hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高血圧ラットの延髄交感神経中枢カルシウムチャネルの、パッチクランプによる研究

高血圧の発症に交感神経中枢ニューロンの亢進がいかに関与しているか研究する第一歩として、平成9-10年度は、ホールセル・パッチクランプ法を用いて延髄吻側腹外側野(RVLM)の交感神経中枢ニューロンを電気生理学的に解析した。標本として新生ラットの摘出脳幹-脊髄標本を使用した。この研究は交感神経ネットワークが保たれた状態において、RVLMニューロンの膜電位の細胞内記録(intracellular recordings)を解析した世界でも見られない新しい試みである。1. 151個のRVLMニューロンを解析し、発火パターンから3タイプに分類した。(1)規則発火型ニューロン(n=20)。高頻度の規則的な発火(3.6 spikes/sec)を呈し、興奮性シナプス後電位を示さない。(2)不規則発火型ニューロン(n=106)。不規則な発火(1.3 spikes/sec)で、シナプス後電位を多く伴う。(3)サイレント型ニューロン(n=25)。静止電位で発火しないが、脱分極させた時のみに発火する。2. RVLMニューロンが自発的に発火しているのか、他からの入力によって発火しているのかを調べるためシナプス伝達を遮断する低カルシウム高マグネシウム溶液で灌流したところ、規則発火型は影響を受けず、全ての発火が残存した。一方、不規則発火型では12のうち8ニューロンの発火が完全に消失した。これらの結果から、規則発火型ニューロンは自発的に発火している可能性が示された。3.それぞれのニューロンが本当に末梢交感神経を制御しているかを確認するため、胸髄Th2レベルの脊髄中間外側核に電気刺激を与えたところ、151のうち33ニューロンが一定の潜時(45ミリ秒)で逆行性活動電位を生じた。この逆行性活動電位は3タイプのニューロンすべてに認められた。逆行性活動電位が3タイプのニューロンそれぞれに認められたことから、すべてのタイプが交感神経調節に関与していると結論した。用いた摘出脳幹-脊髄標本では求心性迷走神経→交感神経中枢→脊髄中間外側核→末梢交感神経というネットワークが保たれていることが証明され、この実験系で高血圧発症における交感神経中枢ニューロンの関与をさらに研究していく。高血圧発症における延髄心血管交感神経中枢の役割を解明するために、「神経根・迷走神経求心線維を含め、延髄から胸髄までの神経系を取り出した摘出脳幹-脊髄標本」という全く新しい実験系を用いて、延髄吻側腹外側領域(RVLM)ニューロンの膜電位の電気生理学的性質を細胞内記録で調べた。従来のスライス法や培養細胞と異なり、中枢交感神経系を統合ネットワークとして扱える系を用いて、パッチクランプで細胞内電位を記録することにより交感神経系の検討を行った研究は、世界にまだない。正常血圧ラット(WKY)と本態性高血圧症のモデルである高血圧自然発症ラット(SHR)を用い、血圧の等しい新生児期と血圧の差が生じる生後8週の、RVLMニューロンの電気生理学的性質を比較した。良好な電位を得たら、current clamp(-100pAから20pAごとに100pA)にて膜電位の変化をwhole cell recordingで記録し、input resistanceなどのパラメータを算出している。1.これまでに私どもは、RVLM心血管系ニューロンとして(1)規則的に自発発火するregular type、(2)不規則に自発発火するirregular type、(3)静止電位では自発発火しないが、外向き電流を与えることにより活動電位を生じるsilent typeの、少なくとも3種類が存在することを見出した。3.パッチピペットに充填したLucifer yellowを神経細胞内に注入し、後に顕微鏡的に形態を検討した。irregular typeは、regular typeに比して大型で樹状突起が多いことから、他のニューロンからの入力を受けやすいと考えられ、形態と電気生理学的性質とが一致した。4.同側IMLに与えた逆行性刺激(20V,10msec)によりEPSPを示さないで活動電位を生ずる神経細胞(regular、irregular typeとも)があることから、RVLMニューロンの一部(約20%)はシナプスを介さないで直接、下行神経節前線維にaxonを送っていることを見出した。2. RVLM

ニューロンが自発的に発火しているのか、他からの入力によって発火しているのかを調べるためシナプス伝達を遮断する低カルシウム高マグネシウム溶液で灌流したところ、規則発火型は影響を受けず、全ての発火が残存した。一方、不規則発火型では12のうち8ニューロンの発火が完全に消失した。これらの結果から、規則発火型ニューロンは自発的に発火している可能性が示された。3.それぞれのニューロンが本当に末梢交感神経を制御しているかを確認するため、胸髄Th2レベルの脊髄中間外側核に電気刺激を与えたところ、151のうち33ニューロンが一定の潜時(45ミリ秒)で逆行性活動電位を生じた。この逆行性活動電位は3タイプのニューロンすべてに認められた。逆行性活動電位が3タイプのニューロンそれぞれに認められたことから、すべてのタイプが交感神経調節に関与していると結論した。用いた摘出脳幹-脊髄標本では求心性迷走神経→交感神経中枢→脊髄中間外側核→末梢交感神経というネットワークが保たれていることが証明され、この実験系で高血圧発症における交感神経中枢ニューロンの関与をさらに研究していく。私どもは高血圧が発症するのは、交感神経中枢のニューロンの活性が亢進するためであろうという仮説を検証するために、「神経根、迷走神経求心線維を含め、延髄から胸髄までの神経系を取り出した、摘出脳幹-脊髄標本」という新しい実験系を用いて、延髄吻側腹外側領域(RVLM)ニューロンの膜電位の電気生理学的性質を細胞内記録で調べている。従来のスライス法や培養細胞と異なり、中枢交感神経系を統合ネットワークとして扱える系を用いて、パッチクランプで細胞内電位を記録することにより交感神経系の検討を行った研究は、世界にない。正常血圧ラット(WKY)と本態性高血圧症のモデルである高血圧自然発症ラット(SHR)を用い、血圧の等しい新生児期と、血圧の差が生じる生後8週の、RVLMニューロンの電気生理学的性質を比較した。2. regular typeのRVLMニューロンは、興奮性シナプス後電位(EPSP)を示さず、静止電位-45mV、振幅50mVで、4-5Hzという高頻度の規則正しい波形を示した。low-Ca^<2+>-high-Mg^<2+>液で灌流することによりシナプス伝達を遮断してもregular type neuronの発火頻度が減らないことから、このニューロンは他のニューロンに依存せずに自発的に発火していることが示された。3.一方、irregular typeは発火の間にEPSPや抑制性PSPを多数示し、発火頻度は2Hzであった。low-Ca^<2+>-high-Mg^<2+>液でシナプス伝達を遮断すると発火がほとんど消失したことから、irregulartype neuronは他のニューロンからの入力に依存して発火していることが示された。4.パッチピペットに充填したLucifer yellowをニューロンに注入し、顕微鏡的に形態を検討した。irregular typeは、regular typeに比して大型で樹状突起が多いことから、他のニューロンからの入力を受けやすいと考えられ、形態と2.および3.の電気生理学的性質とが一致した。
分子触媒による人工光合成

1.研究目的光を化学エネルギーに変換貯蔵する機能を備えた化合物と反応系を開発し、人工燃料や高エネルギー有機化合物を効率よく合成するために光反応中心の設計、電荷分離の能率向上、多電子変換反応系の最適システム設計を行なう。2.研究成果の概要(1)光反応中心の分子設計:ポルフィリン二量体の分光学的検討から二量体を構成する色素間のエネルギー移動を利用して光エネルギー捕集系を構成できることを明かにした。また、電子供与体-受容体結合型反応中心モデルについて、分子のコンホメーション変化が光誘起電子移動後の逆電子移動反応の抑制に重要であることを見出した。(2)電荷分離効率の能率向上:電子供与体-受容体間の光誘起電荷分離をもたらす電子的相互作用は両者の分子間距離に対して指数関数的に減少し、テトラフェニルポルフィリン-トルキノン系の場合の臨界移動距離は約12Åであることを明かにした。また、ポルフィリンとビオローゲンを結合した系について、光誘起電子移動反応前後におけるわずかな距離の変化が電荷分離に有用であることが分った。さらにビオローゲンを電子受容体とする場合、ビオローゲン単位をメチレン鎖で結合した多量体が電荷分離と後続反応に有利なことを示した。(3)多電子変換のシステム設計:光反応で生成した酸化還元イオン対のうち、還元体のみを定量的に捕集する高分子共重合体および二分子膜系を開発した。また、水の可視光分解に有用なプルシアンブルーコロイドとルテニウム錯体のポリカチオン複合系の構成が可能になったほか、ポルフィリンとビオローゲンで機能化したりポソームを用いてFMNの還元を行ない、反応の効率は電子の異相間輸送速度の調節により最適化されることを明かにした。
蛍石型金属酸化物結晶における特異な照射欠陥形成と転位増殖機構の解明

立方晶安定化ジルコニアおよびセリア等の蛍石型金属酸化物結晶は、耐照射損傷性に優れることが明らかにされており、次世代の原子炉燃料や長寿命核種消滅処理を目的とした不活性母相の有力な候補材料となっている。一方、この結晶に比較的低エネルギーの運動エネルギーを伝達する電子照射を行うと、他の結晶には観察されない「特異な」照射欠陥が形成される。本研究では、この特異な照射欠陥の形成・成長過程を透過電子顕微鏡法および分子動力学計算機法により追及し、蛍石型酸化物結晶における低エネルギーはじき出し損傷の効果を明らかにすることを目的とした。以下に成果の概要をまとめる。(1)電子照射を行った安定化ジルコニア、フッ化カルシウム結晶において、{111}面上に強い歪コントラストを有する照射欠陥が形成された。これらの照射欠陥は臨界サイズに達すると消滅し、転位を発生した。転位線上には、新たに同様な照射欠陥が形成され、成長、転位への変化を繰り返した。(2)電子照射を行ったセリアにおいても同様な照射欠陥が形成された。電子エネルギー依存性の解析から、照射欠陥の性状は、1250 keV以下では酸素イオンの板状集合体、1500 keV以上ではCeおよび0から成る定比性の完全転位ループであると考察した。(3)複数の酸素イオンフレンケル対を含むセリア結晶の点欠陥緩和過程を分子動力学法により計算し、酸素イオン格子間イオンはがCe-Ce面間の{111}面上に集合することを明らかにした。(4)以上、電子顕微鏡像の解析ならびに分子動力学計算より、構成元素質量が大きく異なる蛍石型結晶では、電子照射により酸素イオンの選択的はじき出し損傷が生じ、酸素イオン格子間原子が{111}に板状集合体を形成すると結論した。この結果は、原子力材料として有望視される本構造結晶における低エネルギーはじき出し原子の重要性を示唆するものである。立方晶安定化ジルコニア等の蛍石型金属酸化物結晶は、優れた耐熱性や高温強度特性を有する上に、耐照射損傷性にも優れることから、次世代の原子炉燃料や長寿命核種の消滅処理用母相材料の有力な候補となっている。一方、安定化ジルコニアは照射条件に依存して、他の結晶には観察されていない特徴的なコントラストおよび成長過程を示す照射欠陥が形成されることが申請者らの研究により明らかにされている。本研究は、安定化ジルコニア中に観察されたこの「特異な」照射欠陥の形成・成長過程を透過電子顕微鏡観察および計算機実験により追及し、蛍石型酸化物結晶における照射損傷素過程の解明を試みると共に、蛍石構造セラミックスの耐照射損傷性の機構を明らかにすることを目的としている。以下に、17年度に得られた成果の概要ならびに研究の進捗状況を記す。(1)電子照射した安定化ジルコニア中に形成される「特異な」照射欠陥の形成・成長過程を透過電子顕微鏡観察から、形成された照射欠陥が選択的なはじき出し損傷に起因する酸素のイオンの板状欠陥である可能性が高いと結論付けた。(2)安定化ジルコニアと同じ蛍石型構造を有する酸化セリウム(CeO_2)に対して、2001250keV電子を照射し、照射欠陥の形成・成長過程を「その場」観察した。Ceイオン副格子の弾性的はじき出しは生じないと考えられる1000keV以下の電子照射下において、1/2<110>{111}の性状を有する板状欠陥が形成することを明らかにした。

照射欠陥のコントラストならびに成長過程の解析から、安定感ジルコニアに形成された照射欠陥と同様に酸素イオンの選択的はじき出し損傷による酸素イオン集合体であると考察した。(3)既存のイオン加速器の試料室に低エネルギー電子照射機能を有するイオン・電子複合照射試料室を構築した。イオン照射(申請備品)。この装置により、100keV Heイオンと30keV以下の電子を同時あるいは重畳して照射することが可能となった。安定化ジルコニア等に代表される蛍石型金属酸化物結晶は、耐照射損傷性にも優れ、長寿命核種消滅処理や不活性母相燃料の母相材料として期待されている。これまでの研究から、比較的小さな弾性的エネルギーを伝達する電子照射下においては、酸素イオンの選択的はじき出し損傷が生じ、酸素イオンの集合体が形成・成長することが考察されている。平成18年度は、電子照射下における転位ループの形成・成長過程のエネルギー依存性を調べ、蛍石構造に特有な照射損傷過程を調べた。酸化セリウム(CeO_2)に対して、12503000keVの電子顕微鏡中で電子を照射しながら照射欠陥の形成・成長過程を「その場」観察した。1250keV電子照射下では、1000keV以下の電子で観察された{111}面上のバーガースベクトル<111>を持つ積層不整を伴う板状欠陥が形成・成長した。一方、2000keVおよび3000keV電子照射では、1/2<110>{111}の完全転位ループが形成されることがわかった。このことは、2000keV以上のエネルギーでは酸素およびセリウムのいずれの副格子においても弾性的はじき出しが誘起されることを示唆しており、低エネルギー電子照射では酸素イオンの板状集合体が形成されるというこれまでの考察を支持する結果を得た。1250keV以下での転位ループの成長速度は、低エネルギーにおいて大きく、電子励起によって酸素イオン格子間原子の拡散が誘起されていることが示唆された。また、転位ループの成長速度の温度依存性を解析し、空孔移動の活性化エネルギーの評価を行った。安定化ジルコニアやセリアに代表される蛍石型金属酸化物結晶は耐照射損傷性に優れることから、長寿命核種消滅処理や不活性燃料の母相材料として期待されている。これまでの研究から、比較的小さな弾性的エネルギーを伝達する電子照射下においては、酸素イオンの選択的はじき出し損傷が生じ、酸素イオンの集合体が形成・成長することを考察した。陰陽両イオンの副格子にはじき出し損傷が誘起されるエネルギーの電子照射(>1.5MeV)では、定比性の組成を有する完全転位ループが形成されることも明らかにした。平成19年度は、酸素イオンフレンケル対を含むセリア結晶中の点欠陥挙動について、分子動力学法に基づく計算を行った。以下に、本年度の成果をまとめる。(1)Buckingham型経験的2体間ポテンシャルを用いた点欠陥挙動に関する分子動力学計算から、酸素イオンフレンケル対の再結合挙動を300Kにて調べた。その結果、第1および2近接距離のフレンケル対は全て再結合し、それ以上の距離に置いたフレンケル対は<100>方向に位置する場合のみ再結合した。すなわち、格子間イオンは、格子位置の酸素イオンと置換し、これを<100>方向に連鎖的に繰り返す現象が観察された。(2)2から4対の酸素イオンをフレンケル対導入すると、酸素イオン格子間原子は(111)面の酸素イオン面間に集合した。
過疎・高齢化災害被災地の医療・福祉保障制度のあり方に関する研究

東日本大震災をはじめ、近年、過疎・高齢化地域における甚大な災害が頻発する中、継続的に被災者の医療・福祉(ケア)などの生活保障を行い、住み続けられる地域を創ることが課題である。本研究は、災害被災地の人々の生活問題の現状を把握し、とくに東日本大震災被災地では津波による高台移転や、原発事故により、地域コミュニティが脆弱化し、「自助」「共助」の限界が至る所に表れていることを明らかにした。その上で、被災者の生活の復興のため、国家による社会保障制度の役割の重要性や、拡充の必要性について考察した。初年度は、東日本大震災被災地でどのような医療・福祉・生活問題が起きているかを把握するための現地調査活動と、過疎・高齢化災害被災地における住民の生活保障を実現するための、医療保障に関する政策的・原理的考察を行った。この間、具体的に訪問した被災地は、岩手県陸前高田市、宮城県南三陸町、気仙沼市、石巻市、福島県いわき市などである。現地で、災害復興や住民の医療・福祉(ケア)および見守りに関係する行政機関、NPO、被災者などから被災時の状況や現状に関するヒアリング等を行うことができた。また、今後、東海・東南海・南海地震による被害が想定されている三重県内においても、防災としての医療・福祉、社会保障制度という視点から、地域福祉体制の現状把握に関する調査を行っている。以上、現段階で得られた知見から、今後、東海・東南海・南海地震による被害が想定されている三重県において、医療・福祉の視点から防災・地域づくりを考える専門職および市民向けのシンポジウムも開催し、情報発信に努めた(「第8回三重県福祉セミナー」)。また、当初は予定していなかったが、医療・防災体制の面で世界的に高い評価を受けているキューバ共和国を訪問し、現地の医療・防災体制に関する取り組みの調査を行うことができた。そこから、東日本大震災被災地の復興や、今後起こりうる首都直下型地震、東海・東南海・南海地震の防災を考えるにあたり示唆を得ることができた。東日本大震災被災地における現地調査では、過去の災害被災地の教訓が生かしきれていない。孤独死や孤立、住みなれた地域からの排除、生活保障制度が不十分なことによる生活困難、住民間の分断などといった過去と同じような悲劇が起きている、または起こりつつある様子が確認できた。それらを解決する方策を検討し、今後起こりうる大災害の現場で悲劇を二度と繰り返さないためにも本研究の意義は高い。2011年3月の東日本大震災をはじめ、近年過疎・高齢化地域における大規模災害が頻発している。本研究は災害被災者の「生活の復興」に向け、被災者がどのような医療・福祉等の生活問題を抱えているかを明らかにし、それを克服する体制が現時点でどのように構築されているか考察した。研究の方法は、以下の3つである。第1は、災害被災地の住民、医療・福祉専門職、行政、復興に取り組む諸団体へのヒアリング調査である。東日本大震災では、行政や、自治会等の住民組織が多大な被害を受け、長期の避難生活、地区住民の離散等によって被災者・住民が疲弊している。医療・福祉へのアクセスが阻害され、住民同士の自助や共助が困難な現状が明らかとなった。第2は、災害及び医療・福祉等の被災者の生活保障に関係する制度・政策動向の分析である。国の医療・福祉及び復興政策は自助や共助を重視しているが、住民の自助や共助が限界に達している現実と政策動向の間にミスマッチが生じている実態が明らかになった。第3に、日本の被災者生活保障政策を客観的に評価するべく、海外の災害被災国の防災及び復興施策の調査を行った。具体的には、ハリケーン対策や国民の平等な医療へのアクセスを保障したプライマリ・ヘルス・ケアで世界的に高い評価を得ているキューバ共和国と、スマトラ島沖地震で津波被害を受け、高台移転の問題を経験しているインドネシア共和国である。キューバでは公的医療体制が災害時の人的被害を最小限にとどめる効果を発揮し、インドネシアでも災害を契機に医療保障制度を拡充している。日本の「復興」施策は、インフラ等のハードの再構築を中心に行われてきたが、被災者の「生活の復興」のためには、国の社会保障制度による生活保障が不可欠である。今後も被災者の生活再建の段階に応じて生活問題を把握し、社会保障制度及び政策の改善すべき点を明らかにする継続的取り組みが課題である。現地調査による実態把握作業については、刻一刻と変化する現地の状況を把握するため、当初予定していたよりも多くの場所を訪問し、現場の生々しい実態や課題を把握することができた。現地調査による実態把握の面では予想以上の成果を上げることができた。ただ、その作業に予算の多くを費やしたため、文献購入に思うように予算を回すことができなかった。24年度が最終年度であるため、記入しない。次年度も現地訪問を重ねながら、被災地の状況変化を追跡しつつ分析し、健康保障、居住保障に関する制度・政策分析や原理的考察等も加えながら、最終的に政策提言につなげていく。

これまで、東北被災地現地訪問を重ねる中で、現地被災者・支援者との関係が構築されてきた。その関係の中で、今後も現地の状況分析に力を入れる。三重県でも、地元住民組織等の協力を得ながら、地域の医療・福祉体制の把握を進めていく予定である。24年度が最終年度であるため、記入しない。
小児がん患者に対する陽子線治療の長期的な合併症予防効果

本研究の目的は、陽子線治療が、X線照射による治療と比べて、小児がん患者の将来的な健康や、QOLを高めるかどうかを明らかにすることである。そのため、陽子線治療をうけた小児がん経験者と、従来のX線による治療をうけた小児がん経験者の、身体的・心理社会的状態のを調査を計画した。しかしながら、対象者をピックアップする段階で、X線照射をうけた群と陽子線治療をうけた群のみの比較では、N数が小さくなり、統計学的に有意な結果を出すことが難しいことが判明した。そのため、調査対象者を、陽子線治療・X線治療を受けた群のみでなく、筑波大学附属病院で小児がんの治療をうけた小児がん経験者全体に広げることを決定した。調査計画の決定にあたり、筑波大学附属病院の小児科医、小児血液腫瘍専門医、小児内分泌専門医、陽子線腫瘍科医師、陽子線腫瘍科看護師、臨床心理士とミーティングを持ち、意見交換を行った。再発や合併症の有無のみならず、QOLや病名の理解度、性腺機能に関する質問、容姿に関する自己イメージに関する質問、健康意識に関する質問も、調査に含めた。生殖機能に関する質問項目に対して、泌尿器科医、産婦人科医に意見を聞いた。対象者1122名のうち、2018年10月時点で、診断後5年以上して経過している800名のうち、死亡症例や、住所不明症例、主治医が調査不適格と判断した症例等を除外した。結果として、研究対象者は249名名だった。研究計画を倫理審査に諮り、承認を得た。質問紙を対象者に送付した。倫理審査の修正申請等に時間がかかったためと、研究代表者の産休・育休による補助事業の中断のため。2019年度は補助事業を中断する。2020年度は、頭頚部腫瘍に対して陽子線照射を受けた小児がん経験者のフォローアップ調査を行う。カルテ調査と、担当医への質問紙調査を行い、死亡例は調査終了とする。生存例のうち、担当医が調査への参加が適切だと判断した症例のみ、質問紙を送付する。また、筑波大学で治療をうけた小児がん経験者全体を対象としたQOL調査の解析を行う。2021年度は、フォローアップ調査と、小児がん経験者全体のQOL調査の結果をまとめ、公表する。QOL調査の結果を踏まえて、筑波大学附属病院で新たに治療をうける小児がん患者を対象とした前向き調査を開始する。2022年度も前向き調査を継続し、調査結果を公表する。研究代表者の妊娠・出産により、2018年度の12月から研究を中断したため。また、中断前の期間も、研究代表者が医学上の理由により、筑波大学や各種学術学会への出張が困難であったため、旅費の支出がなかった。また、PC等購入予定であったが、補助事業を中断することになったため、再開後購入する予定とした。
エピジェネティックな発現制御に基づく加齢性白内障発症メカニズムの解明

白内障は、水晶体が白く混濁することで視力の低下を引き起こす病気で、世界の失明原因の第一位である。また、白内障の発生は加齢に伴い増加し、有所見率は80歳以上で100%と報告されている。本研究では、紫外線や酸化ストレス、DNA損傷、遺伝、老化の5つの白内障発症要因に対してモデル実験を行い、それぞれの発症に関与する遺伝子を見出し、全ての白内障発症に共通する遺伝子を明らかにすることを目的とする。これにより、複数の要因が複合して発症する加齢性白内障の発症メカニズムの理解を目指す。
テラヘルツ計測、代謝物計測を用いた腸管虚血壊死の新たな早期診断法の確立

急性腸間膜虚血は診断が難しく、診断の遅れにより多臓器障害の発症から高い死亡率につながる。早期での診断が難しく、血清による早期診断の確立は切望されている。本研究では、豚腸管虚血の実験を行い、経時的に血漿と腹水を採取した。核磁気共鳴を用いた波長解析、テラヘルツや近赤外線の波長解析で血漿中の代謝物変化など変化しうるかを検討したところ、早期診断の可能性を示す重要な実積が得られた。急性腸間膜虚血(Acute mesenteric ischemia: AMI)は腸管の血流が途絶え、腸管の一部あるいは広範な部分が壊死に陥る病態で、診断の遅れは多臓器障害の発症、集中治療の必要性、高い死亡率につながる。特に頻度が高い高齢者は、腹膜刺激症状が弱いまま進行する場合があり、今後の高齢化社会において血清による早期診断の確立は切望されている。本研究では、全身麻酔下にて開腹し豚腸管虚血モデルを作成し、経時的に血漿と腹水を採取した。日常、虚血など嫌気性代謝の測定として乳酸を計測するが、腹水中の乳酸値が経時的に増加していくのに対して、血液中では乳酸上昇を捉えることが出来ないモデルの作成を行った。核磁気共鳴を用いた波長解析、遠赤外線を用いた波長解析で血漿中の代謝物変化など変化しうるかを検討した。遠赤外線波形解析を用いると、特定の波長領域に数か所に経時的に変化をするところを捉えることが出来た。核磁気共鳴を用いた代謝物計測においても経時的な変化を捉えることができた。以上の成果は、血清を用いて急性腸間膜虚血の有無を早期診法へと発展する可能性を示唆している。さらに、サンプル数を増加し、急性腸間膜虚血の早期診断法の開発を推進していくための方向性を見出した重要な実積が得られたと考えている。救急医学
プラスチック高度リサイクリングのための界面性状制御とアドバンスドジグテクノロジー

我が国は少ないエネルギーで資源を最大限に活用する循環型社会へと移行しており,廃製品から効率よく有価物を取り出す技術の開発は重要である。我々はこれまでに石炭処理で広く使われている比重選別機(TACUBジグ)をプラスチックのような比較的低比重の粒子選別用に改良し,さらに似た様な比重の粒子も分けられる装置としてハイブリッドジグを開発した。この装置では送気により粒子に気泡を付着させてみかけ比重差を作り出し,選別を行う。そのためには高度な気泡付着の制御が必要であり,粒子側の濡れ性の制御および,気泡径の高度な制御について研究した。また,浮遊している粒子の回収システムの開発も行った。本年度は,(1)ジグ層内での粒子への気泡付着制御,及び(2)ハイブリッドジグに適した濡れ性の程度を評価するための,新たな装置の開発について検討した。(2)は,昨年度検討項目の発展版であり,実験の都合上,(2)を先に検討した。濡れ性を利用する粒子の選別法には,浮選法があり,その際の浮遊性の定性的評価のために,ハリモンドチューブが使われるが,浮選ではひとつの気泡とひとつの粒子の動的な接触問題で扱えるのに対し,ハイブリッドジグでは,粒子層中を下から上に通過する気泡との接触であるため,専用の濡れ性評価法が必要になる。昨年度の試作機の精度向上の改良を施し,プラスチック層の下部から導入・付着した気泡体積の測定装置を開発するとともに,そこに脈動を与える機構を持たせる改良をし,付着および脈動時の気泡離脱も評価できる装置を開発した。本装置およびハイスピードカメラを用いることで,ジグ内での粒子と気泡の付着挙動の測定が可能になった。(2)の知見をもとに,(1)について検討した。ハイスピードカメラによる気泡径の測定を,表面張力の異なる溶液中で行い,そこに添加した粒子への気泡付着量と,付着特性の関係を考察することにより,みかけ比重の低減に有効である気泡特性を明らかにした。以上のように,計画通り,研究が進捗しており,来年度のハイブリッドジグ連続化にむけた基礎検討により,処理条件の最適化に向けたデータを取得できた。本年は最終年度であり,これまでに得られたハイブリッドジグ処理の基礎検討の結果をもとに,連続処理試験を行った。連続試験では,産物の回収方式の開発が必要となる。そこで,浮遊状態に応じたハイブリッドジグ処理法(産物回収法)の開発を検討した。ハイブリッドジグでは,完全に浮遊する場合の産物回収と,気泡付着はするものの水中に漂う産物の回収,沈下産物の3つの回収が必要となる。そこで選別後期の部分にスクリーンを2段で設置して産物を3層に分離する手法を検討し,連続式装置の改良を行った。その結果,設置したスクリーンの下部の入り口付近では粒子層とスクリーンの間にスペースが空いてしまい,一部産物が排出方向に向かわず,今後,更なる改良が必要であることが分かった。総括試験として,ミックスプラスチックのアドバンスドジグ選別の検証を行った。各種使用済みプラスチックの,リバースジグ,RETACジグによる処理と,これらのジグでは処理困難なプラスチックの表面改質処理およびそのハイブリッドジグ選別を行った。RETAC,リバース,ハイブリッド,リバースハイブリッドを適切に組み合わせることで,プラスチック試料を種類別選別でき,ジグを中核に据えた総合的なプラスチックのマテリアルリサイクリングのための選別システムを構築できた。さらに,小型家電リサイクル法が施行されたことなどから,プリント基板や銅線などの混入したプラスチック主体の実破砕試料の処理も検討し,プリント基板や銅線の除去およびプラスチックの相互分離が可能であることを確認した。本年度は,(1)フィード特性に応じた表面改質法の確立と,(2)ハイブリッドジグに適した濡れ異性の程度を評価する装置の開発について検討した。(1)については,比重が同じかまたは非常に近いプラスチック試料を用意し,表面改質により一方を親水化するための手法の検討を行った。プラスチック試料としては2セットのモデル試料を用意し,湿潤剤および界面活性剤を検討した。PPGFとHDPSについては適切な試薬を用いることにより,上部/下部産物品位99%を得た。表面改質のメカニズムについても考察を行った。PVCとNylonについては,AOTにより選別精度の向上が得られたが,そのメカニズムは複雑で経時的に変化することが見出された。具体的にはNylonへのAOT吸脱着挙動がPVCの気泡付着性に影響を及ぼすことが見出された。このように試薬の特性によって,表面張力および表面改質の両方の影響が気泡付着挙動に影響する場合,ハイブリッドジグでの制御は複雑なものとなるため,他の試薬や表面開発手法についても今後さらに検討する必要がある。(2)については気泡導入前後での水位の変動から気泡体積を計測する手法を検討し,試作機により性能確認を行った。

水位センサーはジグ中の脈動の影響もうけるため,高精度な計測および脈動によるノイズの除去が必要となることが明らかとなった。より精度よく測定を行うための各種の改善方法について検討しているところである。本年度は,(1)ジグ層内での粒子への気泡付着制御と,(2)ハイブリッドジグに適した濡れ性の程度を評価するための新たな装置の開発について検討した。計画通り,研究が進捗しており,来年度のハイブリッドジグ連続化にむけた基礎検討により,処理条件の最適化に向けたデータを取得できている。本年度は,(1)フィード特性に応じた表面改質法の確立と,(2)ハイブリッドジグに適した濡れ異性の程度を評価する装置の開発について検討し,おおむね順調に進展している。得られた成果の一部は既に学会で発表を行った。(1)および(2)に関して,課題も見つかったため,選別精度の向上および制度の良い測定を目指して,引き続き来年度も検討を継続する。計画通りに進捗しており,来年度はハイブリッドジグの連続化を確立する。今年度までに取得した基礎データから最適処理条件を決める。申請計画通りに順調に進捗しており,24年度はジグ槽内での粒子への気泡付着制御について検討する。具体的には表面改質処理プラスチックへの気泡付着挙動の検討,気泡径制御が気泡付着粒子の浮揚挙動に及ぼす影響の把握,表面改質の程度の異なるプラスチックに対する最適気泡径・気泡付着量の検討を行う。H25年度は最終年度であり,ハイブリッドジグの連続化に必要な,試料回収機構の作成に関する消耗品を中心に使用する予定である。H24年度の未使用額の発生理由は,実験は順調に進んだが予想以上に消耗品の使用が少なかったためである。これについては,H25年度前半で使用予定である。23年度未使用額の発生理由は、手持ちの部品などを用いて、順調に進捗していた為である。24年度は、更なる改良の為、気泡径制御用のバブル発生装置と部品、また表面張力改質試薬を購入予定である。
乳房温存療法後の照射野外肺病変の研究

乳房温存術後の放射線治療によって起こる照射野外肺臓炎(肺病変)についての検討である。この肺臓炎は非常に稀に起こるが、臨床的には軽視できないものであるため、まず、全国の主要施設に対して、発生状況に関するアンケート調査を行った。照射野外肺臓炎の症例を抽出して、患者背景、臨床経過、照射情報を詳細に検討し、発生の原因と経過の問題点について検討考察した。次に画像的特徴をみつけるために、発症時の胸部CTにおける画像的特徴、胸部単純写真における経時的変化について検討した。また、症例の長期経過を調査し、予後についても検討した。今回のアンケート調査では、明瞭な原因は解明されなかったが、免疫学的機序、ホルモン剤等の補助療法の関係が考えたれた。放射線治療直接の原因ではないが、二次的に生じるものの1つと思われた。血清生化学検査にて予測が出来るか否かについて検討したが、一般的に用いられるKL-6は今回の検討では指標にはならず、C3、C4等についても予測因子や予後因子にはならなかった。発症頻度は約2%、発症時期は、放射線治療後312か月(平均5.6か月)に発症し、多くは6か月以内に起こる。発症後14か月程度(平均1.9か月)胸部単純写真上の改善がみられ、発症後512か月(平均8.5か月)で胸部CT上消失する。治療は、ステロイド使用により早い時期に改善するが、漸減時に再燃するため、ステロイドの使用は慎重にすべきであると思われる。予後は良好であるため、照射野外肺臓炎(肺病変)で死亡することはない。早期乳癌の標準治療として乳房温存術後の放射線治療は必須となっており、その数は年々増加傾向にある。乳房温存療法とは長期生存を充分念頭にいれて治療しなければならないが、照射によって起こる障害は充分考慮されるべきものである。今回、照射野内に起こる障害ではなく,照射野外に発症してくる特殊な肺障害について研究した。当院では年間70人ほどの乳房温存術後放射線治療をするため、乳房温存療法後の照射野外肺病変の症例数としては充分な症例数を確保し、前向き研究として、当施設での急性期の反応をみる上で1年間で、照射後の肺を胸部単純X線および単純CTを用いて観察した。同時に後向き研究として当施設での照射野外肺病変の画像上の特徴およびリスク因子を検討した。また、以前に全国にアンケート調査をおこなった協力機関に、照射野外肺病変(特殊な肺臓炎)についての症例を確認し、追跡予後調査を行った。久留米大学における照射野外肺病変の症例を抽出した。画像については,前述と同様に胸部単純X線および単純CTを用い,照射野外肺病変の出現前,出現時,消失開始時,消失時に分類し,その特徴について検討し、ステロイド使用症例において減量時に起こりやすく、出現頻度は照射後6か月以内に多いことが分かった。全国の157施設に対してはアンケート調査を行った。そのうち27施設で有所見症例があった。その出現率は2%であった。その内、照射野内の変化と連続するものが62%、軽度の照射野内と遠隔部が34%であった。乳房温存術後の接線照射は安全な方法であるが、照射野外に特殊な肺炎用所見を呈することがあり、出現頻度の多い6か月以内は注意して観察すべきであるとの結論を得た。当院においては、1992年より乳房温存術後に放射線照射を行い約400例となった。1999-2000年の間に行った全国主要施設にアンケート調査を基に、放射線照射後におこる照射野外肺病変について調査検討を行ったところ、現時点においては、乳房温存術後放射線治療後の照射野外肺病変の出現率は平均1.5-2.1%(5%以下)という結果であり、生命予後には関係ないということはわかってきた。これらの集積したデータに当院で経験した症例を加え、基本ベースのデータと画像を解析し、照射野外肺病変をパターン分類した。

胸部CTにおいては4 typeに分けられ、一部に混合型が見られた。また、経時的変化としては、胸部単純写真においては3 typeに分けられた。患者の基本データからは、この肺障害を誘発すると思われる因子は認められず、薬剤との因果関係や、アレルギーとの関係は、明瞭にはならなかった。しかしながら、照射後36ヶ月に起こる頻度が多く、時に12ヶ月後に起こった症例もあった。いずれも発症後12ヶ月後には画像上消失傾向がみられた。画像上は、BOOP様肺炎(BOOP症候群)としてあつかい、放射線治療が何らかの誘発因子になったと考えられた。これらのデータをまとめ、報告の一つとして論文にまとめるにあたり、アメリカのテキサス州MD Anderson Cancer CenterのProf.Komakiと相談し、これらの肺障害は免疫的要素が関与していると推測されるため、今後は血清生化学的に、実際に放射線治療の照射野を越えて肺障害がみられた症例の免疫学的検査を試みる予定となった。当院においては,1992年より乳房温存術後に放射線照射を行い2007年までで約500例となった。1999-2000年の間に行った全国主要施設にアンケート調査を基に,放射線照射後におこる照射野外肺病変について調査検討を行ったところ,現時点においては,乳房温存術後放射線治療後の照射野外肺病変の出現率は平均1.5-2.1%(5%以下)という結果であり,生命予後には関係ないということはわかってきた。当院のみの解析でも,平均約2%の出現率であり,全国調査と同様の結果を得ることができた。これらの集積したデータを基本に画像を解析し,照射野外肺病変を発症時の胸部CTと胸部X-Pにおける経時的変化をパターン分類化した。胸部CTにおいては4 type(AD type)に分けられ,一部に混合型が見られた。経時的変化としては,胸部単純写真においては3 type(type13)に分けられた。患者の基本データからは,この肺障害を誘発すると思われる因子は認められず,薬剤との因果関係や,アレルギーとの関係は,明瞭にはならなかった。しかしながら,照射後36ケ月に起こる頻度が多く,時に12ケ月後に起こった症例もあった。いずれも発症後12ケ月後には画像上消失傾向がみられた。画像上は,BOOP様肺炎(BOOP症候群)としてとりあつかい,放射線治療が何らかの誘発因子になったという結論は前回までと同じである。これらのデータをまとめ,報告の一つとして論文にまとめ,アメリカのテキサス州MD Anderson Cancer CenterのProf.Komakiと相談し,International Journal of Radiation Oncology Biology Physicsに投稿発表した。これらの肺障害は免疫的要素が関与していると推測されるため,現在は血清生化学的に,実際に放射線治療の照射野を越えて肺障害がみられた症例の免疫学的検査を行っているが,更なる症例のデータを蓄積している。当院においては、1992年より乳房温存術後に放射線治療を行い、2008年末までで約600例となった。1999-2000年に行った全国主要施設のアンケート調査を基に、放射線照射後に起こる照射野外肺病変について調査研究を行ったところ、照射野外肺病変の出現率は約2%という結果となり、生命予後には関係ないことが解った。
高分子化イオン液体を用いたバルク状高分子電解質のマクロダイナミクスの解明

本研究は、高分子化イオン液体を固体バルク状態における高分子電解質のモデル物質として捉え、これのレオロジー測定と複屈折測定を通して、未解決の問題であるバルク状態の高分子電解質のマクロダイナミクスを完全に理解することを目的とする。これまでの高分子電解質を用いた研究は水溶液系における検討がほとんどであったが、これを固体系に拡張することで低分子・高分子、液体・固体状態を問わず様々なソフトマターイオニクス系のダイナミクスを統一的に理解することを狙った研究である。高分子化イオン液体として、主鎖が同一で対イオン種が異なるもの、及び高分子主鎖の電荷密度が異なる共重合体を用い、電荷やイオンが高分子のマクロダイナミクスに与える影響を検討した。レオロジー測定の結果、サイズが小さい対イオンを有する高分子化イオン液体は電気的中性の高分子と同等の挙動を示し、大きなサイズの対イオンを有する高分子化イオン液体はガラス-ゴム転移領域のタイムスケールに特有の緩和挙動を示した。また、この緩和は共重合体中のイオン液体モノマーの割合が増えるほど顕著になった。また、動的複屈折測定から、高分子化イオン液体特有の力学緩和挙動は高分子鎖のセグメント運動に起因するものではなく、局所運動に起因することがわかった。以上の結果から、この緩和挙動は大きなサイズのイオンが高分子鎖マトリックス内で回転運動をしているもの、あるいは一部の高分子濃厚溶液系で観測されるサブラウス運動が観測されていると考えられる。すなわち、高分子化イオン液体は、イオンが可塑化効果を果たした高分子溶液系の物理である程度の解釈が可能といえる。以上の研究成果は学会発表で講演し、また論文としても成果を公表した。
パラダイムシフトを促進させる戦略的ネットワーク制御のための基盤技術の研究開発

本研究では、ネットワークにおけるスムースなパラダイムシフトを実現するために、「戦略的ネットワーク制御(Strategic Network Control)」を新たに提唱し、その実現のための基盤技術に関する研究開発を行う。パラダイムシフトとは、従来のネットワーク特性を大きく変化させうる新しいネットワークパラダイムの登場と、そのパラダイムへの移行を指す。本研究ではこれらを実現するための4つの基本的な技術課題について取り組んだ。この成果はネットワーク制御とユーザの経験との関係にもとづき制御方策を決定できるなど、将来ネットワークへのパラダイムシフトに大きく資するものである。ここでいう「パラダイムシフト」とは、P2Pの普及やレート制御(TCP)のバージョン移行など、従来のネットワーク特性を大きく変化させうる新しいネットワークパラダイムの登場と、そのパラダイムへの移行を指す。そのために、具体的に以下の4つの課題に取り組む。課題1パラダイムシフトを実現するためのストラテジーの決定課題2ネットワーク制御を行うためのオンライントラピック識別技術課題3ストラテジーに対するネットワーク制御パラメータのマッピング課題4高速ネットワークにおけるストラテジーに基づくオンライン制御法本研究では、ネットワークにおけるスムースなパラダイムシフトを実現するために、「戦略的ネットワーク制御(Strategic Network Control)」を新たに提唱し、その実現のための基盤技術に関する研究開発を行う。本年度は,戦略的ネットワークを実現するための個別要素に関して以下の研究を実施した。「バルクトラピックの性能劣化品質評価」では,約100名の被験者に対し,基準となるスループット性能に対して「性能が変化(劣化)」したと体感的に認識できる性能を評価する実験を行った。その結果,被験者が異なる性能と判断する境界値の平均はおよそ50%である12.5Mbps程度であることが分かった。また,「オンラインによるリアルタイムトラヒック識別手法」については,パケット到着間隔に着目し,その統計的差異からフローを高レートリアルタイム(動画),低レート(音声),およびバルクトラヒックに分類する手法を提案した。エンドユーザの家庭環境,キャンパスゲートウェイなどに提案手法を実装したモニタリング機器を設置し,評価した結果,様々な環境において90%以上という非常に高い精度でリアルタイムトラヒックを抽出することができた。また,ルータにおけるTCPの到着特性を利用したTCPバージョン識別法,社会行動モデルを応用した戦略的なトポロジー再構築法などについても提案を行ない,シミュレーションおよび実験評価によってその有効性を確かめた。本年度は、戦略的ネットワークを実現するための個別要素に関して以下の研究を実施した。「バルクトラヒックの性能劣化品質評価」では、バルクデータのダウンロードにおける環境非依存パラメータの推定を行った。そのためにまず、さまざまなユーザを対象とした主観値測定実験を行った。その結果、さまざまな環境において、いずれの場合も通常時から約65%の通信品質の劣化が生じることでユーザが不満に感じることがわかった。また、「ルータにおけるTCPの到着特性を利用したTCPバージョン識別法」について、クラスタリング手法を用いて各TCPバージョンの分類を行う方法を提案した。14種類のバージョンのうち任意の2つのバージョンが混在するネットワークを想定したシミュレーションでは、約85%の組み合わせにおいて20秒以内の識別が可能であることを示した。さらに「社会行動モデルを応用した戦略的なトポロジ再構築法」ついて、現状のインターネットの構造に対し、情報検索の効率を維持しつつ耐障害性を高められるトポロジが存在することを示し、そのトポロジを実現するためにどのような接続戦略をとればよいかを明らかにした。「ルータにおけるTCPの到着特性を利用したTCPバージョン識別法」について、クラスタリング手法を用いて各TCPバージョンの分類を行う方法を提案した。また、分散システムにおける性能均一化のためのサーバ性能計測手法とその計測結果に基づくサーバ選択手法を提案し、ランダム選択よりもより性能を均一化することができるサーバ選択が可能であることを示した。「パラダイムシフトを実現するためのストラテジーの決定」では、これまでに得られた結果および知見から、相対的主観評価の性質をまとめ、論文発表等によって結果を公表した。また、「ネットワーク制御を行うためのオンライントラヒック識別技術」では、パターン学習によるトラヒック検出技術、およびパケットサンプリングによる処理負荷の軽減と検出精度の維持を目指し、これまで研究開発を行ってきたアルゴリズムの実トラヒックによる精度検証を引き続き実施し、とくにネットワークの状況や接続環境による変化に対する耐性について検証した。

また、トラヒックが暗号化などのエンコードによって元の統計的性質が変化した場合についても、その変化量を定量的にモデル化し、結果をフィードバックすることで不確定要素を減ずる手法について研究開発をおこなった。その結果、暗号化による特性変化を適用することで、既存のアプリケーション識別が有効に機能することを明らかにした。「ストラテジーに対するネットワーク制御パラメータのマッピング」では、TCP RenoとHSTCPのシェア比による、TCP Renoの性能劣化について、より一般的な結果を導出するために引き続き評価を行い、構築したアルゴリズムを学内ゲートウェイで実装し、時間変化による精度の影響などについて明らかにした。また、「高速ネットワークにおけるストラテジーに基づくオンライン制御法」では、TCP RenoとHSTCPのバージョン移行を対象とし、シミュレーションベースでの評価を行なうことで、方式の有効性を調べる。また、小規模ネットワークによる実験環境を構築し、実機による性能評価を行い、シミュレーション結果との違いについて考察した。
骨―脂肪組織連関の制御に関わるIL-11の役割および作用機序の解明

我々は骨においてIL-11がWntシグナル抑制因子の発現抑制を介してWntシグナルを促進し骨芽細胞分化・骨形成を促進することを見出した。さらにIL-11の全身欠損マウスでは脂肪組織の増大と肥満が認められインスリン抵抗性が発現することが明らかとなった。そこでosteocalcin-Creとadiponectin-CreトランスジェニックマウスをIL-11-floxマウスと交配し骨芽細胞・骨細胞および脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスを作成し何れの組織由来のIL-11が関与するかについて解明を進めた。骨芽細胞・骨細胞特異的IL-11欠損マウスでは全身性IL-11欠損マウスと同様に血清IL-11濃度が低下し、骨でのWntシグナル抑制因子の発現が亢進し骨形成低下に基づく骨量減少が認められた。これらのマウスでは全身の白色脂肪の数・大きさが何れも増大し脂肪組織量が増加していた。一方、脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスでは、骨形成・骨量の低下を認めず、白色脂肪組織量にも変化は認められなかった。以上より、骨由来のIL-11がWntシグナル抑制因子の発現制御を介し骨形成・骨量の維持と共に、全身脂肪組織量の制御にも重要な役割を果たすことが明らかとなった。そこでIL-11作用を媒介する受容体および細胞内情報伝達系を解明するため、IL-11受容体α、LIF受容体、OSM (oncostatin M)受容体を各々或いは2つずつ欠損する骨芽細胞株をCRISPR-Casを用いて作成し、IL-11と他のリガンドがどの受容体を介してSTAT16のどのシグナルを活性化するか、その結果RANKL, OPGおよびsclerostin, DKK-1,2等のWntシグナル阻害因子の発現に影響を及ぼすか否かの検討を進めている。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。骨と脂肪組織・エネルギー代謝との密接な連関が、骨芽細胞・脂肪細胞分化の制御に中心的役割を果たす古典的Wntシグナルを介する可能性がある。そこでWntシグナル抑制因子の発現抑制を介してWntシグナルを促進し骨芽細胞分化・骨形成を促進するIL-11の役割を解明するため、骨芽細胞および脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスを作成し何れの組織由来のIL-11が重要かについて解明を進めた。全身性IL-11欠損マウスでは、骨でのWntシグナル抑制因子の発現が亢進し骨形成低下に基づく骨量減少が認められ、力学的負荷に反応する骨形成の促進が抑制されていた。一方、全身の白色脂肪組織量が増加し、これが中性脂肪分解酵素の発現低下による可能性が明らかとなった。また脂肪組織でのadiponectin発現が低下する一方、leptin発現は促進されていた。これに伴いインスリン抵抗性の増大と耐糖能の低下が認められた。骨芽細胞特異的IL-11欠損マウスでは骨形成低下と骨量減少を認めると共に全身の白色脂肪の増加が認められた。更に、脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスの作成も進めており、脂肪細胞由来IL-11の骨形成・骨量および白色脂肪組織の形成における役割についての解析も進める予定である。全身性IL-11欠損マウスの解析は順調に進み、ほぼ当初解析を計画していたほぼ全ての項目についての解析を終えた。骨芽細胞系細胞のほぼ全ての分化段階でIL-11発現が欠損する骨芽細胞特異的IL-11欠損(IL-11Δob/Δob)マウスは、IL-11 floxマウス(IL-11fl/fl)とosterix-Creトランスジェニックマウスとの交配に多大な時間を要したものの、平成28年度内に作成に成功し解析を進めている。またosteocalcin-CreトランスジェニックマウスとIL-11fl/flマウスとの交配による後期骨芽細胞骨細胞特異的IL-11欠損マウスの作成も進めている。IL-11fl/flマウスとadiponectin-Creトランスジェニックマウスとの交配も進んでおり、脂肪細胞特異的IL-11欠損(IL-11Δad/Δad)マウスも間もなく作成できる予定である。骨芽細胞・脂肪細胞分化の制御に中心的役割を果たす古典的Wntシグナルを介して、骨代謝と脂肪・エネルギー代謝とが密接に連関する可能性がある。そこで骨において力学的負荷などに反応して発現が高まり、Wntシグナル抑制因子の発現抑制を介してWntシグナルを促進し骨芽細胞分化・骨形成を促進するIL-11の脂肪・エネルギー代謝の制御における役割を解明することを目的として以下の研究を進めた。Osteocalcin-Creおよびadiponectin-CreトランスジェニックマウスをIL-11-floxマウスと交配し骨芽細胞および脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスを作成し何れの組織由来のIL-11が関与するかについて検討を行った。骨芽細胞特異的IL-11欠損マウスでは全身性IL-11欠損マウスと同様に、骨でのWntシグナル抑制因子の発現が亢進し骨形成低下に基づく骨量減少が認められた。これらのマウスでは血清IL-11濃度も低下し、全身の白色脂肪の数および大きさが何れも増大し脂肪組織量が増加していた。一方、脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスでは、骨形成および骨量の低下を認めず、白色脂肪組織量にも変化は認められなかった。

以上より、骨由来のIL-11がWntシグナル抑制因子の発現制御を介し骨形成・骨量の維持と共に、全身脂肪組織量の制御にも重要な役割を果たすことが明らかとなった。現在、これらのIL-11作用を媒介する受容体および細胞内情報伝達系の解明を進めている。全身性IL-11欠損マウスは当初計画した全ての項目の解析を終えた。この全身性IL-11欠損マウスで見られた骨形成抑制、脂肪蓄積促進が骨組織由来と脂肪組織由来のどちらのIL-11作用によるかを明らかにするため、骨芽細胞特異的および脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスを作成した。IL-11 floxマウス(IL-11fl/fl)とosterix-Creマウスとの交配により作成した、骨芽細胞の初期分化段階からIL-11が欠損する骨芽細胞特異的IL-11欠損マウスの作成は平成28年度に完了した。しかしこれらのマウスは発育が悪くIL-11fl/flマウスとの間で骨量や脂肪組織量を比較するのが困難であった。そこでosteocalcin-CreマウスとIL-11fl/flマウスとの交配により、骨芽細胞の後期分化段階から骨細胞においてIL-11発現が欠損するマウスを作成し解析を行った。これらマウスの作成に多大な時間と労力を割いたがH29年度前半には完了し解析を進めた。その結果、骨由来のIL-11が欠失しただけで骨形成抑制および脂肪蓄積の促進が起こることが明らかとなった。IL-11fl/flマウスとadiponectin-Creマウスとの交配による脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスもH29年度中に作成が完了し解析を行った。その結果、脂肪細胞でIL-11を欠失させても骨形成低下も脂肪蓄積も起こらないことが示された。以上、動物の作成に時間を要したものの作成されたマウスの解析はほぼ終えており、計画はおおむね順調に進んでいる。我々は骨においてIL-11がWntシグナル抑制因子の発現抑制を介してWntシグナルを促進し骨芽細胞分化・骨形成を促進することを見出した。さらにIL-11の全身欠損マウスでは脂肪組織の増大と肥満が認められインスリン抵抗性が発現することが明らかとなった。そこでosteocalcin-Creとadiponectin-CreトランスジェニックマウスをIL-11-floxマウスと交配し骨芽細胞・骨細胞および脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスを作成し何れの組織由来のIL-11が関与するかについて解明を進めた。骨芽細胞・骨細胞特異的IL-11欠損マウスでは全身性IL-11欠損マウスと同様に血清IL-11濃度が低下し、骨でのWntシグナル抑制因子の発現が亢進し骨形成低下に基づく骨量減少が認められた。これらのマウスでは全身の白色脂肪の数・大きさが何れも増大し脂肪組織量が増加していた。一方、脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスでは、骨形成・骨量の低下を認めず、白色脂肪組織量にも変化は認められなかった。