hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
子宮内膜癌に対する抗サイクリンA分子標的薬開発：新たに同定した化合物の改良の試み

またShio-ID32の構造上の特徴からシステインが抗腫瘍作用の中和剤として使用できる可能性が示されたため、Shio-ID32にシステインを加えて体癌細胞に対する抗腫瘍作用を検討したところ、システインはShio-ID32の抗腫瘍作用を抑制したことから、システインが中和剤として使用できる可能性も示された。今後は細胞種を広げてShio-ID32の作用を評価するとともに、Shio-ID32の作用機序を検討する予定である。化合物Xの構造改変にも成功しており、抗腫瘍効果も得られており、さらなる研究の推進が可能である。今後はこの化合物がサイクリンAの転写を抑制する機序をprohibitinの関与の観点から明らかにする。またこの化合物が特にアポトーシスを誘導する経路についても明らかにする。同時にin silico解析を利用し、また溶解度に留意して新規化合物の構造展開をすすめていく予定である。また子宮内膜癌発がんマウスでの検討も計画している。今後、Shio-ID32のさらなる構造改変についても検討中である。
13価肺炎球菌ワクチン導入後に小児急性中耳炎から分離した肺炎球菌の分子疫学的解析

本研究では13価結合型肺炎球菌ワクチン(PCV13)が本邦の小児急性中耳炎に与えた影響を評価すべく平成29年度から東北労災病院において0-3歳児の急性中耳炎児の中耳貯留液から分離された肺炎球菌の収集を行っている。菌株の収集は平成29年度から平成30年度にまたがって行う計画であるが、平成30年度末時点で収集菌株数は目標である80菌株に到達しており、予定通り平成30年度で菌株数の収集を完了とした。平成30年度に収集した菌株に対しては微量液体希釈法による薬剤感受性測定を開始しており、平成31年度中に全菌株の薬剤感受性測定を終了する予定である。また、平成30年度は収集した菌株の血清型の解析を開始している。血清型解析はStatens SerumInstitut社製の抗莢膜免疫抗体を用いておこなう莢膜膨化試験(Neufeld capsular swelling test)にて行っており、平成30年度末の時点で収集菌株の約半数の血清型の解析が終了している。現段階までに解析が完了している菌株では、本研究において着目している血清型15Aの多剤耐性肺炎球菌の動向についてPCV13導入以前より血清型15Aが占める比率が増大している傾向がみられており、引き続き残る菌株の解析を進めている。また、平成31年度は収集した菌株に対して引き続き微量液体希釈法による薬剤感受性測定を行ってこれを完了するとともに、血清型の解析もすすめ、さらにMultilocus Sequence Typing (MLST)による解析のため菌株のDNA抽出も順次行っていく計画である。平成30年度に菌株の収集を完了することができた。また薬剤感受性の測定は平成29年度に収集済の菌株の測定は完了し、平成30年度に収集した菌株の測定を開始することができている。さらに平成30年度から開始する予定となっていた血清型の解析も計画通り開始できている。平成31年度は平成29年度に引き続き薬剤感受性の測定と血清型の解析を行い、これを完了する計画である。また平成31年度にはMLSTによる解析のため菌株のDNA抽出を行ってMLST解析を開始する計画である。菌株の収集は平成29年度から平成30年度にまたがって行う計画であるが、平成29年度末時点で収集菌株数は50株に達し、目標である60-80菌株の約80%の菌株数の収集が完了している。菌株収集のペースは想定より早く進行しているが、東北労災病院での0-3歳児の肺炎球菌検出数は平成27年度、平成28年度はともに年間30菌株程度であったのが平成29年度に50株と増加しており、菌交代現象による肺炎球菌性の小児急性中耳炎の症例数増加が一因である可能性も考えられた。また、平成29年度に収集した菌株に対しては微量液体希釈法による薬剤感受性測定を行い、これを完了している。平成30年度は目標菌株数の到達へむけての菌株の収集を継続していく。また新たに収集した菌株に対して引き続き微量液体希釈法による薬剤感受性測定を行う計画である。また、平成30年度からは新たに収集した菌株の血清型の解析を開始する予定となっている。血清型解析はStatens SerumInstitut社製の抗莢膜免疫抗体を用いておこなう莢膜膨化試験(Neufeld capsular swelling test)にて行う予定である。平成29年度は菌株の収集と微量液体希釈法による薬剤感受性の測定を行う計画であったが菌株の収集においては平成29年度中に計画していた菌株数を上回る数の菌株を収集することができた。また薬剤感受性の測定に関しても平成29年度に収集済の菌株に関しては完了することができた。

平成30年度に菌株の収集を完了することができた。また薬剤感受性の測定は平成29年度に収集済の菌株の測定は完了し、平成30年度に収集した菌株の測定を開始することができている。さらに平成30年度から開始する予定となっていた血清型の解析も計画通り開始できている。平成30年度は平成29年度に引き続き菌株の収集と薬剤感受性の測定を行い、これを完了する予定である。また、平成30年度はさらに血清型の解析を開始する計画となっている。平成31年度は平成29年度に引き続き薬剤感受性の測定と血清型の解析を行い、これを完了する計画である。また平成31年度にはMLSTによる解析のため菌株のDNA抽出を行ってMLST解析を開始する計画である。(理由)平成29年度の研究計画が効率的に進行したことにより生じた未使用額のほか、平成30年度にまたがって継続的に行われる計画となっている薬剤感受性測定に使用する試薬購入費用の一部が未購入であることにより生じたものである。(使用計画)平成30年度にまたがって継続的に行われる薬剤感受性測定に使用する試薬購入費用に使用するほか、平成30年度の請求額と合わせて平成30年度に実施する計画となっている血清型解析の実施に必要な試薬の購入に使用する予定である。平成30年度の研究計画が効率的に進行したことにより生じた未使用額のほか、平成31年度にまたがって継続的に行われる計画となっている血清型解析に使用する試薬購入費用の一部が未購入であることにより生じたものである。(使用計画)平成31年度にまたがって継続的に行われる血清型解析に使用する試薬購入費用に使用するほか、平成31年度の請求額と合わせて平成31年度に実施する計画となっているMLSTの実施に必要な試薬の購入に使用する予定である。
明治末期から大正期における日本近代国家の統治機構の法的構造の変化に関する研究

国立国会図書館、国立公文書館、市政専門図書館における明治末期から大正期の国家統治機構関係の立法資料の調査、収集、整理、分類を行い、それらの資料と米国議会図書館や英国公記録局で収集した資料等との関連に重視しながら研究をすすめた。その結果、明治末期から大正期における日本近代国家の統治機構の法的構造の変化は、まさに日本帝国主義国家の形成に即応したものとの従来の所説をいっそう深化させ、その研究上の問題点を導き出し、いちおうの研究上の視角をたてることができた。それは、帝国主義国家とは、総力戦体制国家であり、このような帝国主義国家の法構造は、国家内における階級対立の激化に対応するため、表見的にではあるが、民主主義的要素を拡大→民衆の政治参加の拡大、権利と地位の上昇などの方向と暴力的弾圧法の強化という一見対抗的な二要素を持った複雑な現象を呈するという仮説にもとづくものである。このような視角にたって、研究代表者は、まず国家統治機構の法的構造の中核をなす内閣制度、なかでも明治40年の内閣官制の改定を同年の軍令の判定との関連で位置づけた。そしてこの明治40年の改定が軍部と他の政府権力との二元化(権力の法的構造の二元化)を確定した日本帝国主義国家の内閣制度の確立であることを明確にした。ついで国家統治機構の法的構造の中軸をなす地方制度と政府によって地方支配を担任するべく意図された地方「名望」家との関連について研究をすすめ、地方「名望」家を通じて意図された日本の地方支配機構の法的構造が、帝国主義国家の形成に即応して、どのように変化し、民衆統合をはかっていったかを考察し、それがいかに不安定なものであったかを、和歌山県の事例研究により明らかにした。そして、民衆統合をはかろうとする地方支配機構の法的構造が、昭和期に入って、地方「名望」家支配という点において解体する態様についても、一定の示唆を示した。国立国会図書館,国立公文書館における明治末期から大正期の国家統治機構関係立法資料の調査,収集,整理,分類および研究を行った.1.国立図書館では,憲政資料所蔵の小橋一太(基内務次官)文書を収集し,整理,分類した.小橋文書からは,主に市制町村制,府県制,選挙法関係の立法資料を収集した.2.国立公文書館では,治安警察法改正関係資料,行政調査会議事録を収集し,整理,分類し,研究した.昭和62年度は,国会図書館,国立公文書館において収集した資料と米国議会図書館において収集した資料との関連をより明らかにすることに重点を置いて研究を行った.3.選挙法改正において,政府の側が,議員立候補予定者の調査を行うなど,改正選挙法実施にともなう影響について,周到な調査を行っていることが判明した.この点が新たに得られた知見である.(63年度)国立国会図書館,国立公文書館,市制専門図書館における明治末期から大正期の国家の統治機構関係の立法資料の調査,収集,整理,分類および米国議会図書館,英口公記録局において収集した資料の再整理,分類と上記諸資料の日本法制史上の位置づけ,関連の研究に重点を置いて行う予定である.(64年度)上記諸資料の統一的研究に重点を移し,併せて国会図書館,国立公文書館,市制専門図書館における資料の調査,収集,分類も続行し,研究を完成させる計画である.国立国会図書館、国立公文書館、市政専門図書館における明治末期から大正期の国家統治機構関係の立法資料の調査、収集、整理、分類を行い、それらの資料と米国議会図書館や英国公記録局で収集した資料等との関連に重視しながら研究をすすめた。本年度は国立国会図書館、国立公文書館、市政専門図書館における明治末期から大正期の国家統治機構関係の立法資料の調査、収集、整理、分類および米国議会図書館、英国公記録局において収集した資料の再整理、分類と上記諸資料の日本法制史上の位置づけ、関連の研究に重点を置いた。具体的な研究成果は、次のとおりである。

1.国立国会図書館においては、憲政資料室所蔵の小橋一太(元内務次官)文書中の市制町村制、政県制、選挙法関係資料を再調査し、未収集重要資料を収集した。2.国立公文書館においては、新しく発見した旧内務省文書中、特に地方局行政課の議会答弁資料を中心に地方制度に関する立法資料を収集したが、本資料は大量にあり、一部しか収集できなかった。次年度以降、科学研究費補助金が交付されるならば、本資料の収集、調査、研究を行いたい。3.市政専門図書館においては、地方改良運動、民力涵養運動関係を具体例を記録した『地方資料』収集した。4.上記の資料の整理、分類と米国議会図書館、英国公記録局資料の日本法制史上の位置づけ、関連について研究を行った結果、明治末期から大正期における日本近代国家の統治機構の法的構造の変化は、日本帝主義国家の形成に即応するものとの従来の所説をいっそう深化させ、それによってたてた仮説にもとづく視角から、本年度は国家統治機構の法的構造の中軸をなす地方制度と政府によって地方支配を担任すべく意図された地方「名望」家との関連を民衆統合に焦点をあてて研究をすすめた。そして、地方「名望」家支配が、いかに不安定なものであり、民衆統合も、結局は、成功しなかったことを、制度的に実証し、昭和期において、天皇制ファシズム体制のもと、民衆統合をはかろうとする政府が、地方「名望」家支配を制度上、解体させていく過程とその限界についても、一定の示唆を示した。
重力に抗した3D 臓器形成機構の解析

1.重力変化に対するYAPシグナル応答のダイナミクスをリアルタイムで検出するためのKTRプローブの作成:重力へのYAPシグナルの応答ダイナミクスを正確にリアルタイムで検出する方法の開発を目指した。Regotら(Regot S.et al., Cell, 2014)が開発したキナーゼ活性を蛍光タンパクの細胞質と核への分布に変換するKTRを応用してYAPの活性を制御するLatsキナーゼのKTRプローブの作成を行った。現在までに24種類のプローブを作成したが、YAPの活性化と相関するものは得られなかった。今後、ドッキングサイトなどの微調整を続ける予定である。2.重力変化に応答し立体臓器を構築するYAP分子ネットワークの同定: YAPの標的遺伝子ARHGAP18の結合因子および重力応答に関与する分子群を同定するため、BioID法を用いて解析を行った。現在までに、ARHGAP18と結合するタンパク質を2種類同定した。今後、過重力・微小重力に応答する分子ネットワークを構築する。3.メダカ胚の低温保存と発生再開の手法の確立と安定供給:重力変化がYAPシグナルに与える影響について宇宙実験によりメダカ胚を用いて明らかにするため、本宇宙実験に向けた地上予備実験を遂行した。その結果、18°C程度の温度でのメダカ胚の保存が宇宙実験を実現可能な条件であるとの目処がついた。4.重力変化に対するYAPシグナル応答のシミュレーションを行うための数理モデルの構築:重力変化へのYAPシグナル応答のシミュレーションを行うために、これまでに明らかになっている分子群の相互作用を基に、CellDesignerを用いて数理モデルを構築している。本数理モデルのさまざまなパラメーターを設定するために、主な分子を定量的に測定することが必要になる。現在のところ、Western blotting法により測定を進めている。29年度が最終年度であるため、記入しない。
精神疾患関連遺伝子AUTS2の脳発生と脳進化における役割の解明

ヒトAUTS2遺伝子は、自閉症、統合失調症、言語障害などの様々な疾患との関連が疑われている。終脳特異的コンディショナルノックアウトマウス(cKO)を作成したところ、海馬初代培養細胞において、また大脳皮質のゴルジ染色においてシナプス数の増大を見たことから、AUTS2がシナプス数の制限に関与することが示唆された。また、cKOマウスにおいて、超音波発声コミュニケーションに異常を認めた。さらに、BAC-LacZ-Tgマウスを作成・解析することで、AUTS2遺伝子の前頭前皮質での発現に関与するエンハンサー領域を同定することに成功した。大脳皮質、特に高次機能を司る前頭前皮質に強く発現するAUTS2は、様々な精神疾患と関連する遺伝子であるが、生理機能は不明であった。我々は最近、AUTS2蛋白質がアクチン細胞骨格を制御し、神経細胞移動と神経突起身長に関与することを明らかにした(Cell Reports 2014)。本研究では、さらなるAUTS2の神経発生における役割を明らかにし、その異常によっていかにして精神疾患が惹起されるのかを解明する。さらに、この遺伝子が進化の過程でどのように変異し、ヒトの脳進化にどのように関与してきたのかを明らかにする予定であった。まず我々は、ノックアウトマウスの海馬初代培養細胞実験、およびゴルジ染色によって、AUTS2がシナプス形成にも関与していることを見出した。さらに、そのノックアウト個体での行動解析から、AUTS2が脳の高次機能に必要とされることを見出した。AUTS2は1MB以上にもわたる長大な遺伝子である。我々はそれを150kbくらいのBACゲノムに分割して、BAC-LacZトランスジェニックマウスを順次作成しようとした。先行論文から、転写開始点のすぐ上流に大脳皮質、特に前頭前野領域のエンハンサーがあると推測されていたのだが、その領域を含むBACゲノムを含むTgマウスを作成したところ、そのような活性は認められなかった。つまり、その領域にはエンハンサーが存在しないということがわかった。そのため、現在はその前後のゲノム領域について新たなBAC-LacZ-Tgマウスを作成しているところである。今後、前頭前皮質でのエンハンサーを確定することができたら、それをヒト型、ネアンデルタール型ゲノムに置き換えたTgを作成し、マウス脳でその活性領域の広さについて比較する予定である。かように、ATUS2の生理および病理機能のさらなる解明については当初の目的をほぼ達成できたが、AUTS2と脳進化については期間内にアプローチすることができなかった。今後もこの研究を続けていきたい。神経化学
皮下脂肪組織由来インスリン抵抗性改善因子の同定とその機能解明

心筋梗塞や脳血管障害などの疾患をひきおこすメタボリックシンドロームの患者は、我が国において約1960万人いると推定されており、メタボリックシンドロームの病態の解明及び治療法の開発が緊急の課題となっている。本研究では、メタボリックシンドロームの病態の基盤となるインスリン抵抗性を改善する因子の同定を目的として、新しい生理活性因子の探索法を開発し、脂肪組織から分泌されるインスリン感受性改善因子を同定した。皮下脂肪組織由来インスリン抵抗性改善因子の探索(1)皮下脂肪及び内臓脂肪組織抽出サンプルの調製ラット皮下脂肪及び内臓脂肪組織を酢酸抽出し、イオン交換クロマトグラフィー及びゲル濾過クロマトグラフィーにて分画した脂肪組織抽出サンプルを調整した。インスリンの標的臓器である肝臓(HepG2細胞)及び脂肪(3T3-L1細胞)を標的として、インスリン刺激によるAktのリン酸化をFusion-αを用いて蛍光強度の変化として検出する検討を行ったところ、インスリンの容量依存的に蛍光強度の変化を検出することが可能であり、本アッセイ系の有用性を確認した。また、既知のインスリン抵抗性惹起因子であるTNF-αを前投与し、インスリン刺激によるAktのリン酸化の減弱を認めるかHepG2細胞を用いて検討したが、TNF-αによるインスリンのAktリン酸化の低下作用は認めなかった。(3)組織抽出サンプル添加によるAktリン酸化を指標としたアッセイ上記にて調整した皮下脂肪及び内臓脂肪組織サンプルをHepG2細胞に添加してAktのリン酸化を測定したところ、分子量約3000-5000の画分に強いAktリン酸化活性を認めた。この活性は皮下脂肪よりも内臓脂肪組織抽出物でより強い活性を認めた。この活性画分を逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて分離したところ、皮下脂肪及び内臓脂肪組織抽出物は同じ溶出位置に活性を認めた。皮下脂肪組織由来インスリン抵抗性改善因子の探索(1)活性物質の同定昨年度において、ラット皮下脂肪及び内臓脂肪組織より調製した活性画分をHepG2細胞に添加してAktのリン酸化を測定したところ、分子量約3000-5000の画分に強いAktリン酸化活性を認めた。この活性は皮下脂肪よりも内臓脂肪組織抽出物でより強く、イオン交換及びゲル濾過クロマトグラフィー、逆相HPLCの溶出時間から同一の活性物質である可能性が示唆された。活性画分を陽イオン交換HPLC及び複数の逆相HPLCにより精製し、最終的に単一の活性分画を得た。この活性分画をプロテインシークエンサーによるアミノ酸配列解析及びマススペクトロメーターによる質量分析を行ったが、同定には至らなかった。さらに、活性物質をトリブシン消化したところ、逆相HPLCによる溶出時間が変化し、活性の消失を認めたことから、この活性物質はアミノ酸結合を持った物質であることが示唆された。(2)ブタ内臓脂肪組織を用いた活性物質の調製及び同定活性物質の同定を可能にするため、出発材料をブタの網脂(内臓脂肪組織)に変更して同定を行った。ブタ内臓脂肪組織、約4kgを酢酸抽出し、イオン交換及びゲル濾過クロマトグラフィーにて調整したサンプルをHepG2細胞に添加したところ、ラットの脂肪組織と同様の性質を持った活性画分を得た。陽イオン交換HPLC及び複数の逆相HPLCにより精製した活性分画をプロテインシークエンサーによりアミノ酸配列解析したところ、N末端から27アミノ酸が同定され、ブタのInsulin-like growthfactor II(IGF-2)の配列と完全に一致していた。また、合成品の逆相HPLCによる溶出時間や、HepG2細胞に対するAktリン酸化活性の比活性の検討から、今回脂肪組織より精製した活性物質はIGF-2であることが明らかとなった。
染色体転座におけるヒストン脱メチル化酵素の役割:ダイナミックな染色体構造の改変

ヒストン脱メチル化酵素LSD1は正常細胞にほとんど発現しておらず、白血病細胞では強発現していた。特に染色体転座を有する白血病細胞ではより強発現していた。さらに、血液細胞においてLSD1は2種のアイソフォームが存在し、そのうちの一方が未分化な造血前駆細胞の自己複製能を亢進することがわかった。このアイソフォームの量的異常が白血病化や染色体転座に関与しており治療標的になることが推測され、造血幹細胞特異的にLSD1を強発現するトランスジェニックマウスと骨髄移植マウスモデルを用いて造血器異常について解析している。DNA二重鎖切断部位におけるLSD1の局在についてγ-H2AX抗体を用いた共焦点顕微鏡で調べた。LSD1は核全体に存在しており放射線照射後も大きな変化はなく、γ-H2AXとの共局在は証明できなかった。そこで、DNA二重鎖切断によるLSD1の発現量について経時的に調べたが、変化はみられなかった。次に、正常細胞と白血病細胞におけるLSD1の質的・量的異常について調べた。LSD1タンパクの発現を調べると、正常細胞にはほとんど発現しておらず、白血病細胞では強発現していた。哺乳類に発現しているLSD1にはエキソン2とエキソン8にアミノ酸が挿入されることで生じる4つのアイソフォーム(2a-/8a-, 2a+/8a-, 2a-/8a+, 2a+/8a+)が存在する。RT-PCR法にて血液細胞に発現するLSD1を調べると、2a-/8a-と2a+/8a-の2種が存在していた。さらに、CD34+CD38-の未分化な造血前駆細胞では2a-/8a-の発現が極めて低く白血病細胞では強発現していた。一方、HEK293細胞にHA-tagを付けたこの2つのアイソフォームを強発現させ、コファクターであるCoRESTとの結合を比較すると、2a-/8a-の方が強いことが分かった。また、H3K4とH3K9のヒストン脱メチル化活性を調べると、2a-/8a-の方が強いことが分かった。これらより、白血病化にはこの2a-/8a-の量的異常が関与していることが推測され、現在骨髄移植モデルを用いて造血器異常について調べている。染色体異常の頻度の差をIn vivoの系で調べるため、Sca-1プロモーターを用いて造血幹細胞特異的にLSD1を強発現するトランスジェニックマウスを作製した。これらのマウスをコントロール群と放射線照射群にわけ、経時的に観察し解析を始めている。放射線照射後のLSD1の発現量の変化を調べるためHEK293細胞に50Gyの放射線を照射しLSD1タンパクの発現を経時的に調べたが変化はみられなかった。また、正常Tリンパ球に放射線を照射し、LSD1の局在が変化するかどうか共焦点顕微鏡を用いて調べると、LSD1は核全体に発現しており放射線照射後も変化はなかった。正常細胞と白血病細胞におけるLSD1の質的・量的異常について調べた。また、RT-PCR法にてLSD1のmRNAの発現を調べると、タンパクの発現と同様の結果が得られた。免疫沈降法にてLSD1複合体因子を解析した。K562細胞に強発現する内因性のLSD1はCoRESTと結合していた。一方、HEK293細胞にHA-tagを付けたLSD1アイソフォームを強発現させると、血液細胞に存在する2つのアイソフォームでCoRESTとの結合が確認された。血液細胞に発現するLSD1を導入したU937細胞とUT7細胞のBCRとABL1各遺伝子に、Zing-Finger nuclease (ZFN)を用いて部位特異的な二重鎖切断を行った。現在、二重鎖切断後のBCR-ABL1融合遺伝子の形成をTaqManプローブを用いたリアルタイムPCR法とFISH法にて定量することで、LSD1の発現変化に伴う染色体転座の違いを確認している。LSD1の発現はタンパクとmRNAの両面から同じ結果を得ることができ、白血病細胞、特に転座を有する白血病で強発現していることが判明した。これによりLSD1の量的異常の解析は十分達成できたと思われる。

また血液細胞に発現しているLSD1は、既に報告のある哺乳類の4つのLSD1のうち2種(2a-/8a-と2a+/8a-)であることが確認された。この2つのアイソフォームは8a+と異なりCoRESTと強く結合する傾向があり、Battaglioli E.らの結果と合致している。血液細胞におけるLSD1の機能にCoRESTが重要である可能性を示唆した点は大きな進歩と思われる。しかしながら、これら2つのアイソフォームの機能の差については、今後詳細な解析が必要と思われる。DNA二重鎖切断部位におけるLSD1の局在についてγH2AX抗体を用いた共焦点顕微鏡で調べた。LSD1は核全体に存在しており放射線照射後も大きな変化はなく、γH2AXとの共局在は証明できなかった。そこで、DNA二重鎖切断によるLSD1の発現量について経時的に調べたが、変化はみられなかった。LSD1発現変化に伴う染色体転座形成の頻度の違いついて定量を行っている。当初は放射線照射により誘発される染色体転座を定量する計画だったが、放射線による非特異的な切断ではBCR-ABLなどの融合遺伝子の検出が困難であることが分かった。そこで、ZFNを用いてBCRとABL1の部位特異的切断を行い定量する方法に変更した。これにより、特異的な二重鎖切断部位の検出を可能にし、定量実験を行っている。ZFNの導入により、大きく進歩したと思われる。LSD1を強発現するトランスジェニックマウスの作製の準備も開始しており、全体的におおむね順調と思われる。血液細胞に発現するLSD1を導入したU937細胞とUT7細胞のBCRとABL1各遺伝子に、ZFNを用いて部位特異的な二重鎖切断を行うIn vitroの系を構築した。この系を用い、二重鎖切断後のBCR-ABL1融合遺伝子の形成を、TaqManプローブを用いたリアルタイムPCR法とFISH法を用いてコントロールと比較定量することで、LSD1の強発現が転座の形成に必須なのか、またどのアイソフォームが関与しているのかを解析する。逆にshRNAを用いてLSD1の発現をノックダウンし、染色体転座の形成が減少するかどうかを調べる。また、LSD1阻害剤(pargylineやtranylcypromin)でもLSD1ノックダウンの場合と同様の結果が得られるかを調べる。これらによりLSD1または血液細胞に発現する2つのLSD1アイソフォームのうちどちらが染色体転座の形成に関与しているのかを明らかにする。Sca-1プロモーターを用いて造血幹細胞特異的にLSD1を強発現するトランスジェニックマウスを本田浩章教授(広島大学原爆放射線医科学研究所)との共同研究で作製する。このマウスに放射線を照射し染色体解析を行い、転座の発生頻度を調べる。併せて長期間の観察で白血病発症の有無を確認する。放射線照射後のトランスジェニックマウスに染色体転座が生じた場合、その転座の形成をLSD1阻害剤の予防的投与で抑制できるか調べる。また、LSD1のDNA結合配列を解析し、転座の発生しやすい位置を解析する。研究経費の大部分は計画の遂行に必要な実験用試薬およびトランスジェニックマウス作製費用、データ解析のための謝金であり、設備備品に当てる予定はない。また、前年度の研究成果を発表するための学会参加旅費と研究成果を論文として刊行するための経費に使用する。研究費の使用内容に変更はなく、すべて必要かつ妥当な経費と考える。
東アジアにおける気団・降水および雲分布による気候環境解析

本研究は、東アジアの気候環境を、気団・雲・降水という観点から総合的に明らかにすることを目的としている。今年度は、昨年度から収集している降水デ-タの追加につとめると共に、ヨ-ロッパ中期予報センタ-作成の風のグリッドデ-タの年数を9年に増加させ、さらに高度・温度等の場を含めて研究を進め、以下の3点を主とする成果をえた。第1点は、東アジアにおける季節変化がグロ-バルな熱帯の季節変化と密接な関係にあることを昨年度にひき続きさらに明確化したことである。オ-ストラリアの冬のモンス-ンの開始が東アジアの冬の開始より約1ヶ月遅れること,北アメリカでは東アジアのように熱帯との関係が明確でない,という点が興味深い点である。第2点は、冬季の北半球中高緯度地方における寒気の蓄積・南下過程を明らかにしたことである。この結果、北緯65度付近にある寒気の中心(850mb面)付近の気温の低下に一つの冬の中で平均的に34回程度の周期的変化がみられ、その時期が、北米大陸とユ-ラシア大陸との間で12半旬ずれることが認められた。また、気温・高度物の分布から、冬という季節の区分を大規模場で行うことができることが示された。第3点は、初夏から盛夏季にかけての東アジアにおける前線帯の季節変化のプロセスを、地表面状態・降水様式の変化を含めて明かにしたことである。この点は1年分だけの結果であるが、寒帯前線帯と梅雨前線帯の北上による季節変化様式のちがいが明らかにされた。このように今年度は、個別的な季節における気候環境の解明が進んだが、一年を通した全体像と降水分布の変化との関連については、次年度に行う予定となった。
脳梗塞後の急性期リハビリテーションが脳の血管新生および酸化ストレスに与える影響

軽度な脳梗塞モデル動物を用い、梗塞発症後に適度な運動負荷を与えたことによる脳への効果を調べた。血管新生や酸化ストレスを示すタンパク質の発現は健常な動物と比較して差が見られなかったが、空間記憶機能が改善されていた。この要因として梗塞部位でのニューロン数増加が考えられたが、新生ニューロンの密度は梗塞群と健常群に差は見られなかった。今年度は、脳梗塞後のリハビリテーション(運動負荷)の有無による差異を明確にするために、運動負荷前における脳梗塞の影響の明確化を試みた。ラットの中大脳動脈にマイクロスフェアを注入し脳血管閉塞を生じさせた群(脳梗塞群)と、マイクロスフェア注入を行わずsham手術のみをおこなった群(コントロール群)をモデルとした。まず確実に脳梗塞症状が作成できているか、脳標本のTTC染色および行動観察により確認した。TTC染色では、線条体や皮質の一部に小さな梗塞部位が確認でき、また行動では、片麻痺によると見られる回旋歩行が確認された。梗塞後24時間経過後、大脳半球を摘出し、タンパク質抽出を行った。タンパク質抽出液は、SDS-PAGE電気泳動にかけて分離し、血管や神経の成長の指標となるVEGFおよびBDNFの産生量をWestern Blot法により検出した。コントロール群と、梗塞24時間後群の間には、VEGF、BDNF産生量ともに有意な差は見られていない(n=3)。また、VEGFおよびBDNFの遺伝子レベルにおける発現を調べるため、totalRNAを抽出し、リアルタイムRT-PCR法による解析も行っているが、タンパク質と同様、コントロール群と梗塞後24時間後群の間の差は統計的に有意ではない(n=3)。これらについてはさらにn数を増加して検証を進める。運動負荷前の段階で両群間の差の有無を明確化した上で運動負荷を行い、その影響を経時的に調べる予定だが、運動負荷の方法として、トレッドミルを試みたが、梗塞後24時間の急性期では四肢の随意運動が不十分なため、運動を促す電気刺激を受ける回数が格段に多くなり、精神的ストレスの影響が無視できなくなると考え、水泳などの代替案を検討中である。今年度は、脳梗塞後のリハビリテーション(運動負荷)の有無による差異を明確にするために、7日間のトレッドミル運動をさせた群(運動群)および運動を処方しない群(非運動群)それぞれについて脳梗塞後の変化を比較した。脳梗塞モデルラットは、内頚動脈より45mm径のマイクロスフェアを注入し脳血管閉塞を生じさせる方法にて作製した。マイクロスフェア注入により、明らかな半側運動麻痺による回旋歩行が確認された。さらに、マイクロスフェア注入ラットの脳を摘出し、切片を作成してヘマトキシリン・エオシン染色を行い、梗塞部位特有のニューロン欠損やグリア集積が線条体、皮質および海馬にスポット的に確認され、多発性脳梗塞に近い症状が作成できていると判断した。一方、sham手術群では症状は見られなかった。運動期間終了後、運動群と非運動群の脳を摘出しタンパク抽出を行った。運動群と非運動群の間には、VEGF、BDNF産生量ともに有意な差は見られなかった(n=3)。一方、梗塞後の脳機能変化を調べるため、運動期間終了後、モリス水迷路を用いて認知機能を評価した。水迷路のゴールがある領域に滞在した時間を比較すると、運動群は非運動群に比べて有意に長かった。このことから、運動が脳梗塞による認知機能の減弱を回復させることが示唆された。前年度に、脳梗塞後急性期におけるリハビリテーション(運動負荷)が認知機能回復に効果的である可能性を示唆したが、運動負荷前の段階で個体間に症状の差がないか再確認を行った。内頚動脈より45m径のマイクロスフェアを注入し脳梗塞を発症させる点が本研究の特徴の1つであるが、実際に脳組織を染色法で確認するとラクナ梗塞のように小さい梗塞が島状に発生していた。このような病態であるため梗塞巣の大きさや場所により症状がバラつくことを危惧し、マイクロスフェアの注入量を変えて注入後24時間経過時点で行動観察により四肢の麻痺状態をスコア化した。ほぼ注入個数に依存した重症度を示した。注入個数を厳密に制御すれば全身症状は均一化できるものとした。本年度はこれに続いて、リハビリテーションの運動強度に着目しさらに検討を続けた。運動負荷の強弱の境界点として、乳酸閾値(LT)が一つの指標になると考え、梗塞後の運動負荷が適度か過度かを考察した。マイクロスフェア注入前のラットではLTはトレッドミル速度25.4m/minにあったが、マイクロスフェア注入2日後ではLTは20.9m/minに低下し、7日後にはLTは25.2m/minに回復していた。健常時には適度な強度であった運動が脳梗塞後急性期には過負荷となる可能性が示唆された。

認知機能回復の機序を考察すべく、BrdU投与により新生ニューロンの染色を行った。運動群と非運動群の脳切片についてBrdU陽性細胞をカウントした結果、個数に有意差は見られなかった。
カーボンナノチューブ/イオン液体の酸化還元サイクル構築による高性能熱電材料の創成

カーボンナノチューブ(CNT)とイオン液体を複合することで、高性能な熱電変換材料の創成を目指す。半導体のバンド構造からは通常得られないレベルの出力達成を目標とする。また誘電分散測定等のデータをもとに、巨大ゼーベック係数の発現メカニズム解明を試みる。環境発電分野への応用可能性を検証する。
脂質メディエーターの生体機能に関する総合的研究

細胞が刺激を受けるとホスホリパーゼA2が活性化され、各種の脂質メディエーターを産生する。脂質メディエーターは神経伝達物質やホルモンと協調作用を営みながら、生体の恒常性の維持や、防御に働いている。本研究課題では、これら脂質メディエーターの産生とその作用機序について細胞レベル、分子レベルから個体レベルに至る総合的な研究を推進した。これらの結果は、Nature Immunology, Nature Medicine, Journal of Experimental Medicineをはじめとする50を越える英文論文として公表した。1.ホスホリパーゼA2α欠損マウスの解析と他のホスホリパーゼA2の研究ホスホリパーゼA2α(以下cPLA2α)欠損マウスは生殖機能や神経可塑性に異常を認めた。このほか、急性肺損傷、気管支喘息間質性肺炎、炎症性骨疾患、自己免疫性骨疾患のいずれでも著明な症状の軽減化を認めた。さらに、プロトタイプのcPLA2阻害剤も効果を認めた。cPLA2α以外のホスホリパーゼA2(kids cPLA2,beta, gamma cPLA2)を単離し、そのin vitroにおける性質を解明している。2.ロイコトリエン受容体の研究ペプチド性ロイコトリエンに反応するマウスCysLT1,CysLT2、及びロイコトリエンB4に結合するBLT1,BLT2の4種の受容体を単離し、詳細な性質、リガンド特異性、プロモータ活性、組織分布などを調べた。また、遺伝子構造より3種の受容体に関してはターゲッティングベクターを作製し、現在ノックアウトマウスの作製中である。3.その他のGタンパク共役型受容体に関する研究PAF受容体に関しては、SNP解析で喘息患者中に変異を新しい変異を見いだした。また、PAFが受容体結合後の細胞内での分解、さらに再アシル化の過程が明らかとなった。PAF受容体欠損マウスの解析より、神経発生の異常や精子の活性化能に異常が認められた。脂質メディエーターとはプロスタグランディン、ロイコトリエン、血小板活性化因子(PAF)などの脂質性の生理活性物質の総称である。これらの分子はホルモンや神経伝達物質と協調して生体の恒常性の維持に働いている。ポストゲノム時代の大きな標的分子と考えられている。脂質メディエーターの作用を総合的に理解する目的で、(1)産生酵素の細胞組織局在の解明と、刺激に応じた細胞内局在の変化、(2)脂質メディエーター受容体の単離、(3)細胞外放出機序の解明(トランスポーターの単離)、(4)種々の遺伝子欠損マウスの作成と解析による個体での機能の解析を進めている。本年度の成果は以下の様にまとめることが出来る。1.細胞質型ホスホリパーゼA2、5-リポキシゲナーゼとGFPの融合タンパクの細胞内局在の解析より、これらの産生酵素はカルシウム刺激、ストレス刺激に応じて、細胞質や核質から核膜及びその周囲に局在を変化させることが明らかとなった。2.白血球遊走作用を持つロイコトリエンB4受容体の遺伝子構造を解析する過程で、そのプロモーター領域に重なって、第二受容体が存在することが明らかとなった。本受容体はロイコトリエンB4に対して低親和性の受容体であり、多くの組織に発現し、また、ロイコトリエン類似のモノハイドロキシ酸をリガンドとすることが明らかとなった。3.種々のGタンパク共役型受容体のリガンドを高感度、特異的にスクリーニングする方法を確立し、脳に特異的に発現する受容体PSP-24などのリガンドスクリーニングを進めている。4.ロイコトリエンC、Dをリガンドとするロイコトリエン受容体(Cys-LT1,LT2)を単離した。

本受容体はマクロファージ、ミクログリア、また、脳に幅広く発現することが明らかとなった。5.ロイコトリエンB4第一受容体(BLT1)の欠損マウスの樹立に成功した。また、第二受容体(BLT2)の欠損マウスの作成を進めている。細胞質型ホスホリパーゼA2、PAF受容体欠損マウスの遺伝的純化を進め、表現型の解析を進めている。脂質メディエーターは予め細胞内に顆粒状に存在するのではなく、刺激に応じて酵素により産生され、作用後は速やかに酵素で分解される。ポストゲノムの時代に重要な研究の標的となると思われる脂質メディエーターの生合成、代謝と機能について引き続き総合的研究を続けている。本年度の成果は以下の通りである。1)生合成酵素の細胞内局在の変化とその機構の詳細な解析により、細胞外刺激に応じてカルシウムイオン、リン酸化の二つのシグナルにより酵素は核膜周囲(ゴルジ体、核膜小胞体膜を含む)に移行し、脂質メディエーターを産生する。2)PAFなどの脂質メディエーターは受容体結合後、細胞内に取り込まれ、ここで速やかに分解されることが明らかとなり、局所ホルモンのメカニズムが明らかとなった。3)ペプチド性ロイコトリエンの受容体の単離を行い、二つの受容体が組織分布、リガンド特異性など種々の点で異なっていることを明らかにした。また、ロイコトリエンB4第二受容体はロイコトリエン以外にも種々の脂肪酸誘導体に幅広いリガンド特異性を示すことが明らかとなった。4)細胞質型ホスホリパーゼA2を欠損したマウスは急性肺損傷(感染や胃酸の誤嚥)に抵抗性を示すことが明らかとなった。5)さらに、ヒトの遺伝子多型を追跡する過程で、PAF受容体の変異を見つけ、日本人の染色体に5%の頻度で変異があること、この様な変異者はPAFに対する感受性が落ちていることも明らかとした。1.脂質メディエーター産生酵素(ホスホリパーゼA2)の研究(1)ホスホリパーゼA2欠損マウスの解析ホスホリパーゼA2欠損マウスの種々の表現型を解析し、脂質メディエーターが大腸ポリープ、関節リウマチ(コラーゲン誘導性関節炎)、肺線維症(ブレオマイシン誘導肺臓炎)、炎症性骨疾患、血栓形成などに関与することを発表した。これらの成果は、Nature Immunology, Nature Medicine, Journal of Experimental Medicineなどに発表された。(2)ホスホリパーゼA2γの性質の検討従来活性のない酵素遺伝子と考えられていた本酵素が、適切な測定条件ではin vitroで活性を示し、また、無傷細胞でも過酸化水素などの酸化ストレスで脂肪酸の放出を促すことを報告した(3)ホスホリパーゼA2βの各種isoformの単離αと同じく、C2ドメインを持ち、カルシウムで活性化される酵素を単離した。現在、その詳細な解析を進めている。また、脳に特異的に発現する酵素の単離も行った。2.脂質メディエーター受容体の研究(1)ロイコトリエンB4の二つの受容体の単離、また、それぞれの欠損マウスの作製を進めている。
「書き言葉的」と「話し言葉的」という文体差のある語の分析

「書き言葉的」な語で記述すべき学術的文章(レポート,論文等)に「話し言葉的」な語が混じるという問題を解決するために,「書き言葉的」「話し言葉的」といった注釈のある語を作文技術に関する文献等から1,900語抽出した。これらには接続表現・副詞が多く,それに文末表現が続く。そのうち5件以上の異なる文献で言及のあった154語を対象に,学術的文章への使用可否に関して,品詞・意味別,主観的判断による使用の目安別(a:避けるべき,b:避けた方が望ましい,c:使用に注意が必要,d:使用可)に分類した。(1)継続課題として進めていた,現行の国語辞典で扱われている「古風」という位相情報の調査分析とコーパスを活用した辞書記述の改善案を作成した。その中で,コーパス分析より主に発話部分で使用されると認定される語を取り上げ,そういった語には辞書に「発話で多用」と明記するという記述案を提案した。成果を論文にまとめて発表した。(2)「書き言葉的」と「話し言葉的」という文体差のある語の組のリスト作成を進めた。丸山が担当する,東京女子大学の授業で得られるレポートや論文を利用したもの,木田が担当する,国際交流基金日本語国際センターの日本語教育指導者養成プログラムの修士コースで得られるレポートや論文を利用したものより対象語を収集した。(3)「書き言葉的」と「話し言葉的」という文体差をとりあげている文献の調査を進めた。(4)8月に研究打合せ会を開催した。進捗報告に加え,佐渡島より,早稲田大学ライティング・センターでの取り組みについての発表があった。(1)日本語の作文技術に関する文献及び,書き言葉と話し言葉の相互関係に関する文献を広く収集し,そこから文体差のある語や表現を抽出している。2016年1月時点,書籍約130冊,論文約250件を調査し,そのうち32冊の書籍と,31件の論考より,留意すべき「書き言葉的」と「話し言葉的」の語のペアを延べ1,172組,表現のペアを延べ80組抽出した。ペアとして文献で取り上げられていた最多件数の語は,「書き言葉的」では「非常に」の28件であり,「話し言葉的」では「だから」の27件であった。これらは文章作成時に,話し言葉的な「すごく」「やばい」は書き言葉的な「非常に」と言い換えることが,話し言葉的な「だから」は書き言葉的な「したがって」「よって」のいずれかと言い換えることが,文献に提案されていたものである。また,両方に分類される語が少なくない。例えば,書き言葉的「とても」は話し言葉的「とっても,すごく」の組として示されている。話し言葉的「とても」は書き言葉的「たいへん,非常に,極めて,著しく」の組として示されている。話し言葉と書き言葉の違いははっきり分かれるものではなく,段階的なものであることがわかる。以上についてを報告としてまとめ,次のとおりポスター発表を行った。柏野和佳子・田嶋明日香・平本智弥・木田真理「学術的文章作成時に留意すべき「書き言葉的」「話し言葉的」な語の文献調査」『言語処理学会第22回年次大会発表論文集』pp.1041-1044. (2016年3月10日)(2)9月に研究打合せ会を開催した。進捗報告に加え,星野より,「ベトナム人卒業・修士論文の接続詞について」の発表があった。(3)丸山が,格助詞について話し言葉のコーパス,書き言葉のコーパスを用いた分析を行い,論文2編,ポスター発表1件の成果発表を行った。日本語の作文技術に関する文献及び,書き言葉と話し言葉の相互関係に関する文献の調査により文体差のある語を収集する方法が,類語辞典類を用いるよりも効率的,効果的であったため,本年度はその方法により収集,整理をさらに進めた。年度末には学会にてポスター発表を行い,文体差のある語のリスト作成について有意義な意見交換ができた。文献調査は,ほぼ網羅できる見通しが得られた。近年,「話し言葉的な語」を多用するSNS等の影響もあり,「書き言葉的な語」で記述すべき学術的文章(レポート,論文等)に,「話し言葉的な語」が混じるという問題が大学教育や日本語教育の現場でしばしば指摘されている。そのため,学術的文章作成の指南書が数多く出版されている。しかしながら,学術的文章で用いるとよい語を網羅的に調査する文献や先行研究は残念ながら見当たらない。そこで,日本語の作文技術に関する文献及び,書き言葉と話し言葉の相互関係に関する文献を広く調査した。書籍約170冊,論文約290本を収集し,書籍32冊,論文31本より「書き言葉的」と「話し言葉的」として示される語・表現を抽出した。その結果,抽出した語は,ペア1,172語,単独:書き言葉的581語,単独:話し言葉的364語であった。しかしながら,文献により着目する段階によって,同じ語が「書き言葉的」とされたり,「話し言葉的」とされたりしていた。それらの重複を除いた異なり語は約1,900語であった。その調査結果は柏野ほか(2016)で報告した。

さらに,柏野(2016)では,その約1,900語のうち,文献で5件以上言及のあった154語を対象に,品詞・意味別,主観的判断による使用の目安別(a:避けるべき,b:避けた方が望ましい,c:使用に注意が必要,d:使用可)に分類し,学術的文章作成時に留意すべき語の一覧を作成し,提示した。それにより,関連する語全体を見渡しながら学術的文章作成時に留意すべき語の把握がしやすくなった。また,成果の発表と普及を目的に,2016年10月14日に,ハノイ貿易大学にて,近郊の大学を含む多くの日本語教師,日本語学習者を対象にしたセミナーを開催し,柏野と木田の2名が講演した。ベトナムではまだ「論文にふさわしい書き言葉」についての学習が十分ではなかったため,成果が積極的に受け入れられた。「書き言葉的」な語で記述すべき学術的文章(レポート,論文等)に「話し言葉的」な語が混じるという問題を解決するために,「書き言葉的」「話し言葉的」といった注釈のある語を作文技術に関する文献等から1,900語抽出した。これらには接続表現・副詞が多く,それに文末表現が続く。そのうち5件以上の異なる文献で言及のあった154語を対象に,学術的文章への使用可否に関して,品詞・意味別,主観的判断による使用の目安別(a:避けるべき,b:避けた方が望ましい,c:使用に注意が必要,d:使用可)に分類した。26年度は,文体差のある語のリスト作成を進める予定でいたが,おおむね順調である。大学生のレポート類や,日本語学習者のレポート類より対象語を抽出している。ただし,予定していた,BCCWJと,シソーラス・類語辞典からの対象語の抽出は行えなかった。これらは次年度に行う予定でいる。代わりに,今年度は文献調査を進めた。これまでに得られた文体差のある語のリストの整備,分析を行い,文体差に注意すべき語とその用法をまとめた言語データベースを作成し,公開する。また,広く収集した,日本語の作文技術に関する文献及び,書き言葉と話し言葉の相互関係に関する文献の一覧表も公開する。言語学・日本語学文体差のある語を,BCCWJやシソーラス・類語辞典から抽出するよりも,先に,文献調査で収集した各種文献より,対象語を広く抽出し,整理する方がより,効率的,効果的であることがわかったため,27年度は,まずは文献からの対象語抽出作業を進める。そのうえで,当初予定していた,BCCWJやシソーラス・類語辞典からの抽出にも順次取り組む。当初,国外での発表を予定し,そのための旅費を計上していたが,国内の学会にて発表したため,旅費の支出が少なかったためである。また,役務の謝金の支出を予定していたが,それも行わなかったためである。主な理由は,今年度中に学会発表等を行わず,旅費の使用が0であったため。また,当初予定よりも,パソコン・ソフト類の購入価格が抑えられたため。成果をとりまとめ,学会発表を行う。また,成果とりまとめのための役務の謝金に使用する。リスト作成作業を十分に進めるために,27年度に予定していた補佐員を1名の雇用予定を2名に増やし,その謝金の予算として用いる計画である。
構造情報を利用したアンサンブル学習法とその大規模問題への応用

多値判別問題は判別器の学習に大きな計算コストが必要となるため,効率的に学習可能な2値判別器を多数組み合わせて統合することで多値判別器を構成するアプローチが取られる.この枠組において,先行して提案されている各種の統合手法を特殊ケースとして含みつつ,より効率的な予測が可能な包括的な枠組みを提案した.マルチタスク問題に対して,計算量を抑えたアンサンブル学習手法を提案した.提案手法は通常用いられるカルバックライブラー擬距離と確率モデルの組み合わせではなく,板倉斎藤擬距離と拡張擬似モデルを用いた推定に基づいている.提案法の統計的性質について考察し数値実験によってその有用性を確認した.1.多値判別は様々な応用をもつ重要な要素技術である.多値判別問題はターゲットとなるクラス数が多い場合には,判別器の学習に大きな計算コストが必要となるため,効率的に学習可能な2値判別器を多数組み合わせて統合(デコード)することで多値判別器を構成するアプローチが取られる.この枠組において,先行して提案されている各種のデコード手法を特殊ケースとして含みつつ,より効率的なデコードが可能な包括的な枠組みを提案した.2.複数の2値判別器を統合する際に,ボルツマンマシンを用いることで判別器同士の相関関係を考慮し,判別問題自体の構造情報を推定することが可能となり,より高精度な判別器を構成することができる.その一方で,ボルツマンマシンに対する最尤推定量は陽には求めることができないため,勾配法でパラメーターを推定することになる.勾配の計算に必要な正規化項の計算は,指数オーダーの計算量を必要とし直接計算することが難しいため,多くの近似計算法が提案されている.従来法では多くの場合,変数の独立性を仮定したり,サンプリングによる近似を行うことで正規化項の計算を行ないパラメーターを推定しているが,本研究では正規化項の計算をすることなく構成可能なボルツマンマシンのパラメーターの推定量を提案した.提案した推定量は,凸損失関数の最小化により定義され,一致性などの好ましい統計的性質を持つ.このパラメータ推定法により,より大規模な問題に対して,構造情報を利用した多値判別器の構成が可能となった.本年は主にアンサンブル学習の枠組みに基づくマルチタスク学習に取り組んだ.マルチタスク学習は,複数の情報を共有するタスク(判別問題)に対して,タスク間で共有されている情報を利用することで性能の向上を測る技術である.多くのアルゴリズムが確率モデルにもとづいて導出されている一方で,本研究では確率モデルを含む拡張擬似モデルを用いて効率的に推定を行うためのアルゴリズムを考案した.通常の確率モデルを用いた推定では.アルゴリズムが経験分布と確率モデル間のカルバックライブラーダイバージェンスの最小化問題として定式化されることが多いが,拡張擬似モデルを用いた推定にカルバックライブラーダイバージェンスを適用すると一致性などの好ましい性質が失われることが明らかになったため,一般化ダイバージェンスの一つである板倉斉藤ダイバージェンスに着目した.その結果,拡張擬似モデルを用いた推定に板倉斉藤ダイバージェンスを適用することで,判別問題における著名なアルゴリズム・アダブーストと等価なアルゴリズムが導出できることが明らかとなった.アダブーストは一致性を持ち,さらに計算効率のよいアルゴリズムであり,様々な実問題に応用されている.この結果をマルチタスク学習問題に援用することで,タスク間の共有情報を利用して性能を向上させることが可能な,高速かつ簡易なアルゴリズムを開発した.擬似モデルを用いた推定や提案法に関して理論的な考察を行いその性質を明らかにし,数値実験によってその有用性を確認した.前年度までに提案したマルチタスク手法は,計算量を少なく抑えつつ複数のタスクの情報共有を行うことが可能なアンサンブル学習手法である.提案手法は通常用いられる,カルバックライブラーダイバージェンスと確率モデルの組み合わせによる推定ではなく,板倉斎藤ダイバージェンスと拡張擬似モデルを用いた推定に基づいている.そこで,板倉斎藤ダイバージェンスと拡張擬似モデルを用いた統計的推定問題の数理的バックグラウンドについて考察を行い結果を得た.具体的には,指数型の拡張擬似モデルと板倉斎藤ダイバージェンスを用いた推定がアダブーストと等価であることを示すとともに,一般化ダイバージェンスの一種であるブレグマンダイバージェンスの中で,指数型拡張擬似モデルを用いた推定がフィッシャー一致性を持つダイバージェンスのクラスを明らかにした.ダイバージェンスは一般に対称性を持たないため,フィッシャー一致性を持つという条件から導かれるダイバージェンスのクラスは2種類存在する.板倉斎藤ダイバージェンスは,そのどちらのクラスにも含まれ,加えて2種類のクラスに同時に含まれるダイバージェンスは板倉斎藤ダイバージェンスのみであることを理論的に示した.また,統計的推定問題に従来用いられるカルバックライブラーダイバージェンスは,指数型拡張擬似モデルに対しては一般にフィッシャー一致性を持たないことも示した.前年度までに提案した手法の数理的バックグラウンドを明らかにし,一般的な性質(拡張モデルを用いた推定における板倉斎藤ダイバージェンスの一意性,ある種の離散確率モデルに対する板倉斎藤ダイバージェンスの計算量的な有効性等)を示すことができた.結果は以下に採録されている.本年度は主にアンサンブル学習の枠組みに基づく多値判別手法を統合的に扱うための枠組みの洗練化とその有用性の検証を行った.多値判別問題は多くの応用を持つ重要な問題のクラスである.多値判別問題において,対象とするクラスの数が多い場合に素朴に問題を定式化してしまうと,すべてのクラス間の関係性について考慮する必要があるため,判別器の学習に大きな計算コストが必要となる.そのため,現在用いられている主な多値判別手法は,効率的に学習可能な2値判別器を多数組み合わせて統合することで多値判別器を構成するというアプローチを取る.