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内耳血管条構成細胞によるイオン輸送:細胞生理学的機構と細胞内外の調節因子

1.血管条の細胞構築・細胞間結合と血管条毛細血管網の発達過程(1)内耳血管条中間細胞と血管周皮細胞・内皮細胞のgap junctionによる細胞間結合を、中間細胞に注入した色素の拡散によって証明した。(2)内耳血管条内の毛細血管網を架橋する細胞を免疫組織化学的方法と透過電子顕微鏡法をつかって明らかにした。基底層に包まれていることなどの形態的特徴から、血管周皮細胞との発生的関連と毛細血管網形態の維持に関する役割が考えられる。(3)スナネズミをつかって、血管条に特徴的な毛細血管網が発達する経過を時間経過を追って定量的に調べた。血管網の原型はまずラセン靭帯内につくられ、その後血管条内の血管とラエン靭帯内の血管に分かれてゆくことを示した。2.辺縁細胞と中間細胞のイオンチャネル等の膜輸送体(1)辺縁細胞のNa-K-Cl共輸送体活性を、単離辺縁細胞の等張条件下での体積変化を使って証明した。(2)細胞内微小電極をもちいて辺縁細胞の膜電位が基底側膜のClコンダクタンスに大きく依存していることを示した。(3)辺縁細胞に紫外線をあてると強い自家蛍光を発すること・この自家蛍光が細胞内のNADHによること示し、この蛍光を利用して辺縁細胞のグルコース単輸送体(GLUT)活性を証明した。(4)単離中間細胞をパッチクランプ法で調べ、内向き整流性K^+チャネル電流と電位依存性K^+チャネル電流存在を電気生理学的に証明し、膜電位の形成に主要な役割を果たしていることを示し、これらのチャネルが内リンパ直流電位の形成と血管条内のK^+輸送に深く関与していると考察した。(5)内向き整流性K^+チャネル(Kir4.1)に対する特異抗体を作製し、Kir4.1のチャネルタンパクは血管条内では中間細胞に局在していることを証明した。1.辺縁細胞のNa-K-Cl共輸送体活性(Hearing Research 113:99-109,1997)。単離辺縁細胞の等張条件下での体積変化をイオン輸送の指標として、Na-K-Cl共輸送体によるイオンの取り込みを証明した。2.辺縁細胞の膜電位のClコンダクタンス依存性(Hearing Research 113:99-109,1997)。細胞内徴小電極をもちいて単離辺縁細胞の細胞内電位を測定し、膜電位が基底側膜のClコンダクタンスに大きく依存していることがわかった。3.辺縁細胞の体積の細胞外Clイオン依存性(Hearing Research 113:99-109,1997)。等張条件下で細胞外のClイオン濃度を下げると辺縁細胞の体積が急激に減少する。この体積変化は、基底側膜のClチャネルに依存していることがわかった。4.辺縁細胞の自家蛍光の性質(Hearing Research 114:69-74,1997)。単離辺縁細胞をつかって、辺縁細胞に紫外光をあてると強い自家蛍光を発すること、この自家蛍光が、細胞内のNADHによることを報告した。5.辺縁細胞のグルコース輸送体(Hearing Research 114:69-74,1997)。上記の自家蛍光は細胞外のグルコース濃度に依存し、サイトカラシンBで抑制されるが、フロリジンでは影響をうけないことから、辺縁細胞のグルコース輸送体がグルコース単輸送体(GLUT)であり、ナトリウム・グルコース共輸送体(SGLT)ではないことがわかった。1.内耳血管条

中間細胞の内向き整流性K^+コンダクタンス(Neuroscience Letters 247:175-178,1998)。単離中間細胞をパッチクランプ法で調べ、内向き整流性K^+コンダクタンスの存在を電気生理学的に証明し、膜電位の形成に主要な役割を果たしていることを示した。また薬剤に対する感受性が似ていることから、このコンダクタンスが内リンパ直流電位の形成と血管条内のK^+輸送にに深く関与していると考察した。2.内耳血管条中間細胞と血管周皮細胞・内皮細胞のgap junctionによる細胞間結合(Cell and Tissue Research 293:271-275,1998)。血管条組織をin vitroで維持し、中間細胞に色素(ルシファーイエロー)を電気泳動法で注入した。色素が中間細胞から毛細血管を構成する周皮細胞と内皮細胞の細胞内に拡散したことから、これらの細胞がgap junctionによって結合していることを示した。この結果により周皮細胞と内皮細胞の膜コンダクタンスが内リンパ直流電位の形成と血管条内のイオン輸送に直接かかわっている可能性を示した。3.血管条内毛細血管網の発達経過(Hearing Research 123:145-156,1998)。スナネズミをつかって、血管条に特徴的な毛細血管網が発達する経過を、時間経過を追って定量的に調べた。血管網の原形はまずラセン靭帯内につくられ、その後血管条内の血管とラセン靭帯内の血管に分かれてゆくことがわかった。また血管条内の毛細血管網が完成したあとも、細胞との位置関係が変化することを示した。1.内耳血管条内の毛細血管網を架橋する細胞(Cell and Tissue Research 296:673-676,1999)。免疫組織化学的方法と透過電子顕微鏡法をつかって、ラットとスナネズミの血管条においてこれまで全く存在が知られていなかった細胞を発見した。基底層に包まれていることなどの形態的特徴から、血管周皮細胞との発生的関連と毛細血管網形態の維持に関する役割が考えられる。2.内耳血管条中間細胞の電位依存性K^+チャネル電流(American Journal of Physiology 277:C91-C99,1999)。スナネズミ単離中間細胞をパッチクランプ・ホウルセル法で調ベ、電位依存性K^+チャネルの存在を証明した。このチャネルはこれまでに報告した内向き整流性K^+チャネルとともに中間細胞の膜電位と内リンパ直流電位の形成に重要な役割をはたしていると考えられる。3.内耳血管条中間細胞に局在する内向き整流性K^+チャネル(Kir4.1)。(American Journal of Physiology 277:C91-C99,1999)。Kir4.1に対する特異抗体を作製し、免疫組織化学的方法をつかってラットとスナネズミの血管条を調べた。Kir4.1のチャネルタンパクは血管条内では中間細胞に局在していることを証明した。これまでに報告した中間細胞の内向き整流性K^+電流はこのチャネルに由来するものと考えられる。
骨形成タンパク(BMP)による異所性骨誘導の促進因子に関する実験的検討

ラット下腿筋肉内へのBMP埋入において、各種薬剤の投与で異所性骨誘導の促進作用を比較検討を進めた。方法:2)Wistar系雄ラット(8週令;体重230-260g)を用い、腹腔内麻酔の後、下腿筋肉内にポケットを作成し、implantを埋入した。3)薬剤(PGE2,calcitonin)を投与群に投与する目的で、腹腔内にmini-osmotic pumpに各薬剤を高濃度、中濃度、低濃度の一定量注入後埋入し、14日間持続全身投与を行い、埋入21日後に過量の麻酔薬投与で堵殺した。4)誘導骨の検討として、(1)軟X線撮影、(2)埋入体の生化学検査(Ca, ALP,総タンパク)の定量、(3)組織標本作製、(4)免疫組織標本作製を行った。5)さらに、軟X線写真における骨塩定量、組織標本における骨梁面積、占拠面積率の画像分析(NIH image)を行った。結果:PGE2, calcitoninの両者で低濃度、中濃度では用量依存症に、誘導骨が得られた。高濃度では、薬剤を投与しない対照群に比較し誘導骨の抑制が認められた。ラット下腿筋肉内へのBMP埋入において、薬剤の投与で異所性骨誘導の促進作用を比較検討を進めた。方法:1) rhBMP-2の用量5μgを3mgのatelopeptide typeI collagcnの担体とシリンジ内で直径4×厚さ1.5mmのtablet状のimplantを作成した。2) Wista系雄ラット(8週令;体重230-260g)を用い、腹腔内麻酔の後、下腿筋肉内にポケットを作成し、implantを埋入した。3)薬剤(PGE_1,DB-cAMP)を投与群に投与する目的で、腹腔内にmini-osmotic pumpに各薬剤を高濃度、中濃度、低濃度の一定量注入後埋入し、14日間持続全身投与を行い、埋入21日後に過量の麻酔薬投与で堵殺した。4)誘導骨の検討として、(1)軟X線撮影、(2)埋人体の生化学検査(Ca,ALP,総タンパク)の定量、(3)組織標本作製、(4)免疫組織標本作製を行った。結果:PGE1,DB-cAMPの両者で低濃度、中濃度では用量依存性に、誘導骨が得られた。方法:1)rhBMP-2の用量5μgを3mgのatelopeptide type I collagenの担体とシリンジ内で直径4X厚さ1.5mmのtable状のimplantを作成した。2)Wistar系雄ラット(8週令;体重230-260g)を用い、腹腔内麻酔の後、下腿筋肉内にポケットを作成し、implantを埋入した。3)薬剤(PGE2,calcitonin)を投与群に投与する目的で、腹腔内にmini-osmotic pumpに各薬剤を高濃度、中濃度、低濃度の一定量注入後埋入し、14日間持続全身投与を行い、埋入21日後に過量の麻酔薬投与で堵刹した。4)誘導骨の検討として、(1)軟X線撮影、(2)埋入体の生化学検査(Ca,ALP,総タンパク)の定量、(3)組織標本作製、(4)免疫組織標本作製を行った。結果:PGE2,calcitoninの両者で低濃度、中濃度では用量依存性に、誘導骨が得られた。
リンパ球の細胞内シグナル伝達におけるチロシンキナーゼ・ホスファターゼの機能解析

本研究において、南(代表者)、田中(分担者)は、プロトオンコジーン産物であるH-Rasとc-Mycが協調的に作用し、VLA-4インテグリンの活性化及び(VLA-4のリガンドである)VCAM-1の発現を誘導する結果、リンパ球のホモフィリックな細胞接着を誘導することを明らかにした。今後これらのプロトオンコジーン産物による細胞接着とリンパ球系腫瘍細胞の関連を解析する計画である。O'Shea(分担者)は、IL-2によるシグナル伝達においてSykチロシンキナーゼ及びSHP-2チロシンホスファターゼが重要な役割を担うことを新たに見出した。Samelson(分担者)は、アダプター分子LATがパルミチン酸付加を受けること、ならびにLATがT細胞の分化・活性化において必須の分子であることを明らかにした。大谷(分担者)は、リンパ球の分化過程へのキナーゼ・ホスファターゼ阻害剤の影響を検討する目的で、exo utero法の実験系の確立を行った。緒方(分担者)は、チロシンホスファターゼLC-PTPがリンパ球の活性化過程におけるErkの活性化を抑制することを見出している。小杉(分担者)は、T細胞活性化過程における糖脂質濃縮膜画分(GEM)の重要性を明らかにした。山村(分担者)は、トポイソメラーゼII阻害剤によるリンパ球の細胞死誘導過程において、Lynチロシンキナーゼが抑制的に作用することを見出している。守山(分担者)は、リンパ球・マクロファージの相互作用におけるチロシンホスファターゼの機能解析を押し進めている。梅原(分担者)は、インテグリン・T細胞抗原受容体を介するシグナルが協調的に作用し、細胞接着に関わるチロシンキナーゼFakを制御する可能性を見出している。本研究においては、研究者の派遣・招へいを通して研究者間で密接に議論を行い、共同研究を押し進めた。本年度の研究において、南(代表者)、山村(分担者)はトポイソメラーゼII阻害剤によるリンパ球の細胞死誘導過程においてLynチロシンキナーゼが促進的に働くことを明らかにした(論文投稿中)。また南は、チロシンキナーゼに加え、H-Ras,c-Mycといった細胞増殖制御因子がリンパ球の細胞接着を制御することを明らかにした。O′Shea(分担者)は、IL-2,IL-15によりチロシンリン酸化を受けるp98がPHドメインを有するアダプター分子であるGab2であることを見出した。また、IL-2によるSykチロシンキナーゼの活性化にJak3キナーゼが重要な役割を担うことを明らかにした。さらに、Samelson(分担者)は、T細胞の活性化に伴いチロシンリン酸化を受けるアダプターLATがパルミチン酸付加を受けること、またこのパルミチン酸付加の結果LATが、コレステロール、糖脂質に富む細胞膜のマイクロドメインに移行することが機能発現に重要であることを明らかにした。大谷(分担者)は、各種のチロシンキナーゼ・ホスファターゼ阻害剤を用いた発生工学的解析を行う準備段階として、ホルモン産生腫瘍細胞を移植しexo utero法により解析するという実験系を確立した。緒方(分担者)は、チロシンホスファターゼPTPBR7がMAPキナーゼファミリーのErkl,Erk2に結合しチロシン脱リン酸化を行うことによりMAPキナーゼを不活化することを見出した。小杉(分担者)は、T細胞活性化に伴いチロシンリン酸化を受けたζ鎖及び活性型Lckチロシンキナーゼが細胞膜のマイクロドメインに局在することを明らかにした。また本年度、研究者(代表者、分担者)の派遣・

招へいを行い、共同研究の成果について活発に討論するとともに、次年度の研究計画について議論を行った。本年度の研究において、南(代表者)、田中(分担者)はサイクリンC及びH-Rasがc-Mycと協調的に働き、VLA-4インテグリンの活性化および(VLA-4のリガンドである)VCAM-1の発現を誘導し、リンパ球のホモフィリックな細胞接着を引き起こすことを明らかにした。O'Shea(分担者)は、SHP-2チロシンホスファターゼが、IL-2によるシグナル伝達において正の調節因子として機能することを見出した。Samelson(分担者)は、チロシンキナーゼの基質であるアダプター分子、LATのノックアウトマウスを樹立・解析し、LATがT細胞の分化ならびに活性化の過程において必須の分子であることを明らかにした。緒方(分担者)は、T細胞抗原受容体刺激時のERKの活性化が、リンパ球特異的チロシンホスファターゼLC-PTPにより直接に抑制されることを見出している。小杉(分担者)は、前述のLATとSHP-1チロシンホスファターゼとの融合蛋白質をT細胞の発現させ、その効果を検討した。その結果、活性型チロシンホスファターゼの糖脂質濃縮膜画分(GEM)への集積により、T細胞抗原受容体を介するシグナル伝達が抑制されることを明らかにした。山村(分担者)は、トポイソメラーゼII阻害剤によるリンパ球の細胞死誘導過程においてLynチロシンキナーゼが促進的に作用することを明らかにした。梅原(分担者)は、LFA-1インテグリンを介するシグナル及びT細胞抗原受容体を介するシグナルが協調的に働き、FAKチロシンキナーゼをチロシンリン酸化することを見出している。本年度は研究者の派遣を行い、共同研究の成果について議論を行った。
抗酸菌感染症における呼気中の揮発性代謝産物のGC-MSを用いた解析

非結核性抗酸菌症は増加傾向にあり、日本では結核以上に患者がいることが明らかとなっている。ヒト-ヒト感染せず進行が緩やかであるが抗菌薬が効きにくい場合もある。本研究では、呼気や痰から抗酸菌の揮発性代謝産物をGC-MS(ガスクロマトグラフーマススペクトル)装置により分析することで、初期の抗酸菌症の診断を補助し、抗菌薬が効いているか分析することを目的とする。さらに匂いのもととなる代謝経路を明らかにする。
ネルー政権における植民地政策の継承と批判北東インドの辺境及び少数民族政策を中心に

この研究は、実証文献史学の手法及び、人類学のフィールド調査を用いながら、1950年代からインドがどうやって槙民地から脱却し独自の辺境及び民族政策を生み出したのかを明らかにすることである。去年4月から8月にかけて北東インドで広い範囲をわたってフィールドワークを実施した。とりわけ北東インドには未だ外国人の立ち入れが厳しい制限された4州、ナガランド、アルナチャル・プラデシュ、ミゾラム、そしてマニプールの全てが、シロン(メガラヤ州州都)にあるインド社会協議会、(ICSSR)の北東インド地域センター及び北東丘陵大学歴史学科の協力のもと、それぞれ一週間ぐらい滞在し、資料収集やインタビュー調査を行った。それらの旅先で資料だけでなく現地の研究者との交流や意見交換ができてすごく有益であった。8月の中旬以降首都ニュー・デリーにあるネルー記念図書館で精力的に資料調査を行った。とりわけインドの民族學や人類学学界に高名なトライブ研究者、そしてインド初代首相のネルーから厚い信頼を寄せられ北東辺境特別地域(NEFA)のトライバル・アドバイザーに起用したVerrier Elwinを中心に調べた。その結果、エルウィン・ペーパーのなかにはトライブ政策そのものが明記されないものの、彼が隣接の州で政府と戦ったナガ族との関わり、そしてその工作の一部であった報告書や外国向けのナガ案内書まで書いた経緯など意外な発見があった。去年の年末から3月の初頭までインドで二度目の資料調査をさらに綿密に実施した。主に旧アッサム州の州都であるシロンに残された州議会の議事録や州知事図書館にある州政府の報告書を、現在メガラヤ州知事のM.M.Jacob氏の好意で利用や、資料の一部をコピーすることができた。そしてデリーの近郊にあるPrabhu Book Serviceという書籍業者を通じて絶版された古本を含めて、北東インドに関連するあらゆる出版物を調達してもらった。以上の研究や資料調査をもって、当初設定した3つの目標の半分以上を達成することができたと言える。
空間2次元の非凸領域におけるギーラーマインハルト系の安定スパイク解の構造の研究

反応拡散方程式系におけるパターン形成の問題として、ギーラーマインハルト系の安定スパイク解について研究を行った。その過程で、リーゼガング現象という空間1次元では、指数則に従う縞模様のできるおもしろい現象として、1896年頃から知られていたものである。まず、大西は、その指数則が成立することを数学的に厳密にモデル方程式である、Keller-Rubinowモデルから、証明することに成功した。結果は、数理解析研究所の講究録や国際研究集会(Equadiff 11)のプロシーディングにまず、報告した。また、明治大学理工学部数学教室のプレプリントシリーズにして頂き、主な研究室、研究者に配布した。その後、空間2次元における、この現象の様々なパターン形成に興味を持ち、新しいモデル方程式を構築した。そのシミュレーション結果は非常に興味深いものであった。実際の化学実験を行うと、リングパターンにはある種の欠損を生じるのであるが、それは、化学実験の非一様性(実験室では真に一様な状況は実現できないなどのことを意味する)のせいであると簡単にすまされてきた。しかしながら、我々のモデルのシミュレーション結果では、そのような欠損は、この系においては、系の時間発展のメカニズムに内在された法則から、自発的に生成されうるものであることを示唆していた。実際、初期値のわずかな非対称性が時間とともに拡大、拡張され、化学実験においてみられるような定性的な性質を持った欠損が再現された。このことは、コロイドの物理を考察した結果であり、もとのKeller-Rubinowのモデルでは、再現されていなかった。この結果から、リングパターンは本質的な不安定性を抱えており、欠損が本質的に発生しうるものであることが予想された。その結果、2次元においては、リングパターンよりもコロイドクラスタが空間に市松状に並んだパターンが自然であると予想し、実際にシミュレーションで実現して見せた。本研究に対し,今年一年,特に夏休み前までは,主に,準備の年であった。まず,自研究室にこの課題専用の数値実験用の計算機を購入し,OSと必要なソフトウエア,および,インテル純正のコンパイラをインストールした。そして,この計算機を用いて,本研究課題と関連のあるリーゼガング現象のパターン形成の問題のシミュレーションを行った.この現象は,3種類の物質の化学反応とその結果の生成物の沈殿という比較的単純なメカニズムで起こる「反応拡散+沈殿」系で観察されるパターン形成現象である。メカニズムの単純さにも関わらず,巨視的なスケールで観察されるパターンは,見事な幾何学的に美しい法則性をもつ。実際の化学的な実験においては,この法則はかなり以前より知られていたが,今回,私たちはその生成メカニズムをより深く理論的に考察することを目的とした。まず,この現象を説明する比較的簡単な方程式系として,1980年代に導出されたケラーとラビノウの方程式系を用い,そのシミュレーションから化学実験で得られる巨視的なパターンと同様のパターンが再現されることを確かめた。そこで,このモデルを数学的にある種の特異極限をとることで,より本質的なメカニズムを凝縮させたモデルを導いた。このモデルについて,さらに,シミュレーションを重ね,この現象の本質的なメカニズムは,この縮約モデルに含まれていることを確信した。さらには,我々は,このモデルを数学理論的に解析することで,これまでは,化学実験的,もしくは,数値実験的にしか知られていなかった3法則のうちの2つを,この縮約モデルから,厳密に証明することに成功した。まだ,研究としては途中であり,ある意味で準備段階でもあるが,結果を京都大学で開かれた国際研究集会で発表し,その報告集に,途中経過発表的な意味合いで,短い論文を掲載した。

本研究では、ギーラー=マインハルト系に代表される反応拡散系における時空間パターン形成のメカニズムを数理理論、数値シミュレーションの両面から研究した.簡単な興奮性のダイナミクスを持つ素子が拡散的な相互作用により結合された1次元離散格子系において,パルス形状を保ったまま,その進行方向をランダムに変更する,一次元パルス解を発見した.このような,不規則な運動をするパルス解はこれまで知られていない.さらに,離散格子系を連続系の離散近似として見た場合に,その連続極限をとった反応拡散系では,同じパラメータにおいて定常パルス解が得られることが示された.これは,離散化が動きを生み出す一例であり,これまでよく知られている,離散化による運動の停止,例えばフロント進行波におけるTraveling failureとは対極的な結果である.本論文では,統計的な考察および大域的な解構造を数値的に得るという二つの手法により,不規則なパルス運動の出自に対して数理的な理解を得ることに成功した.この研究については、上山が雑誌論文にまとめ、掲載の決定通知を頂いている.また、上記の反応拡散系の例として、Liesegang現象のモデルを扱い、これについても顕著な結果を得ている。これは反応・拡散による物質の生成物が沈殿する際にしばしば見られるパターン形成である。この現象について、その本質的な効果がコロイドの生成・溶解の法則にあることを見抜き、数理的に最も簡単であろうと思われるモデル方程式を導き、その勾配系におけるパターンの本質的な部分を再現することができた。
ナノ構造を利用したマルチフェロイック結晶の創製とその外場応答

ナノ構造の生成によって磁性と強誘電性を併せ持つマルチフェロイック材料を人工的に作製することを目的としている。ダブルペロブスカイト構造を持つ強磁性体La2NiMnO6の薄膜結晶をSrTiO3(001)基板上に作製した。エピタキシャルストレインによって強誘電性が発現することを初めて見出した。続けて、層状ペロブスカイトの中に磁性体CoFe2O4が埋め込まれたナノコンポジット結晶を作製した。焦電性測定から自発分極を持った極性結晶であることがわかり、CoFe2O4に由来する磁性のヒステリシスも観測した。マグネトキャパシタンスを計測することにも成功し、マルチフェロイックな材料であることを実証した。本研究は磁性と強誘電性を併せ持つマルチフェロイック材料の薄膜結晶を作製し、誘電物性を磁場で制御するデバイス、磁性を電場で制御するデバイスをそれぞれ作製することを目的としている。マルチフェロイックな特性を持つ薄膜材料を作るべく2つのアプローチを取り、実験研究を進めている。1つ目のアプローチとしてダブルペロブスカイト構造を有する強磁性体La_2NiMnO_6を強誘電体化することを目的としている。この系はスピンと格子(フォノン)の結合が強い系として知られていて、EuTiO_3薄膜結晶のようにストレインを印加することで強誘電性が誘起することが予想される。SrTiO_3基板上に薄膜を作製し、引っ張り応力を印加することができ、強誘電体化することに初めて成功した。現在、この系の強誘電性の詳細を理解するため、第一原理計算グループと共同研究を進めている。2つ目のアプローチとして強誘電性のペロブスカイト薄膜の中に磁性を有するスピネル結晶のナノ構造を埋め込んだ薄膜を自己生成的に作製し、室温で電気磁気特性を持つ結晶を作製することを目的としている。その一環としてマグネタイトのナノピラミッド構造を自己生成的に作製する技術を新しく開発することに成功した。スピネルの表面エネルギーの強い異方性を利用することで、フリースタンディングなナノ結晶が自己的に成長することを見出した。本研究は磁性と強誘電性を併せ持つマルチフェロイック材料の薄膜結晶をパルスレーザー堆積法で作製し、強誘電物性を磁場で制御するデバイス、磁性を電場で制御するデバイスの作製をそれぞれ目的としている。マルチフェロイックな特性を持つ薄膜材料を作製するべく二つのアプローチを取り、実験研究を進めている。一つ目のアプローチとしてダブルペロブスカイト構造を有する強磁性体La2NiMnO6を強誘電体化することを目的としている。この材料は酸素を介したNiとMnの超交換相互作用によって強磁性が発現することがしられている。さらに、最近の報告ではスピンとフォノンの結合が強い系として知られていて、EuTiO3薄膜結晶のように、ストレインを印加することで強誘電性が誘起することが予想される。パルスレーザー堆積方を用いてSrTiO3(001)基板上にLa2NiMnO6薄膜を作製し、引っ張り応力をLa2NiMnO6薄膜に印加した。[111]方向に結晶が引っ張られ、この方向に強誘電性を誘起することに初めて成功した。二つ目のアプローチとして磁性を持つスピネル結晶のナノ構造を強誘電性を持つペロブスカイト薄膜の中に埋め込んだ構造を自己生成的に作製し、室温で電気磁気効果を持つ結晶を作製することを目的としている。その一環としてパルスレーザー堆積法を用いてマグネタイトのナノピラミッド構造を自己生成的に新しく作製することに成功した。この特異な成長メカニズムを利用して、室温で電気磁気効果を示すデバイスを作製することを目的とする。本研究は磁性と強誘電性をあわせもつマルチフェロイック材料の薄膜結晶を作製し、強誘電性を磁場で制御するデバイス、磁性を電場で制御するデバイスを作り出すことを目的としている。マルチフェロイックな特性を持つ薄膜材料をデザインするために、二つのアプローチによって研究開発を進めている。一つ目のアプローチでは、ダブルペロブスカイト構造を持つ強磁性体La2NiMnO6を強誘電体化することを目的としている。これまでの研究においてSrTiO3(001)基板上にLa2NiMnO6薄膜を作製すると、引っ張り応力が加わることによって、La2NiMnO6が強誘電体化することが初めてわかった。この材料はモノクリニック相とロンボヘドラル相の二つの構造が知られている。第一原理計算により、ロンボヘドラル相にストレインが加わるとR-3の空間群からR3の空間群に構造相転移することがわかり、ストレインが加わった状態では強誘電体になることがわかった。二つ目のアプローチでは磁性を持つナノピラー結晶を強誘電体薄膜の中に埋め込んだナノコンポジット結晶を自己生成的に作製することで、一つの薄膜の中にマルチフェロイックな特性を実現する。磁性体にはスピネル構造の酸化物とFCC構造を持つNi材料を利用し、ナノコンポジット構造の作製を行った。一般的な薄膜では面内方向に磁化容易軸を持つのに対し、ナノコンポジット構造では面直方向に変化しやすい傾向が観察された。ナノ構造特有の磁気異方性が得られた。

エピタキシャルストレインによって強誘電性が発現することを初めて見出した。続けて、層状ペロブスカイトの中に磁性体CoFe2O4が埋め込まれたナノコンポジット結晶を作製した。焦電性測定から自発分極を持った極性結晶であることがわかり、CoFe2O4に由来する磁性のヒステリシスも観測した。マグネトキャパシタンスを計測することにも成功し、マルチフェロイックな材料であることを実証した。ダブルペロブスカイト構造を持つ強磁性体La2NiMnO6の薄膜結晶を強誘電体化することに成功した。この強誘電性は基板からのエピタキシャル歪みによって誘起される。また、一般的な強誘電体ではB-siteのイオンが強誘電性に強く影響することが知られているが、La2NiMnO6の強誘電性はA-siteのLaが変位する強誘電体であることが新しくわかった。このA-siteの変位はトラレンスファクターが1より小さく、A-siteがB-siteより小さいことに起因している。また、このような場合、オクタヘドラルが回転したり、傾くことで極性が失われる傾向が強いものの、我々の場合は3回対称性を持つRhombohedral構造にストレインが加わることで、自発分極を持った構造が安定化にすることが判明した。27年度が最終年度であるため、記入しない。酸化物エレクトロニクス強誘電性と強磁性を併せ持つマルチフェロイック材料の開発に成功した。この電気磁気効果を測定するための評価機構を新しく整え、マルチフェロイック特性を持つデバイスの開発を行う。ダブルペロブスカイト構造を有する強磁性体La_2NiMnO_6を強誘電体化すること、そしてスピネル構造のナノ構造を自己生成的に成長させることに成功することができた。ナノ構造を利用した強誘電ー強磁性結晶を用いたデバイス作製に向け、当初の計画通りに進展した。購入物品に一部変更が出たため27年度が最終年度であるため、記入しない。強誘電性と強磁性を有するナノ構造を作製する技術が整いつつある。この強みを活かして、新しい薄膜デバイスの作製へと応用していく。最終年度の消耗物品の購入へ利用する27年度が最終年度であるため、記入しない。購入物品に一部変更があったため。平成26年度の消耗物品の購入へ利用する。
角膜、結膜幹細胞の神経調節機構の解明

さらに、角膜幹細胞の同定のためにp63に対する抗体を使用してそのラットの眼表面における局在を研究中である。現在までのデータではラットにおいてp63は角膜輪部での発現はそれほど多くはないが、結膜に散在的に存在し、結膜の幹細胞のマーカーにもなりうる可能性がでてきており、更なる検討を行っている最中である。また、眼瞼においては睫毛の毛根においてp63が多く発現されていることが見出されており、毛根の幹細胞のマーカーとしての役割も期待されている。今後はこのp63と神経関連遺伝子との関係をさらに検討し、幹細胞の特殊性について神経との関係から明らかにしていく予定である。
GISとマイクロ・シミュレーションの統合による土地利用区分手法に関する研究

前年度に引き続き、マイクロシミュレーションを用い、傾斜地水田地帯を対象とする農地利用の予測シミュレーションの開発を行った。シミュレーションは、農業労働力の変動に伴い農地利用が変化する仕組み(主に経営規模が縮小する場合)と借地拡大意向に基づいて農地利用が変化する仕組み(経営規模が拡大する場合)を有し、1995年を初期値として20年後までを予測できるものとした。また、農家アンケートを基に推定した借地拡大意行動モデルを導入することにより、米価や直接支払の額により借地拡大行動が発生する確率を変化させるなど、様々なシナリオに基づいた予測ができるように工夫している。この予測シミュレーションを用い、事例とした新潟県M村を対象に基本のシナリオに基づいて予測を行った結果、およそ5年後には5.5%、10年後には14.4%、15年後には29.2%、そして20年後には39.0%の減少を示すことが予測された。シミュレーションにおける2000年の予測値と2000年世界農林業センサスにおける農業経営耕地面積の相関関係を確認したところ、決定係数0.88という良好な結果を得られている。さらに予測の精度を上げるために、圃場条件の差異を反映させる仕組みを加えた。具体的には、GISを用いてDEMから傾斜図を発生させ、集落ごとに圃場の傾斜度合いを求め、借地拡大意向に差が生じるものとした。また、予測の結果は、例えば、土地利用計画の策定場面などに用いることができるように、集落ごとに集計しGIS上に表示できるようにした。土地利用区分のために検討すべき要因を探索するために、棚田が立地する長野県飯山市の複数地区の集落協定代表者の方を対象に、農地の有する基盤条件、地形条件、経営条件と土地利用の関係、および集落協定対象地を設定する際に重視した要因についてヒアリング調査を行った。その結果、基盤条件において整備済みか否かが最も大きな要因となっていることが確認できた。関連して、傾斜、あるいは団地としてのまとまりなどの地形条件についても基盤条件と関係する要因として重要な要因であると判断された。傾斜が比較的緩やかな地区で、同様の整備水準にある地区を比較した場合には、農業的利用に特化している地区とビオトープや遊歩道など農地の有する多面的機能をより発揮させるような利用形態が志向されている地区など土地利用の目指す方向の違いが観察された。それら違いには、経営的な要因よりも、むしろ集落のもつ歴史やビジョン、あるいは、構造改善事業などへのそれまでの取り組みの度合いが大きく影響していると考えられた。一方、急傾斜地帯では地形的な要因に加え、高齢化など経営的な要因により耕作放棄が著しく進展していることがヒアリングより確認された。急傾斜地帯は緩傾斜地帯と異なり、農地利用の限界、転用の困難さがあることから、農地利用の将来予測は、農地利用の再編を図る上で有益な情報になると考えられた。以上の知見を基に空間解析を行うため、空間データのデータベース構築が進んでいる茨城県を例にとって、土地利用とDEMから検出される地形的な特徴の関係の解析を試みた。その結果、土地利用は、おおよそ台地、丘陵地、低地などの地形条件に規定されるが、同様の地形条件であっても異なる土地利用が観察されることから、その場合には、経営的な要因が影響しているものと考えられた。経営条件の把握については遅れているが、先行してマイクロシミュレーションのプログラム作成を進めた。傾斜地水田地帯を対象として、農地利用の予測を行うマイクロ・シミュレーションのプログラム作成を行った。シミュレーションは、労働力制約のもとに農地利用の後退が進行しているという当該地域の実態に基づき、農業労働力の変動に伴い農地利用が変動するというフローを検討した。そのうち労働力の変動については,世帯員の死亡,出生,結婚,他出,Uターンなどの人口学的変動過程,および農作業従事からのリタイア,農外就業からのリタイアに伴う農作業従事の増加,経営主のリタイアに伴う後継者の従事増加など農作業従事の増減を判断する2つのフローを検討することとした。検討の素材として農業センサスなどの統計データを用いるほか、当該地域の農家を対象に農作業従事への意向調査を実施した。その結果、同居するあとつぎ世帯員が農作業従事の経験がある場合には世代交代が発生していることが確認できた。また、世代交代を機に経営耕地面積は平均で84%に減少するが、経営耕地面積が120aより大きい場合のそれは96%にとどまることが明らかとなった。予想される世代交代については、1/3が農業を継ぐ、1/3が100%ではないが農業を継ぐ可能性がある、1/3が農業を継がない、と回答しており、世代交代後もある程度農地利用が維持される可能性が示唆された。これらの知見をもとにシミュレーションモデルを作成し、事例村を対象に農地利用の予測を行った。集落を単位に予測を行い、圃場条件別に実測値(2000年センサスの値)と予測値の比較を行った。その結果、圃場条件が良好ではない集落では、誤差の少ない予測結果が得られているのに対して、圃場条件が比較的良好な集落においては過少な予測値を示すことが明らかとなった。このことから、農地利用の予測に圃場条件の差異を反映させるような仕組みが必要であることが示された。

シミュレーションは、農業労働力の変動に伴い農地利用が変化する仕組み(主に経営規模が縮小する場合)と借地拡大意向に基づいて農地利用が変化する仕組み(経営規模が拡大する場合)を有し、1995年を初期値として20年後までを予測できるものとした。また、農家アンケートを基に推定した借地拡大意行動モデルを導入することにより、米価や直接支払の額により借地拡大行動が発生する確率を変化させるなど、様々なシナリオに基づいた予測ができるように工夫している。この予測シミュレーションを用い、事例とした新潟県M村を対象に基本のシナリオに基づいて予測を行った結果、およそ5年後には5.5%、10年後には14.4%、15年後には29.2%、そして20年後には39.0%の減少を示すことが予測された。シミュレーションにおける2000年の予測値と2000年世界農林業センサスにおける農業経営耕地面積の相関関係を確認したところ、決定係数0.88という良好な結果を得られている。さらに予測の精度を上げるために、圃場条件の差異を反映させる仕組みを加えた。具体的には、GISを用いてDEMから傾斜図を発生させ、集落ごとに圃場の傾斜度合いを求め、借地拡大意向に差が生じるものとした。また、予測の結果は、例えば、土地利用計画の策定場面などに用いることができるように、集落ごとに集計しGIS上に表示できるようにした。
覚醒サルにおけるグルタミン酸-ドーパミン相互作用の解明

ドーパミンD_<2/3>受容体アゴニスト[^<11>C]methyl-N-propyl-apomorphine([^<11>C]MNPA)を用いた覚醒ラットのPET実験の結果から,代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)のサブタイプGrouplのアンタゴニストである2-Methyl-6-(pronylethynyl)-pyridine(MPEP)を前投与(1.0 mg/kg i.v.)することにより,methamphetamine(MAP)投与による線条体での[^<11>C]MNPAの受容体結合能の減少が抑制されることが明らかとなった.このことはグルタミン酸(Glu)の変化による間接的なドーパミン(DA)放出量への影響を示すものである.またこの結果により覚醒ラットおいても,平成18年度の覚醒サルの実験と同じ薬物負荷条件において,同様な現象が再現することが確認された.また,ラット線条体のマイクロダイアリシスにおいてもPET実験と同じく、MAPによる細胞外DA増加がMPEP前投与で抑制されることが確認された.さらに,シナプス間隙におけるDA放出量変化を検討するため,脳スライスのパッチクランプによる電気生理学的実験を行った.細胞外電気刺激によるGlu性の興奮性シナプス後電流の変化から,DA神経終末においてもMPEPは単独ではDAに影響を与えることなく,MAP投与によるDAの増加を抑制することが示された.以上の結果から,GluによるmGluR(Group1)を介した線条体DA放出量の調節機構が存在し,その作用はDA神経の細胞体が存在する中脳を介した間接的な作用だけなく,線条体内におけるDA神経末端における直接的な相互作用が関与していることが明らかとなった.本実験で得られた結果は2007年北米神経科学会で発表し、さらに論文の投稿準備中である.統合失調症の病態と深く関わりを持つと考えられるグルタミン酸(Glu)とドーパミン(DA)に着目し,D_2受容体アゴニストである放射性薬剤(R)-2-^<11>CH_3O-N-n-propylnorapomorphine([^<11>C]MNPA)を用いたPET測定により,線条体におけるGluとDAの相互作用に関わる生体内神経薬理学的機構を検討した.覚醒下でサルに[^<11>C]MNPAを静脈内投与し,PETにより線条体のDA放出量を評価した.小脳を参照領域とし,Multiliner reference tissue modelにより解析を行ったところ,サル覚醒下における[^<11>C]MNPAの線条体DA D_2受容体への受容体結合能(BP)は,約1.0であった.また脳内DAの放出量を増加させることが知られている覚醒剤を投与すると,線条体のBPは約20%減少した.これは,内因性のDAにより[^<11>C]MNPAのD_2受容体への結合が競合的に阻害されたためであると考えられる.さらに,覚醒剤投与前に代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)サブタイプGroup1のアンタゴニスト2-methyl-6(phenylethynyl)pyridine(MPEP)を前投与すると,BPは薬物未投与状態と同程度まで回復した.これは生体内において,MPEPを投与することにより,DAニューロンに存在するmGluRへのGluの結合が阻害され,DAニューロンの興奮が抑制される.その結果,線条体でのDA放出量が減少するためと考えられる.以上の結果から,覚醒剤投与により内因性DA放出量が変化し,それに伴うサル線条体BPの変動が確認された.さらにMPEP前投与により覚醒剤の効果が抑制されることから,GluによるmGluR(Group1)を介したDA放出量の調節機構が存在することが明らかとなった.ドーパミンD_<2/3>受容体アゴニスト[^<11>C]methyl-N-propyl-apomorphine([^<11>C]MNPA)を用いた覚醒ラットのPET実験の結果から,代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)のサブタイプGrouplのアンタゴニストである2-Methyl-6-(pronylethynyl)-pyridine(MPEP)を前投与(1.0 mg/kg i.v.)することにより,methamphetamine(MAP)投与による線条体での[^<11>C]MNPAの受容体結合能の減少が抑制されることが明らかとなった.このことはグルタミン酸(Glu)の変化による間接的なドーパミン(DA)放出量への影響を示すものである.またこの結果により覚醒ラットおいても,平成18年度の覚醒サルの実験と同じ薬物負荷条件において,同様な現象が再現することが確認された.また,ラット線条体のマイクロダイアリシスにおいてもPET実験と同じく、MAPによる細胞外DA増加がMPEP前投与で抑制されることが確認された.さらに,シナプス間隙におけるDA放出量変化を検討するため,脳スライスのパッチクランプによる電気生理学的実験を行った.細胞外電気刺激によるGlu性の興奮性シナプス後電流の変化から,DA神経終末においてもMPEPは単独ではDAに影響を与えることなく,MAP投与によるDAの増加を抑制することが示された.以上の結果から,GluによるmGluR(Group1)を介した線条体DA放出量の調節機構が存在し,その作用はDA神経の細胞体が存在する中脳を介した間接的な作用だけなく,線条体内におけるDA神経末端における直接的な相互作用が関与していることが明らかとなった.
日蒙助産師で行うモンゴル妊婦肥満改善のためのアクションリサーチ

この研究の目的は、モンゴル国内で課題となっている妊婦肥満に関して、助産師、母親の妊娠中の肥満に関しての認識の向上を目指した意識調査である。H29年8月の第2回セミナー&ワークショップで指導媒体を紙ベースのパンフレットからスマホアプリに変えての、第2回のアクションリサーチを実施した。その成果については、第2回全国調査をH30年1月3月にモンゴル助産師会主導で実施し、回収数(助産師:672)、(母親1563)、データ分析は九州大学で実施した。その結果を持って、第3回のセミナー&ワークショップをウランバートルで8月17日に開催した。モンゴル助産師会の会員の助産師がは全国から110名が参加した。日本人助産師の参加者も今年は、20名を超えた。ここで第2回全国調査の結果報告、今後のHappy Birth & Happy Babyプロジェクトについての説明、新生児の出産直後のケアの大切さをモンゴルの小児科医の講義、2015から行ってきたICM Twinning ProjectのMCAT(協会の運営評価)の経緯に関して、モンゴル助産師会会長が報告した。また、学術集会での発表に関しては、ICM RegionalConferenceがDubaiで9月に開催された際、モンゴル助産師会の組織強化へのTwinning Projectの成功例を発表。12月Nuring Foram in Hong Kongでは、Women's Healthに関してのモンゴルの妊婦肥満の実態を発表、そして、本年3月第33回日本助産学会学術集会では、第2回全国調査の結果をモンゴル助産師の認識度と母親の両方の立場から報告した。計画どうりに進んだ。しかし、公の学術集会等では発表してきたが、論文での投稿がまだである。また、モンゴルの関係各省への最終報告ができていない。今年度は、1年延長して今までの総まとめ論文完成投稿、報告書の作成に取り掛かり、完了する計画である。研究計画では、巨大児出産の原因を明らかにし、妊婦肥満の予防・改善に対する助産師の保健指導を確立し、より質の高い助産サービスとしてのEvidence Based Practice (EBP)を持続的に推進することが目的である。(方法)H27年度の調査、ワークショップを踏まえ、今後3年間でPDCAサイクルを使用したアクションリサーチにより実施する。1助産師の妊婦肥満の知識度と保健指導への取り組み、2妊婦の妊娠中の食生活と行動変容の全国調査をもとに、3モンゴル国の母子保健指標:生下時体重、妊娠中の体重増加、妊産婦死亡率、乳幼児死亡率等の推移、4この共同研究とモンゴル助産師会の組織強化の関連を最終評価とする。<H28年度の研究のプロセス>H28,8月ウランバートル市内のモンゴル厚生省大会議場にてモンゴル21県のモンゴル助産師会支部長等(110名の助産師)を対象とした妊婦肥満の予防のためのセミナーと日本助産師会とモンゴル助産師会とで作成したパンフレットを保健指導に用いるためのワークショップを開催した(Action、Plan)。パンフレットを用いての妊婦肥満予防の保健指導の評価は高く、各勤務先での使用価値が認められ、全国で実施された。その際、参加した助産師を対象にプレテスト実施その成果をH29年3月に開催された日本助産学会で発表した。H29年1月国立モンゴル医科大学の倫理審査の許可が下り、第1回全国調査(助産師・出産後の母親を対象)に向けて説明会をウランバートルで行い、H29年3月から4月にかけて全国調査(アンケート調査:助産師800名、出産後の母親2000名)を実施した。その結果を基に今年8月第2回のセミナー・ワークショップで報告し、更なる改善のための保健指導のアクションリサーチを展開する。当初全国調査は5月を予定していたが、モンゴル助産師会の都合で早く実施したいとの希望があり、モンゴル医科大学の倫理審査が許可されて3月中旬から開始する事となった。H29年1月3月にモンゴル国で初めて実施した全国調査(妊婦肥満に関する意識調査、対象者:助産師、母親)が終了し、回収率771/800(助産師)、母親1946人/全国は層化指数にて換算し、回収率ほぼ100%であった。このアンケートの分析を8月まで九州大学で行い。H29年8月18日にてウランバートル、モンゴルにてセミナー&ワークショップを開催した。対象者はモンゴル助産師会会員110名であった。内容は、第1回に全国調査の結果報告、妊婦肥満に関する講義(産婦人科医)保健指導の実際(助産師)、ワークショップに関しては、第1回で用いた妊婦肥満予防の紙媒体のパンフレットからどこでも使用できるスマホアプリへの導入であった。ワークショップも盛況でモンゴル助産師の熱意を伺えた。第1回の全国調査に使用したアンケート用紙に関して、統計処理がより簡易に出来る様に修正をして、H30年3月から第2回の全国調査が始まった。H30年3月26日から30日までモンゴル助産師会(ウランバートル)を訪問した。この訪問は第2回の全国調査の進捗状況とH30年度のセミナー&ワークショップの開催と内容を決める事だった。全国調査はほぼ80%のが3月の末までに回収されていた。今回は、第2回であったのでスムーズに運営されており、会員も慣れているので容易であるとの肯定的な反応であった。H30年度はこのプロジェクトの最終年度であるため、今までの成果を生かし、モンゴル助産師を主体にするセミナー&ワークショップを開催する予定である。第1回の全国調査に関しては、H29年12月香港大学で開催された、Internatioanl Nursing Forumで発表し、国内でもH30年3月日本助産学会で発表した。

モンゴル助産師会の会員の協力でおおむね順調に経過している。この研究の目的は、モンゴル国内で課題となっている妊婦肥満に関して、助産師、母親の妊娠中の肥満に関しての認識の向上を目指した意識調査である。H29年8月の第2回セミナー&ワークショップで指導媒体を紙ベースのパンフレットからスマホアプリに変えての、第2回のアクションリサーチを実施した。その成果については、第2回全国調査をH30年1月3月にモンゴル助産師会主導で実施し、回収数(助産師:672)、(母親1563)、データ分析は九州大学で実施した。その結果を持って、第3回のセミナー&ワークショップをウランバートルで8月17日に開催した。モンゴル助産師会の会員の助産師がは全国から110名が参加した。日本人助産師の参加者も今年は、20名を超えた。ここで第2回全国調査の結果報告、今後のHappy Birth & Happy Babyプロジェクトについての説明、新生児の出産直後のケアの大切さをモンゴルの小児科医の講義、2015から行ってきたICM Twinning ProjectのMCAT(協会の運営評価)の経緯に関して、モンゴル助産師会会長が報告した。また、学術集会での発表に関しては、ICM RegionalConferenceがDubaiで9月に開催された際、モンゴル助産師会の組織強化へのTwinning Projectの成功例を発表。12月Nuring Foram in Hong Kongでは、Women's Healthに関してのモンゴルの妊婦肥満の実態を発表、そして、本年3月第33回日本助産学会学術集会では、第2回全国調査の結果をモンゴル助産師の認識度と母親の両方の立場から報告した。計画どうりに進んだ。しかし、公の学術集会等では発表してきたが、論文での投稿がまだである。また、モンゴルの関係各省への最終報告ができていない。アンケート回収が4月上旬に終了した。今後、データエントリー、分析を7月までに終了する予定である。H29年8月18日第2回セミナー・ワークショップをウランバートルにて開催する予定である。対象者は、モンゴル助産師会会員の助産師120名、日本助産師会助産師20名、産婦人科医の予定である。その際、第1回目の全国調査の結果を報告し、ワークショップでその結果を基に更なる現状を改善するための対策、保健指導をグループディスカッションで討論し、次年度の方針を決める。決定した保健指導を各医療施設で実行(Do)して、来年3月中旬に第2回の全国調査(大正:助産師、産後の母親)を開始する。また、本年度のモンゴル国の母子保健状況と本調査によるモンゴル助産師会と21県の支部との関係性を図る助産師協会の組織強化の尺度(MACAT)をモンゴル助産師会に依頼し、昨年度と比較する。全部の回収が終了し、今回の全国調査の統計処理を行い、今年の8月野セミナー&ワークショップで発表する。今回が最終年度であるので、この3年間のモンゴル母子統計、モンゴル助産師会の組織強化に関するICMの組織評価(MACAT)を初年度と比較し、この全国調査を通じての総合的な評価を出す。