hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
スルホニル尿素薬の新たな標的としてのEpac2の機能とその役割

一方、PKA選択的cAMPアナログである6-Bnz-cAMPとGLBの組み合わせでは主に後期の分泌が増強されるのみであった。したがって、SU薬とGLP-1の組み合わせによるインスリン分泌増強にはEpac2シグナルが重要であることが示唆された。前年度までに、SU薬とcAMPの組み合わせによりEpac2の下流因子であるRap1の活性化が増強されることを明らかにしたが、Rap1活性化の増強とインスリン分泌増強との関連を明らかにするために、cAMPの非存在下でもRap1を強力に活性化する恒常的活性化型Epac2(CA-Epac2)をインスリン分泌細胞株MIN6に導入し、インスリン分泌を検討した。CA-Epac2を発現させた細胞では、対照細胞に比べGLBまたは高濃度グルコース刺激によるインスリン分泌が顕著に増強したことから、Rap1活性化の増強がインスリン分泌増強に寄与することが明らかになった。これまでに、初年度の計画はほぼ遂行できたが、平成23年度以降の計画は一部しか遂行できなかった。しかし研究目的である、SU薬とインクレチンの相互作用におけるEpac2の役割の解明において、今後Epac2の下流シグナルの解明などの詳細な解析は必要であるものの、Epac2シグナルの重要性はこれまでの研究結果からほぼ明らかにされたと考え、「やや遅れている」とした。24年度が最終年度であるため、記入しない。これまでの結果から、SU薬とインクレチンによるインスリン分泌におけるEpac2シグナルの重要性が明らかになった。今後は、Epac2の下流シグナルの解明などのより詳細な研究が重要と考えられることから、平成23年度以降の計画のうち、特にEpac2/Rap1の下流シグナルの同定に重点をおいて研究を進める。研究に必要な実験材料や設備は既に備えており、遂行に問題はないと考えられる。
幹細胞性の維持におけるインターフェロンシグナル制御システムの意義

本申請研究では、表皮幹細胞を題材とし、幹細胞性の維持におけるインターフェロンシグナル制御の重要性について検討した。その結果、I型IFNシグナルの調節因子であるIRF2を欠損するマウス(Irf2-/-マウス)では、コントロールマウスに比べ表皮幹細胞数が、加齢に伴い著しく減少することが判明した。また、細胞系譜追跡実験を行うことで、このような生体内環境では、表皮幹細胞サブセットの早期分化が起こっている可能性が考えれた。本申請研究の目的は、「IRF2を介したIFNシグナル制御がどのように幹細胞の機能維持に貢献しているかを明らかにする」ことである。Irf2-/-マウスは、脱毛や皮膚病変が加齢とともに認められるとともに、この現象がIFNシグナル制御異常によってもたらされることが既に判明している。従って、同マウスでは種々の組織幹細胞の中でも表皮幹細胞が、IFNシグナルの影響を最も強く受けている可能性が考えられる。また、表皮幹細胞の場合には、その機能異常が、脱毛や過形成といった極めて分かりやすいリードアウトとして観察できる点からも、同幹細胞系を観察対象として、IFNシグナルの組織幹細胞への影響を検討することは、研究目標を達成するうえで最も有用と考えられる。H24年度は、まず、23年度の作製したIrf2-/-マウスを背景とする表皮幹細胞レポーターマウス(Irf2-/-; Lgr5-EGFP-Ires-CreERT2; Rosa26-LacZレポーターマウス、及びIrf2-/-;Lgr6-EGFP-Ires-CreERT2; Rosa26-LacZレポーターマウス)を用い、加齢(脱毛及び皮膚病変形成過程)に伴う表皮幹細胞の数的変化を検討した。その結果、Lgr5陽性の毛包形成に関わる幹細胞及びLgr6陽性の表皮及び皮脂腺形成に関わる幹細胞いずれもが、加齢に伴い、脱毛及び表皮過形成を生じたマウスでは減少していた。さらに、これらレポーターマウスを用いて、細胞系譜追跡実験を行ったところ、過形成した表皮や皮脂腺は、Lgr6幹細胞に由来していることが判明した。従って、Irf2-/-マウスの皮膚環境におかれたLgr6幹細胞の場合では、幹細胞性が保たれず過剰な分化を起こしてしまっていると考えられた。他方、Lgr5陽性幹細胞は、表皮過形成に関与しておらず、現時点において同細胞が減少する要因は不明である。申請者は、これまでに、I型IFNシグナルを「負」に制御する転写因子である、「IRF2」を欠損するマウスにおいて、骨髄造血幹細胞数が著しく減少することを見いだし、これが、生理的に分泌されるI型IFNによる外的ストレスを適切に制御できないためであることを明らかにした(Nat. Med. 15:696 (2009))。本申請研究の大きな目標の一つは、造血幹細胞で観察された、このような異常が、皮膚(表皮)などの活発にターンオーバーする他の臓器の組織幹細胞でも同様に認められるかを検証することにある。そこで、本年度は、Irf2-/-マウスを題材に、IFNシグナル制御不全による表皮幹細胞の機能異常について検討を行った。そのために、まず表皮幹細胞サブセットを可視化及び、それらが生み出す細胞系譜をin vivoで追跡可能なレポーターマウスを導入し、交配によりIrf2-/-マウスを背景にした表皮幹細胞レポーターマウスを作製した(Irf2-/-; Lgr5-EGFP-Ires-CreERT2; Rosa26-LacZレポーターマウス、及びIrf2-/-; Lgr6-EGFP-Ires-CreERT2; Rosa26-LacZレポーターマウス)。これらのレポーターマウスを用いたいくつかの解析結果から、Irf2-/-マウスでは、生理的なI型IFNシグナルの制御不全によって表皮幹細胞に過剰な分化が起こり、その結果、表皮過形成が生じている可能性が考えられ、造血幹細胞同様、毛包幹細胞の維持においても、生理的IFNストレスを回避するシステムの必要性が示唆された。本年度は、Irf2-/-マウスを背景とする表皮幹細胞レポーターマウスの交配が比較的スムーズに進んだため、24年度の計画を前倒しし、同マウスの解析を中心に実験を行うこととなった。この点において、今回作製、解析した表皮幹細胞レポーターマウスでは、表皮幹細胞と、それらの幹細胞が生み出す細胞系譜を組織上で可視化することが可能であり、幹細胞の挙動を視覚的に把握できることから、研究の目的を達成するためには、極めて有用なモデルである。また、同マウスでは、フローサイトメーターにより表皮幹細胞の頻度を定量的に解析することも可能である。このような利点から、表皮幹細胞レポーターマウスモデルを優先的に解析することとした。

一方、23年度の計画では、SCL-CreERT : Rosa26- EYFPマウスを用いて造血幹細胞を組織学的に可視化する計画であったが、フローサイトメーター解析において、同マウスでは、幹細胞以外の細胞分画にもYFP陽性細胞が存在し、頻度の稀な造血幹細胞の挙動を組織上で観察するには適しないと考えた。しかしながら、運命追跡実験によって、長期的な幹細胞の機能維持を検討するには有用と考えられるので、引き続き、Irf2-/-マウスを背景とする表皮幹細胞レポーターマウスの作製を行っている。以上、計画した実験系のうち確立できないものもあったが、本年度の研究では、(1)Irf2-/-マウスを背景とした表皮幹細胞レポーターマウスを作製し、(2)このマウスの解析から、表皮幹細胞の機能維持に、IRF2を介したIFNシグナル制御系の存在が重要であることを明らかにできた点で研究目的の達成度は高いと言える。23年度の成果において、表皮幹細胞の長期維持には、IRF2を介した生理的IFNシグナルを制御するシステムが必須であることが判明したので、これを踏まえ、24年度は、(1)IFNシグナルの制御不全が、表皮幹細胞の過剰な分化を引き起こすことをより直接的に証明する。そのために、Irf2と同時にIFNシグナルを欠損したIrf2-/-Ifn-beta-/-マウスの表皮細胞を用いてコロニーアッセイを行い、この系にI型及びII型IFNを添加後、コロニー形成細胞の形態からそれらの分化の度合いを評価する。(Irf2-/-Ifn-beta-/-マウスでは、Irf2-/-マウスに見られた皮膚病変が無症状である。)(2)現在作製中のIrf2-floxマウスと表皮幹細胞レポーターマウスを交配することで表皮幹細胞特異的なIrf2欠損マウスを作製し、同様の表皮幹細胞の異常が認められるかを確認する。この結果から、表皮幹細胞の機能異常が幹細胞にintrinsicなIFNシグナル制御異常によるものかが明らかとなる。(4)Irf2-/-マウスの表皮幹細胞において観察された現象から考えれば、同マウスの造血幹細胞の機能異常も異所性の分化が要因であるかもしれない。そこで、23年度の研究実施計画に示すような、造血幹細胞ニッチとの相互作用に関わることが知られている細胞表面分子の発現をIrf2-/-マウスの造血幹細胞で確認するのみならず、Irf2-/-マウスを背景とした造血幹細胞レポーターマウス(SCL-CreERT : Rosa26- EYFPマウス)を作製し、フローサイトメーター解析から造血幹細胞が生み出す細胞系譜を日を追って追跡する予定である。(1)マウス(2)試薬(自動磁気細胞分離装置用マイクロビーズ、細胞調製用試薬、組織染色用試薬など)(3)抗体(4)血清・培地(5)サイトカイン
偏光レーザー誘起蛍光分光法によるプラズマシースの高空間分解電場分布計測

パルスレーザーでヘリウムの準安定原子を禁制励起(シュタルクおよび電気四極子遷移の励起)して誘起される許容蛍光の偏光度から電場を求めることができる。この方法を高密度プラズマの境界に現れるシース等の電場分布計測へ適用するために、蛍光パルスの立上がり部の偏光度を精度良く測定することができる高速偏光同時計測システムを開発した。これは分光器を透過してきた蛍光パルスをグラントムソン偏光ビームスプリッターにてP偏光とS偏光成分に分離し、2本の時間応答の良い光電子増倍管(立ち上がり時間1ns以下)と2チャンネル高速デジタルストレージオシロスコープ(2.5GS/s)を用いて両成分の波形を同時記録するものである。本装置の性能はグロー放電ヘリウムプラズマからのレーザー誘起蛍光(LIF)を用いて評価した。2つのチャンネルに同時記録された無偏光LIFパルス波形は正確に一致した。これによりショット毎に偏光度を求めることが可能となり、測定精度と信頼性が向上した。また、得られた信号強度から、空間分解能は約0.1mmと見積もられた(但し、準安定原子密度が1×10^<10>cm^<-3>の時)。この計測システムを用いて、ガス密度の高いグロー放電プラズマシースからのLIFの偏光成分を観測した。得られた蛍光の偏光度は、プラズマ中での励起原子と母ガス原子との頻繁な衝突により、非常に早い時刻より急速に減少している。このようなLIF波形でも衝突偏光消失過程を含むレート方程式モデル(本研究にて作成)を用いた解析によって正確に電場を決定できることを示し、この電場計測法が10^8s^<-1>程度の高速偏光消失過程が存在する電子密度やガス密度が高いプラズマにも充分適用できることを実証した。またこの方法は磁場が存在するプラズマにも適用できることも示した。レーザー励起されたヘリウム等の発光原子からの誘起蛍光の偏光度から電場を求めることができる。この方法を高密度プラズマプラズマの境界に現れるシース等の電場分布計測へ適用するためには蛍光パルスの立上がり部の偏光度を制度良く求めることが不可欠である。そのために初年度は既設の分光システムを改良し高速偏光同時計測システムを開発した。即ち分光器を透過してきた蛍光パルスをグラントムソン偏光プリズムにてP偏光とS偏光成分に分離し、2本の時間応答の良い光電子増倍管(立ち上がり時間1ns以下)と2チャンネル高速デジタルストレージオシロスコープ(2.5GS/s)を用いて両成分波形を同時記録する。本装置の性能試験をグロー放電ヘリウムプラズマからのレーザー誘起蛍光(LIF)を用いて行い、従来の方法との比較を行った。その主な改良点を以下に示す。1.測定精度2つのチャンネルに記録された無偏光LIFパルス波形は実験誤差内で良く一致した。これによりショット毎に偏光度を求めることが可能となり、従来の方法と比べて原理的測定精度の向上が達成できた。2.信号利用率光学系の透過率(明るさ)は同程度であり、従って信号利用率は2倍に向上した。また、得られたデータをパーソナルコンピュータにて実時間処理することによって電場強度のその場観測の可能性も示せた。レーザー誘起蛍光の偏光度の空間分布はプラズマ装置(または光学系)を精密ステージに載せて走査する事によって測定するが、その位置決めの機械的精度は3μm以下と極めて高い。しかし、測定で実際に空間分解能を決めるのは信号強度(これは光学系の明るさ、レーザ強度、準安定原子密度によって決まる)である。

すなわち、発光領域を分光器のスリットで切り取るわけであるので、スリット幅を狭くして分解能をあげようとするとそれに比例して蛍光信号強度が低下する。したがって、(1)レーザー光強度を増し励起密度を上げる、(2)観測軸方向の発光領域を広げる(レーザービームをシート状にする)、(3)観測光学系を明るくする、などの対策が必要となる。本研究で開発した偏光同時計測システムの性能に基づいて可能な空間分解能の評価をした結果、分光器を狭帯域干渉フィルターに置き換える、高感度の光電子増倍管の使用、大口径のグラントムソンプリズムの使用などの改善を行えば、準安定原子密度が1×10^<10>cm^<-3>程度で50μmの空間分解が可能であることがわかった。本研究で開発した装置を用いて、磁場を印加したグロー放電プラズマのシース電場分布を測定した。その結果、(1)電子密度やガス密度が高く、励起電子のディスアラインメントによる急速な偏光消失過程が存在するプラズマにも充分適用できること、(2)核融合プラズマの閉じこめと関連して興味が持たれている電場-磁場直交配位においても偏光度の電場依存性を初めて観測し、電場分布を求め得ることを示せた。
乳牛の周産期における生体防御機構の解析と機能修飾に関する研究

周産期乳牛の生体防御機構の解析と機能修飾に関する研究を実施し以下の成績を得た。(1)周産期乳牛の好中球化学発光反応およびp38MAPK活性より、分娩時の好中球CR3およびFcrR刺激反応は有意に低下しており、細胞の情報伝達系と密接に関連していることを明らかにした。(2)白血球機能に及ぼすサイトカイン1L-1β,1L-6,TNF-αの影響1L-1β,TNF-αは好中球の活性酸素生成およびT-リンパ球を活性化し、アポトーシスを早期に誘導することを認めた。刺激に伴う好中球のアポトーシス,アネキシンV発現、細胞内[Ca^<2+>]、濃度およびCaspase-3活性の関連をウシ好中球で明らかにした。(3)好中球のCR3-FcrRの共刺激に伴う機能と情報伝達解析により、共刺激により、O_2^-生成および伝達系(リン酸化)の増強を明らかにした。同産期好中球では、その反応が低率化することを認めた。(4)乳牛へのビタミンE・Se投与と細胞濃度への影響。血清E・Seの分娩時の低下および投与により血清Seは48時間後、Eは6時間でピークに達した。抗酸化活性は投与後13週間で有意に高値を示し機能修飾が認められた。(5)ウシ乳腺へのラクトフェリン(Lf)投与により、白血球機能および乳腺の感染防御効果の向上が示唆された。周産期乳牛の生体防御機構と機能修飾に及ぼす要因について検討し以下の知見を得た。I.炎症性サイトカインとウシ好中球・リンパ球機能との関連(1)サイトカイン(ウシ・リコンビナント)IL-1β,IL-6,TNF-αのウシ好中球機能への影響において,IL-1β(10-10^3ng/ml)で好中球を感作後,Op2刺激によるCL反応に有意な濃度依存性の上昇およびアポトーシス発現率の上昇を認めた。(2)リンパ球幼若化能において,IL-1β,IFN-γ(10-10^2ng/ml)添加で有意な上昇を認めた。(3)炎症時のサイトカイン定量(IL-1β,IL-6)とサイトカイン関連遺伝子発現プロファイルより,急性炎症により両者が修飾されていることを明らかにした。II.周産期乳牛の血清解析と好中球の活性酸素生成能(1)分娩前後においてビタミンA, Eの有意な低下を認めた。(2)ビタミンEと過酸化脂質間に負の相関(γ=-0.55)を認めた。免疫機能修飾との関連性が示唆された。III.周産期乳牛と分娩子牛との関連研究調査対象牛群より,これまで我国で認められていなかった牛複合脊椎形成不全症(CVM)を遺伝子学的に同定し,学術的知見を示し公表した。乳牛の生体防御機構と機能修飾について,白血球機能の解析を中心に検討し以下の成績を得た。1.ウシ白血球機能に及ぼす炎症性サイトカイン(IL-1β,IL-6,TNF-α)の影響周産期の白血球機能への影響について,好中球の化学発光(CL)反応,アポトーシス,およびリンパ球幼若化について検索した。IL-1β,TNF-αは好中球CL反応およびT細胞を濃度依存性に活性化させ,またアポトーシスを早期に誘導することを認めた。刺激に伴う好中球のアポトーシス,アネキシンV発現,細胞内[Ca^<2+>]i濃度,Caspase 3活性について,その特質が明らかにされた。周産期中の血清サイトカイン濃度,発現およびin vitro機能活性への影響から,炎症(乳房炎)に伴う機能修飾の可能性が示唆された。2.ウシ好中球のCR3-FcγR受容体の共刺激に伴う機能と情報伝達解析CR3-

FcR受容体への共刺激により,好中球のO_2^-生成増高および情報伝達系(細胞内([Ca^<2+>]i,チロシンリン酸化)の増強を明らかにした。周産期の好中球機能はこれらの共刺激による増高が低率化する可能性が示唆される。3.貪食細胞のNADPH酸化酵素活性化に伴うO_2^-生成系の解析NADPH p47^<phox>のリン酸化に,P13Kの関与が示唆されたが,Aktの関与は認められなかった。PKCのp47^<phox>リン酸化を認めた。4.ウシ乳腺へのラクトフェリン(Lf)投与とin vivo機能修飾から,乳腺の感染防御機構への増強効果が示唆された。乳牛の生体防御機構と機能修飾について,白血球機能の解析を中心に検討し以下の成績を得た。1.ウシ好中球の補体受容体(CR3)と免疫グロブリンIgGのFc受容体について,共刺激に伴う活性酸素生成および情報伝達系を解析した。好中球CR3-Fc_γR共刺激により,O_2^-生成増高,細胞内Ca濃度上昇,チロシンリン酸化およびp38MAPKの活性増高を認めたことから,情報伝達系と密接に関連していることを明らかにした。2.周産期乳牛の好中球における化学発光反応およびp38MAPK活性の検討より,分娩時の好中球のCR3およびFc_γR刺激によるそれらの有意な低下を認めた。分娩時好中球の反応性低下をリン酸化で示した。3.周産期乳牛へのビタミンE・Se(E・Se),抗酸化酵素(GSH-px),およびE・Se投与によるそれらの動態を検討した。E,Se,GSH-pxは分娩に向けて漸減傾向を示した。E・Se投与により,血清Eは48時間,Seは6時間後にピークを認めた。好中球内のSeは投与48時間にピークを認めた。抗酸化活性は投与後13週に有意に高値を示した。免疫機能の修飾とその動態の把握に手がかりを得た。
朝鮮労働党の言語管理による支配政策研究

(1)『主体の言語理論』を全体像、用語の解読、形成過程のうち、今年度は形成過程から解明した。この「理論」は、指導者が国内政治、国際情勢、韓国との関係についての発言のなかで、言葉に関連したものを研究者集団が収集し、言語を革命の武器とみなした上で、漢字の廃止、語彙整理と新語創造、言語生活の規範、文字改革などのテーマ別に分類し敷衍したもので、指導者の言葉への政治的な関与を称賛する言説であることがわかった。(2)文化語の言語学的な手法は、北朝鮮の朝鮮語研究史と言語政策史を詳細に見て、文化語の開発の手法を明らかにしようとした。分野別に時系列でおって、解明の鍵と予想される文献をいくつか発見した。しかし、対北潮鮮経済制裁のなか、北朝鮮からの文献の入手は不可能で、現在、国内に所蔵されてないか調べている。研究は継続している。(3)語彙の改造は、主に意味の改造、単語の廃止、単語の創造の3つの面で積極的に行われていることを解明した。叢書『人民たちの中で』使われている北朝鮮固有の語彙の意味を1950年代から2007年まで発行された8種類の辞書で、意味記述の変化を調べた結果わかったもので、意味の改造には、記号表現と記号内容のすり替えによる、意味の拡大膨張と意味の縮小の手法があり、単語の使用においては使用が推奨される語彙と忌避される語彙が明記され、個人崇拝や労働党に都合の良い意味を付与した新語の創造が活発に行われていることが具体的な語のレベルまで明らかに出来た。(4)今回の研究で日本に持ち込まれた北朝鮮の書籍雑誌を利用する基本的な研究手順が開発された。簡単に言うと、文献の所在の調査、対象の全体像の把握、時系列による整理と裏付け、資料索引の制作、欠落した部分の調査、個別の研究の開始である。今回は『人民たちの中で』の検索資料をつくった。これは北朝鮮研究の基礎的な道具となろう。今年度の研究は、「思想」、「行動」、「技法」の3つの方面から対象に接近するという研究計画にそって、「思想」を矢野、「行動」を植田、「技法」を岸田が担当し、それぞれが資料の解読にあたり、4回の研究会を開き、それぞれの研究の成果を口頭で発表した。「思想」からは北朝鮮で提唱されている「チュチェの言語理論」の全体像の解明、用語の解読、形成史が対象となった。この結果、「朝鮮文化語」は、ソウルでいう「標準語」を規範化するのとはことなり、朝鮮労働党のために朝鮮語を形態、文法、意味、文体で人為的に手を加え、政治に利用できるよう開発している言語であり、「チュチェの言語理論」とは、その根拠を金日成、金正日の発言におき、朝鮮語改造の方向を示したものであると解釈できた。「行動」からは書き言葉の主たる担い手である知識人に対する政策を解明し、ハングル専用と情報の分断の関係、知識人管理のための手法とその結果をさぐった。金日成の著作を逐一調べた結果、「知識人」とは日本でいう公務員や教育者、技術者などになりうるほどの知識をもった人材を指し、政策的に養成しようとしているが、朝鮮労働党の要求にかなう知識人が慢性的に不足していることが判明した。同時に、知識人の養成と管理に朝鮮文化語が果たしている役割も明らかになった。「技法」からは『主体の朝鮮語学発展史』を中心に研究を進め、チュチェの言語思想以前の1963年までとそれ以降の言語学の研究成果について概況を調べた。ここでは1963年から言語規範の確立のための研究が急に活発になっていることがわかった。研究は継続している。

簡単に言うと、文献の所在の調査、対象の全体像の把握、時系列による整理と裏付け、資料索引の制作、欠落した部分の調査、個別の研究の開始である。今回は『人民たちの中で』の検索資料をつくった。これは北朝鮮研究の基礎的な道具となろう。
抗マラリア活性を有する炭素環フルオロヌクレオシドの合成

当研究室では、抗マラリア薬の開発を目的に化学合成および遺伝子工学の手法を用いて多角的に研究を進めている。最近、抗マラリア薬開発の標的分子となるマラリア原虫の酵素(SAH hydrolase)を発現・精製することに成功した。最近、フッ素原子の置換した炭素環ヌクレオシドがマラリア原虫酵素を選択的に阻害することを見出した。そこで本件究では、抗マラリア薬の開発を目的に塩基部および糖部を化学修飾した炭素環フルオロヌクレオシド誘導体を中心に合成し、それら誘導体のSAH hydrolase阻害活性を評価する。前年度は、2-フルオロノルアリステロマイシンおよびその糖部、または塩基部修飾体の合成を実施し、熱帯勢マラリア原虫酵素に対する阻害活性を調べた。1前年度に引き続きアデニン塩基部2位に各種置換基を有するノルアリステオマイシン誘導体を合成した。2ネプラノシンAの糖部二重結合部分の還元体であるアリステロマイシンの糖部の合成を実施し、対応する2-フルオロアリステロマイシンを合成した。3さらに、その他の2位置換アリステロマイシンの合成法を確立した。4本年度に合成できた炭素環ヌクレオシド誘導体のマラリア原虫およびヒトSAH hydrolase阻害活性を調べたところ、期待どおりに塩基部2位フッ素原子を有するアリシテロマイシンに熱帯熱マラリア原虫酵素に対する選択性を有することを確認した。更に、フッ素原子の置換した炭素環ヌクレオシドがマラリア原虫酵素を選択的に阻害することを見出した。1先ず、パラジウム触媒を用いて2-フルオロアデニンと糖部に相当するシクロペンテン部分をカップリングして、アデニン塩基部2位にフヅ素原子を導入した2-フルオロノルアリステロマイシンの合成に成功した。2 2-フルオロノルアリステロマイシンの糖部および塩基部修飾体の合成を実施し、期待する化合物を得た。3また、ネプラノシンAの糖部二重結合部分の還元体であるアリステロマイシンの糖部の合成を実施し、対応する2-フルオロアリステロマイシンの合成ルートを確立した。4本年度に合成できた炭素環ヌクレオシド誘導体のマラリア原虫およびヒトSAH hydrolase阻害活性を調べたところ、2位フルオロ体に熱帯熱マラリア原虫酵素に対する選択性を確認した。
GCN5のPCAF-HDが担う肝糖新生亢進機構の立体構造からの解明

本研究では、GCN5のE3活性および糖新生亢進との関係の解明を目的としている。初年度である平成30年度は、6つの研究計画のうち、1E2酵素の選別、3Znフィンガー構造の活性における役割の解明、の2つの実験を行った。それぞれの結果の概要を記す。<1E2酵素の選別>実験計画通り、市販のE2酵素10種類を用い、GCN5の自己ユビキチン化に用いられるE2酵素を選別した。結果、UbcH3, UbcH5a, UbcH5b, UbcH5cにおいて明確なポリユビキチン化反応を確認した。UbcH5a, 5b、5cはアミノ酸配列相同性が高く、同様のポリユビキチン化反応パターンを示したため、同様の機構で働くと判断し、次からの実験からは、UbcH5bを用いることにした。次に、UbcH3遺伝子を理化学研究所より購入し、UbcH5bと同様に大腸菌発現系を用いて高純度精製標品を調製した。独自に調製した高純度の2種類のE2酵素を用いて、ポリユビキチン化反応を評価した。結果、UbcH5bがより効率高くGCN5の自己ユビキチン化反応を進めることを見出した。<3Znフィンガー構造の活性における役割の解明>結晶構造からGCN5は特徴的な2核配位のZnフィンガーモチーフを持つことを明らかにしていた。Znに配位する7つの配位残基の前半と後半をアラニンに置換した2種類のアラニン変異体を作成した。同時に、立体構造から同定したZnドメインを欠損させた欠損変異体も作成した。これらをそれぞれ大腸菌で発現させ、自己ユビキチン化活性を測定した。結果、Zn配位はGCN5の安定化に寄与すること、Znドメインを欠損させることによりユビキチン化反応がほぼ消失することを見出した。以上の結果と先行研究で行った結晶構造解析の結果を合わせて、論文を執筆した。現在、投稿準備中である。計画研究で掲げた6つの計画のうち1/3に当たる2つを終えることができた。E2酵素の選別、およびZnフィンガードメインの変異体実験では、E2酵素の持つポリユビキチン化反応に由来するバックグランドの高さから最適な活性測定系の確立に時間を要したが、最終的には測定系の確立に成功した。上記実験が終了したのちに、研究代表者の所属変更があり後半は実験が思うように行えなかったが、論文執筆を行うなど研究活動は順調に前進した。現所属において、研究を推進する環境は整っている。新たに大学院生に研究協力者として参画してもらう計画でおり、研究をより精力的に進めてゆく。本年度は残る計画のうち、2活性ドメイン、活性残基の同定および6Ub転移機構の立体構造からの解明を中心に行う。また、5PKAによるリン酸化とUb転移機構の評価実験も開始する。

新たに大学院生に研究協力者として参画してもらう計画でおり、研究をより精力的に進めてゆく。本年度は残る計画のうち、2活性ドメイン、活性残基の同定および6Ub転移機構の立体構造からの解明を中心に行う。また、5PKAによるリン酸化とUb転移機構の評価実験も開始する。
放射線スペクトル測定データの高分解能化に関する研究

放射線スペクトル測定データのエネルギー分解能を数値的に補正向上させる手法を開発し,実際の測定データを模擬したモデルにこれを当てはめ,その有効性を確認すると共に,測定データの統計的なばらつきと分解能補正の限界の間に存在する不確定性関係についての検討を含む,本手法の適用限界の考察を行なった.真のスペクトルデータは,測定系に固有な応答関数(分解能劣化関数)を通して測定されるが, γ線スペクトロメータでは実測によりこの関数はピーク近傍ではわずかに非対称性を持つものの,ガウス関数とみなすことができるので,モデル計算ではこれを採用した.そしてこの関数による重畳積分で表される成分に対して分解能の補正を行った.用いた解析手法は,ベイズの定理を基本とした確率論的手法であり,初期推定値は測定データをそのまま用いた.また,この種の問題でよく生ずる振動と非負性の問題を解決するために,相関を有する対数正規分布を確率密度関数として用いた.始めに,ラインスペクトルを真のピークと仮定し,これを分解能劣化関数で交換して理想的な測定データを作成し,これを密度関数として作成した種々の統計精度を有する模擬測定データの分解能を補正した.この結果,振動が生ずることなく分解能は向上し,その補正限界は測定データの分解能方向の不確定性に強く関係していることが分った.次に, 2つのピークが複合したスペクトルデータに対する補正を行った.初期共分散情報を逆ワイヤシュトラウス変換を応用することにより,通常測定され裾の部分が重なりあった程度のデータでは十分な補正が可能であり,本手法による分離・分解の限界は,精度の良い測定データでピーク間距離が分解能(1α),ピーク強度比が2倍前後であることが分った.尚,分解能補正計算は測定データのI/0がリアルタイムで可能なマイクロ・コピューター(PC-9801XA)で行ない,計算時間は約2分であった.放射線スペクトル測定データのエネルギー分解能を数値的に補正向上させる手法を開発し,実際の測定データを模擬したモデルにこれを当てはめ,その有効性を確認すると共に,測定データの統計的なばらつきと分解能補正の限界の間に存在する不確定性関係についての検討を含む,本手法の適用限界の考察を行なった.真のスペクトルデータは,測定系に固有な応答関数(分解能劣化関数)を通して測定されるが, γ線スペクトロメータでは実測によりこの関数はピーク近傍ではわずかに非対称性を持つものの,ガウス関数とみなすことができるので,モデル計算ではこれを採用した.そしてこの関数による重畳積分で表される成分に対して分解能の補正を行った.用いた解析手法は,ベイズの定理を基本とした確率論的手法であり,初期推定値は測定データをそのまま用いた.また,この種の問題でよく生ずる振動と非負性の問題を解決するために,相関を有する対数正規分布を確率密度関数として用いた.始めに,ラインスペクトルを真のピークと仮定し,これを分解能劣化関数で交換して理想的な測定データを作成し,これを密度関数として作成した種々の統計精度を有する模擬測定データの分解能を補正した.この結果,振動が生ずることなく分解能は向上し,その補正限界は測定データの分解能方向の不確定性に強く関係していることが分った.次に, 2つのピークが複合したスペクトルデータに対する補正を行った.初期共分散情報を逆ワイヤシュトラウス変換を応用することにより,通常測定され裾の部分が重なりあった程度のデータでは十分な補正が可能であり,本手法による分離・分解の限界は,精度の良い測定データでピーク間距離が分解能(1α),ピーク強度比が2倍前後であることが分った.尚,分解能補正計算は測定データのI/0がリアルタイムで可能なマイクロ・コピューター(PC-9801XA)で行ない,計算時間は約2分であった.放射線スペクトル測定データのエネルギー分解能を数値データ的に補正向上させる手法を開発し、実際の測定データを模擬したモデルにこれを当てはめその有効性を確認すると共に、データの統計的なばらつきと分解能補正の限界の間に存在する不確定性関係について検討を行った。真のスペクトル・データは、測定系に固有な応答関数(分解能劣化関数)を通して測定されるが、γ線スペクトロメータにおけるそれは、実測によりピーク近傍ではわずかに非対称性を持つものの、ガウス関数とみなすことができる。それ故、モデル計算においては応答関数をガウス関数とし、実測データのガウス関数のconvolutionで表される成分に対し、分解能補正を行った。また、真のスペクトルは、ライン・スペクトルとし、上記の関数で劣化された理想的なスペクトル・データを基に、これを確率密度関数として種々の統計精度を有する模擬測定データを作成し、これらに対してuntoldingと呼ばれる手法を適用し分解能の補正を行った。本解析に用いたuntolding手法は、ベイズの定理を基本とした確率論的手法のため初期推定値を必要とするが、測定データをそのままこれとして用いた。この種の問題で良く生ずる振動を抑えるために正の相関に相当する不確定性情報もあわせて与えた。この結果、振動を生ずることなく分解能は向上したが、補正しきれない成分が依然として残った。これは、もともと連続関数である対象をパルス・ハイト分布で扱う上で生ずる離散誤差等のバイアス成分と、測定データが持つ統計精度に起因する分解能の不確定性成分の和であることが分った。統計精度約1%の模擬測定データで分解能は約2.5倍向上した。尚、以上の計算はマイクロ・コンピュータ(PC-9801XA)で行い、通常のγ線ピーク解析プログラムとほぼ同じ計算時間で行うことができた。
ヒスチジン高含有タンパク質摂取による摂食抑制

本研究は、ヒスチジン高含有タンパク質摂取による摂食抑制作用を調べることを目的とし、ヒトを対象とした食事調査を行い、摂食量(エネルギー摂取量)とタンパク質摂取量当たりのヒスチジン摂取量との相関関係を調べた。平成11年度は日本国内の3カ所(都市部、海浜部、山間部)において食事調査を行った。その結果、いずれの地域でもエネルギー摂取量とタンパク質摂取量当たりのヒスチジン摂取量との間には負の相関関係が求められた。またこの傾向は女性の方が男性よりも高く、海浜部の女性では1%の危険率で有意な負の相関が認められた。平成12年度は、中華人民共和国黒竜江省とカナダブリティッシュコロンビア州において食事調査を行った。ヒスチジンは海水魚、特にカツオやマグロなどの赤身魚およびサバやイワシなどの多獲性赤身魚に多く含まれている。中華人民共和国黒竜江省は、魚は摂取するがその種類は淡水魚が多い地域として、カナダブリティッシュコロンビア州は、魚を食べる習慣がある人種とない人種が共存する地域として設定した。中華人民共和国黒竜江省の調査結果では、日本の調査と同様に、エネルギー摂取量とタンパク質摂取量当たりのヒスチジン摂取量との間には負の相関関係が認められ、その傾向は女性の方が男性より高かった。しかし、エネルギー摂取量とタンパク質摂取量当たりのヒスチジン摂取量との間の負の相関関係は日本の場合より低かった。この地域におけるヒスチジンの供給源としては大豆が考えられた。現在カナダにおける調査資料の解析中である。以上の結果より、カツオやマグロなどのヒスチジン含量の高いタンパク質を含む食品を多く摂取すると摂食抑制作用が現れることが示唆された。この現象は、摂取量したヒスチジンが体内でヒスタミンに変わりヒスタミンニューロを刺激したためではないかと考察された。本研究は、ヒスチジン含量の高いタンパク質による摂食抑制作用を解明するため、ヒトを対象とした食事調査を行い、エネルギー摂取量とタンパク質摂取量当たりのヒスチジン摂取量との関係を調べることを目的とした。日本国内の同一地域の都市部(愛媛県松山市およびその近郊)、農村部(愛媛県上浮穴郡久万町)、海浜部(愛媛県越智郡岩城村)を調査対象地区とし、各地区ごとに約50名から100名の食事調査を行った。食事調査はアンケート形式で3日間行った。調査後、4訂食品成分表を用いて各対象者の1日当たりのエネルギー、タンパク質、ヒスチジン摂取量を算出し、エネルギー摂取量とタンパク質摂取量、ヒスチジン摂取量、およびタンパク質摂取量当たりのヒスチジン摂取量との相関を求めた。いずれの対象地区でも、エネルギー摂取量とタンパク質摂取量との間には有意な正の相関関係が認められた。しかし、エネルギー摂取量とヒスチジン摂取量との間には有意な正の相関関係は認められるものの、相関係数はタンパク質摂取量との間の場合より小さくなり、エネルギー摂取量とタンパク質摂取量当たりのヒスチジン摂取量との間には有意ではないものの負の相関関係があった。この傾向は魚の摂取量が一番多かった海浜部で顕著に認められた。さらに、海浜部の女性対象者では、エネルギー摂取量とタンパク質摂取量当たりのヒスチジン摂取量との間に有意な負の相関関係が認められた。一般に魚(特に赤身および多獲性赤身魚)にはヒスチジンが多く含まれている。したがってこれらの結果から、ヒスチジン含量の高いタンパク質を摂取する割合が高いほど、摂食量が少なくなる傾向があることが示唆された。次年度は、計画通り海外(北米および中国)における食事調査を行う予定である。
ヒトDNAポリメラーゼζの損傷乗り越えDNA複製に関する構造研究

遺伝情報を保持するDNAは,外的および内的要因によって損傷を受けている。それに対して細胞は修復システムを持っている。しかしDNA複製中に生じた損傷に対して積極的に修復するシステムはない。複製型DNAポリメラーゼは損傷に遭遇すると複製を停止してしまう。そこで細胞はいくつかの方法で複製停止を回避する。その一つの方法が損傷乗り越えDNA合成(TLS)である。TLSでは損傷に特化された特殊なDNAポリメラーゼが一時的に働き複製の停止を回避する。その特殊なDNAポリメラーゼは,Polη,Polι,Polκ,REV1,Polζ(REV7-REV1複合体)などである。このなかで,REV1,REV3,REV7は多様な複合体を形成し,TLSにおける中心的なDNAポリメラーゼである。本研究では,X線結晶構造解析法によって,ヒトREV1,REV3,REV7が形成する超分子複合体の立体構造を世界に先駆けて決定し,REV1,REV3,REV7の複合体形成・DNA合成のメカニズムを解明することを目的としており,得られる結果はTLSシステム全体の解明に繋がると考えている。大腸菌による共発現系を用いてヒトREV7-REV3複合体を調製した。さらにREV7-REV3複合体の結晶化に成功し,筑波高エネルギー加速器研究機構放射光施設において1.90A分解能のX線回折強度データの収集に成功した。多波長異常分散法による構造解析にむけてセレノメチオニン置換体タンパク質の調製およびその結晶化に成功している。一方では,重原子同型置換法での解析も進めており,構造解析に有効な重原子誘導体の調製に成功している。現在,REV7-REV3複合体の構造解析を進めているところである。本課題は、ヒトDNAポリメラーゼζ(Polζ)の構造生物学的研究である。Polζは、DNA複製時の変異導入の大部分に関与している損傷乗り越え型DNAポリメラーゼ(TLSポリメラーゼ)であり、哺乳類のTLSポリメラーゼなかで唯一、生存に必須な酵素である。Polζは触媒サブユニット(REV3)と補助サブユニット(REV7)から構成されている。また、REV7は、REV3とは独立に、REV7単独で細胞周期チェックポイントに関与する。ヒトPolζの構造解析を目指し、1)REV7単体、2)REV3触媒ドメイン、3)REV7-REV3複合体の試料調製を行った。1)REV7単体を大腸菌内で大量発現させると大部分が不溶性になってしまい、収量が少ないという問題があった。今回、大腸菌破砕時の溶液条件の検討を行い、大部分を可溶性なものとして回収することに成功した。こうして得られたREV3単体を用いて結晶化条件の検討を行っているが、現在のところ結晶は得られていない。引き続き結晶化条件の検討を進める。また、超遠心分析を行ったところ、低濃度ではREV7は単量体で存在することを明らかとした。2)ヒトREV3はアミノ酸残基数3130の単一のポリペプチド鎖からなる分子量約353kDaのタンパク質であり、誰もヒトREV3全長の調製に成功していない。よって、REV3触媒ドメインのみの試料調製を試みた。大腸菌によるいくつかの発現系を構築したが、発現・可溶化はするものの、安定性に欠け、精製標品を得ることができなかった。今後ドメインの切り出しについて、検討をする必要がある。3)REV3のREV7結合領域について、最適化を行い、REV7-REV3複合体の大量調製に成功した。えられたREV7-REV3を用いて、現在結晶化条件の検索を行っている。
医薬品比較システム開発とそれを用いたアカデミック・ディテーリング効果に関する研究

1アカデミック・ディテーリング支援医薬品比較システム開発では、株式会社メディカルデータベースの協力により、添付文書やインタビューフォームの情報を基に医薬品の特性をわかりやすく比較するためのインターフェイス設計を行い、システム会社に委託した。医薬品の使い分けポイントとなる基礎データについて、今後、創薬バイオインフォマティクスプロジェクト開発のデータベースとつなぐ予定である。2アカデミック・ディテーラー養成プログラムの実施では、第2回アカデミック・ディテーラー養成プログラムAコース「基礎薬学の臨床活用」を2018.12.23に開催した。がん化学療法の制吐療法について、基礎系教員と臨床系教員が合同で講義を行い、開発中の医薬品比較システムを使用してスモール・グループ・ディスカッションを行うアクティブラーニング型の研修を行った。アカデミック・ディテーラー養成プログラムBコース「アカデミック・ディテーリングの意義を理解しよう」は2019.2.23開催し、海外でのアカデミック・ディテーリング研修を参考に不眠症治療薬をテーマに基礎系と臨床系教員合同でアクティブ・ラーニングを行った。3アカデミック・ディテーリング効果に関する研究は脂質異常症のアカデミック・ディテーリング資材を開発し、スタチン系を推奨するとともにスタチン系の中でも医薬品の特性から使い分けポイントを示した。脂質異常症の薬物治療の最適化を目指した医師に対する倫理審査を通り、ただいま、養成したアカデミック・ディテーラーが在籍する3つの医療機関において協力いただけることとなった。1アカデミック・ディテーリング支援医薬品比較システム開発については、開発委託費用の関係もあり、やや遅れ気味である。開発予算が確保できれば、開発を進め、実装を開始する。2アカデミック・ディテーラー養成プログラムは順調に実施しているが、資材開発など、さらなるシナジー効果を追い求め、米国・カナダの資材を参考に更なる充実を目指す。3アカデミック・ディテーリング効果に関する研究は倫理審査を通り、ただいま、養成したアカデミック・ディテーラーが在籍する3つの医療機関において倫理審査を予定している。アカデミック・ディテーラーは13名要請していたので、もう少し多くの病院で協力いただけるように引き続き、依頼を行う予定である。2018年度はアカデミック・ディテーラー第1号を15名輩出した。2019年度はアカデミック・ディテー第1号が各自の病院において、医師にアカデミック・ディテーリング行い、その結果、処方行動に影響を与えたかどうかついて検証を行う研究に協力いただく予定である。すでに本学倫理審査の承認を得て、研究協力要請を行っている。本部門で養成したアカデミック・ディテーラーが医師の処方行動に影響を与え、適正化する効果を確認できれば、厚生労働省に日本の医療にアカデミック・ディテーリングが必要であるとアピールでき、医療の仕組みを変えることにつながる。そして、ヒューストン大学薬学部で2018年度より開始された疾患領域別の基礎と臨床の統合教育プログラムを視察することで、世界的な視野に立ち、日本のアカデミック・ディテーリングの更なる充実を諮る効果が期待される。また、本部門の基礎系教員と臨床系教員と共同で、プロトンポンプ阻害様式の認識における疑義を解消するために、実験研究を開始した。結果によっては教科書レベル書籍の改訂につながる可能性もあり、部門のシナジー効果による貴重な成果が期待される。さらにアカデミック・ディテーリング支援システムの基盤である基礎薬学データベースは、今後、創薬バイオインフォマティクスプロジェクト、製薬会社医薬品情報提供部門と連携し、産学官コンソーシアムを立ち上げ、日本のアカデミック・ディテーリング・データセンターを創成する予定である。アカデミック・ディテーラー養成プログラムは2年目を迎え、全国から受講者が集まってくるようになった。今後、アカデミック・ディテーリングの効果に関するエビデンスが確立できれば、日本の薬物治療の質の向上に大きく貢献し、更なる本学のアピールにつながると考える。1.医薬品比較システムの開発(小茂田、宮崎、根岸、真野、寺下、和田)基礎薬学データを比較できるインターフェイス設計と、基礎薬学データをわかりやすく比較でき、使い分けポイントがわかるアカデミック・ディテーリング用画面設計を行い、システムの開発を委託した。添付文書情報と研究協力者である寺下氏が開発した構造式と薬物動態データも比較できるようにシステムに組み込んだ。さらに薬物治療ガイドラインの記載内容や腎障害時の注意表示、検査実施注意喚起についても比較表示できるように開発を進めた。2.アカデミック・ディテーラーの養成(山本、小茂田、後藤、和田)2017年12月23日に第一回アカデミック・ディテーラー養成プログラムAコース(基礎薬学の臨床活用)を開始した。基礎薬学を臨床につなぐために有機化学研究者である和田氏と臨床系教員とのディスカッションを重ね、構造式の違いが副作用に与える影響について講義内容を充実させた。2018年2月25日にはBコースとして、山本氏が米国NaRCADのアカデミック・ディテーリング研修を受けた経験を活かし、そのカリキュラムとプラクティスに準じたプログラムを開発し実施した。3.アカデミック・ディテーリング効果に関する研究(小茂田、根岸、真野)海外のアカデミック・ディテーリング教育を視察し、日本に最適なアカデミック・ディテーリングの研究デザインを検討した。日本版アカデミック・ディテーリングは、基礎を臨床につなぐ薬学的視点とエビデンス活用により医薬品比較情報を能動的に発信する新たな医薬品情報提供アプローチと定義し、アカデミック・ディテーラーの使命は医師の処方行動に影響を与えることとした。アカデミック・ディテーリング効果を検証する方法としてアカデミック・ディテーリング実施前後の処方変化を処方箋調査する方法について検討を進めた。

1.医薬品比較システムの開発本部門でオリジナルデータベースのアイデアを出し、それを共同研究企業であるメディカルデータベース株式会社がデータベースの開発を進める場合と、メディカルデータベース株式会社が先進的にすでに開発していたデータベースをシステムに活用させていただくという連携が順調に進んだため、データベース開発がほぼ予定通り進んでいる。2.アカデミック・ディテーリング普及に向けた活動日本におけるアカデミック・ディテーリングの普及に向けて、学会でシンポジウムを企画した。1日本医薬品情報学会シンポジウム企画「アカデミック・ディテーリングを実践しよう!公正中立な医薬品情報活動の推進」2第27回日本医療薬学会年会(千葉)シンポジウムを企画「アカデミック・ディテーラーが処方行動を最適化する次世代薬剤師の意識改革へ」3第138年会日本薬学会(金沢)シンポジウムを企画「最適処方に導くアカデミック・ディテーリング基礎薬学とエビデンス活用による処方支援」3.アカデミック・ディテーラー養成プログラム開始医療現場の薬剤師が参加する学会でシンポジウムを企画することで、アカデミック・ディテーラー養成プログラムは特に公募しなかったが、病院薬剤師18名、教員3名、製薬企業1名、保管薬局2名の合計25名の意欲ある優秀な薬剤師が参加した。参加者はアカデミック・ディテーラーのパイオニアとして活動していただけると大きな期待を寄せることができ、順調にアカデミック・ディテーラー養成を開始することができた。1アカデミック・ディテーリング支援医薬品比較システム開発では、株式会社メディカルデータベースの協力により、添付文書やインタビューフォームの情報を基に医薬品の特性をわかりやすく比較するためのインターフェイス設計を行い、システム会社に委託した。医薬品の使い分けポイントとなる基礎データについて、今後、創薬バイオインフォマティクスプロジェクト開発のデータベースとつなぐ予定である。2アカデミック・ディテーラー養成プログラムの実施では、第2回アカデミック・ディテーラー養成プログラムAコース「基礎薬学の臨床活用」を2018.12.23に開催した。がん化学療法の制吐療法について、基礎系教員と臨床系教員が合同で講義を行い、開発中の医薬品比較システムを使用してスモール・グループ・ディスカッションを行うアクティブラーニング型の研修を行った。アカデミック・ディテーラー養成プログラムBコース「アカデミック・ディテーリングの意義を理解しよう」は2019.2.23開催し、海外でのアカデミック・ディテーリング研修を参考に不眠症治療薬をテーマに基礎系と臨床系教員合同でアクティブ・ラーニングを行った。
脳死・臓器移植に関する比較宗教学的研究

平成14年度平成17年度に科学研究費補助金基盤研究B(1)の助成を受けて実施した「脳死・臓器移植に関する比較宗教学的研究」の成果について報告する。本研究に関わった研究者チームの通称である「<いのち>の研究会」では、当初、脳死・臓器移植に焦点を当てて研究を推進し、香港、シンガポール、フィリピン、インド、スリランカ、アメリカなどにおいて、積極的なフィールドワークを展開した。それら異なった宗教文化をもつ国々における海外調査によって学び得た知識と体験は、じつに貴重なものであった。しかし世界の生命倫理研究の趨勢から、脳死・臓器移植に加えて、クローン技術、人胚性幹細胞の再生利用、人工生殖、安楽死と尊厳死、人間改造など、広く生命倫理全般に関わる問題を扱うことが有意義であるとの見解に達し、各メンバーがその方針に沿って、それぞれの研究を推進した。「<いのち>の研究会」の強みは、宗教学、医療、法医学、哲学、人類学など異なった分野を専門とする学者が学際的な見地から活発に意見交換することによって、偏りのない生命倫理を模索したことである。それぞれが学会や講演などにおいて意欲的に成果発表をしたことは言うまでもないが、第一線で活躍する海外の学者や日本国内の臨床医も、積極的に研究会に招くことによって、非常に含蓄のある議論が実現できた。とくに2003年10月29日に東京の学士会館で開催した<いのち>のワークショップ『生命科学とスピリチュアリティー:生命倫理への新たなアプローチ』は、内外メディアの注目を集め、三百人以上の聴衆が参加することになった。このワークショップのために招いたアメリカのブッシュ大統領生命倫理諮問委員会メンバーのウィリアム・ハールバット・スタンフォード大学教授と公私両面において意見交換の場をもつことができたことは、特筆に値する。科研費助成による本研究は、一応終止符を打つことになったが、「<いのち>の研究会」全員が、さらなる研究発展のために共同することを約している。それは、われわれが欧米先進国から導入された生命倫理を鵜呑みにするのではなく、アジア文化の中で育まれた固有の生命観に考慮を加えながら、商業主義に冒されず、しかも普遍性をもつ新しい生命倫理を樹立し、それを社会に向けて発信していくことを念願としているからである平成14年度平成17年度に科学研究費補助金基盤研究B(1)の助成を受けて実施した「脳死・臓器移植に関する比較宗教学的研究」の成果について報告する。それは、われわれが欧米先進国から導入された生命倫理を鵜呑みにするのではなく、アジア文化の中で育まれた固有の生命観に考慮を加えながら、商業主義に冒されず、しかも普遍性をもつ新しい生命倫理を樹立し、それを社会に向けて発信していくことを念願としているからである平成十四年度から始まった四年計画の本研究であるが、初年度だけで、すでに五回の研究会を開催した。会場には東京外国語大学本郷サテライトを使ったが、毎回全員出席で熱心な議論が展開することになった。医療技術とバイオ産業が急激に進展していく現況下、研究テーマを脳死および臓器移植のみに限定することは非現実的であり、おのずからクローン技術、胚幹細胞の再生利用、人工生殖などの分野も視野に入れることになった。その上で、行政や法医学の専門家からの意見に耳を傾けた。各研究分担者が積極的に研究を推進していることは言うまでもないが、とくにその一員である島薗進(日本宗教学会会長)は、日本における生命倫理研究の第一人者として、本研究会での学際的な意見交換を重視している。さらに研究協力者として新たに、西谷修・東京外国語大学大学院教授菱山豊・文科省研究振興局ライフサイエンス課生命倫理安全対策室長などが加わったことは非常に心強い。これからも、現場の医師などを積極的に招聰していく計画がある。

また研究会のみならず、海外調査旅行も積極的に実践し、じつに質の高い貴重な情報を収集することができた。具体的には、香港・シンガポールにおける臓器移植状況の調査、フィリピンにおける臓器売買市場の調査、アメリカ・カナダにおけるバイオ産業の調査などである。斯様に本研究会では、着々と研究成果をあげつつあり、それをなるべく早急に一般社会人にも報告していく責務を感じており、来年度中には公開の生命倫理シンポジウムを開催することを予定している。平成15年度は、本科研費助成を受ける<いのち>の研究会(通称)にとって、非常に実り多い年となった。まず最も注目すべきは、11月に学士会館で国際ワークショップ「生命科学とスピリチュアリティー」を開催したことである。ゲストとして、ブッシュ大統領生命倫理諮問委員会の重要メンバーであるW.Hurlbutスタンフォード大学教授を迎えた。他のパネリストは本研究会のメンバー5名が担当したが、会場には約三百人の聴衆が集まり、討議の内容は読売新聞などに大きく報道された。今年は四回の定例研究会を開催し、各メンバーが研究発表を行い、熱のこもった議論を展開した。また、スリランカでの眼球贈与運動の実態調査(上田、町田)、インド・ヒンズー文化における生命観の調査(島薗、粟屋、鎌田、加藤、町田)と、二度にわたって海外調査を実施した。研究成果としては、次ページに掲載した研究分担者の論文以外に、6月には粟屋がクロアチア生命倫理学会主催国際会議で、11月には島薗および町田が兵庫県立国際会議場での国際会議「生命科学と人間性の危機」で、それぞれ講演をした。研究分担者のみならず、研究協力者による研究成果にも顕著なものがある。たとえば主なものだけあげれば、菱山豊・政策研究大学院教授の単著『生命倫理ハンドブック』(築地書館)、加藤真三・慶応大学医学部講師の英語論文「Organ Transplantationand brain-deaddonors : a Japanese donor's perspective」(Mortality 9:13-26)、古澤有峰・東京大学COE「死生学の構築」特任助手の論文「病院のチャプレンとスピリチュアリティ:アメリカ、ハワイ、日本」『現代宗教2003』(東京堂出版)所収などがある。すでに平成16年度の研究計画も審議済みであり、来年度は国際宗教学宗教史学会世界大会へのチーム参加として、海外で活躍する第一級の研究者と、二つのパネルで討論することを予定している。さらに、本科研最終年度に向けて、出版事業の本格的準備に取りかかる。平成16年度は<いのち>の研究会(通称)メンバーが一層活躍した年であった。2005年3月29日に東京・高輪で開催された第19回国際宗教学宗教史会議世界大会にて、研究会メンバーがパネル(英語):『諸宗教から見た<いのち>の尊厳』(町田宗鳳・司会及び「幹細胞の再生利用とクローン技術をめぐって」発表。韓国よりKangnam大学神学部Heup Young KIM教授を招聘)、『現代医療とスピリチュアリティー』(上田紀行・司会、樋野興夫・発表)、「「配慮」と「心遣い」-「がん哲学」に学ぶ」(加藤眞三)、「医療現場におけるスピリチュアリティーとは」)、シンポジウム(英語):