hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
胃癌におけるES細胞特異的Ras,ERasの機能解析および新規抗癌剤治療への応用

ES細胞特異的新規ras,ERasは,ES細胞のみに発現し,他のHRas,KRasと異なり変異なしで常に活性化状態にあり,ES細胞の増殖や奇形腫発生に重要であることが報告された.我々はERasの胃癌での発現を発見し,胃癌細胞におけるERasの機能につき検討した.方法:1.9種類の胃癌細胞株と外科的切除胃癌組織から蛋白を抽出し,ウエスタンでERasの発現量を検討した.2.胃癌細胞株のERas強制発現株を樹立し,細胞増殖,PI3K/Akt,MAPK等への影響を検討した.3.ERas強制発現による抗癌剤耐性能について4種類の抗癌剤を用い検討した.Akt下流のmTORの標的分子標的治療薬で抗癌剤との併用が注目されているRapamycinの効果につき検討した.4.マウスの胃粘膜から胃上皮細胞株を樹立し,さらにERas強制発現株を樹立した.マイクロアレイ,ウエスタンによりERas標的遺伝子の検索を行った.結果:1.ほとんどの胃癌細胞株でERas蛋白の発現を認めた.胃癌組織では約75%にERas蛋白の発現を認めたが,正常胃粘膜には発現はなかった.2.ERasはPI3k/Akt系を活性化したがMAPK系は活性化しなかった.3.ERas強制発現によりCPT-11に対する耐性能が有意に増強し,またCPT-11とRapamycinの併用効果がみられた.4.ERas発現で細胞間接着能が低下し,E-cadherinの抑制が認められた.またヒト胃癌組織においても免疫染色でERasの発現が認められ,特に他臓器転移した胃癌に高発現の傾向を認めた.上記の成果は以下の学術集会で発表し,現在英文雑誌投稿準備中である.ES細胞特異的新規ras,ERasは,ES細胞のみに発現し,他のHRas,KRasと異なり変異なしで常に活性化状態にあり,ES細胞の増殖や奇形腫発生に重要であることが報告された.我々はERasの胃癌での発現を発見し,胃癌細胞におけるERasの機能につき検討した.方法:1.9種類の胃癌細胞株と外科的切除胃癌組織から蛋白を抽出し,ウエスタンでERasの発現量を検討した.2.胃癌細胞株のERas強制発現株を樹立し,細胞増殖,PI3K/Akt,MAPK等への影響を検討した.3.ERas強制発現による抗癌剤耐性能について4種類の抗癌剤を用い検討した.Akt下流のmTORの標的分子標的治療薬で抗癌剤との併用が注目されているRapamycinの効果につき検討した.4.マウスの胃粘膜から胃上皮細胞株を樹立し,さらにERas強制発現株を樹立した.マイクロアレイ,ウエスタンによりERas標的遺伝子の検索を行った.結果:1.ほとんどの胃癌細胞株でERas蛋白の発現を認めた.胃癌組織では約75%にERas蛋白の発現を認めたが,正常胃粘膜には発現はなかった.2.ERasはPI3k/Akt系を活性化したがMAPK系は活性化しなかった.3.ERas強制発現によりCPT-11に対する耐性能が有意に増強し,またCPT-11とRapamycinの併用効果がみられた.4.ERas発現で細胞間接着能が低下し,E-cadherinの抑制が認められた.またヒト胃癌組織においても免疫染色でERasの発現が認められ,特に他臓器転移した胃癌に高発現の傾向を認めた.上記の成果は以下の学術集会で発表し,現在英文雑誌投稿準備中である.1.胃癌におけるERas蛋白発現の検討2.ERasの機能解析胃癌細胞株GCIYの遺伝子導入によりERas強制発現株を樹立し,ERasの機能解析を行った.(1)ERasの細胞内シグナル伝達への関与腫瘍の増殖や生存に重要とされているPI3k/Akt,MAPKの2つの細胞内シグナル伝達へのERasの関与について検討した.ERas強制発現によりPI3k/Akt系は活性化されたが,MAPK系は活性化されなかった.(2)ERasの腫瘍増殖能に与える影響細胞増殖をMTS assayで測定した.ERas強制発現は胃癌細胞株GCIYの増殖活性に影響を与えなかった.(3)ERasによる抗癌剤感受性への影響胃癌の治療に用いられている4種類の抗癌剤,CDDP,5-FU,CPT-11,PaclitaxelについてERas強制発現による抗癌剤耐性能の変化について検討した。ERas強制発現によりCPT-11に対する耐性能が有意に増強した(IC50:ERas強制発現株166±20μM,コントロール83.5±8.6μM,p<0.01).さらにCPT-11に誘導されるアポトーシスについてcaspase-3活性を測定し評価したところ,ERas強制発現により有意にCPT-11によるアポトーシスが抑制されたこれまでの学会,研究会報告--第16回消化器癌発生学会総会.パネルディスカッション.胃癌におけるERas発現の意義:抗癌剤耐性能の検討.久保田英嗣,片岡洋望,浅井清文,城卓志.第2回日本消化管学会総会.胃癌におけるES細胞特異的Ras,ERasの役割.久保田英嗣,片岡洋望,浅井清文,城卓志.ES細胞特異的新規ras,

ERasは,ES細胞のみに発現し,他のHRas,KRasと異なり変異なしで常に活性化状態にあり,ES細胞の増殖や奇形腫発生に重要であることが報告された。我々はERasの胃癌での発現を発見し,胃癌細胞におけるERasの機能につき検討した.方法:1.9種類の胃癌細胞株と外科的切除胃癌組織から蛋白を抽出し,ウエスタンでERasの発現量を検討した.2.胃癌細胞株のERas強制発現株を樹立し,細胞増殖,PI3K/Akt, MAPK等への影響を検討した.3.ERas強制発現による抗癌剤耐性能について4種類の抗癌剤を用い検討した.Akt下流のmTORの標的分子標的治療薬で抗癌剤との併用が注目されているRapamycinの効果につき検討した.4.マウスの胃粘膜から胃上皮細胞株を樹立し,さらにERas強制発現株を樹立した(MSE1-ERas).マイクロアレイ,ウエスタンによりERas標的遺伝子の検索を行った.結果:1.ほとんどの胃癌細胞株でERas蛋白の発現を認めた.胃癌組織では約75%にERas蛋白の発現を認めたが,正常胃粘膜には発現は認められなかった.2.ERasはPI3k/Akt系を活性化したがMAPK系は活性化しなかった.3.ERas強制発現によりCPT-11に対する耐性能が有意に増強し,またCPT-11とRapamycinの併用効果がみられた.4.MSE1-ERasでは細胞間の接着能が低下し,mRNA,蛋白レベルでE-cadherinの抑制が認められた.またヒト胃癌組織においても免疫染色でERasの発現が認められ,特に他臓器転移した胃癌に高発現の傾向を認めた.上記の成果は消化器癌発生学会,第65回日本癌学会学術総会,DDW-Japan2006(日本消化器病学会総会),第3回日本消化管学会総会などの学術集会で発表し,現在英文雑誌投稿準備中である.
乱流の減衰による星形成の開始

星が形成されている現場である分子雲には大振幅の磁気流体波が伝播している。この磁気流体波は、分子雲が自己重力により収縮して星が形成されるのを妨げていると考えられている。言い換えると、磁気流体波が何らかの原因により減衰すれば、それにより星形成が促進されると考えられる。このような観点から磁気流体波の減衰率を数値シミュレーションに基づいた理論から推定する試みが近年盛んになった。しかしこれまでの数値シミュレーションに見られた磁気流体波の減衰は、数値粘性によるものを多く含んでいる可能性が高かった。また空間分解能が限られているために、波長空間でのダイナミックレンジも十分でなかった。数値粘性による減衰を評価するために、本課題では円偏光アルフヴェン波の解析解を利用した。この解析により、1波長あたり32点の格子点があると、ようやく数値粘性による磁気流体波の減衰を十分に小さくできることが明らかになった。これにより、1次元方向に256格子点の空間分解能をもったシミュレーションでも、計算領域の大きさの1/8以上の波長をもつ波だけが十分な精度で計算できることが示された。また本課題ではフィラメント状の分子雲中を伝播する磁気流体波について、その減衰が波長や偏光にどのように依存するか調べた。円偏光したアルフヴェン波は波長によらず一定の減衰率で指数関数的に減衰するのに対し、直線偏光したものは波長が短いほど速く、時間の逆自乗に比例して減衰する。これらの結果については国際会議でポスター発表を行った。また現在、学術雑誌に投稿の準備を進めている。星形成の現場である分子雲では、磁気流体波が大きな振幅をもち、その圧力が分子雲を重力収縮に対し部分的に支えている、と考えられている。本研究では磁気流体波の進化を理論的に調べるため、大規模数値シミュレーションを行った。数値シミュレーションでは、初期条件として、細長く延びた円筒状の分子雲に沿って伝播するアルフヴェン波を考えた。これは多くの分子雲が細長く延びたフィラメント状の構造を持っていることと、磁気流体波の主成分がアルフヴェン波であることを考慮した結果である。初期のアルフヴェン波が円偏向していて場合は、波長によらず、フィラメント状分子雲の力学的時間尺度の23倍の時間で指数的に減衰した。一方、初期のアルヴェン波が直線偏光している場合は、波長が短く振幅が大きいほど速く減衰した。その結果、どのような振幅・波長の場合も、振幅は時間に反比例して減衰するという結果を得た。円偏向した小振幅の波や、直線偏光した極めて長波長の波は減衰が遅いが、これらは分子雲を支える力が弱い。従って、アルフヴェン波は力学的尺度の23倍程度の時間しか、細長く延びた分子雲を支えることができないという結論が得られた。この減衰はアルフヴェン波が分子雲の密度分布と相互作用し、縦波を放射するためであることも明らかになった。波長の異なるアルフヴェン波を初期に与えると、波同士の非線形相互作用により、元の波長の和や差に相当する波が生まれることも数値シミュレーションで確認した。元の波や、非線形相互作用で生まれた波の波長が長くなると、自己重力による分裂・収縮が見いだされた。分裂・収縮によって形成されたガスは、回転状で回転する。また初期条件によっては、螺旋状の密度の濃いガス雲や、放射状の突起が形成された。これらと似た構造が、実際の分子雲にも存在することが見いだされた。これらの結果については学会で報告を行った。大振幅の磁気流体波が伝播する分子雲の進化を数値シミュレーションにより調べている。本年度は数値粘性による磁気流体波の減衰と、減衰率の偏光・波長依存性について国際会議(Star Formation Workshop 2002,6月,台湾とIAU8^<th> Asian-Pacific Regional Meeting,7月,東京)においてポスター発表を行った。

ポスターでは、(1)1波長あたり32点の格子点があると、ようやく数値粘性による磁気流体波の減衰を十分に小さくできる、(2)フィラメント状分子雲を伝播する円偏光したアルフヴェン波は、波長によらず一定の減衰率で指数関数的に減衰する、(3)直線偏光したものは波長が短いほど速く、時間の逆自乗に比例して減衰する、などを主な成果として発表した。またこれらの研究成果については学術雑誌へ投稿する論文としてまとめている。さらに大規模な磁気流体数値シミュレーションを行うために、数値シミュレーションコードの高速化を行った。昨年までにコードの大半はスーパーコンピュータ向きに高速化されていたが、数値誤差により発生した磁気モノポールを消去する部分だけ計算速度が遅かった。今回の高速化により、512^3の格子点をもつ世界最大規模の数値シミュレーションが短時間で実行できるようになった。また関連して開発したコードを使い、連星の形成やガス降着による連星の成長についても数値シミュレーションを行い、成果をあげた。これらの成果の一部は学術雑誌に掲載された。
ステロイドレセプターの構造と機能

村松はchambonらにより発表されたヒトエストロゲンレセプター(ER)cDNAの部分構造から3種類のDNAプローグを作成し、これを用いてラット子宮cDNAライブラリーをスクリーンし、ラットERcDNAを得た。その一つはラットERの全一次構造を含んでいた。ラットERは600アミノ酸から成り、分子量67029である。このクローンをpSV2ベクターに繋いでcos7細胞に導入するとエストロゲンに対してラット子宮ERと同じ親和性を持つ蛋白質が作られた。全アミノ酸配列はヒトERと88%相同性があり、中央のDNA結合領域はヒト・ラット・ニワトリで100%保存されている事が明らかとなった。ゲノムDNAをサザンブロットで調べるとERと相同性のある配列が複数個存在する事が認められた。小林は800gのウシ子宮から数段階の精製を行なってER活性を含む700μgの蛋白質を得たが、これは65kdの主バンドの他になお10数本のバンドがみられた。島崎はヒト前立腺肥大組織からアンドロゲンの精製を試みつつある。各種クロマトグラフィーを比較した結果、DNAセファロースと17αエポキシプロピルセファロースによるリガンドアフィニティクロマトグラフィーの併用が有効である事がわかった。野間は、ラット肝よりMolybdate存在下で、PC、DEAEカラムで部分精製したGRを【^3H】-DexMesylateで共有標識し、活性化後DEAE、PCで精製し、更にSDSゲル電気泳動で3040%純度の標品を得た。しかし、収量は23%で、一次講造を知るには不十分であった。田中は、ラット肝のGRがDEAEセルロースで3つの分画に分れることをみたが、ピークCは未熟な幼若ラット肝では見られない。高井は、ニワトリ小腸粘膜クロマチンからピリドキサーに燐酸を用いて効率よくVDRを抽出する方法を見出し、VDR精製への糸口を開いた。
新たな脳虚血関連分子cyclin G1の発現制御とその機能解析

p53 transactivated target geneのひとつであるcyclin G1はDNA damaging agentや虚血などに反応して発現が誘導される新しい遺伝子として1994年に岡本らによってクローニングされた。その神経系での機能についてはいまだ不明な点が多いが、唯一、虚血脳での発現上昇が報告されており、その発現が神経細胞の生死に関与している可能性が考えられていた。そこで、今回我々は、種々の脳損傷モデル動物を用いてcyclin G1の動態について、形態学的、分子生物学的に検討した。その結果、通常、神経細胞には殆ど存在しないCG1が、スナネズミ両総頸動脈結紮モデルの海馬CA1において、メッセンジャーレベル、蛋白レベル共にその発現上昇が認められ、かつ、細胞質から核へとその局在が変化した。また、ラット中大脳動脈結紮モデルでも梗塞巣内の損傷神経細胞に発現の上昇と、局在の変化が認められた。加えて、大脳皮質ナイフカットモデル、カイニン酸投与モデル、凍結脳損傷モデルなど種々の脳損傷モデルでも同様の変化が生じることが確認できた。この脱落していく神経細胞はアポトーシスマーカ一であるTUNEL染色、変性神経細胞マーカーであるFluoro-Jade B両染色共に陽性を示し、両者混在している可能性が示唆された。加えてp53ノックアウトマウス使用実験で、損傷神経細胞へのCG1の蓄積はp53非依存性であることが示された。さらに、大脳皮質神経細胞にN-methyl-D-aspartate(NMDA)を添加した場合、内在性のCG1の細胞質から核への移動が確認でき、その関与が示唆された。これらのことから、種々の脳損傷時、傷害をうけた神経細胞にはCGIの発現上昇が生じ、さらに細胞質から核への局在の変化が生じること、それらの変化はp53非依存性であることが明らかとなった。cyclin G1は1994年Okamotoらにより、発見されたp53 transactivated target geneでDNA damaging agentや虚血などに反応して発現が誘導される新しい遺伝子としてクローニングされた。神経系での機能についてはいまだ不明であるが、虚血脳での発現上昇が報告されており、その発現は神経細胞の生死に深く関与している可能性が考えられていた。そこで、我々は、種々の脳損傷モデル動物を作成し、cyclin G1の動態について、形態学的、分子生物学的に検討した。CG1蛋白は通常は神経細胞には殆ど存在しないが、スナネズミ脳虚血モデルでは海馬CA1で、虚血後、3日からの発現上昇がメッセンジャーレベル、蛋白レベルでも認められ、細胞質から核への局在の移動が生じた。同様にラット中大脳動脈結紮モデルでも梗塞巣内の損傷神経細胞に発現の上昇、細胞質から核への局在の変化が認められた。同様の変化は大脳皮質ナイフカットモデル、カイニン酸投与モデル、凍結脳損傷モデルなど種々の脳損傷モデルでも確認できた。CG1免疫反応陽性神経細胞はアポトーシスマーカーの一つであるTUNEL染色には完全には一致しなかったが、むしろ神経細胞変性マーカーであるFluoro-Jade B染色に多く陽性染色を示した。これらと同様の変化はp53ノックアウトマウスでも観察できた。ことから損傷神経細胞へのCG1の蓄積はp53非依存性であることがわかった。この内在性のCG1の細胞質から核への局在の移動は、大脳皮質神経細胞の培養細胞にN-methyl-D-aspartate (NMDA)を添加したときにも確認できた。

これらのことから、損傷あるいは変性神経細胞におけるCG1の細胞質から核への局在の変化はp53非依存性に生じ、このCG1の核への局在は神経細胞の致死的変化を示すよいマーカーとなりうると考えられた。p53 transactivated target geneのひとつであるcyclin G1はDNA damaging agentや虚血などに反応して発現が誘導される新しい遺伝子として1994年に岡本らによってクローニングされた。その神経系での機能についてはいまだ不明な点が多いが、唯一、虚血脳での発現上昇が報告されており、その発現が神経細胞の生死に関与している可能性が考えられていた。そこで、今回我々は、種々の脳損傷モデル動物を用いてcyclin G1の動態について、形態学的、分子生物学的に検討した。その結果、通常、神経細胞には殆ど存在しないCG1が、スナネズミ両総頸動脈結紮モデルの海馬CA1において、メッセンジャーレベル、蛋白レベル共にその発現上昇が認められ、かつ、細胞質から核へとその局在が変化した。また、ラット中大脳動脈結紮モデルでも梗塞巣内の損傷神経細胞に発現の上昇と、同様の細胞質から核への局在の変化が認められた。加えて、大脳皮質ナイフカットモデル、カイニン酸投与モデル、凍結脳損傷モデルなど種々の脳損傷モデルでも同様の変化が生じることが確認できた。この脱落していく神経細胞はアポトーシスマーカーであるTUNEL染色、変性神経細胞マーカーであるFluoro-Jade B両染色共に陽性を示し、両者混在している可能性が示唆されたが、変性神経細胞マーカー陽性の細胞の方が数的には多く観察された。加えてp53ノックアウトマウスに同様の損傷を作成しても、上記と同様の変化が観察されたことから、損傷神経細胞へのCG1の蓄積はp53非依存性であることが明らかとなった。さらに、培養実験から大脳皮質神経細胞にN-methyl-D,aspartate(NMDA)を添加した場合にも、内在性のCG1の細胞質から核への移動が確認でき、その関与が示唆された。これらのことから、種々の脳損傷時、傷害をうけた神経細胞にはCG1の発現上昇が生じ、さらに細胞質から核への局在の変化が生じること、そして、それらの変化はp53非依存性であることが明らかとなった。
視触覚リダイレクションによる空間知覚の操作とVR空間の拡張

本研究の目的は,空間知覚をユーザに悟られることなく操作することで,狭い実空間を歩き回っているにもかかわらず広大なVR空間での移動を体験可能にするRedirected Walking(RDW)技術に触覚刺激を導入した新手法「視触覚RDW」を実現し,従来の10分の1以下のスペース(5m四方程度)でRDWを可能にすることである.視触覚相互作用による体性感覚操作手法を応用することで,より強力に空間知覚を操作可能にし,既存手法では不可能な狭い空間で「直進し続ける」RDW手法を実現する.そのために(1)空間知覚の効果的な操作に必要な視触覚提示条件の明確化,(2)視触覚RDWのための触覚刺激提示デバイスの構築,(3)視触覚RDW手法の効果検証に取り組む.平成30年度は(3)として,各手法を統合的に扱い,最適な活用をするために機械学習ベースのRDW制御器を構築した.シミュレーションを通じて,この手法では従来のヒューリスティックな手法に比べて,ユーザの没入感を阻害するリセット操作の回数を抑えて効果的なRDWを実現できることを確認した.また,RDW中の人の知覚を評価する手法として,歩容解析を利用する手法を提案し,実際に知覚と歩容の間に関係性があることを見いだすことができた.また,これまでに作成してきた視触覚RDWシステムであるUnlimited Corridorを改良し,壁ではなく手すりを使ったUnlimited Corridor Handrail Ver.を構築した.このシステムは「めがねと旅する美術展」において招待展示され,青森,島根,静岡を巡回し,多くの体験者を得た.ここで得られたデータから触覚提示手法の差異は視触覚RDWの効果に差を生まないことを明らかにするとともに,触覚提示をおこなわない条件との比較実験を通じて触覚提示がRDWの効果を強めることを確認できた.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は,空間知覚をユーザに悟られることなく操作することで,狭い実空間を歩き回っているにもかかわらず広大なVR空間での移動を体験可能にするRedirected Walking(RDW)技術に触覚刺激を導入した新手法「視触覚RDW」を実現し,従来の10分の1以下のスペース(5m四方程度)でRDWを可能にすることである.視触覚相互作用による体性感覚操作手法を応用することで,より強力に空間知覚を操作可能にし,既存手法では不可能な狭い空間で「直進し続ける」RDW手法を実現する.そのために(1)空間知覚の効果的な操作に必要な視触覚提示条件の明確化,(2)視触覚RDWのための触覚刺激提示デバイスの構築,(3)視触覚RDW手法の効果検証に取り組む.平成28年度は,視触覚相互作用を用いて空間知覚を操作しRDWを実現する基本手法の構築を行った.視触覚相互作用による曲率知覚変化の解明と曲率操作RDW手法の実現として,さまざまな凸面の壁を触りながら直線または曲線上を歩かせる際,視覚的には直線の壁を提示することで空間知覚がどのように変化するかについて検証を行い,曲率操作の特性を評価した.また,半円状の壁を2つ並べて通路を作ることで三叉路を作り出し,より複雑な実環境とバーチャル環境との対応付けを可能にする手法を提案し,Unlimited Corridorを制作した.Unlimited CorridorはSIGGRAPH E-techに採択された他,文化庁メディア芸術祭で優秀賞を獲得するなど,高い評価を受けた.さらに,視触覚相互作用による勾配知覚変化の解明と移動距離・勾配操作RDW手法の実現として,階段の昇降感覚を提示する新規RDW手法を提案・実現した.階段のエッジに相当する箇所の床面に1cmの突起を設置するだけで,視覚操作のみの場合と比べて強い昇降感覚を生起できることを明らかにした.曲率操作,昇降感覚操作に関して期待以上の成果が得られている.また,SIGGRAPH Emerging Technologies採択といった技術面での評価だけでなく,文化庁メディア芸術祭エンタテインメント部門優秀賞の受賞など,本技術が実現するVRコンテンツの可能性も高く評価されており,技術への注目と社会展開の可能性が高まっていることから,当初計画以上の進展が得られたと考える.本研究の目的は,空間知覚をユーザに悟られることなく操作することで,狭い実空間を歩き回っているにもかかわらず広大なVR空間での移動を体験可能にするRedirected Walking(RDW)技術に触覚刺激を導入した新手法「視触覚RDW」を実現し,従来の10分の1以下のスペース(5m四方程度)でRDWを可能にすることである.視触覚相互作用による体性感覚操作手法を応用することで,より強力に空間知覚を操作可能にし,既存手法では不可能な狭い空間で「直進し続ける」RDW手法を実現する.そのために(1)空間知覚の効果的な操作に必要な視触覚提示条件の明確化,(2)視触覚RDWのための触覚刺激提示デバイスの構築,(3)視触覚RDW手法の効果検証に取り組む.平成29年度は(1)および(2)として,回転操作に対応した視触覚RDW手法の構築を行った.物体に触れている手を表示する場合,これまでのRDWでとられてきた回転操作のように,バーチャル身体全体を回転させると物体に触れる手の表示位置まで動いてしまい,手と接触物体との位置の整合性がとれなくなる.

そこで身体と視点を別個に回転させ,物体に触れている見かけを保ったまま回転操作が可能な手法を構築にした.この手法を用いて実際には四角形のテーブルに触れて周囲を歩いているにも関わらずバーチャル世界では三角形や五角形など異なる形のテーブルに触れて歩いているように感じさせることが可能なシステム"Magic Table"を構築した.また,ロール方向だけでなくヨー・ピッチ方向にも視点を操作することで効果的なRDWを行う手法を提案し,これを取り入れたシステムとしてMobius Walkerを構築した.これらのシステムはSIGGRAPH ASIA E-techに採択され,Mobius WalkerについてはE-tech Awardを獲得する等,高い評価を受けた.前年度の大きな進展をベースとして,順調に計画を進められたため.本研究の目的は,空間知覚をユーザに悟られることなく操作することで,狭い実空間を歩き回っているにもかかわらず広大なVR空間での移動を体験可能にするRedirected Walking(RDW)技術に触覚刺激を導入した新手法「視触覚RDW」を実現し,従来の10分の1以下のスペース(5m四方程度)でRDWを可能にすることである.視触覚相互作用による体性感覚操作手法を応用することで,より強力に空間知覚を操作可能にし,既存手法では不可能な狭い空間で「直進し続ける」RDW手法を実現する.そのために(1)空間知覚の効果的な操作に必要な視触覚提示条件の明確化,(2)視触覚RDWのための触覚刺激提示デバイスの構築,(3)視触覚RDW手法の効果検証に取り組む.平成30年度は(3)として,各手法を統合的に扱い,最適な活用をするために機械学習ベースのRDW制御器を構築した.シミュレーションを通じて,この手法では従来のヒューリスティックな手法に比べて,ユーザの没入感を阻害するリセット操作の回数を抑えて効果的なRDWを実現できることを確認した.また,RDW中の人の知覚を評価する手法として,歩容解析を利用する手法を提案し,実際に知覚と歩容の間に関係性があることを見いだすことができた.また,これまでに作成してきた視触覚RDWシステムであるUnlimited Corridorを改良し,壁ではなく手すりを使ったUnlimited Corridor Handrail Ver.を構築した.このシステムは「めがねと旅する美術展」において招待展示され,青森,島根,静岡を巡回し,多くの体験者を得た.ここで得られたデータから触覚提示手法の差異は視触覚RDWの効果に差を生まないことを明らかにするとともに,触覚提示をおこなわない条件との比較実験を通じて触覚提示がRDWの効果を強めることを確認できた.これまでに順調な成果が得られているため,引き続き現在の体制で研究を進める.基本アルゴリズムを拡張するとともに,触覚提示の多様化や簡略化を目指す.これまでに順調な成果が得られているため,引き続き現在の体制で研究を進める.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
リポクオリティが制御する膜マイクロドメインの動態と機能

自然免疫細胞の炎症シグナル伝達において、膜脂質マイクロドメインにおける脂質組成の重要性とその制御機構を理解することを目的として、脂質マイクロドメインの主構成成分であるスフィンゴ脂質に着目し、その脂質環境の撹乱による自然免疫細胞の機能変容について検討を行った。脂肪酸鎖長の異なるセラミド添加、および脂質代謝酵素の阻害剤を用いた結果、スフィンゴミエリンの代謝阻害によってTLR9を介した炎症応答が著しく亢進することを見出した。亢進した炎症応答は、スフィンゴミエリン代謝産物の添加によって抑制されたことから、TLR9に依存した炎症応答において、膜マイクロドメインにおけるスフィンゴミエリン代謝は負の制御に関わることが示唆された。スフィンゴミエリンの細胞内局在は、刺激非存在下では細胞内小胞に局在し、刺激依存的に細胞膜へと変化することから、細胞膜におけるスフィンゴミエリン代謝が炎症応答を負に制御する可能性が考えられた。また短鎖セラミド添加によってTLR9を介した炎症応答は修飾されることから、セラミドのリポクオリティ、またはセラミド代謝がTLR9シグナルの制御に関わることが示唆されたことから、D-erythro ceramideとL-erythro ceramideを用いてTLR9シグナルへの影響を解析した結果、D-erythro体のみでTLR9シグナルへの影響が認められたことから、セラミド代謝酵素による代謝産物がTLR9シグナルの媒介に重要であることが強く示唆された。有田班との共同研究により、TLR9刺激後のリピドミクス解析を行った結果、TLR9刺激によってスフィンゴミエリンの減少およびセラミドの増加が確認された。このことは上記in vitroにおけるTLR9シグナルにおけるスフィンゴ脂質の役割を支持する結果と考えられた。脂質ドメインの可視化において、時間経過を追った解析に遅延が生じている。その理由としては、蛍光標識した脂質プローブが結合することにより、生理的状況で起きていると考えられる脂質代謝が阻害され、膜動態が変化してしまうことで、正しい膜ドメインの挙動が解析できていないことが一つの原因と考えている。現在脂質プローブと標識脂質の追跡の両者で解析を進めている。脂質プローブによる膜ドメイン可視化と平行して、標識脂質添加による膜ドメインのイメージングを試みる。またスフィンゴ脂質代謝阻害によるサイトカイン産生変動のメカニズムの解明と、スフィンゴ脂質撹乱が実際の免疫応答制御に応用可能かどうかを重点的に検討していく。自然免疫細胞では、脂質マイクロドメインに依存したエンドサイトーシスによって起炎物質や抗原を取り込み、エンドソームからリソソームにかかる小胞空間で炎症シグナルが伝達・修飾される。申請者は、樹状細胞、マクロファージ、好中球において、脂質マイクロドメインに依存した炎症シグナルの制御機構に焦点をあてて研究を進めており、これまでに炎症刺激に依存して惹起される、特定の脂質マイクロドメインに由来する小胞のダイナミックな輸送と再編成、および小胞内物質環境の管理制御がこれらの細胞の機能発現に重要であることを報告してきた。本年度、(1)病原体認識とサイトカイン分泌、(2)好中球遊走に伴うGPCRシグナルにおける脂質マイクロドメインの重要性および膜リポクオリティの重要性について検討を行った。(1)病原体認識とサイトカイン分泌:自然免疫細胞の感染炎症応答における脂質の質の重要性を明らかにするために、脂質代謝酵素阻害剤および脂肪酸鎖長が異なるスフィンゴ脂質を添加し、細胞膜のスフィンゴ脂質の質を変容させ、Toll様受容体(TLR)刺激を行ったところ、スフィンゴ脂質の脂肪酸鎖長が変化することにより炎症性サイトカイン産生が大きく影響を受けることを見いだし、そのメカニズムの解明を進めている。また、脂質プローブおよび脂質代謝酵素遺伝子を導入したマクロファージ細胞株の樹立を進めている。(2)好中球遊走に伴うGPCRシグナルにおける脂質マイクロドメインの重要性:好中球のケモタキシスにおいて細胞膜脂質ドメインの構築に、膜タンパク質の脂質結合ドメインとスルファチドが重要である可能性を見いだし、メカニズムの解明を進めている。概ね順調に進行したが、マクロファージ細胞株を用いた細胞膜ドメインの可視化のためのプローブの安定形質転換株の樹立に遅延が認められる。安定形質転換株が得られない、または得られてもプローブの蛍光強度が不足し、可視化困難という状況であったことより、ウイルスベクター等の使用へ切り替えと、新たにマクロファージ細胞株を複数入手して実験を進めている。脂肪酸鎖長の人為的変容によって得られた炎症応答への影響は予想外の結果が得られており、今後の展開が期待できる。分担研究者の田口らによって、細胞毒性の極めて低いsphingomyelin(SM)選択的プローブの開発されたことにより、細胞膜だけでなく細胞内小器官を含めたSMの動態をはじめて生細胞で追跡することが可能になった。これを受けて、炎症応答における脂質ドメインの動態と重要性、およびその制御機構について解析を進め、SM選択的プローブを用いて、マクロファージおよび樹状細胞においてSMドメインの可視化に成功した。SMは細胞表面でドメイン様分布を示すほか、TLR9アゴニストであるCpG oligonucleotide (CpG-ODN)刺激下においてはエンドソームにおいて(CpG-ODN)と共局在することが確認された。また、TLR9による炎症性サイトカイン産生においては、C2およびC6といった短鎖セラミドが抑制効果を示すことから、TLR9による炎症性サイトカイン産生においてセラミド鎖長が重要な意味を持つことを見いだした。これらの知見に立脚し、TLR9シグナルが伝達されるエンドソーム小胞空間におけるSM-セラミド変換の意義とメカニズムの解明に挑戦している。

また、好中球の細胞極性形成におけるGPCRシグナルに関して、好中球の極性形成の際、uropod形成におけるSHIP2の重要性とSHIP2を動員する膜ドメインの特性を明らかにし、論文を投稿した。さらに、マクロファージ、樹状細胞の炎症応答の過程で、脂質代謝がどのように変容するかを理解することを目的として、炎症刺激存在下における樹状細胞およびマクロファージにおいて、さらに鎖長が異なるセラミドの合成を担うceramide synthaseを発現させることによりセラミド鎖超を撹乱させたマクロファージにおいて、脂質のメタボローム解析を有田班との連携によって進めており、炎症応答の変容と相関する膜脂質の探索を進めている。概ね研究は順調に進捗していると考えているが、自然免疫細胞において脂質代謝酵素発現を人為的に修飾する上で、進捗の遅れがある。自然免疫細胞は、細胞株であったとしても遺伝子導入等の操作において低効率の細胞サブセットであることから、複数の細胞株で発現様式の工夫など問題解決を図ってきた。また、可視化のために用いていたNBD標識セラミドと同一鎖長の非標識セラミドの間で炎症応答に及ぼす影響が乖離しており、NBD付加による生理活性の消失あるいは細胞毒性が考えられる。そのためセラミドの膜局在と細胞機能の相関の解析に困難が生じている。自然免疫細胞の炎症シグナル伝達において、膜脂質マイクロドメインにおける脂質組成の重要性とその制御機構を理解することを目的として、脂質マイクロドメインの主構成成分であるスフィンゴ脂質に着目し、その脂質環境の撹乱による自然免疫細胞の機能変容について検討を行った。脂肪酸鎖長の異なるセラミド添加、および脂質代謝酵素の阻害剤を用いた結果、スフィンゴミエリンの代謝阻害によってTLR9を介した炎症応答が著しく亢進することを見出した。亢進した炎症応答は、スフィンゴミエリン代謝産物の添加によって抑制されたことから、TLR9に依存した炎症応答において、膜マイクロドメインにおけるスフィンゴミエリン代謝は負の制御に関わることが示唆された。スフィンゴミエリンの細胞内局在は、刺激非存在下では細胞内小胞に局在し、刺激依存的に細胞膜へと変化することから、細胞膜におけるスフィンゴミエリン代謝が炎症応答を負に制御する可能性が考えられた。また短鎖セラミド添加によってTLR9を介した炎症応答は修飾されることから、セラミドのリポクオリティ、またはセラミド代謝がTLR9シグナルの制御に関わることが示唆されたことから、D-erythro ceramideとL-erythro ceramideを用いてTLR9シグナルへの影響を解析した結果、D-erythro体のみでTLR9シグナルへの影響が認められたことから、セラミド代謝酵素による代謝産物がTLR9シグナルの媒介に重要であることが強く示唆された。有田班との共同研究により、TLR9刺激後のリピドミクス解析を行った結果、TLR9刺激によってスフィンゴミエリンの減少およびセラミドの増加が確認された。
消化管運動におけるカハール介在細胞の関与-2型糖尿病における病的意義

消化管運動を調節する細胞としてカハール介在細胞(ICC)が注目されている。1)我々は2型糖尿病マウスdb/dbマウスに注目し、消化管運動が障害されていること、消化管のICCが全般的に減少していることを示した。以上より、2型糖尿病性消化管運動の原因としてICC傷害の可能性が示唆された。2)ICCの生存因子としてIGF-1が知られている。我々は、db/dbマウスにIGF-1の持続注入を試みたが、ICCの傷害軽減効果を認めなかった。2型糖尿病におけるICC傷害の克服が今後の課題である。【背景・目的】2型糖尿病はしばしば消化管運動障害を惹起する。膜型チロシンキナーゼKITを発現するカハール介在細胞(ICC)は、消化管運動におけるペースメーカーであると考えられている。本研究では2型糖尿病性消化管運動障害におけるICCの役割を明らかにすることを目的としてそのモデルマウスを用いた解析を行った。【方法】2型糖尿病モデルマウスとしてdb/dbマウスを用いた。消化管運動は、胃排泄、全腸管通過時間、摘出小腸の自動運動能で評価した。ICCは平滑筋層内におけるKIT免染陽性細胞としてその面積を算出した。各消化管におけるKITリガンドであるstemcell factor (SCF)の発現量をRT-PCR法で測定した。【結果】糖尿病を発症した12週令db/dbマウスは対照マウスと比して、胃排泄と全腸管通過時間の遅延を認め、小腸の自動運動能はその正確なリズムが失われていた。同マウスにおけるICC面積は対照マウスと比して胃・小腸・大腸いずれにおいても減少していた。一方、糖尿病を発症する以前の5週令db/dbマウスのICC面積は対照マウスと比して同等で、あった。消化管におけるSCFの発現量は、12週令db/dbマウスの胃前庭部、小腸、大腸において対照マウスよりも減少していた。【結論】2型糖尿病モデルマウスdb/dbでは消化管運動が障害され、消化管におけるICC面積が減少し、SCFの発現量が低下した。2型糖尿病で消化管運動障害が発生する仕組みの1つにICC傷害の関与が示唆された。ICCが傷害される仕組みとしてICCの支持に重要なSCFの供給減少が考えられ、その背景の解明が今後の研究課題である。<背景・目的>我々は消化管運動障害を示す2型糖尿病マウスdb/dbにおいて消化管カハール介在細胞が減少することを示した。カハール介在細胞の分化・生存にKITシグナルは不可欠であるが、同消化管においてKITリガンドであるSCFの発現量が低下し、SCFの主たる供給源である平滑筋量の低下も示された。これらより、db/dbマウスにおける消化管カハール介在細胞の減少の原因は、糖尿病による平滑筋障害である可能性が示唆された。他施設よりIGF-1による平滑筋細胞の保護作用が示されたことから、我々はIGF-1を糖尿病発症初期のdb/dbマウスに投与することで、消化管カハール介在細胞の減少を阻止できるかどうかを検討した。<方法>5週令db/dbマウスにIGF-1を1mg/kgで連日7週間投与した。コントロール群には生理食塩水を投与した。投与終了後、消化管のカハール介在細胞量をKIT免疫染色(クロスセクション)で面積として評価、平滑筋量をMyh11のRT-PCRで評価、SCF発現量をRT-PCRで評価した。<結果>IGF-1を投与されたdb/dbマウスはコントロール群よりも体重が増加してており、IGF-1の全身性作用が示唆された。カハール介在細胞の面積は、小腸および大腸においてIGF-1投与群がコントロール群よりも高値を示した。Myh11発現量およびSCF発現量は小腸および大腸においてIGF-1投与群とコントロール群で差を認めなかった。<考察>糖尿病発症の初期段階からdb/dbマウスにIGF-1を持続投与すると、カハール介在細胞の減少が抑制された。その機序は、当初予想されていた平滑筋障害の抑制によるものではなかった。

他施設よりIGF-1による平滑筋細胞の保護作用が示されたことから、我々はIGF-1を糖尿病発症初期のdb/dbマウスに投与することで、消化管カハール介在細胞の減少を阻止できるかどうかを検討した。<方法>5週令db/dbマウスにIGF-1を1mg/kgで連日7週間投与した。コントロール群には生理食塩水を投与した。投与終了後、消化管のカハール介在細胞量をKIT免疫染色(クロスセクション)で面積として評価、平滑筋量をMyh11のRTPCRで評価、SCF発現量をRT-PCRで評価した。<結果>IGF-1を投与されたdb/dbマウスはコントロール群よりも体重が増加してており、IGF-1の全身性作用が示唆された。カハール介在細胞の面積は、小腸および大腸においてIGF-1投与群がコントロール群よりも高値を示した。Myh11発現量およびSCF発現量は小腸および大腸においてIGF-1投与群とコントロール群で差を認めなかった。<考察>糖尿病発症の初期段階からdb/dbマウスにIGF-1を持続投与すると、カハール介在細胞の減少が抑制された。その機序は、当初予想されていた平滑筋障害の抑制によるものではなかった。
コプラナーPCBのファイトレメディエーションのための形質転換植物の応用

ダイオキシン類は難分解性、かつ高脂溶性のため、生態系での蓄積、生物濃縮が指摘されており、中でも特にコプラナーPCB (Co-PCB)による高濃度環境汚染が大きな杜会問題になってきている。本研究ではCo-PCBの中でも最も毒性の強いPCB126に特異的に応答する植物遺伝子の検索をモデル植物としてシロイヌナズナを用いて試みた。植物ゲノム中にCo-PCBに発現応答する遺伝子が見い出されれば、その遺伝子発現を指標にしたCo-PCBによる環境汚染のモニタリング植物の作出が可能となり、これはCo-PCBによる環境汚染状況の新規な評価法の開発に発展することが期待される。また、近年植物を用いた汚染サイトの環境浄化法(ファイトレメディエーション)が注目されてきていることから、シロイヌナズナを用いてCo-PCBの代謝性を検討するとともに、Co-PCB分解可能性の外来遺伝子を導入したトランスジェニックシロイヌナズナの作出も試みた。1.エンハンサートラップ系統シロイヌナズナ形質転換体を用いて、PCB126暴露により遺伝子発現に影響が見られる系統が2系統得られた。2.多くの任意配列プライマーを用いてディファレンシャルディスプレイRT-PCR法を行ったところ、10種類の任意配列プライマーにおいてPCB126に特異的に発現が促進あるいは抑制される遺伝子が見い出された。その中に様々な化学物質に発現応答するチトクロームP450遺伝子が含まれていた。3.Co-PCB及びTCDDのシロイヌナズナ植物体への取り込みは認められたが、分解を含めた代謝変動は認められなかった。植物体への取り込みについては以下のような知見が得られた。2)ノンオルトCo-PCBはモノオルト体と比較して吸収量が低くなる。3)TCDDは同塩素数のCo-PCBと比較して吸収量が低くなる。4.Co-PCB分解可能性のある白色腐朽菌産生のリグニンパーオキシダーゼ遺伝子cDNAのクローニングに成功し、シロイヌナズナゲノムへの導入を試みた。レポーター遺伝子であるβーグルクロニダーゼ遺伝子(GUS)の上流にカリフラワーモザイクウイルスの最小限35Sプロモーターを付加したDs-GUSトランスポゾン、またAcトランスポゼースをコードしているAcトランスポゾンをそれぞれ組み込んだDs-GUSトランスポゾン形質転換シロイナズナを雄とし、Acトランスポゾン形質転換シロイヌナズナを雌として人工交配し、F1植物を得た後、F1種子からハイグロマイシン耐性体を選抜した。F1種子を自家受粉させF2種子を得た後、さらにF2種子の中からハイグロマイシン、クロスルフロン、ナフタレンアセトアミド耐性体を選抜し、自家受粉させF3種子を得た。その結果258系統の耐性株が得られたが、その中でGUS発現を起こす系統は44系統見いだされ、エンハンサートラッフ効率は17.1%となった。2,コプラナーPCBのGC/MS分析。12種類のコプラナーPCBの中からTEF値の一番高い3,3',4,4'5-ペンタクロロビフェニール(ペンタCB)について、実試料からの抽出条件、GC/MS分析条件、検出下限などを検討した結果、アルカリ分解、ヘキサン抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでGC/MSに供する試料が調製できた。

またSPB-Octyl(50mx0.2mm、スペルコ社製)がGC分離には最適であり、MSの分解能8000、ペンタCBのモニター親イオン325.8804を用いた高分解能SIM分析で、検出下限0.5pg/μlが得られた。1、ペンタCBでGUS発現に影響が現れるエンハンサートラップ系統シロイヌナズナ形質転換体の検索。AC/DSトランスポゾンタギング法により作出した467個体のエンハンサートラップ系統およびT-DNAタギング法により作出された1196個体のエンハンサートラップ系統シロイヌナズナ形質転換体を用いて、12種類のコプラナーPCBの中からTEF値の一番高い3,3',4,4',5-ペンタクロロビフェニール(ペンタCB)を0.5ppbの濃度で暴露した後、レポーター遺伝子であるGUS発現に影響の現れる系統をスクリーニングし、今ままでのところ2系統が得られている。現在サザンハイブリダイゼーション解析によりゲノム当たりのコピー数の決定、エンハンサートラップ遺伝子の同定を行っている。2.シロイヌナズナによるペンタCBの取り込みと分解。播種後3週間目のシロイヌナズナを0.5ppb濃度のペンタCB入りのMS水溶液中で2日間培養を続けた後、培養液、植物体それぞれについて、平成11年度に確立された分析法を用い、GC/MSによりペンタCBの含量を測定した結果、約50%のペンタCBが植物体内に取り込まれるものの、生分解を示す結果は得られなかった。今後、ダイオキシン類の生分解に関与している白色腐朽菌の産生するリグニン分解酵素系に着目し、これらの酵素の遺伝子を導入したシロイヌナズナ形質転換体を作出し、コプラナーPCB生分解を検討していく。1.コプラナーPCBによりGUS発現に影響が現れるエンハンサートラップ系統の解析。平成12年度の研究でAc/Dsトランスポゾンタギング法およびT-DNAタギング法により作出された約1200個体の遺伝子タギング系統のシロイヌナズナ形質転換体の中から、コプラナーPCB中でTEF値の一番高い3,3',4,4',5-ペンタクロロビフェニール(ペンタCB)の暴露によりレポーター遺伝子であるGUS発現に影響の現れる系統が2つ得られた。その内の1系統は第1子葉のGUS発現にのみ相違が見られる系統で、これについてサザン解析の結果、1ゲノムあたり3コピーのレポーター遺伝子導入が見られた。導入位置についてはさらに解析中である。2.RT-PCRを用いたディファレンシャルディスプレイ法によるペンタCB特異的mRNAの解折。使用した46種類の任意配列プライマーの内、10種類のプライマーがPeCB曝露により特異的に発現制御を受ける遺伝子を捕らえた。その内の4種類のプライマーはPeCB曝露により発現が促進される遺伝子を捕え、3種類のプライマーは発現が抑制される遺伝子を捕えた。また、残りの3種類のプライマーはPeCB曝露により発現が抑制、促進される遺伝子を同時に捕えた。その中に様々な化学物質に対する代謝応答に関与するチトクロームP450遺伝子が含まれており、植物におけるチトクロームP450の代謝応答の多様性を考えると興味ある結果である。3.リグニン分解酵素系遺伝子導入シロイヌナズナの作出とペンタCB生分解の検討。ダイオキシン類の生分解に関与しているという報告の多い白色腐朽菌、P.chrysosporiumからmRNAを調製し、RT-PCR法によりリグニンパーオキシダーゼのcDNAがクローニングできたので、5'末端、3'末端までそれぞれ延ばし完全長のcDNAを調製していく。
人口減少社会におけるサービス保障の契約手法－英・コミッショニングの法的研究

2018年度は、イギリスの医療の実態と「保障」の法的構造=「コミッショニング」の理解を深め、あわせて福祉サービス領域におけるコミッショニングの基本的な理解に努めた。コミッショニングは一般に、地域住民のニーズの捕捉・評価/サービス計画の立案/サービス提供者との契約・サービスの調達/サービスの質の監視・評価、という一連の循環型プロセスを意味する。しかし現実には、きわめて複雑・多様でありかつ継続的な営みとして理解すべきものであるため、まず、当事者関係(提供責任者ーサービス提供者)とその責任の範囲を確定することが必要となる。社会福祉サービスは、全国レベルで、NICE(National Institute for Health and Care Excellence)やCQC(Care Quality Commission)の関与を受けつつ、地方自治体が責任者となり各種サービス提供者とのコミッショニングが行われる。そして現在、保健・医療と福祉とのより調和の取れたサービス提供のために、特に、地方自治体内にある保健福祉局(health and wellbeing board)においてCCGとの協議が行われるなど、地方における様々な機関が福祉のみならず医療におけるコミッショニングにも大きな影響を及ぼし、重要な役割を果たすようになっていることを理解した。2018年度までに、医療(NHS)と福祉のコミッショニングの基本構造について理解を深めることを目標としていた。これに関して、医療および福祉のコミッショニングの構造について、その当事者関係や契約内容にかかる一定の検討を行うことができた。とりわけ、福祉サービスのコミッショニングの構造、そしてNHSのそれとの異同を検討する中で、地域住民へのサービス提供において地方自治体(≠NHSの地方の機関)の役割が重要になってきている点を再確認できた。医療の実質的な作用がNHSの地方機関(e.g. CCG、NHSFT)に移行されてきている点に加え、具体的に、地方自治体が、国の制度であるNHSの業務の一部を担うことになっていること、さらに、保健・医療と福祉サービスとの調和のために地方自治体の保健福祉局が調整の場になり、福祉のコミッショニングに直接的・間接的に影響を及ぼしていることが分かった。そして、これまでの研究を通じて、NHSの「法化」ともいえるような状況が具体的に進行していることも再発見した。ただし、その「法化」はあくまでもイギリス的な、ダイナミック(動的)なものであり、現場の担当者や実務家の一定の裁量の下での責任・判断を基礎としたものである点などは注意を要する。そしてこのようなコミッショニングの構造と内容を、過渡期の変容ととらえるか一つの到達点とみるのかは、さらに検討を進める必要がある。このような点から、2018年度の研究計画であった福祉のコミッショニング検討の基礎はおおむね順調に研究が進んでいるといえる。他方、コミッショニングそのものではないが、イギリスにおける地方自治体内での医療と福祉の協調のしくみは、一つのモデルとしてそれ自体、今後研究を進める日本の医療と福祉との包括的なサービス提供の枠組みの考察でも示唆に富むと考えられるため、この点についても研究を深めていくことにしたい。これまでに理解を深めてきた医療と福祉のコミッショニングの仕組みを前提に、2019年度は、主として、コミッショニングの法理論について研究を行っていく。制定法に基づき当事者関係を整理するとともに、調査を踏まえ、各決定過程や契約内容についての資料を収集し、分析を行う。また、NHSの「法化」のようなものが進んでいると考えられるものの、日英の法制度の違い、とりわけ「契約」や「義務」といった用語・概念の違いを踏まえてどこまで正確にイギリスの仕組みを法的に理解・説明できるかが重要となるため、法理論の分析の際にはこの点に注意を払うことにしたい。さらに、コミッショニングに関連する裁判例等を収集、検討していく。他方で、これらイギリスの医療および福祉のコミッショニングの理解に加えて、(日本の)地域包括ケアシステムに関する(法)制度や問題状況の検討についても本格的に着手していく(年度後半以降)。2018年度には、日英のかかりつけ医制度の比較を軸に、日本での「かかりつけ医」制度の展開の検討に着手している(研究成果の一部は、「社会保険静岡特別研究会」にて発表済)ので、さらに検討を進めていくことにする。イギリスでは、かかりつけ医となるGPが医療と福祉との連携のキーになると考えており、これに、コミッショニングにおける地方自治体(保健福祉局)の役割などがどう関与するか、という点なども踏まえ、検討を行っていく。そして、これら研究成果を、所属する研究会等で報告し、論文としてまとめる。当年度は、EU離脱の国民投票の影響など近時の状況を踏まえ、特に、(1)「病院」を中心に実態調査を行い、あわせて、(2)イギリスの医療保障モデルの特徴を整理し、医療のコミッショニングの基本構造を明らかにすることに着手した。まず、実態調査については、サウサンプトン大学大学病院を核とするUniversity Hospital Southampton NHS Foundation Trust(UHS)を訪れ、臨床医や部門長(医師)、病院長などへのインタビューを行った。一部に指摘されていたEU離脱など政治状況による(人材確保・人材流出など)影響は特に感じられなかったものの、病院が直面する問題として、地域の高齢化の影響による様々な問題(いわゆる社会的入院など)が存在していることがわかった。また、今回の調査で、改めてNHSにおける病院の機能やそこで提供されている専門医サービスについての実態的理解が深まった(「紹介制度」の実際、病院医による「往診」、など)。他方、イギリスの医療保障モデルについては、日本との比較を意識しつつ、「病院」を中心に整理検討を行った。