hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高齢者の転倒予防に向けた加速度歩行パラメータの解明

本研究の目的は、高齢者の歩行能力の把握や転倒リスク管理の徹底化に寄与できる加速度歩行分析システムの構築を目指して、歩行中の体幹加速度信号と歩行中の下肢の関節角度や関節モーメントとの関連を明らかにすることである。平成30年度(2年目)は、歩行中の下肢の関節角度の制限が歩行中の体幹加速度および体幹加速度から算出される歩行パラメータへ及ぼす影響を検証するため、足関節背屈制限による歩行パターンの変化が鉛直方向体幹加速度信号の自己相関関数により算出した歩行パラメータに現れることを明らかとした平成29年度(1年目)の研究結果を受け、健常者を対象に実験用膝装具を装着させ膝関節の可動域制限を付加させた歩行動作を三次元動作解析装置と加速度計を用いて計測した。膝関節伸展制限を付加させた条件と付加させない条件では、歩行中の立脚後期における鉛直成分床反力パターンに変化が生じることが示され、歩行中の体幹加速度も床反力に対応して同様の変化を示すことが明らかとなった。また、並行して地域在住高齢者の歩行データ収集を実施し、これまでの研究で検証した加速度歩行パラメータが後方視的な転倒歴と関連していることが明らかとなった。今後は地域在住高齢者を対象としたデータ収集を継続して行い、転倒歴を有する高齢者群と転倒歴を有さない高齢者群にて歩行データの比較を行い、加速度歩行パラメータと転倒との関連を検証し、将来的な転倒リスクを評価できる加速度歩行分析システムの構築を目指す。平成30年度の当初の予定では、地域在住高齢者のデータ収集を完了する予定であった。複数箇所でのデータ収集が予定通り実施できなかったため、今後はデータ収集を継続して行い、データ解析を実施する予定である。実験用短下肢装具・膝装具による関節可動域制限を付加させた歩行にて、歩行中の体幹加速度が変化を示し加速度歩行パラメータに影響を及ぼすことが明らかとなった。今後は地域在住高齢者の歩行動作の計測を実施し、転倒歴を有する高齢者群と転倒歴を有さない高齢者群にて歩行データの比較を行い、加速度歩行パラメータと転倒との関連を検証する。平成29年度(1年目)は、歩行中の下肢の関節角度の制限が歩行中の体幹加速度および体幹加速度から算出される歩行パラメータへ及ぼす影響を検証するため、関節可動域制限を調節して付加することのできる実験用下肢装具を作製した。健常者を対象に、実験用短下肢装具を装着させ足関節の可動域制限を付加させた歩行動作を三次元動作解析装置と加速度計を用いて計測した。足関節背屈制限を付加させた条件と付加させない条件では、歩行中の立脚後期における鉛直成分床反力パターンに変化が生じることが示され、歩行中の体幹加速度も床反力に対応して同様の変化を示すことが明らかとなった。この結果は、鉛直方向体幹加速度信号の自己相関関数により算出した歩行パラメータの変化が、どのような機能障害により生じているかを示す基礎的根拠になると考える。現在では、地域在住高齢者の歩行データ収集に着手している段階である。今後は引き続き地域在住高齢者の転倒歴と将来的な転倒の有無、その他身体的情報や環境に関する情報を併せて収集し、歩行中の体幹加速度から算出した加速度歩行パラメータが転倒とどのように関連しているかを明らかとし、将来的な転倒リスクを評価できる加速度歩行分析システムの構築を目指す。平成29年度の当初の予定では、足関節の関節可動域制限を付加する実験用短下肢装具を使用したデータ収集に加え、膝関節と股関節の関節可動域を調節できる実験用膝装具、股装具を用いたデータ収集を行う予定であった。しかし、実験用装具の作製に時間を要したため、膝装具、股装具を用いたデータ収集を今後行う予定である。

複数箇所でのデータ収集が予定通り実施できなかったため、今後はデータ収集を継続して行い、データ解析を実施する予定である。実験用短下肢装具による足関節背屈制限を付加させた歩行にて、歩行中の体幹加速度が変化を示し加速度歩行パラメータに影響を及ぼすことが明らかとなった。今後は引き続き加速度計を使用した地域在住高齢者の歩行動作の計測を実施し、加速度歩行パラメータと転倒との関連を検証する。また、実験用膝装具と股装具を使用し、三次元動作解析装置による歩行データ収集を行う予定である。実験用短下肢装具・膝装具による関節可動域制限を付加させた歩行にて、歩行中の体幹加速度が変化を示し加速度歩行パラメータに影響を及ぼすことが明らかとなった。今後は地域在住高齢者の歩行動作の計測を実施し、転倒歴を有する高齢者群と転倒歴を有さない高齢者群にて歩行データの比較を行い、加速度歩行パラメータと転倒との関連を検証する。平成29年度の成果発表の場である学術大会が平成30年度に行われるため、その参加費が執行されていない。また学術大会での発表後に論文投稿を検討しているため、投稿にかかる諸費用(英文校正代金、掲載料金等)が執行されていない。平成30年度は地域在住の高齢者の歩行データ収集および健常者を対象とした歩行データ収集を行う予定である。そのため、次年度研究費は調査研究出張旅費、実験計測装置の補充に使用する予定である。また、実験成果を発表するための学会出張旅費、論文投稿料にも充当する予定である。研究の進行がやや遅れており、また学術大会での発表後に論文投稿を検討しているため、投稿にかかる諸費用(英文校正代金、掲載料金等)が執行されていない。次年度は地域在住の高齢者の歩行データ収集を継続して行う予定である。そのため、次年度研究費は調査研究出張旅費に使用する予定である。
SLE光線過敏症におけるDNA修復酵素XPD,XPGの機能解明

全身性エリテマトーデス(SLE)は代表的な全身性自己免疫疾患である。発症の根本的な原因はもとより病態についても不明な点が多い。そこで本研究ではSLE患者に特徴的な光線過敏症の発症の分子メカニズムを明らかにする。これまでに我々は、SLE患者21人と健常人45人の末梢血で発現している遺伝子について、DNAマイクロアレイによる網羅的解析を行った。興味深い事に主要なDNA修復酵素であるXPD(ERCC2), XPG(ERCC5)がSLE患者において、顕著でかつ高い信頼性を持って低下していることが明らかになった。さらに解析を進めた結果、ミトコンドリアDNAにコードされる分子群(ATP6, COX1, COX3, CYTB, ND1, ND2)の有意な低下がSLE患者群で見出された。XPD, XPGはATP依存性のDNA修復酵素である。そのため、ミトコンドリア分子群の発現低下は、XPD, XPGの機能低下をもたらす事が予想される。XPD, XPGは色素性乾皮症、コケイン症候群、硫黄欠乏性毛髪発育異常症などの責任遺伝子である。また共通病態として光線過敏症を発現する。をそこで、これらの分子群について、光線過敏症との関連について検討した。今回、光線過敏症の病歴があるSLE患者群(19人)と、病歴のないSLE患者群との間で、ミトコンドリアDNAにコードされる遺伝子群と、DNA修復酵素との遺伝子発現の比較をDNAマイクロアレイで解析した。いずれの患者群でも、ミトコンドリア遺伝子群とDNA修復酵素の低下は見ちれた。しかし光線過敏症の病歴を有する患者と有さない患者との間で、有意差は認められなかった。今後、光線過敏症が生じている状態と落ち着いている状態とを比較する必要がある。また、皮膚組織での検討が不可欠である。現在、皮膚組織からのpurityの高いRNA抽出の検討を行っている。
高血圧性末梢神経障害：発生機序の解明

高血圧および糖尿病は国民病の様相を呈するが、これらの疾患に合併し「手足のしびれ」を来たす神経障害はその発症機序が不明で、有効な治療も確立されていない。本研究は、これらの疾患に合併する神経障害についての発症機序を解明し有効な治療を確立させることを目的としている。今回の実験では動物モデルを用いて、特に高血圧と神経障害との関連を明らかにした基礎的実験である。糖尿病に伴う神経障害については既に多くの研究がなされているが、われわれは特に高血圧が、糖尿病の神経障害に悪影響を与えることも明らかにした。研究目的・方法:本研究では高血圧および糖尿病の動物モデルを使用し、1)高血圧による末梢神経障害発症メカニズムの解明と、降圧による末梢神経保護作用、および2)高血圧合併の有無による糖尿病性末梢神経障害の発症・進展・治療の相違について検討する。これらの各課題につき、高血圧自然発症ラット(SHR)および糖尿病モデルラットを用い、電気生理学的機能評価(神経伝導速度など)、分子病態学的検査(マイクロアレイ、RT-PCR等)および病理学的検査(脊髄、後根神経節、末梢神経、腎臓、膵臓の免疫染色、電顕など)を実施する。実施状況:課題1「高血圧性末梢神経障害発症機序の解明」。1ー1)「高血圧重症度・期間と末梢神経障害の関連」の結果については、平成24年度に報告したように、長期の重症高血圧は細小血管障害を伴った末梢神経障害を起こす。平成25年度には課題2「高血圧の糖尿病性末梢神経障害へのインパクト」についての検討を開始し、SHRを用い糖尿病性末梢神経障害に対する高血圧の影響を明らかにした。結果:SHR及びWistarラット生後48時間以内のSTZ投与により高血圧合併糖尿病群(SHR+DM)と糖尿病群(DM)とし、対照群ににSHR、WKY、Wistar群を含め、坐骨・脛骨、腓腹神経について神経伝導速度(NCV)及び形態学的変化を検討した。その結果、SHR+DMが最も高度な、次いでDM、SHRの順で有意なNCV遅延を示した。28週齢ではSHR+DMの感覚NCVが他の4群より有意に遅延。44週齢のNCVではSHR+DMとDMの両群間に有意差はない。形態学的にはSHRの腓腹神経に神経内鞘浮腫、細小血管症などが見られ、SHR+DMで高度な軸索萎縮を認めた。結論:高血圧合併糖尿病神経では非合併例に比し、末梢神経障害がより重症であり、感覚障害がより早期に認められる可能性が示唆された。1.研究目的:平成24年度は、高血圧および糖尿病の動物モデルを用い、高血圧と末梢神経障害、また高血圧が糖尿病性末梢神経障害に与えるインパクトについて検討した。2.実施研究:課題1高血圧と末梢神経障害、1-1)高血圧自然発症ラット(SHR)の長期観察による末梢神経の変化、および1-2)糖尿病合併SHRの末梢神経障害について、電気生理学的・病理学的に検討した。3.結果:本年度の研究から以下の点が明らかになった。(1) SHR後肢の運動(坐骨・脛骨)および感覚(腓腹)神経伝導速度:16週齢でSHR群に遅れがあるが対照群と比し有意差は認めない。28、44週齢SHR群では運動・感覚神経伝導速度ともに対照群に比し有意な遅延を認める。(2) SHRの坐骨・脛骨および腓腹神経の形態学的検討:SHR末梢神経に、髄鞘内浮腫、髄鞘内包化、神経内鞘浮腫、神経内鞘細小血管の血管壁肥厚などを認めた。軸索萎縮を示唆する有髄神経線維数は定量的にSHR群に有意に増加している。(3) SHR末梢神経における細小血管症:光顕にて見られた血管壁の肥厚については、電顕で基底膜の多層化が認められた。この基底膜多層化は28週齢で軽度認め、44週齢では著明な重層化が見られた。(4)糖尿病合併SHRの末梢神経では、糖尿病を合併しないSHRに比しより高度な病理学的変化が観察された。4.結論:(1)高血圧が末梢神経障害を惹起することが明らかになり、高血圧の臓器障害には末梢神経も含まれる。(2)また高血圧は末梢神経の細小血管症を起こす。5.意義・重要性:(1)高血圧は末梢神経障害発症のリスクファクターであり、コントロール不良な高血圧患者では末梢神経障害を認める可能性がある。(2)糖尿病性末梢神経障害の神経内鞘細小血管症の発症には,合併する高血圧が関与している可能性がある。糖尿病に伴う末梢神経障害については既に多くの研究がなされているが、未だその発症機序は不明で有効な治療も確立されていない。本研究は、糖尿病にしばしば合併する高血圧(糖尿病患者の60ー70%)と末梢神経障害との関連について解明する。

今回の実験は動物モデルを用いて、特に高血圧と神経障害との関連を明らかにする基礎的実験である。われわれは,1)高血圧が末梢神経障害の原因となり得ること、2)高血圧が糖尿病の神経障害に悪影響を与えることを明らかにした。また高血圧による神経障害の発症機序として末梢神経の細小血管症の関与が示唆された。この末梢神経の細小血管症は糖尿病神経に認められるものと同じであり糖尿病性神経の細小血管症発症に高血圧の関与も考えられる。本年度に実施した研究の成果は次の通り:1)高血圧自然発症ラット(SHR)末梢神経障害に対する降圧剤の効果:高血圧性末梢神経障害の発症機序解明に向けてアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)のSHR末梢神経障害に対する効果、降圧による末梢神経保護作用について電気生理学的、形態学的に検討した。【結論】SHRにおけるMCV遅延はARBによる降圧では、有意な改善は認められなかった。SHRの末梢神経障害発症には血圧以外の要因も関与していると考えられる。2)高血圧の糖尿病性神経障害に対するインパクト:高血圧合併糖尿病ラットでは電気生理学的に末梢神経障害の重症化が認められるが、高血圧自体の糖尿病性末梢神経に対する傷害は不明である。高血圧合併の有無による糖尿病性末梢神経障害の発症・進展の相違についても追究した。【結論】高血圧合併糖尿病ラットでは糖尿病単独群に比し,感覚神経の障害がより早期により高度に観察された。臨床的に高血圧を合併した糖尿病例では、感覚障害がより早期から高度に認められる可能性が示唆された。神経内科、末梢神経課題1「高血圧性末梢神経障害発症機序の解明」:1ー1)「高血圧重症度・期間と末梢神経障害の関連」の結果については、既に投稿し現在査読結果待ちである。1ー2)「SHRにおける末梢神経障害の発症機序」については、SHRの下肢末梢神経(坐骨・脛骨神経)について、マイクロアレイによる遺伝子発現の解析を行った。その結果、myosin heavy chain 2、myosin heavy chain 7、myosin light chain 3、myosin 6の有意な上昇が見られた。Myosinについては、末梢神経の髄鞘形成に関与することが示唆されており、今年度は、これらのmyosinについて、免疫組織染色、RT-PCRでの解析を予定している。1ー3)「SHR高血圧性末梢神経障害に対する降圧療法の効果」:本課題については降圧剤の入手に時間がかかったため、本年度に実施予定である。課題2「高血圧の糖尿病性末梢神経障害へのインパクト」本課題については前記「研究実査期の概要」に述べたとおり平成25年度から開始し、今年度も継続する。交付申請書の研究目的「○2研究期間内に何をどこまで明らかにしようとするのか」に述べた仮説について以下の点は解明出来た。高血圧性末梢神経障害について:1)高血圧は大血管障害のみならず、腎臓・網膜と同様に末梢神経においても細小血管障害(神経内鞘細小血管の基底膜重層化など)を発症する。この神経内鞘の細小血管障害は、高血圧性末梢神経障害の発症に関与する可能性がある。2)高血圧を合併する糖尿病性末梢神経障害は、高血圧を合併しない糖尿病性神経障害に比し、早期から発症し進行が早く重症化し、感覚障害がより早期から認められる。交付申請書:II.研究期間内に何をどこまで明らかにしようとするのか
大規模モバイル無線メッシュセンサーネットワーク(WMSN)の理論と主要技術に関する研究

本研究の主な目的は:(1)無線メッシュセンサーネットワーク(WMSNs)の特徴を識別とこのハイブリッドネットワークで新たな課題や問題等を調査する;(2)スケーラブルなWMSNアーキテクチャを精密に検討する;(3)省エネルギーなトポロジの制御メカニズムを基づいて自律的なルーティングプロトコルを設計する;と(4)複数のメッシュうノードの負荷バランスとフォールト包容力を調査する。研究や標準化団体からの文書を参照するとこに基づいて、私達はキー理論とWMSNsの一連技術を確立します。本年度には、私達は昨年が完成した研究に基づいて、自律的なセンサールーティングプロトコルのアルゴリズムを研究し、実現し;複数のメッシュうノードの負荷バランスとフォールト包容力を研究し;サービス指向的なセンサーネットワークの構造と軽量なミドルウェアサービスを設計と実装し、無線センサーネットワークとインターネット接続するための技術サポートを提供した。それと共に、私達はまたモバイル認知センサーネットワークで共同チャンネル割り当て、ルーティング・アルゴリズム、パワー制御モデルとアルゴリズムを研究し、無線センサーネットワークのアプリケーションを拡張した。今年で得た研究成果は重要な科学的意義と独創性が富むアプリケーション値と持っている。本研究の結果は小さな拡張したら、すぐ交通管理、患者モニタリング及び軍事とテロ活動等の情報収集に適用するとこが出来る。我々は今年の研究プログラムを予想以上完成した。研究成果より、我々が発表(審査)した論文が12枚あり、その中に国内外の雑誌論文3枚、国際学会論文9枚である。その上、SCI(E)国際雑誌へ投稿した論文がまた3枚がある。本研究の主な目的は:(1)、無線メッシュセンサーネットワーク(WMSNs)の特性を識別するとハイブリッドネットワークで新たな問題と問題点を調査、(2)高度にスケーラブルなWMSNアーキテクチャを調べる(3)エネルギー効率的なトポロジ制御メカニズムに基づく自己適応型ルーティングプロトコルの設計すう(4)負荷バランスと、複数のメッシュのフォールトトレランスを調査する。研究と標準化団体からの文書を参照してもとに、私達はキーの理論とWMSNsの一連の技術を確立します。今年、我々はシステム的に既存の研究成果を分析し、大規模性とモバイル機能に基づいて、さらに一歩先な科学的問題を絞り込みました。メッシュ・アーキテクチャを基づいて、スケーラブルなセンサーネットワークモデル、ゲートウェイの展開とモビリティモデルを開発されました。私達はダイナミック自適応なセンサーネットワークルーティングアルゴリズムをエネルギーの有効性を実験し、ルーティングアルゴリズムのセキュリティメカニズムを研究しました。それと共に、サービス指向のセンサーネットワークと軽量のミドルウェアを設計しました。今年の研究業績として、科学的な重要性と意義が実装上の価値が持っています。本研究は直接な交通管理、患者のモニタリング、軍隊やテロ活動に応用することが出来ます。最後ですが、私達は研究計画より以上、本年度の任務を完了しました。研究結果に基づいて、国際論文を11枚発表されました。そのなかに、ジャーナル論文七枚、学会論文四枚としています。それとも、関連する本(章節)も一冊出版しました。
特殊な挙動をする流体の数理的研究

流体の挙動を数理的な側面から解析した.一般的な流体を扱うのではなく,次の特殊な状況に特化した.(1)数点の回りで渦ができる問題:渦の強さと初期位置にある対称性を仮定した場合を扱い,その挙動の解明を行った.(2)ドーナツ状の渦の問題:理論解析により,渦構造の不安定化を研究した.(3)12種類の流体問題:コンピュータシミュレーションのための数値計算法について,保存すべき量の保存性や,効率的かつ自然な界面決定に着目して,開発と研究を行った.流体の挙動を数理的な側面から解析する計画であり,一般的な流体を扱うのではなく,次の特殊な状況に特化する.(1)渦点問題:渦点の強さと初期位置にある対称性を仮定した場合を扱い,その挙動の解明を行う.少数の渦点や少数に帰着できる場合を主に扱う.(2)渦層,渦輪,渦領域の問題:弱非線形不安定性の解析や渦構造不安定化の非線形ダイナミクスに関して研究を行う.(3) 12種類の流体問題:流体の挙動の解析のための数値計算法について,保存すべき物理量の保存性や,効率的かつ自然な界面決定に着目して,数値計算法の開発と研究を行う.また,多孔質媒体流などの界面や移流拡散を有する問題に対する数学的,数値的な研究を行う.流体の挙動を数理的な側面から解析した.一般的な流体を扱うのではなく,次の特殊な状況に特化した.(1)数点の回りで渦ができる問題:渦の強さと初期位置にある対称性を仮定した場合を扱い,その挙動の解明を行った.(2)ドーナツ状の渦の問題:理論解析により,渦構造の不安定化を研究した.(3)12種類の流体問題:コンピュータシミュレーションのための数値計算法について,保存すべき量の保存性や,効率的かつ自然な界面決定に着目して,開発と研究を行った.本年度は、交付申請書の研究実施計画にしたがって、渦グループと流体グループに分かれて研究を遂行した。渦グループの成果は次の通りである。平面上の渦点群の緩和振動について、35個の場合の結果が知られているが、7個の場合にも緩和振動をすることを発見し、数学的な裏付けをした。球面渦点系の運動について、N点渦糸環配置(N-ring)の挙動に関して、力学系理論の応用を目指してこの力学系の基本構造を明らかにした。この研究経過の付随として球面4体渦糸問題の完全可積分問題にとりくみそれを完全に解決した。渦輪の挙動に関して、トポロジー的な拘束のもと、エネルギーのインパルスに関する変分をとるだけで、渦輪の進行速度が得られることを示した。楕円流の不安定性について、弱非線形解析を行い、2種類の振幅方程式を導くことに成功した。次に、流体グループの成果を記載する。流体のStokes系に現れる界面問題に対する有限要素法を開発し、その収束性を示した。流れ下における最短時間経路問題に対するマーカー粒子法の基礎付け、反応拡散系に現れるパターンダイナミクスに対するアダプティブメッシュ有限要素法の応用の数値シミュレーションと数学解析の手法の開発を行った。気体分子の金属表面上での触媒反応を記述するモデル方程式について、半群のSqueezing Propertyを示すことにより指数アトラクターの存在を証明した。走化性モデル方程式について、走化性の強さを表すパラメーターを大きくするとき、ストライプ定常パターンが不安定化して、スポットパターンが出現し、次にスポットがカオス的な動きをすることを数値計算で示すとともに、この現象を指数アトラクターの次元を評価することにより理論的に説明した。本年度の交付申請書記載の目的と計画に従い、「1.渦点問題、2,渦層、渦輪、渦領域問題、3.12種類の流体問題」の3つに分けて実績の概要を説明する。1.渦点問題については、7個の渦点問題の緩和振動を示し、その結果の奇数個の渦点への拡張の可能性を示した。また、極渦点を回転の効果とするハミルトン系としての渦点方程式の数理解析を行い、N点渦系における不変低次元力学系への縮約理論を用いて、問題を低次元系に縮約し、その系に対してカオス的軌道が存在することを示した。2.渦層などの問題については、非圧縮流体中を一定速度で運動する定常渦流が「インパルス一定という拘束条件下での等循環面上のエネルギー極大・極小状である」ことを証明し、これを援用して、軸対称渦輪の進行速度の渦核-リング半径比についての高次補正項を導出した。また、渦輪の不安定性について直接数値シミュレーションにより調べ、計算手法の改良を行い、曲率不安定性による不安定化減少を非線形領域において捉えることに成功した。3.12種類の流体問題については、混ざらない非圧縮性の2流体問題に対する高い質量保存性を有するフラックス・フリー有限要素法について、近似解の誤差評価および収束性を考察した。収束性を示す際、不連続な粘性係数および密度を有する一般化Stokes方程式を考察し、これらの解の正則性の仮定の下で、フラックス・フリー有限要素法の収束性を示した。また、流体問題において頻繁に現れる移流項の性質を拡散項と対比して調べるため、drift-diffusionの一例である走化性モデル方程式について、その拡散係数が十分小さい場合に3次元空間での軸対称定常解の存在とその安定性を考察し、拡散係数を0に近づけたときの極限方程式を形式的に求め、主要項と摂動項を具体的に示した。

連携研究者である大森克史氏(富山大学)、辻川亨氏(宮崎大学)、福本康秀氏(九州大学)、服部裕司氏(九州工業大学)、坂上貴之氏(北海道大学)、木村正人氏(九州大学)と連携し、流体の挙動を数理的な側面から解析することを目的として、次の成果を得た。1.渦点問題:常微分方程式で記述される渦点と呼ばれる渦の挙動を考える。渦点の数値解の信頼性や新たな挙動についての成果を得、渦挙動解明に向けての意義と重要性がある。具体的内容は次のとおりである。5個の渦点の問題において、標準的なRunge-Kutta法による数値解の中に、数学的な構造を捉えてなく、幻影解であるものを見つけた。球面4点渦において非自己相似衝突解を発見した。球面点渦のカオス的挙動に関する薪たな挙動を見つけた。2.渦層、渦輪、渦領域の問題:渦点と異なり、これらの渦の挙動には空間的要素も考慮すべきで、偏微分方程式で記述されるため、解析は一層困難である。しかし、ある特殊な状況下での挙動を決定したことに意義と重要性がある。具体的には、ある極限での渦輪の渦度分布の表現、ある初期状態の渦輪の運動速度と渦輪が消滅するまでの移動距離の決定、らせん渦における短波長安定性解析と呼ばれる手法による曲率不安定性の存在、である。3.12種類の流体問題:渦挙動以外のいくつかの流体問題の数学的結果や数値手法に関する結果を得、これらの流体解析に寄与したことに意義と重要性がある。具体的内容を次に列挙する。多孔質媒体の中の流体の存在領域に関する結果を得た。油田の中で石油を押し出すときに現れる移動境界を捉える数値解法の1つを構成した。2流体問題の数値計算において、高粘性比の問題への適用の可能性を探るための結果を得た。自由境界問題の数値シミュレーション開発のために、平面内曲線運動をテーマに、有効な離散点配置が可能となる方法についての成果を得た。流体の挙動を数理的な側面から解析することを目的で以下のとおり実施した。1.渦点問題:平面上の5つの渦点の有限時間衝突問題に関して、数値的な観点からの考察を含め、自己相似的な衝突解の理論的な結果を得た。また、球面三点・四点渦系の衝突問題について平岡による平面衝突多様体の構成を応用することを試みた。その結果三点渦の場合は平面と同相な多様体の構成が可能であることがわかった。四点の場合は現在も研究が進行しておりこの研究によって4点渦の場合に特有の非自己相似的な衝突解の特徴付けが可能になると思われる。2.渦層、渦輪、渦領域の問題:渦管の楕円型不安定性の弱非線形発展を調べた。ラグランジュ変位を用いることによって、Kelvin波の自己非線形相互作用によって誘導される振幅について2次の平均流を計算することに成功し、これらを擬運動量として特徴づけた。この平均流を用いると、3次まで振幅方程式がハミルトン的標準形の形に直接導かれ、その係数をすべて決定した。その結果、従来のオイラー的記述の枠組みで得られた振幅方程式が不完全であることを明らかにした。また、太い渦輪の線形安定性を短波長安定性解析により調べた。細い渦輪と同様に曲率不安定性や楕円型不安定性が存在する他に、第3の不安定性が存在することを発見した。軸流の効果について論じた。3. 12種類の流体問題:流体問題における移動境界問題の数値解法の開発のため、特異極限を用いた方法の研究を行った。
実験的カルシウム代謝異常における血清中Osteocalcinの動態に関する研究

生体内では3つのホルモン、即ち、副甲状腺ホルモン、カルチトニン、活性型ビタミンD_3が、お互いに関連性を保ちながら、体液中のカルシウムレベルをほぼ一定に維持している。更にその他の生体由来の産物が、病態生理学的な様々な条件下で、体液のカルシウムバランスに影響する事が知られるようになった。これらの物質の中には、癌に由来する高カルシウム血症の治療の目的で、既に臨床応用されたり、動物実験段階の物もある。またいくつかの中枢神経抑制薬の中にも低カルシウム血症を発現する物があり、麻酔薬の一部もそれに含まれる。アスピリンは最も広く用いられている鎮痛抗炎症薬であるが、我々は、様々な病態生理学的条件下で(絶食、甲状腺副甲状腺摘出、副腎摘出など)アスピリン由来の低カルシウム血症の発現機序を追求してきた。その結果、この現象は腸管からのカルシウム吸収の抑制によるのではなく、破骨細胞の骨吸収活性の抑制か、bone-lining cellの機能不全によると考えるに至った。オステオカルシン(OC)は骨芽細胞が産生する、骨に特異的な骨基質タンパク質である。我々は、血液中のOCとOCの断片を免疫生化学的に測定する術式を確立した。同時にラットのイオン化カルシウムを測定する目的で、眼窩静脈叢から採血する方法が最も有効である事を確認し、従来から測定の困難さを伴うイオン化カルシウムの測定にいたる一連の術式を確立できた。この段階で我々が日常的に行っているエーテル麻酔が、麻酔深度によってイオン化カルシウムレベルに影響を及ぼす事を知り、以後の研究には、十分にこの点への対策が必要であると考えられた。本研究によって我々は多くの知見を得、また将来に有効な術式の幾つかを確立する事が出来た。しかし、骨代謝におけるOCの役割を知るには、更に多くの研究が必要であると思われる。本研究の目的は一般に実験動物として使用されるラットを対象に種々の実験薬理学的手法を用いてosteocalcinの代謝過程における分子構造に着目して骨代謝におけるその機能をin vivoおよびin vitroの両面より解明することである。本研究の遂行にあたり、ラット血清中のカルシウムイオン濃度測定の採血から測定に至る簡便、確実で測定精度の高い術式を確立することは極めて重要な点であるため、まずこの点に関して基礎的検討を行った。すなわち、ラット眼窩静脈叢よりヘパリン処理された毛細管にて採血し、血清分離後試料中のイオン化カルシウムを測定し、その再現性を検討した。その結果、好気的条件下で採血した試料においても測定までの時間設定を同一にすれば、pHとともに血清中イオン化カルシウムの値が安定して得ることが可能であった。また、今後実験を進めていく上で問題になると思われるラットに対する麻酔薬のストレスについても検討を加えた。エーテルを吸収させた脱脂綿でラットを麻酔して、経時的に採血し血清カルシウム、リンを計測すると、麻酔の初期に血清中の総カルシウムレベルが低値を示すが、その後回復していくこが判明した。しかし、気管切開したラットに人工呼吸器を接続し呼吸管理をした状態で気化器を用いてエーテルを作用させた場合、エーテルの濃度を2、4、8%と徐々に増加させても動脈血中のカルシウムとリンのレベルはほぼ一定の値を示した。この結果から、脱脂綿による簡易な麻酔方法ではanoxiaをおこしている可能性があり、その状態ががカルシウム恒常性になんらかの影響を与えていることが考えられる。したがって今後の採血時における麻酔に関しては、今回の実験結果を十分考慮して行う必要があると考えられた。本研究の目的は一般的に広く実験動物として使用されるラットを対象として、種々の実験薬理学的手法を用いて、血清中の骨基質蛋白質の一つであるosteocalcinの機能をin vivoの実験系により解明することである。

本研究の遂行にあたりその基礎的な事項として、osteocalcinがカルシウム結合性を示すことから、ラット血清中のカルシウムイオンの動態との関連性を検索する必要があると考えられた。そこで採血から測定に至る簡便、確実で測定精度の高い血清中あるいは血漿中カルシウムイオン測定の連続微量採血による術式を確立する基礎的検討を行った。すなわち、ラット眼窩静脈叢よりヘパリン処理されたガラス毛細管にて採血し、血清分離後試料中のイオン化カルシウムを測定して、その再現性を検討した。血漿試料17検体、血清試料6検体について検討した結果、血漿中Ca^<++>は1.406±0.021mM(平均値±標準偏差)、血清中Ca^<++>1.465±0.064mMであり、両者のイオン化カルシウム値には統計学的有意差が認められなかった。血清試料でやや高い傾向を示したのは、操作中に一部溶血したためと考えられた。この実験結果から、好気的条件下で採血した試料においても測定までの時間設定を同一にすれば、pHとともに血漿中および血清中イオン化カルシウムの値が精度良く(CV値はいずれも2%以下)測定することが可能であった。一方、採血時のストレスあるいは麻酔の影響を考慮するために検討を加えた。エーテルを吸収させた脱脂綿でラットを麻酔して、経時的に採血し血清カルシウム、リンを計測すると、麻酔の初期に血清中の総カルシウムレベルが低値を示すが、その後回復していくことが判明した。しかし、気管切開したラットに人工呼吸器を接続し完全に呼吸管理をした状態で気化器を用いてエーテルを作用させた場合、エーテルの濃度を2、4、8%と徐々に増加させても動脈血中のカルシウムとリンのレベルはほぼ一定の値を示した。この結果から、脱脂綿による簡便麻酔法ではanoxiaをおこしている可能性があり、その状態ががカルシウム恒常性になんらかの影響を与えていることが考えられる。したがって今後の採血時におけるエーテル麻酔に関しては、今回の実験結果を十分考慮して行う必要があると考えられた。
LTB4阻害時にGM-CSF遺伝子導入腫瘍細胞の抗腫瘍効果が長期維持される機序

本研究で、我々はBLT1-KOマウスにおけるGM-CSF遺伝子導入マウス白血病(WEHI3B)細胞(WGM)の腫瘍形成拒絶後の同細胞接種の再拒絶過程において、CD4+T細胞が重要な責任細胞である事を明らかにした。また、KO/WGMマウス群でステムセントラルメモリーT細胞を含む各種メモリーT細胞が促進されていた(day 46)。その誘導メカニズムとして、in vivoにおけるBLT1シグナル欠失は、腫瘍抗原貪食樹状細胞の遊走及び活性化、追従する適応免疫系の活性化及び免疫寛容系を抑制しながら、より強力な腫瘍抗原特異的メモリーCD4+T細胞を効率よく長期的に誘導することが示唆された。WEHI3B細胞再拒絶にLTB4/BLT1経路を介した直接的な抗腫瘍効果の可能性を除外するためにWEHT3B細胞のBLT1の発現をRT-PCR法により解析した結果、BLT-1の発現は認められたかった。この事から、BLT1 KOマウスにおけるWEHI3B細胞の再拒絶には腫瘍に対する免疫応答が関与する事が示唆された。BLT1 KOマウスにおける腫瘍再拒絶現象に、どの免疫細胞が直接関与しているか同定するために、これまでに種々の中和抗体(CD4、CD8およびNK)を用いて細胞除表実験を行った。その結果WT/GM-PBS投与群との比較においてKO/WGM-CD4+T細胞除去群で有意な腫瘍形成の増強が観察された。また腫瘍接種から46日目にWT/WGM群およびKO/WGM群より所属リンパ節を採取し、メモリーT細胞の状態をフローサイトメトリーにより解析し、比較検討した。WT/WGM群よりもKO/WGM群の方がCD4+エフェクターメモリーT細胞の割合が有意に高かった。このことからKOマウスにおける腫瘍形成再拒絶にCD4+メモリーT細胞を中心とした免疫系が重要である事が示唆された。また腫瘍形成試験中に各マウスの脾臓を採取しin vitroでWEHI3B細胞と共培養後、上清中の炎症性サイトカインを測定した。WT/WGM群と比較してKO/WGM群の方がTNF-α、IFN-γおよびIL-4の産生量が高かった。このことからWT/WGMよりもKO/WGM群のマウスにおいて自然名疫系、Th1系およびTh2系を活性化していることが示唆された。今後の臨床展開を視野に入れ、現在LTB4アンタゴニストを野生型マウスに投与し、KOマウスで観察きれた腫瘍形成の再拒絶がアンタゴニスト投与野生型マウスで再現されるか検証中である。これまで我々は、day50以降のWEHI3B細胞再拒絶は、LTB4/BLT1経路を介した直接的な抗腫瘍効果によるものではなく、中和抗体(CD4、CD8およびNK)を用いた免疫細胞除去実験よりCD4+(メモリー)T細胞に主に依存することを明らかにした。以上の我々の結果より、in vivoにおけるBLT1シグナルの欠失は、GM-CSFによる抗腫瘍免疫を、腫瘍抗原貪食樹状細胞の遊走及び活性化、それに追従する適応免疫系(Th1, Th2)の活性化及び免疫寛容系を抑制し、より強力な腫瘍抗原特異的メモリーCD4+T細胞を誘導することにより、長期的に維持することが強く示唆された。
口腔癌における dynamic CE-MRI を用いたリンパ節転移の潜在性の評価

近年癌組織において腫瘍内血管の増生とともにリンパ管が増生していることが明らかになってきた。癌の転移様式はリンパ管性といわれている。そこで、dynamic CE-MRIは腫瘍内の血流を反映した画像診断が行えるため、同検査法を用いて癌腫内のリンパ管の増生について評価できないか調査を行い、ひいては局所リンパ節転移の潜在性が評価できないか調査を行った。dynamic CE-MRIと病理標本上の腫瘍内血管数とは正の相関が示された。また、病理標本上の腫瘍内血管数とリンパ管数との間にも正の相関が認められたが、dynamic CE-MRIと、病理標本上のリンパ管数との間には相関関係が認められなかった。しかし、リンパ節転移群と非転移群の原発巣のdynamic CE- MRIの間には有意差が認められ、原発巣のdynamic CE- MRIをもちいたリンパ節転移の潜在性が評価可能であることが示唆された近年癌組織において腫瘍内血管の増生とともにリンパ管が増生していることが明らかになってきた。しかし、リンパ節転移群と非転移群の原発巣のdynamic CE- MRIの間には有意差が認められ、原発巣のdynamic CE- MRIをもちいたリンパ節転移の潜在性が評価可能であることが示唆された本研究は、dynamic CE-MRIを用いて、口腔癌の転移の潜在性を評価できるかを調査することを目的としている。本年度は研究初期に決定したdynamic CE-MRIプロトコールを用いて、小唾液腺腫瘍(32症例)と軟口蓋部腫瘍(26症例)を調査し、造影剤の取り込み値が良性悪性腫瘍の鑑別に有用であることを示し、学術雑誌「Eur J Radiol.」に2論文報告した。さらに、節外性非ホジキンリンパ腫(13症例)についても調査し、造影剤の取り込み値と排出率が節性ホジキンリンパ腫との鑑別に有用であることは示し、学術雑誌「Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol.」に報告した。口腔扁平上皮癌(28症例)においては原発巣の手術材料で免疫組織学的に腫瘍内血管(CD34)とリンパ管(CD31)を染色しその数を比較したところ正の相関が認められた。データの解析には本科研費で購入した画像解析・測定ソフト「Win ROOF」を用いた。また、dynamic CE-MRIの造影剤の最大取り込み率と取り込み値が共に腫瘍内血管数と正の相関を示したが、dynamic CE-MRIと腫瘍内リンパ管の間には相関が認められず、転移リンパ節の有無との間にも相関が認められなかった。過去の文献では腫瘍内リンパ管とリンパ節転移に正の相関があるとの報告もあるため、現在、リンパ管の他の抗体や腫瘍内における腫瘍内血管と腫瘍内リンパ管の面積比による解析を勧めている。この結果も含めたこれらの内容をまとめて,学術雑誌に報告する予定である。研究初年度にdynamicCE-MRIプロトコールを調整・決定できたので、昨年度は前期から新規患者のMRI撮像データの収集ができるとともに後期からは病理標本作製を作成に取り掛かれた。本年度は昨年度に引き続きデータ集予定であったことと、dynamic CE-MRIプロトコールが決定されていたため、円滑に計画が進んだ。24年度が最終年度であるため、記入しない。来年度前期は本年度に引き続き下記1)4)の調査を行い、来年度後期に5)研究成果をまとめて学会と学術雑誌に報告する。2)病理組織学および免疫組織学的検討4)エコー、CTによる所属リンパ節転移の有無を評価5)研究成果報告:学会と学術雑誌に発表24年度が最終年度であるため、記入しない。
環境ホルモンが口唇口蓋裂発生に与える影響に関する研究

口唇口蓋裂自然発生モデルA/J系マウスにおいて,卵胞ホルモンであるエストラジオールおよび環境ホルモンであるビスフェノールA(BPA)が口唇口蓋裂の発生を抑制し,その抑制作用は逆U字型用量特性曲線を示すことを明らかにしてきた。そこで,1.BPAが示す口唇口蓋裂の発生抑制作用の機序を探るために,間葉系幹細胞から骨分化の段階に深く関与しているエストロゲンレセプターとレチノイン酸レセプター(RAR)との相互関係を調べた。(1)骨芽細胞様MC3T3-E1細胞を用いて,BPAがRARの発現に及ぼす効果について実験において,10-1010-5MBPAはRARの発現レベルには影響を及ぼさなかった。(2)RARの標的遣伝子であるオステオポンチンのmRNAレベルを増加させ,その作用は10-8Mを最大とした逆U字型の用量特性曲線を示した。これらの結果は,BPAの作用がRARを介したシグナルと深く関わっている可能性を示していた。2.BPAとRARリガンドの相互作用を調べるために,さらには,口唇口蓋裂の予防薬の開発を目的として,作用が強力で多くの副作用を有するRARリガンドであるall-transレチノイン酸に代わるRARリガンドを95種類の生薬70%エタノール抽出物より探索した。(1)RARαリガンドとして蒼朮よりアトラクチロジノールを同定した。(2)丁子よりオイゲノール,イソオイゲノールを単離同定した。これまでに口唇口蓋裂自然発生モデルマウスにおいて,卵胞ホルモンであるエストラジオールおよび環境ホルモンであるビスフェノール-A(BPA)が口唇口蓋裂の発生を抑制することが報告されている.さらに,疫学調査によりレチノイドの摂取量と口唇口蓋裂の発生率が負の相関を示すこと,レチノイドの核内レセプターであるretinoic acid receptor(RAR)とretinoid X receptor(RXR)がエストラジオール,BPAにより二相性に発現が制御されることなどが報告されている.そこで今回,RARおよびRXRのリガンドが口唇口蓋裂の発生抑制に有効である可能性を考え,約100種類の生薬より天然のRAR, RXRリガンドを探索した.【結果】約100種類の生薬の70%エタノール抽出物を調製し,酵母Two hybrid systemを用いてRARとRXRのリギンド探索をした.その結果,蒼朮,丁子,麻子仁,艾葉,陳皮にRARリガンド活性を見出した.また,厚朴に強いRXRリガンド活性を見出した.さらに,活性成分の単離を行い,RARリガンドとしてオイゲノール,イソオイゲノールを,RXRリガンドとしてマグノロール,ホオノキオールを同定した.現在,これらの化合物が,単独あるいはBPA共存下で遺伝子発現に及ぼす効果を調べている.口唇口蓋裂自然発生モデルA/J系マウスにおいて,卵胞ホルモンであるエストラジオールおよび環境ホルモンであるビスフェノールA(BPA)が口唇口蓋裂の発生を抑制し,その抑制作用は逆U字型用量特性曲線を示すことを明らかにしてきた。そこで,最終年度として,1.BPAが示す口唇口蓋裂の発生抑制作用の機序を探るために,間葉系幹細胞から骨分化の段階に深く関与しているエストロゲンレセプターとレチノイン酸レセプター(RAR)との相互関係を調べた。(1)骨芽細胞様MC3T3-E1細胞を用いて,BPAがRARの発現に及ぼす効果について実験において,10-1010-5M BPAはRARの発現レベルには影響を及ぼさなかった。(2)RARの標的遺伝子であるオステオポンチンのmRNAレベルを増加させ,その作用は10-8Mを最大とした逆U字型の用量特性曲線を示した。

2.BPAとRARリガンドの相互作用を調べるために,さらには,口唇口蓋裂の予防薬の開発を目的として,作用が強力で多くの副作用を有するRARリガンドであるall-transレチノイン酸に代わるRARリガンドを95種類の生薬70%エタノール抽出物より探索した。(1)RARαリガンドとして蒼朮よりアトラクチロジノールを同定した。(2)丁子よりオイゲノール,イソオイゲノールを単離同定した。今後,本研究費は終了するが引き続き、これらの化合物がBPAとの共存下で骨形成に関わる遺伝子群の発現にどのように影響を及ぼすかを検討したい。
細胞内で起こるヒトカルシトニンアミロイド線維形成の分子機構

カルシトニンはアルツハイマー病に見られるアミロイド繊維を形成するアミロイド形成タンパク質と認識されている。このカルシトニンの線維形成現象を解明するため、固体高分解能NMRの手法を用いて線維形成と反応速度、線維の二次構造決定を行い、線維形成の分子機構を明らかにする研究を行った。さらに、細胞内の条件に近づけるため、脂質二分子膜の存在下で起こる線維形成の分子機構を明らかにする研究を行った。ヒトカルシトニンに関して、繊維成長の経時変化からこの線維形成は線維核形成と線維伸長の2段階自己触媒反応機構により形成することが判明した。この線維形成機構で生じる中間体は球状の形状をもち、線維に転移することが電子顕微鏡により観測された。ヒトカルシトニンのF16L, F19L変異体については繊維伸長速度が遅くなったので、芳香族アミノ酸であるPhe-16, Phe-19が線維成長に重要な役割をしていることが判明した。アミロイド線維形成阻害物質について検討したところ、電荷をもつアミノ酸は繊維核形成阻害効果のあることが判明した。またポリフェノールのクノクミンを加えると繊維がまったく形成されなかったので、大きな阻害効果のあることが判明した。グルカゴンについては脂質二分子膜の存在下で線維形成を行ったところ、水溶液中で形成する線維はN-端側とC-端側がβ-sheet構造を形成するのに対し、脂質二分子膜存在下ではN-端はα-helixを形成したままであることが分かった。また、脂質二分子膜存在下では水溶液中に比べて核形成速度は速くなり、線維成長速度は遅くなることが分かった。グルカゴンは脂質膜に結合して濃縮されるので、線維核形成は速くなると考察できる。カルシトニンはアルツハイマー病に見られるアミロイド線維を形成するアミロイド形成タンパク質と認識されている。このカルシトニンの線維形成現象を解明するため、固体高分解能NMRの手法を用いて線維形成の反応機構、線維の立体構造決定を行い、線維形成の分子機構を明らかにすることを目的として研究を行った。加えて細胞内の条件に近づけるため、脂質二重膜小胞の存在下で起こる線維形成の分子機構について明らかにする研究を行った。ヒトカルシトニンをpH7およびpH3の水溶液に溶かし、その水溶液をNMR試料管に詰めてから接着剤を用いて完全に密封した後、その^<13>C NMR信号を測定する。カルシトニンのモノマーおよび線維に対応する信号は、DD-MASとCP-MASを交互に観測してそれぞれの信号の経時変化を同時に観測する。この我々独自の方法により線維形成の反応機構を明らかにした。サヶカルシトニン(sCT)のアミノ酸配列を検討した結果、hCTにおける芳香族アミノ酸がsCTではLeuに置き換わっていることに注目して、変異体Y12L/F16L/F19L-hCTを合成して線維形成過程を観測した。sCTでは線維形成速度がhCTに比べて格段に遅いので、この芳香族アミノ酸残基をLeuに置換した変異体の線維形成速度も遅くなると予想したが、実際測定を行った結果、線維形成は2段階自己触媒反応機構で進むことが判明し、2段階目の線維伸長反応の速度定数が1000倍遅くなることが分かった。次に線維形成が起こる最小単位としてDFNKFフラグメントを合成して線維構造の詳細と線維形成反応速度の解析を行った。この結果、速度定数はhCTに比べて遅いものの繊維形成が観測できた。しかし、DLNKLフラグメントでは線維形成は認められなかった。このカルシトニンの線維形成現象を解明するため、固体高分解能NMRの手法を用いて線維形成の反応機構、線維の立体構造決定を行い、線維形成の分子機構を明らかにすることを目的として本年度の研究を行った。

さらに細胞内の条件に近づけるため、脂質2分子膜の存在下で起こる線維形成の分子機構を明らかにする研究を行った。ヒトカルシトニンの線維形成にPhe残基が重要な役割を果たしていることが昨年の研究で明らかになった。本年度はF16L-hCTとF19L-hCT変異体を用いて線維形成速度を固体NMRにより観測した。この結果、どちらの変異体も線維核形成反応と線維成長反応からなる2段階自己触媒反応機構を示し、天然hCTに比べて線維成長の反応速度が遅くなった。この結果から、Phe-16,Phe19はともに線維成長に重要な役割を果たしていることが判明した。アミロイド様線維形成を行うことが知られているグルカゴンについて、脂質二分子膜存在下で線維形成速度の測定を行った。この結果、二分子膜が存在しない場合に比べて、線維核形成速度は遅くなり、一方、線維成長速度は速くなることが判明した。この結果は、毒性の高いといわれているプロトフィブリルは膜存在下の方が形成速度は速くなることが判明した。アミロイド線維を阻害する物質について検討した結果、電荷を持つアミノ酸Asp, Glu, Arg, LysはそれぞれhCTの線維形成を阻害することが判明した。反応速度解析を行った結果、これらのアミノ酸は、特に線維核形成反応を阻害することが判明した。カルシトニンはアルツハイマー病に見られるアミロイド繊維を形成するタンパク質と認識されている。このカルシトニンの線維形成現象を解明するため、固体高分解能NMRの手法を用いて線維形成と反応速度、線維の二次構造決定を行い、線維形成の分子機構を明らかにする研究を行った。さらに、細胞内の条件に近づけるため、脂質二分子膜の存在下で起こる線維形成の分子機構を明らかにする研究を行った。リン脂質二重膜に再構成したグルカゴンの線維形成の測定を固体高分解NMRと電子顕微鏡を用いて測定した。電子顕微鏡測定を行った結果、グルカゴンのアミロイド線維は脂質二分子膜を起点として成長している様子が観測された。また、固体高分解NMRの測定から、脂質二重膜中で成長した線維は水溶液中で成長した線維と比べて構造に違いのあることが判明した。さらに、一方、線維の核形成速度は水溶液中に比べて脂質2重膜存在下の方が速く、線維成長速度は遅くなることが判明した。ヒトカルシトニンの線維形機構を明らかにするため、ヒトカルシトニンについてPhe-16とPhe-19をLeuに置き換えた変異体について、線維形成速度を測定した。この結果、Phe-16あるいはPhe-19をLeuに変えた場合いずれも線維成長速度は100倍程度遅くなった、この事実はヒトカルシトニンの線維成長に分子間のPhe同士の相互作用が重要であることを示している。ヒトカルシトニンの線維形成阻害に関していくつかの阻害剤を検討した。この結果、電荷を側鎖に持つアミノ酸は核形成を阻害することが明らかになった。この結果はアミノ酸がヒトカルシトニンに弱く相互作用しており、結合寿命は短いことを意味している。一方ポリフェノールのクルクミンは0.5当量添加しても強い線維形成阻害作用を示した。
ゼオライトナノ空間内の触媒活性点の位置制御による高効率資源変換プロセスの構築

ナノ空間が高度に制御された結晶性多孔質材料であるゼオライトの「触媒能」はシリカ骨格に導入されたヘテロ原子の種類ならびにその導入量により依存する。本研究では新たに“ゼオライト細孔内における「ヘテロ原子の位置」"に着目した。本研究の目的は、ゼオライト細孔内におけるヘテロ原子の位置を特定する構造解析手法の開発、ゼオライト細孔内におけるヘテロ原子の位置を制御する調製手法の開発、ヘテロ原子の位置制御によるゼオライトの触媒性能の劇的な向上である。構造解析分野ではこの分野で世界をリードしているDr. Ute Kolbとの共同研究により達成する。2018年度において、研究代表者横井俊之(東京工業大学)ではCHA型ゼオライトの合成時の原料が生成されるゼオライトのAl分布に及ぼす影響について検討を行った。津野地直(広島大学)では、ゼオライト転換法によるCHA型ゼオライト合成手法を確立した。茂木堯彦(東京大学)では、同位体を用いたメタノール転換反応の反応機構解析手法について検討を実施した。中坂佑太(北海道大学)では、ゼオライト触媒プロセスにおける結晶内拡散挙動に基づく活性点位置の検討について、ZSM-5を用いたクラッキング反応を用い予備検討を実施した。研究計画に基づき、ゼオライト調製手法の開発、藩王浄化方法、解析方法含め、各グループとも概ね順調に研究を遂行した。特に調製面では2018年度はCHA型ゼオライトに焦点をあてた。共同研究相手であるDr. Ute Kolb氏とは今後の研究計画についてディスカッションを実施し、2019年度、こちらの調製したサンプルの構造解析を実施していくことで合意している。研究代表者である横井俊之(東京工業大学)は、触媒活性点であるMFI型骨格内Alの位置を制御したゼオライト触媒の酸性質の解明に取り組む。また、ゼオライト構造の多様化として、MOR型、FER型へと展開する。酸触媒反応における活性点位置と細孔構造、触媒性能の関係解明に取り組む。津野地直(広島大学)は、ゼオライト転換法による触媒活性点の位置制御手法の開発に取り組む。原料であるゼオライトのAl分布に注目し、原料がターゲットとするゼオライトの物性に与える影響に注力する。茂木堯彦(東京大学)は、各グループで調製されたゼオライト触媒の新規応用展開に取り組む。2020年1月頃にDr. Ute Kolb氏を訪問し、構造解析を一緒に行う予定である。今年度、複数種のゼオライト合成を計画していたが、CHA型ゼオライトに焦点をあてた。また2019年1月に共同研究相手先を訪問し打ち合わせを予定していたが、共同研究相手先とは別の機会に会い、打ち合わせをすることができたため。繰り越し分は2019年度のゼオライト合成、解析等、共同研究相手を訪問するために使用する。