hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
唾液腺におけるカリクレイン遺伝子familyのin situ同定法による解析

真性組織カリクレインmK1はマウス顎下腺の顆粒性導管(GCT)細胞で産生される生理活性物質のひとつである.研究者等は極めて特異性の高い抗mK1抗体しその局在を検討すると共に,mK1 mRNAを検出するためにdigoxigeninでラベルしたプローブを作製し、次の結果を得た。1)真性組織カリクレインmK1は雄(成体)ともに一部のGCT細胞でのみ発現し、陽性細胞数は雄(全GCT細胞の1割程度)より雌(およそ半数)のほうが著しく多く、性的二型を示した。2)去勢または,下垂体を摘出した雄にandrogen,甲状腺ホルモン,副腎皮質ホルモンを投与し,その影響を検討した.その結果,雌GCTにおけるmK1のモザイクパターンは甲状腺ホルモン単独で発現できた.一方,雄のモザイクパターンのはandrogen単独では発現できず,甲状腺ホルモンを同時に投与することが必要であることがわかった.副腎皮質ホルモンは単独では作用が弱く二つのホルモンの補助として作用していることが明らかとなった.4)現在、このプローブを用いてin situ hybridization、およびin situ RT-PCRを検討しているが,まだ満足できる結果を得ていない.真性組織カリクレインmK1はマウス顎下腺の顆粒性導管(GCT)細胞で産生される生理活性物質のひとつである.研究者等は極めて特異性の高い抗mK1抗体しその局在を検討すると共に,mK1 mRNAを検出するためにdigoxigeninでラベルしたプローブを作製し、次の結果を得た。2)去勢または,下垂体を摘出した雄にandrogen,甲状腺ホルモン,副腎皮質ホルモンを投与し,その影響を検討した.その結果,雌GCTにおけるmK1のモザイクパターンは甲状腺ホルモン単独で発現できた.一方,雄のモザイクパターンのはandrogen単独では発現できず,甲状腺ホルモンを同時に投与することが必要であることがわかった.副腎皮質ホルモンは単独では作用が弱く二つのホルモンの補助として作用していることが明らかとなった.4)現在、このプローブを用いてin situ hybridization、およびin situ RT-PCRを検討しているが,まだ満足できる結果を得ていない.マウス(ICR strain)顎下腺の顆粒性導管(GCT)細胞には種々の生理活性ペプチドと4種の組織カリクレインファミリー(mK1,mK9,mK13,mK23)が局在し、内分泌ホルモンによって調節をうけている。真性組織カリクレインmK1は他の物質とホルモンに対する挙動を異にするが、ファミリーの各酵素との相同性が高いため免疫組織学的にこの酵素の局在を同定することは困難であった。そこで、我々は抗mK1抗体を他3種のカリクレインファミリーで吸収することにより、mK1特異抗体を作成(Kurabuchi et al,1999)し、次の結果を得た。真性組織カリクレインmK1は雌雄(成体)ともに一部のGCT細胞でのみ発現し、陽性細胞数は雄(全GCT細胞の1割程度)より雌(およそ半数)のほうが著しく多く、性的二型を示した。また、去勢雄では、mK1陽性細胞は数を増し、正常雌と類似した様相を呈した。両者ともアンドロゲン投与によってmK1陽性細胞数は減少した。つまり、GCT細胞におけるmK1の産生阻害はアンドロゲンが一因であり、その結果、性的二型が表れることを示している。カリクレイン遺伝子ファミリーのそれぞれは極めて類似したアミノ酸配列を呈し相同性が高いため免疫組織学的にこの酵素の局在を同定することは困難であった。研究者等は抗mK1抗体を他3種のカリクレインファミリーメンバーで吸収することにより、特異性の高い抗体を得た(Kurabuchi et al,1999)。今年度は,去勢雄を材料としてGCTにおけるmK1分布の性差はandrogenに依存していることを実験形態学的に精査し報告した(Kurabuchi et al.2001,J Histochem Cytochem,in press).さらに,下垂体を摘出した雄を材料として,androgen,甲状腺ホルモン,副腎皮質ホルモン,単独あるいは組合せ投与による影響を検討した.その結果,雌GCTにおけるmK1のモザイクパターンは甲状腺ホルモン単独で発現できた.一方,雄のモザイクパターンのはandrogen単独では発現できず,甲状腺ホルモンを同時に投与することが必要であることがわかった.副腎皮質ホルモンは単独では作用が弱く二つのホルモンの補助として作用していることが明らかとなった.現在,結果をまとめている.
聴覚システムにおける蝸牛管のモデル化

聴覚システムにおいて、蝸牛管の役割は音波の検出とその周波数分解である。その構成要素は蝸牛管内の基底膜とコルチ器に埋め込まれた外有毛細胞と内有毛細胞およびこれにシナプス結合する蝸牛神経から成る。1928年以来、ベケシーの進行波モデルに基づいて議論されてきたが、現実の人の検出感度と周波数分解能を説明できていない。確率共鳴の観点から、それら構成要素の生理学的な構造を見直して各機能を推定し、人の周波数分解能と検出感度を実現し得るミニマムなモデルを構築した。これらを電気回路で構成し検証した。本研究は確率共鳴を通して、感覚器におけるノイズの積極的役割を提示すると共に、回路での実現は人工蝸牛への道を開く。聴覚における蝸牛管の役割は音波の周波数分解である。内耳に達した音波は蝸牛管内の基底膜を振動させる。基底膜は長さ方向に異なる固有振動数を有し、音波の周波数に応じて特定の場所が振動する。基底膜上に並んだ有毛細胞が場所ごとに異なる周波数成分を検出する。人では3個の外有毛細胞と1個の内有毛細胞を1組として、3500組ほどが基底膜上を約10μm間隔で並ぶ。基底膜の振動は1Å以下とされ、外有毛細胞はこの振動に応答して伸縮し振動を増幅させ、内有毛細胞がこれを検出して蝸牛神経へ伝えると考えられてきた。人の可聴域は20Hz-20kHzで、周波数分解能は0.2%程度である。しかし従来のモデルでは、現実の検出感度と周波数分解能を説明できない。本研究は確率共鳴の観点から、生理学的構造に基づいて各機能を推定し、高感度・高分解能の検出能力を実現し得るモデルを提案した。人では2kHz前後で蝸牛神経の応答が異なる。これを踏まえ、低音領域では通常の確率共鳴を、高音領域ではさらに引き込み現象を導入する。各外有毛細胞に対して順に異なる自励振動数を与え、閾値を高音側に向けて次第に下げ、高音域ではノイズだけで自励振動に近い振動状態をつくり出す。ここに自励振動数に等しい基底膜振動が加わると、引き込みが起こり、位相の揃った極めて高いS/N比の検出が可能となる。次に3つの外有毛細胞が同時に発火したときにのみ内有毛細胞が応答するという同時応答性の仮定を設けて、周波数選択性の向上を実現した。これにより基底膜振動のみの周波数分解能を大幅に向上させることができ、1%の分解能を得た。さらに内有毛細胞の積分応答を閾値の異なる10本の蝸牛神経でノイズ応答させることで強度分解を可能にした。本研究は確率共鳴を通して、感覚器におけるノイズの積極的役割を提示すると共に、回路での実現は人口蝸牛への道を開く。内耳にある蝸牛管の聴覚における役割は、1928年のベケシー以来、音波の周波数分解であると考えられてきた。しかしその後の如何なるモデルも現実の感度と周波数分解能を説明できてはいない。音波の各周波数成分をパルス列に変換する素子が蝸牛管内の有毛細胞である。外有毛細胞3個と内有毛細胞1個で1組を成し、人では3500組が蝸牛管内を仕切る長さ35mmの基底膜上に並ぶ。その働きは今もって不明な点が多い。人の周波数分解能は0.2%程度である。これは有毛細胞1組を特定することに相当する。本研究では検出感度に関して確率共鳴とその引き込み現象を導入し、周波数分解能に関して外有毛細胞と内有毛細胞の結合に新たな仮説を設けることによって、高感度・高分解能の検出能力を実現し得る新たなモデルを提案した。音波の振動は蝸牛管内のリンパ液を介して基底膜に伝わり、その上の外有毛細胞を刺激し伸縮運動させる。この振動を内有毛細胞が捉えて、聴覚神経に神経パルスを励起させる。有毛細胞の閾値応答を単安定回路で構成し、本モデルの妥当性の実験的検証を行った。1組の回路は外有毛細胞相当の初段3回路と内有毛細胞相当の次段1回路から成る。自励振動数の異なる回路セットを複数用意する代わりに、自励振動数の等しい1組の回路に対して異なる振動数の信号を入力して、単音に対する応答波形を計測し、それぞれのS/N比を比較した。低音領域(自励振動数300Hz)と高音領域(同3000Hz)の場合について結果をまとめた。

低音領域・高音領域ともに、入力波の振動数が回路の自励振動数に等しいところでS/N比は最大となり、基底膜振動の10倍のQ値を稼ぐことができた。これにより1%程度の周波数分解能が実現したことになる。当初、16組の回路網を作製し、複合音の分解の機能を検討する計画であった。しかし1組の回路による高音領域の実験で本モデルの不具合を見出した。耳音響効果を根拠に、高音領域ではより微弱な振動を検出するために、自励振動に近い状態を予めつくっておいて、入力の音波に引き込ませる方法を提案していた。この準自励振動状態を実現するために高音領域の外有毛細胞の内部ノイズ強度を高めていたが、検出感度は不十分であった。この代わりに有毛細胞の閾値を下げる方法を新たに試みた。これは外有毛細胞に接続する遠心性の蝸牛神経がその調整を担うと考えれば生理学的に妥当である。この改良の結果、より高い分解能向上が得られた。あと5倍程度で、現実の人の分解能に達する。これは他のこれまでのモデルでは得られなかった特筆すべき結果である。本研究で導入したもう一つの仮説は、3個の外有毛細胞が同時に応答したときにのみ内有毛細胞が応答するという、同時応答性の仮説である。低音領域では内有毛細胞のS/N比の分布において、低周波側に鋭いエッジの形成を確認できた。これは予期した同時応答性の効果である。しかし高音領域ではその効果はほとんど認めたれなかった。これは自励振動のデューティー比の問題と考えられる。デューティー比を50%に設定していたため、外有毛細胞の応答が揺らいでも3個の応答パルスに重なりが生じて、内有毛細胞がほとんど応答していた。これによって同時応答性の効果が打ち消されてしまったものと考えられる。応答パルス幅の検討が今度の課題である。初年度計画していた16セットの回路網の作製は次年度に持ち越しとなったが、本モデルの妥当性を確認し、改良モデルによる周波数分解能の向上を果たすことができた。まずデューティー比を下げて出力パルスの重なりを減らすことで、同時応答性の効果を検証し、回路パラメータの最適化を図る。次いで複合音に対する周波数分解の機能を実証するために、初年度持ち越しとなった16セットの回路網を作製する。複合音に対する応答は音声認識の基礎を成す。現在、聴覚において得られている様々な臨床的知見と比較検討することで、本モデルの成否を実証できるものと考えている。特に側帯波の存在、非線形性による高調波の励起、多対一応答による分周波同期の問題が挙げられる。これらの問題解決には基底膜まで含めた議論が必要である。電気回路網に機械的センサーを組み合わせて、基底膜の振動を捉える蝸牛管のマクロな模型を試作し、蝸牛管モデルの総合的な評価を行う。人口内耳を目指したMEMS技術導入の方向性を探る。蝸牛管は長さ35mmで内部はリンパ液で満たされているが、我々の模型は空気中を想定している。振動検出には圧電樹脂のピエゾフィルムを使う。その固有振動数から、現実の1/20程度の周波数帯での実験を考えており、これには波長の違いを考慮して長さ15cmほどのアクリル管を用いればよい。実際の蝸牛管で基底膜の振動を捉えるのは外有毛細胞にある感覚毛であり、将来的にはMEMS技術により実現可能と考えられる。ピエゾフィルムを平行に並べ、それぞれ異なる張力で張り、ピエゾフィルムの固有振動数を50300Hzの範囲で順に変えて、基底膜の模型とする。発信器で合成した振動音をスピーカーから与え、固有振動数付近のピエゾフィルムの振動を直接電圧変化として拾う。この電圧変化を回路網で処理する。このようにして基底膜まで含めた蝸牛管のマクロ模型を用いて側帯波・高調波・分周波のクロストークの問題解決を図る。
多変量離散型応答データの解析のための近似尤度に基づく推測方法の開発

医・生物学の分野では,カウントや二値といった離散型応答データがよく扱われる.このような離散応答変数に対するモデルとして,1次元の場合はポアソン分布やベルヌーイ分布を仮定したもの,または個体差を考慮したポアソン・ガンマモデルが使われている.さらに"繰り返し測定データ"など複数個の応答データを同時に扱う場合には,相関構造を考慮した多変量的な解析が重要となる.このような相関を伴う多変量離散型応答データに対しては,多変量ポアソン対数正規モデルや多変量ベルヌーイロジット正規モデルなどがこれまで提案されている。これらのモデルは,統計的に扱いやすい多変量正規分布をランダム効果として導入することで,相関構造および超過分散を取り込んだモデルである.これらの確率密度関数は多重積分の形で表されるため,従来は数値積分やMCMCなどが適応されてきた.そのような数値的最適化に基づく方法は扱う変量の数が増えるにつれて計算量が膨大になり,データ解析は容易ではない.本研究の目的は、扱い易い新たな多変量離散モデルを構築して,容易にデータ解析に適用可能な手法を開発することである.新たな多変量離散分布の構築には,まず一般化線形混合モデルの確率密度関数を近似評価した.得られた近似公式は,ある条件のもとで確率密度関数の性質を満たしている.これを用いて多変量離散分布を定義した。未知パラメータの推定には最尤法を適用し,相関・超過分散といった共分散構造の尤度比検定についても議論した.また,数値実験を行い提案する分布の数値的振る舞いを検証した.医・生物学の分野では,カウントや二値といった離散型応答データがよく扱われる.このような離散応答変数に対するモデルとして,1次元の場合はポアソン分布やベルヌーイ分布を仮定したもの,または個体差を考慮したポアソン・ガンマモデルが使われている.さらに"繰り返し測定データ"など複数個の応答データを同時に扱う場合には,相関構造を考慮した多変量的な解析が重要となる.このような相関を伴う多変量離散型応答データに対しては,多変量ポアソン対数正規モデルや多変量ベルヌーイロジット正規モデルなどがこれまで提案されている.これらのモデルは,統計的に扱いやすい多変量正規分布をランダム効果として導入することで,相関構造および超過分散を取り込んだモデルである.これらの確率密度関数は多重積分の形で表されるため,従来は数値積分やMCMCなどが適応されてきた.そのような数値的最適化に基づく方法は扱う変量の数が増えるにつれて計算量が膨大になり,データ解析は容易ではない.本研究の目的は、扱い易い新たな多変量離散モデルを構築して,容易にデータ解析に適用可能な手法を開発することである.新たな多変量離散分布の構築には,まず一般化線形混合モデルの確率密度関数を近似評価した.得られた近似公式は,ある条件のもとで確率密度関数の性質を満たしている.これを用いて多変量離散分布を定義した.未知パラメータの推定には最尤法を適用し,相関・超過分散といった共分散構造の尤度比検定についても議論した.また,数値実験を行い提案する分布の数値的振る舞いを検証した.医・生物学の分野では,カウントや二値といった離散型応答データがよく扱われる.このような離散応答変数に対するモデルとして,1次元の場合はポアソン分布やベルヌーイ分布を仮定したもの,または個体差を考慮したポアソン・ガンマモデルが使われている.さらに"繰り返し測定データ"など複数個の応答データを同時に扱う場合には,相関構造を考慮した多変量的な解析が重要となる.このような相関を伴う多変量離散型応答データに対しては,多変量ポアソン対数正規モデルや多変量ベルヌーイロジット正規モデルなどがこれまで提案されている。未知パラメータの推定には最尤法を適用し,相関・超過分散といった共分散構造の尤度比検定についても議論した.また,数値実験を行い提案する分布の数値的振る舞いを検証した.
セル面メゾ構造制御による固体酸化物形燃料電池の発電密度向上

高温型燃料電池のひとつである固体酸化物形燃料電池において,電極微細構造よりは大きくかつセル構造の代表寸法より小さいスケール(メゾスケール)でセル表面に凹凸部を設け,その形状を制御することで発電面を高密度化し電池性能を向上させることを提案し,メゾ凹凸構造の影響を実験的に明らかにするとともに,解析的にその効果の裏づけを示すこと,また系統的な数値解析を行うことで有効なメゾ構造についての指標を得ることを目的として研究を行った.具体的には,メゾ凹凸構造をもつセルを自作し単セルに対する発電実験を行い,セルの特性をi-V測定やインピーダンス計測により評価し,得られた結果を凹凸のない通常のセルの実験結果と比較することで,セル面のメゾ構造を制御することの効果を明らかにした.セルの個体差に起因する性能差を,メゾ構造による性能差と区分するため,分割電極を用いる評価方法を独自に開発し適用した.その結果,電解質への溝加工により電極-電解質界面面積を約60%増加させた場合に,溝加工を施さない通常セルに比して2030%の出力の向上が得られることを確認した.また,メゾ凹凸構造をもつセルについて,イオン伝導,電子伝導,多孔質電極内のガス拡散,電気化学反応等を考慮に入れてモデル化し,2次元数値解析を行うことにより,単セル性能に及ぼす上記メゾ凹凸構造の影響を検討した.その結果,多孔質電極で進行する電気化学反応は電極に一様に分布しているわけではなく,電極-電解質界面極近傍で集中的に生じており,上記メゾ凹凸構造の導入で見かけの電流密度が増加することはこれに因っていることが明らかとなった.高温型燃料電池のひとつである固体酸化物形燃料電池に注目し,電極微細構造よりは大きくかつセル構造の代表寸法より小さいスケール(メゾスケール)でセル表面に凹凸部を設け,その形状を制御することで発電面を高密度化し電池性能を向上させることを提案した.メゾ凹凸構造の影響を実験的に明らかにするとともに,解析的にその効果の裏づけを示すこと,また系統的な数値解析を行うことで有効なメゾ構造についての指標を得ることを目的として,実験と数値解析を実施した.具体的には,メゾ凹凸構造をもつセルを自作し単セルに対する発電実験を行い,得られた結果を凹凸のない通常のセルの実験結果と比較することで,セル面のメゾ構造を制御することの効果を明らかにすること,また,メゾ凹凸構造をもつセルについて,電解質・電極・ガス流路を含めてモデル化し,数値解析により単セル性能に及ぼすメゾ凹凸構造の影響を検討することを試みた.平成18年度には新規実験装置の作製と,実験用小型セル作製法の確立,数値解析モデルの構築とプログラム作成およびテスト計算を行った.性能評価用実験装置には,現有の発電試験装置を可能な範囲で活用する一方,使用するセルは直径2cm程度のボタンセルであるため,アルミナ製テストセクション部を新たに作製した.熱変形によるガス漏れに対処するため各種シール材を用いたテスト実験を行い,ガラスシールを採用することとした.実験用小型セルのを作製にはBIP法,機械加工法などいくつかの方法を試み,それぞれの長所と課題を明らかとした.平板セルとメゾ構造制御セルの双方を作製しそれらの発電性能を比較することを試みた.数値解析については,現有の固体酸化物形燃料電池単セル用擬似3次元解析プログラムをベースとして,本研究に適応するコードを新たに開発中である.高温型燃料電池のひとつである固体酸化物形燃料電池において,電極微細構造よりは大きくかつセル構造の代表寸法より小さいスケール(メゾスケール)でセル表面に凹凸部を設け,その形状を制御することで発電面を高密度化し電池性能を向上させることを提案し,メゾ凹凸構造の影響を実験的に明らかにするとともに,解析的にその効果の裏づけを示すこと,また系統的な数値解析を行うことで有効なメゾ構造についての指標を得ることを目的として研究を行った.具体的には,メゾ凹凸構造をもつセルを自作し単セルに対する発電実験を行い,セルの特性をi-V測定やインピーダンス計測により評価し,得られた結果を凹凸のない通常のセルの実験結果と比較することで,セル面のメゾ構造を制御することの効果を明らかにした.セルの個体差に起因する性能差を,メゾ構造による性能差と区分するため,分割電極を用いる評価方法を独自に開発し適用した.その結果,電解質への溝加工により電極-電解質界面面積を約60%増加させた場合に,溝加工を施さない通常セルに比して2030%の出力の向上が得られることを確認した.また,メゾ凹凸構造をもつセルについて,イオン伝導,電子伝導,多孔質電極内のガス拡散,電気化学反応等を考慮に入れてモデル化し,2次元数値解析を行うことにより,単セル性能に及ぼす上記メゾ凹凸構造の影響を検討した.その結果,多孔質電極で進行する電気化学反応は電極に一様に分布しているわけではなく,電極-電解質界面極近傍で集中的に生じており,上記メゾ凹凸構造の導入で見かけの電流密度が増加することはこれに因っていることが明らかとなった.
カスケード非線形位相シフトによるフェムト秒レーザーパルス光の圧縮

本報告書は、平成13年度平成14年度科学研究費補助金基盤研究(C)(2)(課題番号:13650041)、「カスケード非線形位相シフトによるフェムト秒レーザーパルス光の圧縮」について、その研究成果をまとめたものである。本報告書は、次の六章によって構成される。第1章では、三次の非線形光学効果を補償するための初期的位相不整合を利用した第2高調波発生方式について述べた。数値計算結果によると、初期的位相不整合を取り入れることによって、三次の非線形光学効果を有効に補償することが可能となり、第2高調波における時間及び空間的な歪みを抑制することができる。また、エネルギー変換効率の向上にも期待できる。第2章では、タイプIの非線形光学結晶を用いて初期的周波数チャープを含んだ第2高調波発生における三次非線形光学効果の補償について記述した。タイプI KDP結晶を用いる場合に、入射基本波における初期的周波数チャープを最適化することによって、第2高調波における時間及び空間の歪みを有効に抑制することが明らかになった。また、BBOとCLBO結晶への応用可能性についても検討した。第3章では、カスケード非線形光学過程に関する理論について述べた。群速度不整合、群速度分散、空間不整合及び回折などの効果が含まれていないと含まれる条件において、解析法及び数値計算法の両面で、カスケード非線形光学過程における基本波及び高調波の振幅分布と位相分布を詳細に討議した。また、タイプI KDP結晶におけるカスケード非線形光学過程の特性についての計算結果も記述した。第4章では、スモールシグナル利得に関する解析解について述べた。第5章では、考案した時間遅延を用いた光パラメトリック増幅法に関する数値計算を記述した。第6章では、安定した光パラメトリック増幅の最適化設計について討議した。(1)高次の非線形光学効果を補償するための初期的位相不整合を利用した第2高調波発生方式について考案した。(2)タイプIの非線形光学結晶を用いて初期的周波数チャープを含んだ第2高調波発生における三次非線形光学効果の補償について提案した。タイプIKDP結晶を用いる場合に、入射基本波における初期的周波数チャープを最適化することによって、第2高調波における時間及び空間の歪みを有効に抑制することが明らかになった。(3)カスケード非線形光学過程に関する理論計算を行った。群速度不整合、群速度分散、空間不整合及び回折などの効果が含まれていないと含まれる条件において、解析法及び数値計算法の両面で、カスケード非線形光学過程における基本波及び高調波の振幅分布と位相分布を詳細に検討した。(1)時間遅延を用いた光パラメトリックチャープパルス増幅方式を提案した。この方式で、励起及びシードパルスレーザー光の間に生じる時間幅のミスマッチング問題を解決することが可能となり、安定したチャープパルスレーザー光の増幅を実現することができる。(2)光パラメトリックチャープパルス増幅システムにおける最適設計法を検討した。レーザーパルスのピーク強度、エネルギー、時間分布の特性によっては、非線形光学結晶の最適な厚さが異なり、システム安定性も異なうことが数値解析で分かった。これによって、最適な光学系の設計法を導いた。(3)スモールシグナルの条件での光パラメトリックチャープパレス増幅レーザーシステムの利得に関する解析解が導かれた。
マウス生殖細胞の雄性分化を制御するRNP複合体の解析

マウスNANOS2とNANOS3は同じファミリーに属する遺伝子であり、生殖細胞の発生に必須な役割を持つ。また、最近の研究により、NANOS2非存在下ではNANOS3の発現が上昇することによってその機能を補完していることが示唆されている。一方で、NANOSは3つのシステインと1つのヒスチジンに亜鉛イオンが配位したzincfiner motifを2つ連続して持ち、RNA結合タンパク質あると考えられている。実際、この連続した2つのzincfinger motifはin vitroにおいてRNAと非特異的に結合する能力を有することが明らかになっている。しかしながら、生体内における機能は未だに不明である。そこで、3つの内の一つのシステインをアラニンに変異させたNANOS2を発現するトランスジェニック・マウスを作製し、このトランスジーンを交配によってNanos2ノックアウトの遺伝的バックグラウンドに導入した。すると、NANOS3の発現上昇も起こらなかったことより、NANOS2とNANOS3のdouble loss-of-functionマウスが作製された。このマウスにおいては、Nanos2ノックアウトマウスよりもシビアな表現型が観察されたことから、NANOS3がNANOS2の機能の一部を担うことが示唆された。そこで、このシビアな表現型がNANOS3の消失によるのかを明らかにするため、Nanos2エンハンサーの下流でNANOS3を発現するトランスジェニック・マウスを作製し、このトランスジーンを交配によって上記のマウスに導入し、表現型のレスキューの有無を解析した。NANOSはRNA結合ドメインとして知られているzincfinger motifをもつRNA結合タンパク質である。マウスにおいては3つのホモログが存在し、そのうち生殖細胞の生存に関与するのはNANOS2とNANOS3である。NANOS3は移動期の生殖細胞に発現し、その生存に必須である。それに対して、NANOS2は雄の生殖巣に入った生殖細胞にのみ発現し、その生存に必須である。現在までの解析から、NANOS2ノックアウトマウスにおいてはNANOS3の発現が上昇することが明らかになっているが、この生理的意義については不明である。一方、NANOS zincfinger motifは3つのシステインと1つのヒスチジンに亜鉛が配位した構造であり、RNA結合もチーフであると考えられている。実際、in vitroにおいてはRNAと非特異的に結合する能力を有することが明らかになっているが、生体内における機能は未だに不明である。そこで、このモチーフに変異を入れたNANOS2をトランスジェニックによって生体内で発現させ、Nanos2ノックアウトの遺伝的バックグラウンドに導入した。このマウスにおいては、Nanos2ノックアウトマウスで観察される表現型がかなり早い時期で起こることから、Nanos2ノックアウトマウスにおいてはNANOS3がNANOS2の機能の一部を担うことが示唆された。本研究は2年計画である。NANOSのzincfinger motifの機能に着目し、23年度においてはマウスの作製と表現型の観察まで行った。また、表現型が起こる原因についても大体の見当をつけることができた。以上のことから、この研究はおおむね順調に進呈していると言える。23年度までに論旨の核となる重要なデータを取得することができた。24年度においては、データの精度を上げることが一つの目標である。例えば、説得力のある免疫染色画像の撮影や、遺伝子発現データに統計処理を施すことである。以上のようにデータの精度を上げ、論文として発表することを本年度の目標とする。
近世・近代における琵琶湖のヨシ、およびヨシ地の史的研究

本研究は、琵琶湖(滋賀県)の内湖(湖の陸地側に存在する小さな湖沼)のうち、最大規模を有する「西の湖(にしのこ)」(近江八幡市)に生息するヨシ(葭・葦)、及びヨシ地の歴史を、ヨシ問屋に残された近世・近代の古文書の調査を通して解明することである。本研究の中心的検討課題は、ヨシの生産と流通であり、研究期間は、生産面の研究に2年間、流通面の研究に2年間をあて、計4年間とする予定である。また、分析の前提として、ヨシ関係史料を調査し、古文書目録を作成する計画である。
有効場理論を用いたハドロンコライダー事象のシミュレーション

前年度までの研究で、電子陽電子消滅による多重ジェット生成に於けるパートンシャワーのジェット軸の非自明な角度分布を、有効場理論SCETの高次元オペレータの行列要素によって再現し、その効果を取り入れたパートンシャワーの計算を実行した。この研究は従来のSCETによるジェット形状分布に関する研究を本質的に発展させるもので、LEP精密実験に於けるZボソンのbクォークジェットへの崩壊角度分布の問題を解明するヒントを与える。この研究成果が世界の研究者達の注目を集め、本研究期間終了後の2011年秋に、Kirilin氏はドイツのBeneke教授の招聘によってアーヘン工科大学に移籍された。上記SCET有効理論による解析的結果を再現できるパートンシャワープログラムの開発研究の過程で、ソフトグルーオン放出に於ける量子色力学的干渉効果である放出角度の順序則と、実験的なハドロンジェットの構成で必要となるクラスター法、得に相対横運動量順序則によるクラスター法との一致が必ずしも自明でないことが明らかとなり、実験データとの直接的比較によってパートンシャワー生成アルゴリズムを最適化する方針を定めた。過去の電子陽電子消滅実験のデータを、米国SLACのSPEAR、PEP、ドイツのPETRA、日本のTRISTAN、そして、CERNのLEP、LEP2実験から系統的に選択し、その上にハドロンコライダーである米国のTevatronとCERNのLHCに於けるジェットのデータを準備した。これらの成果は未だ論文として発表するレベルまでは完成していないが、この研究の過程で明らかとなったジェットとパートンシャワーの物理について、2011年10月後半に韓国高等研究所で開催された国際学校「KIAS Schoolon MadGraph for LHC Physics Simulation」で、Kirilin博士が講義を行った。電子陽電子消滅による多重ジェット生成に対する輻射補正を、パートンシャワーのジェット軸分布の角度依存性を含めて明らかにした。有効場理論SCETの枠組みで、非自明な角度分布は高次元オペレータの行列要素から得られるので、その効果を取り入れたパートンシャワーの計算を実行した。この研究は従来のSCETによるジェット形状分布に関する研究を本質的に発展させるもので、LEP精密実験に於けるZボソンのbクォークジェットへの崩壊角度分布の問題を解明するヒントを与えることが期待される。研究成果を、平成22年3月にこの分野の専門家に報告し、議論していただいた。Kirilinがチューリッヒ大学のGehrmann教授、萩原がラーバン大学のMaltoni教授を訪ね、それぞれの研究室の方々と有益な議論をすることができた。我々の計算結果とこれらの専門家との討議の成果を、現在投稿論文として執筆中である。LEP実験の解析が終わって既に10年が経ってしまったが、我々の新しい理論的枠組みを考慮した上で、実験結果の再解析を実施するよう訴える内容となる。この研究のため、ワークステーションが搭載可能な高性能パソコンを購入し、ハドロンコライダーへの応用の準備を進めている。トップクォーク対生成における前後方非対称性、WやZボソン生成時のソフトなハドロンジェット生成等について、ソフトコリニアー有効理論を適用することで従来のシミュレーションの限界を超える予言精度を得ることが期待される。電子陽電子消滅による多重ジェット生成に於けるパートンシャワーのジェット軸分布の角度依存性に関する研究を完成させた。非自明な角度分布を有効場理論SCETの高次元オペレータの行列要素によって再現し、その効果を取り入れたパートンシャワーの計算を実行した。この研究成果を専門誌JHEPに発表し、2010年11月に米国バークレイ研究所、2011年3月には米国カーネギーメロン大学で開催されたソフトコリニアー有効理論に関する国際会議SCET2011で口頭発表を行った。これらの講演はSCETの専門家達の注目を集め、本研究期間終了後の2011年秋に、Kirilin氏はドイツのBeneke教授の招聘によってアーヘン工科大学で研究を継続することとなった。併行してハドロンコライダーの物理へのSCETの応用の準備を進めており、まずNLLレベルのパートンシャワーを自作して、横運動量クラスタリングによる散乱行列要素とパートンシャワーとのCKKW接続法のテストを開始した。

過去の電子陽電子消滅実験のデータを、米国SLACのSPEAR、PEP、ドイツのPETRA、日本のTRISTAN、そして、CERNのLEP、LEP2実験から系統的に選択し、その上にハドロンコライダーである米国のTevatronとCERNのLHCに於けるジェットのデータを準備した。これらの成果は未だ論文として発表するレベルまでは完成していないが、この研究の過程で明らかとなったジェットとパートンシャワーの物理について、2011年10月後半に韓国高等研究所で開催された国際学校「KIAS Schoolon MadGraph for LHC Physics Simulation」で、Kirilin博士が講義を行った。
セルオートマトンにおける逆問題とトラフィックネットワーク解析

セルオートマトンを複雑系のモデルとして応用するために、主に交通流モデルとしての側面を検討した。まず実測データの分析をすることで、モデル化に必要になるための重要な交通流の特性を抽出した。その結果、メタ安定と同期流が渋滞相転移付近で重要になることが明らかとなった。さらにこの現象をCAのルールに組み込むために何が必要か考察し、その結果一般にスロースタートルールの重要性が明らかになった。そしてこれまでに研究されていた他のモデルと新しく考えたモデルとの関連も明らかになり、そこにはオイラー=ラグランジュ変換が重要であることが分かった。さらに関連などを論じることにより、セルオートマトンの有用性が明らかとなった。従来まで提案されてきたCAモデルの多値一般化を行い、整理分類が完了した。これはCAモデルをオイラー形式で表現したものであり、さらに現実の交通流データとの比較対比も行なった。その結果、オイラー形式でのモデル化は有効であり、現実の観測より得られたメタ安定状態や同期流状態も再現することに成功した。メタ安定分岐からの渋滞相転移は、途中のメタ安定状態を通って強い渋滞相へ移行することが明らかになった。これは自然渋滞解明への大きな進歩である。さらにこの臨界状態の時は交通密度がランダムに変化することも分かった。そのパワースペクトルはホワイトノイズ的であり、決定論的ルールに従う時間発展でこのような現象が見出されたのは大きな言述であり、今後解明してゆかなくてはならない。また,データを新たに得たことにより、交通の時空間構造を取り入れたシミュレーター開発に着手している。
植物の短期・長期高温ストレス適応機構の解明

モデル植物として広く利用されているシロイヌナズナは、世界中の様々な地域に生息し、その数は1000以上に上る。これらは様々な環境条件に適応した結果、同じ種でありながらストレス耐性に大きな違いがあることが明らかとなってきた。先行研究にて、シロイヌナズナ98 accessionの「短期間の極端な高温ストレス」と「長期間続く高温ストレス」に対する耐性を評価したところ、それぞれの高温耐性に大きな多様性を見出した。興味深いことに、短期高温耐性を示すaccessionは必ずしも長期高温耐性を示さず、それぞれの耐性は独立したメカニズムに因ることが示唆された。今年度は特に長期高温耐性に関する研究において進捗があった。先行研究において、シロイヌナズナaccession間で耐性を示したCol-0と感受性を示したMs-0のF2個体を用いたマッピングの結果、第二染色体に耐性に寄与する原因遺伝子が座乗すること、さらに他の遺伝子座の影響を排他するため、Ms-0にCol-0を5回掛け戻したNear Isogenic Lines (NILs)を作成し、原因遺伝子座を33 kbp内、11遺伝子に絞り込むことに成功した。Ms-0のゲノムシークエンスを解読した結果、Col-0とMs-0間にはアミノ酸置換を誘導する非同義置換が4遺伝子に見つかった。そこで昨年度はこれら4つの候補遺伝子をCol-0よりクローニングし、Ms-0へ導入することで相補試験を実施した。その結果、1つの遺伝子が耐性を相補する、すなわちCol-0とMs-0間における高温耐性の違いを説明する原因遺伝子、CoHT(Continuous Heat Tolerance)遺伝子の特定に至った。本研究で最も難しいポイントであった、原因遺伝子の同定に成功した。これまでに植物の高温耐性の多様性に寄与する遺伝子を明らかにした報告はなく、この研究成果は非常にインパクトのある研究になると予想される。多様性に関わる原因遺伝子座の同定が困難な理由は、多くの場合、その表現型が複数の遺伝子座に因るからであり、本研究でも寄与する遺伝子座の1つだけを絞り込んだNILを数年がかりで作出した結果、原因遺伝子の同定に至った。よって、「おおむね順調に進展している」とした。本年度は、CoHT遺伝子がどのようにして高温耐性の多様性に寄与するのか、そのメカニズムを明らかにするために以下の実験を実施する。1)RNAseqによる遺伝子発現解析およびCoHT遺伝子との関連が示唆される遺伝子群の変異株を用いた解析長期高温応答システムについては、原因遺伝子座のみを感受性のMs-0型とし、98%(理論値)の遺伝子型を耐性のCol-0型に置換したNIL(表現型は長期高温感受性)の作成が完了している。原因遺伝子座の機能を調べるため、このNILとCol-0を用いてRNAseqを行い、網羅的な遺伝子発現の違いを明らかにする。また、CoHT遺伝子との関連がこれまでの報告により示唆されている遺伝子群について、特にそれらの遺伝子変異株を用いて、その高温耐性への影響を調べることで、CoHT遺伝子がどのように高温耐性に関与するかを明らかにする。3)CoHT遺伝子の多様性・進化・地学的相関関係に関する解析特定したCoHT遺伝子について、シロイヌナズナaccession間における遺伝子型の多様性を明らかにし、高温耐性との相関を明らかにする。また、シロイヌナズナと近縁のミヤマハタザオのゲノムと比較することで、原因遺伝子座の進化遺伝学的解析を行う。さらに、シロイヌナズナaccessionの採取地データを用いることで、高温耐性と地学的パラメーターとの相関関係を明らかにする。

多様性に関わる原因遺伝子座の同定が困難な理由は、多くの場合、その表現型が複数の遺伝子座に因るからであり、本研究でも寄与する遺伝子座の1つだけを絞り込んだNILを数年がかりで作出した結果、原因遺伝子の同定に至った。よって、「おおむね順調に進展している」とした。本年度は、CoHT遺伝子がどのようにして高温耐性の多様性に寄与するのか、そのメカニズムを明らかにするために以下の実験を実施する。1)RNAseqによる遺伝子発現解析およびCoHT遺伝子との関連が示唆される遺伝子群の変異株を用いた解析長期高温応答システムについては、原因遺伝子座のみを感受性のMs-0型とし、98%(理論値)の遺伝子型を耐性のCol-0型に置換したNIL(表現型は長期高温感受性)の作成が完了している。原因遺伝子座の機能を調べるため、このNILとCol-0を用いてRNAseqを行い、網羅的な遺伝子発現の違いを明らかにする。また、CoHT遺伝子との関連がこれまでの報告により示唆されている遺伝子群について、特にそれらの遺伝子変異株を用いて、その高温耐性への影響を調べることで、CoHT遺伝子がどのように高温耐性に関与するかを明らかにする。3)CoHT遺伝子の多様性・進化・地学的相関関係に関する解析特定したCoHT遺伝子について、シロイヌナズナaccession間における遺伝子型の多様性を明らかにし、高温耐性との相関を明らかにする。また、シロイヌナズナと近縁のミヤマハタザオのゲノムと比較することで、原因遺伝子座の進化遺伝学的解析を行う。さらに、シロイヌナズナaccessionの採取地データを用いることで、高温耐性と地学的パラメーターとの相関関係を明らかにする。
古代ギリシャ文学、とりわけ叙事詩と悲劇における女性像

3年にわたる研究期間のあいだに達成できたことは、必ずしも当初の予定のすべてをカバーするものではなかった。具体的には、最初は叙事詩と悲劇という二つのジャンルにおける女性像の検討をめざしていたが、最終的に叙事詩の女性像の解明が達成されるにとどまった。とはいえこの間に、以下のような実り多い成果をあげることができた。叙事詩という同一ジャンルに属しているとはいえ、ホメーロスとヘーシオドスの女性像は鮮明に異なっている。このことは欧米の研究者たちによって以前から指摘されていたが、今回の研究によってその差異が何に由来するものであるかがより明らかにされた。その違いは、この二人の詩人の聴衆・読者層の階級的差異に基づくと従来しばしば説明されていた。だがこの相違は女性に対する詩人のまなざしに依拠するものであることが、今回の研究によって明らかにされた。今回の研究の結果、明らかになったことは、次のようなことである。まず『イーリアス』と『オデュッセイア』という二つの詩篇の女性像は決して一枚板というわけではなく、両詩の間にはっきりとした差異があることが確認されたことである。次に、ホメーロスの両叙事詩はヘーシオドスと比較すると女性に対して好意的かつ温和だと言われるが、それでもやはり、男性中心社会のなかでの女性の社会的・経済的地位の低さは作品のなかに如実に反映されている。それゆえ、ホメーロスの女性観もジェンダー・イデオロギーから完全に解放されているわけではないことがわかった。最後に、そのような時代の制約にもかかわらず詩人の深い人間愛は、当時の社会で「人間」とみなされなかった女性にも向けられている事実が詩から読み取れることを本研究は明確にした。本研究の対象は叙事詩と悲劇であるが、そのうち今年度は対象を叙事詩、とくに『オデュッセイア』に限定して研究を進めた。なかでも、女性の登場人物のうちで特異な存在であるキルケ-をめぐって第10巻を取り上げることにした。研究の予備段階において、『オデュッセイア』第10巻のキルケ-・エピソードのひめる可能性に気付いたためである。というのは、このエピソードの本叙事詩での語り口が、ラテン文学のウェルギリウス『アエネイス』第7巻およびオウィディウス『変身物語』第14巻で語られるキルケ-像と興味深く異なっている。そしてこれら3篇の作品でのエピソードの取り上げ方を比較することによって、『オデュッセイア』のキルケ-の特質が浮かびあがるとともに、ひいてはこの作品における女性観やその表現の特徴を明らかにすることができると考えられるからである。キルケ-はカリュプソ-としばしば比較されるとともに、ペ-ネロペイアとの類似性も認められるため、キルケ-についての考察は、その場面のみならず全編の解釈とも緊密に結びついている。また女性像にテーマをしぼると『イリアス』を扱う機会が少なくなるが、キルケ-の場面には『イリアス』第24巻との表現上の類似が多いため、intertextualな観点からの考察も可能である。このテーマは6月の学会発表に採択され、もっかその発表にむけて研究の充実をはかりつつある。今年度の研究実績としてまず挙げられるのは、前年度から継続して行ってきた研究が学会発表および学会誌掲載という形で実を結んだことである。すなわち叙事詩における女性像についての研究が「『オデュッセイア』のキルケの段」として一応まとめられた。これは第10巻と他の巻(とくに第5巻と第9巻)との有機的な関連性についての分析である。『オデュッセイア』におけるキルケについての考察からは、魔女という観点から論じた「古典古代の「魔女」」も生まれた。この論文では、ラテン文学におけるキルケ像との違いも言及した。

またヘシオドスの叙事詩についても、『神統記』と『仕事と日々』におけるパンドラ神話を中心として、ギリシア文学のトポスである女性嫌悪の端緒に関する論考「ギリシア神話の「女性嫌悪」」を得ることができた。とはいえこれで叙事詩全体がカバーできたわけではなく、『イリアス』についての考察も必要である。これについては、次年度において悲劇研究と連結させながら行う予定である。すなわち『イリアス』とエウリピデスの『ヘレネ』、『トロイアの女』などの比較を通してヘレネ像やヘカベ像の解明を試みるつもりである。同時に、『オデュッセイア』についても、アイスキュロスのオレステイア三部作との比較によって、クリュタイムネストラ像の試論にも取り組みたい。今年度は、以前から継続して取り組んでいた『イソップ風寓話集』の翻訳の完成に時間を費やしたため、科学研究費のテーマに関する論文をまとまった形で発表することはできなかった。しかし、バブリオスの寓話を原典のギリシア語から翻訳し、詳細な解説をつけ、他の寓話関係の類書にはない寓話番号対照表を作成しえたことは、西洋古典学に関する業績として一定の成果をあげたものと確信する。科学研究費のテーマについては、「ギリシア神話の女性たち」というテーマで隔週に講義を行う機会があった。取り上げたのは、パンドラ、ペネロペイア、クリュタイムネストラ、アンドロマケ、ヘレネ、テティス、アプロディテ、デメテルとペレセポネ、エレクトラ、アンティゴネなどである。この一連の講義のなかでは、叙事詩と悲劇に登場する女性たちについてそのプロフィールを紹介し、原典からの抜粋を読み、その人物を主題とするさらに古代の壷絵やルネッサンス以降の絵画・オペラなども検討した。そのような作業のなかから、文学研究と絵画(壷絵)研究の相互補完の必要性を痛感した。文学伝承には現れない主題や描写が壷絵に表現されている場合、文学伝承をさらに詳しく検討する必要があるのではないかと思う。とくにそれを強く感じたのは、アンドロマケの場合である。今後の予定としては、以上の収穫を生かして、ギリシアの叙事詩と悲劇における女性たちについての論考を一冊の本にまとめるべく準備を進めている。
卵巣癌における癌抑制遺伝子INT6,VHLおよびHIF発現とその機能解析

卵巣明細胞癌と形態学的に類似した腎臓明細胞癌の発生には癌抑制遺伝子であるvon Hippel-lindau(VHL)遺伝子の異常が深く関与していることが報告されている。VHL蛋白は酸素存在下ではユビキチンリガーゼとして機能し、転写因子であるHIF(hypoxia inducible factor)の分解に関わっている。最近、HIF2αはInt6/eIF3e/p48によって調節されていることが報告されたことから、卵巣癌におけるInt6,VHLおよびHIF-αサブニット発現を検討した。その結果、HIF-2α発現は良性および境界悪性腫瘍に比べ、癌で発現が増強した。さらに、卵巣癌においてHIF-2α発現は組織分化度、病期と相関して増強した(p=0.034,p=0.018)。卵巣癌の浸潤部ではHIF-2α発現陽性部位はInt6発現陰性であった。患者生存期間の比較では、HIF-2α発現陽性およびInt6陰性症例はHIF-2α発現陽性でInt6陽性の症例と比較して有意に予後不良であった(p=0.003)。Int6発現の有無によりHIF-2α発現陽性症例の中でも予後が異なることから、Int6の発現低下および、HIF-2発現亢進が卵巣癌の悪性度に関与している可能性が示唆された。卵巣癌は女性生殖器に発生する悪性腫瘍のうちで最も予後不良の疾患であり、特に明細胞癌は他の組織型の卵巣癌には著効を示すcisplatin、paclitaxelなどの制癌剤に対して著しい抵抗性を示す。VHL蛋白は酸素存在下ではユビキチンリガーゼE3の一つのサブユニットとして機能し、転写因子であるHIF(hypoxia inducible factor)の分解に関わっている。HIFにはHIF-1αとHIF-2αのサブニットが存在するが、現在のところ、HIF-1αとHIF-2αの分子生物学的機能の差異は明らかではなく、さらにその発現制御機構も不明である。最近、HIF-2αはInt6/eIF3e/p48によって調節されていることが報告されたことから、本研究では卵巣癌におけるInt6,VHLおよびHIF-αサブニット発現の意義と機能を解明することを目的とする。患者の同意を得て採取した上皮性卵巣腫瘍107例(良性18例、境界悪性17例、悪性72例)についてHIF-1α、HIF-2α、VEGFおよびCD34に対する抗体を用いて免疫染色を施行した。その結果、HIF-1α核染色は卵巣癌の病期I+II期よりもIII+IV期で発現が増強していた。HIF-2α発現は良性および境界悪性腫瘍に比べ、癌で発現が増強していた。さらに卵巣癌において組織分化度、病期と相関して発現が増強した。患者生存期間の比較では、HIF-1α核発現およびHIF-2α陽性の症例は陰性の症例と比較して有意に予後不良であった。多変量解析にて、HIF-1α核染色は卵巣癌患者の予後因子であった。また。HIF-1α核染色はVEGFとの間に正の相関関係を認めた。卵巣癌のうち特に明細胞癌は他の組織型の卵巣癌には著効を示すcisplatin、paclitaxelなどの制癌剤に対して著しい抵抗性を示す。

最近、HIF2αはInt6/eIF3e/p48によって調節されていることが報告されたことから、本研究では卵巣癌におけるInt6,VHLおよびHIF-αサブニット発現の意義と機能を解明することを目的とする。患者の同意を得て採取した上皮性卵巣腫瘍についてHIF-1α、HIF-2αおよびInt6に対する抗体を用いて免疫染色を施行した。その結果、Int6は細胞質に染色を認めた。HIF-2α発現は良性(PS ; 0.3)および境界悪性腫瘍(PS ; 14.1)に比べ、癌(PS ; 99.5)で発現が増強した(p<0.0001)。さらに、卵巣癌においてHIF-2α発現は組織分化度、病期と相関して増強した(P=0.034,P=0.018)。HIF-2αとInt6発現との間には統計学的相関関係は認めなかったが、卵巣癌の浸潤部ではHIF-2α発現陽性部位はInt6発現陰性であった。患者生存期間の比較では、HIF-2α発現陽性およびInt6陰性症例はHIF-2α発現陽性でInt6陽性の症例と比較して有意に予後不良であった(p=0.003)。Int6発現の有無によりHIF-2α発現陽性症例の中でも予後が異なることから、Int6の発現低下および、HIF-2発現充進が卵巣癌の悪性度に関与している可能性が示唆された。卵巣癌のうち特に明細胞癌は他の組織型の卵巣癌には著効を示すcisplatin、paclitaxelなどの制癌剤に対して著しい抵抗性を示す。卵巣明細胞癌と形態学的に類似した腎臓明細胞癌の発生には癌抑制遺伝子であるvon Hippel-lindau(VHL)遺伝子の異常が深く関与していることが報告されている。VHL蛋白は酸素存在下ではユビキチンリガーゼとして機能し、転写因子であるHIF(hypoxia inducible factor)の分解に関わっている。HIFにはHIF-1αとHIF-2αのサブニットが存在するが、現在のところ、HIF-1αとHIF-2αの分子生物学的機能の差異は明らかではなく、さらにその発現制御機構も不明である。最近、HIF2αはlnt6/elF3e/p48によって調節されていることが報告されたことから、本研究では卵巣癌におけるInt6,VHLおよびHIF-αサブニット発現の意義と機能を解明することを目的とする。患者の同意を得て採取した上皮性卵巣腫瘍についてHIF-1α、HIF-2αおよびlnt6に対する抗体を用いて免疫染色を施行した。HIF-2α発現は良性(PS;0.3)および境界悪性腫瘍(PS;14.1)に比べ、癌(PS;99.5)で発現が増強した(p<0.0001)。さらに、卵巣癌においてHIF-2α発現は組織分化度、病期と相関して増強した(p=0.034,p=0.018)。HIF-2αとInt6発現との間には統計学的相関関係は認めなかったが、卵巣癌の浸潤部ではHIF-2α発現陽性部位はlnt6発現陰性であった。患者生存期間の比較では、HIF-2α発現陽性およびlnt6陰性症例はHIF-2α発現陽性でInt6陽性の症例と比較して有意に予後不良であった(p=0.003)。Int6発現の有無によりHIF-2α発現陽性症例の中でも予後が異なることから、Int6の発現低下および、HIF-2発現亢進が卵巣癌の悪性度に関与している可能性が示唆された。