hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
糸球体腎炎の発症機序に関する免疫病理学的研究

本研究は免疫学的機序による糸球腎炎成立のメカニズムを探る目的でラットに実験的糸球体腎炎を作成しこのモデルを用いて免疫病理学的研究を行なった。この研究により得られた成果は以下のとうりである。(1)内皮細胞膜を炎症(抗原抗体反応)の起点とする実験的糸球体腎炎モデルの作成:ラット左腎灌流によりレクチン(HPA及びLCH)を糸球体内皮細胞膜に結合させたあと顕微鏡下で腎動静脈を修復し血流を再開させ尾静脈より抗レクチン抗体を投与した。免疫電顕法による観察では抗体投与直後レクチン、抗体IgG、補体が糸球体内皮細胞膜上に観察され計画していたモデルが作成された。(2)形成された免疫複合体の動態:HPAを外来抗原として用いた場合HPAは内皮細胞膜上にびまん性に結合するが抗体投与によりごく短時間のうちにHPA(及び抗体を含む免疫複合体)はその局在を変化させ顆粒状の免疫沈着物となる。この免疫沈着物は時間の経過とともに内皮下、上皮下へとその局在をかえる。一方LCHを抗原として用いた場合、HPAを用いた場合とは異なり顆粒状免疫沈着物はみられず時間の経過とともに内皮下に長く(1週間)とどまった。このように外来性抗原が糸球体内皮細胞膜上で抗体と反応するとその抗体によってはヒト膜性腎症類似の病理所見を呈し得る事が判明した。(3)顆粒状免疫沈着物形成のメカニズム:ラット腎灌流システムを用いてHPAを抗原とした場合灌流条件を変化させて検討した。その結果4°Cでの灌流、IgG抗体の変わりにFab抗体を用いた灌流、あるいはクロ-ルプロマジンの添加により顆粒状の免疫沈着物生成が抑制され、細胞骨格の関与が示唆された。さらにHPAを用いたモデルでは速やかに免疫複合体が上皮下へと移動した理由としてHPAが糸球体基底膜の主な構成成分であるIV型コラ-ゲンやラミニン等と反応性が低く基底膜の通過が容易であったと推察された。一方LCHの場合はラミニンとよく反応するため基底膜の通過が阻害され長く内皮下に留まったと考えられた。(4)ラット糸球体細胞膜からのHPA結合性糖蛋白質の精製とそれに対する抗体の作成:ラット糸球体をメッシュ法により単離し膜成分をDOC(Deoxy Cholate)にて抽出した(PM分画)。PM分画をニュ-ラミニダ-ゼ処理したあとHPAアフィニティ-カラムにかけHPA結合性糖蛋白を得た(HPAーPM分画)。HPAーPM分画はSDSーPAGEにて分子量約140KD(シアル酸の結合した状態では160KD)の糖蛋白で分子量やHPA・PNAなどとの反応性からポドカリキシンであると考えられた。HPAーPMを家兎に免疫して抗体(RbAHPAーPM)を作成しその性質を検討したところ、ポドカリキシンの糖鎖を含む部分のエピト-プに特異性がありシアル酸を除去したときにのみ反応することが判明した。またこのRbAHPAーPMの認識する抗原はラット腎では糸球体上皮細胞の自由面にのみ存在する比較的特異なエピト-プであることがわかった。またHPAーPMを抗原として用いてマウスモノクロ-ナル抗体を作成した(現在のところ未検討)。以上からラット糸球体細胞膜には比較的特異な糖鎖を含むエピト-プが存在することが示唆された。(5)まとめ:これまで比較的研究の進んでいなかった内皮細胞障害と糸球体腎炎の発症・進展との関連を考えるうえで本研究は重要な示唆を与えるものと考えられた。とくにレクチンは自然界(とりわけ感染性病原体)に多く存在しており外来性抗原による腎炎の発症機序を考えるうえで重要な所見が得られた。

その結果4°Cでの灌流、IgG抗体の変わりにFab抗体を用いた灌流、あるいはクロ-ルプロマジンの添加により顆粒状の免疫沈着物生成が抑制され、細胞骨格の関与が示唆された。さらにHPAを用いたモデルでは速やかに免疫複合体が上皮下へと移動した理由としてHPAが糸球体基底膜の主な構成成分であるIV型コラ-ゲンやラミニン等と反応性が低く基底膜の通過が容易であったと推察された。一方LCHの場合はラミニンとよく反応するため基底膜の通過が阻害され長く内皮下に留まったと考えられた。(4)ラット糸球体細胞膜からのHPA結合性糖蛋白質の精製とそれに対する抗体の作成:ラット糸球体をメッシュ法により単離し膜成分をDOC(Deoxy Cholate)にて抽出した(PM分画)。PM分画をニュ-ラミニダ-ゼ処理したあとHPAアフィニティ-カラムにかけHPA結合性糖蛋白を得た(HPAーPM分画)。HPAーPM分画はSDSーPAGEにて分子量約140KD(シアル酸の結合した状態では160KD)の糖蛋白で分子量やHPA・PNAなどとの反応性からポドカリキシンであると考えられた。HPAーPMを家兎に免疫して抗体(RbAHPAーPM)を作成しその性質を検討したところ、ポドカリキシンの糖鎖を含む部分のエピト-プに特異性がありシアル酸を除去したときにのみ反応することが判明した。またこのRbAHPAーPMの認識する抗原はラット腎では糸球体上皮細胞の自由面にのみ存在する比較的特異なエピト-プであることがわかった。またHPAーPMを抗原として用いてマウスモノクロ-ナル抗体を作成した(現在のところ未検討)。以上からラット糸球体細胞膜には比較的特異な糖鎖を含むエピト-プが存在することが示唆された。(5)まとめ:これまで比較的研究の進んでいなかった内皮細胞障害と糸球体腎炎の発症・進展との関連を考えるうえで本研究は重要な示唆を与えるものと考えられた。とくにレクチンは自然界(とりわけ感染性病原体)に多く存在しており外来性抗原による腎炎の発症機序を考えるうえで重要な所見が得られた。
世界有力大学オンライン教育コンソーシアムが高等教育に与える影響の研究

本研究では2012年に米国エリート大学が開始し、瞬く間に世界の大学に拡がった大規模公開オンライン講座(MOOC)が高等教育に与えた影響を吟味した。MOOCは米国では、オンライン教育、コンピテンシー・ベースド教育、パーソナライズド教育、そして高等教育のアンバンドリングへと発展した。アジアや欧州においてMOOCは国際広報の窓として捉えられる一方で、オンライン教育が高等教育を提供する有効な手段であるという認識を生んだ。また、主体的学びが必要とされる現代において、MOOCの副産物である反転授業への取組みが世界的に拡がった。MOOCはデジタル時代の産物であるが、21世紀高等教育改革を加速したとも言える。研究初年度であったため、大規模公開オンライン講座(MOOC)の全般的動きに関する動向調査(文献調査、WEB調査、国際会議等への参加)、MOOCの試用調査、MOOC実施大学調査を行った。MOOCは2012年初頭に米国有力大学により開始され、その後瞬く間に世界の大学を席巻した。米国ではMOOCが同国内の高等教育財政逼迫に対する解決策として州や連邦政府により追求されたという経緯もあり、2013年頭にはMOOCの法制化の動きにもつながった。他方、2013年後半になると、MOOCが主に既学位取得者により受講されており、高等教育学位を必要とする層に届いていないこと、そのドロップ・アウト率も9割近くと高いことが認識され、行政からのMOOCへの期待は沈静化に向かった。一方、安価かつ大規模に高等教育を実現できる手段としてのオンライン教育についての期待感は残り、2013年後半からはオンライン教育学位プログラム開設に向けての動きが出てくる。同時に、大学側からはMOOCやオンライン教育プログラムの開発を学外者に対してではなく、キャンパス内の教育をより良いものとしようとする動きが出てくる。反転授業やブレンド型学習の取り組み開始である。オンライン教育モジュールが多数開設されるようになると、既知の学習内容を一学期間かけて学習することの意味が薄れ、事前判定テストの実施により、既知の内容については単位を自動的に付与するというダイレクト・アセスメント・メソッドによるコンピテンシー・ベースド教育が進行するようになる。この教育方法はこれまでも存在したが、連邦政府がこれへの学資援助の適用を認めると発表したため、この動きが加速した。更にオンライン教育モジュールにより、高等教育のアンバンドリング化が加速すると言われた。これら2013年内の動きを本研究で追った。本年度はMOOCに関する講演を8回行い、論考を4本執筆した。二年目および最終年度では、MOOCから派生して世界的に拡大した反転授業の実際の事例を調査するとともに、MOOC発祥の地である米国以外の、アジアや欧州におけるMOOCへの対応や、その他のオンライン教育等の先進事例を調査した。反転授業においては、米国の大学の事例とともに、国内で取り組みが先行している高校の事例を調査した。反転授業には、単なる授業と宿題の場所を反転させるという以上の、多様な形態があることが分かると共に、一般には反転授業を導入すれば主体的学びが実現し、教育がうまくいくいう先入観があるものの、必ずしも、そのようにはいかず、反転授業を成功させるためには授業における協働学習のデザインをする必要があることが判明した。これについては、『主体的学び(第2号)』に寄稿した「反転授業へのアンチテーゼ」において、詳説してある。アジアおよび欧州の大学においてMOOCは多くの場合、国際的な発信の窓として捉えられ、取り組まれている。但し、オンライン教育への取り組みは、それが学内のLMS上のものだけであるにせよ、MOOC以前からある場合が多く、それらを学外向けに洗練させ、公開している。他方、大学の教育改革の手法としてMOOCやオンライン教育を積極的に活用する動きも見られる。たとえば韓国科学技術院や香港科学技術大学などでは、学部授業の2-3割をブレンド型学習とする目標をたて、積極的にオンライン教育を導入している。また、欧州では、オープンエデュケーションの考え方が進んでおり、LMS等に情報を集約するのではなく、教員・学生の各人がブログを有し、これを有機的に連結する技術のもと、"Distributed Learning"を推進する動きが見られる。日本においても参考としたい取り組みである。今年度は、最終年度ということもあり、本内容に即し、論文9本、講演12回の成果を得た。高等教育研究本研究のテーマであるMOOCの隆盛とその後の展開が極めて速かったため、この動きを逐次追い、記録するだけで十分な成果を得られた。また、世界においてもMOOCの動きはウォッチされているものの、米国は主に米国内の動きしか追っておらず、欧州は欧州内の動き、アジア諸国についてはそれぞれの国ごとに動きを展開しているのみのため、本科研費受託者ほどに米国・欧州・アジア・日本といった世界的視野をもって調査をしている例は少ないものと思われる。

*なお、本研究申請時点ではMOOCの日本語名称が確定していなかったため、「オンライン教育大学コンソーシアム」としていたが、その後「大規模公開オンライン講座」という名称が一般的となったため、本実績報告書では後者を使用している。研究初年度(H25年度)は、MOOCが開始、広がりを見せた米国の動きを中心に追った。本年度はアジアや欧州諸国の全般的な動きを追うとともに、一部の先駆的な大学の実施例について事例調査を行う。MOOCの動きがMOOCのみに留まらず、物理的キャンパスを有する大学がオンライン教育に積極的に取り組んだり、反転授業やブレンド型学習といった方法でキャンパス内の教育をより良くすることの取り組みにもつながっていることから、こうした動きも積極的に調査する。研究最終年度でもあるため、随時、研究のとりまとめを行い成果報告を行う。先進事例調査となる米国西海岸(カリフォルニア大学バークレー校、スタンフォード大学、他)への調査につき、先方との日程調整の結果、年度内ではなく4月に訪問調査することとなった。2014年4月6-13日に米国西海岸調査を行った。
ヘルスケア教育のための「子ども健康手帳」の開発

平成30年度は、計画通り、研究1、2を行った。研究1では、「子どものヘルスケア教育に必要な要素の抽出・子ども手帳のコンテンツの明確化」として、子どものヘルスケアの実態を把握するために、保育園、幼稚園に通園する母親437名を対象に、健康管理、健康教育、健康行動について調査した。ほどんどの母親が健康状況を個別に管理していなかった。また、予防接種や受診においては、病院へ行くこととその目的について7割が説明しており、2割弱は何らかの説明をしていたが、全く説明していないケースも1割強程度見られた。子どもに対する説明については、医療者にしてほしいや説明の仕方がわからないなどの意見が見られた。また、おもちゃやお菓子を買ってあげるといって連れて行くなどご褒美を用意するケースが多くみられた。健康行動については、毎日排便するといった排泄習慣に関する援助が少なかった。これらの結果を基に、子どものヘルスケア教育に必要な要素を抽出した。ヘルスケア教育に必要な要素は、幼児期・学童期、中学・高校生と時期別に内容を整理した。実態調査の結果を基に、子ども手帳のコンテンツを検討した。専門家会議の結果から、子ども手帳のコンテンツは、機能的発達、形態的発達、社会的発達、予防接種、既往歴、アレルギー、内服薬、かかりつけ医などの項目とした。研究2「「子ども健康手帳」のデザイン化、評価・修正」については、共同研究者に依頼し、いくつかのデザインを考案してもらい、研究者会議において、子ども自らが取り組めるような工夫を盛り込んだデザイン案に決定した。研究1として今年度に計画していた「子どものヘルスケア教育に必要な要素の抽出・子ども手証のコンテンツの明確化」、研究2「「子ども健康手帳」のデザイン化、評価・修正」については、順調に終了した。現在、子ども健康手帳印刷の初校を行っているところであるため、おおむね順調に進展している。次年度は、研究3「子ども健康手帳を用いたヘルスケア教育効果の検証、子ども健康手帳の完成」を行う。開発した子ども健康手帳を実際に研究1の対象の母親に使用してもらい、評価する。また、子どもの健康教育に関わった専門家に対する意見聴取を行う。その結果から、子ども健康手帳の評価を行い、子ども健康手帳を完成させる予定である。研究1は順調に進んでいたが、デザインした手帳を発注すると単価が1600円と予定より高くなってしまったため、綴じ方や紙の厚さ、インデックスなどの変更を行い、単価を700円程度に抑えるのに、印刷会社とのやり取りに時間がかかってしまい、年度内に発注することができなかった。現在、初校の段階であるため、早々に完成する予定であり、次年度の研究は予定通り遂行できると考えている。
体内埋込式人工腎臓の基礎研究

人工透析術はすでに確立した治療法であるが、患者の時間的拘束が大きく、医療費への負担も大きい。この現状を打破するためには体内埋込式人工腎臓の開発は急務である。本研究は、体内埋込式人工腎臓を開発するためにサイクロン型血液連続遠心分離法を提案し、その基礎研究として、3種類のサイクロン管を作製して血液濃縮実験を行った。実験の結果、赤血球濃度に有意な変化はみられなかったが、サイクロン管中心部に赤い柱が観察された。この赤柱は管内の2次流れにより集積した赤血球だと思われた。今後、サイクロン管による赤血球の濃縮分離の可能性を示すためには、ハイスピードカメラを用いた上部流出口付近の観察等が必要である。本研究は体内埋込式人工腎臓の開発をめざしてサイクロン型血液連続分離法の提案とその基礎研究として、サイクロン管による血球の濃縮分離実験を行った。まず、数値流体解析により流路形状の最適化を行った。その結果を基にして、サイクロン管の実験機を作製した。このサイクロン管に遠心ポンプおよびローラーポンプでブタ血を送血し、遠心分離による血球濃縮を試みたが、遠心力と滞留時間の不足により全血を濃縮させることは困難であった。そこで、サイクロン管内における遠心力の向上と滞留時間の延長を図るために、サイクロン管の直径を小さくし、円錐部のなす角を鋭角にしたものを2種類作製し、ヘマトクリット値0.1 %の希釈赤血球液を用いて実験を行った。希釈赤血球液の使用は粘度が全血よりも非常に低くなり、単位系量当たりの赤血球数も少なくなるためサイクロンにとって好条件となる。この実験の結果、上下の流出口から採取される希釈赤血球液濃度に顕著な差異は見られなかったが、サイクロン管中央部に赤い柱が観察された。この赤柱はサイクロン管内の2次流れにより集積した赤血球によるものだと考えられた。これらの結果から、上部流出口付近の赤血球には、流入口から流入した後、2次流れにより上部流出口へと向かうものと、流入口から圧力勾配に従い流出口へと向かうものの2つが存在していると考えられた。そこで、新しく作製したサイクロン管の数値流体解析を行った結果、流入口付近から流出口へと向かう半径方向の流れが観察された。今後、サイクロン管による赤血球の濃縮分離の可能性を示すためには、粒子追跡法によるシミュレーションを用いたサイクロン管の再設計や、ハイスピードカメラを用いた上部流出口付近の観察が必要である。腎不全患者を対象にした人工透析治療は技術として確立したものとなっている。しかし、血液透析の治療は週3回、4時間程度と患者の時間的拘束が大きく患者の社会生活にも影響する。また日本透析医学会が毎年集計している年別透析患者推移では2011年に304,592人(前年度298,252人)、ベッドサイドコンソールの人工腎臓装置の登録台数も121,835台(前年度118,652台)、と増加傾向にあると報告されている。また年間2兆円近くの医療費が人工透析の費用として計上されている。これは2011年概算の医療費37.8兆円のうちの5%程度を占めることから、高齢者増加、薬剤費の次に医療費全体を圧迫している要因として挙げられることも多い。このような現状を打破する為には、体内埋込型人工腎臓の開発を21世紀中に遂行する必要がある。だが、現在の確立された血液透析技術の小型化およびその持続透析では、抗血栓性による抗凝固剤(へパリン)の投与やタンパク質の吸着による透析膜の中空糸の目詰まりといった透析膜の問題が多い。また腹膜透析についても長期継続は腹膜炎などの感染症の危険性がある。よって現在の技術の利用では、体内埋込型人工腎臓の開発は困難であり、未だに成功例が報告されていない。そこで本研究では、血液から血球成分とタンパク成分を遠心分離により除去した血清成分であれば、フィブリノーゲンが除去されているために抗凝固剤を必要とせず、かつ透析膜の中空糸の目詰まりも解消され長期間持続透析できることに着目し、一連の工程を体内で行うためにサイクロン型血液連続遠心分離器を開発する。研究期間内は、人工心臓用血液ポンプを用いて体内に埋め込めるサイクロン式血液連続遠心分離器を開発し、これを用いて血液から血球成分とタンパク成分を濃縮して静脈に戻し、精製した血清成分を用いて持続透析を行う方法の基礎研究を行う。本研究における計画として、本年度は体内への埋め込みに耐えうるサイズでのサイクロン遠心分離器の除去効率の検証とその流体力学的見地に基づく最適化を遂行した。

本来、化学工業分野で使用されるサイクロン遠心分離器は体内に埋め込むためには非常に大きい。そのため埋め込みに伴うサイズの縮小(遠心半径の縮小)により遠心力は低下する。また気体・固体分離を行うサイクロン遠心分離器と、固体・液体分離を行う液体サイクロン遠心分離器では粒子径差の縮小で遠心力に差が出にくいことから、後者の方は効率が悪いことが知られている。よって血液成分から血球・タンパクの除去効率は既存のサイクロン遠心分離器の効率より低いと予測された。そこで、まず初めに既報の論文や技術資料をもとに体内埋め込みおよび血球成分除去として理想的なサイズのサイクロン遠心分離器の設計に着手した。まず既存の研究成果・技術資料から最適とされる液体サイクロン管の流路形状をそのまま小型化し、数値流体解析ソフト(AnsysCFX)を使用した流路形状の最適化を行った。このとき最適化としてはサイクロン遠心分離器の半径が大きいところで長時間、高速で回転しているように形状を変更した。最適化された流路形状から部品を設計・加工し、遠心ポンプを利用した、ブタ血液による分離除去試験を行った。その結果、体内埋め込みに伴うサイズ縮小化により、サイクロン遠心分離器の流入口の抵抗が高く、遠心ポンプの圧流量性能では分離に必要な流量を得ることができなかった。よって現状のサイクロン遠心分離器をそのままサイズダウンした程度の改良では流入口部の抵抗が大きく、遠心ポンプでは分離することはできなかった。サイクロン遠心分離器による分離そのものは容易であると考えていたが、サイズ縮小に伴う流入口抵抗の増加は人工心臓用血液ポンプとしては一般的な遠心ポンプでは必要な流量及び圧力を得られないことは想定外だった。そこで、定量型のポンプであるローラーポンプを使用し、遠心分離に必要な流量をサイクロン遠心分離器に送り、再循環型の実験系を再構築する。次にサイクロン遠心分離器のサイズや流量を変化させて、血球、フィブリノ-ゲン(340 kDa)、グロブリン(200600 kDa)、アルブミン(69 kDa)といった順に物質を除去するのに必要な相対遠心加速度(G)および遠心時間を算出していく。数度の実験条件をもとに、再循環状態におけるフィブリノ-ゲンの除去条件を確定し次第、サイクロン遠心分離器の再循環系に血液透析用に市販されているダイアライザーを組み込み、サイクロン遠心分離器の有無でダイアライザーの除去効率への影響がどのくらいになるかを検証する。また体内埋込型であることから、ローラーポンプより遠心ポンプのほうが小型化に適しているため、低流量・低圧域でも相対遠心加速度の高いサイクロン形状の同定と数値流体解析による粒子運動のモデル化を進め、更なる効率化を目指す。遠心ポンプでも分離可能なサイクロン遠心分離器が完成次第、大型動物(ヤギ)による慢性実験を行う。このとき市販のダイアライザーの問題から体外設置式で行う。この試験では溶血特性や抗血栓性といったデータを算出する予定である。サイクロン遠心分離器がある程度の実用に耐え、研究データが揃い次第、本研究成果は論文として投稿する予定である。サイクロン遠心分離器の作製費用として、医用材料代および樹脂の購入代金をそれぞれ200,000円ずつ計上している。この額には遠心ポンプ本体(ディスポーザブル部品)や人工透析用ダイアライザーの代金も含まれている。またサイクロン遠心分離器を稼働させるために必要な電子工作部品の購入資金として200,000円を予定している。
建築技術の普及に着目したプレキャストコンクリート構法に関する研究

本研究は建築における工業化技術の中で、比較的広く使われているプレキャストコンクリート構法をとりあげ、その普及という点に着目して特性を明らかにし、位置づけを記述することを目的としている。前年度までの研究では、アンケート調査によってプレキャストコンクリート製造業者の現況の把握、PCカ-テンウォールの設計体制などの把握、ヒアリング調査によってPCカ-テンウォールの歴史と要素技術の発展過程の把握を行っている。これらをふまえて、今年度は以下の2つの研究を実施した。まず、現在製品化されているプレキャストコンクリート部品について、ユーザーとなるプレキャストコンクリート製造工場を持たない建設業者48社(調査対象80社、解答率61%)に対して、普及に関するアンケート調査を実施した。これによると、プレキャストコンクリート技術の経験の有無により、技術に対する理解や求める技術情報に差があることや、価格に対する理解にばらつきがあることが明らかになった。また技術情報の公開や製造業者によるサポートなどの普及に係わる将来の条件について、整理することができた。次に過去の研究と今回の調査を合わせて、建築におけるプレキャストコンクリート構法について、技術普及の観点からデータを整理した。ここでは今年度の調査からユーザー側の視点、過去の調査から設計プロセスなどを考慮した製造業者側の視点、およびPCカ-テンウォールのみを例として時間軸で見た技術の普及過程の視点から、それぞれの切り口でプレキャストコンクリートについて総合的に記述することができた。
遺伝子導入と幹細胞移植による内耳再生

内耳への遺伝子導入は感音難聴の新しい治療戦略になりうると考えられている。過去には、主にアデノウィルスベクターがその遺伝子導入効率の高さから用いられてきたが、我々は毒性の少ないアデノ随伴ウィルスベクター(AAV)に着目し、臨床応用可能な外リンパ腔への投与手技を用いてそのシステムを検討した。モルモット蝸牛基底回転の外リンパ腔内へeGFPを発現する6種のCMVプロモーターを有するAAV(2/1、2/2、2/5、2/7、2/8、2/9)を局所投与し、遺伝子発現の分布を観察した。7日後に断頭し、surface preparationと凍結切片を作成し、その分布を観察した。聴覚機能の評価として、投与前と投与7日後にABRを施行し、その変化を比較した。今回使用したAAVの血清型6種全てにおいて、蝸牛内への遺伝子導入が可能であり、特に内有毛細胞への発現が認められた。最も効率よく遺伝子導入可能であったのはAAV-2/2であり、外有毛細胞へはAAV-2/1,-2/2,-2/9で遺伝子発現を認めた。Spiral limbusやSpiral ligamentの線維細胞にも遺伝子発現を認めるものもあった。形態学的評価ではAAV投与後に有毛細胞の消失は認めず、またABRにおいても閾値変化はみられなかった。このアプローチによりAAV-2/2が最も効率よく蝸牛へ遺伝子導入可能であり、ABR上閾値変化がみられず、安全であり臨床応用に結びつく可能性を示唆していた。また、当大学病理学教室と共同でマウス大腿骨から骨髄細胞をとりだし、培養したのちに間葉系の幹細胞を抽出した。間葉系幹細胞へ上記のAAVを使用して遺伝子導入を試みているがまだ結果は得られていない。感音難聴の治療を目的として、感覚細胞である内耳有毛細胞の再生を試みた。内耳への遺伝子導入はその導入効率の高さからアデノウィルスベクターが用いられてきたが、内リンパ腔へ投与しないとコルチ器への遺伝子導入ができないために臨床応用を考慮した際、不適切である。そこで我々は毒性のないウィルスベクターであるアデノ随伴ウィルス(AAV)を用いた。血清型を選択することによってターゲティングできる可能性があり、AAV-1,2,5,7,8,9の6種を使用した。投与方法は臨床応用可能である外リンパ腔投与である。モルモット内耳にAAVを投与して7日後に断頭し、内耳内の遺伝子導入の分布を検討した。遺伝子発現は主に内有毛細胞と支持細胞に認められた。AAV-7,9ではspiral limbus、spiral ligamentの線維芽細胞への遺伝子導入が可能であった。蝸牛コルチ器への遺伝子発現はAAV-2において最も効率よく認められた。聴覚閾値の変化をみるために聴性脳幹反応(ABR)を用いて4,12,20kHzの周波数帯で評価した。コントロール溶液(人工外リンパ液)を投与した群と、AAV-2を投与した群において術後の閾値変化はどちらとも10dB前後であり、優位差は認められなかった。以上より、AAVを用いた内耳への遺伝子導入はその手技が簡便であり、かつ血清型によっては遺伝子導入の効率も高く、聴覚閾値に支障をきたさないため、将来的に臨床応用できる可能性を示唆していた。今後は難聴のモルモットにおける遺伝子発現の分布を検討し、その後に支持細胞が有毛細胞へと形質転換する遺伝子であるAtoh1を組み込んで内耳有毛細胞の再生を試みる予定である。当大学病理学教室と共同でマウス大腿骨から骨髄細胞をとりだし、培養したのちに間葉系の幹細胞を取り出した。現在は幹細胞がどのような細胞へ分化可能であるか検討中である。
骨移植における歯槽骨並びにセメント質再生機序に関する超微形態学的研究

ラットに人工的に形成した歯槽骨欠損に対して人工骨を移植し、周囲組織との界面の物質についてレクチン金標識およびコロイド金標識の免疫染色を行い電顕観察した。移植材としてはハイドロキシアパタイト、抗体は非コラーゲン性骨蛋白としてオステオポンチンとオステオカルシン、血清蛋白としてアルブミンとフェチュイン、また、各種のレクチンを用いた。透過型電顕で電子密度の高い層として認められるハイドロキシアパタイトと再生骨の界面は、オステオポンチンと強く反応した。オステオカルシン、アルブミン、フェチュインも弱いながら反応した。さらに、レクチン金細胞化学的検索よりこの層は、ガラクトース、N-アセチルグルコサミン、シアン酸を豊富に含んでいた。このことより、ハイドロキシアパタイトと再生骨の界面に認められる電子密度の高い層は、オステオポンチン、また他の物質中にも存在している糖を豊富に含むことが明らかとなった。この結果は、骨基質間にみられるセメントラインや細胞と骨基質間にみられる境界線(lamina limitans)の結果と一致し、移植材周囲の層は形態的にも細胞化学的にもセメントラインや境界線(lamina limitans)に類似していることが示唆された。現在、セメントラインや境界線(lamina limitans)は、骨のモデリングやリモデリング時において多様な役割を演じていることが報告されているが、ハイドロキシアパタイトと再生骨の界面に認められる層についても、骨修復過程において基質-基質間の接着などの多彩な機能が示唆される。
画像を中心としたクロスメディア型コンテンツ統合とその制作・閲覧環境に関する研究

クロスメディア型コンテンツ統合のためのプラットフォームとして、「移動情報」と「運動情報」からなる、人の日常行動を継続的に記録し、その上に多様なデータ(画像・音声・映像など)を亜ね合わせて編集・表示ことのできる汎用的なシステム"GeoWalker"を完成させた。研究最終年となる本年度は、研究の成果を対外的に発表することに重点を置いた。まず本研究は、平成17年の時点において、日本バーチャルリアリティー学会「サイバースペースと仮想都市研究会」で年間優秀賞を受賞している。その受賞講演として、5月に山梨で行われた研究会に招待講演として招かれ、本研究の全体像を発表した。6月には、アジア芸術科学学会(上海)に参加し、国際的な舞台での発表を行った。引き続き、10月にはエンターテインメントコンピューティング研究会にて発表、12月にはWISS2007(インタラクティブシステムとソフトウェア)にて発表を行った。以上の発表のなかで得た参加者からのフィードバックをもとに、システムのさらなる洗練を進め、2007年3月には本システムをWeb上に公開するに至った。現在、ビジネス化に向けての活動を開始しているところである。本研究を遂行する3年の問にも、CGM(Consumer Generated Media)やWeb2.0といった概念が多くの注目を浴びるようになり、本研究テーマ申請時に示した方向性(一般市民によるクロスメディア型コンテンツ統合の必要性)が社会的にも受け入れられる素地が整ってきた。同時に、一般的に利用されているシステムとの明確な差別化を行う必要性が生じたため、本研究では「日常行動の記録」という新機能を基礎においた。これにより、タギングやアノテーションによるコンテンツ統合ではなく、時間と場所・人の振る舞いを基軸としたコンテンツ統合が可能となり、表現力も格段にアップしたと考えられる。本年度は、写真画像を中心としたクロスメディア型コンテンツ統合を、実世界でリアルタイムに行うことを目標として、以下の研究を行った。(1)携帯電話端末におけるコンテンツ閲覧環境の設計・開発DocomoおよびVodafone端末を用いて、JAVA言語を用いて表示可能な、クロスメディア閲覧ソフトウェアを開発し、その基本性能および問題点を検討した。(2)ウェアラブルデバイスを用いたコンテンツ制作支援環境の設計・開発気圧計・歩数計・GPS等の各種センサーによって取得できる、人間の実世界における行動データを「モーション・コンテクスト」と「ロケーション・コンテクスト」に分離して検討し、その結果、実世界におけるコンテンツ自動設計環境のプロトタイプシステムを開発するに至った。(3)WEB上のコンテンツを一律に画像として保持し、それらをクロスメディア的に閲覧するためのサーバ機構の設計および開発WEB上のさまざまなコンテンツを画像として取得する専用サーバ機構を開発し、それらを用いてコンテンツ閲覧を行うシステムを開発・ユーザ使用実験までを行った。(4)写真画像を地図と連動させることによって、さまざまなユーザによる共同の「集合的認知地図」を作成するアプリケーションを開発し、実検証を行い、論文発表を行った。本年度は、画像情報を用いたクロスメディア型コンテンツの発展可能性を追求するため、2つの方向で開発と実証実験を行った。第一に、近年、写真画像情報はGPSで取得できる位置情報とあわせて管理されることが一般的となってきているが、本研究では、位置情報のみならず「そのとき撮影者がどのような行動をしていたのか」という実世界の行動文脈(コンテクスト)を取得し、写真画像情報を関連させるシステムを開発した。原理としては、万歩計や気圧計といった複合的な携帯センサー情報で人の行為や運動情報を取得し、カメラ画像と融合させる処理を行う。このシステムは、GeoWalkerと名づけており、今年度はイギリスで開催された国際学会「Computers in Urban Planning and Urban Management」で論文発表を行い、好評を得た。このシステムは、最終年度となる2006年度に、すでに開発済みである写真画像データベースシステム(PhotoWalker)と統合し、次世代のクロスメディア型コンテンツを生み出すプラットフォームとして完成させる予定である。第二に、写真画像そのものの取得プロセスについてであるが、「人がシャッターを切って撮影する」以外に、近年はたとえばロボットアイや設置されたWEBカメラから得られる画像も、クロスメディア型コンテンツの素材データとして有用である。そこで、通常のCCDカメラ、CMOSカメラに独自の改良を加えたデバイスを構築し、実際に部屋のなかに設置し、適切なタイミングでシャッターを切るシステムの試作を製作した。以上、2つの方向性で研究を進展させたが、2006年度は、これまでの成果を統合して、画像を用いたクロスメディアコンテンツを、単なる「人が撮影した写真画像の組み合わせ」という枠におさまらず、実世界の情報やWEB上の情報を「画像データ」として扱い、多様に加工して組み合わせる、新たな創造の基盤としてまとめ、研究を完遂したいと考える。

以上の発表のなかで得た参加者からのフィードバックをもとに、システムのさらなる洗練を進め、2007年3月には本システムをWeb上に公開するに至った。現在、ビジネス化に向けての活動を開始しているところである。本研究を遂行する3年の問にも、CGM(Consumer Generated Media)やWeb2.0といった概念が多くの注目を浴びるようになり、本研究テーマ申請時に示した方向性(一般市民によるクロスメディア型コンテンツ統合の必要性)が社会的にも受け入れられる素地が整ってきた。同時に、一般的に利用されているシステムとの明確な差別化を行う必要性が生じたため、本研究では「日常行動の記録」という新機能を基礎においた。これにより、タギングやアノテーションによるコンテンツ統合ではなく、時間と場所・人の振る舞いを基軸としたコンテンツ統合が可能となり、表現力も格段にアップしたと考えられる。
防災まちづくり支援GIS開発とその運用実験を通したアクションプランニング手法開発

(2)上記課題のまとめ結果を基に各サブシステムの改良を行った。特に延焼シミュレーションサブシステムの延焼シミュレーションモデルについては、モデルの再検討を行い、その結果をまとめ、国際ジャーナル(International Journal of Computers、Environment and Urban Systems)に投稿し、採録が決定した。(3)集団での具体的防災対策の立案を、意思決定手法や防災に関する知識データベースを用いて支援するサブシステムを開発し、防災まちづくり協議の社会実験の現場でシステム運用の試験的実験を行った。このサブシステム開発については、日本都市計画学会で発表し、ある一定の評価を得られた。(4)防災まちづくり支援GISについては、実証実験結果の分析・考察および防災まちづくり支援システムとしての有効性検証と課題を抽出、合意形成支援と防災意識向上の効果を吟味し、防災まちづくり支援システムの評価と総括、今後の展望をまとめた。また、防災まちづくり推進のためのアクションプランニング手法開発については、2年間の成果を踏まえ、防災まちづくりアクションプランニング手法の検討結果をまとめた。(1)研究対象地区の基礎的地理情報、防災関連データベースの整備:防災まちづくり支援システムとアクションプランニング手法開発のためのケーススタディ地区である愛知県豊橋市内の4地区と愛知県田原市赤羽根地区の地理情報・防災情報整備はほぼ完了し、このデータを基に市街地の災害危険性を評価可能なデータ作成を実施した。(2)延焼モデルの開発:セルラーオートマタ(CA)を用いた延焼シミュレーションモデルを開発した。本モデルは、既往研究成果を踏まえ、3m×3mのセルサイズの格子空間に、セルの状態として、1)着火可能性なし、2)着火可能性あり、3)着火、4)燃焼中、5)鎮火の5種類を設定し、セルの状態が15に遷移するルール(モデル)を開発することで延焼の再現・表現を試みた。(3)防災まちづくり支援システムのプロトタイプ開発:防災まちづくり協議参加者に対して、防災まちづくりに関する地理情報と延焼に関する情報(延焼シミュレーション、市街地整備による延焼抑止効果)を視覚的に且つ定量的に分かりやすく提供可能なWebGIS基盤のシステムを開発した。(4)実際の防災まちづくり協議の現場におけるプロトタイプシステムの試用・予備実験を実施し、結果からシステムの有用性と課題を検討:システムによる情報提供は、協議時における参加者同士のイメージ共有補助、議論活性化の促進といった効果となって顕在化し、様々な場面で議論を支援し、具体的な整備・対策を検討する際の意志決定・合意形成に寄与していたことが確認された。また一方で防災まちづくりに関する意識啓発の効果があることも明らかになった。(5)防災まちづくり推進のためのアクションプランニング手法開発の基礎的情報の収集・整理:現在、住民・行政・専門家の協働による防災まちづくりの取り組みが実施されている事例の情報収集・整理を実施し、それを基に、手法開発に関する検討を行った。
語義曖昧性解消技術と領域適応手法を利用した情報抽出手法の研究開発

平成三十年五月一日から一年間,イギリスのケンブリッジ大学にあるコンピュータ・ラボラトリーに滞在してSimone Teufel教授の客員研究員として研究を行った.具体的には語義曖昧性解消についての自身の論文(第一著者は学生)である,「鈴木類,古宮嘉那子,浅原正幸,佐々木稔,新納浩幸,概念辞書の類義語と分散表現を利用した教師なしall-wordsWSD,自然言語処理, Vol.26, No.2, (to appear), (2019.6).」を英語の語義曖昧性解消に対応するようにするということを主に行っていた.同時に,ケンブリッジ大学の自然言語処理グループの輪講に参加して見聞を広めた.またSimone Teufel教授の学生さんを含めて語義曖昧性解消や,自動要約等についてミーティングを行って議論した.問題抽出については,日本語のコーパスの制定を終え,英語版のルーブリックの定義(現在更新中である)について,出来次第送ってもらうことになっている.また,ケンブリッジ大学の内部だけでなく,オックスフォード大学とケンブリッジ大学の共同の国際会議や,富士通欧州研究所,ケンブリッジにあるアップル社,ロンドンにあるグーグル社において,日本語を対象とした語義曖昧性解消や,領域適応など,これまでの研究について研究発表を行い,日本語を対象とした自然言語処理について発信し,質疑応答を通じて議論を深めた.イギリス滞在中,「イギリスにおいてしかできないこと」を優先するため,主に英語の自然言語処理に使われる基礎的な実験についての修得に注力したことから,成果については令和元年以降にゆずることとなった.その結果,イギリスで発表を聞いたり議論したりして見聞を広めることと,日本語の自然言語処理についてさまざまな人に伝えること,また,英語の自然言語処理の考え方や日本語の処理との違いについて学ぶことに時間をかけることになった.Simone Teufel教授とは令和元年以降も,共同研究を行い,ともに論文を書くことで一致している.日本語のコーパスについては決まったので,英語版のルーブリックが送られて来次第,学生たちとともに日本語コーパスを用いて,問題部分のアノテーションを行い,実験を開始する予定である.今後も,私がイギリスに行ったり,Simone Teufel教授やその学生を日本に招いたりして,国際交流を推し進め,協力的に研究を行っていく予定である.内定年度:2017平成三十年五月一日から一年間,イギリスのケンブリッジ大学にあるコンピュータ・ラボラトリーに滞在してSimone Teufel教授の客員研究員として研究を行った.具体的には語義曖昧性解消についての自身の論文(第一著者は学生)である,「鈴木類,古宮嘉那子,浅原正幸,佐々木稔,新納浩幸,概念辞書の類義語と分散表現を利用した教師なしall-wordsWSD,自然言語処理, Vol.26, No.2, (to appear), (2019.6).」を英語の語義曖昧性解消に対応するようにするということを主に行っていた.同時に,ケンブリッジ大学の自然言語処理グループの輪講に参加して見聞を広めた.またSimone Teufel教授の学生さんを含めて語義曖昧性解消や,自動要約等についてミーティングを行って議論した.問題抽出については,日本語のコーパスの制定を終え,英語版のルーブリックの定義(現在更新中である)について,出来次第送ってもらうことになっている.また,ケンブリッジ大学の内部だけでなく,オックスフォード大学とケンブリッジ大学の共同の国際会議や,富士通欧州研究所,ケンブリッジにあるアップル社,ロンドンにあるグーグル社において,日本語を対象とした語義曖昧性解消や,領域適応など,これまでの研究について研究発表を行い,日本語を対象とした自然言語処理について発信し,質疑応答を通じて議論を深めた.イギリス滞在中,「イギリスにおいてしかできないこと」を優先するため,主に英語の自然言語処理に使われる基礎的な実験についての修得に注力したことから,成果については令和元年以降にゆずることとなった.その結果,イギリスで発表を聞いたり議論したりして見聞を広めることと,日本語の自然言語処理についてさまざまな人に伝えること,また,英語の自然言語処理の考え方や日本語の処理との違いについて学ぶことに時間をかけることになった.Simone Teufel教授とは令和元年以降も,共同研究を行い,ともに論文を書くことで一致している.日本語のコーパスについては決まったので,英語版のルーブリックが送られて来次第,学生たちとともに日本語コーパスを用いて,問題部分のアノテーションを行い,実験を開始する予定である.今後も,私がイギリスに行ったり,Simone Teufel教授やその学生を日本に招いたりして,国際交流を推し進め,協力的に研究を行っていく予定である.
のれんの減損開示情報の実態とその影響

本研究の目的は、課題1のれんの減損情報の開示の実態と、課題2その影響を実証的に解明することである。研究期間は2018年度から4年間で、1年目の2018年度では以下の2つの作業を予定していた。作業1は以前にリストアップしたのれんの減損情報の開示項目を再分析した上で精緻化することである。作業2はIFRS適用日本企業からのれんを計上している企業をサンプル企業として抽出することである。IFRSを適用している日本企業を特定してから、1を進めた方が効率的と考え、2018年度ではまず作業2から着手することにした。また、今後の作業(IFRSを適用している企業の開示内容と、日本基準を適用している企業の開示内容との比較)との連携を考えると、予定している研究手法を適用するためには、先に日本基準からIFRSに移行した日本企業を特定する必要がある。さらに、新しい情報に対する市場の学習時間を考慮して、IFRS適用年度の翌年度からデータを収集することにした。具体的には、たとえば、日本電波工業株式会社は2010年3月期からIFRSを適用しているが、学習時間を考慮すると、検証対象となるのは、2011年3月期から最新の2018年3月期の8サンプルとなる。このように、IFRS適用日本企業を特定した上で、検証対象となる会計年度をサンプルとして抽出してから、各年度から検証に必要な貸借対照表と損益計算書の情報をダウンロードする。また、これらのIFRS適用企業のうち、東証1部上場企業でない企業はサンプルから除外する作業も同時に行っている。さらに、以上の作業と同時に、2018年度において予定していなかった作業である課題2を行うための研究手法のシミュレーションも行った。このようにサンプルの収集と研究手法の確認の両方とも進行中で、具体的な結論には至っていないが、研究自体は順調に進行しているといえる。2018年度に予定していた二つの作業は、1以前にリストアップしたのれんの減損情報の開示項目の再分析と、2IFRS適用日本企業からのれんを計上している企業をサンプル企業として抽出することである。【研究実績の概要】で触れた理由により、作業2から着手することにしたが、日本電波株式会社が2010年3月期からIFRSを適用して以来、年を追うごとにIFRSを適用する企業が増えていた。そのため、毎年の検証対象となるサンプル企業数が異なり、サンプル企業の収集に思った以上時間がかかった。その結果、作業2は予定通りに終了することができなかった。また、当初の計画にない新しい研究手法の確認を行ったことも作業2に遅れをもたらした原因の一つである。オーストラリア・ニュージランド会計財務学会(AFAANZ)でのセッションがきっかけで、現在医学分野で使用されている両サンプル・グルーを限りなく同じ条件で比較する手法に接することができた。会計分野で同じ方法を使用している論文のは、海外国内に限らず、まだ少ない。そこで、本研究における課題2でも活用できるかどうかを、実際に統計ソフトに基づくシミュレーションと、海外の先行研究から具体的な実施手順の特定と、手順ごとにその目的、効果の確認を行った。現在はまだ検証対象となるサンプルを収集している段階であるが、課題2の検証でも同じサンプルで検証が行なえるよう、1年目に予定していなかった課題2の研究手法を前倒しして作業を進めている。以上のように、予定していた作業は遅れているが、予定しなかった作業を進めていることから、研究はおおむね計画通りに進めていると考える。本研究は、研究期間4年間にわたって以下の5つのステップの遂行を通じて、上記の2つの研究課題を解明することを目的としている。ステップ1では以前先行研究に基づいて特定されたのれんの減損情報の開示項目を日本企業の開示内容に合わせて精緻化する。ステップ2では、IFRS適用日本企業からのれんを計上している企業をサンプル企業として抽出する。ステップ3ではデータベースを使って、サンプル企業におけるのれんの減損開示情報を特定する。ステップ4では、ステップ1にそって、ステップ3で特定した内容をスコアリングする。ステップ5では、のれんの減損情報の開示内容が市場に与える影響を検証する。その上で、3年目と4年目の終了時点で、2つの研究課題に関する検証結果をまとめ、発表する。研究計画としては、最初の2年間(2019年度まで)で、ステップ3まで完了させるというスケジュールであるが、上述の通り、ステップ1は未着手で、ステップ2とステップ5が進行中である。2年目としては、1年目の遅れを取り戻すため、まずサンプル企業を特定するステップ2をいち早く完了させることを第一目標として研究計画を遂行していきたいと考えている。その次に、のれんの減損情報の開示項目リストを再構築するというステップ1の作業を進め、2019年度中にこの2つの作業を終わらせることを目指す。また、今後の作業を考え、海外の学会に出席し、情報を集めることも予定している。

IFRSを適用している日本企業を特定してから、1を進めた方が効率的と考え、2018年度ではまず作業2から着手することにした。また、今後の作業(IFRSを適用している企業の開示内容と、日本基準を適用している企業の開示内容との比較)との連携を考えると、予定している研究手法を適用するためには、先に日本基準からIFRSに移行した日本企業を特定する必要がある。さらに、新しい情報に対する市場の学習時間を考慮して、IFRS適用年度の翌年度からデータを収集することにした。具体的には、たとえば、日本電波工業株式会社は2010年3月期からIFRSを適用しているが、学習時間を考慮すると、検証対象となるのは、2011年3月期から最新の2018年3月期の8サンプルとなる。このように、IFRS適用日本企業を特定した上で、検証対象となる会計年度をサンプルとして抽出してから、各年度から検証に必要な貸借対照表と損益計算書の情報をダウンロードする。また、これらのIFRS適用企業のうち、東証1部上場企業でない企業はサンプルから除外する作業も同時に行っている。さらに、以上の作業と同時に、2018年度において予定していなかった作業である課題2を行うための研究手法のシミュレーションも行った。このようにサンプルの収集と研究手法の確認の両方とも進行中で、具体的な結論には至っていないが、研究自体は順調に進行しているといえる。2018年度に予定していた二つの作業は、1以前にリストアップしたのれんの減損情報の開示項目の再分析と、2IFRS適用日本企業からのれんを計上している企業をサンプル企業として抽出することである。【研究実績の概要】で触れた理由により、作業2から着手することにしたが、日本電波株式会社が2010年3月期からIFRSを適用して以来、年を追うごとにIFRSを適用する企業が増えていた。そのため、毎年の検証対象となるサンプル企業数が異なり、サンプル企業の収集に思った以上時間がかかった。その結果、作業2は予定通りに終了することができなかった。また、当初の計画にない新しい研究手法の確認を行ったことも作業2に遅れをもたらした原因の一つである。オーストラリア・ニュージランド会計財務学会(AFAANZ)でのセッションがきっかけで、現在医学分野で使用されている両サンプル・グルーを限りなく同じ条件で比較する手法に接することができた。会計分野で同じ方法を使用している論文のは、海外国内に限らず、まだ少ない。そこで、本研究における課題2でも活用できるかどうかを、実際に統計ソフトに基づくシミュレーションと、海外の先行研究から具体的な実施手順の特定と、手順ごとにその目的、効果の確認を行った。現在はまだ検証対象となるサンプルを収集している段階であるが、課題2の検証でも同じサンプルで検証が行なえるよう、1年目に予定していなかった課題2の研究手法を前倒しして作業を進めている。以上のように、予定していた作業は遅れているが、予定しなかった作業を進めていることから、研究はおおむね計画通りに進めていると考える。本研究は、研究期間4年間にわたって以下の5つのステップの遂行を通じて、上記の2つの研究課題を解明することを目的としている。ステップ1では以前先行研究に基づいて特定されたのれんの減損
大腸癌肝転移におけるインスリン様増殖因子の治療標的としての有用性

我々は、これまでにインスリン様増殖因子(IGF)に対する中和抗体を用いて、前立腺癌、多発性骨髄腫の骨転移および大腸癌肝転移の系においてIGFの治療標的としての有用性を証明してきた。我々の開発したIGF中和抗体(KM1468)はマウスIGF-IIに対する中和活性は持つがマウスIGF-Iに対しては中和活性がない。我々はまずシンプルな系で治療実験を行うためマウスIGF-I中和抗体(KM3168)を作製した。ただし予備実験の結果からKMI468,KM3168のいずれも高濃度投与では血中IGFのリバウンド現象が起きることが証明され、治療実験においては少量投与の必然性が示された。一方、若年で大腸に多数のポリープが発生し高率に癌化する家族性大腸腺腫症(FAP)のモデルマウスとIGF活性化因子(IGF結合タンパク分解酵素)であるマトリックスメタロプロテアーゼー7のノックアウトマウスおよび腸管でのIGF-IIコンデイショナルノックアウトマウスの交配でいずれもポリープの発生が抑えられた事実を背景に、この中和抗体を用いて本疾患におけるIGFの治療標的としての有用性を検討した。KM1468と剛3168を2系統のFAPモデルマウスにそれぞれ投与し、ポリープの発生抑制実験を試みたところ、いずれのマウスにおいても、IGF-I、IGF-IIの中和によりポリープの発生が抑制され、またIGF-I/IIの両者を中和することにより相加的な効果が確認された。またIGF-Iの由来は主として肝臓であること(endocrine)、IGF-IIの由来は主としてポリープの間質(paracrine)およびポリープ自身(autocrine)であることがRT-PCRおよび免疫染色の結果から示唆された。以上より腫瘍周囲の微小環境におけるIGF-I/IIはFAPのポリープの発生初期に重要な役割を果たしており、治療標的となりうることが証明された。申請者らはこれまでの研究から癌細胞周囲でホスト由来のインスリン様増殖因子(IGF)が癌細胞自身が産生するプロテアーゼ(特にマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-7)により活性化されることが、腫瘍の発生、転移の形成に重要な役割を果たしていることを、IGF中和抗体を用い大腸癌肝転移、前立腺癌骨転移、多発性骨髄腫において明らかにしてきた。大腸癌肝転移の系以外はすべてNOD/SCIDマウスの皮下に移植したヒト成人骨を用いた実験系での評価でありこのモデルは種特異的な骨転移の系としては理想的であるが煩雑で、一度に多くの評価は困難である。そこで大腸癌の肝転移に関してよりヒトに近いモデルで治療実験を行うためNOD-SCIDマウスにヒト肝細胞を移入したマウスの作製を試みた。しかしながらキメラ率が一定しないこと、高キメラ率のマウスでもヒトIGFの発現が非常に微量であることが明らかとなり、ヒトIGFを標的とした肝転移治療のモデルとしては残念ながら不適切であった。われわれの開発したIGF中和抗体(KM1468)はヒトIGF-I/IIおよびマウスIGF-IIに対する中和活性は持つがマウスIGF-Iに対しては中和活性がない。マウス血清中のIGF-IはIGF-IIより10倍多く存在しており、よりシンプルな系で治療実験を行うにはマウスIGF-I中和抗体の作製が必須であった。数年にわたる協和発酵工業との共同研究によりマウスIGF-I中和抗体(KM1368)の作製に成功した。