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プロテアソーム活性制御によるドーパミンニューロン保護の分子機構

パーキンソン病に代表される神経変性疾患では、神経細胞内に蓄積する不溶タンパクと選択的な細胞死が共通した特徴であり、パーキンソン病では、それぞれ、αシヌクレイン陽性封入体(Lewy小体)とドーパミンニューロン死である。研究者らはこれまでにタンパク分解系の主要な経路であるプロテアソームを阻害した場合、ドーパミンニューロン内にαシヌクレイン陽性封入体が形成される一方、この場合は、ドーパミンニューロン死が拮抗されることを中脳ドーパミン神経の初代培養を用いて報告した(Sawada et al., J.Biol.Chem.279:10710, 2004)。本研究では、これを発展させ、ラットin vivoモデルにおいても6-hydroxydopamine誘発ドーパミンニューロン死に対して、プロテアソーム阻害薬がニューロン死を拮抗することを病理学的に示し、また、その場合、ドーパミンニューロンの機能も保たれることをラットの行動学的検討より明らかにした(Inden et al., J.Pharmacol.Sci.97:203,2005)。これらの実験結果は、プロテアソームが阻害された条件では、不溶タンパクの細胞内蓄積が促進されることから、細胞死が促進される状況が考えられる従来の仮説からは逆説的な結果といえる.そこで、この逆説的な現象がどのような分子機構に基づいているかに焦点を当てて検討を進めた。その結果、プロテアソーム阻害下では、熱ショックタンパク70が顕著に誘導されること、グルタチオンの増大が生じることが示された。このグルタチオンの増大は、p38MAPキナーゼのリン酸化を介していること、p38MAPキナーゼを阻害するとグルタチオンの増大が見られなくなることを明らかにした(論文投稿中)。パーキンソン病では、脳内ドーパミン神経のみならず、心筋など交感神経節後線維にも変性脱落がみられるが、これにはドーパミン、ノルエピネフリンなどのカテコラミンが関与していると考えた。初代培養ドーパミンニューロンにおいては、ドーパミン参加代謝物であるパラキノンが重要な役割を果たしていることを証明し、報告した(J.Neurosci.Res.82:126-137,2005)。また、臨床的には、心筋のみならず、瞳孔散大筋の交感神経節後線維にも同様な脱落があることを臨床薬理学的に示した(JAMA293:932, 2005)。プロテアソームを抑制した場合の神経保護作用の機序についてはラットドーパミンニューロンの初代培養で、プロテアソーム阻害とアルファシヌクレインの凝集への影響についてはSH-SY5Y細胞を用いて研究を進めた。まず、プロテアソーム活性抑制による神経保護機構について主として分子シャペロンに重点を置き検討した。その結果、プロテアソーム活性抑制が著しい場合には小胞体ストレスマーカーであるGRP78が増大したが、より低濃度では、GRP78の増大は起こらず、HSP70の著明な増大が見られた。このHSP70の増大は主としてアストログリアで生じることが示された。

このHSP70の増大はHSP70の転写因子であるHSF1の阻害薬により抑制され、分化阻害による増大ではなく、転写促進による産生増大によるものであることが示唆された。これと平行して行ったアルファシヌクレインを過剰発現させたヒトドーパミンニューロブラストーマであるSH-SY5Y細胞での検討からは、SH-SY5Y細胞でもプロテアソーム阻害によりロテノン誘発細胞死が抑制されることと、ミトコンドリア複合体I活性を抑制、あるいはプロテアソーム活性を抑制した場合はアルファシヌクレインの凝集が生じることが示された。現在、ラットドーパミンニューロンにアルファシヌクレインを遺伝子導入し過剰発現させた系において確認を行っている。また、アルファシヌクレインを過剰発現した細胞株と遺伝子導入しなかった細胞株とで、プロテアソーム活性を比較したところ大きな違いはなかった。今後これらの結果をもとに、アルファシヌクレインの凝集状態とドーパミンニューロン死との関係を明らかにしてゆく。パーキンソン病に代表される神経変性疾患では、神経細胞内に蓄積する不溶タンパクと選択的な細胞死が共通した特徴であり、パーキンソン病では、それぞれ、αシヌクレイン陽性封入体(Lewy小体)とドーパミンニューロン死である。研究者らはこれまでにタンパク分解系の主要な経路であるプロテアソームを阻害した場合、ドーパミンニューロン内にαシヌクレイン陽性封入体が形成される一方、この場合は、ドーパミンニューロン死が拮抗されることを中脳ドーパミン神経の初代培養を用いて報告した(Sawada et al., J.Biol.Chem. 279:10710,2004)。本研究では、これを発展させ、ラットin vivoモデルにおいても6-hydroxydopamine誘発ドーパミンニューロン死に対して、プロテアソーム阻害役がニューロン死を拮抗することを病理学的に示し、また、その場合、ドーパミンニューロンの機能も保たれることをラットの行動学的検討より明らかにした(Inden et al., J.Pharmacol.Sci. 97:203,2005)。これらの実験結果は、プロテアソームが阻害された条件では、不溶タンパクの細胞内蓄積が促進されることから、細胞死が促進される状況が考えられる従来の仮説からは逆説的な結果といえる。そこで、この逆説的な現象がどのような分子機構に基づいているかに焦点を当てて検討を進めた。その結果、プロテアソーム阻害下では、熱ショックタンパク70が顕著に誘導されること、グルタチオンの増大が生じることが示された。このグルタチオンの増大は、p38 MAPキナーゼのリン酸化を介していること、p38MAPキナーゼを阻害するとグルタチオンの増大が見られなくなることを明らかにした(論文投稿中)。パーキンソン病では、脳内ドーパミン神経のみならず、心筋など交感神経節後線維にも変性脱落がみられるが、これにはドーパミン、ノルエピネフリンなどのカテコラミンが関与していると考えた。初代培養ドーパミンニューロンにおいては、ドーパミン参加代謝物であるパラキノンが重要な役割を果たしていることを証明し、報告した(J.Neurosci.Res. 82:126-137,2005)。また、臨床的には、心筋のみならず、瞳孔散大筋の交感神経節後線維にも同様な脱落があることを臨床薬理学的に示した(JAMA 293:932,2005)。
ヒト胎児肝において特異的に発現しているCYP3A7の発現調節機構に関する研究

チトクロームP450 (CYP) 3A7はヒト胎児肝における主要なP450分子種であり,デヒドロエピアンドロステロン3-硫酸飽合体やレチノイン酸などの内因性ホルモンの代謝に関与している.CYP3A7はまた,アフラトキシンB_1などのがん原物質の代謝的活性化にも関与している.興味深いことに,肝臓におけるCYP3A7遺伝子の発現は出生後徐々に減少し,成人肝ではほとんど認められなくなる.本研究では,CYP3A7遺伝子の胎児期特異的な発現制御機構を解明することを目的とした.胎児肝細胞の特徴を有するヒト肝がん由来HepG2細胞およびCYP3A7プロモーター制御下にEGFPレポーター遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを用いることにより,CYP3A7遺伝子の胎児期特異的な発現に関与する新規な転写制御領域(3A7κBエンハンサーと命名)を同定することに成功した.HepG2細胞において,がん抑制蛋白質であるp53が3A7κBエンハンサーに結合し,CYP3A7遺伝子を転写活性化した.一方,最終分化した肝細胞においては,肝細胞の増殖停止・最終分化に関与する転写因子であるC/EBPαがp53を介したCYP3A7遺伝子の活性化を強く抑制した.以上,CYP3A7遺伝子の胎児期特異的な発現は胎児期活性化因子であるp53と成人期抑制因子であるC/EBPαにより3A7κBエンハンサーを介して制御されていることを明らかにした.チトクロームP450 (CYP) 3A7はヒト胎児肝における主要なP450分子種であり,デヒドロエピアンドロステロン3-硫酸飽合体やレチノイン酸などの内因性ホルモンの代謝に関与している.CYP3A7はまた,アフラトキシンB_1などのがん原物質の代謝的活性化にも関与している.興味深いことに,肝臓におけるCYP3A7遺伝子の発現は出生後徐々に減少し,成人肝ではほとんど認められなくなる.本研究では,CYP3A7遺伝子の胎児期特異的な発現制御機構を解明することを目的とした.胎児肝細胞の特徴を有するヒト肝がん由来HepG2細胞およびCYP3A7プロモーター制御下にEGFPレポーター遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを用いることにより,CYP3A7遺伝子の胎児期特異的な発現に関与する新規な転写制御領域(3A7κBエンハンサーと命名)を同定することに成功した.HepG2細胞において,がん抑制蛋白質であるp53が3A7κBエンハンサーに結合し,CYP3A7遺伝子を転写活性化した.一方,最終分化した肝細胞においては,肝細胞の増殖停止・最終分化に関与する転写因子であるC/EBPαがp53を介したCYP3A7遺伝子の活性化を強く抑制した.以上,CYP3A7遺伝子の胎児期特異的な発現は胎児期活性化因子であるp53と成人期抑制因子であるC/EBPαにより3A7κBエンハンサーを介して制御されていることを明らかにした.研究目的:チトクロームP450(P150またはCYP)分子種の内でもCYP3A7はヒトの胎児に特異的に存在することが特徴である。胎齢2ヶ月程度から発現し、薬毒物の解毒や活性化を触媒する。我々はこれまでの研究により、以下の興味ある事実を見いだしてきている。すなわち、1)ヒトとは異なりラットやマウスなどの実験動物の胎仔にはP450は存在しない。2)CYP3A7はヒト胎児に特異的に発現しており、成人では認められず、代わって成人には特異的にCYP3A4が発現している。以上の事実をふまえ、本研究の目的は、ヒトの胎児のP450に関する発現調節機構や機能について詳細に調べることにある。研究実績:胎児および成人特異的な発現に関して:CYP3A7とCYP3A4遺伝子の上流領域の塩基配列を比較したところ、90%の相同性があることが分かった。しかし、HcpG2細胞における転写活性化能を比較したところ、CYP3A7の転写活性は、検出できたが、CYP3A4の転写活性は、ほとんど検出できなかった。CYP3A7の転写活性化に関与する領域を調べたところ、CYP3A4の配列とは、1塩基のみ異なっていた。今後は、この配列に結合する因子を解析する予定である。ヒト胎児型チトクロームP150を発現するサルモネラ菌の開発:ヒトの胎児に特異的に発現するCYP3A7の毒性学的意義を明らかにするために、CYP3A7cDNAをNADPH-チトクロームP450還元酵素と共に同じベクター内に組込み、同時発現ベクターを構築した。今後は、このサルモネラ菌を使い、CYP3A7の毒性学的役割を明らかにする。CYP3A7はヒト胎児肝における主要なCYP分子種であり,デヒドロエピアンドロステロン3-硫酸抱合体やレチノイン酸などの内因性ホルモンの代謝に関与している.CYP3A7はまた,アフラトキシンB_1などのがん原物質の代謝的活性化にも関与しており,生理学的にもまた毒性学的にもヒト胎児における重要な酵素であると言える.興味深いことに,CYP3A7の発現は出生後徐々に減少し,成人肝においてはほとんど認められなくなる.また,CYP3A7の発現が肝がん発症時に再活性化されるとの報告もある.これらの知見から,CYP3A7の発現を制御する分子機構もまたヒト胎児の発生および肝がんの発症に重要な役割を果たしている可能性が推測された.

そこで本研究では,ヒト胎児に特異的に発現するCYP3A7遺伝子の発現制御機構を解明することを目的とした.胎児肝細胞の特徴を有するヒト肝がん由来HepG2細胞を用いてCYP3A7遺伝子の5'-上流領域の転写活性化能をルシフェラーゼアッセイにより調べた結果,CYP3A7遺伝子の発現には5'-上流約-2.3kbに存在するNF-κB様の配列(3A7κBエンハンサーと命名)が重要であることが明らかとなった.HepG2細胞より調整した核抽出液を用いてゲルシフトアッセイを行ったところ,3A7κBエンハンサーには,Sp1/Sp3,LSFおよびp53など複数の転写因子が結合することがわかった.また,Sp1/Sp3およびLSFは発現しているがp53を欠損しているヒト肝がん由来Hep3B細胞においては3A7κBエンハンサーによる転写活性化は認められず,Hep3B細胞に野生型p53発現プラスミドを導入することにより転写活性は約100倍上昇した.以上の結果から,3A7κBエンハンサーの活性化およびCYP3A7遺伝子の発現にはp53が中心的な役割を果たしていることが示唆された.CYP3A7はヒト胎児肝における主要なCYP分子種であり,デヒドロエピアンドロステロン3-硫酸やレチノイン酸などの内因性ホルモンの代謝に関与している.CYP3A7はまた,アフラトキシンB_1などのがん原物質の代謝的活性化にも関与しており,生理学的にもまた毒性学的にもヒト胎児における重要な酵素であると言える.興味深いことに,CYP3A7の発現は出生後徐々に減少し,成人肝においてはほとんど認められなくなる.また,CYP3A7の発現は肺がん発症時に再活性化されるとの報告もある.これらの知見から,CYP3A7の発現を制御する分子機構もまたヒト胎児肝の発生および肝がんの発症に重要な役割を果たしている可能性が推測された.そこで本研究では,ヒト胎児に特異的に発現するCYP3A7遺伝子の発現制御機構を解明することを目的とした.これまで,胎児肝細胞に類似した性質を有するヒト肝がん由来HepG2細胞を用いてCYP3A7遺伝子の発現に必須な転写活牲化領域(3A7κBエンハンサーと命名)を同定してきた.また,3A7κBのエンハンサー活性にはがん抑制タンパク質p53が重要な役割を果たしていることも明らかにしてきた.本年度は,3A7κBエンハンサーがCYP3A7遺伝子の胎児期特異的な発現に関与するか否かをトランスジェニック(Tg)マウスを作成し,in vivoで検討した.3A7κBエンハンサー(4コピー)とニワトリβ-actinプロモーターを緑色蛍光タンパク質(EGFP)レポーター遺伝子に連結したトランスジーンを構築し,Tgマウスを作成した.Tgマウスの胎仔を蛍光観察したところ,肝を含めほぼ全ての組織がEGFP陽性であった.一方,成獣組織を蛍光観察したところ肝や肺などの組織で緑色蛍光の減弱が認められた.抗EGFP抗体を用いたウェスタンブロット分析の結果,肝や肺などの組織では確かにEGFPの発現が成獣では胎仔に比べ低下することが明らかとなった.以上の結果から,3A7κBエンハンサーは,1)胎児期から確かに活性化されること,2)肝を含めほぼ全身で活性化される普遍的なエンハンサーであること,3)成獣肝や肺において抑制されること,を明らかにした.
船舶性能予測シミュレーションにおける実海域再現技術

実海域における船舶の性能予測シミュレーションのために、与えられた海象条件に相当する不規則波を数値的に発生させる手法を開発した。さらに、船体まわりに生成した計算格子と波浪場の計算格子をオーバーラップさせて扱う重合格子法を用いて船舶の不規則波中航行シミュレーションを可能にした。本研究の目的は、実海域における船舶の性能予測シミュレーションのために、与えられた海象条件に相当する不規則波を数値的に発生させる手法を開発することである。不規則波は、与えられた周波数スペクトルと方向スペクトルを元にして、異なる周波数の規則波を重ね合わせることで発生させる。CFD手法においては、計算領域における境界条件として、波高及び速度、圧力を与えられることになる。計算された波場に対して統計処理を行うことにより、発生した波の特性を求め、モデルの妥当性を検証する。さらに、不規則波中における船舶性能評価のために、船体まわりに生成した計算格子と波浪場の計算格子をオーバーラップさせて扱う重合格子法を用いて船舶の不規則波中航行シミュレーションを行う。今年度は要素技術として、(1)非定常流れにおける非線形自由表面条件、(2)造波境界条件と減衰境界条件の定式化および(3)移動する計算領域における境界条件の設定、について検討を行った。すなわち、界面捕獲法を用いたナビエ・ストークス・ソルバーに造波境界条件を組み込むため、波高および圧力、速度の取り扱いを検討し、非定常かつ非線形の自由表面条件を扱うための数値スキームを構築した。研究成果としては、・射波を発生させるための境界条件を定式化し、既存のナビエ・ストークス・ソルバーに組み込んだ。また、・出境界における減衰境界条件が有効に機能し、波の反射を抑えることができることを確認した。さらに移動する計算領域の場合の境界条件を定式化し、波の発生が可能であることを示した。CFD手法においては、計算領域における境界条件として、波高及び速度、圧力を与えることになる。今年度は前年度に開発した造波境界条件に関する要素技術を基にして、(1)与えられたエネルギースペクトルに対応した周波数と波高を持つ複数の規則波の重ね合わせによる不規則波生成法の開発を行った。さらに、(2)計算領域が移動する場合における境界条件の扱いを検討した。これらの検討により、界面捕獲法の一つであるlevel set関数法を組み込んだ、非定常粘性自由表面流れを計算するナビエ・ストークス・ソルバーにおける不規則波生成法に関して、基礎技術を確立した。また、(3)波浪場における船体まわりの流れを計算するための準備として、同一のナビエ・ストークス・ソルバーをベースとして、船体近傍に生成した格子ブロックと計算領域全体をカバーする背景格子ブロックを重ね合わせて流場を計算する手法を開発した。これにより、背景格子ブロックにおいて生成した任意の波浪場の中を航行する船体まわりの流れを計算することが可能となった。今年度は、前年度までに開発した波浪モデリング技術、および船体回りの流れを重合格子法で解析する技術を統合することで、不規則波中の船舶航行シミュレーション手法の開発を行った。まず、船体まわりの自由表面粘性流れ計算プログラムに船体運動モデルを組み込んだ。すなわち、各時間ステップにおいて船体に働く流体力を計算し、それを外力として船体の運動方程式を解いて、船体の位置と姿勢の変化を求める。さらに、新たな位置と姿勢に対応するように船体まわりの計算格子を移動させる。船体から離れた領域は、船体まわりの格子とは別の格子ブロックによって分割されており、この格子における境界条件として波浪の発生条件を与える。これら二つの格子ブロックが重合格子法によって相互に情報を交換することで、不規則波浪中を運動しながら航行する船舶まわりの流れのシミュレーション法として機能する。本手法を用いた船舶の実海域性能の高精度評価により、低燃費の船舶設計が効率化し、海上輸送における地球温暖化対策に貢献することが期待される。
反D中間子と核子のエキゾチックな束縛状態と散乱状態の解析

本研究はヘビーメソンと2核子により形成される3粒子糸の束縛状態または共鳴の探索を目的としている。ヘビークォークは非常に質量が大きいため、クォーク質量に反比例するスピン-スピン相互作用が抑制される。そのためヘビー擬スカラーメソンとヘビーベクターメソンの質量の縮退がおこり、粒子間に働くパイオン交換力が強調させる。パイオン交換力は強い引力を生み出し、特に軌道角運動量が異なるチャンネルを混ぜるテンソル項が束縛・共鳴状態の形成に重要な働きをする。本研究では、パイオン交換力が生成する強い引力に着目し、ヘビーメソン-2核子系に対するSchrodinger方程式を解くことによって、束縛状態と散乱状態の解析を行った。ヘビーメソンとして、反D中間子とB中間子(以下P)について解析を行い、クォーク-反クォーク対消滅の起こらない真にエキゾチックな状態を探索する。このような状態は軽いクォークの領域では発見されておらず、重いクォークの領域で期待される新たな状態である。これらの系の解析は、ハドロン間のパイオン交換力が、近年ヘビーフレーバー領域で議論されているハドロン分子状態の形成において重要な働きをしていることを示し、またそれにより期待される新たな状態を予言する。当該年度で研究を行った結果、PNN系のJP=0^-に束縛状態、JP=1^-に共鳴があることを予言した。これらの状態形成にはヘビーメソン-核子間のパイオン交換力のテンソル力が強い引力を生成する原動力となっていることが確かめられた。(抄録なし)本研究はヘビーメソンと核子の束縛状態または共鳴としてのハドロン分子状態の探索を目的としている。ヘビークォークは非常に質量が大きいため、クォークの質量に反比例するクォーク間のスピン-スピン相互作用が抑制される。そのためヘビー擬スカラーメソンとヘビーベクターメソンの質量の縮退がおこり、それがパイオン交換力を系に出現させる。パイオン交換力は強い引力を生み出す。特に、軌道角運動量が異なるチャンネルを混ぜるパイオン交換力のテンソル項が束縛状態形成に重要な働きをする。本研究では、ヘビーメソンと核子の間に働くパイオン交換力のテンソル項に着目し、ヘビーメソン-核子系に対するSchrodinger方程式を解くことによって、束縛状態と散乱状態の解析を行った。ヘビーメソンとして、反D中間子とB中間子(以下P)、そしてその反粒子であるD中間子と反B中間子(以下Pbar)について解析を行った。このときPN系にこでNは核子)はクォーク-反クォーク対消滅に対して安定で、少なくともクォーク4つと反クォーク1つでできたペンタクォーク状態である。このような状態の存在はいまだ確証がなく、本研究で予言される状態は新たなペンタクォーク状態を提案する。また、PbarN系は通常のヘビーバリオンと結合する状態であるが、その束縛状態や共鳴は、ハドロン分子としての構造をもったヘビーバリオンの励起状態として観測されると期待される。当該年度で研究を行った結果、PN系、PbarN系ともに多くの束縛状態・共鳴を予言した。これらの状態形成にはパイオン交換力のテンソル力が強い引力を生成する原動力となっていることが確かめられた。当該年度では、ヘビーメソン-核子の2体系について束縛状態、散乱状態の解析を行った。量子数としてJ^P=1/2^±,3/2^±,5.2^±,7/2^±と多くの状態に対して解析を行い、大きな角運動量を持つ状態についても共鳴状態があることを予言できた。結果を考察することによってパイオン交換力のテンソル項が重要な働きをしていることがわかった。

また本研究で得られた多くのスペクトラムを比較することによってこの領域に現れるハドロン分子状態の構造に対する理解にも進展があった。本研究1年目の成果として、ヘビーメソン-核子間でパイオン交換力のテンソル項が強い引力を生み出すことがわかった。これにより、ヘビーメソンは1核子のみならず、核子多体系とも束縛状態を作ることが期待できる。今後は、ヘビーメソン原子核系などの解析も視野に入れ、研究を進めていく。ヘビーメソン-核子による少数多体系の束縛状態・共鳴は、我々に様々な情報を与えてくれる一方で、その解析には困難が伴う。まずは、原子核分野で用いられているような少数系に対する固有値方程式を解くことができる手法をハドロン物理に適用し、その解析を試みる。特にパイオン交換力を精密に取り入れ、系の束縛エネルギーや共鳴位置・幅、波動関数の構造を解析する。(抄録なし)
2次元複素数空間における解析写像の研究

今期科学研究補助金の交付を申請したときの研究目標は、Poincar'e、Picardによって提起されている2次元複素空間からそれ自身の中への解析写像を詳細に研究することであった。所でこのような解析写像は代数的な除外曲線をもつことがあり、それを持つ場合と持たない場合とで大分状況が変わる。それで先づ代数的な除外曲線を持つ場合、その曲線はどのようなものになるのかを調べることとした。一般に解析写像の除外曲線は、以前の我々の研究によって、次元によって定まるある個数以上の既約成分を持たないことがわかっているが、もっと詳細な結果が必要なのである。所でPoincare,Picardの解析写像はある種の乗法公式を持つのであるが、その乗法公式を定義する多項式写像によって、絶対不変な代数学曲線が定まる。しかもそのような曲線の内、原点を通過しないものがその解析写像の除外曲線になることがわかる。そこで問題は、多項式写像による絶対不変な代数曲線による絶対不変な代数曲線が考えられる。我々の最初の成果は、その絶対不変な代数曲線の特別なもののみが、Poincare-Picard写像の除外値曲線であると言う事の確認である。それによって我々の目標は、有理写像の絶対不変な代数曲線を決定することになる。幸い我々はこのような代数曲線を完全に具体的に決定することが出来た。これらの研究においても、我々の研究グループで以前から研究して来た、特殊な型の有理函数を具体的に決定する問題が本質的に重要な役割を果している。これらの結果は1988年度秋期の数学会で発表されており、今年中に論文として公表出来る見込みである。
真菌アスペルギルス・フミガタスの新規病原因子：糖鎖認識タンパクの解析

ヒト病原菌アスペルギルス・フミガタスは、空気中に胞子を撒きヒトの呼吸器系等に感染する。エイズ、癌、糖尿病など免疫力を低下させる疾患や高齢者の増加などにより同菌による感染症が増加している。同菌の感染機構や関与因子を探る目的で各種遺伝子破壊株を作製し、機能未知遺伝子Af2g12180の破壊によって、菌の病原性が著しく上昇することを見つけた。マウス感染実験で同遺伝子破壊株では、野生株に較べTLR4、TLR5、Dectin1、CARD9、CCL5、CCL19の発現が抑制され、自然免疫の回避が、病原性の昂進を引き起こしている可能性が示唆された。ヒト病原真菌アスペルギルスフミガタスは、世界中のあらゆる地域において土中や塵芥などから空気中に胞子を撒き散らしヒトの呼吸器系等に感染する。近年、エイズ、癌、糖尿病など免疫力を低下させる疾患や高齢者の増加など様々な要因でアスペルギルス症が増加している。アスペルギルス症のヒト感染機構や感染に関与する新たな因子をさぐる目的で研究を開始し、糖鎖認識ドメインを持つアスペルギルスの機能未知遺伝子Af2g12180の破壊によって、菌の病原性が著しく上昇することを見つけた。免疫を抑制したマウスの尾静脈から野性型アスペルギルス菌株とAf2g12180の破壊株をそれぞれ接種したところ、破壊株は肝臓で菌糸を伸ばし、顕著な病巣を形成したのに対し、野性型にはこのような顕著な病巣は見られなかった。また、腎臓、脾臓においても野性株と破壊株の間に、異なる病態が観察された。破壊株が肝臓で菌糸を伸ばし顕著な病態を示す原因を探るために、マウス肝臓で自然免疫に関与する受容体遺伝子の発現量を較べた。この結果、Af2g12180破壊株では、野生株に較べTLR4、TLR5、Dectin1、CARD9、CCL5、CCL19など自然免疫に関与する遺伝子の発現が抑制されていることが明らかとなった。またAf2g12180遺伝子がコードするタンパクの機能を探るために、まず末端をGFPで修飾した融合タンパクを作成し、本タンパクが菌糸体においても細胞内ゴルジ-ERシステムに留まることを見いだした。これらの結果は、Af2g12180遺伝子の破壊株では、菌体表面に運ばれ菌表層で宿主の自然免疫による攻撃の標的となる何らかの分子が、菌表面に露出せず、宿主の自然免疫による攻撃を回避して、病原性の発現増大を引き起こしている可能性を示唆する。人病原真菌アスペルギルス・フミガータス・ゲノム株を用い、糖鎖結合領域をもつと予測されるタンパクをコードする遺伝子の欠損株を6遺伝子についてそれぞれ作製した。これからの株をマウスに感染させ、病原性を観察したところ、特に病原性の亢進した(マウスの死亡率が上がった)1つの株(⊿3)が注目された。⊿3感染で死亡したマウスでは、野生型株に較べ、特に肝臓における菌の繁殖が顕著であり、腎臓等への侵襲は少なめであった。また、感染マウスの肝臓の遺伝子発現をrtPCRで調べると、自然免疫に関与する遺伝子の中でもTLR4やDectin1の発現が、野生株感染に較べ有意に抑制されていた。菌株を培養して試験管中で性質の違いを調べると、Calcofluor whiteやCongo redなどキチン(糖鎖)などに結合するとされる色素に対する感受性が、⊿3株で野生株よりも増加していた。一方、温度感受性、pH感受性、栄養素感受性、浸透圧感受性、抗真菌剤感受性、酸化ストレス・ERストレス感受性には、大きな違いが見られず、またSEMとTEMによる電子顕微鏡観察でも顕著な違いが見つからなかった。現在、HPLC等を用い代謝産物の違いについて確認を進めている。一方、GFPを結合して蛍光観察すると、このタンパクは、主に細胞内小胞体-Golgi系に局在していることがわかった。また、RNA-seq法を用いて、菌の全遺伝子の発現解析を行うと、野生株に比較して⊿3株では、細胞外タンパクの発現が大きく増減していることが明らかとなった。現時点では、⊿3では、小胞体-Golgi系の蛋白の輸送が阻害され、細胞外タンパクの発現が変化した結果、宿主の自然免疫系の菌の認識力が低下して、逆に菌の病原性が上昇したとの仮説をたて、菌表層の問題のタンパク(分子)の探求を進めている。ヒト病原真菌アスペルギルス・フミガタスは、世界中のあらゆる地域において土中や塵芥などから空気中に胞子を撒き散らし、ヒトの呼吸器系等に感染する。

アスペルギルス症のヒト感染機構や感染に関与する新たな因子をさぐる目的で糖鎖認識ドメインを持つアスペルギルスの機能未知遺伝子を複数破壊して、アスペルギルス症発症への影響をマウス感染モデルを用いて検討した。遺伝子破壊株の中でも、Af2g12180破壊株で、菌の病原性が著しく上昇することを見つけた。免疫を抑制したマウスの尾静脈から野性型とAf2g12180の破壊株をそれぞれ接種したところ、破壊株は肝臓で菌糸を伸ばし顕著な病巣を形成したのに対し、野性型にはこのような顕著な病巣は見られなかった。また、腎臓、脾臓においても野性株と破壊株の間に、異なる病態が観察された。また、マウス肝臓で免疫に関与する受容体遺伝子の発現量を較べたところ、破壊株では、TLR4、TLR5、Dectin1、CARD9、CCL5、CCL19等の自然免疫関連因子の発現が抑制されていることが明らかとなった。病原性の増悪機構に関しては現在研究を重ね検討中である。また、同様にAf5g14740もフコース特異的レクチンをコードする菌の遺伝子と言われているが、この遺伝子の破壊でも野性型に較べて病原性の更新が起こった。さらに病原性の更新機構について解析を進め、宿主と相互作用するタンパクの部分構造を明らかにした。医真菌学目的であるアスペルギルス・フミガタスの新規の病原因子の探索を、分子生物学的手法、動物感染実験、病理形態学的観察などを組み合わせて進展させることが出来た。概ね、当初の予定どうり進んできたが、本研究で最終的な役割を果たす、細胞内小胞体からゴルジに輸送される(しかもマンノース等の糖鎖をつけているらしい)タンパクを探索するのには、今後、時間と手間がかかる可能性がある。適切な進度の時点で1度論文にまとめておきたい。今後は、本センターに導入された小動物X線CT、菌のプロテオーム解析、菌の全遺伝子発現解析などの手法を取り入れ、研究を進める予定である。特に、ER-ゴルジ・システムを通って菌の表面に露出し、宿主自然免疫の標的となる分子は、同定出来ておらず、この分子、あるいはキーとなる菌細胞表層の変化の解析・同定を進める。プロテオームなどの方法を用いて今回の研究のキーとなる菌表面に発現しない事で、宿主自然免疫系の認識を逃れ、結果としてアスペルギルス・フミガータス菌の病原性を更新している分子を探索する。同分子のノックアウトするなどして、その機能、宿主応答における役割を確認する。該当なし
全茎切断法による植物の再生と増殖を簡便に学習できる教材開発

中学校技術科の生物育成分野では、教室内で植物を育成でき、教育効果の高い教材の開発が求められている。そこで、園芸分野で開発された全茎切断法による植物体の増殖について、生物育成分野の学習に利用できて簡便に実習できる教材の開発を行った。ミニトマトに全茎切断法適用すると、トマトの再分化の観察に加えて、栽培技術である挿し木や収穫の体験および観察もできた。また、中学校における授業実践により、本教材が中学生に生物育成に対する興味をもたせて学習内容の理解を促すことが明らかになった。これらの結果より、本研究では中学校において植物の栽培について広く学習できる教材を開発した。本研究は、農業・園芸分野における植物体の新たな増殖技術である全茎切断法に着目し、中学校技術科教育で、簡便に植物の再生について学習できる教材の開発を目指した。まず、学校施設内における植物栽培を想定して、メタルラックと蛍光灯で作製した栽培用棚においてトマトを栽培し、全茎切断法による植物の増殖が可能であるかについて検討した。その結果、ビニルポット栽培およびプラントボックス栽培の両トマトは、栽培用棚で発芽、生育し、全茎切断法により不定芽を形成した。したがって、施設内でのトマト栽培および全茎切断法による不定芽形成の観察が可能であることが明らかになった。また、この実験では、栽培用棚でのトマトの不定芽形成に必要な時間や不定芽の形成過程についても調査しており、栽培期間を考慮した授業計画により教材として活用できると考えられる。次に、全茎切断法による植物の増殖において教材として最適な作物の選定では、教科書に掲載され、教育現場で広く利用されている作物のナス科のトマトとナス、ウリ科のキュウリ、アブラナ科のブロッコリーを材料としてそれぞれ全茎切断法を行った。その結果、ビニルポットにおける各植物の発芽時期は、キュウリとブロッコリーがトマトとナスより早いため、教材として活用するために栽培時期や実験期間などの評価基準を設定する必要ができた。今後、供試植物の播種から全茎切断法を行うまでの期間と植物体の成長、全茎切断後に植物体が不定芽形成に要する期間などについて詳細に検討する。本研究では、農業・園芸分野における植物体の新たな増殖技術である全茎切断法に着目し、中学校技術科教育において、簡便に植物の再生について学習できる教材の開発を目的としている。今年度は、これまでの研究でメタルラックと蛍光灯で作製した栽培用の棚で、ビニルポットとプラントボックスに定植したトマトを全茎切断すると不定芽の形成過程を観察できたので、日本農業教育学会で研究成果を発表した。次に、本研究で設定した栽培環境で数種野菜の全茎切断による増殖を検討したところ、春から夏ではトマトとナスで、秋から冬ではブロッコリーでそれぞれ不定芽形成を観察しやすいことが明らかになった。特に、ブロッコリーでは春から夏よりも秋から冬の時期に腋芽の切除処理が簡便になったため、中学校における授業計画に合う植物種を選ぶことで、全茎切断法が教材として利用できると考えられた。また、トマトでは全茎切断により形成した不定芽の利用方法について検討した。トマトの母株で形成した不定芽を挿し穂として挿し木すると高い割合で発根して幼苗が得られるので、不定芽由来の苗を成育させて開花・結実、収穫までの期間が明らかになった。これにより、全茎切断による不定芽形成の観察から挿し木、苗の成長、開花・結実、収穫までのトマト栽培におけるより広い範囲の内容を学習できる教材の可能性ができた。今後、中学校で全茎切断法による増殖について授業実践を行い生徒から評価を受けて、全茎切断法の教材としての教育効果および活用方法について詳細に検討する。これまで、メタルラックと蛍光灯で作製した栽培用の棚で、ビニルポットに定植したトマトを全茎切断すると不定芽の形成過程を観察できることが明らかになり、栽培時期ごとの植物種の選定により本教材の利用範囲を拡大できた。今年度は、トマトの母株で形成した不定芽を挿し木すると高い割合で発根して幼苗が得られることから、不定芽由来の苗を成育させて開花・結実、収穫までの期間を明らかにでき、日本農業教育学会で研究成果を発表した。また、公立中学校で全茎切断法による植物体増殖についての授業実践を行い、生徒へのアンケート調査から本研究内容が生徒の栽培学習の興味や関心を引き出せることが明らかになった。そこで、本教材の栽培方法および授業計画の改善により、さらに教育効果を高める教材の活用法について検討する。今年度は、本研究で開発した教材の授業実践を行い、アンケート調査から教材の教育効果について明らかにすることができた。このアンケート結果をもとに、本教材を用いた授業計画および学習内容を検討して、教材の活用方法を改善できた。現在は、公立中学校で本教材の授業実践を行い、授業・実習計画の開発に向けて詳細な研究を推進している。これまで、メタルラックと蛍光灯で作製した栽培用の棚で、ビニルポットに定植したトマトを全茎切断すると不定芽の形成過程を観察できることがわかった。また、全茎切断法は、トマトと同様の環境でナスやブロッコリーなど他の植物種にも適用できることが明らかになった。

さらに、トマトの全茎切断により形成した不定芽の利用方法として、挿し木により発根した不定芽由来の苗は開花、結実、収穫まで栽培することができた。これにより、トマト栽培における播種から収穫までの広い範囲の内容を本教材で学習できることが明らかになった。本研究をもとに、公立中学校で全茎切断法による植物体増殖についての授業実践を行い、生徒へのアンケート調査から開発した教材で生徒の栽培学習の興味・関心を引き出せることが明らかになった。さらに、今年度は授業時間が限られる中学校においてより効果的な教材の利用方法を検討するため、教材の栽培時期および授業計画を改善したところ生徒の生物育成・植物栽培に関する理解や関心を向上することができた。以上より、本研究では中学校の技術科教育の生物育成分野に導入する教材として、小スペースで生徒が授業や実習で植物を管理して、植物の反応や現象を体験し観察できる教材を開発できた。また、授業実践後のアンケートから、本教材における不定芽形成の観察は生徒にバイオテクノロジーについての興味・関心も持たせることが明らかになった。したがって、本教材は発展学習としてバイオテクノロジーなどの新しい科学技術の学習や評価に関する授業においても活用できると考えられる。中学校技術科の生物育成分野では、教室内で植物を育成でき、教育効果の高い教材の開発が求められている。そこで、園芸分野で開発された全茎切断法による植物体の増殖について、生物育成分野の学習に利用できて簡便に実習できる教材の開発を行った。ミニトマトに全茎切断法適用すると、トマトの再分化の観察に加えて、栽培技術である挿し木や収穫の体験および観察もできた。また、中学校における授業実践により、本教材が中学生に生物育成に対する興味をもたせて学習内容の理解を促すことが明らかになった。これらの結果より、本研究では中学校において植物の栽培について広く学習できる教材を開発した。今年度は、研究に用いる実験材料の検討や開発する教材の学習内容に関する実験を行い、研究内容の教材化を検討するうえで有益な結果を得ることができた。現在は、中学校での授業実践と教材開発に向けてより詳細な研究を推進している。今年度までの研究では、本研究で使用する植物の栽培環境を設定でき、全茎切断法による不定芽形成を観察に適した植物種を選定でき、教材に用いる植物の栽培および全茎切断方法を明らかにできた。また、本研究で開発した教材を用いて公立中学校で授業実践とアンケート調査を行い、本教材の教育効果とともに授業計画など教材の活用方法に改善点を見出した。そこで、改善した授業計画および学習内容による授業実践やアンケート調査から本教材を再評価して教育効果について検討する。さらに、これまでの研究成果をまとめて、中学校技術教育における教材としての全茎切断法の有用性を評価して、中学生が植物の増殖技術を簡便に学習できる教材を開発する。園芸今年度までの研究で、本研究で使用する植物の栽培環境を設定でき、全茎切断法による不定芽形成を観察する教材に適した植物を選定できた。今後は、選定した植物の教材化における栽培方法や全茎切断方法について詳細に検討する。また、選定した植物を用いて全茎切断法による植物の増殖について中学校で研究授業を行い、教材としての教育効果について検討する。
母乳育児推進にむけた授乳状況評価のための母子観察指標の確立

アンケート調査の結果、母乳育児専門家群と保健所勤務群では授乳に関する参考資料に違いがあり、その結果として授乳状況の観察ポイントや判断に違いがみられた。そこで、母乳育児専門家が授乳中の母子のどこを観察しているか視線追尾システムで測定したところ、視線の移動が細かくなされ、児の喉元口元を中心に母子の全体を観察していた。また、PSI育児ストレスインデックスを使用して母親のストレス状況を調査したところ、母乳育児支援助産院への通院回数が増えるとストレスが小さくなった。以上の結果から、母乳哺育の促進のためにはこれまでの乳幼児健診に加え、BFH施設や一部の助産院で行われているような実際の授乳現場における熟練者による適切な指導が必要であることが明らかとなった。我が国の生後1ヵ月時点での母乳栄養率は45%程度と低い。一方で、WHO/ユニセフが認定している赤ちゃんに優しい病院(BFH)で積極的な母乳育児指導を受けた場合の同時期の母乳栄養率は7580%と高くなっている。このことは、我が国の母乳栄養率の低さの一因として、母乳育児指導不足があることを示唆している。本年度はBFH施設でのどのような支援が母乳栄養率の上昇に関係しているのかを検討した。また、母乳育児支援専門の助産院に通う母親がどのような支援を求めているのかを調査した。BFH認定施設勤務の助産院・看護師と保健所勤務助産師・保健師にアンケート調査を行った。保健所群では乳幼児健診を外部委託する施設もあり、また保健所勤務者が健診業務を行う場合でも授乳の様子を観察するとの回答は少なかった。一方で、67項目の観察ポイントについて授乳状況をどのように判断するかについてはBFH群、保健所群の両群で差が見られなかった。BFHでは児の口・喉の動きをはじめ観察しているポイントが有意に多かった。母親のストレスは唾液中ストレス成分では一定の傾向は認められなかったが、PSI育児ストレスインデックスでの評価では、母乳育児支援専門助産院への来院回数が増えるにしたがってストレスが減少していた。また、第二子の来院理由は母乳育児に積極的に取り組みたいという理由で来院する場合が多かった。育児相談の相手に義母をあげた群では、PSIの「子どもが期待どおりにいかない」という項目でストレスが高い傾向であった。支援者が観察にすることで個人に合った指導をするとともに、義母世代も含めて母乳育児への共通認識をもつ必要があると考えられる。【目的】妊娠中の母親の96%が我が子を母乳で育てたいと望んでいるにもかかわらず、我が国の生後一カ月時点での母乳栄養率は約45%と諸外国と比較して低値である。一方、WHO/UNICEFより認定を受けた赤ちゃんに優しい病院(BFH)で母乳栄養指導をうけた場合の同時期の母乳栄養率は7590%と高い。また、我々のこれまでの研究で乳幼児健診を行っている施設でも多くの場合、指導に関して共通の認識が明らかになっている。したがって、母乳栄養指導を効果的に実施している施設の指導状況を明らかにし、それらをもとに広く利用可能な母乳栄養指導時の観察ポイントを提案することを目的に本研究を行った。【結果・考察】BFH認定病院勤務看護師・助産師18名に母乳栄養指導時の観察ポイントについてアンケート調査を行い、既に発表した保健所勤務保健師との比較を行った。BFH群ではUNICEF/WHOから示されているガイドや独自の資料をもとに母乳栄養指導を行っていた。アンケート返送時に使用しているカルテ等を郵送してもらったところ、母親への質問事項には食事状況に関する事項、サプリメントや健康食品の摂取に関して質問している助産院があった。保健所群では「授乳・離乳の支援ガイド」が主な参考資料であった。授乳状況の判断項目に関しては、両群に大きな判断の差はなかったが、実際に観察している項目は保健所群ではほとんどなく、BFH群では児の顔・全身の動き、母親の感覚等幅広い項目を観察していた。さらに、母乳育児を専門に行っている助産師4名が授乳中の母児のどこを観察しているのかを視線追尾システム(アイマークレコーダー)で観察したところ、視線が1点に集中するのではなく、児の口元・喉元を中心に、児の体(体勢)を幅広く観察されていることが明らかとなった。BFH群のアンケートで示された観察項目と一致する結果であった。
「教育構成の整合」理論とその実効化を促進する大学教育開発の研究

本研究は、ビグス(John Biggs)によって提唱された教授学習理論である「教育構成の整合(Constructive Alignmentの仮訳)」の理論に焦点をあて、1その理論の大学教授学/大学教育開発上の意義に関する理論研究、2同理論を踏まえた学習成果基盤型の大学教育の実効化を促すFDプログラム及び教育プログラム検証モデルに関する開発的な実践研究、3これら二つの側面を往還して行う日本の文脈への適合のための課題分析の三つの観点から調査研究を行う。
皮膚再生・再生不全を制御するシグナル伝達の時間軸変換の数理の解明

細胞内シグナル伝達という分・時単位の現象が、組織再生や老化といった、日単位、さらに月・年単位の現象へと変換されるシグナル伝達の時間軸変換の機構は全く解明されていない。本研究では、表皮の再生・老化現象における表皮幹細胞動態をモデルとし、幹細胞内シグナル伝達経路の活性化または減弱化→幹細胞動態変化→組織再生・老化という過程を、EGFRシグナルによる幹細胞動態の変化の速度論的解析とその反応拡散系モデル、さらに多細胞間相互作用の物理モデルによる細胞集団動態予測を融合することで、シグナル伝達の時間軸変換の機構を数理的に理解することを目指す。
T細胞抗原レセプタートランスジェニックマウスを用いた経口免疫寛容誘導機構の解析

タンパク質抗原を経口的に投与するとその抗原に対する免疫不応答となる現象が知られており、経口免疫寛容と呼ばれている。この経口免疫寛容は、食物抗原に対する過剰な免疫応答を起こさないための生体の調節機構と考えられ、その誘導メカニズムの解明が食品アレルギーの発症機構の解明、またその予防・治療法に重要であると考えられる。本研究では、T細胞抗原レセプタートランスジェニックマウス(TCR-Tg)を用い、経口免疫寛容誘導機構を解析した。卵白アルブミン(OVA)特異的TCR-TgにOVAを飼料中の成分として投与すると、T細胞の抗原特異的インターロイキン-2(IL-2)産生能が大きく低下し、IL-4産生能は増強され、Th2型サイトカイン産生パターンのT細胞が誘導された。Th2細胞はB細胞の抗体産生を介助することが知られるが、経口免疫寛容状態においては抗体産生はむしろ低下する。そこで、OVAを経口投与したTCR-Tgマウスの脾臓T細胞(OVA-fed-T)、およびin vitroで分化誘導したTh2細胞(以下単にTh2)の抗体産生ヘルパー機能をin vitro抗体産生系を用いて比較した。Th2は抗体産生を強く誘導したのに対し、OVA-fed-Tのはほとんど抗体産生を誘導しなかった。次に、OVA-fed-T細胞、OVAを経口投与していないコントロールTCR-TgのT細胞(以下Con-T)を2次刺激後の抗体産生ヘルパー機能を検討した。その結果、Con-Tと比較してOVA-fed-Tの抗体産生誘導機能は大きく低下していた。これらの結果より、抗原の経口投与によりTh2様サイトカイン産生を持つT細胞が誘導されるが、この細胞は典型的Th2細胞とは異なりヘルパー機能を欠き、さらに抗体産生レベルでの経口トレランスの誘導に関与することが示唆された。
金融グローバル化の下での途上国の資本取引規制のあり方

アジア通貨危機の事例の分析により、危機国の資本取引規制のあり方、特に80年代末以降に行われたクロスボーダーの銀行間信用を含む不安定性の高い資金に対する量的な流入規制の撤廃や流入促進措置が危機の発生や深刻度に大きな影響を及ぼしたと見られること、自由化措置とともにあるいは資金流入増大への対応策としてとられた準備率、為替ポジション規制等の市場ベースの規制強化が持つ資金流入抑制効果には限界があったと見られることが認められた。他方、銀行の対外借入に許可制等の厳しい規制を課していた国・地域は危機前に短期資金の大量流入を経験せず、深刻な危機を免れている。80年代以降の新興国・途上国の資本取引自由化の背景にあったと思われる資本取引自由化の理論的ベネフィットの確たる証拠はないが、IMFは全般的に、米国は特定の国・地域を対象に、資本取引自由化を推進してきたと見られ、これが十分なリスク管理のないままに新興国等が資本取引自由化を進める背景の1つになったと考えられる。但し、アジア危機以降、特に近年の新興国への資金流入増大を背景として、IMFは一定の条件の下に資本流入規制を容認する現実的な考えに転換しており、国際的な認識に変化の兆しも認められる。20年度においては、今次研究の初年度として、まず、アジア諸国における資本取引規制の推移に係る資料の収集・整理を行った。これまで調査の力点を置いてきたアジア危機3力国(タイ、インドネシア、韓国)における97-98年の危機前の時期における規制の推移に加え、20年度においては、対象を他のアジア諸国に広げるとともに、危機前のみならず危機後の規制の推移も含めて調査を進め、これまでに、中国、マレーシア、香港、シンガポールなどの諸国について、1980年代半ば以降の関連規制の推移について一次的な整理を行った。今後はこれを精査・補完するとともに、深刻な影響を免れた国・地域と危機国との問にどのような違いがあるかを調べることが課題となる。次に、20年度においては、上記の危機3力国について、これまでに収集整理した資本取引規制の推移(特に、顕著な自由化措置の導入)と危機の背景となった不安定資金の大量流入との間にどのような関係が認められるか、統計的な検証を試みた。推計式の定式化についてなお検討の余地が残るものの、規制緩和が不安定資金の流入レベルを高めた可能性があるとの結果が得られた。更に、20年度においては、グローバル化の進展という本研究の背景となるプロセスをより深く理解し、研究に生かす観点から、グローバル化の概念・推進力・ベネフィットとコスト・リスクについて、これまでどのような議論が行われているか、一定の範囲で整理を行った。グローバル化は、それが与える利益機会を活用しようとする経済主体の自発的行動が最大の推進力となっている(従って、今後も基本的に進展する)と見られることなどの示唆を得た。21年度においては、20年度に行った危機国以外のアジア諸国の資本規制の自由化プロセスについて整理を進める一方、危機国における資本自由化の重要な背景となったと考えられるIMF及び米国の途上国・新興市場国における資本取引自由化の促進姿勢について調査するため、米国調査を行い、IMF Archives、米財務Library、米議会図書館等において資料収集を実施した。収集資料は今後分析する予定であるが、暫定的には、IMFについては資本取引自由化世界経済に利益をもたらすとの論理の下、ある時点より、自律的に加盟国の資本取引自由化の推進を図っていった可能性があること、米国は貿易収支赤字の問題を背景に特定の国をターゲットとして資本取引自由化を要請していったとみられることが明らかとなってきた。21年度においては、更に、これまでの研究成果の対外発信を開始し、上記米国調査時にはIMFにおいて資本規制を研究しているResearch Departmentを訪問しアジア危機国の経験をまとめた論文等(英文)を手交し、資本フローの不安定性のリスクへの対処の重要性を説明した。また今秋のG20に向けFinancial Safety Netについて検討するため設立されたExpert Groupに対し、部外のacademic(各国2名指名)として、アジア危機の経験を踏まえ、資本フローの不安定性に対応するためには、資本流入抑制策の検討、危機時の民間部門の関与の確保(信用残高の維持)及び危機時の流動性供給策の3つがともに必要であることを指摘した。

21年度は更に、今回の世界金融危機の背景・原因についてデータ収集等の研究を続け、その予備的な成果を踏まえ、いくつかの国際会議で、今回の世界金融危機の背景や日本の対応策、今後の見通し等について、招待講演を行った。並行して、雑誌や図書に論文をまとめた。22年度においては、アジア諸国の資本規制やIMF・米国の政策の分析を続ける一方で、先般の世界金融危機により大きな影響を受けた中東欧・バルト諸国の状況を把握するため、当該地域への金融支援において中心的な役割を担った欧州復興開発銀行(EBRD)へのヒアリング調査を実施した。その結果、これら諸国(その多くは資本自由化を実施済みで、近年活発な資本流入の下で高成長を続けていた)がリーマンショック後に大きな資本引き揚げ圧力に曝された際に、これが地域的な金融危機に進展することを未然に防いだのは、EBRDが主導したPSI (Private Sector Involvement :民間セクター関与)、即ち民間金融機関による貸付残高の維持を含む関係者間の協調行動(今般のケースはVienna Initiativeと呼ばれた)であったことが明らかとなった。この事例は、資本フローの不安定性を背景とする資本流出のリスクからは、ある程度経済の発展した開放的な小国も無縁ではないこと、更に資本規制が既に撤廃されている場合には、(アイスランドのような広範な資本流出規制を導入しない限り)PSIによらざるを得ない場合があることを改めて示したものと言える。また22年度には、アジア通貨危機時に台湾が他の近隣諸国とは異なり深刻な影響から免れた理由を調査するため台湾を訪れ、中央銀行等よりヒアリングを行った。これにより、豊富な外貨準備を有していたことに加え、慎重な資本取引の自由化が重要な要因であったことが明らかとなったと考えている。更に22年度には、対外的な発信として、22年秋に開催されたG20首脳会議に向けて韓国法制研究所が開催した国際会議"G20and the Global Legislative Strategy"(Seoul, Korea)に招聘され、資本フローの不安定性と対応手段に関するこれまでの研究の成果を"Vblatility of International Capital Flows and Challenges for Emerging Market Economies"として報告した。