hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ナノ粒子およびウィスカー分散セラミックス複合材料の高圧合成

(1)初年度導入した加圧機能付ホットプレスを用いて、Al_2O_3をマトリックスとし、SiC粒子およびY_2O_3を複合させたセラミックス材料を作製した。焼成温度を変えることにより、相対密度、粒径および他の力学的パラメータを変化させた、Al_2O_3/SiC/YAGハイブリッド複合材料を作製した。(2)Y_2O_3を添加した系のX線解析結果より、この系でYAG(Yttrium aluminum garnet)が二次相として生成することが確かめられた。(3)Al_2O_3単体、Al_2O_3/SiC複合材料およびAl_2O_3/SiC/YAG複合材料のどの系においても、焼結温度の上昇にともない緻密化することがわかった。単体では1400°C以上でほぼ完全に緻密化したが、Al_2O_3/SiCおよびAl_2O_3/SiC/YAG系では、1400°Cから緻密化が始り1600°C以上で完全緻密化することがわかった。(4)SiC粒子の添加によりマトリックスの平均粒径が小さくなり、SiC添加は粒成長を抑制する効果があることがわかった。また、YAG相の生成によりさらにマトリックスの粒径が著しく低下した。(5)TEM観察結果より、これらの系においてはマトリックス中にSiC粒子が分散したナノ複合材料構造をとることが確かめられた。(6)SiCおよびY_2O_3添加より、マトリックスの平均粒径が減少し、さらに相対密度が上昇することにより、4点曲げ強度が増加した。YAG相の生成した系においては、き裂進展の際のディフレクション傾向の増加に件い、破壊靭性値も上昇した。このように、ナノ複合材料化およびハイブリッド複合材料化することにより、セラミックスの力学的特性を向上することが可能となった。1.スペ-スプレ-ンの実用化などの目的に高温用セラミックスの開発が期待されているが、最大の課題はその脆性克服にある。本研究では、高温特性を維持したままで常温および高温での靭性が優れるセラミックス材料の開発を目的に、セラミックス・マトリックス中に異種のセラミックスの繊維、粒子およびウィスカ-を分散およびコ-ディングさせた焼結複合材料を、ホットプレス法およびイオンプレ-ディング法を用いて作製する手法を確立する。併せて、そのようなセラミックスの微視的組織および機械的性質の評価法についても検討し、高靭性セラミックス基複合材料を製造する原理を構築することを目的した。2.最高加圧力10ton、最高温度約2200°Cの能力を持つホットプレス装置を試作した。雰囲気は純Arまたは純N2の導入が可能となるようにした。このホットプレス装置を用いて、アルミナおよびムライトをマトリックスとし、SiC繊維およびSiCウィスカ-を複合させたセラミックス材料を作製した。作製条件を変えることにより、マトリックスとの界面せん断力を変化させた。これらの試料を試験片に加工して、ビッカ-ス圧子押込み法および単繊維引張り法により、界面せん断力の評価を行ないアルミナ基複合材料では10MPa100MPaの値をとることがわかった。また、曲げ試験片に加工して、4点曲げ強度および破壊靭性値を測定し、これらの力学的パラメ-タの関係を求めた。その試験の際のAE(アコ-スティック・エミッション)を測定することにより、それらの破壊過程を明らかにした。(1)初年度導入した加圧機能付ホットプレスを用いて、アルミナおよびムライトをマトリックスとし、SiC繊維およびSiCウィスカ-を複合させたセラミックス材料を作製した。作製条件を変えることにより、マトリックスとの界面せん断力および他の力学的パラメ-タを変化させた。

(2)作製した材料を試験片に加工して、ビッカ-ス圧子押込み法および単繊維引張り法により、界面せん断力の評価を行なった。さらに、常温での曲げ試験を行い、抗折力、破壊靭性値を測定する。また、材料の微視的組織におけるナノ粒子およびウィスカ-の分散状態、ナノ粒子またはウィスカ-とマトリックスとの界面強度などを定量的に解析した。そしてこれらの試験値および組織情報と製造条件との関連を明確にした。(3)また作製した材料についてAE(アコ-スティック・エミッション)および超音波計測を行った。そして、その材料の破壊過程を解析し、破壊靭性値と破壊過程との関係を定量的に明らかにすることを試みた。1.初年度導入した加圧機能付ホットプレスを用いて、アルミナ、シリコンナイトライドおよびボロシリケイトガラスをマトリックスとし、SiC繊維およびSiCウィスカ-を複合させたセラミックス材料を作製した。作製条件を変えることにより、粒径、粒界強度およびマトリックスとの界面せん断力などの力学的パラメ-タを変化させることに成功した。2.また作製した材料についての破壊靭性試験における、AE(アコ-スティック・エミッション)および超音波計測を行った。破断の前段階における、主き裂先端付近の微視き裂の三次元発生位置、大きさ、割れモ-ドおよび発生時刻などの特性を定量評価するシステムを確立することにより、き裂進展機構を評価する手法を確立した。3.作製した材料を試験片に加工して、常温での曲げ試験を行い、抗折力、破壊靭性値を測定した。さらに、ビッカ-ス圧子押込み法および単繊維引張り法により、界面せん断力の評価を行ない、材料の微視的組織におけるマトリックスとの界面強度などを定量的に解析した。また、粒界強度と破壊靭性値に関する理論的考察を行いこれらの関係をシミュレ-トした。そしてこれらの試験値および組織情報と製造条件との関連を明確にし、これらセラミックス複合材料のき裂進展機構と靭性の関係を解明した。(1)初年度導入した加圧機能付ホットプレスを用いて、Al_2 O_3をマトリックスとし、SiC粒子およびY_2 O_3を複合させたセラミックス材料を作製した。焼成温度を変えることにより、相対密度、粒径および他の力学的パラメータを変化させた、Al_2 O_3/SiCナノ複合材料およびAl_2 O_3/SiC/YAGハイブリッド複合材料を作製した。(2)Y_2 O_3を添加した系のX線解析結果より、この系でYAG(Yttrium aluminum garnet)が二次相として生成することが確かめられた。(3)Al_2 O_3単体、Al_2 O_3/SiC複合材料およびAl_2O_3/SiC/YAG複合材料のどの系においても、焼結温度の上昇にともない緻密化することがわかった。単体では1400°C以上でほぼ完全に緻密化したが、Al_2 O_3/SiCおよびAL_2 O_3/SIC/YAG系では、1400°Cから緻密化が始り1600°C以上で完全緻密化することがわかった。(4)SiC粒子の添加によりマトリックス平均粒径が小さくなり、SiC添加は粒成長を抑制する効果があることがわかった。また、YAG相の生成によりさらにマトリックスの粒径が著しく低下した。(5)TEM観察結果より、これらの系においてはマトリックス中にSiC粒子が分散したナノ複合材料構造をとることが確かめられた。
ポリアミンの特異的役割を利用した制がん剤の開発に関する基礎的ならびに臨床的研究

有効な制がん剤としてのポリアミン合成阻害剤を開発するため, 2年目の本年度は以下の成果をあげた.1.ポリアミンの役割:高度好熱菌の分枝ポリアミンであるテトラキス(3ーアミノプロピル)アンモニウムは蛋白合成に強く影響し,核酸との相互作用が示唆された. (大島).腫瘍の血管造成(鈴木), Tーリンパ球の増殖(森沢),および活性型ビタミンD_3によるマクロファージの融合(須田)にそれぞれポリアミンが必須の役割を果すことが,ポリアミン合成阻害剤を利用して示された.2.酵素学的検討:オルニチン脱炭酸酵素(ODC)の調節蛋白質アンチザイムの普遍的存在とODC分解における役割をマウスの腎と脳で確かめ,またそのcDNAを作成して遺伝子レベルでの解析を可能とした(林).3.がんの病態とポリアミン:高感度で簡易なポリアミン分析法を開発し(永津,大沢),がん組織および担がん生体におけるポリアミンの質的,量的偏倚について,比較生化学的解析をふくめ,検討を進めた(永津,松崎,大橋,大沢).また,ヒト大腸前がん病変におけるODC活性の動態を調べた(高見).4.ポリアミン合成阻害剤とその抗腫瘍効果:新規阻害剤として,スペルミジン合成酵素阻害剤を系統的に検索し, 4ーメチルシクロヘキシラミンなどの有効阻害剤を開発,抗腫瘍効果の検討を開始した(鮫島).メチルチオアデノシン(MTA)ホスホリラーゼ阻害剤としてジフルオロMTAを開発し,これが本酵素活性の強い培養がん細胞の増殖を有効に抑制することをみとめた(井上).また,アデノシルメチオニン脱炭酸酵素,スペルミジン合成酵素,スペルミン合成酵素をいづれも阻害するメチルグリオキサルビス(シクロペンチルアミジノヒドラジン)を開発し,抗増殖効果を確かめた(中島).その他,併用療法と転移抑制効果の検討を進め(五十嵐,大沢),発がんプロモーターのODC誘導効果を解析した(藤木).有効な制がん剤としてのポリアミン合成阻害剤を開発するため, 2年目の本年度は以下の成果をあげた.1.ポリアミンの役割:高度好熱菌の分枝ポリアミンであるテトラキス(3ーアミノプロピル)アンモニウムは蛋白合成に強く影響し,核酸との相互作用が示唆された. (大島).腫瘍の血管造成(鈴木), Tーリンパ球の増殖(森沢),および活性型ビタミンD_3によるマクロファージの融合(須田)にそれぞれポリアミンが必須の役割を果すことが,ポリアミン合成阻害剤を利用して示された.2.酵素学的検討:オルニチン脱炭酸酵素(ODC)の調節蛋白質アンチザイムの普遍的存在とODC分解における役割をマウスの腎と脳で確かめ,またそのcDNAを作成して遺伝子レベルでの解析を可能とした(林).3.がんの病態とポリアミン:高感度で簡易なポリアミン分析法を開発し(永津,大沢),がん組織および担がん生体におけるポリアミンの質的,量的偏倚について,比較生化学的解析をふくめ,検討を進めた(永津,松崎,大橋,大沢).また,ヒト大腸前がん病変におけるODC活性の動態を調べた(高見).4.ポリアミン合成阻害剤とその抗腫瘍効果:新規阻害剤として,スペルミジン合成酵素阻害剤を系統的に検索し, 4ーメチルシクロヘキシラミンなどの有効阻害剤を開発,抗腫瘍効果の検討を開始した(鮫島).メチルチオアデノシン(MTA)ホスホリラーゼ阻害剤としてジフルオロMTAを開発し,これが本酵素活性の強い培養がん細胞の増殖を有効に抑制することをみとめた(井上).また,アデノシルメチオニン脱炭酸酵素,スペルミジン合成酵素,スペルミン合成酵素をいづれも阻害するメチルグリオキサルビス(シクロペンチルアミジノヒドラジン)を開発し,抗増殖効果を確かめた(中島).その他,併用療法と転移抑制効果の検討を進め(五十嵐,大沢),発がんプロモーターのODC誘導効果を解析した(藤木).
究極的な高次高分散回折格子の開発

Quasi-Bragg (QB)回折格子として機能する高アスペクト比のVolume binary (VB)回折格子を、シリコンのサイクルエッチング、酸化膜の形成・除去によって試作した。このシリコンのVB回折格子は可視光においても散乱が少ない極めて滑らかな光学面を持つ。30度傾けて切断したQB回折格子をプリズムおよび表面反射ミラーと貼り合わせてQBimmersion回折格子を試作して機能を検証した。エンボス(スペーサ)を形成した石英ミラー基板の積層によるQuasi-Bragg (QB)回折格子(鎧戸やブラインドのようにミラー面が整列した回折格子)の試作を3回行い、回数を重ねる度に周期誤差が軽減したが、エンボスに加わる荷重によってミラー面が陥没して格子周期が乱れることがわかった。エンボスに加わる荷重を軽減するためにエンボスの密度を10倍程度に増やしたミラー基板を積層してQB回折格子の試作を行う。また、積層したミラー基板の表面に対して傾けて切断、研磨し、直角プリズムおよび表面ミラーと組み合わせてQuasi-Braggイマージョン(QBI)回折格子の試作を行う。ミラー基板を積層する方法では格子周期が100μm以下のQB回折格子(次世代30m望遠鏡:TMTの観測装置WFOS用の回折格子は格子周期が25μm)を製作することが困難である。一方、紫外線露光によるフォトレジストの高アスペクト比のVolume binary (VB)回折格子(厚い矩形回折格子)を製作することも困難である。そこで、MEMS技術を応用した新しい透過型回折格子の製作方法を考案した。まず、Bosch processによってシリコンのモールド型を製作し、その型から透明な樹脂のレプリカ加工を行うことによって、全反射ミラー面が整列した格子周期が100μm以下のQB回折格子として機能するVB回折格子を製作する。さらに新しい格子構造のReflector facet transmission (RFT)回折格子を考案した。WFOS用の透過型回折格子を想定した場合に、厳密結合波解析(RCWA)を用いた数値計算によって、RFT回折格子がQB回折格子やVB回折格子より回折効率ことがわかった。さらにRFT回折格子はQB回折格子やVB回折格子より製作が容易であると見込まれる。クロムがスパッタリングされたミラー面の裏面に平行平面基板自体をエッチングしてエンボスを形成した0.5mmの石英ミラー基板47枚を紫外線硬化型接着剤により積層してQB回折格子の試作を3回行った。回数を重ねるごとに性能は向上したが、ミラー面が陥没して格子周期が乱れることがわかった。直径約10μmのエンボスは8.5個/mm^2であり、積層工程においてエンボス1個あたりの荷重が最大数100MPaになる可能性があると見積もられる。この値は石英の圧縮強度(1,100MPa)に近い。その対策として、ミラー基板のエンボスを増やすことにより、ミラー面の陥没が起きなくなり、格子周期誤差が軽減されると見込まれる。高アスペクト比の矩形格子を実現するために、MEMS技術を応用してフォトレジスト等の矩形回折格子の製作法を開発した結果、L&S=4:1 [μm]、深さ10μmのVB gratingの製作条件を見出すことができた。しかし、上記のWFOS用のVB gratingは製作が困難であることが分かった。格子周期が100μm以下の製作が可能な透過型回折格子として、新たにノコギリ歯形状の格子の一方の面から入射した光束が、格子のもう一方の面で反射して格子の裏面の平面から光束が出射するRFT回折格子を考案した(特許出願)。RCWAによりVB回折格子およびQB回折格子、RFT回折格子について回折効率の数値計算を行なった。その結果、WFOS用の透過型回折格子を想定した場合にRFT回折格子の回折効率が最も高いことが分かった。RFT回折格子のレプリカ用の金型の試験加工として、ニッケル・リン合金の基板に単結晶ダイアモンドバイトと超精密加工装置を用いてV溝加工を行なった。その結果、この加工は加工機の温度環境に極めて敏感であることがわかり、現在は恒温ブースの温度を安定させるための改造を行っている。積層されたミラー基板を積層し、切断・研磨によるQuasi-Bragg (QB)回折格子の製作方法を開発した。さらに、金厚さ0.5mmの石英基板60枚を積層したブロックを30度傾けて切断したQB回折格子をプリズムおよび表面反射ミラーと貼り合わせてQBimmersion回折格子を試作した。回折像を観察した結果、Immersion回折格子としての機能することを検証した。ミラー面として低屈折率の媒質による全反射を利用するQB回折格子、すなわちQB回折格子として機能する高アスペクト比のVolume binary (VB)回折格子によって、高い回折効率を達成できることを数値計算によって見出した。シリコンの高アスペクト比のVB回折格子をサイクルエッチングの工程において、酸素を僅かに入れることによって、溝側面の凹凸を40nm程度まで減らすことに成功した。さらに酸化処理によってシリコンの表面に酸化膜を形成させた後、除去する工程を数回繰り返すことによって、可視光においても散乱が少ない極めて滑らかな光学面を持つシリコンのVB回折格子を試作に成功した。

ノコギリ歯形状の格子の一方の面から入射した光束が、もう一方の面で反射するReflector facet transmission (RFT) gratingのプロトタイプとして、格子周期10.8μm、頂角約60°のV溝の回折格子の金型を、超精密加工装置に単結晶ダイアモンドバイトを取り付けてシェーパー加工によって試作した。金型の波面精度は可視光用の反射型回折格子用としても実用的な値であった。試作した金型を使用して、レプリカの加工実験を5回行った。しかし、満足な透過波面精度を達成することができなかった。レプリカ品について回折効率を測定した結果、ピークの効率が4550%程度であった。数値計算によって効率の分光特性を調べたところ、設計より波長帯域がシフトしているために回折効率が低下していることがわかった。Quasi-Bragg (QB)回折格子として機能する高アスペクト比のVolume binary (VB)回折格子を、シリコンのサイクルエッチング、酸化膜の形成・除去によって試作した。このシリコンのVB回折格子は可視光においても散乱が少ない極めて滑らかな光学面を持つ。30度傾けて切断したQB回折格子をプリズムおよび表面反射ミラーと貼り合わせてQBimmersion回折格子を試作して機能を検証した。エンボスにかかる荷重を軽減するためにエンボスの密度を10倍程度に増やしたミラー基板を積層してQB回折格子の試作を行う。また、積層したミラー基板の表面に対して傾けて切断、研磨し、直角プリズムおよび表面ミラーと組み合わせてQBI回折格子の試作を行う。格子周期が100μm以下のQB回折格子の製作方法として、まずシリコン基板に深い溝や細い柱等を製作可能なBoschプロセスにより薄い壁状の格子を製作して、その格子をモールド型として屈折率が比較的高い樹脂のレプリカ加工によって、全反射ミラー面が整列した格子周期が100μm以下のQB回折格子として機能するVB回折格子を製作する。必要に応じて、さらに、このVB回折格子の界面において入射光が臨界角になるような屈折率が低い樹脂を充填する。また、試作に先立ち、このVB回折格子の回折効率の数値計算を行い、最適なLine & Space(畝と溝の幅の比)や溝の深さを求める。RFT回折格子の試験加工として、格子の頂角が60°程度(WFOS用は3644°)、格子間隔が約10μmの表面刻線型回折格子の試作を行う。刃先を格子形状と同じ角度の単結晶ダイアモンドバイトを超精密加工装置に取り付けて無電解メッキのニッケル・リン合金のワークピースをシェーパー加工によって金型が製作される。金型に離型材を塗布して紫外線硬化型等の樹脂を滴下した後に透明な平行平面基板を置き、基板側から紫外線露光を行ない、金型を剥離すること(レプリカ加工)によって透過型回折格子を試作する。この透過型回折格子の性能を評価することによって、WFOS用のRFT回折格子を試作する場合の技術課題を顕在化させる。光工学27年度の実施計画に沿って執行し、誤差が生じたため。28年度の実施計画の中で適切に執行する。
3相流体系の濡れ性制御に関する研究-電場下での濡れの本質的理解を目指して-

本申請研究の目的は、電圧のオン/オフによって濡れ性を瞬時に、そして可逆的に変化させるエレクトロウェッティングの本質的理解を目指すことである。その際に、濡れ性の研究で常に問題となる固体表面の粗さや不均質性を避けるため、すべて流体の系であるマイクロエマルションを実験系に選んだ。導電性の観点から、イオン液体を用いたマイクロエマルションを新たに調製し、自作した接触角測定装置を用いて電場下での濡れ性を検討した。本申請研究では、電圧のオン/オフによって濡れ性を瞬時に変化させるエレクトロウェッティングの本質的理解を目指すことを目的としている。通常、濡れ性の研究は固体表面を用いて行われるが、固体表面の粗さや不均質性のために実験結果の再現性を得ることが難しい。この問題を解決するために、三相が流体である系を利用した濡れ性の研究を開始した。本年度の研究実施計画では、三相流体系におけるエレクトロウェッティングの実験観察と理論解析を行う予定であったが、昨年度の研究結果を踏まえて、(1)イオン液体を用いた三相流体系のマイクロエマルション形成、および(2)接触角測定装置の精度改善と固体表面におけるエレクトロウェッティングの観察、を行った。それぞれの結果について以下に詳述する。(1)昨年度は疎水性イオン液体/水/界面活性能を有するイオン液体の三成分系でマイクロエマルション形成の実験を行ったが、目的とする三相領域の形成には至らなかった。そこで、異なるイオン液体や電解質水溶液を用いた系で相挙動の観察を行ったが、三相領域は現れなかった。次に、油相のイオン液体はそのままにして通常の非イオン性界面活性剤を用いた結果、この系では三相領域が出現した。このことから、界面活性剤の代わりに使用していたイオン液体の界面活性能が十分でなかったことに原因があると考えた。(2)昨年度に構築した接触角測定装置は精度が不十分であったため、測定方法の見直しを行った結果、接触角の測定精度が向上した。この装置を用いて、固体表面におけるエレクトロウェッティングの研究に取り組んだ。シリコンウェハと電解質水溶液を用いて、電圧下での濡れ性を検討したところ、電圧の増加にともない接触角が減少し、濡れ拡がることがわかった。しかしながら、電圧のオン/オフによる可逆的な変化は観察できなかったので、今後の検討課題である。本申請研究では、電圧のオン/オフによって濡れ性を瞬時に変化させるエレクトロウエッティングの本質的理解を目指すことを目的としている。本年度の研究実施計画では(1)イオン液体を含めた四成分系の相挙動の決定、および(2)接触角装置の組み立て、を目的とした。(1)三相流体系のモデルとしてマイクロエマルション系に着目した。一般に、マイクロエマルションは油/水/非イオン性界面活性剤系で観察されるが、今後の研究で電圧を印加することを考慮して、近年注目されているイオン液体を用いた新規マイクロエマルションの形成に取り組んだ。実験系はできる限りシンプルであることが望ましいので、非イオン性界面活性剤の代わりに界面活性能を有するイオン液体を、そして油の代わりに疎水性のイオン液体を用いた三成分系の相挙動の観察を行った。その結果、一相領域、二相領域が出現することはわかったが、目的とする三相領域の形成には至らなかった。三相領域の形成にはさらなる改善が必要であるが、まずは電解質を添加した四成分系のマイクロエマルション形成について検討を行っている段階である。(2)濡れ性を評価するため、接触角測定装置の自作に取り組んだ。液滴の画像を取り込み、Young-Laplaceの式に基づいて液滴の形状を解析することによって界面張力を与える装置の組み立てから始めて、界面張力測定が可能であることを確認した後に、基本原理は同じである接触角測定装置の構築を行った。まだ精度に不十分な点があるものの、おおむね装置の構築は終了した。本年度の計画では、イオン液体を用いた新規マイクロエマルション形成を実現することを目的としていたので、まだ見出されていない現在の状況は「やや遅れている」と言える。ただし、方向性は見出されているので、早い段階で実現可能と考えている。もう一つの目的であった接触角測定装置については精度に不十分な点があるものの、測定可能な段階まで到達しているので、「おおむね順調に進展している」と言える。まずはイオン液体を用いた新規マイクロエマルション形成の実現を目指す。そして、実験系が確定した後、系に存在する三種類の界面張力を電圧の関数として測定する。この結果から得られる拡張係数から濡れ挙動を理論的に予測した上で、三相系の水相と油相に電圧を印加した場合の中間相液滴の濡れ挙動の観察を自作した接触角測定装置により行い、実験と理論の対応関係を明らかにしていく。

当初、ガスクロマトグラフによる成分分析を計画していたが、分析手法を紫外・可視分光光度計に変更したこと、およびイオン液体の使用量が想定より少なかったこと、などから、次年度使用額が生じた。次年度は計画どおりポテンショスタットを購入する他に、次年度使用額を接触角測定の精度改善のための備品および数種類のイオン液体の購入に充てることで、研究費を効率よく使用する計画である。
勤労者に対する所得保障政策の経済分析

本研究は,最低賃金が世帯単位の貧困率に与える影響と,生活保護が保障する最低生活費の意図せざる上昇が稼働世代の就業率に及ぼす効果を検証した。その結果,最低賃金の上昇は,世帯単位でみた貧困率には何ら効果をもたないことが判明した。さらに,市町村合併で生じた最低生活費の外生的な上昇は,貧困に陥りやすい一部のグループの就業率を引き下げたことが示唆された。これらは,貧困問題という所得分配上の課題には,税制や社会保障といった所得再分配政策で対応する必要があること,その際には,勤労世代の就労インセンティブへの配慮が求められることを示唆している。本研究では、勤労者に対する今後の所得保障政策のあり方を検討するため、最低賃金の改定が労働需給への影響を通じて、最終的な所得分布に及ぼす効果を実証的に検証する。また、近年、最低賃金との整合性が議論されている生活保護について、主に母子家庭という稼働可能な世帯を対象として、両者の時系列的・地域的変動が福祉受給と就業に与える影響を明らかにする。従来、稼働能力がない世帯に対しては生活保護制度が,稼働可能な世帯に対しては最低賃金制度が独立に分析されてきたのに対して、本研究では、潜在的・顕在的な福祉受給者でありかつ稼働可能な世帯である母子家庭に着目することで、勤労者に対する所得保障政策を総合的に評価することを目的とする。研究初年度は、生活保護と最低賃金が稼働可能世帯の福祉受給と就業に及ぼす効果の検証について傾注し、理論的フレームワークを構築するための関連文献のサーベイと、地域別のデータベースの構築作業を行った。リサーチ・アシスタントの協力を得て、1995年から2012年までの『生活保護手帳』記載の級地別・世帯人員別の生活保護額、ならびに地域別最低賃金額、就業状況のデータベースを構築した。2014年度は本データに基づく実証結果を論文にまとめる。また、わが国の賃金格差の背景にある企業内の賃金構造について、企業規模間の格差に加えて、新たな要因としての社齢に注目し、わが国の賃金データを用いてその効果を検証した。その結果、他の要因を一定として、社齢が賃金に及ぼす効果は負であるが、勤続に伴う賃金の上昇率には正の効果があるとの結果を得て、本成果を国際ワークショップにおいて報告した。平成26年度は、1995年から2012年までの市区町村別の生活保護額、生活保護被保護実人員ならびに人口等のデータに基づき、生活保護と最低賃金が稼働可能世帯の福祉受給と就業に及ぼす効果を検証した。その結果、地域における生活保護額の外生的な上昇は、人員ベースでみた生活保護被保護率を上昇させ、平均就業率を低下させる効果があるとの結果を得た。本成果を26年度末に研究会にて報告した。27年度は前年度に受けたコメントを踏まえて分析を拡張し、その結果を国際学会において報告する。また、最低賃金が所得分布に及ぼす効果について、関連文献のサーベイと公的統計の個票申請を行うとともに、民間調査の個票データに基づく一次的な実証分析を行った。平成27年度は公的統計の個票データに基づく実証分析を論文にまとめる。平成27年度は、生活保護と労働供給に関する市区町村別データに基づく前年度の研究結果を国際学会ならびに国内の研究会において報告し、さらなる改善に資するコメントを得るとともに、政府統計の個票データによるアプローチについても新たな分析視点の示唆を得た。また、最低賃金が所得分布に及ぼす効果について、民間調査の個票データに基づく実証分析結果を論文として公表するとともに、その結果を踏まえて、公的統計の個票データに基づく実証分析を大幅に改善した。生活保護による所得保障と労働供給の関係、ならびに、最低賃金の上昇が貧困削減に及ぼす効果について、複数の学会報告ならびに論文を公表し、当初の目的に照らした一定の研究成果をとりまとめることができた。そのうえで、研究成果の公表過程において得たコメントにより、前者については、当初の想定と異なる統計調査のミクロデータを用いることにより、さらに直接的かつ詳細な効果の検証が可能となること、後者についても、より直接的な分析を行う必要があることなどが判明したため、さらに拡張した分析を行い、海外学術誌に投稿することとした。

本研究では、勤労者に対する今後の所得保障政策のあり方を検討するため、最低賃金の改定が労働需給への影響を通じて、最終的な所得分布に及ぼす効果を実証的に検証する。また、近年、最低賃金との整合性が議論されている生活保護について、主に母子家庭という稼働可能な世帯を対象として、両者の時系列的・地域的変動が福祉受給と就業に与える影響を明らかにする。従来、稼働能力がない世帯に対しては生活保護制度が,稼働可能な世帯に対しては最低賃金制度が独立に分析されてきたのに対して、本研究では、潜在的・顕在的な福祉受給者でありかつ稼働可能な世帯である母子家庭に着目することで、勤労者に対する所得保障政策を総合的に評価することを目的とする。平成29年度は、生活保護と労働供給に関する市区町村別データに基づく研究結果を、国内学会ならびに国内外の研究会において報告し、英文論文としてとりまとめた。研究成果は、公的機関のディスカッションペーパーとしてまもなく公表される予定であり、速やかに国際学術誌への投稿を進める。また、貧困対策と生活保護制度に関する国内外の研究動向について、自身の研究を含めて労働市場の観点から整理した論文を執筆し、この成果も平成30年後半には公刊予定である。さらに、最低賃金が貧困率に及ぼす効果について、前年度のコメントを踏まえて、新たに政府統計の調査票情報を申請・利用した。分析結果を国内の研究会で報告し、ディスカッションペーパーとして公表する準備を進めている。本研究は,最低賃金が世帯単位の貧困率に与える影響と,生活保護が保障する最低生活費の意図せざる上昇が稼働世代の就業率に及ぼす効果を検証した。その結果,最低賃金の上昇は,世帯単位でみた貧困率には何ら効果をもたないことが判明した。さらに,市町村合併で生じた最低生活費の外生的な上昇は,貧困に陥りやすい一部のグループの就業率を引き下げたことが示唆された。これらは,貧困問題という所得分配上の課題には,税制や社会保障といった所得再分配政策で対応する必要があること,その際には,勤労世代の就労インセンティブへの配慮が求められることを示唆している。本研究課題の主要課題である、生活保護制度と就業インセンティブについては、膨大な地域データベースに基づいた実証研究により、理論予測に整合的な結果が得られている。また、最低賃金制度についても民間調査に基づく分析を先行させ、公的統計に基づく最終年度の分析の目途が付けられている。生活保護と労働供給、ならびに最低賃金と所得分配に関する申請者の研究成果を踏まえて、平成28年度は、政府統計のミクロデータに基づく拡張された分析結果をとりまとめる。具体的には、総務省『就業構造基本調査』のミクロデータに基づき、前者については、回答者の居住市区町村の情報を用いて、市町村合併による生活保護額の上昇の影響を受けたグループの規模をを計測し、分析に用いるとともに、社会経済的グループ別の労働供給への影響を検証する。これにより、前年度までの市区町村データによる分析を補完する。後者については、都道府県別の最低賃金額上昇の影響を受ける割合が、等価世帯所得の分布に及ぼす影響をより直接的に検証する。これら新たな研究成果を学術雑誌に投稿する。
ミネラル代謝と糖代謝連関に関する検討

我々は、慢性腎臓病患者(透析患者)における横断研究において、25OH Vitamin Dと握力が強い相関関係があることを確認した。握力は非慢性腎臓病患者において生命予後と関連することが報告されている。生命予後と関連するFGF23などのミネラル代謝と握力との関係を検討した。その結果FGF23など他のミネラル代謝関連因子と握力は有意な関係を示さなかった。次に、慢性腎臓病患者(保存期腎不全糖尿病患者)において25OH Vitamin Dと糖代謝の関係を検討した。保存期腎不全糖尿病患者では、HbA1cが逆相関することが明らかになった。本研究ではHbA1cと関連した他のミネラル代謝関連因子はP,iPTH,FGF23ではなく血清Caであった。HbA1cと血清Caは正の相関を示した。25OH Vitamin Dの投与と筋肉量の増加あるいは25OH Vitamin Dと糖代謝に関する報告は現在までも散見されるが、慢性腎臓病患者においても同様の結果が見出された。以上より、慢性腎臓病患者において糖代謝とミネラル代謝は関連するが、リン代謝とミネラル代謝の関係を強く示唆する結論を得ることは出来ていない。BioRad(糖エネルギー代謝関連分子測定キット)により、ミネラル代謝と筋・エネルギー代謝連関を結びつける因子の探索を行った。その結果、保存期糖尿病患者においてリン代謝を制御するFGF23とインスリン抵抗性と関連する血清Resitin濃度が相関を示した。この内容をScientific Repotrsに報告した。更に他施設共同研究でリン吸着薬であるクエン酸第二鉄がリン吸着作用のみでなく赤血球膜の質(RDW)を改善することを見出し、Scientific Repotrsに投稿中である(2018年米国腎臓学会で発表)。この現象が糖代謝と関連するかについての解析に着手した。既に、保存期糖尿病患者400例、透析患者1200例のコフォートを有している。更に、透析患者におけるリン吸着の前向研究と新規二次性副甲状腺治療薬(Evocalcet)のIII相臨床治験の研究代表者であることから、本研究に関するPost hoc研究が可能になっていることが一因と思料する。Scientific Repotrsに報告したresistinとFGF23がCKD患者の予後と以下に関連するかを明らかにしたい。また、リン吸着薬であるクエン酸第二鉄による介入でresistinとFGF23がどの様な挙動を示すかを明らかにする。今後、BioRad(糖エネルギー代謝関連分子測定キット)により、ミネラル代謝と筋・エネルギー代謝連関を結びつける因子の探索を行いたい。加えて慢性腎臓病患者(保存期腎不全糖尿病患者)において25OH Vitamin DとHbA1cが逆相関することを見出した。この2つの研究で慢性腎臓病患者においてミネラル代謝と筋・エネルギー代謝連関が連関するという仮説が立証された。さらに、BioRad(糖エネルギー代謝関連分子測定キット)により、ミネラル代謝と筋・エネルギー代謝連関を結びつける因子の探索を開始している。

以上より、慢性腎臓病患者において糖代謝とミネラル代謝は関連するが、リン代謝とミネラル代謝の関係を強く示唆する結論を得ることは出来ていない。BioRad(糖エネルギー代謝関連分子測定キット)により、ミネラル代謝と筋・エネルギー代謝連関を結びつける因子の探索を行った。その結果、保存期糖尿病患者においてリン代謝を制御するFGF23とインスリン抵抗性と関連する血清Resitin濃度が相関を示した。この内容をScientific Repotrsに報告した。更に他施設共同研究でリン吸着薬であるクエン酸第二鉄がリン吸着作用のみでなく赤血球膜の質(RDW)を改善することを見出し、Scientific Repotrsに投稿中である(2018年米国腎臓学会で発表)。この現象が糖代謝と関連するかについての解析に着手した。既に、保存期糖尿病患者400例、透析患者1200例のコフォートを有している。更に、透析患者におけるリン吸着の前向研究と新規二次性副甲状腺治療薬(Evocalcet)のIII相臨床治験の研究代表者であることから、本研究に関するPost hoc研究が可能になっていることが一因と思料する。BioRad(糖エネルギー代謝関連分子測定キット)により、ミネラル代謝と筋・エネルギー代謝連関を結びつける因子の探索を行う。また、我々は筋肉量および糖代謝と関連する因子として皮膚の血管密度に着目している。今Scientific Repotrsに報告したresistinとFGF23がCKD患者の予後と以下に関連するかを明らかにしたい。また、リン吸着薬であるクエン酸第二鉄による介入でresistinとFGF23がどの様な挙動を示すかを明らかにする。介入研究に先んじてコフォート研究の解析を行ったため、次年度使用額が生じた。今後は、探索的コフォート研究後に介入研究も予定している。透析患者においてresistinと予後を解析する研究と多施設共同研究であるASTRIO研究の残血清でさらに糖代謝とリン代謝の関連を明らかにするため。
西洋における移動と移民の史的構造

本研究は、世界諸地域の人口移動を、世界システム論などをもとにして、長期の歴史的な変動の中に位置づけ、それを全体として統一的に理解することを目的とする。3年度にわたる研究の結果、分担者は以下のことを明らかにした。川北、山本、藤川、川本はイギリス帝国の枠内での人口移動の実体を探り、またその現象が帝国意識の形成と帝国拡大の動きにきわめて重要な役割を果たしていたことを証明した。杉本は、イギリスに遅れをとったもう一つの帝国であるフランスを対象として、移民と帝国意識の問題を研究し、この二要素の密接かつ複雑な関連性を確認した。また、竹中、原田、山田は、人種意識がその大きな研究テーマとなっている近現代ドイツを取り上げ、移民と人種意識・国民意識の関連に迫った。このほか、藤本が、民族的多様性と国家形成におけるその影響が明らかにされつつあるロシア・ソ連について報告をおこない、また、研究の蓄積が少ない前近代にかんしては、川瀬、合阪、江川が中東・地中海世界・フランスを例に取りながら、その時代の特殊性と近代との連続性を指摘した。これらの研究成果全体から明らかになったことは、世界システムの成立は、経済的な世界の一体化をもたらす一方で、人の移動をそれまでとはまったく異なるものにかえたこと、いわゆる近代の国民国家の成立と発展には、他者を認識させる要素としての移民の流入とならんで、国の内部での人口移動が大きくかかわっていたこと、また、人口移動現象は社会層や性の問題とも密接にかかわっており、それらを包括的に理解する研究の視点が重要であること、などである。平成9年度、共同研究発足当初に共同研究実施のための予備的な話し合いを行い、各自の分担領域を確認した。それに基づいて、各研究者は次のような分野に関する文献・史料の調査と収集を行い、その考察と分析を開始した。合阪:古代地中海世界における人口移動、川瀬:イランを中心とする古代オリエントの人口移動、江川:中世の異端と人口移動、塚本:ドイツ30年戦争以後の人口移動、川北:世界システム論と人口移動、藤川:オーストラリアへの女性移民とアイルランド系移民、山本:アイルランドへのイギリス系入植者の意識、大西:オランダ都市と移民、山田:近代ドイツと移民、竹中:現代ドイツと移民、原田:ナチス・ドイツと移民、藤本:ソ連とロシアの人口移動。史料の収集と分析と並行して、経過報告を兼ねた研究発表を川北、藤川、山本、塚本、大西が行った。川北は、世界システムの人口移動に与える影響、奴隷制廃止と世界システムの関連、人種意識に対する規定的な影響などについて論じ、藤川は、オーストラリアへ行った女性移民の意識やアイルランド系入植者の意識について論じた。また、山本は、アイルランドに対するイギリス人入植者の意識がイギリス人のアイデンティティ形成に与えた影響について論じた。塚本と大西は、当該時代における人口移動・移民研究の制約について発表した。このうち藤川・山本については、その成果の一部が平成10年度中に出版される予定である。平成10年度には、共同研究に新たに杉本が加わり、フランス植民地における移民のイメージ問題を課題とした。前年度に引き続き、各研究者は次のような分野に関する文献・史料の収集や分析、研究発表を行った。川瀬:古代オリエント世界の人口移動、合阪:古代地中海世界の民族移動、江川:中世の異端と人口移動、川北:世界システムと移民、藤川:オーストラリアへの移民、アイルランドからの移民。山本:アイルランドへのイギリス人移民、大西:オランダ海上帝国と移民。山田:近代ヨーロッパの移民(ドイツを中心に)、竹中:現代ヨーロッパの移民と人種意識(ドイツを中心に)、原田:ナチス・ドイツと移民。藤本:ロシアの人口移動。また、2次的な特定テーマ別の共同研究としては、川北、山本、藤川がイギリス帝国における人口移動と民族意識という観点から、イギリス国内・海外におけるイギイス人意識について報告した。また、杉本もフランス帝国という観点からその検証に加わった。塚本が共同研究メンバーから外れたために、宗教と移民の関係について十分な成果は得られなかった。

世界帝国や世界システムと移民の関連については、17世紀のオランダ海上帝国、海外移民と都市構造の関連、世界システムと移民との関連について大西が貴重な報告を行い、ジェンダーと移民とのについては、藤川がオーストラリア(キャンベラ)での史料調査の成果に基づいて、19世紀の女性移民について、とりわけ中産階級の女性移民と彼女たちが書き残した史料の問題性に関する報告を行った。本年度は、川本真治が共同研究に加わり、イギリスの帝国移民推進活動について研究をおこなった。また、本年度は、研究期間の最終年度にあたるため、各研究分担者は前年度までに得られた知見にもとづきながら、新たな史料収集・分析をおこない、最終的な結果を年度後半に開かれた研究報告会にて発表した。川北、山本、藤川、川本はイギリス帝国の枠内での人口移動の実体を明らかにし、またその現象が帝国意識の形成と帝国拡大の動きにきわめて重要な役割を果たしていたことを証明した。杉本は、イギリスに遅れをとったもう一つの帝国であるフランスを対象として、移民と帝国意識の問題を研究し、この二要素の密接かつ複雑な関連性を確認した。また、竹中、原田、山田は、人種問題がその大きな研究テーマとなっている近代ドイツを取り上げ、移民と人種意識・国民意識の関連に迫った。藤本は、民族的多様性と国家形成におけるその影響が明らかにされつつあるロシア・ソ連について報告をおこなった。人口移動や移民の問題がいまだそれほど研究されていない前近代にかんしては、川瀬、合阪、江川が貴重な報告をおこない、前近代の特殊性と近代との連続性を、中東・地中海世界・フランスを例に取りながら指摘した。これらの研究成果全体から明らかになったことは、世界システムの成立は、経済的な世界の一体化をもたらす一方で、人の移動をそれまでとはまったく異なるものにかえたこと、いわゆる近代の国民国家の成立と発展には、他者を意識させる要素としての移民の流入とならんで、国の内部での人口移動が大きくかかわっていたこと、また、人口移動現象は社会層や性の問題とも密接にかかわっており、それらを包括的に理解する研究の視点が重要であること、などである。
北琉球方言文法の記述的・理論的研究：非典型的格標示を中心に

本研究は北琉球諸語(沖縄語、奄美語)を対象に、非典型的な名詞格標示に着目して文法記述を行い、琉球諸語の記述研究および名詞格に関する一般理論の発展に寄与することを目的とする。琉球諸語は日本語と同じく主格・体格パターンを示し、典型的には主語が主格、目的語が体格で標示される。しかし日本語やその他多くの言語で観察されるような属格主語、主格目的語、与格主語などの非典型的な格標示に関してはその有無や出現条件に関して琉球諸語を対象にした体系的記述、理論的分析が十分なされているとは言えない。これらの非典型的格標示パターンに、示唆的目的語標示と埋め込み節への格標示を調査項目に加え、記述及び理論的分析を行う。
ハワイの日本語新聞と占領期日本の救済運動　日系人メディアによる戦後日本の復興支援

初年度から、予想以上の成果(あるいは、成果に直結する活動)をあげることができた。まず、最も重要な成果として、400ページを超える単著を刊行することができた。東洋大学・井上円了記念研究助成金(平成30=2018年度)、および科学研究費助成事業研究成果公開促進費・学術図書刊行、課題番号:18HP5099)を受けている。『有刺鉄線内の市民的自由日系人戦時集合所と言論・報道統制』(法政大学出版局、2019年)。加えて、アメリカ史におけるもっとも権威ある学会誌のひとつである『アメリカ史研究』に単著論文(審査つき)を掲載することもできた。上述の単行本と深く関連する内容である。「盆踊りの検閲第2次大戦時日系アメリカ人集合所における娯楽・余暇メディアの統制」『アメリカ史研究』第41号(2018年8月):21-35。同じくメディア史領域で著名な学会誌『メディア史研究』には、ハワイ大学図書館が所蔵する日本語新聞・雑誌を網羅的に紹介する論考を掲載した。「《メディア史料案内》ハワイの日系新聞・雑誌ハワイ州立大学マノア校ハミルトン図書館の主要所蔵品を中心に」、『メディア史研究』第44号(2018年11月):233-260。共著による成果としては、本課題の成果を一部に盛り込んだ論文を共著本に寄稿した。大井眞二・田村紀雄・鈴木雄雅編・著『現代ジャーナリズムを学ぶ人のために』第2版(世界思想社、2018年)、第16章「ジャーナリズム研究の脱西欧日本における学術研究のこれまでとこれから」、256-273。また、サンフランシスコで活躍した日系新聞人の評伝を別の共著本に寄稿した。「浅野七之助日本にも影響与えた日系人ジャーナリスト」、土屋礼子・井川充雄編・著『近代日本メディア人物誌ジャーナリスト編』(ミネルヴァ書房、2018年)、227-228。「研究実績の概要」で述べたように、初年度としては予想以上の成果を残すことができたからである。2004年度以降継続的に、1年も欠けることなく科研費を受けつづけることができたため、蓄積がふんだんにあること、さらに研究フィールドであるハワイに一定期間滞在して研究に打ち込めたことが絶大な効果をあげていると考える。これまで収集してきた一次史料や文献を駆使して、今後も国内外の厳しい学会誌への投稿に励みたい。上述のとおり、当初計画した以上の成果をあげているので、それに満足・油断することなく、2年目以降も継続的に史料収集、文献精読にはげみ、かつ論文執筆をさらに進展させるよう努力するつもりである。

次年度使用額が生じた理由は、夏と冬の2回に分けて海外出張する予定のところ、長い期間で冬の1回で済ませることができたからである。また、年度末に行った出張旅費の精算が2019年度となることも理由である。今後も論文・著書の執筆にともない追加的な研究が必要となる可能性があるため、残額は次年度以降の活動に有効利用するつもりである。
トランスポゾンによる変異病原菌の巨大DNA検索

1.要約ベ-チェット病,川崎病などの疾患は溶連菌感染への宿主の特異反応とも考えられている。我々も特異的HLAタイプのベ-チェット病患者で溶連菌を想定した治療を行い小康状態を長期間得れた経験がある。パルスフィ-ルド電気活動にてNotI酵素による巨大DNA断片の変異菌を検出することを目指した。2.巨大DNA解析試料DNAは菌をアガロ-スピ-スに抱埋し、プロティンギナ-ゼ,NotI処理を行いパルスフィ-ルド法に掛けた。泳動ゲルは0.8%アガロ-スで260Kbから1500Kbの巨大DNA解析は結果的に,電圧165V,パルスタイム80秒,泳動時間20時間が良好な分離パタ-ンを示した。サザンブロットは泳動したゲルの0.1NHClによる脱プリン,短波長紫外線(254nm)照射が必要でありアルカリトランスフォ-を行った。所定のプロ-ブでサザンハイブリダイゼ-ションした。これまで変異菌は検出できなかった。一方、今回購入したPCR装置を用いDNA増巾の方法でゲノム変化をサイズ差で出すこと,所定ゲノムのマッピングを試みた。本法は今後も継続したい。〈今後への展望〉今回はトランスポリンによる解析で変異株を見い出せなかったが本法の有用性は確認できた。ちなみに最近明らかになったのはベ-チェット病にサングイス緑連菌が深く関与し,しかもその新型菌の意味が推定されており本疾患研究に分子遺伝子解析が必要である。
新規STAT3阻害剤開発のための分子基盤の確立

STX化合物は研究代表者らが見出した新規STAT3阻害剤であり、新たながん治療薬候補として期待されている。本研究ではSTX化合物のSTAT3阻害剤としての臨床応用を目的とした作用機序解析、他阻害剤との比較、さらには感受性因子の探索を行った。STX化合物はSTAT3のSH2ドメインに選択的に結合しSTAT3の転写因子としての機能を阻害することによってがん細胞の増殖を抑制した。さらにPD-L1やIDO1などの免疫チェックポイント関連分子の発現を抑制した。感受性因子と併用薬候補については、siRNAライブラリーおよびキナーゼ阻害剤ライブラリーを用いた解析によって、候補を複数同定することに成功した。STX化合物は我々が見出した新規STAT3阻害剤である。STAT3のSH2ドメインに作用し二量化を阻害することによってその機能を抑制するユニークな薬剤であり、がん治療薬だけでなくリウマチなどの自己免疫疾患治療薬としても期待される。本物質は既に米国をはじめとした各国において特許登録されており、現在国内企業において抗がん剤候補物質としての非臨床試験が進められている。本研究では、STX化合物の将来的な臨床応用を見据えた作用機序解析、感受性予測因子の探索、他剤との併用効果の検討を研究課題としており、STAT3二量化阻害剤を医薬品として開発していくための分子基盤を確立し、さらには次世代STAT3シグナル制御薬探索のための新たなコンセプトを提案することを目的とする。STX-0119をリードとした多数の誘導体の中から抗がん物質として有望な2種類の化合物を選択し、リード化合物と比較して強力なSTAT3阻害活性を有することを明らかとした。またこれらSTX化合物は正常細胞に対しては細胞増殖阻害活性を示さなかった。さらに作用機序解析としてSTAT3のSH2ドメイン近辺のアミノ酸に点変異を導入した変異体を用い、リン酸化チロシン含有ペプチドとの結合試験を行った結果、STX化合物がSH2ドメインのC末側と相互作用していることが示唆された。これら誘導体の感受性予測因子を同定する目的で、キナーゼ阻害剤ライブラリー(270化合物)を用いた解析を行った。細胞系でのSTAT3阻害活性評価法としては、最も簡便にSTAT3による転写活性が評価可能なルシフェラーゼレポーターアッセイを用いた。本アッセイ法にて50%阻害濃度のSTX化合物によるSTAT3阻害作用に影響を与えるキナーゼ阻害剤のスクリーニングを実施し、STX化合物のSTAT3阻害作用を増強する複数のキナーゼ阻害剤を見出している。STX化合物は我々が見出した経口投与可能な新規STAT3阻害剤である。本物質は既に米国をはじめとした各国において特許が成立しており、現在国内企業において抗がん剤候補物質としての非臨床試験が進められている。これまでにSTX-0119をリードとして合成したSTX化合物の中から最も強力な誘導体を選択し解析に用いている。当該年度は前年度に続き、STX化合物と各種シグナル伝達阻害剤との併用効果の検討を継続した。最も簡便にSTAT3による転写活性が評価可能なルシフェラーゼレポーターアッセイを用いた一次スクリーニングとその後の併用係数(combination index)の算出によって、特定のシグナル伝達をブロックするキナーゼ阻害剤が、相乗または相加的にSTAT3阻害活性を示すことを明らかとした。一方、STAT3阻害剤の分子機序の一部として免疫チェックポイント関連タンパク質に対する作用が期待されたことから、細胞レベルでのprogrammed death-ligand 1 (PD-L1)、およびindoleamine 2 3-dioxygenase 1 (IDO1)への作用を検討した。その結果、STX化合物は濃度依存的にヒトリンパ腫細胞株においてPD-L1の恒常的発現を抑制し、またヒト上皮様細胞癌株においてIFNγで惹起されるIDO1によるトリプトファン代謝を阻害することが判明した。これらの知見はSTX化合物の免疫チェックポイントに対する抑制作用を示唆しており、将来的にSTAT3阻害剤を臨床応用していくための分子基盤として重要な知見と考えている。本研究は、STX化合物の将来的な臨床応用を見据えた作用機序解析、感受性予測因子の探索、他剤との併用効果の検討を研究課題としており、STAT3二量化阻害剤を医薬品として開発していくための分子基盤を確立し、さらには次世代STAT3シグナル制御薬探索のための新たなコンセプトを提案することを目的とする。これまでの研究で以下の結果を得ている。1)STX化合物によるSH2ドメインを介したSTAT3二量化阻害剤としての作用を生化学的に検証し、STAT3が恒常的に活性化しているがん細胞株選択的に細胞増殖阻害作用を示すことを明らかとした。2)キナーゼ阻害剤ライブラリーを用いることによりSTX化合物によるSTAT3阻害作用の感受性に関わるシグナル伝達系を同定することができた。3)申請当初は想定していなかった実験結果として、STX化合物ががん細胞表面に恒常的に発現するPD-L1のレベルを低下させること、およびIDO1によるトリプトファン代謝を抑制することが明らかとなり、STX化合物の腫瘍微小環境における免疫逃避機構解除作用に繋がる知見を得た。これらの結果はいずれも、将来的にSTAT3阻害剤を臨床応用する際の適応がん種の合理的選択や効果的な併用薬との組み合わせを考えていくうえで重要な指針を与えるものである。STX化合物は我々が見出した経口投与可能な新規STAT3阻害化合物である。

STAT3のSH2ドメインに作用し二量化を阻害することによってその機能を抑制するユニークな薬剤であり、がん治療薬だけでなくリウマチなどの自己免疫疾患治療薬としても期待される。本研究ではSTAT3阻害剤開発のための基盤研究として、細胞系及び非細胞系での評価系を確立し、STX化合物をはじめとしたSTAT3阻害化合物の評価を実施した。培養細胞レベルでの免疫染色および定量リアルタイムPCR実験から細胞内STAT3の核内移行を阻害しSTAT3によって転写が誘導される抗アポトーシス因子の発現を低下した。また興味深いことにSTX化合物はがん細胞株においてIFNγで惹起されるPD-L1やIDO1の発現を濃度依存的に低下させることも判明した。さらに、キナーゼ阻害剤ライブラリーを用いた解析から、複数のセリン・スレオニンキナーゼがSTX化合物の感受性に影響を与えることも明らかとなった。具体的には一次アッセイとして用いたルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイによる併用係数の算出によって、特定のシグナル伝達をブロックするキナーゼ阻害が、STX化合物との相乗または相加的な併用効果を示すことを明らかとした。また特定のシグナル伝達阻害化合物についてはさらに乳がん細胞株を用いた評価にといても低併用係数を示したことから、これらのキナーゼ阻害剤は併用薬として期待されるだけでなく、本シグナルがSTAT3阻害に対する耐性と関わっていることが示唆される。また、siRNAライブラリーを用いて、ノックダウン効果によってSTX化合物の効果を変化させる候補遺伝子を複数同定した。これらの知見はSTX化合物の免疫チェックポイントに対する抑制作用を示唆しており、将来的に臨床応用していくための分子基盤として重要な知見と考えている。STX化合物は研究代表者らが見出した新規STAT3阻害剤であり、新たながん治療薬候補として期待されている。本研究ではSTX化合物のSTAT3阻害剤としての臨床応用を目的とした作用機序解析、他阻害剤との比較、さらには感受性因子の探索を行った。STX化合物はSTAT3のSH2ドメインに選択的に結合しSTAT3の転写因子としての機能を阻害することによってがん細胞の増殖を抑制した。さらにPD-L1やIDO1などの免疫チェックポイント関連分子の発現を抑制した。感受性因子と併用薬候補については、siRNAライブラリーおよびキナーゼ阻害剤ライブラリーを用いた解析によって、候補を複数同定することに成功した。我々が見出してきたリード化合物STX-0119はSTAT3の二量化を選択的に阻害する化合物であり、これまでにヒト腫瘍移植マウスモデルにおいて経口投与で抗腫瘍活性を示すことを発表してきた。