hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
悪性神経膠腫に対するBSHとBPA併用による中性子捕捉療法

まず硼素化合物(BSH)投与から中性子照射までの至適時間についてまず臨床例から検討した。悪性神経膠腫、特に56症例の膠芽腫に対してBSHを頸静脈的に投与して、腫瘍を摘出した。BSH投与からの血中の経時的な硼素濃度と腫瘍組織濃度を個々の症例で測定した。これでは、腫瘍内濃度は血中濃度に比べて緩やかに減衰し、投与開始から12時間で両者の関係は逆転する、すなわち腫瘍内濃度が血中濃度を上回っていた。また、実測値と計算値との関係から投与後12-19時間が最適な中性子照射時期であるとの結論になった。次に投与から中性子照射までの至適時間の決定と細胞内局在の検討のためにC6ラットグリオーマモデルを用いて基礎実験を行った。50mg/kgのBSHを尾静脈から投与後に1、4,8,16,24,48時間でラット脳を摘出して組織中の硼素濃度を測定し、また抗BSH抗体を用いて硼素の組織内局在を免疫染色で検討した。BSH投与後1時間目と8時間目の組織切片中の硼素濃度を測定したがいずれの切片中も硼素が確認され、その定量解析でも未処理群と有意差はなかった。そして次に先の時間毎に取り出した。免疫染色では、硼素は1時間後には既に細胞全体で認められたが、8-16時間後には比較的細胞の核に限局していた。48時間経過した時点でも、まだ硼素は細胞全体に存在していた。以上の実験結果から、硼素がより細胞核に限局して集まる8-16時間頃が中性子捕捉療法が最も効果が期待できる時間帯であると思われた。BPAについては、過去の報告から投与後1時間目の中性子照射が最適とされている。また、細胞膜でのイオンチャンネルを介する能動輸送で細胞内に至ると報告されている。以上の結果から、BSHとBPAを併用した場合、中性子照射の12時間前にBSHを投与しておき、照射の1時間前にBSAを投与するのが至適であると考えた。平成13年度の実験の目標は、1つにはC6グリオーマモデルでの硼素化合物投与から中性子照射までの至適照射時間の決定であった。まずヨーロッパと日本との共同研究を行い、現在我々が臨床的に使用している硼素化合物BSH(Na2B12H11SH)の薬物動態を求めた。また、C6グリオーマモデルでの抗BSH抗体を用いた免疫染色による実験では、硼素は、経時的に細胞膜から細胞内に移行し細胞核に到達し、その機序は濃度差による拡散と判明した。BPAについては、過去の報告から投与後1-2時間目の中性子照射が最適とされている。

また、細胞膜でのイオンチャンネルを介する能動輸送で細胞内に至ると報告されている。以上の結果から、BSHとBPAを併用した場合、中性子照射の12時間前にBSHを投与しておき、照射の2時間前にBSAを投与するのが至適であると考えた。次に、このようにして決定した硼素の投与計画に基づいて、実際にラットグリオーマモデルで中性子を照射して生存期間の算定を行う予定であった。しかし、京都大学原子炉実験所のマシンタイムの関係から、原子炉を使用することが物理的に困難であり、今年度はこの実験は行うことができなかった。C6グリオーマモデルでの硼素化合物(BSH)投与から中性子照射までの至適時間の決定と細胞内局在についての検討今回、現在臨床的に使用している硼素化合物(BSH : Na2B12H11SH)を経静脈的に投与した場合、投与から中性子照射までの至適時間の決定を行うためにC6ラットグリオーマモデルを用いて基礎実験を行った。まず、5.0^*106個のC6グリオーマ細胞をラットの脳に定位的に移植し、モデルを作成した。次に、移植後2週間目に50mg/kgのBSHを尾静脈から投与した。BSHの投与後から1、4,8,16,24,48時間後にラット脳を摘出して組織中の硼素濃度を測定し、また抗BSH抗体を用いて硼素の組織内局在を免疫染色で検討した。BSH投与後1時間目と8時間目の組織切片中の硼素濃度を測定した。切片をホルムアルデヒド処理、ホルマリン処理、ホルムアルデヒド+PBS処理した群で検討したがいずれの切片中も硼素が確認され、その定量解析でも未処理群と有意差はなかった。すなわち、免疫染色の処理過程で切片から硼素の流出はないと考えられた。そして次に先の時間毎に取り出したC6ラット脳腫瘍組織を抗BSH抗体で用いて免疫染色を行った。硼素は1時間後には既に細胞全体で認められたが、8-16時間後には比較的細胞の核に限局していた。48時間経過した時点でも、まだ硼素は細胞全体に存在していた。以上の実験結果から、BSHは投与後早期から細胞質や細胞核といった腫瘍細胞内に取り込まれる。そして時間の経過に伴ってその多くが細胞核に至る。しばらく細胞内にとどまるものの次第に排泄されることが判明した。すなわち、今回の実験から硼素がより細胞核に限局して集まる8-16時間頃が中性子捕捉療法が最も効果が期待できる時間帯であると思われた。
膜組成制御スパッタ装置の試作と金属ーセラミックス接合の応用

試作した改良型マグネトロンスパッタ装置で次のことがわかった.(1)ソレノイドコイル電流が1.01.5Aで放電電圧400V以下と言う低電圧で300mA以上の高密度放電が可能で,その結果,膜堆積速度を上げることができた.(2)タ-ゲット裏面の電磁石及びソレノイド電流を相互に調節してスパッタ領域を変化させることができた.(3)タ-ゲットとして外側にCuリング,内側にTi板を配置した複合体を用い,ソレシイド電流を連続的に変化させてスパッタしたところ,20%80%at.%Cuの成分比の膜を得ることができた。合金膜を用いた金属ーセラミックス接合では次のことがわかった.(4)1373Kにおいて060%Tiを含む溶融CuーTi合金のSiC基板に対する濡れ性を平衡接触角を測定することにより調ベた結果,Ti量が30at.%を越えると急激に濡れ性が上昇すること,これがSiC板上に形成されるTiCやTi_3SiC_2の炭化物がSiC中へのCuの拡散を妨げることがわかった.(6)引張試験機を用いて接合面のせん断強度を測定する治具を自作して接合強度を評価し,SiC接合体においてはTiがAl_2O_3接合体においてはZrが接合強度を高めるのに有効であることが明らかになった.試作した改良型マグネトロンスパッタ装置で次のことがわかった.(1)ソレノイドコイル電流が1.01.5Aで放電電圧400V以下と言う低電圧で300mA以上の高密度放電が可能で,その結果,膜堆積速度を上げることができた.(2)タ-ゲット裏面の電磁石及びソレノイド電流を相互に調節してスパッタ領域を変化させることができた.(3)タ-ゲットとして外側にCuリング,内側にTi板を配置した複合体を用い,ソレシイド電流を連続的に変化させてスパッタしたところ,20%80%at.%Cuの成分比の膜を得ることができた。合金膜を用いた金属ーセラミックス接合では次のことがわかった.(4)1373Kにおいて060%Tiを含む溶融CuーTi合金のSiC基板に対する濡れ性を平衡接触角を測定することにより調ベた結果,Ti量が30at.%を越えると急激に濡れ性が上昇すること,これがSiC板上に形成されるTiCやTi_3SiC_2の炭化物がSiC中へのCuの拡散を妨げることがわかった.(6)引張試験機を用いて接合面のせん断強度を測定する治具を自作して接合強度を評価し,SiC接合体においてはTiがAl_2O_3接合体においてはZrが接合強度を高めるのに有効であることが明らかになった.ソレノイドコイルの電流を制御して磁界を調節できるマグネットロンスパッタ装置を試作した。現在のところ膜作成特性について次の知見を得ている。1.内側にTi(Cu)、外側にCu(Ti)を配置した複合タ-ゲットを用い、コイル電流を2.5Aまでの範囲で変化させて作成した合金膜の組成をEPMAで分析したところ、電流の増加に伴いスパッタ領域が外周部から内側に連続的に移行することが明らかになった。このことは複合タ-ゲットの幾何学的配置とコイル電流値を変化させることにより膜組成を制御できることを意味している。2.スパッタ領域の境界をシャ-プにするため、上述の装置にタ-ゲット中心磁石を二重にする改良を加え、ソレノイド電流とTi-Cu膜の組成比との関係を調べた結果、この方式で膜組成の制御がより容易になった。他方、接合機構の解明、接合強度の評価および接合方式の確立に関して次の成果を得た。3.SiC基板上で組成の異なるCu-Ti合金を加熱溶融し、基板と融液の接解角を測定してぬれ性を評価するとともに、EPMAおよびX線測定して反応生成物との関連を調べたところ、界面に形成されるTiCx相や、Ti_3SiC_2相がSiCに対するぬれ性を向上させることがわかった。4.インストロン型引張試験機を転用し、接合体のせん断強度を評価するための治具を試作し、Cu-Ti合金ろうで接合したSiC板の接合強度を測定した。接合強度が加熱保持時間とともに単調に増加するという結果から、せん断試験用治具が正常に機能したものと判断できる。5.Al_2O_3およびPSZ基板上にスパッタ装置でTi-Cu合金膜を形成し、既存の真空高温接合装置内で加圧力なしの固相拡散接合を試みたが十分な接合強度が得られなかった。そこで、基板表面の平坦度を管理するとともに、二種類の加圧方式(押し棒式、クランプ式)を検討中である。前年度に組成制御スパッタ装置の試作が完成し,それを使ってのCu,Ti等の純金属の膜の作成ができた.この装置ではタ-ゲット裏面の電磁石及びソレノイドコイル電流を相互に調節してスパッタ領域を変化させることができる.タ-ゲットとして外側に外径75mm,内径35mmのCuリング,内側に外径35mmのTi板を同心状に組み合わせた複合タ-ゲットを用い,ソレノイド電流を連続的に変化させてスパッタしたところ,20%80%at.%Cuの組成比を持った膜が作成出来た.作成試料の直径2cm内ではほぼ一定の組成比であった.またソレノイド電流を直流で周期的に変えることにより,一定の組成比を持った多層構造の膜が作成できた.

スパッタ中にソレノイド電流を連続的に変えることにより厚さ方向に連続的に変化した合金膜も作成できた.引張り試験機を用いて接合面のせん断強度を測定する治具を自作して接合強度を評価し,SiC接合体においてはTiが,Al_2O_3接合体においてはZrが接合強度を高めるのに有効であることが明らかになった.
表面微細構造を利用した金属・樹脂直接接合の接合力発現メカニズムの解明

表面微細構造と射出成形を利用した金属・樹脂直接接合において,どのような要素が接合特性に影響を与えるかを調査した.微細構造の形成には陽極酸化,ブラスト処理などの様々な手法を横断的に検討し,接合に適した構造の形成条件を明らかにした.射出成形条件も高精度に制御することで,様々な接合サンプルを作製可能にした.接合特性の評価手法としては,独自の引張試験機の開発を行い,従来手法よりも高精度に接合強度を計測できるようにした.また,界面を電子顕微鏡などで分析し,微細構造へのアンカー効果以外の要素も接合に大きく影響している様子を確認した.表面に微細構造が形成された金属部材を金型内に設置して射出成形を行うことで,金属部材と射出樹脂を直接接合させる手法は,生産性の高さから製造業分野で大きく注目されている.しかし,厳密な接合メカニズムが解明されていないため実用化が進んでいない.本研究では「任意に制御された条件下での接合サンプル作製とその特性評価」を接合メカニズム解明のアプローチの1つとしている.初年度は,「条件の制御」と「特性評価」の基盤技術の確立を検討した.本接合技術は,大きく分けて金属材の表面処理(微細構造の形成)と射出成形という2つの加工技術から構成され,それぞれの加工において手法および条件を設定する必要がある.本年度は表面処理として薬品処理とブラスト処理を利用した.薬品処理に関しては,いくつかの企業等によってすでに実績が出ている手法を採用した.一方ブラスト処理に関しては,先行研究例がほとんど無かったため,接合自体が可能であるかという点から調査し,処理条件の検討を行った.2つ目の加工技術である射出成形に関しては,接合用に独自に開発した金型を用い,型内状況のモニタリングや溶融樹脂の流動制御が可能な状況を準備した.また,成形条件を切り分けてコントロールする手法を検討し,さまざまな条件下で接合サンプルを作製できる実験環境を確立した.接合サンプルの評価として,界面の観察・分析と強度試験を検討した.界面の観察・分析には電子顕微鏡や電子ビームを利用する分析手法を用いた.また,電子顕微鏡を用いるためには金属と樹脂を同時に含む領域でサンプルを切断し断面を得る必要があり,その切断方法の比較・検討も行った.強度試験に関しては,汎用の引張試験機では正しく強度が測定できない可能性を指摘した上で独自の試験機を開発し,その有用性を確認した.平成27年度は本課題の初年度であったため,研究を進める上での技術基盤の確立を目指した.特に接合サンプルの評価方法である「接合界面の観察・分析」と「機械特性(接合強度)の試験」を重点的に行った.加えて,サンプルを作製する際の基盤技術の一部と考えられる,射出成形における成形条件のコントロール手法についても検討した.【界面観察・分析】接合界面の観察・分析のため,走査型および透過型の電子顕微鏡(SEMおよびTEM)と電子線を利用する分析法を用いた.観察・分析のためのサンプル断面を取得する方法として,収束イオンビーム法を用いることが有用であることを確認した.予備実験として,実際にこれらの観察・分析方法で調査したところ,予想とは異なる形態が界面に存在することが確認できた.【機械特性の試験】接合サンプルの機械特性を評価するために引張試験による接合強度の試験を検討した.特に重ね継手構造を対象にせん断強度を正確に計測する試験構成を検討し,試作機の設計・開発を行った.有限要素法による数値解析や試作機による計測の結果から,汎用の試験機では困難だが,提案手法・試作機では正確なせん断強度が計測可能であることを明らかにした.この結果は当初に想定していたものより有用なものであると考えられる.ただし,試験として疲労試験も検討していたが,基盤の確立までは至っていない.【成形条件のコントロール】当初の研究計画では次年度に予定していたが,本年度から研究を進めた.標準的な成形機の使い方ではコントロールできない条件群(型内圧など)を独立して制御する手法などを考案し,サンプル作製に関する基盤構築を行った.そして実際にそれらの条件の影響について調査した.以上,当初の計画に至っていない部分もあるが,想定よりも進んだ結果も得られていることから,総じておおむね順調に進展していると考えられる.特殊な表面処理によって表面に微細構造が形成された金属ワークを,金型内に設置して射出成形を行うことで,成形樹脂が金属ワークと接合されることが知られており,新しい接合技術として注目されているが,接合メカニズムが十分に説明できないために実用化が進んでいない.本研究では,接合が形成される際の条件が接合特性に与える影響を調べることで,メカニズムの解明に取り組んでいる.当該年度は,新しい表面処理手法および新しい処理表面の評価手法の検討を行った.また,有限要素法(FEM)による解析や疲労試験の検討を通して接合サンプルの評価手法確立を目指した.新しい表面処理として陽極酸化処理や電解液ジェット加工を利用して,より多様な表面微細構造を形成できるようにした.また,表面の形状を計測・分析する手法をいくつか検討し,触針式の表面形状測定器から得られた三次元形状データを用いることで,接合強度と相関の高いパラメータを抽出できることを確認した.前年度までに取り組んでいた処理手法も含めて,処理手法間の違いも広範囲に比較できるため,形状と化学的な状態などを切り分けて評価できる可能性も示唆した.また,三次元形状データを基に接合界面における金属・樹脂の局所的な近似モデルを作成し,FEMシミュレーションを行った.シミュレーション結果を通して,サイズのオーダが異なる2種類の微細構造を有すことで接合強度が高くなるという,実サンプルと同様の傾向を示すことを確認した.

加えて,加工条件が接合サンプルの耐久性に与える影響を調べるため,疲労試験を新しい接合評価手法として検討した.前年度に得られた引張試験機に関する知見を基に,接合サンプルに適した疲労試験機の設計・開発を行い,その基本的な性能の確認を行った.前年度で確立させた基盤技術を用いた検討・調査を引き続き実施しつつ,本年度は表面処理手法や評価手法を新たに提案し,その有用性を確認した.これにより,前年度に示した研究方針に従いながら,より幅の広い調査ができるようになった.また,本年度より始めたシミュレーションを通して,接合に寄与する要素を確認できた.以上から,本研究課題の解決に向かって順調に進んでいると考えられる.表面に微細構造が形成された金属材を用いてインサート成形することで,成形樹脂と金属材が強固に接合される.本接合技術には,その接合メカニズムが明らかにされていないため,十分な信頼性が得られていないという課題が存在する.本研究では,多様な条件下で形成された接合サンプルの様々な特性を比較することで,接合を発現させる要素の解明を目指した.表面微細構造の形成方法として,初年度から利用してきた薬品処理やブラスト処理に加えて,本年度では陽極酸化処理,電解液ジェット加工,レーザー加工を用いてより多様な構造を形成する手法を検討した.それぞれの加工方法で,加工条件を変化させることで表面微細構造の形状制御ができることを示した.得られた表面微細構造の評価には,従来用いてきた電子顕微鏡や触針式表面形状測定機(粗さ計)に加えて,原子間力顕微鏡を利用し,これらの測定手法を組み合わせることで,ナノからマイクロスケールの幅広いレンジで形状を定量的に評価した.これにより,異なるスケールの構造の組み合わせが接合特性(強度)に影響を与える様子を確認できた.インサート成形(射出成形)の条件が接合特性に与える影響については,初年度より調査を続けてきたが,本年度は各成形条件の値をより広範囲に変化させて調査を行った.その結果から,成形中に金型内で溶融樹脂がどのように接合を形成していくかのモデルを提案することができた.接合特性の評価手法としては,初年度から継続していた引張せん断強度試験に加えて,接合面法線方向に負荷を与える引張試験や,線での接合強度を評価するはく離試験などを検討した.加工条件(主に射出成形条件)を変化させたときに,法線方向の接合強度はせん断強度ほど影響を受けないことなどを明らかにした.表面微細構造と射出成形を利用した金属・樹脂直接接合において,どのような要素が接合特性に影響を与えるかを調査した.微細構造の形成には陽極酸化,ブラスト処理などの様々な手法を横断的に検討し,接合に適した構造の形成条件を明らかにした.射出成形条件も高精度に制御することで,様々な接合サンプルを作製可能にした.接合特性の評価手法としては,独自の引張試験機の開発を行い,従来手法よりも高精度に接合強度を計測できるようにした.また,界面を電子顕微鏡などで分析し,微細構造へのアンカー効果以外の要素も接合に大きく影響している様子を確認した.本研究は,1.条件をいかにコントロールして接合サンプルを作製するか,2.サンプルをどのように評価するか,という2項目に大きく分けることができる.初年度ではこれら各々の基盤技術の確立を重点的に実施した.
大規模複合型地下街の適正な空間構成とその安全化に関する建築人間工学的研究

本研究は,地下街の規模拡大や機能の複合化によって顕在化する可能性のある危険性を人間工学的視点から捉え直し、その成立条件を明らかにするとともに、人間にとって快適で、安全な地下街空間の構成手法について研究を行なったものである。なお、本研究は、以下のサブテーマから成っている。1.地下施設における災害の実態1960年代以降に地下施設で起こった災害の事例を収集し、その発生原因や問題点について分析した。2.地下街における滞留人口の時間的変動既設の大規模地下街において滞留人口調査を行ない、避難計画のベースになる滞留人口を時刻別・曜日別・月別に把握した。この結果にもとづき、地下街の要避難人口の算定基準を明かにした。3.地下街利用者の行動特性地下街利用者の追跡調査を行ない、利用者の性別・年令構成、利用目的地、滞在時間、トリップ長さなどの基本的特性を明かにした。また、利用者の出発地と目的地をもとにゾーン別のOD表を作成し、地下街空間全体における利用者の流動状況を把握した。4.地下街における案内標識と誘導標識地下街にある案内標識や誘導灯の分布実態を調査し、現状における設置上の問題点を明かにするとともに、その視認しやすさに関わる要因について考察を行なった。5.地下街空間の安全性の検討地下街において火災が発生した場合の避難安全性を検討するために、集団行動型モデルと個別行動型モデルという2つのシミュレーションモデルを構築した。前者によって地下街空間における避難計画上のネックポイントを検出し、後者によって個々の避難者の避難行動を視覚的に表現することにより、空間と避難行動との対応をより詳細に分析した。6.地下街空間の安全化に関する提言現行法規の問題点を考察し、さらに避難シミュレーションとこれまで行なってきた実態調査の結果をふまえて、安全区画の形成の仕方、階段・通路の改善の方法等についての提案を行なった。本年度は、避難・防災からみた地下空間の利用実態や災害の発生状況を把握するとともに,わが国有数の規模を有する梅田地区地下街(大阪市北区)を調査対象にして,避難安全性からみた大規模地下街の問題点を明らかにするための基礎調査を行った。研究成果の概要は,以下のとおりである。1.地下空間の利用実態調査京阪神地区を対象に,地下街やビルの地下階の形態・避難施設・通路形状・利用目的などの空間特性の実態調査を行った。その結果,地下街の通路形態,地下街における業種配置,地下の階数による利用形態の違いなどが明らかになった。2.地下空間における災害事例の調査地下空間で発生した過去の災害事例を収集・分析した結果,火災に限らずガス漏れ・水害・陥没などの各種災害が多く発生していること,またその多くは消火・救助などに手間取っていることなど,現在の地下空間が災害に弱い構造であることが示された。3.大規模地下街における人間行動の調査梅田地区地下街全域で歩行者の追跡調査を行い,地下街利用者のゾ-ン間移動の実態,滞留時間,行動軌跡等を調べ,地下街の群集の流動特性を明らかにした。本年度は、わが国有数の規模を有する梅田地下街(大阪市北区)をはじめとする京阪神の大規模地下街を対象に、避難安全性からみた地下街の問題点を明らかにするために、業種構成とその配置の関係、滞留人口と流動人口などの調査を行った。また、梅田地下街の隣接地に計画されている梅田ダイヤモンド地下街の将来の群集流動量を予測するため、地上部と地下連絡通路において群集流動量の計測調査を行った。研究成果の概要は以下の通りである。1.大規模地下街の利用特性の調査京阪神における大規模地下街の空間構成や業種構成・配置等についての調査を行うとともに、地下空間の利用実態を把握するために滞留人口調査を行った。

その結果、地下街の業種構成はブロック別に異なっており、業種構成のタイプによって地下街利用者の滞留人口の時刻変動パターンや滞留時間が異なることなどが分かった。2.大規模地下街の群集流動量の調査と予測梅田地下街とそれと隣接するビル地下街および地上歩道における時間帯別の群集流動量の調査を行い、地下街の群集流動が時間帯により方向性や流動量が異なること、場所の性格によっても相違があることなどを明らかにした。3.大規模地下街の避難安全性の評価梅田地下街において避難危険部位の調査を行った。また、このデータに基づいて火災時の安全性や防災対策を評価するためのコンピュータによる避難シミュレーションモデルを構築中である。本年度は、わが国有数の規模を有する梅田地下街(大阪市北区)を対象に、避難安全性からみた地下街の問題点を明らかにするために、地下街に火災が発生した場合の避難シミュレーション・モデルを構築し、いろいろな条件のもとでのシミュレーションを行なった。また、このシミュレーションの結果とこれまで行なってきた実態調査の結果をふまえて、大規模地下街を安全化するための考え方と、空間構成の適正化の方法についての提案をまとめた。研究成果の概要は以下の通りである。1.大規模地下街の避難安全性の評価梅田地下街を座標型とネットワーク型を混合した新しいタイプの空間モデルで構成し、個々の空間単位や人、煙の挙動はオブジェクト指向言語を用いてプログラミングしている。オブジェクト化された人や煙はそれぞれの行動ルールにもとづいて行動するので、それぞれの性格を持ったオブジェクトの多様な動きが表現でき、実際の避難行動に似たシミュレーションが可能である。またこのシステムにはこれらのオブジェクトの動きをディスプレイ画面上にアニメーション化するプログラムが組み込まれており、時々刻々の避難状況を視覚的に把握することができる。このシミュレーションによって、出火場所や人口分布が避難行動に及ぼす影響、階段や広場の形状や配置などが及ぼす影響、避難誘導の方法が及ぼす影響などを明らかにした。2.大規模地下街の安全化の考え方と空間構成の適正化シミュレーションとこれまで行なってきた実態調査の結果をふまえて、安全区画の形成の仕方、階段・通路等の改善法、現行法規の問題点と改善法等について提案を行なった。
ゲノムワイド疾患関連遺伝子解析による尿路結石の再発診断マーカー確立

これまでに私たちは、一塩基多型(SNPs)に着目した大規模スクリーニングを行い、ゲノム上の尿路結石関連領域を複数同定し、発症リスクとの関連を報告してきた。本研究では、1ゲノムワイド解析結果に基づいた関連遺伝子のハプロタイプ解析、2腎結石患者・健常者間における、尿中の腎結石関連マーカー解析を行った。その結果、5q35.3, 7p14.3と13q14.1に結石形成に関連する領域を同定し、リスクアレル数によってオッズ比が増加することを見出した。また尿中炎症関連因子のマルチプレックス解析によって、健常者と結石患者(特に初発患者)を鑑別する因子として、IL-1aとIL-4を同定した。これまでの私たちの研究で、SNPアレイを用いて、腎結石患者群と健常者群を用いた大規模ゲノムワイド関連解析を行った。結果として、腎結石と強い関連を示す、4番染色体長腕および17番染色体短腕の2領域を確認し、新たな腎結石関連遺伝子の候補としてGPM6AおよびSHISA6を同定した。本年度の研究では、この2遺伝子に絞り込んで、腎結石患者および健常者に対し、(1)尿中GPM6AおよびSHISA6の測定解析、及び(2) 4番染色体長腕および17番染色体短腕領域における、SNPsおよびハプロタイプを解析し、詳細な遺伝子型分類を行う予定であったが、研究期間中さらに追加データとして、5q35.3, 7p14.3 and 13q14.1に結石形成に関連する領域を同定した。このため、これらの領域も含めたAssay (1)ELISAキット(2)SNP genotyping assayを構築しつつある。さらに次年度の、尿路結石患者に対するマルチプレックス解析の一部を前倒しに実施し、特に炎症関連因子において、尿路結石症患者では炎症性マクロファージ誘導因子(MCP-1, GRO)が高値であり、抗炎症性マクロファージ(IL-2)が低値であることを同定した。1.ゲノムワイド解析結果(GWAS)に基づいた関連遺伝子のハプロタイプ解析:私たちが実施したゲノムワイド解析結果(GWAS)の結果同定された結石関連候補遺伝子であるGPM6A・SHISA6の転写産物について発現解析と、4p, 7q領域のSNPsタイピングを行う予定であった。しかし、前年度報告書の通り、追加のGWASを行った結果、5q35.3、7p14.3、13q14.1の3領域に結石と関連を強く示唆する領域を同定した。本年度は、ゲノムデータを元にこの領域がそれぞれRGS14,FAM188B, DGKH遺伝子上に位置することを確認し、プライマー設計や尿中関連因子の探索を進めた。2.結石患者・健常者間における血中・尿中の腎結石関連マーカー解析:結石患者・健常者の血液・尿より結石関連蛋白を同時測定する。昨年度尿検体について複数の候補因子を同定したが、再現性を担保するため、新たに検体を採取し、約250名の患者を検討したところ、尿路結石患者に置いてIL-4, G-CSF, IL-1aが低値である可能性が示された。次年度は、この解析精度を上げるため、外部受託での統計解析を行い、前向き研究に繋げる。3.腎結石の再発リスク診断法の確立に向けた前向きコホート研究:1. 2.の結果に基づき、再発・非再発群のDNA、血液、尿を用いた前向きコホート研究を行う予定であるが、上記データ結果を確認した上で開始する。1.ゲノムワイド解析結果に基づいた関連遺伝子のハプロタイプ解析:本年度は、ゲノムデータを元にこの領域がそれぞれRGS14,FAM188B, DGKH遺伝子上に位置することを確認できたが、この診断のためのELISAおよび定量PCR、抗体のワークを確認するのに難渋しているため。2.結石患者・健常者間における血中・尿中の腎結石関連マーカー解析:新たに検体を採取し、約250名の患者を検討したところ、尿路結石患者に置いてIL-4, G-CSF, IL-1aが低値である可能性が示され、想定以上の結果となっている。3.腎結石の再発リスク診断法の確立に向けた前向きコホート研究:1. 2.の結果に基づき、再発・非再発群のDNA、血液、尿を用いた前向きコホート研究を行う予定であるが、上記データ結果を確認した上で実施するため、まだ開始できていない。1.ゲノムワイド解析結果(GWAS)に基づいた関連遺伝子のハプロタイプ解析:本年度計画に基づき、これまでのGWASデータを元に抽出したSNP領域が所属するRGS14,FAM188B, DGKH遺伝子についてのヒト遺伝子解析研究として施設承認を得た。現在患者同意のもと検体採取を継続しており、予定検体数に達し次第、解析を開始する予定である。2.結石患者・健常者間における血中・尿中の腎結石関連マーカー解析:本年度の計画に基づき、患者一時尿25μlを用いたMagPix装置によるマルチプレックス解析のデータを、解析精度を上げるため外部受託での統計解析を行った。その結果、単変量ロジスティック解析において健常群と初発群の比較において、IL-1a,IL-4が単独で有意なリスク因子であることを確認した。

また健常群と結石群(初発群+再発群)の比較では、単変量ロジスティック解析において有意なAUC値を得られなかったため、多変量ロジスティック回帰分析を行った結果、IL-4またはIL-1aにIL-1bとGM-CSFを組み合わせることによってAUC値が増加することを見出した。さらに健常群、初発群、再発群の3群比較のために行った多項ロジットモデル解析では、IL-4にIL-10, IL-1b, GM-CSFおよび尿中Mgを組み合わせることによって、予測精度が82.61%まで増加することを見出した。3.腎結石の再発リスク診断法の確立に向けた前向きコホート研究:1. 2.の結果に基づき、再発・非再発群のDNA、血液、尿を用いた前向きコホート研究を行う予定であるが、上記データ結果を確認した上で開始する。これまでに私たちは、一塩基多型(SNPs)に着目した大規模スクリーニングを行い、ゲノム上の尿路結石関連領域を複数同定し、発症リスクとの関連を報告してきた。本研究では、1ゲノムワイド解析結果に基づいた関連遺伝子のハプロタイプ解析、2腎結石患者・健常者間における、尿中の腎結石関連マーカー解析を行った。その結果、5q35.3, 7p14.3と13q14.1に結石形成に関連する領域を同定し、リスクアレル数によってオッズ比が増加することを見出した。また尿中炎症関連因子のマルチプレックス解析によって、健常者と結石患者(特に初発患者)を鑑別する因子として、IL-1aとIL-4を同定した。同意の得られた目標患者数への到達に時間を要した点と、目的遺伝子GPM6A、SHISA6をELISA, Western blotで検出するための抗体がうまくWORKしなかったため、研究を繰り返している点が挙げられる。また検討項目に入れるSNPを増やし、genotypingの手法をDirect sequenceからSNP genotyping assayに切換、現在準備中である。ただし、平成26年次予定の研究の遅れに対応するため、平成27年次予定の解析を一部行い、結果を導き出した。以上より、総合区分としては、(3)やや遅れている。(Slightly Delayed)とした。1.ゲノムワイド解析結果に基づいた関連遺伝子のハプロタイプ解析:GPM6A, SHISA6, RGS14,FAM188B, DGKH遺伝子に関するELISAおよび定量PCR、抗体のワークを確認し、尿路結石患者の尿/腎乳頭部組織の免染に用いる。2.結石患者・健常者間における血中・尿中の腎結石関連マーカー解析:統計学的な外部受託を用い、結果の適性を判断する。3.腎結石の再発リスク診断法の確立に向けた前向きコホート研究:1. 2.の結果に基づき、前向きコホート研究を行う予定である。尿路結石引き続き、検体の採取ならびに対照遺伝子SNPのgenotyping assayの準備を進め、準備が出来次第SNPアッセイを一度に行う。また平成27年次研究であるマルチプレックス解析については、さらに別検体の検討を重ね、真に有意な結石リスク因子を抽出する。またこの結果に基づき、研究3の前向き研究への準備を進める。
筋肥大・再生に伴う運動神経ネットワーク再構築の分子基盤

骨格筋の肥大・再生の際、運動神経ネットワーク(神経末端の筋細胞への接着および神経軸索の空間配置)の再構築が重要な基盤となる。これまでに、筋幹細胞が神経軸索成長ガイダンス因子Sema3Aを合成・分泌することを見出し、「筋細胞側から運動神経網を能動的に制御する」という斬新なアイデアを提起した。本研究では、細胞増殖因子による時系列的なSema3A発現制御機構の分子基盤を解明した。成果は筋肥大・再生を促進する食肉生産技術の開発に資する他、医療・スポーツ分野などにも貢献が期待される骨格筋の肥大・再生の際、運動神経ネットワーク(神経末端の筋細胞への接着および神経軸索の空間配置)の再構築が重要な基盤となる。成果は筋肥大・再生を促進する食肉生産技術の開発に資する他、医療・スポーツ分野などにも貢献が期待される筋肥大・再生の基盤である「運動神経ネットワーク(神経末端の筋線維への再接着および神経軸索の空間配置)の再構築を支配する分子機構」を明らかにすることを目的としている。これまでの研究により、筋幹細胞(衛星細胞)が神経細胞ガイダンス因子Sema3Aを合成・分泌し運動神経ネットワークを能動的に制御している」という先駆的な細胞間コミュニケーションモデルを提起した(Tatsumi et al. 2009, Am. J. Physiol. Cell Physiol., Editorial Focusに選定)。本研究ではこれを更に発展させるため、増殖因子依存的なSema3A発現誘導機構を追究した。衛星細胞の初代培養系を用いて先ず、Sema3Aの発現を誘導する因子を検索した。肝細胞増殖因子(HGF)の濃度依存的にSema3A発現が誘導されることを既に明らかにしているので、それ以外の細胞増殖因子に同様の効果があるかどうかを調べた。培養48時間目の衛星細胞に、FGF2、R^3-IGF-1、PDGF-BB、transferrin、TGF-β2、EGFをそれぞれ終濃度2.5ng/mlと25ng/mlで添加し、24時間後のSema3AのmRNA発現量をrealtime PCRで測定した。FGF2を添加するとHGFに匹敵する強いSema3A発現誘導効果が認められ、25ng/ml(300pM)添加区では対照区(FGF2非添加区)の約9倍までmRNA発現量が増加した。タンパク質レベルでの発現上昇もWestern blottingや細胞免疫染色で確認された。他の細胞増殖因子にはいずれの濃度でも誘導効果は観察されなかった。次に、FGF2を種々の濃度で添加しSema3AのmRNA発現量を同様に調べたところ、HGFと同様に100-300pMでその効果が最大となる顕著な濃度依存性を示した。これらの結果から、Sema3Aの発現誘導因子としてHGFの他にFGF2の重要性が明らかになった。筋肥大・再生の基盤である「運動神経ネットワーク(神経末端の筋線維への再接着)の再構築を支配する分子機構」を明らかにすることを目的としている。これまでの研究により、肝細胞増殖因子(HGF)および線維芽細胞増殖因子2(FGF2)の濃度依存的に筋幹細胞(衛星細胞)が神経細胞ガイダンス因子Sema3Aを合成・分泌することを見出し、「衛星細胞が運動神経ネットワークを能動的に制御している」という先駆的な細胞間コミュニケーションモデルを提起した。本年度ではこれを更に発展させるため、Sema3A発現を抑制する分子基盤を追究した。衛星細胞の初代培養系を用いて先ず、Sema3Aの発現を抑制する因子を検索した。種々の細胞増殖因子のなかでTGF-β2,3に強い抑制効果が認められ、それぞれ40pM,8pMで最大の効果を発揮する顕著な濃度依存性を示した。これらの最大発揮濃度は発現誘導因子HGF,FGF2のそれ(100-300pM)の1-2桁低いこと、また、HGF,FGF2にTGF-β2,3を共添加するとSema3A発現は完全にキャンセルされたことから、TGF-β2,3がSema3A発現の強力な抑制因子として機能していることが示唆された。さらに、ラットの後肢下腿部の筋を圧迫損傷させて筋再生を誘導する生体モデルを作製し、経時的に回収した再生筋の細胞外液液をwestern blottingに供試したところ、HGFとFGF2は筋損傷後の再生初期に、TGF-β3は再生後期に濃度が上昇することを観察した。以上の結果から、誘導因子(HGF,FGF2)と抑制因子(TGF-β2)の濃度が上昇する時期の違い(タイムラグ)によってSema3Aの発現が巧みに制御されているという「増殖因子濃度依存的な時系列制御機構」が予想された。筋肥大・再生の基盤である「運動神経ネットワーク(神経末端の再生・新生筋線維への接着)の再構築を支配する分子機構」を明らかにすることを目的とした。

これまでの研究により、筋が損傷すると、Day 4-12(分化期)の筋幹細胞(衛星細胞)が神経軸索ガイダンス因子semaphorin 3A (Sema3A)を合成・分泌することを見出し、「衛星細胞が運動神経ネットワーク再生を能動的に制御している」という先駆的な細胞間コミュニケーションモデルを提起した(Tatsumi et al. 2009)。本年度ではこれを発展させるため、Sema3A発現を制御する分子基盤を追究した。その結果、1)種々の細胞増殖因子のうち、肝細胞増殖因子(HGF)および線維芽細胞増殖因子2(FGF2)に強い発現誘導効果が認められ、100-300 pMでその効果が最大となる顕著な濃度依存性を示した。2)また、トランスフォーミング増殖因子(TGF)-β3には強い抑制効果が認められ、8 pMで最大の効果を発揮した。HGF, FGF2にTGF-β3を共添加するとSema3A発現が完全にキャンセルされたことから、TGF-β3がSema3A発現の強力な抑制因子として機能していることが示唆された。3)損傷・再生筋から経時的に回収した細胞外液をwestern blottingに供試したところ、HGFとFGF2は再生初期(Day 4-8)に、TGF-β3は再生中期(Day 12-14)に濃度が上昇することがわかった。4)さらには、Day 3-5に浸潤してくる抗炎症性マクロファージ(M2)がHGFを産生することから、これが上記のHGF濃度上昇を担っていると考えられた。以上の結果から、誘導因子と抑制因子の濃度が上昇する時間差によってSema3Aの発現が巧みに制御されているという「増殖因子濃度依存的な時系列制御機構」が予想された。交付申請書に記載した研究計画は概ね実施することができた。研究成果を関連学会などで発表・講演した他、分子生理学の分野で著名なAm.J.Physiol.Cell Physiol.に掲載された。また本論文はGlobal Medical DiscoveryのKey Scientific Articlesに選定された(2012年の3月)。「衛星細胞特異的Sema3Aノックアウトマウスの作出および表現型解析」は必要経費(主に海外からの移送・導入経費)が高額なためH23年度に実施出来なかった。必要なTGマウス2種が国内に存在することを知り、安価に本年4月中旬に移送・導入する手はずを整えた。必要な実験手法は国立遺伝研究所から導入した。従って、これらを交配し目的のコンディショナルKOマウスを作出する準備は整った。24年度が最終年度であるため、記入しない。研究計画の変更点あるいは研究を遂行する上での問題点は特にない。H24年度の実施項目の中で「衛星細胞特異的Sema3Aノックアウトマウスの作出および表現型解析」が最も重要であり、インパクトのある成果が期待できる。衛星細胞由来の神経軸索ガイダンス因子の重要性を直接的に観察することができるからである。タモキシフェンの経口投与により遺伝子の不活化を誘導するという最先端のコンディショナルKO技術を用いるが、不活化がうまく進まない場合があるとも聞いている。この点に関しても国立遺伝研究所および川崎医科大学の関連研究者に指導して頂くなど、実施準備状況は概ね整っている。研究代表者の研究室の分担研究者1名および博士後期課程大学院生2名の協力を得て、優先的に遂行する予定である。
超音波診断装置を用いた4次元舌運動モデルに基づく視覚的構音訓練法の開発

口腔疾患を有する患者では様々な構音障害が生じることは良く知られている。これらの患者のリハビリテーションも注目されているが、その治療法は確立されていない。本研究では、超音波診断装置を用いて、側音化構音と舌癌術後患者の発音時の舌運動の実態を明らかにした。さらに、超音波画像を用いた舌の3次元形状の舌モデルを構築し、臨床応用の可能性について知見を得た。【平成22年度研究実績】1.舌超音波画像の採取基準の規格化:(1)超音波画像資料採取の方法を規格化し、統一した。(2)超音波画像の再現性を得るために、独自の頭部固定装置を開発した。自然な発話を妨げず、頭部を固定するために頭部X線規格写真で用いる固定装置を応用した試作装置の有効性を検討した。2.健常人17名の発音時の舌運動について超音波診断装置を用いて解析した。その結果、健常人の母音発音時の舌運動に多様性が見られることが明らかとなった。成果は、第55回日本音声言語医学会にて森紀美江が口頭発表した。3.機能性構音障害患者のうち、側音化構音患者について、訓練前後の舌運動の変化を観察し、画像を患者に見せ視覚的情報の有用性について検討した。側音化構音の実態に関する臨床統計について第36回日本コミュニケーション障害学会にて武井良子が口頭発表した。側音化構音患者の構音訓練前の舌運動を舌超音波画像で観察し、第64回日本口腔科学会と日本超音波医学会関東甲信越地方会第22回学術集会にて森紀美江が口頭発表した。側音化構音患者は、前額断面画像で構音時に舌の左右差が認められたり、舌中央部が膨隆するなど健常人ではみられない舌運動が観察された。また、安静時で舌の筋層の発達が著しく低下している領域が存在することも明らかとなり、これらは側音化構音の原因要因の可能性が示唆された。4.舌癌切除後に皮弁で再建された患者の舌運動の改善過程について舌超音波画像を用いて観察を行った。また、再建舌のボリュームが低下している患者では舌接触補助床を適応するが、適応前後での舌運動の変化についても舌超音波画像を用いて観察を行った。【平成23年度研究実績】1.撮像した超音波画像の再現性を向上させるために、独自に頭部固定装置を開発した。超音波未経験者2名と経験者1名間で得られた画像の再現性を検討したところ、固定装置を用いると画像のずれが少なく、再現性が向上した。(第65回日本口腔科学会総会にて森紀美江が口頭発表)しかし、頭部やプローブを固定すると自然な発話が阻害されたため、平成24年度に固定法について再度検討する予定である。2.健常人の母音構音時の舌運動の超音波画像を採取し、健常人に見られる舌運動の多様性について検討した。得られたトレース画像をパターン分類する方法を開発した。(第37回日本コミュニケーション障害学会にて山下夕香里が口頭発表)3.構音障害患者(口腔がん患者、機能性構音障害患者)の訓練前後の舌運動の超音波画像を採取し、構音訓練による舌運動の変化を評価した。超音波画像の変化は、構音訓練上有用な情報であった。側音化構音症例の訓練前後の超音波画像の変化については、森紀美江が投稿した(日本口腔科学会雑誌、60巻、246-253)。また、側音化構音症例の言語訓練による舌超音波画像の変化について武井良子が投稿した(日本口腔科学会雑誌、60巻337-340)。一方舌がん患者の舌接触補助床装着前後の舌運動の変化を超音波診断装置により観察した結果を山下夕香里が投稿した(日本口腔科学会雑誌60巻,349-355)。舌がん長期観察例の舌運動の変化について超音波画像を用いて観察し、舌根部の運動が時間経過とともに改善する過程が明らかとなった(第30回日本口腔腫瘍学会にて森が口頭発表)4.健常人の母音構音時の超音波画像から3D画像を構築した。画像のトレースについて、個人で行ったが、個人内誤差が大きく、自動的にトレースシステムの開発が必要であることが示唆された。研究成果:1.撮像した超音波画像の再現性を向上させるために、独自に頭部固定装置を開発した。頭部正中部に額を押し当てて固定する方法に改良した。2.健常人30例の母音構音時の舌運動を明らかにするために、超音波診断装置を用いて発音時の舌の形態および舌の最高部の位置を3次元的に評価した。舌形態は、口蓋側へ高いドームを形成するConvex型、平らな舌を示すFlat型、舌の正中に深い溝を形成するGroove型、およびそれぞれの中間型のFlat-Convex型、Flat-Groove型に分類した。その結果、1C型は、いずれの被検者にもみられなかった。

2健常人では一定の傾向が示されたが、その中にも舌運動の多様性が認められた。3.広範な舌切除を伴う舌亜全摘出症例の構音時の舌運動の経時変化を超音波画像により評価した。その結果、舌超音波検査では,術後2年5か月時に比べ5年4か月時は再建舌の縮小がみられたが,残存舌と連動した上前方への運動量の増加傾向がみられた。このことから、舌がん術後症例では、術後経過に伴い再建舌の縮小がみられるものの,代償的に舌後方部の運動量が増加し,正常に近い構音機能が獲得されることが明らかとなった。このことから、術後に行う言語のリハビリテーションの有用性が示唆された。4.超音波画像から舌の形状の一部分を自動で抽出し、抽出された舌表面上の制御点を自動で選択し、選択された制御点を用いてNon-Uniform Rational B-Spline曲線を生成して舌表面を3次元化した。さらに3次元化された舌の形状を時系列に変形することで舌表面の動画化を行った。この結果、画像の入力から3次元化までの過程を自動化することができたが、滑らかな舌形状を構築するためには、舌の表面の精度の向上が今後の課題と考えられた。1.超音波画像の再現性を高めるために頭部固定装置を作成し、完成させた。プローブ固定装置についても試作を行い、平成24年度には完成予定。2.健常人の母音構音時の超音波画像を17名採取し、多様性について検討した。3.側音化構音患者、口腔がん患者の訓練前後の超音波画像の変化について検討した。24年度が最終年度であるため、記入しない。【今後の課題の推進方策】1.頭部固定装置およびプローブ固定装置を完成させ、超音波画像の再現性を向上させる。2.健常人と構音障害患者の母音発音時の3D画像を構築する。画像構築については、東京都市大学知識工学部情報科学科との共同研究を予定している。
特発性正常圧水頭症における遂行機能障害－新しい検査法の開発と病態機序の解明－

平成28年4月から現在までみやぎ県南中核病院を受診したiNPH患者から38人が本研究に参加した.そのうちCSFシャント術が施行された患者は26人であり,術後3か月の時点で症状の改善が得られた患者は19人であった.また,残る6のうち1人に術後6ヶ月の時点で症状の改善が得られた.従って,現時点でのCSFシャント術の奏効率は約77%であり,先行研究の報告と同等の手術成績が得られている.昨年度と同様CSFシャント術後に症状の改善が認められなかった例が未だ不十分であり,現時点ではSARSを含めた神経心理検査における術後の予後予測能力を評価するのが未だ困難であるが,平成30年度以降も本研究を継続する予定であり,CSFシャントが奏功しなかった症例が10例に及んだ時点で検証を開始する予定である.本研究に参加したiNPH患者において,拡散テンソル画像と安静時機能的MRIのデータを全例で得ることができた.同患者に施行されたSARSの結果から算出される反応抑制障害と持続性注意障害の指標を用いて,大脳白質におけるどの損傷部位,もしくはどの脳内ネットワークが各々の障害に関連しているのどうか検証したところ,反応抑制障害の指標は両側前頭前野の皮質下白質の損傷と関連し,Default mode networkにおける機能的結合性の低下と関連することが判明した.尚,SARSは学術論文としての研究報告が完了次第,PCソフトウェアとして一般公開する予定である.AD患者の中にはSARSの施行中に教示内容を忘れてしまうケースが多々あり,記憶障害の重症度に比例して反応抑制の障害を過大評価してしまう傾向が認められた.SARSの鑑別能力がCBTを超えることがなかった理由の一つと考えられた.研究実施計画では平成28年度にiNPH患者,AD患者から各20人の参加を予定していたが,iNPH患者,AD患者共に神経画像所見上脳血管障害を合併していたケースが多々認められたため,予定より少ない参加者数となった.また,成績再現性に関する評価においては,従来の神経心理検査との比較のため.SARSだけではなく他の多くの神経心理検査を2回施行することになるため,2回目の検査を拒否するケースも認められた.2回目の検査を施行できなかったケースはSARSの成績再現性,鑑別能力に関する統計解析から除外しているため,予定より少ない参加者となった.平成28年4月から現在までみやぎ県南中核病院を受診したiNPH患者から24人が本研究に参加した.そのうちCSFシャント術が施行された患者は10人であり,術後3か月の時点で症状の改善が得られた患者は7人であった.また,残る3人のうち1人に術後6ヶ月の時点で症状の改善が得られた.従って,現時点でのCSFシャント術の奏効率は80%であり,先行研究の報告と同等の手術成績が得られている.CSFシャント術後に症状の改善が認められなかった例が未だ不十分であり,現時点ではSARSを含めた神経心理検査における術後の予後予測能力を評価するのが困難であるが,本研究の遂行により平成30年度には検証が可能となる予定である.尚,本研究に参加したiNPH患者において,現在のところ拡散テンソル画像(DTI)と安静時状態の機能的MRIデータを全例で得ることができた.同患者に施行されたSARSの結果から算出される反応抑制と持続性注意の障害度指標を用いて,大脳白質におけるどの損傷部位,もしくはネットワークが各々の障害に関連しているのかを平成30年度に検証する予定である.研究実施計画では平成2930年度に特発性正常圧水頭症(iNPH)患者40人の参加を予定しており,現時点では24人と計画と同等の参加者を得てはいるが,合併症などの事情により脳脊髄液(CSF)シャント術に至った患者数が10人と少ない状況になっている.その理由として考えられるのは,みやぎ県南中核病院が担う医療圏は日本全体の平均より高齢化が先行しており,研究参加者の平均年齢が約80歳となっていることである.本研究の参加者においては,CSFシャント術の施行を妨げる合併症(腎機能障害や悪性腫瘍の合併など)の罹患率が高くなっている可能性がある.また,研究参加者のなかには,詳細な神経心理学的評価によりiNPHでは説明できない認知機能障害(レビー小体型認知症に多く認められる錯視反応やアルツハイマー病に認められる重度の健忘など)を呈していることが判明した例があり,それらの例ではCSFシャント術を施行しない方針になった.平成28年4月から現在までみやぎ県南中核病院を受診したiNPH患者から38人が本研究に参加した.そのうちCSFシャント術が施行された患者は26人であり,術後3か月の時点で症状の改善が得られた患者は19人であった.また,残る6のうち1人に術後6ヶ月の時点で症状の改善が得られた.従って,現時点でのCSFシャント術の奏効率は約77%であり,先行研究の報告と同等の手術成績が得られている.昨年度と同様CSFシャント術後に症状の改善が認められなかった例が未だ不十分であり,現時点ではSARSを含めた神経心理検査における術後の予後予測能力を評価するのが未だ困難であるが,平成30年度以降も本研究を継続する予定であり,CSFシャントが奏功しなかった症例が10例に及んだ時点で検証を開始する予定である.本研究に参加したiNPH患者において,拡散テンソル画像と安静時機能的MRIのデータを全例で得ることができた.