hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
補体の起炎反応を活用した抗腫瘍免疫誘導法の研究

1)ヒト補体制御因子HRF20(CD59)のcDNAを遺伝子導入細胞の選択マーカーに応用する方法を開発。2)ラット補体制御因子である512抗原の解析を行いcDNAもクローニング。3)ラット補体制御因子の組織分布を解析。4)モルモット補体制御因子のcDNAをクローニング。5)リコンビナントC3aを腫瘍細胞と混合して接種すると担癌動物に延命効果を認めた。6)4種のグリオーマ細胞株すべてにMBP(mannose binding protein)が特異的に結合しレクチン回路で補体を活性化することを認めた。8)バーキットリンパ腫培養細胞株を5-azacytidine処理するとHRF20の発現が高まることを知った。9)補体制御膜因子の一つであるMCPは麻疹ウイルスのレセプターであることを発見した。このウイルスで補体反応性が出現する機序に関与すると考えられる。10)自己補体C3を活性化し、細胞の接着促進等を誘起する膜蛋白が癌細胞に存在し、その一つをヒト骨髄腫細胞株より精製し、それに対するモノクローナル抗体も作成した。11)癌細胞ではMCPがupregulateされ、しかも特異なalternative splicingにより癌患者血清中にも可溶型MCPが放出されることも明らかにした。
急性相反応の神経性発現機序に関する研究

感染や傷害に際して,生体は自己防衛的に仂く種々の反応を呈する。これらをひとまとめにして,急性相反応(APR)と呼んでいる。そしてこれらの諸反応は単核球で合成されたinterleukinー1(ILー1)が直接各臓器に仂いて,発現するもと解されている。しかし,このILー1を脳室内に直接微量投与してもAPRが発現していることから,APRの発現は神経性にも調節されている可能性が示唆されている。本研究は、APR出現に関与する中枢神経部位を検索する目的で行なわれた。実験には家兎を用いた。家兎の異なる40個所の脳部位に,ILー1投与のためのカニュ-レを慢性的に植込む手術を行なった。このカニュ-レを介して,ヒト・リコンビナントILー1を微量投与し,発熱反応や急性相反応の出現の有無を検討し,次のような結果が得られた。1.発熱反応は視束前野や視床下部前部で最もよく観察された。2.急性相反応は,視床下部にILー1を投与した際出現するが,発熱と同様に,視床下部の前部で最もよく観察された。以上の結果より,発熱や急性相反応は視床下部内にはILー1を投与しても出現し,さらに,これらの反応の出現部位は,視床下部の前部に限局していることが分った。さらにILー1微量投与によってAPRが出現した脳部位と同じ部位に刺激電極を挿入し,電気刺激を行った結果APRは出現せず,逆にAPRが低下する結果が得られた。これらの結果より,ILー1は視床下部の前部に作用APRを発現させるが,この作用は単純に視床下部のニュ-ロンを興奮させた結果ではなく,もっと複雑な機序が潜在している可能性を示唆するものである。感染や傷害に際して、生体は自己防衛的に働く種々の反応を呈する。これらをひとまとめにして、急性相反応(APR)と呼んでいる。そしてこれらの諸反応は単核球で合成されたinterleukin-1(IL-1)が直接各臓器に働いて、発現するものと解されている。しかし、このII-1を脳室内に直接微量投与してもAPRが発現していることから、APRの発現は神経性にも調節されている可能性が示唆されている。家兎の異なる40個所の脳部位に、IL-1投与のためのカニュ-レを慢性的に植込む手術を行なった。このカニュ-レを介して、ヒト・リコンビナントIL-1を新規に購入したオ-トインジェクタ-(エイコム社)にて微量投与し、発熱反応や急性相反応の出現の有無を検討し、次のような結果が得られた。2.急性相反応は、視床下部にIL-1を投与した際出現するが、発熱と同様に、視床下部の前部で最もよく観察された。これらの結果より、発熱や急性相反応は視床下部内にIL-1を投与しても出現し、さらに、これらの反応の出現部位は、視床下部の前部に限局していることが分った。この結果に基づき、計画通り電気刺激の実験を行う準備を始めている。感染や傷害に際して,生体は自己防衛的に働く種々の反応を呈する。そしてこれらの諸反応は単核球で合成されたinterleukinー1(ILー1)が直接各臓器に働いて,発現するものと解されている。

しかし,このILー1を脳室内に直接微量投与してもAPRが発現していることから,APRの発現は神経性にも調節されている可能性が示唆されている。本研究は,APR出現に関与する中枢神経部位を検索する目的で行なわれた。実験には家兎を用いた。家兎の異なる40個所の脳部位に,ILー1投与のためのカニュ-レを慢性的に植え込む手術を行った。このカニュ-レを介して,ヒト・リコンビナントILー1を微量投与し,発熱反応や急性相互応の出現の有無を検討し,次のような結果が得られた。1、発熱反応は視束前野や視床下部前部で最もよく観察された。2、急性相反応は,視床下部にILー1を投与した際出現するが,発熱と同様に,視床下部の前部で最もよく観察された。以上の結果より,発熱や急性相反応は視床下部内にILー1を投与しても出現し,さらに,これらの反応の出現部位は,視床下部の前部に限局していることが分った。さらにILー1微量投与によってAPRが出現した脳部位と同じ部位に刺激電極を挿入し,電気刺激を行った結果APRは出現せず,逆にAPRが低下する結果が得られた。これらの結果より,ILー1は視床下部の前部に作用APRを発現させるが,この作用は単純に視床下部のニュ-ロンを興奮させた結果ではなく,もっと複雑な機序が潜在している可能性を示唆するものである。
魚類生産にもとづく藻場の生態系サービスの定量評価:時空間変動の解析

藻場は古くから魚類の「ゆりかご」として魚類生産を支える重要な生態系であると認識されてきた.生態系が人類に与える恩恵(生態系サービス)を試算した研究では,藻場の生態系サービスが有する経済価値は,地球上の全生態系の中でもトップクラスであることが示されている.しかしながら,その試算値のほとんどが窒素固定など,藻場の浄化機能等の基盤サービスとしての価値であり,魚類生産・成育場機等の供給サービスの価値は含まれていない.藻場の魚類生産機能を定量的に評価することは,人類の生活に大きく貢献する藻場の生態系サービスの包括的な理解,水産物の持続的利用,浅海域の保全・管理のために不可欠である.最終年度である平成24年度には,コアサイトである瀬戸内海中央部の藻場において,優占種であるシロメバル稚魚の定量採集及び生息環境調査を実施した.1ヵ月に3-4回の高頻度サンプリングによって採集されたシロメバル稚魚の耳石日周輪解析と稚魚個体密度の変動から稚魚の減耗率推定を実施した.その結果,藻場の被度が低下した時期のシロメバルの減耗率は高く,さらに,高成長の個体が高い確率で生残していたことが,複数年確認された.藻場の魚類成育場機能の広域的比較実施にあたり,米国オレゴン州のアマモ場にて魚類採集を実施し,東西太平洋の藻場の魚類群集を比較した.また,稚魚期に藻場を利用するメバル属3種の遺伝子及び成長比較を実施した.以上の成果は,36^<th> Annual Larval Fish Conference及び平成24年度日本水産学会秋季大会で発表するとともに,平成22年度からの研究成果を論文2報に発表した.藻場は古くから魚類の「ゆりかご」として魚類生産を支える重要な生態系であると認識されてきた.生態系が人類に与える恩恵(生態系サービス)を試算した研究では,藻場の生態系サービスが有する経済価値は,地球上の全生態系の中でもトップクラスであることが示されている.しかしながら,その試算値のほとんどが窒素固定などの藻場の浄化機能としての価値であり,魚類生産・成育場機能の価値は含まれていない.藻場の魚類生産機能を定量的に評価することは,人類の生活に大きく貢献する藻場の生態系サービスの包括的な理解,水産物の持続的利用,浅海域の保全・管理のために不可欠である.初年度にあたる平成22年度には,藻場の優占種であるメバル属魚類の成長,生残に影響する要因の探索と藻場のメバル属稚魚生産メカニズムの解明を目的として,シロメバル稚魚の水温別飼育実験を行うともに,耳石日周輪解析によって求めた稚魚の日間成長速度と環境要因(水温・餌料生物密度・海藻の繁茂状況)を解析した.水温別飼育実験によりシロメバル稚魚の成長は,水温の上昇(10-20°C)に伴い加速することが明らかとなった.また,1ヵ月おきの定量的な繰り返しサンプリングによって採集されたシロメバル稚魚の耳石日周輪解析の結果から,藻場来遊後の稚魚には,高成長の個体が高確率で生残する成長選択的生残が生じていたことが確認された.過去3年間のデータと比較したところ,シロメバル稚魚に生じる成長選択的生残の強度は,餌料生物密度と海藻の繁茂状況に影響されて変動したと考えられた.以上のことから,シロメバル稚魚の生残,生産には,藻場の有する餌場及びシェルター機能が重要な要因であったことが示唆された.藻場は古くから魚類の「ゆりかご」として魚類生産を支える重要な生態系であると認識されてきた.生態系が人類に与える恩恵(生態系サービス)を試算した研究では,藻場の生態系サービスが有する経済価値は,地球上の全生態系の中でもトップクラスであることが示されている.しかしながら,その試算値のほとんどが窒素固定など,藻場の浄化機能等の基盤サービスとしての価値であり,魚類生産・成育場機等の供給サービスの価値は含まれていない.藻場の魚類生産機能を定量的に評価することは,人類の生活に大きく貢献する藻場の生態系サービスの包括的な理解,水産物の持続的利用,浅海域の保全・管理のために不可欠である.2年目にあたる平成23年度には,藻場の優占種であるメバル属稚魚の成長,生残に影響する要因の探索と藻場のメバル属稚魚生産メカニズムの解明を目的として,藻場での減耗率と成長選択的生残について解析を行った.1ヶ月に34回の高頻度で行った定量的な繰り返しサンプリングによってシロメバル稚魚を採集後,耳石日周輪解析を実施し同一産仔時期別コホートに区分した.その結果,後期に藻場に来遊した後期誕生コホートは,早期に藻場に来遊した初期誕生コホートに比べて減耗率が高かったことに加えて,高成長の個体が高確率で生残する成長選択的生残がより強く働いていたことが確認された.本調査地では,シロメバル稚魚来遊以降の藻場では季節的な水温上昇がみられ,それに伴い海藻が衰退する特徴があった.後期誕生コホートでは,被食シェルターとして機能する海藻がより衰退し,初期誕生コホートよりも高い減耗率と強い成長選択が作用したと考えられた.よって,シロメバル稚魚の生残には,海藻の繁茂状況が大きく貢献していたことが示唆された.藻場は古くから魚類の「ゆりかご」として魚類生産を支える重要な生態系であると認識されてきた.生態系が人類に与える恩恵(生態系サービス)を試算した研究では,藻場の生態系サービスが有する経済価値は,地球上の全生態系の中でもトップクラスであることが示されている.

しかしながら,その試算値のほとんどが窒素固定など,藻場の浄化機能等の基盤サービスとしての価値であり,魚類生産・成育場機等の供給サービスの価値は含まれていない.藻場の魚類生産機能を定量的に評価することは,人類の生活に大きく貢献する藻場の生態系サービスの包括的な理解,水産物の持続的利用,浅海域の保全・管理のために不可欠である.最終年度である平成24年度には,コアサイトである瀬戸内海中央部の藻場において,優占種であるシロメバル稚魚の定量採集及び生息環境調査を実施した.1ヵ月に3-4回の高頻度サンプリングによって採集されたシロメバル稚魚の耳石日周輪解析と稚魚個体密度の変動から稚魚の減耗率推定を実施した.その結果,藻場の被度が低下した時期のシロメバルの減耗率は高く,さらに,高成長の個体が高い確率で生残していたことが,複数年確認された.藻場の魚類成育場機能の広域的比較実施にあたり,米国オレゴン州のアマモ場にて魚類採集を実施し,東西太平洋の藻場の魚類群集を比較した.また,稚魚期に藻場を利用するメバル属3種の遺伝子及び成長比較を実施した.以上の成果は,36^<th> Annual Larval Fish Conference及び平成24年度日本水産学会秋季大会で発表するとともに,平成22年度からの研究成果を論文2報に発表した.研究の主目的である藻場の生態系サービスの定量評価に関わるシロメバル稚魚の供給サービスを試算した論文及びシロメバルの耳石輪紋形成の耳石日周性を確認した論文が学術雑誌に掲載された.また,藻場での魚類生産メカニズム解明に関わる事例として,高い減耗率を経験したシロメバル稚魚には強い成長選択が作用してことを明らかにした研究発表が高く評価され,水産海洋学会若手優秀講演賞を受賞したことから,おおむね順調である.魚類生産にもとづく藻場の生態系サービスの定量評価の長期変動を把握するために,これまで行ってきた藻場の魚類採集調査と周辺環境の指標となる生物・物理学的調査を実施し,藻場の供給サービスの試算及び魚類生産メカニズムの解明を継続する.また,今年度までに学会などで発表した内容等については,随時論文などに投稿し研究成果の公表に努める.
「風土」及びｍｉｌｉｅｕ概念による環境倫理学の基礎付け―和辻、ベルクを手掛かりに

本研究の目的は、人間対自然という対立図式に変わる新たな環境倫理学の理論形成である。その手掛かりとして、近年国内外で着目されている和辻哲郎の思想、そして和辻の先行研究として重要なオギュスタン・ベルクの思想を扱った。27年度に得られた成果を発展させる形で、28年度は主に和辻の人間・環境複合体論における(1)「表現」概念、(2)宗教的背景、(3)「こと」・「もの」概念の分析を行った。(1)に関しては、6月に南山大学南山宗教文化研究所で開催された和辻哲郎の思想を巡る国際コンファレンスにて口頭発表を行った。同研究所では1月中旬から3月に渡って短期客員研究員も務め、同研究テーマについて今後の研究につながる多くのアドバイスを得ることが出来た。(2)に関しては、10月に九州大学で開催されたInternational Association of Japanese Philosophyにおいて口頭発表を行った。これを発展させた内容の論文によって、法政大学国際日本学研究所主催の『2016年度若手研究者研究論文』最優秀論文を受賞した。(3)に関しては、12月にブリュッセル自由大学で開催されたEuropean Network of Japanese Philosophyの大会で口頭発表を行った。以上に加え、2017年7月にオックスフォード大学出版局より刊行予定の書籍Japanese Environmental Philosophyの出版を記念して、1月にボルティモアで開催されたAmerican Philosophical Associationの大会にて共同執筆者らとパネル発表を行った。また2017年8月末にはISTP国際理論心理学会にて日本の身体論についてのワークショップ、スリジー・ラ・サル国際文化センターのシンポジウムにて和辻とベルクの風土論比較についての口頭発表を行うことが決まっている。28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、人間対自然という対立図式に代わる新たな環境倫理学の理論形成である。その手掛かりとして、近年国内外で着目されている和辻哲郎の思想、そして和辻の先行研究として重要なオギュスタン・ベルクの思想を扱う。27年度は、計画通り和辻の感受論を手掛かりに彼の環境論の特徴を考察した。その結果、主に次の三点、(1)和辻における人間・環境複合体論の特徴としての反復性・リズム、(2)和辻における人間・環境複合体の反復性と技術との関係、(3)和辻における人間・環境複合体の反復性と間柄・行為的連関との関係が見出された。(1)に関しては、日本の環境思想を主題とした英文書籍の一章分として論文の掲載が予定されている。その論文では和辻の環境論と近年の環境倫理学、ベルクのmilieu論との比較も行った。(2)に関しては、5月にアイスランド大学で開催された比較哲学国際学会の年次大会にて口頭発表を行った。その内容は日本の倫理学と技術を主題とした英文書籍の一章分として論文の掲載が予定されている。(3)に関しては、12月にバルセロナのポンペウ・ファブラ大学で開催された日本哲学国際学会の年次大会にて口頭発表を行った。現在論文査読中である。以上の研究の進展は、4月から9月までパリのフランス国立社会科学高等研究院で行ったベルク教授、ルチアノ・ボイ准教授らの下での在外研究によるものが大きい。(3)に関しては、9月の帰国後に行った法政大学市谷図書館所蔵の和辻哲郎個人文庫の調査から重要な資料を得ることができた。法政大学では3月に国際日本学研究所の環境・自然研究会にて上記3点をまとめた口頭発表を行った。また上記の3点に並行して、和辻における国民性論の特徴も一部見出された。これは9月にロンドンのSOASで開催された英国日本研究協会の年次大会にて口頭発表を行った。その後進めている和辻の『風土』の具体例の分析とあわせて、現在論文を準備中である。本研究は、環境倫理学と近代日本哲学研究の両者において最先端の研究となることを目指している。それぞれの観点において成果報告を国内外にて行い、論文の出版が予定されていること、さらに同研究分野の国内外研究者との共同研究に向けてのネットワークが形成されていることから、研究は順調に進展しているものと考えられる。

以上に加え、2017年7月にオックスフォード大学出版局より刊行予定の書籍Japanese Environmental Philosophyの出版を記念して、1月にボルティモアで開催されたAmerican Philosophical Associationの大会にて共同執筆者らとパネル発表を行った。また2017年8月末にはISTP国際理論心理学会にて日本の身体論についてのワークショップ、スリジー・ラ・サル国際文化センターのシンポジウムにて和辻とベルクの風土論比較についての口頭発表を行うことが決まっている。28年度も、近年の環境倫理学の状況と照らし合わせながら、和辻の思想における人間・環境論を分析する。前年度において明らかにされた「反復性」という観点に加え、前年度の研究によって和辻の環境論における重要性が明らかになりつつある「表現」という概念に着目していく。さらに西洋における空間・環境についての思想史、近年の倫理学における近代倫理学の批判の潮流を調査し、哲学・倫理学一般における和辻の思想の今日的意義を明らかにする。法政大学所蔵の和辻哲郎個人文庫の調査を引き続き進め、加えて和辻の資料を保存する姫路文学館を調査する。6月には南山宗教文化研究所にて当研究所の研究員らと和辻哲郎の思想をめぐる国際コンファレンスを開催し、自身も和辻の「表現」概念について口頭発表を行う予定である。また前年度に引き続き、欧州を基盤とした日本哲学の国際学会European Network of Japanese Philosophyの年次大会(12月、ブリュッセル自由大学)にて口頭発表を行う予定である。以上の研究活動において得られた研究成果を、博士論文としてまとめる。28年度が最終年度であるため、記入しない。
統計的信号処理と音楽理論を融合する多面的音楽処理の研究

統計的信号処理と音楽理論の数理モデルを融合して、音楽(および音響・音声)の信号処理と情報処理に多面的に取り組んだ。音声認識分野では音響処理と言語処理の融合がキー技術であったように、音楽においては信号処理と音楽理論の融合が必須である。具体的には、A:数理モデルと統計学習を軸にした音楽信号の解析・変換・加工・分離・検出、B:音楽理論の数理的定式化を軸にした音楽信号の和音認識・リズム解析・セグメンテーション・構造解析・ジャンル認識、C:機械学習と最適化を軸にした自動演奏・自動作曲・自動伴奏・自動編曲などを研究・開発した。主な成果は、1)自動採譜・分離・加工に必須の多重音解析に関しては、a)音符のアタックをモデル化した混合ガウスモデル(GMMによる音符分解、b)単音中の打撃・継続・終了やビブラートなどのなど非定常音を表現する多状態非負行列分解(NMF)理論を提唱して画期的技術を開発した。(2)楽音分離加工に関しては、a)調波音と打楽器音の分離(HPSS)を一般化した多解像度スペクトル分析手法、b)合奏音楽中の歌唱の抽出・消去・検出、旋律追跡を開発した。(3)和声モデルに関しては、a)機能和声ラベルデータベースの拡充、b)確率モデルによる調・和声推定を、(4)リズムモデルに関しては、a)多声音楽のリズムの確率文脈自由文法を提唱して解析アルゴリズムと自動学習アルゴリズムを開拓し、自動採譜への応用を開始した。(5)音楽認識に関しては、a)音楽信号を構造解析して曲中の相互類似箇所を見つける高速アルゴリズムと情報圧縮への応用と、b)MIDIデータから作曲家認識する手法を開発した。(6)自動作曲に関しては、a)多様性を大幅に拡大し、b)新しい多機能のwebインタフェースOrpheus Ver 3を公開した。(7)音楽演奏モデルに関しては、a)ピアノ楽譜データから人間的な演奏を自動生成する技術を開発し、学習データの演奏者の個性を反映できた。b)ギター楽譜の自動運指決定とピアノ曲からの自動編曲のアルゴリズムを開発し、c)ピアノ楽譜の任意のジャンプを許す自動伴奏の多様な問題を解決した。桐朋学園大学、NTTコミュニケーション科学基礎研究所、フランスINRIA Rennes(共同で国際ワークショップも開催)、パリ第七大学、亜細亜大学、名古屋工業大学、木更津高専と共同研究した。自動作曲に関しては、一般からの利用回数が累積で10万曲を超え、TV放送では数回にわたって紹介された。本プロジェクトは、統計的信号処理と音楽理論の数理モデルを融合して、音楽(および音響・音声)の信号処理と情報処理に対して多面的に取り組むものである。平成25年度は、音楽の構造に着目した研究を重点的に行った。MIDI入力あるいは音響入力から自動採譜を行う技術に関して、テンポや個々のリズム音長の変動に対処するためには、音声認識における言語モデルに相当する音楽構造モデルが必要であるが、そのために2次元の文脈自由文法(CFG)を発案し、入力音楽の構造を構文解析手法により推定する2次元LRパーサを開発し、音楽演奏MIDI信号からの自動採譜を行った。また、演奏者に合わせてオーケストラなどの伴奏が追随する自動伴奏技術では、演奏者の演奏間違い(リズム間違い、別の音、音抜け、余分な音)は勿論のこと、弾き直しや弾き飛ばしなど任意の箇所にジャンプする場合もすばやく追従することが実用上は重要であるが、そのための高速アルゴリズムを開発するとともに、演奏の任意性(トリル、アルペジョ、装飾音)もモデル化して追従できる手法を開発した。ピアノ曲の楽譜を与えるとギター用へ自動編曲する技術に関しては、入力と出力の両方を伴う隠れマルコフモデル(HMM)により自動編曲するアルゴリズムを開発した。音楽信号処理の面では、我々が開発した調波音と打楽器音を分離する技術(HPSS)を2段階通すことで、人の声を分離あるいは強調する技術の研究を進め、IEEE論文化した。自動作曲に関しては、以前より日本語の韻律を利用した最適化問題解法による自動作曲手法を一般公開しているが、二重唱の自動作曲の機能を加えて公開し、使いやすいユーザwebインタフェースを開発したところ、新バージョン公開以来の累積作曲数は18万曲を超え、作品の閲覧回数は300万回を超えた。主な成果としては、(1)自動採譜・分離・加工のために必須な技術である多重音解析に関しては、a)音符のアタックをモデル化した混合ガウスモデル(GMM)による音符分解に基づき、合奏中の個別の音符推定と、音符ごとの楽器を認識する技術を開発し、b)音楽生成プロセスのベイジアンモデリングによる音響信号の自動採譜アルゴリズムを開発した。(2)楽音分離加工に関しては、a)調波音と打楽器音の分離(HPSS)に関して数種類の目的関数を定義して性能を比較した。

(3)和声とリズムのモデルに関しては、a)多声音楽のリズム木の確率文脈自由文法を提唱して解析アルゴリズムと自動学習アルゴリズムを開拓し、自動採譜への応用を開始した。(5)音楽認識に関しては、a)音楽信号を構造解析して曲中の相互類似箇所を見つける高速アルゴリズムと情報圧縮への応用と、b) MIDIデータから作曲家認識する手法を開発した。(6)自動作曲に関しては、a)リズムの多様性を拡大し、b) webインタフェースOrpheus Ver 3の機能を拡充してユーザ作品公開機能を充実し、c)二重唱・三重唱の自動作成技術を開発し、d)ユーザがコード進行を新たに定義するとそれを四声体に展開する技術を開発し、e)歌詞を与えて旋律を作曲しそれを楽器が演奏するという器楽作品作曲方式を開発し、f)その結果、一般ユーザの自動作曲数が14万曲を超え、それらの試聴回数が250万回を超えた。(7)音楽演奏モデルに関しては、a)ピアノ楽譜データからフレーズ構造を自動推定しで速度変化を自動生成し、人間的な演奏をする技術を開発し、b)ピアノ演奏で左右の手が緩い同期をするモデルの検討を開始した。桐朋学園大学、NTTコミュニケーション科学基礎研究所、パリ第七大学、亜細亜大学、名古屋工業大学、木更津高専と共同研究した。初年度としては、申請時点での綿密な計画により、計画と実行がほぼ一致した。部分的には期待を上回る成果も得られた。また、共同研究が期待以上の成果を生み、本課題の遂行が進展した。25年度が最終年度であるため、記入しない。有能な分担者および大学院生・学部生・内外の共同研究者らにより、幅広い研究が順調に進んでいる。これら、音楽音響信号の信号処理から、自動作曲のような楽譜生成やweb公開実験までの多様な研究テーマを並列に研究しているので、特にどのテーマが遅れて困るということは本来的にないのであるが、期待以上に進展するテーマもある。特に、自動作曲では、人間にもかなり難しい二重唱や三重唱の自動作曲技術の実現により、公開実験システムのユーザの人気は極めて高く、ユーザが習熟して次々に利用技術を磨き、当初の想定を遥かに超えた名曲が作られている。計画通りに順調に進んでいるので、基本的には今後も計画通り推進する。重点課題としては、多重音解析において単音のモデルベースのアプローチと、非負値行列分解のようなポトムアップのアプローチを融合したい。次に、音楽音響信号からの自動採譜において(西洋)音楽の文法的扱いとその自動学習アルゴリズムを開拓し、音響信号の多重音解析と統合して、連続音声認識などと同型の解法を実現したい。また、音楽の自動構造解析において、高速演算アルゴリズムを確立して、それを音楽信号の圧縮符号化や、自動演奏に応用したい。自動伴奏の研究では、弾き誤りや音抜けや余分な音や弾き直しなどに対処できる音響信号への自動伴奏を実現したい。自動編曲では、ピアノ曲のギター曲への自動編曲の数理的ない定式化と手法を確立したい。自動作曲では、従来より詳細な設定を可能にし、ユーザインタフェースを充実させ、自動作詞機能も向上させたい。以上を含む研究を、単独で、あるいはNTTコミュニケーション科学研究所、フランスINRIA Rennes、桐朋学園大学、名古屋工業大学、亜細亜大学、木更津高専らと共同研究により遂行する。
最澄および天台宗の思想・活動から見た神仏習合思想の受容と展開に関する研究

本研究は、日本の宗教、思想、文化を考察する上で重要なテーマとなる「神仏習合」について、日本・東アジア思想史の視角から研究したものである。神仏習合は、かつては日本国内で内在的に成立、展開した日本独自の宗教文化だと考えられてきたが、そうではない。日本の神仏習合は、中国の神仏の融合の思想を受容、導入して開始されたものであって、8世紀前期ごろからはじまり、中期、後期と流布、進展していった。本研究では、最澄および天台宗の思想・活動を分析する作業を中心に、中国の神仏融合の思想や宗教的聖地のあり方が、どのように日本に導入、受容され、発展していったのかを解明し、日本の神仏習合の歴史的展開の様相とその特質を明らかにした。1本研究は、吉田一彦、大山誠一とともに、研究協力者に脊古真哉氏(名古屋市立大学等非常勤講師)をお願いし、三人の共同研究として進めていった。なお、脊古氏には、平成19年度より、研究分担者として研究に加わっていただく予定である。2本年度の研究は、調査(国内)、学会・研究会活動の両面から進めていった。調査としては、滋賀県の叡山文庫所蔵の資料の研究を進めている。同文庫には、大変貴重な資料が収められており、その調査・研究は大きな研究課題となっている。本年度は、『山家最略記』『山王秘記』『山家要略記』の古写本の実見調査を行なった。天台宗の神仏習合を考える手がかりとなるものと考えている。また、秋に行なわれた大津市歴史博物館特別展「天台を護る神々・山王曼茶羅の諸相」展観の資料からも関連する知見を得ることができた。次に、長野県諏訪市の諏訪大社および周辺の調査を行ない、諏訪大社の神信仰について検討し、原始信仰との連続性、非連続性について考察した。さらに岐阜県、福井県を中心に白山をめぐる地域の宗教史・宗教文化について調査し、神仏習合に関わる寺院、神社を見学し、資料収集を行なった。3研究会活動は、東京で開催する(1)「日本思想史の会」(2)「日本書紀を考える会」の二つを拠点に実施した。(1)では日本の思想史をどう構想するかという問題設定の中で、仏教史、神道史、神仏習合、聖徳太子信仰、天皇制などの諸課題について議論を深めることができた。その成果は、平成19年度に、研究書として平凡社より刊行する予定である。(2)では、『日本書紀』の記述をどう読解し、どう評価するのかについて、神仏関係、聖徳太子、天皇制や王権をめぐる記述などについて分析した。あわせて、奈良平安時代の聖徳太子信仰関係資料についても、研究を深めることができた。学会活動としては、仏教史学会第57回学術大会・シンポジウム「<聖徳太子>の歴史像--東アジア文化交流史のなかで--」(仏教大学)に三人が出席し、聖徳太子信仰の諸問題についての議論に参加、発言した。また、アジア民族文化学会2006秋季大会・シンポジウム「<縄文/文様>のコスモロジー-東北アジアの深奥部<井戸尻>から-」(井戸尻考古館)において、大山誠一が「日本古代史と縄文」の研究発表をし、縄文土器から知られる心性と信仰の問題について議論をした。4吉田一彦は、「垂迹」思想の受容および展開の問題について、「垂迹思想の受容と展開--本地垂迹説の成立過程--」と題する研究論文を発表した。また、『古代仏教をよみなおす』において、神仏習合についての見解を述べた。さらに、英語圏の読者に向けて聖徳太子問題について私見を述べた(アクタ・アジアティカ91)。本年度の研究の一つの中心は、中国における調査であった。中国西安市およびその近郊の調査を実施し、多くの知見を得ることができた。特に、中国の寺院では、現在もそのほとんどにおいて伽藍神がまつられていることを実見することができたのは大きな成果であった。中国の神仏習合は、この伽藍神の成立と展開を考えるところから着手すべきであり、それと日本の神仏習合との比較研究を行なうことは重要な研究テーマになりうるものと考えている。あわせて中国における「地主神」の観念の有無についても予備的な考察を行なうことができた。また、法門寺出土の遺品、慶山寺出土の壁画、咸陽市博物館の墓誌を実見することができたのも大きな収穫であった。この方面の日中比較研究の必要性も痛感した。研究代表者の吉田は、また、福岡県の大宰府およびその近辺の調査を行ない、最澄の神仏習合を考える上で重要となる竈門山寺跡を実見調査した。現在、竈門神社には寺院の跡があり、これが竈門山寺跡だろうと推定されている。

その他にもいくつかの寺院、神社の調査を行ない、写真撮影を行ない、収集資料の電子化による整理を実施することができた。また、本年度は東京、名古屋で研究会を行ない、有効な研究成果の報告を得ることができた。研究分担者の大山誠一は、伊勢神宮の成立と展開に関する研究を行ない、伊勢神宮の地主神の問題について考察した。脊古真哉は旧仏教から新仏教への展開の実相に関する研究報告を行ない、神信仰との関わりについて考察を深めた。また、本研究に参加している三人全員が聖徳太子信仰に関して研究を深め、それぞれ研究論文を発表した。本年度の研究の一つの中心は、中国天台山の調査であった。天台山には現在いくつかの寺院、寺院址があり、また道観がある。この調査では、国清寺、赤城山、太平寺跡、修禅寺跡、智者塔院、土地神廟、高明寺、華頂寺、天封寺跡、上方広寺跡、中方広寺、下方広寺、万年寺、桐柏宮、清心寺跡、伝教寺跡、天台山仏教城、臨海・龍興寺、臨海・天寧寺、天台博物館、新昌・大仏寺などを踏査した。これにより、多くの知見を得ることができた。今年度は研究年度の最終年度に当たるので、まとめの研究会を行って、これまでの研究成果について確認、討議し、それに立脚して、研究代表者の吉田一彦が「最澄の神仏習合と中国仏教」と題して、日本仏教綜合研究学会(大会)で研究発表を行なった。その内容は、同会の機関誌である『日本仏教綜合研究』7号に掲載されることが決定している(2009年6月刊行予定)。また、国内調査を行なって、天台宗、真言宗などいわゆる旧仏教の山岳寺院や神社の様相を踏査し、現在に残存する儀礼についても研究を行なった。あわせて聖徳太子信仰の日本の思想史・文化史における位置について検討した。新仏教の聖徳太子信仰については、初期真宗の文化財の調査を行ない、その実相を解明した。
複素力学系の剛性問題への双曲幾何的アプローチ

複素力学系理論とは,複素数全体の集合(もしくはそれを拡張した空間)にある種の運動法則を与えた系を考え,その時間発展を解析する理論である.系の運動法則をわずかに変化させた場合,系全体が安定に変化する場合とカオス的に変化する場合があるが,じつは「ほとんどの場合」,安定していることが知られている.本研究では,その「ほとんど」を占めるものが何か特定することを目標とし,おもに幾何学的アプローチによる研究を行った.90年代前半,LyubichとMinskyはKlein群に付随する3次元双曲多様体のアナロジーとして,複素力学系に付随する3次元双曲ラミネーションの理論を提唱した.これはKlein群の「幾何学的実現」とも言える3次元双曲多様体に対応する,複素力学系の「幾何学的実現」と考えられる(『Sullivanの辞書』).彼らは3次元双曲多様体の剛性定理の証明を応用し,Thurstonによる剛性定理をより広範に拡張し成功を収めた.また,LyubichとKaimanovichは近年Klein群にも3次元双曲ラミネーションを定義し,理論の守備範囲を広げている.本研究は以上のようなアナロジカルな視点のもと,上述の2つの正則力学系に対し,「ラミネーション」をキーワードにした剛性(複素・双曲構造の変形阻害性)研究にアタックしていく.複素力学系理論とは,複素数全体の集合(もしくはそれを拡張した空間)にある種の運動法則を与えた系を考え,その時間発展を解析する理論である.系の運動法則をわずかに変化させた場合,系全体が安定に変化する場合とカオス的に変化する場合があるが,じつは「ほとんどの場合」,安定していることが知られている.本研究では,その「ほとんど」を占めるものが何か特定することを目標とし,おもに幾何学的アプローチによる研究を行った.おもに1次元複素力学系における剛性問題について研究した.「複素力学系」とは複素多様体上の,複素構造を保存する自己写像による力学系である.また「剛性」とは,力学系の作用をrespectする複素構造の変形が強く制限される性質をいう.とくに有理写像による複素力学系研究においては,力学系をそのカオス部分に制限して得られる力学系の剛性はもっとも重要なテーマであり,いくつかのアプローチが知られている.とくに私が長年興味もっているのは,リュービッチとミンスキが90年代半ばに導入した双曲幾何学的手法を用いる方法である,彼らは複素力学系の幾何学的実現として3次元双曲ラミネーションを定義し,双曲多様体の剛性定理のアナロジーとして力学系の剛性定理を証明した。その後ハイッシンスキはこの結果をふくむ剛性定理を函数論手法により証明したが,これらふたつの剛性定理のギャップをラミネーション理論の文脈から埋める方法については研究されていなかった.今年度の研究では,ラミネーションに芽位相という別の位相を導入し閉包を取ることで,ハイッシンスキの剛性定理に相当する結果が得られることがわかった.また,これら二つのアプローチを融合する理論として,ザルクマン関数と呼ばれる有理形関数族の空間をもちいた手法を考案した.また剛性問題とは別に,放物的周期点の安定的摂動に関するゴールドバーグとミルナーによる予想の一般的解決にむけた研究を行った.この予想は特殊な退化ベルトラミ方程式を解く問題に帰着されることがわかったが,既存の理論では解くことができない.最近リーマン面の可測な等角計量の変形を用いた手法を思いつき,わずかに光明が差した,というところである.おもに1次元複素力学系における剛性問題について研究した.「複素力学系」とは複素多様体上の,複素構造を保存する自己写像による力学系である.また「剛性」とは,力学系の作用をrespectする複素構造の変形が強く制限される性質をいう.とくに有理写像による複素力学系研究においては,力学系をそのカオス部分に制限して得られる力学系の剛性はもっとも重要なテーマであり,いくつかのアプローチが知られている.今年度は昨年度から引き続き,ザルクマンの補題とよばれる関数族の非正規性の判定条件に着目し,剛性問題への応用を目指した.たとえば,剛性問題への幾何学的アプローチのひとつであるリュービッチとミンスキの3次元双曲ラミネーション理論は,ザルクマン関数と呼ばれる有理形関数族の空間をもちいることで再構成できることがわかった.また,ザルクマンの補題の複素力学系への応用として,タン-レイの定理として知られるジュリア集合とマンデルブロー集合の類似性に関する定理に簡明な証明を与えることができた.その他,いくつか行った共同研究について述べる.まず上述のラミネーション理論に関連して,クエルバナカ大学のC.カブレラと共同で線形化不可能な中立的周期点をもつ複素力学系についてそのラミネーション構造の研究を行った.とくに,ハリネズミと呼ばれる周期点に付随する不変集合をラミネーションに持ち上げると,もとのハリネズミに同相な非正規集合をなすことを示した.プロバンス大学のP.ハイッシンスキとは,ジュリア集合上の力学系を位相的に保ったまま,放物的周期系を反発的周期系と吸引的周期系のペアに分岐させることがきるであろう,とするゴールドバーグとミルナーによる予想について共同研究を行った.

また,台湾中央研究院のY-C.チェンとは,2次多項式族における双曲的ジュリア集合退化を微分方程式系で記述する問題について共同研究した.おもに1次元複素力学系における剛性問題について研究した,「複素力学系」とは複素多様体上の,自己正則(複素構造を保存する)写像による力学系である,また「剛性」とは,力学系の作用をリスペクトする複素構造の変形が強く制限される性質をいう.とくに有理写像による複素力学系研究においては,力学系をそのカオス部分に制限して得られる力学系の剛性はもっとも重要なテーマであり,いくつかのアプローチが知られている.今年度も昨年度ら引き続き,ザルクマンの補題とよばれる関数族の非正規性の判定条件に着目し,複素力学系理論およびその剛性理論への応用を目指した.とくに年度後半はプロバンス大学のP.ハイッシンスキを訪問し,マンデルブロー集合の普遍性をこの補題のアイディアで記述する方法について研究した.また昨年度得られた結果についてはプレプリントを作成し,現在投稿中である.その他,いくつか行った共同研究について述べる.まず上述のラミネーション理論に関連して,クエルバナカ大学のC.カブレラと共同で中立的周期点をもつ複素力学系についてそのラミネーション構造の研究を行った.とくに有界型ジーゲル円板のラミネーションの解析的構造について新しい結果を得たので,これについてはプレプリントとして公表した.また,台湾中央研究院のY-C.チェンとは,2次多項式族における双曲的ジュリア集合退化を微分方程式系で記述する問題について共同研究し,正則運動が境界で退化する様子を記述するものとして,正則運動の速度評価についていくつか部分的な結果を得た.おもに1次元複素力学系における剛性問題について研究した.「複素力学系」とは複素多様体上の,自己正則(複素構造を保存する)写像による力学系である.また「剛性」とは,力学系の作用をリスペクトする複素構造の変形が強く制限される性質をいう.とくに有理写像による複素力学系研究においては,力学系をそのカオス部分に制限して得られる力学系の剛性はもっとも重要なテーマであり,いくつかのアプローチが知られている.今年度も昨年度から引き続き,ザルクマンの補題とよばれる関数族の非正規性の判定条件に着目し,この補題によって生成されるリーマン面ラミネーションの幾何学的構造を調べることで,力学系の剛性理論への応用を目指した.ラミネーシゴンの幾何学的構造に関して,メキシコ国立大学・数学研究所のC.カブレラと共同で中立的周期点をもつ複素力学系についてそのラミネーション構造の研究を行った.とくにラミネーションに現れるリーマン面の型(放物型,双曲型,etc)を決定する問題について研究した.この結果をまとめた論文については,出版が決定した,また,昨年度にひきつづき,台湾中央研究院のY-C-チェンとは,2次多項式族における双曲的ジュリア集合の退化を微分方程式系で記述する問題について共同研究した.正則運動が境界で退化する様子を記述するために,正則運動の速度の境界挙動を具体例について評価した.その他,ザルクマンの補題のパラメーター空間への応用,リーマン面ラミネーションの変形理論(タイヒミュラー理論)を剛性問題に適用する方法などを研究した.
義歯装着者の咀嚼運動様式の解明と易咀嚼性食品のデザイン

本研究は,義歯装着者に特有の咀嚼運動様式を解明することにより,義歯装着者にとって咀嚼しやすい食品のデザインを目指すものである.平成8年度は,義歯装着者の咀嚼運動様式を解明するために,X線造影剤を添加した寒天およびゼラチンゼリーを健常者に咀嚼させてX線映画撮影を行い,咀嚼運動様式の変化を観察した.軟らかいゼリーの場合には,被験者は舌と硬口蓋による圧縮で粉砕を行い,口腔後方部へと移送して嚥下するが,硬いゼリーの場合には,歯列部に移送した後,咬断によって粉砕し,口腔後方部へと移送して嚥下した.これらの結果より,ヒトは,摂取した食品のテクスチャー(硬さ)に応じて咀嚼運動様式を変化させていることが判明した.平成9年度は,義歯装着者の咀嚼運動様式を解明するために,健常者の硬口蓋を口蓋床で被覆して擬似的な義歯装着状態を創出し,口蓋の被覆が咀嚼運動様式にあたえる影響を,前年度と同様の方法で検討した.その結果,硬さの異なるゼリーを咀嚼させた時,いずれの硬さにおいても,口蓋床を装着した場合には,食品の捕捉から粉砕開始までの時間の延長,咀嚼回数の増加および嚥下開始までの時間の延長が観察された.さらに,食品の粉砕方法を圧縮から咬断へと変化させるのに必要な硬さの閾値が低下した.一方,ゼリーよりも硬いクッキーを咀嚼させた場合には,口蓋床の有無による咀嚼運動様式の違いは認められなかった.以上の結果を総合すると,口蓋床装着者では,特に軟らかい食物を咀嚼する際の咀嚼運動様式が変化した.この変化は,口蓋床によって摂取食品のテクスチャーを認知するべき切歯乳頭部近傍が被覆されたことにより,摂取食品のテクスチャー認知機構が阻害されたことによると推察された.本研究は,義歯装着者に特有の咀嚼運動様式を解明することにより,義歯装着者にとって咀嚼しやすい食品のデザインを目指すものである.平成8年度は,義歯装着者の咀嚼運動様式を解明するために,X線造影剤を添加した寒天およびゼラチンゼリーを健常者に咀嚼させてX線映画撮影を行い,咀嚼運動様式の変化を観察した.軟らかいゼリーの場合には,被験者は舌と硬口蓋による圧縮で粉砕を行い,口腔後方部へと移送して嚥下するが,硬いゼリーの場合には,歯列部に移送した後,咬断によって粉砕し,口腔後方部へと移送して嚥下した.これらの結果より,ヒトは,摂取した食品のテクスチャー(硬さ)に応じて咀嚼運動様式を変化させていることが判明した.平成9年度は,義歯装着者の咀嚼運動様式を解明するために,健常者の硬口蓋を口蓋床で被覆して擬似的な義歯装着状態を創出し,口蓋の被覆が咀嚼運動様式にあたえる影響を,前年度と同様の方法で検討した.その結果,硬さの異なるゼリーを咀嚼させた時,いずれの硬さにおいても,口蓋床を装着した場合には,食品の捕捉から粉砕開始までの時間の延長,咀嚼回数の増加および嚥下開始までの時間の延長が観察された.さらに,食品の粉砕方法を圧縮から咬断へと変化させるのに必要な硬さの閾値が低下した.一方,ゼリーよりも硬いクッキーを咀嚼させた場合には,口蓋床の有無による咀嚼運動様式の違いは認められなかった.以上の結果を総合すると,口蓋床装着者では,特に軟らかい食物を咀嚼する際の咀嚼運動様式が変化した.この変化は,口蓋床によって摂取食品のテクスチャーを認知するべき切歯乳頭部近傍が被覆されたことにより,摂取食品のテクスチャー認知機構が阻害されたことによると推察された.ヒトの歯の寿命はおよそ50年であることから,高齢者の多くは義歯による咀嚼を余儀なくされる.義歯装着者の咀嚼効率については,歯学領域で多数のデータが集積されているが,義歯装着者が食品の固有のテクスチャーに対してどのような咀嚼運動を行い,どのような食感を得ているのかについては,全く明らかにされていない.そこで本研究は,テクスチャーの異なるモデル食品を咀嚼する際の咀嚼運動をX線映画法によって記録し,義歯装着者に特有の咀嚼運動様式を解明することにより,義歯装着者にとって咀嚼しやすい食品のデザインを目指す.本年度は,義歯装着者の咀嚼運動様式を解明するためのモデル食品として,X線造影剤を添加した寒天ゲルとゼラチンゲルを試作し,それらのテクスチャーパラメータを測定した.その結果,造影剤添加の寒天ゲルとゼラチンゲルは,両者ともゲル化剤の濃度に依存して硬さが直線的に増加すること,同一の硬さであればゼラチンゲルの方が破断歪が大きいことなどを確認した.次に,これらのモデル食品を健常者に咀嚼させたX線援護撮影を行い,硬さの増加に伴う咀嚼運動様式の変化を観察した.

その結果,柔らかいモデル食品の場合には,舌と硬口蓋による圧縮で粉砕を行い,口腔後方部へと移送して嚥下するが,硬いモデル食品の場合には,歯列部に移送した後,咬断によって粉砕し,口腔後方部へと移送して嚥下することが判明した.以上の結果より,ヒトは,摂取した食品のテクスチャー(硬さ)に応じて咀嚼運動様式を変化させていることが明らかとなった.なお,圧縮による粉砕から咬断による粉砕へと咀嚼運動を変化させる硬さの閾値は,150200g/cm^2であった.次年度は,同様のモデル食品を義歯装着者に咀嚼させたX線映画撮影を行うことにより,義歯装着者の咀嚼運動様式が健常者とどのような点で異なるかを明確にし,義歯装着者向けの易咀嚼性食品のデザインを行う.本研究は,テクスチャーの異なるモデル食品を咀嚼する際の咀嚼運動をX線映画法によって記録し,義歯装着者に特有の咀嚼運動様式を解明することにより,義歯装着者にとって咀嚼しやすい食品のデザインを目指すものである.本年度は,義歯装着者の咀嚼運動様式を解明するために,顎口腔機能に異常が認められない健常者ボランティアの硬口蓋を口蓋床で被覆して擬似的な義歯装着状態を創出し,口蓋の被覆が咀嚼運動様式にあたえる影響を,X線映画撮影法を用いて明らかにすることを目的とした.その結果,硬さの異なるゼリーを咀嚼させた時,いずれの硬さにおいても,口蓋床を装着した場合には,食品の捕捉から粉砕開始までの時間の延長,咀嚼回数の増加および嚥下開始までの時間の延長が観察された.さらに,食品の粉砕方法を圧縮から咬断へと変化させるのに必要な硬さの閾値が低下した.一方,ゼリーよりも硬いクッキーを咀嚼させた場合には,口蓋床の有無による咀嚼運動様式の違いはほとんど認められなかった.以上の実験結果より,義歯装着者に特有の咀嚼運動として,以下の事項が明らかになった.すなわち,口蓋床装着者では,特に軟らかい食物を咀嚼する際の咀嚼運動様式が変化した.この変化は,口蓋床によって摂取食品のテクスチャーを認知するべき切歯乳頭部近傍が被覆されたことにより,摂取食品のテクスチャー認知機構が阻害されたことによると推察された.以上の結果より,義歯を装着した高齢者にとって望ましい食品とは,口蓋床を介してもテクスチャーが認知しやすいように,特に軟らかい食品では,必要以上に軟化させないことが肝要であると考えられた.
卵巣癌腹膜播種に重要なインテグリンの特定とその発現機序の解析

卵巣癌腹膜播種には、上皮細胞間の接着因子であるE-cadherinの発現抑制によって誘導されるIntegrin α5が重要な役割を果たしており、Integrin α5の分子標的治療は卵巣癌腹膜播種の抑制に有用である可能性を証明した。また、妊娠初期において絨毛細胞が母体子宮筋層内に浸潤する際に、低酸素刺激によるE-Cadherinの発現消失から誘導されるIntegrin α5の発現が重要な役割を果たしていることを臨床胎盤検体のデータを併せて証明した。我々はまず、卵巣癌をはじめとする上皮由来の発癌が、上皮細胞間の接着因子であるE-Cadherinの発現消失によって始まることに着目した。E-Cadherinが強発現している卵巣癌細胞株RMUG-SにE-Cadherin siRNAを一過性にTransfectionし、数種の接着因子(Integrin, CD44)の発現を検討したところ、細胞外マトリックスの一つであるFibronectinの受容体であるIntegrin α5の発現が特異的に増加していることが判明した。次に、8種類の卵巣癌細胞株を用いて、E-CadherinとIntegrin α5の発現を検討したところ、E-Cadherinが強発現している細胞株(RMUG-S,OVCAR5,CaOV3)ではIntegrin α5の発現が減弱しており、逆にIntegrin α5が強発現している細胞株(SKOV3ip1,Hey,A2780,OVMZ6)では、E-Cadherinの発現がほぼ消失していることが判明した。さらにE-Cadherinが中等度発現しているRMUG-Lでは、Integrin α5も中等度の発現があり、以上より、E-Cadherinの発現消失に伴いIntegrin α5が発現していることを証明した。卵巣癌は卵巣表面の一層からなる卵巣上皮から発生し、大網を始めとする腹腔内臓器へ播種していく。腹腔内臓器はFibronectinを始めとする細胞外マトリックスで覆われていることより、癌化に伴いE-Cadherinを消失し離脱した卵巣癌細胞が播種病変を形成するべく、Fibronectin受容体であるIntegrin α5の発現を増強することは癌の進展に極めて合目的であるといえる。続いて、ヌードマウスを用いて作成した卵巣癌腹膜播種モデルマウスにIntegrin α5の中和抗体を腹腔内投与したところ、卵巣癌播種病変および腹水の減少を認め、担癌マウスの生存が有意に延長した。以上より、Integrin α5の分子標的治療は卵巣癌腹膜播種の抑制に有用であることが示唆された。E-Cadherinが強発現している卵巣癌細胞株RMUG-SにE-Cadherin siRNAを一過性にTransfectionし、数種の接着因子(lntegrin,CD44)の発現を検討したところ、細胞外マトリックスの一つであるFibronectinの受容体であるIntegrinα5の発現が特異的に増加していることが判明した。次に、臨床応用の可能性を考え、米国のPDL Biophama社が臨床試験中のヒトキメラ化抗Integrinα5抗体であるVolociximabを腹膜播種モデルマウスに腹腔内投与したところ、卵巣癌播種病変および腹水の減少を認め、担癌マウスの生存が有意に延長した。抗癌剤ドキシルとの併用試験を行い、毒性の悪化は認めることなく、相加的に播種病変数を減少させた。以上より、Integrinα5の分子標的治療は卵巣癌腹膜播種の抑制に有用であることが示唆された。これらの成果は現在、投稿準備中である。続いて、妊娠初期においても絨毛細胞が子宮筋層に浸潤し、着床を形成する際にE-Cadherinの発現消失から始まることに着目した。低酸素刺激により、絨毛細胞のE-Cadherinの発現消失に伴い、Integrinα5の発現が増強し、それに伴い筋層内に浸潤していくことを証明した。実際の胎盤臨床検体を用いて、子宮筋層に深く浸潤する絨毛細胞におけるE-cadherinの発現が低下しているのに対し、Integrinα5の発現が増強しその下流シグナルであるFAKがチロシンリン酸化していることを解明した。これらの成果は現在論文査読中である(Arimoto-Ishida, et al. Endocrinology, in revision)
新しい細胞間シグナリングシステムCD47-SHPS-1系の生理機能

私共は、これまで蛋白質チロシンリン酸化を介する細胞内シグナル伝達系に関する研究を継続してきているが、その過程において、全く新たな細胞間シグナル伝達システムであるCD47-SHPS-1系を見い出している。本研究では、このCD47-SHPS-1系の生理機能と作用機構に関し検討を行った。その成果を以下に列記する。(1)CD47-SHPS-1系による細胞運動の制御機構を詳細に解析するために、SHPS-1を発現する種々の培養細胞の運動能を解析できるシステムを構築した。この系を用い、CD47とSHPS-1の相互作用により活性化されるSHPS-1の下流シグナルにつき検討した。SHPS-1を発現する細胞にSHPS-1抗体あるいはCD47-Fcを作用させると、SHPS-1の脱リン酸化とアクチン細胞骨格系再編成の障害が認められ細胞運動の抑制が観察された。従って、CD47-SHPS-1系はSHP-2の制御を介して細胞運動を負に調節していると考えられた。(2)SHPS-1を発現する培養細胞において、SHPS-1が膜貫通領域の直上で切断され細胞外領域が培地中に放出されること(Ectodomain shedding)を見い出している。このSHPS-1のEctodomainsheddingは少なくともRasあるいはProtein kinase Cの活性化により刺激され、SHPS-1の細胞外領域の切断にはある種のメタロプロテアーゼが関与していることを見い出している。さらに、Ectodomain sheddingを受けないタイプの変異型SHPS-1を発現させると、細胞運動の抑制や細胞伸展の異常が観察された。従って、適切なSHPS-1のEctodomainsheddingがSHPS-1による細胞運動制御に重要であることが示唆された。(3)SHPS-1のファミリー分子であると考えられるSIRPβのマウス遺伝子を単離し、その特異的抗体を作成した。SIRPβはSHPS-1と同様にマクロファージに発現していることを確認した。さらに、腹腔内マクロファージをSIRPβの特異的抗体で架橋刺激すると、MAPキナーゼの活性化を介しマクロファージによるオプソニン化赤血球の貪食を亢進させることを見い出した。従って、Fcγ受容体を介したマクロファージによる貪食作用をSIRPβの架橋刺激は正に制御していることが示唆された。このように、私共は、本研究の予定をほぼ達成することができた。その成果を以下に、列記する。