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１５世紀ブルゴーニュ公国における美術とパトロネージの研究

本年度は、『シャルルマーニュの年代記と征服記』(ベルギー王立図書館、ms.9066)とその彩飾挿絵作者ジャン・ル・タヴェルニエによる献呈図(fol.11.)の考察を出発点に、1)タヴェルニエに帰される諸作例の比較、2)フィリップ善良公らの蔵書の特徴の検討が中心となった。1)では前年度の課題を引き継ぎ、タヴェルニエ作とされてきた作例を技法面から再検討し、幾つかの作例がタヴェルニエではないと結論付け、一方でタヴェルニエの作品が後代の画家に広く受容された傍証を得た。その結果、前年度の成果であるms.9066の献呈図と共通するモチーフを含む作例の考察が進展し、都市景を強調する理由の解明には至らなかったが、ms.9066の都市は必ずしも特定の都市を意味せず、当時の流行を反映しながらも後代に数多く模倣され、ときに実景とも関連した最初期のモチーフである可能性が示唆された。以上は学会・研究会で発表され、そこでの議論等をもとに新たな課題や在外調査の対象(フランス国立図書館、ms.fr.9198, NAL3225、他)の選定を進めた。年度末の在外調査では、写本の実見調査を進め、上記の学会発表等の見解を補うデータを得た。昨年度からの課題のうち、作者同定や技法の分析が時間を要したため、今年度は上記の基礎作業に注力した。2)は、1)の作者同定の過程で彩飾挿絵の技法毎に支持体である羊皮紙とそれより安価な紙が使い分けられている点に着目して得られた視座である。紙製写本の受容をフィリップ善良公の蔵書目録を中心にジャンル毎に検討し、年代記を中心に紙製写本の割合が高いというデータが得られた。これは、タヴェルニエによる紙製写本の彩飾挿絵と比較しながら、羊皮紙製の年代記であるms.9066の制作目的を推定する手掛かりとなる。在外調査でも現地の研究者との議論を通じて紙製写本の役割に関する有益な見解を得られた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では『シャルルマーニュの年代記と征服記』(ベルギー王立図書館、ms.9066)と、写本彩飾画家ジャン・ル・タヴェルニエによる献呈図ミニアチュール(同、fol.1r.、以下本作品)の考察を目的とし、1)本作品と先行作例・同時代作例との図像の共有・改変、2)本作品の特徴でもあり、他の作例にはあまり見られない都市の光景が強調される理由の考察が中心である。1)では、本作品に描かれる建築と地図との比較を通してモデルと考えられる建築と本作品との関係を考察した。一方、在外調査を利用して写本を実見し、本作品と同時代の諸作例の間に様々なモチーフの転用・共有を見出した。これは研究会での議論と問題の洗練によって大きく進展した。2)では、都市描写と「君主の鑑」主題の著作群の関係の把握を中心に進めた。1)、2)の成果はシンポジウム(The Book in Transition: the East and the West)において発表した。この見解は在外調査で面談した研究者から賛意を得て、次年度の議論の方向性を定める契機となった。また、この直前に開催されたメネストレルのシンポジウムでは翻訳を担当し、そこでの研究者との繋がりは在外調査で生かされた。訳稿は次年度刊行予定である。在外調査はベルギーとフランスで実施した。ベルギーでは、ベルギー王立図書館で『シャルルマーニュの年代記と征服記』と他の写本(ms.9095)を実見できた。デジタルイメージでは確認できない細部や画面の仕上げ、技法を確認できたのはそれ自体大きな成果である。フランスでも同様にプチ・パレとフランス国立図書館で写本を実見し、国立文献史研究所で研究者と意見交換を行った。いずれの調査でも、各研究者との意見交換や最新の研究動向・知見の把握に努めただけでなく、そこで広げられた研究者との繋がりが次年度以降の研究進展に不可欠な成果といえる。本年度は、『シャルルマーニュの年代記と征服記』献呈場面における図像の転用と写本注文主を軸に、写本注文の背景に想定される個人的・政治的事情の理解に努めるはずであった。実際には、この当初の予定から外れ、図像の転用に注力せざるを得なかった点、やや遅れていると言わざるをえない。これは図像の転用というテーマが当初見込んでいたよりも広がりのある問題であり、関連する作例をより広く収集する必要があったために時間がかかったことによる。一方で、以上の遅れはありながらも、図像の転用という問題に関しては期待通りの進展があったといえる。実見がなかなか叶わない貴重な写本の細部を実見し、デジタルイメージでは確認できない細部まで記録できたことは、今後の研究に大きく寄与すると考えられる。また、この細部を足掛かりに先行研究の知見を補足できるような議論も期待できる。加えて、献呈場面で都市が強調される理由に関しても次年度に向けてある程度の方向性を見出せたことも有益であった。

1)では前年度の課題を引き継ぎ、タヴェルニエ作とされてきた作例を技法面から再検討し、幾つかの作例がタヴェルニエではないと結論付け、一方でタヴェルニエの作品が後代の画家に広く受容された傍証を得た。その結果、前年度の成果であるms.9066の献呈図と共通するモチーフを含む作例の考察が進展し、都市景を強調する理由の解明には至らなかったが、ms.9066の都市は必ずしも特定の都市を意味せず、当時の流行を反映しながらも後代に数多く模倣され、ときに実景とも関連した最初期のモチーフである可能性が示唆された。以上は学会・研究会で発表され、そこでの議論等をもとに新たな課題や在外調査の対象(フランス国立図書館、ms.fr.9198, NAL3225、他)の選定を進めた。年度末の在外調査では、写本の実見調査を進め、上記の学会発表等の見解を補うデータを得た。昨年度からの課題のうち、作者同定や技法の分析が時間を要したため、今年度は上記の基礎作業に注力した。2)は、1)の作者同定の過程で彩飾挿絵の技法毎に支持体である羊皮紙とそれより安価な紙が使い分けられている点に着目して得られた視座である。紙製写本の受容をフィリップ善良公の蔵書目録を中心にジャンル毎に検討し、年代記を中心に紙製写本の割合が高いというデータが得られた。これは、タヴェルニエによる紙製写本の彩飾挿絵と比較しながら、羊皮紙製の年代記であるms.9066の制作目的を推定する手掛かりとなる。在外調査でも現地の研究者との議論を通じて紙製写本の役割に関する有益な見解を得られた。本年度は、在外調査と論文執筆を中心に進める。在外調査としては、平成29年度の研究成果をもとに、引き続きジャン・ル・タヴェルニエの他の諸作例や関連する同時代作例を実見し、この画家の造形の特質を理解する基礎作業とする。この作業は、デジタルイメージでは参照できない細部や画家の技法の確認、ひいては画家がどのような文脈に位置付けられるかを周辺の作例と併せて理解する際に不可欠である。この基礎作業を前提として、本年度は引き続き「君主の鑑」主題の著作と本作品の関連について考察を深める。とりわけ、ジル・ド・ローマ『君主の統治について』の読解・関連する図像の収集が中心となる。また、『シャルルマーニュの年代記と征服記』の注文背景に関しての考察も進める。そのために、本写本のテクストの読解や注文主と想定されるジャン・ド・クレキが当時置かれていた政治的な状況の理解に注力する。さらに、同時代の他の宮廷人の蔵書も比較資料として扱う。以上は、在外調査の機会を利用した一次史料の収集・読解が中心となる。可能であれば、この点も学会発表や論文執筆に加えられるようにつとめる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
居住空間論と民間非営利組織の機能

研究の目的は、居住空間論の展開に必要となる、住民と自治体、民間企業、そして非営利の専門家集団の役割を明確にし、それら諸セクターの協力体制について明らかにすることであった。とくに民間非営利組織の機能や役割を欧米諸国の事例研究から分析し、わが国の芽生えつつある民間非営利組織の活動を促すための諸条件について考察することであった。研究計画にそって得られた知見は以下のとおりである。平成9年度は、居住空間論の理論化に焦点をあて、都市計画法や建築基準法が、1990年代のグローバル経済の進展とともに機能せず、都市の居住空間が悪化していることを明らかにした。事例として、三重県桑名市の地方都市の衰退をとりあげた。そして、居住空間を獲得するために必要な条件を探るために、都市計画法や制度を変革する住民や市民の運動や福祉の充実を求める運動をとりあげた。世田谷区や掛川市の住民参加、阪神地区の住民参加型の在宅福祉サービス、阪神大震災後の神戸で展開したボランティア活動、震災復興区画整理事業をめぐるまちづくり運動を事例とした。そこで得られた知見は、居住空間を確保する市民の権利意識は高いものの、運動組織として持続させる制度的保証がないこと、専門家の支援体制が組織的でないことなどがあった。平成10年度は、ロンドンの居住空間を回復する民間非営利組織の運動を調査した。民間非営利組織の事業が資本の論理と充分対抗できる可能性をもっていること、そのためには民間非営利組織が行政と対等な関係で協力体制を築いていることを明らかにした。本研究の目的は、居住空間問題の実態把握と都市計画法や建築基準法などの制度や法の限界を明らかにし、居住空間問題の解決を求める民間非営利組織の活動に注目することにあった。ヒアリング調査による実態調査とNPO研究会での理論検討を進め、以下の知見を得た。(1)グローバル経済化にともなう規制緩和策は、職住近接の居住空間を破壊しつつある。具体的には、地域社会の文化的・社会的中核機能を担っていた市街地商店街の衰退があげられる。掛川市のように、「生涯学習土地条例」を定め、住民参加型の開発や土地利用計画を策定した先進的自治体ですら、規制緩和による資本進出と無秩序な土地利用の流れを押しとどめることができていない。郊外地や農地における都市計画の規制力の弱さが、歴史的市街地とそれを支えてきた地域社会の衰退を招いている。(2)わが国の民間非営利組織(NPO)の特徴と外国との比較。まちづくりプランナーによる組織(神戸市)、老人給食サービス組織(世田谷区)などの調査、生活クラブ生協を基盤にしたワーカーズ・コレクティヴなどの研究から、わが国のNPO組織は、行政からの補助金を得るとともに、行政補完組織としての性格を強くしていることが問題であった。これは、補助金を受ける代わりに、活動内容や組織化に規制がかかるためである。NPOが本来もっていた、自由で柔軟な発想による活動、時には行政に対抗的となるべき活動が失われている。これに対し、ロンドンでみられたまちづくりNPOは、行政と民間企業から自立した組織とするために非常な努力をしていた。例えば、補助金は行政からだけでなく、複数の財団や民間団体から得ることにより、特定の団体に従属的になることを避けている。さらに活動の中立性を維持するために、さまざまな分野の専門家がボランティアとして支援し、理事会を構成したり、助言などを行っている。つまり、NPOを市民による第3の勢力として、社会的に認知する制度的保障があるのである。こうした社会的・文化的相違をさらに明らかにし、わが国のNPOが真に市民組織として力をつけていく条件を明らかにすることが今後の課題でもある。居住空間の問題を解決する市民活動や、民間非営利の事業組織をとりあげ、事例調査を中心に理論的検討を行った。阪神大震災後の復興計画の事例からまちづくりの専門性に関わる問題をとりあげ、ロンドンとローマ、モデナでの民間非営利のまちづくり団体での専門家集団の機能に注目し、比較研究を行った。以下、その具体的研究成果である。

1.阪神大震災後、神戸の都市再生の手段となった区画整理事業は、多くの問題をもたらした。神戸森南地区の反対運動の経緯を追う中から、行政と住民をつなぐ「まちづくり協議会」やまちづくりプランナーの限界が明らかになった。そして、まちづくりに関わる専門家の必要が期待されているにもかかわらず、居住空間を形成する集団として充分機能していない問題が指摘できた。都市の法や制度の改革には、専門家の働きかけが必要不可欠である。わが国ではこうした都市居住空間をめぐる専門家や、専門家集団の機能について、明確ではない。市民の生活の中から都市居住のあり方を提案し、それを具体的計画にまとめ、行政と協力しながら実現に導く、専門家の必要である。2.市民的専門性の概念について、シュッツやイリイチなど、これまでの理論研究を手がかりに検討した。制度化された資格にもとづく専門職ではなく、「ローカル・ノレッジ」や経験知にもとづく専門職の理論化を試みた。3.1970年代からコミュニティ事業を展開しているロンドンのコイン・ストリート地区とノース・ケンジントン地区の事例、イタリアのモデナ市の土地経営をめぐる官民のコラボレーション、ローマ市のフトューラ地区の社会的コーポラティヴ事業の1990年代の活動を調査。民間非営利まちづくりでの専門職のあり方を中心にヒアリングし、市民的専門家と定義できる専門職層の存在が明らかになった。
大阪湾における大規模埋立がもたらす河口域洪水・高潮災害に関する研究

本研究では、10m水深の海域の埋立は既に完了し、さらに大水深で大規模の人口島の計画が立案されつつある大阪湾を対象にして、埋立の進捗に伴って潮流系や残差流系はどのように変化するのか、また、高潮災害がどのように発生するのかを検討した。研究成果を分担別に以下に示す。(1)開発済みの水深方向に積分した二次元有限要素法数値モデルを用いて、埋立の進捗にともなう大阪湾の潮流系ならびに潮汐残差流系の流動特性を明らかにした。(2)高潮災害の実態を明らかにするために、従来から用いられている水深方向に積分した平面二次元レイノルズ方程式を差分化して数値実験を実施した。高潮の数値実験に当たっての問題点は海上風の風速分布ならびに底面せん断力の的確な評価と、複雑な地形形状の表現である。この二点に焦点を絞って、第二室戸台風コースのモデル台風を想定して高潮の検証計算を実施した。数値実験はまず播磨灘と室戸岬を含む3kmメッシュの広範囲の計算と、明石海峡西部から友ヶ島水道南部に境界を定めた1kmメッシュの狭範囲の潮汐を含む高潮計算である。実測値との比較、検討より、適用したモデルの妥当性が確認ができた。(3)次に、IPCC報告で地球温暖化による気温上昇、海面上昇が2070年までにそれぞれ3.5°C、45cmと予測していることから、地球温暖化の大阪湾の高潮災害に及ぼす影響を検討した。第二室戸台風の気圧降下や台風の規模を変えた数値実験を実施して、その影響を定量的に評価した。
アデノ随伴ウイルスによる精巣および精子幹細胞への遺伝子導入法の確立

アデノ随伴ウイルス(Adeno-associated virus:AAV)の生体精巣における標的細胞種は知られていなかった。本研究においてAAV1,9-CAG-mCherryがセルトリ細胞及び精子幹細胞を含む生殖細胞に効率よく遺伝子導入できることが分かった。また、不妊症モデルマウスの遺伝子治療実験を行うと、3か月後精子形成の回復し、顕微授精により正常な子孫が得られた。同様の結果が技術的習練の不要な精細管外導入法でも得られた。AAVによる生体内の生殖細胞への遺伝子導入法を、様々な動物種での遺伝子改変技術への応用及び遺伝性不妊症の遺伝子治療への応用にされうる技術として確立した。精子幹細胞は、雄の個体が次世代へ遺伝情報を伝達する精子を形成し続ける基礎となる細胞である。この細胞の機能を遺伝子レベルで知るためには、培養精子幹細胞(Germline stem cells:GSCs)への遺伝子操作技術が必須となる。本研究において、様々な組織や細胞種への遺伝子導入が可能で、従来法と比較し細胞毒性や免疫原性が低いアデノ随伴ウイルス(Adeno-associated virus:AAV)に着目した。AAVには多くの血清型が知られているがGSCsへの遺伝子導入に有用な血清型は不明であった。本研究において、AAVを用いた培養精子幹細胞における遺伝子導入技術の確立を目指した。14種類の血清型から遺伝子導入効率が高いものをスクリーニングした。1型のAAV(AAV1)が培養精子幹細胞へ最も高い導入効率を示すことを見出した。Cre依存的にEYFPを発現するGSCsを用いて、CREを発現するAAV1と、アデノウイルスとで比較を行い、AAV1はアデノウイルスと同様に効率よくGSCsに遺伝子導入でき、細胞増殖及び細胞毒性がより低いことが示された。Cre依存的にEYFPを発現する初代精巣細胞にAAV1-Creを感染させ、マウス精巣へ移植した。EYFP陽性のコロニーが確認され、AAV1が幹細胞活性評価へ応用できることが分かった。このコロニー由来の生殖細胞から子孫マウスが得て、遺伝子型を調べた。この実験からAAV1の感染が妊孕性に影響を与えず、導入遺伝子が宿主ゲノムに挿入されていないことを確認した。以上の結果より、従来法との互換性および優位性が明らかとなった。この成果を論文にまとめ、Biology of Reproductionに報告した(Watanabe et al., (2017) 96 (1): 221-231)。申請した計画通りに、研究が進展したため。アデノ随伴ウイルス(Adeno-associated virus)は様々な細胞種や組織に効率よく遺伝子導入できることが知られているが、生体精巣に導入した場合の標的細胞種は知られていなかった。本研究において、CAGプロモーターの制御下でmCherryを発現するAAVを、13種類の血清型についてそれぞれ作製した。これらのウイルスをそれぞれマウス精巣に導入した。導入方法は精細管内導入と精細管外導入の二通りを試した。AAV1,9-CAG-mCherryを導入した精巣でmCherryの強いシグナルが見られた。導入方法に関わらずセルトリ細胞及び精子幹細胞を含む生殖細胞にも効率よく感染することが分かった。この結果はAAV1,9は血液精巣関門および精細管基底膜を通過することを示すものだった。従来のウイルスベクターではこのような性質はなく、精細管外に導入しても精細管内の細胞(生殖細胞やセルトリ細胞)に感染させることはできなかった。AAVが精細管外導入で精子幹細胞に遺伝子導入ができる性質は、従来の遺伝子改変技術を簡便化および迅速化し、様々な動物種に適用される可能性を持つ。AAVがセルトリ細胞に感染する性質を利用して、不妊症モデルマウスの遺伝子治療実験を行った。正常遺伝子の発現を回復させると3か月後精子形成の回復が観察された。この精子から顕微授精により正常な子孫を得たことから、AAVが不妊症の遺伝子治療に利用できることが分かった。従来の導入法と比べ、遺伝毒性、免疫毒性の点で優れていることを明らかにした。また、技術的習練の必要のない精細管外導入でも治療効果が見られた。以上の結果から、AAVの従来のウイルスベクターと比較し顕著な優位性及び利便性が示され、Stem cell reports(2018, 10, 1-14)に筆頭著者として報告した。申請した計画通りに、in vivoでのアデノ随伴ウイルスの感染特異性や遺伝子導入効率を調べ、遺伝子改変技術や遺伝子治療への応用について実現可能性を探る。生殖生物学
高等教育政策と費用負担の在り方に関する調査研究

最終年度である十二年度においては、初年度に作成した「私学財務状況調査」「学生生活調査」に関するデータベースを利用して、十一年度に行った1.私学の経営・財務2.学生の学費負担の実態について分析をさらに進めた。より詳細には、1.については(1)私学の収支費目内訳の対応などの経営収支構造(2)私学の財務指標とその背後にある構造(3)国立大学との教育条件(学生1人当たり教育研究費等)格差の実態についての分析が行われた。また、2.については(1)大学生の学生生活費の自己負担状況、(2)大学生の奨学金需給状況と学生生活の実患、(3)大学院についての学費負担の実態についても分析が進められた。また、3.以上の計量的分析の他に、十一年度においてなされた海外の高等教育費負担の事例についてのインタビュー調査(アメリカ・イギリス・オーストラリア等)についての整理を行った。これらの分析から明らかになった主要な知見を収り上げると次のようになる。1.(1)学生納付金などの基本的な収入以外(寄付金、資産運用収入、事業収入等)をより多く獲得している(すなわち経営努力を行っている)大学では、ST比などの教育の質が高くなっていること。(2)主成分分析を通じて、人件費性向、諸経費性向、寄附依存志向、自己資金選好、金融資産選好の5つの行動選択軸が存在し、一般に思われている以上に財務構造が多様で複雑であることを明らかにした。(3)私立大学と国立大学との間の教育条件格差は高等教育がマス化した現在においてかなり小さいものとなっている。2.(1)大学生の学生生活費の自己負担の状況については大きな分散があり、それらは家計収入との関係があること。(2)奨学金等受給者は、非受給者と同様の額をアルバイトにより獲得しており、奨学金の相当分だけ家計からの仕送りを抑えることによって、家計の学生生活費負担を低く抑えていること。3.アメリカの最新事例からは、景気の好転を背景として、積極的な資金調達キャンペーンを展開することにより、教育研究費の充実を達成した大学の事例(ハーバード、公立研究大学等)などが明らかになった。以上の知見を含めて、研究代表者、研究分担者による執筆論文をまとめた研究成果報告書の作成を行った。平成10年度は、3ヶ年計画の初年度として、以下の3点についての作業を進めた。まず、既存のデータを用いた、データベースの構築である。本研究で用いる学校基本調査、私学財務状況調査、学生生活調査のデータファイルは、そのままでは統計分析パッケージ・ソフトによる作業に適さないため、コンピュータ・プログラムを作成することにより利用可能な形に加工し整理を行った。次に、高等教育費用の負担のありかたを、大きく教育行財政、育英奨学制度、私学助成、家計の教育費負担という4つのグループに分け、分担課題に応じて、研究分担者の分担グループの決定をした。そして第三点目として、2泊3日の研究会合宿を行い、高等教育費が家計に与える影響など、研究分担者ごとの個別研究枠組みの検討を行った。十一年度においては、初年度に作成した「私学財務状況調査」「学生生活調査」に関するデータベースを利用して、1.私学の経営・財務2.学生の学費負担の実態について分析を進めた。より詳細には、1.については(1)私学の収支費目内訳の対応などの経営収支構造(2)私学の会計諸指標の相互関係(3)国立大学との教育条件(学生1人当たり教育研究費等)格差の実態についての分析が行われた。また、2.については(1)大学生の学生生活費の自己負担状況)、(2)大学生の奨学金需給状況と学生生活の実態、(3)短大・大学院・夜間部学生などについての学費負担の実態についても分析が進められた。また、以上の計量的分析の他に、3.海外の高等教育費負担の事例についてのインタビュー調査を、アメリカ・イギリス・オーストラリア等の各国においておこなった。これらの分析から、現時点までに明らかになった主要な知見を取り上げると次のようになる。(2)現在用いられている私学の会計諸表は経営状態を表すものとしては十分でなく、相互の会計諸表の関係を多変量解析等により整理する必要性が有ること。

また、2.については(1)大学生の学生生活費の自己負担状況、(2)大学生の奨学金需給状況と学生生活の実患、(3)大学院についての学費負担の実態についても分析が進められた。また、3.以上の計量的分析の他に、十一年度においてなされた海外の高等教育費負担の事例についてのインタビュー調査(アメリカ・イギリス・オーストラリア等)についての整理を行った。これらの分析から明らかになった主要な知見を収り上げると次のようになる。1.(1)学生納付金などの基本的な収入以外(寄付金、資産運用収入、事業収入等)をより多く獲得している(すなわち経営努力を行っている)大学では、ST比などの教育の質が高くなっていること。(2)主成分分析を通じて、人件費性向、諸経費性向、寄附依存志向、自己資金選好、金融資産選好の5つの行動選択軸が存在し、一般に思われている以上に財務構造が多様で複雑であることを明らかにした。(3)私立大学と国立大学との間の教育条件格差は高等教育がマス化した現在においてかなり小さいものとなっている。2.(1)大学生の学生生活費の自己負担の状況については大きな分散があり、それらは家計収入との関係があること。(2)奨学金等受給者は、非受給者と同様の額をアルバイトにより獲得しており、奨学金の相当分だけ家計からの仕送りを抑えることによって、家計の学生生活費負担を低く抑えていること。3.アメリカの最新事例からは、景気の好転を背景として、積極的な資金調達キャンペーンを展開することにより、教育研究費の充実を達成した大学の事例(ハーバード、公立研究大学等)などが明らかになった。以上の知見を含めて、研究代表者、研究分担者による執筆論文をまとめた研究成果報告書の作成を行った。最終年度である十二年度においては、初年度に作成した「私学財務状況調査」「学生生活調査」に関するデータベースを利用して、十一年度に行った1.私学の経営・財務2.学生の学費負担の実態について分析をさらに進めた。より詳細には、1.については(1)私学の収支費目内訳の対応などの経営収支構造(2)私学の財務指標とその背後にある構造(3)国立大学との教育条件(学生1人当たり教育研究費等)格差の実態についての分析が行われた。また、2.については(1)大学生の学生生活費の自己負担状況、(2)大学生の奨学金需給状況と学生生活の実態、(3)大学院についての学費負担の実態についても分析が進められた。これらの分析から明らかになった主要な知見を取り上げると次のようになる。
土壌環境に触発された細根増産は土壌養分保持能を損なうのか？

我々はこれまで、土壌肥培効果のあるスギは、痩せて酸性度の高い土壌を肥沃化することはできず、そのような土壌では酸性化がますます進行していることを明らかにした。その原因は、痩せた土壌で増産された細根(野外調査結果)が、その枯死後に分解過程で多量の酸を土壌へ放出する(室内実験結果)ためと推察された。これらの結果を受け、樹種、細根の部位など室内実験材料に多様性を与え追試すること、室内実験を模した野外実験を行うこと、さらに分解残渣の官能基組成を調べることで、土壌環境に触発された細根増産が土壌の養分保持能を損なう可能性について包括的に議論し、土壌ー植物間相互作用を考慮した人工林の育成指針の構築に資する。
液晶性柔構造の導入による固相重合反応の一般化

ジアセチレンの固相内重合反応の反応場として液晶相を導入し、重合反応性と分子配列の関連をより広範に解明すると共に、固相反応の適用範囲を飛躍的に増大させることを目的として本課題研究を計画した。本年度は、種々のジアセチレン誘導体を探索し液晶相を持つジアセチレン分子としてベンジリデン(4-オクチルオキシ)アニリンが置換した誘導体(1)を合成した。示差熱分析による相転位温度の測定及び偏光顕微鏡下の観察により#1が複数の液晶相を有することを確認した。液晶性ジアセチレン#1は減圧ヘリウム雰囲気化110°で100時間(スメクチック相)又は130°で20時間(ネマチック相)加熱すると黒褐色のポリマーを与える。このポリマーは有機溶媒に可溶である為、分子ふるい型クロマトグラフィーにより分子量分布を測定したところ、4.3×10^4と2×10^4に極大をもつことが判明した。また分子量6×10^3以上の分画につき固体状態でESRスペクトルを測定すると三重項カルベンに由来するH_<min>が観測される。このことは#1がカルベン中間体を経て1.4^-付加によりポリマーを生成するとして矛盾なく理解される。液晶相重合反応を赤外線スペクトルのCΞC伸縮振動により追跡したところ、スメクチック相での重合には結晶内反応と同様、顕著な誘導期間(約50時間)が存在するのに対し、ネマチック相では誘導期間がなく速かに反応することが明らかになった。即ち反応場としてみた場合、液晶相は結晶と溶液をつなぐ新しい場と見做すことができよう。ネマチック相での重合反応の際に、外部から電場を印加し電場配向下で反応を行ったところ、4600V/cm以上の電場強度のもとでは、重合反応が促進されることを見出した。この現象は液晶相反応全般に亘り検討すべき重要な知見であり、促進機構の解明を含め今後の重要な研究課題となろう。1の結晶構造解析も現在進行中である。
森林管理のあり方とその科学的基礎

森林の価値は木材生産のほかに環境を調節する作用と風景、景観などとしての価値がある。森林のもつこのような機能を維持しつつ木材生産を行っていくための森林の管理について、従来の研究をふまえて検討を行った。本研究は8つの分担項目にわかれているが、これらは以下の3つにグループできる。1.森林の環境形成作用:森林の理水機能については長期間の資料を用い、森林の発達にともない土壌が発逹し透水性にとむとともに、保水力が大となって流出の平準化がおこり、あわせて侵食が抑制されていることを明らかにした。同時に流出水質が森林を通ることによって調節されており、流量の変化に比べ物質濃度が安定していること、窒素については流出水の濃度が降水より低いことが判った。さらに理水を含め多くの環境形成機能について、その分類と評価が行われており、ある機能を期待するための森林の種類、構造、規模などについての論義が整理された。2.生態系の破壊と再生及び造成:マツ枯れや山火事による森林の破壊とその後の回復過程についての研究が行われ、自然におこる植生の回復と他の生物相や理水機能の変化が明らかとなった。生態学の破壊は加えられる外力の種類と大きさ、森林のもつ抵抗性によって決るといえる。自然災害については外力の制御が難かしく、森林の抵抗性を高めることが要求される。3.生態系の保全:自然生態系を保全するについて、その適正な面積についての明らかな根拠はない。この問題に答えるために屋久島でいくつかの試みがなされている。そしへ植生や大型動物の保全を目的とした一つの物的基準を提案している。種の保存は自然生態系の中で行われる必要があり、生態系の保全のための基礎知織のより一層の累積が重要である。
性分化異常症における性の決定・分化の分子細胞遺伝機構の解明

遺伝子,環境因子に次いで生物の多様性を位置づける要因としてエピジェネティクスが近年注目されている.ゲノムDNA様々な遣伝子座が,細胞の種類により特異的にメチル化されていることに関連し,これまで我々が明らかにしてきたヒト性分化異常症における精巣化遺伝子SRYならびにX染色体のモザイク発症機構と性分化異常との関係(性染色体遺伝子量補償機構の破綻)の解明を目的とした.北海道大学医学部産婦人科および小児科でfollow-upししている臨床および細胞遣伝学的に性分化異常症が疑われた20症例を対象に,本研究に対するインフォームドコンセントを得た上で,詳細な細胞遺伝学的解析を行い,さらに性分化関連遺伝子および座位の有無の検討を行った.遺伝子の欠失を認めない症例についてはゲノムDNAをPCR法により増幅し,エクソン,イントロン各部位の塩基配列を直接決定し,点突然変異などの異常の有無の有無を解析した.また,臨床的多型性を適伝子レベルでの異常と対応させ検討した.家系解析として,PCR-RFLP, PCR-SSCPおよびPCR-CFLP法を取り入れることにより,迅速かつ大量に遺伝子試料の多型点突然変異の解析を行った.また,Y染色体の構造異常の認められた症例では,患者より性腺および皮膚を採取,培養後,bisulfite sequencing法によるSRY, AR, SLARおよびCox-2のDNAメチル化解析ならびにクロマチン構造とヒストンアセチル化についてSRY座位を含むY染色体短腕末端から長腕末端までのChromatin Immunoprecipitation (ChIP) Assayを行った.その結果,性分化異常症患者の「性の決定・分化機構」の破綻には,SRY遺伝子のCpG islandにおけるDNAメチル化抑制,およびSRYプロモーター&HMG BOXのヒストンアセチル化によりSRY mRNAの異常発現が関与していることを見いだした.これらの性分化異常症患者ではSRYの細識限定発現部位・時期に異常がみられ,また,高率に45.X核型とのモザイクが関連することから,当初,「モザイクなどの細胞数の単純な減少に伴うSRYの遣伝子量の減少」が関与していると想定していたが,実は,発生初期より『SRY遺伝子の高濃度持続発現』が起こり,その結果,未分化性腺から精巣への発生・分化スイッチに障害が起こり,基本型である雌型に分化(卵巣化)したと考えられた.このことは,性分化異常症患者の染色体異常は,性分化異常の原因ではなく,患者は元々エピジェネティクス(クロマチン)異常等の素因があり,その結果,染色体異常が引き起こされたとも想定され,性分化異常症発症機構に関し,新たな研究の展開が期待される.ゲノムDNAの様々な遺伝子座が,細胞の種類により特異的にメチル化されていることに関連し,X染色体のモザイク発症機構,ならびにX染色体モザイシスムと性分化異常との関係(性染色体遺伝子量補償機構の破綻)の解明を目的とした.北海道大学医学部産婦人科および小児科でfollow-upしている約45家系(臨床および細胞遺伝学的に性分化異常症が疑われた20症例,先天性副腎過形成症25症例)ならびに原発性無月経症例では約104家系(性腺分化異常68例,性管分化異常23例,男性型外性器4例,その他の機能不全9例であり,そのうちターナー症17例,XY女性11例を含む)および早発閉経症例20家系.本研究に対するインフォームドコンセントを得た上で,詳細な細胞遺伝学的解析を行い,さらに性分化関連遺伝子および座位の有無の検討を行った.遺伝子の欠失を認めない症例についてはゲノムDNAをPCR法により増幅し,エクソン,イントロン各部位の塩基配列を直接決定し,点突然変異などの異常の有無を解析した.また,臨床的多型性を遺伝子レベルでの異常と対応させ検討した.家系解析として,PCR-RFLP, PCR-SSCPおよびPCR-CFLP法を取り入れることにより,迅速かつ大量に遺伝子試料の多型点突然変異の解析を行った.また,生殖生理現象を解明する目的でY染色体上の無精子症関連遺伝子DAZ (deleted in azoospermia)および常染色体3p25に我々が同定したDAZLA (DAZ like autosome)遺伝子についても解析を行った.その結果,DAZLA遺伝子が未分化生殖腺細胞の分化に関与していることを初めて明らかにした.また,BCC(basal cell carcinoma)において性染色体異数性が高頻度に認められることを明らかにし,それに着目して細胞分子遺伝学的解析を行った.その結果,性染色体の異数性,とくにX染色体の不活性化に関連したX染色体モノソミーが遺伝子変異を誘発することが示唆された.以上の結果,性分化・生殖機能異常症例の臨床像と遺伝子解析結果に詳細な解析を加え,従来不明で終わることの多い性分化異常症患者の遺伝子診断および家系解析によりヒトの「性の決定・分化機構」は,SRYの組織限定発現部位・時期に依存すること,性分化異常症の発症の原因がY染色体以外(とくにX染色体)にも存在し,組織限定モザイシスム,キメリズムが密接に関与することを明らかした.現在,bisulfite sequencing法によるX染色体,StARおよびCox-2のDNAメチル化解析を進行中で,性分化異常患者に極めて多いX染色体モザイク症例との関連を解析中である.遺伝子,環境因子に次いで生物の多様性を位置づける要因としてエピジェネティクスが近年注目されている.ゲノムDNA

様々な遣伝子座が,細胞の種類により特異的にメチル化されていることに関連し,これまで我々が明らかにしてきたヒト性分化異常症における精巣化遺伝子SRYならびにX染色体のモザイク発症機構と性分化異常との関係(性染色体遺伝子量補償機構の破綻)の解明を目的とした.北海道大学医学部産婦人科および小児科でfollow-upししている臨床および細胞遣伝学的に性分化異常症が疑われた20症例を対象に,本研究に対するインフォームドコンセントを得た上で,詳細な細胞遺伝学的解析を行い,さらに性分化関連遺伝子および座位の有無の検討を行った.遺伝子の欠失を認めない症例についてはゲノムDNAをPCR法により増幅し,エクソン,イントロン各部位の塩基配列を直接決定し,点突然変異などの異常の有無の有無を解析した.また,臨床的多型性を適伝子レベルでの異常と対応させ検討した.家系解析として,PCR-RFLP, PCR-SSCPおよびPCR-CFLP法を取り入れることにより,迅速かつ大量に遺伝子試料の多型点突然変異の解析を行った.また,Y染色体の構造異常の認められた症例では,患者より性腺および皮膚を採取,培養後,bisulfite sequencing法によるSRY, AR, SLARおよびCox-2のDNAメチル化解析ならびにクロマチン構造とヒストンアセチル化についてSRY座位を含むY染色体短腕末端から長腕末端までのChromatin Immunoprecipitation (ChIP) Assayを行った.その結果,性分化異常症患者の「性の決定・分化機構」の破綻には,SRY遺伝子のCpG islandにおけるDNAメチル化抑制,およびSRYプロモーター&HMG BOXのヒストンアセチル化によりSRY mRNAの異常発現が関与していることを見いだした.これらの性分化異常症患者ではSRYの細識限定発現部位・時期に異常がみられ,また,高率に45.X核型とのモザイクが関連することから,当初,「モザイクなどの細胞数の単純な減少に伴うSRYの遣伝子量の減少」が関与していると想定していたが,実は,発生初期より『SRY遺伝子の高濃度持続発現』が起こり,その結果,未分化性腺から精巣への発生・分化スイッチに障害が起こり,基本型である雌型に分化(卵巣化)したと考えられた.このことは,性分化異常症患者の染色体異常は,性分化異常の原因ではなく,患者は元々エピジェネティクス(クロマチン)異常等の素因があり,その結果,染色体異常が引き起こされたとも想定され,性分化異常症発症機構に関し,新たな研究の展開が期待される.
新規T細胞サブセットTh17を基盤とした歯周炎病態メカニズムの再構築

歯肉組織または末梢血に由来するCD4^+T細胞ラインの比較解析において、歯肉由来T細胞ラインではIL-17^+細胞(Th17)の割合が高いがFOXP3^+細胞(制御性T細胞)の割合は低かった。FOXP3^+細胞中のIL-17^+FOXP3^+細胞の割合は、歯肉由来T細胞ラインで高かった。歯周炎病変部の免疫組織学的解析において、IL-17^+細胞とIL-17^+FOXP3^+細胞の浸潤数は、ポケット上皮側では口腔上皮側よりも高かった。以上より、Th17が歯周炎進行を促進していること、一部のFOXP3^+制御性T細胞は歯周炎病変部でTh17にサブセット転換して慢性炎症を持続させていることが示唆された。本研究の目的は、新規T細胞サブセットであるIL-17高産生のTh17に注目し、歯周炎組織における浸潤と局在を解析するとともに、歯周炎組織から作製したT細胞ラインのフェノタイプ解析を行うことにより、歯周炎の免疫応答メカニズムをTh17の概念を入れて再構築することである。平成21年度においでは、慢性歯周炎患者の末梢血および歯周炎組織から各8つのCD4^+T細胞ラインを作製し、Th17や他のT細胞サブセットに関連する分子の発現解析を行い、その比較を行った。結果、末梢血由来T細胞ラインに比較して歯肉組織由来T細胞ラインでは、IL-4(Th2マーカー)とFOXP3(制御性T細胞マーカー)の有意な発現率減少と、IL-17A(Th17マーカー)の有意な発現率上昇が認められた。最近の研究において、Th17と制御性T細胞の中間のフェノタイプを有するIL-17^+FOXP3^+T細胞が存在すること、この2つのT細胞サブセットは相互に可塑性を有することが示唆されている。その生物学的意義は十分に明らかになっていないが、生体の恒常性維持や感染時の防御システムに関与していることが示されている。今回の我々の研究結果から、歯周炎組織においてはFOXP3^+制御性T細胞がTh17に転換していることが示唆され、歯周炎病態の解明に寄与することが期待できる。また、骨破壊に重要なRANKLに関しては歯周炎組織由来T細胞ラインでむしろ有意に減少していたことより、T細胞自体のRANKL発現による直接的な骨破壊への関与は低いことが示された。本研究では、歯周炎病変部におけるTh17に注目して、Th1/Th2パラダイムでは説明がつかなかった歯周炎病態メカニズムを解明することを目的とした。昨年度は、慢性歯周炎患者の歯肉組織および末梢血からCD4^+T細胞ラインを樹立して比較解析し、歯肉組織由来ラインでは末梢血由来ラインよりもFOXP3^+細胞(FOXP3:Tregのマスター遺伝子)の割合が低いが、IL-17A^+細胞の割合が高いことを報告した。本年度においては、10名の患者から歯肉組織を採取して連続凍結切片を作製し、ポケット上皮側および口腔上皮側直下の結合組織部位を免疫組織化学的に解析した。結果、ポケット上皮側では口腔上皮側に比較して、IL-17^+FOXP3^-細胞(いわゆるTh17)の浸潤が亢進していた。興味深いことに、ポケット上皮側ではIL-17とFOXP3の両方で染色されるIL-17^+FOXP3^+細胞が高頻度に同定された。IL-17^+FOXP3^+細胞の浸潤数は炎症の指標となるCD3^+T細胞の浸潤数と正の相関があった。以上の結果より、歯周炎病変部においてIL-17^+FOXP3^+細胞が炎症応答の増強に関与している可能性が示唆された。近年、Foxp3^+TregはIL-1βやIL-6などの炎症性サイトカインのもとでTh17にサブセット転換することが報告され、このサブセット転換と様々な疾患との関連が調べられている。歯周炎病変部ではこれらの炎症性サイトカインが豊富に存在することより、今回確認されたIL-17^+FOXP3^+細胞はTregに由来するTh17であるかもしれない。今後、この特殊なサブセットが歯周組織破壊に与える影響について詳細な検討が必要である。
ラット脊髄損傷後の機能的神経筋電気刺激治療モデルの確立

脊髄再生治療と併用可能な針電極を使用したラット後肢機能的神経筋電気刺激治療モデルを開発した.正常ラットによる刺激条件の設定後に,脊髄不全損傷ラットの機能的電気刺激治療を行い,三次元歩行解析により短期での後肢共同運動の改善を認めた.機能的神経筋電気刺激治療は脊髄損傷後早期,或いは脊髄再生治療後の早期の運動機能訓練としての有用性が示唆された.脊髄再生治療と併用可能な針電極を使用したラット後肢機能的神経筋電気刺激治療モデルを開発した.正常ラットによる刺激条件の設定後に,脊髄不全損傷ラットの機能的電気刺激治療を行い,三次元歩行解析により短期での後肢共同運動の改善を認めた.機能的神経筋電気刺激治療は脊髄損傷後早期,或いは脊髄再生治療後の早期の運動機能訓練としての有用性が示唆された.脊髄損傷後の有効な運動機能の改善には,単独の治療では限界があり,有効な治療を組み合わせた併用療法が必要である。有効なリハビリテーションは脊髄再生治療後の神経機能の再構築を促す治療として期待されている。機能的神経筋電気刺激(Functional Neuromuscular Stimulation : FNS)治療の有効性は,臨床的にも報告されているが,詳細な機能改善メカニズムは不明であり,また脊髄再生治療と併用した場合の治療効果についても不明である。私たちはその解析,さらに脊髄再生治療との併用療法の効果について検討するため,ラットFNS治療モデルの確立を目指している。昨年度は正常ラットを使用し,経皮的な針電極を使用したFNS治療モデルを作成し,三次元動作解析による評価を行った。刺激筋には足関節の主動筋である前脛骨筋,腓腹筋を選択し,過去の実験データから算出した歩行刺激条件で,歩行のリズムで刺激を行った。針電極が筋肉のモーターポイント近傍の至適位置に挿入されているか評価するため,強さ時間曲線を作成した。強さ時間曲線からは,各筋ともに至適位置に電極が挿入されていることが確認された。刺激は15分間行い,刺激中の足関節角度を三次元動作解析によって算出した。三次元動作解析による足関節角度の可動域は,筋疲労によると考えられる経時的関節可動域の減少は認めたが,良好な関節可動域がえられていた。本研究から正常ラットにおいて,針電極を使用した足関節の歩行リズム刺激が可能であることが証明された。本研究の成果は2009年のシカゴ(米国)で行われたNeuroscience学会においても発表した。平成22年度は平成21年度に得られた正常ラットでのデータを基に,脊髄損傷ラットでのFNS治療実験を行った。まずは脊髄圧挫損傷作成装置(IHインパクター)を使用して,150kdyneのForceで中程度の脊髄圧挫損傷を作成した。1週間の安静の後に,FNS治療を行った。まずは短期での治療効果を評価するため,受傷後1週間目から15分/日,3日間治療を行った群(n=5)と,損傷コントロール群(n=5)の2群で比較した。FNS治療に際しては,より臨床に近い形で行うため,覚醒状態での刺激を行った。刺激条件は正常ラットと同様に過去のトレッドミル歩行の筋電図のデータを参考に算出した。運動機能の評価は,BBBスコアと損傷2週間後のトレッドミル上での三次元動作解析を行って評価した。BBBスコアは最初の1週間は毎日測定し,その後は2週後に測定した。刺激中の足関節の関節可動域は筋疲労によると考えられる経時的な減少は認めたが,正常ラットと同様に良好なリズミック運動に成功した。BBBスコアの推移から中等度の脊髄不全損傷に成功したと考えられ,損傷後2週間後のBBBスコアの比較では,何れの時点でも両群間で有意な差は認めなかった。損傷2週間後に行った3次元動作解析による後肢共同運動,接地の位相等のより詳細な運動機能の評価結果の解析については,現在進行中であるが,FNS治療群で損傷コントロール群に比較して改善傾向を認めている。この結果は国内学会,国際学会で報告した。平成23年度は,平成22年度に行った脊髄損傷ラットでのFNS治療実験めデータ解析を行い,脊髄再生治療との併用療法の効果を確認するため,脊髄半切モデルを作成し,損傷モデルの歩行解析を行った。脊髄圧挫損傷作成装置(IHインパクター)を使用して,150kdyneのForceで中程度の脊髄圧挫損傷を作成した。まずは短期での治療効果を評価するため,受傷後1週間目から15分/日,3目間治療を行った群(n=5)と,損傷コントロール群(n=5),正常コントロール群(n=5)の3群で比較した。損傷後2週間後のBBBスコアの比較では,何れの時点でもFNS治療群と損傷コントロール群との間で有意な差は認めなかった。損傷2週間後に行ったトレッドミル歩行の3次元動作解析の結果では,左右の後肢共同運動,接地の位相はFNS治療群で損傷コントロール群に比較して改善傾向を認めた。従って,この結果から針電極を使用したより低侵襲なFNS治療モデルによる,短期での運動機能改善効果が証明された。さらに同FNS治療モデルと脊髄再生治療の効果を検討するため,脊髄半切モデルの作成,トレッドミル歩行解析を行った。脊髄半切モデルでは損傷後2週間でトレッドミル歩行が可能となり,歩行解析により,後肢機能の客観的評価が可能であった。今後は同モデルを用いて,FNS治療とスカフォールドを用いた脊髄再生治療との併用療法の効果を検討する予定である。
健康長寿を目指したフレイルに関与する新規内分泌因子の探索と同定

近年、高齢者が要介護となる前段階は「フレイル」と呼ばれ注目されている。フレイルは健常な状態に復帰できる可逆性を有していることからフレイルの状態を早期に見出すことは重要である。骨粗鬆症、変形性関節症、さらには筋肉の減少であるサルコペニアに代表されるロコモーティブ症候群ならびに肥満に代表されるメタボリック症候群はフレイルの要因として重要である。超高齢社会を迎えている我が国においては、早期にフレイルを見出し、介入することで健康長寿を目指すことが注目されている。申請者らはフレイルの要因となるロコモーティブ症候群とメタボリック症候群に関与する液性因子との相互作用を明らかにすることを本研究の目的とし研究を開始した。平成28、29年度では、フレイルを構成する高齢者の体重減少に関して、骨粗鬆症治療薬であるラロキシフェンが体重減少を抑制することを見出し、本研究テーマの礎となるデータを報告していたが、平成30年度では、フレイルを構成する高齢者の体重減少に関して、日本で最も広く用いられている骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネートが体重減少を抑制することを見出し、本研究テーマを発展させた(Urano et al. J Bone Miner Metab 2018)。一方、骨粗鬆症の診断において骨代謝マーカーとして用いられているオステオカルシンが生活習慣病の一つである糖尿病発症の予測因子であることを世界に先駆けて報告した(Urano et al. J Bone Miner Metab 2018)。さらに高齢者女性に多く発症する子宮体癌においてはEfpタンパクが炎症を惹起させて、その発症と進展を制御することを見出した(Sato, Urano et al. PLoS One 2018)。このように本研究課題は高齢者のフレイルに関与する分子機構を多岐にわたって解明した。今後の高齢者医療への応用が期待される。本研究ではフレイルの要因となるロコモーティブ症候群とメタボリック症候群に関与する液性因子との相互作用を明らかにすることを本研究の目的とし研究を行なっている。現在までにフレイルを構成する高齢者の体重減少に関して、骨粗鬆症治療薬であるラロキシフェンならびにビスホスホネートが体重減少を抑制することを見出した。さらに骨粗鬆症の診断において骨代謝マーカーとして用いられているオステオカルシンが生活習慣病の一つである糖尿病発症の予測因子であることを世界に先駆けて報告している。これら発見に加えて、高齢者において多く発症する子宮体癌の発症、進展のメカニズム、ならびに炎症を亢進させる分子としてEfpタンパクを同定している。以上より本研究は、ほぼ目的通りにフレイルの予防やフレイルの進行に関与する因子を見出しており順調に進行している。さらに骨粗鬆症の診断において骨代謝マーカーとして用いられているオステオカルシンが生活習慣病の一つである糖尿病発症の予測因子であることを世界に先駆けて報告したことに加え、高齢者において多く発症する子宮体癌の発症、進展のメカニズムにおいてEfpタンパクによる炎症の亢進が重要であることを見出している。今後はこれまでの発見を応用し高齢者の活動性低下を早期に発見するため、フレイルの構成要因である握力低下や歩行能力低下に直接関与する因子を細胞、動物実験とコホートスタディを用いて検討していく。近年わが国では、要介護の前段階をフレイルと呼び、早期にフレイルを見出し、介入することで健康長寿を目指すことが注目されている。申請者らはフレイルを早期に発見するため、フレイルの要因となるロコモーティブ症候群とメタボリック症候群に関与する液性因子の作用を明らかにすることを本研究の目的とする。平成28年度には臨床サンプルを用いて糖尿病をはじめとした生活習慣病に関与する骨代謝マーカーを探索した。非血縁日本人閉経後女性を対象とした。経過観察開始時の骨密度、体重ならびに骨代謝マーカー、HbA1cをはじめとした血中、尿中マーカーを測定した。経過観察中は年に一回以上HbA1cを測定し、HbA1cが6.5%以上となった症例では空腹時血糖、もしくは随時血糖を測定し、診断基準にしたがって糖尿病の診断を行った。本検索により骨代謝マーカーを用いた新規の糖尿病発症予測方法を見出した。今後、より多くの集団を対象とした研究が行われることで糖尿病発症に関与する骨代謝マーカーのカットオフ値が設定されることが期待される。今後本研究を発展させることでフレイルの新規バイオマーカーが見出されることが期待される。フレイルの原因となる骨粗鬆症に関与する液性因子が骨粗鬆症以外の生活習慣病にも関与する可能性を見出しており、おおむね順調に進展している。近年、高齢者が寝たきりとなり要介護となる前段階は「フレイル」と称され注目されている。

申請者らはフレイルの要因となるロコモーティブ症候群とメタボリック症候群に関与する液性因子との相互作用を明らかにすることを本研究の目的とし研究を開始した。平成28年度では、フレイルを構成する高齢者の体重減少に関して、骨粗鬆症治療薬であるラロキシフェンが体重減少を抑制することを見出し、本研究テーマの礎となるデータを報告していたが、平成29年度では、フレイルを構成する高齢者の体重減少に関して、日本で最も広く用いられている骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネートが体重減少を抑制することを見出し、本研究テーマを発展させた(Urano et al. J Bone Miner Metab 2017doi: 10.1007/s00774-017-0891-y.)。さらに骨粗鬆症の診断において骨代謝マーカーとして用いられているオステオカルシンが生活習慣病の一つである糖尿病発症の予測因子であることを世界に先駆けて報告した(Urano et al. J Bone Miner Metab 2017doi: 10.1007/s00774-017-0857-0)。今回の知見はオステオカルシンがロコモーティブ症候群とメタボリック症候群に共通して関与する液性因子であることをヒトサンプルで明らかにした点で重要である。今後、本研究を発展させることでフレイル発症メカニズムの解明ならびに本疾患の診断と治療への応用が期待される。本研究ではフレイルの要因となるロコモーティブ症候群とメタボリック症候群に関与する液性因子との相互作用を明らかにすることを本研究の目的とし研究を行なっている。現在までにフレイルを構成する高齢者の体重減少に関して、骨粗鬆症治療薬であるラロキシフェンならびにビスホスホネートが体重減少を抑制することを見出した。さらに骨粗鬆症の診断において骨代謝マーカーとして用いられているオステオカルシンが生活習慣病の一つである糖尿病発症の予測因子であることを世界に先駆けて報告している。以上より本研究は現在までに、ほぼ目的通りにフレイルの予防やフレイルの進行に関与する因子を見出しており順調に進行している。近年、高齢者が要介護となる前段階は「フレイル」と呼ばれ注目されている。フレイルは健常な状態に復帰できる可逆性を有していることからフレイルの状態を早期に見出すことは重要である。骨粗鬆症、変形性関節症、さらには筋肉の減少であるサルコペニアに代表されるロコモーティブ症候群ならびに肥満に代表されるメタボリック症候群はフレイルの要因として重要である。超高齢社会を迎えている我が国においては、早期にフレイルを見出し、介入することで健康長寿を目指すことが注目されている。平成28、29年度では、フレイルを構成する高齢者の体重減少に関して、骨粗鬆症治療薬であるラロキシフェンが体重減少を抑制することを見出し、本研究テーマの礎となるデータを報告していたが、平成30年度では、フレイルを構成する高齢者の体重減少に関して、日本で最も広く用いられている骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネートが体重減少を抑制することを見出し、本研究テーマを発展させた(Urano et al. J Bone Miner Metab 2018)。