hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
微生物抗原を担持したエクソソームによる抗腫瘍免疫治療および感染予防の新戦略

そのメカニズムとして、ESAT-6を発現した腫瘍細胞が、同抗原のエピトープを提示したエクソソーム(ESAT-Ex)を分泌し、これを捕食した樹状細胞(DC)がESAT-6を「危険信号」として認識して成熟し、ESAT-6、並びに同時に捕食したTAAsを提示して、細胞傷害性T細胞(CTL)をクロスプライムする、という機序を考えた。本仮説を立証するために、培養腫瘍細胞を用いてESAT-Exを調製し、同じ細胞を移植した坦癌モデルマウスに投与した。すると顕著な腫瘍増殖抑制効果が観察され、この仮説の妥当性が認められた。同マウスでは、抗腫瘍細胞性免疫が有意に高まっていることも確認した。また、同エクソソームはESAT-6に対する細胞性免疫応答も誘導し、感染症予防・治療ワクチンとしての効果をもつことも確認した。さらに、ESAT-Exを加えて培養したDCを坦癌モデルマウスに投与すると、エクソソームの投与と同等以上の抗腫瘍効果が見られ、新たな治療戦略の可能性が示唆された。我々は、抗原性の高い微生物抗原を「人工Neoantigen」として腫瘍細胞に導入する新しい戦略を開拓した。微生物抗原として結核菌抗原タンパク、ESAT-6を使用し、その遺伝子の腫瘍細胞への導入が、マウスモデルだけでなく動物臨床研究において原発性腫瘍に対しても有効であることを確認している。しかし、その治癒のメカニズムは明確ではなかった。本研究は、ESAT-6遺伝子を導入した腫瘍細胞が分泌する、ESAT-6エピトープを提示したエクソソーム(ESAT-Ex)が抗腫瘍免疫惹起の担い手である、という仮説に基づいて行っている。数度の実験により、ESAT-Exが高い抗腫瘍効果を示すことが再現性良く確認され、エクソソームが免疫応答を媒介するという本メカニズムの仮説がほぼ明らかになった。近年DNAワクチンなどが盛んに研究され、動物対象には一部実用化されているが、遺伝子を直接生体に投与することの安全性は未だ確立していない。これまでの実験により、遺伝子を直接投与する代わりに、培養細胞由来のエクソソームの投与で同等以上の効果が得られる可能性が確立された。これは、安全で有効な新たなガン治療戦略を提示するものである。さらに、ESAT-Exを加えて培養した樹状細胞(DC)が同等の効果を示す可能性を見出した。エクソソームは新しい生物製剤であり、安全性は未だ確立していない。本手法は、エクソソームの投与をも不用とする、さらに安全で効果の高い新しい治療法の可能性を提案するものであり、その意義は非常に大きい。腫瘍細胞から放出されたエクソソームは腫瘍関連抗原(TAAs)を持ち、抗腫瘍ワクチンとして期待された。しかし、TAAsは一般に免疫原性が低く、腫瘍細胞由来エクソソーム単独では効果がなかった。一方我々は、抗原性の高い結核菌抗原、ESAT-6遺伝子を腫瘍細胞に導入し、「人工Neoantigen」として発現させることで、ESAT-6エピトープを表面に提示した「人工ネオ・エピトープ提示エクソソーム」を調製し、これらが抗腫瘍免疫を効率的に活性化することを見出し報告してきた。腫瘍細胞へのESAT-
リンパ系腫瘍の転移・増殖機構の解析

悪性リンパ腫には長年にわたり安定した経過を示すものから、早期に白血病化や全身臓器に転移す予後不良のものまで、その病態は多様である。リンパ腫の転移制御は治療成績の改善に大きく寄与すると考えられるが、その分子機構については明らかでない。リンパ系腫瘍ではインテグリンβ1が主として発現し、細胞接着に関わっているが、β1の機能調節機構は不明である。我々は細胞遊走機能を制御する蛋白として、Integrin associated molecule(IAP,CD47)に着目した。リンパ系腫瘍に発現するIAPの機能については未だ明らかではない。我々はIAPに対する機能的モノクローナル抗体の解析から、抗IAP抗体によりBリンパ系腫瘍細胞株は、polarizationという形態変化とともに遊走能が促進されることを見いだした。この遊走能の亢進に低分子G蛋白のCDC42やRaclなどのRhofamily蛋白が密接に関与していることをDominant negative遺伝子導入の系から明らかにした。さらにIAPを介するシグナルはフィブロネクチン(FN)上での遊走能にも密接に関連していることを明らかにし、IAP/CDC42・Rac1系がリンパ系腫瘍のインテグリン調節分子として機能し、細胞遊走を制御してうろことを明らかにした。リンパ系腫瘍の治療としてIAP/CDC42・Rac1系を標的とした分子標的療法への可能性が示された。悪性リンパ腫などリンパ系腫瘍の一部は早期に白血病化や骨髄をはじめとする全身臓器に転移の分子機構については明らかでない。リンパ系腫瘍ではインテグリンβ1が主として発現し、リンパ系腫瘍に発現するIAPの機能については未だ明らかではない。この遊走能の亢進に低分子G蛋白のCDC42やRac1などのRhofamily蛋白が密接に関与していることをDominant negative遺伝子導入の系から明らかにした。さらにIAPを介するシグナルはフィブロネクチン(FN)上での遊走能にも密接に関連していることを明らかにし、IAP/CDC42・Rac1系がリンパ系腫瘍の細胞遊走制御機構の1つであることを明らかにした。今後さらにCD47のリガンドを同定し、従来不明であった、リンパ系腫瘍の白血病化、転移機構を腫瘍細胞の細胞接着・細胞遊走のシグナル機構に着目した解析をすすめ、リンパ系腫瘍の治療として応用されつつある末梢血幹細胞移植への応用など新しいリンパ系造血器腫瘍の治療に応用することを目的とするものである。さらにIAPを介するシグナルはフィブロネクチン(FN)上での遊走能にも密接に関連していることを明らかにし、IAP/CDC42・Rac1系がリンパ系腫瘍のインテグリン調節分子として機能し、細胞遊走を制御してうることを明らかにした。
低ナトリウム血症補正に伴うmyelinolysisの膠質浸透圧との関連性

今年度は飢餓低Na血症猫モデル、すなわち低膠質浸透圧血症-低Na血症猫モデルの作成をまず目標とした。通常のADH分泌不適合症候群では口渇感は異常に保たれ低浸透圧にも拘わらず、飲水活動は継続する。しかし、本モデルの如く強制的ADH投与による低Na血症モデルでは口渇感が保たれないせいか飲水量が減少し、飢餓状態と合重なり実験計画の途中で死亡する成猫が存在し、最大の問題点となった。今後、適正な飢餓期間、飲水量を模索するとともに、必要に応じて自然摂取のみでなく定期的蒸留水点滴も考慮すべきと思われる。低膠質浸透圧血症-低Na血症猫モデルとして生存した2匹では、高張食塩水静脈内投与による低Na血症の急速補正を行い、脳組織内のmyelinolysisが実際生じるか否やの確認を試みた。ここでは、やはりNaの急速補正の速度を成猫の場合にどの程度にするかの基礎的検討の必要性を痛感した。とりあえず6時間の経過で20mEq/lのNa値の上昇を目標にし実行したが、myelinolysisの形成までの慢性期の観察時に、恐らく急激な高張性輸液投与に起因した腎不全を合併し、結局2匹とも1週間後の断頭を余儀なくされ、また病理学的に脳組織myelinolysisの所見は得られなかった。この、急速補正に関連した全身疾患の合併は当初の計画では考慮しておらず、高張食塩水の適正濃度の再検討が必要である。以上、今後、特にモデル作成までの基礎的検討を充分行い、当初のそれぞれの実験群をconstantに作成してゆく努力が必要と思われた。
脳におけるシンボル処理:記憶モデルPATONによる認知 推論 実行機能の学習

本研究は、脳におけるシンボル処理の構成的な研究として、記憶モデルPATONでのシンボル処理の実現を目指す。具体的には、移動ロボットのシミュレーションにおいて、連続的なセンサー信号から離散的な場所シンボルを獲得し、さらに場所シンボルを組み合わせて世界の地図を形成し、行動計画の動作を実現する。ロボットは周辺の壁までの距離を測るセンサーを持ち、連続データを得る。PATONはその連続信号を離散化して、疲労学習法で場所を表現する場所シンボルを自己組織的に形成した。さらに、場所シンボルの経時的な変化から次に行くであろう場所を予測する機能を導入し、「現在の場所-ロボットの行動-次の場所」という三項関係を獲得し、ロボットの世界の地図とする。単に入力を離散化しただけではPerceptual Aliasingが発生するので、予測された場所で期待されるセンサー入力と実際のセンサー入力がずれている場合に元いた場所の場所シンボルを複製し、地図に別の位置として埋め込むことでそれを解消する。行動計画には遠距離の目標の検出・符号化が必要なので、各位置で見える複数のランドマークまでの距離ベクトルをランドマークパターンとして各シンボルと連合する。これにより、相互に近い場所シンボルは類似のランドマークパターンを持ち、場所シンボル間もメトリックが構成できる。始点と終点から、両者の場所シンボルに連合されたランドマークパターンの平均値を求め、それにもっとも近い場所シンボルを一撃で認識することでそれらの中間点を求める。次いで、始点と中間点、中間点と終点のまた中間点を求め、さらにその中間を求める、という手順を反復することで、始点から終点までの間のパスを検出する。
グリセリンの水素化分解用金属-固体酸二元機能型触媒の開発

バイオマスを化学品へと変換する触媒やプロセスに注目が集まっている.バイオマス資源に由来するプラットフォーム分子には含酸素化合物が多く取り上げられており,かつ,1分子あたり複数個の酸素原子を含むものがほとんどである.本研究では,アルコール性水酸基に存在するC-0結合を切断し,それに水素原子を付加させる水素化分解反応に着目し,ここではグリセリンの水素化分解触媒の開発を行った.これは,バイオマスのエネルギー利用法の一つに,植物油からのバイオディーゼル製造があり,このプロセスにおいて,多量のグリセリンが副生し,その用途拡大に貢献することを目的としている.本研究では、陽イオン交換樹脂と金属触媒を組み合わせて用いることにより従来よりマイルドな条件で、より選択的に水素化分解反応を進行させる触媒プロセスの開発を目指した。市販のRu/Cを用いてきたが、本研究では、炭素担体の最適化、触媒調製時の処理条件などを検討することにより市販の触媒と比較して高活性なRu/C触媒の開発に成功した。さらに、陽イオン交換樹脂として用いたAmberlystは、通常120°C程度が使用最高温度であるが、これに対して新しく開発された高耐熱性を持ったAmberlystを触媒として用い、180°C程度の温度で高い収率で1,2-プロパンジオールを与えることを明らかにした。また、生成物である1,2-プロパンジオール及び1,3-プロパンジオール、エチレングリコール、1-プロパノール、2-プロパノールなどの反応性試験も行い、生成物分布や反応機構に関する考察も行った。グリセリンは、植物油からのバイオディーゼル製造の主たる副生成物であると同時にバイオマスリファイナリーのビルディングロックのひとつとして位置づけられており、再生可能なケミカルズとして注目を集めている。そのため、グリセリンの変換反応がさまざま検討されている中で、本研究は水素化分解によるプロパンジオールの合成反応用の触媒開発を行った。ここでは特に、金属触媒と固体酸触媒を組み合わせた二元機能型触媒について検討し、これまで報告されている触媒と比較してより低い反応温度で高い活性・選択性を示す触媒を見出した。さまざまな金属触媒と固体酸触媒の中で特に、Ru/Cと陽イオン交換樹脂であるアンバーリストの組み合わせが特に顕著な性能を示すことを明らかにし、特に興味深いことに、Ru/Cおよびアンバーリストが単独で示す触媒活性よりきわめて高い性能を示すことも見出した。反応機構に関する実験結果より、アンバーリストの酸点によりグリセリンがアセトールへと脱水され、金属触媒上でアセトールが水素化され1,2-プロパンジオールを選択的に与えていることを明らかにした。さらに、Ru/Cのおける炭素の種類を検討し、表面含酸素官能基が少なく、グラファイト性の高い担体のほうがより選択的に1,2-プロパンジオールを与えることも見出した。特に、金属触媒のキャラクタリゼーションの結果、Ru金属微粒子径の小さな触媒ほど、水素化分解反応選択性が高く、C-C結合切断反応であるデグラデーション反応に対する選択性が低くなることも明らかにした。
イソニトリル架橋型多核高分子錯体の合成と物性

本研究目的は、混合原子価状態が興味深い固体物性の発現に重要な役割を果しているシアナイド架橋多核金属錯体高分子を対象に、機能性イソニトリル配位子の置換による誘導化を計り、その電子状態を反映した電気的・磁気的物性を制御することを目的とする。これまでに、本研究者らは、複数の刺激応答単位を合わせ持つMulti-mode Chemical Transducerの考え方をフォトクロミズムとエレクトロクロミズムを対象にしたアゾ・キノン分子を合成して実証した。ここでは、このような分子機能の多機能化の考え方を機能単位集団系の複雑な相互作用によって発現される電導性・磁性などの固体物性への展開を計るため、合成化学的な誘導化を手法に多核高分子錯体の物性制御を行う。その対象として、架橋シアノ配位子により構成された混合原子価状態の多核金属錯体高分子が適当である。プルシアンブルー、一次元白金錯体、軸結合型フタロシアニン錯体に代表される多核金属錯体高分子は、共役系配位子を介した強相関電子系を生成し、興味深い電導性・磁性や特異な光電気化学機能を発現することが知られている。これら多核シアナイド金属錯体高分子の架橋配位子を、合成化学的に誘導化が容易なイソニトリル化合物によって置換し、金属間の距離、配向、共役の程度を任意に制御することは、高分子ナノ組織体である多核金属錯体の混合原子価状態の工学を可能にすると考えられる。本研究では、スピン集団系の相転移として分子性磁性の制御をめざしてプルシアンブルー類似体を主に金属置換によって誘導化を計り、電気化学的磁気特性制御や光制御に成功した。さらに、ポルフィリン-TCNE高分子の低次元磁性材料の大きな結晶磁気異方性を明らかにした。
明治期の技芸技術(工芸)活用による産業創生-京都七宝に見る産業クラスターの萌芽

明治期の京都で興隆するも地場産業としての継続が困難となり衰退した京都七宝に着目し、技芸(工芸)技術活用による産業創生の過程に周辺産業の連鎖的な興隆を促す産業クラスターの萌芽の諸相を解明する。諸分野の専門家と交流し、並河家文書の翻刻や七宝釉薬の科学分析調査を実施し、更に詳細に見る事により、京都七宝の独創性の要素が抽出できると確信を得、日本の七宝研究に近代工芸産業史としての新たな眼差しと知見を加えた。技芸(工芸)技術の近代化に注目し、手仕事によるものづくりが新技術の導入や産地の生産体制構造の再編に伴い、人と技術と知識との関わりにより地場産業として創成される過程を解明する事を目的とし、明治期の京都七宝とその求心力となった七宝家・並河靖之(18451927)の営んだ並河七宝に着目する。本年度は主に研究会等を通じて各研究者達との意見及び情報の交換を行い、近代七宝及び京都七宝に関する考察を進めた。日本産業技術学会では七宝釉薬技法に関する発表を行った。(近代技芸技術研究会、近代国際陶磁研究会、日本産業技術史学会ほか)文献資料、古写真、七宝製作に関わる資料等の網羅的な収集を行った。『創業130周年特別展七宝今昔物語-安藤七宝コレクションより-』(東京都)、『越前・有田・七宝奇跡の三大コレクション展』(福井県)などの展覧会により資料及び情報収集の貴重な機会となった。収集した資料は究代表者が開催する近代技芸技術研究会にて整理し、並河靖之七宝記念館所蔵の『ビジターズブック』、『並河家賞状等貼り交屏風』などの翻刻に着手した。小鹿焼(大分県日田市)と会津塗(福島県会津若松市)を視察した。近世から現在まで独自の営みを続ける小鹿焼の里並びに展覧会『小鹿焼と小和田焼』(福岡県立美術館)と、近世からの技術を活用し新規事業を興した会津塗の企業並びに展覧会『漆のチカラ-漆文化の歴史と漆表現の現在』(福島県立博物館)の対照的な産地を通して、京都七宝を検証する新たな着眼を得た。京都七宝は、明治維新後の低迷する京都で興隆し、瞬く間に日本の重要な輸出産業となる。伝統技術の近代化は殖産興業の一端を担い、後のものづくりの概念に様々な問題を残すが、衰退する国内の技芸を活性化させた。殊に七宝業は国際的にも競争力のある産業と成長し、そこには産業クラスター萌芽と現在に息づく叡智が秘められていると考えている。技芸(工芸)技術の近代化に注目し、手仕事によるものづくりが新技術の導入や産地の生産体制構造の再編に伴い人と技術と知識との関わりにより地場産業として創成される過程を解明するため、明治期の京都で興隆し、瞬く間に日本の重要な輸出産業となった京都七宝の業に着目する。伝統技術の近代化は殖産興業の一端を担い、後のものづくりの概念に様々な問題を残すが、窯業のやきものや七宝は国際的にも競争力のある産業と成長する過程には産業クラスターの萌芽があったと考える。近代七宝及び京都七宝に関わる文献資料、古写真や製作に関わる下図を含めた資料等の収集と調査、整理及び京都七宝の復元的考察を可能とするための基礎データのリスト化や近代技芸技術研究会の開催、他分野の研究会への参加を行い、各専門家を交えて収集した資料の活用や検証も継続した。七宝技法の解明を目的に並河七宝の自然科学的分析調査で収集したデータや資料の検証により、明治期の他の七宝についても早急に調査を行う必要性を実感し、本年度は各地の七宝を対象とした科学分析調査に重点を置き、主に無線七宝の技法の涛川惣助と尾張七宝の林小傳治の調査を行った。従来の蛍光X線による分析の他、測色計、光学顕微鏡による調査も加えた。また、京都七宝の産業形成を検証する上で、近代庭園研究会(通称植治研究会)、日本庭園学会等の研究活動を通じて、七宝をはじめ技芸(工芸)を主体とした生業が、近代数寄者や文化人、芸術家、政治家、経済人達の交流の要素が不可欠であるという考えに至り、資料収集の範囲の分野を拡げ検証を行ってきた研究の一端を明治期の七宝製作の環境をみる視点として、論文、学会にて発表を行った。一方で七宝製作が近世ではどのような製作形態の中で行われていたのかに着目し、近代七宝の成立する過程を考察する際の手掛かりとするため資料の収集と調査を行うため、各地に調査を行った。明治期の京都で興隆し生長を遂げるも、世界情勢や需要の変化などにより地場産業としての継続が困難となり衰退した明治期の京都七宝に着目し、手仕事によるものづくりが人と技術と知識の関わりにより地場産業として創成される過程を解明する。

京都七宝の中心的な担い手は、明治29年(1896)に帝室技芸員となった七宝家・並河靖之[弘化2年・1863昭和2年・1927]である。維新以降に起業し並河七宝工場を営み、国内外の博覧会にて数々の名声を博し、国際的にも高い評価を得た。本研究では、従来の七宝研究では行われていない様々な分野とも交流し、並河靖之の七宝業を通して、技芸(工芸)技術の近代化の実情を検証し、改めて明治期の七宝業を考察する。本年度は、これまで行ってきた研究の総括を目指し、研究会にて検証と考察を重ねた。七宝釉薬の科学分析調査については文化財科学会及び文化財保存修復学会、明治期の七宝の製作環境に関る調査については日本庭園学会にて発表を行った。研究成果は『明治期の技芸(工芸)技術活用による産業創成ー京都七宝にみる産業クラスターの萌芽』にて、並河家文書の翻刻、七宝釉薬に関する調査などについて現段階での所見をとりまとめ報告書とした。明治期の京都七宝は、実質的には幕末から近代にかけて興った尾張七宝の成功に倣い、確固たる七宝の生産基盤を持たない維新以後の京都で開花したものであり、並河靖之の七宝業への着手も変革期において生きる糧を得るための手段であった。しかし、こうした京都七宝の成立の過程は、新たな生業の興隆が様々な周辺産業の興隆へと連鎖する産業クラスターの萌芽といえ、その過程を詳細にみる事により、明治期の京都七宝の独創性を見出すことできると確信を得た。京都七宝が人と技術と知識の関わりを通じ、時代の新産業として成立した過程を明らかにし、明治期の日本のものづくりに近代工芸産業史としての眼差しを向ける。京都七宝の求心力となった並河靖之が営んだ並河七宝が操業した明治6年から大正12年のほぼ50年間の活動で行われた製作方法を解明する事により、他の生産地や製造所とは異なる京都七宝の特性といえる製作の方法や技術が明らかにされると考える。現況では製造に関る工程の一部については明らかになりつつあるが、全てが明らかになっているわけではない。その上で、京都七宝を支えた各工程の技術がどの様に形成されていったのかを、今一歩進めて見て行く必要があると考えている。24年度が最終年度であるため、記入しない。これまでの研究活動で収集し検証をおこなってきた資料を通じて、明治期の京都七宝の製造方法及び製作環境の復元的な考察を行っていきたい。また、自然科学的析調査で集積してきたデータを基に明治期の日本の七宝業の特性を、七宝釉薬の特性によって検証していく研究も行っていきたいと考えている。しかし、これらの自然科学的分析調査で得られたデータを検証する際には、分析で得られた結果を他のガラスや陶磁器など他の分野で行われている先行研究や文献史料などど共に行っていく必要があると考える。本研究を通じて、七宝研究への興味がより一層開かれ、研究のすそ野が広がっていく事を切実に願っている。
原形質流動のモータータンパク質・ミオシン分子の解析

ユリ花粉管から単離、精製した170-kDa重鎖からなるミオシン(170-kDaミオシン)の活性(F-アクチンによって活性化されるATPase活性とin vitroでF-アクチンを滑走させる運動活性)は、μMオーダーのカルシウムイオンによって阻害される。この阻害機構を170-kDaミオシンの軽鎖サブユニットの同定も含めて詳しく解析した。カルシウムイオンによる170-kDaミオシンの運動活性阻害にATPは必要ではないことから、ミオシンがリン酸化されることにより阻害が起こっているのではないと考えられた。また、^<45>Caを用いたゲルオーバーレイ法の結果から、カルシウムイオンは170-kda重鎖に直接結合しなかった。ホウレンソウのカルモジュリン(CaM)に対する抗体を使ったイムノブロットと免疫沈降実験の結果から、170-kDa重鎖にCaMが結合していることがわかった。この結合しているCaMは10^<-5>M以上のカルシウムイオンが存在すると170-kDa重鎖から解離した。またCaMはニトロセルロース膜上に固定された170-kDa重鎖に、カルシウムイオン濃度が低いと結合した。以上の結果から、ユリ花粉管170-kDaミオシンの軽鎖サブユニットの一つはCaMであり、カルシウムイオン濃度が高くなると170-kDa重鎖から解離すること、またCaMを介して170-kDaミオシンの活性がカルシウムイオンによって制御されていることが明らかになった。高等植物からカルシウムイオン感受性を保持したミオシンを単離して、その機構を分子レベルで解明したのは本研究が初めてである。現在カルシウムイオンが軽鎖サブユニットであるCaMに結合しただけで170-kDaミオシンの活性が阻害されるのか、あるいはCaMがカルシウムイオンによって170-kDa重鎖から解離することにより活性が阻害されるのかを解析中である。
単層カーボンナノチューブ薄膜を使用した高性能リチウムイオンキャパシタ正極の開発

カルボキシル基を持つ高結晶性単層カーボンナノチューブ薄膜を正極に用いたリチウムイオンキャパシタの特性を調べた。キャパシタの容量は高レートでの低下が少なく、過充電では静電容量の低下、内部抵抗の上昇を抑えられた。単層カーボンナノチューブの静電容量が大きくなれば、高性能なリチウムイオンキャパシタを作製できる。一方で、過放電ではリチウムイオンキャパシタの特性が低下する。今後は過放電時の単層カーボンナノチューブ電極で起きている現象を明らかにする。アミノ化単層カーボンナノチューブ電極の水系電解質電気二重層キャパシタ特性がカルボキシル化単層カーボンナノチューブ電極のものより優れていることを明らかにした。リチウムイオンキャパシタ(lithium ion capacitors: LICs)は電気二重層キャパシタ(electric double layeredcapacitors: EDLCs)の原理を使いながら、負極材料としてLiイオン吸蔵させたグラファイトを使い、エネルギー密度を向上させたキャパシタである。正極と負極とで充放電の原理が異なり、Liイオン二次電池の負極とEDLCsの正極を組み合わせた構造を持っている。特徴は、1.セル電圧と負極の静電容量が増加するため、従来のEDLCsと比較してエネルギー密度で優れること、2.従来のキャパシタの電圧は2.5Vから3Vだが、Liイオンをあらかじめ負極にドープすることによって4Vまで上昇する、3.セル内のエネルギーは電圧の2乗に比例するため、この電圧上昇分により、エネルギーが大きく向上、4.Liをプレドープされた負極は、EDLCsでの活性炭と比べて数十倍程度の静電容量を保有する、など挙げられる。しかし、現状のLICsは正極として活性炭を使用しているため、高電流放電時では出力特性が悪く、Liイオン二次電池と変わらない。そこで、電力貯蓄、電気自動車に適応できる大容量・高出力・長寿命化の電池開発を目指し、本研究では、化学修飾表面を持つ高結晶性単層カーボンナノチューブ薄膜を正極に用いた高容量・高出力・高動作電圧・長寿命の高性能リチウムイオンキャパシタの開発を目的とする。平成23年度は、高結晶性SWCNTのアミン化とそのキャラクタリーゼーションを行った。高結晶性SWCNTsはアーク放電法により合成・精製し、真空中1200°Cで3時間熱処理して高結晶化した。アミン基は高結晶性SWCNTsをフッ素化した後、エチレンジアミンを窒素雰囲気下で70°Cの還流で行った。アミン化SWCNTsは吸引ろ過により薄膜化し、膜厚はSWCNTの質量で調整した。得られた試料は、表面形状評価、チューブ表面構造評価、薄膜強度、電気導電率、比表面積、かさ密度、化学修飾度を測定し、材料評価した。化学修飾度は、不活性ガス中におけるサンプルの熱処理により、減少した分をSWCNTsの炭素のみの質量百分率で規格化し、同時に熱分解される官能基を質量分析し、官能基の定性測定を行った。これまでに、リチウムイオンキャパシタの単層カーボンナノチューブ(SWCNT)正極にそれぞれの放電電圧1.6、1.8、2.2 Vを印加したセルの静電容量はいずれも0.3 Fであり、時間に対する静電容量変化、抵抗変化が見られないことを明らかにした。一方、比較物質である活性炭電極(高容量かつ官能基量大である活性炭1、低容量かつ官能基量小である活性炭2)では、時間に対する静電容量の低下および抵抗の上昇を確認した。本年度はさらに詳しく電極構造評価を行った。すべての耐放電電圧において球状の析出物を確認した。各サンプルにおいて、放電電圧が下がるとともに、堆積物量は増加し、堆積物も大きくなった。またその析出量はSWCNT<活性炭≒1活性炭2の順番で、SWCNT電極が最も少なく、活性炭2では活性炭1と比較して、小さい球状のものであることがわかった。XRDを測定するとフッ化リチウムと同定されるプロファイルが得られた。TEM-EELSでは、析出物質からLi、C、O、Fが検出され、この堆積物が電子線に非常に弱いこともわかった。以上から、析出物質は電解質が分解して生成されたフッ化リチウムを含めた不導体性物質と考えられる。放電中での熱が電解質を分解し、活物質間に不導体を形成したため、静電容量の低下、高抵抗を生じたものと考えられる。さらに、リチウムイオンキャパシタの単セルに電圧を3.8、4.0Vを印加した充電電圧評価も行い、各電圧で60°C、500時間での負荷特性を調べた。3.8V充電では、SWCNTの静電容量は約2.02.5 Fであり、時間に対する静電容量、抵抗の変化も大きくないが、4.0 Vにおいては静電容量(0.51.0 F)の低下、抵抗の上昇を確認した。

一方、活性炭1、活性炭2では、時間に対する静電容量変化、抵抗変化はほとんど見られなかった。この原因は明らかではないが、過充電側での耐電圧向上には、高結晶性以外の因子が寄与している可能性がある。Liをプレドープしたグラファイトを銅薄に接着させた負極、高結晶性カルボキシル基修飾単層カーボンナノチューブ(single-walled carbon nanotube: SWCNT)薄膜を銅薄に接着させた正極、セパレータ、有機系電解質(LiPF6/PC)、Alラミネートフィルムで構成したリチウムイオンキャパシタを作製した。充放電特性は定電流放電法で測定し、静電容量は放電時間から算出、内部抵抗はIRドロップから算出した。高温電圧負荷試験はセルを恒温槽60°Cに保ち、放電電圧をそれぞれ2.0、1.8、1.6 Vの過放電電圧まで印加し、試験時間500時間にて評価した。試験後、グローブボックス内でセルを解体して正極を取り出し、溶媒でよく洗浄した後に、表面形状評価、チューブ表面構造評価、Liイオンの局所構造状態評価により、正極表面の評価を行った。それぞれの放電電圧1.6、1.8、2.0 VにおけるSWCNT電極の静電容量はいずれも0.3 Fであり、時間に対する静電容量変化、抵抗変化は見られなかった。一方、参照資料である活性炭電極は2.0 →1.6 Vに変化させると、徐々に静電容量が発現しなくなり、抵抗値も増加していた。試験後の電極の構造を評価した結果、活性炭電極には200 nm数μmの球状物質が析出しており、この物質がLiFであることがわかった。一方、SWCNT電極にはLiFはほとんど観察されなかった。この結果から、活性炭電極では過剰な放電電圧(1.6 V)において、電解質が分解・変質し、LiFが生成されるが、SWCNT電極では過酷な放電電圧でも電解質が分解されないことがわかった。LiFは絶縁体であるため、電子は流れない。よって、LiFの生成により、電極内の抵抗は過剰に上昇すると考えられる。現段階では、電解質の分解・変質は活性炭の内部抵抗の負荷による局所的な熱が原因と考えている。東日本大震災による既存の装置・実験設備が壊れ、研究できる環境を整えるのに時間がかかったため。25年度が最終年度であるため、記入しない。東日本大震災による既存の装置・実験設備が壊れ、研究できる環境を整えるのに時間がかかっているため。単セルLICsにおける充放電特性、高温電圧負荷試験、および正極の表面状態のキャラクタリーゼーションLICsの単セルは、銅薄膜にLiをあらかじめドープしたグラファイトを接着させた負極(縦60mm×横25mm)と、銅薄膜に高結晶性化学修飾SWCNT薄膜を接着させた正極(縦60mm×横25mm)、セパレータ、有機系電解質(LiPF6/PC)、Alラミネートフィルムで構成されている(作製はグローブボックスで行う)。充放電特性は定電流放電法とCV法の両方で測定する。容量は放電時間より算出し、内部抵抗はIRドロップで算出する。高温電圧負荷試験は、セルを恒温槽60°Cに保ち、電圧を1.64.4Vまで印加して評価する。試験後の正極の表面は、グローブボックス内でLICセルを解体し、正極を取り出し、溶媒でよく洗浄する。
量子可積分系の相関関数の厳密な解析と強相関電子系および量子スピン系への数値的応用

一次元リング上でデルタ関数型で相互作用するボソン系はリープ・リニガー模型と呼ばれ、ベーテ仮設法により厳密に解くことができる。一方、ボソン場演算子が満たす運動方程式に於いて、古典極限をとると非線形シュレディンガー方程式が得られ、古典ソリトン解を持つことは古くから知られていた。ところが、この古典ソリトン解が元々の量子場理論に於いてどう対応するのかは未解決の難問であった。この系に於いて、古典ソリトンに対応する量子局在状態をベーテ状態の重ね合わせによって構成することに初めて成功した。そして、その厳密なダイナミクスを計算し、孤立量子多体系の緩和ダイナミクス、および再帰現象を観測した。さらに、振幅だけでなく位相もまた古典ソリトンと一致していることを明らかにした。また、再帰時間のシステムサイズ依存性を詳しく調べ、ベキ的に増大することを明らかにした。一次元ボース気体の凝縮率を、代数的ベーテ仮設の手法によって厳密に数値評価することに成功した。そして、その有限サイズスケーリングを明らかにした。TASEPと呼ばれる一次元排他的確率過程に於いて、形状因子展開と代数的ベーテ仮説の行列式公式を用いてそのダイナミクスを厳密に計算した。そして、その長時間における漸近解析を行った。直流電流により誘起されるナノ狭窄磁壁中の磁化のダイナミクスを数値シミュレーションによって解析した。また、磁気記録素子としての熱特性をモンテカルロシミュレーションにより調べた。古典ソリトン解に対応する量子状態を構成することは非常に困難と考えていたが、成功したため。振幅だけでなく位相まで含めて完璧な一致を示すことに成功した。また、一次元ボース気体の凝縮率の有限サイズスケーリングを見出したため。昨年度は、スピン-1/2ハイゼンベルク模型の有限温度相関関数を厳密に計算することに成功した。続けて、絶対零度2点相関関数の漸近振幅を厳密に導出することを目指す。リヨングループによって有限磁場下での漸近振幅が得られているが、これを零磁場の場合に拡張し、ルキャノフによる積分表示を数学的に厳密に導出したい。具体的には、2スピノン励起をストリング束縛状態に読みかえることによって、零磁場への拡張が可能になるのではないかと目論んでいる。一次元量子可積分系の基礎的研究を行った。まず、可積分高次スピンXXZ鎖の相関関数を表す多重積分の具体的実行を行った。スピン1の場合に一点関数の計算をすることに成功した。それから、ハイゼンベルクXXZ鎖のベーテ方程式におけるストリング解の数値解法を開発した。従来はストリング仮説を仮定してベーテ根を求める議論が多かったが、ストリング仮説からのずれを正しく求める方法を開発した。この方法を用いて、可積分高次スピンXXZ鎖の基底状態のベーテ根の複素平面上における分布を求めた。さらに、厳密対角化を用いて一点相関関数を計算し、多重積分を実行した結果と比較して両者が一致すること確かめた。さらに、スピン-1/2 XXZ鎖の有限温度相関関数を、短距離の場合に具体的に計算した。また、低温展開、有限サイズ補正も行った。ベーテ方程式の数値解析技術を用いて、動的相関関数の数値計算も行った。まず、ハイゼンベルクXXZ鎖の動的スピン構造因子を形状因子展開法を用いて計算し、Haldane-Shastry模型との比較を行った。形状因子展開を行う際、ストリング解からの寄与も取り込むことにより、高エネルギー領域に強いスペクトル強度があることを見出した。それから、回転する1次元冷却原子気体のスペクトル関数を、ベーテ仮設による形状因子展開法を用いて計算した。そして、Lieb-Liniger模型のYrast励起エネルギーの有限サイズ補正に対する解析的な表式を、ベーテ仮設による数値計算で確認した。最後に、ナノ狭窄磁壁におけるマイクロ波発振の、相対磁化角度依存性について調べた。可積分スピン1XXZ鎖の一点関数を表す多重積分を解析的に実行した。さらに、対応するハミルトニアンの厳密対角化を行うことにより、得られた解析的な表式を数値的に確かめた。マッシブ領域におけるベーテ方程式のストリング解の数値解法を開発し、基底状態のベーテ根を厳密に計算した。また、スピン-1/2ハイゼンベルク模型の2点相関関数の厳密計算の結果を、有限温度および有限サイズの場合に拡張することに成功した。一方、ボソン場演算子が満たす運動方程式に於いて、古典極限をとると非線形シュレディンガー方程式が得られ、古典ソリトン解を持つことは古くから知られている。この系に於いて、古典ソリトンに対応する量子局在状態をベーテ状態の重ね合わせによって構成することに成功した。

一次元リング上でデルタ関数型で相互作用するボソン系はリープ・リニガー模型と呼ばれ、ベーテ仮設法により厳密に解くことができる。一方、ボソン場演算子が満たす運動方程式に於いて、古典極限をとると非線形シュレディンガー方程式が得られ、古典ソリトン解を持つことは古くから知られていた。ところが、この古典ソリトン解が元々の量子場理論に於いてどう対応するのかは未解決の難問であった。この系に於いて、古典ソリトンに対応する量子局在状態をベーテ状態の重ね合わせによって構成することに初めて成功した。そして、その厳密なダイナミクスを計算し、孤立量子多体系の緩和ダイナミクス、および再帰現象を観測した。さらに、振幅だけでなく位相もまた古典ソリトンと一致していることを明らかにした。また、再帰時間のシステムサイズ依存性を詳しく調べ、ベキ的に増大することを明らかにした。一次元ボース気体の凝縮率を、代数的ベーテ仮設の手法によって厳密に数値評価することに成功した。そして、その有限サイズスケーリングを明らかにした。TASEPと呼ばれる一次元排他的確率過程に於いて、形状因子展開と代数的ベーテ仮説の行列式公式を用いてそのダイナミクスを厳密に計算した。そして、その長時間における漸近解析を行った。直流電流により誘起されるナノ狭窄磁壁中の磁化のダイナミクスを数値シミュレーションによって解析した。また、磁気記録素子としての熱特性をモンテカルロシミュレーションにより調べた。古典ソリトン解に対応する量子状態を構成することは非常に困難と考えていたが、成功したため。振幅だけでなく位相まで含めて完璧な一致を示すことに成功した。また、一次元ボース気体の凝縮率の有限サイズスケーリングを見出したため。今年度は、スピン-1/2ハイゼンベルク模型の有限温度相関関数を厳密に計算することに成功した。続けて、絶対零度2点相関関数の漸近振幅を厳密に導出することを目指す。リヨングループによって有限磁場下での漸近振幅が得られているが、これを零磁場の場合に拡張し、ルキヤノフによる積分表示と比較する。昨年度は、スピン-1/2ハイゼンベルク模型の有限温度相関関数を厳密に計算することに成功した。リヨングループによって有限磁場下での漸近振幅が得られているが、これを零磁場の場合に拡張し、ルキャノフによる積分表示を数学的に厳密に導出したい。具体的には、2スピノン励起をストリング束縛状態に読みかえることによって、零磁場への拡張が可能になるのではないかと目論んでいる。
線維芽細胞増殖因子・生体吸収性ポリマー複合体の局所投与による大動脈瘤治療

bFGF至適量を検討するため,bFGF量1,10,100μgと,非治療群,GSS単独治療群で効果を検討した。ラットAAAモデル作成後にGSSを腹部大動脈の前面におき,7日後の効果を検討した。GSS単独群,bFGF1μg群,10μg群では非治療群と比較して大動脈径拡大が有意に抑制されていた。一方,bFGF量が10,100μgと増加するにつれて大動脈の破裂が増加した。組織学的には,bFGF含有群で中膜平滑筋細胞が有意に多かった。大動脈瘤進展の抑制には低用量bFGFが最も適しており,高用量bFGFは大動脈壁破壊を助長している可能性が示唆された。また,ヒト大動脈瘤では見られない壊死性変化を広範に認めたため,より緩徐に進展する大動脈瘤モデルを作成し、長期の治療効果を検討するため,効果判定を14日後に行った。bFGFの含有量の再設定を行い,bFGFの含有量を100ngに設定した。14日目の大動脈径はGSS群ならびにbFGF+GSS群において,非治療群と比較して大動脈径の拡大が有意に抑制されていた。組織学的にはbFGF+GSS群において最も弾性線維,中膜平滑筋細胞数が保たれていた。GSS単独群においても,病理学組織学的所見に改善傾向を認めたため,内因性のTGF-b,bFGFの免疫染色を行ったところ,GSS群とbFGF+GSS群両者で陽性細胞を多く認めた。RNA発現の検討では,bFGF+GSS群におけるMMP-9のRNA発現が,他の2群と比較して有意に低下していた。さらに,エラスターゼを75分注入したモデルにおいて治療効果を検討したところ,非治療群では50%に大動脈の破裂を認めたのに対して,bFGF+GSS群では破裂率は22%であった。以上より,低用量のbFGFだけでなくGSSもラットAAAの進展を抑制効果があることが明らかとなった。GSSは分解される過程で内因性の成長因子の産生を誘導し,これが大動脈瘤の進展を抑制する1つの要因であることが示唆された。また,bFGFは平滑筋細胞の増殖を促進し,さらにMMP-9のRNA発現を抑制することによって,弾性線維の破壊を抑え,破裂を抑制している可能性が示唆された。bFGF至適量を検討するため,bFGF量1,10,100μgと,非治療群,GSS単独治療群で治療効果を検討した(実験1)。GSS単独治療群,bFGF1μg群,10μg群では非治療群と比較して大動脈径拡大が有意に抑制されていた。

大動脈瘤進展の抑制には低用量bFGFが最も適しており,逆に高用量bFGFは大動脈壁破壊を助長している可能性が示唆された。また,ヒト大動脈瘤の組織では見られない壊死性変化を広範に認めたため,より緩徐に進展する大動脈瘤モデルを作成した。長期の治療効果を検討するため,効果判定を14日後に行った。この条件にてbFGFの含有量の再設定を行い(実験2),bFGFの含有量を100ngに設定した。非治療群,GSS治療群,bFGF100ng含有GSS(bFGF+GSS)治療群の3群において14日間の治療を行った(実験3)。14日目の大動脈径はGSS治療群ならびにbFGF+GSS治療群において,非治療群と比較して大動脈径の拡大が有意に抑制されていた。組織学的にはbFGF+GSS治療群において最も弾性線維,中膜平滑筋細胞数が保たれていた。GSS単独治療群においても,組織像の改善を認めた。GSS単独でもラットAAA進展の抑制効果を示すことが明らかとなった。18年度までの結果を踏まえて,非治療群,GSS治療群,bFGF 100 ng含有GSS (bFGF+GSS)治療群の3群において14日間の治療を行った。病理組織学的所見ではbFGF+GSS治療群において最も弾性線維,中膜平滑筋細胞数が保たれていた。GSS単独治療群においても,病理学組織学的所見に改善傾向を認めたため,内因性のTGF-b,bFGFの免疫染色を行ったところ,GSS治療群とbFGF+GSS治療群両者で陽性細胞を多く認めた。また,RNA発現の検討では,bFGF+GSS治療群におけるMMP-9のRNA発現が,他の2群と比較して有意に低下していた。さらに,エラスターゼを75分注入したモデルにおいて治療効果を検討したところ,非治療群では50%に大動脈の破裂を認めたのに対して,bFGF+GSS治療群では破裂率は22%と半減していた。以上の研究より,低用量のbFGFだけでなくGSSそのものもラットAAAの進展を抑制する効果を持っていることが明らかとなった。GSSは分解される過程で内因性の成長因子の産生を誘導し,これが大動脈瘤の進展を抑制する1つの要因であることが示唆された。また,bFGFは平滑筋細胞の増殖を促進し,さらにMMP-9のRNA発現を抑制することによって,弾性線維の破壊を抑えていた可能性があり,これらにより破裂を抑制している可能性が示唆された。
3次元有限要素法解析に基づく南関東地方のテクトニクスに関する研究

伊豆半島を含むフィリピン海プレート北端部の現在のテクトニックな応力場は、フィリピン海プレートの相模・駿河トラフからの陸側プレート下への沈み込み、及び、伊豆半島付け根部分での陸側プレートへの衝突というプレート間相互作用に強く依存している。そこで、当該地区での海・陸プレート間相互作用とに媒質構造の3次元幾何学的不均質性とを考慮した有限要素モデルを構築し、弾性体変形に関する3次元有限要素法数値シミュレーション実験を通して、この地域における応力場のメカニズムについて検討を試みた。プレート相互作用としては、(1)フィリピン海プレートの陸側プレートに対する定常的沈み込み運動と(2)海・陸プレート境界面での断層的滑り運動とを考えた。又、海・陸プレート境界面の3次元的幾何学は、微小地震の震源分布等から推定されているフィリピン海プレート上面の等深度線分布を考慮して決められた。18世紀初頭に2つの巨大地震(1703年元禄地震と1707年宝永地震)が相模トラフ、駿河・南海トラフ沿いに発生していることに注目し、これらの地震発生後の当核地域の応力場を基準となる"初期応力場"とし、その後のプレート相互作用により生成された応力場を現在のテクトニックな応力場と見なした。その結果、(1)陸側プレートに対してN30°Wの方向に4cm/yrの速さで進行するフィリピン海プレートの定常的沈み込み運動を想定し、(2)駿河トラフ及び相模トラフに沿う海・陸プレート境界面の深さ30km以浅の各部分に1854年安政東海地震と1923年関東地震による「地震断層滑り」や境界面の30km以深の部分に「断層的滑り」を想定し、一方、伊豆半島北西部の仮想プレート境界面には衝突作用を考慮した「仮想的断層滑り」を想定する、というフィリピン海プレート北端部域に対するテクトニクス・モデルを得た。観察されている応力場は、このモデルにより、概ね良く説明されることが確認出来た。3次元的幾何学的複雑さが想定される関東・東海地方の構造(フィリピン海プレートの相模・駿河トラフからの沈み込みと同時に伊豆半島付け根部分での衝突が考慮された構造)に対して、微小地震の震源分布図に基づき3次元有限要素法構造モデルを作成し、この地域の巨大地震の1サイクル程度の期間(約200年)に渡る地殻変動について数値シミュレーションを行ってみた。具体的には、西暦1800年の地殻の基準状態に対する西暦2000年における地殻変動は、陸側プレートに対するフィリピン海プレートの相対運動ベクトル(絶対値:4cm/yr,方向:N40°W)と1854年安政東海地震及び1923年関東地震のプレート境界断層運動や伊豆半島付け根部分でのプレート衝突運動を考慮した「弾性的変形問題」として第一近似的に評価できるという前提に立って数値シミュレーションを試みた。但し、プレート境界断層運動と衝突運動は、プレート境界の剪断弾性カップリング強度分布を与えることによりモデル化している。現在までに、3次元有限要素法モデリングと数値シミュレーションの繰り返しにより、以下の様な結論を得ることが出来た。1.フィリピン海プレート北端部域で観測されている伊豆半島付け根部分から放射状に分布する主圧縮応力場は、相模・駿河両トラフに挟まれたフィリピン海プレート部分の陸側プレートへの衝突によるものである。2.伊豆半島北部を中心に同心円状に分布する主伸張応力場は、相模・駿河両トラフから沈み込むフィリピン海プレートのベンディング効果によるものである。今後は、構造モデルをより実際的なものに改良しながら、測地学的観測データも説明できるものにしていく。又、「粘弾性的変形問題」としての扱いも試みる予定である。

伊豆半島を含むフィリピン海プレート北端部の現在のテクトニックな応力場は、フィリピン海プレートの相模・駿河トラフからの陸側プレート下への沈み込み、及び、伊豆半島付け根部分での陸側プレートへの衝突というプレート間相互作用に強く依存している。そこで、当該地域での海・陸プレート間相互作用と媒質構造の3次元幾何学的不均質性とを考慮した有限要素モデルを構築し、弾性体媒質の変形に関する3次元有限要素法数値シミュレーション実験を通して、この地域のテクトニックな応力場の再現を試みた。プレート間相互作用としては、(1)フィリピン海プレートの陸側プレートに対する定常的沈み込み運動と(2)海・陸プレート境界面での断層的滑り運動とを考えた。又、海・陸プレート境界面の3次元的幾何学は、微小地震の震源分布等から推定されているフィリピン海プレート上面の等深度線分布を考慮して決められた。18世紀初頭に2つの巨大地震(1703年元禄地震と1707年宝永地震)が相模トラフ及び駿河・南海トラフ沿いに発生したことに注目し、これらの地震発生後の当該地域の応力場を基準となる"初期応力場"とし、その後のプレート間相互作用により生成された応力場を現在のテクトニックな応力場と見なした。数値シミュレーション実験の結果、(1)陸側プレートに対してN30°Wの方向に4cm/yrの速さで進行するフィリピン海プレートの定常的沈み込み運動を想定し、(2)駿河トラフ及び相模トラフに沿う海・陸プレート境界面の深さ30km以浅の各部分に1854年安政東海地震と1923年関東地震による「地震断層滑り」や境界面の30km以深の部分に「断層的滑り」を想定し、一方、伊豆半島北西部の仮想プレート境界面には衝突作用を考慮した「仮想的断層滑り」を想定する、というフィリピン海プレート北端部地域に対する第1近似的なテクトニクス・モデルが得られた。
糸球体腎炎における補体調節蛋白の機能的解析と新しい治療法の開発

本研究の目的は、申請者が従来より追求してきた腎疾患における補体および補体調節蛋白についての研究を更に発展させ、それに基づく新たな治療法を開発することにある。13年度は、膜結合型補体調節蛋白であるDAFのノックアウトマウスに抗基底膜腎炎を惹起することにより、糸球体にある内在性のDAFの役割を調べた。DAF欠損動物では抗基底膜腎炎が重篤であり、内在性のDAFが免疫学的糸球体疾患において保護的役割を果たしていることが明らかにされた。14年度は、よりヒトの腎疾患に近い慢性もモデルを利用するため、C6欠損ラットに5/6腎摘腎不全モデルを引き起こし、このモデルではC6の欠損が腎不全進行を抑制することを示した。本モデルの糸球体病変は非免疫学的機序によるものであり、この結果は蛋白尿の中に含まれる補体成分による尿細管間質障害が、腎不全の進行に深く関わっていることを明らかにするものである。更に、新たな治療法開発の試みとして、膜結合型補体調節蛋白を遺伝子工学的に可溶型にしたものを、肝臓にアデノウイルスの系を用いて遺伝子導入することにより、流血中のリコンビナント可溶型補体調節蛋白が免疫学的糸球体腎炎を抑制することを、メサンギウム増殖性糸球体腎炎動物モデルを利用して明らかにした。従来の研究により、腎臓への直接の遺伝子導入は困難であることが分かっており、肝臓で可溶型のリコンビナント蛋白を産生させることが腎疾患に有効であることを示したことは、大変重要な知見である。また、生体に本来備わっている補体調節蛋白を治療に応用することは、その特異性や生体適合性などを勘案すると非常に理にかなった治療法であり、今後の更なる展開が期待できる。本研究の目的は、申請者が従来より追及してきた腎疾患における補体調節蛋白についての研究を更に発展させることである。当該年度ではヒトに存在する膜結合型補体調節蛋白であるDAFの機能を調べるため、ノックアウトマウスを使った解析を行なった。まず、マウス糸球体を単離しウサギに免疫して抗糸球体基底膜抗体を作成し、マウスの抗糸球体基底膜抗体腎炎の作成とその条件の最適化を行なった。更に、腎炎の条件設定施行後、DAFのノックアウトマウスとワイルドタイプマウスに実験腎炎を惹起し、その病態を比較した。マウスの腎炎には補体依存性の段階と補体非依存性の段階があり、炎症が重篤になると補体依存性が低下するため、条件としてsubnephritogenicな条件を設定した。この条件下においては比較対照のワイルドタイプのマウスでは腎炎は惹起されなかったが、DAFのノックアウトマウスでは糸球体における補体の活性化とともに、糸球体内血栓形成と蛋白尿を伴う腎炎の発症が認められた。免疫染色、および血中抗ウサギIgG抗体のELISAによる測定などから、本腎炎におけるautologous phaseのおよび血中抗ウサギIgG抗体生成および沈着には差がなく、ノックアウト群における疾患発症は純粋に補体の活性化の亢進によることが示された。この結果、膜結合型補体調節蛋白DAFの腎疾患における保護的役割が明らかにされた。更に、蛋白尿中に含まれる補体による尿細管間質障害を調べるため、補体成分欠損ラットに蛋白尿を呈する慢性腎不全モデルである5/6腎摘を作成し、解析中である。補体成分欠損ラットでは、尿細管間質障害が軽快する傾向が認められており、この結果と併せ、腎疾患の発症、進展に、補体の活性化と補対調節蛋白による抑制が重要であることが判明している。本研究の目的は、申請者が従来より追求してきた腎疾患における補体および補体調節蛋白についての研究を更に発展させ、それに基づく新たな治療法を開発することにあった。

今年度は、よりヒトの慢性腎疾患に近いモデルを利用するため、C6欠損ラットに5/6腎摘腎不全モデルを引き起こし、このモデルではC6の欠損が腎不全進行を抑制することを示した。両群間では血圧および蛋白尿の量には有意差がなかったにもかかわらず、この腎不全進行の抑制は尿細管間質障害の軽減を伴っていた。本モデルの糸球体病変は非免疫学的機序によるものであり、この結果は蛋白尿の中に含まれる補体成分による尿細管間質障害が、腎不全の進行に深く関わっていることを明らかにするものである。更に、新たな治療法開発の試みとして、膜結合型補体調節蛋白を遺伝子工学的に可溶型にしたものを、肝臓にアデノウイルスの系を用いて遺伝子導入することにより、流血中のリコンビナント可溶型補体調節蛋白が免疫学的糸球体腎炎を抑制することを、メサンギウム増殖性糸球体腎炎動物モデルを利用して明らかにした。従来の研究により、腎臓への直接の遺伝子導入は困難であることが分かっており、肝臓で可溶型のリコンビナント蛋白を産生させることが腎疾患に有効であることを示したことは、大変重要な知見である。また、生体に本来備わっている補体調節蛋白を治療に応用することは、その特異性や生体適合性などを勘案すると非常に理にかなった治療法であり、今後の更なる展開が期待できる。