hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
リン脂質フリッパーゼを制御する新規キナーゼの生理機能解析

酵母遺伝学的スクリ-ニングを利用して、Dnf1/2リン脂質フリッパーゼを制御する新規因子としてα-アレスチンの一つであるArt5を同定することに成功した。Art5はDnf1/2と結合することにより、生体膜のリン脂質非対称分布を調節する可能性を見出した。また、酵母フリッパーゼキナーゼFpk1/2の植物ホモログPHOTキナーゼの機能を、酵母内で発現させて解析する方法を開発した。1.出芽酵母のFPKキナーゼはリン脂質フリッパーゼを活性化する新規因子として当研究室で同定された。FPK欠損変異株はトリプトファントランスポーターの局在異常によるトリプトファン要求性を引き起こす。この現象を詳細に解析することにより、膜リン脂質非対称分布の生理的意義を解明できると考え、FPK欠損変異によるトリプトファン要求性を抑圧するマルチコピーサプレッサーの遺伝学的スクリーニングを行っている。既に、脂質のダイナミクスを制御する因子や輸送タンパク質の修飾に関わる因子を同定し、膜リン脂質非対称分布が細胞内小胞輸送を調節している可能性を見出している。さらにスクリーニングを継続することにより、基礎生物学の大きな課題の一つである膜リン脂質非対称分布の本質に迫れると考えている。2.FPKキナーゼが制御するリン脂質フリッパーゼは、細胞内小胞輸送に関わる低分子量Gタンパク質Arfの機能と密接に関与している。当研究室では特にARFの調節因子の一つであるGCS1の機能に着目し、GCS1の新規遺伝子変異の単離に成功している。この変異の解析により、リン脂質フリッパーゼによる細胞内小胞輸送の制御メカニズムの一端を明らかにできると考えている。膜リン脂質非対称分布は細胞内小胞輸送や細胞極性形成を制御することにより、様々な疾患に関与していると推測されていることから、本研究によって見出された因子や機能を解明できた因子は、そのような疾患の発症メカニズムや治療薬の開発等に結びつく可能性を秘めていると考えている。1.出芽酵母のFPKキナーゼは、リン脂質フリッパーゼDnf1やDnf2を活性化する上流因子のひとつである。また、FPKキナーゼは、別のリン脂質フリッパーゼDrs2と重複した機能を持ち、これらの欠損変異は合成致死を引き起こすことが示されている。この合成致死性をマルチコピーで抑圧する因子を遺伝学的スクリーニングにより探索したところ、α-アレスチンを同定することに成功した。さらに、遺伝学的な解析から、α-アレスチンがフリッパーゼDnf1やDnf2の機能発現に関与している可能性を見出した。高等生物のβ-アレスチンは受容体タンパク質のダウンレギュレーションに関わるなどの機能が明らかになりつつあるが、下等生物から高等生物まで広く保存されているα-アレスチンの機能はほとんど未知である。本研究を発展させることにより、フリッパーゼの制御機構を明らかにできるのみならず、高等生物におけるα-アレスチンの生理機能を理解するための基本情報を得られると期待する。2.FPKキナーゼが制御するリン脂質フリッパーゼは、細胞内小胞輸送に関わるArfGAPであるGcs1の機能と密接に関与している。昨年度に単離したgcs1遺伝子変異の解析から、Gcs1のC末端領域に初期エンドソーム→TGN小胞輸送経路特異的に機能する領域を見出すことに成功した。この領域は、初期エンドソームからの小胞形成に特異的な脂質組成認識やタンパク質複合体形成に必要であると推測される。この点をさらに解析することにより、初期エンドソームからの小胞形成メカニズムを分子レベルで解明できると考えている。1.本研究では昨年度までに、フリッパーゼDnf1やDnf2の機能発現に関与している新規タンパク質として、α-アレスチンであるArt5を同定した。今年度は、Art5がユビキチンリガーゼRsp5と結合することが、Dnf1やDnf2の活性制御に重要であるととや、Art5がDnf1やDnf2に直接作用する可能性を見出した。本研究を発展させることにより、フリッパーゼの制御機構を明らかにできるのみならず、高等生物におけるα-アレスチンの生理機能を理解するための基本情報を得られると期待できる。2. FPKキナーゼが制御するリン脂質フリッパーゼは、細胞内小胞輸送に関わるArfGAPであるGcs1の機能と密接に関与している。昨年度に単離した新規gcs1遺伝子変異の解析から、これまでに未同定であったリン脂質結合領域を見出すことに成功するとともに、その領域が初期エンドソームからTGNへ向かう経路の小胞形成に必要であることを見出した。本研究で得られた結果は、動物細胞のホモログであるArfGAP1のC末の生理機能を推測する上で、とても有用であると考えられる。3. FPKキナーゼの高等生物ホモログとして、植物PHOTキナーゼが存在する。PHOTキナーゼは青色光により活性制御されるが、本研究では面白いことにクラミドモナスPHOTが出芽酵母でも青色光に依存して機能することを見出した。

さらに、京都大学・長谷研との共同研究により、酵母の遺伝学的手法を活用して、青色光による制御領域の新規変異を探索することにより、新規活性制御モチーフを同定することに成功した。
新規水素発生素材の経口投与による水素分子の老年病と生活習慣病の予防効果

MgH2は水素吸蔵金属であり、水素分子を発生する。MgH2をマウスに経口投与し、まず安全性を確認した。MgH2投与により、2型糖尿病モデルマウスの血中の中性脂肪を効果的に低下させた。この原因を探るべくマイクロアレイにより網羅的に遺伝子発現の変動を調べた。すると脂質代謝、コレステロール代謝に関与する遺伝子の発現が水素によって増加し、時間的に遺伝子発現の変動を調べると、ミトコンドリアの生成制御を司るPGCー1αが上昇して、その後にミトコンドリアの脂質代謝の関与する酵素の遺伝子発現が上昇した。以上の結果より、水素発生素材は生活習慣病の予防に効果的であることが示唆された。私たちは、水素(H2)は体内に摂取することによって抗酸化作用・抗炎症作用・抗アレルギー作用を発揮することを明らかにした。水素の摂取法としては、水素ガスを吸引する、水素を溶かした水(水素水)を飲むなどの方法がある。最も、簡便で効果t歴な方法を開発することによって、実用化することを目標としている。本年度の目的は、効果的な水素の投与量を明確にし、最も効果的な摂取法として、H2を胃の中で発生させる素材とその投与法を開発することである。具体的な研究計画としては、H2の投与法としてMgH2を経口投与する方法の確立すること。H2の体内動態を観察すること。他の抗酸化物との比較すること。MgH2を摂取することによって、運動量と酸素消費量が増加することの検討。さらに、肝臓、消化管から分泌されるホルモンの網羅的同定。とした。MgH2は、水素吸蔵金属であり、水と反応して水素ガスを穏やかに発生させる。本年度の研究では、MgH2をマウスに経口投与し、まず安全性を確認した。600倍の過剰投与を4週間繰り返しても異常は認められず、妊娠マウスに過剰投与しても母体・胎児・出生マウスに何ら異常は認められなかった。そこで、MgH2の経口摂取の安全性が確認された。MgH2摂取後に、血液の水素濃度をモニターすると、体内に水素濃度が増加し維持されることが確認された。MgH2経口摂取は、水素水を飲用するよりも脂質代謝に効果的であり、中性脂肪濃度を効果的に低下させた。さらに、エネルギー代謝促進効果が認められること、肝臓のFGF-21の合成を促進することを明らかにした。以上のように、ほぼ目的とその計画は達成した。他のビタミンと比較して水素の優位性を示す実験は、まだ行っていない。ただし、水素との比較は行っていないが、抗酸化物質としてクロレラの効果を検討した。本研究の大きな目的は、水素を経口的に摂取して生活習慣病と老年病の予防に貢献しようとするものである。本研究では、胃の中で大量にH2を発生させることにより、水素水の経口投与と同じように大量のH2を摂取できるようにし、水素の生活習慣病の予防効果をより明確にしようとするものである。この摂取法は昨年までに確立し、水素水の飲用よりも効果的であることを明確にしたので、本年度は、安全性試験を徹底的に行い水素の過剰投与によっても安全性が保たれることを明らかにした。次に、H2の経口投与によって、遺伝子発現が制御され、肝臓や消化管からホルモンを分泌されることを想定して、その分泌機構の解明にあたった。まず、糖尿病モデルマウスにおいて、胃の中で大量にH2を発生させると水素水の飲用よりも中性脂肪が低下することを昨年明らかにしたので、本年度は、この原因を探るべくマイクロアレイにより網羅的に遺伝子発現の変動を調べた。すると脂質代謝、コレステロール代謝に関与する遺伝子の発現が水素によって増加することが明らかとなった。時間的に遺伝子発現の変動を調べると、ミトコンドリアの生成制御を司るPGCー1αが上昇して、その後にミトコンドリアの脂質代謝の関与する酵素の遺伝子発現が上昇することを明らかにした。さらに、遺伝子制御を行う細胞内シグナル伝達制御機構の解明にあたった。本研究では、水素が脂質の酸化を制御して、様々な細胞内伝達機構を制御し、代謝を向上させ、糖尿病、脂質代謝異常症や動脈硬化を予防できることを示唆した。従来、動物実験や臨床試験によって、水素が様々生活習慣病や老年病の予防に寄与できることが示唆させてみたが、本研究によって、その分子機構が解明されたので、水素の効果はより信用できるものとなった。申請者は、水素分子(H2)が新しい概念の抗酸化物質であることを証明し、世界に水素医学を提唱した(Nature Medicine, 2007;13:688-94)。その後6年間の間に、200報以上もの論文が発表され、H2の生体への抗酸化作用と様々な作用が確立された。

申請者らは、H2の投与法を検討した結果、H2の摂取量よりも投与経路が重要で、経口投与することが最も効果的であることを明らかにした。そこで、本研究では、胃の中で大量にH2を発生させることにより、経口投与と同じように大量のH2を摂取できるようにする。本年度は、昨年に引き続きH2の投与法としてMgH2を経口投与する方法を確立することに努めた。MgH2は、水素吸蔵金属であり、水と反応することによって、水素2分子を発生する。MgH2は空気中の酸素と反応せず安定であり、水素発生時にも熱をほとんど発生しないという利点がある。また、反応後は、Mg(OH)2となるので安全である。MgH2をグリセロールに懸濁して経口カテーテルでマウスに投与した。昨年に引き続き、水素の生体内動態を観測した。すると血中に多量の水素が出現し、数時間維持された。この結果より水素が体内で発生し、血中に移行することが証明された。昨年に引き続き、効果としては、2型糖尿病モデルマウスにあるdb/dbマウスを対象とした。従来、水素水をdb/dbマウスに投与すると血中の中性脂肪濃度が低下することを明らかにしているので、血中の中性脂肪を定量した。すると、2週間後には水素水を経口投与したよりも効果的に中性脂肪を低下させた。昨年に引き続き、水素水の自由摂取によって遺伝子発現が変化したので、MgH2を経口投与して比較した。MgH2を経口投与は、水素水の自由摂取よりも顕著な結果を示した。具体的な研究計画をほとんど実施し、予想通りの結果をえた。25年度が最終年度であるため、記入しない。まず、第一にMgH2を経口投与して、実際に体内で水素が発生することを確実にすることが前提である。体内動態を明らかにすることによって、水素が体内で発生し取り込まれることを明らかにした。水素水をdb/dbマウスに投与すると血中の中性脂肪濃度が低下することを明らかにしているので、血中の中性脂肪を定量した。すなわち、この方法は効果的であることが証明された。水素水の自由摂取によって遺伝子発現が変化したので、MgH2を経口投与して比較した。この結果により、水素の効果のメカニズムを解明する手がかりをえた。以上の理由により、おおむね順調の研究はすすんでいると判断した。今後も研究計画に従って、研究を遂行する。次年度の目標はメカニズムの解明であるので、予想通りの結果がでるとは限らないので、用意周到に研究を遂行する予定である。私たちの実生活において、MgH2を摂取できるようにするには、安全であることを検証することが重要である。毒性試験によって、MgH2投与による毒性・発がん性・催奇性が無いことを確認する。水素発生素材であるMgH2投与後の遺伝子発現パターンの変化をマイクロアレイによって網羅的に調べる。肝臓・消化器から分泌されるホルモンによって影響される遺伝子発現パターンかどうかに着目し、遺伝子発現パターンの時間的変化により、酸化ストレスが軽減するのか、他に原因があって二次的に酸化ストレスを軽減するのかに着目して解析する。
初期重症心身障害児施設における療育体制の成立と展開

わが国の重症児施設(島田療育園、びわこ学園、秋津療育園)の療育体制について検討した。島田療育園は病院的な療育体制が望ましいとし、医務部の管轄下に児童指導員が位置づけられ、看護業務が中心となり、教育的な働きかけは乏しかった。びわこ学園では、医学的管理のもとで、発達を保障する取り組みがあった。びわこ学園では、重症児の発達に事実を明らかにし、より豊かな生活を創り出すため、職員の増員、療育空間の充実といった療育体制を整備した。それは職員不足に陥っていた施設職員の労働条件の改善をめざす取り組みでもあった。秋津療育園の療育体制は島田療育園と同様で、生活介護中心の療育であり、教育的な取り組みは乏しかった。本研究の目的は、重症心身障害児の療育史研究の一環として、昭和30年代後半における初期重症児施設における療育思想と療育体制を比較・分析することにより、重症児療育の黎明期における療育思想及び療育体制の形成・成立・展開過程とその背景要因を歴史的に明らかにすることである。今年度の研究課題は、以下の3点とした。1島田療育園、秋津療育園、びわこ学園の記念誌、周年誌、新聞報道記事を資料として、療育体制に関する記事を収集・整理すること。2初期重症児施設の療育体制づくりと関連の深い「おばこ天使」の動向を新聞報道等から実態を整理し、その社会的背景を分析すること。3「おばこ天使」として集団就職した秋田県出身女性の就労・離職の実態について調査・分析すると共に、関係者から聞き取り調査を行うこと。1については、島田療育園を中心に記念誌、周年誌等を収集し、分析した。島田療育園は小林提樹園長の指導のもと、「医療」「日常生活の指導」「保護」を療育活動の中心に置いていたが、生命と直結する医療について倫理的な問題とも関連するため、生命そのものについて深く考える必要性を強調していた。また、日常生活の指導では、小林は施設生活を中心とした指導内容を構想しているが、それは施設適応中心の指導となり、そこに発達的視点は乏しかったと言える。さらに保護については、次の3つの手段を取り上げている。基本的には、行動の観察、次に洞察、そして最後に対処の手段だと述べている。2については、「おばこ天使」報道について主要3紙(朝日、読売、毎日)を対象に記事検索し、収集・分析した結果、約15年にわたる「おばこ天使」という名の集団就職の実態を概観できた。3については、当時の島田療育園関係者1名から聞き取りを行った。児童指導員から見た「おばこ天使」について、その仕事ぶり,内部的な評価等を中心に聞き取りできた。重症児施設の療育体制については、島田療育園、秋津療育園、びわこ学園の3施設を対象として調査・分析する予定であった。その初年度として、島田療育園の療育体制について小林提樹の著作・論文を中心に関係する記述を抽出し、おおむね整理できた。その一部についてだが、若干の分析・考察もできた。秋津療育園、びわこ療育園については、記念誌・周年誌の収集のみで、整理・分析までには至っていない。「おばこ天使」については、秋田県立図書館に2回調査に出向くと共に、関係者への聞き取りもできた。秋田県立図書館では、秋田魁新報のマイクロフィルムから関係記事を収集、プリントした。まだすべての記事を検索できていないが、昭和40年代にはかなり多くの記事が見られるが、昭和50年代になると激減していた。「おばこ天使」は、東京の重症児施設の職員不足を伝えるひとつの記事が発端となっているが、求人の倍近い応募者があったという。選考により、16名が採用となり、集団で秋田を発っていた。島田の看護助手という名目で、秋田の寒村地域から多くの女性が自ら進んで重症児施設に就職していったが、その実態は過酷な介護労働であり、数年で退職していく者が多かったようである。「おばこ天使」の社会経済的な背景については、当時の「集団就職」の流れと密接な関係があると思われるため、集団就職関連の書籍・資料の収集・読み込みを行った。集団就職の実態については、近年まとまった著作が発表されており、社会的背景、労働実態、生活実態等についておおむね理解することができた。高度成長期のため、福祉労働と関係する記述は少ないものの、東北地方の中卒者等が置かれた社会経済的状況について一定程度理解できた。以上から、本研究は、初年度研究計画はおおむね順調に進展していると判断した。本研究の目的は、重症心身障害児の療育史研究の一環として、昭和30年代後半における初期重症心身障害児施設における療育思想と療育体制を比較検討することにより、重症児療育の黎明期における療育思想及び療育体制の形成・成立・展開過程とその背景要因を歴史的に明らかにすることである。本研究は以下のように3点の研究課題を設定して取り組んできた。1島田療育園、秋津療育園、びわこ学園の記念誌、周年誌、新聞報道記事等を資料として、療育体制に関する情報を収集・整理すること。2初期重症児施設の療育体制作りにおいてもっとも大きな課題は看護師、准看護師の確保であったことから、初期重症児施設の職員不足を解消するために行われた「おばこ天使」の実態を新聞報道、現地調査等で明らかにすること。3「おばこ天使」として集団就職した女性たちの勤務実態を調査し、関係者の聞き取り調査を行うこと。

1の療育体制について、今年度は秋津療育園を中心に記念誌、周年誌等を収集し、分析・考察した。草野熊吉が創設した秋津療育園の療育は、「生命保持」「残存機能へのアプローチ」が主な目的であり、その実現に向けて「生活指導」、「訓練」「教育」があるとした。この考え方は、秋津療育園開設趣意書に明記されており、「本園の方針」の中で「教育」を強く意識した記述が認められる。この点で島田療育園が重症児の教育をやや否定していたこととは異なる。療育についてのこうした違いは、島田療育園が日赤小児科という医療的経験を背景として創設されたのに対して、秋津療育園は草野という一個人がキリスト教的思想を背景として創設されたということにあるのではないかと思われる。教育を重視していたものの、実践の主体となる看護婦、指導員、保母等が不足していたため、計画通りの療育活動は実施できていなかったようである。今年度は、秋津療育園における療育体制について関係資料を調査し、分析・考察した。療育活動が本格的に軌道に乗り始めたのは、運営基盤が措置費という形で補助されるようになった1970年代半ばのことである。それ以前は療育日課も職員の勤務態勢に左右されてしまうことが多く、療育内容にも大きな影響がでていた。第1期(1960年代前半まで)における療育日課について詳細な資料を入手できなかったが、島田療育園と同じく食事、排泄などの指導を含んだ「指導」と一般の「生活」に区切られていったと思われる。この時期の日課は単なる生活のタイムテーブルであり、単調な生活に区切りとアクセントをつけるという生活リズムの獲得を目指そうとする意図的なものではなかった。第2期(1970年代前半まで)においても第1期とそれほど大きな違いのない療育日課になっている。午前、午後に保育の時間が約30分から1時間設定されており、ますます「生活」と「指導」の時間区分が整理されてきていることに注目したい。療育日課が安定した形になるのは、1970年代後半のことである。この頃になると、起床、就寝、食事といった時間の問題が解決されるとともに、「生活」と「指導」という生活の流れを構成する大きな2つの要素を有機的に組むことで障害や投薬によって一日中眠っていることの多い重症児の生活リズムをきちんと作りあげていくことができるという考え方に到達している。秋津療育園における指導形態としては、島田療育園と同様に「集団」という形をとっている。しかし、日常生活の基本となる生活指導や機能訓練に関しては、個別的な対応によって指導を行っている。しかし、職員が慢性的に不足する中での個別的な対応には限界があったと思われる。本研究の目的は、重症心身障害児療育史研究の一環として、昭和30年代後半における療育思想と療育体制を比較検討することにより、重症児療育黎明期における療育思想と療育体制の形成・成立・展開過程とその背景要因を歴史的に明らかにすることである。本研究の研究課題は、1初期重症児施設として設立された島田療育園、秋津療育園、びわこ学園の記念誌、周年史、新聞報道記事等を資料として、療育思想及び療育体制に関する情報を収集・整理すること、2初期重症児施設の療育体制作りにおいてもっとも大きな課題は保母、看護師等の介護職員の確保であったことから、職員不足を解消するために行われた「おばこ天使」の実態を新聞報道、現地調査等であきらかにすること、3「おばこ天使」として集団就職した秋田の女性たちの勤務実態等について関係資料から明らかにすること、であった。
昭和モダンの展開/転回ー1930～40年代東アジアにおける文化翻訳のポリティクス

1930年代から1940年代における東アジア地域間でのモダニズムをめぐる文化翻訳・越境のあり方について、資料調査、文献渉猟を行った。その結果、モダニズム文学・モダン文化の同時代性と、双方向的な文化の流通・消費の過程が顕著に認められる一方で、1930年代後半から1940年代にかけて、それぞれの地域において現象が個別化していき、モダンの文化・文学が収束していく経緯にも差異が生じていくことを確認した。1930年代から1940年代における東アジア地域間でのモダニズムをめぐる文化翻訳・越境のあり方に関して、復刻版で刊行されている重要な資料を購入するとともに、国内外での資料調査を進め、必要な文献を収集した。また、日本のみならず、韓国、中国における各種研究会、学会に参加し、意見交換を行うなかで、日本、韓国、中国、台湾におけるモダニズム研究の現状把握を行った。これらの活動を通じて、研究の成果を、以下の通り、学会発表および、学術論文によって公表した。1「コロニアル・モダニティの射程ーグローバル・アジアの時代に」(社会文学会全国大会、2014年6月、東京学芸大学)2「「東アジア的同時性の視座」ー1930年代モダニズム文学・文化に関する研究ノート」(『九大日文』24号、2014年10月)、3「コロニアル・モダニティの射程ーグローバル・アジアの時代に」(『社会文学』41号、2015年3月)、4「"Exotic Modern: Japanese Literature and Cultural Translation in the Early Showa Period," East Asian Humanities Forum 3, March 2015, Ewha Institute for the Humanities」これらのうち、、3については、当初の計画通り、インターネットでの多言語による公開を実施するため、中国語(簡体字)、中国語(繁体字)、および韓国語での翻訳を行った。これらに加えて、27年度に実施する公開講座の企画を開始し、韓国、中国、台湾のモダニズム研究者との打ち合わせを行った。1930年代から1940年代における東アジア地域間でのモダニズムをめぐる文化翻訳・越境のあり方に関して資料調査を行い文献を収集した。また、韓国、中国、台湾におけるモダニズム研究の現状を把握するとともに、日本国内における話題提供と研究成果に関する議論の場を設けるために、福岡市文学館との共催で3名の研究者を招聘して計4回の公開講座「モダンの文学、モダンなアジアー1920、30年代の上海、台北、ソウル、そして福岡」を開催し、全体の企画、司会進行および、第四回の講師(「モダン都市福岡の文学と文化」)を担当した。さらに前年度に論文として公表した「東アジア的同時代性の視座ー1930年代モダニズム文学・文化に関する研究ノート」(『九大日文』24号、2014年10月)については、韓国語、中国語(簡体字、繁体字)に翻訳し、学会ホームページ上で公開した。公開講座の内容をとりまとめ文章として公刊し、さらにその内容を韓国語、中国語(簡体字、繁体字)で翻訳しデータとして公開する予定であったが、作業が遅れて年度内には終えることができなかった。また、資料調査に関しても十分な時間を確保できずに課題が残った。1930年代から1940年代における東アジアの地域間でのモダニズムをめぐる文化翻訳・越境のあり方について資料調査、文献の渉猟を行った。また、昨年度の公開講座「モダンの文学、モダンなアジア」で得た知見を元に、中国、台湾、韓国において学術発表を行い、現地において、さらなる有益な意見を得ることができた。さらに、日本でも、東アジア諸地域の研究者を集めて開催されたフォーラム「東アジアと同時代日本語文学」に参加し、今後の共同研究の可能性を模索した。この他に、2016年12月には、フィリピンで開催された東南アジアにおける日本学の学会、2017年3月にカナダで開催されたアジア学の学会においても発表を行った。こうした研究活動を通して、英語論文1本と、イベント・レビュー1本を掲載した。研究期間を通じて、学術雑誌において公表したのは以下の通りであり、東アジアの地域間において、モダニズム文学の同時代性と、双方向的な文化の流通・消費の過程が顕著である点を確認した。また、1930年代後半から1940年代にかけて、それぞれの地域において現象が個別化してゆき、やがてモダニズムが終息してゆく様子を確認することができた。1「「東アジア的同時代性」の視座ー1930年代モダニズム文学・文化に関する研究ノート」(『九大日文』24)2「コロニアル・モダニティの射程ーグローバル・アジアの時代に」(『社会文学』41)4「抄録公開講座「モダンの文学、モダンなアジアー1920、1930年代の上海、台北、ソウル、そして福岡」(九大日文29)1930年代から1940年代における東アジア地域間でのモダニズムをめぐる文化翻訳・越境のあり方について、資料調査、文献渉猟を行った。

東アジア地域における研究動向の把握に時間を要した点、また、情報交換をするなかで、当該課題と関連するが、当初の予定にはなかった学会発表を提案され、新たに与えられた課題を実施することになり、今年度計画していた研究発表には着手できなったことが大きな原因である。また、本務校の組織改編にともなう種々の用務を遂行するため、長期の出張が困難となったため、本年度予定した現地調査などを断念せざるを得なかったものがあるため。2015年度に完成できなかった課題に取り組み、東アジア・モダニズムに関する分析をさらに進める。また、当初から予定している東アジアと同時代日本語文学フォーラムの日本開催に向けて準備を進める。人文学2014年度に完成できなかった課題に取り組むと共に、資料調査をさらに進め、東アジア・モダニズムの展開に関する分析を進める。また、福岡市文学館と協力し2015年7月から2016年1月にかけて、韓国、中国、台湾の研究者を招聘して、東アジアのモダニズムに関する公開講座を開催する。2015年度に予定していた長期の海外出張を実現できなかったことと、論文の翻訳作業の遅延が一番の要因であるため、2016年度にはあらためて出張計画を立てるとともに、翻訳の完了と発信に向けて努力したい。2014年度に予定していた長期の海外出張を実現できなったことが一番の要因であるため、2015年度にはあらためて出張計画を立て実現に向けて努力したい。中国、東南アジアにおける資料調査、ないしは学会参加・発表による情報交換を行う。また、早期に論文の翻訳作業を終える。中国、インドネシアにおける資料、現地調査を実行しつつ、2015年度に予定してた調査も平行して行う。また、福岡市文学館と協力して公開講座を実施する。九大日文、24号に掲載した論考を韓国語・簡体字・繁体字で翻訳したもの(PDF限定版)も掲載した。
超臨界二酸化炭素中の新規な光触媒反応の開発と解析

1.超臨界二酸化炭素を各種の触媒反応に広く応用するための基礎的な検討は未だ不十分な状況にある。本研究では超臨界二酸化炭素の溶媒特性の利用と、対酸化安全性の両者に観点をおき、炭化水素類の酸素酸化反応、特に光誘起酸化反応、光誘起酸触媒化反応について検討を進めた。超臨界二酸化炭素流体における光誘起(触媒)酸素酸化反応:炭化水素/酸素/二酸化炭素系での反応初期過程は酸素の光吸収で進行し、その結果、生成する活性酸素種が反応の引き金になると予想される。しかしどのような化学種が実際に酸化反応へどのように関係し、どの段階で触媒作用の効果を期待できるかは明らかでない。そこで初期活性化学種の挙動を明らかにする目的で、エチレン系について生成物であるエチレンオキサイドとアセトアルデヒドの分岐比に関する密度依存性を検討した。その結果から活性種が酸素原子であることが強く示唆された。一方、シクロヘキサン/酸素/二酸化炭素系を中心にトリフェニルホスフィン添加法などで過酸化物の存在を検討し、かなりの蓄積があることを明らかにした。従って、臨界点近傍の二酸化炭素中でもラジカル的な引き抜きにより開始される自動酸化反応が進行する可能性が強い。自動酸化反応に有効な触媒系が超臨界二酸化炭素中で有効か否かを光照射の有無、より高温下での反応を含めて検討をすすめた。3.超臨界二酸化炭素中での光還元触媒反応:超臨界二酸化炭素中で光触媒還元反応が進行するか否かを、TiO_2薄膜を石英に塗布した触媒の存在下で検討した。CO_2/H_2O系では、XeClレーザー(308nm)照射下ではメタン、エタン等の簡単な炭化水素類が生成する。その触媒作用に関して検討をすすめた。
鉄イオンは如何にして安全かつ正確に細胞内輸送されるのか？

鉄が活性酸素産生の重要な要素であることは疑いの余地がないものの、活性酸素の主な発生部位であるミトコンドリアにおいて、鉄の膜輸送機構は全く解っていない。さらに、小胞体内での鉄はコラーゲン合成に必須であることが報告されているが、細胞質ゾル内の鉄を小胞体に輸送する機構は明らかでない。そこで、これまでの鉄シャペロンと鉄輸送体の機能解析を行った知見と技術を用い、細胞内に取込まれた鉄イオンを、鉄シャペロンがどのようにして細胞質ゾル内で輸送しているか?また、各小器官は如何にして鉄イオンを取り込んでいるか?を解析することで、鉄の取込み、分配・利用、排出という一連の鉄の動向について解析を行う。
拡張型心筋症の遺伝子変異解析と新規治療法の開発

近年、次世代シーケンサー(NGS)により遺伝子解析技術が進歩したことにより遺伝子変異情報を用いたPrecision medicineへの応用が期待されている。拡張型心筋症(DCM)は遺伝子変異が原因となり発症することが知られてきた。しかし、報告された遺伝子は数十以上であるため本邦における遺伝子変異情報の蓄積は十分ではなく、しかも既知遺伝子の変異が存在しない症例も存在する点が問題であった。本研究ではNGSを用いて、心筋症の既知遺伝子を含む95遺伝子の変異を同定するシステムを構築し解析を行った。本邦120家系のDCMの遺伝子型解析を行った結果、65.0%の症例が既知の心疾患関連遺伝子を保有し30.8%が疾患原因と考えられる遺伝子変異を有していたことが明らかになった。その中でもTTN truncation変異、LMNA変異を有する症例が最も多かった。さらに、TTN truncation変異を有する群に比べてLMNA変異を有する群では家族性である頻度が高く、予後が不良であり、左室のreverse remodelingを生じる頻度が低かった。現在はさらに多くの心筋症患者のDNA検体を収集、解析しており、これらの遺伝子変異情報を用いたPrecision medicineへの応用が期待される。また、全エクソーム解析を実施して新規原因遺伝子としてMYLK3遺伝子の変異を独立した2家系において同定し、HEK293T細胞を用いて機能解析を行った。このMYLK3遺伝子は重要な治療標的となる可能性があるが、実際にヒトの細胞においてHeterozygous変異が果たす役割は明らかではない。その為、MYLK3遺伝子変異を有する2家系の患者に由来する疾患特異的iPS細胞を樹立し、心筋分化を行うことに成功した。今後これらの疾患モデルを用いることでDCMの病態解明・治療法開発実現に貢献することが期待される。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の対象疾患である拡張型心筋症(DCM)は左室の収縮力低下・拡大を特徴とするび漫性の心筋疾患であり、未だ治療法が確立していない難治性心疾患の一つである。多くのケースで遺伝子変異が原因になり発症するとされるが、DCMという1つの臨床病型を形成する遺伝子は数十以上と多岐に渡っており、原因遺伝子の変異情報の蓄積及び実際の臨床所見との比較が不十分である点が問題である。さらに、DCMには既知遺伝子の変異が存在しない症例も存在する点も問題である。次世代シーケンサーを用いて、心筋症の既知遺伝子を含む95遺伝子の変異を同定するシステムを構築し、遺伝子型の解析及び表現型との統合解析を行った。遺伝子型解析では、本邦における120家系のDCM遺伝子型分布を明らかにし、疾患原因と考えられる多くの新規変異を同定している。遺伝型と表現型の統合解析を行ったところ、TTNのtruncation変異を有する群で死亡や心移植、致死的不整脈といったイベントが少なく、治療反応性が優れている一方で、LMNA変異を有する群ではイベントが多く、治療反応性が乏しいということを見出した。また、家族性DCM患者を対象に全エクソーム解析(WES)を実施して新規原因遺伝子候補として心筋ミオシン軽鎖キナーゼ(cMLCK)をコードするMYLK3遺伝子の変異を独立した2家系(発症者5名)において同定した(リードスルー変異とキナーゼドメインにおけるフレームシフト変異)。HEK293T細胞を用いて機能解析を行ったところ、両変異ともcMLCK蛋白の分解亢進・顕著な発現低下を誘導し、cMLCKが標的とする心室型ミオシン軽鎖(MLC2)のリン酸化減弱を生じることを見出した。MLC2リン酸化を直接制御するMYLK3遺伝子が心筋症の原因であることを報告した。当初の予定通り、次世代シーケンサーを用いて拡張型心筋症(DCM)の既知遺伝子解析を行い、遺伝子型の解析及び表現型との統合解析を行った。結果、TTNのtruncationおよびLMNA遺伝子と予後、治療効果との関連を見出しており、DCMの予後評価、治療最適化、重症化予防に寄与することが期待される。また、家族性DCM患者を対象に全エクソーム解析(WES)を行い、心筋ミオシン軽鎖キナーゼ(cMLCK)をコードするMYLK3を新規原因遺伝子として同定することに成功した。HEK293T細胞を用いた機能解析を行った結果、同定した変異によりcMLCKの標的である心室型ミオシン軽鎖(MLC2)のリン酸化減弱が生じることを見出した。以上により、DCMの遺伝子型解析、表現型との統合解析を行い、新規原因遺伝子を同定したという点からおおむね順調な進展があったと考えている。

その中でもTTN truncation変異、LMNA変異を有する症例が最も多かった。さらに、TTN truncation変異を有する群に比べてLMNA変異を有する群では家族性である頻度が高く、予後が不良であり、左室のreverse remodelingを生じる頻度が低かった。現在はさらに多くの心筋症患者のDNA検体を収集、解析しており、これらの遺伝子変異情報を用いたPrecision medicineへの応用が期待される。また、全エクソーム解析を実施して新規原因遺伝子としてMYLK3遺伝子の変異を独立した2家系において同定し、HEK293T細胞を用いて機能解析を行った。このMYLK3遺伝子は重要な治療標的となる可能性があるが、実際にヒトの細胞においてHeterozygous変異が果たす役割は明らかではない。その為、MYLK3遺伝子変異を有する2家系の患者に由来する疾患特異的iPS細胞を樹立し、心筋分化を行うことに成功した。今後これらの疾患モデルを用いることでDCMの病態解明・治療法開発実現に貢献することが期待される。本研究で同定したMYLK3遺伝子変異をさらに詳細に解析するために、現在は疾患特異的iPS細胞および遺伝子改変マウスを作成中である。今後、これらのモデルを用いて表現型の解析や変異によりDCMを発症する機序について解析を行う予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
心腎連関機序:新規骨髄由来細胞の関与とその臨床評価システムの構築

CD45/I型コラーゲン二重陽性細胞に着目し、腎間質線維化ならびに心線維化を中心とした心腎連関への関与を検討した。この線維化を基盤とする心腎連関モデルの作成により、CD45/I型コラーゲン二重陽性細胞の心ならびに腎の線維化への関与が示唆された。また、臨床的に線維化を反映する臨床検査診断法の確立への期待は強い。今回、CD45/I型コラーゲン二重陽性細胞の測定系が樹立され、今後、臨床上の有用性を検討していきたい。慢性腎臓病の進展過程において、心腎連関といわれる心血管病変が生じ、生命予後を左右する重要な病態である。本研究では末梢血中の骨髄由来細胞、fibrocyteに注目し、腎臓病に由来する心血管病変すなわち、マウスアンギオテンシンII持続全身投与に一側尿管結紮をくわえたモデルを用いて、腎心相関機序におけるfibrocyteの関与を検討した。【結果】収縮期血圧はアンギオテンシンII持続投与群(AII) 147.3mmHgおよびアンギオテンシンII持続投与+-側尿管結紮群(AII+UUO)152.3mmHgでコントロール群(CON)105mmHg,一側尿管結紮群(UUO)125.7mmHgに比し高値であったが、AIIとAII+UUO間では差を認めなかった。心重量、心間質線維化面積および心内TGF-β発現はAIIおよびAII+UUOでCON、UUOに比し高値であり、かつAII+UUOでAIIに比し高値であった。心組織を用いた免疫組織染色にて、CD45/I型コラーゲン二重陽性fibrocyteは心間質を中心に浸潤を認めた。Fibrocyte浸潤数は心間質線維化の程度と一致して、AIIおよびAII+UUOでCON、UUOに比し高値であり、かつAII+UUOでAIIに比し高値であった。さらに心内CCL2(CCR2リガンド)およびCCL21(CCR7リガンド)発現はAIIおよびAII+UUOでCON、UUOに比し高値であり、かつAII+UUOでAIIに比し高値であった。【結語】腎障害を契機に、fibrocyteはケモカイン・ケモカインレセプターシステムによる心への浸潤を介して腎心相関機序に関与することが示唆された。慢性腎臓病は心血管系疾患の危険因子である。さらに、心血管系疾患において、慢性腎臓病の存在は予後に関わる。したがって、この相互連関(心腎連関)の機序解明とその臨床的モニタリングの構築・臨床応用は重要な課題である。本研究では、骨髄由来細胞で流血中に存在するmesenchymal progenitor cell(fibrocyte)に着目し、腎臓病への関与ならびに臨床検査診断法の可能性を検討している。はじめに、腎生検を施行した各種腎臓病113例に対して、fibrocyteの関与を臨床病理学的に評価した。その結果、慢性腎臓病例においてfibrocyteは間質主体に腎に局在することが判明した。臨床的には、腎間質内fibrocyte数は尿潜血の程度、血清クレアチニン値ならびにCRP値と正相関を認めた。さらに腎間質内fibrocyte数は推算糸球体濾過率(eGFR)および24時間クレアチニンクリアランスと負の相関を認めた。一方、病理学的指標において、腎間質内fibrocyte数は腎間質線維化面積率と正相関を認めた。また、再生検例では、ステロイド治療による疾患活動性の低下に一致して、間質内fibrocyte数は減少した。これらの結果より、ヒト腎臓病、ことに間質線維化機序におけるfibrocyteの関与が推測された。また、腎生検時の間質内fibrocyte数をモニタリングすることにより、腎機能ならびに治療効果を反映することが示唆された。さらに、血液中fibrocyteを同定・計測する臨床評価システムを構築しつつある。現在、簡便に白血球の一分画として計測されることを目指して、基礎的検討を行っている。このシステムを用いて、腎線維化、心腎連関を反映する新規の臨床検査診断法を開拓することを目標としている。腎はじめ臓器の線維化は病因を問わず臓器不全に至る共通進展機序である。したがって、臓器線維化の早期診断とその治療の確立が臓器不全への進展阻止を考える上で重要である。しかしながら、各臓器線維化を正確迅速および簡便に評価する測定系はこれまでなかった。そこで、骨髄由来の白血球系細胞であるfibrocyteに着目し、血液中のfibrocyteを同定・計測する臨床評価システムの構築を検討した。抗ヒトCD45抗体および抗ヒトI型コラーゲン抗体によるフローサイトメトリー法にて、二重陽性細胞(fibrocyte)が同定されシステムが構築された。この方法を用いて、同意を得た後、健常者ならびに線維化例を解析した。

その結果、間質性肺炎例において、血中fibrocyte数は高値であることが判明した。今後、腎線維化症例の測定とその臨床的意義を検討する予定である。さらに、腎臓病は心臓病や動脈硬化といった心血管障害の危険因子となる。この心腎連関機序におけるfibrocyteの役割を検討する目的で、腎線維化時に心へのfibrocyteの動態を検討した。本研究において確立したマウス心腎連関モデルを8週雄性NOD.CB17-Prkdc^<scid>/Jマウスに作成した。すなわち浸透圧ポンプを用いてアンジオテンシンIIを皮下投与し、心線維化を惹起した。同時に一側尿管結紮(UUO)を行い、腎線維化モデルを作成した。次に、PKH26標識ヒトfibrocyteをマウスに尾静注した。UUO施行後14日目にと殺し、心組織におけるPKH26陽性細胞数を検討した。その結果、UUOにアンジオテンシンIIを投与した群において、少数ではあるが心におけるPKH26陽性細胞がみられた。このことより、腎線維化を契機に、末梢血のfibrocytgは心に浸潤し、線維化や炎症を介し心腎連関に関与する可能性がある。
可換環論,組合せ論とその応用

1.ハンケル行列の小行列式で生成されたイデアルが、一般的な場合に素イデアルになること、またそのgradeの評価が得られた。2.アルチン環のイデアルの生成元の数の上限は、組合せ論のDilworthの定理と関連するので、渡辺純三はこれをDilworth数と名付けて研究した。彼の発見した基本的な不等式は、アルテイン環Aの任意のイデアルIと任意の非単元yとに対しM(I)【<!-】l(A/yA)が成りたつというものであり、極めて重要である。更に、Aのassociated graded ring GのDilworth数とAのそれとの間の関係が判ってきた。3.CM局所環Rの極大CM加群の研究(グラフを用いる局所環の表現論)において、古典的なBRAUER-THRALLの定理の拡張がえられた。即ち、R上の直既的な極大CM加群の重視度に上限があれば、Rの直既約極大CM加群は実は有限個しかない。4.局所環Aの完備化を【A!^】とするとき、Spec(【A!^】)→Spec(A)のファイバーの次元について、一般にはAがn≧2次元の整域であるとき生成ファイバーがn-1次元になること、Aが完備部分環を含めばn-2次元以下になることが判った。n-3次元以下になることがあるかどうかは興味ある未解決の問題である。
ケトン重原子類縁体の電子的安定化機構の実験的解明

本研究では、熱力学的に安定化し単離した、反応性が著しく高い「シラノン」や「ゲルマノン」の電子状態を単結晶X線回折法による電子密度分布解析によって観測し、これらの化学種の安定化法の開発や、反応性・物性研究に展開することを目的とし研究を行っている。ケトンのケイ素およびゲルマニウムの同族体である「シラノン」、「ゲルマノン」は、ケトンのように広く深く研究が行われていない。その理由は、これら化学種の安定性が著しく低いため、合成・単離を行うことが著しく困難であり、系統的な研究を進めることができないためである。本研究では極最近、特別研究員らが合成・単離に成功したシラノンとそこで用いられた安定化機構に着目し、シラノンやゲルマノン、それらの誘導体についてX線電子密度分布解析を行うことで、あるがままの分子全体の電子状態を明らかにし、より安定なシラノン等の設計指針を得ることを目標としている。これまで合成に成功したボライリドを配位子とする熱力学的に安定なシラノン、そのルイス酸および、ルイス塩基錯体などの合成と結晶化を行った。そのうち、シラノン、ゲルマノンの結晶化に成功した。また、かさ高い置換基を利用した速度論的安定化を用いて、ゲルマノンの合成および、結晶化に成功した。このうち、速度論的に安定化したゲルマノンの電子密度分布解析を目指した単結晶X線回折データを収集した。データの質は良好であったが、構造解析の結果、10%以下の含有量のジオール体が混在していた。最終的には、完全に純粋な化合物を合成する必要があるが、予備的な電子密度分布解析を行った。その結果、Ge=Oの強い分極とπ軌道電子密度の観測、予想されていなかった、4つのC-H...O相互作用があることを見出した。これまで合成に成功したボライリドを配位子とする熱力学的に安定なシラノン、そのルイス酸および、ルイス塩基錯体などの合成と結晶化から研究を開始した。研究室に十分な不安定化合物合成用の器具が少なかったことから、真空ラインを中心に整備した。これらを使って、熱力学的に安定なシラノンの合成と結晶化に成功した。電子密度分布解析を目指した測定を行った。データは良好であったが、シラノン部分に激しい構造の乱れがあり、電子密度分布解析まで至っていない。現在、構造の乱れをなくすべく、配位子の設計の見直しを行っている。また、かさ高い置換基を利用した速度論的な安定化を使って、ゲルマノンの合成と結晶化を行った。非常に良好な単結晶が得られ、電子密度分布解析を目指した測定を行った。精度の高いデータが得られたが、解析の結果残念ながら、10%弱のジオールが単結晶中の構造に混在していた。最終結果とするには、十分なデータではないが、予備的な電子密度分布解析を行った。解析の結果、Ge=Oの強い分極とπ軌道電子密度の観測、予想されていなかった、4つのC-H...O相互作用があることを見出した。この結果とは独立に、Ge=O部分が置換基と熱分子内環化反応を起こすことが、未発表ながら確認されている。今回のC-H...O相互作用の存在は、この反応に関与する相互作用が基底状態においてすでに存在することを示していることが分かった。解析手法として、電子密度分布解析において、結晶中の任意の点における、各電子の寄与を示す手法を調査し本研究に適用できるか、これまでに解析に成功した事例を使って検討を行っている。前年度に引き続き、ゲルマノンの研究を進める。それとともに、ゲルマノンとシラノンの反応性と中間体における電子密度分布について研究を行う。具体的には、未発表ながら(アミノ)(アルキル)ゲルミレンと亜酸化窒素と水との反応で、ゲルマノンの水付加物であるゲルマンジオールが生成することを見出している。この結果は明らかに反応系中にゲルマノンが生成することを示している。ところが、水を加えない亜酸化窒素のみの反応は進行しない。以上の結果を総合すると、系はゲルミレンと-Ge-O-N-N-環状中間体および、ゲルマノン-窒素錯体の平衡状態にあることが予想される。この平衡を逆に見ると、窒素のゲルマノンによる酸化反応である。当該年度は、この反応中間体を、安定ゲルマノンを用いて単離・結晶化し、電子密度分布解析によって中間体の電子状態を明らかにし、反応機構を解明する。昨年度、ゲルマノン単結晶中でジオール体が混在することを記述した。今年度は速度論的安定化によるゲルマノンの研究に決着を付け、熱力学的に安定なものと比較するために、合成法と結晶化法を検討する。

本研究では極最近、特別研究員らが合成・単離に成功したシラノンとそこで用いられた安定化機構に着目し、シラノンやゲルマノン、それらの誘導体についてX線電子密度分布解析を行うことで、あるがままの分子全体の電子状態を明らかにし、より安定なシラノン等の設計指針を得ることを目標としている。これまで合成に成功したボライリドを配位子とする熱力学的に安定なシラノン、そのルイス酸および、ルイス塩基錯体などの合成と結晶化を行った。そのうち、シラノン、ゲルマノンの結晶化に成功した。また、かさ高い置換基を利用した速度論的安定化を用いて、ゲルマノンの合成および、結晶化に成功した。このうち、速度論的に安定化したゲルマノンの電子密度分布解析を目指した単結晶X線回折データを収集した。データの質は良好であったが、構造解析の結果、10%以下の含有量のジオール体が混在していた。最終的には、完全に純粋な化合物を合成する必要があるが、予備的な電子密度分布解析を行った。その結果、Ge=Oの強い分極とπ軌道電子密度の観測、予想されていなかった、4つのC-H...O相互作用があることを見出した。これまで合成に成功したボライリドを配位子とする熱力学的に安定なシラノン、そのルイス酸および、ルイス塩基錯体などの合成と結晶化から研究を開始した。研究室に十分な不安定化合物合成用の器具が少なかったことから、真空ラインを中心に整備した。これらを使って、熱力学的に安定なシラノンの合成と結晶化に成功した。電子密度分布解析を目指した測定を行った。データは良好であったが、シラノン部分に激しい構造の乱れがあり、電子密度分布解析まで至っていない。現在、構造の乱れをなくすべく、配位子の設計の見直しを行っている。また、かさ高い置換基を利用した速度論的な安定化を使って、ゲルマノンの合成と結晶化を行った。非常に良好な単結晶が得られ、電子密度分布解析を目指した測定を行った。精度の高いデータが得られたが、解析の結果残念ながら、10%弱のジオールが単結晶中の構造に混在していた。最終結果とするには、十分なデータではないが、予備的な電子密度分布解析を行った。解析の結果、Ge=Oの強い分極とπ軌道電子密度の観測、予想されていなかった、4つのC-H...O相互作用があることを見出した。この結果とは独立に、Ge=O部分が置換基と熱分子内環化反応を起こすことが、未発表ながら確認されている。今回のC-H...O相互作用の存在は、この反応に関与する相互作用が基底状態においてすでに存在することを示していることが分かった。解析手法として、電子密度分布解析において、結晶中の任意の点における、各電子の寄与を示す手法を調査し本研究に適用できるか、これまでに解析に成功した事例を使って検討を行っている。前年度に引き続き、ゲルマノンの研究を進める。それとともに、ゲルマノンとシラノンの反応性と中間体における電子密度分布について研究を行う。具体的には、未発表ながら(アミノ)(アルキル)ゲルミレンと亜酸化窒素と水との反応で、ゲルマノンの水付加物であるゲルマンジオールが生成することを見出している。この結果は明らかに反応系中にゲルマノンが生成することを示している。ところが、水を加えない亜酸化窒素のみの反応は進行しない。以上の結果を総合すると、系はゲルミレンと-Ge-O-N-N-環状中間体および、ゲルマノン-窒素錯体の平衡状態にあることが予想される。この平衡を逆に見ると、窒素のゲルマノンによる酸化反応である。
血糖自己測定装置使用時の食品添加物による血糖値変動の実態解明

近年、一部の食品添加物が血糖測定結果に影響し、正確な結果が得られていないことが指摘されている。本研究は、血糖自己測定装置(SMBG)を用いた血糖値の測定結果に影響を与える食品添加物に関して調査研究を行い、添加物のリスク評価と新たな食品表示の是非について検討することを目的とする。本年度は、以下の2項目に関し検討を行った。1. SMBGメーターの選定:現在国内で販売されている40種類のSMBGについて、添付文章を参考に、測定原理、測定方法及び測定範囲(濃度)について調査を行った。その結果、GODやGDH-PQQを用いた電極法によるものが半数近く存在していたが、これらは夾雑物の影響を受け易い事が記載されていた。他方、GODを用いた比色法やGDH-NADを用いた電極法では、夾雑物の影響を受け難い事が記載されていた。測定範囲は、概ね、10- 600 mg/dLの範囲にあり、測定方法の違いによる濃度範囲の違いは見られなかった。調査結果から、本検討における血糖の測定には、GDH-PQQ (電極法)とGOD (比色法)を用いたSMBGを用いることとした。2.活性物質の探索:1.の結果を基に、GDH-PQQ (電極法)とGOD (比色法)を応用したSMBGを用い、グルコース以外の単糖を直接測定したところ、前者において一部の糖が反応することが明らかとなった。また、糖分を全く含まない飲料を対象に、飲料を直接または摂取後の血液を測定したところ、両方で検出されたものや摂取後のみ検出されるものなどが明らかとなった。本検討結果から、食品に含まれる成分で、糖以外の成分でも測定装置によっては検出されること、代謝を受けて検出されるものの存在が明らかとなった。
生得的および経験的な食嗜好の形成・個体行動・神経・分子の視点から

ヒトを含む動物行動の多くは、生息空間、配偶者、食物などに関する"嗜好"に左右される。そこで本研究では、クロキンバエをモデルとして食嗜好性に焦点を当て、嗜好が正・負に分かれる時、また嗜好性が経験を経て変化する時の、摂食行動の切り替えに関わる神経システムの機能性を明らかにする目的で実験を実施した。食事時に共存すると食欲が上がり、経験によって増強された食欲レベルが維持される匂い物質として1-octen-3-olを特定した。一方、共存すると食欲が下がり、経験によって減退した食欲レベルが維持される匂い物質としてD-limoneneを特定した。D-limoneneの効果は、主嗅覚器官(触角)から入力したときに発揮されることがわかってきた。食欲増進を促す1-octen-3-olの匂い情報を運ぶマキシラリパルプからの神経束は、予想されていた触角葉(嗅覚一次中枢)へ延びる経路のほかに、味覚一次中枢と言われてきた食堂か神経節に終末する経路があることが分かった。この終末領域は、味覚神経が終末する領域に非常に近接しており、この部域で、摂食行動を動機づける味覚情報と、食欲増進を促す嗅覚情報が統合される可能性が考えられた。また、嗅覚器と味覚器は左右対称に分布しているが、食欲調節をめぐる味覚と嗅覚の情報統合には、左右の偏側性があることが分かった。予定外の実験として、キイロショウジョウバエで見出された新規ペプチドを、クロキンバエに注射して、食欲の変化が有意に起きることを明らかにした。そこで本研究では、クロキンバエをモデルとして食嗜好性に焦点を当て、嗜好が正・負に分かれる時、また嗜好性が経験を経て変化する時の、摂食行動の切り替え、神経システムの機能性の転換と機能分子の変動を解明する目的で実験を実施した。D-limoneneの効果は、主嗅覚器官(触角)から入力したときに発揮されることがわかった。以前に、われわれは、食事経験による食嗜好変動を脳内アミン(チラミン)注射により操作することができると報告したが、この度、チラミン代謝に関与する酵素と、チラミン受容体遺伝子を単離し、その時の遺伝子発現の変化を示すことができた。また、脳神経系の初期発生段階で細胞分裂阻害剤を処方することにより、脳における記憶中枢であるキノコ体を欠いたハエを安定的に作成することができるようになった。このハエは、食事時に1-octen-3-ol臭が共存すると食欲の増加を、D-limonene臭が共存すると食欲の減退を示すが、それぞれの匂いを伴う食事の経験の効果は、まったく見られないことを確認した。補足的に、キイロショウジョウバエを用いて、食欲変動時に脳における発現が変化する遺伝子を網羅的に調べた。