hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ＰＩＣ型ベシクルの特徴を活かした汎用性の高い酵素プロドラッグ療法用キャリアの構築

ポリイオンコンプレックス型ベシクル(PICsome)は血中循環性が高いのみでなく、物質の膜透過性に優れていることから『標的部位における酵素・プロドラッグの反応場』として最適でありナノリアクターとして機能すると考えられる。本研究では、β-ガラクトシダーゼを封入した単分散な100 nmのPICsomeを調製し、酵素反応により蛍光を示すプロドラッグを用いて腫瘍において酵素封入PICsomeがIn vivoナノリアクターとして機能することを明らかにした。さらに、マウスの大腸がんを皮下移植した担がんマウスを用いて、制がん剤のプロドラッグと組み合わせる事で、顕著な抗腫瘍効果を得る事に成功した。前年度までに酵素封入PICsomeの開発、およびそれらを用いた腫瘍デリバリー法とイメージング法を確立した。本年度は本システムをさらに洗練させ、がん治療用in vivoナノリアクターとしての機能評価を進めた。具体的には、β-ガラクトシダーゼを封入したPICsome (β-Gal@PICsome)をマウスの大腸がん(C26)を皮下移植したモデルマウスに尾静脈(i.v.)投与し、その後にβ-ガラクトシダーゼによって活性化される抗がん剤プロドラッグ(ドキソルビシン誘導体)を前年度までに確立した投与スケジュールに従ってi.v.投与した所、ドキソルビシン単体、および抗がん剤プロドラッグを投与した場合と比べ、顕著な抗腫瘍効果が確認された。またβ-Galの系のみならず、シトシンデアミナーゼを封入したPICsome (CD@PICsome)と、プロドラッグである5-FCを用いた組み合わせにおいても、抗腫瘍効果が得られた。CDのシステムに関しては、従来は遺伝子(特にpDNA)レベルで癌組織にデリバリーし、疾患部位で酵素を発現するといった大変複雑なシステムが必要であったが、本システムは生の酵素を直接送り届け、機能する事からも、より簡便なシステムであるといえる。このようなナノデバイスを用いた一連のEnzyme Prodrug Therapyが機能した報告例は過去になく、今後は既存のDDSと比べ、より副作用の低い新規DDSと発展する事が期待できる。平成24年度は、これまでに明らかとなっているNano-PICsomeの「物質透過性を示すPIC膜」と「EPR効果による腫瘍集積性」といった特徴を活かした酵素プロドラッグ療法用キャリアの構築と固形腫瘍における酵素反応について検討を行った。まず酵素(β-Galactosidase: βGAL)を封入した架橋Nano-PICsomeの調製に成功し、In vitroレベルでの酵素ー基質反応を速度論的に解析した所、生の酵素と比べ、Vmax, Km値も大きな差がない事が確認された。これらの結果はNano-PICsome内に酵素が失活することなく封入されていることを支持する結果である。このようなβGAL封入Nano-PICsomeを、マウスの大腸がんであるC26を皮下移植した担がんマウスに尾静脈投与し、96時間後に基質(HMDER-βGal:酵素反応後に蛍光を示す)を投与し、In vivoリアルタイム共焦点顕微鏡、In vivoイメージングシステム、蛍光顕微鏡などを用いて観察したところ、腫瘍組織内においてのみ酵素反応が生じる事が明らかになった。これは、プロドラッグのモデルである基質は低分子であるために全身へ拡散するが、EPR効果によって酵素封入Nano-PICsomeが集積した腫瘍でのみ酵素ー基質反応が生じた為である。一連の現象は、これまでにコンセプトとしてはあったが、実際にIn vivoで機能した報告例はなく、申請者が「PICsomeが生体内で酵素反応を引き起こす最適な反応場になりうる」といった提案を強く支持する結果である。現在は、プロドラッグのモデルではなく、実際に臨床に進んでいる薬剤のプロドラッグを用いて、抗腫瘍効果について検討を行っている。申請書では、本研究の「Proof of Concept」が24年度の達成課題であったが、それを達成した上で、実際の抗がん剤をしようした抗腫瘍効果の検討まで進めているため。平成24年度では固形腫瘍においてPICsomeが酵素プロドラッグ療法の反応場として最適であることを明らかにした。平成25年度では、引き続き抗腫瘍効果の検討を進めると同時に、PICsomeのもう一つの特徴である「長期血中循環型キャリア」といった特徴を活かした血流中での酵素反応について検討を行う。具体的には急性白血病モデルのマウスを用いて疾患の治療を試みる。該当なし
複数の事業者が協働する金融商品の責任分担

金融商品において複数の事業者が協働して役務提供する場合に、一事業者の行為から損害が発生したときの各当事者の損失負担について、信託をベースに検討した。類型として、投資信託のように指図者が受託者とは別にいる仕組み(ヨコ型)と受託者が事務処理を第三者に委託する仕組み(タテ型)に分け、前者については主に事業者間の損失負担割合や対外的取引についての責任の問題、後者については受託者の責任について検討した。本研究の目的は、金融商品において複数の事業者が協同して役務提供する場合に、損害が発生したときの各当事者の損失負担について、諸類型をいくつかの要素を元に分析しつつ、類型に応じたあるべき責任体系を考察することである。22年度の検討状況は、以下のとおりである。第一に、実際の類型の抽出については、当初から想定していた(1)海外で有価証券投資を行う場合のカストディ、(2)証券投資信託に加えて、(3)資産管理の専門信託銀行に再信託を行うマスタートラスト、(4)信託受託者、アセットマネージャー等が協働する不動産流動化スキーム、(5)資産運用機関が投資ファンドを購入するファンドオブファンズについても射程に入れて検討を進めることとした。第二に、投資信託における責任分担については、投資信託の法的構成を調査し、判例(東京地判平成21・6・29金判1324・18)を分析した。判決は投信委託者と受託者の役割分担から責任を導くのではなく、信義則上の情報提供義務違反があったとして投信委託者の責任を認めたが、このような情報提供義務、安全配慮義務は事業者が協働する場合に適用される共通の原則として解されよう。第三に、理論面については、タテ型(委託型)スキームにおいて、事業者が事務処理を委託した者の行為によって生じた損害の責任を負うかに関して、民法におけるこれまでの履行補助者の過失理論の資料を渉猟するとともに債権法改正での代理の復委任における責任関係、自己執行義務との関係等を調査し、考察した。現在の有力説は、債務者が委託された者による損害発生リスクを引き受けたか否かの契約解釈によるというものであるが、より判断容易なメルクマールが見いだせないかを検討している。結果として、請負的な結果債務と、委任的な手段債務に分けて、後者に関しては自己執行義務が課されるが、それが解除された場合には、責任も免除される構成を検討している。23年度の検討状況は、以下のとおりである。第一に実例の調査分析である。当初射程にいれていたのは、証券投資信託およびカストディ業務であったが、これにマスタートラスト、不動産流動化、ファンドオブファンズを追加した。追加した三類型のうち、マスタートラストおよび不動産流動化について、実例を調査し、法的関係を分析した。しかし、ファンドオブファンズについては充分な資料を集められなかった。第二にカストディ業務に係る詳細分析・調査である。9月に海外カストディ業務についての実態把握のため、フランスおよびルクセンブルグに赴いた。ルクセンブルグでは日系信託銀行の現地法人、世界的にカストディ業務を展開しているグローバルカストディ企業、および欧州の有力証券決済機関を訪問し、業務のフロー、問題状況についてヒアリングし、意見交換を行った。第三に理論面の調査研究である。信託法における責任分担の議論、事務の委託と複数受託者の効果の相違、手段債務と結果債務の分別の実益、有償委任と無償委任の区別の実益等について調査した。また、本研究の一環として、証券投資信託で発生した損失負担について、委託会社と受託者の間で争われた訴訟(東京地判平成21・6・29金判1324・18)を題材に、事業者間で役割分担がある場合の責任負担の原則的な考え方を法務雑誌(銀行法務21第738号)に発表した。現代では、金融商品において複数の事業者が協働して役務提供することが当初から予定されている場合が多い。本研究の目的は、そうした場合に一事業者の行為から損害が発生したときの各当事者の損失負担について、類型を分類した上で、各類型に応じた責任体系を考察するものである。例えば、事業者Aと事業者Bが協働する金融商品をCが購入した場合に、Bの行為が原因で損害が発生したときに、CはAに対して損害賠償できるか否か、AとBの損失負担割合をどう考えるか等である。金融商品の仕組みは種々ありうるが、本研究では信託をベースにした。そして協働する仕組みを事業者(A、B)が直接Cと向き合うもの(ヨコ型)と、CはAと向き合い、AがさらにBに役務を委託するもの(タテ型)に分けて検討した。ヨコ型はさらに、投資信託や投資顧問付特定金銭信託のような受託者の他に指図者がいる指図者型と、協働する事業者が皆受託者になる複数受託者型に分類できる。

これらにおいては、事業者間の損失負担割合や対外的取引の責任の問題が主要テーマとなるが、それらを分析し、論文として発表した(「職務分担型の信託における責任」(富大経済論集58巻1号23頁以下)。タテ型については、受託者が受任者に信託事務処理を委託する形になるが、受任者の事務処理によって損失が発生した場合の受託者の責任、および受任者が受益者に対して直接責任を負うか否かが問題になる。信託法において受託者は受任者の選任・監督においてのみ責任を負うとされているが、この根拠を改めて考察し、受託者には自己執行義務および善管注意義務が課されており、その手段債務としての性格からくるものだと分析した。検討結果は近々論文として発表する予定である。実例については、ファンドオブファンズの調査が遅れている。全体としても、諸要素(事業者間の支配関係、購入者の関与など)の整理が遅れている。24年度が最終年度であるため、記入しない。実例調査で遅れている部分をリカバーする。また、最近AIJ投資顧問の運用失敗が大きく報道され、これを機にスキーム全体の責任負担の議論も出ているようである。この事件についても実情・問題点を調査したい。種々の実例をベースにマトリクスを作成し、そこから損失負担を導き出す諸要素のうち、何を抽出し、何を捨象するかを分析したい。24年度は最後の1年になるので、今までの調査・研究をベースにして一つの試論をまとめて、発表したい。
スフィンゴ糖脂質により増強される細胞増殖と接着シグナルの収斂初期過程の分子機構

癌細胞では特徴的な糖脂質糖鎖の変異が認められ、これらの癌関連糖鎖を標的とした分子標的治療法の開発が進行している。本研究では、メラノーマで発現増強する酸性スフィンゴ糖脂質GD3による癌性形質増強の機構を解析した。その結果、GD3発現により、増殖因子受容体からのシグナルが増強すると共に、接着分子インテグリンが細胞膜脂質ラフトに集積し、接着シグナルも増強することが分かった。これらのシグナル収斂により癌性形質が亢進すると推察された。現在までに酸性スフィンゴ糖脂質(ガングリオシド)であるGD3がヒトメラノーマ細胞の癌性形質に関与することを分子レベルで明らかにしてきた。その結果、細胞膜上のGD3の発現により、増殖因子受容体とインテグリンからのシグナルが細胞膜近傍で収斂し、より効果的に細胞内シグナル伝達経路が活性化されることが示唆され、細胞増殖や浸潤性が亢進すると推察された。具体的には、ヒトメラノーマにおけるGD3による癌性形質誘導の機構を明らかにする為に、GD3非発現メラノーマ細胞SK-MEL-28-N1にGD3合成酵素遺伝子を導入してGD3発現細胞を樹立し、解析を行い、現在まで次の点を明らかにしてきた。1)GD3の高発現により細胞の増殖および浸潤能の亢進が認められ、FCS刺激により、MAPK、Akt、FAK、pl30Cas及びpaxillinのリン酸化が増強した。2)GD3発現細胞では、p130Cas及びpaxillinは細胞の浸潤能に、p130Casは増殖能に関与していた。そこで今年度は、細胞の接着刺激に対するGD3の関与を検討し、以下の結果が得られた。1)ヒトメラノーマでは、GD3発現によりコラーゲンIなどの細胞外マトリックスに対する細胞接着性が増大した。2)インテグリンをノックダウンすることにより、インテグリンを介した接着刺激によってGD3発現細胞の増殖能や浸潤性が亢進することを示した。3)GD3発現細胞では、コラーゲンIに対する接着刺激により、p130Cas及びpaxillinのチロシンリン酸化が増強し、これらのアダプター分子が顕著に活性化された。私達は酸性スフィンゴ糖脂質のGD3がヒトメラノーマ細胞の癌性形質に関与することを明らかにしてきた。その結果、細胞膜上のGD3の発現により増殖因子受容体とインテグリンからのシグナルが細胞膜近傍で収斂し、より効果的に細胞内シグナル伝達経路が活性化され、細胞増殖や浸潤性が亢進すると推察された。今年度は、I型コラーゲン(CL-I)とインテグリンを介した接着刺激におけるGD3の役割を明らかにする為に、GD3非発現ヒトメラノーマ細胞株SK-MEL-28-N1にGD3を発現させたN1-GD3(+)細胞およびコントロール細胞(N1-GD3(-))を用いて研究を進め、次の結果を得た。1)GD3(+)細胞及びGD3(-)細胞のインテグリンβ1の細胞膜脂質ラフトへの局在を検討した結果、GD3(+)細胞ではCL-Iによる刺激がない時点(0分)でもインテグリンの著明な脂質ラフトへの局在が認められた。刺激後15分でラフト局在はより顕著になった。GD3(-)細胞では、刺激後0分ではインテグリンのラフト局在は殆ど検出されず、刺激後も局在は少量であった。3)インテグリンからのシグナルをAktに伝達することが報告されているintegrin-linked kinase(ILK)についてAktの活性化への影響を検討した。ILKのノックダウンにより、GD3(+)細胞ではAktのSer473とThr308のリン酸化は明らかに低下した。GD3(-)細胞ではリン酸化の低下は僅かであった。4)CL-Iによる接着刺激のみではErk1/2は殆どリン酸化されなかった。しかし、FCS刺激が残存すれば、GD3(+)細胞ではCL-Iによる接着刺激によってErk1/2は顕著にリン酸化された。私達は酸性スフィンゴ糖脂質のGD3がヒトメラノーマ細胞の癌性形質に関与することを分子レベルで明らかにしてきた。その結果、GD3の発現により増殖因子受容体とインテグリンからのシグナルが細胞膜近傍で収斂し、より効果的に細胞内シグナル伝達経路が活性化されると推察された。今年度は、I型コラーゲン(CL-I)とインテグリンを介した接着刺激および細胞増殖因子受容体であるc-Met(HGF受容体)を介した刺激におけるGD3の役割を明らかにする為に、GD3非発現ヒトメラノーマ細胞株SK-MEL-28-N1にGD3を発現させたN1-GD3(+)細胞およびコントロール細胞(N1-GD3(-))を用いて研究を進め、次の結果を得た。

1、GD3(+)細胞はGD3(-)細胞よりもCL-Iの接着刺激によるAktのリン酸化が増強した。しかし、Erk1/2についてはリン酸化されるが、GD3発現の有無で差異は認められなかった。2、c-Metは種々の癌で過剰発現し、メラノーマ細胞においても高頻度に発現することが報告されている。そこで、GD3(+)細胞及びGD3(-)細胞のc-Metの発現を検討した結果、GD3(+)細胞で発現が増強している傾向が認められた。3、GD3(-)細胞株の中でc-Metの発現がGD3(+)細胞と同等のものを選択し、HGF刺激によるc-Metのリン酸化を比較検討した結果、GD3の発現の有無に関係なく、リン酸化された。しかし、リン酸化の経時的パターンが異なり、GD3(+)細胞では刺激後515分で著明なピークが認められるがGD3(-)細胞では認められなかった。今後、HGF刺激による細胞の形態変化と癌性形質の増強、およびAkt, FAK, paxillinなどのシグナル分子のリン酸化について検討し、GD3(+)細胞におけるc-Metの関与を明確にする。
計算機相互結合網のためのグラフ演算の体系化とその故障診断への応用に関する研究

De Bruijn族のグラフ及びハイパーキューブを中心としてフィードバック頂点集合、分解、本型埋め込み、Cayleyグラフ表現、数え上げ、適応型故障診断等について研究を行った。以下、いくつかの項目について結果の説明をする。1.フィードバック頂点集合については、trivalent Cayleyグラフ及びキューブ連結サイクルにおいて一般的な下界に等しい大きさのフィードバック頂点集合が存在することを示し、その構成法を与えた。DeBruijnグラフにおいては、一般的な下界値に一致する最小フィードバック頂点集合が存在しない場合があることを証明し、その他のばあいにはオーダー150まで実際に下界に一致する最小フィードバック頂点集合を構成した。下界値に一致しない場合があることを示したことは今後の展開がどのようになるか興味ある問題を提起している。2.Cayleyグラフ表現については、Kautzグラフのgroup action graph表現とdihedral butterflyのCayleyグラフ表現を与えた。Kautzグラフのgroup actiongraph表現は未解決問題としてあげられていたものであり、それを解決したことの意義は大きい。3.ハイパーキューブの変形族のグラフの対称性について調べ、いくつかの変形族のグラフが頂点可移ではないことを示した。この性質はハイパーキューブの変形族のグラフを評価する時の基準の一つになるものであり、新たな変形族を考える時の要因となる。積の研究に関しては、群のwreath積による群のCayleyグラフについて研究を行った。KautzグラフのCayley coset graph表現の具体的な構成法は未解決問題として知られていたが、群のwreath積とデカルト積を組み合わせた群のCayley coset graphとして表現出来ることを示し、上記問題を解決した。ここで使用した方法はより広い範囲のグラフに対しても適用可能であり、検討したい。de Brujinグラフ、Kautzグラフ等の文字列のシフトにより定義されるグラフの族を体系的に定義する方法を提案し、新しい問題の領域を具現化した。このクラスのグラフは既存のグラフをいくつも含み、かつ新しいグラフを定義可能であるので計算機相互結合網のためのトポロジとして有望である。一般化Kautzダイグラフの短いサイクルの数え上げ公式を求めた。この結果により、一般化de Brujinダイグラフ、一般化Kautzダイグラフの短いサイクルの数え上げの一連の公式を当研究室で求めることに成功した。故障診断に関しては、ハイパーキューブ族のネットワークに関する適応型故障診断を行った。ハイパーキューブの変形族としては、twisted cube、crossed cube、Mobius cube、enhanced cube等が知られており、ハイパーキューブに対して適用可能な適応型診断アルゴリズムと同程度に効率的なアルゴリズムを検査数最小のもの及び定数ラウンドのものの形で提案した。彩色に関しては、関数に基づく集合分割とグラフの辺彩色の関係からde Bruijn族のグラフの辺彩色数の上限を改善し、この結果を拡張してハイパーグラフの辺彩色数の上限について調べた。本年の主な研究実績は、グラフのフィードバック頂点集合、本型埋め込み及びde Bruijnグラフ上のマルチソースブロードキャストに関するものである。1.グラフのフィードバック頂点集合に関しては、cube-connected cycles及びtrivalent Cayleyグラフの最小フィードバック頂点集合を求め、2進一般化de Bruijnグラフについては、下界と一致しない場合の存在及び位数が150までの最小フィードバック頂点集合を与えた。2.trivalent Cayleyグラフの本型埋め込みについては5ページに埋め込み可能であることを示した。また、trivalent Cayleyグラフの結果と関連してcube-connected cyclesの本型埋め込みのページ数に関する既知の結果を大幅に改善した。3.deBruijnグラフ上のマルチソースブロードキャストに関しては、マルチソースブロードキャストというモデルを提案し、de Bruijnグラフ上でcycle-rooted treeを用いたブロードキャストスキームを構築し、効率について解析結果を与えた。上記の結果に加えて、現在検討が進み、来年度につながる成果として、故障診断のLSIのテストへの応用とCayleyグラフの方法を使ったButterflyの一般化があり、共に工学的な応用を検討している。本年度の研究成果は以下の六つに分類される。1.グラフのフィードバック頂点集合、2.グラフのページナンバー、3.グラフのbipancyclicity、4.グラフの頂点可移性、5.cycle-rooted treeを用いた情報散布、6.分割と弧彩色各々について説明する。1.グラフのフィードバック頂点集合Trivalent

Cayleyグラフの最小フィードバック頂点集合の構成法を与え、その大きさが一般的なグラフにおける下界の値に等しいことを示した。2進一般化de Bruijnグラフにおいては一般的な下界とは一致しない例が存在することを示し、その他の場合については下界と一致することを示した(位数が3で割れる場合については位数が150まで)。2進一般化Kautzグラフにおいては一般的な下界に等しい大きさの最小フィードバック頂点集合を構成して示した。2.グラフのページナンバーtrivalentCayleyグラフの本型埋め込みを行う際の最小のページ数を決定し、埋め込み法を与えた。4.グラフの頂点可移性ハイパーキューブ族のいくつかのグラフについて頂点可移ではないことを示した。3.6.については省略。
線維芽細胞の融合によるTCR/CD3,lck遺伝子の発現抑制

一般に、由来組織の異なる細胞同士を融合すると分化形質の発現が抑制されることから、分化経路の決定に「正」の調節機構と同様、「負」の調節機構が重要な働きをなすと考えられるが、分子機構およびそれらの階層的支配の詳細についてはよく分かっていない。平成7年度は、これらのT細胞関連遺伝子の発現制御に関与する転写因子遺伝子の発現について検討を加えた。その結果、T細胞リンパ腫に線維芽細胞を融合した雑種細胞では、Sp-1,E12,Ets-2,CREBのようにubiquitousに発現している転写因子、あるいはPEBP2αB,Ets-1のように両親細胞で発現している転写因子の遺伝子の発現は抑制されないのに対し、リンパ球特異的転写因子遺伝子LEF-1,TCF-1,GATA-3,Ikaros/LyF-1,Elf-1およびc-myb,fli-1がん遺伝子の発現は著しく抑制されていることを見い出した。従って、線維芽細胞の融合によりT細胞リンパ腫のTCR/CD3遺伝子、lckがん遺伝子の発現が抑制される理由の一つとしてこれらのリンパ球特異的転写因子遺伝子の発現が抑制されることによるものと推測された(論文投稿中)。非リンパ系細胞におけるリンパ球特異的遺伝子発現の抑制機構を知る目的で、T細胞リンパ腫に線維芽細胞あるいはB細胞リンパ腫を融合した雑種細胞を作製した。次に、これらの雑種細胞において、TCR/CD3遺伝子群およびT細胞のシグナル伝達に関わるlckがん遺伝子の発現とそれらのT細胞特異的遺伝子の発現に関わる転写調節因子の遺伝子の発現がどうなるかを検索した。その結果、T細胞リンパ腫に線維芽細胞を融合した雑種細胞ではTCR α,TCR β,CD3 δ,lck遺伝子の発現はそれらの遺伝子の保持にもかかわらず抑制されたが、CD3 ε遺伝子の発現は抑制されなかった。一方、T細胞リンパ腫にB細胞リンパ腫を融合した雑種細胞では、TCR α,TCR β遺伝子の発現はそれらの遺伝子の保持にもかかわらず抑制されたが、TCR α,CD3 δ,CD3 ε,lck遺伝子の発現は抑制されなかった。また、前者の雑種細胞では、T細胞特異的遺伝子発現に関与する転写調節因子遺伝子のうちLEF-1,GATA-3遺伝子の発現は抑制されたが、Ets-1,PEBP2αA遺伝子の発現は抑制されなかった。後者の雑種細胞では、GATA-3遺伝子の発現は抑制されたが、LEF-1,Ets-1,PEBP2αA遺伝子の発現は抑制されず、細胞融合によるT細胞遺伝子発現の抑制は融合する細胞系列によって異なっていた。また、これらの雑種細胞におけるリンパ球特異的遺伝子発現の抑制はその遺伝子の制御に関与する転写調節因子の遺伝子発現の抑制がその一つの機構となっていることが推測された。上記結果は2つの英文論文として投稿し、そのうち1つはCytogenet.Cell Genet.にin pressとなっている。一般に、由来組織の異なる細胞同士を融合すると分化形質の発現が抑制されることから、分化経路の決定に「正」の調節機構と同様、「負」の調節機構が重要な働きをなすと考えられるが、その分子機構およびそれらの階層的支配の詳細についてはよく分かっていない。我々は平成6年度、(1)マウスT細胞リンパ腫に線維芽細胞を融合すると、TCRα,TCRβ,CD3δ遺伝子、lckがん遺伝子の発現が遺伝子の存在にもかかわらず抑制されること、(2)一方、T細胞リンパ腫にB細胞リンパ腫を融合した場合には、TCRβ遺伝子の発現は抑制されるが、TCRα、CD3δ遺伝子、lckがん遺伝子の発現は抑制されないことを見い出し、2篇の英文論文として既に発表した(研究業績参照)。その結果、T細胞リンパ腫に線維芽細胞を融合した雑種細胞では、Sp-1やPEBP2αAのようにubiquitousに発現している転写因子遺伝子の発現は抑制されないのに対し、リンパ球特異的転写因子遺伝子LEF-1,TCF-1,CATA-3,Ikaros/LyF-1および転写因子遺伝子でもあるc-myb,c-ets-1,fli-1がん遺伝子の発現は著しく抑制されていることを見い出した。

従って、線維芽細胞の融合によりT細胞リンパ腫のTCR/CD3遺伝子、lckがん遺伝子の発現が抑制される理由の一つとしてこれらのリンパ球特異的転写因子遺伝子の発現が抑制されることによるものと推測された(論文投稿準備中)。この線維芽細胞に存在すると推定されるリンパ球特異的転写因子遺伝子の発現を抑制する因子の遺伝子の同定の試みについては当初の計画より遅れてしまったが、T細胞リンパ腫にリンパ球特異的転写因子遺伝子のプロモーターをtoxin遺伝子につないだ組み換え遺伝子と線維芽細胞のcDNAライブラリーを導入する系で、toxin内で生存してくる細胞を選択し、リンパ球特異的転写因子遺伝子発現に抑制的に働く線維芽細胞由来のcDNAをクローニングする方法を試みたいと考えている。
急性冠症候群における心臓エネルギー代謝に関する研究

虚血再灌流傷害急性期の糖利用促進の中心的因子の一つであるSGLTに関して、慢性持続的高血糖・高インスリン血症モデルを用いて、その活性化の病態生理学的意義について検討を行った。高脂肪食12週間投与(HFD)マウスを作成し、Langendorff虚血再灌流実験を施行したところ、通常食マウスに比べ高脂肪食マウスで虚血再灌流後の心機能が有意に低下した。次に非特異的SGLT阻害薬であるフロリジンを虚血再灌流前後に投与し心臓SGLT1の機能を検討した。通常食マウスでもフロリジン投与によって虚血再灌流後の心機能が低下したが、高脂肪食マウスではフロリジン投与で心機能はより顕著に低下した。インスリン依存性糖輸送体であるGLUT4の発現がHFDマウス心で低下している一方で、心臓SGLT1は虚血耐性を示し、代償的に虚血心にとって重要なエネルギー基質である糖を心臓内へ取り込んでいる可能性が示唆された。インスリン抵抗性は重症心不全の主病態の一つであると同時に、肥満の主病態でもある。近年、不全心筋から大量に分泌されるナトリウム利尿ペプチド(NP)の脂肪細胞を介した、エネルギー代謝制御が注目されている。実際我々は昨年度、ANPが低温感受性に細胞内温度を上昇させることを報告した。本年度はこれをin vivoに応用し、HFDマウスに持続的にANPを投与し、脂肪細胞を中心に検討を行ったところ、白色脂肪の褐色化所見が認められ、全身のインスリン抵抗性が改善されることがわかった。上述の基礎実験結果を念頭に、自施設の心臓カテーテルdatabaseを解析したところ、急性冠症候群虚血発作急性期にのみ、BNPがインスリン抵抗性を改善し、糖利用を促進している可能性が示唆された。HFDモデルマウスを用いて、慢性持続的高血糖によるインスリン抵抗性状態の心臓において、GLUT4に代わって、SGLT1がエネルギー代謝制御に重要な働きがあることを示しつつある。一方でSGLT2は、少なくとも正常並びに糖尿病状態の心臓には発現していないことを、HFDマウスLangendorff摘出灌流心で確認した。加えて、近年、複数の大規模臨床試験において有効性が確立されたSGLT2阻害薬の直接的な心臓への作用に関してもすでに心機能含め解析を進めている。また、インスリン抵抗状態において、NPが脂肪細胞を介して、インスリン抵抗性を改善し、心臓の糖利用を促進している可能性を、基礎と臨床の両面から明らかにしつつある。さらに、昨年度in vitroで証明したNPの保温効果に関しても、マウス実験ならびに心臓カテーテルdatabaseを用いた臨床研究から明らかになりつつある。以上より、当初の申請書に記載されている平成30年度研究の計画はほぼ順調に進んでいると考えている。前年度に引き続き、急性冠症候群(ACS)急性期病態におけるエネルギー代謝制御機構の詳細を、NPに焦点を当てて、明らかにしていく。具体的には、HFDマウスにおいて、NPが心組織のインスリン抵抗性を改善し、糖代謝を促進するのか、これまで心臓SGLT1機能解析で用いた手法を応用し、検討する。また、NPの保温効果に関しても、in vivoで検討する。マウスの寒冷刺激試験を行い、NPの保温効果について通常食モデルとHFDモデルの体温推移を測定することで比較検討する。これをさらに臨床の心臓カテーテルdatabaseでも検討する。血中BNPと体温の関係を、心機能を考慮しつつ、共分散構造分析を用いて検討し、実際ヒトにおいても、心機能低下が組織低灌流により体温を下げる一方で、炎症反応(CRPなど)と独立して、BNPが直接的に保温効果を発揮しうるのかを明らかにする。虚血性心疾患の特に急性期において、心筋の主要なエネルギー基質となる糖の取り込み・利用促進は、心筋が虚血耐性を獲得するうえで重要なプロセスである。虚血急性期におけるグルコース-インスリン-カリウム(GIK)療法は理論上、短期的糖代謝活性化を利用した理想的な<metabolic therapy>であるにもかかわらず、その有効性は確立されていない。その一因として、我々は、自施設の心臓カテーテルdatabaseを解析し、ACS虚血発作極期にインスリン抵抗性(IR)が増大することを証明した。一方でACS発作時の血糖値上昇と反比例して血清K値が一過性に低下することもわかり、虚血急性期にGIK療法の心保護効果に代わり、IRを凌駕して内因性glucose-K連関を活性化する糖代謝促進因子の存在が示唆された。様々な心血管疾患の病態に関わる各種神経体液性因子とIRや心機能などとの相関について検討する際には、解析に組み込まれる独立変数に複数の交絡因子が存在するため、通常の単・多変量解析のみでは限界があり、本研究では共分散構造解析を用いた。同解析法を用いて、虚血性心疾患において、心臓エネルギー代謝の下流に位置する尿酸が心機能と直接的に互いに密接に関わっていることも示した。IRは重症心不全の主病態の一つであると同時に、肥満の主病態でもある。最近、ナトリウム利尿ペプチド(NP)が、脂肪分解や白色脂肪細胞の褐色化を介して、IR改善や熱産生作用を発揮する可能性が報告されている。我々は温度感受性蛍光probeを褐色脂肪細胞へ取り込ませ、蛍光顕微鏡で細胞内温度を解析する実験系を確立し、実際ANPが低温感受性に細胞内温度を上昇させることを示した。組織循環不全を伴う重症心不全の病態において、不全心筋より大量に分泌さるNPが、心臓周囲を含む脂肪組織を介して組織保温効果を発揮している可能性が示唆された。当科

独自で構築を進めている心臓カテーテルdatabaseは既に4000症例強の詳細なデータが登録されている。これを用い、ベイズ推定を基盤にpath図を作成し、共分散構造解析を行ったところ、通常の単・多変量解析では複数の交絡因子の影響で見えてこなかった、虚血性心疾患の病態に関わる各種因子の関係性が明らかとなり、論文化することができた。臨床data解析を進めていく中で、虚血性心疾患を中心とした重症心不全におけるエネルギー代謝制御に実はナトリウム利尿ペプチド(NP)が深く関わっていることもわかった。実際、NPの脂肪細胞における作用として、温度感受性蛍光probeを褐色脂肪細胞へ取り込ませ、蛍光顕微鏡で細胞内温度を解析する実験系を確立し、低温環境下においてより顕著に細胞内温度を上昇させることを示した。また、SGLTに関しては、複数の大規模臨床試験において有効性が確立されたSGLT2は、少なくとも正常の心臓には発現していないことを、ヒト剖検心並びにマウスLangendorff摘出灌流心で確認した。我々はすでに、高脂肪食12週間投与(HFD)マウスを作成し、現在、SGLT1に焦点を当て、その心臓における発現レベルや病態生理学的意義について、解析を進めている。以上より、当初の申請書に記載されている平成29年度研究の計画はほぼ順調に進んでいると考えている。虚血再灌流傷害急性期の糖利用促進の中心的因子の一つであるSGLTに関して、慢性持続的高血糖・高インスリン血症モデルを用いて、その活性化の病態生理学的意義について検討を行った。高脂肪食12週間投与(HFD)マウスを作成し、Langendorff虚血再灌流実験を施行したところ、通常食マウスに比べ高脂肪食マウスで虚血再灌流後の心機能が有意に低下した。次に非特異的SGLT阻害薬であるフロリジンを虚血再灌流前後に投与し心臓SGLT1の機能を検討した。通常食マウスでもフロリジン投与によって虚血再灌流後の心機能が低下したが、高脂肪食マウスではフロリジン投与で心機能はより顕著に低下した。インスリン依存性糖輸送体であるGLUT4の発現がHFDマウス心で低下している一方で、心臓SGLT1は虚血耐性を示し、代償的に虚血心にとって重要なエネルギー基質である糖を心臓内へ取り込んでいる可能性が示唆された。インスリン抵抗性は重症心不全の主病態の一つであると同時に、肥満の主病態でもある。近年、不全心筋から大量に分泌されるナトリウム利尿ペプチド(NP)の脂肪細胞を介した、エネルギー代謝制御が注目されている。実際我々は昨年度、ANPが低温感受性に細胞内温度を上昇させることを報告した。本年度はこれをin vivoに応用し、HFDマウスに持続的にANPを投与し、脂肪細胞を中心に検討を行ったところ、白色脂肪の褐色化所見が認められ、全身のインスリン抵抗性が改善されることがわかった。上述の基礎実験結果を念頭に、自施設の心臓カテーテルdatabaseを解析したところ、急性冠症候群虚血発作急性期にのみ、BNPがインスリン抵抗性を改善し、糖利用を促進している可能性が示唆された。
新素材繊維補強コンクリ-トにおける靭性評価法に関する基礎研究

繊維補強セメント系複合材料の靭性に寄与する主要因である繊維の付着特性を繊維ーマトリックス界面領域の破壊靭性と剥離界面の摩擦応力により評価し、これらの特性値と界面領域の微視的構造との関係について検討した。本研究により得られた主な結果は以下のとおりである。1.単一繊維の引き抜き試験を界面切欠きを導入したコンプライアンス法に基づいて行うことにより、界面領域の破壊靭性を実験的に求めることが可能であった。シリカフュ-ムの混入や水セメント比の低減により界面領域の組織は緻密化されるが、シリカフュ-ムの混入によりもたらされる緻密な界面領域においては破壊靭性は低下する。3.シリカフュ-ム無混入の場合、砂粒子の存在により界面領域の破壊靭性は増大する。しかし、シリカフュ-ムが混入されていると、砂粒子はひびわれの進展を効果的に抑制するようには作用しないようであり、これは砂粒子の界面領域の組織の変化のためと考えられる。4.蛍光顕微鏡を用いることにより、単一繊維の引き抜き試験における付着破壊の進行過程が明かとなった。5.繊維の付着破壊は繊維ーマトリックス実界面にて発生するとは限らず、またその破壊様式も界面領域における2相間の単純なせん断破壊ではない。6.微小硬度測定やBEI解析により界面領域の微視的構造の変化は明かとなるが、これと付着破壊進展のメカニズムの関連についてはさらに検討を要する。7.単一繊維の引き抜き試験結果を破壊靭性と摩擦応力を用いてモデル化して複合則によりマトリックスの引張軟化曲線と重ね合わせることにより、繊維補強コンクリ-トの引張軟化曲線を推定することが可能である。繊維補強コンクリ-トの強度および靭性を支配する要因の一つである繊維ーマトリックス間の付着特性とその界面領域の組織と形成過程に着目して、一連の実験を行った。得られた結果は以下のとおりである。1.繊維の付着特性は繊維ーマトリックス界面領域の破壊靭性と付着破壊面に作用する摩擦応力の2つのパラメ-タ-により表わされる。マトリックスの配合を変化させることにより、緻密な界面領域を形成させることができても、必ずしもこれは破壊靭性の増大を意味するものではない。2.界面領域の破壊靭性が小さい場合においても、強い摩擦力が作用するならば、繊維の荷重負担は保持され、引抜きエネルギ-は増大する。3.界面の付着破壊の進行は、界面領域全体の破壊をもともないながら進行するようであり、骨材の混入はこの進行に対して重大な影響を及ぼす。4.集束タイプの繊維を用いた場合、界面領域の組織は単体タイプの繊維の場合とは異なるようである。この場合、一部の繊維に関しては、集束剤が界面領域のセメントの水和反応過程に影響を及ぼすことが考えられる。5.繊維の引抜き試験から得られる引抜き荷重ー変位曲線をマトリックスの引張軟化曲線に重ね合わせることにより、比較的簡便に繊維補強セメントの変形挙動を有限要素解析により推定することは可能であった。以上の結果を得る過程において、マトリックスの配合の変化によって、破壊靭性を増大させる場合、摩擦力を増大させる場合およびその両者を増大させる場合のあることが明らかとなった。したがって、高強度・高靭性の繊維補強コンクリ-トを得るためには、マトリックスの配合をより詳細に検討し、この両者を十分に増大させる効果的な方法を見つけることが重要であり、これを今後の一課題として行うこととした。昨年度までの結果より、マトリックスの配合を変化させることにより繊維-マトリックス界面領域の組織を緻密にすることが可能であるが、これは必ずしも界面領域の破壊靭性を増大させるとは限らないことが明かとなった。そして、繊維補強コンクリ-トの靭性の増大を繊維の付着・引き抜き特性の変化から検討する場合、改善因子としては、破壊靭性、剥離界面の摩擦応力およびその両者の3つが挙げられ、それを界面領域の破壊の進行と関連づける必要性が示唆された。

そこで、今年度は界面ひびわれの進展のメカニズムを明かにするために、蛍光顕微鏡を用いて種々のマトリックスの配合における界面領域のひびわれの進展状況の観察を行った。得られた主な結果は以下のとおりである。1.蛍光顕微鏡を用いると付着破壊の進展状況が明確に観察される。その結果によると、付着破壊は実界面における繊維-マトリックス間の単純なせん断破壊ではない。2.付着破壊は繊維の周辺におけるbulkセメントマトリックスまでを含んだ比較的広範囲の破壊をともなう。3.付着破壊にともなう界面ひびわれは単純な繊維の引き抜き試験においても、実界面から離れた領域を進展する場合が多数認められる。以上のような複雑な現象は既往の理論的な研究や微小硬度測定やBEI解析により推定される界面領域の微視的構造からは推定できないことであり、このような現象が発生するメカニズムについてはさらに検討が必要である。また、本年度の研究目的の一つであった繊維補強コンクリ-トの引張軟化曲線の推定に関しては、単一繊維の引き抜き試験により得られた荷重-変位曲線を界面領域の破壊靭性と剥離界面の摩擦応力の2つの材料パラメ-タによりモデル化して複合則を適用することにより簡便に推定することが可能であった。
魚類ヒレ再生における再生器官サイズの全身性制御

本研究の目的は、魚類の尾ヒレ再生をモデルにして、再生器官のサイズ制御メカニズムを明らかにすることである。これまでの観察から、ヒレ再生中の体サイズの増加に合わせて再生終了時のヒレのサイズも増加することを明らかにしている。そこで、本研究では全身性シグナルが体サイズの変化を再生中の尾ヒレへ伝達しているという仮説を立て、検証を行っている。本年度は再生器官のサイズ制御に関わっている可能性のある全身性シグナル物質の探索を行った。まず、尾ヒレ再生中の個体へのホルモンの投与を行い再生成長への影響を調べたところ、成長ホルモン、インスリン様成長因子1(IGF-1)の投与によってヒレの成長速度が変化した。また、インスリン様成長因子1受容体(IGF1R)阻害剤の投与によって、濃度依存的に再生するヒレが短くなった。そこで、尾ヒレ切除/非切除の個体を用いて体サイズ変化を人為的に操作し、体サイズの変化量が小さい個体群と大きい個体群の成長ホルモンとIGF-1、およびその受容体の遺伝子発現状態の比較を、定量PCRを用いて行った。その結果、IGF1Rはヒレ再生時かつ体サイズ増加時特異的に遺伝子発現量が増加していることが明らかになった。また、免疫染色の結果から、体サイズ変化に相関して尾ヒレ内のIGF1R下流の活性化状態が高くなっていることが明らかになった。これらの結果から、尾ヒレ再生中の個体において、体サイズ変化時には尾ヒレ内のIGF1R下流のシグナル量が増加しており、尾ヒレに伝達されるIGFシグナルがサイズ制御に関与している可能性が考えられた。そして、現在は尾ヒレ特異的に受容体遺伝子発現を誘導可能な遺伝子組み換え個体を用いて、尾ヒレに伝達されるIGF-1シグナル量と尾ヒレのサイズの関係を調べている。本年度は薬剤処理や遺伝子発現解析によって候補とする全身性シグナル物質を絞り込むことができた。また、次年度に行う予定であった尾ヒレの遺伝子発現解析の一部を今年度に前倒しして行えている。一方、全身性シグナルのヒレサイズ制御への関与を検証するための遺伝子組み換え個体の作製については、遺伝子強制発現コンストラクトの構築が難航し、当初の予定よりも少し遅れているが、おおよそ当初の研究計画通りに進められている。これらのことから、研究はおおむね順調に進展していると判断した。遺伝子組み換え個体を用いて尾ヒレ特異的に野生型IGF1R遺伝子、優性変異型IGF-1遺伝子の発現誘導を行い、再生する尾ヒレサイズへの影響を調べる。尾ヒレでは鰭条の成長を制御する遺伝子発現量が、基部側からの距離に相関して変化しており(発現量の勾配を作っている)、その勾配によって鰭条の長さが決まると考えられている。そこで、尾ヒレのサイズ制御に関与する全身性シグナルと上述の遺伝子発現の関係を明らかにすることにより、尾ヒレサイズの全身性制御メカニズムを考察する。

尾ヒレでは鰭条の成長を制御する遺伝子発現量が、基部側からの距離に相関して変化しており(発現量の勾配を作っている)、その勾配によって鰭条の長さが決まると考えられている。そこで、尾ヒレのサイズ制御に関与する全身性シグナルと上述の遺伝子発現の関係を明らかにすることにより、尾ヒレサイズの全身性制御メカニズムを考察する。
超球面アルゴリズムによる化学反応経路自動探索計算法の開発

分子やクラスターの平衡構造(EQ)は、ポテンシャルエネルギー曲面(PES)上のエネルギー極小点に相当する。EQ同士(異性体同士)は、遷移状態を経由する反応経路で結ばれており、PES上の一次鞍点である遷移状態構造(TS)を探索することによって、化学反応を解析することができる。従って、EQとTSの自動探索法の開発は、分子構造と化学反応の理論解析・理論予測において非常に重要である。しかし、PESは、分子の構造変数と同数の次元を持つ多次元関数であり、PES全体をしらみつぶしに調べようとすると膨大な計算時間がかかってしまう。EQとTSを系統的に探すには、PES上の反応経路を、EQからTSへ、TSから別のEQへと辿り、次々と芋づる式に探索するのが、最も効率が良いと考えられる。しかし、EQからTSへと反応経路を辿ってPESを上る方法が存在しなかったため、EQとTSの系統的な自動探索には膨大な計算量が必要であった。本研究では、化学反応の量子原理を発見し、反応経路に沿ってPESを上ることのできる方法の開発に成功した。これにより、EQとTSの系統的な自動探索が有限の計算時間で行えるようになった。前年度は、単純な有機分子に対応する化学組成のPESへ応用してきたが、今年度は、金属原子の導入によるPESの形状の変化を調べるために、アルカリ金属原子や貴金属原子を含む有機金属化合物のPESへの応用を行った。その結果、金属原子の導入によって、様々な反応経路の活性化障壁が大きく減少し、PESの形状が大きく変化することが分かった。また、キラリティーを持つ最小のアミノ酸分子であるアラニン分子に応用し、D体からL体またはL体からD体への熱変換反応経路を4種類見出すことに成功した。化学反応は、量子化学計算に基づくポテンシャルエネルギー曲面上において反応経路を求めることによって、理解、解析、予則することができる。反応経路は、反応の遷移状態構造が分かれば容易に求めることができるため、遷移状態構造を探索する手法の開発が多くの理論化学者や応用数学者によって試みられてきた。しかし、多次元関数であるポテンシャル曲面上で遷移状態構造を見出すことは非常に難しく、効率的かつ十分信頼できる手法は存在しなかった。前年度に申請者は超球面アルゴリズムを提案し、この問題を解決する見通しを得た。今年度は引き続きその開発を続け、これまで五原子以上の系では全く不可能であった化学反応経路地図の作成を、様々な多原子系で実現し報告した。その中で、生命の起源として注目される極低温・超高真空の星間空間でのグリシン分子の生成に関して、新機構を見出した。また、超球面アルゴリズムによって得られる反応経路の情報を利用することで、振動分光の理論解析のための多次元ポテンシャル曲面を非常に効率的に構築できることが分かり、その応用のための手法開発を進め、方法の提案と応用例の報告を行った。また、キラリティーを持つ最小のアミノ酸であるアラニン分子に超球面アルゴリズムを適用したところ、四種類のD-L変換経路を見出した。これら四つは全て同様の機構に基づいており、不斉炭素から二組の置換基が外れながら結合し、その後回転してから元に戻ることによってD体がL体へと変換する。この新機構は様々なアミノ酸のD-L変換経路にも応用可能であると考えられ、超球面アルゴリズムを用いてさらに検討を行っている。
学習スタイルから検討した国際会計教育フレームワークの構築

本研究では、諸外国で会計を学ぶ大学生を対象に、学習スタイルと文化的影響の関連を調査した。研究の結果は、個人主義の国出身の学生が「行動して学ぶ」スタイルを好むのに対して、集団主義の国出身の学生は「観察して学ぶ」スタイルを好む傾向にあることが明らかとなった。本研究の結果より、IFACは、文化的要因が学生の学習スタイルに影響を与えることを考慮したうえで、会計教育の国際的統一を進めていくことを示唆した。本年度の研究の成果としては、当初より実施計画の中で示していた通り、(1)質問票調査の実施によるサンプルの収集、(2)関連する先行研究の整理、を主として実施した。(1)の研究過程では、Kolb &Kolb(2005)に基づき、学習スタイルと文化的差異の関連性を調べるための質問票を作成し、それらを研究協力を受け入れていただいた日本とオーストラリア両国の大学で、ビジネスを学ぶ学生を対象に実施した。サンプル収集は両国の学生とも分析に十分な分量を得ることができた。(2)の研究過程では、主として諸外国で展開されているテーマに関わる文献をレビューし、これまでの研究の範囲と限界点を明らかにし、本研究が新規性を示すことができる可能性をより明確にした。また、オーストラリアで類似する領域を研究している研究者をたずね、今日、学術的にどのような具体的問題点が国際的に議論されており、かつ、どのような未開拓な問題点が存在するかについてヒアリングも実施した。これらの研究成果は、来年度より継続する研究の目的を遂行する上で、とても重要な要素となる。現時点で明らかとなった修正点、例えば追加に実施する必要となった質問項目については、これまでの研究成果を反映させながら、来年度にもう一度、質問票調査を実施することとした。また、文献のレビューで本年度に集約した内容および質問票調査で得られたデータの単純集計と解釈は、本年度に開催された複数の学会において、中間的な成果として、学会報告を行った。本年度の研究成果は、本年度の研究実施計画にある通り1.オーストラリアでの質問票調査、2.イタリアでの質問票調査、3.ベルギーでのパイロット・テスト実施、および4.中間報告、などがあげられる。1.オーストラリアでは、追加的に質問票調査をオーストラリア国立大学およびキャンベラ大学で実施し、約500のサンプルを得ることができた。2.イタリアのパルマ大学においても質問票調査を実施し、約500のサンプルを得ることができた。3.他の国での同一質問票実施については、当初はアジア諸国での実施を考えていたが、ヨーロッパのベルギーでの実施を行った。本年度4月の中間報告に興味を抱いたベルギーのゲント大学の会計学教授と共に、同大学での調査票によるサンプル収集を実施した。4.中間報告は、上記3にも記載した通り、ヨーロッパ会計学会(EAA)で実施した。上記の研究成果の他に、各国から収集したデータをSPSSなどの統計ソフトを利用して分析を進めた。本年度の研究成果は、本年度の研究実績計画にある通り、1)これまで収集したデータの解析、2)各国のデータを用いた比較検討、3)最終的な研究成果の編纂である。1、研究成果をまとめ、下記の研究発表にある通り、査読付き論文3本として出版することができた。3、上記2で報告した内容は、現在、ベルギーの研究者と共に、論文として国際ジャーナルへの出版を進めているところである。本年度の研究成果は以上の通りであった。
後期スコットランド啓蒙にみる経済思想の変容と政策提言の展開の動態に関する実証研究

18世紀末から19世紀初頭にかけてスコットランドでは急速に工業化と都市化が進展した。それはまた都市における「貧困問題」を生み出す過程でもあった。こうして、18世紀後半に「スコットランド啓蒙」として開花したスコットランドの「知的活動」も対応を迫られることになった。本研究では、ジョン・シンクレアーとトマス・チャーマーズを取り上げ、彼らがどのようにこの問題と取り組んだかを吟味し、それを通じて彼らの歴史的意味を解明しようとした。シンクレアーは、国民の生活状態とその向上の手段を探求するために「事実」の「調査」と「分析」を重視する「統計学」を提唱した。こうした立場から彼は、The Statistical Account of Scotland, Vols. XX,1791-99.などの統計資料に基づき、「貧困問題」発生の究極的原因を次の点に帰着させた。工業化に伴う「小さな地域杜会」の解体、都市の拡大、そして都市での生活環境による住民の「慎慮」や「倹約心」の喪失にである。しかし彼が提言した方策は、「小さな地域杜会」の再建ではなく、教育、貯蓄銀行への預金、友愛組合への加入などを通じて都市生活における個人のマナーの改善や独立心の育成であった。当初大学に職を求めたチャーマーズは、やがて福音派の牧師として台頭すると共に経済学についてもスミスよりもマルサスを高く評価し、経済活動に課された「自然の制限」を研究の基礎に据えるべきだと考えた。貧困問題はこの制限から生まれてくるのであり、したがってその対策は、労働者たちが「慎慮と内部からの原理」を働かせ、人口を食糧生産の制限内に抑制するしかないと主張した。この立場と田舎の教区での福音派牧師としての経験に基づき、大都市グラースゴウで貧困問題を解決するために「実験」を行った。シンクレアーとチャーマーズは、立場こそ異にしたが、共に、新しい工業化社会・都市社会における主体形成の問題を追究した点に彼らの歴史的意義があった。スコットランド啓蒙の展開の特徴を--とくにその「経済改良」の現場付近の論者の提言に焦点を当てて概観してみると、以下のように大略整理できるであろう。すなわち、18世紀前半の各産業振興をめぐる諸問題を一定の利害から考察した初期(P.リンズィなど)、18世紀半ばから1870・80年代にかけてのスコットランド全土を概観しながら諸産業発展の展望を打ち出した中期(D.ロッホなど)、そして、1890年代以降の広い意味での広範な統計的手法による調査を基にした吟味を行った後期(J.シンクレア-など)という特徴づけが、これである。他方、経済思想および経済政策思想の面から見て本研究の観点から注目されるのは、初期の論者たちが個別の産業政策の視点を重視しつつ、その思考のなかに経済思想の「一般的諸原理」認識を培ってきたのに対し、中期の代表者の1人であるA.スミスの場合には、「文明社会」(「商業社会」)における経済発展のメカニズムを「一般的諸原理」として提示するとともに、政策思想としてはこの観点からの現実批判に重きをおいていた(その意味では彼の主張は極めて理念的と言えるし、またその適用にあたっては「経験的環境主義」(D.ウィンチ)と特徴づけられる思考でもってこれに限定を加えていた)ことである。スミスから1世代さがった後期のドュガルド・ステュアートにおいては、スミスの態度を基本的に堅持するという彼自身の「主観的」判断のもと、「一般的諸原理」とその「適用」との関係の問題に力点が大きく移動すると同時に、それに伴い、政策的論議への傾斜を強めて行き、政治学としての「経済学」を明確に打ち出した。