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幹細胞のニッチに注目した顎骨再建法の開発

しかし、経時的な骨組織過程について検討したところ、HSCsの細胞数が多いほど骨補填材における吸収と骨添加が活発に行われていた。細胞培養系において、BMMSCsとHSCsとの共存培養において幹細胞凝集複合体中におけるHSCsの作用が液性因子によるものか、BMMSCsとHSCsとの細胞接触によるものであるか検討した。BMMSCsとHSCsを直接接触させた共存培養と、BMMSCsとHSCsをメンブレンで隔離して細胞接触を阻害させた場合を比較したところ、直接接触させた場合では、活発にBMMSCsから骨芽細胞が分化することが確認された。幹細胞凝集複合体中のHSCsは、BMMSCに対して直接細胞シグナルを送ることによってBMMSCsからの骨形成を増強していることが示めされた。今後は、さらにBMMSCsからの骨形成を増強しているシグナル因子について明らかにする必要がることが示唆された。本研究は、顎骨再建法における骨髄由来間葉系幹細胞の有用性を明らかにすることを目指して行った。マウスへの移植実験において骨髄由来間葉系細胞と造血幹細胞の移植は骨形成の誘導をもたらし、移植体における担体の骨組織への置換に寄与することを示した。移植体中の造血幹細胞は、骨髄由来間葉系幹細胞に対して何らかのシグナルを送ることによって骨髄由来間葉系幹細胞からの骨形成を増強していることが示唆された。本研究では、骨髄由来間葉系幹細胞の分化機構に関する重要な細胞生物学的知見を得ることができた。当初の研究計画に沿って順調に研究が進んでいる。さらに、研究計画書作成時と比較して新しい知見が得られており、今年度の実験を継続することでさらなる成果を上げられる可能性があると考えている。平成27年度同様、in vivoにおける移植体における新生骨作成実験を続ける。また、移植した幹細胞が骨組織以外の奇形種を生じているか否か、幹細胞移植に伴う安全性について検討を引き続いて行う。さらに、GFPマウスから幹細胞を採取、移植体において新生した骨組織がどちらの移植した幹細胞に由来しているのか、間葉系幹細胞と造血系幹細胞との相互作用について、引き続いて検討する。口腔外科学平成26年同様、in vivoにおける移植体における新生骨作成実験を続ける。また、平成27年度は新たな実験として、移植した幹細胞が骨組織以外の奇形種を生じているか否か、幹細胞移植に伴う安全性について検討を行う。また、GFPマウスから幹細胞を採取、移植体において新生した骨組織がどちらの移植した幹細胞に由来しているのか、間葉系幹細胞と造血系幹細胞との相互作用について検討する。既に所有していた物品(消耗品)を用いることで、当初予定額より支出が抑えられ、経費の節約ができた。経費の節約により生じた未使用額253,634円については、今年度の実験動物(マウス)、物品費(消耗品費)の購入に使用する。
フィンスラー多様体の比較幾何と勾配流

今年度の研究では、まず距離空間上の準凸関数の勾配曲線として現れる自己収縮曲線(self-contracted curve)の研究を継続し、N. Lebedeva氏、V. Zolotov氏と共同で自己収縮曲線の弧長有限性をより広いクラスの距離空間へ拡張した。昨年度の研究では非正曲率を持つ距離空間(CAT(0)空間)での定量的な評価を与えていたが、今年度の研究ではZolotov氏の確立した自己収縮曲線の弧長有限性の判定条件を用い、曲率が下に有界な有限次元距離空間(Alexandrov空間)でも弧長の有限性が成り立つことを示した。これにより曲率の上下両方の評価の下で弧長有限性が確立され、また有限点集合の等長埋め込みへの応用も得られた。証明はラムゼー理論を使うもので、距離空間の埋め込み問題などを扱う「定量的な幾何学」の枠組みとも関連する。また、首都大学東京の高津飛鳥氏と共同で、重みつきリーマン多様体における次元に依らない対数ソボレフ不等式の等号成立条件を調べ、論文を執筆中である。無限次元の重みつきリッチ曲率が正定数以上である重みつきリーマン多様体では対数ソボレフ不等式が成り立ち、その等号成立条件に関しては、特にユークリッド空間の枠組みで解析的な興味からの研究がCarlenらにより行われていた。本研究では、これをリーマン多様体に一般化し、Klartagにより局所化の理論を適用することで、対数ソボレフ不等式の等号が成り立つのは一次元ガウス空間との直積の場合に限ることを示した。これは、同じ曲率条件の下でのポアンカレ不等式や等周不等式の等号成立条件と同じ現象である。リーマン多様体での幾何学的な不等式の等号成立条件や安定性は近年注目を浴びており、それに貢献する結果である。今年度はフィンスラー多様体上の等周不等式を2つの異なる方法で研究し,それぞれ論文にまとめた.まず始めに,局所化と呼ばれる方法を研究し,一般的な状況で弱いLevy-Gromov型等周不等式を得た.局所化とはある空間上の不等式をその空間の殆ど全てを覆う測地線上の不等式に帰着する方法で,凸幾何や関数不等式の文脈でユークリッド空間において研究されてきた.1次元空間の不等式は高次元空間の不等式よりはるかに解析しやすいため,強力な手法である.Klartag (2014)は局所化を重みつきリーマン多様体に拡張し,Levy-Gromov型等周不等式の(幾何学的測度論に依らない)画期的な別証明を与えた.ここで測地線族の構成は最適輸送理論を参考にしている.その後,Cavalletti-Mondino (2015)は局所化を更に曲率次元条件を満たす測度距離空間に拡張し,Levy-Gromov型等周不等式や種々の関数不等式をその枠組で示した.これは特に距離が対称なフィンスラー多様体を含む.代表者は,Cavalletti-Mondinoの技法を基に,局所化を距離が対称でないフィンスラー多様体に一般化した.この場合,測地線を逆向きに辿った曲線が測地線とは限らないという非対称な状況特有の現象により,導かれる等周不等式は対称な場合より弱いものになる.次に,非対称な場合でも最良の評価を与えうる方法として,BakryらによるΓ解析のフィンスラー多様体への本格的な導入を連携研究者の桑田氏と連携して試みた.既にSturmとの以前の研究で鍵となるBochner不等式を得ており,それを用いて特殊なパラメータについてのLevy-Gromov型不等式(Bakry-Ledoux等周不等式と呼ばれる)を導いた.この不等式は距離の対称性に関わらず同じ形になり,上述の局所化による不等式を改良する最良の不等式が得られた.フィンスラー多様体の等周不等式の研究は当初から本研究課題の中心の1つと考えていた.局所化を用いた方法では,測地線族の構成が問題なくできたため,距離が非対称な状況でも最良の評価が得られると期待していたが,最後の段階で非対称性が本質的に評価を悪くすることがわかった.これは局所化の限界を明らかにする新しい知見であり,興味深い観察であると受け止めている.また,局所化による方法では「負次元」の重みつきリッチ曲率も許容するなど極めて一般的な状況を扱っており,Γ解析による方法が適用される場合を除けばここで得られた評価が現時点で最良のものである.Γ解析による等周不等式の研究では,当初は等周不等式のみを目的として研究を進めていたが,これまでのSturmとの共著論文などに含まれているΓ解析についての事柄をまとめる必要性を感じ,途中からそのように方針を転換した.結果として,Γ解析を行うための道具立てを整備して使い勝手の良いものにすることができ,今後の発展に資するものになったと考えている.従来のΓ解析は線形な作用素についての理論であり,非線形作用素であるフィンスラー多様体のラプラシアンへの一般化は全く自明ではない.この研究での非線形作用素の扱いは,解析的な観点からも意味があるものと思われる.まずフィンスラー多様体の幾何解析について、前年度の研究で進めた重みつきリッチ曲率と熱流に関するΓ解析の応用として、幾つかの関数不等式を示した。フィンスラー多様体上の熱流は非線形であり、Bakryらによる通常のΓ解析の枠組には入らない。

しかし、代表者とSturmによるBochner不等式(2014)を用いることで、Γ解析の手法をフィンスラー多様体に一般化することができる。前年度はこの手法によりBakry-Ledoux型の等周不等式を示した。今年度得られた成果は具体的には以下である。リッチ曲率の変形である重みつきNリッチ曲率が正数K以上であるフィンスラー多様体(とその上の測度の組)に対し、ポアンカレ不等式(Lichnerowicz不等式)、対数ソボレフ不等式、ソボレフ不等式を示した。ここでNは実パラメータであり、通常は「次元の上限」と解釈されることが多いが、Nが負の状況の研究も近年進められている。上で挙げた不等式のうち、ポアンカレ不等式はNが負でも成立し、対数ソボレフ不等式とソボレフ不等式はNが負のときは成り立たない。また不等式の形や係数はリーマン多様体と同じであり、最良の評価を与えている。唯一の違いはソボレフ不等式に現れるパラメータpの許容範囲であり、これがフィンスラー計量が対称か否か(つまり、対応する距離関数が対称か否か)によって異なる。証明法に由来する技術的な差異ではあるが、対称性の有無が与える興味深い影響と考えている。この他に、Nicola Gigli氏(SISSA)、Christian Ketterer氏(Freiburg大学)、桑田和正氏(東北大学、連携研究者)と共同で、リーマン的曲率次元条件を満たす測度距離空間のラプラシアンが最小の第一固有値を持つ場合の剛性定理の研究を行い、論文を執筆中である。重みつきリッチ曲率が正定数以上のフィンスラー多様体の関数不等式は、Γ解析の自然な応用として予定していたものであり、ほぼ予想通りの成果が得られた。また、関数不等式と前年度に得られていた等周不等式を合わせて、フィンスラー多様体上の非線形Γ解析に関する理論を整理した概説論文「Nonlinear geometric analysis on Finsler manifolds」を執筆した。非線形Γ解析にはまだ多くの応用の可能性があり、この論文が理論の普及と発展に役立つことを願っている。Gigli氏、Ketterer氏、桑田氏との共同研究は、当該科研費などを使用して開催した国際研究集会に3氏を招聘した際に始まったものである。代表者が3氏にリーマン多様体の場合の結果を紹介したことがきっかけとなり、それぞれがリーマン的曲率次元条件を満たす測度距離空間についてのこれまでの研究で培ってきた技法を発展させることで、研究が進められている。多忙のため論文の執筆に時間がかかっているが、測度距離空間上の幾何学・解析学の最近の様々な進展を駆使する興味深い研究となっている。本年度は、まずNicola Gigli氏、Christian Ketterer氏、桑田和正氏との共同研究を完成させ、論文を発表した。この論文で扱ったのは、「リーマン的曲率次元条件」と呼ばれるリッチ曲率の下限に相当する条件を満たす測度距離空間であり、このような空間では自然なラプラシアンが定義され第一固有値の下限も知られている(Lichnerowicz不等式、ポアンカレ不等式に対応する)。特に論文で対象にしたのはRCD(K,∞)空間というクラスであり、Kが曲率の下限、∞が次元の上限に相当する。重みつきリーマン多様体においては、第一固有値の下限を達成するのは1次元低いリーマン多様体とガウス測度を持つ直線との直積に限ることが、Cheng-Zhou(2017)により知られていた。証明はCheeger-Gromollの分解定理と類似の議論による。
ヒトiPS細胞由来骨格筋幹細胞によるポンぺ病に対する細胞移植治療

本年度はまずポンぺ病モデルマウスであるGAA-KOマウスを免疫不全化するために、重度免疫不全マウスであるNSGマウスとかけ合わせ、両方のヘテロマウスを得た後にヘテロマウス同士を掛け合わせて、NSGバックグラウンドをもつGAA-KO/NSGマウスの作出を進めた。ヘテロマウス個体を得るところまでは順調であったが、ヘテロ同士のかけ合わせでNSGバックグラウンドになるマウスがなかなか得られず、目標とするGAA-KO/NSGマウスの♂、♀を得たのは2018年12月までずれ込んでしまい、そのかけ合わせでの繁殖を進めるところで本年度が終わってしまった。予定していたコントロールiPS細胞由来骨格筋幹細胞の移植実験は来年度に実施する。同時にGAA恒常発現ベクターについての検証を進めた。必要とされるものは移植後にも安定して生体内で蛋白発現を続けることができるベクターである。そのため生体内でもサイレンシングを受けないプロモーターを選択する必要がある。今年度はCAGプロモーターとEF1aプロモーターを使ってmCharryを強制発現させるコンストラクトを作製し、コントロールiPS細胞のAAVS1領域にゲノム編集により挿入し、それぞれの安定発現株をFACSにて選別した後に骨格筋幹細胞へと分化誘導し、まず骨格筋幹細胞でのmCherry発現レベルを比較した。結果としてはCAGプロモーターは未分化iPS細胞時点とほぼ同程度の高いmCharry発現レベルを認めたが、EF1aプロモーターでは分化後に発現がやや低下していた。またそれらの骨格筋幹細胞をNSGマウスの筋損傷モデルに移植し、4週間後の骨格筋内でのmCharry発現を蛍光実体顕微鏡にて観察したところ、やはりCAGプロモーターに組み込んだ方が高い発現レベルであることが分かり、GAAの発現についてもCAGプロモーターを使用する方針に決定した。モデルマウスの作出にあたり、かけ合わせによる免疫不全化が思ったように進行せず、移植実験に使用できるまでのマウス個体が準備できなかった。一方でGAA強制発現コンストラクトの作製は順調に進んでおり、免疫不全ポンぺ病モデルマウスが十分量作出できれば、研究はスムーズに進行できると考える。予定してたコントロールiPS細胞由来骨格筋幹細胞の移植実験を2019年度の前半で進め、病理学的な改善効果が得られれば、2019年度の後半でGAA恒常発現iPS細胞由来骨格筋幹細胞の移植実験を開始する。また運動機能評価のベースラインデータの取得も2019年度に進めておき、2020年度の実験にスムーズに移行できるよう準備を進める。
カムランド検出器による150Nd二重ベータ崩壊の研究

ネオジウム(Nd)試薬およびXeガスを溶解した液体シンチレータ(LS)の開発を行い基本性能の評価を行った。両溶解化合物の比較から、デカンを主成分とするLSへのXe溶解量(3.0wt%)、および発光量(KamLANDに比して8%低下)・透過率の点から2重ベータ崩壊核^<136>Xeが有力な核種であることが判った。具体的な導入方法の検討と実証試験を行った結果、KamLAND検出器において400kgの^<136>Xeを使用し約2年間の測定で、有効ニュートリノ質量50meVの感度を実現する具体的な方法が確立された。ネオジウム(Nd)試薬を使用して、液体シンチレータ(LS)の開発を行い基本性能の評価を行った。Nd化合物はKamLANDのLS中入の溶解度は小さく、1wt%の溶解度を得るためには、界面活性剤・シンチレータカクテルを併用する必要があることが判った。現在までに作成された、無機Nd化合物含有LSは紫もしくは青色に着色している。このため透過率、発光量は現在のKamLAND-LSと比較して大きく性能が劣化している。現在は、LSが溶解によって着色されないNd化合物の探索を継続し、有機Nd化合物・Ndを含んだ量子ドットの可能性について検討を続けている。Nd核種の研究開発と平行して、他核種の可能性に関しても検討を行った。その過程で、キセノン(Xe ; 2重べータ崩壊核^<136>Xe)が有力な核種であることが判ってきた。そのためXeを溶解したLSの評価を行った。XeのKamLAND-LSへの溶解量、発光量および透過率の測定を行い、発光量がXeの溶解によって10%低下することが判明した。またXe溶解によるLS密度の変化(おおよそ2%増加)を調整するためLS構成溶媒であるドデカン(NP ;密度小)とプソイドクメン(PC ;密度大)の混合比を変更して、同様の性能評価を行った結果、発光溶媒であるPC比の減少による発光量の低下が激しく、発光溶質のPPO溶解量の追加では回復できない事が示された。そのため、NPよりも密度の小さいデカンを主溶媒に変更して性能評価を行い、KamLAND-LSと比較して性能劣化がないXe含有LSを作成することに成功した。現在得られている溶解LS性能から、最も有力な検出器デザインを検討しKamLAND検出器の内部に3mの小規模バルーンを新規に導入し、外部起因のバックグラウンドの抑制、透過率低下による検出光子数(エネルギー分解能)の低下阻止、溶解核種の必要量抑制を実現できることを示した。このデザインを元にバックグラウンドの評価を行いXe核を使用した場合には、有効マヨナラ質量0.1eV以下の感度を有することを立証できた。ネオジウム(以下、Nd)含有液体シンチレータ(LS)の基本性能を基に、KamLAND検出器への具体的な導入デザインの検討を行った。Nd化合物のKamLANDのLS成分への溶解度を1wt%とし、分析によって得られた透過率、発光量を使用して、ニュートリノ有効質量の予想検出感度を評価した。現在までのところ、Nd化合物の溶解による発光量と透過率の劣化が、到達感度に致命的な影響を及ぼすという結果を得ており、目標感度に到達するためには、着色されないNd化合物の探索、およびKamLAND検出器LS成分以外の有機溶剤の導入を検討する必要があることが判った。昨年度実施した研究により、キセノン(Xe;2重ベータ崩壊核^<136>Xe)が有力な核種であることが判ってきた。LS中へのXe溶解量から、最も有力な検出器デザインとして、KamLAND検出器の内部に直径3.4mの小規模バルーンを新規に導入する案を採用し、予想検出感度の評価を行った。このデザインを採用することで外部起因のバックグラウンドの抑制、透過率低下による検出光子数(エネルギー分解能)の低下阻止、溶解核種の必要量抑制を実現でき、有効マヨナラ質量0.1eV以下の感度を有することを立証できた。Xe溶解LSによるKamLAND検出器での二重ベータ崩壊観測を実現するために、具体的な導入方法の検討と実証試験を行った。(1)デカンを主成分とするLSへのXe溶解量(2)発光量(KmaLANDに比して8%低下)・透過率の精密測定(3)小規模バルーンの素材に関して、機械的強度、化学的耐性、Xeガス透過度、光透過率の測定結果から最適な素材を選定・試作(4)Xeガスの溶解・回収方法の確立と実機への導入のための設備設計を行った。これらの研究を通して、KamLAND検出器において観測を実現し約2年間の測定で0.1eV以下の感度を実現する具体的な方法が確立された。
アシドーシス病態下におけるピモベンダンの心機能改善効果

アシドーシスは、心筋のカテコラミン反応性を減弱させ、心収縮力を低下させることが知られている。本研究では、呼吸性アシドーシスモデルを用い、カテコラミンβ1受容体を介さずにホスホジエステラーゼIII阻害作用および心筋カルシウム感受性増強作用のデュアルエフェクトにより心機能の増大が期待できるピモベンダンの治療効果を検討した。6頭のビーグル犬に、正常時と呼吸性アシドーシス時において、カテコラミンβ1作動薬であるドブタミンもしくはピモベンダンを交差試験で投与し、肺動脈カテーテルを用いた熱希釈法により心拍出量を測定した。正常時において、ドブタミンは用量依存性に心拍出量、心拍数、および肺動脈圧を有意に増加させたが、ピモベンダンでは用量依存性に心拍出量および心拍数は有意に増加させたが、肺動脈圧には影響しなかった。呼吸性アシドーシス時には、内因性のアドレナリンおよびノルアドレナリンによって心拍出量、心拍数、および肺動脈圧が有意に上昇した。ドブタミンは用量依存性に心拍出量、心拍数、および肺動脈圧を有意に増加させたが、アシドーシス環境下では交互作用が認められ、その作用は減弱した。ピモベンダンは用量依存性に心拍出量および心拍数を有意に増加させたが、アシドーシス環境下では交互作用が認められ、その作用は減弱した。一方、ピモベンダンは肺動脈圧には影響しなかった。本研究によって、ピモベンダンはアシドーシス病態下ではその作用が減弱されることが明らかとなったが、肺動脈圧には影響しないことが明らかとなった。アシドーシスは心筋β1受容体のカテコラミン反応性を減弱させ、心収縮力を低下させることが知られている。この原因の1つとして、敗血症性ショックなどのアシドーシス時にはβ1受容体のdown regulationが生じたり、細胞内シグナルが阻害されたりするため、cAMP濃度の上昇が認められずカテコラミン不応性となっていることがあげられる。本研究では、β1受容体を介さずcAMP濃度を上昇させるホスホジエステラーゼ(PDE)III阻害作用および心筋カルシウム感受性増強作用のデュアルエフェクトにより心収縮力増大が期待できるピモベンダン(PIMO)のアシドーシス病態時における治療効果を検討した。まず、健康ビーグル犬に対してカテコラミン製剤であるドブタミン(DOB)とPIMOの心血管系作用に与える影響を肺動脈カテーテルを用いて比較した。正常時(pH=7.4)ではDOBは用量依存性に心拍出量および心拍数を有意に増加させ、全身血管抵抗を有意に低下させた。また、DOBは用量依存性に肺動脈圧を有意に増加させた。PIMOは統計解析に妥当な検出力を満たしていないが、用量依存性に心拍出量および心拍数を増加させ、全身血管抵抗を低下させる傾向が認められた。また、PIMOは肺動脈圧をわずかに低下させ、用量依存性に肺動脈楔入圧を低下させる傾向が認められた。つづいて、健康ビーグル犬に二酸化炭素を吸入させて呼吸性アシドーシスモデルを作成した。呼吸性アシドーシス時(pH=7.0)のDOBは正常時と同様の心血管系変化が認められたが、その効果は減弱した。PIMOについては現在検討中である。当該年度の目標である代謝性アシドーシスの作製において、生体ビーグル犬を吸入酸素濃度7-10%に低下させた低酸素血症状態では、生体代謝過程で生じる内因性の不揮発性酸(乳酸など)の産生量が実験時間内では少ないためか、pH=7.2までの低下に留まり、目的であるpH=7.0まで低下させることができなかった。安定したモデル作製がカテコラミンおよびピモベンダンの心収縮力の評価には不可欠であり、そのモデル作製に現在遅延が生じている。また、PiCCO(R)モニターを用いた経肺熱希釈法-動脈圧波形解析による連続的心拍出量測定は、ドブタミンを用いた系では高心拍数となり、圧波形解析での解析が不可能であった。したがって、当初の予定と変更し、肺動脈カテーテルを用いた心拍出量測定に切り替えて測定することとした。呼吸性アシドーシスモデルの作成はすでに完成し、現在安定したデータサンプルを得ることが可能となった。本研究は、クロスオーバーで行う予定であり、同一供試犬を繰り返し使用することから、研究の遂行には一定の期間を必要とする。統計学的解析を行うまでのデータサンプルは本年度上半期で終了する予定である。我々は、アシドーシス病態下ではカテコラミンβ作動薬であるドブタミンおよびアデニル酸シクラーゼ賦活薬であるコルホルシンなどの循環作動薬はその作用が減弱されることを明かにしてきた。ピモベンダンは、ホスホジエステラーゼIII阻害作用および心筋カルシウム感受性増強作用のデュアルエフェクトにより、強心作用ならびに血管拡張作用を得る薬剤である。しかしながら、アシドーシス病態下におけるピモベンダンの心機能改善効果の報告はない。そこで、呼吸性アシドーシスモデルビーグル犬への静注用ピモベンダンの心機能改善効果を検討した。正常群(N群:pH7.4)と二酸化炭素吸入による呼吸性アシドーシス群(A群:pH7.0)とにおいてピモベンダンを繰り返し増量(0.125mg/kg-0.250mg/kg)して投与した。心血管系機能の評価は、肺動脈カテーテルを用いた熱希釈法による心拍出量測定と観血的動脈血圧測定とを用いた。ピモベンダン投与により、心拍出量および心拍数は増加したが、その増加率はA群で抑制された。

一回拍出量はN群で有意に増加したが、A群では有意差は認められなかった。平均動脈血圧および全身血管抵抗は両群で低下した。肺動脈圧および肺動脈楔入圧はN群では有意差は認められなかったが、A群では有意に低下した。また、肺血管抵抗は両群で有意に低下した。僧帽弁閉鎖不全症を含む左心系疾患の病態終末像の1つとして低換気による呼吸性アシドーシスを伴う肺水腫や肺高血圧症があげられる。今回、犬の呼吸性アシドーシスモデルビーグル犬において静注用ピモベンダンは心拍出量を上昇させ、全身血管抵抗、肺動脈圧および肺血管抵抗を低下させることを明らかにした。ドブタミンおよびコルホルシンでは肺動脈圧をそれぞれ上昇および改善できないため、とくに左心性心疾患に伴う肺高血圧症の急性増悪時の管理にピモベンダンは有用であると考えられた。当該年度の目標である代謝性アシドーシスの作成において、生体ビーグル犬を吸入酸素濃度7-10%に低下させた低酸素血症状態では、生体代謝過程で生じる内因性の不揮発性酸の産生量が少ないためか、pH=7.2までの低下に留まり、目的まで(pH=7.0)低下させることができなかった。安定したモデル作成がカテコラミンおよびピモベンダンの心収縮力の評価には不可欠であり、そのモデル作成に現在遅延が生じている。また、PiCCOモニターを用いた経肺熱希釈法-動脈圧波形解析による連続的心拍出量測定は、高心拍数時には解析不能となることから、当初の予定と変更して、肺動脈カテーテルを用いた心拍出量測定に切り替えることとした。その結果、肺動脈カテーテルでは安定した測定が可能となり、今後は頭数を増加することとした。呼吸性アシドーシスモデルの作成はすでに完成しており、現在安定したデータサンプルが可能となった。本研究はクロスオーバーで行う予定であり、同一供試犬を繰り返し使用することから、研究の遂行には一定の期間を必要とする。統計学的解析を行うまでのデータサンプルは本年度上半期で終了し、下半期には学術誌へ投稿する予定である。アシドーシスは、心筋のカテコラミン反応性を減弱させ、心収縮力を低下させることが知られている。本研究では、呼吸性アシドーシスモデルを用い、カテコラミンβ1受容体を介さずにホスホジエステラーゼIII阻害作用および心筋カルシウム感受性増強作用のデュアルエフェクトにより心機能の増大が期待できるピモベンダンの治療効果を検討した。6頭のビーグル犬に、正常時と呼吸性アシドーシス時において、カテコラミンβ1作動薬であるドブタミンもしくはピモベンダンを交差試験で投与し、肺動脈カテーテルを用いた熱希釈法により心拍出量を測定した。正常時において、ドブタミンは用量依存性に心拍出量、心拍数、および肺動脈圧を有意に増加させたが、ピモベンダンでは用量依存性に心拍出量および心拍数は有意に増加させたが、肺動脈圧には影響しなかった。呼吸性アシドーシス時には、内因性のアドレナリンおよびノルアドレナリンによって心拍出量、心拍数、および肺動脈圧が有意に上昇した。ドブタミンは用量依存性に心拍出量、心拍数、および肺動脈圧を有意に増加させたが、アシドーシス環境下では交互作用が認められ、その作用は減弱した。ピモベンダンは用量依存性に心拍出量および心拍数を有意に増加させたが、アシドーシス環境下では交互作用が認められ、その作用は減弱した。一方、ピモベンダンは肺動脈圧には影響しなかった。
氷海域における構造物の非線形地震応答特性と安定性に及ぼす氷の影響に関する研究

本研究は構造物-地盤系との動的相互作用を考慮に入れた解析手法を提案し、各種の要因が氷海構造物の地震時挙動および滑動安定性に及ぼす影響について検討を加えたものである。ここでは、水系の半無限の広がりを表現するために半無限要素を導入した。正法波、地震波を入力し、構造物-地盤-水系の応答解析を時間領域で行ったところ、半無限要素は非常に有効であることが判った。次に、氷海構造物の地震応答、滑動安全性に及ぼす影響を以下の項目について検討した。まず、付加質量法と本研究で提案した動水圧法とを比較したところ、変位、加速度応答は付加質量法の方が、加速度応答は動水圧法の方が大きくなった。この理由は動水圧法では、水と構造物、水と氷の相互作用のために高振動数が含まれるためである。動水圧法の方が変位応答は小さいにもかかわらず安全率は低くなっている。これは動水圧法の方が地盤と構造物との間の相対変位が大きいからである。地盤の材料非線形性の影響は、ここで仮定したC=5tonf/m^2、φ=0°ではほとんど生じなかった。したがって、滑動安全率も、線形、非線形であまり差は生じなかった。最後に、氷の異方性の影響を調べたところ、氷が硬い場合には、その影響が顕著になることが判った。氷の物性はヤング率をはじめとして温度によって大きく変わる。すなわち、氷海構造物の応答は氷の温度によっても影響を受けることが判った。石油資源を始めとして各種の資源が海洋に求められており、極寒の海洋もその対象となる。この様な海域においては冬期には厚い氷がはるため、構造物に及ぼす氷の影響に対しても十分な検討を行っておく必要がある。本研究の目的はこの様な観点から、地盤と氷の材料非線形線、氷の異方性を導入し、水の動水圧効果を考慮に入れた、構造物ー地盤ー氷ー水系の非線形地震応答解析法を提案し、これによって氷海構造物の地震応答特性、動的安定性に及ぼす氷の存在の影響を調べるものである。本年度はまず、構造物、地盤、氷等の固体系と水との連成系の時間領域における計算スキ-ムを誘導し、これに基づいた計算プログラムの開発を行った。計算プログラムを開発するに際しては、過去の調査の結果から、水の圧縮性は近似的に無視できるとの判断をし、今年度についてはこれを無視して、既に開発している2次元非線形プログラムに組み込んだ。解析を行うに当っては、境界の取り扱いが重要となる。地盤を氷については、筆者が既に提案している仮想仕事の原理に基づく粘性堺界を、氷系については新しく開発した半無限要素を用いることによって精度の向上を計った。研究最終年の平成3年度には、氷の異方性をプログラムに組込み、氷海構造物の地震応答析を行い、構造物の挙動や安定性に及ぼす氷の存在の影響を調べる。平成2年度においては、等方等質の材料特性を有する構造物一水ー地盤ー氷系の時間領域における非線形地震応答解析プログラムの開発を行った。その際、半無限の広がりを有する氷と地盤については粘性境界を用い、水系については自由境界とした。本年度は、氷の著しい特徴である異方性、そして水系の半無限への広がりを合理的に表現するための半無限要素の導入を行った。この半無限要素は周波数領域の解析にはこれまで用いられたことがあるが、時間領域の解析への導入は本研究が始めてである。まず、開発したプログラムを用いて、半無限要素の有効性を構造物ー地盤ー水系の比較的簡単なプデルを用いて確認した。次に、重力着底式海洋構造物を対象として、(1)本研究で開発した構造物ー水系の相互作用を考慮の入れた解析方法と、一般に用いられる付加質量法による解析の相達、(2)氷の異方性の構造物の応答に及ぼす影響、について解析および考察を進めているところである。現在得られた知見は以下の様である。

(1)氷のない場合には、相互作用系で解析しても付加質量法で解析しても水の影響の差はあまりないが、氷があると、両者の差は顕著となる。(2)氷の異方性は構造物の応答にほとんど影響を及ぼさない。本研究によって、多くの解析を行っており、完全にそのまとめは終了していないが、初期の目的である構造物ー地盤ー水ー氷系の非線形解析手法の提案とそのプログラムの開発は終了した。本研究の成果は、解析結果を早急にまとめ、論文として発表する予定である。
胎生後期に発現させた顎顔面形態異常の生後の成長発育に対する生理的機能の影響

本研究は、先天異常患者の顎顔面矯正治療の評価や治療法の開発、改良に関わる基礎実験に用いる先天奇形実験動物モデルの出生後の成長発育に対する呼吸や嚥下などの生理機能の影響について解析することを目的として行われた。出生後の成長発育の解析を行うためには、本先天奇形発現モデルにおける奇形発現の機構を明らかにする必要がある。そこで、ここでは出生時の奇形発現の機構を確認するために胎生期に作製した傷の治癒過程について、特に細胞外基質の動態の観察を行った。実験には、胎生14日のマウス胎仔および出生後5日の仔マウスを用いた。胎生期における傷の作製は、当教室で開発したアルゴンレーザーによる方法を用いて行われ、胎仔における創傷治癒過程を経時的かつ組織学的に観察した。また、胎生14日胎仔および出生後5日の仔マウスの鼻口唇部の皮膚の組織切片を作製し、創傷治癒に関与するといわれる細胞基質であるHyaluronan、Fibronectin、Lamininの局在について免疫組織化学的手法を用いて検索を行った。その結果、胎生期の組織においては、Hyaluronan、Lamininが生後の組織に比べて豊富に存在することが明らかとなった。またFibronectinは胎生期、出生後とも創傷部に多く発現することが示された。胎生期の皮膚は出生後に比べて、細胞成分に乏しく創傷治癒の特徴として細胞外基質が大きく関わっているものと考えられ、今回の実験で明らかとなった胎生期、出生後の組織における基質の量、分布の相違は創傷治癒における瘢痕形成の有無などと関連があるものと推測された。今後、創傷治癒過程と細胞外基質の局在の変化を分子生物学的手法を用いて観察し、本先天性奇形動物モデルにおける奇形発現の機構、および、奇形を発現した領域の組織の性状を明らかにした上で、生後の成長発育と生理機能の関連について研究を進めていく予定である。平成12年度はマウス、ラットを用い胎仔外科の手法を応用して出生時、顎顔面頭蓋に形態異常をおこさせる新しい実験系の開発を試みた。即ち、細胞、組織の成長、分化に影響を与える成長因子あるいは成長阻害因子を、胎仔の顎顔面頭蓋の成長部位にマイクロシリンジで直接投与することにより、出生時に顎顔面頭蓋に形態異常を発現させる実験系について検討を行なった。実験手法としては、胎生14日のマウス母獣を開腹し、子宮を切開して胎仔を羊膜に包まれた状態で子宮外に露出させ、マイクロシリンジで羊膜を貫通させて直接胎仔皮下に刺入して薬物の投与を行なった。しかしながら、この手技において問題となるのは、シリンジ針の羊膜貫通時におこる羊水の漏出である。羊水の欠乏は、胎仔の生死に関わることであり、死亡しないまでも胎仔に口蓋裂を誘発することも報告されており、本実験ではシリンジ針の刺入あるいは引き抜いた際におこる羊水の漏出を可能な限り防止することが重要と考えられた。マウスの羊膜は極めて薄く、縫合や、接着剤での修復は不可能である。そこで、様々な方法を試した結果、針を刺入する前に吸収性のクリームを予め羊膜にぬっておき、その上から針を刺入すると、針を抜いた後でも羊水の漏出が少ないことが確かめられた。

しかしながらこのクリームはその粘度や伸張性などに相違によって羊水の漏出防止効果が異なり、また、母獣や胎仔への影響も考慮する必要があり、現在、様々な性状のものについてその効果を検討している。今後はこの方法を応用して成長因子を胎仔に投与し、出生時におけるその効果について判定する。さらに本法によって得られた先天奇形動物の生後の成長発育の様相について観察を行い、形態異常を持つ動物における生理機能について明らかにしていく予定である。平成13年度は平成12年度に引き続きマウスを用いて胎仔外科の手法を応用して、出生時に顎顔面頭蓋に形態異常を惹起させる方法の確立、及びその機構を解明するために組織学的な観察を行った。形態異常を惹起させる方法としては、従来の羊膜外からのレーザー照射による方法と、マイクロシリンジを用いて胎仔に成長因子を投与する方法を用いた。このうち、マイクロシリンジを用いて胎仔に成長因子を投与する方法は、羊膜刺入時における羊水の流出や、適正投与量の判定が困難であることから、胎仔の生存率が低く、現在も投与方法の改良を試みている。一方、レーザー照射により胎仔の口唇部に熱傷を作製する方法では、作製した熱傷の程度により出生時に形態異常が現れる場合と現れない場合があることがわかった。そこで、形態異常発現の機構を明らかにする目的でレーザー照射の条件を変えて熱傷作製時から治癒するまでの経過を経時的に組織切片を作製して観察を行った。その結果、レーザー照射による熱傷が上皮に限局した場合は、再上皮化も急速に進み、熱傷部位は瘢痕もなく完全に再生することが明らかとなった。また、レーザー照射による熱傷が上皮下の間葉組織に及んだ場合は、再生上皮が傷面を被覆するまでに障害をうけた細胞や血球の羊水中への流出がおこり、出生後、創面の治癒が完了したのちも組織量の減少が形態変化として現れたものと考えられた。本年は、生後の成長発育を分析する基本となる、出生時の奇形発現の機構を確認するために胎生期に作製した傷の治癒過程について特に細胞外基質の動態について観察を行った。実験には、胎生14日のマウス胎仔および出生後5日の仔マウスを用いた。胎生期における傷の作製は、当教室で開発したアルゴンレーザーによる方法を用いて行われ、胎仔における創傷治癒過程を経時的に組織学的に観察し、また、胎生14日胎仔および出生後5日の仔マウスの鼻口唇部の皮膚の組織切片を作製し、創傷治癒に関与するといわれる細胞基質であるHya1uronan,、Fibronectin、Lamininの局在について免疫組織化学を用いて検索を行った。その結果、胎生期の組織においては、Hya1uronan、Lamininが生後の組織に比べて豊富に存在することが明らかとなった。またFibronectinは胎生期、出生後とも創傷部に多く発現することが示された。胎生期の皮膚は出生後に比べて、細胞成分に乏しく創傷治癒の特性には細胞外基質が大きく関わっているものと考えられ、今回の実験で明らかとなった胎生期、出生後の組織における基質の量、分布の相違は創傷治癒における瘢痕の形成の有無などと関連があるものと推測された。今後、創傷治癒過程と細胞外基質の局在の変化を分子生物学的手法を用いて観察し、本先天性奇形動物モデルにおける奇形発現の機構、および、奇形を発現した領域の組織の性状を明らかにした上で、生後の成長発育と生理機能の関連について研究を進めていく予定である。
木質機械接合部の初期「あそび」量の確率分布に基づく剛性設計法の開発

木質接合部の初期「あそび」の挙動を実験的に明らかにすることを目的として、前年度の試験結果の信頼性を高めるために実大サイズのモーメント抵抗型集成材接合部試験体に対して静的載荷試験を実施し、製材によるボルト接合の二面せん断試験を行った。その結果、以下のように結論づけられた。(1)実大サイズのモーメント抵抗型集成材接合部において、荷重変位曲線の初期「あそび」領域に傾きがあるとして近似しても、初期「あそび」はボルト径と先孔径の差とは一致しない。(2)接合具単体の二面せん断試験においては初期「あそび」量は正規分布をなす可能性があることが示唆された。(3)初期「あそび」を1,2mm有する実大モーメント抵抗型集成材接合部では、ボルト締め付けトルクの低下が、動的変形量を増大させ、固有振動数を低下させた。これに対して初期「あそび」を保持しない実大集成材接合部では、ボルト締め付けトルクによるそれらへの顕著な影響は確認し得なかった。(4)接合具単体に一方向せん断力を与えたときの初期「あそび」量はボルトと先孔の径差によらずバラツキが大きいが、繰返しせん断力下の正負両方向の初期「あそび」量の合計値はボルトと先孔の径差に近い値を取った。(5)接合具単体の二面せん断試験においては初期「あそび」量は正規分布をなす可能性があることが示唆された。(6)実大モーメント抵抗型接合部および接合具単体二面せん断試験体において、ボルトと先孔の径差の増大にともなって二次線形領域の荷重-変位曲線の傾きは低下した。以上の結果が新規性および有用性に富むと判断されたので、第48回日本木材字会大会(1998年4月、静岡)において発表し、前年度得られた結果と合わせてPacific Timber Engineering Conference(1999年3月、ニュージーランド)において発表した。木質接合部の初期「あそび」の挙動を実験的に明らかにすることを目的として、実大サイズのモーメント抵抗型集成材接合部試験体に対して動的載荷試験、静的載荷試験を実施し、製材によるボルト接合の二面せん断試験を行った。その結果、以下のような結論が得られた。(1)アペルリングを用いた接合部が初期剛性、最大耐力とも、ボルト接合部よりも最も大きな値を示した。初期「あそび」のないボルト接合部が破壊時の変形量は最大となった。これに対して、「あそび」を有する接合部は微小荷重時の摩擦による初期剛性は「あそび」が無いものやアペルリング接合部にも匹敵するほど大きい値を示したが、その後荷重0.60.7tf付近で剛性が大きく低下したものの、12ft付近では「あそび」が無いものと同程度の2次剛性を発揮した。しかし、最大耐力は「あそび」が無いものに及ばなかった。(2)荷重-スリップ曲線の「あそび」区間に傾きがあるものとして近似すると、実際に試験体に存在した初期「あそび」量より大きく算出された。これに対して、同曲線の「あそび」区間に傾きがないものとして近似すると実際に有する「あそび」量に近づいた。(3)隣り合う接合具間の表層ひずみには明確な包絡線を得ることができず、顕著な傾向は読みとれないものの、アペルリングの接合部では実際にせん断抵抗を発揮しているアペルリングが側材表面にないためか、ひずみが引張側に発生する場合の方が圧縮側に発生する場合よりも多い。これに対してボルト接合部では、圧縮ひずみが発生する場合と引張ひずみが発生する場合の割合は比較的均衡していることがわかった。(4)スイ-プ強制振動を与えた結果、側材の片持梁曲げ振動と接合部の回転振動に基づく共振点が確認された。接合部の初期「あそび」が存在する場合、ボルトの締め付けトルクを緩めるとほぼ等しい振動モードを与える共振周波数は低下し、動的変位は大きくなることが明らかになった。(5)接合具単体の二面せん断試験においては、初期「あそび」の有無は最大耐力に差異を与えないが、初期のすべり量はあそび量に単純比例せず、ある確率分布をなすことがわかった。以上の結果が新規性および有用性に富むと判断されたので、第47回日本木材学会大会(1997年4月、高知)において発表した。(4)接合具単体に一方向せん断力を与えたときの初期

「あそび」量はボルトと先孔の径差によらずバラツキが大きいが、繰返しせん断力下の正負両方向の初期「あそび」量の合計値はボルトと先孔の径差に近い値を取った。(5)接合具単体の二面せん断試験においては初期「あそび」量は正規分布をなす可能性があることが示唆された。(6)実大モーメント抵抗型接合部および接合具単体二面せん断試験体において、ボルトと先孔の径差の増大にともなって二次線形領域の荷重-変位曲線の傾きは低下した。以上の結果が新規性および有用性に富むと判断されたので、第48回日本木材字会大会(1998年4月、静岡)において発表し、前年度得られた結果と合わせてPacific Timber Engineering Conference(1999年3月、ニュージーランド)において発表した。
コンピュ-タソフトウエアの基礎に関する日米協力研究ー意味論からみた自然言語とプログラム言語ー

コンピュ-タソフトウエアの基礎は自然言語をいかに形式的体系として捕らえ、そこに意味的情報を盛り込んだ取り扱いが出来るかという所にある。このような立場の研究は理論言語学、計算言語学、論理学などの協力研究を必要とし、日本側はこのような立場から研究グル-プを構成した。そしてこのような観点から最もよく研究を進めている米国スタンフォ-ド大学言語情報研究センタ-(Center for the Study of Language and Information)を中心とし、1部マサチュセッツ大学、マサチュセッツ工科大学、ハ-バ-ド大学、ボストン大学、ペンシルベニア大学の研究者と連絡を取り協力研究を行なった。各研究分担者の研究状況は以下の通りである。白井賢一郎:最新の形式意味論の観点から、自然言語とプログラム言語を統一の基盤で扱う可能性を追求することによって、ソフトウエアに対する新しい展望を切り開くことを目的とする研究を行なった。具体的には、そのような意味論の枠組として、スタンフォ-ド大学言語情報センタ-で開発された「状況意味論」(Situation Semantics)に着目し、これまでの英語的立場だけではなく、日本語的立場からも比較研究を行なうことを、スタンフォ-ド大学言語情報研究センタ-の研究者と協力して研究を行ない成果を得た。原口誠:類推和の理論で示した類似性を与える写像を求め、プログラム上での推論を行なう技法と、決定規則によって媒体を自動的に求める長所を兼ね備えた類推の再定式化を与えた。負のデ-タを過度の類推を防ぐために用い、得られた類推は少なくとも現在のデ-タとは矛盾しないという意味での妥当性基準を満たすものとなっている。これらはボストン大学、カリフォルニア大学の研究者との討論により、充実した内容となった。富岡豊:自然言語の統語論および意味論に関して、それぞれ句構造文法理論、状況理論の観点から、スタンフォ-ド大学言語情報研究センタ-の研究者と議論し、情報交換を行なった。その結果、日本語の関係節の統語論と意味論について考察を行ない、また、Martin Kayの日本語形態素解析システムにヒントを得て、JPSG approachによる形態素解析システムを作成した。状況理論、およびその記述言語PROSITの日本語との対比について研究を行ない成果を得た。田窪行則:原理とパラメ-タの理論の談話構造への適用に関して、MIT、ペンシルベニア大学、ハ-バ-ド大学の研究者達と討議した。談話管理に関する基礎理論の研究として、韓国語の専門家であるソウル大学のChang Suk-jin氏(現在スタンフォ-ド大学客員研究員)、メンタルスペ-ス理論の創始者であるカリフォルニア大学サンディエゴ校のFauconnier氏と共同研究を行なった。その結果、メンタルスペ-ス理論を談話管理に応用する際の技術的な問題点を解決する方向が得られた。また、韓国語の指示詞、代名詞体系を談話管理理論で記述した。これらの成果から原理とパラメ-タの理論を談話の管理に適用する際の問題点の一部を解決した。松本裕治:並列処理のためのプログラムにおける本質的問題として、依存関係のみを逐次的な記述で書き、それ以外の部分には依存関係を持たせるべきではないという考え方のシステムについて研究を行なった。そして本来、自然言語の文法や意味の記述などはそれがどのような手順で利用され、処理されるかという手続的な観点とは独立であるべきものであるという観点から、自然でかつ十分な処理効率を保証された自然言語処理のためのモデルを構築する研究を行ない、これらの成果について、スタンフォ-ド大学、ペンシルベニア大学、マサチュセッツ工科大学の研究者らと討論し、研究を進展させた。

その結果、日本語の関係節の統語論と意味論について考察を行ない、また、Martin Kayの日本語形態素解析システムにヒントを得て、JPSG approachによる形態素解析システムを作成した。状況理論、およびその記述言語PROSITの日本語との対比について研究を行ない成果を得た。田窪行則:原理とパラメ-タの理論の談話構造への適用に関して、MIT、ペンシルベニア大学、ハ-バ-ド大学の研究者達と討議した。談話管理に関する基礎理論の研究として、韓国語の専門家であるソウル大学のChang Suk-jin氏(現在スタンフォ-ド大学客員研究員)、メンタルスペ-ス理論の創始者であるカリフォルニア大学サンディエゴ校のFauconnier氏と共同研究を行なった。その結果、メンタルスペ-ス理論を談話管理に応用する際の技術的な問題点を解決する方向が得られた。また、韓国語の指示詞、代名詞体系を談話管理理論で記述した。これらの成果から原理とパラメ-タの理論を談話の管理に適用する際の問題点の一部を解決した。松本裕治:並列処理のためのプログラムにおける本質的問題として、依存関係のみを逐次的な記述で書き、それ以外の部分には依存関係を持たせるべきではないという考え方のシステムについて研究を行なった。そして本来、自然言語の文法や意味の記述などはそれがどのような手順で利用され、処理されるかという手続的な観点とは独立であるべきものであるという観点から、自然でかつ十分な処理効率を保証された自然言語処理のためのモデルを構築する研究を行ない、これらの成果について、スタンフォ-ド大学、ペンシルベニア大学、マサチュセッツ工科大学の研究者らと討論し、研究を進展させた。
生体組織の音響特性変化に基づく肝病変定量診断システムの開発

本研究では,病変肝からの超音波エコーの振幅分布を,線維組織,正常組織,結節内部のような低輝度部位,それぞれに対応する計3種類のレイリー分布の組み合わせで表現するモデルを用いて,病変肝の線維化の程度を推定する新しい定量診断手法を開発した。計算機シミュレーション,生体疑似試料,臨床データによる検討を行ったところ,本手法により診断精度が向上することが示され,実用的な臨床システムを構築することができた。本研究では,超音波診断装置の大きな特徴であるリアルタイム性を最大限利用し,これまで蓄積してきた生体組織の音響特性の検討結果と超音波信号の処理方法の検討結果とを総合した肝臓病変の定量診断システムを構築し,臨床のデータとモデル実験・シミュレーションデータを統合した特性評価を行い,臨床的実用システムを開発することを目的としている。これは,われわれが構築を進めている「超音波定量診断学」の中で,肝疾患を具体的な病変として取り上げ,臨床的展開を図るものである。超音波画像のランダムな散乱体からの反射波で画像を生成すると,反射信号振幅の確率密度関数がレイリー分布になることが知られているが,2010年度は,肝炎や肝硬変などのような線維化が肝臓全体に進行するびまん性肝疾患では,複数のレイリー分布を組み合わせることで,超音波反射信号の振幅分布を極めてよく表現できることを示した。このモデルは,肝臓の超音波散乱体を正常組織と線維組織の和として記述するもので,このモデルを用いると,肝臓内の線維化の量と変成度を数値として定量化することができる。従来の指標が,正常からの逸脱度だったのに対して,本手法は生体組織そのものの音響特性を直接定量化した極めて重要な手法である。臨床データを用いて,本手法の特徴を把握するとともに,簡単な生体疑似ファントムを作成し,定量化手法により推定した組織中の線維の量と質を,設定した値と比較しながら問題点を抽出した。さらに,肝臓組織が病変により変化していく計算機シミュレーションモデルを用いて,超音波画像から本定量手法により抽出される値を検討し,統計的な安定度についても評価した。以上より,臨床データに適用する場合の問題点が抽出され,2011年度において実施する定量化手法の最適なパラメータ設定とアルゴリズムの改良に対する基礎データを得ることができた。これに,われわれが構築を進めている「超音波定量診断学」の中で,肝疾患を具体的な病変として取り上げ,臨床的展開を図るものである。超音波画像のランダムな散乱体からの反射波で画像を生成すると,反射信号振幅の確率密度関数がレイリー分布になることが知られているが,本研究ではこれまでに,肝炎や肝硬変などのような線維化が肝臓全体に進行するびまん性肝疾患では,複数のレイリー分布を組み合わせることで,超音波反射信号の振幅分布を極めてよく表現できることを示した。本年度研究では,昨年度行った生体疑似組織ファントムと計算機シミュレーションによる検証に,臨床データによる検討を加え,肝病変の定量診断手法の開発を進めた。定量化手法にとって,得られた指標値と実際の生体組織の状況が対応しているかを検証することは重要であるが,病変組織を模した生体組織の散乱体分布と画像を計算機シミュレーションにより作成し,対応する臨床データとファントムを用いて得られたデータとを比較し,定量化手法により推定した組織中の線維の量と質の推定精度について検討した。これらの結果から,臨床データに適用する場合の問題点が抽出され,血管内部,線維組織と正常組織に対するレイリー分布を複数組み合わせることで,定量化精度がより一層向上することが示され,実用的な臨床システム構築の基礎データを得ることができた。本研究は,超音波診断装置の特徴であるリアルタイム性を最大限利用し,これまで蓄積してきた生体組織の音響特性と,超音波信号の処理方法の検討結果とを総合した肝臓病変の定量診断システムを構築することを目的としている。超音波パルスを肝臓のようなランダムな音波散乱体からなる組織に送波し,その反射信号の振幅分布を求めると,振幅確率密度関数がレイリー分布になることが知られている。一方,肝炎や肝硬変などのような線維化が肝臓全体に進行するびまん性肝疾患からの反射信号の振幅分布はレイリー分布から逸脱することが,我々の従来の研究より明らかとなっている。本研究では,まず,病変肝からのエコー振幅分布を,複数のレイリー分布を組み合わせて表現することを提案した。検討の結果,線維組織と正常組織に加え,血管内部や結節内部のような低輝度部位に対応する計3種類のレイリー分布を組み合わせると,超音波反射信号の振幅分布を極めてよく表現できることが明らかとなった。このモデルを用いて,エコー信号の振幅分布から対象の線維化の程度を推定するアルゴリズムについて検討を行った。

定量化手法では,得られた指標値と実際の生体組織の状況が対応しているかを検証することが重要であるが,病変組織を模した生体組織の散乱体分布と画像を計算機シミュレーションにより作成し,ファントムを用いて得られたデータ,臨床データなどと比較し,提案した定量化手法による組織中の線維の量と質の推定精度について検討した。この結果,新しい振幅分布モデルを基礎とした肝病変の定量診断手法は,診断精度が一層向上することが示され,実用的な臨床システム構築することができた。今後,初期の臨床データに対する安定性の向上について継続的に検討することが重要である。肝病変の定量化のために開発した手法の臨床的検討に進むことが23年度の目標であったが,簡単な生体疑似ファントムによる検討と,肝臓組織が病変により変化していく計算機シミュレーションモデルによる検討を経て,臨床データの初期検討を行うことができ,おおむね目標を達成することができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。これまでに行った生体疑似組織ファントムによる検証,計算機シミュレーションによる検討,臨床データの初期検討を踏まえて,臨床データによる検討をさらに進める。臨床データとそれに対応する病変組織を模した生体疑似組織ファントムを作成し,臨床データとファントムを用いて得られたデータとを比較し,定量化手法により推定した組織中の線維の量と質を比較しながら問題点を抽出する。さらに,本研究で開発した肝臓組織が病変により変化する様子をシミュレーションする計算モデルを用いて,生体組織変化と得られる超音波信号との間の関係を精査する。開発した定量化手法の特性を評価し,モデル実験と臨床データの結果も加味して,生体組織の線維化を安定に定量化するための最適なパラメータとアルゴリズムを探索する。