hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
リグニン類のエイズ治療薬としての臨床治験に向けての投与法、毒性の検討

尚、マウスの血清自身に抗HIV活性が見られるが、採取した血清を60度、1時間加温する事により不活化する事ができる事が明かとなった。この方法を用いて、経口投与による効果を現在検討中である。合成リグニンをマウスに静脈内投与し、経時的に血清を採取してその抗HIV活性を測定したところ、投与直後から5時間にわたって、血中に有効な抗HIV活性が持続し、その活性は時間依存的に減衰し24時間後には消失することが明かとなった。これによりリグニンが抗HIV薬として非常に有望であることが示された。また、その活性本体は血清の熱処理によって消失しないことも明かとなった。おそらく、投与されたリグニンは生体成分によって不活性化されることなく10時間程度は有効濃度が維持されるものと考えられる。経口投与では、静脈内投与に比べ有効性は低いが、効果を発現していることも示された。これらの検討の過程で、合成リグニンの静脈内投与後15分から30分の間、血清中に細胞毒性因子が誘導されることが明かとなった。しかし、この因子は抗HIV活性本体とは異なるものである。この毒性は一過性のものであり、治療上支障があるとは考えられない。事実、マウスに対して、100mg/kg以上の連続投与によっても何等の毒性も検出されない。合成リグニンとしてp-クマール酸、フェルラ酸、カフェー酸の重合体を用いて検討を行ったところ、毒性に関しては、フェルラ酸を前駆体をする合成リグニンが最も優れていることが判明した。今後、本格的な毒性試験を行う予定である。
プロトンポンプ阻害作用と胃内ピロリ菌生育阻止機能を有する新規抗潰瘍剤の探索研究

我々研究グループは,プロトンポンプ酵素(H^+,K^+-ATPase)及びH.pyloriウレアーゼがともにSH酵素である点に着目し,これら両酵素を強力にかつ不可逆的に阻害することが推測される三置換アレンカルボン酸誘導体をデザイン合成し,その抗潰瘍作用とウレアーゼ阻害活性を検討してきた.平成9年度,平成10年度の実験により,アレン化合物とSH酵素との反応点であると考えられる中央の炭素のケミカルソフトが低磁場にシフトするほど活性が強くなることを見出した.この傾向は抗潰瘍作用,ウレアーゼ阻害作用に共通していた.平成11年度は,この結果をベースにして,芳香環に電子的効果の違う様々な官能基を導入した三置換アレルカルボン酸誘導体を合成し,そのSH酵素阻害作用とケミカルシフトとの構造活性相関を検討した.さらに置換基によって光学異性体が存在するアレン分子の構造に着目し,その異性体を合成しそれらの生理活性について検討した.また,三置換アレンカルボン酸誘導体とSH化合物やSH酵素との反応性や反応後の生成物についても検討した.その結果,三置換アレンカルボン酸誘導体の置換基である芳香環への電子求引性の置換基の導入はSH酵素阻害作用を強力にし,電子供与性の置換基の導入では減弱した.光学分割によって得られた光学活性アレンカルボン酸誘導体のSH酵素阻害作用は,S体がR体よりも強力な活性を示した.さらに三置換アレンカルボン酸誘導体は,低分子SH化合物とは反応せず,SH酵素のみ結合することが示唆された.X線構造解析の結果や,抗酸化剤であるBHTがSH酵素阻害作用を有する結果から,SH酵素と三置換アレンカルボン酸誘導体の結合はラジカル付加反応であり,その反応性は,SH酵素のSH基のpKa値によって決まると考えられた.これらの結果から,芳香環に電子求引性の置換基を導入し,光学活性体を合成することで,安定なSH酵素を阻害する医薬品として,三置換アレンカルボン酸誘導体は有力なリード化合物となりうるものと言える.我々研究グループは,プロトンポンプ酵素(H^+,K^+-ATPase)及びH.pyloriウレアーゼがともにSH酵素である点に着目し,これら両酵素を強力にかつ不可逆的に阻害することが推測される三置換アレンカルボン酸誘導体をデザイン合成し,その抗潰瘍作用とウレアーゼ阻害活性を検討してきた.平成9年度,平成10年度の実験により,アレン化合物とSH酵素との反応点であると考えられる中央の炭素のケミカルソフトが低磁場にシフトするほど活性が強くなることを見出した.この傾向は抗潰瘍作用,ウレアーゼ阻害作用に共通していた.平成11年度は,この結果をベースにして,芳香環に電子的効果の違う様々な官能基を導入した三置換アレルカルボン酸誘導体を合成し,そのSH酵素阻害作用とケミカルシフトとの構造活性相関を検討した.さらに置換基によって光学異性体が存在するアレン分子の構造に着目し,その異性体を合成しそれらの生理活性について検討した.また,三置換アレンカルボン酸誘導体とSH化合物やSH酵素との反応性や反応後の生成物についても検討した.その結果,三置換アレンカルボン酸誘導体の置換基である芳香環への電子求引性の置換基の導入はSH酵素阻害作用を強力にし,電子供与性の置換基の導入では減弱した.光学分割によって得られた光学活性アレンカルボン酸誘導体のSH酵素阻害作用は,S体がR体よりも強力な活性を示した.さらに三置換アレンカルボン酸誘導体は,低分子SH化合物とは反応せず,SH酵素のみ結合することが示唆された.X線構造解析の結果や,抗酸化剤であるBHTがSH酵素阻害作用を有する結果から,SH酵素と三置換アレンカルボン酸誘導体の結合はラジカル付加反応であり,その反応性は,SH酵素のSH基のpKa値によって決まると考えられた.これらの結果から,芳香環に電子求引性の置換基を導入し,光学活性体を合成することで,安定なSH酵素を阻害する医薬品として,三置換アレンカルボン酸誘導体は有力なリード化合物となりうるものと言える.研究者らは、プロトンポンプ酵素(H^+,K^+-ATPase)及びH.pyloriウレアーゼがともにSH酵素である点に着目し、これら両酵素を強力にかつ不可逆的に阻害することが推測される西置換アレンカルボン酸誘導体をテザイン合成し、その抗潰瘍作用とウレアーゼ阻害活性を検討した。西置換アレンカルボン酸誘導体の合成は、Lang等の方法に従って合成した。抗潰瘍作用は、ラット水浸拘束ストレス潰瘍により検討し、ウレアーゼ阻害活性は、広く用いられているインドフェノール法で検討したが、溶媒(DMSO)などの影響を強く受けることが判明したので、当研究室で新たに開発された方法により測定した。構造活性相関の知見を得るため、R_1-R_4を変換して、種々の誘導体を合成し、これら化合物の抗潰瘍作用と新規測定法を用いてウレアーゼ阻害活性を測定した。抗潰瘍作用において化合物4,5は、シメチジンと同程度の阻害活性を示した。このことは、結合したR_1,R_2による面の固定及び電子吸引性基の導入により阻害活性が強くなることが示唆された。ウレアーゼ阻害活性は、化合物5が最も強く、同濃度において陽性対照であるオメプラゾール(93.6%)と同程度で、アセトヒドロキサム酸(63.9%)よりも強い阻害活性を示した。また、カルボン酸化合物は、抗腫瘍作用、ウレアーゼ阻害作用共にエステル化合物より阻害活性が低下した。本研究において合成した四置換

アレンカルボン酸誘導体は、すべて医薬品として十分な安定性を有しており、中でも活性の強い化合物4,5はウレアーゼ阻害活性を示す抗潰瘍剤のリ-ド化合物として有用であると考えられた。研究者らは、プロトンポンプ酵素(H^+,K^+-ATPasc)及びH.pyloriウレアーゼがともにSH酵素である点に着目し、これら両酵素を強力にかつ不可逆的に阻害することが推測される四置換アレンカルボン酸誘導体をデザイン合成し、その抗潰瘍作用とウレアーゼ阻害活性を検討してきた。本アレン誘導体は、その反応性から考えてあらゆるSH化合物と容易に反応するものと推定し、血中に吸収された後では、グルタチオンなどの生体内SH化合物と反応して不活性体になるものと予測していた。しかしながら、前述のアレン誘導体の生体内動態を調べてみたところ、多量の未変化体の存在が確認された。そこで、ウレアーゼやプロトンポンプ酵素のSH基をとりまく環境を調べてみたところ、アロマティックなSH基に近い酸性度(pKa)を示すことが考えられた。これに対しシステインやグルタチオンのSH基はpKa7以上である。そこでチオフェノール及びシステインを用いてアレン誘導体と反応させるモデル実験を試みた。その結果、チオフェノールのみが反応し生成物が得られた。このことは、アレン誘導体を医薬品として投与した場合、システィンやグルタチオンと反応せず、生体内の各所に存在する目的の酵素類のみと反応する可能性が示唆された。また、実際に酵素阻害実験を行ったところ、SH酵素であるウレアーゼやカテプシンを濃度依存的に阻害することがわかった。以上のことより、アレン誘導体は新しいタイプの医薬品のリード化合物となり得るものと考えられた。我々研究グループは,プロトンポンプ酵素(H^+,K^+-ATPase)及びH.pyloriウレアーゼがともにSH酵素である点に着目し,これら両酵素を強力にかつ不可逆的に阻害することが推測される三置換アレンカルボン酸誘導体をデザイン合成し,その抗潰瘍作用とウレアーゼ阻害活性を検討してきた.これまでの研究で,合成したアレン誘導体が有する生理活性と,構造との相関関係が見出された.アレン官能基の中央炭素の^<13>CNMRのケミカルシフトと,抗潰瘍作用及びウレアーゼ阻害活性との関係が明らかになり,低磁場側へのシフトが活性増大の傾向を示した.そこで,本年は三置換アレンカルボン酸誘導体の構造と生理活性との相関関数をより明らかにするため,置換基芳香環に電子求引性及び供与性の官能基を導入した化合物を合成し,様々な観点から法則を見出すこととした.同時にアレン化合物が有する特徴的な軸不斉異性体に着目し,合成及び光学分割を試み,生理活性に及ぼす影響を考察した.さらに三置換アレンカルボン酸誘導体が,目的のSH酵素とのみ結合し,生体内SH化合物とは反応しないとしてきた我々のこれまでの仮説を証明するためモデル実験を行い,反応性の差及び反応機構を明らかにすることができた.結果,三置換アレンカルボン酸誘導体は電子求引性基を導入し,軸不斉に基づく光学活性化を行うことで,表題の新規抗潰瘍剤の医薬品先導化合物として有望であることが示唆された.
明治後半の東京における病院の立地と建築-医療・衛生からみた都市と建築の変容

明治期後半の東京における私立病院の立地と建築的実態の一端を、新史料の発掘により明らかにした。立地については高台などの療養に適した環境と、交通の便を重視する傾向が捉えられた。建築については、明治40年代に外観意匠の洋式化と近代的な医療設備の導入が顕著にみられた。病室は、各時期を通じて和式・洋式とも重用され、患者の快適性を重視した療養空間の確保が目指されていたと捉えられる。本研究は、明治後半の東京に存在した私立病院の立地と建築的実態を明らかにし、医療・衛生という観点から史的評価を行うことで、都市・建築の近代化にっき、新たな視角を与えようとするものである。本年度は、まず警視庁統計書・東京府統計書から、明治期の東京に存在した病院の一覧を作成した。明治10年代に20数件であった私立病院が漸次増加し、明治40年代には100件を超すようになっていった過程と、各病院の名称・所在地・開業期間を明らかにすることで、明治期東京における病院の全体像と発達の概要を捉えた。その上で各年代における私立病院の所在地を地形図上にプロットしたところ、明治30年代から神田区・京橋区・麹町区・日本橋区に集中が進んだこと、台地や路面鉄道に沿った地域に多く立地したことなどが明らかとなった。年代が降り、都市が拡大するにつれて市内外の広い範囲に立地するようになっていく一方、上記の地域に集中がみられたことを、明治後半の東京における私立病院の立地の特徴と捉えた。当時の東京の病院は医療技術の集積により、市外や地方の住人にも利用されており、その意味で交通の便のよいことが立地上、有利な条件の1つであったと推察される。また、当時の地誌や医療案内書には、病院の立地環境につき、高燥、閑静、空気清浄などの記述がみられることから、台地に病院が多く立地したのは、療養に適した衛生的な環境が重視されたためと推察される。本年度は、以上の通り、明治後半の東京における私立病院の立地特性につき明らかにするとともに、明治期東京の病院に関する基礎資料の収集・分析を進め、特に医療案内書における建築的実態に関する記述の整理・分析について進捗がみられた。来年度は、明治期東京の病院の立地にっき論文を執筆するとともに、建築的実態の分析を重点的に進める。本研究は、明治後半の東京に存在した私立病院の立地と建築的実態を明らかにし、医療・衛生という観点から史的評価を行うことで、都市・建築の近代化につき、新たな視角を与えようとするものである。これまで、明治期東京の病院建築の研究では、官公立病院や大学病院が主な対象とされ、より多数を占めた私立病院はほとんど扱われてこなかった。その一因として、私立病院については、官公立病院や大学病院に比べて、研究のための史料が残存しにくいことが挙げられる。しかし、明治後半には、医療に関する法規・団体・施設などを集成した著作が出版されており、建築や設備に関する記述もみられる。本研究では、そのような著作を「医療案内書」と称することとした。本年度は「医療案内書」を主な史料として、研究対象時期の東京における私立病院の建築的実態について検討を行った。「医療案内書」の記述および写真に基づき検討した結果、30年代半ばにおいて「和式」の外観を持つ病院も少なくなかったが、40年代半ばには「洋式」が主流になったと推察される。病室数は、30年代半ばから40年代半ばにかけて、各病院で増加傾向がみられた。病室の形式については、和室・洋室がともに広く採用されている。設備については、明治40年代における複数の病院に「研究室」が存在し、一部の民間病院が研究の機能を有していたと言える。レントゲンや、蒸気消毒設備についての記述も散見された。すなわち、明治30年代から明治40年代半ばにおいて、病院の急増とともに、東京の民間病院の外観の洋式化が急速に進み、「研究室」やレントゲン等の欧米の進んだ医療設備の導入もみられたと言える。その一方で、病室については洋室とともに和室も重用されていた。このことから、患者に配慮し、日本の伝統的な起居・格式に基づく空間が設けられていたと言える。前年度までに、研究対象時期の東京に存在した私立病院の総体を把握し、「医療案内書」を主史料として、各病院の建築および設備の実態を捉えた。本年度は、まず区史や郡史、地誌史料、各病院の記念誌、新聞記事、絵葉書等に示された各病院に関する記述や画像を収集し、データベース化を進めた。各史料の記述を比較検討することで、これまで混同のあった各病院の前身の開業時期と病院としての設立時期や、移転時期、改築時期などをより正確に把握することができた。

また、各病院の立地環境、建築の構造・規模・階数・室構成、病床数・診療科目・医療設備などに関する断片的な情報を集約することができた。その結果、明治30年代後半から40年代初頭に、病院の新設と既存病院の改築が進められ、病室規模の拡大と設備的な拡充が進められたことが確認された。邸宅や遊郭を改修して開業した病院があること、また建築図面の残る病院の平面形式から、医療行為や医療設備に対応した病院固有の建築形式は成立していなかったと捉えられる。しかし、レントゲン室や手術室のような建築と一体化した医療設備の普及と、病室規模の拡大により、病院固有の建築形式が形成されつつあったと考えられる。病室については、多くの病院に等級に応じた格式の設えや、患者の好みに対応した和室・洋室の備えがあり、看視・看護の効率性より、居住性が重視されていたと言える。明治後半の東京における私立病院の建築は、近代医療への対応という観点からは、その起点に立ったに過ぎないとも言えるが、その基礎を築いたとも捉えられ、また、患者への快適な療養環境の提供という点では積極的に評価できる面があったと言える。
スポーツが子どもの認知機能と学力に与える効果：12か月間の縦断的検討

我が国を含む先進諸国では高度な経済成長に伴い,子どもの運動不足・体力低下が懸念されている.そのような中,国内外の研究により子どもの運動・身体活動が認知機能と学力にポジティブな効果を与えることが示されてきた.では,どのような運動・身体活動が認知機能・学力と深く関わるのであろうか.これまでの研究は,単に身体活動量の増加に伴う体力の向上が認知機能・学力を改善させることを示しているだけであり,効果的な運動方法やスポーツの有用性,スポーツ種目の特異性は不明である.本研究は,1スポーツは子どもの認知機能および学力の向上に効果的な運動であるか,2スポーツ競技種目による特異性があるか,つまり,どのようなスポーツが認知機能および学力のどの側面に効果的であるかをスポーツタイプに分類して(例えば,個人種目vs団体種目,対人種目vs競争種目,オープンスキルスポーツvsクローズドスキルスポーツ)明らかにすることを目的としている.平成29年度は,およそ1500名の小中学生に対して生活習慣調査(運動習慣,食習慣,睡眠習慣,スクリーンタイム),体力・運動能力(新体力テスト),体格(身長・体重),認知機能(実行機能,記憶機能),学力の評価を実施した.また,保護者に対して社会経済的要因(母学歴,父学歴,世帯収入)に関わる質問紙調査を行なった.データ収集がスムーズに行えたため,平成29年度で研究計画全体のメインの測定・調査を全て終えることができた.今後は主にデータの解析を精力的に行う予定である.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。
固相合成法による、ダイオキシン類レセプターライブラリーの構築

ポリクロロダイベンゾ-p-ダイオキシン(通称ダイオキシン)類や、ポリクロロダイベンゾフラン類は、現在の環境レベルの汚染で、人体に生殖障害や免疫抑制などの影響を及ぼす可能性があるために世界各国で汚染軽減対策が進められている。そこで、ダイオキシン類が有している平面π電子とπ-πスタッキングするクレフト型分子を合成し、ホスト分子の包接によってダイオキシン類の捕捉、回収が可能と考えた。またクレフト型分子の合成に、固相合成法を用いることでダイオキシンレセプターライブラリーの構築ができると考えた。固相でクレフト型分子を合成するため、5置換ベンゼン、および6置換ベンゼンからリンカーをのばしたテトラキスブロモメチルベンゼン化合物の合成を行った。液相反応において、テトラキスブロモメチルベンゼン誘導体とカテコール誘導体との反応を行い、クレフト型分子の合成、反応条件の最適化を行った。その結果6置換ベンゼンでは効果的に平面π電子化合物を取り込む構造になりにくいことがわかった。そこで5置換ベンゼンから誘導されるテトラキスブロモメチルベンゼン誘導体と4-ブロモカテコールとのエーテル化、続く4-アミノカテコール誘導体とのエーテルル化を行い、スキャホールドとなるクレフト型分子の合成を行った。Wang樹脂に、得られたクレフト型分子をエステル結合で導入した。現在、固相担持クレフト型分子上におけるハロゲン化アリールに対する一酸化炭素挿入反応によるアミドの合成と、アミノ基へのカルボニル化合物の導入を検討している。また液相反応によって得られた、ポルフィリン環を導入したクレフト型分子が、ダイオキシンの骨格に含まれるジオキサン部位を効率よく包接することを見いだした。環境問題が年々深刻になるにつれ、地球保全に対する社会的関心が高まっている。中でもポリクロロダイベンゾ-p-ダイオキシン(通称ダイオキシン)類や、ポリクロロダイベンゾフラン類はいずれも類似した猛毒性を持つ塩素系汚染物質である。これらの化合物は、現在の環境レベルの汚染で、人体に生殖障害や免疫抑制などの影響を及ぼす可能性があるために世界各国で汚染軽減対策が進められている。そこで、ホスト-ゲスト化学を用いたダイオキシン類の捕捉、回収を考えた。すなわち、ダイオキシン類が有している平面π電子とπ-πスタッキングするクレフト型分子を合成し、ホスト分子の包接によってダイオキシン類の捕捉、回収が可能と考えた。固相でクレフト型分子を合成するため、5置換ベンゼン、および6置換ベンゼンからリンカーをのばしたテタラキスブロモメチルベンゼン化合物の合成を行った。次にWang樹脂に、得られたテトラキスブロモメチルベンゼン誘導体をエステル結合で導入した。現在、カテコール誘導体とのエーテル化を試み、クレフト型分子の合成を検討している。また液相反応において、テトラキスブロモメチルベンゼン誘導体とカテコール誘導体との反応を行い、クレフト型分子の合成、反応条件の最適化も同時に行った。さらに液相反応で、フェニレンジアミン誘導体と、テトラキスブロモメチルベンゼン誘導体からもクレフト型分子が合成できることを明らかにし、カテコール誘導体から得られるクレフト分子より平面π電子化合物との包接能が増すことが明らかになった。
水素結合相互作用を駆動力とするロタキサンの合成と水素結合のコントロール

我々は、二級アンモニウム塩とクラウンエーテルから生成させた擬ロタキサンをトリブチルホスフィンを触媒とするアシル化反応で末端封鎖するという、効率的で適用範囲が広く実用的なロタキサン合成法を開発した。この合成法は極めて強力であるが、アシル化剤として酸無水物を必要とする。そこで、アシル化剤として活性エステルや酸クロリドを用いたロタキサン合成法を検討した。活性エステルとして2-ピリジルチオエステルを用い、触媒としてトリブチルホスフィンを用いると高収率でロタキサンを得ることができた。一方、アシル化剤として酸クロリドを用いると、生成する塩化物イオンが錯形成を阻害するためロタキサンは得られない。しかし、系にトリフルオロメタンスルホン酸銀を添加し塩化物イオンを除いたところ、高収率でロタキサンを得ることができた。また、あらかじめアンモニウム塩を作っておかなくとも、アミンを原料とし、系中でアンモニウム塩を発生させてロタキサンを合成することもできた。この場合、アミンをアンモニウム塩に変換するのに小過剰のトリフルオロメタンスルホン酸を用いると、これが酸触媒となりトリブチルホスフィンを添加しなくともアシル化が進行した。ロタキサンをニコチン酸クロリドでアシル化することにより、ニコチン酸アミド構造を持つロタキサンを得、これをアルキル化し、次いで還元することで、還元反応性を示すジヒドロニコチン酸アミド構造を持つロタキサンを得た。このロタキサンを用い、過塩素酸マグネシウム存在下にケトンの還元反応を検討したところ、30%の収率で対応するアルコールが得られた。この時ロタキサン自体は完全に酸化されており、ロタキサン構造を取ることでジヒドロニコチン酸アミドの反応性が異常に冗進されている可能性が示唆された。
相互依存型決定過程の創出

本研究では、これまでにない新しい型の決定過程を創出した。それは決定過程群が相互に再帰的な依存関係を持つもので、相互依存型決定過程と呼ばれる。このモデルは、一般に複数の決定過程からなり、各決定過程における各期の利得関数が、他の決定過程問題の最適値の関数として定まるものである。この相互依存型決定過程モデルを、離散・有限で考え、動的計画法による相互依存型再帰式を導いた。推移法則は、確定および確率の双方を扱っている。本モデルは、ある種の複雑な構造を持つ決定過程問題に対し、その扱いを容易にすることができる。本研究課題において新たに生みだそうとしている相互依存型決定過程とは、これまでにない新しい型の多段決定過程モデルであり、複数の決定過程が各々の各期の利得関数を通して互いに再帰的に依存している決定過程である。24年度は昨年度の成果をもとに、主としてモデルの拡張をはかった。具体的には、まず、複数(3つ以上)の決定過程へ対応するモデルを提案し、より複雑な問題へ対応可能とした。さらに、いくつかの特徴的な目的関数に対し、必要となる政策クラスについて、マルコフ政策のクラスで十分か否かの検討を行い、それぞれの性質に応じた再帰式(最適方程式)を導いた。また、昨年度までの研究では、相互依存型決定過程における各期の利得関数は、ほかの決定過程の最適値に依存するものであったが、最適値のみならずそれを与える最適政策にも依存した利得関数を扱うためのモデルについても検討し、おおよその目途を得た。この結果については25年度の学会等での発表を目指す。相互依存型決定過程の有用性を示すため、様々な問題に対し適用可能性を探った。その結果、ある種の非決定性動的計画問題が、相互依存型決定過程の枠組みで捉えなおすことにより、きわめて明快にモデル化されることを示した。典型的な例題が、S. Wagonが提出した問題The Egg Dropである。このことは、与えられた問題をより容易にモデル化可能とするだけではなく、計算機上で数値計算する際、より有効なアルゴリズム構築にもつながるものと思われる。本研究課題において新たに創造しようとしている相互依存型決定過程とは、これまでにない新しい型の多段決定過程モデルであり、複数の決定過程が各々の各期の利得関数を通して互いに再帰的に依存している決定過程である。昨年度までに、確定的状態推移の下での相互依存型決定過程については、対応する利得関数や目的関数(利得の評価式)の多様化などにより、適用可能な問題を拡大してきた。実際、落下試験問題や拡張落下試験問題、多角形からの凸多面体構成問題等を適用例とし、その有効性を示した。これらの成果をもとに、25年度は主に不確実性を含む問題への対応をはかった。実際、マルコフ決定過程上に相互依存型決定過程を構築し、確率環境下でも再帰的な決定過程構造を持つ問題へ対応可能とした。さらに評価関数として、結合型評価を確率システムに導入し動的計画法による再帰式を導いた。これらの結果については、26年度中に、順次、論文や国際会議等で公開する準備ができている。さらに、興味深い適用例として、折り紙ユニットによる凸多面体構成問題に取り組み、複雑な問題が、相互依存型決定過程モデルを用いることでうまく扱えることを示した。新しい概念である相互依存型決定過程の知名度を上げ、普及を図っていくためにも、身近な折り紙を題材とした内容は有効であり、学会機関誌へ読み物としての掲載も決定している。また、計算機による数値実験も行った。動的計画法には、避けては通ることのできない「次元の呪い」が存在するが、それでも厳密解が必要とされる状況は存在する。汎用ソルバーが存在しない動的計画法なので、実問題へ適用するうえでのライブラリ構築も必要と考え、試作を行った。これについては、まだまだ改良の余地あり、といった状況である。なお、本研究課題で扱った決定過程は、有限期間かつ状態集合・決定集合ともに有限の場合である。相互依存型決定過程という全く新しい型の多段決定過程構造の創出に向けて、その基礎となるモデルを構築し、いくつかの基本的結果を得た。相互依存型決定過程とは、複数の決定過程が、各々の各期の利得関数を通して互いに再帰的に依存している決定過程である。まず、相互依存の概念を明確化するため、2つの決定過程ー主過程と副過程とよぶーに対する相互依存構造について解析した。各期の利得関数を通した相互依存関係が対象であり、主過程の利得関数と副過程の最適値の関係について、様々な観点から考察し、相互依存構造について検討を行った。最初に扱ったモデルは、確定的推移システム上での2つの決定過程を対象とした加法型単純依存型過程である。本研究では、ステージ数および状態空間・決定空間は有限とした。

それぞれの過程に対し部分問題を構成することで、相互に依存する最適方程式(再帰式)を導いた。その後、利得関数をより一般に最適値の関数と考え、目的関数については結合型評価(利得関数を結び付ける演算子を結合律を満たす演算子にまで一般化したもの)および結合型評価の関数まで広げた問題を扱った。この種の問題では、単純に部分問題を構成するだけでは最適方程式を導くことができなかった。そこで不変埋没の概念を用いることによって埋め込み問題を構成し、そして最適方程式を導出することに成功した。この場合、もはや最適政策のマルコフ性は成り立たず、政策クラスを一般政策まで広げて考える必要が生じた。もちろん最適一般政策の構成方法についても与えている。また、相互依存型決定過程の適用例も与えた。ある特定の多角形から凸多面体が構成可能かどうかを判定する問題が、確定的推移システム上での相互依存型決定過程として定式化されることを示した。研究実施計画に記した項目ごとに述べる。まず「相互依存構造の再考」については、相互依存型決定過程における各期の利得関数が、最適値のみならずそれを与える最適政策にも依存するモデルについても検討し、おおよその目途を得たことから、おおむね順調と考える。次に「より一般のモデルに対する最適方程式の導出」については、複数(3つ以上)の決定過程へ対応するモデルを提案し、各種の目的関数について再帰式を導いている点から順調と考える。また「実問題への適用と数値実験」については、様々な問題に対する適用可能性の検討から、ある種の非決定性動的計画問題に対してきわめて有効との結果を得ており、数値実験が十分にはできていない点はあるが、おおむね順調と考える。23年度は3つの達成目標を設定しており、それぞれについて述べる。まず、「相互依存構造の定義と分類」については、複数の決定過程に対する相互依存構造について解析し、利得関数と最適値の間の相互依存の関係を明確化した。実際、一方の決定過程の利得関数が他方の決定過程の最適値に、どのような形で依存するかについて、直接依存の型と関数を通して依存する型を定めた。次に、「比較的単純なモデルに対する最適方程式の導出」については、確定的推移システム上での2つの決定過程を対象とした加法型単純依存型過程から始め、目的関数として結合型評価および結合型評価の関数まで広げた問題に対し、不変埋没原理を駆使することにより最適方程式の導出に成功した。また、「実問題への適用」については、ある種の多角形からの凸多面体構成問題が確定的推移システム上での相互依存型決定過程として定式化されることを示した。この問題自体はA. LubiwとJ. O'Rourkeが「When can a polygon fold to a polytope?」( Technical Report 048, Smith College, June 1996)で扱っていたものであるが、彼らの研究では、考察しているモデル自体が極めてあいまいに記述されていたのである。これに対し、本研究では相互依存型決定過程の概念を用いることで、的確にモデル化することに成功した。引き続き、これまでの研究成果を発展させていく。
進行性腎細胞癌に対するアキシチニブの個別化治療を目指した検討

進行性腎細胞癌に対する分子標的治療薬アキシチニブは、血中濃度ー時間曲線下面積(AUC)と治療効果が相関する可能性が示唆されている。また小腸上皮細胞などに発現する薬物排出トランスポーターであるBCRP(ABCG2遺伝子)およびP糖蛋白(ABCB1遺伝子)には多型が存在し、薬物の体内動態に影響することが明らかとなっている。今回、進行性腎細胞癌患者に対してアキシチニブの血中濃度とトランスポーターの遺伝子多型、およびアキシチニブ治療に伴う有害事象の関連解析を行い、それらの測定が有害事象の予測指標となるかどうかについて検討を行った。アキシチニブ治療の導入目的で入院し、本研究に同意が得られた進行性腎細胞癌患者20名を対象とした。アキシチニブ内服開始初日および定常状態において内服直前および0.5、1、2、4、6時間後に採血し、血漿中のアキシチニブ濃度をUPLC-MS/MS法にて測定した。またreal-time PCR法によりABCG2(421C>A)、ABCB1(1236C>T, 2677G>T/A, 3435C>T)の各遺伝子多型を解析した。ABCB1 haplotypeはdose-adjusted AUCの上昇と関連していた。治療期間中に倦怠感が発現した患者群では、定常状態におけるアキシチニブのAUCが有意に上昇していた(P=0.013)。また有害事象を原因とするアキシチニブの減量・中止に至るまでの期間は、AUCが高い患者群において有意に短かった(median : 35 days vs. not reached, P=0.024)。ABCG2およびABCB1遺伝子多型はアキシチニブの有害事象の発現と直接的な関連は無かった。進行性腎細胞癌患者におけるアキシチニブ血中濃度の測定は有害事象発現の予測に有用であり、アキシチニブ治療の長期継続に寄与できる可能性が示唆された。
唾液蛋白シスタチンおよびシスタチン遺伝子ファミリーの遺伝的多型に関する研究

シスタチンSAの多型を有する個体から得たDNAを用いて、CST2の3つのExonをPCR増幅し、直接シークエンスを行ったところSA1のalleleは既報の報告と同じ配列を示したが、SA2はexon2にG→Aの変異およびexon3にA→Tの変異が認められた。これらの変異はAci1、SfaN1の制限酵素認識部位の有無で識別が可能であったため、多検体の試料で唾液タンパクの多型との相関を検索したところ、2つの塩基置換がが常に唾液タンパクの多型と相関することが分かった。これらの変異はアミノ酸置換を生じ、SA2タンパクがSA1より酸性となり、タンパクの電気泳動所見と一致した。シスタチンSBはCST1またはCST5に由来する可能性が考えられたため、多型を有する個体から得たDNAを用いて、それぞれ3つのExonをPCR増幅し、直接シークエンスを行ったところ、CST5のexon1にSB1はCであるのに、SB2はTの変異を持つ部位があることがわかった。この変異はBsoF1の制限酵素認識部位の有無で識別が可能であったため、多検体の試料で唾液タンパクの多型との相関を検索したところ、2つの塩基置換がが常に唾液タンパクの多型と相関することが分かった。この変異はアミノ酸置換を生じ、SB1タンパクがSB2より塩基性となり、タンパクの電気泳動所見と一致した。つまりシスタチンSBはシスタチンDの多型であることが分かった。CST1のプローブで検出されたSaclのRFLPは、シスタチン遺伝子群の制限酵素マップよりCST2のRFLPであることが分かった。この多型は唾液タンパクシスタチンSAの多型とは関連していなかった。耳下腺唾液蛋白から見いだされた仮称basic1、basic2はその後の検査により、唾液プロリンリッチプロテインの多型であることが分かった。この変異については今後プロリンリッチプロテインの遺伝子群との比較を行っていくつもりでいる。
視床下部外側野刺激による奇異性(情動性)の気管拡張反応について

1麻酔、自発呼吸下のネコで、視床下部外側野を電気的刺激(60-90μA,1ms矩形波,50Hz,10秒間)および化学的刺激(L-glutamate,5-50 nmol)することによって、気管拡張反応を誘発することができた。2組織学的検索を実施した結果、電気および化学の両刺激によって気管拡張が誘発された部位は視床下部外側野の吻側部と中間部に限局していた。視床下部外側野の後部では、電気刺激による反応はあったが、化学刺激による誘発は得られなかったので、通過線維が存在すると考えられた。3気管平滑筋のβ受容体の興奮は気管拡張を誘発することが知られているので、β遮断薬(propranolol,0.20-0.5mg/kg)をあらかじめ静注してから、上記の視床下部外側野刺激を実施したが、気管拡張反応は影響を受けず、依然として認められた。したがって、非アドレナリン性気管拡張反応であると結論された。4ムスカリン受容体阻害剤であるアトロピン(0.05-0.1mg/kg)を静注すると、気管の持続性緊張がなくなるので、視床下部外側野刺激による気管拡張反応は評価し難くなる。そこで、セロトニンを点滴静注して、気管の持続的緊張を回復させながら、視床下部外側野を刺激すると、気管拡張反応が弱くなる傾向を認めた。しかし、アトロピン極量投与することが実験的に困難であったため、非コリン性気管拡張反応であるかについては結論が出せなかった。5迷走神経を切断すると完全に気管の緊張が消失するので、セロトニンを点滴静注して気管の緊張を回復させながら、視床下部外側野を刺激した。しかし、気管拡張反応はもはや誘発されなかった。したがって、気管拡張を仲介する視床下部外側野からの下行路は迷走神経を経由すると結論された。
現代日本のトイレ文化の特質と占領期日本の衛生問題

本研究の概要は日本のトイレ文化の分析を行う研究である。日本のトイレ技術は国際的に優れており、外国からの評判が高いが、ウオシュレットに戸惑った意見も少なくはない。日本文化と欧米文化を比較しながら、なぜ日本がそこまでトイレの技術を極め、世界のトップになったか分析し、高機能トイレを社会現象として取り上げる。1の内容は占領期日本の衛生問題になる。日本人のトイレに関する衛生慣行に占領軍がどのような影響を与えたか?国民はどのように自分の習慣を変更させられたか?占領期のプロパガンダは日本の高機能トイレを生み出す要因でもあったか?そのような問題を分析しながら、20世紀日本の衛生革命を考え直すことが目的である。研究先は主に国立国会図書館の憲政資料室であり、アーカイブ研究がほぼ終わっている。2に関しては、2018年12月にイスラエルのテルアビブで開催されたThe IAJS Thematic Conference 2018: The West in Japanese Imagination/Japan in Western Imaginationにて発表し、私と近い研究分野の研究者からコメントやアドバイスを受け、本研究を上達させることができた。3については、徐々に新たな研究成果を入れながら本の原稿を編集している。本年度にその原稿を仕上げ、出版の交渉に進む予定である。上記に記入した通り、本研究の最大の目的は研究結果を『Discovery of Embarrassment: Power Dynamics in the Evolution of Japan's Sanitary Technology』という本にまとめ、出版することであり、それを達成するには、1アーカイブ研究を行う2研究相談する3博士論文を編集するという3つの要因があるが、すべてがおおむね順調に進展している。しいて言えば一つ遅れているところは、本の原稿に集中して、雑誌論文を投稿できなかったことである。しかし、それは最初の計画のプラスアルファ要因であり、研究が計画通りに進んでいるといえる。2019年末までに本の原稿を仕上げ、出版の交渉に進む予定である。英語での出版になるが、私はネイティブではないため、校正を依頼する可能性がある。それに、自分の研究を広くアピールするように国際学会にて発表することに心がける。次の最大レベルの学会での発表がすでに決定された。5月にフィンランドのトゥルクにて開かれるThe Fifteenth Conference of the Nordic Association for the Study of Contemporary Japanese Societyに参加し、発表する。6月にAsian Studies Conference Japan開催の東京で行う学会にて発表し、その後同じパネルの研究者とSilva Iaponicarumという学会誌の特集を出版する。また、この特集の編集者にも務める。11月にAmerican Anthropological AssociationとCanadian Anthropology Societyがバンクーバーにて開催するAnnualMeetingに参加する予定である。この学会で発表する研究実績は私の専門と違う研究分野、ジェンダー論、にもなり、新たな領域での投稿論文も考えられる。
初期ソヴィエト出版政策史研究

初期ソ連、とりわけ党・ソヴィエト機関が未整備であった農村地域においては、出版活動とその周囲に形成された投書運動(通信員運動)が、権力と人民との相互関係においてきわめて重要な役割を担っていた。当該期の出版政策は、体制側がひたすら民衆の啓蒙教化を図るような一面的なものではなく、両者の一定の相互作用(「対話」)の促進を目指しており、その時々の政策課題に応じての試行錯誤と多様な方向性を孕んだものであった。6月に札幌で事前の予備的調査を実施し、その成果に基づいて、9月に約1ヶ月にわたってロシア現地での研究調査を実施した。モスクワでは、ロシア国立経済文書館(РΓАЭ)において、全国紙『農民新聞』が1920年代において数次にわたり実施した通信員アンケート・ファイルの分析に着手したが、分量の関係で全体の4分の1程度の精査にとどまった。同史料は1920年代後半の農村末端の積極的投書主体の生の声を伝えるものであり、次年度以降も引き続き分析を行い、現在準備中の研究論文「後期ネップの農村出版活動と通信員運動(1926-27年)〔仮題〕」にその成果を順次反映させていく予定である。また、モスクワでの調査の合間をぬって、当初平成21年に予定していたサンクト・ペテルブルグでの研究調査を1年前倒しして実施した。サンクト・ペテルブルク中央国立文学・芸術文書館(ЦΓАЛИСΠб)では、今のところ同館のみに所蔵が確認されている1920年代の検閲文書(「秘密該当情報一覧」)の分析にあたった。同史料はロシア人研究者によってこれまでごく一部が紹介されているのみであるが、当該期の検閲政策の十全な評価のためには、その内容の総体的把握と発行時期ごとの比較対象を詳細に行う必要がある。よってまずは当該史料の全文を、適宜注釈を付しつつ、次年度以降数回に分けて紹介していく予定である。なお本研究の成果報告の一環として、平成21年2月に青山学院女子短期大学・総合文化研究所にて講演「『独裁』と『世論』-1920年代ソ連における改良・改革・革命」を予定していたが、先方の事情で同年4月に順延となった。講演実施後、その内容は、同研究所の紀要に掲載される予定である。一昨年に引き続き秋期にロシア現地での史料調査を実施し、モスクワのロシア国立経済文書館(РГАЭ)で1920年代のセリコル・アンケートの分析に従事したが、分量の膨大さゆえ、約半数程度の閲覧で時間切れとなった。末端のセリコルの「生の声」を伝える同史料はアルファベット順に配置されており、網羅的分析が不可欠なので、今後は時間的制約を考慮し、当初予定していた統計的分析よりも内容的分析を優先して最終年度における通読を目指す。論文関連では、大学紀要にて、一昨年サンクトペテルブルク中央国立文学・芸術文書館(ЦГАЛИСПб)で収集した検閲関連史料(1925年の『機密該当情報一覧』)の全文を序文・注釈を付して紹介。同文書はこれまで部分的にしか紹介されたことがなく、今後は同種の文書の時系列での紹介を接続し、それらの相互比較を元にソヴィエト検閲活動の展開の具体的把握を図る。また、松井康浩編『20世紀ロシア史と日露関係の展望-議論と研究の最前線』(九州大学出版会、2010年)に論文「権利と人民との『対話』-初期ソヴィエト政権下における民衆の投書-」を発表し、近年の研究動向の総括と再検討により、1997年発表の論文以来の研究史整理の大幅なアップデートを行なった。報告・講演関連では、先方の都合で順延されていた青山学院女子短期大学・総合文化研究所での講演を4月に無事実施。その内容は近日中に同研究所の紀要に掲載される予定である。その他にも、ソ連東欧史研究会や社会経済史学会東北部会で後期ネップの出版活動に関する研究報告をそれぞれ実施し、出席者と有益な意見交換を行なうことができた。一昨年、昨年に引き続き秋期にロシア現地での史料調査を実施し、モスクワのロシア国立経済文書館(РГАЭ)で1920年代のセリコル・アンケートの分析を続行、3年目にしてついに同史料の通観を終了した。分量の膨大さゆえ統計的な分析は昨年度で断念したが、内容的に特に重要なものについては抜書きを作成しており、今後随時論文などにそれらの成果を反映させていく予定である。論文関連では、こちらも昨年度に続き大学紀要にて、初年度サンクトペテルブルク中央国立文学・芸術文書館(ЦГАЛИСПб)で収集した検閲関連史料の続編(1927年の『機密該当問題一覧』)の全文を序文・注釈を付して紹介した。同文書も、前回紹介の1925年のそれと同様、これまで部分的にしか紹介されたことがなく、その内容上の変化から当該期の検閲政策の展開を明らかにするために、両者の詳細な比較検討を序文において行った。

以後も同様の作業を継続し、ソヴィエト検閲制度の展開過程を詳細に跡付けていく予定である。さらに、一昨年に青山学院女子短期大学・総合文化研究所で実施した講演の内容に加筆・修正を加えたものを、同研究所の年報に「〈講演記録〉初期ソ連における改革・改良・革命:「上からの革命」再考」として発表した。報告・講演関連では、前述の検閲関連文書の研究成果を踏まえて、初期ソ連の検閲政策の再検討を試みた報告「『タルムード』の前史-初期ソヴィエト検閲制度の展開(1922-1927年)」を福島大学史学会大会で行い、これまでの検閲研究の一定の総括と、出席者との有益な意見交換を行うことができた。
無重力・閉鎖ストレスの統合的理解

長期宇宙滞在においては、無重力の影響に加えて複数のクルーが宇宙船という閉鎖空間で長期間仕事や生活を共にすることで肉体的にも精神的にも多大なストレスが生じる。一方、ストレスに対する自覚症状とダメージの程度が異なるケースも多く、最終的な破綻に至る期間の個人差も大きい。従って、ダメージを客観的に評価し、可逆的な段階で対策を講じることが不可欠である。本研究では、国立研究開発法人宇宙航空研究開発機構(以下、JAXA)の閉鎖環境適応訓練設備を用いて、閉鎖ストレスによるダメージを客観的かつ定量的に評価できるストレスマーカーを探索する。閉鎖ストレス負荷により経時的に変化する唾液や血液中の生体物質から、ストレスマーカー候補を選別するため、被験者を2週間、閉鎖環境適応訓練設備内に居住させ、宇宙飛行を想定した密なスケジュールでの模擬科学実験、故障対応などの負荷を加え、それらの前後における変化を調べた。H29年度は、計画研究である[A02]松崎、[A03]那須らと共に、統合閉鎖試験を1回(通算5回目)実施した。第2・3回試験において閉鎖設備滞在1日前と滞在14日目に採取した全血サンプル(N=15)より抽出したRNAについてDNAマイクロアレイ解析を実施した結果、2週間の閉鎖設備滞在に伴い有意に発現量が変化した遺伝子を3,659個確認した。これら遺伝子の発現変化についてIngenuity Pathway Analysisにより生物学的影響を検討した結果、B Cell Receptor SignalingやLeukocyte Extravasation Signaling等が活性化されており、Apoptosis Signalingは抑制されていた。論文にまとめ、投稿した。第2回試験での唾液サンプルについてショットガン解析を実施し、閉鎖設備滞在により発現が変化したタンパク質を同定した。様々な研究計画調整、倫理審査委員会での承認等の段階を経て、他の班を統括しながら、2週間の閉鎖試験を実施した。また、唾液や血液のDNAマイクロアレイ解析等により、閉鎖ストレスマーカー候補を探索し、絞り込んでいる。以上より、現状おおむね順調に進展していると考える。H30年度は、全血サンプルのDNAマイクロアレイ解析により、閉鎖設備滞在に伴い発現量が大きく変化することが示唆された遺伝子について、RT-PCR法によるmRNA発現量解析を実施し、新規ストレスマーカー候補を探索する。唾液サンプルのショットガン解析結果から絞り込んだストレスマーカー候補については、他検体における発現量をウェスタンブロッティング法により評価する。またJAXA閉鎖設備を用いた閉鎖試験を、[A02]松崎、[A03]那須らと共同で1回実施する。その際、当班が統括する。ストレスに対し顕在化する生体現象(レジリアンス(復活力)、適応(可塑性)、破綻)との相関を整理し、生体へのストレス評価に役立てる。唾液には、糖タンパク質、抗菌物質など多数の分泌性タンパク質の他、コルチゾールなどの糖質コルチコイド、エタノールアミンリン酸など500を超える代謝物、さらには、1 mlあたり、800万以上の唾液腺などの細胞、数億の細菌が含まれる。JAXAが有する閉鎖環境適応訓練設備を用いた閉鎖ストレス負荷により経時的に変化する唾液中の生体物質から、短期的・長期的に反応するストレスマーカーを選別する。被験者を2週間、閉鎖環境適応訓練設備内に居住させ、宇宙飛行を想定した密なスケジュールでの模擬科学実験、故障対応などの負荷を加え、それらの前後における変化を調べる。H27年度は、JAXA予算での閉鎖研究を実施した際、成果を最大化すべく我々JAXA班を含む5つの計画研究班がサンプルシェアを行った。H28年度は、計画研究班である[A02]岩崎、長瀬、松崎、[A03]那須らに加え、H28年4月に選定された公募班も参加する形での統合閉鎖研究を1回行うべく、準備中である。(1)唾液上清に含まれる比較的低分子化合物の質量分析解析、(2)分泌性タンパク質の定量的プロテオーム解析、(3)混在する細胞のトランスクリプトーム解析、(4)DNAメチル化を指標とした網羅的なエピゲノム解析、(5)[A03]那須らと共同研究としての微生物群集解析を経時的に行う。(6)既知のストレスマーカーであるコルチゾール、Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)や糖質コルチコイド受容体(GR)の発現量変化とDNAメチル化状態などをスタンダードに被験者ごとのストレス段階を把握し、有効なストレスマーカーの探索と評価を行う。唾液試料による予備試験を実施したのに加え、H27年度末にJAXA予算で実施した閉鎖研究の際にサンプルシェアした試料は解析実施中である。さらに、H28年4月に選定された公募班も参加する形での統合閉鎖研究を行うべく、研究計画の調整、倫理審査委員会など各種委員会対応など準備を進めている。一方、ストレスに対する適応応答は時系列とともに変化し、自覚症状とダメージの程度が異なるケースも多く、最終的な破綻に至る期間の個人差も大きい。

本研究では、国立研究開発法人宇宙航空研究開発機構(以下、JAXA)の閉鎖環境適応訓練設備を用いて、閉鎖ストレスによるダメージを客観的かつ定量的に評価できる短期・長期ストレスマーカーを探索する。実験では、主に「第二の血液」といわれる唾液からこれらのマーカーの探索を行い、最終的には簡易測定技術の開発を目指す。唾液には、糖タンパク質、抗菌物質など多数の分泌性タンパク質の他、コルチゾールなどの糖質コルチコイド、エタノールアミンリン酸など500を超える代謝物が含まれる。JAXAが有する閉鎖環境適応訓練設備を用いた閉鎖ストレス負荷により経時的に変化する唾液や血液中の生体物質から、短期的・長期的に反応するストレスマーカーを選別する。被験者を2週間、閉鎖環境適応訓練設備内に居住させ、宇宙飛行を想定した密なスケジュールでの模擬科学実験、故障対応などの負荷を加え、それらの前後における変化を調べる。H28年度は、計画研究班である[A02]岩崎、長瀬、松崎、[A03]那須に加え、H28年4月に公募で選ばれた[B01]島田と共に、統合閉鎖試験を1回実施した。また、JAXA閉鎖試験におけるデータ・サンプルシェアを2回実施した。唾液や血液のDNAマイクロアレイ解析等により、閉鎖ストレスマーカー候補を探索した。様々な研究計画調整、倫理審査委員会での承認等の段階を経て、他の5つの班を統括しながら、2週間の閉鎖試験を問題なく実施した。また、唾液や血液のDNAマイクロアレイ解析等により、閉鎖ストレスマーカー候補を探索し、絞り込んでいる。以上より、現状おおむね順調に進展していると考える。長期宇宙滞在においては、無重力の影響に加えて複数のクルーが宇宙船という閉鎖空間で長期間仕事や生活を共にすることで肉体的にも精神的にも多大なストレスが生じる。一方、ストレスに対する自覚症状とダメージの程度が異なるケースも多く、最終的な破綻に至る期間の個人差も大きい。従って、ダメージを客観的に評価し、可逆的な段階で対策を講じることが不可欠である。本研究では、国立研究開発法人宇宙航空研究開発機構(以下、JAXA)の閉鎖環境適応訓練設備を用いて、閉鎖ストレスによるダメージを客観的かつ定量的に評価できるストレスマーカーを探索する。閉鎖ストレス負荷により経時的に変化する唾液や血液中の生体物質から、ストレスマーカー候補を選別するため、被験者を2週間、閉鎖環境適応訓練設備内に居住させ、宇宙飛行を想定した密なスケジュールでの模擬科学実験、故障対応などの負荷を加え、それらの前後における変化を調べた。H29年度は、計画研究である[A02]松崎、[A03]那須らと共に、統合閉鎖試験を1回(通算5回目)実施した。第2・3回試験において閉鎖設備滞在1日前と滞在14日目に採取した全血サンプル(N=15)より抽出したRNAについてDNAマイクロアレイ解析を実施した結果、2週間の閉鎖設備滞在に伴い有意に発現量が変化した遺伝子を3,659個確認した。
染色体分配不安定性とその制御メカニズムにおけるAKTの役割

異数体性がん細胞の染色体分配機構の異常が遺伝的不安定性や腫瘍内不均一性、薬剤耐性細胞の出現に関わる可能性が注目されている。申請者は、がん関連キナーゼであるAKT3が細胞分裂不全誘導剤に対する耐性に関わるとともに、がん細胞の核の過剰な多倍数化や異数体化を抑制すること、染色体分配機構に関わる可能性について解析してきた。本研究課題では、染色体分配不安定性とその制御メカニズムにおけるAKTの役割を明らかにすることを目的とし、異数体性がん細胞の遺伝的不安定性や染色体分配制御機構と薬剤耐性獲得能に関与する分子群の機能解明を試みている。また、細胞分裂期におけるAKTの時空間局在変動について不明であったので、AKT阻害剤処理で多極化スピンドルを誘発する数種類のがん細胞において、AKT1&#12316;3の局在を共焦点レーザー顕微鏡で詳細に解析した。この研究が進展すれば、がん細胞の特性である異数体性とがん関連キナーゼとの関連が初めて明らかにされると期待される。AKTファミリー(AKT1、2、3)のうち、AKT1と3に核多倍数化抑制作用があること、並びに、AKT阻害剤を卵巣がん細胞に処理すると、細胞分裂期における中心体が2つではなく、3つ以上生じて染色体分配が異常になる、多極化スピンドルが生じることが見出された。これらの結果から、実際にAKTの機能が中心体の制御を含む染色体分配機構に関わる事が強く示唆されている。また、共焦点レーザー顕微鏡を用いた、AKT1-3の細胞分裂期における局在を詳細に解析したところ、分裂中期において、AKT1とAKT3はセントラルスピンドルのAurora kinaseに一部オーバラップするような局在を示していた。これらの観察結果から、AKTの細胞分裂制御と分裂中期の微小管制御機構との関連が示唆された。細胞分裂期のAKTが選択的に作用する新規標的候補分子を探索する。AKTはリン酸化酵素なので、細胞分裂機構や中心体制御に関わるリン酸化蛋白質を標的候補分子として探索する。さらに細胞分裂時におけるチューブリンやアクチン、キネシンモーター蛋白質の重合脱重合などダイナミックな変化にAKTがどのように関与するか検討する。染色体分配機構におけるAKTのリン酸化基質が明らかになれば、その基質分子をノックダウンして機能を阻害したときにどのような染色体分配異常が起こるのか、あるいは核異数体化細胞の増殖がどのように影響されるか検討できるようになる。これらの解析が進めば、AKTの機能を阻害するとなぜ多極化スピンドルが生じて染色体分配の不安定性が誘導されるのか、そのメカニズムや意義がより明確に解明できると期待される。