hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
過分極作動性チャネルの中枢神経系における活性と生体制御機能の解析

スライスパッチクランプ法を用いて,Hチャネル(過分極作動性カチオンチャネル)活性を示す最後野ニューロンについて以下のことを明らかにした。1)細胞形態についてニューロバイオチントレーサーを用いた免疫組織化学的手法を用いた。Hチャネル活性を示すニューロンの細胞体は比較的小型のものが多く,平均直径が10,4±1.2ミクロン,Hチャネル非活性を示し,遅減衰型一過性外向き電流が検出されるニューロンでは13.9±1.8ミクロンで,統計学的に有意差が認められた。細胞体からは2つの樹状突起と1本の軸索が起始し,軸索は樹状突起と比べて有意に細い像を呈していた。いくつかの細胞はその樹状突起を弧束核内に100ミクロン程度延ばしていた。従来,小型で均一な細胞形態とされてきた最後野ニューロンだが,膜特性の違いに相関した形態の違いが見いだされた。また,Hチャネル活性を示す最後野ニューロンの樹状突起が孤束核に至っていることから,弧束核に投射する迷走神経の求心性情報を直接受けている可能性が示唆された。2)最後野ニューロンのATPに対する感受性について最後野ニューロンの60%(n=52/86)がATPに対して応答を示し,1)著明な内向き電流誘発(n=26),2)著明な外向き電流誘発(n=1),3)持続的な膜電流変化は少なく,mEPSCの頻度が著明に増加(n=24)であった。ATPに誘発される膜電位の脱分極は11.5±3,2mV(n=13)および過分極6.7±0,2mV(n=2)であった。Hチャネル活性を示さないニューロンの方がATPに対する膜電位の変化が5倍以上大きい値を示した。また,過分極応答はHチャネル活性を示さないニューロン(n=2)にのみ観察された。これらより,最後野ニューロンの活動制御に,シナプス後部またはシナプス終末部に存在するATP受容体が重要な働きをしていることが明らかとなった。本研究は中枢神経系において検出される過分極作動性カチオンチャネル(Hチャネル)の活性制御機序と生理機能について明らかにするために行った。これまでの我々の研究により、Hチャネルの発現が知られる脳内神経核のなかで,延髄最後野においてはその発現率が高く,約60%以上のニューロンからHチャネルの活性が検出されることが明らかになっている。しかし,酵素処理を加えて急性単離された最後野ニューロンにおいてはHチャネルの活性が報告されておらず,急性スライス標本を用いることの有用性が認められる。本研究は,最後野におけるHチャネル活性を示すニューロンとHチャネル非活性を示す最後野ニューロンの細胞形態とそれらの分布について,ニューロバイオチントレーサーを用いた免疫組織化学的手法により明らかにした。Hチャネル活性を示すニューロンの細胞体は比較的小型のものが多く,平均直径が10.4±1.2ミクロン,Hチャネル非活性を示し,遅減衰型一過性外向き電流が検出される最後野ニューロンでは13.9±1.8ミクロンで,統計学的に有意差が認められた。細胞体からは2つの樹状突起と1本の軸索が起始し,軸策は樹状突起と比べて有意に細い像を呈していた。いくつかの細胞はその樹状突起を弧束核内に100ミクロン程度延ばしているものが検出された。

従来,小型で均一な細胞形態とされてきた最後野ニューロンだが,膜特性の違いに相関した形態の違いが見いだされたことになる。また,Hチャネル活性を示す最後野ニューロンの樹状突起が弧束核に至っていることから,弧束核に投射する迷走神経の求心性情報を直接受けている可能性が示唆された。今後はHチャネル活性を示す最後野ニューロンのATP感受性および弧束膠様核ニューロンとの神経連絡について検討を重ねる予定である。本研究ではスライスパッチクランプ法を用いて,Hチャネル(過分極作動性カチオンチャネル)活性を示す最後野ニューロンと,Hチャネル非活性を示す最後野ニューロンのいずれであるかを同定後,それぞれのグループのATPに対する感受性を明らかにした。これまでの我々の研究により,Hチャネルの発現が知られる脳内神経核のなかで,延髄最後野におけるその発現率は高く,約60%以上のニューロンからHチャネルの活性が検出される。しかし,酵素処理を加えて急性単離された最後野ニューロンにおいてはHチャネルの活性が報告されておらず,急性スライス標本を用いることの有用性が認められる。本研究では,最後野を含む前額断脳スライス(厚さ150μm)を作製し,パッチクランプ法を用いてホールセル記録を行い,TTX存在下にてATP(<1mM)を還流液中に投与することにより誘発される膜電流および膜電位の変化について調べた。最後野ニューロンの60%(n=52/86)がATPに対して応答を示し,1)著明な内向き電流誘発(n=26),2)著明な外向き電流誘発(n=1)3)持続的な膜電流変化は少なく,mEPSCの頻度が著明に増加(n=24)であった。ATPに誘発される膜電位の脱分極は11.5±3.2mV(n=13)および過分極6.7±0.2mV(n=2)であった。Hチャネル活性を示さないニューロンの方がATPに対する膜電位の変化が5倍以上大きい値を示した。また,過分極応答はHチャネル活性を示さないニューロン(n=2)にのみ観察された。これらより,最後野ニューロンの活動制御に,シナプス後部またはそれ以外の細胞表面およびシナプス終末部に存在するATP受容体が重要な働きをしていることが明らかとなった。
ラテン・アメリカにおける民主化と人権救済制度の研究

ラテン・アメリカの民主化は、20世紀末ごろから始まり、多くの国々でアムパーロ訴訟を発展させた人権救済制度が誕生したが、旧スペインの植民地であったカリブ海と太平洋諸国では、すでに合衆国の占領によって「民主化」と司法制度改革がおこなわれており、中南米諸国とはことなる性格の憲法または組織法を有していた。この点で、日本国憲法の制定過程を考察する素材を提供し、カリブ海と太平洋諸国と占領軍による日本の「民主化過程」と司法改革を研究することができた。キューバは、その憲法に社会主義体制をとることを明記し、立憲主義に基づく資本主義体制を維持するその他のラテン・アメリカ諸国と政治体制を異にする。このようなキューバ社会主義憲法の形成過程を、キューバの独立時からの憲法史に照らして考察し、キューバの社会主義憲法を理解するためには、ラテン・アメリカにおける立憲主義の歴史と、社会主義法の分析という両面からの研究方法が必要となる。キューバ革命後に成立した社会主義憲法は、いわゆるスターリン憲法と呼ばれているソヴィエト憲法に多大な影響を受けていることは間違いない。しかし、キューバ革命の性格を反映し、より大衆参加的な性質を帯びており、徐々に共産党支配が強化されていった。それゆえ、一方では、革命がこのような大衆参加的性格を帯びていたということは、一面では、キューバ立憲主義の伝統を社会主義体制の維持のために利用したということも意味する。社会主義諸国の崩壊とその後のソヴィエト連邦自体の解体は、キューバの社会主義体制にも衝撃を与えた。民主化を求める国民の運動に対して、体制維持のために社会主義体制の維持を憲法に明記すると同時に、一定の経済改革を行わざるを得なかった。そして、もはや社会主義イデオロギーによる体制の維持は、困難になり、ホセ・マルティに代表されるキューバの立憲主義の伝統を援用せざるを得なくなっており、大規模な人権侵害も困難になりつつある。近い将来、キューバの民主化とアムパーロ制度の採用を含む憲法改正は、避けられないと考えられる。平成21年度の研究では、キューバにおける立憲主義と社会主義との相克を明らかにした。その際、キューバの立憲主義を歴史的に遡ることによって、キューバだけでなくプエルトリコ、ニカラグア、ハイチ等のカリブ海諸国の憲法史も研究することができた。また、メキシコ自治大学の研究者との学術交流を深める中で、マック=グレゴル博士の『憲法訴訟-ヨーロッパとラテン・アメリカにおける起源と発展』(成文堂、2010年5月発行予定)を翻訳することができた。この翻訳を通じて、ラテン・アメリカ型の人権救済制度の拡大深化が確認できた。このように研究を深化させていく中で、ラテン・アメリカ諸国の中でも、中南米諸国とカリブ海諸国とでは、立憲主義のあり方が違うことが明らかとなった。前者は、アムパーロ訴訟というメキシコ起源の人権救済制度が発展しえるのに対して、後者では、アメリカ合衆国型の法令審査制度が導入されているだけでなく、そもそも憲法自体が合衆国の強い影響を受けているのである。平成21年度の研究では、この点に着目し、アルゼンチンにおける調査研究によっても、上記の仮説が確認できた。その原因は、アメリカ合衆国のカリブ海進出にある。特に、米西戦争によって、合衆国は、キューバ、プエルトリコ、グアム、フィリピンに対する主権を獲得した。合衆国は、これらの国々を占領し、「民主化」する過程で、アメリカ型の立憲主義を導入した。この導入の仕方は、米西戦争に始まるのではなく、古くは、1787年の「法制部条例」に遡ることができる。以上のような研究課程において、カリブ海諸国とフィリピンにおける合衆国の占領と民主化の経験は、日本国憲法の成立にも影響を与えたのではないかという極めて重要な問題意識をえるにいたった。このような視点からの研究は、従来まったくなされておらず、21年度の研究においては日本国憲法の成立史にとってもきわめて重要な一定の成果を上げることができた。平成21年度の研究では、キューバとアルゼンチンの研究調査を踏まえて、改めてカリブ海諸国と中南米諸国においける憲法と司法制度の違いを確認することができた。その間に、メキシコ自治大学の研究者との学術交流を深めることもできた。平成22年度の研究では、この点に着目し、合衆国とキューバ、ハイチ等のカリブ海諸国との関係、とくに、1898年以降、これらの国々での合衆国の占領政策の内容とその影響を中心に調査研究を進めた。合衆国は、1787年、建国とほぼ同時に、北西部の領土を含むようになった。このような合衆国の領土拡大は、訪米大陸では、最終的に新たな州の設置を認めるという方法で実行された。この「領土拡大の類型」は、1787年の北西部条令(the Northwest Ordinance)に既に示されていた。この条例は、領土獲得から州になるまでの3段階の過程を予定していた。この領土獲得から州の地位までの過程は、1898年に絶たれた。合衆国は、米西戦争の結果、旧スペイン領の島々を占領したが、キューバには当初から独立することを約束し、グアム、プエルトリコおよびフィリピンの法的地位については明確にしなかったが、結局、これらの植民地を合衆国の州とはしなかった。アメリカ人は、異なる人種や文化をもつ人々に遭遇したからである。

そして、こうした植民地では、合衆国は、植民地の基本法である組織法や憲法を制定し、合衆国憲法の「権利章典」とほぼ同じ内容を掲げさせた。つまり、合衆国は、自国の憲法理念を植民地に応用するかたちで統治したのである。その後、アメリカ合衆国は、第二次世界大戦に勝利し、占領というかたち日本に遭遇し、日本の非軍事かと民主化を推進し、日本国憲法を制定した。したがって、日本国憲法の制定も合衆国憲法の理念がカリブ海諸国やフィリピンに拡大する過程の延長に位置付けることができることが分かった。
多様化する設計主体と手法に対応する身体性豊かな遠隔地間協調設計メディアの開発

多様な人々が参加する建築設計コラボレーションにおいて、デジタル化により希薄化している身体的な設計感覚を伴う設計メディアを開発することを目的として研究を進めた。1)コラボレーション基礎研究、2)デザイン会議支援環境開発、3)コラボレーション支援環境開発、4)センシング技術の活用研究、5)フィジカルインタフェイスの応用研究を通して、建築設計のPDCAサイクルの各段階において用いることのできるメディアの開発を行った。・コラボレーション手法の基礎研究として、デザイン着想段階における創造性への教示の影響を調べる研究行った。また、身体性豊かなメディアを模索するために、触覚による記憶に関する基礎実験を行った。・デザイン会議において、共有資料のみではなくその作成に関わる作業ファイルを効果的に参照するためのファイル共有システムを開発し、評価実験をとおしてその効果を示した。・常時接続型の3面のディスプレイを用いたワイドTV会議環境を構築して、BIMツールを用いながらの教育実験を通してその効果と課題を抽出した。その中では現状のBIMツールを遠隔地間コラボレーションで用いる場合の問題点を教育的な側面も含めて明らかにしている。・開発途中であった、装置平面上の任意の位置を指で押すことで遠隔地の同じ位置がとび出る機能を持つ「Connected Board」を用いて、評価実験を行いその効果と改善点を明らかにした。・空間の新たな記述方法の開発に関する予備調査として、垂直方向に繋がりを持つオフィスビルの事例調査を行った。・センシング技術研究の一環として、活動量計を用いて、人の移動及び対話行動をモニタリングする研究を行った。来年度からのセンシング技術を用いた装置開発に資する成果を得た。・敷地の上にヘッドマウントディスプレイを利用して、建築モデルを仮想立体として浮かび上がらせるシステムの開発に取り組んだ。・コラボレーション手法の基礎研究として、ブレーンストーミングにおける発話の制限が創造性に与える影響を見る研究を行った。・身体性豊かなメディアを模索するために、触覚による記憶に関する実験を行った。・常時接続型の3面のディスプレイを用いたワイドTV会議環境を構築した上で、参加者のネックストラップカメラのにより収集したアウェアネス情報を集約して発信するシステムを開発し、ケーススタディを用いてその効果と改善点を明らかにした。・空間の新たな記述方法の開発に関する研究として、映像を用いた行動観察から得たデータを平面図上に視覚表現するシステムを開発した。オフィスをケーススタディとして、新たな行動の記述により、多角的に空間と人間との関わりを分析できることを明らかにした。・コラボレーション環境の実験として、6面の頭上ディスプレイを用いた会議環境を構築してその影響を探る実験を行った。会議実験におけ発話記録のテキストマイニングにより、集団創造性への寄与を確認した。・センシング技術研究の一環として、赤外線センサを用いて空間内の人間の位置情報をリアルタイムに取得する装置を開発した。行動モニタリング実験を実施し、課題と可能性を明らかにした。同様に画像センシンにより、机上状態を把握するシステムを開発した。・その他、コラボレーションの現場であるオフィスにおいて、行動観察調査とヒアリング調査を実施し、空間や情報技術が創造性や心理面に与え影響を調査した。・MEMS技術とVR技術を活用して、建築図面上を仮想的に歩き回ることができるシステムを開発し、設計初学者の図面把握と身体感覚を伴うスケール感の育成を支援できることを示した。加速度センサにより、ユーザーの実際の移動を把握して、装着したヘッドマウントディスプレイ上の図面を更新して平面図の上を歩き回る感覚が得られることが特徴である。・設計コラボレーションに限らず、デザインや企画等の会議メディアとして広く用いられる付箋に着目して、付箋を用いた会議の記録、整理、レビューを支援するツールを開発した。具体的には、模造紙上の付箋を画像センシングにより抽出し、データベース化するとともに、編集機能を用いて、再整理を行いながらダイジェスト映像を対話的に生成するものである。評価実験を通して、振り返りやアイデアのアーカイブ化に有効であることを確認した。・複数のコミュニケーション媒体を併用しながら行うコラボレーションにおいて、スリットカメラと画像センシング技術を利用してアウェアネス情報の共有を支援するシステムを開発した。評価実験を通して、コミュニケーションのタイミングと手段を最適化する効果を確認した。・大量のカラーラベリング図面(分析の視点ごとに色分けした図面)を画像解析技術を用いてプロファイリングし、図面情報から傾向や特徴を読み解くためのツールを開発した。ケーススタディとしてワークプレイスにおける無目的領域のトレンド分析を行いその有用性を確認した。・その他に、集団によるアイデア生成を支援するための6面のFHDモニタを連結したテーブルトップディスプレイと画像によるランダム刺激を与えるツールの開発、複数のグループで同時にデザインワークショップを行う際にテーブルの距離及び配置がグループ間のインタラクションに及ぼす影響をみる実験などを実施した。個別の要素研究は順調に進んでいるものの、総合的なコラボレーション環境や設計メディアに集約する研究が遅れている。とくに、ソフトウェアベースの開発は順調である一方、身体性を考慮したハードウェアの開発に苦労している。24年度が最終年度であるため、記入しない。計画当初想定していた技術、特にセンシング技術についてはその進展が早い。もう一度コンセプトに立ち戻って実現方法を一部見直す必要もある。また、遅れているハードウェアの開発については、ロボテクスの専門家に研究助言をいただいてスピードアップする予定である。

加えて、これまでの要素研究(実験、調査、プロトタイピング)により得られた知見を整理して活かすことで、より良い成果を得られると考えている。24年度が最終年度であるため、記入しない。
医学教育における医学統計学の教育改善について〜医学系学術論文で用いられる統計解析手法からみて〜

【目的】統計ソフトの普及とともに医学学術論文では統計解析手法を用いる論文が増えているが、その中には結論に影響を及ぼす解析手法の選択及び研究計画デザイン設計の誤用が増えている。そこで、内外の医学学術論文で使われている統計解析手法について適切な統計学的手法の選択が行われているかどうかを吟味し、誤った適用例がみられるか、それが医学教育のカリキュラムなどの教育システムに由来するのかどうか、さらに手法の質的、量的な差異を明らかにし医学統計学の教育改善の方法を探ることを目的とする。【方法】1)国内外の医師養成施設の医学統計学に関する教育カリキュラムの実態実情を調査し、問題点を整理し、我が国の医学カリキュラムと比較した。2)過去10年間に亘る国内外の主要医学術雑誌の中から、生物統計学的手法を適用した論文を収集した。適切な統計学的手法の選択が行われているかどうかを吟味し、誤用例について検討した。【成果】1)国内の医学雑誌で用いられる解析手法を多い順位にあげると(1)χ2検定(2)t検定(3)相関分析(4)分散分析(5)重回帰分析であり上位3位で7割以上を占ねていた。欧文誌では(1)t検定(2)ノンパラ検定(3)分散分析(4)多重比較(5)ロジスティック回帰分析であった。2)医学統計学の教育は独立した教科目として科目立ては全国で20%であり(2単位30時間)3年次に衛生学や公衆衛生学の数コマを使っている例や疫学や医療情報学の単位と一緒にし、疫学的視点から分析方法論を内容とする割合が多かった。一方、米国やドイツではそれぞれBiostatlsticsやBiometryとして独立した教科目と教育スタッフが設けられていた。3)統計学的誤用の割合と程度の低さは欧文誌に比べて邦文誌に多く、それは医学部における統計学の教育システムの手薄さに起因することから基礎教育は勿論のこと、臨床教育の場においてソフトを使った実践教育の充実が望まれる。国内外の主要医学学術雑誌で仮説の証明に統計解析処理が用いられている医学論文を収集し統計解析手法別に使用頻度を調査し内外の量的な差異を明らかにした。命題解決の方法論の種類によって適切な統計学的手法の選択が行われているかどうかを吟味し、どのような誤った適用例がみられるか、それが医学教育のカリキュラムに由来するのかどうか、質的な差異も明らかにし医学統計学の教育改善の方法を探った。13年度の研究の実施は1)全国医科系大学における疫学、医学統計学の実態調査を実施し医学教育のカリキュラムや教育システムにおける医学統計学の位置付けを調査した。2)過去10年間に亘る国内外の主要医学・医療系学術雑誌の中から生物統計学的解析の手法を適用した論文を収集した。3)海外の主要な欧文医学雑誌はインターネット検索により、国内医学部、研究所所有の雑誌は複写、郵送により収集した。蔵書がない場合、あるいは雑誌号巻が欠落している場合はインターネット通信システムを利用して文献情報を収集した。4)使用頻度が高かった解析法は次のような項目であった。[データの要約〕(1)分布が対称形に近いデータの要約統計量(2)それ以外のデータの要約統計量(3)後向き調査におけるオッズ比(4)前向き調査における相対危険度(5)outlayerの処理(6)統計解析手法[2群の平均値の比較]

(1)対応のない独立な場合、等分散性が疑問のときのwelchのt検定など)、[多重比較法〕、[相関と回帰],[比率の2群比較〕、[比率の多群比較]、[順序カテゴリー分療の比較]、[多重比較法]、[傾向性(量・反応関係)の検定][生存時間の解析〕、[作用・治療、介入効果の評価方法]、[経時的測定データの比較]、[実験データの解析]、[多変量解析・(主成分分析、因子分析、判別分析、クラスター分析、数量化理論、多重ロジスティックモデルなど)]。特に、近年は統計ソフトの普及により多重ロジスティックモデルなど高度な手法の利用例が増加した。これらの成果を医学統計学の単行本の改訂版として著述内容に反映させた。1)国内外主要医学学術雑誌で仮説検証に統計解析処理が用いられている医学雑誌を収集し統計解析手法別に使用頻度を調査し内外の量的・質的な差異を明らかにしつつある。2)論文収集の方法:外国文献の収集は海外の主要な欧文医学雑誌はコピーの郵送やインターネット通信や文献検索システムを利用して、国内外医科大学の蔵書の複写やインターネット検索により、国内雑誌は医科大学、研究所所有の雑誌は複写、郵送により収集した。3)国内・国外の医師養成施設における医学統計学に関する教育カリキュラムの実態や実情を調査し、問題点を整理し、我が国の医学教育カリキュラムと比較した。4)平成14年度は主に国内外の医学教育カリキュラムにおける医学統計学の講義や演習の実情を調査した。その結果、次の成績が得られた。(1)対象:日本の医師養成施設は80医科大学、米国の医師養成施設は100医科大学。(2)日本で医学統計学として独立した教科目があるのは20%、米国では90%近くがBiostatisticsやMedical Statisticsとして教えられていた。(3)日本では医学統計学以外に疫学や医学情報学の講義名で統計学教育を行っている大学が多くみられた。(4)シラバスの比較では統計学や医学情報学、疫学のkey wordの種類の多さと使われる頻度は圧倒的に米国が優り、日本の医学統計学の教育の手薄さが明らかになった。(5)シラバスの内容で日本に比較して米国でより高頻度に使われるkey wordは多重ロジスティックモデル解析、コックスハザードモデル分析、ノンパラテストなどであり、日本ではt-検定、相関係数、x二乗検定であった。(6)統計解析ソフトが普及して誰もが難解な解析手法が利用できる今、日本の医学統計学教育の現況では結論をミスリードずる可能性が十分に高いことが考えられた。1)過去10年間に亘る国内外の主要医学・医療系学術雑誌の中から、情報処理や統計解析の手法を適用した論文を収集した。2)外国文献の収集:海外の主要な欧文医学雑誌はインターネット検索により国内医学部、研究所所有の雑誌は複写、郵送にて収集した。3)次に命題や問題解決の種類によって適切な統計学的手法の選択が行われているかどうかを批判的に吟味し、どのような誤った適用例がみられるかを点数で(0(-3))で評価し、マイナス点の多い分野や雑誌の種類からそれが医学部教育のカリキュラムなどの教育システムに由来するのかどうかを検討した。
円筒部材における歪不均一性の発生限界に関する円筒面内変形分岐現象としての予測理論

繰り返しねじれ変形を受ける薄肉円筒部材における円筒面内変形分岐による歪の非一様化現象について、軸方向載荷を荷重制御とした場合の解析に取り組み、初期不整の与え方により、歪のばらつきの増大を引き起こす変形モードに違いが現われる結果を得た。また、この現象の予測理論を、交番塑性領域に対して拡張し、数値解析プログラムの開発を行った。さらに、InternalBucklingと類似した現象であるため、この問題の有限要素法解析を実施した。繰り返しねじれ変形を受ける薄肉円筒部材について、円筒面内変形分岐による歪の非一様化の現象の解明と、理論予測方法の構築を目的として理論的及び数値解析的研究を実施した。本年度は、既往の解析結果には現れなかった新たな現象を見出すことを目標に、既往研究の荷重制御問題への拡張に取り組み、下記の成果を得た。(1)本研究者らによる既往のシェイクダウン領域における限界予測理論を、軸方向載荷を荷重制御とする問題に対して拡張した。(2)(1)に基づいて、2次元有限要素法で離散化近似した円筒部材モデルに対する数値解析プログラムを開発した。(3)(2)による理論解析を実施し、定常状態経路の分岐点は、多重分岐点であり、分岐モードは低次ほど波長が短く、BiotのInternal Bucklingと類似しており、荷重制御問題でも、変位制御問題とほぼ同様の分岐点性状を示すことを明らかにした。(4)(3)で理論解析を行ったモデルについて、初期不整を与えて、繰り返しねじれ変形を作用させたときの履歴挙動の解析を、増分摂動法に基づく高精度の弾塑性数値解析プログラムにより実施した。これにより、履歴挙動性状については、荷重制御問題では、変位制御問題の解析結果と大きく異なり、初期不整の与え方により、歪のばらつきの増大を引き起こす変形モードに違いが現われる結果となった。これは、多重分岐点であることを示唆する解析結果であり、これにより、本限界予測理論の正当性を、より強く実証することができた。本年度は、交番塑性領域に対する理論の拡張と数値解析プログラムの開発、及び、BiotのInternal Bucklingの有限要素法解析に取り組み、下記の成果を得た。1、[交番塑性領域における基礎理論の構築]既往のシェイクダウン領域における円筒面内変形分岐現象による歪の非一様化の予測理論を、交番塑性領域に対して拡張した。交番塑性領域に対しては、定常状態の連続的変化(定常状態経路という)を追跡するための構成則を陽な形で導けないため、本研究者らによる交番塑性領域における定常状態経路解析の理論を応用する。すなわち、交番塑性領域においては、定常状態経路の増分解析は、最終的に反転時残留塑性歪変化率の方程式に帰着される。この方程式の自明解として、基本経路(歪分布が一様な定常状態列)の増分解が求まる。また、この方程式が余解を持つ条件として分岐点(歪分布が一様でない定常状態への移行が可能となる定常状態)条件が誘導される。2、[数値解析法の提示と数値解析プログラムの開発]有限要素法等の離散化解法を導入し、(1)の基礎理論に基づき、歪の非一様化の予測のための、具体的な数値解析法を提示した。更に、離散化法として、一様応力2次元有限要素法を採用し、数値解析プログラムの開発に取り組み、ほぼ完成させた。3、[Internal Bucklingの有限要素法解析の実施]本研究課題は、BiotのInternal Buckling(剛体に囲まれた弾性体に一様な圧縮変形を作用させたときの座屈)と類似した現象を扱っているため、この問題を一様応力2次元有限要素法により解析した。不整を与えたときの経路の追跡をいくつか行ったが、基本経路に近い経路を辿ってしまい、分岐モードは容易に現れないことがわかった。本年度も、前年度に引き続き、交番塑性領域に対する理論の拡張と数値解析プログラムの開発、及び、BiotのInternal Bucklingの有限要素法解析に取り組み、下記の成果を得た。1、[交番塑性領域における基礎理論の構築と数値解析プログラムの開発]前年度において、既往のシェイクダウン領域における円筒面内変形分岐現象による歪の非一様化の予測理論を、交番塑性領域に対して拡張するとともに、有限要素法等の離散化解法を導入し、具体的な数値解析法を提示した。離散化法として、一様応力2次元有限要素法を採用し、数値解析プログラムの開発を行った。2、[Internal Bucklingの有限要素法解析の実施]本研究課題は、BiotのInternal Buckling(剛体に囲まれた弾性体に一様な圧縮変形を作用させたときの座屈)と類似した現象を扱っているため、この問題を一様応力2次元有限要素法により解析した。

前年度に引き続き、不整を与えたときの経路の追跡をいくつか試みた。しかし、やはり基本経路に近い経路を辿ってしまい、分岐モードは容易に現れない結果となった。交番塑性領域における定常状態経路解析は、複雑な計算を必要とし、研究実績(2)の数値解析プログラムの開発に、相当の時間を要したため。また、研究実績(3)のInternal Bucklingの分岐後解析が、他の弾性座屈と違い、分岐モードが現れにくく、成果が上がっていないため。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度に取り組んだ研究が、本研究課題の核心部分であるが、相当の困難を伴うことが予想されたところであり、単年度では対応しきれず、まだ十分に成果が上がっていない項目もある。次年度も、引き続き、これらの研究項目を完成させることを優先し、他の研究項目(履歴挙動解析による理論の検証、実際的な問題への応用、など)の優先度を下げる。
中国におけるイノベーションを促進する金融仲介経路の解明―制度の質に注目して―

企業によるイノベーション投資を有効にファイナンスする金融仲介経路の計量的検証、及びイノベーションの効率性問題の探求に関わる現地調査が遂行された。より具体的な成果を以下に述べる。1)平成29年度での成果を受け、制度の質がイノベーション投資をファイナンスする各資金源の重要性にどのような影響を及ぼすのかについての作業仮説に修正を加えた上で、制度変数を資金源変数との交差項のかたちで組み込んだイノベーション投資関数による計量分析をおこなった。これにより、制度の質を考慮した場合のイノベーション投資を有効にファイナンスする金融仲介経路の統計的分析にまで踏み込んだ。これにより、企業によるイノベーション投資を有効にファイナンスする金融仲介経路に関する考察の大まかな結論を得た。2)企業に対する現地聞き取り調査の重点を、完全にイノベーション投資(インプット)ーイノベーションのアウトプットの効率性問題にシフトさせておこなった。次のイノベーションの効率性問題の探求の計量分析の作業仮説を作成した上で、現地調査をおこなった。この段階での聞き取り調査では、イノベーションのインプットをアウトプットに結実させるまでのシークエンスを、より明確に作業仮説と関連づけて物理的(有形)固定資産、労働者訓練などの人的資本への追加投資、R&D投資・無形資産投資の追加投資を事後的に行うことがどのような効果を持つか、を具体的なかたちで質問項目に含めた。企業調査の現地協力者の都合により、予定していた調査項目については概ね聞き取りを行うことができ、かつ計量分析も順調に進行したため。調査における現地協力者と十分に連絡をとりあい、企業調査を予定どおり進めつつ、計量分析を更に展開する予定である。平成29年度には、企業によるイノベーション投資を有効にファイナンスする金融仲介経路のパイロット的計量分析及び現地調査、及びイノベーションの効率性問題の探求のための現地調査を行った。1)企業によるイノベーション投資の資金源となりうるものとして、内部資金・エクイティファイナンス・銀行融資・企業間信用の重要性を、制度の質を分析枠組みに入れないかたちで、上記資金源変数を独立変数としたイノベーション投資関数を推定し各変数の係数推定値の統計的有意性と経済的インパクトにより考察を行った。大きさをみることより比較を行う。その結果、この枠組みでは、イノベーション投資であるR&D投資・無形資産投資(広義のイノベーション用資産への投資)は、直接的には内部資金、間接的には企業間信用によるファイナンスに依存する傾向があることが分かった。2)上記1)の作業と平行して中国現地での企業調査を行った。聞き取りのポイントは、イノベーション投資をファイナンスする各資金源の重要性とその重要性の高低の理由である。その回答が企業を取り巻く制度の質に強く影響されている可能性があるため、制度の質の地域間での差異に注目した調査を行った。その結果、腐敗の抑制といった所有権保護・契約履行強制の可能性が各資金源の重要性に影響を与えていることが示唆された。その結果、また同時に、各種のイノベーション投資がどのようなイノベーションのアウトプット(新製品開発、製造コスト削減、特許取得)を生み出しているか、それを可能にする条件は何かについての聞き取りも質問事項に加え、イノベーションの効率性問題の探求に取り組む準備を開始した。企業調査の現地協力者の都合により、中国現地調査の期間が予定よりもやや短縮されたものの、予定していた調査項目については概ね聞き取りを行うことができたため。調査における現地協力者と十分に連絡をとりあい、企業調査を予定どおり進めつつ、計量分析を本格的な段階で展開する予定である。企業調査の現地協力者の都合により、調査期間が短縮されたため次年度使用額が生じた。企業調査の拡充と収集予定データの拡大による使用を計画している。
阪神地域における起業支援システムの構築

最初に設定した研究目的は、起業プロセスとそれを支える社会システム、特に起業支援システムに関する調査を行い、この調査・分析をもとに、阪神地域の特性に合わせた起業支援システムを構築し、これを運用することであった。しかも、「社内起業家塾」を長年にわたって企画し、起業家の育成・支援を行ってきた関西生産性本部と連携して、研究を遂行してきた。第1年度には、文献をサーベイするとともに、神戸長田地区や東大阪地区におけるフィールド調査に基づき、上場会社4500余社を対象としたサーベイ調査を実施した。店頭上場会社などでは、積極的組織文化が形成されていること、またインターネットをテコに躍進していることが発見された。したがって、起業プロセスにおいて、積極的組織文化やHPの整備が重要といえる。第1年度には、この他、フィールド調査に基づいて、起業プロセスにかかわるケースをいくつか作成した。第2年度には、阪神地域における起業は、一つには中国企業との連携を取ることから、WTO加盟後の中国市場の変化を見据えて地域発展と企業の事業展開の方向性と可能性を明らかにするため、中国の流通研究者や専門家を招いて、WTO加盟後の流通システムの変化と現状および日本の対応を討論するために、ワークショップを開催するとともに、その成果の出版を行った。さらに、企業間ネットワーク構造と技術的パフォーマンスとの間の関連性を明らかにするため、東大阪市の中小製造業を対象としたサーベイ調査を行った。外部組織との集中的コミュニケーション行動が技術的パフォーマンスにつながっていることを発見した。第3年度においては、東大阪市地域における前年度のサーベイ調査の分析から、旧技術における経験が新技術の吸収能力に作用するとの仮説を検証できた。各年度の調査および調査結果は以上の通りであるが、起業支援システムとしてはケース集を42、動画コンテンツを35作成し、神戸大学経営学研究科のHP上で公開している。本研究の目的は、阪神地域におけるベンチャー企業ならびに既存企業内部の起業を、経営面から支援するための社会システムを構築することにある。そのためには、3つの分野での有機的連携を保った研究が必要である。第1は、日本における起業プロセスの詳細な定量的調査と、それの徹底的な分析である。第2は、欧米の先端事例の綿密な調査である。第3は、阪神地域の起業支援システムの綿密な調査である。本年度の研究では、第1分野について、関西生産性本部との共同研究として、大規模な「経営実態調査」を行った。現在は、体系的な質問票を配布し終えた段階である。質問票の分析は次年度に行うが、それによって、日本における起業プロセスの実態と、それを支援していく際の経営課題が明らかになることが期待されている。また、高齢者による起業の調査を行い、事例集を作成した。第2分野については、アメリカのシリコンバレーやボストン近郊地域、フランスのソフィア・アンチポリス地域、イタリアのミラノ近郊地域、ドイツのバイエルン地域、イギリスのオックスフォード近郊地域などを訪問し、聞き取り調査や資料収集の活動を行った。また、当該地域の拠点大学を訪問して、経営学の知識をどのようなかたちで起業支援プログラムに具体化しているかを調査した。第3分野については、地域の起業ならびにその支援システムの特徴と課題を明らかにするため、東大阪地域を重点対象にした大規模な実態調査を実施中である。以上の研究に基づき、本年度における中間成果をビデオに収録し、これをインターネット上でオン・デマンド配信している。地域に対する起業支援システムの一環として利用されることになろう。阪神地域における起業支援システムの構築に関して、平成13年度に行ったのは以下のとおりである。(1)昨年度行った調査「時代の経営モデルを懸命に模索する日本企業」の調査結果を公刊し、阪神地域の起業を支援すべく、行政機関や商工会議所などに配布した。

(2)阪神地域における起業を支援するため、「アメリカ村商業地域の形成」、「宝塚エコマネー実験」、「滋賀県環境生活協同組合」など32本のケースを作成し、神戸大学大学院経営学研究科のインターネット上で公開している。(3)昨年に引き続き、阪神地域における起業支援をサポートするため、起業に関わるビデオコンテンツを作成し、神戸大学大学院経営学研究科のインターネット上でVOD(video on demand)公開している。(4)阪神地域における起業は、一つには中国企業との連携の形を取る。そこで、WTO加盟後の中国市場の変化を見据えて地域発展と企業の事業展開の方向性と可能性を明らかにするため、中国の流通研究者や専門家を招いて、WTO加盟後の流通システムの変化と現状および日本の対応を討論するため、ワークショップを開催した。(5)企業間ネットワーク構造と技術的パフォーマンスとの間の関連性を明らかにするため、東大阪市の中小製造業を対象とした調査を行った。外部組織との集中的コミュニケーション行動が技術的パフォーマンスに繋がることを確認した。平成13年度に行った東大阪地域の小規模事業所に対するアンケート調査の分析を進め、旧技術における経験が新技術の吸収能力に作用するとの仮説を検証できた。また技術吸収に対して、学習が大きな要素であることを示した。第2に、国際比較の一環として、WTO加盟後の中国市場において、物流と流通がどのように変わるのかを明らかにした。阪神地域における小規模事業所が中国に進出する際の情報提供となろう。3番目としては、平成12年度以来、阪神地域における起業支援の一環として、ケース集をインターネット上で公開してきた。本年度公開したのは、「エコ村ネットワーキング」、「サイボウズ株式会社」、「京都試作ネット」などであった。4番目に、本年度も、起業支援のため、動画コンテンツを作成し、これをインターネット上で公開するともに、CD-Rで配布した。本年度作成したのは、小規模事業所でも使える、戦略経営のッールとしてのバランスト・スコアカードであった。
微生物のエンドグリコシダーゼを用いるアレルギン除去卵白の創製

土壌より見出した、卵白オボムコイドの糖鎖に特異的に高い活性を有するエンドグリコシダーゼ(endo-beta-N-acetylglucosaminidase)を培養液中に多量に生産する細菌はBacillus属の一菌株と同定された。グルコース、ペプトン、酵母エキス培地で生育した本菌体を、鶏卵より調製した卵白オボムコイド0.2%のみを含む培地に移して20時間誘導培養した。培養液からendo-beta-N-acetylglucosaminidaseを種々のカラムクロマトグラフィーと分取型電気泳動装置によって精製した。補助金で購入した分取型電気泳動装置で精製した酵素標品についてSDS-PAGEを行い、本酵素が分子量約11万のモノマーなタンパクであることを確認した。本酵素の諸性質を検討したところ、他の微生物起源の酵素に比べて著しく熱安定性が低いことが明らかとなった。オボムコイドに本酵素を作用させ遊離した糖鎖をピリジルアミノ(PA)化法により蛍光標識したもの、およびオボムコイドをヒドラチン分解し糖鎖をPA化し酵素を作用させたものについて、順相カラムと逆相カラムを用いるHPLCをおこなって、その糖鎖構造を解析した。その結果、本菌のendo-beta-N-acetylglucosaminidaseはtrimannosyl coreにGlcNAcなどが数分子結合した68本の比較的短い糖鎖に作用するものと考えられた。しかし部分酵素標品にはexoglycosidaseが混在し、オボムコイドの複雑で多様な糖鎖はそれによってendo-beta-N-acetylglucosaminidaseの作用を受ける糖鎖にまで分解されるので、部分酵素標品酵素によりオポムコイドは効率よく脱糖鎖された。酵素を精製オボムコイドに作用し、糖鎖を除去した脱糖鎖オボムコイドについて熱処理してトリプシンインヒビター活性を測定したところインヒビター活性の低下が見られた。糖鎖がオボムコイドの熱安定性に寄与していることが認められた。
疾患関連変異探索のための遺伝統計学的解析法の開発とデング出血熱関連解析への応用

1.遺伝統計学的解析法の開発(1)解析対象ゲノム領域の連鎖不平衡の程度をSNPマーカーに基づいて計算し、それに基づいて疾患感受性変異が存在するゲノム領域を最尤法によって予測する新規統計学的手法の開発を行った。シミュレーションによって最尤法による予測の信頼性を検証したところ、組換えホットスポットが関連変異の近傍に存在する場合には、関連変異の位置推定がうまくいかない場合が多いが、ホットスポットがない領域であれば、位置推定が信頼できることが判明した。(2)Affymetrix社のDNAチップのタイピングコールアルゴリズムに関して、ケースとコントロールを分けてBRLMMで解析した場合に、正確なクラスター中心を事前に推定できなかった一方の群において、ヘテロ接合と判定されるサンプルが極端に増える可能性があることが分かった。2.デング出血熱関連遺伝子研究(1)タイ国の病院で治療を受けたデング熱患者(デング熱患者およびデング出血熱患者を合計した約1100名)を対象とし、5q31領域を候補領域として47個のSNPにおける関連を評価したところ、インターロイキン遺伝子が含まれる領域のSNPが有意にデング出血熱と関連していた。(2)タイ・バンコクに居住する健常タイ人96名を対象に、5q31-33領域(522kb)に存在する77個のSNPを調べ、タイ人集団における当該ゲノム領域のハプロタイプブロック構造を解明した。さらに、HapMap集団におけるハプロタイプブロック構造と比較し、HapMap集団のデータをもとに選択したタグSNPのタイ人集団(東南アジア人集団)への転用可能性を検討し、HapMap東アジア人集団のタグSNPがタイ人に転用可能であることが判明した。(1)SNPによって規定される連鎖不平衡の程度を計算し、その結果に基づいて疾患感受性変異が存在するゲノム領域を最尤法によって予測する新規統計学的手法の開発解析したSNPデータより、連鎖不平衡の程度r^2と物理距離dの関係r^2=f(d)をcontrol集団のデータから計算する(ただし、f(d)は単調減少関数とする)。当該領域上のある地点xに、仮想感受性変異Aが存在すると仮定し、その対立遺伝子頻度をpとし、AA、Aa、aa遺伝子型の浸透率をf2、f1、f0とする。対象疾患の集団罹患率Kは既知とする(K=f2 x p^2+f1 x 2p(1-p)+f0 x (1-p)^2の関係より、4つの未知パラメタのうち3つを決定すると残りの1つが決まる)。i番目のSNPマーカーにおける関連アリルB(case群での頻度がcontrol群よりも高い方のアリル)の頻度をq(control集団から直接に推定)、そのアリルの浸透率をg2、g1、g0とすると、そのマーカーでの尤度Liを記述することができる(実際にはg2、g1、g0はf2、f1、f0、p、q、K、f(x)によって表示する)。全マーカーT個に対して尤度Liを計算し、それらを掛け合わせた値の対数をとった対数尤度を最大にするような、f2、f1、f0の値を探す。これを、領域の全ての点(実際には1kbおき程度)について計算し、LTを最大にする地点(感受性変異が存在する候補地点)の検出を行うアルゴリズムの開発を行った。コンピュータシミュレーションにより作成した疑似データに対し、効率よく感受性変異遺伝子座の検出を行えることが確認された。(2)デング出血熱関連遺伝子研究解析対象:タイ国の病院で治療を受けたデング熱患者(デング熱患者およびデング出血熱患者を合計した約1100名)を研究対象とした。解析対象遺伝子:TNFA、IL1、CD209遺伝子プロモーター領域のSNP多型、IL1RAのリピート多型の解析を行った。
自己由来遊離核酸断片の認識を介した動脈硬化発症機序の解明

血管壁における慢性炎症が動脈硬化の病態基盤である。本研究では、様々な危険因子の存在下で生じた血管構成細胞の細胞死に由来する自己由来遊離核酸断片が、核酸受容体の1つであるToll様受容体(TLR9)を介してマクロファージを活性化し、血管の慢性炎症と動脈硬化を惹起するとの仮説を立て、検証を行った。動脈硬化モデルマウスであるアポリポ蛋白E欠損(ApoE KO)マウスにアンジオテンシンII (Ang II)を投与し、動脈硬化を促進させると、血中のcfDNAが増加するだけでなく、その受容体のひとつTLR9の発現も増加した。TLR9/ApoE2重欠損(TLR9/ApoE dKO)マウスを樹立し、Ang II投与下での動脈硬化形成をApoE KOマウスと比較すると、TLR9/ApoE dKOマウスでは、血圧や脂質レベルとは無関係に動脈硬化病変の進展、病変の不安定性、血管の炎症が有意に減弱していた。一方、TLR9の阻害薬は、ApoE KOマウスのAng II投与下での動脈硬化病変の形成を抑制した。また、マクロファージ活性化におけるTLR9の影響を検討するために、TLR9のアゴニストであるODN-1826や血管構成細胞から抽出したDNA断片でApoE KOマクロファージとTLR9/ApoE dKOマクロファージを刺激すると、炎症性物質の発現や炎症性シグナルの活性化はTLR9/ApoE dKOで有意に減弱していた。さらに、急性冠症候群患者における、冠動脈血中遊離核酸断片濃度は、OCTで観察した冠動脈プラークの不安定性や炎症所見と有意な正の相関を認め、ヒトにおいても、冠動脈硬化と遊離核酸ー核酸受容体シグナルの関係が示唆された。以上から、遊離核酸ー核酸受容体シグナルが動脈硬化の新規メカニズムであるだけでなく、新規治療方法や新規バイオマーカーとなる可能性が示唆された。動脈硬化の発症には、血管における慢性炎症が重要な役割を果たしている。慢性炎症の惹起には、マクロファージの活性化が重要であるが、その機序は不明な点が多い。本研究はToll-like受容体(TLR9)とそのリガンドとなる自己由来の遊離核酸断片の役割について研究を行っている。これまで、動脈硬化マウスであるアポリポ蛋白E(ApoE)欠損マウスとTLR9欠損マウスを交配したApoE/TLR9dKOマウスは、通常のApoE欠損マウスと比較して、アンジオテンシンII誘導下での動脈硬化病変の進展が抑制されていることが判明した。動脈硬化病変の組織学的検索において、各種炎症性物質の発現がApoE/TLR9dKOマウスで低下しており、TLR9の欠損によって、血管の炎症が減弱することが推測された。さらに、定量的PCRなどの各種分子生物学的手法を用いて炎症性物質の発現を検討したところ、ApoE/TLR9dKOマウスは、ApoE欠損マウスと比較して、炎症性物質の発現が低下していることも確認できた。腹腔内マクロファージを用いた検討でも、ApoE/TLR9 dKOマウス由来のマクロファージは、ApoE KOマクロファージに比べて、TLR9アゴニストなどの刺激化における、炎症性物質の発現が低下していた。現在、骨髄移植によって作製した骨髄特異的TLR9発現/欠損ApoE欠損マウスの解析と、TLR9欠損が、動脈硬化や炎症を抑制する分子機序を検討している。当初予定していたin vivo実験が順調に経過し、現在、最終の解析段階である。分子メカニズムの解析も並行して、行うことができており、可能であれば、H29年度内に、論文化を行う予定である。動脈硬化の発症には、血管の慢性炎症が重要な役割を果たしている。血管の慢性炎症にはマクロファージが中心的な役割を果たしているが、マクロファージの活性化メカニズムについては不明な点が多い。本研究はToll様受容体(TLR9)と、そのリガンドである自己由来の遊離核酸断片の役割について検討を行っている。これまで、動脈硬化モデルマウスであるアポリポ蛋白E(ApoE)欠損(KO)マウスとTLR9KOマウスを交配したApoE/TLR9dKOマウスは、通常のApoE KOマウスと比較してアンジオテンシンII誘導下での、大動脈における動脈硬化病変の進展が抑制されること、大動脈起始部の動脈硬化病変における、脂質沈着や各種炎症性物質の発現が減少することが判明した。さまざまな分子生物学的検討により、TLR9の欠損により、血管の炎症が抑制されることが判明している。また、マクロファージにおけるTLR9の活性化が、動脈硬化の発症に関与するという仮説を証明するために骨髄移植実験を行い、骨髄細胞におけるTLR9が血管の炎症と動脈硬化の発症に関与することを示した。さらに、TLR9の特異的阻害薬をApoE KOマウスに投与すると、アンジオテンシンII誘導下の動脈硬化病変の進展が抑制されたことから、TLR9が血管の炎症と動脈硬化の治療標的になるか可能性も示唆された。TLR9が血管の炎症と動脈硬化を進展させるメカニズムを解明するため、ApoE KOマウスとApoE/TLR9dKOマウスのマクロファージを用いたin vitro実験を行っている。TLR9の血管の炎症や動脈硬化に与える影響を検討するためApoE/TLR9dKO

マウスを作製し、通常のApoE KOマウスを対象としたin vivo実験を行った。ApoE/TLR9dKOマウスでは、アンジオテンシンII誘導下での動脈硬化が、ApoE KOマウスに比べて有意に抑制されていた。定量的RT-PCR法やウエスタンブロッティング法を用いてMCP1やTNFaなどの炎症物質の発現をの指標を比較すると、TLR9 KOマウスで抑制されていることが明らかになった。さらに、TLR9アンタゴニストを用いた動脈硬化抑制実験も行っており、アンタゴニスト投与により、ApoE KOマウスにおけるアンジオテンシンII誘導下での動脈硬化が抑制されることを明らかにした。さらに骨髄移植実験により、骨髄細胞由来のマクロファージが血管の炎症や動脈硬化に関与することを明らかにした。以上から、これまでのところ期待していた通りの結果が得られていると考えている。今後は、骨髄移植モデルやアンタゴニスト実験における組織学的解析を中心に進めていきたい。また、マウスを用いた実験結果を検証するためin vivo実験を行っている。これまでにTLR9 KOマクロファージと野生型マクロファージで、炎症応答の差を検証してきた。TLR9 KOマクロファージでは炎症性の刺激に対する応答が、野生型マクロファージに比べて弱いことが明らかになり、MCP1やTNFaの発現が低下していた。この差が、ApoE/TLR9 dKOマウスにおける血管の炎症や動脈硬化が抑制される一つの原因であることが示唆された。血管壁における慢性炎症が動脈硬化の病態基盤である。本研究では、様々な危険因子の存在下で生じた血管構成細胞の細胞死に由来する自己由来遊離核酸断片が、核酸受容体の1つであるToll様受容体(TLR9)を介してマクロファージを活性化し、血管の慢性炎症と動脈硬化を惹起するとの仮説を立て、検証を行った。動脈硬化モデルマウスであるアポリポ蛋白E欠損(ApoE KO)マウスにアンジオテンシンII (Ang II)を投与し、動脈硬化を促進させると、血中のcfDNAが増加するだけでなく、その受容体のひとつTLR9の発現も増加した。TLR9/ApoE2重欠損(TLR9/ApoE dKO)マウスを樹立し、Ang II投与下での動脈硬化形成をApoE KOマウスと比較すると、TLR9/ApoE dKOマウスでは、血圧や脂質レベルとは無関係に動脈硬化病変の進展、病変の不安定性、血管の炎症が有意に減弱していた。一方、TLR9の阻害薬は、ApoE KOマウスのAng II投与下での動脈硬化病変の形成を抑制した。また、マクロファージ活性化におけるTLR9の影響を検討するために、TLR9のアゴニストであるODN-1826や血管構成細胞から抽出したDNA断片でApoE KOマクロファージとTLR9/ApoE dKOマクロファージを刺激すると、炎症性物質の発現や炎症性シグナルの活性化はTLR9/ApoE dKOで有意に減弱していた。さらに、急性冠症候群患者における、冠動脈血中遊離核酸断片濃度は、OCTで観察した冠動脈プラークの不安定性や炎症所見と有意な正の相関を認め、ヒトにおいても、冠動脈硬化と遊離核酸ー核酸受容体シグナルの関係が示唆された。以上から、遊離核酸ー核酸受容体シグナルが動脈硬化の新規メカニズムであるだけでなく、新規治療方法や新規バイオマーカーとなる可能性が示唆された。in vivo実験とin vitro
深層海水循環過程の解明

本年度の研究活動は、昨年度までの3ケ年にわたった研究の成果のとりまとめに集約される。とりまとめと言っても、本研究の場合には、諸研究が一貫した1つのフロ-に從って整然と進められたことをふまえ、体系化された1冊の英文モノグラフとして、平成4年3月末に出版することを目ざしている。モノグラフは、序章研究のねらいと経緯、第1章関連研究のレビュ-、第2章フィリピン海および周辺海域の深層流のマッピング、第3章化学トレ-サ-の分布、第4章懸濁粒子を形作る物質と堆積物の続成作用、第5章フィリピン海および太平洋の深層循環のモデリング、第6章深層循環および深層水の拡がりに係わる付加的課題の研究、第7章深海測定に関する支援技術の開発、第8章要約と結言よりなる。各章毎に概説を設け、他章との関連づけを明確にすることに役立てるよう配慮している。本年度末までに、すべての章の英文原稿を整えることができた。