hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超重症川崎病の遺伝的要因解析に関する研究

川崎病の遺伝要因としてこれまでありふれた一塩基多型が複数見出されているが,本疾患の遺伝背景には未解明な部分が多い.本研究では巨大冠動脈瘤形成や,頻回再発など川崎病においても稀で特異な表現型に関与する遺伝要因の探索を行った.まず47人の巨大瘤合併症例を対象に全エクソーム解析を実施し,見出されたバリアントをアレルの頻度や予想される機能的意義の大きさで4,400候補にまで絞込んだ.頻回再発者を含む2組の川崎病の同胞罹患例とその家族等,合計10名の全ゲノムシークエンス解析も実施,親子間での不一致の除外や予測されるタンパク機能への影響の大きさでの絞込みを進めた.【川崎病巨大冠動脈瘤合併症例の調査】川崎病巨大冠動脈瘤合併患者の発生は年間30名程度と,頻度は決して高くなく,かつ症例は全国に散在している.そのため,まず該当する患者が通院する医療機関を把握するため,過去の川崎病全国調査の記録の中から巨大冠動脈瘤の報告を行った施設の情報を抽出した.【医療機関に対するアンケートの送付】第16回22回全国調査(1999年2012年)成績から263症例に関する報告医療機関の情報を得た.これら,あるいは研究協力者の追跡調査により判明している,報告医療機関とは異なる患者の現在の通院先(合計117施設)に対し,患者家族への協力要請の文書を発送した.【試料・診療情報提供のための準備】ご家族からの研究協力の内諾の有無を施設からFAX回答用紙にて受け取り,協力可能と回答のあった施設(37施設)に対しては研究代表者らが国内で組織している川崎病の遺伝学的多施設共同研究「川崎病遺伝コンソーシアム」への参加と「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」に準じた研究計画の倫理委員会への申請を依頼した.今年度は14施設から遺伝コンソーシアムへの参加申し込みを受け,現在までに4施設において倫理委員会での承認が得られた.【川崎病頻回罹患症例家族の遺伝学的検討】川崎病の再発率は約3%であり,その殆どが2回罹患である.だが稀に3回以上頻回に発症し,極めて強い罹患感受性を示す症例が存在する.再発例は致命率が約3倍高いことが過去の疫学調査から知られており,このような頻回再発例の検討により罹患・重症化に強く関連する新たな遺伝要因を特定できる可能性がある.そこで本研究での検討に頻回再発症例も含めることとし,6回発症例および3回罹患例をそれぞれ含む2家族の全ゲノムシークエンス解析を外部委託により開始した.1家族(同胞3名と両親)と別の家族のうちの1名のシークエンスが済んでいる.[川崎病巨大冠動脈瘤合併症例の遺伝学的解析]研究対象となる川崎病巨大冠動脈合併症例を全国の医療機関の協力を受け収集するため,昨年度に引き続き第16回22回川崎病全国調査における症例登録医療機関に対する協力の呼びかけと,協力可能の回答を得た施設に対する倫理申請のサポートを継続して実施した.昨年度末時点よりあらたに6施設から協力可能の回答を得ることができ,合計43施設から試料の提供を見込めることとなった.倫理委員会での承認の後,順次試料及び臨床情報の提供を受け,平成27年3月末時点で合計26例の収集が実施できている.このうち6例についての全エクソームシークエンス解析を終了した.[川崎病頻回罹患症例家族の遺伝学的解析]3回以上川崎病を発症した既往を有し,通常とは異なる高い罹患感受性を有すると考えられる川崎病頻回罹患症例を非既往者を含む家族とともに遺伝学的に解析し,患児の罹患感受性の背景にある遺伝子の変化を探索し新たな罹患感受性遺伝子を特定することを目指している.平成25年度内に1家族(患児2名と両親の4名)の全ゲノムシークエンス解析が終了し,それぞれが有する一塩基置換,ゲノムコピー数の多型,挿入・欠失多型などの情報を得た.それらの一般集団内における頻度,家族内での共有の状況,遺伝子の発現やタンパク機能に及ぼす影響のコンピュータ上での予測などを組み合わせ,原因の候補となる遺伝子変異の抽出を実施した.もう1家族(患児2名,未既往同胞1名,両親の5名)については患児1名のみ平成25年度内に試料の収集と全ゲノムシークエンス解析が終了していたが,今年度,追加で3人の試料収集を得ることができた.[川崎病巨大冠動脈瘤合併症例の遺伝学的解析]平成26年度末までに全エクソーム解析を実施した6例に加え、34症例の収集に成功した.これらのうち、31例に対し新たに全エクソーム解析を実施した.合計37名について得た遺伝子のタンパクコード領域およびエクソン周辺のイントロン領域の塩基配列について参照ゲノム配列と異なる部位をリストアップした.続いてdbSNP, 1000genomes, ESP6500等の公共データベースおよび研究協力機関独自のデータベースにおいて頻度が0.03%以上とされているものを除外した.さらにタンパクコード領域内の非同義置換、翻訳時の読み枠のずれを生じる挿入/欠失、エクソン・イントロン境界部の保存された塩基配列内の変化のみを抽出し、集団内において非常に稀であり、かつ遺伝子機能に影響をもたらす可能性の高い変化がみられた遺伝子のリストを患者毎に作成した。このようにして見出された遺伝子は合計2357であり、そのうち3名以上に共通であった48遺伝子に焦点を当て,変異の実在をサンガーシークエンス法にて確認する作業を行っている.[川崎病頻回罹患例

家族の遺伝学的解析]川崎病頻回罹患症例を含む罹患者2名、非罹患者1名、両親からなる5人家族のうち平成26年度末の時点で未収集であった1名から協力を得ることが出来た.この家族のうち既に全ゲノムシークエンス解析が終了していた1名を除く4名と、川崎病頻回罹患の孤発例1名の計5名について新たに全ゲノムシークエンス解析を実施した.これまでに解析済みの1家系と同様の手順にて原因の候補となる遺伝子変異を抽出した.平成26年度末までに解析が終了した川崎病巨大冠動脈瘤症例6例に加え,収集が終了していた20例の全エクソ-ム解析を4月に実施の予定であったが,試料収集が軌道に乗り追加が見込めたことと,研究協力機関の他業務による多忙,作業の効率の理由から開始が4ヶ月遅延した.解析症例数が多いほど,原因遺伝子の特定には有利であるため試料収集をその間継続し,8月までに収集し得た31例を解析した.また12月に研究協力機関である理化学研究所において技術職員の退職があったため,2-3ヶ月を予定していた候補遺伝子変異のサンガーシークエンス法による確認が遅延している状況である.[川崎病巨大冠動脈瘤合併症例の遺伝学的解析]平成27年度28年度に新たに16例の川崎病巨大冠動脈瘤合併症例試料の収集に成功した.これらに関する全エクソーム解析を実施し、前年度までに解析を実施した31例と合わせ、合計47例についての、遺伝子のタンパクコード領域およびエクソン周辺領域のバリアント(298,248箇所)の情報を得た。バリアントの絞り込みに関し、タンパクのアミノ酸配列の変化をもたらす非同義置換は全て候補に含めるとした前年度の方針を見直し、遺伝子発現や遺伝子産物の機能への影響が大きいと予測されるものに焦点をあてることとした。この予測にはCombined Annotation Dependent Depletion (CADD)ツールを用い、ESP6500, 1000genomes,東北メディカルメガバンク,HGVD,インハウスのデータベース内におけるアレル頻度の確認を行った。CADDの予測スコア20以上(予測される遺伝子機能への影響の大きさが全バリアントの上位1%以内)であり、上記データベースに登録がないかアレル頻度が川崎病罹患者中における巨大冠動脈瘤の合併頻度(0.03%)を下回るものの抽出を行った結果、合計5,389箇所に絞り込まれた。続いて遺伝子へのバリアントの集積状況を遺伝子毎にタンパクコード領域長あたりに見出されたバリアントのマイナーアレルの延べ数で評価した。その結果、PRPF40B(0.056/base),MIER3(0.014/base)を筆頭に冠動脈瘤形成およびその巨大化のメカニズムに関わる可能性の高い遺伝子を、有害バリアント数の集積の程度でランク付することができた。川崎病の遺伝要因としてこれまでありふれた一塩基多型が複数見出されているが,本疾患の遺伝背景には未解明な部分が多い.本研究では巨大冠動脈瘤形成や,頻回再発など川崎病においても稀で特異な表現型に関与する遺伝要因の探索を行った.
窒化珪素セラミックスのき裂治療現象に関する基礎的研究

本研究では、次のような7研究課題を設定し、本課題研究を実施した。(I)材料の亀裂治癒能力をどのように評価するか?(ii)化学成分系と亀裂治癒能力との関係は?(iii)最適の亀裂治癒条件は?(iv)完全に治癒可能な亀裂寸法は?(v)亀裂治癒部の高温強度特性は?(vi)亀裂治癒部の疲労強度特性は?(vii)亀裂治癒部のクリープ特性は?2年間に渡る本課題研究により、上記7課題に対して、次のような結論が得られた。(1)亀裂治癒能力の評価は、直径100μmの半円亀裂を完全に治癒できるか否かに置いた。尚、通常の構造用セラミックスでは、この亀裂により強度が50%80%低下する。(2)窒化ケイ素では、Si_3N_4/Y_2O_3/SiC系が最も優れた亀裂治癒能力を示した。(3)Si_3N_4/Y_2O_3/SiC系では1100°C1300°Cの大気中、1時間が最適の亀裂治癒条件であった。(4)完全に治癒可能な亀裂寸法は、Si_3N_4/Y_2O_3/Siが200μmであった。(5)系で、Si_3N_4/Y_2O_3/SiC系では、1300°C以下では大部分の試験片が母材部より破壊した。1400°Cでも約600MPaの強度を示した。(6)Si_3N_4/Y_2O_3/SiC系は、1000°C以下では、母材部と同等或いはそれ以上の疲労強度を示した。(7)Si_3N_4/Y_2O_3/SiC系は、1000°C以下では、クリープ現象をさなかった。化学成分が異る8種類の窒化珪素を焼結して、成分系とき裂治癒能力との関係を明らかにした。次に上記の内の4成分系について、き裂治癒条件と治癒能力との関係を系統的に解明した。それにより、各成分系での最的の治癒系条件を明らかした。更にその最適条件で治癒した時の高温強度特性を解明した。最適材料を最適条件で治癒した場合には(1) 200umまでのき裂を完全に治癒できる。(2)治癒部は1300°Cまで母材部と同等の強度(700MPa)を有する。(3)治癒部は静疲労感受性が低い。等の特性があり、優れていることを明らかにした。窒化ケイ素の亀裂治癒挙動に及ぼす、化学成分系、雰囲気、亀裂治癒時間と温度、治癒可能な亀裂寸法、治癒部の疲労強度特性及び治癒部の高温強度特性を系統的に調査し、治癒特性が優れた窒化ケイ素を開発することが出来た。その概要は、以下の通りである。(1)10種類の成分系を調査した結果、Y2O3とAl2O3を助剤とするものが優れた治癒特性を示す。特に、SiCを添加することにより、亀裂治癒能力は著しく向上する。(2)亀裂治癒能力を真空、アルゴン、窒素及び大気中で調査した。その結果大気中でのみ亀裂が治癒された。(3)最適の成分系はSi3N4/Y2O3/SiCであることが判明した。この成分系では、800°C(50時間)1400°C(1時間)で、直径200μmまでの亀裂を完全に治癒でき、強度が完全に回復した。なお、直径200μmの亀裂により、強度は半分以下に低下する。

(4)SiCを添加した窒化ケイ素(Si3N4/Al2O3/Y2O3あるいはSi3N4/Y2O3)の亀裂治癒部は、室温で十分な疲労強度を示し、大部分の試験片が母材部で破断した。(5)亀裂治癒部の高温強度特性は、成分系に極めて鋭敏である。SiC添加のSi3N4/Al2O3/Y2O3系では1000°C間で、SiC添加のSi3N4/Y2O3では、1400°Cまで十分な曲げ強度を有し、それ以下の温度範囲では、大部分が母材部から破断した。以上により、我々が開発した窒化ケイ素は亀裂治癒能力を有する構造用材料として実用可能である。
動的外力を受ける大型海洋構造物の安全性評価に関する基礎的研究

本研究は、海洋構造物の動的応答特性に及ぼす外力の特性について検討を行った。はじめに外力として潮流力と波力を取り上げ、4脚を有する海洋構造物のモデル化を作成し、方向性を変化させた外力を与える実験を行った。また、3次元応答解析を行い実験値との比較を行うことで、それぞれの外力における海洋構造物の動的挙動に関する特性について検討を行った。さらに実際の複雑な海面運動を表現して、ジャケット型の海洋構造物に不規則波が作用する場合の方向性を考慮した応答についても検討を行った。また、応答に影響を及ぼす要因を不確定量として考慮し、信頼性指標を用いて応答特性の評価を行なった。以上の結果を要約すると次のようになる。1)3次元海洋構造物モデルが波力を受ける場合、波の入射する角度、平均周期及び平均波高が応答評価に大きな影響を与える。したがって、波力が構造物の動的応答に及ぼす影響を明確にしておくことは、設計を信頼性のあるものとするために重要である。2)不確定量が動的応答特性に影響を与える場合、それらの応答量はモンテカルロ・シミュレーションを用いて統計的に表現ができ、解析を繰り返すことによって不確定要因の変動に対する応答の影響及び推定が可能である。3)信頼性指標により、波の平均波高及び平均周期を用いて設計レベルの応答に対する比較を行なった。この指標を用いることにより、波力に対する応答評価を行なうことができ、不確定量を把握した設計値の設定が可能になると考えられる。大型の海洋構造物は風力発電等のエネルギー施設やゴミ処理等の環境問題の解決にも利用可能であると考え、これまで研究を進めてきた。わが国にとって環境負荷の少ないエネルギーの開発は非常に重要である。このため大型海洋構造物の開発は海洋空間の有効な利用法の一つとして有力なものと考えられる。このような大型の構造物が波力や潮流力等の動的外力に対して安全であり信頼性評価に基づいた応答評価法を示すことができれば非常に有用なものとなることは考ええられる。このため平成13年度は以下のように実験およびコンピュータシミュレーション解析による検討を行った。(1)回流水槽実験により渦振動にともなう流体力の特性について検討し、大型海洋構造物の受ける潮流力の影響について解析を行った。(2)潮流下にある大型海洋構造物の受ける動的応答解析を行い、実験より得られたデータとの比較によりその動的特性を明確にすることを試みた。(3)動的サブストラクチャ法による浮力部材を有する大型海洋構造物一地盤系が非線形動的応答をする場合の定式化を行い、不規則外力である波力及び地震力を受ける場合の動的応答特性について検討を加えた。このような巨大な構造物は浮力を利用して、支持地盤に作用する反力を低減することができれば、巨大な海洋空間を作り出すことができると考えられ従って、このような大型の構造物が波力や潮流力等の動的外力に対して安全であり信頼性評価に基づいた応答評価法を示すことができれば非常に有用なものとなることは考えられる。このため実験およびコンピュータシミュレーション解析により海洋構造物の動的安全性評価法について検討を行った。本年度は以下のような計画で波力や地震力等の不規則な動的外力を受ける浮力部材を有する大型海洋構造物の動的安全性について検討を加えた。(1)回流水槽実験により複数の浮力部材を有する構造物を作成し、一定流速下にある場合の渦振動による動的特性について検討し、大型海洋構造物への適用を行った。(2)コンピュータシミュレーションにより潮流力の影響を考慮した不規則波力に対する大型海洋構造物の動的応答解析を行い、方向性を考慮した潮流力の影響について検討を加えた。(3)不規則外力を受ける大型海洋構造物の動的非線形応答解析を行い、構造物の信頼性評価に必要な応答評価法を試みた。

(4)不規則外力である波力によって生じる構造物の非線形応答特性を解析し、潮流力や地震力による影響も加えて海洋構造物の損傷の評価法について検討を行なった。大型の海洋構造物は風力発電等のエネルギー施設やゴミ処理等の環境問題の解決にも利用可能であると考え、これまで研究を進めてきた。このため大型海洋構造物の開発は海洋空間の有効な利用法の一つとして有力なものと考えられる。このような大型の構造物が波力や潮流力等の動的外力に対して安全であり信頼性評価に基づいた応答評価法を示すことができれば非常に有用なものとなることは考えられる。このため実験およびコンピュータシミュレーション解析により海洋構造物の動的安全性評価法について検討を加えた。その結果を要約すると以下のようになる。(1)回流水槽実験により一定流速下における浮力部材を有する構造物の動的特性について検討を加えた。渦振動による揚力と流れ方向の抗力の割合は換算流速の関数として表され、部材の大きさやその間隔による影響を大きく受けることを示した。(2)平面水槽実験により規則波を受ける場合の海洋構造物の動的応答特性につて検討を加えた。特に浮力部材が動的応答に及ぼす影響について検討した。入力波の方向性と構造物の卓越振動の関連を明確にしておくことが、海洋構造物の動的応答を評価するとき重要であることを示した。(3)モンテカルロシミュレーションを用いて、不確定量が最大応答の分布に及ぼす影響について3次元の海洋構造物モデルを用いて解析した。その結果から、信頼性指標を用いてこれらのパラメータが応答に及ぼす影響を示した。(4)非線形性を考慮した大型海洋構造物の動的応答解析を行い、不規則外力である波力や地震力を受ける場合の動的応答特性について検討を加えた。信頼性評価においては非線形性が応答に及ぼす影響の把握が重要になることを示した。
光受容に関与するタンパク質の分子進化

本研究では、我々のこれまでの研究を発展させ、様々な光環境の元で生息し多様な習性を持つ脊椎動物および原索動物の視物質遺伝子を調べた。その結果、UV視物質を含めた脊椎動物の視物質が、一次構造上(基本的に)5種のグループに分類できることを示した。また、硬骨魚類や両生類の視物質遺伝子の解析から、視物質のグループ・波長感受性・それらが発現する視細胞の形態には関連性があることが示唆された。視細胞の感度調節に関与すると考えられているカルシウム結合タンパク質、S-モジュリンおよびs26を大腸菌中で発現させ、それぞれのタンパク質に対する抗血清の作成と物性の測定を行った。その結果、S-モジュリンは桿体に、s26は錐体に存在していること、S-モジュリンはs26よりも膜への結合性が高いことを明らかにした。このことから、S-モジュリンはs26よりも効率よく視物質のリン酸化を抑制することが予想され、それが桿体と錐体の光応答の違いに影響を与えている可能性も考えられた。様々な脊椎動物に対して、光受容に関与する機能性タンパク質(S-モジュリン・アレスチン・視物質キナーゼ・フォスフォジエステラーゼ・グアニル酸シクラーゼ・フォスデューシン等)をコードするcDNA断片の検索を行い、推定されるアミノ酸配列から系統関係を調べた。それらのタンパク質の多くは2種のサブタイプに大別することができ、いくつかのタンパク質ではその中にさらにサブタイプが存在していた。また、それらのサブタイプの多くは、硬骨魚類が高等脊椎動物と分岐する以前に生じていることが示唆された。それぞれのタンパク質の分子系統には類似性が見られたことから、これらのタンパク質の多様化には関連性があり、1つの(光受容)システムとして進化してきた可能性が考えられた。
孤発性ALSにおけるユビキチンリガーゼDorfinの基質タンパク質の探索

Dorfinの基質となる蛋白質を2つの方法(酵母Two-Hybrid法およびマススペクトロメトリー)によって行った.2.Dorfinの全長,RING-finger/IBRドメインを含むN末端およびC末端をbaitとして酵母Two-Hybrid法によりDorfinと相互作用する蛋白質の探索を行い,多数の結合蛋白質を同定した.同定された蛋白質の中で,免疫沈降法などにより実際にDorfinと相互作用が確認されたものには,ユビキチン結合酵素(E2),神経特異的転写因子,細胞骨格構成成分などが含まれていた.そのうち,DorfinのN末端に結合する蛋白質として同定された微小管結合蛋白質1B(MAP1B)は,パーキンソン病・Lewy小体性痴呆Lewy小体に出現するLewy小体に局在していることが知られているが,免疫組織学的にMAP1BとDorfinの局在は一致していた.細胞骨格異常は,ALSの病態において重要な役割を果たしていると考えられており,MAP1BとALS病態との関連をさらに検討する必要がある.3.培養細胞HEK293からFLAGタグ標識Dorfinの結合タンパク質をpull-downし,Dorfinと相互作用する蛋白質をマススペクトロメトリーにより探索した.Dorfin複合体のマススペクトロメトリーよる解析から複数の候補タンパク質を得た。そのうちVCP/p97はin vitroおよびin vivoにてDorfinと結合することが明らかとなった。マウス中枢神経系組織および複数の培養細胞内で,Dorfinは400kD-600kDの複合体を形成しており,複合体内でVCP/p97と結合していることが示唆された。さらに,VCP/p97のドミナントネガティプ変異体は,Dorfinのin vivoでのユビキチンリガーゼ(E3)活性を阻害し,DorfinのE3活性にはVCP/p97が必要であることが明らかとなった.Dorfinの基質となる蛋白質を2つの方法(酵母Two-Hybrid法およびマススペクトロメトリー)によって行った.2.Dorfinの全長,RING-finger/IBRドメインを含むN末端およびC末端をbaitとして酵母Two-Hybrid法によりDorfinと相互作用する蛋白質の探索を行い,多数の結合蛋白質を同定した.同定された蛋白質の中で,免疫沈降法などにより実際にDorfinと相互作用が確認されたものには,ユビキチン結合酵素(E2),神経特異的転写因子,細胞骨格構成成分などが含まれていた.そのうち,DorfinのN末端に結合する蛋白質として同定された微小管結合蛋白質1B(MAP1B)は,パーキンソン病・Lewy小体性痴呆Lewy小体に出現するLewy小体に局在していることが知られているが,免疫組織学的にMAP1BとDorfinの局在は一致していた.細胞骨格異常は,ALSの病態において重要な役割を果たしていると考えられており,MAP1BとALS病態との関連をさらに検討する必要がある.3.培養細胞HEK293からFLAGタグ標識Dorfinの結合タンパク質をpull-downし,Dorfinと相互作用する蛋白質をマススペクトロメトリーにより探索した.Dorfin複合体のマススペクトロメトリーよる解析から複数の候補タンパク質を得た。さらに,VCP/p97のドミナントネガティプ変異体は,Dorfinのin vivoでのユビキチンリガーゼ(E3)活性を阻害し,DorfinのE3活性にはVCP/p97が必要であることが明らかとなった.
モノクローナル抗体結合抗癌剤による大腸癌ミサイル療法のための基礎的研究

本年度は癌のミサイル療法を実際患者に応用し、その効果、副作用について検討し、臨床応用に当たって問題となるマウスモノクローナル抗体投与によって生ずる対策および今後の問題点について検討した。とくに、今回はマウスモノクローナル抗体からこれをヒト型に変換すベくキメラ型モノクローナル抗体を作製しこれらについて検討を加え、以下のような成績が得られた。(1)原発性大腸癌およびその肺、肝転移、膵癌など計80例に対してモノクローナル抗体A7-NCSを投与した。肝転移例の遠隔成績では化学寒栓療法とほぼ同様の効果が認められたが、これを凌駕する成績は得られなかった。重篤な副作用は認められなかった。投与例全てにHuman Antimouse Antibody(HAMA)が産出された。(2)HAMAを克服するためにわれわれはHAMAが産生されるまでの一週間以内にA7-NCSを投与する短期大量投与について検討した。副作用なく大量の投与が可能がHAMA克服の1つの方法と考えられた。(3)HAMAに対するもう1つの方法として、マウスモノクローナル抗体A7を抗体認識部分のみを残し、他はヒト型としたキメラ型モノクローナル抗体A7を開発することに成功した。本抗体の各種ヒト癌との反応性について検討を行ったところ、マウスモノクローナル抗体A7とほぼ同様の反応性を示した。(4)キメラモノクローナル抗体A7とネオカルチノスタチン(NCS)との複合体の作製に成功した。in vitroにおける殺細胞効果はNCS単独より、はるかに強い効果を示した。(5)キメラモノクローナル抗体は、HAMAに対するin vitroにおける反応性はマウスモノクローナル抗体よりはるかに低い値であった。
シュレディンガー方程式の準古典解析

前年度,およびそれ以前の研究の一つの応用として,散乱位相の漸近解析を研究した.散乱位相は,シュレディンガー方程式のポテンシャルV(x)が遠方で十分はやく減衰している時,散乱行列の行列式(絶対値1の複素数)の偏角を2πでわったものとして定義される.散乱位相ξ(E,h)はしたがってエネルギーEおよびプランク定数に由来する小さなパラメータhの関数である.散乱位相は実はKreinの跡公式によって負のエネルギーEにも自然に拡張できて,そこでは固有値の個数関数に一致する.したがって散乱位相は連続スペクトルのスペクトル密度を与える関数であるということができる.スペクトル密度の研究は,1911年のWeylに始まる.有名なWeyl公式とは,R^dの有界領域ΩのDirichlet Laplacianの固有値の個数関数N(E)のE→+∞のときの漸近公式N(E)c_dVol(Ω)E^<d/2>である.類似の公式が外部問題やシュレディンガー方程式についても成り立つ.特にシュレディンガー方程式においては準古典極限,すなわちEはある有限区間に固定してhを0に近付けた時にも類似の漸近公式が"genericな"Eに対して成り立つことが知られている.本研究では,逆にWeyl公式が破綻する場合を扱った.それは一次元(d=1)で,V^<-1>(E)が非退化なcritical pointすなわちV'(x)が消えて曲率が消えない点を含む場合である.このcritical valueをV_0とし,|E-V_0|=0(h)とする.このときV^<-1>(E)が一つのcritical pointから成る場合(I)と二つのcritical pointから成る場合(II)について,次のような結果を得た.まず(I)の場合,dξ/dEのh→0のときの漸近展開の初項は(1/πh)(log1/h)にcritical pointの曲率の逆数をかけたものに等しく,(II)の場合は,(1/πh)(log1/h)に二つのcritical pointの曲率の逆数の平均をかけたものと,実軸近くに存在する散乱極によって生成されるある振動する項との和に等しい.これらの結果は,exact WKB法による散乱行列の漸近展開の計算をもとに新たに得られたものである.球対称ポテンシャルに対するシュレディンガー方程式の散乱行列およびレゾナンスの準古典解析の研究を行った。特に原点の近傍でのWKB解析において、数学者および物理学者の間で長い間問題とされてきたいわゆるLanger Modificationをexact WKB法を用いて数学的な正当化に成功した。Exact WKB法とは、一次元シュレディンガー方程式の真の解とその漸近展開を複素領域において同時に与える方法である。ポテンシャルが球対称であるような3次元シュレディンガー方程式は、解を球面調和関数を使って展開することによって、動径方向の変数rに関する正の実軸上の一次元シュレディンガー方程式に帰着させることができる。ただし実効ポテンシャルとしては本来のポテンシャルに遠心力ポテンシャルh^2l(l+1)/r^2(ただしhは規格化されたPlanck定数でここではsmall parameter、lは量子化された角運動量で正の定数)が付け加わる。この遠心力ポテンシャルが原点に2位の極をもつことがWKB解析を難しくする。実際散乱行列をexact WKB法を使って計算するためには、まず原点で正則な解をexact WKB解を使って表さなければならない。一方exact WKB解は、ポテンシャルの特異点および変わり点(ポテンシャルの値がエネルギーの値に一致する点)の近くでは漸近展開が一様ではない。今の場合、原点に特異点があるだけでなく、hが0に近づくとき原点に収束するような変わり点が存在するのである。Langer modificationとは、遠心力項のl(l+1)を(l+1/2)^2でおきかえる操作のことで、最初にこの置き換えをしてから形式的にWKB法を適用すると、原点の近くで(遠くでは勿論であるが)正しい準古典第一次近似が得られることが知られていた。このことはLangerをはじめ、多くの物理、数学者によって、特殊なポテンシャルについて正しいことが確かめられてきたが、この度私はT.Ramondとの共同研究で一般の正則な、あるいは原点に1位の極をもつポテンシャル(クーロンポテンシャル)に対し、誤差項の評価を込めて厳密に正当化した。またこの結果を用いることによって、球対称ポテンシャルをもつ多次元のシュレディンガー方程式の散乱行列およびレゾナンスの漸近挙動を明らかにした。前年度,およびそれ以前の研究の一つの応用として,散乱位相の漸近解析を研究した.散乱位相は,シュレディンガー方程式のポテンシャルV(x)が遠方で十分はやく減衰している時,散乱行列の行列式(絶対値1の複素数)の偏角を2πでわったものとして定義される.散乱位相ξ(E,h)はしたがってエネルギーEおよびプランク定数に由来する小さなパラメータhの関数である.散乱位相は実はKreinの跡公式によって負のエネルギーEにも自然に拡張できて,そこでは固有値の個数関数に一致する.したがって散乱位相は連続スペクトルのスペクトル密度を与える関数であるということができる.スペクトル密度の研究は,1911年のWeylに始まる.有名なWeyl公式とは,R^dの有界領域ΩのDirichlet Laplacianの固有値の個数関数N(E)のE→+∞のときの漸近公式N(E)c_dVol(Ω)E^<d/2>である.類似の公式が外部問題やシュレディンガー方程式についても成り立つ.

特にシュレディンガー方程式においては準古典極限,すなわちEはある有限区間に固定してhを0に近付けた時にも類似の漸近公式が"genericな"Eに対して成り立つことが知られている.本研究では,逆にWeyl公式が破綻する場合を扱った.それは一次元(d=1)で,V^<-1>(E)が非退化なcritical pointすなわちV'(x)が消えて曲率が消えない点を含む場合である.このcritical valueをV_0とし,|E-V_0|=0(h)とする.このときV^<-1>(E)が一つのcritical pointから成る場合(I)と二つのcritical pointから成る場合(II)について,次のような結果を得た.まず(I)の場合,dξ/dEのh→0のときの漸近展開の初項は(1/πh)(log1/h)にcritical pointの曲率の逆数をかけたものに等しく,(II)の場合は,(1/πh)(log1/h)に二つのcritical pointの曲率の逆数の平均をかけたものと,実軸近くに存在する散乱極によって生成されるある振動する項との和に等しい.これらの結果は,exact WKB法による散乱行列の漸近展開の計算をもとに新たに得られたものである.
ヒト誘導性細気管支前駆細胞（iBP細胞）の創製

本研究では、マウス誘導性細気管支前駆細胞(induced BP、以下「iBP細胞」)細胞への脱分化誘導法を確立し、その知見を応用することにより、ヒトiBP細胞の樹立を目指す。本研究の成果は、気道上皮細胞に特異的な脱分化機構の解明につながるだけでなく、再生医療に不可欠な生体材料を提供することで、革新的な医療技術の開発にも寄与する。三年間にわたる研究により、iBP細胞の形質特性、およびiBP細胞への脱分化を誘導する分子機構を明らかにすることができた。細気管支前駆細胞(bronchiolar progenitor、以下「BP細胞」)は、細気管支上皮細胞への多分化能と自己複製能を有し、細気管支上皮の恒常性を維持している。われわれは最近、マウスでの予備実験の結果から、「分化した細気管支上皮細胞から、in vitroでBP細胞への脱分化を誘導する」ことを着想し、誘導性細気管支前駆細胞(induced BP、以下「iBP細胞」)の創製を提案するに至った。本研究ではまず、マウスiBP細胞への脱分化誘導法を確立し、その知見を応用することにより、ヒトiBP細胞の樹立を目指す。そこで研究初年度に当たる平成27年度は、マウスiBP細胞の形質特性を明らかにした。誘導性細気管支前駆細胞(induced BP、以下「iBP細胞」)の創製を目指して、研究初年度に当たる平成27年度は、マウスiBP細胞の形質特性を明らかにした。まず、20 μgのシンデカン組換え蛋白質を経静脈的にマウスに投与することにより、iBP細胞の誘導をマウス体内で試みた。その結果、[Lin陰性、Sca-1陽性、低い自己蛍光]を特徴とする細気管支前駆細胞の数は、28万個から44万個へと増加することがわかった。さらに、別のマーカーである[proSP-C陽性、CCSP陽性]を指標に免疫染色を行ったところ、シンデカン組換え蛋白質を投与したマウスでは、[proSP-C陽性、CCSP陽性]の細胞が細気管支で増加していることが確認された。そこで、この誘導された細気管支前駆細胞の形質特性として、抗炎症効果を評価した。ナフタレン肺炎症モデルおよびブレオマイシン肺炎症モデルにおいて、誘導された細気管支前駆細胞の抗炎症効果が明らかになった。研究初年度に当たる平成27年度は、iBP細胞の誘導をマウス体内で試み、さらに、誘導された細気管支前駆細胞の形質特性として、抗炎症効果を明らかにした。そこで研究二年度に当たる平成28年度は、in vitro培養実験を繰り返し、マウスiBP細胞の形質特性の解析を進めた。その結果、細気管支上皮細胞からiBP細胞への脱分化を誘導するのに最適な条件を明らかにすることができた。具体的には、[Lin陰性、Sca-1陽性、高い自己蛍光]を指標に、マウス肺から細気管支上皮細胞を分離し、3次元in vitro培養を行った。さらに、この培養条件に、シンデカン4の組換え蛋白質を添加することによって、細気管支上皮細胞からiBP細胞への脱分化誘導は促進されることも明らかになった。誘導性細気管支前駆細胞(induced BP、以下「iBP細胞」)の創製を目指して、研究二年度に当たる平成28年度は、in vitro培養実験を繰り返し、マウスiBP細胞の形質特性をさらに解析した。その結果、「1300個の細気管支上皮細胞を100 μlの50%マトリゲルに懸濁し、24ウエルのトランズウェルプレートのインサート内で、10万個のMLg肺線維芽細胞と共培養する」という培養条件が、細気管支上皮細胞からiBP細胞への脱分化を誘導するのに最適であることがわかった。さらに、この培養条件に、シンデカン1、2、3、4と4つのサブファミリーを有するシンデカンのうち、シンデカン4の組換え蛋白質を5 μg/mlから10 μg/mlの間の濃度で添加することによって、細気管支上皮細胞からiBP細胞への脱分化誘導は促進されることも明らかになった。

われわれは最近、マウスでの予備実験の結果から、「分化した細気管支上皮細胞から、in vitroでBP細胞への脱分化を誘導する」ことを着想し、誘導性細気管支前駆細胞(induced BP、以下「iBP細胞」)の創製を提案するに至った。本研究ではまず、マウスiBP細胞への脱分化誘導法を確立し、その知見を応用することにより、ヒトiBP細胞の樹立を目指す。本研究の成果は、気道上皮細胞に特異的な脱分化機構の解明につながるだけでなく、再生医療に不可欠な生体材料を提供することで、革新的な医療技術の開発にも寄与する。研究初年度に当たる平成27年度は、iBP細胞の誘導をマウス体内で試み、さらに、誘導された細気管支前駆細胞の形質特性として、抗炎症効果を明らかにした。続く平成28年度は、in vitro培養実験を繰り返し、マウスiBP細胞の形質特性の解析を進めた。その結果、細気管支上皮細胞からiBP細胞への脱分化を誘導するのに最適な条件を明らかにすることができた。さらに平成29年度は、iBP細胞への脱分化を誘導する分子機構に、酸化ストレス応答のKeap1-Nrf2システムをどのように関わっていることを明らかにした。Nrf2は、プロテオグリカンのシンデカン4によって、Keap1との結合によるプロテオソーム分解から逃れて酸化ストレス防御遺伝子の転写を活性化するようになり、iBP細胞への脱分化を誘導していた。本研究では、マウス誘導性細気管支前駆細胞(induced BP、以下「iBP細胞」)細胞への脱分化誘導法を確立し、その知見を応用することにより、ヒトiBP細胞の樹立を目指す。三年間にわたる研究により、iBP細胞の形質特性、およびiBP細胞への脱分化を誘導する分子機構を明らかにすることができた。平成27年度の研究成果により、マウスiBP細胞の形質特性が明らかになった。平成28年度は、当初の計画通り、細気管支上皮細胞からマウスiBP細胞への誘導条件の最適化を進めていく。脱分化誘導に用いるシンデカンには、哺乳類で共通して4つのサブファミリーがある。サブファミリーによって、組織分布、ヘパラン硫酸鎖の数、コンドロイチン硫酸鎖の有無は異なるものの、生理活性の相違は十分わかっていない。そこで本研究では、4種類すべてのシンデカンの細胞外ドメインを、マウス骨髄腫細胞で作製した組換え蛋白質を用意し、それぞれ添加する濃度を変えながら実験を繰り返す。これによって、iBP細胞への脱分化誘導の効率が最大となるように、3次元培養法を最適化する。平成28年度の研究成果により、iBP細胞への脱分化誘導の効率が最大となるように、3次元培養法の最適化を行った。平成29年度は、当初の計画通り、マウスiBP細胞への脱分化誘導に関わる分子機構を明らかにしていく。具体的には、予備研究の結果から「シンデカン4による脱分化誘導に、酸化ストレス応答経路が関わっていること」が示唆されたことから、酸化ストレス応答としてKeap1-Nrf2システムを取り上げて研究を進める。Nrf2(NF-E2 related factor 2)は、塩基性領域のロイシンジッパー構造を有する転写因子である。細胞が活性酸素種に曝露すると、Nrf2はKeap1との結合によるプロテオソーム分解から逃れて、酸化ストレス防御遺伝子の転写を活性化することが知られている。
アルファ粒子のチャネリングによる炉心プラズマ要求緩和と核融合炉設計空間の拡大

核融合炉で発生するアルファ粒子は、炉心プラズマ中における減速過程でクーロン衝突によってプラズマを加熱するため、核燃焼の持続に不可欠なエネルギー源となる。問題は、アルファ粒子は速度の近い電子にそのエネルギーの多くを移行させ、核融合反応に寄与するイオンは電子から間接的にエネルギーをもらうところにある。このアルファ粒子のエネルギーを効率良くイオンに移行させて核融合出力を上昇させる概念として提案されているのがアルファ粒子のチャネリングである。このチャネリングを可能にすれば炉心プラズマのイオン温度は電子温度よりも高温となるが、これまでの核融合炉研究では双方の温度は等しいという仮定でシステム設計されており、温度が異なる場合を想定した設計例はない。この問題に取り組むため、本研究では、まず、核融合炉システム設計コードでプラズマのイオンと電子の温度を独立に扱えるように改良した。このコードを用いて、イオン温度と電子温度の比が核融合炉のシステム設計に与える影響を分析した。これまでの核融合研究ではイオン加熱は核融合出力の上昇に寄与すると考えられており、これがアルファ粒子のチャネリング研究のインセンティブとなっていたが、核融合炉の設計における諸パラメータの拘束条件(特に、プラズマのベータ限界)を考慮すると、イオン加熱は必ずしも優位に働かないことが明らかになった。比較的低密度で電子温度がイオン温度よりも高い(チャネリングのない)プラズマ領域も炉システム上は有望な設計領域になる可能性があるため、来年度の研究の準備として、アルファ粒子とプラズマのエネルギー輸送を適切に扱うことができるプラズマ輸送解析コードを導入した。アルファ粒子チャネリングによって生じうる高イオン温度プラズマの特徴を核融合炉システム設計の視点から分析した。これまでイオン加熱は核融合出力の向上に繋がり魅力的な核融合炉につながると考えられてきたが、設計パラメータの整合性を考慮するとイオン加熱は必ずしも核融合出力の上昇に寄与するわけではないことを見出した。次年度の研究では、当初計画では考慮していなかった電子温度>イオン温度となるプラズマ領域の設計検討を進める必要性を示唆する結果を得た。この成果により、当初計画した3年間で本研究を完了できる見通しが得られた。平成30年度までの研究結果の妥当性を確認するため、核融合炉システム設計コードの解析モデルの適用限界を分析し、必要に応じて解析モデルの改訂を行いつつ、研究結果の再確認を行う。核融合炉設計の観点では、電子温度>イオン温度となる領域が、システム設計の観点で優れたプラズマ設計領域になりうることを示す結果が得られてきたことから、新たに電子加熱の数値解析を進める。この目的のためプラズマ統合シミュレーションコードTASKを導入し、核融合炉条件ででプラズマ輸送解析を行い、プラズマ輸送モデル、プラズマ密度の条件とイオン温度と電子温度の比(出力)の関係を明らかにする。3年間の研究を総括し、アルファ粒子チャネリングの有効性について総合評価する。本研究の第一段階の目標は、アルファ粒子のチャネリングによるイオン加熱が効果を持つ場合の核融合炉の設計領域を理解することである。このため、まず、核融合炉の設計に用いるシステム設計コードの整備を行った。コードのベースは所属機関のシステム設計コードTPCとし、今後の計算コードの開発の便宜のため、本コードの書かれている言語をFORTRAN77からFORTRAN95に書き換えを行った。通常、システム設計コードでは、核融合炉の運転密度は高くイオンと電子の温度緩和が促進されることを想定して、イオン温度と電子温度が等しいと仮定する。一方、今回の研究はアルファ粒子チャネリングによりイオン温度を電子温度より高めることを目指しているため、既存のシステム設計コードのモデルで両者を分けて扱う必要がある。そのためのプログラム改造を行った。イオン温度と電子温度は、それぞれの入力パワーと温度の緩和時間(比較的計算で扱いやすい)の他に、イオン及び電子の輸送係数(モデル依存性がある)を含めたプラズマ輸送によって決定される。アルファ粒子のチャネリングに関する作業の第一段階として、所属機関のプラズマ輸送解析コードTOPICSを用いて、核融合炉の条件における電子温度とイオン温度の差の解析に着手した。一般的には、アルファ粒子による電子加熱入力が過半数となる核融合炉では電子温度がイオン温度を上回ると考えられているが、実際のプラズマ輸送解析ではイオン温度が電子温度を上回る運転領域があることを確認した。アルファ粒子のチャネリングによってイオン加熱入力が更に増大すれば、イオン温度と電子温度の差が開き(イオン温度>電子温度)、核融合炉の設計領域が広がる可能性を示唆する。当初計画では、本件研究の下準備として、核融合炉システム設計コード改良とアルファ粒子によるチャネリング効果を取り込むためのモデリングを想定していた。コード改良については順調に進捗しており、平成30年度上期には完了する見込みである。チャネリングのモデリングについては、実際のモデリングに代えて既存のプラズマ輸送コードの加熱入力部分の書き換えによって対処できる見通しを得た。

この問題に取り組むため、本研究では、まず、核融合炉システム設計コードでプラズマのイオンと電子の温度を独立に扱えるように改良した。このコードを用いて、イオン温度と電子温度の比が核融合炉のシステム設計に与える影響を分析した。これまでの核融合研究ではイオン加熱は核融合出力の上昇に寄与すると考えられており、これがアルファ粒子のチャネリング研究のインセンティブとなっていたが、核融合炉の設計における諸パラメータの拘束条件(特に、プラズマのベータ限界)を考慮すると、イオン加熱は必ずしも優位に働かないことが明らかになった。比較的低密度で電子温度がイオン温度よりも高い(チャネリングのない)プラズマ領域も炉システム上は有望な設計領域になる可能性があるため、来年度の研究の準備として、アルファ粒子とプラズマのエネルギー輸送を適切に扱うことができるプラズマ輸送解析コードを導入した。アルファ粒子チャネリングによって生じうる高イオン温度プラズマの特徴を核融合炉システム設計の視点から分析した。これまでイオン加熱は核融合出力の向上に繋がり魅力的な核融合炉につながると考えられてきたが、設計パラメータの整合性を考慮するとイオン加熱は必ずしも核融合出力の上昇に寄与するわけではないことを見出した。次年度の研究では、当初計画では考慮していなかった電子温度>イオン温度となるプラズマ領域の設計検討を進める必要性を示唆する結果を得た。この成果により、当初計画した3年間で本研究を完了できる見通しが得られた。システム設計コードTPCの改造作業を継続し、電子温度及びイオン温度に差違が生じた場合の核融合炉設計パラメータへの影響を評価できるようにする。この作業と並行して、プラズマ輸送解析コードを利用し、イオン加熱および電子加熱の割合が変化する場合に、最終的に電子温度とイオン温度にどのような差違が生ずるかを様々な密度、加熱パワー、プラズマ電流、安全係数などをパラメータとしてデータベース化する。これらの作業完了後は、TPCコードを用いた解析を通してアルファ粒子のチャネリングに伴う電子温度の上昇が核融合炉設計全体に与える影響を考察する。システム設計コードを用いて核融合炉のシステム解析を行い、チャネリングの効果が顕在化する設計領域を探索する。システム解析に基づき新しい核融合炉概念の設計パラメータを選定する。設計パラメータの選定にあたっては、1)エネルギー閉じ込めに対する要求緩和、電流駆動パワーの低減、2)コンパクトな炉、3)小出力炉という3通りの評価軸に留意する。平成30年度までの研究結果の妥当性を確認するため、核融合炉システム設計コードの解析モデルの適用限界を分析し、必要に応じて解析モデルの改訂を行いつつ、研究結果の再確認を行う。核融合炉設計の観点では、電子温度>
作文教材開発のための「談話展開指標」の研究

本研究では、科研費を用いて、新聞、論文、エッセイ集、シナリオ集のコーパスの構築、および「談話展開指標」基礎資料の作成をおこない、それにもとづいて、接続表現の出現頻度順のリスト、および、個々の接続表現が持つ機能領域の広狭を示すリストを完成させた。その結果、接続表現の出現頻度と出現する接続表現の種類に、各ジャンルの特性を反映した特徴が見られること、および、接続表現の種類によって機能領域に大きな違いが見られることを明らかにした。さらに、先行文脈にどのような表現があるとき、特定の接続表現が出現するかという相関関係も、部分的ではあるが、明らかにした。2006年度におこなった作業は以下のとおりである。(1)文章コーパスの整備(1)日本語母語話者の書いた文章の収集:日本語母語話者の書いたジャンル別の文章の収集、データベース化をおこなった。新聞については既存のコーパスを用い(『毎日新聞』のCD-ROM3年分)、社会科学系の論文(「一橋論叢』1年分)、エッセイ(『ベストエッセイ集』3年分)、シナリオ(『年間代表シナリオ集』3年分)についてはスキャナを用いて読みこみ、OCRソフトによって電子資料化をおこなった。(2)日本語学習者の書いた文章の収集:一橋大学の文章表現の授業(申請者以外が担当する授業も含む)で、過去10数年のあいだに書かれた留学生の作文が400本程度存在するので、それをパソコンに打ちこみ、電子資料化をおこなった。以上の作業によって、次年度以降に分析をおこなうための基礎資料が整った。(2)対象とする「談話展開指標」の選定(1)それぞれのコーパスにおいて、主な接続詞がどのくらいの頻度で用いられているかを調べ、各ジャンルの高頻度語についておおよその見当をつけた。(2)ある特定の連接関係を誘導しやすいと思われる指標jを、接続詞以外の要素、おもに副詞を中心に幅広く採取した。本研究は,日本語の第一言語語者によって書かれた文章における「談話展開指標」、すなわち接続詞を中心とした表現群(いわゆる「接続表現」)の機能領域を解明し、それを日本語学習者のための教材として役立てることを目的としている。2006年度は、新聞、論文、エッセイなどによるコーパスの構築をおこなった。2年めの2007年度は、年度なかばにそのコーパスをほぼ完成させ、貝体的な分析の作業に入った。まだ、分析を開始して日が浅いので、成果は部分的にしか形になっていないが、それぞの接続詞の持つ機能領域が、コーパスをとおして徐々に見えてはじめている。研究を進めるさいの手続きであるが、個々の接続表現が持つ機能領域の広狭を調べるには、少なくとも三つの方法がありうる。第一の方法は、個々の接続表現の先行文脈、後続文脈の機能領域を実際に数え、その傾向を探るものである。第二の方法は、ある接続表現の機能領域に別の接続表現の機能領域を含んでいる場合を取りだして数え、どのような接続表現が支配的に働く傾向があるのかを見るというものである。第三の方法は、複数の接続表現が連続して使われた場合(いわゆる「二重使用」)にその相互承接のあり方を見るというものである。現状は、この三つの研究方法を組み合わせて、それぞれの接続表現の機能領域を統計的に分析している段階にある。本研究は、日本語の母語話者によって書かれた文章における「談話展開指標」、すなわち接続詞を中心とした表現群(「接続表現」と呼ぶ)のジャンル別の出現頻度を調べ、その機能領域を解明し、それを日本語学習者のための教育に役立てることを目的としている。初年度の2006年度は、新聞(社説・コラム)、論文、エッセイ集、シナリオ集を用いてコーパスの構築をおこない、第2年度の2007年度は、そのコーパスを用いて分析のため基礎資料の作成をおこなった。そして、最終年度の2008年度は、その基礎資料を用いて、接続表現の出現頻度順のリスト、および個々の接続表現が持つ機能領域の広狭を示すリストを完成させた。その結果、接続表現の出現頻度と出現する接続表現の種類に、各ジャンルの特性を反映した特徴が見られることを明らかにし、同時に、接続表現の種類によって機能領域に大きな違いが見られることを明らかにした。最終的な目的であった教材化には至らなかったが、これまでほとんど知られていなかった接続表現の分布や偏りを、ジャンル別のコーパスを用いて明らかにしたことで、接続表現の教材作成のための基礎的な資料を整えることはできたと思われる。
アロマターゼ・インヒビターの子宮体癌増殖抑制機構解明への分子内

子宮体癌細胞の増殖は主にエストロゲン依存性と考えられるが、細胞内にはエストロゲン受容体の他にアロマターゼが存在し、細胞内に取り込まれたアンドロゲンはアロマターゼの作用によりエストロゲンに転換され、細胞自らがオートクリン、パラクリンによりエストロゲン作用を受けている。そこで、アロマターゼによるエストロゲン依存性の細胞増殖経路と、細胞増殖因子(TGF-α、IGF-I)による細胞増殖経路の相互の関連性を明らかにするために、ヒト子宮体癌培養細胞株HEC-59とヒト乳癌培養細胞株MCF-7を用いて検討し、合わせてアロマターゼ・インヒビターによる細胞増殖抑制機構についても若干の検討を試みた。その結果、HEC-59株細胞やMCF-7株細胞の細胞増殖に関して、アロマターゼとTGF-α、IGF-Iを介した各々の細胞増殖経路は互いに各々独立しているが、その間には互いに干渉し合うオートレギュレーション機構の存在することが明らかとなった。また、アロマターゼ・インヒビターはこのアロマターゼを介する増殖経路を抑制するが、その効果についてはアロマターゼ自殺阻害剤(14α-OHAT)とアロマターゼ競合阻害剤(AG)の間で相違が認められた。基礎実験として、乳癌細胞培養樹立株MCF-7ではアロマターゼを介したエストロゲン(E)依存性増殖経路と増殖因子によるE非依存性増殖経路の相互関連について検討した結果、(1)IGF-1は濃度依存性にアロマターゼ(Arom)活性を上昇し、TGF-alphaは濃度依存性に抑制した。(2)TはIGF-1の影響を除去しても濃度依存性にDNA合成能を亢進した。(3)IGF-1はAromを介する増殖経路に対して、促進的に作用しE依存性を高めたが、逆にTGF-alphaはこの増殖経路に対して抑制的に作用し、E依存性を低下させた。一方、子宮内膜癌細胞培養樹立株HEC-59に〔1beta-^3H〕標識アンドロステンジオンを接触させ、長時間インキュベーションすると〔^3H〕標識H_2Oが少量得られたが、まだ他の方法(短時間インキュベーションや再結晶法)ではEの生成を確認できなかった。またIshikawa株細胞内にはArom活性は低いが、エストロンスルファターゼ活性は高く、この方面からもアプローチを試みている。子宮体癌細胞の増殖は主にエストロゲン依存性と考えられるが,細胞内にはエストロゲン受容体の他にアロマターゼが存在し,細胞内に取り込まれたアンドロゲンはアロマターゼの作用によりエストロゲンに転換され,細胞自らがオートクリン,パラクリンによりエストロゲン作用を受けている。そこで,アロマターゼによるエストロゲン依存性の細胞増殖経路と,細胞増殖因子(TGF-α,IGF-I)による細胞増殖経路の相互の関連性を明らかにするために,ヒト子宮体癌培養細胞株HEC-59とヒト乳癌培養細胞株MCF-7を用いて検討し,合わせてアロマターゼ・インヒビターによる細胞増殖抑制機構についても若干の検討を試みた。その結果,HEC-59株細胞やMCF-7株細胞の細胞増殖に関して,アロマターゼとTGF-α,IGF-Iを介した各々の細胞増殖経路は互いに各々独立しているが,その間には互いに干渉し合うオートレギュレーション機構の存在することが明らかとなった。また,アロマターゼ・インヒビターはこのアロマターゼを介する増殖経路を抑制するが,その効果についてはアロマターゼ自殺阻害剤(14α-OHAT)とアロマターゼ競合阻害剤(AG)の間で相違が認められた。