hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
抗TGF-β作用に基づく糖尿病性腎症に対する新規治療薬の開発

d.Ac-SDKPによりSmad7が核内から細胞質分画へ移行することd.Ac-SDKPによりSmad7が核内から細胞質分画へ移行すること糖尿病性腎症(腎症)患者数は透析療法導入原疾患の第1位を占め、導入後10年生存率も慢性糸球体腎炎の53%に比べ25%と極めて悪い。この現状を打破するためには、糖尿病性腎症の腎不全への進展を阻止する治療法の開発が急務である。研究代表者らは、糖尿病モデル動物から単離した腎糸球体や高ブドウ糖に曝した培養メサンギウム細胞におけるTGF-βの発現増強が細胞外基質産生に重要であることを見出した。そこで、抗TGF-β作用を発揮する薬剤あるいは分子が、糖尿病性腎症の抜本的治療となることに着目した。c.TGF-β刺激によるSmad2のリン酸化、およびSmad2、3の核内移行を、Ac-SDKPが抑制することをWestern blot法にて確認した。d.Smad7の細胞内局在に対する効果を免疫組織学的にconfocal microscopyにて検討し、Ac-SDKPによりSmad7が核内から細胞質分画への移行が時間依存性に見られた。以上の結果により、Ac-SDKPによる抑制性Smad7の細胞局在の変異により、Ac-SDKPは抗TGF-β作用を発揮することが明らかとなった。近年、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(angiotensin-converting enzyme inhibitor ; ACE-1)及びアンジオテンシン受容体拮抗薬(angiotensin II receptor blocker ; ARB)のレニン-アンジオテンシン系依存性の糖尿病性腎症に対する腎保護効果が大規模臨床研究により明らかにされ注目されている。しかし、それぞれの効果は単に腎機能低下の遅延に留まっており、抜本的腎保護薬とは言えないのが現状である。また、ACE-1及びARBの併用療法がさらに腎保護作用を相加的・相乗的に発揮するとの報告もなされている。既に、我々が報告しているヒト糖尿病腎硬化症類似の腎組織病変を呈する2型糖尿病モデルマウス(db/dbマウス)を対象として、Ac-SDKP (osmotic mini-pump;1000のμg/kg/日)投与のin vivo作用を経時的に検討する。尚、非糖尿病マウスとしてdb/mマウスを対照として用いた。a.腎機能;Ac-SDKP投与により、血清クレアチニンの低下が抑制された。しかし、尿アルブミン排泄量の増加に対して、抑制効果はみられなかった。
反芳香族１６πポルフィリンの創製と新規カルベン配位子を用いた遷移金属触媒の開発

(a)反芳香族16πポルフィリンの単離と性質解明18π電子系のポルフィリンは芳香族性を示す一方、二電子酸化された16πポルフィリンは反芳香族性を示すため、その単離例は限られている。当研究室では、非常に大きな立体歪みにより安定化した16πポルフィリン無金属体を初めて単離し、構造解析と性質解明に成功した。本研究では、立体的な固定化により完全平面な16πポルフィリンが実現できると考え、その単離と反芳香族性評価を目指した。8段階全収率3%で縮環前のモノ-アントラセン導入体の合成に成功し、続く低温での酸化的カップリング反応によって、目的の18π前駆体の合成にも成功した。(b)新規なカルベン配位子の開発と遷移金属触媒への応用カルベンは二価の中性炭素化学種であり、不安定中間体として知られている。本研究では、環状芳香族カルベンを基盤骨格として隣接する2つの炭素原子を有するカルベンの単離及び性質解明を目的とした。環状芳香族カルベンは架橋原子Xによって基底状態が変化するという特異な性質を有するものの短寿命種であるため、基盤骨格への遠隔窒素原子の導入により安定化を試みた。本年度は、1,8位に置換基を導入した系での光分解反応及び金属錯体への応用、C4クムレン合成への応用、三座配位子系への展開の三つの指針で研究を進めた。ジアゾ化合物の光分解反応では、低温での遊離のカルベンの発生を観測し、過渡吸収スペクトル測定による寿命観測にも成功した。さらに、1,8位にフェニル基を有する系では、単離例の希少な14電子Pd錯体の単離に成功した。また、1,8位にフェニル基を有する骨格では、C4クムレンの単離にも成功し、そのラジカルカチオン種が空気中でも安定であることを示した。三座配位子系では、1,8位へのリン原子の導入に成功し、金属錯体への応用を可能にした。26年度が最終年度であるため、記入しない。1.反芳香族性16πポルフィリンの単離と性質解明ポルフィリンは通常18π電子系の共役系をとる芳香族性分子であるが、二電子酸化された16π電子系のポルフィリンは不安定なため単離例が数少なく、構造解析や基礎物性評価についてほとんど知見が得られていない。本研究ではより平面性が高く、より強い反芳香族性を発現する16πポルフィリンの単離と性質解明を目指している。以前に単離に成功していたベンゾ環を有する系については共同研究の結果を昨年度末に論文として発表し、今年度に行われた国際会議(ICPP-7)においてポスター発表を行った。アントラセンで縮環した系については、後輩との共同研究により目的の16πポルフィリンの前駆体までの合成に成功し、電気化学測定によって非常に酸化が容易になっていることを明らかにした。酸化剤を用いた二電子酸化の検討も行っており、紫外可視吸収スペクトルでの変化を確認できたが単離には至っていない。2.新規なカルベン配位子の開発と遷移金属触媒への応用NHCなどの安定な一重項カルベンは遷移金属触媒を安定化・活性化する配位子として非常に有用な化学種である。本研究では環状芳香族カルベンにアミノ基を導入した新規カルベン配位子の合成を目標とし、より高活性な遷移金属触媒の開発を目指している。1,8-位が無置換の系について遊離のカルベンの検討を行ったが付加体を生成するのみであった。そこで、酸化的付加を用いたパラジウム錯体の合成を行うことで二価の金属錯体の単離に成功し、その構造と高い触媒能を明らかにした。本結果については、今年度に論文投稿し、国際会議(ICHAC-11)及び国内学会でも発表を行った。次に、ジアゾ化合物を用いた光分解による研究を行い、遊離のカルベンの寿命と光学物性を明らかにした。1,8-位にメチル基を有する系の合成にも成功し、比較する予定である。さらに、多様な誘導体の合成が可能と考えられる1,8-位に臭素を有する系についても前駆体の合成に成功した。1.反芳香族性16πポルフィリンの単離と性質解明18πポルフィリンは芳香族性を示すが、二電子酸化された反芳香族性16πポルフィリンは不安定なため、その構造や性質はほとんど知られていない。本研究では、より平面性が高く、より強い反芳香族性を発現する16πポルフィリンの単離と性質解明を目指している。2つのアントラセンで縮環した系の検討を行い、目的物の前駆体合成に成功したが、構造解析には至っていない。合成の過程で、1つのアントラセンで縮環したポルフィリン骨格の合成にも成功し、単離検討を行っている。一方、meso位フリーのオクタエチルポルフィリンを強力な酸化剤で酸化することで16πポルフィリンを発生し、プロトンNMRスペクトルとUV-visスペクトルでの観測に成功した。NMRでの高磁場シフトからこれまでで最大の反芳香族性を示す事を明らかにした。2.新規なカルベン配位子の開発と遷移金属触媒への応用安定な一重項カルベンは、遷移金属触媒を安定化・活性化する配位子として有用な化学種である。

本研究では、環状芳香族カルベンにアミノ基を導入した新規カルベン配位子を合成し、より高活性な遷移金属触媒の開発を目指している。1,8-位が無置換の系での知見を基に、立体保護基として1,8.位にフェニル基を有するカルベン前駆体の合成に成功した。光分解での発生に取り組んだが、低温UV-visスペクトルによる観測には成功したものの、室温での過渡吸収スペクトル測定はフェニル基の光吸収が原因で観測できなかった。一方、酸化的付加でパラジウム錯体を合成すると、14電子配位不飽和なPd錯体の単離に成功した。カルベン配位子を用いた14電子錯体は1例しか報告例がなく、非常に珍しい化学種であることが分かった。一方のフェニル基からのアゴスティック相互作用による安定化を示し、1,8v位の保護基の導入が効果的であることを示した。(a)反芳香族16πポルフィリンの単離と性質解明18π電子系のポルフィリンは芳香族性を示す一方、二電子酸化された16πポルフィリンは反芳香族性を示すため、その単離例は限られている。当研究室では、非常に大きな立体歪みにより安定化した16πポルフィリン無金属体を初めて単離し、構造解析と性質解明に成功した。本研究では、立体的な固定化により完全平面な16πポルフィリンが実現できると考え、その単離と反芳香族性評価を目指した。8段階全収率3%で縮環前のモノ-アントラセン導入体の合成に成功し、続く低温での酸化的カップリング反応によって、目的の18π前駆体の合成にも成功した。(b)新規なカルベン配位子の開発と遷移金属触媒への応用カルベンは二価の中性炭素化学種であり、不安定中間体として知られている。本研究では、環状芳香族カルベンを基盤骨格として隣接する2つの炭素原子を有するカルベンの単離及び性質解明を目的とした。環状芳香族カルベンは架橋原子Xによって基底状態が変化するという特異な性質を有するものの短寿命種であるため、基盤骨格への遠隔窒素原子の導入により安定化を試みた。本年度は、1,8位に置換基を導入した系での光分解反応及び金属錯体への応用、C4クムレン合成への応用、三座配位子系への展開の三つの指針で研究を進めた。ジアゾ化合物の光分解反応では、低温での遊離のカルベンの発生を観測し、過渡吸収スペクトル測定による寿命観測にも成功した。さらに、1,8位にフェニル基を有する系では、単離例の希少な14電子Pd錯体の単離に成功した。また、1,8位にフェニル基を有する骨格では、C4クムレンの単離にも成功し、そのラジカルカチオン種が空気中でも安定であることを示した。三座配位子系では、1,8位へのリン原子の導入に成功し、金属錯体への応用を可能にした。26年度が最終年度であるため、記入しない。16πポルフィリンの研究については目的物の前駆体までの合成に成功し、予備的な検討結果を得られている。また、新規カルベン配位子の研究については無置換の系で配位子としての有効性を評価することができ、さらに汎用性の高い前駆体の合成に成功している。しかし、両テーマともに最終目的物の単離には至っていないためこのような評価となった。16πポルフィリンの研究は、酸化検討を行い、現在結晶化を試みている。1つのアントラセンを縮環した骨格の合成にも成功している。また、新規カルベン配位子の研究は、1,8-位にフェニル基を導入した配位子の合成に成功した。光分解での発生は困難であったが、配位不飽和のPd錯体の単離に成功した。両テーマともに最終目的物の単離には至っていないため、このような評価となった。
Runxによる樹状細胞分化制御及びTGFbシグナルによるT細胞機能制御機構の解明

Runx/Cbfβ複合体は核内転写調節因子であり、数多くの血球系細胞の分化制御に関与する事が示されて来たが、樹状細胞分化制御における機能はよく解っていない。一方、Cd4-Cre TgによりDP胸腺胸腺細でII型TGFβ受容体(TGFβRII)或はSmad4を欠損させたマウスは自己免疫疾患を発症することが報告されたが、どのT細胞系列でのTGFβ/Smad4シグナルの欠損が自己免疫疾患の発症に重要かは詳細には検討されてない。これらの点を解明する為に、1)樹状細胞分化過程特異的にCbfβを欠損するマウスの解析、2)ヘルパーT細胞系列特異的(Thpok-Cre Tg)、キラーT細胞系列特異的(E8I-Cre Tg)にniマウスを用い、TGFβ受容体或はSmad4をヘルパー及びキラー系列で特異的に欠損するマウスを作製した。残念ながら、研究開始初期に他のグループからRunx/CbfβがpDC分化制御に関与する論文が報告される等、樹状細胞の課題は競合的な状況にあることが判明したことから、TGFβ/Smad4シグナルの課題に集中した。Cd4-CreによるTGFβRIIの不活性化では報告通りに3-4週令で重篤な自己免疫疾患の発症が観察されたが、Smad4の不活性化では報告された自己免疫様症状が見られなかったことから、研究対象をTGFβRIIに絞ることにした。その結果、CD4ヘルパーT細胞系列、CD8キラーT細胞系列特異的にTGFβRIIを欠損するマウス系統では、4週令を超えても明らかな自己免疫疾患症状を示さなかった。しかしながら、CD44を高発現する活性化型T細胞はそれぞれの系列特異的に増加していた。これらの結果から、CD4ヘルパーT細胞或はCD8キラーT細胞単独でのTGFβRIIの欠損では、重篤な自己免疫の発症には不十分であり、両系列のT細胞での不活性化が必要であると考えられた。(2)翌年度、交付申請を辞退する研究課題(2)翌年度、交付申請を辞退する研究課題Runx/Cbfβ複合体は核内転写調節因子であり、数多くの血球系細胞の分化制御に関与する事が示されて来たが、樹状細胞分化制御における機能はよく解っていない。(2)翌年度、交付申請を辞退する研究課題(2)翌年度、交付申請を辞退する研究課題
小胞体アミノペプチダーゼの双極性障害発症への関与－モデル動物としての評価・確立－

小胞体アミノペプチダーゼ(ERAP)1が精神疾患様の表現型を示すことから、その詳細の検討を目指した。各種の薬理学的測定法(尾懸垂試験、強制水泳、高架式十字迷路試験、社会的相互作用試験)を行った結果、ERAP1ノックアウトマウスはその野生型と比較して、顕著なストレス応答性の低下および不安レベルの亢進が認められた。その要因を探索するため、各種神経伝達物質の脳内量を測定した結果、セロトニン含量の増加が観察された。さらにその原因はセロトニン合成系の亢進であることが確認された。これらの結果はERAP1が特定の精神疾患の発症に関与しうることを強く示唆している。私たちはこれまでにERAP1ノックアウトマウスを作製し、細胞レベルでERAP1の機能を検討してきた。その結果本酵素はウイルスや細菌の感染に際し、マクロファージの活性化や一酸化窒素の合成増加を介して、生体防御機構の一端を担いうることなどをあきらかにしてきた。その過程でERAP1ノックアウトマウスが精神疾患様の表現型を示すという予期せぬ現象を発見した。本課題ではERAP1欠損マウスが示す表現型についてより詳細に検討を加えた。すなわち各種薬理学的試験をERAP1遺伝子のホモ欠損型(ERAP1-/-)、ヘテロ欠損型(ERAP1+/-)および野生型(ERAP1+/+)マウスで比較した。まず尾懸垂試験ではERAP1+/-マウスの無動時間はERAP1+/+マウスのそれと同程度を示したのに対し、ERAP1-/-マウスは20%程度の低下が認められた。一方強制水泳試験においては、ERAP1+/+マウスに比べ、ERAP1+/-マウスでは25%、ERAP1-/-マウスでは50%の無動時間の増加が観察された。以上の結果はERAP1遺伝子欠損マウスはストレス応答性や活動量の低下といった精神疾患様症状を呈することを示している。次に遺伝子欠損マウスの不安レベルと社会性を高架式十字迷路試験と社会的相互作用試験を実施した。その結果、高架式十字迷路試験におけるERAP1-/-マウスERAP1-/-マウスのオープンアーム滞在時間はERAP1+/+マウスに比べ40%程度低下したことから欠損マウスは不安レベルを亢進させていることが示唆された。また欠損マウスの社会性をマウスを入れた檻と入れない檻への滞在時間の差で検討した結果、ERAP1-/-マウスのマウス部屋滞在時間はERAP1+/+マウスに比べて有意に低下していた。したがってERAP1-/-マウスは精神疾患様の表現型を示すという私たちの仮説は、より可能性が高いものと判断された。今年度における検討で、ERAP1-/-マウスが精神疾患様表現型を示すという私たちの当初の仮説に沿う結果が得られている。今後の検討によりさらに仮説を強固にする結果が得られるものと期待される。私たちはこれまでにERAP1遺伝子欠損がストレス耐性および活動期行動量の低下や不安レベルの亢進を誘導することを見出していた。これらの結果からERAP1遺伝子欠損マウスは精神障害を発症していると考えられた。ERAP1+/+および-/-マウスを用いた3チャンバーテストからERAP1-/-マウスの社会性を検討した結果、両マウスの侵入者マウス部屋滞在時間に差異は認められなかったが、ERAP1-/-マウスのスナッフィング時間はERAP1+/+マウスのそれと比べて30%程度の低下が認められた。次に、ERAP1-/-マウスの脳内神経伝達物質量(モノアミン、アミノ酸、BDNF量)についてERAP1+/+マウスと比較解析を行ったところ、セロトニン量はERAP1遺伝子欠損に伴い2倍程度上昇した。一部の不安障害やセロトニン過剰症で認められるようにセロトニン過剰は、不安や興奮、混乱などを引き起こす。本結果は、ERAP1-/-マウスの行動異常(精神障害)がセロトニン過剰に起因することを示している。そこで次に、セロトニン過剰の分子機構を明らかにすべく、全脳由来cDNAを用いたReal Time-PCRを利用し、原因遺伝子を探索した。その結果、ERAP1-/-マウスではERAP1+/+マウスより高いレベルでセロトニン合成遺伝子であるTPH2(約2倍)、DDC(約1.3倍)の発現が認められた。一方、その他代謝遺伝子TPH1、MAOA、AA-NATやセロトニン輸送体、受容体(1a、1b、2a、7)の発現には変化が認められなかった。これらの結果は、ERAP1遺伝子欠損が脳内セロトニン合成系を亢進し、セロトニン過剰を誘導することを示唆している。今後、ERAP1によるセロトニン合成遺伝子調節機構を明らかにする。

さらにその原因はセロトニン合成系の亢進であることが確認された。これらの結果はERAP1が特定の精神疾患の発症に関与しうることを強く示唆している。精神疾患には脳内の神経伝達物質が重要な役割を果たしている。今後はそれらの動態についてERAP1+/+マウスとERAP1-/-マウスとを比較検討していく予定である。特に脳内におけるモノアミン(ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン)の存在量、局在性について着目していきたいと考えている。生化学計画が予想以上に順調に推移したため、確認に必要な出費を抑制することができた。次年度の計画に多少の経費が必要と思われる。次年度は本課題の最終年度であるため、これまでの結果を確認するとともに、神経伝達物質の脳内動態に与えるERAP1の効果を検証していく。私たちにとってはこれまで経験のない実験内容であるため、予備的実験に多少経費がかかるものと予想される。
SCID-huマウスによるSLE発症機構の解明:病的自己抗体産生におけるB細胞-T細胞相互作用の解析と抗接着因子療法の臨床応用への可能性に関する研究

[目的]1)同一のヒト免疫系をできるだけ多くのSCIDマウスに均一に再構築するための方法論を確立し、2)各種抗接着因子抗体のヒトB細胞活性化に与える影響を解析する。[結果]1)i)ヒトリンパ球採取の方法:通常の末梢静脈血採血(一回100ml)により約1.5x10^8個のリンパ球が採取され、最大で約10匹のSCID-huマウスが作成可能であるが、より効率的なリンパ球採取法はリンパ球分離装置(リンファフェレ-シス)によるものである。一回(400mlの血液よりリンパ球分画を分離)で最大6x10^8個のリンパ球採取が可能であり、約30匹のSCID-huマウスを作成可能となる。ii)ヒトリンパ球生着の効率化:SCIDマウスへのヒトリンパ球の生着率は放射線照射(3Gy)と抗アシアロGM1抗体(抗マウスNK細胞)で前処置することにより飛躍的に向上することが示された。実際移植1ヶ月後のマウス血清中のヒト免疫グロブリン値は上記処置にて約10倍増大した。前処置を施行することにより、B細胞活性化解析に必要な移植ヒトリンパ球数は1.5x10^7個/マウスで充分であることが確認された。2)T-B細胞相互作用に関与する各種細胞間因子に対する抗体(抗DR,抗LFA1)のB細胞活性化に与える影響をSCID-huマウスにおいて解析した。抗DR抗体(L243)及び抗LFA1α(CD11a)抗体ともに移植2週後のヒト抗体産生を著明に抑制し、またその抑制効果は抗体のFc部分を除いたF(ag')_2にても認められ、その抑制効果が単に細胞障害作用によるものでなくT-B細胞相互作用を阻害した結果であることが示唆された(第24回日本臨床免疫学会にて報告)。以上よりa)SCID-huマウスにおいてもヒトT-ヒトB細胞相互作用がヒトB細胞活性化に重要であり、b)その相互作用を阻害することによりB細胞活性化をコントロールできることがin vivoの系で明らかにされた。現在SLEおよびRA患者の臨床検体を用い、その臨床応用の可能性につき検討を加えている。
生産性と安全性向上のためのアスペクト指向ソフトウェア開発に関する研究

「生産性と安全性向上のためのアスペクト指向ソフトウェア開発に関する研究」と題した研究を2006年度から2009年度まで4年間実施し,アスペクト指向モデルの型安全性を実際的に検証する理論とツールを整備し,高度な機能を備えたアスペクト指向言語の設計と,高い処理能力と使いやすさを兼ね備えた言語処理系を作成した.また,WebサービスのBPELによる記述に関するセキュリティの検証という応用で,この研究で開発した方法の実用性を明らかにするとともに,アスペクト指向を用いたソフトウェアの開発方法論を整備した.ソフトウェアの生産性と安全性を向上させることを目的に,アスペクト指向ソフトウェア開発の技術を構築し,言語とツールとして提供する.「生産性と安全性向上のためのアスペクト指向ソフトウェア開発に関する研究」と題した研究を2006年度から2009年度まで4年間実施し,アスペクト指向モデルの型安全性を実際的に検証する理論とツールを整備し,高度な機能を備えたアスペクト指向言語の設計と,高い処理能力と使いやすさを兼ね備えた言語処理系を作成した.また,WebサービスのBPELによる記述に関するセキュリティの検証という応用で,この研究で開発した方法の実用性を明らかにするとともに,アスペクト指向を用いたソフトウェアの開発方法論を整備した.本研究は,現代のソフトウェア開発に要求される,きわめて多様なソフトウェアを短期間で効果的に開発し,しかも高い信頼性を確保するという問題に,アスペクト指向をベースとする技術で取り組み解決を目指すものである.具体的には,1)アスペクト指向技術向きの高信頼性設計手法・言語・検証方法を提案すること,2)安全性・信頼性向上のための機能記述を,アスペクト指向技術によってモジュール化すること,3)体系的なアスペクト指向開発方法論を確立すること,を目標としている.この目標に対し,平成18年度は次のような成果を得た.1.安全性のための理論構築に着手・機密性の高い情報資源へのアクセス権について,ユーザの認証とアクセス承認を管理するJAAS手法に対し,形式手法を用いてその正当性を検証する仕組みを開発し,成果を得た.2.アスペクト指向言語の拡張と処理系の開発・安全性のためのアスペクトの再利用性を高めるために,細粒度のジョインポイントを持ったアスペクト指向言語を設計し,その実装を行って効果を確認した.3.上流工程での要件定義への応用・プロダクトライン型の開発で重要な要求特徴を抽出するモデルに対し,アスペクト指向の考え方を導入するという応用を提案し,成果を得た.4.UMLに基づく開発方法論へのアスペクトの導入・UMLのクラスベースのモデルと振舞いベースのモデルのそれぞれでアスペクト概念を導入する記法とその意味論につき研究し,成果を得た.本研究は,現代のソフトウェア開発に要求される,きわめて多様なソフトウェアを短期間で効果的に開発し,しかも高い信頼性を確保するという問題に,アスペクト指向をベースとする技術で取り組み解決を目指すものである。具体的には,1)アスペクト指向技術向きの高信頼性設計手法・言語・検証方法を提案すること,2)安全性・信頼性向上のための機能記述を,アスペクト指向技術によってモジュール化すること,3)体系的なアスペクト指向開発方法論を確立すること,を目標としている。このような目標に対し,平成19年度は次のような成果を得た。1.安全性のための理論構築(1)アスペクト指向モデルの型安全性を実際的に検証するための基礎理論を構築した。(2)関数型アスペクト指向言語上のアスペクトの意味論モデルを構築した。(3)アスペクト指向設計モデルの振舞いに関するモデル検査手法を実証するための実験を行った。2.言語と処理系の開発1)型つきポイントカット機構やテストベース,ポイントカット機構を持つアスペクト指向言語を開発した。2)アスペクト指向言語Joshをもとに,GluonJやRemotePointcutを開発した。3.問題分野への適用WebサービスのBPELによる記述についてのセキュリティ要件の表現と検証手法を開発した。4.開発方法論の提案アスペクト指向を用いたソフトウェア開発方法論としてUMLを用いた手法を提案した。本研究は、現代のソフトウェア開発に要求される、きわめて多様なソフトウェアを短期間で効果的に開発し、しかも高い信頼性を確保するという問題に、アスペクト指向をベースとする技術で取組み解決を目指すものである。具体的には1)アスペクト指向技術向きの高信頼性設計手法・言語・検証方法を提案すること2)安全性・信頼性こうじょうのための機能記述を、アスペクト指向技術によってモジュール化すること3)体系的なアスペクト指向開発方法論を確立する事を目標としている。この目標に対し、平成20年度は次のような成果を得た。1・プログラムの健全性と記述の柔軟性の両者の要求を満たす型システムをっ持った言語を提案し、その型安全性を理論的に検証した。・アスペックと指向プログラミングにおける基本構成要素の持つべき条件について、原理的な理論化を行った。2.言語と処理系の開発・データフローポイントカット機構を持つアスペクト指向言語を開発した.・横断的関心事を抽象化して記述する機構について提案し,開発を行った.3.問題分野への適用・Webアプリケーションの実行時監視によるセキュリティ検証の手法を,アスペクト指向の応用として開発した.4.開発方法論の提案・アスペクト指向を用いてソフトウェア開発を行う際に,形式仕様に基づく事象解析を行って信頼性を高める方法を提案した.

本研究は,現代のソフトウェア開発に要求される,きわめて多様なソフトウェアを短期間で効果的に開発し,しかも高い信頼性を確保するという問題に,アスペクト指向をベースとする技術で取り組み解決を目指すものである.具体的には,1)アスペクト指向技術向きの高信頼性設計手法・言語・検証方法を提案すること,2)安全性・信頼性向上のための機能記述を,アスペクト指向技術によってモジュール化すること,3)体系的なアスペクト指向開発方法論を確立すること,を目標としている.平成21年度は,この4年間の基盤研究(A)の最終年度として,これまでに開発したソフトウェアを統合した環境を構築し,また手法を整備して利用価値の高い成果物をとりまとめた.具体的には以下のような成果を得た.1)安全性のための理論とツールの整備・アスペクト指向モデルの型安全性を実際的に検証する理論とツールを整備した.2)アスペクト指向言語と処理系の構築・高度な機能を備えたアスペクト指向言語の設計とその処理系を完成させ,高い処理能力と使いやすさを兼ね備えた言語処理系を作成した.3)応用・WebサービスのBPELによる記述に関するセキュリティの検証という応用で,この研究で開発した方法の実用性を明らかにした.4)開発方法論・アスペクト指向を用いたソフトウェア開発方法論を整備した.以上をまとめて最終報告書を作成した.
GPUにおけるプログラムの最適化手法の開発

本研究課題は,高性能・低消費電力な並列GPUコンピューティングを実現することを目指し,アプリケーションプログラムのGPUでの効率良い並列実行に必要となる最適化手法を明らかすることを試みるものである.初年度には,GPUのカーネル関数内の条件分岐においてスレッドによって分岐先が異なる場合に分岐先とは反対の実行時時間分の待ちが生じてしまい,これが性能低下と消費電力増加を引き起こしてしまう問題に着目し,ネットワーク侵入検知システム(IDS)におけるパターンマッチング処理のGPUでの実行を具体例とし,パターンマッチングに用いられるAho-Corasik手法のGPUでの処理の問題を解決するための最適化手法を考案した.二年度目には,並列GPUコンピューティングにおいて並列プログラムの消費電力を考慮した最適化を行うにあたっての個々のGPUの消費電力特性に着眼し,東京大学の多数のGPUを備えた大規模HPCシステムを用いてプログラムの特性測定のための環境構築を進めるとともに,Tesla K40GPUテストベッドシステムを構築した.最終年度には,前年度に構築した実行環境において実行時間及び消費電力の測定により最適パラメタの同定とこれを用いたGPUプログラムの最適化方式を検討した.また,前年度導入したGPUテストベッドシステムとは異なるTITAN V GPUを搭載したGPUテストベッドシステムを構築し,その上で必要となるソフトウエアの導入などの環境整備を行った.その結果,複数GPUにおける消費電力を考慮した最適化においては,個々のGPUの消費電力特性を基に最適化を行うことが必要であることを明らかにした.以上の成果は,並列GPUコンピューティングにおけるアプリケーションプログラムの最適化における重要事項を明らかにした点において意義がある.本研究課題は,高性能・低消費電力なGPUコンピューティングを実現するシステム構築を目指し,アプリケーションプログラムのGPUでの効率良い並列実行に必要となる,タスク分割,スケジューリング,データ転送等の最適化手法を明らかするとともに,これらを種々GPUプログラミング環境で適用するための方式を開発することを試みるものである.初年度の平成28年度の研究計画では,最適化手法に関しての検討から着手していくこととしていた.具体的には,最適化項目としてタスク分割最適化,タスク割当最適化,データ転送最適化,カーネル関数内最適化,メモリ最適化を当初の候補とし,これに加えてGPUプログラミングにおけるハンドチューニング技法をサーベイの上,最適化項目としてさらに対象とすべきものが有るか否かを検討し,さらに検討に際してはGPUのネットワーク機器への応用など,視野を広くとることとすることとしていた.これに対し,GPUコンピューティングではGPUにおけるカーネル関数内の条件分岐においてスレッドによって分岐先が異なる場合に分岐先とは反対の実行時時間分の待ちが生じてしまい,総合的な性能が低下してしまう問題に着目した.また,そのような分岐が生じるアプリケーションとしてネットワーク侵入検知システム(IDS)におけるパターンマッチング処理のGPUでの実行を具体例として,サーベイを実施した.具体的には,異なる分岐先となってしまった際の現象の調査,パターンマッチングに用いられるAho-Corasik手法のGPUでの処理の調査を進めるとともに,それによって生じる問題を解決するための最適化手法について考察を進め,その結果, GPUにおける重要な最適化項目のひとつであることを明らかにし本研究で対象とすべき項目とした.本研究課題の目的では,次の点に重点をおくこととしていた.1.タスク分割・割当の最適化:マルチGPU環境において並列ネステッドループを分割して複数タスクとする際に,最適なタスク粒度,割当先(CPU,GPU,複数GPU)を決定するための最適化手法を明らかにする.2.データ転送最適化:GPUを利用するに当たっては,CPU-GPU間,および,GPU-GPU間でのデータ転送が処理性能に大きな影響を及ぼすため,転送データ量の削減,転送回数の削減が求められる.本研究では真に必要なデータのみを転送する最適化手法,テータ転送と演算をオーバーラップさせる最適化手法,タスク分割・割当の工夫などにより転送回数を低減するための最適化手法を明らかにする.3.カーネル関数内最適化:カーネル関数の実行性能は,使用するブロック数,スレッド数,レジスタ数,データが配置されるメモリ選択,メモリアクセスパターンなどによって大きな影響を受ける.それぞれのプログラムに応じて最適化を行うための手法を明らかにする.これに対し,本年度は三つ目のカーネル関数内最適化について優先的に取り組み,条件分岐実行においてスレッドごとに分岐先が異なる際にオーバーヘッドが生じてしまう現象に着眼したうえで,その現象の調査,そのような現象が生じる典型的なアプリケーションとしてのパターンマッチングを取り上げ,そのような状況を減少させるための最適化手法の対象とし,先行研究の調査,手法の考案を進めた.また,次年度以降に用いるテストベッドシステムに求められる機能の性差とその仕様を策定し,その一部の調達を行った.以上より,研究はおおむね順調に進展していると判断できる.本研究課題は,高性能・低消費電力なGPUコンピューティングを実現するシステム構築を目指し,アプリケーションプログラムのGPUでの効率良い並列実行に必要となる,タスク分割,スケジューリング,データ転送等の最適化手法を明らかするとともに,これらを種々GPUプログラミング環境で適用するための方式を開発することを試みるものである.2年目の平成29年度の研究計画では,最適化項目の検討を進めることとしていた.具体的には,最適化項目としてタスク分割最適化,タスク割当最適化,データ転送最適化,カーネル関数内最適化,メモリ最適化を当初の候補とし,これに加えてGPUプログラムの実システム上での実行時間及び消費電力の測定により最適パラメタの同定を行うこととしていた.またGPUテストベッドシステムを構築するとともに,必要となるソフトウエアの導入,消費電力測定機構の実装などを行い有効性検証環境の整備を行うこととしていた.

これに対し,複数のGPUを用いる並列GPUコンピューティングにおいて実行する並列プログラムの消費電力を考慮に入れて上記項目の最適化を行うためには,個々のGPUの消費電力特性を明らかにする必要がある点に着眼した.また,GPUの消費電力特性を明らかにするに際して,同一GPUを複数備えるシステムでのプログラム実行特性の測定を実施した.具体的には,東京大学のGPUを備えた大規模HPCシステムを用いてプログラムの特性測定のための環境構築を進めるとともに,ローカルなGPUテストベッドシステムを構築した.その結果, GPUにおける消費電力を考慮した最適化においては,個々のGPUの消費電力特性を基に最適化を行うことが必要であることを明らかにし本研究で対象とすべき項目とした.本研究課題の目的では,GPUプログラムの実行時間短縮及び消費電力低減を目指し次の点に重点をおくこととしていた.1.タスク分割・割当の最適化:マルチGPU環境において並列ネステッドループを分割して複数タスクとする際に,最適なタスク粒度,割当先(CPU,GPU,複数GPU)を決定するための最適化手法を明らかにする.2.データ転送最適化:GPUを利用するに当たっては,CPU-GPU間,および,GPU-GPU間でのデータ転送が処理性能に大きな影響を及ぼすため,転送データ量の削減,転送回数の削減が求められる.本研究では真に必要なデータのみを転送する最適化手法,テータ転送と演算をオーバーラップさせる最適化手法,タスク分割・割当の工夫などにより転送回数を低減するための最適化手法を明らかにする.3.カーネル関数内最適化:カーネル関数の実行性能は,使用するブロック数,スレッド数,レジスタ数,データが配置されるメモリ選択,メモリアクセスパターンなどによって大きな影響を受ける.それぞれのプログラムに応じて最適化を行うための手法を明らかにする.これに対し,本年度は大目標である消費電力低減に向けての必要事項について優先的に取り組んだ.具体的には,実システム上での複数GPUを用いた並列プログラム特性の測定方法の検討,測定環境の構築整備,実システム上でのベンチマークプログラムを用いてのプログラム実行特性の測定,プログラム実行特性を基にした最適化手法の考案を進めた.また,評価に用いるテストベッドシステムに求められる機能の性差とその仕様を策定し,その一部の調達を行った.以上より,研究はおおむね順調に進展していると判断できる.本研究課題は,高性能・低消費電力な並列GPUコンピューティングを実現することを目指し,アプリケーションプログラムのGPUでの効率良い並列実行に必要となる最適化手法を明らかすることを試みるものである.
グローバル関係学における境界化現象の総合的研究

本研究は、グローバル化に関する諸問題を地域横断的に多様なディシプリンを用いて行うのみならず、境界を越え、世界規模で起きる現象の追跡と分析に目配りしつつも、重層的なグローバル化のもとで、絶えず消失し、再生される空間及び人と人の相関における領域化や境界付けを総合的に把握しようとするものである。本研究では、一見グローバル化とはネガの関係に見えるボーダー(境界)の問題群がグローバル化とコインの表裏の関係であることを前提に、旧来の研究視座では読み解くことのできない問題群と本質を逆照射し、かつ実践的な解析や対応策を見出そうと努めようとする。1)アジア・ユーラシアの境界事象(再領域化・囲い込み)とグローバル化した世界の相関を分析し、2)グローバル化するborderizationとtrans-borderizationの相関を地域間比較によって試み、3)グローバル化と境界問題の理論的総合を目指す、という課題設定がそれである。最終年度にあたる平成30年度は上記の設定にかんがみ、本新学術領域研究で展開されている諸研究を鳥瞰し、当該研究成果の発信に努めた。Association for borderlands Studiesの第2回世界大会(ウィーン、ブタペスト)、世界政治学会(IPSA)(ブリスベン)などで政界の報告を行い、また福岡で開催された世界社会科学フォーラム(WSSF)で複数のパネルを組織した。成果の共有のために、モスクワ、ヘルシンキ、バーミンガム、ワシントンDC,シアトル、サンディエゴで関係する研究者と学術交流を行った。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。初年度にあたる平成29年度は上記の設定にかんがみ、本新学術領域研究で展開されている諸研究を鳥瞰し、それにコメントを加える形で理論的な問題を抽出してきた。とくにアジア・ユーラシアにおける北東アジア部における流動性が欠如し、また領土問題に代表されるようにborderizationの傾向が強いこと、それまで比較的に陸域が安定し、流動性が高いとみられてきた南アジアでもブータンをめぐる中印対立の激化によりre-borderizationが起こり、旧来、海にシフトしていたと思われた紛争域が陸域に回帰し始めたことなどが本研究を通じての新たな発見となった。さらなる地域間比較として北米・中米における諸問題を同様の視座から分析しつつ、最終年度の理論化にむけた素材を収集することができた。初年度ということもあり、前半は本新学術領域研究の総括班会議、全体集会および関連セミナーに積極的に参加し、本領域研究の全体把握とその理論的整備のためのテーマと材料の収集に努めた。本公募研究が新学術研究全体を束ねうる理論的貢献を行うことを掲げていたため、このような取り組みは順当ともいえる。夏場のセミナーの折に開催されたシンポジウムでは新学術研究全体の理論的取り組みについてボーダースタディーズの観点から報告コメントを行った(7月開催)。後半は公募研究の独自性を高めるべく、九州大学をベースに各種セミナーを開催し、北東アジア、南アジアなど地域を超えた知見の収集に努めた(12月・1月にそれぞれ国際会議を開催)。また北米・中米の研究者との共同研究を組織し、メキシコ・グアテマラ国境および、キューバと米国の境界をめぐる透過性と社会構築、これが国際関係に与える影響などを現地調査した(12月実施)。これらの成果は米国ワシントンのセミナーや国際学会Association for Borderlands Studiesの大会などで報告され、成果は研究コミュニティと共有されつつある。このような状況をかんがみ、研究はおおむね順調に進展しているとみなされる。

Association for borderlands Studiesの第2回世界大会(ウィーン、ブタペスト)、世界政治学会(IPSA)(ブリスベン)などで政界の報告を行い、また福岡で開催された世界社会科学フォーラム(WSSF)で複数のパネルを組織した。成果の共有のために、モスクワ、ヘルシンキ、バーミンガム、ワシントンDC,シアトル、サンディエゴで関係する研究者と学術交流を行った。今年度は最終年度にあたるため、現地調査のみならず、理論的な貢献が不可欠である。代表者の狙いは、一つ一つの地域の問題群を、他地域の類似のそれと比較し、相関性を位置づけることにある。そのツールとして、ボーダースタディーズのもつ、構築、透過性、タイムランの3つの枠組みが用いられるのだが、7月にウィーンとブタペストで開催されるAssociation for Borderlands World Congressでまず仮設の提示を行い、それを受け、7月後半にブレスベンで開催される国際政治科学学会の場で、本学術領域研究の代表である酒井啓子氏らとともにパネル報告を行う。9月には社会科学フォーラムWSSF世界大会の福岡開催の際に、基調パネルを組み、その成果を世界で共有する。以上のインタラクションを経て、年度後半にグローバル国際社会における相関の理論的課題に対してボーダースタディーズの立場からみた仮説を提示する。現時点では特に研究遂行上の問題はなく、当初のプラン通り、計画を遂行する。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
新規ユビキチンリガーゼHOIL-1のユビキチン化制御機構

HOIL-1は鉄代謝因子の一つIRP2のユビキチンリガーゼとして同定された。このHOIL-1にスプライシングアイソフォームHOIL-1Lが存在し、HOIL-1Lは500600kDの巨大な複合体を形成する。その複合体を構成するHOIL-1以外の因子としてHOIP(HOIL-1L Interacting Protein)が存在し、HOIPはHOIL-1と同様ユビキチンリガーゼに特徴的なRING構造を有している。本年度では、このHOIL-1L/HOIP複合体が新奇のRING型ユビキチンリガーゼ複合体として機能する可能性を検討した。まずHOIL-1LとHOIPは直接結合することから、HOIL-1LとHOIPの結合に必須なドメインを検索した。HOIL-1Lにはユビキチン様ドメインが、HOIPにはUBA(Ubiquitin Associated Domain)様ドメインが存在する。この両ドメインがHOIL-1LとHOIPの結合を担っていることをドメイン欠損変異体を用いた結合実験により明らかにした。また、HOIL-1L同士、HOIP同士が結合することも分かり、HOIL-1L/HOIP複合体にはHOIL-1LとHOIPがそれぞれ二分子以上存在することが示唆された。さらに、HOIL-1L/HOIP複合体がポリユビキチン化されたタンパク質と結合することを見いだした。この結果を踏まえ、HOIL-1L/HOIP複合体がユビキチンを認識しユビキチン化する可能性を調べた。昆虫細胞から調製したHOIL-1L/HOIP複合体と大腸菌から調製した偽基質Ub-GST(ユビキチンをGSTのN末に融合させたタンパク質)を用いてin vitroユビキチン化実験を行った。その結果、Ub-GSTがポリユビキチン化されることが分かり、現在ポリユビキチン鎖形成という一つのHOIL-1L/HOIP複合体の機能同定にまで至っている。HOIL-1は鉄代謝因子IRP2をユビキチン化するRING型ユビキチンリガーゼとして同定された。しかしながら、細胞内での機能形態や作用機序など未解明の点が多い。本年度では、HOIL-1の細胞内機能形態を探究した。まず、HOIL-1を特異的に認識するモノクローナル抗体を作成した。作成した抗体を用い、ヒト培養細胞から調整した細胞質タンパク質をゲルろ過クロマトグラフィーにより分子サイズで分離し、HOIL-1の分布を調べた。その結果、分子量約57kDのHOIL-1が500kD付近に検出されることが明らかになった。このことは、HOIL-1が細胞内で複合体(HOIL-1複合体)を形成し、HOIL-1が単体で機能するのではなく複合体として機能することを示唆している。その後、HOIL-1単独ではHOIL-1複合体を形成するには不十分であることが分かり、他の因子が複合体形成に必須であることが予想された。そこで、HeLa細胞破砕液からイオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、HOIL-1抗体カラムを用いてHOIL-1複合体を単離し、複合体に含まれる因子をPMF解析により探索した。その結果、機能未知のRINGドメインを持つ分子量約120kDの因子HCC(便宜上の名前)の同定に至った。さらに、HOIL-1とHCCを外来的に細胞に発現させると内在性の複合体と同様の約500kDの複合体を形成すること、HOIL-1とHCCはそれぞれ少なくとも二量体以上のホモノオリゴマーを形成することを明らかにした。このことから、HOIL-1複合体はHOIL-1とHCCの多量体から形成されると考えられる。HOIL-1もHCCもRING型ユビキチンリガーゼの特徴を有しており、HOIL-1複合体は多量体ユビキチンリガーゼとして細胞内で機能している可能性を秘めている。

昆虫細胞から調製したHOIL-1L/HOIP複合体と大腸菌から調製した偽基質Ub-GST(ユビキチンをGSTのN末に融合させたタンパク質)を用いてin vitroユビキチン化実験を行った。その結果、Ub-GSTがポリユビキチン化されることが分かり、現在ポリユビキチン鎖形成という一つのHOIL-1L/HOIP複合体の機能同定にまで至っている。
認知症高齢者の自動車運転：支援マニュアルを用いた家族介護者に対する介入効果

認知症高齢者は、症状の進行により自動車運転を安全に継続することが困難となる。認知症高齢者の運転中止は、本人及びその家族介護者にとって、多大なる困難を伴うものであるが、その困難や心理的な負担についての先行研究は極めて少ない。本研究では、まず、認知症患者の運転中止に関する家族介護者の運転問題自己効力感尺度日本語版の信頼性を確認した。次に、精神科外来において、荒井らが作成したマニュアルを用いた心理教育的介入を行った。介入から3ヵ月後の調査時において、早期介入群の交通事故発生率が有意に低いことが明らかになり、当該心理教育の効果が示唆された。認知症高齢者は、認知症の進行により、いずれ自動車運転を安全に継続することが困難となる。申請者は「認知症高齢者の自動車運転に対する社会支援のあり方に関する検討(課題番号:H19-認知症-一般-025)」の研究代表者として、同研究の成果を統合し「認知症高齢者の自動車運転を考える家族介護者に対する支援マニュアル」を作成した。同マニュアルは、既に諸方面にて広く活用されているものの、個々の家族介護者に対する具体的な効果については、明らかになっていなかった。昨年度、認知症患者の運転中止に関連する家族介護者の心理的な評価尺度として、運転問題自己効力感尺度日本語版の信頼性と基礎的な妥当性を確認した。また、運転中止に係る日常生活における困難や、家族介護者の心理的な側面について、その評価方法を、予備調査にて検討し、評価項目を改善し決定した。本年度は、以上の成果に基づき、K大学医学部附属病院精神科外来にて、上記マニュアルを用いた心理教育的介入を開始した。対象は、専門医により新規に認知症との診断を受け、免許を保有し、日常的に運転しており、研究協力への同意を得られた外来患者と、当該患者と同居する家族介護者である。研究の参加に同意を得られた外来患者の連続例を、介入群と待機群に準ランダム化にて割り付けし、臨床診断直後にベースラインの測定、3ヵ月の介入・待機の後、アウトカム測定、その後、介入群は3ヵ月の待機、待機群は3ヵ月の介入を行った後、再度のアウトカム測定を行っている。平成24年度末までに、40例が研究に参加し、心理教育的介入が開始されている。平成24年度、認知症患者の運転中止に関連する家族介護者の心理的な評価尺度として、運転問題自己効力感尺度日本語版の信頼性と基礎的な妥当性を確認した。本年度は、K大学医学部附属病院精神科外来における、上記マニュアルを用いた心理教育的介入の結果分析を開始した。現在までに56名の心理教育的介入が行われており、その内訳は介入群37名、待機群19名である。倫理上、待機群への割り当てが不適切な患者も存在するため、介入群の多い不均等割り付けとなったが、ベースライン時の患者特性(性、年齢、教育歴、認知機能検査・臨床認知症評価法の結果等)において、介入群と待機群の間で統計的な有意差は見られなかった。このことは、準ランダム化による割り付けが成功しているためと考えられた。運転中止が必要となる認知症患者の家族介護者が抱える困難や心理的な負担についての先行研究は極めて少なく、稀少な介入研究であるStern(2008)らの研究では、心理教育的介入により、介護者の心理的側面のアウトカム指標が改善したと報告されている。そのアウトカム指標の一つとして、患者の自動車運転問題に関する介護者の自己効力感尺度(以下、運転問題自己効力感尺度)が作成されている。安全な運転の継続が困難となった認知症患者の家族介護者に対する介入効果を検証する上で、この評価尺度は有用であると考え平成23年度の研究では、同尺度の日本語版を作成し、その信頼性の検討を行った。Sternらの作成した運転問題自己効力感尺度について、原著者の許可を得て日本語に訳出し、逆翻訳を実施し、原著者による承認を得た。

次いで、高知大学医学部附属病院神経精神科外来を2011年2月から11月に受診し、新規に認知症あるいは認知症疑いとの診断を受けた外来患者のうち、自動車運転免許を保有し、運転をしている者の家族介護者で、研究への同意を得られた18名を対象とし、再検査および内的整合性について信頼性を検討した。その結果、運転問題自己効力感尺度日本語版には、十分な信頼性が認められ、基礎的な妥当性も認められた。この結果から、運転問題自己効力感尺度日本語版は、平成24年度以降に実施する「認知症高齢者の自動車運転を考える家族介護者に対する支援マニュアルCopyright」を用いた介入効果についての研究における、重要なアウトカム指標の一つとして利用可能となり、本尺度をアウトカム評価に含めた介入研究を、計画通り実施することが可能となった。認知症高齢者は、認知症の進行により、いずれ自動車運転を安全に継続することが困難となる。認知症高齢者の運転中止は、本人及びその家族介護者にとって、多大なる困難を伴うものであるが、その困難や心理的な負担についての先行研究は極めて少ない。申請者は「認知症高齢者の自動車運転に対する社会支援のあり方に関する検討(課題番号:H19-認知症-一般-025)」の研究代表者として、同研究の成果を統合し「認知症高齢者の自動車運転を考える家族介護者に対する支援マニュアル」を作成した。同マニュアルは、既に諸方面にて広く活用されているものの、個々の家族介護者に対する具体的な効果については明らかになっていなかった。平成24年度、認知症患者の運転中止に関連する家族介護者の心理的な評価尺度として、運転問題自己効力感尺度日本語版の信頼性を確認した。また、運転中止に係る日常生活における困難や、家族介護者の心理的な側面について、その評価方法を、予備調査にて検討し、評価項目を改善し決定した。本年度は、高知大学医学部附属病院精神科外来における、上記マニュアルを用いた心理教育的介入の結果分析を継続した。調査同意後、近医に戻った者もあり、最終的に43名に心理教育的介入を行った。早期介入群は初回調査時に、待機群は3ヵ月後の再診時に、心理教育を行なった。両群間の比較は、3ヵ月後の再診時、および待機群介入3ヵ月後(調査開始から半年後)の2点とした。早期介入後の2群間比較において、早期介入群の交通事故発生率は、待機群に比べて有意に低かった(P = 0.037)。今回の心理教育によって、家族介護者の介護負担や抑うつ症状の軽減、運転中断率における有意差は認められなかったが、担当医師より、運転中断への抵抗が軽減したとの所見が得られた。当該マニュアルを用いた心理教育は、運転中止に際しての本人・介護者への支援に繋がるものと考えられる。社会精神医学、公衆衛生学前年度に作成し信頼性の検討を終えた運転問題自己効力感尺度日本語版と、予備調査に基づき改訂した評価項目を用い、計画通り、高知大学附属病院精神科外来にて、心理教育的介入を開始している。受診患者のうち、介入対象となる者の出現率が、時期により変動が見られており、平成24年度末の時点において、計画よりも参加者が、やや少ない状況である。前年度までの計画通り、高知大学附属病院精神科外来にて、心理教育的介入を開始している。
大脳聴覚野における音順序学習のコリン作動性システム依存的メカニズム

音の順序の弁別、学習は大脳聴覚野でおこなわれている可能性が高い。我々のラット聴覚野スライス標本による研究によれば、聴覚野の二カ所を時間差をつけてテタヌス刺激すると初めに刺激した経路にのみシナプス増強が起こり、この刺激順序依存性はムスカリン受容体に依存していた。我々は順序依存的シナプス増強が音順序学習の基礎となっていると仮説を立て、音順序学習に聴覚野のムスカリン受容体、コリン作動性入力が関与するか行動実験で検討し以下の結果を得た。1ラットに二つの音の順序を弁別学習させるシステムを開発した。2ムスカリン受容体拮抗薬であるアトロピンの腹腔内投与により音順序弁別学習は抑制されたが、血液脳関門不透過性のメチルアトロピンは効果がなかった。学習により上昇した順序弁別成績にはアトロピンの効果は認められなかった。これらより中枢のムスカリン受容体が音順序弁別の学習獲得過程に関与することが判った。3コリン作動性ニューロンに免疫毒性をもつ192IgG-saporinを聴覚野に投与した動物では音順序弁別学習は抑制されたが、順序弁別に用いた要素音の弁別に対する効果はなかった。4スライス標本実験でアトロピンで消失したシナプス増強の順序依存性はリノピルジン(認知促進剤)を同時投与すると回復する。192IgG-saporinを聴覚野投与したラットにリノピルジンを投与すると順序弁別学習の成績は回復した。これらより音順序弁別学習は聴覚野のコリン作動性入力、およびムスカリン受容体に依存していることが分かった。スライス実験と弁別実験の結果が良く対応していることから聴覚野シナプス増強の順序依存性が音順序学習のメカニズムの1つとして働いていると考えられる。我々の弁別テストでは報酬を用いているが、最近、音順序弁別学習が聴覚野へのドーパミン入力にも依存することを見いだした。音順序弁別学習に聴覚野のコリン作動性入力とドーパミン入力が共役して働いている可能性がある。1順序依存的LTPと音順序弁別ラット聴覚野の2カ所を時間差を付けてテタヌス刺激すると始めに刺激した経路にのみ長期増強(LTP)が起こる。一方、音順序弁別でもラットは順序を弁別しているが初めの音が弁別に重要であることが判った。また順序依存的LTPと音順序弁別はともにムスカリン受容体依存性である。このように両者は良く対応しており、順序依存的LTPが音順序弁別のメカニズムの一つであることが強く示唆された。2音順序弁別に対する聴覚野へのコリン作働性入力の関与コリン作動性ニューロンに免疫毒性を持つ192IgG-saporinを聴覚野に投与すると音順序弁別学習は抑制される。このときコリン作働性線維入力が聴覚野で消失していることをコリンアセチルトランスフェラーゼ免疫染色により確認した。これより音順序弁別に聴覚野へのコリン作働性入力が関与していることが示された。3音順序弁別と二音弁別音順序弁別と同程度に難しい二音(振幅変調音)弁別テストを用い、192IgG-saporinの聴覚野投与の効果を調べたところ、二音弁別は抑制されなかった。これより聴覚野へのコリン作動性入力が音順序弁別に特異的に関与しているといえる。4音順序弁別におけるドーパミン受容体の役割音順序弁別テストでは水を報酬として用いており、脳内報酬系と考えられるドーパミン系の関与につき検討した。