hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
次世代ヒト化NOGマウスによるヒト腫瘍微小環境の再構築-がん免疫療法評価系の開発

初年度、次年度の大きな成果として、ヒトマクロファージの分化を促進するNOG hIL-6 Tgマウスを用いたヒト腫瘍モデル動物を樹立し、このモデルに現れるTAM様ヒトマクロファージの特性について解析を行い、論文として発表した。また、腫瘍モデルの作製に有用な新たな遺伝子改変NOGマウスとして、ヒト単球・マクロファージの誘導を促すためのヒトM-CSF発現マウス、マウス骨髄系細胞を除去するためのCXCR2やG-CSFレセプターの欠損マウスを作製し、そのヒト造血幹細胞移植時の特性や顆粒球の減少の有無について検討を行った。最終年度は、ヒト造血幹細胞を移植したヒトM-CSF発現NOGマウス(NOG hM-CSF Tgマウス)にヒト腫瘍株を移植し、がん患者に特徴的な免疫抑制性マクロファージ・単球であるTAMやMDSCの誘導について検討を行った。本マウスはNOG IL-6 Tgマウスよりも効率的にヒト単球・マクロファージの分化を促し、脾臓や末梢血のみならず肝臓や肺などの組織においても多数の同細胞が確認された。ヒト腫瘍株移植時には、腫瘍内へのヒトマクロファージの浸潤、ならびにTAMやMDSCのマーカーの一つであるCD163を発現した細胞が腫瘍内に多数存在することが確認された。しかしながら、IL-4レセプターの発現やHLAの低発現といった、その他のTAMやMDSCに特徴的な形質は確認できなかった。よって、今後は本マウスに現れる腫瘍内ヒトマクロファージについて、免疫抑制能を含む機能的特性について解析を行う必要がある。本研究で樹立されたモデル動物は、in vivoでのヒトのTAM、MDSCの解析を容易にし、また創薬ターゲットとしても注目されているこれらの細胞を対象としたin vivo薬効試験を可能とするものであり、がん研究やがん治療の発展に貢献するものである。本課題は、ヒトの血液細胞を生着させた免疫系ヒト化マウスを用いてヒトの腫瘍微小環境を再現したモデル動物を樹立し、多様化するがん治療の為の新たな創薬評価系を確立することを目的とする。特に、腫瘍関連マクロファージ(TAM)や免疫抑制性骨髄系細胞(MDSC)といった宿主の免疫機構を抑制する骨髄系細胞の誘導を目指す。平成28年度には、既に樹立されているヒトIL-6を発現させたNOGマウス(NOG hIL-6 Tgマウス)を用いたヒト腫瘍モデルの免疫特性解析を行った。本マウスでは、従来のNOGマウスでは不十分であったヒト骨髄系細胞の誘導が促進され、ヒト腫瘍細胞を移植した際には腫瘍内にヒト骨髄系細胞の浸潤がみられる。そこで、これらの腫瘍内ヒト骨髄系細胞ががん患者に現れるTAMやMDSCと同様の性質・能力を持つか否かを解析した。はじめに、TAMにおいて高発現する表面分子であるCD163やIL-4レセプター、あるいは免疫抑制因子であるArginase1の発現について解析したところ、腫瘍内に存在する骨髄系細胞のみがこれらのマーカーを発現していた。次に、これらの細胞が、抗腫瘍に働く代表的な細胞であるT細胞の増殖や活性を抑制する能力があるか否かを解析した。その結果、腫瘍由来のヒト骨髄系細胞とヒトT細胞を共培養した際に、T細胞の増殖が抑制されることを見出した。一方で、腫瘍モデルマウス作製の為の新たな遺伝子改変NOGマウスとして、ヒト単球・マクロファージの誘導を促すヒトM-CSF発現マウス、ヒト骨髄系細胞の誘導を促すヒトトロンボポイエチン(TPO)発現マウス、マウス骨髄系細胞の除去あるいは腫瘍内への遊走阻害を目的としたG-CSFレセプター、CCR2ならびにCXCR2欠損マウスを作製した。これらのマウスについては、現在、ヒト造血幹細胞を移植した際の特性を解析している。本課題は下記の(A)腫瘍免疫に関わる創薬評価のためのヒト腫瘍モデルの確立、(B)腫瘍モデル作製の為の新たな遺伝子改変NOGマウスの作製、の二つの側面から進めた。(A)NOG hIL-6 Tgマウスを用いたヒト腫瘍モデルにおいて誘導されたMDSC、TAMは、宿主免疫を抑制することで腫瘍を増大させるのか、その免疫特性の解析を目標とした。腫瘍内に存在するヒト骨髄系細胞(特に単球、マクロファージ)はMDSC、TAMに高発現する表面分子であるCD163やIL-4レセプター、さらに免疫抑制因子Arginase1を発現していること、ex vivoにおいてヒトT細胞を腫瘍由来ヒト骨髄系細胞と共培養した際にはT細胞の増殖が抑制されること等を明らかとし、その特性ががん患者体内のMDSC、TAMに類似であることを示すことに成功した。一方で、計画にある各種免疫抑制因子のRT-PCRによる定量やマイクロアレイを用いた患者由来MDSC、TAMとの比較は、マウスからの必要細胞数の回収に困難があったために達成できなかった。よって、本課題はおおむね順調に進展していると判断する。(B)ヒト単球・マクロファージの誘導を促進するNOG hM-CSF Tgマウス、骨髄系細胞の分化促進ならびに造血幹細胞の維持を促すNOG hTPO KIマウスの作製に成功した。

さらに、現存のモデルではマウス由来のMDSC、TAMのヒト腫瘍への影響が否定できないため、マウス骨髄系細胞の欠損あるいは腫瘍内への遊走阻害を目的として、NOG mG-CSFR KOマウス、NOG mCCR2 KOマウス、NOG mCXCR2 KOマウスをCRISPR/Cas9を用いて作製した。初年度に上記の5系統の遺伝子改変動物の作製に成功したため、計画は順調に進んでいると判断する。本課題は、ヒトの血液細胞を生着させた免疫系ヒト化マウスを用いてヒトの腫瘍微小環境を再現したモデル動物を樹立し、多様化するがん治療の為の新たな創薬評価系を確立することを目的とする。特に、腫瘍関連マクロファージ(TAM)や免疫抑制性骨髄系細胞(MDSC)といった宿主の免疫機構を抑制する骨髄系細胞の誘導を目指す。本年度は平成28年度に引き続き、マウス体内でのヒト骨髄系細胞の誘導を可能とするNOGhIL-6 Tgマウスを用いたヒト腫瘍モデルの免疫特性解析を行い、これを論文として海外学術誌に発表した。平成28年度には、ヒト化NOG hIL-6 Tgマウスに移植したヒト腫瘍内に浸潤するヒト骨髄系細胞の性状(表面分子等)ががん患者の腫瘍内に現れるTAMと類似していることを明らかにしたが、本年度は本細胞の発現する機能分子であるArginase1やIL-10、VEGFを発現することを見出した。さらに、ヒト化NOG hIL-6 Tgマウスにヒト腫瘍を移植した際には、従来のヒト化NOGマウスに比べ腫瘍の成長が促進することを明らかにした。すなわち、本ヒト腫瘍モデルマウスは、これまで誘導不可能だったヒトTAMに性状・機能ともに類似の細胞の誘導を可能とした。一方で、腫瘍モデルマウス作製の為の新たな遺伝子改変NOGマウスとして、昨年度樹立したヒト単球・マクロファージの誘導を促すNOG hM-CSF Tgマウス、ヒト骨髄系細胞の誘導を促すNOG hTPO Tgマウスについて、ヒト造血幹細胞を移植し、その特性について検討を行った。また、マウス骨髄系細胞の除去あるいは腫瘍内への遊走阻害を目的としたG-CSFR、CCR2ならびにCXCR2欠損マウスについて、マウス骨髄系細胞数を計測し、その有用性を検討した。(A)腫瘍免疫にかかわる創薬評価のためのヒト腫瘍モデルの確立NOGhIL-6 Tgマウスを用いたヒト腫瘍モデルの免疫特性解析を進め、これを学術論文として海外学術誌に発表した(Hanazawa A. et al., Front. Immunol. 2018)。平成28年度の成果に加え、RT-PCR等を用いて本マウスに現れる腫瘍内ヒトマクロファージが免疫抑制因子であるArginase1やIL-10、腫瘍の増大や転移を促す血管内皮細胞増殖因子VEGFを発現していることを明らかにし、その機能におけるTAMとの類似性を示した。加えて、ヒト化NOG hIL-6 Tgマウスにヒト腫瘍を移植した際、従来のNOGマウスに比べ腫瘍の成長が促進することを証明した。よって、本課題は概ね順調に進展していると判断する。(B)腫瘍モデル作製の為の新たな遺伝子改変NOGマウスの作製ヒト骨髄系細胞の分化を誘導するNOG hM-CSF Tgマウス、NOG hTPO KIマウスにヒト造血幹細胞を移植し、そのヒト化特性を検証した。その結果、NOG hM-CSF TgマウスはNOG hIL-6 Tgマウスより効率的にヒト単球・マクロファージの誘導を促すことが明らかとなった。
超大規模第一原理計算に基づいた複雑生体系の環境依存力場の作成

本研究では、我々が開発している大規模第一原理計算プログラムを用いて、水溶媒中にある脂質2重層中に埋め込まれたイオンチャネルgramicidin Aという複雑生体系の複数の構造に対してセルフコンシステント第一原理計算を実現することに成功した。この結果と生体系に対する理論研究で通常用いられている古典力場の結果を比較することにより複雑生体系における古典力場の問題点を明らかにした。また、数万原子を含むような複雑生体系に対して精度の高い第一原理計算に基づく分子動力学法法を実現することを可能とする計算手法を開発した。本研究では、我々のグループで開発している大規模第一原理計算プログラムCONQUESTを用いて、数万原子を含むような複雑生体系に対してオーダーN法第一原理計算手法を適用し、生体系に対する理論研究で通常用いられている古典力場の問題点を明らかにし、解決することを目標とする。今年度は、まず脂質2重層中に埋め込まれたイオンチャネルgramicidin Aの系の複数のスナップショット構造に対してセルフコンシステント第一原理計算を実現した。典型的な系はGramicidin Aを構成する552原子、脂質分子DMPCの64分子(7552原子)、水分子を2473分子(7419原子)含み、全体で15,523原子を含む巨大系である。この系に対する全原子第一原理計算は世界最大規模の第一原理計算と言える。計算の結果得られた水分子に働く力を古典力場と比較し、古典力場の精度が脂質分子の親水基との位置関係で大きく変わることを明らかにした。今後、ここで得られた第一原理計算による結果を再現する力場の構築を目指す。そのための手法の調査も行った。また、当初の計画では次年度に取り組むことを予定していたオーダーN法第一原理分子動力学法の開発にも取り組んだ。まず、電子状態計算における収束回数を減らすために、前回のステップにおける密度行列を再利用する手法を導入した。さらに、密度行列の再利用の際に問題となるエネルギー散逸を解決する手法を導入した。オーダーN法の計算条件と分子動力学の精度の関係を明らかにし、効率的な分子動力学を実現するための準備を行った。その結果、実際に3万原子を越える系に対してオーダーN法第一原理分子動力学が高精度で実現可能であることを示した。また、水溶媒中のDNAに対する第一原理分子動力学のテスト計算も行い、複雑生体系に対する全原子第一原理分子動力学が可能であることを示した。昨年度は脂質2重層中に埋め込まれたイオンチャネルgramicidin Aの系の複数の構造に対してセルフコンシステント第一原理計算を実現し、古典力場の問題点を明らかにした。同時に、オーダーN法第一原理分子動力学法の開発にも取り組んだ。当初は、各の複雑生体系に特有な場における第一原理計算にもとづいた力場を構築するということを計画していたが、最近のマテリアルズインフォマティクスの発展によって開発されている手法を取り入れることを考え、より一般的な力場構築手法の開発を進めることにした。まず昨年度に実施したオーダーN法第一原理分子動力学の開発をさらに進め、温度一定の分子動力学を行うための手法、プログラム開発を行った。通常の温度一定のオーダーN法第一原理分子動力学において、前ステップの密度行列を再利用しながら密度行列最適化を行うと、熱浴に強く依存した恣意的な結果を与えてしまう。一方、拡張ラグランジアン断熱近似分子動力学手法を適用することにより、オーダーN法、温度一定の第一原理分子動力学が高効率、高精度で可能となることを示した。さらに大規模第一原理分子動力学から得られる複数のスナップショット構造の全エネルギー、各原子に働く力を再現するような原子間ポテンシャルを機械学習を用いて構築する手法の開発を試みた。固体シリコンのような単純な物質においてはカーネル法を用いることにより十分な精度を持つ力場を構築することが可能であることが分かった。バルク水領域に挟まれた脂質2重層中のイオンチャネルという複雑な系の複数のスナップショット構造(異なったイオンの状態)に対してセルフコンシステント第一原理計算が可能となったことは大きな成果の一つである。環境の効果を正確に取り入れた第一原理計算の結果を再現する古典力場の作成という課題に対する重要なデータが多く得られた。さらに、オーダーN法を用いた大規模第一原理分子動力学が高効率、高精度で行えることを示した。オーダーN法第一原理分子動力学の例は非常に限られている。特に、オーダーN法の導入によって第一原理分子動力学の精度が保たれるのかどうかに対して詳細に調べられている例はほとんど無い。今回導入された手法によって、精度の高いオーダーN法第一原理分子動力学の応用例が今後急激に増加することが期待される。力場の作成に関しては、当初の予定よりも遅れているが、その分当初は予定されていなかったオーダーN法

第一原理分子動力学の開発に大きな進展があったので、全体としては、十分な達成度と言える。大規模電子状態計算今年度に研究を進めるべき課題として、2つの課題が考えられる。一つは、当初予定していた第一原理計算の結果を再現する力場の作成という課題である。初年度の調査で、これには最近進展が著しい情報科学と計算材料科学の融合手法を用いるべきである、という結論に至った。この課題に挑戦するのが第一の課題である。もう一つは、初年度に大きな進展のあったオーダーN法第一原理分子動力学を様々な複雑系に適用することである。特に、多数の水分子からなる水溶媒中における生体分子やイオンの第一原理分子動力学を実現し、古典分子動力学の結果と比較することを考えている。二つの課題はどちらも興味深く、最初は同時進行で進めるが、得られた結果によって、どちらかの課題に集中する予定である。当初、初年度は主に計算機使用料として用いる予定であった。しかし、別に申請していた大型計算機使用に対する課題が通ったために、多くの計算機時間を得ることができた。さらに、研究体制の一部変更に伴い、研究計画の順番を変更した。このため、当初予定していた計算機使用料や旅費が初年度は必要なくなり、これを2年目の課題実行に集中して使うことにした。今年度の使用計画としては、当初予定していた研究実施体制に変動があったので、研究補助を行う人を一定期間雇用し、その費用に用いる。また、研究課題実行のための旅費に用いる。
原始惑星系円盤形成領域の化学組成とその進化

新しい恒星と惑星系が誕生する過程での物質進化の総合的理解は、太陽系の物質的起源の解明につながる重要な研究課題である。本研究では、我々が見出してきた太陽型原始星天体の化学組成の多様性について、その全貌と進化を、国際共同大型電波干渉計ALMA(Atacama Large Millimeter/submillimeter Array)をはじめとする先端電波望遠鏡を用いて探求した。具体的には、(1)太陽系原始星天体の化学組成の多様性の全貌の解明、(2)ALMAの最高解像度での観測による惑星系形成領域の物理・化学構造の詳細解明をはじめとする多くの研究に取り組んだ。また、これらと併行してデータ解析に必要な分子分光実験を進めた。昨年度のわずか1年の研究でも上記の2点について大きな成果を挙げることができた。(1)については、一つの分子雲に属する原始星天体の無バイアス観測によって、飽和有機分子に恵まれるホットコリノ天体と、不飽和な炭素鎖分子に恵まれるWarm Carbon Chain Chemistry (WCCC)天体を両極端としてそれらの中間的な化学組成をもつ天体が多く存在することを示した。(2)では、太陽型原始星IRAS 15398-3359およびB335について、ALMAによる高分解能観測で10ー30天文単位スケールでの構造、運動、化学組成を明らかにした。その結果、惑星系のもとになる原始星円盤が「いつ、どのようにして」作られるのかという重要な問題について、重要な観測的知見を与えることができた。一方、分子分光実験においても、200 GHz帯での測定ができるようになり、CH3OHの広帯域のスペクトルの取得に成功した。本研究の目的は、太陽型原始星天体の化学組成の多様性の全貌と進化を探求することにある。その柱は、(1)化学的多様性の全貌の解明と(2)高分解能観測による惑星系形成領域の物理・化学構造の詳細解明でる。主な成果を以下に示す。(1)については、単一口径望遠鏡を用いて、ペルセウス座分子雲にある原始星天体の化学組成の無バイアスサーベイ観測を行い、CCH/CH3OH比が天体ごとに2桁の範囲で大きくばらついていることを示した。CH3OH分子に恵まれるホットコリノ天体はクラスター形成領域に多く、CCH分子に恵まれるWCCC天体は分子雲の周辺部に見られた。このことから化学組成の多様性の一因として環境効果が考えられる。(2)については、太陽型原始星IRAS 15398-3359においてSO分子の観測からケプラー回転をしている原始星円盤をALMAの観測で発見した。回転速度から原始星質量が0.007太陽質量と求められた。このことは、原始星進化の初期段階から、原始星と円盤が共進化していることを示す。また孤立した太陽型原始星B335では、原始星近傍10天文単位に局在する有機分子をALMAの観測で検出し、そのような近傍においても化学組成が変化していることを明らかにした。これらに加え、ALMAの観測公募において、我々が主導する大型観測プログラムFAUSTが採択された。これは13個の原始星天体の物理・化学構造を解明するもので、現在観測が進行中である。また、理化学研究所に設置した放射型分子分光装置では測定を開始し、CH3OH分子の広帯域スペクトルの測定に成功した。一方、800ー900 GHz帯での実験を加速するために、超伝導検出素子の開発をその分野の専門家である大阪府立大学の前澤裕之准教授と共同で進めることとし、必要な電子線描画装置の移設を行った。FAUSTとともに、代表的天体についての高空間分解能観測のALMAデータを解析し、円盤構造の物理的、化学的特徴を10天文単位スケールで解明する。そのため、ALMAの観測公募において、これまでの成果を踏まえて観測提案を積極的に行う。特に、硫黄を含む分子が化学的多様性の新しい「軸」となる可能性があることから、この点を中心に研究を展開する。昨年度、理化学研究所で立ち上げた放射型ミリ波サブミリ波分光計を用いて、メタノールとその同位体種、ジメチルエーテルの200 GHz帯におけるスペクトル測定を進め、論文として出版する。また、今年度以降、300 GHz-500 GHz帯の測定が可能になるよう、超伝導受信機を整備する。また800 GHz帯からテラヘルツ帯への拡張のために超伝導ミクサの開発を進める。この開発を加速し、かつ高度化するために、高い技術をもつ大阪府立大学の前澤裕之准教授を研究分担者に加える。

(1)については、一つの分子雲に属する原始星天体の無バイアス観測によって、飽和有機分子に恵まれるホットコリノ天体と、不飽和な炭素鎖分子に恵まれるWarm Carbon Chain Chemistry (WCCC)天体を両極端としてそれらの中間的な化学組成をもつ天体が多く存在することを示した。(2)では、太陽型原始星IRAS 15398-3359およびB335について、ALMAによる高分解能観測で10ー30天文単位スケールでの構造、運動、化学組成を明らかにした。その結果、惑星系のもとになる原始星円盤が「いつ、どのようにして」作られるのかという重要な問題について、重要な観測的知見を与えることができた。一方、分子分光実験においても、200 GHz帯での測定ができるようになり、CH3OHの広帯域のスペクトルの取得に成功した。本研究の目的は、太陽型原始星天体の化学組成の多様性の全貌と進化を探求することにある。その柱は、(1)化学的多様性の全貌の解明と(2)高分解能観測による惑星系形成領域の物理・化学構造の詳細解明でる。主な成果を以下に示す。(1)については、単一口径望遠鏡を用いて、ペルセウス座分子雲にある原始星天体の化学組成の無バイアスサーベイ観測を行い、CCH/CH3OH比が天体ごとに2桁の範囲で大きくばらついていることを示した。CH3OH分子に恵まれるホットコリノ天体はクラスター形成領域に多く、CCH分子に恵まれるWCCC天体は分子雲の周辺部に見られた。このことから化学組成の多様性の一因として環境効果が考えられる。(2)については、太陽型原始星IRAS 15398-3359においてSO分子の観測からケプラー回転をしている原始星円盤をALMAの観測で発見した。回転速度から原始星質量が0.007太陽質量と求められた。このことは、原始星進化の初期段階から、原始星と円盤が共進化していることを示す。また孤立した太陽型原始星B335では、原始星近傍10天文単位に局在する有機分子をALMAの観測で検出し、そのような近傍においても化学組成が変化していることを明らかにした。これらに加え、ALMAの観測公募において、我々が主導する大型観測プログラムFAUSTが採択された。これは13個の原始星天体の物理・化学構造を解明するもので、現在観測が進行中である。また、理化学研究所に設置した放射型分子分光装置では測定を開始し、CH3OH分子の広帯域スペクトルの測定に成功した。一方、800ー900 GHz帯での実験を加速するために、超伝導検出素子の開発をその分野の専門家である大阪府立大学の前澤裕之准教授と共同で進めることとし、必要な電子線描画装置の移設を行った。FAUSTとともに、代表的天体についての高空間分解能観測のALMAデータを解析し、円盤構造の物理的、化学的特徴を10天文単位スケールで解明する。そのため、ALMAの観測公募において、これまでの成果を踏まえて観測提案を積極的に行う。特に、硫黄を含む分子が化学的多様性の新しい「軸」となる可能性があることから、この点を中心に研究を展開する。昨年度、理化学研究所で立ち上げた放射型ミリ波サブミリ波分光計を用いて、メタノールとその同位体種、ジメチルエーテルの200 GHz帯におけるスペクトル測定を進め、論文として出版する。また、今年度以降、300 GHz-500 GHz帯の測定が可能になるよう、超伝導受信機を整備する。
B型肝炎ウィルスと肝発癌

昨年に引続き、多くの施設の協力のもとに日本人肝癌の症例を集めHBVDNAの組込みの頻度と、組込みの様式を検討した。現在までの検索で、キャリアから発生した肝癌には高率(25/30=83%)にウィルス組込みがあり、非キャリアから発生した肝癌には極く低率(5/93=5%)にのみ組込みが認められる。組込みのある症例で、果して組込みが発癌にとって積極的な意味があるかどうかが問題である。発癌にとって意味のない組込みも多いと考えられるので、本年は我々の集めた123例中、たった1ヶ所のみにウィルス組込みのあった症例につき、組込みの部位をクローニングし、解析した。現在までに3例のクローニングと解析が完了した。組込まれたウィルス(【C_1】,【C_3】,【C_4】)は、【C_1】では欠損があり、【C_3】は完全に近く、【C_4】は完全なウィルス2分子が逆位になっている。共通していることは、ウィルス内部の複雑な組替えは認められないということである。
出芽酵母Dpb11のDNA複製とS期チェックポイントに於ける機能

出芽酵母の染色体DNA複製に必要なDNAポリメラーゼε(Polε)と相互作用するDPBIIは、染色体DNA複製とS期チェックポイントに関与している。Dpb11の機能を知るため、CHIP(Chromatin Immunoprecipitation)法によりDpb11,Polε,プライマーゼのクロマチンへの結合を種々の異変株を用いて調べ、以下のことを明らかにした。1)Dpb11はPolεと複合体を作り、この複合体形成がDpb11及びPolεの複製開始領域への結合に必要である。2)Polε-Dpb11複合体が複製開始領域に結合することが、Polε-プライマーゼ複合体の複製開始領域への結合に必要である。3)複製開始には開始領域が1本鎖へとアンワインディングされ、1本鎖DNA結合タンパク質であるRPAが結合すると考えられている。RPAの変異株を用いて調べてみると、Dpb11は複製開始領域に結合しないので、複製開始領域のアンワインディングにともなって、Polε-Dpb11が複製開始領域に結合すると考えられる。
米・西独間における核兵器共有問題の沈静化と国際認識の乖離

当該年度においては、アメリカ・ワシントンDCにおける史料調査を行い、必要な一次史料の収集に努めた。その上で、これまでの研究成果と新たに入手した史料を総合して、研究に関する仮説を作成し、研究会にて報告を行った。本研究の課題は、1960年代の米欧関係における重要な争点の一つであった核兵器共有問題が、核兵器作業グループを通じた協議方式によって解決した理由を検討するものであった。当該年度には、1966年のフランスによるNATO軍事機構脱退とこの問題の関連に注目し、同年のアメリカ政府の政策を検討した。具体的には、アメリカ政府がフランス脱退後も同盟関係を維持するために新たな枠組みの構築を検討し、その一環として西ドイツの役割を拡大するような合意形成を目指していた。この一環として核兵器共有政策の変更が提示されている。西ドイツの反応については十分に検討できていないものの、アメリカ政府の資料から判断する限り、西ドイツ政府内でも好意的に評価されている。この同盟内関係の変容が、核兵器共有問題の解決につながった可能性がある。この仮説については、当該年度末に政策研究大学院大学で行われた研究会で報告を行い、参加者よりコメントを頂いた。そのコメントを反映させつつ、2019年度中に何らかの形で論文発表することを検討している。また、今後の史料調査および文献の検討を通じて、この仮説の妥当性を確認し、さらにジョンソン政権期のアメリカ・西ドイツ関係の解明に発展させる予定である。本研究の課題に関して、史料に基づいて一定の仮説を作成することができており、これは想定以上に研究が進展していると考えられる。その一方で、本研究以外の研究課題に咲かなければならない時間が、当初の想定より大きくなっている。その結果、研究全体としては(予算消費も含めて)やや遅れ気味である。総合すると、概ね順調に進展していると考えられる。2019年度は、アメリカのジョンソン大統領図書館で史料調査を行い、仮説の検証を進める。また、関連する問題の史料収集を行い、核兵器共有問題の解決方法が、その他の同盟内の問題とどのように関連していたのかを検証する。研究成果の公表については、1966年の政策に関する議論は論文として講評を検討する。ただし、最終的な成果を書籍の形で発表することに鑑み、書籍化を困難にするような媒体による発表は差し控える必要がある。研究計画では、初年度に海外史料調査を2回行う予定であったが、本研究以外の研究課題との関係で、海外史料調査を1回とせざるを得なかった。国内で利用可能な史料の調査を行うなど、国内旅費の利用が増大したものの、上述した海外出張の予算全額に相当するものではなかった。2019年度には、次年度使用額によって史料の整理に必要なコンピュータを購入する予定である。
学校環境の異なる国語科教師同士が相互主体的に教科内容観を編み直す学習過程の解明

本研究では、離島・山間部・都市部と、学校環境の異なる高校国語科教師がそれぞれ経験知として持っている教科内容観について、教師間での共通性と教師間での差異性とを概念化した。あわせて、個々の教師が、自身の教科内容観のかけがえのなさを認識するとともに、授業改善に向けてその教科内容観を編み直す過程も解明した。データは、授業観察とインタビュー調査によって収集し、研究手法としてナラティヴ・アプローチを採用した。本研究の意義は、教師の信念に基づいて教科内容観を概念化する傾向が強かった従来の国語科教師研究に対し、学習者の社会生活に資することばの学びという学習者起点での教科内容観を切り出した点に見出される。本研究全体の目的は、都市部・山間部・離島など、地域環境の異なる高校に勤務する国語科教師同士が互いに実践を交流し相互主体的に教科内容観を変容させていく教師としての学習過程の解明にあるが、本年度は、山間部や離島にある高校で勤務する複数の国語科教師を対象に、授業観察と半構造的インタビュー調査を重点的に行った。調査により得られたインタビュー・データはすべて文字化し、実践の文脈をふまえながら読み込み、意味のまとまりごとに区分けし概念化するというカテゴリー分析を行った。その結果、いずれの教師も学習者が抱える課題を起点に教科内容を編み出し、その教科内容の定着を目指して授業を構成しているという共通点が浮き彫りとなった。山間部や離島にある高校で学ぶ学習者の多くは、自己を取り巻く世界を小さく措定してしまい、その自己世界を相対化しようとする学習者は少ない。また、教材文に表現された世界を自身とは関わりのない遠い世界のものごととして扱い、主体的に読み込むことができていないという課題もある。そうした課題状況にあって、国語科教師たちは、教材文のことばにリアリティを持たせる、教材文のことば相互の論理性を把握させる、などの手立てを講じながら授業を展開し、学習者たちが教材世界に対して主体的に関わり、狭い自己世界の相対化が促されるような単元構成を試みているのである。なお、これら研究成果の一部は、第128回全国大学国語教育学会・兵庫大会(姫路商工会議所・兵庫県姫路市)にて発表予定である。27年度の研究成果は、前年度に行った実地調査の継続、研究成果の学会口頭発表、学術雑誌(学会誌)への論文発表から成る。27年度実地調査は、前年度同様、山間部や離島にある高校で勤務する複数の国語科教師を対象とした。各教師の国語科授業を観察した後、国語科教科内容を当該校の生徒に学ばせる必然性をテーマに半構造的インタビューを行った。その際、当該教師が26年度インタビューで語った内容と、他の高校国語科教師が語った内容と、両者それぞれを自身の授業実践と照合させながら、主体的に意味づけられるようにした。調査により得られたインタビュー・データはすべて文字化し、授業実践の文脈をふまえながら意味のまとまりごとに区分けし概念化するというカテゴリー分析を施している。また、26年度調査の分析・考察結果を研究成果として公表した。成果の内容は、離島・山間部高校に勤務する複数の国語科教師たちの教科内容観が授業実践として結実するプロセスについて、教師間での共通性と教師ごとの固有性を解明した点に集約できる。離島・山間部高校の国語科教師たちは、共通して、生徒たちの既有する世界観の偏狭性を解消したいというビジョンに基づき、国語科教材文のことばを尊重した読みの単元・授業をデザインしている。その一方で、当該校の生徒が抱える課題のうち、どの側面を重視するかによって、各教師らしさとしての教科内容観に差異が生じていた。たとえば、ある教師は、生徒の認識内容の深化拡張を重視する一方で、別の教師は、生徒の短絡的な思考様式の解消を目指すというようにである。これらの成果は、第128回全国大学国語教育学会・兵庫大会で口頭発表するとともに、日本教師学学会発行『教師学研究』第18号(査読あり・原著論文)に発表した。本年度の計画は、前年度に行った実地調査の継続と、研究成果の発表であった。実地調査については、研究協力者の協力が予定通り得られたため、、高校国語科授業の観察と、授業に基づくインタビュー調査を行うことができた。また、本年度に発表した研究成果は、前年度調査結果を分析・考察したものであるが、学会での口頭発表のみならず、学術雑誌(学会誌・査読有り・原著論文)へも発表することができた。以上の理由から、おおむね順調に進展していると言える。3年におよぶ研究期間全体を通じて得られた本研究の成果は、離島・山間部・都市部、大規模校・中規模校・小規模校、さらに、若手教師・熟練教師と、多様な高校に勤務する多様な国語科教師の、実践経験に裏打ちされた教科内容観の相対的特質を概念化したことに集約される。このうち、平成28年度の研究活動は、実地調査(研究協力者【現職教師】による高校国語科授業の観察とインタビュー調査)、調査で得られたデータの分析、研究成果の論文発表から成る。平成28年度に論文化できた成果として、ともに離島高校に勤務する若手教師と熟練教師と、互いに教職経験年数の異なる国語科教師の教科内容観の共通性と、経験年数の多寡に基づく差異性を解明したことが挙げられる。また、調査は終了しているが論文化に至っていない成果として、学校環境も教職経験年数も互いに異なる他の国語科教師の教科内容観の捉え方に触れることで、個々の教師が自身の授業改善に向けた課題解消の見通しを主体的に導き出すまでの過程をモデル化することが挙げられる。

本研究の意義は、国語科教師の教科内容観について、先行研究や多くの現場教師の捉え方とは異なる切り取り方をした点に見出される。具体的には次の通りである。・従来の国語科教師研究の多くは、教師のライフストーリーや教師自身の教科内容に関する信念(学習者にどうしても教えたい内容)から教科内容観を概念化してきた。一方、本研究は、特定地域の学習者が社会生活を円滑に送るために必要な力という観点から教師たちの教科内容観を捉えた。・高校国語科授業の多くは、教科書に象徴される教科専門的知識を中心に実践されるが、本研究で取り上げた教師たちの実践は、教科書を尊重しつつも絶対化していない。国語=ことばの学習という立ち位置を崩すことなく、学習者の社会生活力の育成を見据え、教科書を相対化しつつ授業をデザインしている点に特徴がある。本研究では、離島・山間部・都市部と、学校環境の異なる高校国語科教師がそれぞれ経験知として持っている教科内容観について、教師間での共通性と教師間での差異性とを概念化した。あわせて、個々の教師が、自身の教科内容観のかけがえのなさを認識するとともに、授業改善に向けてその教科内容観を編み直す過程も解明した。データは、授業観察とインタビュー調査によって収集し、研究手法としてナラティヴ・アプローチを採用した。本研究の意義は、教師の信念に基づいて教科内容観を概念化する傾向が強かった従来の国語科教師研究に対し、学習者の社会生活に資することばの学びという学習者起点での教科内容観を切り出した点に見出される。本年度の計画は、地域的特徴の異なる高校に勤務する複数の国語科教師を対象とし、授業観察とインタビュー調査を行い、それぞれの教師の実践的特徴を把握することであった。上半期のうちに、研究協力者を選定し調査日の調整を行い順次調査を遂行することができた。その結果、下半期には、データを分析・解釈することができ、その成果を学会発表へとつなぐことができた。次年度の課題は、本年度までに行ってきた実地調査を継続・発展させることにある。研究協力者となっている複数の高校国語科教師それぞれの実践の特徴を早急に取りまとめ、互いの実践を交流し、相互主体的に意味づけ合う機会を設けたい。そして、個々の教師が、自身の実践の固有性を自覚し、授業改善に向けた課題とその解消の見通しについて認識できるようにしたい。国語科教師研究次年度は、本年度に調査ができなかった都市部の高校に勤務する国語科教師を対象とした調査を早急に行い、できるだけ多様な事例を収集できるよう努める。その上で、それぞれの教師の実践の特徴を取りまとめ、互いの実践を交流し、互いに自身の実践を省察する機会を設ける。そうすることで、それぞれの教師が、自らの実践の固有性に気づくとともに、自らの実践を相対化できるように導き、国語科教科内容観の変容を伴う教師としての学習が進展するように導く。予定していた実地調査をすべて行うことができなかったため。本研究課題における実地調査は、同時期にまとめて行うものではない。1事例ずつ丁寧な調査を行い、得られたデータをある程度分析した後で、続く別の事例調査を行うものである。そのため、調査期間にかなりの時間を要する。
タグチメソッドの拡張的研究

SN比解析や田口流実験計画法に関連して次のような研究を行った.田口の導入したサイクリック計画を用いて,スポーツの対戦システムに関する最適性について研究した結果を論文にまとめ,その改訂作業を行った.また,ロバスト・パラメータ設計を用いて最適株式ポートフォリオ選択をするという応用研究に関する研究を論文にまとめ,その改訂作業を行った.この研究では適切なSN比の検討が重要であった.この論文は学術誌に掲載された.次に,田口によるサイクリック計画やスイス式トーナメントを参考にし,一対比較法を用いた新たな手法を提案した.提案トーナメントシステムはラウンドロビンやイリミネーションの欠点を補完するものであり,他システムに比べて優位性があることを示した.この結果を論文にまとめ,その改訂作業を行った.この論文は学術誌に掲載された.さらに,尤度に基づく多変量累積和管理図を提案し,平均と分散の両方の変化を有効に検出することを示した成果を,査読付き国際会議で発表した.MTシステムに関連して,次のような研究を行った.まず,予測手法であるT法に関連して,欠測値が生じている場合のT法の性能についての研究を行った結果を論文にまとめ,改訂作業を行った.この論文は学術誌に掲載された.次に,MT法にAdaBoostの考え方を導入した方法を提案し,その方法が有用であることを示した成果を論文にまとめ,その改訂作業を行った.この論文は学術誌に掲載された.さらに,高次元小標本データを対象として,母集団パラメータの推定精度および解釈容易性を同時に向上させるため,スパース主成分分析(SPCA)に基づく推定法をMTシステムに導入した.その成果を論文にまとめ,その改訂作業を行い,学術誌に掲載された.SN比解析に関連して次のような研究を行った.SN比解析を用いてポートフォリオ選択に関する最適性の研究を行った.2つの離散的な信号因子が登場するため,佃・永田(2014)の結果を応用した.従来研究よりも有用な結果が得られた.また,多変量管理図において,SN比的なアプローチを適用することにより,精度の向上を図ることができた.MTシステムに関連して,次のような研究を行った.MTシステムにベイズ推測の枠組みを組み入れ,パネルデータに適用する方法論を開発した.また,方向データが存在する場合のT法の解析方法を開発した.方向データとは,風向きのように周期性のあるデータである.このようなデータについては,周期性を適切に処理しないと誤った結果が得られてしまう.方向データ解析の方法論を援用して,それをT法の計算仮定に組み込む方法を開発した.さらに,LASSOにおけるチューニングパラメータの選択方法の精度比較の研究を行った.この研究は,将来,T法とLASSOを結びつけるときに役立つと考えられる.タグチメソッドの拡張的な手法の開発とその理論化を目指している.特にSN比の一般化と拡張的な改良(以下,研究I),および,MTシステムの拡張的な改良とその理論的研究(以下,研究II)を行ってきた.研究Iについては,この1年間では,次のような新たな成果を得た.SN比解析を用いてポートフォリオ選択に関する最適性の研究を行った.また,多変量管理図において,SN比的なアプローチを適用することにより,精度の向上を図ることができた.研究IIについては,この1年間では,次のような成果を得た.MTシステムにベイズ推測の枠組みを組み入れ,ベイズMT法を開発し,パネルデータに適用した.また,方向データに基づくT法の解析方法を開発した.さらに,LASSOにおけるチューニングパラメータの選択方法の精度比較の研究を行った.SN比解析に関連して次のような研究を行った.動特性のSN比解析を用いてポートフォリオ選択に関する最適性の研究を投稿論文の査読結果に基づき,順序尺度変数のダミー変数の処理の仕方など,全面的な再計算を行って有用性の確認をした後,再投稿した.MTシステムに関連して,次のような研究を行った.まず,予測手法であるT法に関連した研究を述べる.1頑健性を考慮したT法を開発した.これは,異常データの影響を受けにくいロバスト推定の方法をT法やその拡張手法に取り入れたものである.基準化の方法についても工夫を施した.2ロジスティック回帰分析のアイディアを取り入れたT法を開発した.3種類の方法を提案し,その精度比較を行った.3L1ノルムに基づく主成分分析を利用したT法を開発した.次に,異常値判定に関するMTシステムの方法論に関連した研究について述べる.4カーネル法を利用したタグチのRT法を開発した.カーネル法におけるパラメータ設計に関して,独自の基準を提案した.5スパースな状況で相関構造をグラフィカルモデリングにより推定するMT法を開発した.相関構造を少ないパラメータで表現することにより,モデリングを簡便して高い精度が得られる方法であることを示した.さらに,x-means法と回帰分析を結びつけたハイブリッドモデリングの方法を開発して,その性能の優位性を示した.この研究は,将来,T法の性能向上に役立つと考えられる.タグチメソッドの拡張的な手法の開発とその理論化を目指している.特にSN比の一般化と拡張的な改良(以下,研究I),および,MTシステムの拡張的な改良とその理論的研究(以下,研究II)を行ってきた.研究Iについては,この1年間では,次のような新たな成果を得た.

SN比解析を用いてポートフォリオ選択に関する最適性の研究を引き続き行った.研究IIについては,この1年間では,次のような成果を得た.頑健性を考慮したT法,ロジスティック回帰分析のアイディアを取り入れたT法,L1ノルムに基づく主成分分析を利用したT法をそれぞれ開発した.次に,カーネル法を利用したタグチのRT法,グラフィカルモデリングによりメトリック行列を推定するMT法を開発した.3年間の目標の中で,ほぼ当初予定とおりの成果を得ることができた.SN比解析や田口流実験計画法に関連して次のような研究を行った.田口の導入したサイクリック計画を用いて,スポーツの対戦システムに関する最適性について研究した.また,工程能力指数についての概説をまとめ,発表した.MTシステムに関連して,次のような研究を行った.まず,予測手法であるT法に関連して,欠測値が生じている場合のT法の性能についての研究を行った.T法では,多くの欠測値が生じても,その性能が大きく落ちないことを示した.次に,異常値判定に関するMTシステムの方法論に関連した研究について述べる.1スパース・モデリングを応用したMT法の研究を行った.これは,グラフィカルモデリングを用いることにより,少ないパラメータを同定して分散共分散行列を推定することにより異常検知精度を改良するものである.2単位空間が汚染されている状況に対するMT法改良手法を開発した.これはガンマダイバージェンスを用いることにより,分散共分散行列をロバスト推定することにより達成される.3高次元データに対応できるMT改良手法を開発した.次元を絞るために開発されたRT法に基づいて改良を行っている.4機械学習の方法論であるアダブーストをMT法に適用する方法を開発し,その性能評価を行った.また,異常検知の観点から,多変量管理図の研究も進めた.新たな多変量管理図を開発し,その性能評価を行った.MTシステムの研究の総合報告論文を公刊するとともに,世界的に普及しているフリーソフトのパッケージとしてMTSYSを作成し,発表した.SN比解析や田口流実験計画法の研究ついては,おおむね順調ではあるが,取り組んだテーマの個数が若干少なかったように感じている.一般化線形モデルに基づく動特性SN比解析に関するテーマを拡張的に研究することを考えていたが,十分な検討ができていない.また,動特性のロバストパラメータ設計を用いたポートフォリオに関する研究については,投稿論文審査過程が長引いてしまい,掲載まではまだ時間がかかりそうである.一方,MTシステムの拡張的な研究については,十分多くの研究をこなしてきたと考えている.マハラノビス距離で用いる分散共分散行列に関するロバスト推定,高次元・小標本データへ対応できる方法論とその精度比較,データの欠測処理をT法や関連する方法を用いて精度良く行うこと,アダブーストなどの機械学習の方法論をMT法に融合させるテーマ,多変量管理図に基づく異常検知の検討など,多くの拡張的なテーマを取り上げて研究を深め,まとめあげることができた.これらの研究成果の公表については,学会発表のみで,論文の掲載までは至っていないものもあるが,それらについては,本課題の1年間の延長をお認めいただいているので,その中で結果を残していきたい.
妊娠が期待される時期にある女性のための月経を考慮に入れた禁煙支援の開発

生殖期世代にある女性の喫煙は、月経前・月経随伴症状の重症化、月経周期異常の発症リスクとなることが示された。20代の女性の受動喫煙の暴露は、月経随伴症状の重症化の要因となり、夫と母親からの受動喫煙の暴露が、月経周期異常の発症リスクとなることが示唆された。20代の女性喫煙者は、月経周期の黄体期に喫煙量が増量した。卵胞期と黄体期に禁煙を開始した場合の禁煙成果には、有意な差が示されなかったが、再煙した女性に、月経前・月経随伴症状の症状が重く、黄体期に精神的健康度が低下する傾向があった。生殖期年齢にある女性(2040代)を対象とし、月経周期ならびに月経随伴症状と喫煙行動の関連性について検討するため、大規模調査を実施した。国内外の研究動向を把握するために文献検討を行い、喫煙女性に有用な禁煙支援への示唆及び課題を明確にした。平成19年度実施した予備調査の結果を踏まえ、大規模調査用質問票を作成した。平成20年5月8日、大阪大学医学部保健学倫理委員会にて承認を得、7月1日21年3月末日まで調査を実施した。調査票は、4080部配布し、そのうち該当世代以外の女性・月経の無い女性・低容量ピルを内服している女性916名を除く3164名のうち完全回答であった2891名のデータを分析対象者とした。調査の対象者は、2040代の女性、喫煙群(現在、喫煙習慣がある)、禁煙群(以前喫煙していたが、1ヶ月以上禁煙に成功している)非喫煙群(過去に一度も喫煙習慣がない)の3群それぞれに調査を行った。喫煙による月経周期・月経随伴症状への影響を検討し、喫煙行動に交絡すると報告されている要因の影響力や因果関係の検討さらに月経周期・月経随伴症状の影響力について、統計解析を行った結果、月経周期ならびに月経随伴症状が喫煙行動を助長し、心理的依存度を強めている可能性が示唆された。さらに、20代40代の世代間で特徴的な結果が得られた。20年度調査の結果から、喫煙行動を助長し、禁煙達成を妨げる要因として月経周期・月経随伴症状に焦点化した喫煙者さらに禁煙開始者に前向き観察研究・コホート研究を世代別に実施する意義を見出した。研究1. (パイロットスタディ):4月8月所属大学の生命倫理委員会で研究実施の承認を得て、女性喫煙者の喫煙行動と喫煙量の月経周期による変動の実態を明らかにすることを目的に、月経周期ならびに月経随伴症状と体重、デイリーイベント、ストレス量の測定を自己記録することを対象者に依頼し、自然観察研究を実施した。喫煙量の評価は日々の喫煙本数で評価した。調査で得られたデータは統計学的手法を用いて分析し、月経周期に伴う喫煙量の変化、喫煙行動に影響を与えた交絡要因についての評価を行った。研究2.(本調査):9月12月パイロットスタディで得られた結果から、自然喫煙状況下で喫煙量に影響すると考えられた精神的健康の評価としてCES-D尺度(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale)を月経周期の卵胞期・月経中・黄体期に記入することを追加した。日々の喫煙量の客観指標評価として毎日の一酸化炭素濃度測定を追加した。さらにVAS(Visual analogue scale)を使用し、日々の喫煙に対する渇望を把握した。対象者は2025歳までの喫煙歴5年以上、1日の喫煙本数10本以上の女性25名を対象に実施した。研究3. (禁煙介入)2月3月(平成22年度へ継続)20年度実施した、大規模調査と21年度研究2.の結果を反映し、禁煙を希望する女性喫煙者を対象者とし、禁煙開始から基礎体温表・月経随伴症状・ニコチン依存症状ならびに渇望度そして、再煙の影響要因として報告されている飲酒や精神的健康度・ストレスについて客観指標を用いて評価し再煙の要因を明らかにするため禁煙介入を実施中。喫煙が及ぼす生殖期への影響として、月経周期異常や月経随伴症状に健康被害をもたらすことが20年度の調査で示唆され、さらに喫煙行動は月経随伴症状に対する潜在的な対処行動として喫煙量を調整している可能性が示唆された。さらに、月経周期と月経随伴症状を考慮に入れた禁煙支援の有用性について明らかにする。研究1.(介入研究準備期間):47月所属大学の生命倫理委員会で研究実施の承認を得て、卵胞期と黄体期に禁煙支援を試み、喫煙渇望度と体重の経日的変化、各月経周期ごとの随伴症状と精神的健康度を追跡し、性周期に伴う女性の再煙誘発要因を明らかにすることを目的に、研究準備を行った。

対象者のリクルートを行い、21年度の性周期に伴う喫煙量の変化についての観察研究から得られた研究結果を基に、月経周期ならびに月経随伴症状、体重、喫煙渇望度の日々の自己記録表により、再煙の要因を明らかにするためのプログラムを作成した。研究2.(介入研究実施機関):82月研究へ同意が得られた、2538日周期の月経周期をもち、排卵があり、1周期毎に37日間の月経が1年以上規則的にあること、低容量ピルやその他の慢性疾患の治療に関する内服を行っていないこと、妊娠および授乳中でないこと、精神疾患の既往歴がないこと、過去1年以上、日々の喫煙本数が10本以上の喫煙習慣があり、禁煙を希望する女性29名の女性を対象とした。被験者は禁煙開始日を卵胞期もしくは黄体期のいずれかを選択し禁煙開始から月経3周期分の毎日基礎体温・体重・喫煙に対する日々の渇望度(ビジュアル・アナログ・スケール)を記録した。個別に、専用メールを用いて月経随伴症状と喫煙渇望に対する対処行動や禁煙に対する支援を実施した。禁煙評価は、禁煙開始3日後、1週間後、1か月、3か月後に、一酸化炭素濃度と尿中コチニン量を測定し再煙の有無を確認した。青年期前期の女性は黄体期に有意に喫煙渇望度が増強し喫煙量が増加する傾向にあり、卵胞期と比較し黄体期に再煙率が高い傾向はあるが統計学的に有意な差は示されなかった。さらに男性喫煙者を対象に報告されているニコチン依存度や喫煙年数、喫煙渇望度も禁煙群と再煙群で有意な差が示されず、月経随伴症状の強い、精神的健康度の低い女性の再煙率が高くなる結果が示された。青年期前期の女性の禁煙支援ならびに再煙防止のために、月経随伴症状、精神的健康度を考慮に入れた支援の重要性を明らかにした。
結晶格子を基準に用いた二次元測長装置の開発

本研究の目的は、結晶格子と走査型トンネル顕微鏡(scanning tunnelingmicroscope,STM)を用いることにより、結晶格子を基準とした2次元測長を行うことにある。そのために、研究者らは、トンネルユニットを2個有するSTMを作製した。これにより、一方のトンネルユニットで任意の試料を、もう一方で基準となる結晶格子を観察することが可能となった。現在、この測長方法の精度を検証する目的で、2個のトンネルユニットで黒鉛結晶を同時に観察し、得られる像の一致度を調べている。現在、約150ナノメートルの測定範囲で、99.98±0.033%の一致を確認している。現在は、絶対精度の検証は行っていないが、高い再現性と一致の高さから、良い絶対精度が得られることが期待される。結晶の周期性をソフトウエアで抽出することにも成功しており、近い将来、数μm程度の大きさの試料を結晶格子を基準として測定できる、自動化されたシステムの実現が可能となると考えられる。比較測長の研究と並行して、結晶格子を基準とした位置決め機構の開発も行った。この研究では、結晶表面の原子オーダの傾きを求めるために結晶を固定したxyステージに数10pmの微少なディザ振動を加え、ロックイン技術を用いた。これにより、結晶表面の微分像を得ることが可能となった。微分像のゼロ値は結晶像の凸部もしくは凹部に相当するため、微分値をxyスキャナに帰還させることによって結晶格子を基準とした歩進動作や、結晶中の原子1個と探針を長時間位置決めさせ続けることに成功した。本年度は、実験に用いている走査型トンネル顕微鏡(scanning tunneling microscope,以下STM)の制御用電気回路の見直しと、STM本体の構造の変更を行った.得られた成果は大別して3項目ある.以下に順を追って列挙する.(1.制御回路の見直し)本研究では、トンネルユニットを2個有するデュアルトンネルユニット型STMを用いて試料と結晶の結像を行い、両者を比較することによって格子定数を基準とした比較測長を行うものである.そのため、本実験には研究者らの作製による2組のSTM制御装置を必要とする.補助金の交付を受ける前までは、制御装置の作動がやや安定を欠いており、一方のトンネルユニットで良好な像が得られても他方の像の質が低いなどの問題点があった.本年度は、回路の各種定数の見直しと、2組の制御回路のきめ細かいマッチングを行った.その結果、極めて高い頻度で良好な2個のSTM像を同時に得ることが可能となった.(2.相対ドリフトの小さいマルチプロ-ビング機構の開発)デュアルトンネルユニットSTMを用いた比較測長の実験では、2個の探針の相対ドリフトが小さいほど測長精度が向上することが確認されている.我々は、新しい構想に基づく、ナノメ-タオ-ダの位置決め分解能を有し、かつ、複数の探針を相互干渉なく位置決めできる装置を作製した.位置決め実験の結果、一方の探針を試料の方向に100ミクロン動かした場合でも、他方の探針の累積変位が数ナノメ-タ以下であることを確認した.(3.比較測長精度の向上)比較測長精度に影響を与える要素として、探針の相対ドリフトと試料の傾きが挙げられる.本年度はこの2要素をSTM像の取り込みとリアルタイムで計測し、像に対するソフトウエアの補正を行った.その結果、測定の方位によらず測定誤差が1%程度に向上することを確認した.主要設備とその使用目的の説明を行う.平成4年度の主要設備は、コンピュータ、精密石定盤、ギャップセンサ、直流アンプであった.石定盤はSTMの設置用で、防振と温度変化の低減の為に用いる.コンピュータは、平成2年度以前に用いていたものが処理能力の点で最近のものに劣っているため購入した.