hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
メタボローム解析によるアリール炭化水素受容体依存的な生体内代謝変動の評価

アリール炭化水素受容体(AhR)はリガンドが結合することにより活性化され、その結果として様々な遺伝子を制御することが知られているものの、その生体機能は明らかにされていない。そこで、生体内代謝物を網羅的に解析するメタボローム解析により、AhRが生体にどのような影響を与えるか検討した。その結果、AhRが活性化することにより、様々な生体内代謝物が変動すること、さらに、AhR発現の有無によっても代謝物プロファイルが異なることが明らかとなった。アリール炭化水素受容体(AhR)は、様々な組織に発現しているが、その生体機能はほとんど明らかとされていない。AhRのリガンドとしては、環境汚染物質であるダイオキシン類やタバコの煙に含まれる芳香族炭化水素などの外因性の化合物がよく知られているものの、その生体内リガンドついての情報もほとんどないのが現状である。本研究では、細胞内代謝産物を網羅的に、かつ包括的に解析するメタボローム解析を実施することにより、AhRの外因性リガンドによる毒性発現機構を細胞内代謝の観点から検討した。C57BL/6マウスにAhRのリガンドである3-メチルコランスレンを腹腔内投与し、肝臓、ならびに、血清を回収した。続いて、それらから生体内代謝産物を抽出し、質量分析計を用いたメタボローム解析を実施した。その結果、アスパラギン酸やグルタミン酸など様々なアミノ酸が3-メチルコランスレン処理により増加することが明らかとなった。また、クエン酸回路に関与するフマル酸やリンゴ酸の増加も確認できた。一方、エネルギー産生の源となりうる糖に関しては、3-メチルコランスレン処理により減少するという予備実験データを得ることができた。これらの結果は、AhRリガンドが生体に作用することで、エネルギー産生に関わる代謝経路が変動していることを示唆している。また、AhR欠損培養細胞株を用いた実験において、AhRの活性化を介して変動する生体内代謝産物を数種同定した。アリール炭化水素受容体(AhR)は、様々な組織に発現しているが、その生体機能はほとんど明らかにされていない。AhRのリガンドとしては、環境汚染物質であるダイオキシン類やタバコの煙に含まれる芳香族炭化水素などの外因性の化合物がよく知られているものの、その生体内リガンドについての情報もほとんどないのが現状である。本研究では、細胞内低分子代謝物を網羅的に、かつ包括的に解析するメタボローム解析を実施することにより、AhRの外因性リガンドによる毒性発現機構を細胞内代謝の観点から検討した。C57BL/6JマウスにAhRのリガンドである3-メチルコランスレンを腹腔内投与し、肝臓、ならびに、血清中の低分子代謝物を、ガスクロマトグラフ質量分析計を用いたメタボローム解析により分析した。その結果、アスパラギン酸やグルタミン酸など様々なアミノ酸が3-メチルコランスレン処理により増加することが確認された。また、TCA回路に関与するフマル酸やリンゴ酸量も増加した。一方、エネルギー産生の源となりうるグルコースの代謝が亢進されることも明らかとなった。さらに、AhR発現培養細胞株とAhR欠損培養細胞株とを用いた実験により、AhRを発現する細胞の方がグルタミン酸やグルタミンなどの様々なアミノ酸が高値を示すことが確認できた。これらの結果は、細胞内にAhRが存在し、かつ、AhRリガンドが生体に作用することで、エネルギー産生に関わる代謝経路が変動していることを示唆しており、これが毒性発現に寄与する可能性が考えられる。
トスカーナの歴史的海洋小都市と後背地域の形成に関する研究

トスカーナのティレニア海沿岸とリグーリア海沿岸、さらに島嶼沿岸を含めた歴史的小都市とその後背地域が、各々の小都市のネットワークを介して有機的な関係を保持しながら形成されてきたことと、それがイタリア半島西側の海域の制海権とも関係しつつ、各都市の領域の形成にもつながっていたことを、現地調査と史料・文献の収集、精査を4年間にわたり続け、地形、経済、政治、宗教の要因を具体的に把握することで明らかにした。本年度は平成22年6月26日から7月2日までロンドンの王立英国建築家協会(RIBA)の図書館にて、イタリア海洋都市と後背地の歴史的形成に関する英文文献リストを作成し、複写で収集した。次に平成23年3月15日から28日まで、フィレンツェ大学建築学部都市地域学科図書館にて同様の作業を行った。また稀覯本等はフィレンツェの古書店をまわり購入した。また史料はフィレンツェ国立古文書館に通い、特に文書、議事録、古図、19世紀初頭の課税用不動産登記台帳、地籍図を調査した。ピサ国立文書館にても同様の作業を行った。以上は海洋都市としての重要性が増大した16-17世紀に、トスカーナ大公国、マッサ侯国、ルッカ共和国、ピオンビーノ公国の領土であったティレニア海沿いの小都市を対象に行った。海上の物流(大理石、鉄鉱石、小麦など)のルートと港を拠点とする海洋小都市の役割、それにともなう内陸の後背地への物の流れ方が、都市と地域の形成にどのような影響を与えてきたかを検証するための指標をいくつか設定することができた。当初予定していた実地調査と各都市の基本文献収集は来年度以降に行うこととし、今年度は史料、文献の収集を継続的に行った。それによって来年度からの実地調査の対象地域と対象都市が変更される可能性がでてきたことも事実であるが、文献調査によってのみ想定できる対象都市の選定も重要であると考えている。第一次調査(平成23年10月3日18日)ではコルシカ島の重要な海洋小都市、バスティア、ポルト・ヴェッキオ、ボニファチオ、アジャッチオ、カルビならびに内陸小都市コルテを対象に多様な高さからの写真撮影と必要な部分の実測を行うとともに、各都市でフランス語、イタリア語文献・資料を収集した。古代に遡るこの6都市は島の歴史と共にあり、1020年頃、サラセン人の侵入に対し、ピサとジェノヴァの連合国軍が戦いに勝利して以来、10771284年はピサ共和国領、続く12841768年にはジェノヴァ共和国領となり、約700年にわたりイタリアの領土だったが、1768年以降はフランス領となる。変転する支配が海洋小都市と後背地域の形成にもたらした影響は大きく、都市形態、周辺領域のあり方を精査するための資料を得た。第二次調査(平成24年1月19日2月1日)はフィレンヅェ大学図書館、フィレンツェ国立古文書館にて関連文献資料をさらに収集し、海洋都市として重要性が増大した16,17世紀にトスカーナ大公国、ジェノヴァ共和国、プレシディ国(スペインの警備国家)の領土であったティレニア海沿いとエルバ島、コルシカ島の海洋小都市の形成過程を支配権と航路の視点から明らかにした。第1次調査(平成25年10月4日17日)では、過去3年間のトスカーナ、リグーリアの海洋小都市と後背地域の形成との比較研究として、サルデーニャ北西部の3海洋都市、アルゲロ、ポルトトッレス、カステルサルドと、後背地域のサッサリを集中的に調査した。フィレンツェ大学建築学部都市・地域計画学科のジャンカルロ・パーバ教授に同行を願い、現地での研究指導を数回にわたり受けた。特にアルゲロではスペイン・カタルーニャの移民が都市を再構成した事実が判明し、地中海を通した影響関係が都市形成に関与していた。また、サッサリ大学に招聘され、研究成果の一部と日本との比較を発表する機会を得た。第2次調査(平成26年1月27日2月11日)では、同じく比較研究として、シチリア南東部の海洋都市、北からミラッツォ、タオルミーナ、カターニア、シラクーサを調査し、その後、内陸のラグーサ、モディカ、ノートを調査した。後者では特に17世紀の大地震で壊滅したあとの復興再生に向けた都市計画が、地域形成に大きく関与し、それによって海洋都市とのネットワークが再編された事実が明らかになった。両調査と、トスカーナ、リグーリアとは歴史的、民族的文脈が異なるため一概に比較できないが、相違性だけではなく、類似した現象も多くあり、海洋小都市と後背地域の形成過程の分析にあたって貴重な論点を得ることができた。現在、今回を含めた4年間8回にわたる調査の整理と、総括に向けた作業を進行させている。第一次調査(平成24年9月24日10月6日)ではフィレンツェ大学建築学部図書館、フィレンツェ国立文書館にて、トスカーナ沿岸部の歴史的小都市関連史料を精査・収集した。また、この調査研究の今後の展開についてフィレンツェ大学都市・地域計画学科のジャンカルロ・パーバ教授に数回にわたり研究指導を受けた。

第ニ次調査(平成25年3月13日29日)では、トスカーナ沿岸部から北東に続くリグーリア海の歴史的海洋小都市の調査を遂行した。西側には主としてジェノヴァ共和国が海に突き出た岬を要塞化する現象が多く見られたが、一方で内陸部の丘上や平地に市壁を備えた歴史的街区が形成されている小都市もあり、想定以上に多様な類型があることが確認できた。東側では地勢が異なり、要塞化のみならず漁業を生業とする歴史的港湾都市も残っていると共に、西側より19世紀以降のリゾート化が顕著に見られることが明らかになった。以上、ジェネラル・サーヴェイを通した歴史的海洋小都市と後背地域の多様な関係性を分析した。現地調査と資料収集は順調に進展しているが、フランス語文献とイタリア語文献の解読と整理に遅れが生じている。25年度が最終年度であるため、記入しない。現地調査と資料収集は順調に進展しているが、イタリア語文献資料の整理と解読がやや遅れている。今後も現地調査を資料収集をティレニア海沿いの海洋小都市を対象に続ける。研究を遂行する上での大きな問題点は特にない。トスカーナ沿岸(テイレニア海北部)とリグーリア沿岸(リグーリア海)の海洋小都市を対象にさらに調査を続ける。最終年度なので報告書をまとめる。
スローン・デヂタル・スカイサーヴェイ-探査観測の完結と銀河天文学及び宇宙論の研究-

SDSSプロヂェクトは1993年よりその建設が開始され、1998/9年に觀測機材が完成2000年春より探査觀測を始め、2005年6月の末を以って當初の觀測計画を終へた。撮像は予定領域の115%、分光は76%である。分光の達成率が稍低いのは2004年2005年冬春期の天候不良の為である。SDSSでは欠損領域を埋める事を第一の目的とし、當計画遂行中其有効性が確認された二つの新プロヂェクト(1)銀河内の星の分布の觀測に據る銀河形状の研究、(2)超新星の探査を加へてSDSS-IIとして三年間の觀測延長を行ふ事を決定し、その觀測は2005年7月より始まっている。現在迄に一般に公開されているデータは9600平方度の天域に存在する2億9000万個の天體(約半数が銀河)及127万銀河のスペクトルである。本科研費はSDSS當初計画觀測の中、後期及び追加觀測の期間に當る。SDSSは現在迄に當初目論まれた學門的目標を十分に満足のいく程度に達成し、本觀測に據って得られたデータベースは今世紀中に亘り用ひられるものと見込まれる。サイエンスの解析は部分サンプルを用ひ有意に出来ると判断されたものから爲され科研費チームメンバーによる論文は160編とされ尚科研費研究期間中では108編の論文が出版された。被引用回數は合計16000回に上り非常に高いと考へられる。SDSSに據って探られた天體物理學は宇宙論、大規模構造クエーサによる高赤方偏移宇宙、銀河物理學、星特に低温星の物理學、太陽系内小惑星の探索等夛岐に及ぶが、特に宇宙の發展と原状を記述する宇宙論を定量的に確証したことはプロヂェクト最大の成果と云ってよい。更に、SDSSで見出されてた或はこの様な探査の有効性が確認された幾つかの現象が今後の大規模觀測計画の指針、或は目標を與へるものとなったことは我々にとって十分満足のいく事である。2003年度にはSDSSの第一回のデータ公開がなされた。此データベースは2,200平方度に亘り約1,000万個の銀河と17,000個の準星を含み、内約20万個の銀河に關しては赤方偏移及び分光データが與へられてゐる。準星の型録は別論文として公表された。SDSSデータを直接用ひた論文の内、當該科學研究費共同研究者の關與するものは39編であり内訳は公表データの記述1編、技術的論文2編、銀河の大規模構造5編、銀河天文学19編、準星天文學4編、銀河團4編、重力レンズ3編及我々の銀河の構造研究1編となってゐる。

此内特記すべき成果は銀河分布の三次元パワースペクトルを高い精度で決定した事、及パワースペクトルをWMAPに據る宇宙背景輻射(CMB)の温度場のゆらぎ観測と結付ける事に據り宇宙の発展を記述する定數をH_o=70±4km/s、Ω_m=0.30±0.04、Ω_λ=0.70±0.04、Ω_b=0.023±0.001と決定した事である。SDSSパワースペクトルの利用に據りWMAP解析の定數決定の不定性は著しく減少した。此他銀河天文學の研究に大きな努力が払はれたが特に眼視檢査に據る銀河の形態分類と形態分類に據り作成された銀河型録を用ひた天體物理學的研究は日本人チームが主導的に行った代表的研究である。茲では今迄星生成活動性を失ってゐると考へられて来た楕円銀河標本中に活動性を有するものを見出した事のみを代表例として記しておく。重力レンズの探索も日本側チームが主導的に研究して来た分野であり数個の新たなレンズが見出されたが、就中二つの影像の間隔が14.6秒離れたものは現在迄に知られてゐるものより約2.5倍以上大きく宇宙「最強の」重力レンズと云へる。亦我々のグループはSDSS装置とデータ解析ソフトウエア構築に當初より責任を持って来たが、現段階までに得られた銀河計數を用ひて測光精度のゆらぎが2%以内(設計値)である事を確認した。SDSSの運用は順調に進行し4年目の観測を終えた。本年1月末時点に於いて、撮像は予定領域の100%、分光は66%となっている。2003年6月迄に取得されたデータは一次解析較正を終え型録化されて一般利用者に公開されており(第3次データ公開、2005年3月)、5282平方度の撮像に拠る1億4000万個の天体及53万個の明い天体のスペクトルを含んでいる。本年度の結果の内最も重要と思われるものは銀河群集性のパワースペクトルが決定された事と、其結果をWMAP観測データと結付けることに拠り宇宙論パラメターの決定が為された事である。銀河のパワースペクトルは宇宙背景輻射より導かれた高赤方偏移のものと完全に重なり此事実は現在知られる限りに於いてCDM模型に拠ってのみ理解される。更にパワースペクトルの波数依存性はCDM模型に基づく構造形成理論の予言と精度良く一致し、此事実より導かれた宇宙パラメターはΩ_m=0.28±0.04、Ω_Λ=0.72±0.04、H_0=74±4km/s・Mpcである。この他にもSDSSデータ解析より得られた結果は数多い。若干の例を挙げれば、Hα輝線光度函数と体積当りの光度密度、銀河光度と重元素量の相関、Lyman-α雲の相関函数、高赤方偏移準星対周辺環境の探索(すばる望遠鏡による追跡観測)等がある。亦SDSSデータの品質管理に関する研究は断続して行われており人員を数回に亘って観測施設に派遣し入射光束に対する観測装置の測定が行われた。先に述べた宇宙論パラメターの決定は所有宇宙論的研究に基礎を与えるものであるが、此他にもSDSS観測で明かにされた物理量は多々存在する。我々は此等を含め現在迄に利用可能な観測結果を総合し宇宙に種々な形態で存在するエネルギーの目録化(宇宙エネルギー目録)を試みた。観測に基づき評価された各項目間の無撞着性は宇宙の現状態と発展過程に関する我々の理解の程度の指標となるであろう。SDSSは2005年6月の末を以て當初の觀測計画を終へた。撮像は予定領域の115%、分光は76%である。分光の達成率が稍低いのは2004年2005年冬春期の天候不良の為である。SDSSでは欠損領域を埋める事を第一の目的とし、當計画遂行中其有効性が確認された二つの新プロヂェクト(1)銀河内の星の分布の觀測に據る銀河形状の研究、(2)超新星の探査を加へてSDSS-IIとして三年間の觀測延長を行ふ事を決定し、その觀測は2005年7月より既に始まっている。現在迄に一般に公開されているデータは6670平方度の天域に存在する1億8000万個の天體(約半数が銀河)及85万銀河のスペクトルである。サイエンスとしての成果の例は以下の通り。(1)銀河の大規模構造を支配する相關凾数中に宇宙初期の重粒子プラズマによる音波振動のパターンを見出した事。
変異体メダカを用いたＲＥＶ１の遺伝子機能解析

損傷乗り越え(TLS)ポリメラーゼは、DNA損傷に対して誤りがちな塩基を挿入することでDNA複製を進行させる。そのためTLSは突然変異を引き起こし、ひいては発がんに関与すると考えられている。本研究で着目したRev1はTLSポリメラーゼの1つであり、鋳型塩基に対してシトシンを挿入するdCMP転移活性を持つ。一方で、Rev1は他のTLSポリメラーゼと異なり、C末端側に他のTLSポリメラーゼと相互作用するユニークな領域を持つ。Rev1はこの領域を介して他のTLSポリメラーゼと複合体を形成するが、この複合体の役割はまだ十分に明らかになっていない。そこで本研究は組織・個体レベルの遺伝学的解析に有利なモデル生物であるメダカを用いて、Rev1のC末端相互作用領域が発がんに寄与するのかを解析した。今年度はdCMP転移活性ミスセンス変異体の細胞レベルの解析を行い、dCMP転移活性がアルキル化剤感受性には深く関与しないことが分かった。前年度までの結果と合わせると、細胞レベルおよび個体レベルでRev1のC末端相互作用領域はdCMP転移活性よりもアルキル化剤感受性及び発がんに重要であることが分かった。本研究からRev1の相互作用領域を介したTLS複合体がアルキル化剤誘発の発がんを強く抑制していることが明らかになった。DNA損傷部位で停止したDNA合成は、ゲノムの広い範囲で一本鎖部位を形成し、大小様々な欠失や転座を引き起こす。TLS複合体はこれらの欠失や転座に対して抑制的に働くことで発がんを抑制していると考えられる。また他のTLSポリメラーゼの1つであるRev3L欠損変異体は細胞レベルで放射線には弱く、紫外線(UVC)に対しては非常に強い感受性を示した。Rev3L欠損はマウスでは胚性致死だが、意外なことにメダカでは生存可能であった。この変異体は今後Rev3L遺伝子機能解析に利用できる。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、変異体メダカを用いたRev1の遺伝子機能解析である。損傷乗り越えDNA (Translesion DNA Synthesis : TLS)ポリメラーゼは、DNA損傷に対して誤りがちな塩基を挿入することでDNA複製を進行させる。Rev1はTLSポリメラーゼの1つであり、鋳型塩基に対してシトシンを取り込むdCMP転移活性を持つ。一方でRev1は、他のTLSポリメラーゼと異なり、C末端側に他のTLSポリメラーゼと相互作用するユニークな領域を持つ。Rev1はこの領域を介して他のTLSポリメラーゼと複合体を形成する足場タンパクの役割を持つと考えられている。しかし、この複合体の役割はまだ十分に明らかになっていない。そこで私は組織・個体レベルの遺伝学的解析に有利なモデル生物であるメダカを用いて、Rev1遺伝子の機能解析を行った。今年度はまず、当研究室で作製した3種類のRev1変異体メダカ(dCMP転移活性ミスセンス変異体、C末側相互作用領域変異体、N末側ナンセンス変異体)の解析を分子レベルで行い、研究に利用できる変異体であることを確かめた。次に発がん実験によって個体レベルでの解析を行った。その結果、Rev1のC末端相互作用領域はアルキル化剤(DENA)感受性及び発がんに重要である事が判った。これは現在報告されているRev1の紫外線感受性と比べて異なる結果であった。また、相互作用ドメイン解析のために、人工ヌクレアーゼ(TALENs)を用いて他のTLSポリメラーゼ変異体メダカの作製を試みた。現在のところ、Polζ(Rev3とRev2の複合体), Polη, Polκはヘテロ欠失の個体が作製できておりPoll, Polγ, Polθ変異体に関してはスクリーニング中である。Rev1はTLSポリメラーゼの1つであり、鋳型塩基に対してシトシンを挿入するdCMP転移活性を持つ。そこで組織・個体レベルの遺伝学的解析に有利なモデル生物であるメダカを用いて、Rev1遺伝子の機能を解析した。今年度はC末側相互作用領域変異体メダカの解析を細胞レベルで行い、C末側相互作用領域がアルキル化剤感受異性に重要であることを明らかにした。また前年度樹立できなかったdCMP転移活性領域のミスセンス変異体の培養細胞を樹立した。次に前年度に得られた発がん実験の結果を裏付けるために、BACを用いてRev1のトランスジェニック個体を作製し、レスキュー実験を行った。その結果、個体レベルでRev1のC末端相互作用領域はアルキル化剤感受性及び発がんに重要であることが裏付けされた。よってアルキル化損傷に対して他のTLSポリメラーゼとの相互作用が重要であることがわかった。

本研究で着目したRev1はTLSポリメラーゼの1つであり、鋳型塩基に対してシトシンを挿入するdCMP転移活性を持つ。一方で、Rev1は他のTLSポリメラーゼと異なり、C末端側に他のTLSポリメラーゼと相互作用するユニークな領域を持つ。Rev1はこの領域を介して他のTLSポリメラーゼと複合体を形成するが、この複合体の役割はまだ十分に明らかになっていない。そこで本研究は組織・個体レベルの遺伝学的解析に有利なモデル生物であるメダカを用いて、Rev1のC末端相互作用領域が発がんに寄与するのかを解析した。今年度はdCMP転移活性ミスセンス変異体の細胞レベルの解析を行い、dCMP転移活性がアルキル化剤感受性には深く関与しないことが分かった。前年度までの結果と合わせると、細胞レベルおよび個体レベルでRev1のC末端相互作用領域はdCMP転移活性よりもアルキル化剤感受性及び発がんに重要であることが分かった。本研究からRev1の相互作用領域を介したTLS複合体がアルキル化剤誘発の発がんを強く抑制していることが明らかになった。DNA損傷部位で停止したDNA合成は、ゲノムの広い範囲で一本鎖部位を形成し、大小様々な欠失や転座を引き起こす。TLS複合体はこれらの欠失や転座に対して抑制的に働くことで発がんを抑制していると考えられる。また他のTLSポリメラーゼの1つであるRev3L欠損変異体は細胞レベルで放射線には弱く、紫外線(UVC)に対しては非常に強い感受性を示した。Rev3L欠損はマウスでは胚性致死だが、意外なことにメダカでは生存可能であった。この変異体は今後Rev3L遺伝子機能解析に利用できる。今年度はトランスジェニック変異体メダカを用いて、Rev1のC末端相互作用領域がアルキル化損傷における感受性及び発がんに重要である事を裏付けできた。意外なことにdCMP転移活性ミスセンス変異体でも野生型と比べて発がん率の上昇が見られた。これはRev1以外のTLSポリメラーゼがアルキル化損傷を謝りがちに乗り越えた結果だと考えられ、興味深い。しかし、dCMP転移活性ミスセンス変異体の細胞レベルの解析が遅れており、Rev1が引き起こすアルキル化損傷における変異スペクトラムの解析ができていない。これは前年度に培養細胞が樹立できなかったためである。また、Rev1以外のTLSポリメラーゼ変異体を作製できたが、それぞれの表現型を解析できていない。以上のことから、総合して本研究はおおむね順調に進展している。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後は今年度作製したdCMP転移活性ミスセンス変異体細胞のDENA(アルキル化剤)感受性を調べる。次にRev1が引き起こす発がんのメカニズムを明らかにするために、それぞれの変異体もくしはTG個体から作製した培養細胞におけるDENAの変異スペクトラムを次世代シーケンサーを利用して網羅的に解析する。
表面プラズモンハイブリッドイメージング法の創製と細胞応答解析への応用

同じ近接場領域の屈折率・誘電率と蛍光を可視化できる、表面プラズモン共鳴(SPR)イメージングと表面プラズモン増強蛍光(SPEF)イメージングを同時測定し両画像を合成するハイブリッドイメージング法を実現する。SPRセンサ基板にフッ素樹脂Cytopの層を挿入することで、SPR角をシフトさせて従来金薄膜では不可能であった500nm以下の光源を用いたSPR測定を実現すると共に、長距離伝搬表面プラズモン効果により高感度化し、SPR、SPEFの同時測定を実現する。さらに本法を細胞膜応答過程のイメージング等へ応用する。
ディボンディング時に接着強度を低下させることができる矯正ブラケット接着システム

歯の矯正治療では、歯に矯正装置を直接接着することが行われている。治療終了後に装置を容易にかつ歯面を傷つけることなく取り外すためには、歯と装置の接着強度を治療終了後に低下させる必要がある。その方法として、接着層への水の浸透効果や光触媒による接着材の分解を利用することの有効性を検討した結果、治療を終了した時点で接着強度を低下させ、装置を取り外す際に歯を傷つけるリスクを少なくできる技術が見出された。本計画は、歯列矯正治療におけるブラットと歯質との接着において、治療期間中高い接着強度を維持し、治療期間が過ぎて後に接着強度を低下させて、歯質を損傷することなくブラケットを着脱できる新しい接着システムを開発しようとするものである。本年度は開発原理の妥当性を検証しつつ、実用的なシステム設計を目指した。その成果の概要は以下の通りである。接着性材料として耐水性がそれほど高くないレジン添加型のグラスアイオノマーセメントを用い、ステンレス棒の突合せ接着を行った。その接着強度は、乾燥下においては、1日後32MPa、1週後33MPa、4週後43MPaと上昇するが、1日、1週および4週間乾燥下に置いた後、それぞれを水中に浸漬するといずれも1週間以内に15MPa以下に低下した。つまり、接着層に水分を浸透させなければ接着強度が維持できることが確認できた。そこで、接着層周囲に接着性をもたない光硬化型のレジン膜を形成させ、さらにその上に撥水性物質を塗布して接着層に水分の浸透を抑制した試験片を1日、1週、4週間水中に浸漬した後の接着強度を調べた。その結果、1日、1週、4週後の接着強度は、いずれも28MPaとほぼ一定であった。そして、各試験片をレジン膜を除去した後に水中に浸漬すると、それぞれ1週間で15MPa以下に低下した。これにより、開発原理の妥当性が検証されるとともに、実用化のために材料に求められる要件として、ブラケットと歯質に接着する材料で耐水性が高くないものを接着材とし、接着層への水分の浸透を防ぐ防水膜材で、比較的容易に剥離できる性状の材料であることなどが明示された。本研究は、歯列矯正治療におけるブラケットと歯質との接着において、治療期間中は高い接着強度を維持し、治療期間経過後には接着強度を低下させることにより、歯面を損傷させることなくブラケットを着脱できる新しい接着システムを開発しようとするものである。新システムとして、耐水性が高くない接着材(レジン添加グラスアイオノマー)を用い、接着界面への水の浸透を防ぐことで接着強度が維持され、界面に水を浸透させると接着強度を低下させることができることをステンレス棒同士の突き合わせ接着で実験的に確認した。これに基づき、今年度は抜去歯と金属ブラケットとの同様な接着実験を重ねて、その実用性を検討した。その結果、歯質からの水分の影響とみられる接着強度のばらつきが生じ、現段階ではなお確実性、信頼性を高めるべく検討が必要である。このことについて継続して検討を行うとともに、歯質からの水分の影響を受けない方法として、可視光線応答型酸化チタン(大阪チタニウムテクノロジーズ)を添加した接着材(GCフジオルソ)で、抜去歯(小臼歯)とセラミック・ブラケット(3Mユニテック)を接着させ、1か月水中浸漬後、可視光線(光照射器:GC社G-light prima)を照射したものとしないものの接着強度を測定した。その結果、光照射したものとしないものそれぞれ35例において、前者の接着強度が有意に低下することを確認した(p<0.01)。この方法は、歯面からの水分による接着破壊の影響を受けることなく、光照射によって接着強度を制御できる点で、本研究の目的達成にさらに有効な方法として浮上したので、配合条件等実用化に向けた検討を進めている。その方法として、今年度は、光触媒を添加した接着材を考案し、歯面に光透過性が高いセラミックブラケットを一定期間接着させた後、接着層に可視光を照射し、光触媒効果を用いて接着材を分解、劣化させることにより、接着強度を低下させることを試みた。被着体歯はヒト抜去歯を、ブラケット材は、矯正用セラミックブラケットを、そして接着材は矯正用グラスアイオノマー系接着材を用いた。接着材には可視光線に応答して触媒効果(酸化反応)を有する材料を添加した。接着体の水中浸漬は37°C4週間とし、接着強度の測定は水中浸漬後直ちに行ったものと、水中浸漬後可視光を照射させた後に行ったものについて行った。その結果、本系接着材は水中浸漬後も十分な接着強度を維持していたが、接着材層に光を照射すせると、照射しないものに比べて有意に接着強度が低下した。

また、破断面のSEM観察を行った結果、破断は接着材層の凝集破壊によるものであり、その凝集破壊様相が光照射を行ったものと、行わなかったものとで異なり、光照射によってレジンマトリックス層の凝集力の低下およびレジンとフィラーの界面接着強度が低下したことが認められた。このことから、この方法は簡便かつ確実に接着強度を低下させる方法として、矯正治療の臨床的課題を克服しうる実用的な方法であると考えられた。
コンパクト非ケーラー多様体について

コンパクト等質複素多様体がケーラー構造をもつならば、旗多様体と複素トーラスの直積になることが知られている。特にコンパクト複素平行可能多様体がケーラー構造をもつならば複素トーラスとなる。したがってケーラー構造の一般化である擬ケーラー構造の場合にどの様になるか、ということが研究目的になる。平成18年度は、コンパクト擬ケーラー複素平行可解多様体はモストフ束が複素トーラス上の複素トーラス束の構造をもつことを示した。本年度は、これに関連して等質複素多様体でない場合に、擬ケーラー可解多様体で自然なファイバー束が複素トーラス上の複素トーラス束にならない例の系を構成し、さらにそれらは擬ケーラー構造から誘導される不定値計量に関する断面曲率がすべて0となることを示した。また擬ケーラー構造が存在する場合には、ケーラー構造と同様に調和形式が定義でき、ドルボー・コホモロジー群に関するホッジ理論を考察できる。例えば擬ケーラー多様体がケーラー多様体の場合と同様にレフシェッツ定理を満たすならば、任意のドルボー・コホモロジー群は調和形式を代表元にもつことが示せる。本年度は擬ケーラー多様体におけるドルボー・コホモロジー群に関するホッジ理論、および(0,q)型ドルボー・コホモロジー群に収束するルレイのスペクトラル系列の退化性についての論文を加筆修正し、雑誌に投稿した。また、擬ケーラー構造をもつコンパクト可解多様体の葉層構造に関する結果も得ている。本年度の研究により次の結果を得た。1コンパクト複素平行可能多様体が擬ケーラー構造をもつための必要条件をいくつか得た。例えばある種のコンパクト複素平行可能多様体が擬ケーラー構造をもつならば可解多様体になること、またアルバネーゼ写像から誘導される自然なファイバー束について考察し、正則関数層に関するルレイ-スペクトル系列の退化の様子に関する結果等が得られた。2コンパクト複素平行可能可解多様体が擬ケーラー構造をもつための必要条件として、可解リー群の随伴作用素を離散部分群に制限したものの固有値に関する条件を得た。3擬ケーラー多様体の擬ケーラー構造から誘導される調和形式について考察し、ドルボーコホモロジー群に関するMathieu型の結果等を得た。特にドルボーコホモロジー群の任意の類が調和形式を代表元にもつための必要十分条件の一つを得た。4ある種のコンパクト擬ケーラー可解多様体において、その擬ケーラー構造から誘導される擬リーマン計量に関する断面曲率、リッチ曲率を具体的に計算した。その結果、誘導された擬リーマン計量に関して平坦なコンパクト擬ケーラー可解多様体の例が構成できた。
開発途上国向け石炭の同時脱硫脱灰プロセスの開発

内径27mmの小型カラム浮選器および内径80mm、高さ1850mmの大型カラム浮選器を用いた浮選結果、および石炭粒子の表面疎水性の評価手法であるフィルム浮選法による測定結果を比較検討した。いずれのカラム浮選装置において、特に工夫した気泡発生装置を用いて直径2mmの一定した大きさの気泡を塔底で均一に分散して発生させた。石炭粒子としては75μm以下の、イリノイ炭、エンシャム炭および大同炭を用い、気泡安定化剤としてメチルイソブチルカルビノール、石炭の疎水性強化剤としてケロシンを用いた。小型カラム浮選器による実験結果によると精炭回収率、脱灰率の序列は共に大同炭>エンシャム炭>イリノイ炭であり、脱パイライト率はエンシャム炭>大同炭>イリノイ炭であった。フィルム浮選結果から、石炭粒子の疎水性の強さは大同炭>エンシャム炭>イリノイ炭であり、これは精炭回収率および脱灰率の序列と一致した。大型カラム浮選装置による実験では、空塔速度0.66,1.99x10-2ms-1および塔高1.25、1.85、2.15mについて検討した。塔頂から精炭を所定の時間に一定時間採取後、その重量、灰分を測定し、炭素質、灰の浮選速度の経時変化を求めた。ガス空塔速度が小さい場合、精炭中の灰の含有率の経時変化は小さいが、高空塔速度の場合、時間の経過に従い精炭中の灰の含有率は増加した。ガス空塔速度が大きいと、気泡下部のウェークと共に上昇した固形分が、そのままフロス層に取り込まれるものと考えられる。
反応経路自動探索法を基盤とする化学反応の理論解明と制御

本研究では反応経路自動探索法(GRRM戦略)を活用した化学反応の解明と制御分子の光物性の解明と制御を目指す。1.光機能性分子の発光消光過程の解明:佐々木らによって合成された凝集誘起発光を起こすアルキルアミノアントラセンの発光特性について、円錐交差を計算し、液相中で消光しやすい理由を明らかにした。さらに、固相中でどの程度円錐交差が不安定化するのかを見積もり、凝集により円錐交差を経由した失活が大きな立体制約を受けることを明らかにした。2.アボベンゼンの光化学反応:アボベンゼンではノリッシュII型プロトン移動反応とcis-,trans-異性化という全く異なる反応が競合して起こる。GRRM戦略により、基底状態、第一、第二励起状態の各状態の平衡点、交差を網羅的に探索し、生成物の傾向が明らかになった。一部の反応は基底状態で熱的に起こることもわかった。3.鉄ニッケル錯体による生体模倣触媒反応:小江らにより合成されたNiFe二核錯体は生体酵素であるヒドロゲナーゼを模倣して作られた触媒である。この反応機構を検討している。水素分子活性化触媒における強塩基の役割の解明、反応中の鉄のスピン状態に注目して反応機構の解明を行う。これまでのベンチマーク計算で、複数の密度汎関数理論により全てのスピン多重度を仮定し、X線構造解析で得られている中間体において構造最適化を行なっているが、その相対的安定性については汎関数依存性が大きいことがわかっているので、高精度な計算を行い検証を行う。実験化学者と共同で凝集誘起発光の基本的な仕組みを理解することができた。また、仕組みが理解できたことにより、計算による予測がある程度可能であることがわかってきたのでさらなる分子設計へ進展させることができる。アボベンゼンについては論文にまとめ、投稿準備中である。鉄ニッケル錯体の触媒反応については計算精度の問題によりやや計画より遅れているが、基本的な反応機構は明らかになってきたので今後計算精度を向上する。凝集誘起発光分子の設計が可能な段階まで知見が蓄積されてきたので、実験化学者と共同で分子設計とそれに基づく合成、測定へ向けて研究が進行している。本研究では反応経路自動探索法(GRRM戦略)を活用し、化学反応の解明と制御、分子の光物性の解明と制御を目指す。1:光機能性分子の発光消光過程の解明:斎藤らによって合成された環境に依存した蛍光を示すアセンの発光特性について、円錐交差をGRRM戦略により網羅的に探索し、分子種による挙動の違い、環境による挙動の違いを明らかにした。分子種により最低励起状態の性質が入れ替わることが発光性の違いであることがわかった。さらに、環境による発光性の違いは、大きな変形を伴うモードを経由した失活経路が環境により阻害されることによって起こると分かった。2-1:多成分有機化学反応:アルデヒド、イソシアニド、カルボン酸の3成分からなる反応系のパセリニ反応の機構を検討した。従来は3分子が反応する機構が提唱されていたが、GRRM戦略に基づく網羅的反応経路探索の結果、カルボン酸がもう1分子触媒的に働き、ニトリウムを経由する機構がより適当であると分かった。2-2:遷移金属によるCH結合活性化: Pd触媒、Rh触媒によるCH結合活性化反応を検討した。また、計画にはなかったが超原子価ヨウ素を含む触媒による反応も検討した。a)Pd触媒によるアリル化反応:この反応では最初の段階で三中心二電子結合によりCH結合活性化が安定化されている。また、2段階目のCH結合活性化の段階で立体選択性が決まることが明らかになった。b)Rh触媒によるメチルキノリンの活性化と増炭:まず、Rh触媒によりメチルキノリンの水素引き抜きが起こる。この過程は酢酸イオンにより安定化される。次にアルキンの挿入がおこり、このステップが律速段階となる。遷移金属によるCH結合活性化の研究が当初の計画以上に進展しており、ヨウ化物触媒を使ったCH結合活性化の研究をも進めることができた環境依存蛍光を示す分子の研究から、我々の手法を拡張すると凝集誘起発光という現象の理解にも役立つことが示唆されたので進行している。

これまでのベンチマーク計算で、複数の密度汎関数理論により全てのスピン多重度を仮定し、X線構造解析で得られている中間体において構造最適化を行なっているが、その相対的安定性については汎関数依存性が大きいことがわかっているので、高精度な計算を行い検証を行う。実験化学者と共同で凝集誘起発光の基本的な仕組みを理解することができた。また、仕組みが理解できたことにより、計算による予測がある程度可能であることがわかってきたのでさらなる分子設計へ進展させることができる。アボベンゼンについては論文にまとめ、投稿準備中である。鉄ニッケル錯体の触媒反応については計算精度の問題によりやや計画より遅れているが、基本的な反応機構は明らかになってきたので今後計算精度を向上する。光物性についての研究から我々の手法が、当初のターゲットには入っていなかった凝集誘起発光現象の理解にも繋がることがわかってきた。そこで実験化学者と共同で凝集有機発光現象の起源についての研究が進行している。凝集誘起発光分子の設計が可能な段階まで知見が蓄積されてきたので、実験化学者と共同で分子設計とそれに基づく合成、測定へ向けて研究が進行している。
光波の並列処理性を活用した実時間行列演算用光学系の多機能と応用手法の開発

申請者らがここ数年にわたり研究を進めて来た"インコヒーレント光源により多数個の行列積を得る手法"に関し,光学系を改良して高精度化,多機能化を図るとともに,この光学系を応用し逆行列演算を行う応用の研究を行った.また,これに関連して,光コンピューティング手法開拓の一環とし光センサ出力の光学的処理手法の研究も進めた.申請者らが従来提案してきた光学系では光源は一次元LEDアレーであった.このため3ヶ以上の行列の積演算には特別なホログラフィックスクリーンが必要で,これが性能劣化要因となっていた.これに対し,光源を2次元化してこれを第一の行列と見なし得ることを証明し,この新しい構成の光学系により動作の確認を行った.また, 3つ以上の行列全てをディジタル的に入力する手法を検討し,更に,本光学系を構成要素として光学的に逆行列演算を行う手法も研究した.前者については実験的に,後者については理論的にその可能性を検証した.また,交付申請書に示した通り,複数ヶの光センサを一本の光ファイバ上にベクトル状に配列した多重化光ファイバセンサに関し,その出力から各センサヘッドに対応した情報を分離・処理する新しい光学的手法を開拓した.これは,光波のコヒーレンス特性を積極的に活用した干渉型のセンサ構成である.インコヒーレント光源の利用により,各センサ出力光に対しそれぞれ異る光波周波数の単一の参照光のみが干渉する構成となったおり,一系列の中間周波数それぞれが各センサ出力に対応する.つまり,周波数分割多重化を実現した.しかも,これをひとつの周波数シフタで実現する構成となっている.実験系を構成して機能を確認することに成功した.これら成果については,単行本(分担),英文論文誌,国際会議,学会研究会等で発表を行った.申請者らがここ数年にわたり研究を進めて来た"インコヒーレント光源により多数個の行列積を得る手法"に関し,光学系を改良して高精度化,多機能化を図るとともに,この光学系を応用し逆行列演算を行う応用の研究を行った.また,これに関連して,光コンピューティング手法開拓の一環とし光センサ出力の光学的処理手法の研究も進めた.申請者らが従来提案してきた光学系では光源は一次元LEDアレーであった.このため3ヶ以上の行列の積演算には特別なホログラフィックスクリーンが必要で,これが性能劣化要因となっていた.これに対し,光源を2次元化してこれを第一の行列と見なし得ることを証明し,この新しい構成の光学系により動作の確認を行った.また, 3つ以上の行列全てをディジタル的に入力する手法を検討し,更に,本光学系を構成要素として光学的に逆行列演算を行う手法も研究した.前者については実験的に,後者については理論的にその可能性を検証した.また,交付申請書に示した通り,複数ヶの光センサを一本の光ファイバ上にベクトル状に配列した多重化光ファイバセンサに関し,その出力から各センサヘッドに対応した情報を分離・処理する新しい光学的手法を開拓した.これは,光波のコヒーレンス特性を積極的に活用した干渉型のセンサ構成である.インコヒーレント光源の利用により,各センサ出力光に対しそれぞれ異る光波周波数の単一の参照光のみが干渉する構成となったおり,一系列の中間周波数それぞれが各センサ出力に対応する.つまり,周波数分割多重化を実現した.しかも,これをひとつの周波数シフタで実現する構成となっている.実験系を構成して機能を確認することに成功した.これら成果については,単行本(分担),英文論文誌,国際会議,学会研究会等で発表を行った.
肺線維芽細胞の特殊性に基づいた呼吸器疾患の病態理解

次にForkhead型転写因子であるFOXL1の解析を始め、定量的PCRにより肺線維芽細胞での高発現を確認した。胎児由来肺線維芽細胞(HFL1)および成人肺腺芽細胞(NHLF)においてFOXL1をノックダウンし、RNAシーケンスによる網羅的な発現解析を行った。さらにヒト肺組織における蛋白レベルでの発現の確認、病的意義の探索のため、正常肺および肺線維症患者由来の肺組織におけるFOXL1の免疫組織化学染色の条件検討も行った。FOXL1の免疫組織化学染色において、抗体の選択・条件検討などで時間を要した。実験をくりかえし行い、その結果を慎重に解釈する必要があった。肺線維芽細胞におけるFOXL1ノックダウンにより発現変動を示す遺伝子群が、HFL1(胎児由来)とNHLF(成人)では共通点も見られたが相違点も多くみられた。両者の細胞でFOXL1ノックダウンによる細胞増殖抑制が認められた。胎児肺の器官形成および成人肺のホメオスターシス維持、呼吸器疾患の病態形成において、FOXL1が何らかの機能を有するものと考えられた。FOXL1を発現するレンチウイルスベクターの作成を行ったが、サブクローニングが想定以上に難航した。肺線維芽細胞(HFL1およびNHLF)においてFOXL1ノックダウンにより共通して発現低下がみられる遺伝子群のうち、呼吸器疾患の病態と密接に関連しうる機能的に重要な因子を複数同定した。FOXL1の機能解析として、siRNAによるノックダウンおよびウイルスベクターによる過剰発現のモデルを用い、細胞増殖・生存・遊走・コラーゲンゲル収縮などへの効果を検証する。FOXL1により発現制御を受ける遺伝子群の発現変化を定量的PCRやウエスタンブロットで確認する。肺線維症などの呼吸器疾患患者由来の肺組織におけるFOXL1の発現を免疫組織化学染色で検討する。研究計画が遅れている
生体π空間における電子操作に基づくヘムπ電子系の機能開発

本研究では、酸素(O2)貯蔵タンパク質ミオグロビン(Mb)のヘムπ電子系に対して与えた系統的な摂動とそれらの電子操作がMbの機能に及ぼす影響を解析し、これらインプットとアウトプットの関係を決める基本原理を解明する研究を通して、Mbの機能調節の分子機構を解明した。強い電子求引基であるトリフルオロメチル(CF3)基をヘム側鎖として導入することによりヘム鉄原子の電子密度(ρ)を変化させた一連のヘムをMbに組み込んだ再構成Mbの研究から、MbのO2親和性はρの減少に伴って低下することを発見した。また、Mbのヘム鉄は、通常、還元型Fe2+と酸化型Fe3+のいずれかの状態で存在するが、O2がMbに結合するのはFe2+の状態の時のみであり、Fe3+の状態では結合しない。O2が結合したMbでは、Fe2+が自発的に徐々にFe3+に酸化される反応である自動酸化が起こり、Mbとしての機能が損なわれる。私共は、ヘムπ空間の電子操作によりρを減少させるとMbの自動酸化が抑制されることも明らかにした。このように、本研究では、ヘムπ空間の性質を通して、MbのO2親和性と自動酸化をそれぞれ調節する手法を発見することに成功し、Mbを模倣した人工O2運搬体の創製に役立つ重要な知見を得た。また、四重鎖DNAのπ空間で、グアニン塩基4つにより形成されるG-カルテットが多座配位子としてヘム鉄(Fe3+)に結合してヘム-DNA複合体を生じることを明らかにした。そして、ヘム-DNA複合体におけるヘムとG-カルテットの配位結合の性質、ヘムの電子構造は、DNA塩基配列に依存することを明らかにすると共に、複合体のヘム鉄が示すペルオキシダーゼ活性は、ヘムの電子構造によって調節されることを明らかにした。このように、四重鎖DNAπ空間とヘムπ空間の融合を通して調製した機能性核酸の酵素活性調節の分子設計に有用な知見を得た。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、ヘム(鉄-ポルフィリン錯体)の側鎖として電子求引性が強いトリフルオロメチル基を導入し、ヘムのπ電子系に対して系統的な操作を行い、その電子操作が酸素貯蔵ヘムタンパク質ミオグロビン(Mb)の機能、ヒトの染色体末端のテロメア部位の繰返し配列の基本単位により形成される四重鎖DNAとヘムから成る"ヘム-DNA複合体"の安定性とヘム-DNA複合体のベルオキシダーゼ活性などに与える影響を解析した。共鳴ラマン分光法により計測した伸縮振動数に基づいて、ヘムπ電子密度の変化がMbにおけるヘム鉄と酸素分子や一酸化炭素との結合強度に与える影響を解明し、それぞれの外部配位子の結合反応の動力学的データとの関係を解明することに成功した。また、ヘム-DNA複合体の安定性は、ヘムπ電子密度の減少に伴い低下すること、それはヘム鉄の正味の電荷とG-カルテットを形成するグアニンのカルボニル炭素原子の電子との静電的相互作用の不安定化に起因することを明らかにした。さらに、ヘムのペルオキシダーゼ活性は、四重鎖DNAとの複合体の形成により増大すること、そして、ヘム-DNA複合体のペルオキシダーゼ活性はヘム鉄の電子密度の減少に伴い低下することも明らかにした。このように、ヘムπ電子系への系統的電子操作を通して,様々な生体π空間の自己組織化により生成する高次π系生体分子に対してストラテジックリサーチを行うことにより、生体分子の機能と構造の相関関係の調節におけるヘムπ電子の役割を解明し、生体分子内部でヘムπ電子系の機能が調節される分子機構の解明に役立つ知見を得ることに成功した。研究成果は、π電子の性質に基づいて生体分子の機能を定量的に理解するための生体π空間電子論の基盤の確立に寄与すると共に、タンパク質工学等の発展にも貢献することが期待される。

そして、ヘム-DNA複合体におけるヘムとG-カルテットの配位結合の性質、ヘムの電子構造は、DNA塩基配列に依存することを明らかにすると共に、複合体のヘム鉄が示すペルオキシダーゼ活性は、ヘムの電子構造によって調節されることを明らかにした。このように、四重鎖DNAπ空間とヘムπ空間の融合を通して調製した機能性核酸の酵素活性調節の分子設計に有用な知見を得た。24年度が最終年度であるため、記入しない。研究実績の概要に記載されている通り、生体分子内部でヘムπ電子系の機能が調節される分子機構の解明に役立つ研究成果を得ることに成功した。今後の研究により、高次π空間の構造化学的性質を活用してヘムに新規生体機能を付与する分子設計指針を提唱する予定である。トリフルオロメチル基が側鎖として導入されたヘムが組み込まれたミオグロビンや、それらヘムと四重鎖DNAとの複合体の立体構造をX線、NMRおよび各種分光法により解析すると共に、ヘムπ電子系に対する電子操作がヘムの機能に与える影響を解明する研究を通して、ヘムπ電子系の機能調節のための分子設計原理を発見する研究を推進させる
高性能大規模集積回路に対する並列・分散レイアウト設計手法の開発

本研究では高性能大規模集積回路に対する並列・分散レイアウト設計手法の開発について研究を行った。本年度に得られた主な研究成果を以下にまとめる。1.並列・分散処理環境のLAN上での構築:既に開発している分散アルゴリズムシミュレータを並列計算機上に実施し,並列・分散アルゴリズムのシミュレーションを行うことができるように拡張を行った。また,アルゴリズムの記述を容易にするために,トランスレータを開発し,自動的にシミュレーションに必要なコードを付加することができるようにした。2.配線遅延を考慮した配置・配線アルゴリズムの開発:VLSIスタンダードセル方式に対して,配線遅延を考慮した配置・配線アルゴリズムを開発した。配置設計では,従来より正確な配線遅延モデルを用い,非線形計画法に基づく手法により良質の配置を得ることが可能である。また,アルゴリズムの高速化のために,並列・分散処理環境上で実行することができるよう拡張を行った。配線設計では,配線を行う際に配線幅の拡大とバッファ挿入によって配線遅延を減少させることによりタイミング制約を満たす配線を実現するアルゴリズムを開発した。さらに,MCMの配線設計に対しては,配線遅延とクロストークの制約を考慮した多層配線手法も開発した。従来MCM配線手法では,配線遅延とクロストークを考慮して層の割当てを行なっていなかったため,制約違反が生じる場合があった。提案アルゴリズムでは,これらを考慮することにより,制約を満たした配線を得ることが可能となった。3.並列・分散処理環境上での配置・配線設計システムの試作:上述の並列・分散処理環境上に提案アルゴリズムを実装し,アルゴリズムのパフォーマンスと解の精度の評価を行い,その有効性を確認した。
ゲノム情報や視細胞の形態・生理に基づく加齢黄斑変性の僚眼発症予測モデルの確立

この研究は、ゲノム情報や視細胞の形態・生理変化に基づく加齢黄斑変性の僚眼発症予測モデルの確立を目的として計画された研究である。3年間の研究期間全体を通しては、2眼目発症予測モデルに用いる予測因子の選定、一般的予測因子のデータ収集、ARMS遺伝子のA69S多型をはじめとした複数の関連遺伝子からなる遺伝子スコアの決定、補償光学を適用した走査レーザー検眼鏡の測定条件決定とデータ収集及び解析、で得られたデータを統合的に解析し、加齢黄斑変性の両眼発症の時期や可能性の予測モデルを作成した。今年度は計画に従って以下の研究を行った。前年度に引き続き、各症例への治療及び各種診療データ収集を継続した。AO-SLOの検査状況の調整:随時必要となる検査状況の修正には大きな変更が必要となったが、制作開始時から一貫して本機会に関与してきた板谷教授(埼玉大学)からも指導を受けながら、調整を行った。得られたデータの中間解析を経て、微修正を加えながら研究を継続した。解析方法はハーバード大学と連絡を取り最適な回帰モデルの選択を行った。収集したデータの解析:心筋梗塞の発症予測モデル作成などの疾患予後予測モデル作成の経験が豊富なハーバード大学公衆衛生大学院クック教授の助言を得ながら収集したデータの解析を行えた。2眼目発症予測モデル作成:上記で行った解析を踏まえ、最終的な予測モデルに用いる予測因子の選定を行い、各係数を決定した上で予測モデルを決定した。因子数(変数)が最大のモデルと最小のモデルでの予測精度の違いを検証し、可能な限り少ない因子数による精度の高いモデルを決定した。データ解析ならびに予測モデルの作成では高度な統計学的検討では高度な疫学や統計学の知識が求められ困難もあったが、研究代表者の留学先でもあり同分野の世界的リーダーでもあるハーバード大学の公衆衛生大学院の疫学講座など複数の外部研究者の協力を得て研究を進めることができた。2眼目発症予測モデルに用いる予測因子の選定:最終的に用いる回帰曲線で使用する予測因子候補は幅広く検討し、交絡因子の検討とその影響の最小化を検討した。ここで、決定した予測因子に関して、各症例から一般的な予測因子のデータ収集を開始した。個々の症例ではARMS遺伝子のA69S多型の測定を実行した。具体的には、対象患者から採血を実施し、本研究室で開発済みのARMS2遺伝子のA69S多型の測定を行う一方、残りの血液からDNAを抽出し保存解析を行い。最終的に対象患者の遺伝子多型を決定した。補償光学を適用した走査レーザー検眼鏡の測定条件決定(AO-SLO)を次の方法により決定した。本検査器械は個人毎に異なる眼球光学系全体の収差を補正する補償光学システムを用いたもので、面分解能が3μmとなっており生体眼で非侵襲的に視細胞を観察することができるものである。極めて先進的な検査機器であり測定状況なども随時調整をを経て、本研究に最適となる測定条件を決定した。従来から網膜疾患の診断に用いられる網膜電図は硝子体出血や高度白内障などの中間透光体の影響を受けにくり点がある一方で、再現性には問題を指摘されてきた。研究分担者の荻野助教は眼球追尾システムの搭載に取り組み実用化に繋げてきた。必要に応じて、メイヨー社、吉川眞男研究員らの研究グループからの協力を得ながら、眼球追尾型網膜電図の測定方法の本研究に最適となる測定条件を決定した。最終年度となった平成26年度は、計画に従って、他疾患での疾患予後予測モデルも大いに参考にしながら、加齢黄斑変性2眼目発症予測モデル作成をした。前年度までに完了した解析を踏まえ、最終的な予測モデルに用いる予測因子の選定を行い、各係数を決定した上で予測モデルを決定した。3年間の研究期間全体を通しては、2眼目発症予測モデルに用いる予測因子の選定、一般的予測因子のデータ収集、ARMS遺伝子のA69S多型をはじめとした複数の関連遺伝子からなる遺伝子スコアの決定、補償光学を適用した走査レーザー検眼鏡の測定条件決定とデータ収集及び解析、眼球追尾型網膜電図の測定方法決定とデータ収集及び解析、これらの収集データの統合的な解析を行い、最終的に加齢黄斑変性の両眼発症の時期や可能性の予測モデルとなる回帰式を作成した。