hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
パラメ-タ空間安定解析法の再考(カリトノフ型定理の開発とその応用)

制御システムの数学モデルは大別すると、状態空間モデル、周波数領域モデルの二通りがある。これらの表現の各々に対して、本研究では所期の目的に沿った幾つかの具体的な成果を得た。そのあらましを次に示す。1.システムの安定解析に非常に関連の深い行列クラスとして、P行列、M行列と呼ばれる実行列のクラスが挙げられる。行列の凸結合(ポリト-プ)がこれらのクラスに属する条件について検討を加えた。この場合、条件を正確な形で入手するのは一般に困難であるが、適当な拘束条件のもとではこれが可能であることが見い出された。また、一般の場合についても、幾つかの実用的な十分条件を提示した。2.与えられた名目システム(行列)に対して加法的なパラメ-タ変動が加わるとき、安定性が維持されるために許されるシステムのクラスは一体どのようなものであろうかという疑問に答えた。そこで用いられた方法はリアプノフの第2法である。さらに、得られた結果の具体的なロバスト安定解析問題への応用例も幾つか掲げた。3.カリトノフの定理のシステム解析における有用性をさらに高めるため、区間多項式において端点多項式の次数低下が生じたとき同定理がなお並行して成立するか否かを吟味した。それによると、結果はほゞ肯定的といってもよい。この結果は特異摂動系の解析に有用である。4.区間多項式を対象にしてカリトノフ型の定理が成り立つような根分布領域が複素左半平面以外にも存在するか否かを検討した。それによると、同平面の虚軸、左半及び右半実軸がそのような領域であることが判明した。いずれもわずか2つの端点多項式の該当領域への根分布を確かめることが必要かつ十分である以上の成果をもとに、現左計算機を援用した実用的な安定解析法の開発が進められている。本年(初年度)には主として理論的検討を行った。その成果は次の通りである。1.連続時間システムの特性多項式が区間多項式である場合、システムが安定でしかも非振動であるための必要十分条件を導いた。その条件はカリトノフの定理と並行しており、わずか2つの多項式の同じ性質を確かめるだけでよい。また、この結果からカリトノフの定理が別途に証明できることが明らかとなった。2.行列のポリト-プ(凸結合)は、システムの不確かさの有力な表現手段の一つである。一方、状態空間表現されたシステムの安定性に関連の深い行列としてフルヴィッツ行列の他にP行列、M行列などの実行列のクラスがある。行列ポリト-プが果たしてどのような条件のもとで、これらのクラスに属するのかを検討し、一定の成果を得た。3.連続時間システムの特性行列に摂動項が含まれる場合のロバスト安定性の検討については、すでにいくつかの従来の結果がある。これらを批判的に検討することにより、より鋭い一連のロバスト安定条件を得た。用いられた方法は、リヤプノフの接近法である。以上の他に、現在進行しつつある小課題として、単一のリヤプノフ関数が覆うことのできるシステムのクラスを明示する問題がある。これは予期されるすべての変動を考慮しても、その安定性がある一つのリヤプノフ関数によって保証されているようなクラスのシステムはどのような形をとるかを考察していることになる。制御システムの数学モデルは大別すると,状態空間モデル,周波数領域モデルの二通りがある。これらの表現の各々に対して,本研究では所期の目的に沿った幾つかの具体的な成果を得た。1.システムの安定解析に非常に関連の深い行列クラスとして,P行列,M行列と呼ばれる実行列のクラスが挙ゲられる。

行列のポリト-プがこれらのクラスに属する条件について検討を加えた。この場合,条件を正確な形で入手するのは一般に困難であるが,適当な拘束条件のもとではこれが可能であることが見い出された。また,一般の場合についても,幾つかの十分条件を提示した。2.与えられた名目システム(行列)に対して加法的なパラメ-タ変動が加わるとき,安定性が維持されるために許されるシステムのクラスは一体どのようなものであろうかという疑問に答えた。そこで用いられた方法はリヤプノフの第2法である。さらに,得られた結果の具体的なロバスト安定解析問題への応用例も幾つか掲げた。3.カリトノフの定理のシステム解析における有用性をさらに高めるため,区間多項式において端点多項式の次数低下が生じたとき同定理がなお並行して成立するか否かを吟味した。それによると,結果はほゞ肯定的といってもよい。この結果は特異摂動系の解析に有用である。4.区間多項式を対象にしてカリトノフ型の定理が成り立つような根分布領域が複素左半平面以外にも存在するか否かを検討した。それによると,同平面の虚軸,左半及び右半実軸がそのような領域であることが判明した。いずれもわずか2つの端点多項式の該当領域への根分布を確かめることが必要かつ十分である。以上の成果をもとに,現在計算機を援用した実用的な安定解析法の開発が進められている。
慢性痛治療戦略としての脊髄活性化マイクログリアのスイッチング制御の試み

末梢神経損傷後の脊髄後角では、マイクログリアの増加・活性化によって神経系が構造的にもダイナミックに変化し、マイクログリア由来の液性因子によって後角ニューロンの興奮性が増加して神経障害性疼痛の増悪因子として働いている。本研究の目的はそのようなマイクログリア由来の個々の因子に着目するのではなく、活性化マイクログリアそのものの性質を文字通り「逆転」させ、炎症性細胞の増加によって破綻した脊髄後角の「修理」を行うための基礎的な研究を行う事である。これにより、上記の細胞移植などと併せて、「治療」から「Fixation=修理」へのパラダイムシフトを起こしている昨今の研究潮流のメインストリームの一つを狙うものである。マクロファージ系譜の細胞の極性であるM1/M2バランスがマイクログリアにも存在し、炎症ー抗炎症バランスがいくつかの分子で調節可能であるという、可逆性活性化マイクログリアの発想が原点にある。最終的に得られた結果は、末梢神経傷害後にラット脊髄において、IL-4受容体の増加を確認出来た。そして組織学的確認実験により、その増加は活性化したマイクログリアで生じていることを証明出来た。さらに細胞内シグナル伝達因子であるSTAT6のリン酸化フォームと共存していることが判った。これらの結果は、末梢神経障害後の活性化マイクログリアには、これまで報告されてきた炎症促進性の作用のみならず、炎症抑制性の受容体増加という側面があり、外来性の治療の新しい可能性を示唆したと言える。これらの結果は、グリア関係のトップ雑誌であるGLIAに発表することが出来た。上記に記したように、すべてのデータをまとめて2018年度中にグリア関係のトップ雑誌であるGLIAに発表することが出来た。当初の計画以上の成果であると考えている。IL-4Rの脊髄マイクログリアのみならず、後根神経節という一次知覚ニューロンに存在している可能性が途中の実験中に発見し、本研究を延長しその可能性の検証を行う予定である。本年度では末梢神経損傷モデルラットを用いてIL-4受容体発現の定量的解析と併せて発現細胞種の特定を行った。高感度検出のin situ hybridization法では正常な脊髄後角でもIL-4受容体発現が一部の神経細胞にも認められた事から、末梢神経損傷によるIL-4受容体発現の変動が予備実験で明らかにしたマイクログリア以外の細胞でも起きるかどうかを、神経細胞・アストロサイト・マイクログリアのマーカータンパクの免疫染色と併せた二重標識のin situ hybridization法を用いて検討した。その結果、末梢神経損傷に応答して発現増加を示すのはマイクログリアのIL-4受容体である事が明らかとなった。また、予備実験で明らかとしたIL-4の髄腔内投与実験について、慢性的な浸透圧ポンプを用いた実験以外に急性投与の効果についても検討した。その結果慢性投与で用いた最大容量を超える投与であっても急性投与は疼痛行動には効果が無い事が解った。また、IL-4の投与で活性化が増大するマイクログリアのSTAT6について核移行の程度を共焦点レーザー顕微鏡を用いた画像取得で核内でのリン酸化STAT6の増加を定量的に示すことができた。神経傷害性モデル動物に対するIL-4の髄腔内投与を行った結果、マイクログリアの形態そのものに影響を及ぼすデータが得られたが、この定量的な解析には組織切片の3次元的な解析が必要であると考えられた。このため、大量の3次元画像をモデル動物とIL-4投与動物から準備する必要が生じた。さらに共焦点レーザー顕微鏡を用いて得た3次元画像を一つ一つ手作業で再構築する作業に2ヶ月以上の時間を要した。このため、マイクログリアに対するIL-4の効果という検討項目だけが大幅に次年度にずれ込む事となり、その後のIL-10. TGF-β投与の予備実験を行う事ができなかった。

神経障害性疼痛モデルラットを使用し、神経障害性疼痛が発症したタイミングでIL-4に加えてIL-10,TGF-βを組み合わせて髄腔内に投与し、M2型のマーカー蛋白(アルギナーゼ1)の発現程度をモニターしながら発痛に関わるクリティカルな因子について検討していく。IL-4,IL-10,TGF-βの組み合わせのうち、もっとも効果があった投与パターンに対して発痛関連物質の発現検討を重ねて行い、マイクログリアの表現型の確認を神経障害性ラットを用いて行う。IL-4Rの脊髄マイクログリアのみならず、後根神経節という一次知覚ニューロンに存在している可能性が途中の実験中に発見し、本研究を延長しその可能性の検証を行う予定である。IL-4投与によるマイクログリア形態の変化を解析するために研究計画に遅れが生じた結果、次の行動薬理学的実験である、IL-4,IL-10,TGF-βを組み合わせて髄腔内に投与する実験の予備実験のために使用する物質と動物の購入ができなかったためである。次年度において当該費用に使用を予定している。2018年度内に脊髄内IL-4を受容する細胞成分について確認できたが、グリア細胞以外の細胞要素が存在する可能性を示すデータが得られた。具体的には末梢神経損傷後の後根神経節でのIL-4を受容体発現増加が認められたということである。そのため当該年度内に本課題を終了することに困難が生じたため次年度へ延長することとなった。次年度には本課題で行ってきた髄腔内IL-4投与が後根神経節細胞に作用している可能性の検証と、グリア細胞以外を介したIL-4の鎮痛機能の有無の確認のため、試薬や抗体の購入に使用する。
絵画技法の知覚的効果と感性表現の研究

本研究では、線画に与えられる「意味」の一般性について検討するために、表題が添えられていない時に具象的でない線画に実際に付与される意味と、その絵が表現しようとしている表題の言葉に付与される意味を比較検討した。このために、因子分析によって、絵と言葉に適応可能な主要意味次元を定位しその意味次元での絵と言葉との関係を決定した。意味判断の因子構造を得て、刺激の型と因子得点との関係を決定した。セントロイド法によって因子化し直交回転した。線画、言葉及び全サンプル(線画と言葉)に対して3因子が得られ、Evaluation-Potency-Activityの因子パターンと対応した。Potency因子を特徴づける尺度のカテゴリーは絵と言葉で異なった。これは、線画では、Potency因子が触覚的知覚属性を表わす尺度の組合せとなっており、外延的妥当性に基づいて移行していると考えられる。個別刺激についてプロフィールは、言葉とその言葉をテーマとして描かれた線画では非常に類似している。そこで、個々の絵及び言葉の意味を全サンプルについて求めた因子分析結果を基に位置づけた。結果は、言葉(例えば「怒り」)とその言葉(「怒り」)をテーマとして描かれた線画に付与された意味はよく対応することを明らかにした。この対応は、言語的概念と絵によって共有される普遍的な意味参照空間の存在を示唆する。ここで用いられた線画は、言語的概念またはその視覚的等価物(物の形やマーク)によって表示されてはいないが特定の概念を効果的に伝達することが出来る。それらは、隠喩を基盤として意味を暗示する。従って、これらの線画に付与された意味は、被験者にとって親しみ深い実際の対象物から一般化されることから生じるものではなく、線画の構造がもつ固有のシンボリックな内容に起因すると考えることが出来る。
ストレス防御系の破綻としての癌発生に関する研究

内外の様々なストレス刺激はDNAを直接、間接に傷害し、それに対し生体細胞は防御システムを持っている。こうした防御システムの破綻が細胞の悪性変化を引き起こすと考えることができる。私達はストレス刺激で活性化されるが機能のわかっていないGAD34とこれと結合するzfp148に興味をもち、その機能解析を遺伝子欠損マウスでおこなってきた。昨年度、zfp148のヘテロノックアウトマウスが始原生殖細胞の発生異常から精子形成不全をきたすことを報告した。本年度はさらなるキメラ解析、テトラプロイド解析で、Zfp148のヘテロノックアウトマウスが神経管閉鎖不全になることを見い出した。E8.5で神経堤が外側に開き、E9.5で前頭葉から後頭葉にかけ神経管が開いたままになることを見い出した。これはcortical領域の増殖過多によるものであった。腫瘍性に増殖するPC12細胞はNGFを添加すると分化し、増殖が停止する。この系でzfp148、p53、Ser15リン酸化p53発現を検索すると、刺激後6時間ですべてやや低下し、24時間で強く増加する。このことはzfp148がp53と共同して働き細胞増殖停止作用をもつことを示唆する。昨年はGADD34がERストレスによる蛋白合成シャットオフからの回避に働くことを報告した。本年はGADD34がDNA障害性ストレスで活性化される時、細胞の増殖にいかに働くかを解析した。その結果,GADD34はアルキル化剤投与で発現が上昇するも、ERストレスでおこるようなeIF2αのリン酸化は変化せず、p53のセリン15番目のリン酸化を引き起こし、p21/WAF1発現を上昇させることを見い出した。よって、GADD34発現により細胞は増殖停止の方に傾く。
体表面筋電位変化を用いたまったく新しい動体追尾予測モデルの確立

肺の悪性腫瘍に対する放射線治療の精度を高めるシステム構築の為、胸表面の呼吸筋の電気信号を計測して肺の動きを予測する研究を行った。肺の動きを透視画像で測定、呼吸筋の信号を胸部に筋電位計の電極を配置して測定し、両者の関連性を解析した。結果は、呼吸筋の電気信号はノイズが大きく、測定できたデータからは呼吸性移動に先立った呼吸筋の電気信号を検知するシステムは構築することができなかった。システム構築には、研究計画時に必要と考えられたデータ量より多くのデータが必要であったと思われる。呼吸動体追尾モデルの確立のため、1)体表面電位変化の計測、2)透視画像で肺呼吸性移動の計測を行い、3)1)2)の計測結果にフィルタリングを行って解析と計画した。対象は治療の為に肺に金マーカーを留置された3症例。全ての被験者には本研究について説明の上、同意を頂いている。1)について体表面に電極を置き、電位計で経時的に測定を行った。2)X線透視装置を使用し、肺の呼吸性移動を計測。1)と2)を同時に施行しデータを収集。ソフトウェアを用いて1)、2)データを数値に変換、3)のフィルタリングと解析を開始していた。フィルタリングにて呼吸周期に伴う大きな波形、呼吸早期に出現する微細な波形を確認できた。しかし、解析を開始後、得られている体表面電位変化データと呼吸性移動データの同時性の保証が不十分であり、本研究の重要事項である電位変化と呼吸性移動の時間的関連性を十分に保証できていないことが判明した。このため、急遽H27年3月より改めて1)、2)のデータを収集時の時間的関連性の証明方法を検討し直した。現在までに、新たに金マーカーを留置された1名に本研究の説明、同意を頂き、新たに同時性の保証された方法で電位、肺透視データを収集した。現在は、データの数を増やす為に、本研究に合致した被験者を募っている。また、得られた1例のデータについてもフィルタリング、解析を行っている。今後はデータ数を増やしつつ、データ解析方法についても繰り返し検討を重ねていく。本研究は、体表面筋電位変化を測定し、その後の肺の呼吸性移動を予測するモデルを確立するものである。体表面筋電位変化を筋電位計、肺の呼吸性移動を肺透視を用いて計測し、その相関関係を明らかにすることを2014年度の研究で行った。その結果、安静時、努力呼吸時、咳嗽時にそれぞれ特異な体表面筋電位波形を示すことが分かった。しかし、2014年度の計測した体表面筋電位、肺透視画像のデータ解析を行ったところ、動体予測を行うためには体表面筋電位の感度が低く、測定機器内のフィルターも不適切であることが判明した。このため、再度筋電位測定器の選定を行い、2015年10月に主研究者、研究協力者を被験者としたテストを得て、2016年1月に金マーカー留置者の体表面筋電図、肺透視同時測定を改めて行うことができた。得られたデータでは咳嗽前の体表面筋電位変化が顕著に現れており、努力呼吸時にも体表面筋電位が安静時よりも明らかに大きくなっていることが分かった。2016年1月23日の東京工業大学主催の第4回次世代がん治療推進専門家養成プランシンポジウムで、現在までの途中経過報告を行った。現在は、安静時の体表面筋電位を元に、咳嗽前、努力呼吸前の体表面筋電位変化を検出するシステムについて検討中である。また、放射線治療室内からの体表面筋電位取得にかかる遅延を考慮し、実際の治療に用いることができるシステムの構築を行っていく予定である。当初得られた筋電図では十分な結果が得られなかったために、再度筋電図測定器を変更して再測定を行っているため。また、本研究に必要な金マーカーを留置した肺がん治療者の症例が得られず、データ収集が遅れているため。主研究者の個人的事情も重なったため、修正に時間がかかったため。定位放射線治療において、患者に侵襲をほとんど加えることなく呼吸追跡照射の精度向上させるため、体表面筋電位を用いて呼吸性移動を予測するモデルの確立を目的とした透視画像を用いた呼吸移動と体表面筋電位との関連性を引き続き研究した。本年度は、昨年度までに収集した透視画像を用いた呼吸性移動と体表面筋電位変化のデータを改めて主研究者が解析をし直した。また、東北大学大学院医学研究科本間経康教授の研究室にも助力を得ることができ、昨年度までに収集した呼吸性移動透視画像と表面筋電位変化の関連性について詳細なデータ解析を行って頂いた。データ解析の結果、主研究者の解析では昨年と変わらず呼吸性移動と表面筋電位の変化に関連が認められると考えられたが、本間経康教授の研究室での詳細なデータ解析の結果では、同部位においても関連性を示唆する部位は認められるが、透視画像の呼吸性移動が筋電位変化に先行して出現していることが判明した。主研究者の時相同期の扱いが不十分であったために結果が異なったものと考えられる。また、データ解析を詳細に行えたのは1例のみであり、他の例は表面筋電位のノイズが大きく詳細なデータ解析には不適切であった。本研究では呼吸性移動を予測できる筋電位変化を捉えきることは出来なかった。

原因として、呼吸時に使用される筋の部位は個人差が大きいため、呼吸性移動に関連する表面筋電位変化の出現は個人差が大きいことが考えれ、研究計画時に想定していた量よりも多数のデータ収集が必要であったと考えられる。肺の悪性腫瘍に対する放射線治療の精度を高めるシステム構築の為、胸表面の呼吸筋の電気信号を計測して肺の動きを予測する研究を行った。肺の動きを透視画像で測定、呼吸筋の信号を胸部に筋電位計の電極を配置して測定し、両者の関連性を解析した。結果は、呼吸筋の電気信号はノイズが大きく、測定できたデータからは呼吸性移動に先立った呼吸筋の電気信号を検知するシステムは構築することができなかった。システム構築には、研究計画時に必要と考えられたデータ量より多くのデータが必要であったと思われる。電位変化と透視画像の同時性の保証が十分でなく、今までに得られていた3例のデータでは不十分と判明。再度改めてデータ収集が必要となった為。新しい筋電位測定器によるテスト計測、2例の金マーカー被験者のデータ収集は終了しており、収集データの解析方法について研究協力者とともに再度検討を行っていく。データを収集できる被験者が今後増えるように金マーカーを留置している方に引き続きご協力をお願いしていく。また、データ解析が済み次第、速やかに論文にまとめると同時に学会での発表を進める。放射線治療同時性を保証した計測方法についてでの検討は完了しており、改めてデータを収集行っている。今後はデータ数を増やすと共に、研究協力者と得られたデータの解析方法についても検討を重ねていく。研究に遅延が発生したため、研究成果がまだ不十分であり、発表の機会が得られていないため。使用を想定していた筋電位測定機器、データ解析機器の変更を行ったため。研究がやや遅延しており、前年度に行うべき小テーマについての検討に関する研究消耗品や機材の購入が前年度になされなかったためデータ解析のため、必要機器の購入。学会発表および論文作成に使用する予定。前年度から繰り越しして小テーマを実行する上で必要となる、研究消耗品や機材の購入に使用する予定で、余る予定はない。
運動による骨格筋幹細胞機能の活性化に関わる分子基盤の解明

本年度は、マウスの後肢懸垂モデルを用い、除負荷によるサテライト細胞の機能変化を、サテライト細胞の運命決定を制御するNotchシグナルに着目して検討した。C57BL6/jマウスを尾部から吊るし、後肢を接地できないようにして1週間飼育した。その結果、マウスの下肢筋重量が有意に減少し、後肢懸垂によって筋萎縮が誘導されたことを確認した。後肢懸垂(HS)群と通常飼育(Cont)群のマウスの長趾伸筋から単一筋筋線維を単離し、サテライト細胞のマーカー遺伝子であるPax7の抗体を用いて免疫染色することで筋線維あたりのサテライト細胞数を定量した。その結果、HS群はCont群と比較して、サテライト細胞数が減少していることが明らかとなった。続いて、HS群とCont群の双方の後肢筋を全て摘出し、フローサイトメーターによってサテライト細胞を分取した。その後、RNAを抽出し、定量PCRによってNotchシグナル関連遺伝子の発現量を定量したところ、HS群から採取したサテライト細胞はCont群と比較して低値を示した。これらのことから、除負荷によるサテライト細胞の減少はNotchシグナルの不活性化に起因する可能性が示唆された。さらに両群から単離した単一筋線維を培養し、Pax7とサテライト細胞活性化のマーカーであるMyoDの抗体を用いて免疫染色することでサテライト細胞の活性化および増殖能力を評価したところ、除負荷を経験したサテライト細胞は活性化が遅延し、増殖能力が低下することが示唆された。以上の結果から、除負荷によってサテライト細胞の性質が変化し、活性化や増殖といった機能が低下することが明らかとなった。本研究成果は、これまでのサテライト細胞研究では明らかになっていない新規の知見であり、本研究は分野の発展に寄与する有意義な研究である。28年度が最終年度であるため、記入しない。C57BL/6jマウスを実験動物として用い、疾患下におけるサテライト細胞の機能変化とそれに対する運動効果について、サテライト細胞の運命決定を制御するNotchシグナルおよびWntシグナルに注目して検討した。ストレプトゾトシンを投与して糖尿病を誘導したマウス(STZマウス)と溶媒を投与したマウス(Vehマウス)双方について、通常飼育した群とトレッドミル走運動を行わせた群を設定し、それぞれSTZ-Cont群、STZ-Run群、Veh-Cont群、Veh-Run群とした。なお、トレッドミル走運動は、1日1時間で1000メートル走る運動を週5日、4週間実施した。腓腹筋の横断切片を用いて免疫染色を行い、サテライト細胞を同定した。Veh-Cont群と比較してSTZ-Cont群では、サテライト細胞の数が減少していたものの、トレッドミル走によってその数は増加することが確認された。また、全サテライト細胞あたりの活性化したサテライト細胞の割合は、VehマウスおよびSTZマウスにおいて、Cont群と比較してRun群で有意に高値を示した。この反応の背景にある分子基盤について、NotchシグナルとWntシグナルに着目し、mRNAおよびたんぱく質を定量することで両シグナルの活性を評価した。その結果、両シグナルとも糖尿病によってその活性が低下することが確認された。また、STZ-Run群において、Notchシグナルの活性は変化しなかったものの、Wntシグナルはトレッドミル走による活性化が認められた。これらの結果から、糖尿病によってサテライト細胞の活性化が抑制されるものの、走運動を行い、骨格筋内のWntシグナルを活性化することでレスキューできる可能性が示唆された。マウスの筋サンプルを用い、生理学・生化学的な解析を当初の計画どおり順調に行っている。糖尿病によるサテライト細胞の機能低下および走運動による機能改善を確認し、その背景にある分子基盤の解析を進めている。また、過負荷刺激によるサテライト細胞の活性化とその制御分子を明らかにし、この結果はStem Cells International誌に掲載された。

本研究成果は、これまでのサテライト細胞研究では明らかになっていない新規の知見であり、本研究は分野の発展に寄与する有意義な研究である。サテライト細胞の機能が低下するモデルとして不活動モデルを用い、サテライト細胞機能を制御する分子メカニズムの解析を行う。これまで行ってきた筋組織を用いた解析に加え、単一筋線維および単離サテライト細胞の培養系を用いた解析を行うことで、より詳細なメカニズムを明らかにしていく予定である。また、これらの結果を学術論文まとめるとともに、最終年度の研究成果発表につなげていく。28年度が最終年度であるため、記入しない。
プリン生合成酵素遺伝子の特異な構造と発現制御

リボース-5ーリン酸からイノシン酸モノリン酸をde noveで10段階を経て合成する。この反応のうちglycinamide ribo nuclestide synthetase (GARS),aminoimidazole ribonuclsotide synthetase (AIRS),glycinamide ribonuclestide transformylase (GART)という3つの酵素の遺伝子はいずれもヒト染色体21上に存在している。これらの遺伝子について次の諸点が明らかになった。(1)ゲノムとしてはGARS,GARS-AIRS-GARTという2種の遺伝子が近くに存在している(2)前者からはGARSのみのmRNAが後者からはGARS-AIRS-GARTのmRNAが転写され、それぞれのタンパクに翻訳される(3)2つの遺伝子は脳に於て年令依存的に発現が調節されている(4)ダウン症において脳の発達段階でこの2つの遺伝子の発現が年令依存的に異なっていたリボース-5ーリン酸からイノシン酸モノリン酸をde noveで10段階を経て合成する。(1)ゲノムとしてはGARS,GARS-AIRS-GARTという2種の遺伝子が近くに存在している(2)前者からはGARSのみのmRNAが後者からはGARS-AIRS-GARTのmRNAが転写され、それぞれのタンパクに翻訳される(3)2つの遺伝子は脳に於て年令依存的に発現が調節されている(4)ダウン症において脳の発達段階でこの2つの遺伝子の発現が年令依存的に異なっていたプリン生合成遺伝子であるGARS-AIRS-GART遺伝子はヒトでは染色体21番上に存在しており、ダウン症候群と密接に関係していると考えられる。そこで、プリン代謝と脳との関連から、ダウン症も含めたヒトにおいて、GARS-AIRS-GART遺伝子の2つの転写産物(GARS-AIRS-GARTmRNAとGARsmRNA)の脳でのmRNAレベルでの発現を調べた。まず正常脳におけるGARS-AIRS-GART遺伝子の2つの転写産物の役割を知るために、これらの胎児期から老齢期にわたる加齢に伴う発現のパターンを解析した結果、全長の転写産物の発現レベルは胎児期において最も強く、加齢に伴い減少する傾向にあった。また、同様に短い転写産物の発現レベルを解析した結果、そのレベルは胎児期の初期において強く、その後現象の傾向を示し、思春期にあたる時期に再び強くなり、老齢期では減少するという傾向を示した。以上のことから、これら2つの転写産物の発現パターンは異なっており、発現が異なる機構により制御されていることが示された。15EA03:次に、ダウン症候群におけるGARS-AIRS-GART遺伝子の発現を解析するために、胎児期40週の正常人1例とダウン症患者1例の臓器(脳前頭葉、肝臓、腎臓、脾臓)における発現を解析した結果、全長の転写産物の発現は脾臓以外の臓器において、ダウン症患者は正常人に比べて少なかった。一方、短い転写産物の発現はダウン症候群のprecocious agingを証明する一つの例と言えるだろう。これらの遺伝子について次の諸点が明らかになった(1)ゲノムとしてはGARS,GARS-AIRS-GARTという2種の遺伝子が近くに存在している(2)前者からはGARSのみのmRNAが後者からはGARS-AIRS-GARTのmRNAが転写され、それぞれのタンパクに翻訳される(3)2つの遺伝子は脳に於て年令依存的に発現が調節されている(4)ダウン症において脳の発達段階でこの2つの遺伝子の年令依存性が異なっており、ダウン症に於て発現は前だおしになっていることが明らかになった
代数体上における公開鍵暗号の設計に関する研究

初年度は、代数体上におけるRSA暗号やElGamal暗号の安全性を評価する場合の基礎となる、問題の解を求めるのに要する計算量の評価を主な目的として、素因数分解アルゴリズムの高速化と離散対数アルゴリズムの高速化について研究を行った。素因数分解アルゴリズムの高速化に関しては、主に、床関数を用いた素因数分解アルゴリズムの計算量について検討を行った。離散対数アルゴリズムの高速化に関しては、効率的な方法がないと見なされている楕円曲線上の離散対数アルゴリズムの高速化について検討を行った。2年目は、暗号・署名を設計する立場からの代数体上におけるRSA暗号やRSA署名に関する研究と、暗号の強度を評価する立場からの素因数分解アルゴリズムの高速化と楕円曲線上の離散対数アルゴリズムの高速化に関する研究を行った。暗号・署名に関する研究では、2次体上におけるRSA暗号、ElGamal暗号ならびに4次体上におけるRSA暗号とRSA署名に関する研究を行った。暗号の強度評価に関する研究では、合成数nに関する誤差関数を用いる素因数分解アルゴリズムを考案し、その特性解析と素因数分解に要する計算量について検討を行った。最終年度は、NP完全問題の暗号への応用とNP完全問題を用いた公開鍵暗号の設計、ならびに、公開鍵暗号の安全性に関する研究を行った。公開鍵暗号の設計に関しては、ナップザック問題を用いた条件付ナップザック暗号の設計を行い、LLLアルゴリズムに対する強度評価を行った。RSA暗号の安全性に関する研究として、床関数(誤差関数)を用いた素因数分解アルゴリズムの高速化について検討を行った。本方法は、並列計算を行うことにより、現時点で最も高速な素因数分解法である数体ふるい法よりも高速化がはかられる。本年度は、代数体上におけるRSA暗号やElGamal暗号の安全性を評価する場合の基礎となる、問題の解を求めるのに要する計算量の評価を主な目的として、素因数分解アルゴリズムの高速化と離散対数アルゴリズムの高速化について研究を行った。1.素因数分解アルゴリズムの高速化に関しては、主に、床関数を用いた素因数分解アルゴリズムの計算量について検討を行った。現時点では、数体ふるい法が最も高速な素因数分解法であるが、この方法はある素数以下の素数のみで表されるv-smoothな値を必要な数だけ集め、これらを用いて平方数を作るものである。これに対して、本研究では、v-smoothな値には無関係に、床関数を用いて直接、平方数を求める方法について研究を行った。本方法の計算量はまだ分かっていないが、引続き床関数を用いた素因数分解アルゴリズムの計算量の評価を行う予定である。2.離散対数アルゴリズムの高速化に関しては、効率的な方法がないと見なされている楕円曲線上の離散対数アルゴリズムの高速化について検討を行った。現時点では、楕円曲線上に定義された離散対数問題には因子基底(Factor Base)を定めることが出来ないため、指数計算法の適用が困難であると見なされている。これに対して、本研究では、楕円曲線上の任意の有理点を因子基底の要素とし、これらの有理点を用いて離散対数を求める指数計算法に類似したアルゴリズムと因子基底の選択について研究を行った。このアルゴリズムの計算量はまだ分かっていないが、任意の有理点を因子基底として選んでも、楕円曲線上でも指数計算法に類似の計算は可能であると考えている。今後は、このアルゴリズムの計算量の評価を行う予定である。本年度は、暗号・署名を設計する立場からの代数体上におけるRSA暗号やRSA署名に関する研究と、暗号の強度を評価する立場からの素因数分解アルゴリズムの高速化と楕円曲線上の離散対数アルゴリズムの高速化に関する研究を行った。1.暗号・署名に関する研究では、2次体上におけるRSA暗号、ElGamal暗号ならびに4次体上におけるRSA暗号とRSA署名に関する研究を行った。まず、実2次体と虚2次体上において、それぞれ、RSA暗号とElGamal暗号を実現した。次に、2つの2次体の積として作られる4次体上でRSA暗号とRSA署名を実現した。

有理数体上のRSA暗号と比べて、代数体上に拡張したRSA暗号に大きな利点は見当たらないが、RSA署名の場合には、有理数体上では実現できない新たな特徴をもつRSA署名を実現できることが判明した。2.暗号の強度評価に関する研究では、合成数nに関する誤差関数を用いる素因数分解アルゴリズムを考案し、その特性解析と素因数分解に要する計算量について検討を行った。考案した誤差関数は周期的に小さな値をとるため、平方数も得られやすくなる特徴がある。また、誤差関数と代数体上の因子基底を用いる、有理数体と代数体を併用する素因数分解アルゴリズムについても検討し、計算量の評価を行った。この方法は、有理数体上の値を代数体上の値に変換し、有理数体上の平方数と代数体上の平方数を用いて素因数分解を行うものである。更に、4つの楕円曲線上の離散対数アルゴリズムについても比較検討し、それぞれの計算量の評価を行った。本年度は、NP完全問題の暗号への応用とNP完全問題を用いた公開鍵暗号の設計、ならびに、公開鍵暗号の安全性に関する研究を行った。1.公開鍵暗号の設計に関しては、ナップザック問題を用いた条件付ナップザック暗号の設計を行い、LLLアルゴリズムに対する強度評価を行った。絶対値の等しい公開鍵を含むままの状態ではLLLアルゴリズムを用いる攻撃法に耐性をもつが、公開鍵を変形されてしまうとLLLアルゴリズムで解読される割合が高くなる。また、巡回セールスマン問題に関しては、前3項の和で次の要素が定まるトリボナッチ数列を都市間距離として用いる場合に、セールスマンの辿った経路長から巡回経路が一意に定まるための条件について検討を行い、そのアルゴリズムを与えた。2.RSA暗号の安全性に関する研究として、床関数(誤差関数)を用いた素因数分解アルゴリズムの高速化について検討を行った。この方法はFermat法を拡張した素因数分解法であり、O(n^<1/6>)のコンピュータを用いた場合の計算量はO(n^<1/3>)となり、O(n^<1/4>)のコンピュータを用いた場合の計算量はO(n^<1/4>)となり、並列計算を行うことにより、現時点で最も高速な素因数分解法である数体ふるい法よりも高速化がはかられる。
ペロブスカイトおよびパイロクロア型酸化物プロトン伝導体の局所構造解析

高温型プロトン伝導体として有望視されている添加物入りペロブスカイト型およびパイロクロア型酸化物の局所構造を放射光を用いたEXAFS解析によって調べ、以下の結果を得た。1)La_2(Zr_<1-x>Y_x)_2O_7パイロクロア型酸化物の局所構造解析:パイロクロア型酸化物の場合は,元々,母構造のZrの周りに酸素空孔が存在している為,Yを10%添加してもZrの周りの酸素および陽イオンの配置にはほとんど影響が無く,添加物入り安定化ジルコニアの場合と異なり,主としてイオン半径の大きい3価の添加物Yイオンの周りに酸素が集っていることを示唆している。2)Sr(Ce_<1-x>Yb_x)O_3ペロブスカイト型酸化物の局所構造解析:Sr(Ce_<1-x>Yb_x)O_3中の酸素空孔は,Sr(Zr,Yb)O_3と異なり,CeとYbの両方の原子の周りに平均的に分布しているように考えられる。このことが,Sr(Ce_<1-x>Yb_x)O_3の方がSr(Zr,Yb)O_3よりもイオン伝導率が高いことと関係しているのであろう。3)Ba(Ce_<1-x>Y_x)O_3ペロブスカイト型酸化物の局所構造解析:イオン伝導率が最大の時(Y添加量が約10%の時)に,Ba-OとBa-(Ce_1Y)原子間距離が最小で,Y-O原子間距離が最大であった。このことは,Ba(Ce_<1-x>Y_x)O_3も場合も,Sr(Ce_<1-x>Yb_x)O_3と同様に酸素(空孔)がCeとYの周りに均一に分布しているものとすると,添加量が10%のときにY(Ce)の周りの酸素が一番動きやすくなっており,イオン伝導率が最大になっているものと考えられる。
琉球列島における完新世地殻変動の地域区分および完新世地殻変動集中時期の推定

琉球列島の主要な諸島の海岸地形を調査し,以下の知見を得た。1)奄美大島ではビ-チロックの高度の比較から,約3000年前の西側への傾動運動を把握した。また笠利半島の東海岸一帯に分布する津波堆積物を識別し,約2000年前と約500年前の津波発生時期を明確化した。2)徳之島では現成も含めて3段の地形面を区分し,同島の完新世隆起運動が西方の沖縄トラフの拡大運動によることを究明した。3)沖永良部島では津波堆積物と推定したサンゴ化石の年代値から,約4500年前と約600年前の津波発生時期を推定した。4)沖縄島では約3000年前頃の津波の時期を推定した。5)渡嘉敷島および渡名喜島では礫岩ビ-チロックとサ-フベンチの調査から,約3000年前頃の海面低下を推定した。6)阿嘉島および座間味島では従来考えられてきた「後期完新世の海面安定期」に修正を加え,小規模な海面変動を識別した。7)久米島では3段のサンゴ礁面,3段のノッチ,および3列の浜堤列を識別し,2度にわたる海面低下現象を把握した。それらは約1600年前および約600年前の地震性地殻変動によるものと考えられる。8)以上から琉球列島の完新世地殻変動域は,(1)沖縄トラフの拡大運動による地殻変動域......徳之島・沖永良部島・久米島・渡名喜島,(2)フィリピン海プレ-トの沈み込みによる地殻変動域......奄美大島・沖縄島,(3)沖縄島と宮古島を境する地質構造線(慶良間海裂)による地殻変動域......渡嘉敷島・座間味島・阿嘉島,に大きく区分される。これらは,傾動運動,地震性地殻変動,あるいは津波を伴なう地殻変動として現われている。琉球列島の主要諸島の海岸地形を調査し、以下の結果を得た。1.沖永良部島では完新世離水サンゴ礁の測量とサンゴ化石の採取を行ない、さらに北西海岸で津波堆積物を確認した。それらの結果から、同島の完新世地殻変動は沖縄トラフの拡大によると考えられる。今後サンゴ化石の年代値が得られれば具体的な年代に基づく考察が可能になる。2.伊是名島では、完新世離水サンゴ礁、離水ビ-チロックおよび二重ノッチを確認した。このうち完新世離水サンゴ礁と離水ビ-チロック中のサンゴ化石の年代値が7件得られ、約3000年前に海面が急激に低下したことが推察された。3.沖縄島では南部海岸の完新世離水サンゴ礁を詳細に調査し、従来の研究に加えて、2回の海退現象が起きた可能性を確認した。4.宮古島および石垣島の海岸地形の調査から、新たな津波堆積物を採取した。それらはこれまでの研究の総括となるサンゴ化石群である。5.薄片作製機によって、ビ-チロックおよびサンゴ礁堆積物の薄片を作成し、古環境の復元と、潮上帯・潮間帯・潮下帯の区分が可能になり詳細な考察を行ないつつある。

6.以上から琉球列島の完新世地殻変動の特徴は、東方のフィリピン海プレ-トの琉球海溝へのもぐり込み作用、および西方の沖縄トラフの拡大運動によって活発に変動していることが確認された。さらに南琉球弧周辺海域では過去数千年間の津波の周期も把握しつつある。平成3年度の研究において、以上の総括と集大成を行なう予定である。琉球列島の主要な諸島の海岸地形を調査し,以下の知見を得た。1)奄美大島ではビ-チロックの高度の比較から,約3000年前の西側への傾動運動を把握した。また笠利半導の東海岸一帯に分布する津波堆積物を識別し,約2000年前と約500年前の津波発生時期を明確化した。2)徳之島では現成も含めて3段の地形面を区分し,同島の完新世隆起運動が西方の沖縄トラフの拡大運動によることを究明した。3)沖永良部島では津波堆積物と推定したサンゴ化石の年代値から,約4500年前と約600年前の津波発生時期を推定した。4)沖縄島では約3000年前頃の津波の時期を推定した。5)渡嘉敷島および渡名喜島では礫岩ビ-チロックとサ-フベンチの調査から,約3000年前頃の海面低下を推定した。6)阿嘉島および座間味島では従来考えられてきた「後期完新世の海面安定期」に修正を加え,小規模な海面変動を識別した。7)久米島では3段のサンゴ礁面,3段のノッチ,および3列の浜堤列を識別し,2度にわたる海面低下現象を把握した。それらは約1600年前および約600年前の地震性地殻変動によるものと考えられる。8)以上から琉球列島の完新世地殻変動域は,(1)沖縄トラフの拡大運動による地殻変動域......徳之島・沖永良部島・久米島・渡名喜島,(2)フィリピン海プレ-トの沈み込みによる地殻変動域......奄美大島・沖縄島,(3)沖縄島と宮古島を境する地質構造線(慶良間海裂)による地殻変動域......渡嘉敷島・座間味島・阿嘉島,に大きく区分される。これらは,傾動運動,地震性地殻変動,あるいは津波を伴なう地殻変動として現われている。
緑風会から政権交代に見る参議院選挙の通時的分析

1947年から2009年までに実施された参議院選挙について、個々の選挙が実施された背景、各党の立候補者の数や選挙出場回数、当該選挙時の世論調査の状況と事前予測、選挙の投票率と都市部と農村部の投票率の違いについて分析を行った。さらに、選挙の結果については、各党の得票数、得票率、獲得議席数と議席率などについて、地方区(または選挙区)と全国区(比例区)とに分けて、特に前々回との比較や地域別傾向を分析した。参議院選挙は、衆議院選挙に比べて、第一党への集中度が大きくなく、その結果として、参議院は衆議院に対して、「抑制と均衡」の機能を果たしてきたことが明らかとなった。本研究は、衆議院に比べて分析が手薄であった参議院の通常選挙について、その最初の選挙から最近の選挙にいたるまで一貫して方法のもとで通時的に分析することを目的としており、その前提として、選挙を取り巻く日本の政治環境に関する諸文献を渉猟し、さらに、関係者(研究者を含む)とのインタビューを通じて、それぞれの選挙の分析に役立てることを目的としている。1)今年度は研究の初年度ということで、参議院選挙とそれに関係する資料の収集をおこなった。また、選挙分析のためのコンピュータ・ソフトを購入した。具体的には、自治庁などが各回の参議院選挙について発行している参議院通常選挙結果調などを購入したり、「エクセル統計2010」、あるいは、数量化理論や多変量解析のためのソフト、さらには、みずからプログラムを作るために、BASICとVisual Studio 2010などを購入した。2)参議院通常選挙結果調、選挙時の新聞、さらには、東大法学・第5期蒲島郁夫ゼミ編『参議院の研究・第1巻選挙編』などの参議院選挙資料を整理して、誤りなどを訂正したうえで、各回ごとの投票結果を確定し、それらのデータをコンピュータファイルの形に変換した。2)2010年の7月に参議院選挙が実施されたので、取り急ぎ当該選挙関係資料を収集し、テンタティブな分析を行い、雑誌『公明』に「民主党「政治主導」で分った政党政治の課題」のタイトルで発表した。特に1人区で自民党が民主党に勝利した部分の分析はよくできたと自己評価している。1)本年度は研究計画の二年度目であり、参議院選挙に関する書籍や文献を前年度に引き続いて、精力的に収集した。2)上述の資料収集のほか、本年度から、参議院選挙の資料を直接、地元の選挙管理委員会に赴き、収集することを行った。すなわち、大阪府、兵庫県、岡山県、そして、熊本県においてそれを実施した。3)2)で行った資料収集にあわせて、岡山県においては、石井正弘知事、自民党県会議員の有力者である高原俊彦氏、および、民主党県会議員の千田博道氏から、岡山県の参議院選挙の実態に関して、また、それと関係した岡山県政の状況について、インタビューを実施し、有益な情報を得ることができた。また、熊本県においては、蒲島郁夫知事に対してインタビューを実施し、熊本県における参議院選挙の実態とその傾向について話を伺った。なお、同知事は、日本政治の研究者でもあるので、参議院選挙を含め、日本の選挙について、同氏の考えを聞いた。また、熊本県においては、井芹浩文・崇城大学教授、元共同通信社論説委員長に対してもインタビューを行い、戦後の日本政治の特徴について、同氏の見解を聞き、有益であった。4)これまでの研究から、選挙制度やマニフェストに関して、簡単な論説を発表した。「衆院選挙制度をどう変えるか」(公明、2012年4,月号)、「マニフェストは取り扱い注意だ」(webイミダス)。前者は、小選挙区制度の欠陥を明らかにして、比例代表制度を評価すべきであるとした。また、後者は、日本で提唱されてきたマニフェストはそもそも実現不可能な議論であることを論証したものである。今年度は最終年度であるので、ほとんどの努力を参議院選挙の通時的な分析と執筆に投入した。その結果、1947年に実施された第1回参議院選挙から2007年に実施された第21回参議院選挙までの分析を終了した。なお、2010年に実施された第22回参議院選挙についても、資料はすでに収集済みであり、その分析を行う予定である。また、2013年に実施される予定の参議院選挙についても、資料の収集に努め、早急に分析を行い、これまでの研究と接続させるつもりである。参議院選挙の通時的分析のついての現在の段階における「目次」を示せば以下のようになる。<タイトル>参議院選挙の通時的分析:緑風会から政権交代選挙をへて。<はじめに>、<第1部>戦後過渡期。占領期から社会党と自民党の統一と合同がなされる時期まで。<第2部>戦後安定期(1955年から1993年まで)。

比較的に安定していた時期で、この間、自民党と社会党を中心に参議院が運営された。<第3部>戦後体制の崩壊期。1993年に自民党政権が一旦崩れ、非自民・非共産の細川護煕政権ができてから現在まで。自民党は参議院で議席の過半を確保することが困難となり、野党では社会党が凋落して、あらたに新進党や民主党が台頭し、議席数において、自民党に迫り、時に、超えるようになる時期である。本分析は以上のプロセスを前後の見通しが利くように記述するとともに、図や表を多く取り入れることにより、可能な限りに分かり易く、読み易い参議院選挙の通時的分析となったと自負している。なお、本年度は、佐賀県庁と香川県庁に出張し、選挙管理委員会から、それぞれの県の最近の参議院選挙について、詳しいデータを収集することが出来た。今年度までに参議院選挙の通時的分析にあたり必要な資料が概ねそろえることを目指していたが、それがほぼ実現したため。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題の今後の推進方策としては、これまで収集したデータに基づき最終目標である参議院選挙の通時的な分析を行う一方で、これまでの収集等で不十分であった点を文献やインタビュー等で補う。
プリン受容体PETリガンドによる脳内ミクログリアの機能的生体イメージング

脳内ミクログリア細胞を陽電子断層撮像(PET)で画像化することを目的に、ミクログリア細胞に発現するプリン受容体、PETリガンドの開発および評価を行った。P2Y12受容体リガンド[11C]clopidogrelおよびアデノシンA2a受容体リガンド[11C]TMSXについて評価を行ったが、いずれのリガンドも脳内ミクログリアの検出には至らなかった。アルツハイマー病などの神経炎症疾患の客観的画像診断法の確立を目的として、ミクログリア上に発現する代謝調節型プリン受容体のP2Y12受容体およびアデノシンA2a受容体変化について免疫染色法およびオートラジオグラフィー法により検証を行った。さらにこれらの受容体を画像化する陽電子断層撮像法(PET)リガンド開発を行った。P2Y12受容体の免疫染色法の結果から、正常脳ではP2Y12受容体陽性のミクログリアが確認できたが、リン酸化タウ増加によって細胞死を伴うモデルマウス(Tauマウス)の脳病巣部ではP2Y12受容体陽性にミクログリアは激減した。一方老人斑をのみ形成するモデルマウス(APPマウス)ではP2Y12受容体陽性にミクログリアの増加が認められた。また、[^3H]ZM241385のオートラジオグラフィーでアデノシンA2a受容体の変化を種々のモデルマウスで調べたところAPPマウスの老人斑周囲でA2a結合が増加したが、Tauマウスの海馬では結合量が減少した。これらのことから、P2Y12およびA2a受容体は毒性のないミクログリアで特異的に発現しており、神経変性を伴うミクログリアでは受容体の発現レベルが手詠歌することが明らかとなった。また、P2Y12受容体のPETリガンドとして[^<11>C]clopidogelを合成し、マウスで評価を行ったところ、脳へは高い移行が確認されたものの、受容体特異的な結合は確認できなかった。ClopidgrelはP2Y12受容体に対する非可逆的拮抗薬でありプロドラッグでもある。このことからP2Y12受容体のイメージングには競合的拮抗薬の標識合成が必要であると考えられた。本年度はP2Y12受容体PETリガンドの作製、ヒト死後脳切片を対象としたP2Y12受容体の免疫組織化学染色、アデノシンA2a受容体PETリガンドを用いたマウスの老人斑周囲のミクログリアイメージングについて検討を行った。前年度[^<11>C]clopidogrelの結果を受けて、次にP2Y12受容体拮抗薬AZD-6140の中枢移行性について調査した。この結果AZD-6140は脳への移行性が極めて悪いことが判明した。アルツハイマー病(AD)患者および非ADの死後脳切片を対象とした免疫組織染色を行ったところ、非AD死後脳切片ではミクログリアにP2Y12の発現が見られたが、AD患者ではP2Y12の染色は著しく減少していた。この結果はADモデルマウスの所見と一致しており、ADではP2Y12の発現が低下することが明らかとなった。AD死後脳およびアミロイド過剰形成マウス(APPマウス)の脳切片において、アデノシンA2a受容体リガンド[3H]ZM241385が老人斑で増加をすることを前年度明らかとした。そこでアデノシンA2a受容体PETリガンド[^<11>C]TMSXを用いAPPマウスの老人斑を描出できるか検討を行った。アミロイドPETリガンド[^<11>C]PIBのスキャンを施行したところ、APPマウスの海馬および大脳皮質に老人斑が形成していることを確認したが、[^<11>C]TMSXでは老人斑の発現する箇所への集積はほとんど見られなかった。また、[^<11>C]TMSXオートラジオグラフィーについても行ったが、[3H]ZM241385で見られるような老人斑への集積は見られなかった。[3H]ZM241385の老人斑への結合はTMSXで阻害されなかった為、ZM241385は老人斑周囲のミクログリアではなく老人斑そのものに結合していることが示唆された。アデノシンA3受容体の抗体をカスタム合成し、ヒトのアルツハイマー病患者死後脳切片、アルツハイマー病モデルマウスの脳切片およびアデノシンA3受容体が高密度に発現するマウス精巣切片を対象に免疫染色を行った。カスタム合成したA3受容体抗体はマウス精巣の精原細胞、精母細胞および間質細胞に強い染色性を示した。この分布は過去の報告と一致しており、作製した抗体はアデノシンA3受容体を認識していると推察された。この抗体を用い、アルツハイマー病モデルマウス脳切片について免疫染色を行ったところ、一部の神経細胞およびオリゴデンドロサイトに強い免疫染色性を示した。過去の報告では炎症反応性のミクログリアに発現するとされていたが、今回の結果からはミクログリアに特異的に発現するとは断定できなかった。

また、P2Y12受容体作動薬2MeSADPによる[35S]GTPgammaS結合をアルツハイマー病モデルマウスの切片で評価した。2MeSADP刺激による[35S]GTPgammaS結合はアミロイド斑形成マウスの皮質および海馬で野生型マウスと比べ増加しており、P2Y12受容体免疫染色像と一致した結果が得られた。一方、タウオパチーモデルマウスの海馬においても野生型マウスと比べ増加していた。タウオパチーモデルマウスの海馬ではP2Y12受容体のミクログリア免疫染色性が明らかに低下しており、結果に違いが認められた。2MeSADPはP2Y12以外にもP2Y1およびP2Y13に対しても作動性を示すことから、タウオパチー型モデルマウスの海馬ミクログリアではP2Y12受容体消失に伴い、他の受容体が発現すると推察された。有用性を見込んでいたP2Y12リガンドの脳移行性が著しく悪かったこと、アデノシンA2a受容体の結果がリガンド間で相反する結果となり、計画修正の必要性が出たため。24年度が最終年度であるため、記入しない。当初アデノシンA2aのイメージングを計画していたが、使用するリガンドによって異なる結果が生じた。最終年は神経炎症で同様に増加されるとされるアデノシンA3受容体にターゲットを変更し、免疫染色・リガンド開発に着手する。