hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
カオス的マルテンサイトの変形挙動と変形によるマルテンサイトの再構築

すなわちβ相はすべり変形を主体とした変形様式をとり,すべりに伴う結晶の回転が著しいのに対して,マルテンサイトは見かけ上,消滅しているものの,双晶変形を繰り返した結果,非常に微細な結晶に分割されているものと考えられた。続いて圧延後の同一板材から引張試験片を作成し約10%の引張変形を与えた。同一結晶粒に於けるマルテンサイトの分布をEBSP測定した結果,圧延により消失したマルテンサイトは明らかに再構築され体積分率が大編に増加していることが明らかとなった。マルテンサイトの圧延による消失と引張による再構築されやすいバリアントの考察をSchmidファクターとの関連性から検討を行ったが,決定的な因果関係は特定できなかった。しかしながら結晶粒を横断するほどの巨大なマルテンサイトの再構築には,α"およびβ両棺に於ける共通の変形面が必要であり,{112}βがそれに相当することが示唆された。
ライフサイクルアセスメントに基づく鉛フリー快削銅合金の開発

これまでに開発された鉛フリー銅合金には、被削性向上の目的でビスマス、セレン等の特殊元素が添加されている。しかし、これらの希少元素の使用はLCAの観点からは好ましくない。本研究では、硫化銅を分散させた新しい鉛フリー銅合金を開発した。この合金は従来の鉛フリー銅合金に匹敵する被削性と機械的性質を有すること、LCA解析の結果、この合金の生産システムへの移行によって、地球環境への負荷は低減することが明らかになった。平成19年度は青銅溶湯に二硫化モリブデンの添加を試みた。その結果、二硫化モリブデンと銅が反応して硫化銅が均一に分散した青銅が得られた。被削性を調べたところ、硫化銅は切削加工時には軟らかい六方晶に変態して切屑/工具接触面における摩擦係数を低減させることによって切削抵抗を減少させること、硫化銅は仕上げ面粗さには影響を及ぼさないこと、硫化銅はチップブレーカーとして作用し切屑処理性を改善することなど、優れた被削性を有することが明らかとなった。また、引張試験を行ったところ、二硫化モリブデンの添加量が多いほど、硫化銅の量は多くなるが、空隙も多くなること、二硫化モリブデンの添加量が多いほど、硬さは高くなるが、引張強さや破断伸びは減少すること、鉛を含む従来の青銅やビスマスを含む鉛フリー青銅に匹敵する被削性と機械的性質を有する青銅を作成するためには、空隙や硫化銅の量および大きさを適切に制御することが重要であること等が明らかになった。これらの結果は平成19年11月14日、15日に開催された銅および銅合金技術研究会講演会で講演発表した(「硫化物を添加した鉛フリー青銅の被削性」および「硫化物を添加した鉛フリー青銅の機械的性質」)。その後論文としてまとめ同研究会に投稿したところ、受理され、近く掲載される予定である。二硫化モリブデンを青銅溶湯に添加すると、二硫化モリブデンと銅が反応し、硫化銅が均一に分散した青銅が得られること、この青銅は従来の鉛フリー青銅と同等の被削性や機械的性質を有していることが明らかになった。これらの結果は「銅と銅合金」に2編の論文として掲載された。それらの英語論文は「Materials Transactions」2009年4月号に掲載されることになっている。一方、新しく開発したこの新しい鉛フリー青銅の生産システムが、従来の含鉛青銅やビスマス等の希少金属を含む現有の鉛フリー青銅の生産システムに比べて地球環境への負荷が小さいか否かを検証するため、ライフサイクルアセスメント手法を用いてインベントリ分析を行い、地球環境への影響について定量的に評価した。その結果、ビスマスを含む現有の鉛フリー青銅から硫化銅を分散させた新しい鉛フリー青銅に移行すると、地球温暖化、酸性化、エネルギー資源の消費および金属資源の消費のいずれにおいても大幅に低減されることが明らかとなった。これらの結果は平成20年11月22日に開催された銅及び銅合金技術研究会講演会で講演発表した。その後、論文としてまとめ、「銅と銅合金」に投稿したところ、受理され、近く掲載される予定である。以上のように、地球環境への負荷の小さな新しい鉛フリー快削青銅の開発に成功した。
日本の産業における競争とマーケットシェアのダイナミクスに関する実証分析

「日本の産業における競争とマーケットシェアのダイナミクスに関する実証分析」という研究テーマにおいて、多くの研究成果を発信することができた。まず、日本の製造業における市場構造とマーケットシェアに関するパネルデータを構築して、どのような産業において競争が活発に行われているのかに取り組むために、マーケットシェアの変動の程度を産業間で比較した。この研究は、すでに海外の学会で2度報告を行い、ディスカッションペーパーとして公表した。また、日本の二輪車産業を事例として、産業における競争のダイナミクスがどのように時間の経過とともに変化していくのかについて、長期的なデータを用いて、実証的に明らかにしてきた。この研究は、既にディスカッションペーパーとして公表していて、今後改訂を行い、国際的な学術誌へ投稿する予定である。さらに、このテーマに密接に関連する分野において、カルテルやイノベーションといった、社会的にきわめて重要なテーマについても共同研究を行い、いずれもディスカッションペーパーなどの形で研究成果を公表している。以上のように、当初の計画していた通り、研究が進められ、多くの研究成果を発信することができたと考えている。日本の産業における競争とマーケットシェアのダイナミクスに関して実証的に分析してきた。特に、産業における上位企業のマーケットシェアのデータを用いて、そのマーケットシェアの変動や順位の安定性の決定要因について明らかにすることを目的とした研究を行ってきた。平成18年4月より、公正取引委員会の生産出荷集中度調査の個票データを用いて、マーケットシェアのデータセットの構築に力を注いできた。このデータセットは、1975年から2004年までの30年間で約400産業という極めて膨大なものであった。さらに、このマーケットシェアのデータセットと、他のデータソースから抽出された産業特性に関するデータにマッチングさせることによって、マーケットシェアの変動や順位の安定性と産業特性との関係について実証的に明らかにしてきた。
カドミウム暴露による炎症におけるサイトカインの関与についての実験的研究

カドミウムをウサギに静注すると、その急性中毒の症状として全身性の炎症とともに著明な肝臓障害が起こる。この肝臓障害の発祥に、炎症性機序がどの程度関与しているかを検討するために、各種の抗炎症作用を持つ抗体をカドミウムと同時に投与し、その後の肝臓障害発症への影響を観察した。用いた抗体は、抗IL-8抗体と抗CD18抗体である。IL-8は好中球に対する強力な遊走作用を持つサイトカインであり、またCD18は好中球が血管壁を通って組織内に浸潤する時に重要な働きをする接着因子である。したがって、両抗体はともに組織内への好中球遊走・浸潤を特異的に抑制する作用があると考えられる。その結果、両抗体を投与することによって、カドミウムによる肝臓障害作用は増強される、という新たな興味深い知見が得られた。具体的には、ウサギにカドミウムを投与すると、その後12-24時間目にピークとなるような血漿GOT、GPTの上昇が、観察できるが、それに抗IL-8抗体あるいは抗CD18抗体の同時投与を行うと、その数倍にも及ぶ血漿GOT、GPTの上昇が起こり、時にはそれが原因で死に至ることもある。このことは、急性カドミウム中毒においては、炎症反応、特に好中球の組織への浸潤は、毒性を抑制する何らかの働きをしていることを示すものである。
心筋収縮運動装置の形成機構

ミオシン結合蛋白質の一つC-蛋白質はミオシンの集合に関わる他、筋原繊維内の弾性繊維蛋白質コネクチンとの結合性をもち、サルコメア構造の形成で重要な役割をもつ。前年度報告のように、我々は既にニワトリ心筋C-蛋白質cDNAを分離、全構造を決定した。このcDNAプローブと特異抗体を用いた解析により、ニワトリでは心筋はもとより骨格筋でも発生初期に、心筋C-蛋白質が主要成分として発現されることを見出した。さらに、ニワトリ心筋C-蛋白質cDNAの解析の過程で、15アミノ酸残基からなる領域(挿入配列)の有無により異なる2種の心筋C-蛋白質変異体を見出したが、最近の知見をもとにこの領域のアミノ酸配列の意義を検討した結果、この部位はC-蛋白質の機能制御に関わる重要なリン酸化部位であることが明らかになった。両者の発現パターンをRT-PCR法により解析の結果、発生過程を通じてでは心筋では挿入配列のあるタイプが、骨格筋では挿入配列がないものが主であることが明らかになった。次に、ニワトリで得られた上記事実を哺乳類でも検証する目的で、マウスの発生過程でのC-蛋白質アイソフォームの発現の特徴を調べた。既に知られたヒトC-蛋白質cDNAをプローブとして、マウス骨格筋(速筋型、遅筋型)C-蛋白質cDNAを得、これらとマウス心筋C-蛋白cDNA(Kasahara et al.,1994)を用いて、ノーザーンブロット法により親および胎児筋での発現を調べた結果、親では心筋、ヒラメ筋(遅筋)ではそれぞれ心筋型、遅筋型C-蛋白質のみが検出されたが、代表的な速筋とされる長指伸筋(EDL)では速筋型、遅筋型いずれもが検出された。また胎児や新生児では、心筋C-蛋白は心筋では発現されるものの、骨格筋ではニワトリの場合と異なり、心筋C-蛋白質の発現は全く見られなかった。心筋C-蛋白質の役割を考える上でニワトリとマウスの違いは興味深い。
棘皮動物の五放射相称の起源と進化に関する古生物学的・分子生物学的研究

棘皮動物はカンブリア紀以来現在まで生存する無脊椎動物の一門である。この門を特徴づけるもっとも明確な形質は、成体における五放射相称性であろう。この特徴がいつ頃から、どのように進化し、どのような機能的意義を持っていたのかを、古生物学的、発生学的、また分子生物学的な側面から検討することが本研究の目的である。1.化石記録からの検討先カンブリア紀後期のTribrachidiumが三放射相称であることから、棘皮動物の対称性は三放射が起源であるとする考えもある。しかしTribrachidiumが棘皮動物であるかは疑わしい。カンブリア紀の棘皮動物にはすでに5本の歩帯溝が存在し、五放射のパターンが生じているのが分かる。この歩帯溝はまず3本に分かれ、そのうち2本がさらに2本に分岐し、計5本になるという、2-1-2のパターンを示している。このパターンはその後の棘皮動物にも広く見られ、本来五放射相称は2-1-2パターンから進化したと考えるのが妥当と思われる。2.発生学的検討五放射相称が最初に現れるのは、水管系の形成において外側に5つの突起が作られる際であり、このことが五放射相称性の起源を考える上で重要である。今後水管系が発生の際にいかに作られていくかを詳細に観察することにより、先程の三放射と五放射の議論にも有益な示唆が得られるものであろう。3.分子生物学的検討五放射相称性がどのような遺伝子に制御され作られているのかについては、現在全く分かっていない。生物のかたち作りにおける重要性を考えると、ホメオ遺伝子が五放射相称性の形成になんらかの形で関与していることが疑われる。そこで本研究では、ホメオボックス部分のDNAプライマーを作成し、ウニ類のホメオボックスを、PCR法により増幅することを試みた。その結果、エゾバフンウニにおいて目的とするDNA断片が増幅された。現在ホメオ遺伝子の発現と五放射相称性の形成との関係を調べつつある。棘皮動物の5放射相称に関する研究のうち、本年度は(1)化石棘皮動物の5放射相称の起源と進化、(2)5放射の構造的な考察、の2点を中心に行ない、(3)5放射相称の分子生物学的研究に関しては、その予備実験を開始したにとどまっている。それぞれの結果を示すと以下のようになる。1.カンブリア紀の棘皮動物化石、および先カンブリア紀の棘皮動物とされている化石の形態をロンドンの自然史博物館での標本観察、および文献に記載された写真を検討した結果、これらの初期の棘皮動物の基本的な五放射相称の成立について新たなデータを得た。これは、これら初期の棘皮動物類がまず2-1-2の左右相称性を獲得し、その後に完全な5放射相称性が完成されたという考えである。この2-1-2のパターンは現生の棘皮動物類の歩帯溝に見られることもあり、このパターンが本来棘皮動物の基本的な対称性のパターンとなった可能性である。また、この2-1-2のパターンが成立する以前の棘皮動物は、先カンブリア代のTribrachidiumやHelicoplacoidesに代表されるように、三放射相称性を持っていた可能性もある。

2.5放射相称性の力学的な安定性や、形態学的な制約を考察し(殻板の継ぎ目の延長の問題や球状の構造を形成し、その内部に軟体部を収納する必要性等)、多くの相似形の殻板でこのような条件を満たすために5角形の形態が生じた可能性もある。3.棘皮動物の五放射相称形成の発生遺伝学的研究を行うために、本年度において必要な実験機器類の大半を購入した。また実験機器が完備されるまでの予備実験として、腕足動物及び軟体動物を用いて海生無脊椎動物の遺伝子をクローン化する実験を行った。来年度はウニ類のホメオティック遺伝子の相補的DNAをハワイ大学より入手し、ホメオティック遺伝子の発現と五放射相称形成の関連についての本実験に着手する計画である。五放射相称の起源については、先カンブリア紀後期のArkaruaが棘皮動物とすれば、当時既に完全な五放射対称性が出現していたことになる。また、棘皮動物の対称性は三放射が起源で、後に五放射に進化したとの考え方もある。いずれにせよ先カンブリア紀の記録は不完全であり、この三放射起源説は一つの可能性にすぎない。カンブリア紀の棘皮動物では、明らかに五放射のパターンが生じている。このパターンは、左右相称の2-1-2のパターンを示している。このパターンはその後の棘皮動物、例えばEdrioasteroideaに普遍的に見られ、本来五放射相称はこの2-1-2パターンから進化した(Bather,1900;Sprinkle 1973)と考えるのが妥当と思われる。また、その後出現したグループに見られる、正確な五放射相称のパターンは、この歩帯溝が限られた空間でさらに分岐する際、なるべく等密度に分布するという自然選択が働いた結果出現したと推察される。発生学的には、五放射相称は変態時に水管系の形成に伴い発現し、発生学的には五放射相称は水管系が規定すると考えることもできる。また、分子生物学的研究では、ウニのホメオ遺伝子と、ショウジョウバエや脊椎動物のホメオ遺伝子との比較から、ホメオボックス部分の配列の増幅に適するDNAプライマーを作成し、エゾバフンウニ、ムラサキウニ、タコノマクラから抽出したゲノムDNAを鋳型とし、これらの種の持つホメオボックスを、PCR法により増幅することを試みた結果、エゾバフンウニにおいて目的とするDNA断片と同じサイズのDNAが増幅された。増幅されたDNA断片のクローニングおよび、いくつかのクローンのDNA塩基配列の決定により、ホメオボックスの同定作業を現在進めている。今後は、増幅されたDNA断片、あるいはクローン化されたDNA断片をプローブとし、後期発生におけるホメオ遺伝子の発現をin situで調べ、これらの遺伝子の発現と五放射相称性の形成との関係を明らかにしたい。
元素合成過程におけるニュートリノ‐原子核反応および電子捕獲反応

原子核のガモフ・テラー遷移強度等のスピンモードの記述の著しい改善に成功した新しい殻模型ハミルトニアンを用いて、ニュートリノ-原子核反応の断面積、高密度・高温の天体条件下での原子核からの電子捕獲率、ベータ崩壊率等の弱過程のより正確な評価を行い、元素合成過程や星の進化に応用した。超新星爆発時でのr-過程による元素合成、コア崩壊過程における中性子過剰ニッケルアイソトープの合成や核URCA過程による星の冷却において精密な弱遷移率の評価の有効性と重要性を示した。新しい殻模型ハミルトニアンを用いて、原子核での弱過程、すなわち電子捕獲反応、ニュートリノ反応およびベータ崩壊、のより正確な評価を行い、元素合成過程に及ぼす影響の重要性を示した。fp-殻核、特にNi同位体からの電子捕獲反応の高温、高密度条件下での捕獲率を、新しい殻模型ハミルトニアン(GXPF1J)によって得られたガモフ・テラー遷移強度を用いて評価し、実験のガモフ・テラー遷移強度に基づく捕獲率を58,60Ni核で再現することに成功した。従来の計算からの著しい改善は、新しいハミルトニアンのより広範囲の有効性を示すだけでなく、電子捕獲過程が重要な役割を果たす星の終末期の崩壊過程のより正確な記述への進展の第一歩が得られたことを意味する。テンソル力の効果を正しく取り入れ、殻進化をより良く記述できる新しいハミルトニアン(SFO、SFO-tls)を用いて、軽核、特に16Oのスピン双極子遷移強度を評価した。従来の計算に比べ強度の分散が大きく、エネルギーの位置の記述もより正確になった。ニュートリノ-16O反応の断面積の評価の改良につながる。この改良は、水を検出器とするニュートリノ反応の評価に重要である。新しいハミルトニアン(GXPF1J)によるガモフ・テラー遷移強度を用いて、ニュートリノ-52,54Fe反応の断面積の評価を行った。52Feでは特に中性カレント反応断面積が従来のKB3Gハミルトニアンによる評価より増大することを示した。星の中での51V生成率の増大が見込まれる。中性子数N=126のアイソトーンからのβ崩壊を、改良された殻模型ハミルトニアンに基づき評価した。第一禁止遷移からの寄与の重要性を示し、アイソトーン(N=126)の半減期が標準的な評価より減少することを明らかにした。これらのより短い半減期は、元素合成r-プロセスの合成元素の第三ピークの位置に有意な影響を与えることを示した。新しい殻模型ハミルトニアンを用いて、元素合成過程に重要な影響を及ぼす原子核での弱過程-ニュートリノ核反応、電子捕獲反応およびベータ崩壊-のより正確な評価を行った。昨年度の新しいハミルトニアンによるスピン双極子遷移強度の評価改善の達成の成果に基づいて、ニュートリノ-^<16>O反応の断面積の評価の改良を行った。この成果は、超新星ニュートリノのより正確な測定につながり、ニュートリノ振動等のニュートリノの性質を明らかにする研究の発展に寄与する。我々のグループが開発したモノポール項に基礎を置く殻進化を正しく記述する普遍的な殻模型ハミルトニアンを用いて、ニュートリノ散乱の標的として広く使用される^<40>Arのガモフ・テラー遷移とニュートリノ反応断面積の評価を行なった。従来より大きなガモフ・テラー遷移強度と反応断面積が得られた。今回得られたガモフ・テラー遷移強度は、最近の(p,n)反応による遷移強度分布を比較的良く再現することができる。また、^<56>Feからのニュートリノ核反応の断面積の精度を上げた評価を行い実験値と比較することによって、鉄領域の核からのニュートリノ反応断面積は我々の方法(殻模型+RPAのハイブリッドモデル)で十分精度良く求められることを明らかにした。Ni同位体、特に^<56>Ni、^<55>Niからの電子捕獲反応の高温、高密度条件下での捕獲率を、新しい殻模型ハミルトニアン(GXPF1J)によるガモフ・テラー遷移強度を用いて評価した。GXPF1Jを用いて得られるガモフ・テラー遷移強度は、最近の米国MSUでの(p,n)反応により実験値を良く再現できることが明らかになった。新しいハミルトニアンの有効性を示すだけでなく、電子捕獲過程が重要な役割を果たす星の終末期の崩壊過程のより正確な記述への進展が、昨年度に引き続きさらに得られたことを意味する。CO、Mn同位体でも新しい捕獲率を評価した。中性子数N=126のアイソトーンおよびその近傍核からのβ崩壊を、改良された殻模型ハミルトニアンに基づき評価した。特に、第一禁止遷移による半減期の弱相互作用の軸性ベクトル定数およびベクトル定数の核内媒質の効果によるクェンチングの割合(減少率)への依存性を調べた。第一禁止遷移におけるこれらの定数の減少率はこれまで良く調べられてこなかった。

大きな減少率の場合でも、アイソトーン(N=126)の半減期が標準的な評価より短いことに変わりはないことを明らかにした。新しい殻模型ハミルトニアンを用いて、元素合成過程や星の進化に重要な原子核での弱過程ーニュートリノ核反応、電子捕獲反応およびベータ崩壊ーのより正確な評価を行い、sd殻核での精密評価のデータを810太陽質量の星の進化に応用した。(1)新しいハミルトニアンを用いたニュートリノ-13C反応の断面積評価の研究を、γ線や中性子放出を伴う種々の個別の分岐チャネルへの断面積の評価に拡張して行い、原子炉・超新星ニュートリノのγ線検出による正確な測定の可能性を示した。(2)質量数A=23 (Na<->Ne)、A=25 (Mg <->Na)、A=27 (Al<->Mg)系を含むsd-殻核(A<28)に於いて、高温・高密度の天体条件下での電子捕獲率、陽電子捕獲率、ベータ崩壊率、ニュートリノによるエネルギー損失率等を系統的に調べた。これらの計算データをもとに、810太陽質量の星の進化、特にO-Ne-Mg芯の核URCA過程によるニュートリノ放出を伴う冷却過程を研究した。A=25、23核での核URCA過程が星の冷却に重要な寄与をしていること、星の終末過程が星の質量およびURCA過程に敏感に影響されることを示した。同時に、精密な電子捕獲率、ベータ崩壊率を求めることの重要性を示した。(3)fp殻核の新しいハミルトニアンを用いてfp殻核のGT遷移と高密度、高温の天体条件下での電子捕獲反応の系統的な研究を、陽子過剰核領域まで拡張して行った。我々の精密な電子捕獲率を用いて、超新星爆発時の中性子過剰核の過剰合成問題の解決の可能性を示した。(4)中性子数126の不安定核のベータ崩壊の半減期の殻模型による評価をZ>73の領域まで拡張して行い、第一禁止遷移の重要性を示すとともに、標準的モデルより著しく短い半減期を得た。これは、r-過程元素合成の第三の山とその先のウラン領域への影響についての研究の基礎となる。また、QRPA(準粒子-乱雑位相近似)模型と殻模型による半減期の評価の比較を行った。新しい殻模型ハミルトニアンを用いて、元素合成過程に重要な影響を及ぼす原子核での弱過程ーニュートリノ核反応、電子捕獲反応、ベータ崩壊ーのより正確な評価を行った。(1)テンソル力の効果を正しく取り入れた新しいハミルトニアンを用いて13Cのガモフ・テラー遷移強度の再評価と、ニュートリノ-13C反応の断面積の評価の改良を行った。この成果は、低エネルギーニュートリノのより正確な測定につながり、ニュートリノ振動等のニュートリノの性質を明らかにする研究の発展に寄与する。(2)我々のグループが開発したモノポール項に基礎を置く殻進化を正しく記述する普遍的な相互作用に基づき、新しい殻模型ハミルトニアンを構築し、(1)p-sd殻核の構造とスピン応答を良く記述できることを明らかにした;(2) sd-pf殻核、特にニュートリノ散乱の標的として広く使用される40Arのガモフ・テラー(GT)遷移分布の実験値を良く再現できた。このGT遷移強度を用いて、ニュートリノ-40Ar反応の新しい断面積を求めた。(3)昨年度のNi同位体の研究を拡張し、fp殻核の新しいハミルトニアン、GXPF1J、を用いてfp殻核のGT遷移と高密度、高温の天体条件下での電子捕獲反応の系統的な研究を行い、従来より正確な捕獲率を得た。
バイオ人工膵島移植の課題：最適な移植部位の検討および移植早期炎症反応の制御

カプセル化ブタ膵島は主に糖尿病レシピエントの腹腔内に移植されているが、移植後、炎症反応により繊維化が起こり機能不全に陥る。今回、我々はブタ膵島をカプセル化し移植後の炎症反応を解析した。カプセル化ブタ膵島を障害するとHMGB1が放出された。カプセル化ブタ膵島をマウス腹腔内に移植すると、移植後3日をピークに腹腔内にTNF-α、IL-6、IFN-γ陽性マクロファージ、好中球、樹状細胞が集積した。また、マウス同種同系膵島移植でNF-κB阻害剤や、抗IL-6レセプター抗体を投与により移植後の炎症反応を制御する方法を開発した。今後、炎症反応を制御しカプセル化膵島移植の血糖改善効果を検討する。本年度は1ブタ膵島がHMGB1を放出するか、2最適な移植部位の検討、3条件の良い膵島カプセル化方法の確立、の3点について実験を行った。1ブタ膵島がHMGB1を放出するかに関して、adult pigから膵島を分離した。分離膵島は収量・質ともに良好であった。分離膵島を培養し、培養液中に放出されたHMGB1を測定すると、培養前(n=4)が0.83±0.17ng/mLであるのに対して、3日間培養後(n=4)が22.33±4.48ng/mLで培養液中HMGB1値は有意(p<0.001)に上昇していた。我々は過去にマウスおよびヒト膵島からHMGB1が放出されることは報告したが(J Clin Invest. 2010;120(3):735-43., Cell Transplant. 2012;21:1371-1381., Cell Transplant. 2014;23:153-165.)、ブタ膵島もHMGB1を放出することが明らかになった。2移植部位の検討は、同種同系移植で移植効率の比較実験を行った。カプセル化していないマウス膵島をSTZ糖尿病マウスの肝臓、腎皮膜下、皮下、腹腔内に移植し、正常血糖になる必要個数を検討した。腎皮膜下(100200個)、腹腔内(200400個)、肝臓(200400個)、皮下(400個以上)で正常血糖になった。カプセル化していない膵島移植は腎皮膜下が最適であったが、腎皮膜下の容量は限られており、カプセル化膵島移植の場合、移植するvolumeが増加するため、腎皮膜下よりも腹腔内が適していると考えられた。3条件の良い膵島カプセル化法の確立に関しては、アガロースによる膵島カプセル化を行った。アガロースでカプセル化したマウス膵島1000個の腹腔内移植で一例、正常血糖化した。しかし、4001200個の膵島を計8例移植したが、正常血糖化したのは1例のみであった。正常血糖にならなかったマウスをautopsyし、腹腔内を検索したが、カプセルのみ存在し、カプセル内の膵島は消失していたため、アガロースによるカプセル化は最適ではないと考えられた。本年度は1条件の良い膵島カプセル化方法の確立、2カプセル化膵島移植後の炎症反応の解析について実験を行った。1に関しては、アルギン酸を免疫隔離膜として用いた。マイクロカプセル化したブタ膵島をSTZ糖尿病マウス(C57BL/6J)の腹腔内に移植し、正常血糖になる必要個数を検討した。カプセル化ブタ膵島を15,000IEQ、10,000IEQもしくは5,000IEQ腹腔内に移植すると全例で血糖は正常化した(un-published data)。しかし、免疫隔離膜で膵島を被覆しているにも拘らず、移植34週間後にレシピエントマウスは再度高血糖となった。これは移植されたカプセル化膵島が異種免疫による拒絶反応、炎症反応による膵島障害、もしくはカプセル内での低酸素・低栄養に伴う膵島障害により高血糖になったのではないかと考え、まず移植カプセル化膵島を組織学的に解析した。組織学的検索では、カプセル周囲に少量のリンパ球を認めるもののカプセル内部に浸潤はしておらず、異種免疫反応が移植膵島喪失の主な原因とは考えにくかった。2に関しては、マウス腹腔内にカプセル化ブタ膵島を移植し、経時的に腹腔内に浸潤した単核球を回収、フローサイトメトリーで細胞種類および細胞内サイトカインの解析を行った。

移植後腹腔内に浸潤する細胞の総数は移植後37日をピークに上昇し、移植後28日に移植前と同レベルまで減少した。浸潤細胞は主にマクロファージ、好中球、樹状細胞であった。浸潤細胞はTNF-α、IFN-γ、IL-6を発現していた(un-published data)。以上より、カプセル化ブタ膵島をマウス腹腔内に移植すると、移植後一週間をピークにマクロファージ、好中球、樹状細胞が集積し、TNF-α、IFN-γ、IL-6を産生していることが明らかとなった。移植外科学マウス膵島およびヒト膵島と同様にブタ膵島からHMGB1が放出されることが明らかになり、また同種同系移植で、カプセル化膵島の移植部位としては腹腔内が適していることが明らかになったことは順調に進行した。しかし、実験当初は、アガロース膜の方が諸々の薬剤を混入しやすく、移植早期炎症反応を制御できる薬剤を混ぜたアガロース膜で膵島をカプセル化しようと考え素材としてアガロースを選択したが、アガロースによる膵島のカプセル化は移植効率・成績が悪く、今後は素材をアルギン酸に変更し、アルギン酸膜によるカプセル化膵島を移植に用い、移植成績・効率、移植後の免疫反応の解析を施行する予定にしており、素材変更に伴いやや進展が遅れている。実験当初は、アガロースの方が諸々の薬剤を混入しやすく、移植早期炎症反応を制御できる薬剤を混ぜたアガロース膜で膵島をカプセル化しようと試みたが、アガロースでの膵島カプセル化は移植効率が悪かった。今後は、カプセル化の素材をアガロースからアルギン酸をベースにした素材に変更する。また、ブタ膵島は分離できる膵島の質及び量がブタの個体差がかなりあり、一定したデータが取りにくい。今後は、ブタ膵島をマウスに移植するdiscordantの異種移植系には継続しつつ、ラット膵島をマウスに移植するconcordantの異種移植系でカプセル化膵島移植を実施し、移植成績・移植後の免疫反応等を解析する。
電荷発生層挿入有機電界効果トランジスタの作製と機能に関する研究

本研究では、五酸化バナジウム・(V_2O_5)薄膜を積層した有機電界効果トランジスタ(OFET)を作製し、その物性や動作原理を調べた。V_2O_5は、有機電界発光素子(OLED)において電荷発生層として働くことが知られている。これは、複数のOLEDユニットをV_2O_5を挟んで積層すると、V_2O_5からキャリアが発生・注入され、それぞれのユニットが発光するものである。本研究は、このV_2O_5をOFETに適用した素子の動作を検討した。まず、si/siO_2/銅フタロシアニン(cuPc)/v_2O_5の積層構造でFETを作製し、V_2O_5層が無いcuPcのFETに比べドレイン電流の増大を確認した。次に、si/SiO_2/V_2O_5/CuPcの構造としたところ、やはりドレイン電流が増大した他、逆極性のゲート電圧で動作した。これに対し、V_2O_5単層素子ではFET動作は見られなかった。またV_2O_5とCuPcの共蒸着薄膜の光吸収特性において、CuPcのQバンドで約0.1eV低エネルギー側に新たな光吸収が見られた。UPS測定によるイオン化ポテンシャル測定においても、CuPcより0.1eVほど浅い順位の形成が示唆され、光吸収の結果と対応すると考えられた。V_2O_5層挿入FETの動作原理としては、V_2O_5とCuPcの間で電荷移動錯体が形成され、ゲート電圧により電荷分離しCuPcに正孔が注入されてチャネル形成に寄与するものと推定された。V_2O_5とCuPcの積層順によりキャリアが注入される電圧極性が変わるため、FET動作時のゲート電圧極性も異なると考えられた。また、素子の膜厚依存性からV_2O_5とCuPc間の相互作用は数十nmに及ぶことが明らかとなった。さらに、他の有機半導体を用いた実験も行っており、マグネシウムフタロシアニンとの積層で大きな駆動時ドレイン電流を観測した。本手法は様々なOFETに適用でき、その機能を向上できるものと考える。本研究では、五酸化バナジウム(V_2O_5)層を挿入した有機電界効果トランジスタ(OFET)を作製し、その物性や動作原理について調べている。V_2O_5は、有機電界発光素子(OLED)において、電荷発生層として働くことが知られている。すなわち、V_2O_5を挟んで発光ユニットを積層すると、V_2O_5からキャリアが発生・注入され、それぞれのユニットが発光するというものである。本研究は、このV_2O_5をOFETに適用した場合の素子動作について検討しようとするものである。まず、Si/SiO_2/銅フタロシアニン(CuPc)/V_2O_5の積層構造としたところ、V_2O_5層が無いCuPcのFETに比べてドレイン電流の増大を確認した。これに対して、Si/SiO_2/V_2O_5/CuPcの構造としたところ、やはりCuPcのFETに比べてドレイン電流が増大した他、ゲート電圧が逆極性の時に動作するという特異な特性を観測した。V_2O_5層の挿入により、数倍から一桁程度のドレイン電流と移動度の向上が見られている。V_2O_5とCuPcを共

蒸着した薄膜を作製したところ、CuPcのQバンドにおいて約0.1eV低エネルギー側に新たな光吸収が見られた。UPS測定によるイオン化ポテンシャル測定から、CuPcよりも0.1eVほど浅い順位の形成が示唆され、光吸収の結果と対応するものと考えられた。V_2O_5層挿入FETの動作原理としては、V_2O_5とCuPcの間で電荷移動錯体が形成され、ゲート電圧により電荷分離してチャネル形成に寄与することが推定された。V_2O_5とCuPcの積層順によりキャリアが注入される電圧極性が変わるため、これにあわせてFET動作時のゲート電圧極性も異なるものと考えられた。本研究では、五酸化バナジウム(V_2O_5)薄膜を積層した有機電界効果トランジスタ(OFET)を作製し、その物性や動作原理を調べた。V_2O_5は、有機電界発光素子(OLED)において電荷発生層として働くことが知られている。これは、複数のOLEDユニットをV_2O_5を挟んで積層すると、V_2O_5からキャリアが発生・注入され、それぞれのユニットが発光するものである。本研究は、このV_2O_5をOFETに適用した素子の動作を検討した。まず、Si/SiO_2/銅フタロシアニン(CuPc)/V_2O_5の積層構造でFETを作製し、V_2O_5層が無いCuPcのFETに比べドレイン電流の増大を確認した。次に、Si/SiO_2/V_2O_5/CuPcの構造としたところ、やはりドレイン電流が増大した他、逆極性のゲート電圧で動作した。これに対し、V_2O_5単層素子ではFET動作は見られなかった。V_2O_5とCuPcの共蒸着薄膜の光吸収特性において、CuPcのQバンドで約0.1eV低エネルギー側に新たな光吸収が見られた。UPS測定によるイオン化ポテンシャル測定においても、CuPcより0.1eVほど浅い順位の形成が示唆され、光吸収の結果と対応すると考えられた。V_2O_5層挿入FETの動作原理としては、V_2O_5とCuPcの間で電荷移動錯体が形成され、ゲート電圧により電荷分離してチャネル形成に寄与するものと推定された。V_2O_5とCuPcの積層順によりキャリアが注入される電圧極性が変わるため、FET動作時のゲート電圧極性も異なると考えられた。また、素子の膜厚依存性からV_2O_5とCuPc間の相互作用は数十nmに及ぶことが明らかとなった。さらに、他の有機半導体を用いた実験も行っており、マグネシウムフタロシアニンとの積層で大きな駆動時ドレイン電流を観測した。本手法は様々なOFETに適用でき、その機能を向上できるものと考える。
末梢性シグナル分子による運動制御機構の解明

本研究の最終的な目標は、申請者がSPORTSラットで新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する制御機能を明らかとし、末梢性シグナル分子の制御機構を治療標的とした創薬や医療への応用における基盤確立にある。1.既知末梢性シグナル分子や摂取栄養素による運動習慣獲得への作用解明:中枢に投与したグレリンが回転カゴ自発運動を著明に抑制し、アディポネクチンがオープンフィールド自発運動を抑制することを見出した。一方でレプチンはコントロールWisterラットにおいて、自発運動を刺激することを確認した。栄養素としては適切な食塩摂取が自発運動確立に必要なことを確認した。またエネルギー代謝調節や摂食調節における脂肪細胞でのグレリン、アディポネクチン、食塩の生理的機能を明らとした。2.既知末梢性シグナル分子や摂取栄養素による運動制御機構の分子基盤の解明:運動制御には大脳新皮質の扁桃体や前頭前野などの脳の様々な領域が関係するが、グレリン、レプチン、アディポネクチンなどの代謝シグナル分子による運動制御機構の脳内分子基盤を検討したところ、グレリンとレプチンは海馬を標的とし、レプチンとアディポネクチンは視床下部を標的とすることを見出した。3.高運動性モデルSPORTSラットの責任遺伝子同定:高運動性モデルSPORTSラットは優性遺伝を示しコントロールWisterラットへの戻し交配でもF1は全て高運動能を示す。そこで責任遺伝子同定のため全ゲノムシークエンスを実施し、27個のアミノ酸変異を有する遺伝子変異が見出し、変異を伴い骨格筋に特異的に発現する新たな分泌因子を同定した。本分泌因子をラット脳室内に投与し運動抑制効果を確認した。現在遺伝子欠損マウスを作製中である。26年度が最終年度であるため、記入しない。(1)既知末梢性シグナル分子や摂取栄養素による運動習慣獲得への作用解明:中枢に投与したグレリンが回転カゴ自発運動を著明に抑制し、アディポネクチンがオープンフィールド自発運動を抑制することを見出した。これら因子の自発運動能以外に摂食量とともに、1糖負荷試験、インスリン感受性試験などの各種負荷試験及び代謝ケージを用いたエネルギー消費量測定試験の実施、2糖・脂質謝に関わる各種遺伝子発現変化の検討を行い、エネルギー代謝調節や摂食調節における脂肪細胞でのグレリン、アディポネクチン、食塩の生理的機能を明らかとした。(2)既知末梢性シグナル分子や摂取栄養素による運動制御機構の分子基盤の解明:運動制御には大脳新皮質の扁桃体や前頭前野などの脳の様々な領域が関係するが、グレリン、レプチン、アディポネクチンなどの代謝シグナル分子による運動制御機構の脳内分子基盤を検討したところ、グレリンとレプチンは海馬を標的とし、レプチンとアディポネクチンは視床下部を標的とすることを見出した。(3)高運動性モデルSPORTSラットの責任遺伝子同定:高運動性モデルSPORTSラットは優性遺伝を示しコントロールWisterラットへの戻し交配でもF1は全て高運動能を示す。そこで責任遺伝子同定のため全ゲノムシークエンスを実施し、骨格筋に特異的に発現する新たな分泌因子を同定した。

本研究の最終的な目標は、申請者がSPORTSラットで新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する制御機能を明らかとし、末梢性シグナル分子の制御機構を治療標的とした創薬や医療への応用における基盤確立にある。既知のアディポサイトカインや栄養素を含め骨格筋由来分泌因子の自発運動能への影響とその制御機構の解析は概ね終了し、申請者らが新たにに見出した運動を制御する骨格筋由来分泌因子の機能をラットで確認した。以上のことから当初の計画通り研究は順調に進行しているが、新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する機能を、遺伝子欠損マウス及びトランスジェニックマウスを作製により、研究を進める予定である。(1)新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する機能解明:高運動性モデルSPORTSラットで同定された分泌因子に関して、組換えタンパク質を作製し、ラット・マウスへ全身及び中枢投与にてその機能を確認する。実際運動能への影響が確認されれば、平成25年度の計画と同様に運動制御機構の分子基盤の解明を実施する。(2)新規に同定された骨格筋由来分泌因子の自発運動に対する機能解明:計画(2)によって、新規分泌タンパク質の自発運動への影響が見出されれば、遺伝子欠損マウス及びトランスジェニックマウスを作製し運動ののみならず摂食やエネルギー消費に関しても検討する。さらに高脂肪食を用いて肥満時と同様な状態を個体で再現し、1糖負荷試験、インスリン感受性試験などの各種負荷試験及び代謝ケージを用いたエネルギー消費量測定試験の実施、2脂肪組織における各種シグナル伝達分子の活性化の検討、3糖・脂質代謝に関わる各種遺伝子発現変化の検討、4各種アディポサイトカインの濃度変化の有無等の解析を実施する。
軸索ガイダンス分子ｄｒａｘｉｎが担う視床皮質軸索投射機構の解明

draxinはサブプレート神経を含む大脳新皮質に強く、大脳腹側部と視床に弱く発現する。大脳新皮質に発現するdraxinが視床皮質軸索投射に重要であるかを検証するために、レスキュー実験を行った。pCAGGSプロモーター下にloxpを両端に持つβ-geoとさらに下流にdraxin-IRES-eGFPを持つトランスジェニックマウスを作成した。このマウスを用いてdraxinノックアウトマウスにおいて大脳新皮質特異的にdraxinの発現を誘導した結果、多くの視床皮質軸索が大脳新皮質に向かって投射する事が分かった。この結果から、サブプレートを含む大脳新皮質に発現するdraxinの重要性が示唆された。これまでにnetrinを始めとするいくつかの軸索ガイダンス分子が発見され、軸索誘導の基盤となる分子機構は、明らかにされてきたが、既知分子の働きだけでは複雑な脳神経回路の形成機構を理解する事はできない。本研究では、我々が発見した反撥性ガイダンス分子draxinに着目した脳神経回路形成機構の解明を目指したい。これまでの解析から、視床皮質軸索投射においてdraxinが重要でかつ他の軸索ガイダンス分子にないユニークな役割を果たすと予想される。そこで、領域特異的なコンディショナルノックアウトマウスやトランスジェニックマウスを中心とする解析から、視床皮質軸索投射におけるdraxinの役割を明らかにする。Cre-loxpシステムを利用したdraxinコンディショナルノックアウトマウスを作製し、どの領域に発現するdraxinが視床皮質軸索投射に必須であるかを調べる。また、相補的実験として、領域特異的にdraxinを発現するトランスジェニックマウスを作製し、draxinノックアウトマウスの視床皮質軸索投射異常がレスキューされるかを調べる。現在までに、draxinコンディショナルノックアウトマウスの作製に成功し、CAG-Creマウスとの交配によりdraxin機能が喪失されるかどうかを調べている。一方、トランスジェニックマウスに関しては、lacZ染色によるスクリーニングにより、draxinを発現するマウスラインを2系統確立した。今後、レスキュ実験を開始したい。本研究では、我々が発見した反撥性ガイダンス分子draxinに着目した脳神経回路形成機構の解明を目的とする。特に、領域特異的なコンディショナルノックアウトマウスやトランスジェニックマウスを中心とする解析から、視床皮質軸索投射におけるdraxinの役割解明を目指した。pCAGGSプロモーター下にloxpを両端に持つβ-geoとさらに下流にdraxin-IRES-eGFPを持つトランスジェニックマウス(TGーdraxin+/+)を作成した。draxin-/-との交配により得られるTGーdraxin-/-マウスとEmx1-Creマウスを交配させ、draxinノックアウトマウスにおいて大脳新皮質特異的にdraxinの発現を誘導し、視床皮質軸索の投射異常が回復されるかを調べた。その結果、多くの視床皮質軸索が大脳新皮質に向かって投射する事が分かった。さらに、コンディショナルノックアウトマウスの作成を進めている。本研究では、我々が発見した反撥性ガイダンス分子draxinに着目した視床皮質軸索投射機構の解明を目指したい。サブプレート神経を含む大脳新皮質に発現するdraxinが視床皮質軸索投射に重要であるかどうかを以下の2つの手法(12)を用いて検証した。1大脳新皮質に特異的なコンディショナルノックアウトマウスを作製する事を考え、開始コドンとシグナル配列のあるdraxinの第2エクソンの上流と下流にloxpを配置した変異マウスを作製した。最初にコントロール実験として、すべての細胞にCreを発現するCAGGS-Creマウスとの交配により、CAGGS-Cre+/-;draxinloxp/-マウスを作製した。これらのマウスでは、loxp間のexcisionは起こっているにも関わらず、draxin-/-マウスに見られる表現型は観察されなかった。draxinタンパク質は7つのエクソンでコードされており、エクソン3以降で機能タンパク質が合成されていると考えられた。今後の計画では標的領域を変更してdraxin loxpマウスを再作製する。2pCAGGSプロモーター下にloxpを両端に持つβ-geoとさらに下流にdraxin-IRES-eGFPを持つトランスジェニックマウス(TGーdraxin+/+)を作成した。

draxin-/-との交配により得られるTGーdraxin-/-マウスとEmx1-Creマウスを交配させ、draxinノックアウトマウスにおいて大脳新皮質特異的にdraxinの発現を誘導し、視床皮質軸索の投射異常が回復されるかを調べた。その結果、多くの視床皮質軸索が大脳新皮質に向かって投射する事が分かった。この結果から、サブプレートを含む大脳新皮質に発現するdraxinの重要性が示唆された。コンディショナルノックアウトマウスとトランスジェニックマウスを作製できたので、おおむね順調に進んでいる。今後の表現型解析が期待される。25年度が最終年度であるため、記入しない。トランスジェニックマウスを用いたレスキュー実験に成功したため、おおむね順調に進んでいる。一方で、コンディショナルノックアウトマウスの作製には失敗したので、再度作製したい。コンディショナルノックアウトマウスとトランスジェニックマウスの組織学的解析を行う。今後、新たにコンディショナルノックアウトマウスを作製したい。前回作製したdraxinloxpマウスのES細胞を用いて、重要な機能ドメインをコードするエクソン6の下流にloxpを挿入したマウス(3つのloxpを持つ)を作製する。このマウスでは、Creの存在下でエクソン2ー6が切り出される。エクソン7には開始メチオニンになりうる配列がないため、draxinタンパク質が合成される可能性はない。このloxpマウスを用いて、大脳新皮質特異的にdraxinを消失したコンディショナルノックアウトマウスをEmx1-Creマウスとの交配により作製し、その表現型を解析する。
人工糖質合成素子の開発と活用

セルローズの熱分解によって10%程度得られるビシクロ[3.2.1]オクタン型骨格を持つ(-)-レボグルコセノンは立体化学的に偏った構造上にエノン部とマスクされたホルミル基と1,2-グリコール部を持つ立体制御の容易な化学的機能性の高いキラル分子である.これをキラル素子として有効に活用する試みはなされているものの低収率,(-)-体のみに限定されていること,分子内アセタール部が化学的に安定すぎる,ことから十分な活用がなされていなかった.本研究では先ずレボグルコセノン両対掌体の合成法を検討し,酵素化学的手法を用いて達成することに成功した.一方レボグルコセノンの持つ過分の安定性を制御出来る等価体の合成を行い,本素子の持つ機能性と本質的なコンベックス面選択性を反映させて,8種のアルドヘキソースの完全ジアステレオ制御合成およびノビオースの合成を完成することが出来た.またカラバル豆アルカロイド,フィゾスチグミンおよびフィンベニンの合成をそれぞれ達成した.さらに基質の持つ立体および化学的特性にメタセシス反応の特性を加えて,フェブルフジン,シキミ酸およびシュウドモニックアシッド類の合成を達成することに成功した.セルローズの熱分解によって10%程度得られるビシクロ[3.2.1]オクタン型骨格を持つ(-)-レボグルコセノンは立体化学的に偏った構造上にエノン部とマスクされたホルミル基と1,2-グリコール部を持つ立体制御の容易な化学的機能性の高いキラル分子である.これをキラル素子として有効に活用する試みはなされているものの低収率,(-)-体のみに限定されていること,分子内アセタール部が化学的に安定すぎる,ことから十分な活用がなされていなかった.本研究では先ずレボグルコセノン両対掌体の合成法を検討し,酵素化学的手法を用いて達成することに成功した.一方レボグルコセノンの持つ過分の安定性を制御出来る等価体の合成を行い,本素子の持つ機能性と本質的なコンベックス面選択性を反映させて,8種のアルドヘキソースの完全ジアステレオ制御合成およびノビオースの合成を完成することが出来た.またカラバル豆アルカロイド,フィゾスチグミンおよびフィンベニンの合成をそれぞれ達成した.さらに基質の持つ立体および化学的特性にメタセシス反応の特性を加えて,フェブルフジン,シキミ酸およびシュウドモニックアシッド類の合成を達成することに成功した.
透明化脳と拡散MRIによる脳の加齢・変性における検討：病理と画像の3次元的対比

神経軸索構造の観察が容易な軸索蛍光発色マウス(Thy1-YFPマウス)の脳について、透明脳化処理と拡散MRIの撮像を行った。得られた拡散MRIデータを用いて、最新の手法であるneurite orientation dispersion and density imaging (NODDI)による解析を行い、神経線維の密度や方向について病理所見と比較した。これまで、この研究により、正常マウス脳の海馬と前交連について神経線維の方向が拡散MRIにより評価可能であることを明らかにし、国際学会とActa Ragiologica Open誌で発表している。H30年度は、マウス脳における画像と病理変化についてこれまで得られた知見をもとに、すでにあるヒト脳のMRIについて、拡散MRIの解析を進めた。正常加齢と、小脳主体の変性疾患であるSCA6 (spinocerebellar ataxia type 6)患者のデータを含み、ヒト脳における加齢と変性についての脳内微細構造の解明を達成しつつある。これまでの研究では、マウス透明化脳と拡散MRIの最新の手法であるNODDIの解析により、正常マウス脳の海馬と前交連について、神経線維の方向が拡散MRIと病理所見とで相関していることを明らかにし、その研究結果を国際学会とActa Ragiologica Open誌に発表した。拡散MRIと病理所見の相関する部位を特定、また拡散MRIで脳微細構造の評価が可能である事を示しており、正常マウス脳では脳内構造を評価するベースラインの一部を確立できたと考える。H30年度は、正常マウス脳における画像と病理変化についてこれまで得られた知見をもとに、すでにあるヒト脳のMRIについて、拡散MRIの解析を開始した。健常者10名、SCA6患者9名について、DTIに加え,最新の解析手法であるDKI, NODDIについて拡散解析を行い、健常者とSCA6患者間で小脳や脳幹を主体とし拡散示標を比較した。いずれの手法でも,健常者と患者間で拡散示標の一部に有意差が得られており,拡散MRIはヒト脳でも変性を評価する有効な手法であることが示されたと考える。正常マウス脳に加え、ヒト脳の変性による脳内微細構造変化の解明を順調に進められている。正常マウス脳における画像と病理変化に加え、ヒト脳の拡散MRI解析を複数の最新の手法で行い、いずれの手法でも,拡散示標の一部に有意差が得られている。拡散MRIはヒト脳でも変性を評価する有効な手法であることが示されたと考える.加齢と変性による脳内微細構造の変化の解明を進める。課題としては、マウス脳とヒト脳で用いた解析手法や拡散示標の違いや撮像状態の違いなどによる結果への影響を考慮すべき点が挙げられる。これらについて,文献検索や学会参加などにより情報収集を行い,結果の推考をしていく必要がある。これらをふまえて現在の解析結果をまとめ、学会発表,論文発表を行っていく。研究結果の発表により、拡散MRIによる脳内微細構造の評価についてのベースラインを確立・共有できると考える。この研究により、正常マウス脳の海馬と前交連について神経線維の方向が拡散MRIにより評価可能であることを明らかにした。これらの研究実績についてはH28年度の国際学会で発表し、海外の研究者と意見交換を行った。また研究結果をまとめた論文をActa Ragiologica Open誌に投稿した。透明脳化技術とNODDIの対比は前例がなく、生体の脳微細構造についてMRIから推測できる画期的な方法であり、マウス脳における画像と病理変化のベースラインを確立するという研究目的の第一段階を達成している。本研究については、下記の通り解析を進め、その結果についてすでに論文投稿を行っており、十分な研究を行っていると考えている。本研究の目的は、透明化脳と拡散MRIを用いて、加齢や変性によるマウス・ヒトの脳内微細構造変化について病理と画像の対比を行い、脳内構造を評価するベースラインを確立することである。これまでの研究では、透明脳と拡散MRIの最新の手法であるNODDIの解析により、正常マウス脳の海馬と前交連について神経線維の方向が評価可能であることを明らかにし、その研究論文をActa Ragiologica Open誌に投稿した。脳微細構造について、正常マウス脳で拡散MRIと病理所見と相関する部位を特定しており、H28年度の研究はおおむね順調に進展していると考える。この結果は、脳微細構造が拡散MRIで評価可能であることを示しており、今後のさらなる研究により、マウス脳における画像と病理変化のベースラインを確立するという研究目的が達成可能と考える。H29年度は、マウス脳における画像と病理変化についてこれまで得られた知見をもとに、すでにあるヒト脳のMRIについて、拡散MRIの解析を開始した。

正常加齢と、小脳主体の変性疾患であるSCA6 (spinocerebellar ataxia type 6)患者のデータを含み、ヒト脳における加齢と変性についての脳内微細構造の解明を達成しつつある。これまでの研究では、マウス透明化脳と拡散MRIの最新の手法であるNODDIの解析により、正常マウス脳の海馬と前交連について、神経線維の方向が拡散MRIと病理所見とで相関していることを明らかにし、その研究結果を国際学会とActa Ragiologica Open誌に発表した。拡散MRIと病理所見の相関する部位を特定、また拡散MRIで脳微細構造の評価が可能である事を示しており、正常マウス脳では脳内構造を評価するベースラインの一部を確立できたと考える。H29年度は、正常マウス脳における画像と病理変化についてこれまで得られた知見をもとに、すでにあるヒト脳のMRIについて、拡散MRIの解析を開始した。健常者10名、SCA6患者9名について、拡散示標の解析法として定評のあるTBSS (tract-based spatial statistics)を用い、NODDIを含めた拡散MRIについて、健常者とSCA6患者間で全脳の拡散示標を比較する。健常者間については加齢との相関、SCA6患者についてはSARAスコアによる症状との相関も検討している。正常マウス脳に加え、ヒト脳における加齢と変性による脳内微細構造変化の解明に向けた研究を順調に開始できている。神経軸索構造の観察が容易な軸索蛍光発色マウス(Thy1-YFPマウス)の脳について、透明脳化処理と拡散MRIの撮像を行った。得られた拡散MRIデータを用いて、最新の手法であるneurite orientation dispersion and density imaging (NODDI)による解析を行い、神経線維の密度や方向について病理所見と比較した。これまで、この研究により、正常マウス脳の海馬と前交連について神経線維の方向が拡散MRIにより評価可能であることを明らかにし、国際学会とActa Ragiologica Open誌で発表している。H30年度は、マウス脳における画像と病理変化についてこれまで得られた知見をもとに、すでにあるヒト脳のMRIについて、拡散MRIの解析を進めた。