hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
再生医療を支援する生物応答調節剤の創製研究

がん・糖尿病等の慢性疾患を、細胞の増殖・分化・アポトーシスを機構とする生理的再生の異常と捉え、その正常化を促す生物応答調節剤を創製することを最終目的とした研究を展開した。(1)医薬の上市と臨床第III相試験の開始:合成レチノイドAm80を白血病治療薬タミバロテンとして市場に出すことが出来た。同じく、合成レチノイドTAC-101を肝臓がんを対象に臨床第III相試験に導入することが出来た。(2)ドラマタイプ創薬手法の発信:核内受容体の部分コンフォメーション変化を基盤とする活性制御仮説を構築し、これを核内受容体アンタゴニストの一般創製法へと展開した。本手法は、薬物受容体そのものではなく、その動的な状態を標的とするので、ドラマタイプ創薬と呼んで発信するに至った。本手法に基づいてアンドロゲンやビタミンDをはじめ、各種の核内受容体アンタゴニストの創製に成功した。(3)マルチ創薬テンプレート手法の発信:サリドマイドの有効性の分子基盤解析と構造展開研究を通じ、サリドマイドの新たな活性を見出すとともに、本薬をマルチ創薬テンプレートとして活用する活性分子創製手法を提案するに至った。同手法は、ジフェニルペンタン骨格をユニバーサルテンプレートとする核内受容体ならびに生理活性ステロイド標的分子リガンドの創製手法へと演繹できた。関連の手法として、カルボランを疎水性ファルマコフォアとする活性分子創製手法、フォーカストライブラリに基づくリン酸化・脱リン酸化酵素修飾剤創製法などを提案している。これらの手法に基づいて各種の活性化合物を創製した。(4)生きている状態を解析するためのプローブ創製:生物応答調節剤の応用基盤となる生存動的状態を解析する技術の開発研究を展開した。主たる作業は蛍光性可視化プローブの創製であり、基盤となるコンセプトとノウハウを基盤として各種プローブの開発を行った。がん・糖尿病・リウマチ・動脈硬化等の慢性疾患を、細胞の増殖・分化・アポトーシスを機構とする生理的再生の異常と捉え、その正常化を促す生物応答調節剤をもって当該疾病の医薬リードを創製することを最終目的とする。初年度に当たり、供するシーズ化合物の創製ならびに、レチノイドによる再生正常化に関する基礎的応用研究を中心に遂行した。I.生物応答調節剤の創製:(1)非立体障害型ならびに立体障害型抗アンドロゲンの創製に成功した。前者は、突然変異型核内アンドロゲン受容体を発現するヒト前立腺がん細胞にも有効で、耐性克服が期待できる。一般的な核内受容体アンタゴニストの分子設計法としての有効性を確認した。(2)新規COX阻害剤ならびにNOS阻害剤の創製に成功した。大腸がんの悪性化阻止や、I型糖尿病の療法剤リードとなることを期待している。(3)がん細胞の浸潤・転移を阻止する新規PSA(ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ)阻害剤の創製に成功した。同時にPSAやNOを可視化するプローブの創製に成功した。(4)カルボラン骨格を有する合成エストロゲンを創製し、骨粗鬆症に対する有効性を検討した。(5)新規生物応答調節剤の合成に関わる、各種触媒反応を開発した。II.合成レチノイドによる再生正常化の基礎的応用研究:(1)RARアゴニスト単独では無効なRAR欠乏メラノーマ細胞に対し、合成RXRアゴニストの併用により所望の増殖抑制効果を引き出すことに成功した。同時にRAR/RXRヘテロダイマーを抑制するRXRアンタゴニストの創製に成功した。

本化合物は、PPARγ/RXRヘテロダイマーを抑制し、抗肥満・抗糖尿病活性を示す。(2)動脈硬化・腫瘍血管新生に関わるKrupel型転写因子KLF5を同定し、これがRARと結合すること、合成レチノイドAm80が動脈硬化・血管新生を抑制することを確認した。(3)合成レチノイドTAC101によるコラーゲン誘導関節炎(マウス)の抑制、実験的アレルギー性脳脊髄炎(ラット)の発症遅延を確認した。「再生」を細胞の「分化・増殖・アポトーシスを3大メカニズムとして生ずる生理現象」と捉えた上で、癌・糖尿などの多くの疾患が「生体内における各細胞種が共同して行う再生が失敗したケース」と認識し、その「再生失敗」の正常化が当該疾病の克服に直結するとの立場から、二つのタイプの生物応答調節剤、すなわち、(1)核内レセプターやその情報伝達に関与する因子を標的にするものと、(2)体液因子やその生産系を標的とするもの、を医薬リードとして創製する研究を続行した。第1のタイプの生物応答調節剤に関しては、独自に核内レセプターアンタゴニストの設計一般に通用する「核内レセプターの活性制御理論」を構築し、これに基づき、(a)核内アンドロゲンレセプターの点突然変異によって抗アンドロゲン耐性を獲得したヒト前立腺癌細胞に対しでも有効な非ステロイド型抗アンドロゲンの創製、(b)初の含窒素ビタミンD_3アンタゴニストの創製、(c)ホウ素クラスター型エストロゲンの創製及びその構造活性相関の解釈、等の成果を上げた。第2のタイプの生物応答調節剤としては、(d)サリドマイドの構造展開と活性拡張研究を展開して、サリドマイドをマルチ創薬テンプレートとして活用する手法を確立し、COX阻害剤、癌細胞浸潤阻害剤としてのピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ阻害剤、μ-カルパイン阻害剤、などを創製、(e)蛋白表層を認識することによって蛋白蛋白相互作用を阻害するBatzelladine及びその類縁体の全合成及びそのCD4との結合の確認、(f)カルボランを疎水性ファルマコフォアとする簡便なコンピュータ分子設計法考案、(g)免疫細胞増殖活性化に関わる鍵酵素「カルシニューリン」の選択的阻害剤の創製、(h)各種生活習慣病の増悪に関わる一酸化窒素合成酵素に対する、小分子・非アミノ酸型阻害剤の創製、等の成果を上げた。(1)核内ビダミンD3受容体の活性制御理論に基づき、諾年度までに開発した新規含窒素ビタミンD3アンタゴニスト:DLAM-1Pの4種のすべての可能な光学異性体を合成単離・活性検定を行いさらに格段に活性が高く、かつフルアンタゴニスティック活性を持つと目されるDLAM-3Pの創製に成功した。本化合物については、骨形成に関する動物実験に入った。(2)プロテインキナーゼCの活性制御理論に基づき、全く新規な、イソベンゾフラン骨格型の活性化剤ならびに阻害剤の創製に成功した。(3)核内アンドロゲンレセプターの活性制御理論に基づき、カルボラン骨格を有する新規アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにピロールカルボキシアミド骨格型アンドロゲンアンタゴニストの創製に成功した。(4)サリドマイドの構造展開研究を続行し、新規構造のシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤、チュブリン重合阻害剤、分化誘導促進剤の創製に成功した。サリドマイドについては、その代謝物の活性について網羅的検索に入った。
認知症高齢者のための在宅環境配慮実践プログラムの開発

本研究は、「認知症高齢者のための在宅環境配慮実践プログラム」を開発することを目的に研究を行った。平成20年度は、(1)在宅環境配慮のニーズを把握するアセスメント項目の検討、(2)訪問調査を中心とした事例収集を通じて在宅環境配慮の具体例の類型化を行った。平成21年度は、実践現場における在宅環境配慮に関する意識調査の実施等を行い、プログラムの構成要素について検討し、プログラム案を作成した。本研究の目的は、異なる専門職が関わる認知症高齢者の在宅環境配慮実践時に有用なツールとなりうる「認知症高齢者のための在宅環境配慮実践プログラム」を開発することである。ここで言う「認知症高齢者のための在宅環境配慮実践プログラム」とは、「(1)介護支援専門員や家族介護者が、(2)認知症高齢者の在宅生活や在宅ケアを支える在宅環境配慮実践にあたって、(3)適切なアセスメント、ケア目標・生活目標に沿った在宅環境配慮実施およびその評価という明確なプロセスに基づいて行うことにより、(4)認知症高齢者と家族介護者の生活の質の向上に寄与することを目指すプログラム」を指し、現場の専門職や家族介護者と協力しプログラムを開発することを目指すものである。平成20年度の研究では、(1)在宅環境配慮のニーズを把握するアセスメント項目の検討、(2)在宅環境配慮の現状と課題を把握するチェックリストの検討に取り組んだ。(1)については、事例検討会を開催し、介護支援専門員等の専門職と共同で3例の事例研究を行う過程でアセスメント項目に関する検討を行った。(2)については、認知症高齢者の生活する東京都内の13世帯を対象に訪問調査を実施した。在宅生活を送るうえで、認知症高齢者や家族が生活しやすいように取り組まれている在宅環境配慮の具体例を収集した。その結果、100を超える実践例を収集し、これらの実践例について目的別に分類することを通じ、チェックリストの項目の検討を行った。本研究は、異なる専門職が関わる認知症高齢者の在宅環境配慮実践時に有用なツールとなりうる「認知症高齢者のための在宅環境配慮実践プログラム」を開発することを目的に実施した。「認知症高齢者のための在宅環境配慮実践プログラム」は、「(1)介護支援専門員や家族介護者が、(2)認知症高齢者の在宅生活や在宅ケアを支える在宅環境配慮実践にあたって、(3)適切なアセスメント、ケア目標・生活目標に沿った在宅環境配慮実施およびその評価という明確なプロセスに基づいて行うことにより、(4)認知症高齢者と家族介護者の生活の質の向上に寄与することを目指すプログラム」である。平成21年度の研究では、(1)在宅環境配慮の現状と課題を把握するチェックリスト開発、(2)「認知症高齢者のための在宅環境配慮実践プログラム」の開発に取り組んだ。(1)については、平成20年度の研究により検討した在宅環境配慮の目標となりうる8次元を大項目とし、各次元に対する認知症ケアに関わる専門職100名を対象に意識調査を行った。その結果をもとに具体的な在宅環境配慮の例示を伴うチェックリストを作成した。(2)については、平成20年度21年度の研究成果を踏まえ「認知症高齢者のための在宅環境配慮実践プログラムの試案を作成した。本研究によって、従来の「身体ケアモデル」に基づく支援だけではなく、「認知症高齢者ケアモデル」について、在宅環境配慮という視点からのアプローチの可能性が見いだせたといえる。一方、認知症の程度や日々変化する症状、経年変化に対応する在宅環境配慮を実践してゆくために有用なプログラムには成りえず、今後の課題といえる。また、実施した在宅環境配慮の経過・効果を評価する尺度の検討については、量・質ともにより多くの知見・データ収集を重ねて有用な指標を開発する必要性が明らかになった。
反応場による触媒機能制御

固体触媒を使用する反応の速度および目的生成物への選択率が反応雰囲気によって変化することは知られている。この関係を定量的に表すためには、反応場の定義と各種反応場における触媒活性と選択性の関係を明らかにすることが必要である。本班は、(1)溶媒、昇温速度、非定常状態等の反応に直接関連する反応場と触媒活性の関係を検討するサブグループ、(2)熱以外のエネルギーを触媒に与えることにより活性の向上を目指すサブグループ、(3)複数の反応場を同一触媒に付与することによる活性および選択性の向上を試みるサブグループに分かれて研究を遂行している。平成15年度は、(1)のサブグループの研究を題材として、反応場を変化することに伴う触媒と反応物質の相互作用の変化についてミニセンポジウムを開催して意見の交換を行った。具体的には、昇温速度の変化に伴い、モリブドケイ酸の生成速度と活性が変化する上野らの研究、ベックマン転位反応に及ぼす希釈する溶媒と反応蒸気の物理的・化学的性質の影響について検討している高橋らの研究、そして気相の酸素がない状況における酸化反応の解析から、酸化・反応の繰り返し操作の重要性を示した相田らの研究である。触媒の調製と反応が同時に進行する場での反応条件の影響を解析することが重要であることが指摘された。また、触媒と反応物質の相互作用を解析するためのキャラクタリゼーション法が話し合われた。本班は、全体会議にあわせて2回の班会議を開催し、平成14年度に発足した共同研究の成果についての発表を行った。岸田らが提唱した触媒調製法を椿が採用して、新しいFT合成用触媒の開発を行い、その活性および中程度の沸点をもつ液状生成物の収率がそれまで使用していた触媒よりも向上することを見出している。このように不十分な点はあるものの新たな研究シードを生み出しながら、本班での研究は初期の目標を達成したと考えている。平成13年度に班会議を1回、班内ミニシンポジウムを1回開催した。班会議では、本年度の個々の研究者が計画調書にしたがって推進する研究の内容と、本特定領域の関連性について発表し、討論を行った。それとともに平成14年度に行うことのできる共同研究の可能性について話し合った。具体的には、相田班員が実施する非定常状態における反応解析の手法を田川班員が取り入れて研究を実施すること、椿班員が計画する反応用触媒の調製に岸田班員が協力して共同研究とすることが話し合われた。班内ミニシンポジウムでは、田川班員と尾上班員が話題提供者となり、触媒反応系に熱以外のエネルギーを付与することによる反応の促進あるいは選択性向上について自身の研究ばかりでなく、今までの例を紹介した。田川班員は、反応系に直流電流を印加することにより、触媒表面の電荷の特性を変えることができ、これが反応性あるいは選択性に影響を与えることを報告した。また、尾上班員は、触媒反応装置に供給される前に低温プラズマを照射することによって、難反応性物質でも容易に反応させられる例を示した。特に、メタンは炭化水素の中で反応性が小さいが、これをプラズマの照射で容易に二量化することができることを紹介した。これに対して、熱以外のエネルギーを与えることによるデメリット、反応装置の複雑さの解消法等について班員および他班の委員から質問があり、活発なシンポジウムになり、有意義であった。2回の会合を通じて、反応場の制御という漠然としたイメージを明らかにすることができ、本特定領域研究が目指す新しい触媒分子反応工学の確立に対する共通認識ができたと考えられ、平成14年度以降の活発な研究が期待される。触媒反応を高活性および高選択性に保つために反応場が大きく影響することはよく知られている。しかしながら、反応場を正確に定義し、これと触媒性能を定量的に取り扱った例はほとんどない。本研究では、触媒反応を行うための各種の反応場と活性及び選択性の関係を明らかにすることにより、触媒分子反応工学の確立に努めようとしている。本班は、(1)溶媒、昇温速度、非定常状態等の反応場と触媒活性との関係を導くサブグループ、(2)熱以外の電気エネルギーあるいはプラズマエネルギーを触媒反応に付与するサブグループ、(3)複数の反応場を同一触媒に付与することによる活性・選択性の向上を試みるサブグループに分かれて研究を遂行している。平成14年度は、(3)のサブグループを中心にして、同一触媒に二つの反応場を形成することのメリットおよびデメリットについて検討した。具体的には、発熱場と吸熱場を同時に持たせた触媒を調製して、これを用いてメタンの部分酸化と分解反応を行い、合成ガスを高効率で合成する岸田の研究及び10nm程度の中位の細孔と1nmの小さな細孔を持たせた触媒によるFT反応を行っている椿の研究について、その優位性と問題点を検討した。いずれの場合についても、物質移動速度と反応速度を上手にバランスさせることが重要であることが指摘された。本班は班会議を2回開催して、班内の共同研究の立ち上げを企画した。その結果、岸田の触媒調製法を応用して、椿が使用する触媒を調製し、その効果について検討をしている。さらに、田川の研究と相田の研究から非定常条件で田川の電気エネルギーを応用した反応を行うことを企画している。このように、班会議あるいはミニシンポジウムを行うことにより、今までに実現しなかった共同研究を行われるようになり、この点からも本研究は順調に推移していると考えられる。

この関係を定量的に表すためには、反応場の定義と各種反応場における触媒活性と選択性の関係を明らかにすることが必要である。本班は、(1)溶媒、昇温速度、非定常状態等の反応に直接関連する反応場と触媒活性の関係を検討するサブグループ、(2)熱以外のエネルギーを触媒に与えることにより活性の向上を目指すサブグループ、(3)複数の反応場を同一触媒に付与することによる活性および選択性の向上を試みるサブグループに分かれて研究を遂行している。平成15年度は、(1)のサブグループの研究を題材として、反応場を変化することに伴う触媒と反応物質の相互作用の変化についてミニセンポジウムを開催して意見の交換を行った。具体的には、昇温速度の変化に伴い、モリブドケイ酸の生成速度と活性が変化する上野らの研究、ベックマン転位反応に及ぼす希釈する溶媒と反応蒸気の物理的・化学的性質の影響について検討している高橋らの研究、そして気相の酸素がない状況における酸化反応の解析から、酸化・反応の繰り返し操作の重要性を示した相田らの研究である。触媒の調製と反応が同時に進行する場での反応条件の影響を解析することが重要であることが指摘された。また、触媒と反応物質の相互作用を解析するためのキャラクタリゼーション法が話し合われた。本班は、全体会議にあわせて2回の班会議を開催し、平成14年度に発足した共同研究の成果についての発表を行った。岸田らが提唱した触媒調製法を椿が採用して、新しいFT合成用触媒の開発を行い、その活性および中程度の沸点をもつ液状生成物の収率がそれまで使用していた触媒よりも向上することを見出している。このように不十分な点はあるものの新たな研究シードを生み出しながら、本班での研究は初期の目標を達成したと考えている。
カーボンナノチューブとグラフェンのコヒーレントフォノンの理論的研究

昨年(平成27年3月31日)の研究は、特に単層カーボンナノチューブにおけるコヒーレントGバンドフォノンの挙動に焦点を当てていました。Gバンドがナノチューブ表面上の振動に関連していながら、コヒーレントラジアルブリージングモード(RBM)のは、ナノチューブの直径に沿って格子振動と関連しています。単層カーボンナノチューブの超高速分光法におけるコヒーレントフォノンの生成に励起子(エキストン)の効果を議論しました。エキストンは、空間的に局在し、エキストンとフォノンの相互作用の多くのフォノン波数ベクトルを含む実空間における空間的に分布した駆動力を生じさせることができる。ナノチューブの長さあたりの計算された振幅を平均することによって、我々は、時間依存のコヒーレントフォノン振幅を得る。振幅は、ポンププローブ実験で観察された均質な振動に似ている。それから、強度がコヒーレントフォノン発生による直径に依存するバンドギャップの振動から発生さ考慮してコヒーレントフォノンスペクトルを計算しました。次に、Gバンドコヒーレントフォノンの生成メカニズムは、RBMとして異なっている。電子と光子の相互作用の変調がコヒーレントGバンドの強度に関連するべきであることを期待しています。また、特定のSWNT種における他のコヒーレントフォノンモードコヒーレントG-バンド強度を比較する必要がある。この作品は、Physical Review B 91, 045406 (2015)に掲載されました。26年度が最終年度であるため、記入しない。昨年(平成26年3月31日)の研究は、特に単層カーボンナノチューブにおけるコヒーレントラジアルブリージングモード(RBM)とコヒーレントGバンドフォノンの挙動に焦点を当てていました。Gバンドがナノチューブ表面上の振動に関連していながら、RBMのは、ナノチューブの直径に沿つて格子振動と関連しています。RBMのために、単層カーボンナノチューブの超高速分光法におけるコヒーレントフォノンの生成に励起子(エキストン)の効果を議論しました。それから、強度がコヒーレントフォノン発生による直径に依存するバンドャップの振動から発生さ考慮してコヒーレントフォノンスペクトルを計算しました。この作品は、hysicalReviewB88、075440 (2013)に掲載されました。この作品は、現在建設中であり、うまくいけば、我々はすぐに現象を議論する論文を提出します。プロジェクトの目標を達成しました。論文は、Physical Reviewに掲載されました。研究結果はFNTGシンポジウム(2013年8月・大阪)とA3シンポジウム(2013年11月・韓国)で発表された。超高速分光を使うことにより、単層カーボンナノチューブ中のコヒーレントフォノンは実験的に観測することができ、例えば励起エネルギーを関数としたコヒーレントフォノン強度の2つの非対称なピークのような興味深い物性が観測されている。拡張タイトバインディング法を使ってコヒーレントフォノンスペクトルを説明する。この研究においては、RBMとGバンドと呼ばれるモードと、各モード間のカップリングについて考慮する。

励起子(電子)-光子相互作用、励起子(電子)-格子相互作用を見積もることで、カーボンナノチューブのコヒーレントフォノン強度のカイラリティ依存性の起源を理解することができると考えている。
血流に起因する血管内皮細胞反応と血管系構築機序に関する生体工学的研究

血流に対する血管内皮細胞反応を培養細胞と流れ負荷装置を用いたin vitroの実験で解析した。具体的には(1)流れ刺激の検知機構に関し細胞内Ca^<++>の動態の面から検討を加え、(2)流れに対する内皮の応答様式に関し内皮の平滑筋弛緩物質である一酸化窒素(NO)の産生から、(3)流れによる内皮の遺伝子発現に対する影響を接着分子のmRANレベルの変化から検索した。(1)に関しては培養内皮細胞に流れ刺激が加わると細胞内Ca^<++>濃度が上昇する反応が起こった。この反応には細胞外ATPの存在が必要でATP濃度が500nMのとき流速に比例したCa^<++>上昇が生じた。灌流液の粘性を変える実験により流れによるCa^<++>上昇はATPの細胞表面への到達量を規定するずり速度よりも物理刺激であるずり応力に依存することが判明した。ヒトの血液中の正確なATP濃度は不明であるが仮に500nM付近とするとin vivoでも血流の変化を細胞内Ca^<++>濃度変化に変換して情報伝達する機構が働いている可能性が考えられた。(2)では培養内皮細胞に流れ刺激を加えると細胞内cGMP濃度がずり応力に比例して上昇すること、およびこの反応がNO合成の特異的阻害薬で完全に消失するのを観察した。このことはずり応力が内皮のNO産生を亢進することを示唆しており、実際にin vivoで血流が増加すると急性的に血流が拡張する現象と関わっていると考えられた。(3)マウスのリンパ節の細静脈内皮細胞に流れ刺激を加えると細胞表面の接着分子VCAM-1の発現が著明に抑制された。逆転写PCR法でmRNAを調べるとずり応力の強さ、時間依存性にそのレベルが低下するのが観察された。この結果はずり応力が内皮の遺伝子レベルに影響を及ぼすことを示している。これらの研究成果は全て従来知られていない新しい知見であった。平成3年度は主として血管内皮細胞の流れに対する検知機構に関し細胞内カルシウムの動態から検討する実験を行った。牛胎児大動脈内皮細胞をカバ-スリップに培養しこの細胞に我々が独自に開発した装置内で種々の速度の定常流れを負荷し、その際の細胞内カルシウム濃度の変化をカルシウム感受性色素のFuraー2と螢光測光顕微鏡を用いて測定した。潅流液は種々の濃度のATPを溶解したハンクス平衡塩類溶液を使用した。その結果ATPが100nM以下では有意なカルシウム濃度変化を観られなかったが、500nMでは流速の段階的増加に対応したカルシウムの上昇が観察された。一方ATPが15nMになると流速の変化に伴いカルシウムも上昇するがATP500nMでみられた流速依存性は認められなかった。またATPが500nMでは最初にある速度の流れを負荷しておき、ついでさらに速い流れを反復して負荷するとそれぞれの負荷に対応するカルシウム上昇反応が出現した。流速を段階的に減少させると逆にカルシウム濃度も段階的に減少するなどATP500nMの条件では細胞内カルシウム濃度が流れの変化に良く対応して変化することが示された。

この流れに依存するカルシウム反応はEGTAで細胞外液中のカルシウムをキレ-トすると著明に抑制されることから細胞外カルシウムの細胞内への流入がその主たる径路と考えられ、この機構にLansmanらが示した内皮細胞膜に存在するとされる機械的ストレッチに反応するカルシウム・イオン・チャンネルの関与が推察された。今回の実験の結果から内皮細胞には流速あるいはShear Stressの変化を検知しその情報をセカンド・メッセンジャ-のカルシウムを介して細胞内部に伝達する機構の存在が示唆された。今後この機械的ストレスを検知するセンサ-及びその局在、さらに機械的ストレスの情報が生化学的な代謝の変化に変換されるプロセスにつき検討を加え血流に起因する血管内皮細胞の反応の分子機序にアプロ-チする予定である。当該年度には(1)内皮の産生する生理活性物質の分泌に対する流れの効果、(2)内皮細胞の有する接着分子の発現に及ぼす流れの効果、(3)流れ以外の物理的刺激に対する内皮細胞の認識機構に関しての実験を行った。新たに得られた知見としては(1)に関して流れは細胞外ATPの存在下でその流速に比例した細胞内Ca^<++>上昇反応を内皮細胞に引き起こすがこの細胞内Ca^<++>濃度変化が内皮の平滑筋弛緩因子(EDRF)の放出を制御している事を示す結果が得られた。また培養内皮細胞に流れを負荷すると流速に比例した細胞内cGMPの上昇が認められ、この反応は一酸化窒素の特異的阻害薬であるL-NMAにより消失した。したがってcGMPの上昇は流れにより生じたNOの作用と考えられた。このことは内皮が血流の変化を感知し、EDRF(NO)の放出を介して血管のトーヌスの調節を行っている機構の存在が示唆している。(2)の実験に関してはリンパ球との接着に関与する内皮の接着分子であるVCAM-1,CD44の蛍光抗体法を流れの負荷前後に行い、内皮細胞表面の分布状況の変化を解析した。流れの負荷された内皮細胞は静的対照群に比しVCAM-1の発現が著明に抑制されることが分かった。一方、CD44には変化がみられなかった。このことはリンパ球と内皮細胞の接着現象に血流が修飾作用を及ぼす可能性を示唆している。(3)では流れ刺激ではなくゴム製バルーンによる摩擦力負荷を培養内皮細胞に作用させたところ、瞬時に細胞内Ca^<++>濃度の上昇反応が観察された。この反応の大きさは加える摩擦力の強さに依存し、可逆性であった。このことから血管内皮細胞には摩擦力の様な物理力を感知するセンサーが存在する可能性が示された。以上が本年度の研究実績の概要である。ずり応力に対する培養内皮細胞の応答に関して平成5年度は内皮の血管拡張物質である一酸化窒素(NO)の産生能及び白血球との接着現象の面から検討を加えた。その結果内皮細胞にずり応力が作用すると細胞内cGMPが増加する反応が起きるがNO産生の特異的阻害薬であるL-NMAの存在下ではこの反応が消失した。このことはcGMPの増加がNOにより引き起こされていることを示している。このNO産生はずり応力の強さに依存して増加した。一方内皮細胞表面に発現する接着分子のVCAM-1はずり応力負荷により明らかに減少を示した。この減少はずり応力の強さと負荷時間に依存し、可逆性であった。実際にリンパ球との接着実験を行ってみると流れ負荷によりVCAM-1の減少した内皮細胞のリンパ球に対する接着性は明らかに抑制されていた。
マルチメディア教育環境における,音声,動画像データベースと科学教育への応用

今日,動画が扱えるマルチメディアのハードウェア環境を科学教育に応用する研究が行なわれつつある。ここで,動画ソフトウェア開発するために実写による大きな動画データを大量に扱う必要性が生じ,このデータを効率よく管理運用するための動画データのデータベースが必要となった。本研究では,異機種間でのソフトウェアの互換性を維持しながらCPUの性能差による動画速度の低下しないマルチメディアを応用した教育用ソフトウェアを開発する上で,実写データなどの大きな動画像データを大量に効率よく管理運用するため必要となる動画像データのデータベースを開発を行った。音声,動画像データのデータベースを開発するための試作として,カード型データベースソフトHyper Cardを用い,マルチメディア対応CAI(教育用)ソフト,ネットワーク対応型動画像データベースを構築した。開発環境としてApple社製Macintoshを用いた。以下にその内容を示す。(1)ネットワークの整備Ethernetにより校内の各ワークステーション,パソコンからのアクセスを可能とした。ただし,上記Macintosh以外の機械からはデータ名,CAIソフト名のみ見ることができる。(2)サーバワークステーションの設定ワークステーション上に音声,動画像,およびこれらを含んだマルチメディア対応CAI(教育用)ソフトを登録,管理できるようにした。通信プロトコルとしてether-talkを用いた。(3)クライアントにおけるデータベースアクセスインターフェースの設計カード型データベースソフトHyper Cardを用い,ネットワークを介して簡単な検索のできるグラフィックユーザインタフェース(GUI)環境を構築した。以上のように動画データベース,ならびにマルチメディア対応CAIソフト(教育用)データベースを構築し,当初の研究目的を果たした。
ストレスが支配する環境化学物質感受性－ストレスと環境化学物質の複合リスク評価

1990年代に開発されたネオニコチノイドは,昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体(nAChRs)を標的としたアゴニスト作用を示す新規農薬である.しかし近年,ネオニコチノイドは哺乳類神経細胞に対してもnAChRsを介した異常興奮反応を引き起こすことが示されたため,ネオニコチノイドが脊椎動物の脳神経系に対して不測の影響を及ぼし,精神疾患や発達障害の一因となる可能性が懸念されている.本研究では,新規化学物質としてネオニコチノイド系農薬に着目し,環境化学物質およびストレスの複合的影響メカニズムを明らかにすることを目的とした.ネオニコチノイドの1種クロチアニジンを単回経口投与し,高架式十字迷路試験による急性行動影響解析を行った結果,低濃度投与群においては,値の減少が不安様行動の指標となるOpen arm滞在時間および侵入回数の減少がみられた.さらに,高濃度投与群においては総移動距離の減少,ならびにマウスにおいては通常みられない「負」の情動応答であるとされる異常啼鳴およびフリージング行動が観察された.また,神経活動性解析を行った結果,投与群においては「負」の情動入力を受ける視床や海馬等の過剰な活性化がみられ,ネオニコチノイドにより新規環境に対するストレス応答性が向上している可能性が強く示唆された.本研究の結果から,ネオニコチノイド系農薬曝露時にみられる行動学的影響の一因として「ストレス応答系のかく乱」が関与する可能性が初めて明らかになった.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
蓄熱潜熱カプセル-水系混相流を利用したマイクロ熱交換器設計に関する基礎研究

潜熱蓄熱材をマイクロカプセル化した微粒子を水に分散させ,これを熱媒体とすることでカプセル内蓄熱材の融解凝固に伴う潜熱を利用したマイクロ熱交換器の設計を試みた。まず,基礎実験として,キャピラリー内に蓄熱カプセルスラリーを流し,キャピラリー内の流動伝熱測定を行った。その結果,蓄熱カプセルスラリーの流動特性は,弱い非ニュートン性を示すことを明らかにし,さらにキャピラリー内で相変化が生じない場合には,従来の非ニュートン性流体の円管内熱伝達の実験式で熱伝達係数が予測可能であることを確認した。一方,キャピラリー内で相変化を伴う場合には,カプセル内蓄熱材の融解に伴う潜熱吸収により,交換熱量が大幅に上昇し,熱伝達係数が23倍も大きくなることがわかった。また,従来の熱伝達実験式に含まれる無次元数中の各物性値に,上述の潜熱に伴う見掛けの比熱の増大を,昨年度までの本研究で得られた蓄熱カプセルの物性値から評価する手法を提案し,既往の実験式を用いて熱伝達係数が表示できることを明らかにした。以上の知見に基づいて,実際にコンパクト熱交換器を試作し,熱媒体に蓄熱カプセルスラリーを用いることで,その有用性を確認した。すなわち,小型の二重ら旋型小型熱交換器(流路幅2ミリ,流路高さ5ミリ,1つの流路の巻き数が10)を作製し,これの一方の流路に低温の蓄熱カプセルスラリーを,他方に高温の水を流動させて向流接触させて熱交換を行い,熱伝達係数を測定した。その結果,カプセル内蓄熱材の融解に伴う潜熱吸収とともに,渦巻型流路内の流動による流れの複雑化によって,キャピラリー内の熱伝達係数よりもさらに大きな値を示し,コンパクト熱交換器の熱媒体としても多大な優位性を示すことを確認した。本研究では,蓄熱潜熱材をマイクロカプセルに封入し,これを水に分散させたスラリーを作動流体に用いて,効率の良いマイクロ熱交換器の開発のための基礎研究を行った。潜熱蓄熱カプセルスラリーは所望の温度で蓄熱材が融解するように化学メーカーに依頼して作製したもので,カプセルの粒子径は2,5および10μmの3種類であり,蓄熱材の融点は16°Cと31°Cの合計6種類である。このスラリーを所定の濃度に調整して流動伝熱実験に供することにした。流動伝熱実験に先立ち,スラリー自身の熱物性値やカプセル自体の熱物性値が必須となるが,'蓄熱材の融点を所望の温度にするために有機化合物を適宜混合してカプセル化するため,これらの熱物性値は未知のものがほとんどである。そこで本年度は先ず,各種熱物性値の測定を行うことにした。熱伝導度は本科学研究費で購入した熱伝導度測定装置で,密度はピクノメーターで,また比熱と潜熱量は示差熱天秤(DSC)で測定した。測定に際してはスラリーの温度を融点前後で種々変化させる必要があるので,本科学研究費で循環式恒温槽を導入し温度コントロールを適切に行った。その結果,蓄熱カプセルスラリー及び蓄熱カプセルは,融点近傍で大きく熱物性値が変化することがわかり,融点を境にカプセルが比較的大きな体積変化を生じること,カプセルの潜熱量が十分に大きいこと,熱伝導度が変化することなどがわかった。今後はこのスラリーを用いた流動伝熱実験を行う予定であるが,先ずは基礎となる単一キャピラリー内の流動伝熱測定を行い,ついで,キャピラリー群の流動伝熱実験を行う。

これらの測定は蓄熱カプセル無しの状態でも行い,蓄熱カプセルスラリーの優位性を検討する。潜熱蓄熱材をマイクロカプセル化した微粒子を水に分散させ,これを熱媒体とすることでカプセル内蓄熱材の融解凝固に伴う潜熱を利用したマイクロ熱交換器の設計を試みた。まず,基礎実験として,キャピラリー内に蓄熱カプセルスラリーを流し,キャピラリー内の流動伝熱測定を行った。その結果,蓄熱カプセルスラリーの流動特性は,弱い非ニュートン性を示すことを明らかにし,さらにキャピラリー内で相変化が生じない場合には,従来の非ニュートン性流体の円管内熱伝達の実験式で熱伝達係数が予測可能であることを確認した。一方,キャピラリー内で相変化を伴う場合には,カプセル内蓄熱材の融解に伴う潜熱吸収により,交換熱量が大幅に上昇し,熱伝達係数が23倍も大きくなることがわかった。また,従来の熱伝達実験式に含まれる無次元数中の各物性値に,上述の潜熱に伴う見掛けの比熱の増大を,昨年度までの本研究で得られた蓄熱カプセルの物性値から評価する手法を提案し,既往の実験式を用いて熱伝達係数が表示できることを明らかにした。以上の知見に基づいて,実際にコンパクト熱交換器を試作し,熱媒体に蓄熱カプセルスラリーを用いることで,その有用性を確認した。すなわち,小型の二重ら旋型小型熱交換器(流路幅2ミリ,流路高さ5ミリ,1つの流路の巻き数が10)を作製し,これの一方の流路に低温の蓄熱カプセルスラリーを,他方に高温の水を流動させて向流接触させて熱交換を行い,熱伝達係数を測定した。その結果,カプセル内蓄熱材の融解に伴う潜熱吸収とともに,渦巻型流路内の流動による流れの複雑化によって,キャピラリー内の熱伝達係数よりもさらに大きな値を示し,コンパクト熱交換器の熱媒体としても多大な優位性を示すことを確認した。
摂動展開の高次の振舞いと総和法の研究

当研究の目的は,量子論における摂動展開の情報と真の値との関係の研究,および前者から後者を取り出す方法(総和法)の開発にある.この点に関して当該年度は,i)delta expansionまたはorder dependent mappingと呼ばれる総和法に関して,我々が以前行った収束証明をさらに拡張し,非調和振動子のエネルギー固有値の摂動展開が結合定数が複素数の場合にも真の値への収束系列を与える事を厳密に証明した.さらにこの方法が収束するための一般的な十分条件を与えた.これは従来知られていたこの方法の経験的成功の理由を論理的に明確にしたと同時に,通常の摂動展開からトンネル振幅を計算するという全く新しい可能性を強く示唆している点で非常に興味ぶかいと思われる.ii)量子論でのトンネル効果は通常の摂動級数をボレル和不可能にする事が知られているが,この点を改良する経路積分の処方箋が青山と田村によって提案された.我々はの方法に対する解析的系統的計算法を初めてはっきりとした形で与えた.さらにこの計算方法に基づいて,この方法は系の体積が無限大の時は期待に反してボレル和不可能性は改良されない事を示した.iii)上で我々が非調和振動子にたいして収束を証明したorder dependentmappingの方法を強電場中の水素原子のエネルギー固有値(Stark効果)に適用する数値実験を行った.この系の準基底状態はトンネル効果のために不安定であり,これに対応して通常の摂動級数はボレル和不可能になっている.この摂動級数にorder dependentmappingの方法を適用する事で真のエネルギー固有値(この場合には複素数)が高い精度で再現できる事を示した.この系ではエネルギー固有値の解析的構造がよくわかっていないために収束の証明自身は今の所できていないが,通常非摂動論的とみなされているエネルギー固有値の虚部が摂動級数の情報だけから再現できるのは非常に興味ぶかい.iv)さらに繰り込み不可能な理論への一つのアプローチに関連して2+ε次元での繰り込み群関数とε→2の極限の解析を行った.当研究の目的は,量子論における摂動展開の情報と真の値との関係の研究,および前者から後者を取り出す方法(総和法)の開発にある.この点に関して当該年度は,i)delta expansionまたはorder dependent mappingと呼ばれる総和法に関して,我々が以前行った収束証明をさらに拡張し,非調和振動子のエネルギー固有値の摂動展開が結合定数が複素数の場合にも真の値への収束系列を与える事を厳密に証明した.さらにこの方法が収束するための一般的な十分条件を与えた.これは従来知られていたこの方法の経験的成功の理由を論理的に明確にしたと同時に,通常の摂動展開からトンネル振幅を計算するという全く新しい可能性を強く示唆している点で非常に興味ぶかいと思われる.ii)量子論でのトンネル効果は通常の摂動級数をボレル和不可能にする事が知られているが,この点を改良する経路積分の処方箋が青山と田村によって提案された.我々はの方法に対する解析的系統的計算法を初めてはっきりとした形で与えた.さらにこの計算方法に基づいて,この方法は系の体積が無限大の時は期待に反してボレル和不可能性は改良されない事を示した.iii)上で我々が非調和振動子にたいして収束を証明したorder dependentmappingの方法を強電場中の水素原子のエネルギー固有値(Stark効果)に適用する数値実験を行った.この系の準基底状態はトンネル効果のために不安定であり,これに対応して通常の摂動級数はボレル和不可能になっている.この摂動級数にorder dependentmappingの方法を適用する事で真のエネルギー固有値(この場合には複素数)が高い精度で再現できる事を示した.この系ではエネルギー固有値の解析的構造がよくわかっていないために収束の証明自身は今の所できていないが,通常非摂動論的とみなされているエネルギー固有値の虚部が摂動級数の情報だけから再現できるのは非常に興味ぶかい.iv)さらに繰り込み不可能な理論への一つのアプローチに関連して2+ε次元での繰り込み群関数とε→2の極限の解析を行った.
ゲノム資源とノックアウトマウスを用いた22q11.2症候群の成因の解明

MFH-1ノックアウトマウスがヒト22q11.2症候群患者のよい動物モデルであることを用いて、22q11.2症候群の発症の分子メカニズムを解析した。大動脈弓離断と顔面頭蓋骨の形成異常を呈するエンドセリン受容体A(ETA)とMFH-1のノックアウトマウスを利用して、MFH-1遺伝子とETA遺伝子のゲノム内相互作用について詳しく検討をした。ヌルマウスにおける他の遺伝子の発現を検討した結果、MFH-1遺伝子とETA遺伝子は互いに独立に大動脈血管形成に働いていることが判明した。次に、生体におけるMFH-1遺伝子とETA遺伝子の相互作用を検討するために、MFH-1/ETAダブルホモマウスを作製した。ダブルホモマウスは胎生11.5日あたりで死亡することが明らかになった。そこで、ダブルホモマウスの死因について詳しく検討した。心室や心房の形態、心筋の分化や肉柱の分化は野生型と差がなく、心臓と大血管の連結部の異常もなかった。明らかに異常を示したのは、ダブルホモマウスで心房の拡張と心臓周囲腔の拡張が認められ、ダブルヘテロマウスや野生型にはこのような拡張は認められなかった。このことから、ダブルホモマウスは胎生11.5日前後に心不全のために致死に至っていることが判明した。約半年前に、22q11領域にあるTbx1,CrkL遺伝子のノックアウトマウスが作製され、いずれもホモマウスで大動脈弓の異常が観察された。そこで、生体におけるMFH-1遺伝子とCrkL遺伝子、Tbx1遺伝子とCrkL遺伝子の相互関係を明らかにする第一歩として、それぞれのダブルヘテロマスを作製した。前者はメンデル法則に従って胎仔が生まれ、後者はダブルヘテロマウスが生まれなかった。このことは、CrkLはMFH-1とは独立に働くが、Tbx1とは何らかの関係があることを示唆している。
食品アレルゲンによって誘導される免疫抑制因子の単離・同定とその機能解析

免疫寛容現像は免疫系の自己と非自己の認識を考える上で非常に重要な問題である。自己に対する寛容状態の破綻は各種の自己免疫疾患と関わりがあり、また非自己に対する免疫不全も人体に多大なる悪影響をもたらす。このような免疫寛容状態を抑制することは大きな課題であるが、この寛容現象の分子レベルでの解明はあまり進んではいなかった。このような寛容状態の維持にCD8+抑制T細胞が関与しているが古くから考えられてきたが、その実体は未だに解明されていない。そこで我々はCD8+抑制T細胞の働きを詳細に解析するために継代化抑制T細胞のクロ-ン化を行い、試験管内における抗体産生応答あるいはT細胞増殖応答を抑制する13G2細胞を得た。さらにこの細胞の培養上清中に同様の免疫抑制活性があることが見いだされた。このためT細胞クロ-ンを抗原提示細胞と共に抗原で刺激し、この際の増殖応答を抑制するかどうかを指標にして、上清中に含まれる免疫抑制因子(ISF)の単離を種々のクロマトグラフィ-を用いて試みた。その結果この活性物質はヘルパーT細胞が産生する抑制性のリンホカインであるILー10と同一であることが明かとなった。このILー10は抗原提示細胞の働きを阻害することにより遅延型過敏症を誘導するヘルパ-T細胞の増殖応答を抑制することが示されており、臓器移植や自己免疫疾患の治療の際に免疫抑制物質として臨床的に応用されることが期待されている。今後、抑制T細胞やILー10の生体内における役割について解析を進めていく予定である。抑制T細胞株を効率よく樹立するためには,細胞が生体中に数多く存在する条件を選択する必要がある。抑制T細胞においては抗原に対して低応答性である動物に多く存在するとされている。ミルクアレルゲンであるα_<s1ー>カゼインに対してはC/57 BL/6が低応答性であることが明らかとなっていたため、このマウスにα_<s1ー>カゼインを免疫し,免疫抑制因子を生産する細胞株を検素した。その結果,多くの抑制因子産生株を得ることに成功した。そのうちの一株について,その作用機作を調ベた。すなわち,アッセイ系としては,抗原を免疫したマウスのリンパ節細胞をその抗原とともに培養するin vitro抗体産生系を用いた。その結果,この細胞は抗体産生を阻害した。またこの細胞の標的細胞を明らかにするためヘルパ-T細胞株を樹立し,この細胞を用いて実験を行なったところ,本研究で得られた抑制T細胞はヘルパ-T細胞のクロ-ンを抑制することを観察した。さらに,この細胞は本研究の目的とする,免疫抑制因子をその培長上清に防出することを確認した。この物質について,その性質について検討を加えた。この物質は,それ単独で,ヘルパ-T細胞の抗原刺激による増殖を抑制した。さらに、各種,細胞刺激物質について研究したところ,抗原レセプタ-に対する抗体による,増殖は抑制したが、1Lー2による増殖は抑制しなかった。また,50°Cで30分間の加熱で失活した。分子量は35万であることが明らかとなった。免疫寛容現象は免疫系の自己の非自己の認識を考える上で非常に重要な問題である。このような免疫寛容状態を制御することは大きな課題であるが、この寛容現象の分子レベルでの解明はあまり進んではいなかった。

このためT細胞クロ-ンを抗原提示細胞と共に抗原で刺激し、この際の増殖応答を抑制するかどうかを指標にして、上清中に含まれる免疫抑制因子(ISF)の単離を種々のクロマトグラフィ-を用いて試みた。その結果この活性物質はヘルパ-T細胞が産生する抑制性のリンホカインであるILー10と同一であることが明かとなった。このILー10は抗原提示細胞の働きを阻害することにより遅延過敏症を誘導するヘルパ-T細胞の増殖応答を抑制することが示されており、臓器移植や自巳免疫疾患の治療の際に免疫抑制物質として臨床的に応用されることが期待されている。今後、抑制T細胞やILー10の生体内における役割について解析を進めていく予定である。
がん幹細胞仮説とミトコンドリア代謝学の融合から新規抗腫瘍薬の創成に挑む

本研究では「Warburg効果ががん幹細胞の維持に重要な役割を果たしている」との作業仮説を、悪性脳腫瘍を含む種々の難治がんで検証することを目的とし、一連の実験を行った。その結果ミトコンドリア呼吸促進効果をもつ化合物が悪性脳腫瘍のみならずその他のがん種に由来するがん幹細胞の幹細胞性を抑制することが明らかとなったことから、Warburg効果を標的とする薬剤ががん幹細胞標的治療薬として有用である可能性が示唆された。我々の研究グループはこれまでにWarburg効果がミトコンドリア依存的細胞自殺の抑制を通じてがん細胞に生存アドバンテージを与えており、Warburg効果の解除によりがん細胞の細胞死(治療)抵抗性を克服できる可能性を世界に先駆けて提唱してきた。さらにそのような可能性を実証するため腫瘍細胞のミトコンドリア呼吸を促進できる薬物を探索し化合物Xを同定した。我々はすでに化合物Xがin vitroにおいて培養腫瘍細胞に対する化学療法薬剤の殺細胞効果を増強することや、このような化合物Xのもつ殺細胞効果増強作用がミトコンドリア呼吸依存的であることを確認している。そこで本課題においては「Warburg効果や腫瘍低酸素ががん幹細胞維持に重要な役割を果たしている」という仮説を検証すべく、化合物Xががん幹細胞の幹細胞特性に与える影響を検討した。その結果、がん幹細胞を化合物Xに暴露すると、幹細胞マーカーの発現低下と分化マーカーの発現上昇、ならびに腫瘍形成能の低下が認められた。これらの結果はミトコンドリア呼吸の抑制ががん幹細胞特性維持に重要な役割を果たしている可能性を示唆するものである。興味深いことに、本課題の研究遂行過程で、この化合物Xはp53依存的に幹細胞維持タンパク質の分解を行うことでがん幹細胞の幹細胞性喪失を促進していることを示す全く予期せぬ結果を得た。これらの結果は化合物Xががん幹細胞の抑制を通じて腫瘍再発抑制に貢献しうる可能性を示唆している。さらに、これまでの研究は悪性脳腫瘍幹細胞を主な対象として行ってきたが、本課題では化合物Xが他のがん種に対しても同様の幹細胞抑制作用を持つことを見出した。これらの結果はミトコンドリア呼吸の抑制すなわちWarburg効果や腫瘍低酸素ががん幹細胞特性維持に重要な役割を果たしている可能性を示唆するものである。興味深いことに、本課題の研究遂行過程で、この化合物Xはp53依存的に幹細胞維持タンパク質の分解を行うことでがん幹細胞の幹細胞性喪失を促進していることを示す、全く予期せぬ結果を得た。これらの結果は化合物Xががん幹細胞の抑制を通じて腫瘍再発抑制に貢献しうる可能性を示唆していることから、本研究課題では引き続き化合物Xのがん治療効果について移植腫瘍マウスモデルを用いた検討を行っている。当初の作業仮説を実証する結果を得たことに加え、予想外の新知見も得られたため。化合物Xの作用機序の分子機序解明を通じてがん幹細胞維持機構を解明するとともに、化合物Xをはじめとするがん幹細胞標的治療薬のがん治療効果について検討を加える。移植腫瘍モデル作成用のマウスを購入する。がん幹細胞維持機構を解明するための分子細胞生物学的解析に必要な試薬や、化合物Xをはじめとするがん幹細胞維持機構分子標的治療薬等を購入する。
消化器癌患者における感染防御能の低下に対する賦活療法の開発に関する基礎的研究

1.消化器癌患者(胃癌67例、大腸癌45例、食道癌18例、膵癌20例、肝癌16例)と、胆石症と鼠径ヘルニアの良性疾患63例おいて、術前採血を行い好中球機能を測定した。好中球スーパーオキサイド産生能はいずれの癌でも良性疾患より抑制されており、特に胃癌、大腸癌、肝癌患者では有意に低下していた。胃癌の進行度別に好中球スーパーオキサイド産生能を比較すると、癌が進行するに伴い低下し、特にstage IVではstage Iより有意に低下していた。しかし、好中球貧食能は良性疾患と癌患者で有意な差がなかった。胃癌のうち術後に感染症を発症した症例は、好中球スーパーオキサイド産生能が、術後経過良好な症例より術前から有意に低下していた。汎発性腹膜炎などにより術後にDICとなった重症感染症11例の好中球スーパーオキサイド産生能を、術後経過良好の胃癌30例の1週目と比較すると有意に低下していた。健常人と進行胃癌患者で好中球の細胞質と細胞膜のPKC活性を比較すると、癌患者ではFMLP刺激時とPMA刺激時の好中球細胞膜のPKCの活性が低下していた。2.胃癌17例の好中球スーパーオキサイド産生能の術後変動をみると、手術直後の4時間目に著しく上昇し、1日目に術前値よりも低下して、1週間後には術前値に回復した。食道癌6例では術後早期は同様の変動をしたが、術前値に回復するのに2週間かかった。3.消化器癌患者の未梢血をin vitroでOK432により刺激すると、好中球スーパーオキサイド産生能が濃度依存性に増強した。OK432で刺激すると好中球細胞膜のPKC活性が上昇したが、その反応は癌患者で弱かった。4.術前の好中球スーパーオキサイド産生能が低下していた胃癌6例に対して、OK432を5K.E.隔日に3回皮内投与すると、有意に上昇し、術後経過も良好であった。