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「明治日本の産業革命遺産」のストーリーをめぐる軋轢現象に関する実態調査

今年度は、昨年度に引き続き日本と韓国や中国等との間での「明治日本の産業革命遺産:製鉄・鉄鉱、造船、石炭産業」の構成資産をめぐるストーリーの諸相と軋轢現象を明らかにするために主に以下の作業をおこなった。1同遺産の構成資産である三角西港や尚古集成館等を訪問し、歴史認識や資産の活用状況についての調査をおこなった。2韓国および中国(中華人民共和国および中華民国)における日本の植民地期や租借期に関する歴史認識および関連する文化資産の活用状況を調査するために韓国ソウル市内の植民地歴史博物館や木浦市の歴史施設や文化資産、中華人民共和国の青島市の歴史施設や文化資産、中華民国の高雄市・台南市の歴史施設や文化資産等を訪問した。3旧「徴用工」問題について韓国の国内政治および社会との関係という観点から検討作業を進めた。これらの作業によって得られた知見の一部は、大学生向けの政治学テキストである『つながる政治学-12の問いから考える-』(平井一臣・土肥勳嗣編、法律文化社、2019年3月)の担当箇所(「過去の戦争はもう終わったことなのか」)の執筆において活用された。本研究の構想が生じる契機となった2015年の「明治日本の産業遺産」世界遺産登録をめぐる日韓政府間の対立は主に歴史認識をめぐるものであったが、その背景になっている旧「徴用工」問題は、韓国内での政権交代や関連する訴訟に対する韓国の最高裁判所の判決などにより、いわゆる戦後補償をめぐる問題として日韓政府間の懸案事項になっている。このような変化にも着目しながら本研究をまとめていく予定である。今年度は、「明治日本の産業革命遺産:製鉄・鉄鉱、造船、石炭産業」の構成資産をめぐるストーリーの諸相と軋轢現象を明らかにするために、主に以下の作業をおこなった。1万田坑をはじめとする三池炭鉱関連施設を現地調査するとともに、荒尾・大牟田の行政機関や観光協会等が作成した三池炭鉱関連産業遺産活用に関するパンフレット等をはじめとする関連文献資料の収集・分析をおこなった。2「明治日本の産業革命遺産」の構成資産の歴史像と密接に関連する韓国国内における「徴用工」問題の扱われ方を調査するために、「聯合ニュース」などのメディア分析をおこなうとともに、ソウル特別市や釜山広域市の関連する歴史博物館の展示内容についての調査をおこなった。3韓国国内における植民地期の日本関連施設の活用状況について仁川広域市や群山市で現地調査をおこなった。これらの作業によって得られた研究成果の一部は、アジア共生学会主催の「専門家が語るアジア理解講座」(2016年12月)や九州国際大学韓国研究会主催ワークショップ「韓国民主化の30年を考える」(2017年3月)で発表・紹介した。今後は、「明治日本の産業革命遺産」の構成資産の中で歴史像をめぐる軋轢が顕著に生じている長崎県の端島(軍艦島)での現地調査もおこなう予定である。また、韓国国内では「徴用工」問題は関係者による訴訟がおこなわれている現在係争中の問題でもあり、今後この問題がどのようにあつかわれていくのかについても注視していく必要がある。現在の所属機関に赴任したことで業務スタイルが変わり申請時に想定していた研究スケジュールに沿った作業を遂行することが困難となった。今年度は、昨年度に引き続き日本と韓国や中国等との間での「明治日本の産業革命遺産:製鉄・鉄鉱、造船、石炭産業」の構成資産をめぐるストーリーの諸相と軋轢現象を明らかにするために、主に以下の作業をおこなった。1長崎の軍艦島に関連する歴史資料館等を訪問し調査をおこなった。また、ユネスコ世界遺産登録後の三池炭鉱関連施設の活用状況等を調べるために荒尾市や大牟田市で開催されたシンポジウム等に参加するとともに関係者と意見交換をおこなった。2韓国及び中国側の第二次世界大戦や植民地統治時代に関する歴史認識を調査するため中国の南京市にある侵華日軍南京大屠殺遭難同胞紀念館や韓国の天安市にある独立記念館等の歴史資料館を訪問し、調査をおこなった。3これまでの作業によって得られた成果の一部は、中国吉林省で開催された吉林大学東北亜研究院主催「紀年中日建交45周年国際学術研討会」(2017年9月9日)で発表した。また、一般市民向けにはアジア共生学会主催の「専門家が語るアジア理解講座」(2017年12月)等において紹介した。韓国内では2015年の日韓政府間での「慰安婦」問題解決関する合意に批判的であった文在寅政権が誕生した。政府間レベルでの歴史問題をめぐる展開をフォローするとともに、釜山の日本領事館前での徴用工像設置をめぐって騒動がおきていることにも見られるように、韓国内における旧「徴用工」問題などをめぐる動向に今後も注視していく必要がある。所属機関を異動し、業務内容が計画作成時とは異なるとともに、他の共同研究事業にも参加することとなったため、当初の計画どおりの時間確保が困難な状況になった。そのため、補助事業期間を一年間延長することにした。2

韓国および中国(中華人民共和国および中華民国)における日本の植民地期や租借期に関する歴史認識および関連する文化資産の活用状況を調査するために韓国ソウル市内の植民地歴史博物館や木浦市の歴史施設や文化資産、中華人民共和国の青島市の歴史施設や文化資産、中華民国の高雄市・台南市の歴史施設や文化資産等を訪問した。3旧「徴用工」問題について韓国の国内政治および社会との関係という観点から検討作業を進めた。これらの作業によって得られた知見の一部は、大学生向けの政治学テキストである『つながる政治学-12の問いから考える-』(平井一臣・土肥勳嗣編、法律文化社、2019年3月)の担当箇所(「過去の戦争はもう終わったことなのか」)の執筆において活用された。本研究の構想が生じる契機となった2015年の「明治日本の産業遺産」世界遺産登録をめぐる日韓政府間の対立は主に歴史認識をめぐるものであったが、その背景になっている旧「徴用工」問題は、韓国内での政権交代や関連する訴訟に対する韓国の最高裁判所の判決などにより、いわゆる戦後補償をめぐる問題として日韓政府間の懸案事項になっている。このような変化にも着目しながら本研究をまとめていく予定である。これまでの作業により、「明治日本の産業革命遺産」の構成資産をめぐるストーリーの軋轢現象に関してもっとも象徴的なものは長崎県の端島(「軍艦島」)であることが明らかになった。そのため、今後は同地に関する調査にも力を入れていく。端島や三池炭鉱の歴史像に関する整理作業とともに、現在の日韓間の歴史問題の一つとなっている旧「徴用工」問題をめぐる韓国内での裁判や「徴用工」像設置問題等の展開について注視していく。現在の所属機関に赴任したことで申請時に想定していた研究スケジュールに沿った作業を遂行することが困難となったため、当初の予算額を全て執行することができなかった。所属機関を異動したこと等の理由から申請時に想定していた研究スケジュールに沿った作業を遂行することが困難になったため、当初の予算額を全て執行することができなかった。補助事業期間を1年間延長し、残額を執行する計画である。今年度おこなうことができなった調査等の作業は次年度に行う予定であり、その際の経費として用いる。
新規薬物動態可視化解析法の開発

抗高脂血症薬であるpravastatinはコレステロール合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的に抑制し、コレステロールの生合成を抑制するスタチン系抗高脂血症薬であるが、そのトランスポーターに対する選択性についての詳細な検討は行われていない。そこでpravastatinの細胞内取込みを視覚的かつダイナミックに検討するため、pravastatinの蛍光標識体の合成と輸送解析を行った。Pravastatinのカルボキシル基にp-nitrophenol(PNP)を導入し、PNP基をNε-z-L-lysineと置換することで、pravastatinのカルボキシル基とlysineのα-アミノ基を結合させた。次いでカルボキシル基をメチルエステルに転換し、このNε-z-L-lysineを加水分解により脱保護し、Nε-z-L-lysine付加体に導いた。さらに、ε-アミノ基を利用してnitrobenzofurazan(NBD)を合成した。この合成した蛍光標識化合物の輸送実験を、薬物トランスポーターOATP1B1およびOATP1B3安定発現HEK293細胞を用いて行った。蛍光pravastatin取り込み実験よりPravastatin(Nε-NBD)-lysineはOATP1B1の基質とはならないがOATP1B3の基質となることが明らかとなった。
ラマン分光法によるがん転移モデルの動態解析と診断・治療への応用

本研究では、がんの微小環境の実態を明らかにするとともに、既存の蛍光・発光イメージング技術だけでなく、光と分子振動の相互作用によって生じるラマン効果を利用し、個別化医療(オーダーメイド医療)実現のため、今までにないアプローチによる新規バイオマーカーの探索を行うことを目的とする。本研究の中心となるラマン分光分析は、非侵襲的に生体組織の計測を行う技術として近年、基礎研究分野のみならず医療分野全般への応用が期待されている。将来的には、ラマン分光分析や第二次高調波発生などを利用した無標識・無染色イメージングによる個別化医療に役立つ新規バイオマーカーの開発を目指して研究を展開していく。本年度は、新規バイオマーカー探索のため、実験動物を用いたがん転移モデルを作製し、ラマン分光分析を行った。ヒトがん細胞を移植した免疫不全マウスの解析を行い、がん転移巣と原発巣におけるがん細胞とその周辺環境を詳細に分析した。がん組織のラマン分光分析を行うために独自に構築した、生物試料計測に最適化した顕微ラマン分光システムを用いて解析を行った結果、原発巣と転移巣において細胞外基質の分子組成に明らかな差を認めた。これらの結果に基づいて、ヒト検体を用いた解析を行った結果、ラマン分光法および多光子励起イメージングにより、がん細胞の特徴を明らかにすることに成功した。さらに、第二次高調波発生によるコラーゲンの無染色イメージとラマンスペクトルデータに相関性を見出すことができた。生体組織のラマンスペクトル解析のために最適化された顕微ラマン分光システムを用いて、がん細胞そのものだけでなくその周辺環境として重要とされている細胞外基質に着目して、原発巣と転移巣においてその分子組成に変化を見出すことができたことから、当初計画通りの研究進展が見込まれるため。動物実験と並行して、外科手術において得られるヒト検体を用いた解析を行い、ラマンスペクトル上に見いだされる変化が、バイオマーカーとして利用できるかどうか検討する。ヒト検体を用いた原発がんおよびがん転移巣で評価を行い、がん細胞の動態やがん微小環境に加えて、抗がん剤による治療効果の評価など、ラマン分光分析によって得られたバイオマーカーを用いた新たな治療戦略へつながる知見を獲得する。また、バイオマーカー探索のためのモデル動物およびヒト検体の網羅的な解析に加えて、培養条件下でのがん細胞の動態解析、すなわち転移や浸潤の過程を追跡できる計測システムの開発を行う。概ね使用計画通りに使用できたが、少額の次年度使用額が生じた。翌年度分として請求している助成金と合わせて、計画通り使用する予定である。
ゼオライトの蓄熱特性と蓄熱材としての結晶化学的材料設計指針の構築

ヒートポンプ蓄熱材としての結晶化学的な材料設計指針を構築するための重要情報を得ることを目的とし、高い蓄熱能力をもつ菱沸石(chabazite)と輝沸石(heulandite)の単結晶X線構造解析による結晶化学的研究を行った。これらゼオライトの細孔内に存在する水分子と交換性陽イオンの結晶学的配置を明らかにし、フレームワーク酸素と水分子の間で形成される水素結合を中心に、原子間相互作用について検討した。脱水に伴う席占有率の変化を追跡し、蓄熱特性に密接な関係がある脱水プロセスを結晶化学的見地から明らかにした。地球規模のエネルギー・環境問題が益々深刻化する中、エネルギー利用の高効率化を図るための新たな省エネルギーシステムとして、ゼオライトを蓄熱材として利用したゼオライトヒートポンプが有望視されている。ゼオライトの熱交換能力(蓄熱能力)の大きさは、構造中の空孔内に存在する水分子の吸脱着プロセスに密接に関係していることから、蓄熱材としてのゼオライトの特性を解明するためには、水分子と交換性陽イオンの位置に関する詳細な情報を得て、それらの結晶学的配置と熱交換能力の関係を明らかにすることが極めて重要となる。しかし、大部分のゼオライト化合物における水分子と交換性陽イオンの位置に関する統一見解は得られていない。そこで、本研究において、これらの結晶学的配置を明らかにし、ゼオライトの蓄熱特性を支配している要因を結晶化学的見地から解明することによって、ヒートポンプ蓄熱材としての結晶化学的な材料設計指針を構築することを目的とした。水熱合成した人工ゼオライトの一種であるA型ゼオライト単結晶および天然ゼオライトのchabazite(菱沸石)単結晶の結晶性評価を今年度に設備備品として購入したイメージングプレート読み取り装置を用いて行った後、現有の4軸型X線回折装置を用いX線回折強度を測定し、これら単結晶のX線構造解析を行った。水分子と交換性陽イオンの位置を決定するために、席占有率から求めた化学組成が化学分析値と一致するまで、差フーリエ合成で求めた電子密度ピークへの原子assignmentを変えながら構造精密化を繰り返し行った。その結果、水分子と交換性陽イオンの合理的な結晶学的配置の決定に成功した。原子間距離から判断して、フレームワーク酸素と水分子との間の水素結合は非常に弱いと考えられる。本研究の目的は、種々のゼオライト化合物における水分子と交換性陽イオンの結晶学的配置を明らかにし、ゼオライトの蓄熱特性を支配している要因を結晶化学的見地から解明することによって、ヒートポンプ蓄熱材としての結晶化学的な材料設計指針を構築することを目的とする。昨年度(平成20年度)において、単結晶X線構造解析によってchabazite(菱沸石)の水分子と交換性陽イオンの位置決定を行った結果、いくつかの水サイトにおいて著しく大きな温度因子が観測されたことから、これらの水分子において位置的なdisorderの存在が示唆された。よって、熱振動を低減させることによって、位置的なdisorderの存在を含めたさらに詳細な位置的情報を得るために、今年度(平成21年度)はchabaziteの低温(123K)における単結晶X線構造解析を行った。その電子密度分布の詳細から、水サイトのうちの1つにおいて、これまで考えられてきた位置と異なるWyckoff positionに位置していることが明らかになった。また、各水サイトからの脱水挙動を検討するために、異なる温度で脱水処理して得られた含水量の異なる7試料について、上記の低温構造解析で明らかになった水サイト位置を考慮して単結晶X線構造解析を行った。その結果、原子間距離から判断して、フレームワーク酸素と水分子との間の水素結合が弱い水分子から優先的に脱水することが分かった。さらに、単結晶X線構造解析より、輝沸石(heulandite)の水分子と交換性陽イオンの結晶学的配置も検討した。その結果、これまでheulanditeの空間群はC2/mと考えられていたが、対称中心のないCmであることが明らかになり、11個の水サイトと4個の交換性陽イオンサイトが存在することが分かった。上記で行ったX線回折強度測定には現有の4軸型X線回折装置を用いたが、それに先駆けて行った試料の結晶性評価には平成20年度に購入したイメージングプレート読み取り装置を用いた。X線構造解析計鏡には今年度購入したパソコンを用いた。細孔内に分布する各水サイトからの脱水挙動をさらに詳細に検討するために、本年度は、高温下(T〓423K)における含水試料の単結晶X線構造解析を行い、各水サイトからの脱水プロセスのその場観察を行った。

平成19年度において脱水処理を施した含水量の異なる7試料のchabazite(菱沸石)の単結晶X線構造解析を室温にて行ったが、その結果と今回のその場観察の結果を総合的にまとめた結果、「脱水の初期段階において特定の水サイトから急激な水分子の脱離が起こり、これらの水分子は他の水サイトへ移動し、その後、すべての水サイトから脱水が起こる」という脱水プロセスを明らかにした。原子間距離から判断して、脱水の初期段階において急激な脱離が起こる水分子はフレームワーク酸素と弱く水素結合していると考えられ、このことがこれらの水分子の優先的な脱離を引き起こしていると考えられる。水分子の脱離に伴って起こる交換性陽イオンの移動プロセスも明らかになった。さらに、単結晶X線構造解析より、heulandite(輝沸石)の水分子と交換性陽イオンの位置を決定した。これらの可能な結晶学的配置を考慮して、脱水の初期段階において重要な役割を果たす「交換性陽イオンに配位していない水分子」の存在を検討した。大量の「交換性陽イオンに配位していない水分子」がA-channel内に存在していることを明らかにした。上記で行ったX線回折強度測定には現有の4軸型X線回折装置を用いたが、それに先駆けて行った試料の結晶性評価には平成19年度に購入したイメージングプレート読み取り装置を用いた。X線構造解析計算には平成20年度に購入したパソコンを用いた。
個体間の相互作用と個体の空間分布の相互影響

本研究は、2つの効果(資源の空間分布が個体の相互作用にあたえる影響と個体の相互作用が資源の空間分布にあたえる影響)の相互影響を調べることが目的である。本年度は特に、資源の空間分布が個体の行動と相互佐用に及ぼす影響を調べるために実験を行った。実験は、寒天で培養した藻類を異なる空間分布で配置し(ランダム、集中、一様)、サカマキガイの行動をビデオで5日間記録した。最適採餌理論によると、個体の餌場所の滞在時間は、集中分布のとき最も長く餌に滞在し、一様分布のときもっとも短いと予測される。しかし、実際には、ランダム分布のときにもっとも長い滞在時間を示した。しかし、より小さなスケールでみると、餌場が近くに位置するときは頻繁に餌場間も移動していることが観察された。このことは、サカマキガイは、近隣の餌の分布は認識して採餌しているが、大きなスケールでの餌の分布を認識していないことを示している。Y字間による実験(一方に藻類をおき、貝がどちらに接近するかを調べる実験)によっても、サカマキガイは、約2.5cm以内に餌場しか認識出来ないことが示された。複数個体をつかった相互作用の実験では、他個体が餌場に存在すると、餌場にアプローチしないことが多く、合計の餌場滞在時間は個体の間で大きな差がみられるようになった。直接的な個体間の接触は少ないことから、粘液やその他の物質を介して、お互いにさけあってるのかもしれない。以上のような実験から、貝の採餌行動は、餌の空間分布に影響をうけるが、その空間分布のスケールによって影響がことなること、さらに他個体の採餌行動の影響を強く受けることがわかった。
ブラックホール候補天体からのガンマ線放射と非熱的電子・陽電子の加速

銀河系内ブラックホール候補天体に存在すると考えられる高エネルギープラズマ中の電子の分布関数と放射スペクトルについて研究を行った.ブラックホール近傍では様々な粒子加速機構が働くと考えられるが,この研究ではプラズマ波(fast mode waves)によって電子が加速されると仮定した.電子は加速される一方,放射によってエネルギーを失うため,電子の得るエネルギーには上限が存在する.そこで電子の分布関数と放射スペクトルを決定するため,以下のような物理過程を考慮した.プラズマ中で磁気乱流が生じ電子はプラズマ波によって加速される.このプラズマ波による粒子加速を拡散方程式により取り扱う.このとき粒子の冷却過程として,粒子どうしのクーロン散乱と放射を取り入れる.放射過程としてはシンクロトロン放射とコンプトン散乱があ.コンプトン散乱される光子の源としては,外部からの低エネルギー光子の供給や内部でつくられたシンクロトロン光子が考えられる.このとき光子のスペクトルは光子のエネルギー空間の輸送方程式を解くことによって求められる.以上の過程を取り入れ,プラズマ波,電子,光子の分布関数を記述する3つの方程式を求めた.そしてこれらを同時に数値的に解き,電子がブラックホール近傍の環境で有効に加速されることを示した.また観測によってこのモデルを検証するため,ブラックホール候補天体のひとつであるGROJ1655-40からのガンマ線スペクトルをこのモデルから得られたスペクトルと比較し,この天体の物理状態を示すパラメータ(系のサイズ,磁場の強さなど)を求めた.この天体の場合,ブラックホールの質量は太陽質量の7倍であり,プラズマ雲の典型的な大きさが400km,トムソン散乱に対する厚さが0.1,磁場の強さが3百万ガウス程度のとき,観測されるガンマ線をこのモデルで説明できることがわかった.銀河系内ブラックホール候補天体に存在すると考えられる高エネルギープラズマ中の電子の分布関数と放射スペクトルについて研究を行った.ブラックホール近傍では様々な粒子加速機構が働くと考えられるが,この研究ではプラズマ波(fast mode waves)によって電子が加速されると仮定した.電子は加速される一方,放射によってエネルギーを失うため,電子の得るエネルギーには上限が存在する.そこで電子の分布関数と放射スペクトルを決定するため,以下のような物理過程を考慮した.プラズマ中で磁気乱流が生じ電子はプラズマ波によって加速される.このプラズマ波による粒子加速を拡散方程式により取り扱う.このとき粒子の冷却過程として,粒子どうしのクーロン散乱と放射を取り入れる.放射過程としてはシンクロトロン放射とコンプトン散乱があ.コンプトン散乱される光子の源としては,外部からの低エネルギー光子の供給や内部でつくられたシンクロトロン光子が考えられる.このとき光子のスペクトルは光子のエネルギー空間の輸送方程式を解くことによって求められる.以上の過程を取り入れ,プラズマ波,電子,光子の分布関数を記述する3つの方程式を求めた.そしてこれらを同時に数値的に解き,電子がブラックホール近傍の環境で有効に加速されることを示した.また観測によってこのモデルを検証するため,ブラックホール候補天体のひとつであるGROJ1655-40からのガンマ線スペクトルをこのモデルから得られたスペクトルと比較し,この天体の物理状態を示すパラメータ(系のサイズ,磁場の強さなど)を求めた.この天体の場合,ブラックホールの質量は太陽質量の7倍であり,プラズマ雲の典型的な大きさが400km,トムソン散乱に対する厚さが0.1,磁場の強さが3百万ガウス程度のとき,観測されるガンマ線をこのモデルで説明できることがわかった.
ゲノム－核内受容体の相互作用アレイによる化学物質影響評価系の開発

本研究の目的は、バイカルアザラシのエストロゲン受容体(bsER)を介した遺伝子転写活性化能を指標にした有害な環境汚染物質のin vitroスクリーニング法を構築することである。bsERαおよびbsERβ発現ベクター、ER標的遺伝子の5'上流域に存在するER応答配列を含むレポーターベクターをCOS-1細胞に導入し、in vitroレポーター遺伝子アッセイ系を構築した。この系を用いてビスフェノール類(BPs)26種、水酸化ポリ塩化ビフェニル(OH-PCBs)16種をスクリーニングした結果、ほとんどの化学物質がbsERα・bsERβを活性化することがわかった。残留性有機汚染物質(POPs)やビスフェノール類(BPs)の一部は、エストロゲン受容体(ER)を活性化することで本来のエストロゲンの応答をかく乱することが知られている。一方、環境汚染物質によるERへの作用には種差が存在する。水棲哺乳類は、水圏生態系の頂点に位置するため、これら環境汚染物質を高濃度に蓄積する。しかしながら、環境汚染物質曝露による水棲哺乳類ERシグナル伝達経路への影響に関する知見は欠如している。そこで本研究では、環境汚染物質の潜在的なリスクを評価するため、バイカルアザラシのERを介した影響のスクリーニング法の構築を試みた。バイカルアザラシERαおよびERβcDNAの単離に成功した。次いで、バイカルアザラシERαおよびERβ発現ベクター、ER標的遺伝子の5'上流域に存在するER応答配列を含むレポーターベクターをCOS-1細胞に導入し、in vitroレポーター遺伝子アッセイ系を構築した。このCOS-1細胞を環境汚染物質で処理し、レポーター遺伝子活性を測定することで、ER転写活性化能を評価した。またアザラシERsの機能的特性を理解するため、マウスERα・ERβについても同等のアッセイ系を構築し、同じ環境汚染物質による転写活性化能を測定した。BPs 26種についてER転写活性化能をスクリーニングしたところ、分子量が小さく、フェニル環のpara位に付くOH基置換数が多い物質ほど高活性を示す傾向が認められた。次に、EC50とLOECを指標にERα・ERβのアイソフォーム間で結果を比較したところ、各化学物質のEC50・LOECはアザラシ・マウス両種ともに同等、もしくはERαの方が低値を示す傾向がみられた。また、アザラシとマウスの種間で転写活性化能を比較したところ、ERαについてはマウスが高感受性、ERβについては同等もしくはアザラシが高感受性である傾向が認められた。昨年度は、バイカルアザラシエストロゲン受容体(ER)アイソフォーム(bsERα・ERβ)に対して、多くのビスフェノール類(BPs)がアゴニスト活性を示すことを報告した。今年度は、17β-エストラジオール(E2)共存下でbsERsを介したBPsのアンタゴニスト活性を評価した。またbsERsの種特異的機能を理解するため、マウスERs(mERs)についてもアンタゴニスト能を評価した。加えて、ERsの3Dホモロジーモデルを構築し、BPsとERsの結合状態をin silicoでシミュレーションした。まずレポーター遺伝子アッセイでスクリーニングしたところ、多くのBPsはE2共存下ではアンタゴニスト活性を示した。興味深いことに、これらBPsの多くは、E2非共存下ではアゴニスト活性を示した。BPsによるアンタゴニスト活性はERアイソフォーム間やアザラシ・マウス間で差が認められた。次いで、アンタゴニスト活性を示した4,4'-(1-methylethylidene)bis(2-methylphenol)(BPC)と4,4'-(2,2-dichloroethenylidene)bisphenol(BP C2)を対象として、アンタゴニスト活性の用量ー応答関係を解析した。BPC処理の結果、bsERsに対してBPCは弱いアンタゴニスト作用を示したが、mERsに対して有意な作用は示さなかった。一方、BP C2はBPCよりも100-1000倍低濃度で転写活性化能を抑制した。次にBPCとBP C2のアンタゴニスト作用の差を解明するために、両物質の結合状態をin silicoシミュレーション解析した。その結果、BP C2の相互作用エネルギー値はBPCの値よりも低かった。これらの結果は、in vitroアッセイで得られた、BPCの弱いアンタゴニスト活性と、BP C2の強いアンタゴニスト活性の結果を支持した。昨年度までの研究で、野生生物のERを介した反応をスクリーニングする方法が構築できた。一方、バイカルアザラシ(Pusa sibirica)はポリ塩化ビフェニル(PCBs)などの残留性有機汚染物質(POPs)を高蓄積している。これらPCBsは本種の肝臓で、シトクロムP450(CYP)によって水酸化代謝物であるOH-PCBsへと代謝される。そこで今年度は、バイカルアザラシERアイソフォーム(bsERα・ERβ)を介したOH-PCBsの転写活性化能の分子機序について解析することを目的とした。16種のOH-PCBsによるERアゴニスト転写活性化能を測定したところ、多くのOH-PCBsが活性を示し、異性体によって誘導倍率が大きく異なっていた。一方、一部のOH-PCBsはE2と共処理時に相加・相乗作用を示した。そこでER転写活性化能に対するOH-PCBsの構造的特徴について理解するために、OH基置換位置の異なる3種のOH-CB30異性体の用量ー応答関係を評価した。その結果、OH基置換位置がpara位> meta位>

ortho位の順でEC50値が低く、高活性を示す傾向がみられた。次に、これらの物質におけるERリガンド結合ポケット内の結合状態を、in silicoシミュレーションで解析した。その結果、4'OH-CB30はE2と同様に、para位のOH基がE353と水素結合し、相互作用エネルギーは低値を示した。一方で3'OH-CB30は、4'OH-CB30とは異なり、L346と水素結合を形成していたが、2'OH-CB30は近傍のアミノ酸残基と相互作用していなかった。これらのことから、OH基の置換位置の違いがERリガンドポケット内での相互作用に寄与し、転写活性化能に影響することが示唆された。本研究の結果、多くのOH-PCBsはERsに対しアゴニスト活性をもち、OH基や塩素の数・置換位置で異なる転写活性化能を有することが明らかとなった。本研究の目的は、バイカルアザラシのエストロゲン受容体(bsER)を介した遺伝子転写活性化能を指標にした有害な環境汚染物質のin vitroスクリーニング法を構築することである。bsERαおよびbsERβ発現ベクター、ER標的遺伝子の5'上流域に存在するER応答配列を含むレポーターベクターをCOS-1細胞に導入し、in vitroレポーター遺伝子アッセイ系を構築した。この系を用いてビスフェノール類(BPs)26種、水酸化ポリ塩化ビフェニル(OH-PCBs)16種をスクリーニングした結果、ほとんどの化学物質がbsERα・bsERβを活性化することがわかった。昨年度開発したバイカルアザラシエストロゲン受容体(ER)アイソフォーム(bsERα・ERβ)レポーター遺伝子アッセイ系に、E2と26種のビスフェノール類(BPs)をそれぞれ単独で共処理し、レポーター遺伝子活性を測定することで、bsERsのアンタゴニスト活性を評価した。またbsERsの種特異的機能を理解するため、マウスERsについてもアンタゴニスト能を評価した。加えて、分子シミュレーションソフトを使用してERsの3Dホモロジーモデルを構築し、BPsとERsの結合状態をin silicoでシミュレーションした。今年度は、BPsはERsに対しアゴニスト活性だけでなく、アイソフォーム・種特異的なアンタゴニスト作用も有することが明らかとなった。また、BPsとERの特定のアミノ酸との結合状態をin silicoシミュレーション解析することで、ERとER応答配列(ERE)の相互作用を介したアゴニスト活性・アンタゴニスト活性を判別できる可能性が示唆された。BPsとERの相互作用をin silicoでシミュレーションすることは当初の研究計画では想定しておらず、こうした結果は予想していなかった。環境毒性学本研究の結果、ビスフェノール類(BPs)が17β-エストラジオール(E2)共存下でバイカルアザラシER -ER応答配列(ERE)を介したシグナル伝達系の応答を抑制することが示唆された。さらに、バイカルアザラシだけでなくマウス・ヒト・イヌのERについても同様の試験をおこない、バイカルアザラシERの種特異的リガンド選択性についても検討し、ERアイソフォーム差・生物種差が生じる分子メカニズムについても究明する予定である。
層状物質とその局所構造におけるフォノン関連物性の理論解析

多様な物性を有する層状物質の物性は、活発に研究されてきた。しかしフォノンに関係した物性、特に基板、エッジ、欠陥等がそれに及ぼす影響については、応用上重要であるにもかかわらずまだあまり研究されていない。本研究では、これらの点の高精度な計算手法による解明に取り組む。個別事象の解析にとどまらない包括的な理解を目指す。同時に、これらに関する高精度計算は計算コストが特に大きいことに鑑み、精度を確保しつつ計算の高速化・効率化にも取り組む。
電気機器用交流超電導巻線に関する研究

本研究は、昭和60、61年度科研、総合(A)交流超電導電気機器に関する基礎研究(60302046)の継続研究として実施したもので、前回研究で、交流電気機器の超電導化は技術的に可能、経済的に効果大の見通しを得た。今回研究では超電導化の中心研究課題である交流超電導巻線を重点的に研究を進めた。併せ、超電導化対象電力用機器の概念設計を実施し、研究、意義、方向付を行った。具体的な研究実施内容は下記の通りである。1.超電導交流電気機器用超電導巻線構造の検討、交流超電導線は交流損失低減のため、超電導安定材が少量で、巻線の安定性が悪い。今回は電気機器用として広く採用をしている連続内枝巻線を基本構造とし、巻回間にも液体He・冷却溝を持つ構造を考えた。安定性、電気的、機械的強度等を検討したが、この構造で、満足し得る結論に達した。下記巻線の試作を本構造とした。2.大電流超電導帯の開発;上記巻線に適した平面形状の超電導線(帯)左図のものを開発した。本構造で、大電流化可能との結論面得た。3.交流超電導巻線の試作:大形機器に適用可能の構造で試作した。約100KVA程度の通電まで行なった。多少の改良を加えれば、500KVA程度の通電も可能と思われるので、再度科研を得て、大電流通電に挑戦し、交流超電導巻線技術を確かなものにしたい。4.極低温電気絶縁技術の研究:高電圧機器絶縁組織を目標に、絶縁モデルにより、絶縁耐力、絶縁劣化の基礎研究を実施した。液体Heは気化し易く、特異な絶縁特性をもつことが判明した。今後の継続的な研究が望まれる。5.超電導交流電力機器の概念設計と運転特性の検討、変圧器、発電機、SMES限流器などで実施し、交流超電導機器の研究は有意義であることの確認と本関連研究の方向付を行なった。左図に示すような帯状で試作した.素超電導線,1cは8A(at2T)であった.この線を6本撚り,さらに,ステンレス板に30本巻きつけた導帯を約100m製作した.交流500A用として,十分使用可能と推定される.現在下記モデルコイルで実証準備中.2,交栄用モデルコイルの試作当初,まず,小形コイルで上記導帯の通電試験を予定したが,導帯が太く,巻くのに無理があるので, S63年度に試作予定の100BoA級コイルを製作.ここで通電実証,巻線技術の確立を目指し,コイル製作中である.3,エポキシ含浸による巻線の超電導安定化の研究研究結果の訓細は電気学会研究会(1987ー11月SAー87)で塚本等が報告しているが,軽量にエポキシ含浸することで,冷却特性を損うことなく,強靭な巻線を作ることができることを確認し,交流超電導巻線構造の1つの方向を示した.

4,極低温冷媒の絶縁性能の研究研究結果,詳細は電気学会放電・絶縁合同研究会(1987ー12月)に堀井等が報告しているが,絶縁組識は複合構造にする必要があい,今回は液体HeとN_2中でのポリエチレン,ポリプロピレンフイルムのコロナ〓化について調査した.5,実規模交流超電導機器の概念設計1φー50Hzー500MVAー800/400^<kv>と高温超電導線を用いた3φー100^<MVA>ー66/22^<ko>変圧器の概念設計を実施し,いずれも損先が從来器の1/3程度になることを確め報告した.600MVA全超電導発電株(電機子巻線も超電導)を想定,特性解析と問題点を検討,報告した.SME半の檢計も実施1.大形超電導交流機器を対象とした連続円枝巻線の試作;昨年は巻線試作のための準備研究に終始したが、その成果として、500A級の交流超電導線(平角形状)の開発を行ない、また、巻線として従来電気機器に広く採用されていた連続円板巻線構造を基本とし、巻回間に液体Heの冷却溝を付ければ超電導安定性が高められ、電気的にも機械的にも強度の強い巻線を得られる結論を得た。本年はこの成果を用い、巻線2ケを試作した。No1の巻線は約100KVAの通電ができたが、巻線のレベルに比し交流損失(主に過流損)が過大であった。この原因を究明、超電導線(帯)を改良No2巻線を試作した。過流損は約1/(10)に低減したが、超電導帯内に絶縁不良箇所があり、このため短時間通電を行ない150kVAまで実施した。この不良箇所を改めれば500kVAも可能と推定されるので、再度科研を得て、巻線技術の向上を含めて、大電流通電を行ない、交流超電導巻線技術をより確かなものにしたい。2.極低温電気絶縁の研究;直流とは違い交流巻線ではその端子に必ず電圧が発生する。高電圧絶縁技術の研究を併せ行なう必要がある。変圧器を例にとり、高低圧巻線間に相当する絶縁モデルを作り、液体He絶縁組織の基礎研究を実施した。液体Heは気体し易く、課電時にストレスが集中するような狭い間隙の液体Heが気化し、そこで放電が始まり全路破壊に発展する。このため絶縁耐力が異常に低下する。この部分をエポキシ含浸すれば、10mm間隔で6070kVに達し、絶縁油並になった。3.未来超電導交流電力機器の概念設計と運転特性の検討、変圧器、全超電導発電機、SMES、限流器などについて実施した。例えば変圧器では1000μVA器では電力損失は超電導器は従来器の約1/3になり、全コストで超電導器は有利なことを確めた。また、無鉄心変圧器は単巻変圧器では可能性あることを明らかにした。変圧器の保護方式なども検討した。
多面体理論を用いた組合せ最適化アルゴリズムの開発

組合せ最適化問題の中でも特に,有限集合の部分集合族で要素間に包含関係のないクラッター構造を用いて記述される詰込み問題・被覆問題と呼ばれる一連の問題に対して,組合せ多面体論を駆使した効率的な汎用解法を研究している.特に,理想クラッターにおける分数詰込み問題に対する組合せ的な多項式時間に関する論文(Y.Matsuoka:Fractional Packing in Ideal Clutters)は,数理計画法の代表的な論文誌であるMathematical Programmingへの掲載が決定した.この問題は,最大流問題の他,有向全域木や有向カットの詰込み問題を一般化したものであり,特に有向カットの分数詰込みに関しては,初めての多項式時間解法を与えている.さらに,完全クラッター上の整数被覆問題に対する組合せ的な多項式時間解法に関しても論文を執筆している.この問題は,パーフェクト・グラフの理論と関連が深く,パーフェクト・グラフ上の最小重み彩色問題を解く効率的な汎用解法を与えている.クラッター理論の原型ともいえるネットワーク・フロー理論に関連して,入力グラフが平面グラフに近い場合の最小費用流問題に対する効率的な解法を開発した.平面グラフ上の各種の最適化問題に対する従来の研究は,入力が平面グラフでなくなると全く無力になるというのが常であったが,本研究では,平面グラフに近いという性質を有効に利用する枠組みを提供している.この手法は,離散凸解析におけるM凸劣モジュラ流問題を利用したものであり,平面性に限らず,最小費用流問題を効率的に解くことのできる特殊な構造への「近さ」を有効に利用する枠組みを与えている.組合せ最適化問題の中でも特に,有限集合の部分集合族で要素間に包含関係のないクラッター構造を用いて記述される詰込み問題・被覆問題と呼ばれる一連の問題に対して,組合せ多面体論を駆使した効率的な汎用解法を研究している.特に,理想クラッターにおける分数詰込み問題に対する組合せ的な多項式時間に関する論文(Y.Matsuoka:Fractional Packing in Ideal Clutters)は,数理計画法の代表的な論文誌であるMathematical Programmingへの掲載が決定した.この問題は,最大流問題の他,有向全域木や有向カットの詰込み問題を一般化したものであり,特に有向カットの分数詰込みに関しては,初めての多項式時間解法を与えている.さらに,完全クラッター上の整数被覆問題に対する組合せ的な多項式時間解法に関しても論文を執筆している.この問題は,パーフェクト・グラフの理論と関連が深く,パーフェクト・グラフ上の最小重み彩色問題を解く効率的な汎用解法を与えている.クラッター理論の原型ともいえるネットワーク・フロー理論に関連して,入力グラフが平面グラフに近い場合の最小費用流問題に対する効率的な解法を開発した.平面グラフ上の各種の最適化問題に対する従来の研究は,入力が平面グラフでなくなると全く無力になるというのが常であったが,本研究では,平面グラフに近いという性質を有効に利用する枠組みを提供している.この手法は,離散凸解析におけるM凸劣モジュラ流問題を利用したものであり,平面性に限らず,最小費用流問題を効率的に解くことのできる特殊な構造への「近さ」を有効に利用する枠組みを与えている.
小児アレルギー性鼻炎の発症および重症化の寄与因子の検討～早期介入への戦略

本研究は乳幼児のアレルギー性鼻炎発症に至るまでの遺伝的・環境的背景・局所組織所見等を検討することで、気管支喘息など他のアレルギー疾患の合併発症や鼻炎そのものの重症化の素因の予測をすることが目的であり、それらの検討は乳幼児アレルギー性鼻炎におけるearly interventionをいつから・どのように行うかの指標となる。乳児期より一定期間ごと、また感染などのエピソードごとに様々な角度からの項目を調査・集計中し、鼻汁染色結果との相関の検討をおこなっているが、吸入抗原が陰性であっても鼻汁好酸球の増加の月齢が早いほど、その後の気道アレルギーの発症が高い傾向にあった。しかし、本研究は前向き研究のため、対象例は本研究期間中では、まだアレルギー性鼻炎をはじめ、気管支喘息やアトピー性皮膚炎などアレルギー疾患を発症していない症例も多い。今後、幼児期学童期となり感作抗原の増加や重症化が予想されるため、ひきつづき小児の動向を観察し、今回得られたデータを元に小児アレルギー性鼻炎の発症・重症化に寄与する因子を見出し、早期介入方法・時期に対する対応への手がかりとしたいと考える。本研究は乳幼児のアレルギー性鼻炎症に至るまでの遺伝的・環境的背景・局所組織所見等を検討することで、気管支喘息など他のアレルギー疾患の合併発症や鼻炎そのものの重症化の訴因の予測をすることが目的であり、それらの検討が乳幼児アレルキー性鼻炎におけるearly interventionをいつから・どのように行うかの指標となる。現在、乳幼児を出生時・定期健診時を基準ポイントとした各期に分類し、その都度経時的に鼻汁を採取し、鼻汁中の好酸球・好中球の染色を行っている。鼻汁細胞診検査は対象児としても侵襲性が少なくかつ、鼻炎症状を的確に把握する非常によい指標となる。対象児においては保護者の同意のもと遺伝的・環境的背景、上気道炎など感染の既往や他のアレルギー疾患の発症など、それまでのエピソードの項目を調査・集計し、鼻汁染色結果との相関の検討をおこなっている。また上記対象とは別に、様々な疾患にてアデノイド切除をおこなった手術検体(アデノイド組織)を用いてTh1、Th2にそれぞれ関与する浸潤細胞やサイトカインなどを遺伝子・蛋白レベルで解析しているところであり、検体提供例においては前述の背景調査も同時に行っている。その背景と組織解析結果との因果関係を考察予定である。以上の研究は現在症例数を重ねている段階であり、より多くのパラメータとの相関を検討することにより、アレルギー性鼻炎の発症や重症化における新しい知見の発見の可能性や治療の早期介入への戦略につなかると期待している。本研究は乳幼児のアレルギー性鼻炎発症に至るまでの遺伝的・環境的背景・局所組織所見等を検討することで、気管支喘息など他のアレルギー疾患の合併発症や鼻炎そのものの重症化の訴因の予測をすることが目的であり、それらの検討が乳幼児アレルギー性鼻炎におけるearly interventionをいつから・どのように行うかの指標となる。乳幼児を出生時・定期健診時を基準ポイントとした各期に分類し、その都度経時的に鼻汁を採取し、鼻汁中の好酸球・好中球の染色を行った。対象児においては保護者の同意のもと遺伝的・環境的背景、上気道炎など感染の既往や他のアレルギー疾患の発症など、それまでのエピソードの項目を調査・集計中し、鼻汁染色結果との相関の検討をおこなっているが、吸入抗原が陰性であっても鼻汁好酸球の増加の月齢が早いほど、その後の気道アレルギーの発症が高い傾向にあった。しかし、本研究は小児鼻アレルギー発症の経時的変化を長期間に観察する前向き研究であり、これまで行った乳幼児期のデータは、小児各々のこれからのアレルギー疾患発症における指標となる。対象例は本研究期間中では、まだアレルギー性鼻炎をはじめ、気管支喘息やアトピー性皮膚炎などアレルギー疾患を発症していない症例も多く、発症していてもアレルギー性鼻炎については症状が軽度である。今後、幼児期学童期となり感作抗原の増加や重症化が予想されるため、ひきつづき小児の動向を観察し、今回得られたデータを元に小児アレルギー性鼻炎の発症・重症化に寄与する因子を見い出し、早期介入方法・時期に対する対応への手がかりとしたいと考える。
上顎洞癌国際分類の妥当性検討に関する研究

昭和32年から昭和58年までの上顎洞癌新鮮症例845例について,昭和62年UICCから出されたTNM分類を適用し,その進展度別に各種因子を検討した。収集された資料はすでに教室保有のパ-ソナルコンピュ-タ-に入力されており,その後の追跡調査の結果を更新した。生存率計算用プログラムはdBASEIIIPLUSの中に作成し,収集されたファイルから効率よく検索し,統計処理が可能になった。上顎洞癌の初期治療体系の中に拡大Denker手術を組み込むようになった1972年以後の症例のうち,拡大Denker手術施行の108例について解析した。その進展度別に見た5年累績生存率はTCC2DD:36例(67%),TCC3DD:39例(47%),TCC4DD:33例(30%),統数108例(48%)であった。これを局所制御率で見るとTCC2DD:36例(62%),TCC3DD:39例(57%),TCC4DD:33例(30%),統数108例(51%)であった。とくに本年度は結果の発表に留意し,学会発表を始め,和文,英文の論文を書き,それぞれ投稿中である。昭和32年から昭和58年までの上顎洞癌新鮮症例845例について、初診時の進展度と5年生存率との関係を治療方法など多数の関連因子についても検討し、もって国際分類の妥当性を検証することを目的とした。研究の基盤は患者の正確な追跡調査であり、分年度も数回大阪へ出張し、大阪大学病院ないし大阪回生病院において、診療録の閲覧および患者の診察を行った。収集された資料は入力用紙に記入し、当教室保有のパーソナルコンピュータに入力したが、今年度研究費によってイメージリーダを購入した。また統計処理用データベースソフトとして、今回もっとも利用価値の大きいとされているαBASEIIIPLUSを購入、さらに日英ワープロソフトとしてDUETを購入して、研究環境を整備した。腫瘍登録と生存率計算用にαBASEIIIPLUSの中で新にプログラムを作成し、ほぼ完成させることができたので、それを用いた統計解析を行うことが可能となった。詳細に検討した結果として、後篩骨洞進展例101例の5年生存率は27%であり、StageIIIとStageIVの中間に位置するので、進展度判定に際しては深く篩骨洞に進展した症例のみT4とするべきである。また皮膚、反対側に進展した26例の5年生存率は15%と悪く、国際分類ではT3であるが、むしろT4に判定するよう改正を申入れるべきである。昭和32年から昭和58年までの上顎洞癌新餅症例845例について、昭和62年UICCから出されたTNM分類を適用し、その進展度別に各種因子を検討した。収集された資料はすでに教室保有のパ-ソナルコンピュ-タに入力されており、その後の追跡調査の結果を更新した。生存率計算用プログラムはdBASEIIIPLUSの中に作成し、収集されたファイルから効率よく検索し、統計処理が可能になった。上顎洞癌の初期治療体系の中に拡大Demker手術を組み込むようになった1972年以後の症例のうち、拡大Demker手術施行の108例について解析した。その進展度別に見た5年累積生存率はT2:36例(67%),T3:39例(47%),T4:33例(30%),総数108例(48%)であった。これを局所制御率で見るとT2:36例(62%),T3:39例(57%),T4:33例(30%),総数108例(51%)であった。以上の成績から拡大Demker手術を組入れた上顎洞癌の治療成績はほぼ満足すべきものであり、累積生存率では進展度別に成績の開きが明らかで国際分類の価値を示していたが、局所制御率では、T2,T3間の開きが少なく、このことは国際分類の不当性というよりは拡大Demker手術の意義を示したものと見るべきである。

昭和32年から昭和58年までの上顎洞癌新鮮症例845例について、昭和62年VICCから出されたTNM分類を適用し、その進展度別に各種因子を検討した。収集された資料はすでに教室保有のパ-ソナルコンピュ-タに入力されており、その後の追跡調査の結果を更新した。生存率計算用プログラムはdBASEIIIPLVSの中に作成し、収集されたファイルから効率よく検索し、統計処理が可能になった。上顎洞癌の初期治療体系の中に拡大DenKer手術を組み込むようになった1972年以後の症例のうち、拡大DenKer手術施行の108例について解析した。その進展度別に見た5年累積生存率はT_2:36例(67%)、T_3:39例(47%)、T_4:33例(30%)、総数108例(48%)であった。これを局所制御率で見るとT_2:36例(62%)、T_3:39例(57%)、T_4:33例(30%)、総数108例(51%)であった。とくに本年度は結果の発表に留意し、学会発表を始め、和文・英文の論文を書き、それぞれ投稿中である。
摂食調節における遊離脂肪酸の役割に関する基礎的検討

本研究では、摂食促進作用を有するホルモンであるグレリンに対する中鎖脂肪酸の関与を検討した。浸透圧ポンプを利用してグレリンを皮下に持続投与し、その血中濃度が非投与時の約10倍になるように調整したマウスでは、著名な摂食量の増加と体重増加を認めた。しかしながら、このマウスに中鎖脂肪酸を高濃度含有する餌を与えると、グレリンによる摂食促進作用はキャンセルされた。一方、グレリンによるGH分泌促進作用は中鎖脂肪酸含有食摂餌下においても、変わりなく発揮された。これらの検討から、グレリンの摂食促進作用に関して、中鎖脂肪酸はグレリン抵抗性を惹起することが示唆された。初年度は、中鎖脂肪酸含有食がマウスの血漿グレリン濃度に与える影響を検討し、同時に摂餌量を観察した。SAP-promoter下で、Ghrelin cDNAとGOAT cDNAを過剰発現させ、肝臓でactiveなghrelinを過剰産生するマウス(Ghrelin-Tg)を作製し、それにC8脂肪酸を含有する餌を4週間給仕した。その際の野生型マウス(WT)の血漿グレリン濃度は、標準食摂餌下に比べて約2倍に上昇していた(標準食群約100fmol/ml vs. C8含有餌群約200fmol/ml)。一方、Ghrelin-Tgの血漿グレリン濃度は、WTに標準食を与えた場合の約20倍に上昇していた。それにもかかわらず、Ghrelin-Tgの摂餌量は増加していなかった。実験開始時、我々は循環血中のグレリン濃度の上昇によって摂餌量が増加すると予想していたが、得られた結果はそれに反するものだった。そこで我々は、血漿グレリン濃度の上昇が摂食促進作用を発揮する濃度に到達していなかった可能性や、脈動的ではなく持続的な血中グレリン濃度の上昇では摂食促進作用を発揮しえ得なかった可能性を考え、浸透圧ポンプを利用してWTにグレリンを、0.09、0.17、0.35、1.00mcg/hの速度で、5日間持続投与した。マウスの血漿グレリン濃度は、容量依存性に上昇し、0.35mcg/h投与群で中鎖脂肪酸含有食摂餌下のghrelin-Tgの血中濃度に匹敵する濃度になり、その際の摂餌量は生食群と比較して有意に増加していた。以上の結果から、中鎖脂肪酸含有食下において、Ghrelin-Tgの摂食が増加しなかったのは、グレリン血中濃度の上昇が不十分、もしくは恒常的にグレリンが分泌されていた為、という仮説は否定された。現在、中鎖脂肪酸添加餌そのものが、グレリンの摂食促進作用を阻害している可能性について検討を開始した。平成26年度は、初年度(平成25年度)に引き続き、中鎖脂肪酸含有食がマウスの血漿グレリン濃度に与える影響を検討し、同時に摂餌量や体重の変化を観察した。肝臓においてactiveなghrelinを過剰産生するマウス(Ghrelin-Tgマウス)の血漿グレリン濃度は、中鎖脂肪酸含有食を与えると、野生型マウスに標準食を与えた場合の約20倍に上昇した(約1000fmol/ml)。当初、我々は循環血中のグレリン濃度が上昇すると、マウスの摂餌量が増加すると予想していたが、Ghrelin-Tgの摂餌量、体重は、野生型マウスと比較して、有意な増加は認めなかった。これは中鎖脂肪酸がグレリン抵抗性を惹起し、そのためにグレリンの摂食促進作用が発揮されなかった可能性が考えられた。そこで、次に我々は、餌全体のカロリーに占める中鎖脂肪酸の含有濃度を、5-40%に変化させた餌を作成し、それらの餌の摂餌下において、マウスにグレリンを投与したところ、中鎖脂肪酸含有食では、どの濃度の餌においても、グレリンによる摂食促進作用が阻害された。視床下部の摂食に関連するペプチドの遺伝子発現を検討したところ、標準食摂食群に比較して、中鎖脂肪酸含有食を摂取している群では、摂食亢進ペプチドであるNPY, AgRPの遺伝子発現が有意に低下していた。一方、摂食抑制ホルモンである、POMCの遺伝子発現は、亢進・減弱ともに認めなかった。現在、他のペプチドの遺伝子発現を検討しているところであり、また中鎖脂肪酸の投与経路を、経静脈的や脳室内投与を検討するための準備を進めている。グレリンは、外来性に投与すると、GH分泌促進作用,摂食促進作用,脂肪蓄積作用など多彩な作用を発揮することが知られており、食欲不振性疾患や種々の消耗性疾患への臨床応用が期待されている。グレリンを臨床応用へ展開する上で、基礎的検討を行うために、グレリン過剰産生Tgマウスを作製し、特に摂食行動に注目し解析を行った。Serum-Amyroid-P promoterを用いてdes-acylグレリンを過剰するマウスとGhrelin-O-acyltransferase(GOAT)を過剰発現する2系統のTgマウスを作製した。更にこれらのマウスを交配し、グレリンを過剰分泌するマウスを作製した。標準食摂餌下では、Tgマウスの血中グレリン濃度は、野生型に比較して約2倍に、中鎖脂肪酸含有食摂餌下では、約10倍にまで上昇していた。これらのマウスの体重変化や摂餌量を観察したところ、標準食摂餌下、中鎖脂肪酸含有食摂餌下のいずれの条件下でも、野生型と比較して有意な差は認めなかった。