hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
東日本大震災後のアジア諸国の日本イメージと関連要因の研究

日本イメージは加賀美・朴・守谷ほか(2010)で使用した形容詞19項目のほかに、社会的環境的事情に関する新たな項目(21項目)を加え40項目とした。国民意識の因子分析の結果、『台湾人としての自尊心』、『国際社会における台湾の優越性』、『外国に対する開放性』、『外国に対する閉鎖性』の4因子が抽出された。日本イメージは、『親和的開放性』、『集団主義的先進性』、『攻撃性』、『自己表現の抑制』、『自然災害』『独自性重視』の6因子が抽出された。これらの各因子について年代ごとに一元配置分散分析、多重比較を行った。分析の結果、国民意識は『外国に対する閉鎖性』を除く全てに年代間の有意差が認められた。『外国に対する開放性』の平均値が全体として高かったものの、『国際社会における台湾の優越性』、『台湾人としての自尊心』ともに3因子は20歳-24歳が最も低く年代とともに高い傾向がみられた。日本イメージについては『集団的先進性』、『自己表現の抑制』『独自性重視』の3因子は年代間において有意差が認められなかった。『親和的開放性』は20-24歳が最も高く40代が最も低かった。『攻撃性』は20-24歳が最も低く年代とともに高くなる傾向があった。『自然災害』の平均値は年代とともに高く40代で最も高い傾向が認められた。このように、日本イメージは概して20代が低い傾向が特徴であった。本研究では台湾の国民意識と日本イメージとの関連について年代ごとに検討することを目的とした。インターネットWebによる質問紙調査は、2013年11月から12月まで年代ごとに実施された。その結果、台湾に居住する20歳-24歳106名、25歳-29歳107名、30代106名、40代104名、50代102名、合計525名(男性267名、女性258名)の回答が得られた。対象者の居住地区の地域的な偏りは見られなかった。質問紙の国民意識については、唐沢(1994)の「国民意識尺度日本語版」を参考に作成した。国民意識に関する因子分析の結果、台湾人としての自尊心、国際社会における台湾の優越性、外国に対する開放性、外国に対する閉鎖性の4因子が抽出された。日本イメージは、親和的開放性、集団主義的先進性、攻撃性、自己表現の抑制、自然災害、独自性重視の6因子が抽出された。これらの各因子について年代ごとに一元配置分散分析、多重比較を行った結果、国民意識については外国に対する閉鎖性を除く全てに年代間の有意差が認められた。外国に対する開放性の平均値が全体として高かったものの、国際社会における台湾の優越性、台湾人としての自尊心ともに3因子は20歳-24歳が最も低く年代とともに高い傾向がみられた(F(4,520)=2.870,p<.05; F(4,520)=4.542, p<.01; F(4,520)=8.898,p<.01)。日本イメージについては集団的先進性、自己表現の抑制、独自性重視の3因子は年代間において有意差が認められなかった。親和的開放性は20-24歳が最も高く、40代が最も低かった。攻撃性は20-24歳が最も低く、年代とともに高くなる傾向があった。本研究の目的は韓国、台湾の人々の国民意識と日本イメージとの関連、また年代ごとにどのように違いがあるか検討することである。webによる質問紙調査の結果、韓国では国際的問題に関心を持つ10代から40代、国家的優越性を持つ30代以降の人々は日本に対して攻撃性イメージを抱く傾向があった。台湾では日本に対して親和的開放性イメージを持つ人は20代が最も高く40代が最も低かった。攻撃性イメージを持つ人は年代とともに高くなる傾向があった。1.韓国の上級日本語話者
未熟心筋に対する常温下心筋保護の研究:ミトコンドリア保護の重要性とその臨床応用

虚血再潅流によるミトコンドリアの障害を抑制するプロポフォールの心筋保護効果を常温下にウサギ未熟心臓を用いて研究した。麻酔薬として広く使用されるプロポフォールは濃度及び投与法依存的に心筋保護効果を示した。最も高い保護効果は2μg/mlで認められ、過去に有用性を報告されたサイクロスポリンAと同等以上であった。しかしながら4μg/ml以上の濃度では濃度に比例した心筋抑制作用があり本薬剤の危険性も示された。(1)目的:心臓手術において心臓停止後に起こる虚血再潅流障害は重大な問題となっている。ミトコンドリアに存在するMPTP(mitochondrial permeability transition pore)は虚血再潅流により開放され心筋細胞を死に至らしめる。このMPTP開放を抑制することが大きな心筋保護効果をもたらす事は成熟心筋において証明されているが未熟心筋での報告は少ない。本研究の目的は動物実験においてMPTP阻害剤の心筋保護効果を証明することである。(2)内容:動物は生後間もないウサギとブタを使用する。前者はLangendorffモデル、後者は臨床に即した人工心肺モデルである。Langendorffモデルでは30分の常温虚血後の心機能、心筋障害を比較しMPTP阻害剤の効果とその有効濃度を調査する。後者ではより大がかりな実験になるが、臨床に近い条件で実験を行って、MPTP阻害剤の有効性を研究する。小児・成人を問わず多くの心臓手術において心臓を停止することは必須であるがそれに続いて起こる虚血再潅流障害は重大な問題となっている。ここでミトコンドリアは大変重要な役割をもちその障害度が心筋細胞の運命を決定することが知られている。MPTP(mitochondrial permeability transition pore)として知られるミトコンドリア内inner membraneに存在するnon-specific poreは虚血再潅流によって開放されミトコンドリアのswellingを来たし心筋細胞を死に至らしめる。さらに近年、未熟心筋における常温下心筋保護の利点が基礎実験及び大規模な臨床データから示され今後の小児心筋保護の方向性を示唆させた。本研究は平成20年度、ウサギ未熟心筋を用いて常温下におけるMPTP開放阻害剤の心筋保護効果についてLangendorff modelを使用して研究した。虚血再潅流障害の大きさとしては30分虚血と60分虚血の2段階を設定し成熟心筋で有効が証明されたMPTP開放阻害剤の投与方法と投与量で実験を開始した。現在のところコントロール群とMPTP開放阻害群では虚血後の心機能(LV developed Pressure及び左室拡張期圧)の回復と心筋障害を示す冠静脈中の乳酸値には有意差を見るには至っていないが結論を出すには十分な実験数には足りていない。現在も本研究は継続中で、さらに様々なMPTP開放阻害剤の濃度と投与法を検討している最中である。現段階では成熟心筋と同様のMPTP開放阻害剤投与では十分な効果は難しいことが予想される。ミトコンドリアは大変重要な役割をもちその障害度が心筋細胞の運命を決定する。平成20に続いて21年度においてもウサギ未熟心筋を用いて常温下におけるMPTP開放阻害剤の心筋保護効果についてLangendorff modelを使用して研究した。成熟心筋で有効が証明されたMPTP開放阻害剤の投与方法と投与量ではコントロール群とMPTP開放阻害群では虚血後の心機能(LV developed pressure及び左室拡張期圧)の回復と心筋障害を示す冠静脈中の乳酸値には有意差はなく心筋保護効果は確認できなかった。未熟心筋において、MPTP阻害剤はその効果発現メカニズムによって有効度に差があるものと考えられた。これは成熟心筋では見られなかった現象である。現在も本研究は継続中で、さらに様々なMPTP開放阻害剤の種類・濃度及び投与法を検討している最中である。又、平成21年度からはウサギと平行してブタ未熟心臓をin vivoで使用して(人工心肺使用)

MPTP阻害剤の効果を検討している。本実験でMPTP阻害剤効果の有無をみることはウサギとの比較という点でも非常に注目される。これまでのところやはりブタでもMPTP阻害剤の効果は成熟心筋と未熟心筋では異なる結果が出ているが最終的結論を得るにはさらに来年度以降の研究が必要である。心臓手術において心臓停止後に起こる虚血再潅流障害は重大な問題となっている。ミトコンドリアに存在するMPTP(mitochondrial permeability transition pore)は虚血再潅流により開放され心筋細胞を死に至らしめる。このMPTP開放を抑制することが大きな心筋保護効果をもたらす事は成熟心筋において証明されているが未熟心筋での報告は少ない。平成21年度に続いてウサギ及びブタ未熟心筋を用いて常温下におけるMPTP阻害剤の心筋保護効果についてLangendorffと人工心肺モデルを使用して研究した。ウサギ未熟心筋では成熟心筋とほぼ同じ濃度において虚血後心機能の改善効果が認められ、この心筋保護効果は冠血流への乳酸排出量の軽減効果で裏付けされた。さらに心筋切片を光学及び電子顕微鏡で観察したところ、核の委縮や細胞質I-band出現、ミトコンドリア膨化、間質浮腫など有意な障害が確認されたが、MPTP阻害剤の使用群・非使用群では明らかな差には至らなかった。この結果について研究協力者等と検討したところ、再灌流時間が不十分なことが要因として考えられ、来年度に十分な再灌流時間を取って再検討することとした。さらに我々はMPTP阻害剤の濃度を十分な範囲に渡って変更しそれぞれ心筋保護効果を検討したが、未熟心筋では心筋保護効果を示すMPTP阻害剤濃度の範囲が狭く、それ以上の濃度では逆に心筋抑制効果が出現することを確認した。この結果は未熟心臓にとってMPTP阻害剤は両刃の剣となる可能性を指摘している。又、昨年度はウサギと平行してブタ未熟心臓をin vivoで使用して(人工心肺使用モデル)MPTP阻害剤の効果を検討した。しかしながら生後2週のブタの実験はなかなか安定せず、昨年は試行錯誤が続いた。度重なる検討を行い、昨年度の最終段階において漸く実験の安定化が得られるようになってきた。ブタ実験はより臨床に近いモデルである点でも非常に注目される。ウサギ実験は最終段階にあり、この結果を踏まえて効率よくブタ実験を行うことが本年度の目標である。小児心臓手術において虚血再潅流障害は今なお重大な問題となっている。この開放を抑制することが大きな心筋保護効果をもたらす事は成熟心筋において証明されているが、未熟心筋での報告は少ない。
光合成水分解系におけるマンガン複合体の分子機構とモデル化合物の合成

光合成水分解反応を行う光化学系II(PSII)複合体は3種類の膜表在性蛋白質(17kDa,23kDa,33kDa)と反応中心コア複合体(47kDa,43kDa,33kDa(D2),32KDa(D1),Cytochrome b559(Cytb559),数個の低分子量蛋白質)および集光性クロロフイル蛋白質群(29kDa,28kDa,26kDa,24kDa)から構成されている。このうち水分解能を保持する蛋白質構成最小単位は反応中心コア複合体と膜表在性33kDa蛋白質から出来ている。直接水の酸化に関与する水分解酵素複合体の活性中心は4個のマンガン原子からなる錯体であるが、その結合蛋白質は未だ同定出来ていない。また活性中心マンガンに直接結合していないが、このマンガン錯体安定化に必須な膜表在性33kDa蛋白質の結合部位についても異なった見解があった。本研究では、活性中心マンガン安定化に必須な膜表在性33kDa蛋白質の結合部位に関する結果を報告する。水分解能を保持した反応中心コア複合体を比較的穏和な膜可溶化剤を用いて解体し、それぞれ光化学反応機能分子(chla,pheoa,β-corotene,plastoquinoneA,heme)を保持した3種類の副複合体(complex1:47dDa/43kDa/D2/D1/cytb559/低分子量蛋白質、complex2:47kDa/D2/D1/Cytb559/低分子量蛋白質、complex3:D2/D1/Cytb559/低分子量蛋白質)の単離に成功し、これらと膜表在性33kDa蛋白質との再結合実験から、副複合体とこの33kDaの蛋白質の結合には43kDaの蛋白質が必要であることを報告した(昨年)。しかし、再精製した3種の副複合体を用いての結合実験からcomplex3も膜表在性33kDa蛋白質と、弱いながら結合能を持つことが明らかとなった。現在、マンガン原子を除去した反応中心コア複合体と、最初架橋剤を結合させた膜表在性33kDa蛋白質とを架橋させた複合体を作り、水分解活性中心への光再活性化によるマンガン原子の取り込みに関する予備実験進行中である。
コスタメア構造の変化が機械刺激による廃用性筋萎縮の抑制に関与しているか?

本研究では,コスタメア構造の変化が機械刺激による廃用性筋萎縮の抑制に関与しているかどうかを明らかにすることを目的とした。平成20年度には,動物実験を用いて,除神経によって機械刺激が減少するとパキシリンの局在が変化することを明らかにした。しかし,機械刺激の減少によって変化したパキシリンの局在が,筋萎縮に関わる細胞内情報伝達分子の活性化に影響を与えているのかどうかは不明である。平成21年度は,除神経による骨格筋に加わる機械刺激の減少とパキシリンの量やFAKの活性化の関係を調べた。まず,ラットを対照群と除神経群の2群に分けた。除神経群のラットは,坐骨神経を切除した。対照群には,坐骨神経を露出させた後,切除せず皮膚を縫合するSham手術を行った。除神経術後3日目に,すべてのラットのヒラメ筋を採取し,ウェスタンブロット法を行い,筋内のパキシリン量と,パキシリンと結合することで活性化することが報告されているFAKの活性化を調べた。その結果,除神経術を施したヒラメ筋のパキシリン量は,対照群のヒラメ筋と有意な差はなかった。一方,除神経群のヒラメ筋のリン酸化FAKの量は,対照群に比べ有意に小さかった。これまでの研究の結果から,除神経による骨格筋に加わる機械刺激の減少が,コスタメアにおけるパキシリンの局在に影響を及ぼしていると考える。また,コスタメアにおけるパキシリン局在の変化には,パキシリン量の変化は伴わない事が分かった。さらに,パキシリンと結合することで活性化するFAKは,除神経による骨格筋に加わる機械刺激の減少によって,その活性量が低下する事が考えられた。しかし,骨格筋に加わる機械刺激の減少によるパキシリンの局在変化がFAKの活性量を低下させ,その結果,筋萎縮が生じているのかどうかは不明である。本研究で得た結果をもとに,機械刺激の減少とパキシリンの局在変化と筋萎縮の関係を明らかにし,機械刺激による廃用性筋萎縮の抑制効果を明らかにしてく必要があると考える。ラットの坐骨神経に除神経術を行うと下肢の筋は萎縮する。このときの下肢筋は収縮できないため,筋への機械刺激は減少している。そこで,平成20年度は,除神経モデルラットを用いて,骨格筋に加わる機械刺激の減少が,コスタメアにおけるパキシリンの局在に与える影響を調べた。まず,ラットの坐骨神経を切除する除神経術を施し,筋萎縮モデルラットを作製した。除神経術後3日目には,除神経を行っていないヒラメ筋に比べ,除神経術後3日目のヒラメ筋の筋線維断面積は有意に減少した。次に,除神経術を行っていないヒラメ筋と,除神経術後3日目のヒラメ筋の凍結縦断切片を作製し,コスタメア構造タンパク質であるパキシリン抗体を用いて蛍光免疫染色を施した。除神経を行っていないヒラメ筋では,パキシリン抗体で蛍光染色された部分が,コスタメアが多く存在するZ帯に沿って局在していた。一方,除神経術3日後のヒラメ筋では,パキシリン抗体で蛍光染色された部分が不明瞭で,Z帯に沿って局在していないことがわかった。この実験結果から,除神経による骨格筋に加わる機械刺激の減少が,コスタメアにおけるパキシリンの局在に影響を及ぼしていると考える。しかし,機械刺激の減少によって変化したパキシリンの局在が,筋萎縮に関わる細胞内情報伝達分子の活性化に影響を与えているのか,さらには機械刺激を加えることでパキシリンの局在が元に戻り,萎縮が抑制されるのかどうかは不明である。今後は,パキシリンの局在変化と細胞内情報伝達分子の活性化の関係や,除神経筋に機械刺激を加えた時のパキシリンの局在や細胞内情報伝達分子の活性化を検討していく必要がある。

さらに,パキシリンと結合することで活性化するFAKは,除神経による骨格筋に加わる機械刺激の減少によって,その活性量が低下する事が考えられた。しかし,骨格筋に加わる機械刺激の減少によるパキシリンの局在変化がFAKの活性量を低下させ,その結果,筋萎縮が生じているのかどうかは不明である。本研究で得た結果をもとに,機械刺激の減少とパキシリンの局在変化と筋萎縮の関係を明らかにし,機械刺激による廃用性筋萎縮の抑制効果を明らかにしてく必要があると考える。
炎症と血栓症をリンクする転写因子C/EBPによるPAI-1発現制御の研究

高血圧は冠動脈疾患の重要な危険因子である。高血圧患者に生じやすい心血管系合併症は血栓を基盤として発症する。また、冠動脈疾患の進展は炎症や血栓を溶解させる生体の防御システムである線維素溶解系(線溶系)の低下により促進される。線溶系活性は転写レベルで成長因子やサイトカインにより調節されている。プラスミノゲンアクチベーターインヒビター1(plasminogen activator inhibitor type-1,PAI-1)は線溶系の主要な生理的阻害物質である。PAI-1発現の増加は血管内フィブリン蓄積に重要な役割を果たす。一方、血管の内外における炎症で活性化される急性相反応は血管の血栓性動脈硬化に重要で、肝臓は急性相反応での蛋白産生の重要な源である。急性相蛋白の血中濃度の変化は肝細胞での産生の変化による。人肝癌由来の高度に分化したHepG2細胞は急性相反応のモデルである。インターロイキン(interleukin,IL)-6は多くの急性相反応蛋白の主要なメディエイターである。IL-1など他のサイトカインも急性相反応を調節する。サイトカインは高血圧患者に見られる血栓塞栓症や血管障害に寄与すると考えられるため、IL-1βとIL-6が肝PAI-1産生におよぼす影響をHepG2細胞で検討した。培養HepG2細胞を炎症性サイトカインで刺激しPAI-1mRNAと培養液中に分泌されたPAI-1を測定した。IL-1βとIL-6の同時投与でPAI-1は転写因子CIEBPを介して増加した。またスタチンはIL-1β、IL-6、およびその併用による効果をC/EBPを介して有意に減少させた。本研究でスタチンは炎症惹起性サイトカイン刺激によるPAI-1産生の増加を抑制することで抗血栓作用を行使する可能性があることが示された。これらの結果は、高血圧患者で見られる動脈硬化性血栓合併症に炎症が果たす役割を明らかにし、またスタチンが炎症により惹起される血栓症に好ましい影響を及ぼす可能性も明らかとする。得られる結果は高血圧に合併する血栓症の発症機序の解明や、新たな治療法の開発に貢献することが期待される。冠動脈疾患の進展は炎症や血栓を溶解させる生体の防御システムである線維素溶解系(線溶系)の低下により促進される。プラスミノゲンアクチベーターインヒビター-1(plasminogen activator inhibitor type-1,PAI-1)は線溶系の主要な生理的阻害物質である。血管の内外における炎症で活性化される急性相反応は血管の血栓性動脈硬化に重要で、肝臓は急性相反応での蛋白産生の重要な源である。インターロイキン(interleukin, IL)-6は多くの急性相反応蛋白の主要なメディエイターである。本研究では研究代表者および分担者はIL-1βとIL-6が肝PAI-1産生におよぼす影響をHepG2細胞で検討した。IL-1βとIL-6はHepG2細胞でPAI-1産生を増加させた。培養HepG2細胞をIL-1βとIL-6で刺激し上清に集積したPAI-1をウェスタンブロット法およびELISA法で測定するとIL-1βとIL-6単独での刺激に比べ2剤を同時投与したとき相乗作用が生じた。総蛋白濃度を測定し、サイトカインの効果はPAI-1産生に特異的であることを確認した。HepG2細胞中のPAI-1 mRNA量をノーザンブロット法で検定し、PAI-1遺伝子プロモーター活性をルシフェラーゼアッセイで測定するとIL-1βとIL-6はPAI-1転写を増加させた。ルシフェラーゼアッセイでは短縮プロモーターを用いてPAI-1遺伝子5'近接領域におけるサイトカイン応答配列は、転写開始点の上流-239-210bpの領域に存在するCCAAT-enhancer binding Protein(C/EBP)によることが示された。またこの配列モチーフに点変異を導入するとでサイトカインによるPAI-1プロモーター活性増加は著明に抑制されC/EBPの重要性を確認した。現在C/EBPのアイソフォームに対する抗体を用いたEMSAによりC/EBPα,C/EBPβ,C/EBPδのいずれが主要な転写調節因子かを決定中であり、得られる結果は、高血圧に合併する血栓症のへC/EBPの関与の程度の解明に貢献する。

一方、血管の内外における炎症で活性化される急性相反応は血管の血栓性動脈硬化に重要で、肝臓は急性相反応での蛋白産生の重要な源である。急性相蛋白の血中濃度の変化は肝細胞での産生の変化による。人肝癌由来の高度に分化したHepG2細胞は急性相反応のモデルである。インターロイキン(interleukin,IL)-6は多くの急性相反応蛋白の主要なメディエイターである。IL-1など他のサイトカインも急性相反応を調節する。サイトカインは高血圧患者に見られる血栓塞栓症や血管障害に寄与すると考えられるため、IL-1βとIL-6が肝PAI-1産生におよぼす影響をHepG2細胞で検討した。培養HepG2細胞を炎症性サイトカインで刺激しPAI-1mRNAと培養液中に分泌されたPAI-1を測定した。IL-1βとIL-6の同時投与でPAI-1は転写因子CIEBPを介して増加した。またスタチンはIL-1β、IL-6、およびその併用による効果をC/EBPを介して有意に減少させた。本研究でスタチンは炎症惹起性サイトカイン刺激によるPAI-1産生の増加を抑制することで抗血栓作用を行使する可能性があることが示された。これらの結果は、高血圧患者で見られる動脈硬化性血栓合併症に炎症が果たす役割を明らかにし、またスタチンが炎症により惹起される血栓症に好ましい影響を及ぼす可能性も明らかとする。得られる結果は高血圧に合併する血栓症の発症機序の解明や、新たな治療法の開発に貢献することが期待される。
衝動性の神経基盤の解明と衝動性抑制薬の探索

採用二年目に得られた果である「ミルナシランの慢性投与は内側前頭前野腹側部障害動物にみられる衝動性の亢進を抑制する」は現在The international of Neuropsychopharmacologyへ投稿中である(IntJNP-14-0108)。採用三年目における研究計画は「内側前頭前野腹側部による側坐核の神経活動変化および衝動性の制御メカニズムの解明」であった。採用者は採用一年目および二年目までに、内側前頭前野腹側部に分布する神経細胞のおよそ6割が3-選択反応時間課題で測定される衝動的行動の調節に関連していることを覚醒下単一細胞記録法を用いて明らかにし、Neuroscience系の雑誌社に投稿した。しかし、厳しい批判を受けて受理には至らなかった。複数の批判のうち、1内側前頭前野腹側部が衝動性を調節している証拠が示されていない、2basal firingの取り方がおかしい、3衝動性を抑制している間(待機時間)行動の統制がとれていない、という三つが最も深刻であった。採用者はまず批判1を克服するため、ラット内側前頭前野腹側部へGABA_A agonistを微量注入し、内側前頭前野腹側部が衝動性の抑制に関わっていることを確認した。次に批判2および3を克服するために、3-選択時間反応時間課題より待機時間中の行動の統制がとれた新しい課題を確立し、その課題を行っている際の内側前頭前野腹側部のneuron活動を覚醒下単一細胞記録法を用いて測定した。その結果、待てた時と待てなかった時でneuron活動に差があるneuronはおよそ3割以上発見された。この結果は3-選択反応時間課題で得られた結果を支持するものであり、研究の信頼性を上昇させるものである。本研究は現在Behavioural Brain Researchへ投稿準備中である。(抄録なし)採用一年目における研究計画は(1)「DHβE及びミルナシプランの衝動性抑制作用の作用機序解明」と、衝動性の神経メカニズムを解明するための準備段階として、(2)「単一細胞記録用電極と薬物局所投与用カニューレの埋め込み位置を決定する」であった。(1)DHβE及びミルナシプランの衝動性抑制作用の作用機序解明異常な衝動性の亢進は薬物依存や犯罪、自殺の危険因子となり得るのみならず、衝動性の亢進は注意欠如/多動性障害、境界性人格障害、気分障害、物質関連障害等の中核/周辺症状としても表出する。衝動性の神経機構の解明、そして衝動性抑制薬の開発は、現代社会が抱える深刻な問題を解決へと導く一助となるであろう。採用者はDHβEをラット内側前頭前野腹側部へ微量注入し、10分後に3-選択反応時間課題を課したところ、DHβEの衝動性抑制効果の作用点は内側前頭前野腹側部ではないことを示唆する結果を得た。今後は、衝動性の調節に寄与していると言われている腹側被蓋野をターゲットに、同様の実験を行う予定である。抗うつ薬であるルナシプランをラットへ腹腔内投与し、その50分後にD1/5受容体拮抗薬およびD2/3受容体拮抗薬を内側前頭前野腹側部へ微量注入し、10分後に衝動性評価試験である3-選択反応時間課題を課した。結果、ミルナシプランの衝動性抑制作用は内側前頭前野腹側部のD1/5受容体刺激を介していることを発見した。得られた結果を元に論文を作成し、Psychopharmacologyに投稿中である(Psych-2011-00657)。また、当該成果は第85回日本薬理学会年会において口頭発表された。(2)単一細胞記録用電極と薬物局所投与用カニューレの埋め込み位置を決定する採用者は衝動性の神経基盤解明のために必要な単一細胞記録用電極と薬物局所投与用カニューレを同一個体頭部に留置する事前実験に成功した。採用一年目で得られた成果である「ミルナシプランの衝動性抑制作用の作用機序解明」は当該年度にpsychopharmacologyに掲載された(Psychopharmacology(Ber1).2013,225(2)1495-504.)。採用二年目における研究計画は「衝動性亢進モデルラットの作製」と「内側前頭前野腹側部による側坐核の神経活動変化および衝動性の制御メカニズムの解明」であった。採用者はまず衝動性亢進モデルラットの作製に取り掛かった。内側前頭前野腹側部に興奮性毒であるキノリン酸を微量注入したところ、衝動性の亢進が観察され、このy状態は少なくとも30日間持続した。モデルラットの作製が予想よりも早く成功したので、採用三年目に予定していた「衝動性亢進モデルラットに対するミルナシプランの効果の検討」にも着手した。衝動性亢進モデルラットに14日間ミルナシプランを経口投与したところ当該モデルラットの衝動性が抑制された。さらに興味深いことに、ミルナシプランの投与を中止した後も、衝動性抑制効果が持続することを発見した。また、ミルナシプラン慢性投与による持続的な衝動性抑制効果の作用点が、内側前頭前野腹側部において神経栄養因子の一つであるBDNFの生成促進とそれに引き続いて生じる、スパイン再形成と興奮性入力の再構築であることを見出した。

衝動性制御のメカニズム解明実験の方は、単一細胞記録と薬物局所投与実験を組み合わせて行うことが要求されるため、これまでに、単一細胞記録用電極と薬物局所投与用カニューレを同一個体頭部に留置する事前実験を行い、これに成功している。また、実験のさらなる効率化をはかるため、多電極システムを導入し、動作確認に成功している。このように、二年目に計画されていた実験は完遂に至らなかったが、実験の効率化には成功した。採用二年目に得られた果である「ミルナシランの慢性投与は内側前頭前野腹側部障害動物にみられる衝動性の亢進を抑制する」は現在The international of Neuropsychopharmacologyへ投稿中である(IntJNP-14-0108)。採用三年目における研究計画は「内側前頭前野腹側部による側坐核の神経活動変化および衝動性の制御メカニズムの解明」であった。採用者は採用一年目および二年目までに、内側前頭前野腹側部に分布する神経細胞のおよそ6割が3-選択反応時間課題で測定される衝動的行動の調節に関連していることを覚醒下単一細胞記録法を用いて明らかにし、Neuroscience系の雑誌社に投稿した。しかし、厳しい批判を受けて受理には至らなかった。複数の批判のうち、1内側前頭前野腹側部が衝動性を調節している証拠が示されていない、2basal firingの取り方がおかしい、3衝動性を抑制している間(待機時間)行動の統制がとれていない、という三つが最も深刻であった。採用者はまず批判1を克服するため、ラット内側前頭前野腹側部へGABA_A agonistを微量注入し、内側前頭前野腹側部が衝動性の抑制に関わっていることを確認した。次に批判2および3を克服するために、3-選択時間反応時間課題より待機時間中の行動の統制がとれた新しい課題を確立し、その課題を行っている際の内側前頭前野腹側部のneuron活動を覚醒下単一細胞記録法を用いて測定した。その結果、待てた時と待てなかった時でneuron活動に差があるneuronはおよそ3割以上発見された。この結果は3-選択反応時間課題で得られた結果を支持するものであり、研究の信頼性を上昇させるものである。本研究は現在Behavioural Brain Researchへ投稿準備中である。採用一年目における研究計画は「DHβE及びミルナシプランの衝動性抑制作用の作用機序解明」と「単一細胞記録用電極と薬物局所投与用カニューレの埋め込み位置を決定する」であった。採用者はDHβEの衝動性抑制効果の作用点は内側前頭前野腹側部ではないことを示唆する結果を得ている。また、ミルナシプランの衝動性抑制作用は内側前頭前野腹側部のD1/5受容体刺激を介していることを発見している。得られた結果を元に論文を作成し、現在Psychopharmacologyに投稿中である(Psych-2011-00657)。また、採用者は衝動性の神経基盤解明のために必要な単一細胞記録用電極と薬物局所投与用カニューレを同一個体頭部に留置する事前実験に成功している。採用二年目における研究計画は「衝動性亢進モデルラットの作製」と「内側前頭前野腹側部による側坐核の神経活動変化および衝動性の制御メカニズムの解明」であった。採用者は内側前頭前野腹側部に興奮性毒を微量注入した衝動性亢進モデルラットの作製に成功し、採用三年目に予定していた「衝動性亢進
関東平野における地下熱汚染の把握と将来予測

地球温暖化や都市部のヒートアイランド現象によって、都市部では高い気温上昇になっている。さらに気温だけではなく地下も温暖化していることが国内外の多くの地域でわかってきた。本研究では、関東平野中央部を対象として、複数の地点の観測用の井戸で地下水中の温度の鉛直分布を計測し、既存データも含めて解析することで、地下温暖化の面的な広がりを把握した。この計測においては、高い分解能の温度計測システムを本研究で開発して調査に用いた。この結果、関東平野中央部では、多くの地点で地下温暖化と思われる温度分布が得られた。このことから中心部から近郊部の広い範囲で地下温暖化が進行していることが確かめられた。関東平野中央部に位置する埼玉県において引き続き地下温度調査を実施した。本年度新たに6地点(深谷北観測井・北川辺観測井・川島観測井・大利根観測井・浦和観測井・行田観測井)で調査を行い地下温度データを得ることができた。この測定では、0.001Kの分解能の温度計を用いており高精度なデータとなっている。さらに、関東平野の地下温度と他の地域のデータを比較することが必要不可欠であり、本年度大阪平野における都心部で他の共同研究調査に相乗りする形で地下温度調査を実施した。この結果大阪平野においても都市のヒートアイランド現象に起因していると思われる「地下温暖化」が進行していることがわかった。解析面においては、昨年度東京都心(東京都心の東大本郷キャンパス内の観測井)の地下温度データの解析手法の検討を行った。この解析ではインバージョン(逆解析)を用いた手法を適用することで過去から現在までの地下温暖化履歴を推定することができた。本研究では特にベイズインバージョンを用いているが、先験情報としてのパラメータ設定の仕方によって、結果が異なるという性質があることから、現実の熱物性等を考慮してパラメータ解析を行い結果の誤差範囲がどれくらいかについても議論した。地下熱環境を調べるうえで地下水流動が地下での熱移流の一因となっていることから地下水流動による影響を評価することが必要不可欠であり、本年度簡単なモデルで地下水流動と地下温暖化についての評価手法を検討した。地球温暖化によって最近100年間で世界的な平均気温が約0.7°C上昇している.とくに都市部では,ヒートアイランド現象による影響が加わり,高い温度上昇率である(例えば東京都心で約3.5°C).さらに気温だけではなく地下も温暖化していることが既存の研究によってわかってきた.世界最大規模の都市圏を有する関東平野でも都心から離れた地域まで地下熱汚染が広がっていることが推察される.実際に都心部では,地下熱汚染が発生していることが明らかにされている.地下の熱環境を調べるもっとも直接的な方法は,深さ数十メートルから数百メートルの地下水観測井で地下の温度分布を計測することである.このような測定では、地下温度の微小な変化をとらえる必要がある。従来の測定では0.01°Cの分解能で計測することが一般的であったが、本研究では、調査に先立ちより高い分解能(0.003°C)で計測できる測定機器を新たに開発した。地下温度計測は、関東平野中央部の23箇所の観測井で測定した。測定した井戸の深さは、40600mであり、平均的には200m程度である。多くの地点で、地表から50m付近に変曲点があり、この100年程度の地表面における温度上昇を反映していることが推察された。このような温度には、地下水流動による温度の擾乱などが含まれている可能性が高く、今後温度データを精査し、詳細な解析を行う予定である。地球温暖化によって最近100年間で世界的な平均気温が約0.7°C上昇している。とくに都市部では、ヒートアイランド現象による影響が加わり,高い温度上昇率である。さらに気温だけではなく地下も温暖化していることがわかってきた。このように地下温度が上昇すると地中の微生物環境や水質への悪影響等も懸念される。本研究では、関東平野中央部を対象として地下温暖化の程度を把握するために、高精度な地下温度計測(分解能0.001K)を実施している。地下温度は一般に時間変化することから、1年ごとに繰り返し温度計測を行いその変化を調べることが有効である。そこで本年度も前年度に引き続き、関東平野の7地点で地下温度計測を実施した。このうち6地点は埼玉県内の地盤沈下観測井(川口井、八潮井、三芳井、熊谷井、和光井、戸田井)で、1地点は東京都心の弥生井(東大本郷キャンパス内)である。このうち戸田井(昨年度設置)と和光井(本年度設置)には観測井内に長期温度計を、観測井近傍には、土壌温度計(戸田井)を設置しモニタリングをおこなっている。昨年度設置した戸田井のデータについては、収集することができた。以上の観測データのうち川口井、八潮井、三芳井、熊谷井の4地点を対象に解析した結果過去のデータ(2003年)に比べて、最大1Kの温度上昇があることがわかった。このうち三芳井や熊谷井は、他の2地点と比べて温度上昇の程度は高くはないが、150mの深くまで影響が及んでいることが分かった。これは地下水の涵養域に位置しており、地下方向への熱移流による輸送効果を反映しているものと思われる(これまでと異なる視点で明らかにできた)。東京都心の弥生井では深さ50mの深度で、わずかこの1年の間に0.093度も温度が上昇していることが分かった。

すなわち高精度な地下温度測定によって、短期間の温度検層データから地下温暖化を把握できることが示された。地球温暖化によって最近100年間で世界的な平均気温が約0.7°C上昇している。とくに都市部では、ヒートアイランド現象による影響が加わり,高い温度上昇率である(例えば東京都心で約3.5°C).さらに気温だけではなく地下も温暖化していることがわかってきた。地下温度が上昇すると地中の微生物環境や水質への悪影響等も懸念される。このことを踏まえ、本研究は地下温暖化についての調査を進めてきた。地下の熱環境を調べるもっとも直接的な方法は,深さ数十メートルから数百メートルの地下水観測井で地下の温度分布を計測することである。本研究は関東平野を対象としており、都心部(東京都文京区の東京大学本郷キャンパス内)の観測井で2013年度、2014年度に引き続き、2015年度も、地下温度の再計測を実施した。さらに都市近郊部に位置する4地点(川口、八潮、三芳、熊谷)も同様の再計測を行った。次にこれまで3年度分の測定データのとりまとめた結果、本研究の期間内に測定した最近の温度分布と11年前に測定した温度分布(2003年度)を比較すると多くの地点で地表から約50mまでの深さの温度が上昇していることが確認された。現在も地表面の温度上昇は、続き深度方向に進行しているものと考えられる。また都心から50km以上離れた熊谷でも地下温暖化は明確に観測されたことから関東平野においては、当初予測したよりも面的に広域的に地下温暖化が広がりつつあることが分かった。本研究によって、関東平野における地下温暖化は深度方向と面方向の両者で広がっていることがわかった。現在の状況が続けば、将来的にわたって「地下の温暖化」は進行し続ける可能性が示唆される。地球温暖化や都市部のヒートアイランド現象によって、都市部では高い気温上昇になっている。さらに気温だけではなく地下も温暖化していることが国内外の多くの地域でわかってきた。本研究では、関東平野中央部を対象として、複数の地点の観測用の井戸で地下水中の温度の鉛直分布を計測し、既存データも含めて解析することで、地下温暖化の面的な広がりを把握した。この計測においては、高い分解能の温度計測システムを本研究で開発して調査に用いた。この結果、関東平野中央部では、多くの地点で地下温暖化と思われる温度分布が得られた。このことから中心部から近郊部の広い範囲で地下温暖化が進行していることが確かめられた。概ね順調に地下温度データの取得(温度検層、観測井戸内の長期温度モニタリング、土壌温度モニタリング)を進めており、研究自体も計画通り進んでいる。ただし、以下の2点の項目については、長期データの取得及び初期モデルを構築後に解析するほうが効率が良いため、次年度に実施することとした。1今年度取得した長期温度データ(戸田井)と来年度取得予定のデータ(和光井)は、長期間のデータ取得後に時系列解析することが有効であることから、27年度に解析を実施することととした。2数値シミュレーションの実施については、地下水流動も考慮したシミュレーションの初期モデルを構築中であり、次年度にこのモデルを用いて解析予定である。地球熱学26年度に延期した長期温度データの時系列解析及び数値シミュレーションを実施する。
ラットモデルを用いた本態性振戦の遺伝的要因の解明

先天的に振戦を示す突然変異ラット(TRMラット)を本態性振戦のモデルとして確立した。TRMラットを用いた遺伝解析ならびにノックアウトマウスを用いた解析によって、Hcn1とAspaが本態性振戦の原因遺伝子あることを明らかにした。おもしろいことに、Hcn1のみ、あるいはAspaのみの遺伝子機能不全では本態性振戦は引き起こされない。Hcn1の機能不全とAspaの機能不全が同時におこることで本態性振戦が引き起こされる。ヒトにおいても、複数の遺伝子の組み合わせで本態性振戦が生じると考えられる。平成21年度の研究目的は、1)行動薬理学的解析によるTRMラットの振戦の評価、2)TRMラットの神経活動部位の同定、3)TRMラット振戦の遺伝様式の確認と遺伝マッピング、であった。1)4-5週齢のTRMラットに、被検薬を投与し、薬物の投与前および投与後15分、30分、45分、60分の時点で目視による1分間の行動観察を行った。その結果、TRMの振戦は、パーキンソン病性振戦の治療薬trihexyphenidy1では振戦は抑制されなかったが、ヒト本態性振戦の治療に有効とされるβ受容体遮断薬propranolol、ベンゾジアゼピン作動薬diazepam、抗てんかん薬phenobarbita1に抑制された。2)4-5週齢のTRMラットと対照系統であるWTCラットから麻酔下にて脳を摘出し、免疫組織学的手法により、前脳から脳幹部位にいたる脳部位におけるFos免疫陽性細胞数を計測した。その結果、WTCではいずれの脳部位でも顕著なFos蛋白発現は認められなかったが、TRMラットでは、大脳皮質、視床下部、下オリーブ核で有意なFos発現が認められた。3)TRMとTRMRのF1は振戦を示さなかった。そこで、F1ラットをTRMラットに戻し交配し、154頭の分離交雑子を得た。そのうち76頭が振戦を示し、78頭が振戦を示さなかった。振戦の有無は、第2番染色体上に位置するD2Rat194と有意に連鎖していた。以上、薬剤反応性からTRMラットは、ヒト本態性振戦のモデル動物としての有用であることが確認できた。また、TRMラットの振戦の発現には、大脳皮質、視床下部、下オリーブ核の神経活動が関与していることが示唆された。さらに、TRMラットの振戦の発現に係わる遺伝子(trm2)は、第2染色体上の劣性遺伝子であることが示された。TRMラットの振戦発現には、これまで知られていたtrm1(第10染色体にマッピング)に加え、trm2が必要であることが判明した。本研究結果は、ヒト本態性振戦についても、複数の遺伝子変異が必要であることを示唆するものであり、実体が不明であったヒト本態性振戦の遺伝的要因の解明につながると期待できる。本年度の研究目的は、1)trm2の原因遺伝子同定(担当:庫本)、2)trm2遺伝子産物の拮抗薬剤を用いた振戦の誘発試験(担当:大野)、であった。1) trm2は、ラット第2染色体上にあり、TRMラットの本態性振戦の発現に係わる。Trm2座位内に新たに3つのSNPマーカーを設定し、trm2のファインマッピングを行った。その結果、trm2を第2染色体47-51Mbの領域にマップできた。この領域には5個の遺伝子が既にマップされていた。これらの遺伝子のうち、Hcn1遺伝子を候補遺伝子とした。Hcn1遺伝子は、過分極で活性化される陽イオンチャネルHCN1をコードしている。振戦を示すTRMラットと振戦を示さないTRMRラットの脳からmRNAを精製し、RT-PCR法により、Hcn1発現量を解析したところ、両系統間で差異はなかった。次いで、Hcn1遺伝子のcDNA配列を決定したところ、TRMラットにいて354番目のアミノ酸をアラニンからバリンに置換するミスセンス変異(A354V)を見いだした。このアミノ酸置換は、TRMラット特異的であり、また、チャネルのポアを構成するP-loop領域に近接していた。従って、trm2は、Hcn1遺伝子のミスセンス変異であり、この変異はHCN1チャネルの機能を変化させる可能性があると考えた。2) trm2遺伝子産物であるHcn1チャネルの振戦発現における役割を明らかにする目的で、TRMR (trm1のみ変異)ラットに、選択的Hcn1拮抗薬ZD7288を脳室内投与した。その結果、ZD7288は投与量に応じてTRMRに振戦を誘発し、Hcn1チャネルの機能不全がTRMラットの振戦発現に関与していることが示唆された。

また、TRMラットにおける振戦行動の薬理学的解析を行い、(1)TRMラットの振戦特性がヒト本体性振戦とよく一致すること、(2)振戦発現にはノルアドレナリン神経系およびGABA神経系が深く関与していること、さらに、(3)大脳皮質下の領域では、脳幹部(下オリーブ核)および間脳(視床下部)に神経の異常興奮部位が存在することを明らかにした。1)変異型HCN1チャネルの機能解析野生型Hcn1遺伝子と変異型(A354V)Hcn1遺伝子のmRNAをそれぞれアフリカツメガエルの卵に注入し、HCN1チャネルを発現させた。卵の膜電位を-20mVから10mVずつ脱分極させ流入する陽イオンを測定した。野生型HCN1を発現した卵では、分極とともに陽イオンの流入が観察された。しかし、変異型のHCN1を発現した卵では、-80mVから-130mVまで脱分極させても、陽イオンの流入はみられなかった。2)Aspa/Hcn1ダブルノックアウトマウスにおける本態性振戦の再構築マウスのモデル系において、Aspa遺伝子とHcn1遺伝子のノックアウトマウスを入手し、掛け合わせによって、ダブルノックアウトマウスを作製した。このマウスは生後TRM同様の振戦を示した。3)HCN1阻害剤誘発本態性振戦における脳興奮部位の同定TRMRラット(Aspaは変異型ホモ、Hcn1は正常型ホモ)にHCN1チャネル阻害剤ZD7288を脳室内投与すると、TRMRラットはTRMに類似する顕著な振戦を示した。これらTRMRより脳を採取し、網羅的に脳内Fos発現を解析した結果、TRMRラットの下オリーブ核において部位特的なFos発現の上昇が認められた。さらに、TRMにおいて下オリーブ核を電気焼却したところ、TRMの振戦は顕著に抑制された。以上の結果より、本態性振戦の遺伝要因として、Aspa遺伝子と、Hcn1遺伝子が同定され、これら遺伝子が同時に機能異常となることで本態性振戦が引き起こされることが明らかとなった。
リーマンゼータ函数の微分から生じる新約数問題に関する研究

本研究は整数論の古典的な問題の一つであるディリクレの約数問題の新たなる展開である.d(n)によりnの約数の個数を表すとする(これを約数函数と呼ぶ).約数函数の平均の誤差項を調べることが約数問題である.リーマンゼータ函数の微分という観点から,新約数函数D(k)(n)を定義する. D(k)(n)の平均はΣn≦xD(k)(n)=x P(2k+1)(log x) +Δ(k)(x)という形になる.誤差項Δ(k)(x)をベッセル函数に関する有限和で表す公式などの研究成果を得た.リーマンゼータ函数の一階導函数を二乗に約数函数d(n)の類似函数が現れる。それをD(n)と記す。本研究課題の主たる目的はD(n)に関するヴォロノイ公式を導くことである。これは解析的整数論における重要な問題である約数問題を地盤とした新たな問題であり、ゼータ函数の導函数を詳しく調べるものである。ゼータ函数の導函数の研究も重要視されているので、この研究課題は重要であると思われる。2011年度に、D(n)の部分和に対する漸近公式、その誤差項R(x)に対する有限型ヴォロノイ公式、及びその2乗平均を得た。2012年度にこれらの成果を一編の論文としてまとめて投稿した。さらに、この有限型ヴォロノイ公式を無限級数型にする試みを行った。ゼータ函数を微分したことによりディガンマ函数が複数個現れ、そこに困難が生じたため無限級数型のヴォロノイ公式を得ることは出来なかった。またこれらの試行の中でR(x)の一乗平均を一般ベッセル函数で表すことを試みたがこれも良い成果にはたどりつかなかった。q>2とするとき、D(n)と(x-n)のq-1べきとの積の平均を一般ベッセル函数で表す公式までは示したがそこで研究が停滞している。また、この研究課題の派生問題としてインド・ハリシュチャンドラ研究所のチャクラボルティー氏とマース形式のL函数についてメビウス函数の平均を考えるという問題を2011年に行ったがその研究成果がProc. Indian Acad. Sci. (Math.Sci)に掲載されることが決まった。また,この研究を名大藤澤雄介氏とデデキントゼータ函数に対して行い、得られた成果を投稿した。さらに、主たる研究課題からやや外れてしまったが、名大谷川好男氏、沖縄工高専古屋淳氏とカタラン定数と多重L値の関係について調べ、それらの研究結果がRamanujan J.に掲載されることが決まった。2013年度の研究の目標はリーマンゼータ函数ζ(s)の一階導函数ζ'(s)の無限級数型のヴォロノイ公式を得ることであったが,それを得ることは出来なかった.ゼータ函数を微分することで対数が現れるが,その為に生じる函数の解析性の問題を解決出来なかった.この研究は古くからあるディリクレの約数問題から生じた新しい問題であるが,その難しさが明らかになり研究の重要性が深まったと思われる.約数問題との関連より,インド・アラハバードのハリシュチャンドラ研究所のチャクラボルティ氏とマース形式のフーリエ係数の絶対値のべき乗の平均に関する不等式を得た.これはサンダララジャンの量子エルゴード性に関する論文の一つの定理の一般化である.この結果は現在投稿中であり,日本数学会の年会(学習院大, 2014年3月18日)でも発表した.チャクラボルティー氏とは2011年にマース形式のフーリエ係数に関する素数定理の研究を行ったが,それを近畿大学(2014年6月30日,飯塚)で講演した.また2012年度に名古屋大・谷川好男氏,沖縄工業高等専門学校・古屋淳氏と行った正弦函数に関する積分と多重L値に関する研究を京都産業大学で開かれ集会(2013年6月30日),およびインドのハリシュチャンドラ研究所のセミナーで発表した(2013年9月26日).谷川氏,古屋氏とはゼータ函数の一階導函数の約数問題をさらに拡張する研究を行った.ゼータ函数のk階微分, l階微分の積を考え,そこから新しい約数函数D(k,l)(n)を考案し,その平均に現れる誤差項の表示と評価について研究した.そして,ディリクレ約数問題におけるチャウラ・ヴァルム公式に対応するものを得た.さらにそれより,一階導函数の場合の誤差項の評価の改良に成功した(Math. Slovacaに掲載決定.).本研究は整数論の古典的な問題の一つであるディリクレの約数問題の新たなる展開である.d(n)によりnの約数の個数を表すとする(これを約数函数と呼ぶ).約数函数の平均の誤差項を調べることが約数問題である.リーマンゼータ函数の微分という観点から,新約数函数D(k)(n)を定義する. D(k)(n)の平均はΣn≦xD(k)(n)=x P(2k+1)(log x) +Δ(k)(x)という形になる.誤差項Δ(k)(x)をベッセル函数に関する有限和で表す公式などの研究成果を得た.2011年度における主たる目標はリーマンゼータ函数ζ(s)の一階導函数ζ'(s)の有限型ヴォロノイ公式を得ることであった.この研究は古くから研究されているディリクレの約数問題に関する研究から生じるものであるのでとても重要なものであり,解析的整数論における新しい問題であると思われる.それ故新約数問題と呼んでも良いと思われる.

またこの研究はζ(s), ζ'(s)の零点分布の研究にも応用が期待できるものと思う.リーマンゼータ函数の一階導函数の有限型ヴォロノイ公式とはゼータ函数の一階導函数を二乗し,そのディリクレ級数の係数D(n) (約数函数の類似)の有限和を考え,その残余項をベッセル函数などの有限和で書き表す公式である.この新ヴォロノイ公式をD(n), log nx,ベッセル函数などの有限和で表すことに成功した.またこの公式を余弦函数を用いて書き改め,その残余項の2乗平均値定理も得た.これらの研究成果は日本数学会の総合分科会(信州大, 2011年10月1日),年会(東京理科大, 2012年3月29日),インド・アラハバードのハリシュチャンド研究所(2011年, 9月3日)で口頭発表した.これらをまとめた論文を現在執筆中である.ヴォロノイ公式の出発点はペロンの公式である.インド・アラハバードのハリシュチャンドラ研究所のチャクラボルティー氏訪問中にこのペロンの公式について考え,ある種のペロンの公式の応用としてマース形式のL函数に対応する素数定理についてチャクラボルティー氏と考えた.それはL函数L(s)の逆数を考え,そのディリクレ級数の係数の和を評価した.共著論文としてその成果をジャーナルに投稿した.素数定理をマース形式のL函数に拡張したものであるからとても面白い結果だと思われる.本研究の基本テーマである新約数問題について,無限級数型のヴォロノイ公式を得る試みであったが達成出来なかった。また、その過程でR(x)の一乗平均を一般ベッセル函数で表そうとしたが、得られた公式からはそれを導くことは出来なかった。しかし、研究課題から派生する研究については論文掲載の通知をもらった。2011年度における主たる目標であったリーマンゼータ函数の一階導函数に対する有限型ヴォロノイ公式を得ることが出来たし,さらにそのヴォロノイ公式の二乗平均値定理も得ることができた.上に述べたようにこれらの成果を日本数学会で2回,インド・アラハバードのハリシュチャンドラ研究所で1回講演した.これらの成果はひとまとめにして2012年度中にはジャーナルに投稿できると思われる. 2011年度はこれらの成果を得るために研究協力者の方々とのこのテーマに関する議論の機会を多く持つことができた.また,まだ成果は出ていないがグラフのゼータに関するセミナーを研究協力者の方々と行いこれに関する新たな研究テーマを模索することもでき大変有意義だったと思う.さらに,本研究課題に至るもともとの研究,リーマンゼータ函数の導函数の二乗平均値定理,零点分布に関する研究(名古屋大,青木氏との研究)が一段落し論文にまとめてジャーナルに投稿した.また,インド滞在中にチャクラボルティー氏と取り組んだ上記マース形式のL函数に対する素数定理の研究も2012年2月に論文としてまとまり,ジャーナルに投稿した.これについてはさらなる問題もいくつか生まれて,引き続き2012年度にチャクラボルティー氏との研究を進めていく.主たる目標の有限型ヴォロノイ公式と,その問題を考える中で新たに生まれた話題に関しての結果を得ることができたので計画は順調であると思われる.2012度に成し遂げられなかったR(x)の無限級数型のヴォロノイ公式、一乗平均について引き続き研究を行う。ゼータ函数の微分を2乗したことによる複雑さが強く影響していることが判明したので、ζ(s)とζ'(s)の積に関するヴォロノイ公式を考察したいと考えている。また、これまでに得られた公式を活用して、(ζ'(s))^2のティッチマーシュ型の近似函数等式の証明を試みるつもりである。
消化管間葉系腫瘍における癌遺伝子プロモータ領域のメチル化プロファイルの構築

GIST(Gastrointestinal stromal tumor)にc-kit遺伝子産物(KIT)が発現していることが報告され、従来、平滑筋芽腫や類上皮平滑筋腫と分類されてきた腫瘍の大部分はGISTという単一の疾患概念に基づく腫瘍であると考えられるようになった。我々は免疫組織化学と形態学的検討により49例のGIST例を抽出した(平山雄一ほか昭和医学会雑誌66(4),249)。GISTは良悪性を含む疾患概念で、病態、予後、治療効果に関して有効な指標となる遺伝子異常の解明が進められている。真核生物の遺伝子のプロモータ領域にあるシトシンがメチル化されることによってその遺伝子発現に影響を与えることが知られている。これは塩基配列以外で伝えられる遺伝情報であり、epigeneticsの代表として知られる。近年DNAメチル化は遺伝子突然変異と並ぶ重要な発がん機構であることが知られるようになってきている。しかしGISTにおいてがん遺伝子DNAメチル化はほとんど解析されていない。我々はRb蛋白のリン酸化による不活化と細胞周期の進展抑制で細胞回転に抑制的に働くp16遺伝子のプロモータ領域のDNAメチル化に注目した。この遺伝子DNAメチル化を解析するため、まず同じ間葉系腫瘍である非ホジキンリンパ腫のメチル化解析を行い、臨床病理学的検討を行なった。p16遺伝子プロモータ領域のメチル化が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の予後不艮因子であることを見出した(Shiozawa E, et al. Leuk Res.30(7):859)。現在は我々が抽出したGIST症例郡49例について、p16遺伝子のメチル化解析を進めている。