hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
携帯型尿動態データレコーダによる認知症高齢者の排尿ケアモデルの開発

本研究の最終目的は、認知症高齢者の排尿ケアモデルを開発することである。30年度の測定目標は10名としたが、28年度及び29年度とは異なる施設の研究協力を得て、入所中の認知症高齢者4名の測定ができた。年齢は平均89歳、体重は平均42.2kg、要介護度35であり、排尿・排便介助は一部介助で他動的定時誘導ではなく、本人の自由意志でトイレもしくはポータブルトイレでの排泄を行っていた。いずれもおむつもしくはパッドを着用しており排尿障害がみられた。測定は、日常生活の制限はせず、入浴時を除く24時間以上72時間以内の膀胱内尿量を連続測定した。膀胱内尿量測定は、超音波により非侵襲的に測定できるLilium&#174;α-200の粘着プローブを膀胱直上の下腹部に研究者あるいは介護スタッフの協力により貼付し測定した。測定機器の不具合が相次ぎ、1名を除く3名に12回再測定を実施した。認知症高齢者の日常生活自立度IIIIIであった。膀胱内尿量の測定の結果、昼間排尿は10回以上みられ、夜間排尿の回数は23回と頻尿であり、排尿間隔および排尿回数は測定する前と同等であり測定による影響は見られず、排尿時間帯は定時的であった。残尿量はいずれも50mL以下であり、おむつもしくはパッド内での尿失禁が昼夜問わず数回見られ、2日以上排便がみられない便秘症状や排ガス低下もみられた。飲水においては施設にてコントロールされているものの1000mL未満に留まった。さらに、排泄に影響を及ぼすと考えられる利尿や尿量や便通を調整する薬剤や、睡眠障害を緩和する睡眠導入剤、精神安定剤など合計3剤7剤を服用しており、多剤併用による有害事象と排泄障害の関連が示唆された。不必要な尿失禁や便秘と内服薬の副作用の見直しにより、適正な排泄ケアの提案ができると考える。本研究の目的は、認知症高齢者の排尿ケアモデルを開発することである。認知症高齢者にみられる尿失禁や頻尿などは、認知障害が原因であるのか、実態はつかめず正確に判別しないまま尿失禁ケアがなされている。認知症高齢者の排尿ケアモデルの開発は、排尿障害の改善だけでなく、介護負担の軽減や失禁がストレスとなって発症するBPSDの緩和および予防が期待できる。平成27年度は、認知症ケアに関して先駆的な成果を上げている英国の認知症専門看護師の聞き取り調査を行った。1Ty Waunarlwydd老人ホーム(48床、スタッフ100人)では、パーソンセンタードケアの“The Butterfly Approach"により、看護師はリーダーシップと認知症トレーニングが必要とされている。認知症患者には自宅のようなコミュニテイを提供し、食事、排泄、入浴、娯楽などは規制していない。2Katherine Prothroe認知症専門ケア病棟(3病棟、各20床)。通常は5人のスタッフでケアをしている。退院時にコミュニティ精神衛生看護師が在宅ケアに問題がないか判断し、自宅で暮らせるようトラッキング・システムを活用して、患者の位置情報を把握している。英国では、精神衛生対策の一次評価や継続評価を行い、看護師が公共医療サービスを調整している。薬物の多剤併用については、看護師が薬物効果をモニターし薬物の使用を減らした。3BLLOMFIELD CARE HOMEでは、排泄アセスメントとして患者にコンチネンスなど排泄相談サービスを受けるかどうかを確かめている。入所者の生活自由度は高く、自室はほとんどが自宅仕様になっている。3施設で共通していたのは、看護師にパーソンセンタードケアが浸透しており、認知症をもつ人として「Life Story」を大切に時間に追われることなくケアを行い、認知症患者たちは全員が尿取りパッドを使用し、パッド交換はスタッフがしていたことである。研究代表者が年度途中で所属機関を異動したこと、膀胱尿量測定器の仕様変更が年末にあったことなどから、所属機関の倫理審査の受審に遅れが生じ、健常高齢者を対象とした予備実験および認知症高齢者の尿動態測定の試行ができなかった。1.目的:本研究の最終目的は、認知症高齢者の排尿ケアモデルを開発することである。今年度は、健常高齢者の下部尿路症状の蓄尿症状である昼間頻尿と夜間頻尿を評価することとその測定手法を確立することとした。2.対象:重篤な泌尿器科疾患の既往がなく日常生活に支障のない71±2歳の女性8人。3.方法:日常生活状況、排泄状況、下部尿路症状スコア(CLSS)、過活動膀胱(OABq)、夜間頻尿QOL(N-QOL)の基本項目を聴取した。測定は、日常生活の制限をせず、入浴時を除く24時間以上の膀胱内尿量を連続測定した。膀胱内尿量は、Lilium&reg;α-200の粘着プローブを膀胱直上の下腹部に貼付し、超音波により非侵襲的に行った。静岡県立大学研究倫理審査の(No27-54)の承認後に実施した。4.結果:過活動膀胱スコア(OABSS)は2.5、下部尿路症状(LUTSS)は5であり、正常範囲内であった。24時間の排尿回数は6±3回、最大膀胱容量は303.5±125.2mL、1回の排尿量は105.5±45mL、残尿量は72.6±57.8mLであった。昼間の排尿回数は58回であり、平均尿量は451.2±403.6mLであった。

夜間の排尿回数は13回あり、平均尿量は175.2±288.1mLであった。夜間の排尿回数が多いほど残尿量が多い。6.考察:健常高齢女性では、自覚的な下部尿路症状は少なくQOLへの影響はみられなかったが、残尿量の増加と夜間排尿回数と排尿量の増加は、高齢女性の排尿筋過活動によるものと判断できる。7.結論:高齢女性の下部尿路症状においては、OABとCLSSのスコアは正常範囲内であるが残尿量と夜間排尿量が多く、睡眠が阻害されQOLは低下している。測定はセルフ測定が可能であり、プローブの粘着性による皮膚トラブルの改善が課題となった。グループホーム入所中の認知高齢者に対する研究同意を得るために、想定以上に時間を要したことが主たる要因である。今年度は、特別養護老人ホーム等も含み、研究協力者を拡大していきたい。本研究の最終目的は、認知症高齢者の排尿ケアモデルを開発することである。29年度は、認知症高齢者の下部尿路症状の蓄尿症状である昼間頻尿と夜間頻尿を評価することとその測定手法を確立することとした。28年度に引き続き、グループホーム入所中の認知症高齢者の測定を残りの予定数10名を測定する予定であったが、目標数に達していない。測定は、日常生活の制限をせず、入浴時を除く24時間以上の膀胱内尿量を連続測定した。膀胱内尿量はLilium&#174;α-200の粘着プローブを膀胱直上の下腹部に研究者あるいは介護スタッフが貼付し、超音波により非侵襲的に行った。静岡県立大学研究倫理審査の(No27-54)の承認後に実施した。測定終了した7名のデータを分析した結果、夜間排尿回数が平均2回、最大膀胱尿量は平均340mL、残尿量はいずれも50mL以下であった。排尿パターンは介護者による定時他動誘導ではなく、被験者自らが自発的に日中および夜間の排尿をしており、その排尿間隔は測定前と変化はなかった。今後、目標数の測定が完了した段階で、不必要な尿失禁と許容範囲内での残尿量に留める排泄ケアを提案する。本研究について、本人及び施設職員の研究同意は得られるものの、患者家族の同意に時間がかかったこと、さらに、測定機器の不具合により目標数に達していない。また、29年度は研究代表者である渡邉が大学院看護学研究科長になり、公務繁忙のため計画的に研究を進めることができなかった。そのため、研究期間を1年延長し研究を継続することとした。30年度の測定目標は10名としたが、28年度及び29年度とは異なる施設の研究協力を得て、入所中の認知症高齢者4名の測定ができた。年齢は平均89歳、体重は平均42.2kg、要介護度35であり、排尿・排便介助は一部介助で他動的定時誘導ではなく、本人の自由意志でトイレもしくはポータブルトイレでの排泄を行っていた。いずれもおむつもしくはパッドを着用しており排尿障害がみられた。測定は、日常生活の制限はせず、入浴時を除く24時間以上72時間以内の膀胱内尿量を連続測定した。膀胱内尿量測定は、超音波により非侵襲的に測定できるLilium&#174;α-200の粘着プローブを膀胱直上の下腹部に研究者あるいは介護スタッフの協力により貼付し測定した。測定機器の不具合が相次ぎ、1名を除く3名に12回再測定を実施した。認知症高齢者の日常生活自立度IIIIIであった。
新生児持続性肺高血圧症モデルにおける一酸化窒素作用メカニズムの解明

1,新生児持続性肺高血圧症モデルの作製新生仔ブタへの低酸素負荷を用いて,新生児持続性肺高血圧症モデル作製を試みた.低酸素かつ高二酸化炭素の条件下で新生仔ブタの肺動脈圧は出生後48時間以内では大動脈圧とほぼ等圧であり,動脈管レベルでの右左短絡が存在することが証明された.この条件下でフローメーターによって調整された10ppmの一酸化窒素ガスを9520%の酸素と混合し投与した.肺動脈圧は一酸化窒素投与によって速やかに低下し,中止によって再上昇することが証明された.2,新生児持続性肺高血圧症に対する一酸化窒素吸入療法の有効性の検討前年度に作製した装置を用いて新生児持続性肺高血圧症5例に対して一酸化窒素吸入を行い,その効果と血行動態に及ぼす影響を比較検討した.酸素投与(FiO2: 100%)さらに一酸化窒素投与(FiO2: 96%,一酸化窒素濃度40ppm)を施行し,投与前後における推定肺動脈圧,大動脈圧,酸素飽和度について測定を行った.その結果,酸素のみの投与に比し,一酸化窒素投与によって肺動脈圧の有意な低下は認めなかったが,酸素飽和度は平均8%上昇した.心エコーによる評価では心房および動脈管レベルでの右左短絡が確認され,このことが酸素飽和度の改善に関与していることが示唆された.3,肺組織所見と一酸化窒素吸入療法との関連新生児持続性肺高血圧症モデルにおける組織所見と一酸化窒素吸入療法の効果との関連は現在のところ認められていない.今後,血管内エコーを用いて生体内での検討を行う予定である.1,新生児持続性肺高血圧症モデルの作製新生仔ブタへの低酸素負荷を用いて,新生児持続性肺高血圧症モデル作製を試みた.低酸素かつ高二酸化炭素の条件下で新生仔ブタの肺動脈圧は出生後48時間以内では大動脈圧とほぼ等圧であり,動脈管レベルでの右左短絡が存在することが証明された.この条件下でフローメーターによって調整された10ppmの一酸化窒素ガスを9520%の酸素と混合し投与した.肺動脈圧は一酸化窒素投与によって速やかに低下し,中止によって再上昇することが証明された.2,新生児持続性肺高血圧症に対する一酸化窒素吸入療法の有効性の検討前年度に作製した装置を用いて新生児持続性肺高血圧症5例に対して一酸化窒素吸入を行い,その効果と血行動態に及ぼす影響を比較検討した.酸素投与(FiO2: 100%)さらに一酸化窒素投与(FiO2: 96%,一酸化窒素濃度40ppm)を施行し,投与前後における推定肺動脈圧,大動脈圧,酸素飽和度について測定を行った.その結果,酸素のみの投与に比し,一酸化窒素投与によって肺動脈圧の有意な低下は認めなかったが,酸素飽和度は平均8%上昇した.心エコーによる評価では心房および動脈管レベルでの右左短絡が確認され,このことが酸素飽和度の改善に関与していることが示唆された.3,肺組織所見と一酸化窒素吸入療法との関連新生児持続性肺高血圧症モデルにおける組織所見と一酸化窒素吸入療法の効果との関連は現在のところ認められていない.今後,血管内エコーを用いて生体内での検討を行う予定である.
自然免疫によるB型肝炎ウイルス特異的T細胞応答の制御

B型慢性肝炎の多くは肝硬変、さらには肝細胞癌へと進行する。全世界でおよそ2億5千万人がHBVに持続感染しており、日本でもおよそ30万人がB型慢性肝炎を患う。インターフェロンアルファ(IFN-α)は自然免疫を代表するサイトカインであるI型IFNに属し、B型慢性肝炎治療に対する治療薬として長年使用されている。しかし、その治療効果は極めて限定的であり、時に重篤な副作用も認められる。したがって、IFN-αの治療効果を規定する因子の究明が望まれている。一方で、HBVの排除には感染細胞を選択的に破壊することの出来る獲得免疫、特にHBV特異的CD8+T細胞応答が必要不可欠である。機能的なHBV特異的CD8+T細胞応答の誘導が、B型慢性肝炎の治癒に重要と考えられているが、そのようなT細胞応答が誘導される機序は明らかにされていない。申請者らは一過性HBV感染マウスモデルにおけるHBVの排除にはHBV特異的CD8+T細胞応答が必要であることを報告している。さらに、持続性HBV感染マウスモデルを用いて、機能的なHBV特異的CD8+T細胞応答の誘導には、樹状細胞の活性化が重要であることも示した。しかし、このような免疫応答誘導おけるI型IFNの役割は明らかにされていない。以上の背景をふまえ、本研究ではHBV特異的CD8+T細胞応答誘導におけるI型IFNの役割を、一過性HBV感染モデルおよび持続性HBV感染マウスモデルを用いて明らかにする。H30年度までの研究から、I型IFNは一過性感染モデルと持続性感染ではHBV特異的T細胞応答に対して全くことなる影響を及ぼすことが明らかとなった。これらの研究は、HBV特異的T細胞応答の誘導におけるI型IFNの役割を解明するのみならず、IFN-αをベースにしたB型慢性肝炎に対する新しい免疫治療の開発を促進するものと期待される。平成29年度までに、持続性HBV感染マウスモデルでは、Poly I:C-IVFを用いてI型IFNを肝臓内で強く誘導することにより、HBV特異的CD8+T細胞の免疫寛容を克服出来ることを報告している。平成30年度は、一過性HBV感染モデルを用いて、I型IFNシグナルがHBV特異的CD8+T細胞応答に及ぼす影響を検討した。具体的には、野生型C57BL/6マウスとIFN-α/β受容体欠損マウス(IFN-α/βRKOマウス)の肝臓にハイドロダイナミック法を用いてHBVを導入し、HBV特異的CD8+T細胞応答とHBV発現を解析した。予想に反して、HBV特異的CD8+T細胞応答は野生型マウスよりもIFN-α/βRKOマウスでより強く誘導された。さらに、HBVは野生型マウスでは導入14日後も持続したが、IFN-α/βRKOマウスでは排除された。以上の結果は、一過性HBV感染モデルにおいて、I型IFNはHBV特異的CD8+T細胞応答に対して抑制的に働くことを示唆している。興味深いことに、HBV特異的CD8+T細胞応答の違いはHBV導入早期におけるHBV発現量と相関していた。I型IFNがHBV特異的CD8+T細胞応答を抑制するメカニズムを検討するため、IFN-α/βRKOマウスにHBVを導入すると同時に、HBVに特異的なsiRNAおよびコントロールsiRNAを投与し、その後のHBV特異的CD8+T細胞応答とHBV発現を解析した。興味深いことに、HBVに特異的なsiRNAを投与した群ではコントロールsiRNAを投与した群に比較して、HBV特異的CD8+T細胞応答は明らかに減弱し、HBVの排除が遅れた。以上の結果から、一過性HBV感染モデルにおいて、I型IFNはHBV導入早期の抗原量を抑制することにより、間接的にHBV特異的CD8+T細胞応答を減弱させることが示唆された。2019年度は、持続性HBV感染マウスモデルにおけるHBV特異的CD8+T細胞応答の誘導に、肝臓内でのI型IFN産生が重要である原因を検討する。HBV特異的CD8+T細胞を産生するTCR-TgマウスをIFN-α/β受容体(IFN-α/βR)欠損マウスと交配し、IFN-α/βR欠損HBV特異的TCR-Tgマウスを作成する。野生型、およびIFN-α/βR欠損HBV特異的TCR-Tgマウスから取り出したHBV特異的CD8+T細胞をHBVーTgマウスに養子移入し、Poly I:C-IVFを投与する。養子移入7日、14日後に肝臓内のHBV特異的CD8+T細胞応答を解析する。これらの結果から、HBV特異的CD8+T細胞の機能性の誘導に、T細胞内のI型IFNシグナルがどの程度重要な役割を果たしているかが明らかになる。さらに、肝臓内抗原認識がHBV特異的CD8+T細胞内のI型IFNシグナル経路におよぼす影響を検討するため、HBV特異的CD8+T細胞をHBVーTgマウスに養子移入し、7日後に肝臓から免疫寛容状態にあるHBV特異的CD8+T細胞を単離する。

コントロールとして使用する機能的なT細胞を準備するため、HBV特異的CD8+T細胞を野生型C57BL/6マウスに養子移入し、HBV特異的CD8+T細胞エピトープに相当するペプチドとCD40抗体を投与する。養子移入7日後にこれらマウスの脾臓からHBV特異的CD8+T細胞を単離する。これら2群間で、I型IFNシグナル経路に関与する遺伝子発現を網羅的に比較解析する。さらに、フローサイトメトリーを用いて肝臓内抗原認識がSTAT1のリン酸化に与える影響も検討する。B型肝炎ウイルスは急性または慢性肝炎の原因となり、B型慢性肝炎の多くは肝硬変、さらには肝細胞癌へと進行する。全世界でおよそ2億5千万人がHBVに持続感染しており、日本でもおよそ30万人がB型慢性肝炎を患う。インターフェロンアルファ(IFN-α)は自然免疫を代表するサイトカインであるI型IFNに属し、B型慢性肝炎治療に対する治療薬として長年使用されている。しかし、その治療効果は極めて限定的であり、時に重篤な副作用も認められる。したがって、IFN-αの治療効果を規定する因子の究明が望まれている。一方で、HBVの排除には感染細胞を選択的に破壊することの出来る獲得免疫、特にHBV特異的CD8+T細胞応答が必要不可欠である(Isogawa M et al. 2014)。機能的なHBV特異的CD8+T細胞応答の誘導が、B型慢性肝炎の治癒に重要と考えられているが、そのようなT細胞応答が誘導される機序は明らかにされていない。申請者らはB型急性肝炎モデルにおけるHBVの排除にはHBV特異的CD8+T細胞応答が必要であることを報告している。しかし、B型急性肝炎モデルにおけるI型IFNの役割は明らかとなっていない。さらに申請者らは、B型慢性肝炎マウスモデルを用いて、機能的なHBV特異的CD8+T細胞応答の誘導には、樹状細胞の活性化が重要であることも示した。しかし、このような免疫応答誘導おけるI型IFNの役割は明らかにされていない。以上の背景をふまえ、本研究ではHBV特異的CD8+T細胞応答誘導におけるI型IFNの役割を、B型急性肝炎モデル及びB型慢性肝炎モデルを用いて明らかにする。これらの研究は、HBV特異的T細胞応答の誘導におけるI型IFNの役割を解明するのみならず、IFN-αをベースにしたB型慢性肝炎に対する新しい免疫治療の開発を促進するものと期待される。平成29年度はI型IFNシグナルがHBV特異的T細胞応答の誘導に及ぼす影響をB型急性肝炎モデルを用いて検討した。ハイドロダイナミック・インジェクション法(HDI法)によりHBVをコードするプラスミドDNAをマウスの肝臓内に導入すると、HBV複製を一過性に肝臓内で誘導できる。申請者らはこのモデルにおけるHBVの排除にはHBV特異的CD8+T細胞が必要であることを示している。一方で、HBVには様々なクローンが存在し、遺伝子配列、複製効率、抗原量などに違いが認められる。慢性化率や肝障害の程度はクローンによって異なるとされているが、その免疫学的要因は全く理解されていない。我々はクローンD60とC22をHDI法で野生型C57BL/6マウスに導入すると、D60に対してはHBV特異的CD8+T細胞応答が誘導され、HBVは速やかに肝臓から排除されるが、クローンC22に対してはHBV特異的CD8+T細胞応答が誘導されず、HBV排除が遅れるということを報告している。I型IFNシグナルがHBV特異的CD8+T細胞応答の誘導に及ぼす影響を検討するため、D60もしくはC22の導入と同時にI型IFNを強く誘導することで知られるPoly I:Cを投与した。興味深いことに、Poly I:Cを投与することにより、D60に対するHBV特異的CD8+T細胞応答は減弱した。
癌化の遺伝要因の分子発生学的解析

両端の一部に重複した部分を含むHBVDNAを導入したトランスジェニックマウスを作製し、これらのマウスの肝臓でHBVが複製しているとの証拠が得られていた。今年度は更に解析を進め、次のことが明らかとなった。マウス血中に、ウイルス粒子が実際に存在するかどうかを免疫電顕により解析したところ、直径約42nmの二重殻の構造をもつウイルス粒子が存在することが分った。このウイルス粒子が感染性を有するかどうかを解析するため、ヒト胎児培養肝細胞をマウス血清を加えた培養液で培養し、以後時間を追ってHBs抗原及びHBe抗原を定量した。その結果、HBs抗原は日数とともに上昇し、血中のウイルスが胎児肝細胞に感染し遺伝子発現が行なわれたと推定された。HBe抗原の上昇はみられなかったが、これはもともと血中のウイルスの量が少ないためと考えられた。次いで、ウイルス遺伝子の発現やウイルス粒子の産生そのものが肝炎の原因となるかどうかを解析するため、年令を追って定期的に血清トランスアミナ-ゼレベルや肝組織を調べたが、生後2年以上にわたって肝炎を思わせる所見は全く得られていない。このことは、肝炎の発生にはウイルス抗原に対する宿主の免疫応答が重要な役割を演じていることを示唆している。そこで、これらのマウスにおけるウイルス抗原に対する免疫応答状態を、HBs抗原やHBe抗原で免疫することによって解析した。その結果、免疫前ではHBs抗体は産生されていなかったが、免疫後はHBs抗体の産生が培養された。しかし、そのレベルはコントロ-ルマウスに比し有意に低く、部分的寛容状態にあると考えられた。また、T細胞レベルでも部分的寛容状態にあることが分った。HBs抗原で免疫時非常に面白いことにマウス血中のHBs抗原は消失したが、PCR法による検索の結果ウイルス粒子も完全に中和され消失することが明らかとなった。
細菌性中耳炎の予防と抑制-中耳炎に関与する接着分子の解明-

非特異的な炎症を惹起させた中耳粘膜へのリンパ球結合数を、他のコントロールとして用いた気道・消化管粘膜のものと比較検討した。炎症時の中耳粘膜では、腸管感作動物のパイエル板リンパ球の結合数は、全身感作動物に比べ、有意に高値であった。鼻粘膜では、腸管感作動物のパイエル板リンパ球の結合数は、全身感作動物のものと有意差は認められなかったが、脾臓リンパ球に比べれば有意に高値であった。しかし、上咽頭粘膜や気管粘膜では有意差は認められなかった。小腸粘膜では中耳粘膜と同様の有意差が認められた。唾液腺では、腸管感作動物のパイエル板リンパ球の結合は、脾臓リンパ球に比べ有意に高値であった。以上より、粘膜免疫を賦活した動物より得られたパイエル板リンパ球は、炎症時の中耳粘膜においても、他の気道・消化管粘膜と同様に結合し易いことが示された。また、抗原特異刺激あるいは非特異刺激により炎症を惹起させた中耳粘膜と、各種に分画したパイエル板および脾臓リンパ球との結合を、全分画のリンパ球結合数に対する結合抑制率で比較検討した。抗原特異的な刺激をした中耳粘膜と、腸管感作動物のパイエル板より得られたIgA depletリンパ球との結合は抑制されており、全身感作群より得られた抑制率より有意に抑制されていた。一方、抗原非特異刺激を行った中耳粘膜への結合抑制率はそれぞれ感作方法に拘らず結合の抑制が認められたが、抑制率に有意差は認められなかった。本研究において、炎症時の中耳粘膜では、パイエル板リンパ球の方が脾臓リンパ球に比べ、より多数結合することが示された。また、粘膜免疫を賦活した動物のパイエル板リンパ球のうちIgA産生細胞が、中耳粘膜へ結合し易いことが明らかにされた。このIgA産生細胞は、抗原特異的な刺激による中耳炎粘膜においてより結合し易いことも示された。このことより、粘膜免疫の賦活により中耳の炎症粘膜へ抗原特異的IgA産生細胞の誘導・定着が示唆された。
上皮の"細胞非自律的"増殖制御機構の遺伝学的解析

近年、組織中の細胞がその周辺細胞の増殖を"細胞非自律的"に制御する機構が、発生過程における器官形成や再生、さらにはがんの発生・進行過程において重要な役割を果たすことが分かってきたが、その分子機構はいまだほとんど不明である。本研究では、ショウジョウバエ上皮をモデル系として用い、このような細胞間コミュニケーションを介した組織レベルでの増殖制御機構を成立させる分子基盤の解明を目指した。平成23年度は、細胞非自律的な増殖を引き起こす遺伝子群をショウジョウバエ遺伝学的スクリーニングにより網羅的に探索した。具体的には、ショウジョウバエ成虫原基の上皮組織においてがん遺伝子Rasを活性化した細胞群を誘導し、これらの変異細胞に対してさらなる突然変異を導入することで、変異細胞自身ではなくその周囲の正常細胞の増殖が誘発する突然変異体(nag ; non-autonomous growth)を単離・同定した。その結果、興味深いことに、単離された多数のnag変異体がいずれもミトコンドリア呼吸鎖複合体に関わる一連の遺伝子群をコードしていることが明らかとなった。このことは、Rasシグナルの活性化とミトコンドリアの機能障害とが協調することで、Rasの本来の増殖シグナルが細胞非自律的な増殖シグナルへと変換され、周辺細胞の過剰な増殖が誘発されることを意味している。そこで我々は、このようなミトコンドリア機能障害を介した増殖シグナル変換機構を遺伝学的に解析した。その結果、Rasシグナルとミトコンドリアの機能障害が協調すると酸化ストレスが引き起こされ、これが炎症性サイトカインUpd(ほ乳類IL-6)の産生・分泌を促すことで、周囲細胞の過剰な増殖が誘発されることが明らかとなった。
心筋細胞の文化異常と病態形式

本研究の目的は心筋に特異的に分化した機能蛋白の異常を分析し、その分子機構の解明を行うことである。肥大型心筋症ついては木村、堀はこれまでに報告された心筋βミオシン重鎖、トロポニンT、αトロポミオシン、ミオシン結合蛋白C以外に新たにミオシンアルカリ軽鎖、調節軽鎖、トロポニンlの遺伝子変異を見出し、また本邦に多い心尖部肥大型の一部にもサルコメア異変を発見した。古賀は遺伝子型と臨床病型の関係を検討し、ミオシン重鎖変異例は典型的臨床像を示すのに対してトロポニンT変異例は収縮不全を伴う重症例が多く、ミオシン結合蛋白C変異例は心筋病変が軽症であることを示した。杉浦はインビトロ運動再構成系を用いて遺伝子工学的に作製した変異ミオシンが収縮機能を障害し、本症の予後を規定する可能性を示した。QT延長症候群については長井はKVLQTlおよびHERG遺伝子で10種類の異変を同定し、このうち9種は日本人で新たに発見された。また変異HERGはK^+チャンネルを抑制しdominant negative機構により本症を発症させていることを示した。心筋電解質移送蛋白については松原は遅延整流型K^+チャンネルであるKv1.5をクローニングし、cAMPがその転写を増加させること、肥大心ではKv1.5の発現低下が活動電位延長に関与することを示した。古川は心筋伸展刺激活性化Cl^-チャンネルの単離・構造決定を行ない、アミノ端が伸展刺激応答に重要な部位であることを示した。ミトコンドリア心筋症については蛋白合成に関わるtRNA,rRNA遺伝子異常が予後不良なことを明らかにした。以上の様に本研究では臨床的には肥大型心筋症、QT延長症候群、ミトコンドリア心筋症の遺伝子異常を解明した。さらに分子生物学的にK^+、Cl^-チャンネル遺伝子のクローニングを行い、心筋細胞の分化異常と病態形式のメカニズムを明らかにし、これらの疾患の治療法の確立の糸口をつかむことができた。本研究の目的は心筋に特異的に分化した機能蛋白の異常を臨床的に分析し、その分子機構の解明を行うことである。古賀は心筋βミオシン重鎖遺伝子変異と肥大型心筋症の病態を比較し、荷電変化を伴う変異例の心筋障害の進行が速いが、非ミオシン変異例でも同様な病態を示す例があり、未発見の遺伝子もザルコメア関連蛋白である可能性を示した。木村は18番染色体上に新たに同定したミオシン調節軽鎖遺伝子が心筋、骨格筋に強く発現し、そのプロモーターの多型性と肥大型心筋症が関連することを示した。芹澤は粘菌ミオシン重鎖遺伝子にヒト心筋症と同様な点変異を作成し、in vitro motility assayを用いて変異ミオシン上のアクチン滑り速度が低下することを示し、アクトミオシン相互作用の異常が心筋症の病因と関連することを明らかにした。家族性QT延長症候群については、長井は日本人13家系で11番染色体(11p15.5)に原因遺伝子を有する家系とそれ以外の遺伝子異常の家系が存在することを明らかにした。悪性不整脈との関連が推測される電位依存性K^+チャンネルについては、松原がKv1.5のクローニングを行ないその発現調節について検討した。その結果5'領域に存在するKREがKv1.5遺伝子非発現細胞では陰性調節配列として働き細胞特異的発現に重要であること、その作用にはDNA立体構造変化が関与する可能性を示した。Naポンプ遺伝子にはα_1、α_3アイソフォームが存在するが、古川は両アイソフォームを発現するBalb/c3T3細胞を作成した。その結果α_1とα_3は細胞外Naに対する親和性と電位依存性が異なり、この動態の差が特殊伝導系の自動能と関連する可能性が示した。杉山はミトコンドリア心筋症ではcomplex Iの減少、IIの増加を示し、、心筋線維の変性、骨格筋のragged-rad fiberと共に血管内皮の異常ミトコンドリアの増加と内径の狭小化を来すことを示した。肥大型心筋症については古賀は心筋βミオシン重鎖変異とトロポニンT変異例の病態を比較し、トロポニンT変異例では心筋肥厚は強くないが収縮不全を伴う例が多く、より重症な心筋病変を有することを示した。堀は本症の原因遺伝子として心筋βヒオシン重鎖、トロポニンT、αトロポミオシンの他に心室型ミオシンアルカリ軽鎖、心室型ミオシン調節軽鎖およびトロポニンI変異例を新たに発見した。杉浦はヒト心筋症と同様な変異を有するミオシンを作成してATPase活性、アクチン滑り速度を測定し、変異ミオシンのモーター機能が障害されており、その程度は臨床像と相関することを示した。QT延長症候群については、長井は11番、7番染色体上のK^+チャンネル点変異例を各々3、5家系で発見し、本症は人種的多型性を示すことを明らかにした。電位依存性K^+チャンネル(Kv1.5)遺伝子については、松原は転写開始点より約200塩基上流に同遺伝子の陰性調節領域が存在し、細胞特異的発現を規定していることを示した。古川は伸展刺激活性化および過分極活性化C1-チャンネルの全塩基配列を決定し、伸展刺激応答領域はN端に存在し、胎児心、圧負荷心で良mRNAの発現が増大することを示した。

ミトコンドリア心筋症については、杉山はアミノ酸置換を来す変異はcytochrome oxidaseのサブユニット遺伝子に集積していること、tRNA、rRNA遺伝子の点変異は予後不良であることを示した。心筋細胞のアポトーシスについては、松森はマウス急性心筋炎でアポトーシスの存在を認めた。本田はチロシンキナーゼLTKのトランスジェニックマウスを作成し、心筋細胞特異的なLTK蛋白質の活性化に伴ない心筋細胞が変性、脱落することを示し、本モデルが心筋細胞の維持機構とチロシンキナーゼ系の解析に有用であることを明らかにした。本研究の目的は心筋に特異的に分化した機能蛋白の異常を分析し、その分子機構の解明を行うことである。肥大型心筋症ついては木村、堀はこれまでに報告された心筋βミオシン重鎖、トロポニンT、αトロポミオシン、ミオシン結合蛋白C以外に新たにミオシンアルカリ軽鎖、調節軽鎖、トロポニンlの遺伝子変異を見出し、また本邦に多い心尖部肥大型の一部にもサルコメア異変を発見した。古賀は遺伝子型と臨床病型の関係を検討し、ミオシン重鎖変異例は典型的臨床像を示すのに対してトロポニンT変異例は収縮不全を伴う重症例が多く、ミオシン結合蛋白C変異例は心筋病変が軽症であることを示した。杉浦はインビトロ運動再構成系を用いて遺伝子工学的に作製した変異ミオシンが収縮機能を障害し、本症の予後を規定する可能性を示した。QT延長症候群については長井はKVLQTlおよびHERG遺伝子で10種類の異変を同定し、このうち9種は日本人で新たに発見された。また変異HERGはK^+チャンネルを抑制しdominant negative機構により本症を発症させていることを示した。心筋電解質移送蛋白については松原は遅延整流型K^+チャンネルであるKv1.5をクローニングし、cAMPがその転写を増加させること、肥大心ではKv1.5の発現低下が活動電位延長に関与することを示した。古川は心筋伸展刺激活性化Cl^-チャンネルの単離・構造決定を行ない、アミノ端が伸展刺激応答に重要な部位であることを示した。ミトコンドリア心筋症については蛋白合成に関わるtRNA,rRNA遺伝子異常が予後不良なことを明らかにした。以上の様に本研究では臨床的には肥大型心筋症、QT延長症候群、ミトコンドリア心筋症の遺伝子異常を解明した。さらに分子生物学的にK^+、Cl^-チャンネル遺伝子のクローニングを行い、心筋細胞の分化異常と病態形式のメカニズムを明らかにし、これらの疾患の治療法の確立の糸口をつかむことができた。
実際の机の上を共有できる遠隔的共同学習支援システムの研究

地理的に離れた場所にいる2人の生徒が、あたかも1つの机を挟んでいるかのようにして、机の上の教材(実物体とコンピュータによる表示の両方)を共有しながら共同学習ができるシステム(Agora)の開発をおこなった。このシステムの特徴は、対話者の映像、作業空間、カメラを適切に配置することによって、対話者の志向の観察を容易にした点である。また、手振りの遠隔投影や遠隔操作型のレーザポインタを利用することによって、遠隔地の机上の書類に対して、直感的な操作でポインティングすることも可能とした。さらに、Agoraシステムをプラットフォームとしたアプリケーションとして、2種類の研究を実施した。1つは、ペン型の触覚フィードバックデバイス(Haptic Pen)の開発である。机の上に表示された映像をHaptic Penでポインティングすると、その映像に応じてペン先が伸縮し、ユーザに触覚がフィードバックされる。たとえば、ボタンの映像の場合はボタンを押下したような感覚が得られ、地図をポインティングすると、等高線に応じてペンが伸縮する。もう1つは、手で触ることができるデバイスを使って、実際に手で操作可能な作業空間と、様々な情報を提供する情報空間とを融合した空間を実現し、ものづくり活動およびプログラミング活動を、学習面、実践面で支援する学習支援システムの開発を目指した研究である。このために、ブロック玩具と同様に手で組み立てることができるIBlocK、遠隔共同学習を支援するCosyPodの開発をおこなった。地理学や考古学などの人文社会科学の分野では、地図や壷等の発掘物を複数の人々が、協同で扱うことによって、実地の高等教育が行われることがある。地図等のデータのデジタル化も進んできたが、実際の地理学、考古学、社会学の実地教育は、デジタル化されたデータを扱うだけでなく、デジタル化されたデータと実体物を扱う協同作業とを融合しておこなうことが望ましい。そこで、こうした学習を地理的に分散した少人数のグループが共同でおこなうことのできるシステムを開発している。本年度は、実物体や紙に書かれた文書を共有しながらコミュニケーションをすることのできる基盤環境の開発と、その環境で利用するインタフェースの開発をおこなった。基盤環境Agoraは、参加者が実物体や文書を映像として共有しつつ相互に指さしが可能な共有領域と、おおよその作業の様子はわかるが、その詳しい内容まではわからない個人領域とをあわせ持っている。特に、これらの領域と対話者の上半身映像を立体的に配置することによって、各領域での作業のみならず領域間の移動を相互観察可能とした点が特徴である。その結果、対話者の行動を予測しながらコミュニケーションすることが可能となった。このシステムを利用して、地理学の実習を模擬した共同学習実験をおこない、社会学的な相互行為分析によって、メディアを介したコミュニケーションの分析をおこなっている。Agoraで利用するインタフェースとしては、ペン型の触覚フィードバックデバイスである、HapticPenを試作した。これは、ディスプレイ上のウィンドウやボタンや、デジタル化された3次元的な形状(例えば地形図)を触覚として立体的に感じることのできるペン型のデバイスである。このペンを利用することによって、デジタル化された世界と実体的な世界の界面をインタフェースすることができると期待している。本研究では遠隔地に分散した机をバーチャルに共有することのできるシステムの開発をおこなっている。このシステムでは机上をディスプレイとして利用したり、机上の活動をコンピュータに取り込んだりできる機能を備えた、電子化された机である。平成13年度は、この机の上で利用できる触覚フィードバックデバイスと、共同学習用アプリケーションの試作をおこなった。HapticPenは机上のディスプレイに表示された映像の立体形状を感じることのできる、ペン型触覚フィードバックデバイスである。これは、ペン先の位置に応じて、ペンの長さをコンピュータ制御で伸縮させることによって触覚を提示する仕組みになっている。本年度はペン先の位置を高精度に取得するために液晶タブレットを利用するとともに、ペンの長さ制御の精度を向上させるための改良をおこなった。そして、新しいHapticPenを利用した実験によって、伸縮機構による人間の知覚特性の調査をおこなった。

さて、運動能力や認知能力の発達の違いによって、コンピュータのユーザインタフェースとして必ずしも常にGUIが適しているとは限らない。特に、具体的操作段階である児童には、より直接的に指示、操作が可能なインタフェースが適していると考えられる。そこで、タイル絵制作を題材に、タイル絵を完成させる活動を、GUIと実世界指向インタフェースの両者で可能なシステムを開発した。実世界的志向インターフェースには、マイクロコントローラを内蔵し、ホストコンピュータ上にタイルの配置や姿勢をリアルタイムに記録できる「電子タイル」を開発した。予備実験として、大学生を対象に同一規定作品を両者のインターフェースで制作させたところ、できあがった作品を同一視でき、作業過程を比較検討可能であることが示唆された。今後、発達段階毎にユーザビリティの比較評価を行い、インタフェース選択の指標を検討していく。地理的に離れた場所にいる2人の生徒が、あたかも1つの机を挟んでいるかのようにして、机の上の教材(実物体とコンピュータによる表示の両方)を共有しながら共同学習ができるシステム(Agora)の開発をおこなった。このシステムの特徴は、対話者の映像、作業空間、カメラを適切に配置することによって、対話者の志向の観察を容易にした点である。また、手振りの遠隔投影や遠隔走査型のレーザポインタを利用することによって、遠隔地の机上の書類に対して、直感的な操作でポインティングすることも可能とした。さらに、Agoraシステムをプラットフォームとしたアプリケーションとして、2種類の研究を実施した。1つは、ペン型の触覚フィードバックデバイス(Haptic Pen)の開発である。机の上に表示された映像をHapticPenでポインティングすると、その映像に応じてペン先が伸縮し、ユーザに触覚がフィードバックされる。たとえば、ボタンの映像の場合はボタンを押下したような感覚が得られ、地図をポインティングすると、等高線に応じてペンが伸縮する。もう1つは、手で触ることができるデバイスを使って、実際に手で操作可能な作業空間と、様々な情報を提供する情報空間とを融合した空間を実現し、ものづくり活動およびプログラミング活動を、学習面、実践面で支援する学習支援システムの開発を目指した研究である。このために、ブロック玩具と同様に手で組み立てることができるIBlocK、遠隔共同学習を支援するCosyPodの開発をおこなった。
非平衡定常状態の典型的な状態を用いた解析手法の構築

量子統計力学を特徴付ける上で導入された典型的な状態は、孤立系での量子多体系において平衡状態の特徴づけや熱平衡化の問題を考える上で有用な概念として成功を収めている。本研究ではこの典型的な状態の概念を開放系に拡張することを目的に研究を進めている。本年度は特に非平衡環境と弱く接した系の定常状態に注目して研究を行った。このような系は急速に実験技術の進展を示すイオントラップ系や冷却原子系において実現し、近年理論研究も含め活発な研究対象となっている。本年度行なった研究によって、そのような非平衡環境にあるマクロな量子系の定常状態を記述する上で、固有状態熱化仮説が重要な役割を果たすことが明らかになった。より具体的には、系と散逸環境との間の相互作用の強さに関する摂動論が熱力学的極限においても妥当であるかを議論した。定常状態に保存カレントが流れていない場合には、摂動展開が漸近展開のように振る舞い、したがって摂動論が妥当であることを数値的に明らかにした。その結果、非平衡環境と接しており詳細釣合い条件が破れているにも関わらず、固有状態熱化仮説によって、ある有効温度の熱平衡状態がその定常状態の良い記述を与えることが分かった。一方で、異なる温度の散逸環境が接しているなど、バルクに定常カレントが流れている場合には、摂動論が破綻し、したがって定常状態は熱平衡状態として記述できないことも数値的に明らかにした。この結果は論文にまとめ、現在投稿中である。注目系と散逸環境との間の相互作用の強さに関する摂動論の収束半径についての先行研究を考慮することで、研究発案時には持っていなかった視点から研究課題に切り込むことができ、新たな知見を得ることができたため。注目系と散逸環境との間の相互作用が有限の場合、バルクを定常カレントが流れる場合には、熱平衡状態が定常状態を記述できないことが分かったため、その真に非平衡な状態をどのように記述したら良いかを考える。厳密計算では扱える系のサイズが小さく、熱力学的極限での振舞いを正しく記述できていない可能性が排除できないため、テンソルネットワークなどの近似手法を導入し、得られた知見の検証を行う。出張時に必要なモバイルWifiの購入を行なったため、前年度購入予定であったMacbook Proを購入することが出来なくなったため、購入を次年度に延期した。次年度の予算と合わせてMacbook Proの購入を行う。
プロテインキナーゼC-C2ドメインの高次構造・機能解析

昆虫細胞の大量培養およびC2ドメインの産生に際しての、組換えウイルスの最適の感染多重率、発現の経時変化を調べた。蛋白精製に関しては、当初用いていたDEAE celluloseとmonoQの2段のクロマトでは精製度が十分でなく、これらの間にゲル濾過のステップを入れた。これにより1リットルの培養液あたり少なくとも5mgの精製C2ドメイン蛋白が得られるようになった。SDSPAGEや分析用ゲル濾過におけるその移動度は単量体の予想と矛盾しない。また、それは抗C2抗体と選択的に反応した。N-末端の分析はまだである。C2ドメインの遠紫外部CDスペクトルには215nmに負のバンドが見られ、また230-245nmに特徴的な浅い負のバンドが見られた。βシート含量が40%程度と比較的多いと予測される。カルシウム存在下ではこの215nmのバンドの強度が減少した。ホスファチジルセリン存在下では、この減少はカルシウム濃度100μM以下で完了した。ホスファチジルセリン非存在下では、この減少はより高濃度側、具体的にはカルシウム濃度50-1000μMの領域で起こった。すなわちこの脂質は単独のC2ドメインに対してもそのカルシウム結合を助長する。一方、C2ドメインの蛍光スペクトルはカルシウム存在下では強度が1割ちかく増し、蛍光極大波長は青色側に移動した。これはカルシウム結合にともなう蛋白中トリプトファン残基の環境変化を示す。蛍光のこれらの変化は、ホスファチジルセリン非存在下ではやはりカルシウム濃度50-1000μMの領域で起こった。C2ドメイン-カルシウム複合体の、複合体形成反応に関して平衡な、あるいは非平衡なゲル濾過を行い、その分画についてカルシウム原子吸光法を適用した。結合のストイキオメトリの正確な決定はまだであるがおよそ10:1程度の値が得られている。高濃度の1価陽イオンやマグネシウムの影響はなかった。
マイクロ波刺激を利用した植物の有効育成法に関する研究

半導体式発振器を有した高精度マイクロ波照射装置を試作した。この装置を用いてシロイヌナズナ(モデル植物)に対するマイクロ波の最適条件を探索した。幼若期、成熟栄養成長期および生殖成長期のシロイヌナズナにマイクロ波を照射した結果、マイクロ波照射は幼若期に照射することが最適であることが分かった。さらに葉緑素やアントシアニンなどの色素量が変化することが分かった。マイクロアレイ分析を駆使して、種々の遺伝子に対する分析を行ったところ、一部の遺伝子がマイクロ波によって活発化されることを突き止めた。マイクロ波における熱的な影響ではなく電磁波としての影響が植物育成に影響していることを明確にした。半導体式発振器を協力企業と共に開発し、この発振器を用いた高精度マイクロ波照射装置を試作した。シロイヌナズナ(モデル植物)へマイクロ波の条件(出力、時間、パルス)を変えて照射を行い、その特徴を観察した。この時の植物に対するマイクロ波照射状況を実験的に観測することは困難であったため、電磁気解析シミュレーションを用いて理論的に可視化を行った。その結果、正確で均一にマイクロ波が植物に照射できることを証明した。本技術では、マイクロ波における熱的な影響ではなく電磁波としての影響が植物育成に影響していると仮説を立てていたが、サーモグラフィーや光ファイバー式温度計を用いて正確な温度測定を行うことでこの仮説が正しいことを証明した。さらにヒートショックプロテインの定量を行ったところ、その結果からも同様な結論を得ることができた。また、幼若期(発芽後10日以内)、成熟栄養成長期(発芽後23週間程度、開花前)および生殖成長期(開花以降)のシロイヌナズナにマイクロ波を照射し、根、葉および生殖器官への影響を調査し、マイクロ波照射時期によって大きな変化が現れることを明確にした。特に、最適時期を外してマイクロ波照射を行っても、その効果は少ないことが明確になった。さらに葉緑素やアントシアニンなどの色素を調べたところ、その含有量が変化することが分かった。予定通りの実験の進捗状況であり、その結果についても明確になっている。さらに、この研究の最大の焦点である、マイクロ波に夜促進効果のメカニズム解明についても、おおよそ明らかになってきた。実用植物としてイチゴの育成を行い、マイクロ波を照射することで高温でも品質の高いイチゴの実をつけることが分かった。また、新たな知見として、マイクロ波処理をすることで害虫忌避効果が向上することが分かった。研究計画に則り進めていく予定である。マイクロ波化学
多次元システムの強安定化問題に関する研究

nD強安定化補償器の設計問題は,本質的に(1)代数多様体が一定な条件を満たす安定な有理関数または多項式を構成することと,(2)ある多変数有理関数または多項式の代数方程式を解くことに帰着できる.(1)の問題が解決できれば,(2)の問題はGrobner基底法などを利用して解決可能であることを解明した.しかし,(1)で構成しようとする多変数有理関数と多項式は,ある特定な曲面を含むと同時に,安定でなければならない.最初は解析、代数的な方法で解決しようと考えたが,結局これは非常に困難であることが分った.従って,伝達関数領域での一般的な解析解の代わりに,伝達関数または状態空間において特殊解を数値的な方法やLMIの方法で求める可能性について調べた.その結果として,1.nDシステムの安定性判別条件に基づいて,強安定化補償器が存在する十分条件を明らかにし,これらの条件を満たすシステムに対する強安定化補償器のクラスを設計する方法を提案した.2.nDシステムの状態空間実現に関して,既存の実現法より効率のよい低次数の実現法を考案した.nDシステムの実現問題はパラメータ不確かさのLFRによるモデリング問題と等価であるので,これは従来のロバスト制御に対しても有意義な結果である.3.μ解析法によるnDシステムのロバスト安定性の判別法を提案した.この結果により,初めてnD(n【greater than or equal】3)システムの安定性が効率よく判別できるようになった.4.パラメータ空間におけるシステムの可安定化と可同時安定化の等価性の解明などの結果を得た.この結果によって,nD強安定化補償器の設計問題を簡約化する可能性が考えられる.5.強安定化できる条件に関わるminor coprime行列分解について新しい結果を示した.6.以上の結果に関するアルゴリズムのプログラムをMATLABによって開発した.nD強安定化補償器の設計問題は,本質的に(1)代数多様体が一定な条件を満たす安定な有理関数または多項式を構成することと,(2)ある多変数有理関数または多項式の代数方程式を解くことに帰着できる.(1)の問題が解決できれば,(2)の問題はGrobner基底法などを利用して解決可能であることを解明した.しかし,(1)で構成しようとする多変数有理関数と多項式は,ある特定な曲面を含むと同時に,安定でなければならない.最初は解析、代数的な方法で解決しようと考えたが,結局これは非常に困難であることが分った.従って,伝達関数領域での一般的な解析解の代わりに,伝達関数または状態空間において特殊解を数値的な方法やLMIの方法で求める可能性について調べた.その結果として,1.nDシステムの安定性判別条件に基づいて,強安定化補償器が存在する十分条件を明らかにし,これらの条件を満たすシステムに対する強安定化補償器のクラスを設計する方法を提案した.2.nDシステムの状態空間実現に関して,既存の実現法より効率のよい低次数の実現法を考案した.nDシステムの実現問題はパラメータ不確かさのLFRによるモデリング問題と等価であるので,これは従来のロバスト制御に対しても有意義な結果である.3.μ解析法によるnDシステムのロバスト安定性の判別法を提案した.この結果により,初めてnD(n【greater than or equal】3)システムの安定性が効率よく判別できるようになった.4.パラメータ空間におけるシステムの可安定化と可同時安定化の等価性の解明などの結果を得た.この結果によって,nD強安定化補償器の設計問題を簡約化する可能性が考えられる.5.強安定化できる条件に関わるminor coprime行列分解について新しい結果を示した.6.以上の結果に関するアルゴリズムのプログラムをMATLABによって開発した.複数の独立変数を持つ多次元(nD)システムの強安定化問題に対し,これまで1入力1出力(SISO)の場合の必要十分条件が解明されたが,多入力多出力(MIMO)の場合の可解条件や強安定化補償器の設計などの問題がまだ解決に至っていない.本研究の最終の目的は,強安定化補償器の設計アルゴリズムの開発とMIMO場合の可解条件の解明である.現段階では,以下の結果が得られている.1.nD強安定化補償器の設計問題は,本質的に(1)代数多様体が一定な条件を満たす安定な有理関数または多項式を構成することと,(2)ある多変数有理関数または多項式の代数方程式を解くことに帰着できる.(1)の問題が解決できれば,(2)の問題はGrobner基底法などを利用して解決可能であることを解明した.しかし,(1)で構成しようとする多変数有理関数と多項式は,ある特定な曲面を含むと同時に,安定でなければならない.最初は解析、代数的な方法で解決しようと考えたが,結局これは非常に困難であることが分った.従って,伝達関数領域での一般的な解析解の代わりに,まず状態空間において特殊解を数値的な方法で求めることを試みている.その準備または関連結果として,状態空間の低次元実現の方法,μ解析法による多次元システムのロバスト安定性の判別,パラメータ空間におけるシステムの可安定化と可同時安定化の等価性の解明などの結果を得た.

2.多入力多出力の場合に関しては,制御対象の伝達行列が小行列式既約の(minor coprime)な行列分解表現を持つとき,その分母分子多項式行列が一定の条件を満たすとき,この制御対象を強安定化する補償器が存在することを示した.しかし,これらの十分条件はこれまで得られた必要条件は一致しないので,完全な必要十分条件の導出はまだ検討中である.nD強安定化補償器の設計問題は,本質的に(1)代数多様体が一定な条件を満たす安定な有理関数または多項式を構成することと,(2)ある多変数有理関数または多項式の代数方程式を解くことに帰着できる.(1)の問題が解決できれば,(2)の問題はGrobner基底法などを利用して解決可能であることを解明した.しかし,(1)で構成しようとする多変数有理関数と多項式は,ある特定な曲面を含むと同時に,安定でなければならない.最初は解析、代数的な方法で解決しようと考えたが,結局これは非常に困難であることが分った.従って,伝達関数領域での一般的な解析解の代わりに,伝達関数または状態空間において特殊解を数値的な方法やLMIの方法で求める可能性について調べた.その結果として,1.nDシステムの安定性判別条件に基づいて,強安定化補償器が存在する十分条件を明らかにし,これらの条件を満たすシステムに対する強安定化補償器のクラスを設計する方法を提案した.2.nDシステムの状態空間実現に関して,既存の実現法より効率のよい低次数の実現法を考案した.nDシステムの実現問題はパラメータ不確かさのLFRによるモデリング問題と等価であるので,これは従来のロバスト制御に対しても有意義な結果である.3.μ解析法によるnDシステムのロバスト安定性の判別法を提案した.この結果により,初めてnD(n【greater than or equal】3)システムの安定性が効率よく判別できるようになった.4.パラメータ空間におけるシステムの可安定化と可同時安定化の等価性の解明などの結果を得た.この結果によって,nD強安定化補償器の設計問題を簡約化する可能性が考えられる.5.強安定化できる条件に関わるminor coprime行列分解について新しい結果を示した.6.以上の結果に関するアルゴリズムのプログラムをMATLABによって開発した.