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複核有機金属ヒドリド錯体を用いる水中常圧水素による常圧二酸化炭素固定

複核有機金属錯体を触媒とする常温、水中におけるギ酸分解による選択的で高効率な水素発生反応系を見い出し、高価な水素同位体を選択的に得る手法も開発した。この錯体を用いて、水中の微量溶存酸素を除去する方法も開発した。さらに、光増感剤を水素発生触媒と組み合わせた天然由来ビタミンCからの光水素発生系を構築し、その反応機構を明らかにした。常圧水素によって常圧二酸化炭素をギ酸として還元的に固定できる新規な二酸化炭素固定触媒系も構築した。水中において、常圧水素と容易に反応して生成する複核有機金属ヒドリド錯体を用い、常圧水素によって常圧二酸化炭素をギ酸として還元的に固定できる新規な二酸化炭素固定触媒系の構築を目的として研究を行った。常圧水素との反応を目的とした新規複核有機金属錯体の合成有機金属イリジウム塩化物をトリアクア錯体へと変換し、これを、別途ルテニウムアクア錯体と架橋型配位子とを反応させて得たルテニウム錯体と水中で混合して反応させ、イリジウム-ルテニウム複核アクア錯体を得た。これを水素還元することで、新規複核金属ヒドリド錯体を得た。また、新規単核イリジウムヒドリド錯体も合成した。一連の錯体合成反応は、水中でのほぼ定量的反応であり、環境負荷が小さいだけでなく、極めて高純度の錯体を得ることができた。イリジウム-ルテニウム複核アクア錯体については、ギ酸分解水素発生反応における極めて効率の良い水中触媒として作用することを見出し、その至適pHが決定できた。興味深いことに、重水中における水素発生速度と比較して極めて大きな速度論的重水素同位体効果が観測され、その温度依存性を検証した。有史以来、数多くの水素発生研究があるが、本研究の成果は、均一触媒系の水素発生におけるトンネル効果を観測した人類初の例となることがわかった。この成果が認められ、アメリカ化学会誌に速報として掲載された。新規複核有機金属ヒドリド錯体の生成と反応ダイナミクス新規に合成した各種有機金属ヒドリド錯体は、脱プロトン化により低原子価(イリジウム(I))錯体となる。生成した低原子価(イリジウム(I))錯体を酸により滴定する事で、その吸収スペクトル変化からヒドリド錯体のpK_aを決定する事ができた。様々なpHの水溶液中で、触媒的水素発生反応の速度定数、ギ酸生成の速度定数を決定し、ギ酸生成の速度定数が最大となるような至適pHを決定し、特許出願した。常圧水素との反応を目的とした新規有機金属錯体の合成とギ酸分解触媒としての利用新規有機金属イリジウム-ルテニウム複核アクア錯体を合成した。これに水素ガスを流通して反応させて、新規複核金属ヒドリド錯体を得た。一連の反応は、水中でのほぼ定量的反応であり、環境負荷が小さいだけでなく、高純度の複核錯体を得ることができる。新規に合成した一連の錯体を触媒として用いてギ酸分解反応を行いることで、選択的な水素同位体生成が可能となった。速度論的重水素同位体効果も観測した。分光電気化学測定により反応中間体を分析同定した。水中常温常圧条件下での水素による触媒的二酸化炭素固定反応系の構築新規に合成した水溶性有機イリジウム錯体が、常圧常温の水素により還元されてヒドリド錯体となり、常温常圧条件で二酸化炭素を触媒的に還元してギ酸を生成できることがわかった。アクア錯体を酸塩基により滴定する事で、その吸収スペクトル変化からpK_aを決定した。様々なpHの水溶液中で、触媒的水素発生反応の速度定数、ギ酸生成の速度定数を決定し、ギ酸生成の速度定数が最大となるような至適pHを決定した。水中において、常圧水素と容易に反応して生成する有機金属ヒドリド錯体を用い、常圧水素によって常圧二酸化炭素をギ酸として還元的に固定できる新規な二酸化炭素固定触媒系の構築を目的として研究を行った。新規有機金属錯体による常圧水素とギ酸の触媒的相互変換と二酸化炭素固定新規有機イリジウムアクア錯体を合成し、この水溶液に水素および二酸化炭素ガスを流通することで、常温常圧下で効率良く二酸化炭素をギ酸へと触媒的に変換して固定できることを見出した。一方、この反応系のpHを変化させるだけで、逆にギ酸を分解して触媒的に分解し、効率良く水素が得られることもわかった。二酸化炭素固定反応は、有機イリジウムアクア錯体が水素により還元されて生成したヒドリド錯体を経て進行し、これが重炭酸イオンと反応することもわかった。また、ギ酸分解反応では、生成するギ酸錯体のβ-水素脱離を律速過程として反応が進行する。

当初目的の二酸化炭素固定のみならず、その逆反応の触媒系も常温常圧水中で可能となることを示した。水中常温常圧条件下での水素とMmH補酵素の触媒的相互変換と水素貯蔵研究目的を達成する過程で、本研究で開発した有機金属錯体は、生体内補酵素の酸化還元状態を制御する触媒としても利用できることがわかった。水溶性有機イリジウム錯体を常温常圧の水素により還元して得られるヒドリド錯体は、生体内補酵素のβ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD^+)を容易に還元でき、対応するジヒドロ還元体のNADHへと触媒的に変換して水素貯蔵できることを見出した。この反応系のpHを変化させるだけで、逆反応のNADHから水素への変換も可能となることを示した。
神経炎症に起因する統合失調症霊長類モデルの妥当性評価および画像マーカーの確立

精神疾患の症状がでるメカニズムの解明や新しい治療法の開発のためには動物モデルが必要である。本研究は、現在開発中の霊長類(サル)モデルを用いて、そのモデルの妥当性を評価することを目的とする。具体的には、活動量や脳波の計測によってヒトの統合失調症で出現する症状のサルでの再現を試みる。さらに、嗅覚・聴覚に関わる神経ネットワークとその機能を調べることで、ヒトとサルの種を超えた統合失調症の脳画像による診断の確立を目指す。
超精密ステージ姿勢制御のための光学式マイクロ3軸角度センサに関する研究

本研究は,各種工作機械や検査装置等に利用されているスライド機構や回転機構の運動に伴って生じる3軸回りの微小な角度変化(姿勢の変化)を高感度かつ一括にダイナミック計測可能であり,各種装置に組み込み可能な光学式3軸角度センサの開発を目的としている.前回製作した3軸角度センサは1Hz周期の微小角度検出による分解能評価において,ローリング(Δθ_X)は約±0.1秒(測定範囲±200秒),ピッチング(Δθ_Y),ヨーイング(Δθ_Z)は±0.02秒(測定範囲±20秒)の角度まで検出可能であった.今年度は特にローリングセンサ感度を向上し,±0.01秒の微小角度の検出が可能な新たな3軸角度センサの製作並びに評価を目標に研究を実施した.ローリングセンサ感度の向上のために,測定ターゲットである回折格子の格子ピッチサイズに関して,目標分解能と評価装置への組み込みとの兼ね合いを考慮し検討を行った.また,角度検出方法に関して,0次光の光スポット変移量からピッチング,ヨーイングを,1次光の変位量からピッチング成分を減算する事でローリングをそれぞれ検出する事で,角度検出用のユニットを削減し,センサの省スペース化を行った.さらに,1次光の光路中にアフォーカル光学系を配置し,角度変位量が拡大するようにビーム径の調整を行った.これらにより,今回製作した3軸角度センサのローリングセンサ感度は前回製作した3軸角度センサに比べ,約5倍程度向上した.このセンサに対して前回と同様の方法で分解能を評価したところ3軸ともに±0.01秒の微小角度変化に応じた出力を確認した.また,校正曲線中の残差の値は参照用に用いたオートコリメータの測定精度の影響等を受けるため,それぞれΔθ_X:±0.5秒/±150秒,Δθ_Y:±0.7秒/±50秒,Δθ_Z:±0.5秒/±50秒と評価され,これはオートコリメータの精度と同程度である.また,製作したセンササイズは86mm×86mm×47mm(W×D×H)である超精密ステージや記録媒体の回転機構に代表される機械要素の更なる「高速化」,「高精度化」のために,角度情報を基準とした姿勢の制御を行なう手法が提案されている.本研究では動体の姿勢制御に利用可能な,3軸回りの角度情報を高感度かつダイナミック計測でき,かつ各種装置に組み込み可能なほど小さな光学式3軸角度センサの開発を目的としている.今年度は研究実施計画における「光学系の設計及びセンサの試作,原理確認」を主に行った.具体的には3軸角度検出のために0次及び±1次反射回折光を用い,レーザオートコリメーション法によって角度情報をレンズ焦点面上におけるスポットの変位量の情報に変換する.この位置情報を4分割PDで検出する事で3つの角度を一括計測する事が可能な3軸角度センサの開発を行なった.サイズは86.0mm×56.3mm×59.0mm (W×L×H)である.また,3軸角度の検出方法として(1)±1次光スポットの変位のみを用いる方法,(2)0次光と+1次(-1次)光の2つのスポット変位を用いる方法,の2つの方法を新たに提案した.これらの方法はセンサの構成部品点数を減らす事ができるため小型化に有利な方法である.提案したそれぞれの方法についてセンサ出力曲線中の残差とセンサの分解能の2点について評価を行なった.その結果,(1)の方法を採用することにし,さらにこの検出方法を用いたセンサを製作した.製作したセンサの分解能/測定範囲はΔθ_Xθ:±0.1秒/±200秒,Δθ_Y:±0.02秒/±20秒,Δθ_Z:±0.02秒/±20秒である.今後の課題としてセンサーターゲット間の距離を変化させた場合の出力並びに分解能についての調査を行い,この条件を含めた最適な測定方法について検討を行なう事,また各軸回りの測定精度についても調査を行なう事を予定している.本研究は,超精密ステージに代表される直動機構の姿勢制御に応用するために,3軸回りの微小角度情報を高感度かつ高速に検出可能な小型光学式3軸角度センサの開発を目的としている.今年度は研究実施計画における「3軸角度センサの長作動距離化」に先立ち,評価方法の検討も含めて2軸角度センサの長作動距離における出力評価を行った.ここで,作動距離は角度センサからターゲットまでの距離と定義しており,超精密ステージの姿勢制御に応用する観点から,ターゲットの光軸方向への移動範囲を0mm-500mmとした.この範囲におけるセンサ特性について,新たに製作した2軸角度センサを用いて評価したところ,ターゲットの位置により一定の角度変化に対して最大で10%程度出力値の変化が見受けられた.このため,この原因について調査・解析を行った.その結果,最も大きな原因はセンサから出力される平行光の回折による拡がりである事が分かった.超精密の角度計測に応用する事を鑑み,この拡がりに起因する出力変化が±1%以下となるように,幾何光学を基にした光学シミュレーションを用いてセンサ光学系の設計値を改善し,目標値を達成した.今回製作した2軸角度センサの角度分解能/角度測定範囲はΔθ_Y:±0.01秒/±15秒,Δθ_Z:±0.01

秒/±15秒であり,測定の精度は0mm-500mmの作動距離においてΔθ_Y:±0.08秒,Δθ_Z:±0.13秒であった.またセンササイズは60mm×80mm×49mm(W×L×H)である.今後の課題として,2軸角度センサの更なる高精度化,3軸角度センサのΔθ_X方向の高感度化,小型化並びに長作動距離化を予定している.本研究は,各種工作機械や検査装置等に利用されているスライド機構や回転機構の運動に伴って生じる3軸回りの微小な角度変化(姿勢の変化)を高感度かつ一括にダイナミック計測可能であり,各種装置に組み込み可能な光学式3軸角度センサの開発を目的としている.前回製作した3軸角度センサは1Hz周期の微小角度検出による分解能評価において,ローリング(Δθ_X)は約±0.1秒(測定範囲±200秒),ピッチング(Δθ_Y),ヨーイング(Δθ_Z)は±0.02秒(測定範囲±20秒)の角度まで検出可能であった.今年度は特にローリングセンサ感度を向上し,±0.01秒の微小角度の検出が可能な新たな3軸角度センサの製作並びに評価を目標に研究を実施した.ローリングセンサ感度の向上のために,測定ターゲットである回折格子の格子ピッチサイズに関して,目標分解能と評価装置への組み込みとの兼ね合いを考慮し検討を行った.また,角度検出方法に関して,0次光の光スポット変移量からピッチング,ヨーイングを,1次光の変位量からピッチング成分を減算する事でローリングをそれぞれ検出する事で,角度検出用のユニットを削減し,センサの省スペース化を行った.さらに,1次光の光路中にアフォーカル光学系を配置し,角度変位量が拡大するようにビーム径の調整を行った.これらにより,今回製作した3軸角度センサのローリングセンサ感度は前回製作した3軸角度センサに比べ,約5倍程度向上した.このセンサに対して前回と同様の方法で分解能を評価したところ3軸ともに±0.01秒の微小角度変化に応じた出力を確認した.また,校正曲線中の残差の値は参照用に用いたオートコリメータの測定精度の影響等を受けるため,それぞれΔθ_X:±0.5秒/±150秒,Δθ_Y:±0.7秒/±50秒,Δθ_Z:±0.5秒/±50秒と評価され,これはオートコリメータの精度と同程度である.また,製作したセンササイズは86mm×86mm×47mm(W×D×H)である
新規なタンパク質立体機能構造修復システムの開発

タンパク質の機能発現には3次元立体構造の形成が必須であるが、アミノ酸配列から3次元の立体構造への変換の規則は解明されておらず、取扱いを誤るとたやすく不可逆的な変性状態に至ってしまう。この不可逆変性の主因はタンパク質鎖同士の凝集であり、この現象はタンパク質の構造・物性研究において大きな障害となっている。本課題ではこの問題を解決するべく、申請者らが独自に考案したタンパク質立体構造修復法を展開した。現在行われている修復法は、大別して(1)生化学的方法、(2)化学的方法、(3)物理化学的方法になるが、本課題では、(3)の一環として高圧力を用いることを基盤とし、これに(1)、(2)の生化学・化学的方法を重層することでより広汎に適応できる方法論を構築するものである。まず、elastinのモデルペプチドやL-/DL-体のPHPMAなど温度・圧力感受性水溶性高分子、いわゆる生体高分子ミメティクスにおいて、温度制御下の高圧印加による高次構造安定性ならびに再生機能を精査し、実験結果を系統的に解析するとともに、修復システム構築プランを作成した。また、Double-domainタンパク質であるPGKやkumamolisinおよびAmyloid形成タンパクInsulinなどについて高次構造喪失・再生、会合体形成について探求を加え、さらに、これらタンパク質と上記合成高分子および親水性ゲルPNIPAM, PVIBAに共通に見られる現象を精査し、生体高分子と合成高分子の高次構造形成における相同点と相違点を明確にした。一方、大腸菌からクローニングした分子シャペロンDnaJ、ClpBなどの遺伝子を用いて活性部位フラグメントタンパク質を作製し、りん脂質の疎水部に固定化したリポソームや粒子表面に固定化したものを調製し、タンパク質修復分子デバイスを作成した。新規なタンパク質立体機能構造修復システムの具体的提言に繋がる成果を得た。タンパク質の機能発現には三次元立体構造の形成が必須であるが、アミノ酸配列から三次元の立体構造への変換の規則は解明されておらず、取扱いを誤るとたやすく不可逆的な変性状態に至ってしまう。すなわち、精密であるがきわめて限定的・特異的である生化学的方法論の短所を、汎用的であるが非選択的である物理化学的方法で補いまた、化学的手法の持つ取り扱いの難しさをも取り除くことができる方法論を構築する。本年度は水溶性および水素結合性高分子等の共存、及び温度制御下の高圧印加による高次構造安定性ならびに修復機能を、それぞれ独立に精査し、これまで基礎的に集約してきた実験結果を系統的に解析する一方、大腸菌からクローニングした分子シャペロンDnaJK, ClpBの遺伝子を用い、これらの活性部位フラグメントタンパク質を作製するとともに、りん脂質の疎水部にDnaK, Jフラグメントを二価性化学架橋試薬により固定化したリポソームを調製する技法について確立した。

本課題ではこの問題を解決するべく、申請者らが独自に考案したタンパク質立体構造修復法を展開した。現在行われている修復法は、大別して(1)生化学的方法、(2)化学的方法、(3)物理化学的方法になるが、本課題では、(3)の一環として高圧力を用いることを基盤とし、これに(1)、(2)の生化学・化学的方法を重層することでより広汎に適応できる方法論を構築するものである。すなわち、精密であるがきわめて限定的・特異的である生化学的方法論の短所を、汎用的であるが非選択的である物理化学的方法で補いまた、化学的手法の持つ取り扱いの難しさをも取り除くことができる方法論を構築する。本年度は、水溶性高分子、温度・圧力感受性高分子等の共存、及び温度制御下の高圧印加による高次構造安定性ならびに修復機能を精査し、昨年度までに集約してきた実験結果を系統的に解析するとともに、修復システム構築プランを作成した。また、大腸菌からクローニングした分子シャペロンDnaJ, DnaK, ClpBの遺伝子を用い、これらの活性部位フラグメントタンパク質を作製し、燐脂質の疎水部にDnaJ, DnaKフラグメントを二価性化学架橋試薬により固定化したリポソームや立体構造形成の後期に働くClpBフラグメントを粒子表面に固定化したものを調製し、タンパク質修復分子デバイスを作成した。タンパク質の機能発現には3次元立体構造の形成が必須であるが、アミノ酸配列から3次元の立体構造への変換の規則は解明されておらず、取扱いを誤るとたやすく不可逆的な変性状態に至ってしまう。この不可逆変性の主因はタンパク質鎖同士の凝集であり、この現象はタンパク質の構造・物性研究において大きな障害となっている。まず、elastinのモデルベプチドやL-/DL-体のPHPMAなど温度・圧力感受性水溶性高分子、いわゆる生体高分子ミメティクスにおいて、温度制御下の高圧印加による高次構造安定性ならびに再生機能を精査し、実験結果を系統的に解析するとともに、修復システム構築プランを作成した。また、Double-domainタンパク質であるPGKやkumamolisinおよびAmyloid形成タンパクInsulinなどについて高次構造喪失・再生、会合体形成について探求を加え、さらに、これらタンパク質と上記合成高分子および親水性ゲルPNIPAM, PVIBAに共通に見られる現象を精査し、生体高分子と合成高分子の高次構造形成における相同点と相違点を明確にした。一方、大腸菌からクローニングした分子シャペロンDnaJ、ClpBなどの遺伝子を用いて活性部位
ムピロシン耐性を獲得したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の遺伝子解析

本研究は、院内感染の原因菌として問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の計画的除菌を試みた本院のある病棟について、MRSAの保菌率・発症率・感受性およびパルスフィールドゲル電気泳動(PFGE)による疫学的解析を行い、耐性菌の出現様式を明らかにした。MRSAの保菌者が入院患者の約59%を占めていた(非投与期間)病棟で、保菌者数の減少を目的として、グラム陽性球菌に効果の高い抗菌薬であるムピロシンを計画的に鼻腔に塗布した。連続3日間、1日3回の塗布を毎週行う(protocolA、3ヶ月)ことにより、保菌率は8週後に0%にまで低下したが、同塗布を月に1回とした(protocol B、6ヶ月)ところ、徐々に保菌率が上昇し、平均22.8%、最大50%となった。そこで、月2回とした(protocol C、5ヶ月)ところ、12週後に010%に低下した。ムピロシンの長期投与により耐性菌が増加することが懸念されたため、1日1回ポピドンヨード含有クリームを塗布する方法(protocol D、25ヶ月)に変更したところ、保菌率が徐々に上昇し(平均34.3%)、16ヶ月目から発症例が散見される(平均2.3%)ようになった。そこで、投与対象を28週未満及び1000g未満の児・生後1週間以内に手術が予定されている児・他施設から手術目的で移送された児に限って入院時に塗布を行った(protocol E、8ヶ月)が、平均保菌率53.3%・平均発症率4.2%と改善が認められなかった。ProtocolC以前の分離菌はディスク法による感受性検査ですべて感受性であったが、protocol D開始以降は低感受性を示すようになり、発症患者が出現したのと同時に耐性株が出現し始めた。以後は本病棟より低感受性株と耐性株がほぼ同数検出される時期が続いた。本病棟から分離された耐性株のほとんどは>512μg/mlのMICを示す高度耐性株であり、高度耐性遺伝子を保持していることをE-test及びPCRで明らかにした。本病棟および他病棟から検出された菌をPFGEで解析し、調べた株のうち本病棟株の97.5%が同一株または近縁株であることが明らかになった。一方、他病棟から検出された株の71.9%は近縁種ではないと判断された。以上の結果は、ムピロシンの長期使用により耐性菌が出現し、本病棟内で伝播したことを示唆する。鼻腔内に定着したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)は院内感染の原因となりうるため、ハイリスクエリアの患者に対して除菌が行われる。除菌に用いられるムピロシンは優れた効果を示す抗菌薬であるが、耐性菌の出現が問題となっている。東北大学医学部附属病院において耐性化が進行した1999年5月2000年3月に分離されたMRSAのうち67株について、E-testにより薬剤感受性試験、PCR法によりムピロシン耐性遺伝子の有無を検討し、さらにパルスフィールドゲル電気泳動(PFGE)法による分子疫学的解析を行った。1999年8月以降の分離株から、E-testで1024μg/ml以上のムピロシンに耐性を示すMRSA 21株が検出された。これらの株はPCR法によりムピロシン耐性遺伝子を有することが確認された。PFGE解析を行った51株は類似度の高い7つの型に分類された(A型30株、B型13株、C型2株、DI型各1株)。高度耐性株のうちPFGE解析を行った20株はすべてA型であり、中等度耐性株も8株中5株がA型であった。熱心に除菌を行ってきた1病棟(N病棟)から分離された23株中22株がA型であり、うち17株が高度耐性株、4株が中等度耐性株、1株が感受性株であった。B型のほとんど(13株中12株)は感受性株であった。本研究により、ムピロシンによる除菌を行ったN病棟においては耐性を獲得したA型株が保菌されており、ムピロシン除菌を行っていないその他の病棟では感受性のB型株を主とする株が保菌されていることが明らかになった。9つの型のMRSAはPFGEパターンが類似していることから、これらの株は院外からの持ち込まれたものではなく、院内で変異を起こしたものと推測される。

ムピロシンの長期投与により耐性菌が増加することが懸念されたため、1日1回ポピドンヨード含有クリームを塗布する方法(protocol D、25ヶ月)に変更したところ、保菌率が徐々に上昇し(平均34.3%)、16ヶ月目から発症例が散見される(平均2.3%)ようになった。そこで、投与対象を28週未満及び1000g未満の児・生後1週間以内に手術が予定されている児・他施設から手術目的で移送された児に限って入院時に塗布を行った(protocol E、8ヶ月)が、平均保菌率53.3%・平均発症率4.2%と改善が認められなかった。ProtocolC以前の分離菌はディスク法による感受性検査ですべて感受性であったが、protocol D開始以降は低感受性を示すようになり、発症患者が出現したのと同時に耐性株が出現し始めた。以後は本病棟より低感受性株と耐性株がほぼ同数検出される時期が続いた。本病棟から分離された耐性株のほとんどは>512μg/mlのMICを示す高度耐性株であり、高度耐性遺伝子を保持していることをE-test及びPCRで明らかにした。本病棟および他病棟から検出された菌をPFGEで解析し、調べた株のうち本病棟株の97.5%が同一株または近縁株であることが明らかになった。一方、他病棟から検出された株の71.9%は近縁種ではないと判断された。以上の結果は、ムピロシンの長期使用により耐性菌が出現し、本病棟内で伝播したことを示唆する。
ラット無眼球症の遺伝子解析

無〔小〕眼球症ラットANOPHはインドの国立細胞分子生物学研究所(ハイデラバード)のDr.Harinarayana Raoにより発見、育成されたモデルラットである。先天的に一側あるいは両側の眼球を欠損し、眼球形成のマスター遺伝子の欠陥が疑われる。本研究はこのモデルの遺伝様式を確立するとともに、責任遺伝子のマッピングを目的として国際学術研究として着手された。この二年間に当方から一度インドを訪問し、インドからは二度の訪問を受け研究データのすりあわせ、討論を行った。インドではラットの輸出が禁止されているため、インド側で(ANOPH x F344)F1 x F344の交配実験と表現型の検索を行い、我々が遺伝子マッピングを担当した。F344への戻し交配を行ったのはF1で20%の発病をみたためである。この解析の結果、第10染色体に有意な連鎖を認めた。しかし、この系の遺伝解析は非常に複雑かつ困難である。その理由は透率が低く、交配のパートナーを返ると発生率が動き、強力なモディファイアー遺伝子の存在が考えられることである。本格的な遺伝解析にはまだ相当の努力が必要と思われた。無(小)眼球症は先天的盲の重要な原因のひとつであるが、一種の症候群とみなされ、その全体像はまだ明らかでない。本研究はインドで研究分担者であるDr.Harinarayana Raoにより発見された眼球形成を先天的に欠損するミュータント(ANOPH)ラットの原因遺伝子をマッピングし遺伝子分離への道筋をみつけることを目的としてしている。この遺伝子は眼球の形成に関わるステップを制御しており、眼球形成の分子機構の理解に貢献できる可能性が高い。インドではラットの輸出が禁止されているため、in vivo実験はインドで共同研究者が担当し、代表者は送付された尾断片から得たDNAについて遺伝解析を行った。ANOPHラットは20世代以上に近交化が進み無眼球症の発生がほぼ100%になった。F344系とのF1では20%の発生があり、ANOPHへの戻し交配ではXX%の発生を見た。この観察から多因子の修飾因子が関係する優性遺伝と結論された。ANOPHとF344の間の多形マイクロサテライト座位多数を同定し、戻し交配世代についてGenome wide screeningを行った結果、第10染色体近位端にF344に優性の抑制性修飾座位があることが分かった。本年度は双方で訪問しあい進捗状況の討議と研究計画の調整を行った結果、次年度にはF344への戻し交配世代を作り、さらに詳細な遺伝解析を行うこと、眼球の病理組織学的解析をさらに強化することになった。
地域空間計画における経験則としての「風水」の体系的応用に関する研究

地域空間は、人々の生活の場として自然環境を基盤にさまざまな人為的開発の総体によって形成されている。安定した良好な地域空間は、自然環境と人為環境の調和のうえに、そこで営まれる日常生活において住民が豊かなアメニティと精神的充足感を享受できるものでなければならない。本研究は、東アジアにおける空間計画原理として伝統的に継承されてきた「風水」を中心に、経験則に基づく地域環境形成手法を実証的に分析・検討し、体系的に整理することによって、地域空間計画への新たな指針を得ようとしたものである。研究の手順・内容は次のとおりである。1.中国の古典、風水の原典に基づき、「風水」の原初形態と理念、風水空間の構造と構成要素、および風水理論と実践手法と判断基準を明らかにした。2.地理的条件の異なる千葉、長野、滋賀の3県を対象に、近代初頭における地域中心集落を取り上げ、地形図の判読調査と現地調査に基づき、風水空間の構造を読み取り、その特性を分析するとともに、地域の歴史・社会条件等との対応を考察した。3.清朝末期の台湾における地域中心都市を対象に、上記2と同様の調査・分析を行い、日本の3県と台湾の事例との比較考察を試みるとともに、風水理論に基づいて立地選定がなされたとされる都市における空間構造特性の確認を行った。4.文献研究と事例研究によって得られた結果を総合的にまとめ、風水空間の特徴について類型の型、属性、社会要因との関係等の面から検討を加え、その有効性と問題点を整理するとともに、風水思想の位置づけと現代的意味を考察した。本研究は、東アジアにおける空間計画原理として伝統的に継承されてきた「風水」を中心に、経験則に基づく地域環境形成手法を実証的に分析・検討し、体系的に整理することによって、地域空間計画への新たな指針を得ようとするものである。本年度は、上記のような問題意識に基づき、次の手順で調査・分析を行った。1.長野県に関する文献・地図資料を収集し、伝統的集落から発展した地域中心都市を主体に、28ヶ町(明治22年当時)の対象事例を選定した。2.上記事例都市における中規模の風水空間(ほぼ市町村の規模に対応)を対象として、地形図と空中写真の判読に基づき、市街地立地と自然環境との関係をタイポロジー的に把握・分類した。3.各種の統計資料、都市・地域計画資料等を用いて対象都市の地域空間構造の解析を行い、風水空間構成要因について検討を加えた。4.沖縄県、滋賀県、台湾、韓国に関する資料を収集し、事例対象選定の予備的作業を行った。1.滋賀県に関する文献・地図資料を収集し、伝統的集落から発展した地域中心都市を主体に、1市15町(明治末年)の対象事例を選定した。

3.各種の統計資料、都市・地域計画資料等を用いて対象都市の地域空間構造の解析を行い、風水空間構成要因について検討を加えた。4.沖縄県、台湾、韓国に関する資料を収集し、事例対象選定の予備的作業を行った。地域空間は、人々の生活の場として自然環境を基盤にさまざまな人為的開発の総体によって形成されている。安定した良好な地域空間は、自然環境と人為環境の調和のうえに、そこで営まれる日常生活において住民が豊かなアメニティと精神的充足感を享受できるものでなければならない。本研究は、東アジアにおける空間計画原理として伝統的に継承されてきた「風水」を中心に、経験則に基づく地域環境形成手法を実証的に分析・検討し、体系的に整理することによって、地域空間計画への新たな指針を得ようとするものである。本年度は、上記のような問題意識に基づき、次の手順で調査・分析を行った。1.台湾に関する文献・地図資料を収集し、伝統的集落から発展した地域中心都市を主体に、17都市の対象事例を選定した。2.上記事例都市における中規模の風水空間を対象として、地形図と空中写真の判読に基づき、市街地立地と自然環境との関係をタイポロジー的に把握・分類した。3,各種の統計資料、都市・地域計画資料等を用いて対象都市の地域空間構造の解析を行い、風水空間構成要因について検討を加えた。4.千葉県を対象に、地域住民による環境管理事例を調査し、地域空間構造の解析結果を補強する作業を行った。地域空間は、人々の生活の場として自然環境を基盤にさまぎまな人為的開発の総体によって形成されている。近代都市計画は自然環境を開発対象として捉え、人為的に改変可能なものとしてきたが、現在、さまざまな環境問題としてその限界が明らかになっており、環境条件を十分に理解し調和を図る都市・地域計画の理論が必要とされている。1.台湾において清朝末期に建設された地域中心集落17都市について、昨年度行った地形図の判読調査に基づき、台湾の研究者・留学生の協力を得て、現地調査による風水空間構造を解読・分析を行い、その特性の考察と併せて、風水理論に基づいて立地選定がなされたといわれる都市における空間構造特性の確認を行った。2.昨年度までに行った千葉県、長野県、滋賀県の調査結果を再整理し、台湾の分析結果を加えて比較考察をい、風水空間の特徴について類型の型、属性、社会要因との関係等の面から検討を加え、その有効性と問題点を検討した。3.成果の総合的に考察し、とりまとめ、研究の総括作業を行い、報告書を作成した。
網膜視細胞の発生機構

網膜視細胞は錐体・桿体の2種類の細胞からなり、哺乳類において唯一の光センサーとして働く。近年先進国で著しい増加を示している老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症等の疾患で網膜視細胞が傷害されると、著しい視力障害を来す。これらの疾患に対しては、その進行を遅らせる以外に根本的な治療法がないのが現状である。網膜視細胞は、臨床的重要性から多くの研究がなされてきたが、発生メカニズムについてはまだ十分に解明されていなかった。また、松果体について、体内リズムとの関連で多くの研究がなされてきたが、その発生メカニズムは不明であった。我々は以前より網膜視細胞の発生機構を明らかにすべく研究してきた。以前の研究において、我々は網膜視細胞と松果体に特異的に発現する転写因子Crxを単離し、いくつかの網膜変性疾患の原因遺伝子であることを明らかにした。その後、ノックアウトマウスの解析により、Crxが視細胞における光受容反応および松果体におけるメラトニン合成に重要であることを示した。しかしながら、Crxのノックアウトマウスにおいても視細胞の初期発生がみられることから、網膜視細胞発生の「最初の鍵」を握る遺伝子が何であるかは不明であった。Crxのノックアウトマウスの解析は、Crxと機能的に重複する遺伝子の存在を示唆していた。そこで、Crxと同じOtxファミリーにするOtx2に注目した。我々は今回の研究において、視細胞が網膜幹細胞から分化する際の最初の鍵を握る遺伝子がOtx2であることを明らかにした。今回の研究で、Otx2が網膜視細胞および松果体の初期発生を制御する最上流に位置する遺伝子であることが明らかになった。今後、網膜幹細胞や神経幹細胞にOtx2を導入することにより、視細胞への分化誘導が可能になることが期待される。今回の研究は、現在の医学では治療の方法がない難治性網膜疾患の治療につながる研究であると考えられる。申請者は網膜視細胞の発生に重要な役割を果たす分子Crxの発現制御機構を明らかにすることが重要であると考え、Crxのプロモーター解析を行っている。その過程で、Crx自身がCrxの転写活性化を行うことを見いだして報告した(Furukawa et al.,J. Nuerosci.2002)。最近申請者はCrxとおなじホメオボックスファミリーに属するOtx2蛋白質がCrxの自己活性化部位に結合し、Crxの発現を活性化していることを見いだした(論文準備中)。また、Crxのプロモーター解析をトランスジェニックマウスや網膜の器官培養を用いて行い、14bpの網膜視細胞特異的エンハンサーを同定することに成功した。このエンハンサーには、網膜視細胞以外の細胞においてリプレッサーが結合することによって、Crxの網膜視細胞特異的発現をもたらしていると考えられる。現在、このエレメントに結合するリプレッサータンパク質をone-hybrid法にてスクリーニング中である。2次スクリーニングまで行い、得られたクローンがこの配列に結合するか判定中である。Crxの網膜視細胞特異的発現をもたらすリプレッサータンパク質が同定できれば、このタンパク質の発現を抑制することで、網膜視細胞の分化誘導、再生などを可能にすることができると考えられる。網膜色素変性症や近年先進国で著しい増加を示している老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症等の疾患で網膜視細胞が傷害されると、著しい視力障害を来す。

網膜視細胞は、その解剖学的および臨床的重要性から多くの研究がなされてきたが、発生メカニズムについてはまだ十分に解明されていなかった。また、松果体については、体内リズムとの関連について多くの研究がなされてきたが、その発生メカニズムは不明であった。我々は以前より網膜視細胞の発生機構を明らかにすべく研究してきた。以前の研究において、我々は網膜視細胞と松果体に特異的に発現する転写因子Crxを単離し、いくつかの網膜変性疾患の原因遺伝子であることを明らかにした。その後、ノックアウトマウスの解析により、Crxが視細胞における光受容反応および松果体におけるメラトニン合成に必須であることを示した。しかしながら、Crxのホモ接合ノックアウトマウスにおいても視細胞の初期発生がみられることから、Crxと機能的に重複する遺伝子の存在が示唆されていた。そこで今回、Crxと同じOtxファミリーに属し、網膜における発現が報告されているOtx2に注目した。Otx2はショウジョウバエの遺伝子orthodenticleの哺乳類におけるホモログとしてクローニングされ、前脳、中脳、松果体、神経網膜、網膜色素上皮といった組織における発現が報告されている。我々は今回の研究において、視細胞が網膜幹細胞から分化する際の最初の鍵を握る遺伝子がOtx2であることを明らかにした。今後、網膜幹細胞や神経幹細胞にOtx2を導入することにより、視細胞への分化誘導が可能になることが期待される。
家庭血圧に基づく高血圧発症・降圧薬反応性を規定する遺伝要因に関する疫学・介入研究

本研究では、介入試験「HOMED-BP」、高血圧の観察疫学「大迫研究」、高齢者コホート研究「SONIC」より得た家庭血圧という高精度な血圧表現型ならびに疾患発症・臓器障害などの情報と、新たに収集した遺伝子情報をもとに、高血圧の新規発症や降圧薬反応性を規定する遺伝子を探索した。その結果、HOMED-BPより降圧薬反応性に関連するSNPを複数発見し、一部は外部研究でreplicationが取れた。また、大迫研究などから家庭血圧の日間変動性に関する遺伝子を複数同定し、SONIC研究の80歳集団においては先に発見したSNPのうちABCC9がARB投与下の収縮期血圧レベルと関連していることを報告した。我々は先行研究において、血圧表現型、殊に高血圧関連遺伝子との関連は、家庭血圧(HBP)によって精度高く行い得た(Hypertens Res 2010;33:129, Hypertens Res 2012;35:1102)。高血圧の成因と治療に関する遺伝子解析として、HBPを用いたRCTであるHOMED-BP研究において第一選択薬であるアンジオテンシンII拮抗薬(ARB)、カルシウム拮抗薬(CCB)、A-I変換酵素阻害薬(ACE-I)の降圧作用に関連したSNPsをGWASにより網羅的に解析したHOMED-BP-GENE研究の成果を公表した。(Pharmacogenomics 2013; 14:1709)その結果降圧効果に関連のあるいくつかのSNPsが各薬剤において複数見出された。また、高齢者を対象とした長期縦断研究(SONIC)において、ARBにおけるABCC9rs1283807、CCBにおけるrs588076遺伝子多型との関連が確認された。これら遺伝子型を臨床に速やかに反映させることは高血圧のテーラーメード治療の可能性を示唆するものであり、本科学研究費による大きな成果であると考えられる。(Pharmacogenomics 2013; 14:1709)その結果降圧効果に関連のあるいくつかのSNPsが各薬剤において複数見出された(例:ARBにおけるABCC9 vs 1283807等)。また、高齢者を対象とした長期縦断研究(SONIC研究)において、ARBにおけるABCC9rs1283807、CCBにおけるrs588076遺伝子多型との関連が確認された。平成27年度は、高血圧関連遺伝子の探索に際して、新たにハプロタイプブロック情報をモデルに投入した新しい関連性分析を実施した。これは、がん遺伝子を対象とした研究を通じて、単一遺伝子変異(SNP)ごとの解析だけでは、重要な関連遺伝子を見落とす可能性があると報告されているためである(J Hum Genetics 2007;52:738)。本解析対象は、先に学術発表した論文に従い(Kamide K, et al. Pharmacogenomics 2013;14:1709)、降圧度と関連するハプロタイプを線形回帰分析にて求めた。その結果、アンギオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)群において、収縮期・拡張期HBPそれぞれの降圧とPMAIP1 (rs1942919)が、収縮期HBPの降圧とPPARGC1A (rs9291457)か、各々強く関連した。一方、既報の候補遺伝子の中では、YIPF1に関して関連性が認められた(p=0.0001)。PMAIP1とPPARGC1Aは、いずれも遺伝子の上流または下流の領域のハプロタイプであったが、既報の論文解析では未検出であり、ハプロタイプブロックを用いた解析によって見落とされていた関連遺伝子が発見される可能性が、循環器領域においても示された。一方、同じHOMED-BP研究集団を用いて、血圧の日間変動ならびに白衣・仮面高血圧に関連する遺伝子を、共同研究者の協力を得て遺伝情報を補完した689万SNPsとの関連性について分析した。その結果、いくつかの関連遺伝子が同定された。研究期間終了に間に合わなかったが、本結果は大迫研究集団を用いたreplication studyを実施後、早期の論文化を予定している。

研究実績の概要に記したように、平成25年度、26年度において、本科研費の研究テーマに沿った家庭血圧(HBP)と高血圧の成因、降圧薬の作用に関する研究成績は順調に報告されている。また、最も重要なテーマである遺伝子とHBPに基づく降圧効果との関連に関する研究は、HOMED-BP-GENE研究の成果がPharmacogenomics 2013;14:1709に報告されたことから、おおむね順調に目標を達成していると考える。更に平成25年度から26年度に一部予算を繰り越し、この間大迫研究、HOMED-BP研究、J-HOME研究などの観察、介入試験より、未治療本態性高血圧患者にアンジオテンシンII受容体拮抗薬(カンデサルタン、アジルサルタン、あるいはイルベサルタン)を単独で投与し、HBPにより降圧効果を評価した257人において、インフォームドコンセント取得の上DNA採取が終了し、平成26年末よりGWASによって我々が明らかにした。降圧反応性遺伝子の網羅的解析が開始されており、平成27年度にはその分析結果が提示しうる所に到っていることから、研究の達成度はおおむね順調といえる。更に平成25年度から26年度にかけて、大迫研究、HOMED-BP研究、J-HOME研究などの観察、介入試験より、未治療本態性高血圧患者にアンジオテンシンII受容体拮抗薬(カンデサルタン、アジルサルタン、あるいはイルベサルタン)を単独で投与し、HBPにより降圧効果を評価した257人において、インフォームドコンセント取得の上DNA採取が終了し、平成26年末よりGWASによって我々が明らかにした降圧反応性遺伝子の網羅的解析が開始されており、平成27年度にはその分析結果が提示しうる所に到っていることから、研究の達成度はおおむね順調といえる。27年度が最終年度であるため、記入しない。循環器の疫学平成25年に終了の予定であった遺伝子とHBPによる降圧薬の降圧作用評価の関連を分析するためのDNA検体採取は平成25年度の予算繰越し申請に記した理由で遅れた。平成26年度にこの遅れを取り戻した。平成26年12月までに257検体のDNAの採取が終了し、平成27年1月よりHBPによるアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)の降圧効果評価と降圧反応性遺伝子との関連分析が開始されている。これは、平成25年度に成果として出されたHOMED-BP-GENE研究のreplication研究であると同時に、ARB降圧反応性遺伝子の新たなる探索でもある。本分析は、平成27年度の中頃には終え、その成績を高血圧学会、循環器病学会等に公表、論文化の予定である。平成25年に終了の予定であった遺伝子とHBPによる降圧薬の降圧作用評価の関連を分析するためのDNA検体採取は平成25年度の予算繰越し申請に記した理由で遅れた。
1次元相互作用ボーズ粒子系の自由エネルギー：結晶微斜面における不連続表面張力

(1)ステップ間に点型引力相互作用を持つ制限solid-on-solid(p-RSOS)模型の微斜面について、密度行列繰り込み群法により、表面張力の精密計算を行った。<111>方向に傾いた微斜面について、表面張力の不連続性と結晶の形、微斜面のモルフォロジーとの関係を明らかにした。引力の強さ、温度に関して網羅的に計算し、ファセッティング・ダイヤグラムを作成した。(2)量子モンテカルロ法とは逆の考察:p-RSOS模型はT=0Kの1次元準非貫通型(QI)ボーズ粒子に写る。(001)面のラフニング温度以下に対応するQIボーズ粒子は、古典的に振る舞い、適当なパラメタで1次元の固相・液相になる。1.結晶平衡形のシェイプ・エクスポーネント:オリジナルRSOS模型については、長時間のPWFRG計算によるシェイプ・エクスポーネントの詳細計算を行い、反発型相互作用する1次元非貫通型ボーズ粒子の証拠を得た。日本物理学会秋の分科会(2013年9月、徳島大学)で研究発表をした。2.1次元ボーズ粒子の凝集問題:引力型1次元非貫通型ボーズ粒子の凝集問題の表面版についてp-RSOS模型による不連続な表面張力とそのダイナミクスへの効果を、計画通り国際会議ICCGE-17(2013年8月、ワルシャワ、ポーランド)で発表した。また、国際会議ALC'13(2013年12月、ハワイ、USA)で招待講演を行った。3.Si(111)表面模型計算:引力型1次元ボーズ粒子系の応用として、RSOS-I模型を改良した模型によりSi(111)面の不連続な表面張力を計算した。この成果は、日本物理学会秋の分科会(2013年9月、徳島大学)、日本物理学会年会(2014年3月、東海大学)、国際会議ALC'13(2013年12月、ハワイ、USA)で報告した。(7x7)⇔(1x1)相転移温度が微斜面では低下することが実験により報告されている。相転移温度の低下を計算し、表面温度測定法の新しい方法を提案した1.ファセティング転移(1次元ボーズ粒子の凝集問題):引力型1次元非貫通型ボーズ粒子の凝集問題の表面版はファセティング転移である。ファセティング転移についてp-RSOS模型による不連続な表面張力と結晶成長抑止効果について結晶成長の研究者向けに論文を発表した。ナノテクノロジーへの有用性が理解され、結晶成長に関する国際会議(3CG2014、2014年12月、タイ、プーケット)で招待講演を行った。また、界面に関する国際会議(YTTP workshop)で1次元ボーズ粒子の凝集と等価なファセティング転移の報告をした。表面観測に関する国際会議(LEEM/PEEM-9)にファセティング転移を発表した。2.1次元ボーズ粒子と表面模型の関係:表面模型による引力型1次元非貫通型ボーズ粒子の可視化について日本物理学会秋の分科会(2014年9月、中部大学)で発表した。RSOS-I模型とp-RSOS模型のシェイプ・エクスポーネントの違いを説明できる可能性が出てきた。3.Si(111)表面模型計算: Si(111)面に上記の模型計算を応用し、表面張力の異常性から平衡状態近傍のステップ・バンチングが説明できることが判った。また、LEEMによるSi(111)面のステップ・スティフネス測定値から温度T=0でのステップ・エネルギー値を定めることができ、論文として発表した。この値をもとに表面現象を統一的に再現することを試みた。その結果、統計力学模型の基礎量となるミクロなステップ・エネルギーはさらに化学結合と格子歪に分離でき、その値をそれぞれ定量的に求めることができた。この成果の一部は、日本物理学会秋の分科会(2014年9月、中部大学)、国際会議LEEM/PEEM-9、結晶成長の数理(学習院大学計算機センター、2014年12月)で報告した。1.ファセティング転移(1次元ボーズ粒子の凝集問題):点型引力1次元準非貫通型ボーズ粒子の凝集問題の表面版はステップ・ファセティング転移である。ファセティング転移についてp-RSOS模型による不連続な表面張力と結晶成長抑止効果について点型引力エネルギーの大きさと温度を変えて密度行列繰り込み群(DMRG)計算を行った。その結果のステップ・ファセティングに関するダイヤグラムをオープンアクセスの論文(AIP Advances, 6, 035301, (2016))として出版した。ステップ・ファセティング転移による結晶成長抑止現象は、ナノテクノロジーでの重要性が理解され、半導体に関する国際会議(SemiconNANO2015、2015年9月、台湾、新竹市)で招待講演を行った。また、表面に関する国際会議(ALC'15、2015年10月、島根)でファセティング・ダイヤグラムの報告をした。2. 1次元ボーズ粒子と表面模型の関係:表面模型におけるステップ・ファセティングの背後にある物理として、点型引力1次元準非貫通型ボーズ粒子の凝縮問題とその「相図」に関する論文を先のオープンアクセスの論文のサプルメントとして出版した。(11)方向に傾いた微斜面ではステップ・ファセティングが生じるが、(10)方向に傾いた微斜面ではステップ・ファセティングが生じない。この謎を、引力の無い制限SOS模型(RSOS模型)に関する詳細なDMRG計算から、解明することができた。

3. Si(111)表面模型計算:昨年、LEEMによるSi(111)面のステップ・スティフネス測定値から温度T=0でのステップ・エネルギー値を定める論文を発表したが、重要性が理解され、結晶成長に関する国際会議(3CG2015、2015年12月、中国、香港)で招待講演を行った。申請で掲げた目的を概ね達成している。1.点型ステップ間引力がある微斜面の模型(p-RSOS模型)についてDMRG計算を行い、表面張力の異常からファセティング・ダイヤグラムを求めた(AIP Advances, 6, 035301, (2016)、オープンアクセス)。2.オリジナルRSOS模型についてDMRG計算により得られた結果を、上記AIP Advances, 6, 035301, (2016)のサプルメントとして出版した。すなわち、表面上のステップに対応する1次元ボーズ粒子系が冷却Rbと同様にTonks-Girardeau regimeにある必要があること、点型引力の実効的到達距離(ゼロ点振動によって生じる)が、幾何学的な排除堆積球の直径より大きいことが必要であること、を示した。3.オリジナルRSOS模型について、(10)方向に傾いた微斜面のDMRG計算から、基底状態エネルギーの量子粒子密度による展開のべきは奇数次のみであり、1次元自由フェルミオン系に対応することが得られた。(11)方向に傾いた微斜面のDMRG計算から、基底状態エネルギーの量子粒子密度による展開のべきには4次の項が存在し、希薄な極限で1次元ハードコアボゾン系が対応することが得られた(AIP Advances, 6, 035301, (2016)のサプルメント)。以上のように、当初の目的をほぼ達成した。1.点型引力相互作用のある制限solid-on-solid模型(p-RSOS模型)の微斜面は表面ステップを線状素励起とみなすと、(一意ではないが)1次元引力系準非貫通型ボーズ粒子系に写すことができる。p-RSOS模型に等価な1次元引力系準非貫通型ボーズ粒子系の凝縮問題の研究成果は昨年度末に出版することができた(AIP Advances)。その際、論文が長すぎる、ということで割愛した(001)面のラフニング転移より外側の相図領域について、表面版を国際会議ICCGE-18(2016年8月名古屋)で発表し、J. Cryst. Growth(掲載決定、有料オープンアクセス・オプションにより既にオンライン出版されている)に出版した。2.高耐圧パワーデバイスとして期待されているSiCについて、溶液からの結晶成長においてファセット化したマクロステップが良質な結晶育成を阻害している。このマクロステップが平衡状態でも安定に生じているので、我々が主張している表面(界面)張力の異常によるステップ凝集と考えられている。そこで、マクロステップの高さプロファイルの基礎研究をp-RSOS模型で行った。その結果、平衡状態では、高さプロファイルの特徴は表面張力の異常性に対応して分類されることを得た。3.p-RSOS模型の微斜面ではファセット化したマクロステップが安定に存在するため、非平衡定常状態の研究が可能になった。非平衡定常状態では、成長駆動力が増大するとマクロステップの高さが小さくなること、を得た。このことから、SiCなどの溶液成長において良質な結晶を得る方策として、1)温度上昇、2)非平衡駆動力増大、3)結晶方位選択、4)界面改質剤の導入、などを提案した。