hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ワイドギャップ半導体Sicの原子レベル物性制御と高性能デバイスへの応用

シリコンカーバイト(SiC)は数々の優れた物性を有する広禁制帯幅半導体であり、過酷な条件に耐え得るデバイス用材料として注目されている。京都大学で作製したSiCエピタキシャル成長層は、作製原理の独自性と品質の高さの面で世界的に優位に立っている。物性評価の詳細については、世界的に高いレベルにある研究機関と共同で研究を行うべきであるとの考えから、当該国際共同研究を推進してきた。フォトルミネセンスなど光学的物性面の最先端である、アメリカ合衆国のProf.W.J.Choyke(Univ.Pittsburgh)のグループ、およびイオン打ち込み法と誘起される深い欠陥準位の解析面で優位にあるドイツ国のDr.G.Pensl(Univ.Erlangen)のグループとの間で、過去3年間の間共同研究を続けてきた。測定データの解析と研究計画の設定のための相互訪問、各自の分野の最近の進展の紹介、国際会議や学術誌における連名の論文発表などを通して、斯界の研究発展に寄与してきた。現在、3人が客員編集者として世界的学術誌におけるSiC関連研究の特集号(招待論文数約50、1997夏に出版予定)を進行させている。本年度の得られた成果は次の通りである。1)結晶成長時の原料ガス比の制御によって、キャリヤ密度が10^<14>cm^<-3>以下の高純度化を達成し、さらに、2)不純物添加により,n型,p型ともに、高濃度キャリヤ密度を得ることに成功した。3)成長層の光学物性、電子物性を測定し、成長層の高品質性を明らかにした。4)結晶成長が基板の面方位に強く依存することを見いだし、成長層物性の面方位依存性を明らかにした。5)イオン打ち込みによるn型、p型電気伝導制御法を確立した。6)酸化膜形成法の確立と酸化膜/SiC界面の電子物性の制御の研究を行い、MOS電界効果トランジスタを試作し、その特性を評価した。7)ショットキー障壁高さを精密に決定するとともに、高性能の整流器を開発する指針を提示した。いずれの研究も、世界の先駆けを行っており、斯界の研究のguidelineを形成していると言って過言ではない。シリコンカーバンド(SiC)は数々の優れた物性を有する広禁制帯幅半導体であり、過酷な条件に耐え得るデバイス用材料として注目されている。京都大学で基礎的な物性評価ができるものの、詳細については、世界的に高いレベルにある研究機関と共同で研究を行うべきであるとの考えから、当該国際共同研究を推進してきた。具体的には、測定データの解析と次段階研究計画の設定のための相互訪問、各自の分野の最近の進展の紹介、国際会議や学術誌における連名の論文発表などを通して、斯界の研究発展に寄与してきた。

現在、3人が客員編集者として世界的学術誌におけるSiC関連研究の特集号(招待論文数約50、1997夏に出版予定)を進行させている。本年度の得られた成果は次の通りである。1)CVD法による結晶成長時の原料ガス中のC/Si比の制御によって、キャリヤ密度がlO^<14>cm^<-3>以下の高純度化を達成し、さらに、2)不純物添加により、n型、p型ともに、10^<19>cm^<-3>程度のキャリヤ密度を得ることに成功した。3)成長層の光学物性(フォトルミネセンスによる不純物同定)、電子物性(キャリア移動度、絶縁破壊電界強度)を測定し、成長層の高品質性を明らかにした。4)結晶成長が基板の面方位に強く依存することを見いだし、さらにそれら成長層物性が面方位依存性を明らかにした。5)イオン打ち込みによるn型、p型ともに電気伝導性を制御する方法を確立した。6)酸化膜形成法の確立と酸化膜/SiC界面の電子物性の制御の研究を行い、MOS電界効果トランジスタを試作、その特性改善に努力している。7)ショットキー障壁高さを精密に決定するとともに、高性能の整流器を開発する指針を提示した。いずれの研究も、世界の先駆けを行っており、斯界の研究のguidelineを形成していると言って過言ではない。
糖尿病と高血圧症モデルにおける原因遺伝子探究のためのラットSSLPマーカーの開発

ラットは、多くのヒト疾患のための実験動物モデルとして広く使用されている。特に高血圧や糖尿病を含む多因子疾患の研究に有用である。多因子疾患の病理発生機構に関与する遺伝子座を同定するためには、詳細な遺伝子連鎖地図が必要である。そこで、この研究において、我々はラットのSSLP(マイクロサテライト)マーカーの開発を行った。また、糖尿病と高血圧モデルにおける病態に関わる遺伝子座のマッピングを行った。1.ラットSSLPマーカーの開発我々は20個の多型DNAマーカーを開発した。このうち、13子はanonymous DNA断片マーカーで、残りの3個は遺伝子マーカーである。また、市販された56セットのラットのSSLPプライマーを検定して、これらを連鎖地図上にマッピングした。他に、マウスSSLPプライマーを用いて、20個のラットSSLPマーカーを開発した。2.糖尿病モデルラットの遺伝解析1型糖尿病モデルラットBB/OKの遺伝解析により、Olf遺伝子座(Chr. 18)近辺に、このラットにおける第3番目の糖尿病感受性遺伝子Iddm3をマッピングした。別の1型糖尿病モデルラットKDPの遺伝解析によりラット第11染色体にIddm/kdp1をマッピングした。この領域は、マウス第16染色体とヒト第3染色体とに相同領域があった。3.高血圧モデルラットの遺伝解析自然発症高血圧ラットSERの遺伝解析により、Cryg遺伝子座(Chr. 9)領域が血圧上昇に関与して、Pkata遺伝子座(Chr. 8)領域が血圧下降に関与していることを見いだした。後者は、DIS/Eis (Dahl rat)においても同様であった。他に、ラットGjal遺伝子座(Chr. 8)にSHRの体重に関与する遺伝子座があると推察された。1.SSLPマーカーの開発1)ラットゲノムライブラリーから(AC)nを含むプラスミドをスクリーニングして、新たに13個のSSLPマーカーを開発した。これらの所属する染色体、及び連鎖地図上の位置が決定され、SHRを含む8系統の近交系ラットにおける遺伝的多型性が調べられた。3.高血圧ラットに関するゲノム解析自然発症高血圧ラットの体重は、ラット第18染色体のGap junction protein座位に有為な偏りが見出され、これに関与する遺伝子の存在を示唆した。4.糖尿病ラットのゲノム解析ラットは、多くのヒト疾患のための実験動物モデルとして広く使用されている。1.ラットSSLPマーカーの開発ACモチーフの繰り返し配列を含むラットゲノム断片をもつコスミドクローンを選択して、これをプローブに用いた蛍光in situ hybridizationにより染色体上の物理的位置を同定した。次に、全染色体に分散しているクローンからACモチーフのマイクロサテライトプライマーを作製して、連鎖地図上にマッピングした。以上の結果、染色体上の位置を明らかにした新たなSSLPマーカーが開発できた。また、マウスのマイクロサテライトプライマーの中から、ラットの遺伝的多型マーカーとして利用できる新たな20セットのマーカーを開発した。2.遺伝性糖尿病モデルラットにおけるSSLPマーカー新たに開発した1型糖尿病モデルラットKDPについて遺伝学的解析を進め、ラット第11染色体上のD11Mgh4とD11Mit2との間、約30cMの領域に糖尿病感受性遺伝子座(Iddm/kdp1)をマッピングしている。今回、この領域にマウス第16染色体の5つのSSLPマーカーとヒト第3と第21染色体上の遺伝子と相同な3つのラット遺伝子をマッピングした。その結果、Iddm/kdp1遺伝子座領域はラット第11染色体上の約5cMの領域に狭められた。3.高血圧症モデルにおけるSSLP

マーカー自然発症高血圧ラットSHRと正常血圧を示すWKYとのF2世代仔における、SSLPマーカーを用いた遺伝解析により、第9染色体のCRYG領域が血圧上昇に関与し、第8染色体のPKATA領域が血圧下降に関与していることを見いだした。また、PKATA領域の血圧下降への関与は、食塩感受性高血圧モデルラットDIS/EisとWKYのH2世代仔の解析においても認められた。
郭店出土竹簡及びそれと関連する出土資料の研究―中国古代思想史の再構築を目指して―

平成11年度から3ヵ年のプロジェクトを上記6名により推進してきた。その成果は、研究成果報告書の「はしがき」に、また汲古書院より刊行の『楚地出土資料と中國古代文化』の「まえがき」・「あとがき」に、それぞれ詳しく述べたとおりであるが、その内容をかいつまんでここに記すことにしよう。本プロジェクトは、(1)ひとつの大テーマのもとに専門の異なる複数の研究者がそれぞれの方法論からアプローチすることによって、分野横断的かつ総合的な学問的成果を獲得すること、(2)内外の研究者と常に交流することによって、自足自閉することなく、その研究成果を相互に検証し合うこと、(3)楚地から発掘された新出土資料を用いた研究によって、従来の中国思想史研究を、地域性の視点から見直すこと、に主眼をおいてきた。このため、平成11年度は、研究代表者及び同分担者が、直に中国に出向き、現地の研究者と交流することによって、必要な情報を収集しまた研究成果を交換することを目的とした。12年度は、こうした学術交流を広く学界に還元することを目的として公開の国際学術シンポジウム「郭店楚簡国際学術シンポジウム」を企画し、開催した。13年度は、本プロジェクトの研究成果を広く学界に提供し得るように、論文集『楚地出土資料と中國古代文化』(汲古書院2002.3)の刊行した。なお、本プロジェクトの恒常的研究活動として、これらに平行して、3カ年の間ほぼ隔月に、内外の研究者を招き、公開の研究例会を開催してきた。本プロジェクトの成果として公開される論文集が、今後、学界においてどのような評価を受けることになるか。このときにこそ、われわれのプロジェクトが「研究成果」と呼びうるものを提供し得たかどうか、その真価が問われることになろう。(1)研究例会第1回(5/8日本女子大学)全体討議:「郭店楚簡の分析と今後の研究方針の策定」第2回(7/24日本女子大学)池田知久報告:「郭店楚簡『窮達以時』についてーその「天人」思想の位置と意義ー」第3回(9/25日本女子大学)、大西克也報告:「郭店楚簡「國」「〓」「〓」等の訓釈について」第4回(11/13日本女子大学)谷中信ー報告:「『老子』をめぐる諸問題ー郭店楚簡国際学術研討会に出席してー」第5回(1/15東京大学)姜広輝報告:「郭店楚簡儒家文献研究的参考座標」第6回(3/4日本女子大学)李成珪報告:「簡牘資料と思想史研究-尹湾漢墓簡牘の分析を中心としてー」なお、姜広輝氏は、この機会を利用して、「郭店楚簡与早期儒学」(出土資料学会臨時例会日本女子大学)李成珪氏は、この機会を利用して「中国古代史研究と呪術・神話」(東京大学,中国社会文化学会例会)「韓国における東洋史研究の現状」(学習院大学,東洋文化研究所講演会)の報告を、それぞれ行った。(II)海外出張谷中は、「郭店楚簡国際学術研討会」(10/15-18中国・武漢大学)に池田知久教授とともに出席し、「従郭店『老子』看今本『老子』的完成」と題して報告した。(III)テータベース郭店楚簡のデータベース化に必要な基礎データの入力をほぼ基本的に完了した。研究代表者の所属機関において、およそ隔月で公開研究例会を開催することを中心とした研究活動を行った。(1)第1回公開例会(5月13日於日本女子大学):池澤優助教授「子弾庫帛書と『絶地天通』神話」と題して、子弾庫帛書の宗教思想史的研究において新たな視点を提供した。

(2)第2回公開例会(7月1日於東京大学):中国文物研究所研究員胡平生教授「郭店楚墓竹簡中的孝与忠」と題して、「孝」と「忠」について、伝承文献との関わりから思想史的分析を行った(3)第3回公開例会(9月30日於日本女子大学):楠山春樹早稲田大学名誉教授「郭店本の出現とこれからの『老子』研究」と題して、永年にわたる老子研究を背景に、いわゆる郭店『老子』と現行本の比較研究が示された。(4)池田と谷中は、「新出簡帛国際学術研討会」(8/1922中国・北京)に出席。池田は、「馬王堆漢墓帛書『式法』の研究」と題して研究発表を行った。(5)郭店楚簡国際学術シンポジウム(12月9日於日本女子大学)(1)基調報告谷中信一(日本女子大学・教授)(2)太一信仰の考古学的検討から見た『楚辞』の篇名問題-「東皇太一」-石川三佐男(秋田大学・教授)(4)郭店楚簡『唐虞之道』の社会的「利」思想について-「利天下而弗利」を中心にして-李承律(東京大学大学院博士課程)(5)従出土文献看仁字古文和仁愛思想〓樸(中国社会科学院哲学研究所・研究員)(6)香港中文大学文物館蔵《日書》簡牘整理与研究陳松長(湖南省博物館副館長)(7)王家臺秦墓竹簡『歸藏』について近藤浩之(北海道大学助教授)(8)総括発言池田知久(東京大学・教授)本シンポジウムでは、郭店楚簡などの近年続々と出土される文献資料が、伝世文献の欠を補って、思想史研究において無視することができないほどの新知見を提供しうることがさまざまな角度から実証された。(1)科研郭店楚簡研究会として研究例会を開催した。詳細は下記の通り。5月12日/日本女子大学/漢代の避諱について/影山輝國/7月28日/東京大学/従楚国出土物看『離騒』的神游/復旦大学中文系教授徐志蕭/10月13日/日本女子大学/包山楚簡に見える證據制度について/廣瀬薫雄(2)郭店楚簡研究会編として本年度末に論文集を編集・刊行した。書名は『楚地出土資料と中國古代文化』(総620頁)、出版社は汲古書院である。本書の具体的な構成は下記の通りまえがき(池田知久)/郭店楚簡から見た『老子』の形成(楠山春樹)/『老子』の二種類の「孝」と郭店楚簡『語叢』の「孝」(池田知久)/郭店楚簡『老子』及び「太一生水」から見た今本『老子』の成立(谷中信一)/郭店楚簡『太一生水』における太一の性格-抽象的な宇宙の理法なのか、宇宙の至上神なのか-(Donald Harper(ドナルド・ハーパー)・池澤優譯)/郭店楚簡『唐虞之道』の社會的「利」思想について-「利天下而弗利」を中心にして-(李承律)/郭店楚簡與早期儒學(姜廣輝)/郭店楚簡中的孝與忠(胡平生)/太一信仰の考古學的検討から見た『楚辭』の篇名問題-「東皇太一」-(石川三佐男)/試析上博楚簡《孔子詩論》中有關"〓疋"的幾條竹簡(曹峰)/王家臺秦墓竹簡『歸藏』の研究(近藤浩之)/包山楚簡に見える證據制度について(廣瀬薫雄)/《五行》補注(〓樸)/簡牘資料と思想史研究の擴大-尹灣漢墓簡牘の分析を中心として-(李成珪)/「國」の誕生-出土資料における「或」系字の字義の変遷-(大西克也)/帛書《陰陽五行》甲篇的文字識讀與相關問題(陳松長)/子彈庫楚帛書八行文譯註(池澤優)/秦代避諱試探(影山輝國)/あとがき(谷中信一)/執筆者略歴
ヒト膵β細胞量の調節機構および糖代謝との関連についての包括的検討

本年度もヒト剖検および手術膵標本を用いてヒト膵臓の組織学的解析を継続して行っている。近年マウスの動物実験で糖尿病における膵β細胞量の減少の原因としてβ細胞のdedifferentiationや他の内分泌細胞へのtrans-diferentiationが示されているが、こうした変化がヒト膵組織で生じているかは不明である。そこで膵内分泌細胞量の生理的・病的変化を明らかとするため、PP細胞およびδ細胞の免疫染色を行い、肥満や加齢、糖尿病における組織学的変化を検討した。また全膵内分泌細胞量の変化を検討するため、クロモグラニンやシナプトフィジンによる染色も合わせて行い検討を行った。その結果、肥満や糖尿病の状態においてPP細胞量およびδ細胞量には明らかな変化を認めず、またクロモグラニン染色面積およびシナプトフィジン染色面積は糖尿病において減少を認めた。このことから糖尿病患者では主にβ細胞量の減少に伴う総内分泌細胞量が減少していることが示唆された。また膵癌患者における膵内分泌細胞の変化や様々なβ細胞マーカーの生理的・病的状態での変化についても検討を行っている。プレリミナリーな検討では、膵癌患者においてはα細胞/β細胞比が上昇し、β細胞の減少が示唆されることから、今後その機序についてもさらに検討を行う予定である。さらに久山町の剖検例での膵β、α細胞量の検討を行い、結果について現在論文作成中である。これらの結果については国内外の学会にて発表を行っている。上記のように現在まで研究は概ね順調に進んでいる。特に現時点で研究の進捗に大きな支障はなく、来年度も引き続き現在の組織学的検討を続け、結果について国内外での学会、論文発表を行っていく。当該年度は海外学会での発表を行わなかったため、未使用額が生じた。次年度では海外学会での発表や論文作成に伴う謝金などの発生、消耗品費の増加も予定しており、次年度使用額として計上した。
肉眼で負屈折現象が確認できるバルク光メタマテリアルの開発

・バルク光メタマテリアル実現に適したスプリットリング共振器(SRR)形状と作製法の検討:メタ原子の共鳴波長は可視波長域の750nmと設定し、量産に適した微小球リソグラフィ(NSL)法で作製可能なSRR形状の検討を行った。FDTD電磁界シミュレーション結果から、磁性を制御するメタ原子として、高次の磁気共鳴モードを利用できる直径約100nmの2分割スプリットリング共振器(SRR)が適していると判断した。NSL法で用いる真空蒸着装置内を改造して基板を面内で回転できるようにした。これにより容易に異なる方向からの複数回蒸着ができるようになり、SRRのギャップサイズ制御や、2分割SRRの作製に成功した。・2次元配置技術の確立:NSL法のマスクとして用いるポリスチレン(PS)微粒子を、コロイド分散液の濃度調整によって、基板上に分散した際のPS球の間隔を制御できるようにした。これにより、高密度SRRの粒子間隔が制御可能になった。・実効比誘電率,実効比透磁率の計測システムの構築:ガラス基板上のメタマテリアル薄膜に対し、垂直入射および斜入射における振幅等価係数・振幅反射係数の測定結果から、メタマテリアル薄膜の実効比誘電率、実効比透磁率、実効屈折率テンソルを導出するアルゴリズムを構築した。これにより、NLS法で作製されるSRRのリング面が基板に平行であっても、実効比透磁率が大きく変化すると期待される基板の法線方向テンソル成分の評価が可能になった。また作製したメタマテリアル薄膜の実効屈折率を評価するためのマッハツェンダー干渉測定光学系を構築し、単一波長(632.8nm)・垂直入射における実効屈折率を測定可能にした。SRRのギャップサイズ制御および2分割SRRの作製を効率良く行えるようにするために、真空蒸着装置に基板回転機構を設ける改造を行った。途中で仕様変更が必要になり、回転機構を設置することはできたが、予定していたメタマテリアル薄膜の量産のための自動化がまだ完了していない。また、メタマテリアル薄膜の実効的光学定数評価用のマッハツェンダー干渉計構築において、単一波長における測定は可能になったが、広帯域光源の入手が遅れ、その後の改良が遅れたため、広帯域化、自動測定化がまだ完成していない。まず、前年度未完成だった蒸着装置内の回転機構の自動制御化を行い、真空を破らずに異なる角度からの蒸着を可能にして量産体制に備える。並行して、構築済みのマッハツェンダー干渉計に導入する広帯域光源と液晶リターダの調整を完了させ、自動計測できるシステムを構築する。その上で、(1)2次元光メタマテリアル薄膜の実効屈折率制御(2)光メタマテリアルのバルク化方法の構築とバルク光メタマテリアル作製(3)バルク光メタマテリアルで生じる光学現象の実証を進める。バルク化方法の構築については、当初複数の手法を並行して検討する予定だったが、時間とスタッフ数の制約のため、手法を一本化し効率化を図る予定である。

並行して、構築済みのマッハツェンダー干渉計に導入する広帯域光源と液晶リターダの調整を完了させ、自動計測できるシステムを構築する。その上で、(1)2次元光メタマテリアル薄膜の実効屈折率制御(2)光メタマテリアルのバルク化方法の構築とバルク光メタマテリアル作製(3)バルク光メタマテリアルで生じる光学現象の実証を進める。バルク化方法の構築については、当初複数の手法を並行して検討する予定だったが、時間とスタッフ数の制約のため、手法を一本化し効率化を図る予定である。
心拍間隔変動パワースペクトルによる術中自律神経状態解析-外科修練の最適化へ向けて

背景:心拍は交感神経系(SNS)と副交感神経系(PSNS)活動のバランスにより調節される。心拍変動解析(heart rate variability;HRV)は心拍一拍ごとの変動を測定し、SNS・PSNSレベルを客観的に評価可能。教育やトレーニングの分野では、フライト訓練の難易度やストレス予測、大学生での知識・経験の有無、再教育の効果予測等における有用性が報告されているが、外科医での手術中の評価の報告はほとんど無い。今回、超小型心電・加速度・皮膚温度測定装置(M-BIT)を用い、経験20年以上の外科医(専門医)と外科レジデントそれぞれの、手術前、中、後SNS・PSNSの変動を評価。方法:術者はM-BITを前胸部に装着(専門医;肝移植、レジデント;中心静脈リザーバー留置)。高周波成分(HF)、低周波成分(LF)、LF/HF比を算出、このうち、LF/HFがSNS、HFがPSNSの指標。結果:1専門医;術中は、SNS↑・PSNS↓、すなわち精神的ストレス状態。さらに、各手技間(全肝摘出、門脈・静脈再建、胆管再建、等)で変動が見られた。術中“自律神経活動マップ"では、集中している指標である比較的大きなSNSと小さなPSNSを示した。2レジデント;初期はSNS↓・PSNS↑であり集中出来ていないが、症例経験と共に次第にSNS↑・PSNS↓へ変化。考察:同一手術内においても各手技間での精神的ストレスに差が見られた。レジデントでの検討では、HRVにより手術の経験や習熟度を客観的に評価可能であることが示唆された。HRVは、ストレスを感じ、あるいは困難である手技を客観的に明らかにし共有することが可能であり、重点的トレーニング等、外科トレーニングでの応用が可能と考えられる。3年間で、当初より少ないレジデントのみでの評価を行った。これは、当科における新レジデント数に影響された。新たに、新外科レジデントでの検討を行う。新レジデント数が予定に達しない場合、少数例での検討へ移行する。【背景】経験年数が20年以上の熟練外科医では、1.手術中は、交感神経有意な状態となる。2.術中では、各手術手技により交感神経・副交感神経の状態が異なることを報告した。【目的】手術経験が少ない外科レジデントの手術前、中、後の自律神経系の変動を1年間に渡り調査し、術者としての経験を積むことによる自律神経の変化と、learning curve(手術時間、術後合併症等)との相関を、客観的に明らかにし共有することで、重点的な指導、適切な指導方法等、外科手術手技トレーニングの最適化を目指す。【これまでの結果】外科レジデントでは、中心静脈リザーバー留置手術において、修練開始当初では副交感神経優位の状態であったが、経験が増え熟達するにしたがって交感神経優位になり、集中して手技を行うことが出来つつあることが示唆された。また、上記交感神経・副交感神経の状態には個人差が存在することが判明した。初年度は5名の外科レジデントで検討予定であったが、2名のみ1年間に渡る手術中の自律神経状態の変化をフォロー可能であった。これまでの2年間で、当初より少ない4名のレジデントのみでの評価を行った。

教育やトレーニングの分野では、フライト訓練の難易度やストレス予測、大学生での知識・経験の有無、再教育の効果予測等における有用性が報告されているが、外科医での手術中の評価の報告はほとんど無い。今回、超小型心電・加速度・皮膚温度測定装置(M-BIT)を用い、経験20年以上の外科医(専門医)と外科レジデントそれぞれの、手術前、中、後SNS・PSNSの変動を評価。方法:術者はM-BITを前胸部に装着(専門医;肝移植、レジデント;中心静脈リザーバー留置)。高周波成分(HF)、低周波成分(LF)、LF/HF比を算出、このうち、LF/HFがSNS、HFがPSNSの指標。結果:1専門医;術中は、SNS↑・PSNS↓、すなわち精神的ストレス状態。さらに、各手技間(全肝摘出、門脈・静脈再建、胆管再建、等)で変動が見られた。術中“自律神経活動マップ"では、集中している指標である比較的大きなSNSと小さなPSNSを示した。2レジデント;初期はSNS↓・PSNS↑であり集中出来ていないが、症例経験と共に次第にSNS↑・PSNS↓へ変化。考察:同一手術内においても各手技間での精神的ストレスに差が見られた。レジデントでの検討では、HRVにより手術の経験や習熟度を客観的に評価可能であることが示唆された。HRVは、ストレスを感じ、あるいは困難である手技を客観的に明らかにし共有することが可能であり、重点的トレーニング等、外科トレーニングでの応用が可能と考えられる。3年間で、当初より少ないレジデントのみでの評価を行った。これは、当科における新レジデント数に影響された。新たに、新外科レジデントに対して同様の検討を進めると共に、自律神経状態と修練度の関連を検討する。さらに、指導による介入を行い、自律神経状態や熟達度との関連を評価する。新たに、新外科レジデントでの検討を行う。新レジデント数が予定に達しない場合、少数例での検討へ移行する。初年度は5名程度の新外科レジデントでの検討予定であったが、当教室では新レジデントが2名のみであり目標に達しなかった。理由;レジデントが当初計画より少人数であった。使用計画;手術シミュレーターを購入し、これを用いた指導による介入と、自律神経に及ぼす影響を検討予定。研究対象者となる外科レジデントを、3年間で20名程度見込んでいたが、予想よりも研究対象者が少なく、次年度使用額が発生した。完遂のために、関連学会参加時の長崎大学以外の新規外科レジデントへの声掛けや縫合糸等の購入に充てる予定である。本年度はさらに5名程度の新レジデントで検討予定である。さらに、シミュレーターを購入し、指導による介入を行い、その自律神経に及ぼす影響を検討予定である。
ABCタンパク質サブファミリーD：新たな局在化・基質輸送機構と細胞機能制御の解析

ペルオキシソーム膜に局在するABCD1-3の基質輸送機構ならびにABCD4のリソソーム局在化機構と機能を解析した。ABCタンパク質サブファミリーDに属するABCD1ならびにABCD4について、ABCD1の極長鎖脂肪酸CoA輸送メカニズムとABCD4のリソソーム局在化機構を解析し、以下に示す成果を得た。1.ヒトABCD1をメタノール資化性酵母Pichia pastorisに発現させ、ABCD1がペルオキシソーム膜に局在すること、ATPase活性とacyl-CoA thioesterase活性をもつこと、ATPase活性が長鎖・極長鎖脂肪酸ならびにそのCoA体で活性化されることを見出した。2.ABCD1を発現させたペルオキシソーム膜小胞を作製し、蛍光化合物NBDで標識したpalmitoyl-CoAの小胞内輸送を解析するためのassay系を構築した。NBD-palmitoyl-CoAのペルオキシソーム内への取り込みはATPで促進され、一部NBD-palmitic acidへと変換されていることを見出した。3.ABCD4はリソソームタンパク質LMBD1と小胞体で複合体を形成し、リソソームへ移行することを示した。また、ABCD4とLMBD1との相互作用には、ABCD4の膜貫通helix 2と5が重要であることを明らかにした。さらに、LMBD1のリソソーム移行には、膜貫通helix 5と6のリソソーム側に配向したループに存在する232YERL配列が必要であること、そのアミノ酸をAlaに置換すると、LMBD1とともにABCD4は細胞膜に局在化することを示した。LMBD1との相互作用でABCD4の局在化が制御されている可能性が示唆された。4.ヒトABCD4とLMBD1を酵母P. pastorisに発現させることに成功した。今後、ビタミンB12の輸送メカのズムを解析することが可能になった。ABCタンパク質サブファミリーDに属するABCD1-4に関して、ペルオキシソームに局在するABCD1-3の基質輸送機構ならびにABCD4のリソソーム局在化機構を解析し、以下に示す成果を得た。2.ヒトABCD2ならびにABCD3遺伝子を改変することにより、それぞれP. pastorisで発現させることに発現に成功した。ABCD1-3間の基質輸送の多様性の解析が可能になった。3.HEK293細胞用いCRISPR/Cas9システムでLMBD1をコードする遺伝子LMBRD1をノックアウトした細胞を作製した。LMBRD1をノックアウトすると、小胞体からリソソームに局在化するABCD4が顕著に減少していた。よって、内在性ABCD4のリソソームへの移行もLMBD1に制御されていることが示唆された。さらに、ヒトABCD4をP. pastorisに発現させ、可溶化後プロテオリポソームの作製も可能になった。ビタミンB12を定量するための新たな蛍光プローブも作製した。4.ヒトLMBD1もP. pastorisでの発現が可能になった。ABCD4単独ならびにABCD4とLMBD1を共発現させることにより、ABCD4のビタミンB12輸送機構とLMBD1の役割の解明が可能になった。1.ヒトABCD1を酵母P. pastorisに発現させ、ABCD1の特性を明らかにするとともにABCD1を介した極長鎖脂肪酸輸送の解析が進んだ。さらにヒトABCD2とABCD3のP. pastorisへの発現に成功したので、ABCD1-3間での基質輸送の多様性を検討することが可能になった。2.CRISPR/Cas9システムでLMBD1をノックアウトした細胞を作製することにより、内在性ABCD4も小胞体上でLMBD1と複合体を形成し、リソソームへ移行することが示唆された。また、ABCD4とLMBD1をP. pastorisに発現させることができた。よって、LMBD1を介したABCD4のリソソーム(酵母の場合は液胞)への輸送機構の詳細な解析が可能になった。また、ABCD4を用いたプロテオリポソームの作製も可能になり、ABCD4を介したビタミンB12輸送機構とLMBD1の役割についても解析が可能になった。ABCタンパク質サブファミリーDに属するABCD1-4に関して、ペルオキシソームに局在するABCD1-3の基質輸送機構ならびにABCD4のリソソーム局在化機構と機能を解析し、以下に示す成果を得た。2.ヒトABCD2ならびにABCD3遺伝子を改変することにより、それぞれP. pastorisで発現させ、ATPase活性を保持した状態で精製することに成功した。4.ヒトABCD4をP. pastorisに発現・精製し、ATPase活性を保持した状態でプロテオリポソームを作製できた。ヒトLMBD1も発現が可能になった。ヒトABCD1を酵母P. pastorisに発現させ、ABCD1の特性を明らかにするとともにABCD1を介した極長鎖脂肪酸輸送の解析系が構築できた。また、ABCD1がLMBD1と小胞体で複合体を形成し、リソソームへ移行することを示すことができた。よって、研究はおおむね順調に進展している。

現在、ABCD1-Hisを精製、プロテオリポソームの作製を検討している。ABCD4、LMBD1については、P. pastorisでの発現系ができたので今後の機能解析が可能になった。平成26、27年度の進展状況を踏まえ、以下の2項目を中心に解析を行う。1.ABCD1-3の極長鎖脂肪酸CoA輸送機構の解析野生型ならび変異型ABCD1-3を発現したペルオキシソーム膜小胞を用い、長鎖脂肪酸CoA輸送の多様性の詳細を解析する。また、プロテオリポソーム作製を作製し、詳細な基質輸送機構を解析する。2.ABCD4のリソソーム局在化機構とビタミンB12輸送機構の解析ABCD4のリソソーム局在化機構に関しては、ABCD4とLMBD1が相互作用する領域を同定する。ビタミンB12輸送機構に関しては、ABCD4ならびにABCD4とLMBD1を共発現させたP. pastorisより膜小胞を調製し、ビタミンB12輸送機構を解析する。さらにプロテオリポソームを作製し、より詳細な解析を行なう。LMBD1のビタミンB12輸送における役割についても解析する。生化学・分子細胞生物学平成26年度の進展状況を踏まえ、以下の2項目を中心に解析を行う。1.ABCD1の極長鎖脂肪酸CoA輸送機構の解析野生型ならび変異型ABCD1を発現したペルオキシソーム膜小胞を用い、極長鎖脂肪酸CoA輸送の詳細を解析する。また、ABCD1-Hisの精製に成功しており、プロテオリポソーム作製の条件を検討している。プロテオリポソームを用いた、より詳細な基質輸送機構を解析したい。2.ABCD4のリソソーム局在化機構とビタミンB12輸送機構の解析CRISPR/Cas9システムでLMBD1をノックアウトした細胞を作製し、内在性ABCD4の局在がLMBD1で制御されていることを検証する。ABCD4ならびにABCD4とLMBD1を共発現させた膜小胞を発現させ、ビタミンB12輸送機構を解析する。LMBD1のビタミンB12輸送における役割にも着目する。
内視鏡型微細手術ロボットの研究

ナビゲーション機能:光学式ナビゲーションシステムのステルスステーション(メドトロニック社製)をNeuRobotに対応させた。角度、距離ともにナビゲーションがしめす初期設定の誤差以内であり安全に使用できた。外筒先端から10mmを仮想先端とすると、手術に利用しやすいことがわかった。新型保持装置:現行の保持装置では種々のアプローチが不可能だったため、多軸ロボットで保持する方法を検討した.多軸ロボットは6キロ可搬の6自由度産業用ロボットHP-6(安川電機)を基にした。台座の重さは900kg、高さは55cmとした。自動運動のプログラムは削除した。可動スピードを制限した。可動部分はタッチセンサーを全周に取り回し、接触があった場合停止するようにした。助手が緊急停止できるフットスイッチをつけた。脳神経外科で通常使用する全てのアプローチが可能となった。ペンダントによる入力操作は誤動作を起こすことはなかった。外筒回転機能:NeuRobotのロボットアームは術野内3自由度である。より複雑な動作に対応するため、外筒の回転機能をつけた。試作された回転機能は270度で、前後進が50mm出来るような駆動も取り付けた。シミュレーションにおいて操作感の改善、操作時間の短縮が得られた。ロボットアームのアームと駆動部分の分離:着脱可能な機能を持たせるため、屈曲と鉗子開閉の4本のワイヤをヒンジ構造で分離した。先端部分と駆動部が分離されたことにより、操作部分は通常の洗浄方法が可能となったが、新たに2つの問題が発生した。ヒンジの連結にわずかの誤差が存在するためその誤差により操作と動作の間に誤差が発生した点、ヒンジ部分が非常に精密で調整が面倒な点である。いずれの研究課題についても手術シミュレーションまで終了することができた。本研究により行われたNeuRobotの改良は一定の成果があったといえる。我々が使用している脳神経外科手術操作型ロボットである微細脳神経外科手術支援システムの操作性能の更なる改善を目的に今年度の研究を行った。これまでロボットを製作してきた日立製作所と共同して開発設計・試作を行った。1.剥離操作面の変更機構:回転駆動モーターを用いてマニピュレーター保持回転部分を±45°90°回転させることにより、先端術具を収めた外筒が回転する機構にした。2.先端術具の関節自由度の追加:新たに先端術具のうちSフック型微細摂子が±45°の関節可動が出来るようにした。3.メンテナンスの簡便化:同じく先端術具の把持鉗子型微細摂子はモーター駆動部と連結・着脱出来るように接続アタッチメント部分を試作した。4.ナビゲーション装置への対応:新たに試作したハブは日本メドトロニック社製ナビゲーションシステムStealth Stationマーカーを装着出来るように製作した。これに平成17年度に製作するマニピュレーター全体の前後進装置を合わせても、総重量6kg以内に抑まるように試作した。以上の改良に並行して、マニピュレーターの病変部位への刺入角度に自由を持たせるために、新たな保持装置を検討した。マニピュレーター装置を保持出来るような多関節型保持装置を製作しているメーカーを数社訪問し、その中から安川電機を選定した。使用や安全面について検討し、マニピュレーターの試作が終わった今春から実験をするべく仔細を詰めている。我々が使用している脳神経外科手術操作型ロボットである微細脳神経外科手術支援システムの操作性能の更なる改善を目的に昨年度に引き続き今年度の研究を行った。昨年度に行った改良点は以下の4点であった。

1.剥離操作面の変更機構:回転駆動モーターを用いてマニピュレーター保持回転部分を±45°90°回転させることにより、先端術具を収めた外筒が回転する機構にした。2.先端術具の関節自由度の追加:新たに先端術具のうちSフック型微細摂子が±45°の関節可動が出来るようにした。3.メンテナンスの簡便化:同じく先端術具の把持鉗子型微細摂子はモーター駆動部と連結・着脱出来るように接続アタッチメント部分を試作した。4.ナビゲーション装置への対応:新たに試作したハブは日本メドトロニック社製ナビゲーションシステムStealth Stationマーカーを装着出来るように製作した。上記4点のうち改良を加える必要があったものに、改良を加えた。これに今年度はマニピュレーター全体の前後進装置を新たに設計・製作し、整合させた。新たな保持装置の可搬重量である6kg以内に抑まるよう製作した。以上の改良に並行して、マニピュレーターの病変部位への刺入角度に自由を持たせるために、新たな保持装置を検討し、導入した。マニピュレーター装置を保持出来るような多関節型保持装置を製作している安川電機と協議し、安全性を確立すべく改良設計・製作を行った。操作に精通するため、安川電機を訪れ、操作教育を受講し訓練した。改良を行ったマニピュレーターを保持した状態で、死体脳の手術シミュレーション操作を生中継でアメリカ・カリフォルニア州で開催された環太平洋ロボット学会場で公開した。今後は更なる操作性の改善を目的として、基礎的な操作実験を行う予定である。本年度の計画は1.保持装置の使用における法律解釈の検討2.滅菌可能部品の動作性能の低下にたいする処置3.臨床使用に問題ない部分での改良部分において臨床使用を行うことであった。法律解釈については、薬事法の規制によりNeuRobotの臨床使用を公に行なうことは不可能であった。厚生省内での未認可医療機器に対する検討委員会においても、NeuRobotについての検討はできなかった。本年度検討していたナビゲーション装置を組み込んだNeuRobotの臨床使用は中止した。分離機構を新たに組み込んだ部分の動作性能低下に対する処置としてあらたに、微細鉗子を製作し対応した。死体脳を使わなくても脳神経外科手術シミュレーションを行なうために、頭蓋骨模型と、立体模型製作が可能なコンピューターソフトをから脳模型を実際に製作した。製作については共同研究者である藤江教授の研究室を利用した。実際にその模型を用いて手術シミュレーションを行なった。今後さらに手術シミュレーションの範囲を広げていきたい。本研究で製作した保持装置の使用にかんする覚え書きを安川電機と締結した。保持装置のタッチセンサーを改良した。感知方法がコード式に比べて、面方式でのタッチセンサーは保持装置のより安全な使用につながることがわかった。
MAC memory--概念の提唱と、BIS Indexおよび40Hz聴性脳幹反応によるモニターの試み--

計画期間内に初期の目的を達成できなかった。記憶課題の賦課と約24時間後の面接による記憶の確認という作業には以前より習熟している[Anesthesiology 1998;89(3A):A354]が、研究代表者の大阪大学から滋賀医科大学への転勤に伴い、研究の遅延を余儀なくされた。[結果]BIS Indexおよび40Hz聴性脳幹反応との比較はできなかった。今年度末に滋賀医科大学麻酔科でBISモニターを購入したので、来年度引き続き研究する予定である。
可解リー群における非可換フーリエ解析とその等質空間上の解析への応用

非可換フーリエ変換について、指数型可解リー群の二つの例に対してC*群環のフーリエ変換像を軌道法に基づき記述した。Lpフーリエ変換(1<p<2)のノルムについて、ユニモジュラーI型リー群NとNに作用するコンパクト群との半直積群に対して、そのノルムを群Nのノルムを用いて上から評価した。複素解析的誘導表現について、ベクトル群Rnに実数Rが作用する指数型半直積群Gを扱った。1次元複素部分リー環hでhとその複素共役空間の和空間がGのリー環の複素化全体をリー環として生成するものがあり、かつGがある技術的条件を満たす仮定の下で、hからの零でない複素解析的誘導表現とその既約表現の直積分への分解を得た。リー群のC*群環は、非可換フーリエ変換により、その双対上の作用素場の成すC*環としてとらえることができ、このことは、C*環の構造を記述する有用な方法の一つである。本研究では指数型可解リー群のC*環のフーリエ変換像を「軌道の方法」に基づき決定・記述する問題をLudwig氏(Lorraine大学)およびLin氏(Queen's大学Belfast)との共同研究により取り上げた。一般にこのような群のC*環のフーリエ変換像は極めて複雑であり、「軌道の方法」等による具体的な表示は、ユニタリ双対の構造が容易に分かる特殊な例を除き、殆ど知られていない。今回は既知の例よりもユニタリ双対の構造が複雑で、まだC*環のこのような解析が進んでいない群の例を取り上げてフーリエ変換像を決定する計算をすすめた。このような新しい例において完全な計算結果を得ることは、一般の構造理論を構築するための重要な手がかりとなる。可解リー群の複素解析的誘導表現については、指数型可解リー群を対象として、一般の複素部分リー環からの「広い意味での」複素解析的誘導表現を調べた。polarizationから誘導する本来の複素解析的誘導表現や実部分リー環からのMackey誘導表現の既約分解の理論と同様に、広い意味での複素解析的誘導表現においても既約表現の重複度の「軌道の方法」に基づく表示やPenney超関数の空間との関係を得ることが問題である。本年度は低次元の群において基本的な例を取り上げて表現の構成と既約分解を具体的に求めた。これから既知の既約分解の理論を一般化する方法を探っている。ここまで得られた計算例など部分的な結果について、研究集会Third Tunisian-Japanese Conferenceで発表した。指数型可解リー群において、リー環の実線型形式fと、リー環の複素化g上にfが引き起こす交代双一次形式に対して等方的な複素部分リー環hをとり、モジュラー関数に伴う補正項dを加味して定義される(広い意味での)複素解析的誘導表現を研究した。部分リー環hがpolarizationの場合に従来よく知られているこの構成法を、hが一般の部分リー環の場合に拡げ、自明でない表現(表現空間が{0}でない表現)を得るための条件や既約分解を求めることを目標とするが、研究の初期の段階として、自明でない表現が構成される新しい例をみつけて詳細に調べることに重点をおいた。今年度はn次元可換正規部分群Rnと1次元部分群Rとの(冪零でない)半直積群Gにおいて、hが1次元の複素部分リー環の場合を扱った。hとその複素共役空間の和空間がg全体をリー環として生成する場合が本質的に重要であるのでこれを仮定した。この時さらにRのリー環での随伴作用がある条件を満たす群Gにおいては、補正項dを適切に選ぶと自明でない複素解析的誘導表現が得られることを示し、既約分解等に関する以下の結果を得た。まずPlancherel測度に関し殆ど全ての既約表現に対して、(h,f,d)に関する半不変な超関数ベクトルの空間を決定し、この空間は1次元の空間または{0}であることを示した。次に、構成される複素解析的誘導表現が、Gの(無限次元)既約表現のうち1次元の半不変超関数ベクトルの空間を持つ表現の無重複な直積分に分解することを示した。結果は論文にまとめ学術雑誌に発表した。リー群のフーリエ変換とC*環の構造解析については、これまでの結果を踏まえて、国内・国外の研究者と情報を交換し議論等を行った。これにより、非可換フーリエ変換を扱う解析手法について検討を進めた。また、指数型可解リー群のC*環の構造解析をさらに進める上で基本的な問題についても検討した。ユニモジュラーなI型のリー群において、群のLpフーリエ変換は、群上のp乗可積分関数の空間(1<p≦2)から群のユニタリ双対上のq次Schattenクラス作用素場の空間(qはpの共役指数)への連続線型写像として定義される。このとき、指数p(1<p<2)に対するLpフーリエ変換のノルムを求めることは、群上のLpフーリエ解析における基本問題の一つである。本研究の前に、Baklouti氏(スファックス大学)と共同でこの問題を扱う研究を行い、対象とする群がベクトル群Rnとこれに作用するコンパクト群との半直積で表される場合にLpフーリエ変換のノルムを決定したことを踏まえ、本研究では、対象とする群を広げて解析を進めることを目標の一つとする。

前研究に引き続きBaklouti氏と共同で研究を行い、本年度は、対象とする群が一般のユニモジュラーなI型リー群とこれに作用するコンパクト群との半直積で表されるユニモジュラーなI型リー群である場合に、Lpフーリエ変換のノルムの上からの評価に関する結果を得て、2015年12月にMonastir(チュニジア)で開催された研究集会「4th Tunisian-Japanese Conference Geometric and Harmonic Analysis on Homogeneous Spaces and Applications in Honor of Professor Jean Ludwig」において講演発表を行った。指数型可解リー群における、一般化された複素解析的誘導表現の構成・分解については、研究会「不変性と双対性」(鹿児島大学)やスファックス大学(チュニジア)でのセミナーで講演を行い、これまでの結果を整理し考察している。これまで指数型可解リー群における複素解析的誘導表現の問題と群環のフーリエ変換の構造解析とを並行して進めてきたが、本年度は研究の目的のうちリー群のLpフーリエ解析に関する研究事項で進展があった。具体的には、Baklouti氏(スファックス大学)との共同研究により、対象とする群が一般のユニモジュラーなI型リー群とこれに作用するコンパクト群との半直積で表されるユニモジュラーなI型リー群である場合に、Lpフーリエ変換のノルムの上からの評価に関する結果を得て、2015年12月にMonastir(チュニジア)で開催された国際研究集会で講演発表を行うことができた。指数型可解リー群のC*群環の解析については、Ludwig氏(ロレーヌ大学)とLin氏(クイーンズ大学ベルファスト)と共に以前から継続してきた共同研究で、次の結果をこれまでの研究期間において仕上げ発表した。6次元の群の例(Sp(2,R)の岩澤AN部分群)やHeisenberg群と実数Rのある半直積で表される群の例を対象として、C*群環の非可換フーリエ変換像を「軌道法」に基づき決定・記述する結果である。複素解析的誘導表現については、これまでの期間で、対象とする群Gをn次元可換正規部分群Rnと1次元部分群Rとの半直積をなす指数型可解リー群とし、1次元複素部分リー環hからの誘導を扱った。hとその複素共役空間の和空間がGのリー環の複素化全体をリー環として生成する場合が重要であるのでこれを仮定する。このときある条件の下で零でない複素解析的誘導表現が得られ、Gの既約表現の無重複な直積分に分解する。最終年度はこの結果について、日本数学会秋季総合分科会(9月)および表現論ワークショップ(1月)で研究発表を行った。この結果では既約分解を与える作用素や既約表現の半不変超関数ベクトルを群の代数的な情報を用いて具体的に記述したが、今後の課題に余随伴軌道の幾何との関連を見出す問題がある。ユニモジュラーなI型リー群におけるLpフーリエ解析については、Baklouti氏(スファックス大学)との共同研究で、これまでに、群GがユニモジュラーI型リー群とこれに作用するコンパクト群との半直積の場合に半直積因子の群のLpフーリエ変換のノルムを用いてGのLpフーリエ変換のノルムの上からの評価を得た。最終年度はBaklouti氏を鳥取大学に短期招聘して共同研究を続けた。Lpフーリエ変換のノルムを決定づける関数について調べることに着目し、様々な計算を試みたが本年度はまだ十分まとまった新しい結果は得られていない。非可換フーリエ変換について、指数型可解リー群の二つの例に対してC*群環のフーリエ変換像を軌道法に基づき記述した。Lpフーリエ変換(1<p
冠血流調節における内皮由来弛緩因子およびエンドセリンの役割に関する研究:in vivoモデルによる検討

冠血流量の調節における内皮由来一酸化窒素(EDNO)の役割を麻酔犬を用いたin vivoの実験系にて検討し、L-アルギニン類似物質であるモノメチル-Lアルギニン(LNMMA)がEDNO生成阻害剤として有用であること(J Cardiovasc Pharmacol 1991;18:665-669)、EDNOが一過性冠閉塞に続く反応性充血に関与していること(Am J Physiol 1992;263(Heart Circ Physiol 32):H8-H14)を既に報告した。さらにはより強力なEDNO生成阻害剤であるニトローL-アルギニン(LNAME)を用い、冠動脈抵抗血管においてそのトーヌスの調節にEDNOの基礎分泌が大きく関与している(Arch Int Pharmacody 1994;in press)が、一方、血管平滑筋が受動的収縮刺激を受けた場合はEDNOが反応性に放出されることはないことも明らかにした(J Cardiovasc Pharmacol 1994;in press)。さらに本研究ではEDNOとスーパーオキシドとのin vivoでの相互作用を明らかにする目的で、8-フェニルテオフィリンにてアデノシンの作用をブロックした麻酔犬において、スーパーオキシドディスムターゼ投与前後の反応性充血を比較検討し、一過性虚血再潅流中にはスーパーオキシドが生じ、EDNOを不活化することにより反応性充血を減弱させていること、また反応性充血におけるEDNOの役割は主にその後半部分に認められることを明らかにした(第1回アジア微小循環学会)。これらの事実より、EDNOは冠血流量の調節に重要な役割を果たしており、さらにその作用はスーパーオキシドとの相互作用により影響されることが示された。冠血流量の調節における内皮依存性拡張反応の役割をin vivoにて検討するために、これまで種々の内皮由来弛緩因子阻害剤の効果を検討してきたが、Lアルギニン類似物質の一つであるLNMMAがEDNOの生成を阻害し、冠細小動脈の内皮依存性拡張反応を抑制すること、この物質がin vivoの実験における内皮機能の研究において極めて有用であることを既に報告した(J Cardiovasc Pharmacol 1991;18:665-669)。さらにLNMMAを用いて、EDNOが一過性の冠動脈閉塞に続く心筋の反応性充血(reactive hyperemia)に関与していることも明らかにした(Am J Physiol 1992;263(Heart Circ Physiol 32):H8-H14)。本研究ではさらに強力なEDNO生成阻害剤であるLNAMEを用い、その冠動脈内累積投与が、麻酔犬、覚醒犬の双方において冠血流量を減少させ、冠血管抵抗を増加させること、すなわち冠細小動脈の緊張調節にEDNOの基礎分泌が関与していることを明らかにした(第33回日本脈管学会総会)。さらに、冠血流量の減少時に生理的な反応としてEDNOによる冠血流量の調節が起こるか否か、すなわち血管の収縮刺激自体に対してEDNOが反応性に放出されるか否かを検討する目的で、EDNO産生放出作用のない種々の血管収縮物質(ニューロペプタイドYなど)の冠血流量に対する効果をEDNO生成非阻害時と阻害時で比較検討し、血管収縮自体の刺激によるEDNOの反応性放出は起きないことを明らかにした(第65回アメリカ心臓病学会総会)。冠血流量の調節における内皮由来一酸化窒素(EDNO)の役割を麻酔犬を用いたin vivoの実験系にて検討し、L-

アルギニン類似物質であるモノメチル-Lアルギニン(LNMMA)がEDNO生成阻害剤として有用であること(J Cardiovasc Pharmacol 1991;18:665-669)、EDNOが一過性冠閉塞に続く反応性充血に関与していること(Am J Physiol 1992;263(Heart Circ Physiol 32):H8-H14)を既に報告した。さらにはより強力なEDNO生成阻害剤であるニトロ-L-アルギニン(LNAME)を用い、冠動脈抵抗血管においてそのトーヌスの調節にEDNOの基礎分泌が大きく関与している(Arch Int Pharmacody 1994;in press)が、一方、血管平滑筋が受動的収縮刺激を受けた場合はEDNOが反応性に放出されることはないことも明らかにした(J Cardiovasc Pharmacol 1994;in press)。さらに本研究ではEDNOとスーパーオキシドとのin vivoでの相互作用を明らかにする目的で、8-フェニルテオフィリンにてアデノシンの作用をブロックした麻酔犬において、スーパーオキシドディスムターゼ投与前後の反応性充血を比較検討し、一過性虚血再灌流中にはスーパーオキシドが生じ、EDNOを不活化することにより反応性充血を減弱させていること、また反応性充血におけるEDNOの役割は主にその後半部分に認められることを明らかにした(第1回アジア微小循環学会)。これらの事実より、EDNOは冠血流量の調節に重要な役割を果たしており、さらにその作用はスーパーオキシドとの相互作用により影響されることが示された。
有機金属分子固有の配位機能を利用したジアステレオ面認識能の制御

昨年までの研究よりイミノ基の近傍に不斉源を有する光学活性イミンへのエステルエラノートの付加反応では用いるエノラート金属種を適切に選択することにより生成するβ-ラクタムの3、4位の立体化学を任意に制御することができた。この概念をもとにエステルのアルコキシル部位にシンコニン、(+)-カンファーあるいは(1S,2S)-2-アミノ-1-フェニル-1、3-プロパンジオールから誘導した不斉源を有するエノラートを用いて金属の配位を適切に利用することによりキレーションあるいはノンキレーションの遷移状態を利用してジアステレオ面選択性の任意制御をすることができた。すなわちアニシルベンザルイミンとイソ酪酸エステルとの反応ではシンコニンを不斉源に用いたばあいはLiエノラートでは4S体のβ-ラクタムが優先して生成し、IZnエノラートではジアステレオ面選択性の逆転した4R体の生成が優先した。さらに(+)-カンファー由来の不斉源を有するエステルで反応を検討したところ、シス-exo-アミノアルコールの場合はLiエノラートをエーテル中で反応させることにより4S体のみが高い収率で選択的に得られることがわかった。さらにエノラート金属種をClZnにかえると4R体の生成が優先した。4R体はシス-endo-アミノアルコールを不斉源として用い、Liエノラートを反応させることによっても高い選択比で得ることができた。また(1S,2S)-2-アミノ-1-フェニル-1、3-プロパンジオールから誘導した不斉源を用いて反応を検討したところClZnエノラートあるいはMe_4Sn存在下Kエノラートを用いた場合には4R体が優先して得られた。また、Liエノラートではジアステレオ選択性の逆転した4S体の生成が優先した。このように金属への配位状態を考慮して基質を分子設計し、さらに金属固有の配位機能を利用することにより、同一の光学活性エステルからβ-ラクタムの4位の鏡像体をそれぞれ任意に合成することができた。