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作用機構変化を意図した天然物クラスター化による新規抗菌剤開発研究

分子の多量化により結合力が強化される現象はクラスター効果として知られているが、生物活性物質の中には、多量化により作用機構が変化することで活性が強化される「作用機構変化型」ともいうべきクラスター効果を示す化合物も存在する。イオノフォア天然物monensin (Mon)は八量化するとプロトンチャネルに作用機構が変化することが計算化学により示唆されている。本研究では,Monを多量体化することでより強力な細胞毒性を示すプロトンチャネルを創製することを最終的な目標にしている。これまでに目的とするMon八量体は,二量体を基本構成単位としてそれが4つ連なったものであることがわかっている。この八量体を合成するにあたり,Voyerらのクラウンエーテルを用いたプロトンチャネル合成を参考にして(ACIE, 1997, 36, 967),ペプチドを「支柱」にして構成単位を配置する戦略に取り組んだ。polyLeuがアルファヘリックス構造を採ることに着想を得て,Leu34残基毎にMonを修飾する足がかりになるLysを組み込んだペプチドを「支柱」とすることにした。その結果,ペプチド固相合成により上記の基本構成単位にあたるH2N-Leu-Lys(Mon)-Leu-Leu-Leu-Lys(Mon)-Leu-OHの合成に成功した。今後は,この化合物の高次構造がアルファヘリックスであることを確認し,この基本構成単位をさらに4単位連結してMon八量体を合成する。この他にも、多量化による活性強化を期待して,細胞毒性を有する二量体型天然物delitschiapyroneの生合成経路を模倣した全合成にも成功した。今後,これらの多量化も進めていく予定である分子の多量化により結合力が強化される現象はクラスター効果として知られているが、生物活性物質の中には、多量化により作用機構が変化することで活性が強化される「作用機構変化型」ともいうべきクラスター効果を示す化合物も存在する。これは、アミノ酸や多糖で見られる従来型のクラスター効果と異なり、二次代謝天然物でも適用可能なため、低活性天然物の活性強化が期待できる。本研究では、作用機構変化型クラスター効果の発現が示唆されているポリエーテル天然物monensinを題材にして研究を行っており、monensinを多量体化することで作用機構を変化させて、より抗菌活性の高いプロトンチャネルを創製することを最終的な目標にしている。当初は、monensinの7位を修飾して脂溶性を上げつつ、1位と26位をリンカーで繋いで多量体化することを計画していたが、既報のmonensinに関する研究データを精査すると、monensinの多量体は、二量体で1組のペアを形成したものが連なることにより多量化することに気づいた。そこで、当面の目標として、monensinの二量体の合成を行った。既知の構造活性相関研究に従って、1位と26位を修飾し、クロスメタセシス反応を行うことでmonensinエステルの二量体を調製した。平成29年度はこの二量体の配座解析を行った後に、このものの多量化を検討する。また、二量体にすることで生物活性の向上も期待できるので、活性試験も行いたい。この他にも、多量体化による活性強化を期待してアミノイソクマリン型天然物bacilosarcin B及びCの合成も行った。クラスター効果は、前述の通りアミノ酸や多糖などの多官能基性の化合物で発現が期待されるため、bacilosarcin類の多量化も今後進めていく予定である。当初は、研究計画調書に記載した合成スキームによる多量体調製を目指していたが、前述の通り、方針を変えて二量体を一つの構成単位とする戦略に変更したため、当初の計画より遅れている。しかし、既報のデータを精査すると、本戦略の方がチャネル形成の可能性が高いと期待されるので、最終的には遅れを取り戻せると考えている。これまでに目的とするMon八量体は,二量体を構成単位としてそれが4つ連なったものであることがわかっている。そこで平成29年度は,Mon二量体の合成と活性評価を行った。Monの1位をリンカーで繋いで二量体を作製して生物活性評価を行ったところ,天然物には劣るものの,Neuro2A細胞に対して毒性を示すことを確認できた。続いて,これらの八量化に向けた合成を開始した。1-26位は八量体中で構成単位内での水素結合に関与するので,Mon分子中で残された修飾可能部位は7位ヒドロキシ基であった。種々検討の結果,7位を酸化してケトンとした後に,Horner反応に付すことでリンカーを導入することができた。続いて,これを足がかりとして八量体を調製するが,Voyerらのクラウンエーテルを用いたプロトンチャネル合成を参考にして(ACIE, 1997, 36, 967),ペプチドを「支柱」にして構成単位を配置する戦略を採用した。

現在,「支柱」にあたるペプチドを作製しており,調製次第,構成単位(Mon二量体)を4つ「支柱」に並べて,Mon八量体がイオンチャネルとして機能するか評価を行う予定である。この他にも、多量化による活性強化を期待してキノロン型天然物aurachin B及びHの合成も行った。今後,これらの多量化も進めていく予定である。当初は、研究計画調書に記載した合成スキームによる多量体調製を目指していたが、平成28年度に二量体を一つの構成単位として八量体を合成する戦略に変更したため、当初の計画より遅れている。しかし、既報のデータを精査すると、本戦略の方がチャネル形成の可能性が高いと期待される。また,上述のように構成単位の調製は完了していることから,徐々に遅れを取り戻せていると考えている。分子の多量化により結合力が強化される現象はクラスター効果として知られているが、生物活性物質の中には、多量化により作用機構が変化することで活性が強化される「作用機構変化型」ともいうべきクラスター効果を示す化合物も存在する。イオノフォア天然物monensin (Mon)は八量化するとプロトンチャネルに作用機構が変化することが計算化学により示唆されている。本研究では,Monを多量体化することでより強力な細胞毒性を示すプロトンチャネルを創製することを最終的な目標にしている。これまでに目的とするMon八量体は,二量体を基本構成単位としてそれが4つ連なったものであることがわかっている。この八量体を合成するにあたり,Voyerらのクラウンエーテルを用いたプロトンチャネル合成を参考にして(ACIE, 1997, 36, 967),ペプチドを「支柱」にして構成単位を配置する戦略に取り組んだ。polyLeuがアルファヘリックス構造を採ることに着想を得て,Leu34残基毎にMonを修飾する足がかりになるLysを組み込んだペプチドを「支柱」とすることにした。その結果,ペプチド固相合成により上記の基本構成単位にあたるH2N-Leu-Lys(Mon)-Leu-Leu-Leu-Lys(Mon)-Leu-OHの合成に成功した。今後は,この化合物の高次構造がアルファヘリックスであることを確認し,この基本構成単位をさらに4単位連結してMon八量体を合成する。この他にも、多量化による活性強化を期待して,細胞毒性を有する二量体型天然物delitschiapyroneの生合成経路を模倣した全合成にも成功した。今後,これらの多量化も進めていく予定である平成29年度はmonensin二量体の配座解析を行い、このものの多量化を検討する。また、二量体にすることで、クラスター効果によりイオノフォアとしての活性が向上すると期待されることから、金属イオントランスポート能に関する試験や、抗菌活性試験も行いたい。平成30年度は,「支柱」にあたるペプチドを調整し,それに構成単位(Mon二量体)を4つ並べて,目的とするMon八量体の合成を完了し,活性評価(細胞毒性試験)を行う。活性を示すことが確認できたら,配座解析にも挑戦して,どのような仕組みでイオンチャネルを構成しているか解明したい。当初の予定では,平成29年度まではアルキルリンカーを使用してモネンシン八量体を合成する予定だったが,昨年度にペプチドを支柱として多量化する戦略に変更した。そのため,平成29年度にモネンシン以外の化合物の多量体まで合成することができなかった。
数量関係を読み取る力を育む数学科学習指導法の研究

「数量関係における問題解決的学習の場において,実際のデータを理想化・単純化し,その中に潜む数量関係を,コンピュータを使って近似式やグラフにする学習活動を仕組めば,子どもは,複雑なデータの中に関係を見出し,その関係を明らかにするために分かりやすく説明しようとするので,データを読み取る力をはぐくむことにつながるであろう」という仮説を設定した。そこで,グループごとに,同じ素材でできた様々な形の面積と重さとの関係,鏡の反射を使った距離関係,視力検査に用いるランドルト環の大きさなどについて,実際に重さや長さを測定し,コンピュータ解析を行った。解析の結果,比例や反比例の関係を表す近似式が得られた。そのことから,これらの数量の間にどのような関係があるのかをレポートにまとめ,グループで発表会を行った。どのグループも関係を調べるためにどのような方法で何のデータを集めたのかやその関係をどのように分析したのかを分かりやすく説明することができていた。実践の結果,通常の授業では,はじめから理想化された関係を扱えば,明らかにその関係性が表出するが,どんな関係なのかデータを取り出すことから始めたことによって,誤差のある関係性から理想化できることを体験し,日常生活の中から数学を見つけ出すことができ,数学と生活との結びつきを実感することにつながった。また,どのような手順でデータ処理を行えばよいのかを習得することで,他の教科や学習の場面でその方法や考え方を利用することができるのではないかという感想をもった子どもが多かった。検証の結果,「データから関係性を見いだせた」子どもは72%,「関係を明らかにするために分かりやすく説明できた」子どもは58%であったことから,概ね達成できたと判断する。
前立腺癌に対する放射線照射による急性期低酸素状態の経時的解析

腫瘍内酸素濃度は空間的・経時的に変化することが知られており、放射線感受性に影響を及ぼしているが、腫瘍内低酸素を経時的に計測した報告はまったくない。経時的に腫瘍内酸素濃度を計測する方法を確立するために、組織酸素分圧測定装置を使用し、自作したファントムを使用し具体的な刺入方法について検討を加えた。その結果、シース・イントロデューサーを使用し電極の先端を前立腺内に留置する方法がよいことが確かめられた。癌の放射線抵抗性の原因として、腫瘍組織内の低酸素が主要な原因として挙げられる。腫瘍内の低酸素には(i)腫瘍血管からの酸素拡散が届く距離から離れているために起こる低酸素(慢性期低酸素)、(ii)腫瘍内血流の一時的な減少あるいは途絶により起こる低酸素(急性期低酸素)があることが知られている。慢性低酸素については腫瘍内に直接微小電極を刺入する方法が確立されているが、急性期低酸素に対する報告は少ない。また経時的に腫瘍内低酸素を計測した報告はまったくない。当科では前立腺癌に対する放射線治療として高線量率組織内照射単独療法という手法を10年来施行している。この方法は密封小線源(192Ir)を前立腺内に刺入・留置された十数本のアプリケータ内へ誘導して治療する手法であるが、我々の施設は4日間連続留置という方法を取っている唯一の施設である。組織内照射の期間中は会陰部から前立腺にアプリケータが刺入されたままであるので、患者はベッド上安静状態である。よって、1本の電極を余分に刺入するのみの負担で、前立腺組織内の放射線照射中の酸素分圧が経時的に計測可能になる。このことは世界的に見てもまったく新しい試みである。本年度は組織酸素分圧測定装置を購入し、まずファントムを使用し具体的な刺入方法について検討を加えた。その検討に基づいて、当院倫理委員会に臨床試験の承認を得るために申請書を作成し、近日中に申請予定である。この方法は密封小線源(1921r)を前立腺内に刺入・留置された十数本のアプリケータ内へ誘導して治療する手法であるが、我々の施設は4日間連続留置という方法を取っている唯一の施設である。本年度は昨年度に引き続き組織酸素分圧測定装置を使用し、自作したファントムを使用し具体的な刺入方法について検討を加えた。しかし、酸素分圧測定装置の測定部は非常に柔らかく、ファントム内の恒常的な位置に刺入し続けるのが困難であった。そこで、細いカテーテルの外筒をまず前立腺に挿入しカテーテルを外筒に固定する形で、電極の先端を前立腺に留置すると、ファントム内に恒常的な位置に刺入し続けることが確かめられた。
硫酸蒸気-水蒸気-空気系3成分混合ガスのエアロゾル粒子への有核凝縮

本研究は、申請者がこれまでに行った2成分混合ガスの有核凝縮に関する研究結果をもとに、3成分混合ガスのエアロゾル粒子への凝縮について理論および実験の両面から検討を行うために、本年度は、以下の点について検討を行った。まず、すでに開発されている2成分混合ガスの単一微小液滴への凝縮に関する数値解析プログラムを改良し計算精度を向上させるため、計算条件(メッシュの数、無限円の距離、収束判定条件等)の再検討を行い、最適な計算条件を決定した。さらに、蒸気の凝縮および蒸発がない場合について、上述のプログラムを用い微小液滴の流れ場および温度場を有限差分法を用いて数値計算し、以前より計算精度の高い条件で、抵抗係数および無次元拡散流束を求め既往の実験および数値解と比較検討した。さらに、得られた計算結果を用いて固体球の抵抗係数と無次元拡散流束の相関式を提案した。次に、3成分混合ガスの微小液滴への凝縮の計算を行うために、拡散方程式をもう1つ増やし、まず、蒸気の凝縮がない場合について、それぞれの拡散方程式を解いて得られる無次元拡散流束が一致することを確認することにより、プログラムのチェックを行っている。実験に関しては、今回申請したパーティクルカウンターを購入し、粒子のサンプリングおよび計測方法について検討中である。
宇宙用機器の絶縁冷却システムに関する研究

宇宙用機器は常に高性能化と小型化を指向しており,高温,高電圧機器の絶縁および冷却を考えた場合,宇宙用機器の絶縁冷却システムとして同時に解決されることが望ましい.そこで本研究では,フッ素系不活性液体の電気絶縁性と熱伝導性を最大限に利用して,実際の宇宙機に応用可能な絶縁冷却温度制御システムを構築することを目的とした.昨年度の研究において,フッ素系不活性液体の絶縁性の検証と簡易的なシステム同定による解析モデルの導出は既に実施したので,今年度はシステムに加える熱量や流量を変化させてより厳密なシステム同定を行い,その関係から絶縁冷却システムの双線形解析モデルを導出し,理論値と比較することでその妥当性を確認した.また,フッ素系不活性液体を動作流体とした絶縁冷却システム実験装置を用いて,高温高電圧電子素子を模擬したヒーターの絶縁冷却温度制御実験を行った結果,所望の温度に制御できることが確認できた.システムの実際の挙動は解析モデルを用いた数値シミュレーション結果と良く一致しており,解析モデルの妥当性が検証できた.さらに,実際の宇宙機の高電圧機器をサイズや構造の面で模擬した実験装置を製作し,その装置を用いてシステム同定実験を行った.本装置は非線形性の強いシステムであるが,導出した解析モデルを用いて双線形システムの制御則を構築し,絶縁冷却実験を行った結果,所定の温度に制御できることが確認できた.以上により,本研究が提案するシステムが宇宙機システムへ応用可能であることを示した.宇宙用機器は常に高性能化と小型化を指向しており,高温,高電圧機器の絶縁および冷却を考えた場合,宇宙用機器の絶縁冷却システムとして同時に解決されることが望ましい.そこで本研究では,フッ素系不活性液体の電気絶縁性と熱伝導性を最大限に利用して,実際の宇宙機に応用可能な絶縁冷却温度制御システムを構築することを目的とする.まず,アクリル製フッ素系不活性液体特性試験装置を用いてフッ素系不活性液体の絶縁性検証実験を行い,その結果,フッ素系不活性液体温度が25[°C]のとき,フッ素系不活性液体の絶縁耐力が14.0[kV](3.5[mmGap])以上であることを検証した.また,フッ素系不活性液体の加熱や圧力変動など何らかの原因で実験装置内に気泡が発生した場合,その気泡から放電してしまう可能性が考えられるが,実験容器内部に圧力を加えることでフッ素系不活性液体の加熱による気泡の発生を抑制させることができることを実証した.次に,改良したフッ素系不活性液体特性試験装置を用いて作成した絶縁冷却システムのシステム同定を行い,絶縁冷却システムの解析モデルを構築した.また,フッ素系不活性液体を動作流体とし,高温高電圧電子素子を模擬したヒーターの絶縁冷却温度制御を行った.その結果,目標とする温度(45°C)に収束することを確認した.そして,システム同定を行ったことによって得られた解析モデルを用いた数値シミュレーションを行い,結果を絶縁冷却温度制御実験結果と比較した.その結果どちらも同様の傾向を示しており,解析モデルの妥当性を検証できた.本研究では、絶縁冷却システムを実際の宇宙機の高温高電圧電子機器の熱発生部位を考慮したものに変更し、実際に必要になると考えられる多点の温度制御を行うことが今後の課題である。宇宙用機器は常に高性能化と小型化を指向しており,高温,高電圧機器の絶縁および冷却を考えた場合,宇宙用機器の絶縁冷却システムとして同時に解決されることが望ましい.そこで本研究では,フッ素系不活性液体の電気絶縁性と熱伝導性を最大限に利用して,実際の宇宙機に応用可能な絶縁冷却温度制御システムを構築することを目的とした.昨年度の研究において,フッ素系不活性液体の絶縁性の検証と簡易的なシステム同定による解析モデルの導出は既に実施したので,今年度はシステムに加える熱量や流量を変化させてより厳密なシステム同定を行い,その関係から絶縁冷却システムの双線形解析モデルを導出し,理論値と比較することでその妥当性を確認した.また,フッ素系不活性液体を動作流体とした絶縁冷却システム実験装置を用いて,高温高電圧電子素子を模擬したヒーターの絶縁冷却温度制御実験を行った結果,所望の温度に制御できることが確認できた.システムの実際の挙動は解析モデルを用いた数値シミュレーション結果と良く一致しており,解析モデルの妥当性が検証できた.さらに,実際の宇宙機の高電圧機器をサイズや構造の面で模擬した実験装置を製作し,その装置を用いてシステム同定実験を行った.本装置は非線形性の強いシステムであるが,導出した解析モデルを用いて双線形システムの制御則を構築し,絶縁冷却実験を行った結果,所定の温度に制御できることが確認できた.以上により,本研究が提案するシステムが宇宙機システムへ応用可能であることを示した.
Paenibacillus属細菌によるキチン分解の制御機構の解明

キチンは自然界に豊富に存在し、多様な機能性が認められている。しかし、キチンは非常に難分解性であるため、利用は限定的である。これまで、土壌よりキチン分解に優れたPaenibacillus属細菌を見出してきた。本研究では、細菌による多糖分解を制御することを目指して、(1)キチンオリゴ糖の細胞内への取り込みに関与するタンパク質の機能を解析するとともに、(2)それらのタンパク質の発現を制御する機構を解析する。また、(3)オリゴ糖を高純度に生産する酵素の反応特異性の解析も行う。そして、これらの研究を基盤として、キチンのみならず未利用資源となっている多糖の利用拡大に資する。
教育研究のための質的研究方法論としての授業研究の再構造化の試みとその課題の解明

授業改善や教師教育のために国際的に普及している授業研究を、質的研究方法論を用いて、教育研究手法として再構造化し体系化する研究を行った結果、以下が明らかとなった.(1)授業研究は質的研究の特別な形式であると認識できること.(2)そのため授業研究は、1研究目的の設定、2研究デザイン、3データ採取、4データ分析、5理論化、の5段階に再構造化できること.(3)その各段階と6概念的・理論的枠組みの利用、7結果の表象方法に質的研究方法論の知見が有効に活用できること.(4)今後、両者の固有性と共通性とをさらに検討し、両者の交流と成果の共有を行うことが、世界共通の教育研究言語としての授業研究に必要であること.本年度は、初年度として、1研究全体の再設計を行い、研究を開始した.続いて2文献による概念的枠組みの整理とB)多様な授業研究の特徴化による授業研究の整理を行った.その後、3質的研究方法論の諸概念(測定の妥当性と信頼性、分析の主観性と客観性、研究プロセスの再現性、研究全体の反証可能性、知見の一般化可能性、サンプリング理論等)の適用による授業研究の特徴、問題、課題の解明を試みた.これらの成果に基づいて、4授業研究者、授業研究の導入者へのインタビューを行った.授業研究の導入者としては、研究者の所属機関と学術交流協定を有しているモンゴル国立教育大学の教員を対象とした.初年度の評価に基づき,26年度の研究を発展させるため,次の活動を行った.1質的研究方法論の諸概念の適用による授業研究の特性,問題,課題の解明,2インタビュー調査(対象は,A)授業研究者,B)質的研究者,C)授業研究を導入している諸外国の教育者や教育研究者).5国内・国際学会での研究経過・研究成果の発表と広範な意見聴取.2としてはとくに,授業研究の導入国の研究者の聴き取り調査とディスカッションを行った.対象は,初年度のモンゴル以外に,申請者所属機関と交流のあるモンゴル(モンゴル国立教育大学),韓国(全州教育大学)、中国(華東師範大学),インドネシア(国立インドネシア大学、マッカーサー大学),マレーシアカンボジア(マレーシア国立大学)等である.初年度に,別の科研の継続を行ったため,科研の研究が重なって多少の遅延が生じ,それが研究者の役職等の関係で十分に回復できていないため.本年度は最終年度として、研究の進展を図るとともに、そのまとめと研究成果の公表を行った.まず、授業研究と質的研究との関わりや相互に貢献しあえる点について1.文献による検討、2.研究分担者と研究代表者による資料に基づく討議、3.国内外の授業研究者や質的研究者との意見交換、4.研究分担者の主催する授業観察と授業分析のための小学校での宿泊型集中講義(教育方法実習2016.5.31-2016.6.3岡崎市立宮崎小学校)に参加しての授業研究の全過程の観察と質的研究との異同についての検討、5.モンゴル(ウランバートル市内2校とチョイル市内1校)での授業研究への参加と質的研究の導入の可能性についての提案と検討、6.モンゴルから2016.1.29-2016.2.2に来訪したモンゴル授業研究会MALS (Mongolian Association of Lesson Studies)のメンバーとの協同討議等、を行った.なお、質的研究と教育実践についてとくに強調した論点を有する論文(大谷, 2016)を学会誌に執筆し公表した.なお、質的研究から授業研究への貢献として、極めて実践性の高い成果が上がっている.それは、臨床研究のリサーチクエスチョンの設定規準である「FINERクライテリア」の授業設計・評価の際の、教材の選択や授業の設計に関する評価規準としての活用である.授業改善や教師教育のために国際的に普及している授業研究を、質的研究方法論を用いて、教育研究手法として再構造化し体系化する研究を行った結果、以下が明らかとなった.(1)授業研究は質的研究の特別な形式であると認識できること.(2)そのため授業研究は、1研究目的の設定、2研究デザイン、3データ採取、4データ分析、5理論化、の5段階に再構造化できること.(3)その各段階と6概念的・理論的枠組みの利用、7結果の表象方法に質的研究方法論の知見が有効に活用できること.(4)今後、両者の固有性と共通性とをさらに検討し、両者の交流と成果の共有を行うことが、世界共通の教育研究言語としての授業研究に必要であること.やや遅れたのは、前年度に修了する予定であった別の科研を1年延長したためである.本年度は国際学会での発表と討論も予定しており,研究活動を推進していく予定である.教育学前年度までの科研は修了したため、この科研は昨年度より順調に進展させることができると考えている.計画の変更は必要ない.国内調査を予定より少なく実施したため.初年度は、前年度からの科研の延長のために、次年度使用額が生じた.国際学会での発表を予定しており,適切に執行できる予定である.前年度からの科研は終了したため、次年度は円滑に使用できる計画である.
骨格筋から心筋への分化誘導

先ず、マウス胎児・新生児のまだ未分化な心臓の細胞を使用して、その心筋細胞を培養し、心筋としての分化の途上にある細胞を、特異的に分離する方法の検討からはじめた。第一に心筋細胞及び骨格筋細胞の培養細胞について、その発現遺伝子(骨格筋細胞での分化制御因子としてMyoDgeneなどがある)をさぐり、骨格筋細胞から心筋細胞への分化の可能性を判断するために純粋な培養系を得ることが必要と考え、線維芽細胞を選択的に認識する抗体を作成から試みている。作成法としては、マウスの線維芽細胞株NIH3T3を使用し、その細胞の表面抗原に対する抗体の作成を考え、NIH3T3細胞をウサギに免疫し、得られた抗体のなかで心筋に反応するものを吸収してマウス線維芽細胞を認識し心筋細胞に反応しない抗体の作成を行っている。ウサギに対しての免疫は、NIH3T3の膜分画を抗原として行っているが、まだその抗体価が上がらず、なおさらに検討を加え再試行している段階である。この方法の確立が見られれば、この分化誘導に関与している遺伝子の確定を図ることができる。
消化管癒着・線維形成過程の分子機構解析・制御法開発と腸管星細胞探索の試み

腹部術後の95%に形成される腹腔内癒着は、腹痛・腸閉塞・不妊などの合併症を引き起こすがそのメカニズムは不明のままである。我々はマウスおよびラットを用いて、腸管癒着モデルを確立し、癒着形成には炎症性サイトカインであるIFN-γ及び線溶系因子であるPAI-1が主な癒着形成に関与していることを解明した。さらに肝細胞増殖因子(HGF)を投与することでこれらの因子の発現を抑制し癒着を軽減することができ、術後癒着防止への新たな治療法の可能性を示した。腹腔内手術後の腸管癒着形成に伴う腸閉塞や疼痛などは未だ大きな術後合併症であるがそのメカニズムは解明されていない。我々は新規開発した腸管癒着モデルマウスを用いて癒着形成に関わる要因を検討した。手術侵襲として、各種マウスに5mmの切開を加え、盲腸にバイポーラ電気メスを用いて1秒焼灼後、閉創した。術後1週間で癒着は形成され、癒着度合いはadhesion scoreを用いて0-5点で評価したまた、術後経時的に開腹して組織学的に検討するとともに、腸管mRNAを抽出して各種mRNA発現をリアルタイムPCRで解析した。結果として、1)術後1週間で野生型マウスの盲腸は著明な癒着が形成されるがCD4+T細胞を除去したマウスでは癒着は極軽度であった。2)CD4+T細胞の中でもNKT細胞を欠損するNKT KOマウスでは癒着は極軽度であったがNKT KOマウスにNKT細胞を移入すると著明な癒着を形成した。また、術後3時間から盲腸の粘膜下層及び漿膜下層にNKT細胞が浸潤し、術後24時間で著明に増加した。3)盲腸組織において術後3時間をピークとしてIFN-γmRNAの発現を認めた。IFNγ-Koマウスでは癒着は極軽度であったがIFN-γKoマウスにIFN-γを投与すると著明な癒着を形成した。4)手術侵襲を加えた野生型マウスの腸管PAI mRNA発現は術後1日目をピークに増減するのに対し、tPA mRNA発現は術後1日目著:明に低下し、術後5日目まで低値を持続した。5)IFN-γKoマウスでは、術後1日目のPAI mRNAの発現増強は認められなかった。6)IFN-γ抗体を投与したマウスに手術侵襲を加えると癒着形成は抑制傾向であった。上記の結果をふまえ、平成20年度より新たな癒着メカニズムの解析および癒着抑制の研究を行なう。腹腔内及び骨盤内手術後の腸管癒着形成に伴う腸閉塞、疼痛及び女性患者における不妊などは頻度の高い術後合併症であるがそのメカニズムは未だ解明されていない。また、癒着予防法も未だ確率されたものは存在しない。我々は定量的に癒着形成可能な腹腔内癒着形成マウスモデルを新規に作製の上、腹腔内癒着形成メカニズムを解析し、その制御による癒着予防法を考案した。平成20年度までの研究成果は以下の通りである。(1)腸管漿膜障害により障害局所において神経伝達物質のsubstance P(SP)発現が増強し、SPがNKT細胞に直接作用してIFN-γ発現を増強させる。(2)NKT細胞から産生されたIFN-γはSTAT1を介して、凝固系因子であるPAI-1発現を増強させ癒着形成を促進させる。(3)術前に抗IFN-γ抗体を投与する事でPAI-1発現を抑制し、癒着形成を減弱しえた。(4)IFN-γ抑制作用のあるHepatocyte Growth Factor(HGF)蛋白を投与する事により、IFN-γ発現及びPAI-1発現を抑制し、癒着形成を著明に抑制しえた。その際、治癒過程に影響は認められなかった。(4)HGF投与は術直後が最も癒着抑制効果が高く、術後24時間以降に投与しても癒着抑制効果は認められなかった。以上についてNature Medicine誌に論文掲載した。上記の結果を踏まえ、平成21年度は、人への癒着予防法の展開に向けたtranslational researchの一環として普遍的な癒着形成メカニズムを解明すべく、ラットなどの他動物におけるメカニズムの解析及び肝臓などの他臓器における癒着形成メカニズムの解析を行う。定量的に癒着形成可能な腹腔内癒着形成マウスモデルを新規に作製の上、腹腔内癒着形成メカニズムを解析し、その制御による癒着予防法を考案した。平成20年度までの研究成果としてで(1)腸管漿膜障害により障害局所において神経伝達物質のsubstanceP(SP)発現が増強し、SPがNKT細胞に直接作用してIFN-γ発現を増強させる。(2)NKT細胞から産生された1FN-γはSTAT1を介して、凝固系因子であるPAI-1発現を増強させ癒着形成を促進させる。

(4)IFN-γ抑制作用のあるHepatocyteGrowth Factor(HGF)蛋白を投与する事により、IFN-γ発現及びPAI-1発現を抑制し、癒着形成を著明に抑制しえた。その際、治癒過程に影響は認められなかった。(5)HGF投与は術直後が最も癒着抑制効果が高く、術後24時間以降に投与しても癒着抑制効果は認められなかった。本年度は臨床応用に向けたステップとして、ラットにおける癒着形成メカニズムの検討とHGF投与による癒着抑制効果を検討した。1)ラットの盲腸をバイポーラ電気メスを用いて1秒焼灼後、閉創した。術後経時的に開腹して腸管mRNAを抽出し、tPA及びPAI-1 mRNA発現をリアルタイムPCRで解析した。また、HGFを術直後にSCしてtPA及びPAI-1発現を検討し、術後1週間での癒着形成状況を癒着スコアリングシステムを用いて評価した。術後1週間でラットの盲腸は著明な癒着を形成した。2)手術侵襲を加えたラットの腸管PAI-1mRNA発現は術後1日目をピークに増減するのに対し、tPAmRNA発現は術後1日目著明に低下した。3)HGF投与群は術後1日目のPAI-1発現が低下し、術後1週間での癒着抑制効果を認めた。以上よりラットにおいてもマウスと同様に癒着形成メカニズムを制御する事で癒着抑制効果を発揮しえた事から、癒着形成メカニズムは他動物と共通するメカニズムである可能性が示された。さらに新しい癒着モデルである肝切除後癒着モデルを確立した。現在同モデルを用いてさらなる癒着メカニズムの解析を進行中である。
がん組織における血管リモデリング機構

がんの組織に生じる新しい血管の形成は、がん細胞への養分や酸素の供給の導線となり、この血管形成が生じる分子機構を解明することで、その制御により新しいがん治療の開発をめざして研究を遂行した。その結果、がん組織の中の最も悪性度の高いがん幹細胞は腫瘍周囲の血管新生抑制剤に抵抗性を示す成熟血管近傍に存在し、この血管の成熟化に、造血幹細胞の血管壁細胞への分化転換、および血管内皮細胞に発現するTie2受容体、APJ受容体の活性化が関わることが判明した。胎児期の脈管形成、血管新生の分子機序が、近年血管形成に関わることが明らかにされてきたレセプター型チロシンキナーゼであるVEGF受容体ファミリー、TIEファミリー、Ephファミリーの機能解析から徐々に明らかにされつつある。胎児期の血管形成の基本原理は、成体における種々の生理的、病的血管形成のメカニズムにも同様に利用される分子機序であることが想像される。しかし、特に腫瘍内に形成される血管は、正常な血管で観察される血管壁細胞の内皮細胞への裏打ちが高頻度に欠損し、また開放系の血管のごとく内皮細胞の存在しない血管様構造も観察されるなど、正常な血管形成の原理が全てあてはまるものではない。壁細胞の裏打ちにより、血管は構造的に安定化するとともに、新しい血管の形成が抑制されると考えられている。そこで、腫瘍血管では壁細胞の血管内皮細胞への裏打ちが遅延するために、過剰な血管新生が生じる。このような、血管壁細胞の内皮細胞への裏打ち機構を明らかにするために、本年度、末梢血や骨髄中に存在することが報告されてきた血管内皮前駆細胞以外に、血管壁細胞に分化可能な末梢血、骨髄内血管壁前駆細胞の表現型を明らかにすべく研究を行なった。その結果、胎児期においても、また成体においても、造血幹細胞分画の細胞はTGFbやPDGF-BBの刺激により、血管壁細胞に分化する能力を持っていることが判明した。詳細な検討結果、造血幹細胞はCD11b/Mac1という単球に発現する膜蛋白を発現した後に血管壁細胞に分化することが判明した。このような、造血系の細胞の壁細胞への分化を制御することにより、腫瘍内の血管形成を抑制する方法論の確立に本機構を利用できるのではないかと考えられた。血管内皮細胞成長因子(VEGF)に対する中和抗体の臨床応用が始まり、本抗体投与により大腸がん患者の平均余命が延長されるなど、血管新生に対する分子標的医療に期待がさらに高まってきたといえる。現在、複数の血管新生に対する治療薬が治験段階であるが、このような血管新生抑制剤は、腫瘍中心部の成長中の血管には比較的抑制効果が高いと考えられるが、腫瘍周辺部のすでに成熟した血管に対しての効果は期待が薄い。このため、現行の内皮細胞の増殖を抑制する治療薬では、腫瘍縮小あるいは増大の抑制は誘導されても、腫瘍周辺部位からの腫瘍の再発が懸念されており、実際動物腫瘍モデルにおいても抗血管新生療法により退縮したがんも、腫瘍の周囲より再構築されるという結果が報告されている。そこで、この腫瘍周囲の血管の成熟化の分子機序を解明することにより、腫瘍の再発しない新しい血管新生抑制法が開発されると考えられる。我々は従来の研究により、腫瘍周囲の血管の成熟化においては、同部に形成される間葉系組織細胞によるキャップ構造上の毛細血管に造血幹細胞が集合することにより、血管腔が拡大され、血管の成熟化が生じることを報告してきた。このように腫瘍周囲に集合する造血幹細胞は血管成熟化因子であるアンジオポエチン-1(Ang1)を分泌しており、このAng1による血管成熟化の解析を行った。その結果、Ang1は内皮細胞に対しapelinという成長因子の産生能を高めること、このapelinの受容体APJはVEGF刺激により内皮細胞で発現が誘導されることが判明した。Apelinのノックアウトマウスが血管の狭小化の表現型を示し、また大動脈リングを用いた解析から、VEGFとapelinの存在下ではVEGF単独に比して、管腔の拡張した血管が誘導されることから、このapelin/APJのシステムがAng1による血管成熟化の一役を担っていることが判明した。腫瘍組織の血管は、通常内皮細胞を裏打ちする壁細胞が広く欠損し、構造的に脆弱であり、血流の停滞が生じている。またがん組織内の間葉系細胞の無尽蔵な発達から、腫瘍間質と血管内腔間では浸透圧の圧差が生じず、血流内に投与された薬剤が腫瘍組織に浸透しない状況となっている。このことから、血管新生を抑制するという治療概念と異なり、腫瘍内の脆弱な血管を正常化し、薬剤の透過性を誘導して、抗腫瘍効果を誘導する治療概念が出現してきた。このような治療方法を発展させるためには、腫瘍内においてはなぜ血管が正常な構造を保てないのかの解析が必要である。そこで本研究では、血管の基本構造である、血管の動脈化と静脈化について、特に腫瘍においてはどのように動静脈化が規定されるのかを検討した。

静脈の内皮細胞にはEphB4受容体が発現し、動脈内皮細胞にはその結合因子であり膜結合型のephrinB2が発現している。我々は以前、ストロマ細胞を用いた血管内皮細胞の培養系において、ストロマ細胞にEphB4を過剰に発現させると動脈内皮細胞が発生せず、逆にephrinB2を過剰に発現させると静脈内皮細胞が発生しないことを報告してきた。腫瘍細胞にはEphB4が広く発現しているが、腫瘍の悪性化とともにEphB4の発現が減弱することから、EphB4の過剰状態は腫瘍内の動脈化を抑制していると仮説を立てた。そこで、EphB4を腫瘍細胞に過剰に発現させ、マウス皮下に移植したところ、EphB4を過剰に発現した腫瘍では、ephrinB2陽性の動脈の形成が抑制され、腫瘍の増大も抑制された。またEphB4を過剰に発現させた腫瘍とephrinB2陽性の内皮細胞の共培養により、ephrinB2陽性の内皮細胞は細胞死が誘導された。以上より、腫瘍細胞の発現するEphB4が腫瘍の動脈化を制御して、腫瘍組織の発達に関与していることが明らかになった。近年、血管新生の分子メカニズムの解明が進んできており、これらの分子機序を応用した血管新生抑制剤の開発が発展してきている。中でも血管内皮成長因子(VEGF)に対する中和抗体は広く臨床の現場で利用されるようになってきており、その効果も確かめられるようになってきている。しかし、血管新生抑制剤単独では抗腫瘍効果は期待ほど高くなく、血管新生抑制剤と抗がん剤を同時に投与することで、抗癌剤単独よりも効果があることが示されてきた。これは、血管新生抑制剤が、腫瘍内で無秩序に形成されている血管を正常化して、もとより透過性の抑制された状況である血管から抗癌剤の腫瘍内への移行を誘導するためであると考えられるにいたってきた。しかし、腫瘍内の血管が正常化することにより、腫瘍そのものの増大に与える影響に関してはこれまで明らかにされていなかった。そこで本研究では、内皮細胞と壁細胞の接着を誘導することで血管の構造的安定化を誘導することを明らかにしてきたアンジオポエチン-1(Angl)を腫瘍細胞に導入し、腫瘍血管を安定化した場合腫瘍増大にどのように影響するかを観察した。その結果、壁細胞が腫瘍内に存在する頻度により腫瘍増大に大きな相違をもたらした。壁細胞の発現頻度の高い腫瘍では、血管構造の安定化により、血管が正常化して腫瘍増大が抑制された。壁細胞の頻度の低い腫瘍では、Ang1の血管内皮細胞の遊走活性を誘導する作用が促進され、血管新生が増強して腫瘍増大につながつた。興味深いことは、前者の例では、抗癌剤の併用することなく、血管正常化だけで腫瘍増大が抑制されたことである。このことは、腫瘍発生-低酸素-血管新生-腫瘍増大-低酸素-血管新生というサイクルのどこかを停止させれば、腫瘍の増殖活性が抑制されることを示しており、今後このような概念に基づく治療薬の開発につながると考えられた。近年、血管新生の分子メカニズムの解明が進み、これらの分子機序を応用した血管新生抑制剤の開発が進んできている。しかし、血管新生抑制剤投与後に、低酸素状態が誘発され、がん細胞の悪性化が生じることや、腫瘍周囲から悪性度の高いがん細胞の浸潤が生じることが報告されてきている。我々は、血管新生抑制後に、腫瘍周囲に成熟した血管が残存し、この血管ニッチ領域にがん幹細胞が棲息していることを報告してきた。
中小製造企業を成功に導く海外進出の国際戦略

本研究の目的は、東アジアに進出した中小製造企業の進出動機・目的や経営戦略の経年変化を実証研究し、中小製造企業が自社に適した海外展開を実現する方策を探るものである。3年間にわたって行った国際経営に関する基礎理論の研究およびアジア10ヵ国100社以上の日系現地法人と地場製造企業の実態調査・ヒアリングの結果を踏まえ、中小製造企業に海外展開の方向性を明らかにした。本研究は、東アジアに進出した中小製造企業の進出動機・目的や経営戦略の経年変化に関する実証研究である。初年度(平成26年度)はまず文献の収集と分析、および先行研究の考察を中心に行った。特に経済産業省の海外事業活動基本調査、中小企業庁の白書・統計情報、及びジェトロが発表した各種調査レポート・報告書に基づいて、中国(3社)、モンゴル(3社)、ベトナム(5社)ミャンマー(22社)を中心とした、アジア新興国に進出したまたは進出しようとする日系中小製造企業の経営者へのインタビュー調査(計33社)を実施した。本研究に関連する文献を収集する際に、北京大学、大連大学、ヤンゴン工科大学、ヤンゴン経済大学をはじめ、ジェトロ海外事務所などを訪問し、現地の研究者との意見交換も行った。また、研究者や日本企業の海外進出実務家を招き、定期的に「Asia Business研究会」を、質疑を通して意見交換の場として全6回開催した。現地調査を通して、東アジアにおける産業実態や国際分業構造などを明らかにした。本研究は、東アジアに進出した中小製造企業の進出動機や経営戦略の経年変化に関する実証研究である。昨年度は、中国でビジネスを行いつつ、ASEANの中でも後発国のベトナム、ミャンマーに投資をした中小製造企業のチャイナ・プラス・ワン戦略に関する調査研究を行った。平成27年度には、タイ・プラス・ワンを中心としたタイにおける日系中小製造企業の経営者へのインタビュー調査を実施した。現地調査を通して、東アジアにおける日系中小製造企業の経営実態を把握できた。本年度の研究実績については以下の通りである。雑誌論文11件(うち査読付き論文6件)学会発表13件(うち招待講演5件)平成27年度の研究実施計画に基づき、6回の研究会を開催した。研究会においては、ゲストスピーカーによる周辺領域の研究報告を行った。また、メンバーの研究内容を検討し、徹底的な討議も行った。その結果、研究者は全員、論文投稿または学会などで研究を発表している。以上のことから、おおむね順調に進展していると判断できる。本研究の目的は、東アジアに進出した中小製造企業の進出動機・目的や経営戦略の経年変化を実証研究し、中小製造企業が自社に適した海外展開を実現する国際戦略を研究するものである。本年度は当該研究の最終年に当たるが、過去2年間の基礎研究及び実態調査・ヒアリングの結果をふまえ、中国、韓国、モンゴル、ベトナム、カンボジア、ラオスにおける日系企業8社と地場企業34社の訪問を通して、中小製造企業における海外展開の国際戦略の方向性を明らかにした。研究成果の一部として、中国の北京大学&北京市科学技術情報研究所、中国河海大学商学院、フィリピン大学セブ校およびネパールで開催された国際会議および経営行動研究学会、日本経営システム学会、日本情報経営学会、研究イノベーション学会、等価変換創造学会にて発表された。平成28年度の研究計画に基づき、6回の研究討議会を実施した。研究メンバーの各分野の専門知識を取り込む形で、中小企業の東南アジア進出に関する実践的研究の成果を体系的にまとめた。現在、これらの調査内容についてさらに詳細の分析を行っており、近々論文として報告すると同時に、年内に最終成果として単行本も発行する予定である。3年間に亘って、アジア10ヵ国100社以上のきめ細かな現地実態調査は、多くの有意義な情報を得ることができた。この著書は、今後の中小製造企業が東アジア進出に際して、非常に示唆に富んだ本になると信じている。雑誌論文(査読付き)6件、著書3件(単著1、分担2)、学会発表13件(うち国際会議発表4件)本研究の目的は、東アジアに進出した中小製造企業の進出動機・目的や経営戦略の経年変化を実証研究し、中小製造企業が自社に適した海外展開を実現する方策を探るものである。まず、初年度に必要な研究資料の収集作業が順調に進んだことが挙げられる。その結果に基づいて、海外における企業インタビュー調査項目をレビューし、現地調査の実施を進めることができた。第二に、初年度に挙げた20社企業訪問の目標に対して、33社の現地企業インタビューを実施した。各国の大学を訪問し、研究者との研究討議を3回(計画は2回)を実施した。また、日本企業の海外進出実務担当者や研究者を招き、定期的に研究会(全6回)を開催した。さらに研究者は全員、論文又は学会等で研究成果を発表していることが挙げられる。平成28年度は基本的には前年度計画を踏襲する。研究メンバーは各自の専門課題についての研究を展開し、学際的なモデル化・概念化を図る。今までの成果をさらに発展させて、29年春には、最終成果として単行本の形で発行することを目標としている。経営学、国際戦略、経営情報平成27年度は基本的には前年度計画を踏襲する。

引き続き文献と一次資料の収集、および中国の内陸部、沿岸部、そしてタイ、ミャンマーの20社の企業インタビューを目標とする。またグローバルバリューチェーンによって、企業経営活動における製販技のマネジメントや人材育成を中心とした海外進出戦略の考察を試みる。さらに協力機関との情報交換と研究討議(国内と海外)の実施も積極的に行い、企業調査及び分析の研究成果を学会で報告していく。(貿易学会(安田)、価値創造学会(高橋)、経営行動研究学会(黄八洙)等)本年度は研究分担者1名の海外調査が未実施。本年度は中国東北地域の研究調査が未実施のため、旅費30万円を次年度繰越金とした。未使用額は次年度の研究調査の旅費として使用する。本研究の予算は主に旅費として使用する。未使用額が発生した場合には、次年度の研究調査の旅費として使用する。
３Ｄデジタル技術を用いた民俗文化財保存修復に関する研究・開発・応用

全国33か所の祭り屋台が一昨年ユネスコの世界民族文化遺産に登録され注目を集めているが、こうした有形・無形の民俗文化財は毎年の祭りの中で実際に使用されるので、劣化や破損が生じやすく、定期的な保存修復が必要である。そうした民俗文化財の保存修復に現代の三次元デジタル技術を用い、より正確なデータを残し、できるだけ適切なな修理を施すことで、過去の遺産を損なうことなく次世代に引き継ぐことが本研究の目的である。今まで写真などの2次元データに頼っていた修復の記録やプロセスを、3次元のデータを用いることで、より的確な修理箇所の洗い出しや精度の高い実際の修理に役立てることができると考えている。
現代英米哲学の手法を用いた、還元とは異なる仕方での、「意味」概念の解明

報告者は、昨年度に引き続き本年度も、「自己知の問題」を主題として、研究活動を進めた。こうした研究は、報告者が特別研究員の申請書において提示した「非還元主義的な仕方による『意味』概念の解明」という研究課題とも、密接なつながりを持っている。というのも、「意味」概念をきちんと解明する上で、言葉の意味を理解するとはどういうことかという問いに答える作業は必要不可欠であるが、自己知の問題に取り組むことの内には、こうした問いに答えることが、その部分として含まれているからである。具体的に、報告者が本年度行った研究活動は、以下のように要約できる。第一に、昨年度からの懸案事項であった『科学基礎論研究』への論文投稿に関して、論文の改定作業を重ねた結果、無事論文を受理されることができた。これによって、報告者の研究目的(1)(報告者が提案した「外延決定的アプローチ」の改良案をさらに強化すること)は、ひとまず達成できたことになる。続いて第二に、上述した研究と並行して、その成果を踏まえつつ、報告者は今年度、自己知の問題に関わる様々な見解の多角的な検討を進めてきた。その中でも、報告者が最も共感を寄せているのが「合理性説」と分類される一群の研究である。報告者は、そうした先行研究を一つ一つ辿ると同時に、それら相互の関係を整理し、またそれぞれの見解の長所と短所に関する考察を続けてきた。論文「自己知と合理性:批判的推論能力に訴えるアプローチ」は、報告者のこうした研究活動の成果の一部であり、そこにおいて報告者は、批判的推論能力という観点から合理的行為者性の概念を分析し、またそのように明晰化された合理的行為者性によって自己知の特権性を説明する、というタイラー・バージの見解を取り上げ、その要点を明示化すると共に、批判者達の議論からその説を擁護することを試みた。報告者は、昨年度、「自己知の問題」を主題として、研究活動を進めた。具体的に、報告者が昨年度行った研究活動は、大きく以下の三つに分類できる。第一は、報告者の修士論文、及び前々年度に行った日本科学哲学会での研究発表を元にした、研究論文(「自己知の問題と「外延決定的アプローチ」」)の投稿である。この論文は、一度科学基礎論学会に投稿したものの、審査の結果、修正の上再査読という通知を受けた。そのため、昨年度後半から現在にかけて、報告者はこの論文のリライト作業を行っており、近々再投稿を予定している。第二に、報告者は、自己知の問題を主題として、近年公刊され、興味深い考察を行っている、D.Bar-On(2004)Speaking my mindを取り上げ、批判的に検討する作業を行った。この作業は、所属研究室の紀要論文として結実した。また、この作業によって、報告者は、自己知の問題に対する今後の自分の研究方針について、いくらかの見通しを得ることができた。また、これらの作業に並行する形で、第三に、報告者は、応用倫理学研究の一環として、「内部告発」という企業倫理的主題を取り上げ、これを検討した。その成果が、応用倫理・哲学研究会における発表である。以上の研究活動を踏まえ、報告者は、今年度も引き続き、自己知の問題の研究をさらに押し進めていきたいと考えている。
二酸化塩素含有義歯洗浄剤の新開発

C. albicansバイオフィルムに対する抗菌効果、あるいは抗菌剤暴露後のC. albicansバイオフィルムの回復能において、ClO2はNaOClやH2O2と比較して、それぞれ低濃度で抗菌効果を発揮、回復能を抑制していた。義歯装着者による誤飲、義歯洗浄による義歯材料の影響を考慮すると、義歯洗浄剤配合の抗菌剤は低濃度である方がふさわしい。これらのことからも、ClO2を義歯洗浄剤成分として応用可能であると考えられる。【研究目的】申請者は義歯洗浄剤に用いる抗菌剤として、高い抗菌効果を持ち、かつ食品添加物として認められている二酸化塩素(ClO2)に着目した。そこで、ClO2が義歯洗浄剤成分として有効か否かを明らかにすることを研究目的とした。C. albicansバイオフィルムに対してClO2が義歯洗浄剤成分としての抗菌効果を十分に発揮する濃度を明らかにし、ClO2が義歯洗浄剤成分として有効か否かを明確にする。この結果をもとに、ClO2を用いた『高い抗菌効果を持ち、かつ生体に安全で高齢者に優しい義歯洗浄剤』の新たな開発のための知見を集積する。【研究方法】ClO2のC. albicansバイオフィルムに対する抗菌効果を評価するため、ClO2の曝露時間を市販義歯洗浄剤が抗菌効果を発揮する3時間に設定し、コロニー形成法と代謝活性測定法を用いて抗菌効果を評価した。対象の抗菌剤には次亜塩素酸ナトリウム(NaOCl)、過酸化水素(H2O2)を用いた。【研究成果】コロニー形成法において、ClO2はNaOClの1/20、H2O2の1/800の濃度で抗菌効果を発揮した。代謝活性測定法においてClO2はNaOClの約2.5倍、H2O2の約3倍の抗菌効果を発揮した。ClO2は抗菌剤の効果が減弱すると考えられたC. albicansバイオフィルムに対しても高い抗菌効果を示した。義歯材料や義歯装着者の生体への影響を考慮すると、より低濃度であることが望ましい。本研究の結果は、ClO2が義歯洗浄剤の成分として低濃度で使用可能であることを示している。また、これはClO2配合の義歯洗浄剤を毎日使用しても義歯材料への影響を小さくできることも示唆している。義歯洗浄剤に用いる抗菌剤として、高い抗菌効果を持ち、かつ食品添加物として認められているClO2が義歯洗浄剤成分として有効か否かを明らかにすることを目的とし研究を行った。まず、ClO2のC. albicansバイオフィルムに対する抗菌効果を検討した。ClO2はNaOClやH2O2と比較して、C. albicansバイオフィルムに対して低濃度で高い抗菌効果を発揮した。本研究の結果は、ClO2が義歯洗浄剤の成分として低濃度で使用可能であることを示しており、毎日使用しても義歯材料への影響を小さくできることも示唆している。つぎに、ClO2曝露後のC. albicansバイオフィルムの回復能を検討した。ClO2はNaOClやH2O2と比較して低濃度でC. albicansバイオフィルムの回復を抑制し、代謝活性測定法では、10ppmで代謝活性率を有意に減少させた(p<0.05)。C. albicansバイオフィルムは義歯洗浄剤による洗浄後でも死滅に至らず、その後義歯が唾液や食物残渣が存在する口腔内に再び装着されることで義歯表面上に再増殖し、早期にデンチャープラークを形成する可能性がある。しかし、本研究でClO2含有義歯洗浄剤を頻回に使用することでC. albicansバイオフィルムの生存能力あるいは生体に及ぼす病原性を抑制できるものと推察できる。これらの研究結果は、ClO2含有義歯洗浄剤を高齢者が誤食・誤飲しても生体に安全であり、低濃度で使用でき、義歯材料を劣化さないことを示唆している。歯科補綴本研究では、C. albicansバイオフィルムを形成させ、ClO2の抗菌効果を評価するため、以下の3つの研究を行う予定であった。●研究1:ClO2のC. albicansバイオフィルムに対する抗菌効果●研究2:ClO2曝露後のC. albicansバイオフィルムの回復能●研究3:ClO2のレジン付着C. albicansバイオフィルムに対する抗菌効果現在行われ、結果が出たのは研究1のみである。本研究では、C. albicansバイオフィルムを形成させ、ClO2の抗菌効果を評価するため、以下の3つの研究を行う予定であった。

しかしながら、C. albicansバイオフィルムの形成法、抗菌効果の測定法などを確立できたため、今後の研究はスムーズに進められると考えている。本研究では、C. albicansバイオフィルムを形成させClO2の抗菌効果を評価するため、研究1:ClO2のC. albicansバイオフィルムに対する抗菌効果、研究2:ClO2曝露後のC. albicansバイオフィルムの回復能、研究3:ClO2のレジン付着C. albicansバイオフィルムに対する抗菌効果の3つの研究を行う予定であった。しかしながら、まだ研究1しか行われていないため、次年度使用額が生じた。研究2:ClO2曝露後のC. albicansバイオフィルムの回復能、研究3:ClO2のレジン付着C. albicansバイオフィルムに対する抗菌効果の2つの研究で使用する予定である。