hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
モット転移近傍の異常金属相:総括班

3.「研究会」1996.10.21-24(於:愛知県労働者研修センター)計画研究、公募研究全ての研究者による成果発表及び討論を行った。4.「物性研短期研究会」1996.11.5-7(於:物性研)計画研究、公募研究全ての研究者による成果発表と討論を行った。5.「公開講演会」1997.1.20-22(於:山上会館)問題点を整理し、現状を正しく認識するため、討論時間を十分にとった講演会。銅酸化物高温超伝導体の電子物性の究明が進み電荷及びスピン励起の性質が更に明らかになった。とりわけ低ドープ領域に於けるスピン・ギャップないし擬ギャップの出現状況とその起源がより明確となり乱れによって支配された量子臨界点の存在が示唆された。一方、立方及び層状ペロブスカイト構造を有するMn,Ti及びNi酸化物結晶(Pr_<1-x>Ca_xMnO_3,La_<1-x>Sr_<1+x>MnO_4,La_<2-x>Sr_xNiO_4など)において、電荷/軌道整列あるいはフィリング制御による金属-絶縁体転移が調べられた。とくに分光的手法により、相転移に伴う、電子構造、格子構造及びスピン状態の変化が実験的に明らかにされた。この多彩な現象に対する理論的研究も進んだ。即ち3d電子が縮退した2つのe_g軌道のどちらに入るかという軌道の自由度を考慮してMn酸化物の低エネルギー状態を記述する有効ハミルトニアンが導出された。このハミルトニアンに基づいて、マンガン酸化物の圧力による次元性の変化、磁場による軌道及び電荷秩序の変化等、電荷・スピン・軌道の相互作用の拮抗・協力関係が明らかにされた。本研究は平成79年度に遂行された重点領域研究「モット転移近傍の異常金属相」の成果とりまとめを行うものであった。この重点領域研究の課題は、銅酸化物での高温超伝導の機構解明を意図した実験的研究、遷移金属酸化物で広くみられるモット転移近傍での金属相の物性開拓的な実験的研究及び高温超伝導の機構解明を含むモット転移の微視的理論構築であり、中心となるテーマはモット絶縁体にキャリアがドープされることによって出現する異常金属相に於けるスピン・電荷複合物性の究明であった。この重点領域研究「モット転移近傍の異常金属相」の多方面に亘る膨大な成果を現時点でとりまとめた。まず第一に和文及び英文の成果報告書の作成をした。特に英文成果報告書は海外の研究者にも広く配布した。第二に将来のより大きな研究の飛躍を準備するために過去3年間に本領域に関与して研究を遂行した研究者が一同に会して討議をする会合を1998年11月11日13日の日程で東北大学金属材料研究所で開催した。この「スピン・電荷・軌道量子複合量子流体の物性」と題された会合では、本研究テーマの持つ凝縮系電子物性に対する、広汎且つ基本的な諸問題が多方面から討議された。主なテーマは、銅酸化物高温超伝導体に於けるスピンギャップ、擬ギャップ、マンガン及びバナジウム酸化物の物性、Ru酸化物における新しいタイプの超伝導状態、軌道秩序、電荷秩序等である。同時にこの会合では、本研究の成果をまとめた出版物の形態に関する検討も行った。
ミラーニューロンから認知症患者の食行動関連障害を解明する

本研究の目的は、認知症に伴う食行動関連障害への対応について検証することである。そこで認知症疾患センター通院中の2522名の患者を対象に孤食と食行動関連障害の関係について横断的、縦断的にデータを収集した。まず、認知症病型別に食欲低下に関連する食行動関連障害について分析した。次に軽度認知障害者を対象に各種脳機能計測装置を用いて、脳の解剖的変化、ミラーニューロンと認知機能に関連した脳機能の状態を検索した。さらに軽度認知障害者に対して孤食の制限と嚥下運動に関するミラーニューロンシステムを賦活するプログラムが、食行動関連障害を抑制する可能性について検討した。そこで、認知症患者の孤食(他者が食事をしている場面を観察する機会がなく、摂食・嚥下に関するミラーニューロンシステムの賦活が少ない状態)と食行動関連障害の関係について検討する。次に脳機能計測装置等を用いて、嚥下運動に関するミラーニューロンシステムの障害が食行動関連障害に関連しているかを検証する。さらに軽度認知症患者に対して、孤食の制限と嚥下運動に関するミラーニューロンシステムを賦活するプログラムの提供が、食行動関連障害を抑制する可能性について検証することとした。研究計画1年目の平成25年度には孤食と食行動関連障害の関連を明かにするため国立長寿医療研究センターのもの忘れ外来を受診した512名の患者を対象として、基礎情報、認知症の原因疾患、認知機能、うつ傾向、栄養状態、Barthel Index、Vitality Index、食欲など食行動関連障害に影響する因子を調査し、孤食が食行動関連障害の発現にどの程度影響しているか検討した。対象者の認知症の内訳はアルツハイマー型264名、レビー小体型44名、脳血管性24名、軽度認知機能障害90名、健常者19名であった。分析の結果、孤食と他の因子との間に有意な関係は認められなかった。しかし、アルツハイマー型認知症に関しては、認知機能に食欲および低栄養が有意に影響していることが示唆された。今後は、対象者を増やすとともに、経時的変化について検討していく予定である。各種脳機能計測装置によるMCI患者のミラーニューロンシステムの計測と認知症高齢者の孤食制限と嚥下に関するミラーニューロンシステムを賦活するための映像プログラムの食行動関連障害抑制効果に関する介入調査については、孤食と食行動関連障害との関係が認められていないことから、調査開始を延期している。そこで、平成25年、26年度はもの忘れ外ら受診中の認知症患者を対象に孤食と食行動関連障害の関係について検討した。また、平成26年度からは軽度認知障害患者を対象に各種脳機能計測装置等を用いて、脳の解剖学的変化、ミラーニューロンと認知機能に関連した脳機能の状態を包括的に検索した。平成27年度からは軽度認知障害患者に対して、孤食の制限と嚥下運動に関するミラーニューロンシステムを賦活するプログラムの提供が、食行動関連障害を抑制する可能性について検討する。孤食と食行動関連障害の関連を明かにするため、平成26年度までに国立長寿医療研究センターのもの忘れ外来を受診した延べ2291名の患者(1年後の2回目評価を行った軽度認知機能障害患者225名含む)を対象として、基礎情報、認知症の原因疾患、認知機能、うつ傾向、栄養状態、Barthel Index、Vitality Index、食欲など食行動関連障害に影響する因子を調査し、孤食が食行動関連障害の発現にどの程度影響しているか検討した。対象者の認知症の内訳(確定診断済み)はアルツハイマー型868名、レビー小体型117名、脳血管性398名、軽度認知機能障害274名、健常者64名であった。そこで、各種脳機能計測により112名の軽度認知障害患者の脳の解剖学的変化とミラーニューロンと認知機能に関連した脳機能の状態について検索した。平成27年度からは軽度認知障害患者の孤食制限と嚥下に関するミラーニューロンシステムを賦活するための映像プログラムによる介入調査を行う予定としている。そこで平成25年度から平成27年度まで、国立長寿医療研究センターもの忘れ外来受診中の患者を対象に孤食と食行動関連障害の関係について横断的、縦断的にデータを収集して検討を行った。また、平成26年度からは軽度認知障害者を対象に各種脳機能計測装置を用いて、脳の解剖的変化、ミラーニューロンと認知機能に関連した脳機能の状態を包括的に検索した。さらに平成27年度からは軽度認知障害者に対して孤食の制限と嚥下運動に関するミラーニューロンシステムを賦活するプログラムの提供が、食行動関連障害を抑制する可能性について検討を行った。また、認知症病型別に低栄養リスクを増大させる要因に関して食行動関連障害を中心に検討した。孤食と食行動関連障害の関係については平成25年9月から平成28年3月までの間に国立長寿医療研究センターのもの忘れ外来を受診した延べ3500名の患者(1年後の2回目の評価を行った軽度認知機能

障害者300名を含む)を対象として、基本情報、認知症の原因疾患、認知機能、うつ傾向、栄養状態、Barthel Index、Vitality Index、食欲など食行動関連障害に影響する因子を調査し、孤食が食行動関連障害の発現にどの程度影響しているかを検討した。対象者の認知症病型別内訳は診断が確定しているものでアルツハイマー型1309名、軽度認知機能障害506名、脳血管障害型237名、レビー小体型157名であった。横断的な分析の結果、孤食に関しては有意な結果は得られなかったが、アルツハイマー型認知症において食行動関連障害のうち、食事の中断が低栄養リスクに有意に関連していることが明らかになった。軽度認知障害者の脳機能計測と孤食の制限と嚥下に関するミラーニューロンシステムを賦活するためのプログラムによる介入調査については現在分析中である。本研究の目的は、認知症に伴う食行動関連障害への対応について検証することである。そこで認知症疾患センター通院中の2522名の患者を対象に孤食と食行動関連障害の関係について横断的、縦断的にデータを収集した。まず、認知症病型別に食欲低下に関連する食行動関連障害について分析した。次に軽度認知障害者を対象に各種脳機能計測装置を用いて、脳の解剖的変化、ミラーニューロンと認知機能に関連した脳機能の状態を検索した。さらに軽度認知障害者に対して孤食の制限と嚥下運動に関するミラーニューロンシステムを賦活するプログラムが、食行動関連障害を抑制する可能性について検討した。研究の進捗状況についてはおおむね順調に進展している。軽度認知障害患者に対する孤食の制限と嚥下運動に関するミラーニューロンシステムを賦活するプログラムの提供に関しては112名の軽度認知障害患者から参加の同意を得て、現在介入前の脳機能計測を行っている。また介入プログラムに関するマニュアルも完成し、介入開始の準備段階にある。老年歯学平成25年度の結果からアルツハイマー型認知症に関して、認知機能に食欲および低栄養が有意に影響していることが示唆されたことから、平成26年度は経時的変化について検討するため現在までに軽度認知障害患者225名のデータを採取した。平成27年度は、軽度認知障害患者を対象に孤食の制限と嚥下運動に関するミラーニューロンシステムを賦活するプログラムによる介入調査を実施する。当初、平成25年度から脳機能計測装置によるミラーニューロンシステムの計測と介入調査を開始予定であったが、孤食と食行動関連障害との関係が認められていないことから、倫理的配慮により調査開始を延期している。アルツハイマー型認知症に関して、認知機能に食欲および低栄養が有意に影響していることが示唆されたことから、平成26年度以降は、対象者を増やすとともに、経時的変化について検討していく予定である。また、孤食と他の食行動関連障害に影響すると思われる因子との関係についても対象者を増やし引き続き検討し、有意な結果が得られ次第、脳機能計測装置によるミラーニューロンシステムの計測と介入調査を開始することとしている。
体外インターフェースとしての義手が上肢欠損児・者の脳機能に与える影響の研究

本研究課題の目標は、上肢欠損の小児および成人にとって、有効かつ適切なリハビリテーション治療(義肢装具治療を含む)とは何かについて、客観的な結果を導くことである。2018年度は上肢欠損児・者の欠損肢の、脳におけるその支配領域と機能の実態について明らかにすることを目的とし、近赤外線分光法(NIRS)を用いた脳機能マッピングの手法を用いて、実際の検査の条件検討を行った。また本学の研究倫理委員会への申請を行い、その承認を得た。実際にNIRSを用いて、健常者の人の手の領域と上肢欠損児・者による義手の操作方法の違いによる脳の血流量の変化が検知できるかを確認した。また、先行研究によるタッピングによる手の領域の検知についても、義手の操作方法の違いがある、視覚的に動きが一致する状況でその違いを検知できるか、健常者を被験者として検討し、検知可能と判断している。実際の検査時のプローブ装着には様々な課題があり、固定用バンドの調整や工夫を行った。特に小児への実施にあたっては装着の不快感や長時間の検査が負担になることから、調整や練習が必要であった。こうした課題を解決したのちに、今後は実際の先天性上肢欠損児・者の欠損部位に相当する脳領域の機能がどうなっているのかについての具体的な検討を行う。まずは義肢の装着の有無による血流変化や、様々な手の機能を付加することによる血流変化について評価する予定である。また今後はNIRSを実施した際の結果のノイズ除去について、検討していく方針である。研究プロトコールと体制を整備し、本学における研究倫理審査委員会の承認を得ることができた。また、NIRSの検査方法や検査条件について検討した。検査において被験者に課す課題と、検査時に生じるノイズについて検討した。現在はこのノイズ除去方法について解決方法を検討中である。被験者に対してどのような手の動作課題、あるいは義手を操作する課題を課すかについて検討したところ、血流変化を生じうる課題を選定し、検査プロトコールの確立を目指した。今後小児の被験者もリクルートすることから、プローブの装着時間やその不快感の軽減、検査時間の短縮などを目指した。また超音波診断装置を用いて、小児の先天性上肢形成不全児の解剖学的な評価を行い、残存する医学的解剖学的機能とこれに対応する脳の活動性について脳機能評価につなげていく。実際のNIRS実施にあたってのプローブ装着のバンドの形状や手技などについて、その安定化に課題があった。また実際のNIRSの結果におけるノイズの除去が課題となっている。小児の場合はさらに課題以外の動きが生じるため、その条件下でも課題実施による変化を抽出できるかを解決する必要がある。従って、今後はそのノイズ除去の手法について検討する予定である。NIRSのノイズ除去は以前から、NIRSの研究会などでも課題として話題になっており、その解決策を立案する必要がある。従って、今後は既にNIRSを活用した研究室などへの見学やその手法についての指導を受けられないか、検討中である。プローブの簡便な装着方法については完成したため、これを使用して、本年は実際の患者のリクルートを進める予定である。

また超音波診断装置を用いて、小児の先天性上肢形成不全児の解剖学的な評価を行い、残存する医学的解剖学的機能とこれに対応する脳の活動性について脳機能評価につなげていく。実際のNIRS実施にあたってのプローブ装着のバンドの形状や手技などについて、その安定化に課題があった。また実際のNIRSの結果におけるノイズの除去が課題となっている。小児の場合はさらに課題以外の動きが生じるため、その条件下でも課題実施による変化を抽出できるかを解決する必要がある。従って、今後はそのノイズ除去の手法について検討する予定である。NIRSのノイズ除去は以前から、NIRSの研究会などでも課題として話題になっており、その解決策を立案する必要がある。従って、今後は既にNIRSを活用した研究室などへの見学やその手法についての指導を受けられないか、検討中である。プローブの簡便な装着方法については完成したため、これを使用して、本年は実際の患者のリクルートを進める予定である。
早産児モデルラットにおける脳室周囲上衣下層の超微細構造の動的変化に関する研究

SD系ラットを用いた新生児低酸素性虚血性障害のモデルにおいてgerminal matrixの障害を検討した。同モデルは生後1週間の新生ラットの一側頚動脈を結紮した後8%酸素、92%窒素の混合ガスに2時間3時間暴露することによって作成する。このモデルは同施設において種々の検討がなされているが、障害の程度に大きな変動(全脳欠損無障害)があり、本研究におけるgerminal matrix部の障害の検討に適した条件の設定が別途必要であった。その結果、生後5日の新生ラットに環境温度3334°Cで上記障害を加え、2日後にHRP注入を試みた場合、germinal matrix部の組織欠損までは至らずしかもHRPの漏出が認められるモデルが得られた。2.血管構築の立体樹脂鋳型の作成germinal matrixの血行と血管系の変化を検討するため脳の血管系の樹脂鋳型を作成した。硬化樹脂メルコックスCL-2R(大日本インキ化学)を上記モデルラットの左心室より注入潅流する事によって全脳の微細血管までの血管鋳型を作成することに成功した。局所障害の強すぎた場合には同部の血管構築を得られなかったが、適切な障害程度では血管構築の発達や障害の形態について検討が可能であると思われた。
神経栄養因子のシナプス後グルタミン酸及びGABA受容体への作用機序

脳由来神経栄養因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)は、神経活動とともにシナプス前部より後部へ移行することを以前に見出したが、本研究では、移行したBDNFの作用が、グルタミン酸受容体からなる興奮性シナプス、或いはGABA受容体からなる抑制性シナプスで異なるかどうかを明らかにし、さらにそれぞれのメカニズムの解明を目指した。その結果、以下ような知見を得た。1)2種の遺伝子改変マウス、Green Fluorescence Protein(GFP)マウス及びBDNFノックアウトマウス、の大脳皮質視覚野から神経細胞の混合分散培養標本を作製し、シナプス前のBDNFの存在がシナプス後細胞の発達に如何なる影響を及ぼすかを調べた。その結果、シナプス前から放出されるBDNFはGABAニューロンの樹伏突起発達を促進することが明らかとなった。2)外部から投与したBDNFのGABAニューロン樹状突起発達への作用を、興奮性ニューロンへの作用を完全に除外して調べるためGABAニューロンをグリア細胞の微小島の上に一個だけで培養するという孤立神経細胞培養標本を作製した。その結果、BDNFはGABA作動性シナプスの数を増加することが明らかとなった。3)BDNFがグルタミン酸作動性シナプスの発達に影響を及ぼさないかどうかを調べるため大脳皮質体性感覚野におけるグルタミン酸作動性シナプスの機能発達をBDNFノックアウトマウスと野生型マウスで調べた。その結果、ノックアウトマウスではNMDA受容体のみからなり、AMPA受容体は機能していない所謂silent synapseが多いこと、このsilent synapseは外部からBDNFを投与すると活性化できることが明らかとなった。4)BDNFはシナプス伝達を増強することが報告されていたが、GABAニューロンに投射する興奮性シナプスにどのような作用を及ぼすかは不明であった。そこでGABAニューロンが緑色蛍光を発するGAD67-GFPノックインマウスの大脳視覚野スライス標本においてBDNF投与の効果を調べた。その結果、BDNFはGABAニューロンにおけるグルタミン酸受容体の機能を急性的に抑えることが明らかとなった。本研究は、このように移行したBDNFがシナプス後部でいかなる作用を示すかを調べ、さらにその作用メカニズムの解明を目指すものである。具体的には本年度では、大脳皮質における主要な抑制性伝達物質γ-aminobutyricacid(GABA)のA型受容体へのBDNFの作用の解明を目ざした。その結果、以下の結果を得た。1.BDNFノックアウトマウス脳から調製したグリア細胞からなる微小島の上に同じくBDNFノックアウトマウス大脳視覚野から調整した神経細胞を培養するという孤立神経細胞培養標本を作成した。この標本を2群に分け、一方にBDNFを100mg/mlの濃度で7日10日間投与した。もう一方には投与せずコントロールとした。3.以上の実験の結果、BDNFはGABA作動性ニューロンの樹状突起の発達を促進すること、及びシナプス伝達機能を増強することを見出した。具体的には、本年度は、大脳皮質における主要な抑制性伝達物質γ-aminobutyricacid (GABA)を発現するGABAニューロンの形態・機能の発達へのBDNFの作用解明を目ざした。

1.前もって調製したグリア細胞の微小島の上にラット大脳視覚野から調整した神経細胞を培養するという孤立神経細胞培養標本を作成した。電気生理学的及び薬理学的にGABA作動性であることが確認された神経細胞を2群に分け、一方にBDNFを100ng/mlの濃度で7日10日間投与した。もう一方には投与せずコントロールとした。2.細胞体を刺激することによって誘発される抑制性後シナプス電流(Inhibitor postsynaptic currents,略称IPSC)の振幅及び、刺激なしで生ずるminiature EPSCの頻度と振幅を解析し、BDNF投与群とコントロール群を比較した。さらに、神経細胞を抗微小管関連蛋白質抗体で免疫染色し、細胞体の大きさ、樹状突起の分枝の数、全長等を比較した。3.以上の結果、BDNFはGABA作動性ニューロンのシナプス伝達を強化するとともに、その樹状突起の発達を促進することを見出した。本研究は、このように移行したBDNFがシナプス後部でグルタミン酸及びγ-aminobutyric acid(GABA)受容体にいかなる作用を示すかを調べ、さらにその作用メカニズムの解明を目指すものである。本年度は、大脳皮質における主要な抑制性神経細胞であるGABAニューロンに存在するグルタミン酸受容体機能へのBDNFの作用解明を目ざした。その結果、以下の結果を得た。1.GABAニューロンが緑色蛍光を発するGAD67-GFPノックインマウスから大脳皮質視覚野の急性スライス標本を作成した。3.IV層に種々の間隔の2発刺激を与え、それによって誘発される2つのEPSC振幅の比(paired-pulse ratio)を算出し、BDNF投与群とコントロール群を比較した。その結果、BDNF投与後も、paired-pulse ratioには有意な差はみられなかった。4.以上、BDNFはGABAニューロンへの興奮性シナプス伝達を急性的に抑制すること、及びこの抑制はシナプス後部への作用であることが明らかとなった。
電子管IC用MIS型トンネルエミッタに関する研究

トンネルエミッタは電子管を集積化する際の微小冷陰極電子源として期待されている。この研究ではn型Si基板上にホロー陰極プラズマ酸化法により形成した薄いSi酸化膜を用いたMIS型トンネルエミッタの作製とその電気的特性について検討した。その結果を示すと次の様になる。1.トンネルバリアとして用いる厚さ520nmのSi酸化物絶縁膜は、ホロー陰極により放電を強めた酸素プラズマをn-Si(100)基板表面に直接さらすことにより室温で形成した。このホロー陰極効果により、放電電圧が300V500Vの比較的低い電圧でも安定な酸化が可能になった。また、エリプソメータの測定結果から、酸化膜の厚さは酸化時間により制御できることが確かめられた。一方、酸化膜のストイキオメトリをESCAにより調べたところ表面付近ではSiO_2であったが、膜中はSiの低級酸化物層が形成されていることがわかった。2.このプラズスマ酸化膜を用いて、1mm×1mmの接合面積をもつMIS型トンネルエミッタ素子を作製した。上部電極は厚さ10nmのAuである。この素子の電流-電圧特性を測定し、Fowler-Nordheimプロットを描いたところ高電流領域ではほぼ直線であることから、この領域での素子電流はバリア絶縁膜を通してのトンネル電流が支配的であることが確認できた。3.試作したトンネルエミッタの真空への電子放射は、ターボ分子ポンプを用いた10^<-8>Torr台の高真空排気装置中で行った。その結果、素子によるばらつきがあり、小さいもので5pA、最大で800pAのエミッション電流を観測することができた。このばらつきの原因の一つとして、酸化膜の厚さの不均一や組成の不均質が考えられる。また、電子放射効率(放射電子電流と素子電流との比)が10^<-8>とかなり低いもの、膜厚の薄いところへの電流の集中に起因しているものと考えられる。これらの膜厚や膜質の正確な制御が今後り課題である。この研究では電子管を集積化するために必要な微小冷陰極のうち、MIS型トンネルエミッタに焦点を絞り、基礎的な検討を行った。その結果は次のようになる。1.ホロー陰極放電プラズマ酸化装置の開発と試作高品質の絶縁物酸化膜を低温度で形成するために、Si板を陰極としたホロー放電酸素プラズマ発生装置を試作した。その結果300V程度の電圧で十分な放電電流が得られ、汚染の少ないプラズマ酸化装置が開発できた。2.MIS型トンネル素子の作製と評価(1)試作したホロー陰極放電プラズマ酸化装置を用いて、n型Si基板上に厚さ数nmから数10nm程度の膜厚の薄い酸化膜を制御性良く形成することができた。また、この絶縁膜を用いてMIS型トンネル素子を作製し電流-電圧特性および温度特性を測定した結果、この薄い酸化膜を通して流れる電流がトンネル電流であることが確認できた。(2)トンネルエミッタの絶縁膜および上部電極金属膜の結晶性と電子のエミッション効率との関係を調べるために、Si基板上にBaF_2およびMoの単結晶薄膜を堆積しMIS素子を作製するプロセスを検討した。ここでは、イオンビームスパッタ法とバイアススパッタ法を用いることにより、Si基板上に結晶性の良い絶縁膜および金属薄膜が堆積できた。3.トンネルエミッタの素子設計と作製プロセスの確立

エミッション効率を良くするためには構造上上部電極はできるだけ薄いことが必要で、このために電極の横方向の抵抗が増大し素子の中央で十分な加速電圧が得られなくなり、電子のエミッションが電極周辺に集中する。これを平均化するには素子の微小化が必要で、その設計理論を主に計算機シミュレーションを用いて検討した。その結果を基にして100素子のアレイ化のプロセスを開発した。本年度はこれまでに確立したホロー陰極プラズマ酸化による薄い酸化膜を用いてMIS型トンネルエミッタ素子を作製し、真空中への電子のエミッションの測定を行った。さらに、トンネル絶縁膜の結晶性に注目し、Si基板上にBaF_2をヘテロエピタキシャル成長させ、これを用いたトンネルエミッタの特性についても検討した。以下、その結果をまとめると次のようになる。(1)素子の作製と酸化膜の評価n-Si基板上にホロー陰極プラズマ酸化法により室温でSi酸化膜を形成し、この上にメタルマスクを用いて金の上部電極を蒸着して1mm×1mmのMIS型トンネルエミッタ素子を作製した。この素子の酸化膜の厚さはエリプソにより、ストイキオメトリはESCAにより評価した。その結果表面では良好なSiO_2が形成されているが、深さ方向の遷移幅が熱酸化膜で報告されている値と比較して大きかった。これは、膜中に酸素が不足しサブオキサイド層が形成されていることを示しており、良質な絶縁層を得るにはプラズマ酸化時にある程度の基板加熱が必要であることがわかった。(2)エミッション電流の測定試作した素子は、ほぼ10V以上の電圧でダイオード電流が流れはじめ、Fowler-Nordheimプロットから電流の大部分がトンネル電流であることがわかった。この素子について10^<-8>Torr台の高真空中でエミッション特性の測定を行った。その結果、素子間でばらつきがあるが平均5pA程度、最大で800pAのエミッション電流が得られ真空中への電子放出が確認できた。これらのばらつきは、エリプソの測定結果から、酸化膜の膜厚や均一性の制御が不十分である理由によることがわかった。(3)結晶性絶縁膜を用いた素子の検討Si基板上に結晶性のすぐれたBaF_2およびMoの薄膜をスパッタリング法を用いて積層し、MIS素子を作製するプロセスを検討した。末だ、完全なヘテロエピタキシャル条件が得られていないため、エミッション特性を測定した結果は1pA以下の電子放出に留まっており、今後の課題である。
消化器癌におけるCD24の発現とその癌進展における重要性に関する研究

日本では消化器癌の発生が多い。患者の予後の改善のために、診断や治療のために新しいバイオマーカーは必要である。本研究では、腫瘍細胞進展に関与している細胞接着糖タンパク分子CD24の機能について研究した。CD24の発現は癌細胞の進展において特に浸潤に関する機能について関与が深いと考えられ、消化器癌の進行においてのバイオマーカーとなりうる可能性があり、新しい分子標的薬剤を創薬する可能性があると考えられる。【目的】CD24は、glycosylphosphatidylinositol anchorを介し細胞膜と結合したムチン様の構造を示す細胞表面蛋白である。腫瘍組織におけるCD24の機能についてこれまでに、fibronectinやcollagen、lamininとの細胞接着機能や、Ral GTPaseによる制御などが報告されているが、未だ不明な点も多い。消化器癌、CD24の発現とその意義について検討し、腫瘍内でのCD24の機能について解析を行う。【方法】胃癌の手術摘出標本から得たホルマリン固定切片(30例)を用いてCD24発現を免疫組織化学染色にてCD24発現を検討し、臨床病理学的背景因子との関連を検討した。腫瘍細胞の10%以上が染色されるものをCD24(+)、10%未満の場合をCD24(-)と判定した。また、連続切片においてKi67染色を行い、CD24との相関について検討を行った。【結果】正常の胃粘膜ではCD24は細胞膜に弱く染色された。腫瘍組織においては高分化な部位では細胞膜優位に、より低分化な部位では細胞質優位に染色される傾向にあった。臨床病理学的因子との検討では病理学的リンパ節転移、病理学的進行度、リンパ管侵襲と正の相関を認めた。分化度、壁深達度、脈管侵襲とは相関を認めなかった。また、KiLabeling Indexと正の相関を認めた。術後生存率の検討ではCD24(+)の症例ではCD24(-)の症例と比較して優位に予後不良であった。【結語】CD24発現は腫瘍の増殖・浸潤能を反映し、予後因子マーカーとなる可能性も示唆された。今後、症例数を増やし、in vivoの実験も加えて検討を行いたい。【目的】CD24はglycosylphosphatidylinositol結合型シアロ糖蛋白である。正常ではBリンパ球前駆細胞,好中球,神経細胞や一部の上皮細胞の細胞膜に存在し、B細胞リンパ腫,グリオーマ,肺癌,肝細胞癌,子宮癌,卵巣癌,乳癌,前立腺癌,膵癌,大腸癌など種々の悪性腫瘍で発現している。CD24はp-selectinのligandでもあり,血管内皮細胞や血小板にp-selectinを介して結合し,腫瘍細胞の増殖,転移に関与する可能性が報告されているが、いまだ不明な点が多い。消化器癌におけるCD24の発現を調べ、その意義について検討する。【方法】2001年から2004年までの手術症例82例の摘出標本から得たホルマリン固定切片を用いてCD24の発現を免疫組織学的に検討し、臨床病理学的因子(年齢、性別、腫瘍最大径、分化度、壁深達度、リンパ節転移、進行度、リンパ管侵襲、静脈侵襲)および予後との関係を解析した。また連続切片においてKi67 Labeling Indexの検討も行い、これらの相関を調べた。腫瘍組織においては高分化な部位では分化型胃癌ではCD24の細胞質発現率が有意に高く、進行度が高くなると有意に発現率が増加した。またリンパ節転移陽性例において、CD24の発現が高い傾向があった。またcD24の発現陽性例ではKi-67 Labeling Indexが高い傾向が見られた。その他の因子と有意な相関関係は認められなかった。CD24発現陽性例は有意差を認めなかったものの、陰性例と比較して予後不良な傾向であった。【結語】CD24の発現は腫瘍の浸潤・増殖能を反映することが示唆された。現在cell lineを用いてWestern blot法での検討も行っており、今後これらの検討も加えて報告を行う予定である。【目的】CD24はp-selectinのligandでもあり、血管内皮細胞や血小板にp-selectinを介して結合し、腫瘍細胞の増殖、転移に関与する可能性が報告されているが、未だ不明な点が多い。またCD24はglycosylphosphatidylinositol結合型シアロ蛋白である。正常ではBリンパ球前駆細胞、好中球、神経細胞や一部の上皮細胞の細胞膜に存在し、B細胞リンパ腫、グリオーマ、肺癌、肝細胞癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵癌、食道癌など種々の悪性腫瘍で発現している。【方法】

2001年から2008年までの手術症例173例の摘出標本から得たホルマリン固定切片を用いてCD24の発現を免疫組織学的に検討し、臨床病理学的因子(年齢、性別、腫瘍最大径、分化度、壁深達度、リンパ節転移、進行度、リンパ管侵襲、静脈侵襲)および予後との関係を解析した。また連続切片においてはKi67 Labeling Indexの検討も行い、これらの相関を調べた。さらに5種のcell lineを用いて、Western blot法での解析、検討も行った。【結果】正常の胃粘膜ではCD24は細胞質が染まることはなかったが、リンパ濾胞に発現を認めるため、internal positive controlとして観察を行った。臨床病理学的因子のうち、壁深達度(P=0.005)、進行度(P=0.043)において深達度が深いほどまた進行度が高いほど発現率が増加した。その他リンパ節転移(P=0.058)、リンパ管侵襲(P=0.118)、静脈侵襲(P=0.096)においてCD24の発現が高くなる傾向を認めた。5年生存率(P=0.065)では有意な差は認められなかったが、CD24陽性症例ではCD24陰性症例よりも予後がなる傾向を認めた。【結語】CD24の発現は胃癌における浸潤や増殖能を反映することが示唆された。
統合失調症を持つ精神障害の回復に関する研究

統合失調症を持っ当事者が捉えた病の経験とは、幻覚や妄想に圧倒されて徹底的な無力感と敗北感を味わう経験であった。対象者が回復の過程で自ら発揮した力(resilience)としては、信頼関係を結ぶ力、人から学ぶ力、経験から学習する力、自分の認知を変えて前向きに捉えていく力、つらいことを忘れていく力、過去と同じ失敗を避けようとする力、無理しない程度に物事を継続する力が捉えられた。対象者の回復の過程では(1)幻覚や妄想に圧倒され、仕事やそれまでの生活を失って徹底的な敗北感や無力感を味わう段階、(2)無力感のなかで無気力に流されながらも日々できるわずかなことを行って日常生活を過ごす・人や薬に頼りながら人と自分への信頼を少しずつ取り戻す段階、(3)無力感と小さな希望のあいだで揺れ動きながら自分の生き方を模索していく段階、(4)無力感を残しながらも病の意味を整理し、自分らしく生きる段階がみられ、対象者は(3)か(4)のどちらかの過程を生きていると考えられた。統合失調癌の診断後、2年以上安定して地域生活を送る、調査への同意を得ることができた33名(関東、関西、四国在住)に、病から回復する経験についてライフストーリー法によるインタビュー調査を行った。得られたデータを逐語録に起こし、統合失調症を持つ人のresilience (回復力)を構成する(1)逆境の経験、(2)回復する力を促進する過程、(3)対象者が発揮した力という視点から、テーマを抽出し、同じ意味を持つと考えられるテーマのカテゴリー化を、10名(診断後経過年数5年未満2名、5110年未満3名、10年以上5名)について行った。その結果、(1)対象者にとっての統合失調症になる経験とは、幻覚や妄想に圧倒されて徹底的な無力感と敗北感を味わう経験であり、(2)回復とは、その時できることを積み重ねて無力から立ち直る過程、人や薬に頼りながら人と自分への信頼を高めていく過程、症状への敗北を認め病の自分を赦し、症状に積極的に関与していく過程であり、(3)対象者が発揮した力としては、無理のない程度に続ける努力、信頼関係を結ぶ力、経験から学習する力が捉えられた。10年以上経過した対象者には、自己の新たな力と成長を語る対象者がおり、統合失調症という病になっても個人ごとに内容は異なるが、成長する力があると考えられた。本研究の分析を続行し、統合失調症を持つ精神障がい者が回復の過程で共通して持つストーリーを明らかにすることで、統合失調症を持つという逆境から回復する対象者の力(resilience)について、病になつでも成長する力、当事者が回復のためにできる取り組み、回復の過程を援助するケアへの示唆力弐得られると考えられた。統合失調症の診断後、2年以上安定して地域生活を送る、調査への同意を得た33名(関東、関西、四国在住)に、病から回復する経験についてライフストーリ法によるインタビュー調査を行った。得られたデータを逐語録に起こし、統合失調症を持つ人のresilience(回復力)を構成するテーマを抽出し、同じ意味を持つと考えられるテーマのカテゴリー化を10名(平成20年度10名。計20名)について行った。また33名の対象者の回復の過程を表すカテゴリーについて検討を行った。その結果、20名の対象者が回復の過程で自ら発揮した力として、信頼関係を結ぶ力、人から学ぶ力、経験から学習する力、自分の認知を変えて前向きに捉えていく力、過去の失敗を避けようとする力、つらいことを忘れていく力、無理しない程度に物事を継続する力が捉えられた。統合失調症を持つ人の回復の過程では(1)幻覚や妄想に圧倒され、仕事やそれまでの生活を失って徹底的な敗北感や無力感を味わう段階、(2)無力感のなかで無気力に流されながらも日々できるわずかなことを行って日常生活を過ごす・人や薬に頼りながら人と自分への信頼を少しずつ取り戻す段階、(3)無力感と小さな希望のあいだで揺れ動きながら自分の生き方を模索していく段階、(4)無力感を残しながらも病の意味を整理し、自分らしく生きる段階がみられ、33名の対象者は(3)か(4)のどちらかの過程を生きていると考えられた。

統合失調症を持つ人のresilienceは、無力感とそこからさらに起こる精神症状や障がい、そのことによって感じる痛みや苦しみから逃れようがない中で、時間経過の中で人や薬の力も借りながら、その時々に自分ができる日常生活を続けることによって、自分が耐えられるものに形を変え続けようとする不断の努力ではないかということが今年度までの研究からは示唆された。
子宮内及び等張液充填環境における革新的術中画像誘導下内視鏡外科システムの開発

本研究では,これまでの手術ナビゲーション・デバイス・ロボット研究の成果を踏まえ,胎児内視鏡下手術および等張液充填式腹腔鏡下手術(WaFLES)の確立を目指し,統合的ナビゲーション内視鏡外科システムの基盤形成を図る研究を実施した.具体的には1100ms以下の誘導情報更新速度を有する術中3次元リアルタイム超音波ナビゲーション,2腹腔内で大型化する把持鉗子・超音波陰影のない弾性リトラクタ等の水腔内臓器操作用高機能「変形駆動式」手術器具,3距離マップによる安全制御を導入したナビゲーション誘導下レーザ治療システムを通じた,統合的ナビゲーション内視鏡外科システムの基盤形成を図る研究を実施した.本研究では,これまでの手術ナビゲーション・デバイス・ロボット研究の成果を踏まえ,胎児内視鏡下手術および等張液充填式腹腔鏡下手術(WaFLES)の確立を目指し,統合的ナビゲーション内視鏡外科システムの基盤形成を図る研究を実施した.具体的には1100ms以下の誘導情報更新速度を有する術中3次元リアルタイム超音波ナビゲーション,2腹腔内で大型化する把持鉗子・超音波陰影のない弾性リトラクタ等の水腔内臓器操作用高機能「変形駆動式」手術器具,3距離マップによる安全制御を導入したナビゲーション誘導下レーザ治療システムを通じた,統合的ナビゲーション内視鏡外科システムの基盤形成を図る研究を実施した.本研究では,体外からの広範囲・高精度3次元超音波画像取得・処理技術を用いた手術ナビゲーションと高機能手術ロボットハンド技術を確立し,術中臓器変形・移動の影響の大きい腹部内視鏡外科領域における高精度ナビゲーション手術を実現するシステムの基盤形成を図る研究を実施した.今年度は特に,胎児外科領域および等張液充填式内視鏡下手術(Water-Filled Laparo-endoscopic Surgery, WAFLES)における,(1)3次元リアルタイム超音波「近接覚」ナビゲーション,(2)水腔内臓器操作用高機能「変形駆動式」手術ロボットの要素研究として以下の研究を行った。(1)3次元リアルタイム超音波「近接覚」ナビゲーション3次元超音波診断装置を用いた術中リアルタイムアップデートナビゲーションシステムの開発を行った.診断装置で取得したラインデータを直接USB2.0インタフェースを介しナビゲーションシステムに転送し,GPGPUを用いた並列演算により高速に座標変換,レンダリングを行い,術具位置に応じた3次元超音波誘導画像を提示するシステムを構築した.評価の結果6.5Vol/sの撮像条件で撮像からナビゲーション画像提示まで約64ms以内での誘導画像提示が可能であった.(2)水腔内臓器操作用高機能「変形駆動式」手術ロボット一般的な気腹での腹腔鏡手術に比べ術野が狭い胎児外科およびWAFLESに応用する先端変形式の細径術具機構を用いた手術用鉗子の開発を行った.今年度はφ5mmの先端変形式把持鉗子(5mmポートから挿入可能で使用時はφ10mm鉗子サイズに変形)とφ8mmの先端屈曲機構付き先端変形式把持鉗子を開発し術具としての基本性能を確認した.また血管閉塞デバイスへの応用のための基礎研究を行い,電極幅と血管閉塞能力との相関を確認した.本研究では,体外からの広範囲・高精度3次元超音波画像取得・処理技術を用いた手術ナビゲーションと高機能手術ロボットハンド技術を確立し,術中臓器変形・移動の影響の大きい腹部内視鏡外科領域における高精度ナビゲーション手術を実現するシステムの基盤形成を図る研究を実施した.今年度は特に,胎児外科領域および等張液充填式内視鏡下手術(Water-Filled Laparo-endoscopic Surgery, WAFLES)における,13次元リアルタイム超音波オーバーレイナビゲーション技術の高度化,2水腔内臓器操作用高機能「変形駆動式」手術ロボットの要素研究として以下の研究を行った.13次元リアルタイム超音波オーバーレイナビゲーション引き続き3次元超音波診断装置を用いた術中リアルタイムアップデートナビゲーションシステムの開発を行った.今年度は提示画像の高度化として,術中3D超音波と術前CTとの自動レジストレーション技術と,術中3D超音波画像からの肝血管系自動セグメンテーション技術の開発を行った.ファントムを用いた評価では,前者は誤差3mm程度での自動重畳が可能で有り,後者は初期Seed Pointは手動設定する半自動型ではあるが処理時間5ms程度のリアルタイム処理が可能であった.2水腔内臓器操作用高機能「変形駆動式」手術ロボット今年度は新たな先端変形式鉗子として,1弾性樹脂材料を利用してWaFLESでの超音波画像の画質への影響を最小化すると共に変形量から圧排力を推定可能な弾性リトラクタと,2内視鏡下手術ロボットへの搭載を可能にし,低侵襲性の向上と術具交換の手間の低減を可能にするロボタイズド2Way LITE鉗子を開発した.前者は市販のリトラクタに比して低アーチファクト・高SN比の術中超音波画像を取得可能であった.後者は素早い変形すなわち術具変換を可能にした.本研究では,体外からの広範囲・高精度3次元超音波画像取得・処理技術を用いた手術ナビゲーションと高機能手術ロボットハンド技術を確立し,術中臓器変形・移動の影響の大きい腹部内視鏡外科領域における高精度ナビゲーション手術を実現するシステムの基盤形成を図る研究を実施した.今年度は特に,胎児外科領域および等張液充填式内視鏡下手術(Water-Filled Laparo-endoscopic Surgery, WAFLES)における,13次元リアルタイム超音波オーバーレイナビゲーション,2水腔内臓器操作用高機能「変形駆動式」手術ロボットの要素研究として以下の研究を行った.13次元リアルタイム超音波オーバーレイナビゲーション引き続き3次元超音波診断装置を用いた術中リアルタイムアップデートナビゲーションシステムの開発を行った.

今年度は内視鏡映像中に超音波診断画像から作成した誘導情報(誘導ターゲットの3Dモデル)を重畳(オーバーレイ)表示するシステムの開発を行った.評価の結果6.5Vol/sの撮像条件で撮像からナビゲーション画像提示まで約80ms以内での誘導画像提示が可能であった.しかし重畳表示の精度は十分でなく,誘導データ作成と重畳変換精度の向上の必要性が認められた.2水腔内臓器操作用高機能「変形駆動式」手術ロボット一般的な気腹での腹腔鏡手術に比べ術野が狭い胎児外科およびWAFLESに応用する先端変形式の細径術具機構を用いた手術用鉗子の開発を行った.今年度は新たな先端変形式監視機構として,細径(変形前)・大径(変形後)それぞれのモードでエンドエフェクタを有し,術具交換の必要無く2種類の術具を利用可能な2Way鉗子の開発を行った.実験の結果,従来の変形鉗子と比較し,把持性能に遜色なく大幅に短い時間での変形が可能となり,実臨床での実用性の高い機構とすることが出来た.リアルタイムナビゲーションシステム,先端変形式鉗子共に試作機が完成し動物実験での評価の段階に到達している.25年度が最終年度であるため、記入しない。リアルタイムナビゲーションシステム,先端変形式鉗子共に新たな試作機が完成し動物実験での評価の段階に到達している.現在残されている課題を一定レベルまで解消することで,変形ロボット鉗子とリアルタイムナビゲーションによる画像誘導下水中手術支援システムの要素技術を確立することが出来るものと考えられる.リアルタイムナビゲーションシステムへの近接覚提示機能の実装を行う.変形式鉗子の課題である操作性の向上について,先端自由度の付加と変形操作の簡略化を実現する寄港の開発を行う.また,ナビゲーションとこの把持鉗子を応用した手術ロボットシステムの基本設計を行う.25年度が最終年度であるため、記入しない。リアルタイムナビゲーション,先端変形鉗子双方に残された技術課題を克服するための研究を進めると共に,これらを統合した画像誘導手術ロボットシステムの構築を図る.具体的には,画像誘導下での視野・作業野確保に必要なWafles用リトラクタを開発し,ナビゲーション誘導下に変形鉗子とエネルギーデバイス(レーザ,電気メス等)をコントロールし,安全マージンを持った手術環境を提供する支援デバイスの開発を行う.
＜鳥類での化学物質による腎障害メカニズムの解明と腎障害バイオマーカーの探索＞

鳥類は特有な生体構造を持ち、哺乳類には存在しない腎門脈が腎臓に大量の血液を運ぶため、腎臓における化学物質暴露量は多く、腎障害が起こりやすいと考えられる。しかしながら、鳥類において早期の腎障害を反映するバイオマーカーは発見されていない。そこで本研究では、鳥類の新規腎障害マーカーの探索を目的とした。腎障害を引き起こすとされるジクロフェナク、シスプラチンをそれぞれニワトリに投与し、腎障害モデルを作成した。急性腎障害は急性間質性腎炎と急性尿細管壊死の2つに分けられ、ジクロフェナク投与では前者を、シスプラチン投与では後者を引き起こすことが哺乳類において確認されている。本実験での腎臓病理診断の結果、ニワトリにおいても上記の病態を各投与群で確認した。血液検査および各種臓器の病理検査結果から腎臓特異的な障害を持つ個体を判断し、血漿中の糖鎖解析および腎臓組織のマイクロアレイ解析・リアルタイムPCR法を用いて候補マーカーの選出を試みた。糖鎖解析の結果、ジクロフェナク投与群ではシアリル化され、かつフコシル化されていない構造を持つ糖鎖の発現が上昇した。シスプラチン投与群では発現の変動が認められず、障害を引き起こすメカニズムの違いにより、糖鎖発現に違いが現れると考えられた。遺伝子発現を網羅的に分析するマイクロアレイ解析では、ジクロフェナク・シスプラチン投与群に共通して障害度依存的に発現が増加した遺伝子が数種類認められた。マイクロアレイ解析にて腎障害マーカー候補として考えられた数種の遺伝子を対象に、リアルタイムPCR法により定量を行うことで、さらに候補遺伝子を絞り込んだ。リアルタイムPCR法の結果から、ジクロフェナク・シスプラチン両投与群で障害度依存的に発現が増加した遺伝子に注目し、ニワトリにおいて血液中でのタンパク質発現を定量するため、オリジナル抗体を作成しタンパク質の発現解析を進めた。29年度が最終年度であるため、記入しない。鳥類において腎障害を引き起こす化学物質は数多いが、鳥類特有の複雑な腎臓構造のために腎障害評価は非常に難しい。そこで、本研究では鳥類において有用な腎障害バイオマーカーの探索と腎障害診断キットの開発を目的とした。ニワトリへのジクロフェナク投与により腎障害モデルを作成し、血液検査、各種組織の病理検査結果から腎臓特異的な障害を持つ個体を判断した後、これらの血漿を糖鎖解析に、腎臓をマイクロアレイ解析に使用した。糖鎖解析はGlycoblotting法により行い、各糖鎖発現量と病理検査による腎障害スコアの相関関係から腎障害マーカー候補糖鎖を同定した。ニワトリにおいては38種類の糖鎖が検出され、約半数の糖鎖においてジクロフェナク投与により発現増加、または減少が認められた。特にシアリル化され、かつフコシル化されていないという特徴を持った糖鎖が増加傾向にあり、このうち数種の糖鎖はヒトにおける腎癌で同様に発現上昇が認められているため、鳥類でも種を問わず腎障害を反映する可能性が高い。遺伝子発現を網羅的に分析するマイクロアレイ解析では、腎障害個体においてコントロール個体よりも発現量が100倍以上増加した遺伝子が約80個認められた。今後は、高濃度において腎障害作用を持つ抗悪性腫瘍薬であるシスプラチンの投与による腎障害モデルを作成し、これらのマイクロアレイ解析結果と合わせて腎障害に対応する遺伝子を絞り込み、マーカーとして利用できる遺伝子を探る。また、両投与群における糖鎖解析・マイクロアレイ解析の結果から糖鎖変動に関連する遺伝子の特定を試みる。ニワトリでの腎マーカー候補を確定させた後、多種鳥類の血漿、また死亡個体の腎臓を分析し、鳥類種網羅的に使用可能な腎障害マーカーの探索を行う。ニワトリにおいて腎障害モデルを作成する際に、まず同一種類のニワトリを注文できるタイミングが年に3度しかなく、注文してからの孵化・飼育であったために投与実験開始までに時間がかかってしまった。又、ニワトリにおいてジクロフェナクへの感受性が個体により著しく異なったため、投与実験の条件検討に時間が必要だった。しかしながら、モデルニワトリの作成に成功した後は、病理検査、糖鎖解析と問題なく進み、目的である腎障害マーカー候補物質も検出できたことと、今後の明確な実験プランも立ったため、総合的にはおおむね順調だと考えられる。鳥類は特有な生体構造を持ち、哺乳類には存在しない腎門脈が腎臓に大量の血液を運ぶため、腎臓における化学物質曝露量は多く、腎障害が起こりやすいと考えられる。しかしながら、鳥類の診療で主に用いられる尿酸値は腎機能が70%以上障害を受けなければ変動せず、有用な腎障害マーカーとは言い難い。そこで本研究では、鳥類における腎障害バイオマーカーの探索を目的とした。血液検査、病理検査結果から腎臓特異的な障害を持つ個体を判断し、血漿中の糖鎖解析と、腎臓組織のマイクロアレイ解析・リアルタイムPCR法を行った。糖鎖は現在ヒト医療において疾病マーカーとして着目されており、ニワトリにおいて腎障害程度と各糖鎖の発現量を比較したところ、ジクロフェナク投与により14種の糖鎖で発現が増加し、これらはシアリル化され、かつフコシル化されていないという特徴を所持していた。シスプラチン投与群では発現の変動が認められず、腎障害の中でも障害を引き起こすメカニズムの違いにより、糖鎖発現に違いが現れると考えられた。

中にはヒトにおいて新たな腎障害マーカーとして注目されている遺伝子もあり、今後ELISAなどでタンパク質の発現を定量していく予定である。ニワトリでの腎マーカー候補を確定させた後、多種鳥類を対象とし、鳥類種網羅的に使用可能な腎障害マーカーの探索を行う。本研究では、腎障害を引き起こす2種類の化学物質(ジクロフェナク・シスプラチン)を投与することで、異なるタイプの腎障害モデルニワトリを作成した。血液生化学検査や各種臓器の病理検査を行い、腎臓特異的な障害を持つことを確認した後、血漿の糖鎖解析や腎臓のトランスクリプトーム解析により網羅的に腎障害マーカーの探索を行った。その結果、ニワトリにおいて、腎障害のレベルに応じて発現が上昇するいくつかの腎障害マーカー候補物質が認められた。ニワトリで変動が認められた糖鎖・遺伝子ともに、ヒトの腎臓疾患においてマーカー候補とされているものが含まれ、これらは鳥類においても種横断的に利用可能な可能性が高いと思われる。現在候補遺伝子を対象としてリアルタイムPCRにて定量を進めており、今後タンパク質解析等を進める予定である。また、並行して国内外の専門機関の協力を得て、希少種を含めた野生鳥類の血漿試料採取(健常個体と腎障害個体)を進めている。ニワトリにおける腎障害マーカーを特定した後、これら野生鳥類試料の解析に移り、候補マーカーの発現変動を調べる。以上の結果を国内外の学会で発表した他、英語論文としても近いうちに投稿予定であり、おおむね順調に進んでいると考える。鳥類は特有な生体構造を持ち、哺乳類には存在しない腎門脈が腎臓に大量の血液を運ぶため、腎臓における化学物質暴露量は多く、腎障害が起こりやすいと考えられる。しかしながら、鳥類において早期の腎障害を反映するバイオマーカーは発見されていない。そこで本研究では、鳥類の新規腎障害マーカーの探索を目的とした。腎障害を引き起こすとされるジクロフェナク、シスプラチンをそれぞれニワトリに投与し、腎障害モデルを作成した。急性腎障害は急性間質性腎炎と急性尿細管壊死の2つに分けられ、ジクロフェナク投与では前者を、シスプラチン投与では後者を引き起こすことが哺乳類において確認されている。本実験での腎臓病理診断の結果、ニワトリにおいても上記の病態を各投与群で確認した。血液検査および各種臓器の病理検査結果から腎臓特異的な障害を持つ個体を判断し、血漿中の糖鎖解析および腎臓組織のマイクロアレイ解析・リアルタイムPCR法を用いて候補マーカーの選出を試みた。糖鎖解析の結果、ジクロフェナク投与群ではシアリル化され、かつフコシル化されていない構造を持つ糖鎖の発現が上昇した。シスプラチン投与群では発現の変動が認められず、障害を引き起こすメカニズムの違いにより、糖鎖発現に違いが現れると考えられた。遺伝子発現を網羅的に分析するマイクロアレイ解析では、ジクロフェナク・シスプラチン投与群に共通して障害度依存的に発現が増加した遺伝子が数種類認められた。