hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アロプリノールによる重症薬疹のメカニズム解析

アロプリノール及びフェニトインをモデル医薬品として、ヒト肝由来組織を用い、反応性代謝物と生体内タンパク質との共有結合体(アダクト)を生成するかどうかを検討した。フェニトインでは、チトクロームP450活性及び細胞内グルタチオン濃度が、アダクト生成に重要であることが示された。また、アロプリノールの主な代謝経路にチトクロームP450の関連を示す報告はされていないが、本研究では、生体内でアダクトを生成する際、チトクロームP450が関わっている可能性が示され、ハプテン仮説の成立が示唆された。本研究の目的は、フェニトイン及びアロプリノールをモデル医薬品として、不明な点が多いスティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症の初期メカニズムを明らかにすることである。医薬品が代謝活性化を受けて蛋白質と共有結合するかどうかを明らかにするため、ヒト肝組織由来試料を用いて、反応性代物と生体内蛋白質との共有結合体(アダクト)生成の条件検討を行った。14C標識アロプリノールは合成依頼品であるため、まず入手容易な14C標識フェニトインを用いた実験を行った。14C標識した薬剤をサイトゾル、ミクロソーム画分及びヒト初代肝細胞と反応させ、得られた抽出蛋白についてSDS-PAGEを行い、ゲルをPVDFメンブランに転写後またはゲルをゲルドライヤーで乾燥後、放射性同位体検出用プレートに露光した。14C標識フェニトインを用いた実験では、NADPH添加条件下でミクロソームと反応させた沈殿画分及びヒト初代肝細胞と反応させて得られた抽出蛋白で、14C標識フェニトインが結合したと推定されるアダクト蛋白質のバンドが検出された。14C標識アロプリノールを用いた実験では、NADPH添加条件下でサイトゾルのみ、サイトゾルにミクロソームを加え反応させて得られた抽出蛋白、及びヒト初代肝細胞と反応させて得られた抽出蛋白では明確なバンドは検出されなかった。しかし、ヒト初代肝細胞を破砕して得られたホモジネートをNADPH添加条件下で反応させ、その沈殿画分から抽出した蛋白で、75-100KDa付近にバンドが検出された。このバンドは14C標識アロプリノールが結合したと推定されるアダクト蛋白質と考えられる。アロプリノールの主な代謝経路には、P450の関連を示すものは報告されていないが、この結果は、アロプリノールが生体内でアダクトを生成する際、P450が関わっていることを示唆するものである。スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)および中毒性表皮壊死症(TEN)は、重篤な皮膚障害の一種であり、発症率は非常に低いが、致死率が比較的高く、予後が悪い。この発症の一因は薬の副作用であり、免疫反応が関わっているとされるが、詳細なメカニズムは未だに不明な部分が多い。本研究では、本副作用を発現しやすいアロプリノールを主対象医薬品としてSJS/TENの初期メカニズムを明らかにすることを目的としている。平成23年度は、医薬品が代謝活性化を受けて蛋白質と共有結合するかどうかを明らかにするため、ヒト肝組織由来試料を用いて、重症薬疹を発現しやすいとされ標識体が比較的安価である14C標識フェニトインを対象に、反応性代物と生体内蛋白質との共有結合体(アダクト)生成の条件検討を行った。14C標識フェニトインを肝組織由来試料であるS9、サイトゾルおよびミクロソーム画分と反応させた。蛋白を抽出し、SDS-PAGEを行い、ゲルをPVDFメンブランに転写後、放射性同位体検出用スクリーンに露光し、フェニトインアダクト蛋白のバンドの有無を確認した。その結果、NADPH添加条件下でミクロソームのみを用いて反応させた沈殿画分から得られた抽出蛋白で、バンドが検出された。このバンドは、14C-フェニトインが結合したと推定されるアダクト蛋白質と考えられる。一方、S9およびサイトゾルをミクロソームに加えて反応させた沈殿画分では、20日露光後もバンドは検出されなかった。S9およびサイトゾルにはグルタチオン等の反応性代謝物除去関連因子が含まれており、この影響によるものと考えられる。今後、二次元電気泳動を行い、アダクト蛋白のスポットを切り出し、質量分析により同定する予定である。また、これらの条件検討結果を踏まえて、14C標識アロプリノールを用いて反応を行い、得られたアダクト蛋白について同定を進める予定である。本研究では、主対象医薬品としてアロプリノールを使用するが、アロプリノールの14C標識体は、合成依頼品で量的な余裕がないため、アダクト生成の条件検討を、市販されており、安価なフェニトインの14C標識体を使用して行った。

フェニトイン14C標識体を肝組織と反応させ、得られた抽出蛋白を用いてSDS-PAGEを行いゲルをPVDFメンブランに転写後、放射性同位体検出用スクリーンに露光し、フェニトインアダクト蛋白のバンドの有無を確認した。この中で、放射性同位体検出用スクリーンに露光する際、アダクト蛋白の生成が少なく、シグナルが弱いと20日間以上の露光が必要となる。条件検討の1,2回目の実験では、アダクト蛋白の生成がほとんど見られず、露光を20日間行ってもバンドが検出されなかったが、露光には時間がかかってしまった。また、ミクロソームと反応させて得られた抽出蛋白では、4日間の露光でバンドが確認できたが、予想よりもアダクト生成が少なく、二次元電気泳動を行い、スポットの確認をするためには、20日以上露光が必要である。また、初代培養肝細胞を用いた実験も行い、細胞内グルタチオンレベルを低下させた条件で、薄いながらバンドが認められた。以上のことから、平成23年度は、フェニトインのアダクト蛋白のバンドを確認することで終了した。次年度は、フェニトイン標識体を用いた実験を踏まえて、アロプリノール標識体の実験を行う予定である。14C標識フェニトインを用いた実験では、ヒト肝ミクロソーム、およびヒト初代培養肝細胞を用いて反応させたサンプルでフェニトインアダクト蛋白と予想されるバンドが検出されており、今後、二次元電気泳動、スポットの切り出し、質量分析による同定を進める。フェニトインを用いた実験を踏まえ、14C標識アロプリノールでのヒト肝組織由来試料を用いたアダクト生成反応条件を構築する。露光に時間がかかるため、条件検討は、できるだけ同時進行で行う。アロプリノールを代謝活性化する酵素はキサンチンオキシダーゼと推定されるため、14C標識したアロプリノールをグルタチオン低下剤と共に肝細胞処理し、得られた抽出蛋白を二次元電気泳動で分離し、質量分析により、アロプリノールアダクト蛋白を同定する。さらに予定通り、同定した蛋白アダクトの分解による、アロプリノール結合抗原ペプチドの生成、生成したアロプリノール結合ペプチドの小胞体内への取り込み、アロプリノール結合抗原ペプチドのHLA-B*5801への結合と細胞表面への提示に関する研究を行う。本研究課題は、実験の進行がやや遅れており、次年度に使用する予定の研究費が生じた。平成24年度は、肝ミクロソーム、ヒト肝細胞、二次元電気泳動用(プレキャストゲルや泳動用バッファーなど)、質量分析用(カラムや溶媒など)、細胞培養用(培地、フラスコなど)、組換えDNA実験用、放射活性測定用の試薬・器具の消耗品購入や国内学会参加のための旅費に使用する予定である。
顔面部における癌性および神経因性疼痛の細胞分子生物学的病態解析

本研究は、ラットの顎・顔面部レベルにおける癌性疼痛および神経因性疼痛の病態について三叉神経脊髄路核の特定の神経細胞の傷害性(c-fos発現-apoptosis)の発現と、その治療法を検討した。癌性疼痛(下顎骨内へのlytic tumor cell注入)および神経因性疼痛(下歯槽神経管内シリコン注入)の病態モデルでの下口唇部への痛覚刺激への反応と脳脊髄液中glutamate濃度(:HPLC-ECD法)を検討するとともに病理組織学的検討では三叉神経脊髄路核を摘出、凍結し、組織切片を作成した(神経因性疼痛モデル:5、10日後、癌性モデル:20,25日後)。これらの組織切片に対してprogrammed cell deathに関係すると考えられるc-fos遺伝子発現(in situ hybridization法)とDNA断片化に対するTUNEL染色を施して検討した。痛覚閾値の上昇は神経因性疼痛モデルでは3日から25日まで、癌性疼痛モデルでは18日から25日まで出現した。脳脊髄液中glutamate濃度は神経因性疼痛モデルで10日目に20%、癌性疼痛モデルでは20日目に30%以上の増加が認められた。また、三叉神経脊髄路核の病理組織学的変化では神経因性疼痛モデルの5日でc-fos蛋白陽性の増加が、10日ではネクローシスの増加が認められた。癌性疼痛モデルでは20日目にc-fos蛋白陽性とネクローシスの増加が認められた。神経因性疼痛モデルヘのN型Ca2+チャネル阻害薬や5-HT2A阻害薬の投与は痛覚閾値の低下を抑制し、c-fos蛋白陽性やネクローシスの増加を抑制した。以上から、癌性および神経因性疼痛によるprogrammed cell deathが明かとなるとともに、N型Ca2+チャネル阻害薬や5-HT2A阻害薬の慢性疼痛への効果が明かとなり、癌性および神経因性疼痛における治療法の方向性が示された。顔面部における癌性および神経因性疼痛の細胞分子生物学的病態解析を解明するために初年度は、癌性および神経因性疼痛のモデルの作成を行った。雄Sprauge-Dawleyラット(300-350g)をハロタン(23%)/酸素麻酔下に下顎骨にドリルにて小孔を開け,癌細胞(Lytic tumor cell)の注入を行い,骨膜,皮膚の縫合を行う。手術後21日目から25日までの癌細胞(Lytic tumor cell)注入部への触刺激による低域値刺激に対する反応を観察している。また、神経因性疼痛モデルはラットをハロタン(23%)/酸素をマスクで吸入させ、眼下下孔部にレジンを挿入し、モデル作成を行行った。これらモデルに大槽よりITにループ型マイクロダイアリシスプローベを挿入し、先端が三叉神経核レベルに位置するよう留置し、手術後1、3、7、14日まで筆による低域値刺激に対する反応を観察するとともに、脳脊髄液中glutamate濃度変化の検討をダイアリシスプローベからの人工脳脊髄液潅流し、各病日に採取し、脳脊髄液中glutamate濃度を検討している。ラットを任意に以下の群に分け、薬物投与はモデル作成後より開始(浸透圧ポンプ)し、持続注入する。(1)偽手術群:開創術のみ。(2)非治療群:生理食塩水を持続静注。

透析液は分析まで-80°C下で保存し、透析液中のglutamate濃度はOPA誘導体化して、HPLC-ECD法で定量的に測定し、癌性疼痛ラットおよび神経因性疼痛ラットの脳脊髄液中glutamate濃度を検討している。初年度に作成した顔面部の癌性および神経因性疼痛のモデルの作成を使用して,手術後21日目から25日までの癌細胞(Lytic tumor cell)注入部への触刺激にこよる低域値刺激に対する反応を観察した。また、これらのラットに大槽よりITにループ型マイクロダイアリシスプローべを挿入し、先端が三叉神経核レベルに位置するよう留置し、手術後1、3、7、14日の脳脊髄液中glutamate濃度変化の検討をダイアリシスプローべからの人工脳脊髄液潅流を利用して検討した。ラットは任意に(1)偽手術群:開創術のみ。(2)非治療群:生理食塩水を持続静注に分け、透析液中のglutamate濃度をOPA誘導体化して、HPLC-ECD法で定量的に測定した。その結果、癌性および神経因性疼痛のラットの低域値刺激に対する反応では神経因性疼痛ラットでは術後5日日頃から疼痛が出現し、癌性疼痛ラットでは術後20日目頃に出現することが明かとなった。脳脊髄液中glutamate濃度変化の検討では神経因性疼痛ラットで7日目頃に髄液中glutamate濃度が著明に上昇することが明かとなった。現在、分子生物学的(病理学的)検討として、癌性および神経因性疼痛ラットの術後21,22,23,24日後および1、3、7、14日目に三叉神経脊髄路核の組織切片を作成してprogrammed cell deathに関係すると考えられるc-fos遺伝子発現をin situ hybridization法にて検討している。また、異なる組織切片でDNA断片化に対するTUNEL染色とFas、Fas-ligandに対する免疫染色を施して検討している。次に、programmed cell deathがラジカル、サイトカインとどのような相互関係を有するかを検討するために、ニカラベン(OHラジカル捕捉剤)、interleukin-1 receptor阻害薬、TNF-α阻害薬を経静脈的に投与して遺伝子発現と細胞死を観察している。平成12年度に顔面部の癌性および神経因性疼痛のモデルを作成,手術後21日目から25日までの癌細胞(Lytic tumor cell)注入部への触刺激による低域値刺激に対する反応を観察した。平成13年度は、これらのラットに大槽よりITにループ型マイクロダイアリシスプローベを挿入し、手術後1、3、7、14日の脳脊髄液中glutamate濃度変化の検討を人工脳脊髄液潅流を利用して検討した。その結果、癌性および神経因性疼痛のラットの低域値刺激に対する反応では神経因性疼痛ラットでは術後5日目頃から疼痛が出現し、癌性疼痛ラットでは術後20日目頃に出現することが明かとなった。
鶏肉由来ESBLの分布と遺伝子の伝播過程に関する研究

国外において食肉から基質特異性拡張型β-lactamase(ESBL)産生菌検出の報告があり、食肉を介することでこれらの耐性菌が市中に蔓延する一因となっていることが示唆されている。国内においても家禽類の糞便からESBLおよびプラスミド性AmpC(pAmpC)β-lactamase産生菌の報告があることから、本研究では市販国産鶏肉からのESBL並びにpAmpC β-lactamase産生菌の検出を試みそれらをコードする遺伝子について検討した。検出を試みた結果、約50%の鶏肉からESBLまたはpAmpC β-lactamaseを産生する大腸菌、肺炎桿菌、Enterobacter cloacae、Proteus mirabilis等が検出された。β-lactamaseをコードする遺伝子型はこれまで国内において臨床材料からの検出の報告のあるCTX-M-2,9,14、CMY-2型や、欧州における分離頻度の高いCTX-M-15型、世界的に分離が稀であるCTX-M-8型等であった。これらの遺伝子はプラスミド上に存在し、接合伝達または形質転換により他の菌に伝播することが可能であり、それらのinc/rep typingは臨床分離株で報告されているものと同様のタイプに属することが明らかとなった。鶏肉から分離されたESBLおよびpAmpC β-lactamase産生株はパルスフィールドゲル電気泳動のパターン、プラスミドの制限酵素切断パターン、multi locus sequence typing(MLST)において臨床分離株と同様のものは確認されなかったが、β-lactamaseをコードする遺伝子の周辺構造が臨床分離株の構造と一致するものも確認されたため、鶏肉より分離された薬剤耐性菌が直接ヒトに伝播するのではなく、これらをコードする遺伝子がプラスミドやトランスポゾンによる伝播機構を介して食肉やヒトへ広まる可能性が示唆された。
ヴァティカン図書館所蔵ビザンティン詩篇写本の図像生成

ヴァティカン図書館所蔵ギリシア語写本1927番は、旧約聖書の『詩篇』を本文とし、100以上の豪華な図像を有する、12世紀前半に制作されたとされる写本である。ビザンティン世界の詩篇写本には、旧約聖書である本文に対し、本文に記されない他の典拠に基づく挿絵を描く複雑な機能を持つ作例があるが、1927番もまた他に類例のない多様な挿絵を持っている。本研究は、同写本に描かれた、詩篇著者とされる旧約の王ダヴィデが登場する箇所を中心に、同写本の全体像を明らかにするための基礎研究を目的とする。ヴァティカン図書館所蔵ギリシア語写本1927番(以下「1927番」)は、旧約聖書の『詩篇』を本文とし、テキストの間に100以上の豪華な図像を有する12世紀前半に制作された写本である。ビザンティン世界の詩篇写本には、旧約聖書である本文に対し、新約聖書や他の典拠に基づく挿絵を描く複雑な機能を持つ作例があるが、1927番もまた、他に類例のない多様な挿絵を持っている。本研究は、1927番に描かれた、詩篇著者とされる旧約の王ダヴィデが登場する箇所、及び新約聖書の物語図像を中心に、他に類例のない同写本の全体像を明らかにする試みである。初年度はまず1927番の概説、およびこれまで指摘されてこなかった同写本の図像選択における特徴を指摘する論文を執筆し、鹿島美術研究に発表した。具体的には、先行研究において根拠もなく「予型論的解釈がされていない」とされていた同写本において、明らかに予型論的解釈に基づいて図像が選択、配置された箇所を発見し、指摘した。旧約聖書に登場するアブサロムと、イスカリオテのユダが対応している箇所である。これをもって1927番の有する図像群に対し、新しいアプローチを示した。11月にはローマ、およびヴァティカンにおける現地調査を行い、2018年末には研究成果公開促進費を受けてビザンティン余白詩篇写本についての研究をまとめた単行本を出版した。同書は前年度の申請に基づき刊行が決定したが、入稿作業は年内であったため、初稿の段階で本研究の成果も多少ではあるが追加することが出来た。スタート支援は年度の後半から交付が決定し、予算の執行が可能になるため、現地における調査は夏期休暇を使えず短期間しか行えなかったものの、年度内の論文の執筆、及び本研究計画の成果も反映させた単行本出版が叶い、おおむね順調に進展していると言えるだろう。また、出版は次年度になってしまうが、現在も同計画に関する論文を執筆中である。本研究計画の二年目は、引き続き資料の収集と分析、ならびにヴァティカン図書館写本室をはじめとする現地における調査を行う。1927番特有の図像選択の理由を明らかにするために、ストックホルム大学のクロスティーニ教授らの神学研究の進捗を窺いつつ、基本的にはキリスト伝挿絵を中心に、本文との関係の分析を続ける。図像の数が多く、また類例のないものがほとんどであるため、本研究計画においては写本全体の図像の分類を中心とするが、具体的に関係性を指摘できるものについては、論文としてまとめていく。

スタート支援は年度の後半から交付が決定し、予算の執行が可能になるため、現地における調査は夏期休暇を使えず短期間しか行えなかったものの、年度内の論文の執筆、及び本研究計画の成果も反映させた単行本出版が叶い、おおむね順調に進展していると言えるだろう。また、出版は次年度になってしまうが、現在も同計画に関する論文を執筆中である。本研究計画の二年目は、引き続き資料の収集と分析、ならびにヴァティカン図書館写本室をはじめとする現地における調査を行う。1927番特有の図像選択の理由を明らかにするために、ストックホルム大学のクロスティーニ教授らの神学研究の進捗を窺いつつ、基本的にはキリスト伝挿絵を中心に、本文との関係の分析を続ける。図像の数が多く、また類例のないものがほとんどであるため、本研究計画においては写本全体の図像の分類を中心とするが、具体的に関係性を指摘できるものについては、論文としてまとめていく。
企業の金融契約の動態的変化と企業ダイナミクス

金融環境が企業ダイナミクスに与える効果を分析した結果、金融市場の寡占化は、情報の非対称性が高い産業で開廃業を低下させるが、その効果は、ゾンビ企業が多い産業で小さくなることが判明した。公的資金による流動性供給は、市場の寡占化の負の影響を相殺することも分かった。次に、成長期にある企業の銀行関係が、企業の内部資金の蓄積に与える影響について分析した。分析から、長期的排他的銀行関係を持つ企業では、現金保有比率が低く資金制約が緩和されるが、小規模企業では、メインバンク依存度が高いほど現金保有比率が高く、ホールドアップ問題が示唆された。これらの結果は、企業ダイナミクスが金融環境に影響されることを示唆する。本研究の目的は、企業をとりまく金融環境が成長、退出等の企業ダイナミクスに与える影響について、実証的に解明することにある。平成26年度は、金融契約が企業ダイナミクスに与える影響に関する文献サーベイを行い、検証仮説を導出した。さらに、企業ダイナミクスにかかわる個別企業レベルのデータベースの構築に取り組んだ。上場企業の財務データと上場以降の企業の取引銀行の財務データをマッチングさせたデータベースを作成した。本研究の目的は、企業を取り巻く金融環境が成長、退出等の企業ダイナミクスに与える影響について、実証的に解明することにある。平成27年度は、昨年度作成したデータベースを用いて、企業の銀行関係が新興企業の資金制約に与える影響について実証分析を行った。その結果、新興企業群では、銀行取引関係の集中度が高く、メインバンク関係が長いほど、現金保有比率が高く、資金制約にあっていることが発見された。また新興企業でも情報の非対称性が低く、社債市場へのアクセスがある企業では、銀行効果は弱くなることも発見された。さらに、これら銀行効果の現金保有政策に与える効果は、成熟企業では見られず、競争的な金融環境が企業の資金制約を緩和することが示唆された。以上の研究成果は、"Bank Relationships and Cash Holdings: Evidence from Japanese Firms"という論文にまとめ、国際学会で2回、国内学会で1回、その他セミナー等で報告され、査読付き国際雑誌に投稿された。また、関連研究として、金融危機がアジア企業の資金調達面に与えた分析も行った。分析結果は、論文としてまとめられ、国際学会やセミナーで報告されるとともに、ディスカッションペーパーとしてまとめられ、現在査読付き国際雑誌に投稿中である。本年度の目標は、IPO時点の企業の金融環境を初期時点として、その後の金融契約の変遷が企業ダイナミクスに及ぼす影響を分析することであった。企業の金融環境の変化が、企業成長に及ぼす影響については、分析が進められているものの、退出行動までには分析が進められなかった。その理由としては、第一論文の改訂作業に時間がかかっているためである。また、データ入力・整理を支援してくれる大学院生の雇用がうまく進まなかった点も理由として挙げられる。特に、金融契約のダイナミクスに着目し、初期の金融契約と資金提供者との関係やそれらの動態的変化が、企業成長、存続、ボラティリティ、雇用創出等に与える影響を明らかにする。平成28年度には、開廃業と地域金融市場の銀行間競争の関係に関する論文が、書籍の第8章として、出版された。論文では、地域金融市場が寡占的であるほど、外部資金依存度が高く無形固定資産比率の高い産業で開業率も廃業率もともに低下することを報告した。これらの結果は、地域金融市場が寡占的であるほど、情報の非対称性の高い産業では、新規参入企業の資金制約が緩和されにくく、開廃業が低迷し、経済が活性化されなくなっていることを示唆する。さらに、企業の資本構成の調整と投資行動のタイミングに関する論文を投稿し、学術雑誌に掲載された。論文では、企業は、取引費用と資本構成の調整費用を考慮し、投資スパイクのある場合に、調整を行いやすいこと、企業の資金制約の有無や企業の成長度合いによっても実物投資機会の影響が異なることを明らかにした。さらに、世界金融危機時における企業グループ内の資金移動の効率性に関する論文を国内外の学会で報告した。論文では、企業の資金制約が非常に厳しくなる金融危機時に、企業グループ内での資本移動により、資金制約が緩和するかどうかを、経済発展度合いと絡めて考察した。創業間もない企業の資金調達環境のデータが十分揃わず、研究計画の見直しを迫られたこと、計画変更後、中小企業データベースを購入したが、全世界2億社程度の企業財務情報を収録しているデータベースであるため、データ処理に想定以上の時間を要し、計画通りに研究が進行しなかったことが理由として挙げられる。本研究の目的は、企業をとりまく金融環境が開業、成長、退出等の企業ダイナミクスに与える影響について、実証的に解明することにある。平成29年度には、銀行の市場支配力と銀行の資金再配分機能が、開廃業に与える影響に関する研究成果を学会報告し、論文投稿した。分析から、銀行の市場支配力が高いほど、無形資産投資の多い産業で開廃業率が高くなる一方、銀行の市場支配力の効果は、ゾンビ企業が多い産業では弱くなるという結果を得た。他方、金融危機時に政府からの資金援助を受けた金融機関が主要な貸し手となる地域では、無形資産の多い産業で、開業率が高まるという結果を得た。これらの結果は、貸出市場の競争条件のみならず、銀行の資金再配分機能の健全性や流動性供給力が企業ダイナミクスに影響を与えることを示唆する。さらに、成長期の企業の現金保有行動に関する研究成果を学会報告し、国際学術雑誌に論文投稿した。

企業の現金保有動機は、取引動機と予備的動機に大別される。成長機会があるが、資金制約に陥りやすい企業ほど、将来の投資機会に備えて現金を保有すると考えられる。銀行との緊密な関係は、情報の非対称度が高く、資本市場からの資金調達が困難な企業の資金制約を緩和するため、企業の現金保有比率は低下すると予想される。他方、銀行関係が集中すると、ホールドアップ問題に遭遇し、過剰な現金保有が起こりうる。分析から、成長期の企業の現金保有比率は、銀行関係が集中するほど、低下するものの、規模の小さい企業では逆の結果を得た。また、社債市場へのアクセスがある企業では、こうした銀行取引関係の効果は、見られなかった。これらの結果は、銀行関係の内生性を考慮しても変わらなかった。企業の現金保有行動は、金融危機時と平常時は変わらなかったが、東北大震災時には異なり、多くの金融機関と取引関係がある企業では資金制約が緩和されていることが判明した。金融環境が企業ダイナミクスに与える効果を分析した結果、金融市場の寡占化は、情報の非対称性が高い産業で開廃業を低下させるが、その効果は、ゾンビ企業が多い産業で小さくなることが判明した。公的資金による流動性供給は、市場の寡占化の負の影響を相殺することも分かった。次に、成長期にある企業の銀行関係が、企業の内部資金の蓄積に与える影響について分析した。分析から、長期的排他的銀行関係を持つ企業では、現金保有比率が低く資金制約が緩和されるが、小規模企業では、メインバンク依存度が高いほど現金保有比率が高く、ホールドアップ問題が示唆された。これらの結果は、企業ダイナミクスが金融環境に影響されることを示唆する。本年度の目標は、成長や退出、雇用機会の創出等の企業ダイナミクスにかかわる個別企業レベルのデータベースの構築と個別企業の金融環境情報の整備であった。しかし、個別企業のIPO以前の取引先金融機関情報が、データベースにはなく、収集作業が難航したこと、また資料整理・収集のための研究支援者が得られなかったため、計画通りに進まず、遅れが生じている。来年度は、本研究の最終年度であることから、総括的な研究活動を行う。まず、現在改訂中の2本の論文を今年度中に再投稿し、査読付国際雑誌への掲載を目指す。次に、退出行動に関する分析も進め、国内及び国際学会での報告と論文投稿を目指す。そのため、データ入力・整理を支援してくれる大学院生を雇用する。さらに、日本のデータを用いた分析では、欧米の国際雑誌に採択されにくくなっていることから、国際データを用いた分析に研究を拡張する。そのため、ポーツマス大学(英国)のKizys教授との共同研究を進め、28年9月に学会報告予定である。来年度中に、新たに論文を2本執筆し、学会報告する予定である。平成29年度は、本研究の最終年度であることから、総括的な研究活動を行う。まず、これまで書き溜めた論文、及び改訂中の論文3報を、今年度中に投稿し、査読付き国際雑誌への掲載を目指す。
老人におけるニオイ刺激の精神・心理的影響について-マイクロカプセル暴露法による-

1)ニオイの選択、ニオイ刺激票の開発・品質評価:(1)在宅の非痴呆性老人110人を対象に、知っているニオイ、なつかしいニオイ、好きなニオイなどについて質問紙調査を行い、その結果、バラ、くちなし、みかん、香水、汗、墨汁、たばこ、乳、糞便の9種のニオイが選定された。(2)これらのニオイを香料専門家の協力を得て、化学物質や濃度を考慮して、マイクロカプセル化した。これを縦5.5cm、横9.0cmの紙片の中央に印刷し、ニオイ刺激票とした。(3)ニオイ刺激票の品質を検討するためニオイ質の均一性、妥当性およびニオイ質の維持・変化(3カ月)、カプセル破壊後の時間的変化に関する実験を行った。その結果、問題のあった汗のニオイを除いて、8種のニオイ刺激票を用いて、以下の調査実験を行った。2)調査実験:実験はニオイ刺激票作製後12カ月後の間に行った。対象は119人の在宅老人(知的機能正常)で男性33人(62-88歳、平均73.2±6.0歳)、女性86人(60-89歳、平均72.4±5.9歳)である。一対一の面接法により、無臭の刺激票を含む9種のニオイ刺激票をクリップで擦り、ニオイを嗅いだ後に以下の質問項目に答えた。1.ニオイの親近性、2.ニオイの強度、快適度、嗜好性、3.懐しさ、4.想起内容、5.同定されたニオイの名称である。その結果、(1)「懐かしい」と答えたものは「みかん」で53.5%、次いで「香水」で41.7%を占めていた。「たばこ」、「乳」、「墨汁」では31%36%であった。(2)「みかん」、「香水」では2040%の者が過去のイメージを想起し、他の6種のニオイよりも喚起力が強いことが明らかになった。3)今後の研究計画:なお、研究の一環として、研究期間中に、ハワイの日系一世、帰米、二世の高齢者(知的機能正常)60人を対象に、米国で開発されたニオイ刺激票であるUPSITとわれわれのニオイ刺激票との比較調査を行い、結果の解析中である。本研究の目的は以下の通りである。老人を対象にして(1)記憶・情動を喚起するニオイ物質を選定し、(2)一般生活状況(自宅、老健施設、精神病院など)でも実験・調査可能なニオイ暴露方式としてカプセル化を試みる。次に、(3)カプセル化されたニオイ物質の信頼性を検討する。(4)在宅の健康老人を対象にして、カプセル化ニオイ物質のカプセルを破壊させ、その精神・心理的反応をSD法(semantic differential method)により測定し、標準資料とする。初年度の実績としては、(1)在宅の非痴呆老人110人を対象にして、知っているニオイ、なつかしいニオイ、好きなニオイなどについて質問紙調査を行い、その結果(有効回収率82.7%)バラ、くちなし、みかん、香水、汗、墨汁、たばこ、乳、ふん便の9種のニオイが選定された。

(2)これらのニオイを香料専門家の協力を得て、化学物質や濃度を考慮し、マイクロカプセル化した。これを縦5.5cm、横9.0cmの紙片の中央に印刷し、ニオイ刺激票とした。(3)ニオイ刺激票の品質を検討するためニオイの質の均一性、妥当性およびニオイ質の継時変化(3カ月)、カプセル破壊後の時間的変化に関する実験を行った。その結果、問題のあった汗のニオイを除いて、8種のニオイ刺激票を用いて、以下の調査実験を行った。実験はニオイ刺激票作製後12カ月の間に行った。対象は119人の在宅老人(知的機能正常な)で男性33人、6288歳、平均73.2±6.0歳、女性86人、6089歳、平均72.4±5.9歳である。一対一の面接法により、無臭の刺激票を含む9種のニオイ刺激票をクリップで擦り、ニオイを嗅いだ後に以下の質問項目に答えた。1.ニオイの親近性2.ニオイの強度、快適度、嗜好性3.なつかしさ4.想起内容5.同定されたニオイの名称である。その結果、(1)「みかん」のニオイで53.5%の者が「なつかしい」と答えている。次に、「香水」で41.7%が同様に答えている。「たばこ」、「乳」、「墨汁」では3136%である。(2)「みかん」、「香水」のニオイは約2040%の者に過去のイメージを喚起させ、他の6種のニオイよりも喚起力が強い。以上より、「みかん」、「香水」のニオイが老人の回想体験をもたらすことが示唆された。この結果の一部は、第26回味と匂いのシンポジウム(平成4年12月3日)で発表した。1)ニオイの選択、ニオイ刺激票の開発・品質評価:(1)在宅の非痴呆性老人110人を対象に、知っているニオイ、なつかしニオイ、好きなニオイなどについて質問紙調査を行い、その結果、バラ、くちなし、みかん、香水、汗、墨汁、たばこ、乳、糞便の9種のニオイが選定された。(2)これらのニオイを香料専門家の協力を得て、化学物質や濃度を考慮して、マイクロカプセル化した。(3)ニオイ刺激票の品質を検討するためニオイ質の均一性、妥当性およびニオイ質の維持・変化(3カ月)、カプセル破壊後の時間的変化に関する実験を行った。2)調査実験:実験はニオイ刺激票作製後12ヵ月後の間に行った。対象は119人の在宅老人(知的機能正常)で男性33人(62-88歳、平均73.2±6.0歳)、女性86人(60-89歳、平均72.4±5.9歳)である。1.ニオイの親近性、2.ニオイの強度、快適度、嗜好性、3.懐かしさ、4.想起内容、5.同定されたニオイの名称である。その結果、(1)「懐かしい」と答えたものは「みかん」で53.5%、次いで「香水で41.7%を占めていた。「たばこ」、「乳」、「墨汁」では3136%であった。(2)「みかん」、「香水」では2040%の者が過去のイメージを想起し、他の6種のニオイよりも喚起力が強いことが明らかになった。
P-キラルホスフィンの特性を活かした不斉協奏機能触媒の開発

触媒的不斉合成において,触媒の不斉空間(立体配置)と生成物の絶対配置の相関関係を明らかにすることは,反応機構とりわけエナンチオ選択性の発現機構を解明する上での必須事項である。また,その相関関係に基づいて,未知の反応における生成物の絶対配置を予測することも可能である。我々は先にリン原子上に不斉中心をもつ配位子(P-キラルホスフィン配位子)を開発し,それらの不斉触媒能を検討するとともに,ロジウム錯体触媒不斉水素化などの代表的な不斉触媒反応の機構の解明を目ざして研究を行ってきた。我々が開発した不斉触媒の構造は極めて単純であるが,ほぼ100%の極めて高いエナンチオ選択性を発現することが明らかとなった。この高度のエナンチオ選択性は,選択性にかかわる複数の因子が協奏的に機能することによって発現したと考えられる(東京工業大学Ilya Gridnev准教授との共同研究)。キラルホスフィン配位子((R,R)-QuinoxP*)を用いて得られたロジウム錯体によるデヒドロアミノ酸の不斉水素化の結果を(S)-BINAPを用いた場合の結果と比較したところ,両者ともにR-体の還元生成物を極めて高いエナンチオ選択性で与えた。これに対して,アリールボロン酸のα,β-不飽和ケトンへの1,4-付加反応では,互いに逆の絶対配置をもつ生成物を極めて高い不斉選択性で与えた。同様な生成物の立体配置の逆転は,β-ケトエステルのルテニウム錯体触媒による不斉水素化においても見られた。これらの矛盾しているように見える実験事実は,エナンチオ選択性を発現する段階でのリン原子上の置換基の影響を考慮することによって合理的に説明できる。すなわち,QuinoxP*ではt-ブチル基はメチル基よりも常にかさ高い置換基として作用するのに対して,BINAPにおける互いにジアステレオトピックな二つのフェニル基は,反応の種類によってその立体的相互作用の大きさが互いに異なるためである。リン原子上に不斉中心を有するホスフィンの特性を活用して超高効率かつ超高エナンチオ選択性を発現する「不斉協奏機能触媒」を開発することを目的として研究を行った。課題のひとつは,光学活性4座ホスフィン配位子を用いて複核遷移金属錯体の合成と触媒活性評価であり,本年度は2核ルテニウム錯体および3核パラジウム錯体を合成し,それらの分子構造を単結晶X線解析により明らかにした。また,それらの金属間相互作用による新たな触媒活性の発現を目ざして種々検討を行った。しかし,まだ明確な協奏機能を観測するには至っていない。また一方において,パラジウムーパラジウム結合を有する光学活性ホスフィン錯体の不斉触媒能について検討した。最初にアザベンゾノルボルナジエンとジメチル亜鉛の不斉開環反応で検討した結果,生成物が良好な収率(72-77%)で50-72%の鏡像異性体過剰率で得られた。この反応系にトリフルオロメタンスルホン酸銀を添加した結果,著しい反応加速効果が見られ,収率も向上した。この反応加速は,より反応性の高いパラジウムカチオン種の生成によるものと考えられる。さらに本触媒反応を様々な置換基を有するアザノルボルナジエンに適用した結果,最高99%のエナンチオ選択性が確認された。これらの結果は, D_2対称二核パラジウム錯体を触媒的不斉合成に用いて成功した最初の例である。
交代符号行列の Lie 理論

この研究では,half-turn symmetricな交代符号行列の構造を解析した.一方で,Pin群の既約spinor表現の行列式表示を与え,整数環にe^2 = 1をみたす元を付け加えた環に係数をもつ対称関数の族(spinor表現の普遍指標)を導入した.そして,この対称関数の性質を調べ,その応用としてspinor表現のテンソル積や部分群への表現の既約分解(既約表現の重複度)を組合せ論的に計算する手法を与えた.この研究では,half-turn symmetricな交代符号行列の構造を解析した.一方で,Pin群の既約spinor表現の行列式表示を与え,整数環にe^2 = 1をみたす元を付け加えた環に係数をもつ対称関数の族(spinor表現の普遍指標)を導入した.そして,この対称関数の性質を調べ,その応用としてspinor表現のテンソル積や部分群への表現の既約分解(既約表現の重複度)を組合せ論的に計算する手法を与えた.この研究の目的は,交代符号行列をLie理論の中で捉えなおすことにより,交代符号行列にまつわるさまざまな現象を統一的に理解し,さらにその一般化,その背後にある幾何的対象を見出すことである.特に,古典型(B,C,D型)の交代符号行列の概念を確立し,上記の現象の対応物を見出すことである.交代符号行列の数え上げでは,対応するsquare ice mode1の分配関数として現れる(n-1,r-1,...,2,2,1,1)などの特別なYoung図形に対応する古典群の既約指標が鍵となる.2010年度の研究では,このような既約指標の特徴付けを探ったが,その過程でPin群のspinor表現に対する普遍指標の理論の整備の必要性が判明した.そこで,この理論整備を進め,e^2=1をみたす元eを付け加えた環に係数をもつ対称関数の族を導入し,これらの対称関数を用いてPin群のspinor表現も含めた表現環の構造を記述することに成功した.さらに,もとになる線型空間の直交直和分解に付随して現れるPin群の部分群の構造,表現論についても研究を進め,Pin群の既約表現を制限したときの既約分解も対称関数を用いて計算できるようになった.また,half-turn symmetricな交代符号行列の分解,関連する平面分割の数え上げについても,わずかながら進展が見られた.この研究の目的は,交代符号行列をLie理論の中で捉えなおすことにより,交代符号行列にまつわるさまざまな現象を統一的に理解し,さらにその一般化,その背後にある幾何的対象を見出すことである.特に,古典型(B,C,D型)の交代符号行列の概念を確立し,上記の現象の対応物を見出すことである.また,half-turnsymmetricな交代符号行列の構造の解析も行った.B型Wey1群の半直積群としての分解の拡張となるようなhalf-turn smmetricな交代符号行列の分解をめざし,サイズの小さい場合にその候補を見出すことができた.この研究の目的は,交代符号行列をLie理論の中で捉えなおすことにより,交代符号行列にまつわるさまざまな現象を統一的に理解し,さらにその一般化,その背後にある幾何的対象を見出すことである.特に,古典型(B, C, D型)の交代符号行列の概念を確立し,A型で成立している現象の対応物を見出すことである.交代符号行列の数え上げでは,対応するsquare ice modelの分配関数として現れる(n-1,n-1,...,2,2,1,1)などの特別なYoung図形に対応する古典群の既約指標が鍵となる.このような既約指標の特徴づけを探る過程で,Pin群のspinor表現に対する普遍指標の理論の整備の必要性が判明した.2012年度の研究では,twisted central productの表現論をさらに整備し,spinor表現の普遍指標の理論を完成させ,テンソル積,部分群への制限などを対称関数の組合せ論を用いたアルゴリズムによって計算できるようにした.また,half-turn symmetricな交代符号行列の構造の解析も行い,B型Weyl群の半直積群としての分解の拡張となるようなhalf-turn symmetricな交代符号行列の分解を目指した.2012年度の研究では,B型Weyl群の半直積群分解の一方の因子に対応するようなsquare ice modelの状態の候補を,サイズが小さい場合に見出すことができた.half-turn symmetricな交代符号行列の分解については,その候補が見出されたので,ほぼ予定通りの進展である.また,Pin群に対する普遍指標の理論については,ほぼ完成した.24年度が最終年度であるため、記入しない。Half-tuen symmetricな交代符号行列の分解について,一般の場合の定式化,証明を目指して研究を進める.24年度が最終年度であるため、記入しない。
ヒトCD25刺激によるヒト化マウスを用いた新規間質性肺炎モデルの病態解明

間質性肺炎(IP)は、様々な原因により生じ、未だ発症機序も不明な点が多く難治性のため、新しい治療法の確立が急がれる。本研究では、ヒト化マウスによるヒトCD25刺激誘導性IPモデルを用いて、IPが生じている肺の病理検討のみならず、肺に浸潤しているヒト免疫細胞をFACSにより詳細に検討し、肺でのヒトサイトカインの発現を探索することで、ヒトCD25刺激により急性に生じるヒトIP病態の解明を行う。本研究の成果は、新しいIP治療法の開発に向けて、治療ターゲットの発見にもつながり、社会的意義が大きい。
地形情報とグリッパの力学にもとづくフリークライミングロボットの自律制御原理の開拓

岩石質の壁面や洞窟内の天井へのしがみつきを可能とする,鉤爪型グリッパを応用した4脚フリークライミングロボットを開発し,転倒安定性や,地形情報にもとづくしがみつき可能地点,グリッパが発揮するしがみつき力等の複数項目を考慮して,ロボットが安全かつ確実にロッククライミング移動するための自律制御手法を多目的最適化計算を利用して構築する.そして,実機ロボットを用いたクライミング実験および動力学シミュレーションで,構築した制御原理の有効性を検証する.岩石質の壁面や洞窟内の天井へのしがみつきを可能とする,鉤爪型グリッパを応用した4脚フリークライミングロボットを開発し,転倒安定性や,地形情報にもとづくしがみつき可能地点,グリッパが発揮するしがみつき力等の複数項目を考慮して,ロボットが安全かつ確実にロッククライミング移動するための自律制御手法を多目的最適化計算を利用して構築する.そして,実機ロボットを用いたクライミング実験および動力学シミュレーションで,構築した制御原理の有効性を検証する.
データ同化を利用した氾濫予測に基づく通行不可能な道路予測マップの開発

本研究は、安全な避難経路、避難タイミングの提示を目的として、水害時に通行不可能となる道路を提示するシステムを開発する。内水氾濫の発生源である中小河川の観測機器と危険箇所の氾濫予測手法を拡張し、(a)水位観測データをもとにしたデータ同化による市街地全域の冠水位観測、(b)予測結果を用いた通行不可能となる道路の予測、(c)マップ上に提示するシステムの開発を行う。大規模な被害につながる災害事象が起きる前に避難ルートを示し、安全な避難を支援するシステムを開発することで、被害の大幅な低減につなげる。
細胞内膜系による細胞増殖・分化シグナル制御と細胞内脂肪滴の役割

細胞内膜系による細胞増殖分化シグナル制御のメカニズムを、「細胞内脂肪滴の表層が、細胞内での脂質代謝システムと細胞内膜系での細胞増殖・分化シグナル分子選別機能を結びつける制御プラットフォームとして働いている」という仮説を基に、解析した。ソニックヘッジホッグ(Shh)の細胞シグナル入力の受容体であるPatched(Ptc)とシグナル変換分子であるSmoothened(smo)の二つの膜貫通蛋白質の生細胞での動態解析をメインに解析を行った。蛍光蛋白質で標識したPtc1とSmoは、それぞれエンドソーム経路で特徴的な分布・動態を示した。脂肪滴表層に存在するコレステロール生合成酵素(Nsdh1)に異常により、Ptc1とSmoの細胞内膜系での動態・選別輸送が影響をうけることを示唆するデータを得た。また、脂肪滴機能との関連が示唆されるRabタンパク質のいくつかが、Shhシグナル変換因子の動態に影響を及ぼした。脂肪滴の機能と結ばれるコレステロールに依存した細胞内膜系での正常な分子の動態が、Shhシグナル変換に重要である可能性があり、現在、これらの現象の相互の関連をさらに解析している。細胞内脂肪滴の表層が、細胞内の重要な機能拠点であり、細胞内でのコレステロール生合成システムと細胞内膜系での細胞増殖・分化シグナル分子選別機能を結びつける制御プラットフォームとして働いているという仮説を柱に、細胞内膜系による細胞増殖分化シグナル制御のメカニズムを解き明かす事を目標として研究を進めた。本年度は、細増殖分化シグナリング分子として重要なソニックヘッジホッグの細胞へのシグナル入力のメカニズムに一つの焦点を置いた。ソニックヘッジホッグの細胞シグナル入力はその受容体であるPatchedとシグナル変換分子であるSmoothenedの二つの膜貫通蛋白質の作用で行われる。そして、Patchedの機能はコレステロールの機能と密接な関わりがあることが知られている。これまでに、脂肪滴表層に存在するコレステロール代謝系の分子に異常のある変異株を用いた解析により、PatchedとSmoothenedの細胞内膜系での動態がコレステロール合成系の異常によって影響されることを示すデータを得た。現在、これらと平行して脂肪滴表面に存在する構造蛋白質、機能蛋白質分子を細胞工学的に操作することを進めており、細胞内膜系による細胞増殖・分化シグナル制御における脂肪滴の役割の解析をさらに進めている。
走行中自動車群の仮想一体化を実現する主動対応型通信と最適化に関する研究

本研究は交通効率を向上するためにネットワーク・通信の最新研究結果を用いて走行中自動車の仮想一体化を実現する主動対応型通信に関する研究である。従来ITS(Intelligent Transportation Systems)における車間通信、運転補助などの研究と比べて、本研究は(1)主動対応型通信:単に物理的に車間距離を感知し、自分の決定を通知する方式と違って、行動をとる前に意図を周知し、合意、協力を得る方式である。(2)合意の最適化:各車において主観より、関連車両の状況から共通の最適化規則に基づいて合意するという独創な特徴がある。19年度において、以下の内容について研究を行った。1.連鎖的な車群のグループでの通信方式●実現方式の研究●多帯域における重複ノードの通信サイクルの検討2.連鎖的な車群のグループ分け方式と情報伝達遅延の許容閾値との整合性の検討●連鎖的な車群のグループ分け方式の有効性の検討●グループ通信の確実性の確保に関する研究走行車群の車間において多対多の膨大な情報交換を許容時間内に実現するためにアドホックネットワークの通信プロトコル、管理方式を検討した。また、交通システムにおける情報伝達遅延の許容閾値を検討した結果に基づいて連鎖的なグループに分ける方式を研究した。17年度において無線分散システムの通信方式を中心に研究を進めた。資源が限られている車載無線端末において合意達成のために簡潔、有効なプロトコルと共通規則は非常に重要である。本研究は通信プロトコルを提案し、理論解析とコンピュータシミュレーションで確認できた。また、有効な共通規則の制定に関して検討を行った。1.通信方式の検討と設計・多帯域チャンネル予約プロトコルの設計:多帯域チャンネル予約プロトコルを提案した。改善案では高い負荷においてブロードキャスト、マルチキャストとユニキャストを同時にサポートするとともに異なる優先度をつけ、多帯域環境においてQoSをサポートすることを実現できた。また、無線LANにおいて無線通信標準規格IEEE802.11の改善案を提案した。評価結果に基づいて新提案の性能(公平性と通信効率)は従来方式(FCR)を上回ることが確認できた。・グループの結成方式と管理:グループの規模、グループヘッドの選出手順、機能定義、交替方式、メンバーの加入、脱退などのテーマについて検討を行った。2.最適化・最適化規則の制定:自動車からなる分散システムにおいて追い越し、交差点での優先規則などの最適化規則について検討を行った。18年度に無線分散システムにおける予約・競争のハイブリッドの通信方式SRAPを中心に研究を進め、通信プロトコルの提案に対して理論解析とコンピュータシミュレーションで有効性を確認できた。1.ハイブリッド通信方式の検討低遅延、高スループット通信方式SRAP方式を提案できた。本提案は、特に制御局となる装置を配置しない分散型通信ネットワークでありながら、高負荷の場合でも効率よくデータ通信を行うことができる通信制御方法、通信プロトコルである。その解決手段は、互いにデータの送受信を行う複数のノードを含む、分散型通信ネットワークにおいて、データの送信を待つ1又は複数のノードのうち、各々自律的に送信順を算出した予約済ノードが、送信順に従ってデータの送信を行う予約期間と、送信順を算出していない非予約ノードがデータの送信を行う競争期間から1つ送信周期(スーパーフレーム)を構成する。このため、分散型通信ネットワークでありながら、高負荷の場合でも、通信効率の極端な低下或いは通信不能を生じることなく、全体として、従来方式等に比して、相対的に効率よくデータ通信を行わせることができる。2.車群グループ化に関する検討・グループの結成方式と管理:グループの規模、グループヘッドの選出手順、機能定義、交替方式、メンバーの加入、脱退などのテーマについて検討を行った。グループの規模、グループヘッドの選出手順、機能定義、交替方式、メンバーの加入、脱退などのテーマについて検討を行った。・最適化規則の制定:自動車からなる分散システムにおいて追い越し、交差点での優先規則などの最適化本研究は交通効率を向上するためにネットワーク・通信の最新研究結果を用いて走行中自動車の仮想一体化を実現する主動対応型通信に関する研究である。
グレリンの慢性下気道感染症における病態生理学的意義と臨床応用

グレリンは胃で発見され、成長ホルモン分泌刺激作用を有する新規ペプチドである。機能解析により、摂食亢進や抗炎症、心血管保護など多彩な作用が明らかになってきた。グレリンの臨床応用を目指したトランスレーショナルリサーチが世界中で実施され、慢性心不全、神経性食欲不振症、癌のカヘキシアなどで臨床的有効性が証明されている。本研究では、グレリンを炎症性呼吸器疾患へ臨床応用することを目的に、体重減少をきたした慢性下気道感染症7名に対してグレリンを3週間朝夕食前2回経静脈投与し、気道炎症の抑制効果を検討した。いずれもBMI<21と体重減少をきたし、膿性痰の持続と緑膿菌の気道感染をきたしていた。グレリン投与により、摂食亢進と体重増加を認め、血清蛋白やアルブミン、内臓蛋白が増加した。喀痰量、喀痰中の好中球や炎症性サイトカインが低下し、血中CRPや可溶性ICAM-1が低下したことから、グレリンの抗炎症作用により、気道炎症が改善したと考えた。肺炎の合併や血圧低下などの副作用はなかった。本研究の成果から、慢性下気道感染症に対してグレリンは栄養状態の改善と気道炎症の抑制に作用し、治療応用が可能と考えられた。グレリンを用いて、培養気道上皮細胞、培養血管内皮細胞におけるLPSのサイトカイン発現誘導を検討したが、直接の抑制作用は認めなかった。グレリンは迷走神経を介して食欲亢進をきたすことから、抗炎症作用も間接的な効果である可能性が示唆された。本研究の成果は欧米誌へ報告した。
地域大気環境評価のための高解像度気象・大気質濃度モデルシステムの開発と応用

環境影響評価法に基づく環境アセスメントの新しい展開に伴い、アセスメントの技術手法に関しても最新知見に基づき積極的に改良を図っていく必要がある。現在、大気環境アセスメントにおいては、気象データは対象地域における特別測定によって得ることが基本となっており多大の時間と費用を要している。従来は,アメダス等の近傍の観測点データが用いられたが,今後の新規開発や発展途上国への立地においては,近傍に既存の観測点のない場合が多数予測され,数kmの水平分解能の地域気象モデル(メソスケール気象モデル)と物質輸送・拡散モデルの長期積分(1年もしくは季節毎)を行い、高分解能の気象・大気質濃度データを構築するシステムの開発と積極的な利用が必要と成っている。本研究では、メソスケールモデルRAMSを九州地域に2kmメッシュの高分解能で適用し、通年計算を実施し、モデルの気象パラメーターの再現性を気象官署の観測データをもとに徹底的に解析し、モデル計算の精度の定量的な議論を行い、気象モデル結果を用いた環境アセスメントへの可能性を示した。次に、山形盆地を対象にRAMSと同時に花粉の飛散のトレーサー計算を行い、気象モデルと結合させた花粉飛散の予測の妥当性の検証を進めた。更に、気象モデルRAMSをアジアスケールに展開して、中国内陸域からの風送ダスト(黄砂)の輸送シミュレーションモデルを構築し、妥当性の検討を行い、最近3年間の黄砂輸送の特徴の解析も同時に行った。地域気象モデリングシステム(CSU-RAMS, Regional Atmospehric Modelin System)を発展させ,大気環境アセスメントへの応用をターゲットとした数kmの高分解能モデルによる長期間シミュレーションにより大気環境アセスメントのための地域気象データベースの確立と,簡略化した拡散計算を同時に行うための手法の開発・確立・実用化を目指す研究の第1歩として、地域気象モデルに花粉の移流・拡散・発生・沈降の物理プロセスを組み込んだ花粉予測モデルを開発した。開発されたモデルを観測データの利用できた山形盆地に3重ネスティンググリッドで適用し、山形盆地における花粉高濃度現象メカニズムを発生フラックス強度、移流、拡散の観点から明らかにした。その結果、花粉個数濃度の日変動特性や、夜間の弱風時に盆地内に滞留し高濃度化する現象がよく再現された。同時に、地表面摩擦速度や花粉粒子の沈降速度が花粉発生に及ぼす影響を感度解析により検討した。本年度は、山形盆地を対象とした花粉の飛散モデルをRAMSのネスト機能を用いて作製し、花粉発生機構が正しく再現出来れば、大気中の拡散輸送過程がモデル化出来ることを示した。また、九州地域を2kmメッシュの高分解能でカバーし、通年計算を行った。計算結果を1時間毎に保存することで、従来の研究には見られない高精度の九州域の気象データベースを作製した。モデル結果を気象庁のアメダス観測結果と比較することで、モデルの妥当性を検証した。これらの結果をもとに、地域気象モデル結果の大気環境アセスメントへの応用を開始した。応用の第1歩として、毎時の風速データを用いて、風力発電施設の設置場所の選定に重要となる地点毎の発電可能性のマップを作製した。従来は、アメダス等の近傍の観測点データが用いられたが、今後の新規開発や発展途上国への立地においては、近傍に既存の観測点のない場合が多数予測され、数kmの水平分解能の地域気象モデル(メソスケール気象モデル)と物質輸送・拡散モデルの長期積分(1年もしくは季節毎)を行い、高分解能の気象・大気質濃度データを構築するシステムの開発と積極的な利用が必要と成っている。

次に、山形盆地を対象にRAMSと同時に花粉の飛散のトレーサー計算を行い、気象モデルと結合させた花粉飛散の予測の妥当性の検証を進めた。更に、気象モデルRAMSをアジアスケールに展開して、中国内陸域からの風送ダスト(黄砂)の輸送シミュレーションモデルを構築し、妥当性の検討を行った。