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代謝性疾患としてのC型肝炎:生活習慣病と肝発癌への病態解明

C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓を主なターゲットとするウイルスであるが、多臓器に病変を引き起こすことも次第に明らかになってきている。さらに、最近になり、HCV感染症の代謝性疾患としての病像が注目されてきている。我々は、C型慢性肝炎患者とマウスモデルを用いて、HCV感染症において脂質代謝異常、インスリン抵抗性が発生することを明らかにし、その機序を解明してきた。インスリン抵抗性は、C型慢性肝炎の肝線維化進行にも影響を与えることが示されている。我々は、HCVによってもたらされるインスリン抵抗性や脂質代謝異常が、C型慢性肝炎線維化の進行に与える影響とその機序を明らかにし、治療法の開発を図る。インスリン抵抗性を発症するコア遺伝子トランスジェニックマウスをモデルとして、肝におけるインスリン・シグナル経路を詳細に検討した。プロテアゾーム・アクチベーター(PA)28γがHCVコア蛋白と相互作用することを我々は既に報告してきたが、PA28γノックアウトマウスとHCVコア遺伝子トランスジェニックマウスを掛け合わせることで、コア蛋白が生体内において肝脂肪化とインスリン抵抗性発生という病原性を発揮するためには、PA28γ分子の存在が必須であることが明らかとなった。すなわち、コア蛋白は核においてPA28γ分子と結合してユビキチン化されるが、それが病原性発現に重要である。また、脂質代謝関連遺伝子の転写因子である核内受容体PPARαがコア蛋白によって活性化され、コア蛋白による肝細胞ミトコンドリア電子伝達系機能障害と相まって、脂肪酸増加→酸化ストレス増加→ミトコンドリア機能障害→脂肪酸増加という負のスパイラルを引き起こし、肝脂肪化やインスリン抵抗性の発生に深く関与していることが明らかになった。まず、肝脂肪化(steatosis)と脂質代謝異常がHCV感染症の特徴として見いだされ、さらにHCV感染症と2型糖尿病、特にインスリン抵抗性との関連性が明確となってきた。我々は、C型慢性肝炎患者とマウスモデルを用いて、HCV感染症において肝脂肪化を初めとする脂質代謝異常が発生することを明らかにし、その機序を解明してきた。また、HCV感染症におけるインスリン抵抗性が、HCVそのものによって誘発されることを明らかにし、その発生機序に迫ってきた。HCV感染症が生活習慣病の原因となっている可能性を示すものであり、その機序が解明されれば国民の健康にとって大きな貢献を果たすと期待される。また、インスリン抵抗性は、C型慢性肝炎の肝線維化進行にも影響を与えることが示されている。特に、インスリン受容体基質(IRS)の下流のフォスファチジルイノシトール-3(PI-3)キナーゼから下流の活性化について評価を行なった。プロテアゾームアクチベーター(PA)28γがHCVコア蛋白と相互作用することを我々は既に報告してきたが、PA28γノックアウトマウスとHCVコア遺伝子トランスジェニックマウスを掛け合わせることで、コナ蛋白が生体内において肝脂肪化とインスリン抵抗性発生という病原性を発揮するためには、PA28γ分子の存在が必須であることが明らかとなった。その詳細について検討中である。C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓を主なターゲットとするウイルスであるが,多臓器に病変を引き起こすことも次第に明らかになってきている。

さらに,最近になり,HCV感染症の代謝性疾患としての病像が注目されてきている。我々は,C型慢性肝炎患者とマウスモデルを用いて,HCV感染症において脂質代謝異常,インスリン抵抗性が発生することを明らかにし,その機序を解明してきた。インスリン抵抗性は,C型慢性肝炎の肝線維化進行にも影響を与えることが示されている。我々は,HCVによってもたらされるインスリン抵抗性や脂質代謝異常が,C型慢性肝炎線維化の進行に与える影響とその機序を明らかにし,治療法の開発を図る。インスリン抵抗性を発症するコア遺伝子トランスジェニックマウスをモデルとして,肝におけるインスリン,シグナル経路を詳細に検討した。プロテアゾーム,アクチベーター(PA)28γがHCVコア蛋白と相互作用することを我々は既に報告してきたが,PA28γノックアウトマウスとHCVコア遺伝子トランスジェニックマウスを掛け合わせることで,コア蛋白が生体内において肝脂肪化とインスリン抵抗性発生という病原性を発揮するためには,PA28γ分子の存在が必須であることが明らかとなった。すなわち,コア蛋白は核においてPA28γ分子と結合してユビキチン化されるが,それが病原性発現に重要である。また,脂質代謝関連遺伝子の転写因子である核内受容体PPARαがコア蛋白によって活性化され,コア蛋白による肝細胞ミトコンドリア電子伝達系機能障害と相まって,脂肪酸増加→酸化ストレス増加→ミトコンドリア機能障害→脂肪酸増加という負のスパイラルを引き起こし,肝脂肪化やインスリン抵抗性の発生に深く関与していることが明らかになった。
シリルロジウム種を触媒活性種とする炭素不活性結合切断反応

ロジウムを触媒とする芳香族ニトリルのシリル化反応は、種々の芳香族炭素-シアノ結合に対して有効であることがわかっている。そこで、本シリル化反応の適用範囲を拡大するために、種々のアルケニルニトリルを用いて検討した。trans-ケイ皮ニトリルを用いたところ、73%の単離収率で対応するシリル化体が得られた。一方、cis体を出発物質として反応させると、反応条件化で異性化が進行し、得られた生成物はすべてtrans体であった。アルキル置換のビニルニトリルでは、原料は消失するものの、対応する生成物は全く得られなかった。基質の熱的安定性が原因ではないかと考え、より熱的に安定であると考えられるビニル部位が三置換のニトリル誘導体を反応させたところ、期待通り対応するシリル化体が得られた。不飽和ニトリルのβ位が二置換の誘導体も本反応に適用可能である。さらに立体的に込み入ったビニル部位が四置換の誘導体では、反応が進行しなかった。しかしながら、置換基の一つを、電子吸引基であるエステル基に置き換えると、反応が加速されシリル化体が得られた。反応は、アリルシアニドやベンジルシアニドへも展開することが可能であることがわかった。
腹膜播種の成立における術後腹腔内好中球細胞外トラップ(NET)の意義解明

消化器癌で開腹手術を受けた患者より閉腹直前の洗浄腹水を採取、Ficoll液にて遠心分離を行うと、多量の低比重好中球(Low density granulocytes, LDG)が腹腔内に滲出してきていることを見出した。このLDGを分離、数時間培養したのち、細胞外DNAに特異的に結合するSYTOXを添加すると、培養後12時間の培養で多量の好中球細胞外トラップ(NETs)を産生し、その後次第に退縮することを確認した。In vitroの接着実験にて、ヒト胃癌細胞NUGC, MKN45, OCUM-1が選択的にNETsに接着し、その後に活発に増殖することが確認されたが、DNAseで前処置することでNETsを分解すると、これらの癌細胞の接着は強く抑制された。またこのヒト腹腔洗浄液由来LDGをMKN45と共にヌードマウスに腹腔内投与すると、投与後4週目で形成される播種結節の数は有意に増加し、その効果はDNAseを投与することで抑制さた。また、ヒトの手術後の大網組織の表面には、NETs様の構造物が存在することも確認できた。これらの結果から、開腹手術後の腹膜表面にはLDG由来NETsが多量に存在し、術中に散布された癌細胞を効率的に捕捉することによって播種の成立を促進しており、これが術後の腹膜再発に関与しており、閉腹時のDNAseの腹腔内投与が播種予防につながる可能性を示唆するデータが得られた。さらにこの好中球上には免疫抑制分子PD-L1が発現していることが判明し、開腹術後の腹腔内におけるTリンパ球を介した局所免疫応答を抑制し、播種再発を促進している可能性があることを示唆するが得られた。開腹術後のヒト腹腔内液由来の好中球が好中球細胞外トラップ(NET)を産生し、浮遊癌細胞を捕捉し、播種の成立をアシストするのではないか?という仮説を証明するIn vitroおよびIn vivoのデータが得られた。また、NETsの阻害剤であるDNAseがこれらの実験系で播種抑制効果を持つことを示唆する実験データも得られたため、初年度に予定していた以上の成果が得られたと考えられる。また、これらの好中球が免疫チェックポイント分子PD-L1が発現していることも解り、手術後の腹腔内の免疫抑制の機序につながる可能性があるデータも得られ、腹膜播種の分子メカニズムに関する新たな知見が得られつつある。二年目までに、滲出好中球中のヒトLDGによって腹膜上に形成されたNETsが浮遊がん細胞を効率的に捕捉し、In vivoでの転移を促進することは確認できたが、それ以外の機序も存在すると考えられる。そこで、最終年度はNETsと癌細胞、免疫細胞およびエクソソームとの相互作用についてより広い視野から検討を加える。すなわち、NETsは好中球エラスターゼなどの酵素を濃縮し、近傍の細菌を障害する作用があることが知られているが、癌細胞や中皮細胞に対して細胞障害活性を示すか?あるいはマトリクス分解酵素を濃縮することにより接着した癌細胞の浸潤に促進する方向に働くのか?をIn vitroで明らかにする。また、腹腔内液には多量のエクソソームが存在するが、これがNETsに捕捉されるか?NETs上に濃縮されたエクソソームが癌細胞、免疫細胞の機能に対してどのような影響を与えるか?を明らかにすることを試みる。さらに、LDGが発現した免疫チェックポイント分子PD-L1がNETs上でどのような動態を示すか?についても検討を加えたい。消化器癌患者の開腹術後の腹膜再発は手術患者の予後を悪化させる重要な問題である。開腹手術直後の腹腔内には、出血や滲出液などの液体成分に浮遊した多量の好中球が存在するが、閉腹直前の洗浄腹水を採取、Ficoll液にて遠心分離することにより多量の低比重好中球(Low density granulocytes, LDG)が滲出してくることを見出した。またこのヒト腹腔洗浄液由来LDGをMKN45と共にヌードマウスに腹腔内投与すると、投与後4週目で形成される播種結節の数は有意に増加し、その効果はDNAseを投与することで抑制された。さらに、ヒトの手術後の大網組織の表面には、NETs様の構造物が存在することも確認できた。腹膜転移の機序はまだ完全には解明されていない。近年、好中球細胞外トラップ開腹術後のヒト腹腔内液由来の好中球がNETを産生し、浮遊癌細胞を捕捉し、播種の成立をアシストするのではないか?という仮説を立証するIn vitroおよびIn vivoのデータが得られた。

また、NETsの阻害剤であるDNAseがこれらの実験系で播種抑制効果を持つことを示唆する実験データも得られたため、初年度に予定していた以上の成果が得られたと考えられる。消化器癌で開腹手術を受けた患者より閉腹直前の洗浄腹水を採取、Ficoll液にて遠心分離を行うと、多量の低比重好中球(Low density granulocytes, LDG)が腹腔内に滲出してきていることを見出した。このLDGを分離、数時間培養したのち、細胞外DNAに特異的に結合するSYTOXを添加すると、培養後12時間の培養で多量の好中球細胞外トラップ(NETs)を産生し、その後次第に退縮することを確認した。In vitroの接着実験にて、ヒト胃癌細胞NUGC, MKN45, OCUM-1が選択的にNETsに接着し、その後に活発に増殖することが確認されたが、DNAseで前処置することでNETsを分解すると、これらの癌細胞の接着は強く抑制された。またこのヒト腹腔洗浄液由来LDGをMKN45と共にヌードマウスに腹腔内投与すると、投与後4週目で形成される播種結節の数は有意に増加し、その効果はDNAseを投与することで抑制さた。また、ヒトの手術後の大網組織の表面には、NETs様の構造物が存在することも確認できた。これらの結果から、開腹手術後の腹膜表面にはLDG由来NETsが多量に存在し、術中に散布された癌細胞を効率的に捕捉することによって播種の成立を促進しており、これが術後の腹膜再発に関与しており、閉腹時のDNAseの腹腔内投与が播種予防につながる可能性を示唆するデータが得られた。さらにこの好中球上には免疫抑制分子PD-L1が発現していることが判明し、開腹術後の腹腔内におけるTリンパ球を介した局所免疫応答を抑制し、播種再発を促進している可能性があることを示唆するが得られた。開腹術後のヒト腹腔内液由来の好中球が好中球細胞外トラップ(NET)を産生し、浮遊癌細胞を捕捉し、播種の成立をアシストするのではないか?という仮説を証明するIn vitroおよびIn vivoのデータが得られた。また、これらの好中球が免疫チェックポイント分子PD-L1が発現していることも解り、手術後の腹腔内の免疫抑制の機序につながる可能性があるデータも得られ、腹膜播種の分子メカニズムに関する新たな知見が得られつつある。腹膜転移の分子機序は完全には解明されていない。これまでの検討で、滲出好中球中のヒトLDGによって腹膜上に形成されたNETsががん細胞を効率的に捕捉し、In vivoでの転移を促進することは確認できたが、二年目以降はそれ以外の機序として、NETsと癌細胞、腹膜中皮細胞およびエクソソームとの相互作用について検討を加える。すなわち、NETsは好中球エラスターゼなどの酵素を濃縮し、近傍の細菌を障害する作用があることが知られているが、癌細胞や中皮細胞に対して細胞障害活性を示すか?あるいはマトリクス分解酵素を濃縮することにより接着した癌細胞の浸潤に促進する方向に働くのか?をIn vitroで明らかにする。また、腹腔内液には多量のエクソソームが存在するが、これがNETsに捕捉されるか?もしそうならNETs上に濃縮されたエクソソームが癌細胞、免疫細胞の機能に対してどのような影響を与えるか?をIn vitroの実験系を用いて明らかにすることを試みる。
粒子配列を用いた液状化記録の解読手法

未固結の前弧海盆堆積物のうち,変形葉理を示すタービダイト砂層の粒子ファブリックは液状化実験の結果とも符合しており,液状化の痕跡とみなせることを裏付けている.しかし,そのような例は少なく,多くが初生構造を維持していた.固結した砂岩層では,液状化すれば体積収縮が起こって間隙率が低下することに注目し,600試料の間隙率を計測した.その結果,地域的に大きなばらつきを示し,砂岩層内の間隙率分布も不均一であった.そのため明確な液状化の痕跡を残す例は少ないことが示された.これらの砂層がプレート沈込み帯の海底表層で地震動を経験したと想定されるにもかかわらず,影響が検出されなかったことはむしろ注目に値する.1.梅ヶ瀬層タービダイト砂層の連続サクセッションにおいて堆積構造と粒子配向の関係を明らかにする目的で現地調査を行った.とくに脱水構造に着目して大型はぎ取り試料を採取して粒子配向を検討した.層厚50cm以上の砂層133層(年代にして約2万年)のうち30層に脱水構造の一種の皿上構造(DS)がみられた.このうち6層について帯磁率・含泥率・粒子ファブリックを検討したところ,(1)帯磁率の乱れと含泥率が示す泥の濃集はファブリックの乱れに対応していた;(2)顕著なファブリックな乱れはDSの形成が原因とはいえない;(3)DSの形成によるファブリックの乱れは必ずしも強くない;(4)DSの上面では粒子長軸の水平ファブリックが多くなる;(5)流動変形を示すファブリックは予想以上に多くある;などがわかった.2.産総研が得た利根川河口域のボーリング試料についても,はぎとり試料を用いて粒子組織を測定したところ,(1)軟X線画像で流動変形の見られた部分は粒子ファブリックも顕著な乱れを示したが,未変形の部分でもファブリックの乱れが一部で確認された.(2)砂層の下部にはファブリックの乱れが少なく,上部ほど乱れの顕著な砂層が複数みられた.3.利根川河口域の砂層は液状化による変形の特徴を示していると思われるが,上総層群では,砂層の基底部に乱れがあるにもかかわらず,中上部の初生ファブリックが残っている例が認められ,液状化以外の原因が疑われる結果となった上総層群梅ヶ瀬層の塊状タービダイト砂層の一部には,(1)コンボリュート葉理や(2)皿状構造,(3)ストロー状構造などの脱水構造の他に,(4)下位の泥層の破壊や(5)砂脈,(6)泥脈,(7)逆ロート状構造などの流体注入を示す変形がみられる.また泥層の最上部にも破壊構造が認められることがある.タービダイト層の多くは,帯磁率が下部ほど高いが,塊状均一であるため,肉眼でわかる変形構造は少ない.しかし,粒子ファブリックは,明確な面構造と40度におよぶ高角度のインブリケーションで特徴付けられる.帯磁率分布は,初生堆積構造を反映しているため,その乱れがあれば,何らかの変形や破壊が疑われる.そこで,変形した可能性の高い塊状タービダイト層について粒子ファブリックに着目して,砂層断面のはぎとり試料の写真から,画像処理ソフトImageJおよび地理情報ソフトGMTを用いたファブリック解析を行い粒子組織で変形組織を可視化した.その結果,肉眼では全く確認することができない(F1)砂層最下部の部分的急傾斜組織,(F2)ランダム組織,(F3)水平組織,(F4)ブロック状組織,(F5)逆ロート状組織,(F6)脈状組織,(F7)流動褶曲組織,および(F8)皿状組織などの変形組織が数mの範囲に限って可視化検出された.これらの変形組織は帯磁率分布に対応していた.肉眼的に認められる上記(1)(7)の変形構造と併せると,このような変形組織・構造は層厚200mの区間で,限られた層準においてその多くが単一の砂層内(最大でも高さ10m以内),幅数mの範囲に部分的に分布しており,側方延長部には変形の痕跡が少ない.この特徴は,上部ほど変形が顕著で側方に均一な液状化変形の特徴とは異なっている.液状化実験によると砂層の上部ほど粒子長軸方位が大きく分散するが,外力が作用しない限り上下方向の相互貫入や流動は生じなかった.梅ヶ瀬層塊状タービダイト砂層の中で,変形の認められる砂層の確認作業を進め,層数や試料数を増やして粒子ファブリックデータを取得することができた.また,以下の点は,調査・実験結果の信頼性向上につながった.1.液状化実験において振動加速度と継続時間の異なる砂層の粒子ファブリックを比較し,液状化の程度が大きいほど粒子長軸方位の分散が拡大することなど,新たな知見が得られた.2.粒子ファブリックの計測と集計方法を改良し,従来に比べて短時間で高精度の結果を得ることができるようになった.さらに,写真計測による3次元粒子ファブリックについても計測と解析法の開発を進めている.3.梅ヶ瀬層塊状タービダイト砂層からは,4mを超える大型剥ぎ取り試料を採取して粒子ファブリックを計測した結果,変形の様式だけでなくその変形スケールや分布についても情報を得ることができるようになった.さらに,液状化とは考えられない砂層の変形については,とくにガスが関わった可能性が疑われ,その場合の変形様式については,実験的な検証を検討している.

液体と気体を砂層に注入する実験を予察的に進めている.千葉県の更新統上総層群では顕著なコンボルート葉理を示すタービダイト砂層は液状化実験の結果とも符合しており,液状化の痕跡とみなすことができる.しかし,そのような砂層は稀であって多くの砂層は未変形で,初生堆積構造を維持していた.一方で,梅ヶ瀬層の塊状タービダイト砂層の一部にしばしばみられた流動変形は,液状化変形の特徴も粒子ファブリックも示していない.これらは,その分布や内部構造からみて流体注入が疑われた.流体として水のほかガス,およびそれら両者を砂層に注入する実験を行ったところ,類似した破壊構造を再現することができた.流体注入の原因としてはガスハイドレートの分解が強く示唆される.一方で,固結した砂岩層に対してははぎ取り試料を用いたファブリック解析手法が使えない.和歌山県四万十帯の固結した中新統前弧海盆堆積物(田辺層群・熊野層群)について,砂岩の岩石物性を測定した.P波・S波速度,かさ密度,粒子密度,間隙率を約600試料について計測したところ,これらは地域的に大きなばらつきを示し,近い層準でも大きく異なるばかりか,同一砂岩層でも側方にメートル単位で数10%も異なっていた.しかし,弾性波速度は間隙率とともに変化し互いに高い相関を示す.すなわち,砂岩層内の間隙率分布が不均一であることを意味している.一部に,液状化によるコンボリュート葉理を示す砂岩層があり,同等のP波速度をもつ他の砂岩より間隙率が低かった.これは振動による粒子の再充填の結果と思われる.以上のことから,海洋プレート沈込み帯で形成された前弧海盆堆積物の砂層・砂岩層であっても,明確な液状化の痕跡をもった層は少ないことがわかった.堆積速度からみてほぼ全ての砂層が海底表層で地震動を経験していると想定されるにもかかわらず,このような結果になったことは注目に値する.未固結の前弧海盆堆積物のうち,変形葉理を示すタービダイト砂層の粒子ファブリックは液状化実験の結果とも符合しており,液状化の痕跡とみなせることを裏付けている.しかし,そのような例は少なく,多くが初生構造を維持していた.固結した砂岩層では,液状化すれば体積収縮が起こって間隙率が低下することに注目し,600試料の間隙率を計測した.その結果,地域的に大きなばらつきを示し,砂岩層内の間隙率分布も不均一であった.そのため明確な液状化の痕跡を残す例は少ないことが示された.これらの砂層がプレート沈込み帯の海底表層で地震動を経験したと想定されるにもかかわらず,影響が検出されなかったことはむしろ注目に値する.梅ヶ瀬層の砂層については液状化と判断できる変形は確認されなかった.しかし解析できた砂層の数がまだ少ない.その一方で,流動変形を示すファブリックは予想以上に多く,しかも液状化以外の原因が示唆された.その実態解明は新たに追加すべき検討課題である.したがって計画以上の成果があったと言えるが,新たな課題が加わった結果,計画の修正を要する.ファブリックの乱れを検出できた砂層の層序的位置については,特定の層準に集中するという明確な傾向は見いだせていない.また,調査中に帯磁率計が故障したため,十分な結果を得るには至らなかった.利根川河口域のボーリング試料で見出された例のように,未変形の部分でもファブリックの乱れが一部で確認されたことは,肉眼や軟X線では液状化をすべて認定できない可能性を示している.この点は計画以上の成果ということができ,継続して追求すべき点と考えている.ただし,掘削時の乱れの影響もみられ,その影響のない部分に限定した詳なね検討はまだ行っていない.
思春期女子が受ける母親の喫煙のリスクと母娘への禁煙・防煙支援プログラムの開発

対象者の母娘はそれぞれ喫煙群、非喫煙者で受動喫煙の暴露あり群、非喫煙者で受動喫煙の暴露なし群で比較した。喫煙群の娘の月経周期関連症状は、他の2群と比較して有意に重症度が高く娘の暴露のあり群は、暴露のなし群と比較し有意に重症度が高く示された。喫煙群の母親は、早期に無排卵性月経のリスクをもつことが示唆され、喫煙群の母親の月経周期関連症状が他の2群と比較し重症度が高かった。喫煙群の母娘は他の2群と比較して精神的健康度の低下を示した。さらに娘の暴露あり群は、暴露のなし群と比較して有意に精神的健康度が低い事を示した。全対象者で母親の月経周期関連症状と精神的健康度尺度得点は娘の尺度得点と高い相関を示した。「研究の目的」は、月経周期ならびに月経周期関連症状が禁煙成果へ及ぼす影響を明らかにすることであった。「研究の実際」は、23年度に本研究を開始し、18歳から25歳までの喫煙女性63名を対象者に、月経周期、排卵の有無、月経関連症状、抑うつレベルを把握した禁煙支援を実施した。禁煙開始日を卵胞期群もしくは黄体期群の禁煙開始日でランダムに振り分け、禁煙開始から、3日後、1週間後、1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後に禁煙継続を呼気中CO濃度測定ならびに尿中コチニン検査にて評価した。再煙をエンドポイントとした禁煙開始から1年間のコホート研究を終了した。研究結果は、各群の各時点での再煙の発生率の推定、各群の再煙率の差の検定、相対リスクの推定、禁煙の障害となる可能性がある、抑うつレベル、ニコチン依存度、飲酒習慣の有無など要因の影響力について検討した。「研究の意義」として、女性の禁煙を障害する要因の一つとして月経周期と月経周期関連症状に焦点化した研究成果は、一致した見解を示していない。先行研究は月経のある2040代の生殖可能な幅広い年齢層を対象としており、長期間の研究成果を追跡した報告がほとんどない。本研究は、青年期前期の若い女性の禁煙達成と禁煙を障害する要因について1年間の禁煙成果で評価しており、女性の喫煙行動の把握、禁煙支援に含むべき留意点に根拠を与える。第2の「研究目的」である、母と娘を対象とした本調査を実施した、「研究の実際」は思春期女子に対しては、初経、月経周期、月経周期関連症状と月経に影響する要因、受動喫煙の暴露状況、喫煙者には喫煙状況を問う質問紙を作成した。母親に対しては、能動喫煙ならびに受動喫煙に関する既存の報告を精査し、閉経、月経症状に影響する要因と喫煙者、禁煙者には娘の妊娠中から現在までの喫煙、禁煙の状況、喫煙期間、喫煙量の項目で調査を実施し、現在解析中である。本研究の目的は、以下13である。1.思春期女子の能動喫煙と受動喫煙が月経周期に伴う関連症状に及ぼす影響を明らかにする。2.中年女性の能動喫煙と受動喫煙が月経周期に伴う関連症状と更年期症状へ及ぼす影響を明らかにする。3.母娘に行う禁煙と防煙に対する予防的保健行動を強化する支援の在り方を構築する。25年度は、24年度計画から引き続き目的12の解明のために母娘を対象に能動喫煙、受動喫煙の暴露状況、月経2周期分の基礎体温計測と月経関連症状の観察を実施し計97組のデータ収集を終了した。さらに母娘の禁煙と防煙を啓発するためのリーフレット「Beautiful women」を作成し能動喫煙と受動喫煙の母娘への健康被害を踏まえた禁煙と防煙に関する健康教育を女子高8校と12組の喫煙中の母娘へ実施した。能動喫煙・受動喫煙がもたらす思春期女子(娘)の月経周期に関連する症状さらに更年期女性(母親)の月経周期に関連する症状や更年期症状への影響を明らかにし母娘に対する禁煙と防煙支援を実施することは次世代の健康被害を予防し、更年期以降の女性の健康維持に意義がある。学校生活や日常生活に支障をきたし負担となっている思春期女子の月経周期に関連する症状を重症化させるリスク、中年期から更年期に移行する女性の更年期症状への関連を明らかにすることができ、母娘それぞれの女性の健康支援に必要な情報を得ることが可能となった。母娘の喫煙と防煙に対する予防保健学的行動の知識と実践力について明らかにし予防的保健行動を強化する支援は、母親や父親の喫煙による胎児期からの副流煙の暴露を予防し、母娘の健康維持増進への有用な支援となる。

研究の目的は、1.月経周期ならびに月経周期関連症状が禁煙成果へ及ぼす影響を明らかにすること。2.能動喫煙と受動喫煙が母(中年期更年期女性)と娘(思春期)の性ホルモンに関連する症状に及ぼす影響を明らかにすることである。23年度に実施した目的1に対する研究は、18歳から25歳までの喫煙女性63名を対象者に、月経周期、排卵の有無、月経周期各期における月経関連症状、抑うつ症状を把握した禁煙支援を実施した。対象者は禁煙に関する健康教育を受けた後、卵胞期もしくは黄体期の禁煙開始日に振り分けられた。禁煙開始から、3日後、1週間後、1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後に禁煙継続を呼気中CO濃度測定ならびに尿中コチニン検査にて評価した。その結果、卵胞期と黄体期の群間で再煙率に統計学的有意差を認めなかった。しかし、黄体期に再煙した女性が、月経期、卵胞期、排卵期と比較し有意に高率であることを確認した。また、禁煙を達成した対象者と比較し再煙者は、月経周期関連症状の重症度が有意に高かった。近年、女性喫煙者に対する禁煙支援は十分な成果を示しておらず、女性喫煙者の再煙率の高さについても問題視されている。本研究では、女性に有用な禁煙支援を開発するためには、月経周期ならびに月経周期関連症状を考慮する重要性を明らかした。研究目的2の、母と娘を対象とした調査への準備として、思春期女子に対しては、初経、月経周期、月経周期関連症状と月経に影響する要因、受動喫煙の暴露状況、喫煙者には喫煙状況を問う質問紙を作成した。母親に対しては、能動喫煙ならびに受動喫煙に関する既存の報告を精査し、閉経、更年期症状に影響する要因と喫煙者、禁煙者には娘の妊娠中から現在までの喫煙、禁煙の状況、喫煙期間、喫煙量の項目で構成する質問紙を作成した。調査の実施に向けて、フィールドとの協議、調整を行った。思春期女子とその母親を対象に能動・受動喫煙と月経周期、月経周期関連症状との関連を検討することを目的としたコホート研究の参加者をリクルートするために時間を要したが、56組の母と娘に月経2周期分の調査を実施した。研究計画に沿った調査経過であるといえる。能動喫煙と受動喫煙が母(中年期更年期女性)と娘(思春期)の性ホルモンに関連する症状に及ぼす影響を明らかにするための予備調査が、23年度中に終了していない。この調査の遅れの原因は、受動喫煙の暴露量をより確実な方法で明らかにするために客観指標を用いた予備調査を実施した結果である。受動喫煙の暴露量を調査票と尿中コチニン値(受動喫煙用コチニン測定ELISAキット;コスミックコーポレーション社製)と一酸化酸素濃度計測を用いて、受動喫煙の暴露のある被験者15名と暴露のない被験者15名のデータを比較した。その結果、尿中コチニン値が、5ng/mgCr以上の受動喫煙暴露者は、家庭内に1名以上の喫煙者があり、同室内での喫煙がある対象者8名であった。一酸化酸素濃度測定値を使用した受動喫煙の暴露の有無と暴露量の推定は不可能であった。さらに、月経周期に関する調査の精度を上げるために基礎体温測定を取り入れた調査内容にするための検討と調整を行った。23年度の予備調査の結果から調査内容、調査項目を精査し24年度の本調査に向けて準備を進めている。思春期の娘と母親を対象とした月経2周期分のコホート研究の結果は、喫煙する母親群の月経周期が非喫煙者の母親群と比較し、月経周期異常発生の早期化、無排卵月経の頻度の高さ、抑うつレベルの高さを有意に示した。同居家族に喫煙者ある非喫煙母親群の月経周期異常の早期化も示された。また、娘の月経周期関連症状は、母親の症状と相関が高く、さらに抑うつレベルも高い相関を示した。受動喫煙のある娘の月経周期関連症状が受動喫煙のない群と比較し、月経前随伴症状が有意に高い結果を示していた。
Xenopus初期胚におけるERK経路の活性化時間に応じた細胞運命決定機構の解析

我々はアフリカツメガエルをモデル系に、中胚葉形成、神経組織形成におけるERK経路とそのネガティブフィードバックインヒビターSproutyの機能解析を行っている。アニマルキャップを用いた解析から、xSprouty2は、FGFによるERKの活性化を一過的にするのに対し、優勢不能型xSprouty2はERKの活性化をより持続的にした。原腸胚期にERKは背側領域で強く活性化していることが知られている。そこでSproutyが腹側領城でERKの活性化を抑制しているのではないかと考え、実験を行った。抗リン酸化ERK抗体を用いてウエスタンブロッティングしたところ、優勢不能型xSprouty2により、腹側でも背側同様強く持続的なERKの活性化が見られるようになった。このことは、原腸胚期Sproutyが腹側領域でERKの活性化を抑制していることを示唆している。またアニマルキャップをアクチビン(Nodalシグナルと同様の効果を持つ)で刺激すると、FGFの誘導を介したERKの活性化がみられる。この時、低濃度のアクチビンではERKの活性化は一過的なのに対し、高濃度のアクチビンではERKの活性化が持続的になることがわかった。さらに優勢不能型xSprouty2存在下で、低濃度のアクチビン刺激を行うと、ERKの活性化は持続的になることも明らかとなった。これらの結果は、Nodalシグナルの下流でSproutyが機能し、ERKの活性化状態の違いを作り出している可能性を示唆している。またXnr1 mRNAによる部分的な二次軸を、優勢不能型MEKが阻害するのに対し、野生型xSprouty2は阻害できなかったことや、ハイレベルなNodalシグナルによる腹側中胚葉の背側化を、野生型xSprouty2は抑制できなかったことから、SproutyはハイレベルなNodalシグナルの下流では阻害活性を持たないと考えている。今後は翻訳後修飾を中心に、背側(ハイレベルなNodalシグナル存在下)でSproutyが不活性な状態にあるのか検討していく予定である。我々はアフリカツメガエルXenopusをモデル動物に初期発生におけるシグナル伝達機構の解析を行なっている。これまで哺乳類培養細胞の系を用いた研究から、Ras/ERK経路のネガティブフィードバック制御因子SproutyがERKの活性化時間をコントロールしていることを明らかにしてきた。細胞の分化はERK経路の活性化時間に依存していることが知られているが、我々はXenopus初期胚を用い、個体レベルでもそのような機構が存在するのか検討した。まず初めにアフリカツメガエル初期胚においてSproutyがどのような領域で発現しているのか検討した。その結果Sproutyは原腸胚において中胚葉が形成される領域にERKの活性化領域と重複するように発現がみられた。このことはアフリカツメガエル初期胚においてもSproutyがERKの活性化を制御している可能性を示唆していた。次にアニマルキャッブアッセイを用い、中胚葉遺伝子の発現に対するSproutyの効果を調べたところ、野生型Sproutyを発現させるとFGF刺激によるERKの活性化を一過的に抑制し、FGF刺激による背側中胚葉遺伝子Chordinの発現を抑制した。これに対し、優勢不能型Sproutyを発現させるとERKの活性化を持続的にし、Chordinの誘導を促進した。実際に初期胚においては、ERKの持続的な活性化はChordinの発現する背側中胚葉でのみ観察され、恐らくSproutyは腹側中胚葉でERKの活性化を負に制御していることが考えられる。さらにERK経路の重要性を検討する為、ERK2に対するmorpholinoantisense oligoを作製し内在性のERK2をknockdownさせた。するとこれまで考えられてこなかった頭部構造の欠失という表現型が得られた。予備的な実験から、SproutyによるERKの活性化時間の制御は中胚葉形成に重要なNodalシグナルの下流で行なわれていることが示唆されており、現在これらの詳細なメカニズムを検討している。

またXnr1 mRNAによる部分的な二次軸を、優勢不能型MEKが阻害するのに対し、野生型xSprouty2は阻害できなかったことや、ハイレベルなNodalシグナルによる腹側中胚葉の背側化を、野生型xSprouty2は抑制できなかったことから、SproutyはハイレベルなNodalシグナルの下流では阻害活性を持たないと考えている。今後は翻訳後修飾を中心に、背側(ハイレベルなNodalシグナル存在下)でSproutyが不活性な状態にあるのか検討していく予定である。
糖尿病患者のエンパワーメント実践を評価するシステムの構築

糖尿病患者が合併症を発症せず、良好な血糖管理を実施していくためには、患者自らが自分の抱えている問題に気付くこと、必要性が認識できること、治療法を自己決定し管理していくことが必要である。糖尿病患者のエンパワーメントを重要視した療養支援が必要である。本研究は、糖尿病患者の食事・運動自己管理行動、糖尿病による身体症状、治療による負担感、家族からのサポートから構成される、患者エンパワーメントを測定する糖尿病患者用簡易版調査票を使用し、早期に患者の抱えている問題に気付き、解決に向けた具体策を共に立案し、患者が自己管理していくことを支援するエンパワーメントを実践・評価するシステムの構築を目的としている。糖尿病患者が合併症を発症せずに、良好な血糖管理を実施していくためには、患者自らが自分の抱えている問題に気付き、必要性を認識し、治療法を自己決定し管理していくというエンパワーメントの考え方が重要である(Anderson 1997)。これは患者が自らの問題に気付き、療養行動に責任を持ち、自らが必要ととらえたことを計画的に実施していくことで、自己コントロール感を持ちながら療養行動が取れることに意味がある。エンパワーメントアプローチ(Behavioral-Change Protocol:Anderson、Funnel 2004)でも言われているように、第一に患者が問題点に気づかなければ行動変容には至らない。その上で、患者が自己管理行動を継続することが、良好な血糖値の維持につながる。加えて、患者と信頼関係が築かれた医療者のチームによる身体的・心理的サポートシステムが重要であると考える。本研究では、簡易版調査票を使用し、早期に患者の抱えている問題に気付き、解決に向けた具体策を共に立案し、患者が自己管理していくことを支援することをエンパワーメント実践とし、その後の評価を行うシステムの開発を目的とする。平成26年度は実用化に向けて、糖尿病患者用簡易版調査票の解析および精選を進める予定で、申請者の今までの研究より、糖尿病に関連する項目の絞り込みを行い、食事療法自己管理(4項目)、運動療法自己管理(3項目)、糖尿病を持つことによるインパクト(4項目)、家族の積極的関係(4項目)、家族の消極的関係(3項目)の糖尿病によって起こる症状を項目とした調査票を作成し、この解析を進めた。この研究は、糖尿病患者が合併症を併発せずに、良好な血糖管理をしていくためには、患者自らが自分の抱えている問題に気づき、治療法を自己決定し管理していくというエンパワーメントの考え方をもとにしている。この考え方は、患者が自らの問題に気づき、自らが必要ととらえたことを計画的に実施していくこと、患者が自己コントロール感を持ちながら療養行動が取れることに意味があるということを重要視している。しかし、そこには患者と信頼関係が築かれた医療チームによる身体的・心理的サポートがあることが重要である。本研究では、我々が開発した糖尿病患者用簡易版調査票を使用し、早期に患者の抱えている問題を発見し、その問題を抱えている患者に共感し、解決に向けた具体策を患者と共に立案し、患者が自己管理していく行動を支援するエンパワーメント実践を行い、その後の評価を行うシステムの開発を目的としている。平成26年度の糖尿病患者用簡易版調査票を使用した調査では、エンパワーメントには性や年齢による影響があるのではないかと示唆された。そこで、平成27年度は、糖尿病患者用簡易版調査票の信頼性や妥当性を高め、精選化を行うため、福岡県内の大学病院、中核病院、糖尿病クリニックの外来通院中の多数の患者を対象に調査を実施し、データ分析を継続中である。また、調査票の精選と平行して、看護師、栄養士、薬剤師、理学療法士の役割を持ち、糖尿病療養指導士の資格を持つ医療者を対象として、患者を理解し、問題解決に向けた具体策を共に立案し、自己管理を支援するエンパワーメント実践を行うことができる医療者を対象としたファシリテーター養成プログラムを企画中である。現在、糖尿病療養指導士の資格を持つ医療者(看護師、栄養士、薬剤師、運動療法士等)を対象として、エンパワーメントアプローチを行う医療者のためのファシリテーター養成プログラムを企画中であるが、患者を理解し、問題解決に向けた具体策を共に立案していくための共感的態度や、患者自らが必要と考える自己管理行動を支援する支持的態度につながるスキルを習得するためのプログラム作成、内容について、セミナー担当の臨床心理士とのディスカッションに時間を要している。また、養成されたファシリテーターが誕生し、ファシリテーターによる患者のためのエンパワーメントアプローチの実践を行う際には、実際に参加した患者のエンパワーメントを測定評価するために、尺度(エンパワーメント調査票)が必要である。そこで、現在、調査票の翻訳の手順に従い、エンパワーメントの提唱者であるアンダーソンらの作成したエンパワーメントスケール(2000)の日本語訳を進めているため、進捗状況はやや遅れている。糖尿病患者が316万人を超え(2016年厚労省)、長期的な血糖コントロールの不良から、合併症を併発し、糖尿病性腎症により、透析導入となる患者が増えている。そのような現状にあって、糖尿病患者のエンパワーメントは、Andersonらが提唱し、患者が自らの療養上の問題に気づき、解決に必要なことを計画的に実施し、継続的に血糖値の自己コントロール感を持ちながら療養行動がとれることにつながり、QOLを重要視した考え方である。また、そのアプローチには医療者と患者の信頼関係の構築が基盤となる。

本研究の目的は、我々が開発した糖尿病患者用簡易QOL調査票を使用し、早期に患者が抱えている問題に気づき、患者と共に解決に向けた具体策を立案し、患者が自己管理していくことを支援するエンパワーメント実践を行い評価することである。平成27年度は糖尿病患者用簡易QOL調査票の信頼性を検証するため、九州内の施設において調査を実施した。平成28年度は糖尿病患者用簡易版QOL評価表の実用化を図り、血糖コントロールに問題を抱える患者のスクリーニングに使用し、療養指導士がエンパワーメントアプローチを実施し、糖尿病エンパワーメントスケールを使用し、前後の得点を比較することでプログラムの評価を行うことを目的とした。患者のエンパワーメントには、信頼関係が構築された医療者が実施する療養指導が効果的であると考え、エンパワーメントアプローチを実施するファシリテーターに必要な対人援助スキルアップセミナーの実施を計画した。平成28年度は、糖尿病専門医の外来受診中の患者を対象に、糖尿病患者用簡易版QOL調査票と、糖尿病エンパワーメントスケールの信頼性検証と平行して、患者の療養指導へのエンパワーメントアプローチが実施できるファシリテーター養成のための対人援助スキルアップセミナーを実施した。実施結果より糖尿病患者用簡易版QOL調査票は高い信頼性(再テストによるスピアマン相関係数r=0.36(p=0.03)r=0.92(p<0.0001)、信頼性α=0.84)を示し、実用化できると考える。また、糖尿病エンパワーメントスケールは翻訳・逆翻訳し、より日本人に理解しやすいように文言を調整し、対象者へのアンケートを実施する準備を進めている。エンパワーメントアプローチが実施できるファシリテーターのための療養指導スキルアップセミナーは、コ・メディカルスタッフ5名(管理栄養士、看護師、療養指導歴7年以上、男性1名、女性4名)を対象に1ヶ月に1回、5回シリーズで実施した。内容は、メンバー間の信頼関係を築き、患者体験ロールプレイを通し、患者理解を深め「話を聴いて、返すこと」ができること、共感しながら解決策を探り、効果的なフィードバックの方法を身につけることができること等で、体験後には振り返りとディスカッションを行った。セミナーを受講した療養指導士は、エンパワーメントに影響するスキルとして、〔患者理解の重要性〕は、「まるごと受け入れる」「感情を明らかにする」「一緒に目標を設定する」「共に実践する」「スキルアップをめざす」が必要だと感じていた。本年度は、平成29年度に養成したファシリテーターによる患者エンパワーメントアプローチシステムを考案し、具体的な実践に向けた検討を重ねた。海外の文献を読み込み、日本糖尿病協会主催のファシリテータトレーニングに参加した経験や、療養指導士としての実践等を基に、下記のような患者エンパワーメントアプローチシステム1)3)を考案した。1)対象者の選出:糖尿病患者用簡易調査票(食事療法自己管理、運動療法自己管理、糖尿病を持つことによるインパクト、家族との積極的関係、家族との消極的関係)得点と、HbA1c値(6.9%以上)によるスクリーニングを実施し、得点の悪い患者50名を抽出する。療養状況は、日本語版糖尿病患者エンパワーメントスケールを用い得点化する。
高次元極限法による高次元ブラックホール研究とその応用

アインシュタイン方程式の厳密解であるブラックホール解は重力理論の理解にとって重要だけでなく、量子重力理論における素粒子理論やAdS/CFT対応を通した物性理論への応用、重力波観測を通した宇宙モデルの選別などといった幅広い応用力からも注目されている研究テーマでもある。近年数値マシンの性能向上とそれに伴った数値計算技術の発展により非線形偏微分方程式であるアインシュタイン方程式が様々な状況において解くことが可能となり、その結果多くの興味深いブラックホールの性質が明らかとなってきている。本研究課題の目的は数値的アプローチと相補的となる、ブラックホール物理学への新たな解析的手法である高次元極限法を確立し応用していくことである。高次元極限法は時空の次元Dに対してアインシュタイン方程式を1/D展開により解析する手法であり、それまで数値的にのみ知られていたブラックホールの性質に対して解析的な結果を与えることに成功している。採用第1年度と第2年度では高次元極限法を真空のアインシュタイン方程式に適用する基礎を線形・非線形両側面において確立させた。そこで採用第3年度では、それらの結果を真空でない重力理論へと応用し高次元極限法を重力理論解析手法として一般的なものへと昇華させることに成功した。具体的には電荷を帯びたブラックホールへの高次元極限法の適用法を確立させ、また数値的にのみ知られていたブラックリング解の弾性的不安定性を世界で初めて解析的に証明することに成功した。28年度が最終年度であるため、記入しない。時空の次元Dに対して1/Dを展開パラメータとすることで重力場の方程式を解析的に解くという高次元極限法を我々は提唱しており、特別研究員第一年目である平成26年度はこの高次元極限法の基礎の完成を目指した研究に従事した。スカラー場などの簡単な系に対してはブラックホール周りの振る舞いを高次元極限法で探ることができることは以前我々により示されていたが、平成26年度に我々の解析により重力場などの複雑な場に対しても高次元極限法が有効であることがわかってきた。特にブラックホールの準固有振動モードに対する解析的な公式を与えることに成功し、今まで得られていた数値的な結果とも非常によく一致することが示された。解析的な公式によりブラックホールや場のあらゆるパラメータに対して準固有振動モードを網羅的に知ることができ、この点が数値的な解析と一線を画す点である。またもう一つ大きな進歩として回転ブラックホールの不安定性を準固有振動モードを高次元極限法で求めることにより示すこともできた。回転ブラックホールの摂動は非常に式が複雑となり本来解析的にアプローチすることは不可能とされていたが、高次元極限法はこの状況を打開する新しい手法であり実際に結果を出したのである。摂動のあらゆるパラメータに対する安定性・不安定性をこの我々の結果より議論することができ、これはブラックホール物理の応用面に対しても非常に大きな結果である。また宇宙項が存在するような重力理論においても高次元極限法が使えることも示され、高次元極限法があらゆるブラックホール時空に対して物理を解析することに有効であることが分かった。これら平成26年度の我々の成果により高次元極限法の基礎は固まってきたといえるであろう。高次元極限法は、時空の次元Dに対して高次元極限を考えることで1/D展開をしアインシュタイン方程式を解析する手法である。この手法は我々が現在開発しているものであり、様々なブラックホール物理の解析に有効な手法である。平成26年度には高次元極限法の基礎を確立するために、ブラックホールの線形摂動解析に高次元極限法を適用し、準固有振動数を解析的に求めるなど大きな成果を得ることができた。特に回転ブラックホール解の不安定性を解析的に示すことができた点は非常に大きな進歩であった。平成27年度はそれらの結果を基に、アインシュタイン方程式の非線形解析に高次元極限法を拡張応用を試みた。平成26年度の結果より、高次元極限においてブラックホール近傍に閉じ込められる低エネルギーモードは非常に単純な構造をもっていることが線形解析で明らかになった。これは非線形解析のレベルにおいても高次元極限法を適用できる可能性を示唆している。我々は動的ブラックストリング解の構成や定常ブラックホール解やブラックリング解の構成、またそれらの解の安定性解析を実施することで、その示唆を確かめることができた。これらは数値計算においてのみその結果が得られていたものであり、解析的なアプローチにより解を構成し安定性解析まで可能であることは予想しておらず、高次元極限法がブラックホール物理に対して非常に強力な手法であることを示している。また、高次元極限法によりアインシュタイン方程式から抽出される動的ブラックストリング解の有効方程式は、外力が加わった流体方程式となり、ブラックストリングを粘性など物理的性質を持つメンブレンと見なすことができる。これは古くよりブラックホール物理学において用いられてきた現象論的手法であるメンブレンパラダイムであり、我々はそのメンブレンパラダイムをアインシュタイン方程式から第一原理的に導出したことを意味する。平成26年度の結果より、アインシュタイン方程式の非線形解析にも高次元極限法は適用可能であることが期待できた。しかし、実際に解析的にブラックリング解を構成でき、さらにはそれらの解の安定性解析まで可能であることは予想を超えた結果である。さらに動的なブラックストリング解を構成することで、ブラックストリングが持つ不安定性の非線形時間発展を解析し、その最終状態が非一様ブラックストリング解になることを特定したことはブラックホール研究において非常に重要な結果である。これらはどれも今まで数値的にかつ限られたセットアップにおいてのみ解析されていたものであるが、解析的手法である高次元極限法がそれらの問題に適用可能であることから、今後、さらなる系統的な解析が期待できるだろう。

アインシュタイン方程式の厳密解であるブラックホール解は重力理論の理解にとって重要だけでなく、量子重力理論における素粒子理論やAdS/CFT対応を通した物性理論への応用、重力波観測を通した宇宙モデルの選別などといった幅広い応用力からも注目されている研究テーマでもある。近年数値マシンの性能向上とそれに伴った数値計算技術の発展により非線形偏微分方程式であるアインシュタイン方程式が様々な状況において解くことが可能となり、その結果多くの興味深いブラックホールの性質が明らかとなってきている。本研究課題の目的は数値的アプローチと相補的となる、ブラックホール物理学への新たな解析的手法である高次元極限法を確立し応用していくことである。高次元極限法は時空の次元Dに対してアインシュタイン方程式を1/D展開により解析する手法であり、それまで数値的にのみ知られていたブラックホールの性質に対して解析的な結果を与えることに成功している。採用第1年度と第2年度では高次元極限法を真空のアインシュタイン方程式に適用する基礎を線形・非線形両側面において確立させた。そこで採用第3年度では、それらの結果を真空でない重力理論へと応用し高次元極限法を重力理論解析手法として一般的なものへと昇華させることに成功した。具体的には電荷を帯びたブラックホールへの高次元極限法の適用法を確立させ、また数値的にのみ知られていたブラックリング解の弾性的不安定性を世界で初めて解析的に証明することに成功した。本研究の目的は高次元極限法の基礎を固めあらゆるブラックホール物理の解析を行い、さらにその結果を応用していくことにある。特別研究員第一年目である平成26年度はその基礎固めに焦点を絞ってきた。その中で本来考えていた範囲よりもより広いブラックホールに対して高次元極限法の適用方法を確立できたことは非常に重要であり、予測してたよりも早い進行具合である。これは高次元極限法が考えていた以上に重力理論の解析に有効であることに起因しており、我々の期待以上の結果である。今後もより広い拡張や応用が行われるであろう。平成26年度と平成27年度の研究において、高次元極限法の基礎が構築され、非線形解析における適用法確立への第一歩を踏み出すことができた。そこで今後の研究においては、高次元極限法をゲージ場やスカラー場などの物質場を含んだ重力理論へと拡張し、動的ブラックホール解構成法の一般論を作り出すことを目指す。これは超弦理論やAdS/CFT対応による物性系物理への応用を見越してのためである。それらの応用分野は物質場を含んだ理論であり、ブラックホールと物質場の相互作用が重要となる。非線形解析までも可能にする高次元極限法をそれらの理論に応用することで、超弦理論や物性系物理へ新たな知見と発見をもたらすことが今後の研究における重要な課題となる。28年度が最終年度であるため、記入しない。