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近現代中東・イスラーム世界における世俗主義と宗教間融和に関する研究

(4)博士論文をまとめた単著を刊行する準備を引き続き行い、刊行の目途を立てる。計画(1)と(2)に関して、平成24年度は現地のエジプト情勢が流動的だったこともあり、フィールド調査に赴くことはなかったため、上記のKh・M・ハーリドの著作やL・フーリー編集の『タリーア(前衛)』といった20世紀中葉のエジプトのモダニズムに関連する史資料を収集することが出来なかった。そのため、(1)と(2)については、これまでまとまった成果は上げられていないことを報告しなければならない。計画(3)に関して、2012年10月に韓国の釜山で開催された第9回アジア中東学会に参加し、英語で成果の報告を試みた。内容は、J・D・アフガーニーを中心とする近代のアラブ・イスラーム知識人が、イスラームをはじめとする中東地域の歴史的遺産をどのように解釈し継承を試みたのかを分析するものであった。計画(4)に関しては、博士論文の一部をまとめたものが学術雑誌に掲載されるなど、引き続き単著の刊行に向けて準備を行い、刊行の目途を模索している。本研究の目的は、近現代イスラーム世界、とりわけエジプトを中心とする中東地域におけるモダニズムの系譜を考察する中で、宗派間・宗教間融和の理念と実態を総合的に解明することにある。このような本研究の目的に照らし合わせ、平成25年度は20世紀後半(1970年代)から現在にまで至るモダニズムの展開(マルクス主義の新たな展開や多文化主義など)の分析に取り組むために、研究計画を以下のように立案して申請した。120世紀中葉から現在に至るイスラーム主義とマルクス主義との対話・交差という現象に関して、イスラーム著述家KH・M・ハーリドの著作等の分析や、L・フーリー編集の『タリーア(前衛)』誌の分析を通じて検証する。2上半期に、カイロ大学およびエジプト国立図書館にてフィールド調査を行う。調査では、20世紀中葉から現在までに至るエジプトのモダニズムに関する史資料(アラビア語・英語・仏語の関連文献・雑誌・新聞のほか、研究セミナー・ワークショップの資料、関連機関の当時の資料・パンフレット等)の収集及び聞き取り調査を実施する。31と2の研究の成果として、日本オリエント学会にて報告を行い、論文を投稿する。また、北米中東学会年次大会に参加し、海外への成果発信を試みる。計画1と2に関して、平成25年5月2日から平成25年9月2日にかけて、およそ4カ月間エジプト及びイランにてフィールド調査を実施し、現代中東地域におけるモダニズムの展開に関連する史資料の閲覧・複写・収集を行うとともに、現地の研究者や一般の人々に対してインタビューを実施した。とりわけてエジプトの首都カイロでは、主にエジプト国立図書館にて史資料の閲覧・収集を集中的に行い、20世紀中葉から後半にかけてのマルクス主義や多文化主義に関連する新聞や雑誌の入手に成功するほか、カイロ市内の左派系書店では現代エジプトを代表する知識人や運動家(マフムード・アミーン・アーリム氏やリフアト・サイード前タガンマア党首ら)による著作や研究書を大量に購入することができた。現在、その整理や保存などを含めて、関連史資料の読解と分析を進めている。
高圧加熱処理による小麦アレルゲン低減化に関する研究

小麦粉を粉のままオーブンまたはオートクレーブで加熱すると、未処理のものに比べてタンパク質の溶解性が著しく低下し、主要アレルゲンの抗原性も加熱時間とともに低下することがわかった。さらに、加熱処理したグルテンでラットを飼育すると、グルテンが消化・吸収されず、糞中に排泄されることがわかった。以上のことより、加熱処理小麦粉は、小麦の除去解除を目指すにあたって、小麦粉を試す前の中間食材として利用できる可能性が示唆された。加熱した小麦粉の食材としての特徴を調べた結果、10分程度の加熱までは、菓子類や麺に応用できることがわかった。1小麦粉を粉のままオーブン加熱して、アレルゲンタンパク質を不溶化させることを目的として実験を行った。1小麦粉を粉の状態でオーブン加熱(200°C)すると、時間とともに一部のタンパク質が不溶化した。2SDS-PAGE分析の結果、検出されるアレルゲンタンパク質の量が加熱処理により減少していた。3ELISA分析の結果、水抽出液中のアレルゲン量が、加熱処理により減少していた。4動物実験の結果、加熱処理したグルテンを摂取したラットの糞重量はやや増えていた。5加熱処理後の粉を用いて作ったうどんは、対照に比べて破断強度や破断歪率が低下した。以上のことより、小麦粉を粉の状態で加熱処理することで、調理性・嗜好性はやや低下するものの、小麦アレルゲンを不溶化できる可能性が示唆された。2卵または牛乳をパイナップル果肉と均質化することにより、アレルゲンタンパク質を分解するための調理条件を検討することを目的として実験を行った。1牛乳及び卵のタンパク質はパイナップル果肉と均質化して30分以上おくことにより、一部分解する。2パイナップル果肉で処理した牛乳や卵を調理に用いた場合、膨化を必要としない食品において、嗜好意欲度得点が高かった。3パイナップル果肉処理により、パンケーキ中βラクトグロブリン量は大幅に減少したが、オボアルブミン量は変化していなかった。以上のことより、パイナップル果肉や果汁を用いることにより、熱や消化酵素に対する抵抗性が高いアレルゲンを分解できる可能性が示唆された。・小麦粉を粉の状態でオーブン加熱すると、加熱時間が長いほどタンパク質は不溶化し、水に溶けにくくなった。SDS-PAGE分析の結果、検出されるアレルゲンタンパク質の量が加熱処理により減少していた。一方、ELISA分析の結果、水抽出液中のアレルゲン量が、加熱処理により減少していた。これらの結果も、加熱時間が長くなるほど、減少の程度が大きかった。オーブン加熱したグルテンをタンパク質源としてラットを飼育すると、糞重量が増加する傾向がみられた。・小麦粉を粉の状態でオートクレーブ加熱すると、水や70%エタノールへのタンパク質溶解性が著しく低下した。ELISA分析の結果、尿素とSDSを含む抽出液中のアレルゲン量が、加熱処理により減少していた。・デュラム小麦粉においても、同様に加熱処理の影響がみられた。また、デュラム小麦粉はタンパク質含量が高いものの、加熱処理により物性が変化しにくく、調理に応用しやすいことがわかった。以上のことより、小麦粉を粉の状態で加熱処理することで、主要な小麦アレルゲンを不溶化できる可能性が示唆された。ラットを用いた実験において、加熱処理をした小麦タンパク質の消化性は、確認することができたが、経口感作による血液中の抗体価を測定することができなかった。1小麦粉を粉の状態でオーブン加熱すると、時間とともに一部のタンパク質が不溶化した。4小麦粉を粉の状態でオートクレーブ加熱すると、水や70%エタノールへのタンパク質溶解性が著しく低下した。5ELISA分析の結果、尿素とSDSを含む抽出液中のアレルゲン量が、加熱処理により減少していた。6デュラム小麦粉においても、同様に加熱処理の影響がみられた。7グルテンを粉の状態でオーブン加熱すると、抽出されるタンパク質の量が極端に減少することが、SDS-PAGE分析によりわかった。8ELISA分析の結果、アルコール抽出液中のグリアジンン量が、加熱処理により減少していた。9試験管内での消化実験の結果、加熱処理をしたグルテンは、未処理のグルテンと同様に遊離のアミノ酸が増加した。10動物実験において、オーブン加熱処理したグルテンをタンパク質源として摂取したラットは、体重が極端に減少した。11オーブン加熱処理したグルテンは、大部分が排泄されていた。12オーブン加熱処理群の糞は、タンパク質含量が高いにもかかわらずグリアジンがあまり抽出されなかった。また、グルテンを粉の状態でオーブン加熱処理することで、溶解性が極端に低下し、吸収が阻害される可能性が示唆された。

小麦粉を粉のまま加熱処理することにより、アレルゲンを不溶化できることがわかった。また、パイナップル酵素を用いて小麦アレルゲンを分解できる可能性を探ることができた。今後、加熱条件の検討や調理操作によるアレルゲン分解の方法について、さらに研究を進めることが可能となった。加熱処理小麦粉(低アレルゲン化小麦粉)の調理特性を詳しく調べて、パン、麺、菓子類の製造に利用する。一方、種類の異なる小麦粉のアレルゲンについても、加熱処理による不溶化の条件について調べる。基礎栄養学現時点では、加熱処理の最適な条件が確立できていないため、詳細に検討する。アレルゲンが完全に不溶化できない場合や、不溶化=低アレルゲン化とならない場合は、パイナップル酵素などの利用も検討する。また、実際に調理に応用する場合の問題点について、試作や嗜好調査を繰り返して解決する必要がある。
情報力学の数理的研究とその応用

情報理論,物理学,生物学,工学,認知科学などのあらゆる分野の数理的研究では,"系(システム)"という概念が基本的であり,その系の示す"力学"を考えることはごく普通のことである.こうした系の力学は状態という概念によって記述されている.この状態の変化を調べることが自然科学の研究の主な方法の一つである.一方,状態の持つ性質の一つとして,系の秩序の裏返しである,系の複雑さを調べることが重要になる.また,近年,エントロピー,フラクタル,カオス,ファジ-,不確定さなどの,系の複雑さを表す概念が様々な分野で使われているが,これらは個々の研究者に依ってその意味するところが微妙に異なっている.複雑さという概念が様々な分野で個別に扱われているといっても,それが持つ科学的意味はほぼ共通なものであるはずだから,それらを統一的に扱う方法が存在するはずである.こうした立場から,情報と深く関わる複雑さの概念を新たに捕らえなおし,それと状態の変化の力学を融合したものとして"情報力学"が提案されている.この情報力学の考えを遺伝子解析に適用し,生命現象を解明することが本研究の目的である.量子系のエントロピー理論はvon Neumannに始まり,その後量子統計力学など様々な分野で,その応用がなされてきた.この量子系のエントロピーは,非可換系のエントロピーともいわれ,非可換確率論を土台にその数学的定式化がなされてきた.非可換確率論は量子力学の数学的構造の解析にその端を発し,現在では,統計力学,量子情報理論,場の理論など様々な領域においても数学的基盤を与えるものである.特に,量子系のエントロピーは,情報理論的取り扱いが可能であり,その応用範囲は広い.本研究計画においても,光通信理論における誤り確率の定式化並びに相互エントロピーによる変調効率の比較等を行うことによって,その応用例を見いだすことが出来た.また,ガウス過程への相互エントロピーの応用等も試みることができた.さらに,量子系のエントロピーの最大化,ファジ-エントロピーの諸性質などについても論じた.また,近年,エントロピーの考え方をもう少し広くとらえ,情報力学という系の力学変化を記述する数理体系を提唱し,その具体例について論じている.一方,これらの様々な応用例の土台となる量子系のエントロピーの数学的定式化並びに個々のエントロピーの諸性質,相互関係を一冊の書物にまとめ挙げた.また,現在相互エントロピーの量子マルコフ過程への具体的応用を研究中であり,さらなる知見を得られるものと期待できると思われる.また,光通信過程の厳密な数理的研究を行うためには,光の量子性を考慮し,量子力学系における通信理論(量子通信理論)の定式化が必要となる.そのために,関数解析の手法を用い,相互エントロピーと量子チャネルの定式化を行い,それをベースに,減衰過程の光チャネルの数学的表現を情報力学の立場から,より汎用性のあるものに書き換えた.さらに,このことにより,今まで計算できなかったスクイーズド状態を入力とする通信の誤り確率を厳密に求める方法を見い出した.更に,本研究では,量子系の相対エントロピーの統計十分性への応用とともに,相互エントロピーを新たに定式化した.こうした成果の一つが1993年にSpringer-VerlagからのTMPのシリーズの一冊として出版された"Quantum Entropy and Its Use"であり,情報力学に関するもう一冊の著書"Information Dynamics and Open SystemsもKluwerから出版予定である.情報理論,物理学,生物学,工学,認知科学などのあらゆる分野の数理的研究では,"系(システム)"という概念が基本的であり,その系の示す"力学"を考えることはごく普通のことである.こうした系の力学は状態という概念によって記述されている.この状態の変化を調べることが自然科学の研究の主な方法の一つである.一方,状態の持つ性質の一つとして,系の秩序の裏返しである,系の複雑さを調べることが重要になる.また,近年,エントロピー,フラクタル,カオス,ファジ-,不確定さなどの,系の複雑さを表す概念が様々な分野で使われているが,これらは個々の研究者に依ってその意味するところが微妙に異なっている.複雑さという概念が様々な分野で個別に扱われているといっても,それが持つ科学的意味はほぼ共通なものであるはずだから,それらを統一的に扱う方法が存在するはずである.こうした立場から,情報と深く関わる複雑さの概念を新たに捕らえなおし,それと状態の変化の力学を融合したものとして"情報力学"が提案されている.この情報力学の考えを遺伝子解析に適用し,生命現象を解明することが本研究の目的である.量子系のエントロピー理論はvon Neumannに始まり,その後量子統計力学など様々な分野で,その応用がなされてきた.この量子系のエントロピーは,非可換系のエントロピーともいわれ,非可換確率論を土台にその数学的定式化がなされてきた.非可換確率論は量子力学の数学的構造の解析にその端を発し,現在では,統計力学,量子情報理論,場の理論など様々な領域においても数学的基盤を与えるものである.特に,量子系のエントロピーは,情報理論的取り扱いが可能であり,その応用範囲は広い.本研究計画においても,光通信理論における誤り確率の定式化並びに相互エントロピーによる変調効率の比較等を行うことによって,その応用例を見いだすことが出来た.また,ガウス過程への相互エントロピーの応用等も試みることができた.さらに,量子系のエントロピーの最大化,ファジ-エントロピーの諸性質などについても論じた.

また,近年,エントロピーの考え方をもう少し広くとらえ,情報力学という系の力学変化を記述する数理体系を提唱し,その具体例について論じている.一方,これらの様々な応用例の土台となる量子系のエントロピーの数学的定式化並びに個々のエントロピーの諸性質,相互関係を一冊の書物にまとめ挙げた.また,現在相互エントロピーの量子マルコフ過程への具体的応用を研究中であり,さらなる知見を得られるものと期待できると思われる.また,光通信過程の厳密な数理的研究を行うためには,光の量子性を考慮し,量子力学系における通信理論(量子通信理論)の定式化が必要となる.そのために,関数解析の手法を用い,相互エントロピーと量子チャネルの定式化を行い,それをベースに,減衰過程の光チャネルの数学的表現を情報力学の立場から,より汎用性のあるものに書き換えた.さらに,このことにより,今まで計算できなかったスクイーズド状態を入力とする通信の誤り確率を厳密に求める方法を見い出した.更に,本研究では,量子系の相対エントロピーの統計十分性への応用とともに,相互エントロピーを新たに定式化した.こうした成果の一つが1993年にSpringer-VerlagからのTMPのシリーズの一冊として出版された"Quantum Entropy and Its Use"であり,情報力学に関するもう一冊の著書"Information Dynamics and Open SystemsもKluwerから出版予定である.平成7年度の研究実績について述べる.昨今,理学,工学,生物学の個別分野では取り扱えないような問題が多くなっており,こうした境界領域上の問題を数理的に解析することの重要性がますます高まっている.情報力学は,系の力学と状態という2つの概念からなるものであり,このような境界領域上の様々な問題を複雑さという観点から統一的に扱おうとするものである.本研究は,複雑さと力学の融合である情報力学という観点から,今年度は以下のような研究成果を得た.(1)量子系にK-S型平均エントロピーを量子マルコフ過程を通して導入し,いくつかのモデルについて計算を行い,その有用性を示した.(2)情報力学の複雑量の一つである状態のフラクタル次元の応用として,量子系のIsing modelや古典系のGauss測度やクレーター,河川等の分布に対して適用し,状態のフラクタル次元が,エントロピーでは区別できない複雑さをも表現する指標となることを示した.(3)情報力学の生物学の応用として生体情報理論の分野で,現在,熱望されているマルチプルアライメントをタンパク質の立体構造を考慮して行うことができた.(4)(3)のもう一つの応用として,チャネルという状態変化を表す概念を導入することにより,新たな進化系統樹作成を行うことができた.(5)光通信過程へLiftingを適応し,減衰過程だけでなく生成過程を含めた効率の議論を行うことができた.(6)量子系にK-S型の平均相互エントロピーと平均エントロピーを情報力学の複雑さの指標を用いて定式化し,その応用として光変調方式の新たな情報伝送の効率の議論を行うことができた.(7)量子ゲージ理論の一つの基本原理としてのBRS対称性の解析や,局所的な量子物理の枠組みの中でそれを特徴付ける理論をいかに定義するかという問題について議論を行った.
生体の高次構造と機能の解析を目的とした蛍光実体顕微鏡の開発

生物学領域において、蛍光測定法は通常の光学的測定・観察のみでは得られない種々の情報を与える。特に蛍光顕微鏡と各種の蛍光物質を用いた研究は、細胞内構造や、細胞内pH分布・Ca2+分布という物理的性質の変化などを生きたままで観察することを可能にした。植物ではクロロフィルの自家蛍光を利用して細胞内葉緑体のエネルギー状態を明らかにする方法も開発されている。本計画は、ビデオカメラで画像を取り組むことにより、実体顕微鏡レベルの広視野に蛍光顕微鏡としての機能をつけ加え、現在細胞レベルの研究のために開発されてきた各種蛍光測定法を利用して、多細胞体の組織・器官における生命活動を、個々の細胞と同様新しい側面から明らかにしようというものである。平成5年度において、実体顕微鏡等価の広視野像をビデオカメラを通してコンピューターに取り込む装置を設計・開発した。6年度においては予備実験に基づいて次の点に改良を加えていった。(1)クロロフィルを飽和光で照射するため、励起光対照のためのキセノンランプ部に改良を加え、さらに定常光照射のためにハロゲンランプでの照射も可能にした。また、サンプル下部から透過光で観察する装置をつけ加えた。(2)照射装置にコンピューターからコントロール可能なフィルター交換装置をとりつけた。(3)ビデオカメラの自動作動範囲を広げるため、カメラコントロール装置に改良を加えた。(4)蛍光画像処理のためのプログラムの開発を行った。(5)本装置は励起光照射部に様々な工夫を行っているため、本研究が目的とする広領域蛍光画像用としてばかりではなく、通常の顕微鏡像においても新たな知見を得ることが可能である。そこで、照射装置からの光誘導をすべてライトガイドを用いて行うように設計を変更し、通常の顕微鏡への応用可能性を広げた。(6)改良途中の装置を用いて、緑葉クロロフィルの自家蛍光の誘導現象及びノンフォトケミカルクエンチングの測定の可能性を確認した。装置は、現在尚改良途上にあるが、本研究期間において、当初の目的のために必要な部分はほぼ完成した。今後は、各実験テーマに基づいて改良を加えることと、それぞれの実験テーマに応じた、装置使用のためのノウハウを蓄積していく必要があると思われる。特に蛍光顕微鏡と各種の蛍光物質を用いた研究は、これまでの光学顕微鏡では観察不可能であった細胞内構造や、細胞内pH分布・Ca^<2+>分布という物理的性質の変化などを生きたままで観察することを可能にした。また、植物ではクロロフィルの自家蛍光を利用して細胞内葉緑体のエネルギー状態を明らかにする方法も開発されている。本計画は、実体顕微鏡レベルの広視野に蛍光顕微鏡としての機能をつけ加え、現在細胞レベルの研究のために開発されてきた各種蛍光測定法を利用して、多細胞体の組織・器官における生命活動を、個々の細胞と同様新しい側面から明らかにしようというものである。現在、クロロフィル蛍光の誘導現象及びノンフォトケミカルクエンチングの測定のための励起光照射・蛍光取り込み装置の設計を、若干の変更を加えつつ進めた。特に、キセノンランプからの光路絞り・シャッター、フィルター変更装置等はコンピューターから完全制御できるようにした。また、この蛍光装置は励起光照射部に様々な工夫を行っているため、本研究が目的とする広領域蛍光画像用としてばかりではなく、通常の顕微鏡像においても新たな知見を得ることが可能である。

そこで、照射装置組み込み部に工夫を行い、一般の落射蛍光顕微鏡装置にも使用可能な様に設計を変更した。一方、研究費総額との関連から、市販実体顕微鏡に装置を組み込み、肉眼観察を可能にすることは諦め、ビデオカメラのみで画像を取り込むようにした。また、画像記録装置としてビデオレコーダーを使用せざるを得ないため、コンピュータープログラム上で画像処理の工夫を行いデーター取り込み速度の遅さをカバーできるようにしつつある。生物学領域において、蛍光測定法は通常の光学的測定・観察のみでは得られない種々の情報を与える。特に蛍光顕微鏡と各種の蛍光物質を用いた研究は、細胞内構造や、細胞内pH分布・Ca2+分布という物理的性質の変化などを生きたままで観察することを可能にした。植物ではクロロフィルの自家蛍光を利用して細胞内葉緑体のエネルギー状態を明らかにする方法も開発されている。本計画は、ビデオカメラで画像を取り込むことにより、実体顕微鏡レベルの広視野に蛍光顕微鏡としての機能をつけ加え、現在細胞レベルの研究のために開発されてきた各種蛍光測定法を利用して、多細胞体の組織・器官における生命活動を、個々の細胞と同様新しい側面から明らかにしようというものである。平成5年度において、実体顕微鏡等価の広視野像をビデオカメラを通してコンピューターに取り込む装置を設計・開発した。6年度においては予備実験に基づいて次の点に改良を加えていった。(1)クロロフィルを飽和光で照射するためから、励起光照射のためのキセノンランプ部に改良を加え、さらに定常光照射のためにハロゲンランプでの照射も可能にした。また、サンプル下部から透過光で観察する装置をつけ加えた。(2)照射装置にコンピューターからコントロール可能なフィルター交換装置をとりつけた。(3)ビデオカメラの自動作動範囲を広げるため、カメラコントロール装置に改良を加えた。(4)蛍光画像処理のためのプログラムの開発を行なった。(5)本装置は励起光照射部に様々な工夫を行っているため、本研究が目的とする広領域蛍光画像用としてばかりではなく、通常の顕微鏡像においても新たな知見を得ることが可能である。そこで、照射装置からの光誘導をすべてライトガイドを用いて行うように設計を変更し、通常の顕微鏡への応用可能性を広げた。(6)改良途中の装置を用いて、緑葉クロロフィルの自家蛍光の誘導現象及びノンフォトケミカルクエンチングの測定の可能性を確認した。装置は、現在尚改良途上にあるが、本研究期間において、当初の目的のために必要な部分はほぼ完成した。今後は、各実験テーマに基づいて改良を加えることと、それぞれの実験テーマに応じた、装置使用のためのノウハウを蓄積していく必要があると思われる。
網膜ミクログリアによる緑内障発症の分子基盤解明

本年度は、緑内障モデルマウス網膜の加齢性変化をミクログリアを中心に解析した。最近、神経変性疾患モデルにおいて老化グリアがその発症原因である可能性が報告されたため、網膜の細胞老化マーカー遺伝子(Cdkn2a, Cdkn1a, Serpine1, Cdkn2d)の発現を計測したところ12ヶ月齢のP2Y6KOマウス網膜では野生型に比べ顕著に増加している事を発見した。野生型マウスでは12ヶ月齢でもそれら遺伝子は全く変動せず、P2Y6KOマウスでは細胞老化が促進している事が明らかとなった。網膜の細胞老化とミクログリアとの因果関係を調べるためColony Stimulating Factor 1 Receptor antagonistを用いてミクログリアを除去した。ミクログリアを除去すると前述の遺伝子群はすべて若齢の野生型と同等のレベルまで減少したことから、ミクログリア自身が細胞老化を起こしている可能性が示された。ミクログリアの網膜内の空間分布を検討したところ、視神経乳頭部や血管に接触するミクログリアの数が多い傾向が認められた。また、Isolectin B4強陽性ミクログリアがP2Y6KOマウスでは認められ、これらのミクログリアは細胞老化マーカーSIX6や貪食マーカーCD68陽性であり、ミクログリアの異常な表現型が誘導されている可能性が示された。ミクログリアの表現型と神経障害との関連性を評価するため、急性誘導型緑内障モデルを用いて検討を行った。本モデルはNMDAを硝子体内に投与する急性障害モデルであるが、ミクログリアは投与後3時間から活性化及びTNFa発現増加を示し、ミクログリア抑制や除去の他、TNFa発現を抑制することで神経保護効果が得られた。以上の結果より、本年度は緑内障モデルにおけるミクログリア表現型の変化とその神経障害機構の一端を明らかとした。本研究目標として掲げていた項目のうち、網膜ミクログリアの細胞特異的な変化について「細胞老化」「貪食」の観点からメカニズムの一端を明らかにできた点。また、ミクログリアの変化が神経障害に関わる可能性を明らかにした点。これらの一部は論文(Takeda, Shinozaki et al. GLIA 2018)に投稿し、受理された事などが理由である。現在、さらに詳細に緑内障モデルマウスにおけるミクログリアの機能異常に関する分子メカニズムについて検討を進めており、概ね順調に推移している。特に、緑内障モデルにおいてミクログリアが視神経乳頭部に集積する事に着目して検討したところ、当該部位にP2Y6受容体発現が顕著に高い事やミクログリアも網膜に比べて顕著に集積している事が明らかとなっている。この部位は緑内障早期の異常に関与する部位であり、この領域のミクログリア機能を解析することによってより早期の病態メカニズムの解明に繋がると考えている。昨年度の結果で未解明な部分を更に解析する。具体的には(1)細胞老化を起こしたミクログリアの機能異常に関わる更に詳細な分子メカニズム。(2)視神経乳頭部や視神経におけるミクログリアの機能異常と(3)その分子メカニズムの解明、そして(4)それらを起点とした神経保護機構の解明を目的として研究を推進する予定である。

特に、緑内障モデルにおいてミクログリアが視神経乳頭部に集積する事に着目して検討したところ、当該部位にP2Y6受容体発現が顕著に高い事やミクログリアも網膜に比べて顕著に集積している事が明らかとなっている。この部位は緑内障早期の異常に関与する部位であり、この領域のミクログリア機能を解析することによってより早期の病態メカニズムの解明に繋がると考えている。昨年度の結果で未解明な部分を更に解析する。具体的には(1)細胞老化を起こしたミクログリアの機能異常に関わる更に詳細な分子メカニズム。(2)視神経乳頭部や視神経におけるミクログリアの機能異常と(3)その分子メカニズムの解明、そして(4)それらを起点とした神経保護機構の解明を目的として研究を推進する予定である。実験に使用するモデルマウスの交配が一部不調であり、それらの管理費用や予定していた個体の実験などに変更が生じたため。現在、交配の条件を改善して順調に個体が得られているため、次年度に使用可能の見込みである。
高温電気化学デバイスにおけるポテンシャル分布のその場計測

固体酸化物形燃料電池(SOFC)に代表される高温電気化学デバイスにおける反応元素の化学ポテンシャル分布・変化を,高温,ガス雰囲気制御,通電下というデバイス作動条件下において明らかにすることを目的とした.その結果,SOFC多孔質空気極でのポテンシャル分布の実験的に評価し,有効反応場を特定することに初めて成功した.また,化学ポテンシャル分布が実デバイスに及ぼす影響について,SOFC多孔質空気極をモデル材料に,同材料の熱力学的・速度論的安定性の観点から検討した.固体酸化物形燃料電池(SOFC)に代表される高温電気化学デバイスにおける反応元素の化学ポテンシャル分布・変化を,高温,ガス雰囲気制御,通電下というデバイス作動条件下において明らかにすることを目的とした.その結果,SOFC多孔質空気極でのポテンシャル分布の実験的に評価し,有効反応場を特定することに初めて成功した.また,化学ポテンシャル分布が実デバイスに及ぼす影響について,SOFC多孔質空気極をモデル材料に,同材料の熱力学的・速度論的安定性の観点から検討した.本研究では,固体酸化物形燃料電池(SOFC)に代表される高温電気化学デバイスにおける反応元素の化学ポテンシャル分布・変化を実験的に明らかにすることを目的とする.本年度は,X線吸収分光やラマン分光などの分光測定用の特殊試料ホルダの開発,モデルセルの作製,測定手法の確立を中心に研究を行った.その結果,高温電気化学デバイスの電解質および電極の化学・物理状態を,(1)高温/ガス雰囲気制御下,(2)電気化学反応が進行している状態,(3)優れた位置あるいは時間分解能、で明らかにすることができる手法を確立した.また,これらの装置・手法を用いることにより,酸化物イオン導電体YSZ上に作製したPtあるいは混合導電性酸化物(Nd_2NiO_4)緻密薄膜電極をモデル系に,電解質あるいは電極における酸素ポテンシャル分布・変化を実験的に評価することに成功した.前者ではμmオーダーの位置分解能での測定を行い,電解質内における酸素ポテンシャルが,通電に伴い電極/電解質/ガス界面(三相界面)近傍において大きく変化すること,またその変化は三相界面近傍およそ100μm程度の領域において生じること,を明らかにした.後者ではミリ秒オーダーの時間分解能での測定を行い,混合導電性酸化物電極(100400nm)における酸素ポテンシャルが,通電に伴い電極全体に渡り変化すること,その変化に要する時間は500°C,100%O_2の条件下では数10秒であり,またそれは温度・酸素分圧・電極膜厚によって異なること,を明らかにした.このように高温電気化学デバイスにおける化学ポテンシャル分布・時間変化を実験的に成功した例はこれまでに皆無であり,その学術的・工学的意義は高い.なお,今年度はいずれも測定・解析を容易にするモデル系を用いたが,確立された装置・手法は,実システムをより反映した系への適用も可能である.本研究では,固体酸化物形燃料電池(SOFC)に代表される高温電気化学デバイスにおける反応元素の化学ポテンシャル分布・変化を高温,ガス雰囲気制御,通電下において,実験的に明らかにすることを目的とする.本年度は,化学ポテンシャル分布の実験的直接観察手法としては,前年度までに開発された特殊試料ホルダを使用したX線吸収分光法を主として適用した.SOFC空気極を想定し,酸化物イオン伝導体Ce_<0.9>Gd_<0.1>O_<1.95>上に作製したLa_<1-x>Sr_xCo_<1-y>Fe_yO_<3-δ>(LSCF,x=0.4,y=0,0.8)多孔質電極を測定対象とし,同電極における酸素ポテンシャル分布のその場測定(測定位置分解能:1μm以下)に世界で初めて成功した.その結果,例えば,600°Cの多孔質La_<0.6>Sr_<0.4>CoO_<3-δ>電極における有効反応場はおよそ4μmであることを明らかにした.この結論は,交流インピーダンス測定から間接的に導かれる結論と定量的に一致することが分かった.一方,このようなポテンシャル分布が実デバイスに及ぼす影響について,SOFC空気極の長期安定性を例に検討した.LSCFをモデル材料に,これを高温,酸素分圧勾配下に曝すことにより,同材料の熱力学的・速度論的安定性を調べた.その結果,800°C以上の高温では,酸素ポテンシャル勾配により,LSCFの速度論的分解が生じ,高酸素分圧側でCo,Sr酸化物の析出が起こること,またこの分解は高温ほど顕著であることを明らかにした.さらに,一定の酸素分圧下でも,通電に起因する酸素ポテンシャル勾配により,同様の速度論的分解が生じることを見出した.以上,高温電気化学デバイスにおける化学ポテンシャル分布の実験的評価に初めて成功し,それが実デバイスの耐久性・信頼性に及ぼす影響を明らかにした点で,本研究の学術・工学的意義は高い.本研究では,固体酸化物形燃料電池(SOFC)に代表される高温電気化学デバイスにおける反応元素の化学ポテンシャル分布・変化を,高温,ガス雰囲気制御,通電下というデバイス作動条件下において,実験的に明らかにすることを目的とする.本年度は,前年度までに引き続いてX線吸収分光法を用い,これに電気化学的手法を併用することで,デバイス内の化学ポテンシャル分布のより詳細な理解を試みた.SOFC空気極を想定し,Ce0.9Gd0.1O1.95

上に作製したLa0.6Sr0.4CoO3-d(LSC,x=0.4,y=0, 0.8)多孔質電極あるいは薄膜電極を測定対象とし,酸素ポテンシャル分布のその場測定を行った.特に,間接的手法ではあるがより簡便な交流インピーダンス測定と多孔質電極を模擬した伝送線モデルを用いた解析により得られる結果との比較を行った.その結果,上記電解質/電極系での有効反応場を特定することに成功した.また,このようなポテンシャル分布が実デバイスに及ぼす影響について,SOFC空気極の長期安定性を例に検討した.La1-xSrxCo1-yFeyO3-d(LSCF,x=0.4,y=0, 0.8)の多孔質電極をモデル材料とし,これを電圧印可状態に曝すことにより,同材料の熱力学的・速度論的安定性を調べた.前年度までの緻密焼結体を用いた結果では,同材料を酸素ポテンシャル勾配下におくと,Co,Sr等の速度論的分解が生じることが予測された.しかし,多孔質電極の場合,電圧印可に伴い,電解質/電極近傍に急峻な酸素ポテンシャル勾配が発生するにも関わらず, LSCFの顕著な分解は観測されないことが分かった.このことは,緻密焼結体で見られた速度論的分解を引き起こすカチオン拡散が粒界において生じており,粒界に大きな酸素ポテンシャル差が生じない多孔体の場合には速度論的分解は大きな問題とならない可能性が示唆された.今年度の主目標としていた「高温電気化学デバイスにおけるポテンシャル分布の実験的評価ならびにその検証」については達成された.また,今年度はX線吸収分光を用いた測定に注力したが,ラマン分光を用いた測定にも対応できるよう,測定セルの改良も行い,次年度の測定に向けた準備も完了した.ただし,成果発表に関しては,成果に対する学術論文等の数は十分とは言えず,これについては最終年度に改善する.24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の進捗についてはおおむね順調であり,最終年度もほぼ当初計画に即した形での研究を予定している.今年度までは実デバイスの電解質/電極に即した系において測定を行ってきた.最終年度は,反応部位を特定したパターン電解質/電極を測定対象とし,高温電気化学デバイスにおける反応,イオン輸送現象についての理解をさらに深めることを目指す.また,これまでポテンシャル分布の直接的評価手法としてX線吸収分光法に特化して研究を進めてきたが,最終年度はこれをラマン分光法など,他の測定手法も導入することで,得られるデータの信頼性,再現性を確認する.以上を通して,研究課題である「高温電気化学デバイスにおけるポテンシャル分布のその場計測」を完遂する.24年度が最終年度であるため、記入しない。
ノルム制約を課したポートフォリオ最適化に対する統計的学習に基づく分析

本研究では、90年代以来金融実務や学術分野で注目を集めるVaRとCVaRを最小化するポートフォリオ最適化問題に、ノルム制約(ないしはノルムを制限するような目的関数)を追加したポートフォリオ選択モデルを取り上げた。統計的学習モデルの1つであるν-SVM(ν-サポート・ベクター・マシン)に対する理論的結果(汎化理論)を利用し、提案するモデルの理論的な裏付けの探求と計算実験に基づく実証研究を行った。その結果、ノルム制約付きのモデルが、従来のものに比べ優れた事後パフォーマンスを達成することが示された。本研究では、「ポートフォリオ選択に用いる資産収益率の実現値は、未知の分布からサンプリングされたものである」との立場に立ち、ポートフォリオの決定の際に事後パフォーマンスを意識したモデル構築を目指した。本年度はまず、機械学習分野において既知であるν-サポート・ベクター・マシンの汎化誤差評価を基に、ポートフォリオの事後パフォーマンスに対する損失確率(未知)の上限値、下限値をノンパラメトリックに評価した。その不等式から、当該確率を小さくするための最適化モデルとして、分子が(経験分布の)Value-at-Risk(VaR)あるいはConditional VaR(CVaR)から閾値を引いたもの、分母がポートフォリオ・ベクトルのノルムであるような分数関数を最小にする、定式化を提示した。Charnes-Cooper変換により、ノルム制約付きの問題へと帰着した等価な問題に対する切除平面アルゴリズムを記述した。そこでは、VaRを用いた場合には0-1混合整数計画を、CVaRを用いた場合には線形計画を、それぞれ反復的に解くことで、効率的に局所解を求める。また、年度後半には、分数計画による定式化を避け、右辺パラメータを持つノルム制約を課したVaR/CVaR最小化モデルについて、ノルム制約と近年脚光を浴びているロバスト不等式との関連を指摘した上で、経験的VaR/CVaRを用いたトラッキング・ポートフォリオ・モデルに対し、前述のモデル同様、汎化誤差の評価を示すとともに、ノルム制約付き最適化モデルの実効性の検証について取り組んだ。数値実験の結果、正規乱数、東京証券市場の株価データいずれのデータを用いる場合に対しても、伝統的な(ノルム制約を課さない)モデルに比べ、優れた事後パフォーマンスが得られた。また、実務的な観点から通常課される空売り禁止制約(非負制約)がノルム制約の代理として一定の役割を果たしていることが確認された。本年度は昨年度後半に検討を行ったノルム制約を課したVaR、CVaR最小化に基づくインデックス・トラッキング・ポートフォリオ選択モデルについて、国際数理計画法シンポジウムISMP2009(シカゴ、米国)、INFORMS AnnualMeeting(サンディエゴ、米国)、UC Berkeley(米国)、Stanford University(米国)でのセミナーや日本金融・証券計量工学学会JAFEE夏大会(法政大学・市ヶ谷キャンパス)で成果の発表を行い、国内外の研究者との意見交換を行った。年度中盤には論文の改訂を行い、適当な仮定の下で、ロバストなVaR、CVaR最小化ポートフォリオ・モデルが、ノルム付きVaR、CVaR最小化モデルに帰着できるという新しい理論的な結果を追加すると同時に、実際の株価データに対する実験においてパラメータのチューニング方法の再検討を行い、ノルム制約を課したモデルがそうでない伝統的なモデルに対して、統計的に有意に優れるという結果を追加した上で再投稿した。特に、ロバストVaR、CVaRモデルとの関係については、より実用的なモデルへと拡張する際に有用な知見となると思われる。また、年度終盤には、昨年度まとめた分数計画に基づくモデルに関する論文の改訂に取り組み、計算実験を、改訂前の事前の結果のみ示したものから、パラメータのチューニングを明示し、事後的なパフォーマンスの評価を中心にしたものへと置き換えた。論文については近日中に再度投稿予定である。本研究では90年代以来金融実務や学術分野で注目を集めるVaRとCVaRを最小化するポートフォリオ最適化問題に、ノルム制約(ないしはノルムを考慮した目的関数)を追加したポートフォリオ選択モデルを取り上げ、統計的学習モデルの1つであるv-SVM(v-サポート・ベクター・マシン)に対する理論的結果を利用し、提案するモデルの理論的な裏付けの探求と計算実験に基づく実証研究を行うことを目的とした。当該年度は最悪ケースのコヒレント・リスク尺度を最小にするような、ロバスト最適化タイプの定式化が、罰則項付きコヒレント・リスク最小化になることを示した。これは過年度に展開してきたノルム制約付きCVaR最小化ポートフォリオ・モデルを、最悪ケースCVaRの最小化というロバスト最適化の文脈に沿って解釈するものであると同時に、CVaRを含むより広いリスク尺度についても拡張して成り立つことを示している。罰則項としてノルムを採用することは比較的自然に思われるが、どのノルムを選択するかという点で検討の余地が大きい。そこで本研究では、収益率の確率的な振る舞いを記述するモデルとしてよく使われるマルチファクター・モデルに着目し、その誤差分布(の分散共分散行列)から誘導されるノルムを用いることを提案した。

日経平均採用銘柄に対する適用を行った結果、経験分布をそのまま利用したCVaR最小化モデル、ファクターモデルの推定をそのまま採用したCVaR最小化モデル(Konno,Yuuki,Waki(2002))といった、従来提案されていたCVaR最小化モデルに比べ、事後パフォーマンスが格段に改善することが示された。これらの結果については、米国オースティンで開催されたINFORMS AnnualMeetingで報告を行った。
サルモネラの食細胞内増殖と病原性発現の分子機構

サルモネラはSalmonella Pathogenicity Island (SPI)-1 Type3 secretion system (T3SS)の機能によりマクロファージや樹状細胞に細胞死を誘導するが、この細胞死はCaspase-1依存的な炎症性サイトカインの誘発を伴うピロトーシスという新たな細胞死として位置つけることが提唱されている。我々は、SPI-1 T3SSを過剰に発現するサルモネラが、マクロファージにCaspase-1依存的な細胞死に加えて、Caspase-3依存的な大量のアポトーシスを誘導することを見出し報告している。本年度はCaspase-3活性化経路について詳細な検討を行い、SPI-1 T3SS過剰産生サルモネラ感染マクロファージでは、Caspase-8過剰活性化→Bid→Bax→CytochromeC遊離→Caspase-9活性化の経路により大量のCaspase-3が誘導されていることを明らかにした。さらに、サルモネラSPI-1野生株感染マクロファージにおいてもCaspase-8活性化が起こること、しかしこのレベルのCaspase-8ではCaspase-9, Caspase-3の活性化に至らずアポトーシスは誘導されないことを見出した。サルモネラ感染におけるCaspase-8活性化の意義を明らかにするため、「Caspase-8活性化を介した炎症性サイトカイン誘発経路の存在」の可能性を考え検討を行った。又、Caspase-8活性化に関わるサルモネラのエフェクターを同定するために、SPI1発現を統合的に制御する転写因子HilAにより活性化される遺伝子をDNA arrayを用いて網羅的に解析した。現在までに3つの遺伝子産物がCaspase-8活性化エフェクター候補となっている。本年度の研究は「OMVがマクロファージ細胞内で病原蛋白質を輸送する。」という仮説の証明を第一の目的として行なわれた。又、いかなる細菌種でも解明されていないOMV産生制御機構の解明に取り組んだ。マクロファージ細胞環境下で産生されるOMVのプロテオーム解析OMVの構成タンパク質および内胞されるタンパク質を同定した。それらの中でサルモネラ病原性との関連が強く示唆されたタンパク質、PagC, OmpX, Spy, PgtEについて機能解析を行った。SCV内で生育するサルモネラが、PagC-OMVにより種々の蛋白質をマクロファージ細胞質に輸送する可能性をCya assayを導入して検討した。Cyaは百日咳菌のadenylate cyclase活性を有する毒素であり、真核細胞の細胞質内にのみ存在するカルモジュリン依存的にATPをcAMPに変換する。PagC-Cyaのfusion proteinを持つサルモネラをマクロファージに感染させ、cAMP量を測定した。その結果PagCはマクロファージ細胞内へ輸送されることが明らかとなった。宿主の高次機能との相互作用を引き起こす種々の病原タンパク質がPagC-OMVによりマクロファージ細胞質へ輸送されると考えられる。サルモネラがマクロファージファゴソーム環境シグナルを感知してPagC産生を誘導しPagC-OMVを放出すること、さらにAAA+protease memberのClpXPがPagC-OMV量を厳密に制御することを見出した。ClpXPは、PagC precursorの細胞内安定性を制御していることを明らかにした。
非遺伝性散発性乳癌の発症、悪性進展におけるTREX2複合体因子の機能解析

TREX2複合体構成分子GANPの欠損によりマウス乳癌が自然発症することを明らかにした。ヒト乳癌発症にGANPの機能不全が関与するのかを明らかにする目的で、ganp遺伝子多型(SNPs)を複数同定し、これらが連鎖平衡の関係にあることを示した。乳癌患者と非がん対照者との症例対照研究で、ganp SNPsは乳癌発症に予防的に関わり、またこれらのSNPsを有する群は正常アレルの群と比較して予後良好で、ヒト乳癌発症と悪性進展に関わる可能性がある。ヒト乳癌検体でganp mRNAを解析したところHATドメインを欠失するスプライシング異常を認め、乳癌発症にはGANPのHAT活性が関わる可能性が示唆された。これまでに非遺伝性散発性乳癌発症に関わる候補分子としてGANPを同定した。平成27年度は、1)乳癌発症にGANPが関与しているかをヒトganp遺伝子多型(SNPs)により解析、2)乳癌臨床検体におけるヒトganp遺伝子のスプライシング異常の解析、3)GANPの標的分子の同定とその制御、の三点から解析した。1)に関して、愛知県がんセンター研究所疫学・予防部との共同研究により、乳癌症例約700例と非がん対照者約1400例においてヒトganpゲノム遺伝子上に13カ所のSNPsが存在すること、これらはお互いに連鎖平衡の関係にあることが明らかとなった。現在、これらのSNPsが乳癌発症リスクにどのように影響しているかを解析している。2)に関しては、臨床検体においてもヒトganp遺伝子の異常スプライシングが存在するかを検討した。これまでの解析でヒト乳癌細胞株8種類のうち2種類でスプライシング異常を認め、この異常はカルボキシル末端側(HAT領域)に集中していた。臨床検体10例のmRNAを用いてganp遺伝子のシークエンスを行ったところ、2例においてスプライシングの異常を認めた。まだ解析症例数が少ないが、細胞株の解析結果を考え合わせると、約20%の乳癌症例でスプライシング異常が存在する可能性がある。3)に関しては、乳癌細胞株においてGANPの発現をsiRNAにより低下させ、様々な乳癌発症に関連する分子の発現に影響するかを調べた。その結果、BRCA2の発現は再現よく低下することが判明した。この低下は転写レベルで起こっていることが示され、今後そのメカニズムについてさらなる解析を行う。平成27年度の研究項目としてあげた三点に関しては当初の予定通りに遂行することができた。このうち共同研究として行う1)の進捗がもっとも心配だったが、愛知県がんセンター研究所疫学・予防部の協力を得て予想以上に進めることができた。その理由の一つとして、疫学・予防部で行っている病院プログラムにおけるデータベースにヒトganp遺伝子のジェノタイプがすでに登録されていたことで多数の検体を用いたgenotypingを行う必要がなかったことがあげられる。また2)も他施設との共同研究であるが、所内の倫理審査を受けて予め準備していたため、スムーズに開始することができた。乳癌手術検体から抽出したRNAを用いてRTーPCRを行ったが、目的のバンドが増幅できず、またPCR産物をプラスミドにサブクローニングして多数のクローンをシークエンスすることに時間を費やした。データは予備的であるが、細胞株で見られたヒトganp遺伝子のスプライシング異常を臨床検体でも認め、非遺伝性散発性乳癌の発症にganp遺伝子の機能異常が関わる可能性が示された。現在までに見られているスプライシングの異常はすべてGANP分子のHAT活性の低下を誘導すると考えられ、さらなる解析が必要である。3)の進捗が一番遅れているが、その理由として何故GANP分子の発現を低下させるとBRCA2の発現が低下するのか、という分子メカニズムが明らかにされていないためである。平成28年度にこの点を集中的に行う必要がある。平成28年度は、1)乳癌発症におけるヒトganpゲノムSNPsの関与(平成27年度の解析の継続)、2)乳癌臨床検体におけるヒトganpスプライシング異常、3)GANP以外のTREX2複合体分子の乳癌発症や悪性進展への関与、に関して解析を行った。1)に関して愛知県がんセンター研究所で保管されているデータの解析が進み、ヒトganp SNPsは乳癌発症リスクと強く相関することが明らかになった。この相関は乳癌のフェノタイプとは関係なく、また様々な発症リスクとも相関がみられなかった。現在さらにさらに解析を進め、また乳癌患者予後との相関がみられないかも検討している。2)に関して約50例のヒト乳癌臨床検体から抽出したmRNAを用いてシークエンス解析を行い、約20%でスプライシング異常が起こっており、ほとんどがHATドメインに影響することを確認した。実際にganp遺伝子でHATドメインを欠失されたリコンビナントはHAT活性が消失することを確認した。3)に関してヒト乳癌臨床検体を用いた解析で、PCID2もDSS1も高発現群が低発現群に比べて無再発生存期間が短縮することが明らかになった。また最近BRCA2とTREX2複合体との関連が報告されたが、BRCA2の発現レベルと無再発生存期間とは有意な相関がないことがわかった。現時点でPCID2とDSS1の発現が乳癌発症に影響を与えているというデータはなく、悪性進展にこれらの分子が関わる可能性が示されたため、今後化学療法感受性の観点からさらなる解析を行う。

平成28年度の研究項目としてあげた三点は多少の変更が加わったが当初の予定通りに遂行することができた。1)のヒトganp SNPsは13個のうち10個は連鎖不平衡の関係にあったため、代表的な1個のSNPで乳癌発症リスクとジェノタイプの関係を解析した。三種類のモデルでオッズ比を計算したところ、マイナーアレルを有する集団はメジャーアレルを有する集団に比べて乳癌の発症が約40%に低下することが示され、ganp SNPsのマイナーアレルは乳癌発症リスクに対して抑制的に働くことが示唆された。予定よりも少し時間を要したが、ここまでは当初の計画通りに進行して成果をあげることができた。2)の解析は検体から抽出したRNAの純度にかなり依存する実験だったため、PCRの条件検討に時間を要したが50例の散発性乳癌の検体からのmRNAからcDNAを合成し、その全てをシークエンス解析することができた。予想通り、スプライシング異常をもつ検体ではHAT活性の機能不全が誘導されることがわかり、ヒト乳癌細胞株でみられたスプライシング異常がヒト臨床検体にもみられることを確認した。3)は当初予定した乳腺特異的PCID2欠損マウスの樹立及び解析が自身の異動等が原因で遂行することが不可能になってしまった。これまでの結果を詳細に検討して方針を一部変更して研究を進めることにした。その結果、当初の予想とは異なる解析結果が出たが、これは哺乳細胞におけるTREX複合体の機能を考える上で今後大きな展開がみられると考えられる。研究期間を通じて、1)乳癌発症におけるヒトganpゲノムSNPsの関与、2)乳癌臨床検体におけるヒトganpスプライシング異常、3)GANP以外のTREX2複合体分子の乳癌発症や悪性進展への関与、に関して解析を行った。1)に関して愛知県がんセンター研究所疫学・予防部との共同研究の結果、ヒトganp SNPsは非遺伝性乳癌発症リスクと強く相関することが明らかになった。この相関は乳癌のフェノタイプとは関係なく、また様々な発症リスクとも相関がみられなかった。また発症リスクのみならず乳癌患者予後との相関がみられることも判明した。2)に関しては、ヒト乳癌細胞株2種類でカルボキシル末端側で複数のタイプのスプライシング異常を認めた。さらに約50例のヒト乳癌臨床検体から抽出したmRNAを用いてシークエンス解析を行ったところ、約20%でスプライシング異常が起こっており、ほとんどがHATドメインに影響することを確認した。実際にganp遺伝子でHATドメインを欠失されたリコンビナントはHAT活性が消失することを確認した。すでに申請者らは、遺伝子欠損マウスを用いた解析でGANP欠損が乳癌発症に関わることを示しているが、この原因としてGANPのHAT活性が重要である可能性が示唆された。3)に関してヒト乳癌臨床検体を用いた解析で、PCID2もDSS1も高発現群が低発現群に比べて無再発生存期間が短縮することが明らかになった。また最近BRCA2とTREX2複合体との関連が報告されたが、BRCA2の発現レベルと無再発生存期間とは有意な相関がないことが示されている。