hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
腫瘍融解型センダイウイルスを用いた脳腫瘍特異的な免疫遺伝子治療

センダイウイルスの出芽に必要なMタンパクを欠失させ(SeV/ΔM)、細胞融合に必要なFタンパクをグリオーマ細胞において高発現が確認されているurokinase-typeplasminogenactivator(uPA)によって開裂し活性型となるように改変した新規の腫瘍融解ウイルスを作製した。このウイルスベクターにインターフェロンβ(IFN-β)遺伝子を搭載することにより(SeV/ΔM-IFNβ)、遺伝子導入効率を損なうことなく樹状細胞を活性化し、強力な抗腫瘍免疫が誘導されることが示された。治療後2週間目に脳を摘出し、CD8Tcell、CD4Tcell、CD11b+マクロファージの浸潤を免疫組織化学により検討したところ、これらの細胞の著名な浸潤増加を認めた。また、その分子機構として、樹状細胞の活性化を促すFlt3ligandの発現増強を確認した。脳は免疫学的寛容の場として知られ、抗原提示が不十分であると同時に、免疫担当細胞の集積を得づらい組織である。したがって、皮下ワクチンなどによって腫瘍特異的な細胞障害性Tリンパ球が誘導されても、十分な治療効果を得ることが困難であった。我々は、センダイウイルスベクターが抗原提示細胞に対して強力なアジュバントとして作用することを証明してきた。今回、ウイルスタンパクのうち、出芽に必要なMタンパクを欠失させ(SeV/△M)、細胞融合に必要なFタンパクをグリオーマ細胞において高発現が確認されているurokinase-type plasminogen activator (uPA)によって開裂し活性型となるように改変した新規の腫瘍融解ウイルスを作製した。このウイルスベクターはグリオーマ細胞を含む種々のがん細胞に細胞融合とそれに引き続くアポトーシスを効率よく誘導した。さらに、種々の免疫反応を増強する作用を有するインターフェロンβ(IFN-β)遺伝子を搭載することにより(SeV/△M-IFNβ)、遺伝子導入効率を損なうことなく樹状細胞を強力に活性化することを証明した。これを9L-gliosarcoma細胞によるラット脳腫瘍モデルの脳腫瘍局所に投与すると100%の治癒が得られた。また、Standard^<51>Cr release assayにより、腫瘍特異的細胞障害性Tリンパ球が通常の皮下ワクチン療法よりも強力に誘導されていることが示された。免疫学的寛容の場である脳においても、センダイウイルスを活用することにより強力な抗腫瘍免疫が誘導されることが示された。今後、本治療システムによる免疫機構活性化の評価およびその分子背景を明らかにすることを目指す。今回、ウイルスタンパクのうち、出芽に必要なMタンパクを欠失させ(SeV/△M)、細胞融合に必要なFタンパクをグリオーマ細胞において高発現が確認されているurokinase-type plasminogen activator(uPA)によって開裂し活性型となるように改変した新規の腫瘍融解ウイルスを作製した。このウイルスベクターにインターフェロンβ(IFN-β)遺伝子を搭載することにより(SeV/△M-IFNβ)、遺伝子導入効率を損なうことなく樹状細胞を強力に活性化することを証明した。また、Standard^<51>Crrelease assayにより、腫瘍特異的細胞障害性Tリンパ球が通常の皮下ワクチン療法よりも強力に誘導されていることが示された。本年度は、その免疫機構活性化の証明とその分子機構を知るための実験を行った。治療後2週間目に脳を摘出し、CD8 T cell、CD4T cell、CDb+マクロファージの浸潤を免疫組織化学により検討したところ、これらの細胞の著名な浸潤増加を認めた。また、樹状細胞の活性化を促すFlt3 ligandの発現増強も認められ、これが免疫寛容状態の打破に寄与していると考えられた。センダイウイルスベクターの出芽に必要なMタンパクを欠失させ(SeV/ΔM)、細胞融合に必要なFタンパクをグリオーマ細胞において高発現が確認されているurokinase-type plasminogen activator (uPA)によって開裂し活性型となるように改変した新規の腫瘍融解ウイルスを実験に用いた。

このウイルスベクターにインターフェロンβ(IFN-β)遺伝子を搭載することにより(SeV/ΔM-IFNβ)、遺伝子導入効率を損なうことなく樹状細胞を強力に活性化することを証明した。これを9L-gliosarcoma細胞によるラット脳腫瘍モデルの脳腫瘍局所に投与すると100%の治癒が得られた。また、Standard51Cr release assayにより、腫瘍特異的細胞障害性Tリンパ球が通常の皮下ワクチン療法よりも強力に誘導されていることが示された。免疫学的寛容の場である脳においても、センダイウイルスを活用することにより強力な抗腫瘍免疫が誘導されることが示された。治療後2週間目に脳を摘出し、CD8 T cell、CD4 T cell、CDb+マクロファージの浸潤を免疫組織化学により検討したところ、これらの細胞の著名な浸潤増加を認めた。また、樹状細胞の活性化を促すFlt3 ligandの発現増強も認められた。長期生存ラットに関し、神経学的異常の有無、体重変化などを観察し、特に異常を認めなかった。一部のラットは、解剖し種々の臓器を摘出し、病理標本を作製したが、特別な異常所見は見られなかった。当該年度の研究目的を達成した。24年度が最終年度であるため、記入しない。次年度は、治療成績のさらなる向上を目指し、センダイウイルスのdelivery法を、従来の定位的注入の他、リポソームを利用した方法の応用を目指す。
認知力低下に配慮した継続使用が可能な家電製品のデザイン方法に関する研究

認知症者を含む独居高齢者(日中独居を含む)91名を対象に、スウェーデンのカロリンスカ研究所が開発したETUQ(日常生活機器使用状況調査表)を用いて訪問調査を実施した。その結果、高齢になり、家族環境の変化や認知力の低下などから、使用が中断された家電製品等の存在や、継続的に使用されている家電製品等が抽出され、それらの特徴が明らかとなった。また、認知力が低下した独居高齢者が抱えている日常生活上の問題が明らかとなった。これらの問題に対し、継続使用が可能な家電製品のインタフェース・デザインについていくつかの知見を得ることができ、適切な使用を促す音声ガイドの有効性が試作を通して明らかとなった。また、音声ガイドのあり方についての知見も得ることができた。1)調査方法の確立:共同研究者であるスウェーデンのカロリンスカ研究所のルイーズ教授が考案したETUQの日本語版を作製し、訪問調査方法を定めた。2)訪問調査の実施:神戸大学倫理委員会の承認の下、関係機関の協力を得て、独居または日中独居の認知機能に問題を有する高齢者に対して、本人および親族の了解を得て訪問調査を実施した。対象数は52人であり、MMSE,GDS,FAIの認知機能に関する測定とETUQ調査シートに基づく調査、および保有家電製品の使用状況の映像記録を行った。3)課題の分析:調査結果をもとに、生活上の問題と使用が困難な家電製品の特性について分析を行った。4)カロリンスカ研究所との研究成果の交換:スウェーデンのカロリンスカ研究所にて、ETUQ調査結果を相互に情報交換し、国間の比較検討を行った。また、カロリンスカ研究所にて新たに取り組んでいる機器操作能力の測定方法に関して情報交換を行った。5)支援技術の開発・検討:抽出された問題に対して、「促す」ことの技術的な支援の可能性と効果を確認し、家電製品に期待される機能を明確化する目的で、以下の補助機器を開発した。(1)音声録音再生デバイスの検討(2)制御に用いるマイクロコンピュータの検討(3)電子レンジの調理後の取り出し忘れとドアの介抱を促す電子レンジモニターの開発(4)外出を引き留めるための息子の声かけを玄関で行う装置の開発(5)便器の洗浄レバー操作を忘れる人のための「便器洗浄促し装置」の開発(6)電話機の使用を簡単にするためのインタフェースの検討(7)電話のメモで約束の日時がわからなくなることを防止する「メモ日時記録装置」の検討前年度に引き続き、認知症あるいは認知症の傾向がみられる独居高齢者および日中独居高齢者を対象に、訪問調査を行い、生活家電製品の使用実態調査を行った。累積訪問調査件数は95例となった。また、これらの調査結果をFileMakerに入力し、データベース化に着手した。対象者の性別が女性に偏る傾向が強いため、近隣の老人会役員を頼って調査協力者を募り、男性の件数を増やすことに努めた。『しかし、活動性の高い事例が多く、困難事例よりも対照事例となった。困難事例からは、服薬忘れや、地デジ化に伴うテレビリモコン操作の煩雑化が訴えられたが、一方では地上デジタル放送よりも衛星放送の番組を好む傾向も見られ、視聴に対する積極性によって分かれるようである。服薬忘れについては、タイマー式のピルケースがいくつか市販されているが、今日が何日であるのか、今が何時であるのかの見当識が影響すると思われ、見当識障害を支援する時計やカレンダーの重要性も見いだされた。促し装置については、トイレの洗浄忘れ防止装置の試用において、家族の声だと叱られているような気分になるとのことで、本人の声を使用したが、「自分の声は聴きたくない」という意見が聞かれた。音声による事象のわかりやすさはあるが、メロディなどによる促しを検討する必要がある。また、これまでの促し装置はルネサステクノロジー社製のR8マイクロコンピュータを使用したが、プログラム開発とハードウェア開発の簡素化のためにAruduinoの採用を検討した。1在宅高齢者(認知症者含む)訪問調査:昨年度に引き続き、独居(日中独居含む)高齢者に対する訪問調査をETUQ-KOBEを用いて実施した。3年間の累計は91事例となった(男性21名、女性70名、平均年齢79.8歳、内認知症者30名、軽度認知症4名)。これにはアクティブな日常生活を送っている高齢者群も比較目的で対象とした。結果をデータベース化するために、FileMakerを用いてフォーマットを定めデータ入力に着手した。2カロリンスカ研究所(SWD)との調査情報交換:8月にカロリンスカ研究所を訪問し、調査結果の比較を行った。カロリンスカでは新旧データを比較し、コーホート分析を行っており、世代の移行に伴う変化という重要な問題が提起された。

3家電製品への組み込みを前提とした支援技術の開発:今年度は「電子レンジモニタ」の動作確認および有効性評価を継続するとともに、ソフトウェア開発の工数を減少させる目的で、プラットフォームをR8CマイクロコントローラからATMEGA328Pへ移行させ、ARUDUINOのSDKを利用できるようにした。また、認知症ではないが、記憶に障害のある高次脳機能障害者家族からのトイレ洗浄忘れの問題に対して、用を足した後に洗浄せずにドアを開けたときに、音声で洗浄を促す装置を開発した。3カ月間の使用後、洗浄忘れがほとんど観察されなくなった。このような促しは認知症高齢者に対しても有効と考えられ、生活行為を促す装置の重要性が明らかとなった。4研究会議の開催:概ね1カ月に1回の研究会議を開催し、調査結果の報告と討議、市販支援機器の使用性評価、機器のあり方に関する検討などを行った。また、在宅高齢者の電化製品使用を助けている、「街の電気屋さん」を招き、どのようなサービスを提供しているのか、また、求められているのかをヒアリングした。以上の研究実績は今後の研究継続に大きな成果となった。(1)東日本大震災の発生に伴う、震災関連業務への発生が生じたこと。(2)研究費の配分が当初30%削減され、残金の配分決定が後期となったこと。以上の影響から、若干の遅延が生じた。しかし、在宅単身高齢者への訪問調査は予定以上に件数を上げることができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。24年度は最終年度にあたるため、これまでの調査結果の分析を進め、家電製品のインタフェースのあり方を導く。また、調査において明らかとなった軽度認知症者とその家族等が抱えている課題に対して、支援技術としての対応の可能性について検討を加える。スウェーデンのカロリンスカ研究所との間で情報交換を行い、生活様式や文化の違いからの検討も加える。
青年期における不登校傾向の測定に関する研究

本研究は青年期における不登校傾向の測定に関する調査研究である。主な結果は次の通りである。すなわち、青年期の不登校傾向を客観的に測定する有用な尺度が開発された。尺度は心理測定尺度として一定水準以上の信頼性と妥当性を備えていることが確認された。また、新たに開発された不登校傾向尺度を用い、不登校傾向の規定要因が検討され、その結果に基づき、青年期における不登校問題を予防・支援するための指針が提示された。不登校問題はひきこもりやニートとも密接な関連があり、今やわが国にとって大きな社会問題となっている。近年、不登校は、小学校、中学校に在籍する年少の子どもたちだけでなく、高等学校、大学等に在籍する青年にも広がりを見せている。また、不登校の前兆ともいわれる、登校を嫌悪し、回避する感情を自覚する青年や、遅刻や早退、短期の欠席を繰り返す青年の増加も目立っている。予防的側面を重視するならば、不登校傾向に着目し、客観的事実を正確に把握するとともに予防策および対応策を検討し支援を図ることが重要である。本研究では、そのような重要性を鑑み、本研究を基礎的研究段階として位置づけ、高等学校、大学等に在籍する青年を対象に、青年期の不登校傾向を測定する有用な心理尺度を構成することを目的とした。実際に、5,000人以上の高校生・大学生等のデータ(質問紙、面接事例、文献等)から不登校傾向を表す記述を網羅的に収集整理した。ワーディング処理を施し項目化した上で、教員や臨床心理士の精査を受け、内容的妥当性を有すると判断される項目を精選した。質問紙調査を繰り返し、項目分析および因子分析を行った。それらの結果に基づき、不登校傾向尺度として、登校を回避する感情面を測定する下位尺度と、登校を回避する行動面を測定する下位尺度の2タイプの下位尺度を構成した。2つの下位尺度は高い内的整合性を有するが、今後はさらに不登校傾向尺度の信頼性と妥当性を十分に検討し、不登校傾向を引き起こすメカニズムを解明する必要がある。前年度(平成20年度)は青年期の不登校傾向を測定するための心理尺度を構成するために項目の収集及び分析を行った。その結果、登校を回避する感情面を測定する下位尺度と登校を回避する行動面を測定する下位尺度から成る不登校傾向尺度が構成された。これを受けて平成21年度には不登校傾向尺度の信頼性と妥当性を検討することを目的とした。その主な結果は以下の通りである。1.高等学校教員、大学教員、臨床心理士らによる項目精査の結果、不登校傾向尺度の項目はいずれも内容的に妥当であることが再確認された。2.主に高校生・大学生集団を対象に不登校傾向尺度を含む質問紙調査を実施した(各回約100人から5000人規模を対象とした)。不登校傾向尺度の信頼性係数(α係数及び再検査信頼性係数)を算出した結果、十分に高い値が得られた。3.不登校傾向尺度得点と年間欠席数との間には有意な正の相関が得られた。4.不登校傾向尺度と、関連が予想される心理検査(抑うつ性、古典的及び現代型の対人恐怖心性、アパシー傾向、自我同一性、孤独感、自尊感情、心理的well-being、心身の健康度全般等を測定する心理検査)との関連を分析した結果、概ね予想通りの結果が得られた。以上の結果、不登校傾向尺度は心理尺度として一定水準以上の信頼性と妥当性を有することが示され、所期の目的は達成された。今後は新たに開発された不登校傾向尺度を活用し、不登校傾向を規定する要因を検討し、青年期の不登校問題にアプローチするための指針を作成する必要がある。平成20年度および21年度は青年期の不登校傾向尺度を作成し信頼性と妥当性の検討を行った。その結果、不登校傾向尺度は心理尺度として一定水準以上の信頼性と妥当性を持つことが確認された。これを受けて平成22年度は不登校傾向尺度を用い、不登校傾向を規定する要因を検討し、支援のあり方を提示することを目的とした。1.不登校傾向(登校回避行動および登校回避感情)は次のような心理的特性の影響を受けることが確認された。すなわち、登校回避行動は、日常生活不安、大学不適応等から正の影響を受け、現在のいきがい・充実、大学内学習(学習意欲)、調和性、誠実性等から負の影響を受けた。また、登校回避感情は、大学不適応、神経症傾向等から正の影響を受け、大学内学習(学習意欲)、大学全体への満足感、誠実性、基本的信頼感、勤勉性、同一性等から負の影響を受けた。不登校傾向改善のためには不登校傾向に影響を与える要因を調整するためのシステムとアプローチが必要であることが示された。

2.不登校傾向(登校回避行動および登校回避感情)について、性別×学年の二要因分散分析を行った結果、交互作用は有意ではなかった。また、性差は有意ではなく、学年差は有意であった。多重比較の結果、登校回避行動は高校1年から3年まで有意な差はなく、高校3年から大学1年、さらに大学1年から大学2年以上にかけて有意に高まった。学生支援は一般に大学新入生に力点が置かれる傾向にあるが、大学2年以上への対策も強化する必要性が示された。
多孔性ハイドロキシアパタイト含有ポリ-L-乳酸メンブレンの開発とその特性

われわれはタキロン株式会社との共同研究において、生体内吸収性高分子であるポリ-L-乳酸にハイドロキシアパタイトを添加し、さらに連続気孔を付与したメンブレン(以下多孔性HA-PLLAメンブレンと略す)を開発した。このメンブレンは、生体内で吸収され、連続気孔を有した膜構造を有し任意に形態を付与することができる。しかもハイドロキシアパタイト添加により優れた骨誘導能を有しているものとと思われる。そのため、口腔・顎顔面領域の骨欠損部に対する新しいメンブレン(隔壁)として臨床応用できるものと考えている。本研究では、このメンブレンの臨床応用を前提としたin vivoでの検討を行った。実験は、SCIDマウスの頭蓋部にトレファンバーにて骨欠損モデルを作製し、欠損部に多孔性HA-PLLAメンブレンを被覆したグループとなにも被覆しないグループで骨形成の程度を組織学的に検討した。また一方で、マウス腹腔内に多孔性HA-PLLAメンブレンを移植した後、経時的に摘出し、走査型電子顕微鏡(SEM)にてメンブレンを観察するとともに高速液体クロマトグラフィーでcomposite tubeの分子量変化を測定した。骨欠損モデルにおいてメンブレンを被覆したグループと被覆していないグループの間に明らかな骨形成の程度に違いは認められなかった。そのため、今後、骨欠損モデルとして何らかの改善が必要と思われた。一方、SEMによる観察では、移植後2週ではメンブレン表面に変化は認められなかった。しかしながら3週以降より表面に変化がみられ6週では表面にクラックを生じ、メンブレンの分解・吸収が進行しつつあると思われた。また、メンブレンの分子量は移植後2週において142万から76.7万まで急激に減少し、その後、少しずつ分解が進行していることが観察された。
多様な細胞間シグナルを変換するセクレターゼの生理活性脂質変換酵素による制御機構

我々は既に,ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)δのノックアウト(KO)マウスを作成し表現型を解析したところ,上皮増殖因子受容体(EGFR)や腫瘍壊死因子-α転換酵素(TACE)のKOマウスの表現型と酷似していることを見出している.更なる解析により,CDGKδがプロテインキナーゼC(PKC)の活性抑制を介しEGFRのシグナル伝達(セクレターゼ(TACE)を活性化する)を正に制御することにより,細胞外環境を変化させ,個体発生のキーエンザイムの一つとして機能することを明らかにしている.次に,CDGKδによるEGFR活性の制御機構を明らかにする目的で,CDGKδとの相互作用因子を酵母two-hybrid法と免疫沈降法を用いて検索・同定した.その結果,DGKδのC末領域とreceptor for activated Ckinase 1 (RACKI)のC末約半分(WD repeat 5-7)が相互作用すること,更に,DGKδはRACKIをエンドソームヘリクルートすることが明らかになった.また,DGKδはsterile αmotifドメインを介してポリマーを形成し,そのポリマー形成が細胞内局在性を制御することも見出した.他の増殖因子受容体とDGKδの関連を検討した.高濃度の細胞外グルコースにより,CDGKδの活性と細胞内局在性が制御されること,また,DGKδによってPKC活性が抑制され,その結果,インスリン受容体活性が正に制御されていることが判明した.そして更に,2型糖尿病患者の骨格筋中ではDGKδのmRNA及び蛋白量が減少していることを見出した.また,CDGKδのKOマウスは,骨格筋組織中のDG量の増加に伴い,脂肪褥の増加,グルコースの取り込み能の低下,インスリン抵抗性の増大など,2型糖尿病様の表現型を示し,DGKδが本症発症、増悪化の新たな鍵酵素である可能性が高いことが明らかになった.ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)δのノックアウト(KO)マウスを作成したところ,全く意外にも本マウスの新生仔はまぶたが無いことを含め上皮系組織の形成に異常が認められること,生後24時間以内に死亡することなど上皮増殖因子受容体(EGFR)やtumornecrosis factor-αconverting enzyme(TACE)のKOマウスの表現型と酷似していることを見出した.更なる解析により,DGKδがPKCの活性抑制を介しEGFRのシグナル伝達(セクレターゼ(TACE)を活性化する)を正に制御することにより,細胞外環境を変化させ,個体発生のキーエンザイムの一つとして機能することを明らかにした.DGKδによるEGFRやTACE活性の制御機構を明らかにする目的で,DGKδとの相互作用部位を酵母two-hybrid法と免疫沈降法を用いて検索・同定した.その結果,DGKδのC末領域とreceptor for activated C kinase 1(RACK1)のC末約半分(WD repeat 5-7)が相互作用することが明らかになった.現在,互いによる活性制御の可能性について検討中である.先に我々によりクローン化されたlipid phosphate phosphatase(LPP)(別名:II型ホスファチジン酸(PA)ホスファターゼ)は,細胞外のPA,リゾPAやスフィンゴシン1リン酸等の生理活性脂質を分解し,その機能を消失させることが知られている.今回,LPPアイソザイムの細胞膜における存在状態を検討した.その結果,LPP3はTritonX-100不溶性のラフトに存在するが,LPPIもCHAPS不溶性の性質の異なるラフトにLPP3と分離して存在することを発見した.我々は既に,ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)δのノックアウト(KO)マウスを作成し表現型を解析したところ,上皮増殖因子受容体(EGFR)や腫瘍壊死因子-α転換酵素(TACE)のKOマウスの表現型と酷似していることを見出している.更なる解析により,CDGKδがプロテインキナーゼC(PKC)の活性抑制を介しEGFRのシグナル伝達(セクレターゼ(TACE)を活性化する)を正に制御することにより,細胞外環境を変化させ,個体発生のキーエンザイムの一つとして機能することを明らかにしている.次に,CDGKδによるEGFR活性の制御機構を明らかにする目的で,CDGKδとの相互作用因子を酵母two-hybrid法と免疫沈降法を用いて検索・同定した.その結果,DGKδのC末領域とreceptor for activated Ckinase 1 (RACKI)のC末約半分(WD repeat 5-7)が相互作用すること,更に,DGKδはRACKIをエンドソームヘリクルートすることが明らかになった.また,DGKδはsterile αmotifドメインを介してポリマーを形成し,そのポリマー形成が細胞内局在性を制御することも見出した.他の増殖因子受容体とDGKδの関連を検討した.高濃度の細胞外グルコースにより,CDGKδの活性と細胞内局在性が制御されること,また,DGKδによってPKC活性が抑制され,その結果,インスリン受容体活性が正に制御されていることが判明した.そして更に,2型糖尿病患者の骨格筋中ではDGKδのmRNA及び蛋白量が減少していることを見出した.また,CDGKδのKOマウスは,骨格筋組織中のDG量の増加に伴い,脂肪褥の増加,グルコースの取り込み能の低下,インスリン抵抗性の増大など,2型糖尿病様の表現型を示し,DGKδが本症発症、増悪化の新たな鍵酵素である可能性が高いことが明らかになった.
含水鉱物-水和錯体-水蒸気系における水分子の同位体分別

本研究の軍的である水分子の水素同位体分別係数を求めるための水素同位体比測定は、水素ガスと液相の水とを疎水性白金触媒を用いて同位体交換平衡と到達させて聞接的に測定するという方法と、水蒸気を亜鉛で還元して水素ガスにして測定する方法を用いた。これらの手法を用いて、アルカリ土類金属塩化物や含水鉱物に関する水素同位体分別係数を数多く求め報告した。一方、酸素同位体比測定法としては、近年少量のmg以下の軽元素同位体比を測定する質量分析計としてIsoprimeが開発され、これを用いることを試みだ。このIsoPrimeの前処理装置として元素分析装置を用い、無酸素状態で1mg以下の無機化合物を熱分解によって完全にガス化させ、ガス化して生じた酸素はグラファイトと完全に化合させ一酸化炭素の形とし、ガスクロカラムを通レて他のガスと分離させ、その酸素同位体比として分析した。酸素同位体比は一酸化炭素の質量ピークの28,29,30を三つのファラデーカップで同時に測定した。これまでの成果として、この手法を用いて炭酸塩および硫酸塩、塩化物および硫酸塩の結晶水和物の酸素同位体比が12‰程度の誤差で測定ができ、SMOWスケールにも対応可能となった。また、硫酸マグネシウムの結晶水和物の結晶水は溶媒の水より水素同位体比は低く、酸素同位体比は高くことが明らかになったが、残念ながらMgSO_47H_20およびMgSO_46H_20の結晶水の同位体比には、有意な差がみられなった。また、3種類(H_2^<16>O、D_2^<16>OおよびH_2<18>O)の端成分の水にCuCl_2無水塩を溶解し、H_2^<16>O、D_2^<16>OおよびH_2^<18>Oの端成分の塩化銅二水和物の単結晶を晶出させ、それらのラマンスペクトルを測定した。得られた振動数に基づいて、現在統計力学的計算手法を用いて塩化銅二水和物-水蒸気間の水素および酸素同位体分別係数を理論的に計算中である。本年度から、水蒸気や含水鉱物中に含まれる数mgオーダーの水分子の酸素同位体比を正確かつ精密に測定するための装置を製作している。25°Cでの水溶液-水蒸気間おける水分子の水素同位体分別に関しては、アルカリ土類金属および二価遷移金属(Co, Ni, Cu)の塩化物についての情報を得た。これらの水溶液と平衡に存在する水蒸気(水素ガス)の水素同位体比は、その水溶液の濃度の増加とともに高くなった。この二価金属イオンの塩化物の水素同位体効果は、一価のアルカリ金属塩化物よりも大きな値を示した。一方、塩化コバルトおよび塩化ニッケルの結晶水和物を過飽和溶液より平衡下で晶出させ、含水鉱物-飽和溶液間の水分子の水素同位体分別に関する情報を得た。結晶水に取り込まれた水分子の水素同位体比は飽和溶液よりも低い値を示した。25°Cで晶出させた塩化コバルトと塩化ニッケルの六水塩の水素同位体分別係数は実験誤差の範囲内で一致した。

この両者の結晶構造は同一なので、結晶水への水素同位体分別は、中心金属の違いよりもむしろ結晶構造が大きく寄与することが明らかになった。また、結晶水の数が少なくなるほどその水素同位体分別は大きくなった。以上の結果と他の研究者の結果より、水和錯体は、相対的に重水素が枯渇し重酸素が濃縮していると推定できた。また、端成分であるH_2^<18>O水を用いて、その過飽和溶液よりCuCl_2 2H_2^<18>Oの結晶水和物を晶出させ、そのラマンスペクトルを測定した。得られた振動数より換算分配関数比を計算し、塩化銅二水和物-水蒸気間の水分子の酸素同位体分別係数を理論的に求めている。本年度より、結晶水和物の水素同位体比分析に加えて、その酸素同位体比分析にも着手した。過去の報告例から、硫酸塩や硝酸塩は結晶水を脱水する際に、結晶内の硫酸や硝酸イオンの酸素原子と結晶水の酸素原子が同位体交換反応をする可能性が指摘されてきた。そこで、酸素同位体交換反応が生じなく、かつ水素同位体分別係数の知見もあるコバルト、ニッケルおよび銅の塩化物結晶水和物の酸素同位体組成の測定から試みた。塩化コバルトおよび塩化ニッケルの六水和物および塩化銅二水和物の同位体比を以下に述べる二つの手法を用いて測定した。一番簡便な水分子の水素および酸素同位体比測定法は、水素ガスおよび二酸化炭素とをそれぞれ同位体交換平衡に到達させて測定するという方法だが、それにはやはり数グラムの水が必要となる。しかし、真空ラインが不要で、直接質量分析計で平衡後の水素および二酸化炭素の同位体比を測定するだけで求められる。数十グラムの上記の塩化物結晶水和物を真空下で加熱脱水させ、この手法を用いてその水素および酸素の同位体比をそれぞれ富山大学理学部で測定した。一方近年、少量のmg以下の有機化合物の軽元素同位体比を測定する質量分析計として、Isoprimeが開発された。このIsoPrimeは、Dual micro inlet systemによる高感度高精度同位体比分析、またContinuous flow分析にも広く対応できる。東京工業大学原子炉研において、前処理装置として元素分析装置を用い、これとIsoPrimeと繋げることによって酸素同位体比を測定した。無酸素状態で1ミリグラム以下の塩化物結晶水和物を、ヘリウムをキャリアーとしてオーブン中で熱分解させ、試料を完全にガス化させた。ガス化して生じた酸素はグラファイトと完全に化合させ一酸化炭素の形とし、ガスクロカラムを通して他のガスと分離させてIsoprimeに導入し、その酸素の同位体比を分析するという手法を用いた。酸素同位体比は一酸化炭素の質量ピークの28,29,30を三つのファラデーカップで同時に測定することから求めた。本手法は簡便法よりも精度の点で少し劣り、時に一酸化窒素(NO)のピークが生じることがあり、測定精度の向上にはまだ検討の余地がある。塩化コバルト六水和物と塩化ニッケル六水和物の水素および酸素同位体比は、実験誤差の範囲で一致した。塩化コバルトと塩化ニッケルの六水和物の結晶構造はどちらも単斜晶系で同一なので、結晶水への水素および酸素同位体分別は、中心金属イオンの違いよりも、むしろ結晶構造が大きく寄与することが明らかとなった。また、塩化銅二水和物の結晶水は水素、酸素ともに塩化コバルト、塩化ニッケル六水和物より大きな同位体分別を示すことがわかり、相対的に塩化銅二水和物の結晶水は重酸素(^<18>O)に富み、重水素(D)に枯渇することが明らかとなった。本研究の目的である水分子の同位体分別係数を求めるための一番簡便な水分子の水素および酸素同位体比測定法は、それぞれ水素ガスおよび二酸化炭素を同位体交換平衡に到達させて間接的に測定するという方法である。それには数グラムの水が必要となるが、真空ラインが不要で、直接質量分析計に平衡後の水素および二酸化炭素を導入して測定するだけで求められる。
社会的包摂推進のためのマルチセクター型パートナーシップの構築

日本およびイギリスにおけるコミュニティを舞台としたマルチセクター型パートナーシップの先行事例をフィールドワークを通じて詳細に分析し、そこから今後ますます多様化していく社会における社会的包摂のための体制、スキームづくりを考察した。単なるセクター間のネットワーク形成だけでは十分ではなく、コミュニティ・センターなどのアセットを軸にして民間の自発的活動の持続性を確保したスキームがポイントとなっていることを指摘した。社会的排除に対するマルチセクター・パートナーシップによる対応の先進事例を求めて、イギリスのバーミンガム市においてフィールドワークを行った。同地はイギリスの中では労働党の強い地区であり、現在の保守党と自民党との連立政権下では必ずしも恵まれた政治環境にない。そのため自治体やボランタリー・セクターが利用できる資金は減少した。しかし、他方で中央政府はコミュニティの自発的活動や自治体活動やアセットのコミュニティへの委譲には積極的であり、同地ではそうした連立政権によるコミュニティ施策を積極的に受け入れ、コミュニティ主体の活動が活発化していた。とりわけボルサル・ヒースとキャッスル・ベールは、国の新しいコミュニティ施策のパイロット地区となり、先進的な活動が進められていた。バーミンガムの上記2地区のコミュニティ団体の関係者、バーミンガム大学の研究者を対象としたヒアリング調査、現地視察、文献調査を実施した。現在それらのデータの分析中である。また、日本国内においては、外国人労働者の移住するコミュニティにおいて、NPOや行政が協働してコミュニティ・エンパワメントを実施している岐阜県美濃加茂市を対象としてフィールドワークを行った。多くのデータを収集したため、その整理(インタビュー音声の反訳等)、分析作業を進めているところである。社会的排除を克服するための官民協働のスキームを構築するために、そのヒントとなる現場での動向を調査した。主な対象現場は、イギリスの中西部のバーミンガム市、日本の静岡県の掛川市、京都市などである。それらの地域においては、産業の衰退やインナーシティ問題、移民問題、被差別問題などによって社会的排除が見られるが、それに対して行政や民間非営利団体などがさまざまな活動によって社会的包摂を試みていた。イギリスの現場では産業の衰退と移民問題が複合した社会的排除の問題と、それに対する諸アクターの対応の事例が豊富に観察され、先行的事例として調査する必要性が確認できた。とりわけボルサルヒース地区での地域住民主導型の官民協働は、近隣再生の先進事例としてイギリスの連立政権においても注目されており、その地区でのフィールドワークの下地を作ることができた。日本における事例では、京都市における旧同和地区のコミュニティセンターが、市民活動センターとして指定管理者による運営が開始され、NPOなどが新しいアクターとして加わる様子が注目された。掛川市においては移民労働者との共生を目指して、NPOによる地域新聞やSNSの活用が注目された。コミュニティによる共同所有やアセット・マネジメント、公的アセットのトランスファーなどがスキームとして注目される。イギリスのバーミンガム市における貧困地域でのマルチセクター・パートナーシップによるコミュニティ・エンパワーメントの活動を調査した。また、日本の京都市における旧同和地区での市民活動センターにおける官民パートナーシップについても調査した。バーミンガム市では、Balsall Heath地区とCastle Valeを対象とした。これらの地域は、現政権のコミュニティ政策のパイロット地区に選定されている。具体的にはNeighbourhood PlannningおよびNeighbourhood Budgetingの採択地区となっており、住民組織、住宅協会などのNPO、市などがパートナーシップによって計画を立て、国からの補助金を獲得していた。Balsall Heathではパキスタンからの移民など多様な民族が混在し、売春が盛んな地域であったものを、住民を中心としたフォーラムが結成され、売春を一掃し、良好な環境づくりを継続しており、キャメロン首相などが視察に訪れるなど、コミュニティ再生の成功事例として注目されていた。Castle ValeはLSVTによる公営住宅の移転からHATが組織され、さらにその後継組織としてコミュニティ主体の住宅協会が作られ、それをプラットフォームにしたコミュニティ再生が行われていた。京都市では、15箇所におよぶ旧同和地区の隣保館がコミュニティ・センターに、さらには市民活動センターとなった。そのセンターの指定管理者に地元住民による組織、人権運動団体、NPO中間支援組織などがあたり、市とパートナーシップによるコミュニティ再生を行っていた。これらの先行事例から、アセット(住宅やセンターなど)をベースにした持続可能なパートナーシップ運営組織の重要性が明らかとなった。単なる協働のスローガンや、散発的な助成金だけでは継続的なコミュニティ再生の活動は成果を上げられない。経営学予定していたイギリス現地調査も予定通り実施できた。対象コミュニティの活動自体が予定より少し遅れているため、その後の経過を調査する必要があるが、概ね予定していた調査ができた。また、国内調査も予定通りに実施できた。初年度に予定されていた地域でのフィールドワークは計画どおりに進められた。ただし、政権交代などのため行政の施策が変化しているため、それらの施策の変化や、現場での新たな状況を把握することが必要となった。とりわけ、日本およびイギリスの両者とも行政の財政的問題による補助金等の減少は、社会的排除に取り組む現場に大きな影響を及ぼしており、従来行われていたスキームの終了、活動団体の資源不足などが観察された。あと1年の期間となるので、これまでに収集したデータを分析し、マルチセクター・パートナーシップによる社会的包摂の活動のモデル構築を目指したい。

インタビューによる音声データが多いので、その反訳作業等で時間がかかるが、できるだけテキスト化することにし、後継の研究にも活用できるようにしたい。前年度からの繰り越し分については、インタビュー・データの反訳やデータベース化の費用に充てる予定である。初年度においてはマルチセクター・パートナーシップの萌芽がみられる現場の発見やその観察が目指して国内では5か所ほど、イギリスでは3か所ほどのフィールドワークが行われたされたが、今後はより深い観察を実施するために対象先を絞り込んでいく。国内においては京都市、掛川市を中心とし、イギリスにおいてはバーミンガム市を中心とする。さらにそれらの市の特定の地域へと絞り込んでいく。日本では区、あるいは町の単位、イギリスではneighbourhoodの単位で、コミュニティ団体、NPO、行政などの動きを観察することにする。予定していたフィールド調査は計画通りに実施できたが、その実施時期が入学試験業務などのためにやや遅れ、収集したインタビューの音声データの反訳作業等が遅れたことが主な理由である。今年度実施が遅れたインタビューの音声データの反訳作業を、次年度で実施する。それによって繰り越し分は消化される。【物品費】10万円:フィールドワーク先に関する資料購入【旅費】80万円:国内(京都市、掛川市)、国外(イギリス・バーミンガム市)でのフィールドワーク【人件費・謝金】40万円:インタビューの音声データの反訳なお、前年度からの繰り越し分については、今年度の物品費に充当する予定である。
ヒト胚性幹細胞における心筋分化細胞の単離技術の開発と再生医療への応用

〈研究の目的〉〈研究実績の概要〉本年度は、マウスES細胞では有用性が確認できたACT法をヒトES細胞において応用する為に、主に、ヒトES細胞に対する様々な遺伝子導入法の検討を行った。その結果、マウスES細胞と同様に、ヒトES細胞でも、アデノウイルスベクターの有用性が示された。また更に、ヒトES細胞ではマウスES細胞以上に、目的遺伝子の発現に用いるプロモーターの選択が重要で有ることが示され。来年度以降、ヒトES細胞におけるAdenoviral conditional targeting法の応用に役立つ成果が得られた。<研究の目的><研究実績の概要>前年度までに、ヒトES細胞に対するアデノウイルスベクター(Ad)の有用性は確認していた。本年度は、遺伝子導入効率を上げるためにファイバー変異型Adによる遺伝子導入の評価を行った。その結果、ヒトES細胞は培養のために支持細胞を必要とするが、ファイバー変異型Adはその支持細胞に吸着されて、非特異的な遺伝子導入が増加する事が示された。そこで、支持細胞を除いた浮遊系でAdによる遺伝子導入を行なうシステムの開発を行ない、確立に成功した。本研究課題において、確立したAdによる遺伝子導入技術や、プロモーターの選別の重要陸は、ヒトES細胞におけるAdenoviral conditional targeting法の応用に役立つのみならず、今後の再生医学研究における遺伝子導入技術に応用可能な研究成果であると思われる。
人工衛星の海面高度データによる太平洋の季節変化と年々変化の研究

本研究ではTOPEX/POSEIDON衛星の海面高度データを利用し、太平洋に於ける波動の伝播特性について研究を行った。赤道域では東進するケルビン波を、中緯度では西進する傾圧ロスビー波を検出することができた。これらの波動の存在は、波動伝播の規則性から、気象に於ける天気予報のような海洋予報の可能性を示唆するものである。そこで、第一の研究として、海洋大循環モデルを用いナッジング法によるデータ同化を試みた。普通のシミュレーションでは波動の生成は再現できるものの、モデル内の波動が正しい伝播速度を持たないために、時間の経過と共に観測からずれを生ずる。しかし、同化した後では、伝播の段階で常に海面高度により補正を受け、より良い結果を得ることができた。赤道域では、季節内変動と呼ばれる4050日の風の変動による海洋の応答を、高分解能な海洋大循環モデルを用い数値シミュレーションを行った。そして、海洋ケルビン波の3次元構造を明らかにした。従来の理論計算の結果とは異なり、背景場の空間的な構造の変化により、波動の温度構造は赤道を挟み二つのピークが存在し、また速度は上下に2段構造をしていることがわかった。また、海洋ケルビン波の伝播速度は、従来の研究では、海洋を鉛直方向のにモード展開したときの第一モードの固有値として理解されていた。しかし、季節内変動などのように短い時間スケールの応答は、モードとしてではなく海面と温度躍層の間に捕捉された波動として理解できることを提案した。このことを、無限に深い海(下部境界条件に放射境界条件を採用)に於いて、海面から波動を励起すると、強制の移動速度が観測で得られる波動の位相速度に一致すると、共鳴的な応答を示すことから説明を行った。また、下方に漏れるエネルギー量を計算することにより、ケルビン波の減衰時間を導出した。人工衛生TOPEX/POSEIDONのマイクロ波高度計データから、海面高度を導くアルゴリズムを開発した。そして、毎月CD-ROMで送られてくるデータを、海面高度データに変換する作業を行っている。蓄積された1年半のデータから、フーリエへ解析を行い、年変動成分と半年振動成分を抽出した。年振動成分には、ステリック効果と呼ばれる、海水が暖まった為に膨張し海面高度が上昇する現象がはっきりとらえられた。すなわち、北太平洋の夏には、北半球の海面が高く、南半球では低くなる現象である。当然、冬にはそれとは反対の結果となる。特に興味ある点は、北半球の東太平洋の北緯10度近くでは、例外的に位相が反転、つまり、南半球と同期していることが分かった。今後、海洋大循環モデル等でその仕組みを調べる予定である。熱帯域では、係留ブイから得られる海水温度データ(TOGAデータ)を解析し、複素EOF解析を用いて、赤道波の振幅や位相の特徴的な構造を調べた。今後、衛星データや、大循環モデルの結果と比較研究を行う予定である。人工衛星TOPEX/POSEIDONマイクロ波高度計の軌道上の最新データを、引き続き処理し、北太平洋海面高度場の(1°×1°)のグリッドデータを3年の期間に渡り作成した。今年度は、前年度に調べた太陽加熱の季節変化に伴うステリック効果を、空間ハイパスフィルターを用いることにより除去し、その中に含まれる中規模擾乱の挙動について調べた。中緯度には、傾圧ロスビー波に対応する西向きの伝播を確認することができた。また、アメリカ気象局の毎日の風データを駆動力とし、海洋大循環モデルを走らせ、衛星データとの比較を行った。モデル計算にもうまく中規模擾乱の発生や伝播を再現できており驚くほど良い一致を見た。

擾乱の伝播速度は、モデルが幾分遅い性質があるものの、その擾乱の発生場所や時間はよく一致している。モデルの出力には海面高度以外のデータも存在するので、更に解析を行い、擾乱の発生の仕組みなどを更に調べる予定である。本研究ではTOPEX/POSEIDON衛星の海面高度データを利用し、太平洋に於ける波動の伝播特性について研究を行った。赤道域では東進するケルビン波を、中緯度では西進する傾圧ロスビー波を検出することができた。また、簡略な逓減重力モデルや2層モデルを用いて数値シミュレーションを行い、衛星観測との比較を行った。大規模スケールの波動の生成はモデルでも再現でき、即ち風応力の直接的な応答として説明可能であるが、細部に関しては多くの不一致点も存在する。しかし、簡略モデルに於ける波動生成に欠落している過程を研究すれば、何がロスビー波の生成に重要であるかを見つけだす鍵を与えるものと考える。赤道域では、季節内変動と呼ばれる4050日の風の変動による海洋の応答を、高分解能な海洋大循環モデルを用い数値シミュレーションを行った。そして、海洋ケルビン波の3次元構造を明らかにした。従来の理論計算の結果とは異なり、背景場の空間的な構造の変化により、波動の温度構造は赤道を挟み二つのピークが存在し、また速度は上下に2段構造をしていることがわかった。また、海洋ケルビン波の伝播速度は、従来の研究では、海洋を鉛直方向にモード展開したときの第一モードの固有値として理解されていた。しかし、季節内変動などのように短い時間スケールの応答は、モードとしてではなく海面と温度躍層の間に捕捉された波動として理解できることを提案した。このことを、無限に深い海(下部境界条件に放射境界条件を採用)に於いて、海面から波動を励起すると、強制の移動速度が観測で得られる波動の位相速度に一致すると、共鳴的な応答を示すことから説明を行った。また、下方に漏れるエネルギー量を計算することにより、ケルビン波の減衰時間を導出した。
メタボリックシンドローム関連遺伝子KAT-1による糖代謝制御メカニズムの解明

メタボリックシンドロームの発症には、生活習慣と遺伝素因の関与が知られているが、その詳しい発症メカニズムは不明である。本研究では、メタボリックシンドローム関連遺伝子KAT-1の欠損マウスでは、キヌレン酸量が低下しており、耐糖能異常とインスリン抵抗性を呈すること見出した。さらに内因性のキヌレン酸含量を増加させると糖尿病モデルマウスの病態が改善することを見出した。キヌレン酸代謝への介入は糖尿病やメタボリックシンドロームの進展を抑制する手段になるかもしれない。本研究では、キヌレン酸代謝系と糖代謝との関連を明らかにすることを目的とする。以前メタボリックシンドローム関連遺伝子として見出されたKAT-1はトリプトファンの代謝物であるキヌレニンからのキヌレン酸合成を触媒する。今年度の検討では、1、本遺伝子の8週齢の雄のノックアウトマウス(KAT-1KOマウス)では、血中・脳キヌレン酸量が優位に低下し、肝臓におけるキヌレン酸量は低下傾向を認めた。またKAT-1KOマウスは耐糖能の悪化とインスリン感受性の低下が認められ、キヌレン酸量と耐糖能異常との関連が示唆された。2、組織及び血中のキヌレン酸量と病態との関連を調べるため、栄養状態をかえた正常マウス及び糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスにおいてキヌレン酸量を測定した。血中キヌレン酸量は絶食時比べて摂食時で有意に高く、またdb/dbマウスでは対照マウスに比べて肝キヌレン酸含量が優位に増加していた。以上のことから、血中や組織中のキヌレン酸量が栄養状態や病態によって変動し、またin vivoにおいてキヌレン酸量が耐糖能に負の影響を及ぼす可能性が示唆された。一方、キヌレニン代謝に関わるkynurenine monooxygenase (KMO)はキヌレニンからの3-Hydroxykinurenine合成を触媒する酵素である。マウス肝臓においてKMO発現を抑制したところ、肝臓において3-Hydroxykinurenine量が減少し、副流路であるキヌレン酸量の増加が認められた。このことから今後キヌレン酸と糖代謝との関連を明らかにする上でKMOの肝特異的な発現抑制がin vivoでキヌレン酸量を増加させる有用な手段であることが示された。平成27年度は次の点について検討した。(1)キヌレン酸合成酵素の一つであるKAT-1遺伝子のノックアウトマウス(KAT-1KOマウス)についてキヌレン酸量を測定し各組織でのキヌレン酸含量の低下を認めた。KAT-1KOマウスでは耐糖能の悪化とインスリン抵抗性を認めた。(2)さらにキヌレン酸を組織及び血中のキヌレン酸量と病態との関連を調べるため、血中キヌレン酸量は絶食時に比べて摂食時で有意に高く、またdb/dbマウスでは対照マウスに比べて肝キヌレン酸含量が増加していた。以上のことから、キヌレン酸レベルが栄養状態や病態によって変動し、またin vivoにおいてキヌレン酸量が耐糖能に影響を及ぼす可能性が確認できた。よって、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。本研究では、キヌレン酸代謝と糖代謝制御との関連を明らかにすることを目的とする。これまでの検討によって、キヌレン酸合成酵素KAT-1のノックアウトマウス(KAT-1KOマウス)では、キヌレン酸含量の低下を認めた。KAT-1KOマウスは耐糖能の悪化とインスリン抵抗性を示しており、これらことからキヌレン酸含量が耐糖能に影響を及ぼす可能性が確認できた。今年度は、キヌレニン代謝に関わるkynurenine monooxygenase (KMO)を標的として、キヌレン酸代謝が糖代謝の制御に及ぼす影響を検討した。KMOはキヌレニンからの3-Hydroxykinurenine(3-HK)合成を触媒する酵素である。KMOを標的としてshRNA発現アデノウィルスを作製し、C57BL/6Jマウスの肝臓に感染させたところ、肝KMOタンパクの発現抑制が確認された。さらに、KMOの肝特異的な発現抑制は、肝臓において本酵素の生成物である3-HK含量の有意な減少が認められる一方、キヌレン酸含量は有意に増加していた。さらに高脂肪食負荷をおこなった食事誘発性の肥満モデルマウス(DIOマウス)で肝KMOの発現抑制実験を行った。その結果、肝KMOの発現抑制により、DIOマウスでも肝キヌレン酸含量の増加が確認され、さらに糖負荷試験の結果、耐糖能の有意な改善が認められた。インスリン負荷試験・ピルビン酸負荷試験を行うと、KMOの発現抑制群は対照群に比べて血糖値の有意な低下を認めた。これらのことから耐糖能の改善はインスリン感受性の亢進と糖新生経路の抑制による可能性が考えられた。今年度の検討より、キヌレン酸合成系の亢進が糖代謝を改善させる可能性が示された。

今年度の検討の中で、in vivoでキヌレン酸量を増加させる手段としてマウス肝臓におけるkynurenine monooxygenase (KMO)のノックダウンが効果的であることを見出した。キヌレン酸の前駆体であるキヌレニンからの3-Hydroxykinurenine合成を触媒する酵素KMOのノックアウトマウスでは間接的にキヌレン酸量が上昇することが報告されておりこれと一致する。キヌレン酸代謝系と糖代謝との関連を明らかにする上で、KAT-1KOマウスのみならずKMOのノックダウンが耐糖能やインスリン感受性に及ぼす影響も検討する予定である。生化学