hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト甲状腺癌細胞増殖における情報伝達機構異常の解析

ヒト甲状腺腫瘍の原因として幾つかの癌遺伝子の異常が報告されているがその詳細はなお不明である。細胞増殖にいたる情報伝達経路としてはras, raf-1,MEK, MAP Kinase(MAPK)が連続的に活性化されるMAPKカスケードとphopahatidyl-inositol 3kinase(P13K)を介する系が重要である。培養ブタ甲状腺細胞でもIGF-1やEGFなどの成長因子の刺激によりMAPKカスケードやP13K活性が刺激され、これらの経路の阻害剤により細胞増殖は抑制された。今回は甲状腺乳頭癌(PC),濾胞癌(FC),濾胞腺腫(FA)と正常組織の間でMAPKカスケードとP13Kの下流に位置するAkt, p70S6kinase(P70S6K)の発現量と活性に差があるか否かを検討した。PC, FCではMAPK, MEKの発現量およびその活性が正常組織に比して有意に高いことが判明した。免疫組織学的にもMAPK, MEK発現量は正常組織やFA組織に比較して数培に増加していた。p70S6Kの発現量は腫瘍部と正常部で差がなかったが、癌組織ではリン酸化された活性化p70S6Kの発現が有意に高かった。リン酸化されたAktの発現量はPC患者の約70%で正常部より増加していた。これに平行してAktの基質であるBadのリン酸化も腫瘍で増加していた。以上の成績から、ヒト甲状腺癌の半数以上でMAPKカスケードやP13Kを介する経路が構成的に活性化されており、これが癌細胞の増殖や細胞死の抑制に関与することが示唆された。この事実は甲状腺癌の鑑別診断や治療法の開発に役立つ可能性がある。ヒト甲状腺腫瘍で最も頻度の高い乳頭癌を中心に細胞増殖に重要な役割を果たす情報伝達系の異常の有無について検討した。まず手術時に得られた腫瘍組織と周囲の正常組織についてMAPキナーゼ(MAPK)カスケードについて調べた。Western blotによる検討でMAPK蛋白量は腫瘍組織で平均約3倍に増加していた。また免疫組織学的検討でも腫瘍細胞での発現は明らかに増加していた。まMBPを基質としてMAPKの活性を測定したところ、乳頭癌及び濾胞癌では正常部に比して数倍増加していた。一方、腺腫やバセドウ病患者組織のMAPK活性は正常部と差がなかった。MAPKの上流に位置するMEK(MAPK kinase)についても検討した結果、MEKの蛋白量、活性ともに癌部では正常部に比較して有意に増加していた。特に、濾胞癌ではMEK蛋白量が著明に増加しており、これは免疫組織学的にも証明された。MEKの上流にはraf-1が存在する。raf-1蛋白量と活性は癌部で増加している傾向は認められたものの正常部と有意差は認められなかった。以上、今年度までの成績では甲状腺乳頭癌、濾胞癌ではともにMAPKカスケードが構成的に活性化されており、腫瘍増殖に関与することが示唆された。また活性の測定は良性腫瘍と癌の鑑別にも有用であることが示唆された。さらに、MAPKのファミリーの一つであるp38MAPKも癌部での発現とリン酸化が有意に増加していることが判明した。以上の結果は現在、投稿中である。ヒト甲状腺癌の情報伝達機構の異常を明かにすることは診断や治療に不可欠である。手術時に得られた甲状腺腫瘍とその周辺の正常部について細胞増殖に関与する情報伝達機構に差があるか否かを検討した。平成12年度までに以下の事実が判明した。(1)甲状腺乳頭癌、濾胞癌ともに腫瘍部では周囲の正常部に比較してMAPキナーゼカスケードを構成する成分(MAPキナーゼ、MEK,raf-

1)の蛋白発現量が2-3倍に増加しており、かつ活性も数倍に増加していることが判明した。甲状腺細胞の増殖はMAPキナーゼ阻害剤によって抑制されることから、甲状腺癌の増殖には構成的なMAPキナーゼ(MAPK)の活性化が関与していることが示唆される。なお甲状腺濾胞腺腫ではMAPK蛋白量や活性は正常部と有意の差はなかった。MAPKの測定は濾胞腺腫と濾胞癌の鑑別に有用である。なおMAPKに類似するp38MAPKの蛋白量、リン酸化ともに癌組織で増加していることが判明したがその意義はなお不明である。(2)MAPKカスケードと同様に細胞増殖に関与するp70S6キナーゼ(S6K)やAkt(protein kinase B)についても検討した結果、やはり発現量活性化ともに癌組織では正常部に比して有意に増加していることが判明した。今後は甲状腺細胞の増殖やアポトーシスにおけるMAPK,Akt,S6Kの役割、甲状腺腫瘍でのMAPKやS6K,Aktの上流の成分の異常の有無を検討する予定である。ヒト甲状腺腫瘍の原因として幾つかの癌遺伝子の異常が報告されているがその詳細はなお不明である。細胞増殖にいたる情報伝達経路としてはras,raf-1,MEK,MAP Kinase(MAPK)が連続的に活性化されるMAPKカスケードとphopahatidylinositol 3 kinase(PI3K)を介する系が重要である。培養ブタ甲状腺細胞でもIGF-1やEGFなどの成長因子の刺激によりMAPKカスケードやPI3K活性が刺激され、これらの経路の阻害剤により細胞増殖は抑制された。今回は甲状腺乳頭癌(PC),濾胞癌(FC),濾胞腺腫(FA)と正常組織の間でMAPKカスケードとPI3Kの下流に位置するAkt,p70S6 kinase(p70S6K)の発現量と活性に差があるか否かを検討した。PC,FCではMAPK,MEKの発現量およびその活性が正常組織に比して有意に高いことが判明した。免疫組織学的にもMAPK,MEK発現量は正常組織やFA組織に比較して数倍に増加していた。p70S6Kの発現量は腫瘍部と正常部で差がなかったが、癌組織ではリン酸化された活性化p70S6Kの発現が有意に高かった。リン酸化されたAktの発現量はPC患者の約70%で正常部より増加していた。これに平行してAktの基質であるBadのリン酸化も腫瘍で増加していた。以上の成績から、ヒト甲状腺癌の半数以上でMAPKカスケードやPI3Kを介する経路が構成的に活性化されており、これが癌細胞の増殖や細胞死の抑制に関与することが示唆された。この事実は甲状腺癌の鑑別診断や治療法の開発に役立つ可能性がある。
ケミカルループ燃焼法の高性能化

申請者らが提案した「化学ループ燃焼法」を発電に応用すると、分離のためのエネルギーを加えることなく炭酸ガスを捕集でき、しかも、熱容量の大きい固体と気体との反応なのでNOxが全く発生せず、さらに、システムの余剰熱を利用して圧縮した空気を加湿することで、最先端のコンバインドサイクルより発電効率が高い。本研究では、酸化・還元反応部を2重管構造とした固体粒子循環型反応器を設計・製作し、内管を燃料が流れる還元塔、外管を空気が流れる酸化塔とした。内管と外管を粒子が安定して循環するメカニズムを取り入れたことで、水素、酸素を並行流で流しながら、1200°Cで連続粒子循環反応実験に成功した。循環粒子としては、NiO/(NiO・Al_2O_3)の粒子と、より環境面を配慮して選んだFe_2O_3/Al_2O_3の粒子を利用した。燃料ガスとしては、H_2を利用する場合と天然ガスを利用する場合の両者を行った。加圧実験では、5気圧までの実験を行った。当初9気圧までの実験を行う予定であり、十分に成功できる自信はあったが、現在の実験場所を考慮して、安全上からこの圧にとどめた。さらに、ガス線速度を増す試みも行い、当初の計画を達成できた。固体粒子循環型反応装置で、目標温度の1200°Cでの安定運転に成功した。この1200°Cという温度での運転が可能になると、この反応装置を組み込んだ発電システムの発電効率が現在の高性能発電システムの発電効率に匹敵できることになる。燃料としては、水素の他に、CH4を用いた実験も行い、CH4が完全に酸化し、COの生成はみられないことも確かめた。また、反応前後での循環固体粒子の表面状態の変化は走査型電子顕微鏡で観察し、1200°Cでの運転でも、僅かな変化しか生じていないことも確かめられた。以上の実験は、これまでも検討してきたNiO/(NiO・Al2O3)粒子を用いたが、その他にFe2O3/Al2O3粒子、Fe2O3/(FeO・Al2O3)粒子を製造し、試験した。これらの粒子はNiO/(NiO・Al2O3)粒子に比べると安価に製造でき、しかも、環境になじみやすい特徴を有している。その結果、これらは1100°C以下の条件であれば利用可能であることがわかった。また、Fe2O3/Al2O3粒子はFe2O3/(FeO・Al2O3)粒子より、耐熱性に優れていることがわかった。この粒子は、たとえば、食品工業で利用する純炭酸ガスを製造すると同時にエネルギーも取り出したい場合などに、応用できる。
「歴史の現代性」と「芸術の普遍性」――クローチェ思想を読み直す

本研究は、思想家ベネデット・クローチェの歴史哲学を代表する「全ての真の歴史は現代史である」という命題について、その成立過程を明らかにしようとするものである。この目的を達成するために、4つの個別課題(1.クローチェの文学史家としての活動のまとめ、2.クローチェの歴史哲学の通時的分析、3.1909年から1917年にかけてのクローチェの読書体験の検証、4.『歴史叙述の理論と歴史』の異なるエディションの比較研究)を立て、研究を開始した。そのうち第1の課題は、平成29年度までに終え、その成果をまとめた論文を平成30年3月に発表している。一方、課題2および課題3については、1910年前後にクローチェが取り組んだヴィーコ研究の問題(課題5とする)が新たに浮上し、ヴィーコの『新しい学』および彼の歴史主義のあり方についてまず取り組むこととした。そこで、ヴィーコに関連する思想家(ダンテ、ヘーゲル、マキャヴェッリなど)の研究者と共にヴィーコの『新しい学』読書会を主催し、現在に至るまで当該作品の精読を行っている。クローチェの歴史哲学の変遷とヴィーコの関係について、今年度内に要点をまとめ成果報告を行う予定である。平成30年度に取り組む予定であった課題4はいまだ着手できていない。上述のように、新たな課題(課題5)が浮上し、そちらを優先させたためである。予定を大幅に遅れてしまったが、課題5を解決した後、今年度後半には課題4に着手したい。本研究は、思想家ベネデット・クローチェの歴史哲学を代表する「全ての真の歴史は現代史である」という命題について、その成立の過程を明らかにしようとするものである。この目的を達するために、4つの個別課題を設け本研究は開始された。平成28年度に研究を進めることを予定していた最初の3つの課題のそれぞれについて、以下に成果を記す。第1の課題は、クローチェの文学史家としての活動(20世紀初頭)をまとめ直すことであった。この課題に関しては、いまだ論文の形にまとめる段階には至っていないが、その途中成果は、日本イタリア会館における講演「ベネデット・クローチェとは何者か」のなかで発表された。第2の課題は、クローチェの歴史哲学の変遷の分析であった。まず『芸術の全般的概念に還元される歴史』(1893)および『歴史叙述の理論と歴史』(1918)を、さらには『論理学』(1909)の歴史に関する部分を読み進めた。前者2作に関しては順調に進捗したが、『論理学』については難解な個所が多くあり、さらなる精読が必要である。また、周辺の研究から、あらたに『美学』(1902)の歴史に関する部分が分析の対象となるべきことが明らかになった。第3の課題はクローチェの読書体験(1909年から1917年まで)の検証であった。この課題に関しては、当初の予定通りには研究を進められなかった。以上3つの課題に加え、我が国におけるクローチェの歴史哲学の受容に関する研究を行った。その結果、クローチェの歴史哲学が様々なイデオロギーの人間に様々な仕方で大きな影響を及ぼしていたことを明らかにした。当初の予定に比べて、やや遅れている。研究を進める途中で、当初予期しなかったことが生じたためである。とりわけ、第2の課題(クローチェの歴史哲学の変遷の分析)の過程で、『論理学』の精読に予想以上の時間が必要であることが判明し、また当初の計画になかった『美学』(1902)の歴史に関する部分をも分析の対象とすべきことが明らかになった。そのため研究の進捗が遅れ、第3の課題である「クローチェの読書体験」に関する研究がいまだ手つかずの状態にある。また、講演会やシンポジウムの開催など社会へ向けた発信のため、当該研究に十分な時間が取れなかったことも理由の一つである。さらに、年度の途中で「日本におけるクローチェ歴史哲学の受容」に関する研究を着想しこちらを優先させた。それは、一方で当初の計画通りに研究を進捗させることを難しくしたが、他方ではクローチェの歴史哲学に関する予期しない新たな発見をもたらした。この目的を達成するために、4つの個別課題を設けて本研究は開始された。平成28年度を終えた段階で、当初当該年度に予定されていた最初の3つの課題(1、クローチェの文学史家としての活動をまとめる、2、クローチェの歴史哲学の通時的分析、3、1909年から1917年にかけてのクローチェの読書体験の検証)の一部を、29年度の課題に改めていた。これを踏まえた上で、29年度の研究実績の概要を以下に示す。第1の課題は平成28年度に全て解決することはできなかったが、平成29年度にはこれを解決し、その結果、クローチェ思想における歴史と文学の関係が整理され、課題2および課題3への道筋がよりクリアになった。課題1の研究成果は、平成29年8月の研究会、30年3月の論文において発表した。第2の課題は一部進捗したが、研究成果をまとめるまでには至らなかった。また、第3の課題は予定通り進めることはできなかった。

一方、平成28年度に新たな課題として浮かびあがった「戦前戦中の日本におけるクローチェの歴史哲学の受容」に関して、平成29年10月にイタリア本国において研究論文を発表することができた。さらに平成28年10月に開催された国際シンポジウムの論集を取りまとめ、これを平成30年2月に刊行した。その他、平成28年に開催した国際シンポジウムの報告集を編集し、平成30年2月に刊行することができた。当初の予定に比べて、やや遅れている。その理由としてまず、全体として研究にあてられる時間が不足していたことが挙げられる。前半期、副鼻腔炎および蓄膿症に罹患し、11月に手術入院したこと、さらに同僚の教員が突然休暇を取ったため(12月)学内の仕事量が増加したこと等、様々のイレギュラーな事態が発生したからである。第二の理由として、研究そのものが当初の予定になかった新たな課題と成果をもたらしたことが挙げられる。その主なものは、クローチェ思想の我が国における受容に関するものである。本研究は、思想家ベネデット・クローチェの歴史哲学を代表する「全ての真の歴史は現代史である」という命題について、その成立過程を明らかにしようとするものである。この目的を達成するために、4つの個別課題(1.クローチェの文学史家としての活動のまとめ、2.クローチェの歴史哲学の通時的分析、3.1909年から1917年にかけてのクローチェの読書体験の検証、4.『歴史叙述の理論と歴史』の異なるエディションの比較研究)を立て、研究を開始した。そのうち第1の課題は、平成29年度までに終え、その成果をまとめた論文を平成30年3月に発表している。一方、課題2および課題3については、1910年前後にクローチェが取り組んだヴィーコ研究の問題(課題5とする)が新たに浮上し、ヴィーコの『新しい学』および彼の歴史主義のあり方についてまず取り組むこととした。そこで、ヴィーコに関連する思想家(ダンテ、ヘーゲル、マキャヴェッリなど)の研究者と共にヴィーコの『新しい学』読書会を主催し、現在に至るまで当該作品の精読を行っている。クローチェの歴史哲学の変遷とヴィーコの関係について、今年度内に要点をまとめ成果報告を行う予定である。平成30年度に取り組む予定であった課題4はいまだ着手できていない。上述のように、新たな課題(課題5)が浮上し、そちらを優先させたためである。予定を大幅に遅れてしまったが、課題5を解決した後、今年度後半には課題4に着手したい。研究の進捗状況が予定通りでないため、平成28年度の解決できなかった課題(2「クローチェの歴史哲学の分析」の一部、3「クローチェの読書体験に関する研究」の全体)を平成29年度の前半に行う。平成29年度中に全体の後れを取り戻せなかった場合、平成29年度の研究計画の一部を平成30年度に行う。研究の進捗状況が予定通りでないため、課題3「クオーチェの読書体験に関する研究」を平成30年度前半に、課題4「『歴史叙述の理論と歴史』の執筆・出版の過程」に関する研究を同年度後半に行う。また、当初の計画で平成30年度に予定されていた、「研究14の総合」は次年度の課題とする。平成29年度は、手術入院等、病気によって研究を妨げる事態が相次ぎ、海外渡航と現地における研究を先送りせざるをえなかった。
窒素ラディカル・スパッタ法によるアモルファス窒化炭素の創製と光伝導への応用

窒素ラディカルが炭素を効率良く炭素ターゲットをスパッタするのを見出し、窒素の含有率の大きなアモルファス窒化炭素a-CN_xを創製することに成功し、窒素ラディカル・スパッタ法を確立した。創製できたa-CN_xは光伝導を示し、無機炭素系材料ではきわめて特別な新しい半導体であることが分かってきた。光伝導は可視光域から紫外光域で観測でき、スペクトルをとると特に紫外光領域で大きくなることが分かった。そのため紫外光のセンサーとして優れた材料であることが分かった。この結果はパイ電子が作るバンドからシグマ電子が作るバンドに移ることによって紫外光感度が上がることが分かった。センサーとしての応答速度も早く、充分にセンサーとして応用できることが分かった。感度を上げるために水素プラズマで表面処理すれば、水素は入らないが欠陥数が減少し、光感度が増加することも分かった。またこの材料はULSIで要求されている体誘電率媒体としても魅力があることが分かり追求した。窒素ラディカル・スパッタと水素処理を周期的に行うレイヤー・バイ・レイヤー法(LL法)を確立し、LLa-CN_xを創製し条件を整えることによって比誘電率が1.9-2程度の小さな誘電体を作ることに成功した。水素の代わりに酸素を使った酸素プラズマ処理もa-CN_xO_yを形成し、それをレイヤー・バイ・レイヤー法にすることによってLLa-CN_xO_yを創製した。その性質も光伝導体や誘電体としても魅力あることがわっかてきた。これらの材料がガン治療で有効な重粒子の検出に特異な性質を示すことが分かった。窒素ラディカル・スパッタ法によってアモルファス窒化炭素a-CN_xを創製した。さらに1層a-CN_xを作っては原子状水素で処理するレイヤー・バイ・レイヤー法(LL)を導入しLLa-CN_xを創製した。これらの方法によって欠陥密度がDLCなどに比べて小さく光感度σ_p/σ_dが5x10^6という水素化アモルファスシリコンよりも50倍ほど大きく光伝導体、絶縁物としての応用が期待できる。特にULSI用の体誘電率媒体として誘電率を1.9まで下げることに成功した。さらに小さな誘電率を得るため酸素プラズマを用いたLL法によってLLa-CN_xO_y膜の創製にも成功し、物性を調べている。光伝導体としてCPM,PDSを用いることによって伝導帯の複雑な構造を明らかにすることが出来た。最近癌治療に有効な方法として炭素を用いた重粒子治療が日本とドイツで開始された。a-CN_xとLLa-CN_xはアモルファスであり放射線に強いという特徴を持っている。a-CN_xとLLa-CN_xを用いた二次電子型重粒子検出器を放医研と共同で研究を開始し有効性が現れかかっている。LLa-CN_xO_y膜については光伝導を解析することによって2eVと4eV近辺にバンド端を明確に見ることが出来た。大きい方のバンドは窒素のローン・ペヤ価電子帯からσ*反結合バンドへの遷移にもとづくものと考えられる。このバンド・ギャップの大きさが酸素プラズマ処理によって制御出来ることも分かってきた。創製できだa-CN_x、は光伝導を示し、無機炭素系材料ではきわめて特別な新しい半導体であることが分かってきた。

センサーとしての応答速度も早く、充分にセンサーとして応用できるととが分かった。感度を上げるために水素プラズマで表面処理すれば、水素は入らないが欠陥数が減少し、光感度が増加することも分った。またこの材料はULSIで要求されている体誘電率媒体としても魅力があることが分かり追求した。窒素ラディカル・スパッタと水素処理を周期的に行うレイヤー・バイ・レイヤー法(LL法)を確立し、LLa-CN_xを創製し条件を整えることによって比誘電率が1.92程度の小さな誘電体を作ることに成功した。水素の代わりに酸素を使った酸素プラズマ処理もa-CN_xO_yを形成し、それをレイヤー・バイ・レイヤー法にすることによってLLa-CN_xO_y、を創製した。その性質も光伝導体や誘電体としても魅力あることがわっかてきた。これらの材料がガン治療で有効な重粒子の検出に特異な性質を示すことが分かった。
大学教職員の協働意識に関する実証的研究-形成要因と組織的成果への影響に着目して-

わが国に限らず,近年の大学ガバナンス改革は,上意下達型の官僚制モデルを組織の調整メカニズムとして用いる点に特徴がある.しかし,組織の形態は多種多様でありヒューマンサービス組織である大学において官僚制モデルが有効に機能し得る根拠はない.かかる問題意識に基づき筆者が先に行った研究(奨励研究課題番号16H00084)では,選抜性で統制してもなお,柔軟性と革新性を志向する組織文化が組織の運営効率に好影響を及ぼしている実態が明らかとなった.あわせて,この研究では,集権型の組織構造が,運営効率に対して効果を有していない事実も明らかとなった.一方,この研究では,単一の個人による認知を組織文化一般として,取り扱っている点に限界があった.そこで,本研究ではマルチレベル分析を用いることによって,大学の運営効率を高めるメカニズムを解明することを目的として実施された.設定した課題は二つある.第一の課題は,大学レベルでの組織文化及び学長リーダーシップが個人レベルの組織コミットメントや集団の協働意識に影響力を持ち得るのか否か検証を行うことである。第二の課題は,形成された協働意識が運営効率に対して影響力を持ち得るのか否か検証を行うことである.本研究を実施するうえで,分析の対象は私立大学,専門領域は人文系学部に限定し,調査方法としてWebのアンケートフォームを用いることとした.アンケート送付対象者は,教員に関しては,全私立大学のHPを閲覧し,公表されているメールアドレスを収集した.最終的に収集したデータ数は178大学, 4831人である.また,職員に関しては公表されている全私立大学の担当者メールアドレス一覧を利用し,データを収集することとした.大学の組織文化やリーダーシップの定量的調査において,マルチレベル分析がなされたことはなく,本研究はその点に意義を有する.現在,調査は完了していないが,解析が完了次第,成果を公表する予定である.わが国に限らず,近年の大学ガバナンス改革は,上意下達型の官僚制モデルを組織の調整メカニズムとして用いる点に特徴がある.しかし,組織の形態は多種多様でありヒューマンサービス組織である大学において官僚制モデルが有効に機能し得る根拠はない.かかる問題意識に基づき筆者が先に行った研究(奨励研究課題番号16H00084)では,選抜性で統制してもなお,柔軟性と革新性を志向する組織文化が組織の運営効率に好影響を及ぼしている実態が明らかとなった.あわせて,この研究では,集権型の組織構造が,運営効率に対して効果を有していない事実も明らかとなった.一方,この研究では,単一の個人による認知を組織文化一般として,取り扱っている点に限界があった.そこで,本研究ではマルチレベル分析を用いることによって,大学の運営効率を高めるメカニズムを解明することを目的として実施された.設定した課題は二つある.第一の課題は,大学レベルでの組織文化及び学長リーダーシップが個人レベルの組織コミットメントや集団の協働意識に影響力を持ち得るのか否か検証を行うことである。第二の課題は,形成された協働意識が運営効率に対して影響力を持ち得るのか否か検証を行うことである.本研究を実施するうえで,分析の対象は私立大学,専門領域は人文系学部に限定し,調査方法としてWebのアンケートフォームを用いることとした.アンケート送付対象者は,教員に関しては,全私立大学のHPを閲覧し,公表されているメールアドレスを収集した.最終的に収集したデータ数は178大学, 4831人である.また,職員に関しては公表されている全私立大学の担当者メールアドレス一覧を利用し,データを収集することとした.大学の組織文化やリーダーシップの定量的調査において,マルチレベル分析がなされたことはなく,本研究はその点に意義を有する.現在,調査は完了していないが,解析が完了次第,成果を公表する予定である.
「帝王切開による出産体験の自尊感情尺度」の作成と信頼性・妥当性の検討

平成30年度は、「帝王切開による出産体験の自尊感情尺度」の作成に向け、国内外の先行研究をもとに帝王切開による出産体験がどのような体験であるかを明らかにすることを目的に文献検討を行った。その結果、帝王切開による出産体験には、「女性自身の身体的な体験」「母親としての体験」「重要他者との関係に伴う体験」という大きく3つの体験があることが分かった。「女性自身の身体的な体験」には、帝王切開への恐怖や不安、陣痛や帝王切開の痛みへの恐怖など、身体的・心理的な体験があった。これらの帝王切開への恐怖や不安は、自らの身体の安全が求められていることを意味しており、生理的・安全欲求の感情である。つまり、この欲求が満たされないということにより、身体的・心理的な健康に影響を及ぼし、自尊感情を脅かすことが考えられた。また、「母親としての心理的な体験」には、母親としての能力に関する体験と、児の健康を案じた体験があった。帝王切開で出産した女性は、経膣分娩できないことが女性として不能とみなされる体験や、女性として屈辱的な体験であり、経膣分娩できなかったという罪責感や出産したと言ってもいいのだろうかという遠慮があり、自尊感情の低下につながる体験であると考えられる。さらに、「重要他者との関係に伴う体験」では、他の人々がどのように自分を気づかっているかということが、自分自身の評価や自分の人生において「重要な他者」から寄せられている尊敬・受容・関心が自尊感情に寄与することから、帝王切開による出産体験においても、重要他者との関係に伴う体験は自尊感情の低下につながる体験であると考えられた。現在は、帝王切開による出産体験がどのような体験であるのかを文献検討した内容を論文としてまとめ、投稿準備中である。
化学物質による細胞内受容体―異物代謝酵素シグナル伝達系撹乱の感受性支配因子の解明

成果の概要は以下のように要約できる。1)有害な環境汚染物質をスクリーニングするため、野生動物の細胞内受容体蛋白質を発現させたin vitroアッセイ法を構築した。2)環境汚染物質曝露に対して細胞内受容体は種・アイソフォーム特異的な感受性を有すること。3)in vitroアッセイ系を利用することにより、種特異的感受性を考慮した野生個体群のリスクが評価できること。4)細胞内受容体およびシトクロムP450(CYP)の特異的なリガンド結合能には、進化の過程で変異した特定のアミノ酸残基が寄与していること。5)細胞内受容体・CYP以外にも感受性を規定する因子が存在すること。本年度得られた成果は、以下の(1)-(4)のように要約できる。(1)細胞内受容体およびCYPのcDNAクローニング:無脊椎動物・魚類・両生類・鳥類・ほ乳類に属する生物種の細胞内受容体(またはそのホモログ)、およびCYP1-4ファミリーに属する分子種の全長cDNAのクローン化に成功した。また、これまでに報告されてこなかった新規の細胞内受容体・CYP分子種も新たに発見した。(2)CYP遺伝子プロモーター/エンハンサー領域のクローニング:魚類・両生類・鳥類・ほ乳類に属する生物種のCYP遺伝子プロモーター/エンハンサー領域のクローニングに成功した。in silico系およびin vitro系での解析により、細胞内受容体特異的な反応部位を同定することができた。これらの結果により、細胞内受容体-CYPシグナル伝達系の進化および生物種特異性の一端が明らかになった。(3)CYPによる化学物質代謝能の解明と代謝経路・産物の網羅的解析:鳥類・ほ乳類のCYP1A分子種の全長cDNAのクローンを用いて、これら遺伝子のin vitro系による蛋白質の発現に成功した。またエトキシレゾルフィンやPCBなどの化学物質(基質)とこれら蛋白質を反応させることにより、代謝産物を同定することができた。得られた代謝産物の種類・量から、進化学的近縁種であってもCYP1の代謝能は種間で大きく異なることがわかった。(4)細胞内受容体およびCYP以外の感受性規定因子の探索:組換え近交系マウス各系統の脾細胞を2,3,7,8-四塩素化ダイオキシンで処理し、CYP1A1遺伝子発現量の用量依存性を解析したところ、マウス各系統群間でのEC_<50>等の用量一応答パラメーターに明確な差が認められた。これら感受性の差はマウス各系統のAHRアミノ酸配列のみでは説明できなかった。したがって、この差はAHR以外の要因が関与していると推察された。本年度得られた成果は、以下の(1)-(5)のように要約できる。(1)CYP遺伝子プロモーター/エンハンサー領域の解析:魚類および両生類のCYP1ファミリーに属する遺伝子のプロモーター/エンハンサー領域の塩基配列を解析し、アリルハイドロカーボン受容体(AHR)が結合する特定配列が各遺伝子上流域に存在することがわかった。この配列の位置・数には種・遺伝子特異性が認められた。(3)細胞内受容体と相互作用する化学物質の網羅的解析:水棲哺乳類のAHRおよびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)を発現させたレポーター遺伝子アッセイ系を構築し、ダイオキシン類や有機フッ素系化合物による標的遺伝子転写活性化能について測定した。さらにこれら化学物質の立体構造と各物質の相対効力の関係を解析し、構造-活性相関を見出した。(4)CYPによる化学物質代謝能の解明と代謝経路・産物の網羅的解析:水棲哺乳類CYP1分子種を対象に、酵母によるCYPタンパク質発現系を構築した。本発現系を利用して、アルコキシレゾルフィンやエストロジェンを基質とした各CYP1分子種の代謝パラメーターを代謝産物毎に測定した。(5)細胞内受容体およびCYP以外の感受性規定因子の探索:マウス各系統の脾細胞をTCDD処理し、CYP1A1遺伝子発現量の用量依存性の系統差を調査した。その結果、AHRの遺伝子型は鈍感型であるにもかかわらず、CYP1A1発現誘導能が高いマウス系統が存在することを確認した。また、これらマウス系統のCYP1A1遺伝子の上流域には差が認められなかったことから、感受性差はAHRやCYP以外の要因が関与していると推察された。本年度得られた成果は、以下の(1)ー(4)のように要約できる。(3)水棲哺乳類CYP1A2が低い代謝能を示したことに関して、in vitro代謝実験およびin silico基質ドッキングシミュレーションをおこない、活性中心であるヘムの近傍の特定アミノ酸が原因であることを突き止めた。これまで調査した全ての水棲哺乳類でこの特定アミノ酸が保存されていることもわかった。

(4)ヒ素代謝の感受性規定因子探索のため、組み換え近交系マウス各系統間に亜ヒ酸を投与し、ヒ素化合物組成に差があることを発見した。続いてマウス各系統のマイクロサテライトマーカーの遺伝子型情報に基づき、ヒ素代謝能に関するQTL解析をおこない、ヒ素代謝と有意に関連する遺伝子座が特定の染色体に存在することを突き止めた。これまでに本研究課題で構築してきたin vitroCYP誘導レポーター遺伝子アッセイ・SPRアッセイ・FRETアッセイ系を利用して、今年度はより多くの化学物質のスクリーニングを試みた。これらのアッセイによって得られた化学物質と細胞内受容体との相互作用については、50%影響濃度(EC50)やCYP誘導等価係数(IEF)を指標にして評価した。さらに、野生鳥類(カワウ・アホウドリ)・哺乳類(アザラシ)を対象に、in vitro CYP誘導アッセイ系を用いて得られた化学物質の用量-応答曲線と各野生個体群の肝臓での化学物質蓄積量とCYP発現量の関係は一致することが明らかとなった。以上の結果より、in vitro CYP誘導アッセイ系を適用することにより、種特異的感受性を考慮した野生個体群のリスクが評価できることを立証した。また、鳥類や陸棲・水棲哺乳類の肝ミクロソームに由来するCYPの包括的なin vitro代謝実験系を確立した。これにより、PCB・エストロジェンの代謝物の同定・定量をおこなった。各CYP分子種の代謝力については、in vitro代謝実験とin silico基質-CYP結合モデルから評価し、種特異的な代謝力を規定するアミノ酸残基を特定することができた。この他、ダイオキシン類曝露に対して敏感な系統マウスと鈍感な系統マウスでAHRと相互作用するタンパク質に質的・量的な差異があるかどうかについて、pull-down法とMALDI-TOF/TOF質量分析法を組み合わせた実験系で検証した。その結果、感受性を規定する候補タンパク質の同定に成功した。その候補タンパク質をin vitroCYP誘導アッセイ系で強制発現させ、ダイオキシン類曝露に対するAHR依存的な反応を測定したところ、感受性が変化することを確認した。したがって、本候補タンパク質は感受性規定因子であると結論された。本年度の成果は、以下の(1)ー(3)のように要約できる。(1)魚類のaryl hydrocarbon receptor(AHR)1および2アイソフォームのcDNAクローンをそれぞれCOS-7細胞に導入したin vitroレポーター遺伝子アッセイ系を構築し、種・アイソフォーム特異的なAHRによるダイオキシン類同族・異性体の用量依存的応答を測定した。得られた用量-応答曲線から2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)に対する各同族・異性体の相対反応値(REP)を求め、CYP1A誘導等価係数(IEF)を導いた。一方、ゼブラフィッシュのAHR1アイソフォームは、そのリガンド結合ドメインが他種のオーソログと大きく異なるため、特異的にダイオキシン類に反応しないことをin silico解析により明らかにした。(2)表面プラズモン共鳴(SPR)を利用したCARのリガンドスクリーニング法を構築した。
フロンおよび代替フロンのポリマー中の溶解度測定並びに推算

既存の溶解度測定装置に測定ラインを追加して同時に3点の計測ができるように改良を加えた。また本装置を用いて文献値が報告されているポリ酢酸ビニル中の二酸化炭素の溶解度測定を温度40,50°C、圧力3MPaの範囲で行った。文献値と本測定値は良好に一致しており、本装置の健全性が確認された。また、フロンとしてHFC134aを選定しポリスチレン中の溶解度測定を温度50200°C、圧力3.5MPaの範囲で行った。溶解度は高温になるに従い減少し、また圧力に対してはほぼ直線的に変化することが明らかになった。また、373Kにおけるポリスチレン中のHFC134aの溶解度はCFC11の0.1倍以下,CFC12の約0.4倍であり、CO_2のそれとほぼ同等であることがわかった。Sanchez-Lacombe状態式によりポリスチレン中のHFC134aの溶解度の推算を試みた。推算の際必要とされる純物質の特性パラメータは次の方法で決定した。ガスに関しては飽和物性(蒸気圧,飽和蒸気密度,飽和液密度)を最適に表現するように、ポリマーに関してはPVT測定を行って得られた比容積を最適に表現するように決定した。これらのパラメータを用い溶解度を推算したが、推算値は実験値を定性的には表現できるが、定量的な一致は得られなかった。そこで、Sanchez-Lacombe状態式に異種分子間相互作用パラメータを導入し相関を行った。異種分子間相互作用パラメータの温度依存性を考慮することにより、相関値と実験値は良好に一致した。
白血病における染色体転座の発生機構

トポイソメラーゼ阻害剤により2次生白血病が発生することが知られているが、ゲノム安定性維持機構の破綻を遺伝的背景として2次性白血病に関連する染色体転座が発生することを明らかにし、それをin vitroで臍帯血を用いて再現することが重要である。そのために臍帯血から造血幹細胞を単離する技術にあわせて、幹細胞におけるATMを選択的に阻害する技術の確立が必要である。ATM機能の選択的阻害を誘導する方法としてレンチウイルスベクターを用いたATMのsiRNAの系について検討を加えた。実施することが可能になった。、ATMのsiRNASを組み込んだレンチウイルスを作成し、U20S細胞への感染後ATMの抑制効果を検討した。その結果十分な抑制効果が得られる事を確認した。この系を用い未分化造血幹細胞におけるゲノム不安定生の研究をむと考えられた、残りの4検体はCD34+CD20+CD45+で実施することが可能になった。濟帯血バンクから入手した28の臍帯血を用いて多次元フローサイトメータによる異常な分画保有検体9検体を確認した。そのうち5検体はCD34+CD7+CD45w+のNK前駆細胞を含むと考えられた、残りの4検体はCD34+CD20+CD45+で所属不明の分画を有していた。CD34+CD20+CD45+の分画をフローサイトメータにより分取し、DNAを抽出した後、高精細度ゲノムアレーにより染色体転座などの異常の解析を実施している。Xerodermia Pigmentosusm A結合蛋白としてXAB2を同定した。XAB2はN-Cor等と複合体を作って転写corepressorとして機能する。細胞の未分化性の維持や染色体転座にも関与していることが予想され、今後臍帯血等における未分化造血細胞での発現状況を解析する段階である。乳児白血病患者由来ATMのヘテロ変異細胞株で、トポイソメラーゼIIαの発現量の異常高値を発見したこの細胞がG2/M期で正常に比し2-3倍高いことを確認した。ATM変異乳児白血病患者由来正常B細胞株を低濃度のトポII阻害剤で処理した所、正常に比し、有意に高感度にMLL遺伝子領域の切断がおこることを見いだした。白血病モデルを作成する為には造血幹細胞でATM機能障害の誘導と染色体転座の研究を進める必要がある。このためATMの阻害剤(KuDos社)やATMに対するSiRNAを用い、正常細胞において上記の現象が起こるか否かを確認する必要がある。我々はATMに対する3種類のsiRNAをドメニコ博士から入手し、その抑制機能を解析したところそのうちの一つで抑制活性をみいだした。また、造血幹細胞のソースとして臍帯血由来CD34細胞を想定し、東京臍帯血バンク、並びに学内倫理委員会への倫理審査を申請し、承認を得ることができた。これらの手続きに若干の時間を要したが、ヒト臍帯血由来CD34陽性細胞を用いた研究への道が開かれた。現在この幹細胞に対しArM阻害剤あるいはsiRNAを用いてATM機能を抑制し、TopoII阻害剤存在下で細胞周期を回転させ、転座形成に至る現象がおこるかいなかをFISH法で確認しようと考えている。平行してNOG scidmouseへの移植によるヒト造血の長期アッセイの系を用いることにより、マウス骨髄内でのヒト白血病は性モデルを作成する。

ATMのsiRNASを組み込んだレンチウイルスを作成し、U2OS細胞への感染後ATMの抑制効果を検討した。その結果十分な抑制効果が得られる事を確認した。この系を用い未分化造血幹細胞におけるゲノム不安定生の研究を実施することが可能になった。臍帯血バンクから入手した28の臍帯血を用いて多次元フローサイトメータによる異常な分画保有検体9検体を確認した。そのうち5検体はCD34+CD7+CD45w+のNK前駆細胞を含むと考えられた、残りの4検体はCD34+CD20+CD45+で所属不明の分画を有していた。これらの細胞の割合は0.01%-0.002%であった。CD34+CD20+CD45+の分画をフローサイトメータにより分取し、DNAを抽出した後、高精細度ゲノムアレーにより染色体転座などの異常の解析を実施している。Xerodermia Pigmentosusm A結合蛋白としてXAB2を同定した。XAB2は855のアミノ酸からなり、15のTPRモチーフを有する分子でN-Cor等と複合体を作って転写corepressorとして機能する。細胞のATRA処理によりRARから放たれるが、XAB2高発現の状態ではATRA耐性をXAB2低発現ではATRAによる分化誘導を促進した。細胞の未分化性の維持や染色体転座にも関与していることが予想され、今後臍帯血等における未分化造血細胞での発現状況を解析する段階である。
人工酵素ＺＦＮを用いたユニバーサル遺伝子改変システムの開発

本研究では、人工ヌクレアーゼのZFNやTALENを用いたゲノム編集技術によって、様々な動物において利用可能な標的遺伝子の破壊法および外来遺伝子のノックイン方法の確立を行った。バフンウニHesC遺伝子をターゲットとするZFNタンパク質を大腸菌で作製し、ウニ受精卵に顕微注入したところ、ZFN mRNAを用いた変異導入に比べて発生の早期での変異導入が観察された。さらに、新たに開発されたTALENの作製システムの構築し、高活性型TALEN(Platinum TALEN)を用いた線虫、ショウジョウバエ、コオロギ、ウニ、ホヤ、カエル、イモリなど様々な動物での標的遺伝子破壊を成功させた。平成25年度は以下の研究を行った。1)人工ヌクレアーゼとしてTALENシステムを導入し、その効率的作製方法を確立した。この方法を用いて作製したTALENを利用して、線虫、ショウジョウバエ、ウニ、ホヤ、カエル、イモリ、マウス、ラットにおける標的遺伝子破壊を成功させた。これらの成果をまとめ、日本発生生物学会の機関誌へ投稿し、ゲノム編集の特集号に掲載された。2)哺乳類でのゲノム編集の効率化を図るために、高活性型のTALEN(Platinum TALEN)の開発を行なった。このTALENを用いることによって、従来変異導入効率が低かった哺乳類において高頻度に変異導入ができることを示した。3)カエルにおいて、2組のPlatinum TALENを用いて、2つの遺伝子を同時に破壊することに成功した。4)第3世代のゲノム編集ツールであるCRISPR/Cas9システムを利用して、培養細胞およびマウスでの遺伝子破壊を試みた。培養細胞では複数のガイドRNAを発現するベクターシステムを確立し、1つのベクターをトランスフェクションするだけで複数の遺伝子を破壊できることを示した。5)ゲノム編集によって目的の遺伝子へレポーター遺伝子を挿入する方法を確立した。TALENによってTyr遺伝子を切断し、そこへCMVプロモーターでドライブされるGFP遺伝子を挿入し、アルビノにする一方でGFP蛍光を発するカエル胚の作製に成功した。平成24年度は実験計画に従い、以下の研究を行った。1)HesC遺伝子を切断するZFNタンパク質を大腸菌を用いて作製・精製し、ウニ受精卵にマイクロインジェクションすることによって変異導入を行った。その結果、ZFNタンパク質においてもZFN mRNAと同様に変異導入が可能であることがわかった。さらに、変異導入の時期は、mRNAでは受精後6時間以降であったのに対し、3時間での変異の導入が確認でき、変異導入時期を早めることに成功した。これらのZFNタンパク質によって導入された変異について塩基配列の解析を行ったところ、そのほとんどは欠失変異であることが明らかになった。しかしながら、変異導入の割合は低く、タンパク質の導入量を増やすなどのさらなる改善が必要であることがわかった。2)コオロギおよびホヤでの人工ヌクレアーゼの効果を調べるために、GFP遺伝子を破壊する人工ヌクレアーゼ(ZFNおよびTALEN)を作製して、それぞれの種のGFPトランスジェニック系統を用いて破壊を試みた。ZFNを導入した結果、コオロギでは、F0世代でのGFP蛍光の減衰は見られなかったものの、F1世代において蛍光の見られない卵が多数得られた。また、ホヤにおいてはF0世代において蛍光が見られない胚がZFNの導入した集団で観察され、塩基配列を解析したところ、胚によっては100%に近い変異導入率の個体が得られた。これらの結果から両種において人工ヌクレアーゼによる効率的な遺伝子破壊が可能なことが示された。一方、TALENを導入した胚においてもGFP切断は見られたものの、ZFNに比較すると変異導入効率が低いことがわかった。高活性型人工ヌクレアーゼPlatinum TALENを用いてウニPiwi遺伝子の破壊を試みた。Piwi遺伝子を標的とするPlatinum TALENを構築し、そのmRNAを導入したウニ胚を観察したところ、Piwiの翻訳を抑制するモルフォリノアンチセンスオリゴを導入した胚と同様に、ほとんどの胚において成体原基が欠失していた。また、標的配列をPCRで増幅し、変異導入の有無を解析したところ、70%以上のゲノムに欠失変異が導入されていた。これらの結果から、Platinum TALENを用いた解析によって、後期発生における遺伝子機能解析が可能であることが証明された。Platinum TALENを用いたホヤの体細胞および生殖細胞でのゲノム編集効率を調べたところ、生殖細胞において高い変異導入が見られた。この結果は、ホヤにおいてPlatinum TALENを用いた変異体作製が可能であることを示すものであり、今後の変異系統の確立に重要な情報を得ることができた。アフリカツメガエルにおいてPlatinum TALENが高い変異導入効果を示すことが、以前の我々の研究によって示されていた。今回、2倍体のネッタイツメガエルにおいて、Platinum TALENを用いた甲状腺ホルモン受容体アルファの破壊を行い、発生におけるこの受容体の機能解明に成功した。

本研究によって、Platinum TALENによる遺伝子破壊は様々な生物において有効であることが示された。ゲノム生物学人工ヌクレアーゼとしてZFNからTALENに変えることによって、作製効率が大幅に上昇した。その結果、様々な動物(ウニ、ホヤ、カエル、マウス、ラットなど)での遺伝子破壊の成功例を示すことができた。さらに、本年度開発した高活性型TALEN(Platinum TALEN)は、様々な動物での遺伝子破壊を実現するシステムとして内外から高く評価された。平成24年度実施予定の研究はすべて行い、予想以上の成果が得られた。ホヤとコオロギの成果については本年度に論文として成果報告をおこなった。ウニへのZFNタンパク質導入実験についても論文作成中である。遺伝子破壊に加えて、標的遺伝子へのノックインシステムを確立する。成功例は出ているものの、ノックイン効率は未だ低い状況であるので、来年度はノックインの効率化を目指す。平成24年度は人工ヌクレアーゼとしてZFNを中心に使用していたが、次世代のTALENの方が作製が容易で標的配列についても自由に選ぶことができる。そこで、次年度以降のウニゲノムへの遺伝子ノックインについてはTALENを利用して実験を行う。また、遺伝子機能解析のツールとしての人工ヌクレアーゼの可能性についてもTALENを利用して検討する。人工ヌクレアーゼとして新しくTALENを利用し、計画を遂行する。そのためTALENの作製開発を中心に本年度残額と次年度経費を合わせて計上する。
無限次元表現の分岐則と大域解析

本年度の主要な結果の概要を述べる。(1)(共形幾何における対称性破れ作用素の構成と分類理論)リーマン多様体M上の共形変換群をG=Conf(M)と表わす。一般に、Mの微分形式全体の空間には、3個のパラメータ(複素パラメータ、符号、微分形式の次数)をもつ群Gの表現の族が定義される。リーマン多様体Mとその超曲面Nを与えたとき、Mの共形変換でNを保つものは、部分多様体Nにも共形的に作用する。このような変換の全体Conf(M;N)は共形変換群Gの部分群をなす。M上の微分形式の空間からN上の微分形式の空間への対称性破れ作用素とは、Conf(M;N)不変な作用素である。この対称性破れ作用素がいつ存在し、それを明示的にどのように構成するかは、共形幾何の基本的な問題である。この基本問題をモデル空間(M,N)=(S^n, S^{n-1})に対して、表現論的手法を用いて完全に決定した。すなわち、対称性破れ作用素が存在するための3+3=6個のパラメータの必要十分条件を決定し、さらに、具体的にこの作用素を構成し、分類を完成させた。これらの結果は研究代表者がSpeh教授と300頁を越える長編の論文で論証し、査読の課程を経て出版した。(2)(幾何的量子化)無限次元表現の制限が離散的かつ無重複となる重要な例として、正則型の対称対に付随する分岐則(Hua-Kostant-Schmid-Kobayashi)に関して、幾何的量子化とシンプレクティック簡約化が可換であることを論証した(第8論文)。(3)(対称性作用素の留数)対称性破れ作用素の核超関数の有理接続に関する留数を求めるための代数的手法を開発した(第1論文)。超曲面に対する微分形式間の対称性破れ作用素の構成と分類問題が、目標としていたモデル空間に関して完全に実行することができ、さらに、この長編の論文を含めて総計約500頁の論文を執筆し、査読後出版することができた。このため、次年度以降に予定していた研究をより挑戦的な形で進めることができている。これは、夜に日を継いで体力の限界までハードワークを続けただけではなく、研究代表者が提唱している新しい研究プログラムが幸運にも実り豊かな数学につながってきたことと、研究代表者のプログラムに参画されている国内外のチームのメンバーと良い協力関係を築いていることが主因と考える。当該研究代表者が主導している(2)非リーマン局所対称空間上のスペクトル解析のプロジェクトをフランス、アメリカの研究者等と協力して研究を進める。特に(1)として、「対称性破れ作用素」およびその随伴作用素である「holographic作用素」の構成問題に関する国際共同研究を行う。(2)の基盤作りとして、局所対称空間のうち隠れた対称性がある族に対して、スペクトル解析を表現の分岐則の関係から研究を進める。このために、4ー5月はアメリカで、7月はドイツで短期共同研究を行い、9月はフランスで(2)に関しての共同研究を行う。また、アメリカ、イタリア、ブルガリア、フランス、日本等の重要な国際会議で、最新の成果を講演しする。さらに、高木レクチャーを6月に京都で、12月に東京で主催し、1月にはworkshopを主催し、これに加えて8月には玉原で合宿を行い研究グループ全体のレベル向上を図る。これらの研究集会の参加者と先端研究の情報交換を行うとともに、新しい研究活動が遭遇することによってさらに飛躍が生まれる可能性が見込める場を設ける。(1)および(2)はいずれも国際共同研究であり、年度の前半は特にそれを加速させるための出張を行い直接研究連絡を行う。本研究の発展や転機が生じた場合は必要と緊急度に応じて研究組織のメンバーが出張して直接研究連絡を行うか、あるいはその研究協力者を招聘する。(3)(対称性作用素の留数)

対称性破れ作用素の核超関数の有理接続に関する留数を求めるための代数的手法を開発した(第1論文)。超曲面に対する微分形式間の対称性破れ作用素の構成と分類問題が、目標としていたモデル空間に関して完全に実行することができ、さらに、この長編の論文を含めて総計約500頁の論文を執筆し、査読後出版することができた。このため、次年度以降に予定していた研究をより挑戦的な形で進めることができている。これは、夜に日を継いで体力の限界までハードワークを続けただけではなく、研究代表者が提唱している新しい研究プログラムが幸運にも実り豊かな数学につながってきたことと、研究代表者のプログラムに参画されている国内外のチームのメンバーと良い協力関係を築いていることが主因と考える。当該研究代表者が主導している(2)非リーマン局所対称空間上のスペクトル解析のプロジェクトをフランス、アメリカの研究者等と協力して研究を進める。特に(1)として、「対称性破れ作用素」およびその随伴作用素である「holographic作用素」の構成問題に関する国際共同研究を行う。(2)の基盤作りとして、局所対称空間のうち隠れた対称性がある族に対して、スペクトル解析を表現の分岐則の関係から研究を進める。このために、4ー5月はアメリカで、7月はドイツで短期共同研究を行い、9月はフランスで(2)に関しての共同研究を行う。また、アメリカ、イタリア、ブルガリア、フランス、日本等の重要な国際会議で、最新の成果を講演しする。さらに、高木レクチャーを6月に京都で、12月に東京で主催し、1月にはworkshopを主催し、これに加えて8月には玉原で合宿を行い研究グループ全体のレベル向上を図る。これらの研究集会の参加者と先端研究の情報交換を行うとともに、新しい研究活動が遭遇することによってさらに飛躍が生まれる可能性が見込める場を設ける。(1)および(2)はいずれも国際共同研究であり、年度の前半は特にそれを加速させるための出張を行い直接研究連絡を行う。本研究の発展や転機が生じた場合は必要と緊急度に応じて研究組織のメンバーが出張して直接研究連絡を行うか、あるいはその研究協力者を招聘する。
頭蓋顔面におけるZygomaticus fixtureの生体力学的検討

平成16年度には上顎無歯顎の日本人ヒト男性のCT画像より得られたDICOM dataから、Rapid Formを用いてポリゴン化を行い、SolidWorksを用いて三次元顎顔面・頭蓋骨モデルを作成した。また、Zygomatic fixtureで支持した上部構造モデル(Single model)も作製した。平成17、18年度は荷重条件下における上部構造、Zygomatic fixtureおよびその周囲骨組織の応力分布に及ぼす力学的な影響について、三次元有限要素解析システム(COSMOS/works)を用いて生体力学的な観点から解析を行った。咬合力を想定した荷重は、顎顔面モデルにおいて、大部分の応力は頬骨で支持しており、頬骨切痕から頬骨前頭突起・側頭突起方向への2分化する傾向を認めた。また、垂直荷重時には頬骨皮質骨穿孔部、周囲歯槽骨において同程度の応力を認め、一部分への著しい応力の集中は認めなかった。一方、側方荷重時には、垂直荷重時に比べて、発生する応力は高い傾向を認め、Zygomatic fixture周囲上顎歯槽骨への応力集中が認められた。また、垂直荷重、側方荷重ともにSingle modelでは頬骨弓において応力集中を認めた。さらに、Zygomatic fixtureの後方部にstandard fixtureを追加した場合と追加しない場合についても応力解析を行った。Standard fixtureを追加した場合にはより上部構造への応力は緩和され、Zygomatic fixtureへの過重負担の軽減を認めた。これらの事により、DICOM dataを用いた三次元顎顔面・頭蓋骨モデルは、顎顔面の複雑な形態や骨内、上顎洞内など直視不可能な部位を簡便かつ的確に再現し、これが視覚的のみならず三次元的な力学的検索が可能であり、有用であることが示唆された。また、1998年から日本に導入されたZygomatic fixtureの顎顔面領域への影響は有歯顎のときと同様であり、通常のインプラントと組み合わせることにより、負担軽減となることがわかり、Zygomatic fixtureが歯牙喪失後の治療法として有効であることが示唆された。昨年度、上顎無歯顎の日本人ヒト男性のCT画像より得られたDICOM dataから、Rapid Formを用いてポリゴン化を行い、SolidWorksを用いて三次元顎顔面・頭蓋骨モデルを作成した。さらに昨年、今年度は荷重条件下における上部構造、Zygomatic fixtureおよびその周囲骨組織の応力分布に及ぼす力学的な影響について、三次元有限要素解析システム(COSMOS/works)を用いて生体力学的な観点から解析を行った。