hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
情報の三次元表示・操作手法に関する研究

本年度は、従来型の2次元GUIに3次元的な情報提示手法を採り入れることで、人間の持つ空間知覚能力を活かした効率良く理解が容易な情報の表示、検索、加工がであることを検証するため、視点追従型の両眼立体視表示環境を整備し、以下の2つ項目について研究を行なった。1.階層構造情報の3次元視覚化手法としてのSpiral Treeの提案とその実装と評価階層内に順序関係が存在する階層構造情報を効果的に視覚化する手法として、Cone Treeを改良したSpiral Treeを提案し、三次元グラフィックスワークステーション上にSpiral Treeを実装し、実験的評価を実施した。その結果、階層内の順序関係が明確に提示されるため、情報検索作業の作業時間が短縮されることなどを明らかにした。また、本手法を電子図書館の図書情報の検索に応用したプロトタイプを作成した。2.三次元視覚化における奥行き提示方法の比較三次元視覚化手法における奥行き提示方法としての両眼立体視と運動立体視について、それぞれの提示手法をSpiral Tree、Cone Treeなどで3次元視覚化に適応した場合の情報検索作業への影響を実験的に評価した。その結果、奥行き提示手法の違いが作業効率に影響を与えることを定量的に明らかにした。また、三次元視覚化手法が異なると、奥行き提示手法の有効性が変化し、この点についてさらなる検討が必要であることを明らかにした。
エストロゲン受容体プロモーター遺伝子導入/改変動物による内分泌攪乱物質作用の解析

【目的】多くの内分泌攪乱物質の標的分子であるエストロゲン受容体(ER)は、精密に発現調節されている。しかし、受容体発現調節の分子メカニズムについてはほとんどわかっていない。本研究課題では、ラットおよびマウスのERβ型の発現機能解析をin vitroのみならずin vivoで行い、内分泌かく乱物質の主要標的であるこの受容体の発現機構を基礎的に理解することを目指している。今年度は、マウスのERβのプロモーターの同定とその活性をin vivo, in vitroで解析した。【結果】1.ラットおよびマウスERβmRNAの上流域約2kbpの構造をそれぞれ決定した。配列比較の結果、この領域中はラットとマウス間で高い相同性を示し、ヒトERβの上流構造とも一部に類似性がみられた。2.この領域を挿入したlucレポータープラスミドを作成して細胞導入実験を行った結果、in vitroでプロモータ活性がみられた。基本的な転写活性化には、直上流-0.1kb程度構造があれば十分であったが、テストステロン依存的な転写活性化には-1.4kbより上流の構造が必要であった。3.この領域を挿入したlacZレポーターのトランスジェニックマウスを作成し発現解析を行った。その結果、マウスのERβ発現組織である肺、前立腺前葉でlacZの発現が見られた一方で、本来発現のない精巣でも強い発現がみられた。【結論】1)ラット、マウスおよびヒトで相同の構造をもつERβ遺伝子の上流域を単離、同定した。2)細胞モデルおよびトランスジェニックマウスによる解析から、ERβの発現およびそのテストステロンによる調節には少なくとも部分的にはこの領域による転写活性が関与することが示された。本研究課題では、ラットおよびマウスの前立腺をモデルに、ERβ型の発現機能解析をin vitroのみならずin vivoで行い、内分泌かく乱物質の主要標的であるこの受容体の発現機構を基礎的に理解することを目指している。今年度は、ラットのERβのプロモーターの同定とin vitroでの解析をおこなった。【結果】1.ラット、マウスの前立腺では、ERαとβ型の発現はテストステロン(T)投与によって大きく変化した。2.ラットERβmRNAの転写開始点の決定とその遺伝子の上流域約0.7kbpの構造を決定した。配列解析の結果、この領域中は既知のプロモーターモチーフを含み、既報のマウスERβプロモーターとも高い相同性を示した。3.ERβ遺伝子上流域をレポータープラスミドに挿入し細胞導入実験をおこなったところ、それらが遺伝子転写活性を持つことが示された。さらに、Tによる誘導も再構成できた。【結論】1)ラットおよびマウスの前立腺においてERのmRNAαおよびβ発現は、動的に変化しておりテストステロン依存的に調節されていた。さらにその発現がエストロゲンによっても修飾されることが明らかになった。2)前立腺でのERβmRNAは基本的には1分子種のみであり、その遺伝子上流構にプロモーター活性のあることを見いだした。ERβの発現および調節には少なくとも部分的にはこの領域の転写活性が関与すると考えられた。
巨大カルデラ噴火のマグマ溜まりにおける噴火準備過程の解明

洞爺カルデラ(北海道)で約11万年前に起きた破局的大規模噴火のメカニズム等を理解するため,この噴火および関連する噴出物(軽石や溶岩など)の岩石学的分析等を行っている.平成30年度は,岩石試料の化学分析とその検討,含まれる斑晶鉱物の化学組成や組織の分析等を引き続き進めた.全岩化学組成分析等の結果,洞爺カルデラの活動が,後カルデラ火山である有珠火山や中島火山,さらには近隣の火山(喜茂別火山など)と関連していると考えられた.そのため,洞爺カルデラ噴出物の分析・解析に加え,関連する噴出物についての分析・解析も進めた.この解析を通じ,洞爺火砕流堆積物の存在が有珠火山の形成史(山体崩壊)にも影響を与えていることなどが見出された.また,斜長石や輝石などの斑晶鉱物の結晶成長履歴の読み取りによると,それら結晶成長の条件(マグマ組成や温度圧力等)は多段階に変化していた.結晶成長条件の変化は連続的ではなく不連続的である(ジャンプがある)ことから,次のいずれかの可能性が考えられる:(a)何らかのイベント(高温マグマの注入など)がきっかけでエピソディックに条件が時間変化した; (b)異なる条件をもつ複数のマグマ溜まりに存在していたマグマが噴火直前に段階的に混合した.両者を区別するべく,その条件変化の時間スケール等を推定するために,結晶の累帯構造のデータなどの取得を進めた.これらの結果については,国内外の学会で発表を行ったほか,成果の一部については論文発表を行った.全岩化学組成分析データや斑晶鉱物の化学組成分析・組織解析データの取得が進み,興味深い結果が得られている.既に得られた成果について論文等の公表が進んでいる.一方で,予定していた岩石融解実験が遅れている.これは,約1年掛かりで高性能な(既存装置より高圧条件が可能な)高温高圧実験装置の導入をしていたためである.このため,本研究の期間を1年間延長した.2019年度はまとめの年であり,分析・実験のほか,成果のとりまとめ・発表・論文投稿に力を注ぐ計画である.洞爺カルデラ(北海道)で約11万年前に起きた破局的大規模噴火のメカニズム等を理解するため,この噴火の噴出物(火砕流堆積物中の軽石など)の岩石学的分析等を行っている.平成28年度は,室蘭工大およびオレゴン州立大学の共同研究者とともに,洞爺火砕流堆積物の地質学的調査と岩石試料の採取を行った.また,これら試料の化学分析を行い,京都フィッショントラックの共同研究者をも交えて,噴火に関与したマグマの特徴などを議論した.洞爺火砕流をもたらしたマグマは,斑晶に乏しく(数%以下)シリカに富んだ(78重量%程度)高シリカ流紋岩で特徴付けられる.含まれる斑晶鉱物の化学組成や組織を調べると,主たるマグマである流紋岩マグマを起源とするtype-A,高温の玄武岩安山岩マグマを起源とするtype-B,それらの中間的性質を持つtype-Cに大きく分けられる.このことは,噴火前に,流紋岩マグマと高温マグマなどが混合したことを意味し,この混合過程が噴火のトリガーと何らかの関連を持つと考えられる.噴火をトリガーした可能性のある高温マグマ注入過程がいつ起きたかを調べるため,洞爺火砕流中のtype-B斜長石斑晶のMgO量のゾーニング(拡散)プロファイルを解析した.Costaet al. (2003)のモデルを適用して元素拡散時間を求めたところ,数百年数千年が得られた.このことから,洞爺カルデラ直下への高温マグマの注入開始から洞爺カルデラ噴火に至るまでに,数百年数千年かかったことが考えられた.この時間スケールは,低温で結晶量の多い(50%以上)マッシュ状マグマ溜まりに高温マグマが作用し,洞爺マグマのような高シリカ流紋岩質メルトを分離・集積するのに要した時間に対応する可能性がある.これらの結果については,国際学会や国際ワークショップでの招待講演,およびその他国内学会講演などにより発表を行った.当初計画通りに,洞爺火砕流堆積物の現地地質調査や岩石試料採取,岩石学的分析が進んでいる.従来の知見の見直しを迫る新しい発見がすでにいくつも出ている.洞爺カルデラ(北海道)で約11万年前に起きた破局的大規模噴火のメカニズム等を理解するため,この噴火の噴出物(火砕流堆積物中の軽石など)の岩石学的分析等を行っている.平成29年度は,岩石試料の化学分析とその検討,含まれる斑晶鉱物の化学組成や組織の分析等を進めた.全岩化学組成分析の結果によると,洞爺カルデラのマグマが,後カルデラ火山である有珠火山や中島火山,さらには近隣の火山である倶多楽火山(Kt-2噴出物)や喜茂別火山(Km-2噴出物)とも関連がある可能性が示された.巨大カルデラ噴火のマグマシステムの広がりや構造を考えるうえで重要であり,今後さらなる解析が必要と考えられる.また,斑晶鉱物の解析によると,斜長石・輝石斑晶の結晶成長履歴の読み取りから,噴火準備過程においてマグマシステムが多段階に進化してきた過程が見えつつある.斑晶については前年度までに,起源の異なるtype-A, B, Cという大きく3つのグループに分けられることがわかっていた.本年度の解析により,これらはtype-A, B, B', C1, C2, C3の6つのサブグループに分けられること,type-BからB'へ,type-C1からAへ,というように噴火前にマグマ条件の変遷を記録している結晶が存在すること,などがわかった.

この変遷が噴火のトリガーにどのような影響を与えているのかなど,今後の検討が必要である.これらの結果については国際・国内学会で発表を行ったほか,前年度の成果については論文発表を行った.全岩化学組成分析データや斑晶鉱物の化学組成分析・組織解析データの取得が進み,興味深い結果が得られている.既に得られた成果について論文等の公表が進んでいる.洞爺カルデラ(北海道)で約11万年前に起きた破局的大規模噴火のメカニズム等を理解するため,この噴火および関連する噴出物(軽石や溶岩など)の岩石学的分析等を行っている.平成30年度は,岩石試料の化学分析とその検討,含まれる斑晶鉱物の化学組成や組織の分析等を引き続き進めた.全岩化学組成分析等の結果,洞爺カルデラの活動が,後カルデラ火山である有珠火山や中島火山,さらには近隣の火山(喜茂別火山など)と関連していると考えられた.そのため,洞爺カルデラ噴出物の分析・解析に加え,関連する噴出物についての分析・解析も進めた.この解析を通じ,洞爺火砕流堆積物の存在が有珠火山の形成史(山体崩壊)にも影響を与えていることなどが見出された.また,斜長石や輝石などの斑晶鉱物の結晶成長履歴の読み取りによると,それら結晶成長の条件(マグマ組成や温度圧力等)は多段階に変化していた.結晶成長条件の変化は連続的ではなく不連続的である(ジャンプがある)ことから,次のいずれかの可能性が考えられる:(a)何らかのイベント(高温マグマの注入など)がきっかけでエピソディックに条件が時間変化した; (b)異なる条件をもつ複数のマグマ溜まりに存在していたマグマが噴火直前に段階的に混合した.両者を区別するべく,その条件変化の時間スケール等を推定するために,結晶の累帯構造のデータなどの取得を進めた.これらの結果については,国内外の学会で発表を行ったほか,成果の一部については論文発表を行った.全岩化学組成分析データや斑晶鉱物の化学組成分析・組織解析データの取得が進み,興味深い結果が得られている.既に得られた成果について論文等の公表が進んでいる.一方で,予定していた岩石融解実験が遅れている.これは,約1年掛かりで高性能な(既存装置より高圧条件が可能な)高温高圧実験装置の導入をしていたためである.このため,本研究の期間を1年間延長した.引き続き,洞爺カルデラおよび関連噴出物の岩石学的分析を進めるとともに,高温高圧岩石融解実験にも本格的に取り掛かりたい.平成30年度はまとめの年であり,分析・実験のほか,成果のとりまとめ・発表・論文投稿に力を注ぐ計画である.特に,12月にアメリカでの国際学会に参加予定であり,航空運賃・宿泊費等が高額と予想されるため,この参加費用が比較的大きくなる見込みである.2019年度はまとめの年であり,分析・実験のほか,成果のとりまとめ・発表・論文投稿に力を注ぐ計画である.洞爺カルデラ噴出物の全岩化学組成について,分析企業に依頼分析(約9万円を想定)する予定でいたが,産総研において全岩化学組成分析体制が整ったため,所内で分析することにした.また,高圧ガス装置の圧力計安全弁の検査(費用約18万円)について,他予算で実施してもらえることになった.これらにより,平成28年度に残額が生じている.平成29年8月に米国オレゴン州立大学で化学分析を実施する予定でいたが,直前になり業務都合でこれがキャンセルになったため,その分の旅費・分析機器使用料などが浮いてしまった.
グリア・ニューロン相互作用による神経系カリウムホメオスタシス維持機構の研究

高次脳機能維持には神経細胞内外のイオン環境の恒常性が保たれなくてはならない。神経活動はその物理的結果として、神経細胞外に多量のカリウムイオンを浸出させる。この浸出したカリウムイオンを速やかに除去する機能があるはずである。神経興奮機構は下等動物から高等動物まで基本的には同じである事から、このカリウムイオン除去機構は低次から高次の神経系に普遍的に備わった機能であると考えられる。最近我々は、イカ巨大神経標本を用いて、カリウムイオン除去機能は神経系の保持細胞であるグリア(シュワン)細胞の機能である事を明らかにした。脳体積の2/3を占めるグリア細胞は、神経成長、神経細胞への物質補給などこれまで知られている機能のほか、脳内のイオン環境の恒常性維持の中心的役割を演じている。本研究はこの機構をの解明の第一歩を踏み出すために計画された。イカ巨大神経線維と周囲の保持細胞であるシュワン細胞系を用いた。単一巨大神経線維単離シュワン細胞のそれぞれの標本を研究目的に応じて使用した。神経とシュワン細胞間の微小間隙カリウムホメオスタシスは少なくとも3種類のカリウムイオン除去過程によって保たれている事が判明した。このうち、速い2つの過程は神経に沿った拡散過程と、シュワン細胞を貫通する微小管内の拡散過程を反映したものと考えられる。このうち、2番目に速い過程は神経細胞の機械的延長や温度の上昇によって不可逆的に阻害される事から、この過程はシュワン細胞内の微小管構造の機械的安定性と強く関わっているものと想像される。3番目の遅い除去過程はシュワン細胞自身のイオン過程に関わっている事が判明した。この過程にはカルシウムイオンの細胞内流入と、それによって活性化されるカリウム透過性の上昇が大きく関わっている。さらに、Na/Kポンプ、コリナージック受容体の関与も示唆された。神経興奮はその物理的結果的結果として細胞外にK^+をさせる。浸出したK^+神経細胞と周囲の保持細胞の間の微小間隙に蓄積されK^+濃度を上昇させ、神経膜のK^+平衡電位を変え、次の活動電位に影響を及ぼすことが1957年FrankenhaeuserとHodgkinによってイカ巨大神経を用いて実験的に示された。しかし我々は最近in situあるいは注意深く切り出されたイカ巨大神経においてはK^+蓄積による活動電位劣化は殆んどるい事を示した。しかし保持細胞であるシュワン細胞にわずかな破壊をもたらすとK^+蓄積効果が不可逆的に現れることを見出した。すなわち生理的にはK^+濃度の調節機構が働いており,それは保持細胞の機能であることが明らかになった。我々はイカ巨大神経周囲のシュワン細胞から膜電位を記録した。シュワン細胞は通常膜電位が浅く-40mv程度である。また細胞内のK^+濃度は約150mMと,神経のそれの1/3程度であると推察された。神経の反復興奮はシュワン細胞を一過性に過分極することがわかった。これは恐らくK^+のuptakeにより細胞内のK^+濃度が高まったことに由来するものと推測されるが,今のところ詳しい機構については不明である。これはまだシュワン細胞の生理学的特性についてほとんど何も理解できていないことによる。先ずシュワン細胞のイオンチャネル,ポンプ,リセプタ-についての実験デ-タを集めることが先決であると結論された。シュワン細胞の単離はパパイン処理によって可能と思われるが,一本の神経細胞周囲のシュワン細胞の数は限られており、他の組織細胞の単離ほどたやすくはない。

しかし本研究を推めるためにはこの技術的解決は避けて通れない。次年度はこの問題解決と、シュワン細胞へのパッチクランプ法適用の確立をめざす。これまでの研究により神経ーシュワン細胞間微小間隙(F-F space)からのK^+除去には少なくとも3つの機構が働いていることが明らかになった。それらは時定数ミリ秒の速い過程、10ミン秒の少し遅い過程、それに秒単位のゆっくりした過程である。これらの機構はシュワン細胞の機能による。カリウムホメオスタシス維持機構の理解には先ずシュワン細胞独自の機能の把握が不可欠である。平成4年度は本年度はシュワン細胞の生理機能の解明に主眼をおいた。予想されたことであるが、神経細胞外側を一層の細胞群で囲むシュワン細胞の単離は容易でなかったが、2種類の酵素処理を施すことによりシュワン細胞の単離が可能となった。先ず巨大神経線維を外側からトリプシン処理をし、小神経細胞その他の細胞を取り除き、巨大神経・シュワン細胞のみの標本を作成し、次にコラゲナーゼ処理によってシュワン細胞を単利した。この際、コラゲナーゼの最適ロットを選ぶことが単利の成功にエッセンシャルである。平成4年度においては、シュワン細胞へのパッチクランプ法の適用によっていくつかの基礎データを取ることができた。主な結果は1)細胞内をCs^+塩溶液で潅流し、カリウム電流を阻害した条件で、膜電位依存性カルウム電流が記録された。この電流成分はCo^<2+>によって阻害されたが、Dihyropyridine誘導体であるNefedipineでは阻害されなかった。したがってL-typeカルシウムチャネルとは異なる。2)細胞内をK^+-Na^+塩溶液で潅流したとき膜電位依存性外向き整流性電流が記録された。この電流はカリウム電流であるが、細胞外に与えたCo^<2+>によって阻害された。このことからこの電流成分は細胞内に流入した。Ca^<2+>によって活性化されるカリウムチャネルを流れた電流であると結論された。以上の結果から、神経細胞外側微小間隙のカリウムホメオスタシスはシュワン細胞のカルシウムによって制御されていることが強く示唆された。平成5年度はこの機構を解明する。シュワン細胞のイオン過程を調べるためには細胞を単離する必用がある。我々はタンパク質分解酵素を用いて細胞単離を試みた。Trypsin(5mg/ml)でイカ巨大神経を前処理して表層の結合組織を取り除き、神経・シュワン細胞標本を先ず作成し、次にCollagenase(6mg/ml)、Papain(3mg/ml)処理してシュワン細胞を単離した。単離したシュワン細胞にパッチクランプ法を適用し、ホールセルモードでイオン電流を記録した。図6の結果からカルシウムイオンが重要な役割を演じている事が示唆されているのでまずCa^<2+>電流の記録を試みた。カルシウムチャネルの電荷運搬体としてBa^<2+>を用いてBa^<2+>電流を記録した。K^+電流を抑えるためこの場合細胞内をCs^+塩溶液で置換した。図8aに記録したBa^<2+>電流の例を示す。膜電位はあらかじめ-60mVにホールドし、そこから10mVごとの脱分極パルスを与えた。
福祉・介護・医療サービス供給に関する契約手法の行政法学的分析

これまで実施した研究の成果は以下の2点にまとめられる。1.福祉・介護・医療サービスの供給に利用されている契約手法を素材として,利用者の権利利益の保護を目的とする手法の日米独比較研究を行った。わが国では厚生労働省令によって,利用者と事業者との間で締結される福祉契約の内容を広範囲かつ一律に規律し,行政規制が行き届く限りで利用者の利益保護が図られる。類似の状況はアメリカにおいても見られ,利用者の権利利益の保護を実効的に行うための公法法理(ステイトアクション等)は未発達である。これに対しドイツでは,利用者と事業者との問の契約に対して直接私法的効力を用いて規律を行う手法と,利用者利益・事業者利益代表組織間で段階的に合意形成を行い契約内容を確定させる手法の二つが発達し,両者の連携によって利用者の権利利益の保護がなされている(多段階・多極的契約の利用)。我が国の将来的な制度設計を構想する際には,ドイツの法システムが最も参照に値すると考えられる。2.本研究の最終的な目標である,公的任務を遂行する主体の多様化の現象に対応する法理の構築をすすめるべく視野をより広げ,「自主規制」の日米独比較研究を行った。これまでの公法理論は公的主体と私的主体との二元論を前提としており,国家と同視されない主体がたとえ市民の権利・利益に重大なインパクトを与えようとも,これに対する公法規律を発達させようとしてこなかった。しかし,環境法・経済法・情報法といった様々な法分野に見られる自主規制の事例分析の結果,そのような領域に対しても多段階・多極的な行政契約や,立法者による民間主体の組織・手続・法関係規律責務を用いて公法法理の段階的な適用を可能にする理論(公共部門法論)が必要であるとの結論が得られた。本研究が主要フィールドとした福祉・介護・医療分野は,こうした一般理論の見地から最もフィードバック可能性の高い領域であることが明らかになった。今年度実施した研究の成果は以下の2点にまとめられる。1.福祉・介護サービスの供給に利用されている契約手法を素材として,利用者の権利利益の保護を目的とする手法の日独比較研究を行った。わが国では厚生労働省令である運営基準・報酬基準によって,利用者と事業者との間で締結される福祉契約の内容を広範囲かつ一律に規律し,行政規制が十全になされている限りで利用者の利益保護を図る傾向が見られる。これに対しドイツでは,利用者と事業者との間の契約に対して直接,私法的効力を用いて規制を行う手法(ホーム法による契約規制)と,利用者利益を代表する組織(介護金庫・社会扶助団体等)と事業者利益を代表する組織との間で段階的に合意形成を行い,契約内容を確定させる手法(給付提供法による契約規律)の二つが発達し,両者が連携しつつ利用者の権利利益の保護がなされていることが判明した。2.行政実務へのヒヤリング調査等により,国・地方自治体の先進的な福祉・介護施策の多くが,利用者の福祉サービス選択権を実質的に保障するために行われ,これらの手法は行政法学の一般理論から見ても興味深いものであることを明らかにした。福祉分野における行政計画の発展,法的意味での行為能力が不十分な利用者に対する契約締結支援手法の萌芽,福祉・介護サービス評価のしくみの開発と試行,利用者のニーズを専門的に分析した上で給付措置を調整するケアマネジメント手法の発達など,福祉・介護分野における先進的な取り組みが各地で行われている。こうした取り組みの現場でのヒヤリング調査を踏まえ,こうした手法の持つ意味を行政法学的な観点から,行政法総論上の概念との関連に注意しつつ分析した。以上の研究成果を盛り込み,加筆・修正を行った修士論文を九州大学大学院法学研究院の紀要である「法政研究」誌に公表した(原田大樹「福祉契約の行政法学的分析」法政研究69巻4号(2003年)所収)。1.本研究の最終的な目標である,公的任務を遂行する主体の多様化の現象に対応する法理の構築をすすめる観点から,「自主規制」と呼ばれる現象に注目し,日本法におけるその法構造や実態の分析を開始した。自主規制とは,非行政組織により実施される規制,あるいは被規制者の任意の同意により正当化される規制をさし,行政法学が通常念頭に置く規制のあり方とは異なる。しかし我が国では,業界団体や行政指導を媒介として,このような自主規制が広く見られ,重要な政策実行手段となっている。例えば福祉分野では,有料老人ホームの規制手法として業界団体を通じた間接的規制が古くから用いられており,また福祉・介護契約導入に前後して,施設の業界団体が契約の標準約款を策定している。そこで,自主規制の全体像を解明し,福祉分野との比較を行うため,自主規制が用いられている経済法・農業法・環境法・情報法・都市法などの参照領域を選択し,ヒヤリング等の実態分析を行いつつ,分析を行った。2.自主規制と呼ばれる現象は我が国だけに見られるわけではない。むしろ,行政の執行リソース不足,法的判断の背景要素の高度専門性・不確実性,市民の行政過程への参加意欲の高まりといった背景事情の共通性から,先進諸国においても類似の現象が見られるところである。そこで,ドイツとアメリカをとりあげ,我が国と共通して自主規制が見られる分野(具体的には経済法・環境法・情報法など)を選択して比較法分析に着手した。

各国の自主規制の構造比較や,自主規制に対する理論枠組みの比較を通じて共通性や相違点を抽出し,公的任務を遂行する主体の多様化の現象に対応する法理の構築の手がかりとしたいと考えている。これまで実施した研究の成果は以下の2点にまとめられる。1.福祉・介護・医療サービスの供給に利用されている契約手法を素材として,利用者の権利利益の保護を目的とする手法の日米独比較研究を行った。わが国では厚生労働省令によって,利用者と事業者との間で締結される福祉契約の内容を広範囲かつ一律に規律し,行政規制が行き届く限りで利用者の利益保護が図られる。類似の状況はアメリカにおいても見られ,利用者の権利利益の保護を実効的に行うための公法法理(ステイトアクション等)は未発達である。これに対しドイツでは,利用者と事業者との問の契約に対して直接私法的効力を用いて規律を行う手法と,利用者利益・事業者利益代表組織間で段階的に合意形成を行い契約内容を確定させる手法の二つが発達し,両者の連携によって利用者の権利利益の保護がなされている(多段階・多極的契約の利用)。我が国の将来的な制度設計を構想する際には,ドイツの法システムが最も参照に値すると考えられる。2.本研究の最終的な目標である,公的任務を遂行する主体の多様化の現象に対応する法理の構築をすすめるべく視野をより広げ,「自主規制」の日米独比較研究を行った。これまでの公法理論は公的主体と私的主体との二元論を前提としており,国家と同視されない主体がたとえ市民の権利・利益に重大なインパクトを与えようとも,これに対する公法規律を発達させようとしてこなかった。しかし,環境法・経済法・情報法といった様々な法分野に見られる自主規制の事例分析の結果,そのような領域に対しても多段階・多極的な行政契約や,立法者による民間主体の組織・手続・法関係規律責務を用いて公法法理の段階的な適用を可能にする理論(公共部門法論)が必要であるとの結論が得られた。本研究が主要フィールドとした福祉・介護・医療分野は,こうした一般理論の見地から最もフィードバック可能性の高い領域であることが明らかになった。
熱対流乱流における巨視的秩序形成と秩序パターンの動力学

本研究では以下の3つのテーマに対してそれぞれ成果を得た。1.シェルモデルによる間欠性の研究:発表論文2シェルモデルを自由対流系に対応するように改良し、BOスケーリングがよく再現される事を示した。構造関数を用いて時間的な間欠性を調べ、マルチフラクタルモデルの熱対流乱流への拡張を行い両者の比較を行った。3次元乱流シェルモデルの結果と比較すると、時間的間欠性がマルチフラクタルモデルではうまく説明ができないことがわかった。この結果は、NS乱流に合うように作ったカスケードモデルなどのモデルを熱対流乱流に適応することで、その妥当性の検証になりうることを示している。2.バ-ガス方程式による基礎研究:発表論文1直交Waveletを用いてデータ解析を行うときに生じる問題を考察し解決した。特に、Wavelet空間での「三角相互作用」の概念を満たす輸送関数の定義を与え、バ-ガスショックの解析に用いて平均流とショックの作る速度場のそれぞれの輸送関数への寄与及びその物理的意味付けを行った。3.中央領域の分布関数のモデル:投稿準備中ハード乱流の特徴であるガウス分布から指数分布への遷移は、「周りの流れ」からのプリューム(温度境界層からの剥離)がランダムに「中央領域」へ輸送されることによるとするアイデアを提案した。このアイデアの簡単なモデルとして、ランダム移流モデルに、プリュームの効果を表す決定論的な項を加えたモデルを考案した。このモデルは、プリュームの強さを表すパラメータを変化させることにより、ガウス分布から指数分布への比較的不連続な遷移を再現する事がわかった。
G蛋白質に対する核酸製剤の脳内投与によるオピオイド受容体の情報伝達機構の解明

μオピオイド受容体の情報伝達に関わるG蛋白質αサブユニットを同定するために各サブユニットに特異的な核酸製剤のデザインを試み、ラット脳内に投与し、発現抑制効果・特異性・モルヒネ鎮痛に与える影響を検討した。Gi13α、Gsαについては翻訳開始領域に対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(AS-ODN)を、Goαについては2箇所の翻訳領域に対してAS-ODNを作製した。Gi1αとGoαについては、特異性を高める目的で17-18merの短いAS-ODNも作製した。AS-ODN及びセンスODNは、phosphorothioate型でHPLC精製し、1.7nmolを48時間毎に3回、中脳水道周囲灰白質に投与し、Gi1-3α、Goα、GsαのmRNAと蛋白量の変化を検討した。Gi1αに対するAS-ODNでは、発現が抑制されたが、Goαの発現も抑制された。標的とした部位の3'側でGi1のとGoαとの間に12baseの相同性があったため、3'側を5base削った17merのAS-ODNではGoα発現への影響は減弱した。このAS-ODNやGoαに対するAS-ODNの投与で、モルヒネ鎮痛の効果が減弱した。上記のようにAS-ODNでは特異性に一部限界があったため、塩基配列の識別能が高いとされるリボザイムとDNA酵素をデザインした。リボザイムの脳内投与では、十分な発現抑制効果を得ることができなかった。一方、両末端を0-メチル化したDNA酵素の脳内投与では、部のものに発現抑制効果が認められた。さらにそれらの特異性を検討したところ、AS-ODNより高い特異性が得られた。特異性の向上したDNA酵素を脳内投与してモルヒネ鎮痛の抑制効果を検討したところ、Gi1αやGoαに対するDNA酵素でモルヒネ鎮痛の効果が抑制されることが確認され、AS-ODNでの結果と一致した。これらのことより、μオピオイド受容体の情報伝達に関わるG蛋白質αサブユニットは、部はGi1αやGoαであることが示唆された。オピオイド受容体とカップルするG蛋白質αsubunitを特異的に抑制するためのアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(AS-ODN)をデザインし、その効果と特異性を検討した。ラットG蛋白質αsubunit遺伝子のうち、Gil3αとGsαについては、翻訳開始コドンを含む領域に対するAS-ODNをそれぞれWeinsteinら及びMalbonらのものに準じて、Goαについては、2箇所の翻訳領域に対してAS-ODNをデザインした。GilαとGoαについては、特異性を高める目的で1718merの短いAS-ODNも併せて作製した。AS-ODN並びにSense-ODNは、いずれもphosphorothioate修飾型でHPLC精製したもの1.7nmolを48時間毎に3回、ラットの中脳水道周囲灰白質に投与し、Gil3α、Goα、GsαのmRNA量と蛋白量の変化を検討した。Gilαに対するAS-ODNでは、標的遺伝子の発現は非常に良く抑制されたが、それ以外にGoαの発現も抑制された。標的とした部位の3'側で、GilαとGoαとの間に12baseの相同性があり、3'側を5base削った17merのAS-ODNをデザインしたところ、Goαの発現への影響は消失した。

また、このAS-ODNの投与やGoαに対するAS-ODNで、tail flick testにおいてもモルヒネの効果を減弱させることが示された。これらの結果より、μオピオイド受容体の情報伝達に関わるG蛋白質αsubunitは、GilαやGoαである可能性が示唆されるが、今後さらに特異性の高いAS-ODNあるいは、AS-ODNより塩基配列の識別能が高いリボザイム・RNase P・DNA酵素をデザインし、解析を進めて参りたい。平成11年度は、μオピオイド受容体とカップルする可能性のあるG蛋白質αサブユニット(Gi13α、Goα、Gsα)を抑制するために、多種類のアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(AS-ODN)をデザインし、その遺伝子抑制効果の特異性と鎮痛に与える効果を検討した。その結果、μオピオイド受容体の情報伝達に関わるG蛋白質αサブユニットは、Gi1αやGoαである可能性が示唆された。検討課題として、(1)各G蛋白質αサブユニット間での相同性によるAS-ODNの特異性が完全でないこと、(2)AS-ODNを投与されたラットでその効果に個体差があること、が挙げられ、平成12年度にこれらの点について検討を加えた。(1)さらに特異性の高いAS-ODNをデザインすべく、標的部位の配列や塩基数の至適化を図ったが、更なる特異性の改善は得られなかった。そこで、AS-ODNより塩基配列の識別能が高いリボザイムとDNA酵素のデザインを行い、in vitroで標的RNAを特異的に切断することを確認した。今後、ラットへの投与法を検討し、ラット脳内における遺伝子抑制効果の特異性と鎮痛に与える効果を検討する予定である。(2)中脳水道周囲灰白質(PAG)にAS-ODNを48時間毎に3回投与し、その遺伝子抑制効果をin situ hybridizationにより検討した。投与部位を中心に標的遺伝子のシグナルの抑制が確認された。投与部位から離れるとともにシグナル抑制の程度は減弱し、AS-ODNの効果を空間的に確認することができた。また、ホスホロチオエート型AS-ODNの投与部位には、リンパ球の浸潤が観察され、この浸潤の程度がラット間でのAS-ODN効果の個体差に関与している可能性が示唆された。μオピオイド受容体の情報伝達に関わるG蛋白質αサブユニットを同定するために各々のサブユニットに特異的な核酸製剤のデザインを試み、ラット脳内に投与し、発現抑制効果・特異性・モルヒネ鎮痛に与える影響を検討した。G蛋白質αサブユニット間での相同性により、標的部位の配列や塩基数の至適化を図ってもアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(AS-ODN)では特異性に限界があったため、塩基配列の識別能が高いとされるリボザイムとDNA酵素をデザインした。リボザイムの脳内投与では、十分な発現抑制効果を得ることができなかった。これは、リボザイムがRNAであり脳内での安定性に問題があったためと考えられる。一方、両末端の2塩基をO-メチル化したDNA酵素の脳内投与では、一部のものに発現抑制効果が認められた。さらにそれらの特異性を検討したところ、AS-ODNより高い特異性が得られた。また、投与部位の組織を観察したところ、ホスホロチオエート型AS-ODNの投与部位周辺にみられたリンパ球の浸潤は軽度しか認められなかった。使用したDNA酵素は、ホスホロチオエート型AS-ODNより非特異的な細胞毒性が低く、このことも特異性の向上に寄与したものと考えられる。
白血病残存に関わる分子細胞メカニズムの解明とその克服

ヒト白血病細胞をNOGマウスに移植し、その生着・増殖・残存の夫々に関わる骨髄内の部位につき解析した。これまでに解析したAML、CML/BC、preB-ALL、T-ALL20数例では大半が骨端部の骨芽細胞内面に接するように生着した。CML/BC,Ph+ALL症例からの白血病細胞中のCD34+CD38-,CD34+CD38+,CD34-CD38+のいずれの分画も生着し、白血病を発症した。また、CD34,CD38の発現パターンも分画によらず再現された。これらの結果からCML/BC,Ph+ALLではAML,CML/CPと異なりCD34+細胞とCD34-細胞は相互移行することが明らかになった。1)ヒト白血病細胞をNOGマウスに移植し、白血病細胞の生着・増殖・残存のそれぞれに関わる場所を、解析した。これまでに解析したAML、CML/BC、preB-ALL、T-ALL合計20例では大半が骨端部の骨芽細胞内面に接するように生着し、AMLの一部では血管内皮細胞の外側に接するように生着した。これは移植の度に安定して観察され、白血病細胞のホーミングニッシェと考えられた。またこれは白血病幹細胞分画CD34+38-でも同様であった。2)治療後残存する白血病細胞について、幹細胞マーカーである色素排泄性(SP)などの観点から明らかにしようとしたが、昨年度購入予定のUVレザーの発売が遅れ、このテーマでの成果が得られなかった。本年度、本機器を購入し、ヒト白血病CD34+38-分画と、SP分画の関連について解析した。3)NOGマウスに継代移植可能なヒト白血病細胞を、マウス骨髄間質細胞株とともに培養し、接着依存的なヒト白血病細胞株を得た。この接着依存性に関わる分子メカニズムとして、Wnt系、インテグリン系の二つに焦点をあてて、阻害剤や抗体の及ぼす影響を探索的に解析している。これまでのところWNTとそのリセプターFzが細胞の生存維持に関わることを明らかにし、特定のWntとFzがこの働きに関与する傍証をえた。来年度には引き続き接着依存的増殖を阻害する物質あるいは抗体を探索し、白血病残存ニッシェに対する標的治療法の開発を行いたい。1)ヒト白血病細胞をNOGマウスに移植し、白血病細胞の生着・増殖・残存のそれぞれに関わる骨髄内の部位につき解析した。これまでに解析したAML、CML/BC、preB-ALL、T-ALL合計20数例では大半が骨端部の骨芽細胞内面に接するように生着し、AMLの一部では血管内皮細胞の外側に接するように生着した。これは移植の度に安定して観察され、白血病細胞のホーミングニッチと考えられた。2)治療後残存する白血病細胞について、CML/CP症例4例において幹細胞マーカーであるHoechst 33342の排泄性によりside population (SP)を同定し、細胞周期解析に使用した。3) NOGマウスに継代移植可能なヒト白血病細胞を、マウス骨髄間質細胞株とともに培養し、細胞接着依存的なヒト白血病細胞株を得た。この接着依存性に関わる分子メカニズムとして、Wnt系、接着因子系の二つに焦点をあてて、阻害剤や抗体の及ぼす影響を探索的に解析している。これまでの所特定のWntとそのリセプターFzが細胞の生存維持に関わることを明らかにした。一方でインテグリン、CD44の阻害抗体により細胞接着依存的なヒト白血病細胞株の細胞死が見られることが明らかになった。来年度には引き続き接着依存的増殖を阻害する物質あるいは抗体を探索し、白血病残存ニッチに対する標的治療法の開発を行いたい。またこれは白血病幹細胞分画CD34+CD38-でも同様であった。2)CML/BC,Ph+ALL各3症例からの白血病細胞中のCD34+CD38-,CD34+CD38+,CD34-CD38-分画を移植した場合はNOGマウスに白血病を発症したが、CD34-CD38-分画では発症が見られなかった。CML/BC,Ph+ALLではAML,CML/CPと異なりCD

34+細胞とCD34-細胞は相互移行することが明らかになった。3)NOGマウスに継代移植可能なヒト白血病細胞をマウス骨髄間質細胞株とともに培養し、細胞接着依存的なヒト白血病細胞株を得た。この接着依存性に関わる分子メカニズムとして、特定のWntとそのリセプターFzが細胞の生存維持に関わることを明らかにした。一方でインテグリン、CD44の阻害抗体により細胞接着依存的なヒト白血病細胞株の細胞死が見られることが明らかになった。4)NOGマウス移植ヒトCML/BC白血病細胞を用いて、イマチニブ抵抗性のメカニズムを解析した。イマチニブ処理によって、最も未分化分画CD34+CD38-分画の相対的増加が認められた。この分画は静止期が多く、イマチニブ処理によってBCR/ABLおよびCRKLの脱リン酸化が認めれた。この分画にむけた治療を開発する必要がある。
拡張アンサンブル法の展開とフラストレート系への応用

(1)稀な事象を効率よくサンプルするためのモンテカルロ法の応用:前年度に開発されたモンテカルロ法を用いて,稀に起こる事象が物理や統計の分野で重要な役割を果たす問題に応用を試みた.一つの例は希釈磁性体におけるグリフィス特異性の直接数値検証である.そこでは非常に小さな確率で実現する大きなクラスターからの帯磁率の寄与が特異性の原因となっている.つまり,稀に存在するクラスターをその確率を評価しながら実現させるところが困難であるが,我々の芳法を用いて直接巨大なクラスターの抽出に成功し,その特異性の定量的な解析が可能になった.今後は巨大クラスターの統計的性質を議論する方向への研究の展開が期待される.全く同じ方法をスピングラスと呼ばれる問題へ直接応用することは困難であったが,別の観点からグリフィス特異性を分配関数の虚数温度のゼロ点としてとらえることができ,その数値解析を行った.物理的に意味のある特異性は実軸への接触であるが,この問題では実軸にもっとも近いゼロ点の存在自体が稀な事象となっている.ここでも我々のモンテカルロ法が強力であり,スピングラス系で初めてグリフィス相の存在を明らかにすることができた.また,情報理論の符号の問題に応甫し,稀に存在する大きなビットエラーを引き起こすノイズの抽出に成功している.(2)解の個数の統計力学的数え上げ:近年の拡張アンサンブル法を用いたモンテカルロ法の一つのメリットはエントロピーや自由エネルギーの計算の精度がよいことである.我々はその特徴を生かして,非常に巨大な数の数え上げをエントロピーの計算些より実現する方法を提案した.具体例として,数独のような制約充足問題の解の個数の評価を試みた.本研究ではヒントの無い数独の解の個数の評価を行った,一般のグリッド数に拡張した数独の問題では通常の9グリッド以上では厳密解はなかったが,我々は49グリッドまでの計算に成功した.(1)稀な事象を効率よくサンプルするためのモンテカルロ法の応用:前年度に開発されたモンテカルロ法を用いて,稀に起こる事象が物理や統計の分野で重要な役割を果たす問題に応用を試みた.一つの例は希釈磁性体におけるグリフィス特異性の直接数値検証である.そこでは非常に小さな確率で実現する大きなクラスターからの帯磁率の寄与が特異性の原因となっている.つまり,稀に存在するクラスターをその確率を評価しながら実現させるところが困難であるが,我々の芳法を用いて直接巨大なクラスターの抽出に成功し,その特異性の定量的な解析が可能になった.今後は巨大クラスターの統計的性質を議論する方向への研究の展開が期待される.全く同じ方法をスピングラスと呼ばれる問題へ直接応用することは困難であったが,別の観点からグリフィス特異性を分配関数の虚数温度のゼロ点としてとらえることができ,その数値解析を行った.物理的に意味のある特異性は実軸への接触であるが,この問題では実軸にもっとも近いゼロ点の存在自体が稀な事象となっている.ここでも我々のモンテカルロ法が強力であり,スピングラス系で初めてグリフィス相の存在を明らかにすることができた.また,情報理論の符号の問題に応甫し,稀に存在する大きなビットエラーを引き起こすノイズの抽出に成功している.(2)解の個数の統計力学的数え上げ:近年の拡張アンサンブル法を用いたモンテカルロ法の一つのメリットはエントロピーや自由エネルギーの計算の精度がよいことである.我々はその特徴を生かして,非常に巨大な数の数え上げをエントロピーの計算些より実現する方法を提案した.具体例として,数独のような制約充足問題の解の個数の評価を試みた.本研究ではヒントの無い数独の解の個数の評価を行った,一般のグリッド数に拡張した数独の問題では通常の9グリッド以上では厳密解はなかったが,我々は49グリッドまでの計算に成功した.(1)三次元ハイゼンベルグスピングラスの拡張アンサンブル法による大規模計算(福島)上記模型の臨界現象においては,特にスピングラス相の有無に関する議論が近年活発されているが、我々は交換モンテカルロ法を用いた大規模計算を行い,スピングラス秩序を伴わないカイラルグラス秩序化が有限温度起こることを示す結果を得た.この結論は近年指摘されていることとは異なるが,我々はその差異の原因として,この模型特有のクロスオーバーが起こる空間(時間)スケールの存在を指摘し,数値計算によりその大きさを見積もった.これらの結果はPhysical Reviewに論文として発表されている.(2)珍しい現象への拡張アンサンブルと力学系の不安定軌道の抽出(伊庭)伊庭は「珍しい現象(rare event)」の拡張アンサンブル法によるサンプリングについて研究を行った.特に,レプリカ交換モンテカルロ法によりカオス力学系の初期値をサンプルすることにより,カオス・サドルとそこからのescape rateなどカオス系の過渡現象を効率的に探査できることを示した.また,非平衡系を含む各種の問題への拡張アンサンブル法の応用について考察し,いくつかの新しい着想を得ることができた.これらの結果の一部は,物性研究および平成17年11月第5回東工大数理科学フォーラムで発表された.(3)三次元イジングスピングラス模型の臨界現象におけるスケール変数(福島)上記問題はフラストレート磁性体の最も基本的な模型であるが,その相転移の様子や低温相には不明なことが多い.本研究では特に臨界現象に焦点を絞り,交換モンテカルロ法による大規模計算を行った.

これまで,本来普遍的である臨界指数が物理量に依存し,異なる値が評価されてきたが,我々の計算結果を元に新しいスケール変数を考慮することでその問題がほぼ解消され,普遍的な臨界指数を得ることができた.この新しいスケール変数の考え方は,実験も含めた広く一般の臨界現象に適用できる可能性があり,今後のさらなる研究が望まれる.この結果は現在論文投稿中であり,平成18年3月第61回日本物理学会年次大会で発表される.(a)グリフィス特異性の直接計算ランダムスピン系には,真の長距離秩序が出現する前に特異な相が存在することがある.ランダムネスの効果で稀に存在する非常に大きなクラスターからの帯磁率の寄与が弱い特異性を与えるのである.これはグリフィス特異性と呼ばれているが,存在の稀さが理由でこれまでに数値的に直接検証されておらず,動的異常性と通じての間接的な検証が多かった.我々は今回稀なクラスターの出現頻度を制御したモンテカルロ法を考案し,10^-8程度の出現確率しかないクラスターを10^5のステップ数で実現することに成功した.結果として,帯磁率の分布を精度よく求めることができ,弱い特異性を反映した指数分布をその係数も含めて直接評価することができた.指数部の係数の温度依存性が転移温度で特異的に振る舞うことを直接観測できたのは我々が最初である.この方法は一般の稀な事象をサンプルする戦略を提示しており,今後の他分野への展開も期待できる.(b)ポッツグラス模型の相図イジング変数を多値へ一般化したのがポッツ変数である.そのスピングラス模型については以前の研究から下部臨界次元は3以上であることが示唆されていたが,ごく最近3次元で3状態ポッツスピングラス模型でも有限温度相転移をすることが大規模数値計算から結論された.我々はその追試とさらに期待される低温側の性質を詳しく調べるために拡張アンサンブルモンテカルロ計算を行った.低温側は平均場模型で期待される1段階レプリカ対称性の破れを伴う秩序相であることを示唆する結果を得た.このことはさらなる研究が必要であるが,これまで予想されていなかった結果である.さらに,ランダムネスの変数を変えたところ、反強磁性側にのみリエントラント転移が観測できた.これは繰り込み群から予想される結果とは異なり,また最近接相互作用しかないランダム系としては初めての例かもしれない.(1)稀な事象を効率よくサンプルするためのモンテカルロ法の応用:前年度に開発されたモンテカルロ法を用いて,稀に起こる事象が物理や統計の分野で重要な役割を果たす問題に応用を試みた.一つの例は希釈磁性体におけるグリフィス特異性の直接数値検証である.そこでは非常に小さな確率で実現する大きなクラスターからの帯磁率の寄与が特異性の原因となっている.つまり,稀に存在するクラスターをその確率を評価しながら実現させるところが困難であるが,我々の方法を用いて直接巨大なクラスターの抽出に成功し,その特異性の定量的な解析が可能になった.今後は巨大クラスターの統計的性質を議論する方向への研究の展開が期待される.全く同じ方法をスピングラスと呼ばれる問題へ直接応用することは困難であったが,別の観点からグリフィス特異性を分配関数の虚数温度のゼロ点としてとらえることができ,その数値解析を行った.物理的に意味のある特異性は実軸への接触であるが,この問題では実軸にもっとも近いゼロ点の存在自体が稀な事象となっている.
脳内α_2アドレナリン受容体機能へのストレスと抗うつ薬の効果:脳透析法と成長ホルモン分泌を指標として

うつ病において前シナプス、後シナプス膜α_2受容体機能の異常を示唆する所見が報告されている。また抗うつ薬の連続投与によってラットの脳内α_2受容体機能が低下することも、結合実験によって示されている。これらのことから、感情病研究においては脳内α_2受容体が重大な鍵となると思われる。本研究では従来あまり検討されていなかった、クロニジン刺激によるMHPG遊離の抑制を指標として、前シスプス膜α_2受容体機能を標価し、抗うつ薬(desipramine 20mg/kg)2週間投与の効果を調べた。まず断頭実験により、脳内各部位の変化を調べ、それに続いて脳透析法を用いて、最近うつ病の病態に重大な関係をもつと言われている側座核のMHPG遊離を調べた。(1)断頭実験では、視床下部、海馬、大脳皮質において、クロニジン0.1mg/kgの投与60分後にMHPG量が有意に低下した。視床下部においては3060分後にノルメタネフリン量も低下した。Desipramine投与によって、上記脳部位におけるクロニジンによるMHPG量の抑制がキャンセルされた。このことからdesipramineにより辺縁系の前シナプスα_2受容体の機能が低下することが示唆され、これまでの受容体結合実験の結果が裏づけられた。(2)脳透析実験では、まずクロニジン0.1mg/kg投与3060分後において側座核のMHPG遊離が約40%低下することが分かった。120150分後には前値に復していた。Desipramine 20mg/kgの2週間連続投与によってこの減少は有意に抑制(前値から15%の低下)されることが示された。この結果は(1)の断頭実験に示されたと同様の抗うつ薬によるα_2受容体機能の低下が側座核においてもみられることを示唆する。以上、これまでの結果は抗うつ薬(desipramine)の作用機序とα_2受容体機能調整との関連を強く示唆するものである。過密境界ストレスの生理学的影響の基礎検討を行い、その後に脳内各部位のノルアドレナリン、セロトニン代謝、受容体の変化を調べ、それらへの抗うつ薬連続投与の効果から、脳内α_2受容体機能変化を検討した。過密環境負荷3日目まではラットの体重は激減するが、4日目以降は回復傾向がみられ、7日以降体重増加率は正常化した。副腎重量変化、胃潰瘍の出現は認められず、open fieldでの行動量の差もみられなかった。しかし刺激への反応性は7日目以降のストレス負荷では著しく低下し、強制水泳中にはhead twitch行動が多発した。これらの結果は、過密環境が身体的には慣れやすいが、心理的には長期持続するストレスであることを示唆しており、これをストレス状況モデルとして使用しうると考えられた。大脳皮質、視床下部、海馬のMHPG含有量は3日目には亢進するが、7日目以降は正常に復した。このことは、急性ストレス期には脳内ノルアドレナリン代謝の亢進、α_2受容体機能の付下が生じることを示唆している。^3H-clonidineによるα_2受容体結合能では、大脳皮質においてストレス負荷14日目に低親和性部位の減少がみられた。抗うつ薬は過密環境ストレス下のラット視下部のMHPG量、海馬、大脳皮質の5HIAA量を増加させた。またストレスラットの示した強制水泳下のhead twitch行動も抗うつ薬7日以上の連続投与で減少した。以上の神経化学的、行動科学的な研究から、ストレス下の脳内前シナプス膜α_2受容体機能は低下し、ノルアドレナリン代謝が亢進するが、抗うつ薬はそれをさらに低下させること、ストレスによりセロトニン受容体の亢進が生じるが、抗うつ薬はそれを抑制すること等が示唆された。今後はこのモデルを用いて、後シナプスα_2受容体機能との関連も調べ、脳内部位別の経時的変化をさらに詳細に行なう予定である。

(2)脳透析実験では、まずクロニジン0.1mg/kg投与3060分後において側座核のMHPG遊離が約40%低下することが分かった。120150分後には前値に復していた。Desipramine 20mg/kgの2週間連続投与によってこの減少は有意に抑制(前値から15%の低下)されることが示された。この結果は(1)の断頭実験に示されたと同様の抗うつ薬によるα_2受容体機能の低下が側座核においてもみられることを示唆する。以上、これまでの結果は抗うつ薬(desipramine)の作用機序とα_2受容体機能調整との関連を強く示唆するものである。