hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
非定常部分弾性流体潤滑の定量的理論とその実験的検証

本研究は集中接触する機械要素の動的な混合潤滑特性を定量化する理論モデルを構築し,数値解析を行い、解析結果を実験と比較することで実用的な解析モデルを確立することを目的として行われた.そのためまず,従来の混合潤滑と弾性流体潤滑計算に用いる諸式に加えて,エネルギー方程式も連立させて解くことにより,まず定常状態において流体の粘弾性に及ぼす温度の影響と固体接触部の発熱を加えた熱弾性混合潤滑(TEHML)解析を行った.その結果,従来の弾性混合潤滑(EHML)計算により得られる膜厚と比較すると,TEHML解析では熱の発生が非常に大きいために,従来の計算結果と比較すると,特に,低いすべり率の状態でも薄い膜厚となり,そのために,固体接触による摩擦力が全体の摩擦力の9割以上を占める結果となり,厳密な熱解析が特に接触部の摩擦力の見積もりに必要であることがわかった.つぎに,この非定常混合潤滑の例としてカムとフォロワ間の潤滑について、上述のTEHML解析にカムの運動方程式と油膜のスクイズ効果を加えて解析を行った.計算の結果,カムのノ-ズ部のような急激に圧力の変化する部分では,流体の断熱圧縮,膨張による温度の変動も無視できないこともわかった.さらに,この計算結果の妥当性を検証するために,カム摩擦試験機を製作し,摩擦力測定試験を行った.計算結果との比較では定性的な一致はしたが,試験機の剛性不足により,測定結果に装置の固有振動が影響してしまい,実験データの信頼性が十分ではなかった.そこで,さらに装置の全面的な見直しを行って改良を施した.この改良後の装置では,装置の固有振動の影響が大幅に改善され,測定結果の信頼性が向上し,回転数の測定範囲が広くなり,高い回転数での測定も可能となっていたが,装置の改良に手間がかかったため計算結果と比較出来るデータを得る時間はなかった.本研究は部分的に接触を伴う弾性流体潤滑問題を機械設計に取り入れるための数値シミュレーション法の確立を目標としている。そのためにはまず固体接触部分の温度上昇をモデル化する必要があるが、本年度はその第一歩として表面あらさ突起部の接触による発熱と流体潤滑膜の粘性摩擦仕事による発熱、流体潤滑膜の熱伝導、潤滑剤の非ニュートン性などを考慮に入れたエネルギー方程式を部分弾性流体潤滑理論と連立させた解析モデルにより、二円筒転がりすべり問題に対して数値計算を行った。その結果、表面粗さの影響が発熱量に影響を及ぼし、流体の粘度変化をもたらして流体の負荷能力が失われ、従来の等温理論や、接触を考慮しない解析と比べて潤滑油膜の厚さが薄くなることが確かめられた。この結果から温度上昇を予測する簡便な設計式を作成し、さらに計算時間が短く、精度の高い、機械設計の使用にに耐えうる数値解析プログラムを作成中である。また、現有のカム・フォロア実機を想定した摩擦力測定装置に対し、運転中の摩擦力及び垂直荷重が精度よく測定出来るよう摩擦力測定用には平行板ばね式ロードセル(設計による特注)、垂直力測定用にはフォロワ下に圧電式ロードワッシャを組み込む等の大幅な改造を行った。平成7年度に、給油温度、押付荷重、回転速度などをパラメータとして摩擦特性を調べ、理論解析と実験結果の比較検討を行い、目的である数値シミュレーション法の確立をめざす。なお、成果の公表も平成7年度に行う予定である。本研究は集中接触する機械要素の動的な混合潤滑特性を定量化する理論モデルを構築し,数値解析を行い、解析結果を実験と比較することで実用的な解析モデルを確立することを目的として行われた.そのためまず,従来の混合潤滑と弾性流体潤滑計算に用いる諸式に加えて,エネルギー方程式も連立させて解くことにより,まず定常状態において流体の粘弾性に及ぼす温度の影響と固体接触部の発熱を加えた熱弾性混合潤滑(TEHML)解析を行った.その結果,従来の弾性混合潤滑(EHML)計算により得られる膜厚と比較すると,TEHML解析では熱の発生が非常に大きいために,従来の計算結果と比較すると,特に,低いすべり率の状態でも薄い膜厚となり,そのために,固体接触による摩擦力が全体の摩擦力の9割以上を占める結果となり,厳密な熱解析が特に接触部の摩擦力の見積もりに必要であることがわかった.つぎに,この非定常混合潤滑の例としてカムとフォロワ間の潤滑について、上述のTEHML解析にカムの運動方程式と油膜のスクイズ効果を加えて解析を行った.計算の結果,カムのノ-ズ部のような急激に圧力の変化する部分では,流体の断熱圧縮,膨張による温度の変動も無視できないこともわかった.さらに,この計算結果の妥当性を検証するために,カム摩擦試験機を製作し,摩擦力測定試験を行った.計算結果との比較では定性的な一致はしたが,試験機の剛性不足により,測定結果に装置の固有振動が影響してしまい,実験データの信頼性が十分ではなかった.そこで,さらに装置の全面的な見直しを行って改良を施した.この改良後の装置では,装置の固有振動の影響が大幅に改善され,測定結果の信頼性が向上し,回転数の測定範囲が広くなり,高い回転数での測定も可能となっていたが,装置の改良に手間がかかったため計算結果と比較出来るデータを得る時間はなかった.本研究は集中接触する機械要素の動的な混合潤滑特性を定量化する理論モデルを構築し,数値解析を行い,解析結果を実験と比較することで実用的な解析モデルを確立することを目的として行われた.そのためまず,従来の混合潤滑と弾性流体

潤滑計算に用いる諸式に加えて,エネルギー方程式も連立させて解くことにより,まず定常状態において流体の粘弾性に及ぼす温度の影響と固体接触部の発熱を加えた熱弾性混合潤滑(TEHML)解析を行った.その結果,従来の弾性混合潤滑(EHML)計算により得られる膜厚と比較すると,TEHML解析では熱の発生が非常に大きいために,従来の計算結果と比較すると,特に,低いすべり率の状態でも薄い膜厚となり,そのために,固体接触による摩擦力が全体の摩擦力の9割以上を占める結果となり,厳密な熱解析が特に接触部の摩擦力の見積もりに必要であることがわかった.つぎに,この非定常混合潤滑の例としてカムとフォロワ間の潤滑について,上述のTEHML解析にカムの運動方程式と油膜のスクイズ効果を加えて解析を行った.計算の結果,カムのノ-ズ部のような急激に圧力の変化する部分では,流体の断熱圧縮,膨張による温度の変動も無視できないこともわかった.さらに,この計算結果の妥当性を検証するために,カム摩擦試験機を製作し,摩擦力測定試験を行った.計算結果との比較では定性的な一致はしたが,試験機の剛性不足により,測定結果に装置の固有振動が影響してしまい,実験データの信頼性が十分ではなかった.そこで,さらに装置の全面的な見直しを行って改良を施した.この改良後の装置では,装置の固有振動の影響が大幅に改善され,測定結果の信頼性が向上し,回転数の測定範囲が広くなり,高い回転数での測定も可能となってったが,装置の改良に手間がかかったため計算結果と比較出来るデータを得る時間はなかった.
Yang-Mills理論の熱力学の非摂動的な解析とその応用

本研究では主に超対称性U(N)ゲージ理論の熱力学的な性質の解析を行った。一般に有限温度のゲージ理論の自由エネルギーは弱結合ではステファン・ボルツマンの法則に従うことが知られている。しかし強結合のゲージ理論の自由エネルギーの振る舞いは解析するのが困難なため、弱結合のように一般的な法則が存在するのかは理論物理学における大きな問題であった。しかし超弦理論におけるゲージ/重力対応を用いると、超対称性ゲージ理論の強結合での自由エネルギーを重力理論を用いて予言することができ、それによるとゲージ理論の自由エネルギーがブラックホールの「エントロピー面積則」と呼ばれる公式に従うことが予測されていた。そこでこの予測が正しいのか直接的に超対称性ゲージ理論を解析することで、検証する試みが長年行われてきた。私はこの問題に対して、超対称性ゲージ理論のモジュライ場と呼ばれる場の自由度が強結合において重要な役割をしていることを解明し、モジュライ場の熱的な振る舞いから、エントロピーの面積則を再現することに成功した。この結論は次の3つの意味で非常に意義がある。1.有限温度における超対称性ゲージ理論の強結合の振る舞いがエントロピーの面積則に従う物理的な機構が理解できた。2.この結果は一般相対性理論におけるブラックホールエントロピーの面積則の期限をミクロな場の理論的な視点から説明するものである。これは量子重力における大きな進展である。3.超対称性ゲージ理論は超弦理論における弦やD膜、M理論におけるM膜といった様々な膜を記述する理論であることが知られている。そのための本研究を通してこれらの膜の有限温度での振る舞いが理解できた。特にこれまでのM膜の理解はかなり限られたものしかなかったがその性質が解明されたのは超弦理論において非常に重要である。(抄録なし)私は非可換ゲージ理論の有限温度の研究を行った。非可換ゲージ理論は一般に低温で閉じ込め相、高温で非閉じ込め相という二つの相が安定に存在していることが知られている。しかし我々は高温では、非閉じ込め相だけでなく一般に無数の不安定相が存在することを解明した。これらの不安定相は熱力学的に不安定なために通常はそれほど重要な役割を果たさない。しかし、系を低温から徐々に熱していった場合に、閉じ込め相から非閉じ込め相へと相転移が起こると考えられるが、この相転移過程の中間状態として、これらの不安定状態が出現する可能性が示唆された。このような閉じ込め相から非閉じ込め相への相転移は、重イオン加速器実験などで現実に実験することが可能なので、これらの相が実験として観測される可能性もある。しかし、このような時間発展に伴うゲージ理論の相転移現象は解析的な扱いが難しくほとんど解明されていないのが現状である。そこで簡単な解析が可能な低次元のゲージ理論を、高次元のゲージ理論のtoy模型として時間発展問題の研究をおこなった。そしてゲージ理論が閉じ込め相においてカオス的な振る舞いを起こすことを数値的に発見した。このようなゲージ理論は超弦理論においてDブレーンの有効理論として出現することが知られており、今回の結果はDブレーンがある温度領域においてカオス的に振る舞うことを示唆している。さらに最近ゲージ重力対応の研究で、重力理論からもDブレーンのカオス的な振る舞いが予言されており、我々の結果はこの予言と定性的に一致するものである。これらのカオス的なゲージ理論や超弦理論の振る舞いはこれらの研究により始まったばかりで今後大きな発展をする可能性がある。理論物理においては計画通りに研究を進めることは非常に難しい。本研究においても当初行おうと考えていた超対称性ゲージ理論における新しい相に関する研究はそれほど進展がなかった。これは当初考えていた近似法における解析に問題が見付かったためである。

その一方でゲージ理論の時間発展問題においては予想以上に進展があった。特にtoy模型として考えた低次元のゲージ理論において熱平衡化過程やエントロピー生成、時間発展に伴う相転移現象やその相転移における臨界点の重要性などかなり理解が進んだ。特に相転移に伴う特異性がどのように量子論的に解消されるのかなど興味深い進展が多かった。またゲージ理論が低温で閉じ込め相にある場合に、カオス的な振る舞いを見せることが数値的に示唆された。これらのゲージ理論の時間発展に伴う性質は、解析の困難さからこれまでほとんど理解されることがなかった。そういった解析の難しい分野でこのような著しい発展が得られたのは大きな収穫で有り、今後大きく発展して区可能性がある。そのため当初予定していた超対称性ゲージ理論の進展がそれほど順調でなかったことを差し引いても全体としては研究が順調に進んでいると考えることが出来る。大きく分けて2つの方向へ研究を進めていくことを計画している。一つ目はゲージ理論における時間発展問題の解明をさらに進めていくことである。この問題は前回の研究により大きな進展が得られた。特にゲージ理論のカオス的な振る舞いは超弦理論でもDブレーンにおいて観測することができると期待される。さらにゲージ重力対応を用いれば重力理論でもカオス的な振る舞いを起こすことが期待出来る。そこでゲージ理論の解析をさらに進め、きちんとカオス的な時間発展の分類や出現条件などを研究していく。これらのカオス的な振る舞いは、おそらく系が非閉じ込め相やブラックホールへと相転移していく過程で重要になっていくと考えられる。これによりブラックホールエントロピーの起源など量子重力の非摂動的な効果の解明につながる可能性がある。もう一つの研究の方向として超対称性ゲージ理論の解析がある。前回の研究目標の一つに超対称性ゲージ理論の新しい熱力学的状態を調べるというものがあったが、達成出来なかった。しかし最近になって低温における超対称性ゲージ理論の新しい解析方法が発見されたのでそれを用いて解析を試みる。さらにこのような超対称性ゲージ理論は重力理論と密接に関連があるので、重力理論においても対応する新しい状態が存在するはずであり、これを探っていく。またこの低温での新しい解析方法を用いるとこれまで解析出来なかったブラックホールの振る舞いを直接的にゲージ理論で調べることが可能だと考えられる。そのため今までブラックホールで理解されていなかった普遍的な粘性や、異常に早い熱平衡化過程などの特殊な振る舞いが、どのようにゲージ理論で実現されているのか解明出来る可能性がある。特にこれらの性質は重イオン加速器実験を通してQCDにおいても示唆されているので、その起源が解明出来れば超弦理論だけでなく、現実の物理としても重要な進展となる。(抄録なし)
Ｓｙｎｅｓｔｈｅｔｉｃ　Ｓｏｕｎｄ　Ｉｃｏｎｉｃｉｔｙ

本研究では、同じ特徴を持つ音韻が同様のコノテーションを引き起こし、またその逆も同様であるかどうかを調査する事を目的とし、実験・検証した。その結果、少なくともいくつかの音韻の聴覚的特徴は、EPA意味空間におけるその次元ポジションを決定づける事ができた。「明るい・暗い」響きを持つ母音(前・後母音)は「力量性」次元と対応していることが証明され、「固い・やわらかい」響きを持つ子音(破裂音・共鳴音)は「活動性」次元と対応していることが確認された。またこの関連性には、モダリティを包括した関係性と知覚的特性に限られた物だけではなく、優劣(Dominant)を表すような抽象的特性も含まれていると思われる。この研究の大きな目的は、どのように、そして脳のどの部分で、聴覚や視覚などの五感の関連付け(アソシエーション)が起こり得るかを調べることである。これまでの研究では、特定のプリミティブな視覚的、聴覚的特性ー例えば、明るいー暗い・(音の)大きいー静かな、などーが、抽象的な意味のコンセプト(明るさ、大きさ、速さなど)と結びつていることが明らかになった。今回の研究プロジェクトにおいては、引き続きこういった意味を持たない(not semantic)特性と意味的コンセプトの関連性について調査していきたい。上述の目的に従い、当該年度においてはまず、Prime-Target Designを用いた行動学的研究実験を行った。実験において、被験者は視覚的な刺激と聴覚的刺激のカテゴリー分けを同時に行った。その際に、視覚的、そして聴覚的刺激が互いに一致する場合(例えば、どちらも明るい物や音、または暗い物や音)は、二つの刺激が相反する場合よりもカテゴリー分けが簡単に行われた。こういった一連の実験には、抽象的な意味を持つ視覚的刺激(例えば、大きいvs.小さいにはゾウとネズミの絵を使用)が用いられた。またその際に、調音方法などの具体的特性と抽象的な意味コンセプト(力強いー弱い、など)の間には、それぞれ異なった関連性が見つかった。この研究の大きな目的は、どのように、そして脳のどの部分で五感(特に聴覚と視覚)の関連付け(アソシエーション)が起こるのかを調べるものである。これらの関係は具体的レベルではすでに知られているが、抽象的レベルでも関連があるのかどうか。例えば、尖ったもの(形)と音声の破裂音などの具体的レベルではすでに関連性があることが知られているが、これらが更に抽象的レベルである意味、例えば「速い」や「ダイナミック」などとも関連性があるのかどうかを調べたい。本年度はまず、行動学的実験法(behavioral experimentーIATテスト)を用いて実験を行った。そしてまずは知覚(具体的レベル)と意味(抽象的レベル)に関連性があるかどうかを調べた。最初の半年間で実験デザインを行い、残りの半年で約150人の被験者にIATテストを行った。IATテストでは、具体的レベルである調音方法(母音フォルマント(iとo)、子音(破裂音・鼻音))と形(丸形、とがった形、太い、やせ細った形)、そして抽象的レベルでは意味(速い、遅い、力強い、弱い)を用いてこれらの関連性を見つけ出した。心理言語学fMRIを用いた実験デザインの構築および変更に時間を要しているため。被験者による実験において一部の実験デザインに変更が生じたため。Prime-Targetの実験においては、関連性を作り上げるのに関与するニューロプロセスを調べるが、その際に、プリミティブな視覚的・聴覚的特性の関連性に関与するプロセスと、プリミティブな特性と抽象的コンセプトの関連性に関与しているプロセスについても比較する必要がある。問題は、プライムとターゲット(具体的、又は抽象的)の意味的関係性に依存しない関連性が、常に同様のニューロプロセスをたどるのかどうか、という事である。今後は、意味的コンセプトと具体的特性の対立が及ぼす影響についても調査していきたい。(例えば、ゾウの絵がネズミの絵より小さかった場合、現象(具体的特性)と解釈・判断(抽象的コンセプト)が相反するかどうか、など。)上記にも書いたとおり、この研究の大きな目的は、どのように、そして脳のどの部分で聴覚と視覚の関連付け(アソシエーション)が起こるのかを調べるものである。昨年度に実施したIATテストでは、その第一段階として、特定の調音方法、形、そして特定の意味における関連性を見つけ出した。今後は、平行して心理学的研究方法である内観法を用いてその裏づけを行いながら、更に脳内での働きを調べるためにfMRIを用いた実験に移行していきたい。fMRI実験を行う時期がずれたため。上記理由を調整していく予定。まずは、昨年度に引き続きIATテストを行い、それに平行して、心理学的研究方法としての内観法を用いた質問用紙調査を始める。

その後、これらの結果を踏まえて、今度はその現象が脳のどこで起こるかを調べるためのfMRIを用いた研究デザインを行う。そして残りの半年を使って、fMRIを用いた実験を実施していく。
ホジキン病におけるクローナルな免疫グロブリン遺伝子再構成の局在の検討

最近の研究からホジキン病を特徴づけるRS細胞はBリンパ球由来であると言う説が有力となってきている。我々はこの考え方を検証する目的で以下の研究を行った。1) 30例のホジキン病と25例の非ホジキン病につきPCRを用いて免疫グロブリン重鎖遺伝子再構成とその転写を検討した。その結果クローナルなVDJ再構成が6例のホジキン病に認められた。このうち2例にのみRT-PCRにてクローナルなVDJ遺伝子転写が証明された。このうち1例ではホジキン病と瀰漫性大細胞型リンパ腫のcompositeリンパ腫であったが、この症例につき更にクローナルなVDJ遺伝子プローブを用いてin situ hybridizationで遺伝子産物の局在を検討した。その結果大細胞型リンパ腫成分は陽性を呈したが、R-S細胞は非特異反応を呈した。非ホジキンリンパ腫では25例中24例で遺伝子再構成とその転写に違いを認めなかったが、ホジキン病ではこの相異がきわだったことはホジキン病がB細胞由来としても、特異なB細胞であることを示すものと言える。2) 6例のホジキン病で急激な経過とともにanaplastic large cell lymphoma(ALCL)の形態を示す非ホジキンリンパ腫を経験したが、これらの症例ではEMA,granzymeB,perforin,pancadherinなど典型的なホジキン病と異なる種々のマーカーが陽性となった。このことはホジキン病と診断された症例の中にはホジキン病と異なった疾患群が存在するのか、或いはホジキン病とALCLとは相互に移行しうるか等、これからの解明が望まれるところである。3)ホジキン病と非ホジキン病像を合わせ持つ3例のcompositeリンパ腫を経験し、これらにつきsingle cell PCRを行い、RS細胞と非ホジキンリンパ腫細胞が同一のクローンから由来したものか否かを検討し、同一のクローンのものを認めている。上記結果からホジキン病のB細胞由来説はより確かめられたが、通常のB細胞との違いも明らかになった。ホジキン病を特徴づけるホジキン細胞やReed-Sternberg細胞の性格については未だ結論を見ていないが、ホジキン病のLP nodularタイプはB細胞由来であることは広く受け入れられている。また他のタイプのホジキン病についてもこれらの一部でB細胞の形質を有するものがあることや、southern法でJH遺伝子の単クローン性再構成を有するものがあることが知られている。このことから我々は30例のホジキン病につき免疫グロブリン遺伝子再構成とその転写についてPCR法によって調べ、25例のB cell non-Hodgkin′s lymphomaと比べた。その結果クローナルなVDJ遺伝子再構成が6例のホジキン病に認められた。これらの6例のうちクローナルなVDJ遺伝子転写は、2例のみにRNA依存PCR法で見出された。これら2例のうち1例は組織学的にホジキン病とdiffuse, large cell lymphomaのcomposite lymphomaの所見を示した。我々はin situ hybridizationにてクローナルVDJ遺伝子プローブを用いて遺伝子の単クローン性の局在を調べた。大細胞リンパ腫細胞は陽性に染まったが、ホジキン細胞やR-S細胞は非特異的染色像を呈した。一方non-Hodgkin B細胞リンパ腫では25例中24例で、免疫グロブリン遺伝子再構成とその転写との不一致は無かった。

ホジキン病に於けるクローン性の遺伝子再構成とその転写との不一致はnon-Hodsgkin B細胞リンパ腫に於ける高度の一致率と大いに異なった。これらの所見からホジキン病を特徴づけるホジキン細胞ないしR-S細胞はVDJ遺伝子再構成を行っているが、転写機能が何らかの機能でうまく働かない細胞であることが示唆された。最近の研究からホジキン病を特徴づけるRS細胞はBリンパ球由来であると言う説が有力となってきている。我々はこの考え方を検証する目的で以下の研究を行った。l)30例のホジキン病と25例の非ホジキン病につきPCRを用いて免疫グロブリン重鎮遺伝子再構成とその転写を検討した。その結果クローナルなVDJ再構成が6例のホジキン病に認められた。このうち2例にのみRT-PCRにてクローナルなVDJ遺伝子転写が証明された。このうち1例ではホジキン病と瀰漫性大細胞型リンパ腫のcompositeリンパ腫であったが、この症例につき更にクローナルなVDJ遺伝子ブローブを用いてin situ hybridizationで遺伝子産物の局在を検討した。その結果大細胞型リンパ腫成分は陽性を呈したが、R-S細胞は非特異反応を呈した。非ホジキンリンパ腫では25例中24例で遺伝子再構成とその転写に違いを認めなかったが、ホジキン病ではこの相異がきわだったことはホジキン病がB細胞由来としても、特異なB細胞であることを示すものと言える。2)6例のホジキン病で急激な経過とともにanaplastic large cell lymphoma(ALCL)の形態を示す非ホジキンリンパ腫を経験したが、これらの症例ではEMA,granzymeB,perforin,pancadherinなど典型的なホジキン病と異なる種々のマーカーが陽性となった。このことはホジキン病と診断された症例の中にはホジキン病と異なった疾患群が存在するのか、或いはホジキン病とALCLとは相互に移行しうるか等、これからの解明が望まれるところである。3)ホジキン病と非ホジキン病像を合わせ持つ3例のcompositeリンパ腫を経験し、これらにつきsingle cell PCRを行い、RS細胞と非ホジキンリンパ腫細胞が同一のクローンから由来したものか否かを検討し、同一のクローンのものを認めている。上記結果からホジキン病のB細胞由来説はより確かめられたが、通常のB細胞との違いも明らかになった。
胎内薬物曝露の新生児行動・脳代謝及び薬物代謝へ及ぼす影響について

2004年10-12月に香川大学医学部附属病院で出産した新生児33名およびその母親32名について、カフェイン及びメチルキサンチン血中濃度測定を行った。分娩時の母体血、娩出時の臍帯から得られた臍帯静脈、日齢2、日齢5に新生児血を採取し高速液体クロマトグラフィーで測定した。臍帯静脈血中カフェイン濃度が4mg/L以上の12名、臍帯静脈血中カフェイン濃度が4mg/L未満の21名の2群について日齢2、日齢5に行ったブラゼルトン新生児行動評価法について比較検討した。母体血と臍帯静脈血のカフェイン濃度の比較はWilcoxon順位検定で行った。母体血と膀帯静脈血のカフェイン/カフェイン及びその代謝物の和の比を比較した。その比較はpaired t検定で行った。母体血と臍帯静脈血のカフェイン及び代謝物濃度比(カフェイン/総メチルキサンチン)はそれぞれ0.68±0.13、0.69±0.14(平均±標準偏差)で差を認めなかった(p=0.469)。母体血カフェイン濃度と臍帯静脈血カフェイン濃度は対数変換後の換算値の平均値及び標準偏差値で1.47±1.87mg/L、1.73±1.76mg/Lであった(P=0.078)。更に、臍帯血濃度、日齢2血中濃度、日齢5血中濃度を測定し、新生児カフェイン消失半減期を求めた。新生児カフェイン消失半減期が14日以上は10名とで14日未満は23名であった。分娩前に母体に摂取されたカフェインを臍帯血カフェイン濃度の高低で検討すると、そのカフェイン濃度が日齢2と5の新生児行動の方位反応に影響することが示された(p=0.076)。2004年10-12月に香川大学医学部附属病院で出産した新生児33名およびその母親32名について、カフェインおよびその代謝物のジメチルキサンチン(Theophylline, Paraxanthine, Theobromine)血中濃度測定を行った。母体カフェイン曝露が新生児カフェイン代謝へ影響するか検討するために分娩時母体カフェイン及び代謝物濃度と臍帯静脈血濃度の比較を行った。母体血と瞬帯静脈血のカフェイン濃度の比較はWilcoxon順位検定で行った。母体血と臍帯静脈血のカフェイン/カフェイン及びその代謝物の和の比を比較した。母体血カフェイン濃度と臍帯静脈血カフェイン濃度は対数変換後の換算値の平均値及び標準偏差値で1.47±1.87mg/L、1.73±1.76mg/Lであった(p=0.078)。更に、新生児カフェイン代謝能を膀帯血濃度、日齢2血中濃度、日齢5血中濃度を測定し、推定した。測定した3点から新生児カフェイン消失半減期を求め、見かけの分布

容積(Vd)を0.9L/kgと仮定し、各症例のカフェイン消失半減期をT1/2(時間)としてクリアランスを次の式クリアランス(CL)=0.693×(Vd)/(T1/2)で求めた。新生児カフェイン消失半減期が14日以上は10名で14日未満は23名であった。臍帯血カフェイン濃度の及ぼす新生児行動への影響香川大学医学部附属病院で出生した新生児およびその母親について、カフェインおよびその代謝物のジメチルキサンチン(Theophylline, Paraxanthine, Theobromine)血中濃度の測定とともに、新生児ブラゼルトン行動評価を行い、胎内で曝露されたカフェインの及ぼす新生児への影響について検討した。2004年10-12月に当院で出生した在胎36-41週、出生体重2360-3710gの新生児33名とその母親32名を対象とした(双胎1組を含む)。対象の新生児における出生体重の平均及び標準偏差は3038g±382gであった。分娩様式は帝王切開例が1例で、他は経膣分娩であった。臍帯静脈血中カフェイン濃度が4mg/L以上の12名、臍帯静脈血中カフェイン濃度が4mg/L未満の21名の2群について日齢2、日齢5に行ったブラゼルトン新生児行動評価法について比較検討した。評価項目は各クラスター及び各行動評価項目についてrepeated measureANOVAで検定した。ブラゼルトン新生児行動評価の評価項目の7つのクラスターの項目の中では方位反応において、日齢2と日齢5の変化が異なる傾向を認めた(p=0.076)。その方位反応7項目の中では非生命的視聴覚(p=0.047)、生命的聴覚(p=0.017)、非生命的聴覚(p=0.036)で2群間に日齢2と日齢5の変化に差を認めた。分娩前に母体に摂取されたカフェインを臍帯血カフェイン濃度の高低で検討すると、そのカフェイン濃度が日齢2と5の新生児行動の方位反応に影響することが示された。
新規情報変換ホスホリパーゼDの分子遺伝学的研究による活性調節機構と機能解明

ラットホスホリパーゼD(PLD)遺伝子(rPLD1a,1b,D2)をクローニングし、遺伝子座を決定した。PLDの機能解析を行う手がかりを得るため、各種細胞刺激時のPLD活性とmRNA発現の変化を調べた。ラット好塩基球性白血病RBL細胞では、3種のPLDmRNAが発現しているが、ARFやCDC42などの低分子量G蛋白質依存性PLD1活性がセロトニン分泌と関連性が強いことを示した。ヒト前骨髄性白血病HL60細胞ではRho,PKC依存性PLD1が主に発現しており、好中球様細胞への分化誘導過程ではPLD1,PLD2mRNAの上昇とRho,PKCによる活性上昇を示し、PLD活性が転写レベルで調節を受けている可能性を示した。また、C6グリオーマー細胞では2種類のPLDmRNAが発現しており、神経系突起伸長を伴う分化誘導過程でPLD活性の上昇とPLD1mRNAの増加が見られた。一方、C6細胞やRBL細胞のセラミドによるアポートーシス誘導過程ではPLD1mRNAレベルとPLD活性の顕著な減少がみられた。これに対して、オレイン酸で活性化される脂肪酸型PLDを主に発現しているTリンパ球Jurkat細胞では、アクチノマイシンDによるアポトーシス誘導時に、PLD活性は逆に上昇した。また、ラット褐色細胞腫PC12には脂肪酸型PLD活性が高く、低酸素によるアポトーシス誘導時には、スフィンゴミエリナーゼの活性化によるセラミド産生が関与しており、PLD活性の上昇が観察された。PC細胞ではH_2O_2刺激による強いPLD活性化に、Ca^<2+>依存性チロシンキナーゼの関与が示唆された。また、肝細胞核にARF型と脂肪酸型PLDが存在し、再生肝の核ではARF型PLDのみが一過性の上昇を示した。以上の結果より、PLDアイソフォームは異なる細胞機能調節に関与している可能性が示唆された。PC12細胞ライブラリーを用いて、2種類のラットホスホリパーゼD(PLD)遺伝子rPLD1、rPLD2をクローリングし、FISH法により遺伝子座を決定した。また、HL60細胞、PC12細胞、ラットグリオーマC6細胞で分化誘導あるいはアポトーシス誘導時にPLD mRNAの発現パターンが変動することを明らかにした。一方、ブタノールやエタノールあるいはプロプラノロールといったPLD経路からのホスファチジン酸(PA)、ジアシルグリセロール(DG)産生を抑制する薬剤により、増殖因子刺激時の転写因子c-fos、c-junの発現が阻害されることから、PLDは増殖因子による転写因子発現に深く関与していることを示唆する知見を得た。また、PLDにより産生されるPAの下流のシグナル分子の同定を進め、HL60細胞でPA依存性に活性化されるチロシンキナーゼを見いだし、その性状の解析を行っている。一方、PLDの活性化メカニズムについても検討を加え、分化HL60細胞では走化性因子fMLPによるPLD活性化にホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI 3-キナーゼ)が関与していることを示した。PI 3-キナーゼの下流にはチロシンキナーゼが介在している可能性があり、Tec/Btkファミリーを含めて検討を加えている。さらに、PC12細胞では過酸化水素(H_2O_2)によりCa^<2+>依存性のチロシンキナーゼを介して著しくPLDが活性化されることを明らかにし、現在そのキナーゼの同定に着手している。

今後は、PLDの活性化メカニズムについて、関与する因子の同定をめざしてさらに検討を加えるとともに、さまざまなPLD変異体を発現した培養細胞あるいはアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて、細胞増殖・癌化、分化に対するPLDの役割を明らかにする予定である。ホスホリパーゼD(PLD)の機能解析を行う手がかりを得るため、各種細胞刺激時のPLD活性とmRNA発現の変化を調べた。ラット好塩基球性白血病RBL細胞では、3種のPLDmRNAが発現しているが、ARPやCDC42などの低分子量G蛋白質依存性PLD1活性がセロトニン分泌と関連性が強いことを示した。ヒト前骨髄性白血病HL60細胞ではRho,PKC依存性PLD1が主に発現しており、好中球様細胞への分化誘導過程ではPLD1,PLD2mRNAの上昇とRho,PKCによる活性上昇を示し、PLD活性が転写レベルで調節を受けている可能性を示した。また、C6グリオーマー細胞では2種類のPLDmRNAが発現しており、神経系突起伸長を伴う分化誘導過程でPLD活性の上昇とPLD1mRNAの増加が見られた。一方、C6細胞やRBL細胞のセラミドによるアポトーシス誘導過程ではPLD1mRNAレベルとPLD活性の顕著な減少がみられた。これに対して、オレイン酸で活性化される脂肪酸型PLDを主に発現しているTリンパ球Jurkat細胞では、アクチノマイシンDによるアポトーシス誘導時に、PLD活性は逆に上昇した。また、ラット褐色細胞腫PC12には脂肪酸型PLD活性が高く、低酸素によるアポトーシス誘導時には、スフィンゴミエリナーゼの活性化によるセラミド産生が関与しており、PLD活性の上昇が観察された。PC細胞ではH_2O_2刺激による強いPLD活性化に、Ca^<2+>依存性チロシンキナーゼの関与が示唆された。また、肝細胞核にARF型と脂肪酸型PLDが存在し、再生肝の核ではARF型PLDのみが一過性の上昇を示した。以上の結果より、PLDアイソフォームは異なる細胞機能調節に関与している可能性が示唆された。
原発事故広域避難者のストレスに対する研究－自殺予防のための社会的ケアモデルの構築

原子力発電所事故広域避難者に対して、大規模アンケート調査、半構造化インタビュー調査、人類学的フィールド調査を行なった。その結果、避難者には極めて高い心的外傷後ストレス障害(PTSD)の可能性が見いだされ、その精神的被害には、原発事故によってもたらされた経済的問題、住宅問題、賠償格差の問題、家族やコミュニティ分断の問題、などの社会経済的問題が関与していることを統計学的に明らかにした。避難者のメンタルヘルスの問題は決して個人的なものではなく、社会のいわば「構造的暴力」が避難者の生活や人生を傷つけていると考えられた。避難者の自殺予防には、様々な社会経済的問題の解決といった「社会的ケア」が必要である。本研究は、原発事故広域避難者を対象に、[A]大規模アンケート調査、[B]インタビュー調査、[C]ハーバード大学との海外連携、[D]民間支援団体を通したケアの実践フィールドワーク、の4手法を用いて、孤独死・自殺予防のための新たな「社会的ケア」モデルの構築を目指しているものである。応募者らは東日本大震災以降、埼玉県・東京都への原発事故避難者を対象に支援目的の調査研究を続け、極めて高いストレス状況、放射線被曝の問題、住宅・仕事・経済状況の問題、家族離れ離れの問題、などを量的・質的に明らかにしてきた。原発避難に伴う心理社会的ストレスには「心理的ケア」だけでは対処不可能であり、今後新たに社会的要因を解決していくことも含めた医療・心理・福祉・法律・教育連携による「社会的ケア」の確立が緊急の課題である。平成25年度は以下の研究を実施した。[A]25年3月に行った埼玉県・東京都に避難中の福島県住民を対象にした大規模調査(4268世帯)の解析および結果発表を行った。外傷後ストレス障害(PTSD)症状の強さを示すIES-R(改訂版出来事インパクト尺度)にて、合計平均31.93点、PTSDの可能性が示される25点以上の者の割合が59.6%であり、極めて高いストレス状態が確認された。震災3年後にあたる平成26年3ー4月に同様の大規模調査を実施し、現在回収中である。[B]連携研究者および大学院生らと共に、福島県内および埼玉県内在住の被災者へのインタビュー調査を実施し、現在質的分析を実施中。[C]早稲田大学特別研究期間を利用し、米国ハーバード大学難民トラウマ研究所(Harvard Program in Refugee Trauma;HPRT)に客員研究員として滞在し、世界各地における研究成果と臨床実践を学んだ。[D]震災支援ネットワーク埼玉(SSN)の支援活動に参加した。平成26年(2014年)度の研究成果を報告する。[A]震災3年目にあたる26年3月に行った埼玉県・東京都に避難中の福島県住民を対象にした大規模調査(3599世帯)の解析および結果発表を行った。外傷後ストレス障害(PTSD)症状の強さを示すIES-R(改訂出来事インパクト尺度)にて、合計平均31.75点、PTSDの可能性が示される25点以上の者の割合が59.0%であり、昨年と同等の極めて高いストレス状態が確認された。また、震災4年の平成27年(2015年)1ー3月に、NHK仙台・福島放送局と共同で、福島県・宮城県・岩手県の被災者約5万5千世帯を対象にしたさらに大規模な調査を実施した。[B]連携研究者・大学院生・学部学生らと共に、福島県内および埼玉県内在住の被災者へのインタビュー調査を実施し、質的分析結果を投稿論文にまとめている。[C]昨年度リサーチフェローとして在外研究を行なった米国ハーバード大学難民トラウマ研究所(Harvard Program in Refugee Trauma;HPRT)のTelemedicine部長であるEugene F. Augusterfer氏に、早稲田大学が企画した大著『震災後に考えるー東日本大震災と向き合う92の分析と提言』に論文を寄稿していただき、筆者が和訳文を作成した。また、英文論文を共同執筆で1本完成させ、現在投稿中である。[D]震災支援ネットワーク埼玉(SSN)の支援活動に継続参加し、社会的ケアのSSN/WASEDAモデルを作成した。本研究は、原発事故広域避難者を対象に次の4手法を用いて、孤独死・自殺予防のための新たな「社会的ケア」モデルの構築を目指したものである。平成27年(2015年)度の研究成果を報告する。[A]震災4年の平成27年(2015年)1ー3月に、NHK仙台・福島放送局と共同で、福島県・宮城県・岩手県の被災者約5万5千世帯を対象にした大規模な調査を実施した。約55%の被災者が抑うつ状態にあり、また約40%の被災者がPTSDの可能性があるほどの高いストレス状態にあることが示された。多重ロジスティック解析の結果から、「相談者がいない、経済状況に困っている、体調が心配、住宅やまわりの環境に不満」がある人びとは抑うつやPTSDの危険性があることがわかり、社会的状況・経済的状況・身体的状況・住宅環境が複合的に被災者の心身にダメージを与えていることが判明した。

震災1年目、2年目、3年目に行った大規模調査の結果は、日本心身医学会雑誌に原著論文として2本アクセプトされた。[B]連携研究者・大学院生・学部学生らと共に、福島県内および埼玉県内在住の被災者へのインタビュー調査を実施し、質的分析結果を著書「漂流する自主避難者たち」(明石書店)にまとめた。[D]震災支援ネットワーク埼玉(SSN)の支援活動に継続参加し、社会的ケアのSSN/WASEDAモデルを作成した。原子力発電所事故広域避難者に対して、大規模アンケート調査、半構造化インタビュー調査、人類学的フィールド調査を行なった。その結果、避難者には極めて高い心的外傷後ストレス障害(PTSD)の可能性が見いだされ、その精神的被害には、原発事故によってもたらされた経済的問題、住宅問題、賠償格差の問題、家族やコミュニティ分断の問題、などの社会経済的問題が関与していることを統計学的に明らかにした。避難者のメンタルヘルスの問題は決して個人的なものではなく、社会のいわば「構造的暴力」が避難者の生活や人生を傷つけていると考えられた。避難者の自殺予防には、様々な社会経済的問題の解決といった「社会的ケア」が必要である。研究計画に示した、[A]大規模アンケート調査、[B]インタビュー調査、[C]ハーバード大学との海外連携、[D]民間支援団体を通したケアの実践フィールドワーク、すべての項目において進展が認められる。今年度のもっとも大きな成果は、NHK仙台・福島放送局と共同して行なった5万5千世帯の超大規模調査であり、その調査結果がNHKスペシャル「東日本大震災4年;被災者1万人の声復興はどこまで進んだのか」、クローズアップ現代「“帰りたい、帰れない"福島の避難者それぞれの選択」、ハートネットTV「福島・避難者アンケート」にて放映され、視聴率を換算すると全国1500万人以上に研究成果が伝えられたことになる。このほか、学術面においても、数件の論文を着実に投稿中である。今年度作成した社会的ケアの「SSN/WASEDAモデル」は、ハーバード大学の世界のグローバル・メンタルヘルスに対応して作られた「Framework for mental health recovery model」を参照し、日本のローカルな地域におけるケアに対応させたものである。個別化・複雑化が進むニーズに対し、被災者の声を拾い上げた上で、支援団体や専門職団体と連携・協力を行ない、的確に社会資源につなげる調整を行なう「避難者支援オーガナイザー」の役割の提案である。本役割は、福島県や原発事故被災市町村が実施を開始している復興支援員の業務としても期待され、今後、埼玉県・東京都で実施されている復興支援員の活動を医学・心理学・福祉学をベースに学術的にサポートしていく。心身医学・医療人類学平成27年度の第一の目標は、これまでに震災1年目、2年目、3年目、4年目と行なってきたすべての質的量的調査結果の総まとめである。そして、ふたつ目の目標は、これまでに収集した厖大なデータを多面的に解析し、避難者のおかれている複雑かつ多様な現状に対処していくための包括的な社会的ケアモデルを構築していくための、研究チームの結成である。現在のところ、行動医学・公衆衛生学・発達行動学・建築環境心理学・文化人類学・政治学・法律学、それぞれの専門研究者が本研究チームへの参加を開始しており、データから読み取れる問題群を整理し、次の研究プロジェクトの立ち上げの準備を行なっている。研究計画に示した、[A]
非定型精神病の臨床精神病理・画像診断学的研究

我々は、満田による非定型精神病の概念を、操作的診断から再検討するために、ICD-10を用いて再分類した結果を検討した。すなわち、1982年から1991までの10年間に、精神病症状を伴って愛知医大に入院し治療を受けた内因性精神病の351名を対象に、その発症年齢と性差、精神症状と経過、家族負因と誘因の有無について調査した。そこでは、ICD-10の分裂病と比べると、分裂病の概念は中核群に限定されて狭くなり、一方、非定型精神病の概念は逆に広がり、多様な疾患を包含している可能性が窺われた。非定型精神病は女性に多く、その発症年齢は30歳代前半や40歳代にも多いことから、女性に特有な生殖や更年期障害などとの関連が考えられる一群も含まれている可能性がある。また、Schneiderの一級症状は、非定型精神病にも多く出現し、その存在を理由に分裂病と診断することは必ずしも妥当ではないと考えられた。非定型精神病の場合、分裂病と比べて一級親族に負因を認めるものが多く、誘因もまた有意に多かった。また、ここでは、非定型精神病をICD-10によって亜型に細分してそれぞれを比較している。「分裂病症状を伴う急性多形性精神病」は、家族負因が極めて多い一方で、誘因は少なく、一方、「急性分裂病様精神病」は、負因が少なく、誘因が多く認められた。すでに発表したCTやSPECTによる画像研究とあわせ、我々の一連の研究は、表現型の異種性はもちろんのこと、病態発生から病因における分裂病性精神病の異種性を視野に入れたものであり、非定型精神病と分裂病とが異なる疾患である可能性と、さらに非定型精神自体が均質なものとは考えられないことを示唆している。非定型精神病の精神病理学的研究として、この10年間に精神病症状を呈して愛知医大に入院した351名を、ICD-10と従来診断とにより分類し、その精神症状と経過型を比較検討した。その結果は以下の通りである。1)非定型精神病は、従来診断にしろ日本版ICD-10にしろ、急性一過性精神病(F23)と分裂感情障害(F25)とを中心に構成される。両診断の主たる差異は、従来診断では非定型精神病とされる急性精神病の遷延型と、急性分裂病様精神病(F23.2)とを、日本版ICD-10では非定型精神病から除外していることである。2)一級症状の出現頻度は、非定型精神病よりも分裂病に有意に多いとは言えなかった。幻声と自我障害は分裂病に多く見られたが、妄想知覚は非定型精神病に若干多く認められた。3)ICD-10での分裂病の診断は、なお大きく一級症状に依拠しているが、分裂病と非定型精神病との差異は、幻声などの一級症状にではなく、もっと生物学的な意識障害や人格変化に求められるべきである。我々はさらに同じ資料を用いて、分裂病と非定型精神病の発症年齢と性差、家族負因と誘因について調査して、比較検討した。それぞれの結果は、2編を「精神医学」誌に、1編を「愛知医大誌」に投稿している。また、非定型精神病の遷延経過例を、他の非定型精神病や精神分裂病と比較して、「精神科症例集」に発表した。非定型精神病の精神病理学的研究として、この10年間に愛知医大精神科に入院した患者967名のうち、幻覚や妄想、あるいは精神病性の行動異常を示した360名を研究対象に、ICD-10を用いた分類や従来的な診断を行い、日本版ICD-

10による非定型精神病と満田の非定型精神病とを比較検討した。これらの結果は「分裂病と非定型精神病(満田)の発症年齢と性差について」「分裂病と非定型精神病(満田)精神症状と経過について」「分裂病と非定型精神病(満田)の負因と誘因について」と題する3つの論文として発表された。なお、本研究の研究費としてSPECTに使用する薬品を申請していたが、これは診療費用として計上されたため、本研究費から出費する必要はなかった。これらの費用は必要な消耗品の購入にあてられた。我々は、満田による非定型精神病の概念を、操作的診断から再検討するために、ICD-10を用いて再分類した結果を検討した。すなわち、1982年から1991までの10年間に、精神病症状を伴って愛知医大に入院し治療を受けた内因性精神病の351名を対象に、その発症年齢と性差、精神症状と経過、家族負因と誘因の有無について調査した。そこでは、ICD-10の分裂病と比べると、分裂病の概念は中核群に限定されて狭くなり、一方、非定型精神病の概念は逆に広がり、多様な疾患を包含している可能性が窺われた。非定型精神病は女性に多く、その発症年齢は30歳代前半や40歳代にも多いことから、女性に特有な生殖や更年期障害などとの関連が考えられる一群も含まれている可能性がある。また、Schneiderの一級症状は、非定型精神病にも多く出現し、その存在を理由に分裂病と診断することは必ずしも妥当ではないと考えられた。非定型精神病の場合、分裂病と比べて一級親族に負因を認めるものが多く、誘因もまた有意に多かった。また、ここでは、非定型精神病をICD-10によって亜型に細分してそれぞれを比較している。「分裂病症状を伴う急性多形性精神病」は、家族負因が極めて多い一方で、誘因は少なく、一方、「急性分裂様精神病」は、負因が少なく、誘因が多く認められた。すでに発表したCTやSPECTによる画像研究とあわせ、我々の一連の研究は、表現型の異種性はもちろんのこと、病態発生から病因における分裂病性精神病の異種性を視野に入れたものであり、非定型精神病と分裂病とが異なる疾患である可能性と、さらに非定型精神病自体は均質なものとは考えられないことを示唆している。
初期胚における放射線細胞応答としてのエピジェネティクス変化が細胞分化に与える影響

発生期は、放射線に対して感受性が高いと考えられている。しかし、どのような違いがあるのか、その細胞応答がどのようなものであるかについてあまり詳しく知られていない。申請者は、これまでのゼブラフィッシュを用いて発生のごく初期の胚細胞に放射線を照射し、発生の過程でどのような影響があるかを調べてきた。同じ線量を当てても、発生ステージにより個体への影響が異なる現象が明らかになった。6時間の差で、ほとんど形態に影響が見られないステージと個体死を起こすステージがあり、その違いを詳しく調べたところ、発生のごく初期では、細胞周期の停止やgammma-H2AX fociの形成も起こらず、通常の細胞応答が起こらないことを明らかにした。この結果は、本年度論文として発表した(Honjo and Ichinohe, 2019)。さらに、ごく初期に放射線照射を受けた胚の頭部に細胞死が多くみられる現象をさらに詳しく解析し、どのような細胞が細胞死を起こすのかについてなど解析を試みている。さらに、初期発生の時期は、その過程で、エピジェネティックなダイナミックな変化が起こることが知られている。この時期にDNA損傷及びその修復が起こることによる細胞応答・細胞分化への影響を調べたいと考えている。そのエピジェネティック変化を解析するために、ゲノムワイドなシーケンスの条件出しを行った。初期胚での影響を明らかにした論文も発表した。さらに、抗体染色などによる更なる解析が必要であるが、細胞死を起こす細胞の解析も行なった。また、エピジェネティック解析を行う条件出しも順調に進んでいるため、概ね順調に進んでいると考える。今後、放射線応答におけるエピジェネティック変化の解析を行い、さらに細胞死を起こす細胞との関連を調べていく予定である。ゲノム解析システム構築費が本年度は予想より下回ったためだが、次年度以降、維持費および第3世代シーケンスライブラリー調整費として使用するつもりである。
創薬標的分子としての新規γセクレターゼ活性制御因子群の解析

γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生の最終段階を担うプロテアーゼである。しかしその単純な阻害はNotchシグナル抑制による副作用を呈することが示されている。これまでにγセクレターゼ活性に対して、『基質特異性』を与える何らかの分子機構の存在が予想されており、APP特異的な切断活性制御機構は副作用のない新たなAD創薬標的分子機構として期待されている。申請者はRNA干渉法(RNAi)の効率がすぐれ、かつγセクレターゼ活性を持つことが当研究室において示されているショウジョウバエS2細胞を用い、ゲノムワイドなRNAiスクリーニング法によりγセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子を同定することを着想・遂行した。本年度は得られた遺伝子群のうちセラミド代謝に影響を与える分子GlcT-1ホモログであるGAMMO4のノックダウンはAβ42産生を特異的に上昇させた。さらにスフィンゴ脂質およびセラミド代謝経路に関する分子を網羅的RNAiにより解析したところ、やはり複数の遺伝子がRNAiによってG1cT-1と同様にAβ42産生上昇を引き起こした。またG1cT-1阻害剤であるPDMP処理を行うとやはりAβ42産生上昇が観察された。これらの結果から、セラミド代謝経路はγ切断特異的に影響を及ぼし、Aβ42産生量を調節していることが明らかとなった。すなわち、脂質環境、特にセラミド代謝の変化がγセクレターゼ活性に影響を与えAβ42産生を変化させることが示唆された。約6700個の遺伝子に対するdsRNAiライブラリーを用い複数次にわたるスクリーニングを行い、10数個のγセクレターゼ活性制御因子(γ-secretase modulator ; GAMMO)の同定に成功した。今年度、本特定領域においては、これらGAMMOの生理的機能の解析と、γセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子機構の解明を目指して研究を遂行した。特にNotchの切断に特異的に必要な遺伝子GAMMO3/Surf4について検討を進め、Surf4はNotchがERからGolgiへ輸送されるベジクルに取り込まれるために必要なレセプター分子であることが明らかとなった。また機能未知の遺伝子GAMMO5についても検討を進め、GAMMO5のノックダウンによりERと微小管の形態が異常となることを見出した。
包括的健康管理ネットワークシステムの開発

高齢化社会の進行に伴い、生涯を通じての健康管理がより重要となってきている。個人の健康管理の記録を有効に利用するための医療機関などを結ぶネットワークシステムの構築が必須であることが言われて久しいが未だそのシステムが整っていないのが現状である。他方、情報関連分野では、世界的規模のコンピュータネットワークシステムの構築が進められている。この様なシステムを利用して、包括的に健康を管理するネットワークシステムの開発を計画、技術的には本研究により完成できた。本システムはSun-OS4.1.1上のCシェルスクリプトおよびプログラミング言語Perlを用いて作成し、データ転送の手段には電子メイルを用いるものとした。その概略は以下の如くである。(1)新規登録は出生時に当該の地域行政機関などの健康管理機関上にて稼働する履歴管理システム(HMS)に対して行い、送付された個人諸元データはHMS上にて保持するものとする。(2)受診記録と健康管理データの記録は、各健康診断を行った健康管理機関のコンピュータ上にて稼働する健康管理機関用システム(FDS)にて行い、受診結果はこのシステム上に保存される。FDSは受診記録をHMSに送付し、受診履歴管理ファイルに追加される。(3)健康管理記録の参照は、データ参照システム(DRS)にて行う。DRSは参照したいIDナンバーをHMSに問い合わせ、健康診断受診履歴リストを作成端末上に提示する。履歴リスト上にて選択された参照希望データを保存しているFDSに要求し、表示する。本システムは遠隔地サイトに分散したデータベースのデータ交換を全て電子メイルにて行なうため、ゲートウェイ等におけるパケット透過性を保証し、汎用性と信頼性の高いことが検証実験によって示唆された。現在我国において行われている個人レベルの健康情報は、それぞれの医療機関や健診機関によって別々に管理され、検索の必要時には個人の記憶や事業所などの記録に頼らなければならず、事実上過去のデ-タ参照が因難であり現在との比較が不可能である。本システムはこれを改善するために、最適な健診受診履歴情報管理の方法の検討と受診履歴管理システムの開発、それぞれの健診機関に於ける健診受診結果管理の方法の検討と機関毎のデ-タ管理システムのモデルの開発、各個人の健康管理情報検索のための基礎的手法の検討と検索用システムの開発を行う事を目的としている。そして、管理する情報のデ-タ件数は個人情報2億件(全体)、各健診機関管理情報5万件(一健診機関あたり)を目標とする事を決定し、以下の(1)(3)の準備を整えつつある。(1)受診履歴デ-タは、個人のIDナンバ-、氏名、生年月日、並びに現在の健診実施機関コ-ド等から成り、一定のIDナンバ-毎にネットわ-クにより結ばれた異なったコンピュ-タが管理し、デ-タの分散管理と検索手法の一元化を同時に実現する。(2)健診結果管理は、既存の健康情報管理システムの利用と問い合わせ時の応答の自動化の両立のため、端末装置としてパ-ソナルコンピュ-タを使用し、各機関専用のサブサ-バを設定する。(3)情報検索のための端末装置はパ-ソナルコンピュ-タとし、一元管理された履歴情報を検索し、健康情報管理機関に問い合わせ、結果を表示するなどの機能を実現する。そのため、本年度はモデルとしてSun SPARC station2を受診履歴管理システムのメインサ-バとして京都大学工学部電気第2教室無線通信工学研究室内に設置した。また、京都大学医学部衛生学教室内にSun SPARC station ELCを健診結果管理システムのサブサ-バ、NEC PC98H-s8及びNEC PC9801DSを履歴情報検索システム端末として設置した。