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レジリエンス・エンジニアリング理論の医療の質・安全における実用化に関する研究

医療安全への新しいアプローチであるレジリエンス・エンジニアリングは、チームや組織をシステムとしてとらえ、変動と制約のある環境下でシステムがレジリエンス(柔軟性、自律性、省エネ性)を発揮している機序を解明し、またそれをシステムに実装しようとするものである。本理論に基づいた先行型安全マネジメントの実践には、システム内での変動を最小化するような安全対策、構成要素間やシステム間のつながりの同定と全体最適化のためのシステム設計、自律分散システム内の相互作用を生み出しているシンプルルールの同定とその利用による問題解決、データを用いた動的な日常業務の把握等の、従来型の安全管理とは異なる戦略が必要である。本研究は、レジリエンス・エンジニアリング(別名Safety-II)と呼ばれる新しいアプローチを、複雑適応システムである医療、特に医療安全の領域において実用化することを目的としている。研究1年目にあたる今年度は、レジリエンス・エンジニアリング理論に関する知識を深め、医療や他産業における実践例や最新の研究動向等に関する情報収集を行った。海外の最新知見を得るために、第3回レジリエントヘルスケア・ワークショップ(デンマーク)に参加し、「日常臨床の複雑性をとらえる」をテーマとして、レジリエンス・エンジニアリングのヘルスケア領域への応用や機能共鳴分析手法(FRAM)によるシステムのモデル化等について情報交換を行った。また、レジリエンス・エンジニアリングの世界的大家であるホルナゲル博士を招聘し、「機能共鳴分析を用いた日常業務の複雑性の把握」の講演をうけ、救急医療現場におけるアジャストメント例(緊急事態の同時発生)、手術現場におけるアジャストメント例(緊急手術症例に対応する際の麻酔科医師の配置)、外科手術におけるWork-As-Imagine(想定される仕事)とWork-As-Done(実際の仕事)の違いの具体例(右上葉切除術)等の提示を行うとともに、ふだんうまくいっていることに関するデータの収集方法等(会話分析、ウエアラブルセンサー等)について検討を行った。さらに、ホルナゲル博士により提唱されたFRAM図の変法を開発し、それを用いて、公表された有害事象(異型輸血)のモデル化を行い、従来型の個別事例の根本原因分析ではなく、システム分析(systemic analysis)を行った。本研究成果については、国内外の学会で発表し、また英文論文や図書等として出版した。また、本研究に関するホームページを作成し研究成果等について随時公表している。(1)複雑適応システムにおける日常診療業務を理解し、うまくいくことを増やすためのアプローチに「Work-As-Imagined(WAI,頭の中で考える仕事のなされ方)」と「Work-As-Done(WAD,実際の仕事のなされ方)」のギャップを縮めることがある。このような視点にもとづき臨床の具体例(血液製剤投与直前のバーコードレーダーを用いた患者及び血液製剤の一致確認、高濃度塩化カリウム注射製剤に関する安全規制と現場のプラクティス、呼吸器外科手術におけるWAIとWAD、救急医療におけるWAIとWAD、シリンジ改良によるWAIとWADの乖離縮縮小、人間中心設計に学ぶWAIのデザイン)を分析し、安全性向上のための提案を行った。(2)公表された医療事故事例(筋弛緩薬誤投与)に関してシステミック分析を行った。医療従事者らが、国の施策、製薬会社からの医薬品供給状況、病院の診療体制等に適応しながら、患者に一刻も早く医薬品を投与するためにとった様々のアジャストメントが、相互作用を通じて機能共鳴(functional resonance)を起こした可能性が示唆された。(3)手術チームというシステムのレジリエンス能力を理解するために、心臓血管外科チームにおける相互作用のモデル化(I/O Common Bus Model)を行い、特にコミュニケーション・バスを通じた相互作用について、手術中の会話を用いて分析を行い、頻回かつ少ない情報量で業務が成立していることを明らかにした。本研究成果については、国内外の学会で発表し、また英文論文や図書などとして出版した。また、本研究に関するホームページを作成し、研究成果等について随時公表している。今年度は予定していた「WAIとWADの乖離の縮小」、「機能共鳴分析」、「手術チームの会話分析」について計画どおりに実施し、その成果をResilient health Care Workshop(シドニー)や第10回医療の質安全学会、その他の学会招待講演等で発表した。複雑適応系では、システムを構成する個々の要素が相互関係に関する比較的単純なルールに基づいて行動し、その結果システムの挙動にある種のパターンが創発し、そのような複雑さがシステムの柔軟性や適応力の源となっていることが知られている。今年度は、医療者の高濃度塩化カリウム注射液の投与方法、医師の外来患者に対する投薬行動、専門医の糖尿病患者に対する指導に着目し、各システムの挙動に見られるパターンを同定し、それらを形成する個々の医療者の行動ルールを明らかにした。各システムの挙動に見られたパターンは、プレフィルドシリンジ型高濃度塩化カリウム注射製剤の変則的取扱い、ポリファーマシー、HbA1c値を中心とした患者指導であった。これらに共通に見られた行動ルールは、「患者を治療する」「効率的に行う」「裁量や権限の範囲内で対応する」の3つであった。各システムの有する裁量や権限を超えるような方策(例えば、医薬品投与システムのイノベーション、処方内容を患者・家族、薬局、診察医が把握できる仕組み、患者の生活環境を踏まえた疾病管理支援体制)を導入することにより、医療の質・安全に関する創発的課題を解消できると考えられた。また、医薬品投与プロセスに関するシステミック分析を行い、システムを安定的に制御するためには、外的・内的変動を吸収するような機構が必要であることを明らかにした。特に、薬剤部では、薬剤師の安定動作マージンの確保対策や調剤鑑査のような重要機能のバイパス防止が不可欠と考えられた。

さらに、レジリエンス・エンジニアリングを実践導入するためのフィールドガイドの作成にも着手した。データ収集方法の合理性、データソースの選択方法、データ収集方法、データ分析方法、分析結果の解釈と提言の5のフレームワークを明確化することが、現状分析やシステム解析に有用であると考えられた。今年度に予定していた「1個の行動におけるシンプルルールとシステムの挙動におけるパターン創発の同定」、「2医薬品投与プロセスのシステミック分析」、「3レジリエンス・エンジニアリングのフィールドガイドのプロトタイプ作成」については、ほとんど計画どおりに実施した。これらの成果は、Resilient Health Care Workshop 2016(デンマーク)で発表するとともに、医療、工学、心理学、産業安全等の学会でも報告した。また、国内外の多領域の学会の招待講演においても研究で得られた知見を発表し、またテレビ番組(NHK)でもレジリエンス・エンジニアリング理論の解説を行った。今年度はレジリエントなシステムパフォーマンスを構成(synthesis)する知見抽出を目的として、次の3つの領域を中心に日常臨床業務の記述、分析を行った。救急医療の現場では、多数傷病者の同時受け入れという変動に対して、リソースの制約(初期治療室、入院病床、スタッフ数等)下で、事前情報収集と準備、トリアージと治療優先順位の決定、診断・治療手順の変更、時間外スタッフの招集、裁量の及ぶ関連リソースの活用(ICU患者の入退室決定)、リーダー医師とスタッフ間の情報共有等を通じて、細かな調整をかけ続けていることが明らかになった。手術チームの会話分析では、チームをシステムとしてとらえ、構成要素間のつながりと相互作用という観点から会話を分析し、短いフレーズによる情報伝達と連携、執刀医によるコンスタントで頻回な発話、執刀医と他メンバー間のクローズドループコミュニケーション、外科医と多職種間及び外科医同士の会話の内容(前者は手術器械と患者情報が中心、後者は手術操作、危機的事態の想定・回避対策が中心)と割合(3:7)が明らかになった。薬剤部の入院調剤室では、変動する処方オーダー数に対して、人的リソースの制約(入院調剤室配属の薬剤師数)下で、搬送便数の制限、薬剤部内での動的マンパワー調整(他部署配属の薬剤師による応援)、個人の動的タスク調整(マルチタスクと短時間での業務切り替え)により、業務が完遂されていた。一方、搬送回数の制限が、入院調剤室での病棟からの電話対応や窓口薬剤手渡し業務を生じさせており、医療の質・安全に関する問題は相互依存関係にあるシステム間での全体最適化が必要であることが明らかになった。本知見については、第6回レジリエントヘルスケア国際学会で発表した。また11月には、レジリエンス・エンジニアリングの世界的権威であるエリック・ホルナゲル教授を迎え、4年間の研究成果報告会を実施した。
糖尿病心筋における細胞内レニンの細胞保護作用の検討

本研究では心筋細胞内レニン・プロレニンが細胞を保護する機構について、1レニン、プロレニンレセプターである(プロ)レニン受容体を介する経路と、2(プロ)レニン受容体を介さない経路について検討し、アンジオテンシン受容体を介して細胞障害的に作用する従来のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系とは異なる細胞内RAAS系の病態生理的意義を明らかにすることを目的とする。今年度は、レニンがミトコンドリアに作用する際に、レニン、プロレニンレセプターである(プロ)レニン受容体を介する経路として、レニンによりミトコンドリア内の情報伝達分子のリン酸化が惹起されるか否について、p38MAP,Akt,ERK1/2の各々のkinaseにおいて検討した。レニン投与によりERK1/2リンの酸化は促進されたが、p38MAPとAktについてはリン酸化は変化を認めなかった。これらの結果から、レニンのミトコンドリアに対する直接作用の発現には、ERK1/2が関与している可能性が示唆された。次に、レニンのミトコンドリア機能に及ぼす効果におけるERK1/2の活性の関与について、ミトコンドリア内膜の膜電位を指標にして検討した。単離ミトコンドリアにレニンを投与するとミトコンドリア膜電位は過分極し、この変化はERK1/2の阻害剤により抑制された。以上より、レニンによるミトコンドリア膜電位に対する効果はERK1/2を介していることが明らかとなった。我々は以前に、糖尿病ラットの灌流心では細胞内レニンの心筋保護効果により虚血時の心筋障害が少ないことを報告した。そこで、今回は糖尿病ラットの心臓をERK1/2の阻害剤で前処置することにより、糖尿病心筋の虚血耐性にERK1/2が関与しているか否かを検討した。ERK1/2阻害剤の前投与により、糖尿病灌流心の虚血時の心筋障害はコントロール群と比べて増悪した。これらの結果は、糖尿病心の虚血時には細胞内レニンの発現が増加し、ERK1/2を活性化することで心筋保護効果をきたしている可能性を示唆している。本研究では、心筋細胞内レニン・プロレニンが細胞を保護する機構について、1レニン、プロレニンレセプターである(プロ)レニン受容体を介する経路と、2(プロ)レニン受容体を介さない経路について検討し、アンジオテンシン受容体を介して細胞障害的に作用する従来のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系とは異なる、細胞内RAAS系の病態生理的意義を明らかにすることを目的とする。今年度はレニンがミトコンドリアに作用する際に、レニン、プロレニンレセプターである(プロ)レニン受容体を介する経路として、レニンによりミトコンドリア内の情報伝達分子のリン酸化が惹起されるか否かについて検討した。p38MAP, Akt, ERK1/2の各々のkineaseにおいて検討した。レニン投与によりERK1/2はリン酸化が促進されたが、p38MAPとAktについてはリン酸化は変化を認めなかった。これらの結果から、レニンのミトコンドリアに対する直接作用の発現にはERK1/2が関与している可能性が示唆された。次に、ERK1/2の活性がレニンのミトコンドリア機能に及ぼす効果について、ミトコンドリアの膜電位を指標にして検討した。レニンによるミトコンドリアへの直接効果は、細胞内情報伝達物質であるERK1/2のリン酸化を介していることが明らかとなった。今後はERK1/2がミトコンドリア膜電位を過分極させる機構についてさらに検討する予定である。

我々は以前に、糖尿病ラットの灌流心では細胞内レニンの心筋保護効果により虚血時の心筋障害が少ないことを報告した。そこで、今回は糖尿病ラットの心臓をERK1/2の阻害剤で前処置することにより、糖尿病心筋の虚血耐性にERK1/2が関与しているか否かを検討した。ERK1/2阻害剤の前投与により、糖尿病灌流心の虚血時の心筋障害はコントロール群と比べて増悪した。これらの結果は、糖尿病心の虚血時には細胞内レニンの発現が増加し、ERK1/2を活性化することで心筋保護効果をきたしている可能性を示唆している。今後はERK1/2がミトコンドリア膜電位を過分極させる機構として、ミトコンドリア遷移性穿孔(mitochindrial permeability transition pore)の関与について細胞膜除去心筋細胞を用いて検討する予定である。実験計画が順調に進んだため、使用する実験動物(糖尿病モデルラット)および実験試薬(膜電位測定のための蛍光色素)の購入金額が予定より少なかったため。次年度の実験動物の購入に主として補充する予定です。
移動ロボットによる視覚に基づく高速高精度追尾システムの開発

本研究では,アクティブカメラを有す車輪移動ロボットを用いた高速高精度な視覚追尾システムの開発に取り組んだ.固定カメラで,かつ注目対象が移動する場合,パンカメラで,かつ注目対象が静止する場合,それぞれについて視覚追尾制御系を与えた.また,単一カメラであるゆえ必要となる奥行き成分推定や関節可動限界の回避に関して新しい方法を提案した.各種提案法の性能は,実機ロボットを用いて実験的に評価した.本研究では,アクティブカメラを有す車輪移動ロボットを用いた高速高精度な視覚追尾システムの開発に取り組んだ.固定カメラで,かつ注目対象が移動する場合,パンカメラで,かつ注目対象が静止する場合,それぞれについて視覚追尾制御系を与えた.また,単一カメラであるゆえ必要となる奥行き成分推定や関節可動限界の回避に関して新しい方法を提案した.各種提案法の性能は,実機ロボットを用いて実験的に評価した.本研究では,パン回転可能なアクティブカメラを搭載する車輪移動ロボットに対し,研究代表者らが既報において提案した,動く注目対象に遅れない追従視制御法を応用することによって,高速高精度な追尾システムを開発することが目的である.本年度は特に,アクティブカメラを含む車輪移動ロボットのモデリング,カメラの画像情報に基づく追尾制御系の構築,制御用システムの構築に並行して取り組み,以下の成果を得た【非アクティブカメラの場合での視覚追尾制御系の構築】カメラのパン回転を固定した場合について視覚追尾制御系を構築し,実機システムを用いた実験により評価を行った.これにより,良好な追尾性能とともに,ダイナミックな旋回運動を伴う場合の性能劣化を確認できた.この性能劣化は,カメラのパン回転導入とその制御法によって解決すべき明確な課題である.なお,ここで得られた結果については,初期の成果として国際学術会議IECON2010にて発表を行った.【アクティブカメラを含む車輪移動ロボットのモデリング】モデル候補の導出と簡易検証の実施にとどまり,シミュレータや小型移動ロボットによる評価が実施できていない.モデル候補の検証・評価が不十分な点については次年度に持ち越して実施する課題とする.【制御用システムの構築】制御用ノートPC,インターフェースモジュール,および両者を接続する拡張ボックスを,それぞれの制約条件を勘案して,各種比較選定のうえ購入し,セットアップを行った.動作検証については現在も継続している.本研究では,パン回転可能なアクティブカメラを搭載する車輪移動ロボットを制御対象とし,研究代表者らが既報において提案した,動く注目対象に遅れない追従視制御法を応用することによって,高速高精度な追尾システムを開発することが目的である.本年度は,前年度から持ち越した制御対象モデルの検証を実施したうえ,制御用システムの構築と並行して,特に視覚追尾制御系,関節可動限界を考慮した制御手法,奥行き推定手法の各構築に取り組み,以下の成果を得た:【視覚追尾制御系の構築】前年度構築したパン回転を固定した場合の視覚追従制御系と同様の設計では,制御則中の重要な行列が特異となることが明らかとなった.そこで,画像から検出した特徴点に対して仮想重心点を導入し,その視覚サーボをメインタスクで実行し,各特徴点の視覚サーボをサブタスクで切り替えながら実行するという制御戦略によってこの問題を解決した.静止する注目対象に対して実験評価が完了したため,この成果を次年度の国内外学術会議にて発表する予定である.なお,パン回転を固定した場合に得た前年度成果は,学術雑誌に論文投稿し,条件付き掲載の判定を得て現在改訂版を投稿準備中である.【関節可動限界を考慮した制御手法の構築】制御系の性能低下・不安定化を避けるため,パン回転の制御について関節可動限界を考慮する必要がある冗長自由度を利用して,関節可動限界を厳密に回避する一方,可動範囲を最大限活用できる制御手法を構築した.この成果は,国内外学術会議にて発表するとともに,学術雑誌に投稿し2件掲載された.【奥行き推定手法の構築】制御対象は単眼システムであるため,カメラからマーカーまでの距離(奥行き)を推定する必要がある.従来の推定手法を用いるとき,制御対象に周期的な追従視動作を実行させることによって推定精度が向上することを実験的に示し,この成果は国内学術会議にて発表した.
西洋古典文学の諸文芸様式における文体論的特徴の解明を基礎とする作品論研究

本研究においては、西洋古典文学作品における文芸様式と様々な文体論的特徴との結びつきの解明に立脚して、個別作品における具体的事例を実証的に分析・考察することを目標とした。まず各種叙述技法および作品論に関する研究文献を調査・購入し、従来の研究動向の把握につとめた。また各作品についての文献学的調査のために校訂本・注釈書およびCD-ROM検索ソフトを活用した。これらの基礎的調査に基づいて文芸様式と文体論的特徴との結びつきに注目した作品論研究を進めた。その直接的・間接的な成果は大芝芳弘「キケローのカルウゥス批判-アッティシズムの一断面:iudiciumをめぐって-」および佐野好則「ホメロス『オデュッセイア』-叙事詩と民話を結ぶ英雄」、「ピンダロス-祝勝歌における人間の栄光と限界」、「『オデュッセイア』におけるフェニキア人」として発表されたが、さらに特に本研究の主たる成果として次の二点の論文を研究成果報告書に収録した。大芝芳弘「カルウゥスとカトゥッルス(2)-カトゥッルス第50歌-」は、学識と諧謔を重視するカトゥッルスの詩作理念と詩友との友情を語る詩自体が、まさに彼らのその詩作理念を実践する形で作られていることを、その文体論的特色に着目しつつ論じている。また佐野好則「セーモーニデースの『女の種族』(fr.7 West)-ヘーシオドス『神統記』、『仕事と日』との比較-」は、イアンボス詩『女の種族』とその手本となった叙事詩『神統記』および『仕事と日』との関係を、その内容面と同時に措辞・修辞技法等の文体論的特徴の観点から検討した論考である。具体的な作品に即した以上の諸論考において、文芸様式と文体論的特徴の結びつきを実証的に明らかにするとともに、それに基づいて作品論研究に新たな視点から光を投ずることができた。この研究成果を足がかりとして各種叙述技法に注目した作品論研究を継続するにあたって、その基礎となる原典の批判的分析を特に重要視することが今後の課題として設定された。今年度は本研究の第一年度にあたり、ギリシア・ローマ古典文学における様々な文芸様式に関する従来の諸研究を概観することと、主な研究対象となる文芸様式およびそれに属する主要作品を検討することが中心的な作業となった。まず従来の研究を概観するために、本研究に関連する文献を選定し、当研究機関に所蔵されていないもので購入可能なものを、科学研究費補助金によって購入した。さらに、他の研究機関に所蔵されている関連文献を調査し、必要な文献資料の複写を行った。以上の文献資料のうち、個々の文芸様式に関するものについて、特に各文芸様式の文体論的特徴に注目しつつ検討し、従来の研究の進展状況を把握した。次にこの概観に基づいて、本研究において特に注目すべき文芸様式を検討した。以上の作業と並行して、それぞれの文芸様式について、その文体論的特徴の解明を基礎とする作品論研究に適した作品を選定するための作業を行った。具体的には主に韻文作品の代表的な文芸様式である叙事詩、抒情詩、エレゲイア詩、演劇等に属する主要作品について、用いられている修辞的・文体論的技法の観点から検討した。

その際に、今年度収集した文献資料および当研究機関が従来より所蔵していた文献資料のうち校訂本、注釈書および個別作品に関する研究書・研究論文等を活用した。また、作品の文体論的研究の基礎的な作業としてコンピューターを用いた用語索引が有効であるが、そのために必要なCD-ROMを科学研究費補助金で購入した。個別作品の検討を通じて、本研究に適した作品を選定し、それらの作品を次年度以降研究の主たる対象とすることとした。以上のように確定された次年度以降の研究対象と研究方針に基づいて、新たに必要となる文献資料を検討し、購入可能な文献資料および他の研究機関が所蔵する関連文献の調査を進めた。今年度は本研究の第二年次にあたり、昨年度以来続けてきた研究対象および研究方法についての基礎的調査を継続するとともに、その成果に基づいて研究対象を選定し、それらについての具体的な検討を開始した。基礎的な作業に関しては昨年購入したCD-ROM検索ソフトを有効に利用するために必須となるコンピューターを科学研究費で購入し、作品の措辞・用語的な調査を進めた。また原典校訂本・注釈書等を用いて代表的な作品についての文献学的調査を継続するとともに、様々な文芸様式に関する研究文献を調査し、各文芸様式における文体論的特徴を検討した。この過程と平行して、本研究に必要となる研究文献につき、購入可能なものを科学研究費を用いて購入し、また国外・国内の研究旅行を実施して他研究機関が所蔵する文献調査と必要文献の複写・収集を行った。以上の基礎的な作業に基づいて具体的な研究課題を設定し、代表的な個別作品について各文芸様式における文体論的特徴の観点から検討を行った。ギリシア文学の分野に関しては英雄叙事詩の様々な文体論的特徴のうち、とくに『オデュッセイア』後半において主人公が語る偽りの物語に見いだされる叙述技法に注目する研究を進め、他方ではエレゲイア詩および抒情詩における叙事詩的叙述技法の影響を検討する作業を行った。ローマ文学の分野に関しては、共和制期からアウグストゥス時代にかけての諸文芸様式に属する代表的な韻文諸作品について、特に修辞理論および文体上の諸概念との密接な関係に注目して考察を進めた。その成果の一部として、研究代表者大芝芳弘による論文「カルウゥスとカトゥッルス(2)-カトゥッルス第50歌-」が出版された。さらに、ギリシア文学とローマ文学の両分野にわたって、次年度における最終的な研究成果発表へ向けて本研究の進展についての計画に検討を加え、新たに必要となる研究文献についても調査した。本研究の最終年度となる今年度は,初年度より継続してきた各文芸様式と結びついた文体論的特徴に関する基礎的な調査に立脚しつつ,昨年度から開始した個別作品についての研究成果の発表を進めた.そのために必要となる文献資料を科学研究費補助金を用いて収集した.ローマ文学の分野では,研究代表者大芝による論文「キケローのカルウゥス批判--「アッティシズム」の一断面:iudiciumをめぐって--」が発表された.これは,元来修辞学の分類における発想や配置に関して問題とされたiudicium「判断(力)」がこの論争において文体論に適用されていることを指摘し,キケローの弁論術書,特に『ブルートゥス』と『弁論家』に即して,いわゆるアッティカ風弁論家たちとキケローの間における文体に関する論争点を解明する論考である.さらに大芝は平成15年9月14日に当研究機関で開催されたPhilologica研究会において「ホラーティウス・ノート」と題する口頭発表を行った.
悪性神経膠腫におけるVEGF発現とアンチセンスオリゴーの抗腫瘍効果

「目的、方法」神経膠腫では悪性度が高いほど血管増殖や腫瘍周囲脳浮腫が著しいことが知られており、その分子機序、臨床意義は未だ充分には解明されていない。今回、我々は強力な血管新生と血管透過促進の二重作用を有するVEGFに注目し、剖検正常脳3例及び神経膠腫50例を用い、VEGFとそのreceptorであるFlt-1、Flk-1の発現を免疫組織化学、分子生物学的に調べ、血管密度、脳浮腫及び臨床予後との相関を検討した。またT98G glioblastoma培養細胞を用い、VEGFantisense oligomerの抗腫瘍効果をin vitroで試みた。「結果」1.VEGF発現は腫瘍細胞、Flt-1とFlk-1発現は血管内皮細胞に限局して認められた。2.正常脳においては、VEGF、Flt-1とFlk-1発現のいずれも検出できず、神経膠腫においては、VEGFとFlk-1の発現は腫瘍悪性度とよく相関した。3.VEGFとFlk-1陽性群の血管密度と脳浮腫率は陰性群のと比べそれぞれ有意に高かった。4.VEGFとFlk-1陽性群の平均生存時間は陰性群のと比べそれぞれ有意に短かった。またLow grade astrocytomaにおいては、VEGFとFlk-1陽性群の再発までの平均時間は両者の陰性群に比しそれぞれ有意に短かった。5.In vitroでは、VEGF antisense oligomer投与にてT98G細胞のVEGF産生を完全にblockできたが、腫瘍細胞への直接増殖抑制作用は示さなかった。「考察」VEGFは主にFlk-1を介し神経膠腫の血管新生と血管透過を促進する。VEGFとFlk-1は神経膠腫予後の予測に有用なcytokineである。VEGFを標的とした遺伝子治療は画期的な抗腫瘍効果が期待されうると考えられ、今後VEGFantisense oligomerの抗腫瘍効果をin vivoでさらに検討する予定である。2.平成11年度は正常剖検脳と神経膠腫50例(WHOのgrade II 13例,grade III 15例,grade IV 22例)を対象とし,VEGFとそのreceptorであるFlt-1,Flk-1の発現と分布を検討した.正常脳ではVEGFの発現を認めなかった.腫瘍細胞のVEGFの発現は,悪性度の高いほど高かった(Grade IV>III>II).Flt-1,Flk-1の発現はともに悪性度の高いほど強い傾向にあった.Flt-1は腫瘍細胞,血管内皮細胞に,Flk-1は血管内皮細胞と血管周皮細胞に強く認められた.免疫電顕やWestern blottingでも本所見が裏付けられた.3.平成12年度はin situ hybridizationによるVEGF発現の追試を行う.また培養細胞を使用してVEGFのantisense oligomerを導入してその抗腫瘍効果を検討する.「目的、方法」神経膠腫では悪性度が高いほど血管増殖や腫瘍周囲脳浮腫が著しいことが知られており、その分子機序、臨床意義は未だ充分には解明されていない。今回、我々は強力な血管新生と血管透過促進の二重作用を有するVEGFに注目し、剖検正常脳3例及び神経膠腫50例を用い、VEGFとそのreceptorであるFlt-1、Flk-1の発現を免疫組織

化学、分子生物学的に調べ、血管密度、脳浮腫及び臨床予後との相関を検討した。またT98Gglioblastoma培養細胞を用い、VEGFantisense oligomerの抗腫瘍効果をin vitroで試みた。「結果」1.VEGF発現は腫瘍細胞、Flt-1とFlk-1発現は血管内皮細胞に限局して認められた。2.正常脳においては、VEGF、Flt-1とFlk-1発現のいずれも検出できず、神経膠腫においては、VEGFとFlk-1の発現は腫瘍悪性度とよく相関した。3.VEGFとFlk-1陽性群の血管密度と脳浮腫率は陰性群のと比べそれぞれ有意に高かった。4.VEGFとFlk-1陽性群の平均生存時間は陰性群のと比べそれぞれ有意に短かった。またLow grade astrocytomaにおいては、VEGFとFlk-1陽性群の再発までの平均時間は両者の陰性群に比しそれぞれ有意に短かった。5.In vitroでは、VEGF antisense oligomer投与にてT98G細胞のVEGF産生を完全にblockできたが、腫瘍細胞への直接増殖抑制作用は示さなかった。「考察」VEGFは主にFlk-1を介し神経膠腫の血管新生と血管透過を促進する。VEGFとFlk-1は神経膠腫予後の予測に有用なcytokineである。VEGFを標的とした遺伝子治療は画期的な抗腫瘍効果が期待されうると考えられ、今後VEGFantisense oligomerの抗腫瘍効果をin vivoでさらに検討する予定である。
SAGE法による食道癌・胃癌特異的遺伝子の探索とその発癌、進展、予後における意義

serial analysisof gene expression(SAGE)法を用いて組織型や悪性度の異なる5種類の胃癌組織の遺伝子発現を解析し、38,903個のユニークtagを含む137,706発現tagを同定した(GEO accession number:GSE545)。胃癌特異的発現遺伝子の抽出のため、胃癌libraryと正常胃粘膜との比較から、特に発現の異なる128tagについてクラスター解析を行い、すべての胃癌で共通して発現が亢進している15tagを抽出した。これらに対応する16遺伝子の発現を定量的RT-PCRで検討したところ、APOC1,CEACAM6,YF13H12が、半数以上の胃癌において過剰発現していた。また、SAGE database中の15種類の正常組織libraryで発現がなく、胃癌では発現している遺伝子を約60個抽出し、RT-PCR法で発現を検討したところ、少なくとも4個の新規胃癌特異的発現遺伝子が見い出された。さらに、早期癌と進行癌、原発巣と転移巣から得られたSAGE libraryの比較から、FUS,CDH17,COL1A1,COL1A2,APOEが悪性度と相関することが確認された。SAGE法で抽出された遺伝子に、胃癌の発生・進展に関する既知の遺伝子、薬剤感受性のマーカー遺伝子を合わせた475遺伝子について、SAGE databaseを基にクラスター解析を行ったところ、胃癌と他の癌との判別ができ、さらに、胃癌の種類や悪性度に対応する遺伝子群が同定できた。これをもとに胃癌の病態解析、遺伝子診断用のカスタムアレイEx-STOMACHIPを作成した。今後、多数の臨床例を対象に発現解析を行い、発癌リスク、進展、予後情報との関連を臨床疫学的に検討する予定である。尚、食道癌については、現在、SAGE法により遺伝子発現プロファイルを解析中である。serial analysis of gene expression(SAGE)法を用いて組織型や悪性度の異なる5種類の胃癌組織の遺伝子発現を解析し、38,903個のユニークtagを含む137,706発現tagを同定した(GEO accession number:GSE545)。
中国の経済システムの持続可能性に関する実証的研究：「二重の罠」を超えて

本研究では、中国経済がいま「二重の罠」(「中所得国の罠」と「体制移行の罠」)に囚われているとする仮説に基づき、そこから脱出するためには、制度改革、イノベーションの促進と社会的公正の実現が必要不可欠であるとする立場から、実証研究を進めた。新たに得られた知見は以下の3点である。(1)現行システムは、さまざまな負の側面を顕在化しつつあり、新たな成長戦略とそれに呼応した制度改革が必要不可欠となっている。(2)新たな成長戦略の二本柱である「新型都市化」政策と「一帯一路」構想には、多くの課題が残されている。(3)現行のシステムの抜本的改革より漸進的改革の方が、安定的成長軌道への移行を容易にする。平成25年度は、研究プロジェクトの1年目であり、研究組織を構成する3班(制度、イノベーション、格差と公正)ごとに、企業データを用いた実証研究を進めるとともに、経済システムの持続可能性に関わる問題の所在とそれを克服する方策を検討する作業仮説の構築に主眼を置いて、定例の研究集会、国際ワークショップ、公開国際シンポジウムを開催し研究を進めた。現地調査は、2013年9月1日10日(広東省広州、東莞、シンセン、香港)、2013年10月29日11月2日(上海)と2014年2月15日22日(上海、江蘇省江陰、広東省広州)の計3度実施した。今年度の主たる研究成果は以下のとおりであある。(2)2014年2月11日に早稲田大学において、東洋文庫、中国経済学会と共催で公開国際シンポジウム「中国経済の挑戦ー2つの罠をどう超えるか」を開催し、中国から研究者を招聘して研究交流を実施した。共催による公開シンポジウムという形でシンポジウムを実施できたことは、研究成果の社会貢献の一環となった。(3)研究成果の一部として、研究組織の構成員が以下の書籍を出版した。1加藤弘之『「曖昧な制度」としての中国型資本主義』(NTT出版、2013年)、2渡邊真理子編『中国の産業はどのように発展してきたか』(勁草書房、2013年)、3中兼和津次編『中国経済はどう変わったか』(国際書院、2014年)。4渡辺利夫・21世紀政策研究所・大橋英夫編『ステート・キャピタリズムとしての中国』勁草書房、2013年。2014年度は、研究プロジェクトの2年目であり、研究組織を構成する3班(制度、イノベーション、格差と公正)ごとに、企業データを用いた実証研究を進めるとともに、経済システムの持続可能性に関わる問題の所在とそれを克服する方策を検討する作業仮説の構築を目的とし、定例の研究集会、国際ワークショップ、GISを用いた経済分析のためのワークショップを開催し研究を進めた。現地調査は、2014年9月7日16日(四川省成都市、広元市、崇州市、北京市)において実施した。今年度の主たる研究成果は以下のとおりである。(1)2014年12月12日に神戸大学において、「新型都市化と中国社会経済動態」をテーマとした国際ワークショップを開催し、中国から研究者を招聘して研究交流を実施した。四川省と浙江省での新型都市化の実態を比較検討することにより、新たな知見が得られた。(2)2015年2月21日に神戸大学において、GIS(地理情報システム)を用いた経済分析のためのワークショップを開催し、研究分担者の他に、石渡文子氏(東京大学)、橋口善浩氏(アジア経済研究所)を招いて、それぞれエチオピアと中国における事例研究を紹介していただき、GISの経済分析への応用手法を研究した。2015年度は、最終年度であり、研究のとりまとめと研究成果の出版に最大限の力を入れ、最終成果の出版に向けた定例の個別研究会の開催、執筆者の中間報告をもとに、報告内容の共同での検討を目的とした研究合宿(2015年9月3日、兵庫県淡路島で実施)を実施した。そして、研究成果の一部として、加藤弘之・梶谷懐編『二重の罠を超えて進む中国型資本主義ー「曖昧な制度」の実証研究』(ミネルヴァ書房、2016年3月)を出版することができた。3年間の限られた研究期間にも関わらず、期間内に研究成果を出版できたことは大きな成果であると考えている。定例の研究集会を開催し、それぞれの研究テーマに関する中間報告を行い、議論を深めると共に、中国から研究者を招いた国際ワークショップ(「新型都市化と中国社会経済動態」)の開催と、GISを利用した経済分析のためのワークショップを開催できたことは、研究組織のメンバーにとってたいへん有意義であった。また、研究組織のメンバーは、内外の学会において積極的に研究発表を行い、研究成果の外部発信を行った。

27年度が最終年度であるため、記入しない。中国経済2015年度は最終年度に当たるので、成果の外部発信と最終成果の出版を目指して研究活動を行う予定である。国内外の学会での研究発表に加え、今秋予定されている中国経済経営学会全国大会では、本研究グループのメンバーが中心となって国際セッションを設け、研究成果の発表を行う予定である。また、2016年3月を目途とし、加藤弘之・梶谷懐編著『「二重の罠」を超えて進む中国型資本主義:「曖昧な制度」の実証分析』(ミネルヴァ書房)を出版する予定である。定例の研究集会とワークショップの開催は予定通りであった。それに加えて、制度班が主催する研究集会を東洋文庫、中国経済学会との共催という形で公開国際シンポジウムとして開催できたことは、大きな成果であった。平成26年度も引き続き、定例の研究集会を開催するとともに、「格差と公正」班を中心とした国際ワークショップの開催を計画する。また、最終年度に向けて、研究報告書の出版(『中国経済の制度分析ー「二重の罠」からの脱出は可能か』仮題)を企画し、各人の研究のターゲットをしぼって、研究の方向性を明確化する予定である。
乳児における顔および形態知覚の発達過程に関する実験的検討

本研究では,生後2-8ヶ月の乳児を対象に,皮質の成熟と視覚発達との関連を探るための実験,主に,:運動視・形態視・陰影情報などを用いる奥行き知覚,色誘導による色の知覚,視線知覚,顔知覚の実験を行った。また,脳の局所的な血流量を測定できるNIRSを用いて,乳児の顔知覚に関与する脳活動を測定した。これら一連の研究により。乳児の視覚認知発達に関して多角的かつ統合的に分析し,ヒトの視覚系の初期発達の過程についての一考察を提案することができた。運動視:生後2-3ヶ月では,縮小運動に対してのみ急激な運動コヒーレンス感度の上昇が観察された。一方で,生後5ヶ月児では陰影情報からの形態知覚が可能で,運動透明視に対する感度が成人の感度と同じであることが示唆された。キャストシャドウによる3次元知覚:生後7ヶ月児がキャストシャドウによる3次元情報を手がかりとして奥行き知覚を行なっていることが示された。顔の知覚:生後6-8ヶ月児が滑らかに顔の向きが回転する運動では新奇な斜め横顔を識別することができた。さらに,NIRSを用いた研究から,顔を正立と倒立で提示したところ,正立顔のみ右半球の血流量が増加し,乳児でも顔の処理過程の右半球優位性が明らかになった。視線認知におよぼす3次元情報の検討:8ヶ月児は成人と同様に顔の向きを含む全体的な処理によって視線方向を認知するという結果を得た。色知覚:背景色と比較して色を知覚する能力は,生後5ヶ月で機能しはじめ,生後7ヶ月で成人と同様のものとなることが示された。形態知覚:モーダル知覚は生後3・4ヶ月,アモーダル知覚は生後5-6ケ月に成立すること,また透明視の知覚が3・4ヶ月で成立することから,モーダル補完の知覚と透明視の発達時期が一致することが判明した。また生後5-6ヶ月頃から遮蔽に伴う補完知覚が運動方向の知覚に影響することが示された。運動透明視の知覚:運動透明視の知覚は,3ヶ月ごろから発達しはじめ,5ヶ月でほぼ大人と同じ程度にまで急速に発達することが明らかとなった。本年度は以下の3つの実験を生後2-8ヶ月の乳児を対象に行った.形態知覚:物理的に存在しない情報を補って形を知覚する能力はモーダル補完とアモーダル補完に分類される.近年これらの補完が共通の形態補完メカニズムに依存するかどうか議論されている.そこで,モーダル・アモーダル補完の知覚の発達時期を比較する実験を行った.その結果,モーダル補完は3-4ヶ月頃から,アモーダル補完は生後5-6ヶ月頃から発達することを示す結果が得られた.視線認知に及ぼす3次元情報の検討:3次元情報を含めて視線方向を認知する能力の発達を検討した.成人は視線方向を認知する際,顔の向きなどの3次元的要因と目の向きを統合した処理を行っている.この能力の発達を検討するため,視線方向の認知に顔向き情報が影響し始める時期を確定するための実験を行った.対象児は顔向きの変化に注目できるようになる生後4ヶ月齢から8ヶ月齢の乳児であった.

その結果,生後8ヶ月齢になると,顔の向きと目の向きを統合した処理が生じると示された.拡大/縮小知覚の非対称性の検討:網膜像の拡大/縮小は,対象の接近/後退や,観察者自身の前進/後退運動知覚の主要な手がかりとなる重要な視覚情報である.ここでは,成人において明らかにされた拡大/縮小知覚の諸特性のうち,拡大/縮小運動の探索非対称性の発達過程を検討した.対象児は生後2ヶ月齢から5ヶ月齢の乳児であった.その結果,生後3ヶ月頃からこの非対称性が生じることが明らかにされた.本年度は,乳児の「奥行き」知覚の発達過程に焦点を当て,生後2-8ヶ月の乳児を対象に以下の5つの実験を行なった.形態知覚:昨年度の研究では,透明視と関係のあるモーダル知覚が生後3-4ヶ月,アモーダル知覚が生後5-6ヶ月に成立することを報告した.今年度は透明視の発達過程,およびモーダル・アモーダル知覚と透明視の関連性について検討した.その結果,透明視の知覚が3-4ヶ月で成立すること,モーダル補完の知覚と透明視の発達時期が一致することが判明した.キャストシャドウによる3次元情報の検討:陰影から3次元情報を知覚するための手がかりの一つであるキャストシャドウを用いて,5ヶ月児と7ヶ月児を対象に奥行き方向の発達過程について検討した.その結果,生後7ヶ月でキャストシャドウによる3次元情報を手がかりとして奥行き知覚を行なっていることが示された.視線認知におよぼす3次元情報の検討:視線を認知する際に,成人では目だけではなく,顔の向きも含めた全体的な処理によって視線方向を区別している.顔の向きの変化が視線方向の認知に影響を及ぼすかについて6-8ヶ月児で検討したところ,8ヶ月児は成人と同様に顔の向きを含む全体的な処理によって視線方向を認知するという結果を得た.運動透明視の成立時期:運動透明視の知覚の成立について3-5ヶ月児を対象に検討した結果,生後3ヶ月児で運動透明視の知覚が成立することが判明した.さらに,5ヶ月児では運動透明視に対する感度が成人の感度と同じであることも示された.顔知覚:成人では低空間周波数フィルターで画像処理した学習顔を,テスト顔で弁別することが困難である.一方で,6-7ヶ月児では,低空間周波数フィルターを施した顔画像に馴化した後,新奇な顔を弁別できるという結果を得た.このことから,乳児の顔の学習システムが成人とは異なることが示された.本年度は,以下の6つの実験を生後2-8ヶ月児を対象として実施し,3年間行った乳児の視知覚の発達過程をまとめた。運動視:陰影情報が運動情報と対にして提示された場合には,生後5ヶ月の乳児では陰影情報からの形態知覚が可能あることを示唆した。一方で,生後2-3ヶ月では,縮小運動に対してのみ急激な運動コヒーレンス感度の上昇が観察された。キャストシャドウによる3次元知覚:物体の上にキャストシャドウを付加することにより,光源の位置を矛盾させたところ,7ヶ月齢の乳児は2つの運動軌跡を区別しなかった。したがって,上からの光源がキャストシャドウによる3次元知覚に重要であることが示された。顔の知覚:運動情報によって乳児の顔認識が促進されるのかについて検討した結果,6-8ヶ月児では,顔の向きがランダムに運動するよりも,滑らかに回転する運動の方が新奇な斜め横顔を識別することができた。これは,回転情報によつて顔の三次元の構造を引き出したため,顔の向きの認識が促進されたと考えられる。NIRSを用いた研究から,顔を正立と倒立で提示し比較したところ,正立条件でのみ,右半球の血流量が増加した。このことは,成人と同じく,乳児でも顔の処理過程が右半球で行われていることを明らかにした知見となった。色知覚:生後4ヶ月以降の乳児を対象とし,背景色と比較して対象の色を知覚する能力の発達について検討した。
酸素燃焼で創られる分子熱流体場の解析と制御技術

酸素燃焼技術は、エネルギー変換効率の飛躍的向上を図る新しい熱技術としての可能性を秘めており、将来、技術の展開が期待される。酸素燃焼は、超高温場を形成するので、従来の分子論的・燃焼学的な取扱いが適用できない可能性が高い。従って、酸素燃焼を科学的・技術的に検討することが技術の展開を図る上で重要である。そこで、本研究では、酸素燃焼技術を利用した新たな省エネルギー型のエネルギープロセス開発のための基礎的知見を総合的に得ることを目的として、次の2点を実施した。(1)酸素燃焼の燃焼学的な制御技術に資する基本的知見を得ること。(2)酸素燃焼場における分子レベルの特異性を明らかにすること。平成16年度はメタン・酸素燃焼場に、高周波磁場を燃焼炎に印加することにより酸素燃焼の燃焼状態を制御する可能性について実験的に検討した。高周波電磁場を印加することにより、高周波誘導電流はジュール熱を発生させ、ジュール熱を燃焼炎中のラジカルが吸収し電離を起こすことによりプラズマが生成される。このプラズマの生成によりラジカル分布を変化させ、燃焼炎中の化学種をプラズマ化させ熱流体場の電気的性質や化学種濃度を制御することを期待している。メタン・酸素予混合燃焼火炎にコイルに電力をパルス的に加えて高周波磁場を印加し、誘導磁場によりエネルギーを火炎場に供与する可能性を検討した。その結果、高周波回路にかかる負荷量が変化することが認められた。これによって、提案する手法により外部から火炎にエネルギーを供与できることを示した。ついで、エネルギー供与量を定量化することを試みた。その検討した結果、低電力域では目的とする火炎内へは燃焼負荷量と同等量のエネルギーをプラズマにより付加できることを確認した。また、プラズマ支援燃焼場における温度の同定法についてもプラズマシートモデルを仮定することによって推定できる可能性があることを示した。酸素燃焼は、超高温場を形成するので、従来の分子論的・燃焼学的な取り扱いが適用できない可能性が高い。そこで、本研究では、酸素燃焼技術を利用した新たな省エネルギー型のエネルギープロセス開発のための基礎的知見を総合的に得ることを目的として、次の2点を実施する。平成16年度は上記実施項目(1)に関し、燃焼場の流れを制御することによって、壁材料との相互作用や伝熱形態等を制御することを目的として研究を実施した。具体的には、高周波磁場を燃焼炎に印加することにより酸素燃焼の燃焼状態を制御するシステムを提案する。高周波電磁場を印加することにより、燃焼炎中に高周波誘導電流が発生する。高周波誘導電流はジュール熱を発生させ、ジュール熱を燃焼炎中のラジカルが吸収し電離を起こすことによりプラズマが生成される。このプラズマの生成によりラジカル分布を変化させ、燃焼炎中の化学種の濃度分布を制御する。今回はその高周波誘導電流を火炎場に加えることの可能性について実験的検討を行った。メタン-酸素予混合燃焼火炎にコイルに電力をパルス的に加えて高周波磁場を印加する効果を検討した結果、低電力域では、目的とする火炎への誘導放電を確認することに世界で初めてができた。また、高電力域では静電放電が支配的になり効率が低下することも確認された。

酸素燃焼技術は、エネルギー変換効率の飛躍的向上を図る新しい熱技術としての可能性を秘めており、将来、技術の展開が期待される。酸素燃焼は、超高温場を形成するので、従来の分子論的・燃焼学的な取扱いが適用できない可能性が高い。従って、酸素燃焼を科学的・技術的に検討することが技術の展開を図る上で重要である。そこで、本研究では、酸素燃焼技術を利用した新たな省エネルギー型のエネルギープロセス開発のための基礎的知見を総合的に得ることを目的として、次の2点を実施する。(1)酸素燃焼の燃焼学的な制御技術に資する基本的知見を得ること。(2)酸素燃焼場における分子レベルの特異性を明らかにすること。平成17年度は上記実施項目(2)に関し、燃焼場の流れを制御することによって、壁材料との相互作用や伝熱形態等を制御することを目的として研究を実施した。具体的には、高周波磁場を燃焼炎に印加することにより酸素燃焼の燃焼状態を制御する可能性について実験的に検討した。高周波電磁場を印加することにより、高周波誘導電流はジュール熱を発生させ、ジュール熱を燃焼炎中のラジカルが吸収し電離を起こすことによりプラズマが生成される。このプラズマの生成によりラジカル分布を変化させ、燃焼炎中の化学種の濃度分布を制御する。メタン-酸素予混合燃焼火炎にコイルに電力をパルス的に加えて高周波磁場を印加し、誘導磁場によるエネルギー供与量を定量化した。その検討した結果、低電力域では目的とする火炎内へは燃焼負荷量と同等量のエネルギーをプラズマにより付加できることを確認した。また、プラズマ支援燃焼場における温度の同定法についてもプラズマシートモデルを仮定することによって推定できる可能性があることを示した。
非対称な細胞膜への金属錯体の化学修飾と反応制御

本研究では、細胞膜の内部表面にメッシュ状細胞骨格蛋白質が存在し、細胞の内外で非対称な膜構造である点に着目し、細胞膜を金属錯体の新たな反応場として利用するための方法論の確立を目指す。具体的には、メッシュ状細胞骨格蛋白質に存在する化学修飾可能なアミノ酸残基へ段階的に異なる金属錯体を修飾することで、内部表面のみに異種金属錯体を選択的に固定化し、金属錯体間の反応制御を試みる。
神経認識分子NB-2欠損マウスの神経機能解析

神経認識分子NB-2はNB-3と共に私達が発見した神経認識分子で脳・神経系に特異的に発現するコンタクチンサブグループに属する。これまでの研究でNB-2は特にその発現部位が限局されており、聴覚系で強い発現が認められた。私達は昨年度、NB-2の遺伝子欠損マウスを作製して聴覚系の機能について解析を進め、音驚愕反応、純音刺激に対する神経の興奮の度合いをc-fosの発現で野生型と比較し下丘における神経の興奮が抑えられていることを報告した。今年度は、第1にNB-2と神経機能との関連を明らかにするための手掛かりを得るために細胞膜上での局在を調べた。NB-2はGPI-型の膜蛋白質であることからラフトに集まることが予想され、既に同じサブグループ分子であるコンタクチンやTAG-1ではラフトへの集積が報告されている。NB-2についても予想通りラフトへの集積が見られたが、コンタクチンやTAG-1とはラフトへの集積度が異なっていた。このことからNB-2はコンタクチンやTAG-1とは別のラフトに集積している可能性が示唆された。ラフトにはLyn, FynなどSrcファミリーに属する情報伝達分子も局在することから、これらの分子との相互作用による神経細胞内部へのシグナル伝達が示唆され、現在、これら情報伝達分子との局在とNB-2遺伝子欠損との関連を検討している。第2にマウス小脳でのNB-2の発現パターンを調べたところ、ウエスタンでは小脳では生後3日(P3)を最大として発現が極めて一時的であった。そこでNB-2をLacZ遺伝子で置換したヘテロ(+/-)変異マウスを用いてNB-2の発現をモニターしたところ、P3で虫部から外側に向かって短冊状の発現が認められ小悩の形成過程で重要な働きをしている可能性を示唆する結果を得た。私達は、以前より神経認識分子群コンタクチン・サブグループに興味を持ち、このサブグループに属する新規の2分子NB-2、NB-3を見出している。これらの機能を探るためには遺伝子欠損マウスの作製が不可欠と考え、これら遺伝子の欠損マウスを作製し解析を行っている。昨年、このサブグループの中でコンタクチンについては、ミエリン鞘をもつ神経細胞ではCasprと共にパラノード領域に局在し、その構造保持と跳躍伝導において決定的な役割を果たしていることが、遺伝子欠損マウスを用いた解析から報告された(Neuron,30,396(2001);Neuron30,385(2001))。このようにコンタクチンの機能解析については、遺伝子欠損マウスの作製・解析により飛躍的な進歩が見られた。NB-2の発現部位はコンタクチンなどの他のサブグループ分子と比べ特に限局されており、過牛神経核、上オリーブ核、下丘、内側膝状体、大脳皮質聴覚野に至る聴覚系の神経回路網に顕著であり、顔面神経核、下オリーブ核、副嗅球、視床前背側核でも強い発現が認められた。NB-2欠損マウスは形態学的・解剖学的に大きな異常は認められなかったため、先ず聴覚系での強い発現に着目した解析を行った。聴覚刺激性痙攣に対する感受性では野生型が35匹25匹(71%)がwild runningを起こしたのに対し、NB-2欠損マウスでは35匹中16匹(48%)だけであり、有意な差異が認められた(χ^2=15.82,P<0.05).。そこで聴覚刺激痙撃において重要な役割を果たしている下丘でのc-Fosの発現を比較したところ、NB-2欠損マウスでは有意に低かった(P<0.010.001)。また、純音に対するc-Fosの発現を下丘で比較したところ、野生型では多くの場合周波数に依存すると考えられる部位に明確なシグナルが認められたが、一方、欠損マウスでは認められなかった。これらの結果から、NB-2が下丘を介する聴覚機能に関与している可能性が強く示唆された。

第2にマウス小脳でのNB-2の発現パターンを調べたところ、ウエスタンでは小脳では生後3日(P3)を最大として発現が極めて一時的であった。そこでNB-2をLacZ遺伝子で置換したヘテロ(+/-)変異マウスを用いてNB-2の発現をモニターしたところ、P3で虫部から外側に向かって短冊状の発現が認められ小悩の形成過程で重要な働きをしている可能性を示唆する結果を得た。