hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
気道粘膜イオントランスポートの調節における一酸化窒素の役割

1.気道粘膜の電気的特性2.NO産生の評価ポーラログラフィーの手法を用い、NO産生を直接評価した結果、NKASPは、培養気道上皮細胞および気管粘膜表面からのNO遊離を増加させた。3.NOSサブタイプの決定モノクローナル抗体を用いた検討では、上皮細胞に存在するNOSはcNOSであった。以上の一連の実験成績より、タオキニンは気道上皮細胞のcNOS由来のNO産生を介し、Clイオン分泌を亢進させることが明らかとなった。1.気道粘膜電気的特性の制御における一酸化窒素(NO)の役割家兎気管粘膜におけるpotential differenceをin vivoの条件下で測定した。Naチャネル阻害薬の存在下で測定したPD(Cl依存性PD)は、サルブタモ-ル,フォルスコリン,ブラディキニン,サブスタンスP,ニューロキニンAのいずれの添加によっても濃度依存的に増加した。これらの反応は、NO合成酵素阻害薬であるL-NAMEおよびL-NMMAにより抑制され、内因性NOが上皮細胞のCl分泌に関与する可能性が示唆された。2.気道上皮由来のNOの測定ポーラログラフィーの手法を用い、培養気道上皮細胞由来のNO遊離を測定した。上記薬剤は、いずれもNO産生を濃度依存的に増加させた。また、以上の反応は細胞内cAMP濃度との相関がみられたが、Ca^<2+>-カルモデュリンアンタゴニストの影響は受けなかった。よって、cAMPによるNO合成酵素の調節機構の存在が明らかとなった。3.NO合成酵素サブタイプの決定培養上皮細胞に、cNOS,iNOS各々のモノクローナル抗体を用いた免疫細胞化学およびRT-PCRを用いたNOSmRNAの検討を行い、Cl分泌に関わるMOSはcNOSであることが判明した。1.気道粘膜電気的特性の評価(in vitro)家兎気管粘膜の培養上皮細胞をUssing Chamberにマウントし、voltage clampの条件下で短絡電流(short-circuit current)を測定した。アミロライドを投与し、次いでサルブタモ-ル、フォルスコリン、ブラディキニン、ニューロキニンAを添加すると短絡電流の増加が見られたが、前2者の効果はL-NAME,L-NMMAにより濃度依存的に抑制された。アミノグアニジンは上記の抑制を示さず、クロルプロマジンは軽度の抑制効果を示した。一方、NOドナーであるSNAPおよびニトロプルシドはいずれも短絡電流の増加を引き起こしたことが、これらの反応は、あらかじめ抗cADPリボース抗体の処理により消失した。以上の成績より、サルブタモ-ルおよびフォルスコリンは上皮細胞内cAMP産生を増加させ、cAMP-dependent protein kinase(PKA)の活性化がNO合成酵素(constitutive NOS)活性を高め、Clチャネルの開口を惹起させる可能性が示唆された。
日本の資産市場における曖昧さと不確実性回避に関する実証分析

今年度は、まず、不確実性の指標、アナリスト予測値のばらつきから得られる曖昧さに関する指標、オプションデータ等から導出される分散リスクプレミアムや主要新聞記事から不確実性に関連した言葉が含まれる記事数の比率に基づき計算される政策不確実性指標等について正しく計算、収集されているのかどうかに関して確認を行った。そして、先行研究に倣い、2004年から2016年の日本の市場ポートフォリオ超過収益率の時系列データを用いて、不確実性の指標とアナリスト予測値のばらつきから得られる曖昧さに関する指標からなる2ファクターモデルを推定した。その結果、不確実性の指標については有意な係数は推定されないものの、曖昧さに関する指標は有意な係数が推定された。さらに、Fama-MacBethの手法により、規模や株価純資産倍率などでソートされた株式ポートフォリオ超過収益率に対してクロスセクション推定を行った。その結果、時系列分析同様、不確実性に関する指標は、超過収益率に対して有意な影響を与えていないものの、曖昧さに関する指標は有意な説明力を持つことが明らかになった。さらに、市場ポートフォリオ収益率、規模や株価純資産倍率に関するリスクファクター等を説明変数として追加して分析したところ、曖昧さに関する指標と株価純資産倍率に関するリスクファクターが有意な説明力を持つことが明らかになった。不確実性に関する係数が有意に推定されない理由については、今後検討していく必要がある。平成29年度において実証研究で利用するデータについては、ほぼ収集を終えていたため、次に重要な作業は、先行研究に倣い、不確実性の指標とアナリスト予測値のばらつきから得られる曖昧さに関する指標からなる2ファクターモデルを、日本の市場ポートフォリオ超過収益率に対して時系列推定することと、規模や株価純資産倍率などでソートされた株式ポートフォリオ超過収益率に対してクロスセクション推定を行うことである。平成30年度において、以上の2つの推定作業を済ませ、結果の再確認を残すだけでとなっている。ただ、これまでの推定では、K. Frenchが公開しているデータベースより得た市場ポートフォリオデータや株式ポートフォリオデータを用いている。このデータについては、ポートフォリオのリバランス時期や休日の取り扱いなどについてやや問題があるように思われ、購入している日本のデータベースである「日本上場株式Fama-French関連データ」や「日本上場株式月次リターンデータ」等を利用して、ポートフォリオ収益率を計算し、このデータに対して推定することで、結果の頑強性を高めることも重要となる。また、曖昧さの指標として、アナリスト予測値を用いたもの以外に、分散リスクプレミアム、政策不確実性指標等のデータを用いて、説明力を比較することも重要となる。このようにいくつかの残された課題はあるものの、推定作業の多くを、平成30年度に済ませていることを考えると、本研究はおおむね順調に進展していると考えて良い。今後の最初の作業は、平成30年度に残した追加の実証分析である。まず、日本のデータベースである「日本上場株式Fama-French関連データ」や「日本上場株式月次リターンデータ」等を利用して、市場ポートフォリオや規模や株価純資産倍率でソートしたポートフォリオ収益率を計算し、平成30年度と同様の推定を行いたい。次に、曖昧さの指標として、アナリスト予測値を用いたもの以外に、オプションデータ等から計算された分散リスクプレミアム、政策不確実性指標等のデータを用いて、説明力の比較も行いたい。先行研究では、それぞれの曖昧さに関する指標が独立的に利用されており、3つの曖昧さに関連する指標を同時に分析し、その説明力を比較した研究は少ない。このため、この分析では、重要な示唆が得られる可能性が高い。また最近、金融政策に関する曖昧さや不確実性が株式収益率に与える効果についても注目されている。この点について、分析していくことも重要な課題と考えている。平成30年度の実証分析を拡張すること、金融政策の不確実性や曖昧さの株式市場への影響を分析することが、今後の重要な研究方策である。そして、これら実証作業終了後は、英語での論文執筆に取り掛かる予定である。また、それと並行して、国内外の学会や大学、研究所でのセミナーでの報告の可能性も探り、論文に株式市場の専門家の意見を反映させ、より完成度の高いものに仕上げていきたい。そして、最終的には、英文校正を経て、海外雑誌に投稿し、掲載を目指したいと考えている。曖昧さと不確実性回避が資産市場に与える効果を分析しようとすれば、資産市場における曖昧さと不確実性に関する指標を、それぞれ得る必要がある。先行研究では、株式市場における不確実性に関する指標として、ある一定期間における日次の市場ポートフォリオの超過収益率の分散を加重平均して利用している。また、曖昧さに関する指標には、アナリストの将来時点における予測収益率のアナリスト間でのばらつきを用いている。平成29年度は、この先行研究に基づき、日本の株式市場における不確実性と曖昧さに関するデータ収集を行った。不確実性の指標については、K. Frenchが公開しているデータベースより得た市場ポートフォリオ収益率の日次データを利用し、先行研究と同様の手法で計算した。そして、曖昧さに関する指標については、日本経済研究センターが調査しているアナリストの当該年度の日経平均株価に関する予測値から、予測収益率を求め、先行研究と同様の方法で計算した。また、先行研究を展望したところ、曖昧さに関する指標としては、アナリスト予測値から求められた変数以外に、オプションデータ等から導出される分散リスクプレミアムや主要新聞記事から不確実性に関連した言葉が含まれる記事数の比率に基づき計算される政策不確実性指標などが利用されていることが明らかになった。このため、これらのデータについても、先行研究と同様の手法で計算あるいは収集した。

また、株式市場全体に対する不確実性と曖昧さの説明力を分析するために、株式を時価総額と株価純資産倍率等で分割された株式ポートフォリオ収益率に関するデータも、K.Frenchのデータベースや購入した「日本上場株式Fama-French関連データ」等を利用して収集した。本研究を進めるにあたり重要な作業は、日本の株式市場における不確実性と曖昧さに関するデータの計測と、分析対象となる日本の株式ポートフォリオ収益率のデータ収集である。具体的には、まず、不確実性指標として、一定期間の日次の市場ポートフォリオ超過収益率の分散を加重平均するプログラムや、曖昧さ指標として、将来時点におけるアナリストの予測収益率のばらつきを求めるプログラムを開発し、これらを利用して不確実性と曖昧さに関するデータを作成することである。また、実証ファイナンス分野で導入されつつある曖昧さについては、先行研究で利用されている指標の多くを、日本のデータを用いて作成あるいは収集した上で、今後の実証分析に利用し、説明力の頑強性を確認することや指標間で説明力の比較を行うことも重要である。不確実性に関するデータについては、K. Frenchが公開しているデータベースより得た市場ポートフォリオ収益率を用いて作成しているものの、日本のデータベースである「日本上場株式Fama-French関連データ」から収集した市場ポートフォリオデータでは計算を終えておらず、平成30年度にまず取り組むべき作業である。また、曖昧さに関連するデータについては、平成29年度において、アナリスト予測値を用いたもの以外に、分散リスクプレミアム、政策不確実性指標の3種類のデータ収集、作成を終えている。今後の文献渉猟で新たな指標の開発が明らかになる可能性もあるが、その場合はできる限りデータを収集、作成したい。また、時価総額と株価純資産倍率等で分割された株式ポートフォリオ収益率に関するデータも、収集した。このように実証分析に利用するデータの多くを、平成29年度で収集、作成していることを考えると、本研究はおおむね順調に進展していると考えて良い。今年度は、まず、不確実性の指標、アナリスト予測値のばらつきから得られる曖昧さに関する指標、オプションデータ等から導出される分散リスクプレミアムや主要新聞記事から不確実性に関連した言葉が含まれる記事数の比率に基づき計算される政策不確実性指標等について正しく計算、収集されているのかどうかに関して確認を行った。そして、先行研究に倣い、2004年から2016年の日本の市場ポートフォリオ超過収益率の時系列データを用いて、不確実性の指標とアナリスト予測値のばらつきから得られる曖昧さに関する指標からなる2ファクターモデルを推定した。その結果、不確実性の指標については有意な係数は推定されないものの、曖昧さに関する指標は有意な係数が推定された。
金属錯体の疎水性会合および油状状態の構造と性質に関する研究

1.X線回折測定と電気伝導度測定から、[Pt(en)(phen)]^<2+>あるいは[Pd(en)(phen)]^<2+>錯体、と1-ナフタレン酢酸イオン(1-NAc^-)の間に強いイオン会合が起こることが明らかにされた。2.上記錯体が存在すると、1,10-フェナントロリン(phen)、2,2'-ビピリジン(bpy)などの水に対する溶解度が著しく増大する現象が見出された。3.phenを溶解した[M(en)(phen)]^<2+>錯体水溶液のX線回折測定を行った結果、動径分布関数に、錯体とphen分子の芳香環のスタッキングによる積層構造をもつ超分子形成を示す3.5Å間隔の周期構造が出現した。この超分子形成は、温度低下に伴い強まること、bpyよりphenの方が形成能が大きいこと、phenおよびbpyの溶解度増大の原因であることが明らかにされた。4.[M(phen)_3]^<3+>および[M(bpy)_3]^<3+>のナフタレンスルホン酸(1-NS^-あるいは2-NS^-)塩の水溶液が、特定の組成範囲で希薄溶液相と濃厚溶液相の2液相に分離する現象が見出された。その相図は、フェノール-水系と類似し、臨界共溶温度(T_c)が存在し、T_c以上で2相分離現象は消滅した。T_cは、phen錯体の方がbpy錯体よりも高く、また、1-NS^-塩の方が2-NS^-塩よりも若干高くなったが、中心金属による違いは小さかった。5.[Rh(bpy)_3](1-NS)_3および[Cr(bpy)_3](1-NS)_3の濃厚水溶液のX線回折測定の結果、溶液中で錯体が集合しており、1-NS^-の芳香環の一部が錯体の配位子間の疎水性空隙に侵入していること、その構造は温度により余り変化しないことが分かった。水濃度が高くなり2相分離直前になると、小角領域に向かって散乱強度が増大したことから、水の局在化を示唆する密度ゆらぎが増大し相分離に繋がるものと推測された。1.エチレンジアミン1,10-フェナントロリン白金(II)酢酸塩、[Pt(en)(phen)](Ac)_2およびエチレンジアミン1,10-フェナントロリンパラジウム(II)酢酸塩、[Pd(en)(phen)](Ac)_2を合成した。2. [Pt(en)(phen)](Ac)_2および[Pd(en)(phen)](Ac)_2の存在により、1,10-フェナントロリン(phen)、4,7-フェナントロリン、2,2'-ビピリジンなどの水に対する溶解度が大幅に増大すること、phenの場合は錯体と同濃度まで容易に溶解し、約2倍濃度まで過飽和状態で溶解しうることが分かった。3.上記錯体とphenのモル比が1:1で溶解した水溶液について、試料水平ゴニオメータを用いてX線回折測定を行った。

いずれも2θ-X線回折強度のプロファイルの低角領域に特異的な鋭いピークが出現し、動径分布関数には30Å近傍まで周期構造が存在することが分かった。周期がphenの分子平面の厚みに近い3.5Åであったこと、白金(II)錯体とパラジウム(II)錯体の間の同形置換から得られた金属原子を中心とする動径分布関数にも周期構造が現れたことから、phen分子が錯体間に互い違いにスタッキングされた積層構造を持つ超分子が溶液中に形成されていると考えられた。モル比が1:2の過飽和水溶液についても同様の測定により類似の構造が存在するのが観測された。4.油状溶液を形成し2相分離するトリス(2,2'-ビピリジン)クロム(III)錯体の1-ナフタレンスルホン酸塩を、錯体の臭化物と1-ナフタレンスルホン酸銀の複分解から大量に合成する方法を確立した。ロジウム(III)錯体についても同様の方法により合成し、これらの溶液についてX線回折測定および電気伝導度測定を行う準備をしている。1.水に対する溶解度が低い1,10-フェナントリン(phen)あるいは2,2'-ビピリジン(bpy)が、エチレンジアミン1,10-フェナントロリンパラジウム(II)酢酸塩、[Pd(en)(phen)](Ac)_2などの水溶液には易溶であることが見いだされ前年度の実績報告に記述した。同様の現象が、4,7-フェナントロリン、4,4'-ビピリジン、2-ナフトールについても観測されたが、1,1'-ビ-2-ナフトール、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、C_<60>などでは観測されなかったことから、この現象を生じるためには、化合物は複数の芳香環を持つと同時に最低限の極性基を持ち水に微溶であること、分子構造は平面であるか回転により平面状態を容易にとれることが必要であることが分かった。2.前年度、[Pd(en)(phen)](Ac)_2あるいは[Pt(en)(phen)](Ac)_2の水溶液にphenを溶解させた水溶液についてX線回折測定を行い、溶液内に錯体とphen分子が積層した構造をもつ超分子が形成されていることを明らかにした。本年度は、[Pd(en)(phen)](Ac)_2錯体の水溶液にphenあるいはbpyを溶解させ、溶液温度を0°Cから90°Cの間で変化し、イメージングプレート検出器を用いた微量試料迅速X線回折装置により測定を行った。その結果、温度の低下に伴い超分子形成が促進されること、phenの場合に比べbpyの超分子形成能は相対的に低いことが明らかとなった。3.錯体水溶液の温度変化測定に必要な純水についての構造情報を得るため、-15°Cから95°Cの範囲で水の温度を変化させ迅速X線回折装置を用いてX線回折測定を行った。その結果、0°C以下の過冷却状態で水の構造が著しく強まるのが観測された。1.1,10-フェナントロリン(phen)あるいは2,2'-ビピリジン(bpy)を配位子とする3価金属錯体とナフタレンスルホン酸イオン(1-NS^-あるいは2-NS^-の塩の水溶液が、特定の組成範囲で希薄溶液相と濃厚溶液相の2液相に分離する現象が見出された。その相図は、フェノール-水系の場合と類似し、臨界共溶温度(T_c)が存在し、T_c以上で相分離現象は消滅した。T_cは、phen錯体の方がbpy錯体よりも高く、また、1-NS^-の塩の方が2-NS^-の塩よりも若干高くなったが、中心金属による違いは小さかった。いずれの塩も極めて吸湿性が強く、その濃厚水溶液は一見疎水的で撥水性があり多量の水の中に入れても溶解に時間を要すること、濃厚溶液の粘度は濃度増大に伴い著しく増大することなどが分かった。また、2相分離現象を示す塩の条件として、錯体の電荷が3価でphenやbpyなどの疎水性配位子を含むこと、陰イオンは電荷が1価で疎水基として2個以上の芳香環を含み、極性基はスルホン基のように水素結合能の弱い基であることが分かった。2.上記金属錯体の1-ナフタレンスルホン酸塩水溶液のX線回折測定を行った。
ユーラシアにおける都市囲郭の成立と系譜に関する比較地誌学的研究

今回の共同研究においては、奈良女子大学文学部地理学教室のスタッフによって従来遂行されてきた共同研究の特色を引き継ぎつつ、かつ近時の研究の国際化の趨勢や各スタッフの最近の研究の方向を活かして、ユーラシア大陸を構成する東アジア、東南アジア、南アジア、中央アジア、西アジア、ヨーロッパの各地域ごとに、様々なスケールで、都市囲郭の成立と発展の系譜を、日本と比較しつつ、具体的に比較歴史地誌学的観点から検討した。その際には、既往の研究文献はもとより、地図・空中写真・衛星写真といった第1次資料を極力活用するとともに、日本が大陸と接する南西諸島へ共同調査を実施して、日本からみたユーラシア大陸各地の都市囲郭に関する総合的な研究の形にまとめることを目指した。その主要な研究成果の対象地域・内容は、次のごとくである。(1)日本とユーラシア大陸を結ぶ位置にある沖縄の囲郭(グスク)に関して、その空間的配置の検討、およびグスク研究の基本資料としての平面図集成と参考文献リストの作成(2)日本の囲郭の特殊例として、戦国期の琵琶湖の水城に関する考察(3)東アジア文明の中核をなす中国における城郭都市の歴史的・空間的展開に関する概観(4)東アジア中央アジアを結ぶトルファン・タリム2盆地の都市遺跡に関する衛星画像を用いた分析(5)東南アジア南アジアにおける囲郭都市・城塞に関する全体的分布および個別立地の検討、とりわけブ-タンないしヒマラヤ地方の事例の紹介(6)西アジアの方形囲郭都市に関する予察、および偵察衛星写真に基づくヘレニズム都市遺構の発見(7)ヨーロッパ諸国の中で近世日本に影響を与えたオランダを例として、その囲郭都市プランの成立と現代にいたる変容の考察今回の共同研究においては、奈良女子大学文学部地理学教室のスタッフによって従来遂行されてきた共同研究の特色を引き継ぎつつ、かつ近時の研究の国際化の趨勢や各スタッフの最近の研究の方向を活かして、ユーラシア大陸を構成する東アジア、東南アジア、南アジア、中央アジア、西アジア、ヨーロッパの各地域ごとに、様々なスケールで、都市囲郭の成立と発展の系譜を、日本と比較しつつ、具体的に比較歴史地誌学的観点から検討した。(1)日本とユーラシア大陸を結ぶ位置にある沖縄の囲郭(グスク)に関して、その空間的配置の検討、およびグスク研究の基本資料としての平面図集成と参考文献リストの作成(2)日本の囲郭の特殊例として、戦国期の琵琶湖の水城に関する考察(3)東アジア文明の中核をなす中国における城郭都市の歴史的・空間的展開に関する概観(4)東アジア中央アジアを結ぶトルファン・タリム2盆地の都市遺跡に関する衛星画像を用いた分析(5)東南アジア南アジアにおける囲郭都市・城塞に関する全体的分布および個別立地の検討、とりわけブ-タンないしヒマラヤ地方の事例の紹介(6)西アジアの方形囲郭都市に関する予察、および偵察衛星写真に基づくヘレニズム都市遺構の発見(7)ヨーロッパ諸国の中で近世日本に影響を与えたオランダを例として、その囲郭都市プランの成立と現代にいたる変容の考察本研究組織のメンバー(上記6名のほかに山近博義文学部助手を含む)によって平成6年春に「奈良に関する文化地域学的研究(学内特別研究)と「東アジアにおける歴史的都市の成立と系譜に関する地理学的研究」(文部省科研)の2研究成果を公刊した。本年度はその成果を基礎にして、「大縮尺空中写真の判読による地理的景観の復元」という共同研究とも連けいを計りつつ、以下のような研究作業を行った。(1)共同でないし個別的に、日本とユーラシア大陸との接点部にあたる北海道南部・九州南部・薩南諸島・九州西北島嶼部へ現地調査に赴き、各種の都市囲郭殊に小規模かつ萌芽的段階の囲郭について資料を収集した。(2)日本国内の囲郭都市関連の図書・空中写真・地形図、東アジアの囲郭都市の写っている衛星写真およびデータ解析用ソフト、193040年代および1990年代撮影のオランダの空中写真、1720世紀作成のベルギーの地図類をそれぞれ発注・購入し、以前に本学で購入したものと合わせて、本研究の目的に沿って検討を加えた。本年度は、上記の研究代表者・研究分担者のほか、佐野静代(文学部助手)を加えた共同研究メンバーによって、「大縮尺空中写真の判読による地理的景観の復元」という科研共同研究とも連携を図りつつ、以下のような研究・調査作業を実施した。(1)日本とユーラシア大陸との接点部にあたる南西諸島のうち、沖縄本島中部のグスクおよびその関連する集落について、共同現地調査を行った。この現地調査には野間晴雄(文学部助教授)も加わった。また、新潟・石川・滋賀・鳥取・島根の各県へもメンバーが個別に赴き、古代近世の都市囲郭に関する現地調査を実施した。さらに、文献資料調査のため、東京都へも赴いた。(2)国内の囲郭都市に関する図書・地形図・空中写真・衛生写真、南アジア(ブ-タン)の囲郭都市の立地を検討するためのJERS-1衛星画像、西ヨーロッパ(ベネルクス諸国)に関する地形図・空中写真・古地図を、それぞれ購入し、前年度までに本学で購入済みの各種関係資料等とも合わせて、本研究の目的にそって担当者が分析中である。

(3)研究成果の中間的報告の一部は、人文地理学会第56回歴史地理研究部会(1995年10月:「ベネルクス囲郭都市の現代的変容」)および日本地理学会春季大会(1996年3月:「ベルギー北部における複式囲郭の変容-Leuven,Lier2都市の事例報告を中心に-」)にて研究代表者が口頭発表したほか、平成8年刊行予定の『奈良女子大学地理学研究報告VI』にも成果の一部を収録する予定である。本年度は、上記の研究代表者・分担者のほか、高田将志・山近久美子を加えた共同研究メンバーによって、以下のような調査研究を実施した。1.南西諸島について、前年度に引き続きグスク及びその関連する集落について共同現地調査を行った。2.国内の囲郭都市に関する図書・地形図・空中写真、東アジアの囲郭都市の立地を検討するための衛星画像、ベネルクス諸国に関する16世紀作成の古い地形図等を購入し、それぞれ担当者が分析中である。3.また、各分担者がその担当に関して個別に進めた研究の一部を紹介すれば、次のような状況である。(1)戸祭は、西欧型の囲郭集落の数少ない例である北海道五稜郭・千葉県松尾城・長野県竜岡城についてその規模・立地を比較する一方、ベルギー及びオランダの囲郭集落の分布と現代的変容について、研究を深化させた。(2)相馬は、トルファン盆地における囲郭都市の立地条件を検討し、タリム盆地に典型的に発達した山麓扇状地に分布するものと、断層地塊の上流側麓の段丘地域に分布するものとに区別できることを指摘した。(3)野間は、ブ-タンのゾン(城郭)について、その立地と機能を分析し、統治拠点のみならず宗教的拠点としても重要な役割を果していたことを明らかにした。(4)佐野は、日本の囲郭都市の特徴である水系による囲郭に関して、デルタ地域、特に琵琶湖岸における内湖地形の城下町プランへの利用とその水運上の機能を明らかにした。4.以上のような研究成果は、「奈良女子大学地理学研究報告VI」「奈良女子大学文学部研究年報40」「奈良女子大学人間文化研究科年報13」に印刷中である(年度内刊行予定)。本年度は、上記の研究代表者・分担者のほか、山近久美子・佐野静代・木村圭司の3名を加えた共同研究メンバーによって、最終年度に相応しい以下のような調査研究作業を実施した。1,日本とユーラシア大陸との接点部に当たる南西諸島について、前年度までの共同調査の成果を歴史地理学会大会で研究発表するとともに、そのまとめを機関誌「歴史地理学」に出田が掲載した。2,国内の囲郭都市に関する図書・空中写真、アジア各地の囲郭都市の立地を検討するための偵察衛星写真、ベネルクス諸国に関する近代作成の古い地形図等を購入し、研究報告書にその検討成果を載せた。3,数度にわたる共同討議をもとに、各分担者はその担当地域に関する既往の成果ないし新規の成果を最終報告書の原稿として代表者に提出し、代表者はそれをもとに、図録篇と論文篇とからなる最終報告書を編集・印刷中である。そのなかで、本報告書のために新たに執筆された分担者の論考(学術雑誌掲載分を除く)の一部を紹介すれば、次のようなものがある。
3次元フォトリソグラフィによる追加工と光システムの集積化

1.先球ファイバ:本研究で開発している技術を利用して先球ファイバが製作できることを昨年度報告した。更に研究を続けた。先球ファイバは光ネットワークを構築する上で大量に需要が見こまれる光部品である。市販品もいくつかの会社から出ている。それらは、いずれもリソグラフィ技術以外の方法で製作されているので、本研究で製作する先球ファイバは形状等が若干異なる。市販品に形状を模擬した先球ファイバを製作し、その特性を測定したところ先球ファイバとしての機能をもつことを確認した。ビーム広がり角は市販品が6.4°に対し製作したものは5.4°を示した。この値が大きいほど半導体レーザと光ファイバ間の結合効率を高めるため、若干性能が劣っていることになる。このことは予測でき、製作した先球ファイバは最適値を求めた訳ではないため、今後の改良で良くしていくことは十分可能である。以上の結果を論文にまとめたところ、Japanese Journal of Applied Physicsに掲載決定した。2.可変減衰器:光ファイバ側面にマイクロヒータを周期100μmオーダのグレーティング状に製作したデバイスを考案した。実際に製作したところ光ファイバ中に周期的な温度分布を形成することができ、減衰量可変の特性を得ることができた。実現できた減衰量は2dB程度と少なかったため、減衰量を改善するため温度分布の得易い立体的なマイクロヒータを製作した。研磨した光ファイバ上に立体的なマイクロヒータを製作した。デバイスは実現できたものの、光学特性を確認するには至らなかった。これは光ファイバの接続が難しくなってしまったためである。3.フィルタ:研磨した光ファイバとサーフェスマイクロマシニングを組み合わせたフィルタを製作した。波長依存性が少なく1dB程度の可変減衰量を確認した。実用レベルに至っていないが、更なる改良は可能である。計画通り、接続用ガイド構造と減衰器の製作を手掛けた。以下に詳細を報告する。1.光ファイバ接続用ガイド構造:光ファイバ同士を接続する際のガイドとなる凹凸構造を光ファイバ端面に製作した。その際に、光ファイバをガイド穴に突き当てると中心出しができるマスクを開発した。アライメントガイドと転写すべきパターン間の正確な位置精度を出すために、セルフアライメント技術を用いた。電子顕微鏡写真から判断して、1μm以内の精度でアライメントでき、本手法が有効であることが分かった。2.光ファイバー体型減衰器:光ファイバ側面に任意のパターニング、エッチングを施しコアが一部むき出しになる構造を製作した。減衰器として機能することを確認した。3.先球ファイバ:1.の技術を更に発展させると、光ファイバ端面を球面状に加工できることに気付いた。先球ファイバは、光ファイバと半導体レーザなどの種々のデバイスの接続を低損失にすることができる。現在は一つずつ機械研磨加工によって生産されている。このため、コスト高で大量生産に不向きである。光通信分野で大きなニーズがあり、本研究の特徴を生かせる分野であると判断した。今後は、先球ファイバを中心に研究を進める。光ファイバ単面に円形のパターニングをした後、レジスト膜を高温でベークすると、レジスト膜が軟化・流動し表面張力から半球状になる。このレジストをドライエッチングによって、レジストとガラスの両方を同時にエッチングする。レジストの形状をガラスに転写することになり、光ファイバ端面に球面レンズを製作できた。特性の評価、最適な形状を得るための条件等について今後研究を進める。以上の結果の一部を国際学会や雑誌に発表した。更に研究を続けた。
B型肝炎既往者における造血細胞移植後のHBV再燃予防のための臨床介入試験

HBV感染症において、HBe抗体の出現とHBe抗原の消失は、セロコンバージョンと言われ、肝炎症状の軽快時期と一致するため臨床上重要なポイントである。それに引き続き、HBs抗体が出現しHBs抗原が消失すると、HBV感染症は治癒したものと考えられていた。近年このような既往感染者でも肝組織内にはPCRで検出可能なHBVが残存することが明らかとなった。免疫抑制状態でこのようなHBVが再燃し、再びHBs抗原陽性、HBs抗体消失することをHBVリバースセロコンバージョン(HBV-RS)という。HBV感染既往者で、同種造血細胞移植後に続いて起きるHBV-RSは、移植後期に高頻度に起きる合併症である。我々は38例のHBV感染既往の同種造血細胞移植患者について、後方視的症例対照試験を行った。ワクチン療法を開始する2003年以前の13症例を歴史的コントロール群とし、2003年以降13例においてHBワクチンの接種を行った(ワクチン群)。2003年以降でワクチン接種を行わなかった12例を非ワクチン群とした。歴史的コントロール群の13例中8例、非ワクチン群の12例中3例でHBV-RSを起こしたが、ワクチン群からは1例もHBV-RS発症を認めなかった。移植後3年でのHBV-RS発症率は歴史的コントロール、非ワクチン群、ワクチン群で各々41%, 39%, 0%だった。同種造血細胞移植後のHBワクチンはHBV-RS予防に効果があると考えられた。HBs抗体陽性のHBV既往感染者は、通常、獲得された免疫(HBs抗体)は生涯にわたり維持され、再びB型肝炎を起こすことはない。しかし、多くの場合、HBs抗体出現後も肝組織にはPCR法で検出可能なHBVDNAが残存することが報告されている。HBV感染においてHBs抗体獲得後にこれらの静的状態のHBVが再活性化し、ウイルス血症・肝炎を来す病態がリバース・セロコンバージョン(RS)として報告されている。我々はHBV既往患者の同種造血幹細胞移植後のRSについて解析し、移植後HBs抗体価は徐々に減少し、移植後5年までに100%の症例で消失してしまうこと、移植後5年までのRS発症は実に70%に及ぶことを明らかにした。これまでの報告では、RS発症のリスクは慢性GVHDの存在や、免疫抑制剤の使用とその中断に関連づけて考察されたものしかなかったが、我々は、HBV感染の最終中和抗体である"HBs抗体の消失"こそが最大のRS発症リスクであることを世界で初めて明らかにした。そして、その発症頻度はこれまで考えられていたよりも遥かに高頻度であった。我々は、HBV-RSはHBs抗体の推移をフォローすることによって"発症予測"が可能な病態であるのみならず、適切な時期のワクチン投与によりHBs抗体価を保っことで"予防"も可能な病態と考えた。造血細胞移植前に血清学上HBV感染既往と診断されるレシピエントについて、移植後免疫抑制剤中止後に組み替えHBワクチンを投与した。ワクチン接種を行った13症例のうち、8症例でHBs抗体価の上昇を認めた。移植後地元病院フォローとなった症例や、長期の免疫抑制剤使用によりHBワクチン投与ができなかった12症例では3例のHBV-RSを認めたが、HBワクチン投与を行った13例からは1例もHBV-RSの発症を認めなかった。予想通りの結果が得られており、今後さらに症例を蓄積するとともに、学会、論文を通して成果を発信していく予定である。これまで、HBs抗原陽性のHBVキャリアについては、HBVの再燃について注意が払われてきたが、HBs抗原陰性かつHBs抗体陽性あるいはHBc抗体陽性のHBV既往感染者については、肝炎は治癒したものとして注意が払われてこなかった。

このようなHBV既往感染者でも造血細胞移植後にはHBVの再燃が起き得ることがわかり、HBV reverse seroconversion (RS)として報告されてきたが、その頻度や免疫学的背景は明らかにされていなかった。我々は移植前HBs抗体陽性だった14症例を検討したところ、全例で移植後HBs抗体が徐々に減少し、12例では移植後10-38ヶ月(中央値13ヶ月)で抗体価が消失した。その後12例中7例がRSを発症した。同種骨髄移植後のHBs抗体の消失、RS発症のリスクは各々移植後2年までで75%,40%、5年では100%,70%に達した。同種移植後のHBV-RSはレシピエント由来のHBs抗体消失後、ドナー免疫再構築によって起こる肝炎と考えられ、HBs抗体価をフォローすることで発症時期が予想できること、移植後1年以上経ってから高率に発症する病態であることが明らかとなった。この観察からHBs抗体価の維持がHBV再燃予防に重要と考えられ、本研究ではHBV既往感染者に移植後HBワクチンを使用することでHBs抗体価の維持、HBV-RSの予防が可能かを検討した。歴史的コントロール群では13例中7例でRSを発症したが、HBワクチンを行った13例からは1例もRS発症を認めず、レシピエントに対するHBワクチン接種で造血細胞移植後のRSが予防可能であることを示した。HBワクチンによる発症予防は、核酸アナログのpre-emptive投与よりも遥かに簡便でcost effectiveである。ただし、造血細胞移植症例での免疫成功率は一般健常人より低いと考えられ、今後適切なワクチンの投与量やタイミングを検討していく必要がある。
小児歯科におけるリアルタイムストレスモニタリング法の開発

小児歯科の診療現場では、低年齢児や障害児に加え、診療への非協力児など様々な患児を対象としている。成人を対象とする歯科診療と比較し、患児らは自身の感情や心的ストレス状態を言語化するのが容易ではない。また、協力状態にある患児らも内部にストレスを喚起している場合があると報告されている。安全で快適な歯科診療を提供するために、術者は彼らの内的ストレス変動を知り、それぞれの患児に適した対応をとることが望まれる。本研究では、チェアサイドでの感情変化を可視化し、リアルタイムモニタリングシステムの構築、感情変化を簡便に測定できる装置開発を目的としている。これまで、歯科治療時の感情評価に有用な生理学的指標を明らかとするため、自律神経活動、脳波から得られる感情変化に着目し、その動態を探ってきた。上記生理学的指標により学童期の小児を対象としコンポジットレジン修復処置中のストレス変化の客観的評価を行ったところ、自律神経活動解析において有意な変化を得られ、また脳波の変動にも傾向が認められたことから、これらの生理学的指標がストレス反応や感情変化を客観的定量的評価する指標として有用であることが示された。平成29年度には年齢層を下げ、低年齢児の記録解析を行った。平成30年度は、平成29年度から継続し記録を行い被験者数を増加した。また、これまで得られたデータの総評を行い、学会発表、論文作成を中心として行った。外来環境下でのデータ記録につき、患児の予期せぬ動作などによって実験を中断せざるを得ない状況が生じ、被験者確保に時間を要した。当初の予定では年度内に論文投稿を行う予定であったが、上記理由に加え今回の得られた結果を広い視野から考察していくにあたり、作成が遅れている。平成31年度は予定している学会発表、現在着手している論文の国際誌への投稿を行う。上記終了後は、より多くの被験者を獲得し、より詳細な解析を行い考察する。また、異なる治療内容でのデータ記録にも着手する。さらにこれまでは、視覚・聴覚刺激を中心としていたが、味覚、嗅覚などその他の刺激によって喚起されるストレス反応・感情変化についても解析を行い、より広い視野から小児のストレスモニタリングを行いその変動や生理学的指標の示す傾向の理解を深める。小児歯科診療では、低年齢児や障害児、非協力児など様々な患者を対象としている。成人の診療と比較し、小児は自身の感情や状態を言語化するのが容易ではない。故に、安全で快適な歯科治療を提供するために、術者がその内的ストレス変動を知り、それぞれの患児に適した対応を行うことが望まれる。本研究は、チェアサイドでの簡便な感情変化の可視化を目指し、リアルタイムモニタリングシステムを構築し、装置開発することを目的としている。歯科治療時に有用な生理学的指標を明らかにするため、従来よりストレス変動の指標として有用であるとされてきた、自律神経活動から得られる交感神経活動・副交感神経活動、また、中枢の感情変化を反映していると考えられる脳波から得られた、各周波数帯域の変動に着目し、その動態を探る。これまで、学童期の小児を対象とし、コンポジットレジン修復処置中のストレスモニタリングを行った。結果、安静時と比較した際、交感神経活動は、浸潤麻酔とラバーダム防湿処置中に有意に上昇し、リラックスレベルを評価できる副交感神経活動は口腔内診査からコントラ切削まで有意に減少した。脳活動は、ベータ波の変動率が表面麻酔、浸潤麻酔中に上昇傾向にあったと示された。いずれもストレス反応を評価する指標として有用であることが示唆された。平成29年度は、上記と同様の生理学的指標を用い、幼児を対象に本学小児歯科外来において、コンポジットレジン修復処置を行う患者を対象にデータを記録した。得られたデータを解析したところ学童期と異なる結果を示した。幼児期にて大脳や自律神経系の成長過程や恐怖心を抱く対象を考慮する必要があり、今後より多くの被験者を対象とし、記録を行う必要がある。また、1個人内での変動に関してもより詳細に解析を行う予定である。当初の予定では、現状よりも多くの被験者を確保し結果を算出し、自律神経活動と脳波の安静時と比較した変動、VASを用いて評価した主観的不快度との対応について検討する予定であったが、外来環境下でのデータ記録のため被験者の確保が難しかったこと、周辺の環境、記録に必要な人材の確保等の問題があり予定通りの実験を遂行できなかった。また、自律神経活動と脳活動の時系列的解析に未着手である状況であり、それぞれの処置項目ごとの対応の整合性については確認できていない。データの記録に関しては順調であり、大きなトラブルもなくできている状況である。

上記生理学的指標により学童期の小児を対象としコンポジットレジン修復処置中のストレス変化の客観的評価を行ったところ、自律神経活動解析において有意な変化を得られ、また脳波の変動にも傾向が認められたことから、これらの生理学的指標がストレス反応や感情変化を客観的定量的評価する指標として有用であることが示された。平成29年度には年齢層を下げ、低年齢児の記録解析を行った。平成30年度は、平成29年度から継続し記録を行い被験者数を増加した。また、これまで得られたデータの総評を行い、学会発表、論文作成を中心として行った。外来環境下でのデータ記録につき、患児の予期せぬ動作などによって実験を中断せざるを得ない状況が生じ、被験者確保に時間を要した。当初の予定では年度内に論文投稿を行う予定であったが、上記理由に加え今回の得られた結果を広い視野から考察していくにあたり、作成が遅れている。平成30年度は、現在実施している実験系を用いて、さらに多くの被験者のデータを収集する予定である。歯科治療による騒音や振動、疼痛等のストレス刺激が自律神経活動および脳活動に及ぼす効果についてより明確な結果を得る。被験者獲得のため本研究の意義を広く周知し、より高度な解析が行えるよう検討を進める。データ収集終了後は、得られた結果を国際学会で報告、国際誌への論文掲載し、自律神経活動や脳活動に対応する、その他の生理学的指標の検索に着手する。そのために、まず年齢層や発達状態を考慮したうえでデータ数を増加させ再現性について確認、検討を行う。平成31年度は予定している学会発表、現在着手している論文の国際誌への投稿を行う。上記終了後は、より多くの被験者を獲得し、より詳細な解析を行い考察する。また、異なる治療内容でのデータ記録にも着手する。さらにこれまでは、視覚・聴覚刺激を中心としていたが、味覚、嗅覚などその他の刺激によって喚起されるストレス反応・感情変化についても解析を行い、より広い視野から小児のストレスモニタリングを行いその変動や生理学的指標の示す傾向の理解を深める。平成29年度は記録装置や解析ソフトの購入を中心に行いデータを記録した。29年度に集計した結果を広く報告するために国際学会への参加や、雑誌への掲載を予定しているため使用額が生じる。また、自律神経活動や脳活動に相関し、より精密で簡便に内部ストレス変動を客観的評価できる生理学的指標の検索も同時に行うため、新たな記録装置を購入する必要が生じる可能性があり、それらの経費として使用予定である。今年度に論文投稿を行う予定であったが遅れが生じたため、論文投稿に関連する費用が残っている。また、今後研究を発展させていくにあたり、新たな器材や材料を購入する必要があり、これらは次年度の使用額の中から使用する予定である。また、国際学会での報告も予定している。
モノクローナル抗体を利用した一酸化窒素測定

一酸化窒素(NO)は唯一の標的タンパク質である可溶性グアニレートサイクラーゼ(sGC)のbeta-subunitのHis-105に結合するhemeに結合し、その活性を100倍以上に上げる。しかし、hemeは一酸化炭素(CO)にも結合し数倍の活性上昇を招く。著者が作成した、モノクローナル抗体mAb3221はNO-sGC複合体には結合能が高いが、CO-sGCには低い、しかし近年sGCの活性化試薬として知られてきたYC-1は単独では10倍程度のsGCの活性化だが、COと共存させるとおよそNOと同程度の活性化がみられることが解って来た。この際のmAb3221の結合親和性はNO単独の場合と変わらなかった。従って、YC-1のような薬剤が存在する場合にはNOをsGCに捕捉し、これを抗体mAb3221で検出することに問題が生じることになる。しかし、hemeoxigenaseから産生するCOと一酸化窒素合成酵素が産生するNOだけの存在では本抗体を用いてNOを検出することは可能であった。又、昆虫細胞を用いたsGCの発現タンパク質はNOで約200倍の活性上昇が認められ、牛肺のsGCよりその活性化が高いことから、NOの検出に昆虫細胞の発現タンパク質を用いれば、より高感度のNO検出が可能であることが解った。この原因は牛肺にはhemeが結合出来ないbeta-subunitのスプライシング産物があることが原因であると考えられる。既に、得られている2種のモノクローナル抗体、mAb3221と28131はmAb3221が一酸化窒素結合可溶性グアニレートサイクラーゼ(sGC)に感受性があり、mAb28131は一酸化窒素(NO)結合には感受性がないことが解っていたので、これら抗体のNO結合sGCにたいする結合定数をAffinity Sensorにより解析した。MAb3221はNO存在しない時sGCとのKdは1.5X10^<-8>M,B_<max>=0.006arc.sであり、NO存在下ではsGCとのKdは1.9X10^<-10>M,B_<max>=0.15arc.sであった。一方、既に知られているNO同様にsGCのhemeと結合する一酸化炭素(CO)が存在する時にはmAb3221とsGCの結合定数Kdは3.2X10^<-9>M,B_<max>=0.009arc.s.となった。しかし、mAb28131とsGCにはNOやCOの存在に拘わらずその結合に変化はなかった。この結果より、mAb3221はNOのsGCのhemeとの結合を特異的に認識することが明らかになった。そこで、sGCの遺伝子を他の細胞に発現させることを試みた。即ち、ヴァキュロウィルスに各々のSubunitを組み込み、昆虫細胞に同時感染させて発現を試みた結果、small-subunitの発現に細胞毒性があるのか、十分量にタンパクが得られなかった。この実験は酵母においても試みたが、small-subunitの発現は少なくなり、細胞分裂が止まる結果になった。現在、mAb3221がheme結合domaiを含む立体構造変化を認識できるDeletion mutantで大量発現させることを試みている。

この際のmAb3221の結合親和性はNO単独の場合と変わらなかった.従って、YC-1のような薬剤が存在する場合にはNOをsGCに捕捉し、これを抗体mAb3221で検出することに問題が生じることになる。しかし、hemeoxigenaseから産生するCOと一酸化窒素合成酵素が産生するNOだけの存在では本抗体を用いてNOを検出することは可能であった。又、昆虫細胞を用いたsGCの発現タンパク質はNOで約200倍の活性上昇が認められ、牛肺のsGCよりその活性化が高いことから、NOの検出に昆虫細胞の発現タンパク質を用いれば、より高感度のNO検出が可能であることが解った。この原因は牛肺にはhemeが結合出来ないbeta-subunitのスプライシング産物があることが原因であると考えられる。
女性うつ病休職者に対する復職支援プログラムの開発と検証

本年度の研究の経過は以下の通りである。まず一点目として、研究計画に則り、うつ病の休職者のリハビリテーションを実施している当該クリニックにおいて、休職者のデータ(男性30名・女性5名)を収集した。予定と比べると女性のデータがやや不足しているが、継続してデータを蓄積していく予定である。二点目として、企業に対する調査においては、企業に在籍する保健師に対して、インタビュー調査を実施し、現在の企業における休職者の状況および、女性の休職に関連する問題関して聞き取りを行った。また企業との関係性の構築に向け、企業内でのストレスマネジメントに関連する講演などを実施し、より具体的な企業での状況について把握できるよう準備を進めた。これらの内容と口述する女性求職者のインタビュー調査の結果を踏まえて、次年度にアンケート調査を実施する予定である。また三点目として、うつ病でクリニックに受診中の女性に対して、インタビュー調査を実施し、それらの結果をテキストマイニング法を用いて解析し、その特徴を検討した。これらからうつ病に関連する認知の傾向が女性の仕事のみならず、子育てを含む家庭での状況に影響を及ぼしていること、支援への抵抗感を生み出していることを解明した。また、本研究に関しては「A mixed methods study exploring difficulties in child careamong Japanese mothers with depression」としてAsian Journal of Occupational Therapy(in Press)に掲載予定である。予定数よりもデータが少ないこと、企業アンケートの未実施などはあるが、今後の見通しはある程度立っており、準備も順調に進んでいると考えられるため。企業調査、クリニックでの休職者対象の調査と介入を、今年度の結果を踏まえ進めていく。企業調査では、企業での実施状況を確認したうえで、アンケート等の適切な方法を検討し、大規模調査を実施する予定である。また、クリニックでの休職者の調査は本年度と同様に進めていき、問題点を抽出、今後の介入に進めていけるよう、研究を遂行する。アンケートの実施、データの収集などの遅れが研究費の使用に関係したこと、またそれに伴って人件費が発生しなかったため、次年度への持ち越しとなった。次年度にはアンケート等の方法で調査を実施する予定であるため、これらを使用する。
発がん前駆物質の遺伝毒性発現における異物-薬物相互作用の研究

本研究では、高血圧治療薬であるカルシウム(Ca)拮抗薬をモデル薬物として、発がん前駆物質の遺伝毒性発現における異物-薬物相互作用の可能性について、培養細胞や実験動物を用いて検討した。その結果、ニカルジピンをはじめとするジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は、発がん性芳香族炭化水素類による肝CYP1酵素誘導を相乗的に増強することで、発がん性芳香族炭化水素類の代謝活性化を促し、発がんリスクを増加させる可能性を示した。CYP1A酵素は多環式芳香族炭化水素型発がん性物質の代謝活性化に深く関与している。本研究では、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の一種であるニカルジピン(Nic)がラット肝においてCYP1A酵素の誘導能を持つことに着目し、このようなCYP1A酵素誘導能を有する医薬品が前駆型発がん性物質の遺伝毒性発現に及ぼす影響についてin vitro、in vivoの両面から検討した。ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に対してNicと多環式芳香族炭化水素型発がん性物質である3-メチルコランスレン(MC)を同時処理したin vitro試験より、Nicは、MCによるCYP1A酵素の誘導をmRNAレベル、タンパク質発現レベル、および酵素活性レベルでそれぞれ相乗的に増強するとともに、MCによるDNA付加体形成を有意に増強することを見出した。さらに詳細に解析したところ、NicはMCの細胞内濃度を顕著に増加させることが明らかとなり、NicによるCYP1A酵素誘導増強作用は主にMCの細胞内蓄積量の増加に起因することが示唆された。また、NicによるCYP1A酵素誘導は、種々リン酸化酵素阻害剤により顕著に抑制されることから、Nicの作用発現に細胞内シグナル伝達系が関与することが推察された。一方、雄性F344ラットに対して高用量Nicと低用量MCを処理したin vivo試験の結果から、肝臓・腎臓・肺の種々臓器において、NicはMCによるCYP1A酵素の誘導を有意に増加させることを確認した。これらの結果からNicは発がん前駆物質の代謝活性化酵素を相乗的に誘導し、発がん前駆物質の代謝活性化を促すことで遺伝毒性を増強していることが示唆された。これまでに、遺伝毒性発現における異物-薬物相互作用に関する報告は少なく、今回見られた異物-薬物相互作用は医薬品の発がんリスクを考える上で興味深い現象であると思われた。申請者は昨年度の本研究で、ジヒドロピリジン(DHP)系カルシウム(Ca)拮抗薬であるニカルジピン(Nic)が、ヒト肝がん細胞株において、発がん性前駆物質の一種である3-メチルコランスレン(MC)によるCYP1A酵素誘導やDNA付加体形成を相乗的に増強することを明らかとした。本年度は、NicによるCYP1A酵素の相乗的な発現誘導が起こる機構について検討した。まず、MC以外のCYP1A酵素誘導剤とNicの相互作用を検討したところ、NicはMCと同じ多環芳香族炭化水素類に属するベンゾ[a]ピレンとの同時処理でCYP1A酵素を相乗的に誘導したが、オメプラゾールやβ-ナフトフラボンとの同時処理では相乗作用を示さなかった。次に、種々Ca拮抗薬とMCとの相互作用を検討したところ、Nicを含めたDHP系Ca拮抗薬や類似構造を持つDHP系Caチャネル活性化剤とMCの同時処理により、[^3H]MCの細胞内蓄積の増加および相乗的なCYP1A酵素の誘導が見られるのに対し、非DHP系Ca拮抗薬とMCの同時処理では[^3H]MCの細胞内蓄積は増加せず、CYP1A酵素の相乗的誘導も見られなかった。さらに、異物排泄トランスポーターであるBCRPを阻害すると[^3H]MCの細胞内蓄積が増加することも明らかとした。これらの結果から、BCRPなどの異物排泄トランスポーターの阻害作用を持つ医薬品は、そのトランスポーターを介して排泄される発がん前駆物質の細胞内濃度を高め、さらに、代謝活性化酵素を相乗的に誘導することで、遺伝毒性を増強する可能性が考えられた。異物排泄トランスポーターを阻害する医薬品には様々なものが知られており、それらが発がんに及ぼす影響を考えていく必要がある。