hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
フランスにおける地方自治体の広域化とそれに伴う公共政策過程変化の研究

定めた仕切りの枠内で競争させられる「競争的調整」を組織し、地方は拘束の中で主体的に事業を定め、実施していくという関係ができている。つまり、中央ー地方間には態様を変えた垂直的な関係が再登場している。(2)については、基本的な資料は入手できたが、それが実際の政策過程やアクターの行動にどう影響を及ぼしているかまでは判然としておらず、R. Pasquierらの先行研究に着目し、把握に努めているところである。実施計画2年目であったが、基礎的な資料収集や状況把握を行った上で、フランスにおける中央ー地方関係に関する分析の近年のトレンドについての論考を公表することができた。フランスにおける地方制度改革の動向把握も進んでいる。一方で、制度改革が実際の政策過程やアクターの行動にどう影響を及ぼしているかまでは把握途上であるため、このように評価する。フランスの中央ー地方関係分析については、サーベイの元となる各種研究をたどりつつ、早期に論文として公表するよう準備する。それとともにレジオン制度の変化に合わせ、従来のマルチ・レベル・ガバナンスの枠組みや政策過程がどのように変化しているのか資料収集すると共に、ヒアリングを含めた調査の準備を行う。さらに、新たに設置された「メトロポール」の権限や機能について、現地調査を試みる。フランスのレジオン制度の変化に合わせ、従来のマルチ・レベル・ガバナンスの枠組みや政策過程がどのように変化しているのか、制度改革がアクターの行動にどのような影響を及ぼしているかについて現地研究者による先行研究も必ずしも多くはないが、引き続きフランス現地において資料収集を行うと共に、現地研究者との意見交換を行う。さらに、新たに設置された「メトロポール」の権限や機能について、時間が許す限り現地調査を試みる(ボルドーを想定)。また、近年のフランスにおける地方制度改革、マクロン政権以降の地方が置かれた状況についての論考を準備する。渡仏の上、資料収集や現地調査を行ったものの、本務との関係で旅行できる時期や期間が制約され使用した旅費が当初予定よりも少なくなった。次年度も渡仏の上、地方都市での調査も予定しているため、そのための旅費として使用する。次年度も渡仏の上、地方都市での調査も予定しているため、主にそのための旅費と書籍等の資料購入費として使用する。
動脈硬化発生の局在性に関する研究

血管内皮細胞は、血流のパターンを反映して自らの形態や機能を変化させることが知られており、このような変化が動脈硬化の発生に深く関与していると考えられる。本研究では、動物実験と培養内皮細胞を用いた実験を行い、動脈硬化発生の局在性を多面的に検討した。本研究によって得られた結果の概要は次のとおりである。ラットおよびモルモットを用いた動物実験により二次流れや逆流などの複雑な血流パターンが存在する大動脈弓部では、血流が比較的単純だと思われる胸大動脈と比較して、物質透過率が低く、また単球に対する接着分子の分布が大きく異なっていることを明らかにした。また、培養内皮細胞を用いた実験より、内皮細胞は流れの大きさや方向を関知している傍証を得た。大動脈弓部などの動脈硬化好発部位に存在する二次流れや逆流などのように時間的、空間的な血流の方向変化が血管病変を誘発するような内皮細胞の形態や機能変化を招くと考えられる。また、この流れの感知にはF-アクチンフィラメントが重要な役割を担っていると考えられる。本研究ではさらに、内皮細胞のせん断応力感知機構に加えるため、細胞の力学的特性の測定を行うため複合型原子間力顕微鏡システムの開発、動物実験と培養細胞を用いた実験の両者の欠点を補う新たな実験系の開発を行い、それぞれ成功をおさめた。現段階では、具体的にどのようにして内皮細胞がせん断応力の大きさや方向を感知しているか、また流れの方向変化がどの様な機序で内皮細胞に致命的な機能障害をもたらすかは明らかではない。今後、上記の実験システムを用いてより詳細に内皮細胞の機能を明らかにしていく必要がある。血管内皮細胞は,血流のパターンを反映して自らの形態や機能を変化させる性質をもつことが知られており,アテローム性動脈硬化症の発生は血管内皮細胞の形態,機能の変化と深く関わっていると考えられる。本年度は,主としてアルブミンをトレーサとして用い,血管壁の物質透過率を求め,同じ部位で血管内皮細胞の形状および配向性を計測して血流パターンを推測し,両者の関連性について検討した.1.血管各部位での透過率:Wister系雄性ラットを用い,頸動脈よりトレーサ(FITC-albumin)を注入し灌流した.測定部位は上行大動脈が腕頭動脈と分岐する直前の部位,左鎖骨下動脈との分岐部直後の大動脈弓部および左鎖骨下動脈との分岐点から約2.5cm下流の下行大動脈のそれぞれの内側と外側で,合計6部位とした.上行大動脈の外側では分岐直後と胸部大動脈に比べて統計学的に有意に大きい値を示した.また,弓部内側も有意差こそ認められなかったものの弓部外側および下行大動脈と比べて高い透過性を示した.2.血管内皮細胞の形態解析:大動脈を10%ホルマリンで加圧固定した後,摘出し0.25%硫酸銀中に5分間浸し内皮細胞の間隙を染色した.細胞の形態解析においては,細胞の形状を表わすShape Indexと細胞が血管の軸方向となす角度である配向角の2つのパラメータを計測した.分岐前と分岐直後の内側の細胞のShape Index値は大きく,細胞はそれほど伸長していなかった.それに対し,外側の細胞は比較的伸長していた.血管内皮細胞の配向性については,上行大動脈では細胞の配向が血管軸の方向から大きくずれているが,その他の大動脈弓部および下行大動脈では,血管軸方向に配向した細胞が多く見られた.3.以上の結果から,上行大動脈は他の部位と比べて有意に高い透過率を示し,細胞の形態変化も大きいことから,内皮細胞は複雑な血流の影響を受けて機能の変化が生じていることが推察された.本年度は最終年度として,主題に関し以下の3点から多角的に検討を加えた.1.内皮細胞におけるVCAM-

1の発現と動脈硬化の局在性動脈壁におけるマクロファージの内皮下組織への浸潤には,内皮細胞表面に発現するVCAM-1が大きく関与している。そこでモルモットを実験動物として用い,測定対象部位として大動脈弓部,下行大動脈を選び,血流の状態と内皮細胞に発現するVCAM-1の関連性を検討した.大動脈弓部ではVCAM-1は内皮細胞表面に環状に多数分布していた.それに対して下行大動脈では,VCAM-1は全体的に線状に分布しており,明らかな分布の違いが見られた.2.流れの方向変化が培養内皮細胞に及ぼす影響生体内おける逆流や二次流れが内皮細胞に及ぼす影響を検討するため,流れの方向変化が培養内皮細胞に及ぼす影響を調べた.その結果,30分,1時間間隔で直交方向に流れの方向を変化させて,2Paのせん断応力を24時間負荷すると,2つの流れの平均的な方向へ配向・伸長した.ところが,3分間隔で方向を変化させた場合には,24時間負荷後には多くの細胞が基質から剥がれ,基質に残った細胞にはストレスファイバが観察されなかった.この現象は,短時間の流れの方向変化に内皮細胞が対応できず,ストレスファイバの形成が行われずに,基質から剥がれてしまったと考えられる.3.動脈組織片を用いた内皮細胞へのせん断応力負荷装置の開発従来,培養内皮細胞を用いた実験と動物実験では矛盾点が生じている.そこで,摘出したウサギの動脈組織内面に流れを負荷する装置の開発を行った.血管軸と直交に1Paのせん断応力を負荷した結果,内皮細胞は72時間後に新たな流れの方向に配向した.これにより,装置の妥当性が確認された.
有機単分子膜モットFETの開発

本研究では、BEDT-TTF(Bis(ethylenedithio)tetrathiafulvalene)誘導体をドナー分子とした電荷移動錯体の自己組織化単分子膜を作製することで、単分子膜モット絶縁体の構築と、これをチャネル層としたモット転移型電界効果トランジスタの実現を目的とした。得られたデバイスからは、n型の電界効果が観測され、200μmに及ぶ広範囲なシングルドメイン単分子膜の形成が示唆された。ON/OFF比や電界効果移動度はバルク結晶のFETと比較して高い値となっており、単分子膜構造の優位性を示す結果となった。本研究は、BEDT-TTF (Bis(ethylenedithia)tetrathiafulvalene)誘導体をドナー分子とした電荷移動錯体の自己組織化単分子膜を作製することで、単分子膜モット絶縁体の構築し、これをチャネル層とした電界効果トランジスタ(FET)構造を作製することで、モット転移型の単分子膜FETを実現し、モット絶縁体から金属(または超伝導体)への相転移現象の観測並びにその機構の解明を目的とするものである。本年度は、BEDT-TTF誘導体の合成および、これを用いた自己組織化単分子膜の作成と評価を行った。実際のデバイスは、Si++/SiO2基板上に金電極を蒸着した後、基板を合成したBEDT-TTF誘導体及びアクセプター分子としてのTCNQ(Tetracyanoquinodimethane)の混合溶液に浸漬することで作製した。反射吸収型赤外分光(IRAS法)を用いた評価により、得られた単分子膜中ではBEDT-TTF誘導体とTCNQがそれぞれドナー及びアクセプターとして電荷移動錯体を形成し、バルクの(BEDT-TTF)(TCNQ)結晶と同等の電荷移動度が見積もられた。この結果は、得られたデバイスの伝導度を2端子抵抗測定により評価したところ、チャネル長200 μm以内の領域でチャネル長の増加に対し線型の抵抗上昇が得られた。このことは、200 μmに及ぶ広範囲なシングルドメイン単分子膜の形成を示唆する結果である。また、予備的な実験ではあるが、ゲート電圧の印加による電界効果も既に観測されており、今後はこの電界効果におけるキャリア挙動の詳細について研究を進める予定である。本研究では、BEDT-TTF (Bis(ethylenedithia)tetrathiafulvalene)誘導体をドナー分子とした電荷移動錯体の自己組織化単分子膜を作製することで、単分子膜モット絶縁体の構築と、これをチャネル層としたモット転移型電界効果トランジスタ(FET)の実現を目的とした。本年度は、昨年度までに得られたBEDT-TTF誘導体の単分子膜を用いて、FET構造を作製し、伝導度および電界効果の測定によるデバイス評価を勧めた。実際のデバイスは、p-Si/SiO2基板上にAu/Tiによりギャップ電極を作製した後、基板をBEDT-TTF誘導体及びTCNQの混合溶液に浸漬することで作製した。本デバイスは、室温(300 K)付近においてn型の電界効果を示した。得られたON/OFF比や電界効果移動度は、(BEDT-TTF)(TCNQ)バルク結晶のFETと比較しても大きな値であり、単分子膜構造の優位性が確かめられた。一方で、。通常のFETにおいて、単分子膜化による移動度の大幅な向上は予測されておらず、本デバイスにおいてモットFETが実現している可能性が期待されるが、これを明らかにするには至らなかった。また、本年度は上記研究により得られた単分子膜作製技術と測定技術を利用することで、有機単分子膜の構造変化をスイッチとして用いる新たなトランジスタの開発も同時に進め、実際に光によってON/OFF可能な超伝導トランジスタの開発にも成功した。デバイス科学本年度は、BEDT-TTF誘導体の合成とこれをドナー分子とした電荷移動錯体の自己組織化単分子膜を作製を当初の目的としていた。実際に本年度は、目的とするBEDT-TTF誘導体の合成を完了し、TCNQをアクセプターとして用いることで電荷移動錯体の自己組織化単分子膜を作成することに成功した。電荷移動錯体単分子膜の形成過程や膜構造・電子構造に関しては、AFMやIRAS法用いて詳細な評価も進んでいる。特に、200 μmに及ぶ広範囲なシングルドメイン単分子膜の形成が示唆されたことは大きな成果である。次年度以降に予定している電界誘起モット転移の観測にはホール効果測定や赤外分光の適用が必須であり、これらの実験を推進する準備は十分に整ったと判断できる。従って、全体として研究の進捗状況は順調であると判断する。本年度に得られた単分子膜試料に対し、4端子法によりゲート電圧を制御しながら電界効果による抵抗値の変化を把握してゆく。更に、ホール効果測定を組み合わせ、試料の電気伝導型、キャリア数やその振る舞いに関する情報を得る。

仮に、電界効果によりモット転移が誘起されると仮定するならば、そのキャリア密度や挙動は通常の電界誘起キャリアのそれと著しく異なるはずであり、ホール効果測定により転移挙動の詳細を追求できると考えられる。また、相転移挙動の追求に加え、新規分子デバイスとしての展開も視野に入れ、ON/OFF比やキャリア移動度など、基本的なFETデバイス性能の評価も同時に行う。こうした応用面の研究とは別に、FET動作のやモット転移の基礎的理解など、単分子膜FETならではの基礎的研究も並行して行う。特に、単分子膜FETでは、これまでブラックボックスであった界面におかる電子の振る舞いを直接観測できる可能性があるため、赤外領域における光学伝導度の観測や空間マッピングによる可視化なども視野に入れる。以上の結果について、学術誌の投稿を視野に出来るだけ早い時期に結果を統一的にまとめる予定である。
Mn-SOD遺伝子治療を用いた悪性腫瘍の集学的治療法に関する基礎研究

1)マウス線維肉腫細胞FSa-IIにin vitroでMn-SOD遺伝子導入した細胞株をC3H/Heマウスに移植し、TCD50法とTG50法を用いて、Mn-SOD遺伝子導入により、放射線治療、温熱治療、化学療法の効果が増強することを確認した。2)Mn-SOD遺伝子導入した細胞株を用いて、スキッドマウスを用いてMN-SOD遺伝子導入細胞株のin vivoでの増殖速度とアポトーシスを検討した結果、Mn-SOD遺伝子導入により組織中のアポトーシスの発現は減少した。増殖速度は軽度減少するものの優位ではなかった。新しい顕微鏡システムを作成し、アポトーシスをAnnexin-V EGFPとPIを用いて検討する方法を開発し解析した結果、Mn-SOD遺伝子導入により、温熱治療後のアポトーシスは増加した。3)In vitro細胞培養系転移モデルとしてFSa-II細胞にin vitroでMn-SOD遺伝子導入した細胞株を用いて、培養装置付き顕微鏡に経時的ビデオ撮影装置を接続して、in vitroでの細胞運動を観察したが、Mn-SOD遺伝子導入による著明な変化は見られなかった。4)Mn-SOD遺伝子を含むプラスミドベクターのin vivoエレクトロポレーション法によるマウス移植腫瘍FSa-IIに対する導入により、ベクター濃度が高いほど、また導入後3日目で組織内のMnSOD活性の発現が増加した。5)FSa-II細胞を用いてin vivoで腫瘍を形成し、Mn-SOD遺伝子を含むプラスミドベクターとin vivoエレクトロポレーション法を用いて遺伝子導入し、3日後に温熱療法および放射線治療を行うと、TG50法およびTCD50法での解析で、コントロールと比較して優位に腫瘍増殖速度が遅延し、腫瘍制御率が向上した。実験に先立って、高エネルギー放射線照射により動物に対して放射線照射実験を行うシステムを開発した。1回大線量の放射線治療を行う実験系においてはMn-SOD遺伝子のin vivo導入は、悪性腫瘍に対する放射線治療の効果増強に役立ち、また温熱療法の効果を増強することが明かとなった。2) Mn-SOD遺伝子を含むプラスミドベクターとin vivoエレクトロポレーション法を用いて、マウス移植腫瘍FSa-IVに対する導入効率を、ベクター濃度をかえて現在検討している。3)マウス線維肉腫細胞FSa-IIにin vitroでMn-SOD遺伝子導入した細胞株を用いて、Mn-SOD遺伝子導入により転移能が消失し、造腫瘍能が低下する機序について、アポトーシスの変化の点から検討した。Annexin-V EGFPとPIを用いて検討した結果、Mn-SOD遺伝子導入により、温熱治療後のアポトーシスが増加することがわかり、現在追試中である。4)今後、マウス移植腫瘍FSa-IVに対してin vivoエレクトロポレーション法によりMn-SOD遺伝子導入した後に放射線照射実験を進めてゆくために、臨床用高エネルギーX線照射装置を用いたSPF環境下でのin vivo照射システムを改良し、学会発表とともに論文として報告した。2)Mn-SOD遺伝子を含むプラスミドペクターとin vivoエレクトロポレーション法を用いて、マウス移植腫瘍FSa-IIに対する導入効率を、ヘクター濃度をかえて検討している。3)マウス線維肉腫細胞FSa-IIにin vitroでMn-SOD遺伝子導入した細胞株を用いて、Mn-SOD遺伝子導入により転移能が消失し、造腫瘍能が低下する機序について、アポトーシスの変化の点から検討し、論文にて報告した。スキッドマウスを用いてMn-SOD遺伝子導入細胞株のin vivoの増殖速度とアポトーシスを検討した結果、Mn-SOD遺伝子導入により、組織中のアポトーシスの発現は減少した。

アポトーシスAnnexin-V EGFPとPIを用いて検討した結果、Mn-SOD遺伝子導入により、温熱治療後のアポトーシスは増加した。1マウス線維肉腫細胞FSa-IIにin vitroでMn-SOD遺伝子導入した細胞株をC3H/Heマウスに移植し、TCD50法を用いて、Mn-SOD遺伝子導入により、放射線(低LET線および高LET線)治療、温熱治療、化学療法(5FUおよびMMC)の効果が増強することを確認した。2 Mn-SOD遺伝子導入した細胞株を用いて、スキッドマウスを用いてMn-SOD遺伝子導入細胞株のin vivoでの増殖速度とアポトーシスを検討した結果、Mn-SOD遺伝子導入により組織中のアポトーシスの発現は減少した。増殖速度は軽度減少するものの優位ではなかった。新しい顕微鏡システムを作成し、アポトーシスをAnnexin-V EGFPとPIを用いて検討した結果、Mn-SOD遺伝子導入により、温熱治療後のアポトーシスは増加した。3 Mn-SOD遺伝子を含むプラスミドベクターとin vivoエレクトロポレーション法を用いて、マウス移植腫瘍FSa-IIに対する導入効率を、ベクター濃度をかえて検討した。ベクター濃度が高いほど、パルス回数は3回をピークとして、また導入後3日目で組織内のMnSOD活性の発現が増加した。4マウス線維肉腫細胞FSa-IIを用いてin vivoで腫瘍を形成し、Mn-SOD遺伝子を含むプラスミドベクターとin vivoエレクトロポレーション法を用いて遺伝子導入した。導入後3日目に温熱療法および放射線治療を行うと、TCD50法での解析で、コントロールと比較して優位に腫瘍増殖速度が遅延した。Mn-SOD遺伝子のin vivo導入は、悪性腫瘍に対する温熱療法および放射線治療の効果増強に役立つことが示唆された。
中脳辺縁系ドパミン神経系の減弱は慢性痛および注意欠陥多動性障害と関連があるか？

慢性痛時には内因性鎮痛系が減弱していることが分かっている。中脳辺縁系ドパミン神経系は内因性鎮痛に関与していると考えられ、慢性痛患者ではこれが減弱している可能性がある。一方で慢性痛患者には、中脳皮質系ドパミン神経系の障害に起因する注意欠陥多動性障害(ADHD)に類似した特徴が認められることが多いとの報告がある。どちらのドパミン神経系もその起始核は腹側被蓋野であることから、慢性痛やADHDは腹側被蓋野の機能不全であるとの仮説を立てた。本研究の目的は慢性痛の動物モデルで中脳辺縁系ドパミン神経系の機能低下を調べることと、慢性腰痛患者において内因性鎮痛の強さとADHDの関連を調べることである。
特異な結晶形態を有する超高圧高温相半導体結晶の創製と微量添加元素効果

圧力10100ギガパスカルおよび温度20004000K程度の超高圧超高温領域での化学反応場における物質創製と相安定性の解明は,冶金学,合成化学,固体化学の萌芽的未踏研究領域であり,新物質・新結晶の創製が十分に期待できるため,我々が独自に開発したダイアモンドアンビルセルと赤外レーザー加熱を組み合わせた数十ギガパスカル数千ケルビンでの超高圧合成用プロセスを用いて,多くの新物質・新結晶,特に様々な半導体新物質・新結晶を創製することを試みた.その結果,以下の主な成果が得られた.まず,光触媒材料として有名なルチル型酸化チタンについて,超高圧超臨界水中での結晶成長を利用して,角柱チューブ状という特異な形態の単結晶の創製に成功するとともに,元素ドーピングにも成功した.また,超高圧超臨界窒素中での直接窒化法を利用して,新しい窒化物半導体として期待されているTh_3P_4型構造のZr_3N_4-Hf_3N_4系窒化物固溶体の合成に成功した.また,超高圧超臨界二酸化炭素中での強制還元法と結晶成長を利用して,カーボンナノチューブと放射状に成長したカーボンナノファイバーの創製に成功した.さらに,高分子を前駆体として,超高圧下での有機・無機変換合成法を利用して,バラ状という特異形態のC-N系グラファイト類似化合物の創製に成功した.そして,CとNの比を系統的に変化させることに成功した.以上の各物質系について,本プロセスを用いた場合の創製条件を明らかにした.さらに,超高圧下でタンパク質単結晶の構造解析と変性挙動を解明するための手法を開発しこれらを解明した.圧力10100ギガパスカルおよび温度20004000K程度の超高圧超高温領域での化学反応場における物質創製と相安定性の解明は,冶金学,合成化学,固体化学の萌芽的未踏研究領域であり,新物質・新結晶の創製が十分に期待できる.そこで,我々が独自に開発した数十ギガパスカル数千ケルビンでの超高圧合成用プロセスを用いて,多くの新物質・新結晶,特に様々な半導体新物質・新結晶を創製することを試みた.今年度は,単結晶育成,育成過程のその場観察,育成プロセス改良,試料観察・化学組成分析,結晶構造解析,電子構造解析,物性評価の各実験研究を行った.育成プロセスには,我々が独自に開発したダイアモンドアンビルセルとレーザー加熱を組み合わせたLASER-DACプロセスを用いた.育成条件は圧力数十ギガパスカル以上,温度数千ケルビンである.その場観察はこれら超高圧超高温下において光学顕微鏡観察によって行った.育成プロセスは研究進捗状況に併せて改良を行った.試料観察と化学組成分析は光学顕微鏡と走査型分析電子顕微鏡を用いて行った.結晶構造解析は実験室および放射光施設でのX線回折測定と透過型電子顕微鏡観察にて行った.また,圧縮曲線から求められる体積弾性率を評価した.その結果,チタン砒素型炭化ジルコニウム,酸素ドープγ型ホウ素,ルチル型酸化ゲルマニウムの角柱チューブ状単結晶,酸化ホウ素の20面体結晶などの創製に成功した.この他,結晶構造は未同定ではあるが,極最近にケイ素に富む全く新しい遷移金属ケイ化物単結晶の創製にも成功した.圧力10100ギガパスカルおよび温度20004000K程度の超高圧超高温領域での化学反応場における物質創製と相安定性の解明は,冶金学,合成化学,固体化学の萌芽的未踏研究領域であり,新物質・新結晶の創製が十分に期待できるため,我々が独自に開発したダイアモンドアンビルセルと赤外レーザー加熱を組み合わせた数十ギガパスカル数千ケルビンでの超高圧合成用プロセスを用いて,多くの新物質・新結晶,特に様々な半導体新物質・新結晶を創製することを試みた.その結果,以下の主な成果が得られた.まず,光触媒材料として有名なルチル型酸化チタンについて,超高圧超臨界水中での結晶成長を利用して,角柱チューブ状という特異な形態の単結晶の創製に成功するとともに,元素ドーピングにも成功した.また,超高圧超臨界窒素中での直接窒化法を利用して,新しい窒化物半導体として期待されているTh_3P_4型構造のZr_3N_4-Hf_3N_4系窒化物固溶体の合成に成功した.また,超高圧超臨界二酸化炭素中での強制還元法と結晶成長を利用して,カーボンナノチューブと放射状に成長したカーボンナノファイバーの創製に成功した.さらに,高分子を前駆体として,超高圧下での有機・無機変換合成法を利用して,バラ状という特異形態のC-N系グラファイト類似化合物の創製に成功した.そして,CとNの比を系統的に変化させることに成功した.以上の各物質系について,本プロセスを用いた場合の創製条件を明らかにした.さらに,超高圧下でタンパク質単結晶の構造解析と変性挙動を解明するための手法を開発しこれらを解明した.
熱中性子照射における突然変異誘発と臨床応用-ホウ素化合物の突然変異発生頻度への影響と変異細胞の遺伝子解析-

熱中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy;BNCT)における照射内に含まれる正常細胞への障害度を調べるために、京大原子炉実験所で得られる熱中性子及び熱外中性子をチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)細胞に照射しHPRT遺伝子座の突然変異発生頻度を求めた。また、ホウ素の存在下で同様の実験を行い、ホウ素による突然変異への影響を考察した。次に、突然変異細胞のクローン細胞よりDNAをPCR法により増幅してHPRT遺伝子座の9つのExonを解析した。次に、正常組織の放射線防護の可能性を模索することを目的に、熱および熱外中性子照射におけるDMSO(Dimethyl sulfoxide)の突然変異誘発抑制効果を検討した。CHO細胞への熱中性子および熱外中性子のHPRT遺伝子座の突然変異発生頻度はγ線と比べて同じ致死効果の照射線量で比較すると、熱中性子モードで1-1.7倍、混合モードで、1.7-2倍、熱外中性子モードで、6.3倍、突然変異の発生頻度が高かった。又、10ppmのホウ素の存在下では,熱中性子モードおよび混合モードでは、突然変異の発生頻度はわずかに上昇したが、熱外中性子モードの場合は突然変異の発生頻度に変化は認められなかった。現在、BNCTで用いている熱外中性子の割合が15.2%の混合モードでは、熱中性子のモードと比べて、ホウ素が存在すれば、突然変異発生頻度の増加は認められない。HPRT遺伝子座9つのExonの解析では、熱中性子および熱外中性子照射に誘発された突然変異はX線やγ線と比べて有意に遺伝子全欠損型や部分欠損型のタイプが多く、点突然変異型の発現は少なかった。DMSOの効果については、HPRT遺伝子座の突然変異発生頻度はDMSOの存在下では、熱中性子および混合モードで約2分の1に低下したが、熱中性子モードでは約3分の1に著明に低下した。熱中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy;BNCT)における照射内に含まれる正常細胞への障害度を調べるために、京大原子炉実験所で得られる熱中性子および熱外中性子をチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)細胞に照射しHPRT遺伝子座の突然変異発生頻度を求めた。また、ホウ素の存在下で同様の実験を行ない、ホウ素による突然変異への影響を考察した。関連研究として、種々の癌遺伝子を導入した時の細胞の放射線感受性の変化や、温熱治療併用時の熱中性子照射増感効果を調べ、正常組織にできるだけ障害が少なく、かつ放射線抵抗性癌を効率良く治療できることを目標としている。CHO細胞への熱中性子の致死効果はγ線に対してRBEは2-3.3と高く、HPRT遺伝子座の突然変異発生頻度はγ線と比べて2Gyで約2倍であり、ホウ素の存在下では、突然変異発生頻度は@@S110@@E1B濃度5-20ppmの範囲では、ホウ素のない時に比べ、2Gyで約1.5倍と突然変異発生頻度が増加する。熱外中性子の突然変異発生頻度は熱中性子より約2.5倍高いが、ホウ素が存在下では、突然変異発生頻度は増加しなかった。HPRT遺伝子座9つのExonの解析では、X線やγ線と比べて有意に遺伝子全欠損型や部分欠損型のタイプが多く、点突然変異型の発現は少なかった。関連研究の成果として、癌遺伝子(mos,myc,N-ras,H-ras,K-ras)を導入した時の細胞はDNA二重鎖切断に対する修復が早いために、放射線抵抗性となること、および、熱中性子照射後に温熱を併用すると、BNCTの増感効果が得られることが判った。

熱中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy;BNCT)における照射内に含まれる正常細胞への障害度を調べるために、京大原子炉実験所で得られる熱中性子および熱外中性子をチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)細胞に照射しHPRT遺伝子座の突然変異発生頻度を求めた。また、ホウ素の存在下で同様の実験を行ない、ホウ素による突然変異への影響を考察した。次に、突然変異細胞のクローン細胞よりDNAをPCR法により増幅してHPRT遺伝子座の9つのExonを解析した。CHO細胞への熱中性子および熱外中性子のHPRT遺伝子座の突然変異発生頻度はγ線と比べて同じ致死効果の照射線量で比較すると、熱中性子モードで1-1.7倍、混合モードで、1.7-2倍、熱外中性子モードで6.3倍、突然変異の発生頻度が高かった。又、10ppmのホウ素の存在下では,熱中性子モードおよび混合モードでは、突然変異の発生頻度はわずかに上昇したが、熱外中性子モードの場合は突然変異の発生頻度に変化は認められなかった。現在、BNCTの医療照射で用いている熱外中性子の割合が15.2%の混合モードでは、熱中性子のモードと比べて、ホウ素が存在すれば、突然変異発生頻度の増加は認められない。HPRT遺伝子座9つのExonの解析では、熱中性子および熱外中性子照射に誘発された突然変異はX線やγ線と比べて有意に遺伝子全欠損型や部分欠損型のタイプが多く、点突然変異型の発現は少なかった。
古英語期の聖人伝における女性像―Ａｅｌｆｒｉｃの言語とテクストの基礎的研究

本研究課題では、10世紀英国を代表する散文作家であるAelfricのvirgin spouses作品群に描かれる女性像について、彼が参照した可能性のある原典および他の諸作品との比較対照研究を行い、特に語彙や作品構成の面から、その特徴を検証した。まず、Aelfricの既存のテクストを現写本に忠実な電子版テクストへと校訂し(H27年度)、これにラテン語原典の対応箇所を配置した電子版テクストを作成した後(H28年度)、様々なレベルでAelfric以前の諸作品との比較対照研究を行い、7世紀から10世紀初頭の英国におけるvirgin spousesの受容の系譜に関する新たな展望を得た(H29年度)。既存の刊本のほとんどが、編者によってmodernizeされたり、必要に応じて改変されたcritical editionであることから、本研究課題では、作者の意図のみならず、作品構成や使用語彙の異同を写本ごとに精査するという目的にかなう、原写本に忠実なdiplomatic editionの新たな作成に取り組んでいる。テクスト作成にあたっては、British Library(London)の協力を受け、既存のテクスト(Skeat(1891-1900)およびUpchurch(2007))と原写本(MS Cotton Julius E. Vii)との厳密な照合作業を行いつつ、句読点や写字生による修正などの写本情報も全て取り入れている。テクストを電子化したことで、検索作業が可能となり、今後、文学研究だけでなく、言語としての英語・英語史研究にも寄与することが期待できる。初年度に予定していた今後の研究の基盤となるAelfricのmarried saints作品群の新たなテクスト編纂をおおむね完了し、traial versionとして大学紀要に掲載すると共に、機関リポジトリーを通じて学外へ公開した。次に、Aelfricがこれらの作品群を執筆する際に参照した可能性が最も高いとされるラテン語のテクスト(Latin MS 13764)を、上記の古英語テクストの対応箇所と並行して配置し、両者を一覧して比較対照することが可能な電子版parallel textの作成を行った。更に、ここで作成したテクスト、およびラテン語原典とAelfricの古英語作品を(その中から特にChrysanthus and Dariaを取り上げて)比較し、主にnarrative methodに着目して両者の相違を調査した。また、その結果を、論文「Aelfricの既婚聖人伝に見る女性像--Chrysanthus and Dariaをめぐって」にまとめ、『昭和女子大学女性文化研究所紀要』第44号(2017)1-21に掲載した。平成27年度に作成したAelfricのmarried satins作品群の古英語版テクストについて、平成28年度は、その原典とされるラテン語版のテクストを、古英語版の対象箇所に並行して配置し、両者を一覧して比較対照することが可能となるparallel textの作成に取り組み、作業をおおむね完了した。その成果を大学紀要に掲載すると共に、機関リポジトリーを通じて学外へ公開した。この目的のために、H27年度には、Aelfricのテクストについて、現写本に忠実な電子版ディプロマティックテクストの校訂を行った。続くH28年度には、このテクストに、ラテン語原典の対応箇所をパラレルに配置して加え、次年度以降の作業に必要となる新たな電子版パラレルテクストを作成した。H29年度は、前年度までに作成したテクストに基づき、ラテン語原典、Aldhelm、Bede、the Old English Martyrologyとの比較対照研究を行った。当時の男性中心かつ独身至上主義が席巻する英国修道院社会にあって、男女、聖俗のボーダーに抵触するデリケートなトピックであるchaste marriage(純潔の結婚)に対するそれぞれの作家のアプローチについて、政治的・社会的背景も踏まえて丹念に検証しつつ、彼らの思想にも踏み込んで考察を行った。その結果、他の作家達とは異なるAelfricの女性像の特徴を明確にすると共に、7世紀から11世紀初頭の英国におけるvirgin spousesの受容の系譜に関する新たな展望を得た。Aelfricがmarried saints作品群を執筆する際に参照したとされるラテン語原典、Aldhelmおよび作者不詳の古英語聖人伝について、前年度に行ったのと同様の方法で、それぞれ電子テクストを作成し、作品ごとに比較対象分析を可能にする新たなテクストの編纂を行う。既刊の刊本、論文等の資料収集も継続して行う。Aelfricがmarried saints作品群を執筆する際に参照したとされる文献は、ラテン語原典の他に、Aldhelmおよび作者不詳の古英語聖人伝が考えられる。これらの文献についても、これまでと同様の方法で電子テクストを作成し、古英語版との比較対照を可能にする。更に、これらのテクストを利用して、古英語期の英国に伝播したmarried saints聖人伝における女性像の受容と変容の系譜をたどり、Aelfricの女性像の特徴について論じる。古代・中世英文学平成27年度に予定していた英国図書館での写本調査

3件のうち、2件を予定通りに実施したが、作業の進展状況等を鑑み、1件を次年度に繰り越すこととしたため。調査作業の過程で生じた追加の調査課題についても、次年度に併せて行うこととした。平成28年度に、古英語テクストとラテン語原典とを並行して配置したparallel textの編纂作業を行ったが、作業の途中で生じたさまざまな疑問点や問題点を検証するために、再度、英国図書館での写本調査が必要であることが判明した為、予算の一部を次年度に繰り越し、旅費を確保した。平成28年度に、前年度から繰り越した英国図書館での写本調査を行うと共に、日本では入手困難な文献資料等を現地にて入手する予定である。平成29年度に写本調査の為の英国出張を計画している。この間に、国内では入手困難な文献等も集中的に収集する予定である。
進行性精巣腫瘍に対する自家造血幹細胞移植併用超大量化学療法の確立

【平成7.8年度研究成果報告書概要】Stage IIB以上の進行性精巣腫瘍12症例に対し末梢血幹細胞採取を施行し、その採取効率を検討した。11例において、通常のBEP療法(CDDP、etoposide、bleomycin)後、G-CSFを2μg/kg連日投与し白血球数10000/mm^3を越える時点で末梢血幹細胞採取を施行した。このうち再発した1例に対しては、VeIP療法(vinblastin、ifosfamide、CDDP)後の採取も行った。また、他の1例で、大量G-CSF(10μg/kg)単独投与後の採取を施行した。採取されたCD34陽性細胞数の各症例毎の平均は14.4×10^6/kgで、骨髄再構築に充分な造血幹細胞の採取が可能であった。採取効率に関しては、BEP療法1コース後の採取効率が優れていた。末梢血幹細胞採取は、通常の化学療法後、G-CSFを通常量連日投与し採取を行う方法において、効率よく採取が可能であることが確認された。超大量化学寮法は、2例ではあるが、いずれも良好な抗腫瘍効果、安全性が確認された。今後は、適応症例をより厳密に選別していくことで、充分臨床応用が可能と考えられた。転移を有する進行性精巣腫瘍6症例に対し末梢血幹細胞採取を施行し、その採取効率を検討した。また、このうち2症例に対して末梢血幹細胞移植を併用した超大量化学療法を実施した。<末梢血幹細胞採取法の検討>採取法としては、5症例において、通常のcis-platin、etoposide、bleomycinによる化学療法後、G-CSFを通常量連日投与し末梢血白血球数10000/mm^3を越える時点で末梢血幹細胞採取を行う方法を施行した。また、1症例で、大量G-CSF単独投与後の末梢血幹細胞採取を施行した。採取された末梢血幹細胞の平均データは、単核細胞数5.6×10^8/kg、CD34陽性細胞数14.4×10^6/kg、CFU-GM31.7×10^5/kgで、骨髄再構築に充分な造血幹細胞の採取が可能であった。採取効率に関しては、初回治療例であれば化学療法後の採取が優れていた。<超大量化学療法の検討>超大量化学療法は、2例に対しcis-platin、etoposide、cyclophosphamideの併用療法を施行し、いずれもpartial responseを得、引き続く外科的残存腫瘍摘出で完治が可能であった。末梢血幹細胞移植後白血球数1000/mm^3以上へ回復したのは平均9日目と短期間であった。血小板数50000/mm^3以上への回復も平均12日と速やかであった。重篤な副作用は認められなかった。<まとめ>末梢血幹細胞採取法に関しては、通常の精巣腫瘍に対する化学療法後、C-CSFを通常量連日投与し末梢血幹細胞採取を行う方法において、効率よく採取が可能であることが確認された。超大量化学療法は、2例ではあるが、いずれも良好な抗腫瘍効果、安全性が確認された。今後は、レジメンの検討に加え、本療法の適応症例をより厳密に選別していくことが課題と考えられた。【平成8年度研究実績概要】平成7年度に引き続き、転移を有する進行性精巣腫瘍6症例に対し末梢血幹細胞採取を施行し、その採取方法、採取効率につきさらに検討を加えた。また、末梢血幹細胞移植を併用した超大量化学療法に関しては、適応症例を認めなかった。<末梢血幹細胞採取法の検討>採取法としては、通常のBEP療法(CDDP、etoposide、bleomycin)後、G-CSFを通常量連日投与し末梢血白血球数10000/mm^3を越える時点で末梢血幹細胞採取を行う方法を主体としたが、再発症例に対しては、VeIP療法(vinblastin、ifosfamide、CDDP)後に採取を施行した。

採取された末梢血幹細胞の平均データは、単核細胞数5.9×10^8/kg、CD34陽性細胞数11.1×10^6/kgで、骨髄再構築に充分な造血幹細胞の採取が可能であった。採取効率に関しては、BEP療法1コース後の採取効率が優れていた。<超大量化学療法の検討>超大量化学療法の導入は、通常の化学療法3コース施行した時点で、CRが得られず、腫瘍マーカーが正常化しない場合を適応としたが、平成8年度には、該当する適応症例を認めなかった。前年に施行した2例では、1例は22カ月再発なく生存。他の1例は、6カ月でリンパ節転移の再発を認めたが、VeIP療法の追加と引き続く外科的残存腫瘍摘出で再度CRを得た。その後、7カ月間再発を認めていない。超大量化学療法後、長期の観察でも重篤な副作用は認められなかった。<まとめ>末梢血幹細胞採取は、通常の化学療法後、G-CSFを通常量連日投与し採取を行う方法において、効率よく採取が可能であることが確認された。超大量化学療法は、2例ではあるが、いずれも良好な抗腫瘍効果、安全性が確認された。今後は、適応症例をより厳密に選別していくことで、充分臨床応用が可能と考えられた。
高悪性膵癌細胞のProspective isolationと次世代個別化治療開発

膵癌細胞中に存在する高悪性度細胞集団としてCD133陽性膵癌細胞を同定した。CD133陽性膵癌細胞の進展メカニズムとしてSDF1-CXCR4経路が関与していることを同定し治療標的としての可能性を示した。同様にCD105陽性細胞も癌間質相互作用の影響下で遊走能が促進することが明らかとなった。また、膵癌細胞表面にあるコラーゲン取り込みレセプターCD280を抑制することで膵癌の細胞内コラーゲン取り込み機能が落ち、癌の浸潤を抑制できることを示した。以上の結果により膵癌における新規治療標的分子の同定に成功した。膵癌は癌死の5位を占めながら現在も100人中3人しか根治しない疾患であり、その治療法および診断法の開発は社会的要請度・緊急性が高い。本研究は、ヘテロな膵癌細胞集団において従来解析が困難であった特定の微量細胞集団を同定し、予後や再発、治療抵抗性に関わる細胞集団の生物学的悪性度をプロファイリングし、さらにその細胞集団をターゲットとした細胞特異的な標的分子を同定し、次世代個別化治療を開発することを目的として以下の解析を進めた。in vitroinvasion assayを行い、浸潤した細胞集団(高悪性度癌細胞集団)を収集して遺伝子発現解析を行った。現在in vivo担癌マウスモデルで浸潤癌細胞や転移癌細胞集団を採取すべく実験を行っている。今後はこれらの細胞集団を純化して高悪性度細胞集団を同定し,網羅的発現解析を行う予定である。また現在、手術切除膵癌組織の凍結切片から浸潤部や転移巣の細胞集団をレーザーマイクロダイセクションにて選択的に採取しており、網羅的発現解析の準備を進めている。(2)表面マーカーを用いた微量高悪性度細胞集団同定と分離過去に報告された表面マーカーを用いて、腫瘍内で重要な役割を果たすと考えられる微量細胞集団の純化を行った。CD44,CD24,c-Met,CD133など様々な表面マーカーを用いて、特定の細胞集団を純化・選別した。これらの細胞集団のうち特定の間質細胞との共培養、共移植により、浸潤能や転移能などが著しく増強する分画を認め、さらに、EMT、癌間質相互作用など固形癌に特有な現象についても解析を行った。(3)同定・純化した微量細胞集団の生物学的悪性度のプロファイリング前述の細胞表面マーカーにより細胞株あるいは手術切除組織から悪性度が高い細胞を純化し、抗癌剤感受性や放射線感受性、浸潤能、転移能、癌間質相互作用、EMT関連分子発現など固形癌に特有な生物学的悪性度をin vitroで検討し、現在in vivoでの実験も行っている。ヘテロな膵癌細胞集団において、予後や再発、治療抵抗性に関わる高悪性度の細胞集団を同定し、その細胞集団をターゲットとした細胞特異的な標的分子の同定を進めている。(1)prosective isolationによる高悪性度癌細胞集団特異的表面マーカーの同定。当研究室で樹立した抗癌剤耐性膵癌細胞株とその親株とのマイクロアレイデータをもとに、化学療法抵抗性をもつ膵癌細胞集団の同定を進めている。同時に、膵癌高転移株の樹立をマウス膵同所移植モデルを用いてすすめている。現在4回の肝転移をおこしており、5回の転移後マイクロアレイにかけその遺伝子発現の特徴や、特異的表面マーカーの同定につなげ、高悪性度膵癌細胞を同定する予定である。(2)表面マーカーを用いた微量高悪性度細胞集団同定と分離。CD133陽性膵癌細胞株は増殖・浸潤・転移能が高いこと、その能力は線維芽細胞とのHGF-cMET経路を介した癌間質相互作用により増強されることを発見し報告した。このように、特定の癌細胞の進行が線維芽細胞由来液性因子により影響を受けているとの報告は今までにはなく、学会発表、論文報告により高い評価を受けた。(3)同定・純化した微量細胞集団の生物学的悪性度のプロファイリング。解析を進めたCD133以外にも新たにCD90、CD280など他の細胞表面マーカーにより細胞株あるいは手術切除組織から癌細胞を純化し、抗癌剤感受性や放射線感受性、浸潤能、転移能、癌間質相互作用、EMT関連分子発現など固形癌に特有な生物学的悪性度の検討を進めている。また前回の発見に伴い、癌間質相互作用の影響を強くうける癌細胞集団の同定も間接共培養による細胞selectionを利用し進めている。当研究室で樹立を進めていた膵癌高肝転移株が3種類の膵癌細胞株(SUIT-2、MiaPACA_2、Panc-1)で完成したため、親株と共にマイクロアレイにかけ遺伝子発現の特徴や、特異的表面マーカーの同定を行った。

3種でオーバーラップする分子が複数同定された。また、上皮間葉移行(Epithelial-mesenchymal transition ; EMT)の過程でCD280が上昇すること、CD280発現膵癌細胞は浸潤能が高いことを同定した。(2)表面マーカーを用いた微量高悪性度細胞集団同定と純化した微量細胞集団の生物学的悪性度のプロファイリング。いままで進めてきたCD133、CD24による膵癌細胞株の分取に加えCD280やコラーゲン取り込み能から同定したEMT細胞の細胞分取を試みたが、陽性細胞の割合が低いことやコラーゲンビーズの製品の問題により有効な解析はできなかった。(3)生物学的悪性度のプロファイルに基づく標的細胞集団における標的的分子の同定CD133陽性膵癌細胞に関してはその浸潤能や間質からの相互作用を受けやすい性質より、治療標的細胞集団となりうることは示したが、新しくコラーゲン取り込みレセプターと呼ばれるCD280を標的候補として同定した。CD280を抑制することで膵癌の細胞内へのコラーゲン取り込み量が低下し、浸潤能が有意に低下することを同定した。またCD280は膵癌細胞のEMTと密接な関係を有していることも明らかとなった。
マネージドケアに対する我が国の患者、医療従事者の意識に関する調査研究

国内の大学生約500名、大学病院受診患者約800名、大学病院勤務医約150名、医学部生100名を対象にマネージドケアと日本の医療政策に関するアンケート調査を行った。回答者の殆どが日本の急速な高齢化を認識し、国民医療費の高騰についての問題意識を持っていた。一般大学生と大学病院受診患者、医学部生、医師で回答に違なる傾向が認められた。マネージドケアの手法について、まず自己負担割合を高くすることについては、学生・患者は高くすべきでないという意見が大半であったが、逆に医師・医学生では高くするべきだと考える人が半数を占めた。医療内容審査については、学生・患者・医学生は行うべきでだとする者が過半数を占めていたが、医師では否定的な意見の者が多かった。医師は、事故の診療内容の監視には抵抗感を覚えるが、医療費抑制対策としては効果があると考えている者が多かった。疾患ごとの医療費定額支払い制度の導入については、学生・患者では、あまり質問の意味がよく理解されなかったようであった。医学部生では、実施されるべきだと回答した者が過半数であったが、逆に医師では、全員が実施されるべきではないと回答した。医療提供側の立場としては、従来通りの出来高払い制度による収入の確保、または、治療を制限されることのない最高の医療の提供が重要であると考えられる。また、この定額払い制度の導入による医療費抑制効果については、医師ではほとんどが効果なしと回答した。医療への競争原理の導入については、患者で7割、医学生・医師で過半数が医療費抑制効果ありと回答しており、今後の対策として、競争原理の導入もやむをえないと考えていることがわかった。医療費抑制策として患者が抵抗感を覚えるものは、自己負担割合の導入と医療機関へのアクセス制限であった。今後の改革では、国民皆保険制度によって成し遂げられた医療の質を低下させることなく、効率的な医療費の削減を達成できるような対策が望まれる。マネージドケアが広く普及した米国でも、患者の医療機関受診、専門医受診の権利の保護が強く求められており、我が国においてマネージドケアの手法を導入するにあたり、「患者の権利の保護」が必要であることを強く示唆する結果となった。初年度は国内の大学生約300名を対象にマネージドケアと日本の医療政策に関するアンケート調査を書面で行った。回答者のほとんどが日本の急速な高齢化を認識し、約3割が国民医療費総額が30兆円に及んでいることを認知していた。また、今回の回答者が若年のためか多くが「かかりつけ医」を持っておらず、大病院志向が強かった。昨今の医療事故報道が原因で、大病院志向に拍車がかかっている傾向がみられた。また、特定機能病院を紹介状なしで受診した場合、5,000円近く追加負担を強いられても特定機能病院(いわゆる大病院)受診を求める回答者が多かった。特に目を引いたのは、現行の制度をより厳しくして紹介状なしでは、いくら差額を払っても特定機能病院を受診できなくする新制度を設立することに対して、ほぼ全員が否定したことである。その理由として、患者による病院の自由な選択権が挙げられた。これはマネージドケアが広く普及した米国でも同様に見られる世論の反応であり、かかりつけ医を通さずとも、必要に応じて患者が自分の判断で専門医を受診できる「患者の権利」を保護することが、我が国にマネージドケアを導入するにあたり必要であることを強く示唆する。また、我が国では公的な国民皆保険制度により国民全体の健康が保たれてきた。しかしながら急速な高齢化の進行により保険制度としてほころびがでてきている。同アンケート調査の結果として、約5割がすべて民間への移行が可能と回答し、約3割が現状の公的保険制度を維持すべきと回答し、残りの約2割が高齢者、貧困者、障害者のみを公的保険制度の対象者とすべきと回答した。米国のマネージドケアに関しては、本年度は文献、インターネットをもとに情報を収集し、事前審査、かかりつけ医、クリニカルパスウェー運用の実態について現在調査中である。

医療への競争原理の導入については、患者で7割、医学生・医師で過半数が医療費抑制効果ありと回答しており、今後の対策として、競争原理の導入もやむをえないと考えていることがわかった。医療費抑制策として患者が抵抗感を覚えるものは、自己負担割合の導入と医療機関へのアクセス制限であった。今後の改革では、国民皆保険制度によって成し遂げられた医療の質を低下させることなく、効率的な医療費の削減を達成できるような対策が望まれる。マネージドケアが広く普及した米国でも、患者の医療機関受診、専門医受診の権利の保護が強く求められており、我が国においてマネージドケアの手法を導入するにあたり、「患者の権利の保護」が必要であることを強く示唆する結果となった。
接着分子を介する単球の活性化とアポトーシスの制御

ヒト末梢血単球とヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞を共培養すると、GM-CSF(顆粒球・マクロファージコロニー刺激印紙)の産生・分泌が強く誘導された。この反応は単球特異的であり、好中球と血管内皮細胞との共培養ではGM-CSFの産生は認められなかった。また、この反応は細胞接着依存性であり、単球と血管内皮細胞が直接接着することが重要であった。GM-CSFの産生・分泌は、mRNA、蛋白および生物活性レベルで確認された。共培養によるGM-CSFの産生・分泌は血管内皮細胞をIL-1βで前処理することにより、さらに増強された。GM-CSFmRNAの発現誘導は共培養後2時間で既に認められた。さらに、免疫化学染色およびin situ hybridizationによる検索から、GM-CSF蛋白およびmRNAは、強く接着している単球と血管内皮細胞に共に発現していることが明らかになった。これらの反応は、いくつかの接着分子(セレクチン、β2インテグリン、VLA-4、ICAM-1、VCAM-1)に対する抗体では阻害されず、IL-1およびTNFαに対する抗体で有意に抑制された。また、C-キナーゼ阻害剤による阻害は受けなかったが、チロシンキナーゼ阻害剤による強く阻害された。GM-CSFは好中球および単球に作用して、その様々な機能を活性化させることが明らかにされている。単球と血管内皮細胞との直接接着反応により産生されたGM-CSは、局所に動員された好中球および単球機能を制御することにより、炎症反応や動脈硬化巣の進展に重要な役割を果たしていると考えられた。
レチノイド代謝に着目した五十肩の病態解明と新規治療法の開発

本研究の目的は,五十肩(凍結肩)における関節拘縮の病態を,ビタミンA(レチノイド,脂溶性)の代謝経路に着目して解明し,新たな治療方法を開発することである.これまで研究代表者らは従来考えられてきた関節包の線維化,炎症と共に虚血や軟骨化生,代謝異常も関節拘縮の重要な病態であることを明らかにしてきた.特に軟骨分化に関与するビタミンAの作用に着目し,新たな代謝経路の解明,治療法を目指す.関節拘縮の新たな治療法としてビタミンAの関与が証明されれば,新たな治療薬の開発につながり,食事療法など身近な対応策による予防が期待できる.本研究の目的は,五十肩(凍結肩)における関節拘縮の病態を,ビタミンA(レチノイド,脂溶性)の代謝経路に着目して解明し,新たな治療方法を開発することである.これまで研究代表者らは従来考えられてきた関節包の線維化,炎症と共に虚血や軟骨化生,代謝異常も関節拘縮の重要な病態であることを明らかにしてきた.特に軟骨分化に関与するビタミンAの作用に着目し,新たな代謝経路の解明,治療法を目指す.関節拘縮の新たな治療法としてビタミンAの関与が証明されれば,新たな治療薬の開発につながり,食事療法など身近な対応策による予防が期待できる.