hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
山羊胎仔水中保育システムを用いた超未熟児の発育に及ぼす成長因子の役割に関する研究

今後実験例数を重ね、IGF-Iなど他の成長因子の動態とともにIGF-IIが胎仔発育に及ぼす影響を中心に検討する予定である。1.山羊胎仔血中IGF-I及びIGF-IIの経時的変化超未熟児モデルとして山羊胎仔を膜型人工肺による体外循環下に水中保育し、経時的にIGF-I、IGF-IIを測定することにより、超未熟児の成長・発育におけるこれらの成長因子の役割について検討した。その結果、IGF-Iは出生時著明に低く、その後徐々に増加したが、IGF-IIは逆に出生時には高値をとるが、次第に減少した。従って、IGF-IIは胎内での発育に、IGF-I出生後の児の発育に重要な役割を持っていることが示唆された。2.成熟度のマーカーとしての肺サーファクタントの測定肺サーファクタントを指標として、出生時の肺の成熟度(羊水L/S比)、水中保育による成熟度の変化(肺胞水L/S比、リン脂質)を評価した。羊水のL/S比は、胎齢110130日ではレシチンの濃度が非常に低く、正確な評価が難しかったが、気管を経て採取した肺胞水のL/S比は、胎齢124日の山羊では6070時間保育後に急速に増加した。3.ヒト超未熟児の胎内及び生後の血中IGF-IIの変化ヒト超未熟児の臍帯血と出生後の血中IGF-IIの変化を受胎後週数に換算して比較すると、臍帯血中IGF-II値の方が同じ受胎後週数の出生後の血中IGF-II値より有意に高値をとっていた。従って、この血中IGF-II値の差が超未熟児の出生後の身体発育が子宮内胎児発育に劣っている一因であると考えられた。以上より、出生後にIGFIIを誘導することによって超未熟児の発育を促進できる可能性が推測された。
無限自由度の可積分系の数論幾何学的研究

上野はJ.Andersenとの共同研究で,曲線が退化する際のアーベル的共形場理論(bc系の理論)を構成した.この結果は,非アーベル的共形場理論からモジュラー函手を構成する際に,アーベル的共形場理論の分数ベキとのテンソル積を取ることが必要となり,点付き代数曲線のモジュライ空間の境界でのテンソル積の挙動を調べるために使われた.さらに,このモジュラー函手から構成される3次元多様体の不変量は,リー代数がsl(2,C)の時はReshetikhin-Turaevが構成した不変量と一致することがほぼ明らかになった.証明の詳細な詰めは次年度の研究で行う予定である.また,上野はアーベル的共形場理論を代数曲面の場合に拡張するための予備的な考察を行った.齋藤政彦はパンルヴェ方程式の初期値空間の研究を行い,初期値空間として登場する岡本・パンルヴェ対が逆にパンルヴェ方程式を決定することを,岡本・パンルヴェ対に変形理論を適用することによって示した.山田は多変数のパンルヴェ方程式を対称性の観点から研究した.また,神保は量子場の相関関数とq直交多項式との関連を考察した.また,齋藤秀司は非特異代数多様体のChow群に関するBloch-Beilinsonフィルター付けについて考察した.加藤はMumford曲線に関する研究を行い,Mumford曲線を被覆として持つ非アルキメデス的オービフォールドの特徴付けを与え,またモジュライ空間でのMumford曲線のなす軌跡の性質について新しい知見を得た.またMumfordによる擬射影平面の志村多様体としての具体的な構成を与えた.上野はJ.Andersenとの共同研究で,曲線が退化する際のアーベル的共形場理論(bc系の理論)を構成した.この結果は,非アーベル的共形場理論からモジュラー函手を構成する際に,アーベル的共形場理論の分数ベキとのテンソル積を取ることが必要となり,点付き代数曲線のモジュライ空間の境界でのテンソル積の挙動を調べるために使われた.さらに,このモジュラー函手から構成される3次元多様体の不変量は,リー代数がsl(2,C)の時はReshetikhin-Turaevが構成した不変量と一致することがほぼ明らかになった.証明の詳細な詰めは次年度の研究で行う予定である.また,上野はアーベル的共形場理論を代数曲面の場合に拡張するための予備的な考察を行った.齋藤政彦はパンルヴェ方程式の初期値空間の研究を行い,初期値空間として登場する岡本・パンルヴェ対が逆にパンルヴェ方程式を決定することを,岡本・パンルヴェ対に変形理論を適用することによって示した.山田は多変数のパンルヴェ方程式を対称性の観点から研究した.また,神保は量子場の相関関数とq直交多項式との関連を考察した.また,齋藤秀司は非特異代数多様体のChow群に関するBloch-Beilinsonフィルター付けについて考察した.加藤はMumford曲線に関する研究を行い,Mumford曲線を被覆として持つ非アルキメデス的オービフォールドの特徴付けを与え,またモジュライ空間でのMumford曲線のなす軌跡の性質について新しい知見を得た.またMumfordによる擬射影平面の志村多様体としての具体的な構成を与えた.
先端的ゲノム解析法を用いた顎口腔顔面部先天異常の未知なる発生機序の解明

口唇口蓋裂は種々の遺伝子異常が関与する最も頻度の高い先天異常の一つである。本疾患は哺乳障害、鼻咽腔閉鎖不全、歯牙の欠如を来たし、発音障害、顎顔面発育異常をまねく。歯科領域との関わりが深い疾患であるが、歯科矯正学はその治療の中心的役割を担う分野である。口蓋裂の原因は多岐に及ぶが、近年遺伝子改変動物を利用した研究の発展から、飛躍的に口蓋裂発症に関わる遺伝子が報告されており、徐々に細かい分子病態の解明に迫りつつある。しかし未知の遺伝子も数多く存在し、またそれぞれの因子を繋ぐ分子機構は依然として未解明の部分も多い。複数の口唇口蓋裂家系から予備解析を行っており、いくつかの遺伝子について既にピックアップが終了している。その中でも異なる家族間で共通した変異が見つかった遺伝子であるDLC1という遺伝子に着目したところ、その変異は同一のエキソンの非常に近接した領域に生じていた。この遺伝子はARHGAP7としても知られており、これまでに発癌に関わる遺伝子として報告は多数存在するが、顎口腔顔面部の形成との関わりについては知られていない。更に興味深い事に患者に見つかった変異はDLC1のIsoform5に特異的なexon1に存在し、同塩基変異は進化的にも高い保存性を示す場所においてアミノ酸置換を起こす事を見出した。また、近傍領域にはアクティブなエンハンサー領域のマーカーであるH3K27Acの免疫沈降で高いシグナルを示していた。これらの事は同領域がゲノムの中で蛋白質をコードしながら転写調節領域として働くExonic enhancerとして働いている事を示唆している。更に詳細な解析により同部領域は多くの転写因子が結合している部位である事が明らかとなり、特に顎顔面領域の発生に必要不可欠な転写因子TFAP2Aが頭部神経堤細胞において同部に結合している事がCHIP-seqにより明らかとなった。DLC1ノックアウトマウスは既に報告があるが、胎生10.5日齢で死亡する。このことはDLC1が発生において非常に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。胎生致死を回避し、出生後の顎顔面領域の表現型を解析するため、家族性口唇口蓋裂と同じ塩基配列を持つDLC1変異マウスを、本学動物実験施設との共同研究にて作製した。解剖学的解析から同遺伝子改変マウスの一部に口蓋裂が認められる事を見出した。口蓋裂により、ノックアウトマウスの口蓋骨は一部欠損していた。DLC1は胎生11.5日齢の前頭鼻突起および神経管の上皮に発現していた。また、TFAP2AおよびDLC1は神経管および上顎突起の神経堤由来細胞に共発現していた。引き続き口唇口蓋裂の発生機序について解析を進める。ノックアウトマウスにおいて変動がみられるシグナル経路について、in vitro解析や、器官培養系実験手法を用いて、表現系のレスキュー実験等を行う。申請者の所属する大阪大学歯学部附属病院矯正科では、患者およびその家族の組織から遺伝子解析を行う研究計画について、倫理委員会の承認をすでに得ており、学内の施設にはゲノム解析を行う最新設備が整っている。そしてこれまでに、複数の家系から予備解析を行っており、いくつかの遺伝子について既にピックアップが終了している。胎生致死を回避し、出生後の顎顔面領域の表現型を解析するため、家族性口唇口蓋裂と同じ偏諱配列を持つDLC1変異マウスを、本学動物実験施設との共同研究にて作製した。家族性口唇口蓋裂と同じDLC1塩基変異を持つマウスを本学動物実験施設との共同研究にて作製した。解剖学的ならびに組織学的解析から同遺伝子改変マウスの一部に口蓋裂が認められる事を見出した。

複数の口唇口蓋裂家系から予備解析を行っており、いくつかの遺伝子について既にピックアップが終了している。その中でも異なる家族間で共通した変異が見つかった遺伝子であるDLC1という遺伝子に着目したところ、その変異は同一のエキソンの非常に近接した領域に生じていた。この遺伝子はARHGAP7としても知られており、これまでに発癌に関わる遺伝子として報告は多数存在するが、顎口腔顔面部の形成との関わりについては知られていない。更に興味深い事に患者に見つかった変異はDLC1のIsoform5に特異的なexon1に存在し、同塩基変異は進化的にも高い保存性を示す場所においてアミノ酸置換を起こす事を見出した。また、近傍領域にはアクティブなエンハンサー領域のマーカーであるH3K27Acの免疫沈降で高いシグナルを示していた。これらの事は同領域がゲノムの中で蛋白質をコードしながら転写調節領域として働くExonic enhancerとして働いている事を示唆している。更に詳細な解析により同部領域は多くの転写因子が結合している部位である事が明らかとなり、特に顎顔面領域の発生に必要不可欠な転写因子TFAP2Aが頭部神経堤細胞において同部に結合している事がCHIP-seqにより明らかとなった。DLC1ノックアウトマウスは既に報告があるが、胎生10.5日齢で死亡する。このことはDLC1が発生において非常に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。胎生致死を回避し、出生後の顎顔面領域の表現型を解析するため、家族性口唇口蓋裂と同じ塩基配列を持つDLC1変異マウスを、本学動物実験施設との共同研究にて作製した。解剖学的解析から同遺伝子改変マウスの一部に口蓋裂が認められる事を見出した。口蓋裂により、ノックアウトマウスの口蓋骨は一部欠損していた。DLC1は胎生11.5日齢の前頭鼻突起および神経管の上皮に発現していた。また、TFAP2AおよびDLC1は神経管および上顎突起の神経堤由来細胞に共発現していた。作製した遺伝子改変マウスの顎顔面の解剖学的な表現型を解析するために、様々なステージで胎児を取り出し観察を行う。更に同サンプルは観察後、細胞増殖や細胞死のマーカー及び上皮細胞や間葉細胞のマーカーを共染色し、表現型を引き起こした原因となる細胞の動態を解明する。同マウスの上顎複合体を摘出し、RNAseqを用いて網羅的な遺伝子発現解析を行う。差が認められた遺伝子もしくはそれにコードされる蛋白質の顎顔面発生時における発現パターンを解析する。また、バイオインフォマティックな手法を用いてDLC1の変異によって変化するシグナル経路も同定し、それぞれのシグナル経路に特異的な化合物や薬剤を妊娠中のマウスに投与する事により口蓋裂の表現型レスキューを試みる。引き続き口唇口蓋裂の発生機序について解析を進める。ノックアウトマウスにおいて変動がみられるシグナル経路について、in vitro解析や、器官培養系実験手法を用いて、表現系のレスキュー実験等を行う。
鉄過剰が免疫機能に及ぼす影響の解析

1.腸炎モデルマウスでの鉄過剰の影響マウスにdextran sodium sulfate (DSS)を経口投与することで腸炎を発症させると血便や体重減少を来すことが知られている。体重をモニタリングすることにより腸炎の重症度を調べる実験を行った。2017年度にはマウス腸炎モデルの確立を行ったが、さらに鉄負荷をあらかじめ行ったマウスと行わないマウスでDDSによる影響の違いを観察した。鉄を極端に過剰に投与するとそれだけで体重減少を来すが、その影響が出ない程度のDSSで前処置を行った。その結果、あらかじめ鉄を過剰に投与したマウスでは体重減少が著明であった。5匹中3匹で死亡を認めたが、それらのマウスの腸管の免疫染色を行った結果、Th17細胞の浸潤が著明であった。さらにGVHDモデルマウスの実験もおこなった。B10D2マウスの脾臓細胞を致死量放射線照射したBalb/Cマウスに移植することでGVHD様の腸炎を生じる実験系を作成した。移植の前2週間DSSを投与したマウスとデキストランのみ投与したマウス、移植後2週間DSSを負荷したマウスとデキストランのみの投与マウスを比べて腸炎の重症度を評価した。同様に移植前のDDS投与マウスにおいて有意に体重減少が激しく、また腸管の免疫染色においても腸管上皮の破壊がすすみ、Th17の浸潤が明らかであった。移植後のDSS負荷については移植後の衰弱が強く十分評価できる結果が得られなかった。改善の必要があると考えている。2.骨髄移植患者検体の検討大阪大学血液・腫瘍内科では骨髄異形成症候群など頻回の輸血を繰り返す症例があり、末梢血のフェリチンの値が上昇している症例がある。一方、鉄キレート剤の投与によりフェリチンの値が改善した症例もある。これらを血液中のT細胞の分画について調べることとした。現在解析中である。本研究では、マウスの生体内で鉄過剰のモデルを作成し、それにより免疫担当細胞及ぼす影響を解析するとともに、その分子的機構についても解析する。2016年度は、in vitro Treg・Th17細胞培養系の確立と鉄負荷の影響についての解析を行った。すでに確立しているin vitroにおけるTreg及びTh17細胞分化誘導の培養系を用い研究をおこなった。正常マウスの脾臓からナイーブT細胞をCD4+/CD62+細胞として分離し、CD3抗体、CD28抗体、IL-4、IFNγ、TGFβ存在下で培養すると、FoxP3陽性のTregに分化するが、IL-4、IFNγの代わりにIL-6、IL-1bを加えると、Th17への分化を誘導することができる。それらの分化誘導培養系において、培養上清に鉄を加えることにより、鉄がT細胞分化に及ぼす直接の影響を検討した。その結果、鉄を加えた場合、デキストランのみの添加に比べてTh17への分化が促進し、Tregへの分化が阻害され、マクロファージとの共培養において、同様の実験を行なったところさらにその傾向は増強した。IL-4、INFγ、TGFβを加えたTregの培養系において、ナイーブT細胞からのサイトカイン産生について検討を行なった結果、IL-6の産生には影響がなかったが、IL-1bの産生が有意に増加していた。また、細胞内のSTAT3のリン酸化が増強していた。一方、Th17の培養系においては、サイトカインに、有意な違いを得ることはできなかった。Th17の培養において、サイトカインの産生に有意差を認めなかったにも関わらず、Th17の有意な増加を認めたことは、サイトカイン産生以外に鉄過剰によりTh17への誘導を促す要因があると考えられる。今後、その要因について検討する。鉄負荷によるTregとTh17の分化に及ぼす影響のメカニズムについてさらに検討を進める。申請書での計画では、平成29年度に、in VitroのTreg Th17細胞の培養系の確率と鉄負荷の影響について解析することとしている。すでに確立しているそれぞれの培養系において培養上清に鉄を加えることによるTreg、Th17への分化への影響について解析した。また、当初の予定からサイトカインの産生と転写因子、STAT3、p38MAPKのリン酸化についても解析した。さらにROSの産生についても解析した。一方、環境の細胞からの影響として、抗原提示細胞としてのマクロファージの影響についても解析し、マクロファージ単独の培養における鉄の影響についても予定通り解析を行った。本研究では、マウスの生体内で鉄過剰のモデルを作成し、それによりそれにより免疫担当細胞の及ぼす影響を解析するとともに、その分子的機構について解析する。2016年度は、マウス由来のナイーブT細胞から培養上清に過剰な鉄を負荷することにより、Tregへの分化が低下し、Th17への分化が増強する傾向にあることを示したが、2017年度はそのメカニズムとして、サイトカインの産生に関する影響を調べた。その結果Tregへの分化過程においてIL1bの産生が亢進していた。一方、Th17への分化過程においては、サイトカインの産生に鉄負荷による変化は明らかでは無かった。しかし、Th17への分化の過程において他のT細胞に分化した細胞、結果的にTh17との供培養となるT細胞においては、PCRの結果によりIL-6やIL21の産生が鉄負荷により増強していることが示された。また、マクロファージ単独での培養において鉄負荷によりIL-6及びIL21の産生が増強していた。

すなわち、鉄負荷によるTh17への分化誘導は、パラクラインのサイトカイン産生によるものと思われた。一方、鉄負荷による免疫状態のin vivoでの影響を検討するため、腸炎モデルマウスとGVHDモデルマウスを作詞した。腸炎モデルとしてDDS(dextran sodium sulfate)をマウスに経口投与することで血便や体重減少を認めた。それらのマウスにおいて腸管粘膜へのTh17細胞の浸潤を認めた。一方、B10D2マウスの骨髄細胞および脾細胞を致死量照射したBalb/cマウスに移植すると同様に腸炎を生じ、体重減少を認める。これらは移植片によるGVHDのモデルと考えられる。これらの疾患マウスを確立し、疾患の状況をモニタリングできることを確認した。本研究では、マウスの生体内で鉄過剰のモデルを作成し、それによりそれにより免疫担当細胞の及ぼす影響を解析するとともに、その分子的機構について解析する。2016年度は、マウス由来のナイーブT細胞から培養上清に過剰な鉄を負荷することにより、Tregへの分化が低下し、Th17への分化が増強する傾向にあることを示したが、2017年度はそのメカニズムとして、サイトカインの産生に関する影響を調べた。その結果Tregへの分化過程においてIL1bの産生が亢進していた。一方、Th17への分化過程においては、サイトカインの産生に鉄負荷による変化は明らかでは無かった。しかし、Th17への分化の過程において他のT細胞に分化した細胞、結果的にTh17との供培養となるT細胞においては、PCRの結果によりIL-6やIL21の産生が鉄負荷により増強していることが示された。また、マクロファージ単独での培養において鉄負荷によりIL-6及びIL21の産生が増強していた。1.腸炎モデルマウスでの鉄過剰の影響マウスにdextran sodium sulfate (DSS)を経口投与することで腸炎を発症させると血便や体重減少を来すことが知られている。体重をモニタリングすることにより腸炎の重症度を調べる実験を行った。2017年度にはマウス腸炎モデルの確立を行ったが、さらに鉄負荷をあらかじめ行ったマウスと行わないマウスでDDSによる影響の違いを観察した。鉄を極端に過剰に投与するとそれだけで体重減少を来すが、その影響が出ない程度のDSSで前処置を行った。その結果、あらかじめ鉄を過剰に投与したマウスでは体重減少が著明であった。
吸入麻酔薬としてのキセノンの鎮痛作用に関する基礎研究

平成9年度に引き続き、吸入麻酔薬としてのキセノンガスの鎮痛効果について、ヒトを対象に研究を行った。なお、我々は、4年前より当施設の倫理委員会より許可を得て、キセノンを研究目的で臨床症例に用いている。手術予定患者よりインフォームドコンセントを得た後、キセノン70%+セボフルラン0.6%、キセノン50%+セボフルラン1.2%、亜酸化窒素70%+セボフルラン1.2%、またはセボフルラン2.6%(いずれも同じ麻酔深度)のいずれかで全身麻酔をかけ、手術開始時の皮膚切開前後の血行動態および血中カテコラミン濃度を測定し、各麻酔薬の鎮痛効果の指標とした。その結果、鎮痛効果がないとされるセボフルランのみの麻酔では、血圧と脈拍がともに約30-4%上昇したが、亜酸化窒素やキセノンを加えた群では15-20%の上昇に抑制された。また、キセノン50%、キセノン70%、亜酸化窒素70%のいずれかに様々な濃度のセボフルランを加え、血圧および脈拍が皮切前後で15%以上変化させないようにするセボフルランの濃度を求めたところ、キセノン50%と亜酸化窒素70%では等しく、キセノン70%ではそれより少量であることが判明した。以上の実験で、血中カテコラミンは血行動態変化と全く相関しないことも併せて判明した。また、この研究中、市販の麻酔用呼吸モニターに、キセノン使用により大きな誤差を出すものがあることが判明したので、これについて系統的に調べた。以上より、キセノンは亜酸化窒素と同等の鎮痛効果を持つことが明らかになった。しかし、キセノンは亜酸化窒素より催眠作用が強く、この点で亜酸化窒素より有利であると考えられる。本研究は、動物モデルを用いてキセノンの鎮痛作用を検討する予定であったが、類似の研究が1997年(平成9年)10月に雑誌論文として発表され、その結果は、我々の仮説をほぼ支持するものだったため、次段階として予定していた、ヒトを対象としたものに研究計画を変更した。我々は、3年前より当施設の倫理委員会より認可を得て、キセノンを研究目的で臨床症例に用いている。手術予定患者40名よりインフォームドコンセントを得たのち、イソフルラン1.5%、セボフルラン2.3%、またはキセノン70%+セボフルラン1.0%の全身麻酔下で手術を行った。皮切前後の血行動態および血中カテコラミンの変化を測定し、各麻酔薬の鎮痛効果の指標とした。結果は、イソフルラン、セボフルランは皮切により血圧と脈拍がともに皮切前に比べ約30%上昇したが、キセノン群は、10%程度の上昇にとどまり、統計的に有意に皮切に対する反応が抑えられた。皮切等の組織侵害性侵襲に対する血行動態の反応は、イソフルランなど催眠を主な作用とする麻酔薬では抑えられず、麻薬による鎮痛を加えると効果的に抑制できることが報告されている。キセノンはこの点で、麻薬を加えたのと同様の効果を発現し、鎮痛効果が高いことが示唆された。なお、血中カテコラミンに対する作用は、三種の麻酔薬で差がなかった。現在、鎮痛効果を持つことが確立されている亜酸化窒素とキセノンの比較を、この研究系で行っている。これとは別に、本年度我々は、聴覚誘発電位や脳波を用いて、キセノンが睡眠作用の点で亜酸化窒素よりはるかに強力で、イソフルランやセボフルランと類似していることを示した。来年度は、体性感覚誘発電位を用いて,キセノンの鎮痛作用について検討を加える予定である。
がんの多様性を多角的に捉えて解析するためのオブジェクト指向型データ解析法の構築

次世代シーケンサーを始め,質量分析や画像解析の発達により膨大かつヘテロながんビッグデータが集積しており,それらの解析技術基盤が課題となっている.一方,統計科学の分野でもデータ中心的な転回期を迎えつつあり,従来の多変量解析における数値行列型データに加え,各観測値がヒストグラムや関数,木構造,画像といった多種多様なデータ表現に対する解析方法;オブジェクト指向型データ解析法が広がりを見せつつある.本研究課題では,多様ながんビッグデータを駆使して複雑極まりないがんのエコシステムを攻略すべく,オブジェクト指向型データ解析のための基盤構築を行い、当該年度は特に、がんのサブクローン進化構造の推定手法とその分類手法に関して木構造値データ解析の観点から理論的な研究を行い,がん進化の複雑なトポロジー構造を単純なユークリッド空間へ埋め込めることを数理的に証明し,そのためのアルゴリズム開発を行った。また,多種のシミュレーション実験を行い、これまでに知られている多くのサブクローン進化構造の分類が可能であることを示した.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。がんに関わるデータは大規模複雑化しており,次世代シーケンサーを始め,質量分析や画像分析に至るまで多種多様なビッグデータが取得可能となりつつある.それに伴い,がんの本態を解明するための統計解析手法もデータ中心的な転回期を迎えつつある.従来における多変量解析の枠組みでは,すべてのデータを数値行列型で表現していたが,本来データを取り扱う際には,解析の背景や目的に応じて,その表現を十分考慮する必要がある.各観測値をスカラーだけではなく,ヒストグラム,関数,木構造などの柔軟な形でデータを表現することにより,新たな知見を得ることが期待できる.しかし,これらのデータ表現を解析するための数理基盤および統計解析手法はいまだ不十分であり,挑戦的な課題となっている.当該年度では、同一のがん種内でも患者間でDNAメチル化量に違いのある腫瘍間不均一性という現象に着目し,がん患者群と正常群でメチル化量に差異のあるゲノム領域を同定するために,それらの影響を考慮する必要がある.本研究では,多検体のがん患者群と健常者群のメチル化量データにおいて,各ゲノム領域ごとで分布オブジェクトを構成し,分布構造に基づき2群間で差異が見られるかを統計的に有意差を調べる方法論を開発した.本手法により従来の平均や分散のみに基づく方法では,捉えることが困難な腫瘍内不均一性の同定が可能であることをThe Cancer Genome Atlas (TCGA)コホートデータを用いて示した.また網羅的解析な解析では,計算量が膨大になることから,ヒトゲノム解析センターのShirokane3上において大規模並列計算のアルゴリズムを実装したソフトウェアを公開を行った.不均一性という現象によっても特徴付けられるがん特異的なメチル化部位を同定するための方法として、各ゲノム部位におけるがん患者群および健常者群を分布として表現し、二群間の差異を分布形状の違いとして、ワッサーシュタイン距離に基づく統計的仮説検定の方法を開発した。数値実験および実際のデータ解析の結果から、従来の平均、分散のみでは捉えきれない高次の不均一性の特徴を捉えていることが明らかとなった。これらの成果は国際論文誌に掲載され、ソフトウェアもRパッケージとして公開した。また,多種のシミュレーション実験を行い、これまでに知られている多くのサブクローン進化構造の分類が可能であることを示した.ゲノム上で空間的に近いメチル化の部位間では相関も二群間の比較に組み込んだ、多変量分布値に基づく検定手法の開発が課題である。多次元ヒストグラム間の類似性尺度が、すでにいくつか提案されているため、効率的な計算アルゴリズムを開発することにより、空間上も組み込んだがん特異的なメチル化部位の同定が可能であると考えられる。
琉球列島における洞穴・裂罅堆積中のシカ類およびイノシシ類化石の時代的変異

目的:琉球列島は後期更新世の絶滅シカ類やイノシシの化石産出が豊富であるが、その多くは年代が明確でないという問題がある。そこで本研究では、層序および年代が特定された化石産出堆積層の発掘調査により後期更新世完新世初頭にかけての動物相の変化を調べることと、研究機関等に収蔵されている年代既知の化石資料を調べることにより、琉球列島の後期更新世動物のサイズ変化を明らかにすることを目的とした。方法:層序や年代を特定しうる新たな一次資料を発見するため、沖縄島南部の洞窟において発掘調査を実施し、また、沖縄県立埋蔵文化財センターの実施する更新世末から完新世初頭にかけての化石包含層を含む遺跡の発掘調査にも参加した。さらに、各研究機関等に収蔵されている年代既知の化石資料において、サイズ変化に注目して調査を行った。成果発掘調査の成果として、沖縄島南部の洞穴1ヶ所において新たに層序が明確なシカ・イノシシ化石産出地を発見した。沖縄県立埋蔵文化財センターの実施する石垣島の白保竿根田原洞穴遺跡の調査にも参加し、更新世末から完新世にかけてのイノシシ化石を発掘した。現在、これらの資料の整理作業を関係諸機関と協力して進めているため、計測の実施までには至っていない。また、沖縄県糸満市、南城市、八重瀬町から発見されていた年代既知のイノシシ化石やシカ化石の計測を実施し、更新世末のシカ類2種のサイズが多様であることと、更新世末のイノシシは現生リュウキュウイノシシよりも大型であることが明らかにした。これらの成果の一部について、学会発表を行った。
生体膜における不均一構造のダイナミクス

ラフトモデルでは、多成分の脂質二重膜における動的な不均一構造が重要な役割を果たしている。これまでに得られた具体的な研究成果は、(i)溶媒の粘弾性効果、(ii)ベシクル上のドメインの成長則、(iii)脂質二重膜におけるリーフレット拡散、(iv)二成分溶液中のストークスの抵抗法則、(v)脂質二重膜のバディング、(vi)二成分脂質二重膜の緩和ダイナミクスなどである。特に生体膜のダイナミクスに対する溶媒の粘弾性効果を明らかにしたことによって、生体膜マイクロレオロジーという新しい計測手法を提唱するに至った。本研究では、多成分生体膜における動的な不均一構造の物理的起原を、周囲の溶媒も含めた流体力学的効果および粘弾性効果を詳細に検討することを目的としている。生体膜上の相分離にともなうドメイン成長は、近年、実験的にも理論的にも調べられつつある。これまでの理論的な取り扱いでは、無限に広い二次元膜を考えていたが、実験的には閉じたベシクル上での相分離を観察することが多い。平成25年度は、ベシクルが有限の半径をもつ球面と仮定して、その表面を拡散する円形状ドメインの定常状態における衝突頻度を解析的に求めた。さらにその結果とスモルコフスキーの理論を用いて、平均のドメインサイズが漸近的に時間の1/2乗に比例して増大することを示した。また、別の研究実績としては、脂質二重膜におけるリーフレット拡散の問題を考察した。これまでの生体膜のモデルでは、脂質二重膜を単一の二次元流体として扱い、その中での拡散の振る舞いなどが議論されてきた。近年の実験的技術の進展により、一方の単層膜(リーフレット)のみに含まれるタンパク質やドメインのダイナミクスに関する知見が得られるようになってきている。我々は、脂質二重膜を二枚の結合した二次元流体として扱い、周囲の非対称な溶媒も取り入れた流体モデルを考察した。特に二枚のリーフレット間には、速度差に比例する摩擦力が働くとした。具体的な計算として、液体ドメインの拡散係数の摩擦係数依存性や、サイズ依存性などを詳細に調べた。最終的に、リーフレット間の摩擦だけでは、有限の拡散係数が得られないことを解析的に示した。本研究では、多成分生体膜における動的な不均一構造の物理的起原を、周囲の溶媒も含めた流体力学的効果および粘弾性効果を詳細に検討することによって解明することを目的としている。平成24年度は、主にバルク溶媒の粘弾性効果について調べた。そのため、周囲の溶媒の粘性率は定数ではなく、周波数の関数として扱った。具体的には、粘性が周波数の冪関数になる場合と、マクスウェルモデルに従う場合について考察した。我々は、流体膜と溶媒を記述する流体力学方程式を時間依存性も含むストークス方程式に拡張して、波数と周波数に依存する易動度テンソルG[k,ω]を導出した。原理的にはこの一般化された易動度テンソルを用いて、流体膜上のダイナミクスに対する溶媒の粘弾性効果を議論することが可能となる。しかし、このようにして求まる一般化易動度テンソルを解析的に扱うのは困難であるため、24年度は流体膜と壁の距離が十分に小さい極限を考えた。この場合は、物理的に固体基板に支持された脂質二重膜中のダイナミクスを考察することに対応し、脂質二重膜中の運動量は固体基板との摩擦によって散逸することになる。これまでに、膜中に埋め込まれた半径Rのディスクの、周波数に依存した拡散係数を求めた。その結果、周囲の溶媒の粘弾性効果によって、生体膜中では異常拡散が見られることを予測した。これは、近年の膜タンパク質のブラウン運動の実験結果とも一致する。我々が導出した結果は、生体膜中の一粒子マイクロレオロジーの実験に対して有益な情報となる。また、球状ベシクル上のドメイン成長についても考察した。我々は球面上でのドメインの衝突頻度を導出し、さらにスモルコフスキーの理論を用いて、ドメインの時間依存性を解析的に導出した。本研究では、多成分生体膜における動的な不均一構造の物理的起源を調べることを目的としている。平成27年度には、主に脂質二重膜のバディングについての研究を行った。細胞はバディング(出芽)によって分裂や増殖をするため、その物理化学的なメカニズムを解明することは重要である。我々は二成分の脂質二重膜を考え、膜内のドメインによって誘起されるバディングのモデルを提唱した。バディングを記述するエネルギーとして、(i)ドメインの曲率弾性エネルギー(曲げ剛性率に比例)、(ii)ドメインの境界で働く線エネルギー(線張力に比例)、(iii)二重膜の相分離エネルギーの三つの寄与を考慮した。また、重要な仮定として、それぞれの単層膜の自発曲率は、二種類の脂質分子の濃度差に対して線形的に依存するとした。

ドメインの形状としては、平坦、不完全バディング、完全バディングの三状態を想定した。全自由エネルギーをドメインの曲率(球面の一部と仮定)について最小化し、最終的には共通接線法によって、換算温度と平均濃度を変数とする相図を作成した。いくつかのパラメータについて相図を計算した結果、二枚の単層膜間の濃度の非対称性によってバディングが誘起されることがわかった。また、あるパラメータ範囲では、一次転移と二次転移が連続的につながる三重臨界点や、三重点の存在が予測される。これ以外にも、積層脂質膜における相分離の連動性のシミュレーションを行い、膜間の相互作用が非常に弱い極限であっても、ドメイン間に強い相関が生まれることを示した。数物系科学平成25年度にはベシクル上のドメインの成長則と、脂質二重膜におけるリーフレット拡散についての研究を終えており、どちらの内容も論文として公表することができた。また、新たな研究テーマについても具体的な結果が得られつつあるため、おおむね順調に進展していると言える。周囲の溶媒の粘弾性効果を考慮して、生体膜の波数と周波数に依存する易動度テンソルを導出したため、平成24年度の目標はほぼ達成した言える。さらに、膜と基盤の距離が小さい場合については、粒子の平均自乗変位を解析的に計算して異常拡散を示すことが導かれたので、研究は全体として順調に進行しいると言える。今後は多成分脂質二重膜における粘性モードについての研究を行う予定である。脂質二重膜で曲げ変形が生じると、二枚の単層膜はそれぞれ圧縮または膨張するため、曲げモードと圧縮モードが結合する。我々は、脂質二重膜が二成分で構成される場合を考察して、二成分間の相互作用が二重膜のダイナミクスに及ぼす影響について調べる。今後は、運動量の散逸が強い条件下で、易動度テンソルから二粒子間の相関拡散係数を計算する。また、生体膜自体が粘弾性効果をもつ場合についても考察する。平成25年末に発売されたMac Proを購入し、シミュレーションを行う予定であったが、品薄のため、平成25年度内の納品ができなかった。平成26年度には速やかにMac Proを購入し、積層脂質膜のモンテカルロ・シミュレーションを行う予定である。次年度も数値計算や簡単なシミュレーションを行なうため、ワークステーションやパソコンを購入する予定である。また、本研究で得られた成果は7月に韓国で開催されるSTATPHYS25や、9月にイタリアで開催されるInternational Soft Matter Conference 2013で発表するため、外国出張旅費が必要である。
エネルギ-代謝調節における視床下部-交感神経-褐色脂肪の役割とその異常

褐色脂肪組織(BAT)での熱産生は、エネルギ-出納を消費の側から自律的に調節するのに重要な役割を果しており、その機能障害は肥満の成因の一つと考えられている。本研究では、満腹中枢とされている視床下部膜内側核(VMH)と交感神経がBAT機能をどのように調節するのかを明らかにすべく、ラットでの実験を行い、以下の成果を得た。(1)VWHを電気的に刺激するとBATでの交感神経活性(ノルエピネフリンの代謝回転速度)が数倍に上昇した。これと並行して、BAT組織温度とグルコ-ス利用(非代謝性グルコ-ス誘導体2-デオキシングルコ-スの細胞内とりこみ)も著増したが、交感神経を予め切除しておくと、VMH刺激効果は消失した。これらの結果から、VMHは満腹中枢のみならず自律神経の中枢でもあり、交感神経を介してBATの熱産生を制御していることが判明した。(2)VMHを電気破壊すると、ラットは過食となり肥満するが、この時BAT機能(グルコ-ス利用や交感神経刺激に対する発熱応答)も著しく減弱していた。従って、この視床下部性肥満は、エネルギ-の過剰摂取に加えてBATの機能障害によるエネルギ-消費の減少にも起因するとの新鋭を提唱した。(3)同量の食物を経口的に摂取させた場合とチュ-ブで胃内に直接投与した場合とで比較すると、前者の方が交感神経-BAT機能の活性化が著しく、体脂肪の蓄積も少なかった。これらの結果から、BATの熱産生を始めとするエネルギ-消費の自律的調節に、味覚などの口腔咽頭部知覚が重要な役割を果していると結論した。エネルギ-代謝調節に対する味覚の関与については、従来摂食行動にのみ限定されていたが、本研究により、エネルギ-消費についても同様の作用を持つことが明らかになったので、肥満の予防、治療法に新しい可能性を示すものとして、注目されている。満腹中枢とされている視床下部腹内側核(VMH)のエネルギー消費調節における役割を明らかにする目的で、実験動物としてラットを用い、熱産生臓器である褐色脂肪組織(BAT)の機能に及ぼすVMHの刺激ないしは破壊の影響を調べた。1.VMHを電気的に破壊するとラットは過食となり肥満してくるが、我々は先に、VMH肥満ラットではBATの代謝活性が低下していることを脂肪酸合成を指標として報告した。今回は、糖代謝の変化を調べるために、in vivoでBATへの^<14>C-2-デオキシグルコース(2-DG)のとりこみを測定した。2+DGのとりこみは冷却暴露で増加しBAT熱産生活性の良い指標であることを確かめた。更にこの冷却応答は、BATへの交感神経を予め外科的に切除しておくと消失するので、BAT代謝機能が交感神経の支配下にあることも明らかとなった。正常に比べてVMH肥満ラットのBATでは、交感神経の有無にかかわらず2-DGのとりこみは非常に定値となっており、冷却応答も減弱していた。これらの結果は、VMH肥満でのBATは、脂肪のみならず糖代謝機能も障害されていることを示している。2.BATに対するVMHの作用が交感神経を介していることを証明するために、VMHを電気的に刺激した時のBAT交感神経活性をノルエピネフリン(NE)の代謝回転速度より推定した。カテコールアミン合成阻害剤を投与した後の組織NE含量の減少速度からNE代謝回転を調べた所、VMHの電気刺激によって数倍に亢進することが明らかとなった。この時2-DGのとりこみもやはり激増した。これらの成績を総合して、VMHは満腹中枢のみならず自律神経の中枢でもあり、交感神経の作用を介してBATの熱産生を支配しているものと結論した。そして、VMH破壊でみられる肥満は、エネルギーの過剰摂取に加えてBATの機能障害によるエネルギー消費の減少にも起因するとの新説を提唱した。

これらの結果から、BATの熱産生を始めとするエネルギ-消費の自律的調節に、味覚などの口腔咽頭部知覚が重要な役割を果していると結論した。エネルギ-代謝調節に対する味覚の関与については、従来摂食行動にのみ限定されていたが、本研究により、エネルギ-消費についても同様の作用を持つことが明らかになったので、肥満の予防、治療法に新しい可能性を示すものとして、注目されている。褐色脂肪組織(BAT)での熱産生は、エネルギ-出納を消費の側から自律的に調節するのに重要な役割を果たしており、その機能障害は肥満の成因の一つとなっている。前年度までの研究で、BAT機能が交感神経の直接支配の下にあり、更に視床下部腹内側核(VMH)が上位中枢として制御していることを明らかにしたので、今年度はラットを実験動物として用い、BAT機能の指標としてグルコ-ス利用速度(非代謝性グルコ-ス誘導体2-デオキシグルコ-スの細胞内とりこみ)を追跡することにより、以下の成績を得た。(1)絶食させたラットでは、BATのグルコ-ス利用は著しい低値であるが、食物摂取に伴い約20倍増加した。しかし、BATを支配している交感神経を予め切除しておくと、約10倍の増加にとどまった。(2)同量の食物をチュ-ブで直接胃内に投与すると、グルコ-スの利用の増加は、交感神経の有無にかかわらずに、約10倍であった。(3)BATでの交感神経活性の指標であるノルエピネフリン代謝回転は、経口摂食の方が胃内投与に較べて約2倍であった。(4)これらの結果は、摂食に伴う交感神経-BAT機能の活性化には味覚などの口腔咽頭部感覚受容が重要であることを示している。この考えは、摂食量が同じであってもチュ-ブ摂食ラットの方が経口摂食ラットよりも肥満傾向が強いという観察からも支持され、エネルギ-消費の自律的調節における食物知覚因子の重要性を提示するものである。
日本前衛映画の発掘、修復、保存、再制作と一体化した学術的方法論の構築

本研究は、国際的な再評価が高まっている1950年代後半から70年代前半における日本前衛映画を対象に、新たな作家や作品の発掘、デジタル化を含めたネガ・ポジの修復、オリジナル・複製素材の保存、上映環境の再制作といった実践的な作業を通じたアーカイブ的な研究の新しい方法論の構築を目的とする。これによって既存の作家・作品研究、あるいは技術的アーカイブ論にとどまらず、劣化や散逸などによって危機的な状態にある研究対象の保護とその研究の一体化を目指す。次年度である昨年は、日本、アメリカ、ドイツ、レバノンなどでの上映、展示、パフォーマンスイベントを通じて、関連作家や作品の歴史的な検証や紹介を進めるとともに、作品の修復、保存を行った。国内外における映画、映像文化機関、美術館と日本の前衛映画の特集上映、展覧会を共同するなかで、映画史的な分析や国際的な比較を行うとともに、関連作品や資料の発掘、修復、保存を具体的に進行することができた。またこうした作業を通じて、国際的なネットワークを更に強化することができた。発掘、修復、保存した作家、作品を、日本、アメリカなどでの関連ワークショップ、シンポジウム、特集上映、展示を通じて検証、紹介する。またこうした作業を通じて、国際的なネットワークを強化することができた。日本、アメリカ、レバノンで関連のワークショップ、シンポジウム、特集上映、展示を開催する。また継続して、作品の発掘、修復、保存を行う。
イギリス帝国主義財政における租税政策の歴史的研究

昭和6263両年度にわたって標記課題について研究した成果の概要は次の如くである。(1)19世紀末20世紀初頭は、従来の間接税中心主義から直接税中心主義に転換ある画期であること。(2)この転換にさいして、保守党は「課税ベースの拡大」をスローガンとして間接税中心主義を維持しようとしたのに対し、自由党は直接税中心主義とその差別化。累進化を志向したこと。(3)具体的な租税政策において、とりわけ重要なのは所得税、相続税の他に酒類販売免許税、土地増加税であり、それらは何れも1909年の人民予算において論争の対象となっている。それら諸税について、論争の決着したところを簡単にまとめれば下記の如くである。<1>所得税は1907年に差別制が、1910年に超過税という形での累進性が実現されたが、それらは何れもイギリス固有の源泉徴収制を大きく変化せしめた。<2>相続税については、1907年、1910年、1914年に累進制が強化された。<3>免許税には、都市人口と販売高とを勘案した一種の累進性が導入された。<4>それらに対して、土地増価税は土地評価の困難のゆえに失敗した。(4)以上の如く、イギリス財政は20世紀初頭に、統一党政権下における若干の間接税の引上、再設にもかかわらず、概して累進化された直接税収入によって第一次大戦の戦費をまかなうことになったのである。本年度は研究実施計画に従って, (1)直接税(所得税・相続税)に関する租税改革運動, (2)統一党政権(1895-1905年)の下における間接税の新設・引上げ,(3)自由党政権(1906-1914年)の下における直接税(所得税・土地増価税)の実現について,その内容を具体的に確定することに重点を置いた.その研究実績の概要は次の如くである.(1)直接税の改革はチエンバレンの「非公認綱領」を起点として,所得税の差別化と累進化,相続税の統合と専進化,土地増価税の新設の運動として進展し始めた.しかしこの時期には主として保守党が政権を掌握していたため,地主的利害の擁護,動産と不動産の負担の均衡という志向が支配しており,改革が, 1894年,農業不況の結果としての農村地主の勢力衰退による相続税の統合と累進化として実現されるに留った.(2)ついで統一党政権下においては,主として南阿戦争による財源難のために石炭輸出税,穀物登録税の新設,酒税,砂糖税,タバコ税,茶税の大幅な引上げにより,課税ベースを拡大するとともに容易に税収をあげる方法がとられた.これは統一党の租税政策路線の実現である.もちろんこの間,所得税は大幅に引上げられたが,それは同税の改革を必然ならしめた.(3)1906年総選挙において圧勝した自由党政権は,上記の新設間接税を廃止し,直接税改革を強力に推進した.すでに所得税の差別制と累進性は必然のコースであり,その実行可能性のみが問題であった.1907年にはまず前者が導入され,ついで「人民予算」(1909)では穏やかな累進性が導入された.また「人民予算」において最も問題となった土地増価税は都市地主の土地から増価分を収得するものとして実現された.但し「人民予算」においては,酒税,タバコ税,証券取引税などの間接税もまた大幅に引上げられた点に留意すべきである.昭和6263両年度にわたって標記課題について研究した成果の概要は次の如くである。昭和62年度においては、主として18871914年の間における各種租税の制度的研究およびそれら租税の収入について集計・加工を行った。それらの基礎的研究実績をふまえつつ、本年度においては、それらを分析し、かつ歴史的考察をかえつつ、研究成果としてまとめを行った。従って、昭和63年度の研究実績は別紙様式2において示した「研究成果の概要」とほぼ等しいといえよう。
新CT外傷分類の臨床的有用性の検討

新CT外傷分類、日本外傷学会臓器損傷分類2008、CT所見を加味した臓器損傷分類(案)に関して、外傷性肝損傷及び脾損傷症例の1救急画像診断を専門とする放射線科専門医および救急が専門医間での所見の一致率に関して検証2画像所見及び治療方針との相関関係に関する検討を行った。グレーディングの一致度に関しては良好な相関関係は認められなかった。治療方針においてはいずれの分類においても有意な相関は認められたが、新外傷CT分類は外傷学会分類と比較し有意に強い相関関係が認められた。被膜断裂及び血管損傷所見をCT画像で直接的に評価できることが、治療方針とのより強い相関を認めた一因である可能性がある.研究協力者との会議を行い、ワークステーションの選定、研究プロトコールの確認を行った。単一施設のみでの、症例数の確保が困難と判断されたため、他施設共同研究とすることを検討し、研究内容に関する協力機関の募集を第27回日本外傷学会総会において行い、6施設の協力を得ることが可能となった。研究協力者と症例数の再検討、協力施設、協力者増員等に関して会議を行った。協力施設として、本学以外の2施設とした。前向き研究は症例数確保困難と判断され、後方視的に症例の蓄積を行うことを決定した。研究期間中に新たに日本外傷学会臓器損傷分類においてCT所見を加味した分類も考案されており、比較対象として検討することとした。外傷に伴う実質臓器損傷に関し研究開始時点で用いられている外傷学会分類は、基本的には開腹術時の肉眼所見を主とし分類されている。治療方針に直結したCT画像診断分類に関しては過去中島らにより作成された分類は存在するものの、有用性に関する報告はみられない。画像診断医のみならず一般臨床救急医においても、容易に分類できる画像診断分類の必要性は明らかである。しかし、昨今の交通外傷などの減少に伴い当初予定したprospective studyでは症例の収集が困難と判断しされた。その為、研究方法を変更しretrospective studyとすることを協力者との会議で決定した。現時点での進行状況としては、IRB審査終了し機器購入を行い症例蓄積を開始したところである。本年度中の研究成果発表は困難と判断されたため、1年の研究期間延長の申請を行い受理された。今後の予定に関しては6月末を目処に症例収集を終了し、1救急専門医と救急画像診断を専門とする放射線科診断専門医との間における現行分類と新CT外傷分類間の差の評価2グレードごとの実際に行われた治療方針と中島らによる新CT外傷分類における推奨治療方針との差異3現行の外傷学会分類及びCT所見を加味した臓器損傷分類(案)とのグレード後との予後などに関する解析にはいる。8月末を目処に論文化を行い研究成果に関して公表および冊子の作成を行い、主要救命センター等への配布を行う予定である。症例集積・倫理委員会承認に時間を要したため遅延が生じているが、審査終了したため、機器購入を行い、症例の集積中である。日本外傷学会分類は我が国の臓器損傷分類として定着しているが、手術所見に基づく分類であり、非手術治療が主体となりつつある肝・脾損傷において、治療方針決定に関し直接的な寄与は低く、画像による分類が求められている。今日の外傷診療においては、診断から治療方針決定におけるCT検査の役割は確立し、外傷初期の治療方針決定に用いられている。しかし実際の救急の臨床現場では放射線科医が常駐できる施設は少なく、CT画像所見の読影は主に救急医・臨床医により行われている。その為、臨床現場での治療方針決定に有用な外傷分類が必要である。本研究の目的は新外傷CT分類の妥当性を多施設後ろ向き研究として検証することにある。最終年度は、ポータブルワークステーションを複数台購入し、聖マリアンナ医科大学病院、聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院、川崎市立多摩病院、独立行政法人国立病院機構災害医療センター(立川)での臨床情報及び画像データを平成27年3月31日よりさかのぼり10年間で外傷性肝損傷、外傷性脾損傷と診断された各々100例を対象とし、造影CT検査(2相撮像)が受診時に施行された症例に限定し収集を行った。研究協力委員との複数回の症例検討を行い、画像診断グレーディングに関する基準の共有を行った。整合性の確認後にRadiAntDICOM viewerを用い、救急画像診断を専門とする放射線科診断専門医(非救急医学会専門医)および救急専門医(非放射線科診断専門医)によるグレーディング決定を施行、比較検討を行った。対象とした分類方法は1CT所見に基づく新臓器損傷分類:肝と脾(課題番号:17659376平成17年度19年度中島康雄ら)2日本外傷学会臓器損傷分類20083CT所見を加味した臓器損傷分類(案)である。被膜断裂及び血管損傷所見をCT画像で直接的に評価できることが、治療方針とのより強い相関を認めた一因である可能性がある.研究プロトコールの再考に時間を要しているため。

5月末を目安に大学関連機関3施設での症例集積を終了し、読影実験・解析を開始する。他施設協力機関に関しては、6月末までには症例収集を終了し、読影実験を開始する。7月中には解析を完了し、論文化を目指す。救急放射線IRB審査終了後に、症例蓄積に入り、年度中蓄積症例での検討を行う。必要症例数に関し、再考する。研究プロトコールの再考、IRB審査およびワークステーションの選定に時間がかかっているため。機器(ポータブルワークステーション)購入及び選定に時間を要したため。研究遅延に伴い物品購入に時間を要しているため。機器購入及び研究成果を各救命センターに配布するための冊子作製に使用する。上半期にIRB審査終了し、協力施設との班会議を開催。協力機関へのワークステーションの配布を行い、各施設での倫理委員会の承認を得たのち、症例蓄積に入る。ワークステーション購入に使用する。ワークステーションの購入費用が、当該年度のみでは不足し次年度費用を追加し使用するため。
キラルな環状芳香族アミドを基本骨格とする分子認識分子の合成

本研究課題の19年度の計画として引き続き「機能性分子の設計・合成」「アニオンレセプターへの適用」を検討し,「キテリティー制御を志向した環状芳香族アミドの設計・合成」を続いての目的とした。まず機能性分子として,環状芳香族アミドを基本骨格に持つ種々の合成を行なった。特に,これまでのアミノ安息香酸誘導体をモノマーとする環化体だけではなく,ナフタレン,ビフェニル,テルフェニルやジフェニルエーテルを基礎骨格として有する環状化合物を合成し,単結晶X線構造解析によりそれらの構造を明らかにすることに成功した。さらにこれらの化合物の動的挙動を温度可変NMRによって明らかにし,その立体的特性を考察した。また,アニオンレセプターへの適用として,新たにスルホンアミド基を導入した環状芳香族アミドを合成した。ここでは分析の容易さを考慮し,紫外光に対して敏感であるダンシルクロリド基の導入を行なった。また,この時の会合定数は,紫外・可視光分光光度計を用いて決定した。続いて,キラリティー制御を志向した環状芳香族アミドとして,オルト位に置換基を有するパラ置換環状芳香族アミドを合成した。合成したキラルな環状芳香族アミドのシン体,アンチ体をカラムクロマトグラフィーで分割した後,キラルHPLCを用いた光学分割によってそれぞれのエナンチオマーの分割を行なった。今回の研究で,環状芳香族アミドの光学分割には初めそ成功している。それぞれの精密構造解析は現在検討中であるが,CDのシグナルから,光学活性体の単離に成功したことを確認している。以上,18年度からあわせて,機能性分子としての環状芳香族アミドを合成し,アニオンレセプターなどの分子認識分子としての可能性を示すことができた。また光学分割により,キラルな環状芳香族アミドを分割することで光学活性な環状芳香族アミドの単離に成功した。本研究課題の18年度の計画として「機能性分子の設計・合成」、「アニオンレセプターへの適用」を目的とした。まず機能性分子として、環状芳香族アミドを基本骨格に持つ種々の化合物の合成を行った。メタ置換体では、アミノ基、ウレア基を有する環状芳香族アミドを合成することができた。さらに窒素原子上の置換基はエチル基の他にデシル基を有する化合物を合成した。一方でパラ置換体としてはオルト位にメトキシ基やニトロ基を有するものやナフタレン環を基本骨格とする環状芳香族アミドを合成した。窒素原子上の置換基はオルト置換体ではエチル基の他にデシル基、ブチル基を有する化合物を、ナフタレン環の化合物ではデシル基とアリル基、プロピル基を合成した。また合成したメタアミノ環状芳香族アミド、メタウレイド環状芳香族アミド、ナフタレン骨格を有する環状芳香族アミドについては単結晶X線構造解析によりその構造を明らかにすることができた。続いてアニオンレセプターへの適用としては、ウレア基を有する環状芳香族アミドのハロゲンアニオン認識を中心に検討を行った。まず始めにウレア基を有する環状芳香族アミドとテトラブチルアンモニウムハライドとの会合を観測した。ここではNMR滴定によって会合定数を算出したところ、フッ素イオンに対して会合定数20000程度で認識することが明らかとなった。この時のホスト:ゲストは1:1である。同様に塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンにおいてもそれぞれ10000、900、100程度の会合定数で認識されることを見いだした。一方で、パラ置換環状芳香族アミドをカチオンレセプターとして活用できるかの検討も行ったところ、わずかではあるがナフタレン骨格を有する環状芳香族アミドがリチウムイオンに対して相互作用を有することを見いだした。以上本年度は機能性分子を合成し、アニオンレセプターとカチオンレセプターへの適用を検討した。