hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
パラメータの推定誤差を考慮したCVaR最小化に基づく金融リスク制御

本年度は主に機械学習の分野で用いられる汎化誤差のアイデアを取り入れることで、推定誤差に対して頑健なポートフォリオ最適化モデルの構築を行った。従来のポートフォリオ選択モデルが事前の意味でパフォーマンスの最適性を実現するのに対し、本モデルは汎化誤差と呼ばれる、ある種の事後的なパフォーマンスを評価し、それの向上を目指すモデルとなっている。具体的には、ノンパラメトリックな仮定の下で、ポートフォリオの損失がある特定の閾値を超える確率の上・下限値を導出し、その上・下限値を最小にするようなポートフォリオ最適化問題を提示した。これらは特定の分布を仮定せずに得られており、分布の特定が難しい金融資産収益率などに有効であると同時に、資産数に対する依存度が低いことから、資産数の方がサンプル数よりも大きいことが頻繁に生じるポートフォリオ選択において好ましいモデルと思われる。さらに具体的に述べると、導出された上・下限値においてVaRおよびCVaRが自然に現れること、及び、ポートフォリオ・ベクトルのノルムによってVaRおよびCVaRを基準化したものを最小化することが事後的なパフォーマンスを向上させる可能性があることが示された。前者は,VaRおよびCVaRの正当性を示すものであり、後者は分散最小化ポートフォリオ選択問題にノルム制約を導入し、その推定誤差の減少を指摘したDeMigue1らの結果を連想させるものであり、VaRおよびCVaRと推定誤差との結びつきを示唆している。今年度は、主に、経営科学において新聞売り子問題として知られる意思決定問題に対して条件付バリューアットリスク(CVaR)を最小化する基準を導入し、その解析を行った。新聞売り子問題は仕入れ数と需要との差がいずれも費用として計上されるような製品仕入れの問題であるが、最も古典的な基準である期待利潤最大化では利潤のばらつきや利潤が下方にぶれる、いわゆる下方リスクが考慮されていない。そこでCVaRを定義する際必要となる損失関数として利潤に-1を掛けて定義した純損失と、在庫費用と機会費用を足し合わせて定義した総費用を採用した2つのCVaRを導入した。現実的なパラメータ設定の下では純損失も総費用も凸関数であり、結果、新聞売り子問題におけるCVaR最小化問題が凸計画問題となること、そして1つの製品のみを扱う場合には適当な仮定の下で当該問題が解析解を持つこと、複数の製品を扱い、しかも仕入れ数に対する制約条件が線形不等式系で表現される場合には線形計画問題(LP)として定式化できることを示した。解析解が得られたことで古典的な期待利潤最大化と同様の扱いやすさが得られ、より複雑な問題設定に対しても有効な基準となりうるのではないかと考えている。また、金融工学におけるポートフォリオ選択の古典的なリスク尺度として知られる分散の新聞売り子での適用が問題の非凸性を導くこと、そしてCVaRがばらつきの代理尺度となりうる点を指摘している。さらに、ポートフォリオ選択の方法論として知られる平均-リスクモデルと同じ様に凸性を保持したまま平均-CVaRモデルに拡張し、LPによる定式化の有効性を主張した。実際、いくつかの数値実験を行い、2つのCVaRの相違点なども指摘した。分析の詳細は筑波大学社会システム・マネジメント専攻ディスカッションペーパーを参照されたい。本年度は当初計画として1.CVaR最小化に対するロバスト最適化の拡張2.CVaR最小化技術を援用したロバストな推定方法の構築の2つを挙げたが、最終的には、外れ値データがリスク最小化ポートフォリオ選択問題の最適解に及ぼす影響について考慮する、後者の問題意識のみを取り扱い、かつ、CVaRに限定せず、VaRやその他のリスク尺度の最小化問題についても取り組んだ。VaR最小化問題に対しては決定論的解法の構築を取り上げ、資産数が10コ程度以下に限定されるものの、損失分布のサンプル数にあまり依存しないアルゴリズムの構築を行った。一般に、精度の高い最適解を得るには十分なサンプル数が必要となる。0-1混合整数計画法による標準的な方法ではサンプル数に依存して問題が急激に難しくなるのと対照をなし、提案手法は最適解の推定精度という観点から興味深い解法と言える。この結果については近日中にテクニカル・レポートとしてまとめる予定である。さらに、CVaR最小化については銀行の与信ポートフォリオへの応用を取り上げた。数値実験の結果、現在の標準的なパーソナル・コンピュータを用いる場合、シナリオ数を増やして精度を高めることを目指すよりも、ポートフォリオのユニバースの増加を抑えることが精度の高い最適解を得る上で必要となるとの示唆を得た。この結果については引き続き検討を要するが、来年度中にレポートとしてまとめることを目指す。また、2006年8月に行われた国際数理計画法シンポジウム(ISMP)に参加し、ロバスト推定量のアイデアを取り入れたポートフォリオ選択問題の存在を知り、本テーマとの関連を直感したことから、年度後半は外れ値に対して頑健なリスク尺度の検討を行った。この方向性については本年度中に成果をまとめることができなかったが、来年度も引き続き検討していく予定である。

これらは特定の分布を仮定せずに得られており、分布の特定が難しい金融資産収益率などに有効であると同時に、資産数に対する依存度が低いことから、資産数の方がサンプル数よりも大きいことが頻繁に生じるポートフォリオ選択において好ましいモデルと思われる。さらに具体的に述べると、導出された上・下限値においてVaRおよびCVaRが自然に現れること、及び、ポートフォリオ・ベクトルのノルムによってVaRおよびCVaRを基準化したものを最小化することが事後的なパフォーマンスを向上させる可能性があることが示された。前者は,VaRおよびCVaRの正当性を示すものであり、後者は分散最小化ポートフォリオ選択問題にノルム制約を導入し、その推定誤差の減少を指摘したDeMigue1らの結果を連想させるものであり、VaRおよびCVaRと推定誤差との結びつきを示唆している。
同種造血幹細胞移植におけるHHV-6感染症と認知機能障害の関連性の解明

ヒトヘルペスウイスス6 (HHV-6)はほぼすべての成人に潜伏感染しており、同種臍帯血移植では80%以上の患者で再活性化がみられる。再活性化症例の一部で特異かつ予後不良の脳炎(HHV-6脳炎)をきたす。本研究は臨床的に同定される脳炎以外にもHHV-6再活性化は認知機能低下、QOL低下に関係している可能性を考え、HHV-6再活性化のPCR法によるモニタリングと認知機能検査を行うことによりその仮説を検証している。本検討の実現のためには多施設参加による多数の症例登録と多施設共同による研究体制が必要となる。そのため申請者が所属している日本造血細胞移植学会合併症ワーキンググループ(WG)より提案の日本造血細胞移植学会、学会主導研究として行うこととした。昨年度は研究計画について、医師、精神科医師、臨床統計家などによる共同研究メンバーおよび日本造血細胞移植学会、合併症WG会議で参加施設メンバーとともに議論した。実現性を高めた計画に調整し、日本造血細胞移植学会臨床研究審査委員会に申請を行い、審議の後に修正を行った。本研究について、日本造血細胞移植学会学会主導研究として申請し、H30/7/6に承認が得られた。https://www.jshct.com/modules/facility/index.php?content_id=25これにより実際の多施設臨床研究が開始可能となった。引き続き、国内の移植施設に本研究への参加を呼びかけ、現在6施設において施設倫理審査終了し、参加登録となっている。症例についてもようやく登録が行われた。このように本研究は全国規模の観察研究であるが、その計画、審査、体制構築に時間を要し、全体計画の進捗は遅れている。しかし現在症例登録と測定評価の実行段階となっている。今後さらに施設登録と症例登録を推進していく予定である。実行可能な精神神経機能検査を含む多施設共同研究であり、多診療科、多施設による議論ヒアリング、および日本造血細胞移植学会での審査による修正作業が必要であり、研究開始まで時間を要した。現在は施設登録が行われ、6施設が登録、症例登録もすでに行われている。今後さらに症例登録を推進していく。本年1月の造血幹細胞移植合同班会議で本研究の意義についてアナウンスし、施設登録を呼びかけた。また全国の移植施設に直接参加を電子メールで呼びかけている。今後さらに造血細胞移植関連の会議や直接依頼などで施設登録、症例登録を推進していきたい。そのため申請者が所属している日本造血細胞移植学会合併症ワーキンググループ(WG)より提案の日本造血細胞移植学会、学会主導研究として行うことを計画した。まず科学研究申請書に基づいて、臨床観察試験を計画した。研究計画について造血細胞移植を担当する医師、精神科医師、臨床統計家などによる共同研究メンバーが一同に会して、議論を繰り返し、原案を作成した。この計画が多施設研究として実際の患者に実施可能であるかについて、日本造血細胞移植学会、合併症WG会議で参加施設メンバーとともに議論した。実現性を高めた計画に調整し、日本造血細胞移植学会臨床研究審査委員会に申請を行った。審議ののち、重要な研究として日本造血細胞移植学会学会主導研究の承認が得られた。引き続いて現在は日本造血細胞移植学会倫理委員会および申請者が所属している施設における倫理審査に提出している。また研究開始にむけて施設、症例の登録センターを設定し、業務調整を行った。大量のHHV-6 DNA測定に備え、試薬購入を進めた。このようにして本年は研究計画と体制について確立、構築を行い、計画開始にむけた最終段階に至った。研究計画を作成し、これについて日本造血細胞移植学会ワーキンググループでの議論、日本造血細胞移植学会での審査に時間を要した。また研究実現性を高めるために事前に多施設においてヒアリングを行い、実行可能な研究とするための調整が必要であった。これらのために研究開始が予定より遅れている。しかしこれらは多施設参画により共同研究を順調に進めるために必要な対応であったと考えている。

昨年度は研究計画について、医師、精神科医師、臨床統計家などによる共同研究メンバーおよび日本造血細胞移植学会、合併症WG会議で参加施設メンバーとともに議論した。実現性を高めた計画に調整し、日本造血細胞移植学会臨床研究審査委員会に申請を行い、審議の後に修正を行った。本研究について、日本造血細胞移植学会学会主導研究として申請し、H30/7/6に承認が得られた。https://www.jshct.com/modules/facility/index.php?content_id=25これにより実際の多施設臨床研究が開始可能となった。引き続き、国内の移植施設に本研究への参加を呼びかけ、現在6施設において施設倫理審査終了し、参加登録となっている。症例についてもようやく登録が行われた。このように本研究は全国規模の観察研究であるが、その計画、審査、体制構築に時間を要し、全体計画の進捗は遅れている。しかし現在症例登録と測定評価の実行段階となっている。今後さらに施設登録と症例登録を推進していく予定である。実行可能な精神神経機能検査を含む多施設共同研究であり、多診療科、多施設による議論ヒアリング、および日本造血細胞移植学会での審査による修正作業が必要であり、研究開始まで時間を要した。現在は施設登録が行われ、6施設が登録、症例登録もすでに行われている。今後さらに症例登録を推進していく。2018年度は実際の施設登録、患者登録を進め、再活性化のデータ、認知機能データ集積を進める。本年1月の造血幹細胞移植合同班会議で本研究の意義についてアナウンスし、施設登録を呼びかけた。また全国の移植施設に直接参加を電子メールで呼びかけている。今後さらに造血細胞移植関連の会議や直接依頼などで施設登録、症例登録を推進していきたい。
前立腺癌における悪性形質およびアンドロゲン不応性の一元的制御機構の解明

癌抑制機能を持つREIC/Dkk-3タンパク質が各種正常および癌細胞内においてOncogenic Rasシグナルを抑制していることが明らかとなっている。一方で、タンパク質のフォールディングや品質制御(特に複合体形成、輸送、リフォールデング等)に重要な働きをするシャペロン補助因子として、SGTA(small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containingprotein α)が報告されている。SGTAがAndrogen(男性ホルモン)シグナルを当該標的細胞内で抑制することが従来知られていたが、本研究において我々は、REIC/Dkk-3がSGTAと結合してSGTAにより抑制されたAndrogenシグナルを回復させる作用を持つことを検証した。また内分泌療法抵抗性前立腺癌の発生機序を明らかにするべく、REIC/Dkk-3およびその関連因子の機能を解析し、前立腺癌における悪性形質およびAndrogen不応性の一元的制御機構の分子メカニズムの解明を進めている。さらに、REIC/Dkk-3とSGTAとの機能的結合に基づく各種ステロイド核内受容体(Glucocorticoid受容体およびEstrogen受容体)の核内移行制御機構に関する解析にも着手しており、一定の成果を挙げた。また、本研究から派生する研究として、悪性形質の獲得と癌化の観点から、各種の癌関連遺伝子および細胞内代謝関連遺伝子のmutationに関する基盤研究を実施した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。最近の申請者らの研究により、癌抑制タンパク質REIC/Dkk-3が各種正常・癌細胞内においてOncogenic Rasシグナルを抑制していることが明らかとなった。また、REIC/Dkk-3に結合するタンパク質として、SGTA(small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containingprotein α)が同定された。諸家の報告によりSGTAがAndrogenシグナルを標的細胞内で抑制することが知られていたが、我々は、REIC/Dkk-3がSGTAを結合してSGTAにより抑制されたAndrogenシグナルを回復させる作用を持つことを発見した。すなわち、REIC/Dkk-3は前立腺等のAndrogen標的臓器において、RasおよびAndrogenシグナルの両方を一元的に制御している可能性が高い。本研究では、REIC/Dkk-3のこれらの機能を解析し、前立腺癌における悪性形質およびAndrogen不応性の一元的制御機構の分子メカニズムを明らかにすることを目的としている。本年度は、REIC/Dkk-3とSGTAおよびTctex-1によるARシグナルの制御機構の解析をヒト前立腺癌細胞を用いて行った。REIC/Dkk-3とSGTAおよびTctex-1分子に基づくARシグナルの動態を明らかにした。これらの分子に基づくARシグナルが、mRNA転写のレベルにまで及んでいることを明らかにした。REIC/Dkk-3とSGTAおよびTctex-1によるARシグナルの制御機構が明らかになりつつあり、順調に研究を進めている。癌抑制タンパク質REIC/Dkk-3は各種正常・癌細胞内においてOncogenic Rasシグナルを抑制し、また、REIC/Dkk-3に結合するタンパク質として、SGTA(small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containingprotein α)が同定されている。諸家の報告によりSGTAがAndrogenシグナルを標的細胞内で抑制することが知られていたが、興味深いことに我々は、REIC/Dkk-3がSGTAを結合してSGTAにより抑制されたAndrogenシグナルを回復させる作用を持つことを発見した。本年度は、REIC/Dkk-3のこれらの機能を解析し、前立腺癌における悪性形質およびAndrogen不応性の一元的制御機構の分子メカニズムを明らかにすることを目標に研究を行った。特に、SGTAがAndrogen receptorのみならず、GlucocorticoidおよびProgesterone receptorの核内移行・シグナリングをも制御しているという仮説のもと、REIC/Dkk-3とSGTAとの機能的結合による3種類のステロイド核内受容体のシグナル制御機構に関する解析を行った。また、ARシグナルおよびRas活性化の制御作用を有するREIC/Dkk-3遺伝子の機能ドメインの同定についての解析を行った。REIC/Dkk-3とSGTAの機能的結合によるステロイドレセプターシグナルの制御機構が明らかになりつつあり、順調に研究を進めている。我々のこれまでの研究により、癌抑制タンパク質REIC/Dkk-3が各種正常・癌細胞内においてOncogenic Rasシグナルを抑制していることが明らかとなっている。SGTAがAndrogenシグナルを当該標的細胞内で抑制することが従来知られていたが、今回我々はREIC/Dkk-3がSGTAと結合してSGTAにより抑制されたAndrogenシグナルを回復させる作用を持つことを検証した。またこれまでの研究方針にのっとり、REIC/Dkk-3およびその関連因子の機能を解析し、前立腺癌における悪性形質およびAndrogen不応性の一元的制御機構の分子メカニズムを明らかにすることを目標に研究を行っている。

シャペロン補助因子:SGTAがAndrogen受容体のみならず、GlucocorticoidおよびEstrogen受容体の核内移行・シグナリングをも制御しているという仮説のもと、REIC/Dkk-3とSGTAとの機能的結合による各種ステロイド核内受容体のシグナル制御機構に関する解析にも着手しており、一定の成果を挙げている。REIC/Dkk-3およびSGTAがステロイドシグナル全般を制御している可能性に基づき、ヒトのみならず他の哺乳動物種についてもこれらの遺伝子のクローニングを行っている。他動物種については、特にAndrogen受容体シグナリングにおける制御機能についての解析を進めている。細胞質内でステロイド受容体が核内へと輸送される為の「トラック(道)」についての解析の必要性に着眼している。この為に、細胞骨格動態そのものの解析手法を含め検討を開始している。SGTAタンパク質を中心とした因子群によるステロイドレセプターシグナルの制御機構が明らかになりつつあり、研究は順調に進んでいる。癌抑制機能を持つREIC/Dkk-3タンパク質が各種正常および癌細胞内においてOncogenic Rasシグナルを抑制していることが明らかとなっている。一方で、タンパク質のフォールディングや品質制御(特に複合体形成、輸送、リフォールデング等)に重要な働きをするシャペロン補助因子として、SGTA(small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containingprotein α)が報告されている。SGTAがAndrogen(男性ホルモン)シグナルを当該標的細胞内で抑制することが従来知られていたが、本研究において我々は、REIC/Dkk-3がSGTAと結合してSGTAにより抑制されたAndrogenシグナルを回復させる作用を持つことを検証した。また内分泌療法抵抗性前立腺癌の発生機序を明らかにするべく、REIC/Dkk-3およびその関連因子の機能を解析し、前立腺癌における悪性形質およびAndrogen不応性の一元的制御機構の分子メカニズムの解明を進めている。さらに、REIC/Dkk-3とSGTAとの機能的結合に基づく各種ステロイド核内受容体(Glucocorticoid受容体およびEstrogen受容体)の核内移行制御機構に関する解析にも着手しており、一定の成果を挙げた。また、本研究から派生する研究として、悪性形質の獲得と癌化の観点から、各種の癌関連遺伝子および細胞内代謝関連遺伝子のmutationに関する基盤研究を実施した。引き続き申請時の計画に基づき研究を進める。1)SGTAによるステロイドセレプターシグナリング制御機構の解明
粒子分散液流れシミュレーションによる精密ろ過プロセス性能推算法の確立

本研究では粒子分散液流れの数値シミュレータを開発して,デッドエンドおよびクロスフロー精密ろ過プロセスに適用することによって,膜細孔径,開孔比,電解質濃度などのプロセス変数が膜の目詰まり(ファウリング)に及ぼす影響を調べた.その結果,ファウリングの形態,発生メカニズム,発生条件が定量的に明らかになり,透過流束や粒子阻止率などの膜ろ過プロセスの性能を推算する方法を示すことができた.発売が遅れたために昨年度購入できなかった最新型CPU(intel Xeon E5)を搭載したパーソナルコンピュータを購入し,本格的な精密ろ過シミュレーションを開始した.昨年度に開発した非対称膜モデルを用いて,ろ過性能を算出するシミュレーションを続行するとともに,境界条件の変更による,クロスフローろ過および定速ろ過シミュレーションを新たに行った.今年度の重要な実績として,シミュレーション結果と実験結果の詳細な比較を行ったことがあげられる.実験結果との比較が容易な直円筒細孔膜に対して,細孔径と開口比を変えたシミュレーションと実験を行ったところ,デッドエンドろ過において,シミュレーションと実験から得られた透過フラックスや粒子阻止率の変化が定性的に一致する結果を得た.これによって,本研究で構築した膜ろ過シミュレーション・モデルの妥当性が検証された.同時に,細孔径と開口比の組み合わせによって,ファウリングが原液側膜面から発生する場合と,透過側細孔内から発生する場合の二通りが存在することが確かめられ,ファウリング・メカニズムの解明に一歩近づいたと言える.さらに,非球形粒子の膜ろ過シミュレーションのために,棒/ひも粒子と平板粒子のモデル化を行った.今年度はプロトタイプの完成にとどまったが,来年度は予定通り非球形粒子のろ過性能推算のためのシミュレーションに着手することができる.最終年度は過去2年間で開発した粒子分散液流れシミュレータを用いて,精密ろ過におけるファウリング・メカニズムの解明に取り組んだ.まずデッドエンド精密ろ過に対して,前年度に引き続き,膜細孔径と開孔比を変えたシミュレーションと実験をおこなった.その結果,ファウリングがろ過膜の供給液側で発生する条件と,透過液側で発生する条件が定量的に明らかになり,膜細孔径と開孔比を軸に取ったファウリング形態の相図を作成することができた.さらにデッドエンド精密ろ過に対して,複雑細孔膜を模擬した屈曲細孔膜のファウリング・シミュレーションをおこなった.ここで粒子分散液中の電解質濃度の影響を調べた結果,粒子間の静電相互作用がファウリング形態に影響を及ぼすため,電解質濃度によって粒子阻止率が変化することが認められた.次にクロスフロー精密ろ過に対して,膜細孔径による透過流束の時間変化を調べるシミュレーションをおこなった.その結果,膜細孔径が粒子径に対して十分大きい場合はファウリングがろ過膜の透過液側でも発生するとともに,ファウリングの定常状態では,より小さな膜細孔径の場合に比べて透過流束が小さくなることがわかった.3年間の研究を通して様々な条件で粒子分散液の膜ろ過シミュレーションをおこない,従来の実験的研究およびシミュレーション研究では解明されていなかった定量的なファウリング・メカニズムが明らかになった.それにより,膜細孔径や開孔比,電解質濃度など,多様なプロセス条件による精密ろ過プロセスの性能推算が可能になった.本研究では粒子分散液流れの数値シミュレータを開発して,デッドエンドおよびクロスフロー精密ろ過プロセスに適用することによって,膜細孔径,開孔比,電解質濃度などのプロセス変数が膜の目詰まり(ファウリング)に及ぼす影響を調べた.その結果,ファウリングの形態,発生メカニズム,発生条件が定量的に明らかになり,透過流束や粒子阻止率などの膜ろ過プロセスの性能を推算する方法を示すことができた.本研究を開始するにあたり、シミュレーション・プログラムの開発と応用を効率的に進めるため,最新型のパーソナル・コンピュータを導入する計画であったが,購入を予定していた最新型CPU(intel Xeon E5)を搭載したコンピュータの発売が遅れ,平成24年度にずれ込むことになった.このため,平成23年度に計画していたプログラム開発と実行環境の整備は,ソフトウェア開発用のFORTRANおよびCコンパイラ,並列化のためのOpenMPライブラリを導入するにとどまった.一方,能力不足ではあるが手持ちのコンピュータを用いて,平成23年度に計画していた,現実系で用いられる非対称膜と多孔質膜のシミュレーションに着手した.このうち,非対称膜については拡大・縮小,合流・分岐,屈曲する細孔を複数の直円筒の組み合わせでモデル化し,それらに対して球形粒子を用いたデッドエンド定圧ろ過シミュレーションをおこなった.その中で,様々な操作条件における膜性能(透過フラックスと粒子阻止率の時間変化)を計算した.このように,計算機能力の不足のために実施計画の全てのシミュレーションを実行することはできなかったが,平成23年度計画の中核となる非対称膜のモデル化は完成した.その結果,非対称膜の組み合わせである多孔質膜のモデル化への道すじが明らかになった,また,デッドエンド定圧ろ過シミュレーションに成功したことで,境界条件の変更による,クロスフローろ過,および定速ろ過シミュレーションの実現に確信がもてた.昨年度,コンピュータの能力が低かったために計画通り実行できなかったシミュレーションが,今年度コンピュータを購入したおかげで計画以上に進捗し,昨年度の「やや遅れている」を取り戻すことができた.購入を予定していた最新型CPU(intel Xeon E5)を搭載したコンピュータの発売が遅れ,平成24年度にずれ込むことになったため,能力の劣る手持ちのコンピュータを用いて研究をおこなった.このため,平成23年度に計画していた全てのシミュレーションを実施することができなかった.

今年度で研究計画の遅れが取り戻せたので,来年度は予定通り,非球形粒子の膜ろ過シミュレーション,および本研究の最終目的であるファウリング・メカニズムの解明および膜性能推算式の作成と実証に取り組む.今年度行った実験との比較によって,本シミュレーション・モデルの妥当性が検証されたので,次年度はさらに多くのシミュレーションを行うために,最新型のCPUを搭載したコンピュータを一台導入する.平成23年度に導入できなかった最新型CPU(intel Xeon E5)を搭載したコンピュータを購入して,平成23年度実施計画の残りの項目(多孔質膜のシミュレーション,クロスフローろ過シミュレーション,定速ろ過シミュレーション)を実施する.同時に,平成24年度の実施計画の項目(非球形粒子のモデル化)を実施する.平成24年度上半期に新型コンピュータが導入できれば,これまでの研究計画の遅れは取り戻すことができると考えている.次年度はさらに多くの膜ろ過シミュレーションを行うために,最新型CPUを搭載した90万円程度のコンピュータを一台購入する予定である.また,研究成果の発表のために,国際学会への出張,国内学会への出張,さらに論文投稿のために研究費を使用する予定である.平成24年度の主な使用対象は新型コンピュータ2台の購入であり,合わせて180200万円程度の経費を予定している.それ以外は当初計画のとおりであり,学会参加や論文投稿に関わる旅費とその他の経費で80万円程度の経費を予定している.
ヒト胃癌におけるリンパ節転移機構の解析

2.胃癌細胞株のうちKKLS細胞はVEGFR-3を強発現していることを見出した。VEGF-C/D/receptorシステムがオートクライン的に働くかどうかを検討するため、癌細胞をrecombinant VEGF-CおよびVEGF-Dで処理しDNAマイクロアレイにより癌関連遺伝子の発現に及ぼす影響を観察した。VEGF-C/D処理により、増殖、アポトーシス、血管新生、浸潤、接着等転移に関連する遺伝子の増加が観察された。今後、real-time PCRにてこれらの結果を確認する予定である。3.VEGF-C遺伝子安定導入株を樹立し、ヌードマウスの皮下(異所性)および胃壁(同所性)に移植したところ、腫瘍増殖速度、転移能の変化は明らかではなかった。VEGF-D遺伝子安定導入株を現在作成中である。VEGF-C/D/receptorシステムがオートクライン的に癌細胞の増殖を促進するか検討したが、胃癌の増殖能には影響を与えなかった。浸潤能の変化を現在検討中である。
東アジアにおけるエアロゾルの大気環境インパクト

本研究領域は,平成1317年の5年計画で、4研究項目(A01:東アジアにおける大気エアロゾルの空間分布,A02:大気エアロゾルの性状と二次粒子生成,A03:東アジアにおける大気エアロゾルの輸送と酸性雨・酸性沈着,A04:大気エアロゾルの地球冷却化効果)について,31計画・公募研究班により実験・観測及び理論的検討を行うものである。総括班では,本研究領域における研究成果を評価し,また領域全体の研究方針の策定や研究項目間の調整,シンポジウムの開催等の企画・調整を行った。平成17年度に実施した主な活動は以下のようなものである。1.総括班会議:4回の総括班会議、1回の研究打合せ会議を開催し,本研究領域全体の研究方針,各研究班の研究推進状況,研究成果整理方針,データの有効利用のための体制作り,最終報告書の構成等に関する意見交換,等を行った。2.国際シンポジウム:平成17年9月19-21日に海外8,国内1の招待講演を含む22件の講演を行った。3.シンポジウム:平成18年1月16-18日に平成17年度シンポジウムを開催し,各研究班の研究成果を発表すると共に,領域全体としての研究成果のまとめ,最終報告書作成方針等について討議した。4.他プロジェクトとの交流:ABCなど大気環境に関する他プロジェクトとの研究交流を行った。5.平成18年度計画:最終シンポジウムおよび学術出版について企画立案し,科研費研究成果公開促進費へ申請した。6.最終報告書:研究成果の最終報告書(和文,英文)の作成を行った。本研究領域は,平成1317年の5年計画で以下の4研究項目(A01:東アジアにおける大気エアロゾルの空間分布,A02:大気エアロゾルの性状と二次粒子生成,A03:東アジアにおける大気エアロゾルの輸送と酸性雨・酸性沈着,A04:大気エアロゾルの地球冷却化効果)について,実験・観測及び理論的検討を行うものである。総括班では、本研究領域における研究成果を評価し、また領域全体の研究方針の策定や研究項目間の企画調整等を行うもので、以下のような活動を行った。1.括班会議の開催:2回の総括班会議を開催し、公募班をも含めた本研究領域全体の研究の進め方、特に共同で行う集中観測や継続観測の方式、エアロゾル性状の3次元分布測定のための方策、各研究班の研究推進状況のチェック体制、研究会の開催方式・頻度・総括班の関わり等について意見の交換を行った。2.拡大総括班会議:計画研究代表者等を含めた拡大総括班会議を開催し、各計画研究の研究内容、今後の研究推進方式等について意見を交換した。3.日本エアロゾル学会、大気環境学会等での本研究領域の説明会の開催4.他の大型研究プロジェクトとの交流と今後の連携:地球フロンティアやAPEX、VMAPなど大気環境影響に関する大型プロジェクト研究との研究交流を行い、今後の研究協力について意見の交換をした。また、ACE-Asia(地球温暖化/冷却化評価のためのアジアエアロゾル性状特性実験)ワークショップにおいて、東アジア地域におけるエアロゾルの国際的研究共同体制について意見の交換を行った。5.研究計画一覧の作成:研究をより効率的に推進することを目的として本一覧を作成した。本研究領域は,平成1317年の5年計画で4研究項目(A01:東アジアにおける大気エアロゾルの空間分布,A02:大気エアロゾルの性状と二次粒子生成,A03:東アジアにおける大気エアロゾルの輸送と酸性雨・酸性沈着,A04:大気エアロゾルの地球冷却化効果)について,実験・観測及び理論的検討を行うものである。総括班では,本研究領域における研究成果を評価し,また領域全体の研究方針の策定や研究項目間の企画調整等を行うもので,平成14年度に実施した主な活動は以下のようなものである。1.総括班会議の開催:4回の総括班会議を開催し,公募班をも含めた本研究領域全体の研究の進め方,特に共同で行う集中観測や継続観測の方式,エアロゾル性状の3次元分布測定のための方策,各研究班の研究推進状況のチェック体制,研究会の開催方式・頻度・総括班の関わり等について意見の交換を行った。2.第1回全体研究会の開催:計画班・公募班の研究が開始された直後の平成14年5月に全体研究会を開催し,研究分担者,研究協力者に研究の目的,研究の進め方,研究項目班会議,研究発表会,研究報告書等法について説明を行った。また同時に,計画研究・公募研究各研究代表者による研究内容,研究計画についての発表を行い,特に相互研究協力体制について確認を行った。3.第2回全体研究会:3日間の研究発表会を開催し,本年度の各研究班の研究成果の発表・総括を行った。4.他プロジェクトとの交流:APEX, ABCなど大気環境に関するプロジェクトとの研究交流を行った。5.観測,測定に関する調査:「大気エアロゾルの連続測定・集中観測」調査,「エアロゾルの水溶性成分の定義,前処理,分析法」の調査を行い,観測・測定の効率化,測定の統一化を進めている。

総括班では,本研究領域における研究成果を評価し,また領域全体の研究方針の策定や研究項目間の企画調整等を行うもので,平成15年度に実施した主な活動は以下のようなものである。1.総括班会議及び拡大総括班会議の開催:総括班会議を5回,評価委員を加えた拡大総括班会議を2回開催し,公募班をも含めた本研究領域全体の研究方針,研究計画,各研究班の研究推進状況のチェック,研究会の開催方式,研究報告書の作成等について討議した。2.第1回全体研究会の開催:計画研究・公募研究の全研究班による全体研究会を平成15年7月に開催し,各研究項目・各研究班の研究状況の概要について発表し,領域全体の研究の進捗状況と問題点の確認・特に研究連携について確認を行った。3.シンポジウムの開催:平成16年1月2628日に京都大学において平成16年度シンポジウムを開催し,計画研究,公募研究全班の研究成果を広く公表するとともに,総合討論を行った。特に,今後2年間における研究のあり方,推進方針について意見の交換を行った。4.他プロジェクトとの交流:ABC(Atmospheric Brown Clouds)など,大気環境に関する他プロジェクトと研究交流を行い,将来におけるエアロゾル研究プロジェクトについて意見交換を行った。5.昨年度より継続して,「大気エアロゾルの連続測定・集中観測」調査,「エアロゾルの水溶性成分」調査を行い,観測・測定の効率化,測定の統一化を進めている。6.平成15年度版の研究報告書を作成し,研究成果をまとめた。本研究領域は,4研究項目(A01:東アジアにおける大気エアロゾルの空間分布,A02:大気エアロゾルの性状と二次粒子生成,A03:東アジアにおける大気エアロゾルの輸送と酸性雨・酸性沈着,A04:大気エアロゾルの地球冷却化効果)について,実験・観測・理論的検討を行うものである。総括班では,領域全体の研究方針の策定や研究項目間の調整,研究成果の評価等を行い,平成15年度に実施した主な活動は以下の通りである。1.総括班会議の開催:7回の総括班会議を開催し,公募班をも含めた本研究領域全体の研究の進め方,特に共同で行う集中観測,エアロゾル3次元分布測定方策,各研究班の研究推進状況のチェック体制,研究会の開催,最終的成果に向けた取り組み,国際会議の開催,研究成果出版等について意見の交換を行った。2.第1回全体研究会の開催:計画研究班・公募研究班の組織化に合わせ2004年5月に全体研究会を開催し,研究代表者による研究内容,研究計画についての発表を行い,相互研究協力体制について確認した。3.国際会議の開催:第16回核生成・大気エアロゾル国際会議を総括班が中心となって開催し,講演・討議を行うと共に国際交流を深めた。会議内容はNucleation and Atmospheric Environment 2004として刊行した。4.シンポジウムの開催:2005年1月にシンポジウムを開催し,各研究班の研究成果の発表,討議を行った。5.観測,測定に関する調査:「大気エアロゾルの連続測定・集中観測実施状況」調査を行い,また観測データ等のホームページへの登録と共同利用体制を築いた。
樹木中の放射性セシウム蓄積機構の解明と森林資源汚染の将来予測

2011年の福島第一原子力災害により放出された放射性核種は広域の環境中で検出されている。我が国では原子力災害により拡散された核種が森林に沈着し、木材の原料となる樹木の汚染の要因となっている。材の中の核種の濃度は我が国の農林水産業分野でも関心が高く、材の原料となる樹木中の核種の未来予測は重要な課題である。樹木中の核種の未来評価モデルの構築を行うためには、複数のパラメータの取得が必要となる。2018年度は樹木の樹皮および葉を通じたセシウムの吸収経路の検証のために、不飽和層中の核種を指標とした水の移動速度の実測を行った。オフサイトのフィールド調査では、森林で降水を季節ごとに採取して降水および土壌水中の水同位体(δDおよびδO)の観測を行い、天然トレーサーによる不飽和層中の水の鉛直移動速度の実測を行った。土壌水は200cmまで5深度で定期的に採取を行った。また、不飽和層の土壌コアを採取し、コアの間隙に含まれる土壌水を分離精製した。化学分離精製を行った環境放射能・核種は、加速器質量分析計(AMS)および希ガス質量分析計・βカウンティングで実測を行った。土壌水中のδD,δOをベースにした不飽和層中の移動速度の研究成果は国際誌に投稿中である。宇都宮大学演習林で採取した根の分布調査および室内試験を行い、深度方向における根の放射性核種情報および安定核種を高純度Ge半導体検出器およびICP-MSで実測を行い、核種および放射性核種のコンター情報を得た。加速器質量分析のための化学分離精製および測定も概ね終了しており、計画通り順調に進展している。2017年度から2018年度に得た核種・同位体情報を補完するために、現地調査の実施および室内試験を行い、得られたデータも総合して樹木中の核種の未来予測を行う。我が国では原子力災害により拡散された核種が森林に沈着し、材の原料となる樹木の汚染の要因となっている。材の中の核種の濃度は我が国の農林水産業の分野でも関心が高く、材の原料となる樹木中の核種の未来予測は重要な課題である。2017年度は、樹木の樹皮および葉を通じたセシウムの吸収経路の検証のために、年輪中の同位体を含むマルチトレーサー分析と不飽和層中の水の移動速度の実測を行った。フィールドよりスギの樹皮を通じたセシウムの吸収経路の検証を行うために、樹木中のセシウムのフロント追跡を行ったところ、樹皮を通してセシウムが樹体内に吸収された痕跡を再現・実証した。室内試験により微量のセシウムのフロント追跡を行い、樹木の各部位に転流したセシウムの転流率を定量化した。さらに、オフサイトのフィールド調査を行い、降水を季節ごとに採取して降水および土壌水中のδD、δOの観測を行い、天然トレーサーによる不飽和層の水の鉛直移動速度の実測をした。土壌水は不飽和層の土壌のコアより得て、分離精製を行った。降水中のδD、δOは夏-秋に高く、冬に低い一山型を示した。観測された降水中のδD, δOの変動は、複数の気団の影響を受けたため、季節変動がみられたと考えられた。観測した土壌水中のδD、δOの分布より、オフサイトの不飽和層中の水の鉛直方向の移動速度を得た。室内試験を中心にデータの取得を行っている。加速器質量分析のための分離条件の取得、化学分離精製も一部終了しており、順調に進展している。

加速器質量分析のための化学分離精製および測定も概ね終了しており、計画通り順調に進展している。加速器質量分析計による核種の測定を行い、福島およびその周辺の県の不飽和層中の核種の移動速度を求め、経根吸収による核種の取り込み率の高度化を行う。2017年度から2018年度に得た核種・同位体情報を補完するために、現地調査の実施および室内試験を行い、得られたデータも総合して樹木中の核種の未来予測を行う。室内試験を中心としたこと、および加速器質量分析計の施設使用料等の支出を2018年度を中心にするため、使用額に差が生じた。論文執筆のために必要な追加試験のために10万円ほど予算を繰り越した。
窒化物半導体バルク結晶の作製に関する研究

GaN,InNなどの窒化物半導体のバルク結晶の作製を目的として、アンモニア気流中でのGaAs,InAs,GaP,InPなどのバルク結晶の窒化過程を比較検討した。また、新たな結晶成長法として、金属Gaとアンモニアを用いた合成溶質拡散(SSD)法によるGaNの結晶成長についても検討した。1.III族ヒ素化物,リン化物の窒化過程:X線光電子分光を中心とした検討によって、GaAsの窒化によってGaNとAsN_xが、InAsの窒化によって金属InとAsN_xが形成され、一方、GaPの場合はGaNとPN_xが、InPの場合は金属InとPN_xとが形成されることを明らかにした。AsN_xはその熱的不安定性のために550°C以上では存在できないのに対し、PN_xは900°Cでも安定に存在する。これらの結果から、窒化による窒化物半導体の形成にはGaAsが最も適しているといえる。2.GaAsウエハの窒化処理によるGaNの形成:AsN_xの熱的不安定性のために比較的容易にGaAsをGaNに変換することが可能である。しかしながら、この方法によるバルクGaN結晶の作製においては、1)GaAs(100)結晶を用いた場合、閃亜鉛鉱構造GaN結晶へのウルツ鉱構造GaNの混在を抑制できないこと、2)GaAs(111)結晶を用いた場合はほぼ単相のウルツ鉱構造GaNが形成できるが、GaNは薄片状結晶の集合体になる、という問題が存在し、現状ではエピタキシャル成長用基板として使用できるGaN結晶を得ることは困難である。3.合成溶質拡散(SSD)法によるGaN結晶の作製:約1000°Cの金属Gaにアンモニアを供給することにより、3時間の処理で0.2mm角程度のウルツ鉱構造GaN結晶が成長することを見い出した。しかしながら、この過程でかなりの量の水分の発生がみられるなど、GaN結晶サイズの増大のためには、反応過程を含めた詳細な検討が必要である。GaAsをアンモニア中で熱処理することにより、AsとNの置換反応によって結晶表面にGaN層が形成できることを既に見い出した。本研究では、GaAs基板の窒化過程を詳細に検討することにより、GaAs基板の窒化によるGaNバルク単結晶作製の可能性を明確にすることを目的としている。本年度はGaAsの窒化処理におけるGaAs結晶の面方位や窒化処理の温度、時間などの主要パラメータの効果を中心に検討し、以下の成果を得た。1.GaAs(100),GaAs(111)結晶の窒化挙動の比較・GaAs(100),GaAs(111)結晶をアンモニア圧1気圧、800°Cで窒化処理した場合、GaAs(100)結晶の場合は20μm厚のGaN層が形成されるのに対し、GaAs(111)結晶では厚さ1μm程度の薄片状GaNが多数層状になったものが形成される。よって、GaAs(100)結晶の方がバルク単結晶の製作には適している。・形成されるGaNの結晶構造はGaAs(100)結晶の場合は閃亜鉛鉱構造とウルツ鉱構造とが混在したもの(閃亜鉛鉱構造が支配的)であるのに対し、GaAs(111)結晶ではウルツ鉱構造単相である。

2.GaAs(100)結晶の窒化におけるGaN層厚の支配要因・形成されるGaN層厚は窒化処理温度の増大とともに増大するが、850°C以上では減少する。このGaN層厚の減少はGaAs結晶内部での急激なAsの脱離によるものである。・GaN層厚は窒化初期は窒化時間の1/2乗に比例して増大するが、長時間(>20時間)窒化では<111>A方向に伸びた板状GaNの形成のためにGaN層厚の増大は停止する。高速反射電子線回折およびX線回折による結晶構造解析の結果、基板表面に形成されるGaN層は閃亜鉛鉱構造を有するが、<111>A方向に伸びる板状GaNはウルツ鉱構造であることが明らかとなった。この板状GaNの形成抑制がGaNバルク単結晶実現の鍵である。1. GaAs基板の窒化処理によるGaNバルク結晶作製の検討GaAs基板の窒化によるGaNバルク単結晶基板作製の可能性を明らかにするため、GaAs(100)基板表面に形成されるGaN層の厚さおよび結晶構造の支配要因を検討した。・基板表面に形成されるGaN層は閃亜鉛鉱構造を有し、その厚さは窒化時間のほぼ1/2乗に比例して増大する。このことから、N又はAsの拡散過程が支配要因になっているといえる。・長時間(>20時間)の窒化を行なうと、上記GaN層の中から<111>A方向に伸びた板状のウルツ鉱構造GaNが形成され、その成長速度が著しく大きいため、ウエハ全体が板状結晶へと変化する。また、板状結晶の成長のため、閃亜鉛鉱構造GaN層の成長は停止する。・上記のウルツ鉱構造板状GaN結晶の種は閃亜鉛鉱構造GaN層の中に存在する。すなわち、窒化の過程で閃亜鉛鉱構造(111)A面に垂直な方向にC軸を有するウルツ鉱構造結晶が形成され、これが種となっている。2.合成溶質拡散(SSD)法によるGaNバルク結晶作製の検討他のバルク結晶成長法として、従来GaPやInPの結晶成長法として検討されたSSD法についての検討を開始した。約1000°Cの金属Gaにアンモニアを供給することにより、3時間の処理で0.2mm角程度のウルツ鉱構造GaN結晶が成長することを見い出した。GaN,InNなどの窒化物半導体のバルク結晶の作製を目的として、アンモニア中のGaAs,InAs,GaP,InPなどのバルク結晶の窒化過程を検討した。また、新たな結晶成長法として、金属Gaとアンモニアを用いた合成溶質拡散(SSD)法によるGaNの結晶成長についても検討した。1.III族ヒ素化物、リン化物の窒化過程:X線光電子分光を中心とした検討によって、GaAsの窒化によってGaNとAsN_Xが、InAsの窒化によって金属InとAsN_Xが形成され、一方、GaPの場合はGaNとPN_Xが、InPの場合は金属InとPN_Xとが形成されることが明らかとなった。AsN_Xはその熱的不安定性のために550°C以上では存在できないのに対し、PN_Xは900°Cでも安定に存在する。2.GaAsウエハの窒化処理によるGaNの形成:AsN_Xの熱的不安定性のために比較的容易にGaAsをGaNに変換することが可能である。しかしながら、この方法によるバルクGaN結晶の作製においては、1)GaAs(100)結晶を用いた場合、閃亜鉛鉱構造GaN結晶へのウルツ鉱構造GaNの混在を抑制できないこと、2)GaAs(111)結晶を用いた場合はほぼ単相のウルツ鉱構造GaNが形成できるが、GaNは薄片状結晶の集合体になる、という問題が存在し、現状ではエピタキシャル成長用基板として使用できるようなGaN結晶を得ることは困難である。
止血血栓形成に関わる複合体プロテアーゼの構造生物学的研究

止血血栓形成機構の破たんは心筋梗塞や脳梗塞につながる重篤な血栓症などを引き起こすため、その制御機構の理解は医学的に非常に重要な課題である。本研究では血栓形成・止血機構に関与するプロテアーゼとその阻害および調節機構を担うタンパク質群に焦点を当て、構造生物学的視点からプロテオリシスが関与するシグナル伝達機構を明らかにすることを目指す。血液凝固第X因子(FX)やIX因子(FIX)は切断・活性化に伴い、補因子(第V因子および第VIII因子)との結合し複合体プロテアーゼを形成する。切断による活性化は酵素中心の活性化のみならず、複合体形成のインターフェースの形成を引き起こすと考えられているが、不活性型の立体構造が不明であるため、複合体形成のメカニズムは不明である。不活性型FXおよびFIXの構造解明のために、Glaドメインを欠失し、活性残基に変異(S195S)を入れた、FXおよびFXIをバキュロウィルス+Sf9細胞で発現し、精製、結晶化を行った。FXについては微結晶を得ることに成功し、現在結晶の改良を進めている。FIXについては糖鎖構造がヘテロになって発現することが判明したため、糖鎖修飾残基に変異を入れた試料の調製を行い、結晶化を進めている。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では血栓形成、止血機構に働くプロテアーゼとその阻害および調節機構を担うタンパク質群に焦点を当て、構造生物学的視点からプロテオリシスが関与するシグナル伝達機構を明らかにすることを目指す。正常な血栓形成、止血機構の破綻は心筋梗塞や脳梗塞に繋がる重篤な血栓症を引き起こすため、制御機構の本質的な理解は医学的にも非常に重要な課題である。本研究では止血血栓形成に関わるプロテアーゼ、特に血栓形成の要となるトロンビンを産生する酵素、Factor Va (FVa)とFactor Xa (FXa)からなる分子量約300kDaのプロトロンビナーゼ複合体(FVa/FXa複合体)を主な研究対象とする。本年度は既に先行研究を進めていたオーストラリア産コブラ科ブラウンスネーク(Pseudonaja texili)由来プロトロンビナーゼ複合体(Pseutarin-C)から得られた結晶の改良に取り組んだ。結晶の改良策として、分子の不均一性の排除を目的として、各種のグリコシダーゼ処理による糖鎖除去を行った。また、リジン残基の還元メチル化等の分子表面構造を変え、結晶のパッキングの改良も試みた。様々な分子改良の試みにより、結晶化の再現性、大きさの改良がなされたが、残念ながら現在得られている結晶の到達分解能は7.6Å程度(BL44XU)と構造解析に適さないことが判明した。結晶の改良を進めている折、他の研究グループより、Pseutarin-Cの部分分子の結晶構造が報告された(Blood. 2013Oct 17;122(16):2777-83.)。そこで、Pseutarin-Cの結晶の改良を一旦保留し、不活性型のFactor X(FX)が活性化に伴ってFVaに結合するメカニズムに焦点を当て、FXの結晶構造を解明すべく、昆虫細胞を用いたヒトFXの発現系の構築を進めている。研究計画では当該年度中に構造解析可能なPseutarin-Cの結晶を得ることを目標と据えていたが、当初予定していたタンパク質レベルの方法のみでは十分な結晶の改良が難しいことが判明した。さらに、海外の研究グループが先行してリコンビナントPseutarin-Cの部分構造を報告したため、蛇毒由来の全体分子の構造解析を続ける意義が薄れてしまった。そこで、研究の焦点を少し変え、新たに昆虫細胞を用いたリコンビナントFXの発現系の立ち上げを進めている。このため、当初計画より遅れている。上述したように、Pseutarin-Cについては他の研究グループが先行して部分結晶構造を報告したため、このサブテーマについては一旦保留することにする。その代わりにFXの活性化に伴う構造変化に焦点を絞った研究を進める。活性化型FXaについては数多くの結晶構造が報告されているが、不活性型FXの結晶構造は知られていない。

プロトロンビン・トロンビン、FV・FVaなどの不活性型・活性型の構造比較から表面構造の変化が、分子会合状態の変化の鍵となることが示されている。プロトロンビナーゼ複合体形成メカニズムを知る上でFXの構造と構造変化の詳細を知ることは重要であり、そのためにまずヒトFXの発現系を昆虫細胞・バキュロウィルスを用いた系で構築し、結晶構造解析を進める計画である。
^<19>F-MRSによる心筋細胞内Ca動態計測法の確立とその応用面の開拓

本研究は^<19>F-MRS法によるラット摘出灌流心の細胞内カルシウム動態と^<31>P-MRS法によるリンエネルギー代謝動態の両面から,心機能発現や心筋細胞内情報伝達機構を臓器レベルで解明するための計測手法を確立する目的で立案し,下記の成果を得た。1.既存FT-NMR装置(磁場強度6.3T)に適応する^<19>F核専用プローブを^<31>P核をも測定可能とするためにダブルチューニング方式による改造を行ない,両核種ともにS/Nや分解能など満足できる性能を有することを確認した。2.摘出灌流心臓を対象に,^<19>Fをラベルした5F-BAPTAをエステル化した指示薬を用い,^<19>F-MRS法で心筋細胞内カルシウムを計測するための最適測定条件を検討した。心機能への影響が少なく,かつ高感度で^<19>F-NMRスペクトルが得られる濃度及びloading時間を検討し,BAPTA濃度5mM,1時間のloadingで良好なスペクトルが得られることを明らかにした。また,心周期内の各時相での^<19>F-MRS測定はペーシング電極の装着により,^<31>P核に比較して感度低下が避けられず,さらに測定条件などを再検討中である。3.当初の予想以上にBAPTAの心機能に対する影響が無視できず,虚血負荷前のコントロールデータの蓄積と心筋細胞内Ca濃度の変動幅を検討中である。また,マグネシウムを長期投与した食塩感受性ラットの摘出灌流心を対象にペーシング同期^<31>P-MRSによりリンエネルギー代謝の心周期内変動を観察した。この結果,ATP,クレアチンリン酸(PCr),無機リン(Pi)の心周期内最大変動幅は低塩食群に比べて高塩食群で有意に大であり,マグネシウム投与によってこれらの変動幅を低塩食群と同程まで改善できることを明らかにした。4.摘出灌流心にノルアドレナリン0.2mg/kgまたは0.4mg/kgを2時間持続投与後のリン代謝動態を観察した。この結果,ATPとPCrの減少及びPiの増加を認めた。また,PCrとPiの変化率はノルアドレナリン投与量に依存する傾向を示すが,ATPの減少程度には差異を認めなかった。今後,5F-BAPTA負荷心での同様の検討と心機能との関係を検討したい。