hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞老化制御による進行動脈硬化症治療-本邦高齢者へのオーダーメイド治療を目指す-

高齢者動脈硬化症の特徴に基づく内皮機能制御を伴う細胞老化制御療法開発を目指した。危険因子として加齢、脂質異常症、糖尿病の合併を想定、細胞老化をtelomerase, NO等にて制御し、血管壁構成細胞及び病態モデル動物で動脈硬化進展抑制効果を目ざした。細胞老化制御と特許申請法を含むNO bioavailabilityとの関連も調べた。# 1遺伝子導入による老化制御と各種内皮機能#2遺伝子導入と阻害剤等の組み合わせ. NO bioavailability増加条件#3治療手段としての細胞老化制御# 4病態(細胞)での検討:糖尿病モデル細胞# 5ヒト検体を用いた老化度と病態の検討を行った.高齢者動脈硬化症の特徴に基づく内皮機能制御を伴う細胞老化制御療法開発を目指した。# 1遺伝子導入による老化制御と各種内皮機能#2遺伝子導入と阻害剤等の組み合わせ. NO bioavailability増加条件#3治療手段としての細胞老化制御# 4病態(細胞)での検討:糖尿病モデル細胞# 5ヒト検体を用いた老化度と病態の検討を行った.高齢者動脈硬化症の特徴に基づいた細胞老化制御療法の有効性の明らかな手法の確立を目標とした。危険因子として加齢及び高齢者に普遍的な高脂血症と糖尿病の合併を想定、細胞老化をtelomerase, NO及び活性酸素制御等により制御し血管壁構成細胞での動脈硬化進展抑制効果を検討した。特許申請中の方法を含むNO bioavailability増加療法との関連も調べた。#1NO,活性酸素関遺伝子ベクター調整:eNOS, iNOS vectorに加え、eNOSsiRNA, NADPHoxidase(p47phox)siRNAvectorを作成した。#2遺伝子導入による老化制御及び各種内皮機能の検討各種老化指標(テロメラーゼ活性,テロメア長、老化関連βガラクトシダーゼ染色性等)NO放出能(酵素活性、NO代謝物、eNOSmRNA,同蛋白),活性酸素放出能(MLCA, FACScan)の基礎検討を行った。#4病態(細胞レベル)での検討:高脂血症、糖尿病モデルでの老化制御作用を検討した。本年は血管内皮細胞に限った。糖尿病では従来3日間の高グルコース負荷を中心にデータを蓄積してきたが、7日以上の長期負荷及び,1日2、3回の食後高血糖モデルも確立し、成績を得た。高齢者動脈硬化症の特徴に基づいた細胞老化制御療法の有効性の明らかな手法の確立を目標とした研究である。危険因子として加齢及び高齢者に普遍的な高脂血症と糖尿病の合併を想定、細胞老化をtelomerase,NO及び活性酸素制御等により制御し血管壁構成細胞での動脈硬化進展抑制効果を検討した。特許申請中の方法を含むNO bioavailability増加療法との関連も調べている。#1 NO,活性酸素関遺伝子ベクター調整:eNOS,iNOS導入の効率化へのarginine,citrullineの作用を検討開始した(#3参照)。#2遺伝子導入による老化制御及び各種内皮機能の検討各種老化指標(テロメラーゼ活性,テロメア長、老化関連βガラクトシダーゼ染色性等)NO放出能(酵素活性、NO代謝物、eNOSmRNA,同蛋白),活性酸素放出能(MLCA,FACScan)の基礎検討を引き続いて行い、高齢者への臨床応用を試みた。糖尿病では従来3日間の高グルコース負荷を中心にデータを蓄積してきたが、7日以上の長期負荷及び,1日2、3回の間歇的高血糖:食後高血糖モデルも確立し、成績を得ると共に機序を検討した。高齢者健康長寿を目的に、高齢者動脈硬化症の特徴に基づき内皮機能制御主体の細胞老化制御療法を検討した。危険因子として加齢及び高齢者に普遍的な脂質異常症と糖尿病の合併を想定、細胞老化をtelomerase,NOや活性酸素を介し制御し、血管壁構成細胞や病態モデル動物での動脈硬化進展抑制を目ざした。細胞老化制御と特許申請法を含むNO bioavailability増加との関連も調べた。#1遺伝子導入による老化制御と各種内皮機能各種老化指標(テロメラーゼ活性,テロメア長、老化関連βガラクトシダーゼ等),NO放出能(NO代謝物、eNOSmRNA,同蛋白),活性酸素放出能(FACScan等)を検討した。#2遺伝子導入と補酵素,阻害剤等の組み合わせ利用-NO bioavailabilityの増加条件を検討した。L-argnine等のNO合成酵素基質,補酵素,L-NAME等の阻害剤,エストロゲン等を用いた。#4病態モデルでの検討:糖尿病モデル細胞で老化制御作用効果を検討した。脂質異常症としてLDL,HDL,酸化LDL各種濃度負荷時の老化制御効果をみた。#5ヒト検体での老化度と病態の検討後期高齢者telomere長の検討報告がなく、糖尿病罹患高齢者に早期老化を認めるとの先行知見より本学老年科外来通院自立後期高齢者、特別養護老人ホーム入居要介護後期高齢者と健常及糖尿病罹患非高齢者のテロメア長等、各種老化指標と生理活性物質を検討した。
多様物質系ヘテロ構造の作製手法の確立と物性探索

本研究は無機から有機まで、あるいは絶縁体から超伝導体までといった、従来ほとんど実現されていない多種多様な物質を組み合わせたへテロ構造の作成を可能とする手法を開発し、それが示す新しい物性の発現を探索することを目指してきた。主な結果は以下の通りである。1.複合ヘテロ構造によるGaAs上の岩塩型酸化物のエピタキシャル成長GaAs(001)上に2つのアルカリハライドバッファ層をはさんだ複合ヘテロ構造を作成することにより、MgOの単結晶薄膜が得られた。直接MgOをGaAs上に形成するのに比べて基板温度を150°Cまで下げることができた。この構造は600°Cまで安定である。複合へテロ構造の概念を応用すればGaAs上に酸化物と半導体の集積素子を構築することが可能になると期待される。2.液晶単分子膜のエピタキシャル成長と相転移2次元の相転移に関連した新現象を追究するため無機単結晶基板上に液晶単分子膜した。液晶12CBがアルカリハライド(001)面の上にエピタキシャル成長することが明らかになり、成長温度を変えて結晶構造とモルフォロジを反射高速電子線回折と原子間力顕微鏡で調べた結果、バルクの相転移温度付近で単分子膜の輪郭の秩序性が大きく変化することを見出した。3.分子性量子構造の実現のための選択成長分子性物質めナノ構造を大規模に作成する手法としてパタン化したへテロ基板を用いる選択成長を追究した。高い選択性を実現する条件として(1)分子性物質と基板表面の格子整合(2)ファンデアワールス相互作用の違いという2つの要素を確立した。量子構造の物性を測定中である。4.超薄膜・ヘテロ構造の物性測定作成したへテロ構造の物性を電子分光・帯磁率測走・電気伝導度測定等、多様な手法により調べた。一例として、MnPcの超薄膜において磁気的性質がバルクのものと異なっていることが明らかになり、ヘテロ構造に起因する結晶構造の違いで説明された。本研究は無機から有機まで,あるいは絶縁体から超伝導体までといった,従来ほとんど実現がされていない多種多様な物質を組み合わせたヘテロ構造の作製を可能とする手法を開発し、それが示す新しい物性の発現を探索する事を目指しているが、本年度は以下のような成果を得た。3次元共有結合物質基板上への2次元層状物質のエピタキシャル成長は,表面ダングリングボンドの終端という我々のアイデアの導入によって既に成功しているが,層状物質上に3次元物質を成長させることには未だ成功していなかった。水素終端したSi(111)基板上に層状物質であるInSe単結晶薄膜を成長し、その上に何種類かの3次元物質薄膜のエピタキシャル成長を試み、CdSとZnSeの薄膜のエピタキシャル成長に成功した。InSeと0.2%で格子整合するZnSeでは特に良好な薄膜が成長できることが実証され、中間層に入れる層状物質を選ぶことによって、格子不整合があるために良好なエピタキシャル成長に成功していない2種の3次元物質問のヘテロ成長を可能とする道が拓かれた。一方無機基板上に各種の有機物質を成長させる手法に関しては、基板を常温以下に冷却できる試料ホルダーを使用することにより、コロネンのように蒸気圧の高い有機物質のエピタキシャル膜を成長できることを明らかにした。

また各種層状物質上に種々の厚みを有する銅フタロシアニン薄膜をエピタキシャル成長させ、光電子分光スペクトルを系統的に測定する事により、無機基板と有機エピタキシャル膜の界面電子構造に関する知見を得た。ヘテロ構造に固有の物性に関しては、Mnフタロシアニンのエピタキシャル膜の磁性について精密測定を行い、超薄膜に固有の磁気構造ができることを見出した。本研究は無機から有機まで、あるいは絶縁体から超伝導体までといった、従来ほとんど実現がされていない多種多様な物質を組み合わせたヘテロ構造の作製を可能とする手法を開発し、それが示す新しい物性の発現を探索する事を目指しているが、本年度は以下のような成果を得た。まず水素終端Si(111)基板上への金属マグネシウム薄膜の成長では、通常のシリコン清浄表面上では実現しないエピタキシャル成長を、表面の活性なダングリングボンドを水素終端することによって実現した。さらに、膜厚に対するプラズモン励起エネルギーの変化を電子エネルギー損失スペクトル測定により発見している。次に有機薄膜の無機基板上への成長では、まず液晶分子12CBの超薄膜をアルカリハライド劈開面上に成長し、その表面形態の基板種類及び基板温度依存性を原子間力顕微鏡観察により見出している。また、有機薄膜の成長機構を考察する際に重要なパラメーターである、蒸発源から発生する有機分子の速度分布を、飛行時間計測質量分析計を用いて測定することに成功した。一方、C_<60>分子の層状物質へテロ構造基板上での選択成長現象の起因を探るため、MoS_2、InSe、GaSeといった相乗物質基板上でのC_<60>薄膜の成長様式を原子間力顕微鏡を用いて観察し、その基板温度依存性を調べた。その結果から各基板間におけるC_<60>分子の吸着・拡散エネルギーの違いを見積り、選択成長現象の起因についての知見を得た。以上の研究結果から、本年度は有機無機複合系において新物性を見出すための様々な基盤技術を確立した。さらに、実際に作製した各種へテロ構造の物性探索も進めている。
小児のoccult HBV感染の病態解明と感染予防への応用

本邦ではHBV母子感染予防策としてHBIGとHBワクチンが投与されている。しかし、母子感染防止処置を完遂しても5%程度は母子感染が成立する。一方、Occult HBV感染については十分な調査がなされていない。本研究の目的はHBVキャリアーの母から出生した児におけるOccult HBV感染の頻度を明らかにすることである。本研究では、2年間(平成24年度と25年度)を血液検体集積期間と位置づけている。平成24年度においては、後方視的検討として名古屋市立大学病院における小児Occult HBV感染の実態調査を行った。対象は当院にてHBV母子感染予防または父子感染予防を目的に、生後2,3,5ヶ月にHBVワクチンが接種され、2004年1月以降に当院にてHBs抗体価および、HBc抗体価が測定された小児である。対象は62例(男41女21)。全例において、生後6カ月以降にHBs抗体の陽性が確認された。1例(1.6%)において、HBc抗体の持続陽性が確認された。該当症例のHBs抗体価およびHBc抗体抑制率を以下に示す。1歳時HBs抗体価487 IU/ml HBc抗体抑制率32.7%、2歳時HBs抗体価114 IU/ml HBc抗体抑制率28.0%、3歳時HBs抗体価55.7 IU/ml HBc抗体抑制率31.3%、4歳時HBs抗体価19.9 IU/ml HBc抗体抑制率33.6%、5歳時HBs抗体価500 IU/ml HBc抗体抑制率95.5%、6歳時HBs抗体価359 IU/ml HBc抗体抑制率89.5%。該当症例はHBs抗原は陰性であるため、Occult HBV感染に該当する。HBV母子感染予防実施例においてOccult HBV感染例が少ない頻度(1.6%)で存在することが確認された。本邦ではHBV母子感染予防策として、HBIGとHBワクチンが使用されている。しかし、予防処置を実施しても、5%程度は母子感染が成立するとされる。本研究の目的はHBVキャリアーの母から出生した小児におけるOccult HBV感染の頻度を明らかにすることである。本研究では、2年間(平成25年度と26年度)を血液検体集積期間と位置づけている。対象はHBV母子または父子感染予防を目的にHBVワクチンを生後2、3、5ヶ月時に接種され、2004年2013年に名古屋市立大学病院にてHBs抗原、HBs抗体、HBc抗体価を測定された小児。抗体価の経自的推移とHBVワクチン追加接種の有無を調査した。HBc抗体持続陽性例に対しては、血清を用いて超高感度HBsAg測定、HBV DNA RealtimePCRを実施した。【結果】対象は63例(男41女22)。HBs抗原陽性例は認めなかった。HBs抗体価は経年的に減少していた。HBVワクチン追加接種は9例で実施され、2例が3歳未満、5例が10歳未満に為された。いずれも追加接種時のHBs抗体価は20IU/ml未満だった。HBc抗体持続陽性例は1例だった。HBc抗体持続陽性例の血清中のHBV DNAは検出感度以下、超高感度HBsAg測定法も検出感度以下だった。【考察】HBV母子・父子感染予防のためにHBVワクチンを実施した63例のうち1例(1.6%)にHBc抗体持続陽性例を認めた。HBVワクチン接種後、HBs抗体価は経年的に減衰し、HBs抗体価が感染予防レベル以下では感染するリスクがあることが示された。【研究の背景と目的】Occult HBV感染は血清中にHBs抗原が陰性であるにも関わらず、肝組織中にHBVが持続感染している状態のことをいい、肝組織または血清中から低濃度のHBV DNAが検出されることで診断される。母子感染によるoccult HBV感染については十分な調査がなされていない。Real-Time PCR法は十分な感度があり、低濃度のHBVを保有するOccult HBVキャリアーを見つけることが可能である。【方法】対象はHBVキャリアー母から出生し、適切な母子感染予防処置(HBグロブリンとHBワクチン)が成され、2004年2015年に名古屋市立大学病院小児科にて血液検査が実施され、保護者の同意のもとに血清が保存された児。HBs抗原陽性例は除外。1HBc抗体陽性者の抽出:HBc抗体陽性者を診療録を用いて調査した。2HBV-DNA解析:HBc抗体陽性者の血清からDNAを抽出し、TaqMan PCR法およびHemi-Nested PCR法を行った。電気泳動で増幅を確認後、cycle sequence反応を行い、sequencerで解析した。【結果】1HBc抗体陽性者の頻度:対象67例(男41女26)のうち、HBc抗体陽性者は45例(67%;男29女16)。HBc抗体陽性の定義は抑制率50%以上またはC.O.I 1.0以上とした。HBc抗体価は経年的に低下する傾向を認めたが、1例において、5歳時に再上昇がみられた。

2HBV-DNA解析HBc抗体陽性者のうち、抑制率90%以上またはC.O.I 10.0以上または増加傾向を示す26例(男15女11)を対象にHBVPCRを実施した。11例(42%)でHBVDNAが検出された。DNA量が微量のため、現在のところシークエンスには至ってない。本邦における、小児のOccult HBV感染については十分な調査がなされておらず、その実態が不明であった。今回の調査において、HBV母子感染予防実施例のなかで、HBc抗体持続陽性例が存在することが明らかとなった。超高感度HBsAg測定、HBV DNA RealtimePCRを実施したが、いずれも検出感度以下であった。肝臓HBV母子・父子感染予防実施例の血液検体を収集するとともに、血清からDNAを抽出し、特異度の高いprimerを用いてReal-time PCR法によりHBV DNAの検出を行う。超高感度HBs抗原測定も並行して行う。直接シークエンス法により、HBV DNAの塩基配列を決定し、検出されたHBVの遺伝子型を決定する。母子のウイルス株の塩基配列を比較検討する。分子系統樹を作成し、ウイルスの由来を推定する。HBV DNAのPre Core領域、Core Promoter領域の遺伝子変異の有無を確認する。HBV母子感染に関連する宿主側の遺伝子多型について、Real-time PCR法またはダイレクトシークエンス法を用いて解析する。本邦におけるHBV母子感染予防実施例におけるOccult HBV感染については十分な調査がなされておらず、その実態が不明であった。今回の調査において、小児のOccult HBV感染が少ない頻度(1.6%)で存在することを初めて明らかにすることができた。Real-time PCR装置が故障したため、更新を予定していたが、本年度はメーカー提供の代替え機を借用した。平成25年度も血液検体集積期間と位置づけ、HBV母子感染予防実施例の血液検体を収集する。血清からDNAを抽出し、HBV S領域、X領域、コア領域に設定した特異度の高いPCR用Primerを用い、Real-time PCR法にてHBV-DNAの検出を行う。直接シークエンス法により、HBV DNAの塩基配列を決定し、検出されたウイルスの遺伝子型を同定する。分子系統樹を作成しウイルスの由来を推定するとともに、HBV DNAのPre Core領域、Core Promoter領域の遺伝子変異の有無などのウイルス要因のデータ収集を行う。HBV母子感染に関連する宿主側の遺伝子多型についてReal-time PCR法を用いて解析する。必要に応じてダイレクトシークエンス法を併用する。Real-time PCR装置(別機種)を次年度に購入予定している。Real-time PCR装置の更新を予定していたが、購入予定機種が次年度以降にバージョンアップされるため、購入時期を遅らせることとした。本年度は現在使用中のReal-time PCR装置を継続使用することとした。現在使用中のReal-time PCR装置は旧式であり、まれに不具合が生じることもあるため、次年度には更新が必要である。
in-situ ナノ空間制御法を用いた機能性分子合成用金属ナノ粒子触媒の創製

本申請課題の目標を達成する為の鍵は「理論的にin situナノ空間制御法を実行すること」と「生成する金属ナノ粒子の局所原子構造の的確な把握」にある。前年度までに得られた「in situナノ空間制御法の理論的制御」に関する研究成果では、「還元剤の種類・量」、「金属源の種類・量」「溶媒の種類」「反応温度」「反応濃度」が金属ナノ粒子を作成する上で、重要であることが明らかになった。そこで、平成29年度は、これらの結果を基に、ルテニウムナノ粒子触媒ニッケルSARuNp、卑金属ナノ粒子触媒ニッケルSANiNpと鉄SAFeNpの理論的創製に関する研究をを継続した。その結果、上記5項目の中でも、特に「還元剤の種類」がこれら金属ナノ粒子触媒を製造する上で特に重要であることがわかった。なお、各種金属ナノ粒子触媒を高輝度放射光を用いたX線微細構造解析(XAFS)に付し、金属ナノ粒子中の各種金属の価数や大きさに関する知見も得ることができた。さらに、これら金属ナノ粒子触媒を用いる高難度分子変換についても種々検討することができた。29年度が最終年度であるため、記入しない。本申請課題の目標を達成する為の鍵は「理論的にin situナノ空間制御法を実行すること」と「生成する金属ナノ粒子の局所原子構造の的確な把握」にあり、下に示した実験を遂行した。in situナノ空間制御法の理論的制御申請者はこれまでにin situナノ空間制御法がSAPdNpに加え、他の金属ナノ粒子の製造にも有効であることを見いだしている。この中で、下に○数字で記す5つの条件が重要であるとの端緒をつかんだ。本研究では種々の多原子価金属(ルテニウムRu、ニッケルNi、鉄Fe)触媒を用いて、これら条件がのナノ粒子触媒に与える影響について調査し、in situナノ空間制御法の理論的制御について探求した。1還元剤の種類・量2金属源の種類・量3溶媒の種類4反応温度5反応濃度その結果、作製する金属種により、これら5つの条件が異なることを明らかにし、より論理的に金属ナノ粒子触媒を固体上に担持する方法論開発を押し進めることが出来た。研究計画書に記載した通りに実験が展開されている。昨年度までに得られた実験結果をもとに、各種金属ナノ粒子触媒、ナノ合金触媒を理論的製造する方法について検討する。
うつ徴候および軽度記憶障害を有する高齢者に対する非薬物介入の効果検証

地域高齢者202名を調査した結果、97名(48.0%)が脳の健康のために取組んでいる活動があると回答し、取組んでいない者と比較して、記憶や情報処理課題の成績が良好であった。軽度認知機能障害を有する高齢女性56名を対象に語想起課題中の脳血流と園芸活動の有無との関連を調べたところ、日常的に園芸を実施している者で脳血流が有意に増大していた。また、うつ徴候および軽度記憶障害を有する高齢者89名を運動群、菜園群、対照群にランダムに割り付け6か月間の介入前後での効果を調べたところ、運動介入は記憶および持久性の向上に効果が期待されることが示されたが、菜園作業での介入効果は確認することができなった。平成26年度は、軽度記憶低下およびうつ徴候の高齢者を想定して、運動以外の非薬物による効果的な介入手段を選定する作業を実施した。介入方法の選定のための調査として、地域在住の高齢者が興味を持って、継続的に実施できる可能性のある活動を質問紙によって模索した。具体的には、地域在住の高齢者202名(平均76.3歳)を対象として、日常的に脳の健康のために取組んでいる活動の有無や日常でのさまざまな活動に関する興味の有無などを調査した。その結果、97名(48.0%)が脳の健康のために取組んでいる活動があると回答し、取組んでいないと回答した者と比較して、物語記憶課題(即時再認)および情報処理課題の成績が有意に良好であり(p<0.05)、単語記憶課題(遅延再生)の成績が良好な傾向であった(p<0.10)。さまざまな活動の実施状況や興味の有無を調べたところ、園芸(ガーデニング)の実施割合が最も多く(113名)、現在は取り組んでいないが今後に取り組んでみたいと回答した者も40名(19.9%)いた。園芸(ガーデニング)に取り組んでいる者と取り組んでいない者で比較すると、年齢や性別に差はないものの、取り組んでいる者では注意機能の成績が有意に良好で(p<0.01)、全般的な認知機能(Mini-Mental State Examination)も良好な傾向であった(p<0.10)。また、女性においては園芸(ガーデニング)に取り組んでいる者で、うつ徴候を調べる指標の値が低い傾向であった(p<0.10)。さらに、健忘型MCIに該当した地域高齢者女性56名(平均年齢72.0歳)を対象に認知課題(言語流暢性課題)中の脳の血流を測定して、日常的に園芸(ガーデニング)を実施している者(38名)と実施していない者(18名)とで比較した。その結果、右側前頭葉領域における血流に有意差が認められ、日常的に園芸(ガーデニング)を実施している者で血流(⊿酸化ヘモグロビン濃度)が有意に増大していた(p<0.05)。平成27年度は、軽度記憶低下およびうつ徴候の高齢者を対象としたランダム化比較試験(randomized controlled trial: RCT)を実施するためのスクリーニングを行い、対象者の選定や介入研究参加の説明会、事前評価を経て、RCTを開始して第1クール(30名)の介入および事後評価を完遂した。また、同様の手続きにて第2クールの対象者の選定を行い、第2クールの介入を開始した。運動による介入群では、週1回90分の集団での運動教室に参加してもらい、6か月間で全20回のプログラムを提供した。菜園・園芸による介入群では、週1回6090分程度の集団での菜園・園芸作業を中心に行った。菜園・園芸作業は6か月間で18回のプログラムを提供した。対照となる講座群では、6か月間の介入期間中に2回の講座を行った。第1クールでは1,040名の1次スクリーニングからうつ傾向(Geriatric Depression Scaleで5点以上)および軽度記憶問題を有する(主観的な記憶低下の訴えのある者、または記憶検査の結果で年齢階級に比して1.0×標準偏差以上の低下のある者)高齢者を145名抽出した。そのうちで除外基準に該当する38名を除く、107名に説明会の案内を送付して、43名(40.2%)が説明会に参加した。介入研究に同意し、事前評価を完遂した30名を3群にランダムに割り付け、介入を開始した。6か月間で3名の脱落があり、27名(運動群8名、菜園・園芸群9名、講座群11名)が事後評価を完遂した。第2クールとして1,484名の1次スクリーニングから対象者を選定して、最終的に55名が介入研究に参加している。また、本研究のRCTプロトコルを論文として国際誌に投稿し、既に受理されている。平成27年度では計画していたとおりに、1次スクリーニングから対象者を抽出し、軽度記憶低下およびうつ徴候の高齢者を対象とした非薬物での介入効果検証のための介入研究を開始できている。また、介入のための取り込み基準を満たす対象者の選定も順調に進捗しており、85名の介入研究対象者が確保できている。これらの状況より、本研究課題は概ね計画通りに進展できており、引き続き予定された計画に準じて進行していく。平成28年度は、軽度記憶低下およびうつ徴候の高齢者を対象としたランダム化比較試験(randomized controlled trial: RCT)を実施し、平成27年度から開始している第1クール29名に対する介入終了1年後の追跡評価、第2クール55名に対する介入の実施および介入終了後の事後評価を実施した。

運動による介入群では、週1回90分の集団での運動教室に参加してもらい、6か月間で全20回のプログラムを提供した。菜園・園芸による介入群では、週1回6090分程度の集団での菜園・園芸作業を中心に行った。菜園・園芸作業は6か月間で18回のプログラムを提供した。対照となる講座群では、6か月間の介入期間中に2回の講座を行った。有害事象の発生が認めなかった。第2クールとして1,484名の1次スクリーニングから対象者を選定して、最終的に55名が介入研究に参加している。対象者の取り込み基準は、うつ傾向(Geriatric Depression Scaleで5点以上)および軽度記憶問題を有する(主観的な記憶低下の訴えのある者、または記憶検査の結果で年齢階級に比して1.0×標準偏差以上の低下のある者)高齢者とし、潜在的な対象者187名に説明会の案内を送付し、55名が介入研究に参加した。そのうち、54名が6か月の介入事後評価を完遂しており、平成29年度に介入1年後の追跡評価を実施する予定である。研究全体では、2,524名の一次スクリーニングから294名の潜在的対象を抽出し、研究説明会を経て、取り込み基準に該当して同意の得られた89名によるRCTを実施している。また、本研究のRCTプロトコルを論文として国際誌に投稿し、既に受理されている。平成28年度ではおおむね計画とおりに、1次スクリーニングから介入研究の対象者を抽出し、軽度記憶低下およびうつ徴候の高齢者を対象とした非薬物での介入効果検証のための介入研究を開始できており、脱落者も少なく経過している。これらの状況より、本研究課題は概ね計画通りに進展できており、引き続き予定された計画に準じて進行していく。平成29年度は、軽度記憶低下およびうつ徴候の高齢者を対象としたランダム化比較試験を実施した89名について、介入終了後の事後評価解析、および介入終了1年後の追跡評価を実施した。2,524名の1次スクリーニング(平成27年度に実施)から介入対象者を選定した。そのなかから294名の潜在的対象を抽出し、研究説明会を経て、取り込み基準に該当して同意の得られた89名が介入研究に参加した。対象者は、講座群29名、運動群30名、菜園・園芸群30名の3群にランダムに割り付けられ、介入前、介入終了後、介入終了6か月後、介入終了1年後に評価を受けた。運動群では、週1回90分の集団での運動教室に参加してもらい、6か月間で全20回のプログラムを提供した。最終的に、介入終了後80名(追跡率89.9%)、介入終了6か月後78名(追跡率87.6%)、介入終了1年後67名(追跡率75.3%)の追跡が可能であった。介入の平均参加率は、運動群91.2%、菜園群84.5%であった。介入前と直後でうつ指標のGDS-15に欠損のない80名(平均年齢73.1歳、女性38名)によるpre protocol解析で対照群を参照とした単純対比を行った結果、論理的記憶の即時再生(42.0%改善、p = 0.02)および遅延再生(57.0%改善、p = 0.01)が運動群で有意な改善効果を示し、2分間歩行距離についても運動群で有意に改善していた(6.4%改善、p = 0.02)。
細胞死による積極的な肝機能維持・再生制御機構の解明と臨床応用に向けた研究

肝臓に対する治療は、肝臓の持つ本来の再生能を期待して行なわれる。肝を再生させることは、肝臓治療の根幹であるが、肝再生および肝障害の調節機構に関しては、まだ十分に理解されていない。今回、肝切除・肝障害直後の再生開始プロセス、維持あるいは停止プロセスに対して、細胞死というイベントがどのような役割を果たしているか検討する目的で、プログラムされた細胞死に対するプローブの開発を行った。アポトーシス、ネクロプトーシス、およびオートファジーに関与する分子に対するプローブを作製し、肝細胞、また、一部プローブは小動物の生体肝にて機能することを確認した。細胞が積極的に関わる細胞死1アポトーシス、2ネクロプトーシス(プログラムされたネクローシス)、3オートファジーというイベントによる肝の病態・生理における役割を解析しているが、具体的には、通常の肝臓、外科的侵襲後の肝再生(細胞増殖)、虚血・再灌流後に発生する障害等における各々の形態の細胞死(アポトーシス、ネクロプローシス、オートファジー)の発現のタイミング・程度・持続と肝(特に肝傷害、肝再生)に対する病態生理的意義を研究している。本研究では、それぞれの細胞死を生体レベルで動的に解析するための光プローブを作製し、最終的に小動物モデルにおいて検討する。我々が独自に開発した“分割ルシフェラーゼ再構成"による光イメージング理論を基盤技術として、以下に記す各種光プローブの作製を計画した。i)細胞増殖能を示すプローブ:肝細胞の増殖能をモニタリングする目的で、リン酸化STAT3(あるいは二量体STAT3に対する光プローブ)をデザイン・作製しているが、なお改善が必要な段階である。ii)生存能・インスリン抵抗性を示すプローブ:リン酸化Aktに対する光プローブの作製に取り掛かっている。Aktは細胞の生存に対して重要な役割を果たすため、細胞死と生存能の生体内でのバランスを評価する目的で、Akt機能評価用プローブを作製した。プローブは、酸化ストレスなどの種々の反応に対して機能しているが、マウスなど生体への応用のためには、S/N比が十分ではなく、現在改良中である。アポトーシス評価に対しては、Caspase-3活性(アポトーシス)に対する光プローブをデザイン・作製したが、十分なシグナル強度、S/N比が得られマウス実験への応用が可能と考えている。ネクロプトーシスに対する光プローブに関しては、デザインをほぼ終了し、現在作製に取り掛かっている。「細胞生存」と「細胞自体により制御される細胞死」に対するいくつかの光プローブのデザインと作製を前年度に引き続き行った。細胞生存に対する光プローブは、生存シグナルの中心的な細胞内分子Aktの活性化をモニターするための光プローブのデザイン・作製(昨年度終了)と細胞によるプローブ機能評価(当該年度施行)を行った。細胞自体により制御される細胞死に対する光プローブは、主としてアポトーシス、ネクロプトーシス(プログラムされたネクローシス)に焦点を絞り研究を進めた。1初年度に作製したAkt機能プローブに関しては、光プローブのリンカー部分の長さを調整するなどマイナーチェンジを行い、そのシグナル強度の改善を試みた。その後、それぞれ細胞レベルで再度評価実験を行ったところ、現時点では更なる改善が必要と判断された。2アポトーシスに対するプローブ(カスパーゼ3活性)に関しては、細胞実験による評価で、十分な感受性・特異性とシグナル強度を認めた。そのため、マウス実験に移行した。マウス肝に導入した光プローブにより、マウス肝傷害モデル、肝炎誘導モデル等によるカスパーゼ3活性(つまり、アポトーシスによる細胞死)と肝傷害との関係を解析した。その結果、マウス肝におけるアポトーシスの動的評価を行うとともに、その病態における意義を解析することが出来た。今後は種々の細胞死、または病態におけるアポトーシスの役割を検討する予定である。3ネクロプトーシス評価に対する光プローブをデザインし、作製した。RIP1/RIP3の二量体化に対するプローブを作製し、細胞内にて発現させることに成功した。現在細胞実験における評価を開始した。4オートファジー死を評価するための光プローブ(p62/SQSTM1遺伝子のレポーター)を作製した。現在細胞への遺伝子導入実験を行っている。本研究の目的である細胞死に対する光プローブの作製に関しては、初年度に予定したほぼ全ての種類の光プローブに着手し、プロトタイプのプローブをデザイン・作製することが出来た。プローブによっては、生体で使用可能とするために、もう少し時間を要するものもあるが、caspase-3活性化プローブのように生体レベルで十分使用可能と考えられるプローブも完成しており、おおむね満足のいく研究の進捗と考えている。細胞増殖能を示すプローブに関しては、肝細胞の増殖能を示すシグナルであるSTAT3二量体化(活性化)を指標とするプローブのデザイン・作製を行った。これに関しては、十分な反応性が得られておらず、現在再度デザインしなおしている。また、生存能・インスリンシグナルを示すプローブとして、リン酸化Aktに対する光プローブのデザインおよび作製を行った。

Aktは細胞の生存に対して重要な役割を果たすため、細胞死と生存能を細胞にて評価した。反応は良好であるが生体での利用にもう少し強度が必要であり、若干改善の余地が残っていると考えられた。アポトーシスによる細胞死の評価に対しては、Caspase-3活性に対する光プローブをデザイン・作製したが、これに関しては十分な反応性と高いS/N比が得られ、ほぼ完成したと考えている。細胞実験により、アポトーシス刺激薬剤、低酸素刺激などでのプローブの良好な反応と生化学的な解析結果とが一致し、生体レベルでの光プローブとして十分使用可能なものと考えられた。ネクロプトーシス評価に対するプローブは、RIP1/RIP3の二量体化に対する光プローブをデザインし作製したが、ほぼ順調に進捗し細胞実験にて評価している。オートファジーに対する光プローブは、p62/SQSTM1とKeap-1との結合を利用したプローブをデザイン・作製する予定であったが、上記STAT3活性化プローブ、Akt活性化プローブ等のデザイン・作製に若干時間を要したため、若干の遅れが生じた。肝臓病態学、分子生物学、ストレス応答、細菌感染症学、免疫学初年度に作製した2つの光プローブのうち、STAT3活性化プローブに関しては、再度デザインしなおし、プローブを再構築する。また、Akt機能プローブに関しては、光プローブのリンカー部分の長さを調整するなどマイナーチェンジを行う。その後、それぞれ細胞レベルで再度評価実験を行う。アポトーシスに対するプローブ(カスパーゼ3活性)に関しては、十分に使用可能であり、マウス実験に移行する。ネクロプトーシス評価に対する光プローブを作製する。RIP1/RIP3の二量体化(あるいはRIP1/RIP3/MLKLの三量体化となる可能性もあり)に対するプローブを作製中し、今後細胞実験にて評価する。iv)オートファジーに対する光プローブを作製する。p62/SQSTM1は、オートファゴソーム膜上に発現しオートファジーのマーカーとなるが、他方Nrf-2活性を制御するためにKeap-1と相互作用する。これを利用して、光プローブをデザインする。あるいは、p62/SQSTM1遺伝子のレポーターを作成して、その発現評価を行う。1)細胞実験による光プローブの評価を行う。細胞(非腫瘍性肝細胞株:AML12、TIB-73)を用いて、作製したプローブの評価を細胞レベルにて行う。マウス肝細胞株に対してアポトーシス、ネクロプトーシス、オートファジーを誘導する物質・薬剤として、それぞれFasリガンド、ツニカマイシン、ラパマイシンをもちいる。刺激に対して、用量依存的にかつ特異的にプローブからシグナルが発現するか、また生体イメージングに使用可能な十分なS/N比を得られるかどうかを確認する。
脊髄由来のspinorphinの新しい疼痛制御機構の解析とその応用

オピオイド調節物質が脊髄に高濃度存在していることを突き止め、spinoprhin(LVVYPWT)を発見している。最近、本物質がブラジキニン(BK)を用いた薬理試験において、生理的な濃度で鎮痛活性を有し、モルヒネ等のオピオイドと異なる新たな情報伝達機構に関与している可能性を明らかしてきた。本研究課題で、spinoprhinを介した新しい疼痛制御メカニズムを解明するために、次のことをアプローチした。spinoprhin関連化合物に、enkephain代謝酵素に対する特異的なインヒビターが存在しているかを探索した。その結果、dipeptidyl peptidase III(DPP)に特異的なインヒビターtynorphin(VVYPW)を見い出した。BKを用いた薬理試験で、tynorphinはspinorphinと同じ程度の強い鎮痛活性を有することが分かった。現在生体の疾病で本酵素を介した痛みに、spinorphinが如何なる制御機構に関与しているかを、体液中(脳脊髄液・関節液・好中球・血液)で研究した。末梢の慢性疼痛、本酵素が顕著な動態を有することが分かってきた。spinorphinの量法は、特異抗体に対する固相抗原との結合拮抗性を利用した酵素免疫抗体法(ELISA)を用いた。本物質の検出範囲は5x10^<-10>-10^<-7>Mであった。本法によるspinorphinの特異的な定量化の可能性が示唆された。spinorphin受容体の解明は、アイソトープ標識したspinorphinを駆使し、ラット脊髄に本物質と結合する蛋白が存在していた。一方、spinorphinは、海馬スライス標本を用い、高頻度の刺激条件下で、シナプス電位の長期増強を、単独で抑制した。この活性は、GABA拮抗薬や各種カルシュウム拮抗薬による影響を受けず、グルタミン酸(NMDA)受容体拮抗薬により抑制される特色のある化合物で有ることが分かってきた。ウシ脊髄より内因性疼痛制御物質として見出されたspinorphinは、痛み・炎症の制御機構に関与していることが分かってきた。最近、マウスの肢足蹠皮下に内因性発痛物質ブラジキニン(BK)と本物質を同時投与し、発痛消失率をマウスの屈筋応答で行動薬理学的に評価する鎮痛試験が行ない、spinorphinがブラジキニンによる発痛を生理的な低濃度で有意に抑制することが明らかにされた。その活性発現のメカニズムとして、1.内因性BKアンタゴニストの可能性、2.Spinorphin受容体の存在、3.エンケファリン代謝酵素阻害の関与などが考えられた。本研究は、spinorphinが生体の複雑な疼痛制御機構に分子レベルでどのように関与しているのか解明することを目的とした。本年度、B_2レセプターを発現している膜画分(200μg)に[^3H]BK(4nM)とspinorphin(0.4-400μM)を4°C、30分反応させた結果、既存のBKアンタゴニストが[^3H]BKのレセプターへの結合を有意に阻害してた。しかし、本物質はBKのレセプターに殆ど影響を示さなかった。以上のことから本物質がBKに対するアンタゴニスト性を持たないことが示唆された。Spinorphin受容体の探索は、[^3H]spinorphinを駆使してシナプス膜画分に特異的に結合する蛋白があるか検討している。

エンケファリン代謝酵素阻害の関与は、本物質の薬理試験により、エンケファリン代謝dipeptidylpeptidase III(DPP III)が痛み等の活性に関与している可能性が考えられた。現在、サル脳膜表層に存在しているDpp IIIを4段階カラム操作で精製することに成功した、モノクローナル抗体を作製している。将来、本抗体を駆使して本物質とDPP IIIの生体内の動態を調べ、痛みの作用にどのように関与しているか明らかにすることを考えている。オピオイド調節物質が脊髄に高濃度存在していることを突き止め、spinoprhin(LVVYPWT)を発見している。最近、本物質がブラジキニン(BK)を用いた薬理試験において、生理的な濃度で鎮痛活性を有し、モルヒネ等のオピオイドと異なる新たな情報伝達機構に関与している可能性を明らかにしてきた。本研究課題で、spinoprhinを介した新しい疼痛制御メカニズムを解明するために、次のことをアプローチした。spinoprhin関連化合物に、enkephain代謝酵素に対する特異的なインヒビターが存在しているかを探索した。その結果、dipeptidyl peptidase III (DPP)に特異的なインヒビターtynorphin(VVYPW)を見い出した。BKを用いた薬理試験で、tynorphinはspinorphinと同じ程度の強い鎮痛活性を有することが分かった。現在生体の疾病で本酵素を介した痛みに、spinorphinが如何なる制御機構に関与しているかを、体液中(脳脊髄液・関節液・好中球・血液)で研究した。末梢の慢性疼痛、本酵素が顕著な動態を有することが分かってきた。spinorphinの量法は、特異抗体に対する固相抗原との結合拮抗性を利用した酵素免疫抗体法(ELISA)を用いた。本物質の検出範囲は5×10^<-10>-10^<-7>Mであった。本法によるspinorphinの特異的な定量化の可能性が示唆された。spinorphin受容体の解明は、アイソトープ標識したspinorphinを駆使し、ラット脊髄に本物質と結合する蛋白が存在していた。一方、spinorphinは、海馬スライス標本を用い、高頻度の刺激条件下で、シナプス電位の長期増強を、単独で抑制した。この活性は、GABA拮抗薬や各種カルシュウム拮抗薬による影響を受けず、グルタミン酸(NMDA)受容体拮抗薬により抑制される特色のある化合物で有ることが分かってきた。
トリプトファン水酸化酵素2遺伝子が統合失調症の発症脆弱性に果たす役割

トリプトファン水酸化酵素2(tryptophan hydroxylase 2, TPH2)遺伝子が、統合失調症の発症脆弱性に関与している可能性を検証するため、16のタグ一塩基多型、タンパク質コード領域のリシークエンスにより同定された2つのミスセンス変異、2つのコピー数多様性の計20マーカーについて、2つの独立したサンプル(症例626・対照620、症例2007・対照2195)を用いた二段階関連解析を実施したが、有意な関連は認められなかった。本研究の結果から、TPH2遺伝子は統合失調症の発症脆弱性に関与していないであろうことが示唆された。統合失調症のリスク遺伝子である可能性が示唆されているトリプトファン水酸化酵素2(tryptophan hydroxylase 2.TPH2)遺伝子が、統合失調症の発症脆弱性に果たす役割について明らかにすることを目的として、包括的な遺伝解析を遂行中である。本年度は、リシークエンスにより検索された変異との関連についてスクリーニングを実施した。まず、統合失調症と同様にTPH2遺伝子が有力な候補遺伝子と考えられている自閉症スペクトラム障害の患者150人についてTPH2遺伝子の全11エクソン領域をリシークエンスし、変異を検索した。その結果、rs78162420(S41Y)とこれまでに報告されていないミスセンス変異が同定された。この2つの変異に対し、統合失調症患者626人、対照者620人を対象とした遺伝子型判定を行った。rs78162420では統合失調症との有意な関連を認めなかった。一方、新規ミスセンス変異は患者ではヘテロが2に対し、対照者では0であった。有意な関連は認められなかったが、頻度がまれであり擬陰性の可能性も否定できない。これを確認するために、現在大規模サンプルでの関連解析を実施する準備を進めている。この結果の一部は、第32回日本生物学的精神医学会において発表済みである。また、TPH2遺伝子には頻度の高い(common)コピー数多型(copy number variation, CNV)が存在することが報告されており、今後はこのCNVについてTaqManプローブを用いたリアルタイムPCR法によりコピー数を判定する予定である。本研究により、統合失調症の発症機序解明の端緒が得られれば、最終的には画期的な診断・治療法の開発に結びつく可能性がある。統合失調症は複数の遺伝要因と環境要因が相互に影響して発症する多因子疾患と考えられているが、遺伝要因の関与が大きい。セロトニン神経の機能障害が統合失調症の病態に関与していると考えられており、脳内のセロトニンは主としてトリプトファン水酸化酵素2(tryptophan hydroxylase 2,TPH2)により合成されることから、TPH2遺伝子は統合失調症の有力な候補遺伝子である。先行研究ではTPH2遺伝子と統合失調症との有意な関連は認められていないが、サンプル数やマーカー数が十分とは言えない。そこで、TPH2伝子が統合失調症の発症脆弱性に関与している可能性を検証するため、先行研究よりも規模の大きな独立した2つのサンプルを用いた二段階関連解析を実施した。一次サンプルは、統合失調症患者626人と健常対照者620人からなる。二次サンプルは、統合失調症患者2007人と健常対照者2195人からなる。本研究はすべての参加施設の倫理審査委員会の承認を得ており、対象者には研究について十分な説明を行い書面による同意を得た。16のタグ一塩基多型、タンパク質コード領域のリシークエンスにより同定された2つのミスセンス変異、2つのコピー数多様性の計20マーカーを解析した。一次サンプルで統合失調症との有意な関連が認められた3つの一塩基多型(rs2129575、rs1487275、rs17110747)、統合失調症患者のみで同定され健常対照者では同定されなかった稀なミスセンス変異p.R225Q(rs13989603)の計4マーカーについて、二次サンプルで確認解析を行ったが有意な関連は認められなかった。先行研究に加え、適切に選択されたマーカーおよび大規模サンプルを用いた本研究においても、TPH2遺伝子と統合失調症との関連は認められなかったことから、TPH2遺伝子が統合失調症の発症脆弱性に関与していないであろうことが示唆された。
電源電圧高調波を抑制する高力率整流回路の研究

電源電圧が正弦波の時には,一般に機器の入力電流は力率1の正弦波に制御される。この場合,機器にとっては入力電流実効値を最小にでき,電流容量および効率の面から最も望ましい状態であり,また,電力系統にとっても高調波を発生しないので最も望ましいためである。本研究では,電源電圧のひずみ存在時における機器の入力電流波形制御が,高調波事故防止の立場から重要であると考え,機器および配電系統の双方の立場から電源電圧ひずみ存在時における電流波形制御を検討し、以下の成果が得られた。・機器の入力電流容量を低減するための入力電流波形については,電源電圧にひずみと同じ電流波形とすることが,入力総合力率1となり,機器の入力電流容量の最小化と共に整流回路の銅損を最低でできることを理論により明らかにした。・電源の高調波電圧抑制からは,入力電流波形を電圧波形と同相とし,電圧歪みに比較して電流波形をひずますほど高調波電圧は抑制できることを理論により明らかにした。また,入力電流を正弦波とした場合には,電源電圧の高調波抑制効果がないことを示した。・機器側および電源側の双方から望ましい電流波形制御として、通常時には電源電圧波形と同相の電流波形とすることが機器の入力力率より望ましく、電源電圧のひずみが規定値以上になったときには、機器の入力電流波形を電源電圧波形ひずみ率の2倍の波形にすることが、望ましい制御法であることを明らかにした。・提案法の有効性を実験とシミュレーションにより明らかにした。本研究では,電源電圧のひずみ存在時における機器の入力電流波形制御が,高調波事故防止の立場から重要であると考え,機器および配電系統の双方の立場から電源電圧ひずみ存在時における電流波形制御を検討している。今年度は,電源電圧に歪みが存在する場合の機器の力率特性と電源電圧の高調波抑制特性を検討し,以下の結果が得られた。まず,機器の入力電流容量を低減するための入力電流波形については,電源電圧にひずみと同じ電流波形とすることが,入力総合力率1となり,機器の入力電流容量の最小化と共に整流回路の銅損を最低でできることを理論,シミュレーションと実験により明らかにした。次に,電源の高調波電圧抑制からは,入力電流波形を電圧波形と同相とし,電圧歪みに比較して電流波形をひずますほど高調波電圧は抑制できることを理論,シミュレーションと実験によって明らかにした。次年度は,電源電圧にひずみが存在する場合,電源側の回路定数の状態などを考慮し、機器および電源の双方にとって望ましい入力電流波形を明らかにする予定である。本研究では,電源電圧のひずみ存在時における機器の入力電流波形制御が,高調波障害防止の立場から重要であると考え,機器および配電系統の双方の立場から電源電圧ひずみ存在時における電流波形制御を検討している。平成11年度で得られた機器側と電源側にとってそれぞれ望ましい制御法に対して、今年度は機器および電源の双方から望ましい電流波形制御法を検討し,以下の結果が得られた。a)電源電圧にひずみが存在する場合,機器の入力

電流波形を電源電圧波形に比例した同じ波形とすることで電流実効値を最小制御にできることを示し、このときの高調波電圧抑制特性の理論式を導出した。b)電源電圧にひずみが存在する場合,機器の入力電流波形を電源電圧波形ひずみ率の2倍の波形にすることで、正弦波電流波形制御時と同程度の入力総合ひずみ率が得られ、有効な電源電圧高調波抑制効果が得られることを理論的に明らかにした。c)各制御状態のシミュレーションと実験を行い、理論通りの抑制効果を確認した。d)機器側および電源側の双方から望ましい電流波形制御として、通常時には電源電圧波形と同相の電流波形とすることが機器の入力力率より望ましく、電源電圧のひずみが規定値以上になったときには、機器の入力電流波形を電源電圧波形ひずみ率の2倍の波形にすることが、望ましい制御法であることを明らかにした。
グルタミン酸レセプター発現細胞を用いた海馬長期増強現象のシナプス前調節機構の解明

1.モルモット海馬切片標本を用い,苔状線維-CA3野のシナプスでのテラヌス刺激時による長期増強現象(LTP)に対してムスカリンレセプターサブタイプがどのように関与するか細胞外記録によって調べた。その結果,M1レセプターがLTPに対して促進的に作用するのに対して,M2レセプターはLTPを抑制することが明らかになった。このような相反的二重調節機構は外から適用したムスカリン性作動薬であるカルバコールの場合でも,内在性アセチルコリンによる調節の場合にも同様な結果であった。2.AMPAレセプターcDNAをヒト293細胞にトランスフェクションさせ,AMPAレセプタータンパク質を発現させた。その細胞を用いてグルタミン酸による細胞応答を電気生理学的に記録することには成功したが振幅が小さい上に脱感作が著しく,グルタミン酸センサーとして用いるにはさらに改良が必要であることが判明した。3.海馬切片に目的とする遺伝子を導入する新たな方法としてワクシニウイルスを用いる試みを行った。betaガラクトシダーゼを発現しうるワクシニウイルスベクターをモルモット海馬切片に導入することによって,数十時間以内に酵素活性がグリア細胞よりも神経細胞に特異的に現れることを見出した。今後,組織培養下にある海馬切片に目的遺伝子を導入し,シナプス前部におけるLTPの調節様式について解析を進めてゆく予定である。
ホメオスタシス社会システムの構築とそのための化学工学の新学理

本研究では、まず、エクセルギー、ゼロエミの観点から、「持続可能な社会システムの構築の本質」について議論をすすめ、その結果エクセルギー損失が少なくかつ物質循環が成立する産業・社会システムを構築することは「大前提」であるが、さらにシステムそのものが自己修復性と安定性、すなわちホメオスタシス(恒常性)機能を有している必要があるとの結論に達した。そこで、産業社会システムにおけるホメオスタシス機能発現について検討を進め、システム自体が自己秩序化、構造形成すべく、エネルギーと物質の循環が必要であることが示唆された。続いて、システム自体に自己秩序化機能を付与するための、具体的な課題(有意な産業間のエネルギー・物質結合)を明らかにした。具体的には、社会システムを構成する要素(産業)を解析し、産業間のエネルギー・物質両面での有機的結合の具体的可能性を探る一方で、システム・情報理論を導入し、多くの要素からなる階層化された複雑で膨大なシステム全体の処理手法、モデル化を行った。さらに、散逸構造理論等の数理的面と生物工学、医学の視点のアナロジーとの両面からホメオスタシス機能発現の発想のアプローチを行なった。本研究では、産業・社会システムの要素技術の把握のために、鉄鋼、窯業、電気、化学、機械、農芸化学の分野で活躍する研究者を参加メンバーとし、その要素間のエネルギー、物質循環の有機的結合を解析するためシステム情報工学分野の研究者を、また恒常性機能発現機構の発想の導入には、散逸構造理論の専門家および生物および医学の分野の研究者の協力を仰ぐことにより、工学-理学-医学-社会科学の枠を超えた共同研究の場を実現し、「ホメオスタシス社会システム構築」の具体的課題を明らかにすることに成功した。さらにこの研究を通じて新たな学術分野、新たな化学工学のパラダイムが創出するものと確信している。