取り組んでおり、超新星でのSiC粒子の形成を世界で初めて実現することができた。本研究は、星間ダストと隕石中に含まれるプレソーラー粒子を橋渡しする分野横断的な研究と位置付けられ、現在論文として本成果を執筆中である。その一方で、星間雲中でのダスト凝縮の研究にも着手した。ダスト凝縮過程はガスの冷却速度に大きく依存するが、一般に使用されているガスの冷却関数を適用する限りでは、ガス冷却のタイムスケールがダストの成長のタイムスケールより短くなりダストは凝縮できないことがわかった。これに加えて本研究では、冷却するガス雲でのダスト凝縮の初期条件を整理するため、超新星の衝撃波により分子雲が高温に加熱されたときに分子雲中のダストがどれほど破壊されるかを計算した。ガスプラズマの冷却とダスト破壊を整合的に取り扱った計算の結果、ガスが冷えてしまう前に3μm以下の初期半径を持つダストはすべてスパッタリングによって破壊されることがわかった。このように、星間雲でのダスト凝縮の可能性についてもその理解は着々と進んでおり、ガスの冷却・加熱過程を一つ一つ調べて星間雲中でダストが凝縮され得る条件を最終的に導出する段階にある。星間雲中でのダスト凝縮の可能性として、本研究では密度の高い分子雲に超新星衝撃波が衝突し、高温に加熱されたガスが冷却する過程でガス相からダストが凝縮するシナリオを考えている。上述したように、これまではガスの放射冷却は非常に効率的に起こると仮定していたが、圧縮された高密度ガスは光学的に厚くなり、放射によるガス冷却が鈍ると考えられる。また超新星残骸内から照射される宇宙線やX線は分子雲ガスの加熱源として働くため、ガスの冷却速度はさらに遅くなる。それゆえこれらのガスの冷却・加熱過程を詳細に調べ、得られたガスの温度進化に基づいてダストが凝縮し得る環境を制限する。もし星間雲内でダストの凝縮が可能であることが立証できれば、宇宙におけるダスト供給源の描像を大きく塗り替えることになり、星間ダストの起源・進化の理解に革新的な進展をもたらす。一方これまでの本研究により、ダストの前駆物質である分子の形成率・形成種がダスト形成過程に重要な役割を果たすことがわかった。しかし数千Kの比較的高温でのガス分子の形成率はほとんどわかっておらず、室温での実験結果を単に高温まで外挿して見積もられているのが現状である。本研究では量子化学計算に基づいて、主に炭素や鉄を含む分子の形成効率を幅広い温度範囲に渡って調べ上げ、ダスト形成計算を行う基盤を構築する。また、高温プラズマ中でのスパッタリングによるダストの破壊過程の研究も行う。従来の研究で適用されていたスパッタリング効率は、その表面が理想化された結晶バルク物質の実験データに基づいており、数μm以下の有限サイズのダストには必ずしも適用できない。そこで本研究では、最新のスパッタリングの数値シミュレーションを駆使し、スパッタリングにおける有限サイズの効果、ダストの表面構造や結晶構造、空隙の影響を調べ上げる。そして、より現実的な星間ダストの破壊効率を導出することを目的とする。(超新星放出ガス中でのSiC粒子の形成)

隕石中には、その同位体組成から超新星起源と考えられるプレソーラーSiC粒子が多数発見されている。しかしこれまでの理論研究において、超新星放出ガス中でSiCダスト粒子の形成を実現した計算例はない。そこで本研究では、SiC分子形成の非平衡計算とSiC分子からSiCダストが凝縮するという経路に則してダスト形成計算を実行し、隕石中で発見される1μmより大きいSiC粒子が形成され得るかどうかを調べた。計算の結果、ガスが数千Kまで冷えるとSiC分子が効率的に形成し、それを原材料として有意な量のSiCダストが形成できることがわかった。しかし、超新星放出ガスの典型的な物理環境を考える限りでは、0.1μmより大きいSiC粒子の形成は達成できなかった。それゆえ、SiC粒子は非常に密度の高いガス塊などの極めて特殊な環境で形成されたと考えられる。(星間雲中でのダスト凝縮の可能性)近年の星間ダスト進化モデルは、銀河中のダスト総量を説明するために「分子雲中での重元素ガス降着によるダスト成長が不可欠」と結論づけられている。しかし、ダスト成長の詳細な物理化学過程は全くわかっておらず、また低温の分子雲中ではダスト表面に氷マントルが形成され、重元素降着によるダスト成長は困難であると指摘されている。そこで本研究では、比較的密度の高い分子雲に超新星衝撃波が衝突し、高温に加熱されたガスが冷却・収縮する過程でガス相から直接ダストが凝縮する可能性を考えた。簡単な解析の結果、そのような環境ではガスの冷却速度がダストの成長速度よりも早いため、ダストの凝縮はほぼ不可能であることがわかった。しかし本解析においては、ガスの放射冷却の効率が非常に高いものと想定しているため、今後はガスの冷却をより現実的に評価して星間雲中でのダスト凝縮の可能性を追究する。当該研究の初年度に、本研究の中枢である「分子形成」「安定核の凝縮」「ガス降着による核成長」「ダスト同士の合体成長」を整合的に取り扱う“総合的な"ダスト形成モデルを開発することができた。本ダスト形成計算コードの完成により、星からの放出ガス中から分子雲・原始太陽系星雲までに及ぶ幅広い物理環境下でのダスト形成計算が可能となり、宇宙におけるダスト形成過程を統一的に理解することができる。特に当該年度においては、これまでほとんど調べられていなかったSiC粒子の形成について本ダスト形成モデルを用いて取り組んでおり、超新星でのSiC粒子の形成を世界で初めて実現することができた。本研究は、星間ダストと隕石中に含まれるプレソーラー粒子を橋渡しする分野横断的な研究と位置付けられ、現在論文として本成果を執筆中である。その一方で、星間雲中でのダスト凝縮の研究にも着手した。ダスト凝縮過程はガスの冷却速度に大きく依存するが、一般に使用されているガスの冷却関数を適用する限りでは、ガス冷却のタイムスケールがダストの成長のタイムスケールより短くなりダストは凝縮できないことがわかった。これに加えて本研究では、冷却するガス雲でのダスト凝縮の初期条件を整理するため、超新星の衝撃波により分子雲が高温に加熱されたときに分子雲中のダストがどれほど破壊されるかを計算した。
電気的軸索誘導におけるインテグリン受容体の役割の解明

軸索の伸長方向を決定する因子は誘引タンパクの濃度勾配と考えられてきた。しかし、発生過程で最初に分化したニューロンの軸索を誘導する分子メカニズムは不明であり、本研究は神経回路形成におけるこの根源的な課題に挑戦する。研究代表者は発生初期の網膜内に正の直流電位が存在し、その振幅は網膜周辺部で大きく、視神経の出口となる腹側部ではゼロであり、神経節細胞の軸索伸長方向と一致する細胞外電位勾配が形成されることを発見した(Yamashita, 2013)。この直流電位の起源は上皮型Na+チャネルであり、これを阻害すると電位勾配が消失し、軸索走行がランダムになることを明らかにした(Yamashita, 2013:2016)。これらから、細胞外電位勾配が軸索伸長のガイダンスキューであるという着想を得た。そこで定電場培養系を開発し、設定した電場の方向に網膜神経節細胞の軸索が伸長することを報告した(Yamashita, 2015)。さらに、この定電場培養系を用いて電気的軸索誘導にインテグリン受容体が関与する証拠を得た。本研究は、電場によるインテグリン受容体の活性制御機構と細胞骨格形成機序の解明を目的とし、新規な軸索ガイダンスメカニズムを提起する。平成30年度では、上記の定電場培養系を用いて軸索伸長を定量化することに成功した。軸索伸長の足場となる細胞外基質を含むゲルに抗インテグリン抗体(TASC, W1B10)を添加すると、電場による軸索誘導が抗体の濃度に依存して促進されること、及び、Mn2+の存在下ではインテグリンのリガンド結合ドメインの"ADMIDAS"と呼ばれるCa2+配位部位にMn2+が配位し、インテグリンは高親和性の構造に固定され、電気的軸索誘導が消失することを明らかにした。これらの結果から、電気的軸索誘導は細胞外Ca2+によるインテグリンの抑制的制御がキーであることを発表した。定電場培養系を用いて軸索伸長を定量化することに成功し、これにより、軸索伸長に対する様々な薬物の効果を定量的に評価することが可能となった。平成30年度では、抗インテグリン抗体(TASC, W1B10)の作用、及び、インテグリンとリガンドとの結合親和性を上昇させるMn2+の作用を解析し、国際学会、及び、国内学会においてこれらの成果を発表した。令和元年度では、抗インテグリン抗体(TASC, W1B10)の作用、及び、Mn2+の作用について引き続き解析する。特に、両者が共存する状態での効果を解析する。また、網膜の器官培養系を用いてMn2+の作用を解析し、in vivoでもインテグリンが軸索ガイダンスに関与しているかを検討する。また、軸索表面でのCa2+の分布・動態を可視化するために超高倍率共焦点蛍光撮像システムを構築する。

また、網膜の器官培養系を用いてMn2+の作用を解析し、in vivoでもインテグリンが軸索ガイダンスに関与しているかを検討する。また、軸索表面でのCa2+の分布・動態を可視化するために超高倍率共焦点蛍光撮像システムを構築する。平成30年度は研究期間の初年度にあたり、備品の購入に費消した。残額は令和元年度の交付額と合わせて、消耗品の購入費用、及び、国際学会における成果発表のための旅費として使用する。
社会基盤を構築するためのシステムLSI設計手法の研究

本研究では,システムLSI設計技術を今後の高度情報化社会を支える基盤情報技術ととらえ,システムLSIに十分な機能・性能・品質・安全性・信頼性を与えるための統合的な設計技術の確立を目指す.1.高機能・高性能なシステムLSIを短期間に設計する技術では,無線通信機能を有するシステムLSI設計技術の研究を行い,シリコンチップ上にコンパクトで安定なRFフロントエンドを実現するためにコプレナー線路を通常のCMOSプロセスで形成する技術を確立した.また,新しい可変構造アーキテクチャとしてSysteMorphやRedifisプロセッサを提案し,それに対する自動設計ツールとしてRedifisツール群を開発した.2.必要最小限のエネルギー消費を実現する技術としては,データのビット幅の制御,アーキテクチャの工夫,回路およびプロセスレベルでのエネルギー削減技術,通信システム全体の低消費エネルギー化設計手法などを構築した.3.社会基盤に求められる信頼性・安全性を実現する技術としては,安全性・信頼性を向上させるための技術として,ハッシュ関数や暗号用の回路の設計や評価を行った.また,電子投票システムや競売システムなどの社会システムの安全性を保証する新しい仕組みや,セキュリティと消費電力および性能のトレードオフに関する提案も行った.4.社会システムの実例として,個人ID管理の仕組みとしてMIID(Media Independent ID)を提案し,権利・権限の管理なども行えるシステムへと発展させた.九州大学の全学共通ICカードへの本格的な採用に向けて,伊都キャンパスの4000名の職員、学生にICカードを配布して実証実験を行った.本研究を通じて,社会情報基盤のあり方とそこで用いられるシステムLSIの研究課題を明示した.RFIDや電子マネーへの利用についても利用者や運用者の視点からの可能性と問題点をまとめることができた.本研究では,システムLSI設計技術を今後の高度情報化社会を支える基盤情報技術ととらえ,システムLSIに十分な機能・性能・品質・安全性・信頼性を与えるための統合的な設計技術の確立を目指す.1.高機能・高性能なシステムLSIを短期間に設計する技術では,無線通信機能を有するシステムLSI設計技術の研究を行い,シリコンチップ上にコンパクトで安定なRFフロントエンドを実現するためにコプレナー線路を通常のCMOSプロセスで形成する技術を確立した.また,新しい可変構造アーキテクチャとしてSysteMorphやRedifisプロセッサを提案し,それに対する自動設計ツールとしてRedifisツール群を開発した.2.必要最小限のエネルギー消費を実現する技術としては,データのビット幅の制御,アーキテクチャの工夫,回路およびプロセスレベルでのエネルギー削減技術,通信システム全体の低消費エネルギー化設計手法などを構築した.3.社会基盤に求められる信頼性・安全性を実現する技術としては,安全性・信頼性を向上させるための技術として,ハッシュ関数や暗号用の回路の設計や評価を行った.また,電子投票システムや競売システムなどの社会システムの安全性を保証する新しい仕組みや,セキュリティと消費電力および性能のトレードオフに関する提案も行った.4.社会システムの実例として,個人ID管理の仕組みとしてMIID(Media Independent ID)を提案し,権利・権限の管理なども行えるシステムへと発展させた.九州大学の全学共通ICカードへの本格的な採用に向けて,伊都キャンパスの4000名の職員、学生にICカードを配布して実証実験を行った.本研究を通じて,社会情報基盤のあり方とそこで用いられるシステムLSIの研究課題を明示した.RFIDや電子マネーへの利用についても利用者や運用者の視点からの可能性と問題点をまとめることができた.本研究は,高度情報化社会を支える基盤情報技術と位置づけられるシステムLSIの技術について,個人の生命,財産,プライバシーや社会の安定にも直接かかかわる技術であり,高い信頼性,安定性,安全性が要求されるという観点から,社会システムという立場から総合的にシステムLSI設計手法を見直し,今後の社会基盤の構築に堪えうる技術として確立することを目的とした.現時点までに,1)社会基盤の構築におけるシステムLSIの利用形態や備えるべき機能および性能についてのサーベイを行い,社会基盤の基礎となるICカ-ド,個人IDチップ,タグチップ,暗号回路搭載のセキュリティ関連LSIを中心にその用途,構成,要求性能について,利用者にわかりやすい仕組みにすることにより安全性を高めるという視点から新たな提案を行った.2)次に,これまでに開発してきた設計手法に則り,システムLSIの設計パラメータを再点検し,プロセッサやメモリの基本アーキテクチャ,電源電圧の制御,データの語長,計算の精度,通信のアーキテクチャ,可変論理の利用などを設計パラメータとして,システムの機能や性能を維持しつつ,計算の品質やシステムの消費エネルギー・信頼性・安全性を応用分野の要求にあわせて最適化する技術を開発した.3)また,組み込みソフトウェアやアドホックネットワークの視点から,消費エネルギー・信頼性・安定性に対する応用分野の要求を洗い出し,次世代のシステムLSIに要求される性質について検討するための土台を築いた.社会基盤における信頼性・安全性・経済性の確保は,社会の安定の確立のために極めて重要である.本研究は,集積回路技術,情報システム技術,情報セキュリティ技術といった種々の観点からシステムLSIを再考しており,電子政府や電子商取引の実用化が進められている中で,社会的要求の高い研究として重要な第1歩である.本研究では,システムLSI設計技術を今後の高度情報化社会を支える基盤情報技術として捉え,システムLSIに十分な機能,性能,品質,信頼性,安全性を与えるための統合的な設計技術の確立を目指すことが目的である.具体的には,高機能・高性能なシステムLSIを短期間に設計する技術,必要最小限のエネルギー消費を実現する設計技術,社会基盤に求められる信頼性・安全性を実現する技術の3点を,応用技術,ソフトウェア技術,設計支援技術,設計手法,テスト技術,製造技術のすべての観点から検証し,新しい技術体系と学問体系を再構築することを目指した.

平成16年度は,平成17年度に実施を計画している新キャンパスにおける個人認証システム実験のためのICカードシステムの仕様策定および開発を行った.学生証や職員証のかわりとなるICカードに1Mビット程度の個人ID系列を持たせ,サービスごとに異なる部分系列を利用して双方向認証を行うシステムを試作して,実現上の問題点ならびに利用法に関する課題を抽出した.具体的には,学内の職員や学生の認証システム・セキュリティシステムを50人程度の被験者を対象に実験的に構築し,開発した技術の評価を行った.また,提案する認証方式の安全性に関する理論的検討,最終実現におけるLSIの設計・製造技術に対する消費エネルギーを始めとする課題の整理も並行して進めた.平成17年度に新キャンパスにおいて学生証や職員証として実証実験を行うICカードシステムの設計試作を行った。既存のICカードを利用して、新しく開発した双方向認証を行うシステム(PIDシステム)を搭載し、性能や利用しやすさに対する基本的な評価を行い、方式の改良を進めた。具体的には、相互認証の処理時間を短縮するための新しい方式の提案、安全性の確保の手法とその評価手法の確立、複数の応用に対し安全に利用できる相互認証サービスの実現のための基本技術の開発などを行った。また、PIDシステムを搭載する理想的なアーキテクチャおよび回路構造に関する検討を進め、マルチアプリケーション環境で自身以外のOSも含めたあらゆる他のソフトウェアが信用できないという仮定の元でも安全性を確保する方式を考案した。本ICカードシステムは、平成18年度以降、九州大学の学生証・職員証として正式に採用されることが決定したので、実用化開発を加速するために、共同研究企業とともに実用化のための開発を推進している。また、学外においても、この技術を利用した地域カードシステムへの展開の可能性について産業界と協議を始めた。このような実用化開発の中で明らかになる技術的な限界や制約を、新しい社会基盤のあり方に関する総合的な議論にフィードバックしている。特に、社会基盤の形成の上で重要となる「価値」と「信用」を搭載する半導体集積回路に求められる要求を、設計技術、製造技術、テスト技術、運用技術にわたって幅広く検討した。その成果は、国際会議などで発表するとともに、総合科学技術会議議員をはじめ学術会議や半導体産業界の指導者にも説明し、これらの技術の社会的な重要性について新しい研究テーマを提案した。本研究では、システムLSI設計技術を今後の高度情報化社会を支える基盤情報技術として捉え、システムLSIに十分な機能、性能、品質、信頼性、安全性を与えるための統合的な設計技術の確立を目指している。
頭頸部癌微小環境における糖代謝と免疫マーカー発現の関連性の検討

術前に組織生検とFDG-PET/CT検査を行い、根治的手術を行った口腔扁平上皮癌56例の手術検体のホルマリン固定パラフィン包埋組織標本を用いて免疫染色を行い、最大切片における腫瘍細胞のPD-L1発現率、ならびに400倍強拡大視野におけるPD-L1陽性リンパ球数、CD68+細胞数、CD8+細胞数、Perforin-1+細胞数、CD4+細胞数、CD3+細胞数を算出した。PD-L1発現の有無ならびに免疫細胞浸潤の多い群・少ない群の二群間でPET特徴量を比較した結果、PD-L1陽性群は陰性群に比べ有意にMTV、GLCM-correlationが低く(P=0.009,P=0.001)、CD8+細胞が多い群は少ない群に比べ有意にMTV、GLCM-correlationが低かった(P=0.01,P=0.02)。代謝腫瘍体積が少なく、糖代謝が不均一な腫瘍はPD-L1発現が高く、CD8+細胞浸潤量が多い結果であり、PET検査の特徴量で腫瘍内免疫マーカーの発現予測が可能であった。腫瘍内でのPD-L1発現は不均一であり、1回きりの小さな生検検体では腫瘍微小環境におけるPD-L1発現評価は困難とされているが、FDG-PET/CTを用いることにより、腫瘍全体におけるPD-L1をはじめとした免疫マーカーの発現診断が可能であり、生命予後予測や抗PD-1薬の新たなバイオマーカーになる可能性があると考えている。現時点で後ろ向き症例の口腔癌56例の解析が終了した。また、現在前向きにも症例を集積中で、すでに30例が登録済み・解析中である。今後、咽頭癌・喉頭癌の後ろ向き解析を予定しており、このペースで研究を進めれば、2019年度終了時点で100例を超える症例数での解析が見込まれ、現時点での研究の進捗状況は順調であると考えている。また、上記研究成果はすでに第29回日本頭頸部外科学会で発表後であり、今後2019年度の欧州核医学学会ならびに第7回国際口腔腫瘍学会世界会議で海外発表予定で、論文作成も開始している。これまでの研究で、口腔癌のPD-L1発現、CD8+細胞浸潤量予測が可能なFDG-PET/CT検査の特徴量がMTVとCorrelationであることが判ったので、今後はそれらの特徴量を用いたPET解析により、生命予後予測が可能か、又、抗PD-1薬の治療効果予測が可能かにつき解析する。さらに、口腔癌だけでなく、他部位の頭頸部癌(咽頭癌、喉頭癌)についても同様の解析を行う。
亜急性・慢性ネオニコチノイド中毒の診断法の開発と病態発生機序の解明

ヒトのネオニコチノイド(NN)曝露指標となりうる尿中代謝物を同定し分析法を確立しフィールドレベルでの検出を確認した。またNNがヒト血漿中で代謝されないことを確認した。1主要代謝物の同定:ウサギにNN7種を投与し、12ー48時間後の尿を採取し、LC-TOF/MSと代謝物のスクリーニングソフトMetabolite Pilotを用い網羅的解析を行った。イミダクロプリドで水酸化物IMI-5OHなど5種、アセタミプリドで脱メチルアセタミプリド1種、ニテンピラムで脱メチル体など6種、チアクロプリドでTHI-4OHやそのグルクロン酸抱合体など7種が検出、クロチアニジンで脱メチル体、チアメトキサムから、クロチアニジン他2種、ジノテフランから脱メチル体など5種が検出された。2代謝物の生体試料分析法の確立:主要代謝物の構造解析とその有機合成を行い、LC-ESI/MS/MSを用いた高感度分析法を開発し、親化合物7種、内部標準物質7種に加え代謝産物21種の定量が、尿など液体試料と、組織や全血などマトリクスの多い試料において可能となった。3様々な集団での尿中NNおよび代謝物分析:2を用いフィールドレベルで随時尿を収集し分析した。日本で3-6歳の幼児46人の尿を分析し、90%で同時に2種以上のNNまたは脱メチルアセタミプリドを検出した。スリランカの住民96人の尿を分析し、イミダクロプリド、クロチアニジン、チアメトキサム、脱メチルアセタミプリド、脱メチルニテンピラム、5-OHイミダクロプリド、4OHイミダクロプリドを検出した。また近年急激にNNの使用量が増加しているガーナの成人300人の尿を分析し、NN5種と脱メチルアセタミプリドを検出した。4血漿画分を用いた代謝試験: NNは細胞内Cytochrome P450により代謝を受けることが報告されている。本試験で血漿酵素による代謝は認められなかった。本研究では、ヒトにおけるネオニコチノイドの毒性発現機序を解明し、亜急性・慢性中毒の診断法を確立することを目的とし以下の研究を実施した。2015年度は、実施計画の通り、1動物実験(ウサギ)を用いたin vivo試験、2LC-TOF/MSと代謝産物のスクリーニングソフトMetabolite Pilotを用いた、尿中代謝産物の網羅的解析、3主要代謝産物の構造解析とその有機合成、4ネオニコチノイド7種および新規合成した代謝産物のLC-MS/MSを用いた高感度分析法の開発、5新たに開発したMethodを用い、国内外で採取した尿中ネオニコチノイドおよびその代謝産物のスクリーニング検査を実施した。ウサギ尿中代謝産物の解析の結果、イミダクロプリドから5種の代謝産物が検出され、主代謝産物として水酸化物であるIMI-5OHが検出された。アセタミプリドから脱メチルアセタミプリド1種が検出された。ニテンピラムから6種類の代謝産物が検出され、脱メチル体が主要代謝産物として検出された。チアクロプリドから7種の代謝産物が検出され、THI-4OHやそのグルクロン酸抱合体が主要代謝産物として検出された。クロチアニジンはその親化合物が尿中主要成分として検出されたが、脱メチル体も同程度検出された。チアメトキサムについても、親化合物が主要成分として検出されたが、クロチアニジン(脱CH2OCH2体)他2種の代謝産物が検出された。ジノテフランについても親化合物が尿中主要成分であったが、脱メチル体を含む5種の代謝産物が確認された。次に、ヒト尿サンプル96試料の分析を行った結果、親化合物としてイミダクロプリド、クロチアニジン、チアメトキサムの3化合物が検出された。一方、代謝産物として脱メチルアセタミプリド、脱メチルニテンピラム、5-OHイミダクロプリド、4OHイミダクロプリドが検出された。ウサギは、ヒトと同じくアルデヒドオキシダーゼ(AOX)活性が高いと言われており、ネオニコチノイドの代謝経路も類似していると報告されている。当該研究では、当初の計画通り、ウサギへのin vivoによる暴露実験を実施すると共に、LC-TOF/MSと代謝産物の解析ソフト(Metabolite Pilot, Sciex社)を用い尿中代謝産物の一斉同定・定量を行うと共に、主要代謝産物6種(脱メチルニテンピラム、脱メチルチアメトキサム、脱メチルクロチアニジン、脱メチルジノテフラン、4-OH-イミダクロプリド、5-OH-イミダクロプリド)の有機合成を行った。一方、当初分析を予定していたネオニコチノイドの共通代謝産物であるカルボン酸代謝物(6-CAN;クロロニコチン酸、クロロチアゾールカルボン酸、テトラヒドロフランカルボン酸)は、スクリーニングの結果尿中から検出されなかったため高感度定量法の開発は実施しなかった。疫学調査では、計画段階において日本国内のみを想定していた尿試料の採取であるが、スリランカやガーナ等、ネオニコチノイドの使用量が急激に増加している諸外国にも対象を増やすことが出来ており、当初予定を上回る成果となっている。更に、これらの尿のスクリーニングは一部完了しており、ネオニコチノイドの検出頻度と慢性腎機能障害(CKD)の有無に一定の関連性が見出されているが、尿中ネオニコチノイドとCKDを含む疾病との関係を明確にするためには、更なる疫学調査を国内外で行う必要がある。

2016年度は、実施計画に従い、1NN7種および新規に合成した代謝産物のLC-ESI/MS/MSを用いた分析法の開発、2開発したMethodを用いたスクリーニング調査(日本,ガーナ)、3血漿画分を用いた代謝試験、を実施した。これらの成果は国内外の学会で発表し、学術論文として投稿準備中である。1:NNは、一部の代謝産物で代謝的活性化を示し、ヒトnAChRに対し強い親和性を持つことが報告されている。よって、その一斉分析法の確立は必要である。今年度は新たに代謝産物を合成し、その高感度分析法を確立した。結果、親化合物7種、内部標準物質7種に加え代謝産物21種が定量可能になった。そこで、2:国内外の尿を採取し、フィールドレベルでスクリーニング調査を実施した。国内では感受性が高いと考えられる幼児46人から尿を採取し尿中NN濃度から曝露評価を実施した。結果、幼児の尿から90%以上の頻度でNNが検出され、36歳の幼児でもNNによる曝露を受けている事が明らかになった。一方、今回の調査からは代謝的活性化を示す代謝産物は、検出されなかった。一方、海外ではガーナで成人300人から尿を集めた。ガーナでは、近年急激にNNの使用量が増加いる国の一つで、その曝露評価、健康影響評価が望まれている。スクリーニングの結果、ガーナ人の尿からもイミダクロプリドやクロチアニジン、アセタミプリドと言ったNNが検出された。3:NNは、細胞に取り込まれるとCytochrome P450によって代謝を受けることが報告されている。一方、nAChRに結合し、細胞内に取り込まれなかったNNがどのように代謝・排泄されるのか明らかになっていない。そこで、本研究では、血漿を用い、代謝試験を実施した。その結果、NNは血漿に含まれる代謝酵素では代謝を受けないことが明らかになった。2015年度は6種類であった代謝産物を2016年度は21種類まで増やすことが出来た。合成した代謝産物の中には、代謝的活性化を示す脱ニトロ体や脱シアノ体も含まれており、NNの毒性影響を把握するうえで極めて重要な進捗であると考えている。確立した分析法を用い、幼児に対するNNの曝露レベルに関する疫学調査を実施した。幼児を対象としたNN曝露に関する調査は世界的にも少なく、本研究は"感受性の高い幼児でもNNの曝露を受けている"事を示した初めての研究である。更に、今回の調査では同時に大気のサンプルも捕集し、大気由来曝露の寄与率も算出した。その結果、大気からの曝露よりも食品や飲料を介した曝露の寄与が高い事も明らかになり、我々が日常的に摂取している食品や飲料が主な曝露源になり得る事を世界に先駆け示すことが出来た。一方、計画段階において日本国内のみを想定していた尿試料の採取であるが、使用量が急激に増加しているガーナでも実施することが出来た。分析の結果、ガーナ人もNNによる曝露を受けている事が明らかになり、NNをその国で使用すると、一定の曝露を受けることを示すことが出来た。更に、nAChRに結合したNNがどのように代謝されるのか明らかにするため、血漿に含まれるエステラーゼ画分を用いた代謝試験を実施した。その結果、エステラーゼではNNは代謝を受けないことが明らかになり、nAChRに結合した後、どのように代謝・排泄するのか、更なる研究が必要である事が明らかになった。これらの成果を、国内の学会と、カナダ、フィリピン、イタリア、アメリカで開催された国際学会で発表し、NNの環境曝露が現実に健康影響を及ぼしている事実と今後世界的にこの問題が深刻化していく可能性についての情報発信を行った。
遺伝性血液疾患のサラセミア症と異常ヘモグロビン症の迅速診断法の開発

日本全国からのヘモグロビン異常症の疑われる血液検体や輸血依存性の重篤な貧血症のミャンマー人からの血液についてタンパク化学および分子生物学的手技を用いて迅速診断法の開発を目的に解析を試みた.一方,αサラセミアは両国とも-α4.2,--MED,--Fil,--Thaiの様な変異体は検出されず,ほとんどが-α3.7,--SEA変異体であり,multiplex PCR-アガロースゲル電気泳動法で検出可能と考えられた.日本全国からのヘモグロビン異常症の疑われる血液検体や輸血依存性の重篤な貧血症のミャンマー人からの血液についてタンパク化学および分子生物学的手技を用いて迅速診断法の開発を目的に解析を試みた.一方,αサラセミアは両国とも-α4.2,--MED,--Fil,--Thaiの様な変異体は検出されず,ほとんどが-α3.7,--SEA変異体であり,multiplex PCR-アガロースゲル電気泳動法で検出可能と考えられた.日本人とミャンマー人の遺伝性血液疾患について分子論的解析を行った.サラセミア症の迅速診断法になると考えられるARMSとmultiplex PCR法を日本人とミャンマー人の小球性低色素性(貧血)患者の分子論的診断に応用した.
内因性カルシニューリン抑制蛋白質ZAKI-4βの心筋肥大化制御分子としての役割

代表者は、ZAKI-4β蛋白質が内因性心肥大抑制分子であるという仮説に至り、世界に先駆けZAKI-4βを心臓特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスを作製した。昨年度は、昇圧および肥大因子であるアンギオテンシンIIの持続的な刺激を2週間与えることによって惹起される心肥大が、このZAKI-4βマウスでは観察されないことを明らかにした。本年度は、さらに長期的なアンギオテンシンII刺激に対する効果を検討した。投与開始4週間後、ペントバルビタールで麻酔し、心エコーによる心機能あるいは血行動態等の生理的解析を行った後屠殺し、心筋組織を採取し、種々の遺伝子発現あるいは病理学的解析等を行った。その結果として非常に特徴的であったのは、野生型マウスではアンギオテンシンII投与によって求心性左室肥大が惹起されるが、ZAKI-4βマウスでは遠心性左室肥大を呈したことである。組織学的にみると、その心臓は、心筋細胞の肥大化は抑制されていたが、線維化を示すアザン染色陰性の間質部位が多く観察された。結論として、心臓におけるZAKI-4β蛋白質の役割は、種々のストレスに対する心筋細胞の肥大化をカルシニューリンの活性化を抑制することで負に制御する内因性分子であることが証明された。しかしながら、心筋細胞肥大化は一義的には代償機構であり、長期のストレスに対して強制的に細胞肥大を抑制することは、むしろ心臓に対して負の効果をもたらした可能性が示唆された。これまでにラット初代培養心筋細胞を用いて、内因性カルシニューリン抑制蛋白質であるZAKI-4(αおよびβ)を過剰発現するプラスミドベクターを遺伝子導入し、肥大刺激下におけるANPやβ-MHCのプロモーター活性の増大の抑制効果を見出した。そこでZAKI-4βは種々の肥大刺激に対する内因性の抑制分子であるという仮説に至り、世界に先駆けZAKI-4βを心臓特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスを作製した。本年度は、そのマウスを用いて昇圧因子であり、肥大促進因子でもあるアンギオテンシンIIの持続的な刺激によるZAKI-4βの心肥大抑制機構と心機能に対する影響を検討した。実験方法として、生後8-10週齢のZAKI-4βマウスHomozygoteおよびHeterozygote、正常群としてWild-typeマウスを使用し、各マウスはランダムに2グループ(n=8-10)に分けた。グループ(1)は、昇圧用量のアンギオテンシンH投与を432μg/kg/dayとなるように浸透圧ポンプにて皮下に埋め込みを行った。グループ(2)は、コントロール群として生理食塩水を同様に用いた。心肥大を発症することが予想される2週間後、ペントバルビタールで麻酔し、心エコーによる心機能あるいは血行動態等の生理的解析を行った後屠殺し、心筋組織を用いて種々の遣伝子発現あるいは病理学的解析等を行った。その結果として、正常マウス群へのアンギオテンシンII投与は、血圧の上昇(135±10vs.正常群98±5mmHg)に伴い、左室体重比、心筋細胞経、心筋間質ならびに血管周囲の線維化などの有意な上昇が認められた。一方、ZAKI-4βマウス群は血圧には影響しない(127±5.5mmHg)が、それら心肥大の症状を明らか抑制した。大変興味深いことに、血管周囲の線維化はZAKI-4βマウスでは抑制されなかった。現在、その抑制機構を解明するために、肥大関連遺伝子の発現やカルシニューリンの酵素活性を測定するなどして、新たな知見を得つつある。今後のさらなる解析が期待される。
知的障害児の放課後活動における家庭と連携した肥満解消についての研究

知的障害児の運動に基づく肥満解消を目的として,知的障害を主たる障害とする特別支援学校および,知的障害特別支援学校に在籍する児童生徒のうち,いわゆる障害児学童に通所する児童生徒を対象として,生活習慣記録器(ライフコーダー)の測定結果や生活記録・調査を元に,保護者(家庭),放課後活動事業者(1事業所)と連携して実践研究を行った。調査結果および1度目の測定結果から,保護者においてはその多くが理解はあるものの家庭では実践しにくい状況にあり,放課後活動事業者においては,意識して取り組んでいるつもりであるが専門的な知識を持たずに実施しているために,児童生徒の運動量や運動強度と結びつく実践ではなかった。これらの調査結果等を基に,運動量・運動強度の確保を観点として,保護者に児童生徒一人一人へのアドバイスを返し,放課後活動事業者には児童生徒一人一人へのアドバイスのほかに,全般的な取り組みについてのアドバイスを返して,実践可能な範囲での取り組みを依頼し,再度測定を行った。その結果,家庭では若干の運動量の増加にとどまったが,アンケートからは保護者の意識が変わろうとしていることが伺えた。放課後活動事業者においては,運動種目や運動時に付加を加えるなどの工夫などの改善がみられ,運動量,運動強度の増加が多く見られる結果となった。これらのことから,知的障害児の肥満解消については,放課後活動の重要性が見直されるとともに,いわゆる障害児学童における運動量・運動強度を意識した運動への取り組みの重要性が示唆された。
抗腫瘍活性物質アプリロニンAの作用機序に関する研究

アプリロニンA(ApA)は強力な抗腫瘍活性を有する海洋産マクロライドである。標的タンパク質としてアクチンに作用することが知られていたが、アクチンとの作用のみではApAの強力な抗腫瘍活性を説明できず、その作用機序は不明であった。これまでに申請者はApAの作用機序の解明を目的に、ApAをリガンドとした光親和性ビオチンプローブを合成し、これを用いて新規標的タンパク質としてチューブリンの同定に成功している。さらにApAがアクチン存在下でチューブリン重合阻害活性を示すことを見出していた。前年度に精製チューブリンを用いたin vitroでの相互作用解析を進め、ApAとチューブリンの相互作用にアクチンが必要であることを明らかにした。この結果からApAがアクチンとチューブリンの両者と結合し三元複合体を形成していることが強く示唆された。そこで今年度はこの三元複合体の結合様式を明らかにするために、ゲルろ過HPLCによる三元複合体の精製とその結合様式の解析、およびビアコアを用いたSPRによる三元複合体相互作用の解析を行った。結果、ApAがアクチンモノマーおよびチューブリンヘテロダイマーと1:1:1の複合体を形成していることを明らかにし、この複合体の結合能が十分に強いことを明らかにした。アクチンやチューブリンに結合する化合物は多く知られているが、アプリロニンAのように両者に同時に結合して強力な活性を示すことはこれまで報告例がなく、ApAが興味深い作用機序を有する天然物であることがわかった。本研究課題は平成26年度が最終年度のため、記入しない。アプリロニンA (ApA)は強力な抗腫瘍活性を有する海洋産マクロライドである。今年度は精製チューブリンを用いたin vitroの系での相互作用解析を進め、ApAとチューブリンの相互作用にアクチンが必要であることを明らかにした。またチューブリンとの相互作用はApAに特異的であり、他の低活性の類縁体などでは見られなかった。従ってチューブプリンとの作用はApAの強力な細胞毒性の発現に重要な寄与をしていると考えられた。目的としていたApAのチューブリンに対する特異的相互作用を明確にすることができた。特にネズティブプローブとして合成したApCプローブは全くチューブリンに結合しないという明確な差を示し、ApAの強力な細胞毒性にチューブリンが関わっていることを強く示唆する結果を得られた。ApAはチューブリンとアクチンと同時に結合し、三元複合体を形成していると考えている。今後、この三元複合体を詳細に解析し、その結合様式や組成を明らかにすることでApAの強力な抗腫瘍活性の作用機序の解明を目指す。
10大死因の都道府県別年齢・時代・世代特性の把握と健康施策への活用に関する研究

本研究の目的は、我が国の10大死因について都道府県別の年齢・時代・世代特性を抽出し、それを基盤として、健康施策・健康推進活動の策定に有用な情報を導出する方法の研究開発を行うことである。平成30年度(最終年度)の目標は「年齢・時代・世代特性を基盤に、健康施策・健康増進活動の策定に有用な情報を導出する」ことである。具体的には、(1)得られた結果についての情報発信と合わせて、(2)各都道府県における年齢・時代・世代特性の背景に関わる、地域独自の取組みや生活環境の変化について情報を得ることによる。(1)に関しては、情報発信・情報交換の継続性と効率性の点から、報告書の郵送よりもWebを利用した方法が有用であると考え、専用のWebサイトの作成に注力した。Webページは、各都道府県の自治体関係者及び一般の方が、各々の立場で興味・関心に応じた結果をみることができるように、「都道府県」「効果」「死因」を自由に選択して組み合わせたグラフが表示されるシステムを取り入れた。また、意見・問い合わせ機能を設けることにより、(2)に関しても利用できるようにした。現時点では各結果の表示に留まっているが、今後はブログ機能を用いて、都道府県ごとに得られた結果の総合的解釈について発信していく。また、学会などを通じて、Webサイトの存在を周知し、本研究成果の利活用を促進させる取組みも必要である。ベイズ型Age-Period-Cohortモデルの開発者である中村隆教授(統計数理研究所)を連携研究者として迎えて実施している。平成28年度(初年度)の目標は、47都道府県における10大死因の年齢・時代・世代特性を明らかにすることであり、1データ収集・解析用データベースの作成、247都道府県の主要死因の死亡動向に対する変動要因と各効果の数量的検討を行った。1については、データ入手の可能性および死因分類の変遷の観点から、改めて分析期間を精査することから始めた。沖縄県の米国占領下時代における死亡データは、沖縄県担当部署の協力を得て所在を確認し、所蔵館より1960年、1965年、1970年分を印刷物で得ることができた。また、10大死因の一部(腎不全、慢性閉塞性肺疾患、肝疾患)は、死因分類の変遷あるいはデータ形式上の問題により、入手が困難であることが判明した。これらの状況を踏まえ、本研究においては基本的に19602015年を分析期間とし、得られるデータに限りがある死因は分析可能な期間とすることとした。2では、現在までにデータを入手できた死因についてAge-Period-Cohortモデル分析を行い、年齢・時代・世代効果の有無および各々の大きさの推定を進めた。1995年のICD10、死亡診断書ルールの変更に伴う見かけ上の変動については、必要に応じて統計モデルで対処した。その他、並行して、次年度に向けて、地域格差の視点から評価するための新しい指標(「時代効果」を用いたジニ係数)についても検討を行った。その有用性について、日本公衆衛生学会および統計数理研究所共通公開研究集会で発表した。次年度における課題の検討に資する新しい地域格差指標を開発した点については、当初の計画以上に進展していると評価できる。しかし、当該年度の目標の達成状況でみると、データの入手が困難であることが判明した一部の死因および沖縄県については、データベースの作成や分析の準備を行っている段階である。以上を勘案すると、やや遅れているとの自己評価が妥当である。平成29年度(2年目)の目標は「年齢・時代・世代特性の視点から、主要死因の男女差・地域格差・地域性をみる」ことであった。地域格差に関しては、昨年度に開発した時代効果を用いたジニ係数による指標に続き、年齢効果、世代効果を用いた場合の検討を進めた。それぞれの有用性を19752010年における主要死因(脳血管疾患、心疾患、肺炎、自殺)の分析により確認した結果、1地域格差の程度を年齢層・世代間で比較できること、2年齢層・世代別に地域格差の程度をみることができることがわかった。これらの評価に基づいて、高リスク戦略としてターゲットとすべき年齢層・世代やサポートが必要な地域の把握に活用できると考えられた。本指標でみた地域格差の状況は、日本公衆衛生学会、国際疫学会で発表した。今後は、1960年、1965年、2015年のデータを加え(分析期間を19602015年とする)、各効果の地域特性および地域格差について追分析を行う必要がある。また、日本健康教育学会および統計数理研究所の調査科学セミナーにおける口演を通して、年齢・時代・世代特性の視点で健康施策・健康推進活動を考える意義と応用法について情報発信を行った。今後は、さらに自治体関係者へのアプローチ、Web上への掲載を通して広く発信する必要がある。新しく開発した地域格差指標を活用に向けて検討できた点については、当初の計画以上に進展していると評価できる。