hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
心外膜脂肪の減少に及ぼす減量プログラムの効果

今年度は,昨年度に検討した減量介入プログラムによる心外膜脂肪量への影響について,さらなるエビデンスの蓄積をおこなった.得られた知見は以下のとおりである.1)男性35名(52.5±6.6歳)に対し,ウォーキングを中心とした有酸素性運動実践による運動教室を週3日,3か月間提供した結果,体重は平均2kg減少し,心外膜脂肪と関連の強い内臓脂肪面積,収縮期血圧,そしてインスリン抵抗性を中心に,多くの健康関連指標が有意に改善した.2)女性31名(48.7±6.0歳)に対し,ウォーキングまたはアクセラレーショントレーニングの実践および食事改善指導(1200kcal/日)教室を提供した結果,体重は平均7kg減少し,心外膜脂肪と関連の強い内臓脂肪面積,収縮期血圧,インスリン抵抗性を中心に有意に改善した.これらの結果はいずれも,著者らが昨年度までの報告を裏付けるものであった.上記の結果を受け,心外膜脂肪をより効果的に減らす減量プログラムを以下の通りまとめた.減量プログラム:(1)食事改善プログラム(2)食事改善プログラム+運動実践プログラム期間:3か月間対象者:心外膜脂肪の減少を必要とする男女1)食事改善プログラム内容:4群点数法を活用し,栄養摂取バランスおよび摂取カロリーに対しての自己管理方法を身につける.2)運動実践内容:有酸素性運動を中心とする.例)ウォーキングの場合:(1)強度:自覚的運動強度(RPE)1113程度,(2)実践時間:20120分/回,(3)実践方法:減量開始時は低中強度,短時間で開始し,その後体重減少幅幅および体力改善に伴い,自己選択により中強度・長時間実践できるよう導く.本研究の目的は,有酸素運動(運動療法)やエネルギー摂取制限(食事療法)による3ヵ月間の生活習慣介入が心外膜脂肪に及ぼす影響について検討することである.当該年度は,まず,心外膜脂肪厚が心肺機能の評価指標である全身持久性体力に及ぼす影響について検討した.その結果,心外膜脂肪組織は他の脂肪組織より全身持久性体力に強く関与する可能性が示唆された.次に,有酸素トレーニングが心外膜脂肪厚に及ぼす影響について検討した.3ヵ月間の有酸素運動トレーニングをおこなった結果,心外膜脂肪厚は有意に減少した(-8.61%,P<0.001).有酸素運動は,腹腔内内臓脂肪だけでなく心外膜脂肪も減少させることが明らかとなった.最後に,低カロリー食が心外膜脂肪厚に及ぼす影響について検討した.その結果,3ヵ月間の食事制限は,心外膜脂肪厚と内臓脂肪および局所脂肪を有意に減少させることが明らかとなった(P<0.001).本研究では,代謝異常との関連が多数報告されている腹部内臓脂肪ではなく,肥満者の心部内臓脂肪に着目し,中年肥満男性を対象に,心エコー法により評価した心外膜脂肪と心肺機能(全身持久性体力)との関係および生活習慣介入(運動療法,食事療法)による心外膜脂肪の変化を検討したものである.これまでの研究の結果,心外膜脂肪が多い肥満者の全身持久性体力が低いこと,また,生活習慣介入に伴う減量により,心外膜脂肪の減少率は腹腔内脂肪の減少率ほど大きくないものの,介入方法に関わらず減量により心外膜脂肪も有意に減少することが明らかとなった.これらの結果は,心血管系疾患の危険因子である心外膜脂肪の減少に,運動実践や食事制限が有効であることを示すものである.第2年度は,肥満関連遺伝子の遺伝子多型が,生活習慣介入による心外膜脂肪の減少にどのような影響を及ぼすかなどを含めて検討する予定である.今年度は,減量介入プログラムによる心外膜脂肪の変化と影響要因について検討した.得られた知見は以下の通りである.1)有酸素性運動(自覚的運動強度1315程度,60分,3回/週)の実践にともなう心外膜脂肪組織の変化について,心機能に異常のない24名の肥満男性を対象に検討した.その結果,3ヵ月間の有酸素性運動実践によって心外膜脂肪厚は68%減少し,その変化量は,内臓脂肪面積の変化量と有意な相関関係にあった.さらに,血圧やQUICKI(インスリン抵抗性の指標)の変化と有意に関連していた.2)食生活改善(1680kcal/日)にともなう心外膜脂肪組織の変化について,心機能に異常のない27名の肥満男性を対象に検討した.その結果,3ヵ月間の食事改善によって,心外膜脂肪厚と腹部内臓脂肪面積および腹部皮下脂肪面積が有意に減少した.また,これらの減量度はいずれも運動療法単独よりも大きかった.以上より,(1)介入方法に関わらず,減量により心外膜脂肪は有意に減少すること,(2)心外膜脂肪の減少度は,運動療法に比べて食事療法で2倍ほど大きいことが明らかとなった.今後は,減量介入プログラムを継続し対象者数を増やすことで得られた知見をより強いエビデンスに位置づけるとともに,心外膜脂肪厚と内臓脂肪量体積との関係や,心外膜脂肪に影響を及ぼす食生活内容の詳細について検討をすすめていく.今年度は,昨年度に検討した減量介入プログラムによる心外膜脂肪量への影響について,さらなるエビデンスの蓄積をおこなった.得られた知見は以下のとおりである.1)男性

35名(52.5±6.6歳)に対し,ウォーキングを中心とした有酸素性運動実践による運動教室を週3日,3か月間提供した結果,体重は平均2kg減少し,心外膜脂肪と関連の強い内臓脂肪面積,収縮期血圧,そしてインスリン抵抗性を中心に,多くの健康関連指標が有意に改善した.2)女性31名(48.7±6.0歳)に対し,ウォーキングまたはアクセラレーショントレーニングの実践および食事改善指導(1200kcal/日)教室を提供した結果,体重は平均7kg減少し,心外膜脂肪と関連の強い内臓脂肪面積,収縮期血圧,インスリン抵抗性を中心に有意に改善した.これらの結果はいずれも,著者らが昨年度までの報告を裏付けるものであった.上記の結果を受け,心外膜脂肪をより効果的に減らす減量プログラムを以下の通りまとめた.減量プログラム:(1)食事改善プログラム(2)食事改善プログラム+運動実践プログラム期間:3か月間対象者:心外膜脂肪の減少を必要とする男女1)食事改善プログラム内容:4群点数法を活用し,栄養摂取バランスおよび摂取カロリーに対しての自己管理方法を身につける.2)運動実践内容:有酸素性運動を中心とする.例)ウォーキングの場合:(1)強度:自覚的運動強度(RPE)1113程度,(2)実践時間:20120分/回,(3)実践方法:減量開始時は低中強度,短時間で開始し,その後体重減少幅幅および体力改善に伴い,自己選択により中強度・長時間実践できるよう導く.
骨改善作用を併せ持つ新規多発性骨髄腫治療薬の創製研究

超高齢社会を迎えた日本にとって、加齢により罹患リスクの高まるがんを克服することは急務の課題である。本研究では、多発性骨髄腫に焦点を当て、特徴的な病態の一つである骨破壊性病変をも改善させる新規骨髄腫治療薬の開発を目指した。申請者は一貫してResorcylic Acid Lactoneの一種であるLL-Z1640-2を基盤とした医薬化学研究を展開しており、平成29年度までにLL-Z1640-2の第一世代、第二世代不斉全合成を達成した。さらに、LL-Z1640-2の構造簡略化研究を行なった結果、強力な細胞傷害活性を有する低分子シード分子を獲得することに成功している。平成30年度では、この第二世代合成経路を利用した天然マクロライドライブラリーの拡充を行い、さらに4種を加えた12種類の14員環マクロライドライブラリーを構築することができた。この中からLL-Z1640-2と同等の抗腫瘍活性を維持しながらも正常造血細胞に対しては細胞傷害活性を示さないイノン含有新規化合物を取得した。その作用機序解明を行なうため、37キナーゼを用いたパネル実験を実施した。その結果、新規化合物はLL-Z1640-2に比べて低いキナーゼ阻害活性を示し、その傾向も異なるものであった。このことから、これらの作用標的は異なるものであり、多発性骨髄腫治療における新たな作用標的の存在が示唆された。上記の成果をもとに、国内学会発表10件、国際招待講演2件、特許出願1件、査読付き論文2報を平成29年度中に発表した。LL-Z1640-2の第二世代合成を基盤として、有用な二重結合異性を全種類合成することができた。また、独自のライブラリーから、1)in vitro, in vivoにおいて強力な骨髄腫細胞への傷害活性を示し、2)骨病変の改善作用を有し、かつ3)正常造血細胞への細胞傷害活性が観察されないという新たな誘導体を獲得することができた。これらの特徴から、本化合物は多発性骨髄腫治療において頻発する副作用である血球減少を引き起こす可能性を示唆している。本イノン含有新規化合物のファーマコフォアを有する低分子化合物群については特許出願を行なっている。現在、さらなる動物実験を行うべく大量供給経路の開発も行っており、新たな合成経路についても確立しつつある。これらの結果から、本研究課題はおおむね順調に進展していると判断した。今回見出したイノン含有新規化合物は興味深い生物活性を示していることから、その作用機序解明研究は必須であると考えている。また、本化合物に類似の生物活性を示す構造簡略化体も獲得していることから、研究スピードを考慮に入れ、簡略化体を分子プローブへと変換し、標的タンパク質のつり出し実験を行う。多発性骨髄腫を分子プローブで処理した後、タンパク精製用に開発されたトレーサブルリンカーを用いてタンパク質の生成と蛍光導入を行う。これを電気泳動したのち、蛍光を指標として標的タンパク質の絞り込みを行う。得られた蛍光ゲルを切り出し、プロテオミクス解析を行うことで標的タンパク質に迫る。また、簡略化体の分子プローブ実験と並行して、イノン含有新規化合物にアルキンリンカーを導入した分子プローブ合成も行う。

現在、さらなる動物実験を行うべく大量供給経路の開発も行っており、新たな合成経路についても確立しつつある。これらの結果から、本研究課題はおおむね順調に進展していると判断した。今回見出したイノン含有新規化合物は興味深い生物活性を示していることから、その作用機序解明研究は必須であると考えている。また、本化合物に類似の生物活性を示す構造簡略化体も獲得していることから、研究スピードを考慮に入れ、簡略化体を分子プローブへと変換し、標的タンパク質のつり出し実験を行う。多発性骨髄腫を分子プローブで処理した後、タンパク精製用に開発されたトレーサブルリンカーを用いてタンパク質の生成と蛍光導入を行う。これを電気泳動したのち、蛍光を指標として標的タンパク質の絞り込みを行う。得られた蛍光ゲルを切り出し、プロテオミクス解析を行うことで標的タンパク質に迫る。また、簡略化体の分子プローブ実験と並行して、イノン含有新規化合物にアルキンリンカーを導入した分子プローブ合成も行う。平成30年度では、細胞実験および動物実験を加速させることを目標としていたが、新規誘導体の合成研究が想像以上に進展したことから、検討に要する物品費を抑えることができた。平成31年度では、動物を用いた毒性試験を進めるためにイノン含有新規誘導体の大量供給を行うため、原料購入に費用がかかることが予想される。このため、平成30年度物品費の繰り越し使用を希望している。
遺伝性網膜変性疾患の原因解明のための分子生物学的研究

網膜色素変性症に代表される遺伝性網膜変性疾患は大部分が原因不明であり,従って我々は現在のところ有効な治療法を持ちあわせていないのが現状である。これまで本疾患群の原因解明のための形態学的,生理学的な数多くの研究がなされてきたが,その根本的な原因が遺伝子という我々が未だ完全に理解していない領域にあるため,それぞれの手法に限界があり,その原因を理解するに至っていない。そこで本研究は新たに分子生物学的手法を導入し本疾患群の原因解明のための手がかりを得ることを目的とする。本疾患を持つ患者の大部分は臨床的に他の身体部位に異常がなく網膜のみに異常が限局していることから,このような疾患においては網膜に特異的に発現する蛋白質が遺伝的に異常をきたしているものと考えられている。そこで本研究では本疾患を持つ患者の遺伝子を解析することを目的として、それを具体化させるために網膜特異的蛋白質を実際に使用できる形,即ちcDNAとしてクロ-ニングを行なうことと,実際に患者から遺伝子DNAを分離,精製し分子生物学的手法を用いて異常の有無を検索することの2点を主な研究項目とした。第一の項目については網膜特異的蛋白のうちロドプシンや網膜S抗原など既知のもの7種類についてそのcDNAを大腸菌JM109に形質導入し遺伝子DNAの解析に必要な体制を整えた。さらに未知の網膜特異的蛋白質のクロ-ニングのためにヒト脳由来mRNAからcDNAを合成し次のスクリ-ニングへの準備を完了した。第二の項目については網膜色素変性症の患者から遺伝子DNAを分離し解析した結果,ロドプシン遺伝子に突然変異をもつ一家系の存在が確認され,ロドプシン遺伝子の異常により本症が発症しうることを示唆することとなった。これらの研究成果により今後の研究発展の足がかりを得るとともにこれらの疾患の原因解明に向けて前進することができた。網膜色素変性症に代表される遺伝性網膜変性疾患は大部分が原因不明であり、従って我々は現在のところ有効な治療法を持ちあわせていないのが現状である。これまで本疾患群の原因解明のための形態学的、生理学的な数多くの研究がなされてきたが、その根本的な原因が遺伝子という我々が未だ完全に理解していない領域にあるため、それぞれの手法に限界があり、その原因を理解するに至っていない。そこで本研究は新たに分子生物学的手法を導入し本疾患群の原因解明のひとつの手がかりを得ることを目的とする。本疾患を持つ患者の大部分は臨床的に他の身体部位に異常がなく網膜だけに異常が限局していることから、このような疾患においては網膜に特異的に発現する蛋白質が遺伝子的に異常をきたしているものと考えられる。そこで本年度はまず網膜に特異的に発現する蛋白質をその遺伝情報をコ-ドした形すなわちcDNAとして分離することに主眼をおきその準備を行った。まずサルの脳と肝臓からグアニジンチオシアナイド処理により全RNAを分離し、ついでオリゴdTセルロ-スを用いてmRNAを分離、精製した。その収率は期待された量の約10%にとどまっていたため、精製段階において何らかの操作ミスがあったものと推定された。この初期段階での低収率はその後の実験に与える影響が多大であるため、ヒト脳mRNA精製標品を購入することにより、精製に費やす時間を節約することとした。現在このヒト脳mRNAを用いてcDNAを合成し、すでに入手してあるヒト網膜由来cDNAライブラリ-をスクリ-ニングすることにより網膜特異的cDNAクロ-ンを分離すべく準備中である。

網膜色素変性症に代表される遺伝性網膜変性疾患は大部分が原因不明であり,従って我々は現在のところ有効な治療法を持ちあわせていないのが現状である。これまで本疾患群の原因解明のための形態学的,生理学的な数多くの研究がなされてきたが,その根本的な原因が遺伝子という我々が未だ完全に理解していない領域にあるため,それぞれの手法に限界があり,その原因を理解するに至っていない。そこで本研究は新たに分子生物学的手法を導入し本疾患群の原因解明のための手がかりを得ることを目的とした。本疾患を持つ患者の大部分は臨床的に他の身体部位に異常がなく網膜のみに異常が限局していることから,このような疾患においては網膜に特異的に発現する蛋白質が遺伝的に異常をきたしているものと考えられる。そこで本研究では以下の3点に主眼をおき研究を行なった。第一に網膜特異的蛋白質のうちロドプシン,網膜S抗原,トランスデュ-シン(αサブユニット),IRBP,CRALBP,MEKA蛋白質のcDNAをクロ-ニングされた形で大腸菌JM109に形質導入し,本疾患患者の遺伝子DNAの解析に応用できる体制を整えること。第二にこれまで知られていない未知の網膜特異的蛋白質に対するcDNAのクロ-ニングを行なうためにヒト脳由来mRNAからcDNAを合成し,ヒト網膜由来cDNAライブラリ-のスクリ-ニングに用いること。第三に網膜色素変性症患者の遺伝子DNA中のロドプシン遺伝子に着目し,これに突然変異が認められるか否かを検討することである。第一の項目についてはすでに完了した。第二の項目については準備を完了したが種々の克服すべき点が認められ完了までには至らなかった。第三の項目については今回検索した家系中にロドプシン遺伝子に突然変異をもつ一家系の存在が確認され,今後の研究発展の足がかりとなった。
C型肝炎ウィルスの細胞および個体免疫系修飾による持続感染成立機序の解析とその制御

C型肝炎ウイルスは世界中で2億人、日本でも200万人にのぼる感染者が存在することから重大かつ深刻な感染症のひとつである。HCV感染の最も深刻な問題は、感染後8090%の高率で持続感染化し、さらに毎年3万6千人もが肝細胞癌を発症し、そしてその多くが死に至ることである。この持続感染機構と発癌機序を明らかにし有効な対策をたてることは重要かつ緊急の社会的要請となっている。特に現在、唯一有効な抗HCV薬としてインターフェロン(IFN)が用いられているが、有効率は30%程度と低く、副作用も強く治療可能な対象者が限られ、治療途中での中止例も20-30%に上ることから、より安全で有効な治療薬の開発が求められている。HCVは複製中間体として2本鎖RNAを作ることにより、生体の防御システムであるインターフェロン系を誘導するはずであるが、IFN系により排除されずに持続感染する。このIFN系などの細胞内免疫から逃避する機構を解明するために、我々はHCVの全長遺伝子がコンディショナルに発現し、かつ細胞内でウイルスが複製しうる系を作成して、HCVの発現がインターフェロンシグナル伝達系に与える影響を経時的に検討した。特に、複製中間体である2本鎖RNAにより活性化されるIRF-3とHCVの関係について解析した。HCVの全長遺伝子を発現させると一過性にIFN-βが誘導されるが、約1週間で発現前のレベルに低下した。IRF-3の活性型である2量体形成を検討したところ、HCVの発現によるIRF-3の2量体形成誘導はNDV感染時に比較して微弱であることが示された。また、HCVの発現によってIRF-3の細胞質から核内への移行が阻害されていることが明らかとなった。HCVは複製中間体である2本鎖RNAによって引き起こされる、もっとも初期の反応であるIRF-3の活性化を抑制している可能性が示された。今後は、この抑制機序について解析を進めていく。
グラフ電卓を利用した数学科指導法の開発

小学校から大学までの算数・数学教育における電卓・グラフ電卓の利用のあり方について、その理念や授業実践を、研究代表者・分担者・協力者が小論文にまとめた。その結果、グラフ電卓の利用は教材や指導法の開発だけでなく、数学教育の目的に関する従来のパラダイムを転換させるものであることが明らかになった。また、進学率の高い学校(国立大付属や私立)でもそうでない学校(定時制や分校)でも状況に応じて利用できることがわかった。中学校1年から高等学校3年までの数学科学習指導案を53種類開発した。その内容は、正比例、反比例、1次関数、2次方程式、連立方程式、2次関数、課題学習、三角関数、指数関数、対数関数、分数関数、微分係数、定積分、微分法、等式と不等式、媒介変数、統計処理である。カシオ、シャープ、TIの3メーカーのグラフ電卓について、基本操作表及び入試問題の解法における操作表を作成した。アメリカ、オーストラリアの数学教育の研究者や教師と、論文、指導実践、評価、試験のあり方について、情報交換を行った。アメリカやイギリスの教科書における電卓・グラフ電卓の利用を調べた。アメリカやオーストラリアや国際バカロレアなどの試験におけるグラフ電卓利用を調べた。以上の成果を、中間報告書「電卓・グラフ電卓を利用した算数・数学教育-小学校から大学まで-」(1955年、218ページ)、研究成果報告書「グラフ電卓を利用した数学科指導法の開発」(1996年、184ページ)としてまとめた。(1)小学校から大学までの算数・数学教育における電卓・グラフ電卓の利用の在り方について、その理念や授業実践を、研究代表者・分担者・協力者各自が小論文にまとめた。(2)中学校1年から高等学校3年までの数学科学習指導案を33種類作成した。その内容は、反比例、1次関数、2次関数、課題学習、三角関数、微分係数、定積分、微分法、等式と不等式、媒介変数、統計処理である。(3)カシオ、シャープ、TIの3メーカーのグラフ電卓について、基本操作表(ON,Off,代数関数、関数y=x^2+5xなど)を作成した。(4)アメリカ、オーストラリアの数学教育の研究者や教師と、論文、指導実践、評価の在り方について情報交換を行った。(5)アメリカのUCSMP教科書、イギリスのSMP教科書における、電卓・グラフ電卓の利用を調べまとめた。(6)アメリカの大学入試委員会作成・AP微積分パンフレットにおけるグラフ電卓利用の問題を調べた。以上の成果の一部を、中間報告書「電卓・グラフ電卓を利用した算数・数学教育-小学校から大学まで-」(1995年,218ページ)としてまとめた。1.小学校から大学までの算数・数学教育における電卓・グラフ電卓の利用の在り方について、その理念や授業実践を、研究代表者・分担者・協力者各自が小論文にまとめた。2.中学校1年から高等学校3年までの数学科学習指導案を33種類作成した。その内容は、反比例、1次関数2次関数、課題学習、三角関数、微分係数、定積分、微分法、等式と不等式、媒介変数、統計処理である。3.カシオ、シャープ、TIの3メーカーのグラフ電卓について、基本操作表(0N、OFF、代数計算、関数y=x^2+5xなど)を作成した。4.アメリカ、オーストラリアの数学教育の研究者や教師と、論文、指導実践、評価の在り方について情報交換を行った。5.アメリカのUCSMP教科書やイギリスのSMP教科書における電卓・グラフ電卓の利用を調べまとめた。6.アメリカの大学入試委員会作成・AP微積分パンフレットにおけるグラフ電卓利用の問題を調べた。1.中学校から大学までの数学教育におけるグラフ電卓の利用のあり方について、その理念や授業実践を、研究代表者・分担者・協力者が小論文にまとめた。

また、進学率の高い学校(国立大付属や私立)でもそうでない学校(定時制や分校)でも状況に応じて利用できることがわかった。また県をあげてグラフ電卓利用に取り組んでいる大分県の試みを紹介した。2.中学校1年から高等学校3年までの数学科学習指導案を20種類開発した。その内容は、正比例、反比例、1次関数、2次方程式、2次関数、課題学習、指数関数、対数関数、分数関数、微分係数、媒介変数である。3.カシオ、シャープ、TIの3メーカーのグラフ電卓について、入試問題の解法における操作表を作成した。4.アメリカやオーストラリアの数学教育の研究者や教師と、指導実践、試験のあり方について、情報交換を行った。5.アメリカ、オーストラリアや国際バカロレアなどの試験におけるグラフ電卓利用を調べた。以上の成果を、研究成果報告書「グラフ電卓を利用した数学科指導法の開発」(1996年、184ページ)としてまとめた。
Greyシステム理論に基づいた室内空気質の数値シミュレーションの開発に関する研究

1.既往の文献調査Grey理論に関連する文献を調査し、研究の現状を明らかにした。その結果、建築環境工学の分野においてはGrey理論を扱った研究は見られないが、室内空気環境問題では、統計的に建築室内の汚染質濃度を推定する場合には、外部環境条件、室内の使用条件など多くの不確定要素があるために、この理論を適用することの有用性が明らかになった。2.Grey理論を用いた室内空気質の計算モデュールの開発Grey理論を用いた室内空気質の計算モデュールを開発するために、既往の室内空気質計算プログラムを用いた標準的な住宅を対象とした室内温度、空気質の予測計算を実施した。その後、Grey理論をこの計算プログラムに組み込むための検討を行った。3.実験家屋における検証のための予備実験ハイブリット換気システムが組み込まれた実験家屋において、運転の各種モードにおける排気量の測定法に関する検討を行った。次に、実際の気象条件の下で、換気に関する実測データ収録を予備的に実施し、計算結果との照合のために必要なデータの取り込み、データ分析の方法などについて検討した。4.中国都市住宅室内環境問題に関する打ち合わせ「中国都市住宅における環境とエネルギー消費の実態把握と持続可能な環境形成技術の開発」に関する研究の打ち合わせ及び資料収集を行い、データ整理の方法や分析内容などについて討議した。以上の成果を、中国の北京市、湖南省、杭州市などで開催された国際会議の論文としてまとめて発表した。その結果、建築環境工学の分野においてはGrey理論を扱った研究は見られないが、室内空気環境問題では、統計的に建築室内の汚染質濃度を推定する場合には、外部環境条件、室内の使用条件など多くの不確定要素があるために、この理論を適用することの有用性があきらかになった。2.Grey理論を用いた室内空気質の計算モデュールの開発Grey理論を用いた室内空気質の計算モデュールを開発するために、既往の室内空気質計算プログラムを用いて標準的な住宅を対象とした室内温度、空気質の予測計算を実施した。次に、実際の気象条件の下で、換気に関する実測データ収録を予備的に実施し、計算結果との照合のために必要なデータの取りこみ、データ分析の方法などについて検討した4.中国実測調査に関する打ち合わせ中国において、「中国都市住宅における環境とエネルギー消費の実態把握と持続可能な環境形成技術の開発」に関する研究の打ち合わせ及び資料収集を行い、データ整理の方法や分析内容などについて討議した。その成果を、北京で開催される国際会議の論文としてまとめた。論文題名は以下のとおりである。
極小部分多様体の微分幾何学

3次元マークリッド空間内の極小曲面で、線織面であるものは、平面かまたは常らせん面であることは、よく知られている。その一つの一般化として、球面内の大円の2-パラメーター族からなる、3次元極小部分多様体Mと、自然に対応する複素2次曲面内の実2次元曲面Σとの関連を調べ、特にΣが複素1次元の正則曲面の場合には、Mが極小部分多様体になるための必要十分条件は、Σが「1次等方的」であることを示した。さらに、MとΣの曲率の関係についても詳しく調べた。次に、定曲率空間や複素射影空間内の超曲面について、その測地線を外から見た挙動によって、等径超曲面や等質実超曲面の特徴付けを与えた。これは、島根大学の前田定廣氏、名古屋工業大学の足立俊明氏、韓国慶北大学Ki教授達との共同研究による。これからは、もっと、余次元の高い場合や、外の空間が他の一般の対称空間の場合、さらに測地線を外から見た曲線が、測地線や円ばかりではなく、もっと一般の曲線の場合についても、考えていきたい。さらに、線識面の一般化についても、外の空間を一般の対称空間にして、山口大学の内藤博夫氏によるグラスマン幾何との関連についても見ていく。そして、双曲空間内の測地線によって、faliateされた部分多様体と、その無限の漸近境界の共形幾何的性質の関連を調べ、球面内の部分多様体の共形幾何的性質の研究に役立てたい。まず4次元球面内の極小Cartan超曲面,すなわち三つの異なる定主曲率をもつ極小超曲面,の一般化となる球面内の3次元部分多様体M^3を次のように構成した.複素2次曲面内の正則曲線φ:Σ^2→Q^<n-1>に対して,Q^<n-1>上の自然な円束P=SO(n+1)/SO(n-1)の引き戻し束をπ:M^3=φ^*P→Σ^2とすると,p∈Σ^2に対して,その核π^<-1>(p)はφ(p)から決まるS^n(1)の大円と自然に同一視できる.この同一視を用いて,自然にM^3をS^n(1)の部分多様体と見なすとき,このM^3が極小であるための,必要十分条件は,対応する正則曲線Σ^2が全測地的であるか,または,1次等方的であることを明らかにした.これより,偶数次元の単位球面S^<2m>(1)内の充満極小球面に対して,そのdirectrix曲線は奇数次元の複素2次曲面内の全等方的正則曲線となるというBarbosaの結果を用いると,S^<2m>(1)内の充満な3次元極小部分多様体を構成することができることを示した.また,島根大学の前田定広氏との共同研究によって,定曲率空間内の等径超曲面を,その超曲面の各点の接空間の,ある正規直交基底に関する測地線の外から見た挙動によって特徴付けることができた.さらに,前田氏と名古屋工業大学の足立俊明氏との共同研究によって,複素射影空間内の等質超曲面の,同様な特徴付けを与えた.3次元マークリッド空間内の極小曲面で、線織面であるものは、平面かまたは常らせん面であることは、よく知られている。
石綿代替繊維状物質の生体影響予測に関する実験室内評価方法の開発

吸入用曝露チャンバーを用いて、体重約115gのWistar系ラット(雄)を紙巻タバコ副流煙に曝露(ロングピ-ス20本/20日、5日/週、4週間)した。このラットを気管支肺胞洗浄し、肺胞マクロファージを採取して濃度調整(2.5×10^5cells/ml)し、4種類の人造鉱物繊維と3種類の天然鉱物繊維(終濃度50μg/ml)をin vitroにて曝露した。24時間培養した後、遠沈後上清を採取して冷凍保存した(-40°C)。この上清につき、L929腫瘍細胞を用いるバイオアッセイ法によりTNF活性を測定した。繊維の暴露がないコントロール(NO)と比べて、すべての繊維状物質でタバコ曝露群でコントロール群と比べてTNF産生が少ない傾向がみられた。繊維に対するTNF産生は、コントロール群でチタン酸カリウムウイスカ≒UICCクロシドライト>UICCクリソタイル≒グラスファイバー>エリオナイト>セラミックファイバー≒硫酸マグネシウムウイスカの順であった。一方曝露群ではチタン酸カリウムウイスカ>グラスファイバー≒UICCクリソタイル>セラミックファイバー≒UICCクロシドライト≒硫酸マグネシウムウイスカの順であった。また、同時に定量したβ-グルクロニダーゼ活性では、コントロール群でチタン酸カリウムウイスカ≒UICCクリソタイル>UICCクロシドライト>グラスファイバーの順に対照と比べて有意(p<0.01)に高く、セラミックファイバ、硫酸マグネシウムウイスカ、エリオナイトでは対照と比較して差はなかった。曝露群では、TNF産生と同様にほとんどの繊維において低い傾向がみられ、有意な差が認められた。しかしその活性の順序にはタバコ曝露の影響は殆ど認められなかった。セラミックファイバーではタバコによる影響はみられなかった。これらの結果から、一カ月タバコを曝露させると肺胞マクロファージの活性および機能が低下することが推測された。しかしながら、タバコの影響をin vitroで繊維の種類による違いを調べることは、新規に開発される繊維の生体影響を予測する上で重要であると考えられる。
ナノレベルで構造を制御したFGMの物理的特性の電子・原子レベルシミュレーション

転位は,結晶の塑性変形の微視的な担い手であり,その挙動の詳細を熟知することは,ナノレベルで構造を制御したFGMの物理的力学特性を評価する場合においても,重要である.しかしながら,実験的には,転位挙動の温度依存性を知ることは難しい.本研究では,刃状転位速度の温度依存性を明らかにする目的を持って,fcc Ni単結晶の一軸引張応力下における塑性変形について,分子動力学(MD)シミュレーションを行った.シミュレーションはFinnis-Sinclair型のポテンシャルを用いて,77から1200Kの温度範囲で行った.刃状転位は最初,結晶表面から発生し,{111}面上を結晶内部に向かって進展する.シミュレーションによるヤング率の温度依存性は,過去に報告されている実験結果に良く似た傾向を示す.シミュレーションによる弾性定数から,結晶の横波の音速を計算した.横波の音速で規格化した転位速度は,600K以下の温度においでは,約0.7の値に収束する.600K以上においては規格化した転位速度は温度上昇とともにリニアに減少する.1200Kでは転位速度はゼロとなり,塑性変形に伴って,もはや転位の発生は見られず,原子の連携運動によってのみ変形が進行する.超音速転位(固体の音速をこえる速度で結晶中を移動する転位)の存在の可能性について,変形モードの観点から考察を行い,圧縮ならびにせん断の各モードにおいては,超音速転位の存在は可能であるが,引張のモードにおいては,超音速転位は存在し得ないことを示した.分子動力学シミュレーションの結果もこれを支持している.1,Ni中に複数のナノメートルサイズのNi_3Al単結晶が分散したナノコンポジットの弾性ならびに塑性変形挙動の分子動力学シミュレーションを行った。Ni(γ相)とNi_3Al(γ'相)が(100)面で直接接合している整合界面(NFGM)、ならびに、(b)γ'相からγ相へのAl組成の分布が<100>方向に連続的に変化している整合界面(FGM)との変形挙動の比較をした。FGMならびにNFGMともに、見かけひずみ10%では、転位するすべりが生じた。塑性変形の領域は、FGMの方がNFGMよりも広い。すなわち、界面を傾斜構造にする事によって、Ni基スーパーアロイの基本構成であるNi/Ni_3Al合金の加工性が向上する事を明らかにした。γ相として、純粋なNiである場合と、Al原子の固溶がある場合とを比較すると、後者の方がポテンシャルエネルギーは低くなる結果が得られた。これは、Al原子に起因する。変形時の応力とひずみの関係から、ヤング率を計算した。FGMのヤング率はNFGMのヤング率よりも数パーセントほど小さい値を示す。2,FGMの電子物性を評価するための第一ステップとして、完全な第一原理計算であるFLAPW法(full potential linearized augumented plane wave)による金属間化合物の電子構造のシミュレーション(バンド計算)を行った。交換相関相互作用については、電子密度の安定状態付近の微係数までを取り込んだ一般化勾配近似(GGA)を用いることにより、メタロイドを含む合金の電子構造の高精度での計算が可能である事を明らかにした。転位は,結晶の塑性変形の微視的な担い手であり,その挙動の詳細を熟知することは,ナノレベルで構造を制御したFGMの物理的力学特性を評価する場合においても,重要である.しかしながら,実験的には,転位挙動の温度依存性を知ることは難しい.本研究では,刃状転位速度の温度依存性を明らかにする目的を持って,fcc Ni単結晶の一軸引張応力下における塑性変形について,分子動力学(MD)シミュレーションを行った.シミュレーションはFinnis-Sinclair型のポテンシャルを用いて,77から1200Kの温度範囲で行った.刃状転位は最初,結晶表面から発生し,{111}面上を結晶内部に向かって進展する.シミュレーションによるヤング率の温度依存性は,過去に報告されている実験結果に良く似た傾向を示す.シミュレーションによる弾性定数から,結晶の横波の音速を計算した.横波の音速で規格化した転位速度は,600K以下の温度においでは,約0.7の値に収束する.600K以上においては規格化した転位速度は温度上昇とともにリニアに減少する.1200Kでは転位速度はゼロとなり,塑性変形に伴って,もはや転位の発生は見られず,原子の連携運動によってのみ変形が進行する.超音速転位(固体の音速をこえる速度で結晶中を移動する転位)の存在の可能性について,変形モードの観点から考察を行い,圧縮ならびにせん断の各モードにおいては,超音速転位の存在は可能であるが,引張のモードにおいては,超音速転位は存在し得ないことを示した.分子動力学シミュレーションの結果もこれを支持している.
生物発光における超分子系電子移動機構の解明と機能性発光素子の開発

生物発光の優れた発光素子機能を利用したナノスケール発光機能素子開発の基礎を固めるため、本研究では、生物発光の分子機能解明と新規機能性発光素子構築をめざした。特に、イクオリン生物発光系を題材に(1)タンパク質超分子環境場による反応制御メカニズムの解明と(2)発光効率を支配する電子移動機構の確立を目的とした。さらに(3)生物発光系を基盤とした機能性発光素子の開発を進めた。(1)イクオリン生物発光の発光体である蛍光色素セレンテラミドの蛍光特性に及ぼすタンパク質超分子環境場の影響を明らかにするため、天然型セレンテラミドと電子的な摂動を与えたメチルアナログを用い、これらのフェノレートアニオン(生物発光におけるイオン構造)の蛍光特性に及ぼす分子環境場の効果を調べた。分子環境場の制御としてはアニオン発生に用いる塩基の効果を調べた。この結果、セレンテラミドのフェノレートアニオンは一重項励起状態にて分子内電荷移動性を持ち、分子近傍の水素結合受容体の塩基性度や5位のフェニル基とのπ共役の変化によって蛍光特性が大きく変化することがわかり、ミクロ分子環境場の蛍光プローブとして有用であることが明らかとなった。(2)発光反応おける電子移動過程の役割を明らかにする基礎として、発光基質の基本構造イミダゾピラジノン環の基本物性を確立した。特にイミダゾピラジノン構造は芳香族性を高めるためにC=0部位に負電荷の偏った分極構造を取ることがわかった。さらに発光反応における酸素分子との電子移動反応性や特異な発色性にイミダゾピラジノン環の高いHOMO準位が関与することが明らかとなった。(3)機能性発光素子の開発として、アリル基を系統的に導入したイミダゾピラジノン誘導体を新規合成して化学発光性を調べた。この結果、発光波長制御の制御に成功し、フェニル誘導体による青色からピレニル誘導体による橙色の化学発光を実現した。
経営文化の日英比較―宗教と博物館を中心に

最終年度にあたるため、イギリスでの補足調査を実施するとともに、研究成果のとりまとめをおこなった。報告書には日本語版と英語版を掲載した。(1)宗教共同体に関しては、三井がクエーカ-の企業体であるロウントゥリー(ヨーク)の調査を継続し、クエーカーのダービー家によって創始された製鉄業の象徴的建造物であるアイアンブリッジを訪問した。(2)企業博物館に関しては、中牧、広山がストーク・オン・トレントとバートン・アポン・トレントでそれぞれ陶器業と醸造業の補充調査を実施した。ケリーはバートン・アポン・トレントに合流するとともに、他の醸造業の博物館についても調査を実施した。住原とセジウィックはスコットランドで昨年度着手した蒸留酒のビジターセンターについて補充調査を実施した。廣山、中牧、ヘンドリーはロンドンでウエルカム財団ならびにその資料を展示した大英博物館企画展の調査を実施した。澤野はレディングでハントゥリー&パーマー社の補充調査をおこなった。(3)観光産業の経営文化に関しては、塩路が引き続きコッツウォルズ地域を対象に、とくに陶器をめぐる産業と家庭と関係について補充調査を実施した。(4)マツナガは長期滞日中のため現地調査はおこなわなかったが、報告書の英語版の監修に当たった。(5)日置は勤務校の責務のため、現地調査を実施しなかった。(6)オックスフォード・ブルックス大学でミニ・シンポジウムを開催し、メンバー以外の研究者や学生の参加を得た。ストーク・オン・トレントの陶器産業についてはウェッジウッド、ロイヤル・ドルトン、ダドソン、スポード、グラッドストーンなどの博物館やビジターセンターを訪問するとともに、インタビュー調査を実施した。ウェッジウッドではミュージアムとビジターセンターが存在し、前者は遺産の継承に力を注ぎ、後者は観光客をあつめミュージアムショップでの販売の促進につなげようとしていたが、それがダイナミズムを生んでいることに注目して研究した。バーミンガムではキャドバリー社の企業資料館と工場見学と娯楽施設をかねたキャドバリーワールドとの比較をするとともに、クエーカーの影響関係についても調査した。クエーカーの信仰にもとづく独特の温情的人事管理で知られたキャドバリー社であるが、今日ではグローバル化のなかでファミリー・ビジネスとしての伝統はほとんど消滅していることが判明した。クエーカーの産業貢献の一例としてテルフォードにあるアイアンブリッジの博物館施設の予備的調査も実施した。また、マンチェスターやシェフィールドの産業史に関する博物館の調査もおこなった。あわせて自動車産業の博物館調査をコヴェントリーなどでこころみた。コッツウォルズにおいてはヘリテージ観光の研究とあわせ、生活のなかで使用される陶器についての調査がおこななわれた。ロンドンの会社・博物館におけるCIとブランド化についての調査は現地の研究分担者によってなされたが、原子力博物館については来年度にまわすことにした。本年度は2001年度の調査を継続するとともに、あらたな会社や企業博物館を訪問し、経営の日英比較の研究を進展させた。中牧は単独でストーク・オン・トレントの陶器博物館の補充調査をおこなうとともに、ケリーとバートン・アポン・トレントでビール博物館の調査に従事し、日本のビール博物館との比較を視野に置くと同時に、企業博物館のトラスト化の問題とM&Aにともなう企業文化の継承の問題を調べた。トラスト化については日置と澤野も各地の自動車博物館の事例を収集した。宗教と経営に関しては、三井がクエーカーの経営する企業の事例としてチョコレートのローントリー社の調査をおこない、2001年度に訪問した同業のキャドベリー社と比較した。三井はまた会衆派の背景をもち「豊かさの共有」を掲げた啓蒙的資本家のリーバと、彼が「理想郷」として設立したポート・サンライト・ヴィレッジについても従業員福祉等に関する情報の収集につとめた。住原とセジウィックはスコットランド各地においてウイスキーのビジターセンターを訪問し、シングルモルトとブレンドにみられる経営戦略の相違、ローカル色の演出とグローバル化への対応の問題を追及した。住原峠またスコットランドでセラフィールドにある原子力発電所のPR館の調査に従事し、日本の原子力PR館との比較を試みた。

廣山は岩塩の博物館とチェシャー盆地での岩塩利用製塩の調査を実施し、資本集約的企業と家族経営企業との棲み分けに注目するとともに、日本の海塩生産との比較を試みた。塩路は前年度に引き続きコッツウォルズ地域において生活様式の変化と陶器文化の変遷について調査を進め、ストーク・オン・トレントの陶器産業の調査を補完すべく、陶器がどのように使用され継承されているかについて文化的・社会的な視点からの研究を発展させた。ヘンドリーとマツナガはロンドンにおいて、それぞれ財団とブランドに関する調査をおこなった。国内メンバーは国立民族学博物館の共同研究会で2回にわたり調査報告をした。最終年度にあたるため、イギリスでの補足調査を実施するとともに、研究成果のとりまとめをおこなった。報告書には日本語版と英語版を掲載した。(1)宗教共同体に関しては、三井がクエーカーの企業体であるロウントゥリ(ヨーク)の調査を継続し、クェーカーのダービー家によって創始された製鉄業の象徴的建造物であるアイアンブリッジを訪問した。(2)企業博物館に関しては、中牧、広山がストーク・オン・トレントとバートン・アポン・トレントでそれぞれ陶器業と醸造業の補充調査を実施した。ケリーはバートン・アポン・トレントに合流するとともに、他の醸造業の博物館についても調査を実施した。住原とセジウィックはスコットランドで昨年度着手した蒸留酒のビジターセンターについて補充調査を実施した。廣山、中牧、ヘンドリーはロンドンでウエルカム財団ならびにその資料を展示した大英博物館企画展の調査を実施した。澤野はレディングでハントゥリー&パーマー社の補充調査をおこなった。(3)観光産業の経営文化に関しては、塩路が引き続きコッツウォルズ地域を対象に、とくに陶器をめぐる産業と家庭と関係について補充調査を実施した。(4)マツナガは長期滞日中のため現地調査はおこなわなかったが、報告書の英語版の監修に当たった。(5)日置は勤務校の責務のため、現地調査を実施しなかった。(6)オックスフォード・ブルックス大学でミニ・シンポジウムを開催し、メンバー以外の研究者や学生の参加を得た。
発達障害に対する神経内分泌ホルモン「グレリン」の関与とその治療効果

Rett症候群(RTT)は代表的な発達障害疾患である。本研究ではRTT症例とRTTモデルマウス(RTTマウス)における神経内分泌ホルモン「グレリン」の産生・分泌動態と、グレリン投与によるRTTマウスへの治療効果について検討した。結果、摂食・消化管運動障害をもつRTT症例で血中グレリン濃度が低下しており、RTTマウスでもグレリンの産生低下が確認された。RTTマウスへのグレリン投与で一定期間内での身体症状の改善が確認された。RTT症例に対するグレリン投与療法の有効性が推定された。(1):代表的な発達障害疾患であるレット症候群(RTT:32症例)およびコントロール群(正常女性:55例)から早朝空腹時に採血して、血漿中の総グレリン(T-Ghr)濃度,活性型グレリン(O-Ghr)濃度を測定し、両者を比較検討した。また、RTT症例の血中T-Ghr濃度,O-Ghr濃度と症例の臨床症状との相関を検討した。血漿中のT-Ghr, O-Ghr濃度はコントロール群と比較して、RTTで有意に低下していた。摂食障害や便秘などの消化管運動障害を有するRTT症例では、さらに血中T-Ghr濃度が有意に低下していた。これらの解析結果について現在論文投稿中である。(2):RTTの疾患モデル動物であるMecp2-KO Mouseでも血中T-Ghr濃度の有意な低下が確認された。さらに、脳内で高発現するグレリンのisoformであるデカン酸修飾型グレリン(C10-Ghr)の含量の低下が、Mecp2-KO Mouseの脳内で確認された。成長・発達に伴う脳内でのC10-Ghrの挙動と併せて学会発表予定(2011日本内分泌学会,2011日本小児神経学会)。(3):母体内の発達障害である「子宮内胎児発育不全」の動物モデルを確立した(食塩食負荷妊娠Dahl-S rat)。同モデルでの胎盤内グレリン・グレリン受容体の調節異常を確認し、論文発表を済ませた。以上、(1)(3)の結果から、発達障害に対する血中・脳内・母体(胎盤)内でのグレリンの生理作用が確認された。今後、脳発達に対応した脳内のC10-Ghrの産生・分泌動態と、その生理作用を中心に解析を進めていく。本研究の成果は、小児の発達障害(脳を中心とした)への神経ペプチドホルモン「グレリン」を用いた、新しい治療戦略へと発展し得ると考える。(1).レット症候群(RTT)の女児32症例の空腹時血中グレリン濃度を測定し、健常女児55症例の血中濃度と比較した。血中の総グレリン(T-Ghr)濃度,活性型オクタン酸修飾型グレリン濃度(O-Ghr)ともに、健常女児と比較してRTT女児では血中濃度が低下していた。血中グレリン濃度の年齢推移についても、RTT女児のデーターは健常女児とは異なるパターンを示した。RTT女児の中では摂食障害や消化管運動障害を有する症例でグレリンの血中濃度がより低下していた。RTT症例におけるグレリンの産生・分泌動態の異常が確認された。さらに低グレリン血症がRTTの臨床症状の「摂食障害」や「消化管運動障害」に関連している可能性が推定された。研究成果は「第84回日本内分泌学会総会」「第53回日本小児神経学会総会」「レットシンポジウム2011(厚労省・難治性疾患克服研究事業)」で報告し、小児神経科学の専門誌「Int.J.Developmental Science」に論文報告した。同論文は2011年10月の「Rett Research(2).レット症候群の原因遺伝子:MecP2のExon3-4を欠損させたKOマウス(RTTマウス)は、レット症候群に類似した表現系を示す。われわれはRTTマウスでのグレリン産生分泌動態を検討した。同マウスの血中グレリン濃度(T-Ghr)は、レット症候群(ヒト)と同様に、健常コントロールより有意に低下していた。さらに脳内の活性型グレリン含量も有意に低下していた。この結果は上記の「レットシンポジウム2011」で報告し、論文作成中である。レット症候群の女児と疾患モデルマウス(RTTマウス)を用いて、神経内分泌ホルモン「グレリン」の産生・分泌動態を解析した。さらにグレリン投与がRTTマウスの生命予後・神経症状に及ぼす効果を検討した。今回の申請内容に関連して、H.22-24年度の研究期間中に英文論文5報(原著3報,総説2報)、学会・研究会報告8回(国際学会・シンポジウム報告2回)を行った。英文原著論文については、さらに2報が現在投稿中(in Revise)である。以下、具体的な研究内容について概説する。ヒト症例の血中グレリン濃度の年齢推移で、正常コントロール(女児)とレット症例間の相違が確認された。さらに摂食・消化管運動障害を有するレット症候群で血中グレリン濃度の有意な低下が認められた。

結果、低グレリン血症がレット症例の摂食・消化管運動障害の一因となる可能性が推定された。RTTマウスでも、血中・脳内のグレリン産生分泌低下を示す個体群が存在した。同マウスにグレリンを連日投与(3.0 micro-g/body)すると、投与後3週間に渡って有意な神経症状の改善が確認され、同じ期間中での「突然死」の割合も低下した。「グレリン」は、その多彩な生理作用と安全性(ペプチドホルモンの特性としての迅速な分解・代謝・排出)から、摂食障害,消化管運動障害,成長障害,循環不全,神経変性疾患への治療薬として臨床応用が進みつつある。今回の研究で得られた成果をもとに、次年度以降は「グレリンによるレット症候群の臨床症状の改善効果」のテーマで、本学の小児科による「ヒト症例への臨床研究」が開始される(特許申請中,学内倫理委員会申請中)。また、本研究内容の一部は国内の研究機関(精神・神経医療研究センター:厚労省・難治性疾患克服事業・伊藤班)との共同研究のテーマーとしても取り上げられ、高い評価を得ている。ヒトを対象とした「レット症候群」におけるグレリンの産生分泌動態と臨床症状との関連について、論文報告1報と、3回の学会発表(シンポジウム講演を含む)を行っている。上記以外のグレリン関連の論文(総説論文を含む)に付いても、H.23年度中に3報を報告しており、本研究は「おおむね順調」に進展していると考える。RTTモデルマウスを用いた検討も、その一部を上記のシンポジウム等で報告しており、次年度中に論文報告が出来ると考える。さらに、「グレリンとレット症候群」について本申請者(西)が直接指導した本学小児科の大学院生が、H.23年度中に「学位取得(医博)」を達成した。H.24年度からは、新しい大学院生を迎えて、さらに解析を進める予定であり、「研究の裾野」(基盤)は順調に広がってきている。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後の推進方策(1).Mecp2-koマウス(RTTマウス)を用いた「グレリンの産生・分泌動態」の研究成果を論文報告する。(2).RTTマウスへのグレリン投与による治療効果の解析について、マウスの個体数を増やして解析する。(3).脳内のグレリン様免疫活性の本体を確定し、脳発達とグレリンの活性化調節をつなぐ因子の同定を進める。研究遂行上の問題点(1).RTTマウスの繁殖に季節性の「ムラ」がある。同マウスの繁殖個体数を増やして、一定のペースで解析実験が進められるように工夫する。具体的には「動物繁殖」に向けたエフォートと人員(大学院生)を増やしていく。
理論的な安全性評価が可能な耐タンパーソフトウェア技術の研究

White-BoxCryptography(以下でWBCと略記)技術は、プログラムや実行中のデータのすべてにアクセス可能な攻撃者に最も有利な状況においてもセキュリティを維持する技術であるため重要である。平成30年度は、1.AES暗号及び公開鍵暗号のWBC技術の方式案の検討及び2.WBC技術の安全性や計算量の評価における形式検証で必要な形式検証モデルの検討を実施した。1に関しては、WBC技術に対する攻撃モデルとして、Gray-boxに近いもの(プログラム動作中の中間値の漏洩を制限したモデル)を引き続き検討した。また、WBC技術の対象となる共通鍵暗号の暗号解析を実施した。一方、WBC技術の対象となる公開鍵暗号では耐量子公開鍵暗号の性質が必須である。最終年度は有力な耐量子暗号の候補である符号ベースの暗号の解析も実施した。2に関しては、処理フローをチェーンとみなした木構造を含めたモデルを、自動検証ツールProVerifにおいて検討した。WBC技術の計算量の評価を形式検証ツールMizarで検証するために、計算量の形式化を検討した。バイナリ法とユークリッドアルゴリズムの計算量評価を実施する形式化ライブラリを作成した。さらに、アルゴリズム中の分岐やサブルーチンコールの形式化方法を検討した。計算量評価のために、分岐及びサブルーチンを表現した木構造を用いる方法を検討した。WBC技術の安全性の形式検証のために、Mizarにおいて確率分布の識別不可能性の形式化を検討した。補助事業期間全体を通じて、WBC技術の演算テーブルの識別不可能性を満たすために、テーブルの入出力関係が全単射である性質をなくす必要性を見出し、その方式モデルを考案した。識別不可能性の検証のため、ProVerifの観測等価性を利用したWBCの攻撃モデルの記述方法を検討した。さらに、WBC技術の対象となる暗号の解析を実施した。携帯端末において、インターネットバンキングなどの高いセキュリティレベルが必要となる場面が増えている。携帯端末アプリケーションをダウンロードして処理を実行するため、プログラムコードや実行中のデータの一部を用いて解析するタンパー技術に対抗する、耐タンパー技術が必要になる。White-BoxCryptography(以下でWBCと略記)技術は、プログラムデータや実行中のデータのすべてにアクセス可能な攻撃者に最も有利な状況においてもセキュリティを維持する技術であるため重要である。平成27年度は、(1)AES暗号のWBC技術の攻撃方法の分析及び(2)その攻撃方法の対策案の検討を実施した。(1)に関しては、代数的な変換を利用するBilletらの攻撃方法及びその改良版であるMulderらの攻撃方法について分析した。WBC技術においては、対象とする処理を変換してテーブルを作成しているが、これらの攻撃ではその変換を線形変換と非線形変換に分離することで攻撃している。攻撃の前提として、テーブルの入出力を線形移動させるために、そのテーブルの入出力の関係が全単射であるという性質が必要となることがわかった。(2)に関しては、テーブルの入出力の関係が全単射である性質をなくすような対策を検討した。その結果、テーブルの入力をいくつかの範囲に分割し、それぞれの範囲に対応したテーブルを作成し、各テーブルが範囲外の入力に対しダミーの値を出力する方式を考案した。これにより、各テーブルは一部の範囲のみ出力が対応するため、全単射性をなくすことが可能になる。その他に、WBC技術の応用として、Symbolic Execution技術による攻撃を防止するため、WBC技術とLinear Obfuscation技術を組み合わせた方式を考案し、国内会議で発表した。平成27年度の目標は、AES暗号のWBC技術に対して攻撃モデルの構築及び方式検討の実施であった。これについては、WBC技術の攻撃の中で、最も強力な代数的な変換を利用する攻撃に対し分析し、テーブルの入出力の全単射性をなくすという対策における安全性の要件を抽出し、攻撃モデルへ反映している。さらに、その攻撃を避けるための対策を検討し、AES暗号のWBC技術の方式案を考案した。平成28年度は、1.AES暗号のWBC技術の方式案に対する理論的検証、2.公開鍵暗号のWBC技術の方式案の検討及び3.WBC技術の形式検証で必要な計算量の形式検証ライブラリの検討を実施した。1に関しては、WBC技術に対する新たな攻撃として、Differential Computation Analysis(DCA)が提案されたため、これに対する安全性を検証するために、DCAの攻撃方法について検討した。その結果、秘密情報を含むテーブルと含まないテーブルの識別不可能性を満たす必要があることが判明した。2に関しては、RSA暗号で保護の対象となるべき乗算において、乗算と2乗算のテーブルの識別を困難とするために、昨年検討したテーブルの入出力の関係が全単射である性質をなくすような対策を施す方式モデルを検討した。3に関しては、WBC技術の形式検証で必要な計算量の見積もりや、プログラムの状態遷移の追跡を実施するための形式検証ライブラリの検討を実施した。その他に、WBC技術の応用として、Symbolic Execution技術による攻撃を防止するため、WBC技術とLinear Obfuscation技術を組み合わせた方式を継続して検討し、考案した方式について国内会議で発表した。平成28年度の目標は、AES暗号のWBC技術の方式案に対する理論的検証と実装検証であった。