hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
スピンアイスにおける磁気モノポールのダイナミクスの解明

スピンアイスの典型例であるパイロクロア磁性体Dy2Ti2O7を取り上げて、クーロン相互作用するディラック・モノポールに極めて良く似たトポロジカルな励起のダイナミクスを研究した。本研究課題ではとくにカゴメ格子面内の2次元モノポールのダイナミクスに注目して研究に取り組んだ。そして2次元状態では1 Hzの遅いダイナミクスから1000 Hz以上の速いダイナミクスへと3桁も周波数測定レンジが変化することを明らかにし、「協力的なモノポールの集団励起」が起きえることを見出した。また類縁系のTb2Ti2O7では、四極子秩序相の近くに量子スピンアイスと呼ばれる量子液体相が現れる可能性を明らかにした。1Dy2Ti2O7の交流磁化率の周波数依存性を調べ、理論と実験結果を比較検討した。その結果、カゴメアイス相における交流磁化率の虚部の振る舞いが理論曲線と良い一致を示す傾向にあることがわかった。これはカゴメアイス状態、すなわち2次元のスピンアイス状態の磁気モノポールのダイナミクスが2次元クーロンガスのモデルで理解可能であることを示唆する興味深い結果である。また、交流磁化率の虚部の周波数依存性に2次元クーロンガスに普遍的なダイナミクスが現れる可能性が浮き彫りとなった。2Tb2Ti2O7における新奇な秩序相とその近傍に現れるスピン液体相に注目して研究を行った。特に、本年度はこの系が示す「磁気秩序とは異なる謎の長距離秩序」の起源解明を目指して、単結晶を使った希釈冷凍機温度までの低温比熱・磁化などのマクロ物性測定、そして古典スピンモンテカルロシミュレーションにより研究を進めた。その結果、長距離秩序の秩序パラメータがTb3+が持つ多極子の自由度に起因したものである可能性が浮き彫りとなった。今後、スピン液体の性質を示す単結晶を作成し、「量子スピンアイス」というべき量子状態に創出する磁気モノポールのダイナミクスを調べることが課題のひとつである。本年度はTb2Ti2O7の「量子スピンアイス」状態に創出する磁気モノポールのダイナミクスを明らかにするため、量子スピンアイス状態とその近傍に現れる"隠れた"長距離秩序状態の関係や秩序パラメーターの解明を目指して研究を行った。具体的には以下の研究実績を得た。1Tb2Ti2O7はTb2+xTi2-xO7のように表せるxの違いのために育成した単結晶にしばしば大きな濃度勾配が現れる。本年度は、まず、単結晶育成条件の最適化を行うことにより濃度勾配が現れる問題点を解決し、xを制御した純良大型単結晶を作ることに成功した。そして、長距離秩序相はTb/Tiの組成比率が1からわずか1%以内の極微少量組成の中に現れることを明らかにした。また、長距離秩序の性質を示す単結晶(x= 0.005)を使って比熱・磁化・非弾性中性子散乱実験とその解析を行い、長距離秩序の秩序パラメーターがTb3+が持つ多極子自由度であることを明らかにした。この結果は、これまで数多く研究されてきたパイロクロア格子上のフラストレーションと磁性の関係に加えて新たに多極子の自由度が重要な寄与を及ぼすことを意味する興味深い結果であり、"frustrated quadrupolar system"といえる新しい量子状態を研究できる可能性が浮き彫りとなった。結果は論文にまとめた。2低温まで長距離秩序を示さない単結晶(x < -0.025)を作成し、量子スピンアイス状態に創出する磁気モノポールの性質を調べた。具体的には、0.1 Kまで測定可能な極低温比熱測定装置を開発して様々なx値の単結晶の低温比熱測定を行った。その結果、高温の常磁性状態からT = 0.4 K近傍で量子状態に移り変わることなどがわかってきた。古典スピンアイス物質Dy2Ti2O7の類縁物質である量子系のTb2Ti2O7の単結晶を用いた研究を展開し、量子スピンアイス状態やその量子状態を背景に創出する磁気モノポールの性質を調べることが出来たため。またTb2Ti2O7の単結晶はこれまでTbとTiの不定比率の違いによる濃度勾配が原因でその性質を十分に調べることが出来なかったが、その問題点を解決して純良で大型単結晶を得ることができるようになったので研究が大きく進展したため。本年度はTb+x2Ti2-xO7+yのx<xcにおける「量子スピンアイス」状態に着目し、そこに現れる準粒子的モノポールの性質・ダイナミクスを調べた。また本年度はいくつか新しい物質系の開発も行って研究を進めた。得られた成果は論文にまとめた。単結晶合成の最適化を行って濃度勾配が現れる問題点を解決し、x<xcの量子スピンアイス相の純良大型単結晶を合成した。それらの単結晶を用いて磁場中角度回転比熱測定や非弾性中性子散乱実験を行った。当初、0.2 T程度の磁場で比熱の温度依存性に大きな変化(磁場中相転移など)が起きるものと予想していたが、低磁場ではどの角度方向でもほとんど変化が見られず、ゼロ磁場の振る舞いと同じであることがわかった。すなわち、低温比熱の大半は非弾性散乱に見られるcontinumな成分に由来するものと考えられる結果が得られた。また0.1 K以下では大きな核比熱の寄与を見出した。比熱の磁場角度依存性にはモノポールの準粒子励起を特徴づける性質が現れると面白いと思われるので今後詳細な解析を行いたいと考えている。

また比熱の磁場角度依存性は古典効果で理解できる部分もあると思われるので合わせて解析していきたいと考えている。スピンアイスの典型例であるパイロクロア磁性体Dy2Ti2O7を取り上げて、クーロン相互作用するディラック・モノポールに極めて良く似たトポロジカルな励起のダイナミクスを研究した。本研究課題ではとくにカゴメ格子面内の2次元モノポールのダイナミクスに注目して研究に取り組んだ。そして2次元状態では1 Hzの遅いダイナミクスから1000 Hz以上の速いダイナミクスへと3桁も周波数測定レンジが変化することを明らかにし、「協力的なモノポールの集団励起」が起きえることを見出した。また類縁系のTb2Ti2O7では、四極子秩序相の近くに量子スピンアイスと呼ばれる量子液体相が現れる可能性を明らかにした。当初計画していたとおり、Dy2Ti2O7のカゴメアイス状態における交流磁化率の周波数依存性の実験結果と理論計算を比較することができ、ある程度の結論となる方向性を得ることができたため。また、類縁物質のTb2Ti2O7の単結晶を用いた研究でも大きな進展があり、この系でこれまで謎であった長距離秩序の起源について、そして量子相転移によって量子スピンアイスというべき基底状態がその近傍に現れることについて明らかとなってきたため。1引き続き量子スピンアイスの性質を示すと目されるTb2Ti2O7の単結晶を作成して、量子揺らぎを持つ基底状態に創出する磁気モノポールのダイナミクスを実験的に研究する。極低温の比熱測定実験に加え、交流磁化率などからもそのダイナミクスを調べる。また非弾性中性子散乱実験からスピン多極子複合励起と考えられるダイナミクスを調べる。2類縁のスピンアイス物質の単結晶を用いてカゴメアイス状態の交流磁化率を調べる。スピンアイスの磁気モノポールのように磁性体に現れるトポロジカルな励起現象の性質やそのダイナミクスの一般性をより鮮明にする。低温物性実験、中性子散乱実験1まず、類縁のスピンアイス物質Ho2Ti2O7などの単結晶を用いてカゴメアイス状態の交流磁化率を調べ、これまでのDy2Ti2O7との比較研究を行う。それによって2次元空間を伝播する磁気モノポールのダイナミクスの一般性を結論付ける。次に、Dy2Ti2O7の気液相型の臨界点(TC = 0.36 K, HC = 0.93 T)近傍のダイナミクスに着目して臨界点近傍における磁気モノポールの密度の揺らぎ等とそのダイナミクスの関係を交流磁化率測定によって調べる。2量子スピンアイスの性質を示すと目されるTb2Ti2O7の単結晶を作成して、量子揺らぎを持つ基底状態に創出する磁気モノポールのダイナミクスを実験的に研究する。具体的には、交流磁化率や必要に応じて中性子非弾性散乱の手法により磁気励起とそのダイナミクスを調べる。2016年9月に開かれる磁性体研究の国際学会HFM2016に参加して研究成果を報告するための旅費や研究論文の成果発表の費用が必要であったため。2015年4月にアメリカ国立標準技術研究所(NIST)に赴き、研究課題について中性子散乱実験を行うための旅費が必要であったため。2016年度の科研費は、まず、学会などに参加するための旅費に使う。また論文の掲載料の費用として使用する。残りの研究費は単結晶育成のために目的物質の原料費に充てる。また育成容器としてPt坩堝や石英管、浮遊帯域炉用ランプなどの消耗品を購入する。
放射線を利用した高耐久性改質木材の開発

本研究では長期間利用可能な高耐朽性改質木材を開発する事を目的に、イオン液体[BuVyIm]Iの最適な処理方法を検討した。本課題では異なる濃度に希釈した[BuVyIm]Iで処理した木材の薬液の溶脱性と腐朽抑制効果、および架橋剤TMPTAを[BuVyIm]Iに添加して木材に処理した際の同性能を評価し、最適処理条件を検討した。その結果、10%濃度の[BuVyIm]Iを純水のみに希釈した条件では質量減少率は基準値の3%以下だった。濃度30%の[BuVyIm]Iと3%のTMPTAをE:W=50:50の溶媒で希釈した薬液で質量減少率は基準値の3%以下だった。木材は低エネルギーで生産可能なサスティナブル資源として注目されているが、生物材料がゆえに腐る・燃える・割れる・変形する。本研究では放射線の透過能に着目し、照射するのみの簡単なプロセスで誘起される化学反応によって木材内部に金属ナノ粒子、高分子、イオン液体の三種の特性を同時に付与したハイブリッド改質材料を開発し、高耐朽性エコマテリアルの創製に挑戦する。平成28年度は薬剤の主剤となるイオン液体[BuVyIm]Iの最適条件を検討した。[BuVyIm]Iは防腐性・重合性を有したイオン液体であるが粘性が高く、高コストなため、低濃度の使用が望ましいが、その反面、性能の低下が懸念される。そこで防腐効果を有する濃度を検討するため、5%、10%、30%、50%、100%濃度の[BuVyIm]Iを滴下した2%濃度の麦芽寒天平板培地上で木材腐朽菌オオウズラタケを培養したところ、濃度に準じた生育阻害がみられたた。次に0.5%と1%濃度の[BuVyIm]Iを含んだ2%濃度の麦芽液体培地中でオオウズラタケを振とう培養したところ、0.5%濃度では大幅な成長抑制が、1%濃度では生育不可能だった。次に、重合性能を検討するため10%および30%濃度の[BuVyIm]I、および1%、2%、3%濃度の架橋剤(TMPTA)を添加したこれらの[BuVyIm]Iを含浸させてγ線照射で重合処理を施した木材を、JIS K 1571を参考に溶脱試験、および腐朽試験を行った。溶脱試験の結果、少量の[BuVyIm]Iが残留しており、TMPTAの濃度に準じてBuVyIm]Iと架橋剤が残留した。溶脱試験後の木材を腐朽試験した結果、TMPTAを添加しない10%濃度の[BuVyIm]Iおよび3%濃度のTMPTAを添加した10%濃度の[BuVyIm]Iを含浸させたいずれの木材でも高い耐久性能を有する事がわかった。当初の計画通り、平成28年度は防腐効果有する[BuVyIm]Iの最適な濃度条件の検討、および濃度の違いによる重合性能と架橋剤添加の効果を検討し、最適条件を求めることができた。平成28年度の研究計画において、[BuVyIm]Iの最適条件が10%濃度であり、架橋剤が不要であることが分かった。従って、平成29年度はこの条件で銅ナノ粒子の生成を試みる。まず、木材を使用せず、試験管内の理想的な環境下で溶液中に銅ナノ粒子が生成する条件を検討する。銅ナノ粒子の評価は主にFE-SEMおよびTEMで行う。試験管内で銅ナノ粒子が生成する条件が明らかになれば、次のステップとして木材中で銅ナノ粒子の生成を試みる。木材中の銅ナノ粒子生成の評価も同様にFE-SEMおよび木材を薄切化してTEMで行う。木材中で銅ナノ粒子の生成に成功したら、最終評価としてJIS規格に準じた改質木材の性能評価を行う。評価の方法は降雨を想定した溶脱試験、防腐性能試験、寸法安定性試験、各種強度試験、促進耐侯性試験を行い、特許を取得する。木質科学平成28年度の使用計画では、仮に研究が大幅に進展しても研究費が使用できるように平成29年度計画の研究費の一部を含めていたが、実際には計画通りの進捗となったため、その金額が次年度使用額となった。具体的には平成28度はイオン液体の合成や分析等に関する研究を、平成29年度では銅ナノ粒子の生成に関する研究を行う計画だったが、平成28年度の研究費にも銅ナノ粒子の生成に関する費用を一部含めていた。しかし、平成28年度では銅ナノ粒子の生成に関する実験を着手できなかったため、当初の計画通り平成29年度に行う。平成29年度は主に銅ナノ粒子の生成に関する研究に研究費を使用する予定である。

平成28年度の繰り越し分は銅ナノ粒子を合成するために必要な試薬と器具の購入、および銅ナノ粒子の生成に使用するγ線照射の依頼費用に充てる。平成29年度助成金は、平成28年度と同様にイオン液体の合成に関わる費用に加えて、銅ナノ粒子の生成を評価するための分析機器の使用料金と学会等での成果の発表に充てる予定である。
ヒト中耳組織の加齢による変化

(目的)平均寿命が伸び高齢化社会を向かえようとしている現在、加齢による変化を知ることは意義のあることである。ヒト内耳の加齢に関する研究については多くの報告があるが、中耳の加齢に関する報告は少ない。今回、動物実験では十分に知り得ない加齢による中耳腔内の組織変化についてヒト側頭骨連続切片を用い観察を行い、加齢が伝音連鎖系におよぼす影響、さらに中耳腔内の炎症の有無により加齢病変に変化が生じるかについて検討を加えることを目的とした。(方法)当教室で有するヒト側頭骨連続切片を用い、中耳の加齢による変化を光学顕微鏡下に観察した。1.ツチ・キタヌ関節、キヌタ・アブミ関節の変化についてそれぞれの関節を構成する関節包、関節軟骨、関節円盤、関節腔についてEtholmらの分析に基づき、病理組織学的変化を観察した。また病理組織学的に中耳腔に炎症所見を有するものと炎症所見のないもので、年代別の変化を来すかどうかについて検討した。2.アブミ骨筋についてアブミ骨の加齢による変化の有無について、筋線維の太さ、脂肪浸潤の割合を年代別に観察した。(結果)1.ツチ・キヌタ関節、キヌタ・アブミ関節の変化については加齢が進につれ、硬化性病変を来し易い傾向がみられた。しかし、いままでの観察では正常な中耳腔のものと炎症が存在したものとで明かな違いは認められなかった。2.アブミ骨筋については筋線維の太さには年代別の違いはみられなかったが、脂肪浸潤は加齢とともに多くなる傾向が認められた。
共鳴発光体周期構造の光学応答

無機有機ペロブスカイト半導体(C_6H_5C_2H_4NH_3)_2PbI_4薄膜の励起子超放射を調べるために、スピンコート膜において単結晶ドメインサイズが大きくなる条件を探索した。グローブボックス内でスピンコートを行い原子間力顕微鏡を用いて観測したところ、ピットのない一様な膜が作製できることがわかった。しかし発光寿命については有意な差は見出されなかった。励起子共鳴をもつ半導体の周期的導波路構造の透過スペクトルと電場分布を計算する理論を構成し、散乱行列法を応用して正確に数値計算するプログラムが完成した。これによりこれまでわれわれの実験で観測されていた透過スペクトルにおけるディップの深さの偏光依存性などが理解できるようになり、適切な構造が設計できるようになった。周期構造と励起子光学非線形性を利用した「励起子ポラリトン光スイッチ」について特許を出願した。無機有機ペロブスカイト半導体(C_6H_5C_2H_4NH_3)_2PbI_4薄膜を用いた周期的導波路構造の超高速光学非線形性について強度依存性、波長依存性についてポンププローブ法で調べた。導波路モードの励起による透過スペクトルのディップがポンプ光による励起によってシフトすることが分かった。2次の非線形性の起源について理論的な考察を行った。「非対称分極率分布周期配列型光第二高調波発生装置」の特許を出願した。実際にそのような構造を電子ビームリソグラフィーで作製し、ナノ秒パルス赤外光を照射して、緑色の第二高調波が発生することを確認した。共鳴発光体の周期構造として、石英基板の上に作製したグレーティング構造に有機無機ペロブスカイト化合物の一種である(C_6H_5C_2H_4NH_3)_2PbI_4(PEPIと略称)を用いた。これをジメチルスルホキシドに溶かして、周期構造を持った基板の上にスピンコートし、さらに保護/クラッド層としてポリスチレンをスピンコートして試料を作製した。これらの試料ではグレーティングによる鋭い吸収構造が観測された。この幅からQ値は200程度と見積もられる。1次元グレーティング構造では共鳴発光がみられる試料について、サブピコ秒パルスで励起し、その発光スペクトルを光カーゲート法で時間分解した。グレーティングがない場合の試料では40Kにおける自由励起子の発光寿命は6ps程度であり、温度が上昇すると100Kまでは温度に応じて寿命が延びる。グレーティングがあって共鳴条件を満たすと各発光体の位相が定在波によって結合され、巨視的なコヒーレンスが生じて、発光寿命が短くなることを期待したが、結果は予想に反してむしろ10%ほど長くなった。H12年度では寿命が短くなる条件を数値計算を行い再検討する。2次元正方グレーティング構造では入射角度を変えた透過スペクトルの測定から分散関係を調べた。2次元構造に特徴的な群速度の遅いモードが観測された。また凸と凹の割合が1:3および3:1の試料を作製し、光と共振器モードの結合の深さが逆転することを見出した。(1:3の試料で強く結合するモードは3:1の試料では弱い。)これは内部におけるモード電場の対称性の違いによって説明することができる。グレーティングに非対称に物質を蒸着することにより、入射角度に対して非対称な透過が得られることを実証した。物質としては分子性結晶であるトリス(8-ヒドロキシキノリン)アルミニウムを用いた。

励起子共鳴をもつ半導体の周期的導波路構造の透過スペクトルと電場分布を計算する理論を構成し、散乱行列法を応用して正確に数値計算するプログラムが完成した。これによりこれまでわれわれの実験で観測されていた透過スペクトルにおけるディップの深さの偏光依存性などが理解できるようになり、適切な構造が設計できるようになった。周期構造と励起子光学非線形性を利用した「励起子ポラリトン光スイッチ」について特許を出願した。無機有機ペロブスカイト半導体(C_6H_5C_2H_4NH_3)_2PbI_4薄膜を用いた周期的導波路構造の超高速光学非線形性について強度依存性、波長依存性についてポンププローブ法で調べた。導波路モードの励起による透過スペクトルのディップがポンプ光による励起によってシフトすることが分かった。2次の非線形性の起源について理論的な考察を行った。「非対称分極率分布周期配列型光第二高調波発生装置」の特許を出願した。実際にそのような構造を電子ビームリソグラフィーで作製し、ナノ秒パルス赤外光を照射して、緑色の第二高調波が発生することを確認した。
平面波局在混合基底電子状態計算の開発と疎水ナノ細孔中での高速プロトン移動の解析

疎水ナノ細孔中ではバルク中よりも高速にプロトン伝導することが実験的に観測されているが、そのメカニズムや新規プロトン伝導材料設計につながる有力な知見はほとんどない。そこで、本申請では、疎水性ナノ細孔における高速プロトン移動機構の起源を明らかにするために、大規模系を計算可能な平面波基底と高精度計算に有利な局在基底の双方の特徴を併せ持つ平面波局在基底混合電子状態計算の開発および開発手法を用いて疎水性ナノ細孔における水の水素結合ネットワーク構造および高速プロトン移動機構の起源を解明する。本年度は特に、平面波局在基底混合電子状態計算手法の開発に取り組んだ。これまでは、開発手法を用いたエネルギー計算のみが可能であったが、本年度の取り組みにより、解析的な構造最適化計算が可能になった。本手法の確立により、第一原理分子動力学計算で必要な原子核座標に対する微分を計算することが出来るため、プロトン移動の解析が今後可能になっていくと考えられる。また、同時に非ボルンーオッペンハイマー型量子化学計算(non-BO法)を実装したことで、水素・重水素の同位体効果の解析も可能となった。今後のプログラム開発により、プロトン移動反応におけるH/D同位体効果の解析などにも適用可能である。今後は引き続きプログラムの開発に取り組んでいくと共に、ナノ細孔内でのプロトン移動の解析にも着手していく予定である。これまで申請者が開発していた、平面波局在基底混合電子状態計算手法では、エネルギー計算のみが可能であったが、今年度の取り組みにより、構造最適化計算が可能になった。これにより、疎水ナノ細孔という複雑な環境下での水素の精密な計算が可能となった。これは開発手法の実装、という点では本年度予定していた項目をクリアすることが出来た。また、局在基底系での電子状態計算にnon-BO法を適用することにも成功した。これにより、複雑な外部因子の影響下での水素・重水素の同位体効果の解析も可能になった。プログラムの修正や有効性・妥当性の検証に多くの時間を費やすことになったため、応用計算については十分に取り組めない部分は若干あったが、開発手法を活用して今後は応用計算にも取り組んでいきたい。今後の研究については以下にあげる2項目について重点的に取り組む。課題1局在平面波基底混合電子状態計算手法の開発疎水性ナノ細孔部分に対する大規模計算と細孔内の水分子に対する高精度計算を実現するために、新たな局在平面波基底混合電子状態計算手法を開発する。すでに構造最適化のための解析プログラムや水素の量子効果の精密描写を実現した計算手法との融合には成功したが、今後は時間発展を可能にするために、分子動力学計算プログラムの実装に取り組む。解析的な原子核座標微分は計算可能であるため、Verlet法などに基づく分子動力学計算プログラムの実装に取り組む。合わせて、プロトン移動反応におけるH/D同位体効果を解析するために、NEB法を実装する。こちらも原子核に対するForceを活用したプログラム開発であるため、これまでのプログラム開発を発展させることで実現可能である。また、開発手法に関する論文をまとめる。課題2疎水性ナノ細孔内でのプロトン移動機構の解析課題1で開発した計算手法を用いて疎水性ナノ細孔内での水の水素結合ネットワーク構造を解析する。まずは疎水性ナノ細孔内に閉じ込められた水の安定性を明らかにする。計算対象としては、カーボンナノチューブを取り上げ、開発手法による分子動力学計算や、遷移状態探索に取り組む。

プログラムの修正や有効性・妥当性の検証に多くの時間を費やすことになったため、応用計算については十分に取り組めない部分は若干あったが、開発手法を活用して今後は応用計算にも取り組んでいきたい。今後の研究については以下にあげる2項目について重点的に取り組む。課題1局在平面波基底混合電子状態計算手法の開発疎水性ナノ細孔部分に対する大規模計算と細孔内の水分子に対する高精度計算を実現するために、新たな局在平面波基底混合電子状態計算手法を開発する。すでに構造最適化のための解析プログラムや水素の量子効果の精密描写を実現した計算手法との融合には成功したが、今後は時間発展を可能にするために、分子動力学計算プログラムの実装に取り組む。解析的な原子核座標微分は計算可能であるため、Verlet法などに基づく分子動力学計算プログラムの実装に取り組む。合わせて、プロトン移動反応におけるH/D同位体効果を解析するために、NEB法を実装する。こちらも原子核に対するForceを活用したプログラム開発であるため、これまでのプログラム開発を発展させることで実現可能である。また、開発手法に関する論文をまとめる。課題2疎水性ナノ細孔内でのプロトン移動機構の解析課題1で開発した計算手法を用いて疎水性ナノ細孔内での水の水素結合ネットワーク構造を解析する。まずは疎水性ナノ細孔内に閉じ込められた水の安定性を明らかにする。計算対象としては、カーボンナノチューブを取り上げ、開発手法による分子動力学計算や、遷移状態探索に取り組む。今年度は主に人件費・謝金としての利用が当初計画とは異なったため、次年度への使用額の繰り越しが生じた。次年度は学生アルバイトによるプログラム開発と応用計算を進める予定であり、当初からの次年度請求額と合わせて活用する。
超音速ジェット干渉に関する研究

この研究における超音速ジェットの干渉は、ジェット同志の干渉およびジェットと物体との干渉を含んでいる。これらの現象は、ロケットのクラス-ノズル、およびそれらと地面おび発射装置との干渉、宇宙飛翔体の制御ロケットからの噴流および他の気体の排出等によるジェットと飛翔体壁との干渉による熱伝達等の問題に関係して重要である。本研究においては、このような流れ場の実験的解析を目的としているが、その実験手法の特徴は、流れをレーザー誘起蛍光法を使って可視化し、また気体分子の数に直接比例するレーリー散乱光強度を利用して、光学的干渉法ではできない密度領域の測定を行うことにある。このような測定法を確立することは、宇宙飛翔体の力学において重要な低密度の流れ場の実験的解明に役立つものと期待される。本研究では、それらの流れの内の比較的簡単な場合として、1.対向する二つのジェットにより生じる流れ場の可視化、2.超音速自由噴流と平板との干渉によってできる流れ場の可視化と密度測定、3.リング状のオリフィスから内側に噴出するジェットの干渉によってできる流れ場の可視化と密度測定について研究を行った。1.については、従来の光学的干渉法ではできなかった任意断面における衝撃波や接触面等の詳細な流れの構造を可視化することができた。2.ではレーリー散乱による密度測定法を確立し、3.におけるような未知の流れ場の測定に応用し、その流れの構造を明らかにすることができた。1.光子計数装置,データ収録および記録装置等を購入し,レーリー散乱光強度の測定システムを構成した.2.静止した既知の気体密度に対するレーリー散乱光強度の計測を行い,アルゴンおよび窒素では標準状態における1Torr(3×10^<16>個/cm^3)の密度に対して, S/N比5程度の検出感度が得られた.3.円形のオリフィスから噴出する超音速自由噴流の軸および径方向に沿っての密度測定を行い,得られた結果が数値シミュレーションによる結果とよく対応しており,測定システムの信頼性が確かめられた.これらの結果は62年11月の宇宙研究所主催「宇宙航行の力学シンポジウム」において発表した.4.前項3.における流れが,オリフィス出口からオリフィスの直径の数10倍離れた所においた平板との干渉によって作られる流れ場の密度測定をし,数値シミュレーションによる結果と比較して,本測定システムの信頼性をさらに確かめた.以上の結果は, 63年4月に開催される日本航空宇宙学会年会において発表を予定している.また,互いに直角な三方向にノズル位置を自由に移動させることのできる装置を製作し,現在,複数個の円形オリフィスから噴出する超音速自由噴流の干渉によって生じる流れ場の任意の断面における密度測定を進めている.1.対向するジェットの可視化と計測マッハ数3の一様な超音速流中に、気体を流れに対向して種々の岐点圧力で噴出させ、一様流とこの超音速自由噴流の干渉によってできる流れ場をレーザー誘起蛍光法による可視化により調べた。一様流の岐点圧力に対するジェットの岐点圧力の大きさと自由噴流のマッハディスク、接触面および離脱衝撃波の軸上位置の関係を二つの異なる大きさのノズルを使って調べた。また、これらの流れの構造が不安定となる圧力比の条件も求めた。ここで用いた方法では、従来の光学的干渉法と違い、流れの軸を含む対称面を観測していること、二つのジェットの気体境界面および衝撃波が明瞭に観測できるので、従来の測定に較べてより精度がよい。2.径方向内側に膨張するジェットの干渉によって得られるジェットリング状の貯気槽の内側円周上に開けられたスリット状のノズルから噴出するジェットの構造を、レーザー誘起蛍光法による可視化とレーリー散乱による密度計測によって調べた。リングの中心に向かうジェットによって圧縮された気体が仮想的な岐点となって、更にリング面に垂直方向両側に二次ジェットを形成する。このジェットは基本的に円形オリフイスからのジェットと同じ構造を持ち、その大きさも同じ岐点と膨張室の圧力比ではほぼ等しい。

リングの片側の面を閉じると二次ジェットは一方向にのみ生じるが、この場合にはジェットは両側に出る場合に較べて大きくなる。すなわち、同じ圧力比でもより大きな膨張比が得られることになる。このようなジェットは、一度膨張圧縮を経験した後に更に膨張をするので、膨張に伴う気体のエネルギー緩和が円形オリフイスからのジェットに較べて十分行なわれるものと思われ、そのような必要性のある応用、例えばクラスター生成、高分解分子分光等に適する。
がん幹細胞における放射線感受性の分子生物学的探究

がん幹細胞が放射線感受性に及ぼす影響を明らかとするため、頭頸部癌を対象に研究を行った。がんセンター東病院で根治的放射線治療を施行された中咽頭癌症例の生検標本を用いて、免疫組織学的にがん幹細胞マーカーとHPV感染を反映するp16蛋白の発現と、治療効果の相関について検討した。局所領域制御率は、がん幹細胞マーカー発現が治療成績に有意に相関していた。また、p16との組み合わせで予後不良群を検出可能であった。その結果を踏まえ、現在ヒト食道癌細胞株を用いた照射実験で、がん幹細胞マーカーの発現(蛍光抗体法やwestern blotting法)と放射線照射後の生残率の相関に関しても追加で検討を進めている。がん幹細胞マーカーの発現と放射線治療感受性について、引き続き検討を行っている。頭頚部扁平上皮癌のうち、中咽頭癌におけるがん幹細胞マーカーCD44発現の免疫組織学的検討を行った。中咽頭癌はHumanpapilloma virus (HPV)感染を伴う場合、放射線治療や化学療法に良好な反応を示すとされており、HPV感染とがん幹細胞マーカー発現が逆の相関を示すことが予想された。当院で放射線治療(強度変調放射線治療)を施行した中咽頭癌39例を対象に、生検あるいは手術材料のホルマリン固定パラフィン包埋標本で、CD44ならびにHPV感染マーカーp16の免疫組織学的検討を行った。CD44の陽性率は74%、p16の陽性率は44%に認められた。両者の蛋白発現に関する相関について検討すると、CD44+/p16+は18%、CD44+/p16-は56%、CD44-/p16+は26%に認められた。CD44-/p16-の症例は認められなかった(Fisher's exact検定では相関に有意差あり)。治療成績に関しては、p16発現の有無は局所制御率に相関していたが、CD44発現症例は有意差は認められなかったが、局所制御率不良の傾向が見られた。また、CD44陰性例には2年間局所再発は認められなかった。今後、細胞増殖因子や細胞分裂能マーカーなどの発現をあわせて検討する予定である。がん幹細胞マーカーが頭頚部扁平上皮癌における治療成績予測因子になりうるかどうかについても検討を進める。癌細胞におけるがん幹細胞マーカーの発現と、放射線感受性の相関を検討するため、まずは臨床検体を用いた病理組織学的検討を進めている。臨床検体を用いて研究を行うにあたり、国立がん研究センター東病院研究倫理審査委員会にIRBの申請を行い、研究許可を得た(頭頸部扁平上皮癌におけるHuman Papilloma Virus(HPV)関連蛋白やがん幹細胞マーカーの発現と放射線治療効果の相関に関する検討)。頭頚部癌のうち、中咽頭癌では、HPV感染が発症に関わるとされ、HPV感染を伴う症例の予後が良好であるとの報告がある。がん幹細胞マーカーの発現とHPV感染の関連性を検討し、頭頚部癌の放射線治療への反応性予測が可能となれば、治療法選択に有益な情報が得られると考えられた。当院において頭頚部癌へ放射線治療を施行した症例の診療録を検討し、治療前に生検あるいは手術標本が採取されている症例を研究対象とした。患者背景、治療後の局所制御率や予後に関する情報を収集し、解析を行ったが、すでに診療録上に報告されている組織学的分化度と局所制御率等の直接的な関連性は明らかでなかった。免疫組織化学染色法で検討が可能な症例は45症例あり、現在ホルマリン固定パラフィン包埋標本の薄切、未染プレパラートの作成を進めている。HPV感染の有無はp16の免疫染色で検討し、がん幹細胞マーカーの代表的なものとしてCD44を選択し、それぞれの一次抗体を購入した。加えて、細胞分裂能を検討するためのKi-67、代表的な細胞増殖因子レセプターであるEGFRについても、一次抗体を購入し染色の準備を進めている。頭頸部癌のうち、中咽頭癌の一部はHPV感染が要因となって発症することが知られており、またそれらの症例は放射線感受性が良好であることも示されている。HPV感染を伴う中咽頭癌は、がん幹細胞の数が、比較的少数であることが予想されたため、実際にがんセンター東病院で根治的放射線治療を施行された中咽頭癌患者61例の生検標本を用いて、免疫組織学的にがん幹細胞マーカー発現と、治療効果の相関について検討した。結果、56%の細胞にHPV感染のsurrogate markerであるp16の発現が認められ、75%にがん幹細胞マーカーであるCD44蛋白の発現が認められた。

p16陰性症例は全例CD44蛋白陽性であり、発がん要因ががん幹細胞マーカー発現に影響していることが示唆された。がん幹細胞マーカーの発現パターンの解析を行ったところ、がん細胞集団はいずれもびまん性にマーカーの陽性所見を示しており、マーカーの免疫組織学的発現が必ずしもがん幹細胞を示唆する訳ではないことも明らかとなった。その結果を踏まえ、現在ヒト食道癌細胞株を用いた照射実験において、がん幹細胞マーカーの発現(蛍光抗体法やwestern blotting法)と放射線治療後の生残率の相関に関しても検討を進めている。また、治療成績との相関では、CD44発現陰性例の3年局所領域制御率は93%であったのに対し、陽性例は71%で、がん幹細胞マーカー発現が治療成績に有意に相関していた。また、p16とCD44の発現を組み合わせた結果、p16陽性でCD44陰性症例の局所領域制御率が最も良好で、p16陰性でCD44陽性症例の成績が最も不良であり、HPV感染を伴う中咽頭癌にはがん幹細胞マーカー発現が少なく、治療成績が良好であることが示唆された。放射線腫瘍学臨床検体を用いた研究を行うため、研究期間中に院内の倫理委員会への申請を行った。また、病理組織検体を対象とした研究であるため、標本の取り寄せを行っていたが、予想以上の時間がかかったため、十分な症例で検討が可能となるまでの期間が必要であった。当院で治療を行った症例を遡及的に解析した結果、がん幹細胞マーカーとHPV発現に逆相関の傾向があり、また治療成績にも一部相関を示す傾向も認められ、がん幹細胞マーカー発現と放射線治療感受性の関連性について有意義な結果が得られたと考えている。研究発表会での報告を既に複数回行うことが出来、また平成26年度の頭頚部癌学会に研究成果の発表を予定しており、今後は症例数を増やし論文かを進める予定である。当初細胞株を用いた分子生物学的な手法から研究を開始する予定であったが、研究環境の変化があり、臨床検体を用いた病理組織学的な検討から開始することとした。倫理委員会からの研究許可を得るために事務的な手続きにある程度時間がかかったが、現在実際の免疫染色が行われている最中であり、近日中に研究結果の一部が得られる予定である。頭頚部扁平上皮癌におけるがん幹細胞マーカーの発現検討に加え、上皮由来増殖因子や細胞分裂能マーカーの発現についてもあわせて検討する予定である。がん幹細胞マーカーが従来の細胞分裂能や形態上の未分化度などの放射線治療感受性予測因子に新たに加わる可能性があると考えている。また、研究結果によっては対象疾患を広げ、臨床検体のみならず培養細胞を用いた研究を行うことも予定している。頭頸部癌におけるがん幹細胞マーカーの発現と、臨床的な治療成績の相関について、中咽頭癌のみならず、喉頭癌についても検討を進める予定である。すでに診療録を用いた治療法、局所制御率、予後に関する情報解析は終了しており、標本が利用可能であることが確認できれば、免疫組織学的検討に着手する予定である。本研究での結果次第では、乳癌、消化器がんへも研究対象を広げる。また、状況に応じて、細胞株を用いたマーカーの発現についても検討する。無駄のない研究の遂行のため、実験結果を逐次確認した後に、試薬や一次抗体の購入計画を立てていた。しかし、検体の取り寄せならびに実験結果の評価に関し、想定外に時間がかかり、研究の進捗状況に若干の遅滞を生じた。そのため、一連の物品の購入をあらかじめ設定することが困難な状況となった。
社会的企業のハイブリッド組織マネジメントの統合的解明

本研究の目的は,「社会的企業のハイブリッド組織マネジメントの統合的解明」である。具体的には,就労移行支援事業を実施している事業体を対象に,(1)社会性と経済性の緊張関係,(2)組織内での認知状況,(3)緊張関係を克服するマネジメントのあり方,(4)社会的成果と経済的成果,の4つを統合的・包括的・動態的に把握し,緊張関係にある社会的な価値と経済的な価値を同時に追求するハイブリッド組織のマネジメントに関する理論構築ならびに実践的含意を提示するものである。
メソポーラスシリカ担持金属ナノ粒子触媒による選択酸化反応

まず初年度に、金属ナノ粒子の鋳型合成と構造同定について検討を行った。メソポーラスシリカ(FSM-16、MCM-41)を担体として、細孔内で白金ナノ粒子を鋳型合成した。電子顕微鏡などの構造解析から、細孔径の大きさに対応したナノ粒子が生成していることを確認した。次に、これらを触媒に用いて燃料電池用水素中の微量CO選択酸化反応(PROX)における活性評価を行った。その結果、FSM-16担持白金ナノ粒子が、先行触媒よりもはるかに優れた活性・選択性・寿命を示すことを見出した。次年度には、PROX反応の機構研究と、オレフィン酸化反応における活性評価を行った。白金ナノ粒子/FSM-16触媒上にCOを吸着させると、気相中にCO_2が少量生成することを赤外分光法で見いだした。ここに重酸素(^<18>O_2)を加えると、CO_2中に^<18>Oは取り込まれずC^<16>O_2が生成した。さらに重水素(D_2)を導入してPROX条件にしても、C^<16>O_2生成が増大し^<18>Oは含まれなかった。以上の結果から、^<16>O源として担体の酸素がCO酸化に使われることが示唆された。従って、担体上の表面OH基が白金上のCOを攻撃して二酸化炭素と水素を生成する機構であると結論した。また、PROX反応触媒中における白金担持量の低減化を試みたところ、空間速度などの反応条件の最適化によって白金量を0.51重量%にしてもCO完全除去が可能であることを見いだした。さらに、メソポーラスシリカ内に白金、パラジウム、銀のナノ粒子をそれぞれ合成し、エチレンの酸化反応を室温から200°Cで検討した。酸素の転化率は100%であったが、エチレンは完全酸化によりCO_2となり、エポキシドなどの有機化合物の生成は認められなかった。従って、選択酸化のためには系中で過酸化水素を発生させる助触媒が必要であると推論した。本年度は、金属ナノ粒子の鋳型合成と構造同定について検討を行った。規則配列した細孔構造をもつメソポーラスシリカ(FSM-16、MCM-41、MCM-48、SBA-15)を担体として、細孔内で金属ナノ粒子を鋳型合成した。金属としては白金あるいはパラジウムを用いて、乾燥水素還元法によりナノ粒子を合成した。この構造解析を、粉末X線回折、走査型・透過型電子顕微鏡、ガス吸着、赤外分光法により行い、細孔径の大きさに対応したナノ粒子が生成していることを確認した。そして、FSM-16またはMCM-41担持白金ナノ粒子が、先行触媒よりもはるかに優れた活性・選択性・寿命を示すことを見出した。PROX反応機構を、一酸化炭素や酸素の同位体トーレーサーを用いた赤外分光法で詳細に調べた。その結果、酸素がメソポーラスシリカ担体上に解離吸着し、担体中を移動して表面OH基を生成した後、Pt上のCOが担体上OH基により求核攻撃されCO_2が生成することが分かった。これは水性ガスシフト型の反応機構であるが、COを攻撃するのは系中で生成する水ではなく、担体表面のOHである。このように、メソポーラスシリカの助触媒効果を分子レベルで初めて明らかにした。

メソポーラスシリカの触媒利用については、活発に研究が行われているが、多くの場合、単に大表面積を利用しているだけで、.メソポーラスシリカでなければ進行しない反応はほとんどない。しかし、本年度の研究により、メソポーラスシリカの特異的な触媒促進効果を見出すともに、反応機構を解明することができた。本年度は、メソポーラスシリカ内金属ナノ粒子による水素中の一酸化炭素選択酸化(PROX)反応の詳細な機構研究と、オレフィン酸化反応における活性評価を行った。メソポーラスシリカFSM-16に合成した自金ナノ粒子触媒上にCOを吸着させると、気相中にCO_2が少量生成することが赤外分光測定で分かった。酸素源としては担体か吸着水が考えられるが、本触媒は水性ガスシフト反応には低活性なので、吸着水との反応ではなく担体の酸素が取り込まれている可能性が高いと推測した。これを検証するために、同位体トレーサー法を用いて検討した。まず、気相COに重酸素(^<18>O_2)を加えると二酸化炭素の生成が増加するが、^<18>Oは取り込まれずC^<l6>O_2が生成した。さらに気相中に重水素(D_2)を導入してPROX条件(CO+^<18>O_2+D_2)にしても、C^<16>O_2生成が増大し二酸化炭素中に^<18>Oは含まれなかった。以上の結果から、D_2と^<18>O_2から標識された水(D_2^<18>O)ができてCOを攻撃する機構ではなく、^<16>O源として担体の酸素がCO酸化に使われることが示唆された。従って、担体上の表面OH基が白金上のCOを攻撃して二酸化炭素と水素を生成する機構であると結論した。また、PROX反応触媒中における白金担持量の低減化を試みたところ、空間速度などの反応条件の最適化によって白金量を0.51重量%にしてもCO完全除去が可能であることを見いだした。さらに、メゾポーラスシリカ内に白金、パラジウム、銀のナノ粒子をそれぞれ合成し、エチレンの酸化反応を室温から200°Cで検討した。酸素の転化率は100%であったが、エチレンは完全酸化によりCO_2となり、エポキシドなどの有機化合物の生成は認められなかった。従って、選択酸化のためには系中で過酸化水素を発生させる助触媒が必要であると推論した。
展開アンテナの軌道上制御に関する研究

スペースVLBI衛星や大型通信衛星に搭載される展開アンテナの開発を進めている。これらのアンテナは衛星打上時には小さく折りたたんでおり、宇宙での軌道に乗ってから展開してアンテナ形状を保持する。このような宇宙用大型展開アンテナとして、テンショントラス・アンテナの概念を提案した。この場合の技術的問題は以下の点である。(1)軌道上でのアンテナ形状を、地上では重力の存在のためにうまく模擬・検討できない。(2)軌道上では、太陽光による不均一照射、太陽風等の不確定あるいは対応が困難な変形要素が存在する。(3)アンテナが大きくなると上記(2)項に対して、衛星の姿勢やアンテナ全体の方向を変えて対処することが難しくなる。宇宙用大型展開メッシュアンテナの構成法、実験法について検討をすすめ、10m級アンテナの実現にむけた問題点の洗いだし、解決へのアプローチを導いた。本年度の研究ではアンテナ展開形式について機構モデルによる展開実験を行ない性能を確認した。この形状の鏡面を用いたときにアンテナ開口面上の位相分布を計算により求めた。また展開アンテナの放射特性についての解析をすすめ、実験との比較検討を行った。また、テンショントラス・アンテナの高精度鏡面を実現するための各種トレードオフ、変化させるアンテナ部位による電気特性の差異、機械的変化を実現する具体的方法・制御理論、形状変化のための新しいアクチュエータの考案と試作・試験を行った。これらにより、展開アンテナの形状制御に関して今後の研究・開発に多くの知見を得た。スペ-スVLBI衛星や大型通信衛星に塔載される展開アンテナの開発を進めている。(3)アンテナが大きくなると上記(2)頃に対して、衛星の姿勢やアンテナ全体の方向を変えて対処することが難かしくなる。この形状の鏡面を用いたときのアンテナ開口面上の位相分布を計算により求めた。また、テンショントラス・アンテナの高精度鏡面を実現するための各種トレ-ドオフ。変化させるアンテナ部位による電気特性の差異。機械的変化を実現する具体的方法・制御理論。形状変化のための新しいアクチュエ-タの考案と試作・試験を行った。
精神科病棟において看護婦・士が隔離の必要性があると判断する状況についての分析

精神科において看護師として5年以上の経験を積み、現在保護室の患者の看護に直接関わっている看護師5名(2施設から選出)を対象に、看護師が隔離の必要性を感じ、その後実際に隔離が開始になった場面について詳しく語ってもらった。インタビューを月1回のペースで1人13回行ったところ、11事例の隔離が必要と判断される状況が語られた。インタビューで語られた隔離開始前から隔離を必要と判断するまでのプロセスを分析した結果、以下に述べるような3つの特徴的なパターンが明らかになった。まず「最終手段としての隔離」では、患者が何らかの形で訴え看護師が関わり、その関わりの中で判断をして指示の薬を与薬するが、それ以降も患者の状態が変化せずまたは悪化し、最終手段として隔離が必要と判断するものである。次に「問題行動への対応としての隔離」では、患者が暴力や強引に病棟から出ようとするなどの問題行動を起こし、短い関わりの結果隔離が必要であると判断するものである。最後に「患者の意思を重視して関わった結果の隔離」では、患者が何らかの形で訴え看護師が患者の意思を尊重しようとしながら関わる中で、隔離が必要と判断するものである。なおこれらのプロセスを分析していく中で、看護師は隔離が必要と判断する際に、患者の問題の顕在の仕方、患者の過去のエピソード、患者の疎通性そして看護師自身が感じる限界を共通した判断の基準として用いていることが浮かび上がってきた。そして隔離という場面においても、患者の自律した意思や生活の質(QOL)、患者にとって最良の方法をとること、そして他患者との関係をも守ろうとしており、それらを様々な状況から断念せざるを得ない時ジレンマに陥っている様子がかいま見えた。また全ての事例において、看護師が患者と関わりを持ち続ける中で双方が共同してそのプロセスを辿るという姿勢が伺えた。今年度は、精神科における患者の隔離に関する文献検討を行い、データ収集に向けての準備としてインタビューガイドを作成し、調査対象者の検討を行った。文献検討では、過去10年にさかのぼり1990年から現在までの文献を、「隔離室」「保護室」「精神科看護」をキーワードに検索を行った。精神科の隔離室・保護室(以下保護室)における看護について研究されたものは、90年代後半になるに連れ徐々に増えてはきているものの、精神看護全体の研究の中で占める割合は非常に少ない。研究報告されているものの主な内容としては保護室を使用している患者への看護や経過について書かれた事例報告がほとんどであるが、その他に保護室で行われている看護技術について検討されたものや、看護婦による倫理的配慮について研究されたものがあった。また、保護室における看護判断については、看護者の判断の特徴を経験年数に焦点を当てて研究しているものが見られた。なお、医師による研究報告では長期に保護室を使用している患者の経過などについて述べた事例報告が多く、その他には保護室を使用している患者の疾患・病態をまとめたものが多かった。上記の結果をふまえ、インタビューガイドを現在作成中である。インタビュー項目としては、最近経験した患者の隔離を開始した状況について詳しく語ってもらい、その時看護者は何を観察をし、どのような関わりを持ったのか、どの時点で隔離が必要と判断をし医師に報告をしたのか、などをいずれも具体的に語ってもらうことを考案中である。なお、研究フィールドとしては現在福島県内の数ヶ所の精神病院または精神科病床を有する病院を検討・調整中であり、決定次第インタビューを開始する予定である。
有機電気化学の新展開-電子移動反応場の制御と超活性反応種の創成を基軸とする-

1.本研究課題が平成5年度開始の重点領域研究の研究領域として選定されたので、重点領域研究申請書の作成にあたり協力した研究者を中心として本総合研究(B)を組織した。電子移動反応場としての電極界面の設計と制御、超活性反応種の創成、メディエーター反応の展開、錯体電子移動系の展開の4研究項目、さらにこれらを総括した有機電気化学の新展開の研究領域に関し、改めて企画調査を行い、平成5年度研究計画調書作成および領域研究開始に向けて準備することを目的とした。2.日本化学会秋季年会時(新潟)及び10月910日東北大学薬学部において、平成5年度開始の重点領域研究の総括班を含む計画研究の組織について取りまとめるとともに、各研究計画調書の内容に関して検討確認した。ついで本研究組織全員は各自の役割分担に従い、平成4年2月以降の研究動向を調査し、その結果を本年2月14日の企画検討会(東京)で討議した。上述の4研究項目に関して国内の研究活動は活発であり、かつ触媒化学、分析化学、高分子化学、材料化学、生物化学などの諸分野において有機電気化学の諸手法は広く取り入れられており、化学の諸分野との学際領域の色彩が強いことを確認した。特に錯体電子移動系では有機電気化学と錯体化学との電子移動過程における類似性と相異性を議論し、本研究項目を重点領域研究に加えたことの妥当性を認識した。また、予定する計画研究に含まれない重要研究題目に関して、各自が調査結果を発表し討論した。なお、3月3日の重点領域研究審査会(本総合研究から4名、学識経験者4名)で申請のあった計画調書を審査し、採択研究を決定した。
新規腸疾患モデルの 構築と難治性腸管吸 収不全症の解明

胆汁酸は小腸下部で再吸収され門脈を経由し肝臓へ運ばれ化学抱合を受けたのち再度小腸へ分泌される腸肝循環が行われる。腸管における脂肪吸収と腸管吸収機能不全との関連を分子レベルで解明していくため、単一遺伝子性疾患に着目し体外培養系の疾患モデル構築を行う。ヒト人工多能性(iPS)細胞技術を応用し、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型(PFIC1)の疾患モデルを構築し腸管胆汁酸循環機構を分子レベルで解析する。PFIC1-iPS細胞から胆汁酸代謝関連遺伝子発現が備わった腸管組織を作製し疾患動態を解明する。本研究は、これまでに有用な疾患研究モデルがなかった難治性腸管吸収不全症にとって有用であり、同時に治療薬シーズ開発を効果的に行えるバイオモデル構築を目指す。PFIC1は膜タンパクであるATP8B1(ATPase, aminophospholipid transporter, class I, type 8B, member1)遺伝子の異型接合性変異(常染色体劣性遺伝)により発症する。ATP8B1遺伝子の異常によりABCB11(ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member1)やSLC10A2(solute carrierfamily 10 (sodium/bile acid cotransporter), member2)など多くの胆汁酸トランスポーターの発現を2次的に低下させるが、その機序は全くわかっていない。小腸に発現している胆汁酸トランスポーターであるSLC10A2の発現も低下しており、吸収障害による下痢が生じる。代謝系酵素の発現とトランスポーターの発現解析を行い、特に、CYP3A4の酵素活性機能検証を行った結果、他のオルガノイドにはない酵素活性を示した。オルガノイド内腔でCYP3A4代謝産物の蓄積が確認できた。最近、疾患と関連する脂肪酸の新たな作用が着目され、さらに胆汁酸が脂肪吸収のみならずそれ自体さまざまな生理活性機能を持つことが報告されてきた。腸管における脂肪吸収と腸管吸収機能不全との関連を分子レベルで解明していくため、単一遺伝子性疾患に着目し体外培養系の疾患モデル構築を行っていく。本研究にかかる臨床研究計画(「腸に異常を有する疾患の疾患特異的iPS細胞による疾患モデルの作成、疾患解析および治療法開発に関する研究」)が国立成育医療研究センター倫理委員会で承認受けた(受付番号927)。適切なインフォームドコンセント手続きの下同意が得られた組織検体を本研究へ用いる。今年度は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型(PFIC1)の組織検体から初代細胞を樹立し、ヒト人工多能性(iPS)細胞技術をによりiPS細胞の樹立を行った。iPS細胞の特性解析から分化多能性を有することを確認し安定して維持培養でき細胞ストックを構築した。PFIC1組織解析、疾患特異的iPS細胞の樹立を行ったため。本研究は、これまでに有用な疾患研究モデルがなかった難治性腸管吸収不全症にとって有用であり、同時に治療薬シーズ開発を効果的に行える。本年度は前年度に引き続き未分化iPS細胞を分化誘導し腸管様構造体の作成を試みた。申請者らの分化誘導法は極めて平易な方法であり、腸管様構造体が分化誘導できる可能性は高い。この腸管様構造体についてmRNA、タンパクの発現レベル、および組織学的な評価を行い、PFIC1患者の小腸と比較し疾患モデルとしての性能を評価した。遺伝子変異によって、疾患重症度の表現が異なるため、複数の疾患特異的iPS細胞から疾患モデルを作成し、検討する必要があるため、来年度以降も本実験を継続して行う。計画通り進んでいる胆汁酸は小腸下部で再吸収され門脈を経由し肝臓へ運ばれ化学抱合を受けたのち再度小腸へ分泌される腸肝循環が行われる。PFIC

1は膜タンパクであるATP8B1(ATPase, aminophospholipid transporter, class I, type 8B, member1)遺伝子の異型接合性変異(常染色体劣性遺伝)により発症する。ATP8B1遺伝子の異常によりABCB11(ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member1)やSLC10A2(solute carrierfamily 10 (sodium/bile acid cotransporter), member2)など多くの胆汁酸トランスポーターの発現を2次的に低下させるが、その機序は全くわかっていない。小腸に発現している胆汁酸トランスポーターであるSLC10A2の発現も低下しており、吸収障害による下痢が生じる。代謝系酵素の発現とトランスポーターの発現解析を行い、特に、CYP3A4の酵素活性機能検証を行った結果、他のオルガノイドにはない酵素活性を示した。オルガノイド内腔でCYP3A4代謝産物の蓄積が確認できた。[病態解明・治療薬開発]これまでPFIC1患者の肝臓における病態については数多く研究されてきているが、小腸についての研究は殆ど成されていない。疾患モデルを用いて、FXRのリガンドであるケノデオキシコールの添加し、SLC10A2の発現の変化を分析するなど、in vitroの実験を行うことによって病態解析を行う。また、既存の薬剤の添加実験を行い、SLC10A2の発現が増強する薬剤を探索・評価する。肝臓において、フェニルブチレートが肝臓の胆汁酸トランスポーターであるABCB11の発現を増強させると報告されているが(Hayashi H, et al. Hepatology 2012)、申請者らはこの薬物を腸管におけるトランスポーターの発現を誘導する有力な候補として考えている。来年度本年度に引き続き未分化iPS細胞を分化誘導し腸管様構造体の作成を試みる。この腸管様構造体についてmRNA、タンパクの発現レベル、および組織学的な評価を行い、PFIC1患者の小腸と比較し疾患モデルとしての性能を評価する。遺伝子変異によって、疾患重症度の表現が異なるため、複数の疾患特異的iPS細胞から疾患モデルを作成し、検討する必要があるため、来年度以降も本実験を継続して行う。当初予定していた研究打合せ旅費の支出を行わなかったため。試薬の納期が間に合わなかったため次年度に物品の購入費として充当する予定である。