hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
イノベーション促進型の研究開発戦略と適合的な人的資源管理に関する研究

本研究の主な目的は、イノベーションを創出するR & D戦略と適合的なHRMを明らかにすることである。そこで本研究は、イノベーティブな成果を導き出すR & D戦略、人材マネジメントポリシー、そして研究開発者の組織行動のタイプを調査した。調査は東証一部に上場している製造企業500社を対象に実施された。調査の結果、研究開発活動においてイノベーティブな成果を創出するためには、「革新品質戦略」「透明で公平なHRM」「自立的な組織行動」が必要であることが明らかになった。また、適合性に関する分析の結果、研究開発戦略と組織行動が適合的であるほど、イノベーティブな組織成果が創出されやすいということが示唆された。まず、NEDOから助成を得て取り組んだ研究の成果を改めて整理し、本研究と関連のある部分についてさらなる考察を行った。戦略的人的資源管理論において、かねてより論争となっている、普遍的観点と適合的な観点のどちらに依拠するべきか、最新の研究動向も踏まえて検討した。その結果、本研究においては、どちらか一方の観点に依拠することはせず、両観点を分析フレームワークに併存させたうえで調査をすることに決定した。次に、東証一部上場製造企業約800社の過去3年におよぶ財務情報を収集し、データベース化した。主に、会社四季報を利用し、不足分は有価証券報告書、アニュアル・レポート、企業HPなどで補った。収集したデータは連結ベース売上高および研究開発費である。これらのデータをもとに研究開発比率を算出し、研究開発費と比率によって企業をランキングした。予算に限りがあるため、研究開発に資源を集中している企業を限定して調査を実施しようと考えている。さらに、次年度の調査に向けて、企業において導入される研究開発戦略を特定化するための質問項目を検討するために、企業パンフレットやHP、有価証券報告書より、研究開発戦略の特徴を表していると思われるドキュメントを抽出した。また、シューラーとジャクソンの研究成果をもとに、研究開発人材に求められる組織行動および、それら組織行動を抽出するであろうHRM施策について検討を行った。これらを踏まえて、次年度に予定している調査用質問紙作成の準備を行っていく。戦略的人的資源管理論および研究開発戦略に関する文献をサーベイした結果、仮説を構築することは断念し、探索型研究に変更することに決定した。また、質問紙法を用いることはすでに決定しているため、本年度は、革新的な研究開発を導き出す研究開発戦略、研究開発人材に対するマネジメント、および研究開発者の組織行動を明らかにするために適切であると思われる質問内容を開発することに主な時間を費やした。研究開発戦略に関しては、先行研究や各企業におけるIR情報などを参考にして24の質問項目を独自に考案した(例:ここ23年、新たな製品領域の開拓を研究開発部門の戦略・方針として掲げているか?)。次に人材マネジメントに関しては、行動科学的戦略的人的資源管理論の提唱者であるシューラーとジャクソンの研究を参考に、36の質問項目を考案した(例:人材マネジメントは長期的視野に基づいて行われているか?)。最後に、研究開発者の組織行動に関しては、人材マネジメントと同様、シューラーとジャクソンの研究を参考に17の質問項目を考案し、質問紙を作成した(例:研究者には過程を重視する姿勢が求められると考えるか?)。その後、予定通り質問紙および封筒の印刷、宛名書き等の準備を行ったうえで、東証一部上場製造企業500社に発送し、返信用封筒による回収を実施した。予算に限りがあるため、抽出した800社のなかから、研究開発に経営資源を集中していると考えられる、上位500社を対象とした。500社を対象とした大規模調査の結果、回収された質問紙を精査したところ、有効回答数は138であった。まず研究開発戦略に関する質問項目群から研究開発戦略のタイプを抽出するために因子分析を実施したところ、3つのタイプが抽出された。同様に、人材マネジメントについては、4つのタイプ、組織行動に関しては3つのタイプが抽出された。次に、3つのタイプの研究開発戦略のうち、革新的な研究開発成果に結びつくタイプを明らかにするために、研究開発戦略を独立変数、革新的成果を従属変数とする重回帰分析を実施したところ、「革新・品質戦略」のみが、革新的成果に対して正の効果を有していることがわかった。同様に、革新的成果に結びつく人材マネジメントのタイプを明らかにするために、重回帰分析を実施したところ、「透明で公平な人材マネジメント」のみが正の効果を有していることがわかった。最後に、革新的研究開発成果に結びつく組織行動のタイプを明らかにするために、同様の重回帰分析を実施したところ、「自立的行動」のみが正の効果を有していることが明らかになった。

さらに、「革新・品質戦略」「透明で公平な人材マネジメント」「自立的行動」に、「戦略-人材マネジメント間の適合性」「戦略-組織行動間の適合性」に関するスコアを独立変数に追加したモデルを作成し、重回帰分析を実施したところ、戦略と人材マネジメント間の適合性は成果に対して効果を有しないことが明らかになった。以上の結果から、人材マネジメントは戦略に依存すべきではないということが示唆される。このことは、HRMにおけるいわゆるベスト・プラクティス論を支持するものであり、意義深いと言える。
陽子線応用による悪性脳腫瘍の選択的治療法に関する基礎的臨床的研究

(目的)陽子線及び放射線と相互作用を有する腫瘍親和性薬剤を用いて悪性脳腫瘍を選択的に破壊、治癒せしめる。(方法)腫瘍親和性薬剤としてS期細胞に取り込まれるBrdU,Go期細胞にも取り込まれるACNUを使い、9L-Gliosarcoma cellsを用いて、1.両薬剤と陽子線照射併用の基礎的検討を、培養細胞時に各濃度のBrdU,ACNUを接触させた后生存細胞を1×【10^5】cells/10μlを脳内移植し、移植后2日目に陽子線照射を行って検討した。2. BrdU及び抗BrdU単一モノクロナール抗体を応用した陽子線照射併用効果の検討を、抗BrdU抗体によるS期細胞の同定法及び増殖率の算出法の確立を行い、一方実験脳腫瘍ラットにBrdUを15mg/回,8時間毎,計3回/日腹腔内投与し、陽子線単独で脳に40Gy照射し、組織的に検討した。(結果)1.細胞増殖抑制効果はBrdU100μg/ml濃度では、60%であり、ACNUでは10μg/ml濃度では90%の増殖抑制を示した。これらの濃度では3日間接触した9L-Gliosarcoma細胞の移植脳腫瘍に対する陽子線照射効果は、巨大な腫瘍形成の対照群に比し、両薬剤とも陽子線20Gy単独照射併用で移植腫瘍は痕跡的な生存細胞群を形成しているのみであった。2.脳内移植腫瘍に対してBrdUを3α/日投与し、その后に40Gyの陽子線単独照射を行った場合では巨大な腫瘍塊を形成する対照群に比して腫瘍径は著明に縮少していた。しかし照射時BrdUを含んだ細胞は腫瘍の34%であったが照射后の腫瘍には生残細胞が全体の90%前后占めていた。(考察)BrdU及びACNUと陽子線照射併用による腫瘍の増殖抑制効果は充分期待されるが、1回照射后の生残細胞に対しては、今后さらに効果的な薬剤の至適な投与条件、陽子線照射法が検討されるべきであると示唆された。
脊髄再生のメカニズムに関する分子生物学的研究

【実験1:幼若ラット脊髄切断モデルにおける機能回復と脊髄再生の解析】幼若ラットの胸髄を切断した後に観察される後肢機能の回復について、運動機能学的、電気生理学的、順行性・逆行性神経線維ラベリングを用いた組織学的な検討を加えた。その結果、後肢機能の回復には赤核脊髄路や前庭脊髄路などの索路の再生が関与しており、皮質脊髄路の再生は起こりにくいことが明らかとなった。研究成果を米国「Spine」誌に投稿し、2001年6月号に掲載予定である。【寒験2:脊髄切断後の遠位断端におけるFGF/Neurocanの発現】幼若ラットの脊髄が高い再生能を持つのは、脊髄切断後の遠位断端において、幼若ラットの方が成熟ラットよりも神経再生の促進因子の発現が高く、阻害因子の発現が低いためではないかと仮説を立てた。促進因子として線維芽細胞増殖因子(FGF)に、阻害因子としてはアストロサイトが発現するNeurocanに着目し、それぞれの遺伝子・タンパクの発現を、RT-PCR法や免疫組織化学によって幼若・成熟ラット間で比較検討した。切断後の脊髄においてFGF-1/2遺伝子は、幼若ラットにおいて発現が高いことが明らかとなった。また免疫染色の結果、FGF-2は主に脊髄灰白質のニューロンにおいて発現していた。さらに切断後は成熟ラットでのみ発現の分布が白質グリアにも認められるようになり、再生下行軸索の標的であるニューロンからのFGFの発現分布が乱れて、軸索を効率よく誘引できないのではないかと考えられた。切断後の脊髄におけるNeurocanの発現は、幼若ラットでは発現変化はなかったが、成熟ラットでは発現が上昇しており、成熟哺乳類の脊髄再生を抑制している可能性が示唆された。【実験1:幼若ラット脊髄損傷モデルにおける機能回復の回析】生後2週齢のラット胸髄を完全切断し、機能の回復と軸索再生の有無を行動学的、電気生理学的、組織学的に検討した。8週齢時までに歩行可能なまでに機能が回復したものが認められたが、その歩容は正常とは異なり、また皮質脊髄路(錐体路)の再生がなくとも歩行は可能であった。今後は中期・長期の成績や、回復した群における他の索路の再生の有無等について検討を重ねる予定である。【実験2:成熟ラット脊髄損傷モデルの作成】生後2ヶ月齢以上の成熟ラットにおける脊髄損傷モデルとして、胸椎椎弓切除、胸髄完全切断、脊髄・硬膜の軟組織の固定、胸椎後方要素の硬組織の伸展位固定の4つのステップからなる手術手技を計画し、実験系として確立すべく一次実験を進めている。【実験3:大脳皮質から脊髄へ投射するニューロンの誘引因子の検討】大脳皮質から脊髄へ投射するニューロンは、出生から3週齢時までの間に皮質脊髄路を下行し、脊髄灰白質へ入り前角細胞とシナプスを形成する。この際脊髄灰白質から、下行してきた軸索を誘引するシグナルが発現している可能性が示唆されている。生後1週齢未満の幼若ラットの大脳皮質と脊髄灰白質を共培養したところ、大脳から出たニューロンの軸索は灰白質へと誘導された。今後は、軸索が投射した先の灰白質の細胞を特異的マーカーなどを用いて同定し、さらに胎性期のラットの脊髄を標的として共培養し、かかるシグナルの発現時期や本態について検討する予定である。脊髄再生のメカニズムに関する分子生物学的研究(第2回経過報告)【実験1:幼若ラット脊髄損傷モデルにおける機能回復の解析】生後2週齢のラット胸髄を完全切断し、後肢機能の回復と軸索再生の有無を運動機能学的、電気生理学的、組織学的に検討した。術後6週までに歩行可能なまでに機能が回復したものが認められた。

回復したラットの皮質脊髄路(錐体路)の再生は認められなかったが、赤核脊髄路や前庭脊髄路などの錐体外路の軸索再生が認められた(投稿準備中)。【実験2:脊髄損傷後の神経栄養因子群の遺伝子発現】成熟ラットの脊髄を完全切断しても、実験1のような機能の回復は認められない。幼若・成熟ラット間では、脊髄損傷後の神経栄養因子群の遺伝子発現様式が異なるために、このような機能回復の違いが生じるものと仮説をたて、RT-PCR法を用いて脊髄切断後の幼若・成熟ラットの神経栄養因子群の遺伝子発現の違いを検索している。【実験3:大脳皮質から脊髄へ投射するニューロンの誘引因子の検討】大脳皮質から脊髄へ投射するニューロンは、出生から3週齢時までの間に皮質脊髄路を下行し、脊髄灰白質へ入り前角細胞とシナプスを形成する。この際脊髄灰白質から、下行してきた軸索を誘引するシグナルが発現している可能性が示唆されている。生後1週齢未満の幼若ラットの大脳皮質と脊髄灰白質を共培養したところ、大脳から出たニューロンの軸索は灰白質へと誘導された。今後は、軸索が投射した先の灰白質の細胞を特異的マーカーなどを用いて同定し、さらに胎性期のラットの脊髄を標的として共培養し、かかるシグナルの発現時期や本態について検討する予定である。脊髄再生のメカニズムに関する分子生物学的研究(第3回経過報告)【実験1:幼若ラット脊髄損傷モデルにおける機能回復の解析】生後2週齢の幼若ラット胸髄を完全切断し、後肢機能の回復と軸索再生の有無を検討したところ、術後5週までに歩行可能なまでに機能が回復したものが認められた。回復したラットの皮質脊髄路(錐体路)の再生は認められなかったが、赤核脊髄路や前庭脊髄路などの軸索再生が認められ、電気生理学的検討から、これらの索路の再生が機能回復に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。この実験の成果は米国「SPINE」誌からの依頼を受け投稿した。【実験2:脊髄損傷後の遠位断端におけるFGFの遺伝子発現】成熟ラットの脊髄を完全に切断しても、実験1のような機能の回復は認められない。幼若・成熟ラット間では、脊髄切断後の遠位断端における神経栄養因子群の発現動態が異なるために、このような機能回復の違いが生じるものと仮説をたて、準定量的RT-PCR法を用いて神経栄養因子群の遺伝子発現を検索したところ、幼若ラットの方が線維芽細胞増殖因子(FGF)遺伝子の発現が高いことが明らかとなった。現在脊髄切断後のFGFの発現の分布を解明すべく、免疫染色・in situ hybridizationの実験を進めている。【実験3:神経幹細胞移植による脊髄再生治療の試み】自己増殖能・多分化能を有する神経幹細胞は中枢神経損傷治療の切り札として期待されている。この幹細胞移植による脊髄再生治療を試みるべく、胎児ラットの海馬から神経幹細胞を分離・培養する系を確立した。現在移植細胞のマーキング、移植方法などを検討し、移植実験の準備を進めている。【実験1:幼若ラット脊髄損傷モデルにおける機能回復と脊髄再生の解析】昨年度までに報告した通り、脊髄を切断した幼若ラットの後肢機能の回復と軸索再生の検討に関する研究をまとめ、研究成果を米国「Spine」誌に投稿した。2001年6月号に掲載予定である。
脳形成障害の発生機序に関する分子生物学的研究-血小板活性化因子(PAF)分解酵素の関与-

研究成果:PAF受容体cDNAのin vitroでの神経細胞内への導入:PAF受容体あるいはPAF-acetylhydrolasecDNAを組み込んだ遺伝子発現ベクターを培養神経細胞ヘエレクトロポレーションにて導入し、PAF受容体の高発現クローンをノーザンブロットにてスクリーニングすることを試みた。遺伝子導入後、数クローンを得たが、ノーザンブロットでは明かなPAF受容体mRNA発現は検出されなかった。さらに他の遺伝子導入法とロゼットアッセイを組み合わせて、発現クローンをスクリーニングしたが、適切なクローンを得ることができなかった。現在、PAF受容体cDNAのtransientトランスフェクタントおいて、PAFと同時に各種の神経栄養因子を投与し、神経細胞の応答性を指標に、PAFレベルが神経細胞の分化・成長・遊走に如何なる役割を果たすかを検討している。また、各種の脳形成障害剖検例につき、PAF,PAF-acetylhydrolase RNAに対するcRNAをプローブとしたinsituハイブリダイゼーションあるいは免疫組織化学染色を行い、これらの遺伝子発現を検討したが、剖検材料の固定条件の違いからか、一定の結果が得られなかった。今後は、マウスの脳形成障害モデルを用いて、同様の実験を試みる予定である。研究成果:PAF受容体cDNAのin vitroでの神経細胞内への導入:PAF受容体cDNAを組み込んだ遺伝子発現ベクターを培養神経細胞(HTLA230或いはGOTO細胞)へエレクトロポレーションにて導入し、PAF受容体の高発現クローンをノーザンブロットにてスクリーニングすることを試みた。遺伝子導入後、数クローンを得たが、ノーザンブロットでは明らかなPAF受容体mRNA発現は検出されなかった。現在、エレクトロポレーション後、抗PAF受容体抗体を用いたロッゼトアッセイを組み合わせて、発現クローンをスクリーニング中である。今後PAF受容体cDNAのtransientトランスフェクタントにおいて、PAFと同時に各種の神経栄養因子を投与し、神経細胞の応答性を指標に、PAFレベルが神経細胞の分化・成長に如何なる役割を果たすかを検討する予定である。また、各種の脳形成障害剖検例につき、PAF,PAF-acetylhydrolaseRNAに対するcRNAをプローブとしたin situハイブリダイゼーションあるいは免疫組織化学染色を行い、これらの遺伝子発現を検討する予定である。
日本およびアジア地域における過去の地域気候変動のアトリビューション

南アジアでは、衛星観測データから移動性メソ対流系を検出し、統計解析を行った。1998年2015年の期間で、南アジアの移動性メソ対流系の発生数は減少していることが初めて指摘された。特に、ベンガル湾で発生し北進する対流系とバングラデシュやインド北東部で発生し南進する対流系で、発生数の有意な減少が確認された。当該地域周辺における南西風が弱まっていることが減少の原因として挙げられる。このようなメソ対流系はバングラデシュにおける大雨日の約40%に存在していることが確認されており、観測された強い降水イベントの変動要因であると考えられる。温暖化に伴う気候変動が地域規模の降水変動に与える影響を適確に予測するためには、メソ対流系のように降水をもたらす擾乱の構造や発生環境がどのように変化するのかを評価することが極めて重要であることが分かった。東アジア地域においては、1996年以降の23年分の静止気象衛星データを解析し、メソ対流系の発生環境に関して、初めて統計的な解析を実施した。顕著な日変化を呈し午後に発達のピークを迎えるようなメソ対流系は、発生数時間前の午前10時において、周囲の地表面温度が空間方向に不均一であることが分かった。すなわち、午前の地表面温度の特徴を調べることで、午後に発生する活発な積乱雲の発生場所を確率的に予測できる可能性が示唆された。日本周辺においては、大規模アンサンブル実験データを解析し、100年に1度発生するような低頻度の月降水量偏差について調べた。温暖化に伴う気温上昇に対応して、月単位の異常多雨が増加する傾向があるものの、国内の地域間で特徴は異なっていた。また、ENSOに対応した熱帯低気圧活動の偏差を簡易的な軸対称モデルを用いることで概ね再現できることが分かった。季節予報や古気候実験等において、簡易的な手法で熱帯低気圧活動を復元できる可能性が示された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。過去の日本およびアジアモンスーン地域における地域気候変動の要因分析を行うにあたって、まず必要となるデータの取得を行った。気象庁によるJRA55再解析データおよびERA-Interim再解析データを取得し、長期間の気候解析および数値モデリングで強制データとして使用するためのフォーマット変換を行った。さらに、植生指数や土壌水分量など地表面指標の衛星観測データを取得し、気候値等の基本データを作成するとともに、モデルの下部境界条件とするための変換および解析ツールの整備を行った。上記のデータおよび地上気象観測データを用いた解析の結果、モンゴルを中心とした北東ユーラシア地域では局所的な熱波の増加が確認されていることが分かった。また、降水量、土壌水分量ともに低下傾向にあることから、陸面の蒸発の減少と顕熱フラックスの増加が熱波の増加に寄与している可能性が示唆された。これらの仮説を検証するため、領域気候モデルによる過去再現実験を開始し、1981年から2010年までの暖候期の数値実験を実施した。一方、南アジア地域における降水量の年々変動についても解析を開始した。世界的な多雨地域として知られるインドのメガラヤ州では、季節内振動の活動度が降水量の年々変動とよく対応していることが先行研究によって示されている。本研究では、TRMM3B42プロダクトを用いた解析によって、季節内振動の活発期、不活発期について降水の日周期性について解析を行った。その結果、季節内振動の活発期にはメガラヤ丘陵の南側斜面では夜間から早朝にかけて降水量が多く、不活発期には北側斜面で日中に対流活動が活発となる傾向があることが、長期間の降水量データ解析の結果明らかとなった。当初計画通り、解析に必要な各種データ(大気・陸面再解析および一部の予報値、降水量・土壌水分・植生指数等の衛星データ)の取得が順調に進み、解析可能な形式にフォーマット変換を行った。これら大量のデータを効率的かつ安定して解析するために、ストレージサーバを購入し、研究に必要なパッケージのインストールも順調に完了している。日本および南・北アジアの各地域において30年程度の期間のデータ解析に着手し、次年度以降に局地気候のアトリビューション研究のターゲットとすべき興味深い変動シグナルが検知されている。申請時に協力予定者として記載していたアジア地域出身の大学院生が継続的に在籍しており、日本周辺地域の気候変動に関心を持つ日本人大学院生とともに、本課題の対象地域における気候変動研究に順調に着手することができている。以上の点から、現在まで順調に進捗していると言える。高緯度ユーラシア地域では、過去30年の間にモンゴル周辺で上空の高気圧偏差の強化が確認され、地表面付近では熱波の増加や土壌水分の低下、一部地域で植生活動の低下が検出された。このうち熱波の増加に関して観測データの解析結果から大陸規模の循環場偏差に加えて、局地的な土壌水分偏差の寄与が示唆された。これらの寄与を定量化するため、大気再解析データを境界条件とする領域気候モデル実験により過去気候の再現を行ったところモデル中でも乾燥化と高温化傾向が再現されることを確認した。さらに、隣接する東シベリアでは湿潤化傾向が見られることから、両地域の関係に着目して原因究明を進める。北日本に豪雪や激しい吹雪をもたらすポーラーローと呼ばれるメソ擾乱に着目し、その空間分布や季節変化を明らかにするために、20km格子間隔の領域大気モデルを用いて30年分の冬季実験を行った。

さらにモデル出力データを用いて客観的にメソ擾乱を抽出するアルゴリズムを構築し、メソ擾乱の発生位置分布が北海道西岸沖に集中していること、1-2月に発生が突出していることを明らかにした。今後、海氷等の年々変動と発生数や空間分布の関係を調べるための感度実験を実施する。日本における近年の強雨事例の増加に関連して、GPS可降水量を用いて大気水蒸気量と地上気温との関係を統計的に調べた。極端に高いカテゴリの可降水量の絶対値と地上気温はクラウジウス・クラペイロン関係でほぼ説明できるが、気温帯によって極端降水とは異なる傾向を示すことが明らかとなった。当初計画通り、初年度に取得したデータセットを用いて、解析サーバ上で研究対象とすべき現象の抽出と検証、および過去気候の再現実験を実施した。高緯度ユーラシア地域では、過去30年の間にモンゴルを中心とする地域で上空の高気圧偏差の強化が確認されており、対応して地表面付近では熱波の増加や土壌水分の低下、一部地域で植生活動の低下が確認されている。このうち熱波の増加に関しては大気再解析データを境界条件とする領域気候モデルで概ね再現されることが確認された。北日本に豪雪や激しい吹雪をもたらすメソ低気圧擾乱に関しても、20km格子間隔の領域大気モデル実験を用いて30年分の冬季実験を完了している。さらに、本モデル出力データをもとに客観的にメソ擾乱を抽出するアルゴリズムの構築が完了し、メソ擾乱の発生位置分布や季節変化等の統計情報を作成することに成功した。南アジアの降水変動については、前年度までに得られた成果を学会等で公表し、関連する論文も投稿中である。これらの進捗を考慮すると、計画は概ね順調に進捗しており、今後上述の事象について陸面状態や海面水温等の長期変化の有無を考慮した感度実験を行うことで、地域気候変動のアトリビューション解析を進めることができると考えられる。さらに、近年の強雨事例の増加に関連して、大気水蒸気量の観測データを用いた解析も実施しており、モデリングに依存せず、観測データからも日本周辺の地域気候のアトリビューションにつながる成果が得られつつある。平成28年度までに整備した各種データ(大気再解析、海面水温・海氷、植生、土壌水分など)を用いて、過去の地域気候変動の再現実験を実施した。また、海面水温・海氷や土壌水分など大気モデルにおける下部境界条件を気候値などの仮想的な条件に置き換えた感度実験を開始した。北海道の周辺の海上で発生し、暴風雪をもたらすポーラーローは、間宮海峡やオホーツク海の海氷分布が少ないほど発生しやすいことが示唆された。また、極東のシホテアリニ山脈がポーラーローの発生しやすい環境場を形成していることが分かった。この実験から下部境界条件による強制は、背景大気場の構造によって異なることが分かった。南アジアの多雨地域における降水の変動メカニズムに関しては、大気境界層の日変化に加え、インドシナ半島西側の山脈の熱的効果に起因したジェットが降水の日周期性を強化していることが明らかとなった。高緯度ユーラシアにおいては、土壌水分と地上気温の間に正のフィードバックがあり、これが近年の熱波の強度を強めていることが分かった。
局所化されたスペクトラムのホモトピー群の研究

図形に代数的な対象を、一つの図形を連続的な変形により、もう一つの図形に変形できるとき同じになるように対応させると、代数的な対象を計算することで、二つの図形が変形後に同じになるかどうかを判断できる。本研究ではこの代数的な対象として局所化した可換環を考えたホモトピー群やホモロジー群を考える。図形のままでは計算が困難なので、図形をある意味の理想形であるスペクトラムに置き換えて考察した。成果としては、いくつかの基本的なスペクトラムのホモトピー群を決定した。研究実施計画の役割分担に従って、下記の研究成果を得た。1.下村はRavenelのスペクトラムT(m)を用いて、戸田-SmithのスペクトラムのようにBPの普遍正則列だけで考えられていた関スペクトラムの商のホモトピー群を普遍正則列以外の列による商スペクトラムを考え、素数2の場合の計算可能性をT(1)/(v_1)を$E(2)$局所化したスペクトラムのホモトピー群を実際に計算して示し、それと対比する形でその他の素数でのホモトピー群の計算の困難さを示した。さらに通常の普遍正則列による商スペクトラムを考察することにより素数2でT(1)/(4)をE(2)で局所化したスペクトラムのホモトピー群のある部分群をAdams-Novikovスペクトル系列を考察してその2,3,4,5番目のフィルトレーションの部分を完全決定することにより決定できた。また、局所化された圏の特異性を計る指標でもあるピカール群についても有限局所スペクトラムを持つスペクトラムのBousfield局所化の類の成す順序集合とそれに対応するピカール群の成す包含に関する順序集合は同型であることを示した。さらに、mod p Eilenberg-McLaneスペクトラムで局所化した圏のピカール群が局所化しないものと同じ、すなわち、整数環と同型であることも示した。特にこれらの事実から連結なスペクトラムにより局所化された圏のピカール群は整数環と同型であることが分かる。2.大川はピカール群を考察する際問題になるBousfield局所化の類の集まりの本質的な性質を主に考察した。3.疋田は実際の計算において重要な役割をえんじるアダムススペクトル系列に関する考察を色々な代数的立場から行った。4.中井は下村と共にT(m)に関した普遍正則列以外の列による商スペクトラムに対しての複雑な計算部分をコンピュータを用いるなどして計算結果の迅速さ、正確さを求めた。研究目的の一つであるJohnson-WilsonスペクトラムE(n)により局所化された圏L_<E(n)>については、最終目的は球面のホモトピー群であるが、これの決定は大変困難なので、RavenelのスペクトラムT(m)についてのホモトピー群について考察した。成果として、研究実施計画にあるようにホモトピー群については、各素数pと各正整数mに対してT(m)のホモトピー群に収束するアダムス=ノビコフのスペクトル系列のE_2項を、あるイデアルを法として決定した。さらにn=2のときについては素数を2にしたときのT(1)のmod 4ホモトピー群の部分群も決定した。T(m)は球面よりBrown-Petersonのスペクトラムに近いのでホモトピー群の構造は球面のものより単純と予想されたが実際にはこれらを決定する途上で球面の場合とは異なる複雑さが表れてきた。これの解明は今後の課題となる。もう一つの研究目的である安定ホモトピー圏のピカール群についての成果としては、有限局所的なスペクトラムを持つスペクトラムで局所化された圏のピカール群の間の関係を調べ、それらのBousfield類のなす順序集合から、Brown-Comenetz双対スペクトラムIで局所化された圏のピカール群の、整数環を含む部分アーベル群の成す順序集合への順序保存写像の存在を示した。さらに、Eilenberg-MacLaneのスペクトラムHZ/pにより局所化された圏のピカール群は整数環であることを示すことにより、HZ/pのBousfield類より大きなBousfield類を与えるスペクトラムで局所化された圏のピカール群はすべて整数環であることが従う。特に、どんな連結スペクトラムで局所化された圏のピカール群もすべて整数環であることが分かる。これらの結果は安定ホモトピー圏をピカール群の見地からすれば、これらの圏はスペクトラム全体のなす圏とそんなに違いはないことを示している。「研究の目的」であげたE(n)-Adamsスペクトル系列を考察するために一つ一つの素数で局所化した安定ホモトピー圏でのchromaticスペクトル系列を考察した。一つの結果が〔雑誌論文〕の項にあげたE(2)で局所化したRavenelのスペクトラムT(m)のmod2ホモトピー群のm>1の場合の決定である。これはE(2)-Adamsスペクトル系列のE_2-項をchromaticスペクトル系列で、そのE_1-項をBocksteinスペクトル系列を用いて計算し、それらの結果からスペクトル系列を計算することにより決定できた。

この結果の意義や重要性としては局所化したT(m)のホモトピー群が分かったというだけでなく、本年度の「研究実施計画」で述べた目的の存在条件を見出すための重要な情報をもつ群であるということである。もう一つは、〔学会発表〕の項に上げた結果である。これはE(n)-Adamsスペクトル系列に収束するchromaticスペクトル系列のE_1-項の一部をBocksteinスペクトル系列により、決定したものである。この結果の意義や重要性の一つとしてはM^1_2までしか知られていなかった結果を一般のM^1-nに拡張したことである。さらにこれの計算を先に進めることにより、Ravenelのスペクトラムについての深い理解が得られる。この結果に関しては〔雑誌論文〕の項にある中井の論文に深く関係している。これらはRavenelのスペクトラムT(m)に関する結果であり、これらの群の計算は当初の予測に反して、かなり複雑な構造を持っていたので、それの根拠についても、今後の研究課題になる。これらについては〔学会発表〕の項にある中井の講演の主題であった。また、〔雑誌論文〕の項にある疋田の論文の一つはE_2項に関連したSteenrod代数に関する結果である。
糖尿病発症における膵島機能異常の分子機講-ウオルフラム症候群マウスを用いた解析

1.WFS1遺伝子欠損インスリノーマ細胞株の樹立・解析:インスリノーマを発症するIT6マウスとWFS1欠損マウスを交配させ、生じた腫瘍から継代可能なWFS1欠損β細胞株を樹立した。WFS1欠損β細胞株では、グルコースによるインスリン分泌の低下を認めたが、正常WFS1蛋白を発現させたところインスリン分泌は回復した。しかし、ウオルフラム症候群患者に認められた変異を有するWFS1蛋白を発現させた場合には、変化を認めなかった2.WFS1蛋白の細胞内カルシウム制御における役割の解析:WFS1蛋白を過剰発現するHEK293細胞あるいはshRNAにより発現を抑制したHEK293細胞のクローンを、ドキシサイクリン誘導発現系を用いて確立し、カルシウムインディケーターFura-2を用いてカルシウム動態を解析した。さらに、ミトコンドリアあるいは小胞体局在型に改変したキメラエクオリンを用いて、カルシウム動態を検討した。その結果、WFS1蛋白が小胞体のカルシウム恒常性の維持に重要な役割を果たすとともに、容量性カルシウム流入の調節にも関与することが明らかとなった。3.WFS1欠損膵島mRNA発現プロファイル解析と抗アポトーシス因子としての4E-BP1の同定:6週齢のWFS欠損マウス膵島よりRNAを抽出し、DNA microarrayによって遺伝子発現を検討した結果、WFS1欠損膵島では小胞体ストレス応答遺伝子の発現が上昇し、細胞周期の異常やアポトーシスシグナリングの亢進が認められた。その中で、注目された遺伝子に翻訳抑制因子4E-BP1があった。WFS1:4E-BP1二重欠損マウスを作製すると、β細胞の減少と血糖コントロールの増悪が認められ、4E-BP1の発現増加が小胞体ストレスによるアポトーシスからβ細胞を守る役割を果たしていることが明らかとなった。4.WFS1欠損マウスのグルカゴン分泌異常の解析:WFS1欠損マウスではピルビン酸に対するグルカゴン分泌の充進が認められた。また正常膵島でも、TCA回路中間体がそれらに対する細胞膜上の輸送担体を発現することによりグルカゴン分泌を誘導することを明らかにした。1.WFS1遺伝子欠損インスリノーマ細胞株の樹立:WFS1遺伝子欠損インスリン分泌細胞を多くの実験に用いるため、インスリノーマを発症するIT-6マウスとWFS1欠損マウスを交配させ,生じた腫瘍から継代可能なWFS1欠損β細胞株を樹立した。2.WFS1蛋白の細胞内カルシウム制御における役割の解析:WFS1蛋白を過剰発現するHEK293細胞あるいはshRNAによりWFS1の発現が抑制されたHEK293細胞のクローンを、ドキシサイクリン誘導性の発現オン・オフ系を用いて確立した。これらの細胞を用いて細胞内カルシウム動態の解析を、カルシウムインヂケーターFura-2を用いて行った。さらに、ミトコンドリアあるいは小胞体に局在するように改変されたキメラエクオリンをこれらの細胞に発現させ、ミトコンドリアあるいは小胞体のカルシウム動態を検討した。その結果、WFS1蛋白が小胞体のカルシウム恒常性の維持に重要な役割を果たすとともに、容量性カルシウム流入の調節にも関与していることが明らかとなった。3.DNA ChipによるWFS1欠損膵島の発現プロファイル解析:6週齢のマウス膵島よりRNAを抽出し、DNA microarrayによってWFS1欠損膵島での遺伝子発現の変化を検討した。

さらに1項で述べたWFS1遺伝子欠損インスリノーマ細胞株も用いてさらにReal-Time PCRおよびWestern Blot法によって検討した。その結果、WFS1欠損膵島では、小胞体ストレス応答遺伝子の発現が上昇し、細胞周期の異常やアポトーシスシグナリングの亢進に至っていることが、明らかになった。4.WFS1欠損マウスのグルカゴン分泌異常の解析:WFS1欠損マウスでピルビン酸に対するグルカゴン分泌動態を検討すると、グルカゴン分泌の亢進が認められた。また正常膵島では、ピルビン酸のみならずTCA回路中間体が、それらに対する細胞膜上の輸送担体を発現することによりグルカゴン分泌を誘導することを明らかにし、2型糖尿病発症課程におけるグルカゴン分泌異常を解析する方法についても検討を加えた。WFS1遺伝子欠損インスリノーマ細胞株の解析;WFS1欠損β細胞株のインスリン分泌を解析すると、グルコースによるインスリン分泌の低下を認めた。また、WFS1欠損β細胞株に正常WFS1蛋白を発現させたところインスリン分泌の回復を認めたが、ウオルフラム症候群患者に見つかった変異を有するWFS1蛋白を発現させた場合には、ほとんど変化を認めなかった。WFS1蛋白の細胞内カルシウム制御における役割の解析:WFS1蛋白を過剰発現するHEK293細胞およびshRNAにより発現を抑制させたWFS1ノックダウンHEK293細胞において小胞体カルシウム動態を小胞体に局在するキメラエクオリンを用い解析した。過剰発現細胞では小胞体カルシウムの増加が認められ、発現抑制細胞では低下が認められた。この結果より、WFS1蛋白が小胞体カルシウム動態制御に重要な役割を担っていることが明らかとなった。小胞体ストレスによる膵島萎縮の分子機構:WFS1欠損膵島において翻訳抑制因子4E-BP1の発現増加が認められた。小胞体ストレス誘導剤タプシガルギンを添加した培地で培養した単離膵島や膵β細胞株MIN6でも4E-BP1の発現増加は認められ、小胞体ストレスに対する応答であることが明らかになった。さらに、小胞体ストレスによる4E-BP1の発現誘導は、転写因子ATF4による転写活性化に基づくことを明らかにした。4E-BP1の発現誘導の個体における意義を解明するため、4E-BP1欠損マウスをWFS1欠損マウスと交配し、WFS1と4E-BP1との2重欠損マウスを作製した。WFS1:4E-BP12重欠損マウスでは、膵β細胞の減少と血糖コントロールの増悪が認められ、4E-BP1の発現増加が小胞体ストレスによるアポトーシスからβ細胞を守る役割を果たしていることが明らかとなった。
カンボジア古典文学の現代的受容に関する考察

本年度は、海外調査旅費、書籍、コンピューター周辺機器、コンピューター・ソフトの購入などに科学研究費補助金を支出した。科学研究費補助金を使用した調査としては、平成15年7月下旬から1ヶ月間、カンボジアのプノンペンにおいて、文献資料収集に努めた。具体的には、国立公文書館に収蔵されている植民地期の公文書や雑誌といった文献資料の収集を行なった。また、仏教研究所図書室にて、再版された植民地時代の雑誌の内容を精査し、複写して収集した。さらに、国立博物館図書室にて、アンコール遺跡保存事務所によって残された植民地時代の公文書のファイルを閲覧し、必要な事項や情報をコンピューターに入力する作業を行なった。そのほか、カンボジアに関する参考文献を滞在先で購入する際に科学研究費補助金をあてた。これらの資料収集の結果を踏まえて、国内滞在中は論文の執筆に努めた。まず、拙稿「近代カンボジアにおける「伝統」の創出-宮廷舞踊をめぐる植民地/後の言説」が、特別研究員として採用になる以前に研究助成を受けた富土ゼロックス小林節太郎基金から単刊論文として出版された。つづいて、博士論文を執筆し、本年度3月には博土(地域研究)の学位取得が見込まれており、来年度中に博士論文を単行本として出版することを目指している。さらに、上記の拙稿を英訳し、京都大学東南アジア研究センターが刊行している『東南アジア研究』に投稿した。この英語論文は、平成16年9月に刊行が予定されている。以上のような論文執筆による成果発表のため、執筆に必要な参考文献やコンピューター周辺機器やコンピューター・ソフトの購入が本年度の支出の多くを占めている。本年度は、調査旅費、参考文献の購入などに科学研究費補助金を支出した。科学研究費補助金を使用した調査としては、まず平成14年5-6月に1ヶ月間、フランスで植民地時代のカンボジアに関する文献資料の収集を行なった。具体的には、パリのフランス極東学院図書室およびエクサン・プロヴァンスの海外公文書館にて、植民地時代の文化政策や出版状況に関する資料を入手した。また、平成14年7-8月に1ヶ月間、カンボジアのプノンペンにおいて、国立公文書館に残る植民地期の文献資料収集を行なった。また、プノンペンの仏教研究所にて、再版された植民地時代の雑誌の内容を検討し、複写して収集した。上記の調査旅費や参考文献購入のほか、論文執筆に必要なコンピューター周辺機器やコンピューター・ソフトにも、若干の支出をした。これらの資料収集の結果を踏まえて、国内滞在中は資料の読み込みとデータベース化、参考文献として購入した先行研究の検討などを進めた。そして、資料と文献の検討をもとに、平成14年12月と平成15年2月、植民地時代のカンボジアにおける出版状況や雑誌の内容を考察する口頭発表を行なった。現在は、口頭発表の内容と、発表の場でのコメントを参考に、成果報告のための論文執筆を進めている。
学生ボランティア活動の継続性を促進するソーシャルサポート・システムの構築

本研究の全体構想は、がんサバイバーおよび家族を支える社会活動に対する医療系学生ボランティア活動を促進するソーシャルサポートを構築し、学生が自主的かつ継続的に活動できることを重視したソーシャルサポートとして学生を支援することである。具体的な目的として1.がんサバイバーおよび家族を支える社会活動に参加している医療系学生の自主的かつ継続的なボランティア活動過程を明らかにする。2.1の結果を基に活動過程を促進するソーシャルサポートを明らかにする。の2つである。2018年度は、がんサバイバーおよび家族を支える社会活動に参加している医療系学生の自主的かつ継続的なボランティア活動過程を明らかにすることを目的に研究をすすめた。研究方法は、質的研究で、研究対象者は、1がんサバイバーおよび家族を支える社会活動に参加している医療系学生22年以上継続している者320歳以上4研究参加の同意が得られた者とした。今回、その条件を満たす4名を研究対象者として、半構造化面接を実施しデータ収集を行った。面接内容は、活動参加動機、活動を通して感じた思い、活動内容、継続の理由、サポート支援などであった。面接内容は、同意を得た上で録音し、それを基に逐語録を作成し、紙媒体とした。面接時間は、1回平均40分程度であった。データ分析は、修正版グラウンデッド・セオリー・アプローチの手法を用い、学生ボランティアの活動過程を明らかにしていく。現在、2018年度に新たにインタビューした対象者のデータを分析している途中である。2018年度の研究実施計画は、データ収集をしてデータ分析を終了する予定だった。しかし、2018年度になり、対象者のデータ収集が遅れ、それに合わせてデータ分析も遅れたため、やや遅れた状況になっている。2019年度は、収集したデータをもとに、修正版グラウンデッド・セオリー・アプローチにてデータ分析をすすめていく。それに伴って、真実性確保のため、質的研究の研究豊富な研究者から助言指導を受けていく予定である。さらに、研究結果は学会等で公表する予定である。本研究の全体構想は、がんサバイバーおよび家族を支える社会活動に対する医療系学生ボランティア活動を促進するソーシャルサポート・システムを構築し、学生が自主的かつ継続的に活動できることを重視したソーシャルサポートとして学生を支援することである。そのため、第1段階として、平成29年度は、がんサバイバーおよび家族を支える社会活動に参加している医療系学生の自主的かつ継続的なボランティア活動過程を明らかにすることを目的に取り組んだ。1.文献レビューの実施1学生ボランティアの研究動向について明らかにする。2医療系学生が継続的なボランティア活動につながるための体験の構造を国内文献の知見を統合して明らかにする。その結果、ボランティア活動実態調査やボランティア活動での学びを横断的に調査した研究が多く、ボランティア活動を継続性かつ変容過程を縦断的に明らかにした研究の必要性が示唆された。2.第1段階研究の実施愛媛県立医療技術大学の研究倫理委員会にて承認をうけ、研究対象者として1ボランティア活動としてリレー・フォー・ライフ(以下、RFLと略す)愛媛の活動を2年以上、継続している者もしくは継続した者2医療系学生で20歳以上の者3研究参加の同意が得られた者の条件を満たす4名に対して、半構造化面接を実施した。面接内容は、RFLの活動参加動機、RFLの思い、活動を通して感じた思い、年間と通した活動内容、サポート支援などであった。面接内容は同意を得た上で、録音し(1名が録音の同意が得られず筆記した。)平均40分程度の面接であった。現在、逐語録を作成し、分析途中である。今後、収集した4名のデータを分析しながら、45名のデータ収集をし分析をすすめていく予定である。平成29年度末までに、文献検討をすすめ、研究倫理審査学生ボランティアを5名ほどを対象にして半構造化面接を行い、データ収集をする計画であった。現在、予定通り平成29年度の実績として、文献検討をし研究倫理委員会での承認を受け、4名の学生ボランティアを対象にインタビューをしデータ収集することができた。以上のことから、おおむね順調に進展しているとした。の2つである。

現在、2018年度に新たにインタビューした対象者のデータを分析している途中である。2018年度の研究実施計画は、データ収集をしてデータ分析を終了する予定だった。しかし、2018年度になり、対象者のデータ収集が遅れ、それに合わせてデータ分析も遅れたため、やや遅れた状況になっている。平成30年度は、データ収集した4名の分析をすすめていき、対象条件を満たす学生ボランティア5名ほどに対して、半構造化面接を実施し、データを収集していく予定である。また、4名の分析をする上で、面接ガイド内容の修正等も加えて行い、よりリッチなデータが収集できるようにしていく。合計10名ほどを予定しているが、飽和化が難しいようであれば、追加データの収集も検討していく。2019年度は、収集したデータをもとに、修正版グラウンデッド・セオリー・アプローチにてデータ分析をすすめていく。それに伴って、真実性確保のため、質的研究の研究豊富な研究者から助言指導を受けていく予定である。さらに、研究結果は学会等で公表する予定である。平成30年度は、45名のデータ収集をするため、その人数分の謝礼およびデータテープ起こしの代金が必要である。さらに、8月の学会に発表するための旅費などに使用する予定である。今後、論文投稿していく上での翻訳代金などが発生するためその経費とする。2019年度の看護系学会に発表するための旅費などに使用することと論文投稿するための費用とする。
シロイヌナズナの新規カルシウム透過性機械刺激センサーの動作機構

シロイヌナズナのMCA1とそのパラログであるMCA2はCa^<2+>透過性の機械受容チャネル候補である。両者は、それぞれ521と516のアミノ酸残基からなり、Ca^<2+>取込み活性をもつが既知のイオンチャネルとは一切ホモロジーがない。そこで、Ca^<2+>透過に大切な領域を決めるため、それぞれのC-末端の方から系統的にアミノ酸を削っていき、どこまで削るとCa^<2+>取込み活性を失うかを検討した。その結果、MCA1はN-末端から173番目のアミノ酸残基まであればCa^<2+>取込み活性があること、MCA2はN-末端から135番目のアミノ酸残基まであればCa^<2+>取込み活性があることを見出した。この短い断片内に膜貫通領域があるかどうかを調べた結果、N-末端から1133アミノ酸残基の領域が膜を貫通できることが示唆された。興味深いことにこの領域内にCa^<2+>透過に関係する可能性のあるAsp^<21>残基があることが分かった。そこで、このAsp^<21>残基をAsnに置換してCa^<2+>透過活性を調べたところ、この置換を受けたMCA1とMCA2はCa^<2+>透過活性をほとんど失った。この結果は、MCA1とMCA2が確かにCa^<2+>を透過させる活性をもつことを示唆するものであり、植物界の新規チャネルの発見の可能性を示唆するという意義がある。シロイヌナズナのMCA1およびMCA2は既知のイオンチャネルと相同性がないが、酵母のCa^<2+>チャネル欠損株にMCA1またはMCA2を単独で発現させて調べると、高い^<45>Ca^<2+>流入活性を示すので、両タンパク質は単独で新規のCa^<2+>チャネルとして機能する可能性が高い。そこで、これまでの研究成果を基盤として、平成21年度は以下の2つの実験を行った。1.構造の解明(1)チャネルとしての多量体構造の解明:これまでの研究から最小でもホモ四量体を作っている可能性が示唆されていたので、今回架橋剤を使って更に大きい多量体を形成するのか検討した。その結果、最大で四量体を形成していることが明らかになった。(2)電子顕微鏡による立体構造の解明:前年度までにMCA2タンパク質の単粒子解析から、その立体構造が明らかになっていたが、その構造体の中でどこがC末端か不明であった。そこで今年度はMCA2のC末端にGFPを融合して、その単粒子解析を行った。そして、GFPを融合していないMCA2の像と比較することにより、C末端を推測した。その結果、MCA2の立体構造の中でC末端は細胞質側に存在することが示唆された。なお、この研究は岡崎統合バイオサイエンスセンターの永山國昭教授および重松秀樹博士との共同研究であった。2. EF hand-likeモデュールの機能解析:MCA1とMCA2のEF hand-likeモジュールのCa^<2+>結合部位と予想されるAspとGlu残基をAlaに置換して、その活性を調べた。その結果、この置換変異体のMCA1とMCA2はどちらも活性を失った。このことから、EF hand-likeモジュールは活性に必要な部位であると考えられる。本研究は、我々が発見したMCA1とMCAの構造と機能を解明しようとするものであり、これまで得られた成果は極めて独創性が高い。
パーキンソン病における髄液中の各種神経伝達物質の変化とその臨床的意義

パーキンソン病における主要な病変部位は、黒質線条体ドーパミン系ニューロンの変性・消失にあるが、その他の系も障害されている。ドーパミン系以外の変化とその臨床的意義については充分に解明されていない。我々は、パーキンソン病患者の髄液における種々の伝達物質およびその関連物質の濃度を検討し以下の所見を得た。1)パーキンソン病患者では、ノルエピネフリン濃度が減少しており、その減少は無動、すくみ足の重症度と相関があった。ノルエピネフリンの前駆物質であるL-DOPAを投与すると、髄液中のノルエピネフリンは著しく増加し、中等度以下のすくみ足に対して、臨床症状が改善した。2)パーキンソン病患者ではセロトニン濃度が減少しており、その減少は固縮、無動、すくみ足の重症度と相関があった。セロトニン濃度の低下は、ドーパミン濃度の低下と相関があった。L-dopa投与例では、セロトニンはさらに低下しており、その低下は、痴呆スケールの低下と相関があった。3)パーキンソン病患者では、未治療例、L-dapa投与例とともにグルタミン酸、アラピラギン酸GABAが低下していた。しかし、これらアミノ酸伝達物質の減少と臨床症状の間に相関は認められなかった。以上の結果から、パーキンソン病では、ノルエピフリン、セロトニン、アミノ酸伝達物質も減少しており、前2者は、パーキンソン病の固縮、無動、すくみ足に関係があることが示唆された。パ-キンソン病における主要な病理所見は、dopamine neuronの変性消失である。脳内では、tyrosine→Lーdopa→dopamineという経路によりdopamineが形成される。Lーdopaの一部は3ーOーmethyldopaにも変化する。しかし、これらのdopamine前駆物質がパ-キンソン病の脳においてどのように変化しているかについての知見は乏しい。我々は末治療のパ-キンソン病患者とほぼ年齢層の対照例について、髄液中のこれらの物質の濃度を測定し、次の結果を得た。(1)パ-キンソン病例では、tyrosine濃度が有意に増加していた(対照例の200%)。これはtyrosine hydroxylaseの低下を反映していると考えられた。(2)Lーdopa(対照例の20%)、dopamine(対照例の70%)、3ーOーmethyldopa(3ーOMD)(対照例の10%)が有意に低下していた。(3)パ-キンソン病の重症度が高いほど、dopamine濃度が有意に低下する(r=0.55,p=0.04)のに対し、Lーdopa濃度は逆に有意に上昇した(r=0.57,p=0.03)。これは、dopa decarboxylaseが疾患の進行とともに減少していることを示唆している。(4)dopamine/Lーdopa比と3ーOMD/Lーdopa比は、対照例でもパ-キンソン病患者でも直線的な相関を示した。しかし、パ-キンソン病患者では対照例に比べて、3ーOMD/Lーdopa比とdopamine/Lーdopa比の割合が約1/9と著しく低かった。すなわち、パ-キンソン病では、Lーdopaから3ーOMDへの変化が代償的に抑制されていることが示唆された。以上の示した所見がLーdopa治療により、どのように変化するかについて今後検討する予定である。研究目的:パーキンソン病の主病変は黒質にあるが、セロトニン系ニューロンの縫線核の病変を伴うことも知られている。セロトニンの髄液中濃度は低く、その測定は困難であり、その代謝産物である5-HIAAがセロトニン系の動態の指標として扱われてきた。最近我々は、セロトニンの髄液中濃度を測定する方法を確立した。そこで、パーキンソン病患者16例を対象に、高速液体クロマトグラフィーにより髄液中のセロトニンおよびその関連物質の濃度を測定し、臨床症状との相関を検討した。

研究結果:セロトニン、5-ヒドロキトリプトファン、キヌレニン、3-ヒドロキシキヌレニン濃度は、パーキンソン病では有意に低下していた。セロトニン濃度の低下は、Hohen and Yahrの重症度と有意の相関であった。個々の症状と関係をみると、セロトニン濃度の低下は、筋固縮、無動、すくみ足の重症度と有意の相関があったが、とくにすくみ足との相関が強かった。振戦の程度とは関係がなかった。考察および今後の研究の展開:以上の結果は、パーキンソン病の諸症状にセロトニン系の異常も関与していることを示している。今後、セロトニン系とドーパミン系の相互の関係、L-dopa投与がセロトニン系に及ぼす影響などについて検討する。パーキンソン病では、ドパミン系ニューロンのほかセロトニン系ニューロンの変性も報告されている。我々はパーキンソン病患者の髄液セロトニンおよびその関連物質を測定しドパミン系物質の変化、パーキンソン病の重症度、認知機能の低下などとの関係を検討した。1)未治療のパーキンソン病患者では、総(有意型および抱合型)セロトニン、5-hydroxytryptophan,kynurenineおよび3-hydroxykynurenineの濃度が対照例と比較してパーキンソン病患者で有意に減少していた。総セロトニン濃度の減少はHoehn and Yahrの重症度(-0.74、p=0.004)、固縮(r=-0.67、p=0.010)、無動(r=-0.65、r=0.013)、すくみ足(r=-0.72、r=0.005)、の重症度と有意の負の相関が認められ、すくみ足との相関が特に高かった。2)未治療のパーキンソン病患者では髄液ドパミン濃度も低下しており、セトニン濃度と有意な正の相関を示した。対照例では、むしろ負の相関傾向を示した。3)L-dopa治療中の患者ではドパミン濃度が著しく上昇し、セロトニン濃度は、未治療例よりも更に低下していた。トリプトファン、5-HIAA、3-hydroxykynurenineはL-dopa投与と正の相関を示した。セロトニン濃度の低下は、痴呆スケールの低下と有意の相関を示した(r=0.93、p<0.0001)。