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19世紀英国における女性社会活動家の社会進出とビクトリア朝印刷文化との関係

本研究では、ヴィクトリア朝のイギリス人女性の社会進出と印刷文化の関係を社会改良の視点から歴史資料(掲載記事や挿絵)分析を通して検証した。その当時の印刷物の特徴は、都市部の人口増加、生活形態の変化、印刷技術の向上、国家制度の拡充により、政治的主題に加え娯楽性が重要視されはじめたことである。役割は、挿絵が全国紙に登場し労働者階級も読めるマスメディアの影響力が強まり経済効果も見込める特徴が現れたことが明らかになった。女性社会改良家の主張と存在は大衆が興味を抱く関心となり、献身的な彼女達の言動は宗教的思想を主題にした救世主的概念「女神」となり社会改良を実現する原動力となる性質を持つ事が明らかになった。研究初年度である25年度前半は雑誌投稿記事のリストアップを行い、8月中の約3週間をかけてイギリス(主に大英図書館)での資料収集を実施した。今回は、フローレンス・ナイチンゲールとオクタビア・ヒルの第一資料を中心に19世紀の刊行物『Fraser's Magazine』、『Macmillan's Magazine』、『Nineteenth Century』より資料を収集することができた。在庫不足の為日本で購入することができなかった『Wellesley Index to Victorian Periodicals, 1824-1900』を大英図書館とノッティンガム大学図書館にて参照することができたため、今後収集する資料の次なるリスト作成ができた。25年度に資料収集ができなかった雑誌投稿資料は来年度イギリスで実施する資料収集を実施する際に収集する。収集した資料をもとに人物別の投稿記事内容の特徴や傾向を分析し社会との関連性を研究した。また、投稿した雑誌の詳細を調べその雑誌のもつ社会的役割についても分析している。それらの研究内容は26年度のさらなる資料収集と26年度に実施する対象研究トピックス3名の人物の生涯研究に照らし合わせながら更に深い分析を勧めていく予定であるため、25年度の後半は研究トピックスの生涯に関する研究図書のリストアップをし、26年度より人物の研究に入れるよう準備を進めた。本研究の研究協力者であるイギリスのサウザンプトン大学所属のスニール・マンガーニ先生と研究代表者の都合により25年度中に研究打ち合わせができなかったため、26年度の夏から今後の研究を勧めていく予定にしている。平成26年度は前年度に引き続き、フローレンス・ナイチンゲール、オクタビア・ヒル、レディー・ワイルドの出版されている伝記を参照し、3名の人生を内側からと外側からに分けて分析した。3名が社会的に名声を確立した時期を伝記より明白にし、それらの時期に広く読まれていたイギリスの定期刊行物『パンチ』『イラストレイテッド・ロンドン・ニュース』、『タイムズ』、『ガーディアン』、アメリカの定期刊行物『ハーパーズ・ウィークリー』に掲載された3名に関連した記事を大英図書館で探し資料を収集した。収集した資料は、イメージ批評の研究協力者であるスニール先生と共有している。スニール先生と8月に研究の情報交換及び打ち合わせをを実施しイメージ批評をするために、前述した定期刊行物と25年度に資料を収集した『ナインティーン・センチュリー』、『フォートナイト・レビュー』、『フレイザーズ・マガジン』、『フレイザーズ・レビュー』、『マクミラン・マガジン』の研究に平成26年度9月以降は費やしている。研究内容は、定期刊行物の性質(編集長、投稿者、雑誌の政治的性質、雑誌の種類、販売金額、販売数、読者層等)の研究である。『The Wellesley Index to Victorian Periodicals, 1824-1900』と19世紀イギリスの印刷文化に関するる著書(論文も含む)を収集し、研究をすすめた。研究最終年にむけて平成26年度は、13名の人生、219世紀イギリスの印刷文化、319世紀イギリスの雑誌等に掲載された3名のイメージ、の基礎研究が大雑把ではあるが終了に向かい、また、最終年度にすべき計画をたてた。19世紀英国社会でレディ・ワイルド、フローレンス・ナイチンゲール、オクタビア・ヒルの社会改良達成に共通していた事、労働者階級からの支援取得法、政治権力サークルへの声の届け方、を3名の生涯と当時の主要マスメディア「印刷物」に着目し研究をした。その結果3名とも中流階級を読者層にもつ『Times』、『Macmillan Magazine』、『Fortnightly Review』、『Nineteenth Century』、『Contemporary Review』、『Fraser's Magazine』に社会改良の必要性の主張、政策批評、各領域の現状報告を投稿し国家制度に影響力がある階級へ声を届けていた。また、1840年代以降に誕生した労働者階級を読者層にもつ「イラスト入り定期刊行物」の『Punch』、『Illustrated London News』、読者層は様々な『Times』にナイチンゲールとヒルの記事が掲載され労働者階級の支援と人気を得た事が解った。労働者間での彼女達の人気と支援は定期刊行物が起こした「しかけ」で、彼女達が望んだことではない。レディ・ワイルドの反英国政府運動は愛蘭初の全国紙『Nation』に掲載され大半の国民の支援を得たが英国政府の弾圧により活動は途絶えている。これらの研究により、女性が社会改良を推し進める時、印刷物の特性を見極め目標達成により使い分けし社会進出する共通点がある事が解った。又、社会の弱者を守る社会改良家は印刷業界に高い経済効果をもたらす存在で、彼女達の救世主的イメージを偶像化し時代のアイコンにした19世紀ジャーナリズムの特徴が彼女達の社会改良達成の大きな力になった事が共通している事が本研究で明らかになった。

3名の対面交流に関する資料は見つからなかったが今後、書簡の調査を通して19世紀女性社会改良家の相関図を構築し社会への影響力を分析したい。本研究では、ヴィクトリア朝のイギリス人女性の社会進出と印刷文化の関係を社会改良の視点から歴史資料(掲載記事や挿絵)分析を通して検証した。その当時の印刷物の特徴は、都市部の人口増加、生活形態の変化、印刷技術の向上、国家制度の拡充により、政治的主題に加え娯楽性が重要視されはじめたことである。役割は、挿絵が全国紙に登場し労働者階級も読めるマスメディアの影響力が強まり経済効果も見込める特徴が現れたことが明らかになった。女性社会改良家の主張と存在は大衆が興味を抱く関心となり、献身的な彼女達の言動は宗教的思想を主題にした救世主的概念「女神」となり社会改良を実現する原動力となる性質を持つ事が明らかになった。26年度を前半と後半にわけ研究を自己評価すると、前半は3名の伝記分析と、その分析から判明した3名の記事が新聞や雑誌等のメディアに掲載されたであろう時期とメディアの名前を探しそれらをリストアップした。リストアップした新聞や雑誌のリストを元に、イギリスでの資料収集を効率的に行う事ができた。9月は収集した資料の整理をおこない、後半にすべき研究計画をたてた。後半は、イメージ批評分析をするために、イメージ批評研究の研究協力者であるスニール先生と研究の情報交換及び打ち合わせを行い、イメージ批評を実施するために必要なステップや知識の助言をもらった。もらった助言にそって、25年度、及び、26年度に収集した資料の掲載元のメディア(新聞と雑誌)の性質を研究するために、26年度の後半は時間を費やしている。メディア(新聞と雑誌)の研究は、19世紀イギリスの印刷文化に関する資料(『Wellseley Index to Victorian Periodicals, 1824-1900』)がなかなか手に入らなかったため、既に収集済の19世紀イギリス印刷文化に関連した資料を参照しながら研究分析をおこなった。メディア(新聞と雑誌)の研究分析は少し遅れている。26年度末までに必要な参考図書が手に入らなかったために一部のメディア(新聞と雑誌)研究分析はおくれているが、27年度にはそれらの図書は手に入るため遅れは取り戻せると予測している。2016年5月現在、フローレンス・ナイチンゲール、オクタビア・ヒル、レディ・ワイルドの現地調査写真資料のWebsiteを立ち上げ計画中なため、アドレスの取得まで至っていない。しかし、2016年7月までには開設予定。イギリス文学27年度は、イメージ批評を実際に行うために、25、26年度に実施してきた13名の人生の研究、219世紀イギリスの印刷文化の研究、319世紀イギリスの雑誌等に掲載された3名のイメージの整理、をまとめる。更に、19世紀イギリス社会の動き(政治、経済、文化等)の分析も行う。イメージ批評はスニール先生に専門知識の助言をもらい情報交換をしながら研究を進める。
酸化ストレスに対する適応応答のセンサーアクチベータ蛋白のOxyRの機能ドメイン解析

大腸菌OxyR蛋白は、細胞が酸化ストレスにさらされた時に発現する遺伝子群の転写活性化蛋白である。この研究では、OxyR蛋白の持つストレスセンサー、特異的DNA結合能、RNAポリメラーゼとの相互作用などの諸機能が、蛋白内のどの部分によって担われているかを分子遺伝学的手法により明らかにすること、及び、OxyR蛋白により発現の調節される遺伝子のうち、未同定のものについて、それをクローン化し構造解析を行うことにより、酸化ストレス応答のうちOxyR応答の全体像を明らかにすることを目指している。今年度は、次のような結果が得られた。1)OxyR蛋白が相互作用すると考えられるRNAポリメラーゼ上の部位の同定を行うため、OxyR蛋白による転写活性化に欠損を持つRNAポリメラーゼの変異体を得ることを試み、そのような性質を示す変異体を18クローン得た。変異部位の同定、変異蛋白による試験管内の実験の結果、OxyR蛋白は、RNAポリメラーゼのαサブユニットのC末端に近い部位のうちの、2ケ所と物理的に接触していることを示唆する証拠が得られていた。2)RNAポリメラーゼとの相互作用、及び、センサーとして機能するOxyR蛋白内の部位の同定を行うため、oxyR遺伝子のコード領域にランダムに変異を導入したライブラリーを作成した。このライブラリーを用いて、酸化ストレス応答に異常を示すoxyR変異株を10クローン分離した。現在、これら変異クローンについて、変異部位の同定、精製した変異蛋白による試験管内実験を行い、欠損する機能等について検討している。
遺伝子変異および発現分子解析に基づく外耳道扁平上皮癌に対する治療戦略構築

前年度の研究にて、外耳道癌組織における遺伝子解析で、p53、EGFR、cyclin D1、p16、NOTCHの発現異常が確認された。今年度はこの結果をもとに、遺伝子変異および発現異常と臨床的側面(病期進行、予後など)との関連性を明らかにすることを計画した。癌組織におけるp53陽性については、有意にPittsburgh分類のT因子と相関を示した(p=0.042)。また、癌組織におけるEGFR陽性については、有意にPittsburgh分類のTおよびN因子と相関を示した(p=0.004、p=0.017)。癌組織におけるEGFR陽性群の5年粗生存率は48.1%であり、EGFR陰性群の92.9%と比較して有意に予後不良であった(p=0.015)。また、癌組織におけるNotch1陽性群の5年粗生存率は25.0%であり、Notch1陰性群の75.7%と比較して有意に予後不良であった(p=0.025)。頭頸部癌以外にも多くの上皮系、間葉系、神経系の癌種において、EGFRの過剰発現は腫瘍増殖、浸潤、転移に関与し、有用な予後規定因子の可能性も報告されており、放射線治療や化学療法に対して耐性を示すとされる。そのため、他の癌種と同様にEGFRをターゲットにした分子標的薬による個別化医療に関しては検討の余地があり、外耳道癌の生存率向上に対して重要な治療法の一つとなることが期待される。また、Notch1の過剰発現は頭頸部癌扁平上皮癌において腫瘍増殖、浸潤、転移に関与し、予後規定因子の可能性も示唆される。同様に外耳道癌に対しても、Notchのリガンド結合部位をターゲットにした分子標的薬の開発による次世代の個別化医療が期待される。外耳道癌は100万人に1人の希少疾患であるため、症例集積が困難であることが知られている。効率よく解析可能な一定数の検体を集積するのに時間を要したため、進捗状況がやや遅れるという結果になった。外耳道癌の病期進行、予後、治療抵抗性などに関与している遺伝子としてEGFRおよびNotch1が予測された。今後は、治療の標的として考えられるこれらの分子を外耳道皮膚細胞株に形質導入し、細胞の機能変化(細胞増殖、腫瘍形成、浸潤)を検討する。また、これらの分子が発現している外耳道癌細胞株を樹立し、それらに対する分子標的薬で処理することで、分子標的治療の有効性について検証を行う。2017年度の研究計画は、外耳道癌組織における遺伝子変異および発現分子を網羅的に解析し、粘膜より発生する他の頭頸部癌との組織学的な類似性・相違性について検証を行うことであった。解析に用いる臨床検体を集積するため、手術および生検時に採取してPAX固定標本とした。「外耳道癌」は希少疾患であるため多くの検体集積が困難であるが、現在までに15検体をPAX固定標本としてバイオバンクに登録できた。比較対象として扱う「粘膜より発生する他の頭頸部癌」の検体は既にPAX固定標本として保管している。年齢と性別は各群間で相違がないようにした。まず検体の一部を用いて免疫組織染色法によって発現分子を解析した。この手法では、「外耳道癌」および「粘膜より発生する他の頭頸部癌」のどちらにおいても、p53、EGFR、cyclin D1、p16、NOTCHの発現異常が一定数の検体で確認できた。このことから両者は組織学的な類似性・相同性を持つことが予測された。しかし、この手法は、手技が簡便で費用も安価で、実臨床においても導入が容易であるなど有用性が高い一方、抗原賦活の方法や抗体の種類によって染色性が異なること、評価基準が一定ではないことなどの短所に関しても指摘されている。現在、微小DNAにも対応できるようにIon AmpliSeq Cancer Panelを利用して特定の癌関連遺伝子をターゲットにしたアンプリコンを作成中であり、作成が終了次第、次世代半導体(Ion PGM)シーケンサーで塩基配列を決定し遺伝子変異解析を行う予定である。

頭頸部癌以外にも多くの上皮系、間葉系、神経系の癌種において、EGFRの過剰発現は腫瘍増殖、浸潤、転移に関与し、有用な予後規定因子の可能性も報告されており、放射線治療や化学療法に対して耐性を示すとされる。そのため、他の癌種と同様にEGFRをターゲットにした分子標的薬による個別化医療に関しては検討の余地があり、外耳道癌の生存率向上に対して重要な治療法の一つとなることが期待される。また、Notch1の過剰発現は頭頸部癌扁平上皮癌において腫瘍増殖、浸潤、転移に関与し、予後規定因子の可能性も示唆される。同様に外耳道癌に対しても、Notchのリガンド結合部位をターゲットにした分子標的薬の開発による次世代の個別化医療が期待される。外耳道癌は100万人に1人の希少疾患であるため、症例集積が困難であることが知られている。効率よく解析可能な一定数の検体を集積するのに時間を要したため、進捗状況がやや遅れるという結果になった。一定数の検体を集積できたため、Cancer Panelを利用して遺伝子変異解析を行う。癌の発生や増殖、転移・再発、治療抵抗性などに関与している遺伝子変異および発現分子を予測した後に、治療の標的として考えられる分子を外耳道皮膚細胞株に形質導入し、細胞の機能変化(細胞増殖、腫瘍形成、浸潤)を検討する。外耳道癌の病期進行、予後、治療抵抗性などに関与している遺伝子としてEGFRおよびNotch1が予測された。今後は、治療の標的として考えられるこれらの分子を外耳道皮膚細胞株に形質導入し、細胞の機能変化(細胞増殖、腫瘍形成、浸潤)を検討する。また、これらの分子が発現している外耳道癌細胞株を樹立し、それらに対する分子標的薬で処理することで、分子標的治療の有効性について検証を行う。別財源を出張旅費・物品購入費用に充てることが可能となったため、当初の予定より出費が抑えられた。平成30年度は高額機器購入・海外学会参加の予定があるため、平成29年度より繰り越した直接経費がそれらに充てられる見通しである。平成31年度は高額機器購入・海外学会参加の予定があるため、平成30年度より繰り越した直接経費がそれらに充てられる見通しである。
放射線性腸炎に対するHGF発現プラスミド・キトサン複合体を用いた遺伝子治療の開発

放射線性腸炎は、癌に対する放射線治療によって、消化管に難治性炎症が生じ患者のQuolity of Lifeを著しく損なう医原性疾患である。本研究は、プラスミドDNA・キトサン複合体を遺伝子デリバリーシステムとして、肝細胞増殖因子(HGF)遺伝子を導入し、放射線性腸炎の発症予防効果ならびに発症後治療効果を検討することを目的とした。レポーター遺伝子lacZを発現するlacZプラスミド、治療遺伝子HGFを発現するHGFプラスミドからプラスミドDNAを精製し、キトサン溶液を加えてlacZプラスミドDNA・キトサン複合体、HGFプラスミドDNA・キトサン複合体を作製した。まず、lacZプラスミドDNA・キトサン複合体をマウスの飼料に混合し、C57/BL6マウスに摂取させ、消化管(胃、小腸、大腸)を含む各種臓器における遺伝子発現性をX-gal染色にて検討した。胃・上部小腸においてのみ、微弱な遺伝子発現を認めた。次に、HGFプラスミドDNA・キトサン複合体をC57/BL6マウスに経口投与し、15GyのX線照射を行い、放射線性腸炎に対する効果を検討した。残念ながら、放射線性腸炎の発症予防効果・発症後治療効果は得られなかった。しかしながら、アデノウイルスベクターを用いてHGF遺伝子をC57/BL6マウスの小腸に直接注入した場合には、放射線照射後の粘膜障害の程度は、lacZ遺伝子導入群より有意に軽かった。以上のことから、HGF遺伝子を標的とした放射線性腸炎に対する予防法の可能性が示された。消化管への遺伝子デリバリーシステムとしてのプラスミドDNA・キトサン複合体は、遺伝子発現強度・下部消化管への遺伝子導入の点から、さらなる改良が必要である。本年度は、プラスミド・キトサン複合体を作製とマウス放射線性腸炎モデルの組織学的検討を行った。レポーター遺伝子lacZを発現するlacZプラスミドからプラスミドDNAを精製し、キトサン溶液に加えてlacZプラスミドDNA・キトサン複合体を作製した。このlacZプラスミドDNA・キトサン複合体をマウスの飼料に混合し、C57/BL6マウスに摂取させ、消化管(胃、小腸、大腸)を含む各種臓器における遺伝子発現性をX-gal染色にて検討した。現在、より強力な遺伝子発現を得るべくプラスミドDNA・キトサン複合体を改良中である。これと並行してC57/BL6マウスにX線照射を行い、放射線性腸炎モデルを作成し、放射線性腸炎の早期障害と晩期障害の過程を検討した。まず照射線量別に小腸障害程度を実体顕微鏡下観察ならびにH.E.染色標本にて検討した。照射線量6Gyで上皮の表層性びらんが、8Gyでcryptの破壊が認められた。10Gy以上では広範な潰瘍形成が認められた。12Gy以上の照射は致死線量であった。TUNEL染色による検討では、Apoptotic Indexは、照射後6時間で最高値となり、15Gy照射で最も明瞭であった。晩期障害の線維性変化は、8-10Gy照射で観察された。以上の知見から、本研究における至適X線照射量は、早期障害では15Gy、晩期障害では8-10Gyと決定した。放射線性腸炎は、癌に対する放射線治療によって、消化管に難治性炎症が生じ長期にわたって患者のQuality of Lifeを著しく損なう医原性疾患である。本研究は、プラスミド・キトサン複合体を遺伝子デリバリーシステムとして、肝細胞増殖因子(HGF)遺伝子を導入し、放射線性腸炎の発症予防効果ならびに発症後治療効果の検討することを目的とした。レポーター遺伝子lacZを発現するlacZ

プラスミド・キトサン複合体を用いた遺伝子導入の検討では、C57/BL6マウスに経口投与することで、消化管上皮に特異的な遺伝子発現を認めたが、その遺伝子発現は上部消化管に限られ、かつ微弱であった。このため、HGFプラスミド・キトサン複合体の経口投与では、放射線性腸炎の発症予防効果・発症後治療効果は得られなかった。しかしながら、アデノウイルスベクターを用いてHGF遺伝子をC57/BL6マウス小腸に直接注入した場合には、lacZ遺伝子導入群より、放射線照射後の小腸上皮細胞のアポトーシスは有意に少なく、粘膜障害の程度も有意に軽かった。以上のことから、HGF遺伝子を標的とした放射線性腸炎に対する予防法の可能性が示された。消化管への遺伝子デリバリーシステムとしてのプラスミド・キトサン複合体の経口投与法は、消化管上皮特異的な遺伝子発現が得られる点は優れているが、遺伝子発現強度・下部消化管への遺伝子導入の点では、今後さらなる改良が必要である。
サイトカイン、アポトーシス、ホーミングレセプターからみた急性ウイルス感染症の病態

γδT細胞はウイルス感染症において自然免疫と獲得免疫の橋渡し的な役割を果たすと示唆されているが、実際のヒトのウイルス感染症の免疫防御反応におけるγδT細胞と他の免疫細胞との相互の役割に関してはほとんどわかっていない。今回、我々は麻疹の患者の免疫応答における末梢血のγδT細胞とNK細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞との経時的な相互関係をフローサイトメトリーにより検討した。麻疹の発症初期(第13病日)では活性化している(CD69+)γδT細胞の増加がCD69+NK細胞の増加とともにみられた。中期(第35病日)ではCD69+γδT細胞およびCD69+NK細胞は減少し始め、変わってCD69+CD8+T細胞の著明な増加がみられた。後期(第58病日)ではCD69を発現したγδT細胞、NK細胞、CD8+T細胞はいずれも末梢血中からほとんど消失していた。またCD4+T細胞はいずれの病日でもほとんどCD69を発現していなかった。サイトカイン産生態を調べると、γδT細胞はNK細胞とともに高い割合でIFN-γを産生していた。CD8+T細胞は中期にIFN-γを産生する細胞が著明に増加し、またそれらの細胞はCLAを選択的に発現していた。以上の所見から麻疹感染ではγδT細胞がNK細胞とともに、早期の感染防御に働いていることが示唆され、引き続いておこるCD8+T細胞による感染防御と二相性の免疫防御機構があることが示された。このような麻疹の免疫応答の初期に関わるγδT細胞は麻疹に対する生体の免疫応答を方向づけ、病気の予後にも影響を与える可能性が示唆される。急性ウイルス発疹症(麻疹、水痘、EBウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症)の皮疹出現時と皮疹消退時における末梢血中の単球、NK細胞、およびT細胞(CD4,CD8,γδ)におけるサイトカイン(IFN-γ,TNF-α,IL-1,2,4,6,8,10,12,13)とホーミングレセプター(CLA,α4β7,L-selectin)の発現を経時的に解析した結果、皮疹出現早期にはIL-12を産生する単球が増加しており、皮疹が消退するにつれてIL-12を産生する単球は減少していた。T細胞に関しては早期にはIFN-γを産生するCD8細胞が著明に増加しており、かつそれらのCD8細胞の多くは選択的にCLAを発現していた。これらのポピュレーションは皮疹消退時にはほとんど認めなくなり、さらにこれらの細胞はアポトーシスのマーカー(Apo2.7)を有意に発現する傾向にあった。一方、NK細胞、およびγδT細胞はCD4,CD8細胞に比べ、早期から活性化のマーカー(CD69etc)を発現する傾向にあり、IFN-γなどのサイトカインの産生能も高かった。また、皮疹消退時にはIL-10を産生する単球やリンパ球が増加していた。これらのウイルス感染時のダイナミックな免疫応答の結果は実際の臨床症状の多様性や皮疹の程度と相関すると考えられた。現在、さらにウイルス抗原を用いて、in vitroで抗原特異的に反応するeffector細胞におけるサイトカイン、ホーミングレセプター、アポトーシス関連分子の発現を解析中である。急性ウイルス感染の1つである、麻疹の患者の免疫応答における末梢血のγδT細胞とNK細胞、CD4^+T細胞、CD8^+T細胞との経時的な相互関係をフローサイトメトリーにより検討した。麻疹の発症初期(第13病日)では活性化している(CD69陽性の)γδT細胞の増加がCD69^+NK細胞の増加とともにみられた。

中期(第35病日)ではCD69^+γδT細胞およびCD69^+NK細胞は減少し始め、変わってCD69^+CD8^+T細胞の著明な増加がみられた。後期(710病日)ではCD69を発現したγδT細胞、NK細胞、CD8^+T細胞はいずれも末梢血中からほとんど消失していた。またCD4^+T細胞はいずれの病日でもほとんどCD69を発現していなかった。サイトカイン産生能を調べると、γδT細胞はNK細胞とともに高い割合でIFN-γを産生していた。CD8^+T細胞は中期にIFN-γを産生する細胞が著明に増加し、またそれらの細胞はCLAを選択的に発現していた。以上の所見から麻疹感染ではγδT細施がNK細胞とともに、早期の感染防御に働いていることが示唆され、引き続いておこるCD8^+T細胞による感染防御と二相性の免疫防御機構があることを示された。このような麻疹の免疫応答の初期に関わるγδT細胞は麻疹に対する生体の免疫応答を方向づけ、病気の予後にも影響を与える可能性が示唆される、
組織学習シミュレーションと経営戦略の進化の研究

経営組織の設計問題を意志決定過程の数理モデルを使って解析的に研究すると、短期的適応過程モデルでは統計的決定理論の逐次分析モデル、さらに長期的適応過程として、March & Simonの示唆する学習モデルを取り入れる形で、部分的に観察可能なマルコフ決定過程(POMDP)で記述した学習モデルへと拡張することができる。今回の研究計画では経営戦略の形成プロセスを組織学習的な観点から分析することを意図している。しかし、組織学習を数理モデルとして解析的に分析することには、テクニカルな意味で限界がある。そこで、Marchらのゴミ箱モデルをより簡便にしたシミュレーション・プログラムSingle Garbage Can Program(SGCP)を開発した。その結果、拙稿「統計調査を用いた組織研究の方法」にあるような組織の計量的研究の成果を踏まえて、経営組織の中で経営戦略が形成されるプロセス、経営戦略の果たす機能について、より複雑な集団的学習のシミュレーションをSGCPを使って行うことができるようになった。具体的には、ゴミ箱モデル的決定スタイルと経営戦略との関係をシミュレーション的に解明することができた。このSGCPを使ったシミュレーション分析の一部は、拙稿「ゴミ箱モデルとやり過ごし」の中で、実証データの一部とともに発表した。さらに囚人のジレンマ状況で、経営戦略及び意志決定原理が進化していく様子をコンピュータ・シミュレーションによって描写できるプログラムの開発に着手しているが、これについては完成にはまだ時間が必要である。しかし、その理論的な考察と適用可能性については、拙著『経営の再生』(印刷中)のなかで触れることができた。
ドイツ語移動動詞と経路表現の共起に関するコーパスを用いた意味的・統語的分析

本研究課題は、アスペクトとの関連性を視野に入れつつ、ドイツ語移動動詞と経路表現との共起関係をコーパス事例に基づき、実証的に調査・分析する試みである。移動を表す基礎動詞のみならず、特定の経路を含意する不変化詞動詞をも対象とし、具体的な経路表現との共起頻度・共起可能な経路表現の組み合わせを問題とすることで、移動事象をアスペクト的に限定し得る経路表現の言語化に関わる意味的・統語的制限を明らかにすることを目指している。2018年度はまず、前年度の成果に基づき、durch (= through)を伴う移動の不変化詞動詞で観察される「空間的解釈」と「時間的解釈」の意味分化について考察を深め、事象構造(event structure)の枠組みでの定式化を行った。研究成果は年度の後半に論文にまとめ、学術雑誌に投稿した(査読中)。次に、起点を表すaus (= out)および着点を表すein (= in)を伴う不変化詞動詞の事例調査と分析を行った。なかでも、乗り物を使った移動を表すfahren (= drive)を基礎動詞とするausfahrenおよびeinfahrenを例に、次のことを明らかにした:(1)経路表現との共起という点では、動詞の語彙意味に内包された経路を具体的に表出する経路表現の出現頻度が他の経路概念の表示と比べてもっとも高い。(2)起点ないし着点の表出・非表出という点では、ausfahrenでは起点の解釈が文脈に負うことで表出されない例が観察される一方、einfahrenでは着点が文中で表出される傾向が顕著である。さらに、広義の態の交替現象(自由与格や使役・受動)における移動動詞の振る舞いに着目し、自由与格構文およびbekommen(= get)受動文では、移動動詞と共起する経路表現が構文の成立可否および解釈の可能性と密接に関連することを、研究発表や論文として発表した。当初の予定どおり、特定の経路を含意する不変化詞動詞を対象とした事例調査を進め、研究成果の一部を研究発表や論文として発表することができた。最終年度である2019年度は、研究の総括と成果発表の年とし、学会や研究会等で積極的に発表を行う。年度のはじめには事例調査の見直しと再検討を行い、理論面での考察とあわせて、最終成果の方向性を定める。その後は、複数の学会・研究会で口頭発表を行い、研究成果を論文発表の形で結実させることを目指す。研究初年度である2017年度は、計画段階で構想していたとおり、本研究課題に先立ち行った予備調査の見直しにまず着手した。見直しにあたっては、不変化詞動詞のなかでもとくにdurch (= through)を伴うものに着目し、durchを伴う不変化詞動詞で観察される「を通り過ぎる」という空間的解釈と「(移動)し続ける」という時間的解釈とがどのようなメカニズムで分化するのか、不変化詞動詞durchfahrenを例に分析を行った。事例分析の結果、(1)durchfahrenの異なる解釈は文中に共起する経路表現(着点ないし通過点)と密接に関わること、(2)空間的解釈と時間的解釈では表される移動事象のアスペクトが異なること、の2点を主に明らかにした。この成果に基づき研究発表を行い、論文を執筆・投稿した(査読中)。研究発表および論文執筆と並行して、大規模コーパス(DeReko)を活用した本調査に着手し、調査と分析を進めた。本調査は移動動詞(基礎動詞)と経路表現との共起に関する調査(調査1)および不変化詞動詞と経路表現との共起に関する調査(調査2)に分けられるが、今年度は調査1を終え、調査2の一部に取り掛かった。当初の予定どおり、予備調査の再検討を終え、本調査に着手し、事例の収集と分析を進めることができた。再検討にあたって、経路の概念の表出という点では、文脈情報も極めて重要になることが明らかとなり、事例の分析には想定よりも時間がかかった。しかし、その過程で上述の研究成果が得られたことから、本研究は全体として肯定的な方向で進んでいるといえる。

次に、起点を表すaus (= out)および着点を表すein (= in)を伴う不変化詞動詞の事例調査と分析を行った。なかでも、乗り物を使った移動を表すfahren (= drive)を基礎動詞とするausfahrenおよびeinfahrenを例に、次のことを明らかにした:(1)経路表現との共起という点では、動詞の語彙意味に内包された経路を具体的に表出する経路表現の出現頻度が他の経路概念の表示と比べてもっとも高い。(2)起点ないし着点の表出・非表出という点では、ausfahrenでは起点の解釈が文脈に負うことで表出されない例が観察される一方、einfahrenでは着点が文中で表出される傾向が顕著である。さらに、広義の態の交替現象(自由与格や使役・受動)における移動動詞の振る舞いに着目し、自由与格構文およびbekommen(= get)受動文では、移動動詞と共起する経路表現が構文の成立可否および解釈の可能性と密接に関連することを、研究発表や論文として発表した。当初の予定どおり、特定の経路を含意する不変化詞動詞を対象とした事例調査を進め、研究成果の一部を研究発表や論文として発表することができた。前年度に引き続き、関連図書の整備と事例の収集・分析を行う。年度の前年は事例調査に集中的に取り組みつつ、前年度に得られた研究成果を事象構造(event structure)の枠組みで理論化することを試みる。研究会・学会での研究発表を経て、年度の後半には、その成果を論文にまとめることを目指す。最終年度である2019年度は、研究の総括と成果発表の年とし、学会や研究会等で積極的に発表を行う。年度のはじめには事例調査の見直しと再検討を行い、理論面での考察とあわせて、最終成果の方向性を定める。その後は、複数の学会・研究会で口頭発表を行い、研究成果を論文発表の形で結実させることを目指す。
針葉樹形成層に含まれる内生ジベレリンとその晩材形成に関する研究

木部形成に特徴のある針葉樹について,オーキシン量,ジベレリン量および木部形成の季節経過を明らかにした。その結果,1雨量が少ない環境では,晩材形成が促進されるスギ品種があり,多量のジベレリンが形成層中に存在した。2植栽密度が異なるスギ品種において,ジベレリン量と木部形成との間に因果関係は認められなかったものの,6月までに形成された仮道管数とオーキシン量との間に正の相関関係が認められた。3高い晩材率をもつスラッシュパインでは,11月においても活発な晩材形成が観察され,多量のオーキシンが形成層中に存在した。晩材形成中の細胞分裂の促進は,ジベレリンではなくオーキシンが関与している可能性が示唆された。今年度は,晩材形成とジベレリン量との関係を探るために,2つの実験をおこない以下の結果を得た。まず,植栽密度が異なるスギ品種(トサアカ)について,木部形成の季節経過を調べるとともに,IAA量およびGA4量の季節変動を調べた。植栽密度が小さい林木ほど,直径と樹冠長が大きかった。植栽密度の木部形成への影響は早材形成で顕著であり,植栽密度が小さい林木ほど早材形成が旺盛であった。晩材形成への植栽密度の影響は小さかった。樹冠長が大きく,枝下高が低いほど,樹幹形成層のIAA量は多かった。形成層に含まれるIAA量と6月までに形成された木部細胞数とには高い正の相関関係が認められた。季節が経過するにつれてIAA量の影響は小さくなった。イオンサイクロトロン型質量分析計(Q-FTMS)でのGA4定量方法を確立し,すべてのサンプルについて含有量が極めて少ないGA4の定量に成功した。GA4量と晩材形成中の細胞分裂頻度との関係は認められなかった。今回の試験木は,早材形成に違いがみられる林木であったため,GA4量の影響が小さかったと推察した。つぎに,樹種特性として晩材率が小さなスギおよびヒノキと晩材率が大きなスラッシュパインについて,IAA量およびGA4量の季節変動を明らかにした。その結果,IAA量のピークはスギとスラッシュパインで同じ(4月)であったものの,GA4量のピークはスギで5月,スラッシュパインで7月であり,大きな違いが認められた。スラッシュパインは晩材形成が旺盛な樹種であり,夏以降(晩材形成時期)に細胞分裂のピークがあることを既に報告している。GA4量と晩材形成の因果関係が推測された。この研究では,晩材形成へのジベレリンの働きを明らかにするために,晩材形成の異なる(特徴のある)針葉樹について,晩材形成と内生ジベレリン量との関係を探ることを目的とした。平成24年度は,試験木設定と試料採取をおこなった。晩材形成の異なる樹種として,(1)スラッシュパイン,スギおよびヒノキを選び,各樹種4本で合計12本から約2ヶ月おきに合計5回,胸高部から形成層を含む試料を採取した。つぎに,(2)容積密度数が異なるスギ品種として,クモトオシとオビアカを選び,各品種11本で合計22本の試験木から4月,6月,9月および11月の合計4回,胸高部から形成層を含む試料を採取した。最後に,(3)植栽密度の異なるスギ品種(トサアカ)(4823本/ha,3349本/ha,1615本/ha,1122本/haおよび541本/ha)について,各密度区分3本で合計15本の試験木から6月,8月,11月および12月の合計4回,胸高部から形成層を含む試料を採取した。すべて,形成層への針刺をおこない,試料は-80度のフリーザーで保存した。平成24年度の分析実験は,予備実験の結果からGA1とGA4に着目し,重水素で標識したGA1とGA4を用いて定量のための検量線を作成した。つぎに,(2)容積密度数が異なるスギ品種(クモトオシとオビアカ)について,形成層に含まれるIAA,GA1およびGA4量の季節変動を明らかにした。4月にIAA量が多い試験木では,細胞分裂が活発で放射径の大きな仮道管の分化が認められ,4月のIAA量と早材形成との関連性が推測された。他の試験木よりも晩材率が極めて大きかったクモトオシ試験木では,GA4量が6月から11月にかけて増加し,晩材形成促進との関係性が推測された。この成果は,針葉樹の晩材形成促進にジベレリン量が関わっていることを示す重要な研究成果であると考えられる。

今年度は,晩材形成とジベレリン量との関係を探るために,2つの実験をおこない以下の結果を得た。まず,植栽密度が異なるスギ品種(トサアカ)について,仮道管の断面形状および細胞壁率とIAA量およびGA4量との関係を調べた。6月から8月に形成された木部の細胞壁率は,植栽密度区分間で有意差が認められた。しかし,8月から10月に形成された木部の細胞壁率では,植栽密度区分間で有意差は認められなかった。6月から8月において,植栽密度区分間で有意差が認められた原因は,晩材形成開始時期の違いによると考えられた。IAA量およびGA4量と細胞壁率および仮道管断面形状との有意な関係は認められなかった。つぎに,樹種特性として晩材率が小さなスギおよびヒノキと晩材率が大きなスラッシュパインについて,木部形成の季節経過を明らかにし,IAA量およびGA4量の季節変動との因果関係を調べた。すべての樹種で7月に晩材形成の開始が認められ晩材形成開始時期に違いがなかったものの,その後の細胞分裂頻度には大きな違いが認められた。スギおよびヒノキでは7月以降の細胞分裂頻度が著しくて以下するものの,スラッシュパインでは9月から11月で活発な細胞分裂が認められ,11月以降でも活発に細胞分裂していた。スラッシュパインのIAA量はスギおよびヒノキに比べて有意に大きく,旺盛な晩材形成がおこなわれた9月および11月のIAA量は,顕著に増大した。前年度の結果から,GA4量はIAA量に比べ遅い時期にピークがあり,晩材形成開始との因果関係を推測した。しかし,今年度の結果から,スラッシュパインの旺盛な晩材形成を説明できるGA4量の変動は認められず,IAA量で認められた。木材組織学当初の目的であった3つの実験,すなわちスギ品種,植栽密度の異なるスギ,針葉樹3樹種(スギ,ヒノキおよびスラッシュパイン)についてのIAA量およびGA4量の定量を終えることができた。また,当初の計画では,トリプル四重極(LC/MS/MS)でのGA4量の定量を考えていたが,含有量が少なく,定量できないサンプルが多かった。イオンサイクロトロン型質量分析計(Q-FTMS)での分析方法を確立し,微量なGA4でも高感度で定量できるようになった。植物ホルモン定量林木の木部形成について,解析が終わっていないものの,本研究で最も重要な定量分析を終えることができたため,現在までの達成度として「おおむね順調に進展している」との評価とした。今年度の課題である試験木の設定および試料採取をすべておこなうことができた。また,晩材形成時期に細胞分裂頻度が高く,晩材率が極めて高いクモトオシ試験木で,細胞分裂と対応するようなGA4量の季節変動を確認することができた。これらの結果から,上記の評価と判断した。今年度の植物ホルモン定量結果から,今後も晩材形成の要因物質として,GA4に着目する方向で研究を進めることとした。とくに,樹種特性として晩材形成が旺盛であるスラッシュパインについて,他の樹種とは異なり,遅い時期にGA4のピークが認められた。スラッシュパインの木部形成の解析を進め,GA4量と細胞分裂および分化についてGA4の役割を探る。平成24年度は,ジベレリンと晩材形成との関連性を示す成果が得られた。したがって,今後の研究の方向としては,申請時の研究計画どおり進める。樹種や生育条件が異なる試験木について,ジベレリンと晩材形成との関係についてデータを蓄積し,針葉樹の晩材形成促進物質としてジベレリンの働きが重要であることの信頼性を高める。また,晩材形成が活発な試験木では,GA4が検出されたものの,晩材幅が狭い試験木では,GA4のピークが確認できなかった。
イノシトール3リン酸受容体の、リガンド結合に伴う構造の動的変化

イノシトール三リン酸受容体(IP_3R,2749アミノ酸)のアミノ末端側650アミノ酸内には、リガンドであるイノシトール1,4,5-三リン酸(1,4,5-IP_3)を特異的に認識する領域が含まれていることが知られている。我々は、IP_3Rのリガンド結合領域を大腸菌で発現する系を確立し、リガンド結合活性を欠く部位特異的アミノ酸置換変異体を作製し、リガンド結合に関与するアミノ酸を決定した。更に、種々の欠失変異体を作製し、リガンド結合に必要な領域を特定した。さらに、この領域内に部位特異的変異を導入し、リガンド結合活性とイノシトールポリリン酸の結合選択性を解析した。その結果、1アミノ酸の置換により1,4,5-IP_3に対する親和性は低下するが、2,4,5-IP_3に対する親和性は変化せず、結果として1,4,5-IP_3と2,4,5-IP_3を同等の親和性で認識する変異体が得られた。また、1,4,5-IP_3に対してより高い親和性を示す変異体も得られた。
出芽酵母Σ1278b株に発見したプロリンアナログ耐性に関わる新しい遺伝子の解析

1.MPR1はΣ1278b株の染色体10番、14番に2コピー存在するが、ゲノム解析に用いたS288C株にはMPR1を含む10kb以上の領域が欠落していた。また、MPR1はN-アセチルトランスフェラーゼのスーパーファミリーに属していた。2.大腸菌での発現や酵素活性の結果から、MPR1はAZCをアセチル化する新規のN-アセチルトランスフェラーゼをコードし、五員環のプロリンや関連化合物には作用しないことが判明した。MPR1を発現する細胞では、N-アセチル化されたAZCは新生蛋白質に取り込まれないためAZC耐性を獲得すると考えられる。3.S. cerevisiaeの同胞種であるS. paradoxusもAZC耐性を示し、デノミックPCR産物のダイレクトシークエンスの結果から、MPR1蛋白質と87%の相同性があり、AZCアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子(Spa MPR1)が存在していた。4.データベース検索によって分裂酵母SchizosaccharomycespombeにもMPR1蛋白質と相同性を示すORF (ppr1^+)が存在しており、ppr1^+遺伝子の破壊や多コピー導入の結果から、ppr1^+もAZCアセチルトランスフェラーゼをコードすることが判明した。以上の結果から、MPR1遺伝子はS. cerevisiae S288C系統株以外の酵母に広く保存され、AZCの解毒だけでなく細胞内で何らかの生理機能を有していると考えられた。今後は、本酵素の生理機能と立体構造の解明に取り組む予定である。我々はゲノム解析が終了した出芽酵母S288C株には存在せず窒素源応答や形態形成に特徴のある出芽酵母Σ1278b株に特有の新規遺伝子(MPR1)を発見した。MPR1は遺伝子破壊や他の出芽酵母への導入実験から、本菌株のプロリンアナログ(L-azetidine-2-carboxylate;AZC)耐性に関与することが示された。本年度はMPR1によるAZC耐性機構の解明を目的に、酵母や大腸菌で同遺伝子を発現させた。Mprl蛋白質の一次構造は、N-アセチルトランスフェラーゼスーパーファミリー(NAT)である出芽酵母の転写調節因子Spt10蛋白質と相同性がある。そこで、MPR1が発現している酵母では、プロリンのパーミアーゼ遺伝子(PUT4,GAL1)の転写が抑制され、細胞内へAZCが取込まれずAZC耐性になると予想したが、両遺伝子の転写量に変化はなかった。また、プロリンが唯一の窒素源でもパーミアーゼは正常に機能し、生育は良好であった。しかし、MPR1を大腸菌で発現させると酵母と同様にAZC耐性を示すことから、Mpr1蛋白質はAZCに直接作用すると考え、MRP1を発現する酵母や大腸菌の無細胞抽出液を用いてアセチルトランスフェラーゼ活性を測定した結果、Mpr1蛋白質はAZCのアセチル化酵素であることが判明した。さらに、NATの保存モチーフに相当するMpr1p各残基(R145-G146-Q147-K148-V149-G150)を各々Alaに置換した変異型MPR1を構築し、出芽酵母に導入した。その結果、AZC耐性とアセチル化活性はリンクしており、Mpr1pはNATに属する新しい酵素であると考えられた。MPR1は我々が出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeΣ1278b株に発見した新しい遺伝子で、毒性プロリンアナログのアゼチジン-2-カルボン酸(AZC)をアセチル化し、無毒化する酵素をコードしている。また、MPR1はΣ1278b株の第X、第XIV染色体に2コピーあり、本菌のAZC耐性に関わっているが、ゲノム解析が終了したS. cerevisiae S288C株には存在しない。本年度は、現在3種類に分類されているS. cerevisiaeの同胞種酵母におけるMPR1の構造や機能を比較した。

まず、MPR1のORF内の配列をもとにプライマーを設計し、S. bayanus(3株)、S. pastorianus(2株)、S. paradoxus(1株)のゲノミックPCRを行った結果、ほとんどの同胞種で約160bpの断片が増幅し、その配列もMPR1と8387%一致していた。しかしながら、各同胞種のAZC感受性やAZCアセチル化活性を調べてみると、S. paradoxusのみに完全なMPR1ホモログが存在することが示唆された。S. paradoxusについては、別のプライマーを用いたゲノミックPCRによってORF全長を含む約1kb断片がクローニングでき、ORF内の塩基配列やアミノ酸配列はMPR1と87%もの相同性を示した。さらに、このMPR1ホモログ(MPR3)は、S. paradoxus染色体に1コピー存在し、S. cerevisiaeへの多コピー導入実験から、MPR1と同様にAZCアセチルトランスフェラーゼをコードすることが判明した。出芽酵母S. cerevisiaeΣ1278b株のMPR1遺伝子(sigma 1278b gene for proline analogue-resistance)は、プロリンの毒性アナログであるL-アゼチジン-2-カルボン酸(AZC)をN-アセチル化し、無毒化する酵素をコードしている。また、データベース検索によって分裂酵母Schizosaccharomyces pombeにもMpr1pと一次構造上で約30%の相同性を示す推定openreading frameを発見し、ppr1^+ (S. pombe MPR1)と名づけた。S. pombeの野生株はAZC耐性を示し、そのタンパク質抽出液にAZCアセチル化活性を検出した。また、ppr1を破壊した株ではAZC感受性になり、AZCアセチル化活性も消失したが、再度ppr1^+を導入すると、AZC耐性やアセチル化活性が回復したことから、ppr1^+はS. pombeのAZC耐性に関与し、MPR1と同様にAZCアセチルトランスフェラーゼをコードすることが判明した。さらに、MPR1とppr1^+を発現させた大腸菌から両酵素を精製し、その特性を調べた。その結果、両酵素ともホモダイマーであり、プロリン関連化合物の中ではAZCにのみ作用した。また、Mpr1pはPpr1pよりも比活性が高く、特にアセチルCoAに対する反応速度定数や親和性が高かった。一方、Ppr1pは熱に対して極めて安定であった。
FTDP-17に出現するタウ陽性アストログリアの神経変性機序への関与の解明

われわれはタウ遺伝子に新たな変異を認めたFTDP-17の1剖検例を報告した(Isekiら,Acta Neuropathol,102.)。本例ではGFAP染色性の低下したタウ陽性アストログリアが多数増生し、タウ免疫電顕でグリア細線維へのリン酸化タウ集積を認め、pretangle neuron、と共にタウ自身の線維形成性が乏しいものであった。本報告でFTDP-17に出現するリン酸化タウはabnormal filament以外への様々な細胞内器官へ蓄積する可能性を示唆した。今回、上記の研究を発展させ、化学または酵素反応によりグリア細線維へのタウ結合を外し、GFAP染色性や免疫電顕によりグリア細線維の形態を検討し、リン酸化タウの集積機序を解明することを目的に研究を行った。パラフィン切片上にて脱タウを試みた。試薬としてタウの抽出時に使用される尿素やプロテアーゼKなどのほか、各種の試薬や蛋白酵素を使用したが、どれも確実な結果が得られなかった。ABC法によるDAB発色のタウ(AT8)免疫電顕では、神経変性の強い側頭葉・前頭葉前方の皮質にアストログリアが多数みられた。これらアストログリアはAT8陽性の直細管で充満されていた。変性の軽い頭頂葉皮質ではアストログリアの増生は認めず、ライソゾームと思われる構造内にAT8陽性小胞が多数取り込まれたグリア細胞が散在した。一部にAT8陽性直細管をもつものもみられたが、変性の強い部位と比較してごく小数であった。今回の結果ではグリア細線維へのリン酸化タウ集積はみられず、いわえるTufted Astrocyteでみられるタウ陽性直細管にほぼ類似した構造を認めた。これはナノゴールド法とABC法の違いによるものであり、リン酸化タウはグリア細線維に集積していないと考える方が、これまでの報告からすると妥当と考えられる。今後は本例におけるアストログリアの形態と分布を再度検討することが必要である。FTDP-17剖検脳標本について、グリア系細胞の炎症性メディエーターとして知られている抗体を用いて免疫組織化学染色を行い、光学顕微鏡下で観察した。またCBD・PSP剖検脳標本を対照とした。FTDP-17脳ではCD44とS100抗体による免疫染色で、多数のアストログリアが染色された。TNF-αでは一部のアストログリアのみ染色され、C1q、C3d、HLA-D、CD11b、CD68では明白なアストログリアの染色を認めなかった。この傾向はCBD・PSP脳でも同様であった。FTDP-17脳では、変性の強い部位でCD44陽性アストログリアが多く出現する傾向がみられた。そのうちの約3分の1がCD44陽性タウ陽性で、残りの3分の2はCD44陽性タウ陰性であった。CBD・PSP脳では、より少ないもののCD44陽性タウ陽性とCD44陽性タウ陰性の出現頻度はFTDP-17とほぼ同程度の印象であった。一方、S100陽性タウ陰性アストログリアはこれらの疾患で多数出現し、S100陽性タウ陽性のものはほとんどみられなかった。つまり、タウ陽性アストログリアでCD44も同時に発現するものはその一部であり、S100についてはほとんど発現していなかった。これはCBD・PSP脳でも同じ傾向であった。以上から本例のFTDP-17脳に出現するタウ陽性アストログリアは、CBDやPSPにみらるAstrocytic plaqueやTuft-shaped astrocyteと同様に、反応性アストログリアにみられる炎症性メデイエーターの発現が低下している可能性が示唆された。FTDP-17脳のアストログリアにおける免疫能異常がリン酸化タウの異常蓄積による何らかの機序によって引き起これることが考えられ、4リピートタウを呈するタウオパシーに共通の病態機序である可能性が推測された。今回の結果ではグリア細線維へのリン酸化タウ集積はみられず、いわえるTufted Astrocyteでみられるタウ陽性直

細管にほぼ類似した構造を認めた。これはナノゴールド法とABC法の違いによるものであり、リン酸化タウはグリア細線維に集積していないと考える方が、これまでの報告からすると妥当と考えられる。今後は本例におけるアストログリアの形態と分布を再度検討することが必要である。
玄武岩質隕石母天体の熱史と年代学

本研究の主な実績は以下の3点である。(1)基本的な鉱物組成や岩石組織が普通ユークライト(玄武岩質隕石)に類似するにもかかわらず、これまで知られている同種の隕石と酸素同位体組成の異なる隕石(NWA011)に対して、鉱物学的・地球化学的研究を行った。NWA011は、ある種のユークライト(例えば、EET90020)と非常に類似した鉱物組成や地球化学的特徴を持つことがわかった。これから、NWA011の母天体は、普通ユークライトの母天体(小惑星Vesta)と類似の形成史を経た可能性があることを明らかにした。(2)超高温変成作用を受けたユークライトEET90020に関する、鉱物学的・年代学的研究の最終結果を出した。超高温変成作用は、45.0億年前に起こった可能性が高いことを明らかにした。これは、45.6億年前の形成後、6千万年もの間母天体地殻が熱かったことを示す。この超高温変成作用は、高温(800°C)での衝撃圧縮回収実験の結果から、熱変成作用中に起こった衝撃変成作用が原因であると考えらえる。(3)非常に強い衝撃を受けたユークライト(Padvarninkai)中のジルコンの鉱物学的記載およびイオンプローブ(SHRIMP II)によるウラン鉛年代決定を行った。高温(>1500°C)にさらされたと考えられる衝撃溶融物中のジルコンの年代は撹乱されていないが、比較的低温で破砕を受けたイルメナイト中のジルコンの年代は撹乱されていることがわかった。以上の研究から、熱変成作用や衝撃変成作用は、ある種の条件で、放射年代や鉱物組成、領域での全岩組成に対して大きな影響を与える可能性があることが明らかになった。15種のユークライト隕石の鉱物岩石学的研究を行った。特に、ジルコンと酸化鉱物(スピネル、イルメナイトなど)の微細組織の観察や化学組成の定量を行い、その成因について考察した。クロムスピネルのTiの含有量は、ユークライトの変成度に関連していることを示した。また、3種のユークライト中に含まれるジルコンに関して、イオンプローブ(SHRIMP II)を用いてウラン鉛法による年代決定を行った。極度に強い熱変成作用を受けたユークライト(グラニュライト的ユークライト)と変成作用をほとんど受けていないタイプ1ユークライトのウラン鉛年代は、45.6-45.7億年であり、ほとんど差がないことがわかった。この年代は、ユークライトの結晶化年代といわれている。これは、熱変成作用が火山活動とほぼ同じ時期に起こったことを示す。現在、ユークライトの受けた熱史との詳細な比較を行っている。上記の研究途上で、基本的な鉱物組成や岩石組織が普通ユークライトに非常に類似するにもかかわらず、酸素同位体組成の全く異なるユークライト隕石の発見した(R.N.Clayton博士との共同研究)。これは、普通ユークライトとは全く異なる起源物質(別母天体)からできたが、普通ユークライトと同様な条件の火成活動・変成作用を経て形成されたと考えられる。ユークライトを形成したような大規模な火山活動を経験したような小惑星が一つではないことを初めて示した。今後、主要微量元素の全岩の定量分析を行い、その隕石の成因について明らかにする予定である。