hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
摂食とうつ不安を担う受容体の特性解析と創薬展開

中枢に高発現するメラニン凝集ホルモン受容体MCHR1は摂食・情動に関与するGPCRである。3年間の研究により、以下の成果を得た。1MCHR1におけるGi/o選択的共役に重要なアミノ酸残基の特定(細胞内第2ループの6アミノ酸、細胞内第3ループ及び第5膜貫通内の6アミノ酸)21次繊毛膜局在型MCHR1を介する繊毛縮退現象の発見及びその最初期シグナルの同定3MCHR1活性抑制因子RGS8を改変した「抗うつ」マウスの作出。本行動はモノアミン経路ではなく、海馬CA1神経細胞に局在する繊毛局在型MCHR1 (RGS8によるMCHR1抑制系)を介する可能性を示唆。GPCRに属するMCHR1は摂食・情動に関与する極めて興味深い分子である。本年度は2つの成果を得た。1MCHR1活性の抑制因子RGS8が中枢選択的に過剰発現するトランスジェニックマウス(RGS8tg)を作製した。RGS8蛋白質量は、RGS8tgの海馬CA1領域において顕著な発現上昇が認められた。次に、このマウスを用いて5種類のうつ不安様行動試験を実施したところ、強制水泳試験(FST)において、無動時間がRGS8tgにおいて野生型と比較して有意に減少した。さらに、MCHR1拮抗薬を投与したFSTの結果から、RGS8tgの抗うつ様行動はMCHR1シグナル伝達の抑制を介する可能性が示された。加えて、既存の抗うつ薬desipramineを投与したFSTからは、RGS8tgの示す抗うつ行動の作用機序が、desipramineの持つ「ノルアドレナリン再取り込み阻害作用」とは異なる経路であることを示唆する結果を得た。以上より、RGS8tgで認められた抗うつ様行動は、CA1領域のMCHR1シグナル抑制が関与すると考えられる。2MCHR1は神経細胞1次繊毛に局在する。そこで、モデル細胞hRPE1を用いて1次繊毛という場におけるMCHR1の機能を調べたところ、MCHは効果的な1次繊毛縮退を引き起こすことを見出した(EC50=0.49 nM)。次に、1次繊毛の縮退に関与するシグナルについて生化学的・薬理学的な検討を行った結果、MCHR1を介したGi/o依存的なAktリン酸化が繊毛縮退初期における鍵となることを明らかにした。加えて、モータータンパク質Kif3AのsiRNA実験から、MCHR1を介したAkt経路は1次繊毛縮退において選択的に機能するシステムである可能性を示した。この成果は、1次繊毛という「場」におけるGPCRの機能及び摂食・情動のメカニズム解明に新しい視点を与えるものである。MCHR1結合分子RGS8tgの行動薬理学実験はH27年とH28年の2年間に渡って行う予定だったが、昨年度中に達成することができた。現在、論文執筆中であり、2016年以内に受理を目指す。また、1次繊毛という特殊な場におけるMCHR1の新規機能について、これまで他のGPCR系では未報告だった繊毛縮退という新しい現象を見出し、縮退初期におけるシグナル解析を含めた論文として発表した。中枢性メラニン凝集ホルモン(MCH)受容体MCHR1は摂食・情動に関与するGPCRであり、齧歯類ではMCHに対する唯一の受容体である。脳領域において、MCHR1は細胞膜ではなく、特殊な細胞小器官である1次繊毛膜に選択的に局在すると言われている。1次繊毛機能の攪乱は肥満を含む繊毛病という多様な疾患の原因となること、MCHR1は摂食調節に深く関連することから、我々は繊毛局在型MCHR1について研究を開始した。昨年度は、モデル細胞を用いることにより、これまで知られていないMCHの生物学的効果、MCHにより1次繊毛長が効果的に縮退する現象を見出した。その縮退開始シグナルは繊毛局在型MCHR1-Gi/o-Akt-GSK3βを介することも明らかにした。本年度は縮退を引き起こす機構について更に解析を進めるとともに、vivoへのアプローチも行った:1in vitro:MCH依存性繊毛縮退が昨年度作成した細胞よりも早く起こるclone 7 (hRPE1-MCHR1:EGFP)を単離した。この系を駆使することで、縮退に伴う細胞骨格の動態及びRNAseqによる縮退関連分子の網羅的解析に着手した。加えて、MCH添加による繊毛縮退時の様子をtime-lapseにより観察した。2in vivo:繊毛という非常に細い領域に存在する蛋白質の検出は通常とは異なったアプローチが必要である。我々は様々なパラメーターを工夫することで、繊毛局在型MCHR1を明瞭に検出できる免染法を開発した。この手法により、エネルギー代謝変化と繊毛局在型MCHR1の関連性を強く示唆する結果を得た。1次繊毛は非シナプス性のシグナルハブとして注目が高まっている。その変化は樹状突起形成にも大きな影響を及ぼすと言われる。従って、本成果は、1次繊毛という「場」におけるMCHR1の機能及び摂食・情動の機構解明に新しい観点を与えるだろう。1次繊毛局在型MCHR1について独自のツールを作製し、さらに応用範囲の広い重要技術を確立することができた1年だった。この他に、内在性MCHR1や他の繊毛局在型GPCRについて研究の幅を広げるため、ラット海馬神経培養及びラット海馬のスライス培養系も確立した。

さらに前例の非常に少ないマウス海馬のスライス培養系(急性スライスとは異なる)も立ち上げつつある。Clone 7を用いたタイムラプスイメージングと細胞骨格系動態に関する論文は現在ほぼ執筆中であり、5月中に論文を投稿する。昨年度確立したMCHR1抑制分子であるRGS8のトランスジェニックマウス(抗うつ表現型)についても、海馬における1次繊毛について興味深いデータを得たため、この結果を加えて、今年中に論文投稿を行う。中枢に高発現するメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体MCHR1は摂食・情動・睡眠に関与するGPCRである。神経細胞において、MCHR1は通常の細胞膜ではなく、特殊なセンサー器官である1次繊毛膜に選択的に局在するという報告がある。1次繊毛機能の攪乱は肥満を含む繊毛病の原因となること、MCH-MCHR1系は摂食調節に深く関連することから、私たちは繊毛局在型MCHR1を介したシグナル系の解析及びその生理的意義についての研究を行っている。これまでRPE1モデル細胞を用いることにより、MCHの新たな生物学的効果ーMCHによるGi/o-Akt-GSK3bを介した1次繊毛長縮退現象ーを見出し、縮退に伴う細胞骨格系の動態解析やタイムラプス観察も行ってきた。今年度は以下の成果を得た:1MCHR1を高発現したRPE1細胞を用いたRNAseqーsiRNA実験により、MCHR1を介した繊毛縮退に直接的に関与する複数の候補分子を得た。2MCHRを介した繊毛縮退現象はモデル細胞だけではない。MCHR1が繊毛に内在性に発現する海馬スライス培養系及び初代神経細胞においても、ナノモルMCHにより繊毛縮退を起こす。3昨年度開発した繊毛局在型MCHR1を明瞭に検出できる免疫組織化学法を用いて、海馬CA1に発現する繊毛局在型MCHR1が抗うつ様行動に関与する可能性を見出した。更に、絶食及び高脂肪食慢性投与実験を行い、エネルギー代謝変化と繊毛局在型MCHR1長の関連を強く示唆する結果を得た。培養細胞モデル系から個体に到るまでの様々なシステムを取り入れた本研究は、1次繊毛という「場」におけるMCHR1の機能及び摂食・情動のメカニズム解明に新しい視点をもたらすと考えられる。中枢に高発現するメラニン凝集ホルモン受容体MCHR1は摂食・情動に関与するGPCRである。3年間の研究により、以下の成果を得た。1MCHR1におけるGi/o選択的共役に重要なアミノ酸残基の特定(細胞内第2ループの6アミノ酸、細胞内第3ループ及び第5膜貫通内の6アミノ酸)21次繊毛膜局在型MCHR1を介する繊毛縮退現象の発見及びその最初期シグナルの同定3MCHR1活性抑制因子RGS8を改変した「抗うつ」マウスの作出。本行動はモノアミン経路ではなく、海馬CA1神経細胞に局在する繊毛局在型MCHR1 (RGS8によるMCHR1抑制系)を介する可能性を示唆。より緻密なMCHR1構造活性相関の解析を目指す一方、「特徴あるMCHR1シグナリング系」として、1次繊毛膜に局在するMCHR1システムを見出した。そこで、本年度はこの2つについて研究を推進する予定である。1インターナリゼーション(int)に関与するアミノ酸部位の決定:GPCRのintは受容体シグナルによって活性化されたキナーゼによる受容体リン酸化が引き金となると言われている。
ＥＳＤの視点を踏まえた「地球」領域の見方・考え方の育成に関する実践的研究

本研究では,小・中・高等学校の学習指導要領(理科)に示されている「地球」概念を取り上げ,その構成概念の枠組みをESDの視点から構築するとともに,「地球」領域における見方・考え方の育成の方策を明らかにすることを目的としている。平成29年度は,「地球」概念を構成する視点を再検討するとともに,ESDにおける持続可能な社会づくりの構成概念と地球システムとの関係について検討し,日常生活や社会と関連させながら地球システムを探究的に学習する上での枠組みを構築した。また,その枠組みに基づいて,学習指導要領や教科書を分析し,枠組みを明確にした学習目標の設定や各単元に適した教材・題材の選定を行い,指導計画案を作成した。平成30年度は,上記の結果を踏まえ,小学校第5学年「台風と天気の変化」,中学校第1学年「地層の重なりと過去の様子」,高等学校地学基礎「日本の自然環境」の単元について実践研究に取り組んだ。「台風と天気の変化」の実践では,総合的な学習の時間との連携も図りながら,科学的な探究の過程を重視した指導を展開した結果,自然事象に対して批判的に考える力などの育成を図ることができた。「地層の重なりと過去の様子」の実践では,習得した知識の活用に配慮した指導を展開した結果,自然事象を相互に関連付けて時間的・空間的な視点で捉える力の育成を図ることができた。「日本の自然環境」の実践では,自然がもたらす恩恵や災害と人間生活との関連を重視した指導を展開した結果,自然事象を多面的,相互関連的に理解する力の育成を図ることができた。平成31(令和元)年度は,研究結果を整理・分析して指導資料としてまとめるとともに,各種学会等で発表する予定である。平成30年度は,初年次の理論研究の成果を活かした授業実践が主な取り組みであった。教材研究,指導計画の立案,学習指導案の作成,授業の実施及び学習評価等については,ほぼ研究計画どおりに進んでおり,児童生徒に「地球」概念がどのように育成されるのかを探り,「地球」概念の枠組みの有効性等を明らかにすることができた。平成31(令和元)年度は,これまでの研究の成果に基づいて,また,新しい学習指導要領も踏まえながら,「地球」領域における見方・考え方を育成する授業展開のモデルプランを作成する。また,30年度に実践した単元について,可能な範囲で追実践を行い,モデルプランの実証性を高める。これらの成果は,教員研修等での活用を想定した教師用指導資料(リーフレット)としてまとめる。また,日本地学教育学会,日本理科教育学会,日本科学教育学会等で発表を行い,そこで得られた意見や情報を参考にしながら研究の成果と課題を明らかにし,最終報告書として学術論文の投稿を行う予定である。本研究では,小・中・高等学校の学習指導要領(理科)に示されている「地球」概念を取り上げ,その構成概念の枠組みをESD(持続可能な開発のための教育)の視点から構築するとともに,「地球」領域における見方・考え方の育成の方策を明らかにすることを目的としている。平成29年度は,「地球」概念の再構築と小・中・高等学校を通した学習内容の構造化に取り組んだ。「地球」概念の再構築ついては,「地球」概念を構成する4つの視点「構成」「関連」「時間」「空間」を再検討した。地球システムに関する文献・資料を20編取り上げ,地球科学的な視点及び地学教育的な視点から整理・分析した。また,新しい学習指導要領における理科改訂に当たっての基本的な考え方である「科学的に探究する学習」及び「日常生活や社会との関連」に注目し,ESDの視点を取り上げ,持続可能な社会づくりの構成概念(多様性,相互性,有限性,公平性,連携性,責任性)と地球システムとの関係について検討した。以上の結果に基づいて,日常生活や社会と関連させながら地球システムを探究的に学習する上での枠組み(「地球」概念の枠組み)を構築することができた。学習内容の構造化については,「地球」概念の枠組みに基づいて,学習指導要領(現行)で示された理科の学習内容や,小・中・高等学校の理科の教科書の内容を分析した。そして,例として「火山」についての学習(小学校:第6学年「火山の噴火や地震による土地の変化」,中学校:第1学年「火山活動と火成岩」,高等学校:地学「地球の活動」など)を取り上げ,枠組みを明確にした学習目標の設定や各単元に適した教材・題材の選定を行い,指導計画(案)を作成することができた。平成30年度は,これらの単元についての実践研究に取り組む予定である。平成29年度は,補助事業期間の初年度であった。「地球」概念の再構築については,研究代表者・分担者の協力の下,当初の計画どおりに進めることができた。小・中・高等学校を通した学習内容の構造化についても,現行の学習指導要領に関しては,計画どおりに進めることができた。

平成30年度は,上記の結果を踏まえ,小学校第5学年「台風と天気の変化」,中学校第1学年「地層の重なりと過去の様子」,高等学校地学基礎「日本の自然環境」の単元について実践研究に取り組んだ。「台風と天気の変化」の実践では,総合的な学習の時間との連携も図りながら,科学的な探究の過程を重視した指導を展開した結果,自然事象に対して批判的に考える力などの育成を図ることができた。「地層の重なりと過去の様子」の実践では,習得した知識の活用に配慮した指導を展開した結果,自然事象を相互に関連付けて時間的・空間的な視点で捉える力の育成を図ることができた。「日本の自然環境」の実践では,自然がもたらす恩恵や災害と人間生活との関連を重視した指導を展開した結果,自然事象を多面的,相互関連的に理解する力の育成を図ることができた。平成31(令和元)年度は,研究結果を整理・分析して指導資料としてまとめるとともに,各種学会等で発表する予定である。平成30年度は,初年次の理論研究の成果を活かした授業実践が主な取り組みであった。教材研究,指導計画の立案,学習指導案の作成,授業の実施及び学習評価等については,ほぼ研究計画どおりに進んでおり,児童生徒に「地球」概念がどのように育成されるのかを探り,「地球」概念の枠組みの有効性等を明らかにすることができた。平成29年度の研究で選択した単元についての授業実践に取り組む。教材研究,指導計画の立案,学習指導案の作成,授業の実施及び学習評価等を通して,児童生徒に「地球」概念がどのように育成されるのかを検証し,「地球」概念の枠組みの有効性や問題点等を明らかにする。授業実践は,小・中・高等学校の研究協力者が担当する。各研究協力者は,担当する単元について「地球」概念の枠組みに基づいて指導計画及び学習指導案を作成し,授業を実践する。研究代表者・分担者を交えて授業分析を行い,各実践の成果と課題を明らかにする。そして,それらに基づいて,「地球」概念の枠組みや学習内容の構造化について見直し,平成31年度の研究計画・方法等を確認する。平成31(令和元)年度は,これまでの研究の成果に基づいて,また,新しい学習指導要領も踏まえながら,「地球」領域における見方・考え方を育成する授業展開のモデルプランを作成する。また,30年度に実践した単元について,可能な範囲で追実践を行い,モデルプランの実証性を高める。これらの成果は,教員研修等での活用を想定した教師用指導資料(リーフレット)としてまとめる。また,日本地学教育学会,日本理科教育学会,日本科学教育学会等で発表を行い,そこで得られた意見や情報を参考にしながら研究の成果と課題を明らかにし,最終報告書として学術論文の投稿を行う予定である。物品費の一部を,新しい学習指導要領解説やそれに関連する図書等の購入費に計上していたが,刊行が遅れたため,平成30年度に購入することとした。研究担当者・分担者の会議に必要な旅費を計上していたが,他の業務(他の機関から旅費を支出)に引き続いて開催した会議が1回あったため,予定より少額で済んだ。平成30年度は,学会参加の旅費として計上する予定である。文献・資料等の整理として学生謝金を計上していたが,件数が少なかったため研究代表者自身が行った。平成30年度は,実践研究のデータ集計・整理の補助として謝金を計上する予定である。
磁気回路による中性子偏極装置の性能実証

多重極磁気回路は、その大きな磁場勾配により中性子ビームを偏極させることが可能である。しかし、その偏極性能を包括的に測定した例はなく、実用化も限られている。本研究では、広いビーム開口面積を持つ偏極ヘリウム3ガスの中性子スピン・フィルターを用いることにより、多重極磁気回路を透過する中性子ビームの偏極率を包括的に測定することができた。2007年度は、中性子偏極用四極磁気回路の設計及び部品の製作を行った。四極磁気回路の設計では、できるだけ大きな磁場勾配を発生するため、永久磁石にネオジム磁石を用い、またハルバッハ配列を採用することとした。四極磁場のシミュレーション計算には、Poisson-Superfishコードを用い、磁気回路断面に対して2次元での計算を行った。様々な条件で磁場計算を行った結果、最終的には四極磁気回路の製作にかかるコストとその性能である磁場勾配の大きさを考慮して、四極磁気回路の直径は10cm、四極磁場の口径は10mmとした。この四極磁気回路は、2次元シミュレーション計算による設計値では、350T/m以上の磁場勾配を発生するものとなった。この磁場設計に基づき、磁石片及び磁気回路の組み立てに必要な部品等の詳細設計と製作を行った。一方、中性子ビームによるテスト実験を行うJRR-3NOPビームラインにおけるビーム特性の測定も行った。特に、ビームの発散角及びバックグランドの強度を測定し、偏極テストにおける実験条件を決めるための情報を得た。この結果により、実験で用いる偏極解析用のヘリウム3中性子スピンフィルターのデザインを検討した。バックグランドがない条件では、偏極率測定において、ヘリウム3の実効的厚さ(密度×厚さ)を大きくするほど精度が上がる。しかし、透過中性子の強度が弱くなるため、バックグランドの存在する実際の実験条件では、この効果が大きくなり、測定精度を制限してしまう。今後、詳細な検討を進め、最適な実験条件を決定する。本研究は四重極磁石の発生する大きな磁場勾配による中性子ビームの偏極性能を実証することが目的である。磁気双極子能率を有する中性子は、勾配を持つ磁場中でスピンの向きに依存した力を受ける。これにより中性子ビームをスプリットし、スピンの向きがそろった、すなわち偏極した中性子ビームが得られる。本研究では、ヘリウム3偏極型中性子スピンフィルターを用いて、この偏極性能を実証しようとするものである。中性子ビームの偏極解析に使用するヘリウム3偏極型中性子スピンフィルターは、スピンに依存した大きな中性子吸収断面積を持つヘリウム3ガスを光ポンピング法により偏極し、中性子ビームの偏極あるいは偏極解析を行う装置である。今年度は、中性子偏極用四重極磁石の製作に加えて、オンビーム型のヘリウム3偏極中性子スピンフィルターの開発も行った。中性子偏極用四重極磁石は、前年度に設計が完了し、部品の多くは調達してあるので、これの製作を行った。一方、中性子ビーム偏極テスト用のオンビーム型ヘリウム3偏極中性子スピンフィルターは、そのデザイン、設計及び製作を行い、ビームテストに供した。中性子ビームテストでは、ヘリウム3偏極中性子スピンフィルターのヘリウム3は約50%の偏極が得られ、これにより四重極磁石を透過した中性子ビームの偏極率は98%以上であることが測定から得られた。測定誤差の主な要因は、中性子スピンフリッパーの反転率とヘリウム3中性子スピンフィルター内のガス密度の測定精度による。本測定から四重極磁石により充分高い偏極の中性子ビームが得られることが実証できたが、より詳細なデータ解析やビームテスト等による中性子ビーム偏極率測定精度の向上が必要である。
アルツハイマー病の発症機構における無症候性白質病変の意義の解明

無症候性白質病変(WMLs)は,アルツハイマー病(AD)および軽度認知障害(MCI)で頻繁に合併する.横断的検討では,WMLsは,血管疾患の危険因子(特に高血圧)と関連し,学習や情動と関連する前頭葉や辺縁系の脳機能に影響することを明らかにした.さらに,経時的検討からWMLを伴うADでは,認知機能障害の進行が速く,前頭葉と側頭葉の脳血流が高度に低下することが示唆された.PETとバイオマーカーを用いたMCIと健常高齢者を対象とした検討では,大脳白質変性が発症前段階から生じており,脳内アミロイド沈着と関連することを明らかにした.また,ADの病態に炎症性サイトカインが関与する可能性が推測された.これまでに65歳以上85歳未満の軽度認知障害者(MCI)47例(男:女=16/31,平均年齢76.7±4.7歳)及び健常高齢者(control)25例(男:女=14/11,平均年齢74.8±4.9歳)が本研究に参加した。全例にMMSE、ADAS-cog、WMS-R等の神経心理学的検査および血液検査を施行した。さらに軽度認知障害者には髄液検査を施行した。画像検査として3.0T MRI、PIB-PET、FDG-PETを施行した。保存した血漿と髄液を用いてMulti Plex assay systemにより炎症性サイトカイン(38項目)、糖尿病・脂質異常症(11項目)、tau、アミロイドβ42、p-tauを測定した。これまでに以下の項目を明らかにした。1.MMSE、ADAS-cog、WMS-Rともcontrolに比べMCIで有意に低下していたが、controlおよびMCIの各々においてアミロイド陽性群と陰性群に有意差はなかった。神経心理検査では、アミロイド陽性を予測することは困難である。2.PIB-PETではMCIの30例(63.8%)、健常高齢者の6例(24%)に脳内アミロイド沈着を認め、FDG-PETではMCIのアミロイド陽性群の23%(6例)に後部帯状回、側頭頭頂葉の糖代謝低下を認めた。この結果からMCIの段階から半数以上に脳内アミロイド沈着が進行しており、すでに脳機能が低下している者もある。アルツハイマー型認知症(AD)における無症候性大脳白質病変(WMLs)の臨床的意義を解明するため、WMLsがADの認知機能と脳血流に及ぼす影響を検討した。probableAD 98例(男:女=40: 58,平均年齢78.1歳)を対象に頭部MRIと脳血流SPECTを施行した。WMLs(+)群とWMLs(-)群に分けて血管危険因子、baselineのMMSE、脳血流量、長期臨床経過を比較した。さらに、治療開始後24カ月以上経過観察し、経時的な脳血流SPECT検査を施行えた38例(男15例/女23例,平均年齢76.4歳)を対象にMMSEと脳血流量の変化をWilcoxon順位和検定により解析した。これにより、1ADでは、58%(57/98)にWMLsを認める、2WMLs(+)群では、高血圧を有する頻度が有意に高い(p=0.0287)、3WMLs(+)群はWMLs(-)群と比較して前部帯状回と島皮質などの辺縁系の血流が低下する、4WMLs(+)群はWMLs(-)群と比較して認知機能障害の進行が速い。(MMSE変化値:WMLs(-)群-2.1±5.6<p=0.173>, WMLs(+)群-3.8±5.2< p=0.003>)、5WMLs(+)群は、2年後の脳全体血流量が有意に低下し(p=0.008)、特に前頭葉内側部、島皮質、側頭葉内側面の脳血流が低下することを明らかにした。ADの治療では、ADの病態に対する根本的治療に加え、血管危険因子および血管保護を目的とした治療も重要であることを証明した。さらに、我々は、65歳以上85歳未満の軽度認知障害者(MCI)47例、健常高齢者25例を対象として神経心理学的検査、血液検査、脳脊髄液検、3.0T MRI、PIB-PET、FDG-PETの解析を継続している。これにより、1MCIの30例(63.8%)、健常高齢者の6例(24%)に脳内アミロイド沈着を認め、MCIのアミロイド陽性群では後部帯状回、側頭頭頂葉の糖代謝が低下する、2拡散テンソル画像を用いた大脳白質の解析では、特にアミロイド沈着を伴うMCIで白質変性が強い傾向があり、髄液中の炎症性サイトカインが上昇していることを明らかにした。無症候性白質病変がADの発症機構を修飾することを解明するため、健常高齢者と軽度認知障害(MCI)を対象とした神経心理検査、3.0T-MRI、アミロイドPET、血液・脳脊髄液バイオマーカー測定の研究を実施した。【アミロイドPET】11C-Pittsburgh compound B(PiB)-PETを施行し、Standardized Uptake Value Ratio(SUVR)のカットオフ値を1.4とした。MCI45例中24例(53%),健常高齢者25例中7例(28%)に前頭葉、後部帯状回、側頭頭頂葉を中心にアミロイドの沈着を認めた。

【脳脊髄液バイオマーカー】アミロイド陽性者は、陰性者と比較してAβ42が低値、リン酸化タウ蛋白と総タウ蛋白が高値であった。さらに、MCIのPiB陽性群においてSUVR値とmacrophage inflammatory protein-1β(MIP-1β)に相関を認め、MCIのPiB陰性群においてSUVR値とstem cell growthfactor-β(SCGF--β)に相関を認めた。【拡散テンソル画像解析】脳内アミロイド蓄積群は、非蓄積群と比較して後部帯状回と側頭頭頂葉の変性が高度であった。さらに、白質変性と脳内アミロイド蓄積に相関を認めた。脳脊髄液中MIP-1β、SCGF-βがPiB陽性のバイオマーカーの候補となる可能性がある。大脳白質病変は、脳内アミロイド蓄積と関連する。近年、神経細胞、アストロサイト、毛細血管から構成されるneurovascular unit(NVU)の障害が注目されており、このNVUの障害は、虚血性大脳白質病変の形成に関与し、さらに、ADの発症機構の最上流に位置するアミロイドβ蛋白(Aβ)の脳内蓄積にも影響することが報告されている。今後の研究によりWMLがADの発症予防における重要なターゲットとして確立され、将来的にNVUの保護を目標とした新規治療法の開発に繋がると確信する。無症候性白質病変(WMLs)は,アルツハイマー病(AD)および軽度認知障害(MCI)で頻繁に合併する.横断的検討では,WMLsは,血管疾患の危険因子(特に高血圧)と関連し,学習や情動と関連する前頭葉や辺縁系の脳機能に影響することを明らかにした.さらに,経時的検討からWMLを伴うADでは,認知機能障害の進行が速く,前頭葉と側頭葉の脳血流が高度に低下することが示唆された.PETとバイオマーカーを用いたMCIと健常高齢者を対象とした検討では,大脳白質変性が発症前段階から生じており,脳内アミロイド沈着と関連することを明らかにした.また,ADの病態に炎症性サイトカインが関与する可能性が推測された.科学研究費獲得以前から学内競争的資金(学長裁量経費)を得てMCIと健常者を対象に3.0T-MRI、11C-Pittsburgh compound B (PIB)-PETを実施していた。大規模な症例の蓄積、安全かつ高精度での3.0T-MRI、アミロイドPET、FDG-PETの施行に必要な大学全体としての連携体制が構築されている。さらに、臨床研究全体のマネジメント及びデータベースの作成・管理には包括的実施機能を有する総合臨床研究センターが充実していることも研究の推進に重要であった。神経内科2拡散テンソル画像による関心領域のFractional anisotropy (FA)値測と神経心理学的検査、脳内アミロイド蓄積量、脳代謝量および血液・脳脊髄液マーカーの関連を明らかにする。3神経心理検査の経年的評価から大脳白質病変の有無による認知症移行率を解析する。先端脳画像検査および血液・脳脊髄液を用いた病態関連分子の網羅的解析により、無症候白質病変とADの臨床症状との関連およびその分子メカニズムを解明する。私は、科学研究費獲得以前から学内競争的資金(学長裁量経費)を得てMCIと健常者を対象に3.0T-MRI、11C-Pittsburgh compound B (PIB)-PETを実施していた。また、MCI症例を検出するためにモデル地域で認知症検診を実施している。市行政や医師会と連携することで地域在宅高齢者および通院中の患者に対してスクリーニング検査を行うシステムを構築した。これにより多数のMCI症例が本研究に参加した。さらに、臨床試験専用ユニットが稼働し、治験コーディネータによる臨床試験の支援も充実していることも研究の推進に重要であった。
メラニン形成異常に基づく黒色腫増殖の制御及び監視

本研究は皮膚悪性腫瘍である悪性黒色腫を研究モデルとし,癌化に伴う分化形質発現の異常をメラニン形成異常に焦点を絞り, a)黒色腫におけるメラニン形成異常の特異性を解明し, b)異常に高まるメラニン形成を利用し,その基質となり得る薬剤により黒色腫増殖の抑制を試み, c)その治療効果をメラニンの中間体,メラニン形成酵素及びメラノソーム関連構造蛋白の定量により判定し黒色腫増殖の監視を行う事を目的とした.結果として1)癌化に伴うメラニンの物性構造蛋白,高次構造の特異性を解明した.2)癌化に伴うメラニン形成酵素の異常と基質親和性:殊にチロシナーゼと種々のメラニン中間体,殊にアミノチロシン・フェノール・カテコール類とその誘導体との酵素親和性を検討した.3)その結果,メラニン形成に関与する薬剤が抗腫瘍効を有することを確認した.殊にメラニン形成酵素親和性を有すると考えられるアミノチロシン・フェノール・カテコール類を黒色腫に投与し,これら合成薬剤の黒色腫へのguided missle療法剤として有用である事を確認した.更に血中・尿中でのメラニン異性体・メラニン形成酵素・メラノソーム関連蛋白の定量によりmissile療法の効果を判定し,これにより担癌宿主の予後をはかる事が出来る事を確認した.本研究は皮膚悪性腫瘍である悪性黒色腫を研究モデルとし,癌化に伴う分化形質発現の異常をメラニン形成異常に焦点を絞り, a)黒色腫におけるメラニン形成異常の特異性を解明し, b)異常に高まるメラニン形成を利用し,その基質となり得る薬剤により黒色腫増殖の抑制を試み, c)その治療効果をメラニンの中間体,メラニン形成酵素及びメラノソーム関連構造蛋白の定量により判定し黒色腫増殖の監視を行う事を目的とした.結果として1)癌化に伴うメラニンの物性構造蛋白,高次構造の特異性を解明した.2)癌化に伴うメラニン形成酵素の異常と基質親和性:殊にチロシナーゼと種々のメラニン中間体,殊にアミノチロシン・フェノール・カテコール類とその誘導体との酵素親和性を検討した.3)その結果,メラニン形成に関与する薬剤が抗腫瘍効を有することを確認した.殊にメラニン形成酵素親和性を有すると考えられるアミノチロシン・フェノール・カテコール類を黒色腫に投与し,これら合成薬剤の黒色腫へのguided missle療法剤として有用である事を確認した.更に血中・尿中でのメラニン異性体・メラニン形成酵素・メラノソーム関連蛋白の定量によりmissile療法の効果を判定し,これにより担癌宿主の予後をはかる事が出来る事を確認した.2.メラニン中間体の正常メラノサイトへの影響とin vivo黒色腫増殖抑制作用:(1)正常毛包メラノサイトへの影響:Cysteaminylphenal,N-acetyl-cycte-aminylphenolの毛母メラノサイトへの影響と黒色マウスを用い検索した。これら薬剤の4-S型は、メラノサイトに対し直接、殺効果を有することを確認した。(2)抗黒色腫作用:4-S-cysteaminylphenol,N-acetyl-4-S-cysteaminylphenolがB16マウス黒色腫の増殖を抑制すること、またこの抗腫瘍作用が少量のドーパantidecarboxylase(カルビ・ドーパ)を加えることにより、更に高まることを確認した。現在、担癌マウスの延命効果を検討中である。
両大戦間期における財閥系企業の所有と経営-非財閥系大企業との比較において-

「財閥系企業の所有と利益処分-財閥系企業の財務特性研究の一素材として、1929年の場合-」(『大阪大学経済学』第35巻第1号、1986年3月)・「財閥系企業の所有と利益処分-財閥系企業の財務特性研究の一素材として、1940年の場合-」(『大阪大学経済学』第35巻第1号,1986年3月)・「1940年における我が国主要企業資産上位568社の財務数値一覧-非金融企業を中心として-」(『同志社商学』第38巻2号,1986年9月(日)および「1929年における我が国主要企業資産上位453位の財務数値一覧-非金融企業を中心として-」(『同志社商学』第38巻3号,1986年10月30日)の四編の成果を発表し、上記の研究課題の達成に努力した。前記二論文においては、財閥系企業の所有(最大株主への所有集中度)と利益処分の特徴を、非財閥系大企業との比較において明らかにした。分析の結果、財閥系企業の所有集中度の高低は利益処分と有意な関係にあり、非財閥系大企業のそれは収益性の高低と有意な関係にあったことが判明した。後記二成果は、上記の研究課題を達成するための基礎的性格を有するものであり、これらを利用することにより、サンプル企業を財閥系企業と非財閥系企業に分類し、それにもとづいて財閥系企業の所有集中度の特徴を析出することができる。またそれら所有集中度と他の財務項目数値との関係をみることにより、財閥系企業の所有そのものの特性を究明することも可能である。したがって、今期の研究成果としては、具体的課題の分析とそのための基礎データの作成・整理であると要約できる。
公共政策決定過程における「談合」「取引」の発生要因の研究

本年度は、第一仮説(争点モデル:情報の非対称性・不完備性の高い争点において「取引」「談合」が生じやすい)について再検討を行った。第一仮説は、安全保障、原発、外交のように専門知及びアイデンティティが意思決定に大きく反映される争点において行政と市民の間で情報量が非対称的であり、政策過程が不完全・不完備情報ゲームとなっていることに注目する仮説である。同時に広く世論や第三国に認知せしめねばならず、かつ極めて対立化する争点である場合、情報の非対称性を利用して政府は、国民や国際社会への「説得」よりも「取引」「談合」を用いて支持を調達したほうが説明費用を節約できる。しかし、説得のコストは長期的には小さく、取引や談合よりも選択される可能性があることが明らかになった。また第二仮説(体制モデル:市民社会が弱い政治体制において「取引」「談合」が生じやすい)についても再検討した。世論が成熟し、熟議が広く受容される国家や地域では、為政者が取引及び談合を仕組む政治的・社会的費用は高い。第二仮説では、民主化途上で市民社会が未成熟なほど談合及び取引の政治的・社会的コストが低くなり、密室政治が生じやすいという因果関係を検討した。結果としてそのコストの低さに比例して、信頼も低いため、民主主義体制においては談合の選択はそれほど大きくないことが明らかになった。当初の予定どおり進捗している。2つの作業仮説の検討結果を複合的に考察すべく、情報の非対称性・不完備性により自己の利益に最適戦略を選ぶ能力(交渉力)に当事者間で相違があることに着目して後藤(2008)が提起した「公共的相互性」の概念を用いて上記の事例を再検討し、「秘密政治」の過程分析の理論化を進める。理論化に際しては、シミュレーションを利用した武者小路公秀以降の研究蓄積に基づき、シミュレーション方法による過程再現を行う。この作業を通じて秘密決定の形成要因を包括的に分析し、公共政策論の体系として理論的に提示する。平成28年度は、公共政策における「談合」「取引」の発生環境の分析を進める際に、「不完備情報」「市民社会」の2点を中心に進め、本研究における基礎的分析枠組みの検討を開始した。国内・国際的利益の多元化は、国民的・国際的合意形成の説明費用を増している。多分野にわたるTPP交渉が決着を見るのに艱難辛苦と長い年月を要したのは、その証左である。パットナム(Putnum)の「2レベル・ゲーム」にあるように、個別争点について行政府に対して透明性を求める議会あるいは世論の力は衰退していない。社会科学で既に確立したモデルとなっている不完備情報ゲームについて、モデルは対等な二者を想定しているものであり、国内の公共政策過程にみられる非対称的な権力関係とは趣が異なる。今年度は、「虚言」研究の成果であるas if選好等の枠組みを参考に、不完備情報ゲームのモデルを非対称的な権力関係に応用する場合の前提条件や変型の可能性を検討し新たな分析枠組みを構築した。情報の不完備性と非対称性を有する争点か否かにより合意形成に変化が見られるかを分析し、また国際法と国内法の合意形成を比較し、秘密政治の発生のプロセスを学際的に解明することで第一仮説の基礎を形成する。また政治的情報制限の社会的費用を検討する。政治という営為において情報制限という装置を為政者や政治的企業家が必要とするのはなぜかという点について、ミアシャイマーの「指導者の嘘」論をふまえ共通の政治学的理解を形成する。情報提供を受ける側の世論の密室決定受容と拒絶のプロセスがもし政治的に可能であったとしても、法的にどこまで許容されうるのかを判例をもとに整理し、政治経済的側面から利益をめぐる公共性の先行研究を整理することで第二仮説の基礎を形成する。研究分担者との共同作業が進み、計画通りに進捗している。本研究で検討する仮説のうち、「争点モデル」の妥当性を主に検証した。専門知が求められる外交、原発、安全保障、医薬などの争点において情報制限の過程と運用を検証した。原発のように情報の非対称性が顕著にみられる争点もあれば、地球温暖化のように市民側がネットワーク形成により専門知を共有できる争点もある。争点事例の比較を通じて情報の非対称性・不完備性という要因と情報制限の因果関係を検証した。その成果を公共政策学会等で報告し、多角的な視野から談合の争点モデルを検証した。おおむね計画通りに進捗している。

第二仮説では、民主化途上で市民社会が未成熟なほど談合及び取引の政治的・社会的コストが低くなり、密室政治が生じやすいという因果関係を検討した。結果としてそのコストの低さに比例して、信頼も低いため、民主主義体制においては談合の選択はそれほど大きくないことが明らかになった。当初の予定どおり進捗している。計画通りに、分担者との研究課題・手法の分担と協力を通じて、課題の成功にむけて尽力する。主に第二仮説の「組織・体制モデル」を検証する。具体的には、1。法律学の観点から情報公開法や行政手続法の制定前後で情報制限の範囲が変遷した経緯を検証する。2。比較政治学の観点からは、民主主義移行国であるモンゴル、ロシアを事例として政治体制の対象化を図り、日本との比較を視野に収める。この2国は特に市民社会組織(CSO)の効用についての先行研究があり、社会主義時代と民主化後25年を経た現在の事例を比較して研究することが容易である。実際にこれら2国では代議制民主主義の制度確立とは裏腹に政治的腐敗が進行し、モンゴルでは法整備により贈収賄と政治献金の透明化・分離化を断行している。これらの事例の研究をすすめ、本研究のプラットフォームの基礎を形成する。2つの作業仮説の検討結果を複合的に考察すべく、情報の非対称性・不完備性により自己の利益に最適戦略を選ぶ能力(交渉力)に当事者間で相違があることに着目して後藤(2008)が提起した「公共的相互性」の概念を用いて上記の事例を再検討し、「秘密政治」の過程分析の理論化を進める。理論化に際しては、シミュレーションを利用した武者小路公秀以降の研究蓄積に基づき、シミュレーション方法による過程再現を行う。この作業を通じて秘密決定の形成要因を包括的に分析し、公共政策論の体系として理論的に提示する。研究の進捗が情報共有等によって計画よりもやや進んだため。研究計画の一部において次年度の成果発表に回す内容が発生したため、とりわけ学会における成果発表および海外における事例調査の入念な準備を要したため次年度使用額がやむをえず発生した。研究の進展により、国内外での研究活動のため出張が予定より増加した。すでに得られた知見をもとに、内容的に一層収斂した成果発表等を促進する。
要養護高齢女子児童の社会適応に関する研究

1.要養護高齢女子児童の自立援助の枠組構築を目的として,その前提となる養護問題発生の構造と施設退所後の動向の把握を試みた。施設入所児童の親自体が成長の過程の中で自分の親との離別を経験したり,施設での生活経験を持っていたりあるいは,低学歴、不安定就労、低所得、人格の未熟等といった複合的な要素の中で養育機能の不全・不能を生じさせている。また退所児童に関しては、中卒の学歴のもの約50%、非専門的職種への偏りなどのように、多くの児童が援助的な関わりの必要を残しながら,不安定かつ孤立的ななかで退所後の生活をはじめなければならない状況にあることが明らかになった。2.自立援助ホームの利用者は,若年女子の労働力そのものの貧しさに加えて,養護問題の担い手としての様々な問題を抱えている。すなわち家族の養育機能の不全,不能は彼らの年齢に応じた人格的発達を阻害し,社会規範の内面化の希薄さ,自己啓発への消極性等といった様々な問題を生じさせている。自立援助ホーム入所の時点で一人暮らしをしなければならない彼らは,15,6歳の児童という発達段階上にあり,保護を必要とする存在であるにもかかわらず,当の親等からの保護や援助が期待できず,生活を遂行する上での機能不充足に陥ることを余儀なくさせられている。したがって要養護高齢女子児童の自立の援助は,生活を組み立てていくための機能課題,すなわち「収入確保機能」,「生活管理維持機能」,「人間関係調整機能」及び「発達に応じた社会化機能」等の機能要件不充足状況への対応であり,これらの機能が相互関連的に全体として充足されることによって彼女たちの自立が可能になると考えられる。自立援助ホームにおける援助は,このような要件の充足を図るために,住民の提供,就労援助,生活(人間関係の側面をも含んだ)指導・援助などといった具体的・現実的援助が彼女たちの生活全体の組み立ての中で与えられる必要があることが明らかになった。1.家族問題・養護問題の側面に関する調査(1)北海道、東北、関東、近畿、九州のブロックの、13施設に入所している500名に対して、施設入所の背景、特に入所児童の親に焦点をあてながら家族崩壊の過程の構造的把握を試みた。親の低学歴、不安定就労、低所得、人格の未成熟等の複合的な要素のなかで養育機能の不全・不能が生じ、子の施設入所となっている。すなわち施設入所児童の親自体が成長の過程の中で、また社会関係の中で苛酷な状況におかれていることが浮き彫りになった。(2)同施設における過去5年間における中卒、高卒児童200名の進路状況、施設退所後の状況、すなわち退所後の落ち着き先、家族関係、最初の職種と現在の職種、地域の移動等についての実態把握を試みた。施設児童の全日制高校進学率がようやく50%に近くなったが、相変わらず多くのものが中卒で社会に出ていることと、特に高校進学したもののその後の学校生活に適応できず中退するものが少なくなく、彼らに対する処遇の在り方が今日的課題となっている。2.高齢女子児童の社会適応・自立援助の側面に関する調査自立援助ホーム利用者(15才19才)40名にたいする、実態把握の調査をおこなった。発達段階の途上にあり、自立する準備のできていないなかで、一人暮らしを余儀なくさせられているのが彼女たちの実態である。親の養育機能の不全、不能に加えて、利用する高齢の女子児童自体に、知的発達の遅れや、非行等の問題が存在しその援助のありかたも極めて高い専門性が要求されることが明らかになった。

平成5年度実績報告書1.家族問題・養護問題の側面に関する調査(1)平成4年度・5年度をとおして、北海道、東北、関東、近畿、九州の各ブロック13の養護施設に入所した約750名に対して,児童の親に焦点をあてながら家族崩壊の過程の構造的把握を試みた。養護問題発生とその対応としての施設入所は、北海道、東北、九州の施設ではそれぞれの地域で発生した問題に対してそれぞれの地域の施設が対応しているの対し、関東、近畿の施設では親の全国からの移動、流入が顕著であった。いずれにしても親の低学歴、不安定就労、低所得、人格の未熟等の複合的な要素の中で養育機能の不全・不能が生じ、子の施設入所となっている。すなわち親自体が成長の過程の中で、また社会関係の中で苛酷な状況におかれていることが浮き彫りになった。また入所している児童も知的発達に遅れのあるもの、反社会的・非社会的問題行動を呈するものなど、何等かの問題を抱えている児童、境界線上の児童が約30%もみられ,施設処遇のより高い専門性が必要とされる状況が明らかになった。(2)過去5年間の約250名の退所児童の状況をみると、中卒の学歴のもの約50%、非専門的職種への偏りなどというように、親の養護問題が解決されないままに、子の世代に引き継がれている可能性が示唆された。2.女子の社会適応・自立援助の側面自立援助ホーム利用者(15才19才)39名に加えて,母子寮,婦人保護施設、救護施設利用者に対する事例調査をおこなった。利用者の女子自体に、知的発達の遅れや,精神的問題、非行等の問題が存在し,その援助のありかたも極めて高い専門性が要求されることが更に明らかになった。1.要養護高齢女子児童の自立援助の枠組構築を目的として、その前提となる養護問題発生の構造と施設退所後の動向の把握を試みた。施設入所児童の親自体が成長の過程の中で自らの親との離別を経験したり、施設での生活経験を持っていたりあるいは、低学歴、不安定就労、低所得、人格の未熟等といった複合的な要素の中で養育機能の不全・不能を生じさせている。また退所児童に関しては、中卒の学歴のもの約50%、非専門的職種への偏りなどのように、多くの児童が援助的な関わりの必要を残しながら、不安定かつ孤立的ななかで退所後の生活をはじめなければならない状況にあることが明らかになった。2.自立援助ホームの利用者は、若年女子の労働力そのものの貧しさに加えて、養護問題の担い手としての様々な問題を抱えている。すなわち家族の養育機能の不全、不能は彼らの年齢に応じた人格的発達を阻害し、社会規範の内面化の希薄さ、自己啓発への消極性等といった様々な問題を生じさせている。自立援助ホーム入所の時点で一人暮らしをしなければならない彼らは、15、6歳の児童という発達段階にあり、保護を必要とする存在であるにもかかわらず、当の親等からの保護や援助が期待出来ず、生活を遂行する上での機能不充足に陥ることを余儀なくさせられている。したがって要養護高齢女子児童の自立の援助は、生活を組み立てていくための機能課題、すなわち「収入確保機能」、「生活管理維持機能」、「人間関係調整機能」及び「発達に応じた社会化機能」等の機能要件不充足状況への対応であり、これらの機能が相互関連的に全体として充足されることによって彼女たちの自立が可能になると考えられる。自立援助ホームにおける援助は、このような要件の充足を図るために、住居の提供、就労援助、生活(人間関係の側面をも含んだ)
酸化ストレスに対する防御機能を有する人工赤血球製剤の創製と体内評価

1NADHによるmetHb生成の抑制の機序に関する検討:NAD(P)HがHbと共存するとき、擬似カタラーゼ活性、擬似SOD活性を示すこと、また、IHPや2,3-DPGが拮抗阻害作用を示すことと、ドッキングシミュレーションから、Hbに対する結合部位が想定された。NADHとHbの結晶化を試みたが、未だ結晶化は成功しておらず、部位の特定には至っていない。しかし、31P-NMRにより、1:1比で結合していること、α鎖の方がβ鎖よりもNADHの保護効果を受けやすいことなど多角的検討から、α鎖に結合していることが確実と考えられた。この成果は、Biochemistry誌に掲載された。2赤血球解糖系の電子エネルギーの活用によるmetHbの間接的な酵素的還元:赤血球が産生する電子エネルギーを用いて、メチレンブルー(MB)の投与によってこれを引出し、HbV粒子内のmetHbを還元することについて、MBよりも優れたPhenothiazine系の電子伝達物質を見出した。そこで、Wistar系雄性ラットを用いHbVによる出血性ショック蘇生後にこの色素を投与し、メト化抑制効果を検討したところ、Azure BがMBよりも優れた効果を示すことが明らかになった。3CO中毒モデルの脳神経系への影響の精査と、CO-HbV投与の影響との比較:3000ppmのCOガスに暴露されたWistar系ラットについて、循環動態、血液ガス組成、脳組織病理の変化を得たので、CO-HbVを投与した場合と比較検討を進め、CO-HbVの毒性は極めて軽微であることが明らかになってきた。そこで、出血性ショック蘇生モデルに投与し、脳組織保護効果を期待する試験を進めている。また、脊髄虚血性モデルを作成し、CO-HbVの投与効果をみる検討では、まだ例数が十分ではないが、保護効果を示すデータが得られ始めている。次年度も引き続き検討する。CO中毒モデルの脳神経系への影響の精査と、CO-HbV投与の影響との比較についても、CO-HbVの毒性がなかったことが明確になってきたので、効能をみる試験に集中する予定である。NADHによるmetHb生成の抑制の機序に関する研究では、HbとNADH共存系の結晶の生成を継続して検討する。赤血球解糖系の電子エネルギーの活用による人工赤血球中のmetHbの間接的な酵素的還元については、引き続き出血性ショック蘇生モデルを用い、電子伝達系の用法について検討する。CO-HbVについては、COの効能をみる試験、NADH内包CO-HbVの投与の影響を検討する試験に集中する。1NADHによるmetHb生成抑制の機序に関する検討:NADHを人工赤血球(ヘモグロビンベシクル, Hb-V)粒子内に濃度高く内包させるとメト化(metHb生成)を抑制するin vivo結果を得た。NADHはHbO2と共存すると擬似カタラーゼ活性および擬似SOD活性を呈することがその機序と考えられた。また、H2O2, NO, NO2-などのメト化促進剤に対しても、NADHの共存によりメト化を抑制した。NADPHも同様の抗酸化的効果を示したが、NADHに比較して安定性に乏しく、長時間にわたるメト化抑制効果ではNADHの方が優れていた。擬似酵素活性について、HbO2に結合するIHPやDPGが拮抗阻害することから、IHP, DPGの既知結合サイトにNAD(P)Hが比較的弱く結合すると推定された。ドッキングシュミレーションから、NAD(P)Hが、α鎖Arg141やLys99に約3A以下で結合し、その近辺のへムとNAD(P)Hのニコチンアミドが電子授受の可能な約10A以下の距離にあると推定された。2赤血球解糖系の電子エネルギーの活用によるmetHbの間接的な酵素的還元:赤血球が産生する電子エネルギーをメチレンブルー(MB)により細胞外に引き出し、Hb-V粒子内のmetHbを還元することをin vivo試験から既に明らかにしている。これを受けて、MBと類似の色素を選定し、ラットへの単回投与試験によりmetHb還元効果を検討したところ、一連のPhenothiazine系の電子伝達物質が有効であり、特にAzure Bの効果が優れていた。3CO中毒モデルの作成と脳神経系への影響の評価法確立: 3000ppmのCOガスに暴露されたWistar系ラットの循環動態、血液ガス組成、脳組織病理の変動について結果を得た。人工赤血球のメト化を抑制する方法の探索については、NADHを共存させる方法、また電子伝達物質を使って赤血球の解糖系が産生する電子エネルギーを利用する方法のそれぞれについて進展し、また機序も明らかになり、学会発表ならびに論文印刷するに至った。CO中毒モデルの作成についても、順調に進んでいる。

2赤血球解糖系の電子エネルギーの活用によるmetHbの間接的な酵素的還元:赤血球が産生する電子エネルギーを用いて、メチレンブルー(MB)の投与によってこれを引出し、HbV粒子内のmetHbを還元することについて、MBよりも優れたPhenothiazine系の電子伝達物質を見出した。そこで、Wistar系雄性ラットを用いHbVによる出血性ショック蘇生後にこの色素を投与し、メト化抑制効果を検討したところ、Azure BがMBよりも優れた効果を示すことが明らかになった。3CO中毒モデルの脳神経系への影響の精査と、CO-HbV投与の影響との比較:3000ppmのCOガスに暴露されたWistar系ラットについて、循環動態、血液ガス組成、脳組織病理の変化を得たので、CO-HbVを投与した場合と比較検討を進め、CO-HbVの毒性は極めて軽微であることが明らかになってきた。そこで、出血性ショック蘇生モデルに投与し、脳組織保護効果を期待する試験を進めている。また、脊髄虚血性モデルを作成し、CO-HbVの投与効果をみる検討では、まだ例数が十分ではないが、保護効果を示すデータが得られ始めている。次年度も引き続き検討する。CO中毒モデルの脳神経系への影響の精査と、CO-HbV投与の影響との比較についても、CO-HbVの毒性がなかったことが明確になってきたので、効能をみる試験に集中する予定である。メト化抑制の機序については、更に詳細を検討する。また、CO中毒モデルの脳神経系に与える影響について様相を明らかにするとともに、CO-HbV投与との比較をみる試験を進める。また、脊髄虚血性モデルを作成し、CO-HbVの投与効果についても明らかにしたい。NADHによるmetHb生成の抑制の機序に関する研究では、HbとNADH共存系の結晶の生成を継続して検討する。赤血球解糖系の電子エネルギーの活用による人工赤血球中のmetHbの間接的な酵素的還元については、引き続き出血性ショック蘇生モデルを用い、電子伝達系の用法について検討する。CO-HbVについては、COの効能をみる試験、NADH内包CO-HbVの投与の影響を検討する試験に集中する。
^<13>CをプローブとしたBEDT-TTF系導体のNMR

申請者は本助成をふまえ、^<13>Cを濃厚にしたBEDT-TTF分子の合成をおこない、^<13>C-NMR測定用の錯体を作成した。また、^<13>C-NMR測定系の整備および予備測定をおこなった。本課題では、伝導電子密度の高い原子核での情報を選択的に得るため分子中央部の2個のみを置換した。合成はLarsen-Lenoirの方法をもとにしたが、既報のままでは反応の制御が難しく、場合によって収率が大きく下がることもあった。そこで安定して生成物を得るための改良を試みた。本研究課題に遅れが生じたのは、この改良を見いだすのに時間がかかったためである。しかしその結果、出発物質^<13>CS_22gから、BEDT-TTF分子0.8gを得ることができた。また、本研究で購入した低温恒温器を用いて徐々に温度を降下させていくことにより、良質で大きな単結晶試料が育成できることがわかった。^<13>C体についても順次試料育成を行っている。^<13>C-NMR測定系について、超伝導磁石の整備を行い、現在までに標準試料や他の^<13>C置換体のNMR信号を観測した。これにより、平成6年度中、あるいは遅くとも平成7年4-5月には^<13>C-BEDT-TTF系の本測定に入る予定である。まず常伝導相での電子相関に着目し、磁気的揺らぎの可能性を調べる。^<13>C-NMR測定では、末端のエチレン基の分子運動の影響を受けないので、広い温度範囲で伝導電子の情報を得ることができる。ナイト・シフト、Τ_1^<-1>の独立な測定からコリンガの係数を定められる。この絶対値は電子相関の大きさを見積もる上で重要であり、BEDT-TTF系の系統的な理解が可能である。これらBEDT-TTF導体で見られる強い電子相関と低次元性に起因すると思われるいくつかの未解決な現象について、微視的な観点から電子構造を調べていく。