hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
臓器障害時の臓器間コミュニケーションにおける分子時計の役割と合併症の機序解明

それらの成果は、国際的な英語論文に投稿する予定であり、ほぼ順調に成果が形になっている。平成24年度は、病態時に各臓器における分子時計がどのような因子により、臓器間のネットワークを構築し、相互にコミュニケーションをとっているのかを明らかにする。すなわち、慢性腎不全という病態下における各種臓器の時計遺伝子発現リズムを解析し、各臓器における時計遺伝子発現リズムが変化する分子機構を解明し、腎不全時の各臓器間のコミュニケーションに関わる細胞外因子および細胞内因子を同定する。また合併症の予防および治療といった点から、詳細な機序を解明し、合併症の予防薬および治療薬の開発を目指す。平成23年度に同定した腎不全時の各臓器間のコミュニケーションに関わる因子Xの阻害剤を投与することにより腎不全の改善が認められるか否か、腎不全の進行に伴い増加する因子Xの発現を抑制するか否かを検証する。また、因子X阻害剤投与により腎不全時に認められる肝薬物代謝酵素および転写因子の発現低下を抑制するか否か、さらに、因子X阻害剤投与により腎不全時に認められる中枢障害が抑制されるか否かを検証する。本研究結果により、腎不全時の肝薬物代謝機能障害および中枢障害の発症機構として因子Xが原因であることが検証できる。腎不全時の各臓器間のコミュニケーションに関わる因子を標的とした創薬を実現する予定である。なお国際的な英語論文に公表する予定である。平成24年度の研究計画において、腎障害モデルマウスおよびシャムオペレーションマウスの作成に、各オペ群2群、各時刻(9:00,13:00,17:00,21:00,1:00,5:00)は1群10匹より腎臓、肝臓をサンプリングし、C57BKマウス120匹を必要とする。平成24年度は、平成23年度に明らかにした因子Xの各種臓器間ネットワークに及ぼす影響を解析する。因子Xの下流シグナルの解析を行うため、遺伝子実験試薬(RT-PCR試薬)を必要とする。KOマウスは、九州大学動物実験施設で繁殖させ、維持管理費およびマウス購入費が必要となる。その他、実験用試薬類の費用が必要となる。以上、平成24年度は、申請の合計金額が必要となる。
胆汁酸誘導体のビタミンD受容体アゴニスト活性の構造生物学的解析

医薬品として実用化されているビタミンD受容体(VDR)アコニストはすべて天然リガンドである1,25(OH)_2D_3の誘導体である.私は弱いながらもVDRアゴニストとなるリトコール酸(LCA)に注目し,VDRのLCA認識メカニズムの解明とLCAをリードとした新規VDRリガンドの開発を目的として,(1)新規LCA誘導体の合成によるLCAのVDRに対する構造活性相関(2)X線結晶解析によるVDR-LCA複合体構造の解明の研究を行った.今年度は新たに3-ベンジル体,3-トリフルオロアセチル体の合成を行なうとともに,これまでに合成した化合物についてルシフェラーゼレポーターアッセイによる活性の評価を行った.24-homo,24-dihomo LCAはいずれも活性の上昇は見られなかった.また新たに合成した化合物については3-アシル体,3-メチルカーボネートについては活性の上昇は見られなかったが,3-メタンスルホニル体については3-アセチルLCAに比較して約10倍の活性上昇が見られた.結晶構造解析については今年度はこれまでに知られている最も活性の高いLCA propionateについて結晶化と構造の解析を行った.その結果以下のようにVDRとLCAの結合様式を明らかにした.LCA誘導体-VDR複合体の構造はいずれも,タンパクはこれまでに知られている核内受容体活性型と同一の構造であった.LCA誘導体はいずれも天然リガンドと共通のリガンド結合ポケットに結合している.VDRへの結合様式はいずれも共通であり,カルボキシル基がS273,Y143と直接水素結合し,3位の水酸基およびケト基はH301およびH393と水を介して水素結合している.カルボキシル基はS237およびR270とも水を介して水素結合している.これらの水素結合に関与する残基は1,25(OH)_2D_3との複合体と共通であった.抗がん剤,免疫疾患治療薬となりうるビタミンD受容体アゴニろトは,これまでに数多くの化合物が合成されているが,その大部分が天然リガンドである1,25(OH)_2D_3の誘導体である.私は弱いながらもVDRアゴニストとなるリトコール酸(LCA)に注目し,VDRのLCA認識メカニズムの解明とLCAをリードとした新規VDRリガンドの開発を目的として,(1)新規LCA誘導体の合成によるLCAのVDRに対する構造活性相関(2)X線結晶解析によるVDR-LCA複合体構造の解明の研究を行った.新規LCA誘導体の合成については,これまでの研究結果から3位をアシル化した誘導体がVDR活性の上昇に有効であることがわかっている.本年度はアシル化とほぼ同様の効果があると考えられる3位置換体と脂溶性上昇による親和性の向上が期待できる24位修飾体の合成を計画し,3-カルボネート,メタンスルフォナートおよび24-ホモアナログ,24,24-ジホモアナログの合成に成功した.現在活性の測定に向けて準備中である.また来年度予定していた1,25(OH)_2D_3を模倣した化合物にっいても合成を開始した.X線結晶解析についてはLCA,3-keto LCA, LCA acetateについて複合体の結晶化と構造解析に成功した.その結果,分子モデリングでは判らなかった水を介したリガンドー受容体間の水素結合を明らかにした.この結果はLCAのVDR活性を上昇させるための有用な情報である.結晶構造の解明により合成を計画している化合物の設計が妥当なものであることも明らかになった.この結果については現在投稿準備中である.医薬品として実用化されているビタミンD受容体(VDR)アコニストはすべて天然リガンドである1,25(OH)_2D_3の誘導体である.私は弱いながらもVDRアゴニストとなるリトコール酸(LCA)に注目し,VDRのLCA認識メカニズムの解明とLCAをリードとした新規VDRリガンドの開発を目的として,(1)新規LCA誘導体の合成によるLCAのVDRに対する構造活性相関(2)X線結晶解析によるVDR-LCA複合体構造の解明の研究を行った.今年度は新たに3-ベンジル体,3-トリフルオロアセチル体の合成を行なうとともに,これまでに合成した化合物についてルシフェラーゼレポーターアッセイによる活性の評価を行った.24-homo,24-dihomo LCAはいずれも活性の上昇は見られなかった.また新たに合成した化合物については3-アシル体,3-メチルカーボネートについては活性の上昇は見られなかったが,3-メタンスルホニル体については3-アセチルLCAに比較して約10倍の活性上昇が見られた.結晶構造解析については今年度はこれまでに知られている最も活性の高いLCA propionateについて結晶化と構造の解析を行った.その結果以下のようにVDRとLCAの結合様式を明らかにした.LCA誘導体-VDR複合体の構造はいずれも,タンパクはこれまでに知られている核内受容体活性型と同一の構造であった.LCA誘導体はいずれも天然リガンドと共通のリガンド結合ポケットに結合している.VDRへの結合様式はいずれも共通であり,カルボキシル基がS273,Y143と直接水素結合し,3位の水酸基およびケト基はH301およびH393と水を介して水素結合している.カルボキシル基はS237およびR270とも水を介して水素結合している.これらの水素結合に関与する残基は1,25(OH)_2D_3との複合体と共通であった.
マヨラナフェルミオン表示による量子スピン系の経路積分量子モンテカルロ法の構築

本年度は本研究課題の主眼である量子モンテカルロ法を適用する際に負符号問題が生じる場合の一例である付加項を有するキタエフ模型として,磁場中キタエフ模型についての研究を公表した.また同様に量子モンテカルロ法の適用が難しい遍歴電子系の模型の古典近似を用いて熱ゆらぎによって異常ホール効果が増大することを発見し,公表した.磁場を付加しないオリジナルのキタエフ模型はマヨラナフェルミオン表示を用いた定式化により量子モンテカルロ法の適用の際にも負符号問題が生じない.このマヨラナフェルミオン表示に基づいて,通常負符号問題が生じる外部磁場を付加した場合について平均場理論を適用した.本研究では基底状態に対する特定の磁場方向([001]方向)の効果を調べた.その結果,マヨラナフェルミオンのバンドのトポロジカルな性質が変化する転移が引き起こされることを発見した.この転移は,線形分散を持つギャップレスなマヨラナフェルミオンの分散が,転移点直上でラインノードを持つ分散に変化し,その後再び線形分散を持つギャップレス相へと変化する.転移の前後のマヨラナフェルミオンの分散を特徴づけるチャーン数の符号反転が起こることがわかった.また平均場理論で得られた磁化曲線を始めとする物理量の磁場依存性の結果は,厳密対角化を用いて計算された結果とも整合していることを確認した.ここで得られた結果に基づいて,磁場を印加したキタエフ模型を本研究課題の量子モンテカルロ法の適用対象にする予定である.また遍歴電子系でみられる非共面的なスピン配置に起因する異常ホール効果の異常ホール係数の温度依存性を調べた.古典スピン近似を用いた解析を行った結果,熱によるスピン配置のゆらぎが異常ホール係数を著しく増大することを発見し公表した.ここで考えた遍歴電子系の模型は本研究課題で考える量子モンテカルロ法の適用が有効であると期待される.マヨラナフェルミオンの経路積分を量子モンテカルロ法の定式化を行い,シミュレーションを実装する準備が整いつつある.量子スピン模型のスピン演算子をマヨラナフェルミオンで表記する方法は複数あり,それぞれの特性を抑え,量子モンテカルロ法適用の際に最適なものを選定している.また平均場理論の適用が非自明なトポロジカル転移の存在を発見するに至っている.レフシッツシンブル法に基づいたレプリカ交換法が原子核分野で発展しつつある.本研究課題でもレプリカ交換法を取り入れたものを用いて,磁場中のキタエフ模型を対象にシミュレーションを実装する予定である.本年度は本研究課題の主眼である量子モンテカルロ法を適用する際に負符号問題が生じる場合の一例である付加項を有するキタエフ模型として,磁場中キタエフ模型についての研究を公表した.また同様に量子モンテカルロ法の適用が難しい遍歴電子系の模型の古典近似を用いて熱ゆらぎによって異常ホール効果が増大することを発見し,公表した.磁場を付加しないオリジナルのキタエフ模型はマヨラナフェルミオン表示を用いた定式化により量子モンテカルロ法の適用の際にも負符号問題が生じない.このマヨラナフェルミオン表示に基づいて,通常負符号問題が生じる外部磁場を付加した場合について平均場理論を適用した.本研究では基底状態に対する特定の磁場方向([001]方向)の効果を調べた.その結果,マヨラナフェルミオンのバンドのトポロジカルな性質が変化する転移が引き起こされることを発見した.この転移は,線形分散を持つギャップレスなマヨラナフェルミオンの分散が,転移点直上でラインノードを持つ分散に変化し,その後再び線形分散を持つギャップレス相へと変化する.転移の前後のマヨラナフェルミオンの分散を特徴づけるチャーン数の符号反転が起こることがわかった.また平均場理論で得られた磁化曲線を始めとする物理量の磁場依存性の結果は,厳密対角化を用いて計算された結果とも整合していることを確認した.ここで得られた結果に基づいて,磁場を印加したキタエフ模型を本研究課題の量子モンテカルロ法の適用対象にする予定である.また遍歴電子系でみられる非共面的なスピン配置に起因する異常ホール効果の異常ホール係数の温度依存性を調べた.古典スピン近似を用いた解析を行った結果,熱によるスピン配置のゆらぎが異常ホール係数を著しく増大することを発見し公表した.ここで考えた遍歴電子系の模型は本研究課題で考える量子モンテカルロ法の適用が有効であると期待される.マヨラナフェルミオンの経路積分を量子モンテカルロ法の定式化を行い,シミュレーションを実装する準備が整いつつある.量子スピン模型のスピン演算子をマヨラナフェルミオンで表記する方法は複数あり,それぞれの特性を抑え,量子モンテカルロ法適用の際に最適なものを選定している.また平均場理論の適用が非自明なトポロジカル転移の存在を発見するに至っている.レフシッツシンブル法に基づいたレプリカ交換法が原子核分野で発展しつつある.本研究課題でもレプリカ交換法を取り入れたものを用いて,磁場中のキタエフ模型を対象にシミュレーションを実装する予定である.今年度は計算手法の開発を行っており,計算機の導入を行わなかった.そのため来年度この残額をあわせて計算機を導入する予定である.
磁気刺激の新規生体効果に関する研究

第1年目は,磁気刺激による抗腫瘍効果と治療薬低減化作用の検討を行った.慢性骨髄性白血病だけでなく,急性骨髄性白血病における効果も検討することで,白血病治療薬低減化を検討した.同時に,最適な条件の探索と効果に影響を与える刺激因子を検討した.2年目に当たる本年は,前年度に引き続き,磁気刺激による抗腫瘍効果と治療薬低減化作用の検討を行った.BCR/ABLは慢性骨髄性白血病細胞で観察される,染色体転移に伴い生じた融合遺伝子であり,強いTyrosine Kinase活性を持つためにBCR/ABL陽性細胞では細胞増殖能の亢進や,アポトーシス耐性などの病態を示す.メシル酸イマチニブ(IM)は軽微な有害事象を伴うのみで劇的な臨床効果を現すため,BCR/ABL陽性細胞の第一選択剤として広く臨床応用されているが,近年IM耐性細胞の出現が問題化されている.本年は,IM耐性BCR/ABL陽性細胞(pre-pre B cell ALL由来)であるTCC-Y/sr細胞を用いて,磁気刺激とIMの併用効果を検討した.その結果,磁気刺激はIMと併用することで,IM耐性BCR/ABL陽性細胞株であるTCC-Y/sr細胞の薬効を上昇させ,十分な細胞死を誘導した.これらの結果はIMの抱える臨床的課題である(1)IMの低減化と(2)IM耐性について,IMと磁気刺激の併用により効果が期待できるものであると考えられる.更に,臨床応用の準備段階として,ヒト3次元モデルを用いて刺激時における体内での詳細な磁場・電流密度分布を解析した.人骨盤部分をモデル化し,骨盤付近で磁気刺激を行った際に生じる磁場・電流密度分布を解析する事で,骨内部への磁気刺激の可能性について検討された.本研究では、磁気刺激の新規生体効果を明らかにし、1)機序を解明し、2)磁気刺激の新たな医療応用法を検討した。これまでに、外部刺激との併用により薬剤効果を増強させる試みとして、微弱な直流、交流磁場、光、熱といった物理的刺激と抗癌剤の併用が報告されていることから、新規生体効果の検討として、磁気刺激による抗腫瘍効果と治療薬低減化作用を検討した。メシル酸イマチニブ(Imatinib Mesylate:IM)は1996年に選択的ABLチロシンキナ-ゼとして開発された経口摂取可能な抗癌剤であり慢性骨髄性白血病(Chronic MyelogeneousLeukemia:CML)の第一選択薬剤であるが、IMの減量と耐性の克服が臨床的最重要課題とされている。そこで本年は、磁気刺激とメシル酸イマチニブ(lmatinib Mesylate:IM)の併用効果による、1)IMの減量と2)IM耐性克服を目標とした基礎実験を行った、BCR/ABLの315番目アミノ酸変異のために、非常に強いIM耐性を示すTCC-Y/T3151(TCC-Y/sr)細胞を用い、先行研究に基づき0.25T,25pulses/sec,1000pulses/dayの磁気刺激を6-72時間印加した。その結果、磁気刺激とIM20μM,40μMとの併用により細胞死が増加し、その際にはミトコンドリア膜電位変化、Cytochromecの細胞内放出、およびCaspase-9活性化がが生じている事が示された、本研究では、IM耐性CMLにおいてIMと磁気刺激を併用する事により、効率的な細胞死誘導が観察された。これらの結果はMのようにターゲット特性の高い薬剤においては、磁気刺激と併用する事により副作用を最小限に抑えつつ薬効を上昇させる事が可能であると考えられ、磁気刺激の新規応用として期待できるものである。第1年目は,磁気刺激による抗腫瘍効果と治療薬低減化作用の検討を行った.慢性骨髄性白血病だけでなく,急性骨髄性白血病における効果も検討することで,白血病治療薬低減化を検討した.同時に,最適な条件の探索と効果に影響を与える刺激因子を検討した.2年目に当たる本年は,前年度に引き続き,磁気刺激による抗腫瘍効果と治療薬低減化作用の検討を行った.BCR/ABLは慢性骨髄性白血病細胞で観察される,染色体転移に伴い生じた融合遺伝子であり,強いTyrosine Kinase活性を持つためにBCR/ABL陽性細胞では細胞増殖能の亢進や,アポトーシス耐性などの病態を示す.メシル酸イマチニブ(IM)は軽微な有害事象を伴うのみで劇的な臨床効果を現すため,BCR/ABL陽性細胞の第一選択剤として広く臨床応用されているが,近年IM耐性細胞の出現が問題化されている.本年は,IM耐性BCR/ABL陽性細胞(pre-pre B cell ALL由来)であるTCC-Y/sr細胞を用いて,磁気刺激とIMの併用効果を検討した.その結果,磁気刺激はIMと併用することで,IM耐性BCR/ABL陽性細胞株であるTCC-Y/sr細胞の薬効を上昇させ,十分な細胞死を誘導した.これらの結果はIMの抱える臨床的課題である(1)IMの低減化と(2)IM耐性について,IMと磁気刺激の併用により効果が期待できるものであると考えられる.更に,臨床応用の準備段階として,ヒト3次元モデルを用いて刺激時における体内での詳細な磁場・電流密度分布を解析した.人骨盤部分をモデル化し,骨盤付近で磁気刺激を行った際に生じる磁場・電流密度分布を解析する事で,骨内部への磁気刺激の可能性について検討された.
歯科衛生士の技術教育におけるステッププログラムと評価システムの開発

歯科衛生士の教育には特異な専門的技術教育があり、その技術を習得するためには、基本的な技術の段階を積み重ねていく課程が重要である。本研究は、技術習得のための明確な過程を示し、各段階(ステップ)において学生が自己評価できるプログラムを作成した。また、客観的評価基準を作成し、それらをもとに指導者が行う評価及びフィードバックを組み合わせることにより、確実な技術を習得するステッププログラムと評価システムの開発に取り組んだ。技術を段階的に評価し客観性の高い効率のよい評価機能を備えた評価プログラムにより学生自身が自己の問題を把握し、さらに学生が学習意欲をもって取り組んでいけるためには、指導者による到達評価と効果的なフィードバックを組み合わせることが有効であると考えられた。歯科衛生士の専門的技術教育においてその技術を習得するためには、基本的な技術の段階を積み重ねていく課程が重要である。本研究は技術習得のための明確な過程を示し、技術教育における評価の一案をまとめることを目的とする。初年度の実施計画として5項目を挙げたが、実施した内容と成果は次のとおりである。1.学生の自己評価について、反復学習を行った後に学生が自己評価できる評価基準を作成し、実施した。評価項目を、順次積み上げていく形式を取り、技術のステップアップが分かるようにした。2.指導者による評価について、学生が自己評価を行った同じ項目で、指導者による到達評価を行い、同時にフィードバックを組み合わせた。一人毎に時間がかかるため、学生数に対する指導者数の検討、および、指導者のフィードバックの方法の検討が課題として残った。3.自己学習のための教材の作成と提供については、長期休暇終了後に一斉に実施し評価できたが、評価基準に照らし合わせた教材の修正や追加が必要となり、学生毎の反復自己学習への教材提供と実施には至らなかった。4.技術試験の評価について、1・2で行った評価をもとに今までの評価項目と内容の見直しを行い、技術試験を実施した。試験では同時に2名の指導者による評価を行い評価の一致性を確認したが、内容によって一致しないものが一部あり、見直しの必要がある項目が明らかになった。歯科医療に専門家として携わる歯科衛生士の教育には特異な専門的技術教育があり、その技術を習得するためには、基本的な技術の段階を積み重ねていく課程が重要である。本研究は、技術習得のための明確な過程を示し、各段階(ステップ)において学生が自己評価できるプログラムを作成する。また、客観的評価基準を作成し、それらをもとに指導者が行う評価及びフィードバックを組み合わせることにより、確実な技術を習得するステッププログラムと評価システムを開発することを目的とする。各過程における課題の表示および学生の自己評価ができる教材は、本学独自に開発した医歯学シミュレーション教育システムを使用する。また、技術教育における評価システムは、歯科衛生士教育の技術教育における評価の一案をまとめることを目的とする。今年度は、反復学習を行った後に学生が自己評価できる評価基準を作成、基本教材の学生による自己評価後指導者による到達評価を行い、学生の技術が目標に到達したことを確認して次のステップに進めることができた。また、自己学習にはシミュレーション教材の他、学習に利用できる教材の導入を試みた。反復学習に自己評価を加え指導者の評価が行われることで、学生は自分の理解と技術の修得に適切な確認ができ、長期の休暇の後も継続して実習プログラムを勧めることができた。自己学習用に作成したシミュレーション教材は、反復して確認できるものに検討しなおす必要があり、課題として残った。また、技術教育における評価システムは、歯科衛生士教育の技術教育における評価の一案をまとめることとした。専門課程に進学した学生は1年4ヶ月の期間を通して基礎的な技術トレーニングを行う。今年度進学した学生に対し、前期4ヶ月間は技術習得のための自己評価と指導者による到達評価およびフィードバックを行い、技術のステップ習得を確認した。自己評価は回を重ねることで確実性が増し、指導者の評価と一致が見られた。また、長期休暇後の技術の後戻りはみられず、後期には継続して実習プログラムを進めることができた。専門課程1年終了時および基礎課程終了時(専門課程2年目前期終了時)には、技術に関する試験をOSCE(客観的臨床能力試験)として行い評価を実施する。今年度は基礎実習指導者と臨床実習指導者の2名による評価を行った。

対象学生によって2名の指導者評価間に一致がみられないものもあり、指導者の客観的合意が曖昧な項目があることがわかり、絶対的評価基準には至っていないことがわかった。自己学習教材については、教材の評価は行ったが、提供するタイミングと期間が検討できなかったため、プログラムの見直しと同時により有効に活用する方法を検討する必要性が課題として残った。自己学習に使用する適切な教材の検討が不十分であり、また、指導者による評価基準の客観的合意が不確かである。基本技術評価はできるようになっているが、応用につながる技術のポイントの整理が必要であることがわかり、また、指導者が変わった場合にも、同様の達成が可能か確認の必要がある。24年度が最終年度であるため、記入しない。自己学習教材の充実と使用の促進を図る。また、指導者の評価基準を確立する。これらを見直した上で教育プログラムを再検討し、確実に取得できる基本技術を明らかにする。また、応用につながる技術について整理検討を行う。技術習得プログラムと技術教育の評価システムの一案をまとめる。
SFTSに対する安全性を高めた非増殖型CTL誘導ワクチンの開発

SFTSは東アジアで流行する新興感染症であるが、有効なワクチンは存在しない。そこでLC16m8をベクターとし、SFTSVのNP遺伝子を保持した遺伝子組換えワクチン(m8-NP)を開発しているところである。本研究では、効果の主体を突き止めるため、m8-NPにより誘導される防御効果へのCTLの関与を証明し、マウスCTLエピトープの予測、同定をする。さらに、非増殖性の組換え狂犬病ウイルスベクター(RVΔP)に同定したエピトープを挿入し、そのSFTSワクチンとしての防御効果を検証する。つまり、得られた知見を活かして、より高い安全性が期待できる非増殖型組換えワクチン開発を試みることが本研究の骨子である。
被損傷靱帯に出現する幹細胞様細胞が移植腱再構築過程を促進する分子機序の統合的解明

平成30年度は、膝前十字靱帯(ACL)再建モデルにおいて、12週後この組織に出現する幹細胞様細胞を分離し、正常組織と比べて特異的に高発現している遺伝子をマイクロアレイを用いて網羅的に解析した。成羊(サフォーク種)6頭を用い、独自に開発した成羊ACL再建モデルにおいて幹細胞様細胞を被損傷靱帯から関節内移植腱へ遊走させた群(被覆群)と、その処置を行わなかった群を作製した(非被覆群)。各群とも術後12週に屠殺して生体力学的、組織学的および遺伝子解析に供した。遺伝子の網羅的解析は、組織から細胞を分離し、isolation kitを用いて全mRNAを抽出し、その安定性と質をBioanalyzerを用いて調べた後、逆転写によってfluorescence-labelled cDNAを作製した。NCBIdatabaseを基に、約8000個のDNAを基板上に配置にしたoligonucleotideマイクロアレイを作製し、各時期に発現している遺伝子を網羅的に解析した。正常群との比較により、非被覆群において特異的に高発現する以下の遺伝子群を明らかにした。(1)20倍以上発現遺伝子: COL1A1, ADAM12(筋肉・脂肪の両組織形成に関わる膜タンパク質)、periostin(インテグリンリガンド)(2) 10倍以上発現遺伝子: MMP2, COL21A1, COL14A1, COL5A1。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成28年度は、成羊(サフォーク種)を用いた前十字靱帯(ACL)損傷モデルにおけるTGF-β依存性再生能を有する幹細胞様細胞の本体と機能を生体力学的および分子生物学的に解明し、損傷組織における特異的に高発現する遺伝子群を明らかにすることが予定の計画であった。しかし、当施設への成羊の搬入に困難を有し、再現性を有する成羊を用いたACL損傷モデルの作成に難渋したため、家兎モデルにスケールダウンを行い、ACL損傷モデルの作製およびその生体力学的評価を行った。雌成熟日本白色家兎の右ACL実質部に2 mmの塑性伸び変形を作成し、術直後、術後6週および12週で屠殺した。左側から無処置の膝を摘出し、正常対照群とした。(1)損傷群の膝前後方向移動距離は、対照群に比べ有意の高値を示した。(2)損傷群の靱帯長は、対照群に比べ有意の高値を示した。各群の断面積に差はなかった。(3)線形剛性および最大破断荷重は、対照群に比べて有意に低値であった。(4)組織学的観察では、損傷群のACL実質部内に広範に肉芽様組織形成を認め、膠原線維の配列は不規則であった。次に保存していた成羊膝を用いたACL再建モデルを作製した。新鮮凍結成羊膝を用いて移植腱を被損傷靱帯組織で被覆させた群(被覆群)と、その処置を行わなかった群を作製した(非被覆群)。移植腱は、半腱様筋腱を採取し、Endobutton-CLとポリエステルテープを直列結合した無細胞マトリクスを作製した。次に専用ガイドを用いて大腿骨および脛骨のACL付着部に6 mmの骨孔を作製した。被覆群では、腱マトリクスを被損傷靱帯組織の中を通して移植し、膝屈曲60度の肢位にて初期張力40Nを与え、screw固定した。保存していた成羊膝を用いて今後計画している前十字靱帯損傷および再建モデルを作成し、その再現性を生体力学的に評価した。成羊前十字靱帯再建モデルにおいて幹細胞様細胞を被損傷靱帯から関節内移植腱へ遊走させた群(被覆群)と、その処置を行わなかった群を作製した(非被覆群)。次に専用ガイドを用いて大腿骨および脛骨の前十字靱帯付着部に6 mmの骨孔を作製した。術後、膝固定は行わず牧場で放牧した。各群とも術後4週および12週に屠殺して生体力学的、組織学的、および免疫組織学的評価に供した。術後、両群とも各観察時期において軟骨変性や半月板損傷はなかった。非被覆群の移植腱は薄い滑膜様組織で被覆され、脛骨側付着部は正常靱帯に比べて断面積が小さかった。一方、被覆群の移植腱は肥厚した線維性滑膜組織で被覆されており、脛骨側付着部は正常靱帯に近似していた。断面積は被覆群が非被覆群より有意に大きかった。脛骨前後移動距離は被覆群が有意に低値であった。

初期剛性は、被覆群が高値であったが、終末剛性に関しては差がなかった。被覆群では、術後4週で被損傷靱帯の不規則な線維配列が観察されたが、術後12週では被損傷靱帯と移植腱の接着が観察され、正常に近いEnthesis構造であった。術後4週における被覆群の細胞数および血管数は、非被覆群に比べて有意に高値であったが、術後12週では差がなかった。術後12週における被覆群の固有知覚受容器は非被覆群に比べて有意に高値であった。平成29年は以下の予定であった。前十字靱帯再建(羊)モデルにおいて、幹細胞様細胞を被損傷靱帯から関節内移植腱へ遊走させた群と、その処置を行わなかった群を作製後、移植腱から細胞を分離し、両群の対比において前者に特異的に高発現している遺伝子を、マイクロアレイを用いて網羅的に解析する。そこで明らかになった主要な機能分子および幹細胞マーカーの発現について、遺伝子およびタンパクレベルで明らかにすることにより、この細胞の遊走後の機能の変化を継時的に明らかにする。しかし、成羊(サフォーク種)の入手が不足であったこと、成羊モデルの作製に時間を要したこと、および遺伝子解析に困難を生じたため研究に若干の遅れが生じた。平成30年度は、膝前十字靱帯(ACL)再建モデルにおいて、12週後この組織に出現する幹細胞様細胞を分離し、正常組織と比べて特異的に高発現している遺伝子をマイクロアレイを用いて網羅的に解析した。成羊(サフォーク種)6頭を用い、独自に開発した成羊ACL再建モデルにおいて幹細胞様細胞を被損傷靱帯から関節内移植腱へ遊走させた群(被覆群)と、その処置を行わなかった群を作製した(非被覆群)。各群とも術後12週に屠殺して生体力学的、組織学的および遺伝子解析に供した。遺伝子の網羅的解析は、組織から細胞を分離し、isolation kitを用いて全mRNAを抽出し、その安定性と質をBioanalyzerを用いて調べた後、逆転写によってfluorescence-labelled cDNAを作製した。NCBIdatabaseを基に、約8000個のDNAを基板上に配置にしたoligonucleotideマイクロアレイを作製し、各時期に発現している遺伝子を網羅的に解析した。正常群との比較により、非被覆群において特異的に高発現する以下の遺伝子群を明らかにした。(1)20倍以上発現遺伝子: COL1A1, ADAM12(筋肉・脂肪の両組織形成に関わる膜タンパク質)、periostin(インテグリンリガンド)(2) 10倍以上発現遺伝子: MMP2, COL21A1, COL14A1, COL5A1。(1)前十字靱帯損傷(羊)モデルにおいて、前十字靱帯損傷後1、2、4週においてこの組織に出現する幹細胞様細胞を分離し、正常組織と比べて特異的に高発現している遺伝子を、マイクロアレイを用いて網羅的に解析する。そこで高発現する幹細胞マーカーおよび主要な機能分子についてRT-PCR、Western blot、および免疫染色等を用いて遺伝子およびタンパクレベルで確認する。さらにその機能分子が靱帯基質の力学的特性に与える効果を生体力学的に明らかにすることにより、この細胞の本体とその機能を明らかにする。(2)前十字靱帯再建(羊)モデルにおいて、(1)の幹細胞様細胞を被損傷靱帯から関節内移植腱へ遊走させた群と、その処置を行わなかった群を作製する。その後1、4、および12週の各時期において各群の移植腱から細胞を分離し、両群の対比において前者に特異的に高発現している遺伝子を、マイクロアレイを用いて網羅的に解析する。
表面改質した窒化アルミニウムと金属の低温接合

本研究ではAlNとCuの接合において、インサート金属として低融点のSn-Pbはんだを用い、接合温度の低温化を目標とした。AlNとはんだはそのままでは界面反応を起こさず、ぬれ性も乏しいことから、以下に示すふたつのプロセスのようにAlNを表面改質することによりAlNとはんだの間の反応性およびぬれ性を確保することにした。すなわち、[1]AlN表面にTiをコーティングし、熱処理を行いTi膜とAlNの界面反応を確保した後、はんだとのぬれ性改善の目的で再度Cu膜を形成する。[2]AlN上に窒化物をコーティングし、熱処理を行わず再度Cu膜を形成する。まず、Ti+Cuの二層メタライズしたAlNとOFCのはんだ付接合強さに及ぼすTi膜熱処理時の保持時間の影響を調査したところ、Ti膜熱処理温度1273K、保持時間が0ksのとき接合強さが最も高く約20MPaとなっていたが、熱処理時間が増加するに伴い接合強さはやや低下した。AlN-OFCはんだ付継手は良好な熱疲労特性を有するとともに、接合継手の平均熱伝導度はAlN母材の熱伝導度よりも高い値を示しており、良好な熱伝導特性が得られることが明らかとなった。一方、TiNおよびCrN膜のAlNに対する密着強さはいずれも50MPa程度であり、金属膜に比べ2倍以上の良好な値を示した。また、TiN→Ti傾斜膜においても窒化物膜と同程度の密着強さが得られた。窒化物+Cu二層プレーティングを施した場合、AlNに対する密着強さは若干低下するものの、約40MPa程度を示していた。窒化物を下地膜としてプレーティングしたAlNとOFCをはんだ付したところ、割れや欠陥が認められない組織的に良好な接合継手を得ることができた。また、接合強さは平均で約33MPaの値を示し、大部分ははんだと接合材の界面部分で破断していた。
強磁場中性子散乱による強相関物質の磁気構造の研究

研究計画調書で述べたように平成6年度はDyAgの強磁場磁気構造の決定を行い、しかるべき成果をあげた。DyAgは強い4重極相互作用と結晶場のせいですべてのスピンが[111]方向を向き(ππ0)対称性をもつトリプルq構造を持つ。これに[001]方向に磁場をかけると7.6Tと10.2Tでメタマグ的磁化のジャンプが観測される。それぞれの磁場領域での磁気構造に関してMorin達によってモデルが提唱されたが、それが正しいかどうか、またそれが正しくなければ、正しい構造は何か、中性子回折で調べることが目的である。第1相と第3相での磁気構造は提唱されたモデルで問題ないが、第2相での構造は明らかに実験結果と合っていない。すなわちそのモデルでは第2相でも強度はゼロにならなければならないのに実験では明らかに回折強度が観測される。従ってこのモデルで示された構造は間違っていることになる。第2相に関して5個のモデルが考えられる。これらのモデルについて構造因子を計算し、磁気構造を決定するためには、(1,1,0)、(1/4,3/4,0)、(1/2,0,0)、(3/2,0,0)、(1/2,2/3,0)、(1,0,0)、(1,1/2,1/2)と(3/2,0,1/2)の8個の指数の反射を第2相に該当する磁場中で調べればいいということになる。これらの内最初の6個の指数について実験を行い、3個のモデルが残されたがその内どれが正しいか調べるためには(1,1/2,1/2)と(3/2,0,1/2)の指数について実験を行わなければならない。試料の[001]軸を磁場の方向から25°傾け、磁場を[113]方向にかけるようにし、散乱面を[301]-[211]にもっていき実験を行った。その結果我々が新たに提唱したC-モデルが第2相での磁気構造であると結論する事ができた。
二核、三核、および四核錯体を分子デバイスとする集積型錯体の合成

本研究では,ディスクリートな二核,三核,および四核錯体の合成を行い,それらを分子デバイスとして組み合わせた集積型金属錯体の構築を行った。架橋配位子には種々のカルボキシラトやアルコキシラトおよびフェノキソ架橋性多座配位子を用い,銅,マンガン,バナジウム等の多核錯体を合成・単離に成功し,X線結晶構造解析により構造の詳細を明らかにした。コハク酸やグルタル酸のような分子内に2つのカルボキシラト基を有する分子を多核ユニット間架橋配位子として用いることにより,新化合物である四核銅(II)錯体[Cu_2(NO_3)(L)(phen)_2(CH_3OH)]_2(NO_3)_2(L=コハク酸,グルタル酸)が得られた。この錯体はビスμカルボキシラト二核銅(II)ユニットが炭素鎖で連結された構造であり,それぞれの二核ユニットはphenのスタッキングにより構造が安定化されていると考えられる。ユニット内の銅イオン間の反強磁性的相互作用は-22cm^<-1>程度であり,通常のビスμカルボキシラト二核銅(II)錯体に比べ弱く,ユニット間の架橋によって磁気軌道の重なりが低下したためと思われる。一方,ユニット間の磁気的相互作用は無視できる程度に小さく,結果としてディスクリートな二核モデルとして磁性の解釈が可能であることが示された。また架橋配位子にピラゾールを用いることで,μ_3オキソ三核バナジウム(IV)錯体を得ることができた。解析途中のため原子間距離や角度の詳細はわからないが,バナジウムイオン間は2つのピラゾラトとエトキソ基で架橋された3角形型配置をとっていることが確かめられた。
リガンド安定化酵素を固定化した炭素繊維を用いる自己駆動式ウェアラブルバイオセンサ

高齢化社会が進み生活習慣病の発症リスクも高まっている今日、自分の健康を自身で管理するセルフケアの観点から、身体装着型(ウェアラブル)生体情報計測デバイスの開発が期待されている。本研究では、汗に含まれる代謝物(乳酸、グルコース)を、非侵襲的かつ連続的に日常生活の中で測定できるウェアラブルバイオセンサを開発することを最終目的としている。本研究のバイセンサの測定原理は、酵素型バイオ燃料電池を応用した自己駆動式のセンサである。本年度(初年度)は、柔軟性が高く任意の形状・サイズに容易に加工でき軽量な炭素繊維をバイオセンサの電極として利用し、汗中の乳酸やグルコースを酸化するバイオアノード用の4種類の酵素、および汗中の酸素を水に還元するバイオカソード用の2種類の酵素を、長期間安定に炭素繊維に固定化するためのリガンド安定化法を確立することを目的とした。バイオアノード用の2種の酵素、バイオカソード用の1種の酵素で、酵素を安定化させる有効なリガンドを見出すことができた。これらの組み合わせの中で最も有効な3種の組み合わせにおいて、分光学的手法により、結合定数、結合の熱力学パラメータを算出し、リガンド結合に伴う酵素の構造の変化を追跡した。さらに、ドッキングシミュレーションにより、リガンド結合部位を推定し、結合相互作用の解析を行った。次年度は、これらのリガンド安定化酵素を炭素繊維に固定化して、その触媒活性を電気化学的手法により測定・評価し、長期間安定に作動させるための各種条件を最適化する予定である。バイオアノード用に探索した酵素4種のうち、2種については、安定化効果を示すリガンドを数種類同定することができ、概ね予定通りの解析を行うことができた。また、バイオカソード用に探索した酵素2種のうち、1種の酵素についても、安定化効果を示すリガンドを数種類同定でき、概ね予定通り解析が進んだ。しかし、当初予定していた6種の酵素のうち、バイオアノード用の2種および、バイオカソード用の1種については、起源の異なる数種類の酵素でスクリーニングを行ったが、有意な安定化効果を示すリガンドを見い出せていない。リガンドによる安定化効果が認められたバイオアノード用の酵素2種、バイオカソード用の酵素1種を炭素繊維に固定化し、その触媒活性を電気化学的手法により測定・評価し、長期間安定に作動させるための諸条件を最適化する。上記と並行して、前年度、安定化効果を示すリガンドを見いだせなかったバイオアノード用の酵素2種および、バイオカソード用の酵素1種に関して、安定化を誘導するリガンドのスクリーニングを続ける。当初、購入を予定していた備品が、共同研究先から借用できたため、本年度は2年目に購入を予定していた電気化学アナライザーを前倒しで購入した。次年度は、次年度交付額に今年度の差額をプラスして、リガンド安定化酵素の単離・精製に必要な凍結乾燥装置一式を購入する予定である。
糖代謝を標的とした治療抵抗性乳癌に対する新規分子標的治療薬の開発

乳癌のなかで最も予後不良な、いわゆる「トリプルネガティブ(TN)乳癌」に対しては、有効な治療薬の開発が急務となっている。最近、糖代謝に関わる酵素「FBP1」が、乳癌の増殖に深く関与していることが報告された。私たちはこれまでに、乳癌組織においてFBP1発現が低下すると予後不良であることを初めて見出した。乳癌細胞は、FBP1の発現を調整することで、TCA回路や嫌気性解糖系を通して自らに有利な環境を作っている。これらの知見を踏まえ、FBP1発現低下によって作られる乳癌細胞の環境の変化が、化学療法抵抗性に関与している可能性に着目した。本研究では、糖代謝に関わる分子であるFBP1を標的として、TN乳癌に対する化学療法抵抗性の克服を目指した新規治療薬の開発を目的とする。TN乳癌は、FBP1発現を抑制することで、1「TCA回路」を抑制する一方、2「嫌気性解糖系」を亢進させて、自らの増殖に有利な環境を作り出していると考えられている。私たちは、当施設の乳癌症例を用いて、FBP1遺伝子発現と予後との検討を行った。その結果、全症例を対象とした解析では、FBP1低発現の患者は予後不良であり、乳癌における独立した予後不良因子であることがわかった。TN乳癌のみを対象とした解析においても、FBP1低発現の患者は予後不良であることが示された。その理由として、FBP1低発現の患者では、術後化学療法の効果が劣っている可能性が考えられた。乳癌組織におけるFBP1遺伝子のmRNA・蛋白発現状況の解析について、validation用の乳癌症例セットを使用して行うとともに、乳癌組織における上皮間葉転換関連遺伝子のmRNA・蛋白発現と予後との関連性について検討した。しかし、乳癌細胞株に対するFBP1遺伝子強制発現およびFBP1遺伝子ノックダウンの影響に関する検討が遅れている。乳癌細胞株に対するFBP1遺伝子強制発現およびFBP1遺伝子ノックダウンによる影響を、1.FBP1の下流遺伝子発現およびEMT関連遺伝子、細胞遊走能・浸潤能、化学療法の効果、の3つの面より進めていく。次年度使用額は少額であり、使用計画に大きな変更はない。
Ras/MAPキナーゼシグナル伝達系における転写因子活性の制御機構

哺乳類培養細胞に恒常的活性型MAPKKとしてセリン218とセリン222をグルタミン酸の置換したMAPKKの突然変異体(SESE-MAPKK)とSESE-MAPKKのN末付近20アミノ酸を欠失させた変異体(dNSESE-MAPKK)を発現させたところ、SESE-MAPKKでは30%、dNSESE-MAPKKでは60%の内在性MAPキナーゼが活性化された。転写因子の活性を調べるために、TRE, SRE, CREのそれぞれのエレメントをCAT(クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ)につないだレポータープラスミドとともに培養細胞に形質転換した。dNSESE-MAPKKはTRE-CAT発現活性を1.8倍、SRE-CATを1.7倍、CRE-CATを1.0倍上昇させた。dNSESE-MAPKKと共に野生型MAPキナーゼを共発現させると、TRE-CATは2.6倍、SRE-CATは3.1倍、CRE-CATは0.7倍になった。以上より、MAPキナーゼカスケードの活性化が、TRE及びSREの活性化に十分であり、CREの活性化には不十分であることが示唆された。MAPキナーゼは、増殖刺激等により核移行することが知られている。我々は活性型MAPキナーゼに特異的に反応する抗体を作製し、局在を検討した。活性型MAPキナーゼはまず細胞質で活性化し、活性化よりもかなり遅れて核移行することがわかった。活性型MAPKKを発現すると、MAPキナーゼの核移行が引き起こされた。また、MAPキナーゼの中和抗体によって、MAPキナーゼの核移行が阻害された。従って、MAPキナーゼが何らかの基質をリン酸化することにより、MAPキナーゼの核移行が起こることが示唆された。哺乳類培養細胞に恒常的活性型MAPKKとしてセリン218とセリン222をグルタミン酸に置換したMAPKKの突然変異体(SESE-MAPKK)とSESE-MAPKKのN末付近20アミノ酸を欠失させた変異体(dNSESE-MAPKK)を発現させたところ、SESE-MAPKKでは30%、dNSESE-MAPKKでは60%の内在性MAPキナーゼが活性化された。転写因子の活性を調べるために、TRE,SRE,CREのそれぞれのエレメントをCAT(クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ)につないだレポータープラスミドとともに培養細胞に形質転換した。SESE-MAPKKはTRE-CAT発現活性を1.2倍、SRE-CATを1.5倍、CRE-CATを0.7倍上昇させた。

dNSESE-MAPKKはTRE-CAT発現活性を1.8倍、SRE-CATを1.7倍、CRE-CATを1.0倍上昇させた。dNSESE-MAPKKと共に野生型MAPキナーゼを共発現させると、TRE-CATは2.6倍、SRE-CATは3.1倍、CRE-CATは0.7倍になった。以上より、MAPキナーゼカスケードの活性化が、TRE及SREの活性化に十分であり、CREの活性化には不十分であることが示唆された。MAPキナーゼは、増殖刺激等により核移行することが知られている。我々は活性型MAPキナーゼに特異的に反応する抗体を作製し、局在を検討した。活性型MAPキナーゼはまず細胞質で活性化し、活性化よりもかなり遅れて核移行することがわかった。活性型MAPKKを発現すると、MAPキナーゼの核移行が引き起こされた。また、MAPキナーゼの中和抗体によって、MAPキナーゼの核移行が阻害された。従って、MAPキナーゼが何らかの基質をリン酸化することにより、MAPキナーゼの核移行が起こることが示唆された。
ベアリングレスモータのトルクと半径方向力発生機構の体系化に関する基礎的研究

電動機と磁気軸受の機能を一体化したベアリングレスモータは、無保守・長寿命であり高速・大容量化が可能である。原理的には種々の電動機をベアリングレス化することができるが、それらのベアリングレスモータのトルクと半径方向力発生機構に関して統一的な理論を導出し、機種毎の特徴を明確にする必要がある。本研究ではシンクロナスリラクタンス型・誘導機型・永久磁石型・ホモポーラ型・スイッチトリラクタンス型・アキシャルギャップ構造のベアリングレスモータが発生するトルクと半径方向力について検討し、以下の結論を得た。1.誘導機型は二次回路の電流によって空隙磁束が変化するため、二次回路の影響を考慮し空隙磁束を正確に把握する制御が必要であることを明らかにした。2.永久磁石型では、磁石の起磁力を等価電流で置き換えればシンクロナスリラクタンス型と同様に扱えることを明らかにし、回転子を中心からずらした位置で回転させ、そのとき巻線に誘起する電圧から半径方向力係数を算定する方法を提案した。3.ホモポーラ型は電動機励磁磁束が回転軸方向に通ることが他のモータと異なる。各磁束の成分とトルク・半径方向力との関係を解析し、トルクには磁束の直流分が寄与しないこと、および半径方向力には直流分を含む全成分が寄与することを明らかにした。4.スイッチトリラクタンス型は電動機磁束の大きさと方向の変化にあわせて、位置制御電流を逐次演算する必要があること、同時に発生できるトルクと半径方向力の制約を明らかにした。5.アキシャルギャップ構造にすると、不平衡吸引力を利用した回転子の回転軸方向位置制御が加わるため、これによって回転トルクが制限されることを明らかにした。トルクの限界とモータ定数、回転軸方向力との関係を解析し、負荷からの反力によって発生できるトルクが増加することを確認した。従来から研究を進めてきたリラクタンス型、誘導機型、永久磁石型、ホモポーラ型などのべアリングレスモータに加えて、本年度は、逆突極型とスイッチドリラクタンス型を試作し、以下の成果を得た。1.リラクタンス型およびホモポーラ型ベアリングレスモータについて、回転子を磁気中心より半径方向にずらしたときに変位を増加させる方向に発生する不平衡吸引力を定量的に解析した。その結果、回転子の半径方向変位に対し、リラクタンス型の場合には電機子インダクタンスに蓄えられる磁気エネルギーの変化、ホモポーラ型ではこれに加えてさらに界磁磁束の磁路中に蓄えられる磁気エネルギーの変化により不平衡吸引力が発生することを明らかにした。2.ホモポーラ型では、二つに分割された回転子ごとに極性が分かれるため直流の電流により半径方向力を発生できる。このとき、界磁巻線と半径方向力巻線は直流の磁束の結合をもち、他のベアリングレスモータと同様に半径方向力係数が定義されることを明らかにした。3.永久磁石型の電機子インダクタンスがこれまでの円筒機とは異なる逆突極型ベアリングレスモータを試作し、無負荷で浮上運転に成功した。4.従来の誘導機型やシンクロナス型とは、構造や電流波形が大きく異なるスイッチドリラクタンス型ベアリングレスモータと制御システムを試作し、安定した浮上運転を実現した。リラクタンス型、誘導機型、永久磁石型、ホモポーラ型、スイッチトリラクタンス型等のベアリングレスモータが発生する半径方向力とトルクについて検討し、以下の成果を得た。1.ホモポーラ型では、半径方向力を発生するための位置制御磁束が半径方向に通るのに対し、界磁磁束が回転軸方向に通ることが他のベアリングレスモータと異なる。

そこでそれぞれの磁束の分布と、トルク・半径方向力との関係を解析し、トルクには磁束の直流分が寄与しないこと、および半径方向力には直流分を含む全ての磁束が寄与することを明らかにした。また、磁束を正弦波近似し、磁束分布から電動機定数であるd,q軸インダクタンスを定義できることを明らかにした。2.界磁磁束を永久磁石によって発生する永久磁石型では、半径方向力を巻線のインダクタンスのみで定義することができない。そこで、回転子を中心からずらした位置で回転させ、そのとき巻線に誘起する電圧から半径方向力係数を算定する方法を提案した。3.アキシャルギャップ型では、リラクタンスモータ部で回転子の回転軸方向位置とトルクを制御するが、発生できるトルクには回転軸方向力によって決まる限界がある。トルクの限界とモータ定数、回転軸方向力との関係を解析し、本モータをポンプ等に使用する場合には、負荷からの反力によってトルクの限界が増加することを明らかにした。4.永久磁石型の磁束分布を有限要素法により解析し、磁石を表面貼り付けにしたものと、埋め込み構造にしたものとを比較した。その結果、埋め込み構造の方が減磁しにくく、単位電流あたりの半径方向力を大きくできることを明らかにした。
超並列オペレーティングシステム実現のためのマイクロ・カーネルとその通信に関する研究

超並列計算機のユーザには,色々な種類が考えられる。OSの提供する機能をそのまま利用するユーザ,OSの提供する機能を少し変更と利用するユーザ,ハードウェアを生に使いできるだけ性能を出すようにするため,OSの機能が逆に邪魔になるユーザなどが考えられる。このような色々な要求が考えられる場合,OSが単一のインターフェイスを提供するわけにはいなかい。OSは提供するレベル応じて階層的に分けられるべきである。その最下層に位置するのがマイクロ・カーネルである。ハードウェアを生に使いたいユーザもプロテクションの関係からマイクロ・カーネルの上にプログラムを書かなくとはならない。そのため,マイクロ・カーネルは非常にオーバーヘッドの少ないものでなくてはならない。機能としては,パーティションに分けられたPE(プロセッシング・エレメント)が別のパーティションと干渉しないようにすること,メモリ管理,スレッド管理,超並列通信,パーティション間通信などが必要である。このように従来のマイクロ・カーネルより機能の限定したメタ・マイクロ・カーネルを実現する必要がある。このように最小機能を備えたメタ・マイクロ・カーネルのプロトタイプを作成した。現在は単体であるが,今後,共有メモリ型の計算機にも移植を行ない実験を行なう予定である。また,ネットワークにも対応し,超並列をシュミレートする予定である。超並列通信機能に関しては,メタ・マイクロ・カーネルは,その上でのOSの実現を可能にする通信機能と,ユーザのプログラムにおいて利用する機能を実現しなくてはならない。超並列通信を行なうたびにカーネルの仲介を必要としたので性能を出すことができない。通信の初期化および通信が長時間ブロックされる場合にのみカーネルは仲介し、それ以外の場合には完全にユーザ・レベルで通信できる必要がある。