hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト由来の生体原料および試料の商業的な枠組みにおける使用について

本研究では、特に再生医療製剤の作製に必要な他家由組織を恒常的に調達するために、日本では何が欠けていて、それをどう克服すればよいかを模索した。医薬品として使用される生体組織の調達という点で、日本で動いている数少ない枠組みの1つは献血システムである。このシステムは公的な運営体制や教育の浸透に支えられて確立された。しかし、細胞治療等製品の場合は、血液製剤と異なり、材料の採取段階から製品ごとの多様なプロトコールに対応する必要があり、民間にこれを委ねざるを得ないものと考えられる。本研究では、他家再生医療の実現には、民間採取機関の法的な位置づけを明確にする制度の確立が最低限必要であるとの結論に達した。本年度はまず現状の把握として各種ヒアリングを行った。iPS細胞ストック樹立のための臍帯バンクの活用を試みている神戸先端医療財団の川真田伸博士、GVHD治療細胞医薬プロキマルの開発に従事しているJCRの毛利善一氏、自家培養軟骨ジャックの開発を行ったJ-TECの菅原桂氏を訪問し、情報交換とディスカッション行った。また、産学連携学会、レギュラトリーサイエンス学会、再生医療学会に参加して情報収集を行った。その中で、他家材料の活用に関する法律の存在、および日本赤十字社のような「仲介機関」の存在が、特に倫理的・意識的な障壁を乗り越えるためには必須であり、また、安全性や品質の担保、ドナーや医療機関の負担軽減・インセンティブ確保のためにも中核的な位置づけになるとの認識に至った。一方、本研究提案時以降、きわめて短期間のうちに、再生医療の研究開発の動向や、それを取り巻く環境が著しく変化してきた。技術的には、MSCの細胞治療の研究開発が益々盛んになっている中、骨髄等の自家幹細胞の使用よりも、むしろ臍帯や羊膜の他家幹細胞の活用に関する技術的期待が急速に高まっていることが認識された。26年度末には経済産業省製造産業局生物化学産業課により「再生医療の産業化に向けた原料細胞の入手等に関する有識者研究会」が立ち上がり、本研究課題と重複した内容、すなわち他家材料を使用する再生医療の実現における課題に関する調査が行われた。一方同じく26年度末に、RISTEX科学技術イノベーション政策のための科学研究開発プログラム「科学技術イノベーション政策と補完的な政策・制度整備の政策提言」の受託研究プロジェクト中の再生医療グループにおいて、他家材料を用いた再生医療の今後の動向について検討する必要性から、本研究組織への協力要請があった。これらは来年度以降の本研究の方向性を決定づけるものとなった。5月に韓国の再生医療関係の政府機関と企業をそれぞれ訪問、9月にレギュラトリーサイエンス学会に参加、1月に英国のBiobanking2016に参加するとともにCell Therapy Catapultを訪問、3月に再生医療学会に参加した。韓国は世界でも細胞治療の実用化の先端をいく。この中で、KFDA、KNIH、Pharmicell社、Cellgram社、Medipost社を訪問しヒアリングを行った。プライベートの幹細胞バンキングビジネスは、実際に必要になる確率が低いことや、公的バンクとバッティングすることから世界的に警戒される傾向にある。そのような中、韓国ではプライベートバンキングが大々的に展開されている。しかしプライベートバンキングの実施には、細胞調達の必要性およびバンク顧客に治療を提供する現実的責務があり、韓国で他家材料を使用する細胞治療の実用化が進んでいる大きな要因がそこに潜在するものと考察された。しかしながら現実に実施に至っていたのは本来なら捨てられるべき組織を活用した細胞医薬の製造販売事業であり、採取に侵襲的手技を伴う細胞組織を用いた製品展開を大規模で行う必要性に対応できる十分な法律やガイドラインについては、必ずしも整っている状況ではない模様であった。英国のCell Therapy Catapult訪問では再生医療実用化に関するヒアリングを行った。英国ではBSEの関係から他家材料の調達に慎重な背景があるところ、ニュージーランドの病院と提携することでその課題を解決していた。日本における材料調達のハードルは、提供者の募集や倫理観の側面から非常に高いと考えられるが、欧米では必ずしもそのようなことはなく、ICさえ整えれば大きな問題はない様子であった。しかし無償提供を前提とする中で充分な組織細胞の提供がどのように達成されているのかに関してまでは充分に解明できなかった。他家由来の細胞を、再生医療製品の製造販売用として(研究用や臓器移植用ではなく)調達する手段について情報を収集したかったのだが、血液以外でそのようなことを実施している例が世界的にも極めて少なく、実施しているとしても臍帯など本来であれば捨てられている細胞組織の使用に限定されていることが多かった。そのような中で、最近日本で薬事承認を受けたテムセルHS注の材料供給元である米国では、侵襲性を伴う骨髄穿刺による細胞の提供が実現している。これは病院と企業の連携で実現していると思われるところ、センシティブな内容であることから、27年度においては、努力の甲斐なく、実施の実態はおろか実施医療機関等の所在についてさえ十分な情報を得ることができなかった。27年度までの研究では、海外の再生医療材料の採取機関を実際に訪問し情報収集することができなかったため、研究期間を延長して当該課題に取り組んだ。まず7月にNTTデータ経営研究所を訪れヒアリングを行った。当該研究所は27年度のAMED受託研究により「再生医療等の産業化促進に向けた細胞入手のための課題調査」を行っている。

この中で、米国の他科材料調達事情について検討していたが、実際には採取機関のガードは極めて固く調査は難航したとのことであった。11月にはそれまでの調査研究の経過を論文に纏めて報告した(Bio Clinica. 2016; 31(11)p57-61)。ここでは他家細胞を使用した細胞製剤について、その必要性(コスト面での期待、疾患への迅速な対応、均一のクオリティー等)を挙げ、現実的課題について、生物学的課題(生着不全、継代の限界、や感染症防止等と、それらに起因するコストの壁)と、社会的課題(入手体制の不在、ドナーのインセンティブの不足)に分けて検討した。特に後者課題に関係して、血液入手体制の歴史と現状について調査し考察を行った。ヒアリング対象とする採取機関の選定には最後まで難航したが、漸く2月に米国のCIRMを訪問して、米国の細胞入手体制の全体像についてヒアリングすることができた。すなわち米国では、FDAへの登録、ドナーの適格性担保、およびCGTPの順守という3つのルールに従えさえすれば、プライベート機関もヒト由来細胞・組織・細胞/組織由来製品(HCT/Ps)を扱うことができる。採取機関はボランティアドナーに補償金(細胞・組織の代金ではない)を支払って細胞・組織を回収し、細胞医薬製造販売者に譲渡している。3月の日本再生医療学会では、米国の細胞入手体制の調査も含めた3年間の研究の総括を発表するとともに、AMEDや経済産業省局生物化学産業課にも情報提供を行った。本研究では、特に再生医療製剤の作製に必要な他家由組織を恒常的に調達するために、日本では何が欠けていて、それをどう克服すればよいかを模索した。医薬品として使用される生体組織の調達という点で、日本で動いている数少ない枠組みの1つは献血システムである。このシステムは公的な運営体制や教育の浸透に支えられて確立された。しかし、細胞治療等製品の場合は、血液製剤と異なり、材料の採取段階から製品ごとの多様なプロトコールに対応する必要があり、民間にこれを委ねざるを得ないものと考えられる。本研究では、他家再生医療の実現には、民間採取機関の法的な位置づけを明確にする制度の確立が最低限必要であるとの結論に達した。26年度には必要なヒアリング等の情報収集を精力的に行い、一連の課題の抽出を行うことができた。しかし、課題解決の方法の検討に関して、海外、特に米国において他家細胞治療が進んでいる中、これらの治療材料をボランティアベースで取得する枠組みやシステムについてどうしても調べておく必要がある。26年度には米国のFDAや実施企業などを訪問して情報収集すべくコンタクトを試みたが、結局実現しなかった。27年度にはRISTEXのリソースも活用してこれをまず実現させたい。国内業者その他のヒアリングによれば、他家材料を使用した医薬を提供している米国企業では、経済的な事情を有する人に対して治療を無料にするかわりに骨髄の提供を申し出てもらうなど、実質的には臓器売買に近いことが行われている事実もあるようだった。しかしながら一方で、企業主導により非営利の細胞採取センターを設立する動きも進んでいる模様である。
内視鏡外科手術における非接触剛性イメージャーの開発とその臨床応用

胸腔鏡手術における触覚を再現するため、空気噴流を用いて腫瘍の硬さを感知できる非接触剛性イメージャーの開発と肺腫瘍同定法の確立、およびその臨床応用を目的とし、以下の実験を行った。【ブタ肺を用いた実験】ブタ肺に大きさと深さを変えたボールを埋め込み、イメージャーの検出感度を測定した。【生体肺への応用】肺腫瘍切除例でイメージャーによる走査を行った。更に同定した腫瘍の病理組織学的検討を行い、腫瘍の大きさ、深さ、CT値、組織型と走査結果を比較し、イメージャーの有用性を確認した。触診によらず、空気噴流を用いて肺表面上の硬さを感知できる非接触剛性イメージャーの開発と肺腫瘍同定法の確立、およびその臨床応用を目的とし以下の実験を行った。【擬似肺組織を用いた実験】対象の硬さ、大きさ、深さを変化させて、センサーの検出限界を調べた。シリコンラバーとボールを用いた模擬腫瘍にセンサーを使用したところ、非接触式剛性センサーはボールの大きさ(=L)と表面からの深さ(=D)比、D/L>1以上の測定が可能で、触診と同等な感度があることが実証された。シリコン表面に対するセンサーの角度変化の影響、シリコン表面の色調変化による触覚センサーの検出限界を調べたが、通常使用の範囲内では検出に影響は認められなかった。【ブタ肺組織を用いた実験】通常測定圧の倍の空気圧0.15MPaをブタ肺に噴射したところ、肉眼的にも組織学的にも肺胸膜、肺実質の損傷は認めず、その安全性が確認された。次いでブタ肺に大きさ(L)と深さ(D)を変えたプラスチックボールを埋め込み、センサーで走査し検出の有無を確認した。センサーは心拍動、肺血流、呼吸による胸郭の動き、術野の明るさの影響を受けずに擬似腫瘍を同定可能であった。D/L≦1の範囲では37回測定中32回(86.5%)、1<D/L≦2では94回中70回(74.5%)、2<D/Lでは100回中60回(60.0%)検出可能であった。【ヒト肺組織を用いた実験】肺腫瘍手術症例5例の摘出肺中の腫瘍をセンサーで走査した。組織型は肺腺癌3例(BAC1例)、扁平上皮癌1例、骨肉腫転移1例で、病理学的最大腫瘍径は19.2±6.0mmであった。CT上計測したD/L値は0.01-3.3で5例とも検出可能であり、気管支等の構造物とも区別可能であった。胸腔鏡手術における触覚を再現するため、空気噴流を用いて肺表面上の硬さを感知できる非接触剛性イメージャーの開発と肺腫瘍同定法の確立、およびその臨床応用を目的とし、以下の実験を行った。【非接触剛性イメージャーの臨床応用向けての改良】非接触剛性イメージャーの臨床応用に際し、人体に使用できる材質、形状に改善し、ディスポーザブル製品として一般に普及できるように改良した。空気ノズル及び光ファイバーセンサーは感染、滅菌の観点からディスポーザブルとし、空気コンプレッサーなどはすべて軽量化し、容易に持ち運べるサイズとなった。【非接触剛性イメージャーの生体肺への応用】非接触剛性イメージャーの生体肺への応用に向けて、広島大学倫理委員会にその人体への実用を申請し、認証を得た。その後あらかじめ同意の得られた肺腫瘍切除予定症例に対し、実際の術中に非接触触覚センサーによる走査を行った。更に同定した腫瘍の病理組織学的検討を行い、腫瘍の大きさ、臓側胸膜よりの深さ、CT値、組織型と走査結果を比較した。空気噴流により、組織学的にも肺胸膜、肺実質の損傷は認めず、その安全性が確認された。深さ/腫瘍径の比において、3.0以下の症例では、術中の腫瘍検出が可能であった。臨床的に術中検出が特に困難である、肺のすりガラス陰影については、胸膜表面のものについて検出可能であった。現在その症例数を積み上げて、非接触触覚イメージャーによる肺腫瘤の同定感度、特異度を明らかにしてきている。
アクチニド原子核に対する核反応モデル計算の予測精度の研究

新たに開発した核反応モデル計算コードCCONEを用いて、20MeVまでの中性子入射に対するアクチニド核種の核反応断面積および二次中性子スペクトル測定データの理論解析を行った。対象核種としてアクチニド核種で最も測定データが豊富なウラン同位体を選んだ。理論モデルとして、チャンネル結合光学モデル、前平衡2成分励起子モデル、Hauser-Feshbach統計モデルを組み合わせ、使用する物理量を相互に一貫させた計算を行った。これらの理論モデルには多数のパラメータが含まれるが、可能な限り質量数等のグローバルな依存性から求めたパラメータを使用し、個々の核種及び反応に対し調整するパラメータの数を少なくするようにした。解析には全断面積、核分裂断面積、捕獲断面積、(n,2n)反応断面積、及び2次中性子スペクトルを使用した。全断面積に対し、滑らかな質量数等の依存性を持った光学ポテンシャルパラメータで測定値を良く再現できることが分かった。但し、中性子の入射エネルギー1MeV以下では計算と測定値の不一致が大きくなる。改善には、結合するチャンネルの数や変形パラメータ等のパラメータの調整が必要であった。核分裂断面積は核分裂バリアによる反応の閾値前後において、断面積が非常に大きく変化するため、測定値を精度良く再現するためには、核分裂バリアパラメータの細かな調整が必要であった。捕獲断面積、(n,2n)反応断面積、及び二次中性子スペクトルに対しては、計算値と測定値の一致は良いことが分かった。本研究において、アクチニド核種の反応断面積の計算による予測精度の向上には、核分裂バリア等の核分裂反応に対するパラメータが重要となることが分かった。これらの結果は日本原子力学会英文誌で、公表予定である。また、本研究の結果を評価済核データライブラリーJENDLに提供するため、ENDF形式のファイルを作成した。アクチニド原子核の核反応断面積モデル計算を行うための、基本的な部分のプログラムの開発を行った。核変換技術による放射性廃棄物処理等の応用に必要な核反応データを精度よく計算するためには、いくつかの核反応モデルを組み合わせる必要がある。反応の最初の段階である直接過程の部分として、チャンネル結合法を用いた光学モデル計算を行うコード(CCOM)及び歪曲波ボルン近似による計算コード(CCDM)の2つの計算コードを開発した。アクチニド原子核は変形しており、それに伴う回転バンド内の状態間の強い結合の影響を考慮するため、チャンネル結合法を用いた。しかし、結合するチャンネル数の増加に伴い計算時間が莫大に増加するため、比較的弱い集団振動状態への直接励起は、計算時間が少ない歪曲波ボルン近似を用いることとした。次の反応段階の前平衡過程には計算時間が少なく実験データをよく再現する励起子モデルを使用した計算コード(CCPM)を開発した。反応の最終段階としてHauser-Feshbach統計崩壊モデルを用いた計算コード(CCSM)を開発した。このコードでは原子核のスピン及びパリティの保存を考慮しており、異性体の生成を計算することができる。また、低エネルギーで重要な崩壊幅の変動補正及び、高エネルギーで重要な多段階の計算を行うことができる。CCSMは上のCCOM,CCDM,CCSMの3つのコードの計算結果を利用し最終的な反応断面積を出力する。これらの計算コード開発にはオブジェクト指向プログラム技術を用いC_<++>プログラミング言語を使用した。核反応モデル計算の予測精度の研究を行うため、モデルの追加や変更の容易さに気をつけてある。昨年度、統計モデル計算コードの基本的部分を開発したが、今年度は開発したコードの計算結果の妥当性を検証するため、実験データが豊富に存在し、統計モデル計算が精度良く成り立つと考えられる質量数10以上の安定核に対し、1keVから20MeVの入射エネルギーでの中性子に対する反応断面積及び2次放出粒子のスペクトルの計算を行い実験データとの比較を行った。実験データとの比較を効率よく行うため、世界的な核反応実験データの大規模データベースであるEXFORから自動的に実験データを集め、計算値との比較を行うことが可能なシステムを作成した。このシステムの作成にはIAEAのEXFORデータ収集システムおよびCERNのデータ解析フレームワークであるROOTを用いた。このシステムにより大量の核種に対して計算結果および実験データが同時に比較可能となった。統計モデル計算には各種のパラメータが必要であるが、本年度は入力パラメータのデータベースであるRIPL-2等から広い核種にわたって適応可能なグローバルなパラメータを選び、入力パラメータとして用いた。その結果、比較的大きな反応断面積をもち、実験データも豊富である(n,g),(n,2n),(n,p)反応断面積の測定値に対し、グローバルパラメータを用いた計算で、全体的にはよく再現できることが分かった。また中性子入射反応による2次粒子中性子、陽子及び光子の放出エネルギー・角度の2重微分断面積の実験データの再現性に関しても満足できる結果が得られた。これにより、開発を行ったコードは中性子、陽子及び光子の放出に関して、妥当な計算結果を与えていると考えられる。また得られた計算結果を応用計算コードに提供可能にするため、核データの標準的なフォーマットであるENDF6形式への変換のためのコードの基本的な部分を作成した。

これらの理論モデルには多数のパラメータが含まれるが、可能な限り質量数等のグローバルな依存性から求めたパラメータを使用し、個々の核種及び反応に対し調整するパラメータの数を少なくするようにした。解析には全断面積、核分裂断面積、捕獲断面積、(n,2n)反応断面積、及び2次中性子スペクトルを使用した。全断面積に対し、滑らかな質量数等の依存性を持った光学ポテンシャルパラメータで測定値を良く再現できることが分かった。但し、中性子の入射エネルギー1MeV以下では計算と測定値の不一致が大きくなる。改善には、結合するチャンネルの数や変形パラメータ等のパラメータの調整が必要であった。核分裂断面積は核分裂バリアによる反応の閾値前後において、断面積が非常に大きく変化するため、測定値を精度良く再現するためには、核分裂バリアパラメータの細かな調整が必要であった。捕獲断面積、(n,2n)反応断面積、及び二次中性子スペクトルに対しては、計算値と測定値の一致は良いことが分かった。本研究において、アクチニド核種の反応断面積の計算による予測精度の向上には、核分裂バリア等の核分裂反応に対するパラメータが重要となることが分かった。これらの結果は日本原子力学会英文誌で、公表予定である。また、本研究の結果を評価済核データライブラリーJENDLに提供するため、ENDF形式のファイルを作成した。
ヒト細胞由来スキャフォールドフリー新規骨移植材料の開発

本研究課題の目的は、機能的な骨再生を可能にするスキャフォールドフリーの新規骨移植材料をin vitroにて創製することである。本研究の結果、細胞のみから構成される三次元細胞集合体を骨系分化誘導することによって、生体骨組織と同様の軟骨内骨化の過程で軟骨基質および石灰化基質が形成されることを明らかにし、新規の骨移植材として応用できる可能性を示した。本年度は、初年度で作製法、培養法を確立した骨様組織体の内部に沈着する基質分布について検討し、新規骨移植材としての有用性を評価することを目的として研究を遂行した。その結果、骨様組織体の中間層にタイプIIコラーゲンやアルシアンブルー陽性の細胞外基質、さらに組織体中心部では石灰化基質が形成されていることが分かった。次に、石灰化基質のEDX解析からカルシウムとリンが同じ局在を示すこと、さらに微小XRD解析から、形成された石灰化基質は、骨の主成分であるハイドロキシアパタイトであることが明らかとなった。以上の結果から、骨様組織体が生体骨組織の発生段階のひとつである、軟骨内骨化の過程で石灰化基質を形成していることが推測された。そこで、骨様組織体の培養初期、あるいは長期培養後の試料と血管内皮細胞の共培養を行なったところ、培養長期の組織体は、血管内皮細胞の成長に影響を与えなかったが、培養初期の組織体は、血管内皮細胞の増殖を抑制することが分かった。つづいて、培養初期の骨様組織体について、薄切切片の免疫蛍光染色を行なったところ、組織体を構成する細胞からコンドロモジュリン(ChM)が分泌されていることが分かった。ChMは、生体骨の軟骨内骨化初期に軟骨細胞が産生するタンパクで、軟骨への血管侵入を抑制していることが知られている。これらの結果から、本研究課題で作製した骨様組織体は、生体骨組織と同様の軟骨内骨化の過程で軟骨基質および石灰化基質を形成することが明らかとなり、新規の骨移植材として応用できる可能性が示された。初年度の平成24年度では、まず温度応答性高分子(pNIPAAm)ゲルを応用したシステムを用いて骨髄間葉系幹細胞(BMSC)のみから構成される細胞集合体の作製法ならびに培養法の確立を試みた。その結果、半球状の凹みを付与したpNIAAmゲルにBMSCを播種することで、球状のBMSC集合体が作製可能であることが分かった。また、この集合体を骨芽細胞分化誘導培地を用いてシーソー型の振盪機上で培養すると経時的に集合体のサイズが大きくなったことから、細胞を生存させた状態で球形を維持したままの培養が可能であることがわかった。細胞集合体内部では、中心部の細胞ほど低酸素、低栄養状態に曝されていると考えられたことから、集合体内部の環境を評価することを目的として、異なる大きさの集合体中心部の酸素分圧を測定した。その結果、集合体の直径が増加するにしたがって、中心部の酸素分圧が減少していることが明らかとなった。さらに、集合体の薄切切片に対して低酸素誘導因子および血管内皮細胞増殖因子の免疫蛍光染色を行ったところ、集合体を構成するBMSCは、それぞれの因子を発現していることが分かった。また、ヘマトキシリン・エオジン染色から集合体中心部の細胞の核が消失していることが分かった。以上の結果より、細胞集合体の中心部の細胞は、低酸素、低栄養状態に曝されており、活性を失っていることが明らかとなった。本年度では、細胞集合体を用いた骨移植材を開発するうえでの基盤技術を確立することに成功した。さらに、集合体内部の環境を明らかにすることで、本研究課題を達成するための有用な知見を得ることができた。本研究課題は細胞集合体を用いた新規骨移植材の創製を目的としており、初年度ではBMSCを用いた細胞集合体作製技術とその培養法の確立、および集合体内部の環境を明らかにすることを計画していた。研究実績の概要に上述した通り、pNIPAAmゲルを用いることで球形のBMSC集合体を作製することに成功し、また、シーソー型振盪機を用いることで、その長期培養に成功した。さらに、細胞集合体について組織学的検討を行うことにより、低酸素状態といった内部環境を明らかにした。以上のことから本研究の進捗は、おおむね順調に進展していると判断できる。次年度は、細胞集合体内部の基質分布に関する検討、および骨移植材としての有用性を検討する。まずは、細胞集合体内における軟骨基質と石灰化基質の定性、定量評価を行う。具体的には、経時的な集合体試料を作製し、組織学的検討を行うことで基質分布の定量評価が可能となる。また、微小X線回析装置を用いることで、基質の定性評価が可能になる。次に、細胞集合体の骨移植材としての有用性を検討することを目的として、骨欠損動物モデルを用いた実験を行う。ラットの頭蓋骨の一部を削除した骨欠損モデルに骨系誘導をした細胞集合体を移植し、その骨誘導能をマイクロX線CTや組織学的検討を行うことで評価する。

次年度においても研究遂行に係る消耗品は、上記の研究計画に則り必要性を吟味し効果的に使用する。具体的には、次年度はin vitroとin vivo両方の実験系を含むため、ともにその評価方法として同様の手法を取り入れることで、使用抗体の共有や希釈割合の決定を行うことができ、研究費の使用効率化が可能となる。また次年度では、多くの研究成果が得られると予想されることから、成果発表(学会発表、論文発表)に係る費用は、平成24年度と比較して多く使用することを計画している。
免疫・アレルギー疾患への栄養療法からのアプローチ

研究A.アレルギーと栄養1.肥満と免疫・アレルギー:1)アレルギー性喘息における肥満の影響:食餌誘導性肥満マウスに抗原特異的なアレルギー性喘息を発症させ、肥満が喘息の病態に与える影響を検討した。その結果、肥満における喘息の病態には、即時型のアレルギー反応よりもT細胞機能の変化が関与している可能性を明らかにした。食餌誘導性肥満マウス及びコントロールマウスに絶食させた状態でリコンビナントレプチンを投与し、免疫機能における影響を検討した。その結果、肥満によってリンパ球におけるレプチンの感受性が変化することが示され、肥満における免疫機能異常に関与している可能性を明らかにした。2.経口免疫寛容(経口トレランス)と摂取脂肪酸:食事中のn-3系多価不飽和脂肪酸およびn-6/n-3比の調節が経口トレランス誘導におけるIgE抗体産生系に影響を与えた。摂取脂肪酸のn6/n3比率の調節がアレルギーの病態(経口トレランス誘導)を変化させる可能性がある。研究B:自己免疫病(リウマチ)と栄養1.関節炎モデルマウスにおける経口トレランスと女性ホルモン:関節炎モデルマウスを用いてトレランス誘導に対するエストロゲンの影響について検討した。その結果、エストロゲン投与で腸管免疫系の機能が全身免疫系とは異なる変化を示し、経口トレランス誘導に影響を与えた。女性に多い関節リウマチにおいて経口トレランス誘導を実際の栄養療法に応用する時には生体のホルモンバランスを考慮する必要がある。より効率的な経口トレランス誘導の開発が必要である。2.関節炎モデルを用いた母子間免疫の解析:関節リウマチの予防・治療法として母子間免疫応用の可能性を検討した。その結果、仔マウスおよび母マウスともにに経口免疫寛容を誘導することが仔マウスの関節炎抑制に有効であった。自己免疫病・アレルギーの新しい治療法として腸管免疫系の機能調節を介した免疫栄養療法を検討する価値がある。アレルギー・自己免療と栄養について本年度は以下の実験で検討をおこなった。A.食餌性肥満モデルを用いたアレルギーの解祈肥満者におけるアレルギーの増加が報告されている。そこでC57BL/6Jマウスに高脂肪食を与えて肥満を誘導した。胞満群およびコントロール食群に卵白アルブミン(OVA)によるアレルギー性喘息を誘導し、血清中抗体価、サイトカイン産生能などのリンパ球機能、肺・気管支の病理組織学的検討をおこなった。その結果、OVA抗原特異的なT細胞の反応性が肥満群で亢進し、インターフェロンγ産生の増強を認めた。すなわち肥満ではIgEの関与するI型アレルギー反応よりむしろ抗原特異的なT細胞機能の変化が喘息の病態に影響を与えることを明らかにした。B.関節炎モデルを用いた母子間免疫の解析関節リウマチの予防・治療法として母子間免疫応用の可能性を検討した。妊娠前の母マウスに対して経口免疫寛容を誘導し、出生した仔マウスの関節炎発症・免疫機能に与える影響についてII型コラーゲン誘導性関節炎マウスを用いて検討した。その結果、仔マウスおよび母マウスともにに経口免疫寛容を誘導することが仔マウスの関節炎抑制に有効であり、そのメカニズムとして腸管免疫系の機能変化が関わることを明らかにした。今後、自己免疫病・アレルギーの新しい治療法として母子間の経口免疫寛容誘導など、腸管免疫系の機能調節を介した免疫栄養療法を検討する価値がある。C.アレルギーにおけるストレスの影響アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いて、拘束ストレスによるストレス付加が免疫機能に与える影響を検討した。その結果、短期のストレス付加では抗原特異的抗体価(IgE)やIL-4はストレス群でむしろ低下傾向を示した。その病態と栄養による制御について現在解析中である。

免疫・アレルギーと栄養について本年度は以下のようなテーマで研究をおこなった。研究1.自己免疫(リウマチ)と栄養関節リウマチ(RA)の免疫・栄養療法として経口トレランスをヒトに応用する基礎研究をおこなっている。経口トレランスを効率的に誘導する方法を探るため、関節炎モデルマウスを用いてトレランス誘導に対するエストロゲンの影響について検討した。関節炎の誘導には自己抗原であるII型コラーゲンを用いて、経口トレランス誘導時にエストロゲンを同時に投与した。その結果、エストロゲン投与により腸管免疫系の機能が全身免疫系とは異なる変化を示し、そのことが経口トレランス誘導に影響を与える結果を得た。女性に多い関節リウマチにおいて経口トレランス誘導を実際の治療に応用する時には生体のホルモンバランスを考慮する必要があるという新しい知見を得た。研究2.アレルギーと栄養近年の脂肪酸摂取の質の変化はアレルギー発症増加の一因と考えられる。そこで卵白アルブミンを用いた経口トレランス誘導に対し、多価不飽和脂肪酸の摂取比率(n6/n3比)がどのように影響するかの検討をおこなった。n6/n3比率の異なる食餌を与えたマウスに対して卵白アルブミンによる経口トレランスの誘導と腹腔内免疫をおこない抗原特異的な抗体価やT細胞機能を評価した。その結果、食餌中のn6/n3比率の調節がIgE産生系に影響し、アレルギーの病態を変化させる可能性のあることが明らかとなった。研究3.肥満と免疫・アレルギー肥満者において脂肪細胞で産生されるレプチンの増加が免疫機能にどのような影響を与えるかを検討した。食餌性肥満マウスを用いてin vivoでレプチンを投与しサイトカイン産生に与える影響を検討した。その結果、肥満によりレプチンに対する感受性が低下しサイトカインバランスに影響を与え、アレルギーなどの免疫調節異常につながる可能性が明らかとなった。
地域特性に基づく健康とソーシャルキャピタルの醸成の在り方に関する研究

研究目的は、高齢者の健康とソーシャルキャピタル(以下,SC)の醸成の地域間差を明らかにし、地域特性に基づくSCの醸成のあり方を提言することである。第一(質的)調査では、1健康まちづくりのような地区活動の強化によるSC醸成が地域コミュニティの健康と関連する可能性が高いこと、2保健師のSC醸成スキル継承が重要であること、第二(量的)調査では、3SC醸成を妨げる事象は小地域単位で異なること、4行事の企画、集える場所、その場所を利用出来るような働きかけが共通して重要であることが明らかになった。これらの結果から小地域単位の地域特性把握と地域診断に基づくサービス提供・地区活動が必要であることが示唆された。1)研究目的:高齢者の健康度とソーシャルキャピタル(以下「SC」)の醸成に関する地域間格差を明らかにし、地域特性に基づくSCの醸成のあり方を提言することである。2)研究方法:研究全体は第1次調査(質的調査)と第2次調査(量的調査)である。初年度実施の第1次調査は人口減少が著しい過疎地域と人口増加地域の自治体における地域組織活動を行っている住民及び保健師を対象に、グループインタビュー法(以下「住民調査」)及び半構成面接法(以下「保健師調査」)とした。対象地域は、全研究計画について承諾を得た自治体であり、住民調査は地域組織活動を担っている住民のうち10名程度を選定し、各自治体で調査の趣旨等を説明し了解を得た者とした。保健師調査は、統括・中堅・自治体内で最も若い保健師とした。調査の実施場所は調査対象者が希望する場所とした。インタビュー項目は地域の健康課題とその解決方法、地域のSC力等に関する項目とした。分析方法は逐語録を基に、共同研究者で共通言語をカテゴリー化し、地域の特徴、健康とソーシャルキャピタルの特徴、その醸成に影響を与える事項等を整理することとした。さらにその結果を第2次調査の調査項目の参考とする。3)結果及び進捗状況:対象地域は、人口減少が著しい過疎自治体は2町(高齢者比率39.9%と35.9%:平成22年度国勢調査)と人口増加地域の自治体は地方都市区役所の小学校区(23.3%)の承諾を得た。過疎自治体のうち1町は山間と漁業地域の住民代表、及び自治体の健康づくりプロジャクトの代表に対する住民調査を行った。2市町は地域全体で組織化された健康づくりを推進する住民代表に対し住民調査を行った。また、自治体保健師は2町及び地方都市区役所内の統括保健師・中堅保健師・若い保健師各3名に対するインタビューを終えた。各調査の逐語録を作成し、カテゴリー化を行い、その分析途中である。2)研究方法:第1次調査(平成26年度)結果の継続分析及び分析結果に関する外部協力者から助言を得ること。及び、第1次調査結果を参考とし、第2次調査(3つのフールドにおける量的調査)の計画策定とその調整。3)結果及び進捗状況:第1次調査は、人口減少が著しい過疎自治体2町(高齢者比率39.9%と35.9%:平成22年度国勢調査)と人口増加地域自治体の地方都市区役所の小学校区(23.3%)に対するグループインタビューを行なった。その結果、【地域の特徴】【SCの考え方】【SC醸成の認識】【SC醸成の手段】【SC醸成を阻むもの】に分類し、両自治体の【SCの考え方】は同様であったが、【地域の特徴】【SC醸成の認識】【SC醸成の手段】【SC醸成を阻むもの】に違いが見られた。この1次調査結果を基に第2次調査を行うため、混合研究法の学習を行い、2次調査の調査票の検討を行った。また、第1次調査で行ったフールドを担当する保健師調査では、保健師のSC醸成プロセスについて、インタビューを行い、その分析を修正版グラウンデット・セオリー・アプローチ(以下M-GTA)によって行った。その結果、保健師は住民と《寄り添うかたち》を大切にし《頼り-頼られる関係性》を築き、《担当地区への愛着》を持つに至り、《地域力とニーズを把握》し、《未来への視点を共有》した上で、《相互理解を促進するマッチング》を行い、《協調活動の強化》に協力しながらSC醸成を支援していると考えられた。保健師調査は、インタビュー数を増加し、SC醸成における保健師の専門性を明らかにしたい。平成27年度は、平成26年度質的調査結果の分析と平成28年度量的調査の方針を定めることとした。平成26年度の質的調査結果について学会報告を行うとともに次年度計画を行った。しかし、平成26年度に、フールド決定までの遅れの影響を受け、やや遅れ気味である。2)研究方法及び結果:研究全体は第1次調査(質的調査)と第2次調査(量的調査)に分かれている。初年度の第1次調査は過疎地域と人口増加地域の自治体における地域組織活動を行っている住民及び保健師を対象に、グループインタビュー法(住民調査)及び半構成面接法(保健師調査)とした。平成28年度は第2次調査として、第1次調査の実施自治体における量的調査を実施する予定であった。

しかしながら、平成28年4月に熊本地震という大規模災害が発生し、調査対象地域が甚大な被害を受け、量的調査を行うことができなかった。平成28年度は第2次調査として、第1次調査の実施自治体における量的調査を実施する予定であった。しかしながら、平成28年4月に熊本地震という大規模災害が発生し、調査対象地域が甚大な被害を受けた。さらに、研究代表者も被災者となり、量的調査を行うことができず、期間延長申請を行い許可された。【目的】地域特性に基づく高齢者の健康とソーシャルキャピタル[以下(SC)]の醸成のあり方を提言することである。【方法】1対象:人口減少自治体Y町・A町、人口増加自治体K市(以下、Y・A・K)(H27年度国勢調査の高齢化率Y44.5%・A37.6%・K24.8%)、Y・Aの2小地域、Kの1小地域の高齢者(60歳80歳)から選定2調査期間:2017年11月2018年1月3方法:Kは健康づくり部会員が500名、YとAは住民基本台帳により選定(A573名、Y524名)し、自記式質問紙調査表を配布4調査項目:JAGESプロジェクト作成の[健康とくらしの調査]を基に、基本属性(年齢・性別・教育年数・家族形態等)、主観的健康観、生活満足度、SC項目(地域への信頼,助け合い・参加等)、地域特性(行事・集える場所等)とした5学内倫理委員会の承認後実施した。【結果】1分析対象者:回収率66.3%(1059名)、有効回答率61.3%(979名)2対象者属性:男性431名(44.6%)、女性535名(55.4%)。特徴的な地域差として、[一人暮らし]Y10.6%・A16.0%・K6.0%、最多の[最終学歴]Y高校52.3%・A中学校56.6%・K高校56.2%、等3市町別SCと健康状態・生活不便感はY・Kで相関を認め、SCと地域特性項目のうち、[公園有無][行事の有無][行事への参加][集える場所の有無][集える場所の利用]は市町で相関を認め、[商店等有無]は相関を認めなかった。[行事][集える場所]の有無は小地域により異なったが、[行事への参加][集える場所の利用]は小地域でも相関を認めた。【考察】高齢者の健康とSCの醸成には、行事の企画,集える場所,その場所を利用できるような働きかけが必要であり、小地域範囲の実態把握と地域診断に基づくサービス提供のあり方を検討する必要性が示唆された。研究目的は、高齢者の健康とソーシャルキャピタル(以下,SC)の醸成の地域間差を明らかにし、地域特性に基づくSCの醸成のあり方を提言することである。第一(質的)調査では、1健康まちづくりのような地区活動の強化によるSC醸成が地域コミュニティの健康と関連する可能性が高いこと、2保健師のSC醸成スキル継承が重要であること、第二(量的)調査では、3SC醸成を妨げる事象は小地域単位で異なること、4行事の企画、集える場所、その場所を利用出来るような働きかけが共通して重要であることが明らかになった。これらの結果から小地域単位の地域特性把握と地域診断に基づくサービス提供・地区活動が必要であることが示唆された。
中国唐宋時代の河南における地域開発と軍事集団に関する研究

近代以前の中国の姿を決定したと言われる宋代(西暦1012世紀)、その政権の確立までには、唐代後半(89世紀)の河南に置かれた軍事集団が大きな役割を演じた。史料に乏しく従来明らかでなかったこの河南地域について、本研究では政治史的・歴史地理学的視点から考察を加え、江南へ移住した彼らがしだいに宗教的な色彩で祖先史を語っていった過程を明らかにし、唐代での実態、後世での祖先史の変化、そしてその双方を複眼的に考察する手法を示すことができた近代以前の中国の姿を決定したと言われる宋代(西暦1012世紀)、その政権の確立までには、唐代後半(89世紀)の河南に置かれた軍事集団が大きな役割を演じた。史料に乏しく従来明らかでなかったこの河南地域について、本研究では政治史的・歴史地理学的視点から考察を加え、江南へ移住した彼らがしだいに宗教的な色彩で祖先史を語っていった過程を明らかにし、唐代での実態、後世での祖先史の変化、そしてその双方を複眼的に考察する手法を示すことができた今年度は、唐宋の河南地域(現在の河南省と安徽省北部一帯)に関する、政治史的視点、歴史地理的・環境史的視点という二方向からのアプローチのうち、前者については発表2件と雑誌論文2件を達成できた。なお、後者のアプローチに関しても、地図の入手、近隣地域への渡航による現地状況の把握という準備段階を果たしており、次年度以降の布石とする。発表「唐後半期藩鎮史再考-唐宋間政治史叙述、河南大運河両岸地帯への考察の試みとして」では、唐宋間において各地に割拠した軍閥のごとき存在、節度使・藩鎮に関する通説を史料の再検討と軍閥という概念の転換によって再検討した。一地域を実行支配して「藩鎮」と呼ばれた節度使は実際には極めて限定されており、節度使に充てられた多くの軍事集団にとって地域支配は必ずしも求めるところでなく、そうした彼らの実態は軍閥よりむしろ一種の軍事企業家として解すべきこと、そしてその背後には当時東ユーラシアの流通経済を支えていたソグド人勢力の存在が看取され、近年盛んなソグド研究との接続が研究上の意義として期待できること、などを説いた。この内容は来年度中にも論文化し、本研究課題の理論的出発点のひとつとする計画である。発表「唐末徽州の黄?伝説と明人程敏政-移住伝説の創造と変容」およびこれを文章化した論文「宋元明の徽州における黄?移住伝説」では、宋代以来徽州で語られた移住伝説が、唐末の争乱下で実際には対立していた諸宗族集団の記憶を隠蔽し、一体性を演出する「避難伝説」として拡大していったものであること、広く語られたこの伝説とはむしろ矛盾する事例こそ信頼しうるものであること、を明らかにした。徽州も含め唐末江南に移住していった宗族集団は、その多くが河南から出発しており、最も史料の豊富な徽州地域からこうした知見を見出したことは、いわば本研究課題で追究する時聞軸上の終着点を明らかにするものと言える。2008年度は、唐宋の河南地域(現在の河南省と安徽省北部一帯)に関する、政治史的視点、歴史地理学的・環境史的視点という二方向からのアプローチのうち、前者については発表一件、後者についても発表一件とその文章化一本を達成した。また、同じく地理学的視点を交えた中国国家像の見直しに関する論文集の巻頭言についても執筆を終えており(2009年8月刊行予定)、より実証的な考察に取り組む2009年度に向けた理論的整理となった。なお、現地調査についても2007年度に赴いた揚州周辺への再調査、そしてついに宋代大運河の要衝で現在は地方小都市となっている宿州への調査を果たしている。発表・論文「「福岡平野史」という視野に関する提言-中国史研究の立場から-」では、日本史・福岡史研究の論者との対話から感じられた地域史研究のあり方の相違を手かがりとして、中国史においては一般的な地勢・生態環境にもとづく考察手法を示し、港湾都市福岡に援用して、これに基づく新たな地域史像を提示した。日本史・考古学研究にとっては資史料の豊富さゆえに従来展望されなかった広域的視野の紹介となり、また申請者にとってはこの考察手法を客観化する契機となって、河南地域の実証的考察を前にして有意義な整理とすることができた。発表「唐宋時代史研究における節度使=藩鎮=軍閥概念の再検討」は、節度使・藩鎮への通説的理解を再検討した前年以来の考察だが、「軍閥」概念の成立した中国近代史にとりくむ研究者との対話の必要性を覚え、検討を進めた内容で新たに発表を行った。予想通り「軍閥」に関する近代史研究の来歴は複雑で、研究史についていっそうの確認を行うべきとの展望を得た。これは本研究課題の政治史的視点の要となるものであり、急ぎ2009年度中の論文化を目指す。2009年度は、唐宋の河南地域(現在の河南省と安徽省北部一帯)に関する政治史的視点、歴史地理学的・環境史的視点という所期のアプローチのうち、前者について論文一本とこれに関する一般向け論文を収めた編著一冊、後者については中国国家像の見直しに関する論文集の巻頭言として編著一冊、という成果を得た。論文「程敏政の祖先史再編と明代の黄〓(篁〓)

移住伝説」では、宋代以来徽州で語られた移住伝説について明代に出された異説、篁〓説について着目し、その提唱者たる明人程敏政の社会的実態および言説内容を考察した。「黄」の字は唐末「篁」の字から改称されたと主張するこの異説は、異郷からの帰還者である程敏政自身にとっては同族内での自らの優位を確立するために唱えたにすぎなかったが、他姓他宗にとっても黄〓(篁〓)を儒教的聖地ととらえる上では利用しやすい表象となったため、むしろ程敏政の死後に広く受容されていった。河南から徽州への唐末の移住が後代にいかに語られるかを考察した本論は、本研究課題にとっては唐末の実態とその言説とを明確に区分しつつ双方を追求する方法論として意義有るものであるとともに、宗族集団再編の新たな様式となった「聯宗統譜」の先駆者と言われる程敏政の社会的実態を明らかにし、またそのような人物に語られたものとしての篁〓説の特質を導き出しており、徽州研究、宗族研究などにとってき意義を持とう。『歴史はもっとおもしろい歴史学入門12のアプローチ』所収の「論文までの迷い道」は、上記の研究に関連する現地調査での体験談を中心としたもので、通常の論文では語られない研究のプロセスをあえて紹介し、高校生・一般読者の歴史研究への理解を図った。編集を務めた『宋代史研究会研究報告第九集「宋代中国」の相対化』では、従来の宋代史理解が同時代人の言説に規定されこれを当時唯一の中華王朝・正統王朝ととらえたことで看過されてきた諸問題を指摘し、契丹・金・モンゴル・高麗など周辺王朝に関する研究との対話の接点を模索した。そこで得られた展望と課題は、執筆を担当した序文において述べ、また本研究課題にとっては唐代ソグド人研究との接続の可能性について知見を得たことに意義があった。
内耳性疾患の克服を指向した蝸牛酸塩基平衡制御の解析

内耳体液「内リンパ液」の特殊なイオン環境はNa+,K+-ATPaseを主とする様々なイオン輸送分子により形成される。しかしながら、その環境を維持するために恒常的に生じる莫大な呼吸酸(H+)の処理を含め、内耳pH制御の詳細は不明である。本研究では、(1)質量分析により内耳血管条に20種類のpH制御性膜タンパク質を見出した。また、(2)これらイオン輸送体の内耳pH制御について検討するためのin vivo内リンパ液pH測定法を確立した。聴覚を感知する内耳蝸牛は、細胞外液であるにも関わらず150 mMの高カリウム濃度と+80 mVの高電位をを示す「内リンパ液」で満たされている。この体液のpHは7.4である。内リンパ液の特殊なイオン・電位環境は、内耳機能に必須であり、上皮組織である血管条を介したK+の一方向性輸送により維持されている。K+輸送はナトリウムポンプが主体であるため、莫大な酸素が消費され、多量の呼吸酸(H+)を生じる。H+の濃度制御は、蝸牛の上皮組織の恒常化や正常なK+輸送の維持に不可欠であると予想されるが、その詳細は殆ど謎である。特に蝸牛の上皮組織は、体内で最も高いATPase活性を示すと言われており、そのpH制御系は内耳機能の維持に重要であるに違いない。本研究では、内耳の上皮組織におけるpH制御系の分子基盤とそのシステムの解明を目的とし、本年度は以下の知見を得た。1.蝸牛で機能するpH制御性タンパク質の候補分子の抽出蝸牛血管条では、複数種の炭酸脱水酵素をはじめとして、細胞内の酸塩基平衡に関わるタンパク質は幾つか重要なものが同定されているが、形質膜に分布するpH制御性輸送タンパク質は十分に見出されていない。今回、共同研究者である永森が開発した網羅的プロテオミクス法により、血管条「膜」画分の質量分析を施行した。その結果、3236種類のタンパク質(この内、膜タンパク質は1807種類)が同定された。IKBデータベースとの照合により、513種類が「原形質膜」タンパク質であり、20種類のpH制御性タンパク質を含む、25種類のイオンチャネルと79種類のトランスポーターを見出した。2.pH制御性タンパク質の発現確認血管条膜画分を精製し、質量分析結果の整合性を評価した。血管条での発現が報告されているBarttinやKir4.1に加え、今回の質量分析で初めて見出したLAT2やCD98hcの発現をウエスタンブロットにより確認した。当初予定していた網羅的質量分析結果の解析をほぼ予定通り遂行することができ、その結果、血管条の原形質膜に発現する25種類のイオンチャネルや79種類のトランスポーターを同定できた。本研究結果をふまえ、次年度にはin vivo電気生理実験を遂行する予定である。また、質量分析結果のうち、16種類のイオンチャネルと62種類のトランスポーターは、本研究で初めて血管条での発現を報告するものであり、血管条のpH制御機構解析のみに囚われることなく、様々な内耳機能解析研究への波及効果も大いに期待される。聴覚を感知する内耳蝸牛は、細胞外液であるにもかかわらず150 mMの高カリウム濃度と+80 mVの高電位を示す体液「内リンパ液」で満たされる。この特殊なイオン・電位環境は聴覚に必須であり、その破綻は難聴を誘引する。内リンパ液環境は、結合組織であるらせん靭帯と上皮組織である血管条のイオン動態により維持される。このイオン動態には種々の輸送分子が関わるが、Na+,K+-ATPaseが主体であるため、莫大な酸素が消費され、発生するCO2に基づいた多量の呼吸酸(H+)が生じる。一般に多くのタンパク質活性を修飾しうるH+の濃度制御は、蝸牛の上皮組織の恒常化や正常なK+輸送の維持に不可欠であると予想される。したがって、本研究では内耳の上皮組織におけるpH制御系の解明を目的とした。器官機能を反映する内リンパ液の酸塩基平衡の系統的な理解には、それが積み重なった組織・器官レベルでのpH制御システムの理解を統合的に行う必要がある。そこで、本年度は、すでに確立された生きたモルモットの内リンパ液電位とK+濃度を同時測定する技術を応用・改良し、生後20日のマウスの内リンパ液電位とpHをin vivoにて同時測定した。結果、内リンパ液電位は+86.6 ±5.1 mVであり、聴覚に重要な正の高電位を示した。この時、外リンパ液pHは7.37 ±0.03、内リンパ液pHは7.55 ±0.02であり、内リンパ液pHは外リンパ液pHよりアルカリ化していることを見出した。今後、初年度に見出した内リンパ液pH制御候補分子の阻害剤の効果をin vivoで検討し、更に内耳上皮組織の酸塩基平衡系の理解に繋げたい。また、(2)これらイオン輸送体の内耳pH制御について検討するためのin vivo内

リンパ液pH測定法を確立した。1.pH制御性輸送タンパク質の蝸牛液酸塩基平衡への寄与の解析今回の研究で確定された輸送体や血管条での発現が既に報告されている輸送体が、内リンパ液のpHへ如何に影響を与えるかを検討する。電気生理実験において蝸牛へのアプローチが比較的容易であるモルモットを生きた状態で使用する。2層構造を示す血管条の構成細胞の膜表面は、外リンパ液、もしくは血管条内を走行する血管に面している。従って、各々の輸送タンパク質を不活性化するため、特異的な阻害薬をモルモットの外リンパ腔、または血管内に投与する。その条件下にて、微小pH電極により経時的に内リンパ液のpH動態をin vivo測定することで、蝸牛酸塩基平衡における当該タンパク質の生理的役割を検討する。さらに、血管条のK+輸送は内リンパ液の電位や血管条のK+濃度の決定因子である事実に基づき、これらのパラメーターが上記のpH制御性タンパク質の阻害薬投与時に如何に変化するかを、微小K+電極で検討する。2.血管条におけるpH制御システムの破綻に立脚する内耳疾患の解析の準備メニエール病やめまい治療に用いられるNaHCO3溶液(メイロン)は、臨床上、大きな効果が得られるが、内耳へどのように影響するかは不明である。pH微小電極により、NaHCO3溶液の静脈投与に対する正常動物の外・内リンパ液のpH動態をin vivoにおいて測定すると共に、無酸素時の呼吸性アシドーシスや高K+血症時の代謝性アシドーシスなどの病的条件におけるNaHCO3溶液の効果も評価する。それらの結果を総合することで、NaHCO3溶液が本研究で見出された輸送タンパク質のうち、どれにどのように作用するかを理論的に考察し、内耳に対する薬理学的機序を理解する。28年度が最終年度であるため、記入しない。医歯薬学28年度が最終年度であるため、記入しない。
魚介類エキス中の血小板凝集抑制物質に関する研究

村田らが行っている魚介類の鮮度と風味に関する一連の研究の中で、魚類の呈味成分に生理活性機能が存在することを予測し、即殺直後のヒラメ筋肉エキスに血小板の凝集を抑制する作用があることを認めたのを受け、本研究によりさらに発展を試みた。魚類中には極めて新鮮な状態では多量のATPが、死後しばらく経過したものではIMPが、さらに分解の進んだ筋肉ではHxRやHxが蓄積する。すでにAMPには血小板凝集に対する抑制工かのあることが知られているが、これらにもAMP同様に血小板凝集抑制作用があるのか、筋肉エキスを用いて調べたところ、即殺直後のPCA抽出液には凝集抑制効果が認められたが、同じ即殺直後でも熱水抽出液には同効果が認められなかった。このことより、ATPが抑制作用に関与していることが示唆された。しかし、この即殺直後のPCA抽出液中に含まれるATP-関連化合物の組成になるようにヌクレオチド類の標準品を組み合わせても、即殺直後PCA抽出液で認められたほどの抑制効果は認められなかった。従って、ATP-関連化合物のみが抑制効果を担っているのではないことが明らかになったが少なくとも、他のエキス成分が一部を担っているか或は相乗効果を果しているものと推察される。高度不飽和脂肪酸が人の血小板凝集を抑制することは知られている。本研究で行った抽出条件ではこの高度不飽和脂肪酸が抽出されないことから、魚肉中にはこれ以外に同効果を持つ物質があることが明らかになった。また、今回の抽出条件では、刺身のように生で食べる場合と、煮たり、焼いたりといった加熱調理をして食べる場合とを想定したが、調理方法の違いにより抑制効果に差があることが判明したことから今後はこれらの生理生活を有効に利用する処理方法を検討する必要がある。
プロチウムプローブによるアクチニド化合物のエネルギー変換機能探査

BaUO_3,BaZrO_3,Ba(U, Zr)O_3を合成し、その各種物性間の相関を研究した。種々の物性間の相関において、BaZrO_3は典型的なペロブスカイト型酸化物にみられる傾向を示したが、BaUO_3は酸化物でも金属でもなくガラスに近い挙動を示した。BaUO_3の電気抵抗率、ゼーベック係数、熱伝導率から無次元性能指数ZTを求め、熱電変換材料としての適用性を評価した。BaUO_3は高性能な熱電変換材料となる可能性を有していることがわかった。水素吸蔵特性としてUNiAlおよびUCoAl合金の水素吸蔵特性を水素圧2MPa以下、温度298398Kの範囲で調べた。UNiAl-H系ではα相(固溶体)、β相(UNiAlH)およびγ相(UNiAlH2)が存在し、(α+β)相および(β+γ)相の水素反応について文献値より小さなΔH^0、ΔS^0が得られた。これらの値はよりUNiAlの水素吸蔵特性が比較的優れていることがわかった。光触媒材料としては、本年度はその評価技術を確立するためBaZrO_3を用いて水素発生能および光電気化学測定を試みた。またSrUO_4、CaUO_4、K_2U_2O_7およびNa_2U_2O_7の光触媒性能も評価した。単独の光触媒性能はP-25(TiO_2)光触媒に及ばないものの白金を蒸着したSrUO_4でP-25の1/3程度の光触媒性能が得られた。またNiOを持担した場合、SrUO_4はNaTaO_3の1/5程度の光触媒性能が得られた。熱電変換特性としては、ペロブスカイト型化合物のBaUO_3、BaCeO_3およびBaZrO_3について、熱電変換特性とその結晶構造を調べた。ラマンスペクトル測定法等により、BaZrO_3は完全な立法晶、BaCeO_3はわずかに歪んだ立法晶であることがわかったが、BaUO_3については熱励起によりピークの混在のためかラマンスペクトルを解析できなかった。BaZrO_3およびBaCeO_3の熱伝導は主にフォノンに起因することがわかり、BaUO_3についてはそれ以外にも起因することがわかった。水素吸蔵特性としてUNiAl合金の水素吸蔵特性を水素圧2MPa以下、温度298398Kの範囲で調べた。光触媒材料としては、本年度はその評価技術を確立するためBaZrO3を用いて水素発生能および光電気化学測定を試みた。230nmの波長の光照射によりZrO2は水素を発生させたが、BaZrO3では水素は発生しなかった。ZrO2についてのこの水素発生挙動は光電気化学測定より求めたバンドギャップエネルギーとフラットバンド電位より説明できた。一方、BaZrO3については、粉末を焼結し、金を蒸着後研磨することにより得られた電極を用いての光電気化学測定が行ず、解析できなかった。