hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
無限次元代数及び場の量子論の解析とその数理物理への応用

q変形ビラソロ代数、q変形W代数やそれらを含むディン・庵原・三木代数の表現論を解析した。特に、ディン・庵原・三木代数のインタートワイナーを合成すると、代数の遮蔽演算子が得られることが分かった。それを用い、相関関数のワード高橋恒等式、ループ方程式、量子スペクトル曲線とその正則性を導いた。更に、インタートワイナーのブレイド関係式とシフト関係式を用い、ディン・庵原・三木代数のR行列や(qt)-KZ方程式を導出した。又、N=6の超対称性を持つチャーンサイモン理論(ABJ理論)を解析した。レンス空間の行列模型の分配関数を計算し、それを解析接続することにより、ABJ理論の分配関数の積分表示を導出した。q変形ビラソロ代数のq = -1極限に、N = 1超対称ビラソロ代数が現れる事を確認し、更にq変形W代数への拡張も考察した。ある生成子の固有ベクトル(一般化マクドナルド関数)のq =1極限は、Morozov-Smirnovの一般化ジャック関数になっていることを確認した。更に、q変形ビラソロ代数のq = -1極限に、N = 1超対称ビラソロ代数が現れる事を確認した。q変形ヴィラソロ代数のq = 0極限を考察し、その4点関数が5次元SU(2) Nekrasov分配関数のq = 0極限に一致することを証明した。更に、$q$変形ヴィラソロ代数を含むレベル2のディン庵原代数のq = 0極限も又、よい極限になっている事が分かった。変形ヴィラソロ代数のq = 0極限を考察し、その4点関数が5次元SU(2)ネクラソフ分配関数のq = 0極限に一致することを証明した。更に、q変形ヴィラソロ代数を含むレベル2のディン・庵原・三木代数のq = 0極限も又、よい極限になっている事が分かった。又、ディン・庵原・三木代数のインタートワイナーを合成すると、代数の遮蔽演算子が得られることも分かった。更に、その結果を用い相関関数のワード高橋恒等式を導いた。ガイオット予想やq変形ヴィラソロ代数の解析は、計画通り順調に進んでいる。q変形ヴィラソロ代数のq = 0極限を考察し、その4点関数が5次元SU(2)ネクラソフ分配関数のq = 0極限に一致することを証明した。以上の様に、4次元と5次元との対応が徐々に明らかになってきている。ディン・庵原・三木代数は、ホップ代数の構造と2つの中心を持つ無限次元代数であり、W無限大代数、(q-)ビラソロ代数や(q-)W代数などをその特殊な場合として内包している。又、本研究代表者が国際共同研究で発見した様に、その相関関数は5次元超対称ヤンミルズ理論のネクラソフ分配関数と一致している。そのため最近非常に注目を集めている重要な代数である。本研究の最終年度には、この代数の解析を行ない以下の様な結果を得た。ディン・庵原・三木代数のインタートワイナーを合成すると、代数の遮蔽演算子が得られることが分かった。その遮蔽演算を用いて構成される特異状態が代数の消滅演算子で消えるという条件から、相関関数のワード高橋恒等式、ループ方程式、量子スペクトル曲線とその正則性を導いた。又、それらの楕円化も行なった。更に、インタートワイナーのブレイド関係式とシフト関係式を用い、ディン・庵原・三木代数のR行列や(qt)-KZ方程式を導出し、以下の論文にまとめた。ガイオット予想やq変形ビラソロ代数の解析は、計画通り順調に進んでいる。更に、q変形ヴィラソロ代数を含むレベル2のディン庵原代数のq = 0極限も又、よい極限になっている事が分かった。q変形ヴィラソロ代数の表現論をより深く解析し、より広範囲の物理系への応用を探る。特に、ガイオット予想とその5次元への拡張つまり、4次元及び5次元超対称ヤンミルズ理論や位相的弦理論と(q変形)ヴィラソロ代数、(q変形)W代数やディン・庵原・三木代数などとの間の関係を探る研究を行う。

更に、ネクラソフ公式のマクドナルド多項式とq差分作用素を用いた表示を用い、ネクラソフ公式のヤング図に関する足し上げを実行する。ホモロジー的組み紐不変量の候補に関しても同様の考察を行う。無限可積分系q変形ビラソロ代数の表現論をより深く解析し、より広範囲の物理系への応用を探る。特に、ガイオット予想とその5次元への拡張つまり、4次元及び5次元超対称ヤンミルズ理論や位相的弦理論と(q変形)ビラソロ代数、(q変形)W代数やディン庵原代数などとの間の関係を探る研究を行う。更に、ネクラソフ公式のマクドナルド多項式とq-差分作用素を用いた表示を用い、ネクラソフ公式のヤング図に関する足し上げを実行する。ガイオット予想やq変形ビラソロ代数の解析は、計画通り順調に進んでいる。q変形ビラソロ代数のq = -1極限に、N = 1超対称ビラソロ代数が現れる事を確認した。更に、Ding-Iohara代数のある生成子の固有ベクトルのq = 1極限は、Morozov-Smirnovの一般化ジャック関数になっていることを確認した。以上の様に、4次元と5次元との対応が徐々に明らかになってきている。ガイオット予想を表面演算子が入った場合へ拡張すると、退化演算子入りの共形ブロックが必要になる事が分かった。更に、q変形ビラソロ代数のq = -1極限に、N = 1超対称ビラソロ代数が現れる事を確認した。又、チャーンサイモン理論はq変形に対応し、5次元ガイオット予想やq変形ビラソロ代数の解析に役立つものと期待される。次年度の研究打ち合わせ旅費のため、少し残しておいた。東京大学数理科学研究科などへ出張し、白石潤一氏などと綿密な研究打ち合わせを行う。q変形ビラソロ代数の表現論をより深く解析し、より広範囲の物理系への応用を探る。東京大学数理科学研究科などへ頻繁に出張し、白石潤一氏などと綿密な研究打ち合わせを行う。次年度の海外出張のため、少し残しておいた。本研究のあらゆる過程において計算機環境を充実させることが重要である。
ガロア群と基本亜群の相互連関から生じる数論的不変量の研究

今年度は主に,代数曲線の被覆の定義体降下に関するDebes-Douai理論について考察,ガロア群上の関数としての伊原ベータ関数やエル進ガロア・ポリログ関数の正規化,数論的なアイゼンシュタイン不変量のトポロジー的な応用について研究を進め,知見の整理においても一定の成果があった.4月16日20日の週にドイツのオーベルヴォルファッハ数学研究所において開催されたMini-Workshop「Arithmetic Geometry and Symmetries around Galois and Fundamental Groups」に参加し,成果発表を行った.5月21日23日に京都大学数理解析研究所における研究集会"Profinite monodromy, Galois representations, and Complex functions"の世話人として企画に協力した.11月5日23日はフランスのリール大学のDebes教授を訪問し,ガロアの逆問題における課題について意見交換を行うとともに共同研究について打合せを行った.また年度末の3月11日14日には,大阪大学において研究集会「Low dimensional topology and number theory XI」を森下昌紀氏と共同で企画した.いずれも国際研究集会であり,前者では海外からF.Brown, H.Darmon, R.Sharifiによる参加講演があり,後者では海外からK.Ono, M.L.Dawsey, I.Wagner, J.C.Cha等の参加講演があり,国内からの参加講演も交えて有意義な成果発表の共有がなされた.研究分担者の玉川安騎男氏(京都大学),角皆宏氏(上智大学),森下昌紀氏(九州大学),古庄英和氏(名古屋大学),河澄響矢氏(東京大学),井原健太郎氏(近畿大学),兵藤史武氏(川崎医療福祉大)は,当該課題のそれぞれの担当側面について研究を進め知見をまとめるとともに,今後の発展のための方向性に向けた考察を深めた.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は、円分単数のノルム整合列から生じるガロア群上のSoule指標とp進エル関数の特殊値とを結びつけるColeman-Ihara公式のポリログ関数による類似について、Wojtkowiak氏および佐久川氏と共同研究を行った。まずp進ポリログ関数の1の累乗根での特殊値に対しては、射影直線マイナス3点上で、原点における標準的な接ベクトルから1の累乗根への特別なパスのガロア変換から定義されるエル進ガロアポリログを、Colemanによる古典的な局所相互法則を(従来と対置的に)適用することで結びつけた。そして、この結果とKimによるポリログ・アルバネーゼ写像の理論と佐久川による非アーベル的指数写像とを組み合わせることで、Beilinson-DeligneによるZagier予想の定式化で用いられるテンソル条件を満たすようなポリログ関数の適切な線形結合に対する一般化を論じた。今年度は、Eisenstein不変量の合成法則を中心に,Bloch-角皆により導入されたSL(2,Z)の合同部分群上の完備群環表現を,有限レベルの合同部分群上の有限群環表現やアデール的な関数などに変形する仕方について解明が進んだ.同時にEisenstein周期関数の副有限版について知見を整理した.これらの成果の一部については,ストラスブールで5月に行われた集会"Geometrie, arithmetique etphysique : autour des motifs"やスイスで8月行われた研究集会"GRT, MZVs and associators"のほか,慶応大学(6月),早稲田大学(12月)の講演会で報告した.また,3月にはX字型の有理デッサンに関する結果を上智大学の研究集会「Tokyo Journal of Mathematics筱田記念号刊行に寄せて」で報告した.このほかWojtkowiak氏との長年の懸案であったエル進ポリログ関数の分布型の関数等式(Kubert恒等式)について一定レベルまで結果がまとまったので,プレプリントの形に仕上げ,投稿した。また年度末の3月22日25日には、福岡で国際研究集会「Low dimensional topology and number theory VIII」を九州大学の森下昌紀氏と東京大学の河野俊武氏と共同主催した。この研究集会には、Ted Chinburg, Nigel Boston氏を含む数名の研究者を海外から招聘し、結び目群の指標多様体や副有限基本群,Belyi関数・多重L関数など課題に関連の深い最新の成果発表を交え、有意義な研究交流が実現できた。高種数のモノドロミー表現については,十分な時間が取れず考察の進行状態に若干の遅れがあるが,楕円曲線に関するEisenstein不変量についての考察はおおむね良好に進行中である。上記のほか,年度末の3月15日18日には、九州大学の森下昌紀氏が主催した国際研究集会「Low dimensional topology and number theory IX」への協力なども含め,分担者の角皆宏氏(上智大学),森下昌紀氏(九州大学),古庄英和氏(名大)と有意義な研究協力を推進できた.Wojtkowiak氏との副有限L関数に関する共同研究において,十分な時間が取れず考察の進行状態に若干の遅れがあるが,理論の細部において新たな現象の発見もあり,おおむね良好に進行中といってよい.今年度は5月22日26日に東京大学数理科学研究科において,河澄響矢氏・逆井卓也氏と協力して"Workshop: Johnson homomorphisms and

related topics"研究集会を企画開催して,課題に関係する内外の研究者と有意義な国際交流を実施し最新の研究内容や動向に関する情報を共有した.年度末の3月26日29日には、九州大学の森下昌紀氏と国際研究集会「Low dimensional topology and number theory X」を共同で企画して,海外からの多数の研究者の招待講演も含めて,数論的トポロジーにおけるMassey積,副有限基本群におけるガロア表現や数論的不変量に関する成果を含む多角的な研究交流を実現することができた.研究面ではWojtkowiak氏とのエル進反復積分に関する分布型関数等式についての共著論文"On distribution formula for complex and l-adic polylogarithms" (ArXiv:1711.03501)が寄稿していた論文集における査読を経て掲載決定の通知を得たとともに,もう一篇のガロア・ポリログ関数の1のべき根における値の対からフルヴィッツ型L関数の有限アデール版構成を実現する新しい共著論文"On adelic Hurwitz zeta measures" (ArXiv:1711.03505)の完成をみるなどの進展があった.上記に加え,研究分担者の角皆宏氏(上智大学),森下昌紀氏(九州大学),古庄英和氏(名古屋大学),河澄響矢氏(東京大学),井原健太郎氏(近畿大学),兵藤史武氏(川崎医療福祉大)と研究課題の発展に向けた協力関係を進めた.研究分担者の追加等も含め発展的な研究ネットワークの構築も加わり概ね順調に進んでいる.今年度は主に,代数曲線の被覆の定義体降下に関するDebes-Douai理論について考察,ガロア群上の関数としての伊原ベータ関数やエル進ガロア・ポリログ関数の正規化,数論的なアイゼンシュタイン不変量のトポロジー的な応用について研究を進め,知見の整理においても一定の成果があった.4月16日20日の週にドイツのオーベルヴォルファッハ数学研究所において開催されたMini-Workshop「Arithmetic Geometry and Symmetries around Galois and Fundamental Groups」に参加し,成果発表を行った.
大腸癌の治療感受性を予測する新規バイオマーカーの探索

これまでの研究で取得した、RAS野生型で抗EGFR抗体薬による治療歴を有する進行再発大腸癌の手術検体86サンプルの網羅的遺伝子発現データを用いて、高メチル化群と低メチル化群の2群間で有意に遺伝子発現状態が異なる遺伝子を抽出した結果、113の遺伝子が候補として抽出された。それらの遺伝子についてPathway解析を行ったところ、Wnt pathwayに関わる遺伝子群が含まれており、新規バイオマーカーの候補となり得ると考えられた。一方で、プロモーター領域のメチル化によって遺伝子発現状態が変化している遺伝子群を抽出するため、上記86サンプルの網羅的DNAメチル化解析データ及び網羅的遺伝子発現データを用いて、プロモーター領域のメチル化状態と遺伝子発現レベルが相関する遺伝子を探索したが、有意な相関を示す遺伝子は抽出されなかった。従って、抽出された113の遺伝子発現状態が、高メチル化群と低メチル化群とで異なる理由がプロモーター領域のメチル化状態の差であることが検証されなかったため、さらなる検討が必要であると考えられた。その一貫として、上記サンプルの遺伝子変異データと遺伝子発現状態との関連についても検討を行ったが、現状で有意な解析結果は得られていない。上記研究と並行して、臨床研究で収集した、KRAS野生型で抗EGFR抗体薬による治療歴を有する進行再発大腸癌の手術検体約50サンプルを用いてマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析データを新規に取得した。解析対象の全症例において、抗EGFR抗体薬を用いた治療成績に関するデータ(奏効率や生存期間)を併せて収集した。本データは、来年度に実施予定の追加の50サンプル分のデータとあわせて、上記研究で抽出された遺伝子発現状態と抗EGFR抗体薬との治療効果の相関を検証するために使用する予定である。当初の研究計画においては、初年度の解析によって、DNAメチル状態と相関して遺伝子発現状態が変化している遺伝子を抽出し、そのなかで抗EGFR抗体薬の治療効果と相関する遺伝子群を抽出することで新規バイオマーカーの候補とする予定であった。これは、本研究の着想にいたった基礎研究において、大腸癌はゲノムワイドに高度にメチル化を認める高メチル化群と、メチル化頻度の低い低メチル化群に分類されることが示され、高メチル化群は低メチル化群に比べて抗EGFR抗体薬に抵抗性であることが示された、すなわち、高メチル化群において特異的に生じた遺伝子プロモーター領域のメチル化が当該遺伝子の発現状態を変化させることで、抗EGFR抗体薬の治療感受性が異なるという仮説に基づいた計画である。しかしながら、現状では高メチル化群と低メチル化群とで発現状態に差のある遺伝子群は抽出されたものの、プロモーター領域のメチル化状態と発現状態とが有意に相関する遺伝子の絞り込みには至っておらず、具体的な候補遺伝子の決定ができていないため、やや遅れていると判断した。一方では、検証用データセットの遺伝子発現データ及び臨床情報の取得は予定通りに行われており、また今後の研究の推進方策に記載の通り、候補遺伝子を抽出するための異なるアプローチも予定しているため、来年度の研究によって予定していた進捗を得られるものと考えている。今年度の解析において、DNAメチル化状態と遺伝子発現状態が有意に相関する遺伝子群を抽出できなかった要因としては、DNAメチル化の解析対象を、遺伝子プロモーター領域のみに絞ったためであると考えられた。本研究と並行して当研究室では、高メチル化大腸癌と低メチル化大腸癌のそれぞれを特徴付ける分子生物学的要因の探索を行っており、その一貫としてより詳細に両群間でのDNAメチル化状態の違いを明らかにする解析に取り組んでいる。現状で得られている傾向として、DNAメチル化領域をCpG island、shore、shelfに区分して各領域毎の2群間での差を調べると、CpG islandのメチル化レベルは高メチル化群と低メチル化群とで大きな差を認めないのに対し、CpG shore及びshelfではより高い割合でメチル化状態が変化していることが明らかとなった。従って、高メチル化群と低メチル化群のメチル化状態の差は主にCpG shore及びshelfにおいて生じている可能性がある。この領域のメチル化状態と、遺伝子発現状態との変化に着目することで、当初目標としていた、DNAメチル状態と相関して遺伝子発現状態が変化し、かつ抗EGFR抗体薬の治療効果と相関する遺伝子群を抽出することが可能となると考えられた。今年度は上記アプローチで候補遺伝子の絞り込みを行うと共に、抗EGFR抗体薬による治療歴を有する進行再発大腸癌の手術検体約50サンプルのデータを追加で取得する。これを前年度に取得した50サンプル分のデータと併せた合計100サンプルの検証データセットを用いて、抽出された候補遺伝子と抗EGFR抗体薬との治療効果との相関を検証する。上記で得られた新規バイオマーカーの候補遺伝子群の発現量について、将来的には臨床検査機器によるより簡便、安価かつ精度の高い測定系の確立へつなげることで、臨床応用を目指す。

従って、抽出された113の遺伝子発現状態が、高メチル化群と低メチル化群とで異なる理由がプロモーター領域のメチル化状態の差であることが検証されなかったため、さらなる検討が必要であると考えられた。その一貫として、上記サンプルの遺伝子変異データと遺伝子発現状態との関連についても検討を行ったが、現状で有意な解析結果は得られていない。上記研究と並行して、臨床研究で収集した、KRAS野生型で抗EGFR抗体薬による治療歴を有する進行再発大腸癌の手術検体約50サンプルを用いてマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析データを新規に取得した。解析対象の全症例において、抗EGFR抗体薬を用いた治療成績に関するデータ(奏効率や生存期間)を併せて収集した。本データは、来年度に実施予定の追加の50サンプル分のデータとあわせて、上記研究で抽出された遺伝子発現状態と抗EGFR抗体薬との治療効果の相関を検証するために使用する予定である。当初の研究計画においては、初年度の解析によって、DNAメチル状態と相関して遺伝子発現状態が変化している遺伝子を抽出し、そのなかで抗EGFR抗体薬の治療効果と相関する遺伝子群を抽出することで新規バイオマーカーの候補とする予定であった。これは、本研究の着想にいたった基礎研究において、大腸癌はゲノムワイドに高度にメチル化を認める高メチル化群と、メチル化頻度の低い低メチル化群に分類されることが示され、高メチル化群は低メチル化群に比べて抗EGFR抗体薬に抵抗性であることが示された、すなわち、高メチル化群において特異的に生じた遺伝子プロモーター領域のメチル化が当該遺伝子の発現状態を変化させることで、抗EGFR抗体薬の治療感受性が異なるという仮説に基づいた計画である。しかしながら、現状では高メチル化群と低メチル化群とで発現状態に差のある遺伝子群は抽出されたものの、プロモーター領域のメチル化状態と発現状態とが有意に相関する遺伝子の絞り込みには至っておらず、具体的な候補遺伝子の決定ができていないため、やや遅れていると判断した。一方では、検証用データセットの遺伝子発現データ及び臨床情報の取得は予定通りに行われており、また今後の研究の推進方策に記載の通り、候補遺伝子を抽出するための異なるアプローチも予定しているため、来年度の研究によって予定していた進捗を得られるものと考えている。今年度の解析において、DNAメチル化状態と遺伝子発現状態が有意に相関する遺伝子群を抽出できなかった要因としては、DNAメチル化の解析対象を、遺伝子プロモーター領域のみに絞ったためであると考えられた。本研究と並行して当研究室では、高メチル化大腸癌と低メチル化大腸癌のそれぞれを特徴付ける分子生物学的要因の探索を行っており、その一貫としてより詳細に両群間でのDNAメチル化状態の違いを明らかにする解析に取り組んでいる。
外国人研修生・実習生と日本人の相互イメージの形成

本研究の目的は以下の2点であるが、現在調査の70%程度を終了した段階である。1熊本県内の外国人研修生・技能実習生とその周囲の日本人、相互の個人・文化・社会・民族に対する意識・イメージがどのように形成されるかを、インタビュー調査などの質的研究により明らかにする。2調査結果に基づいて、外国人労働者の問題に対する施策・支援方法を提案する。【基礎調査】熊本の外国人支援団体であるコムスタカの関係者に県内の現状を聞き取り、熊本県の外国人労働者問題の全体像を再確認した。また、調査対象として適切な人物のケース・スタディを行った。また、初年度においては一連の調査に当たる倫理的な手続き(大学の研究倫理委員会への申請、調査対象者への説明など)をすべて行った。【インタビュー調査】2018年後半は来日前のベトナムでの実習生及びその周辺の日本人へのアンケート調査、インタビューを行い、音声データの文字化も並行して進めた。送り出し組織や関係者などへの調査も行った。【分析と課題の検討】2019年度前半はデータを増やしつつ、これまでに得たデータの分析を進めている。【成果の公表】異文化間教育学会全国大会(2019年6月8日於明治大学)においてこれまでの成果について口頭発表を行う。タイトル「外国人技能実習生と日本人の相互イメージの形成ーベトナムでの送り出しの実態調査からー」【口頭発表概要】この調査は実習生とその周囲の日本人の相互イメージがどのように形成され、どのような問題があるかについて、ベトナムの送り出し機関及び熊本県の受け入れ機関においてアンケート及びインタビュー調査を実施し明らかにしようとするものである。本発表はその一部として、来日前の送り出し機関におけるベトナム人の日本人に対するイメージに見られた3つの特徴である「親和性の低さ」「ベトナム人に対する差別や偏見」「不均衡な力関係の認識」について考察した。来日前の調査については当初協力可能な機関との交渉が困難であると考えていたが、関係者の協力により順調に進めることができ、また量的なデータを予想より多く得ることができたことから、受け入れ機関でのデータ収集に比較的丁寧に時間をかけることが可能になった。また、協力団体であるコムスタカの協力で、ケーススタディを予定通り行うことができた。熊本県内で散在する農家の技能実習生に対し複数回の面接調査を行うとともに、工場で働く実習生へのアンケート調査の量も増やし、データの質と量を担保する。また、限られた時間ではあるが研究者との信頼関係を構築しつつ、より本質的かつリアルなデータの取得を目指す。年度を越えて複数回調査している被験者への謝礼の支払いが年度を越えたため。
提携の拡大・形成を導く利得配分としての新たな解概念とナッシュプログラム

本研究では、全体提携が維持される、つまり、どのプレーヤーも全体提携から逸脱することがない配分であるコアの精緻化としての配分およびその配分の枠組みについて議論した。コア配分下においては、全体提携は維持されるが、必ずしも、全体提携を導く、つまり、コア配分を目指して、全体提携が形成されるわけではない。また、すでに、明らかにされている、コア配分やpopulation monotonic allocationschemeの存在条件(balanced game, sub-balanced game)に加え、sub-population monotonic allocationschemeの存在に関する必要十分条件を明らかにした。1つは、計算によって(極めて計算量が多いため、現実的な、計算手法の開発が必要である)、直接、その存在の有無を確かめることができる条件式であり、1つは、それが、存在するゲームのクラスを定性的に規定・与えるものである、つまり、どのような定性的性質を持ったゲーム状況が、そのような配分枠組みを提供することができるのかを示すものである。本年度は、本研究において中心的な概念である「全体的提携が維持される配分(コア)」と「全体提携が形成される配分」が、共に存在し、かつ、一致する条件としての凸ゲームとその一般化概念であるk次単調性に注目して議論を行なった。特に、提携形成が、空間的・イデオロギー的・その他の要因で、如何なる配分においても、一部の提携形成が不可能な場合においても、これらの凸性(相補性)が維持されための条件について、考察した。ここで、凸性(相補性)は、提携拡大に必要な性質であることは明らかである。実際、提携によって、新たな付加価値が発生する場合(相補性が存在する場合)においては、その提携を形成する誘因が存在するが、プレイヤー間、もしくは、提携間に、何らかの代替的な特徴・要因が存在し、提携の結果による利得が、個別にアクションを行なった場合の各自の利得の総和を下回る場合、その提携を形成する誘因は存在しない。むしろ、個別行動が誘引される。本研究を通して、以下のような場合においては、提携における利得構造の凸性(相補性)が保存される。つまり、「全体的提携が維持される配分」と「全体提携が形成される配分」が、共に存在し、かつ、一致することが分かった(数学的に証明された):ある2つの提携A,Bが、空間的・イデオロギー的には、提携が不可能ではない場合、それらの提携において、共通のプレイヤーが、仲介者となり、1)AとBの合併もまた、提携可能となっており、かつ、2)その仲介者の集合もまた、仲介者同士、提携を形成することが可能である。つまり、提携形成、拡大においては、その仲介的役割を担うプレイヤー、提携が、重要な役割を果たすことが分かった。【研究実績の概要】でも述べた通り、「全体的提携が維持される配分(コア)」と「全体提携が形成される配分」が、共に存在し、かつ、一致するための条件である相補性が維持される条件の1つを明らかにした。これは、個別のプレイヤーが全体提携を形成していくプロセスにおいて、何が重要であるか、どこに注目すべきかについての、1つのヒント・方向性を与えている。また、提携形成プロセスにおいて、プレイヤーが逐次提携に参加して、提携を拡大していくプロセスだけでなく、提携同士の合併による提携拡大を議論していくプロセスについても考察していくための土壌作りにも成っている。これらの結果は、国際会議を通して公表が行われた。さらに、欧文誌における掲載が決定している。また、代表的な協力解であるコアを非協力解として特徴づける研究が、一橋大学教授の岡田章氏らによって進められているが、本研究で議論している「全体提携が形成される配分」は、コアの1つのrefinementとなっているため、岡田らの研究を、現在、サーベイしている状況になる。コアの場合、全体提携から、離脱するか否かであるため、特定のプレイヤーについては、起点が全体提携であり、どの提携をどのような利得配分において選択するかという行動戦略であるため、ある種、ワンショットの非協力ゲーム的な側面をもっている。一方で、本研究で考察している解概念は、どの提携が形成されるか、そこから、提携を拡大するか否かの展開型の側面をもっているため、これを如何に定式化・構造化するかについて、試行錯誤を行なっている状況である。慶応義塾大学経済研究所主催のミクロ経済学ワークショップ(4月24日開催)において、ゲストスピーカーとして講演した「提携の拡大・形成を導く利得配分」に関する議論の中で、利得配分の枠組みの文脈における「Population Monotonic Allocation Scheme (PMAS)」という配分枠組みと当該研究の利得配分結果の強い関連性についての知見を得た。その時点で、この配分枠組みに関しての知識をほとんど有していなかったため、本年度は、これらに関連する既往の研究のサーベイ等にかなりの時間を費やした。これらのサーベイを通して、PMASにおいて実現される利得配分は、当該研究における「提携の拡大・形成を導く利得配分」の1つの極端なスペシャルケースとなることがわかった。つまり、PMASにおいて実現される利得配分は、提携の拡大・形成を導く利得配分であり、かつ、これらは、コアに含まれることが分かった(当該研究で議論している利得配分もコアに含まれることがすでにわかっている)。さらに、PMASにおいて実現される利得配分が存在するための必要十分条件が既往の研究(Norde and Reijnierse, A dual description of the class of games witha population monotonic allocationscheme (2002))によって明らかにされており、コアが存在するための必要十分条件との関連性により、当該研究における利得配分の存在性に関する定理を与えるという新たな重要な研究の方向性が得られた。

これらの研究の方向性に関しては、「提携形成とsub-population monotonic allocation schemes」として、知能情報学分野の研究集会において口頭発表し、異なる視点からの意見交換を行った。「研究実績の概要」においても述べているように、本研究の中心的研究対象である「提携の拡大・形成を導く利得配分」と「Population Monotonic Allocation Scheme」の深いつながりが、議論を通して明らかになった。しかしながら、その時点で、このPMASという概念およびその関連研究については、十分な知識を有しておらず、これらについてのサーベイ等、情報収集・知識獲得に多くの時間を費やすことになってしまった。当初の研究計画に沿ってという意味では、進捗がやや遅れ気味ではあるが、研究の幅・拡がりという意味では、大きく前進したといえる。本研究では、全体提携が維持される、つまり、どのプレーヤーも全体提携から逸脱することがない配分であるコアの精緻化としての配分およびその配分の枠組みについて議論した。コア配分下においては、全体提携は維持されるが、必ずしも、全体提携を導く、つまり、コア配分を目指して、全体提携が形成されるわけではない。また、すでに、明らかにされている、コア配分やpopulation monotonic allocationschemeの存在条件(balanced game, sub-balanced game)に加え、sub-population monotonic allocationschemeの存在に関する必要十分条件を明らかにした。1つは、計算によって(極めて計算量が多いため、現実的な、計算手法の開発が必要である)、直接、その存在の有無を確かめることができる条件式であり、1つは、それが、存在するゲームのクラスを定性的に規定・与えるものである、つまり、どのような定性的性質を持ったゲーム状況が、そのような配分枠組みを提供することができるのかを示すものである。本研究において協力解として提案・考察している「全体提携が形成される配分」を非協力的なアプローチから考察すること(ナッシュプログラム)が、本研究の目的である。このため、【現在までの進捗状況】でも述べた通り、非協力状況下における協力発生のメカニズム、特に、本研究で考察している「全体提携が形成される配分」の、ある種の対の概念と考えられる「全体的提携が維持される配分(コア)」に関する同様の研究は、研究遂行上、様々な、示唆を与えてくれると考えられる。このため、これらの研究を十分にサーベイすることは、非常に有効であると考えられ、これを進める。一方で、コアは、この配分であれば、全体提携を維持するか、離脱するかのワンショットのゲームとして見ることもできるが、本研究における解概念は、ある提携が形成されるか、さらに、その段階から、次の段階に提携拡大が行われるかを考察する。
間葉系幹細胞の多分化能を制御する転写因子の機能解析

未分化な間葉系幹細胞で発現が高い転写因子に注目して、その過剰発現およびノックダウンの影響について検討した。いくつかの遺伝子のノックダウンでは、細胞増殖および骨分化能の低下が認められた。転写制御のカスケードの中での相互の調節を検討したところ、SIM2が上位に位置していた。これらのことから、これらの間葉系幹細胞特異的転写因子が、増殖・分化の調節に関与していることが明らかになった。間葉系幹細胞は、骨・軟骨・脂肪・その他の細胞に分化する能力(多分化能)を持ち、再生医療のための細胞のソースとしても有用であることが明らかになってきた。細胞の骨分化・軟骨分化・脂肪分化などの分化調節機構は、既に分子レベルで解明されている一方で、分化前の段階である間葉系幹細胞の制御機構はあまり明らかになっていない。我々は、これらの制御を行う因子の候補として、未分化な間葉系幹細胞で発現が高い9つの転写因子(SOX11,ETV1,ETV5,HMGA2,FOXP1,GATA6,KLF12,PRDM16,SIM2)を同定している。本研究では、それらの機能を調べるために、まず、Invitrogenのレンチウイルスベクターへの組み込みを行い、されにこれらをパッケージング細胞に導入して、MSCに感染させるためのウイルスを得た。これらを用いて各種転写因子を間葉系幹細胞で過剰発現させ、その影響を検討した。その結果、SIM2の過剰発現では、HMGA2とFOXP1の発現上昇とGATA6の発現低下が見られた。また、HMGA2の過剰発現では、SIM2の発現上昇とGATA6の発現低下が見られた。一方、これらの発現をsiRNAによって抑制したところ、概ね逆の影響が見られた。また、GATA6の過剰発現および発現抑制では、各種インテグリンの発現の変動が認められた。これらのことから、同定した9つの転写因子のいくつかは、互いに制御し合う転写因子ネットワークを構成していることが示唆された。また、siRNAによるGATA6の発現抑制は細胞増殖を抑制することから、GATA6はインテグリンの制御を介して細胞増殖の調節を行うことが示唆された。このような結果から、特にGATA6の役割が注目された。GATA6の発現は、MSCの分化誘導後急激に低下することから、GATA6がMSCの未分化維持に必要であると考えられる。このときに、同時にいくつかのインテグリン(ITG)の発現低下が起こることがマイクロアレイの結果から発見された。そこで、すべてのインテグリンの発現変化を調べたところ、骨あるいは脂肪分化誘導後24時間以内ににITGA5, ITGA10の発現が上昇し、ITGA2, ITGA11, ITGB7の発現が低下するこ.とが明らかになった。siRNAを用いてGATA6の発現をノックダウンしたところ、ITGA10の発現上昇とITGA2, ITGA11, ITGB7の発現低下が認められた。GATA6の過剰発現では、ほぼ逆の現象が観察された。このようにGATA6の発現変化は、いくつかのインテグリンの発現の変化を引き起こす。このことは、MSCの未分化性の維持と分化誘導後の表現型に寄与しているこどが示唆される。未分化な間葉系幹細胞(MSC)の制御を行う因子の候補として、9つの転写因子(SOX11, ETV1, ETV5, HMGA2, FOXP1, GATA6, KLF12, PRDM16, SIM2)を同定しているが、これらが他の幹細胞では、必ずしも高発現していないことが明らかになった。間様系幹細胞のソースとして、骨髄や脂肪組織などが知られているが、最近、歯髄組織がその分化能の高さから注目を集めている。そこで、DNAマイクロアレイを用いて線維芽細胞やその他の細胞と比べて歯髄細胞で発現の高い遺伝子の探索を行った。その結果、約200個の遺伝子が同定され、その中でもMSX1, MSX2, TBX2, SFRP1, TGFB2, PDE5A, ENTPD1が高発現していることが注目された。特にMSX1, MSX2, TBX2は、転写因子であり組織発生に重要であると考えられる。また、SFRP1, TGFB2, PDE5A, ENTPD1も分化や石灰化などで重要な因子であることが知られている。一方、レンチウイルスベクターを用いて既に同定済みの因子の中からSIM2を過剰発現したところ、HMGA2とFOXP1の発現上昇とGATA6の発現低下が見られた。一方、siRNAを用いたSIM2のノックダウンではその逆の動きが観察された。siRNAを用いたGATA6のノックダウンでは、ITGA10の発現上昇とITGA2, ITGA11, ITGB7の発現低下が認められ、GATA6の過剰発現では、ほぼ逆の現象が観察された。さらに、MSX1, MSX2, TBX2の過剰発現やノックダウンの影響を合わせて検討中である。

本年度は地震災害と関連して予算執行が不明確であったため、試薬購入などが予定より遅れた。しかし、過去のデータをじっくり検討するなどして研究全体はかなり進展した。24年度が最終年度であるため、記入しない。研究を多面的に推進するために、転写因子だけでなく幹細胞の分化過程で機能する他の因子の役割についても検討したい。
エンドセリンによる血管新生制御を介した脂肪増殖機構の解明と肥満治療への応用

本研究において(1)エンドセリン作用の抑制が抗肥満をきたす分子機構を解明し、(2)エンドセリン作用の抑制が糖、脂質代謝に及ぼす影響を解析し、(3)エンドセリン作用阻害による新たな抗肥満治療戦略を確立することを目的とした研究を遂行し下記の成果を得た。1.エンドセリン作用の抑制が抗肥満をきたす分子機構の解明申請者は予備的実験結果からエンドセリンの欠損が血管新生を抑制することによって脂肪組織の増殖が抑制されるという仮説をたて、以下の検討を行った。1)高脂肪食負荷前後の脂肪組織の組織学的検討3)血管新生機能解析(培養血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成能の解析)4)エネルギー代謝の検討(活動量、深部体温、酸素消費量、摂餌量の測定)その結果、エンドセリン欠損マウスでは摂餌量やエネルギー代謝に関しては野生型と差異を認めず,組織学的および機能的な血管新生能の評価により、私たちの仮説の正当性を証明することができた。2.エンドセリン作用の抑制が抗肥満を介して糖・脂質代謝に及ぼす影響の解析エンドセリン欠損マウスと野生型マウスを糖代謝、脂質代謝に関して比較検討することにより、エンドセリンを介した抗肥満作用がメタボリックシンドロームの改善に直結しうることを証明できた。3.エンドセリン作用阻害による抗肥満治療戦略の確立抗肥満薬としての臨床応用を見据え、以下の実験を遂行した。1)エンドセリンによる抗肥満作用の遺伝学的検討により、エンドセリンが脂肪組織における炎症に重要であることが明らかとなった。2)エンドセリン受容体拮抗薬であるボセンタンを使用している患者における臨床的効果の検討で、HDL-コレステロールが有意に上昇していることが明らかとなり、現在症例を積み重ねている。本研究では(1)エンドセリン作用の抑制が抗肥満をきたす分子機構を解明し、(2)エンドセリン作用の抑制が糖、脂質代謝に及ぼす影響を解析し、(3)エンドセリン作用阻害による新たな抗肥満治療戦略を確立することを目的とし、野生型マウスおよびエンドセリン欠損マウスに高脂肪食負荷によって肥満を誘導し食餌肥満モデルとすることにより下記の研究を遂行した。1)エンドセリン作用の抑制が抗肥満をきたす分子機構の解明申請者は予備的実験結果からエンドセリンの欠損が血管新生を抑制することによって脂肪組織の増殖が抑制されるという仮説をたてており、以下の検討を行った。(1)高脂肪食負荷前後の脂肪組織の組織学的検討(血管内皮マーカー、マクロファージマーカーによる染色)(3)血管新生機能解析(培養血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成能の解析)(4)エネルギー代謝の検討(活動量、深部体温、酸素消費量、摂餌量の測定)その結果、エンドセリン欠損マウスでは摂餌量やエネルギー代謝に関しては野生型と差異を認めず,組織学的および機能的な血管新生能の評価により、私たちの仮説の正当性を証明することができた。2)エンドセリンの抑制が抗肥満を介して糖・脂質代謝に及ぼす影響の解析エンドセリン欠損マウスと野生型マウスを糖代謝、脂質代謝に関して比較検討することにより、エンドセリンを介した抗肥満作用がメタボリックシンドロームの改善に直結するか否かについて現在解析を進めている。エンドセリン作用阻害による抗肥満治療戦略の確立を目標として下記研究を行った。1.エンドセリン拮抗薬投与による抗肥満作用解析食餌性肥満モデルマウスおよび遺伝的肥満モデルマウスに対し、エンドセリン拮抗薬を投与することによって、肥満が抑制できるかどうか、また一旦肥満をきたしてから投与することによって、肥満を改善できるかどうかを検討した。薬剤により肥満の抑制はできなかったが、脂肪組織の炎症は抑制された。2.エンドセリンによる抗肥満作用の遺伝学的検討エンドセリン欠損マウスと遺伝的肥満モデルを交配することにより、肥満が抑制されるか、また抑制される場合、代謝異常の改善が認められるかどうかについて検討した。現在、交配が終了し、解析中である。

3.RNA干渉を用いた抗肥満作用解析申請者はエンドセリンの産生を抑制するRNA干渉を設計し、培養細胞系でそのノックダウン効果を確認した。このRNAを産生するアデノウイルスを作成し、食餌性肥満モデルおよび遺伝的肥満モデルの静脈内もしくは脂肪組織に直接注入することにより、肥満を抑制できるかどうかを検討した。その結果、肥満の抑制はできなかったが、脂肪組織の炎症は抑制できた。4.エンドセリン受容体拮抗薬の臨床的効果の解析ボセンタン(商品名トラクリア)は世界初の経口エンドセリン受容体拮抗薬であり、肺高血圧症の身体機能の向上および生命予後の改善が認められる薬剤である。そこで本薬剤を使用している患者における内蔵脂肪、耐糖能、脂質の変化などを経時的に観察し、エンドセリン受容体遮断におけるメタボリックシンドロームの進展抑制効果について評価・検討を行った。その結果ボセンタンが脂質異常症の改善に効果のある結果を得て、現在データを解析中である。
マイクロリアクターを用いる高立体選択的光化学反応の開発

マイクロリアクターが有機化学における新しい反応容器として期待されているにもかかわらず、光反応についてはほとんど検討されていない。本研究では、マイクロリアクターの特性を用い、高効率・高選択的な光化学反応システムの開発を目的として研究を行ない、以下の成果を得た。(1)流路幅50-200μm、流路の奥行き10-50μm、流路長120-250mmのPyrex製マイクロリアクターを用いて1-シアノ-2-アルケニルナフタレン類の分子内光環化付加反応を行なった。その結果、生成物の収率と選択性は流路の形状、流速、光量によって制御可能であり、バッチシステムで行なった反応に比べて短時間で、かつ高選択的に分子内光環化付加体が生成することを見出した。アリールナフチルメチルエーテルの光クライゼン転位反応について検討した結果、バッチシステムではオルト位およびメタ位への転位生成物、溶媒かごからの抜け出しによる化合物が得られたのに対し、マイクロリアクターの流路の形状と流速の最適化により、オルト位への転位生成物を選択的に得る系の設計に成功した。電子移動を経由する1,2-ジアリールシクロプロパンのシス-トランス光異性化反応においても、バッチシステムに比べて反応効率と生成物の選択性が著しく向上した。これらの反応効率の向上はLambert-Beerの法則により奥行きの浅さに起因し、選択性の向上はフローシステムによる一次生成物を反応系外へと追い出す効果によるものと推定した。(2)さらなる反応効率の向上と収量の増加を目的として、光源に巻き付けるタイプのスパイラルリアクターを開発した。たとえば流路幅300μmのスパイラルリアクターを用いるとベンジリデンマロノニトリルの光アリル化反応の効率が飛躍的に向上し、40分間の光照射で5,5-ジシアノ-4-フェニル-1-ペンテンが定量的に生成することを明らかにした。マイクロメートルオーダーの流路幅をもつマイクロリアクターが有機合成化学における新しい反応場として期待されているにもかかわらず、光反応についてはほとんど検討されていない。本研究では、マイクロリアクターの特性を用い、炭素-炭素結合を効率よく、高選択的に形成できる光化学反応システムの開発を目的として研究を行ない、以下の成果を得た。(1)1-シアノナフタレン誘導体の分子内(2+2)光環化付加反応をモデル反応とし、マイクロリアクターの材質、流路幅、流路の奥行き、流路長、流速、溶媒が反応の効率および選択性に与える影響について検討した。その結果、バッチシステムで行なった反応に比べて圧倒的に短時間で、かつ高選択的に分子内光環化付加体が生成し、特に流路の奥行きと流路長、流速によって反応効率と選択性が制御可能であることを明らかにした。(2)アリールナフチルメチルエーテルの光クライゼン転位反応をマイクロリアクターを用いてフローシステムで行ない、バッチシステムで行なった反応と比較検討した。その結果、バッチシステムではオルト位への転位生成物、二次生成物であるメタ位への転位生成物、溶媒かごから抜け出した生成物であるメチルナフタレン誘導体とその二量体がそれぞれ得られたのに対し、マイクロリアクターを用いる光反応では流路の奥行き、流路長、流速により生成物の選択性と反応効率の制御が可能であり、オルト位への転位生成物をもっとも収率よく得る条件の最適化に成功した。反応効率の向上はLambert-Beerの法則により奥行きの浅さに起因し、選択性の向上はフローシステムによる一次生成物を反応系外へと追い出す効果によるものと推定した。(1)流路幅100μm、流路の奥行き40μm、流路長120mmのPyrex製マイクロリアクターに1-シアノ-2-(5-メチル-2-オキサ-4-ヘキセニル)ナフタレンのベンゼン溶液を0.1-0.01mL/hの流速で送液し、キセノンランプを用いて17-172秒間光照射したところ、ナフタレン環の1,2位への分子内光環化付加反応が効率よく進行した。また、9,10-ジシアノアントラセンと過塩素酸マグネシウムを用いる1,2-ジアリールシクロプロパンのシス-トランス光異性化反応も同じマイクロリアクターを用いるとわずか15秒間の光照射で光定常状態混合物を与えた。これに対し、直径1cmのPyrex製チューブを用いてこれらの光反応を行なうと、反応効率と生成物の選択性が著しく低下した。マイクロフローシステムは、光の効率のよい吸収と、目的生成物を反応系外へと押し出す効果に寄与しているものと推定した。(2)反応効率の向上と収量の増加を目的として、高圧水銀灯に巻き付けるタイプのPyrex製スパイラルリアクターを開発し、光反応の反応効率に効果があることを見いだした。たとえば流路幅300μmのスパイラルリアクターを用いるとベンジリデンマロノニトリルのアリルトリメチルシランによる光アリル化反応の効率が飛躍的に向上し、40分間の光照射で5,5-ジシアノ-4-フェニル-1-ペンテンが定量的に生成することを明らかにした。

マイクロリアクターが有機化学における新しい反応容器として期待されているにもかかわらず、光反応についてはほとんど検討されていない。本研究では、マイクロリアクターの特性を用い、高効率・高選択的な光化学反応システムの開発を目的として研究を行ない、以下の成果を得た。(1)流路幅50-200μm、流路の奥行き10-50μm、流路長120-250mmのPyrex製マイクロリアクターを用いて1-シアノ-2-アルケニルナフタレン類の分子内光環化付加反応を行なった。その結果、生成物の収率と選択性は流路の形状、流速、光量によって制御可能であり、バッチシステムで行なった反応に比べて短時間で、かつ高選択的に分子内光環化付加体が生成することを見出した。アリールナフチルメチルエーテルの光クライゼン転位反応について検討した結果、バッチシステムではオルト位およびメタ位への転位生成物、溶媒かごからの抜け出しによる化合物が得られたのに対し、マイクロリアクターの流路の形状と流速の最適化により、オルト位への転位生成物を選択的に得る系の設計に成功した。電子移動を経由する1,2-ジアリールシクロプロパンのシス-トランス光異性化反応においても、バッチシステムに比べて反応効率と生成物の選択性が著しく向上した。これらの反応効率の向上はLambert-Beerの法則により奥行きの浅さに起因し、選択性の向上はフローシステムによる一次生成物を反応系外へと追い出す効果によるものと推定した。(2)さらなる反応効率の向上と収量の増加を目的として、光源に巻き付けるタイプのスパイラルリアクターを開発した。たとえば流路幅300μmのスパイラルリアクターを用いるとベンジリデンマロノニトリルの光アリル化反応の効率が飛躍的に向上し、40分間の光照射で5,5-ジシアノ-4-フェニル-1-ペンテンが定量的に生成することを明らかにした。
自由エネルギー地形解析による異常プリオンタンパク質のフォールディング原理の解明

大規模シミュレーションを実行することで、慣性半径(Rg, Radius of gyration)と初期構造からのRMSD (Root Mean Square Deviation)に対しての自由エネルギー地形を求め、マウスとウシのプリオンタンパク質に自由エネルギー最小な状態の他に、構造転換の中間状態となり得る準安定状態が存在することを示した。本年度は、生体分子の自由エネルギー地形解析システムの開発を行い、次の(A)(B)を実装した。(A)自由エネルギー地形を表現するのに適した軸を多次元空間から抽出する機構の実装自由エネルギー地形は、ある温度における多次元空間での目由エネルギーの分布を表示したものでめる。本提案では,フォールディング過程を解析する為に次の4つの指標を用いた。(A-1)コンタクト数と慣性半径に対して自由エネルギーをプロット(立体構造形成とタンパク質の充填プロセスの解明)(A-2)水素結合数とコンタクト数に対して自由エネルギーをプロット(構造転換状態の解析)(A-3)水素結合数と二次構造を構成する水素結合数に対して自由エネルギーをプロット(A-4)水素結合数と慣性半径に対して自由エネルギーをプロット(B)自由エネルギー地形を隠れマルコフモデルで比較する機権の実装本提案では,タンパク質のフォールディング経路を解析するために,確立モデルの一つである隠れマルコフモデルを用いた。隠れマルコフモデルは,「システムがパラメータ未知のマルコフ過程である」と仮定し,観測可能な情報からその未知のパラメータを推定することができる。本提案においてはシミュレーションにおけるタンパク質の状態遷移を確率的なモデルとして可視化した。上記の(A),(B)を用いて分子動力学シミュレーションのトラジェクトリデ-タを解析することで,アミノ酸配列が似ているタンパク質でもフォールディング経路の違いを示すことが出来ることを明らかにした。自由エネルギー地形とフォールディング経路解析によるプリオンタンパク質のフォールディング原理の解明次に述べる生物種由来のプリオンタンパク質に関して500Kのアンフォールディングシミュレーションを30ナノ秒で25通り行い解析法を適用。(a)ヒツジ(b)シカ(c)ネコ(d)ブタ(e)イヌ種ごとの自由エネルギー地形を比較することで、それぞれの構造転換へのエネルギー障壁の大きさを(構造転換の容易さ)求めた。この結果から種ごとの自由エネルギー地形とフォールディング経路を比較することで、それぞれの構造転換へのエネルギー障壁の大きさを(構造転換の容易さ)求めた。ウシとマウス及び(a)(d)にはプリオン病を発病するという報告があるが(e)に関してのみ報告がないことから、クラスタリングを行い隠れマルコフモデルによる解析を行うことで、生物種間の差異を進めている。
コレラ毒素及び大腸菌エンテロトキシンによる下痢活性のカルシウムイオンによる調節

コレラ毒素CTは腸管膜のGTP結合蛋白のasサブユニットをADP-リボシル化し、アデニレートシクラーゼを活性型に保ち、細胞内cycl.cAMPを増加させる。一方、毒素尿性大腸菌耐熱性エンテロトキシンSTはcyclicAMP量には全く影響せずに腸管膜グアニレートシクラーゼを活性化して、cyclicGMP量を増加させる。しかし、このような作用をもつCTとSTによって起こる腸管内液体貯留液は全く同じ組成からなることから共通の代射過程が示唆される。STの下痢活性が、いかなる代射過程を経て発現するかをプロティンキナーゼ阻害剤であるisoguirdine sultonamide H-7,H-8,H-9を用いてプロティンキナーゼの関与を中心にしらべた。その結果、cyclicGMP依存プロティンキナーゼおよびcyclicAMP依存性プロティンキナーゼに高い親和性をもつH-8,H-9によってSTの下痢原性は完全に抑制されることがわかった。さらに、腸管細胞由来のcyclicGMP依存プロティンキナーゼの3種の基質蛋白のうちひとつ(81K-蛋白)は、CT添加によるcyclicAMP量の増加によって活性化されたcyclicAMP依存プロティンキナーゼの基質にもなり、こうしたcyclicGMP依存あるいはcyclicAMP依存プロティンキナーゼの81K-蛋白のリン酸化反応はH-8,H-9で完全に阻害された。以上の結果からSTおよびCTによる下痢原性の発現には、81K-蛋白という共通の蛋白の関与が強く示唆された。81K-蛋白は等電点pI=8.1の塩基性蛋白であり、赤血球膜に分布して細胞骨格の調節を【Ca^(2+)】-Calmodulinに依存して行う4.1a蛋白と、二次元電気泳動における挙動を同じにした。このことは、STおよびCTの下痢原性がカルモデュリン阻害剤クロルプロマジンによって消失する結果とも一致し、この点をさらに究明している。