hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
幼児教育の特性を活かした特別支援教育の探究

保育現場での特別支援教育において、健常児の発達段階と比較して障害児の発達を促進していくことに主眼をおくのではなく、障害児を一個の主体として理解し、共感的にかかわることを通して発達を支援した。その結果、障害児と保育者の間に信頼関係が結ばれた。さらに、それをベースとして周囲の他者との共生関係も構築され、その共生関係の中で健常児と障害児の育ち合いが実現した。これより、一人一人の子どもを一個の主体として受け止めるという幼児教育の特性が障害児の発達支援において意義があることが示された。平成21年度の研究実績の概要について以下のように報告する。東京都内の公立幼稚園にてフィールド観察を実施し(ほほ週1回のペースで合計17回)、エピソード記録、ビデオ記録、行動観察ツールCAVSceneによる記録によるデータを収集した。また、平成22年2月23日には保育のフィールド観察の時間帯より、スーパーバイザーを依頼し、保育のフィールド観察後、全教員にも参加してもらい本研究の対象児である発達障害児の発達を支える保育に係る検討会を実施した。その結果、対象児の姿より確認された認知面等の発達において、対象児と担任教諭、及び他児との間で結ばれている信頼関係が前提となっている可能性について助言があった。そして、検討会においてスーパーバイザーや全教員と意見交換を実施したことにより、「対象児と他児との遊び」、及び「その遊びの仲間づくりの過程」という仮説生成に向けた分析の観点を得ることができた。平成21年度以前より収集したデータの「整理・確認」「分析・解釈」を実施した。その結果、幼児教育の特性が障害児にとっても発達を促進する効果があるということが認められた。具体的には障害の特性を理解した上で、さらにその特性を幼児理解の参照とすることで、障害児の主体としての姿を受け止めることが可能となり、主体としての姿を受け止められた障害児は集団活動に積極的に参加することを始めた。その参加過程の結果として障害児の発達が確認され、論文作成、研究成果の発表に向けて大きな足掛かりを得ることができた。平成22年度の研究実績の概要について以下のように報告する。東京都内の公立幼稚園におけるフィールド観察(ほほ月1回のペースで合計11回)、及び、札幌市内の私立幼稚園(異年齢での統合保育)におけるフィールド観察(合計5回)を実施し、エピソード記録、ビデオ記録、行動観察ツールCAVScene記録、デジタルカメラ記録等のデータを収集した。現在、これらのデータに関して「整理・確認」「分析・解釈」を継続して行っている。また、フィールド先である東京都内の公立幼稚園において、学期ごとに担任教諭、特別支援補助教諭とともに本研究の対象児である発達障害児の発達を支える保育に係る検討会を実施し、その後の保育の指針とした。そして、平成21年度以前に収集したデータの「整理・確認」「分析・解釈」を実施した。その結果、保育現場における特別支援教育として直接的に障害に焦点をあてて障害の低減、能力の向上を目指すのではなく、幼児教育の特性より障害のある子どもの意味世界を理解し、受け止めることで関係を構築し、その関係構築をベースとして発達支援をしたところ、関係を軸とした一個の主体としての育ちが認められた。具体的にその育ちとは(1)自我の形成(2)集団生活への主体的な参加(3)集団の一員としての自覚の芽生えである。これらの研究の成果について、日本発達心理学会第22回大会、及び、第34回札幌市私保連保育研究大会において発表した。今後、平成21年から平成22年度にかけて実施した研究を総括して論文を作成し、学会誌(日本保育学会、日本発達心理学会)等への投稿を予定している。
樹状突起スパインの再形成機構

シナプスの後部、スパインは非常にアクチン繊維に富む構造で、常時形態変化をしていることが知られている。スパインの再生にはスパインに局在するアクチン結合蛋白が重要な役割をしているに違いない。私はスパインのアクチン結合蛋白、ドレブリンに注目して研究を行った。(1)まず、ドレブリンのアクチン結合部位について知るために、CHO細胞に発現させたGFP-ドレプリンについて詳細な観察を行った。いろいろなドレブリン断片をGFPとつなげて発現させたところ、アクチン繊維の変成を起こす断片は、必ずアクチン繊維との結合を示した。つまり、アクチン繊維の変成を起こすためにはアクチン繊維との強い結合が必要であることがわかった。重なっていない断片の両方でアクチン結合とアクチン繊維変性が見られた。従って、ドレブリンのアクチン結合部位には、弱いアクチン結合サイトが複数、クラスター状に分布していると考えられる。アミノ酸残基233-317が、アクチン繊維への結合とアクチン繊維の変性を起こすのに十分であった。全長cDNAで見られるような、あらゆる変性(アクチンの詰まった細い突起の伸長、アクチン繊維の屈曲、輪状化)が見られた。つまり、この部分がドレブリンのアクチンへの作用に必要十分であることが分かった。(2) GFP-ドレブリンを初代培養神経細胞に入れると、スパインに局在し、スパインが長くなることは昨年度に報告した。今回は、アクチン結合部位を欠損させたドレブリンを作成し、GFPとつなげて神経細胞に導入した。GFPによる蛍光はスパインにも弱く見られたが、樹状突起により強く認められた。従って、ドレブリンがスパインに局在するためにはアクチン結合部位が必要であることがわかった。また、GFP-ドレブリンを発現して長くなったスパインが本当にシナプス後部なのかどうかを、シナプトフィジンの抗体で確認した。
旧制高等学校におけるスポーツの成立とその発展過程に関する実証的研究

本研究は、近代日本スポーツ史研究において重要な位置をもつ、旧制高等学校におけるスポーツの成立とその発展過程を実証的に解明することを目的としたものであった。このために旧制高等学校、とりわけ1918年に公布された「高等学校令」にもとづいて全国的に設立された旧制高等学校を対象として、スポーツ展開のうえでその組織的母体となる校友会運動部に分析視点を設定し、実証的研究に取り組んできた。2カ年にわたる全国的な史料収集活動を通じて明らかになった点は、(1)校友会運動部に関する全国的規模で収集された史料は皆無であること、(2)調査対象機関における史料が集約的に保存されていないこと、(3)したがって当初から史料収集は容易ではなく、史料の発掘とその積み上げに長時間を要したことであった。しかし2カ年にわたる史料収集活動を通じて、旧制高等学校における校友会の組織化-その意義と理念,校友会における運動部の位置とその役割,校友会財政と運動部予算の特徴,応援団の組織化とその性格,スポーツ観・運動部観,運動部改革問題などの諸実相について、その一端を明らかにすることができた。今後に残された課題は、引き続き校友会運動部に関する全国的な史料収集活動を推進していくことであり、これまでの実証的研究の成果のうえに、校友会運動部を全体的構造的に把握し、旧制高等学校におけるスポーツの成立とその発展過程を解明していくうえでの取り組みを、さらに強化していきたいと思量するものである。
発達期の脳におけるイノシトールソン脂質情報伝達系の分布と機能

〔イノシトールリン脂質系に関する研究〕ラット小脳の発達に伴うイノシトール三リン酸(IP3)キナーゼの分布の変動を免疫電顕により研究した。その結果、発達途上の小脳プルキンエ細胞の樹状突起近位部上にある平行線維との直接のシナプス結合のような、発生過程に一過性に生じる構造物に濃厚な分布を示すことが判明した。これにより、神経回路形成過程におけるIP3キナーゼの重要性が示唆された。また、生後2-5日のラットにエチルニトロソウレアを投与して実験的に小脳外顆粒層を破壊し、その後病的な発達を示す小脳におけるIP3キナーゼの分布を調べた。その結果、小脳白質に、正常では存在しないプルキンエ細胞の樹状突起が伸び、シナプス結合のない棘突起が形成され、同時に同部位に本来見られないはずのIP3キナーゼの存在が観察された。これにより、IP3キナーゼはシグナル伝達に加え、棘突起の維持など多様な機能を果たしていることが推測された。〔サイクリックADPリボ-ズ系に関する研究〕最近、イノシトールリン酸系と同じく、細胞内Ca^<2+>の動員をきたすことにより生体機能の調節を行う二次メッセンジャーとして、サイクリックADPリボース(cADPR)が発見され、イノシトールリン酸系との相互関係の解明が急がれている。われわれはcADPRの合成、加水分解の両方の酵素活性を有するタンパクCD38抗原に着目して、そのアミノ酸配列にもとづいて合成ペプチド抗体を作製し、脳内における発現、局在を検討した。その結果、成人の脳から、免疫アフィニティー法によりCD38抗原を精製し、また免疫染色により脳内のCD38が主としてPurkinje細胞などの神経細胞に局在していることを明らかにし得た。またアルツハイマー病患者の脳では、神経細胞内に存在する病的構造物神経原線維変化にCD38が大量に沈着していることを証明し得た。1.ラット脳の発達にともなうイノシトール三リン酸(IP3)キナーゼの分布の変動生後0日から21日までのラットの小脳におけるIP3キナーゼ免疫反応性の分布を免疫電顕により調べた。2.実験的発達障害小脳におけるIP3キナーゼの分布生後2-5日のラットにエチルニトロソウレアを投与して小脳外顆粒層を破壊し、その後病的な発達を示す小脳におけるIP3キナーゼ免疫反応性の分布を免疫電顕により調べた。その結果、小脳白質に、正常では存在しないプルキンエ細胞の樹状突起が伸び、シナプス結合のない〓突起が形成され、同時に同部位に本来見られないはずのIP3キナーゼの存在が観察された。これにより、IP3キナーゼはシグナル伝達に加え、〓突起の維持など多様な機能を果たしていることが推測された。3.CD38抗原に対する特異的抗体の作製CD38はリンパ球の表面抗原であるが、最近ADPリボースサイクラーゼと共通構造を有することが報告され、サイクリックADPリボースを二次メッセンジャーとする情報伝達系との深い関連が示唆されている。本抗原の部分ペプチドを人工的に合成し、これを抗原として家兎抗血清を作製した。現在抗体の特異性を検定中である。

ホルモンや神経伝達物質により細胞膜表面の受容体に伝えられた情報は二次メッセンジャー系を介して細胞内を伝達され、細胞の増殖、機能などを調節する。イノシトールリン酸系は、二次メッセンジャー系のうちでも、とくにその重要性が注目をあつめている系であり、その作用は細胞内のCa^<2+>を動員することにより発揮される。最近、同じく細胞内Ca^<2+>の動員をきたす二次メッセンジャーとして、サイクリックADPリボース(cADPR)が発見され、イノシトールリン酸系との相互関係の解明が急がれている。われわれは今年度、cADPRの合成、加水分解の両方の酵素活性を有するタンパクCD38抗原に着目して、その脳内における発現、局在を検討した。CD38はリンパ球の分化抗原であり、従来より開発された複数のモノクローナル抗体により認識される膜タンパクである。しかしこれまでウエスタンブロットや一般の組織標本の免疫染色に応用可能な高力価の抗体がなかったことから、リンパ免疫系以外の組織、細胞における低レベルの発現に関する検討は進んでいなかった。われわれはCD38のアミノ酸配列にもとづいて、6種の合成ペプチド抗体を作製し、上記目的に沿う有用な抗体を開発し得た。これを用いて成人剖検例の脳から、免疫アフィニテイー法によりCD38抗原を精製し、また免疫染色により脳内のCD38が主としてPurkinje細胞などの神経細胞に局在していることを明らかにした。またアルツハイマー病患者の脳では、神経細胞内に存在する病的構造物神経原線維変化にCD38が大量に沈着していることを証明し得た。
マルチモダリティ分子イメージングを目的とする自己組織化ナノデバイスの開発

PAMAM G4-dendrimerに多数のDTPAを結合させた高分子をコアとし、カチオン性高分子PEI、さらにアニオン性高分子γPGAと順次、混合することによりIn-111および蛍光標識自己組織化ナノ粒子を作製した。このγPGA被覆自己組織化ナノ粒子は、細胞障害性や血液毒性を示すことなく高い細胞内への取り込みを示した。また、リンパ節へも高い集積を示し、センチネルリンパ節イメージング用の放射性プローブ、蛍光プローブとしての有用性が示された。さらにアニオン性高分子γPGAの代わりにHAを利用することで、CD44陽性がん細胞の核医学および蛍光イメージングプローブとしての可能性を示すことができた。本研究では、ポリアミドアミンデンドリマー(G4)をコアとして選択し、そこにシグナル放出金属を導入するためのキレート剤(DTPA)を導入後、PEI、γ-PGAと自己組織化させることで、分子イメージング用ナノ粒子であるG4-DTPA/PEI/γ-PGAを開発することを計画した。そこで、^<111>Inを用いて放射性標識γ-PGA複合体(^<111>In-PGA体)を作製し、分子イメージング用ナノ粒子としての有用性を検討した。標的組織には、数十nmの粒子径を有する粒子型プローブの利用が適するセンチネルリンパ節(SLN)を選択した。G4-DTPA/PEI/γ-PGAを作製し、粒子径とゼータ電位を測定した結果、それぞれ24.8nm、-48.9mVであった。比較対照として、カチオン性粒子である111In標識G4lDTPA/PEI(^<111>In-PEI体)および別のアニオン性高分子であるアルギン酸(ALG)を含む^<111>In標識G4-DTPA/PEI/ALG(^<111>In-ALG体)も併せて構築した。まずin vitro評価として、マウスマクロファージ様細胞であるRAW264を用いた細胞取込み実験を行った結果、^<111>In-PGA体の細胞への集積は、^<111>In-PEI体と同程度であり、^<111>In-ALG体と比べると有意に高いものであった。また、各粒子の細胞毒性、血液毒性を評価したところ、カチオン性粒子であるPEI体は強い細胞障害性、赤血球凝集を示した一方で、PGA体、ALG体はこれらを認めず、高い生体安全性が示唆された。次いでin vivo評価として、各^<111>In標識複合体をラットのFoot Padより投与し、体内放射能分布を経時的に調べた結果、投与24時間後における^<111>In-PGA体の膝窩リンパ節への集積は、他の複合体と比べて有意に高かった。さらに、SPECT撮像において、^<111>In-PGA体は明瞭にラット膝窩リンパ節を描出した。ナノ粒子は、EPR効果により炎症部位や腫瘍部位に集積しやすい性質がある。昨年度、ポリアミドアミンデンドリマー(G4)にDTPAを導入したものを核とし、カチオン性高分子polyethyleneimine (PEI)とアニオン性高分子γ-polyglutamicacid (PGA)とを自己組織化させたIn-111複合体によるセンチネルリンパ節の核医学イメージングに成功している。そこで本年度は、生体内で標的分子特異的な蛍光を発生させることで高精度な分子イメージングを目指し、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)に基づいた蛍光剤・消光剤結合PGA複合体の作製を試みた。蛍光剤である5-(6)-carboxytetramethylrhodamine succinimidyl ester (TAMRA)をポリアミドアミンデンドリマー(G4)に反応させた後、DTPAを反応させることでG4-TAMRA-DTPAを得た。また、消光剤であるQSY7をPEIと反応させPEI-QSY7を得た。そして、G4-TAMRA-DTPAを核とし、PEI-QSY7、さらにPGAとで自己組織化させ、G4-TAMRA-DTPA/PEI-QSY7/PGA (QSY7複合体)を得た。得られたQSY7複合体の蛍光強度は、消光剤の結合していないG4-TAMRA-DTPA/PEI/PGA複合体と比べて低い値であったことから、FRETによる消光効果が現れたと考えられた。そこで、QSY7複合体を用いた細胞集積性を評価した結果、細胞に添加後数時間で細胞内にて蛍光シグナルが認められた。これは消光剤でOFF状態であった蛍光が、細胞集積後、複合体が分解するとONとなり蛍光が観察されたと考えられる。さらに、マウスにおける蛍光イメージングの結果、QSY7複合体によりリンパ節の検出可能であることが明らかとなった。ヒアルロン酸(HA)は多くの腫瘍細胞で過剰発現するCD44への高い親和性を有している。

そこで、がん選択的マルチモダリティイメージングプローブの開発を目指し、ポリアミドアミンデンドリマー(G4)をコアとし、そこにシグナル放出金属を導入するためのキレート剤(DTPA)と蛍光色素(Cy5)を導入後、ポリエチレンイミン(PEI)、HAと自己組織化させたナノ粒子を作製することを計画した。まずコアとなるG4-Cy5-DTPAを合成するため、G4デンドリマーにCy5 NHSエステル、SCN-Bn-DTPAと順次結合させた。合成したG4-Cy5-DTPA溶液とPEI溶液を15分混和し、さらにHA溶液を加え15分静置することでG4-Cy5-DTPA/PEI/HA複合体を作製した。In-111標識体についても、G4-Cy5-DTPA-In-111をコアとすることで同様に作製した。得られた複合体の物性を調べたところ、直径は約35 nm、ゼータ電位は約ー50 mVであった。また、複合体の蛍光強度はG4-Cy5-DTPAより低く、複合体にすることで自己消光していると考えられた。次に、CD44を発現した腫瘍細胞を用いて、G4-Cy5-DTPA-In-111/PEI/HA複合体の集積性を調べた。その結果、時間依存的な腫瘍細胞への集積性が認められ、その集積性はCD44の発現量を反映したものであった。また、蛍光顕微鏡による観察の結果、腫瘍細胞のリソソーム内に強い蛍光が認められた。このことから、リソソーム内に取り込まれた後、複合体が解離し、蛍光シグナルが増加したと考えられた。以上の結果は、今回作製したG4-Cy5-DTPA-In-111/PEI/HA複合体が、CD44を標的分子としたマルチモダリティイメージングプローブとして有用であることを示唆するものと考える。この他、コアとなるナノ粒子として脂質ナノディスクやヨード造影剤内封リポソームの作製を行った。26年度が最終年度であるため、記入しない。放射線科学26年度が最終年度であるため、記入しない。ポリアミドアミンデンドリマー(G4)にキレート剤、DTPAを導入したG4-DTPAとPEIとγ-PGAと自己組織化させることで、分子イメージング用ナノ粒子であるG4-DTPA/PEI/γ-PGAを開発することを計画した。本年度は^<111>In標識G4-DTPA/PEI/γ-PGAを作製し、本ナノ粒子が細胞障害性を示すことなく、高い細胞集積積性を示すことを明らかとした。前年度に開発した、ポリアミドアミンデンドリマー(G4)にDTPAを導入したG4-DTPAを核とし、カチオン性高分子polyethyleneimine (PEI)とアニオン性高分子γ-polyglutamicacid (PGA)とを自己組織化させたIn-111複合体を基にし、本年度は蛍光剤である5-(6)-carboxytetramethylrhodamine succinimidyl ester (TAMRA)を核であるG4-DTPAに導入、また、消光剤であるQSY7をPEIに導入させることにより、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)に基づいた蛍光剤・消光剤結合PGA複合体を作製した。本複合体はマクロファージ様細胞に取り込まれたのち、消光状態であった蛍光がON状態となり蛍光強度の上昇が認められた。
牛乳ホエータンパク質のゲル形成時における構造変化の比較系統的解析

本研究材料である牛乳ホエータンパク賀(主要成分β-ラクトグロブリン)、並びにこれまで取り扱ってきた卵白アルブミンの常温下におけるゲル形成におけるカプリン酸ナトリウム添加の効果を、そのレオロジー特性及びタンパク質2次構造変化の解析を通して明らかにした。その結果、両者のタンパク質はタンパク質濃度816%,カプリン酸ナトリウム24%添加,付加イオン強度0.2,pH75において常温下(25°C)におけるインキュベーションによりゲルを形成することが判った。しかしながら動的粘弾性の増加過程(ゲル形成速度など)には差が見られ、β-ラクトグロブリンのゲル形成はより緩慢に進行することが判った。また、この両者のタンパク質のカプリン酸ナトリウム誘導ゲル形成過程でのタンパク質質二次構造変化を比較考察したところ、共にゲル化中に分子間β-シートの増加が生じていることが判った。しかしながら、スペクトル上には違いが観察された。即ち、卵白アルブミンではゲル形成時にα-ヘリックスの減少、β-ラクトクロブリンの場合には分子内β-シートの分子間β-シートへの変換が観察され、おそらくこの違いは、これらのタンパク質が共に球状タンパク質であるにも関わらず、元来持つタンパク質二次構造含量が顕著に異なっている事と関係しているものと考えられた。更に、常温下でゲルを形成後更に加熱処理を施すことにより、両者ともにスペクトルの変化量が増加した。これらのレオロジー解析と高次構造解析の結果、カプリン酸ナトリウム誘導によるこれらのゲルは、加熱誘導ゲルに比べよりマイルドな高次構造変化に基づき、より柔らかいゲル物性を発現していることが判った。既に明らかになっている卵白アルブミン同様、β-ラクトグロブリンも常温下で脂肪酸塩誘導ゲルを形成し得る事を見い出した。そこで脂肪酸塩誘導β-ラクトグロブリンゲルの最適形成条件とその際のタンパク質二次構造の変化をFTIR解析を用いて明らかにした。最適ゲル化条件を動的粘弾性とゲルの保水性を尺度として調べた結果、タンパク質濃度12%、カプリン酸ナトリウム2.4%、総イオン強度0.35、pH7.5-8.0である事が判った。本条件下でのゲル形成には脂肪酸塩誘導卵白アルブミンゲルよりも長時間(約24時間)を必要とするが、卵白アルブミンの場合に比べて更に透明度が高く、透過法を用いたFTIR解析に好都合のサンプルであり、ゾル状態、ゲル状態(脂肪酸塩誘導ゲル)、脂肪酸塩存在下の加熱誘導ゲルの3条件下でスペクトルを比較したところ、ゲル形成に伴う分子内β-シートの減少と同時に分子間β-シートの増加が観察された。また、タンパク質高次構造の変化量を指標に考察すると、常温下でのゲル形成は、加熱ゲル形成時に比べてよりマイルドな高次構造変化に基づく事が判った。更に、透明ゲルの微細構造をCryo-TEMを用いて観察したところ、脂肪酸塩添加加熱誘導β-ラクトグロブリンゲルでは、低イオン強度下(総イオン強度0.03)で調製した脂肪酸塩非存在下の透明ゲルに比べてやや太い繊維状構造(無添加で5OÅ.FAS添加で60120Å)を有する微細で且つ均質な三次元ネットワークが構築されている事が判った。昨年度の研究により明らかになった知見、即ち卵白アルブミン(OVA)同様、β-ラクトグロブリン(β-LG)も常温下で脂肪酸塩(FAS)誘導ゲルを形成し得るが、両者のFAS誘導ゲル形成に至るまでの時間(形成速度)には顕著な違いがある事に立脚し、その違いが何に基づくものなのかを、周波数可変型レオメーターを用いた動的粘弾性測定により検証した。また、これら2種のタンパク質は共に動物性の球状タンパク質ではあるものの、元来含有するタンパク質2次構造含量に大差がある。そこで昨年明らかにしたFAS誘導β-LGゲル形成時の高次構造変化に加えて、OVAの場合にも同様の実験を行う事により、FAS誘導ゲル形成時の種々のタンパク質レオロジーと高次構造変化の相関性を探った。

その結果、1、各タンパク質の加熱変性温度以下での、タンパク質-FAS混合系の動的粘弾性の周波数依存性を比較する事により、β-LGの方が25°Cでの周波数依存性が大きい事、35°C、45°Cの各温度における貯蔵弾性率と損失弾性率の差がOVAの方が大きい事が、常温下でのゲル形成にβ-LGの方がより長時間を要する事の一因になっていると示唆された。2、FT-IR分光分析を用いたタンパク質二次構造変化の比較研究から、OVAのFAS誘導ゲル形成時には、α-ヘリックスの減少に引き続くβ-シートの増加が観察されたのに対して、β-LGの場合には分子内β-シートが分子間β-シートに変換された事から、タンパク質二次構造は各タンパク質が元来含有しているβ-シート量に依存して変化し、β-シートが元々多いβ-LGの場合にはα-ヘリックスの減少に引き続くβ-シートの増加は顕著ではなく、むしろβ-シートの分子内から分子間へ転換が顕著に観察される事が示唆された。
脊椎退行性疾患の症状発現に関する探索的研究

昨年度までに行った腰椎または頚椎MR撮像者の10-12年の経過観察では、自覚的な脊椎疾患を疑わせる症状の存在やその消長に関して、メタボリックシンドロームを含む内科的疾患が強い影響を与えているとは言えなかった。MRにおける神経圧迫の画像所見に対しても同様な結果であった。そこで平成30年度は、頚椎MRの画像評価について、再検討を行った。研究1.頚椎MRIにおける脊髄圧迫の程度と自覚症状、身体所見との関係:地域住民532名の頚椎MR T2矢状断画像を用いて、椎間板高位(C2/3-C7/T1)での脊髄前後径(D)を測定し、C2椎体高位の脊髄前後径(DC2)との比(R=D/ DC2)を計算した。Study1として各個人の最小R値を抽出し、三分位法を用いて3グループ(G1、G2、およびG3)に分類した。Study2としてC2/3からC7/T1における6椎間のR値の合計を算出し、三分位法を用いてstudy1と同様に3グループに分類した。【結果の概要】Study1、Study2ともに、頚髄圧迫の程度は、自覚的な歩行障害の出現に直接影響を与えていると考えられた。一方、頚髄圧迫の程度と身体所見としての索路徴候とは、直接の関係を見いだせなかった。研究2.頚椎椎間板変性の評価法についての妥当性の検討:地域住民555名に対する頚椎MRにおいて、過去の報告で引用が比較的多い頚椎椎間板変性判定方法であるMatsumotoの分類(1998)、Miyazakiらの分類(2008)、Nakashimaらの分類(2015)、Lloydine J.Jacobsらの分類(2016)、およびSuzukiらの分類(2017)について検討した。【結果の概要】5つの頚椎椎間板変性分類は、年齢との相関や椎間高位別の分布に大きな差異を認めなかった。一方、検者内再現性は、分類方法により異なる可能性が示唆された。加齢とともに脊椎の変性変化は生じてくるが、この加齢による変性変化が、必ずしも症状発現に結びつくわけではない。本研究の目的は、一般住民に対する長期の追跡調査により、1)腰痛や腰部脊柱管狭窄症,頚部痛・肩こりや頚部脊髄症の症状発現因子を明らかにすること、2)加齢に伴う脊椎疾患の症状発現因子を有する住民を効率よく抽出する方法を確立すること、3)加齢に伴う脊椎疾患の症状発現予防の介入プログラムをつくること、である。そして、4)将来の介入研究としてのランダム化研究に発展させること、である。上記の目的のうち、平成27年度は、平成16年に腰椎MRIを撮像し、平成26年に腰部脊柱管狭窄に関するアンケート調査ができた289名に対して、平成27年度にMRI撮像を呼びかけた。アンケートでは、以下の項目が調査できた。1)腰部脊柱管狭窄の症状の有無:東北腰部脊柱管狭窄研究会で作成した腰部脊柱管狭窄診断用質問表(version 1.0)を使用2)健康関連QOL:SF-36(version 2.0)3)腰痛関連QOL:Roland-Morris disability質問票日本語版4)運動習慣5)家庭環境:同居者の有無、近所つきあいの程度、など6)職業歴7)現在治療中の疾患と治療歴平成27年度では、アンケート調査ができた289名中186名について、レントゲン写真とMRIを撮像することができた。現在、画像データの解析中である。また、特定健診データとの照合中である。予定通り、平成16年度にMRIを撮像できた住民で、平成26年に腰部脊柱管狭窄に関するアンケート調査ができた289名に対して、平成27年度にMRIを撮像することができた。しかし、経過観察できたのは、186名であり、当初予想していた人数よりは少なかった。平成27年度は、平成16年の時点で頚椎MRIを撮像した40歳以上80歳未満で、平成26年に頚椎に関するアンケート調査ができた298名について、MRIを撮像することができた。腰部脊柱管狭窄症状と画像所見との関係は、最小硬膜管面積が小さいからといって、LSS様症状の頻度が高いわけではなかった。例えば、臨床的に高度の狭窄とされる最小硬膜管面積50mm2未満での有LSS様症状例の頻度は19%であった。すなわち、硬膜管面積が狭くてもLSS様症状が出現するわけではないことが明らかになった。平成28年度は、平成17年の時点で頚椎MRIを撮像した40歳以上80歳未満で、平成27年に頚椎に関するアンケート調査ができた268名に対して、平成28年度にMRI撮像を呼びかけた。その結果、163名について、MRIを撮像することができた。初回調査時に脊髄圧迫がないと判定された住民78名のうち、明らかに脊髄圧迫が11年の経過で生じた住民は18例、脊髄圧迫の可能性があるが明らかに脊髄圧迫があるとは判定できなかった住民は19例、明らかに脊髄圧迫がないと判定された住民は41例であった。初年度平均年齢では63歳、62歳、61歳と3群間に大きな違いはなかった。現在、画像所見の変化と身体診察との関係、症状発現因子を解析中である。

平成17年度にMRIを撮像できた住民で、平成27年に腰部脊柱管狭窄に関するアンケート調査ができた289名に対して、平成27年度にMRIを撮像することができたのは163名であり、当初予想していた人数よりは少なかった。平成17年度とのデータ統合は終了している。横断的検討としては平成17年に頚椎MRIを撮像し、脊椎脊髄病学会指導医が身体診察を行い、かつ、特定健診(採血、保健師による医療受領状況等把握)がなされた一般住民ボランティア582名であった。また、縦断的検討としては平成28年または29年に平成17年度の582名のうち、データ欠損のない551名で調査時年齢80歳未満508名中209名に対して経過観察を行った(追跡調査率41%)。方法は、自覚症状から上肢症状を伴わない頚部周囲の痛みを頚椎症とし、片側または両側の上肢症状を有する場合を神経症状あり、そして無症状の3群に分類し、検討した。また画像所見としてはMRIは、T1矢状断正中像で明らかな脊髄圧迫がある場合を脊髄圧迫有り、T2矢状断正中像でのくも膜下腔の消失を脊髄圧迫の可能性有り、そして、C2/3-C7/T1椎間板高位でのT2横断像で、明らかな正中または側方の椎間板突出を神経圧迫の可能性有りとし、いずれかの所見を認める場合を画像上の神経圧迫所見有りと判定した。自覚症状と画像所見との判定結果と平成17年度の特定健診結果より、高血圧、糖尿病、および脂質異常症における要医療、要指導、または通院中をそれぞれの疾患有りとの判定との関係を検討した。また、BMIと喫煙のBI指数(喫煙本数×年数)との関係も検討した。検討結果からは、頚椎の神経症状を疑わせる自覚症状の存在やその消長に対して、11-12年の経過観察ではメタボリックシンドロームを含む内科的疾患が強い影響を与えているとは言えなかった。頚椎の神経圧迫の画像所見に対しても同様な結果であった。平成16年に腰椎MRIを撮像し、脊椎脊髄病学会指導医が身体診察を行い、かつ、特定健診(採血、保健師による医療受領状況等把握)がなされた一般住民ボランティア459名中11年後の調査時で80歳未満であった186名の追跡調査が行えた(追跡調査率186/413=44.3%)。一方、平成17年び頚椎椎MRIを撮像し、脊椎脊髄病学会指導医が身体診察を行い、かつ、特定健診(採血、保健師による医療受領状況等把握)がなされた一般住民ボランティア551名中11-12年後の調査時で80歳未満であった209名の追跡調査が行えた(追跡調査率209/508=41.4%)。昨年度までに行った腰椎または頚椎MR撮像者の10-12年の経過観察では、自覚的な脊椎疾患を疑わせる症状の存在やその消長に関して、メタボリックシンドロームを含む内科的疾患が強い影響を与えているとは言えなかった。MRにおける神経圧迫の画像所見に対しても同様な結果であった。そこで平成30年度は、頚椎MRの画像評価について、再検討を行った。研究1.頚椎MRIにおける脊髄圧迫の程度と自覚症状、身体所見との関係:地域住民532名の頚椎MR T2矢状断画像を用いて、椎間板高位(C2/3-C7/T1)での脊髄前後径(D)を測定し、C2椎体高位の脊髄前後径(DC2)との比(R=D/ DC2)を計算した。Study1として各個人の最小R値を抽出し、三分位法を用いて3グループ(G1、G2、およびG3)に分類した。Study2としてC2/3からC7/T1における6椎間のR値の合計を算出し、三分位法を用いてstudy1と同様に3グループに分類した。【結果の概要】Study1、Study2ともに、頚髄圧迫の程度は、自覚的な歩行障害の出現に直接影響を与えていると考えられた。
教員の養成・採用・研修のプロセスにおける教職教養の位置づけに関する日仏比較研究

本研究は、初等中等教育教員の養成・採用・研修のプロセスにおけるいわゆる教職教養とそれを支える教育学専門領域(教育哲学・教育史・比較教育学など)の位置づけについて我が国とフランスの状況を比較し、我が国の特徴の解明を目指したものである。フランスで2010年から進められている教員養成の修士レベル化などの最近の状況を具体的に把握するとともに、教育哲学や比較教育学などの専門領域の教育学における位置付けについて、歴史的な観点も踏まえて検討することができた。本研究は、初等中等教育教員の養成・採用・研修のプロセスにおけるいわゆる教職教養(教育法規・教育時事・教育心理・教育史など)の位置づけについて我が国とフランスの状況を比較し、我が国の特徴の一端を明らかにしようとするものである。教員養成系大学のカリキュラム、教員採用試験の出題、教員研修の内容という3つの場面において教職教養がどのように取り扱われているのかを国際比較の作業を通じて明らかにすることによって、教員養成の学としての教育学を構成する知識の編成・普及の在り方について我が国の状況を反省する材料を得ることが期待され、さらに教員養成・採用システムの改善に向けた知見を得ることが期待される。初年度は、日本の状況について、文献調査や学会参加によって教員養成の制度や教員採用試験の過去問題の内容の分析を行い、また、次年度の現地調査時に意見交換のために使用するフランス語による日本の教員制度の基礎資料を作成した。フランスの状況については、文献調査によって、教員養成関連の現行法規の再確認や教員採用試験の過去問題の収集・整理を行った。また、フランス教育法典とフランス国民教育省統計集(RERS)の関連箇所の翻訳作業を進めた。さらに、次年度の現地調査に向けてフランス国民教育省の担当官などに調査協力への依頼を行った。次年度は、以上の作業に基づいて、フランス現地調査によって分析をさらに進める予定である。また、学会発表や論文投稿によって成果の公表を進める予定である。本研究は.初等中等教育教員の養成・採用・研修のプロセスにおけるいわゆる教職教養(教育法規・教育時事・教育心理・教育史など)の位置づけについて我が国とフランスの状況を比較し、我が国の特徴の一端を明らかにしようとするものである。本年度は、日本の状況について、文献調査や学会参加によって教員養成の制度や教員採用試験の過去問題の内容の分析を行った。また、フランス教育法典の関連箇所の翻訳作業を進めた。さらに、フランスに出張し、ストラスブール大学におけるシンポジウムにおいて教員養成を含む日本の大学改革について報告を行うとともに、近年の教員養成改革に関する現地調査を実施した。これらの研究成果は、『週刊教育資料』誌と日本教育学会関東地区研究会において発表した。最終年度に当たる次年度は、研究成果の最終まとめとして学会発表や論文投稿を行う予定である。最終年度に当たる本年度は、過去2年の調査のまとめを行うとともに、研究成果の公表に向けた作業を行った。具体的には、日本教育学会2011年度・関東地区研究集会報告書『教員養成において教育学教育の果たす役割』掲載の「教員養成における教育哲学と比較教育学」などの著作物を公表したほか、「フランスにおける教育哲学と教員養成」(林他編『教員養成と教育哲学』(仮題)東信堂、2013年刊行予定)や「西洋の教育思想と学校の歴史」(田中・橋本編『教育の理念・歴史』一藝社、2013年刊行予定)、「Science et technologie dansl'education et larecherche au Japon」(ストラスブール大学共同研究報告書、2013年刊行予定)など複数の刊行予定著作の原稿を執筆した。予定した文献調査と現地調査を現在までに計画通り進めているとともに、一定の研究成果の公表も行っているため。24年度が最終年度であるため、記入しない。当初の研究計画どおり最終年度となる次年度の研究を進める予定である。
土の物性からみたレベル2地震動に対する砂礫や密な砂の動的挙動

本研究の目的は,レベル2地震動時における礫質土および密な砂の液状化特性を検討し,現行の液状化判定方法の高精度化または新しい判定方法を提案することである。以下に示すような研究成果が得られた。1.礫質土の液状化特性九頭竜川および江戸川付近から採取した凍結不撹乱試料を用いて,礫混じり砂の液状化特性を室内液状化試験により検討した。礫の堆積構造と液状化特性の比較検討により,礫のみの堆積状態と,礫間の砂の堆積状態の両方が,液状化特性に影響を与えることが分かった。2.礫地盤および密な砂地盤の液状化強度とN値のばらつきの原因を探るいくつかの密な砂地盤において,ほとんど同じN値および細粒分含有率であっても,液状化強度が異なることがあることが不撹乱試料の液状化試験より確認された。これには,N値の精度,粘性を評価するのに細粒分含有率の不適切等,いろいろな原因が考えられるが,N値にはあまり表れないセメンテーションのような年代効果が大きな影響を与えることが示唆される実験結果が得られた。3.新しい液状化判定方法の提案レベル2地震動では液状化に至るプロセスも重要な特性であるので、土の連続的な物性変化を表わす新たな指標を用いることにより新しい液状化判定方法の考え方を示すことができた。今年度は2年計画の1年目であるが,以下に示すような研究成果を得ている。3.新しい液状化判定方法のための室内試験方法の検討液状化試験の主な目的は,累積損傷度のような疲労理論により液状化強度を求めることである。しかし,レベル2時振動では液状化に至るプロセスも重要な特性であるので,液状化試験中のせん断波速度を求めることにより液状化にいたる物性変化を明らかにすることができた。以上のような研究成果により,次年度は液状化判定方法の高精度化または新しい判定方法を提案する予定である。

これには,N値の精度,粘性を評価するのに細粒分含有率の不適切等,いろいろな原因が考えられるが,N値にはあまり表れないセメンテーションのような年代効果が大きな影響を与えることが示唆される実験結果が得られた。3.新しい液状化判定方法の提案レベル2地震動では液状化に至るプロセスも重要な特性であるので、土の連続的な物性変化を表わす新たな指標を用いることにより新しい液状化判定方法の考え方を示すことができた。
劣駆動システムの解析と非安定化運動生成

本研究は,劣駆動システムの解析および単純な安定化では実現できないダイナミックな運動や省エネルギーな運動を実現する制御系の設計を目的としている.まず,劣駆動システムにおける特徴的な運動として,(1)非安定化運動生成に基づく素早い運動,(2)省エネルギー性を考慮した運動,(3)重力場を陽に取り入れた運動を考慮した.つぎに,それぞれの運動に対して具体的な機械システムを取り扱い,運動の特徴の考察に基づく新たな制御手法を提案した.さらに,収束性解析や運動性能解析を行い,数値シミュレーションおよび実機実験により提案手法の有効性を確認した.本研究の主な課題である劣駆動システムの解析と非安定化運動生成問題の一つとして,本年度は人間を4つのリンクでモデル化した4リンクロボットの跳躍運動制御問題を考察した.本研究の目的はより人間らしい跳躍運動を達成することであり,具体的には,先行研究の課題であるつま先状態を考慮した跳躍運動を達成することを目的としている.これを達成するために,本研究ではリンク間のある非駆動関節を拘束することによって他の関節角が動き出すことを新たに発見し,それに基づく新規の跳躍制御手法を提案した.具体的には,提案制御則では非駆動関節であるつま先を固定する出力関数を零化することで、不安定なゼロダイナミクスによる他の関節角の動き出しを利用している.さらに,リンクの各関節角を同期させる出力関数を零化し,得られたゼロダイナミクスをオフラインで解析することで,所望の動き出しを達成するための制御パラメータの設計指針を与えている.また,数値シミュレーションによる提案制御則の有効性確認を行っており,実機による検証を行うための実験システムを構築している.一方で,劣駆動システムの制御に関するその他の研究として,4リンクロボットの着地制御則の提案や部分線形化に基づく切り替え制御器の設計,システムの可制御性の度合いを評価する指標である可制御度の提案を行っている.また,Trirotor型Unmanned Aerial Vehicleの飛行制御問題や人工衛星のrotorの故障に備えた劣駆動3次元姿勢制御問題の考察など,具体的な応用を意識した研究も行っている.2014年度は,劣駆動システムに関する主要な3つの課題に対してそれぞれ順調に成果を挙げている.具体的には,まず3次元空間上の倒立振子安定化制御問題に対して,実機を用いた工学的応用を意識し,新たにクアッドロータモデルを導入した制御問題を考察している.本課題では,制御則の提案や収束性解析,数値シミュレーションによる有効性検証まで進めており,また新たな実験システム構築の準備を進めている.つぎに,2つ目の課題である人間の運動を模倣した4リンクロボットの跳躍・着地制御問題に対して,ロボットの重心の経路計画に基づく新たな跳躍・着地制御則を提案しており,数値シミュレーションによる有効性検証を行っている.着地制御問題では,従来手法が床反力を陽に考慮していないために実験検証で転倒が生じることに着目し,提案制御則において新たにZero Moment Pointという概念を導入している.さらに,3つ目の課題である人間の転がり運動を模倣した曲率を有する2リンクロボットの連続転がり制御問題に対して,転がり運動時の衝突によるエネルギー消費を考慮し,衝突を避ける制御則を新たに提案している.また,本課題に対しても数値シミュレーションでその有効性を確認している.さらに,2014年度は3つの主要課題に加えて新たに2つの課題に取り組んでいる.1つ目の課題として,6つのロータを用いた全駆動なヘキサロータシステムを新たに考案し,その位置・姿勢制御問題に対して,クアッドロータに見られる劣駆動性をあえて利用して制御した方が有用な状況があり得るという知見を得ている.また,2つ目の課題として人工衛星の長期運用によるアクチュエータの故障を想定し,人工衛星の2アクチュエータによる3次元姿勢制御問題に取り組んでいる.ここで対象となる人工衛星は劣駆動システムとなり,アクチュエータの配置構造と制御可能な人工衛星の姿勢の関係を考察している.2015年度は,劣駆動システムに関する主要な3つの課題に対してそれぞれ順調に成果を挙げている.1つ目の課題では,3次元空間上のクアッドロータによる倒立振子安定化制御問題に対して,モーションキャプチャカメラを用いた観測システムおよび実験システムを新たに構築し,実機を用いた検証実験に成功している.つぎに,2つ目の課題である人間の転がり運動を模倣した曲率を有する2リンクロボットの連続転がり制御問題に対して,衝突を避けつつ転がり運動を保証する新たな制御則を提案している.さらに,本課題に対しても実機を用いた検証を行い,実機を用いた転がり運動の実現に成功している.また,3つ目の課題である人間の運動を模倣した4リンクロボットの跳躍制御問題に対して,ロボットの初期姿勢を実現するために必要な姿勢安定化問題に取り組み始め,問題点の整理と制御手法の検討を行っている.制御手法の検討では,新たに時間軸変換を用いた厳密な線形化の適用可能性を考察している.一方,2015年度は3つの主要課題に加えて新たに2つの課題に取り組んでいる.1つ目の課題として,6つのロータから成るヘキサロータに対して,ロータを傾けることで全駆動性を保証する新たなヘキサロータシステムを提案している.ここでは,ロータの位置や姿勢の決定において,基礎的な運動性能を表す動的可操作度と,重力に抗する飛行を意識した最大並進加速度に基づく最適化手法を適用している.さらに,2つ目の課題として,ここで提案した全駆動ヘキサロータに対して,新たに動的可操作度に基づく位置・姿勢制御則を提案し,収束性解析・数値シミュレーションによりその有効性を検証している.

本研究は,劣駆動システムの解析および単純な安定化では実現できないダイナミックな運動や省エネルギーな運動を実現する制御系の設計を目的としている.まず,劣駆動システムにおける特徴的な運動として,(1)非安定化運動生成に基づく素早い運動,(2)省エネルギー性を考慮した運動,(3)重力場を陽に取り入れた運動を考慮した.つぎに,それぞれの運動に対して具体的な機械システムを取り扱い,運動の特徴の考察に基づく新たな制御手法を提案した.さらに,収束性解析や運動性能解析を行い,数値シミュレーションおよび実機実験により提案手法の有効性を確認した.2014年度は,研究計画で遂行予定であった劣駆動システムに関する主要な3つの課題,すなわちクアッドロータを用いた3次元倒立振子安定化制御問題,4リンクロボットの跳躍・着地運動制御問題,および2リンクロボットの衝突回避を考慮した転がり運動制御問題に対してそれぞれ順調に成果を挙げている.さらに,当初の計画になかった新たなヘキサロータシステムの考案・考察,および劣駆動な人工衛星の姿勢制御問題の考察に着手している点から,本研究は当初の計画以上に進展しているといえる.27年度が最終年度であるため、記入しない。工学2015年度は,これまでに得られた成果に対する実機を用いた有効性検証を中心に取り組む.具体的には,まず4リンクロボットの跳躍・着地制御問題や2リンクロボットの連続転がり制御問題に対して,これまでの成果では新たな制御則の提案,数値シミュレーションによる検証,および実機の準備に留まっていたため,2015年度は実機を用いた有効性検証を行う.つぎに,3次元倒立振子安定化問題に対するこれまでの成果では,クアッドロータモデルを導入した新たな制御問題の構築,システムの双線形性に基づく最適制御手法の提案,制御性能解析および数値シミュレーションによる有効性検証を行っている.これに対して,2015年度は複数台のモーションキャプチャカメラを用いた観測システムを導入した実験環境を新たに構築し,実機を用いた有効性検証を行う.また,ヘキサロータの位置・姿勢制御に関して得られた知見に基づき,2015年度は全駆動な制御則と劣駆動性を利用した制御則を状況に合わせて切り替える手法の考案を試みる.さらに,ヘキサロータの実機製作に着手する.以上,2015年度は主に実験による有効性検証に取り組むが,これらの検証から得られた知見を基に,システムの相対次数構造と劣駆動度の関係について新たな考察を行う.さらに,本考察に基づいて新たな制御手法の提案や課題の発見に取り組む.なお,本研究において主な理論構築は研究分担者および大学院生に協力を仰ぎ,実験システムの構築,検証については大学院生および学部生を中心に協力してもらう予定である.本年度は,主な課題である4リンクロボットの跳躍運動制御問題に対して,先行研究に比べてより人間らしい跳躍を達成する新たな跳躍制御手法を提案している.また,制御パラメータの設計指針もある程度解析できており,数値シミュレーションでその有効性を確認している.
重症型アルコ-ル性肝障害の発生機序の解明

重症アルコ-ル性肝障害では禁酒にもかかわらず多臓器不全を併発し,不幸な転帰をとることがある。しかし、その発生機序に染しては不明な点が多い。我々が概に報告した如く,慢性アルコ-ル摂取ラットに少量のエンドトキシン(ET)を投与すると,重症アルコ-ル性肝障害類似の病変を作製することができ,肝微小循環動態や凝固線溶動態との関連で検討してきた。今回,腫瘍壊死因子(TNF)との関連について検索した。ウィスタ-系雄性ラットにLieberーDeCarli液体飼料を6週間投し,慢性アルコ-ル摂取ラット(脂肪肝)と対照群を作製した。Overnight fastingの後,2mg/kg体重のET(E.Coli026:B6)を尾静脈より静流した。1時間後と3時間に〓肝静脈より採血し,ET非処置群と比較した。血中TNF測定はL928cell bioassay(Flick,DA,1984)によりおこない,血中GOT活性は日立736型自動分析機にて測定した。さらに,肝臓の組織学的検索をおこなった。血中TNFはET非処置群では検出不能であった。ET投与により対照群では1時間値18.3±5.3(mean±SEM)IU/ml,3時間値4.4±0.5であったが,慢性アルコ-ル摂取群ではそれぞれ58.3±11.1(p<0.05),44.9±11.3(p<0.05)であり,長時間にわたり高値を示した。血中GOT活性は対照群でET投与により3時間後3.7倍に増加したが,慢性アルコ-ル摂取群では5.4倍に増加とより高値を示した(p<0.05)。また,肝臓の組織学的検索〓ても3時間後には慢アルコ-ル摂取群でより強い炎症性細胞の浸潤とともに肝細胞壊死の出現をみた。以上より,ETにより慢性アルコ-ル摂取後ではTNF産生がより強く惹起されるとともに,血中濃度もより高値が持続され,これらが肝障害の進展に関与している可能性が考えられ,アルコ-ル性肝障害の重要化にTNFが重症な役割を演じていることが推察された。
新しい細胞多面体モデルの構築に関する数理的研究

細胞の動態を数理的に扱い,全体の形を記述できるような方法論を確立するプロジェクトである.現行のVertex Dynamics Modelの問題点および改良点である,(1)計算の質を本質的に決めうる初期配置に関する問題を解決すること,(2)役に立つシミュレータとして計算速度を極限まで速くすること,(3)繋ぎ変え問題を解決するための方法を数理と実験から明らかにすること,を研究の主目的とする.細胞の動態を数理的に扱い,全体の形を記述できるような方法論を確立するプロジェクトである.現行のVertex Dynamics Modelの問題点および改良点である,(1)計算の質を本質的に決めうる初期配置に関する問題を解決すること,(2)役に立つシミュレータとして計算速度を極限まで速くすること,(3)繋ぎ変え問題を解決するための方法を数理と実験から明らかにすること,を研究の主目的とする.
薬物副作用発現における「遺伝子-脳内物質-臨床症状」パラダイムの検証と確立

健常被験者を対象とし、鎮静性坑ヒスタミン薬および非鎮静性抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジンやベポタスチンを前投薬して[^<11>C]ドキセピン-PET検査を行ない、薬剤の脳移行性が鎮静作用の強さと相関することを確認し、抗ヒスタミン薬に関する初のプラセボ対照PET試験として論文発表した。次に健常被験者の血液サンプルからp糖蛋白をコードするMDR遺伝子の主要な多型(C3435T、G2677A/T変異など)を調べ、[^<11>C]ドキセピンをトレーサーとしたPET検査を行ない、フェキソフェナジンの脳移行性が遺伝子多型の種類によって異なるかどうかを検討した。その結果、薬物ヒスタミン受容体占拠率の値をMDR遺伝子多型にしたがって分類しなおしたところ、変異型間で若干の差異が認められた。すなわち、野生型ホモの個体に比して変異型ホモの個体では薬剤の脳移行性が若干亢進しているという、「遺伝子変異」と「脳内物質」の移行性の差異を結び付ける成果が得られた。しかし「臨床症状」への影響は比較的小さいことが示された。今回調べた抗ヒスタミン薬および認知機能試験に関しては、遺伝子多型は薬剤脳移行性に若干の差異をもたらすものの臨床症状への影響力は軽微であることを示唆した(投稿中)。さらに野外実車運転試験を組み合わせた多面的データを収集し、鎮静性坑ヒスタミン薬の服用状態ではブレーキ反応が遅延し、携帯電話通話時にはさらにブレーキ反応が遅延することを確認した(論文発表済)。そして、抗ヒスタミン薬服用時の自動車運転中の脳機能抑制メカニズムを明らかにするための研究も[^<15>O]H_2O-PETを用いて行い、自動車運転シミュレーション中の脳活動をプラセボ服用時と鎮静性抗ヒスタミン薬服用時で比較した。その結果、おもに視覚情報処理と運動調節機能に関わる脳内部位の活動が抑制されていることが示された(現在投稿中)。シミュレーションの結果が実車運転による脳活動とほぼ一致することを[^<18>F]FDG-PETを用いて確認した(論文発表済)。抗ヒスタミン薬に誘発された眠気とプラセボ効果による自発的な眠気の脳内反応の違いも検討したが、特異的な脳内変化がまだ検出されておらず、今後のさらなる検討を要するものと考察された。【臨床研究1】健常被験者約20名を対象とし、鎮静性坑ヒスタミン薬ケトチフェンおよび非鎮静性抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジンやオロパタジンの鎮静作用を調べた。上述の抗ヒスタミン薬またはプラセボを前投薬して、^<11>C-ドキセピン(ヒスタミンH1受容体のリガンド)をトレーサーとしたPET検査を行なって薬剤の脳移行性を評価した。PETによって、非鎮静性坑ヒスタミン薬の微妙な鎮静作用の違いを鋭敏に捕らえられることが確認され、その結果を現在投稿中である。また、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン(鎮静性坑ヒスタミン薬)およびプラセボを投与した被験者において、主観的眠気や倦怠感、認知機能(単純・選択反応時間、文字弁別課題)、野外実車運転によるブレーキ反応時間測定を行い、多面的な臨床データを収集した。鎮静性坑ヒスタミン薬を服用した状態では、自動車運転時のブレーキ反応が遅延することが観察された。また携帯電話通話中にもブレーキ反応が遅延すること、抗ヒスタミン薬服用後に携帯電話通話を行なうときには、相乗効果によってさらにブレーキ反応が遅延することが確認された。同時に複数の課題を処理するときにはヒトの脳の処理速度が低下する原因を解明するために、二重干渉課題遂行時および自動車運転シミュレーション中の脳血流変化をPETで観察した結果、大脳皮質の複数の部位における機能抑制が関係していることが明らかにされた。これらも現在投稿中。【臨床研究2】40名の被験者を募集して血液サンプルを採取し、PCR-RFLP法などによりp-糖蛋白をコードするMDR遺伝子の主要な多型(C1236T、C3435T、G2677A/T変異など)を調べた。現在、PET検査を行って脳データを収集しているところである。遺伝子多型のサブタイプ別にPETデータを解析することで、薬剤排出ポンプの機能をもつp-糖蛋白の遺伝子多型が薬剤の脳移行性に関与していることが明らかにされる可能性がある。【臨床研究1】健常被験者約20名を対象として鎮静性坑ヒスタミン薬であるケトチフェンおよび非鎮静性抗ヒスタミン薬オロパタジンを被験薬とし、^<11>C-ドキセピン(ヒスタミンH1受容体のリガンド)をトレーサーに用いたPET検査を行って両薬剤の鎮静作用を脳移行性の差として客観的に評価し、その成果を抗ヒスタミン薬に関する初のプラセボ対照PET試験として論文発表した。また、鎮静性抗ヒスタミン薬のヒドロキシジンまたは非鎮静性抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジンを服用した被験者において、主観的眠気、認知機能、野外実車運転によるブレーキ反応時間に関して、携帯電話使用の有無による影響も加味した多面的データを収集し、その成果も論文発表した。