hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
次世代筋収縮能評価インタフェース:超音波3D心筋ストレイン映像法の開発と展開

心筋壁運動異常の評価には、超音波を用いたものに組織ドプラ法や心筋ストレインレート法などが知られているが、前者は胸壁に対する動きの検出であり、後者は超音波ビーム方向のみの1次元的な収縮の検出のみであるため、正確な局所収縮の把握は困難である。また、MRIを用いたTagging法は、3次元的な収縮を画像化できるが、空間分解能が低い、金属の近くではアーチファクトが出る、装置が大掛かりで簡便ではないなどの問題がある。これに対し、本年度の研究は以下の点に特色をもつ独創的かつ実用的な手法を開発した。1)超音波により3D変位ベクトルを計測することで、局所の収縮率の分布を高い空間分解能で画像化できた。2)ひずみテンソルの算出に動的格子補間法を用いて高精度と高コントラストの局所収縮能イメージが得られた。3)頑健で高SN比での広範囲の収縮率を計測できるために、心筋の周期的な運動の特性によって、マルチフレームイメージから筋収縮能の測定方法を開発した。4)イメージングシステムの性能を最高にするために、プローブのサイズ、周波数、装着方法など最適な条件について検討した。そこで、本研究では、複雑な変形がある場合でも、位相差検出精度を維持し、高精度な収縮能パラメータ分布像を得ることが可能なものとして、適応動的格子補間法を提案し、それを位相勾配法に組み合わせた実用的な3D心筋収縮能イメージング法を開発した。これまで、理論的な解析、さらに実際の測定系と梗塞部位を含む3次元的な心筋の動きや雑音特性を忠実に再現したシミュレーション解析により、局所収縮能のイメージングとしての性能評価を行った。提案手法では、精度とSN比が向上して明瞭に描出されており、実際の複雑な動きや雑音の下でも頑健という高い実用性が示された。また、MRIを用いたTagging法は、2次元的な収縮を画像化できるが、空間分解能が低い、金属の近くではアーチファクトが出る、装置が大掛かりで簡便ではないなどの問題がある。これに対し、本年度の研究は以下の点に特色をもつ独創的かつ実用的な手法を開発する。1)超音波により3D変位ベクトルを計測することで、局所の収縮率の分布を高い空間分解能で画像化できる。2)ダイナミックレンジが広くかつ複雑な心臓の動きに対しても頑健で高SN比での広範囲の収縮率を計測できる。3)ひずみテンソルの算出に動的格子補間法を用いて高精度と高コントラストの局所収縮能イメージが得られる。そこで、本研究では、複雑な変形がある場合でも、位相差検出精度を維持し、高精度な収縮能パラメータ分布像を得ることが可能なものとして、動的格子補間法を提案し、それを位相勾配法に組み合わせた実用的な3D心筋収縮能イメージング法を開発した。
触媒的不斉シクロヘキサノン融合型複素環合成法の開発

シリルオキシ基が置換したビニルインドールをジエンとする不斉Diels-Alder反応を開発することによって、多置換ヒドロカルバゾールを立体選択的に構築することに成功した。本反応を触媒するのは、有機合成化学に用いられることは稀であるツリウムを中心金属とする新規錯体である。生理活性物質の全合成への展開を志向した変換反応も行った。また、本反応系は他のシクロヘキセン融合型複素環合成にも適用可能であった。最適な反応条件・基質を探求するためにシステマティックな探索を行った。現在までのところ未だ収率・不斉収率共に満足のいく結果は得られていないが、いずれも中程度以上の値が出るようになっており、また適用可能基質の傾向も掴めてきたため、今後も検討を継続していく。また検討の過程から、ジエンのエノールシリルエーテル構造は必須ではなく、ただの二重結合が置換した複素環でも反応が進行することが分かった。反応性は若干低下するものの十分実用の範囲内であり、基質調製の容易さや生成物のバリエーションを増やせるなど利点が多い。このタイプの基質に対しても積極的にスクリーニングを行っていく予定である。なお、研究によって開発されたDiels-Alder反応を天然物合成に応用したところ、その合成途中で興味深い反応を見つけた。ある条件を満たした基質を伊藤-三枝酸化の条件に付すと通常の酸化体とは二重結合の位置が異なる異性体が得られてくるという反応で、詳細な反応機構は未だ不明であるが、今後も検討を継続していく予定である。光学活性ヒドロカルバゾール合成法について反応条件の改良を行い、収率と立体選択性の改善を行った。特に、基質として用いるシロキシビニル置換インドールの化学的安定性に関する系統立てた情報を集めることができ、化学的に安定な形で合成・単離・精製できる方法論を確立した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が可能となった点は大きな進歩である。続く目的のDiels-Alder反応は、申請者が開発した触媒によって基質の活性化が効率的に起こるため、付加体は定量的に得られる。また、反応条件検討の過程で新規bis-thiourea型の配位子を開発した。本配位子は従来のbis-urea型の配位子と比べて、目的の反応を劇的に加速させるだけでなく、不斉収率も向上させる。現在までのところ最高64%eeにて目的物を得ている。既に数種の配位子誘導体を合成しており、今後もライブラリーを拡充していく予定である。生成物の変換反応については、エノールシリルエーテル部位の修飾を重点的に検討した。フッ化物イオン存在下、各種アルキル化剤を作用させることで、目的のアルキル化体を高収率、高立体選択的に得ることに成功した。この反応により不斉四置換炭素を構築することができたため、aspidospermidine誘導体やストリキニーネの全合成へと繋げるための難関の1つを解決できたと考えている。現在は基質一般性の拡大とアシル化等他の官能基導入法の開発に向けて検討を行なっている所である。前年度までに基質として用いるシロキシビニル置換インドールの合成・単離・精製の方法論を確立したため、目的の反応開発・触媒開発に注力した。その結果、ツリウム塩を中心金属として用い、bis-thiourea型不斉配位子を組み合わせた触媒系が幅広いジエノフィルに適用可能であり、高収率・高エナンチオ選択的にDiels-Alder付加体を与えることを見出した。生成物はexo付加体のみが得られ、endo付加体は観測されない。また、シリルエノールエーテル部位が保持されており、続く変換反応によって立体選択的に炭素鎖を導入することに成功した。本化合物は4級炭素を含む4つの連続した不斉炭素を有しており、高度に官能基化されたキラルビルディングブロックの構築を達成した。なお、付加体および誘導体の相対立体化学については各種NMR解析によって決定し、絶対立体化学については誘導体のX線結晶構造解析によって決定した。また、インドール以外の複素芳香族化合物由来の基質にも今回開発した触媒を適用したところ、ピロール由来、ベンゾフラン由来の基質について良好な収率で目的のDiels-Alder反応付加体を得ることに成功し、より一般的なcyclohexanone融合型複素環合成へ展開できた。ただし、インドール由来の反応と比較するとエナンチオ選択性はやや低下しており、これらの基質を用いる反応のさらなる選択性改善には不斉配位子構造の微調整が必要だと考えている。シロキシビニル置換インドールからの生成物は光学活性ヒドロカルバゾールであり、再結晶によって光学的に純粋にできることを確認している。我々の反応の有用性を示すために天然物や生理活性物質の合成研究にも着手した。鍵となる光学活性ヒドロカルバゾールの合成法はいまだ不斉収率が中程度であるものの、目的化合物を定量的に得られる方法論にまで昇華することができた。付加体は再結晶により光学的にほぼ純粋にできることを確認している。

生理活性物質の全合成に向けた変換反応についても検討を開始しており、既に不斉四級炭素構築に成功している。24年度が最終年度であるため、記入しない。不斉触媒反応の立体選択性をさらに改善するためには不斉配位子の継続的な改良が必須である。bis-thiourea型配位子が現在のところ最良の結果を与えているが、必ずしも対称な構造ではなくても同程度の立体選択性を発現することがわかっている。非対称デザインも積極的に検討していく。全合成研究については不斉四級炭素の構築には既に成功しているが、その他の官能基変換と縮環構造構築については情報がない。多角的に合成戦略を検討することにする。
カテプシンＬ・カテプシンＤのポドサイトにおける役割と蛋白尿発現メカニズムの解明

リソソームプロテアーゼは細胞の恒常性維持に重要な役割を果たす。終末分化細胞であるポドサイトにおいて、その役割は大きいと考えられる。本研究では、リソソームプロテアーゼの中で特にカテプシンLとカテプシンDに注目した。カテプシンLは腎障害時にポドサイトで発現が亢進し、スリット膜や細胞骨格関連蛋白を過剰に分解し蛋白尿をもたらす。本研究ではカテプシンLノックアウトマウスの腎炎モデルを作製し、カテプシンL欠損が腎障害時の糸球体硬化を抑制することが明らかとなった。また、ポドサイト特異的カテプシンDノックアウトマウスを作製し、カテプシンD欠損が加齢と共に糸球体硬化に至るポドサイト障害をもたらすことを示した。本研究はリソソームプロテアーゼの中で、特にカテプシンL(CL)とカテプシンD(CD)に注目し、その生理的・病的条件下での役割や蛋白尿発現との関連について明らかにすることを目的としている。【CLとポドサイト障害】平成24年度の研究でCLノックアウトマウスにアドリアマイシンを投与すると、野生型マウスと比較し蛋白尿・糸球体硬化が有意に少ないことが示された。これは、ポドサイトにおけるCLの発現亢進が蛋白尿・糸球体硬化と関連することを示す結果である。平成25年度は、アドリアマイシン腎症のCLノックアウトマウス・野生型マウスの組織観察を中心に解析を行った。この結果、ポドサイト障害を示す、スリット膜蛋白の細胞質への局在変化に加え、CL発現亢進による基質の過剰分解が原因と考えられるデンドリンの核移行、CD2AP・シナプトポディンの発現低下が確認された。【CDとポドサイト障害】平成24年度にポドサイト特異的CDノックアウトマウスを作成し、自然経過の観察を行った。この結果、ポドサイト特異的CDノックアウトマウスは生後4ヶ月頃より蛋白尿が出現し加齢と共に漸増すること、電子顕微鏡観察でCDノックアウトマウスの神経細胞と同様の特徴的な蓄積物を認めることが明らかとなった。平成25年度は自然経過観察を継続し、ポドサイト特異的CDノックアウトマウスは生後1年以降でポドサイトのアポトーシスから糸球体硬化に至ること、生存率が有意に低いことが明らかとなった。また電子顕微鏡で認めた蓄積物はCDの基質であり、リソソーム蓄積症の病態を呈しているが、基質蛋白の候補としてミトコンドリアATP合成酵素のサブユニットCとスリット膜関連蛋白が考えられ、現在解析をすすめている。【カテプシンLとポドサイト障害】本年度、CLノックアウトマウスに糸球体硬化モデルであるアドリアマイシンの投与を行った。この結果、投与後24-56日にかけて、野生型マウスに比し有意に蛋白尿が抑制された。また56日の腎組織で、野生型マウスで硬化糸球体が多数認められたが、CLノックアウトマウスではほとんど認めなかった。この結果は、CL阻害が抗蛋白尿効果に加え、不可逆性の変化である糸球体硬化を抑制する可能性を示唆している。今後はそのメカニズムについて検討する予定である。【カテプシンDとポドサイト障害】平成24年度にポドサイト特異的CDノックアウトマウスを作成し、自然経過を観察した。この結果、生後6ヵ月目以降で野生型マウスと比し有意に蛋白尿を認めることが分かった。さらに、蛋白尿が出現していない生後3ヵ月の電子顕微鏡像で、CDノックアウトマウスの神経細胞で認められる、オスミウム好性顆粒(granular Osmiophilic deposit:GROD)やオートファゴゾーム・指紋様構造がポドサイトに認められた。蛋白尿とGRODなどのポドサイトの形態変化は、共に加齢に従い増加することも明らかになった。また、免疫組織染色でポドサイトへのp62・ユビキチンの蓄積も認めた。以上より、CDの欠損がポドサイトにも神経細胞と同様の細胞障害をもたらし、オートファジー不全を背景とした腎障害を引き起こすことが考えられた。今後は、CD欠損とポドサイト障害について、そのメカニズムの解明を予定している。カテプシンファミリーは代表的なリソソームプロテアーゼであり、細胞内外の代謝産物を分解・再利用し細胞の恒常性維持に重要な役割を果たしている。ポドサイトは終末分化細胞であり、様々なストレスに対抗し長い細胞寿命を保つために細胞内代謝が重要な役割を果たしている。本研究では、カテプシンL(CL)、カテプシンD(CD)とポドサイト障害について検討を行った。

CLは腎障害時に発現が亢進し、ポドサイトの細胞骨格関連蛋白やスリット膜関連蛋白を過剰分解することで、足突起消失から蛋白尿が生じる。我々はCLノックアウトマウスを用いて糸球体硬化のモデルであるアドリアマイシン腎症を作成し、野生型と比較した。この結果、CLノックアウトマウスは蛋白尿だけではなく、糸球体硬化も抑制されることが明らかとなった。さらに野生型マウスにCL阻害薬であるE64を投与し、アドリアマイシン腎症を作成すると、同様に、蛋白尿と糸球体硬化が抑制された。これらの結果より、腎障害時にCLを阻害することで、ポドサイト障害が軽減されることが示された。CDはポドサイトにおける役割は明らかでなかった。我々が作成したポドサイト特異的CDノックアウトマウスは、遅発性の腎糸球体硬化症を発症し、生存期間は野生型と比し有意に短かった。電子顕微鏡ではポドサイトの細胞質にCDノックアウトマウスの神経細胞と同様の特徴的な封入体が蓄積し、これらの封入体は免疫電顕でミトコンドリアのATP合成酵素サブユニットCが陽性であった。免疫染色はオートファジー不全の像を示しており、サブユニットCの異常蓄積とオートファジー不全によりポドサイトがアポトーシスに至り、糸球体硬化を発症することが示された。CLとCDは、ポドサイトにおいて細胞内の重要な蛋白の分解に寄与しており、この役割を明らかにしていくことは慢性腎臓病の発症メカニズムの解明と新規治療法開発の上で重要と考える。腎臓内科学本研究は、現在までに、ノックアウトマウスの解析を中心に、CL・CDが、共にポドサイトの恒常性維持に重要な役割を果たすことを示すことができた。特にCDについては、これまでポドサイトにおける役割が明らかになっておらず、非常に意義のある結果が得られていると考える。平成25年度は、平成24年度に得られたデータをもとに腎組織やポドサイト関連蛋白の発現変化を、病理組織と生化学的なデータにより示すことができた。現在in vivoのデータを裏付けるin vitroの実験を行っている。不死化ポドサイト作製は昨年度から継続して取り組んでいるが、精度などの問題があり、現在も作製中である。このため併行して野生型培養ポドサイトに阻害剤を投与した実験を開始し、現在解析をすすめている。平成24年度の研究により、リソソームプロテアーゼはポドサイトの生存と細胞骨格の調整に重要な役割を果たし、蛋白尿の発現と関連することが、ノックアウトマウスを使用した実験により示された。今後はこれらのメカニズムを明らかにするために、腎組織やポドサイト関連蛋白の発現変化を比較検討していく予定である。またin vitroの実験でも、現在ノックアウトマウスから糸球体を単離し、初代培養を行うことに成功しており、平成25年度以降、ノックアウトポドサイトを用いてin vivoの結果を裏付けるような形で実験をすすめていきたいと考えている。阻害剤を使用した野生型マウスの実験は準備中であるが、現在ノックアウトマウスを使った実験により非常に興味深い結果が得られていることから、おおむね順調に進展していると判断した。【CLとポドサイト障害】これまでの研究でCLの発現亢進により、CLの既知の基質が過剰分解され、糸球体硬化と関連している可能性を示すことができた。
里親養育における支援システムの実証的研究

里親養育への支援のあり方を検討するために、里親登録時と現在の里親のコンピテンシーの変化について、現在里子を養育中の里親への質問調査を行った。また、食事場面の観察調査を行い分析した。その結果、里親は、養育体験の積み重ねの中で里親像を変化させていること、成長していること、自分自身への新たな気づきや振り返りなどがあることが示唆された。また、養育、親族、養子縁組の里親像は、養育の目的により異なり、それぞれの特徴が示された。これらにより里親の養育体験のプロセスや里親の種類に添った支援のあり方が必要であると思料された。本研究は、被虐待など社会的養護を要する子どもへの家庭的養育・パーマネントケアである里親養育について、現状を把握しつつ養育の質について調査研究を行うものである。社会的養護を要する子どもの半数は被虐待経験を有し、愛着障害や発達障害などさまざまな問題を抱えている。里子の養育は、0からのスタートではなく、マイナスからの関係性・愛着の再形成である。従って、里親には、家庭養育者としての専門性、養育技術等が求められる。今回の里親支援アンケート調査はそのような里親のコンピテンシーや里親を経験しての自身の考え等の変化について調査項目を作成した。平成25年度は、大分県、福岡県、北九州市、福岡市の各児童相談所の協力を得て、里子を委託中の全里親を対象に調査を行った。各児童相談所より、委託中の里親宛に調査票を配付、回答は無記名で直接研究者あて郵送という方式で実施した。回答数は、138名で回収率は、53.7%であった。調査結果については、第15回日本子ども家庭福祉学会での発表申請中である。また、里親家庭の食事場面のエスノグラフィー調査も実施し、現在分析中である。国際NGOであるSOS子どもの村インターナショナルより講師を招聘し、「九州フォーラム・家庭的養護を支える人材養成」を実施し、九州管内の里親や児童相談所をはじめ里親支援に関わる機関から83名の参加があった。また、里親専門研修として「子どもの忠誠葛藤(Loyalty Conflict)実親との関係葛藤をどう乗り越えるか」を実施し、22名の参加を得た。さらに、日本子どもの虐待防止学会第19回州信州大会において、「家庭養護の推進に向けて、支援システムのあり方を考える」として児童相談所、ファミリーホーム、里親研究者による分科会を企画実施し、里親など家庭養護を担う人材の養成や継続的な支援の構築等について議論を深めた。現在、福岡市および2年前の里親調査協力者を対象に郵送し、回収中である。さらに調査の協力が得られることとなった里親推進県である大分県にも拡げて実施の準備中である。また、里親への半構造化面接調査および里親委託時の里親の意見の自由記載については、多くの意見が寄せられているためKJ法により質的な分析を行っている。里親養育をはじめとする家庭的養護における研修については、国際NGOであるSOS子どもの村インターナショナルの人材養成プログラムなどの資料の収集を行うとともに、次年度の招聘公開研修の準備に取り組んだ。さらに、日本子どもの虐待防止学会第18回高知りょうま大会において、「社会的養護を要する子どもの支援の現状と課題」として里親、児童相談所所長、弁護士、里親研究者による分科会を企画実施した。そのなかで、2009年採択された国連の子どもの代替養育に関するガイドラインと現在の日本の社会的養護の現状、家庭養護の推進を図る上での課題等を明らかにすることができた。また、同学会において「社会的養護における愛着の喪失予防と再形成をはかる里親委託支援システム」について口頭発表し、参加者たちから今後の研究につながる多くの示唆を得た。里子の養育は、0からのスタートではなく、マイナスからの関係・愛着の再形成である。

本研究では、そのような里親のコンピテンシーや里親を経験しての自身の考え等の変化についてアンケート調査や観察調査を実施した。平成26年度は、平成25年度に実施した福岡県(福岡市、北九州市を含む)および大分県で里子を養育中のすべての里親を対象に実施した調査の分析を行った。登録時の<子育てへの理解>や<社会的養護への理解>の意識は、養育体験を経て、<子どもそのものの理解>へ、さらに里親自身の育ちへの振り返りや新たな自分への気づきをもたらしていた。また、養育里親、養子縁組里親、親族里親という種類、目的の違いにより意識の違いが認められた。また、ファミリーホームの食事場面で交流する里親・里子等里親ファミリーの姿を通して里親養育のあり方、コンピテンシーについて実施した質的観察調査の分析を行い、アンケート調査結果の質的補完を行った。さらに行政機関として里親支援を担当している児童相談所児童福祉司から見た里親のコンピテンシーについて座談会による検討を行った。本研究3年間の研究成果報告書を作成し、調査協力機関や関係者へ配付した。臨床心理学里親の養育・支援に関するアンケート調査は、福岡県、福岡市、北九州市、大分県の里子委託中の全ての里親を対象に実施できた。これまでの研究で行われている里親調査報告は、里親会や研修会参加者などを対象にしていることが大半であるため、特定の県、政令指定都市ではあるが、全委託里親対象の調査ができたことは大きな成果であった。また、国際NGO,SOS子どもの村インターナショナルよりDr.C.Poschを招聘しての九州フォーラムや里親専門研修等をNPOとの連携で実施できたことも、今後の研究の展開に大きな示唆を得るものであった。なお、Dr.C.Poschは、NPO主催による東京ファーラムにおいても同様の講演を行っており、本研究の一つの成果であると考える。調査やフォーラムの実施は、児童相談所や地域のNPOなどの機関との連携が進んできていることから可能となったことであり、進捗状況が順調であることと考える。里親養育に関する行政機関やNPOとの連携を図ることができ、次年度の研究、公開研修等を共同的に行う道筋ができた。また、里親の養育・支援に関するアンケート調査は、福岡県内だけでなく、可能な県を発掘することができ、さらに調査を進めることが可能となった。日本子どもの虐待防止学会第18回高知りょうま大会において、「社会的養護を要する子どもの支援の現状と課題」として里親、児童相談所所長、弁護士、里親研究者を交えた分科会を企画実施することができた。国連のガイドラインを視野において、さまざまな立場から、日本の社会的養護の現状と家庭養護(里親)の推進についての課題が明確にされ、専門家、関係者間で活発な議論が行わたことは大きな成果であると考える。また、今後の研究を進める上でも多くの示唆を得ることができた。平成26年度は、現在進めている里親支援アンケート調査や里親家庭へのエスノグラフィー調査について質的な分析、精査を行っていく。また、自由記述についての分析を行う。里親養育の質の検討を行うとともに里親への研修を試行する。平成25年度実施した里親調査との比較のために、一般家庭の保護者に対しての同様の調査の実施についても検討し、実施する。
独自の正常大腸上皮幹細胞培養技術を用いた管腔形成機構の解析

腸管上皮の増殖・分化や空間配置調節機構の破綻は、ヒト腸疾患における再生不全や発癌に直結することから、その詳細な理解が強く期待されている。申請者は、移植が可能で、大腸上皮の再生に寄与しうる、正常な大腸上皮幹細胞を培養する技術を確立した(Nat Med 2012)。本培養法の特徴は、すべての終末分化細胞および幹細胞を含む正常大腸上皮細胞を、嚢状管腔構造をとり極性をもつ単層細胞として培養可能な点にある。本研究ではこの培養法を利用し、1)単一幹細胞から始まる細胞増殖過程での管腔形成超初期過程、およびこれらが極性をもつ3次元構造体を形成する機構の詳細を解析すること、および2)管腔の内腔側ー基底側環境差が極性形成におよぼす影響を解析することを目的として開始した。その結果、「正常大腸上皮細胞の管腔形成初期相の解析」、「管腔側ー基底側の環境差と極性解析」、および「独自の移植技術の応用」の各プロジェクトにおいて大きな進展が得られた。中でも培養細胞を用いる移植実験においては、デンマークの研究グループと共同し、培養した胎生期の小腸上皮前駆細胞が成体の大腸組織へ移植が可能であること、しかもこの際に、移植細胞が移植先の大腸環境に適応し、大腸型上皮に特異的な分子発現が誘導されるなど、移植により形質転換する可塑性をもつことを明らかにするなど(Cell Stem Cell 2013)、大きな成果をあげた。本研究成果は、培養腸管上皮細胞を用いる再生医療の技術開発、および腸管上皮幹細胞の基礎研究の進展に大きく貢献するものと考える。25年度が最終年度であるため、記入しない。大腸上皮の増殖・分化や空間配置調節の破綻のメカニズムは、ヒト大腸疾患における再生不全や発癌に直結することから、その詳細な理解が広く期待されている。申請者は、正常マウス大腸由来上皮細胞を長期にわたり無血清培地中で3次元的に培養維持する画期的技術開発に成功し、かつこの独自の技術で培養される細胞移植で、傷害された腸管上皮の修復が可能であることを明らかにした(Yui et al. Nat Med 2012)。また、本法で得られる培養腸管上皮が薬剤輸送機構など、正常な極性を保つ腸管上皮機能の解析に有用であることを示した(Mizutani et al. BBRC 2012)。本培養法の特徴は、分化細胞を含む正常大腸上皮細胞を、嚢状管腔構造をとり極性をもつ単層細胞として培養可能な点にある。本研究ではこの培養法を利用し、1)単一幹細胞から始まる細胞増殖過程での管腔形成超初期過程、および極性形成の機構を解析すること、および2)管腔の内腔側ー基底側環境差が極性におよぼす影響を解析することを目指している。これまでに、本法がタイトジャンクション、ギャップジャンクション構造など上皮極性維持に重要な構造を維持したまま上皮細胞を培養しうることを見いだし、また嚢状管腔構造の内容物の採取技術の確立を図るなど、in vitroにおける上皮極性形成機構の解析を進めている。本研究をさらに展開することは、消化管上皮が極性を形成・維持する分子機構を明らかにし、さまざまなヒト消化管疾患の病態に関わるこれらの異常の解析に重要な知見を提供するものと期待される。平成24年度においては、当初の計画にしたがって、以下の予備的解析をおこなった。1)「培養正常大腸上皮細胞への遺伝子導入技術開発」ここでは、レンチウイルスベクターを用い培養大腸上皮細胞へ効率的に遺伝子導入技術をおこなう技術を確立した。CMVプロモーター支配下にEGFPを発現するウイルスベクターを正常な大腸上皮細胞に導入し可視化するシステムを構築し、遺伝子導入効率をあげる種々の条件を検討した。

同時にさまざまな遺伝子プロモーター下流で蛍光蛋白を発現するベクターの作成をおこない、大腸上皮細胞の分化度依存性に遺伝子を発現するシステムの構築をおこなっている。これを用いて、幹細胞・分化細胞各々における膜蛋白、タイトジャンクション構成分子群の発現を蛍光で可視化するシステムを構築する予定である。2)「正常大腸上皮細胞の管腔形成初期相の解析」単一の大腸上皮幹細胞が複数回の増殖を経て生み出される細胞群が、in vitroで嚢状構造を形成する初期過程のライブイメージングの条件を検討した。その結果、200時間を超える安定したイメージングによりこの過程を可視化しうる技術を確立した。3)「管腔側ー基底側の環境差と極性解析」管腔構造をとる培養大腸上皮細胞は基底側から管腔側への分子輸送機構を保持している。マイクロアスピレーションにより内腔内容物を採取するための基礎検討をおこなった。平成25年度以降は、以下の研究をさらに継続し進める予定である。1)「正常大腸上皮細胞の管腔形成初期相の解析」レンチウイルスベクターを用い正常培養大腸上皮細胞へ遺伝子導入をおこなう技術を利用し、培養大腸上皮細胞が3次元構造をとり管腔形成にいたる過程を、個々の細胞を区別し経時観察可能なシステムを確立する。これにより、一個の細胞から増殖を開始した細胞群がいかなる空間配置を経て管腔形成の超初期過程が進行するかを解析する。2)「管腔形成初期相における細胞-細胞接着構造の形態学的解析」培養大腸上皮細胞が管腔を形成する過程において、細胞接着に関わる構造(タイトジャンクション・ギャップジャンクション)の形成がいかなる機構でおこなわれるかを、免疫組織染色、透過電子顕微鏡観察、レンチウイルスベクターによる分子発現を利用したイメージングの手法を用いた解析をおこなう。3)「管腔側ー基底側の環境差と極性解析」本法で管腔構造をとる大腸上皮細胞は基底側から管腔側への分子輸送機構を保持している。ここでは、マイクロアスピレーションにより内腔内容物を採取し、網羅的解析により管腔内外の環境差を解析する。25年度が最終年度であるため、記入しない。
カプセル型分子に基づく新規反応場の開発と高反応性化学種の反応制御への応用

レゾルシン[4]アレーン、メタ置換フェニルユニットを結合させ、ついでメタ置換テルフェニルユニットをカップリングさせることにより、十数種類のカプセル型分子を合成した。これらのカプセル型分子は、各ユニットを結びつける鎖の原子の種類、メタテルフェニル部に入る官能基の大きさなどにより、メタテルフェニル中央のベンゼン環がカプセル内の方向を向くconcave型とカプセル外の方向を向くconvex型が生成した。メタテルフェニル部にメチルチオメチル基(COCH_2SCH_3)が置換した化合物は、クロロホルム中ではconcave型、トルエン中ではconvex型で存在すると言う興味深い挙動を示した。これは、クロロホルム分子の大きさがconcave型カプセル内部の大きさにフィットするためと解釈された。ベンゼン、テトラヒドロフラン溶液中では、concave型とconvex型の両者が共存することが明らかとなった。メチルチオメチル体のトルエン溶液を1-メトキシ3-トリメチルシリルオキシ-1,3-ブタジエン(Danishefsky diene)共存下、室温で光照射したところメタテルフェニルユニットに_-C(OH)=CH_2の置換したシンプルエノールが安定な結晶として得られた。このエノールは極めて安定であり、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製でき、トリフルオロ酢酸を加えることにより約3日をかけてゆっくりとケト化した。また、カプセル内部に発生したチオホルムアルデヒドは、約10秒程度はカプセル中に滯まるが、最終的には外部に出て、Danishefsky dieneと反応して,Diels-Alder反応生成物を与えた。このように、カプセル分子を用いることにより高反応性化学種のシンプルエノールとチオホルムアルデヒドを長寿命化することに成功した。
コンクリートのひび割れ劣化度評価への確率幾何学的手法の応用に関する研究

ミクロ、メゾ、マクロ各々の段階でのひび割れ特性を確率事象として捉えながら、コンクリート構造物の劣化度を定量化する方法を開発し、既存建築物の劣化度調査に応用するための基礎的研究を以下の通り実施した。1).コンクリートコア供試体を用い、ひび割れ情報と劣化度を結びつけるための基礎研究として、ミクロレベルの微細なひび割れの顕微鏡観察を行うと共に、剛性の低下率や超音波伝導速度とひび割れの関係について実験により検討した。2).ひび割れの顕微鏡観測と確率論的解析により凍結融解や繰返し荷重による劣化度とミクロレベルの微細なひび割れの情報との関係を調べた。凍結融解作用を受けたコンクリートに網目状に進展した微細きれつを定量的に評価する手法を開発した。この定量化の手法により、凍結融解作用を受けた際のコンクリート内部の微細きれつの進展状況を調べたところ、微細きれつは凍結融解のごく初期のサイクルにおいて著しく発展し、その後は漸増するという結果を得た。3).応力-ひずみ曲線の微分値であるひずみ速度の値は、特に加力初期のひずみ速度において劣化要因の作用の大きさによる相違が認められた。4).損傷・劣化を受けている既存の鉄筋コンクリート構造物のひび割れ図に対してフラクタル解析法を適用し、典型的なひび割れパターンを有するコンクリート構造物の劣化度の定量的評価法について検討した。例えば、ひび割れ形状のランダム性がスケールによって変化することに対するマルチフラクタル性の検討を行った。また、フラクタル解析対象ウィンドウの幅を変化させながら、部材全体をスキャンすることによって、壁のひび割れパターンを定量化することが可能であることを明らかにした。5).本研究で開発・検討したひび割れ損傷を含む鉄筋コンクリート構造物の損傷・劣化度調査への応用方法について検討した。ミクロ,メゾ,マクロ各々の段階でのひび割れ特性を確率事象として捉えながら,劣化度を定量化する方法を開発し,既存建築物の劣化度調査に応用するため、以下の研究を実施した。1)メゾ及びマクロレベルのひび割れパターンの定量化のために,フラクタル解析手法の適用性を検討した。質量分布法の適用性を検討したが、解析結果にばらつきが見られると共に、実際の構造物のひび割れ解析には不適であることを明らかにした。そこで、ボックスカウント法の改良を行い、既往の研究で報告されている柱のひび割れ図を解析し、その方法の有効性を確認した。2)コンクリートコア供試体を用い,ひび割れ情報と劣化度を結びつけるための基礎研究として,剛性の低下率や超音波伝導速度とひび割れの関係について実験により検討した。3)ひび割れの顕微鏡観測と確率論的解析により凍結融解や繰返し荷重による劣化度とミクロレベルのひび割れ情報の関係を調べた。凍結融解作用を受けたコンクリートに網目状に進展した微細きれつを定量的に評価する手法として、顕微鏡の画像内に描かれた走査線と微細きれつとの交点を求め、そのカウント数と確率分布の性能をもとにして定量化した。その際に用いる確率分布としては、ポアソン分布よりも正規分布の方が適していた。この定量化の手法をもとに、凍結融解作用を受けた際のコンクリート内部の微細きれつの進展状況を調べたところ、微細きれつは凍結融解のごく初期のサイクルにおいて著しく発展し、その後は漸増するという結果を得た。4)既存の鉄筋コンクリート構造物の損傷、劣化調査の現状を調査し,解析対象として利用可能なデータの収集を行った。1).繊維補強モルタルはりのせん断加力試験を実施し、ひび割れパターンおよびひび割れ幅の拡大と超音波伝播速度の関係や小径コアの力学特性分布を調べると共に、ひび割れを定量化するための解析を行った。

2).強度レベルの異なるコンクリート試験体(10×10×40cm)を用いて、1軸圧縮荷重の作用を受けたコンクリートのひび割れ観察を行うと共にコア供試体を作製してその力学的特性並びに超音波電動速度を測定した。同様のコンクリート試験体を用いて凍結融解による損傷・劣化を与え、超音波伝播速度とひび割れ密度の関係を調べた。その結果、凍害を受けたコンクリートでは、超音波伝播速度とひび割れ密度との間には相関性が認められないことを確認した。3).損傷・劣化を受けている既存の鉄筋コンクリート構造物のひび割れ図に対して前年度に開発したフラクタル解析法の改良版を適用し、典型的なひび割れパターンを有する劣化度の定量的評価法について検討した。例えば、フラクタル解析対象ウィンドウの幅を変化させながら、部材全体をスキャンすることによって、壁のひび割れパターンを定量化することが可能であることを明らかにした。4).本研究で開発・検討したひび割れ損傷を含む鉄筋コンクリート構造物の損傷・劣化度調査の応用方法について検討した。
マニエリスムからバロックへー１６世紀後半・様式転換期におけるイタリアの芸術と理論

本年度は、ジャン・パオロ・ロマッツォの芸術理論とカラヴァッジョの絵画作品について検討し、両者にとって過去の芸術家の名声や様式がもった意義について検討した。具体的には、ロマッツォの著作『絵画芸術論』や『絵画神殿のイデア』を読解し、ティツィアーノやコレッジョなど、「色彩」や「光」において評価された画家にかんする言及を当時の文脈に照らして考察した。また、カラヴァッジョの制作手法への理解を深めるために、影響関係、16世紀末のローマにおける様式転換の動きについて、作品と同時代の伝記資料を中心に調査・分析を行なった。以上のプロセスによって、ロマッツォのテクストにおける16世紀北イタリアの画家たちの評価が、当時、ミラノを支配していたスペイン人たちの絵画の好みと関係していることが明らかとなった。一方で、カラヴァッジョにかんしては、16世紀末から17世紀前半のローマにおける絵画蒐集の流行との関連性に着目したことで、この画家と16世紀ヴェネツィア派との影響関係の可能性を見い出すにいたった。また、昨年度の研究成果を踏まえ、16、17世紀イタリアの芸術作品と理論・批評テクストの分析を行ない、ロマッツォの折衷主義的絵画観の受容にかんして研究を進めた。重点的に取り組んだのは、17世紀の絵画批評の読解とナポリの画家ルカ・ジョルダーノによる過去の芸術家を模倣した作品群にかんする考察である。それによって、多くの技術的な・社会的達成を果たしたルネサンスの芸術家たちを17世紀の人々がいかに歴史化・神話化していったのかを明らかにした。以上の諸考察を通じて、16世紀後半から17世紀にかけての様式転換の要因として、たんに当時活動していた芸術家それぞれの様式選択の問題に還元するのではなく、すでに制作され、名声に浴していた過去の作品群の蒐集、受容という側面に光を当てることができた。26年度が最終年度であるため、記入しない。今年度はおもに、16世紀後半ミラノの芸術理論家ジャン・パオロ・ロマッツォの芸術観について理解を深めるべく、その著作『絵画芸術論』(1584年)、『絵画神殿のイデア』(1590年)をはじめとする一次資料の読解に取り組んだ。くわえて、ロマッツォの理論と同時代の芸術作品との関係を検討するために、ミラノなどの北イタリアを中心に聖堂、美術館での芸術作品の現地調査を行なった。まず、ロマッツォが、16世紀イタリアで流行した絵画と詩の類似や相違をめぐる議論を読み替え、ことばとイメージが共働するハイブリッドな表現形式を模索していたことを確認した。そして、これまで部分的にしか公刊されていないミラノ、アンプロジアーナ図書館所蔵の『皇帝献詩集』(1591年)を分析し、アルチンボルドの二作品《ウェルトゥムヌス》、《フローラ》のミラノにおける受容について新しい知見を得た。この調査を通じて、使い古された批評言説が当時のミラノにおいて新しい表現形式の糧となりえたこと、その実践というべき作品が制作されていたことを明らかにした。さらに、ロマッツォの理論における様式の複数性と折衷主義の関係を明らかにするために、北イタリア、スペインへのマニエリスムの伝播に寄与したティバルディなどの作品を調査した。とりわけ、ミケランジェロ主義を基調としつつ、対抗宗教改革期の好みの変化に順応したティバルディの実践的な折衷主義と、ロマッツォの理論における数の様式のなかから取捨選択された理想的絵画との相違について検討した。この調査を受けて、ロマッツォの議論が、同時代の芸術家の実践よりもむしろ、カラッチ一族やジョルダーノなどの17世紀の画家たちの選択的な様式模倣と通低しているのではないかという仮説にいたった。このことを踏まえ、17世紀の選択的な様式模倣についてさらなる調査・検討を重ねることで、マニエリスムからバロックへの様式転換の要因の究明につながると考えている。

以上の諸考察を通じて、16世紀後半から17世紀にかけての様式転換の要因として、たんに当時活動していた芸術家それぞれの様式選択の問題に還元するのではなく、すでに制作され、名声に浴していた過去の作品群の蒐集、受容という側面に光を当てることができた。26年度が最終年度であるため、記入しない。今年度の研究実施計画では、1ロマッツォの理論と同時代の芸術作品の関係、2ロマッツォの理論における様式の複数性と折衷主義の関係、上記2点を明らかにすることを課題とした。1では16世紀イタリアで流布した議論を読み替えるロマッツォの理論の特異性について明らかにし、2ロマッツォの理論の後世の芸術作品および批評への影響にかんして大きな手がかりを得たため、研究は順調に進展したと言える。しかし、16世紀後半ミラノにおけるスペイン人貴族の芸術作品の注文・蒐集について資料収集が不十分であった。この点については今後の課題としたい。今年度の調査を通じて、ロマッツォの理論における折衷主義による理想的絵画が、17世紀の画家たちの選択的な様式模倣と類似していることが確認できた。この成果を踏まえ、ロマッツォの理論形成について検討する。ロマッツォの議論の批評的な性格に鑑み、ピーノ、ドルチェなどの16世紀イタリアの批評テクストや、北イタリアの芸術作品の注文主・蒐集家の動向が調査対象となる。さらに、カラッチ一族やジョルダーノら17世紀の芸術家の作品と同時代の批評テクストをあわせて検討することで、ロマッツォの後世への影響にかんする新たな知見の獲得も期待される。これらの調査を経て、本研究の課題であるマニエリスムからバロックへの様式転換という問題に、16世紀後半から17世紀のコレクショニズムの動向という新たな視点を与えることができるはずである。
自律機能を有する高分子材料を用いた新技術創成

研究代表者は、生体のように自律的な機能を発現するゲル、すなわち刺激のon-off駆動によらず、心臓の拍動のように一定条件下で自発的に周期的リズム運動を行う新しい機能性ゲルの開発に取り組んできた。生体には閉じた化学反応回路が多く存在する。それを人工的に模倣したBelousov-Zhabotinsky(BZ)反応は代謝反応(TCA回路)の化学モデルでもあり、生体現象の中でもよく見られる時間リズムや空間パターンを自発的に生み出す化学振動反応としてよく知られている。サイクリックな反応ネットワークが自発的に構成され、触媒となる金属錯体が周期的な酸化還元振動を起こす。散逸構造を生み出す化学システムの代表的な例でもある。研究代表者は、このBZ反応をゲル内で引き起こしその化学エネルギーを力学エネルギーに変換する分子設計を行い、ゲルの周期的な膨潤収縮振動を生み出すことに成功した。初めてこの「自励振動ゲル」(self-oscillating gel)を報告し、以降系統的に研究を進めている。時空間機能を持つ4次元ソフトマテリアルとして新しい機能性ゲルの概念を提唱し具現化するとともに、1)自律駆動型の生体模倣ソフトアクチュエータ、2)自動物質輸送システム、3)自発的かつ周期的にレオロジー変化を示す機能性流体など、新たな自律機能性材料への応用展開を試みた。とくに本期間では、ゾルゲル転移を周期的に繰り返しながら前進する生体模倣ソフトマシン(人工アメーバ)を実現することができた。蠕動運動による物質輸送や脈動流生起の実現の他、自励振動ポリマーブラシ、自励振動ミセル、自励振動ベシクル(非架橋/架橋型)、自励振動コロイドソーム、人工アメーバ(自律的にゾルーゲル転移する自励振動高分子溶液)が実現され、順調に進展している。自励振動高分子/ゲルは振動を自発的に生み出す分子回路を内包するという大きな特徴をもつ。ナノスケールで起こる高分子鎖の振動がネットワークで繋がることによりシンクロし、同期や増幅、伝播といった現象を伴いながら微視的から巨視的に至る階層スケールで自励振動機能を発現している。この振動挙動をさらに詳細に解析し、分子レベルでの変化がマクロな力学・物性変化を生じるメカニズムを解明する。Belousov-Zhabotinsky(BZ)反応は代謝反応(TCA回路)の化学モデルでもあり、生体現象の中でもよく見られる時間リズムや空間パターンを自発的に生み出す化学振動反応としてよく知られている。金属触媒(RuやFe錯体など)共存下の酸性水溶液中で、マロン酸などの有機基質が臭素酸などの酸化剤によって緩やかに酸化される反応であるが、その過程でサイクリックな反応ネットワークが自発的に構成され、触媒となる金属錯体が周期的な酸化還元振動を起こす。我々はこのBZ反応をゲル内で引き起こしその化学エネルギーを力学エネルギーに変換する分子設計を行い、ゲルの周期的な膨潤収縮振動を生み出すことに成功した。1996年に初めてこの「自励振動ゲル」(self-oscillating gel)を報告し、以降系統的に研究を進めてきた。時空間機能を持つ4次元マテリアルとして、新しい機能性高分子ゲルの概念を提唱し具現化するとともに、生体模倣アクチュエータ、物質自動輸送表面、機能性流体など、新たな自律機能性材料への応用展開を試みた。一般的にBZ反応の振動挙動は反応物濃度や温度により変化するため、それらを制御パラメータとして膨潤収縮振動の周期や振幅、蠕動運動の速度や波長が制御できる。また温度や光を外部刺激として振動自体のon-off制御も可能である。さらに重要な因子がゲル自身の膨潤収縮の応答性であり、振幅等に大きく影響を及ぼす。ゲルの組成、物理/化学構造変化により振動挙動を制御するため、種々のゲルの構造設計が試みられた。最近我々は、親水性高分子(PEO)セグメントと自励振動高分子セグメントからなる新しいタイプのジブロック共重合体を合成した。この自励振動ブロック共重合体は、BZ反応基質存在下において自励振動セグメントの親疎水性が周期的に変化することで、自律的にその自己集合状態が変化する。周期的なチンダル現象の変化とともにその散乱光強度および流体力学的半径が自励振動することを明らかにした。すなわち、ミセル形成に基づく自己集合状態を周期的に変化させることができた。これは散逸構造に支持された自己集合という自己組織化概念を合成ブロックコポリマーで実現した系としても興味深い。さらにそのブロック比の制御により、ベシクル構造などの自己集合構造が水溶液中で自律的に形成・崩壊を繰り返す自励振動ジブロック共重合体(自励振動ベシクル)の創製を行った。また、側鎖に二重結合を導入しベシクル構造を化学架橋することで、細胞膜のように自律的に体積・形状を振動させる人工細胞の作製も実現している。更に3つ以上のブロックを持つマルチブロック型(ABA型など)の自励振動ブロック共重合体を合成することで、アメーバ運動に見られるような自律的なゾル・ゲル転移を生起させる試みも行っており、バイオミメティックなソフトマシンや機能性流体といった様々な応用展開が期待されている。それを人工的に模倣したBelousov-Zhabotinsky(BZ)

反応は代謝反応(TCA回路)の化学モデルでもあり、生体現象の中でもよく見られる時間リズムや空間パターンを自発的に生み出す化学振動反応としてよく知られている。サイクリックな反応ネットワークが自発的に構成され、触媒となる金属錯体が周期的な酸化還元振動を起こす。散逸構造を生み出す化学システムの代表的な例でもある。研究代表者は、このBZ反応をゲル内で引き起こしその化学エネルギーを力学エネルギーに変換する分子設計を行い、ゲルの周期的な膨潤収縮振動を生み出すことに成功した。初めてこの「自励振動ゲル」(self-oscillating gel)を報告し、以降系統的に研究を進めている。時空間機能を持つ4次元ソフトマテリアルとして新しい機能性ゲルの概念を提唱し具現化するとともに、1)自律駆動型の生体模倣ソフトアクチュエータ、2)自動物質輸送システム、3)自発的かつ周期的にレオロジー変化を示す機能性流体など、新たな自律機能性材料への応用展開を試みた。とくに3)に関しては、ブロック共重合体が生み出す種々の周期的な自己集合構造の変化を実現することができた。概要で述べた1)-3)に関し、蠕動運動による物質輸送や脈動流生起の実現の他、自励振動ポリマーブラシ、自励振動ミセル、自励振動ベシクル(非架橋/架橋型)、自励振動コロイドソーム、人工アメーバ(自律的にゾルーゲル転移する自励振動高分子溶液)の作製が実現され、順調に進展している。研究代表者は、生体のように自律的な機能を発現するゲル、すなわち刺激のon-off駆動によらず、心臓の拍動のように一定条件下で自発的に周期的リズム運動を行う新しい機能性ゲルの開発に取り組んできた。生体には閉じた化学反応回路が多く存在する。それを人工的に模倣したBelousov-Zhabotinsky(BZ)反応は代謝反応(TCA回路)の化学モデルでもあり、生体現象の中でもよく見られる時間リズムや空間パターンを自発的に生み出す化学振動反応としてよく知られている。とくに本期間では、ゾルゲル転移を周期的に繰り返しながら前進する生体模倣ソフトマシン(人工アメーバ)を実現することができた。蠕動運動による物質輸送や脈動流生起の実現の他、自励振動ポリマーブラシ、自励振動ミセル、自励振動ベシクル(非架橋/架橋型)、自励振動コロイドソーム、人工アメーバ(自律的にゾルーゲル転移する自励振動高分子溶液)が実現され、順調に進展している。
受容体チロシンキナーゼのポリユビキチン化を触媒する酵素群の同定とその機能解析

我々は、血小板由来増殖因子(PDGF)受容体をはじめとする殆どの受容体チロシンキナーゼが、リガンド刺激依存性にポリユビキチン化すること、およびポリユビキチン化した受容体は、細胞内で26Sプロテアソームによって速やかに分解されることを発見した。そして、このリガンド依存性ポリユビキチン化とそれに引き続くプロテアソームによる活性化した受容体の分解という現象は、全く新しいタイプの受容体チロシンキナーゼの細胞内シグナル伝達抑制機序の一つであることを報告してきた。本研究は、以上のような我々自信の研究成果を踏まえ、受容体チロシンキナーゼのユビキチン化の分子機構を明らかにし、その人為的制御を通して、種々の生命現象ならびに病態における受容体のユビキチン化の機能的意義を解明することを企図したものである。平成9年度の研究では、ウサギ網状赤血球溶解液中に存在するEGF受容体のインビロでのユビキチン化を促進する酵素活性を担う蛋白質の精製を種々のクロマトグラフィーを用いて行った。粗精製された蛋白質は、リコンビナントのE1(ユビキチン活性化酵素)およびUBC4(ユビキチン結合酵素)の両者の存在下で、自己リン酸化した受容体にユビキチン分子を共有結合させる活性を有していることが判明し、おそらく未知のユビキチンリガーゼ(E3)の一種であると考えられた。既に知られている蛋白質のアミノ末端を認識するE3と異なり、一連の膜蛋白質を認識する機能を有するものと思われる。今後はこの蛋白質のさらなる精製を試み、高度に精製された蛋白質の部分アミノ酸列をもとに、オリゴヌクレオチドプローベを作製し、cDNAライブラリーのスクリーニングを行ない、これらプローベと特異的に結合する細胞内蛋白質のcDNAを同定する予定である。
超高速化量子分子動力学法に基づくマルチレベルトライボロジーシミュレータの開発

ミクロとメソ、マクロを含むトライボロジー現象を量子論に基づいて解析することができる、マルチレベルトライボロジーシミュレータを開発した。これは、超高速量子分子動力学法の開発や、粒子間相互作用ポテンシャル精密決定のための自動化プログラムの開発などによって、初めて可能となった。本シミュレータを実在系の自動車用エンジンオイル添加剤トライボケミカル反応に適用し、実験結果との比較によってその有効性を検証した。高信頼性・低環境負荷の自動車・機械装置の実現には、高機能かつ無リン・無硫黄の潤滑添加剤・磨耗防止剤が重要であり、潤滑添加剤・磨耗防止剤の機能の本質を解明するため、ナノ摩擦界面における被膜形成過程などトライボケミカル反応の解析手法が求められている。本研究では、研究代表者ら独自の手法である超高速量子分子動力学法などをベースに、量子論に基づいたミクロからメソ、マクロまでを含むマルチレベルトライボロジーシミュレータの開発することで、世界初の「マルチレベルトライボロジーシミュレータ」を開発し、新しい研究領域を切り開くことを目的とする。高信頼性・低環境負荷の自動車・機械装置の開発に向けて,高機能かつ無リン・無硫黄の潤滑添加剤・摩耗防止剤の開発が急務である.これら潤滑添加剤・摩耗防止剤機能の本質を解明するにあたり,ナノ摩擦界面における被膜形成過程など化学反応をともなう現象解明が必須であり,トライボケミカル反応を解明可能な手法の確立が強く求められている.申請者らは独自開発の第一原理的手法より1000万倍高速な超高速分子動力学法を開発しており,本年度は,本基盤研究の最終目標である超高速化量子分子動力学法によるマルチレベルトライボシミュレータの開発に向け,(1)超高速化量子分子動力学法に基づいたトライボロジーシミュレータの開発,(2)メソスケールでトライボロジー現象を解明可能な反応表現付トライボロジーシミュレータの開発, (3)時間発展加速化理論の開発,を行った. (1)については,超高速化量子分子動力学法に,(a)系の上方から一定圧力で圧縮,(b)摩擦・せん断方向に一定速度で系の一部を移動させる機能,の実装に成功した. (2)については,申請者がすでに開発してきた非平衡古典分子動力学シミュレータに,原子間距離を随時監視し結合判定距離以内に達したとき原子間ポテンシャル関数を確率的に切り替えることで化学反応を表現する反応表現機能の実装に成功した.さらに, (3)については,遷移状態理論により得られるギブスエネルギー「変化と活性化エネルギーから,フェムト秒,ピコ秒オーダーのシミュレーション時間を実際のマイクロ秒,ミリ秒のオーダーに変換する,時間発展加速化理論の開発に成功した.高信頼性・低環境負荷の自動車・機械装置の開発には、高機能かつ無リン・無硫黄の潤滑添加剤・磨耗防止剤が必要とされており、その効果的な研究開発のために、ナノ摩擦界面における被膜形成過程などトライボケミカル反応の解明手法の確立が切望されている。本研究では、超高速化量子分子動力学法の開発によって、量子論に基づいたミクロとメソ、マクロなど各レベルのトライボロジーシミュレータを統合した世界初の「マルチレベルトライボロジーシミュレータ」を実現し、新規研究領域の開拓を目的とする。平成21年度は、より高速で安定なシミュレーションを実現するため、量子化学計算プログラムから原子間相互作用ポテンシャルを精密に決定し、古典分子動力学法に適用して系の状態を安定化できることを確認するとともに、古典分子動力学法で得た原子レベルの構造を、再度量子化学計算プログラムに適用して電子状態などをチェックする方法を確立したほか、これら手法の一連の手続きを自動化するプログラムを開発した。一方、マクロレベルの視点においては、一般に摩擦面以外は連続体近似が可能であることから、有限要素法(FEM)による弾塑性体計算および数値流体力学(CFD)による流体計算を取り込んで、実験との連携を可能とするような高速大規模トライボシミュレータを開発した。摩擦面における酸化膜の考慮に代表される、メソレベルの化学反応を取り入れた既存の数値解析法は皆無といえ、界面における化学反応の計算に、従来の1000万倍もの高速化を達成した超高速化量子分子動力学法を適用することによって、化学反応を取り入れたハイブリッド化マクロレベル連続体力学シミュレータのFEMおよびCFDプログラムを世界で初めて実現した。高信頼性・低環境負荷の自動車・機械装置の開発には、高機能かつ無リン・無硫黄の潤滑添加剤・磨耗防止剤が必要とされており、その効果的な研究開発のために、ナノ摩擦界面における被膜形成過程などトライボケミカル反応の解明手法の確立が切望されている。平成22年度は、昨年度までに開発したシミュレーションプログラムのうち、ミクロ部分を担う粒子間相互作用ポテンシャル精密決定自動化プログラムについて、エンジン添加剤のトライボケミカル反応機構解明への適用による有効性の検証を開始した。実在系の計算対象として、フリクション低減用添加剤であるジアルキルジチオカルバミン酸モリブデン(Mo-DTC)に代表される様々な潤滑油添加剤のトライボケミカル反応を検討した。