hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
医薬品副作用データベースを用いた生活習慣病治療薬の併用に伴う副作用リスク分析

生活習慣病治療薬を服用している大半の患者は多剤を併用しているため,副作用にさらされる危険性が高い.本研究では,薬剤併用に伴う副作用発現を検出するための新しいシグナル検出指標を提案した.提案法は偽陽性率をある程度の水準に抑制した上で,高い感度を有することがわかった.また,提案法を医薬品副作用データベースに適用し,生活習慣病治療薬併用と副作用発現の関係を評価し,副作用のリスクとなり得る薬剤の組み合わせを特定した.生活習慣病治療薬を服用している大半の患者は多剤を併用しているため,副作用にさらされる危険性が高い.本研究の目的は,複数の生活習慣病治療薬を併用することで生じる副作用を同定し,独立行政法人医薬品医療機器総合機構により公開されている医薬品副作用データベースを利用して,生活習慣病治療薬の併用と副作用発現の関係を定量的に評価することである.具体的には,以下の3つの課題について回答を与えることである.(1)生活習慣病治療薬併用に伴う既知副作用の把握,(2)併用に伴う副作用発現を検出するための指標の提案,(3)生活習慣病治療薬併用と副作用発現の関係の定量化,である.(1)について,高血圧症,糖尿病,脂質異常症に対する薬剤の添付文書213報をダウンロードし,薬剤クラス別に副作用情報を収集・整理し,既知の副作用の名称とその程度および頻度を特定した.(2)については,薬剤併用に伴う副作用を検出するための新しいアルゴリズムを構築し,コンピュータシミュレーション実験により,その性能を評価している段階である.8月に開催される国際会議で発表予定(現在,採否決定待ち)であり,並行して論文原稿を執筆中である.(3)に関して,医薬品医療機器総合機構により公開されている医薬品副作用データベースをダウンロードし,データの品質チェックを行い,解析用データセットを準備中である.(2)で提案したシグナル検出法ならびに既存のシグナル検出法を適用する予定である.当初の計画通り,本年度で生活習慣病治療薬の添付文書のダウンロードを済ませ,既知の副作用情報を収集し,その実態を把握できた.また,当初の予定をわずかではあるが前倒しして,薬剤併用に伴う副作用を検出するための新しいアルゴリズムを構築し,現在はさまざまな状況下で,その性能を検討している段階であり,論文投稿の目処も立っている.高齢化に伴い,ポリファーマシーが問題となっている.本研究の目的は,複数の生活習慣病治療薬を併用することで生じる副作用を同定し,公開されている医薬品副作用データベースを利用して,生活習慣病治療薬の併用と副作用発現の関係を定量的に評価することである.具体的には,以下の課題について回答を与えることである.(1)薬剤併用における生活習慣病治療薬併用に伴う既知副作用の把握,(2)薬剤併用に伴う副作用発現を検出するための新しい指標・アルゴリズムの提案,(3)生活習慣病治療薬併用と副作用発現の関係の定量化,である.(1)について,高血圧症,糖尿病,脂質異常症に対する薬剤の添付文書213報をダウンロードし,薬剤クラス別に副作用情報を収集・整理し,既知の副作用を特定した.(2)に関して,薬剤併用に伴う副作用を検出するための新しい指標を提案した.本成果は,2016年の学術会議で発表し,2017年に学術論文として公刊した.(3)に関して,公開されている医薬品副作用データベースの品質チェックを行い,解析用データセットを作成中である.(2)で提案したシグナル検出法ならびに既存のシグナル検出法を用いて解析した結果を国際会議で発表する.当初の計画通り,本年度で生活習慣病治療薬の添付文書のダウンロードを済ませ,既知の副作用を把握できた.また,薬剤併用に伴う副作用を検出するための新しい指標を提案し,その成果を学術論文として報告できた.生活習慣病治療薬を服用している大半の患者は多剤を併用しているため,副作用にさらされる危険性が高い.本研究の目的は,複数の生活習慣病治療薬を併用することで生じる副作用を同定し,公開されている医薬品副作用データベースを利用して,生活習慣病治療薬の併用と副作用発現の関係を定量的に評価することである.具体的には,以下の課題について回答を与えることである.(1)生活習慣病治療薬併用に伴う既知副作用の把握,(2)併用に伴う副作用発現を検出するための指標の提案,(3)生活習慣病治療薬併用と副作用発現の関係の定量化,である.(1),(2)に関しては2016年度までに終了した.(1)について,高血圧症,糖尿病,脂質異常症に対する薬剤の添付文書より,副作用情報を収集・整理し,既知の副作用を特定した.(2)に関して,2016年8月に新規シグナル検出指標を学術会議で発表した.また,2017年3月には提案した新指標の性質を明らかにし,その性能評価の結果も含めて学術論文として発表した.現在,提案したシグナル検出指標のアルゴリズムの公開準備を進めている.(3)に関しては2017年度を中心に取り組み,公開されている医薬品副作用データベースから解析用データセットを作成し,(2)で提案したシグナル検出指標及び既存の指標を適用し,副作用のリスクを増大させる可能性のある薬剤の組合せを特定した.2017年7月には提案指標ならびに既存指標を適用した結果を国際会議で発表した.

また,低血糖のリスクを増大させる可能性がある薬剤の組合せを特定し,そのリスクの程度を定量化した.本結果は2018年4月に学術雑誌に採択され,近日,公表される予定である.生活習慣病治療薬を服用している大半の患者は多剤を併用しているため,副作用にさらされる危険性が高い.本研究では,薬剤併用に伴う副作用発現を検出するための新しいシグナル検出指標を提案した.提案法は偽陽性率をある程度の水準に抑制した上で,高い感度を有することがわかった.また,提案法を医薬品副作用データベースに適用し,生活習慣病治療薬併用と副作用発現の関係を評価し,副作用のリスクとなり得る薬剤の組み合わせを特定した.当初の計画通り研究が進んでおり,成果として報告できる材料も揃いつつあるため,研究計画の修正は必要ないと考える.当初の計画通り研究が進んでおり,ここまでに得られた成果を随時,報告できているため,研究計画の修正は必要ないと考える.生物統計学主に印刷費用が予定額を下回った.物品費と人件費が予定額を下回った.論文投稿や研究資料の費用として計上する.論文投稿や研究資料の費用として計上する.
１９世紀英文学とジャーナリズムに見られるイーストエンド像の歴史的・文化的研究

19世紀後半から20世紀初頭のロンドンで貧困と犯罪の温床として中・上流階級の関心を引いたイーストエンドが、19世紀全般にわたって文学やジャーナリズムでどのように表象されていたかを、中心世界の眼差しが帯びる両面価値性の観点から分析することで明らかにすることを目的とした。様々なタブーの境界侵犯の可能性を探った結果、この地区に対して憐れみや恐怖のみならず、抑圧された自己の共鳴が見られることが判明した。イーストエンドが持つ「嫌悪の魅力」は、特定の価値コードのもとに一元化されていた現実に本来の多元性を回復させ中心世界の人々に生きているという感情を蘇らせると同時に、彼らの秘めたる欲求をも暴くのである。19世紀イギリスの文学とジャーナリズムに見られるイーストエンドの表象を探るにあたって本年度は、帝国主義の発展による植民地からの移民の流入と大不況下での失業者の増大に喘いだ80-90年代を取り上げ、特に、中・上流階級の淑女たちがその最貧困地区で行った慈善活動に焦点を当てた。「家庭の天使」としての役割を押し広げた形でのそうした活動に、彼女たちを駆り立てたのは何だったのだろうか。一義的には憐れみや罪の意識が考えられるが、それだけではないのではないか。そこに、既成の階級やジェンダー観を脅かす無秩序な欲求がなかっただろうか。その問いを解明するために、社会改革家ビーアトリス・ポッター、およびハークネス『ローブ大尉』やミード『貧民街の王女』といった作品中の独身女性たちの活動を詳細に検討した。その結果得られた知見として言えるのは、彼女たちは慈善活動への従事を通して、男性支配からの解放と自己確立を成し遂げようとしていたということだ。さらにそれは、同階級のみならず下層階級の女性たちとの新たな関係の構築にもつながる。男性を排除した、ホモエロティックなまでの女だけの世界を築き上げてゆくのである。淑女たちがイーストエンドという混沌と汚穢の中に身をうずめる行為は、彼女たちに家父長制イデオロギーが規定するステレオタイプ的なものの見方の限界を認識させる。私たちは、無秩序が現存の秩序を破壊することは認めながら、それが潜在的想像力を持っていることを知っている。無秩序は危険と能力との両者を象徴しているのである。スラム街での体験によって彼女たちは、男性のお仕着せではない新たな自分を発見し、社会との関係を再構築する機会を得るのである。19世紀イギリスの文学とジャーナリズムに見られるイーストエンドの表象を探るにあたって本年度は、前年度に続き、ストライキや「切り裂きジャック」事件等の影響で大きく新聞雑誌に取り上げられ、多くのスラム・フィクションが執筆された80-90年代を中心に、その時期を挟んだ19世紀中期と20世紀初頭をも研究対象とした。そして、ディケンズの『荒涼館』の道路掃き少年ジョーのような浮浪児に対して、中・上流階級から成る中心世界がどういった心的態度を取ったのかを探っていった。彼らが、浮浪児に対して憐れみと恐怖を抱いていたのは間違いない。しかし、浮浪児に対する別の感情も見て取れるのではないだろうか。その問いを解明するために、憐れみと恐怖の対象としてのロンドンの貧しい子ども像を様々なテクストや写真や絵画に探った上で、その範疇に収まらない眼差しを、世紀末イーストエンドでセツルメント活動に従事するエリート男性たちとその地区の少年たちとの係わりの中に見ていった。結果として言えるのは、中心世界は子どもたちを「異質なもの」として眺めていたということだ。それは、現実を必ずしも直視しない、利己主義と利他主義が綯い交ぜになった勝手な捉え方と言える。エリート男性が少年たちとの間に求めた友愛生活の裏面には利己的な性的感情すら読み取れる。要するに子どもたちに対する眼差しには、見る側の願望や欲求が投影されるのであって、それが子どもを貧困や無知から救済するという効果をもたらしたのは事実だとしても、一方で、無償と見えても、無私を装うものほど自己愛の満足に過ぎないという疑念はぬぐえない。利他主義に基づく博愛行為の背後には、程度の差こそあれ、利己主義に根差した偽善が蠢いているのである。19世紀イギリスの文学とジャーナリズムに見られるイーストエンドの表象を探るにあたって本年度は、過去2年間で十分に精査できなかった作家二人のその地区への眼差しが持つ意味を探った。まず一人目は中産階級の独身女性作家マーガレット・ハークネスだ。彼女は、貧困と階級闘争の問題をジェンダーの問題とも捉え、最も犠牲となりやすい労働者階級の女性に目を向け、階級を超えた女性同士の連帯の可能性を、様々な形の母子関係を通して追求したのだった。そして、利己的な男性中心社会に欠けているもの、すなわち母性を根幹とする人間愛による問題解決への共感を読者に訴えたのである。もう一人の作家として取り上げたのは、トマス・バークである。世紀末のコスモポリタン化したイーストエンドの様相を、彼の『ライムハウスの夜』を題材に、中国人男性と白人女性との性的関係から捉えた。そこから見えてきたのは、人種差別意識や東西の対立といった二元論的な区分にばかり囚われない彼の新たな視点だ。作品は、読者が「異質なもの」と思っているものが実は自分たちと本質的に変わらない存在であることに気づかせる。イーストエンドの、中心世界のイデオロギーに囚われない徹底した再解釈を要求していることが読み取れる。

要するに、イーストエンドの表象を分析する作業から見えてくるのは、中心世界に属する人々自身が「異質なもの」を含んでいるということだ。その地区へと人々が慈善活動やフィクションを通して惹きつけられるのは、その地区が、社会の急激な変化の中で断片化する彼ら自身を、彼らが意識するにせよしないにせよ、映し出しているからなのである。単純な二項対立を中心に形成される価値観は否定され、人々は自らのアイデンティティを見つめ直し、アイデンティティとは何か、そもそもアイデンティティなどというものが存在するのか、を問うことを迫られるのである。19世紀後半から20世紀初頭のロンドンで貧困と犯罪の温床として中・上流階級の関心を引いたイーストエンドが、19世紀全般にわたって文学やジャーナリズムでどのように表象されていたかを、中心世界の眼差しが帯びる両面価値性の観点から分析することで明らかにすることを目的とした。様々なタブーの境界侵犯の可能性を探った結果、この地区に対して憐れみや恐怖のみならず、抑圧された自己の共鳴が見られることが判明した。イーストエンドが持つ「嫌悪の魅力」は、特定の価値コードのもとに一元化されていた現実に本来の多元性を回復させ中心世界の人々に生きているという感情を蘇らせると同時に、彼らの秘めたる欲求をも暴くのである。所属研究機関の校務多忙のため、80-90年代のイーストエンドを舞台としたスラム小説を数多く読み解き、それらに見られるその地区への眼差しを分類・精査することが十分にはできなかった。しかしながら、イーストエンドを中心としたロンドンの貧困地区の浮浪児問題を、中・上流階級の慈善活動の背後に潜む利己主義の観点から分析することができた。また、夏季休暇中に訪れたロンドンの貧民学校博物館でバーナード・ホームの機関紙『夜と昼』の貴重な現物を閲覧する機会に恵まれ、今後の研究のために有益な知見を得ることができた。人文学今年度は、マーガレット・ハークネスが中産階級の独身女性作家として、彼女のスラム小説において、階級対立のみならずジェンダーの観点から、労働者階級の女性をどのように描き出し、何を訴えようとしているのかを探っていく。同時に、世紀末のコスモポリタン化したイーストエンドの様相を、トマス・バークのスラム小説を題材に、中国人男性と白人女性との性的関係から捉えていく予定である。また、最終年度にあたるため、中心世界のイーストエンドに対する複雑で矛盾した眼差しを整理し、前者にとって後者の持つ意味を結論として導き出していく。所属研究科機関の校務多忙のため、80-90年代のイーストエンドを取り上げた新聞雑誌記事にまで十分目を通すことができなかったが、日本ギャスケル協会第24回大会(2012)におけるシンポジウムでの原稿をもとに、イーストエンドにおける中・上流階級の独身女性たちの慈善活動が帯びる重層的な意味合いを探る論文を発表できた。今年度は19世紀ロンドンにおける浮浪児への中心世界の心的態度を、文学作品・絵画・写真等の分析を通して探る。特に世紀末のイーストエンドでセツルメント活動を行ったエリート男性たちと貧しい少年たちとの関係に目を向ける。それに必要な資料を閲覧するために大英図書館や貧民学校博物館等を訪問する予定である。
高齢者の睡眠に対するタクティールケアの効果の検証

本研究は、高齢者を対象に補完代替療法のひとつであるタクティールケアを実施し、高齢者の睡眠に対する効果を生理学的・心理学的指標により明らかにすることを目的とした比較対照実験研究である。高齢者の認知的特徴から、認知症のない高齢者および、軽度から中程度の認知症高齢者に対し、比較対照実験研究を実施することで、認知レベルによる効果の有無の検証を行う。本研究によりタクティールケアが高齢者の良好な睡眠を促す補完代替療法となりうるかを検証しその効果が明らかになれば、エビデンス確立の基盤となり、高齢者の睡眠の質向上を図り、高齢者が健やかな生活を送れる新たな看護介入の示唆を得ることが出来ると考える。本年度は、日本老年医学学会や日本老年看護学会等の学会参加により高齢者の睡眠状況に関する新たな知識や最新の支援・介入方法等の情報を収集するとともに、他の参加者と高齢者の睡眠への援助についてディスカッションを行い本研究への助言および示唆を得た。加えて、書籍や文献からも情報収集を行った。また、実験に必要な物品や機器を購入し、共同研究者から実験を実施する施設の情報提供とディスカッションを行い、実験環境を整えることに努めた。今後は、実験を開始するにあたり、倫理審査委員会への提出書類作成中であり、承認が得られ次第、実験を開始する予定である。また、対象は異なった認知レベルの高齢者であることから、認知機能を判定することが必要となるため、認知機能評価の研修を受講・修了する予定である。本年度は他の研究と平行して実施しており、予定より他の研究に時間が取られたため、当初の予定より遅い進行となった。しかし、実験環境は整っており、倫理審査の承認後はすぐに開始できる状況ではあるため遅れを取り戻せると考える。対象は異なった認知レベルの高齢者であり、研究代表者が認知機能を判定できるよう機能評価の研修を受講・修了する予定である。また同時に倫理審査委員会の承認を得られ次第、実験を開始し、令和元年度中には2030人の高齢者の実験を実施する予定である。(理由)本年度中に実験が開始できず、実験に伴う機器のレンタル料金、消耗品代、脳波分析費、実験施設へ持ち込むPC費が不要になったため、予定していた金額より少ない使用額となった。(使用計画)実験開始にあたり、当初予定していた機器のレンタル料金、消耗品代、脳波分析費、実験施設へ持ち込むPC費に使用する。また研究協力者や調査補助者への謝金なども必要時に使用する。
グローバル人材育成に資する多文化交流型授業のフレームワーク構築への挑戦

本研究は外国人留学生と日本人学生がともに学ぶ多文化交流型授業の概念的な枠組みを国際的な視点で検討したものである。オーストラリア、イギリス、韓国、日本における現地学生と留学生が学ぶ授業を含む教育実践やそれを取り巻く状況の調査および考察を通じて、多文化交流型授業の開発・改善には、その授業を取り巻く前提、すなわち教育潮流、各大学の教育の方針、科目の位置づけ、留学生数と授業環境などを含む授業の設定環境・条件の検討が重要であることを示した。本研究は外国人留学生と日本人学生が異なるものから学びあう構造を持った多文化交流型の授業を開発するためのフレームワークを構築しようとするものである。以下は本年の主な活動である。国内外の先行事例の調査・研究:オーストラリア(マードック大学)、イギリス(ロンドン大学等)、韓国(釜山外国語大学)の大学、研究者を訪問し、交流型授業の構造、実践上の課題について調査した。国内では外国人留学生に対する日本語教育を含む多様な設定、形態での交流型授業を中心に先行事例およびグローバル人材育成事例について情報収集した。また、日本語教育や異文化間教育を中心に関連文献の把握や収集を行った。多文化交流型授業・行事の実践:北海道大学における「多文化交流科目」において、留学生との交流・協働学習を行う授業を実践し、そこから見出された課題について意見交換した。研修事業等の実施:国際シンポジウム「留学生と日本人学生が共に学ぶ『多文化交流』型授業の開発」(2013年12月7日開催)において、研究代表者(髙橋)の司会のもと、多様な民族、文化背景を持った多くの学生が学ぶオーストラリアで多文化交流型の授業開発に取り組んだSophieArkoudis氏よりその取り組みと成果を学ぶと同時に、研究分担者2名(鄭、山田)による交流型授業の取り組みについて事例発表を行い、オーストラリアとの比較から日本における多文化交流型授業の特色や課題について議論した。その他、定期的にミーティングを開催し、研究メンバー間で調査報告を行うとともに日本語教育や協働学習、あるいはグループ学習を活用した授業に関する先行研究・事例の共有を行った。そこで得られた知見をもとに当研究の論点を整理し、ガイド冊子の項目について検討した。本研究では、日本において留学生と日本人学生がともに学ぶ多文化交流型授業のフレームワーク構築を試みた。初年度は、主に海外調査(オーストラリア、イギリス、韓国)により様々な形態の留学生と現地学生、あるいは異なる文化・言語背景を持つ学生がともに学ぶ授業の状況等を調査、日本における状況や実践についても調査を行った。さらに、2013年12月には国際シンポジウムを開催し、オーストラリアでの先行研究・実践についての講演と、研究分担者による授業の実践事例報告を通して、日本における多文化交流型授業の課題と展望について議論を深めた。2014年度(最終年度)は、前年度からの「授業の背景や前提の理論的な整理に比重を置いた方がよいのではないか」という見方をもとに、研究会を重ねながら教員向け冊子の構成とフレームワークの検討を行った。研究分担者による北海道大学における多文化交流型授業の「科目」構築、教育実践の事例から得られた経験・知見も参考に、日本の大学における受講者の構成を含む授業環境設定の前提となる概念について海外の状況と比較しながら論点を絞った。冊子、髙橋・青木・山田・小河原・鄭「留学生と日本人学生がともに学ぶ多文化交流型授業を考える」(2015年3月発行)では、本研究の論点を国際的な視点で整理することにより、多文化交流型授業を提供するにあたっての日本的な背景、社会的な意義の把握、具体的な授業のデザインに資する考え方と情報を提供した。日本における個々の多文化交流型授業の授業計画の策定、教授法や学習評価法選択の前提となる概念的な枠組み検討の重要性とポイントを示すことで、国際教育実践の参考になるよう、留学生と日本人学生がともに学ぶ授業に関心を持つ授業開発者、提供者を含む幅広い教員・研究者等向けに作成された。国際教育本年度末に授業実践者が多文化交流型授業の開発において役立つようなものとしての仮のフレームワークを作成する予定であったが、本年の先行研究や海外調査の結果から、日本では多文化交流型授業開発の目的と前提条件に特徴があり、当研究チームでは、まずその状況分析と理論的整理を行う必要があるという認識に至った。よって、本年度の作業は、訪問調査や先行研究から得られた情報の整理と、日本で多文化交流型授業を開発するに際して検討すべき論点の洗い出しにとどまった。オーストラリアやイギリスでの調査から、移民等により既に多文化化している社会と国際化過程にある日本の大学では、大学における多文化交流型の授業や留学生向け授業の前提や設定条件、目的が異なることから、海外ですでに行われている実践を先行モデルとしながら日本における多文化交流型授業を検討することが難しいことがわかった。よって、「ガイド冊子」の性格も含め内容・構成の検討をH26年度も継続することとした。H25年度の研究から見えてきた論点をもとに、ガイド冊子の構成を検討し、分担して執筆に入る予定である。フレームワークの作成には多文化交流型授業の実践上の技術やコツを検討する以前に、この種の授業提供を行う前提の分析が不可欠であるということだった。

つまり、日本の大学では一般的に外国人留学生や外国籍学生の比率が低いため、受講者が多文化・多国籍になるような授業設定の必要性やプログラムの構造化がこの種の授業開発の出発点になるということである。当研究では、授業の背景や前提の理論的な整理に比重を置いた方がよいのではないかという見方も出たため、H26年度前半にこれらの議論に沿ってガイド冊子の編集方針を確定する予定である。フレームワーク作成とガイド冊子目次検討のための論点は次の通りである:1留学生と日本人学生の「交流」から生まれるもの/メリットは何か、2多文化交流型授業で前提とする「多文化」とは何か(「異文化」とは何か)、3多文化交流型授業の「効果」は果たして測れるのか、4多文化交流型授業にはどのような方略(教授法/授業方法)の活用可能性があるのか。(日本語教育における実践例、ICTやSNSを活用した教育の実践例、留学生教育における異文化間交流教育、海外での授業実践事例等を参考に)以上の論点を踏まえながらH26年度前半に目次案を作成し、先行研究と調査、必要に応じて授業での実践とそのフィードバックを参考にしながら執筆項目を整理、多文化交流型授業を開発する教員の参考になるようなガイド冊子の完成を目指す。オーストラリアからの招聘研究者の招聘時期が本人の別用務での来日時期と重なったため、渡航費用の全額ではなく一部(該当部分)を本研究費で支出することになった。当初から計画していた国内事例の調査と情報収集、成果の発表等のための各研究者の旅費、ガイド冊子作成のための印刷費に加え、研究代表者が所属機関を移動したため、研究分担者との打ち合わせ(佐賀札幌)に3回程度の出張を計画している。
個体群動態の進化生物学:藻類-動物プランクトン系における実験的研究

短い時間スケールで起こる「迅速な進化」がさまざまな生物で発見されている。本研究では、迅速な進化が個体数の変化や進化ダイナミクスにどのように影響するかに注目した。まず、迅速な進化を引き起こすための遺伝的多様性が、捕食抵抗性と競争能力のトレードオフの形にあることを示した。また、そのようなトレードオフの形に依存して、これまで観測されたことのないような個体数振動のパターンが表れることを見いだした。1、藻類とワムシの個体群動態において、従来の捕食者-被食者モデルでは説明できない現象を発見した。すなわち、ワムシ捕食者の密度が大きく変動するのに対して、被食者である藻類の密度はほとんど変化せず、あたかもワムシと藻類の間に捕食-被食関係が存在しないかのように見える現象である。従来の理論では説明できないこの現象が、藻類個体群中に異なる形質(捕食防衛と栄養塩をめぐる競争能力)をもつ藻類遺伝子型(クローン)が存在し、自然選択によりそれらの頻度が互いに補償するように変化することで生じることが、数理モデルによる解析によりわかった。同様の奇妙な動態は、大腸菌-ファージの系でも過去に観測されており、同様のメカニズム(自然選択による遺伝子型頻度の周期的変化)により説明できることを明らかにした。これらの結果は、捕食者-被食者系の動態に関する従来の理論に改訂を迫るものであり、個体群動態の新しい理解を提供するものである。2、緑藻(Chlorella vulgaris)とワムシ(Brachionus calyciflorus)からなる実験群集の連続培養系(ケモスタット実験系)を新規に東京大学にて構築した。当初は藻類個体群へのバクテリアの汚染が問題であったが、藻類を単離して単独培養に成功した。しかし、藻類とワムシの長期培養には未解決の課題が残っており、次年度以降の解決を目指している。3、緑藻の異なる遺伝子型(クローン)の相対頻度を定量できるAsQ-PCR法(Allele specific Quantitative PCR)のプロトコルを改訂し、信頼できる推定方法として2つの実験系にも適用できることを確認した。1、複数の藻類遺伝子型ペアについてトレードオフの「形」を評価した。トレードオフの形は、ワムシと藻類からなる捕食者-被食者系の個体群動態と進化動態に影響を与える重要な要因であることが理論モデルにより予測されている。本研究で材料としている藻類のクロレラは無性生殖のみにより増殖するため、個体群はクローンの集合である。様々なクローン(藻類遺伝子型)を単離し、AsQ-PCR法によりクローン頻度が評価できる遺伝子型ペアについて、ワムシ捕食者に対する抵抗性と、異なる栄養塩濃度における増殖速度(競争能力の指標)を測定した。その結果、藻類遺伝子型ペアによってトレードオフの形が大きく異なる可能性が示唆された。次年度は、このトレードオフの異なる形が、捕食者-被食者系の個体群動態と進化動態にどのような影響をもたらすのかを実験的に検討する。2、今後の研究方向性として重要な進化生物学と群集生態学の密接な連携を広く紹介するため、新しい教科書を編集・執筆した。従来の群集生態学においては、迅速な進化や表現型可塑性といった生物の適応反応が、個体数の変化や種組成にとって重要な決定要因となる可能性はほとんど議論されてこなかった。本研究が扱うワムシと藻類の実験系での成果や、その他の生物での研究例を用いて、適応反応と生物群集の関係を詳しく論じた。その中で、同じ適応反応であっても、迅速な進化と表現型可塑性は生物群集への影響に大きな違いを持つことを予測し、今後の研究が目指すべき目標を提示した。1.複数の藻類遺伝子型ペアについてトレードオフの「形」を評価する実験を昨年度より継続して行った。様々な藻類遺伝子型を単離し、AsQ-PCR法により遺伝子型頻度が評価できる遺伝子型ペアについて、ワムシ捕食者に対する抵抗性と、異なる栄養塩濃度における増殖速度(競争能力の指標)を測定した。その結果、藻類遺伝子型ペアによってトレードオフの形が大きく異なることが明らかとなった。ある藻類遺伝子型のペアでは、捕食に対する抵抗性と競争能力の間にトレードオフ関係が見いだされたが、トレードオフ関係がなく一方の藻類遺伝子型がいつも適応的となるペアも見つかった。さらに、先行研究ではトレードオフ関係にあるとされた株ペアから単離された遺伝子型ペアが必ずしもトレードオフ関係を持たず、株内に相当の遺伝的多様性が存在することが明らかとなった。2.トレードオフの異なる形が、捕食者-被食者系の個体群動態と進化動態にどのような影響をもたらすのかを実験的に検討するため、連続培養装置(ケモスタット)を用いた長期培養を試みた。先行研究と同様の実験条件にも関わらず長期培養は当初は成功しなかったが、培養条件などを微調整することにより、長期培養が可能になった。
新規単一次元鎖磁石の設計とその先駆的研究

分子一つ一つが磁石として振る舞うナノ磁石(単分子磁石・単一次元鎖磁石)に関し,新たな合成指針を示すとともに,その磁気特性の詳細を実験的・理論的に解明することに成功した.合成的には,Fe(III)やMn(III)イオンを含む錯体配位子とランタノイド硝酸塩との反応により,種々の複核錯体,一次元鎖状錯体の合成に成功し,それぞれについて単結晶構造解析に手法により,構造を明らかとした.本研究において,希土類金属イオンと第一遷移金属イオンの組み合わせによる世界で第二例目のナノ磁石の合成に成功したが,これは,ナノ磁石構築に必要な大きな基底スピン多重度と容易軸型の磁気異方性の発現において,希土類金属イオンが担う重要な役割を明示するものである.本系がナノ磁石として振る舞うことを直流磁化率の測定,交流磁化率の測定(虚数磁化の明確な周波数依存性と,Cole-Coleプロットによる磁化緩和の単緩和性の証明),パルス磁場を用いた磁化過程の測定より明らかにするとともに,分子軌道法に基づいた理論計算を行い,希土類金属イオン(例えばジスプロシウム(III)イオン)の持つ磁気異方性の特徴(電子配置により生じる種々の電子状態のエネルギー分布と,それぞれの磁気異方性の実空間における方位依存性)を解明することにも成功した.以上の結果は,今後,このようなナノ磁石の構築に有効な金属イオンの組み合わせについて,重要な合成指針を与えるものである.単一次元鎖磁石として振る舞う鉄(II)-鉄(III)交互鎖状錯体について分子軌道計算を行ない,電子状態についての理論的な知見を得ることに成功した.本錯体は錯体配位子[Fe(bpca)_2]^+とFe(II)イオンが交互に配列することにより生じた鎖状構造を有する.本錯体において観測された"磁場に対する磁化の遅延現象"は,従来報告されている単一次元鎖磁石とは異なるメカニズムに基づいているため,構成要素となる鉄(III),鉄(II)イオンの電子状態と相互作用のメカニズムについて詳細に検討を行なう必要がある.結晶構造を元にいくつかのレベルにおいて分子軌道計算を行ない,その計算結果について分光学的なデータとの対応から妥当性を検討した後,本系における各スピンキャリアの電子状態の詳細について検討を行なった.その結果,本錯体の磁気異方性の多くはhigh spin Fe(II)のサイトに由来していること,配位環境のひずみを反映して磁気軌道がエネルギー的に分散していることなど実験事実を裏付けする結果を得た.現在相互作用のメカニズムと光誘起による磁化の制御に関して理論的な考察を行なうため,様々な励起状態についての計算に研究範囲を拡大し,電子揺動を記述するための理論的なアプローチを試みているところである.理論計算に並行して関連する錯体の合成も行い,[M(bpca)_2](Mは二価ないし三価の第一遷移金属イオン)とM'(M'は第一遷移金属イオンないしランタノイド金属イオン)からなる種々の多核錯体の合成,構造の解明,磁化率の測定にも成功した.これらの成果は前述の理論的な考察にもフィードバックされている.希土類金属イオンと第一遷移金属イオンの組み合わせによる二核錯体を合成し,その磁気的挙動の詳細を検討した.本錯体は有機配位子ビスピリジルカルボニルアミン(bpca)により形成された鉄単核錯体を構築ユニットとし,この単核錯体を配位子として希土類金属イオンに配位させることにより合成され,鉄(III)イオンを含むユニットを用いると二核錯体が,鉄(II)イオンを含むユニットを用いると一次元鎖状錯体が生成する.後者は非磁性の低スピン鉄(II)を含むことから希土類金属イオンは磁気的に孤立し,磁気的相互作用のない状態における磁気的振る舞いを見積もるのに有用である.鉄(III)-希土類の系において,パルス磁場中における磁化過程を観測したところ,いくつかの錯体に磁気的なヒステリシスが観測されるとともに,静磁場中での交流磁化率において磁場に対する磁化の遅延が観測された.また,鉄(III)-ジスプロシウム二核錯体においては,メスバウアースペクトルにおける磁化の緩和過程が観測され,以上の点より,これらの錯体は第一遷移金属-希土類金属イオンの組み合わせによる世界で3例目の単分子磁石であることが確認された.このように,ヘテロ系における単分子磁石の合成指針を確立するとともに,分子軌道計算に基づく各軌道準位の算出を行ない,単分子磁石となるための磁気異方性の由来を明らかにし,理論的な面からも本系が単分子磁石となることを解明した.分子一つ一つが磁石として振る舞うナノ磁石(単分子磁石・単一次元鎖磁石)に関し,新たな合成指針を示すとともに,その磁気特性の詳細を実験的・理論的に解明することに成功した.合成的には,Fe(III)やMn(III)イオンを含む錯体配位子とランタノイド硝酸塩との反応により,種々の複核錯体,一次元鎖状錯体の合成に成功し,それぞれについて単結晶構造解析に手法により,構造を明らかとした.本研究において,希土類金属イオンと第一遷移金属イオンの組み合わせによる世界で第二例目のナノ磁石の合成に成功したが,これは,ナノ磁石構築に必要な大きな基底スピン多重度と容易軸型の磁気異方性の発現において,希土類金属イオンが担う重要な役割を明示するものである.

本系がナノ磁石として振る舞うことを直流磁化率の測定,交流磁化率の測定(虚数磁化の明確な周波数依存性と,Cole-Coleプロットによる磁化緩和の単緩和性の証明),パルス磁場を用いた磁化過程の測定より明らかにするとともに,分子軌道法に基づいた理論計算を行い,希土類金属イオン(例えばジスプロシウム(III)イオン)の持つ磁気異方性の特徴(電子配置により生じる種々の電子状態のエネルギー分布と,それぞれの磁気異方性の実空間における方位依存性)を解明することにも成功した.以上の結果は,今後,このようなナノ磁石の構築に有効な金属イオンの組み合わせについて,重要な合成指針を与えるものである.
血管平滑筋細胞におけるアクチン遺伝子発現調節機構

動脈硬化部位で増殖する血管平滑筋細胞は本来の分化表現形質を失っていると考えられており、その機構を細胞学的及び分子生物学的基礎を明らかにする目的で血管平滑筋特異的遺伝子、特に血管平滑筋アクチン遺伝子の発現機構の解析を行っている。私たちはヒト血管平滑筋アクチンの発現調節にプロモーター部位とともに第一イントロン内部に発現調節領域に核内結合因子の結合する複数のDNAエレメントを見いだし、それらの解析を進めてきた。血管平滑筋アクチン遺伝子のプロモーターにCAT遺伝子等のレポーター遺伝子を挿入したDNAを用いたトランスジェニクマウス個体を用いた実験からも第一イントロン領域がこの遺伝子の平滑筋組織特異的発現に非常に重要であることを決定した。また、生体内の分化型を保った培養血管平滑筋細胞を発見同定するため、血管平滑筋アクチン遺伝子の第一イントロンの有無で遺伝子の発現量が組織特異的に変化する必要があることを利用して、培養血管平滑筋細胞の確立と分化状態の検討を行ったが、現在のところ同定できていない。
鉄触媒によるアルキンへの非共有電子対を有する典型元素-水素結合付加反応の創成

鉄メチル錯体を触媒前駆体とすることで、末端アルキンへの2級ホスフィンの位置選択的なヒドロホスフィン化反応が進行し、対応するビニルホスフィンが得られることを見出した。また、この反応を用いることで、リン上の置換基が異なる非対称ジホスフィン化合物の合成にも成功した。得られたビニルホスフィン、非対称ジホスフィンおよび触媒反応における中間体錯体の構造をX線結晶構造解析により明らかにした。上記の反応に加えて、鉄錯体とインジウム化合物の共存下において有機ニトリル化合物の炭素-窒素三重結合にケイ素-水素(Si-H)結合が選択的に2回付加することでジシリルアミンが生成する反応も見出した。ホスフィン化合物は、医薬品中間体や遷移金属触媒の配位子として広く利用が展開されている。遷移金属触媒を用いてアルキンなどの炭素ー炭素不飽和結合にH-P結合を付加させることにより、対応する化合物を合成する方法も考えられる。しかし、リンは孤立電子対をもつため、触媒毒として作用することが知られており、従来までの遷移金属錯体を触媒として用いた場合、この付加反応はほとんど進行しない。以前、我々は鉄メチル錯体Cp(CO)2Fe(Me)を触媒とし、無溶媒で反応を行うと末端アルキンに対する2級ホスフィンのヒドロホスフィン化反応が2回進行することで、対応する2座ホスフィン化合物が生成することを報告している。今回は、鉄メチルピリジン錯体Cp*(CO)Fe(Me)(py)を触媒として用いて末端アルキンと二級ホスフィンの反応を行うとヒドロホスフィン化が一段階のみ進行し、目的とするビニルホスフィンが高収率で生成することを見出した。この反応は、位置選択的に進行し、主生成物としてZ体のビニルホスフィンが得られた。また鉄メチルピリジン錯体Cp*(CO)Fe(Me)(py)、ジフェニルホスフィン、フェニルアセチレンの化学量論反応から反応中間体を単離することにも成功した。それらの知見をもとに触媒機構に関しても明らかにすることができた。以前、我々は空気や湿度に比較的安定な鉄錯体Cp(CO)2FeMeを触媒前駆体として用いることで、孤立電子対を有するにも関わらず3価有機リン化合物のH-P結合がアルキンへ2回付加することで、ジホスフィンが生成することを見出している。この反応では、H-P結合のアルキンへの付加が一段階のみ進行したビニルホスフィンが中間体として生成することが考えられるが、その単離には至っていなかった。去年度は、鉄メチルピリジン錯体Cp*(CO)Fe(Me)(py)を触媒として用いて末端アルキンと2級ホスフィンの反応を行うとヒドロホスフィン化が一段階のみ進行し、目的とするビニルホスフィンが高収率で生成することを見出した。この反応は、位置選択的に進行し、主生成物としてZ体のビニルホスフィンが得られる。また鉄メチルピリジン錯体Cp*(CO)Fe(Me)(py)、ジフェニルホスフィン、フェニルアセチレンの化学量論反応から反応中間体を単離し、反応機構の詳細を明らかにした。今年度は、これまでの知見を活かし、鉄メチル錯体Cp(CO)2Fe(Me)を触媒として用いることで、単離したビニルホスフィンとリンの置換基が異なる2級ホスフィンの反応から互いのリンの置換基が異なる非対称ジホスフィンを得ることに成功した。このような反応はこれまでに知られておらず、遷移金属錯体を触媒とした有機合成反応において非対称ジホスフィンは有用な配位子となることから、非常に価値の高い反応であると言える。鉄は地殻中存在量が第4位であるため、貴金属のように枯渇の懸念もなく、非常に安価である。もし、鉄錯体を触媒として、リン、硫黄、ホウ素などの典型元素ー水素結合を炭素ー炭素不飽和結合に自在に付加させることが出来れば、アトムエコノミー、製品の製造コスト、触媒の低毒性および元素代替戦略などの観点から非常に価値があると考えられる。以前、我々は空気や湿度に比較的安定な鉄メチル錯体Cp(CO)2Fe(Me)を触媒前駆体として用いることで、孤立電子対を有するにも関わらず3価有機リン化合物のH&#8211;P結合がアルキンへ2回付加することで、二座リン配位子となるジホスフィンが生成することを見出している。今年度までに、鉄メチルピリジン錯体Cp*(CO)Fe(Me)(py)を触媒として末端アルキンと2級ホスフィンの反応を行うとヒドロホスフィン化が位置選択的に一段階のみ進行し、主生成物としてZ体のビニルホスフィンが得られることを見出している。また化学量論反応から中間体錯体を単離し、反応機構の詳細も明らかにしている。さらに得られたビニルホスフィンに対して、鉄メチル錯体を触媒としたヒドロホスフィン化反応により、2つのリン上の置換基が異なる非対称ジホスフィンの生成にも成功している。これまでに鉄錯体を触媒とすることで様々な2級ホスフィンを末端アリールアルキンに位置選択的に付加させることで対応するビニルホスフィンおよび非対称ジホスフィンを得ることに成功している。研究課題は順調に進行している。

また、この反応を用いることで、リン上の置換基が異なる非対称ジホスフィン化合物の合成にも成功した。得られたビニルホスフィン、非対称ジホスフィンおよび触媒反応における中間体錯体の構造をX線結晶構造解析により明らかにした。上記の反応に加えて、鉄錯体とインジウム化合物の共存下において有機ニトリル化合物の炭素-窒素三重結合にケイ素-水素(Si-H)結合が選択的に2回付加することでジシリルアミンが生成する反応も見出した。リンを含む化合物群は、機能性材料や医薬品中間体への応用など、広く利用が展開されている。その一般的な合成法は、不安定で発火の恐れがあるリチウム試薬と対応するハロゲン化物を用いなければならず、副生成物としてハロゲン化リチウムが大量に生成することになる。一方、遷移金属触媒を用いてアルキンなどの炭素ー炭素不飽和結合にリン-水素(P-H)結合を付加させることにより、目的とするジホスフィン化合物を合成する方法も考えられる。しかし、従来までの貴金属触媒を用いた場合、付加反応はほとんど進行しない。そのため、孤立電子対を酸素で保護したR2HP=Oを用いて付加反応を行った後、リン上の酸素を還元することで目的とする化合物が得られる。しかも、この反応ではパラジウムなどの高価な貴金属を触媒として用いなければならないという問題があった。以前に我々は安価で毒性が低い鉄を中心金属にもつ錯体Cp(CO)2Fe(Me)を触媒前駆体とすることで,これまでにほとんど知られていないアルキンへの3価有機リン化合物のリン-水素(P-H)結合の直接的付加反応が2回連続で進行し,対応するジホスフィン化合物が得られることを見出している。しかし、用いるアルキンとして置換基Rがアリール基でなければならないという制限があった。そこで今回は、アルキンとして置換基Rのないアセチレンガスを用いて反応条件の検討を種々、行った結果、目的の反応が進行し、ジホスフィンが直接、合成できることを見出した。これまでに鉄錯体を触媒として用いることでアルキンに対して、段階的にH-P結合を付加させる反応で対応するビニルホスフィンおよびジホスフィンがそれぞれ合成できることを見出している。研究課題は順調に進展している。我々のヒドロホスフィン化反応は、現在のところ、末端アリールアルキンに対してのみしか進行していないため、今後は基質の適応範囲を広げることを目的に研究を推進させる予定である。有機金属化学去年度は、ビニルホスフィンに対してH-P結合を付加させることでジホスフィンが生成することを見出しているため、今年度は、リン以外の典型元素-水素結合を付加させる反応を検討する予定である。これまでにない鉄錯体を用いた末端アルキンの選択的ヒドロホスフィン化反応を見出すことができた。この反応では、得られる化合物がビニル部位を有しているため、さらなる反応で化合物を変換することができるため、非常に有用な反応であるといえる。当初計画を効率的・効果的に進めていくことにより直接経費を節約することが出来た。次年度より研究室の人数が大幅に増えるため、スタートアップ資金が必要になる。そのため、今年度の使用額を控えた。研究を実施していく過程で、本補助事業の成果として含めるべき新しい結果が得られた。そこで目的を精緻に達成するための追加実験の実施に使用する。
山口県防府地区で発生した土石流災害の発生メカニズムに対する地盤工学的解明

平成21年7月におきた山口県防府市の土石流災害では、表層地質が花崗岩で覆われた地域において土石流が発生した。そのため、花崗岩の風化残積土であるまさ土の土石流発生メカニズムの解明が、今後の防災・減災のために必要となった。このようなことから一連の検討を行った。その結果、(1)大規模な土石流の発生の誘因に、雨水による地下水位の上昇だけでなく、基盤からの地下水の流入も寄与していると考えられること、(2)地下水の流入が想定される地形に、リニアメントによって特徴づけられる場所があること、(3)このような場所では、降雨中及び降雨後の長期に渡って地下水位の高い状況がつづくこと、を明らかにした。平成21年7月におきた山口県防府市の土石流災害では、表層地質が花崗岩で覆われた地域において、予想を上回る広域から土石流が発生し、想定以上の砂が流出し、多くの犠牲が生じることになった。そのため、花崗岩の風化残積土であるまさ土の土石流の発生メカニズムとくに、土石流源頭での発生メカニズム、斜面崩壊から土石流への遷移メカニズムの解明が、今後の防災・減災のために必要である。そこで、本申請では、まさ土の土石流発生メカニズムの解明に関する一連の検討を行うものである。具体的には、研究期間を通して(1)乱さないまさ土の力学特性の把握と模擬地盤の作成方法の検討(2)中型模型まさ土地盤に対する土石流の再現と土砂移動の把握(3)土石流発生地における降雨量と地下水挙動の把握(4)個別要素法解析による模型実験の再現と微視的力学挙動の理解(5)(1)から(4)に基づく発生メカニズムの解明を行う。このうち平成22年度は(1)から(3)に対する検討が進められた。(1)乱さないまさ土の土質特性を把握するために、土石流災害現場から試料を採取し、土質試験における物理・化学・力学特性を把握するための実験を行った。さらに詳細な力学特性の把握を行うために、新しい単純せん断試験を開発し、低圧でのせん断強度を測定できるような試みている。(2)土石流を再現するための模型実験装置を作成した。(3)2箇所の土石流発生地において、間隙水圧計および雨量計を設置し、観測できる体制を整えた。このうち平成23年度は(1)から(3)に対する検討が進められた。(1)まさ土の力学特性を把握するために開発した単純せん断試験を用いてせん強度を測定し、せんだん強度式について検討した。(2)土石流を再現するために作成した模型実験装置および降雨量装置を用いて実験を行い、まさ土斜面の崩壊の特徴の把握を行った。(3)昨年度設置した現場計測機器により2箇所の土石流発生地において、間隙水圧計および雨量計を観測した。具体的には、研究期間を通して,(1)乱さないまさ土の力学特性の把握と模擬地盤の作成方法の検討,(2)中型模型まさ土地盤に対する土石流の再現と土砂移動の把握,(3)土石流発生地における降雨量と地下水挙動の把握,

(4)個別要素法解析による模型実験の再現と微視的力学挙動の理解,(5)(1)から(4)に基づく発生メカニズムの解明,を行う。このうち平成25年度は(1)から(4)に対する検討が進められた。(1)まさ土の力学特性を把握するために開発した単純せん断試験機を用いてせん断強度を測定し、せん断強度式について検討した。(2)土石流を再現するために作成した模型実験装置および降雨量装置を用いて実験を行い、まさ土斜面の崩壊挙動に与える粒度特性の評価を行った。(3)3箇所の土石流発生地において現場計測を行い、間隙水圧計および雨量計を観測結果について分析した。(4)(3)で明らかになった挙動を考慮できる解析手法の提案を行った.平成21年7月におきた山口県防府市の土石流災害では、表層地質が花崗岩で覆われた地域において、予想を上回る広域から土石流が発生し、想定以上の砂が流出し、多くの犠牲が生じることになった。そのため、花崗岩の風化残積土であるまさ土の土石流の発生メカニズムとくに、土石流源頭での発生メカニズム、斜面崩壊から土石流への遷移メカニズムの解明が、今後の防災・減災のために必要である。そこで、本申請では、まさ土の土石流発生メカニズムの解明に関する一連の検討を行うものである。具体的には、研究期間を通して,(1)乱さないまさ土の力学特性の把握と模擬地盤の作成方法の検討,(2)中型模型まさ土地盤に対する土石流の再現と土砂移動の把握,(3)土石流発生地における降雨量と地下水挙動の把握,(4)個別要素法解析による模型実験の再現と微視的力学挙動の理解,(5)(1)から(4)に基づく発生メカニズムの解明,を行う。このうち平成24年度は(1)から(4)に対する検討が進められた。そのため、花崗岩の風化残積土であるまさ土の土石流発生メカニズムとくに、土石流源頭での発生メカニズム、斜面崩壊から土石流への遷移メカニズムの解明が、今後の防災・減災のために必要である。具体的には研究期間を通して,(1)乱さないまさ土の力学特性の把握と模擬地盤の作成方法の検討,(2)中型模型まさ土地盤に対する土石流の再現と土砂移動の把握,(3)土石流発生地における降雨量と地下水挙動の把握,(4)安定解析による模型実験の再現と力学挙動の理解,(5)(1)から(4)に基づく発生メカニズムの解明,を行う。このうち平成26年度は(1),(3),(4)に対する検討が進められた。
腫瘍の免疫回避機構におけるRac活性化因子DOCK1の機能

細胞骨格を制御するRac活性化因子DOCK1が、がん細胞の浸潤転移・生存増殖のみならず、腫瘍による免疫回避にも寄与している可能性を検証するために、今年度は、CRISPR/Cas9システムを利用したゲノム編集法を使って、マウス及びヒトの各種がん細胞株のDOCK1欠損株を作製した。このうち、一部のがん細胞株では、DOCK1欠損によって、抗原特異的CD8+Tリンパ球による細胞障害性が親株に比べて有意に亢進することを明らかにした。また、DOCK1欠損がん細胞株においては、ISG15, IFIT1, RTP4といったInterferon stimulated genes (ISGs)にカテゴライズされる複数の遺伝子の発現が顕著に低下することをqPCR法によって同定した。一方、ISGsの転写・発現制御に中心的な役割を果たすことが知られている転写因子STAT1については、それ自身の発現にはDOCK1欠損による有意な差が無かったことから、転写・発現制御以外の調節機構(翻訳後修飾等)を介して機能制御されている可能性が示唆された。また、DOCK1を介した腫瘍の免疫回避機構を個体において検討するために、膵臓癌を自然発症するKPCモデルマウスを導入し、DOCK1遺伝子を膵臓特異的に欠損できるDOCK1 conditional knockout(cKO)マウスを交配し、膵臓におけるDOCK1発現、及びcKOマウスにおける膵臓特異的なDOCK1発現の消失を確認した。(1)DOCK1欠損株を作製し、DOCK1欠損によってCD8+Tリンパ球による細胞障害性が有意に亢進することを確認できた。この現象の普遍性を他のがん細胞株を用いて検証する予定である。一方、細胞障害性が低下する具体的なメカニズムについては、未だ不明であるが、発現変化の大きかったISGsの機能解析を通じて明らかにできると考えている。(2)DOCK1下流におけるSTAT1の制御が、遺伝子発現レベルでなく機能的なレベルでの調節の可能性が高いことが分かった。今後は様々な生化学実験によって、具体的なメカニズムを同定していく。(3)DOCK1によって発現制御されるISGsの中では、IFIT1やRTP-4といった抗ウィルス感染に関わることが既に証明されている分子よりも、免疫系への寄与が散見され、具体的な作用機序が不明であるISG-15を優先的に機能解析を進めていく。(4)作製したKPC-DOCK1cKOモデルで、生存率や発症頻度を経過観察中である。DOCK1を介した免疫回避ががんの悪性化に寄与していることを実証するために、細胞レベルでは、ISGsの発現や機能調節を介してリンパ球の細胞障害性に対する感受性に変化があることを証明していく。また、個体レベルでは、マウスの腫瘍発症モデルにDOCK1cKOを導入し、DOCK1欠損の影響を腫瘍の発生度や、ISGs遺伝子発現プロファイル、がん部に浸潤した免疫細胞プロファイルの変化等で比較検討することを通じて、腫瘍におけるDOCK1の機能を明らかにしていく方針である。(3)DOCK

1によって発現制御されるISGsの中では、IFIT1やRTP-4といった抗ウィルス感染に関わることが既に証明されている分子よりも、免疫系への寄与が散見され、具体的な作用機序が不明であるISG-15を優先的に機能解析を進めていく。(4)作製したKPC-DOCK1cKOモデルで、生存率や発症頻度を経過観察中である。DOCK1を介した免疫回避ががんの悪性化に寄与していることを実証するために、細胞レベルでは、ISGsの発現や機能調節を介してリンパ球の細胞障害性に対する感受性に変化があることを証明していく。また、個体レベルでは、マウスの腫瘍発症モデルにDOCK1cKOを導入し、DOCK1欠損の影響を腫瘍の発生度や、ISGs遺伝子発現プロファイル、がん部に浸潤した免疫細胞プロファイルの変化等で比較検討することを通じて、腫瘍におけるDOCK1の機能を明らかにしていく方針である。