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ウイルス性神経伝達物質の特定とその疾病予防への応用

神経病原性ウイルスの神経組織内への侵入と移動には、種々のレセプターや軸索流などの宿主側の要因と内殻あるいは外殻蛋白質のウイルス側の因子が担っていると言われている。しかし、ウイルス構造蛋白質、なかでも外殻(G)蛋白質のどの分子が関わっているのかはほとんど明らかにされていない。そこで、神経病原性ウイルスの代表格である狂犬病ウイルスを用いて、まずそのG蛋白質における神経病原制御領域の特定を、マウスに致死的感染を起こし神経親和性の強い強毒株G蛋白質の神経病原性に関与すると推測されていた種々のアミノ酸領域をそれぞれコードする遺伝子と、他の遺伝子はすべてマウスに非致死的な弱毒株由来の各種キメラウイルスをリバースジェネテックスにより作出し、それらのマウスに対する致死感染の有無から行った。その結果、G蛋白質の242位のアラニン、255位のアスパラギン酸、268位のイソロイシンの3アミノ酸の共存が致死感染に必須であることを直接的に明らかにした。すなわち、G蛋白質242-268位の27アミノ酸分子が病原性に係わる神経伝達物質である可能性が示された。これをさらに確認するために、つぎに上記とは正反対に強毒株遺伝子を基盤に、一部の遺伝子を弱毒株由来にしたキメラウイルスを作出し、それらの病原性を調べた。予想に反して、G蛋白質あるいは27アミノ酸分子のみを弱毒株由来にしても、それらのキメラウイルスは神経病原性を維持しており、弱毒化にはG遺伝子と他の遺伝子との共同作用の必要なことが確認された。このことから、通常は作動していないがG蛋白質の27アミノ酸分子の欠如または変異により病原を惹起する分子が他の遺伝子内に潜在していることが推察された。以上の結果は、狂犬病ウイルスの神経病原性の強弱に係わる、これまで全く明らかにされたことのない新たな発現機構の提案と言える。現在、今回発見した病原分子と相互作用する宿主因子を探索中である。神経病原性ウイルスの神経組織内への侵入と移動には、レセプターや軸索流などの宿主側の要因とウイルス外殻蛋白が係わっている。しかし、ウイルス外殻蛋白のどのような分子が係わっているかは、ほとんど明らかにされていない。そこで、ウイルス自身が神経伝達物質を持ち、それが大きな役割をしているか否かを、既に確立したリバースジェネテックスの手法を用いて、マウスに致死的感染を起こし神経親和性の強い強毒型の西ヶ原株糖(G)蛋白の神経病原性に関与することが推測されている種々のアミノ酸領域をそれぞれコードする遺伝子と、他は全てマウスに非致死的な弱毒型のRC-HL株遺伝子を持った各種キメラウイルスを作出し、マウスに致死的感染を惹起するアミノ酸領域の特定を行った。その結果、G蛋白の242位のアラニン,255位のアスパラギン酸および268位のイソロイシンの3つのアミノ酸が、西ヶ原株の成熟マウスに対する致死性に重要な役割を担っていることを直接的に明らかにすることが出来た。これらのアミノ酸はこれまで病原性に関連することが全く報告されていない部位で、狂犬病の神経病原性に関する全く新たな機構を提案する証拠と言える。今後、このアミノ酸領域を発現させ、その発現蛋白の神経伝達物質としての性状を電気生理および機能形態学的に検討する予定である。一方・西ヶ原株からRC-HL株への弱毒には、G蛋白単独ではなく、ヌクレオ蛋白との共同作用の必要なことも確認した。この点も全くの新知見であり、次世代型ウクチン開発の上で重要な所見と言える。
次世代型人工骨としてのインテリジェントマテリアルの開発と発展

近年、インテリジェントマテリアルはその特質から注目されている。著者らは、さらに進化させた人工骨を検討するために、その特徴を有する新規の材料を開発した。同材料は、疑似体液中で表面上にアパタイト形成を行い、骨芽細胞の骨形成能を誘導する。さらに、ラット頭蓋骨に填入した場合、骨形成を認めた。以上のことから、臨床応用可能な有益な材料と考えられる。平成20年度は、人工骨の骨子となるハイブリッド材料の開発を行った。具体的には、有機材料であるPLLAとPLGAをジメチルスルホキシドに溶解させ、板状の試料片を作成した.万能小型試験機にで機械的強度を測定した.さらに,蒸留水に浸漬させたのちの,乾燥重量についても測定を行った.有機械的強度は延性をもち得ることがわかった.さらに、乾燥重量は時間経時的に軽くなった。酸・塩基平衡を確認するため.pHを測定した結果,時間経時的にpHの変動がみられた.さらに,ハイブリッド材料を作成するため,有機材料に炭酸アパタイトを十分に混和させた。強度の著し劣化がないかを確認するため.炭酸アパタイトの量を変化させ、上記手法と同様に板状の試料片を作成し,万能小型試験機にて測定を行った、その結果、炭酸アパタイトの量が増えると強弱が弱くなることがわかった。平成21年度の報告として、1. RGD-peptideを添加した試作インテリジェントマテリアルの作成(湯浅、高野)昨年度に得られたインテリジェントマテリアルを、粒径のさらに小さなsugarcrystal中に埋入し、さらに細胞接着を促進させるタンパクArg-Gly-Asp(RGD)を含む有機材料をさらにsugar crystalに注入し、脱泡するとともに、格子状のインテリジェントマテリアルの表面をcoatingした試作品を作成した。2.疑似体液中における試作インテリジェントマテリアルの挙動(藤澤、桃田、舘原)Kokuboらが骨組織親和性のスクリーニング法を用いている疑似体液の中に、pH測定、疑似体液中のCa、Pの濃度変化を測定した結果、リン酸カルシウムの構造物の組成分析を粉末X線回折装置を用いてリン酸カルシウムの添加が行われており、フーリエ変換型赤外線分光光度計を用いて無機成分の構造変化を確認した。平成22年度の報告として、試作インテリジェントマテリアル上における培養骨芽細胞の骨添加実験を行った。具体的には、作成したインテリジェントマテリアルの試料上にMC3T3-E1細胞を播種し、増殖測定をMTT法にて、分化をタイプIコラーゲン、アルカリフォスファターゼ、オステオカルシンのmRNA量の発現を測定した。その結果、初期の細胞接着能が亢進しており、経時的な細胞増殖と各種骨分化マーカーの細胞分化能の亢進を認めた。培養破骨細胞によるインテリジェントマテリアルの吸収実験を行った。1週間培養し走査型電子顕微鏡を用いて観察した結果、インテリジェントマテリアル上に吸収窩を形成し、広く強く吸着していることがわかった。試作インテリジェントマテリアルをラット腹部皮下に埋入し、炎症反応について実験を行った。2週間後には若干の炎症汎応があるものの、4週間後にはほぼ炎症反応がなくなっていた。さらに、試作インテリジェントマテリアルをラット頭蓋骨に埋入実験を行った。歯科用エンジンにてラット頭蓋骨欠損部を作製した後、試作インテリジェントマテリアルを補填し骨膜を戻して縫合を行った。埋入後2週、4週、8週、16週、32週に、ラットを屠殺し、脱灰組織切片ならびに非脱灰組織切片を作製した。その結果、2週間後には炎症反応はほぼなくなり、8週間後には既存骨から新生骨の伸張を認めていた。以上の結果から、試作したインテリジェントマテリアルは十分臨床応用可能な優れた材料であることが示唆された。
日米豪の労働組合再生活動の比較研究

3年間、日米豪、3カ国の労働組合の再生活動について調査をした。2012年度、比較政治活動の論文、またゼネラルユニオンについての論文を出した。調査の中で、公共部門における労働者、組合の問題点が浮き彫りになったため、日本の教員・公務員組合の活動について調査した。アメリカで2011年度と2012年度末、カリフォルニア州、ウィスコンシン州の公共部門組合活動についての調査を行った。これらの調査を基に日米の公共部門労働組合の課題について分析を進めたいと思う。前年度、日米豪の労働組合の比較研究と日本の非正規労働者についての研究を追及した。主に組合の非正規社員のための活動および政治活動について調査した。8月にSan Francisco市でホテルの低賃金労働者とそれを代表する組合のHEREの役員への聞き取り調査を行った。9月にはオーストラリアのSydney市とMelbourne市ではナショナルセンターのACTUとACTUに加盟している組合や社会運動の活動家への聞き取り調査を行った。主に低賃金労働者の組織化と動員、組合の政治活動について調査した。日本では、大阪市にある個人加盟ユニオンのGeneral Unionについてのフィールドワークを行った。近年General Unionはフィリピンやラテンアメリカからの工場労働者を組織化して、社会保険加入の問題を扱っている。私は執行委員として、General Unionの会議やイベントに参加して、participant-observer研究を行った。また、ユニオンのメンバーへの聞き取り調査に基づいて最終報告を作成した。現在、原稿の最後の校正をしているところである。また、日本で組合の政治活動について聞き取り調査を行い、資料を集めた。10月から12月の間、3回学会と研究会で研究に基づいて発表した。10月、アメリカの組合の低賃金労働者のためのキャンペーンについて報告し、現在論文としてまとめている。11月、日本の非正規問題について報告した。12月、日米豪の組合の政治活動について報告し、現在論文としてまとめている。また、12月の学会のプロジェクトリーダーの鈴木玲教授と共に学会の本の序論を作成している。2010年12月、アメリカの労働組合運動についての本を出版した。主に外国人労働者を対象とする個人加盟ユニオンのゼネラルユニオンについてのフィールドワークを継続し、最初の報告書を遠藤公嗣教授に提出した。今年度中に出版予定の『個人加盟ユニオンと日正規労働者』の一章として記載される予定である。また、日米豪の労働組合の政治活動についての論文を完成させ、法政大学の鈴木玲教授に提出した。今年度中に出版予定の『Cross-National Comparison of social movement unionism』の一章として記載される予定である。これまで、日本と豪国の労働政治活動を比較的に分析する研究はないので、制度的論理、および比較理解を進める計画である。現在、豪国のYour Rights at Workについての論文を執筆中である。当初の予定を少し調整し、公共部門に集中するようにする。ホテルなどの労働者の代わりに保育士などのケアーワーカーにフォーカスする予定である。アメリカのFamily CareProvider(家庭保育提供者)の組織化運動と自治労の非正規のための活動を比較研究する予定である。3月、アメリカのBay Areaで研究調査を行なった。主に公共部門労働問題について取材した。アメリカの最大の組合であるSEIUの取材から重要性を認識し、家庭保育研究者の研究を始めた。また、UC-Berkeleyの研究者、California州のAFL-CIO役員などへの取材を通じ、公共部門労働問題の研究計画を進めた。3月終わり、高松市で自治労の非正規労働支部の活動を取材した。日本の最大の地方の公共部門の非正規支部になっているので、今年度、他の地方の非正規労働部門の活動を引き続き調査する予定である。主に非正規など恵まれない環境にある労働者のための組織化活動及び政治活動に焦点を当てた。2010-2011年度、日米豪の調査を行った。日本では、特に、ゼネラルユニオンの組合員としての活動を通じて調査を継続した。2012年度、日米豪の組合の比較政治活動の論文、またゼネラルユニオンについての論文を出した。調査の中で、特に、公共部門における労働者、組合の問題点が浮き彫りになった。そこで、日本では、2012年初めから、2つの中心的研究調査を行った。1つ目は自治労の非正規・非常勤のための活動についてである。そのため、東京、高松、新潟などの支部の活動を調査して、組合支部の非正規労働者のための活動及び戦略について重要な情報を得た。もう一つは、大阪府の教員・公務員組合の活動についてである。大阪府では、新自由主義の政策が特別に重要であるため、公共部門組合の影響力が抑えられている。府の教員と公務員を代表する組合役員に聞き取り調査を行った。

日本の公共部門組合活動と比較するため、アメリカで2012年度末、カリフォルニア州、ウィスコンシン州の公共部門組合活動についての調査を行った。カリフォルニア州では、組合の2012年の政治・選挙活動が重要な勝利を収めた背景について聞き取り調査を行った。また、ウィスコンシン州、州都マディソンでは、2011年に注目を浴びた「騒動」について、教員組合の役割、活動について、主に教員組合の代表に聞き取り調査を行った。これらの調査を基に日米の公共部門労働組合の課題について分析を進めたいと思う。去年度、論文のまとめ方のため時間をすごした。また、自治労との知り合いなど活動家と相談して、研究の方法の調整に決定した。24年度が最終年度であるため、記入しない。今年度、アメリカのCalifornia州のSan Francisco・Oakland・Los Angeles市、またWisconsin州で取材する予定である。公共部門労働問題、主に家庭保育提供者の組織化運動と政治活動について調査する予定である。都合によって、場所を変更する可能性があるが、以上の4地域で既に協力者を得ている。自治労関連の研究を進めるため、福岡市と新潟市の非正規支部の活動を調査する予定である。地方運動の比較により意義ある分析ができるだろう。高松・福岡・新潟市の活動と米国の家庭保育提供者の活動との比較分析を行う予定である。また、個人加盟ユニオンの活動を比較するため、首都圏青年ユニオンの「すきや」に対する闘争について取材し、ゼネラルユニオンの活動と比較する予定である。首都圏青年ユニオンの闘争を研究するため、仙台市で聴き取り調査が必要である。
プラズマ微細加工におけるナノ揺らぎ制御に係わるプラズマ科学の創成

人類の持続性繁栄・社会の利便性向上に欠かせない集積回路・センサ・アクチュエータをはじめ,数々の電子情報ナノシステムの構築には微細加工・プラズマエッチングをインテグレーションする方法論の確立が要求されていた.課題は,プラズマ加工における反応プロセス「揺らぎ」が微細加工限界を決定づける寸法レベル,サブナノに達している点であった.すなわち,サブナノ微細加工技術での(1)材料高選択性,(2)平滑化,(3)無損傷化実現するエンジニアリングを達成した.プラズマからのイオン・ラジカル・光を独立に制御して試料に照射して,表面プローブ顕微鏡によってポリマー表面の凹凸形状に与える影響を体系化することができた.プラズマ微細加工におけるナノ揺らぎ制御に係わるプラズマ科学の創成を目指す上で、プラズマからのイオン・ラジカル・光のナノ揺らぎ発生に与える効果を解明することは重要である。そのため、これらのイオン・ラジカル・光を独立に制御して試料に照射できる反応性プラズマビーム装置を使った研究が有益である。この反応性プラズマビーム装置をもちいて試料を作製し、表面プローブ顕微鏡にてポリマー表面の凹凸形状の変化を観察してきた。さらに、試料として選んだポリマーの化学変化についてもX線光電子分光や赤外分光によって解析し、凹凸形状の変化過程が、どのように生じるのかについて解析した。プラズマを発生させるガスを,新たにCl2やHBrといったガスを使用し,ポリマーの凹凸形成過程にあたえるプラズマからのイオン・ラジカル・光の効果について解析を発展的に行うことができた.ポリマーの変質の起きる原因について、プラズマから入射されるイオン・ラジカル・光の個々の影響と相乗効果について調べることができ、凹凸周期に関してパワースペクトル密度解析をおこない、数100nmレベル以下の凹凸はイオン照射を元に発生していることがわかった。一方、100nmレベル以上の凹凸は光照射や熱などに起因する、機械的な応力発生を元に凹凸形成していることがわかった。プラズマ微細加工におけるナノ揺らぎ制御に係わるプラズマ科学の創成を目指す上で、プラズマからのイオン・ラジカル・光のナノ揺らぎ発生に与える効果を解明することを目的に進めている。そのため、プラズマビーム装置をもちいて反応性プラズマ内で生じるイオン・ラジカル・光を独立に制御して、試料に照射し、試料表面で生じるイオン・ラジカル・光の個別ならびに相乗的な反応を解析した。試料表面は、表面プローブ顕微鏡による凹凸形状の変化の観察、X線光電子分光や赤外分光による化学組成・結合潘かについて解析した。これまで、フルオロカーボンガスについての研究を進めてきたが、昨年度から新たにCl2やHBrといったガスを使用した反応性プラズマでの表面反応の解析についての取り組んでいる。プラズマから表面に照射されるイオン・ラジカル・光の照射量を定量することができるようになり、凹凸周期に関するパワースペクトル密度解析の結果、サブナノメータレベルの凹凸形成にはイオン照射が影響し、100nmレベルのラフな凹凸形成には光照射や熱に起因していることが見いだされた。Siのエッチングで使用されるHBrのプラズマ発光に着目し、真空紫外領域の紫外線の光ドーズが10の18から19乗のレベルで大きく化学構造的に変化して、凹凸形成を生じることがわかった。このように、プラズマ加工のナノスケールエンジニアリングに向けた、プラズマと表面の相互作用に係わる化学反応と材料損傷の定量解析が進められた。プラズマ微細加工におけるナノ揺らぎ制御に関わるプラズマ科学の創成を目指す上で、プラズマからのイオン・ラジカル・光のナノ揺らぎ発生に与える効果を解明することを目的に進めている。そのため、プラズマビーム装置を用いて反応性プラズマ内で生じるイオン・ラジカル・光を独立に制御して、試料に照射し、試料表面で生じるイオン・ラジカル・光の個別ならびに相乗的な反応を解析した。試料表面は、表面プローブ顕微鏡による凹凸形状の変化の観察、X線光電子分光や赤外分光による化学組成・結合変化について解析した。これまで、フルオロカーボンガスについての研究を進めて来たが、一昨年度から新たにCl2やHBrガスを使用した反応性プラズマとの間で生じる表面反応解析に取り組んでいる。プラズマから表面に照射されるイオン・ラジカル・光の照射量を定量することができるようになり、凹凸周期に関するパワースペクトル密度解析の結果、サブナノメータレベルの凹凸形成にはイオン照射が影響し、100nmレベルのラフな凹凸形成には光照射や熱による機械的な変形に起因していることが見いだされた。Siのエッチングで使用されるHBrのプラズマ発光に着目し、真空紫外領域の紫外線発光のドーズに応じて化学構造変化が見られていて、それに関連して凹凸形成も見られることが分かっている。ナノスケールエンジニアリングした微細加工を実現するため温度変化の影響を最低限に抑えて、プラズマと表面の相互作用に関わる化学反応と材料損傷の定量解析が進められた。人類の持続性繁栄・社会の利便性向上に欠かせない集積回路・センサ・アクチュエータをはじめ,数々の電子情報ナノシステムの構築には微細加工・プラズマエッチングをインテグレーションする方法論の確立が要求されていた.課題は,プラズマ加工における反応プロセス「揺らぎ」が微細加工限界を決定づける寸法レベル,サブナノに達している点であった.すなわち,サブナノ微細加工技術での(1)材料高選択性,(2)平滑化,(3)無損傷化実現するエンジニアリングを達成した.プラズマからのイオン・ラジカル・光を独立に制御して試料に照射して,表面プローブ顕微鏡によってポリマー表面の凹凸形状に与える影響を体系化することができた.

発展的にガスの解離過程の研究を進め、SiNエッチングで使用されるCH2F2ガスの電子衝突解離に関する素過程の考察が発展した。ArとKrと希ガス希釈したプラズマ中では、CH2F2は共鳴的なエネルギー転化、ペニングイオン化が、CH2F2の解離によって生成するCHF2やCH2F、H原子やF原子の生成比率に影響することが分かってきた。今後、選択生成したイオン・ラジカル種と表面との相互作用を明らかにできる予定である。27年度が最終年度であるため、記入しない。プラズマエッチングプラズマで生成するイオン・ラジカル・光の照射ドーズに対する、表面変化をさらに発展させる。HBrについて調べることができたが、今後はCl2やBCl3といった他のハロゲンガスプラズマ中のデータを取得することで、イオン・ラジカル・光の相乗的な効果について解析していく。また、プラズマのパラメータを変えることで、イオン種やラジカル種の違いを制御できるようになってきたので、イオンやラジカルの種類に応じた光との相乗効果について調べて行く。発展的に未実施であったガスで発生させたプラズマとの相互作用についての研究について発展的に取り組むことができている。ポリマー変質の起きる原因を明らかにするため、定量的な解析を進めていく27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度改造した装置を調整するための消耗品が発生することがわかったため、事前に調整の具合を確かめてから発注することにしたためまた、旅費として計上する消耗品200,000円旅費400,990円
東アジア古典学の実践的深化－国際連携による研究と教育

本研究は、日本・中国・朝鮮を対象とする研究者の相互討議によって、漢字世界としての東アジアという視点から、東アジア古典世界の全体像を共有し、理解を深め、書籍・論文・学会発表などの形式で成果を発信した。また、大学院生も交えたセミナー「東アジア古典学の方法」を国内外で15回にわたって開催し、東アジア古典学という研究領域を軸として、専門分野や地域を超えた研究および教育の協働関係を構築することに貢献した。本研究は、漢字世界としての東アジアという視点から、日本・中国・朝鮮の古典世界を対象とする研究者を中心とした共同研究によって東アジア古典文学史の再構築をめざし、大学院レベルの教育プログラムの学際的・国際的な実用化をはかることを目的とする。初年度である平成24年度は、国内外における共同研究と実験授業を兼ねたセミナー等の連続開催を活動の柱とした。具体的には、コロンビア大学における大学院セミナー「東アジア古典学の方法」、東大駒場キャンパスにおける講演「韓国に行われた千字文ー資料紹介を中心に」、韓国成均館大学における東アジア古典学学術会議「東アジアの漢文学、固有性と共同性ー東アジア古典学の可能性と難関」(共催)、駒場キャンパスにおける大学院セミナー「東アジア古典学の方法」、駒場キャンパスにおけるワークショップ「漢文と近代朝鮮ー時代のエクリチュールとして」および講演「『三国遺事』の「興法」篇の「讃」について」、カリフォルニア大学ロサンゼルス校における大学院セミナー「東アジア古典学の方法」を開催した。これらのセミナー・講演・会議・ワークショップの記録は、随時ホームページ上に掲載され、参加者が共有するグループウェアにおいて、資料も共有された。セミナー等の参加者は、アメリカ・日本・韓国で東アジア古典学を学ぶ研究者や大学院生であったが、具体的な資料読解の方法の習得から理論構築を目指した問題意識の共有まで、多様な形態でセミナー等が行われ、参加者からも高い評価を得ることができた。とりわけコロンビア大とカリフォルニア大学においては、それぞれの大学院教育プログラムに大きく貢献するものとして、今後とも継続的に行うよう希望が出された。本研究の柱である国際連携について、大きな成果があったと見なしえよう。なお、セミナー等で為された報告も含めた科研メンバーの業績については、業績一覧を参照されたい。本研究は、漢字世界としての東アジアという視点から、日本・中国・朝鮮の古典世界を対象とする研究者を中心とした共同研究によって、東アジア古典文学史の再構築をめざし、大学院レベルの教育プログラムの学際的・国際的な実用化をはかることを目的とする。初年度である平成24年度に引き続き、今年度も国内外における共同研究と実験授業を兼ねたセミナーを活動の中心に据え、様々なテーマにおいてセミナー等を企画・開催することができた。具体的には、北海道大学における大学院セミナー「漢字世界のなかの列島の古代」、明治大学における大学院セミナー「古代石碑研究の現在」、日本大学における特別講義「漢字世界としての日本列島と文学世界ー口誦の世界という幻想」、韓南大学における大学院セミナー「漢字世界としての東アジアー東アジア古典学の意義」、コロンビア大学における大学院セミナー「漢字世界の古典と近代ー近代日本の文体をめぐって」、カリフォルニア大学ロサンゼルス校におけるワークショップ「東アジア古典学の方法」を開催した。コロンビア大学において開催されたセミナーは、昨年度に同大学において開催されたセミナー「東アジア古典学の方法」を引き継ぐものであり、これは同大学の大学院教育プログラムに大きく貢献するものとして継続的な開催を希望されたことによって実現した。このセミナーを通じて、共通の教材として使用できるテキストの編纂についても、その具体的な内容を検討することができた。本研究の柱である国際連携を、より深化させることができたと考える。なお、セミナー等でなされた報告も含めた科研メンバーの業績については、業績一覧を参照されたい。今年度も国内外における共同研究と実験授業を兼ねたセミナーを活動の中心に据え、様々なテーマにおいてセミナー等を企画・開催することができた。具体的には、まず明治大学での大学院セミナー「祇園精舎の鐘の声考ー祇園寺図経覚書ー」の開催、さらにコロンビア大学において、セミナー「大学における古典教育」を開催した。これらを通じて、去年度に引き続き国内外の研究者との連携を促進することができた。特にコロンビア大学でのセミナーは2012年度から毎年継続的に開催されており、英語圏の漢文学習者向けのテキスト作成のプロジェクトも、このセミナーを通じて具体化しつつある。また今年度の大きな成果として、2015年3月9日から13日にかけて韓国の諸大学で開催したセミナー・集中講義をあげることができる。具体的には、韓南大学校で開催された特別講演「ひとつの漢字世界としての東アジア」、高麗大学校での特別講義「漢字世界としての東アジア」、成均館大学校で特別講演「方法としてのテキスト理解」および「近代東アジアにおける漢文体ー権威と通用ー」、誠信女子大学校での集中講義「東アジア古典学の理解」となる。この一連のセミナー・集中講義では、国内の東アジア古典学研究者8名を韓国に派遣し、最新の研究内容を現地の研究者や大学院生と共有し、議論することができた。これらのセミナー等の記録は随時ホームページ上に掲載され、参加者が共有するグループウェアにおいて資料も共有された。

本研究は、日本・中国・朝鮮を対象とする研究者の相互討議によって、漢字世界としての東アジアという視点から、東アジア古典世界の全体像を共有し、理解を深め、書籍・論文・学会発表などの形式で成果を発信した。また、大学院生も交えたセミナー「東アジア古典学の方法」を国内外で15回にわたって開催し、東アジア古典学という研究領域を軸として、専門分野や地域を超えた研究および教育の協働関係を構築することに貢献した。予定していたセミナーのうち、コロンビア大学におけるものについては、先方都合で平成26年度に延期になったものの、そのほかは計画通りに進めることができたため。27年度が最終年度であるため、記入しない。中国古典文学・東アジア文化論今後とも国内外におけるセミナー等を実施し、東アジア古典学の方法の共有に努めるとともに、教材となりうる共通テキストの作成について、実現に向けてより具体的に検討する。予定していたセミナーのうち、カリフォルニア大学ロサンゼルス校におけるものについては、先方都合で平成25年度に延期になったものの、そのほかは計画通りに進めることができたため。今後とも国内外におけるセミナー等を実施し、東アジア古典学の方法の共有に努めるとともに、教材となりうるようなテキストを編纂することについて、セミナー等の参加者の意見を徴しつつ、具体的に検討する。
赤潮プランクトンの魚毒活性成分と毒性発現機構

純粋培養したシャットネラの藻体に含まれる魚毒活性成分の検索および構造決定を行なった。まず,(i)シャットネラの藻体をエーテル,酢酸エチルおよびクロロホルムで順次溶媒抽出した。各画分を,ヒメダカに対する致死活性を指標として,ゲルろ過および高速液体クロマトグラフィーにより分画・精製した。その結果,いずれの画分からも魚毒活性成分として遊離脂肪酸を単離・同定した。遊離脂肪酸の組成は,C_<16>,C_<18>およびC_<20>の飽和および不飽和の脂肪酸であった。それらのうち,ステアリドン酸(C_<18:4>)は最も強い致死活性(LC_<100>=7ppm)を示した。また,これまで致死活性がないとされていたパルミチン酸(C_<16:0>)もpH8.1において強い活性(LC_<100>=10ppm)を示した。ついで,(ii)遊離脂肪酸による魚毒活性発現機構の解明をはかった。まず,炭素数18の不飽和脂肪酸類の魚毒活性を比較した。また,抗酸化剤(α-トコフェロールおよびアスコルビン酸)が活性に与える影響も調べた。C_<18>の不飽和脂肪酸は,不飽和度が高くなるにつれて活性が高くなった。しかしながら,抗酸化剤の存在下では活性が著しく低下した。これらのことから,不飽和脂肪酸による毒性発現機構は,藻体の不飽和脂肪酸の自動酸化によって発生するラジカル種が生体膜を損傷することによっていると考えられた。一方,飽和脂肪酸のミリスチン酸(C_<14:0>)とパルミチン酸は,pH8.1において不飽和脂肪酸と同程度の強い活性を示した。しかしながら,pH4.5では活性が低下した。このことは,これらの脂肪酸が水に難溶であり,溶存量が少ないためと考えられた。これに対して,溶解度の大きいデカン酸(C_<10:0>)とラウリン酸(C_<12:0>)の活性は,pH8.1よりpH4.5の方が強かった。飽和脂肪酸(C_<10>C_<18>)pKaはいずれも4.9であることから,pH4.5では70%以上が非イオン型として存在している。したがって,飽和脂肪酸による致死機構は,溶存している非イオン型の飽和脂肪酸と生体膜の疎水的な相互作用が考えられた。純粋培養したシャットネラの藻体と培養液に含まれる魚毒活性成分の検索および構造決定を行なった。まず、(i)シャットネラの藻体をエーテル,酢酸エチルおよびクロロホルムで順次溶媒抽出した。各画分を、ヒメダカに対する致死活性を指標として,ゲルろ過および高速液体クロマトグラフィーにより分画・精製した。遊離脂肪酸の組成は,C_<16>,C_<18>,およびC_<20>の飽和および不飽和脂肪酸であった。

それらのうち,ステアリドン酸(C_<18:4>)は最も強い致死活性(最小致死濃度LC_<100>=7ppm)を示した。また,これまで致死活性がないとされていたパルミチン酸(C_<16:0>)もpH9.0において強い活性(LC_<100>=12ppm)を示すことが見出された。ついで,(ii)シャットネラの培養液のエーテルおよび酢酸エチル抽出部に含まれる魚毒活性物質を藻体に用いたと同様の方法により分画・精製した。致死活性は,いずれの抽出部においてもみられ,魚毒活性物質として,藻体において検出されたのと同様の遊離脂肪酸を単離・同定した。培養液に遊離脂肪酸が検出されたことより,シャットネラは魚毒活性物質である遊離脂肪酸を生体内に蓄積するとともに体外に放出していることがわかった。さらに,(iii)シャットネラの培養液のエーテル抽出物より,魚毒活性物質として2種類の含窒素化合物(C_<29>H_<29>N_3O_<10>およびC_<29>H_<27>N_3O_<10>)を見出した。そこで,これらの含窒素化合物が多く生産される培養条件の検討を行なった。異なる培養条件(pH,硝酸カリウム濃度)のもとで藻体の培養を行ない,含窒素化合物の含有量を比較した。その結果,含窒素化合物が多く生産される培養条件としては,pHが通常の海水よりわずかに高い9.0培養液であること,高い硝酸カリウム濃度(144mg/l)の培養液であることを明らかにした。純粋培養したシャットネラの藻体の酢酸エチル可溶性画分に含まれる魚毒活性成分の検索および構造決定を行なった。酢酸エチル可溶性画分の魚毒活性成分は飽和および不飽和の脂肪酸混合物で,ミリスチン酸(35.3%)とパルミチン酸(27.1%)およびリノール酸(6.8%)とリノレン酸(9.6%)が主成分であった。つぎに,脂肪酸による魚毒活性発現機構の解明を計った。まず,(i)炭素数18の不飽和脂肪酸類のヒメダカに対する最小致死濃度(LC_<100>)を調べた。また,抗酸化剤(α-トコフェロールおよびアスコルビン酸塩)が活性に与える影響も調べた。その結果,C_<18>の不飽和脂肪酸の魚毒活性は,不飽和度が高くなるにつれて高くなった。しかしながら,抗酸化剤の存在下では活性が著しく低下した。これらのことから,不飽和脂肪酸による毒性発現機構は,藻体の不飽和脂肪酸の自動酸化によって発生するラジカル種が生体膜を損傷することによっていると考えられた。一方,(ii)飽和脂肪酸のミリスチン酸とパルミチン酸は,pH8.1において不飽和脂肪酸と同程度の強い活性を示したが,pH4.5では活性が低下した。pH4.5では,これらの脂肪酸は水に難溶であり溶存量が少ないためと考えられる。これに対して,溶解度の大きいデカン酸とラウリン酸の活性はpH4.5において強くなった。飽和脂肪酸類(C_<10>C_<18>)のpKaはいずれも4.9であることから,pH4.5では70%以上が非イオン型として存在している。したがって,飽和脂肪酸による致死機構は,溶存している非イオン型の飽和脂肪酸と生体膜との疎水的な相互作用によっていると考えられた。
光増感剤由来の光生成物を活用した舌癌モデルに対するレーザー光線力学的治療の研究

[目的]ALA由来Pp-IXを用いた口腔癌に対する光線力学的治療の治療効果向上を図るため、ラットの実験的誘発口腔癌に対し、ALA投与後に、光生成物をターゲットとした波長の光を追加照射し、治療効果が増強されるか否か検討した。[方法]SDラットに4-nitroquinoline-1-oxide含有の水を自由に摂取させ、約46ヶ月後に口腔癌を実験的に誘発させた。ラットの口腔癌にALA(250mg/kg)投与4時間後に各種波長の組み合わせによる以下3種類の照射法により半導体レーザー照射をおこなった。照射24時間後に口腔癌を摘出し、ki67とアポトーシス(apoptag)を免疫組織学的に検討し、各群の治療効果を評価した。以上の結果は、光生成物照射を加えることによる治療効果向上が確認され、パルス波の影響が示唆されるものの、光生成物照射追加効果は代表的な670nmではなく、それより短波長側照射のほうがより効果的である可能性が示唆された。癌に対する光線力学的治療(PDT)は従来の癌治療法に比べ、低侵襲であるためQOLの観点より近年注目されてきている治療法である。しかし、根治性の点では必ずしも十分な評価が得られておらず、対象は早期癌や表在性癌となっている。本研究ではより治療効果の得られるPDTを確立するため、治療時に投与される光増感剤photofrin(pf)と5-aminolevulinic acid(ALA)の併用投与が治療効果向上に寄与するか否かについて検討した。実験にはマウスを用い,NR-S1扁平上皮癌を背部皮下に移植。腫瘍が約5mm径に増大後、ALAとpfを単独または併用投与。光照射装置はNd YAG半導体レーザー(レーザー)、または赤色キセノンランプ(ランプ)を用いた。治療効果は治療後の腫瘍体積の比率および生存率で評価した。ALAの単独投与、レーザー照射では未処置群と差が無く有意な効果が認められなかった。pfの単独投与、レーザー照射の場合は未処置群に比べ有意な腫瘍増殖抑制効果がみられ、ALAの単独投与、ランプ照射ではpfの単独投与、レーザー照射の場合とほぼ同等の効果を示した。また、ALAとpfの併用投与、ランプ照射したものが最も強い腫瘍増殖抑制効果を示し、pf単独に比べ有意な治療効果向上が図られた。以上よりALAとpfの併用投与の治療効果向上が認められ、ランプ照射がレーザー照射に比べ効果を示したのは、ALA由来protoporphyrinIXによる長波長側の光生成物による腫瘍への殺細胞効果によるものと推測された。癌に対するPDTにおいてALAとpfの併用投与による治療により、今後、根治性の向上、治療対象の拡大、増感剤投与量減量による副作用の軽減の可能性が期待された。
In vivoジーンターゲティング法を用いた遺伝子治療

本研究では、人工ヌクレアーゼCRISPR/Cas9を用いたゲノム編集技術と、生体内(in vivo)エレクトロポレーション法とを組み合わせる事により、生後マウス網膜組織内のニューロンやグリア細胞において、任意の遺伝子座に蛍光蛋白質遺伝子(GFP, RFP)をノックインし、目的の内在性蛋白質を蛍光標識する技術を開発した。動物細胞においてゲノム上の任意の部位に特異的に変異を導入する「ジーンターゲティング法」は、これまではマウスES細胞(相同組換えが1/101/1000の高頻度で観察される)などの限られた細胞株でのみ適用可能であった。これは、マウスES細胞などの一部の例外を除き、一般にゲノムの相同組換えは10万分の1程度の頻度でしか起こらないからである。しかし、ここ数年、Zinc finger nuclease, TALEN, CRISPR/Cas9といったゲノム上の任意の1カ所のみを特異的に切断する「人工ヌクレアーゼ」が開発され、状況は激変した。すなわち、人工ヌクレアーゼでゲノム上の目的のサイトを特異的に切断する事により、ゲノムの相同組換え効率が飛躍的に上昇する事が示され、その有用性が注目されている。そこで本研究では、(1)基礎データの収集を通じて「in vivoジーンターゲティング法」の至適条件を確立し、(2)この技術を網膜変性疾患モデルマウスに応用し、遺伝性疾患の原因遺伝子の修復(遺伝子置換)技術の確立を計画した。初年度にあたる平成26年度は、マウス・ラットの網膜や脳神経系に発現する遺伝子を幾つかピックアップし、それらの遺伝子座に緑色蛍光タンパク質(GFP)遺伝子をノックインするためのドナーベクター、並びに、それら遺伝子座を特異的に切断するCRISPR/Cas9発現ベクターを構築した。現在までに、ピックアップした全ての遺伝子座に対し、CRISPR/Cas9依存的にGFP遺伝子をノックイン出来ることを確認済みである。今後は、ノックイン効率を更に上げるための至適条件を検討するとともに、疾患遺伝子の変異部位の修復を試みる予定である。そこで本研究では、(1)基礎データの収集を通じて『in vivoジーンターゲティング法』の至適条件を確立し、(2)この技術を網膜変性疾患モデルマウスに応用し、遺伝性疾患の原因遺伝子の修復(遺伝子置換)技術の確立を計画した。初年度には、標的として選んだ全ての遺伝子座に対し、CRISPR/Cas9依存的に蛍光蛋白質遺伝子をノックイン出来ることを確認した。2年目にあたる平成27年度は、これら標的遺伝子座へノックイン効率を更に上げるための至適条件を検討した。その結果、ターゲティングベクターの5'と3'の相同領域の至適な長さや、Cas9を発現させる至適なタイミングを決定することが出来た。今後は確立した至適条件下で、疾患遺伝子の変異部位の修復を試みる予定である。申請書に記載した計画通りに研究は進んでいる。そこで本研究では、(1)基礎データの収集を通じて『in vivoジーンターゲティング法』の至適条件を確立し、(2)この技術を網膜変性疾患モデルマウスに応用し、遺伝性疾患の原因遺伝子の修復(遺伝子置換)技術の確立を目的とした。初年度には、標的として選んだ全ての遺伝子座に対し、CRISPR/Cas9依存的に蛍光蛋白質遺伝子がノックイン出来ることを確認した。最終年度の平成28年度は、遺伝子ノックインに伴うCas9の強制発現による副作用を検証した。その結果、遺伝子を導入して約1年後でも明らかな細胞毒性は観察されず、本技術は疾患治療に応用できると考えられた。

本研究では、人工ヌクレアーゼCRISPR/Cas9を用いたゲノム編集技術と、生体内(in vivo)エレクトロポレーション法とを組み合わせる事により、生後マウス網膜組織内のニューロンやグリア細胞において、任意の遺伝子座に蛍光蛋白質遺伝子(GFP, RFP)をノックインし、目的の内在性蛋白質を蛍光標識する技術を開発した。申請書に記載した計画通りに研究は進んでいる。当初は、対象とする遺伝子座によってGFPノックインが上手くいくものといかないものがある可能性を想定していたが、これまでのところ、ピックアップした全ての遺伝子座へのノックインに成功している。この点は当初の計画以上の進展である。最終年度の平成28年度は、これまでに確立出来たin vivoジーンターゲティング法の至適条件を用い、網膜内で遺伝子の変異部位がゲノム編集法によってin vivoで修復出来るか否かを検討する。分子生物学平成27年度は、まず、ノックイン効率を更に上げるための至適条件の確立を目指す。また、網膜疾患原因遺伝子の変異部位の修復するためのドナーベクターとCRISPR/Cas9発現ベクターを構築し、網膜内で遺伝子の変異部位がゲノム編集法によって修復出来るか否かを検討する。旅費を計上していたが使用しなかったのと、初年度に未使用のために繰越した分が残ったため。当初購入を予定していた遠心機(約20万円)を別の経費で購入したことと、旅費を使用しなかったために、若干の余剰金が生じた。平成28年度は、マウスの購入・維持費、合成DNAの購入費、DNA配列解析費に主に研究費を使う予定である。平成27年度は、マウスの購入・維持費、合成DNAの購入費、DNA配列解析費に主に研究費を使う予定である。
Distributional学習に対するノンパラメトリックベイズの適用と応用

Distributional Learningのアルゴリズムの考え方をもとに,階層化ノンパラメトリックベイズのモデルを用い, (k,l)-文脈依存確率を持ったCFGを定義した.また,リアルデータに対する実験結果としても,Modified Kneser-Ney n-gramモデルと比較して,上回る結果を得た.Distributionalな文脈から構文を学習する際に,ノンパラメトリックベイズの階層をよりフレキシブルにするため,右文脈と左文脈に分け,それぞれがどのように取り除かれていくかを考察しその有効なサンプリングの手法を提案している.実際には、最左導出の際は、右文脈を考慮すると、計算量が右文脈の長さに対して指数的に増えるため,右文脈を考慮することは現実的ではない.そこで,構文木の導出の順序および階層のつけ方自体を考え直すことで,左右どちらの文脈も,現実的な計算量で考慮できるようなベイズ的な確率過程を構築した.実際の実装では,サンプリング法は高速に行うことが必要である.ノンパラメトリックベイズ推定で用いられるサンプリングは,ベクトル演算として効率よく実装することは難しいため,深層学習など他の機械学習の手法でよく用いられるようなpythonのベクトル演算用のライブラリを用いることは難しい.そこで,cythonなどによる中間的な言語を部分的に用いることにより,実装を軽量化する方法を考案している.最終的な成果として,教師なし構文解析の高精度化のためのアルゴリズムを提案することにより,一定の貢献を行うことができたと考えられる.1. Distributional Learningのアルゴリズムの考え方をもとに、Hierarchical Pitman-Yor Processesと呼ばれる階層化ノンパラメトリックベイズのモデルを用い、(k,l)-文脈依存確率を持ったCFGを定義した。また、それに対する高速なMCMC手法を提案した。リアルデータに対する実験結果としても、Brownコーパスという品詞タグ付きのデータを用いて、Modified Kneser-Neyと呼ばれる高精度なスムージングn-gramモデルと比較して、予測精度において、わずかにではあるが上回る結果を得ている。また、この成果について、国際会議(ICGI 2014)で発表を行った。Distributional Learningの応用という観点から考えて、正例(文の集合)のみからの学習において、PCFGに類似する確率モデルを用いて、このような高精度な結果を得ることができるという事実は新しい発見であると考えている。2.また、様々なDistributional Property (具体的には、linear context-deterministic (c-det), linear 1-fcp, 1-kp )をもつ、いくつかのPCFGのサブクラスについて、それらが生成する言語の確率分布に、μ-distinguishabilityに類似する条件をもうけることにより、PAC学習可能であることを示した(ジャーナルTCS(Special Issue of ALT 2013)に投稿し、採択済み)。先行研究では、Distributional propertyをもつPCFGのサブクラス群のうち、Non-terminally separated (NTS)文法と呼ばれる文法においてのみ、学習可能であることが証明されていた(Clark, ICGI 2006)。上記論文において、同様の結果が他のDistributional PropertyをもつPCFGのサブクラス群でも成立することを証明した。本研究においては、確率言語の分布に対する様々な条件が、どのような機構で確率文法の学習の難しさ(これは計算量的な難しさに帰着される)を回避しているのかを探求することも考えている。したがって、上記の結果は、その基盤となる成果のひとつであるといえる。本研究において、並列化の基礎となる計算機の構成を行った。また、Nonparametric Bayesの手法には含まれないが、本研究における大きな目標であるDistributional Learningの実データへの効率的な利用にむけて、近年大きなインパクトを与えている深層学習のアルゴリズムと、形式文法の確率学習とのつながりを、Strictly Piecewise言語の共導出に焦点をあてて、次のような観点から明らかにした。Strictly Piecewise言語とは、近年RogersとHeinzにより導入された、複数の単純なオートマトンの積(共導出)に分解できる言語クラスで、記号列の中の長距離の依存関係を簡潔に記述することができる言語である。n-gramにおける文字(または単語)の生成確率は直前の長さnの連続的な部分文字列に依存して与えられるが、確率的SP-k言語で定義される文字(または単語)の生成確率は、前に出てくる長さk個の不連続な部分文字列の全ての組み合わせに依存して与えられる。共導出に対する確率を考えると、例えば、様々な実際の言語に出てくる、音素の長距離の依存関係をうまく捉えることができることが知られている。例えば、ある自然言語では、文中において、sibilantに関する禁止ルールがあることが知られているが、それらを教師なしで学習することが可能である。しかし、複数の確率的オートマトンの積(共導出)という仕組みで生成確率が計算されるため、正確な最尤推定がまだ行われていなかったが、それを行う方法を新たに見いだした。また、ニューラルネット言語モデルとして見たとき、その階層を深くすることによって精度が良くなることを発見した。本年度の予定は、並列化の検討であったが、計算機およびソフトウェア環境は整えたものの、HPYPを用いたノンパラメトリックベイズの手法では一般的に、確率の計算においてハッシュやtrieを用いるため、GPGPUで並列化するために必要なベクトル演算の形に落とすことが難しく、実際にノンパラメトリックベイズの手法を効率的に並列化するアルゴリズムを考案することはまだできていない。

また、形式言語(Strictly Piecewise言語)の学習において、ディープラーニングの手法と対応づけてそれを利用する方法についても、外部の研究会において提案は行っているものの、まだ論文の形にまとめていないため、まだ査読のある国際会議や論文誌での発表までに及んでいない。これについては来年度行う予定である。distributionalな文脈から構文を学習する際に、ノンパラメトリックベイズの階層を、よりフレキシブルにするような考察および研究を行った。昨年度、右文脈と左文脈に分け、それぞれがどのようにノンパラメトリックベイズの階層において取り除かれていくかを定義し、その有効なサンプリングの手法について考案した。しかし、実際には、最左導出の際は、右文脈を考慮すると、計算量が右文脈の長さに対して指数的に増えるため、右文脈を考慮することは現実的ではない。そこで、H28年度は構文木の導出の順序、および、ノンパラメトリックベイズの階層のつけ方自体を考え直すことで、左右どちらの文脈も、現実的な計算量で考慮できるようなベイズ的な確率過程を考案した。また、異なる文脈で、深層学習で長期の依存関係を捉えることができるリカレントニューラルネットワークの代表的な手法であるLSTM(Long short-term memory)に対して、どの程度長期の複雑な依存関係が得ることができるかを、Strict peace-wizeというサブレギュラーの言語クラスを用いてチェックを行った。また、LSTM内にどのように文脈の情報が埋め込まれるかを考察するために、LSTM内の、内部状態を長期保持するための状態ベクトルに対し、何かしらの分布を仮定することにより、ベイズ的な解釈を行えないか検討行った。よく内部状態を表すことができる分布を見つけることができると、それと合わせて、LSTMの内部ベクトルの上にベイズ的な生成モデルを構築することができるため、本研究のさらなる発展につながると考えられる。ノンパラメトリックベイズの並列化は、深層学習のようなベクトル化に向いておらず、GPGPUを用いた効率的な並列化は難しい。MCMCMCのような手法もあるが、この場合エネルギーがどれに相当するかの立式が必要となる。また、適応的インポータンスサンプリングを行うことも可能であるが、適応的に分布を変化させた場合、一般的にいって、全ての提案分布について正しい分布へ収束することは証明されておらず、正しい分布へ収束させるための、適応的な提案分布の条件を検討する必要がある。本研究では、今後、それらの課題を何らかの形で克服した上で、効率的な並列化の方法を検討していく予定である。近年急速に発達している深層学習の手法について、ノンパラメトリックベイズの観点からの解釈や表現などについて探求を行った。
中近世移行期における厳島神社の研究

本研究は、宮島に伝来する文書のうち、「野坂文書」をはじめとする『広島県史古代中世資料編』II・III(厳島文書編1・2)に未収録の中世文書を活字化し、「野坂文書」のうち近世文書と、未整理の「大願寺文書」及び「上卿文書」の編年目録を作成・分析することにより、中近世移行期における厳島神社の継承と変質を明らかにしようとするものである。
多様体上の位相亜群構造の研究

坪井は実1次元多多様体の局所微分同相よりなる位相変換亜群の共役写像について研究し、十分に一般的な仮定の下で2つのC^r級変換亜群の間のC^1級共役写像はC^r級であることを示した。これによりGodbillon-Vey類のC^1共役不変化がみちびかれた。また複素1次元の場合CP^1の有理写像に対しもC^1級共役が共形共役になることを示した。このような対象に対しC^0級共役による変形は存在するがC^1級共役による変形は存在しないことがわかった。これについて川又の助言が役立った。また、これらの研究では力学系の手法を最大限使用した。坪井はまたC^1級葉層積といわれる位相亜群構造について研究し、この構造の分類空間が非輪状であることを示した。このことから法束自明な葉層の分類空間の可縮性が示され、多様体の接束の部分ベクトル束はC^1級の葉層の接束とホモトープとなることがみちびかれた。この研究では複雑なホモロジーの計算が必要で、加藤の助言が役立った。服部はシンプレクティク構造をたもつ微分同相のなす群がリー群SO(2)を含むような多様体の研究を行ない、4次元の場合、そのような多様体の分類を起こった。松本は複素特異ファイバーのモノドロミーとしてあらわれる閉曲面の微分同相について研究し、そのような微分同相の幾何的な特徴づけを行なった。上は4次元多様体上の幾何学的構造と関係するリー群の離散部分群の研究を行なった。底空間が2次元軌道体で一般ファイバーが2次元トーラスであるようなザイフェルト多様体に対して幾何学的構造、微分同相類を決定した。