hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脳内ネットワーク解析による脳卒中患者の心理特性と機能回復の関係についての検討

本研究の目的は、脳卒中患者を対象として、効果的なリハビリテーションに求められる心理・性格特性と、その基盤となる脳内ネットワークを明らかにすることである。そのために、MRIの情報を利用する。具体的には、回復期リハビリ病棟入院中の亜急性期の脳卒中患者を対象とし、入退院時に各種の心理評価、麻痺の程度、日常生活動作能力などの臨床評価、リハビリ評価とMRI撮像を行った。平成30年度は、これまでに収集した患者データに関して、初回脳梗塞患者で片麻痺をみとめたもののうち、MRIを施行し、失語症や高次脳機能障害、精神疾患を合併している例などを除外した連続141症例(平均年齢67.4歳、男性90名)について、解析を行った。病巣分布としては、大脳皮質26名、内包・基底核60名、大脳皮質+内包・基底核9名、脳幹・小脳41名、大脳皮質+脳幹・小脳5名であった。入退院時に施行したFugel-Meyer Assessment (FM)の上肢運動項目から求めた上肢FMの変化(改善)量を従属変数として、年齢、発症から入院までの日数、入院期間、入院時重症度(最大上肢FIMスコアと入院時上肢FIMの差)、入院時の心理評価(「やる気スコア」または「こころとからだの質問票(PHQ-9)」、心理評価と入院時重症度の交互作用(心理評価x発症時重症度)を独立変数として、ステップワイズ法で重回帰分析を行った。その結果、心理評価としてやる気スコアを投入した場合のみ、心理評価と入院時重症度の交互作用がモデルに寄与した(p<0.0001)。やる気スコアは、年齢、入院時重症度や発症から入院までの期間とは相関していなかった。また、これまでの解析では特定の病変部位との関連は認めていない。以上より、片麻痺が重度な程、アパシーの傾向が低いことが、麻痺の回復に関連していることが示唆された。本研究の目的は、脳卒中患者を対象として、効果的なリハビリテーション(リハビリ)に求められる心理・性格特性と、その基盤となる脳内ネットワークを明らかにすることである。そのために、種々のMRIの情報を利用することが特徴である。実施計画は、回復期リハビリ病棟入院中の亜急性期の脳卒中患者を対象とし、入退院時に各種の心理評価、リハビリ評価とMRI撮像を行う。平成26年度は、心理・臨床評価体制を構築し、さらに、MRIデータ収集・保存システムを完成させる。そして、実際に、臨床・画像データの収集を開始することを計画していた。そして、27年度以降は、解析システムを完成させ、症例の蓄積に応じ、中間解析を行いつつ、解析方法の詳細を確定して、最終的なデータベースの完成と本解析を最終年度に行うという研究実施計画である。26年度は、計画に沿い、MRIの撮像条件を検討した。脳卒中患者の病態把握には、機能的MRIや拡散テンソル画像などの研究用の撮像だけではなく、T2強調画像やMR血管造影法などの種々の臨床用画像も必要になってくる。それらと、現実的な病院の検査スケジュール、亜急性期脳卒中患者のMRI検査に対する忍容性などを考慮して、横断的・縦断的研究が実現可能な測定プロトコールを作成することが不可欠である。種々のシミュレーション、画像比較検討などを行い、最終的な撮像プロトコールを決めた。そして、大量のデータを匿名化し、保存するデータベースを構築した。また、心理評価についての予備実験で明らかになった問題点(所要時間の長さ、記入漏れの散見など)を踏まえ、評価スコアを見直し、記入しやすいようなデザインとした。そして、本実験を開始した。なお、研究開始に当たり、心理研究、安静時MRI研究計画を倫理委員会に申請し、承認された。実験計画は、回復期リハビリ病棟入院中の亜急性期の脳梗塞患者を対象とし、入退院時に各種の心理評価、リハビリ評価とMRI撮像とネットワーク解析を行う。そして、これらを統合した横断的、縦断的解析を行う。26年度には、MRIの撮像条件を確定し、収集・保存システムを完成させた。また、患者が記入しやすいような心理評価用紙を作成した。そして、倫理委員会の承認を得て、データ収集を開始した。平成27年度は、脳卒中の病巣抽出からネットワーク解析に至る構造的MRI、機能的MRIのデータ解析システムを完成させた。症例は、当初、目標として挙げていた40例を集めることができた。病型、病巣などが多様であり、詳細な統計学的な解析には至っていないが、中間的な解析では、脊髄皮質路が病巣で障害を受けた程度と麻痺の重症度の関連など、これまで報告されている知見と同様の画像と臨床症状の関係、あるいは、意欲と日常生活動作の自立度の関連など臨床症状と心理特性の興味深い関係が確認された。計画通り、解析システムを完成させ、本データ収集を開始し、中間解析に着手できた。具体的には、回復期リハビリ病棟入院中の亜急性期の脳卒中患者を対象とし、入退院時に各種の心理評価、麻痺の程度、日常生活動作能力などの臨床評価、リハビリ評価とMRI撮像を行う。

平成26年度は、心理・臨床評価体制を構築し、さらに、MRIデータ収集・保存システムを構築した。そして、実際に、臨床・画像データの収集を開始した。27年度は、脳卒中の病巣抽出からネットワーク解析にいたる構造的MRIの解析システムを完成させた。症例は、当初目標として挙げていた40例を集めることができた。平成28年度は、さらに症例の蓄積を行い、これまでに、初回脳卒中患者172名の心理評価、リハビリ評価を行った。各種心理評価の間では、うつスコアとやる気スコアがよく相関していた。心理特性と臨床評価の関連では、特にうつ傾向が麻痺の重症度や日常生活動作の障害の重症度とよく相関していた。さらに、脳梗塞69例、脳出血38例において、入院時にMRIデータを収集することができた。これまでの検討では、構造的解析で、脊髄皮質路が病巣で障害を受けた程度と麻痺の重症度や日常生活動作の障害の重症度との間に有意な相関が見られている。今後、心理特性との詳細な検討を行っていく予定である。計画通り、データを収集し、入院時に取得したデータを用いて予備的横断的解析を行った。本研究の目的は、脳卒中患者を対象として、効果的なリハビリテーション(リハビリ)に求められる心理・性格特性と、その基盤となる脳内ネットワークを明らかにすることである。そのために、種々のMRIの情報を利用することが特徴である。具体的には、回復期リハビリ病棟入院中の亜急性期の脳卒中患者を対象とし、入退院時に各種の心理評価、麻痺の程度、日常生活動作能力などの臨床評価、リハビリ評価とMRI撮像を行う。症例は、目標の40例を集めることができた。平成28年度は、さらに症例の蓄積を行い、初回脳卒中患者172名の心理評価、リハビリ評価を行った。平成29年度は縦断的解析を行い、初回脳卒中患者263名(脳梗塞160名、脳出血103名)の心理評価、リハビリ評価を行い、そのうち、152名(脳梗塞87名、脳出血65名)は退院時にも評価ができた。各種心理評価の間では、うつ、やる気、不安スコア、レジリエンスは、入院時、退院時とも、互いに有意に相関していた。臨床評価と心理特性との関連では、入院時、退院時とも、麻痺の重症度はうつと相関がみられたが、日常生活動作の障害の重症度は、うつだけでなくやる気とも相関していた。うつとやる気は類似した症状であるが、神経基盤や活動への影響に違いがあることが推察された。また、構造的解析で、脊髄皮質路が病巣で障害を受けた程度と麻痺の重症度や日常生活動作の障害の重症度との間に有意な相関が見られている。さらに、失語症との関連では、予備的解析で、言語表出能力は病巣の容積との相関がみられている。今後、さらに詳細な検討を行っていく予定である。当初計画していたよりも早いペースで症例が集まっており、解析が進んでいるため。
インスタントンのモジュライの計量幾何の観点からの研究

報告者は四次元多様体論におけるゲージ理論のドナルドソン理論とザイバーグ=ウィッテン理論を超越的手法により研究している.特に,インスタントンやモノポールのモジュライ空間のコンパクト性の機構の背後に興味がある.本課題の研究成果としては,次が得られた.インスタントンのモジュライ空間が非コンパクトであるときのその非コンパクト性の度合いを定量化するため,L2計量を導入し,その直径のインスタントン数が大きくなる極限での増大度を調べた.その結果として,標準球面のときのモジュライ空間の直径の最適な評価が得られた.四次元多様体のドナルドソン理論におけるインスタントンのモジュライには自然な計量が入る.これはリーマン面のモジュライにおけるヴェイユ=ピーターソン計量のインスタントン版である.本研究の目的はインスタントンのモジュライの計量幾何的側面の解明である.そのために,まずはインスタントンのタウベス型貼り合わせを精密にするのが研究計画であった.平成25年度はその計画を進めた.また,タウベス型貼り合わせの精密化を必ずしもインスタントンに限らない場合にも適用できるように定式化した.その副産物として,スカラー曲率函数の単位体積計量によるカツダン=ワーナー型実現問題を完全に解決した.その結果はMathematische Annalenから出版予定である.今年度は,主にSeiberg-Witten方程式とスカラー曲率の研究を行い,さらにトポロジカル絶縁体のバルクエッジ対応の研究も行った.・東京大学の古田幹雄氏との共同研究により,Seiberg-Witten方程式の新しい摂動を導入した.この摂動により,Seiberg-Witten方程式によるスカラー曲率の評価式への理解が深まり,改良もされた.・学習院大学の中村信裕氏と大阪大学の石田政司氏との共同研究により,エンリケス曲面の任意有限個の連結和を含む四次元多様体の新しい族に対して,Seiberg-Witten方程式を用いて,山辺不変量を決定した.・東京大学の古田幹雄氏と東北大学の小谷元子氏と佐藤浩司氏との共同研究により,トポロジカル絶縁体とトポロジカル超伝導体のバルクエッジ対応の一般的な証明を得た.今年度の目標はウーレンベックのアプリオリ評価を定量化することであり,そのためにヴァイツェンベック公式について多面的に考察した.その目標まではまだ到達していないが,搦め手からの副産物としてサイバーグ=ウィッテン方程式についての結果を得た.特に,サイバーグ=ウィッテン方程式とスカラー曲率から定まる山辺不変量についての共同研究に関する論文はMathematical ResearhLettersに受理された.より詳しくは次の通りである.ヴァイツェンベック公式と部分積分公式を組み合わせることで,その解のモジュライ空間がコンパクトになるような偏微分方程式を導出する系統的な方法を確立した.その具体例として,ディラック作用素のヴァイツェンベック公式からサイバーグ=ウィッテン方程式の摂動が得られる.さらに自己双対形式のヴァイツェンベック公式と組み合わせることで,微分幾何への応用という観点からはより強力な摂動方程式が得られる.また,シンプレクティック多様体ではタウベス=ブレアー接続とシンプレクティック形式によりサイバーグ=ウィッテン方程式の解が自然に得られ,さらにその自然な解が唯一の解であることはタウベスの結果である.上記のヴァイツェンベック公式により導出される摂動は,シンプレクティック多様体上でのタウベス=ブレアー接続による解の構成を,一般の多様体に拡張すると捉えることもでき,実際,今回の摂動によりタウベスの結果の新しく簡単な証明が得られる.研究計画とは違う方向性だが,サイバーグ=ウィッテン方程式とヴァイツエンベック公式についての根源的な結果を得たから.また,サイバーグ=ウィッテン方程式とスカラー曲率から定まる山辺不変量についての共同研究に関する論文はMathematical Researh Lettersに受理されたため.報告者の専門は四次元多様体論におけるゲージ理論であり,ドナルドソン理論とザイバーグ=ウィッテン理論を超越的手法により研究している.特に,モジュライ空間がコンパクトになる機構に興味がある.ドナルドソン理論ではコンパクトではなく,ザイバーグ=ウィッテン方程式ではコンパクトである.今年度の目標はウーレンベックのアプリオリ評価を解が爆発する極限において定量化することであった.そのためにヴァイツエンベック公式を多面的に考察した.ドナルドソン理論とザイバーグ=ウィッテン理論の双方で結果が出た.まずドナルドソン理論では,インスタントンのモジュライ空間のL2計量について,四次元多様体の自己交叉形式が負定値であるとき,直径の漸近挙動に関するドナルドソンの予想を示すことに成功した.今までは申請者により四次元球面の場合が示されているのみであった.現在,この結果は論文にまとめているところである.次にザイバーグ=ウィッテン理論では,前年度に引き続き,報告者とその共同研究者により導入されたザイバーグ=ウィッテン方程式の摂動について研究した.今年度は,特に,ディラック方程式の解である調和スピノルの零点の付近の漸近挙動に注目して研究した.その結果として,ケーラー多様体でのウィッテンの摂動とシンプレクティック多様体でのタウベスの摂動について統一的な視点を得て,証明をやや簡略化することができた.しかし,まだ論文にまとめる段階には考察が深まっておらず,引き続き研究を続ける.報告者は四次元多様体論におけるゲージ理論のドナルドソン理論とザイバーグ=ウィッテン理論を超越的手法により研究している.特に,インスタントンやモノポールのモジュライ空間のコンパクト性の機構の背後に興味がある.本課題の研究成果としては,次が得られた.インスタントンのモジュライ空間が非コンパクトであるときのその非コンパクト性の度合いを定量化するため,L2計量を導入し,その直径のインスタントン数が大きくなる極限での増大度を調べた.

その結果として,標準球面のときのモジュライ空間の直径の最適な評価が得られた.インスタントンのモジュライ空間の位相的性質について根本的に考え直す過程で得られた考察の副産物として,サイバーグ=ウィッテン方程式の解のモジュライ空間についての新しい結果を示すことができた.さらに,その副産物の副産物として,サイバーグ=ウィッテン不変量の壁越公式の補正項の類似として,トポロジカル絶縁体とトポロジカル超伝導体のバルクエッジ対応の一般的な証明を得た.平成28年度は,研究計画に従い,ウーレンベックのコンパクト化を,バブルとエネルギーの関係を定量化することにより,精密化する.まずはヴァイツェンベック公式による曲率が満たすべき加藤型不等式を改善することから始めたい.さらに,その過程で議論に適切な関数空間の設定が析出すると期待している.例えばソボレフ空間では荒すぎて今回の議論には適していないと思われる.インスタントンの貼り合わせ構成のときには,グリーン関数を用いたタウベス型ノルムは,共変微分に関する加藤型不等式と組み合わせることで,自己双対方程式の非線形性の本質を抉り出し,議論を著しく透明にした.このタウベス型ノルムをさらに改良したい.また,同時に研究計画の目標であったドナルドソンの予想への反例の構成も同時に進めたい.ドナルドソンの予想とはインスタントンのモジュライ空間の体積のインスタントン数が大きくなる極限での漸近挙動についての予想であった.例えば,四次元球面において,一点で全てのエネルギーが爆発するような解に漸近する解の列を考えることで,もしかしたらドナルドソンの予想には反例があるかもしれないという感触を得ている.インスタントン数が大きくなればなるほど,インスタントンのモジュライ空間の一番深い特異点は荒れ狂うからである.これは配置空間において点の数が増えるときの特異点の様子と同じである.この反例の構成のためにもウーレンベックのアプリオリ評価の定量化は必要となるはずなので,どちらにせよ,冒頭に書いた計画から始めるつもりである.微分幾何平成27年度は,ウーレンベックのアプリオリ評価を定量的に改良したい.研究計画に従いタウベス型貼り合わせを精密にすることができた.また,当初の予定よりも一般的に定式化することに成功し,カツダン=ワーナー型問題を解決した.端数が残ってしまったが,当該年度に無駄なものを買うよりは次年度に有用なものを買いたいから.年度末の予測不能な業務により,出張が延期となったため.研究計画通りに,旅費と書籍購入費に用いたい.平成26年度は,研究計画に従い,ウーレンベックのアプリオリ評価を定量的評価に改良する.延期となった出張を平成27年度に行う.当初計画では平成25年度に購入予定であったパソコンを平成26年度に購入することにしたため.この差額では平成26年度にパソコンを購入する.
海棲発光動物の発光における分子機構の解明

発光生物の光は古くから科学者のみならず多くの人を魅了してきた。発光生物は多様であり、およそ700属に及ぶとされ特に陸棲動物では甲虫など多くの種で発光の分子機構が解明されている。その一方で、700属のうち8割は海棲だと言われるが、そのほとんどのものが手付かずのまま残されており、そこに新規発光分子機構の発見の可能性がある。本研究では、主に発光ゴカイを対象に研究を進め発光酵素であるルシフェラーゼの単離を行った。発光生物は多様であり、およそ700属に及ぶとされ、特に陸棲動物では甲虫など多くの種で発光の分子機構が解明されいる。その一方で、700属のうち8割は海棲だと言われるが、ほとんどのものが手つかずのまま残され、そこに新規発光分子機構の発見の可能性がある。そこで本研究では、未解明海棲発光動物の発光の分子機構解明を目指している。19世紀末にDuboisが生物発光の基本原理を発見し、発光に関与する基質・酵素を総称としてルシフェリン・ルシフェラーゼと名付けて以来、発光甲虫や発光細菌を用いた科学的な研究が進展した。陸棲の甲虫ではホタル、ヒカリコメツキムシ、鉄道虫など多様な種について、欧州、アジア、北中南米など幅広く収集され、発光における分子機構が明らかにされている。海棲動物においては刺胞、環形、軟体、節足、棘皮動物など幅広い動物群において、それぞれ数万におよぶ大量の個体から10種類以上のルシフェラーゼが精製され生化学的解析により、甲虫にはみられない多様性が示唆されている。このことから海棲発光生物には新規な発光分子機構の存在が示唆されるが、遺伝子の同定やタンパク質構造解析といった分子機構に関する報告がある種は限定的である。本研究では複数の海棲発光生物をターゲットとしているが、今年度は、発光ゴカイの試料採集が予想以上に順調だったことから、発光ゴカイについて重点的に取り組んだ。発光ゴカイ粗抽出タンパク質からルシフェラーゼ活性画分を回収し、電気泳動にてほぼ均一のバンドが確認できる程度の精製度を確認した。さらに、そのアミノ酸配列の一部も解析済みであり、遺伝子クローニングに向けた準備が整ったところである。発光生物は700属におよぶ生物に見られる極めて多様性の高い現象であるが、そのうち8割を占めるとされる海棲の発光生物に関しては未解明なものが多い。海棲動物においては、幅広い動物群において、それぞれ数万におよぶ大量の個体から10種類以上のルシフェラーゼが精製され生化学的解析がなされ、陸棲の発光生物には見られない多様性が示唆されている。こうしたことから、海棲発光生物には新規な発光分子機構の存在が示唆されるが、詳細な分子機構に関する報告がある種は限定的であった。しかしながら、詳細な発光機構が未解明なまま残された発光生物は、一部の例外を除き、少数の個体しか入手できない。このため、限られた個体数から効率的に研究を進める方法が求められていた。本研究においては、主に、発光ゴカイの発光分子機構の解析を進めた。採取した発光ゴカイのルシフェラーゼ抽出液を回収・分離し、アミノ酸配列の同定を行い、部分的な配列情報を取得した。並行して発光ゴカイ抽出物からRNA-seq解析を行った。得られたデータをもとに網羅的なcDNAの情報を取得した。このcDNA情報をもとに、上述のアミノ酸配列に対するBLAST検索を行いヒットするただ一つのcDNA配列を取得した。その翻訳産物の分子量はルシフェラーゼ抽出液から分離したタンパク質の分子量とほぼ合致した。このことから、得られたcDNAの配列がルシフェラーゼ抽出液由来タンパク質をコードする遺伝子である可能性が示唆された。次に得られた遺伝子配列をもとに、発現ベクターを構築し、組換えタンパク質の生産を行った。得られた組換えタンパク質粗抽出液とゴカイ発光基質抽出物を混合したところ、発光が確認された。また、この組換えタンパク質による発光スペクトルを確認したところ、発光ゴカイそのものによるスペクトルと完全に一致し、510 nmに発光のピークを持つことが確認できた。海棲発光生物は、いくつかの種を除いて大量に試料を採取することが難しいが、今年度は運よく、いい状態の発光ゴカイをまとまった量で確保できた。そのために、精製度のよいタンパク質試料が確保でき、アミノ酸解析の成功に至ったと考えている。遺伝子クローニングが最終目的ではあるが、そこに向けて必要不可欠な進展があった。分子生物学複数種の海棲生物をターゲットとして継続して研究を進めるが、目的達成により近づいている発光ゴカイにより多くのリソースを投入して、出来る限り効率的な研究推進に努める。ルシフェラーゼの解析の進展が当初見込みより順調であっため、タンパク質精製・解析に要すると見込んでいた物品費をかなり低く抑えることができたため。遺伝子クローニングをより効率的に進めるために一部、外注等の検討も進めている。
英雄叙事詩と軍記物語の対照研究--成立・書承期の社会背景を中心に

本研究は、前回の助成研究(「軍記物語の研究成果を英雄叙事詩の研究に応用する可能性について」萌芽研究・課題番号12871058)を発展させるため以下の3点を中心におこなった。(1)ヨーロッパの叙事詩研究で従来関心が低かった、あるいは実証する史資料の不足ゆえ研究が困難な事象について日本側の成果を対照する視点を提示した。英雄叙事詩の諸作品を成立当時の社会の実相を映す鏡としてとらえる視点は従来ほとんどなかった。しかし武器・馬の描写や戦術・戦死者の遺体の取り扱いなど、当時の実社会に深く根ざした記述は少なくない。それらのもつ意義を欧米の研究者に実証的に示すための論稿を発表した。(とくに「残酷な描写は聖書に帰する」とするステレオタイプ的思考法を批判し、むしろ当時の社会の実態を反映したものであるという提起に少なからぬ反響が得られたのは収穫であった。)(2)英雄叙事詩のいくつかの作品には「成立時点で複数のオリジナルが存在した」という現在もっともアクチュアルな議論を日本文学研究者に批判的に紹介した。軍記物語の諸作品では最古の写本でも多くが「成立」からはるかに遅れて書かれており、貴族の日記など傍証は数多くあるものの、その間の書記伝承を知る手がかりが少ない。逆にヨーロッパでは「オリジナル」にかなり近い作品が残されており、成立に関する研究が近年著しく進んだため日本文学研究にも益するところがあると考られる。(3)「封建的主従関係の破綻と回復」の研究。比較史の方法と近年のコンフリクト研究の成果に学びつつ、洋の東西で互いに影響しあうことの少なかった社会でなぜ類似の現象が起き、またそれらが文芸作品の中でテーマ化されたかを考察し、その結果の一部を発表した。このテーマはさらなる考察と具体例の収集が必要であり、これを今後の課題としたい。本研究は軍記物語と英雄叙事詩の研究成果を相互に応用し、両分野の研究の飛躍的な発展に貢献することを目標とする。その重点は、(1)ヨーロッパの叙事詩研究で従来関心のうすい事象について、日本側の成果を対照して発展させる視点を提示する。(2)逆にヨーロッパで近年新たな視点が提起されている研究を、日本側の研究に応用する可能性をさぐる。それは、(1)いくつかの作品には「成立時点で複数のオリジナルが存在した」とする理論、および(2)「封建的主従関係の破綻と回復」の研究である。今年度は主に文芸作品を史料として読む方法論について考察した。恒常的戦争状態の中世においては、その社会相が文芸作品にも多様な痕跡を残しているにもかかわらず、ヨーロッパの歴史学者がこれらを参照することは従来稀だった。しかし錯綜した人間関係、すなわち関係の破綻や,それを回復する過程にみられる特性を把握しようとするなら、法鑑や平和令の記述に頼る方法には限界がある。日本の軍記物語は年代記的な側面をもつうえ、歴史上の出来事を素材とするものがほとんどであるため、虚構的要素はあるものの、慎重に扱うことで十分史料となりうる。これに対してヨーロッパの英雄叙事詩は史実との関係が希薄であるため、事実性を重んじる歴史学者が距離をおいてきたのはある意味では当然である。しかし人間関係の機微のように、記録文書にのりずらいものは、文芸作品以外に頼れるものはない。この点で日本の歴史研究者の姿勢がヨーロッパの歴史・文学研究者に様々な刺激を与えることは確実と思われる。今年度の発表論文では、中世ヨーロッパ文学研究で従来、聖書や古典作家により確立したモティーフといわれていたものが、実はむしろ社会の実態を反映したものであることを日本文学との比較を通して論証した。

本年度も海外研究協力者と緊密な連絡体制をとりつつ、以下の研究をおこなった。1.東西の英雄文芸とその社会背景を比較する意義を理論的に解説する論稿を執筆した。その重点は、日本の歴史学者が文芸作品に史料としての性質を見出すいくつかの典型的な例を引用し、同時にその方法論を海外の研究者に提示することである。文芸作品の史料としての価値を従来以上に認めることを促した。2.英雄叙事詩の「オリジナル複数説」は、日本の軍記物語研究者の間では、依然として知られていないため、この最新の理論に独自の知見を加えて批判的に紹介する研究を遂行しているが、ドイツ語圏の英雄叙事詩の場合、「オリジナル」と最古の写本の成立年代の間隔がしばしば数年から数十年単位とかなり小さいのに対し、例えば『平家物語』ではその差が約200年におよぶため、理論的には整合しない。しかし両者とも口承文化と文字文化の接点で成立したという共通点があるため、軍記物語の成立事情に関する知見が比較的乏しい国文学界に与える知的インパクトは大きいと想像される。この点は上記論文でも簡略に紹介し、来年度以降に本格的考察を発表する予定である。なお今回助成を受けて遂行する研究の前段階として平成12-14年度に、同じく文部科学省科学研究費(萌芽研究「軍記物語の研究成果を英雄叙事詩の研究に応用する可能性について」課題番号12871058)の助成を受けて行った研究の成果(Doppelte Lehnsbindung im Mittelalter. Eine Fallstudie. In : Neue Beitraege zur Germanistik 109(2002),137-150)に対し、平成16年6月、第1回日本独文学会賞(ドイツ語論文部門)が授与された。平成17年度も海外研究協力者と緊密な連絡体制をとりつつ、以下の研究をおこなった。1.ケルン大学のヨアヒム・ブムケ教授による西欧中世叙事詩の「オリジナル複数説」は、日本の軍記物語研究者の間では依然として知られていないため、この最新の理論に独自の知見を加えて批判的に紹介する研究を発表した。2.ドイツでは目下、ブレーメン大学の研究スタッフを中心に英雄叙事詩の新たな校訂版を出版する計画が進行・実現しつつあるので、このプロジェクトに協力するための基礎資料として、各作品の語彙に関して10年ほど前から収集している包括的データを発表した。これに対して作業グループのソニア・ケルト博士から謝辞が寄せられた。3.平成16年に第一回日本独文学会賞を受賞した論文「Doppelte Lehnsbindung im Mittelalter. Eine Fallstudie」にその後得た知見を加えた上で和訳を発表し、日本における同様の現象(中世武士のいわゆる「去就の自由」)との比較点を提示した。なおこの論稿は複数の歴史学研究者の推薦で執筆したものである。4.ギーセン大学のオトフリート・エーリスマン教授の退官記念論文集に寄稿する依頼を受け、英雄叙事詩と軍記物語に見られる斬撃戦などの激しい戦闘描写と戦死者の遺体の扱いにまつわる記述を比較する論稿を執筆した。これにより、従来はその多くを聖書の記述に結びつけていたヨーロッパの文献研究に新たな視角を提示した。なお最終年度となる平成18年度は、これらを含む既発表論文に対する批評に答え、さらに比較の「意義」を実証的に考察する論文を発表した上で、助成研究の報告書をまとめる。
ウォライタ語(エチオピア)及びその周辺言語の記述的研究

エチオピア南西部で話されているウォライタ語の引用構文の性格を明らかにした。多くの語彙を集めるため、口承文芸である謎々を採集、分析した。日常使われない語彙や表現が多々観察された。ウォライタの歴史に関する口頭テキストの校訂・確認作業を行った。その一方でウォライタ語と隣接している言語であるカンバタ語の基礎的な語彙の調査、基礎的な文法事項の調査、簡単なテキスト採集・分析を行い、基礎的な言語資料を収集した。(1)フィールドワークに基づき、エチオピアで話されているウォライタ語を記述する。文法の詳細な観察・記述と、語彙の全体的な把握を特に重視する。(2)ウォライタ語の周辺で話されている言語の基礎的な資料を集め、ウォライタ語と比較・対照する。平成20年2月中旬から3月中旬にかけて行った現地調査(エチオピアのウォライタゾーン、ボディティ)が主たる活動内容である。面接調査を主体として、既知の語を手懸りに、語の派生法やそれに伴うトーンの変更を丹念に調べた。この種の研究には厖大な資料が必要となるため、現段階では決定的な結論は出ていないが、幾つかの傾向を見出す事は出来た。又、同じ抽象名詞であっても派生法が異なれば微妙に意味が違うらしい事も分って来た。こうした研究は将来の辞書作成に大いに役立つであろう。一方、ウォライタ語はセム諸語と同じくアフロアジア大語族に属するとされているが、典型的なセム語とは語形成の点ではかなり異なっている。従って、本調査の結果は比較言語学的な考察に於いて重大な意味を持ち得る。その他、文法の研究として、2系列存在する3人称代名詞の使用条件を単純な文だけではなく複文構造をも視野に入れて詳細に調査した。従来見逃されていた現象であり、一般言語学的にも引用文や再帰代名詞の本質に迫る上で重要な資料が収集出来た。この研究の準備の一環として位置付けられるのが平成19年5月に日本アフリカ学会で行った口頭発表であり、その際に得られたコメント等を面接調査に於いて役立てる事が出来た。社会言語学的な側面として、現地での言語教育事情を調査する事も出来た。多言語社会は現代の言語学の重要テーマの一つであるが、アフリカの多言語使用の状況は不明な点も多く、充分に理解されているとは言えない。目下このテーマで論文を執筆中であるが、欧米中心の研究では見えて来ない視点を提供したいと思っている。周辺言語に関しては、首都のアジスアベバ大学の図書館で幾つかの資料を閲覧出来た他には成果があげられなかった。だが、自分のフィールドには周辺言語の話者が比較的容易に見付かりそうであるので、来年度以降の研究に繋げていきたい。5月24目に日本アフリカ学会学術大会にてウォライタ語に関する口頭発表を行った。従来の表面的な記述を越えた、文の構造に関する深い議論を提起出来た。有益なコメントや質問も得られ、それらを元に現在論文を執筆中である。又、8月7日から9月28日にかけてエチオピアでの現地調査を行った。それにより、日本では一次資料の収集が絶望的なウォライタ語とカンバタ語の調査を行う事が出来た。ウォライタ語に関しては、上記学会で扱った内容を更に充実させるべく、詳細な文法調査を行った。また、現地で販売されているウォライタ語によるポップスの歌詞の分析も行った。これにより都市での生活では収集し難い語彙が得られ、彼等の文化・世界観にも迫る事が出来た。並行的に、ウォライタ語の話されている地域に隣接した地域で話されており、系統的に多少疎遠なカンバタ語の基礎的な調査も開始した。調査票に基づく2000弱の基礎語彙の収集と、初歩的な文法調査を行った(録音を含む)。ウォライタ語に類似した語が幾つも採集され、今後の言語接触・比較言語学の両面かちの研究とって貴重な資料となるであろう。文法は総ての事項を調査出来た訳ではないが、名詞類の語形変化が予想以上に複雑そうであるとの見当が付いた。又、トーン(音調)が文法的な役割を果たしていることも明らかになった。エチオピアの諸言語に特有の「擬声語」を利用した表現も見付かった。何れも記述言語学の立場からは興味深い現象であり、今後のアフロアジア諸語研究にも重要な視点をもたらすであろう。平成21年4月26日に京都の総合地球環境学研究所で行われた日本・ナイルエチオピア学会で、ウォラィタ語に関する口頭発表を行った。言語類型論の分野で言われている普遍性に対する反例と思われる関係節構文について発表を行い、有益なコメントを得ることが出来た。それを元に更なる資料を集め、説得力のある論文として発表すべぐ現在努力中である。また、同8月30日から9月27日にかけてエチオピアでの現地調査を行った。

それにより、日本では一次資料の収集が絶望的なウォライタ語とカンバタ語の調査を行う事が出来た。ウォライタ語に関しては、その語彙の全体像を探るべく、レベルの高い語彙調査を行った。幾つかの語に関する語形成を調べ、その意味に関しても従来の記述では捉え切れていなかったニュアンスや使用条件の確定を行った。これは将来ウォライタ語のしっかりした辞書を作成するために必須の作業である。並行してウォライタ地域で調査票に基づいてカンバタ語の基礎的な文法調査も行った(録音を含む)。一見複雑な活用、トーンを有しているが、落ち着いて分析すると整然とした体系が見られることが分かった。残念ながら総て終えることは出来なかったが、ウォライタ語や他のエチオピア諸語との類似点、相似点もかなり明らかになってきた。今後の言語接触やアフロアジア比較言語学の研究にとって重要な視点をもたらすであろう。平成22年8月16日から9月20日にかけてエチオピア南西部のウォライタゾーンで、面接調査を主とする現地調査を行った。また、現地での言語使用の実態も観察することが出来た。ウォライタ語に関しては、独自の口承文芸である謎々を新たに収集、分析することが出来た。日常耳にしないような語彙や表現を新たに採集することが出来たのはウォライタ語の語彙研究、辞書作成にとって大きな成果である。単なる日常語の分析にとどまらず、詩的機能・美的機能という観点からもアフリカの諸言語の本質を明らかにする必要性が今後は必要となろうが、そうした面でも興味深い題材を得ることが出来た。また、ウォライタの歴史に関して地域の長老が語ってくれたテキスト(これ自体は随分前に採集されたものである)の校訂・意味や文法構造の不明な箇所の確認作業も一通り終えることが出来た。今後は国内で出版に向けてより完成された形にする作業が残っているが、一つ山場を越えたことは間違いない。ウォライタ語の語彙研究、表現の特性の研究、文法研究、更には文化の研究にとって貴重な資料を提供する準備が整った、ということである。その他、数年来学会発表等で検討して来た引用構文の文法論的分析も今回の最終的な確認の上、論文の形にまとめることが出来た。先日日本言語学会の学術雑誌『言語研究』に投稿し、現在掲載可否の審査中である。カンバタ語に関しては、残っていた文法調査を終了した。これで言語研究に最低限の情報を得たことになる。更には、幾つかの口頭テキストを採集・分析するにも到った。今後はこれらの資料の詳細な検討を通してウォライタ・カンバタ両言語間の系統関係・接触関係の研究が進められるであろう。
ユーザーイノベーションプロセスの構造特性に基づく新製品開発の研究

本研究では、ユーザー自身がどのようにしてイノベーションを生み出すのかというイノベーションプロセスの動態面に注目し、ユーザーによる製品開発中に起こるアクター同士の相互作用やプロセスの流れ、開発期間中に重要となる要因などの解明を行った。本研究から、ユーザーによるコミュニティの生成や、イノベーションを生み出す中心となるリードユーザー以外にも多くのユーザーが異なる役割を担いながら開発に参加することが分かった。さらに、対象範囲を広げ、こうしたユーザーによるイノベーションが先進国圏のみではなく、ますます重要性を高めつつある新興国圏においても発生することや、それらの意義についても確認することができた。本研究は、イノベーションの発生源として、ある種の製品や産業では、リードユーザーと呼ばれる一群のユーザーがその源泉であることに着目し、彼らがいかに製品を開発するのかを解き明かすものである。これまでの研究から、イノベーションにはその特性と共にいくつかのパターンの違いがみられることが明らかになってきたが、本研究が分析の対象とするユーザーイノベーションはこうしたパターンの1つとして明らかにされたものである。ユーザーイノベーションの主体はユーザーであり、メーカーではなくユーザーが当該イノベーションの主体となて製品を生み出す。1970年代後半以降、ユーザーイノベーション研究はなぜユーザーがイノベーションを生み出すのか、どのようなユーザーがイノベーションを生み出すのか、どのような産業や製品に多くユーザーイノベーションがみられるのかといった点において多くの知見をもたらしたが、プロセスの動態的な側面についてはいまだ解明されていない点が多かった。プロセスの動態面とはつまり、ユーザーによる製品開発中に何が行われているのか、あるいはユーザーによる開発活動はどのように進行するのか、またそこではどのような要因が重要となるのかといった問いである。本研究では、こうした問いに取り組むことで、多様なユーザーイノベーションのプロセスを明らかにするとともに、プロセスのモデル化を行ってきた。さらに、企業とユーザーとの間で行われる新たな共創戦略へもインプリケーションをもたらすことを目指している。本研究は、イノベーションはいかに生み出されるのか、という問いに対して、特にリードユーザーと呼ばれるユーザー層に着目し、その開発の流れを明らかにするとともに、企業でのイノベーション開発に新たな視点をもたらすことを目的としている。既存研究から、イノベーションには複数のパターンが存在することが明らかとなっているが、本研究が分析対象とするユーザーイノベーションはイノベーションの1つのパターンとして明らかにされたもので、そこではイノベーションを起こす主体がユーザーであることが明らかにされてきた。1970年代後半以降、ユーザーイノベーション研究は、多くの研究蓄積をもたらしたが、公式組織を有するメーカー側で行われる通常の開発活動とは異なる、ユーザーによる製品開発中に何が行われているのか、あるいはユーザーによる開発活動はどのように進行するのか、またそこではどのような要因が重要となるのかといったプロセスの動態的な側面については明らかにされてこなかった。そこで、本研究ではこうした問いに取り組むことで、ユーザーによるイノベーションのプロセスを明らかにするとともに、企業が新たに進めている価値共創型の製品開発をユーザー視点から検討している。こうした問題意識、目的のもと、今年度特に重視したのは、理論面での精緻化及びその拡充である。具体的には、近年、マーケティング研究で注目を集めるSDロジックや、戦略研究におけるビジネスモデルやエコシステムの議論、或いは認知科学や行動経済学の成果を取り入れ、ユーザーイノベーションプロセスのモデル作りに取り組んだ。また、企業における価値共創型の製品開発の実態調査を進めている。近年経営学分野では、グローバル化やIT化を背景に、共創や協業についての新たな知見が蓄積されてきているが、本研究はこうした研究の流れに新たなフレームワークをもたらすものである。本研究は、メーカー側ではなく、ユーザーが生み出すイノベーション(ユーザーイノベーション)に注目し、ユーザー自身がどのようにしてイノベーションを生み出すのかを解明するものである。1970年代後半以降、ユーザー自身がイノベーションを生み出すケースが多くの製品・産業において確認されてきたが、どのようなプロセスを経てユーザー自身が製品化を行うのかというイノベーションの動態面については研究蓄積が少なかった。本研究では、こうしたプロセスの動態面に注目し、ユーザーによる製品開発中に起こるアクター同士の相互作用やプロセスの流れ、開発期間中に重要となる要因などの解明に取り組んできた。こうした研究から、ユーザーによるイノベーションには、開発する製品特性や技術環境の違いによって、関連するアクターやプロセスの流れが異なることが分かった。特に、ユーザーによるコミュニティが生まれ、コミュニティにおいて継続的に製品開発が進むケースでは、イノベーションを生み出す中心となるリードユーザー以外にも、多くのユーザーが異なる役割を担いながら開発が進むことが分かった。企業側から見た場合、ユーザーによるイノベーションをいかに自社に取り込むかという問題は、こうしたユーザー側のプロセスの可視化を可能にすることで、より効果的なサポートやイノベーション活動の促進が可能となる。さらに、本研究期間中に対象範囲を広げ、こうしたユーザーによるイノベーションが米国や日本だけではなく、ますます重要性を高めつつある新興国圏においても発生することや、それらの意義についても確認することができた。こうした地域でのイノベーション活動、及びユーザーによるイノベーションの発生と展開については今後も継続的に検討していく必要があると考えている。

経営学本年度はユーザーイノベーションプロセスのモデルを精緻化するとともに、これまでの成果を取り入れ、企業で行われている新たな製品開発の実態調査を進めた。今年度の文献研究での成果を取り入れ、現在分析枠組みのひな形を作成中である。また、本年度は次年度のインタビュー先企業の発掘に力点を置いたため、年度予算の執行に遅れが出たが、次年度の計画から執行は計画内である。本年度は、筆者がこれまで行ってきた研究成果をとりまとめ、学会報告や論文投稿を通じてモデルの修正、精緻化を行うことを目的とした。上記目的について、モデルの精緻化作業を進めることができたという点では研究目的を達成することができた。ただし、組織学会での研究報告や他大学の研究者との研究交流などを通じた意見交換を通じて、当初の予定よりも大きなモデルの修正が必要であることが明らかとなった。本年度はこのため、マーケティング論や行動経済学等、これまでの研究枠組みに取り入れてこなかった理論の可能性を文献研究や学会への参加を通じて広く探った。この部分の作業に当初の予定よりも多くの労力を割くこととなり、予定していたもう一つの目的である、企業へのインタビュー調査を通じたユーザー参加型の新製品開発の取り組みについての情報収集が遅れる結果となった。進め方に問題があったことを認識しており、次年度はこの反省を活かす形で研究を進めていく予定である。最終年度は、これまでの文献研究、インタビュー調査等の成果をもとに、企業の新たな製品開発活動に対して、ユーザーイノベーションのプロセスという視点を土台に独自の分析枠組みの構築を行う。継続的にインタビュー調査の必要があるため、旅費にかかる費用を当初計画よりも多めに執行する予定としている。今後も継続的に、ユーザーによるイノベーションプロセスのモデルに関する研究成果をより精緻化していくとともに、この成果を組み込む形で企業の新たな製品開発活動に関する分析枠組みの雛形を構築する。また、企業で行われている価値共創型の製品開発についてのインタビュー調査を重点的に行う。インタビュー調査は主に、企業で行われている従来とは異なる製品開発の実態調査に焦点を当て、分析枠組みの構築とインタビューでの実態調査を同時に行うことで、理論と実践を行き来しながら研究を進める。また、継続的にインタビュー対象企業へフィードバック・レポートを作成し、継続調査に備えて対象企業数を増やす努力を行う。
細胞内脂質滴の細胞生物学的解析

肝細胞の脂肪滴について次のような成果を得た.(1)プロテアソーム阻害,多価不飽和脂肪酸投与などにより,小胞体内腔と細胞質の両方に面する特殊な脂肪滴が出現することを見出し,脂質エステルが小胞体膜中に蓄積し得ることを明確に示した.肝細胞の脂肪滴について次のような成果を得た.(1)プロテアソーム阻害,多価不飽和脂肪酸投与などにより,小胞体内腔と細胞質の両方に面する特殊な脂肪滴が出現することを見出し,脂質エステルが小胞体膜中に蓄積し得ることを明確に示した.脂質滴は細胞内脂質環境の制御だけでなく,小胞輸送,シグナル伝達などにも関わるオルガネラであることが明らかになってきた.我々はリポ蛋白質産生能を持つ肝細胞由来株ではApolipoprotein B100(ApoB)が脂質滴周囲に貯留する構造(ApoB-crescent)を見出し,脂質滴がプロテアソームやオートファジーで分解される運命にある蛋白質を一時的に貯蔵する機能を持つことを報告した(Ohsaki et al,2006).本年度の研究ではApoB-crescentに貯留するApoBが既知の処理経路とどのような関係にあるのか,またApoB-crescentの構造的基盤について探索した.その結果,ApoB-crescentのApoBはER内腔の可溶性蛋白質であるMTPの作用で脂質付加されたpre-VLDLであること,ApoB-crescentにはApoBだけでなくER可溶性シャペロン,ER膜蛋白質,分泌蛋白質が存在すること,ApoB-crescentが脂質滴に扁平なER槽(以下,扁平槽)が融合した構造であり,ApoBや上記の可溶性蛋白質が扁平槽内にあること,扁平槽の外側は単位膜構造を示すのに対し,内側(脂質滴側)には膜構造が見られないこと,さらに扁平槽がフリーコレステロールを豊富に含み,streptolysin Oなどで透過性になること,ApoB-crescentには脂質付加されたApoBが強固に結合していることなどを見出した.ApoB-crescentの構造はトポロジカルには従来想定されてきた脂質滴形成モデルの中間段階(脂質エステルがER膜の内部に蓄積する状態)と同等である.今回の結果は,脂質二重層の中に脂質エステルが蓄積し得ることを初めて明確に示したものであり,脂質滴形成とVLDL形成過程の密接な連関を示唆する.昨年度までの研究により、Huh7, HepG2などの培養肝細胞では、プロテアソーム阻害、多価不飽和脂肪酸投与などの操作により、小胞体内腔に脂質付加されたApoB (pre-VLDL)が蓄積し、脂質滴と扁平なER槽の融合構造(ApoB-crescent)が形成されることが明らかとなった。本年度はApoB-crescentの形成に影響を与える因子を探索し、以下の結果を得た。(1)Brefeldin A(BFA)など分泌経路を阻害する薬剤を作用させるとApoB-crescentが増加すること、(2)ごく低濃度のBFAを作用させ、ApoB, albumin, fransferrinなどの分泌やゴルジ装置の形状には影響がない場合にも、ApoB-crescentの形成が誘導されること、(3)BFAの作用の一つであるADP-リボシル化をMIBGなどの薬剤で阻害すると、ApoB-crescentの新規形成が完全に阻止され、また既存のApoB-crescentも短時間のうちに解消すること、(4)BFAによるADP-リボシル化の基質となるBARS3 (CtBP)の過剰発現により、ApoB-crescentが減少すること。これらの結果はADP-リボシル化が脂肪滴と小胞体の相互関係に影響を与えることを示し、BARS3が関与する可能性を示唆した。また小胞輸送の研究に頻用されているBFAが脂肪滴にも変化をもたらすことが示された。
リゾホスファチジン酸シグナル伝達系をターゲットとした新規抗うつ薬の創薬研究

申請者は、転写因子MATH2が制御する下流遺伝子としてPlasticity related gene 1 (Prg1)を同定し、MATH2及びPrg1がうつ病の治癒機転に特異的に関与することを報告した。また、Prg1によって不活性化されるリゾホスファチジン酸(LPA)をマウス脳室内に投与した結果、うつ/不安様行動が惹起されることを明らかとした。このことから、うつ病の治癒メカニズムに「MATH2→Prg1→LPAシグナル伝達系の調節が関与する」との仮説に至った。そこで本研究では、LPAシグナル伝達系が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを検討することを目的とした。昨年度までに、構成概念妥当性に優れたストレスモデルである社会的敗北ストレス負荷モデルを確立した。そこで本年度はこのモデルを用いて、LPAシグナル伝達系の主要リン酸化酵素Rho kinaseの調節が新規ストレス関連疾患治療薬の創薬ターゲットとなるか検討した。10日間の社会的敗北ストレスを負荷したマウスは、無動時間を有意に延長したことから、ストレスモデルが成立していることを確認した。ストレス負荷期間の10日間、毎日Rho kinaseを阻害するfasudilを投与した群では、無動時間が有意に減少した。一方、ストレス10日負荷後にfasudilを投与した群では、無動時間に差はなかった。これらのことからfasudilは、社会的敗北ストレスによるマウスの行動変化を予防することが明らかとなった。fasudilは、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状を改善する治療薬として既に製造販売承認されている薬である。ヒトでの安全性や体内動態が確認された既存薬から新たな薬効を探るドラッグリポジショニング方略により、新規ストレス関連疾患治療薬として早期に臨床応用されることが期待される。本年度は、LPA受容体(LPAR)が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを検討した。これまでにLPARは6種類が同定されている。そこで、LPAR 1-4のアンタゴニスト、LPAR 5の部分作動活性、LPA産生酵素阻害作用を有するBrP-LPAを海馬に微量投与し、高架式十字迷路試験を行った結果、抗不安様作用が認められた。一方、Y字迷路試験では自発的交替行動率に変化は認められなかった。次に、情動行動変化に重要なLPARサブタイプ同定することを試みた。しかし、LPAアゴニスト、アンタゴニストのサブタイプに対する特異的性は低いことが報告されている。そこで、予測妥当性および表面妥当性の優れたうつ病モデル動物である嗅球摘出ラットを作成し、情動調節に重要な脳部位における各LPARサブタイプの発現量を定量した。その結果、部位特異的に発現増加が認められるLPA受容体サブタイプを検出した。初年度である本年度は、当初の計画通り、LPARが情動行動調節に重要であること、また、6種類のLPARサブタイプの中から、情動行動調節により重要な可能性を有するサブタイプを検出できた。これらのことから、「おおむね順調に進展している」と考える。昨年度に続き本年度も情動行動変化に重要なLPA受容体サブタイプ同定することを試みた。LPA受容体アゴニスト、アンタゴニストは、各サブタイプに対する特異的性が低いことが報告されている。そこで昨年度は、情動行動変化に重要な可能性を有するLPA受容体サブタイプを探索するため、うつ病モデル動物である嗅球摘出ラットを作成し、情動行動異常(情動過多反応)を示すラット脳内で発現変化するLPA受容体サブタイプを探索した。本年度は、嗅球摘出ラットの情動行動に重要な脳部位をさらに細かく分画し、LPA受容体各サブタイプに特異的なプライマーを用いてreal time RT-PCR法により発現量を定量した。その結果、海馬でのみ特異的に発現増加するLPA受容体サブタイプを発見した。さらに、ウエスタンブロット法を用いて定量した結果、タンパクレベルでも同受容体サブタイプの発現が増加することが明らかとなった。また、嗅球摘出ラット以外のほかのうつ病モデル動物においてもLPAによる情動行動調節を検討するため、嗅球摘出ラットに比べて構成概念妥当性の優れている社会的敗北ストレス負荷モデルを確立した。

本研究では、嗅球摘出ラット以外のほかのうつ病モデル動物を用いることを計画している。本年度は、嗅球摘出ラットに比べて構成概念妥当性の優れている社会的敗北ストレス負荷モデルの確立を進めていた。このモデルの確立が本年度に完了したことから、「おおむね順調に進展している」と判断した。申請者は、転写因子MATH2が制御する下流遺伝子としてPlasticity related gene 1 (Prg1)を同定し、MATH2及びPrg1がうつ病の治癒機転に特異的に関与することを報告した。また、Prg1によって不活性化されるリゾホスファチジン酸(LPA)をマウス脳室内に投与した結果、うつ/不安様行動が惹起されることを明らかとした。このことから、うつ病の治癒メカニズムに「MATH2→Prg1→LPAシグナル伝達系の調節が関与する」との仮説に至った。そこで本研究では、LPAシグナル伝達系が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを検討することを目的とした。昨年度までに、構成概念妥当性に優れたストレスモデルである社会的敗北ストレス負荷モデルを確立した。そこで本年度はこのモデルを用いて、LPAシグナル伝達系の主要リン酸化酵素Rho kinaseの調節が新規ストレス関連疾患治療薬の創薬ターゲットとなるか検討した。10日間の社会的敗北ストレスを負荷したマウスは、無動時間を有意に延長したことから、ストレスモデルが成立していることを確認した。ストレス負荷期間の10日間、毎日Rho kinaseを阻害するfasudilを投与した群では、無動時間が有意に減少した。一方、ストレス10日負荷後にfasudilを投与した群では、無動時間に差はなかった。これらのことからfasudilは、社会的敗北ストレスによるマウスの行動変化を予防することが明らかとなった。fasudilは、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状を改善する治療薬として既に製造販売承認されている薬である。ヒトでの安全性や体内動態が確認された既存薬から新たな薬効を探るドラッグリポジショニング方略により、新規ストレス関連疾患治療薬として早期に臨床応用されることが期待される。来年度以降は、うつ病モデル動物である嗅球摘出ラットの情動行動変化に伴うLPARサブタイプの発現変化と脳内発現分布を検討する。また、LPARが調節する細胞内情報伝達系を調節したとき、およびLPA産生酵素autotaxinを阻害したときの実験動物の情動行動変化を検討することにより、LPAシグナル伝達系が新規抗うつ薬の創薬ターゲットとなりうるかを検討する。また、これまでの研究で、うつ病の治癒機転にLPAシグナル伝達系の減弱が関与すること、本年度の研究において、LPAシグナル伝達系が情動行動調節に重要であることを明らかとした。以上のことから、LPAがうつ病のバイオマーカーとなりうるかについても検討していく。次年度は、構成概念妥当性の優れている社会的敗北ストレス負荷モデルを用いて、嗅球摘出ラットで発見したLPA受容体サブタイプの情動行動調節への関与を明らかにする。