hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ｓＴＬＲに着目した難病劇症肝不全に対する新治療法の開発と国際研究拠点の構築

当グループでは核内タンパクであるHMGB1に着目し、劇症肝不全におけるkey mediatorであることを示してきた。今回HMGB1受容体であるsTLRに着目し、アデノウイルスベクターを用いてsTLRを大小の動物実験モデルへ遺伝子導入することを試みたが、sTLRを産生するアデノウィルスベクターの完成に至らなかった。代わりに1HMGB1阻害タンパクAboxのウイルスベクター及び2HMGB1の受容体RAGEの可溶性タンパク部分sRAGEのプラスミド作成に成功し、それぞれを用いた遺伝子導入によってラット劇症肝不全モデルの病態改善効果を示すことができた。極めて予後不良といわれる劇症肝不全は、肝移植以外には有効な治療法がない。本研究では、各種炎症性疾患で治療標的として注目されている核内タンパクHigh mobility group box-1 (以下HMGB1)とその可溶性受容体(sTLR)に着目し、遺伝子治療、細胞移植、体外循環治療などの特殊技術に絡め、研究・開発を進めてきた。さらにHMGB1国際的研究ネットワークの中で先導的拠点の構築を目指している。sTLRは生体内で生理的に産生されるタンパクであり、臨床応用可能かつHMGB1阻害に重要なkey mediatorと位置付けられている。我々は大量sTLRがHMGB1による細胞内炎症シグナル伝達を阻害するという仮説の元、研究を継続している。これまでsRAGEを産生するアデノウィルスベクターの作成を試みてきたが、難渋しておりいまだ完成に至っていない。その代わりにHMGB1阻害作用を持つ別のタンパク:HMGB1Aboxを産生するアデノウイルスベクターの作成に成功し、ラット初代培養肝細胞への導入に成功した。さらにマクロファージから産生される炎症性サイトカインTNFαを、細胞に感染させることで産生されたAboxタンパクが抑制されることを示した。そしてラットの薬剤誘導性急性肝不全モデルにおいて、アデノウイルスベクターA boxの導入によりさまざまな採血パラメータや生存率が改善することを示してきた。劇症肝不全は、急速に肝不全に陥る予後不良な疾患で、血漿交換と血液濾過透析を組み合わせた体外循環療法など内科的治療が施行されているがその効果は十分ではない。脳死肝移植が始まり移植件数は増加しているものの、未だ臓器不足問題があり、限られた臓器提供を考えると肝移植に代わる新しい治療法の開発が期待されている。当グループでは劇症肝不全患者に対し血漿交換、肝移植などの治療を行うとともに、基礎研究に力をいれてきた。本研究では、各種炎症性疾患で治療標的として注目されている核内タンパクHigh mobility group box-1 (以下HMGB1)とその可溶性受容体(sTLR)に着目し、遺伝子治療、細胞移植、体外循環治療などの特殊技術に絡め、研究・開発を進める。さらにHMGB1国際的研究ネットワークの中で先導的拠点の構築を目指す。sTLRは生体で生理的に産生されるタンパクで、臨床応用可能かつHMGB1阻害に重要なkey mediatorと位置付け、大量sTLRがHMGB1による細胞内炎症シグナル伝達を阻害するという仮説を立て、平成24年度は、まず、COS-TPC法を用いて、HMGB1 sTLR cDNAを組み込んだ組換えアデノウィルス(Adex-sTLR)の作製に取り掛かった。当グループでは核内タンパクであるHMGB1に着目し、HMGB1が劇症肝不全におけるkey mediatorであること、また大小の動物実験モデルにおいて抗HMGB1抗体を用いてHMGB1を抑制することが絶大な治療効果をもたらすことを発見してきた。そこでHMGB1やその受容体に着目し、遺伝子治療、細胞移植、体外循環治療などの特殊技術を絡めて劇症肝不全の新たな治療法の開発をこれまでに進めてきた。本実験では細胞膜上に存在するHMGB1の受容体TLRと血液中に存在する可溶性タンパク部分sTLRに着目し、sTLRがHMGB1による細胞内炎症シグナル伝達を阻害するという仮説をたてた。実際各種炎症モデルにおいて、sTLRのリコンビナントタンパクが病態改善効果を発揮するという報告が散見されている。そこでsTLRを臨床応用可能かつHMGB1阻害に重要なkey mediatorと位置付けアデノウィルスベクターを用いた遺伝子導入、及びそれに引き続いてsTLR産生性肝細胞を用いた細胞移植、sTLR産生性肝細胞内臓リアクターを用いた体外循環治療を計画することとした。しかしsTLRを産生するアデノウィルスベクターの完成には至らなかった。その代わりに1HMGB1阻害タンパクAboxのウイルスベクター及び2HMGB1の受容体RAGEの可溶性タンパク部分sRAGEのプラスミドの作成に成功しそれぞれを用いた遺伝子導入によってラット劇症肝不全モデルの病態改善効果を示すことができた。医歯薬学上記で述べたように、これまでsRAGEを産生するアデノウィルスベクターの作成を試みてきたが、難渋しておりいまだ完成に至っていない。

具体的にはsRAGEをエンコードしたアデノウィルスベクター(Adex-sRAGE)自体は完成しているものの、細胞に感染させてもウィルスが増えない状況であり、研究を進めることができないでいる。しかし、上記に記載したように既にコントロール群(Adex-LacZ)及びHMGB1阻害作用を持つHMGB1Aboxタンパクをエンコードしたアデノウィルス(Adex-Abox)は完成し、Adex-Aboxの投与によりラット急性肝不全の予後改善効果を示している。このため、Adex-sTLRが完成すれば、その後の実験はこれまで同様の手法で良いため、研究の達成は十分可能と考えている。HMGB1Aboxが生体内で生理的に産生されることのないタンパクであるのに対して、sRAGEは生体内で生理的に産生されるタンパクであるため、Adex-sRAGEの方が、Adex-Aboxよりもより高い予後改善効果を示すことが期待される。我々はCOS-TPC法を用いて、HMGB1 Abox cDNAを組み込んだ組換えアデノウィルス(Adex-Abox)をすでに作製しているため、同様にsTLRで行っている。これが作製されれば、Adex-sTLR感染Hela細胞の上清を同時添加し、HMGB1のマクロファージ細胞に対するTNF放出刺激が阻害されるかの検討、ラット(Wistar系雄性)門脈内に投与し、肝臓への導入の検討等は、すでにAboxの実験で行っているため、比較的容易に遂行できると考えている。既にアデノウィルスベクターLacZ(Adex-LacZ)を用いたコントロール群及びHMGB1阻害作用のあるHMGB1Aboxをエンコードしたウイルスベクター(Adex-Abox)群での実験が終了し、ラットの薬剤誘導性急性肝不全モデルにおいて、Adex-A boxの導入によりさまざまな採血パラメータや生存率が改善することを示してきた。現在は同様にHMGB1阻害作用のある、sTLR及びsRAGEをエンコードしたアデノウイルスを作成中である。HMGB1Aboxが生体内で生理的に産生されることのないタンパクであるのに対して、sTLRとsRAGEは生体内で生理的に産生されるタンパクであるため、Adex-sTLR及びAdex-sRAGEの方が、Adex-Aboxよりもより高い予後改善効果を示すことが期待される。また、ウイルスベクターを生体に全く投与しない治療法を開発する観点から、sTLR産生性肝細胞をリアクターに内蔵し、体外循環下に使用する方法も検討している。これまで当教室では、各種の炎症性サイトカインの阻害剤アデノウイルスベクターを開発、成果を報告してきた。その経験をもとにAdex-sTLR感染Hela細胞の上清を同時添加し、HMGB1のマクロファージ細胞に対するTNF放出刺激が阻害されるかの検討、ラット(Wistar系雄性)門脈内に投与し、肝臓への導入の検討、さらに、sTLR産生性肝細胞の作製と体外循環型リアクターへの埋め込みを行う予定である。
医療・介護の質を守るためのスタッフスケジューリングの研究

1.訪問介護スタッフスケジューリング(1)問題把握のため,2004年にアンケート調査をおこなった.東京福祉ナビゲーション(2004年11月現在)に登録されていた2380全訪問介護事業所にアンケート用紙を送り,387事業所が勤務表作成について回答した(回収率17%).この調査結果に基づき,訪問介護スタッフスケジューリングを以下のようにモデル化した.利用者が要求する時間制約付きサービスが与えられたとき,働ける時間にタイムウィンドウ制約のあるヘルパーを,担当制約や移動期間やルートの質,そして,一ヶ月の勤務負荷や,各利用者へのヘルパーの訪問バランス等を考慮しながら,これらのサービスに穴を空けることなく割当てたい.(2)この問題を定式化し,与えられた1日に必要なヘルパーの人数に対する2種類の下限値計算を提案した.また,簡単なヒューリスティックアルゴリズムを使って,実際のスケジュールを求めることにより,人数の上限値も計算した.これら上下限値と,これらを求める際に得た情報と組合わせて考えることは,詳細な勤務表を作成する前に,各日に適したヘルパーをアレンジする上で非常に有効であることがわかった.上下限値を求めるアルゴリズムはどれも非常にシンプルなものである.(3)訪問介護勤務表作成支援システムのプロトタイプをマイクロエクセル上に構築した.各日のスケジュールを決めるアルゴリズムは,ナーススケジューリングに有効であった部分問題軸アプローチに基づく非常にシンプルなものを利用した.2004年に作成し,2006年に改善されたこの支援システムは,現場の勤務表作成の時間を大幅に削減することに成功した.2.ナーススケジューリングナーススケジューリングについても,勤務表作成支援システムのプロトタイプを構築した.また,これまで提案してきたアルゴリズムの振舞いについて観察し,アルゴリズムの改善を図った.1.訪問介護スタッフスケジューリング(1)問題把握のため,2004年にアンケート調査をおこなった.東京福祉ナビゲーション(2004年11月現在)に登録されていた2380全訪問介護事業所にアンケート用紙を送り,387事業所が勤務表作成について回答した(回収率17%).この調査結果に基づき,訪問介護スタッフスケジューリングを以下のようにモデル化した.利用者が要求する時間制約付きサービスが与えられたとき,働ける時間にタイムウィンドウ制約のあるヘルパーを,担当制約や移動期間やルートの質,そして,一ヶ月の勤務負荷や,各利用者へのヘルパーの訪問バランス等を考慮しながら,これらのサービスに穴を空けることなく割当てたい.(2)この問題を定式化し,与えられた1日に必要なヘルパーの人数に対する2種類の下限値計算を提案した.また,簡単なヒューリスティックアルゴリズムを使って,実際のスケジュールを求めることにより,人数の上限値も計算した.これら上下限値と,これらを求める際に得た情報と組合わせて考えることは,詳細な勤務表を作成する前に,各日に適したヘルパーをアレンジする上で非常に有効であることがわかった.上下限値を求めるアルゴリズムはどれも非常にシンプルなものである.(3)訪問介護勤務表作成支援システムのプロトタイプをマイクロエクセル上に構築した.各日のスケジュールを決めるアルゴリズムは,ナーススケジューリングに有効であった部分問題軸アプローチに基づく非常にシンプルなものを利用した.2004年に作成し,2006年に改善されたこの支援システムは,現場の勤務表作成の時間を大幅に削減することに成功した.2.ナーススケジューリングナーススケジューリングについても,勤務表作成支援システムのプロトタイプを構築した.また,これまで提案してきたアルゴリズムの振舞いについて観察し,アルゴリズムの改善を図った.これまでおこなってきたナース・スケジューリングの研究をベースに,医療,介護業務の中に存在するスタッフスケジューリング問題の明確化とモデル化をおこなうため,本年度は大きく,(1)訪問介護におけるヘルパーの勤務表作成問題,(2)医師当直表作成問題,そして(3)ナース・スケジューリングに分けて研究を進めた.(1)2004年9月に(社福)至誠学舎立川至誠ホームにおいて,勤務表作成作業の調査(ビデオ撮影とインタビュー)をおこなった.その結果,勤務表作成に必要な情報(書類情報:利用者のサービス日時・内容,ヘルパー勤務可能日時,担当ヘルパー表,そして,スケジューラの頭に入っている情報:移動距離や相性,ヘルパー間の割付優先順位等)が明らかになった.また,市販ソフトを利用した入力作業や毎日のスケジュール作成に膨大な時間(入力作業に8時間48分,スケジュール作成に10時間以上)を費やしていることがわかった.これに対し,実際に考慮している情報や制約条件を取り込み,それらを考慮できる支援システムの構築を目指し,本年度はその第1段階として,各日個別にスケジュール作成ができるシステムをエクセル上(VBA)で実現した.2004年12月,同ホームにおいて,構築したシステムを利用して実際の勤務表(2005年1月分)を作成してもらった結果,すべての情報や制約の入力を行った後,これらの条件を試行錯誤的に変更しながらも各日のスケジュール作成を非常に効率良くおこなうことに成功した(入力に60分,スケジュール作成に20分弱).このシステムを利用することにより,現場での徹夜作業や残業がなくなったとの報告を受けた.このシステムのスケジューリングのアルゴリズムはナース・スケジューリングで利用したSubproblem-centric approachに基づいている.(2)ナース・スケジューリング用のアルゴリズムで医師当直表作成支援システムを構築・評価をおこなった.(3)ナース・スケジューリングとその他のスタッフ・スケジューリングについての比較を行い整理した.また,ナース・スケジューリング支援システム構築のためのインタフェースの検討・構築をスタートした.■訪問介護スタッフスケジューリング

(1)各日のスケジュール作成において,ヘルパー必要人数を見積もるため,その日のサービス需要に対する必要人数の下限値計算方法2種類と上限値計算方法を提案し,実際のデータに適用して観察した結果を論文にまとめた.(2)アンケート調査に基づく数理モデルの構築を進め,このモデルに適用するアルゴリズムを構築した.1ヶ月の勤務表作成を対象としたこのモデルを定式化すると,その拘束条件マトリックスは,1日のスケジュール作成を部分問題とするブロック対角構造となっており,1つの部分問題に着目すると,1人のヘルパーのスケジュール作成を部分問題とするブロック対角構造の問題となっている.そこで,同じブロック対角構造を持つナーススケジューリング問題に有効であった部分問題軸アプローチを入れ子に適用するアルゴリズムを構築し,1ヶ月を通しての各ヘルパーの勤務時間合計に下限と上限を設定できるようにした.(3)構築したアルゴリズムをエクセル上で利用できるようにVBAで入力等のインタフェースを作成し,勤務表作成支援システムのプロトタイプを構築した.このプロトタイプを利用して訪問介護事業所で勤務表作成をしたところ,1ヶ月を通した勤務時間の調整が自動でできるために,2004年度に作成したシステムより少ない手間と時間での勤務表作成が可能になった.作成された2ヶ月分の勤務表は実際に利用されることになった.■ナーススケジューリングこれまでに提案してきた部分問題軸アプローチに基づく2交替制用のアルゴリズムの挙動を観察し,局所解に陥るのを避けるよう(試行解が同じ領域内で長い滞在をしないよう)解の繰り返しの判定方法について検討した.また,解の改善につながらないような解の候補の選択を避ける評価方法を設定することで,局所解に陥る危険性を減らすだけでなく,アルゴリズムの高速化にも成功した.
神経細胞の二次変性を防御する因子の開発

我々は、これまで一次虚血病変を縮小せしめる神経細胞保護因子について検討を加えてきたが、実際の臨床の場では、一次虚血病変が出現した後に神経細胞保護因子を投与することの方が多いように思われる。従って昨年度の本研究では、一次病変出現後に神経細胞保護因子を投与することにより、神経細胞の二次変性が抑止されるかどうかin vivoで判定することを目的とした。昨年度の研究では、3分間前脳虚血を負荷したスナネズミを用いて、脳虚血負荷後3日目より、神経細胞保護因子(プロサポシン関連ペプチド、インターロイキン3、エリスロポエチン等)を投与し、受動的回避学習行動実験を実施した後に病理組織学的解析を行った所、プロサポシン関連ペプチドのみが、in vivoで神経細胞の二次変性を抑止することが証明された。そこで、今年度の本研究では、プロサポシン関連ペプチドがどのようなメカニズムで神経細胞を保護するのかを検討した。その結果、ニトロプルシドナトリウムにより誘導される神経細胞のアポトーシスあるいはアポトーシス様神経細胞死が、低濃度(1100fg/ml)のプロサポシン関連ペプチドにより軽減されることがわかった。さらにプロサポシン関連ペプチドが前記至適作用濃度において細胞死関連遺伝子産物Bcl-x_Lの発現を促進することが判明した。以上のことよりプロサポシン関連ペプチドはBcl-x_Lの発現増強を介して神経細胞の二次変性を防御すると考えられた。我々は、これまで一次虚血病変を縮小せしめる神経細胞保護因子について検討を加えてきたが、実際の臨床の場では、一次虚血病変が出現したのちに神経細胞保護因子を投与することの方が多いように思われる。従って本研究では、一次病変出現後に神経細胞保護因子を投与することにより、神経細胞の二次変性が抑止されるかどうかin vivoで判定することを目的とした。具体的には、3分間前脳虚血を負荷したスナネズミを用いて、脳虚血負荷後3日目に神経細胞保護因子(プロサポシン関連ペプチド、インターロイキン3、エリスロポエチン、ジンセノサイドRb_1等)を脳室内投与し、受動的回避学習実験を実施したのちに組織病理学的解析を行った。その結果、インターロイキン3、エリスロポエチン、ジンセノサイドRb_1の脳室内投与では有意な効果は認められなかったが、プロサポシン関連ペプチドを3分間の前脳虚血後3日目より4週間脳室内投与した場合に、vehicle投与虚血群と比較して有意な学習機能改善作用ならびに海馬CA1錐体神経細胞保護効果が認められた。目下、本研究成果をまとめた論文を作成中である。昨年度の研究では、3分間前脳虚血を負荷したスナネズミを用いて実験を実施した所、プロサポシン関連ペプチドが、in vivoで海馬神経細胞の二次変性を抑止することが証明された。
イニシエーション活性検索法に基づいた中期発がん試験法の開発

中期イニシエーション活性検索法を用いて,変異原性肝発がん物質,非変異原性肝発がん物質,発がんプロモーター,変異原性非発がん物質および肝臓を標的としない変異原性発がん物質のイニシエーション活性をラット肝臓の前がん病変であるglutathione S-transferase placental form(GST-P)陽性巣の誘導により評価した。その結果,変異原性発がん物質では,発がん標的臓器に関わらず,有意に高いGST-P陽性巣の誘導を認めた。したがって,中期イニシエーション活性検索法は,臓器標的性に関わらず,変異原性物質の発がん性を,肝臓のみの検索で短期間に評価できることを示した.第二に,中期イニシエーション活性検索法の特徴の一つである,検索物質の暴露前の肝細胞増殖刺激がイニシエーション成立に与える影響を各種細胞増殖刺激間で比較した。その結果,肝部分切除(PH)処置では,GST-P陽性巣の誘導は,細胞増殖動態との相関性を示したが,代謝活性化は維持されており,GST-P陽性巣の誘導と細胞増殖動態との間には代謝活性化に起因したと考えられる時間差が見られた。一方,CCl_4処置では,肝小葉中心性壊死による代謝活性化の急激な低下後,代謝活性化が回復に転ずる高細胞増殖期後半で,GST-P陽性巣が有意に誘導された。D-galactosamine(D-gal)処置では,誘導された細胞増殖活性は低く,有意なGST-P陽性巣の誘導があったものの,その程度はPHに比較して低値を示した。以上より,細胞増殖および代謝活性化はイニシエーション成立に影響を及ぼす重要な因子であり,代謝活性化を維持しつつ,高い細胞増殖誘導が得られるPH処置は,中期イニシエーション活性検索法において効果的な細胞増殖刺激法であることを明らかにした。第三に,イニシエーション活性の加算効果を検討するために,PHまたはCCl_4処置を細胞増殖刺激として用い,イニシエーターの少量分割および大量単回投与においてGST-P陽性巣の誘導を比較した。その結果,PH処置の場合,単回大量,少量分割投与とも総投与量が等しければ,同じ効果が得られた。これに対し,CCl_4処置では,総投与量が同じであっても,大量単回投与に比較して少量分割投与の方がイニシエーション活性の検出感度は高かった。さらに異なる種類のイニシエーターの併用投与でも加算性が成立したことから,複合的発がんリスクの評価における有効性も示された。ラット肝を用いたin vivoイニシエーション活性検索法の確立にあたり,第一に必須かつ重要な肝増殖刺激のイニシエーション活性検出に与える影響を細胞増殖動態と発がん前駆物質を活性化する代謝酵素(CYP P450)の動態より検討した.肝部分切除では,高度かつ律動的な細胞増殖が誘導され,CYP P450mRNAは,肝部分切除後急激に減少するが,72時間後より回復に転じた.一方,被験物質であるDMHを代謝活性化するCYP 2E1タンパク質はほとんど変化なく,ラット肝前がん病変であるGST-P陽性巣の誘導は,DMHの代謝時間を時間差として,細胞増殖動態と高い相関性を示した.CCl_4投与を細胞増殖として用いた場合,投与36時間後から約24時間,投与60時間後を最大に高細胞増殖期が持続したが,CYP P450mRNAおよびCYP 2E1タンパク質ともに,激減し,72時間後から回復してきた.GST-P陽性巣の誘導は,代謝酵素の回復に伴い増加した.以上より,肝部分切除の場合,イニシエーション成立は細胞増殖に依存し,CCl_4投与によって細胞増殖を誘導した場合は,薬物代謝酵素の回復に依存してイニシエーションが成立することが明らかとなった.次に,イニシエーション活性検索法において,被験物質の少量反復投与による加算効果を検討した.肝部分切除およびCCl_4投与を細胞増殖刺激に用いた場合ともに,同一量を単回投与するのと,少量分割投与するのでは同等の効果があり,特に大量投与では毒性の強い化学物質を検索する場合に非常に有効と考えられた.さらに,肝部分切除により細胞増殖を誘導した後に種類の異なった発がん物質を少量連続して投与しても,イニシエーション活性が加算されることが明らかになり,通常,生体は多くの化学物質に暴露されており,イニシエーションは様々な物質で引き起こされ,加算されうることが示唆された.中期イニシエーション活性検索法を用いて,変異原性肝発がん物質,非変異原性肝発がん物質,発がんプロモーター,変異原性非発がん物質および肝臓を標的としない変異原性発がん物質のイニシエーション活性をラット肝臓の前がん病変であるglutathione S-transferase placental form(GST-P)陽性巣の誘導により評価した。

一方,CCl_4処置では,肝小葉中心性壊死による代謝活性化の急激な低下後,代謝活性化が回復に転ずる高細胞増殖期後半で,GST-P陽性巣が有意に誘導された。D-galactosamine(D-gal)処置では,誘導された細胞増殖活性は低く,有意なGST-P陽性巣の誘導があったものの,その程度はPHに比較して低値を示した。以上より,細胞増殖および代謝活性化はイニシエーション成立に影響を及ぼす重要な因子であり,代謝活性化を維持しつつ,高い細胞増殖誘導が得られるPH処置は,中期イニシエーション活性検索法において効果的な細胞増殖刺激法であることを明らかにした。第三に,イニシエーション活性の加算効果を検討するために,PHまたはCCl_4処置を細胞増殖刺激として用い,イニシエーターの少量分割および大量単回投与においてGST-P陽性巣の誘導を比較した。その結果,PH処置の場合,単回大量,少量分割投与とも総投与量が等しければ,同じ効果が得られた。これに対し,CCl_4処置では,総投与量が同じであっても,大量単回投与に比較して少量分割投与の方がイニシエーション活性の検出感度は高かった。さらに異なる種類のイニシエーターの併用投与でも加算性が成立したことから,複合的発がんリスクの評価における有効性も示された。
高性能モノリシックIC化A/D変換器の開発

1ビット量子化器を用いたオーバーサンプリング方式のA/D変換器はモノリシックIC化に適しており,信号帯域内の量子化ノイズを信号帯域外へ移動させることができるため高S/N比を得ることができる.しかし比較器を用いる非線形システムであるためにフィルタの構成や係数によってはシステムが不安定になることがある.そこで安定動作範囲をその回路構成から求める方法について検討し,さらにモノリシックIC化の可能性および問題点について検討した.まず3次のオーバーサンプリング方式A/D変換器に関して非線形要素である1ビット量子化器(比較器)の入力電圧についてブロック図上におけるディジタルレベルのシミュレーションより統計的に調べることにより量子化器入力の飽和による安定判別を行い,さらにこれを用いて量子化器を線形近似してシステムの安定条件を求め,A/D変換器の安定動作範囲を十分条件として理論的に導出することができた.これを従来の安定判別法であるノイズシェイピングフィルタの係数を少しずつ変えてブロック図上におけるディジタルレベルのシミュレーションを繰り返し行うことによって得られた安定範囲と比較するとほぼ一致していることから,十分条件ではあるがオーバーサンプリング方式のA/D変換器の安定条件を求めることが可能となった.さらに得られた結果に基づいて5次のノイズシェイピングフィルタを持つオーバーサンプリング方式のA/D変換器を設計し,個別部品を用いた試作回路を製作してその動作を確認した.その結果モノリシックIC化を行う上での問題点として,ノイズシェイピングフィルタに用いるスイッチトキャパシタ回路においてクロックのフィードスルーによって生じるオフセット電圧によって帯域内の雑音電力が大きくなってしまうことがわかった.1ビット量子化器を用いたオーバーサンプリング方式のA/D変換器はモノリシックIC化に適しており,信号帯域内の量子化ノイズを信号帯域外へ移動させることができるため高S/N比を得ることができる.しかし比較器を用いる非線形システムであるためにフィルタの構成や係数によってはシステムが不安定になることがある.そこで安定動作範囲をその回路構成から求める方法について検討し,さらにモノリシックIC化の可能性および問題点について検討した.まず3次のオーバーサンプリング方式A/D変換器に関して非線形要素である1ビット量子化器(比較器)の入力電圧についてブロック図上におけるディジタルレベルのシミュレーションより統計的に調べることにより量子化器入力の飽和による安定判別を行い,さらにこれを用いて量子化器を線形近似してシステムの安定条件を求め,A/D変換器の安定動作範囲を十分条件として理論的に導出することができた.これを従来の安定判別法であるノイズシェイピングフィルタの係数を少しずつ変えてブロック図上におけるディジタルレベルのシミュレーションを繰り返し行うことによって得られた安定範囲と比較するとほぼ一致していることから,十分条件ではあるがオーバーサンプリング方式のA/D変換器の安定条件を求めることが可能となった.さらに得られた結果に基づいて5次のノイズシェイピングフィルタを持つオーバーサンプリング方式のA/D変換器を設計し,個別部品を用いた試作回路を製作してその動作を確認した.その結果モノリシックIC化を行う上での問題点として,ノイズシェイピングフィルタに用いるスイッチトキャパシタ回路においてクロックのフィードスルーによって生じるオフセット電圧によって帯域内の雑音電力が大きくなってしまうことがわかった.
原子層オーダーの界面急峻性を持ったシリコン/ゲルマニウムヘテロ構造の新しい形成法

Si/Ge原子層超格子を作製するときに必須となるALEによるSi表面へのGeのへテロ成長(ヘテロALE)について研究を行った.GeのALEは(CH_3)_2GeH_2と原子状水素の交互供給によって実現できている.これは成長層と基板表面が同じ原子からなるホモ成長(ホモALE)の場合であって,このホモALEはそのままではへテロALEに適応できない.しかし,1原子層のGeをSi表面に形成しておけば,上述のALEの手法によってヘテロALEは実現できると考えた.Si表面に1原子層のGeを形成する方法については,すでにSi表面でGeCl_4と原子状水素の交互供給を行えばGeCl_4の選択吸着効果によってSi表面に1原子層のGeが自己制限的に成長できることを確かめている.この表面に(CH_3)_2GeH_2と原子状水素の交互供給によるGeのホモALEを試みた.XPS,STMによってヘテロALEの成長過程を調べたところ,Si上に単原子層のGeが吸着した表面では下層Siの影響によってバルクGe表面とは水素の熱脱離速度などの化学的性質が変化して,ALEの発現条件がバルクGe表面とは大きく異なることがわかった.ALEの成長パラメータを調節することによって,臨界膜厚まで層状に成長するGeのへテロALEが実現できることが確かめられた.また,一昨年までの本研究課題の結果からGe表面上へのSiのへテロALEに関しても,Ge表面にSiの1原子層を形成し,続いてSiH_2Cl_2と原子状水素の交互供給を行えばSiのへテロALEが実現できることを確かめている.この場合では原料のセルフリミット吸着で生じる表面被覆種の強いサーファクタント効果によって,Ge表面でのSiヘテロ成長で大問題となっていたGeの表面偏析を抑え急峻なヘテロ界面が形成できることがわかった.したがって,本研究課題の成果を用いれば,原子スケールで膜厚が制御され,かつ急峻な界面構造を有するSi/Ge原子層超格子が形成できると結論した.本研究はSiとGeの原子層超格子を,原子スケールで膜厚制御の可能な原子層エピタキシ-(ALE)を応用して実現することを目的としている.本年度はSi/Ge原子層超格子の作製を目指し,ALEを用いた新しいSiのGe表面ヘテロ成長法を提案し研究を行った.本法を用いれば,Ge表面へのSiのヘテロ成長で問題となっていてたGeの表面偏析を抑止することができ,原子層スケールで組成の入れ替わる急峻なSi/Geヘテロ構造が形成できる.以下に本法の概略を示す.(1)Ge表面へSiH_4を350°C程度で照射し解離吸着させる.この温度ではGe表面からの水素の熱脱離は容易だがSi上の水素は熱脱離できない.したがって,SiH_4の解離吸着によって生じたSiHは自己制限的に単分子層を形成する.(2)この表面に比較的に高い圧力でSiH_4Cl_2を照射しながら基板温度を550°C程度まで昇温する.最表面を被覆する水素の熱脱離によって形成された吸着サイトには反応前駆体の解離吸着によってSiClが吸着する.したがって,表面水素の熱脱離とともにこの温度でも安定なSiClの単分子層が自己制限的に形成される.本法を用いれば,Ge表面2原子層のSiが成長する間,成長表面は常に水素または塩素で被覆されるため,Geの表面偏析は抑止され,急峻なSi/Geヘテロ界面が形成できると予想される.以上のSiのヘテロ成長を実際に行い,Ge表面にSiが自己制限的に1原子層づつ2原子層まで成長できることを光電子分光法を用いた実験から実証した.また,脱出深さの極めて短い低エネルギーのオージェ電子を深さ方向分析に応用して,Si/Geヘテロ界面を上記の方法で形成しておけば原子層スケールで組成の入れ替わる急峻なSi/Geヘテロ構造が形成できることを明らかにした.Si/Ge原子層超格子を作製するときに必須となるALEによるSi表面へのGeのへテロ成長(ヘテロALE)について研究を行った.GeのALEは(CH_3)_2GeH_2と原子状水素の交互供給によって実現できている.これは成長層と基板表面が同じ原子からなるホモ成長(ホモALE)の場合であって,このホモALEはそのままではへテロALEに適応できない.しかし,1原子層のGeをSi表面に形成しておけば,上述のALEの手法によってヘテロALEは実現できると考えた.Si表面に1原子層のGeを形成する方法については,すでにSi表面でGeCl_4と原子状水素の交互供給を行えばGeCl_4の選択吸着効果によってSi表面に1原子層のGeが自己制限的に成長できることを確かめている.この表面に(CH_3)_2GeH_2と原子状水素の交互供給によるGeのホモALEを試みた.XPS,STMによってヘテロALEの成長過程を調べたところ,Si上に単原子層のGeが吸着した表面では下層Siの影響によってバルクGe表面とは水素の熱脱離速度などの化学的性質が変化して,ALEの発現条件がバルクGe表面とは大きく異なることがわかった.ALEの成長パラメータを調節することによって,臨界膜厚まで層状に成長するGeのへテロALEが実現できることが確かめられた.また,一昨年までの本研究課題の結果からGe表面上へのSiのへテロALEに関しても,Ge表面にSiの1原子層を形成し,続いてSiH_2Cl_2と原子状水素の交互供給を行えばSiのへテロALEが実現できることを確かめている.

この場合では原料のセルフリミット吸着で生じる表面被覆種の強いサーファクタント効果によって,Ge表面でのSiヘテロ成長で大問題となっていたGeの表面偏析を抑え急峻なヘテロ界面が形成できることがわかった.したがって,本研究課題の成果を用いれば,原子スケールで膜厚が制御され,かつ急峻な界面構造を有するSi/Ge原子層超格子が形成できると結論した.
送電事業者の戦略的行動を考慮した再生可能エネルギー普及制度の効果に関する理論研究

本研究では主要な再生可能エネルギー普及政策の効果、および発送電分離の影響を理論的に分析した。得られた結果は以下のとおりである。垂直統合下で、固定価格買取制度とプレミアムタリフ型FIT制度の効果は送電接続のコスト上昇により相殺されるが、RPS制度では、支配的企業が接続コストを引き上げた場合に自らの再エネ買取負担も大きくなるため、接続コストを引き上げるインセンティブがはたらかない。固定価格買取制度とプレミアムタリフ型FIT制度では垂直分離の方が垂直統合に比べて再生可能エネルギー発電量が多くなるのに対し、RPS制度では逆に垂直分離の方が垂直統合より少なくなる。本研究の目的は固定価格買取型FIT制度、プレミアムタリフ型FIT制度、RPS制度、の3つの制度を対象として、以下の点を明らかにすることである。(1)それぞれの制度下で、送電網を保有する垂直統合企業が戦略的に接続コスト(アクセスチャージ)を操作するインセンティブを理論的に定式化したうえで、政策変数を引き上げる(引き下げる)ことが、a)送電網への接続コスト(アクセスチャージ)、b)再生可能エネルギー発電量、c)小売市場の電力総供給量、にあたえる効果を明らかにする。(2)垂直統合企業から送電網を分離する発送電分離が上記(1)の結果に与える影響を明らかにする。(3)再生可能エネルギー導入について一定の政策目標を達成する場合の、社会厚生上の効率性を制度間で比較する。H27年度は上記(1)と(2)について理論的分析を実施した。分析の結果、垂直統合下の固定価格買取制度とプレミアムタリフ型FIT制度では、独占企業がアクセスチャージを戦略的に操作することで、実質的に買手独占における価格付けと同じ意思決定に直面するのに対し、RPS制度では戦略的にアクセスチャージを引き上げるインセンティブがはたらかないことを示した。この場合、垂直統合下で最も再生可能エネルギー発電量を増加させる効果が高い制度はRPS制度となる。発送電分離の影響については、固定価格買取制度とプレミアムタリフ型FIT制度において垂直分離の方が垂直統合に比べて再生可能エネルギー発電量が多くなるのに対し、RPS制度では逆に垂直分離の方が垂直統合より少なくなることを示した。以上の研究成果を国内学会、国際学会で報告するとともに、ワーキングペーパーとして発表した。研究実績の概要で述べたように、発送電分離が市場均衡解へ与える影響までの理論分析を終え、研究計画以上の進捗となった。前年度までの研究成果として、各制度下の市場均衡の比較静学、および再生可能エネルギー促進効果の比較分析の結果を論文としてまとめ、査読付き国際学術誌へ投稿した。残念ながらリジェクトの結果となったものの、査読者からの詳細なコメントに基づき、改訂方針の検討をすすめた。とくに重要なコメントとして、送電部門に対する規制の要素がモデルに含まれていないとの指摘があったので、送電部門に対する規制の効果をモデルに反映させるためのパラメータを加え、修正版のモデルを作成し、市場均衡解を導出した。この修正により、送電部門に対する規制がどの程度機能しているかに応じて制度間の効果の優劣を比較できるようになり、前年度の結果を維持しつつ分析内容を拡張することが可能となった。この点については、当初の計画以上の成果となったといえる。詳細な分析はこれから行うが、規制が十分に機能する場合と機能しない場合で、再生可能エネルギー普及効果における制度間の優劣が変化することが予想され、当初の計画では盛り込んでいなかった重要な知見を追加できると考えている。例えば、垂直統合において送電部門の自然独占事業者が接続コストを設定する際に、規制が十分機能する場合はFIT制度が、規制が十分に機能しない場合は、前年度までに示していたとおりRPS制度が、再生可能エネルギー導入量を増加させる点で効果的となることが予想される。今後、以上の内容を改めて確認したうえで、同様の分析を垂直分離のケースについても行い、社会厚生の比較を行ったうえで改訂版の論文を完成させる予定である。本年度は当初の予定どおり、各制度下の市場均衡解の比較静学、および制度間比較の結果を論文にまとめ、査読付き国際誌へ投稿をおこなった。リジェクトの結果となったものの、査読者からのコメントを反映し、規制効果のパラメータを加えることで、部分的に当初の計画以上の成果も得られた。制度間の社会厚生の比較については、おもにRPS制度下の複雑なメカニズムに起因した困難さがあり、解析的な解決には至っていないが、この点は当初の計画でも想定しており、研究期間内での解析的な解決の目途が立たない場合は数値例による分析を実施する計画である。本研究では、主要な再生可能エネルギー普及政策の効果と、発電・送電部門の垂直構造の関係を理論的に検証した。再生可能エネルギー事業者が送電網へアクセスするための接続コストを、送電事業者が操作できる状況を想定し、モデルを構築した。本研究の最も主要な成果は、垂直統合下でRPS制度を導入した場合、送電(垂直統合)事業者が再エネの接続コストを操作するインセンティブが生じないことを示したことである。このことから、垂直統合下でRPS制度の効果を発揮させるために、規制当局に高い能力が要求されないことが示唆される。一方で、垂直統合下でFIT制度を導入する場合は、再エネの接続コストを引き上げるインセンティブが生じるため、規制当局の規制が十分機能することが、制度運用上の前提となる。発送電分離の影響についていえば、FIT制度では再エネの接続コストを操作するインセンティブが弱まるが、RPS制度では逆に、独立した送電事業者が接続コストを引き上げるインセンティブが生じることを示す結果が得られた。

以上の結果から、導入する再エネ政策を検討する際に、発送電分離の有無と規制当局の能力を考慮する必要があるという政策的インプリケーションが得られる。最終年度は2件の国際会議でそれぞれポスター報告と口頭報告を、また1件の国内学会で口頭報告を行い、研究成果を発表した。これにより、前年度実施できなかった国際会議での研究成果の発表を、計画通り履行することができた。また、多くの専門家と意見交換を行い、今後研究を発展させていくうえでの示唆を得ることができた。その一方で、論文の改訂作業に計画以上に時間がかかり、再投稿に至ることができなかった。今後、当該研究の期間外となってしまうが、送電部門に対する規制の要素を明確に含む改訂版を完成させ、査読付き学術誌への掲載に漕ぎつけたい。本研究では主要な再生可能エネルギー普及政策の効果、および発送電分離の影響を理論的に分析した。得られた結果は以下のとおりである。垂直統合下で、固定価格買取制度とプレミアムタリフ型FIT制度の効果は送電接続のコスト上昇により相殺されるが、RPS制度では、支配的企業が接続コストを引き上げた場合に自らの再エネ買取負担も大きくなるため、接続コストを引き上げるインセンティブがはたらかない。固定価格買取制度とプレミアムタリフ型FIT制度では垂直分離の方が垂直統合に比べて再生可能エネルギー発電量が多くなるのに対し、RPS制度では逆に垂直分離の方が垂直統合より少なくなる。研究目的(3)として挙げている社会厚生上の効率性の比較を行うとともに、査読付き国際ジャーナルへの掲載を目指す。修正版のモデルにおける社会厚生の分析を1カ月程度で完成させ、その結果を改訂版の論文に反映させる。次年度前半を目途に改訂作業を終え、国内外の学会で成果報告をするとともに、査読付き国際誌へ再投稿し掲載を目指す。エネルギー経済学・環境経済学H27年度に予定していた数値計算ソフトの購入を次年度に繰り越したため、次年度使用額が生じた。研究計画に記載しているとおり社会厚生上の効率性の比較においては、解析的な解の導出が困難であることが予想されるため、数値計算ソフトを用いた分析を予定している。論文の投稿および改訂作業が学会報告のタイミングと合わず、学会報告を見送ったことで旅費の支出がなかった。社会厚生上の効率性に関する分析をおこなうための数値計算ソフトの購入を予定している。また成果発表(学会報告、論文投稿)のための旅費、英文校閲費等の支出を予定している。おもに国内外での学会報告のための出張旅費、および改訂論文の英文校閲費用の支出を予定している。
レーザープラズマ研究に向けたエネルギー分解型硬X線カメラ開発の実証研究

本研究課題では、高強度レーザーを励起源としたレーザープラズマ光源の高エネルギー化を背景に、硬X線応用研究に資するエネルギー分解型のマルチピクセル硬X線検出器利用に向けた実証研究を行うことを目的とした。レーザープラズマ研究において、X線の高エネルギー化と相まって課題となるのが硬X線分光器である。分光法には大きく分けて結晶分光法と光子計数法があるが、低繰り返しのレーザーにおいてはX線CCDカメラの様なマルチピクセル検出器を利用した空間分解型の光子計数計測が有効である。しかし、CCDの様なSi素子では高々20keVまでが実用的なエネルギー領域であり、それ以上の硬X線にはより吸収断面積の大きな素子が必要である。CdTeは候補の一つであり、近年マルチピクセル化された素子が市販品として入手可能となってきた。一方、CdTe製のX線カメラも製品化されているが、信号回路の制限により光子計数計測への応用は実現されていない。そこで本課題では、時間分解型光子計数検出器の多素子化のスタンスからエネルギー分解硬X線カメラへの展開を目指した実証研究を行った。具体的な内容として、(1)マルチピクセルCdTe検出器の製作、(2)多素子向け計測回路の製作、(3)標準線源を用いた特性評価と空間分解光子計数計測の実証を設定し、最終的にはレーザープラズマ実験応用への提案を目標とした。(1)では、市販のマルチピクセルCdTe素子を使いコンパクトな検出器を製作した。(2)では、レーザーに同期して信号を検出する低コストな多素子用アンプ回路を製作し、テスト信号に対する動作を確認した。(3)では、可視光への素子の反応は確認出来たが、標準放射線源に対する信号は観測できず、硬X線を検出するには至らなかった。原因の一つとして、用いた標準線源に問題があった可能性も否定できず、多角的な検証をもとに、今後、実用化への改善を図っていくことが課題として残った。
薬理活性1-ヒドロキシインドール化合物群の合成と反応

申請者は、独創的な「1-ヒドロキシインドール仮説」を提唱している。この仮説の傍証となるように、アブラナ科植物(キャベツ、大根、白菜など)から、1-ヒドロキシインドール誘導体群が単離構造決定され、これら誘導体群が野菜に多量に含まれること、人間は食事毎に大量にこれら誘導体群を摂取していることが判明した。したがって上記化合物群の薬理作用、毒性等を調べることが緊急の課題である。前人未踏の、従来全く未知であった1-ヒドロキシインドール化学に、約20年挑戦し続けた結果、ようやく本年度、1-methoxy-3-formylindole,Nb-acetyltryptophan methyl ester,1-hydroxytryptamine誘導体群の合成と、これらが仮説の予言通り、酸触媒下に求核置換反応を起こすことを見出した。特に1-hydroxytryptamineが、化学伝達物質(セロトニン誘導体)や睡眠のコントロール物質(メラトニン)へ変換する事実を見出し、脳神経系におけるこれら化合物の生合成に新しい解釈を提供しつつある。さらにアブラナ科植物の各種のphytoalexin、その類縁体の短工程全合成にも成功したので、その薬理試験を行なっていく。申請者が創始者である1-ヒドロキシインドール化学を、今後も引き続き展開し、新しいインドール化学の創造をし続ける予定である。特にトリプトファンの代謝に基づく脳神経系での化学伝達物質の生合成機構を分子的に理解し、さらにこれら物質の代謝物による神経細胞破壊による痴呆発現に対する化学を展開する予定である。また、これまで得られたphytoalexinおよびその類縁体をリード化合物として、新規な抗ガン性医薬や農薬の開発を目指す。
ウェルシュ菌イプシロン毒素の構造生物学的ならびに分子病理学的研究

Clostridium perfringensのε毒素(N末端にFactor Xa siteを導入し、His-tag付加したもの)をSeleno-methionine置換し、その結晶構造を解析した。Twin crystalのコンピュター解析を行ったが、構造決定には至っていない。ε毒素のHeptameric poreの形成は脂質ラフトに依存することを明らかにした。さらにラフトの脂質組成が膜孔形成に及ぼす影響について検討した。ラフト脂質の主要成分であるコレステロールの除去はヘプタマーの形成を阻害し、ガングリオシドの合成阻害はヘプタマー形成を促進した。このことからラフト膜の脂質環境が毒素分子の集合や膜挿入に影響を与える可能性が示唆された。分子病理学的な検討を行うために、マウスに^<35>S_-標識毒素を投与し、Whole body autoradiographyを行い、全身の臓器への分布を調べた。腎臓、脳、脊髄ならびに鼻粘膜に毒素の集積が見られた。最も集積の著しい腎臓の組織内分布を調べるために、免疫染色を行ったところ、糸球体、毛細血管への顕著な分布が認められ、遠位尿細管、集合管にも多量の毒素が検出された。腎臓の病理学的変化としては、糸球体の収縮と集合管上皮の軽度の変性・脱落が見られた。しかし脳の変化(血管周囲の浮腫、神経細胞変性)に比し軽微であった。腎臓における毒素蓄積の生物学的意義を明らかにするため、腎摘出マウスを用いてε毒素投与後の死亡時間を計測した。非摘出マウスに比し、死亡時間が顕著に短縮した。α毒素、ボツリヌス毒素では腎摘出は死亡時間を短縮させず、ε毒素の腎臓への集積は、中枢神経系に対する致死的な毒素作用を軽減するための生体防御であると結論した。Yeast two hybrid systemを用いてレセプター蛋白を構成するペプチドと考えられる遺伝子を単離し、その解析を進める一方、毒素耐性MDCK細胞を用いて、レセプターの同定と毒素作用の分子機構について解析を進めている。ウェルシュ菌ε毒素の活性化と膜障害の分子機構を明らかにするために、各種組換え毒素を作成した。毒素活性の比較から、C末端のプロペプチドの除去が活性化に必須であること、活性化毒素はシナプトソーム膜に7量体を形成することを明らかにした。前駆体毒素の結晶においてはTwin crystalの形成が解析を困難にしたが、これを克服するために、His-tag付きの前駆体毒素を作成しその結晶化と構造解析を進めている。一方活性型毒素は大腸菌ではInclusion bodyを作るが、それを防ぐためにC末端領域にFactor Xa siteを導入し、前駆体毒素をFactor Xa切断により高純度の活性型毒素を得ることができた。しかし、結晶化には量的な問題があり、封入体の利用を検討した。封入体を変性剤で可溶化した後に、透析によりほぼ100%活性化できることが明らかとなったので、この標品による結晶化を進めている。ε毒素投与マウスの病理学的検討の結果、毒素集積の顕著な脳と腎臓において、血管周囲の浮腫ならびに神経細胞の変性と尿細管上皮細胞の変性が見られた。毒素の集積部位を明らかにするために、ポリクロナール抗体を用いて免疫組織学的解析を行ったが、明瞭な結果が得られなかった。新たに作成したモノクローナル抗体を使用したところ、明瞭な結果が得られた。毒素の集積が最も顕著な腎臓について解析を終え、肺について解析を進めている。

膜障害の分子機構をより明らかにするために、膜画分を脂質ラフト画分と非脂質ラフト画分に分け、毒素の結合性と7量体形成性を調べた。ε毒素は脂質ラフト画分に特異的に結合し、7量体を形成することが明らかとなった。これまでレセプターの分離は、脳、腎臓のデターゼント可溶画分を出発材料にしたが、この結果から、むしろ不溶性画分を出発材料とすべきであることが判明し、現在その画分を大量得て、レセプターの同定を試みている。Clostridium perfringensのε毒素(N末端にFactor Xa siteを導入し、His-tag付加したもの)をSeleno-methionine置換し、その結晶構造を解析した。Twin crystalのコンピュター解析を行ったが、構造決定には至っていない。ε毒素のHeptameric poreの形成は脂質ラフトに依存することを明らかにした。さらにラフトの脂質組成が膜孔形成に及ぼす影響について検討した。ラフト脂質の主要成分であるコレステロールの除去はヘプタマーの形成を阻害し、ガンダリオシドの合成阻害はヘプタマー形成を促進した。このことからラフト膜の脂質環境が毒素分子の集合や膜挿入に影響を与える可能性が示唆された。分子病理学的な検討を行うために、マウスに^<35>S-標識毒素を投与し、Whole body autoradiographyを行い、全身の臓器への分布を調べた。腎臓、脳、脊髄ならびに鼻粘膜に毒素の集積が見られた。最も集積の著しい腎臓の組織内分布を調べるために、免疫染色を行ったところ、糸球体・毛細血管への顕著な分布が認められ、遠位尿細管、集合管にも多量の毒素が検出された。腎臓の病理学的変化としては、糸球体の収縮と集合管上皮の軽度の変性・脱落が見られた。しかし脳の変化(血管周囲の浮腫、神経細胞変性)に比し軽微であった。腎臓における毒素蓄積の生物学的意義を明らかにするため、腎摘出マウスを用いてε毒素投与後の死亡時間を計測した。非摘出マウスに比し、死亡時間が顕著に短縮した。α毒素、ボツリヌス毒素では腎摘出は死亡時間を短縮させず、毒素の腎臓への集積は、中枢神経系に対する致死的な毒素作用を軽減するための生体防御であると結論した。Yeast two hybrid systemを用いてレセプター蛋白を構成するペプチドと考えられる遺伝子を単離し、その解析を進める一方、毒素耐性MDCK細胞を用いて、レセプターの同定と毒素作用の分子機構について解析を進めている。
高融点金属単結晶上のNiをバッファ層としたダイヤモンドのエピタキシャル成長

単結晶Wの表面制御技術の開発二次再結晶法にて得られた単結晶Wロフドからラウエ法を用いて方位選択カフトを行い(110)表面をだし、機械研磨および電界研磨を行い破砕層を除去した。その後、表面の無秩序層を除去するために必要であった高温(2300°C)熱処理の代りに、水素プラズマ処理(900°C)を行い、より低温で平坦な単結晶W表面を得る技術を開発した。メタン・水素混合プラズマによるダイヤモンド核形成制御電子サイクロトロン共鳴(ECR)によるメタン・水素混合プラズマを利用したイオン照射を行い,従来ドライプロセスでは困難であった異種基板上でのダイヤモンド核形成制御を可能とした。このイオン照射により単結晶W(110)表面にはWC(001)がエピタキシャル成長し,引きつづく照射によりダイヤモンド層が形成するのを確認した。この結果は,バッファ層としてNiよりも熱的安定性の高いWCをバッファ層としてダイヤモンドがヘラロエピタキシャル成長する可能性を示すものである。エピタキシャルNi薄膜上でのダイヤモンド粒子の部分的なエピタキシャル成長Niのエピタキシャル層を形成した表面上にダイヤモンドを形成した。表面の清浄化を水素プラズマにて行い,表面に存在するNiO層を除去した基板を使用した。ダイヤモンドの核形成密度の上昇および20%程度の粒子がC(111)11Ni(111),C<110>11Ni<110>の方位関係でエピタキシャル成長しているのが確認された。Ni表面のポランシャルが共有結合物質のエピタキシャル成長にとって有効であることが示された。しかし,Ni層が薄いとプラズマによりNiが除去されてしまう問題も指摘されている。最適なNi層の厚みの検討と核形成密度の向上が最重要課題である。
音響ルアーをもちいた森林性コウモリの社会生態の分析

コウモリは観察が困難であるため、その社会性はよくわかっていない。そこで屋久島と北海道においてコテングコウモリの社会システムを調査した。DNA分析の結果、血縁メスが群れを形成すること、およびオスはメスに比べてより分散するが、出生地域のそばにとどまる事、がわかった。彼らの音声を分析した結果、メスがねぐらを離れる際、および新しいねぐらを見つけた際に最も頻繁に社会的コールを発することが分かった。プレイバックすると、その発声頻度は増加し、他個体の音声に対して積極的に応答することがわかった。コテングコウモリはほぼ毎日ねぐらを変えており、音声コミュニケーションが群れのコヒーレンスを支えていると考えられる。