hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ビッグデータに向けた匿名生体認証の研究

本研究課題では,ビッグデータにおけるプライバシー保護技術として研究されている匿名認証や匿名生体認証だけでは防ぎきれない攻撃として,位置情報のトレースを用いた個人識別攻撃に着眼し,そのリスクの明確化と対策に関する研究で成果を挙げた.具体的には,攻撃者が入手可能な学習用トレースは現実には少量という状況を考慮し,テンソル分解やグループスパース正則化を用いた個人毎の遷移行列の学習法を提案した.また,対策として,攻撃成功確率を一定値以下に抑えつつ,グループ領域サイズを最小化する位置情報の曖昧化法を提案した.実データを用いた評価実験を通して,提案手法の有効性を示した.本研究では,ビッグデータの普及促進に向けたプライバシー保護の研究を推進している.プライバシーに対する攻撃と対策は表裏一体の関係にあるため,対策を十分に施す上で,攻撃の議論を十分に行っておくことは重要である.このことを考慮し,平成26年度では,実用面で特に重要な分野の一つである位置情報プライバシーに着眼し,その攻撃と対策に関する研究で成果を上げた.まず,位置情報プライバシーに対する攻撃として,最も盛んに研究されているマルコフモデルに基づく攻撃法に着眼した.この攻撃法は,ユーザの行動にマルコフ性を仮定し,遷移行列を学習するものであるが,多くのユーザは普段からそれほど多くの位置情報を公開している訳ではないため,攻撃者が利用できる学習データは現実的には不足する.この問題を解決するため,個人毎の遷移行列を3次元テンソルと見做し,テンソル分解を用いて少量の学習データから効率的に学習する学習法を新たに提案して,実験的に有効性を示した.この成果は,ユーザIDを秘匿したまま認証を行う匿名認証において,例え暗号学的にその匿名性が保証されていたとしても,位置情報を補助情報として用いる攻撃が現実的に脅威となり得る,ということも示唆している.次に,公開された位置情報を基に,その後の時刻におけるセンシティブな位置情報(自宅,病院など)を予測する攻撃を考え,その対策として,プライバシーと有用性のトレード・オフを最適化する位置情報の曖昧化手法を提案した.具体的には,攻撃者の攻撃成功確率を一定値以下に抑えつつ,曖昧領域サイズを最小化する位置情報の曖昧化手法を提案し,実験的に有効性を示した.本研究では,ビッグデータの普及促進に向けたプライバシー保護に関する研究を推進している.例えば,ユーザIDを秘匿したまま認証を行う匿名認証が注目されており,生体認証との融合も試みられているが[Blanton+, ICICS09],ユーザID以外にも個人を識別し得る準識別子があり,これを用いた個人識別のリスクが残る.このリスクを明確にするため,平成27年度では,前年度同様,実用面で特に重要な位置情報プライバシーに着眼し,匿名化されたトレースから個人を識別する攻撃の研究で成果を挙げた.位置情報プライバシーに対する攻撃としては,マルコフモデルに基づく攻撃法が最も代表的である[Shokri+, S&P11].この手法は,ターゲットとなるユーザ毎に遷移行列を学習し,それを用いて匿名化トレースを再識別する.しかし,多くのユーザは普段から公開している位置情報は少量であるため,攻撃者が入手できる学習データは現実には少量である.この問題に対して,前年度では,個人毎の遷移行列の集合を3次元テンソルとみなし,テンソル分解を用いて効率的に学習を行う学習法を提案していたが,個人識別攻撃には適用しておらず,その有効性は不明確であった.そこで今年度は,まずテンソル分解を用いた学習法を個人識別攻撃に適用し,実データを用いた実験でその有効性を示した.また,位置情報がある種の「グループ構造」(例えば,多くのユーザは都会エリア内に滞在しやすい,Aliceは田舎エリア内に滞在しやすい,など)を持っていることを考慮し,このグループ構造を捉えるため,グループスパース正則化をテンソル分解に組み込んだ学習法を提案し,さらなる高精度化が実現できることを示した.さらに,学習用トレース内の位置情報が一部欠損する状況を考慮し,Viterbiアルゴリズムを用いた欠損位置の推定とテンソル分解を繰り返す学習法を提案し,有効性を示した.本研究課題では,ビッグデータにおけるプライバシー保護技術として研究されている匿名認証や匿名生体認証だけでは防ぎきれない攻撃として,位置情報のトレースを用いた個人識別攻撃に着眼し,そのリスクの明確化と対策に関する研究で成果を挙げた.具体的には,攻撃者が入手可能な学習用トレースは現実には少量という状況を考慮し,テンソル分解やグループスパース正則化を用いた個人毎の遷移行列の学習法を提案した.また,対策として,攻撃成功確率を一定値以下に抑えつつ,グループ領域サイズを最小化する位置情報の曖昧化法を提案した.実データを用いた評価実験を通して,提案手法の有効性を示した.テンソル分解を用いた学習法を提案し,実験的に有効性を示すことで,位置情報プライバシーにおける(匿名認証などの暗号学的な対策をもバイパスし得る)現実的な脅威を明確にすることができたため.27年度が最終年度であるため、記入しない。情報セキュリティテンソル分解に基づく学習法を位置情報系列に対する個人識別攻撃に適用し,その有効性を検証する.また,その対策も併せて検討する.27年度が最終年度であるため、記入しない。
金属集積型生体分子を用いたナノ構造表面構築のための基礎研究

平成13年度に、金属集積型生体分子であるフェリチンを、アミノ基を末端に有するチオール有機分子で単分子膜修飾した単結晶金電極上に静電的に固定化した。フェリチンが固定化された基板をタッピングモードの原子間力顕微鏡で観察したところ、基板上へのフェリチンの凝集は全く観察されず、単分子レベルで均一に基板表面上に吸着していることが解った。本年度は、電極基板上に固定化したフェリチンをナノ構造表面構築のための触媒としての応用を検討した。触媒として用いるために、熱処理によるフェリチンのタンパク部分の除去を試みた。アミノ基を有するチオール単分子膜で修飾された金基板上にフェリチン分子を単分子レベルで均一に修飾したのち、酸素存在下で400°Cの熱処理を行ったところ、はじめにフェリチンが固定化された位置を保ったまま、そのコア金属である酸化鉄のナノ粒子のみを基板上に残すことが可能であることが、原子間力顕微鏡より確認された。鉄処理後の基板の赤外反射スペクトルの結果は、フェリチンのタンパク部分が完全に除去されたことを示した。熱処理を施した基板を石英チャンバーに入れ、メタンと水素との混合ガス存在下で600°Cの加熱を施したところ、フェリチンコアのナノ酸化鉄粒子を触媒として、カーボンナノチューブが生成したことが、原子間力顕微鏡等から確認された。生体内で金属イオン運搬の重要な役割を有するトランスフェリンの人工脂質分子膜中への固定化と電気化学的評価を行った。その結果、脂質膜フイルムの相転移温度以上の温度において、鉄(III)および銅(II)結合トランスフェリンはカチオン性の脂質膜フイルム中にイオン交換的に取り込まれることが解った。また、取り込まれた鉄(III)および銅(II)結合トランスフェリンの電気化学的測定が可能であることが解った。金属集積型生体分子であるフェリチンの固定化およびその機能である鉄の貯蔵・放出の電気化学的制御を行うための有機単分子膜修飾電極を見いだした。すなわち、アミノ基を末端に有するチオール有機分子を単分子膜修飾した単結晶金電極上に、フェリチン分子を静電的に固定化できることが解った。また、電極基板上に固定化されたフェリチン分子の鉄の貯蔵・放出機能を、電極のポテンシャルよって制御することも可能となった。フェリチンを固定化した基板をタッピングモードの原子間力顕微鏡で観察したところ、フェリチンの凝集は観察されず、ほぼ均一に基板上に吸着していることが解った。原子間力顕微鏡で観察したフェリチンの基板上への吸着量と電解法で算出したその吸着量がほぼ一致したことから、フェリチンの吸着量を電解法によって評価できることが解った。フェリチンの吸着量は、基板のフェリチン溶液への浸漬時間により制御可能であった。フェリチンの基板上への吸着は、基板上に修飾された有機単分子膜の特性を大きく反映することが解った。このことは、修飾する有機単分子膜のパターンを基板上に作製することで、フェリチン分子を特定のパターン状に固定化できることを示す。すなわち、電気化学法と組み合わせることで、コアサイズを制御したフェリチン分子を特定のパターンに固定化出来ることになる。フェリチン分子の人工脂質二分子膜中への固定化と電気化学的評価を行った。その結果、脂質膜フィルムの相転移温度以上の温度において、フェリチン分子はカチオン性の脂質膜フィルム中にイオン交換的に取り込まれることが解った。また、取り込まれたフェリチン分子の電気化学的測定が可能であることが解った。
回転球面上の欄竜散逸過程におけるロスビー波の役割:惑星大気の東西分布をにらんで

本研究の目的は,地球・惑星大気で観測される東西平均流の緯度分布の構造を考察することを念頭に,回転球面上の非発散2次元流体系の振舞いを考察することにあった.同時に,研究に必要な計算環境の開発をおこなうこと自体が本研究の大きな目的の一つであった.東大と九大との間でのインターネットを介してのソフトウェア資源と環境の統合化実験においては,当初想定していたプログラム構造の数々の問題点(主にオーバーヘッドの問題)が発見された.高次元のモデル(3次元球対流モデル,浅水波モデル)とのソフトウェア共通化と構造化の進展は不十分で終らざるを得なかった.現在,よりよい構造化へむけて検討を進めている.一方,ネットワークを介する共同研究実験では,SINETの発展もあって良好な環境でワークステーション間の交信を行うことができた.球面2次元実験では,ロスビー波の極域での吸収とそれによる東風加速がほぼ例外無っく発生することが実験で確かめられた.非線形項を弱非線形による平均流加速に限った実験を行うことにより,加速にかかわる力学は弱非線形論によって記述されるものであることを示した.しかしながら,波束を用いたWKB的記述に対応させる実験は成功するには至っていない.臨界層での反射吸収が見えるであろう初期値を与えて計算をおこなうと分解能が足らないことによるみかけの吸収反射が生じてしまう.3次元球殻系での計算においては,対流による赤道加速がおこる条件を調べ,その条件を球面幾何学に制約されたロスビー波にともなう運動量輸送によって説明することを行った.3次元球殻の対流においては系の回転による二次元的制約が働き,運動量輸送のおこり方はロスビー波の性質によってうまく記述される.本研究の目的は,地球・惑星大気で観測される東西平均流の緯度分布の構造を考察することを念頭に,回転球面上の非発散2次元流体系の振舞いを考察することにあった.同時に,研究に必要な計算環境の開発をおこなうこと自体が本研究の大きな目的の一つであった.東大と九大との間でのインターネットを介してのソフトウェア資源と環境の統合化実験においては,当初想定していたプログラム構造の数々の問題点(主にオーバーヘッドの問題)が発見された.高次元のモデル(3次元球対流モデル,浅水波モデル)とのソフトウェア共通化と構造化の進展は不十分で終らざるを得なかった.現在,よりよい構造化へむけて検討を進めている.一方,ネットワークを介する共同研究実験では,SINETの発展もあって良好な環境でワークステーション間の交信を行うことができた.球面2次元実験では,ロスビー波の極域での吸収とそれによる東風加速がほぼ例外無っく発生することが実験で確かめられた.非線形項を弱非線形による平均流加速に限った実験を行うことにより,加速にかかわる力学は弱非線形論によって記述されるものであることを示した.しかしながら,波束を用いたWKB的記述に対応させる実験は成功するには至っていない.臨界層での反射吸収が見えるであろう初期値を与えて計算をおこなうと分解能が足らないことによるみかけの吸収反射が生じてしまう.3次元球殻系での計算においては,対流による赤道加速がおこる条件を調べ,その条件を球面幾何学に制約されたロスビー波にともなう運動量輸送によって説明することを行った.3次元球殻の対流においては系の回転による二次元的制約が働き,運動量輸送のおこり方はロスビー波の性質によってうまく記述される.本研究の目的は,地球・惑星大気で観測される東西平均流の緯度分布の構造を考察することを念頭に,回転球面上の非発散2次元流体系の振舞いを考察することにあった.今年度の主たる目標は具体的な結果を得ることよりも計算環境の整備・ソフトウェア構造の再構築にある.東大と九大との計算環境の整備はほぼ完了しインターネットを介してのソフトウェア資源の共有化と環境の統合化はおおむね完成した.本来ソフトウェアの再構築に入らねばながなかったわけであるが上記作業に時間を取られたため,高次元のモデル(3次元球対流モデル,浅水波モデル)とのソフトウェア共通化と構造化を計りトランスペアレントな構造に改変することが遅れている.本報告書作成時点において予備実験に踏み込めていない.2次元モデルと3次元モデルとの対応づけを進めるのに付随して,逆に,解の構造にロスビー波による運動量輸送として統合的に理解しうる構造のあることが発見された.今年度の理論的考察は3次元系をモデル化して2次元系に対応づけて考えることに重点が置いた.3次元球殻系での計算によって赤道加速がおこる条件を調べ,その条件を球面幾何学に制約されたロスビー波の性質として記述することに成功した.球殻の回転が速い場合には赤道域では常に西風加速になる.これは擾乱の軸が回転軸と平行になってしまいそれを線形渦力学すなわちロスビー波としてとらえればが常に東風運動量を半径内側,よって赤道から極向きに輸送する形になっているからである.回転が遅い場合には西風加速と東風加速が両方存在しうる.ロスビー波と慣性波とを区別しなければならないからである.本研究の目的は,地球・惑星大気で観測される東西平均流の緯度分布の構造を考察することを念頭に,回転球面上の非発散2次元流体系の振舞いを考察することにあった.同時に,研究に必要な計算環境の開発をおこなうこと自体が本研究の大きな目的の一つであった.東大と九大との間でのインターネットを介してのソフトウェア資源と環境の統合化

実験においては,当初想定していたプログラム構造の数々の問題点(主にオーバーヘッドの問題)が発見された.高次元のモデル(3次元球対流モデル,浅水波モデル)とのソフトウェア共通化と構造化の進展は不十分で終らざるを得なかった.現在,よりよい構造化へむけて検討を進めている.一方,ネットワークを介する共同研究実験では,SINETの発展もあって良好な環境でワークステーション間の交信を行うことができた.球面2次元実験では,ロスビー波の極域での吸収とそれによる東風加速がほぼ例外無く発生することが実験で確かめられた。非線形項を弱非線形による平均流加速に限った実験を行うことにより,加速にかかわる力学は弱非線形論によって記述されるものであることを示した.しかしながら,波束を用いたWKB的記述に対応させる実験は成功するには至っていない.臨界層での反射吸収が見えるであろう初期値を与えて計算をおこなうと分解能が足らないことによるみかけの吸収反射が生じてしまう.3次元球殻系での計算においては,対流による赤道加速がおこる条件を調べ,その条件を球面幾何学に制約されたロスビー波にともなう運動量論輸送によって説明することを行った.3次元球殻の対流においては系の回転による2次元的制約が働き,運動量輸送のおこり方はロスビー波の性質によってうまく記述される.
エージェントベースドシミュレーションによるデジタル著作権管理と社会制度設計の研究

1.実態調査著作権保護とデジタル著作物市場発展のための方策として、次の三方式が採用されている:(1)技術方式:複製防止技術の高度化(暗号化)、不正複製行為の監視追跡技術(電子透かし)、(2)市場方式:コンテンツ配信ビジネス(通常契約)、著作権管理ビジネス(信託契約、委任契約)、(3)制度方式:不正複製行為に対する罰則の強化、私的複製のための補償金(事前課金)制度。2.理論化デジタル著作権管理(DRM)は、複製容易かつ転送可能なデジタル情報財に複製の障害となる付加処理を行い、デジタル著作物として利益を得る権利を管理する仕組みである。本研究ではデジタル著作権管理システム(DRMS)を「DRMを実現するためのシステム(特定の仕方で関連しあう諸要素の集合体)」と定義する。DRMSは社会制度、市場取引形態、著作権保護技術を含んだ広義の概念である。DRMSのフレームワークにおける利害関係者の安定的選好および合理的選択による制度・市場・技術の方式間における均衡状態の多様性とその解釈について、本研究は論じるものとする。3.シミュレーションモデリング方針と今後の予定DRMSフレームワークでは(著作ルール、所有ルールによる)契約的事象、(文化伝播ルール、集団化ルールによる)組織的事象、(罰則ルール、賦課金ルールによる)法律的事象が発生するものと考えられる。本研究は以下の方針に基づき、さらに研究を進めていく。(1)DRMSにおける{技術方式,市場方式,制度方式}の三項関係を重視したエージェントベースドモデリングを試みる。(2)内部ルールを持つエージェント間の相互作用により、お互いの属性が変化しない状態(均衡状態)の移行パターンを分析する。(3)複数の均衡状態を現出可能な制度の多様性と見なし、積極的な評価を行う。(4)均衡状態パターンを分析し、社会事象への対応づけ、さらに制度設計のための解釈を行う。
分子構造制御による生体吸収性高分子系複合材料の破壊特性改善に関する研究

生体吸収性材料として医療の分野で実用化が始まっているハイドロキシアパタイト粒子分散ポリL乳酸複合材料の破壊特性を改善するために,分子鎖の方向を制御する方法と化学反応による架橋効果を用いる方法の2種類を考案し,どちらの方法においても効果的に破壊特性が改善されることを明らかにした.また,生体吸収性複合材料の再生医療への応用を目指して多孔質構造体を作製し,構造と力学特性の関係,細胞接着性等について検討した.生体吸収性材料として医療の分野で実用化が始まっているハイドロキシアパタイト粒子分散ポリL乳酸複合材料の破壊特性を改善するために,分子鎖の方向を制御する方法と化学反応による架橋効果を用いる方法の2種類を考案し,どちらの方法においても効果的に破壊特性が改善されることを明らかにした.また,生体吸収性複合材料の再生医療への応用を目指して多孔質構造体を作製し,構造と力学特性の関係,細胞接着性等について検討した.生体吸収性ポリ乳酸(PLA)は、医療分野で骨固定材料として広く利用されている。最近では、生体親和性に優れるハイドロキシアパタイト(HA)の微粒子を分散させたHA/PLAの実用化も進んでいる。しかし、PLAは金属に比べて剛性や破壊特性に劣り、またHA粒子の複合化は破壊特性を低下させることが知られている。そこで本研究では、PLAおよびHA/PLAの微視構造を制御して力学特性、特に破壊特性を向上させることを目的とした。用いた構造制御法は3種類であり、延性生体吸収性樹脂であるポリカプロラクトン(PCL)をブレンドする方法、リジントリイソシアナート(LTI)を微量添加する方法、プレス加工による分子鎖配向法である。PLA/PCLブレンドの有効性は本研究代表者の過去の研究においても示されたが、相分離を生じることが問題点として挙げられていた。本研究において、PLAとPCLのブレンドにLTIを添加することで相容性が格段に改善され、破壊特性も大きく向上することが明らかになった。そのメカニズムとしては、LTIのイソシアナート基とPLA、PCLの水酸基が反応しウレタン結合を生じることで相容性が改善されたことが考えられる。さらに、PLA単体およびHA/PLAに対してもLTIの効果が確認された。LTIを添加した材料を生体材料として使用する場合には、LTIおよびその反応生成物の生体適合性を確認する必要がある。一方、プレス加工による構造制御は添加物を用いないため生体適合性には問題がない。基本的なプレス加工は2軸的に分子鎖を配向させるため面内等方的に力学特性を向上させることが可能である。本研究では1軸的に分子鎖を配向させるために試料保持の冶具を考案し、延伸方向に対して垂直な方向の力学特性が2軸プレスよりもさらに向上することが明らかになった。平成20年度の研究成果は以下の3つに大別できる.(1)生体吸収性HA/PLLA複合材料の分子鎖配向による破壊特性の向上熱可塑性高分子材料では,分子鎖を一定方向に配向させることで,その方向に垂直な方向には破壊特性が大きく改善されることが知られている.通常,熱を加えて延伸させることで分子鎖配向が達成れるが,ハイドロキシアパタイト(HA)微粒子を分散させたポリL乳酸(PLLA)の揚合,単純な延伸では破断してしまうため特殊な方法が必要である本研究では試料を加熱しプレスすることで1軸と2軸の2種類に分子鎖配向が可能となる手法を開発し,破壊特性が大幅に改善されることを示した.(2)LTI添加によるHA/PLLA複合材料の界面分子構造の制御と破壊特性の改善HA粒子とPLLAを加熱混合する際にリジントリイソシアナート(LTI)を微量添加することで,HAとPLLAに存在する水酸基とLTIのイソシアナート基が反応しウレタン結合を生じる.また,この反応はPLLA分子同士を結合させ架橋構造を生じさせる.その結果,HAとPLLAの界面結合ならびにPLLA同士の結合も強固になり破壊特性の向上が可能となることを見出した.(3)PLLA多孔質体の創製と圧縮特性・細胞接着性の評価生体吸収性PLLAの再生医療への応用を目指して,固液相分離法と凍結乾燥法を用いてPLLA多孔質構造の作製を試みた.その結果,PLLAを溶媒に溶かす濃度により空孔のサイズの制御ひいては圧縮特性の制御が可能であることを見出した.さらに,骨芽細胞様細胞を播種し増殖させることでPLLA多孔質構造表面での細胞接着性を確認した.
(DNAプール)PLACE-SSCP法による自己免疫疾患の病因遺伝子の網羅的探索

免疫・アレルギー性疾患の候補遺伝子として、HLA領域をはじめとして、補体ならびにその受容体、T細胞受容体、免疫グロブリン受容体、各種サイトカインならびにその受容体、アポトーシス関連分子、オンコジーン、各種受容体の細胞内シグナル伝達分子など多岐にわたるが、HLA以外は充分な症例数について系統的検討がなされているとは言えず、特に日本人での大規摸な検討は皆無である。(DNAプール)PLACE-SSCP法は、数百人単位で迅速かつ正確にSNPを検出できるシステムであり、その特徴を利用して上記候補遺伝子の多型(SNP)ならびに変異の検索、膠原病・アレルギー疾患での頻度の解析、疾患との関連を解析する。我々は今までに、Dnase 1、caspase-8、APRIL、Fas、HS1などの分子の異常あるいはポリモルフィズムとSLEの関連について報告してきた。その結果、アポトーシスに関連した分子の機能異常がSLEの病態に大きく関与していることが示唆された。今年度は、疾患モデルマウスで異常が見い出された分子や、アポトーシス関連分子、TNF/TNF受容体ファミリー分子を中心として40個の遺伝子を選択し、全エクソン領域についてSNPの有無、その頻度をSLE患者、健常人で検討した。さらに機能解析にも着手している。我々の開発した画期的な遺伝子解析システムによりさらに効率よく網羅的な疾患関連遺伝子を同定できると考える。
ケミカルバイオロジーによるγセクレターゼモジュレーターGSM-1の作用機序の解明

アルツハイマー病の根本的治療薬として期待されるγセクレターゼモジュレーターの作用機序の解明を目指し、脳移行性の高く、Aβ42産生を特異的に減少させるGSM-1(Page et al.,2008 JBC)の作用機序の解明を目指し、研究を遂行した。ケミカルバイオロジー的手法を駆使し、我々はGSM-1がγセクレターゼ活性中心サブユニットであるプレセニリン1(PS1)の第一膜貫通領域(TMD1)に結合し、構造変化を誘起し作用することを見出した。平成23年度は母骨格が異なり、Aβ42産生を上昇させる、逆の薬理作用を持つGSMであるFenofibrateに着目して実験を遂行した。Fenofibrateを基に光親和性標識プローブFen-Bの合成し光神話性標識実験を行ったところ、GSM-1と同様にPS1の第一膜貫通領域に結合することを明らかにした。またSCAMにより、FenofibrateがTMD1の細胞質側領域に特異的に構造変化を惹起することを見出した。すなわち、PS1の第一膜貫通領域はGSMの結合および薬理作用に必要であり、γセクレターゼ切断機構においてAβ42産生活性の特異的な制御をする可能性が考えられた。その分子機構の詳細を検討したところ、第一膜貫通領域がAβ42およびその前駆体として考えられているAβ45と特異的に結合することを見出した。更に、GSM-1およびFenofibrate処理によりこの結合は調節されることを見出した。これらの結果から、GSMは第一膜貫通領域とAβとの結合に影響をあたえることで、AβがYセクレターゼ内で切断を受けるプロセスを調節し、最終的にAβ42産生量が変化すると考えられた。本研究成果により、これまで全く不明であったAβ42産生機構について、2種類のGSMの結合部位から得られた知見を基に、第一膜貫通領域の重要性を明らかにし、GSMの標的分子領域であることを示すことができた。今後のAD治療薬のラショナルデザインにおいて大きく貢献する成果であり、社会的にも重要な研究成果である。当初の研究計画通り、γセクレターゼモジュレーターGSM-1のAβ42産生を特異的に制御する分子機序をケミカルバイオロジー的アプローチ、および生化学的アプローチを用いて世界で初めて解明した。さらに本研究においては別骨格を持つ化合物を利用することでAβ42産生制御に関わるγセクレターゼ内に存在する機能部位を明らかにし、今後のアルツハイマー病創薬研究に大きく貢献できる成果を挙げたと考えているため。本研究により、γセクレターゼモジュレーターはPS1のTMD1の構造変化を介し、γセクレターゼとAβの結合能を調節した結果、Aβ42産生を制御することを明らかにした。すなわち、TMD1は新規γセクレターゼ開発の標的領域であり、本研究で開発したAβとの結合能を評価する実験系はスクリーニング系として利用可能であるため、蛍光色素を付加したGSM-1をプローブとして利用することでTMD1と結合する新規GSM候補化合物をハイスループットに探索することが可能である。平成22年度の大きな目的であるγセクレターゼモジュレーターGSM-1の標的分子を同定すべく、光親和性標識プローブGSM-1-BpBを作出し、GSM-1の標的分子がγセクレターゼ活性中心サブユニットであるプレセニリン1(PS1)であることを見出した。また競合実験の結果から、GSM-1の結合部位は活性中心部位や基質結合部位とは異なることを明らかにした。詳細な結合部位を同定すべく、我々はケミカルバイオロジー的手法と生化学的手法を組み合わせた部位特異的切断実験を考案し、GSM-1の結合部位がプレセニリン1の膜貫通領域の第一番目に存在することを明らかにした。さらに当研究室では、システインケミストリーを用いたSubstituted Cysteine Accessibility Method(SCAM)により、プレセニリンには親水性領域が存在し、膜貫通領域の第一番目も親水性領域を形成することを明らかにしてきた(Takagi et al.JNS 2010)。我々はGSM-1処理により、この膜貫通領域の第一番目の構造が特異的に構造変化を起こすことを見出した。該当年度は、GSM-1の結合部位のみならず作用機構に関しての知見も得られ、アルツハイマー病の治療薬・予防薬作出に貢献する成果が得られたと考えられる。本成果は国内の学会のみならず、米国神経科学会、アルツハイマー病の国際会議においても発表し、高い評価を得た。

またSCAMにより、FenofibrateがTMD1の細胞質側領域に特異的に構造変化を惹起することを見出した。すなわち、PS1の第一膜貫通領域はGSMの結合および薬理作用に必要であり、γセクレターゼ切断機構においてAβ42産生活性の特異的な制御をする可能性が考えられた。その分子機構の詳細を検討したところ、第一膜貫通領域がAβ42およびその前駆体として考えられているAβ45と特異的に結合することを見出した。更に、GSM-1およびFenofibrate処理によりこの結合は調節されることを見出した。これらの結果から、GSMは第一膜貫通領域とAβとの結合に影響をあたえることで、AβがYセクレターゼ内で切断を受けるプロセスを調節し、最終的にAβ42産生量が変化すると考えられた。本研究成果により、これまで全く不明であったAβ42産生機構について、2種類のGSMの結合部位から得られた知見を基に、第一膜貫通領域の重要性を明らかにし、GSMの標的分子領域であることを示すことができた。今後のAD治療薬のラショナルデザインにおいて大きく貢献する成果であり、社会的にも重要な研究成果である。当初の研究計画通り、γセクレターゼモジュレーターGSM-1のAβ42産生を特異的に制御する分子機序をケミカルバイオロジー的アプローチ、および生化学的アプローチを用いて世界で初めて解明した。さらに本研究においては別骨格を持つ化合物を利用することでAβ42産生制御に関わるγセクレターゼ内に存在する機能部位を明らかにし、今後のアルツハイマー病創薬研究に大きく貢献できる成果を挙げたと考えているため。本研究により、γセクレターゼモジュレーターはPS1のTMD1の構造変化を介し、γセクレターゼとAβの結合能を調節した結果、Aβ42産生を制御することを明らかにした。すなわち、TMD1は新規γセクレターゼ開発の標的領域であり、本研究で開発したAβとの結合能を評価する実験系はスクリーニング系として利用可能であるため、蛍光色素を付加したGSM-1をプローブとして利用することでTMD1と結合する新規GSM候補化合物をハイスループットに探索することが可能である。
中国地域における太平洋戦争時の戦史・戦跡に関する地方史教材の研究開発

本研究は、地域の公教育や生涯教育で利用することを想定した鑑賞性の高い地方史映像教材を開発することである。制作にあたっては、文献調査および現地踏査を行い、時代考証を行った。そして史実を基に戦跡に関連した物語を創作した。物語を図像化するにあたっては、実写や当時の写真資料を交えながら、3DCGによる画像形成を行った完成したコンテンツの鑑賞方法や頒布形態は、その便益性や鑑賞性の観点から、情報携帯端末上にて展開することが可能な形式を採った。平成22年度研究成果本研究は、地域の公教育や生涯教育で利用することを想定した地方史映像教材を開発することである。史実を基に創作ストーリーを加味しながら、鑑賞性や娯楽性の高いデジタルコンテンツを制作することが目的である。当該年度においては、以下に記す場所において写真・映像記録の取材を行った。・沖縄県戦跡取材旧海軍司令部壕、ひめゆり平和祈念資料館、白梅の塔、沖縄平和祈念公園、首里城、残波岬・山口県内戦跡取材大島郡周防大島陸奥記念館、下関市角島旧軍砲台跡地、徳山市徳山湾、防府市江泊山碑文、下関市小月小月航空基地、宇部市宇部港・広島県戦跡取材竹原市大久島大久野島毒ガス資料館およびガス工場跡地周辺次いでこれらの記録から以下の素材を作成した。・写真素材の整理、後処理加工(HDR処理)・当時の衣料を再現したCGキャラクター(もんぺ服、国民服、帝国陸軍野戦服、帝国海軍セーラー服)・当時使われていた軍用機や兵器、艦艇のCGモデル(大和、キ45改屠龍、高速駆逐艦、砲台)・当時の風景の部分的再現(大久島毒ガス工場、港湾施設、瀬戸内海)これらの要素画像を構成しながら、完成イメージに近い試作画像を数点制作した。平成23年度研究成果本研究は、地域の公教育や生涯教育で利用することを想定した地方史教材を開発することである。当該年度においては、前年度に引き続き、以下に記す場所において写真・映像記録の取材およびコンテンツ開発を行った。・山口県内戦跡取材:徳山市徳山湾、防府市江泊山碑文、下関市小月小月航空基地、宇部市宇部港次いで前年度の研究実績成果を踏まえながら、広島県竹原市大久島を題材にしたデジタルコンテンツを開発した。当該コンテンツの表現様式として鑑賞性の容易さ、開発技術上の条件からフルデジタルによる絵物語形式を採った。背景作画については、自然景観や実際の跡地の描画においては、取材写真のデジタル処理を行い、工場や港湾設備、艦艇、兵器などの人工物については3DCGによって描画、作成を行った。当該年度において新規に作成した背景用3DCGモデルは次のとおりである。・背景用3DCGモデル:戦艦大和、駆逐艦雪風、毒ガス製造工場、工場内部、宿舎、軍用トラック、作業用道具、米軍艦載機、対空砲人物作画については、当時の服装などの資料を基にして、3DCGによるデジタルマペットを制作し、必要に応じてそれらの画像をテンプレートにして手描きによる描画、あるいはそのまま3DCGのデジタル出力による画像を素材として用いた。登場人物の豊かな表情表現はこれらの描画技術融合した方法で行った。当該年度において新規に作成した人物用3DCGモデルは次のとおりである。・人物用3DCGモデル:女子挺身隊基本服装、防毒マスク,防毒作業着これらの素材により、70枚になる絵物語を制作し、iPadといったタブレットPCや携帯情報端末上で閲覧できるよう、に電子出版形式によるパブリッシュを行った。
英米と日本の英字新聞記事間に見られる量的・質的差異に関する実証研究

本研究は、3年の年月を経て一定の研究成果があったことを以下報告する。1.英文社説の理解度について、日本語母語話者にとっては、日本語を翻訳した社説と英米の社説との比較では、有意な差異は見出せなかった。日本の新聞の間では、The Daily Yomiuriがもっとも理解しやすいと判定され、次にAsahi Evening Newsが続いた。英米の新聞の間では有意差は認められなかった。また、語彙の難易度についてもこの日本の2紙がもっとも平易な語彙を使用していると判定された。2.英語母語話者に依頼した日本の英字新聞の社説の英文の評価について、The Japan Timesが他の3紙を大きく引き離して有意差を示した。同紙は元来日本語を翻訳したものではないものの、この結果からも翻訳英文の「英語らしさ」の欠如が否定できないことが伺われる。しかしながら、同紙は日本語母語話者に、他紙から比較すると分かりづらく、語彙の難度も高いと感じられているとの判定も受けている。同紙を度外した、日本で発行されている翻訳英字新聞の3紙の間だけでの英語母語話者の評価(文法性、明瞭性、自然さ、文章構成)比較では、Mainichi Daily NewsがThe Daily YomiuriとAsahi Evening Newsをいずれの基準でも大きく引き離し統計的有意差があった。3.各基準の相関性については、日本語母語話者の「英文理解度」と「語彙の難易度」の間で負の相関性があった。その他の相関性について総合的に判断すると、文法的に正しい英文は理解しやすく、自然さがあり、文章構成もしっかりしていると結論付けられる。4.英語母語話者に明瞭であると判定された社説が同時に日本語母語話者にも理解しやすい英文であるとは限らないことがわかった。例えば、The Japan Timesは英語母語話者にもっとも高い明瞭な社説であるという評価を受けているのに、日本語母語話者にはもっとも難解であるという判定をされている。5.また、実証実験で使用された英文の語数や1センテンスに含まれる語数、すなわち文の長さなどの違いは、両母語話者の判定には影響を与えなかったようである。1,データ収集(1)国会図書でのデータリサーチとコピー収集を3度行った。一部商大図書館を通じて入手したものもある。(2)インターネット上での記事のダウンロードを毎日行い,ファイルに収めた。(3)ハードコピーしたデータをスキャナーで読み込みファイルに収めた。誤字修正に予想以上の手間がかかった。2,データ分析(コンピュータソフト及び手作業による)(1)ファイルに収められたデータをConcソフトで鮮析,数量的リサーチを行った。(2)マニュアル分析を行い,質的側面の特徴を解明すべくリサーチを行った。3,アンケート調査(1)学生299人,英語教師71名(ネイティブスピーカー)に依頼して,社説について理解度等の心理テストを行った。教室内及び通信手段にてデータの集計を行った。(2)アンケートの結果は,統計的手法を用いて分析し,リサーチを重ねた。この際,数名の学生アルバイトの手を借りた。4,一部論文化(人文論集・海外ジャーナル・国際大会での発表にむけて)(1)データ収集の初期段階でパイロットスタディーを行い,本学人文論集(96号)に成果の一部を報告した。(2)また,1999年に行われるAILA(国際応用言語学会)で研究発表することが決定している。5,今後(1)データ収集を一部補足し,分析と論文執筆を中心に進めていくが,データが多いので未知の部分が多い。本研究の2年目は、1年目に収集したデータの分析及び追加データの収集とその分析に力を注いだ。成果は、研究論文2点にまとめられたが、一本目と二本目は基本的には同じ視点で執筆したものであり、二本目は一本目のデータを量的・質的に強化・拡充したもので、より客観的な分析を行った。二年目までの研究の成果で明らかになった点は、1)日本語から翻訳された英文社説の全てが英米の社説より理解しやすいとは限らないこと、2)文法性、明瞭性、自然さ、組立の4点について日本語から翻訳された英文社説の評価を、英語母語話者106人に行ったところ、翻訳英文の欠陥が多く指摘されたこと、3)日本人英語学習者(大学生443人)が読みやすいと評価した翻訳英文が、英語母語話者には最も困難であり、反対に英語母語話者が、最も明瞭と判定した英文が、日本語母語話者には必ずしも明瞭ではないことが分かったこと、の3点である。これらから得られる結論は、英字新聞を教室で使用する際又は学習者に英語学習を目的として、英字新聞の購読を勧める際において、翻訳英文については慎重な取り扱いが必要であるということである。その他の教育的扱いについては、裏面に記載の二論文の中で論じている。三年目に向けた今後の扱いについては、収集したデータを他の角度から再分析し、翻訳英文の有効な活用について探求したいと考えている。また、データの追加を行い、結果の信頼性を高める努力もしてみたいと考えている。

また、語彙の難易度についてもこの日本の2紙がもっとも平易な語彙を使用していると判定された。2.英語母語話者に依頼した日本の英字新聞の社説の英文の評価について、The Japan Timesが他の3紙を大きく引き離して有意差を示した。同紙は元来日本語を翻訳したものではないものの、この結果からも翻訳英文の「英語らしさ」の欠如が否定できないことが伺われる。しかしながら、同紙は日本語母語話者に、他紙から比較すると分かりづらく、語彙の難度も高いと感じられているとの判定も受けている。同紙を度外した、日本で発行されている翻訳英字新聞の3紙の間だけでの英語母語話者の評価(文法性、明瞭性、自然さ、文章構成)比較では、Mainichi Daily NewsがThe Daily YomiuriとAsahi Evening Newsをいずれの基準でも大きく引き離し統計的有意差があった。3.各基準の相関性については、日本語母語話者の「英文理解度」と「語彙の難易度」の間で負の相関性があった。その他の相関性について総合的に判断すると、文法的に正しい英文は理解しやすく、自然さがあり、文章構成もしっかりしていると結論付けられる。4.英語母語話者に明瞭であると判定された社説が同時に日本語母語話者にも理解しやすい英文であるとは限らないことがわかった。例えば、The Japan Timesは英語母語話者にもっとも高い明瞭な社説であるという評価を受けているのに、日本語母語話者にはもっとも難解であるという判定をされている。5.また、実証実験で使用された英文の語数や1センテンスに含まれる語数、すなわち文の長さなどの違いは、両母語話者の判定には影響を与えなかったようである。
含水アルコール中におけるトリエチルボランを開始剤とする新規ラジカル反応の開拓

ラジカル反応は、生体内の主反応であることからも理解できるように,空気・水といった有機化学の炭素-炭素結合生成反応における禁忌事項が,全く問題にならない。また,種々の選択性も,一般的な有機金属を用いるものと反応機構が異なるので,変化する。しかし,問題となるのは,何をラジカル供給源にするかである。スズヒドリドを用いるのが一般的ではあるが、毒性・価格を考えると,決して使用しやすいとはいえない。本年度,我々はラジカル源として次亜リン酸を使用することにした。次亜リン酸は,有機溶媒に不溶で,水溶液として使用できる。しかし,有機物を溶解するため,溶媒系として含水エタノールを用い,6-ヨードアルケン,7-ヨードアルケン誘導体のラジカル環化反応を次亜リン酸を用いて試みた。ラジカル開始剤として種々検討した結果,AIBNが最も良い結果を与え5-exo環化,6-exo環化を効率良く行うことができた。本研究は,次亜リン酸を用いるので,生体反応のモデル反応とも考えられる。含水アルコール中におけるトリエチルボランを開始剤とする新規ラジカル反応の開拓ついて交付申請書に記載した研究計画に従って研究を行い次の2つの成果を得た。1.トリエチルボランを開始剤とする水中での原子移動型ラジカル環化反応我々の研究室ではすでにトリエチルボランが微量の酸素の存在下に良好なラジカル開始剤となることを報告している。今回は酸素とは激しく反応するが水とは反応しないというトリエチルボランの特性を利用して水中でのラジカル反応の可能性について検討した。その結果ヨード酢酸アリルを水に懸濁させ、ここに10mol%のトリエチルボランのメタノール溶液を加えると原子移動型のラジカル反応が起こり、γ-ラクトンが高収率で得られることが明らかとなった。この反応をベンゼンやヘキサンのような有機溶媒中で行うと二量化やオリゴマー化が進行し、目的のラクトンは全く得られない。水中で基質が環化に有利な立体配座をとりやすいことがラクトン生成の鍵と考えられる。またヨード酢酸エステルとして3-オキサ-5-ヘキセニルエステルや4-オキサ-6-ペンテニルエステルを用いると9員環や10員環のラクトンが収率よく得られることも明らかとなった。2.水溶性ラジカル開始剤による2-ヨードアルカンアミドのアルケノールへのラジカル付加反応水の特性をさらに有効に利用することを考え、AIBN類似の水溶性ラジカル開始剤をとりあげ、水中における種々の原子移動型分子間ラジカル付加反応について検討した。その結果、ベンゼンチオールとジアリルエーテルの反応ではベンゼンチイルラジカルが二重結合に付加し、ついで環化、最後にプロトンを引抜くことによってテトラヒドロフラン誘導体が収率よく得られることが明らかとなった。また、N.N-ジアリル-2-ヨードアセトアミドでは環化体がほぼ定量的に得られた。さらに、2-ヨードアセトアミドと5-ヘキセン-1-オールのような末端二重結合をもつアルコールとの反応ではγ-置換-γ-ブチロラクトンが一挙に収率よく得られることを見いだした。まず原子移動型のラジカル付加反応が起こり、これに続くイオン的な分子内ラクトン化によってブロラクトンが生成したものと考えられる。
改良型超高速ＭＲＩを用いたＭＨＤプラズマ流の速度分布計測システム

MHDプラズマ流を時・空間的に精度良く計測することは,電磁流体力学の基本のみならず,MHD装置の開発や性能評価に重要である。しかし,従来の計測法ではプラズマの速度場を正確に測定できない。また,磁気共鳴映像法(MRI)は,流れの可視化手法の一種であるが,速度場の直接計測も可能な流体計測法でもある。著者は現状で最も高速なMRIであるEPI(Echo Planar Imaging)法を改良し,超高速測定を可能とした改良型EPI法を提案している。本研究では,改良型EPI法を用いたMHDプラズマ流の速度分布の測定について,数値的シミュレーションによって検討,同手法の有効性を確認した。そこで,報告者は現状で実現可能で最も高速なMRIである,EPI(Echo Planar Imaging)法の傾斜磁場印加パルス系列を改良し,超高速測定を可能とした改良型EPI法を提案している。本研究では,EPI法の傾斜磁場印加パルス系列の改良による高速化,最大エントロピー手法による高精度化を行った改良型EPI法を用いたMHDプラズマ流の速度分布の測定について,数値的シミュレーションによって検討する。本年度(24年度)は,1.MHDプラズマ流の速度分布計測システムの評価・改良:シグナルアナライザを使用して前年度(23年度)開発の変換プログラムによって得られるMR信号を模擬した信号(ファントムデータ)を発生させ,試作した速度分布同時計測システムで実際にその信号を検波し,速度分布の再構成を行った。その結果と速度のファントムデータを比較・検討し,測定精度,計測システムおける誤差要因とその大きさについて評価した。2.MHDプラズマ流の速度分布測定実験:実際にMHDプラズマ流の速度分布測定を行い,シミュレーションプログラムと比較・検討した。3.研究成果の発表:前年度と同様に積極的に成果の発表を行い,他の研究者からの助言,批判を受けた。本年度(25年度)は,1.前年度(24年度)に引き続きMHDプラズマ流の速度分布計測システムの評価・改良:シグナルアナライザを使用して初年度(23年度)開発の変換プログラムによって得られるMR信号を模擬した信号を発生させ,試作した速度分布同時計測システムで実際にその信号を検波し,速度分布の再構成を行った。3.総合的評価:上記1.,2.を十分に行い,改良型EPI法を用いたMHDプラズマ流の速度分布計測システムを総合的に評価・検討した。本年度(23年度)は,1.改良型EPI法用印加パルス系列の決定:計算機を使用し,現有の改良型EPI

法用印加傾斜磁場解析プログラムを実行して,試作するMHDプラズマ流速分布測定システムに最適な,高速測定用傾斜磁場(設備備品として申請予定の傾斜磁場用コイルに印加する電流の時間変化:印加パルス系列)を決定する。2.最大エントロピー法によるデータ解析の高精度化:実際に測定データとして得られる磁気共鳴信号(MR信号)から速度分布を再構成する現有のMR信号ー速度分布データ変換プログラムを,最大エントロピー手法の概念を付加した高精度データ変換プログラムに変更する。3.MHDプラズマ流シミュレーションプログラムの開発:大型計算機を使用し,現有のMHDプラズマ流解析プログラムを改良し,上記1.の印加傾斜磁場の影響をも含んだ,MHDプラズマ流の速度場の挙動がシミュレーションできるプログラムを開発する。を実施した。本年度(24年度)の達成目標である,1.MHDプラズマ流の速度分布計測システムの評価・改良(シグナルアナライザを使用して,ファントムデータを発生させ,試作システムで実際にその信号を検波し,速度分布の再構成を行い,その結果と速度のファントムデータを比較・検討し,測定精度,計測システムおける誤差要因とその大きさについて評価する。)2.MHDプラズマ流の速度分布測定実験(実際にMHDプラズマ流の速度分布測定を行い,前年度開発のシミュレーションプログラムと比較・検討する。)3.研究成果の発表(積極的に成果の発表を行い,他の研究者からの助言,批判を受ける。)の全てを達成した。また,1.に関しては,他の計測法での速度場の検証が容易な中性流体を用いた流れの速度分布測定を試作計測システムで行い,それぞれの測定で得られた結果の比較評価した。結果を変換プログラムに反映させ,実際の計測における改善点を検討,改善内容を試作した計測システムにフィードバックした。さらに,2.に関しても実際の計測における改善点を検討,改善内容を試作した計測システムにフィードバックした。本年度(23年度)の達成目標である,1.改良型EPI法用印加パルス系列の決定(印加パルス系列の改良による測定の高速化):計算機を使用し,現有の改良型EPI法用印加傾斜磁場解析プログラムを実行して,試作するMHDプラズマ流速分布測定システムに最適な,高速測定用傾斜磁場(設備備品として申請予定の傾斜磁場用コイルに印加する電流の時間変化:印加パルス系列)の決定,2.最大エントロピー法によるデータ解析の高精度化:実際に測定データとして得られる磁気共鳴信号(MR信号)から速度分布を再構成する現有のMR信号ー速度分布データ変換プログラムを,最大エントロピー手法の概念を付加した高精度データ変換プログラムに変更,3.MHDプラズマ流シミュレーションプログラムの開発:大型計算機を使用し,現有のMHDプラズマ流解析プログラムを改良し,上記1.の印加傾斜磁場の影響をも含んだ,MHDプラズマ流の速度場の挙動がシミュレーションできるプログラムの開発,の全てを達成した。次年度(25年度)の開発目標は,1.MHDプラズマ流の速度分布計測システムの評価・改良:本年度と同様にシグナルアナライザを使用して,ファントムデータを発生させ,試作システムで実際にその信号を検波し,速度分布の再構成を行う。
薬剤耐性HIVと変異プロテアーゼの機能解析によるウイルス病原性の分子機構解明

我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高く活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することに成功した.その低毒性,酵素特異性により,理想的な抗エイズ薬として期待されているものの薬剤耐性HIVの出現はエイズ克服の難しさを示している.そのような状況において,変異プロテアーゼと阻害剤の相互作用の解析の結果,基質との相互作用の低下も推測され,酵素機能低下が変異ウイルスの病原性の低下をもたらすのではないかという着想に至った.この推論は,HIV感染後長期末発症現象の原因の一つとして弱毒ウイルス説を提起し,HIVと人類の共生の可能性を示唆するものである.そこで薬剤耐性ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造に基づいて,変異HIVプロテアーゼと基質との相互作用の低下と酵素活性の関係を検討し,さらに酵素活性とウイルス病原性の因果関係を検討した.変異HIVおよびHIV-2においては,それらのプロテアーゼの酵素活性は低く,更にウイルスの感染性や病原性が低いという報告もある.これらのことは,低酵素活性が感染性低下のひとつの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチを行い,HIVと人類の共生の可能性探究を目指した.我々が開発し,現在米国NIHで臨床研究を進めているキノスタチン(KNI)-272に対する感受性低下ウイルスを同定し,そのプロテアーゼのアミノ酸配列に基づいて変異酵素を合成した.この変異酵素と抗エイズ薬との相互作用を解析し活性型コンフォメーションを考察し,さらに変異HIVプロテアーゼの酵素活性と感染性との関連性について検討した.相互作用解析に基づいて,抗エイズ薬を分子設計し合成を行い抗ウイルス作用の測定を行った.これらの相互作用に関与する構造の必須部分を解析し,耐性,副作用のない抗エイズ薬の開発をめざした.また,変異HIVプロテアーゼ・抗エイズ薬複合体の構造解析を行った.我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高く活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することに成功した.その低毒性,酵素特異性により,理想的な抗エイズ薬として期待されているものの薬剤耐性HIVの出現はエイズ克服の難しさを示している.そのような状況において,変異プロテアーゼと阻害剤の相互作用の解析の結果,基質との相互作用の低下も推測され,酵素機能低下が変異ウイルスの病原性の低下をもたらすのではないかという着想に至った.この推論は,HIV感染後長期末発症現象の原因の一つとして弱毒ウイルス説を提起し,HIVと人類の共生の可能性を示唆するものである.そこで薬剤耐性ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造に基づいて,変異HIVプロテアーゼと基質との相互作用の低下と酵素活性の関係を検討し,さらに酵素活性とウイルス病原性の因果関係を検討した.変異HIVおよびHIV-2においては,それらのプロテアーゼの酵素活性は低く,更にウイルスの感染性や病原性が低いという報告もある.これらのことは,低酵素活性が感染性低下のひとつの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチを行い,HIVと人類の共生の可能性探究を目指した.我々が開発し,現在米国NIHで臨床研究を進めているキノスタチン(KNI)-272に対する感受性低下ウイルスを同定し,そのプロテアーゼのアミノ酸配列に基づいて変異酵素を合成した.この変異酵素と抗エイズ薬との相互作用を解析し活性型コンフォメーションを考察し,さらに変異HIVプロテアーゼの酵素活性と感染性との関連性について検討した.相互作用解析に基づいて,抗エイズ薬を分子設計し合成を行い抗ウイルス作用の測定を行った.これらの相互作用に関与する構造の必須部分を解析し,耐性,副作用のない抗エイズ薬の開発をめざした.また,変異HIVプロテアーゼ・抗エイズ薬複合体の構造解析を行った.
Mg合金に高塑性変形能を付与する押出し・ECAP一体型強ひずみ加工プロセスの開発

良好な超塑性特性を有する超微細結晶マグネシウム合金を創製するための最適な押出し・ECAP一体型強ひずみ加工条件を確立し、得られた形材の超塑性特性と超塑性変形に伴うミクロ組織の変化を系統的に調査した。加工率36:1,せん断角度90°加工速度1mm/s,加工温度293Kにおいて最も良い超塑性特性が得られることを明らかにした。ひずみ速度1.5×10^<-4>s^<-1>における破断伸びは1600%に達し、同様な加工条件の下で、押出しとECAPを別々に行った試料で得られる破断伸び970%の約1.6倍にも及ぶ。超塑性の発現のしやすさを示すひずみ速度感受性指数も、最大破断伸びが得られるひずみ速度域において、0.5から0.7へと向上した。押出しとECAPを別々に行った試料に比べて、押出し・ECAP一体型強ひずみ加工による試料のα,β両相はより等軸状であり、試料全域にわたって微細・均一に分散した。押出し・ECAP一体型強ひずみ加工を施した試料の結晶粒径は1μmであり、押出しとECAPを別々に行った試料のそれよりも小さい。動的再結晶粒のアスペクト比は、押出しとECAPを別々に行った試料では1.3であるのに対して、押出し・ECAP一体型強ひずみ加工した試料では1.1とより等軸であった。押出し・ECAP一体型強ひずみ加工の方が押出しとECAPを別々に行う加工に比べて、製品欠陥となるキャビティーが小さく、またその量も少ないことがわかった。しかもキャビティーが発生し始める変形彙は、押出し・ECAP一体型強ひずみ加工の方が押出しとECAPを別々に行う加工よりも大きい。これらのことから、押出し・ECAP一体型強ひずみ加工プロセスは、マグネシウム合金の超塑性加工の高速・低温・キャビティーレス化に有効なことを確認した。良好な超塑性特性を有する超微細結晶マグネシウム合金を創製するための最適な押出し・ECAP一体型強ひずみ加工条件を確立する目的で、加工ダイスの設計・製作,加工の実施,ミクロ組織観察および最適加工条件の確立を行った。Mg-8mass%Li合金を用いて加工率(36:1,100:1),せん断角度(90,120°),加工速度(1,5,10mm/s),加工温度(293,373,473K)の異なる押出し・ECAP一体型強ひずみ加工を行い、加工率36:1,せん断角度90°,加工速度1mm/s,加工温度293Kにおいて最も良い超塑性特性が得られることを明らかにした。超塑性の発現しやすさを示すひずみ速度感受性指数も、最大破断伸びが得られるひずみ速度域において、0.5から0.7へと向上した。押出し・ECAP一体型強ひずみ加工したMg-8mass%Li合金のミクロ組織は等軸状のα,β両相が微細・均一に分散した。一方、押出しとECAPを別々に行った場合のそれは、α,β両相が加工方向に引き伸ばされたパンケーキ状の組織を呈することが、両者の超塑性特性の差に起因することを示した。