hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ガストンネル型プラズマ反応溶射による航空宇宙用超耐熱材料の開発に関する研究

TiO_2が不純物となった。4.ZrO_2Al_2O_3混合粉末を用いて耐熱性に優れたジルコニア複合膜を形成するため、分光器、放射温度計などにより種々の条件においてプラズマ溶射パラメータを測定し、ジルコニア複合膜の作製プロセスについて検討した。5.高速多数回トラバースによるジルコニア複合皮膜は、膜断面において表面側の気孔が少なく緻密であり、基板に近づくほど気孔率が大きくなる。また、ジルコニア複合皮膜の硬度分布は直線状であり、表面層ではHv_<50>=1275の高硬度となり硬度の傾斜性が得られた。6.高硬度ZrO_2-Al_2O_3複合皮膜は、アルミナとジルコニアが交互に積層しており、膜の横方向厚さ方向の熱伝導が縦方向と比べて抑制される。このことは、TBCにとって好都合である。ガストンネル型プラズマ溶射、反応溶射により得られたセラミックス膜について、以下の結果を得た。1.ガストンネル型反応溶射により作製したTiN膜は、窒化率が95%以上であり、酸化(TiO_2)を防止できた。また、窒化率は皮膜表面のほうが、基板付近よりも高い。2.このガストンネル型反応溶射により作製したTiN膜においては、その断面のビッカース硬度はHν=1400程度である。また、画像解析システムにより測定した皮膜断面の気孔率は、トラバース回数の増加により低下するが、耐摩耗性が悪くなった。3.TiN膜の機械的性質として引張試験により、皮膜界面近くの皮膜密着強度を調べた。その結果、皮膜厚さの増加(100μm以上)により、皮膜密着強度が低下することがわかった。4.作動ガス中の窒素ガス混合率が増加するとTiN膜のビッカース硬度は高くなるが、破壊靱性が低下した。このとき、TiN膜の窒化率は上昇した。5.550°C、2hの熱処理により、TiN膜断面のビッカース硬度は変化しないが、破壊靱性が高くなった。また、熱処理後のTiN膜に酸化物は認められなかった。6.ガストンネル型プラズマ溶射プロセスの解明のためアルゴンプラズマの温度を測定し、溶射トーチ出口付近で約8000Kであることを明らかにした。また高速度カメラを用いて溶射粒子の速度がプラズマジェットの周辺で63m/sであることを確認した。7.ZrO_2-Al_2O_3複合皮膜の表面高硬度層のビッカース硬さHν_<50>は、Al_2O_3混合率が増すにしたがい上昇するが、コーティング中の気孔率は、Al_2O_3混合率が増大すると減少し、5%以下となる。8.傾斜機能ZrO_2-Al_2O_3複合皮膜断面においては、コーテイング表面側が緻密であり、気孔率は基板に近づくほど直線的に大きくなる。このコーティング表面側組織の緻密化は、優れた耐摩耗性とともに耐食性の向上に寄与するものと考えられる。本年度は、最終年度であるため、ガストンネル型プラズマ溶射、反応溶射により得られたセラミックス膜についてその高性能化と、実用化に向けた検討を行った。その概要は以下のとおりである。1.ガストンネル型反応溶射により、断面のビッカース硬度が、Hv=1400以上で、窒化率が95%以上の酸化(TiO_2)のない100μm以上のTiN膜を短時間、簡単に作製した。このTiN膜の機能性向上のためには、高精度・精密制御されたスマートプラズマ溶射システムが有効であることを示した。2.TiN膜の機械的性質として100μm程度の膜が高性能であり、皮膜界面近くの皮膜密着強度や、耐摩耗性について良好な結果を得た。また、TiN膜の腐食試験の結果では、その腐食電位が厚い膜のほうが高くなり、耐食性が向上した。ZrO_2-Al_2O_3複合皮膜について、アノード分極特性の計測を行った。その結果、複合皮膜の腐食電位は、厚い膜のほうが高く、また、アルミナ混合率が大きいほうが高くなった。
ベル・エポック期における文学・美術思潮からみた映画の位相と影響に関する実証的研究

本研究は,ベル・エポック期の映画とその言説を視野に入れながら,フランスにおける「エスプリ・ヌーヴォー」の諸相とその影響を実証的に明らかにすることを目的としている。当時の前衛文学・芸術グループとの関係,活動の展開と内容の変容および社会・文化事象や日本を含む諸外国の新しい文学・芸術運動の影響を手がかりにして,映画の位相のとらえ直しを試み,日本への影響も含めたフランス前衛芸術の新たな局面を明確にする。研究初年度である2018年度は国内外において文献調査・収集を行い,当時の映画作品と製作者,それに関わる評論およびその執筆者,掲載誌に関するデータベースの作成を行った。これを文学誌,美術誌のデーターベースと照合し,関連付けることにより,当時のフランスにおける芸術文化状況に関する情報を網羅した基礎的資料を作成し,国内外の研究環境を整備することにつなげたい。データベース作成以外には,本研究の海外研究協力者である,パリ第3大学教授ロラン・ヴェレ氏とパリ東大学准教授キャロル・オルエ氏を招聘し,専門的知識の提供を受けるとともに,今後の研究について議論の場を持った.また,研究代表者が渡仏し,フランス国立図書館や書店等での資料収集と上記2名の研究協力者に加えて,パリ第10大学教授ロランス・カンパ氏から第一次大戦時の文学状況について知識の提供を受けた。またカンパ氏には2019年度に日本へ招聘し講演会やゼミナール,専門的知識の提供を行ってもらう承諾を得,その具体的内容についての検討を開始した。教育活動や学内外の公務に予想外の時間をとられ,論文執筆が若干遅れているが,概ね計画通りに進んでいると考える。今年度は前年度と同じく基礎的データの整備を行いつつ,収集した文献の分析にかかりたい。また本研究の海外研究協力者であるパリ第10大学教授ロランス・カンパ氏を10月に日本に招聘し,講演会の開催および専門的知識の提供を受ける。そして今後の研究内容と方法,協力体制について議論を進めたい。最終年度には日仏共同でコロックを開催し,その内容を論文集としてまとめたいと考えている。購入予定にしていた資料が年度内に未刊であったために残金が生じた。未使用額については,2019年度に資料購入のために執行したい。
マルチレベル分析を用いた、地域特性と健康との関係に関する社会疫学的研究

健康の社会的決定要因として、個人レベルの要因ばかりでなく、個人を取り巻く社会環境、とりわけ、地域に注目が集まっている。大小さまざまな地域単位(市町村や行政区、小学校区など)の特性が地域住民の健康と正の関連があることは知られている。しかしながら、それら地域単位の特性がどのように関連しあって健康に影響しているのか、またはどの大きさの地域単位の特性がより健康に効果があるのかについては、明らかにされてはいない。それらの点を踏まえ、本研究では、大小さまざまな地域単位の特性を同時に考慮に入れるとともに、それらの地域単位同士がどのように関連しあって、地域住民の健康に対して効果を持つのかを明らかにすることを目的とした。その目的を達成するために平成23年度は以下の2点を中心に研究を行ってきた。第1に、地域単位の設定や概念的整理のため、地域と健康との関連に関する商業誌、学術的先行研究など文献を広く渉猟し、地域と健康に関する研究のための資料蒐集を行った。集めた資料は、電子ファイルとして保存することができた。また現在、ここで蒐集された資料をレビューし、どの大きさの地域単位がどれほど健康に関連しているのか、さらにはどの地域特性が地域指標として適切であるのかについて明確にする作業を行っているところである。第2に、さまざまな地域の特性や、小学校区、投票区、町内会などさまざまな行政区に関する多様な情報を入手することを行った。具体的には、公開されている各自治体についての多種多様なマクロデータを収集することができた。また、いくつかの自治体を訪問し、地域固有の特性についての現地で確認することができた。
ミトコンドリア内分子シャペロンを標的とした尿路上皮癌に対する新規癌治療戦略

ミトコンドリア内の呼吸鎖反応を抑制管理している分子シャペロンであるTumor necrosis receptor-associated protein 1 (TRAP1)のチロシンリン酸化による機能調節メカニズムについて検討を行なった。質量分析にて、TRAP1のY498残基をリン酸化残基候補として同定。TRAP1-Y498Fでは、野生型TRAP1と比較して、cSrcによるリン酸化の程度が減少していた。一方、野生型TRAP1と比較し、TRAP1-Y498F及び-Y498EのATP結合能に明らかな違いはなく、498番目のチロシン残基リン酸化は、TRAP1のATP結合能に影響が少ないと示唆された。切除不能な腎盂尿管癌、および膀胱癌に対する治療法は未だ有効でなく、新規の治療戦略の樹立が期待されている。申請者はミトコンドリア内に局在する分子シャペロンであるTumor necrosis receptor-associated protein 1 (TRAP1)が、ミトコンドリア内の呼吸鎖反応を抑制することによって、呼吸鎖と細胞質での解糖系とのバランスを司っていることを明らかにした。同研究成果に基づき、ミトコンドリア内分子シャペロンを標的とした尿路上皮癌に対する新規癌治療戦略を樹立するべく、本研究では、TRAP1のチロシンリン酸化による機能調節メガニズムを明らかにするとともに、TRAP1が低下している細胞における、合成致死性を誘導する代謝関連遺伝子を同定し、選択的に悪性度の高い癌に対する有効な治療戦略を確立することを目標としている。申請者は、TRAP1がチロシンリン酸化タンパクであり、チロシンリン酸化キナーゼである、c-Ablとc-SrcがTRAP1と結合していることを見出し、チロシンリン酸化がTRAP1の機能制御に重要である可能性を考慮している。さらに、質量分析による解析にて、TRAP1のY498残基がリン酸化を受けていることを確認した。TRAP1の498番目のチロシン残基に変異を導入し、リン酸化の評価を行ったところ、TRAP1-Y498Fでは、野生型TRAP1と比較して、cSrcによるリン酸化の程度が減少していることを見いだした。TRAP1のリン酸化部位としての候補チロシン残基を同定と、その残基をリン酸化しているチロシンキナーゼの候補が同定されたため。申請者はミトコンドリア内に局在する分子シャペロンであるTumor necrosis receptor-associated protein 1 (TRAP1)は、ミトコンドリア内の呼吸鎖反応を抑制することによって、呼吸鎖と細胞質での解糖系とのバランスを司っていることを明らかにした。同研究成果に基づき、ミトコンドリア内分子シャペロンを標的とした尿路上皮癌に対する新規癌治療戦略を樹立するべく、本研究では、TRAP1のチロシンリン酸化による機能調節メカニズムを明らかにするとともに、TRAP1が低下している細胞における、合成致死性を誘導する代謝関連遺伝子を同定し、選択的に悪性度の高い癌に対する有効な治療戦略を確立することを目標とする。申請者はこれまでの研究にて、TRAP1がチロシンリン酸化蛋白であり、チロシンリン酸化キナーゼである、c-Ablとc-SrcがTRAP1と結合していることを見出しており、チロシンリン酸化がTRAP1の機能制御に重要である可能性を考慮している。TRAP1の498番目のチロシン残基に変異を導入し、リン酸化の評価を行ったところ、TRAP1-Y498Fでは、野生型TRAP1と比較して、cSrcによるリン酸化の程度が減少していることを見出した。同研究成果に基づき、ミトコンドリア内分子シャペロンを標的とした尿路上皮癌に対する新規治療戦略を樹立するべく、本研究では、TRAP1のチロシンリン酸化による機能調節メカニズムを明らかにすることを目標とした。申請者はこれまでの研究にて、チロシンリン酸化がTRAP1の機能制御に重要である可能性を考慮している。そのため、TRAP1の498番目のチロシン残基に変異を導入し、非リン酸化型およびリン酸化型に模倣した変異であるTRAP1-Y498FとTRAP1-Y498Eを作成、リン酸化の評価を行った。その結果、TRAP1-Y498Fでは、野生型TRAP1と比較して、cSrcによるリン酸化の程度が減少していることを見出した。しかしながら、野生型TRAP1とともに、TRAP1-Y498FとTRAP1-Y498Eを過剰発現させ、ATPビーズを使用した免疫沈降を施行し、ATP結合能を評価したところ、TRAP1のATP結合能は野生型、Y498E、Y498Fともに変化が認められなかった。

そのため、498番目のチロシン残基のリン酸化は、TRAP1のATP結合能に影響が少ないものと考えられた。ミトコンドリア内の呼吸鎖反応を抑制管理している分子シャペロンであるTumor necrosis receptor-associated protein 1 (TRAP1)のチロシンリン酸化による機能調節メカニズムについて検討を行なった。質量分析にて、TRAP1のY498残基をリン酸化残基候補として同定。TRAP1-Y498Fでは、野生型TRAP1と比較して、cSrcによるリン酸化の程度が減少していた。一方、野生型TRAP1と比較し、TRAP1-Y498F及び-Y498EのATP結合能に明らかな違いはなく、498番目のチロシン残基リン酸化は、TRAP1のATP結合能に影響が少ないと示唆された。平成28年度は、翻訳後修飾によるTRAP1の機能調節機構の解明を行うべく、TRAP1のリン酸化変化による、細胞のATP産生量の変化、および酸化的リン酸化の指標である細胞の酸素消費量の測定を行う予定である。平成29年度は、翻訳後修飾によるTRAP1の機能調節機構の解明を行うべく、TRAP1のリン酸化変化による、細胞のATP産生量の変化、および酸化的リン酸化の指標である細胞の酸素消費量の測定を行う予定である。癌化学放射線療法治療耐性克服平成27年度は、翻訳後修飾によるTRAP1の機能調節機構の解明についての実験を主とし行い、順調な実験結果がえられた。その一方、予定していたTRAP1ノックアウト細胞に合成致死性を誘導する遺伝子の同定に対する実験を行うことができなかったため。変異型TRAP1蛋白の精製を必要とするin vitrokinase assayを中心的に施行したため、平成28年度に予定していたTRAP1のリン酸化変化による細胞の機能評価が行えなかったため。当初予定していたTRAP1ノックアウト細胞に合成致死性を誘導する遺伝子の同定に対する実験を平成28年度に施行予定とする。TRAP1のリン酸化変化による細胞の機能評価が行うとともに、当初予定していたTRAP1ノックアウトおよびノックダウン細胞株に合成致死誘導する遺伝子を同定する実験を平成29年度に施行予定とする。
原因不明不育症とX染色体不活化パターンに関する疫学的調査

1 X染色体不活化パターンに関する疫学的調査の立案3回の企画会議を開催し、以下の要領にて調査を実施することを決定した。(1)調査参加施設は、当面東北大学、横浜市立大学、福島県立医科大学とする。(2)原因不明不育症婦人(不育症群)100名、自然または人工流産の既往がない2回以上の経産婦(経産婦群)100名、未妊娠婦人(未妊娠群)100名を検索対象とする。(3)原因不明不育症とは、原因検査で、G分染法による染色体異常、抗核抗体陽性を除く免疫的異常、子宮形態異常、内分泌異常、感染症がない場合とする。(4)末梢血を検体とする。血液は注射器により採取しEDTA-2Na管に保存し、東北大学へ送付する。所定の説明書により同意を得て、同意書に署名をもらう。(5)不育症群と経産婦群では、年齢、妊娠・分娩既往歴を検体とともに送付する。(6)不育症群と経産婦群は年齢をマッチさせる努力をする。2 X染色体不活化パターン検索法の確立2回の打ち合わせ会議により、検索法は、DNA検体をbisulfite処理した後、アンドロゲン受容体遺伝子エクソン1のCAG反復配列多型を含む領域についてメチル化されたアレル用とメチル化されていないアレル用の2種のプライマー対にてPCR増幅し、その産物を泳動してGeneScan解析をする。3予備調査結果多型ヘテロ婦人での不活化の「偏り」検出頻度は、不育症群27名中10名(37.0%)、経産婦群23名中4名(17.4%)、未妊娠群42名中4名(9.5%)であり、有意に不育症群で高頻度であった。「偏り」を有する不育症婦人でも2名で生児を得ていた。これにより、原因不明不育症に遺伝的要因の関与が推測された。
筋分化制御因子により誘導される新しい膜タンパク質遺伝子

骨格筋の分化における筋芽細胞の融合は、分化し始めた細胞がさらに骨格筋として成熟する引き金となる重要なステップであると考えられている。筋形成に関わりをもつ遺伝子のうち、このような筋芽細胞の融合に関与する遺伝子群の実体を明かにする目的で,筋分化制御因子myogeninを誘導的に発現し、胎児性繊維芽細胞であるC3H10T1/2細胞を効率よく筋芽細胞に分化させる系を作成し、この系を用いて、ファミリーを形成する新しい遺伝子群meltrin α,β,γをクローニングすることに成功した。これらの遺伝子は卵と精子の融合過程に関与すると考えられる膜タンパク質PH30に相同性のある分子群をコードしており、このうち筋分化に伴いその転写が著しく活性化されるmeltrin αが、筋管形成に関与していることを明らかにした。meltrin αタンパク質はメタロプロテアーゼドメインおよびディスインテグリンドメインをもち、筋管形成過程で、筋分化初期のマーカーである転写因子myogeninとともに発現誘導を受ける。マウスにおいては、胎児期から新生児期の筋細胞および骨において特異的に発現がみられ、その遺伝子構造や発現パターンから、筋分化および骨形成における、同種あるいは異種の細胞間相互作用あるいは細胞外マトリックスとのかかわりにおいて重要な機能をもった膜タンパク質ではないかと考えられる。この様な遺伝子の存在は、筋管形成と受精に、共通したメカニズムのあることを強く示唆するものである。
南方熊楠の基礎資料の研究

春(5日間)、夏(5日間)、年二回に南方熊楠邸の調査、ならびに冬(5日間)の南方熊楠記念館の調査を行った。調査はノート、抜き書き帖書簡等の一次資料の整理、調査を中心に行った。現在、この調査は継続中である。熊楠自身による新聞切り抜きの整理、データーベース化を今年度にほぼ終了した。データー入力済みの蔵書目録については書き込み等を含めたチェック作業を行っている。邸に残された顕花植物等の標本も整理、調査、データーベース化を、継続中である。南方熊楠記念館の調査結果については、「南方熊楠記念館蔵品目録蔵書・資料編」として1998年3月末に、記念館より刊行された。また、国立科学博物館に寄贈された南方熊楠粘菌標本の整理、データーベース化がほぼ終了した。今後は菌類、その他の隠花植物の標本の整理、調査、ならびにデーターベース化を行う。今後の研究を行うための作業として、南方熊楠の未発表分の翻字された日記、及び書簡の入力作業を行った。日記は大正3年から大正12年(大正九年を除く)までの9年間の入力を終えた。また、小畔四郎宛、平沼大三郎宛書簡等についの入力を終えた。日記については、今後、内容についてのデーターを取るために既発表分については、スキャナー等によって同様に入力作業を行う予定である。現在、調査は継続中であることをかんがみ、中間報告として研究成果報告書を1999年2月に刊行した。これは、研究代表者、及び研究分担者のみならず、調査に参加している研究協力者を含めた研究論文も収載した。また、研究史の整備の必要があるため、文献目録の集成を今年度は行った。集成された、約2500件中、19801997年分の約1700件を報告書に収録した。南方熊楠邸の蔵書目録の作成はほぼ終わっており、平成8年度においては蔵書の調査は書き込みの調査へと移りつつある(その成果の一部は飯倉、小峯論文に載せられている)。本年度の蔵書目録のデータベースの作業はそうした書き込み調査を踏まえ、通常の目録の項目である書名、著者名等、以外のデーターの入力を行った。熊楠の著作の非常に多くが引用で成り立っている特質を考慮にいれ、著作の検索を行い、(洋書には現在の和名を付したうえで)熊楠が付した書名・著者名との同定作業を行い、現在の和名と対応できるようにした。また、それとともに、著者ならびに著書の内容についても検索できるようにキーワードのデーター入力を行った。これは蔵書目録をベースにしつつ、相互に書き込み、論文著作目録、抜書目録等との関連づけを行うことができるようにするための作業である。また、『ロンドン抜書』(全52巻)の抜書きした書籍データーの入力が今年度に終った。これを基に『ロンドン抜書』に抜書きされた書籍の購入を行った。(ただし、この購入には現在入手しにくいものを優先的に扱ったため、すべてマイクロフィルムの購入となった。)『ロンドン抜書』はインクの滲み等により判読が難しいため、今後は購入した書籍を中心に抜書きの部分との照合作業を行い、その内容について網羅的で詳細な確定作業を進める予定である。なお、『田辺抜書』(全61冊)は国文学研究資料館と提携のうえマイクロ化が終わった。平成9年度より『ロンドン抜書』と同様に抜書きした書籍のデーターの入力、ならびにその内容の確定作業を行う予定である。『日記』に関しても、同様な作業を行うことを予定している。

春(5日間)、夏(5日間)、秋(3日間)の三回にわたる南方邸・および記念館の調査を行った。南方邸の調査はノート、抜き書き帖、書簡等の一次資料の整理、調査を中心に行った。終了した範囲については、データーの入力を済ませた。南方熊楠記念館の調査は人文関係の目録の校正調査を行った。なお、南方熊楠記念館資料目録は1998年5月末に、記念館より刊行される予定である。また、国立科学博物館に寄贈された南方熊楠粘菌標本の整理、データベース化を現在行っている。今後の研究を行うための作業として、南方熊楠の未発表分の日記の入力作業を行った。日記は、すでにデーター入力された蔵書目録や、データー入力がされつつある南方邸および南方記念館の資料目録、国立科学博物館に寄贈された標本類の目録との相互の関連を解きほぐす最重要資料であり、今年度は大正時代の翻字された原稿の入力作業を行った。大正3年(400字×360枚)、大正4年(350枚)、大正5年(395枚)、大正6年(434枚)、大正7年(402枚)、大正10年(546枚)、大正11年(525枚)、の7年間の入力を終了した。来年度も引き続き、入力作業を行う予定である。また、既発表分についても、スキャナー等によって同様に入力作業を行う予定である。また、南方熊楠が明治19年に自ら作成した蔵書目録を翻字しデーターベース化した。なお、田辺抜書のマイクロ化が終わり、今後その内容の細目を確定する必要がある。今年度はこれについての内容調査を行うことができなかった。来年度より抜き書きされた書籍名、抜き書き部分の確定作業等を行う予定である。あわせて、抜き書き書籍中、必要なものについては購入等を行い、内容調査を行うための準備作業を行いたいと考えている。春(5日間)、夏(5日間)、の二回にわたる南方熊楠邸の調査を行った。調査はノート、抜き書き帖、書簡等の一次資料の整理、調査を中心に行った。熊楠自身による新聞切り抜きの整理、データーベース化を今年度にほぼ終了した。データー入力済みの蔵書目録については書き込み等を含めたチェック作業を行っている。邸に残された顕花植物等の標本も、引き続き標本の整理・データーベース化を行っている。なお、南方熊楠記念館の調査結果については、「南方熊楠記念館蔵品目録蔵書・資料編」として1998年3月末に、記念館より刊行された。また、国立科学博物館に寄贈された南方熊楠粘菌評本の整理、データーベース化がほぼ終了した。今後は菌類、その他の隠花植物の標本の整理・データーベース化に入る。今後の研究を行うための作業として、南方熊楠の未発表分の翻字された日記、及び書簡の入力作業を昨年度より、引き続き行った。日記は大正8年、大正12年の入力を終了した。また、小畔四郎宛、平沼大三郎宛書簡等についても翻字化された分の入力を終えた。日記については、今後、内容についてのデーターを取るために既発表分については、スキャナー等によって同様に入力作業を行う予定である。なお、今年度は科学研究費補助金の最終年度である。現在調査は継続中であることをかんがみ、中間報告として研究成果報告書を1999年2月に刊行した。これは、研究代表者、及び研究分担者のみならず、調査に参加している研究協力者を含めた研究論文も収載した。また、研究史の整備の必要があるため、文献目録の集成を今年度は行った。
刺激型抗TLR抗体を用いた免疫賦活作用と感染防御機序の解明

病原体認識分子であるTLR4に対する刺激抗体を作成し、その抗体産生に対する効果を解析した。刺激抗体は抗体産生においてアジュバント効果を発揮することを見出した。同じ刺激抗体を免疫前に投与すると抗体産生が抑制された。この抑制効果の細胞機序を解析したところ、抗原提示能は影響を受けなかったが、B細胞の抗体産生能が減弱していた。このことは、B細胞抗体産生の制御機序について新たな知見を加えたものであり、ワクチン開発などに有益な情報をもたらすと考えられる。本研究は、刺激型抗TLR抗体を用いて、その(1)サイトカイン産生・補助刺激分子発現誘導機序、(2)in vivoアジュバント様効果、(3)非特異的感染防御効果とその作用機序を解明し、刺激型抗TLR抗体によるヒトの感染防御と予防法の確立に向けた研究基盤を樹立することを目的とするものである。21年度はこの目的に沿って以下の研究をおこない結果を得た。1.mAbの作製と特異性解析すでに樹立したmAbに加えて、新たに刺激型mAbを作製し、その機能的スクリーニングをNFκBレポーター遺伝子発現屋、サイトカイン産生誘導能などを指標におこなった。また、抗体のエピトープ解析を行い、それぞれが異なったエピトープを認識することがわかった。可溶性抗原卵白アルブミン(OVA)と刺激型抗体を同時にマウス免疫し、経時的に血中抗OVA抗体価を測定し、刺激型抗体がアジュバント効果を有することを明らかにした。この実験を行う過程で、刺激型抗体を抗原の免疫前に投与すると、抗体産生が抑制されることが新たにわかった。この機序について、解析を開始した。また、刺激型抗体による抗原特異T細胞増殖反応を測定したが、これまでのところ有意な効果は認められていない。さらに、in vitroリンパ球感作能についても、非免疫リンパ球を刺激型抗体と抗原とともに培養したが、明らかな感作を認めなかった。今後は、この刺激型抗体について、in vivoアジュバント効果および抗体の免疫前投与による抗体産生抑制の機序について解析をおこなうこととする。昨年度に引き続き、刺激型抗体によるin vivo抗体産生の増強(アジュバント)効果の解析をおこなった。その結果、刺激型抗体を抗原(卵白アルブミン)とともに投与すると、明らかなアジュバント効果を認めた。さらに、刺激型抗体を単独で免疫前に投与すると、抗体産生は逆に抑制されることが確認された。この実験において、免疫されたマウスに同じ抗原を追加免疫すると抗体産生は増強される。初回免疫の前に刺激型抗体を前投与すると、追加免疫による抗体産生の増強は抑制される。しかし、抗体の前投与なしで免疫を行い動物個体を抗原感作の状態に誘導しておくと、追加免疫前に刺激型抗体を投与しても抗体産生の抑制は認められないことがわかった。このことは、刺激型抗体の単独投与による抗体産生の抑制は、免疫記憶には効果を及ぼさないことを示唆している。この機序解明を来年度おこなうこととする。この現象は、病原体感染あるいはワクチン投与により、一度免疫感作状態を誘導しておくと、他の病原体感染がおこってもその免疫記憶は有効であるということを示すものであり、感染症の予防、治療に新しい知見をもたらすものとして重要であると考えられる。昨年度に引き続き、TLR4分子刺激抗体を用いて、そのin vivo投与による抗体産生制御に関する研究をおこなった。これまでに、免疫前にこの刺激型抗体を単独投与すると、抗体産生が抑制されることを確認しているが、その機序の解明をin vitroの細胞実験により解析した。まず、刺激抗体を投与したマウスの脾臓細胞のMHCクラスII分子および補助刺激分子であるCD40、CD86の発現は非投与の脾臓細胞に比較して発現低下が認められた。次に、刺激型抗体を投与した脾臓細胞の抗原提示能力を、抗原特異T細胞株を用いて測定したが、前投与、非投与のどちらのマウスの脾臓細胞も抗原提示能力に差異は無かった。また、抗体産生を指標にしたヘルパー効果にも差は認められなかった。つまり、この刺激抗体によるTLR4活性化によって、T細胞への抗原提示及びT細胞ヘルパー効果には影響が無いことが分かった。

次に、B細胞に対する影響を、投与、非投与マウスから得た細胞とヘルパー効果を有する抗原特異T細胞かぶとを共培養した。同じ強力なヘルパーT細胞により、非投与の脾臓細胞は抗体産生が誘導されたが、刺激抗体投与脾臓細胞からは抗体産生は認められなかった。すなわち、抗体投与によるinvivoでの抗体産生抑制は、B細胞の抗原に対する応答機能が抑制されたためであることが分かった。この結果は、B細胞の抗体産生応答における新しい制御機序が存在することを解明したもので、非常に意義あるものと考えられる。
経済学の限界と意義：２１世紀の方法論と経済学理論の位置付けに向けて

本研究は理論経済学を中心に、学説史・思想、統計・歴史、方法論・哲学の研究者の連携をもって遂行された。特にケンブリッジ大学社会存在論研究グループ、ホワイトヘッド・プロセス学会等との連絡を通じ、経済学方法論とその哲学についての基礎が固められた。成果のいくつかは既に論文、書籍、ワークショップでの報告といった形を通じて発表されており、(1)理論的には一般均衡理論の貨幣と動学に向けた接近、(2)方法論的にはヨーロッパの社会存在論および人類学との連携、(3)その他、法学、哲学研究者の協力を通じ、純粋な「関係性」に基づく社会科学理論として、21世紀の経済学方法論に向けた新機軸を提唱するものとなっている。本研究の柱(1)歴史的・データ的アプローチ、(2)方法論的・学説史的アプローチ、(3)純粋理論的アプローチ、(4)現代社会の事例研究が、平成25年度から数年間にわたり遂行される。25年度は導入期に相当する。(I-a)定期的な勉強会・読書会:哲学、経済史、人類学からの文献・データおよび知識の共有を目的として月一回(各月第三水曜日)行われた。後半は日本大学の経営思想の専門家である三井泉氏にも参加いただいた。主な題材は、ラッセルにおける実在、ジャック・デリダのグラマトロジーについて、パースのアブダクション、パースにおける未確定実在と中世スコラ的実在およびダイレクトレアリスム、バスカーの科学的実在論など。関連する書籍および資料が輪読された。(I-b)定期ワークショップの開催:平成25年度、夏季、冬季、春季、年に計画され、夏季と春季は大阪大学でのワークショップ近畿地区ジョイントセミナー)、冬季は慶応大学での数理経済学会の方法論部会として開催した。各ワークショップの主なゲスト報告をあげると、京都大学医学部の小林大介氏、後藤悦氏による「医療経済学」、ベルクソン研究者の守永直幹氏による「有機体の哲学とは何か」、同「進化と偶然」など、学際的な話題と議論が提供された。(I-c)次年度以降の研究における「方法論」の確定:経済学の限界と意義という、新しい方法論、そして動学理論の道標を与えるという本研究の最終目標に向け、今年度はまず哲学的な立場の確認、とりわけ「実在論」についての極めて重要な共通理解が、研究代表者ならびに分担者間で共有された。書籍は、浦井によって準備中(NTT出版)である。また同様の研究を行う英国のグループ(ケンブリッジ大学トニーローソン氏の研究会)とは、分担者の一人である葛城氏夫妻が、今年度も数度にわたった渡英を通じて、密接な連絡をとりあっているところである。本研究は(1)歴史的・データ的アプローチ、(2)方法論的・学説史的アプローチ、(3)純粋理論的アプローチ、(4)現代社会の事例研究を柱として、平成25年度から3年間にわたり遂行される。26年度は展開期であり、初年度と最終年度を橋渡しする。(I-b)定期ワークショップ:平成26年度、夏季と春季に大阪大学でのワークショップ(数理経済学会方法論部会と共催の近畿地区ジョイントセミナー)を開催した。ゲスト報告は、オーストリア学派の専門家である塘茂樹氏による「狂騒の1920年代におけるハイエク」など。各季において哲学、文学、社会学、医学、工学、そして経済理論家と多分野の専門家を交えて、分野の枠を越えたテーマが共有され、議論された。(I-c)次年度以降の研究における「方法論」の確定:前年度の「実在論」を中心とした哲学的基礎に乗り、今年度はサールの社会存在論、社会科学におけるMigrationの問題、動学的問題における貨幣といった具体的な足場が構築され、研究代表者ならびに分担者間で共有された。次年度最終年に向け、書籍が準備されている。また同様の研究を行う英国のグループ(ケンブリッジ大学)には分担者の一人が参加し、密接に連絡をとっている。平成25年度における哲学的基礎、平成26年度における純粋理論的な貨幣と動学についての接近と方法論的なヨーロッパでの社会存在論との合流および文化人類学との連携を踏まえ、最終年度である平成27年度はそれらの総括として、当該枠組みに沿った論文(非対称情報の一般均衡、企業形成を含む一般均衡、貨幣的一般均衡の特徴付け、飽和的選好下の価格メカニズムの特徴付け、経済の拡大に関する価格メカニズムの特徴付け等)、書籍(培風館『ミクロ経済学』、NTT出版から準備中のもの等)の形での総まとめを進展させる中、新しい形の一般均衡理論としての理論展開、種々データ・事例研究との合流を目指した活発な研究会の開催、ワークショップ・学会の研究部会(数理経済学会方法論部会の開催)が積み重ねられた。研究会等について、具体的には、勉強会(方法論研究会:毎月第三水曜日の定例研究会)、ワークショップの開催(数理経済学会方法論分科会:夏季および春季の年二回)、海外の研究者グループ(英国ケンブリッジ大学トニー・ローソン教授主催の社会存在論研究グループ等)との連絡および交流に加え、ホワイトヘッド・プロセス学会との連絡を通じ、経済学方法論ならびにその哲学についての一層幅広い見地から議論が深められ、本研究の主題である経済学方法論の新機軸の構築については、極めて満足のいく、高い水準の結論に到達したところである(その成果は上述したNTT出版から準備中の書籍に最も大きく反映されるところであり、書籍は今年中に完成予定である)。

ただし、前年度企画した上記著者間での書籍の協同執筆、とりわけ「貨幣と動学」の問題に向けたモノグラフについては、次年度以降の研究課題として新たに科研費の研究課題としてより大きな目標を持って仕切り直され、「経済学における哲学的前提」といったテーマとともに現在新たに申請中である。本研究は理論経済学を中心に、学説史・思想、統計・歴史、方法論・哲学の研究者の連携をもって遂行された。特にケンブリッジ大学社会存在論研究グループ、ホワイトヘッド・プロセス学会等との連絡を通じ、経済学方法論とその哲学についての基礎が固められた。成果のいくつかは既に論文、書籍、ワークショップでの報告といった形を通じて発表されており、(1)理論的には一般均衡理論の貨幣と動学に向けた接近、(2)方法論的にはヨーロッパの社会存在論および人類学との連携、(3)その他、法学、哲学研究者の協力を通じ、純粋な「関係性」に基づく社会科学理論として、21世紀の経済学方法論に向けた新機軸を提唱するものとなっている。本研究は研究代表者である浦井憲(大阪大学:理論経済学)を中心として、研究分担者である堂目卓生(大阪大学:学説史・思想)、竹内惠行(大阪大学:統計・歴史)、葛城政明(大阪大学:方法論・哲学)の4名を中心に遂行されている。本研究の目標に挙げた4つの柱(1)歴史的・データ的アプローチ、(2)方法論的・学説史的アプローチ、(3)純粋理論的アプローチ、(4)現代社会の事例研究、は本研究の性質上それぞれ切り離すことのできない互いに補完的な役割を持つものであるが、26年度においては前年の哲学的基礎の上に立って、純粋理論的には貨幣と動学なアプローチ、また方法論的にはヨーロッパでの社会存在論との合流、文化人類学者との研究の連携など、基礎の上に立って具体化した研究方向が構築された。これらが次年度において結実するところを待つ形となり、導入期の前年、最終年である次年度の橋渡しとして、展開期の今年度、我々の研究がおおむね順調に進展しているとの判断を下すところである。次年度は上記枠組みに沿った研究の完成に向け、論文、書籍の形でのまとめを行うとともに、新しい形での一般均衡理論分野での話題提供、理論の一般化、種々データ・事例研究との合流、等を目指して、活発な研究会の開催、ワークショップ、学会の研究部会が積み重ねられる。なお、具体的な勉強会(概要にて上述した(1-a))、ワークショップの開催(同じく(1-b))、海外の研究者グループとの交流(同じく(1-c))について、これらが当初の計画通り順調に進展していることは、上記に報告した通りである。経済学26年度は展開期にあたり、前年において構築された基礎、とりわけ哲学的基礎の上に、具体的な純粋理論的(貨幣と動学を中心に据えた)、また方法論的(サールの社会存在論との合流ならびに文化人類学的な研究との協同)といった基礎が構築された。次年度はこれらの具体的方針に沿った、新しい形での一般均衡理論分野での話題の整理、理論の拡張、そして経済学の方法論の新基軸構築を目指す。そのために、他分野の研究者との交流、種々データ・事例研究の一層の充実が、活発な研究会の開催、ワークショップ、学会の研究部会等を通じて、積み重ねられる。最終年度である次年度、我々の目標は、論文ならびに書籍の形でのとしての初年度の以来の結果の結実である。経済学方法論の新機軸の構築を目論む書籍の協同執筆。一般均衡分野、とりわけ「貨幣と動学」の問題に向けた、論文集を企画する。
内耳有毛細胞における新規カルシウムチャネルの機能解析

外有毛細胞が低電位で保持されていることに注目し、ラット内耳から作成したcDNAライブラリーを用いて、低電位活性型カルシウムチャネルのプローブを作成しPCRを施行した。その結果、CaV3.1のみ検出され、CaV3.2、CaV3.3では反応が見られなかった。次にin sutuhybridizationを行ったところ、内外有毛細胞に発現が見られた。CaV3.1に対する特異抗体を用いて免疫染色を行ったところ、外有毛細胞に特異的にCaV3.1の発現が見られた。ウエスタンブロッティングをおこなったところ、過去に報告されているCaV3.1よりやや小さい総体質量をもつバンドが検出され、内耳特異型のバリアントが示唆された。このため、外有毛細胞の電位依存性カルシウム電流についてパッチクランプ法を用いて解析したところ、T型由来と思われる、一過性のカルシウム電流を検出した。この電流成分のkinetics解析、薬理学的な特性の解析をしたところ、過去に報告されているCaV3.1、T型カルシウムチャネルの性質と大きく矛盾しない結果が得られ、形態的に観察されたT型カルシウムチャネルが、機能的にも役割を果たしているものと考えられた。今後は内耳特異的なバリアントの検出と有毛細胞内のsubcellular localizationの検討を行う予定である。内耳特異的なバリアントの検出のため、ラット内耳由来のcDNAライブラリーからCaV3.1をPCR法を用いて増幅し、シークエンスをおこなったが、過去に報告のある脳型CaV3.1が検出された。最近、カルフォルニア大学デービス校より内耳特異的なT型カルシウムチャネルの報告があり、(J Neurophysiol. 2008Oct ; 100(4) : 2287-99. )これらの報告がわれわれの検討と一致するかどうか、検討したいと考えている。
一次求心性AδおよびC線維の脊髄膠様質における痛覚伝達とその抑制機序

1.一次求心性Aδ線維刺激により誘起される抑制性シナプス電位(IPSP)Aδ線維刺激によって脊髄膠様質細胞にfast IPSPとslow IPSPが誘起され、fast IPSPはグリシンによって、slow IPSPはGABAによって仲介される。さらにグリシンおよびGABA含有細胞はAδ線維から直接グルタミン酸作動入力を受けていることを明らかにした。Late slow IPSPは持続が数十秒にもおよぶ著明な抑制作用を持ち、その発生にはk^+イオンが関与していることを明らかにした。またグリシン、GABAーA受容体拮抗剤、およびナロキソンでは拮抗されないことからlate slow IPSPはC線維に含まれるペプタイドによって仲介されている可能性が示唆された。Aδ線維刺激によって誘起されるslow EPSPはその持続が数十秒にもおよぶこと、k^+イオンがその発生に関与していることを明らかにした。Slow EPSPを発生するニュ-ロンにサブスタンスPを投与しても何ら興奮性作用が見られないこと、また、C線維刺激によってこのslow EPSPが発生しないことからサブスタンスP以外の伝達物質が関与している可能性が示唆された。最近、私達はサブスタンスPが第IV層ニュ-ロンに対して著明な興奮作用を示すことを明らかにした。これらのことからサブスタンスP含有C線維は第IV層ニュ-ロンによって第IV層ニュ-ロンに誘起されるシナプス電位とサブスタンスPおよびその拮抗剤の作用の検討を進めていく予定である。
電極反応の空間分布解析と二次電池電極設計への応用

リチウムイオン電池の正極での反応は、空間的に不均一に進行する場合があることが明らかになっている。この研究では、正極の不均一反応を空間分解XAFS法を用いて解析し、正極活物質により反応の空間分布がどのように変わるのか、不均一である場合はその起源は何か、どのような条件であればその不均一を解消できるかを解析した。結果、活物質材料により不均一反応の起源が異なるケースが存在することを明らかにした。また、電子電導性が起源となる不均一な反応分布は、電極合剤中の導電助剤の割合および集電体と電極合剤層の界面の導電性を制御することで解消できることを明らかにした。リチウムイオン二次電池の電極反応が空間的にどのように進行しているのかを明らかにするために、オリビン型構造を持つリン酸鉄リチウム、層状構造を持つニッケル酸リチウム、およびスピネル構造を持つマンガン酸リチウムを正極活物質とするリチウムイオン二次電池正極を作製し、充放電過程における電極面内の反応分布をイメージングXAFS法を用いて解析した。リン酸鉄リチウム正極では電極内の電子伝導性が、またニッケル酸リチウム正極では被膜生成によるイオン伝導が原因となり不均一な反応分布が生じることが明らかになったが、マンガン酸リチウムについては低レート充放電では均一に反応が進行することが明らかとなった。その一方で、高速充放電過程での反応分布を時間・空間分解DXAFS法で追跡したところ、マンガン酸リチウム正極で低レートとは明らかに異なる挙動が観測された。これらの結果は、活物質の特性により電極反応の進行が空間的に大きく異なること、また反応分布の生じ方は充放電のレートに依存することを示しており、活物質の選択や充放電レートの設定に必要となる重要な知見である。本研究では、活物質の種類による反応分布の違いを明らかにすることと並行して、電池構造に由来する反応の偏りについても解析を行っている。電池内部には様々な抵抗成分が含まれているが、負極位置を調節したモデル電池についての解析から負極と正極の位置関係が反応の偏りを引き起こすことを突き止めた。この知見は電池セルの設計に重要な指針へとつながることが期待される。予定していた二次元イメージングXAFSによる分布解析および時間分解測定が実施できた。一部解析できていないデータがあるものの、ほぼ順調に進行している。昨年度に引き続き、空間分解XAFS法を用いたリチウムイオン電池正極の反応分布解析を行った。今年度は正極反応分布の発現メカニズムを解明するために、リン酸鉄リチウムを活物質とする正極について正極作製方法や充放電環境による電池特性と反応分布特性についての解析を進めた。これまでに正極合剤内部の導電材料が反応分布に与える影響について、導電助剤の割合を増加することで反応が均一化するという結果が得られていたが、本研究では新たに導電助剤の厚み方向の分布により電池特性が大きく影響を受けることが明らかになった。これは、導電助剤の効率的な使用と導電助剤に求められる特性を理解する上で極めて重要な知見である。また、充放電サイクルを繰り返した際に不均一な反応分布がどのように変化するかについても詳細な解析を行った。同様に、正極反応分布への充放電時の温度による影響についても解析を進めており、使用環境が反応の空間分布に与える影響も明らかになった。これまで、電子伝導の抵抗のみが面内方向の分布に寄与していると考えられていた系においても、低温ではイオン拡散が寄与していることを示す結果が得られた。これらの結果は、不均一な反応を実際の電池使用環境でどうすれば抑制できるのかという課題に対して、電極作製方法だけではなく充放電モードや使用環境を含めて考えるべきであることを示唆している。高速空間分解XAFS法による分布解析については、反応の起点から充電反応が伝播する様子についてモデルの構築を行い、関数による実験値の再現に成功した。引き続き、実験データを蓄積しモデルの信頼性評価を行う。電極内部の導電性を制御した正極作製方法を確立し、その方法で作製した電池特性の評価を実施した。また、温度制御下での空間分布測定が可能な電池セルを開発し、それを用いたイメージングXAFS測定を実施した。おおむね当初の計画通り、進行している。リチウムイオン電池の合剤正極において観測される不均一反応は、電池の局所的な劣化と安全性の低下を引き起こす。正極反応の均一化は電池の実用化に向けて極めて喫緊の課題である。本研究では、LiFePO4正極における不均一反応を引き起こす要因として電子伝導経路に着目し、電子伝導性を向上させた電極の開発とその反応の空間分解解析を実施した。合剤電極中の導電助剤の割合を増加させることは、以前より不均一反応の緩和に効果があることを明らかにしていたが、本研究においては、導電助剤の割合を変えた正極における反応分布特性の詳細な解析を実施した。その結果、導電助剤を増加させた電極では、同じ反応の進行度において、導電助剤の割合が少ない電極での反応に比べて、反応チャンネルからの周囲への広がりが大きくなることが明らかになった。これは、反応の不均一性を左右する導電経路の構造を理解するための重要な知見である。合剤電極中の電子伝導経路は、電極集電箔上に塗布された合剤中で3次元的に発達していると考えられる。しかし、すべての電流は合剤層と集電箔との界面を必ず経由するため、界面の抵抗も反応に大きく影響を及ぼす。本研究では、集電箔表面の抵抗を低減することで、電極の不均一反応がどのように改善されるかにも取り組んだ。

反応分布解析の結果、導電層の導入により電極面内方向の反応は均一化し、導入した導電層の抵抗が小さいほど、均一化の効果が大きいことを明らかにした。リチウムイオン電池の正極での反応は、空間的に不均一に進行する場合があることが明らかになっている。この研究では、正極の不均一反応を空間分解XAFS法を用いて解析し、正極活物質により反応の空間分布がどのように変わるのか、不均一である場合はその起源は何か、どのような条件であればその不均一を解消できるかを解析した。結果、活物質材料により不均一反応の起源が異なるケースが存在することを明らかにした。また、電子電導性が起源となる不均一な反応分布は、電極合剤中の導電助剤の割合および集電体と電極合剤層の界面の導電性を制御することで解消できることを明らかにした。高速空間分解測定によって当初予想していた分布の緩和ではなく、充放電レートの違いによる分布の発生の違いが観測された。分布の時間変化は多くの興味深い情報を含んでいるため、詳細な解析を進める。また、電池構造に起因する反応の偏りは重要な因子であるため、当初の計画に加えて検討を進める。研究全体としては実施計画通りに遂行する。電子伝導の抵抗のみが分布に寄与していると考えられていたリン酸鉄リチウム正極において、室温では電解液による拡散抵抗も面内分布に寄与していることを示す実験結果が得られている。温度制御はこれらの成分を切り分けるために非常に有効であると示唆されるため、引き続き、充放電温度による反応分布への影響を詳細に検討する。放射光XAFS、電気化学、無機化学電池作製にかかる消耗品の納期が、年度内に間に合わなかったため。消耗品の納期が、年度内に間に合わなかったため。実験の進捗に影響はなかったため、次年度で予定していた物品の購入を行う。実験の進捗に影響はなく、次年度予算で物品の購入を行う。
高脂肪食およびアディポネクチンが大腸がん発がんに与える作用の分子メカニズムの解明

高脂肪食負荷によるマウス大腸発がん亢進におけるアディポネクチンの発がん抑制作用はAMPKを介したことであることを解明し、AMPK活性化薬であるメトフォルミンを実際の大腸がん化学予防にヒトで投与して発がん予防効果を実証した。近年先進国で大腸がん患者が急増しているがその危険因子として肥満、欧米食を主とした高脂肪食、運動不足などが明らかになってきた。今回の研究ではこのような危険因子が、実際どのような分子機序で大腸発がんを促進するのかを、肥満関連ホルモンの発がんへの作用を中心に解析を行った。平成20年度は肥満に伴い低下するアディポネクチンの大腸発がんへの影響に関して解析を行った。これまで疫学的には低アディポネクチン血症は大腸がんを促進することが知られているがその機序は不明であった。我々はマウス発がんモデルを用いてアディポネクチン欠損マウスとその野生型とで大腸発がんの比較を行ったところ、普通食では欠損マウス、野生型マウス両群間で差を認めなかったが、高脂肪食を投与した際にはじめてアディポネクチン欠損マウスで大腸ポリープの形成促進を有意に認めた。高脂肪条件下でアディポネクチン欠損マウスでは発がんが促進されたが、その機序解明のために大腸前がん病変と考えられているAberrant Crypt Foci(ACF)の形成および大腸上皮粘膜の上皮細胞の増殖促進の有無に関して検討したところ、マウスは高脂肪食摂取により、大腸上皮の増殖が促進され、前がん病変ACFの数も増加することが認められた。したがって高脂肪食条件では大腸上皮細胞の増殖が促進され、アディポネクチン欠損ではさらに促進され発がんが充進するものと考えられた。実際、アディポネクチン欠損マウスにアディポネクチンを連日注射して補充することで発がん抑制を確認できた。一方今回の結果の分子機序の解明のために大腸粘膜のリン酸化たんぱく質解析を行い、アディポネクチンはAMPKを活性化し、その下流にあるたんぱく質翻訳に関与するmTOR/S6Kシグナルを抑制することを明らかにした。本研究から大腸発がんにおけるアディポネクチンの役割と、分子機序解明され、今後はアディポネクチンの作用標的分子AMPKが新たな化学発がん予防の分子標的として重要な候補である可能性が示唆された。本研究は2008年Gutに掲載された。近年先進国で大腸かん患者か急増しているがその危険因子として肥満、欧米食を主とした高脂肪食、運動不足などが明らかになってきた。今回の研究ではとめような危険因子が、実際どのような分子機序で大腸発がんを促進するのかを、肥満関連ホルモンの発がんへの作用を中心に解析を行った。我々はマウス発がんモデルを用いてアディポネクチン欠損マウスとその野生型とで大腸発がんの比較を行ったところ、普通食では欠損マウス、野生型マウス両群間で差を認めなかったが、高脂肪食を投与した際にはじめでアデイポネクチン欠損マウスで大腸ポリープの形成促進を有意に認めた。高脂肪条件下でアディポネクチン欠損マウスでは発がんが促進されたが、その機序解明めたあに大腸前がん病変と考えられているAberrant CryptFoci (ACF)の形成および犬腸上皮粘膜の上皮細胞の増殖促進の有無に関して検討しだところ、マウスは高脂肪食摂取により、大腸上皮の増殖が促進され、前がん病変ACFの数も増加することが認められた。したがって高脂肪食条件では大腸上皮細胞の増殖が促進され、アディポネクチン欠損Zはさらに促進され発がんが亢進するものと考えられた。一方今回の結果の分子機序の解明のために大腸粘膜のリン酸化たんぱく質解析を行い、アディポネクチンはAMPKを活性化し、その下流にあるたんぱく質翻訳に関与するmTOR/S6Kシグチルを抑制することを明らかにした。本研究から大腸発がんにおけるアディポネクチンの役割と、分子機序解明され、肥満関連の大腸がんの新たな分子標的としてAMPKを同定できた。平成21年度はモデルマヴスでAMPK活性化薬メトフォルミン投与における大腸がん予防の基礎的研究に加え、実際にヒトにおいてメトフォルミン経口投与にて内視鏡的に観察可能なヒト大腸前がん病変ACFの数の変化を解析することを行った。マウス実験では化学予防の有効性が示され論文が受理された、ヒトにおいては同様な効果を認め平成22年度日本消化器病学会で発表を行った。

高脂肪条件下でアディポネクチン欠損マウスでは発がんが促進されたが、この分子機序の解明のために大腸粘膜のリン酸化たんぱく質解析を行い、アディポネクチンはAMPKを活性化し、その下流にあるたんぱく質翻訳に関与するmTOR/S6Kシグナルを抑制することを明らかにした。本研究から大腸発がんにおけるアディポネクチンの役割と、分子機序解明され、肥満関連の大腸がんの新たな分子標的としてAMPKを同定できた。平成22年度はモデルマウスでAMPK活性化薬メトフォルミン投与における大腸がん予防の基礎的研究に加え、実際にヒトにおいてメトフォルミン経口投与にて内視鏡的に観察可能なヒト大腸前がん病変ACFの数の有意な減少を認め報告を行った。この結果は平成22年アメリカ癌学会で発表を行った。