hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
急性期病院看護師の認知症ケア研修体制の構築

【認知症ケアの質向上に向けた発信】の5カテゴリ、その要因は【体験研修での実感を伴った学び】【学びを活かしやすいスタッフの雰囲気やシステムの存在】【学びの活用による良い結果の実感】の3カテゴリが抽出された。また、活用できていないことは【その人の自由な行動を妨げている】【その人らしさを引き出す関わり】【体験研修での学びや良い関わりの発信】【関連する専門職者との連携】【その人が安心できる看護】【家族へのケア】の6カテゴリ、その要因は【認知症の人の生活を踏まえたケアを考えにくい風土がある】【必要な情報を得にくい状況がある】【治療を優先した安全が重要視されている】【認知症の人にずっとついていられるゆとりがない】の4カテゴリが抽出された。急性期病院での認知症ケアの質向上のためには、体験研修と並行して、治療・安全に関する組織全体の意識改革の必要性が示唆された。平成29年度は体験研修修了者へのインタビュー調査及び分析を計画しており、計画通りデータ収集・分析を実施した。平成30年度は、認知症ケア質向上の取り組み実績のあるA病院の中堅看護師および中間看護管理者の認知症ケア質向上に向けた組織づくりの現状と課題を明らかにすることを目的に178名を対象に無記名自記式質問紙調査を実施した。90名の回答が得られ(回収率50.5%)、対象者の平均年齢は42.2±7.4歳、平均臨床経験年数は19.66±7.3年、所属部門は病棟50名(55.5%)、病棟以外33名(36.6%)であった。組織づくりの取り組み状況では、「認知症ケアへのスタッフの相談に応じる」「カンファレンスで認知症ケアをスタッフ全員で考える」「認知症者の安全保持物品の備え」が7割以上であったが、「スタッフの認知症ケアに対するリフレクション」「認知症ケアの面白さを語れる雰囲気づくり」「認知症者の安寧を考慮した院内の居場所の確保」は2割3割であった。認知症ケア実践で問題となる状況では、「認知症ケアに自信のないスタッフが多い」「治療が優先され認知症ケアの優先順位が低くなる」「認知症者を担当することの負担感があるスタッフが多い」「認知症者は身体拘束で安全を守るという雰囲気がある」で6割以上があると回答していた。一方、「認知症の専門知識を持つ者との連携がとりにくい」「認知症ケアを発信しても受け取られにくい」は2割未満であった。認知症ケア質向上に向けた取り組み実績のあるA病院は認知症ケアへの士気が高いものの、急性期病院は治療・安全が優先されやすい傾向があり、認知症者が安心して治療が受けられる物理的環境が整っていない現状があると推察される。また、看護師間の認知症ケアに対する肯定的な対話の不足が、看護師の認知症ケアへの負担感・自信のなさに繋がっていると考えられる。認知症ケア質向上に向けた組織づくりでは、認知症者の安心・安全を保証する物理的環境整備と、看護師間の認知症ケアへの肯定的対話が必要である。平成30年度の調査において、質問紙の検討・作成に時間を要したため、調査開始時期が予定よりも遅れたこと、調査用紙配布後、回収状況から回収期間を延長したことなどが主な理由である。その結果、大まかな分析は完了しているが、細かな分析までには至っていない。
スピン偏極気体原子が起こす表面過程の包括的理解

昨年度に測定したパラフィン表面でのアルカリ金属原子の散乱特性のデータ解析を完了し,論文として発表した。この結果を発展させ,周期磁化表面にパラフィンをコーティングしそこにアルカリ金属原子を入射することにより,入射方向に依存した原子スピンの状態遷移を引き起こすことに成功した。遷移確率から表面での原子のダイナミクスの情報が得られる可能性があり,現在解析を続けている。この結果を受け,アルカリ金属原子の散乱特性を時間分解で測定するための計測システムを開発した。ターゲットは1マイクロ秒程度が予想されるパラフィン表面滞在時間の計測であり,必要な仕様を持ったシステムの構築が完了した。並行して,パラフィン表面に吸着したアルカリ金属原子の光吸収スペクトルの測定も試みた。実験ではっきりとした結果がでなかったため,第一原理計算によりスペクトルの予想を行った。計算の精度が不十分ではあるが,定性的に,スペクトル線のシフトや分裂が予想できた。さらに,パラフィン表面に吸着したアルカリ金属原子を意図的に酸化させた場合の光誘起脱離特性を測定し,従来観測されてきたさまざまな固体表面からの脱離が持つ特性と類似であることを明らかにした。最後に,パラフィンの持つアルカリ金属原子に対するスピン緩和防止機能の源を探るため,パラフィンコーティングに加え他の有機薄膜に対してのスピン緩和確率の測定を行い,従来は着目されてこなかった官能基を持つ物質も緩和防止機能があることを示唆する結果を得た。表面に吸着した原子の光吸収による検出が難しく,時間がかかった。光吸収による表面吸着原子の検出は今年度は困難であると判断し,最後の1年間である今年度は,それを除いた実験システムを用いて,アルカリ金属原子の表面滞在時間の測定と,滞在時間とスピン緩和確率との関連づけに集中して研究を推進する。本年度は,スピン緩和防止コーティング膜でスピン偏極原子が起こす過程の包括的理解のために有用であると考えている新たな2つの分光実験の準備を進めた。1つめは運動誘起磁気共鳴分光法である。この方法は,表面に空間周期的な磁場を作り,その磁場中で原子の速度に応じて起こる磁気共鳴分光を観測する方法である。その準備のために,パラフィンコーティング膜表面でルビジウム原子ビームが散乱されるようすを詳細に調べた。その結果,ルビジウム原子は表面の衝突でスピン緩和は起こさないものの,並進運動はほぼ完全に表面によって熱化されていることを明らかにできた。2つめの分光が,コーティングと相互作用して広がりやシフトを起こしているはずの光吸収線の観測をめざす実験である。ただ,吸収は弱いと予想されるため,検討の結果,吸収を直接測るのではなく,光吸収によって起こるはずのスピン偏極の崩れを測定する方法を選択した。予想される吸収線の波長領域で波長を変えながら計測を続けているが,まだ検出にはいたっていない。これらの実験と並行して,パラフィンコーティング膜表面でのアルカリ原子の光応答の研究として,堆積させたルビジウム原子を意図的に酸化させて,そこからの光誘起原子脱離を観測した。アルカリ原子はさまざまな表面において酸化物として存在している可能性が高く,この結果は,いろいろな条件で観測されるアルカリ原子の光誘起脱離現象に統一的な視点を与えられる可能性がある。これらの研究に用いたパラフィンコーティング膜の分析と評価も進めた。特に,ルビジウム原子を照射すると特性が大きく変化している兆候をつかんだ。運動誘起磁気共鳴分光法に必要な原子のパラフィンコーティング散乱過程の測定が,原子からの発光が微小で検出が難しく,精度の高いデータをとるために時間がかかった。コーティング表面での原子の光吸収線の探索実験では,遷移が弱いせいか,まだ検出にいたっていない。2つの分光実験ともやや遅れているものの着実に前進できているので,今年度も引き続き研究を進めたい。一方で,当初の研究計画にあるような時間分解測定実験の準備を今年度は開始する予定である。光誘起原子脱離現象の研究もアルカリ酸化物に着目することにより大きな進展が見込まれることがわかったので,今後その視点から研究を進める。

これらの研究に必要な膜の評価は引き続き行い,特に,アルカリ金属原子気体に暴露することによる特性変化の分析を進めたい。光吸収による表面吸着原子の検出は今年度は困難であると判断し,最後の1年間である今年度は,それを除いた実験システムを用いて,アルカリ金属原子の表面滞在時間の測定と,滞在時間とスピン緩和確率との関連づけに集中して研究を推進する。
事実認定と法律判断の関係の大量的分析ー因果関係判例等を素材とした神経回路網モデル適用の試み

昨年度に引き続いて,因果関係が問題となった判例について,神経回路網ソフトを適用した。すなわち,昨年度対象から除外した自然的事情介在事例(被害者の体質など行為時の事情が介在したものと,行為後の自然現象が介在した事例の両者を含む)を対象として,裁判所認定の事実の特徴を,数個の項目(罪名,介在事情の事前・事後の区別,(研究代表者が独自に判断した)経過の典型性など)について数値化したうえ,これらを入力パターンとし,因果関係有無の判断を期待出力値として,ソフトウェアを作動させた。その結果,行為後の因果経過の典型性という,規範的判断を要する項目を入力パターンに加えるか否かによって,出力値の的中率の高低がきわめて明瞭に規定されることが明らかになった。このことは,裁判所の帰責判断が事案の「典型性」の有無に大きく影響されているという,これまでも予想された結論でもあるが,同時に,規範的な「典型性」判断をどのような「事実」から構成して判断してゆくかが,さらに検討を要する-困難と予想される-課題であることが,改めて認識された。今年度の研究においても,本研究の開始当初予定されていた正当防衛関係の判例については,検討を加えることができなかった。今後は,前述の残された問題に加えて,これら犯罪論体系上別個の領域に属する事例について,さらに研究を継続したい。ニューラル・ネットワーク用ソフトウェアの操作方法を習得したのち,人間行為介在事例に限定して,判例ごとに,判示された(すなわち,裁判所によって認定された)事実の特徴を,いくつかの項目(たとえば,罪名,介在者が誰であるか,介在行為の故意・過失,介在行為の種類など)について数値化したうえ,これらを入力パターンとし,因果関係有無の判断を期待出力値として,ソフトウェアを作動させた。その結果,現在のところ次のようなことが判明した。すなわち,1.これまで事案の分類として用いられていた「故意行為介在型」「過失行為介在型」「逃避過程転倒型」などの情報を入力パターンに含めると,それによって出力値がかなり限定されてしまうこと,2.それらの情報を除去して入力パターンを作成しようとすると,事案の数値化がかなり困難であること,3.因果関係が肯定される事例は多いが,否定される事例が少ないため,ネットワークの訓練方法に工夫が必要であること,などである。このうち,1.は,それらの(いわば直観的な事案分類が,事案の分類としてかなり有効なものであると同時に,因果関係の有無に関する結論に対しても大きな影響力を有すると考えられることを示唆していると思われる。来年度は,今年度明らかになった2.,3.の問題をどのように克服すべきかに配慮しつつ,さらに事例の範囲を広げて,研究を続けて行きたいと考えている。
PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide)は視床下部で産生され、神経伝達物質・修飾物質さらに免疫調節因子として作用する生理活性ペプチドである。申請者はPACAPによる神経新生・神経再生の分子制御機構を20年にわたりしらべてきた。最近我々は、ドライアイの発症にPACAPが直接関与する可能性を発見した(Nakamachi, Shiodaら、Nat Commun 2016)。すなわち、PACAP KOマウスでは涙液分泌の低下がおき、しかも高齢でメスのマウスに顕著に発症することも分かった。さらにこの動物個体では角膜上皮細胞の増殖により、血管新生および角膜障害が発症するなどのドライアイ様の表現型を有することも明らかになった。さらに、PACAPの動物個体への投与により涙液分泌の促進作用のあることや、ドライアイの動物個体にPACAPを投与すると治療効果のあることを明らかにした。つまり、PACAPのドライアイ治療薬としての可能性のあることも我々は明らかにした。当該研究では、既存のドライアイ点眼薬では機能がないといわれる角膜上皮・内皮細胞の再生・新生および抗炎症作用についてもPACAPの機能をしらべた結果、ヒト培養角膜上皮細胞に障害を加えたモデルにPACAPを添加すると角膜上皮細胞の再生と新生の起きることがはじめて明らかになった。また、PACAP点眼は2時間の持続的涙液分泌促進作用があることが分かったので、従来の点眼薬にない画期的な新規のドライアイの創薬開発ができると考えている。まず、副交感神経ネットワークを介したPACAPの粘液分泌(涙液分泌)機構の解明を進めている。我々は、PACAP KOマウスを用いてPACAP投与による涙液分泌促進作用をみているが、その生体内での分泌が副交感神経系と一致するかについて2重免疫組織化学法を用いて検索している。また交感神経・副交感神経の外科的および薬物投与による涙液分泌量の変化とPACAPとの関連性をしらべている。さらにPACAP投与後の涙腺からの涙液分泌の作用機序を動物実験にて調べている。次に、CRISPR-Cas9システムを用いたPAC1R, VPAC1R,VPAC2R KOマウスの作出を行なっている。PACAPの受容体には上記の3種類が存在することから、涙液分泌に関与している受容体の種類の同定を行うために、各種受容体阻害剤を用いた動物実験と、受容体の遺伝子欠損マウスでのPACAP投与実験による涙液分泌促進作用についての実験を行なうことを目的として動物個体の作出を行なっている。PAC1R, VPAC1R, VPAC2R遺伝子のノックアウトマウスを作出するために、CRISPR/Cas9システムを用いる。さらに本研究では、PACAPの角膜創傷治癒作用の詳細を明らかにする為、その効果を分子レベルでしらべた。PACAPの角膜創傷治癒効果は、ヒト角膜上皮細胞HCEC-IIを用い、スクラッチアッセイで評価した。また、細胞増殖促進効果はEdU標識及びMTTアッセイにより測定した。さらに、PACAPによる創傷治癒に関与する重要な因子を検討には、DNAマイクロアレイ法を用いた。スクラッチアッセイの結果、PACAP投与により創傷治癒効果があることが示された。この創傷治癒効果は細胞の増殖性及び走化性の上昇によるものであることが推定され、特に増殖性の上昇によるものであることがEdU標識により示唆された。ドライ症候群に対するPACAPの作用機序とその分子機構の全容解明を行う。そのためにまず副交感神経ネットワークを介したPACAPの外分泌腺分泌機構の解明を目指す。さらに、PACAP投与後の涙腺の外分泌腺刺激による涙液分泌機構をアクアポリン(AQP5)ファミリー発現動態から解明しその分子機構を動物実験と培養実験によりしらべる。涙腺におけるPACAPの涙液分泌促進作用について培養実験を行う。培養下で涙腺にPACAPを投与し、細胞内Ca濃度変化を測定し、さらに種々の阻害剤を用いて実験を行い、PACAPがPAC1受容体を介して涙液分泌を促進する可能性をしらべる。またPACAP投与によって涙腺のAQP5がリン酸化を受けて水チャンネル分子を活性化させるかどうかを培養実験でしらべる。同時にPACAPが副交感神経を介して作用するのかあるいは単独に作用するのかコリン作動性の受容体(ムスカリニック受容体)の阻害剤などを使用して確定する。さらに、CRISPR-Cas9システムを用いたPAC1R, VPAC1R,VPAC2R KOマウスを作出することを目指す。現在、PAC1Rの遺伝子欠損マウスのF0が12匹生まれてきたのでそれらを交配してF1世代を作出中である。これらの動物個体を繁殖させて動物実験および培養実験を行う予定である。また慶應大学の坪田教授の協力をえて、今後はヒトでのPACAP点眼による涙液分泌促進作用をしらべていく予定である。さらにヒトの倫理委員会を通じてドライアイ患者へのPACAP点眼を行えるような体制を構築していく予定である。
すなわち、PACAP KOマウスでは涙液分泌の低下がおき、しかも高齢でメスのマウスに顕著に発症することも分かった。さらにこの動物個体では角膜上皮細胞の増殖により、血管新生および角膜障害が発症するなどのドライアイ様の表現型を有することも明らかになった。さらに、PACAPの動物個体への投与により涙液分泌の促進作用のあることや、ドライアイの動物個体にPACAPを投与すると治療効果のあることを明らかにした。つまり、PACAPのドライアイ治療薬としての可能性のあることも我々は明らかにした。当該研究では、既存のドライアイ点眼薬では機能がないといわれる角膜上皮・内皮細胞の再生・新生および抗炎症作用についてもPACAPの機能をしらべた結果、ヒト培養角膜上皮細胞に障害を加えたモデルにPACAPを添加すると角膜上皮細胞の再生と新生の起きることがはじめて明らかになった。また、PACAP点眼は2時間の持続的涙液分泌促進作用があることが分かったので、従来の点眼薬にない画期的な新規のドライアイの創薬開発ができると考えている。まず、副交感神経ネットワークを介したPACAPの粘液分泌(涙液分泌)機構の解明を進めている。我々は、PACAP KOマウスを用いてPACAP投与による涙液分泌促進作用をみているが、その生体内での分泌が副交感神経系と一致するかについて2重免疫組織化学法を用いて検索している。また交感神経・副交感神経の外科的および薬物投与による涙液分泌量の変化とPACAPとの関連性をしらべている。さらにPACAP投与後の涙腺からの涙液分泌の作用機序を動物実験にて調べている。次に、CRISPR-Cas9システムを用いたPAC1R, VPAC1R,VPAC2R KOマウスの作出を行なっている。PACAPの受容体には上記の3種類が存在することから、涙液分泌に関与している受容体の種類の同定を行うために、各種受容体阻害剤を用いた動物実験と、受容体の遺伝子欠損マウスでのPACAP投与実験による涙液分泌促進作用についての実験を行なうことを目的として動物個体の作出を行なっている。PAC1R, VPAC1R, VPAC2R遺伝子のノックアウトマウスを作出するために、CRISPR/Cas9システムを用いる。さらに本研究では、PACAPの角膜創傷治癒作用の詳細を明らかにする為、その効果を分子レベルでしらべた。PACAPの角膜創傷治癒効果は、ヒト角膜上皮細胞HCEC-IIを用い、スクラッチアッセイで評価した。また、細胞増殖促進効果はEdU標識及びMTTアッセイにより測定した。さらに、PACAPによる創傷治癒に関与する重要な因子を検討には、DNAマイクロアレイ法を用いた。スクラッチアッセイの結果、PACAP投与により創傷治癒効果があることが示された。この創傷治癒効果は細胞の増殖性及び走化性の上昇によるものであることが推定され、特に増殖性の上昇によるものであることがEdU標識により示唆された。ドライ症候群に対するPACAPの作用機序とその分子機構の全容解明を行う。そのためにまず副交感神経ネットワークを介したPACAPの外分泌腺分泌機構の解明を目指す。
衛星リモートセンシングによる非線形波浪の水位分布を考慮した高精度波高推定法の開発

本研究では,非線形パラメタskewnessとkurtosisとの関係を理論的および実験的に調べた.Gram-Charlier級数を用いた方法および最大エントロピー法を用いた方法のより広範囲な適用性を調べるために,離岸堤による反射波の非線形パラメタおよび水位・水面勾配の結合確率分布に与える影響についても調べた.さらに,非線形変換を利用した水位・水面勾配の結合確率分布を理論的に求め,結合確率分布p(η, ηx=0)と波形勾配との関係を理論的に評価し,実測値と比較した.本研究では,室内実験において非線形不規則波を発生させ,加速度も計測できる小型傾斜計を用いて,水位と水面勾配の同時計測を行い,その結合確率分布を実測する.また,既存の理論である多次元Gauss分布,Gram-Charlier級数分布および正値性の保証されたMEMを用いた著者らの方法と実測値とを比較し,それぞれの精度と分布特性について検討することを研究目的とした.室内実験において非線形不規則波を発生させ,水位と水面勾配の同時計測を行い,それらの結合確率分布と理論分布とを比較して,以下の事項が明らかとなった.(1)小型傾斜計の精度を調べるために,時間水位波形から波動方程式を用いて評価した水面勾配とを比較したところ,極めてよく一致した.このことにより,小型傾斜計の精度があることが確認された.(2)水位および水面勾配の分布は,Gauss分布とは異なり,やや尖った分布となった.4次モーメントまで考慮した著者らの方法やGram-Charlier分布は,比較的実測値とよく一致していることが確認された.(3)水位・水面勾配結合確率分布の比較は,(a)実測値,(b)本研究の方法,(c)Gram-Charlier分布,および(d)Gauss分布で行い,(b)および(c)に関しては,4次モーメントまで考慮して確率分布を算定した.まず,水位に関してはGauss分布以外のいずれの分布においても非対称性が存在している.また,何れのケースにおいても実測値とGauss分布は有意に差異が見られ,誤差を伴うことが明らかとなった.(4)Gram-Charlier分布の正の部分は,実測値と分布が比較的類似しているが,負の値が存在する欠点を有している.それに対して,正値性の保証された本研究の方法による結果は,全体的に実測値の分布に近く,比較的よい精度で結合確率分布を再現できた.本研究では,まず非線形パラメタskewness μ3とkurtosis μ4との関係を理論的および実験的に調べた.また広範囲な適用性を調べるために,離岸堤による反射波の非線形パラメタおよび水位・水面勾配の結合確率分布に与える影響についても調べている.さらに本研究では,非線形変換を利用した水位・水面勾配の結合確率分布を理論的に求めている.非線形変換ξ= ξ(Z1,Z2), ζ=ζ(Z1,Z2)を用いて,Stokes波列モデルによる水位と水面勾配の結合確率分布を理論的に求める式を提案した.具体的には,非線形波浪を関数Z1=(a/σ(a))cosψ,およびZ2=(a/σ(a))sinψの非線形関数として表し,無次元水位ξ=η/σ(η)および基準化水面勾配ζ=ηx/σ(ηx)の結合確率分布を,P(ξ, ζ)=P(Z1(ξ, ζ),Z2(ξ, ζ))|∂(Z1,Z2)/∂(ξ,ζ)|の関係式より求めた.この方法では,変換のJacobianを用いているが,算定結果も非負値であるため,Gram-Charlier級数を用いた方法のように負値をとることがないという利点を有している.Stokes波の3次近似を用いた場合の波形勾配によるp(η, ηx=0)の変化は,非線形パラメタである波形勾配が大きくなるほどGauss分布とは異なり,負の方へピークが変位する傾向にあることが分った.本研究では,非線形パラメタskewnessとkurtosisとの関係を理論的および実験的に調べた.Gram-Charlier級数を用いた方法および最大エントロピー法を用いた方法のより広範囲な適用性を調べるために,離岸堤による反射波の非線形パラメタおよび水位・水面勾配の結合確率分布に与える影響についても調べた.さらに,非線形変換を利用した水位・水面勾配の結合確率分布を理論的に求め,結合確率分布p(η, ηx=0)と波形勾配との関係を理論的に評価し,実測値と比較した.衛星リモートセンシングによる有義波高の測定においては,水位と水面勾配の結合確率分布が用いられ,従来の手法では観測域の水位分布をGauss分布に従うものと仮定している.しかしながら,波の非線形性の影響が強い場合は,この仮定は成立しない.波の非線形性により変化するskewnessやkurtosisを考慮した分布推定法としてGram-Charlier級数を用いる方法があるが,この方法では確率密度の値が負となる欠点がある.そこで本研究では,波の非線形性とskewnessやkurtosisとの関係について考察し,それらを考慮したGram-Charlier級数に代わる新たな結合確率分布推定法を提案した.結果,以下の事柄が明らかとなった.(1)現地波浪において,水位のskewnessとkurtosisの間に正の相関関係があることが認められた.

一方,室内実験の風波には負の相関関係が見られた.また,波形勾配と水位のskewnessとの関係,および最大波高と有義波高の比と水位のkurtosisとの関係について,共に明確な相関関係があることが分った.(2)風波の水面勾配のskewnessとkurtosisの間には負の相関が見られ,またskewnessは,風速の増大と共に小さくなることが明らかとなった.すなわち,波が風により風下方向に傾く傾向が見られた.(3)指数関数の積で表わされる結合確率密度関数の推定法を開発した.この方法は,確率密度の非負値性を満たし,かつ高次モーメントの影響が適切に考慮される利点がある.(4)室内実験で観測された風波の水位と水面勾配の結合確率分布より,水位,水面勾配の両方について分布の非対称性が見られた.その実測値との比較により,高次モーメントを考慮した結合確率分布推定法は,実測値に見られる分布の非対称性を精度良く表わすことが分かった.水位と水面勾配との結合確率分布が計測できたので,あとは現地で観測すればよい結果が得られる見通しが立ったため.水位および水面勾配のskewnessおよびkurtosis等の高次モーメントを用いて,水位・海面勾配結合確率分布を算定する手法を開発し,実験結果および過去に行われた現地データとの比較も行い,適切なる結果を得ている。ただし,高次モーメントの値がGauss分布のその値と大きくことなると,安定した結果が得られないこともあることが判明したので,その改良が必要である。室内実験および現地観測により,非線形波浪の水位および海面勾配の結合確率分布を算定し,理論的に推定された分布と比較し,理論の適合性を検証する.また,有義波高と4次までのモーメントとの関係式を求める予定である.当初,ブイの傾斜角を計測して水面勾配を計測する予定であったが,ADCPを用いて4方向の水面の位置を計測する考えのもと,現地観測を実施する予定である。その結果を整理して,改良した理論値と比較・検討する予定である。旅費(米子.福岡) :180,000円謝金(実験補助) :150,000円その他(電気部品,傭船料等):170,000円合計:500,000円現地観測を行うので,傭船料30万円,高速応答360度傾斜計(3台),タートル工業社製, TUSB-L01ANG,(3台×50千円)15万円,学会出張旅費20万円,その他消耗品費である。
未知のノイズと有限なデータの取り扱いに向けた量子度量衡学理論の拡張

平成28年度は、未知のノイズに耐性のある量子干渉計の提案に向けて、平成27年度に引き続き1次元反復符号と呼ばれる量子誤り訂正符号の理論研究および数値解析に取り組んだ。また、本年度から、未知のノイズを実験データから推定する手法である量子トモグラフィの理論研究、及び、NMR実験グループとの共同研究を開始した。以下、各テーマの研究実施状況について説明する。(1)1次元量子誤り訂正符号の性能評価と量子干渉計への応用可能性の検討:平成27年度に引き続き1次元反復符号の性能評価に取組んだ。報告者の数値解析の結果、ノイズに量子的なコヒーレンスが含まれる場合には含まれない場合に比べて符号の性能が悪化するが、既存の解析手法で予想されるほどは悪化しないことが明らかになった。(2)未知のノイズを実験データから推定する手法の開発:(1)で得られた結果により、ノイズに含まれる量子的なコヒーレンスが量子誤り訂正符号の性能に大きく関わってくることが明らかになった。未知のノイズを実験データから推定する手法として現在標準的に利用されている手法は、ノイズに含まれる量子的なコヒーレンスを無視してしまうため、不十分である。そこで報告者は、量子誤り訂正中に発生する未知のノイズを実験データから適切に推定できる手法の開発に取り組んだ。自己整合量子トモグラフィと呼ばれる手法に正則化と呼ばれる手法を組み合わせることにより、適切な推定手法となることを理論的に証明した。(3)実験グループとの共同研究:量子度量衡学理論を実際の実験に適用することを目的に、NMR系の実験グループである大阪大学基礎工学研究科の北川研究室と共同研究を開始した。測定のための増幅器の性能に制約がある場合の磁場強度の推定誤差の解析に取り組み、緩和の影響下でエンタングルメントが推定精度向上に与える影響について解析を行った。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。平成27年度(採用第1年度目)は、未知のノイズに耐性のある量子干渉計の提案に向けて、量子誤り訂正符号理論の拡張と具体的な量子誤り訂正符号の性能評価に取り組んだ。(1)背景:量子誤り訂正符号とは、ノイズによる悪影響から量子デバイスを保護する手法の1種であり、近年の量子情報科学分野における実験技術の大幅な進展により量子誤り訂正符号の実現可能性が高まるに従い注目を集めており、理論研究が活発化しつつある。現在最も実現の可能性が高いと考えられている量子誤り訂正符号は2次元平板表面符号(2D Planer Surface code)であるが、2次元平板表面符号を利用する量子干渉計についてはこれまで研究がなされていなかった。(2)理論研究の成果と意義・重要性:量子誤り訂正符号のノイズ耐性を理論的に評価する既存手法は特殊なノイズモデルに対してしか適用できず現実的なノイズモデルを取り扱うことができないため、実デバイスの性能評価には適用できなかった。そこで現実的なノイズを含むより広いクラスのノイズモデルに対して適用可能な新しいノイズ耐性評価手法の構築に取り組み、これに成功した。この結果により、現実的なノイズモデルに対して量子誤り訂正符号の性能評価が世界で初めて可能となった。(3)数値計算研究の成果と意義・重要性:上記の新手法を用いて2次元平板表面符号のノイズ耐性評価を行うために、まず1次元反復符号(1D Repetition code)と呼ばれる2次元平板表面符号の部分符号のノイズ耐性評価に取り組んだ。既存の手法では評価できないクラスのノイズモデルに対して1次元反復符号の性能評価を行い、ノイズに量子的なコヒーレンスが含まれる場合には含まない場合に比べて性能が低下することを数値的に示した。この結果により、ノイズに量子的なコヒーレンスが含まれる場合の1次元反復符号の性能が初めて明らかになった。研究実績の概要欄で報告した、量子誤り訂正符号を利用した量子干渉計の研究は、交付申請書の研究実施計画には記載されていない。これは、量子誤り訂正符号の有用性を示した論文(Lu, Yu, and Oh, Nature Communications 6, 7282(2015))が出版されたのが交付申請書提出後であったためである。当初予期していなかったこの論文の内容を検討した結果、当初の計画を変更して量子誤り訂正符号を利用した量子干渉計の理論研究を進めるのが、「未知のノイズがありかつ測定データ数が有限という実験的に妥当な設定の下で、量子系の性質を活用することにより推定精度をどこまで改善できるのかを理論的に明らかにし、推定精度を改善する具体的な手法を提案する」という本研究課題の目的達成により適していると判断し研究を行った。そのような予期しない研究計画の変更にも関わらず本年度は理論研究の成果(量子誤り訂正符号を利用する量子干渉計の性能を評価する既存手法を拡張した)と数値計算研究の成果(1次元反復符号の数値的性能評価)という、世界に先駆ける2つの成果を得られたことから、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると判断した。

報告者の数値解析の結果、ノイズに量子的なコヒーレンスが含まれる場合には含まれない場合に比べて符号の性能が悪化するが、既存の解析手法で予想されるほどは悪化しないことが明らかになった。(2)未知のノイズを実験データから推定する手法の開発:(1)で得られた結果により、ノイズに含まれる量子的なコヒーレンスが量子誤り訂正符号の性能に大きく関わってくることが明らかになった。未知のノイズを実験データから推定する手法として現在標準的に利用されている手法は、ノイズに含まれる量子的なコヒーレンスを無視してしまうため、不十分である。そこで報告者は、量子誤り訂正中に発生する未知のノイズを実験データから適切に推定できる手法の開発に取り組んだ。自己整合量子トモグラフィと呼ばれる手法に正則化と呼ばれる手法を組み合わせることにより、適切な推定手法となることを理論的に証明した。(3)実験グループとの共同研究:量子度量衡学理論を実際の実験に適用することを目的に、NMR系の実験グループである大阪大学基礎工学研究科の北川研究室と共同研究を開始した。測定のための増幅器の性能に制約がある場合の磁場強度の推定誤差の解析に取り組み、緩和の影響下でエンタングルメントが推定精度向上に与える影響について解析を行った。平成28年度も平成27年度同様、本研究課題の目的達成に向けて理論研究と数値計算研究を推進する。平成27年度に行った1次元反復符号の性能評価を進めさらに詳細な解析を数値的に行う。その数値解析の終了を待って、2次元平板表面符号の数値的な性能評価に取り掛かる。これらの研究結果を学術論文にまとめて学術誌に投稿する。その後、2次元平板表面符号を利用した量子干渉計のデバイス設計に取り掛かる。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
内分泌療法中の進行期前立腺癌の経時的ホルモン不応性能獲得機序の解明

前立腺癌と診断され内分泌療法を受けた50例に対し、前立腺癌取り扱い規約に準じて、経時的に原発巣の病理学的効果判定を行い、臨床経過との関連性(診断時のstage、grade、血清PSA値、PSA nadir、臨床的再燃)について評価した。stage別の組織学的効果ではgrade2か3の割合はstageB、C、Dで、それぞれ93%、42%、778%でありstageとの相関は認めなかった。grade別ではgrade3の割合は高、中、低分化型で、100%、59%、48%と分化度が高い程組織学的効果がみられた。治療前血清PSA値ではgrade3を示したのはPSAが10以下、10100、100以上において83%、64%、40%で、治療前PSAが低いほど治療効果が高かった。PSA nadirでは、PSA値が測定感度以下まで低下した症例はすべてgrade2か3で、nadirが10以上ではgrade3は認めず組織学的効果は不良であった。臨床的再燃は24%にみられたが、組織学的効果に一定の傾向は認めなかった。非再燃例はすべてのgradeにみられたが、grade3が68%と最も頻度が高かった。組織学的効果とclinical failureの関係は、grade0bとgrade3ではclinical failureが60%、10%で、組織学的効果度が大きいほど、再燃の頻度が低い傾向がみられた。結論として、高分化型はいずれもgrade3で組織学的効果は高く、内分泌療法後の血清PSA値のnadirが10以上では組織学的効果が低く、非再燃例で組織学的効果度が高い傾向がみられた。第88回日本泌尿器科学会総会(2000年)で発表した。前立腺癌のホルモン不応性能の獲得機序を臨床病理学的および分子生物学的に解明することを目的とし、1994年7月より島根医科大学附属病院泌尿器科において、前立腺癌で内分泌療法を行った32症例(stageB:10例、C:7例、D:16例)を対象に、4カ月ごとに経直腸的超音波ガイド下のsystematic biopsyを施行した。まず、前立腺癌取り扱い規約に準じて原発巣の病理組織学的効果判定を行い、血清PSA値を中心とした臨床経過との関連について検討した。結果は血清PSA値の低下と病理組織学的変化との関係では、内分泌療法後に血清PSA値が陰性化した8症例中、病理学的効果判定でgrade2が1例、grade3が7例で、血清PSA値の最低値が4ng/ml以上の5症例中、grade0bが4例、grade1が1例であった。また病理学的変化の時間的推移では、grade3が持続した症例は10例で、そのうち1例のみに血清PSA値の上昇と骨転移の進行がみられた。効果判定でgrade3からgrade0bへ変化した3症例とgrede0b1で推移した6症例に再燃がみられ、血清PSA値の最低値が4ng/ml以上の症例では、原発巣の病理学的効果が低いことが示唆された。現在、経時的に得られた生検検体を用いてホルマリン固定パラフィン包理切片を作製し、PSA、AR、bcl-2、Ki-67、E-cadherin、apoptosisに対する抗体を使用して免疫組織染色を順次行い、経時的な病理学的変化を定量的に解析中である。
マイクロメカニックス解析による水素誘起粒界凝集エネルギー低下の定量評価

「水素脆性」とは材料中に水素が侵入することによって,材料が著しく脆化する現象である.これまでの国内外の精力的な研究により,水素脆性破壊の基本要因は明らかになりつつあるが,「破壊メカニズムに基づいた材料全体の破壊特性予測」という重要学術課題に関する水素脆性研究はほとんどなされてきていない.本研究は,高強度マルテンサイト鋼の水素脆性粒界破壊を対象とし,各破壊素過程に対応する巨視的スケール破壊特性の評価,き裂発生・伝播挙動のミクロ組織解析を行うとともに,破壊メカニズムに基づいたマイクロメカニックス解析を行い,水素/結晶粒界凝集エネルギー/巨視的スケール破壊特性の相関を定量的に明らかにする.「水素脆性」とは材料中に水素が侵入することによって,材料が著しく脆化する現象である.これまでの国内外の精力的な研究により,水素脆性破壊の基本要因は明らかになりつつあるが,「破壊メカニズムに基づいた材料全体の破壊特性予測」という重要学術課題に関する水素脆性研究はほとんどなされてきていない.本研究は,高強度マルテンサイト鋼の水素脆性粒界破壊を対象とし,各破壊素過程に対応する巨視的スケール破壊特性の評価,き裂発生・伝播挙動のミクロ組織解析を行うとともに,破壊メカニズムに基づいたマイクロメカニックス解析を行い,水素/結晶粒界凝集エネルギー/巨視的スケール破壊特性の相関を定量的に明らかにする.
LMIと非線形入力の成形による周波数成形型スライディングモード制御

現在,線形行列不等式(LMI)に基づく最適化・制御系設計理論が最先端のロバスト制御理論として急速に注目を集めている.LMIは制御系に与えられた複数の仕様をLMIの枠組みに変換し,凸計画問題として線形計画法の一種である内点法を用いて数値的にその解を求める方法である.この手法の最大の利点は,複数の制御仕様を同時に満足するコントローラを設計できることである.たとえば,H^∞制御仕様とH^2制御仕様を同時に満足し,しかもシステムの極をある範囲に制限して配置することが可能となる.このような複数の仕様を満たすコントローラを求めることは,従来のリッカチ代数方程式ベースの解法では不可能であった.LMIを用いれば上述したようなコントローラを簡便にかつ大変高速に求めることができる.一方,実用的見地から見た場合,非線形ロバスト制御理論の最も有力な設計法にスライディングモード制御理論がある.これはリアプノフ関数がいかなるときでも減少するようにフィードバックゲインを超平面と呼ばれる境界でシステムの状態に応じて変化させるもので,この意味から非線形適応制御理論とも呼ばれている.上述したように設計法はきわめて簡単で物理的見通しが良いが,問題点としてゲインが不連続的に切る替わる際に生ずるチャタリングと高周波数領域を励振するいわゆるスピルオーバ不安定を引き起こしやすいという欠点がある.前者のチャタリング現象の防止は本質的には離散時間系を設計すれば回避できることが著者らの研究で明らかになっている.しかし,後者のスピルオーバ問題についてはこれまで決定的解決法がなくスライディングモード制御の最も重大な欠陥と位置付けされていた.これに関してはすでに著者らがH^∞制御理論やmシンセシス理論によって周波数成形する新しい周波数成形型スライディングモード制御法を提案した.この設計法によって等価制御系のロバスト性能を達成する新しいスライディングモード制御系設計理論が確立された.また,動吸振器を有する柔軟構造物のアクティブ振動制御の実験によってその有効性と特徴を確認した.本研究は,以上の述べた状況を背景として以下のことを具体的に研究した.まず,非線形ロバスト制御理論であるスライディングモード制御系の超平面の設計をLMIを用いて設計した.この場合,複数の制御仕様を同時に満足するコントローラを設計した.具体的には,H^∞制御仕様とH^2制御仕様を同時に満足し,しかもシステムの極をある範囲に制限して配置し,等価制御系の非線形性を考慮する超平面の設計法を確立した.また,LMIによれば線形パラメータ変動系に対するロバスト・ゲインスケジューリングコントローラの設計が容易であるため,このような系に対する等価制御系を設計した.さらに,本研究のきわだって独創的である概念である非線形入力の成形を行うことによってスピルオーバを抑制する設計法を確立した.この設計法を柔軟構造物の制御に適用して超平面上でのいわゆる等価制御系のノミナル性能,ロバスト性能,スピルオーバ抑止力,さらに,LMI単独の制御性能と比較検討して,本提案の有効性を理論的かつ実験的に検討した.この研究によって最先端の線形ロバスト制御理論と非線形ロバスト制御理論の融合を図り,非線形ロバスト制御理論としてのスライディングモード制御理論の新しい展開をはかった.そして,この新しいスライディングモード制御がLMI単独の制御より一段と優れていることを検証した.現在,線形行列不等式(LMI)に基づく最適化・制御系設計理論が最先端のロバスト制御理論として急速に注目を集めている.LMIは制御系に与えられた複数の仕様をLMIの枠組みに変換し,凸計画問題として線形計画法の一種である内点法を用いて数値的にその解を求める方法である.この手法の最大の利点は,複数の制御仕様を同時に満足するコントローラを設計できることである.たとえば,H^∞制御仕様とH^2制御仕様を同時に満足し,しかもシステムの極をある範囲に制限して配置することが可能となる.このような複数の仕様を満たすコントローラを求めることは,従来のリッカチ代数方程式ベースの解法では不可能であった.LMIを用いれば上述したようなコントローラを簡便にかつ大変高速に求めることができる.一方,実用的見地から見た場合,非線形ロバスト制御理論の最も有力な設計法にスライディングモード制御理論がある.これはリアプノフ関数がいかなるときでも減少するようにフィードバックゲインを超平面と呼ばれる境界でシステムの状態に応じて変化させるもので,この意味から非線形適応制御理論とも呼ばれている.上述したように設計法はきわめて簡単で物理的見通しが良いが,問題点としてゲインが不連続的に切る替わる際に生ずるチャタリングと高周波数領域を励振するいわゆるスピルオーバ不安定を引き起こしやすいという欠点がある.前者のチャタリング現象の防止は本質的には離散時間系を設計すれば回避できることが著者らの研究で明らかになっている.しかし,後者のスピルオーバ問題についてはこれまで決定的解決法がなくスライディングモード制御の最も重大な欠陥と位置付けされていた.これに関してはすでに著者らがH^∞制御理論やmシンセシス理論によって周波数成形する新しい周波数成形型スライディングモード制御法を提案した.この設計法によって等価制御系のロバスト性能を達成する新しいスライディングモード制御系設計理論が確立された.また,動吸振器を有する柔軟構造物のアクティブ振動制御の実験によってその有効性と特徴を確認した.本研究は,以上の述べた状況を背景として以下のことを具体的に研究した.まず,非線形ロバスト制御理論であるスライディングモード制御系の超平面の設計をLMIを用いて設計した.この場合,複数の制御仕様を同時に満足するコントローラを設計した.

具体的には,H^∞制御仕様とH^2制御仕様を同時に満足し,しかもシステムの極をある範囲に制限して配置し,等価制御系の非線形性を考慮する超平面の設計法を確立した.また,LMIによれば線形パラメータ変動系に対するロバスト・ゲインスケジューリングコントローラの設計が容易であるため,このような系に対する等価制御系を設計した.さらに,本研究のきわだって独創的である概念である非線形入力の成形を行うことによってスピルオーバを抑制する設計法を確立した.この設計法を柔軟構造物の制御に適用して超平面上でのいわゆる等価制御系のノミナル性能,ロバスト性能,スピルオーバ抑止力,さらに,LMI単独の制御性能と比較検討して,本提案の有効性を理論的かつ実験的に検討した.この研究によって最先端の線形ロバスト制御理論と非線形ロバスト制御理論の融合を図り,非線形ロバスト制御理論としてのスライディングモード制御理論の新しい展開をはかった.そして,この新しいスライディングモード制御がLMI単独の制御より一段と優れていることを検証した.
東南アジア巨大都市における緑地保全に関する計画論的研究

本年4月2日に開催された、農村計画学会国際シンポジウム「アジア巨大都市と都市農村計画」において、デルタの埋立開発に関する話題提供を行うとともに、パネリストを務めた。招待講演者であるインドネシア・チャイ博士、ベトナム・ゾアイン博士、タイのダナイ博士とデルタ都市の開発と災害について活発な意見交換を行った。また、シンポジウム後のエクスカーションを責任者として計画実施し、東京低地開発現場を見学して現地で意見をかわした。その後ダナイ博士とはバンコクにて共同研究を継続している。7月11日から8月26日にかけて、バンコクおよびメトロマニラにおいて、地形改変の量的質的空間分布・埋立材の広域フローに関する、現地長期調査を実施した。この調査は本研究の最終長期現地調査として重要な位置付けにあった。バンコクにおいては、低湿地の新規開発地をくまなく踏査して、埋立材の質に関して記録するとともに、起原を採石場・採土場までさかのぼって探り、デルタ全域スケールで埋立材の物質フローを明らかにした。マニラにおいても同様に現場から埋立材の起原を探り、中央台地の建築廃材とピナツボ火山灰が埋立母材であることをつきとめた。帰国後は、これまでの成果と今夏の調査内容を統合し、マニラとバンコクを主要な事例地域とした比較研究として、博士論文の執筆を開始した。最終的には、デルタの空間スケールに応じた実用的な都市農村計画を、新たに提示できると確信している。昨年四月には、国際連合大学においてバンコク・マニラのランドスケープ計画に関するそれまでの研究成果を発表するとともに、東南アジア各国から参加した都市計画実務家と意見交換をはかった。六月には、京都・立命館大学において、ハーバード大学のスタイニジツ教授等によるセミナーに参加し、最先端の地理情報システム技術を習得した。また、同月に神戸大学にて農村計画に関する国際シンポジウムに参加し、特にアジア都市縁辺部の地域計画を専門とする研究者と情報交換をはかった。夏季には、フィリピン・メトロマニラ郊外に位置するマリキナ市において、一ヶ月弱、フィリピン大学の現地研究者等と共同で現地調査を実施した。具体的には、土地所有サイズ・開発形態・地形条件・都市緑地に関して、地区レベルでの詳細な調査を行った。独創的な点としては、緑地の質として、都市樹木種・バイオマスに関する調査も行ったことである。こうした生態学的・ランドスケープ的視点での現地調査は、東南アジア各国において、まだほとんど行われておらず、先進的な報告として評価されうると考えている。実際、マリキナ市長以下当局者の関心も極めて高く、調査の全面的な協力を得ることができ、論文形式として早急に結果報告をすることが求められている。秋季から冬季にかけては、スイス連邦工科大学・チューリヒに短期研究員として滞在し、地域計画研究グループのメンバー等と情報交換を行うとともに、アジア都市の特徴を、その他の大陸における研究成果と比較照合を通じて、さらに明確化することができた。その後、これまでの成果を数本の論文として現在まとめている。本年度は特に国際舞台で通用しうる英語力・プレゼン能力・現地調査能力を体得したことにも大きな意味がある。昨春から初夏にかけて、それまでの本研究成果を、論文3本にまとめて投稿した。7月半ばから8月後半にかけて、インドネシア・ジャカルタ近郊とタイ・バンコクにおいて、現地調査を実施した。具体的には、ジャカルタ郊外のボゴール市において、地形・土地利用・土地所有・都市緑被に関する基礎図面・統計情報を収集するとともに、現場の土地所有者・営農者・行政担当官に対するヒアリング調査を実施した。その後タイ・バンコクに空路移動し、当地の水郷集落にて景観調査を行った。また、チュラロンコン大学の研究者等と研究討議・現地踏査を実施した。8月半ばには、現地のアジア工科大学と本学との合同セミナー、「IPOS」に参加し、大都市近郊の農業的土地利用の持続性に関して幅広い議論をかわした。初秋には春先に投稿していた論文が、景観計画分野で最高峰の国際学術誌に無事掲載された。また、9月半ばに札幌において行われた都市計画国際シンポジウムに参加し、春に投稿して受理された査読論文を口頭発表した。11月末、ベトナム・ハノイに降り立った。現地では東南アジア水環境国際シンポジウムに参加して、初夏に投稿していた査読論文を発表した。また現地景観踏査を行い、同時に地形図・地質図といった基礎資料を、現地当局と交渉のうえ収集した。12月上旬にハノイからバンコクへ空路直接移動、本研究の中心的課題である地区スケールでの地形改変・緑地調査を集中的に実施した。調査はアジア工科大学・チュラロンコン大学・フィリピン大学と協同した。本調査により、街区レベルでの地形改変・土地利用動態が明らかにされた。年明け以降はデータ整理・解析に時間を費やしている。

バンコクにおいては、低湿地の新規開発地をくまなく踏査して、埋立材の質に関して記録するとともに、起原を採石場・採土場までさかのぼって探り、デルタ全域スケールで埋立材の物質フローを明らかにした。マニラにおいても同様に現場から埋立材の起原を探り、中央台地の建築廃材とピナツボ火山灰が埋立母材であることをつきとめた。帰国後は、これまでの成果と今夏の調査内容を統合し、マニラとバンコクを主要な事例地域とした比較研究として、博士論文の執筆を開始した。最終的には、デルタの空間スケールに応じた実用的な都市農村計画を、新たに提示できると確信している。
ゲノム損傷応答機構におけるCUL4/DDB1ユビキチンリガーゼの新機能の解明

生体がもつ発がんの防御システムの1つであるDNA損傷応答反応において、ユビキチン化反応やそれを介したシグナル伝達は極めて重要である。本研究ではCul4/DDB1ユビキチンリガーゼのアダプターとして機能するDDB1のコンディショナルノックアウト細胞を用いて、DNA傷害が生じた時のCul4/DDB1ユビキチンリガーゼの破綻による影響を詳細に解析し、細胞の生存においてユビキチンリガーゼとしての機能が必須であることを示した。生体がもつ発がんの防御システムであるDNA損傷応答反応においても、ユビキチン化反応やそれを介したシグナル伝達の重要性が次々と明らかにされている。本研究で着目するCul4/DDB1ユビキチッリガーゼは、近年解析が進んできたCul4を含むRING型ユビキチンリガーゼである。本研究では、ユビキチンリガーゼのアダプターとして機能するDDB1のコンディショナルノックアウト細胞を用いて、DNA傷害が生じた時のCul4/DDB1ユビキチンリガーゼの基質分子やその破綻による影響を解析し、DNA損傷応答における機能を明らかにすることを目的とする。本年度は、DT40細胞を用いて作製したコンディショナルノックアウト細胞を用いて、DDB1を欠損した時の各種DNA傷害剤に対する感受性や応答性について検討した。感受性は色素排除法により解析を行ったが、紫外線、X線、カンプトデシン、エトポシド、シスプラチン、過酸化水素、ヒドロキシウレアのいずれにおいてもわずかな抵抗性を示し、この指標では信頼のおける結果が得られないと判断した。そこで細胞周期分布の変化に注目して解析を行ったところ、カンプトデシンやエトポシドを処理した時に、野生型のDT40細胞やDDB1存在下では著しいG_2/M期への蓄積がみられたが、DDB1を欠損させた場合にはS期の初期で遅延または停止していることがわかった。この結果は、これらの薬剤に対する応答反応への関与を示唆しており、来年度以降その機能の実態を明らかにしていきたい。しかし、本年度の実験系ではDDB1が消失するまでの時間が長く、間接的な効果を見ている可能性が否定できないため、短時間で発現調節の可能な分解誘導による発現抑制系を導入し、より詳細な解析を進めていく予定である。本年度は、DNA損傷応答におけるCul4/DDB1ユビキチンリガーゼの機能を明らかにするために、1)短時間で発現調節の可能な分解誘導によるDDB1の発現抑制系の導入、2)ヒストンH2Aのバリアントのリン酸化体であるγH2AXのユビキチン化反応に及ぼす影響の検討、3)Cul4との相互作用を消失したDDB1変異体の作成とその表現型の解析を行った。以上の研究により得られた成果は以下のように総括できる。1)分解タグを付加したDDB1を一過性に発現させ、DDB1の発現が極めて速やかに抑制されることを確認し、安定発現細胞の樹立を進めている。2)ヒストンH2Aのバリアントのリン酸化体であるγH2AXが、紫外線によりユビキチン化されることを新たに見いだし、その反応にDDB1が関与を示唆する結果を得た。3)Cul4との相互作用のみを欠失したDDB1変異体が、DDB1を完全に欠損した場合と全く同様な表現型を示したことから、DDB1の生存に必須な機能がユビキチンリガーゼとしての機能によることがわかった。以上の成果の中で2)の結果は新規のものであり、現在までに知られているCul4/DDB1ユビキチンリガーゼが関与するヒストンの修飾反応との意義の違いを考えると非常に興味深い。また、3)の解析により細胞の生存におけるCul4/DDB1ユビキチンリガーゼの機能の重要性が明らかとなった。来年度は、現在進めている分解タグを持つDDB1安定発現細胞の樹立を早急に終え、Cul4/DDB1ユビキチンリガーゼの新規の機能について解析をさらに進める予定である。また、本年度の研究により示唆されたγH2AXのユビキチン化反応についても、上記の細胞株等を用いてより詳細に検討する予定である。本年度は、DNA損傷応答におけるCul4/DDB1ユビキチンリガーゼの機能を明らかにするために、1)短時間で発現抑制の可能な分解タグを付加したDDB1安定発現細胞の樹立、2)Cul4との相互作用を消失したDDB1変異体発現ヒト細胞の樹立、3)ユビキチンリガーゼの活性中心のflexibilityの生物学的意義について検討を行った。1)分解タグを付加したDDB1安定発現細胞の樹立を試み、DT40細胞を用いて内在と同程度の発現を持つ細胞株を得た。2)Cul4との相互作用のみを欠失したDDB1変異体を安定に発現するヒト細胞株を得た。

3)立体構造的にユビキチンリガーゼの活性中心の可動性を失うと予想されるDDB1変異体をDT40細胞に導入したところ、DDB1を完全に欠損した場合と全く同様な表現型を示したことから、ユビキチンリガーゼの機能においてこのflexibilityが極めて重要であることが示唆された。以上の成果の中で3)の結果は新規のものであり、Cul4/DDB1ユビキチンリガーゼの活性制御機構を考える上で非常に重要な知見である。また、1)と2)により得られた細胞株は、生存に必須なCul4/DDB1ユビキチンリガーゼの機能を解析する上で、重要なモデルを提供すると考えられる。今後は、現在進めている分解タグ付加DDB1安定発現細胞の性格付けを早急に終え、Cul4/DDB1ユビキチンリガーゼの新規の機能について解析をさらに進める予定である。また、本研究により示唆された活性中心のflexibilityの生物影響についても、別の角度から研究を進めるつもりである。