hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
分子内カチオン-π相互作用を利用する立体選択的付加反応

その結果、1HNMRよりピリジニウム環の4、5位が大きく低磁場にシフトすることが明らかになり、分子内カチオン-π相互作用が強く示唆された。さらにX線結晶構造解析では、不斉補助基にベンジル基を有するものでは、フェニル基とピリジニウム基が平衡に重なり、その面間隔は約3.4Åであることがわかり、二つの面の間にカチオン-π相互作用が働いていることが明らかになった。このような、分子内におけるカチオン-π相互作用を明らかにしたのはこれが初めての例である。今後、種々の求核試薬の適用範囲の検討、ならびに本反応の天然物合成への利用を検討する予定である。本研究では、近年、新しい分子間相互作用として、その重要性が認識されて来ているカチオン-π相互作用を、コンホメーション制御の新たな手法として利用することを検討している。昨年度までは、キラルなオキサゾリジン基を有するニコチン酸アミド誘導体(1)を、ピリジニウム塩に変換すると、分子内カチオン-π相互作用により、ピリジニウムの片側の面がフェニル基により遮蔽されることを見い出している。さらに、このカチオン-π錯体に求核試薬を作用させると、面選択的に求核付加反応が起こることを明らかにした。今年度は、1)カチオン-π相互作用が溶液中で存在することをさらに明らかにするため、CDスペクトルによる相互作用の解析を行った。さらに、2)本手法の利用価値を示すため、天然物合成について検討を行った。1)種々の置換基を有するニコチン酸アミド誘導体(1)について、種々の溶媒中でCDスペクトルを測定した結果、置換基としてベンジル基を有するもののみに、分裂型のコットン効果が得られることがわかった。このことは、ベンジル基とピリジニウム環とが、ある固定された配置を取っており、分子内カチオン-π相互作用が存在することを強く示唆する結果が得られた。1H NMRスペクトルからも、溶液中での相互作用が示唆されており、溶液中でカチオン-π相互作用が存在することを証明することができた。2)本反応を用いて、天然物であるmeroquinenの合成を検討した。面選択的付加ののち、不斉補助基をShwartz試薬で除去してアルデヒドに変換し、二重結合を水素添加で還元することでcis形のピペリジン誘導体を得ることができた。今後、Witting反応によりビニル基を導入し、ヒドロキシ基を酸化してカルボキシル基に変換することで、meroquinenを合成する予定である。今年度は、カチオン-π相互作用の合成的利用価値を示すため、本手法を利用する天然物であるmeroquinenの合成について検討を行った。カチオン-π相互作用を利用することで、ケテンシリルアセタールのピリジニウムへの不斉付加反応を行ない、1,4-ジヒドロピリジンを立体選択的に得ることができた(90%de)。この不斉補助基をShwartz試薬で除去してアルデヒドに変換し、二重結合を水素添加により還元することでcis形のピペリジン誘導体を得ることができた。Wittig反応によりビニル基を導入し、ヒドロキシ基の保護基を脱保護したのち、酸化してカルボキシル基に変換することで、meroquinenの合成に成功した。
平滑筋収縮弛緩機構

本研究班は計画指定班員8名によって構成され,別に公募班員11名が加って共同研究体制をとった。平滑筋の収縮蛋白ミオシン制御機構についてキナ-ゼ,フオスファタ-ゼサイクルについて追求され(盛田),公募班員の協力のもとミオシン分子上配列との関係で検討されている。一方アクチン系の制御蛋白,カルデスモンはcDNAクロ-ニングは終り,その発現様式の検討が,非筋型との比較の上で進められている(祖父江)。新らしい調節蛋白カルポニンの非変性的精製法が進められたが,従来の熱変性法と性質上の差は認められなかった(丸山)。cDNAクロ-ニングがカルポニンも終了し,さらにそのファミリ的アイソマ-もつかまり,さらにSM22という未知の機能をもった蛋白の配列の相同性もわかってきた(柴田)。これらの調節蛋白はLatch機構との関連が考えられており,公募班員の協力下に詳細な検討が続けられている。一方,収縮と膜の関係は細胞膜との関係では表面膜のアネキシンファミリ-に属する新らしい蛋白の分離精製が行われ(小林),小胞体膜からはCa^<2+>ーATPア-ゼの新らしい抽出精製が試みられている(山本)。本重点研究の中心課題については平滑筋と内皮のクロスト-クが言われているが,本班でも血球成分と内皮の相互関係について実際に収縮蛋白の抽出がはじめられた(岡本)。さらにリン酸化酵素の広い抑制薬,K252aが,両方の細胞に与えられてその効果に大きな差があることがわかった。平滑筋では増殖抑制のみであるが,内皮では核DNAの多重化,細胞の巨大化が生じた(野々村)。この間公募班員の協力を得て内皮,平滑筋の全体像を明らかにすると共に,特にLatch状能をin vitro上ではっきりさせて,新らしい調節蛋白の役割も明らかにしていきたい。
偏微分方程式の粘性解にもとづく灌漑スキームの最適運用

本研究は、農業工学におけるいくつかの問題の中に数学的構造を見出し、数理的な方法論、とくに偏微分方程式の解析や数値計算にもとづいて、実世界の課題解決を図ることを目的としている。研究代表者は、死海沿岸(ヨルダン)の塩性乾燥環境を対象地に設定し、自律分散型の灌漑スキームについての実証研究を行っている。その中で、偏微分方程式論における粘性解の概念が、水の挙動や水管理者の意思決定過程をモデル化して考える際に不可欠であることが明らかとなってきており、学際的な連携による取り組みが重要になっている。そこで、塩性土壌における水、熱、塩分の挙動を支配するRichards方程式や輸送方程式、灌漑スキームの最適運用戦略を支配する方程式の数理解析を行い、また、実世界における検証を実施してきた。先行科研費研究において、実証研究施設をムタ大学試験農場に構築した。すなわち、荒野から流出する洪水を収集する底部取水型取水工ならびに貯水池を、数値実験と水理模型実験にもとづいて設計、施工した。また、この施設において収集される塩分濃度の高い水から淡水を得るため、ビニールハウスを改造して撥水布を活用した除塩プラントを構築した。本研究においては、付加価値の高いナツメヤシ品種の苗木を植樹し、土壌の水分と塩分を3次元的に観測する機器を整備した。この灌漑スキームの水貯留系に対する最適運用戦略を、支配方程式の数値解より導出し、現地管理者を雇用して実装した。2018年度には、貯水タンクの決定論的な最適運用戦略を支配するBellman方程式に対して、数理解析と数値計算を行い、論文が出版された。また、除塩プラントの水・エネルギー収支に関して1年間の詳細なデータを取得し、非線型常微分方程式モデルの数値解との整合性を確認し、論文が受理された。ヨルダン国立ムタ大学試験農場内に建設した灌漑スキームのプロトタイプは、2017年度から本格的に稼働している。施設の維持管理と最適運用、ならびに、目視によるデータ収集を行うため、現地にて管理者を雇用し、定期的な報告と給与送金の体制を整えた。しかしながら、観測機器の不具合が頻発し、土壌の3次元的な時系列データの取得にやや遅れが生じている。除塩プラントの水・エネルギー収支に関して非線型常微分方程式モデルを構築し、20172018年の詳細な実測データにもとづいて検証を行った。2018年度には、このモデルを活用して除塩プラントを改造し、淡水生成効率を著しく改善した。また、除塩プラントから得られる淡水を点滴灌漑水路系に供給する貯留タンクの最適運用戦略に関しては、2017年度の段階での遅れを取り戻し、離散時間動的計画法の枠組みにおいて数理解析を行い、国際学術誌に論文が掲載された。その内容は、報酬関数の連続性に関して異なった2ケースを考え、価値関数の正則性を論じた上で時間周期解の一意存在性を検討し、数値計算の結果から誤差評価を行うものとなっている。一方、受益地圃場における土壌水、熱、塩分、栄養塩、作物生育の相互作用に関しては、特異拡散型方程式や分数階微積分学の知見による数理モデル化の可能性を検討した。とくに、ナツメヤシの生育を目的とした塩水と淡水の最適ポートフォリオが数学的に病的なものとなることを示した。しかしながら、これらの課題は学術誌上の論文にとりまとめる段階に至っていない。以上の様々な課題について意見交換を行うため、複数の機関に所属する研究参画者間で会合の場を設けた。さらに、新たな学際的研究領域を開拓するという本研究の趣旨に沿い、2018年11月に、九州大学IMI共同利用として研究集会「数理農学における時系列データのモデル化と解析」を主催した。本研究課題の進捗状況がやや遅れているほか、予定していたモスル大学(イラク)の研究協力者の招へいが、戦乱からの復興に多忙を極めているため、2019年78月へ延期せざるを得なくなった。そのため、当初2018年度で終了する予定であった補助事業期間を延長することとした。ヨルダンにおいては、灌漑スキームのプロトタイプを円滑に運用するため、研究代表者は数次の渡航において諸施設や観測装置の維持管理、作物栽培試験を、現地研究協力者との意見交換を行いつつ実施する。そして、(1)受益地圃場における土壌水、熱、塩分、栄養塩、作物生育の相互作用のモデル化について、進捗の遅れを取り戻す。一方、これまで、理論の普遍性を検証するため、まったく異なった気象条件下にある日本、バングラデシュ、マレーシアに対照サイトを設けてデータを収集してきた。それらのデータにもとづき、(2)貯水池の最適運用戦略の逆推定や、(3)浅水湖水質系における分岐理論といった課題に取り組む。研究協力者の招へいにより推進するテーマとしては、(4)線型計画法,全変動流,ならびに分数階微積分学を用いた新しい流出モデルの構築、ならびに、(5)チグリス川流域の総合管理戦略の構築を予定している。2019年3月には、モスル市内に気象および土壌環境の自動観測装置を設置することができたので、ヨルダンにおける観測データとあわせて、新奇性が高く、かつ、社会への波及効果が大きい研究が期待できる。上記(1)(5)について、国際学術誌にて発表する。なお、(2)については、2019年12月にマレーシアで開催されるNOLTA2019の特別セッションにおいて招待講演を行う。

本研究は、農業工学におけるいくつかの問題の中に数学的構造を見出し、数理的な方法論、とくに偏微分方程式の解析や数値計算にもとづいて、実世界の課題解決を図ることを目的とする。研究代表者は、死海沿岸(ヨルダン)の塩性乾燥環境を対象地に設定し、自律分散型の灌漑スキームについての実証研究を行っている。その中で、偏微分方程式論における粘性解の概念が、水の挙動や水管理者の意思決定過程をモデル化して考える際に不可欠であることが明らかとなってきており、学際的な連携による取り組みが重要になっている。そこで、塩性土壌における水、熱、塩分の挙動を支配するRichards方程式や輸送方程式、灌漑スキームの最適運用戦略を支配するHJB方程式などの数理解析を行い、また、実世界における検証を実施する。先行科研費研究において、実証研究施設をムタ大学試験農場に構築した。すなわち、荒野から流出する洪水を収集する底部取水型取水工ならびに貯水池を、数値実験と水理模型実験にもとづいて設計、施工した。また、この施設において収集される塩分濃度の高い水から淡水を得るため、ビニールハウスを改造して撥水布を活用した除塩プラントを構築した。本研究においては、初年度である2016年度に、付加価値の高いナツメヤシ品種の苗木を植樹し、土壌の水分と塩分を3次元的に観測する機器を新たに整備した。この灌漑スキーム全体に対する最適運用戦略を、支配方程式であるHJB方程式の数値解より導出し、現地管理者を雇用して実装した。2016年度の大きな成果として、前述のHJB方程式に対する粘性解の一意存在性証明に成功したことが挙げられる。その内容については、現在、論文投稿中である。これは、動的計画法にもとづいて灌漑スキームの最適運用を行う際、問題設定の適切性や数値解析の可能性を判断するために不可欠なものであり、本研究から得られる結果の中核をなす。2016年度に行った、ムタ大学試験農場内実証試験施設の主な整備内容としては、(1)当初貯水池の堆砂除去および再整備、(2)除塩プラント内を掘削して新貯水池を構築、(3)客土によるナツメヤシ圃場の整備、(4)付加価値の高いナツメヤシ品種の組織培養による苗木を植樹、(5)ナツメヤシ圃場への土壌水分・塩分自動観測装置の設置である。そして、施設の維持管理と最適運用、ならびに、目視によるデータ収集を行うため、現地にて管理者を雇用し、定期的な報告と給与送金の体制を整えた。最適運用戦略の支配方程式であるHJB方程式に関しては、(1)再整備後の灌漑スキームに対する動的計画法問題の定式化、(2)比較定理の証明による粘性解の一意性と安定性の保証、(3)H1級関数から解を構成することによる粘性解の存在性証明に成功した。また、大規模灌漑スキームの最適運用戦略導出への適用可能性を探るため、マレーシアプトラ大学と共同で水文過程を単純化した離散モデルを構築した。これらの問題に対する数値的なアプローチに際しては、京都大学のスーパーコンピューターシステムを利用した。一方、塩性土壌における水、熱、塩分の挙動を支配するRichards方程式や輸送方程式については、かなり複雑な非線型偏微分方程式となることがわかり、まずは、比較的単純な特異拡散型の方程式について調べることとした。これは、魚類個体の行動動態にもとづいた魚群形状のモデルとして見ることのできるものであり、農学への応用においても研究する意義のある問題である。
口腔レンサ球菌の薬剤耐性機構と病原性の発現

口腔および鼻腔由来のS.mitis、S.oralisおよぴS.salivariusの各種抗菌薬感受性試験を実施し、検出された耐性菌こついて薬剤耐性遺伝子の解析および耐性菌に有効な抗菌薬について検討した。その結果以下の研究成果が得られた。1.S。mitis、S.olarisおよびS.salivarius系84株のマクロライドに対する感受性試験の結果、13株がerythromycin耐性を有していた。このうちeythromycinのMICが512μg/ml以上の高度耐性菌が5株存在し、これらはazythromycin,clarithromycinに対しても同様の構成的高度耐性を示した。しかし、16員環のrokitamycin,leucomycin,midecamycinに対してはerythromycin非存在下では1415員環マクロライドに比し低MICを示し、誘導型耐性であった。その他の中等度耐性菌はいずれも誘導能は示さなかった。2.耐性株13株について各種耐性遺伝子をPCR法で検出した。高度耐性菌全5株と中等度耐性菌の1株はリボソームRNAのメチル化酵素遺伝子erm、中等度耐性菌中3株は薬剤排出ポンプ遺伝子mefと推測される増幅産物が検出された。3.erm遺伝子陽性株のPCR産物の塩基配列を決定したところ、Enterococcus faecalis上のTn1545のermB遺伝子と極めて高い相同性を有していた。4.mefE遺伝子陽性株のPCR産物の塩基配列を決定した。3株全てS.pneumoniaeのmefgeneと100%の相同性を有しており、口腔レンサ球菌においてもmefE遺伝子による薬剤排出ポンプ系の耐性菌が存在していることが明らかになった。5.マクロライド高度耐性菌に対し、新ケトライドHMR3647の有効性について検討した。HMR3647は16員環マクロライドに誘導耐性を示したerm陽性菌に対するMICは全て1μg/ml以下となり、誘導能を有する菌株にも有効であることが明らかになった。1.S。口腔レンサ球菌における薬剤耐性機構を解明するため、歯周炎および耳鼻科感染症患者由来のStreptococcusmitis,S.oralisの薬剤感受性と薬剤耐性遺伝子の解析を行った。Streptococcus mitis,S.oralis計83株のマクロライドに対する感受性試験を行った結果、約20%が耐性を有しており、特に鼻腔分離株に高頻度に耐性株が存在していることが明らかになった。この耐性株についてerm、msrおよびmef、ereおよびmph geneのオリゴヌクレオチドプローブを作成しPCR法によって検出した。その結果、耐性株の約50%はerm遺伝子を保有していることが推察された。さらに残りの菌株中にmefEを保有すると思われるものが3株存在していた。これらのPCR産物の塩基配列を決定したところ、Tn917,Tn1545上のermB遺伝子と95%以上の相同性を有していた。さらに同一宿主内のブドウ球菌に存在するerm遺伝子とはその起源が異なっていることが示唆された。またmefE PCR産物の塩基配列を決定したところ、S.pneumoniaeのmefE構造遺伝子と完全に一致した。このうちの1株について、^<14>C-エリスロマイシンの菌体内蓄積量を測定したところ、mefE陰性株に比し有意にその蓄積量が低く、またプロトンコンダクターの添加によって、菌体内蓄積量が回復した。

このことから、口腔レンサ球菌においても薬剤排出系の耐性菌が存在していることが示唆された。これまでに、口腔レンサ球菌における薬剤耐性機構の解明の目的で、口腔および鼻腔由来のStreptococcus mitis,Streptococcus oralis,S.salivariusの各種抗菌薬感受性試験および耐性遺伝子の検出とその構造解析を行った。その結果、約20%がマクロライド耐性を示し、特に鼻腔由来株に高頻度に耐性株が存在していた。この耐性株中約50%がリボソームRNAメチル化酵素遺伝子ermを保有していた。またその他中等度耐性株の37%は薬剤排出ポンプ遺伝子mefEを保有していることを明らかにしてきた。特にerm遺伝子保有株は14および15員環マクロライド薬erythromycin,clarithromycin,azithromycinに構成的耐性を示し、16員環マクロライドrokitamycin,midecamycin,leucomycinには誘導薬非存在下では感受性を示したがerythomycin存在下では耐性を示した。したがって、マクロライド耐性株の多数を占めるerm陽性株に対し有効な抗菌薬の検討が課題とされる。そこで各種耐性遺伝子型に対する新抗菌薬エリスロマイシン誘導体新ケトライドHMR3647の抗菌活性について検討した。その結果、erm,mefE保有株およびその他未知の機序によるマクロライド耐性菌全株に対してMICは1μg/ml以下を示しこれらに有効であった。さらにエリスロマイシンによる耐性誘導下においても同様のMICを示し、16員環マクロライドに誘導耐性を示したerm型株に有効な抗菌薬であることが明らかになった。
教育ビックデータの動的活用による学習者支援機能の開発に関する研究

高等教育機関で運用されている学習支援システムには、教育ビックデータと呼ぶにふさわしい膨大がデータが蓄積されており、その解析に基づき教材・教育手法の改善などへの応用が進んでいる。しかし、多くは講義が終了し成績が確定した後に解析しており、講義受講中の教育データに基づき学習者へのメンタリングや教授内容の動的な適応化という視点では、十分な活用がなされていないのが現状である。本研究では、同一科目における過去の学習履歴をテンプレートとし、受講中の学習者の履修状況を動的に推定することで、学習者を支援可能な“学習支援システム"の構築を目指す。
特発生肺胞蛋白症における免疫変容の体系的研究

IgG型の高親和性GM-CSF自己抗体が、自己免疫性肺胞蛋白症の原因と考えられる。IgG型及びIgM型の抗体濃度は患者で圧倒的に高く存在し、患者及び健常者のIgM型抗GM-CSF自己抗体産生細胞の頻度は、有意差がなかった。しかし、IgG自己抗体は患者のB細胞から圧倒的に多く産生される。IgM型抗体産生B細胞からclass switchにより、IgG型に分化する過程が患者で亢進することが示唆された。1.自己免疫性肺胞蛋白症の患者19人、age matchした健常者19人の末梢血リンパ球の解析を実施した。その結果、患者ではT細胞が減少しているが、その中でCD4+ naive T cell, NKT, CD8 Tが減少していた。CD8 T cellのFasは増加しており、CD8 T cellがapoptosisにより減少する機序が考えられた。3. B細胞群では、患者においてCD138+CD19+のplasma cell populationが有意に増加している(p<0.0082)が、このpopulationはCD27陰性のextrafollicularに分化した細胞集団であることがわかった。また、CD 27+CD19+のいわゆるmemory B cellのpopulationは減少しており、リンパ臓器でのdifferentiationに障害があることが示唆された。4.患者末梢血PBMCにEB virusを感染させると、抗GM-CSF自己抗体を産生するクローンがあることがわかった。現在そのクローンの性状を調査中である。1.ヒト末梢血単核球(PBMCs)にEpstein-Barrウイルス(EBV)を感染させた系において抗GM-CSF抗体が培養上清中に産生されること見出した。産生される抗体のアイソタイプはIgM型が主であるが、自己免疫性肺胞蛋白症患者由来のPBMCsを感染培養させるとIgG型抗体の産生を認めるものがあり、健常者と比べた場合、その産生量は有意に増加することが判明した。2.1におけるIgM型抗体は抗原の感作を受けていないナイーブB細胞がEBVに感染することで刺激を受けて産生されるものが殆どであるが、一部抗原の感作を受けて、その抗原を記憶しているメモリーB細胞から産生されるものも認められた。このIgM型メモリーB細胞は患者のみならず広く一般健常者の末梢血中にも認められた。ELISPOT法にても産生クローンの存在を確認した。3.IgM型抗体は患者末梢血中にも極僅少ながら存在することが認められた。97人の患者の血液サンプルの解析では、その量は年齢と共に減少することが認められた。4.IgA型抗体の存在もEBV感染培養細胞の培養液上清、ならびに患者血液中より確認された。5.IgM型抗体の抗原(GM-CSF)との結合力はIgG型抗体のそれに比べて約1000分の1と極めて弱いことを認めた。この結合力は患者年齢と相関は認めなかった。6.患者血液中に認めるこれらの抗GM-CSF抗体の軽鎖はλ鎖に強く偏っていることが認められた。しかしながらEBV感染をさせたPBMCsの培養上清より得られる抗体はκ鎖に偏っており、相違が認められた。7.患者血液中に認められるIgG型抗体は自己免疫性肺胞蛋白症の発症において極めて重要な役割を担っている。元々存在していたIgM型抗体がなぜIgG型抗体へと変化し、その産生に抑制がかからないのか、今後明らかにしてゆく予定である。1999年に我々は自己免疫性(特発性)肺胞蛋白症の肺及び血液に高濃度の抗GM-CSF自己抗体が存在することを発見し、この疾患の病因であることを提唱してきたが、最近、米国のグループが本自己抗体をカニクイザルに投与し、発症させることに成功し、病因であることが証明された。残る最大の問題は、何故自己抗体が過剰に産生されるのかということである。本研究において我々は、健常血清中にも微量の抗GM-CSF自己抗体が存在することを発見し、患者と健常者で自己抗体のアイソタイプの分布と性状の相違を調べたところ、患者でIgG型、IgM型の自己抗体が50100倍高く、かつ寛解に入った患者では、観察前後の抗体量が有意に減少していた。IgM型抗体産生B細胞は、IgG型に比べてavidityが1000分の1程度と弱く、かつ抗原特異性も低いことから、IgG型抗体産生B細胞のプロトタイプであると思われた。また、in vitroで末梢血単核球にEBvirusを感染させて、IgM型、IgG型抗体産生B細胞を惹起させたところ、IgM型抗体産生B細胞は、健常者も患者も等しい頻度で存在しでいるが、IgG型抗体産生B細胞は、患者に高い頻度で出現した。また、患者の末梢血単核球には、GM-CSFに反応し、増殖するT細胞が存在することが示唆された。

以上のことから、自己免疫性肺胞蛋白症において抗GM-CSF自己抗体が過剰に産生される機序としてGM-CSFを抗原とする自己反応性T細胞が介在して、naiive B細胞のsomatic hypermutation, class switchが起こり、GM-CSF自己抗体産生memory B cellに分化していくことが想定される。
伸長流れ場における複雑流体の流動特性および構造の変化と伸長特性の関係

本研究では,伸長特性が重要な役割を果たすと考えられる流れ場を考え,複雑流体の流動解析を行った.ここでは,複雑流体の中から高分子溶液(粘弾性流体)と液晶高分子を取りあげた.高分子水溶液では,矩形管急拡大流路における粘弾性流体のスタートアップ流れの可視化と,レーザー・ドップラー流速系(LDV)を用いた流速測定を行った.拡大部入り口直後において,ニュートン流体の流れでは見られない得異なフローパターンの時間変化や流速分布の時間変化が観測された.本実験で観測された流動挙動は,拡大部付近の伸長流れと流体の持つ伸長特性に関連するものと予想される.また,数値シミュレーションの結果からも,それらの挙動が流体の伸長特性と関係することが分かった.液晶高分子関係では,液晶配向膜への応用面から,コーティング流れの研究を行った.Hydroxypropylcellulose(HPC)水溶液をガラス基盤にコーティングした膜表面において低分子液晶(5CB)の平面配向を得た.さらに,構成式にDoiもでるを用いた液晶高分子のコーティング流れのシミュレーションにより,等方相溶液であっても,ダイ出口での伸長流れにより表面近傍において高配向が実現されることが明らかとなった.また,流体の伸長特性の定量的評価のために,非定常一軸伸長粘度を測定するためのフィラメントストレッチ型レオメーターを製作した.この装置を用いて,高分子水溶液(ポリアクリルアミド水溶液)の非定常一軸伸長粘度を測定した.さらに,フィラメントの伸長速度を一定に保つための伸長アルゴリズムの改良も試みた.本研究では,伸長特性が重要な役割を果たすと考えられる流れ場を考え,複雑流体の流動解析を行った.ここでは,複雑流体の中から高分子溶液(粘弾性流体)と液晶高分子を取りあげた.高分子水溶液では,矩形管急拡大流路における粘弾性流体のスタートアップ流れの可視化と,レーザー・ドップラー流速系(LDV)を用いた流速測定を行った.拡大部入り口直後において,ニュートン流体の流れでは見られない得異なフローパターンの時間変化や流速分布の時間変化が観測された.本実験で観測された流動挙動は,拡大部付近の伸長流れと流体の持つ伸長特性に関連するものと予想される.また,数値シミュレーションの結果からも,それらの挙動が流体の伸長特性と関係することが分かった.液晶高分子関係では,液晶配向膜への応用面から,コーティング流れの研究を行った.Hydroxypropylcellulose(HPC)水溶液をガラス基盤にコーティングした膜表面において低分子液晶(5CB)の平面配向を得た.さらに,構成式にDoiもでるを用いた液晶高分子のコーティング流れのシミュレーションにより,等方相溶液であっても,ダイ出口での伸長流れにより表面近傍において高配向が実現されることが明らかとなった.また,流体の伸長特性の定量的評価のために,非定常一軸伸長粘度を測定するためのフィラメントストレッチ型レオメーターを製作した.この装置を用いて,高分子水溶液(ポリアクリルアミド水溶液)の非定常一軸伸長粘度を測定した.さらに,フィラメントの伸長速度を一定に保つための伸長アルゴリズムの改良も試みた.本研究では,複雑流体として,粘弾性流体である高分子水溶液,繊維懸濁液,液晶高分子を取りあげて流動解析を行った.各流体について,伸長特性が重要な役割を果たすと考えられる流れ場を考え,流動解析を行った.高分子水溶液では,矩形管急縮小流路における粘弾性流体の非定常流れの可視化と,LDVによる流速測定を行った.縮小部付近では,渦の大きさや流れ模様の時間変化や流速のオーバーシュート現象を示すなどの複雑な挙動を示すことが分かった.そして,数値シミュレーションの結果から,それらの挙動が流体の伸長特性と関係することが分かった.繊維懸濁液に関しては,濃厚系繊維懸濁液の流動実験を急拡大流れ場で行った.従来,濃厚系では,繊維の可視化が不可能であったが,本研究では,特殊な材料で紡糸した繊維を用いたこと,繊維の複屈折を利用した手法を用いたことで濃厚系での繊維の可視化を可能にした.急拡大流れ場における実験の結果,繊維間干渉のない希薄系とは大きく異なる繊維配向および繊維の分布が観測できた.これは,濃厚系では繊維間干渉が繊維の運動に大きく影響するためである.液晶高分子関係では,液晶配向膜への応用面から,コーティング流れの研究を行った.HPC水溶液をガラス基盤にコーティングした膜表面において低分子液晶(5CB)の平面配向を得た.Doiモデルによるコーティング流れのシミュレーションにより,等方相溶液であっても,ダイ出口での伸長流れにより表面近傍において高配向が実現されることが明らかとなった.また,流体の伸長粘度を測定するためのフィラメントストレッチ型レオメーターを製作し,高分子水溶液(ポリアクリルアミド水溶液)の非定常一軸伸長粘度の測定が可能となった.現在,測定精度の向上のための改良を行っている.本研究では,伸長特性が重要な役割を果たすと考えられる流れ場を考え,複雑流体の流動解析を行った.ここでは,複雑流体の中から高分子溶液(粘弾性流体)と液晶高分子を取りあげた.高分子水溶液では,矩形管急拡大流路における粘弾性流体のスタ-トアップ流れの可視化と,レ-ザ-・ドップラ-流速計(LDV)を用いた流速測定を行った.拡大部入り口直後において,ニュ-トン流体の流れでは見られない特異なフロ-パタ-ンの時間変化や流速分布の時間変化が観測された.本実験で観察された流動挙動は,拡大部付近の伸長流れと流体の持つ伸長特性に関連するものと予想される.

また,数値シミュレ-ションの結果からも,それらの挙動が流体の伸長特性と関係することが分かった.液晶高分子関係では,液晶配向膜への応用面から,コ-ティング流れの研究を行った.Hydroxypropylcellulose(HPC)水溶液をガラス基盤にコ-ティングした膜表面において低分子液晶(5CB)の平面配向を得た.さらに,構成式にDoiモデルを用いた液晶高分子のコ-ティング流れのシミュレ-ションにより,等方相溶液であっても,ダイ出口での伸長流れにより表面近傍において高配向が実現されることが明らかとなった.また,流体の伸長特性の定量的評価のために,非定常一軸伸長粘度を測定するためのフィラメントストレッチ型レオメ-タ-を製作した.この装置を用いて,高分子水溶液(ポリアクリルアミド水溶液)の非定常一軸伸長粘度を測定した.さらに,フィラメントの伸長速度を一定に保つための伸長アルゴリズムの改良も試みた.
核医学診断のための正常者脳画像データベースの構築とその応用に関する研究

本研究の目的は、放射性同位元素を用いた核医学検査の高精度診断に必要不可欠な大規模な正常者脳画像データベースを構築するため、データを募る各病院施設で撮影された画像間の較差を補正する技術を開発することである。本年度は、昨年度開発した画像処理に由来する画像間格差補正法の評価、また正常者データベースを用いた健常者、疾患者の自動弁別法の開発を行った。1)散乱線補正に由来する画像間較差に対して提案手法が利用できることを確認した。2)正常者データベースを用いた健常者、疾患者核医学画像の自動弁別法を開発した。本年度は、核医学画像に対応した心理物理学の手法を用いたアルゴリズムの導入及びプログラム開発をおこない、自動画像弁別システムを構築した。この自動弁別法の導入により我々が開発している画像及び施設間較差補正方法が病気の診断にどれだけ有用であるか医師の診断を客観的に予測し評価できるようになる。この研究については、臨床の健常者、疾患データを用いた評価を次年度にひきつづき行う計画であり、またIEEE Nuclear Science and Medical Imaging Conferenceにおいてその成果を報告予定である。本年度は、画像処理に由来する画像間較差の数学モデルを構築することを計画していた。以下に成果をまとめる。1)モデル式の導出:放射性同位元素を用いたファントム実験、数値シミュレーションを用いて画像処理のひとつである散乱γ線補正に由来する画像間較差を補正する数学モデルを導出した。2)適応可能範囲:散乱γ線の物理特性は放射性核種(^<99m>Tcや^<123>I)により異なるものであるが、両核種に適応可能な手法であることを確認した。3)健常者を対象とした臨床データ応用:散乱γ線補正に由来する画像間較差を補正として提案手法が利用できることを確認した。
閉凸集合族の和集合上の最適化問題と信号処理工学への応用

信号処理工学を含む様々な工学において,推定対象の先験情報を活用する高性能アルゴリズムが多数提案されている.多くの場合,アルゴリズムは最適化理論の知見を活かして構成されるため,先験情報を数学的に表現することが重要となる.既存手法の多くは,先験情報を凸集合を用いて表現し,凸最適化理論を用いる方針が採用されている.一方で,非凸集合を用いて表現される先験情報を活用するアルゴリズムが待望されている.実際,推定対象のスパース性や推定行列の低階数性など,近年広く活用されている先験情報は,ある種の非凸集合が自然な表現を与える.それらを直接取り扱うことは一般的に困難であると考えられており,凸緩和するなどの手続きを介して活用されている.本研究では「閉凸集合の和集合」として表現できる非凸集合に着目し,先験情報のさらなる効果的活用を実現することを目的としている.今年度の主な成果として,昨年度の成果(特定の階層型最適化問題[最適化問題の解集合上で別の目的関数を最小化する問題]に対する反復解法)を含めたbook chapterを執筆した.以下,その反復解法の概要を述べる.データサイエンスの分野において,推定対象のスパース性を活用する手法が注目されている.広く使われているLassoの定式化では,スパース性の活用度合いを決定するパラメータを導入し,このパラメータを適切に選択することにより,優れた性能を実現している.一方で,このパラメータの選択は一般に困難な問題となる.近年,パラメータ選択問題を避けるため,「適切なパラメータに対応する推定結果を解として持つことが期待される非凸最適化問題(問題P)による定式化」を用いた強力なスパース推定法が提案されている.この問題Pの解集合が「有限個の閉凸集合の和集合」であることに着目し,問題Pの解集合上で新たな目的関数を最小化する問題を定式化すると共に,その反復解法を提案している.「有限個の線分の和集合上において凸関数を最小化する問題」の解法を明らかにし,以下二つの工学的な問題の解決策を提案した.1.(適応フィルタのパラメータ選択)未知システムの同定手法として,適応フィルタが広く用いられている.適応フィルタの学習則の設計において,未知システムに関する事前知識を活用することで,適応フィルタの同定性能を向上できる.特に,事前知識としてフィルタのスパース性(係数のほとんどが0である性質)が広く活用されている.結果として,多くの学習則において「スパース性の活用度合い」を決定するパラメータが現れるため.パラメータ選択の指針が必要となる.本研究では,スパース性を活用する適応フィルタとして「適応近接勾配法」に着目し,「スパース性の活用度合い」を決定するパラメータを選択するための最適化基準をMSEの統計的推定により構成している.また,この最適化問題が「有限個の線分の和集合上において凸関数を最小化する問題」であり,効率的に求解できることを明らかにしている.2.(非線形音響エコーキャンセラの学習)携帯電話などで通話を行っているとき,自分の発話が,相手の携帯電話のスピーカとマイクを通して,自分の携帯電話のスピーカーから聞こえる「音響エコー」が生じる.これは通話の妨げとなるため,「音響エコーキャンセラ(発話音声から音響エコーを予測し除去する技術)」が必要とされている.音響エコーキャンセラの実現には.スピーカの非線形特性を学習する手法が必要不可欠である.本研究では,この学習問題が「有限個の線分の和集合上において凸関数を最小化する問題」として定式化できることを明らかにし,その解法を用いて,高速かつ安定して収束する学習則を提案している.これにより,既存の学習則が抱えていた弱点の一つ「局所最適解において学習が停滞する性質」を解決している.「有限個の線分の和集合上において凸関数を最小化する問題」の解法を用いて,適応フィルタのパラメータ選択問題の解決策を提案した.以下,その詳細を述べる.未知システムの同定手法として,適応フィルタが広く用いられている.適応フィルタの学習則の設計において,未知システムに関する事前知識を活用することで,適応フィルタの同定性能の向上が実現出来る.特に事前知識としてフィルタのスパース性(係数のほとんどが0である性質)が広く活用されている.これらの学習則においては「スパース性の活用度合い」を決定するパラメータが現れるため,パラメータ選択の指針が必要となる.本研究では,スパース性を活用する学習則として「適応近接勾配法」に着目し,「スパース性の活用度合い」を決定するパラメータの選択指針を提案している.26年度は,パラメータの選択指針として「MSEの統計的推定」を活用する方法を提案している.この選択指針を最適化する問題が「有限個の線分の和集合上において凸関数を最小化する問題」であることを明らかにするとともに,効率的な求解を実現するアルゴリズムを提案している.また,「MSEの統計的推定」が数値的な不安定性を有していることを発見し,それを解決する発見的な方法を提案している.本年度は,より数値的に安定なパラメータの選択指針として,「System Mismatchの統計的推定」の活用を提案している.この選択指針を最適化する問題も「有限個の線分の和集合上において凸関数を最小化する問題」であることを明らかにし,効率的な求解を実現するアルゴリズムを提案している.また,特筆すべき成果として,「MSEの統計的推定」とは異なり,「System Mismatchの統計的推定」においては数値的な不安定性が生じないことを数値シミュレーションを用いて実証している.当初予定していた通りに進展している.

信号処理工学を含む様々な工学において,推定対象の先験情報を活用するアルゴリズムが提案され,その高い性能が多数報告されている.多くの場合,アルゴリズムは最適化理論の知見を活かして構成されるため,先験情報を数学的に表現することが効果的活用の要となる.既存手法の多くは,先験情報を凸集合を用いて表現し,凸最適化理論を用いる方針が採用されている.一方で,非凸集合を用いて表現される先験情報を活用するアルゴリズムが待望されている.実際,推定対象のスパース性や推定行列の低階数性などの先験情報は,ある種の非凸集合が自然な表現を与える.本年度の主要な結果として,「複数の非凸集合の共通部分に属する点を探索する問題」に対して,効率的なアルゴリズムを提案している.鍵となる仮定として,各々の非凸集合が「有限個の閉凸集合の和集合」として表現できることとした.この仮定の下で,各々の非凸集合への距離射影の平均計算に基づく反復アルゴリズムの解析を行い,解への収束を証明することに成功している.このアルゴリズムは,「閉凸集合への分解」に基づく解法に比べて効率的である.実際,各々の非凸集合を閉凸集合へと分解することにより「複数の閉凸集合の共通部分に属する点を探索する問題(部分問題)」に帰着する場合,閉凸集合の組み合わせを考える必要があるため,膨大な数の部分問題を解かなければならない.提案アルゴリズムはこの「部分問題数の膨張」を解決している.また,上述したスパース性を表現する際に現れる非凸集合が鍵となる仮定を満たすことも確認している.さらに,有限個の閉凸集合のみを用いて表現不可能な非凸集合に対しても,ある種の仮定の下で,提案アルゴリズムが解に収束することを証明している.当初予期していなかった課題(上述の「部分問題数の膨張」)が生じてしまったが,その解決策を提案することに成功しており,全体としては順調に進展していると考えている.信号処理工学を含む様々な工学において,推定対象の先験情報を活用する高性能アルゴリズムが多数提案されている.多くの場合,アルゴリズムは最適化理論の知見を活かして構成されるため,先験情報を数学的に表現することが重要となる.既存手法の多くは,先験情報を凸集合を用いて表現し,凸最適化理論を用いる方針が採用されている.一方で,非凸集合を用いて表現される先験情報を活用するアルゴリズムが待望されている.実際,推定対象のスパース性や推定行列の低階数性など,近年広く活用されている先験情報は,ある種の非凸集合が自然な表現を与える.それらを直接取り扱うことは一般的に困難であると考えられており,凸緩和するなどの手続きを介して活用されている.本年度の主要な成果として,特定の階層型最適化問題(最適化問題の解集合上で新たな目的関数を最小化する問題)に対する反復解法を提案している.データサイエンスの分野において,推定対象のスパース性を活用する手法が注目されており,スパース性の活用度合いを決めるパラメータを適切に選択することによって,優れた推定性能を実現することが確認されている.さらに,近年,パラメータの自動選択と対象の推定を同時に実現する手法が提案されている.この手法では,「適切なパラメータを選んだ際の推定結果を解として持つことが期待される非凸最適化問題(問題P)」を定式化している.
細菌のＴｏｌＣ共役型異物排出タンパクのＸ線結晶構造解析

しばしば多剤耐性化して臨床の場で問題となっている緑膿菌の主要な耐性因子MexB(TolC共役型)の結晶構造解析に成功し、次いで特異的阻害剤との結合構造も解明した。これにより現有の特異的阻害剤がユニバーサル阻害薬とならない理由が判明した。この他、最終年度には新たに基質結合構造の解析にも成功した。これらは異物排出トランスポーターオリエンテッドな、構造に基づいた創薬の足がかりとなる成果である。緑膿菌はしばしば多剤耐性化して臨床の場で問題となっているが、多剤排出タンパクがこの耐性化の主要な原因である。また現状ではこの病原菌に対する有効な治療薬はない。24年度は、感染症の原因菌である緑膿菌の持つRND型多剤排出タンパク(TolC共役型)MexBの結晶構造を解くことに成功し、次いで特異的阻害剤(ABI-PP)との結合構造の解析にも成功した。これは異物排出トランスポーターオリエンテッドな構造に基づいた創薬の足がかりとなる成果である。ABI-PPはMexBに限らず大腸菌AcrBの優秀な阻害剤であるが、一方で緑膿菌の多剤耐性に重要なもう一つの排出タンパクMexYを阻害できない。そこでAcrBとMexBのABI-PP結合構造を決定した。これにより阻害剤結合ピットの存在が明らかとなった。このピット入り口付近には、AcrB,MexBではPhel78が位置し阻害剤との相互作用に重要な役割を果たしているが、MexY(ホモロジーモデル)ではTrp177であり、その大きな側差がABI-PPと立体的な障害となっていることが予想された。AcrB/F178W変異体ではABI-PPによる阻害を受けなくなり、逆にMexY/Wl77F変異体ではABI-PPに阻害されるようになったことはこの推定を裏付けるものであった。ところが、MexB/F178W変異体は依然としてABI-PPに感受性を保っていた。この原因を明らかとするために、MexB/F178WのABI-PP結合構造を決定した。結果は野生型と同じピットに結合しており、TrpはPheの代わりに機能していた。AcrBとMexYでTrp側差に立体障害を回避して同様の配向をとらせるためにV139A(AcrB),I138A(MexY)変異体を作成した。今度はいずれもABI-PPに阻害される性質を示した。これにより異物排出タンパクのABI-PP阻害特異性は、その結合ピットの立体障害により決まることが明らかになった。感染症の原因菌である緑膿菌の持つRND型多剤排出タンパク(TolC共役型)MexBの結晶構造を解くことに成功し、次いで特異的阻害剤(ABI-PP)との結合構造の解析にも成功した。この結果、阻害剤が結合する疎水的なピットの存在が明らかとなり、かつ排出タンパクのABI-PP阻害特異性は、その結合ピットの僅かな立体障害の差により決まることが明らかになった(Nature,500,2013)。多剤排出タンパクMacBは膜融合タンパクMacA、外膜チャンネルTolCと三者複合体を形成して機能する。しかしそのストイキオメトリーの詳細は分かっていない。25年度はMacB単独での結晶構造解析を目指した研究と平行して、複合体の結晶化を見据えて結合量比を解明する研究を行った。MacA、MacBの量比を変えてリンカーでつないだ融合タンパクの構築を目指して、まず1:1の量比の融合タンパクを構築した。Western Blottingにより、設計通りのMacB-linker-MacAが細胞膜に発現していることを確認した。また、MacB-linker-MacA発現株でMICが上昇した事から、融合タンパクが薬剤排出活性を有している事を示した。MacAは六量体の結晶構造が解かれ、これが機能単位であることが示唆されている。またMacBはNBDドメインを持ち、二量体で機能すると考えられている。このことから従来は、MacAとMacBは3: 1の比で結合しているというのが有力であった。今回、MacB-linker-MacA(1:1)が排出活性を示した事から1: 1の比で機能することが新たに判明した。我々は感染症の原因菌である緑膿菌の持つRND型多剤排出タンパク(TolC共役型)MexBの結晶構造を解くことに成功し、次いで特異的阻害剤(ABI-PP)との結合構造の解析にも成功した。

しかし、MexBは基質を加えなくともタンパクの安定化に用いる界面活性剤(DDM)を結合したいわゆる基質結合型として構造解析されたため、抗生剤等の結合型を調整することができなかった。26年度はDDM以外の界面活性剤を用いることで非基質結合型を調整すること、DDM存在下であっても結合しうる基質の探索に取り組んだ。その結果、LMNG結合型結晶を作成して3.6Å分解能での構造決定に成功した。これまでに得られていたABI-PP結合サイトとも、DDM結合サイトとも明確に異なる結合位置が判明した。これは異物排出トランスポーターオリエンテッドな構造に基づいた創薬の足がかりとなる成果である。これまでにTolC共役ABC型排出タンパクMacBの大量発現を達成し、可溶化に適した界面活性剤の絞込みは完了していたが、断片化の問題が結晶化の大きな障害になると考えられた。大腸菌発現系ではタグ精製後も夾雑物が含まれ、このうちの幾つかは末端のHis-tagを含むMacB断片であることが判明した。他のバンドもMacBの断片であることが予想される。これに対して無細胞発現系を用いると断片化を回避できる事を見出した。小麦胚芽を利用した無細胞発現系を用いた場合、精製MacB画分は勿論のこと、MacB発現リポソーム画分にも断片は観測されない。申し分ない発現量は既に達成されており、今後は発現系の大容量化を検討する。26年度が最終年度であるため、記入しない。構造生物学26年度が最終年度であるため、記入しない。MexBとその特異的阻害剤の結合構造を解析し、この阻害剤がMexYを阻害できない理由を解明した。これにより、MexBおよびMexYをユニバーサルに阻害する新規化合物を分子設計する、異物排出トランスポーターオリエンテッドな創薬の足がかりを得た。MexBと既存の阻害剤(ABI-PP)存在下/非存在下での結晶構造を解くことに成功し、阻害剤の結合様式及び、阻害特異性(ABI-PPはMexBを特異的に阻害するがMexYを全く阻害しない)を決定する要因を解明した。MacBとMacAが1:1の結合量比で機能しうるという新しい知見は画期的で複合体結晶化に必須な情報を含んでいるばかりでなく、その融合タンパクが直接結晶化に利用できる。25年度には本研究室に膜タンパク質結晶化に対応した「ナノリッター分注システム」が導入される。これにより、量の確保に難のあるサンプルでも広く結晶化条件を検索することが可能となる。今後は本装置を利用し、さらにはLCP法を本格的に導入する。25年度中の結晶化条件のスクリーニングでは構造解析に耐えられる良質な結晶の獲得には至らなかった。目的タンパクの断片化という現象が確認され、このことが結晶化の大きな障害になっていることが考えられた。内在性プロテアーゼによる断片化、あるいは強制発現に起因するフォールディングミス後の消化が原因として考えられるが、正確な原因は特定されていない。MacBはホモ二量体で機能する。C末端側が欠落する断片化が生じており、二量対形成に大きく寄与しているN末端NBDドメインを残しているために、断片と全長を分離することが困難である。目的タンパク発現
がん患者の精神症状に対する治療指針の確立

滋賀県下でがん患者の精神症状対応に関する医療者アンケートを施行し、その結果に基づいて、せん妄の対応を検討した。後ろ向き調査から少量のミダゾラムとHALの静脈内投与併用例の効果を見出した。また、緩和ケアチーム依頼患者について調査から、HAL静脈内投与はチーム介入以前であり、さらにHAL静脈内投与がせん妄がん患者に対して約70%奏功し、初期投与推奨量は5mg/日であることを見出した。さらに滋賀県の複数のがん拠点病院で精神症状についての数回のスタッフへの講義のみよりも、スタッフへの継続的直接指導をした病院で、精神症状への対応改善(特にせん妄早期対応)により緩和ケアチーム対応数が約40%減少した。難治性のせん妄などに対する適切な鎮静法を確立する目的で、当院で緩和ケアチームが症状緩和に介入したミダゾラムによる鎮静例に関して後向き調査を行った。期間は2011年8月から2012年7月までの1年間で、患者数は7名、平均年齢66.7(±標準偏差=7.4)歳、がん種は肺がん、前立腺がん、肝細胞がん、腎盂がん、上咽頭がんであった。ミダゾラムはせん妄(n=6)、不眠(4)、軽い鎮静(2)、身の置き所のなさ(1)に使用されており、投与時間は夜間のみ3名、終日3名であり、投与量は0.22mg/時間、初期投与量は113.6mg/日であり、全例で投与初期に症状が改善していた。モルヒネを併用していた5例では呼吸抑制は認められず、せん妄6例のうち3例で意識障害が改善し疎通が可能となっていた。0.20.42mg/日といった少量であってもモルヒネや抗精神病薬との併用で催眠・鎮静効果が得られた症例があった。がん患者に対してミダゾラムを安全に使用するために、今後は投与量や投与時期などに対する検討が課題であると考えた。滋賀県の11の総合病院の職員対象に精神科医へ依頼したいことについてアンケート調査を行い(回収率;72%)は、せん妄や抑うつに関しての対処や治療が8割以上、治療抵抗例の対処や重症専門施設への転院紹介、具体的な対処法や処方などの提示も求められていた。また、実際の患者さんの診察や共同治療、見通しの説明、家族への説明、症例検討会の開催、行政に対して精神科医への相談窓口や常駐で精神科医がいる施設との連帯・協力などを望む声もあり、精神症状の評価や処方を含む対応をタイムリーに行うことを精神科医に求める声が多いことがわかった。今年度は高速液体クロマトグラフィーを用いた向精神薬やトラマールなどの血中濃度測定系を確立し、向精神薬による認知機能の低下について予備的検討を行った。1今年度は、緩和ケアチーム依頼患者における精神症状の推移について、調査、検討した。総計129例の依頼中、依頼目的(複数回答あり)は疼痛緩和が95例(約73.6%)と最多であったが、それについで、精神症状緩和が90例と約70%を占めた。精神症状ごとの内訳(複数回答あり)では、不安、抑うつが66例(約51.2%)で最多であり、ついで不眠32例(約27.8%)、せん妄13例(約10.1%)であった。介入理由の変遷をみてみると不安・抑うつは66→44例(約34.1%)に減少しており、介入により総数が軽減する可能性が示唆される。しかし、せん妄は13→22例(約17.1%)に増加しており、一般病棟ではせん妄が発見されにくい可能性、病状進行によりせん妄が生じる可能性などが示唆された。また、また、精神科以外の患者に使用されている向精神薬はリスペリドン内服が最多で、経腸栄養などの投与経路が選択できることと、内服のしやすさから内用液の剤型が好まれている可能性が示唆された。また、ハロペリドール静脈内投与は緩和ケアチームの介入以前に使用されていることが多く、緩和ケアチームに対しては難治性のせん妄などへの対処が望まれる傾向があった。そこで、前年度に調査した結果から得られたモルヒネ使用例に対するハロペリドールとごく少量のミダゾラム(0.5mg/時間)の夜間併用を推奨し、副作用なく良好な睡眠が得られた例や、せん妄が改善した例を経験したが、症例数が少ないために有意性は得られなかった。2さらに今年度は、長期にわたって高いQOLを有している進行がん患者の心理的態度についてのインタビュー調査を行い、無理のない身体活動に伴った安定した自己像、不安へのとらわれや悲観的思考を行動により解消するような行動パターンや現状への感謝の気持ちを見出した。また、現状を認識して、手放していくといった受容に関連する心理的変化も見られたので、緩和医療学会で報告した。