hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
強相関電子系に対する動的分子場とスピン揺らぎの統一理論の開発

本研究では,動的分子場理論(DMFT)を拡張して,スピンゆらぎの自己無撞着繰り込み理論(SCR)をもとり込んだ,強相関電子系にも適用可能な統一理論を開発した。まず,DMFTに現れる1不純物問題を解くための,改良型の反復摂動論を定式化した。これを元に,局所動的帯磁率と一般化された動的帯磁率を求め,SCR理論と同様の磁気モーメントの大きさに関する条件を課すことによってスピンゆらぎを取り込んだ理論を定式化した。この理論は量子臨界点近傍においてはSCR理論と同等になるが,強相関に伴う効果,特に有限温度・有限エネルギーでの物質固有の構造などを考慮することができる。これを単バンドHubbard模型に適用して実際に計算を行い,確かに機能することを示した。また,改良反復摂動法を軌道縮退のある場合へと拡張した。さらに,スピン揺らぎの理論として有力視されている「2粒子自己無撞着理論」をAnderson不純物に適用して,この理論が強相関極限で予想される小さなエネルギースケールを再現できないことを見出し,これを改良すると,結局われわれが提案した「統一理論」に行き着くことを示した。つぎに,近藤絶縁体の研究を進め、特に,これまでスピンの揺らぎの見方のみによって研究されてきたFeSiを電子相関の立場から見直し,光学伝導度の温度変化が多体効果から来ていることを明らかにする計算を行った。また,最近,近藤絶縁体の熱電能がすぐれた特性をもつことから注目されており,スピンの揺らぎが重要であることから,特にYbB_<12>とFeSiの熱電能について研究した。FeSiについてはバンド計算で求められている状態密度を用い,これまで用いてきた.2-バンド模型に,正孔がわずかに含まれていると仮定すると,実験をよく説明できることがわかった。YbB_<12>については,同様の計算では高温側で実験と合わず,強相関効果が必要である事を明らかにした。本年度の研究では,動的分子場理論(DMFT)を拡張して,スピンゆらぎの自己無撞着繰り込み理論(SCR)をもとり込んだ,強相関電子系にも適用可能な統一理論をほぼ完成させ,論文として発表した。その概要は以下の通りである。まず,DMFTに現れる1不純物問題を解くために,改良型の反復摂動論を定式化した。これは弱相関から出発して,強相関極限まで適用できるよう外挿したもので,KotliarやLevy-Yeyatiらのものよりも簡略化して使いやすくしてある。この方法の有効性は,関連した量子ドットの近藤問題に適用して確認した。次にこれを元に,局所動的帯磁率の表式を得た。さらにこれを用いて一般化された動的帯磁率を表わし,SCR理論と同様の磁気モーメントの大きさに関する条件を課すことによってスピンゆらぎを取り込んだ理論を定式化した。本年度はこれを単バンドHubbard模型に適用して実際に計算を行い,確かに機能することを示した。他方では,近藤絶縁体の研究を進め,特に,FeSiを電子相関の立場から詳しく研究し,光学伝導度の温度変化が多体効果から来ていることを明らかにする計算を行った。ただし,スピンゆらぎはまだ取り込んでいない。

来年度以降は,本研究の方法を,(a)近藤絶縁体(YbB_<12>,CeNiSn,FeSiなど),(b)重い電子系におけるメタ磁性(CeRu_2Si_2など),などに適用してゆきたい。本年度は,動的分子場理論(DMFT)とスピンゆらぎの自己無撞着繰り込み理論(SCR)の,強相関電子系にも適用可能な統一理論について,その基礎付けについてさらに検討するとともに,理論の中で用いている改良反復摂動法を軌道縮退のある場合へと拡張し,統一理論を今後拡張するための足がかりとした。これらについてはすでに論文として印刷済みである。具体的には,まず,スピン揺らぎの理論として一方で有力視されている「2粒子自己無撞着理論」をAnderson不純物に適用して,この理論が強相関極限で予想される小さなエネルギースケールを再現できないことを見出した。つぎに,この点を改良すると,結局われわれが昨年提案した「統一理論」に行き着くことを示した。また,現象論的に提案されていた「改良摂動論」を,ある仮定の下にミクロに導出することができた。さらに,スピン揺らぎは入れない場合ではあるが,改良摂動論を軌道縮退のある場合に拡張することができた。これは,すでにスペインのグループにより提案されていたものに対してずっと簡潔で使いやすいものになっている。軌道縮退がある場合に,強相関でも使えるスピン揺らぎの理論を作ることが今後の課題である。また,本年度は,強相関系のうちの近藤絶縁体の熱電能がすぐれた特性をもつことから注目されており,我々は特にYbB_<12>とFeSiの熱電能について研究した。その結果を東京大学物性研究所研究会で研究発表し,さらに年度末の日本物理学会においてシンポジウムで講演する予定であるが,今後スピン揺らぎとの関係が発展する可能性があり,次年度の課題としたい。本年度は,主たるテーマである「動的分子場理論(DMFT)とスピンゆらぎの自己無撞着繰り込み理論(SCR)の,強相関電子系にも適用可能な統一理論の開発」において,その中で用いている改良反復摂動法を,軌道縮退のある場合へと拡張した。これは,Levy-Yeyatiら(1999)の方法を参考にしているが,彼らの方法では式が非常に複雑になってしまい,実用的ではない。我々の研究では,f電子の個数を0と1個に限定して,より簡明な定式化を行うことができた。また,この理論は,Kontani and Yamada(1997)の2次摂動論の結果の強相関への拡張になっている。論文はすでに印刷済みである。また,昨年度から開始した,強相関系としての近藤絶縁体の熱電能についての研究が,スピン揺らぎとの関連でますます重要性を増している。そこで,動的分子場理論の立場からの計算を代表的な近藤絶縁体であるYbB_<12>とFeSiに関して行い,論文を発表した。FeSiについてはバンド計算で求められている状態密度を用い,これまで用いてきた2-バンド模型に,正孔がわずかに含まれていると仮定すると,実験をよく説明できることがわかった。YbB_<12>については,同様の計算では高温側で実験と合わなくなることがわかった。これは,YbB_<12>がより強相関であることによる。これらの結果を,熱電変換研究会における招待講演として発表した。ただし,熱電能については,局所的なスピンの揺らぎは取り込んで計算しているものの,大域的なスピン揺らぎの効果を取り込む理論はまだできていない。
磁場・電場によるマンガン酸化物の磁区構造制御とホログラフィーによる伝導機構の解明

平成17年度は以下のような研究を実施した。1.ドメイン構造制御を目指したTEM内での電場印加システムの開発前年度試作したホルダーを用いた局所領域への電場印加が可能となった。具体的には同ホルダーに微小プローブを搭載し、サブナノ領域へ10^<-6>1Vの電圧を印加できるようになった。2.マンガン酸化物のドメイン構造に関する磁場・電場・温度依存性の微視的解明La-Sr-Mn-O系酸化物を用いて、ドメイン構造の外場依存性を微視的に評価した。La-Sr-Mn-Oでは、電子顕微鏡的スケールで観察を行った場合、キュリー温度近傍で不均一な磁化分布が観察され、その微細構造は10mTオーダーの磁場や僅かな温度変化で著しく変化することを示した。また、上記ホルダーの電場印加機能を応用して、局所領域の電流-電圧特性の測定を行い、電子顕微鏡内で局所領域の相同定を行えることを実証した。3.電荷整列と強磁性が競合したヘテロ構造の解析電荷整列と強磁性が短範囲秩序レベルで混在するSm-Eu-Sr-Mh-O系酸化物を観察した。微弱な散漫散乱を利用した暗視野像観察により、電荷整列は数nm程度の拡がりを持って実現しており、これに伴い微視的なドメイン構造が生じることがわかった。電場印加により、このドメイン構造の操作を試みたが、この物質はキュリー温度が低いために、工学的にも重要な室温近傍でのドメイン操作は難しいことが判明した。しかしながら、ドメイン構造の電場依存性の動的観察技術は確立され、この問題に対する研究水準を確実に向上させることができた。4.まとめTEMベースの新評価技術を開発し、マンガン酸化物のドメイン構造の外場依存性を詳細に評価した。本研究を通して、相変態温度近傍のドメイン構造が外場に極めて敏感なことが実証され、且つその組織変化が同物質の電気的性質にも大きな影響を及ぼすことをドメイン観察の立場から示した。本研究は、透過電子顕微鏡内で試料に磁場や電場を印加できるシステムを新たに開発し、その手法を用いて巨大磁気抵抗効果を示すペロブスカイト型マンガン酸化物の磁気微細構造を探求しようというものである。初年度である平成16年度は、以下のような研究を実施した。1.磁場・電場印加型電子顕微鏡試料ホルダーの試作汎用の透過電顕用試料ホルダーを改造して、顕微鏡内で磁場・電場を印加するための装置を試作した。具体的には、小型の永久磁石片や、針状の小型電極を搭載できる特殊な試料ホルダーヘッドを作製した。この試料ホルダーヘッドに薄膜化したサンプルを搭載することで、その面内方向への磁場印加が可能となった。また、集束イオンビーム等を利用してサンプルの形状を操作すれば、電子顕微鏡内での電場印加や通電試験も可能になることを示した。2.磁場印加ホルダー専用消磁回路の作製電子顕微鏡内で磁場印加の実験を行うと、観察に用いる電子線が大きく偏向され、光軸のズレなど、実験上大きな問題を招く。この問題を解決するために、電子顕微鏡に搭載されている偏向コイルを利用して、磁場印加によって軸ズレを起こした電子ビームの軌道を補正できるようにした。この補正操作を行わない場合、電子線ホログラフィーの実験に要求される高い電子波干渉の条件が損なわれるが、補正を行うことで適切に改善できることを確認した。3.弱磁場印加による磁気微細構造変化の観察キュリー温度近傍のLa_<0.81>Sr_<0.19>MnO_3の磁化分布をホログラフィーで観察したところ、強磁性的な領域と、観測し得る磁性を示さない常磁性的な領域が微視的に混在していることがわかった。この状態を示すサンプルに、電子顕微鏡内で磁場を印加したところ、磁束のチャンネルによって離れた強磁性ドメインが結合される様子が初めて観察された。

しかしながら、ドメイン構造の電場依存性の動的観察技術は確立され、この問題に対する研究水準を確実に向上させることができた。4.まとめTEMベースの新評価技術を開発し、マンガン酸化物のドメイン構造の外場依存性を詳細に評価した。本研究を通して、相変態温度近傍のドメイン構造が外場に極めて敏感なことが実証され、且つその組織変化が同物質の電気的性質にも大きな影響を及ぼすことをドメイン観察の立場から示した。
市町村合併による方言変化の動向に関する社会言語学的調査研究

2009年度は、京都府京都市・亀岡市・南丹市(旧船井郡八木町・園部町・日吉町)・京丹波町(旧船井郡丹波町・和知町)・綾部市・福知山市の21地点で125人に対して臨地調査を行ない、過去の調査資料と合わせて『JR山陰本線京都-和田山間グロットグラム集』を作成した。160枚のグロットグラムの中には、高年層において旧行政区画に一致する方言分布が数多く見られるのに対し、中・低年層では新しい方言変化の現象も現われており、本研究の目的である、従来の方言状態の確認と、現在の方言状態の把握ができた。これらのデータは、上記報告書を刊行したことにより、今後多くの研究者が、方言動態・方言動向分析の資料として活用することができる。具体的には、旧船井郡のうち、八木町・園部町は京都市に類似する方言状態を見せているのに対し、日吉町・丹波町・和知町ではやや丹波方言的な要素が多くみられるようになる。さらに、丹波町を境界として、京都側・福知山側に分かれる現象がいくつか見られ、丹波町が緩衝地帯的な面を見せている。これら旧船井郡地域が南丹市と京丹波町とに分かれるかたちで合併したことにより、南丹市の京都方言化、京丹波町の丹波方言化という動向が予想され、今後の方言動態が注目されるところである。一方、福知山市においては、飛び火的なかたちで関西中央部の方言形が見られることがあり、京都のみならず、兵庫県側からの影響を含め、その動態と流入経路の把握に留意する必要がある。2008年度は、調査を計画していた地域のうち、島根県東部地域に重点を置いて調査研究を行なった。その他地域としては、姫路市において次年度以降の調査研究のための予備調査を実施した。島根県における調査の結果は、グロットグラムを作成し、『JR山陰本線石見福光-松江-伯耆大山間グロットグラム集』として刊行した。当地域は、現在、西から大田市・出雲市・簸川郡斐川町・松江市であるが、邇摩郡温泉津町・仁摩町が大田市に、簸川郡多伎町・湖陵町が出雲市に、八束郡宍道町・玉湯町が松江市にそれぞれ合併した。高年層における伝統的方言の境界線が合併前の旧行政区画に一致する例をいくつか確認することができたが、地域内での人的交流の変化により、今後は大きくその様相を変えてゆくものと思われる。今年度の調査による成果ではないが、2002年度に調査された、兵庫県高砂市と、静岡県庵原郡富士川町・由比町・蒲原町の芳言資料をそれぞれ『兵庫県高砂市言語地図』『静岡県庵原郡(富士川町・由比町・蒲原町)言語地図』として刊行した。高砂市は姫路市に隣接するが、通勤・通学において、神戸方面とのつながりが深まりつつあり,他市との合併はないものの、方言変化の動向が注目される地域である。静岡県庵原郡のうち、蒲原町はすでに静岡市に吸収合併され、現在は静岡県清水区の一部になっており、今回の資料が今後の方言変化を捉えるうえで重要な資料になるものと思われる。今年度の研究成果は、市町村合併という言語外の要因による方言変化に関する研究の基点になるものと位置づけており、次年度以降は異なった地域における調査研究を実施するとともに、音声・語彙・文法・表現法といった多岐にわたる資料収集を目指したい。「研究の目的」は、「地方自治体の合併によって、地域住民の日常生活や言語生活に生起する変化がどのように伝播してゆくのかを解明する」ために「今後の発展的研究を視野に入れ、今後の・展開のための基礎研究とする」ことを目標に、方言臨地面接調査を実施することであった。「実施計画」のうち、兵庫県姫路市夢前町におけるアクセント調査は実施に至らなかったものの、兵庫県姫路市から鳥取県鳥取市に至る30地点180人(各地点男女、高年層・中年層・低年層)のデータに基づき、『JR山陽本線・智頭急行線・JR因美線姫路-鳥取間グロットグラム集』を刊行した。その結果、鳥取市から姫路市に至る地域での方言の地域差が旧国(因幡・美作・播磨)によって高年層には色濃く残っているものの、年層が下がるにしたがって、全国共通語化、地方共通語化、新方言など、さまざまな方言動態を確認することができた。また、当該地域では市町村合併が進んでおり、今後、本研究の課題名にあるような合併による方言変化の動向が大いに注目される地域であり、現時点における方言動態を捉え得たものと考える。一方、兵庫県南部に位置する加古郡稲美町は、周辺各市との合併は進んでいないものの、住民の日常生活では周辺各市との関係が極めて強くなっている。2004年に臨地面接調査で得られた高年層男女の方言資料をもとに『兵庫県加古郡稲美町言語地図』を作成し、大正末期から昭和初頭生まれを中心とするの年層の方言資料を言語地図化することにより、今後の方言動態を知るうえでの資料とする。

160枚のグロットグラムの中には、高年層において旧行政区画に一致する方言分布が数多く見られるのに対し、中・低年層では新しい方言変化の現象も現われており、本研究の目的である、従来の方言状態の確認と、現在の方言状態の把握ができた。これらのデータは、上記報告書を刊行したことにより、今後多くの研究者が、方言動態・方言動向分析の資料として活用することができる。具体的には、旧船井郡のうち、八木町・園部町は京都市に類似する方言状態を見せているのに対し、日吉町・丹波町・和知町ではやや丹波方言的な要素が多くみられるようになる。さらに、丹波町を境界として、京都側・福知山側に分かれる現象がいくつか見られ、丹波町が緩衝地帯的な面を見せている。これら旧船井郡地域が南丹市と京丹波町とに分かれるかたちで合併したことにより、南丹市の京都方言化、京丹波町の丹波方言化という動向が予想され、今後の方言動態が注目されるところである。一方、福知山市においては、飛び火的なかたちで関西中央部の方言形が見られることがあり、京都のみならず、兵庫県側からの影響を含め、その動態と流入経路の把握に留意する必要がある。
霊長類視床痛モデルにおける中枢性疼痛メカニズムの解明

脳卒中後疼痛の治療にはプレガバリンなどの投薬、脊髄刺激療法などが行われるが、決して治療効果は芳しくない。理由としてはメカニズム解明が不十分であることが挙げられる。肥後らはマカクサルの腹外側核にコラゲナーゼを注入して破壊することで、比較的長期に安定した脳卒中後疼痛モデルを作成することに成功した。我々は、この脳卒中後疼痛モデルサルを用いて、前足に機械刺激、温度刺激を与え、注入前における逃避行動の閾値の変化で痛みの発生を評価し、注入後と比較することを考えた。またMRIなどのイメージング手法などを使って実際の脳障害部位の同定、視床障害による神経連絡の経時的な再編過程などを調べる。脳卒中後疼痛のメカニズムを解明することで、新たな脳刺激療法の可能性を追求する。視床破壊前のマカクサル1頭で痛み感覚を調べるための行動実験を行った。視床破壊に必要な手術器具を準備した。疼痛の変化の解析に必要なMRI画像で構造画像、拡散テンソル画像、麻酔安静時fMRIを取得した。また前足に対する電気刺激応答の時間、空間的精度を安静時fMRIで計測した。次に肥後博士の協力を得て、マカクサルでVPL核に微小な破壊を行い(微量薬物注入(コラゲナーゼ,200-1000U/ml))、アロジニアを示す個体を作成した。7T MRI(シーメンス)でのrs-fMRI撮影をrTMSによる一次運動野刺激前後で行い、脳内機能的結合の変化を探った。また熱刺激とvon Frey式痛覚測定装置を用いた機械刺激に対する回避閾値を測定し、脳内機能的結合変化との相関を探っているところである。もう1頭のマカクサルにおいて、疼痛モデルにする前の行動実験、7T MRIでの麻酔安静時fMRI撮影に成功した。そのマカクサルにおいて、肥後博士の協力を得て、マカクサルでVPL核に微小な破壊を行い(微量薬物注入(コラゲナーゼ,200-1000U/ml))、同様のアロジニアを示す個体を作成した。そのマカクサルも計画通り、破壊数か月後にアロジニアを示すようになった。7T MRIにて疼痛状態での麻酔安静時fMRI撮影を施行し、熱刺激とvon Frey式痛覚測定装置を用いた機械刺激に対する回避閾値を測定した。同一個体において、rTMSによる一次運動野刺激を繰り返して、熱刺激とvon Frey式痛覚測定装置を用いた機械刺激に対する回避閾値を測定し、また7T MRIにて疼痛状態での麻酔安静時fMRI撮影を施行し、rTMS施行後の鎮痛状態における脳画像を収集している。12頭のマカクサルの行動データ、視床破壊後の構造画像、拡散テンソル画像から、視床痛発症に共通する解剖学的部位を検討する。2経時的に撮像したrs-fMRIデータを解析し、視床痛発症の脳内メカニズムを検討する。3視床痛特有のアロジニアを示すようになったマカクサルにおいて、rTMS前後での脳内ネットワークの変化を検討する。4上記の結果を論文にまとめる。1頭のマカクサルにおいて、疼痛モデルにする前の行動実験、7T MRIでの麻酔安静時fMRI撮影に成功した。そのマカクサルは計画通り、破壊数か月後にアロジニアを示すようになった。

同一個体において、rTMSによる一次運動野刺激を繰り返して、熱刺激とvon Frey式痛覚測定装置を用いた機械刺激に対する回避閾値を測定し、また7T MRIにて疼痛状態での麻酔安静時fMRI撮影を施行し、rTMS施行後の鎮痛状態における脳画像を収集している。ほぼ予定通りの進捗状況である。脳卒中後疼痛の治療にはプレガバリンなどの投薬、脊髄刺激療法などが行われるが、決して治療効果は芳しくない。理由としてはメカニズム解明が不十分であることが挙げられる。肥後らはマカクサルの腹外側核にコラゲナーゼを注入して破壊することで、比較的長期に安定した脳卒中後疼痛モデルを作成することに成功した。我々は、この脳卒中後疼痛モデルサルを用いて、前足に機械刺激、温度刺激を与え、注入前における逃避行動の閾値の変化で痛みの発生を評価し、注入後と比較することを考えた。またMRIなどのイメージング手法などを使って実際の脳障害部位の同定、視床障害による神経連絡の経時的な再編過程などを調べる。脳卒中後疼痛のメカニズムを解明することで、新たな脳刺激療法の可能性を追求する。視床破壊前のマカクサル1頭で痛み感覚を調べるための行動実験を行った。視床破壊に必要な手術器具を準備した。疼痛の変化の解析に必要なMRI画像で構造画像、拡散テンソル画像、麻酔安静時fMRIを取得した。また前足に対する電気刺激応答の時間、空間的精度を安静時fMRIで計測した。次に肥後博士の協力を得て、マカクサルでVPL核に微小な破壊を行い(微量薬物注入(コラゲナーゼ,200-1000U/ml))、アロジニアを示す個体を作成した。7T MRI(シーメンス)でのrs-fMRI撮影をrTMSによる一次運動野刺激前後で行い、脳内機能的結合の変化を探った。また熱刺激とvon Frey式痛覚測定装置を用いた機械刺激に対する回避閾値を測定し、脳内機能的結合変化との相関を探っているところである。もう1頭のマカクサルにおいて、疼痛モデルにする前の行動実験、7T MRIでの麻酔安静時fMRI撮影に成功した。そのマカクサルにおいて、肥後博士の協力を得て、マカクサルでVPL核に微小な破壊を行い(微量薬物注入(コラゲナーゼ,200-1000U/ml))、同様のアロジニアを示す個体を作成した。そのマカクサルも計画通り、破壊数か月後にアロジニアを示すようになった。7T MRIにて疼痛状態での麻酔安静時fMRI撮影を施行し、熱刺激とvon Frey式痛覚測定装置を用いた機械刺激に対する回避閾値を測定した。同様の視床破壊実験と行動実験、fMRI撮影をもう1頭のマカクサルで行う。具体的には、視床に破壊創を作成したマカクサルにおいて、痛み感覚を調べるための行動実験と視床破壊に必要な慢性手術と疼痛の変化の解析に必要なMRI画像で構造画像、拡散テンソル画像、麻酔安静時fMRIを取得する。また前足に対する電気刺激応答の時間、空間的精度を安静時fMRIで計測する。7T MRI(シーメンス)でのrs-fMRI撮影をrTMSによる一次運動野刺激前後で行い、脳内機能的結合の変化を探る。また熱刺激とvon Frey式痛覚測定装置を用いた機械刺激に対する回避閾値を測定し、脳内機能的結合変化との相関を探る。
プロテインキナーゼＣＤＫＬ５の新規基質に着目したＲｅｔｔ症候群の発症機構の解明

Cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5)は主に脳に発現するプロテインキナーゼである。CDKL5の遺伝子変異はRett症候群と呼ばれる、精神発達の遅れを伴う神経疾患を引き起こす。Rett症候群の発症メカニズムを明らかにするためには、CDKL5の標的基質を探索し、そのリン酸化の意義を明らかにすることが重要である。そこで、CDKL5の内在性基質の探索を行い、Amphiphysin 1 (Amph1)がCDKL5の非常に良い基質となることを明らかにした。以降、本課題では以下の2つの内容について解析した。(1)CDKL5の基質認識機構の解析CDKL5によるAmph1リン酸化の意義を解析する中で、Amph1以外の基質が存在する可能性が考えられた。そこで、CDKL5の基質をさらに探索するために、CDKL5の基質認識機構を解析した。様々なAmph1点変異体を使用して、CDKL5の認識配列がRPXSXであることを見出した。さらに、CDKL5によるリン酸化にはCLAP領域と呼ばれるAmph1の特徴的な構造が重要であった。今後はこの情報をもとに、Amph1以外のCDKL5基質を探索する予定である。(2)ゼブラフィッシュCDKL5の機能解析これまでに哺乳動物のCDKL5の機能についての報告はあるものの、魚類のCDKL5の性質については全く明らかになっていない。そこで、ゼブラフィッシュCDKL5 (zCDKL5)のクローニングを行い、zCDKL5-S (3117 bp)とzCDKL5-L (3240 bp)の2種類のスプライスバリアントを取得した。また、zCDKL5-SとzCDKL5-Lは胚発生や組織において発現のパターンが異なることを明らかにした。zCDKL5の性質について基本的知見が得られたため、今後は個体レベルでzCDKL5の機能を解析する。27年度が最終年度であるため、記入しない。Cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5)は主に脳に発現するSer/Thrプロテインキナーゼである。CDKL5遺伝子の変異によるCDKL5活性の消失は、Rett症候群を始めとした様々な精神発達遅延を伴う発達障害を引き起こすことが知られている。従って、CDKL5によってリン酸化される分子を探索することはRett症候群の発症メカニズムの全貌を明らかにするうえで大変重要な課題である。近年私たちの研究により、CDKL5によって効率よくリン酸化されるタンパク質としてAmphiphysin1(Amph1)が同定された。現在までに、Amph1ほどCDKL5によって効率よくリン酸化される基質は見つかっていないが、そのような基質タンパク質が存在する可能性も十分に考えられる。更なるCDKL5の基質タンパク質を探索するためにも、CDKL5の基質認識メカニズムについて明らかにすることは重要な課題である。そこで本研究では、Amph1をモデル基質としてCDKL5の基質認識メカニズムについて解析を行った。CDKL5と似た構造を持つプロテインキナーゼであるDyrk1AやERK2とCDKL5の基質特異性を比較したところ、CDKL5はDyrk1AやERK2と比べて厳密な特異性を示した。CDKL5の認識配列について詳細な解析を行うために、Amph1の様々な点変異体を作製し実験を行ったところ、CDKL5の認識配列がR-P-X-S-Xであることが明らかになった。さらに、Amph1分子内のCDKL5によって認識されるために重要な領域を決定したところ、Amph1の315-386の領域内に存在するCLAP領域がCDKL5によってリン酸化されるために重要であると明らかになった。これらの研究成果は、CDKL5の新規ターゲット分子の探索を行うための有益な情報となると考えられる。

また、zCDKL5-SとzCDKL5-Lは胚発生や組織において発現のパターンが異なることを明らかにした。zCDKL5の性質について基本的知見が得られたため、今後は個体レベルでzCDKL5の機能を解析する。平成26年度の研究成果をもとに複数回の学会発表および、論文投稿を行うことができているため。また、本年度の研究成果をもとに、CDKL5のRett症候群発症メカニズムの解明の研究に着手できているため。27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度はゼブラフィッシュのCDKL5を用いて、CDKL5-Amph1シグナルが生物種間で保存されているかの解析および、アンチセンスモルフォリノオリゴを使用した遺伝子ノックダウン実験によって、CDKL5の個体レベルにおける機能解析を行いたいと考えている。
ファジィクラスタリングを用いた不完全データの局所的な数量化に関する研究

本研究は,大規模なデータベースからの知識発見への新たなアプローチとして,質的な変量を含むデータ集合から局所的な知識を見出すための計算アルゴリズムを開発することを目的としている.平成15年度には,最小2乗基準を用いた不完全データのための線形クラスタリングと数量化分析の一種である等質性分析における目的関数の類似性に着目し,個体を分類しながら局所的な特徴をよく表す数量的得点を与える手法を提案した.平成16年度に行った成果は以下のとおりである.1.多くの質問項目から関連の深い組を抽出するために,前年度に提案した不完全データのための局所的な数量化分析に項目分類のためのメンバシップを導入したモデルを提案し,知識発見のための情報を持たない項目を削除しながら低次元散布図を作成できることを示した^*.2.最小2乗基準を用いた線形クラスタリングにおける欠測値の処理法の応用として,欠測値に対する重みをロバスト推定の一種であるM推定の重みと置き換えることにより,欠測値と同時にサンプル内ノイズを処理する手法を提案し,コンテンツ推薦システムへの応用を試みた^<**>.1の知見との組み合わせにより,自然言語に基づく推薦システムへの発展が可能となる.3.^*は第14回インテリジェントシステムシンポジウムにおける発表論文で以下のとおり.個体と項目の分割を考慮した局所的な数量化分析法,講演論文集,249-250本研究は,大規模なデータベースからの知識発見への新たなアプローチとして,質的な変量を含むデータ集合から局所的な知識を見出すための計算アルゴリズムを開発することを目的としている.得られた成果は以下のとおりである.1.最小2乗基準を用いた不完全データのための線形クラスタリングと数量化分析の一種である等質性分析における目的関数の類似性に着目し,個体を分類しながら局所的な特徴をよく表す数量得点を与える手法を提案し,従来手法との違いを明らかにした.^*,^*^*2.線形ファジィクラスタリングをより柔軟に適用するために,K-L情報量正則化を用いることでクラスターの形状や容量を適応的に調整する機能を有する新たな手法を提案した.^*^*^*3.^*は国際会議の発表論文で以下のとおり.4.^*^*は国内学会における発表論文で以下のとおり.本多克宏,中村芳仁,市橋秀友:アンケートデータの局所的な数量化法としてのファジィクラスタリング法の比較,計測自動制御学会システム・情報部門学術講演会論文集,pp.383-388(2003)5.^*^*^*は日本知能情報ファジィ学会誌における発表論文で以下のとおり.本多克宏,神田章裕,市橋秀友:K-L情報量正則化を用いた線形ファジィクラスタリング法,Vol.15,No.6,pp.682-692(2003)本研究は,大規模なデータベースからの知識発見への新たなアプローチとして,質的な変量を含むデータ集合から局所的な知識を見出すための計算アルゴリズムを開発することを目的としている.平成15年度には,最小2乗基準を用いた不完全データのための線形クラスタリングと数量化分析の一種である等質性分析における目的関数の類似性に着目し,個体を分類しながら局所的な特徴をよく表す数量的得点を与える手法を提案した.平成16年度に行った成果は以下のとおりである.1.多くの質問項目から関連の深い組を抽出するために,前年度に提案した不完全データのための局所的な数量化分析に項目分類のためのメンバシップを導入したモデルを提案し,知識発見のための情報を持たない項目を削除しながら低次元散布図を作成できることを示した^*.2.最小2乗基準を用いた線形クラスタリングにおける欠測値の処理法の応用として,欠測値に対する重みをロバスト推定の一種であるM推定の重みと置き換えることにより,欠測値と同時にサンプル内ノイズを処理する手法を提案し,コンテンツ推薦システムへの応用を試みた^<**>.1の知見との組み合わせにより,自然言語に基づく推薦システムへの発展が可能となる.3.^*は第14回インテリジェントシステムシンポジウムにおける発表論文で以下のとおり.個体と項目の分割を考慮した局所的な数量化分析法,講演論文集,249-250
コメ離れに対応する海藻つなぎ米粉麺の製造と特性評価

蕎麦の製造において伝統的につなぎとして使用されてきた海藻“フノリ"を米粉麺に使用することで得られる効果について、麺の調理性、物性、機能性、嗜好性の観点から検討した。フノリを使用することで、食塩を添加することなく米粉100%の米粉麺が調製可能であった。さらに、高アミロース性の米粉を使用した方が製麺性や嗜好性の良い米粉麺が得られた。海藻つなぎ米粉麺は、米粉の利用促進による食料自給率の向上と小麦アレルギー対応食品として、また、肥満、高血圧、糖尿病の予防などヒトの健康増進への寄与も期待できる。米粉麺の製造において、紅藻類の海藻であるフノリをつなぎとして用いることで得られる効果を解明するために、本年度はフノリの機能性とフノリを添加した米粉麺の調製法を検討した。まず、フノリの機能性としてDPPHラジカル捕捉活性、ペルオキシラジカル捕捉活性および総ポリフェノール量を測定したところ、野菜類に比べていずれの値も低く、フノリの抗酸化性は比較的低いことが明らかになった。しかし、フノリはβ-カロテンや食物繊維、フノランなどが豊富であるため、その他の機能性が期待できると思われる。次に、新潟県産コシヒカリ米粉を主材料として、加水率を変えて米粉麺の調製を検討したところ、フノリ添加率4%、加水率84%において、十分な長さで枝分かれが少なく、生麺・ゆで麺ともに形状の最も良い麺が、米粉100%の使用においても調製可能であることがわかった。麺の形状はもろさを考慮して平麺、使用する水の温度は常温、ゆで時間は1分30秒が適切であった。物性評価としてゆで麺の破断試験を行ったところ、小麦粉麺では歪率80%付近で破断するのに対し、フノリを添加した米粉麺は歪率が100%になっても破断しなかった。生麺を比較しても、フノリを添加した米粉麺の歪率が高く、フノリを添加した米粉麺は弾力性があることがわかった。時間経過による物性の変化を比較すると、小麦麺は変化が少ないものの、フノリを添加した米粉麺は時間経過とともに軟らかくなっていた。以上のことより、米粉麺の調製において、フノリを添加しない場合は米粉の配合割合は30%が限度であるため、フノリの添加が米粉の使用割合を大きく増加できることとなった。また、小麦粉麺に比べてゆで時間も短くて済み、食塩を不使用でも弾力性のある麺が調製できるため、フノリを用いた米粉麺は減塩にも繋がることが明らかになった。フノリの抗酸化性が低いこと、米粉100%の麺の調製法が確立できたこと、米粉麺の物性の特徴が明らかにできたことで、米粉の利用拡大につながる成果が得られた。また、市販のフノリを使用した麺(うどん、そば、素麺)の評価も行ったころで、今後、改良を検討する際には参考にできると考える。しかし、抗酸化性以外の指標として計画していた食物繊維の定量ができなかったこと、物性試験においても破断測定以外の検討ができなかったことが、やや遅れている理由に挙げられる。米粉麺の製造において、紅藻類の海藻であるフノリをつなぎとして用いることで得られる効果を解明するために、本年度は産地の異なるフノリの機能性を比較するととともに、アミロース含量の異なる米粉を用いてフノリを添加した米粉麺の調製を行い、製麺性や物性の検討を行った。産地の異なる市販のフノリ(北海道、青森県、九州産の7種類)の総ポリフェノール量とDPPHラジカル捕捉活性を比較したところ、産地により値に相違がみられた。総ポリフェノール量とDPPHラジカル捕捉活性には、弱い相関性がみられた。また、色調と抗酸化性の相関関係の結果から、明るさがあまりなく、赤みと黄みが強いフノリほど抗酸化性が高い傾向にあることがわかった。粉末状のフノリをつなぎに用いてコシヒカリ米粉で製麺する場合、米粉重量に対し、フノリ4%、加水率76%の配合が適していた。一方、越のかおり米粉で製麺する場合は、米粉重量に対し、フノリ4%、加水率84%での配合が適していた。米の品種やアミロース含量の違い、米粉の粒度の違いなどが、米粉の吸水率に影響を与えていると考えられ、これらが製麺適性や物性にも影響を及ぼしていると思われる。フノリを添加した米粉麺には抗酸化性があり、総ポリフェノール量はコシヒカリ米粉麺の方がやや高い値を示した。物性について比べると、生麺において、越のかおり米粉麺の方が歪率が低く、弾性率と破断応力値より越のかおり米粉麺はコシヒカリ米粉麺よりも弾力性があるという結果になった。ゆで麺の官能評価を行ったところ、弾力性(こし)、総合評価において有意に越のかおり米粉麺が高い結果となった(p<0.01)。物性測定および官能評価の結果より、越のかおり米粉麺は弾力性があり、好まれることが明らかになった。健康機能性として、抗酸化性だけでなく、高アミロース米の米粉を用いて、血糖値上昇抑制効果の期待できるフノリ添加米粉麺が調製できることが明らかになったが、食物繊維の観点からの評価ができなかった。また、大量に品質の良い米粉麺を調製することも課題となっている。

フノリは紅藻類フノリ科の海藻で、新潟県魚沼地方では麻織物の糊料として用いられてきたが、麺に添加すると独特のコシの強さと歯ざわりの良さを与える。米粉麺の加工において、米粉100%の麺は加工しにくいという欠点があるが、つなぎにフノリを用いることで製麺性および物性の改善が期待できる。また、米粉のアミロース含量の相違が製麺性に影響することも考えられる。そこで、本年度は、粉末フノリをつなぎとした米粉麺の加工において、フノリの添加量と米粉のアミロース含量が米粉麺の物性に及ぼす影響について検討した。粉末フノリ(九州産)、新潟県産コシヒカリCKタイプ(新潟製粉(株)、中アミロース米)および新潟県産越のかおり(妙高製粉(株)にて製粉、高アミロース米)の米粉を用い、米粉に粉末フノリを14%添加し、沸騰水を加え、めんうちきさくら((株)アベ技研)にて製麺した。生麺およびゆで麺の物性および色調(L*, a*, b*値)を測定するとともに、官能評価を行った。高アミロース性の越のかおり米粉を使用した方がコシヒカリ米粉に比べてベタつき感がなく、麺離れが良く、製麺に適していた。フノリの添加量が多くなるほど、生麺の破断歪は低くなり、色調はフノリそのものの色が影響し、赤みの強い麺となった。ゆで麺においては、コシヒカリ米粉麺では破断点がみられず、越のかおり米粉麺ではフノリの添加量が多くなるほど、破断歪と破断応力が低下する傾向がみられた。官能評価では、越のかおり米粉麺へのフノリ2%添加において、香り、弾力性の良い麺となり、好まれることが分かった。この越のかおり米粉麺(フノリ2%添加)の食物繊維量は1.8g/100gであり、フノリの添加で0.5g/100gが増加していたことから、食物繊維の摂取増も見込まれた。蕎麦の製造において伝統的につなぎとして使用されてきた海藻“フノリ"を米粉麺に使用することで得られる効果について、麺の調理性、物性、機能性、嗜好性の観点から検討した。フノリを使用することで、食塩を添加することなく米粉100%の米粉麺が調製可能であった。さらに、高アミロース性の米粉を使用した方が製麺性や嗜好性の良い米粉麺が得られた。海藻つなぎ米粉麺は、米粉の利用促進による食料自給率の向上と小麦アレルギー対応食品として、また、肥満、高血圧、糖尿病の予防などヒトの健康増進への寄与も期待できる。米粉100%の麺の調製法が確立できたが、フノリの抗酸化性が低く、フノリの抗酸化性の測定のみなら食物繊維の定量やその他の機能性の指標の検討をする必要があることがわかったことから、血糖値の上昇抑制に関連する指標を取り入れていきたい。そのため、その測定法を検討するとともに、血糖値の上昇をゆるやかにするとされている高アミロース米の米粉を使用していくこととする。大量に品質の良い米粉麺を調製することを目指して、配合の調整、製麺機の検討などを行う。また、食物繊維の定量を行うとともに、海藻に含まれるアルギン酸やカラギーナンなどの多糖類を使用して、米粉麺の物性の改善を検討していく。調理科学抗酸化性以外の測定が出来なかったこと、物性評価における破断測定以外の測定ができなかったことが、残額が生じた原因になっている。食物繊維の定量が出来なかったこと、高アミロース米の米粉を無償で提供していただけたことが、残額が生じた一要因となっている。食物繊維量測定のための酵素キットや物性の新たな評価法に用いる筋電計の購入を検討している。食物繊維の定量のための費用に充てること、また、測定の効率を上げるために良い品質の米粉麺を大量に調製することができる製麺機の購入を検討している。
胃癌の腹水微量癌細胞の分子生物学的診断法の開発

独自に同定した胃癌特異的メチル化遺伝子CDO1を用いて微量癌細胞診断を試みた。CDO1の癌組織における異常の頻度は高く、これまでわれわれが同定していたHOPX, Reprimoより有望なマーカーと考えられた。30例の洗浄細胞診検体を用いてHOPXメチル化を検討した結果腹水癌細胞の検出ができなかっため、CDO1を標的とした癌検出を試みた。CDO1を用いた微量癌細胞の検出の検討では1000分の1の陽性細胞の存在は検出可能であり、またその感度は血液中の微量癌細胞の感度としては進行癌の30%程度でありこれまでの検出感度を超えないことが判明した。よって、癌細胞の鋭敏な感度の検討としてnested PCRやDNA抽出条件の改良が必要であることが判明した。われわれは現在までに癌における新規メチル化癌抑制遺伝子同定を考案し、同法を用いて癌特異的メチル化遺伝子の同定を継続してきた。胃癌におけるメチル化遺伝子として癌特異性、感受性の高い遺伝子としてHOPXとReprimo遺伝子を有力候補として考えている(OokiへOncogene 2010)。癌で特異的に生じているこの変化を体液中の微小癌細胞同定のツールとして使用できないか検討することが本研究の目的である。方法としてはメチル化特異的PCRを用いる。原発癌および正常組織のメチル化レベルを同法を用いて解析した結果、HOPXは感受性および特異性が84%,84%と非常に高かったことを報告しているが、今回、ツールとしてのReprimo遺伝子のメチル化の臨床的意義に関して研究を進めた。Reprimo遺伝子はカットオフによりメチル化の感受性、特異性は異なるが高度に癌特異的メチル化を示すことが明らかになった。今回Reprimo遺伝子高メチル化症例の臨床病的学的解析を追加した結果、HOPXで見られた予後因子としての有意性は見られず、Reprimoメチル化は予後とは相関しないことから、これら2つの遺伝子のメチル化は独立しており両者を組み合わせることにより微小癌細胞としてのツールにより効率性が得られる可能性があると考えている。現在、腹腔洗浄細胞診サンプルを約100例収集しているためこれらを用いて微小癌細胞検出能の限界を検討中である。細胞診サンプルからDNAを抽出したがいずれもDNAの質は良好でありバイサルファイト処理をするに十分な量が得られている。.胃癌診断において腹膜播種の正確な診断は最も重要な項目の一つであることは言うまでもない。腹膜播種とは肉眼レベルでの腹膜転移のことを意味するが、近年細胞レベル(細胞診)あるいはDNAレベルにおいても胃癌においては臨床的重要性を有することが注目されている。われわれは、胃癌において最も高頻度に癌特異的メチル化を有する遺伝子としてHOPX,Reprimoを同定している。今回、腹水洗浄細胞診を行った100例の胃癌患者のメチル化を測定しDNA診断のポテンシャルを明らかにする。メチル化の感度を測定するにあたり、full methylationの遺伝子の500分の1の感度で検出が可能なことを明らかにしている。しかし、明らかにバンドとして検出できるレベルは200-300分の1以上のメチル化DNAの混在が必要である。この感度がCy1の感度よりも上であれば臨床的有用性は高いと考えられるが、低いならば臨床的に有用性が確認できないとの結果になる。現在、PCRの技術が安定している技術者を育成中であり、育成後すでに抽出しているDNAに対してPCRを実行する。今年度中に解析を行う。<研究の目的>胃癌の正確なステージ診断能を上げるため腹水洗浄細胞診の微量癌細胞検出法の開発を目的として研究を企画している。微量癌細胞由来のDNAのメチル化をMethylation specitic PCR (MSP)を用いて調べ、その臨床的意義を明らかにする。これまでDNA定量の意義を明らかにするために、Real time PCRの感度を確認し、検体からのDNAを抽出することに成功している。その結果、感度としては1000分の1程度の微量癌細胞を検出できることが可能となったことを明らかにし、またDNA検体としては100例分のbisulphite処理が行われた。今年の研究の目的はいよいよPCRをかけて検出率および臨床的意義を明らかにすることである。血液を用いた微量癌細胞の検出の検討では1000分の1の感度は感度として適当でないと判明しており条件設定に手間取っている。血液中の微量癌細胞の感度は進行癌の30%程度でありこれまでの検出感度を超えない。よって、癌細胞の鋭敏な感度の検討としてnested PCRやDNA抽出条件の改良が必要であり現段階で微量癌細胞由来DNA診断は可能ではない。今後DNA抽出法を再度改良して微量癌由来DNA検出に向かう予定である。

微小DNAの感度の限界を確認し、PCR技術の安定した人間の育成に全力を挙げている。24年度が最終年度であるため、記入しない。今年度中に結果を解析する。
素材データベースを用いたマルチメディア提示システムの開発

本研究では,パソコンを教材提示システムとして考え,簡単に提示用教材を作成することのできる素材データベースを用いた応答方式のマルチメディア提示システムの開発を目的としそのための基礎的な研究を行った.すなわち,マルチメディアパソコンを利用して教授したい内容のキーワードあるいは命題を入力することによって必要な情報が提示され,学習させるためのシステムの開発である.そこで,開発するシステムの基本設計を行うために以下のことを行った.1)素材データベース構築の基礎的研究として,知識の構造を教授者が決定するトップダウン的な方法でなく,学習者の概念構造を基にしたボトムアップ的な方法で教材の階層構造を解明する手法の検討.2)中学校の数学などにおいて,教師,学習者それぞれの概念あるいは述語に関する調査を行い分析を行い,概念構造を解析する手法の検討.3)我々の構想するシステムでは,教授者が提示したい内容のキーワードあるいは命題を入力することにより,彼らの教育目的にあった内容が提示され,それを提示し,解説することによって概念形成が行われこども達の学習を成立させるものである.そこで,システムの基本設計を行うために,概念構造の解明および,プロトタイプの開発を中心として行った.開発したシステムは選択した文章・図形を提示し,それを編集したり,教師があらかじめその問題に対して必要であると思われる事項(ヒント)を選択して同一画面で参照することができるものである.本研究では,パソコンを教材提示システムとして考え,簡単に提示用教材を作成することのできる素材データベースを用いた応答方式のマルチメディア提示システムの開発を目的としそのための基礎的な研究を行った.すなわち,マルチメディアパソコンを利用して教授したい内容のキーワードあるいは命題を入力することによって必要な情報が提示され,学習させるためのシステムの開発である.そこで,開発するシステムの基本設計を行うために以下のことを行った.1)素材データベース構築の基礎的研究として,知識の構造を教授者が決定するトップダウン的な方法でなく,学習者の概念構造を基にしたボトムアップ的な方法で教材の階層構造を解明する手法の検討.2)中学校の数学などにおいて,教師,学習者それぞれの概念あるいは述語に関する調査を行い分析を行い,概念構造を解析する手法の検討.3)我々の構想するシステムでは,教授者が提示したい内容のキーワードあるいは命題を入力することにより,彼らの教育目的にあった内容が提示され,それを提示し,解説することによって概念形成が行われこども達の学習を成立させるものである.そこで,システムの基本設計を行うために,概念構造の解明および,プロトタイプの開発を中心として行った.開発したシステムは選択した文章・図形を提示し,それを編集したり,教師があらかじめその問題に対して必要であると思われる事項(ヒント)を選択して同一画面で参照することができるものである.本研究は、マルチメディアパソコンを利用して教授したい内容のキーワード、あるいは、命題を入力することによって必要な情報が提示され、学習させるためのシステムの開発である。本年度の研究は、開発するシステムの基本設計を行うために以下のことを行った。1.中学校数学の文章題に関して、それを学習するときに必要な概念・技能等を学習者の問題解決過程の調査及び、ベテランの教師による効果的に学習させるプロセスについて検討した。その結果、提示した問題を編集することを子どもたちに行わせると同時に、問題解決に必要な事項を同時に提示し、その事項を参照しながら問題解決を行わせることができるシステムが必要であることがわかった。2.文章題の指導において、パソコンの画面で提示された問題を子どもたちが削除・移動・追加などの編集をしたり、必要なヒントなどを提示し、それを理解してのちに、問題の編集を行うなどの操作を行わせることによって学習が効果的に行われるとの仮説をたて、その検証のためにパソコンワープロを用いて編集、ヒントの参照を行わせる実践を行った結果、先の仮説が正しいと思われた。3.上述のシステムを開発するためのプロトタイプとして選択した文章・図形を提示し、それを編集したり、教師があらかじめその問題に対して必要であると思われる事項(ヒント)を選択して、同一画面で参照することができるシステムを作成した。平成7年度は、画像・音声の効果について検討するとともに新しいマルチメディア提示システムの開発を行う予定である。本研究では,パソコンを教材提示システムとして考え,マルチメディアパソコンを利用して教授したい内容のキーワードあるいは命題を入力することによって必要な情報が提示され,学習させるためのシステムの開発を行った。具体的には以下の通りである。1)中学校数学に関して,それを学習するときに必要な概念・技能等を学習者の問題解決過程の調査及び,ベテランの教師による効果的に学習させるプロセスについて検討した。その結果,提示した問題を編集することを子どもたちに行わせると同時に,問題解決に必要な事項を同時に提示し,その事項を参照しながら問題解決を行わせることができるシステムが必要であることがわかった。2)概念構造の決定を教材に対する論理的概念に加えて、授業設計者の経験にもとずく判断、あるいは、複数の授業設計者間の合意などを反映したシステムを開発のため、概念構造の決定にシステム工学の分野で開発されたISM法とグラフ理論を利用した方式を採用した。3)パソコンの画面で提示された問題を子どもたちが削除・移動・追加などの編集をしたり,必要なヒントなどを提示し,それを理解したのちに,問題の編集を行うなどの操作を行わせることによって学習が効果的に行われるとの仮説をたて,その検証のためにパソコンワープロを用いて編集,ヒントの参照を行わせる実践を行った結果,先の仮説が正しいと思われた。4)上述のシステムを開発するためのプロトタイプとして選択した文章・図形を提示し,それを編集したり,教師があらかじめその問題に対して必要であると思われる事項(ヒント)を選択して同一画面で参照することができるシステムを作成した。
凝集構造の異なるアルツハイマー病βアミロイドのミクログリアに対する影響の解析

βアミロイドはミクログリアを活性化してTNF-αなどの炎症性サイトカインの産生分泌を誘導し、これらの炎症性サイトカインはさらにミクログリアを活性化することによって連鎖的なミクログリア活性化反応が生じると考えられている。この過程で一酸化窒素(NO)、活性化酸素(O2-)あるいは過酸化水素(H2O2)などが産生し、前2者に由来するperoxynitrite(ONOO-)や後者に由来するhydroxy radical(OH-)などのフリーラジカルは極めて強いニューロン毒性を有しており、このニューロン変性作用によってアルツハイマー病が進行する可能性が指摘されている。βアミロイドのニューロン毒性発現にはその線維化が必須と考えられていたが、最近では線維化したβアミロイドだけではなく、線維形成途中の低分子量のβアミロイド重合物にもニューロン毒性があることが証明されている。今回の研究では線維化程度の違いによるβアミロイドで処理を行ったミクログリアの特性を比較し、線維形成途中の低分子量のβアミロイド重合物にもミクログリア活性化能があることを見出した。更に、phosphatydilserine(PS)liposomeのミクログリアTNF-αやフリーラジカル産生抑制を指標として、ミクログリア活性化抑制効果を証明し、その細胞内機序をも明らかにした。アルツハイマー病の最も特徴的な神経病理所見は老人斑の主要成分はβアミロイドである。この過程で極めて強いニューロン毒性を有するperoxynitrite (ONOO-)やhydroxy radical (OH-)が発生し、これらのニューロン変性作用によってアルツハイマー病が進行する可能性が指摘されている。この事実はミクログリア活性化の抑制がニューロン保護的になることを示しており、ミクログリアを中心とした脳炎症反応を抑制することによりアルツハイマー病に対する治療効果が期待される。今回我々は以下の2点を見出した。(1)βアミロイド単独ではニューロン毒性を有しない非凝集性βアミロイドもミクログリア活性化能を有すること。(2)phosphatidylserine(PS)-リポソームによって、βアミロイドによるミクログリア活性化が抑制されること。βアミロイドはミクログリアを活性化してTNF-aなどの炎症性サイトカインの産生分泌を誘導し、これらの炎症性サイトカインはさらにミクログリアを活性化することによって連鎖的なミクログリア活性化反応が生じると考えられている。この過程で一酸化窒素(NO)、活性化酸素(O2-)あるいは過酸化水素(H2O2)が産生し、前2者に由来するperoxynitrite(ONOO-)や後者に由来するhydroxy radical(OH-)は極めて強いニューロン毒性を有しており、このニューロン変性作用によってアルツハイマー病が進行する可能性が指摘されている。このような観点から申請者らは線維化程度の違いによるβアミロイドで処理を行ったミクログリアの特性を比較し、線維形成途中の低分子量のβアミロイド重合物にもミクログリア活性化能があることを見出した。更に、phosphatydilserine(PS) liposomeのミクログリア活性化抑制効果を証明し、その細胞内機序をも明らかにした。