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グリオブラストーマ由来血管の発生機序とその性質がもたらす悪性度への影響

神経膠芽腫(グリオブラストーマ:GBM)は高い増殖性と浸潤性を有しており予後が非常に悪い疾患である.これらの性質には微小環境が重要であることが分かっている.特に微小環境の構成要素である血管内皮細胞は重要な働きを担っており,近年注目されている.この機能解析を目的としてGBM原発腫瘍より血管内皮細胞を単離し,関連因子の発現解析を行ったところSDF-1の発現が亢進していることが分かった.この因子は病的な血管特異的であり,正常血管では発現が見られない.またこの因子は低酸素応答性の因子であることから,低酸素刺激と血管内皮細胞の性質の関連を明らかにした.神経膠芽腫(グリオブラストーマ:GBM)は予後が非常に悪い腫瘍であり,それは主に高い増殖性と浸潤性によるものである.増殖や浸潤といった現象にはがん微小環境が重要であることが指摘されている.特に血管内皮細胞はがん微小環境構成要素の中で最も重要である.腫瘍血管内皮細胞は正常血管とは性質が大きく異なりがんの浸潤や増殖を支持する役割を担っていると考えられる.この血管内皮細胞が既存の血管からの新生だけでなく,腫瘍細胞から形質転換し血管内皮細胞や周皮細胞としてがん微小環境を構築していることが近年注目されている.我々はこの細胞の性質を解析することによってGBMに対するこれまでにない効率的な新しい分子標的を見いだすことを目的として,この細胞の形質転換の分子機構,由来となる細胞の解析を実施する.特に腫瘍血管内皮細胞は正常血管内皮細胞と性質が異なることが知られている.近年さらにGBM細胞から血管内皮細胞や周皮細胞が分化してくる報告されており.その機能解析が重要実を帯びている.そこで本研究にて手術検体であるGBM原発腫瘍より単離した血管内皮細胞における関連因子発現を解析したところ,SDF-1の発現が亢進していることが分かった,通常この因子は正常血管では発現しておらず腫瘍血管特異的な特長であるさらにこのレセプターであるCXCR4およびCXCR7も発現しており,パラクラインまたはオートクラインで作用していることが示唆された.この因子は低酸素応答性の因子であることから,血管の形質転換には低酸素が関与している事が考えられる.そこで我々は新たに低酸素刺激と血管内皮細胞および種皮細胞の形質転換の関連を明らかにした.本研究課題遂行により,GBM微小環境を構築する腫瘍血管の性質を知ることが可能となる.これは今まで外科的手術や既存の抗VEGF抗体製剤などの抗がん剤では限界であったGBMに対する治療に関して新しい知見を得ることが出来ると考えている.がん微小環境を対象とした分子標的治療法の改善およびGBMの予後不良において,最も大きな課題である浸潤に対して新しいモデルが提唱できると見込まれる.つまりGBMの浸潤には,腫瘍細胞だけでなく腫瘍血管内皮細胞や周皮細胞も積極的に関与しているという考え方である.この時に作用する血管内皮細胞の機能は前述のように正常血管内皮細胞や血管内皮前駆細胞とは異なった性質を有している.そこで我々は腫瘍血管内皮細胞がどのようなメカニズムで発生するのか,そしてその機能はどのように異なり,どのように作用するのかを明らかにする.具体的には以下の研究計画・方法に従って遂行する.これまでに予備的な実験により,初代培養ヒトGBM細胞をマトリジェルと共に免疫不全マウスの皮下に移植し形成させた腫瘍において,移植したヒトGBM細胞から血管内皮細胞の性質を有する細胞が出現することが認められた.さらに前述のようにこの際に低酸素応答性のサイトカインであるSDF-1の発現亢進を認めたことから,腫瘍血管は自ら周辺環境を変化させ血管の新生,浸潤および腫瘍細胞の浸潤を促進していることが示唆された.神経膠芽腫(グリオブラストーマ: GBM)は予後が非常に悪いことが知られている,これは主に高い増殖性と浸潤性によるものである.増殖や浸潤といった現象にはがん細胞をとりまく微小環境が重要であることが指摘されている.特に血管内皮細胞はがん微小環境を構成する要素のなかで最も重要である.腫瘍血管内皮細胞には腫瘍血管内皮細胞は正常血管とは性質が大きく異なりがんの浸潤や増殖を支持する役割を担っていると考えられる.この血管内皮細胞が既存の血管からの新生だけでなく,腫瘍細胞から形質転換し血管内皮細胞や周皮細胞としてがん微小環境を構築していることが近年注目されている.我々はこの細胞の性質を解析することによってGBMに対するこれまでにない効率的な新しい分子標的を見いだすことを目的として,この細胞の形質転換の分子機構,由来となる細胞の解析を実施する.特に腫瘍血管内皮細胞は正常血管内皮細胞と性質が異なることが知られている.近年さらにGBM細胞から血管内皮細胞や周皮細胞が分化してくるという報告がなされており,その機能解析が重要実を帯びている.そこで本研究にて手術検体であるGBM原発腫瘍より単離した血管内皮細胞における関連因子発現を解析したところ,SDF-1の発現が亢進していることが分かった,通常この因子は正常血管では発現しておらず腫瘍血管特異的な特長である.この因子は低酸素応答性の因子であることから,血管の形質転換には低酸素が関与している事が示唆された.そこで我々は低酸素刺激と血管内皮細胞および種皮細胞の形質転換の関連を明らかにした.本研究課題遂行により,GBM微小環境を構築する腫瘍血管の性質を知ることが可能となる.

これは今まで外科的手術や既存の抗VEGF抗体製剤などの抗がん剤では限界であったGBMに対する治療に関して新しい知見を得ることが出来ると考えている.がん微小環境を対象とした分子標的治療法の改善およびGBMの予後不良において,最も大きな課題である浸潤に対して新しいモデルが提唱できると見込まれる.つまりGBMの浸潤には,腫瘍細胞だけでなく腫瘍血管内皮細胞や周皮細胞も積極的に関与しているという考え方である.この時に作用する血管内皮細胞の機能は前述のように正常血管内皮細胞や血管内皮前駆細胞とは異なった性質を有している.そこで我々は腫瘍血管内皮細胞がどのようなメカニズムで発生するのか,そしてその機能はどのように異なり,どのように作用するのかを明らかにする.具体的には以下の研究計画・方法に従って遂行する.これまでに予備的な実験により,初代培養ヒトGBM細胞をマトリジェルと共に免疫不全マウスの皮下に移植し形成させた腫瘍において,移植したヒトGBM細胞から血管内皮細胞の性質を有する細胞が出現することが認められた.さらに前述のように微小環境を構築する腫瘍血管内皮細胞において低酸素応答性のサイトカインであるSDF-1の発現が亢進していることが確認でき,このことが腫瘍の浸潤や増殖を促進している事が示唆された.神経膠芽腫(グリオブラストーマ: GBM)は予後が非常に悪いことが知られている,これは主に高い増殖性と浸潤性によるものである.増殖や浸潤といった現象にはがん細胞をとりまく微小環境が重要であることが指摘されている.特に血管内皮細胞はがん微小環境を構成する要素のなかで最も重要である.腫瘍血管内皮細胞には腫瘍血管内皮細胞は正常血管とは性質が大きく異なりがんの浸潤や増殖を支持する役割を担っていると考えられる.この血管内皮細胞が既存の血管からの新生だけでなく,腫瘍細胞から形質転換し血管内皮細胞や周皮細胞としてがん微小環境を構築していることが近年注目されている.我々はこの細胞の性質を解析することによってGBMに対するこれまでにない効率的な新しい分子標的を見いだすことを目的として,この細胞の形質転換の分子機構,由来となる細胞の解析を実施する.特に腫瘍血管内皮細胞は正常血管内皮細胞と性質が異なることが知られている.近年さらにGBM細胞から血管内皮細胞や周皮細胞が分化してくるという報告がなされており,その機能解析が重要実を帯びている.そこで本研究にて手術検体であるGBM原発腫瘍より単離した血管内皮細胞における関連因子発現を解析したところ,SDF-1の発現が亢進していることが分かった,通常この因子は正常血管では発現しておらず腫瘍血管特異的な特長である.この因子は低酸素応答性の因子であることから,血管の形質転換には低酸素が関与している事が示唆された.そこで我々は低酸素刺激と血管内皮細胞および種皮細胞の形質転換の関連を明らかにした.神経膠芽腫(グリオブラストーマ:GBM)は高い増殖性と浸潤性を有しており予後が非常に悪い疾患である.これらの性質には微小環境が重要であることが分かっている.特に微小環境の構成要素である血管内皮細胞は重要な働きを担っており,近年注目されている.この機能解析を目的としてGBM原発腫瘍より血管内皮細胞を単離し,関連因子の発現解析を行ったところSDF-1の発現が亢進していることが分かった.この因子は病的な血管
軽石を利用した排出ガスの浮遊粒子状物質除去フィルタ

ディーゼルエンジンは,排出ガス中の粒子状物質(PM)や窒素酸化物(NOx)などが大気汚染や健康に及ぼす影響が懸念されている。最近は農業機械分野においても今後ますます排出ガス問題が重視され,排出ガスの低減化が求められている。黒煙の浄化方法の手段としてディーゼル微粒子除去フィルタ(以下,DPF)がある。そこで本研究では南九州に豊富に存在する軽石をDPFの材料として使用し,軽石DPFを試作した。軽石の多孔質の構造が粒子状物質の捕捉に有効的ではないかと考え,排気煙濃度の低減化を試みた。DPFに軽石(細目,中目,粗目)を充填した状態と軽石を充填しない状態とでは出力の差は,ほとんど見られなかった。粒径の小さな軽石細目を用いた場合,排気煙濃度はやや低くなる傾向が見られたが顕著な差異は見られなかった。BDFを使用した場合,軽油と比較すると中間高回転速度で排気煙濃度の低下が見られた。DPF差圧は軽石細目のときでも最高0.6kPa程度と小さいことから,スス等の粒子状物質を捕捉できるほど軽石の間隙が密でないが明らかとなった。NOx濃度は軽石を通過させたときに高くなる傾向が見られた。以上のことから,DPF本体を小型化または軽石の間隙を少なくするなど,DPFの改良を行う必要がある。ディーゼルエンジンは,排出ガス中のNOxや浮遊粒子状物質(黒煙等)の健康に及ぼす影響が懸念されており,2003年から農耕車を含む特殊自動車のエンジンの排出ガス規制がスタートした。黒煙の除去方法として最も有力なものはディーゼル・パーティキュレート・フィルタ(DPF)といわれているが,一般的に高価である。そのフィルタの主成分は二酸化珪素である。そこで,本研究では,南九州に豊富に存在する火砕物質で,二酸化珪素を主成分とする軽石をフィルタの材料として黒煙の除去を試みた。エンジンは単気筒空冷式ディーゼルエンジン(定格出力3,1kW,定格回転速度1800rpm,排気量211cm^3,直接噴射式)を用いた。燃料は軽油および廃食油を精製したバイオディーゼル燃料(BDF)を使用した。黒煙の測定には,光透過式スモークメータを用いた。排出ガスの浮遊粒子状物質除去フィルタ(軽石DPF)を試作した。フィルタ部は,亜鉛鋼板製のダクトを利用し,エンジンのマフラ出口に接続した。フィルタの大きさは直径200mm,長さ200mm,容積6.28Lである。フィルタ資材には,軽石を用いた。軽石は,メッシュ径が2.5mm,5.0mm,9.5mmのふるいでふるい分けしたものをそれぞれフィルタ部に充填し,軽石の大きさと浮遊粒子状物質の除去の関係を求めた。フィルタはエンジン運転中に目詰まりを起こすことが考えられるので,微差圧変換器でフィルタの入口と出口の差圧を測定した。また,燃料,吸気,潤滑油,マフラ出口,フィルタ内部の温度を測定した。フィルタの有り無しの条件で,出力性能試験を行った。出力,燃料消費量にフィルタの有無の差は見られなかった。排気煙濃度は,軽石の粒径が小さくなるほど低下したが,大きな低減効果は得られなかった。燃料にBDFを使用した場合,軽石DPFと組み合わせることで,約29%排気煙濃度が低下した。軽石DPFによるNOxの低減効果は観察されなかった。
脱落膜細胞の増殖機能に対するcytokinesの作用に関する研究

1.不死化脱落膜細胞の血管増殖因子におけるIL-1β,TNF-αの作用について(1)不死化脱落膜細胞(DE-1)に対するcytokinesの作用b.IL-1βはDE-1のDNA含有量を低下させるがその作用は弱い。IL-1βはDE-1のVEGFの産生を増加させるがその作用は弱い。今後は、VEGFやTGF-βなどのangiogenesisに関わるcytokinesのDE-1における産生機序を明かにしてゆく予定である。1.不死化脱落膜細胞の血管増殖因子におけるIL-1β,TNF-αの作用について
K2K長基線ニュートリノ振動実験における電子ニュートリノへの振動モードの探索

本研究では、高エネルギー加速器研究機構にてK2K実験の前置検出器として使用していたSciBar検出器を米国フェルミ国立研究所(FNAL)のブースターニュートリノビームラインへ移設し、ニュートリノ-原子核反応の測定を行っている。この実験の目的は、長基線ニュートリノ振動実験において重要となる1 GeV領域のニュートリノ-原子核反応の反応断面積を精密に測定することである。1E20陽子数(POT)のニュートリノデータおよび1E20 POTの反ニュートリノデータを収集する予定である。2005年12月に実験が採択され、2006年度は検出器を日本からFNALへ輸送し、現地で検出器の組み立てを行ってきた。本年度は、2007年4月に検出器を実験ホールに移設し、検出器の動作確認を行った後、同年6月より反ニュートリノモードでデータ収集を開始した。夏季の加速器シャットダウンまでの2ケ月間で約5.2E19 POTの反ニュートリノデータを収集した。その後、10月よりニュートリノモードでのデータ収集を開始し、2008年3月末までに約9.4E19 POTのニュートリノデータを収集した。全期間において検出器の安定性をモニターし迅速なメンテナンスを行ってきた結果、約95%という非常に高い効率でデータを収集することができた。また、データ収集と並行してデータ解析用ソフトウェアおよびシミュレーションの開発も進めてきた。本研究の目的は、K2K長基線ニュートリノ振動実験においてミューオンニュートリノから電子ニュートリノへの振動モードの探索を行い、三世代混合の中で唯一未発見であるニュートリノ混合θ_<13>を世界で初めて発見することである。本年度は、K2K実験で収集された全データを用いて、このモードの探索を行った。その結果、ミューオンニュートリノから電子ニュートリノへの振動による事象は見つからず、振動パラメータの上限値として90%信頼度でsin^2 2θ_<μe><0.13という結果を得た。この振動モードの探索においては、中性カレント1π^0生成反応が主なバックグラウンドとなる。この中性カレント1π^0生成反応に関しては、過去の実験データが少なく、反応断面積や生成されるπ^0中間子の運動量分布に大きな不定性があり、振動モードの探索際の系統誤差が大きくなってしまっている。そこで、K2K実験の前置検出器として使用していたSciBar検出器を米国フェルミ国立研究所のニュートリノビームラインへ移設し、ニュートリノ反応の詳細設定行う実験を計画し、採択された。この実験が実現すればK2K実験においてSciBar検出器を用いて収集されたデータの約2.5倍の統計量で高精度の測定が可能になる。また、本実験は次期長基戦ニュートリノ振動実験であるT2K実験に対しても貢献すると期待されている。現在、2006年秋の実験開始に向けて準備を行っている。この実験の目的は、長基線ニュートリノ振動実験において重要となる1GeV領域のニュートリノ-原子核反応の反応断面積を精密に測定することである。長基線ニュートリノ振動実験においてミューオンニュートリノから電子ニュートリノへの振動モードを探索する際には、中性カレント1π0生成反応が主なバックグラウンドとなる。この中性カレント1π0生成反応に関しては、過去の実験データが少なく、反応断面積や生成されるπ0中間子の運動量分布に大きな不定性があり、振動モードの探索の際の系統誤差が大きくなってしまっている。本実験は、K2K実験においてSciBar検出器を用いて収集されたデータの約2.5倍の統計量で高精度の測定が可能となり、さらには次期長基線ニュートリノ振動実験であるT2K実験に対して良いインプットを与えることを目指している。本年度は、SciBooNE実験の準備を進めてきた。2006年7月に検出器をフェルミ研究所に輸送し、検出器に使用する光ファイバー等の品質チェックを行った後、同年11月より約半年間かけて検出器の建設を行ってきた。2007年3月から検出器のコミッショニングを開始し、現在検出器の動作確認および、較正用の宇宙線データの収集を行っている。本年4月に検出器を実験ホールに移動させて、5月よりニュートリノビームデータの収集を開始する予定である。
胎盤形成障害と血管内皮細胞障害との関連からみた妊娠中毒症の病態形成に関する研究

本研究では、好中球と血管内皮細胞の態様の観察を介して、妊娠中毒症における血管内皮細胞を障害する機序と胎盤の形成障害とを関連付け、本症の病態形成過程を明らかにすることを目的とした。この主旨に沿って、妊娠中毒症症例における胎盤の形態、絨毛細胞の機能および好中球・血管内皮細胞に作用する母体血清因子の発現について観察し、胎盤の形成障害と母体血清因子の発現との関連についてin vitroで検討を加えた。ついで、子宮胎盤循環障害ラットを用いて、胎盤の形態、絨毛細胞の機能、母獣血清因子の発現および母獣血管内皮細胞機能について経時的に観察し、胎盤の形成障害から全身の血管内皮細胞障害を引き起こす機序についてin vivoで検討を加えた。その結果、妊娠中毒症症例におけるin vitroでの検討では、母体血清には好中球を活性化する因子が妊娠中毒症の臨床症状が発現する前より存在すること、この血清因子が存在する症例では胎盤絨毛細胞の脱落膜への浸潤の低下とアポトーシスが強く発現していることが明らかとなった。また、L-NAME投与による子宮胎盤循環障害ラットを用いたin vivoでの検討では、L-NAME投与群における母獣好中球は活性化していること、母獣血清TNFα濃度の上昇と胎盤TNFαの発現の増強が認められること、胎盤絨毛細胞の浸潤能の低下とアポトーシスの発現増強が認められることが明らかとなった。これらの成績から、胎盤の形成障害では、胎盤における虚血・再還流刺激により胎盤から炎症性サイトカインやペプチドの産生が亢進し、好中球の活性化といった全身の炎症性反応を引き起こし母体の全身血管内皮細胞障害に関与していることが示唆された。

この主旨に沿って、妊娠中毒症症例における胎盤の形態、絨毛細胞の機能および好中球・血管内皮細胞に作用する母体血清因子の発現について観察し、胎盤の形成障害と母体血清因子の発現との関連についてin vitroで検討を加えた。ついで、子宮胎盤循環障害ラットを用いて、胎盤の形態、絨毛細胞の機能、母獣血清因子の発現および母獣血管内皮細胞機能について経時的に観察し、胎盤の形成障害から全身の血管内皮細胞障害を引き起こす機序についてin vivoで検討を加えた。その結果、妊娠中毒症症例におけるin vitroでの検討では、母体血清には好中球を活性化する因子が妊娠中毒症の臨床症状が発現する前より存在すること、この活性化した好中球は一酸化窒素(NO)より活性酸素(O_<2^->)を優位に産生し、血管内皮細胞を障害すること、この好中球による血管内皮細胞障害機序としてO_<2^->より生成されるフリーラジカル(H_2O_2およびONOO^-)が関与することが明らかとなった。また、L-NAME投与による子宮胎盤循環障害ラットを用いたin vivoでの検討では、L-NAME投与群では胎盤絨毛細胞の浸潤能の低下とアポトーシスの発現増強が認められること、母獣血清中には絨毛細胞障害因子が発現すること、母獣血清TNFα濃度の上昇と胎盤TNFαの発現の増強が認められることが明らかとなった。これらの成績から、胎盤の形成障害では、胎盤における虚血・再還流刺激により胎盤から炎症性サイトカインやペプチドの産生が亢進し、好中球の活性化といった全身の炎症性反応を引き起こし母体の全身血管内皮細胞障害に関与していることが示唆された。
バイオサーファクタントを用いたナノ遺伝子ベクターの開発

生体への安全で効率的な遺伝子製剤によるナノデリバリーシステムの開発は、遺伝子治療や再生医療の基盤となる重要な研究課題である。本研究では正電荷コレステロール誘導体を素材とした非ウイルスベクター(正電荷リポソーム)の開発・推進とナノデリバリーシステムの独創的な構築を行った。非ウイルスベクターとしてコレステロール骨格の側鎖末端に水酸基を持つ誘導体を開発し、また、これら非ウイルスベクターに微生物が産生する界面活性物質(バイオサーファクタント; MEL-A)を包摂させると遺伝子導入効率が顕著に増大することを明らかにした。また、レーザ顕微光学技術を駆使して、標的細胞への遺伝子導入の分子メカニズムを追究した。その結果、バイオサーファクタント包摂正電荷リポソームは、標的細胞の形質膜(細胞膜)との膜融合を促進させ、細胞質内に移行後はバイオサーファクタント(MEL-A)が細胞内膜系との膜融合を促進させつつ、効率のよく、遺伝子を核内に輸送することを分子イメージング法により解明した。この新技術は安全性が高く、遺伝子導入効率においても既存の非ウイルスベクターを大きく凌駕しており、ナノバイオ医療の推進につながると判断された。また、本技術はin vivoでも効率的なナノ遺伝子ベクターであることを明らかにした。さらに、再生医療の基盤技術と結びつけるため、ES細胞を神経細部へ特異的に分化誘導にする手法の開発を行った。そして、テトラサイクリンの存在下で、ES細胞の転写活性をスイッチングするTet-on systemの開発に成功し、マウスES細胞を効率よく神経細部へ分化する技術を確立した。この新技術とバイオサーファクタント(MEL-A)包摂非ウイルスベクターによる遺伝子導入技術とを組み合わせて、先端医療(遺伝子治療、再生医療)ヘナノ遺伝子ベクター法の展開に成功した。そこで、本研究課題では正電荷コレステロール誘導体を素材とした非ウイルスベクター(正電荷リポソーム)の開発・推進とナノデリバリーシステムの独創的な構築に取り組んだ。非ウイルスベクターとしてコレステロール骨格の側鎖末端に水酸基を持つコレステロール誘導体を開発し、また、これら非ウイルスベクターにバイオサーファクタント(MEL-A)を包摂させると遺伝子導入効率が顕著に増大することを明らかにした。そして、レーザ顕微光学技術を駆使して、標的細胞への遺伝子導入の分子メカニズムを追究した。その結果、バイオサーファクタントMEL-A包摂正電荷リポソームは、標的細胞膜上では細胞膜と非ウイルスベクターの膜融合を促進し、細胞質内ではバイオサーファクタント(MEL-A)が細胞内膜系との膜融合を促進させつつ、効率よくDNAを標的細胞の核内に輸送していることを明らかにした。この新技術は安全性が高く、遺伝子導入効率においても既存の非ウイルスベクターを大きく凌駕しており、ナノバイオ医療の推進に大きくつながると判断された。また、再生医療の基盤技術と結びつけるため、ES細胞を神経細部へ特異的に分化誘導にする手法の開発を併せて行った。そして、テトラサイクリンの添加によりES細胞の転写活性のスイッチングを可能にするTet-on systemの開発を行い、マウスES細胞を効率よく神経細部へ分化する技術の開発にも成功した。今後は、この新しいシステムと、先に述べたバイオサーファクタント(MEL-A)包摂非ウイルスベクターの技術を組み合わせて、先端医療(遺伝子治療、再生医療)へのナノ遺伝子ベクター技術の展開を試みたいと考えている。安全性が高く効率的な遺伝子ベクターによるナノデリバリーシステムの開発は、遺伝子治療や再生医療の推進の基盤になる重要な研究テーマである。本研究では、正電荷コレステロールを素材とした非ウイルスベクター(正電荷リポソーム)の開発と推進を中心にナノデリバリーシステムの独創的な構築と開発に取り組んだ。その第一歩として、コレステロール骨格の側鎖末端に水酸基を持った誘導体の開発に成功し、非ウイルスベクターとして画期的な遺伝子導入効率を示すことを明らかにした。また、これら非ウイルスベクターにバイオサーファクトン(MEL-A)を添加すると、さらなる遺伝子導入効率を示すことを明らかにした。そこで、レーザ顕微光学技術を駆使して、標的細胞への遺伝子導入の分子メカニズムを追究した。その結果、バイオサーファクタントMEL-A包摂正電荷リポソームは、標的細胞膜上では細胞膜と非ウイルスベクターの膜融合を促進し、細胞質内ではバイオサーファクタント(MEL-A)が細胞内膜系との膜融合を促進させつつ、効率よくDNAを標的細胞の核内に輸送することを明らかにした。開発の新技術は安全性が高く、遺伝子導入効率においても既存の非ウイルスベクターを大きく凌駕しており、ナノバイオ医療の推進・進展に大きく寄与すると判断された。また、再生医療の基盤技術へとしての展開を行うために、ES細胞の神経細部への分化誘導にも利用することを試みた。その結果、マウスES細胞を効率よく神経細部へ分化する際にも本技術が利用できることが明らかになった。今後は、このナノ遺伝子ベクターの先端医療(遺伝子治療、再生医療)へのいっそうの推進・展開と同時に、ナノ遺伝子ベクターの遺伝子導入の分子機構の解明し、卓越したナノ遺伝子ベクターの開発に結び付けていきたいと考えている。

非ウイルスベクターとしてコレステロール骨格の側鎖末端に水酸基を持つ誘導体を開発し、また、これら非ウイルスベクターに微生物が産生する界面活性物質(バイオサーファクタント; MEL-A)を包摂させると遺伝子導入効率が顕著に増大することを明らかにした。また、レーザ顕微光学技術を駆使して、標的細胞への遺伝子導入の分子メカニズムを追究した。その結果、バイオサーファクタント包摂正電荷リポソームは、標的細胞の形質膜(細胞膜)との膜融合を促進させ、細胞質内に移行後はバイオサーファクタント(MEL-A)が細胞内膜系との膜融合を促進させつつ、効率のよく、遺伝子を核内に輸送することを分子イメージング法により解明した。この新技術は安全性が高く、遺伝子導入効率においても既存の非ウイルスベクターを大きく凌駕しており、ナノバイオ医療の推進につながると判断された。また、本技術はin vivoでも効率的なナノ遺伝子ベクターであることを明らかにした。さらに、再生医療の基盤技術と結びつけるため、ES細胞を神経細部へ特異的に分化誘導にする手法の開発を行った。そして、テトラサイクリンの存在下で、ES細胞の転写活性をスイッチングするTet-on systemの開発に成功し、マウスES細胞を効率よく神経細部へ分化する技術を確立した。この新技術とバイオサーファクタント(MEL-A)包摂非ウイルスベクターによる遺伝子導入技術とを組み合わせて、先端医療(遺伝子治療、再生医療)ヘナノ遺伝子ベクター法の展開に成功した。
溝付き高温面のリウェット現象に関する研究

垂直高温面に沿って液膜を流下させると、液膜先端部は急激な沸騰による液膜の剥離・飛散を伴いながら、壁面温度の低下に従って徐々に流下する。この流下液膜によるリウェッティング現象は、軽水炉の想定事故である冷却材喪失事故にともなう非常用炉心冷却時に重要なものである。この現象に関して、多くの実験的及び理論的研究が行われており、様々な液膜先端移動速度化リウェッティング速度)に対する計算法が提案されている。しかしながら、これらのモデルでは液膜先端部壁温(リウェッティング温度)とぬれ域表面の熱伝達率及びその分布を与える必要があり、そしてこの熱伝達率分布は液膜先端部直後で大きく変化するものと考えられている。このような液膜先端付近の熱伝達律分布を検討した研究は、過去に数編存在するが、リウェッティング温度と併せて、明確になったとはいい難い。また、このリウェッティング現象は、遷移沸騰熱伝達と深く関連をもつが、この遷移沸騰自信が未解決な領域である。本研究は、流下液膜によるリウェッティング現象の機構解明を目的とし、液膜先端部近傍で発生する沸騰熱伝達、特に遷移沸騰熱伝達に注目する。当該年度は、実用熱機器で遭遇する伝熱面表面の酸化膜及び熱機器の小型化また高転換炉で重要になる流路間隙が及ぼす、リウェッティング速度、リウェッティング温度及び液膜先端部近傍の熱伝達率分布への影響を実験的に検討した。この結果、(1)清浄面に比べて、酸化膜付加面の方がリウェッティング速度が大きくなること、(2)酸化膜付加面に関して、狭い流路(8mm)内の液膜冷却時の方がリウェッティング速度が減少すること、そして、(3)上述の結果には、遷移沸騰熱伝達が大きく関与していることを示した。残念ながら、当初予定していた表面の溝の付加に及ぼすリウェッティング速度の依存性については検討出来なかったが、伝熱面を製作中であり、早期に実験できる予定であ。
ベンゾキノン多量化による高性能有機二次電池正極活物質の開発

効率の良い二次電池正極活物質として有機化合物が期待されるが、現行の無機リチウムイオン電池を凌駕する材料は未だ現れていない。今までに、ベンゾキノン(BQ)にペルフルオロアルキル基を導入すると高い出力電位を持つ安定な正極活物質となることを見出したが、容量密度が小さいことと、充放電を繰り返すと電池容量が低下する問題があった。本研究では、BQを多量化することで容量密度とサイクル特性を同時に向上させることを目指す。具体的には、BQ多量体の合成と活物質としての評価を行い、更に計算化学を活用して分子構造と電池性能の相間を探索し、構造と物性に関する指標を構築する。昨年度に引き続き本年度もBQユニットが2つ連結したBBQを用いて二次電池セルの作製条件の検討を行った。特に、正極活物質の濃度が電池特性に与える影響を詳細に検討した結果、昨年度見出されたBBQの濃度が20%のときに最も高い容量を示す現象は再現性がなく、活物質濃度が大きくなると容量は単調に減少する一般的な特性に一致することが分かった。また、電解液としてカーボネート系、グライム系、スルホン系、およびエーテル系について詳細に電池性能を比較した結果、カーボネート系が最も優れていることが確認できた。しかしながら、いずれの電解液を用いてもサイクル特性の改善には至らず、更なる検討が必要である。さらにBBQとはキノン骨格が異なるo-BBQの合成検討を行った。出力電位の指標となる分子軌道準位の計算を行ったところ、o-BBQは従来のBQ二量体であるp-BBQよりも出力電位が高くなることが予想された。そこで合成に着手した。目的のo-BBQを出発原料1,2-dimethoxybenzeneから3工程で合成する計画を立て、1工程と2工程は上手く進行し、目的の中間生成物を得ることができた。現在、最終工程のブラッシュアップを行っている。本年中にベンゾキノンの構造が異なるo-BBQの合成を完了し、それを用いた二次電池の性能評価まで行う予定であったが、o-BBQを得る最終工程の反応が複雑であり、評価するのに十分な量の目的物を得ることができなかった。また当初の目的である、サイクル特性のよい有機二次電池の作製条件を見出すには至っていないことも挙げられる。最終段の反応が複雑な理由は、この段階で強固な保護基であるメチル基を脱離させる必要があるが、反応によって生成するオルトキノンが不安定であることに起因する。そこで、低温で一気に反応を進行させ、直ちに生成物を分離することを考えている。サイクル特性を向上させるために、まずはサイクル特性が低下する原因として一般的に考えられている「活物質の電解液への溶出」と「活物質の分解」のどちらが起こっているのかをBBQを用いて明らかにする。その知見に基づいた上で電池セルの組み立て方法を見直し、サイクル特性の優れた二次電池の開発を目指す。サイクル特性の向上案として、具体的にはイオン型の活物質を用いて二次電池を作製することや、半固体やポリマーの電解液を使うことを考えている。そこで本研究では、BQを多量化することで容量密度とサイクル特性を同時に向上させることを目指す。合成と評価を行い、更に計算化学を活用して分子構造と電池性能の相間を探索し、構造と物性に関する指標を構築する。本年度は、BQを二量化したビスベンゾキノン(BBQ)とBQを縮環したナフトジキノン(NDQ)の合成と正極活物質としての性能評価を行った。BBQは3工程、総収率33%、NDQは1工程、収率15%で合成することができた。合成した両物質は当初4電子の電子授受を行うと予想していたが、電気化学的評価の結果、どちらの化合物も3電子が関与する酸化還元挙動を示すことが分かった。また、これらの活物質を用いて作製した二次電池の特性を調べたところ、NDQの方が大きな容量密度を示すものの、サイクル特性はBBQが良いことが分かった。さらにBBQに種々の置換基を導入し、電池性能に与える置換基の影響について調べたところ、メトキシ基を有するBBQが特に優れたサイクル特性を示すことが分かった。一方、BBQやNDQが4電子ではなく3電子受容体として働く理由やメトキシ基を持つBBQが特に優れたサイクル特性を示す原因についてDFT計算から明らかにすることができた。当初の計画どおりベンゾキノン(BQ)の二量体(BBQ, NDQ)の合成に成功した。さらに得られた活物質を用いて二次電池の作製と評価も行うことができた。評価の結果、BQを単純に二量化したBBQにおいてBQ単体よりも優れたサイクル特性を見出した。

具体的には、BQ多量体の合成と活物質としての評価を行い、更に計算化学を活用して分子構造と電池性能の相間を探索し、構造と物性に関する指標を構築する。昨年度にBQを二量化したビスベンゾキノン(BBQ)が良好なサイクル特性を示すことが分かったので、本年度はBBQを用いた二次電池セルの作製条件の検討を行った。その結果、BBQの濃度が20%のときに最も高い容量を示すことを見出した。通常、活物質濃度が大きくなると容量は小さくなることが知られているが、今回の知見はこの一般則に反する興味深い現象である。また、電解液としてカーボネート系、グライム系、スルホン系、およびエーテル系を試した結果、カーボネート系が最も優れていることが分かった。しかしながら、いずれの電解液を用いてもサイクル特性の改善には至らず、更なる検討が必要である。さらにベンゼン環に3つのBQユニットを導入したB-TBQや2つのBQユニットがシクロヘキサノンに結合したMA-BBQも合成し、正極活物質としての性能評価を行った。これらの化合物は活物質として機能するものの、出力電位や容量密度はBBQよりも小さかった。しかしながら、サイクル特性は、B-TBQがBBQよりも優れていることが分かった。これはB-TBQがBBQよりも溶解度が低いことに起因していると思われる。昨年度合成に成功したベンゾキノン(BQ)の二量体(BBQ)を用いて、二次電池セルの条件検討を行うことができた。また、セル条件の評価において、活物質濃度が増加すると容量が低下するという一般則に反する興味深い現象を見出した。さらに、他の結合様式をもつBQ多量体の合成にも成功した。但し、サイクル特性の劇的な改善に繋がるような成果が得られていないところが課題である。効率の良い二次電池正極活物質として有機化合物が期待されるが、現行の無機リチウムイオン電池を凌駕する材料は未だ現れていない。今までに、ベンゾキノン(BQ)にペルフルオロアルキル基を導入すると高い出力電位を持つ安定な正極活物質となることを見出したが、容量密度が小さいことと、充放電を繰り返すと電池容量が低下する問題があった。本研究では、BQを多量化することで容量密度とサイクル特性を同時に向上させることを目指す。昨年度に引き続き本年度もBQユニットが2つ連結したBBQを用いて二次電池セルの作製条件の検討を行った。特に、正極活物質の濃度が電池特性に与える影響を詳細に検討した結果、昨年度見出されたBBQの濃度が20%のときに最も高い容量を示す現象は再現性がなく、活物質濃度が大きくなると容量は単調に減少する一般的な特性に一致することが分かった。また、電解液としてカーボネート系、グライム系、スルホン系、およびエーテル系について詳細に電池性能を比較した結果、カーボネート系が最も優れていることが確認できた。さらにBBQとはキノン骨格が異なるo-BBQの合成検討を行った。出力電位の指標となる分子軌道準位の計算を行ったところ、o-BBQは従来のBQ二量体であるp-BBQよりも出力電位が高くなることが予想された。そこで合成に着手した。
ヒト好塩基球における刺激伝達系の解明

ヒト好塩基球におけるfocal adhesion kinaseの調節機構およびその役割に関して詳細は不明である。平成13年度に引き続き14年度で好塩基球におけるIgE受容体からのfocal adhesion kinase調節機構とその役割について検討した。平成13年度にヒト好塩基球におけるfocal adhesion kinaseであるFAKやPyk2の発現を検討し、FAKの発現はないが、Pyk2の有意な発現を示唆する結果を示した。Pyk2の活性化はそのリン酸化に依存することにより、好塩基球を活性化する幾つかの刺激でのPyk2のチロシンリン酸化を検討した。好塩基球の細胞浮遊液を抗IgE抗体、FMLP、ionomycin、IL-3、PMAで刺激後、細胞ペレットを溶解し、抗Pyk2抗体で免疫沈降を行い、抗phosphotyrosine抗体(4G10)によるイムノブロット法を行った。結果は(1)抗IgE抗体、FMLP、ionomycin、PMA刺激で有意なチロシンリン酸化を認めた。一方、IL-3では有意なチロシンリン酸化を認めなかった。抗IgE抗体、FMLP、ionomycin、PMAは単独の刺激で好塩基球の脱顆粒を誘導する。一方、IL-3単独の刺激では脱顆粒を誘導できない。これらのことより、好塩基球の脱顆粒においてPyk2の活性化が関与していることが示唆された。(2)IgE受容体を介した刺激で役割を担っていると考えられる酵素を同定するために酵素選択的阻害剤の実験を行った。PI-3kinase選択的阻害剤(LY294002)、src-family kinase選択的阻害剤(PP1)、PKC選択的阻害剤(Ro31-8820)を用いて薬理学的検討を行った。結果はLy294002及びPP1で抗IgE抗体で誘導されるPyk2のチロシンリン酸化は抑制されたが、Ro31-8820では抑制されなかった。同様に、抗IgE抗体で誘導される脱顆粒もLY294002及びPP1で抑制されたが、Ro31-8820では抑制されなかった。(3)IL-3単独では脱顆粒を誘導しないがIL-3で前処置することにより抗IgE抗体で誘導される脱顆粒は増幅される。同様に、IL-3単独ではPyk2のチロシンリン酸化は誘導できないが、IL-3で前処置することにより、抗IgE抗体で誘導されるPyk2のチロシンリン酸化は増幅された。これらのことより、好塩基球の脱顆粒においてPyk2が関与していると考えられ、抗IgE抗体刺激ではsrc-family kinaseであるLynやPI-3 kinaseより下流で脱顆粒を調節していることが示唆された。ヒト好塩基球は細胞表面に高親和性のIgE受容体を持ち、抗原によるIgEの架橋で気管支の収縮に関与するケミカルメデイエーターであるヒスタミンとロイコトリエンC4(LTC4)を放出する。ラット好塩基性細胞株(RBL-2H3 cells)において、focal adhesion kinaseであるFAKやPyk2が脱顆粒において重要な役割をしていることが示された。しかし、ヒト好塩基球におけるfocal adhesion kinaseの調節機構およびその役割に関しては未だ報告がない。本年度は好塩基球におけるIgE受容体からのfocal adhesion kinase調節機構とその役割について検討した。末梢血の好塩基球の分離はパーコール密度勾配法により部分分離を行い、その後、マイクロビーズ+Basophilアイソレーションキット(MACS system)によるネガテイブセレクションを行い検討した。好塩基球にfocal adhesion kinaseであるFAKやPyk2が発現されているかどうかをウエスタンブロッティング法で蛋白レベルでの発現を検討した。対照としては、RBL-2H3 cellsを用いた。ヒト好塩基球において、FAKの発現は認められなかったが、Pyk2の有意な発現は認められた。Pyk2の活性化はそのリン酸化に依存することにより、IgE受容体から誘導される刺激におけるPyk2のチロシンリン酸化を検討した。好塩基球の細胞浮遊液を抗IgE抗体で刺激後、IP bufferで細胞ペレットを溶解し、抗Pyk2抗体で免疫沈降を行い、ウエスタンブロット法を抗phosphotyrosine抗体(4G10)で行った。結果は抗IgE抗体刺激で有意なチロシンリン酸化を認めた。これらのことより、IgE受容体刺激後の好塩基球の機能にFAKではなく、Pyk2が何らかの関与が示唆された。来年度に向けて、現在実験は進行中である。結果は

(1)抗IgE抗体、FMLP、ionomycin、PMA刺激で有意なチロシンリン酸化を認めた。一方、IL-3では有意なチロシンリン酸化を認めなかった。抗IgE抗体、FMLP、ionomycin、PMAは単独の刺激で好塩基球の脱顆粒を誘導する。一方、IL-3単独の刺激では脱顆粒を誘導できない。これらのことより、好塩基球の脱顆粒においてPyk2の活性化が関与していることが示唆された。(2)IgE受容体を介した刺激で役割を担っていると考えられる酵素を同定するために酵素選択的阻害剤の実験を行った。PI-3kinase選択的阻害剤(LY294002)、src-family kinase選択的阻害剤(PP1)、PKC選択的阻害剤(Ro31-8820)を用いて薬理学的検討を行った。結果はLy294002及びPP1で抗IgE抗体で誘導されるPyk2のチロシンリン酸化は抑制されたが、Ro31-8820では抑制されなかった。同様に、抗IgE抗体で誘導される脱顆粒もLY294002及びPP1で抑制されたが、Ro31-8820では抑制されなかった。(3)IL-3単独では脱顆粒を誘導しないがIL-3で前処置することにより抗IgE抗体で誘導される脱顆粒は増幅される。同様に、IL-3単独ではPyk2のチロシンリン酸化は誘導できないが、IL-3で前処置することにより、抗IgE抗体で誘導されるPyk2のチロシンリン酸化は増幅された。これらのことより、好塩基球の脱顆粒においてPyk2が関与していると考えられ、抗IgE抗体刺激ではsrc-family kinaseであるLynやPI-3 kinaseより下流で脱顆粒を調節していることが示唆された。
引用に着目した抄物の研究

『蒙求』に関する清原宣賢の注釈を記した『蒙求』欄外の書入れ、『蒙求聴塵』、『蒙求抄』について、相互の引用関係を調査した。その結果、『蒙求』欄外の書入れ、『蒙求聴塵』は、数度にわたり書入れられていること、『蒙求抄』については、行間の書入れを本文に取り込むことで新たな本文が作成されていることを確認した。このように清原宣賢の『蒙求』についての著述は、「増殖するテキスト」とでも呼ぶべきものであったと言えよう。中世日本語及び中世に於ける学問のあり方を解明する目的で、清原宣賢の「蒙求」「蒙求聴塵」「蒙求抄」各種をその引用関係を確認しつつデータ化する事を目的とし研究を進めた。現在「蒙求」は上巻、「蒙求聴塵」は上巻、「蒙求抄」は四巻までデータ化を終了した。また、その引用関係も明らかにするためのデータも作成中である。その結果従来の研究とは異なり、清原宣賢の著述のみの引用ではなくはるかに広い範囲での引用関係を明らかのする必要があることが判明した。それは「蒙求」の依拠資料である「史記」「漢書」他の文献ばかりでなく当時作製された抄物等を広く調査する必要があるものと思われる。また、当時の他文献からの引用についても引用元を明確にすることなて引用されている。このことは従来中世の資料としてあつかわれてきた抄物が、時代的に均質な資料とは考えられないことを示している。このことは、時代的に均質な資料としてとりあつかわれた従来の研究を見直す必要のあるととを示しそいる。さらに「蒙求」と「蒙求聴塵」の依拠の関係、「蒙求聴塵」と「蒙求抄」の依拠の関係についても従来考えられていたほど単純ではないように思われる。すなわち、「蒙求」の書き込みから「蒙求聴塵」が作成され、「蒙求聴塵」をもとに「蒙求抄」が作成されたとは思えないのである。もちろん「蒙求」の書き込みと「蒙求聴塵」の一致、「蒙求聴塵」と「蒙求抄」の一致もかなり部分見出せることも確かである。とすれば、現在知られていない何か別種の資料があったことが想定される。これらのことを含め今後のp検討課題としたい。なお、作成のデータについては、整理が出来しだいインターネットでの公開を予定している。室町時代後期に、清原宣賢によって書かれた漢文『蒙求』についての注釈書である各種の抄物の引用関係を明らかにすることで、清原宣賢の学問のあり方、さらにそれにより当時の学問のあり方を解明することが、この研究の目的である。この目的のため、京都大学図書館蔵本『蒙求』(上中下)の本文、及びそれに加えられた清原宣賢による頭注、脚注の電子化を行った。また、あわせて清原宣賢による『蒙求』の注釈書である、慶応大学図書館蔵本『蒙求聴塵』(上中下)、宮内庁書陵部蔵本『蒙求抄』(全7巻)、市立米沢図書館蔵本『蒙求抄』(上中)の電子化を行った。これらの電子化はほぼ終了し、現在確認の作業を行っている。また、確認作業の終了した『蒙求』本文、『蒙求聴塵』については、それぞれJIS第一水準・第二水準の漢字による電子化テキスト(一部の漢字は〓となる)と、すべての漢字を表示した超漢字による電子化テキストの二種類を作成しhttp://www.gijodai.ac.jp/user/sumiya/kaken.htmにて公開した。なお、残りのデータについては確認作業が終了次第、順次公開を予定している。漢文『蒙求』の頭注、脚注については、『蒙求聴塵』、二種の『蒙求抄』での所在の確認を終了し、その引用関係を明らかにするためのデータ整理を行っている。これらも整理・確認の後、公開を予定している。今後は、『蒙求聴塵』と宮内庁蔵本『蒙求抄』の比較、『蒙求聴塵』と米沢図書館蔵本『蒙求抄』の比較、宮内庁蔵本と米沢図書館蔵本『蒙求抄』の比較を行い、引用関係の実態を明らかにしたい。なお、これらのデータについても順次公開を予定している。また、あわせて清原宣賢による『蒙求』の注釈書である、慶応大学図書館蔵本『蒙求聴塵』(上中下)、宮内庁書陵部蔵本『蒙求抄』(全7巻)、市立米沢図書館蔵本『蒙求抄』(上中)の電子化を行ない、引用関係の確認を行った。

その結果判明したのは、漢文『蒙求』に書入れられた注記から『蒙求聴塵』へと、同じく漢文『蒙求』書入れ注記から『蒙求抄』へと改編されていく様子であった。特に、現存する『蒙求抄』諸本を細かに検討した結果、書写された『蒙求抄』の行間に新たな注記が書入れられる。その行間の注記を本文に組み入れ、また新たな『蒙求抄』が作成される。さらに、その新たな『蒙求抄』の行間にも新たな注記が書入れられるという、いわば「増殖するテキスト」として、『蒙求抄』が存在することであった。さらに、このような「増殖」は、『蒙求抄』にかぎらず、漢文『蒙求』への書入れ注記、『蒙求聴塵』でも見出せる特徴であった。これは、学問が新たな知見・知識を追加する作業であるなら基本的で、当然な作業であるといえよう。ただし、我々に与えられるは文献は「増殖」の終わった文献であり、今回は複数の文献を対照することで、その「増殖」の様相を明らかに出来た。
思春期の抑うつと乳幼児期からの家庭要因及び環境要因に関する研究

日本では子どもの貧困が問題となっており、成人期うつ病の原因として幼児期の家庭崩壊や低経済状態が考えられる。自殺の主因である抑うつが増加する思春期に適切な支援を行う必要がある。本研究の目的は、乳幼児期の家庭の状況や経済状態と中学生の抑うつとの関連を後向き研究で明らかにすることである。男女共に、保護者の婚姻状況・学歴と抑うつに有意な関連はなかった。一方、男子で、等価所得のZ値は抑うつと有意な負の関連があった(OR = 0.68, 95%CI 0.50 - 0.91)。更なる研究で性差に及ぼす要因を明らかにする必要がある。1214歳のうつ病の時点有病率は4.9%であり、自殺の主因である抑うつが増加するこの時期に適切な支援を行う必要がある。しかし、我が国ではクラス担任からのサポートによる生徒の抑うつ緩和効果を明らかにした縦断研究はない。この研究の目的の1つは、ソーシャルサポートの抑うつ緩和効果を縦断研究で検証し因果の向きを確定すること。2つ目の目的は、保護者から生徒の乳幼児期からの家庭の状況や経済状態を把握し、中学生の抑うつとの関連を後向き研究で明らかにすることである。平成27年度の研究としては、先ず海外と国内の文献収集を行い、教育関係者と調査票の内容を検討し作成した。申請者らの先行する中学生の抑うつに関する横断研究をまとめた結果、抑うつの他にもいじめの加害経験や肥満にも経済状況が関係していることから、今回の調査では保護者から生徒の出生、7歳、中学生の3時点の家庭の社会経済状況と、保護者の子育てを取り巻く環境についても把握する。更に、抑うつの緩和要因を明らかにするため、クラスや学校の風土について生徒とクラス担任から把握する。現在、調査協力校を確保し、具体的な調査項目の検討と調査時期、結果の教育現場への活かし方について検討を行っている。平成27年度の研究実施計画と照らして、概ね順調に進展することができた。海外で行われている縦断研究の文献の収集、教育関係者との検討について計画に沿って実施した。具体的には、調査に協力が得られる市を確保し、市の教育委員会、各学校の校長と教頭と調査票の項目と実施方法について検討した。本研究の目的は、保護者から把握する家庭状況、経済状況や地域のソーシャルキャピタルが、中学生や保護者のメンタルヘルスにどのように影響しているかを検証することである。平成27年度は調査に協力の得られる中学校を選定し、調査の趣旨説明と調査内容の検討を行い調査票を作成した。静岡県湖西市の公立中学校で、平成28度6月に初回調査として中学生とその保護者、クラス担任に質問紙調査を実施した。平成29年3月に中学生に対して追跡調査を実施した。身体検査の計測値を、生徒の同意を得て1学期(身長、体重、視力、歯)と3学期(身長、体重)について調査協力校からの提供を得た。中学生に対しては、クラスの結束やクラス担任のサポートというクラスレベルのソーシャルキャピタルの1年間の変化が生徒の抑うつに関連するかを前向き研究として調査することができた。さらに、保護者から、経済状況を後ろ向きに子どもの出生時、7歳、現在(中学生)の経済状況について、主観的な経済状況と共に、就労状況、所得についても把握することができたことは特筆すべき成果である。調査計画に従い、調査協力校からの聞き取り調査、アンケート調査が予定通り実施できた。本研究の目的の1つは、ソーシャルサポートの抑うつ緩和効果を縦断研究で検証し因果の向きを確定する。2つ目の目的は、保護者から生徒の乳幼児期の家庭の状況や経済状態と地域のソーシャルキャピタルを把握し、中学生の抑うつとの関連を後向き研究で明らかにすることである。社会経済的要因と思春期の抑うつとの関係における性の相互作用について検討を行った。男子で、等価所得のZ値は抑うつと有意な負の関連があった(OR = 0.68, 95%CI 0.50 - 0.91)。思春期の精神保健には、子どもの貧困対策が必要である。中学生のDMF歯数に影響を及ぼす社会経済的要因の検討を行った。男女共に、母親の教育歴とDMF歯数と処置歯数に有意な関連があり、低学歴ほど保有割合が高かった。男子で、母親の教育歴と未処置齲歯数、喪失歯数に有意な関連があり、低学歴ほど保有割合が高かった。男女共、経済状況と未処置齲歯数、喪失歯数、処置歯数、DMF歯数には関連がみられなかった。母親の教育歴は中学生の歯の健康に関連するため、母親に対して子どもの人生のより早い段階での歯科保健の啓発の必要性が示唆された。子育てと介護を同時に行うダブルケアと抑うつの関連について検討を行った。介護保険の利用者は、利用していない者に比べ気分障害と不安障害が有意に低かった(OR = 0.25, 95%CI 0.07-0.93)。介護保険の使用がダブルケアの利用が精神的な健康障害を緩和する可能性が示唆された。ダブルケアというハイリスクグループへの介護保険の利用を促進する必要がある。

日本では子どもの貧困が問題となっており、成人期うつ病の原因として幼児期の家庭崩壊や低経済状態が考えられる。自殺の主因である抑うつが増加する思春期に適切な支援を行う必要がある。本研究の目的は、乳幼児期の家庭の状況や経済状態と中学生の抑うつとの関連を後向き研究で明らかにすることである。男女共に、保護者の婚姻状況・学歴と抑うつに有意な関連はなかった。一方、男子で、等価所得のZ値は抑うつと有意な負の関連があった(OR = 0.68, 95%CI 0.50 - 0.91)。更なる研究で性差に及ぼす要因を明らかにする必要がある。平成28年度の研究は、具体的な調査内容と調査時期の検討を調査協力校と行い、縦断的に調査を実施する。中学生と保護者のメンタルヘルスと子育てに影響する環境と共に、教員のメンタルヘルスと学級運営の実態についても明らかにする。中学生と保護者、教員のデータの結合を行って分析を進め、其々の関連についての検証を推進する。また、調査結果を基に調査協力校と意見交換を行い、教育現場への活用とともに保護者への介入についても考案する。実施したアンケート調査のデータを分析し、中学生のメンタルヘルスと保護者のメンタルヘルスに関連する要因を縦断的に明らかにすることで、因果の方向を特定する。成果を国際誌で発表すると共に論文化を進め、国際誌への投稿を目指す。公衆衛生看護平成27年度に調査票の印刷を行う予定であり、1回目の調査から3回目の調査まで全て行う計画で前倒し請求も行ったが、調査内容の検討と調査の方法の検討に時間を要し、2回目3回目の調査はそのつど検討を行うこととなったため印刷を平成28年度に先送りとした。年度末に実施した追跡調査の印刷等に必要な経費の読み違えをし不足分として前倒し請求を行ったが、アンケート用紙の袋詰め作業や初回調査のデータ入力を業者に委託せず研究者とアルバイト要員で行うことにより、経費の節約が可能となった。縦断調査として、1回目の調査票は平成28年度の当初に印刷を行い、2回目3回目の調査ではそのつど調査内容を検討するため、調査の時期に合わせて予算を確保しておく。教育関係者や調査協力校との意見交換等に関する経費も予定している。さらに、研究成果のとりまとめが進んだ場合には、その成果の発表のための経費として支出する。追跡調査のデータ入力もアルバイトで行い、国内外での研究成果の発表や国際誌への投稿にかかる英文校正費など有効に使用したい。