hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
7回膜貫通型受容体・APJによる血管平滑筋異常収縮メカニズムの解明

平成24年度において、血管平滑筋細胞特異的にAPJ受容体を過剰発現するマウス(SMA-APJマウス)を用い、(1)APJのリガンドであるapelinのSMA-APJマウスへの投与により、一過性の昇圧反応と心拍数の低下(徐脈反応)が観察され、マイクロフィル血管造影法により、心臓の冠動脈の一部領域において狭窄が生じることを確認した。(2)これまで、ex vivo解析により同定していたapelin刺激によるSMA-APJマウスの血管収縮反応に冠して、生きたままのマウス心臓の冠動脈造影が行える高輝度光科学研究センターのSPring-8にて、in vivoの生理的条件下にて冠血管の収縮反応を確認した。APJシグナルを起点とした冠動脈狭窄に対し、α1アドレナリン受容体(α1-AR)の阻害剤を用いた改善効果を検討したところ、α1-ARサブタイプの内、α1A-ARの阻害剤が最も効果的な治療効果を示すことを発見した。【総括】本年度発見された冠動脈の狭窄は冠動脈攣縮と呼ばれ、心筋梗塞等の虚血性心疾患め発症原因とされているが、病態発症機序は不明であり、予防法や治療法が確立していない。それに対し、本研究で用いているSMA-APJマウスはヒトで認められる冠動脈狭窄と類似した所見を示しており、本マウスが冠動脈狭窄疾患モデルとして、これらの問題の解決へ向けての基盤研究に貢献出来るものと期待している。平成22年度実験計画;血管異常収縮の分子メカニズムの解明血管平滑筋細胞上のAPJ受容体はα1アドレナリン受容体(α1-AR)と特異的に相互作用し、血管異常収縮を誘導することを明らかにした。血管異常収縮は高血圧症や血管梗塞系疾患の発症原因の一つとされているが、未解明の点が多い。本年度は血管異常収縮の分子メカニズムに焦点を当て、研究を遂行した。(1)exvivo系(マグヌス法)を用いた血管異常収縮シグナルの解析血管平滑筋細胞APJ受容体過剰発現マウスの大動脈血管リング標本を用い、血管異常収縮シグナルの解析を行った。その結果、APJによる血管異常収縮は、これまで異常収縮の主経路とされていたRho/ROCK経路を介さず、細胞内カルシウム濃度に依存することが示された。本結果はAPJが新たな血管異常収縮誘導因子である可能性を示唆している。(2)APJ受容体とα1-AR間の特異的相互作用メカニズムの解明APJとα1-AR間に非常に高い特異性があることから、両受容体のヘテロダイマー形成に着目した。解析では蛍光タンパク質を用いたBi-molecular Fluorescent Comprementation(BiFC)assayを行った。このアッセイでは、生細胞上で立体構造を維持したまま、受容体同士の結合状態や細胞内局在変化等の観査を行うことができる。BiFC assayの結果、APJとα1-ARのサブタイプの中でも特にα1A-ARが細胞膜上でヘテロダイマーを形成しており、これにより両受容体の特異性が生じることが示唆された。APJとα1-AR間のヘテロダイマー形成およびシグナルの相乗的活性化機序を解明するため、APJ-point mutantを作製してin vitro assayを行った。その結果、APJが受容体C末端側・362番目のグルタミン酸を利用してα1A-ARとダイマーを形成し、シグナルを相乗的に活性化していることを突き止めた。(2)マイクロフィル血管造影法を用いたマウス冠動脈血管の観察APJはα1-ARの協調作用による強力な血管収縮作用がどのような生理作用に影響するかを検討するため、SMA-APJマウスへAPJのリガンドであるapelinを投与したところ、一過性の昇圧反応と同時期に心拍数の極端な低下(徐脈反応)および、心臓の冠動脈において強力な冠動脈の狭窄が生じる事を確認した。APJシグナルを起点とした冠動脈狭窄由来の心機能障害(徐脈)に対し、α1-ARの阻害剤を用いた治療効果を検討したところ、in vitro assayから唯一APJと膜上でダイマー形成し、かつシグナル相乗活性化能が最も高かったα1A-ARの阻害剤が最も効果的な治療効果を示す事を発見した。【総括】本年度発見された冠動脈の狭窄は冠動脈攣縮と呼ばれ、心筋梗塞等の虚血性心疾患の発症原因とされているが、病態発症機序は不明であり、予防法や治療法が確立していない。それに対し、本研究で用いているSMA-APJマウスはヒトで認められる冠動脈狭窄と類似した所見を示しており、本マウスが冠動脈狭窄疾患モデルである事が証明されればこれらの問題に対応する事が可能となり、社会的にも大きく貢献出来る事が期待される。

APJシグナルを起点とした冠動脈狭窄に対し、α1アドレナリン受容体(α1-AR)の阻害剤を用いた改善効果を検討したところ、α1-ARサブタイプの内、α1A-ARの阻害剤が最も効果的な治療効果を示すことを発見した。【総括】本年度発見された冠動脈の狭窄は冠動脈攣縮と呼ばれ、心筋梗塞等の虚血性心疾患め発症原因とされているが、病態発症機序は不明であり、予防法や治療法が確立していない。それに対し、本研究で用いているSMA-APJマウスはヒトで認められる冠動脈狭窄と類似した所見を示しており、本マウスが冠動脈狭窄疾患モデルとして、これらの問題の解決へ向けての基盤研究に貢献出来るものと期待している。これまで研究を進めてきた「血管異常収縮」というイベントが、「冠動脈攣縮」という病態に関与している事を見いだした事は大きな進歩である。解析に先立ち、マイクロフィル血管造影法、ゾンデ経口投与法、カルシウム測定法等の実験・解析手法を習得できた事も重要な点である。また、血管で発現している受容体のサブタイプが血管収縮の感受性に関与している可能性を見出したのも重要な進展であり、期待以上の成果を得られたと考える。本年度明らかとなった冠動脈狭窄(攣縮)反応においては、病態メカニズムや治療法を解析するためのツールが存在しておらず、対応が遅れている。今後は本研究で用いているSMA-APJマウスが冠動脈攣縮モデルマウスとしてどの範囲まで利用可能かを見極める事が重要であり、そのためのより詳細な検討を行い、正確な病態生理学的評価を行う予定である-(ex;心電図、冠動脈血流量の検討)。これらの解析が進むことにより、SMA-APJマウスがモデル動物である事が証明できれば、社会的にも大きく貢献できることを期待している。
自由落下型センサーの数値モデル開発とその検証

本課題では、過去半世紀にわたり海水温観測の主力であったXBT(投棄式水温深度計)の水中降下速度に与えるプローブ重量の影響を、海上比較試験に基づいて定量化し、同測器の降下運動をモデル化することを通して、歴史的水温観測資料の質的向上に資することを目的とした。本研究の結果、10gの重量差の降下速度への影響は、最も頻用されてきたT7型について約1%であった。これは空中でのプローブ重量の変化率とほぼ比例し、合理的である。この結論をメーカーの品質管理基準に当てはめると、降下速度に与える重量誤差の影響は限定的で、本研究の成果は、近年問題となっているXBTの測器バイアスのサイズに対して一定の上限を与える。平成24年度は、実験データを更に拡充するため、日米2メーカー(Sippican社と鶴見精機(TSK)社)によるT-6型とT-7型のXBT(投下式水温水深計)を追加購入し、CTD(電導度-水温-水深計)との同時比較観測を実施した。また、市販されている通常のT-7より10gないし20g軽い特注のT-7をTSK社に製作してもらい、プローブ重量の違いがその降下速度に与える影響の大きさを調べた。前年度との違いは、比較対象にSippican社のT-6型を加えたことと、特注品の重量減を、初年度(錘重量で調整)とは異なる、ワイヤ巻量の調整で実現したことである。比較実験は、東京海洋大学の練習船神鷹丸のSY-12-09航海中に、銚子沖と金華山沖の2海域で実施した(平成24年10月16日21日)。CTD観測を繰り返しながら、船上の2箇所より合計94本の各種XBTプローブを様々な組み合わせで同時に投下し、そのほぼ全てにおいて良好なデータを取得した。解析の結果、軽いプローブほど遅く落ちるという、前年度と同様の合理的傾向を確認した。また、前年度と今年度における減量法の違いは、降下速度の変化に顕著な差をもたらさないことを確認した。単一のプローブ種における重量の差と降下速度の差はほぼ比例しており、また、初期重量に対する減量率が降下速度にもほぼそのまま反映されることも分かった。その一方、日米2メーカーの同名XBTの間には、プローブ重量の差から期待されるより遥かに大きな降下速度の差があることを改めて確認し、これは今後の研究課題として残った。平成25年度は、これまでに本課題で実施したCTD(電導度水温深度計)を基準とするXBT(投下式水温深度計)の海上比較実験で取得したデータの解析を進め、さらに本課題以前に実施してあったいくつかの実験の結果をこれに統合して再解析することによって、本課題で当初計画した数値モデル開発の実現可能性を検討した。主に日本国内で市販されている通常のTSK(鶴見精機)製T7型XBTの降下速度に及ぼすプローブ重量の変化の影響は、空中重量を10g減ずるごとに約1%であること、および、これは錘の重量調整とワイヤの巻量調整のいずれの方法によっても有意に違わないことを確認した。この降下速度の変化率は重量調整の変化率にほぼ比例しており、プローブ重量の変化が合理的に降下速度に反映されることがわかった。一方、欧米中心に世界中でより多く使用されているSippican社製のT7/DBと前述のTSK製T7との降下速度の相対差は、両者の重量差や双方に見込まれる重量のバラツキを考慮しても、なお説明できないことが確かめられた。このことは、2社のプローブの構造的差異に起因する抵抗係数の違いが、プローブ重量の影響のほかに無視できない要素として降下速度に影響していることを強く示唆している。自由落下型センサの降下運動の数値モデル化においては、抵抗係数の定量化が極めて重要で、その高確度化のためには、さらなる実験的調査が必要であると言える。また、TSK社のXBT製造過程における重量の品質管理基準に照らして、この重量変化がもたらす降下率の年々変動はかなり小さい。このことは、海洋の水温場の長期変動を巡って近年、論議の的となっている「XBTバイアス問題」において、プローブの製造過程における重量のバラツキに起因する影響の範囲を限定し、海洋温暖化等の実質的な変動と測器問題に起因する見かけの変動とを分離する上での指針の一つとなるものである。本研究課題の初年度である平成23年度は,XBT(投下式水温水深計)のT-6型,並びにT-7型プローブを購入し,より高精度の速記であるCTD(電気伝導度-水温-水深計)との比較

実験を行った.使用した船舶は,東京海洋大学練習船神鷹丸で,平成23年8月6日10日までの公開で行った.とりわけT-7型プローブの一部では,標準重量よりも10グラム軽いプローブ2ダースと,20グラム軽いプローブを2ダース,特注で制作したもらい,標準重量のプローブの落下速度との比較を行った.得られた比較実験結果を解析したところ,軽いプローブほど遅く,重いプローブほど速く落下する傾向があり,この傾向は数値モデルで予想される傾向と一緒であることが分かった.しかしながら,定量的には,モデルで予想されるよりも小さな変化であることも分かった.さらに,海水の水温との関係を調べてところ,低水温域では遅く,高水温域では速く落下していることが見出された.この傾向も,海水の温度による粘性の違いで説明できる.しかしながら,この粘性の水温による違いを定量化するためには,さらに実験結果の蓄積が必要なことも分かった.以上の成果は,2012年度日本海洋学会春の大会(3月26日30日.筑波大学)で,発表された.また,海外の研究者へも随時情報を流しており,平成24年度内に,本研究課題で行っていることをテーマに,研究会が開催されることになっている.比較実験が予定通り行われ、取得したデータの解析も順調である。解析結果も昨年度の結果を補強するものであり、想定の範囲内である。ただし、現在開発している数値モデルによる予測結果とは必ずしも一致しない結果でもある。これはモデルの良否とは現在判断していない.当初予想していなかった形状の問題などが大きく聞いているためではないかと予想している。実験は順調に行われ,良好なデータが取得され,それらへの解析も十分行われた.平成25年度もCTDとXBTの比較実験を行い、モデル比較データの蓄積と、落下速度に及ぼすXBT形状の考察を行う。得られた比較実験結果をもとに、開発中の数値モデルの諾否や適用限界などを考察する。そして,最終年度でもあることから、成果をまとめ、公表する。次年度もXBTとCTDの比較実験を行い,解析データを取得することとする.さらにそれらの解析結果と,数値モデルの結果を比較する予定である.該当なしおもな経費(90%)は比較実験に用いるXBの購入費用にあてられる.
脳機能画像を用いた内臓感覚の記憶と認知変容過程の研究

本研究では、消化管刺激により誘発した内臓痛を用いた条件付け課題により、ヒトにおいて、内臓刺激を侵害刺激として認知し、条件づけ反応として獲得、その後、状況の変化に応じて、獲得された侵害反応を制御していく過程を検討した。内臓痛は脳内で、痛みがない状態でも痛みと同様の脳活動として記憶され、その消去には前頭前野の活動が重要であり、以前の内臓痛の記憶の再賦活には海馬が関わることが示唆された。心身医学においては、身体から脳へのシグナル、脳から末梢臓器へのシグナル、およびその相互作用がどのように調整されるのかを追及することが主要な課題である。本研究では、内臓刺激による条件付けおよびその消去課題を用いて、内臓刺激を侵害刺激として認知し、条件づけ反応として獲得され、その後、状況の変化に応じて、獲得された侵害反応を制御していく過程を検討する。すなわち、(1)内臓感覚はどのように脳において条件づけされ、記憶されるか、(2)条件付け反応はどのような形で末梢臓器において表出されるのか、(3)獲得された条件づけ反応は、状況の変化に伴い、どのように強化、あるいは減弱されていくのか、を検討することを目的とする。平成22年度は、バルーン拡張により誘発した内臓刺激と視覚刺激を組み合わせた条件づけ課題を作成し、条件付け反応が得られるか否かを、末梢の皮膚電気抵抗反応、心拍変動を用いて観察し、数名において脳機能画像を用いて、条件付けの獲得、消去に伴う脳活動を観察した。予備的な解析では、皮膚電気抵抗反応で条件付けに伴う反応が観察され、脳機能画像では、条件付け獲得期初期に両側海馬の活動が、消去期に内側前頭前野の活動が観察された。内臓感覚による条件付け反応が末梢、および中枢神経のレベルで観察できる課題の作成に成功した。本研究では、内臓刺激による条件付けおよびそめ消去課題を用いて、内臓刺激を侵害刺激として認知し、条件づけ反応として獲得され、その後、状況の変化に応じて、獲得された侵害反応を制御していく過程を検討する。平成23年度は、東北大学病院の放射線科と連携して、平成22年度に作成した直腸に留置したバルーン拡張により誘発した内臓刺激と視覚刺激を組み合わせた条件づけ課題を、実際の機能性磁気共鳴装置(MRI)のスキャナーの中で遂行できるシステムを構築した。すなわち、MRIの撮像開始のシグナルを視覚刺激システムであるプレゼンテーションソフトウェアに入力し、プレゼンテーションにより提示される視覚刺激と連動して、直腸刺激装置であり刺激に伴う直腸内圧、かつ刺激容量を設定できるバロスタットシステムより、直腸刺激が行われ、自動的に刺激を終了し、Visual analogue scaleにて刺激ごとに刺激レベルの評価を行えるシステムを構築した。同時にMRIスキャナーの中で、心拍変動、皮膚電気活動を計測するシステムを構築した。数名の被験者の参加で実際に遂行して、問題なく実験を遂行できている。すなわち、1内臓感覚はどのように脳において条件づけされ、記憶されるか、2条件付け反応はどのような形で末梢臓器において表出されるのか、3獲得された条件づけ反応は、状況の変化に伴い、どのように強化、あるいは減弱されていくのか、を検討することを目的とする。25年度には、予定人数のfMRIおよび構造画像の撮像を終了し、脳画像解析を行った。1について、内臓刺激を条件付けした視覚刺激のみの提示では、条件付けしていない同様の視覚刺激の提示に対し、視床、島皮質、被殻、脳幹、前帯状回、補足運動野、下頭頂小葉、小脳を含む内臓痛ネットワークにおける脳活動が誘発された。2に関して、内臓刺激を条件付けした視覚刺激のみの提示では、条件付けしていない同様の視覚刺激の提示に対し、有意に強い交感神経反応を示した。条件付けの獲得初期に交感神経反応は強く、消去期には減弱し、一定感覚を置いた後の条件付け刺激の再提示による回復期には再度交感神経反応は上昇した。3に関して、条件付けの獲得に際して痛みがない情況で、内臓痛ネットワークが賦活し、消去期には、外側、および内側前頭前野が賦活し、回復期にはさらに海馬が賦活した。

内臓痛は脳内で痛みがない状態でも痛みと同様の脳活動として記憶され、その消去には前頭前野の活動が重要であり、以前の内臓痛の記憶には海馬が関わることが示唆された。心身医学においては、身体から脳へのシグナル、脳から末梢臓器へのシグナル、およびその相互作用がどのように調整されるのかを追及することが主要な課題である。本研究では、内臓刺激による条件付けおよびその消去課題を用いて、内臓刺激を侵害刺激として認知し、条件づけ反応として獲得され、その後、状況の変化に応じて、獲得された侵害反応を制御していく過程を検討する。すなわち、1内臓感覚はどのように脳において条件づけされ、記憶されるか、2条件付け反応はどのような形で末梢臓器において表出されるのか、3獲得された条件づけ反応は、状況の変化に伴い、どのように強化、あるいは減弱されていくのか、を検討することを目的とする。24年度には、MRI撮像装置と腸管刺激のためのデバイス、バロスタット装置のシンクロナイゼーションに成功し、腸管刺激を視覚課題を組み合わせたシステムを構築して、ほぼ予定人数のfMRIおよび構造画像の撮像を行った。また、同被験者において、fMRI撮像とは別にバロスタットバックを用いた腸管刺激による内臓痛覚閾値の計測、また腸管刺激により誘発されるACTH、コルチゾール等の内分泌指標を採血して、個人ごとのストレス反応性検査を行った。脳画像、および大腸消化管運動、内分泌反応のデータの解析を行い、学会発表および論文化へ向けての準備を行った。予備的な解析として、脳画像のデータでは内臓感覚は脳内で痛みの記憶として条件づけされる、記憶の想起の際には海馬の活動が重要、という結果が得られているが、さらなる詳細な解析が必要である。平成23年度の研究実施計画のうち、1)fMRIと条件づけ課題を用いた内臓感覚の記憶と消去過程の研究については、予定人数をほぼ終了し、解析を進めている。2)内臓感覚による腸管条件付け実験についても、最大の目的である、MRIスキャナーの中での大腸刺激刺激システムを構築することに成功し、実際の被験者に参加してもらい、十分に機能することを確認している。25年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度までにfMRIスキャナーで大腸電気刺激、およびバロスタットによる大腸運動計測装置を用いた最善の撮像環境を確立するパイロット研究を行い、健常被験者数名でブロックデザインを用いたシンプルな腸管電気刺激を行う課題を作成し、fMRI装置と腸管刺激装置(バロスタットマシン)をシンクロナイズさせ、撮像室の隣室に設置したバロスタット装置で撮像室から延長した配線により腸管運動を計測可能かどうか観察した。また、fMRI撮像を行い、SCR、心拍変動、呼吸変動も同時に観察した。そのデータを解析し、上記の実験系によりヒトで腸管刺激に伴う十分な脳活動の賦活を得ることができることを確認した。その上で平成24年度には健常被験者男性十数名、女性十数名を対象にfMRIを用いた内臓感覚刺激による条件づけ、消去課題を施行した。Event-relatedデザインとし、条件刺激としては、視覚刺激を、内臓刺激としては大腸刺激を用いた。条件づけでは視覚的条件刺激の終了直前に同期させ、腸管刺激を行った。非条件づけでは約4秒間の視覚刺激のみを提示した。条件付け獲得期、消去期、一定時間後の条件付け再燃期を設定し、脳活動を観察した。
初期キリスト教建築の空間的展開-周歩廊の形成とその意味-

本年度に調査を行ったサンタンジェロ聖堂(ペルージャ、5世紀末)とサンタ・マリア・マッジョーレ洗礼堂(ノチェーラ、6世紀中頃)、およびサント・ステファノ・ロトンド聖堂(ローマ、5世紀末)は、周歩廊を備えた円形平面の集中式建築である。サント・ステファノ・ロトンド聖堂ではイオニア式とコリント式の柱頭が使用されているが、外壁の開口部と対応する場所にはコリント式を使用している。また外壁にはアーチが、一方で中央空間にはアーキトレーヴが使用されるなど、様式と部材の配置には明確な計画が見られる。他の2例では、多色大理石と数種類の柱頭を再利用して色と様式を規則的に組み合わせ、色彩感と躍動感のある内部空間となっている。これらの事例では、再利用材の組み合わせによってアプシスと入口を結ぶ軸線及び直交する軸線の視覚的な強調が確認された。また、再利用材の組み合わせと配置の法則は、色彩と材料の価値、様式といった複数の要素で構成されており、本来均質である円形の堂内に空間の階層性を導入する手法として利用されていると思われる。同様の円形平面をもつサンタ・コスタンツァ霊廟(ローマ、4世紀前半)では、周歩廊ヴォールトのモザイク装飾においてブロックごとに異なる図像が描かれており、前述の3事例と同様に空間の機能または階層性との関連が考えられる。集中形式の教会堂における軸性の強調と空間の階層性は、古代建築の円形平面をキリスト教建築に導入する際に必要とされた要素であり、キリスト教建築の形成の重要な側面と考えられる。中央空間を外壁に開かれたアプシスや入口とつなぐ空間である周歩廊の機能を検討するにあたって、これらの要素との関係性を手がかりに検討を進める予定である。
並列計算機利用による3次元不整形地盤域の強震動の空間変動特性とその視覚化評価

厚い沖積平野に立地するわが国の中枢都市に災害をもたらすと考えられる巨大地震の震源機構、および、それにともなって生ずる強震動の性質についての研究を推進する。強震動の発生・伝播の機構を理論・観測の両面から解明して強震動の解析的再現を試み、かつ、将来発生の予想される巨大地震に対して、都市域の強震動に関する予測手法の系統化と実用化を目指す。さらに、これらの結果に加え、地形・地層構成が複雑に変化する不整形地盤の影響との関連に於て強震動の構造物への入力機構を理論的・実験的に明らかにすることにより、来襲強震動の空間変動特性とその視覚的評価を行ない、破壊能評価のための基礎的知見を得ることを目的とする。並列計算機を用いて3次元不整形地盤の強震地動を境界要素法により予測し、その強震地動を入力地震動に想定して構造物の耐震安全性を評価するための基礎資料として、強震地動の空間変動特性を視覚的に評価する。本研究で用いる半無限弾性地盤のグリーン関数に基づく境界要素法による3次元不整形地盤の地震動予測法の特色として、(1)任意形状の3次元地層境界の不整形地盤モデルの取扱が容易である。(2)地表面応力零のグリーン関数を用いるため入力波動として表面波の場合にも制約がない。(3)高振動数域でも数値解精度が安定している。などの3点を挙げることできる。境界要素法で堆積盆地の地震動予測する際、要素積分の評価に膨大な計算時間が掛かるが、並列計算機を用いてこれらの数値積分を汎用計算機の2030倍の処理速度で評価する手法を開発し、大規模な3次元不整形地盤の強震動予測法を実用化する。堆積盆地状不整形地盤モデルを設定し、3次元応力場として地震波動をSH波、P波、SV波、レイリー波などの各種平面波動、および断層震源から射出する波動による地動周波数応答を境界要素法を用いて求め、高速フーリエ変換を用いて入力地震波に対する時刻歴地動応答を評価する。地動応答に及ぼす地層境界の形状、地層インピーダンス比、入力地震波動の種別、および、盆地内地番を伝播する表面波等の諸要因の影響を詳しく吟味し、3次元不整形地盤の強震地動を予測する。その強震地動の空間変動特性を地下構造および断層震源の位置も含め一目で見てとれるように視覚化して評価する。

並列計算機を用いて3次元不整形地盤の強震地動を境界要素法により予測し、その強震地動を入力地震動にに想定して構造物の耐震安全性を評価するための基礎資料として、強震地動の空間変動特性を視覚的に評価する。本研究で用いる半無限弾性地盤のグリーン関数に基づく境界要素法による3次元不整形地盤の地震動予測法の特色として、(1)任意形状の3次元地層境界の不整形地盤モデルの取扱が容易である。(2)地表面応力零のグリーン関数を用いるため入力波動として表面波の場合にも制約がない。(3)高振動数域でも数値解精度が安定している。などの3点を挙げることができる。境界要素法で堆積盆地の地震動予測する際、要素積分の評価に膨大な計算時間が掛かるが、並列計算機を用いてこれらの数値積分を汎用計算機の2030倍の処理速度で評価する手法を開発し、大規模な3次元不整形地盤の強震動予測法を実用化する。堆積盆地状不整形地盤モデルを設定し、3次元応力場として地震波動をSH波、P波、SV波、レイリー波などの各種平面波動、および断層震源から射出する波動による地動周波数応答を境界要素法を用いて求め、高速フーリエ変換を用いて入力地震波に対する時刻歴地動応答を評価する。地動応答に及ぼす地層境界の形状、地層インピーダンス比、入力地震波動の種別、および、盆地内地盤を伝播する表面波等の諸要因の影響を詳しく吟味し、3次元不整形地盤の強震地動を予測する。その強震地動の空間変動特性を地下構造および断層震源の位置も含め一目で見てとれるように視覚化して評価する。厚い沖積平野に立地するわが国の中枢都市に災害をもたらすと考えられる巨大地震の震源機構、および、それにともなって生ずる強震動の性質についての研究を推進する。強震動の発生・伝播の機構を理論・観測の両面から解明して強震動の解析的再現を試み、かつ、将来発生の予想される巨大地震に対して、都市域の強震動に関する予測手法の系統化と実用化を目指す。さらに、これらの結果に加え、地形・地層構成が複雑に変化する不整形地盤の影響との関連に於て強震動の構造物への入力機構を理論的・実験的に明らかにすることにより、来襲強震動の空間変動特性とその視覚的評価を行ない、破壊能評価のための基礎的知見を得ることを目的とする。並列計算機を用いて3次元不整形地盤の強震地動を境界要素法により予測し、その強震地動を入力地震動に想定して構造物の耐震安全性を評価するための基礎資料として、強震地動の空間変動特性を視覚的に評価する。堆積盆地状不整形
科学的根拠に基づくデザイナードラッグ等違法ドラッグの乱用防止に関する研究

指定薬物の構造は、フェネチルアミン系、トリプタミン系、ピペラジン系に大別される。初めに比較的安価な装置を用いた指定薬物の一斉分析法の開発を目的として、酸化還元反応を利用した電気化学検出法を開発した。次に、蛍光標識試薬で誘導体化後、HPLCで分離し、質量分析計で検出した。本法は、蛍光標識しているため選択性が向上し、また、質量分析計で検出しているため、高感度で定量できるうえ、微量の未知化合物の定性分析を行うことができ優れた分析法となった。これらの分析法を用いて、市場に出回っていた各種形態の試料を分析し、薬物を特定しその含有量を測定することができた。さらに、フェネチルアミン系乱用薬物を中心とする違法ドラッグ成分のキラル誘導体化法を利用した光学異性体分離法および迅速かつ簡便な一斉分析法の開発を実施した。12種類のフェネチルアミン系違法ドラッグ成分の光学異性体が良好に分離された。本法により、過去に流通していた製品中の分析に適用したところ、フェネチルアミン系乱用薬物成分の各エナンチオマー成分を完全に分離定量できた。近年、麻薬・覚醒剤類の代用として、様々な化学物質や植物が乱用されている。これらの物質はいわゆる「脱法ドラッグ」(違法ドラッグ)と呼ばれ、健康被害や社会的弊害が懸念されている。違法ドラッグの分析は、様々な分析機関で実施されることになるが、構造が紛らわしいこれら薬物の検出のためには、迅速簡易スクリーニング法の開発が必要不可欠である。本研究では、様々な構造を有する違法ドラッグ中のアミノ基や水酸基やカルボキシル基等の各官能基に着目し、各種の標識試薬による誘導体化を試み、各系統別に迅速高感度特異的ハイスループット分析法を確立する。また、肝ミクロソーム画分を用いたin vitro代謝実験を行い、代謝物の構造を確認し、各薬物の代謝経路を予測するとともに動物実験により尿、血液中の親化合物および代謝物の定性、定量分析を行う。これらの薬物のこれまでの分析法としては、液体クロマトグラフィー紫外吸光度計(LC-UV)が報告されているが、十分な感度と選択性が得られず、生体試料へは適用されていない。平成20年度は、高感度迅速簡易スクリーニング法の開発のための基礎検討として、これらの薬物の構造中に存在する第一および第ニアミンに注目し、標識試薬の種類や量、反応pHや反応温度等の反応条件の最適化を実施した。具体的には、オルトフタルアルデヒド、フルオレセインイソチオシアネート、ベンゾフラザン系標識試薬等を取り上げ、最適な試薬の選択と最適な反応条件を見出した。ついでLCでの分離条件、検出条件を最適化した。その結果、11種の薬物を16分以内に分離でき、それらの検出限界はfmol-pmolレベルと高感度であり、実試料にも適用できるものと思われた。深刻化する違法ドラッグ問題に対応するため、厚生労働省は、興奮等の作用を有し蓋然性が高く、保健衛生上の危害が発生するおそれがある薬物や植物を「指定薬物」として指定し、医療等の用途以外の製造、輸入、販売等を禁止することになった。この改正をうけて平成19年4月に32種の化学物質(デザイナードラッグ)と1種の植物が「指定薬物」として指定された。その後も順次、様々な化合物が指定薬物として追加されている。本研究は、科学的なデータに基づく「違法ドラッグ」の蔓延防止を目的とした分析および代謝に関する研究を3年で実施している。違法ドラッグの構造は、フェネチルアミン系、トリプタミン系、ピペラジン系に大別される。従来の分析法としては、液体クロマトグラフィー紫外吸光度計(HPLC-UV)が報告されているが、十分な感度と選択性が得られず、生体試料へは適用されていない。平成20年度は、指定薬物を蛍光標識試薬で誘導体化後、HPLCで分離し、質量分析計で検出した。本法は、蛍光標識しているため選択性が向上し、また、質量分析計で検出しているため、高感度で定量できるうえ、分子イオンやフラグメントイオンの解析により微量の未知化合物の定性分析を行うことができ優れた分析法となった。また、別途、比較的安価な装置を用いた一斉分析法の開発を目的として、酸化還元反応を利用した電気化学検出法を検討した。

具体的には、LCで分離後クーロアレイ検出器の酸化電位あるいは還元電位を変化させて得られるハイドロオキシボルタングラムから最適電位を決定し、一斉分析を可能とする方法を確立した。これらの分析法を用いて、市場に出回っていた各種形態の試料を分析し、薬物を特定しその含有量を測定することができた。深刻化する違法ドラッグ問題に対応するため、厚生労働省は、平成19年4月より興奮等の作用を有し蓋然性が高く、保健衛生上の危害が発生するおそれがある薬物や植物を「指定薬物」として指定し、医療等の用途以外の製造、輸入、販売等を禁止することになった。現在、数十種類の化学物質と1種の植物が「指定薬物」として指定されているが、順次、様々な化合物が指定薬物として追加されている。本研究は、科学的なデータに基づく「違法ドラッグ」の蔓延防止を目的とした分析および代謝に関する研究を3年で実施している。違法ドラッグの構造は、フェネチルアミン系、トリプタミン系、ピペラジン系に大別される。このうちフェネチルアミン系指定薬物には、構造中に不斉炭素を有する光学異性体が多く存在している。従来の分析法としては、液体クロマトグラフィー紫外吸光度計(HPLC-UV)が報告されているが、十分な感度と選択性が得られず、生体試料へは適用されていない。また、これまでの研究では、それぞれの光学異性体のエナンチオマーを分別して高感度に定量する方法は報告されていない。違法ドラッグ成分の分析を行う際、流通している違法ドラッグ中に含まれる不純物や光学異性体の存在比を測定することにより、その製造方法や製造元・入手経路などを解明する手がかりが得られることが期待される。また,その異性体間で薬理学的活性が大きく異なることからも、光学異性体の分離を伴った分析技術の開発は重要性と考えられる。そこで、本研究ではフェネチルアミン系乱用薬物を中心とする違法ドラッグ成分のキラル誘導体化法を利用した光学異性体分離法および迅速かつ簡便な一斉分析法の開発を実施した。キラル誘導体化試薬(R)-(-)-DBD-Py-NCSと超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)を用いて検討を行ったところ、12種類のフェネチルアミン系違法ドラッグ成分の光学異性体が良好に分離された。さらに,過去に国内の違法ドラッグ市場において流通していた製品中の分析に適用したところ、フェネチルアミン系乱用薬物成分の各エナンチオマー成分を完全に分離定量できた。
水田魚道を含んだ広域的な水田水利システムにおける 流れと魚類行動のモデリング

生態系豊かな農村を創生するために,水田と農業排水路を接続する水田魚道の設置が試みられている.本研究は,河川から水田に水を引き,水田魚道から排水路を経由して河川まで戻る水利システム全体における水の流れとその中の魚の移動を予測するためのコンピュータモデルを作成したものである.生態系豊かな農村を創生するために,水田と農業排水路を接続する水田魚道の設置が試みられている.本研究は,河川から水田に水を引き,水田魚道から排水路を経由して河川まで戻る水利システム全体における水の流れとその中の魚の移動を予測するためのコンピュータモデルを作成したものである.本研究では,水田魚道を組み込んだ水田水利システム(河川-頭首工-農業用水路-水田-水田魚道-排水路-河川)の一連の水理構造とそこでの魚類の行動を予測する数値モデルの開発を目的としている.本年度(平成22年度)は,水理構造解明を目的として,流況シミュレーションモデルを開発した.作成した計算領域は,幅30mの河川に頭首工を築き,その上流に取水口を設けて幅1mの農業用水路を造り,取り入れた水を0.3ha(100m×30m)の水田に導き,水田から幅30cmの水田魚道で排水して,排水路から河川に戻る領域である.頭首工にも魚道を設置した.頭首工および水田に設置した魚道形式は,導流壁型とした.水田魚道および頭首工の上流側と下流側の高低差は50cmとした.数値モデルは,Q-tree格子を用いた有限体積法で,運動方程式の移流項にはGodunov型スキームを採用している.計算結果から,河川から排水路に入るところの最低流速は20cm/s程度であったが,水田魚道では40cm/s以上の流速となり,排水路に侵入できた魚でも水田魚道には上れない場合のあることが示された.また,水田内は水田魚道出口を1mも離れると1cm/s以下の流速となるため,水田内で孵化した仔魚も流される心配はほとんどないことが示された.これからの課題は,プールタイプなどの他の魚道形式にも適用できる三次元水理モデルを開発することである.本研究では,水田魚道を組み込んだ水田水利システム(河川-頭首工-農業用水路-水田-水田魚道-排水路-河川)の一連の水理構造とそこでの魚類の行動を予測する数値モデルの開発を目的としている.本年度(平成23年度)は,昨年度開発した流況シミュレーションモデルにより計算した流れを用いて,魚の行動を予測するモデル化に取り組んだ.魚類行動のモデル化は,ニュートンの運動方程式を基本とし,流れの抵抗力と流れに対して泳ぐ力(巡航速度で泳ぐための推進力と突進速度で泳ぐための推進力との切り替えを可能とした.)の合力により,魚の加速度が決まり,その加速度を2回積分することにより魚の位置を計算するモデルである.モデルには,魚の生物的な不規則な動きを再現するため,確率モデルを組み込み,1匹1匹が異なる動きをするようにした.基本的には魚の進む方向は流線を中心としてばらつきを持たすようにしており,流れが速い状態では,そのばらつきが少なく,流れが遅いところではそのばらつきを大きくして,自由に泳げるようにしている.現時点でのプログラム上の問題点は,魚が隅角部に移動すると,計算の時間間隔によっては,魚が物体の中に入ってしまうような計算結果が出てきてしまうことである.このような場合の自然な回避方法を現在研究している.本研究の対象とした領域はシンプルな形状ではあるが,水田水利システム全体を水平二次元浅水流モデルで計算した最初の研究である.水田水利システム全体とは,河川ー幹線用水路ー支線用水路ー水田ー支線排水路ー幹線排水路ー河川である.魚類は水路壁面境界付近の低流速部を利用して遡上する特性があることから,魚類の遡上を対象として計算する場合,一次元モデルで計算される平均流速では適切な評価ができず,水平二次元モデルが不可欠となる.特に,『魚道』における流れは二次元モデルあるいは三次元モデルでの再現が必要となる.本研究の対象領域には,河川の頭首工に付設されているバーティカルスロット式魚道と,水田と排水路を接続する水田魚道(導流壁型)が含まれる.流水モデルは水平二次元浅水流方程式を基礎方程式として,Quadtree格子を用いて有限体積法により離散化したモデルである.移流項はRoeスキーム,時間積分は四次精度RungeーKutta法を用いた.計算結果では,頭首工の魚道の流れに関しては,常識的な結果を得ることができたが,水田魚道に関しては最大流速が2cm/s以下となり,魚道の勾配から考えると遅すぎる感があり,更なる検討の余地があると考えている.魚類行動モデルは,流水抵抗と魚の推進力の合力により,魚が運動する力学モデルを採用した.推進力は,巡航速度で泳ぐ場合と突進速度で泳ぐ場合の二種類を採用した.また,それぞれの魚の挙動は確率過程にあるとして,推進力の方向は流線を遡上する方向を中心に正規分布するようにモデル化した.シミュレーション結果では,体長が大きくなるにつれ,遡上数が多くなることや遡上に要する時間が短くなること,推進力の向きの標準偏差が大きくなるにつれ,遡上数が少なくなることや遡上に要する時間が長くなることなどが示された.研究1年目で流況シミュレーションモデルを,2年目で魚類の行動モデルを開発しているため.24年度が最終年度であるため、記入しない。

京都大学のスーパーコンピューターを使用しているが,流れの計算に非常に時間がかかるので,たくさんのケースを計算して,それらについて検討するということは難しい.24年度が最終年度であるため、記入しない。
生活最低限における理論と意識の差異要因の研究

近年,生活困窮者が健康で文化的な最低限度の生活を営むために給付される生活保護費の段階的削減が大きな問題になっている。しかしながら,保護費の段階的削減を行う際の客観的事実証拠や,保護費の積算根拠自体に曖昧な部分が多い。本研究では,最低生活水準に関する事実証拠・積算根拠の曖昧さを取り除くことを主眼に,国の提示する最低生活基準である生活保護基準額に対する人々の意識を,調査・分析から明らかにした。平成27年度においては,研究実施計画に記載した,「調査対象者の現在の生活によって最低生活費に関する意識が違うことが想定される」という点を明らかにするため,インターネット調査を実施した。調査の手法としてRCT手法を用いた。実施計画執筆当初は,標本規模を1000としていたが,調査対象者の様々な属性と意識の差異の関連を見るために,調査項目が多くなり,予算の都合上,標本規模を722とせざるをえなかった。病気あるいはけがなどで収入を得ることができなくなった場合に最低生活費として12万円を受け取ることを調査対象者には想定してもらった。そして,12万円を自身が受け取る場合と他人が受け取る場合で,当該金額(12万円)が高すぎるのか低すぎるのかを5段階で聞いた。調査結果は,10%有意水準で両者に差が出ることとなった。すなわち,他者が受け取る12万円は自身が受け取る12万円と比較して高いということである。現在,この調査結果について論文・報告資料を鋭意作成中である。生活保護制度は,誰しもが等しく陥る可能性のあるリスクに対して,国民全体で備え,実際にそのリスクに直面した者に対して国民から集めたお金を財源として,最低限度の生活を保障する制度である。調査結果を様々な側面から検討する必要がある。同じ12万円で自身が受け取る場合は少ないと考え,一方で,他者が受け取る場合は高いと考える。原因として1つ考えられるのは,制度に対する無理解である(ほどこしと考えている)。現在得られている結果をさらに掘り下げるために,平成28年度は標本規模をさらに大きくした調査を計画する。どのように調査を実施すべきかについての検討,そして具体的に調査項目を設定するために,かなりの時間を要した。そのため,調査実施時期が平成27年度後半にずれ込んだ。調査結果は概ね満足いくものとなっているが,調査結果を論文・学会報告という形でアウトプットすることができておらず,現在まで進捗はやや遅れている。今年度は,昨年度に引き続き生活最低限に関する意識調査を標本の規模を拡大(1650)して実施し,その結果を分析した。「他人が受給する12万円」と「自身が受け取る12万円」についてそれが額面として高いと感じるか低いと感じるかということを調査項目として設定し,ランダムに2群に分けた標本に対してそれぞれ別の質問項目に回答してもらうという方式をとった。そして2群の間で意識に差異が出るのかを見た。これは,昨年度実施の調査にて標本の規模の小ささによる頑健性の不確保を取り除くための処置である。分析の結果,以下の諸点が明らかになっている。全体では1%有意水準で2群の間に意識の差が確認できた。すなわち,他人が受給する12万円は自身が受給する12万円より高いと感じていることが明らかとなった。また,属性別に差を見ると,2群の間で差が見られたのが,性別では女性,年齢別では60歳以上,学歴別では高校・旧制中学卒と大学卒で意識の差が見られた。雇用形態別に見ると,非労働力人口において差が確認できた。加えて個人の収入別では200万円500万円の層において2群に差が見られることとなった。これらの分析結果は,学会の部会報にてまず発表した。2017年度に学会で報告することを予定している。なお,結果の解釈について様々な説明が可能であることから,さらに分析を深めていく。加えて,予算の都合上,今年度の調査に質問項目として加えることのできなかったものを調査項目として設定し,小規模の追加調査を行っていく。予定していた調査を実施することができ,なおかつ,調査結果を分析する中で,新たな知見を得ることができている。また,分析から,調査実施前にたてていた仮説を支持しない結果も出てきており,その解釈のために他分野研究領域へ研究を広げることができているという意味でも,おおむね順調に進展していると判断する。本研究では,人々が国の定める「客観的貧困」基準に対してどのような意識を持つのかを,近年の生活保護の厳格化の議論も踏まえつつ,独自の調査から明らかにした。具体的には,前年度実施した調査データの分析と分析結果の発表,そして分析結果の発表により得ることのできた指摘・コメントを踏まえた小規模調査の実施である。標本をランダムに2群に分けて,それぞれに対して異なる質問項目を設け,人々の生活保護基準額に対する意識の差を見た。「あなたが病気あるいはケガで働けなくなり,国から単身月額約12万円を支給されることになりました。あなたが単身者である場合,この金額についてあなたの考えに一番近い項目を選択してください。なお,あなたは貯蓄をすべて使い果たした状態にあります。」という設問項目について,一方の群には「あなたが」と示し,もう一方の群には「ある人が,当該個人は」と示した。当該設問項目は,他者の境遇は自らの利益には関係がないが,義務感や倫理観によって相手を思い行動をとるとアマルティア・センが述べる,「コミットメント」の強さを捉えるものであると言える。

分析の結果として,調査対象者のコミットメントの弱さによる最低生活基準額に対する意識の差異を確認・指摘することができた。ここから,誰しもに起こりうる「生活上のリスク」=「収入の中断」へみんなで対処しようという制度についての認識とその教育が重要であることが導き出される。加えて,上記の設問項目の12万円について,その具体的な内訳を加えた調査も実施した。これにより意識・認識が変化するのか,調査結果を分析している。近年,生活困窮者が健康で文化的な最低限度の生活を営むために給付される生活保護費の段階的削減が大きな問題になっている。しかしながら,保護費の段階的削減を行う際の客観的事実証拠や,保護費の積算根拠自体に曖昧な部分が多い。本研究では,最低生活水準に関する事実証拠・積算根拠の曖昧さを取り除くことを主眼に,国の提示する最低生活基準である生活保護基準額に対する人々の意識を,調査・分析から明らかにした。研究推進方策の第一は,平成27年度に得られた調査結果を論文・学会報告という形でアウトプットし,評価を得ることである。第二は,平成27年度の調査とそれに対する評価を受けて,さらに調査項目を精査し,標本の規模を大きくした調査を実施することである。このようにすることで,より頑健な結果を得ることができ,またそれは,現実にある社会問題に対して大きく貢献するものであると考える。今年度の分析結果を学会の部会報にて発表した。同内容の分析をさらに深めたものを,2017年度に学会で報告することを予定している。なお,結果の解釈について様々な説明が可能であることから,さらに分析を深めていく。加えて,予算の都合上,今年度の調査に質問項目として加えることのできなかったものを調査項目として設定し,小規模の追加調査を行っていく。適宜,ワーキングペーパー,論文,学会報告にて成果を発表していく。経済統計学調査を実施したが見積額・請求額が調査前の予算残額より1468円低かった。計画通りに施行したが,6,089円の差額が出た。調査規模を平成27年度よりできるだけ大きくするために,次年度使用額1468円を平成28年度調査予算に加えることを計画する。次年度行う小規模の調査に組み入れる予定である。
腎血管性高血圧への血行再建術の適応基準の確立と病態改善機序の解明

腎血管性高血圧は腎動脈の狭窄や閉塞によるもので、二次性高血圧の代表的疾患の一つであり、その原因は動脈硬化性(ARAS)と線維筋性異形成(FMD)に大別される。二次性高血圧での高い心血管病リスクの原因や、その適切な治療法については確立されていない。本年度は以下の研究成果を得た。1二次性高血圧では治療抵抗性高血圧を呈することが多いが、その血圧や血行動態の概日変動性については不明な部分が多い。二次性高血圧の代表的疾患の一つで、腎血管性高血圧より頻度の多いとされる原発性アルドステロン症(PA)での血圧ならびに血行動態の概日変動性について、本態性高血圧と比較検討した。PAでの中心血圧は本態性高血圧と比べて高く、心係数や総血管抵抗の夜間低下度も小さい事を見出し、論文報告した。このような血行動態の違いが二次性高血圧での夜間高血圧や高い心血管病リスクの機序の一つとなる可能性が示唆された。2腎血管性高血圧の原因の一つであるFMDの頻度は多くないために、その病態や臨床像については不明な部分が多い。腎動脈の他に、頸動脈や冠動脈にも狭窄をもたらすこともあるが、その合併頻度や予後についても明らかでない。欧州高血圧学会(European Society of Hypertension)でのFMDに関する作業部会に所属し、欧州FMD症例登録研究の代表研究者から、FMDの患者背景や診断・治療実態の調査に関する共同研究の依頼を受けて、患者情報を登録した。欧州・アジアでの約1000名のFMD患者の臨床場を収集して、解析を行った。二次性高血圧での高い心血管病リスクの原因として、血圧だけでなく血行動態の概日変動性の違いが関与している可能性が示唆された。また、FMDの病態を明らかにする研究も進行中で、次年度に国際学会で発表予定である。平成30年度の研究のうち、「血行再建術による病態の推移」についてさらに検討を進める。研究対象者は多くなく、その確保が研究遂行の課題であるが、疾患を示唆する所見を見逃さず、高血圧治療ガイドライン2014などの診療ガイドラインを遵守して治療対象者を選択する。平成31年度は、研究計画に沿って、以下を推進する。1)腎血管性高血圧患者を対象に、血行再建術の前後での診察室血圧だけでなく診察室外血圧を併用することで、詳細な血圧評価を行い、生体由来試料を収集して治療反応性を多角的に評価する。2)治療反応性の有無で比較・検討することで、血行再建の治療効果に関連する生体分子を探索する。3)所属施設でこれまで施行された腎血管性高血圧患者の予後調査を行い、予後規定因子を見出す。腎血管性高血圧は腎動脈の狭窄や閉塞によるもので、二次性高血圧の代表的疾患であり、その原因は動脈硬化性(ARAS)と線維筋性異形成(FMD)に大別される。腎血管性高血圧への血行再建術(経皮的腎動脈形成術: PTA)はその治療法の一つであり、血圧低下をもたらすことも多く、効果的な治療法と考えられるが、血行再建に伴う病態の変化や、治療効果を予測するための有用な指標は明らかでない。PTA前後の臨床評価を行い、治療効果・予後を比較して、本年度は以下の研究成果を論文報告した。1腎血管性高血圧へのPTAによる診察室外血圧での降圧効果や血圧変動への影響については明らかでないことから、PTAの1年後に再狭窄が認められない症例を対象に、術前と術後1年間での診察室血圧と家庭血圧の推移を評価した。PTAは診察室外血圧(家庭血圧)でも良好な降圧効果をもたらし、ARASと比べてFMDのほうが早朝の家庭血圧への降圧効果や血圧変動性の改善にも優れていた。また、わずかではあるものの、内服する降圧薬を減らしていた。2ARASは腎血管性高血圧の原因として頻度が多く、腎機能障害が合併することも多いが、腎機能とPTA後の予後との関連については明らかでない。推定糸球体濾過量(eGFR)かつ早朝尿からのアルブミン尿/蛋白尿で腎機能を評価して、それぞれ重症度別に分類し、PTA後の心血管・腎イベント発症(脳卒中、心筋梗塞、大動脈解離、血液透析導入、死亡)との関連を検討した。腎機能低下はARASへのPTA後の予後不良と関連しており、とくに、術後1年でのeGFR低下は予後不良であった。したがって、術前に微量-顕性のアルブミン尿/蛋白尿を認めた場合では、PTAによる治療効果は限定される可能性を見いだした。申請書に記載した平成29年度の研究計画の大半は順調に遂行することができた。腎血管性高血圧への血行再建術は、これまでは診察室血圧を指標とした報告が多かったが、診察室外血圧の降圧効果や、血圧変動性の改善効果を有することを見出して、血行再建に伴う病態の変化に関する新たな知見を示した。また、血行再建術と術後の腎機能の推移については不明な部分が多かったが、術後の腎機能悪化が予後と関連することを明らかにして、血行再建術が望ましくない患者像を示した。これらの成果の一部を、欧州で開催された国際学会での招聘講演で発表した。

1二次性高血圧では治療抵抗性高血圧を呈することが多いが、その血圧や血行動態の概日変動性については不明な部分が多い。二次性高血圧の代表的疾患の一つで、腎血管性高血圧より頻度の多いとされる原発性アルドステロン症(PA)での血圧ならびに血行動態の概日変動性について、本態性高血圧と比較検討した。PAでの中心血圧は本態性高血圧と比べて高く、心係数や総血管抵抗の夜間低下度も小さい事を見出し、論文報告した。このような血行動態の違いが二次性高血圧での夜間高血圧や高い心血管病リスクの機序の一つとなる可能性が示唆された。2腎血管性高血圧の原因の一つであるFMDの頻度は多くないために、その病態や臨床像については不明な部分が多い。腎動脈の他に、頸動脈や冠動脈にも狭窄をもたらすこともあるが、その合併頻度や予後についても明らかでない。欧州高血圧学会(European Society of Hypertension)でのFMDに関する作業部会に所属し、欧州FMD症例登録研究の代表研究者から、FMDの患者背景や診断・治療実態の調査に関する共同研究の依頼を受けて、患者情報を登録した。欧州・アジアでの約1000名のFMD患者の臨床場を収集して、解析を行った。二次性高血圧での高い心血管病リスクの原因として、血圧だけでなく血行動態の概日変動性の違いが関与している可能性が示唆された。また、FMDの病態を明らかにする研究も進行中で、次年度に国際学会で発表予定である。平成29年度の研究のうち、「血行再建術による病態の推移」についてさらに検討を進める。研究対象者数は多くなく、その確保が研究遂行の課題であるが、疾患を示唆する所見を見逃さず、高血圧治療ガイドライン2014などの診療ガイドラインを遵守して治療対象者を選択する。平成30年度は、研究計画に沿って、以下を推進する。1)腎血管性高血圧患者を対象に、血行再建術の前後での診察室血圧だけでなく診察室外血圧を併用することで、詳細な血圧評価を行い、生体由来試料を収集して治療反応性を多角的に評価する。2)治療反応性の有無で比較・検討することで、血行再建の治療効果に関連する生体分子を探索する。3)所属施設でこれまで施行された腎血管性高血圧患者の予後調査を行い、予後規定因子を見出す。平成30年度の研究のうち、「血行再建術による病態の推移」についてさらに検討を進める。研究対象者は多くなく、その確保が研究遂行の課題であるが、疾患を示唆する所見を見逃さず、高血圧治療ガイドライン2014などの診療ガイドラインを遵守して治療対象者を選択する。平成31年度は、研究計画に沿って、以下を推進する。本年度は、当初の計画より少額の研究費で効率よく、研究遂行することができた。また、以前に確保できた物品・消耗品を本研究に応用することで使用額を抑制することが出来た。今年度に計画していた実験の一部を遂行するためには本年度の助成額以上を必要とするため、次年度の助成額と併せて使用するように考慮した。