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磁気刺激の脳卒中片マヒ回復と運動学習への促進効果-運動学および電気生理学的検討-

I経頭蓋磁気刺激装置と「選択的運動の促通法」との連動プログラムの設計1)「経頭蓋磁気刺激・促通刺激の連動プログラム」の基本設計(川平、辻尾)経頭蓋磁気刺激を与えるタイミングを麻痺手指が特定の肢位になった時点に与えるように、手指の角度計(グラスフアイバー製)を用いて機材の調整を行っている。2)経頭蓋磁気刺激装置を用いた磁気刺激法(強度と刺激間隔)の決定(衛藤)(a)麻痺手指に加える促通に重ねて磁気刺激を加える場合:前述の「経頭蓋磁気刺激・促通刺激の連動プログラム」の調整を待って、実際に、脳卒中患者を対象に「経頭蓋磁気刺激・促通刺激の連動プログラム」を用いて、適切な磁気刺激強度と刺激タイミングを決定し、実施中である。(b)促通前に磁気刺激を行う場合:現在、陳旧例を対象にして、磁気刺激直後の促通反復療法を行い、刺激回数や促通反復の回数を調整している。磁気刺激の与え方は、特別な固定装置より、治療者がプローブの位置を微調整しながら行う方が効果的であることが判明した。3)「経頭蓋磁気刺激・促通刺激の連動プログラム」の治療効果の評価装置の完成を待って、治療効果の判定のためランダマイズ化クロスオバー試験を行う予定である。II非損傷半球への経頭蓋磁気刺激と非麻痺側上肢の運動技能評価法の決定(川平、辻尾)運動学習を促進するために与える経頭蓋磁気刺激の与え方を、上肢機能評価装置による軌道追従課題の練習効果修得を阻害する軌道追従学習阻害課題(目標軌道表示軸と手部マーカー表示軸がランダムに変更される)の作成している。学習を阻害する課題の有効性を確認するため、正像での課題を練習した直後に鏡像課題(左右が反転)あるいは点対称課題(左右、上下とも反転)を行い、鏡像課題によって正像課題の成績向上が阻害されることは確認したが、課題練習直後の頭頂連合野への径頭蓋磁気刺激では学習阻害効果は確認できなかった。片麻痺の回復には新たな神経路の再建・強化が必要である。効率良く神経路の再建・強化を図るためには、経頭蓋磁気刺激を用いて脳の可塑性を高め、同時に「選択的運動の促通反復法」によって麻痺肢の随意運動に関与している神経路を選択的に興奮させることである。1)「経頭蓋磁気刺激」と「選択的運動の促通刺激」とを連動して行えるコンピュタープログラムの基本設計を行っている。手指に装着した角度計からの入力をトリガーにして、麻痺手指が特定の肢位になった時に経頭蓋磁気刺激を与えることが出来るように、コンピュタープログラムと機材の調整を行うと同時に、陳旧例を対象にして、頻回に磁気刺激を与えた後に促通反復療法を行い、適切な刺激回数や促通反復の回数を検討している。器機の調整が終わり次第、麻痺の自然回復が期待出来ない慢性期の脳卒中片麻痺患者を対象にクロスオバー法を用いて、経頭蓋磁気刺激法と促通反復法の有効性の確認を行う予定である。2)非損傷半球を用いた運動学習促進法の検討片麻痺肢の機能回復は運動学習としての側面も持つので、経頭蓋磁気刺激を用いて運動学習を促進出来ないかを検討している。運動学習を促進効果を評価する目的で、視覚運動課題を用いる予定であるが、同じ視覚運動課題で学習効果を反復して評価できるように、運動学習阻害課題の効果の確認を行っている。

幾つかの学習阻害課題の有効性を確認するとともに、径頭蓋磁気刺激を与えても学習阻害を起こさない領域を確認した。I経頭蓋磁気刺激装置と「選択的運動の促通法」との連動プログラムの設計1)「経頭蓋磁気刺激・促通刺激の連動プログラム」の基本設計(川平、辻尾)経頭蓋磁気刺激を与えるタイミングを麻痺手指が特定の肢位になった時点に与えるように、手指の角度計(グラスファイバー製)を用いて機材の調整を行っている。2)経頭蓋磁気刺激装置を用いた磁気刺激法(強度と刺激間隔)の決定(衛藤)(a)麻痺手指に加える促通に重ねて磁気刺激を加える場合:前述の「経頭蓋磁気刺激・促通刺激の連動プログラム」の調整を待って、実際に、脳卒中患者を対象に「経頭蓋磁気刺激・促通刺激の連動プログラム」を用いて、適切な磁気刺激強度と刺激タイミングを決定し、実施中である。(b)促通前に磁気刺激を行う場合:現在、陳旧例を対象にして、磁気刺激直後の促通反復療法を行い、刺激回数や促通反復の回数を調整している。磁気刺激の与え方は、特別な固定装置より、治療者がプローブの位置を微調整しながら行う方が効果的であることが判明した。3)「経頭蓋磁気刺激・促通刺激の連動プログラム」の治療効果の評価装置の完成を待って、治療効果の判定のためランダマイズ化クロスオバー試験を行う予定である。II非損傷半球への経頭蓋磁気刺激と非麻痺側上肢の運動技能評価法の決定(川平、辻尾)運動学習を促進するために与える経頭蓋磁気刺激の与え方を、上肢機能評価装置による軌道追従課題の練習効果修得を阻害する軌道追従学習阻害課題(目標軌道表示軸と手部マーカー表示軸がランダムに変更される)の作成している。学習を阻害する課題の有効性を確認するため、正像での課題を練習した直後に鏡像課題(左右が反転)あるいは点対称課題(左右、上下とも反転)を行い、鏡像課題によって正像課題の成績向上が阻害されることは確認したが、課題練習直後の頭頂連合野への径頭蓋磁気刺激では学習阻害効果は確認できなかった。
胎児肺成熟新規診断マーカーとしての母体血中Neuregulin-1の有用性の研究

我々は妊娠高血圧症候群(HDP)の母体から出生した児は呼吸機能が良好であるという観察から、HDPの胎盤では胎児肺成熟を促進させる因子が産生されるという仮説を立てた。そこで胎児肺成熟新規診断マーカーとしてNeuregulin-1(NRG-1)を候補としてその意義を検討した。分娩時臍帯血中のNRG-1β1と分娩直前の母体血中NRG-1β1濃度を定量してHDP群と非HDP群で比較したところ、どちらもHDP群が非HDP群よりも有意に高かった。母体HDPでは非HDPよりも母体血および臍帯血でNRG-1β1濃度は高く、胎児肺成熟の新規診断マーカーとしてNRG-1β1濃度が利用できる可能性が示唆された。Neuregulin-1(NRG-1)はII型肺胞上皮細胞のerbB受容体を介してサーファクタント産生を促すことで胎児肺成熟に関与していることが報告されているが、我々はこれまでに胎盤絨毛内の血管内皮細胞でNRG-1β1が産生されていることを見出した。そこで妊娠22週34週で分娩となった母体妊娠高血圧症候群(PIH)症例の胎盤と、同時期の非PIH症例の胎盤において、幹絨毛内に認められる径100μm以上の血管内皮におけるNRG-1β1の蛋白発現を免疫組織学化学的に比較・検討した。染色強度により染色スコアを設定して比較したところ、幹絨毛血管内皮のNRG-1β1染色スコアはPIH群が非PIH群よりも有意に高く、PIH症例でNRG-1β1発現が増強していた。またヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)をそれぞれ21%酸素、5%酸素、2%酸素環境下で72時間培養し、HUVECの蛋白を抽出してWestern blottingでNRG-1β1発現を比較した。HUVECにおけるNRG-1β1蛋白発現は、21%酸素下よりも5%酸素下、さらには2%酸素下で増強していた。また血漿におけるNRG-1β1の定量をELISA法で確立し、分娩時臍帯静脈血中NRG-1β1を定量して母体PIH群と非PIH群で比較した。NRG-1β1濃度の中央値は母体PIH群が非PIH群よりも有意に高く、母体PIH症例でNRG-1β1濃度が増加していた。さらに母体血中NRG-1β1濃度をPIH群と非PIH群で比較したところ、中央値はPIH群の方が有意に高値であった。以上から、母体PIHでは非PIHよりも母体血および臍帯血でNRG-1β1濃度は高値であり、胎児肺成熟の新規診断マーカーとして血中NRG-1β1濃度が利用できる可能性が示唆された。これまでにPIHに代表される低酸素環境の臍帯-胎盤系におけるNRG-1β1の強発現は十分に検討され、母体血と臍帯血における母体PIH群でのNRG-1β1濃度高値も示された。ただし、母体血中のNRG-1β1濃度の検討については、検体数を増やして今後もさらに進めていきたいと考えている。これまでにPIHに代表される低酸素環境の臍帯-胎盤系におけるNRG-1β1の強発現は十分に検討され、臍帯血における母体PIH群でのNRG-1β1濃度高値も示された。母体血中のNRG-1β1濃度についても当初の平成28年度計画通り検討が進んであり、母体血中でもNRG-1β1濃度が高値であることが示された。

計画上のII型肺胞上皮細胞でのNRG-1β1発現の検討も進めていく。ゆえにおおむね順調な進展と判断している。Neuregulin-1(NRG-1)はII型肺胞上皮細胞のerbB受容体を介してサーファクタント産生を促すことで胎児肺成熟に関与していることが報告されているが、我々はこれまでに胎盤絨毛内の血管内皮細胞でNRG-1β1が産生されていることを見出した。そこで妊娠22週34週で分娩となった母体妊娠高血圧症候群(PIH)症例の胎盤と、同時期の非PIH症例の胎盤において、幹絨毛内に認められる径100μm以上の血管内皮におけるNRG-1β1の蛋白発現を免疫組織学化学的に比較・検討した。染色強度により染色スコアを設定して比較したところ、幹絨毛血管内皮のNRG-1β1染色スコアはPIH群が非PIH群よりも有意に高く、PIH症例でNRG-1β1発現が増強していた。またヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)をそれぞれ21%酸素、5%酸素、2%酸素環境下で72時間培養し、HUVECの蛋白を抽出してWestern blottingでNRG-1β1発現を比較した。HUVECにおけるNRG-1β1蛋白発現は、21%酸素下よりも5%酸素下、さらには2%酸素下で増強していた。また血漿におけるNRG-1β1の定量をELISA法で確立し、分娩時臍帯静脈血中NRG-1β1を定量して母体PIH群と非PIH群で比較した。NRG-1β1濃度の中央値は母体PIH群が非PIH群よりも有意に高く、母体PIH症例でNRG-1β1濃度が増加していた。さらに母体血中NRG-1β1濃度をPIH群と非PIH群で比較したところ、中央値はPIH群の方が有意に高値であった。以上から、母体PIHでは非PIHよりも母体血および臍帯血でNRG-1β1濃度は高値であり、胎児肺成熟の新規診断マーカーとして血中NRG-1β1濃度が利用できる可能性が示唆された。我々は妊娠高血圧症候群(HDP)の母体から出生した児は呼吸機能が良好であるという観察から、HDPの胎盤では胎児肺成熟を促進させる因子が産生されるという仮説を立てた。そこで胎児肺成熟新規診断マーカーとしてNeuregulin-1(NRG-1)を候補としてその意義を検討した。分娩時臍帯血中のNRG-1β1と分娩直前の母体血中NRG-1β1濃度を定量してHDP群と非HDP群で比較したところ、どちらもHDP群が非HDP群よりも有意に高かった。母体HDPでは非HDPよりも母体血および臍帯血でNRG-1β1濃度は高く、胎児肺成熟の新規診断マーカーとしてNRG-1β1濃度が利用できる可能性が示唆された。基本的には計画書に沿って研究を進めていく。マウス胎仔II型肺胞上皮の細胞培養株を樹立し、recombinant Neuregulin-1を添加することでNeuregulin-1の肺成熟作用を解析する。またヒト胎盤におけるErbB2、ErbB3、ErbB4の発現を免疫組織学的に検討していく。研究は教室および大学の設備を利用して行う。また、成果を論文にまとめていく。周産期医学当初計画で見込んだよりも安価に研究が進んだため、次年度使用額が生じた。次年度使用額は平成29年度請求額と合わせて消耗品費として使用する予定である。
外在主義的知識観によるモノづくり伝統技能の抽出と継承環境の構築

本研究は、技能を「親方の背中を見て盗むもの」として目に見えない手の届かないものとするのでなく、技能者を取り巻く環境、道具、自作の補助具等の具体的なものの中に学ぶべき情報が存在するという「外在主義的な知識観」に立って技能の抽出とその可視化を進め、環境に配置してその有効性を確認した。また、可視化した道具や環境を「技能の痕跡」とみなし、痕跡を介して技能をどのようにして語らせるか、その技能継承モデルの必要性を確認した。本研究では、職人の技能は、身体の外に用意する道具や環境の中に知識や技術として込められており、多くの工夫や知恵をその中から学び取ることができるという「外在主義的な知識観」から技能継承の方法を提案する。このことにより、わが国の伝統工芸モノ作りの世界における効果的な継承・教育方法を目指すものである。そのために、さまざまな事例調査による技能の抽出と知識の分かりやすい可視化、それを共有できる作業環境・教育環境の構築へと研究を進める。平成19年度の研究では、優れた技能を持つ作家や職人とその活動の場である工房を調査し、「技能を抽出し、知識として表現する」ことを軸に研究を進めた。調査は、建具工房、指物工房、家具工房、ガラス工芸工房、旋盤工場、木型工場、株式会社デンソーを対象とし、熟練者の道具や作業環境の工夫、そして作業過程を調査した。工芸作家や職人の技能の高さは、経験的熟練として身についた動きだけでなく、身体の外に用意した道具や環境の中に多くを見出し、次年度にむけた情報資料とすることが出来た。特に、作業過程では適切な加工を行なうために、独自のジグや固定具に職人の知識が込められていた。事例のひとつとして、指物師のジグと組み手見本を合わせて収集しその効果を検証した。その結果、ジグなどの標準化の必要性が明らかとなった。次年度は、この成果を基に標準化の検討を加え、我が国の伝統工芸モノづくりの世界における効果的な継承・教育方法への応用、特にジグや作業環境の設計に焦点を当ててさらなる研究を進める。そのために、さまざまな事例調査による技能の抽出と知識の分かりやすい可視化、それを共有できる作業環境・教育環境の構築へと進めてきた。本年度は、初年度に引き続き、技能の抽出と知識の分かりやすい可視化、それを共有できる作業環境・教育環境の構築のために、国内の工房や博物館、スウェーデンの福祉施設、病院、芸術系大学教育環境を調査した。こうした調査を踏まえ、研究代表者の大学内において、指物見本棚などを利用し、可視化物を教える側、学ぶ側が共有できる知識として、実際の教育環境を整備し配置した。さらに、それらを利用する課題を設定し、その効果と重要性について学生アンケートにより評価した。また、収集したジグや模型などを環境に配置することによりどのような変化があるのか、同じ課題を熟練した教員(小松研治)と数年の経験者、および2年程度の経験者を比較し、なにが違うのかを測り検証・評価する準備を整えた。なお、さまざまな情報や知識が人の動きや環境に残され刻まれた痕跡にあるとし、痕跡学研究会を立ち上げ、公開するための準備を始めている。職人の技能は、身体の外に用意する道具や環境の中に知識や情報として配置されており、多くの工夫や知恵を作業環境の中から学び取ることができる。本研究では、これを「外在主義的な知識観」と称して、これに基づいて技能継承の方法を提案した。目指したものは、わが国の伝統工芸モノ作りにおける効果的な継承・教育方法の刷新である。そのために、まずは海外を含めた事例調査による技能の抽出と知識の分かりやすい可視化、それを共有できる作業環境・教育環境の綿密な調査を行ってきた。本年度は、研究の最終年度であるため、昨年度までの調査を精査し纏めることと、効果的な展示に関する追加調査(竹中道具館など)を実施し、知識の可視化という点から整理しなおした。また、知識・技能の可視化を進め、教育の作業環境の中に分かりやすく配置することを実践した。さらに、配置した知識・技能(ジグや模型)を実際に利用、学生等のアンケートや聞き取り、行動観察によりその有効性を確認した。加えて、本研究により収集したさまざまな形(具体物、写真、雑誌、スライド、フィルムなど)の情報とそれまでに収集されてきた情報を、同一のデジタル情報の形式にまとめ上げる作業を実施した。これにより多くの研究者と情報を共有することが期待できる。本研究の成果としては、21年度紀要に掲載したほか、22年度に学会等で発表する準備が整っている。

また、21年度には、技能継承について講演を行い、多様なモノづくり企業との意見交換をする機会を得、本研究の有効性を確認することができた。さらに、本研究を進める中で、さまざまに残された「痕跡」とそれがもつ「情報」、「提示」の在り方を基にした技能継承モデルをつくる必要性が再認識された。本研究により、今後研究を展開するうえで、徹底した技能者への継続的な観察とデータを基にした科学的な検証の方向性と、実践的な手法や教育プログラムを研究する基盤を作ることができた。
ディリクレ形式と対称マルコフ過程の確率解析

ディリクレ形式論はL^2理論であり、マルコフ過程論は分布を扱うという意味で本来L^1理論である。このギャップを埋めることにより、マルコフ過程の諸性質が成立するための必要十分条件をL^2の量、特に生成作用素のスペクトル下限の言葉で与えられるのではないかとの思いがあった。そして、これまでの研究で、対称マルコフ過程に対するDonsker-Varadhan型の大偏差原理を用いることでマルコフ半群のスペクトル半径がL^pに依らないことを示し、ファインマン・カッツ汎関数の可積分性、シュレディンガー作用素の熱核のガウス評価の安定性に関する必要十分条件をえた。ファインマンーカッツ汎関数の可積分性(gaugeability)の問題は、シュレディンガー作用素に対する劣臨界性、すなわち、正値グリーン関数の存在や正値解の存在と関連する問題で,ポテンシャルが無い場合にはマルコフ過程の再帰性、非再帰性の判定と同値な問題である。従来の研究で、加藤クラスの測度をポテンシャルにもつファインマンーカッツ汎関数が可積分であるための必要十分条件を得たが、対称マルコフ過程、の解析、特に大偏差原理への応用を目指す。大偏差原理の証明方法の一つにゲルトナー-エリスの定理を使う方法がある.本年度加藤クラスの測度に対応する加法的汎関数の大偏差原理にゲルトナー-エリスの定理を応用することを考えた.土田兼治との共同研究で,対称安定過程のスペクトル関数が微分可能であることの必要十分条件を既に得ていたが,対数モーメント母関数とスペクトル関数の同定ができていなかった.しかし,ドゥーブのh-変換過程のエルゴード性を用いて同定の証明が可能であることに気がついた.その結果を用いて,対称安定過程の局所時間に対する大偏差原理とそのレート関数の計算を行なった.一方,対数モーメント母関数の存在は,シュレディンガー半群のスペクトル半径のL^P-独立性から導けることに気づいた.そして,あるクラスのポテンシャルにおいては,シュレディンガー半群のスペクトル半径のL^P-独立性とL^2-スペクトル半径が非正であることが同値であることがわかった.従って,マルコフ半群のスペクトル半径がpに依っている場合でも、負のポテンシャルを加えることでL^P-独立性が回復する場合があることを示した.従来,L^P-独立性の証明には,シュレディンガー作用素の基本解の評価が用いられていたが,ドンスカー-バラダァーンの大偏差原理に現れるいわゆる1-functionの無限遠点の周りの性質から導くという新しい方法を用いる.非局所な作用素を生成作用素を主要部に持つに持つ対称マルコフ過程に対して,さらに非局所的ファィンマン-カッツ変換に対してこの方法を拡張した.本年度は学位論文を指導した2名を中心に、院生諸君の研究会参加や専門家との議論のための旅費支援をした。博士課程の院生は、対称レビ過程の加法的汎関数に対する大偏差原理や分枝対称マルコフ過程の長時間漸近挙動、ランダム媒質内のレビポリマーなどに関する論文を仕上げ、確率論研究に成果をあげた.あるクラスのポテンシャルをもつシュレディンガー半群において,そのL^p-半群としてのスペクトル半径が$p$に依らないこととL^2-スペクトル半径が非正であることが同値であることを,昨年度までの研究で示した.この事実から,マルコフ半群のスペクトル半径が$p$に依っている場合でも,負のポテンシャルを加えることで,L^p-独立性が回復する場合があることが分かる.従来,L^p-独立性の証明にはシュレディンガー作用素の基本解の評価が用いられていたが,ドンスカー-バラダァーン型大偏差原理におけるレート関数,いわゆるI-functionの無限遠点における性質を用いて導くという新しい方法を使った.本年度は,分数冪ラプラシアンを生成作用素に持つ飛躍型対称マルコフ過程である対称安定過程を,非局所的ファィンマン-カッツ乗法的汎関数で変換することで定義されるシュレディンガー半群に対してこの方法を拡張し,L^p-独立性を田原喜宏(D3)との共同研究で示した.さらに対称安定過程を含むより広いクラスの対称レビィ過程に対してこの事実を拡張した。ジャンプを持つ加法的汎関数に対する対数モーメント母関数の存在がL^p-独立性より示され,このことはゲルトナー-エリスの定理を応用して大偏差原理を証明するうえでの前提になる.そこで土田兼治(研究生)との共同研究では,対数モーメント母関数の微分可能性を示し,対称安定過程のジャンプ型加法的汎関数に対する大偏差原理を証明した.そこでは、非局所的ファィンマン-カッツ乗法的汎関数の可積分性に関する新たな判定条件を得,非局所的ポテンシャルをもつシュレディンガー作用素に対する臨界性理論を展開した.半群ジャンプを持つ加法的汎関数の中には,集合から集合への飛躍回数などの興味深い例が入る.レート関数の具体的な表示を得ることが今後の課題である.

Feynman-Kac汎関数の重みを持つ対称マルコフ過程のDonsker-Varadhan型大偏差原理を示すことで、異なったクラスの対称マルコフ過程に対して$L^p$-独立性を導いた。一次元拡散過程の場合にあてはめてみると、フェラーの境界分類で自然境界以外の場合には、$L^p$-独立性が導けることが分かった。昨年度までの研究で、自然境界の場合は$L^$-スペクトル半径が非正であることが$L^p$-独立性の必要十分条件であることが分かっていた。上で述べたFeynman-Kac汎関数の重みを持つ対称マルコフ過程におけるDonsker-Varadhan型大偏差原理は、Varadhanが定式化した大偏差原理には異なるものであった。しかし、正規化することによりVaradhanの枠組みに含めることができた。Feynman-Kac汎関数の重みを持つ対称安定過程を正規化して得られる測度が、長時間極限でどの様な測度に収束するか考えた。一次元安定過程で、正のポテンシャルの場合には、M. Yor,矢野により詳しく調べられている。本研究では、多次元で負のポテンシャルを持つ場合に彼らの結果を拡張した。散乱距離の準古典近似と容量に対するKacの予想に関する高橋陽一郎の結果を、ディリクレ形式論におけるランダム時間変更の応用として一般化した。Feynman-Kac汎関数の重みを持つ対称マルコフ過程に対して,滞在時間に関するDonsker-Varadhan型大偏差原理を以前証明した.それはVaradhanが定式化した大偏差原理とは異なるものであったが,正規化することによりVaradhanの意味での大偏差原理とみなせることが分かった.実際,Donsker-Varadhanによって導入されたレート関数であるI-functionとディリクレ形式との対応関係をシュレディンガー形式との対応関係に拡張することでground stateの存在を示し,従来の不変測度からの大偏差として捉えるのではなく,ground stateからの大偏差として捉えることでそのことが可能になった.さらに,Feynman-Kac汎関数の重みを持つ対称安定過程を正規化して得られる測度が,長時間極限でどの様な測度に収束するか考えた.一次元安定過程で,正のポテンシャルの場合には,K.Yano,Y.Yano,M.Yorらにより詳しく調べられている.本研究では,多次元で負のポテンシャルを持つ場合に彼らの結果を拡張した.LyonsとZhengは対称マルコフ過程の時間可逆性に注目して,エネルギー零の加法汎関数を時間前向きのマルチンゲールと時間後ろ向きのマルチンゲールを使って表現した.G.Trutnau(ソウル国立大)は,Lyons-Zhengの分解公式を非対称な場合に拡張した.拡張されたLyons-Zheng分解公式を用いて,非対称で特異な拡散過程の保存性条件についてTrutnauと考えている.具体例では新たな条件を見つけた.
マルチレゾリューション・メッシュモデリングによる3次元設計環境の統合

3角形で構成されるマルチレゾリューション(多重解像度)・メッシュモデルを形状モデルの基準とする,統一性のある新たな3次元設計環境を構築しようというのが,本研究の目的である.本研究成果の概要は,下記のとおりである.(1)FEM解析用多重解像度メッシュモデル生成手法の開発意匠デザインで作成された高密度メッシュモデルから,メッシュ詳細度および形状詳細度の双方を独立に制御可能で,かつ解析に適する要素形状や節点次数が可能な限り一様化される,詳細形状除去型および詳細形状保存型の多重解像度メッシュモデル生成手法を夫々開発した.(2)干渉計算の効率化のための多重解像度メッシュモデル生成手法の開発ディジタルモックアップ等の基本機能として必要となるメッシュモデル間の効率的千渉チェック演算に適した,低解像度モデルが高解像度モデルを包含し,かつその形状膨張量が最小となる多重解像度メッシュモデルを,線形計画法を利用して高速に生成する手法を開発した.Quasi-Interpolation(準補間)と適応的分割手法を利用し,高密度測定点群にフィットするLoop細分割曲面の初期制御メッシュを,適応的にかつ高速・安定に算出する手法を開発し,実際の測定点に対するフィッティング実験を行った結果,数万点の測定点群を数百点の初期制御メッシュで近似可能であることが確認された.3角形で構成されるマルチレゾリューション(多重解像度)・メッシュモデルを形状モデルの基準とする,統一性のある新たな3次元設計環境を構築しようというのが,本研究の目的である.本研究成果の概要は,下記のとおりである.(1)FEM解析用多重解像度メッシュモデル生成手法の開発意匠デザインで作成された高密度メッシュモデルから,メッシュ詳細度および形状詳細度の双方を独立に制御可能で,かつ解析に適する要素形状や節点次数が可能な限り一様化される,詳細形状除去型および詳細形状保存型の多重解像度メッシュモデル生成手法を夫々開発した.(2)干渉計算の効率化のための多重解像度メッシュモデル生成手法の開発ディジタルモックアップ等の基本機能として必要となるメッシュモデル間の効率的千渉チェック演算に適した,低解像度モデルが高解像度モデルを包含し,かつその形状膨張量が最小となる多重解像度メッシュモデルを,線形計画法を利用して高速に生成する手法を開発した.Quasi-Interpolation(準補間)と適応的分割手法を利用し,高密度測定点群にフィットするLoop細分割曲面の初期制御メッシュを,適応的にかつ高速・安定に算出する手法を開発し,実際の測定点に対するフィッティング実験を行った結果,数万点の測定点群を数百点の初期制御メッシュで近似可能であることが確認された.3角形で構成されるマルチレゾリューション(多重解像度)・メッシュモデルを形状モデルの基準とする,統一性のある新たな3次元設計環境を構築しようというのが,本研究の目的である.H13年度の研究成果の概要は,下記のとおりである.(1)パラメタライゼーションを利用したメッシュモデル上への表面詳細形状の高精度合成手法の開発(金井)文字や模様などが付加された工業製品を,メッシュモデルを用いて効率的に意匠設計するため,メッシュの平面パラメタライゼーションを用いて,曲面を近似した基本形状メッシュの一部に,平行度などの幾何制約を満たしながら表面詳細メッシュを高精度に合成するアルゴリズムを開発した.また,その合成精度を定量評価し,平行度については,基準距離の数%以内の誤差で,合成が可能であることを確認した.(2)ディジタルフィルタによる高密度メッシュモデルからの表面詳細形状の抽出手法の開発(岸浪・金井)メッシュに対するスムージングフィルタ処理とメッシュ差分を利用し,既存のメッシュモデル内に含まれる,模様や文字などをあらわす表面詳細形状のみを高周波成分として選択的に抽出し,これを再利用しやすいパラメータ平面におけるディスプレースメントとして保存する方法を開発した.(3)Wavelet変換を用いたメッシュモデルの幾何形状とテクスチャの独立LOD制御法の開発(金井・岸浪)高解像度のテクスチャマップされたメッシュモデルに対し,幾何形状とテクスチャ画像の夫々に3次元・2次元Wavelet変換を施し多重解像度表現化を行い,幾何形状とテクスチャの詳細度をモデル上で独立に制御でき,かつ表面上で歪なく合成できるLOD制御法を開発した.3角形で構成されるマルチレゾリューション(多重解像度)・メッシュモデルを形状モデルの基準とする,統一性のある新たな3次元設計環境を構築しようというのが,本研究の目的である.H14年度の研究成果の概要は,下記のとおりである.(1)FEM解析用多重解像度メッシュモデル生成手法の開発意匠デザインで作成された高密度メッシュモデルから,メッシュ詳細度および形状詳細度の双方を独立に制御可能で,かつ解析に適する要素形状や節点次数が可能な限り一様化される,詳細形状除去型および詳細形状保存型の多重解像度メッシュモデル生成手法を夫々開発した.(2)干渉計算の効率化のための多重解像度メッシュモデル生成手法の開発ディジタルモックアップ等の基本機能として必要となるメッシュモデル間の効率的干渉チェック演算に適した,低解像度モデルが高解像度モデルを包含し,かつその形状膨張量が最小となる多重解像度メッシュモデルを,線形計画法を利用して高速に生成する手法を開発した.Quasi-Interpolation(準補間)と適応的分割手法を利用し,高密度測定点群にフィットするLoop細分割曲面の初期制御メッシュを,適応的にかつ高速・安定に算出する手法を開発し,実際の測定点に対するフィッティング実験を行った結果,数万点の測定点群を数百点の初期制御メッシュで近似可能であることが確認された.
統合失調症の磁気共鳴イメージと磁気共鳴スペクトロスコピーによる研究

統合失調症患者30名と年齢と性別をあわせた健常対照群25名に対して、前部帯状回と左基底核にてプロトン磁気共鳴スペクトロスコピーを実施した。前部帯状回でのグルタミン酸とミオイノシトールは統合失調症群で有意に低かった。男性群のみでの解析では、前部帯状回でのグルタミン酸、クレアチン含有化合物、ミオイノシトール、N-アセチルアスパラギン酸が統合失調症群で有意に低下しているにもかかわらず、女性群のみでの解析ではいずれの化合物でも有意差を認めず、性差の存在が示唆された。Gluについては、以前から統合失調症との関連が指摘されていたが、これまでに検証された研究が少なかった。当研究では、以前のMRS研究に比べ、高い測定精度を得られる高磁場MR装置を用いており、また被験者数も多いため、以前の研究よりも正確な知見を得たものと考えられる。先行研究では困難であったGABA濃度の計測も当研究では実施しており、統合失調症群と健常対照群との間では有意差を認めなかったものの、統合失調症の病態生理で重要な役割を果たすとされるCOMTとGABA濃度に相関が見られることなど、これまでに得られなかった知見が得られている。統合失調症患者30名、健常対照群25名に対し、プロトン磁気共鳴スペクトロスコピーを用いて、前部帯状回と左基底核のグルタミン酸、グルタミン、クレアチン含有化合物、ミオーイノシトール、Nアセチルアスパラギン酸、コリン含有化合物の濃度を計測した。結果は、(疾患群対対照群)×(男性対女性)という二元配置分散分析を用いて解析した。結果は以下の通りであった。1)前部帯状回でのグルタミン酸とミオーイノシトールについては統合失調症群で健常対照群に比較して有意に濃度が低かった。2)前部帯状回でのグルタミンおよび左基底核でのクレアチン含有化合物とN-アセチルアスパラギン酸の濃度は男性群で女性群に比して有意に高く、その一方で左基底核でのN-アセチルアスパラギン酸の濃度は女性群で男性群に比して有意に高かった。3)男性被験者のみで解析を行うと、前部帯状回でのグルタミン酸、クレアチン含有化合物、ミオーイノシトール、N-アセチルアスパラギン酸が統合失調症群で有意に低下しているにもかかわらず、女性群のみでの解析ではいずれの化合物でも有意差を認めなかった。以上の結果は、先行研究と合致して、統合失調症ではグルタミン酸神経代謝の変化が有ることを示唆している。また、統合失調症の病態生理にミオーイノシトール代謝の変化が関連することを示唆している。また、いくつかの化合物では濃度に性差が認められることと、男性群のみの解析と女性群のみの解析では統合失調症に関して異なる結果が得られることが判明した。^1H-MRS研究においては、性差や被験者の男女比が結果に影響する可能性があり、今後の研究で考慮する必要がある。
IB法の数値波動水槽への導入と任意形状可動物体と波の連成解析モデルの構築

本研究ではデカルト格子上の計算領域内の任意形状物体の周りの波動場の解析が可能なIB法を自由水面の変化を精度よく追跡できるVOF法とリンクさせた新たな数値解析手法を構築した.そして本手法を,水平円柱周りの波動場および浮体の波浪応答解析へ適用した.その結果,本手法は曲面を持つ構造物周りの波動場を効率的にデカルト格子上で計算でき,構造物周りの波動場や作用波力および浮体の運動振幅を良好に再現可能であることを明らかにした.本研究ではデカルト格子上の計算領域内の任意形状物体の周りの波動場の解析が可能なIB法を自由水面の変化を精度よく追跡できるVOF法とリンクさせた新たな数値解析手法を構築した.そして本手法を,水平円柱周りの波動場および浮体の波浪応答解析へ適用した.その結果,本手法は曲面を持つ構造物周りの波動場を効率的にデカルト格子上で計算でき,構造物周りの波動場や作用波力および浮体の運動振幅を良好に再現可能であることを明らかにした.本研究は,任意形状や移動境界を高精度で数値シミュレーションできる埋め込み境界法(Immersed Boundary Method)を海岸工学分野に導入し,これまで困難であった防災や海岸事業に関連する様々な海岸工学上の問題をより短時間・高精度で解析できる国内外でもトップレベルの新たな汎用数値モデルを開発し,数値計算手法をより一層発展させることを目的とした.この研究を成し遂げるためには,波と構造物の相互作用を解析できるIB法のみならず,複雑な自由表面の変化を精度よく追跡する手法も重要となり, VOF法に基づいた自由表面追跡モデルを構築した.一方, IB法では計算領域内部の解析対象構造物による境界条件を満足させるため,流体の運動方程式に外力項を取り込んで計算を行うため,このような外力項をどのように評価するかによってモデルの特徴が決められる.本研究では,デカルト格子を構造物境界面でのラグランジュメッシュとリンクさせ,構造物の境界の影響を流体に外力として作用させて流体の境界条件を満足させるPVモデルを採用し, IB法に基づいたモデルを構築した.同モテルの妥当性を検証するため,波浪場におかれた水平円柱や移動浮体に適用し,計算結果を水理模型実験結果と比較し,その有効性を明らかにした.本数値モデルは,既往のモデルでは困難であった曲面や任意形状を持つの構造物の情報の入力のわずらわしさや境界条件の取り扱いなどの課題を解決できる有効な物体と流体の連成解析モデルであるため,海岸工学分野において学術的にも工学的にも極めて大きな成果が期待できる.本研究は,任意形状や移動境界を高精度で数値シミュレーションできる埋め込み境界法(Immersed Boundary Method)を海岸工学分野に導入し,これまで困難であった防災や海岸事業に関連する様々な海岸工学上の問題をより短時間・高精度で解析できる国内外でもトップレベルの新たな汎用数値モデルを関発し,数値計算手法をより一層発展させることを目的とした.この研究を成し遂げるためには,波と構造物の相互作用を解析できるIB法のみならず,複雑な自由表面の変化を精度よく追跡する手法も重要となり,VOF法に基づいた自由表面追跡モデルを構築してきた.一方,IB法では計算領域内部の解析対象構造物による境界条件を満足させるため,流体の運動方程式に外力項を取り込んで計算を行うため,このような外力項をどのように評価するかによってモデルの特徴が決められる.平成20年度には,デカルト格子を構造物境界面でのラグランジュメッシュとリンクさせ,構造物の境界の影響を流体に外力として作用させて流体の境界条件を満足させるPVモデルを採用し,IB法に基づいたモデルを構築した.しかし,PVモデルでは,その構造が複雑になり,数値コードの作製や3次元への拡張性が困難であることが判明され,今年度では,簡便なIB法を新たに提案し,数値波動水路への適用を試みた.そして本モデルの妥当性を検証するため,半円形構造物周りの波動場の解析へ適用した.その結果,本IB手法は簡便ながら曲面を持つ構造物周りの波動場を効率的に従来のデカルト格子上で再現可能であることを明らかにした.本数値モデルは,既往のモデルでは困難であった曲面や任意形状を持つ構造物の情報の入力のわずらわしさや境界条件の取り扱いなどの課題を解決できる有効な物体と流体の連成解析モデルであるため,海岸工学分野において学術的にも工学的にも極めて大きな成果が期待できる.
ＰＯＳＩＴＩＶＥ　ＦＯＣＵＳ面接が要介護高齢者のＷＥＬＬ－ＢＥＩＮＧに及ぼす影響

positive focus(PF)面接は被面接者の肯定的側面に注目したり、被面接者の反応に対して肯定的解釈や説明を加える面接技法である。本研究は施設入居高齢者の心理的適応や主観的幸福感(well-being)を促進する面接技法としてPF面接を実施し、その有効性を検討した。その結果、自尊感情尺度得点に関しては、8セッションの面接前後でwell-beingが増加傾向を示したが、統合性尺度などでは有意な変化が見られなかった。また面接時の態度評定も一義的変化が一部を除き示されなかった。今後は事例研究から面接効果を確認すると共に、本面接技法が家族間で適応可能かを検討することが必要である。2年目に当たる25年度の研究実績の概要は以下の3つに分類できる。1つは、positive focusの効果や影響が心理学分野に限らず、福祉分野や精神医学分野でどのような形で活用できるのか、各分野で具体的に効果をどのように評価し、制度や実践に応用しているのか、特に介護予防の観点から検討を加えた。もう1つは健常高齢者におけるPositive focus傾向の評定方法の検討である。これはいわゆる楽天性傾向とも近似する概念であるが、どちらかというとPositive focus傾向が認知次元でとらえるのに対して、楽天性傾向は性格次元が強調される。2つ目はPositive focus傾向を評価するために、社会的望ましさからはマイナスの評価に該当する性格特性を、意味をあまり変えずにいかにプラスの評価の特性に表現できるか、その柔軟性・可塑性を評価する尺度の作成を意図し、予備調査として実施した。3つめは在宅高齢者を対象としたPositive focusに関する筆者らの以前の介入研究を、本研究の視点から整理・分析し直した。Positive focusに関する概念がまだ定着していない現状では、心理学の隣接領域からこの概念と類似する概念をまず抽出し、それぞれの概念を用いた研究が現在各領域でどこまで展開されているかを確認する作業が必要である。本年度は主にPositive focus関連の文献や資料を、心理学、社会福祉学、精神医学の各分野から精査し、今後研究を展開する上での課題や方法論上の問題点を探った。資料は著書や専門雑誌に留まらず、面接者(主に大学院生)の面接訓練のための視聴覚教材(DVD)による訓練プログラムも含まれる。本年度のもう1つの目的は実施施設、協力施設の確保であったが、現時点では福祉施設での実施は多くの条件や制約があり、当初の計画を大幅に見直さなければならない。必要ならばシルバーカレッジや本学学生の祖父母などの協力が必要になるかもしれない。今後の課題はpositive focusの概念規定を明確にし、各研究領域に共通する概念化を図ることが必要となる。また本研究分野における研究パラダイムの確定を急ぐことが重要である。特に条件の統制をどの程度行うか、また適応やwell-beingの指標を何に求めるか、など多くの課題が残されている。構造化面接法を用いるためにも事前にかなりの面接訓練が必要である。実験者効果ができるだけ生じない工夫も検討課題である。以上の研究上の問題や今後の課題に関しては、本学大学院紀要にすでに発表済みである。本研究を進めるに当たって問題の背景、関連分野の研究動向を含め、研究の意義と枠組みを構成した。これらの経緯についてはH.24,H.25年度の学内紀要で報告済みである。最終年次に当たるH.26年度では実証的研究を中心に、本研究の核心に当たるpositive面接(PF面接ー個人の発語内容の中のポジティブ部分に反応し、焦点化して面接の展開を図ったり、ポジティブな言い換えや解釈による対応)が、高齢者の心理的well-beingの維持・向上に効果をもたらすか、その介入効果を検討した。被験者は50名(69-98歳)、男性12名、女性38名。特別養護老人ホーム・ケアハウスなど4施設入居者。施設指導員により、面接や聞き取り調査が可能と判断された高齢者。被験者はランダムに3群に分類された。PF群15名、自由面接群15名、対照群(面接なし)20名。面接は毎週1回60分、計8回。面接前後に3つの尺度によるwell-beingの測定(PGCモラールスケール、統合性尺度(EPSI)、自尊感情尺度)。さらに介入効果の持続性の検討のために、追跡調査として1ヵ月後の3尺度の測定をした。面接または調査担当は15名の女子大学生で、それぞれ個別に実施した。介入効果の検証は面接前後の尺度得点の変化と、面接時の態度評定の変化であった。分析の結果、尺度得点の変化は総じて増加方向に変化し、特にPF群での変化が大きかった。しかし変化が認められなかった尺度もあった。また面接時の態度評定では、特に表情変化に関してはPF群がよりポジティブに変化する傾向が認められた。

全体的に分散が極めて大きく、一貫した結果が得られず、PF面接の有効性は検証されなかった。以上の実証的研究に加えて、高齢者のwell-beingを規定する宗教的心情に関係するアニミズム心性についても検討してきた。それらの内容は学内紀要と学会発表で報告した。老年心理学研究の遅れた理由として、1本研究への理解と協力が得られる介護施設などの獲得が全く進まず、多大なエネルギーを長期間にわたって消費したこと。2Positive focusの概念自体が新しく、測定・評価するための道具の開発が優先されたこと。3介入プログラムの作成に関して、福祉現場との調整や倫理上の制約など、介入効果の評価のための指標の選択がきわめて難しい。いかにして施設のプログラムとの並行性を確保するか、Well-beingの指標としてどの側面を主に評価するか。4院生の協力が予想通りに得られなかった。初年度の目的は2つあった。1つは各領域における先行研究の精査、もう一方は研究協力施設の開拓であった。前者はほぼ達成でき、資料もかなり集められたが、後者は協力施設の提示する受け入れ条件や制約が、研究目的や実施条件と相いれない部分が明らかになり、協力施設の開拓が2年次にも必要となった。また大幅な研究計画の見直しが迫られる結果となり、2年次に課題をのこした。施設高齢者での協力が難しく、計画通りの人数が得られない場合は、在宅高齢者を対象に、介護予防の観点から、Positive focusの介入効果を検討する。構造化面接による介入のための面接者は、臨床心理士養成大学院の院生に担当してもらう予定であるが、不足する場合は学部学生に依頼する。いずれも面接実施に先立って、訓練期間を設ける。面接回数は10回前後、毎週1回3040分を予定。場所は施設または自宅。2年目の目的の1つがpositive life event測定尺度の開発である。まず予備調査によりeventの具体例を収集する。次に本調査として尺度を構成し、そのpositivityの程度(強さ)を評定する。以上の研究は調査研究であるため、シルバーカレッジなどでの集団実施が可能と考えられる。今年度には面接実験の協力施設の確保と研究計画の調整を行う。予備調査や資料収集が予定よりも大幅に遅れ、そのために交通費や印刷費などの諸経費の支出が抑えられたことによる。次年度では研究の遅れを解消するため、資料収集や調査、面接など、同時進行的に実施する関係上、次年度の支出は大幅に増加すると予想される。協力施設との打ち合わせのための旅費。現在5施設を考えている。回数は1施設5回程度。手土産、お礼などの雑費、場合によっては調査紙の回収に郵送法を用いるため、郵送料、その他印刷経費など。
N2OとCH4の発生の機構と制御

亜酸化窒素とメタンの大気中濃度が近年増加の一途を辿っており,これが気象におよぼす影響が憂慮されている.本研究班はこれらの物質につき,主要な発生源を明らかにし,発生量を制御するための基礎的知見を得ることを目的としている.大気を採取して,高感度のガス分析計でメタン測定する方法を確立した.この方法を用いて,日本の各地でメタン濃度を測定したところ,明瞭な気節変動が認められた. (巻出義紘)地表近くの亜酸化窒素とメタンを高感度に実時間同時測定できる測定機を開発することを試みた.半導体レーザーを用いればそのような測定機を作ることができることが確かめられた.しかしこの測定機には半導体の性能が不安定なこと,半導体の寿命が短いことなどの欠点が残されている. (古賀隆治)亜酸化窒素を発生させる反応として,アンモニアの酸化と硝酸の還元が考えられるが,亜酸化窒素のδ15N値を測定すれば,両者を区別できる可能性が認められた. (和田英太郎)多摩川河口域で各種窒素化合物の分布状況を調べ,このような場所では,雄積物の最表層で,アンモニアが酸化される際に亜酸化窒素が生成されていると推定した.この推定は実験室内でのモデル実験の結果によって支持された. (小池勲夫)湛水土壌中でのガス代謝を正確・簡便に行える実験系を開発し,これを用いて,脱窒反応とメタン生成反応におよぼす塩類の影響を調べた.その結果,どちらの反応も食塩濃度が高まるに伴って阻害されること,亜酸化窒素も塩類によって生成速度は抑制されるが集積量はあまり変化しないこと,硫酸イオンの存在はメタン生成反応を強く阻害することなどが明らかになった. (和田秀徳)アルカリ性で食塩濃度が高い培地上で生育する脱窒菌を分離し,その菌が亜酸化窒量を多量に生成することを確かめた. (丸山芳治)亜酸化窒素とメタンの大気中濃度が近年増加の一途を辿っており,これが気象におよぼす影響が憂慮されている.本研究班はこれらの物質につき,主要な発生源を明らかにし,発生量を制御するための基礎的知見を得ることを目的としている.大気を採取して,高感度のガス分析計でメタン測定する方法を確立した.この方法を用いて,日本の各地でメタン濃度を測定したところ,明瞭な気節変動が認められた. (巻出義紘)地表近くの亜酸化窒素とメタンを高感度に実時間同時測定できる測定機を開発することを試みた.半導体レーザーを用いればそのような測定機を作ることができることが確かめられた.しかしこの測定機には半導体の性能が不安定なこと,半導体の寿命が短いことなどの欠点が残されている. (古賀隆治)亜酸化窒素を発生させる反応として,アンモニアの酸化と硝酸の還元が考えられるが,亜酸化窒素のδ15N値を測定すれば,両者を区別できる可能性が認められた. (和田英太郎)多摩川河口域で各種窒素化合物の分布状況を調べ,このような場所では,雄積物の最表層で,アンモニアが酸化される際に亜酸化窒素が生成されていると推定した.この推定は実験室内でのモデル実験の結果によって支持された. (小池勲夫)湛水土壌中でのガス代謝を正確・簡便に行える実験系を開発し,これを用いて,脱窒反応とメタン生成反応におよぼす塩類の影響を調べた.その結果,どちらの反応も食塩濃度が高まるに伴って阻害されること,亜酸化窒素も塩類によって生成速度は抑制されるが集積量はあまり変化しないこと,硫酸イオンの存在はメタン生成反応を強く阻害することなどが明らかになった. (和田秀徳)アルカリ性で食塩濃度が高い培地上で生育する脱窒菌を分離し,その菌が亜酸化窒量を多量に生成することを確かめた. (丸山芳治)
フォスファチシソレイノシトール刺激伝達系の活性化による薬剤耐性の克服

1.12-0-Tetradecanoyl phorbolacetate(TPA)48時間の前処置(TPA48)により2008細胞のPKC活性は約40%のDonw-regulationを認めた。2.TPA48はシスプラチン(DDP)、カルボプラチンの感受性を約2-3倍亢進させた。3.TPA48はDDP耐性細胞2008/C13^*5.25においても上記の白金制抗癌剤感受性を2008細胞とほぼ同等に亢進させた。4.TPA48によるDDPの細胞内蓄積量は、2008/C13^*5.25細胞においてのみ約50%の増量を認め、2008細胞では本処理による細胞内薬剤濃度への変化は認められなかった。5.TPA48によるメタロチオニン含有量は、TPA48処理細胞でコントロールに比べ約3.7倍のメタロチオニン濃度の増加が示唆され、細胞内メタロチオニン濃度はTPA48の感受性増強因子とはならぬことが確認された。6.細胞内グルタチオン濃度はTPM8処理により約30%の減量を認め、TPA48処理の増感作用の一因子であると考えられた。7.Phosphotidylinositol 4-kinase(P14K)活性制御剤、Orobol(Or)のDDP感受性制御作用は細胞処理後Or添加までの時間(T)に依存し、処理後24hr(T24)では有意変動を認めず、48hr(T48)で2.1倍の亢進を認めた。同様にPI4K活性もT24では有意変動を認めなかったが、T48では9.6倍の亢進を認めた。8.OrのDDP感受性増強能はDDP耐性細胞C13^*5.25に対してもT48に限りほぼ同様に認められた。1)これまでの予備実験データに基づき卵巣癌細胞株2008内プロティンキナーゼC(PKC)の枯渇化による白金製抗癌剤の感受性制御能を検討した。まず12-0-Tetradecanoyl phorbol acetate(TPA)48時間の前処置(TPA48)処理により2008細胞内PKC活性は約2倍の亢進を認めた。TPA48はシスプラチン(DDP)、254-S、そしてPKC活性化対し感受性がコントロールされなかったDWA2114Rの感受性をいずれも約2倍増強させた。TPA48はDDP耐性細胞2008/C13^*5.25においても上記3者の白金制抗癌剤感受性を2008細胞とほぼ同等に亢進させた。TPA48によるDDPの細胞内取り込みへの作用を検討すると、2008/C13^*5.25細胞においてのみ約50%の増量を認め、2008細胞では本処理による細胞内薬剤濃度への変化は認められなかった。2)更にInositol代謝調節酵素の一つであるphosphatidylinositol 4-kinase阻害剤(Orobol)によるDDP感受性制御能を検討し予備実験にて本例の感受性増強を確認した。3)一方PKC活性剤のなかで生態応用可能なTNFαがin vitroにおいてDDP感受性増強能を有することに基ずきTNFαのヌードマウス移植卵巣腫瘍に対するDDP抗腫瘍効果への最終検討を行った。これまでの結果に加えTNFα単独ではDDP毒性に影響を及ぼさず,DDP,TNFα併用治療群ではTNFαによる低用量DDP抗腫瘍効果の増強効果を認め,約6倍の腫瘍増殖遅延効果を示した(P<0.005)。

更に、TNFα,DDP併用投与群ではDDP単独投与群に比し1.33倍のmedian survival有意延長を認め(P<0.005),TNFα併用による延命効果を認めた。前年度の成績にもとづき,卵巣癌細胞株2008を用い12-0-Tetradecanoyl phorbol acetate(TPA)48時間の前処置(TPA48)による白金製剤感受性増強作用機序につき検討した。まず,CdCl_2感受性の変化は細胞内メタロチオニン濃度を反映することを利用し、TPA48によるメタロチオニン含有量の変化を検討した。その結果、TPA48処理細胞ではコントロールに比べ約3.7倍のCdCl_2耐性をきたしメタロチオニン濃度の増加が示唆され、細胞内メタロチオニン濃度の変化はTPA48の感受性増強因子とはならぬことが確認された。しかし、HPLCによる細胞内グルタチオン濃度の測定ではTPA48処理によりグルタチオン濃度は約30%の有意減量を認め、TPA48処理の増感作用の一因子であると考えられた。更にこの効果はシスプラチン(DDP)耐性細胞2008/C13*5.25においても認められ本細胞においても同様の機序による白金製剤感受性増強作用が出現しているものと考えられた。昨年TPA48による細胞内薬剤取り込みの増加を示したがこれらを総合的に検討するとTPA48処理による薬剤感受性増強作用には、複数の因子が関与していることが示唆された。本年度は、更にプロティンキナーゼC(PKC)刺激伝達系に関与するPhosphatidylinositol代謝系の一酵素であるPhosphatidylinositol4ーkinase(PI4K)に着目し、本酵素活性にともなう薬剤感受性のコントロール能を検討した。PI4K活性制御剤としてはOrobol(Or)を使用した。2008細胞に対するOrの作用は細胞処理後Or添加までの時間(T)に依存し、処理後24hr(T24)ではPI4K活性に有意変動を認めなかったが、48hr(T48)では約10倍の亢進を認めた。(1)昨年までの検討から卵巣癌細胞株2008における12-0-Tetradecanoyl phorbolacetate(TPA)48時間処理(TPA48)の白金製剤感受性増強作用は(1)細胞内グルタチオン濃度の低下(2)細胞内薬剤蓄積量の増加を主とした多因子性であることが示唆された。しかしTPAl時間処理(TPAl)での自金製剤感受性増強作用には既成因子の関与は認められず、TPA48とTPA1にはそれぞれ異なる刺激伝達経が関与するものと考えまずProteinkinase C(PKC)活性の経時的変化を検討した。PKC活性はTPA1で約40%上昇しTPA48で約40%のDown-regulationを認めた。(2)次いで本細胞株のPKC isotypeを8種類のIsotype特異的抗体を用いるWestem blotにより解析した。その結果、本細胞にはPKCα,PKCζの2種類のみが検出され更にTPA48に反応しうるPKCはPKCαisotypeのみであることが判明した。(3)Phosphatidylinositol 4-kinase(PI4K)活性制御剤、Orobol(Or)の感受性増強効果は細胞処理後Or添加までの時間(T)に依存し、処理後24hr(T24)では有意変動を認めず、48hr(T48)で2.1±0.4倍の亢進を認めた。同様にPI4K活性もT24では有意変動を認めなかったが、T48では9.6±1.9倍の亢進を認めた。(4)本細胞の増殖曲線ではT48から増殖期に入り、FCM解析ではT48にのみコントロールに比べG2+M期に3.9倍の増加を認めたことからOrの効果は細胞増殖期に特異的である.ことが示唆された。(5)OrのDDP感受性増強能はDDP耐性細胞C13*5.25に対してもT48に限り認められた。