hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
「人間地球系」-人類生存のための地球本位型社会の実現手法-新人為起源有害物質の継世代的人体影響

人類は、科学の進歩とともに、膨大な数の化学物質を地球上に造り出したことにより、人類の歴史上、これまで出くわしたことのない物質に曝露されることになった。本研究は、地球レベルでの情報収集と、最新の科学技術を用いて新人為起源有害物質の継世代的影響を総合的に研究することにより、人類の未来をうかがう研究成果を蓄積し、継世代人体障害の防護の資料とする。本年度の成果は以下の通りである。1)継世代的障害:ダイオキシン(TCDD)の雄又は雌マウスへの投与により、子孫(F_1)に有意に優性致死と重度の奇形が発生した。^<60>Coγ線の低線量率連続照射によっても有意には至っていないが、F_1に腫瘍の上昇が見られた。思春期雄ラットへの除草剤LinuronやGlyphosate投与によりF_1に薬理学的異常(Ca感受性の増大と副甲状腺ホルモン分泌の低下)が見られた。雄メダカへの、ダイオキシンの作用によってもF_1に胚早期死、眼球形成異常が有意に増加した。2)生殖器障害の分子レベルの解析:フタル酸エステルによるラット精子死亡は、赤血球への障害を介して支持細胞(セルトリ細胞)から精子細胞へのエネルギー伝達が障害されたことによる。TCDDの作用は精嚢に焦点をあて調査中である。3)継世代影響の分子生化学的検出:新人為起源有害物質の継世代的影響は従来の突然変異などでは説明できない程、高率に子孫に発生する。その原因として、遺伝子不安定性をPCR法にて検出するため、反復配列DNA Pc-3をクローン化した。4)チェルノブイリ事故による放射能汚染の遺伝的影響:食用植物(キノコ、イチゴ等)への強度の生物学的濃縮と野生動物(カエル等)への遺伝的影響(染色体異常)が見られた。ヒトにおいても、チェルノブイリ被曝者にWT1値の高度の上昇がみられ、白血病高発の可能性を示唆した。実験的にも汚染食物(イチゴ等)によりショウジョウバエで突然変異が有意に誘発された。本研究は、地球レベルでの情報収集と、最新の科学技術を用いて新人為起源有害物質の継世代的影響を総合的に研究することにより、人類の未来をうかがう研究成果を蓄積し、継世代人体障害の防護の資料とするのを目的とする。本年度は、各分担者が、Dioxin専用の飼育装置の設置、検出方法の決定、いくつかの新人為起源有害物質での試行を行い、以下に示した成果を得た。1.ヒト精子授精能障害の検出(石井):合成洗剤は0.02%以上で授精能を100%阻害、ダイオキシンは1μg/mlで30%阻害。2.アルキル化剤(MMS,TEM)によるヒト精子染色体異常の検出(上口):切断型異常は直線的、交換型異常は二次曲線的に増加。3.ダイオキシンのマウス精子、卵子への蓄積とDNA損傷の検出(井上): ^3H-TCDDは少量ながら精巣から検出、電顕的にセルトリ細胞の小胞体の退化が認められたが不定期DNA合成は微少。4.ミニサテライトを用いた継世代的DNA変異の検出(木南): Pc-

1プローブを用い、サザン法によるDNA変異検出法を確立。5.除草剤による生化学的機能障害の発現(藤井):除草剤のうちグルホシネートはラットに対し、強い海馬刺激と大脳辺緑系刺激および内分泌系障害を誘発した。6.雄マウスへの作用によるF_1の致死と奇形(野村):エチルニトロソウレアを父マウスに投与すると、F_1に流産、奇形、仮死が有意に増加。7.ヒトF_1疫学調査(野村):ベトナムでの父親ダイオキシン被曝による子供の奇形発生についての情報収集を行った。本研究は、地球レベルでの情報収集と、最新の科学技術を用いて新人為起源有害物質の継世代的影を総合的に研究することにより、人類の未来をうかがう研究成果を蓄積し、継世代人体障害の防護の資料とするのを目的として行った。1)継世代的障害:除草剤(グルホシネート)の妊娠ラットへの投与により仔ラットが噛み合うような行動異常や薬理学的機能異常が検出された。放射線の雄マウスへの暴露により致死、奇形などの形態学的異常、仮死などの生理学的機能異常が検出された。2)精子、卵子および受精卵への障害:ダイオキシンにより精細胞の栄養をつかさどるセルトリ細胞が死滅することによるマウス精子の間接死、およびヒト精子への受精能障害が検出されたが、ヒトおよびマウス精子へのDNA損傷、染色体異常はわずかか、又は、検出されなかった。3)継世代的影響の分子生化学的検出:遺伝子多型およびミニサテライトPC-1解析法により、雄マウスへの放射線照射により従来の突然変異などでは説明できないほど高率に、子孫に変異が検出された。4)継世代的人体影響に関する地球レベルでの調査:チェルノブイリ原子力発電所崩壊により排出された放射性物質の殆どはベラル-シ共和国に降下した。放射線降下物のヒトおよび環境生態に及ぼす継世代影響についてUNESCOの依頼でベラル-シ科学アカデミーと共同調査(研究)を行うことになった。1994年12月ベラル-シ科学アカデミー総裁と打ち合わせを行い、遺伝学・細胞学研究所、放射線生物研究所と討議の結果、マウス、カエル、ショウジョウバエを用い、最新の遺伝子工学技術による遺伝障害の高感度の検出を試みることになった。1995年4月よりショウジョウバエを用い遺伝子変異の検出を開始する。人類は、科学の進歩とともに、膨大な数の化学物質を地球上に造り出したことにより、人類の歴史上、これまで出くわしたことのない物質に曝露されることになった。本研究は、地球レベルでの情報収集と、最新の科学技術を用いて新人為起源有害物質の継世代的影響を総合的に研究することにより、人類の未来をうかがう研究成果を蓄積し、継世代的人体障害の防護の資料とするのを目的とする。1)継世代的障害:父マウスへのDioxinの曝露によりF_1の着床前喪失、致死に加え、奇形などの形態学的異常の増加を認めた。また、妊娠ラットへのグルホシネート投与により仔ラットで薬理学的あるいは生理学的機能異常を検出した。2)精子、卵子および受精卵への障害: Dioxinは、マウスのセルトリ細胞(精子の栄養、支持細胞)に障害を与えることにより間接的に精細胞を殺すことがわかった。またヒトおよびマウス精子の授精能に障害を与えることを証明した。しかし、ヒト精子染色体異常は検出されなかった。3)継世代影響の分子生化学的検出:新人為起源有害物質の継世代的影響は従来の突然変異などでは説明できない程、高率に子孫に発生する。その原因を反復配列DNAを用いた遺伝子多型の解析により、ヒトおよびマウスにおいて遺伝子変異を高率に検出する方法の開発を行った。
心理状況の変化が痛覚ならびに呼吸、循環生理に及ぼす影響

歯科治療は痛みを伴うことが多く、患者に敬遠される傾向が強い。なかでも局所麻酔注射は強い痛みを伴うことが多く、患者がショック様症状を呈し、生命に危険がおよぶことも稀ではない。重篤な全身的合併症を有する患者に局所麻酔注射を行なう際などは、特に注意を払う必要がある。このように危険を伴なう局所麻酔注射であるが、術者が患者の全身状態に配慮を払いつつ、丁寧な注射をするように心掛ければ、患者に与える苦痛を最小限とすることが可能であり、ひいては注射に伴って生ずる事故の危険性も最小限とすることができる。今回、研究者の所属する障害者歯科治療部に訪れた患者を対象に、考案した、痛みを極力与えない局所麻酔注射法を施行し、その際の患者の痛感覚、呼吸数、脈拍数、血圧、血中酸素飽和度などについて検討を行なった。次いで他の術者が行なった局所麻酔注射の場合のデータと比較を試みた。痛みを極力与えない局所麻酔法の概要とは、(1)細い注射針を用いる。(2)注射器の固定を確実に行なう。(3)針先を口腔粘膜に刺入後、すぐに骨膜まで到達させず、粘膜下で少量の麻酔薬を注入した後、更に深く針を進め、再度必要十分量の薬剤を注入する。(4)冷たい注射剤を使用せず、体温に近い温度にしたものを用いる。などである。他の術者が行った局所麻酔法の場合に比べ、研究者が行った局所麻酔法では、患者の申告する痛みの程度も少なく、多くの場合はほとんど痛みを感じなかった。また、患者の呼吸、循環状態の変化を知るための諸データについても精細に検討中であるが、明らかに変動の少ない傾向がみられている。以上の結果より、痛みの少ない局所麻酔法を心がけるならば、注射に伴なう重要な事故の発生を最小限とすることが可能であるといえよう。などである。
若年期における健康問題と人的資本形成

若年期における健康問題が、労働市場における賃金に対して長期的な影響を及ぼす理由は複数あり、それらの理由の相対的重要性を推定することによって、その長期的な影響を抑制するために効果的な政策を探ることが本研究の目的である。その目的を達成するために、英国のNational Child Development Studyデータを用いて、若年期における健康問題が技能形成と健康資本の双方に影響することを許容するモデルを推定し、推定したモデルを用いたシミュレーションによって、その問いに答えることを試みた。シミュレーションの結果から、若年期における健康問題が賃金に与える影響の大半は技能形成が阻害されることによって説明されることが示唆された。これらの結果を、"Childhood Health and Lifecycle Human Capital Formation"と題したワーキングペーパーにまとめ、自身のウェブサイト上に公開すると共に、国際的な査読付き研究雑誌へ投稿した。並行して、日本の労働市場を取り巻く動向を分析する新規研究プロジェクトを開始した。具体的には、2000年から2018年にかけて、日本の労働市場において起こった主要な変化を政府統計を元に分析するワーキングペーパーを執筆した。本論文は2017年度に出版された"The Labor Market in Japan, 2000-2016"を改定し、2017ー18年に日本の労働市場で起こった変化に関する分析を加えるものである。本論文は、国際的な査読付き研究雑誌であるIZA World of Labor誌から出版される予定である。また、本研究課題に関連する研究として、幼児教育の犯罪抑制効果に関する新規共同研究プロジェクトを開始し、その研究成果の一部を国際学会を含む複数の学会において報告した。平成30年度における主な目標は、若年労働者の健康問題に関するワーキングペーパーを査読付き研究雑誌に投稿することと、幼児教育の犯罪抑制効果に関する論文に関して学会報告を行うことであり、その目標は達成された。本研究課題と関連するものの、当初予定していなかった研究プロジェクトへの参加が決まり、並行して研究作業を進めてきた。その成果の一部は"The Labor Market in Japan, 2000-2018"としてワーキングペーパーにまとめた。この研究成果は、IZA World of Labor誌より出版される予定である。2019年度は、引き続き若年者の健康問題に関するワーキングペーパーの投稿・出版にかかる作業に取り組む。本研究課題に関連する研究として、幼児教育の犯罪抑制効果に関する新規共同研究プロジェクトを進め、国際的な査読付き研究雑誌への投稿を目指す。具体的には、既に収集が完了しているデータの分析を終わらせ、ワーキングペーパーとしてまとめた後、国際的な査読付き研究雑誌への投稿とホームページ上での研究成果の公開を行う。また、論文の質を高めるために必要となる、他の研究者からの助言・フィードバックが得られるよう国際学会等の場で研究成果の報告を行う。これらの目標を達成するため、データ整理作業等の時間がかかる作業については、研究補助員を雇用することによってその作業を迅速に終えられるよう工夫する。また、ビジネスチャットアプリ(slack)を用いて、共同研究者間で綿密な連絡をとりあい、効率的なコミュニケーションと作業分担を行う。これらの結果を、"Childhood Health and Lifecycle Human Capital Formation"と題したワーキングペーパーにまとめ、自身のウェブサイト上に公開すると共に、Asian and Australasian Society of Labour Economists (AASLE)を含む学会等で報告し、また国際的な査読付き研究雑誌へ投稿した。並行して、日本の若年労働者を取り巻く動向に関する新規研究プロジェクトを開始した。具体的には、2000年から2016年にかけて、日本の労働市場において起こった主要な変化を集計統計量を元に分析するワーキングペーパーを執筆した。本論文は"The Labor Market in Japan, 2000-2016"と第して、国際的な査読付き研究雑誌であるIZA World of Labor誌に投稿した。本論文は2017年9月に出版された。平成29年度における主な目標は、若年労働者の健康問題に関するワーキングペーパーの執筆と国際学会での研究成果の報告であり、これらの目標は達成できた。加えて、慶應義塾大学を含む複数の大学からセミナー報告の招待を受け、本論文に関する研究報告を行った。また、本ワーキングペーパーを国際的な査読付き研究雑誌に投稿した。本研究課題と関連するものの、当初予定していなかった研究プロジェクトへの参加が決まり、平行して研究作業を進めてきた。その成果の一部は"The Labor Market in Japan, 2000-2016"としてワーキングペーパーにまとめ、また国際的な査読付き研究雑誌である"IZA World of Labor"誌より、短期間のうちに出版することができた。当初予定していた以上の研究成果を生み出すことができたことから、本研究課題はおおむね順調に進展していると判断する。

その目的を達成するために、英国のNational Child Development Studyデータを用いて、若年期における健康問題が技能形成と健康資本の双方に影響することを許容するモデルを推定し、推定したモデルを用いたシミュレーションによって、その問いに答えることを試みた。シミュレーションの結果から、若年期における健康問題が賃金に与える影響の大半は技能形成が阻害されることによって説明されることが示唆された。これらの結果を、"Childhood Health and Lifecycle Human Capital Formation"と題したワーキングペーパーにまとめ、自身のウェブサイト上に公開すると共に、国際的な査読付き研究雑誌へ投稿した。並行して、日本の労働市場を取り巻く動向を分析する新規研究プロジェクトを開始した。具体的には、2000年から2018年にかけて、日本の労働市場において起こった主要な変化を政府統計を元に分析するワーキングペーパーを執筆した。本論文は2017年度に出版された"The Labor Market in Japan, 2000-2016"を改定し、2017ー18年に日本の労働市場で起こった変化に関する分析を加えるものである。本論文は、国際的な査読付き研究雑誌であるIZA World of Labor誌から出版される予定である。また、本研究課題に関連する研究として、幼児教育の犯罪抑制効果に関する新規共同研究プロジェクトを開始し、その研究成果の一部を国際学会を含む複数の学会において報告した。平成30年度における主な目標は、若年労働者の健康問題に関するワーキングペーパーを査読付き研究雑誌に投稿することと、幼児教育の犯罪抑制効果に関する論文に関して学会報告を行うことであり、その目標は達成された。本研究課題と関連するものの、当初予定していなかった研究プロジェクトへの参加が決まり、並行して研究作業を進めてきた。その成果の一部は"The Labor Market in Japan, 2000-2018"としてワーキングペーパーにまとめた。この研究成果は、IZA World of Labor誌より出版される予定である。若年者の健康問題に関するワーキングペーパーの投稿・出版にかかる作業に引き続き取り組む。また、本ワーキングペーパーにかかる研究報告を主に国際的な学会の場において継続して行う。本研究課題に関連する研究として、若年期における技能形成にかかる新規共同研究プロジェクトを開始する。
ワイマール期ドイツ憲法理論の精神科学的基礎

平成18年度においては、憲法理論の憲法教育学としての任務を強調する見解および精神科学的教育学との関係を検討する作業、および、ドイツ公法学における重要概念がもつ精神科学的含意について検討する作業を、それぞれ行った。まず、第一の作業においては、ワイマール期および戦後ドイツの代表的公法学者ルドルフ・スメントと、同時期の代表的教育学者テオドール・リットの、それぞれの見解を、社会学的側面ではなく現象学的側面から検討を加えた。この検討結果は近く公表予定であるが、その一部については、ドイツの最新の理論状況における、現在進行中の欧州統合プロセスでのスメント憲法理論の役割を検討したものとして、すでに公表している。つぎに、第二の作業においては、ドイツ公法学の精神科学的背景を、職業官僚制を素材にして調査した。具体的には、ワイマール期から戦後にかけての代表的公法学者アルノルト・ケットゲンの、職業官僚制に関する見解に検討を加えた。これにより、職業官僚制は、人権と制度の対抗関係における後者の側面からこれを把握できること、しかも、この制度としての官僚制には、ケットゲン独自の国家理念、神学的倫理学、精神科学哲学との関連性を見て取ることができること、さらには、こうした制度と理念の関連性はその他の制度と把握される事象にも探求可能であること、がそれぞれ解明された。この検討結果の一部はすでに脱稿済みであり、近く公刊の予定である。平成17年度においては、欧州統合における価値秩序の概念の意味について検討する作業、及び、ドイツ公法学の重要概念がもつ精神科学的含意について検討する作業を、それぞれ行った。まず、第一の作業においては、精神科学哲学に由来する価値秩序概念が欧州統合をめぐる現代のドイツ公法学において重要な役割を演じていることを検討した。この検討結果については近く公表予定である。また、第二の作業においては、ドイツ公法学の精神科学的背景を、法律概念及び公法学方法論の観点から調査した。一つめには、措置法律概念を媒介として、ワイマール期を中心とする憲法理論、特に、カール・シュミットとエルンスト・フォルストホフの見解に検討を加えた。これにより、前者においては、法律概念の一般性を具体的法思考に基づくノモス概念により止揚していること、後者においては、同じく法律概念の一般性を近代の脱倫理化の産物と把握し、モンテスキューを援用しつつ国家の道徳性の回復により法律概念へ倫理を充填する試みがなされていること、がそれぞれ解明された。二つめには、行政法学方法論を素材として、同じくワイマール期にデビューした公法学者、アルノルト・ケットゲンの見解に検討を加えた。これにより、彼の公法学においては、行政法学と行政学の融合を図り「行政学」教科書の登場が見られるが、ここには現代国家における行政官僚の位置を意識し、大学における官僚養成という問題を志向する態度が見られることが、解明された。
シンプレクティック多様体への群作用と量子化

シンプレクティック多様体にリー群が作用すると,多くの場合にモーメント写像が存在する.本研究課題では,モーメント写像の幾何学の新しい方向への応用を行った.まず,幾何学的量子化は偏極の選び方はよらないという物理学における原理が成り立つ理由を数学的に説明する試みとして,旗多様体のケーラー偏極と実偏極の関係を調べた.次に,カラビヤウ多様体におけるラグランジュ平均曲率流の特異点を許す時間大域解のさまざまな具体例を構成して,その特異点の構造を調べた.ハイパーケーラー商のトポロジーを調べるために,ハイパーケーラーモーメント写像のノルムの2乗をモース関数として,モース理論を適用したい.この関数はプロパーではないので,ただちにモース理論を適用することはできない.ハイパーケーラーモーメント写像のノルムの2乗にモース理論を適用するためには,この関数のすべての勾配流が収束することを示すことが必要になる.この事実をトーリックハイパーケーラー多様体に対しては証明できたが,これを一般のトーラスによるハイパーケーラー商に拡張することが当面の目標である.当該年度にFisherにより,トーリックハイパーケーラー多様体に対して勾配流の収束性の証明が発表された.この証明は筆者の方法とはかなり異なるが、すぐれた点がいくつかある.Fisherの方法を一般のトーラスによるハイパーケーラー商に拡張する可能性について考えたが,いくつかの障害が存在しており,ただちには拡張できないことがわかった.モーメント写像の幾何を応用して,複素ベクトル空間あるいはもっと一般のシンプレクティック多様体のコンパクトなラグランジュ部分多様体を組織的に構成する方法を見つけた.いくつかの実例と理由から,このラグランジュ部分多様体はハミルトン変形による体積の微分が0になる,という性質を持つことを予想した.特異点をもつCalabi-Yau多様体についてcrepant解消予想が多くの場合に証明されている.例外ホロノミーをもつ多様体の場合にもcrepant解消予想のような事実が成立するのではないかと考え,その実例の計算を開始した.シンプレクティック多様体にコンパクト群の作用があるとき,多くの場合にモーメント写像が定義される.また,コンパクト群の作用はその複素化の作用に拡張され,群作用に関して,安定,半安定,不安定な点などの概念が定義される.モーメント写像は,この群作用に関する安定性の理論を深く関わる.この現象は群が無限次元の場合に成り立つことがしばしばあり,微分幾何学の諸分野で,多くの指導原理,作業仮説を与えている.リッチ平坦ケーラー多様体内のラグランジュ多様体の平均曲率流の収束性は,このひとつの例であることが10年ほど前から知られていたが,多くの技術的困難のため,あまり進展がなかった.昨年秋聞いた講演は,この分野に新たな進展を報告するものであり(プレプリントは先月公開されたばかりである.),その調査,研究を開始した.ラグランジュ部分多様体の安定性に関してはまだほんのわずかしか理解されておらず,さまざまな実例で多くの現象を実際に観察することが必要である.実例を構成するために,私が今まで研究してきたハイパーケーラー商が有効であると考え,現在実行中であるが,まだ,まとまった成果は出ていない.量子化の研究については,Hamilton氏との共同研究の結果をまとめて投稿中であったが,レフェリーから修正を依頼され,それを完了させた.その結果,Journal of Symplectic Geometryに掲載されることが受理された.具体的に第何巻に掲載されるかなどの情報は出版社からの連絡を待っている状態である.東京大学出版会から「微分幾何学」を出版した.(単著,277ページ)この本の最終段階の執筆および校正に多大の労力を使った.この本は,今までの研究を通して得られた知見などを社会に還元するという願いをこめて執筆した.旗多様体の幾何学的量子化,特に複素偏極と実偏極の関係をM.Hamilton氏と共同で研究した.トーリック多様体についは,実偏極を複素構造のある特殊な極限として理解できることが知られているが,旗多様体に対する類似の結果を証明した.すなわち,旗多様体のシンプレクティック構造を固定したときに,それと両立する複素構造の族で,前量子直線束の正則切断が,実偏極の定めるラグランジュ部分多様体に台を持つデルタ関数に収束するものを構成した.これは複素偏極が実偏極に量子論的に収束することを意味し,代数幾何における複素多様体の退化のシンプレクティック幾何における類似物と考えられる.前年度までに理論の大枠はできていたが,正則切断がデルタ関数に収束することを示すためにさまざまな量の精密な評価を行う必要がある.

この評価を改良して,論文Convergence of K\"ahler to real polarizations on flag manifoldsとしてまとめた.(学術雑誌に投稿中,arXiveで閲覧可能)9月に中国(天津, Chern研究所)で開催された量子化に関する国際研究集会において上記の結果についての招待講演を行い,研究会の参加者とさまざまな有益な議論,情報交換を行った.また,11月に香港中文大学に招待されて,Leung, Chan, Wu氏らこの分野の専門家たちと徹底的に議論を行い,今後の研究の新たな方向性を見出すことができた.量子化の研究については,Hamilton氏との共同研究がようやくJournal of Symplectic Geometryに出版された.シンプレクティック多様体を幾何学的量子化する際に偏極という概念が必要であるが,複素構造の定める偏極(ケーラー偏極)や,純粋にシンプレクティック幾何的な偏極(実偏極)が知られている.古典論的な観察から,一般に実偏極はケーラー偏極の列の極限,すなわち複素構造の退化をシンプレクティック幾何において定式化したものであることが期待される.Hamilton氏との共同研究では,旗多様体上ではケーラー偏極が実偏極に古典論的に収束していれば,量子論的にも収束していることを観察した.アイディアは素朴であるものの,技術的に多くの困難があり解決に時間がかかったが,ようやく最終的な成果をまとめ,出版することができた.ケーラー多様体に複素リー群の作用があるとき,安定,半安定,不安定点という概念が定式化される.これらは,モーメント写像のノルムの2乗の勾配流と密接に関係する.一方,ラグランジュ平均曲率流というカラビヤウ多様体におけるラグランジュ部分多様体の体積汎函数の勾配流とラグランジュ部分多様体の安定性は上記の関係性の無限次元における類似物であると期待される.この期待は以前よりあり,平均曲率流の技術的な理由からなかなか研究が進まなかったが,その技術的側面が次第に進歩してきた.昨年度の実績報告において記載したように,本年度より本格的に平均曲率流の調査,研究を開始した.まず,平均曲率流の解の特異点の解析について調査した.とくに,I型の特異点の解析およびWhiteの正則性定理を精査した.Anciaux, Lee-Wang,Joyce-Lee-Tsui, Castro-Lerma等によりユークリッド空間内におけるラグランジュ平均曲率流の解の具体例は構成されていた.一昨年,Yamamotoは,これらの構成方法をトーリック幾何の視点から整理して,この構成法をトーリックカラビーヤウ多様体における「一般化された」ラグランジュ平均曲率流を構成する方法に拡張した.ここでは,トーリックカラビーヤウ多様体の計量はリッチ平坦と限らず,「一般化された」ラグランジュ平均曲率流は平均曲率流と似た性質をもつと期待されるが,平均曲率流ではなく,どの程度似ているかも十分に調べられていない.我々は,Yamamotoの構成法をトーリック幾何から切り離して,以下の結果を得た.すなわち,トーラスがハミルトン的にカラビーヤウ多様体に作用しているとき,各点でトーラス軌道に直交する特殊ラグランジュ多様体を基にして,ラグランジュ平均曲率流の特異点を許す時間大域解を具体的に構成した.その応用として,ある4次元ハイパーケーラー多様体におけるラグランジュ平均曲率流の具体例を詳細に記述した.これは,研究代表者の知る限り,非平坦なリッチ平坦多様体におけるラグランジュ平均曲率流の具体的に記述することのできる初めての例である.現在,その解をマクロ的視点から見たときの挙動を調べることと,解の特異点をミクロ的視点から調べることの最終的な詰めの段階に到達している.当初の研究計画は2つのテーマからなり,一つは量子化に関する研究であり,これについては昨年論文が出版され,無事終了した.もうひとつのテーマは,ハイパーケーラー商に対するKirwan写像が全射である,というハイパーケーラー商のトポロジーに関する基本原理をモース理論を用いて証明しようというもののであった.ところが,我々の計画とは全く異なる方法でこの基本原理が証明されてしまった.そのため,研究計画をハイパーケーラー商の微分幾何的性質の応用へと変更した.
恒常的カルシウム流入により引き起こされる筋ジストロフィーの病態解明

細管集合体ミオパチー患者に見出した2種類のORAI1遺伝子変異について、患者細胞およびHEK細胞への発現系を用いた解析を行ったが、両変異体の発現細胞ではともに、細胞外液から細胞内へのカルシウムイオン流入が観察され、変異ORAI1は恒常的に活性化していることを示した。新たに作成したSTIM1優性遺伝型変異マウスは低体重を示し、骨格筋で著しい筋萎縮が観察された。この筋萎縮は筋線維萎縮によるものではなく、ジストロフィック変化に伴う、筋線維の脱落、線維化および異所性脂肪組織による置換によるものと考えられた。本研究は、細管集合体(Tubular Aggregates: TA)を伴う筋ジストロフィーの発症機序及び分子病態を解明することを目的とする。TAを伴う筋ジストロフィーの原因遺伝子変異が同定され、細胞膜のストア作動性カルシウムチャネル(SOC)の活性化による恒常的な細胞内へのカルシウム流入が起こっていることが、患者筋細胞で確かめられた。本研究では、この恒常的な細胞内へのカルシウム流入がいかに筋ジストロフィーを発症しうるのか、また、いかにTAは形成されるのかを、患者筋細胞、遺伝子改変より作製したモデル細胞及びモデル動物を用いて、分子レベルで迫ろうとするものである。本年度の研究では、1)新規TAM患者の筋細胞でのSOC開口の解析、2)TAM患者骨格筋細胞筋小胞体カルシウム濃度の測定、3)GFPT1遺伝子変異患者細胞における糖鎖修飾の解析とSOC開口の解析、4)優性変異ORAI1モデルマウスの作成を行った。1)では、新たに、ORAI1変異1名、STIM1変異3名のSOC開口の測定を行った。いずれの患者細胞または変異タンパク質の導入においても、細胞外から細胞内への恒常的なカルシウム流入が観察され、SOCの恒常的開口がTAMをひきおこすというコンセプトを支持していた。2)では株化細胞を用いて、解析系を整備した。3)では、GFPT1遺伝子変異患者細胞において、SOC開口と細胞内UDP-GlcNAcの減少を認めた。しかしながら、骨格筋組織におけるSTIM1の糖鎖修飾の変化は検出できなかった。4)優性変異を持つORAI1を発現するTgマウスを作製したが、生後すぐに致死であった。Tg胎仔マウス下肢骨格筋では筋線維の崩壊などは認められなかった。1)新規TAM患者の筋細胞でのSOC開口の解析、2)TAM患者骨格筋細胞筋小胞体カルシウム濃度の測定、3)GFPT1遺伝子変異患者細胞における糖鎖修飾の解析とSOC開口の解析までは、ほぼ順調に進んでいる。4)優性変異ORAI1モデルマウスの作成では、骨格筋特異的プロモーターによる変異ORAI1トランスジェニックマウスは、生後致死のため、系統維持及び表現型の解析が出来なかった。骨格筋での変異Orai1の過剰発現が骨格筋機能不全を導いたものと考えられるが、その分子病態の詳細の解析には至らなかった。ノックインマウスを用いて、内在性遺伝子の発現調節のもとに変異Orai1を発現するマウスを作製する必要がある。細管集合体ミオパチー(TAM)患者に見出したSTIM1変異(5種類)について、STIM1/YFPレポーターコンストラクトを作成した。野生型のSTIM1/YFPレポーターをC2C12細胞に導入すると、YFPは、細胞質に広がって観察される。一方、すべての変異において、変異STIM1/YFPレポーターは、細胞表面にタイル状の非常に強い蛍光を与えて、aggregationを形成しているものと考えられた。また、STIM1の細胞質内ドメインの変異(Glu249LysおよびArg304Trp)については、細胞内ドメインのaa.233-685(N末にランタン結合サイトを、C末にBODIPY-FL結合サイトを導入したもの)を発現させ、N末に配位したTbからC末BODIPY-FLへのFRETを測定した。野生型STIM1ドメインに加え、変異をもつドメインでは、FRETの減少が観察された。このことから、変異型は、野生型で従来考えられている曲折した構造をとらないことがわかった。このため、常にSTIM1が活性化しているものと思われた。ORAI1優性変異をもつマウスを作製した。初代培養線維芽細胞にて、SOCEが恒常的に起こっていることを確認した。この細胞に対してpCMV G-CEPIA1erを導入して小胞体内のカルシウム濃度を測定した。その結果、小胞体内の蛍光レベルは、細胞外液によらず、野生型と全く変化がなく、一定に保たれているものと考えられた。若齢ORAI1優性変異マウスの筋病理では、際立った変化は見出されなかった。また、明確な細管集合体の形成も見られなかった。GFPT1患者におけるSTIM1/ORAIの糖鎖の変化をウエスタンブロットで解析した。しかしながら、正常コントロールと比較して変化はみいだされなかった。予定していたモデルマウスの作成が遅れたこと、また、このマウスは細胞実験では患者細胞の表現型を示すものの、骨格筋の病理は患者ほどに進まないため、細管集合体形成の分子メカニズムの解析に、モデルマウスの骨格筋組織を用いて進むことができない状況である。患者細胞とともに、モデルマウスの培養細胞をもちいた実験を展開できることは大きな収穫であり、また、他の研究計画はほぼ、順調に進んでいる。細管集合体ミオパチー患者に見出したORAI

1遺伝子変異(2種類: Thr184MetおよびPro245Thr)について、患者細胞およびHEK細胞への発現系を用いたカルシウムイメージング解析を行った。両変異体はともに、正常型ORAI1とほぼ同様の発現レベルを示し、このミスセンス変異が機能獲得変異であることを強く示唆した。また、患者細胞および変異体発現細胞は、細胞外液のカルシウム濃度に応じて、細胞内のカルシウム濃度が上昇した。また、マンガンの取り込みによる蛍光基質の蛍光の低下を示した。つまり、変異ORAI1は恒常的に活性化しており、細胞外からカルシウムイオンが流入していた。しかしながら、Thr184Met変異は、他の既知変異に比べて、カルシウム流入速度は、小さいものであった。また、すべての患者の筋病理は、筋ジストロフィー様の所見(壊死、再生)を示していた。昨年度作成したORAI1優性遺伝型変異マウスを、週齢を追って筋病理変化を解析した。病理変化は限定されているものの、壊死線維、中心核線維の増加が認められた。また、新たにSTIM1優性遺伝型変異マウスを作成した。いくつかのファウンダーマウスが得られたが、変異マウスはいずれも低体重であった。マウスの筋病理を解析した。その結果、すべての骨格筋で著しい筋萎縮が観察された。筋線維は大小不同があるものの、平均サイズには変化がなかった。また、再生線維を予想させる小線維にも胎児型のミオシン重鎖の発現はなかった。線維化、脂肪化の促進が観察された。骨格筋で見られた筋萎縮は筋線維萎縮によるものではなく、ジストロフィック変化に伴う、筋線維の脱落、線維化および脂肪による置換によると考えられた。細管集合体ミオパチー患者に見出した2種類のORAI1遺伝子変異について、患者細胞およびHEK細胞への発現系を用いた解析を行ったが、両変異体の発現細胞ではともに、細胞外液から細胞内へのカルシウムイオン流入が観察され、変異ORAI1は恒常的に活性化していることを示した。新たに作成したSTIM1優性遺伝型変異マウスは低体重を示し、骨格筋で著しい筋萎縮が観察された。この筋萎縮は筋線維萎縮によるものではなく、ジストロフィック変化に伴う、筋線維の脱落、線維化および異所性脂肪組織による置換によるものと考えられた。1.新規TAM患者の筋細胞でのSOC開口の解析ーSTIM1, ORAI1遺伝子に変異を見出した患者由来細胞における、SOCを介した細胞外から細胞内へのカルシウム流入を蛍光カルシウムプローブにて測定する。また、STIM1変異遺伝子/YFPレポーターを作成して、培養細胞におけるSTIM1の活性化をモニターする。また、変異STIM1における変異部位の構造変化を、FRETを用いて測定するとともに、SOC補助因子との結合性に関して解析する。2.TAM患者骨格筋細胞筋小胞体カルシウム濃度の測定ー筋小胞体内のカルシウム濃度をER局在性シグナルのついたcameleon分子を発現させ、解析する。今年度はエレクトロポレーションにより患者細胞への遺伝子の導入を行う。細胞外液のカルシウム濃度に対する、上記変異細胞の細胞内及び筋小胞体内カルシウム濃度を測定する。
e-Learningにおける受講者の動作の分析に関する研究

本研究課題では,e-Learningにおける受講者の動作に対する分析結果に基づいて,受講者の理解度を推定するための手法を構築する目的のもと,以下のような研究成果を得た.(1)コンテンツを読み,必要な情報をノートにとるような環境を対象として,受講者による読む動作と書く動作を判別するための手法について検討した.(2)ページ移動履歴と理解度の関係について検討し,特定のページに対する頻度が理解度に大きな影響を及ぼすことを示した.本研究課題では,e-Learningにおける受講者の動作に対する分析結果に基づいて,受講者の理解度を推定するための手法を構築する目的のもと,以下のような研究成果を得た.(1)コンテンツを読み,必要な情報をノートにとるような環境を対象として,受講者による読む動作と書く動作を判別するための手法について検討した.(2)ページ移動履歴と理解度の関係について検討し,特定のページに対する頻度が理解度に大きな影響を及ぼすことを示した.今年度(平成22年度)は,研究計画において記した,2つのサブテーマ(コンテンツの消化速度の分析,受講者の動作の検出)に取り組んだ.1.コンテンツの消化速度の分析まず,e-Learningにおける受講者間の動作の差異を検出するために,ページ間の移動およびマウスの移動履歴を収集するためのソフトウェアを,購入した機器の上で開発した.つぎに,ページ間の移動履歴とマウスの移動履歴に,当該のコンテンツに対する受講者の理解度が反映されていることを確認した.すなわち,ページ間の移動に後戻りのある受講者と後戻りがほとんどない受講者の比較において,前者の理解度が高く,かつノートの内容が適切であることを示した.2.受講者の動作の検出まず,受講者がコンテンツを読む動作とノートを取る動作を,画像処理により自動的に判別するための手法を提案し,特に,ノートを取るタイミングが,当該のコンテンツに対する受講者の理解度と強い関係があることを示した.つぎに,コンテンツを読む動作における注視時間を調べ,理解度との関係について検討した.さらに,手書きノートの内容を解析するために,キーワード間の類似度を計る方法を提案し,複数の手書きノートに足対する実験結果により有効性を示した.また,手書きノートの内容をWebカメラで撮影する際に発生する用紙の斜めゆがみを補正する方法を提案し,その有効性を実験により検証した.加えて,受講者の顔の動作を画像処理により検出する方法を提案し,受講者間の興味の差異を判定する問題に適用し,実験により,その有効性を示した.今年度(平成23年度)は,研究計画において記したサブテーマ(「抽出された受講者の動作の特徴分析」)に取り組んだ.ディスプレイ上に表示されたコンテンツを読み,必要な情報をノートにとるような学習環境を対象として,受講者の動作(読む動作と書く動作)を判別するための手法およびコンテンツに対するページ間の移動との関係について検討した.まず,受講者が装着したサングラス型カメラにより記録された画像から,色情報に基づいた特徴量を抽出し,判別分析および階層型ニューラルネットワークにより,読み書きの動作を判別した.複数名の被験者に対する実験結果より,階層型ニューラルネットワークによる判別精度が高いことを定量的に示した.また,同時に記録されたコンテンツにおけるページ間の移動履歴と上述の読み書き動作の関係について検討した.特に,ページ間の移動が少ない時間帯に着目し,当該の時間帯における読み書き動作の割合を調べることにより,受講者のコンテンツに対する注目度を抽出した.さらに,複数のコンテンツに関する分析結果から,「前のページへの移動」と「ページ変動の少ない区間」において,読み書き動作の個人性が強くなるとの結果を得た.加えて,受講者の動作の一つである顔方向に着目し,顔の方向を変量とした非線形時系列モデルを作成することにより,複数の受講者間の差異および受講者の顔の動きにおける規則性を抽出するためのモデリング手法を構築するとともに,実験結果により,その有効性を示した.平成24年度における研究目的は,「コンテンツの難易度や表現のわかりやすさに依存する受講者の動作と受講者の理解度の関係を解明することであり,両者の関係に関して,数式によるモデル化を行うと共に,ヒアリングなどの主観的評価との比較を行うことにより,研究成果の信頼性を高めることにも重点を置く」ことであった.この研究目的に対して,「受講者の動作と理解度との関係解明」に取り組んだ.具体的には,e-Learningにおける受講者の動作として,受講者によるページの移動に着目し,この動作とコンテンツに対する受講者の理解度の関係について分析を行った.ここで,受講者による理解度は,問題に対する正解率とヒアリング結果に基づいて総合的に評価した.上述のページの移動履歴に基づいた特徴量と受講者の理解度の関係を,階層型ニューラルネットワークによりモデル化を行った.その際,ページの移動履歴を入力,理解度を出力とした非線形モデルを構築した.ここでは,モデルを構築するために用いていない受講者のデータを,得られた非線形モデルに適用し,階層型ニューラルネットワークとしての汎化能力を定量的に評価した.一方,階層型ニューラルネットワークにおける内部表現は分散化されているために,得られた両者の関係を説明することは容易ではない.そこで,忘却付き構造化学習法を用いることにより,両者の関係を明確にした.多数の受講者に対する実験を行い,階層型ニューラルネットワークの内部表現に基づいて,理解度が高い受講者と低い受講者の間には,特定のページに対する頻度が理解度に大きな影響を及ぼすことを示した.

このことは,問題を解いた後に実施したヒアリング内容とも合致していることを確認した.本研究課題で得られた成果は,「資料を読みながら問題を解く」環境において,資料の適切な読み方を受講者に提示できるシステムの開発に有効であると考えられる.2009年度申請書に記載した「研究目的」のサブテーマが年度ごとに達成されており,最終年度(2012年度)に向けて,問題なく遂行されている.24年度が最終年度であるため、記入しない。最終年度(2012年度)は,「受講者の理解度推定」をサブテーマとして取り上げている.多くの被験者による実験が必要と考えている.これまでに得られた研究成果(動作検出など)と「理解度の推定」を関係づけることに重点を置きたい.24年度が最終年度であるため、記入しない。
糖尿病が歯周疾患におよぼす影響

糖尿病患者は、インスリンの欠乏に基づいた、糖質、脂質、蛋白をも含んだ広範な代謝異常を示す疾患であり、大別してインスリン依存型糖尿病(IDDM)とインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)がある。IDDMはインスリンを産生する膵臓のランゲルハンス島のβ細胞の80-90%が破壊され、インスリンの絶対的欠乏により発症する。糖尿病は、好中球や単球の機能障害、免疫担当細胞の機能低下、微小循環をはじめとする血行障害および神経障害などの原因により易感染性を示す。歯科領域では、糖尿病患者は歯周疾患が悪化しやすく、治癒しにくい事は臨床上経験することである。本研究は、自然発症歯肉炎ラット(ODUS/Odu)にストレプトゾトシン(以下STZと略す)を投与して糖尿病を発症させ(STZ群)、その後にインスリンを4週間連続投与して、血糖をコントロール(STZ-insulin群)することで、STZ群および対照群と比較して糖尿病におけるインスリン治療と歯周疾患との関係について検討を加えた。インスリンを連続投与することにより血糖がコントロールされることが証明され、体重についてもほぼ回復することを明らかにした。さらに、血糖コンロトールにより歯垢の堆積が抑制され、歯周ポケットの値は、対照群に近づき、血漿中のトリグリセライド量は、対照群まで回復した結果を得た。ラット腹腔マクロファージの遊走能は、STZ群は対照群に比べて有意に制御され、STZ-insulin群では回復する傾向が見られたが、STZ群との間に有意差は見られなかった。また、貪食能の実験においても、遊走能同様にSTZ群では、貪食率および貪食度ともに対照群に比較して低下しておりSTZ-insulin群において回復する傾向は見られたものの一度障害を受けた免疫機能は容易には元の状態迄は戻らないことが示唆された。糖尿病により白血球の非特異的感染防御機能が抑制されることが、歯周疾患の増悪あるいは難治性の一因になるのではないかと考え、糖尿病がラット白血球の機能にどのような影響を及ぼすのかを検討した。実験には、歯周疾患のアニマルモデルである自然発症歯肉炎ラット(ODUS/Odu)にストプトゾトシンを投与して糖尿病を発症させた実験群と、溶媒のクエン酸緩衝液のみを投与した対照群を作成して用いた。両群の実験開始時、開始後1および3カ月後の各々のラットの血中のグルコース量、インスリン量、歯周ポケットの深さを測定した。またグルコース量とトリグリセライド量、グルコース量とヘモグロビンAICとの関係について検討を加えた。次に両群の各々の時期のラットにミネラルオイルを投与してから4日後の誘導された白血球を用いて、遊走能および貧食能を測定して一連の生体防御反応と糖尿病および歯周疾患との関連性についても検討を行った。実験開始1および3カ月の血中グルコース量は、実験群で460±18、468±16mg/dl、対照群で95±12、93±10mg/dlで実験群が有意に高い値を示した(p<0.001)。血中インスリン量は1および3カ月ともに実験群が対照群より有意に低い値を示した(p<0.001)。歯周ポケットの深さは、実験群の方が対照群に比べて深く実験群においては3カ月の方が1カ月よりも大きい値ゐ示した。実験群および対照群の1、3カ月において、歯周ポケットの深さと血中グルコース量との間には正の相関関係が見られた(p<0.01)。

歯周ポケットとトリグリセライドおよびヘモグロビンA1cとの間には各々正の相関関係が見られた(各々p<0.01)。遊走能は実験群の3カ月においては対照群と比較して有意な抑制が見られた(p<0.05)。しがし、1カ月においては有意な抑制は見られなかった。貧食能は実験群の1、3カ月において、対照群と比較して貧食率および貧食度はともに有意に抑制されていた(p<0.001)。糖尿病患者は、インスリンの欠乏に基づいた、糖質、脂質、蛋白をも含んだ広範な代謝異常を示す疾患であり、大別してインスリン依存型糖尿病(IDDM)とインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)がある。IDDMはインスリンを産生する膵臓のランゲルハンス島のβ細胞の80-90%が破壊され、インスリンの絶対的欠乏により発症する。糖尿病は、好中球や単球の機能障害、免疫担当細胞の機能低下、微小循環をはじめとする血行障害および神経障害などの原因により易感染性を示す。歯科領域では、糖尿病患者は歯周疾患が悪化しやすく、治癒しにくい事は臨床上経験することである。本研究は、自然発症歯肉炎ラット(ODUS/Odu)にストレプトゾトシン(以下STZと略す)を投与して糖尿病を発症させ(STZ群)、その後にインスリンを4週間連続投与して、血糖をコントロール(STZ-insulin群)することで、STZ群および対照群と比較して糖尿病におけるインスリン治療と歯周疾患との関係について検討を加えた。インスリンを連続投与することにより血糖がコントロールされることが証明され、体重についてもほぼ回復することを明らかにした。さらに、血糖コントロールにより歯垢の堆積が抑制され、歯周ポケットの値は、対照群に近づき、血漿中のトリグリセライト量は、対照群まで回復した結果を得た。ラット腹腔マクロファージの遊走能は、STZ群は対照群に比べて有意に抑制され、STZ-insulin群では回復する傾向が見られたが、STZ群との間に有意差は見られなかった。また、貪食能の実験においても、遊走能同様にSTZ群では、貪食率および貪食度ともに対照群に比較して低下しておりSTZ-insulin群において回復する傾向は見られたものの一度障害を受けた免疫機能は容易には元の状態迄は戻らないことが示唆された。
画像復元処理における局所領域ごとの逆問題解法および特異値分解の高効率計算法の開発

画像の画素ごとに,周辺画素値のデータを用いて,そのデータ行列を反復法を用いて特異値分解して特異値を縮退処理(微小な特異値を0に削除)する方法を実装し,実行速度を計測した.ノイズ除去法であるASTV法[2]に組み込んだ場合,実行時間を1/5に短縮できる.この研究成果を信号処理シンポジウム[1] (及び,電子情報通信学会の信越支部大会)で発表した.上述のシンポジウムにおいて,他の研究者から「特異値分解を行う行列が摂動した場合,特異ベクトルがさほど変わらないのであれば,その特異値がどのように変わるかは予想でき,更に高速化できる可能性がある」との行列の摂動についての意見を頂戴し,摂動を考慮して特異値を求める際の反復法の初期値を決める実験を行った.しかし,行列サイズが小さいこともあってか効果は得られず,摂動予測に計算を費やすよりは,反復法の反復回数を増やすほうが良い結果が得られた.追加実験と論文化作業に時間がかかっている.プログラミングを担当している学生が就職活動中であり,白井も教育業務に追われて論文化にエフォートを割けていない.ASTV法などでは,画素ごとに特異値分解を行う処理を,何度も繰り返す.このとき,以下の2つの計算簡略化が考えられ,これを試したい.1.前回の特異値分解の結果を各画素において保存し,次回の特異値分解の際に利用する.すなわち,同一画素において,時間方向に前回の特異値分解の結果を伝播させる.関連して,時間方向の伝播と隣接画素方向への伝播の優先のさせかたなどを検討する.2.1,のように反復させる際,特異値分解の結果が変わらなくなった画素値での計算をスキップすることで,どの程度計算を省けるかを調べる.画像データにおいては,最大特異値が変わらない場合,それよりも小さな特異値が変わることは少ないのではないかと思われる.画像の画素ごとに,周辺画素値のデータを用いて,そのデータ行列を反復法を用いて特異値分解して特異値を縮退処理(微小な特異値を0に削除)する方法を実装し,実行速度を計測した.ノイズ除去法であるASTV法[2]に組み込んだ場合,実行時間を1/5に短縮できる.この研究成果を信号処理シンポジウム[1] (及び,電子情報通信学会の信越支部大会)で発表した.上述のシンポジウムにおいて,他の研究者から「特異値分解を行う行列が摂動した場合,特異ベクトルがさほど変わらないのであれば,その特異値がどのように変わるかは予想でき,更に高速化できる可能性がある」との行列の摂動についての意見を頂戴し,摂動を考慮して特異値を求める際の反復法の初期値を決める実験を行った.しかし,行列サイズが小さいこともあってか効果は得られず,摂動予測に計算を費やすよりは,反復法の反復回数を増やすほうが良い結果が得られた.追加実験と論文化作業に時間がかかっている.プログラミングを担当している学生が就職活動中であり,白井も教育業務に追われて論文化にエフォートを割けていない.ASTV法などでは,画素ごとに特異値分解を行う処理を,何度も繰り返す.このとき,以下の2つの計算簡略化が考えられ,これを試したい.1.前回の特異値分解の結果を各画素において保存し,次回の特異値分解の際に利用する.すなわち,同一画素において,時間方向に前回の特異値分解の結果を伝播させる.関連して,時間方向の伝播と隣接画素方向への伝播の優先のさせかたなどを検討する.2.1,のように反復させる際,特異値分解の結果が変わらなくなった画素値での計算をスキップすることで,どの程度計算を省けるかを調べる.画像データにおいては,最大特異値が変わらない場合,それよりも小さな特異値が変わることは少ないのではないかと思われる.