hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電子デバイス用高温超伝導体薄膜の電磁時性評価に関する研究

本研究は、高温超伝導体を用いた信号線,磁気シ-ルド,磁気・光センサ,三端子素子等の電子デバイスの実用化の際に重要な物性量である薄膜の臨界電流密度,高周波インピ-ダンス,磁束ノイズ等の決定要因を解明し、その特性向上のための方法を開発することを目的とする。これ迄,スパッタリング法によりYBaCuO薄膜の作製技術を確立し,これを用いて磁束クリ-プや磁束ノイズ等の電磁特性の評価法を開発した.本年度は,超伝導薄膜線路のカイネティックインダクタンスL_kを測定することにより,磁場侵入長λを評価する方法について検討を行った。更に,この方法を用いてλの不純物効果,薄膜の臨界電流密度ついて研究を行った。即ち,1.λの測定および結果λの温度依存性をBCS理論と比較し,これにより温度OKにおける値λ(O)を決定した。これを,試料の比抵抗,臨界温度と比較することにより,不純物効果が生じていることを明らかにした。2.臨界電流密度の測定および結果薄膜ストリップにバイアス電流をかけながらλの測定を行い,マイスナ-電流とピンニング電流の分離をする方法を開発した。この方法により,YBaCuO薄膜のマイスナ-電流密度1.5×10^7 A/cm^2,ピンニング電流密度1.7×10^8 A/cm^2を得た。
ストレス蛋白-癌抗原融合分子による抗腫瘍効果

我々はCTL認識抗原ペプチドを遺伝子工学的にストレス蛋白分子hsc70と融合させた融合分子がワクチンとして確実な効果があることを証明し、その細胞性免疫誘導機構及びストレス蛋白分子のどのような性状にそれが依拠するのかを明らかにした。腫瘍抗原ペプチドpRL1a(マウス白血病細胞RL♂1のLd拘束性ペプチド)、TRP2(マウスメラノーマB16のKb拘束性ペプチド)、さらにモデル抗原としてOVA257-264をそれぞれhsc70のC末に融合してその免疫効果を検討した。これら3つのペプチドに対して強力なCTLが誘導された。これらのCTLはオリジナルの腫瘍に対しても高い傷害活性を示した。CTLエピトープの融合部位はhsc70のN末、C末どちらでもよかった。in vivoへの投与経路は皮下、皮内ではなく静脈内投与が最も効果的であった。このことはhsc70のターゲットとする抗原提示細胞は皮下ランゲルハンス細胞ではないことを意味している。むしろ、脾臓内未熟樹状細胞、或いはマクロファージの可能性が高い。hsc70融合分子によるCTL誘導にはCD4^+T細胞は必須ではなかった。また、免疫の際にカラゲナンを投与するとhsc70融合分子によるCTL誘導は全く消失するためカラゲナン感受性の抗原提示細胞がhsc70融合分子のプロセッシングにあたると推測された。次にhsc70のどの領域がCTL誘導に必須であるかを検討するためにhsc70のdeletion mutantsとCTIエピトープの融合分子を作製した。その結果hsc70280-385の間に必須領域があると判断した。hsc70はある細胞表面受容体をもつ特定の抗原提示細胞に特異的に取り込まれると考えられている。この受容体の特定と同時にhsc70280-385と受容体の結合を介して細胞内に取り込まれる可能性を今後検討する。
多点分子認識に伴うエキシマー発光を利用したアニオン蛍光プローブの開発

本研究では,生体関連アニオンに対する新規蛍光プローブの開発を目的として以下の研究を行った。PET(photoinduced electron transfer)センサーの新たな展開として,分子内エキサイプレックス(EX)形成制御に基づく新規蛍光プローブの開発を試みた。アニオン認識部位としてチオ尿素基を有するピレン誘導体を新規合成し,有機溶媒中における錯形成能を評価した。その結果,CH_3'CO_2^-やH_2PO_4^-等と水素結合を介して1:1錯体を形成することにより,モノマー蛍光が著しく消光し,その長波長側にEX発光を与えることを明らかにした。従って,アニオンとの錯形成をEX/モノマー発光強度比の変化によりモニターすることが可能であり,また,EX発光のλ_<max>はアニオン種に依存する。分析試薬として有用な,これらのスペクトル応答は,従来のPETセンサーでは殆ど達成し得なかったものであり,分子内EX発光を利用したイオンセンシングの優れた可能性を示唆している。自己集合体形成に基づく新規蛍光プローブの開発を試みた。アニオン認識部位としてグアニジニウム基を有するビレン誘導体を新規合成し,メタノール中における錯形成能を評価した。その結果,ピロリン酸イオン(PPi)との2:1錯体形成を,モノマー/エキシマー発光強度比変化として検出可能であることを明らかにした。すなわち,PPi添加に伴い,モノマー発光は消光し,その長波長側に顕著なエキシマー発光が見られる。このような蛍光スペクトル応答は,他のアニオン(H_2PO_4^--,CH_3CO_2^-,Cl^-,Br^-)では全く見られず,PPiに対して高選択的である。以上,従来の蛍光試薬の殆どが単にアニオンとの消光作用や蛍光物質への誘導体化に基づいているのとは全く異なり,エキシマーあるいはエキサイプレックス発光を利用することにより,新しい情報変換モードに基づくアニオン認識蛍光プローブを開発することに成功した。リン酸イオンやカルボン酸イオンなど,アニオンの多くは生体系において重要な役割を果していることから,その定量は医学的・生物学的に重要である。従って,生体関連アニオンの高感度な分析法の開発が注目されており,既にいくつかの蛍光試薬によるアニオン蛍光分析が報告されている。しかし,既存のアニオン蛍光プローブの殆どはアニオンとの消光作用に基づくものであり,感度の向上および選択性のコントロールは期待し難い。本研究では,分子認識に立脚した新規アニオン蛍光試薬の開発を目的として,錯形成部位としてチオ尿素基,蛍光発色団としてピレニル基から構成される化合物を新規合成し,有機溶媒中におけるアニオンとの錯形成能および錯形成に伴う蛍光特性変化について検討した。本年度の研究成果を要約すると以下のようになる。1.ピレン環にチオ尿素基を直接導入したN-methyl-N'-(1-pyrenyl)thioureaが、アセトニトリル中においてCH_3CO_<2->と選択的に1:1錯体を形成することにより、400nm付近の発光帯に加え、その長波長側に新たな発光帯を示すことを見出した〔Anal.Sci.,13S,485(1997)〕。2.ピレン環とチオ尿素基間にメチレン基をスペーサーとして導入したN-methyl-N'-(1-methylpyrenyl)thioureaが、CH_3CO_<2->やH_2PO_<4->と水素結合を介して錯形成することによりモノマー蛍光が著しく消光され、また、消光に伴い長波長側のCT性発光が顕著になることを見出した。以上、従来の蛍光試薬の殆どが単にアニオンとの消光作用に因っているのとは全く異なり、アニオン認識に基づく新規蛍光のプローブの開発に成功した。

以上,従来の蛍光試薬の殆どが単にアニオンとの消光作用や蛍光物質への誘導体化に基づいているのとは全く異なり,エキシマーあるいはエキサイプレックス発光を利用することにより,新しい情報変換モードに基づくアニオン認識蛍光プローブを開発することに成功した。
無血清培地で分化・誘導したヒト臍帯組織由来幹細胞を用いた骨再生療法の開発

研究代表者は新たな細胞ソースとしてヒト臍帯動・静脈周囲に存在する間葉系幹細胞Human Umbilical Cord PeriVascular cells(以下HUCPVCs)に注目している。HUCPVCsは医療廃棄物となった臍帯より採取するためドナーに新たな侵襲を加えることなく十分な細胞を確保できるメリットがある。これまで研究でHUCPVCsをヒト骨髄幹細胞の培養上清(以下BM-CM)で培養することで骨形成が増加した。本研究では臨床応用を見据えて無血清培地を用いて、新たな幹細胞ソースの生体移植細胞としての有用性について探り、新規の骨再生療法を開発することを目的とした。研究期間全体を通して、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に骨系へと分化させるために、最適なBM-CM採取期間について検討した。BM-CMを増殖期、コンフルエント期、石灰化期の3つの期間にわけてヒト臍帯組織間葉系幹細胞に添加した。タイムポイントは1・2・3週としてALP染色、Alizarin Red染色、遺伝子発現(Runx2、Osteocalcin、I型コラーゲン)Ca量の測定を評価方法とした。BM-CMの3つの期間の検討では、コンフルエント期は他の時期よりもALP染色、Alizarin Red染色での陽性反応が明らかであり、遺伝子発現にてRunx2やOsteocalcinもより強く発現していた。また、平成30年度の研究では、この3つの期間のBM-CMの成分をElizaによりVEGF、TGF-B1、FGF、IGF-I、BMP-2について分析を行った。コンフルエント期のBM-CMを用いることにより、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に石灰化誘導されることが示唆された。また、International Association for Dental Reseachのロンドン大会にて学会発表を行った。ヒト臍帯組織由来幹細胞は医療廃棄物である臍帯より採取するためドナーに新たな侵襲を加えることなく十分な細胞を確保でき、また免疫寛容性を有するため、他家移植への臨床応用細胞ソースとして期待されている。本研究では臨床応用を見据えて無血清培地を用いてヒト臍帯組織由来幹細胞を分化・誘導後、ラットに移植し、骨形成を確認することで、新たな幹細胞ソースの生体移植細胞としての有用性について探り、新規の骨再生療法を開発することを目的とする。平成28年度の研究では、無血清培地を用いてヒト臍帯組織由来幹細胞を分化・誘導することを目的として研究を行った。ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に骨系へと分化させるために、最適なヒト骨髄細胞培養上清採取期間について検討した。ヒト骨髄細胞培養上清を増殖期、コンフルエント期、石灰化期の3つの期間にわけてヒト臍帯組織間葉系幹細胞に添加した。また、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞は血清の有無によって細胞採取・培養したものの2種類を使用した。タイムポイントは2・3・4週としてALP染色、ALP assay、Alizarin Red染色、遺伝子発現を評価方法とした。ヒト骨髄細胞培養上清の3つの期間の検討では、コンフルエント期と石灰化期は増殖期よりもALP染色、Alizarin Red染色での陽性染色反応が明らかだった。また、無血清培地下で細胞採取・培養したヒト臍帯組織間葉系幹細胞は血清を用いて培養したときよりもALP染色、Alizarin Red染色での陽性染色反応が認められた。コンフルエント期、石灰化期のヒト骨髄細胞培養上清を用いることにより、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に石灰化誘導されることが示唆された。平成28年度の研究において、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に骨系へと分化させるために、最適なヒト骨髄細胞培養上清採取期間についてin vitroにて検討した結果、3つの期間ではコンフルエント期と石灰化期の培養上清は増殖期の培養上清よりもヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に石灰化誘導させることが示唆された。これは当初立てた仮説通りの結果であった。これについては予期していた結果とは異なるため、なぜそのような結果が得られたのかについて考察中である。再生医療には細胞(幹細胞)、足場、増殖因子(サイトカイン)という3要素による組織再生が必要である。また、免疫寛容性を有することから今後他家移植への臨床応用細胞ソースとして期待されている。本研究では臨床応用を見据えて無血清培地を用いて、新たな幹細胞ソースの生体移植細胞としての有用性について探り、新規の骨再生療法を開発することを目的とする。平成29年度の研究では、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に骨系へと分化させるために、最適なBM-CM採取期間について検討した。

BM-CMを増殖期、コンフルエント期、石灰化期の3つの期間にわけてヒト臍帯組織間葉系幹細胞に添加した。タイムポイントは1・2・3週としてALP染色、Alizarin Red染色、遺伝子発現を評価方法とした。BM-CMの3つの期間の検討では、コンフルエント期は増殖期と石灰化期よりもALP染色、Alizarin Red染色での陽性染色反応が明らかであり、また遺伝子発現にてRunx2もより強く発現していた。コンフルエント期のヒト骨髄細胞培養上清を用いることにより、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に石灰化誘導されることが示唆された。平成29年度の研究において、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に骨系へと分化させるために、最適なヒト骨髄細胞培養上清採取期間についてin vitroにて検討した。BM-CMを増殖期、コンフルエント期、石灰化期の3つの期間にわけてヒト臍帯組織間葉系幹細胞に添加した結果、コンフルエント期は増殖期と石灰化期よりもALP染色、Alizarin Red染色での陽性染色反応が明らかであり、また遺伝子発現にてRunx2もより強く発現していた。これは当初立てた仮説通りの結果であった。このコンフルエント期のBM-CMを用いて培養したHUCPVCsを免疫不全ラット皮下移植モデルを用いて、異所性の骨形成を誘発するかについてμCTによる骨形成量の観察、H・E染色による組織学的観察を行ったが、骨形成は認められなかった。これについては予期していた結果とは異なるため、なぜそのような結果が得られたのか、について考察中である。研究代表者は新たな細胞ソースとしてヒト臍帯動・静脈周囲に存在する間葉系幹細胞Human Umbilical Cord PeriVascular cells(以下HUCPVCs)に注目している。HUCPVCsは医療廃棄物となった臍帯より採取するためドナーに新たな侵襲を加えることなく十分な細胞を確保できるメリットがある。これまで研究でHUCPVCsをヒト骨髄幹細胞の培養上清(以下BM-CM)で培養することで骨形成が増加した。本研究では臨床応用を見据えて無血清培地を用いて、新たな幹細胞ソースの生体移植細胞としての有用性について探り、新規の骨再生療法を開発することを目的とした。研究期間全体を通して、ヒト臍帯組織間葉系幹細胞をより効果的に骨系へと分化させるために、最適なBM-CM採取期間について検討した。タイムポイントは1・2・3週としてALP染色、Alizarin Red染色、遺伝子発現(Runx2、Osteocalcin、I型コラーゲン)Ca量の測定を評価方法とした。BM-CMの3つの期間の検討では、コンフルエント期は他の時期よりもALP染色、Alizarin Red染色での陽性反応が明らかであり、遺伝子発現にてRunx2やOsteocalcinもより強く発現していた。また、平成30年度の研究では、この3つの期間のBM-CMの成分をElizaによりVEGF、TGF-B1、FGF、IGF-I、BMP-2について分析を行った。
神経倫理学を中心とした哲学的自然主義における価値の問題の基礎的研究

本研究の目的は、現代の自然科学的世界観のもとで価値や規範にかんする実践はどのように変化するかという問題を、神経科学を具体例として考察することにある。本年度の研究では、前年度の研究成果をふまえ、神経科学の発展が司法制度に与える影響について考察を進めた。具体的には、論文「神経科学と刑罰」としてまとめた前年度の研究成果をもとに、この問題についてさらに考察を進め、神経科学の発展は現在の刑事司法制度に根本的な変化をもたらす可能性があり、さらには、自由や責任をめぐる常識的な世界観を揺るがす可能性もあるということを明らかにした。これらの研究成果は、2007年10月に南山大学社会倫理研究所で行った講演「脳科学と社会-司法制度への影響を例として」、2007年11月に日本倫理学会で行われたワークショップ「脳神経科学の倫理-ニューロエシックスの展開」における提題「脳神経科学と司法制度」として発表された。後者の内容は朝日新聞2007年12月14日29面でも紹介された。これらの成果は、信原幸弘編『脳神経倫理学の展望(仮)』(勁草書房、近刊)に収録の論文「脳神経科学と司法制度」として公刊予定である。また、本年度には、本研究の成果をもとに、南山大学における共通教育科目「モダンの系譜(科学の諸相)」で「脳科学と現代社会」と題した講義を行った。これは、大学学部レベルの授業で神経倫理学を紹介する日本で初めての試みと思われる。本研究の目的は、現代の自然科学的世界観のもとで価値や規範はどのような位置づけを持つことになるかを考察することである。今年度の研究では、とくに、神経科学の発展がわれわれの生活実践にどのような影響をもたらすのかを考察した。具体的には、以下の三点について研究を進めた。第一に、近年活発に論じられている神経倫理学の議論を概観し、その問題領域の全体像を明らかにした。その結果、神経倫理学には、神経科学研究の倫理的問題、神経科学の社会制度への影響、神経科学の常識的世界観への影響という三つの問題領域があり、神経倫理学にはたんなる応用倫理学の一領域にはとどまらない重要性があることが明らかになった。以上の成果は近日発表予定である。第二に、上記の第二の問題領域の事例研究として、神経科学の知見が刑罰制度にどのような影響を与えうるかを考察した。その結果、神経科学の発展によって、刑務所への収監という現在の刑罰制度は大きな変容を被る可能性があるが、このことは犯罪観の根本的な変化にもつながることを明らかにした。以上の成果は論文「神経科学と刑罰」としてまとめられた。第三に、もう一つの事例研究として、神経薬理学的な方法を用いた知的能力の増強にかんする倫理的問題を考察した。その結果、そのような増強に反対すべき本質的な理由を見出すことは、遺伝子操作による増強の場合よりも困難であるということが明らかになった。以上の成果は論文「神経薬理学的方法を用いた知的能力の増強-その倫理的諸問題-」としてまとめられた(2007年6月刊行予定)。その他の活動としては、2007年3月に名古屋大学の伊勢田哲治助教授らを提題者として研究会を開催し、神経科学の知見が疑似科学として流通することの問題について考察した。
被災した子どものライフコース：東日本大震災発生後10年間の継続的追跡調査研究

2018年度は、以下の3点に関する研究を行った。(1)陸前高田市と大船渡市の中学生とその保護者を対象に、「陸前高田市(大船渡市)の中学生のふだんのくらしと将来観に関するアンケート」を、郵送法により、3月に実施した。この質問紙調査は、これまで蓄積してきたフィールドワークの成果や文献研究を踏まえて企画・実施したものである。調査のねらいは、出身階層や保護者のライフコース(被災経験の有無を含む)が、子どもの中学校生活や家庭、地域での暮らしで育まれる経験を介して、中学生の進路選択・ライフコース展望に影響を与える様子を解明することにある。(2)卒業生インタビュー調査の事前準備として、卒業生への接触を試みた。10名程度とは定期的に連絡がとれる関係を構築し、かれらを核として、さらなるつながりを模索する動きを始めることができた。(3)震災後の37年を俯瞰して、震災が学校教育に与えた影響についての総括の3つの柱立てを行った。1震災によってシステムへの問い直しが様々に生じつつも、揺るぎなく履行されていく近代教育システムの慣性的側面、2震災によって近代教育システムに持ち込まれた脆弱性としての被災経験の教師による多様な意味づけ、3震災後の時間の経過の中で、子どもたちの被災地での進路選択の変化という側面である。これらの枠組みをもとに、成果報告として書籍刊行の計画を練り、3部12章構成とすることを決め、6章分の執筆を終えた。(1)郵送法による質問紙調査の回収率は、中学生数ベースで40%を超えた(有効回収率は集計中)。分析に着手できる前提条件が整ったと判断できる。(2)卒業生インタビュー対象者については、対象地域に偏りが見られるので、別用の方法でのインタビュー対象者の獲得を検討する必要がある。(3)中間報告としての書籍刊行準備に関しておおむね順調である。(1)質問紙調査に関しては、回収した調査票から分析用のデータセットを作成し、計量分析を進める。夏には教育学会で分析に基づいた中間報告を行う予定である。(2)卒業生インタビューに関しては、対象者の広がりを考慮しつつ、インタビュー内容の検討を行う。おおよその枠組みができたところで、半構造化インタビューを順次行う。(3)中間報告としての書籍刊行については、残り6章の執筆を終え、秋には出版をする。あわせて、合評会を行い、ここまでの研究に関する評価を受け、今後の理論的検討の柱を模索する。
フィルダム堤体の地震波の伝播速度調査

H30年度は宮城県栗原市荒砥沢ダムの2018/6月までの地震記録の解析,岐阜県恵那市阿木川ダムの地震記録の解析のほか,栃木県Aダムの地震記録を解析した.荒砥沢ダムの解析では,2008年岩手・宮城内陸地震,2011年東北地方太平洋沖地震の強震動による著しい非線形化について,伝播時間だけでなく減衰比の変化も検討した.その結果,2008年岩手・宮城内陸地震において,堤体下部で減衰比の増加が大きく1015%程度,一方,堤体上部では5%前後との結果が得られた.これは,堤体下部では拘束圧が大きく摩擦によるエネルギーの損失が大きいためと考えられる.ただし,せん断弾性係数の減少はひずみの大きい堤体上部の方が顕著であり,上記の結果は,減衰比の変化が剪断ひずみとの関係で論じられることが多い一般的な知見とは異なるものとも考えられ,今後,詳細な検討が必要である.また,有限要素法と境界要素法を組み合わせた2次元応答解析(FE-BE応答解析)を行い,澤田式から推定される堤体物性を用いた場合,堤体下部では小地震の観測記録から得られる伝播時間とほぼ一致する伝播時間を示すのに対し,堤体上部では本研究で得られた伝播時間よりも30%程度大きい値となった.さらに,斜め入射の場合にはS波からP波への変換波と考えられる波動が生じることなどいくつか特徴的な現象を把握することができた.阿木川ダムでは,コアゾーンに4点,上下流法面に各1点,岩盤に1点の地震観測がなされており,コアゾーンだけでなく,ロックゾーンの伝播速度や基盤岩の伝播速度を地震観測記録から推定することができた.得られた速度は下流側ロックゾーンと比べて,上流側ロックゾーンのS波速度が小さいのに対して,P波速度は著しく大きく,この結果は既存のPS検層結果と整合するものであった.この違いは貯水による影響と考えられ,今後,定量的な予測方法を検討する必要がある.H30年度は,(1)有限要素法と境界要素法を組み合わせた2次元応答解析(FE-BE応答解析)の整備,(2)非線形化に伴う堤体の減衰比の変化の評価手法の確立(H29)によって,より踏み込んだ堤体物性の検討が可能となった.このため,宮城県栗原市荒砥沢ダムで観測されている余震群の地震記録の解析や数値解析との比較によって,より詳細な堤体の地震時挙動を検討することができた.また,堤体法面に地震計が設置されているダムにおける地震観測記録の解析によって,より詳細な堤体内部の物性の推定ができるようになり,拘束圧や貯水が堤体の物性に与える影響を定量的に評価するための準備が整いつつある.ロックフィルダムの解析の実施:前述のダム以外にも地震記録を収集し,解析の実施を予定している.新たな応答解析手法の検討:H29-30年度に作成した応答計算プログラムを利用し,NIOM解析によって得られた伝播時間やスペクトル解析による固有振動数などの情報を拘束条件としたインバージョン解析の方法を検討する予定である.さらに,入射角が堤体各点への波動の到着時間差へ及ぼす影響や入射波のコヒーレンスが堤体の応答に及ぼす影響などを検討し,より現実に近い地震時の応答計算法を検討する予定である.H29年度は福島県のロックフィルダムにおける2011年東北地方太平洋沖地震ならびに福島県浜通り地震とその前後のS波の伝播時間の変化を検討した.その結果,(1)東北地方太平沖地震以前の上下流方向成分伝播時間0.1528sに対し,東北地方太平洋沖地震では0sから主要動となる100s付近まで伝播時間が漸増し,最大の伝播時間はおよそ1.5倍に達したこと,福島県浜通り地震においても同様の変化がみられたこと,(2)減衰比は東北地方太平洋沖地震において減衰比が最大で34%程度,福島県浜通り地震では最大で5%程度増加したこと,(3)剪断剛性率は本震前の700720MPa程度から,東北地方太平洋沖地震では45%,福島県浜通り地震では30%程度まで低下したこと,(4)それ以降の小地震の解析から,ほぼ東北地方太平沖地震以前の物性値にほぼ回復していると見なせること,などを指摘した.また,監査廊と下流(ほぼ同一標高)の地震観測記録についても解析を行い,時間差と震源の方位と入射角の関係を検討した.また,東北地方太平沖地震,福島県浜通り地震の本震波形の解析では時間差が波形中に変化することを示し,破壊伝播や余震の影響を反映している可能性を指摘した.本研究の内容は地震工学会論文集に投稿中である.また,栃木のロックフィルダムの地震観測記録も解析中である.本ダムでは堤体の中央部分だけでなく,上下流法面などにも地震計が設置されており,強震時における堤体のより詳細な動的挙動が推定できるものと考えられる.NIOM解析による一基のロックフィルダム堤体の解析は順調に進み,成果を投稿中である.現在栃木県のロックフィルダムについて検討中である.本ダムは堤体の法面など多くの地震計が設置されており,堤体の部分による非線形挙動の違いなど,より踏み込んだ検討が可能になるものと考えている.本ダムに限定せず,今後ともNIOM解析による同様の検討を進めていく予定である.一方,堤体の地震計の設置位置が限られるため,堤体の動的挙動をより正確に推定するためには,数値解析との併用が有効である.

このため,本研究において堤体を有限要素法,基礎地盤と境界要素法でモデル化した結合解法による応答解析プログラムを作成中である.H30年度は宮城県栗原市荒砥沢ダムの2018/6月までの地震記録の解析,岐阜県恵那市阿木川ダムの地震記録の解析のほか,栃木県Aダムの地震記録を解析した.荒砥沢ダムの解析では,2008年岩手・宮城内陸地震,2011年東北地方太平洋沖地震の強震動による著しい非線形化について,伝播時間だけでなく減衰比の変化も検討した.その結果,2008年岩手・宮城内陸地震において,堤体下部で減衰比の増加が大きく1015%程度,一方,堤体上部では5%前後との結果が得られた.これは,堤体下部では拘束圧が大きく摩擦によるエネルギーの損失が大きいためと考えられる.ただし,せん断弾性係数の減少はひずみの大きい堤体上部の方が顕著であり,上記の結果は,減衰比の変化が剪断ひずみとの関係で論じられることが多い一般的な知見とは異なるものとも考えられ,今後,詳細な検討が必要である.また,有限要素法と境界要素法を組み合わせた2次元応答解析(FE-BE応答解析)を行い,澤田式から推定される堤体物性を用いた場合,堤体下部では小地震の観測記録から得られる伝播時間とほぼ一致する伝播時間を示すのに対し,堤体上部では本研究で得られた伝播時間よりも30%程度大きい値となった.さらに,斜め入射の場合にはS波からP波への変換波と考えられる波動が生じることなどいくつか特徴的な現象を把握することができた.阿木川ダムでは,コアゾーンに4点,上下流法面に各1点,岩盤に1点の地震観測がなされており,コアゾーンだけでなく,ロックゾーンの伝播速度や基盤岩の伝播速度を地震観測記録から推定することができた.得られた速度は下流側ロックゾーンと比べて,上流側ロックゾーンのS波速度が小さいのに対して,P波速度は著しく大きく,この結果は既存のPS検層結果と整合するものであった.この違いは貯水による影響と考えられ,今後,定量的な予測方法を検討する必要がある.H30年度は,(1)有限要素法と境界要素法を組み合わせた2次元応答解析(FE-BE応答解析)の整備,(2)非線形化に伴う堤体の減衰比の変化の評価手法の確立(H29)によって,より踏み込んだ堤体物性の検討が可能となった.このため,宮城県栗原市荒砥沢ダムで観測されている余震群の地震記録の解析や数値解析との比較によって,より詳細な堤体の地震時挙動を検討することができた.また,堤体法面に地震計が設置されているダムにおける地震観測記録の解析によって,より詳細な堤体内部の物性の推定ができるようになり,拘束圧や貯水が堤体の物性に与える影響を定量的に評価するための準備が整いつつある.ロックフィルダムの解析の実施:前述のダム以外にも広く地震記録を収集し,解析を予定である.また,H29年度に作成した応答計算プログラムを利用したインバージョン解析を行い,NIOM解析によって得られた伝播時間や固有振動数などの情報を拘束条件として,観測記録を収集したダムの伝播速度(剪断剛性)と減衰定数の分布について調べる.なお,堤体内の複数の地震計において時刻の同期の取られていない記録も多く存在する.長期間の変化を検討するためには,これらの記録も用いて堤体の剛性を調べる必要がある.このための手法として,インバージョン解析の手法は有効であると考えられる.今後もさまざまなフィルダムのNIOM解析とインバージョン解析から堤体の動的物性を明らかにしていく予定である.
グリオスタチンによる慢性関節リウマチの病態解明と新しい治療法の開発的研究

グリオスタチンは、神経栄養因子活性や血管新生活性をもつことが知られている.申請者は,慢性関節リウマチ(RA)の滑液の細胞生物学性質を調べる過程で,RA滑液中にこのグリオスタチンが大量に存在することを見いだし(Clin.Chim.Acta218,1-4,1993),さらにグリオスタチンのRA病態マーカーとしての有用性を確認した(Br.J.Rheumatol36,315-321,1997).平成10年度,平成11年度には,グリオスタチンの滑膜炎発症作用をin vivoにて検討するために必要な大量のグリオスタチンを精製した.得られたグリオスタチン組換体を雌日本白色ウサギの膝関節腔内に注入したところ,滑膜炎の発症を認めた.その病理組織増はRAに類似していた.さらに滑膜培養細胞をグリオスタチンにて刺激し,関節破壊に影響を及ぼすmatrix metalloproteinases(MMPs)の発現が認められるか否かを検討した.RT-PCR法,Northern blot法,ELISA法により,グリオスタチンにてMMP-1,MMP-3の産生が亢進することを証明した.平成12年度は,GLS分子の起炎活性フラグメントの同定のために,GLSおよびGLSのpoint mutationを作製し,実験的関節炎をひきおこす活性を同定しようと試みた.GLSはthymidine phosphprylase活性を有している.我々の精製したミュータント蛋白はこの酵素活性がないにも関わらずGLS wild typeと同様にRA様の実験的滑膜炎を発症させ得た.現在実験的関節炎をひきおこす活性を担う活性フラグメントをdeletion mutantsの手法を用いて作製にとりかかっている.グリオスタチンは、神経栄養因子活性や血管新生活性をもつことが知られている.申請者は,慢性関節リウマチ(RA)の滑液の細胞生物学性質を調べる過程で,RA滑液中にこのグリオスタチンが大量に存在することを見いだし(Clin.Chim.Acta218,1-4,1993),さらにグリオスタチンのRA病態マーカーとしての有用性を確認した(Br.J.Rheumatol36,315-321,1997).平成10年度,平成11年度には,グリオスタチンの滑膜炎発症作用をin vivoにて検討するために必要な大量のグリオスタチンを精製した.得られたグリオスタチン組換体を雌日本白色ウサギの膝関節腔内に注入したところ,滑膜炎の発症を認めた.その病理組織増はRAに類似していた.さらに滑膜培養細胞をグリオスタチンにて刺激し,関節破壊に影響を及ぼすmatrix metalloproteinases(MMPs)の発現が認められるか否かを検討した.RT-PCR法,Northern blot法,ELISA法により,グリオスタチンにてMMP-1,MMP-3の産生が亢進することを証明した.平成12年度は,GLS分子の起炎活性フラグメントの同定のために,GLSおよびGLSのpoint mutationを作製し,実験的関節炎をひきおこす活性を同定しようと試みた.GLSはthymidine phosphprylase活性を有している.我々の精製したミュータント蛋白はこの酵素活性がないにも関わらずGLS wild typeと同様にRA様の実験的滑膜炎を発症させ得た.現在実験的関節炎をひきおこす活性を担う活性フラグメントをdeletion mutantsの手法を用いて作製にとりかかっている.そこで平成10年度はまずグリオスタチンの滑膜炎発症作用をin vivoにて検討するために必要な大量のグリオスタチンを精製した.グリオスタチンcDNAを組み込んだ発現ベクター(pET-His)をE.Coliにトランスフェクトしグリオスタチンを発現させ,グリオスタチン組換体を調製した.E.Coli由来のLPSを除去するため,ポリミキシンBを用いた.こうして得られたグリオスタチン組換体を雌日本白色ウサギの膝関節腔内に注入し,膝滑膜を組織学的に検討した.10μg/週,4週間投与群では滑膜への単核球,好中球などの炎症細胞浸潤があり,滑膜表層細胞の肥厚と微小血管増生が認められた.20μg/週、4週間投与群ではさらに炎症細胞浸潤が著明となり,間質の浮腫も亢進した.10μg/週、3ヵ月投与群ではリンパ球集簇さらに胚中心を伴ったリンパ濾胞形成も認められ,絨毛状滑膜を呈したものもあった.滑膜表層細胞の肥厚と微小血管増生は,短期投与群と比べて増強していた.またGLS分子の起炎活性フラグメントの同定のために,GLSおよびミュータント蛋白の一次構造で,実験的関節炎をひきおこす活性を担う活性フラグメントをdeletion mutantsの手法を用いて作製にとりかかっている.グリオスタチンは、神経栄養因子活性や血管新生活性をもつことが知られている.申請者は,慢性関節リウマチ(RA)の滑液の細胞生物学性質を調べる過程で,RA滑液中にこのグリオスタチンが大量に存在することを見いだし(Clin.Chim.Acta 218,1-4,1993),さらにグリオスタチンのRA病態マーカーとしての有用性を確認した(Br.J.Rheumatol 36,315-321,1997).そこで平成10年度はまずグリオスタチンの滑膜炎発症作用をin vivoにて検討するために必要な大量のグリオスタチンを精製した.得られたグリオスタチン組換体を雌日本白色ウサギの膝関節腔内に注入したところ,滑膜炎の発症を認めた.

その病理組織増はRAに類似していた.すなわち滑膜への単核球,好中球などの炎症細胞浸潤があり,滑膜表層細胞の肥厚と微小血管増生,間質の浮腫、などである.さらに長期間の投与群ではリンパ球集簇さらに胚中心を伴ったリンパ瀘胞形成も認められ,絨毛状滑膜を呈したものもあった.この長期投与群では関節軟骨の壊死を伴う症例もあった.そこで平成11年度は滑膜培養細胞をグリオスタチンにて刺激し,関節破壊に影響を及ぼすmatrix metalloproteinases(MMPs)の発現が認められるか否かを検討した.RT-PCR法,Northern blot法,ELISA法により,グリオスタチンにてMMP-1,MMP-3の産生が亢進することを証明した.またGLS分子の起炎活性フラグメントの同定のために,GLSおよびミュータント蛋白の一次構造で、実験的関節炎をひきおこす活性を担う活性フラグメントをdeletion mutantsの手法を用いて作製にとりかかっている.グリオスタチンは、神経栄養因子活性や血管新生活性をもつことが知られている.申請者は,慢性関節リウマチ(RA)の滑液の細胞生物学性質を調べる過程で,RA滑液中にこのグリオスタチンが大量に存在することを見いだし(Clin.Chim.Acta 218,1-4,1993),さらにグリオスタチンのRA病態マーカーとしての有用性を確認した(Br.J.Rheumatol 36,315-321,1997).平成10年度,平成11年度には,グリオスタチンの滑膜炎発症作用をin vivoにて検討するために必要な大量のグリオスタチンを精製した.得られたグリオスタチン組換体を雌日本白色ウサギの膝関節腔内に注入したところ,滑膜炎の発症を認めた.その病理組織増はRAに類似していた.さらに滑膜培養細胞をグリオスタチンにて刺激し,関節破壊に影響を及ぼすmatrix metalloproteinases(MMPs)の発現が認められるか否かを検討した.RT-PCR法,Northern blot法,ELISA法により,グリオスタチンにてMMP-1,MMP-3の産生が亢進することを証明した.平成12年度は,GLS分子の起炎活性フラグメントの同定のために,GLSおよびGLSのpoint mutationを作製し,実験的関節炎をひきおこす活性を同定しようと試みた.GLSはthymidine phosphprylase活性を有している.我々の精製したミュータント蛋白はこの酵素活性がないにも関わらずGLS wild typeと同様にRA様の実験的滑膜炎を発症させ得た.現在実験的関節炎をひきおこす活性を担う活性フラグメントをdeletion mutantsの手法を用いて作製にとりかかっている.
ゲノム科学の教育推進と社会還元を目的とした日本語オントロジーの構築

本研究の目的は,日本語で記述された学術総説における用語の頻度および共起関係を解析したデータに基づき,医学専門用語の概念体系(オントロジー)を構築し,英日対応シソーラス(概念の上下関係を含む類義語辞書)を世に提供することである。本研究は,日本語総説誌テキストを材料とした医学日本語コーパスを構築し,抽出した専門用語について頻度解析を行って収録すべき専門用語ライブラリを制作する作業と,シソーラスの原形となる医学用語シソーラスMeSHの意味体系を参考にしつつ対訳シソーラスを完成させ,概念表記の冗長性や日本語と英語の間に生じる相違等の問題点を確認する作業に分けて行った。本年度の作業によって,英和49,000語,和英48,000語(全対訳70,000語)の日英対訳辞書を構築し,2006年1月にインターネットで無償公開した。また,この対訳辞書によって,22,000語の日英対訳シソーラスを完成させた。主な分野別内訳としては,解剖用語(MeSHカテゴリーA)2187語,生物学名(B)1615語,病名(C)5419語,生体内物質および薬物(D)5483語,方法(E)1612語である。対訳辞書をインターネットで公開したところ,1日あたり10万件の検索を受けるサイトになった。本研究で構築した対訳シソーラスは専門情報の検索において英語および日本語の自由な使用を可能にするものであり,さまざまな科学および医療情報が電子化される将来において一般社会における科学および医療への理解を進めることに寄与できると期待される。
マルチフェロイックトンネル接合素子を用いた超高感度磁気センサの創出

高度に制御された社会を持続的に発展させるためには新しい概念に基づいたエレクトロニクスデバイスの創出が不可欠である。そこで本課題ではマルチフェロイックスの電気磁気効果を利用した新しい高感度磁気センサを実現するために必要な要素技術について研究した。高精度な電子線構造解析から新しいマルチフェロイック相を発見することに成功した。続いて、マルチフェロイック薄膜を用いて外部電界により磁化を制御する電気磁気効果を室温で観測することに成功し、第一原理計算での理論予測を説明することができた。また、外部磁場による自発分極が制御の実験では測定系の低ノイズ化が高感度磁気センサのためには重要であることがわかった。平成27年度は下部電極材料の検討、高精度の電気抵抗特性の評価を確立、巨大磁気抵抗効果の理論的解明について着手する計画にあった。下部電極材料の最適化のためには放射光施設を用いた高輝度X線による構造解析が必要となる。そのために、つくばのKEK施設のビーム利用時間を利用した実験を2回行った。その結果、界面での構造制御が重要である知見が得られ、前年度に予備実験として行った透過型電子顕微鏡観察の結果とよい一致を示すことが明らかとなった。しかし、構造解析と電気特性との間で理解できない諸現象が確認されており(伝導性に整流性がある)、界面の電子構造を理解する必要性があることがわかった。従って、平成27年度は、構造だけでなく電子的な結合状態についてもX線吸収スペクトルの解析を通して界面状態について理解する。高精度の電気抵抗特性の評価においては、A班が液体ヘリウム温度、かつ9Tの磁場を印加できる測定装置を構築し、予備的な測定を行った。その結果、再現性よく実験データを取得することに成功した。また、フランスのCNRSのグループは世界でトップの電気抵抗特性の測定技術を有しており、共同で実験を進めることとなった。フランスのグループとは、平成27年度のうちは測定に必要な素子形状(微細加工工程)について詳細に議論を行った状況である。巨大電気抵抗効果の起源について、理論的な解析を進めるため、ルクセンブルク工科大学の理論グループと連携をとり、解析を進めている。また、機能層となるBiFeO3の構造解析も併せて高精度に行った。300nm以上の厚いBiFeO3を標準試料として膜厚を低下させたときの構造変化について系統的に調べた結果、結晶の対称性は膜厚の低下とともに殆ど変化せずに菱面体晶を保つことが分かった。研究実績の概要で一部、記述したが、下部電極とマルチフェロイック層を問う利田電子顕微鏡で調べた結果、界面は原子レベルで平坦であることが明らかとなった。しかし、伝導性を調べると整流性が現れ、本来の期待した明確な分極反転を観測することができなかった。最近の学会報告によると、活性金属が界面において酸素で全て終端されずに、界面を形成した後も一部の金属は終端構造となってなく活性状況のままとなっていることが指摘されている。従って、下部電極を製膜後に界面を完全に終端するような界面処理が必要であることが推察される。終端状況については、X線吸収スペクトルを解析することにより理解する予定である。具体的にはLaSrMnO3について予備的な実験をすでに開始している。平成28年度は、高精度X線回折および電子線回折を用いた多層膜試料の詳細な構造解析を行い、また微細加工により素子化した試料の電気磁気効果を調べることに注力した。構造解析からスパッタ法での製膜条件は安定しており、適切な基板、Biを僅かに減らしたスパッタターゲット、長時間のプレスパッタ、適切な酸素ガス流量とすることにより菱面体晶構造のBFOをエピタキシャル成長させることができることがわかった。そこで、多層構造をフォトリソグラフィーを用いて素子化し、磁化を電界制御するための実験を行った。ここでは、菱面体晶構造のBiFeO3を確実に作製するために、BiFeO3の膜厚を120 nmと厚くして実験を行った。反強磁性交換結合方向を揃えるため[100]に10 kOeの外部磁場を印加して200°Cの真空中で熱処理を行った。いずれの強磁性材料(Co、Fe、NiFe系ソフト材料、CoFe)でも反強磁性交換結合は観測されたが、シフト量は150200 Oeであった。そこで、ゼロ磁場での磁化のスイッチングを観測するために保磁力の小さいNiFe系ソフト材料を選択した。膜面垂直方向へ弱電界を印加したところ磁化が反転することをKerr効果により確認した。Kerr効果のスポット径は数十ミクロンであるため平均的な磁化反転を観測していることになる。これはトンネル接合に素子化しても巨視的に電気磁気効果が観測される証拠であり、本研究にとって有意な成果である。また、電界による磁化反転の方位依存性を測定したところ、BiFeO3の菱面体構造で理論的に予測されている電気磁気効果であることが明らかとなった。巨視的な実験方法により理論で予測される電気磁気効果を本研究ではじめて実証した。外部磁場により自発分極を制御する、電気磁気効果について試験的に測定を行ったところ、ノイズレベルが高く評価が困難であることがわかった。平成28年度は当初に計画していた実験計画を順調に遂行することができた。

巨視的な観察手法であるKerr効果を用いて電気磁気効果を測定することに成功し、さらに電気磁気効果の前後にて外部印加磁場の方位依存性を系統的に測定して自発分極方向とスイッチした磁化の平均方向の関係を調べたところ、電気磁気効果が菱面体晶構造を仮定したときの理論予測と一致することを明らかとした。また、理論的な理解を深めるための基礎となっているBiFeO3膜の結晶対称性については、高精度な電子線回折実験と構造因子計算によるシミュレーションにより確実に決定しており、解析の精度を高く実験を遂行することができた。予定されていた実験結果を得られたことに加えて、1年間を通して安定して製膜装置、微細加工装置および透過型電子顕微鏡を稼働させることができたことも順調に研究が進められた理由の1つである。平成29年度に予定されている電気磁気効果のうち外部磁場による分極操作の実験についても平成28年度内に試験的な実験を行うことができたことから、次年度への指針が明確となったことも「(2)おおむね順調に進展している。」を選択した理由である。平成29年度の実験は主に共同研究相手のフランス国の国立科学研究センター(CNRS)で行った。日本と連携しながら多層膜構造の試料作製を協力して行い、フォトリソグラフィーを用いた微細加工および高精度・低ノイズの電気測定をCNRSで遂行した。CNRSで電気測定を行った理由は、ノイズ対策のためのノウハウが豊富であり、本研究における高感度の電気測定を正確に行うためにはCNRSの評価装置を利用して実験を行う必要があったためである。平成29年度の前半は、電気測定装置に用いる分岐コネクタの改良および測定経路の短縮化によるノイズ低減を試みた。理由は明らかにならなかったが、分岐コネクトを数種類試すことによりノイズを低減させることに成功した。測定経路の短縮化はノイズ低減への効果が低く、CNRSで既に施されているシールドが効果的に機能していたと考えられる。このように、電気測定装置のノイズ低減を試験的な試料を用いて改善することができた。平成29年度の後半は、電子がトンネルできる程度まで極薄化したBiFeO3障壁を用いた接合素子構造により高感度の磁気抵抗効果測定を行った。ノイズ対策を施した専用の試料棒を用いてPPMS装置により90 kOeの大きな外部磁場を印加したところ素子抵抗の変化を確認することができた。弱磁場でも素子抵抗の変化を観測するために非対称界面を形成して、界面にインプリントを付与させた。微弱な外部磁場に対して素子抵抗が変化している様子が観測されたが、リーク電流が多かったためトンネル効果とリーク効果の区別が明確でなかった。そこで、パルス電界を印加してリーク電流を抑制した測定を行った。結果としてトンネル効果によって素子抵抗が変化していることが観測された。これは、外部磁場により自発分極が変化する電気磁気効果によるものと考えられるため高感度磁気センサーとしての指針を得ることができた。高度に制御された社会を持続的に発展させるためには新しい概念に基づいたエレクトロニクスデバイスの創出が不可欠である。そこで本課題ではマルチフェロイックスの電気磁気効果を利用した新しい高感度磁気センサを実現するために必要な要素技術について研究した。高精度な電子線構造解析から新しいマルチフェロイック相を発見することに成功した。続いて、マルチフェロイック薄膜を用いて外部電界により磁化を制御する電気磁気効果を室温で観測することに成功し、第一原理計算での理論予測を説明することができた。
嗅覚障害(感覚器障害)の予防・治療に有効な和漢薬の作用機序と活性物質の探索研究

硫酸亜鉛(5%) 20μL点鼻による嗅覚障害モデルマウスを作成し,嗅球中モノアミン含量への影響について電気化学検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー法により検討した.その結果,対照群に対して,硫酸亜鉛を点鼻投与した群のドーパミン(DA)組織重量は低下することがわかった.この嗅覚障害モデルマウスに対して,漢方処方の加味逍遥散(KSS:柴胡,芍薬,朮,茯苓,当帰,甘草,牡丹皮,山梔子,薄荷,生姜)を経口投与した群では, DA組織重量の低下が抑制された.構成生薬10種より一味の生薬を除いた処方を作成し生薬の寄与を検討したところ,加味逍遥散の脳内モノアミン含量に対する障害改善効果は,構成生薬が総て揃った処方としたときが最も高く,一味を抜くことで弱まることを確認した.また甘草,芍薬,生姜,朮が効果に大きく寄与することが示された.また感覚器入力に対する行動薬理学的検討を実施した.その結果,嗅覚障害モデル動物が記憶学習障害の評価モデルの一つとなりことを明らかにした.またこのモデルにおける嗅球におけるドーパミンレベルの著しい低下と,受動的回避課題の大幅な減衰を引き起こすことに関与する物質を明らかにする目的で,嗅球における神経伝達物質の機能を持つとされるL-カルノシン(β-alanyl-L-histidine)の関与について検討した. L-カルノシンの腹腔内投与により用量依存的にマウスの常同行動を惹起した.またこれらはドーパミン受容体拮抗剤のクロロプロマジン,ハロペリドールおよびドーパミン合成酵素阻害剤で抑制された.中枢におけるドーパミン神経系における制御にL-カルノシンが寄与することを示した.またドーパミンの再取り込み阻害剤ノミフェンシンの投与で,記憶学習障害が顕著な改善を示すことを明らかにした.硫酸亜鉛(5%) 20μL点鼻による嗅覚障害モデルマウスを作成し,嗅球中モノアミン含量への影響について電気化学検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー法により検討した.その結果,対照群に対して,硫酸亜鉛を点鼻投与した群のドーパミン(DA)組織重量は低下することがわかった.この嗅覚障害モデルマウスに対して,漢方処方の加味逍遥散(KSS:柴胡,芍薬,朮,茯苓,当帰,甘草,牡丹皮,山梔子,薄荷,生姜)を経口投与した群では, DA組織重量の低下が抑制された.構成生薬10種より一味の生薬を除いた処方を作成し生薬の寄与を検討したところ,加味逍遥散の脳内モノアミン含量に対する障害改善効果は,構成生薬が総て揃った処方としたときが最も高く,一味を抜くことで弱まることを確認した.また甘草,芍薬,生姜,朮が効果に大きく寄与することが示された.また感覚器入力に対する行動薬理学的検討を実施した.その結果,嗅覚障害モデル動物が記憶学習障害の評価モデルの一つとなりことを明らかにした.またこのモデルにおける嗅球におけるドーパミンレベルの著しい低下と,受動的回避課題の大幅な減衰を引き起こすことに関与する物質を明らかにする目的で,嗅球における神経伝達物質の機能を持つとされるL-カルノシン(β-alanyl-L-histidine)の関与について検討した. L-カルノシンの腹腔内投与により用量依存的にマウスの常同行動を惹起した.またこれらはドーパミン受容体拮抗剤のクロロプロマジン,ハロペリドールおよびドーパミン合成酵素阻害剤で抑制された.中枢におけるドーパミン神経系における制御にL-カルノシンが寄与することを示した.またドーパミンの再取り込み阻害剤ノミフェンシンの投与で,記憶学習障害が顕著な改善を示すことを明らかにした.硫酸亜鉛(5%)20μL点鼻による嗅覚障害モデルマウスを作成し,嗅球中モノアミン含量への影響を電気化学検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー方により検討した.その結果,対照群に対して,硫酸亜鉛を点鼻投与した群のドパミン(DA)組織重量は3日経過では70%,7日経過では55%程度にまで低下していた.モノアミン類の代謝物の3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)はDAより代謝され生成されるが,このDOPACも組織重量においても3日経過では30%,7日経過では25%程度に低下していた.一方,ノルエピネフリン(NE)およびセロトニン(5-HT)に目立った変化はみられなかった.硫酸亜鉛嗅覚障害モデルマウスに対して,漢方処方の加味逍遥散(柴胡,芍薬,朮,茯苓,当帰,甘草,牡丹皮,山梔子,薄荷,生姜)を経口投与した群では,DA組織重量は200%に上昇していた.DOPAC組織重量についても300%と高値を示した.NE及び5-HTでは,それぞれの群の間で胃立った変化が見られなかった.構成生薬10種より一味の生薬を除いた処方を作成し生薬の寄与を検討したところ,生姜抜き加味逍遥散投与群ではDA組織重量は140%を示し,DOPAC組織重量は200%を示した.NE及び5-HTでは,目立った変化はみられなかった.一味抜き処方での検討から,加味逍遥散の障害改善効果は処方としたときが最も高く,一味を抜ぐことで弱まることを確認した.また甘草,芍薬,生姜,朮が効果に大きく寄与すると考えられた.

今後は動物の例数を増やし,一味抜きの処方での検討や,生薬単一での効果の検討,作用発現機序,生理活性物質について検討する予定である.硫酸亜鉛点鼻による嗅覚障害モデルマウスの嗅球中モノアミン含量の変化を検討した結果,嗅球中のドパミン(DA)含量が低下することが示された.またこのモデルマウスに漢方処方の加味逍遥散(KSS :柴胡,芍薬,朮,茯苓,当帰,甘草,牡丹皮,山梔子,薄荷,生姜)を経口投与した群では,DA含量の低下は認められず嗅覚障害を予防する可能性が示された.ステップスルー型受動的回避学習装置を用いた検討で,記憶学習能を測定したところ,記憶保持能は嗅球障害によって低下した.この低下はコリンエステラーゼ阻害剤のフィゾスチグミンにより抑制されたことから,嗅覚障害によりコリン作動性神経系の低下が起こることが示された.これらを踏まえKSSの効果を経日的に評価したところ,嗅覚障害群では記憶能の低下が認められたが,一方,KSS投与群では低下が抑制され記憶能の改善が認められた.また,オープンフィールドを用いた自発運動量の測定から,これらのDA神経系が関与する行動には,嗅球において神経伝達物質として作用しているL-carnosine (β-alanyl-L-histidine)が関与していることを示す成績が得られた.このL-carnosineと漢方処方の効果との関連について,今後明らかにする予定である.硫酸亜鉛(5%)20μL点鼻による嗅覚障害モデルマウスを作成し,嗅球中モノアミン含量への影響を電気化学検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー方により検討した.その結果,対照群に対して,硫酸亜鉛を点鼻投与した群のドパミン(DA)組織重量は低下することがわかった.この嗅覚障害モデルマウスに対して,漢方処方の加味逍遥散(柴胡,芍薬,朮,茯苓,当帰,甘草,牡丹皮,山梔子,薄荷,生姜)を経口投与した群では,DA組織重量の低下が抑制された-構成生薬10種より一味の生薬を除いた処方を作成し生薬の寄与を検討したところ,加味逍遥散の脳内モノアミン含量に対する障害改善効果は,構成生薬が総て揃った処方としたときが最も高く,一味を抜くことで弱まることを確認した.また甘草,芍薬生姜,茯が効果に大きく寄与することが示されたまた味覚識別の一つのファクターとなる嗅覚の寄与に関する検討を本年度は実施した.即ち,感覚器入力に対する行動薬理学的検討を実施した.その結果,嗅覚障害モデル動物が記憶学習障害の評価モデルの一つとなりことを明らかにした.またこのモデルにおける嗅球におけるドーパミンレベルの著しい低下と,受動的回避課題の大幅な減衰を引き起こすことに関与する物質を明らかにする目的で,嗅球における神経伝達物質の機能を持つとされるL-カルノシンの関与について検討した.L-カルノシンの腹腔内投与により用量依存的にマウスの常同行動を惹起した.またこれらはドーパミン受容体拮抗剤のクロロプロマジン,ハロペリドールおよびドーパミン合成酵素阻害剤で抑制された.中枢におけるドーパミン神経系における制御にL-カルノシンが寄与することを示した-またドーパミンの再取り込み阻害剤ノミフェンシンの投与で,記憶学習障害が顕著な改善を示すことを明らかにした-