hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
胆道閉鎖症肝における補体の役割に関する研究

TPOとBA-3年間の総括我々は、胆道閉鎖症(BA)の術後長期経過症例における病態解明のため、比較的安定した経過をとっている症例において、補体系諸因子、サイトカイン等の血中動態につき検討を開始した。結果として、補体系因子濃度の測定では種々の病態に対するsensitivityが低いため、サイトカインネットワーク変動の観点から検討を加えることにした。しかし、IL-1系因子群や各種造血因子(エリスロボイエチン、G-CSF等)の血中濃度も、概ね正常域内に留まっていた。そこで昨年度より我々は、門脈圧亢進症や脾機能亢進症に関連して鋭敏な示標と期待される新しいサイトカイン、トロンボポイエチン(TPO)に焦点を絞り、検討を続けた。まず、種々のレベルの血小板数を示すBA患者(計19例)での血清TPO値測定を行ったが、血清TPO値と血小板数との間に明確な相関は認められなかった。これは、慢性疾患で、血小板を産生および除去せしめる諸要因間に、さまざまなレベルの定常状態が成立しているためと考えられた。そこで、かかる定常状態に急激な"揺らぎ"を与えてBAの病態解析を展開せしめる意図から、血小板減少を伴う脾機能亢進症患児に対する部分的脾梗塞術(Partial Splenic Embolization:PSE)1例、および胆汁性肝硬変進行の著しいBA患児に対する、生体部分肝移植術(Living Related Liver Transplantation:LRTx)症例2例において、術前後の血清TPO測定を行った。PSE症例では、血清TPO値は術直後より上昇し、3日目をピークとして術前値に戻る傾向をみせた。一方、血小板数は、術直後より術後14日目まで徐々に上昇を続け、血清TPO値の経過との間に乖離をみせた。LRTxの2例では、TPO値は術後徐々に上昇し、6-7日目にピーク値を迎えていたが、血小板数は2週間以上低値のままに留まり、PSEの場合とは明かに異なる経過をとった。このような差異から、今回我々は、BA患児の病態解明を進める端緒を開きえたと考えている。我々は胆道閉鎖症(BA)の術後症例における合併症(胆道炎など)の病態につき検討するため,その基礎的データを得ることを目的として,比較的安定した経過をとっている症例において補体系因子,サイトカイン等の血中動態を検討してきた。しかし補体系の濃度は,本来蛋白質の生合成と分解を伴う比較的time legの大きい因子であり,今回の我々の検討でもその変動は病態による差異が乏しく,従って本研究の目的にかなう指標とは考えられなかった。一方,ネットワークを構成するサイトカインのうち,我々が検討したIL-1系の因子にも,BAの術後安定期例の多くでは明らかな異常はみいだしえなかった。更に造血因子についても,これまで検討されてきたエリスロポエチン,G-CSFなどの値はほぼ正常の範囲内にとどまっていた。しかし,サイトカインとしてはその発見が最も新しいトロンボポエチン(TPO)については,門脈左亢進症による脾機能亢進

症・血小板減少をみとめる症例にあっては高値をとる場合のあることが判明し,BA患児における脾機能亢進症の本態を,サイトカインの面より解明する糸口になったものと考えられる。TPOは肝で産生されると考えられているが,これまでの臨床的検討ではBA患児では術後胆管炎が脾腫・脾機能亢進症の憎悪因子となることが知られており(一部は不可逆性),TPOと胆管炎との関連にも注目した研究が続けられている。それに加えて,脾機能亢進症に対する合理的な治療として行われる部分的脾硬塞術,更には生体部分肝移植術がTPO産生、血中動態にいかなる影響を及ぼすか,という点についても現在臨床的に検討をはじめているところである。昨年度より我々は、胆道閉鎖症の経過においては補体系よりも鋭敏な示標として、サイトカイン、特にトロンボポイエチン(以下、TPO)に焦点を絞り、検討を続けてきた。今回は、これまで通り種々のレベルの血小板数を示すBA患者(計19例)での血清TPO値測定に加え、血小板減少を伴う脾機能亢進症患児に対する50-60%の部分的脾梗塞術(Partial Splenic Embolization : PSE)1例、および胆汁性肝硬変の進行著しいBA患者に対する生体部分肝移植術(Living Related Liver Transplantation : LRTx)症例2例における、術前後の測定をも併せて行った。まず前者の安定状態にあるBAについては、血清TPO値と血小板数との間に明確な相関は認められなかった。これは、我々が対象としているBA長期生存例のごとき慢性疾患では、たとえ血小板減少をきたしている場合でも、血小板を産生および除去せしめる諸要因間にさまざまなレベルの定常状態が成立しているため、急性時における血清TPO値と血小板数と逆相関関係は必ずしも見られないことによる考えられる。従ってこのアプローチのみでは、目的とする病態解析は困難と考えられた。そこで我々は、かかる定常状態に急激な"揺らぎ"を与えるPSE, LRTX前後での検討を加えてみた。PSE症例では、術前より高値を示していた血清TPO値は術直後より更に上昇し、3日目をピークとして術前値に戻る傾向をみせた。一方、その血小板数は、術直後より術後14日目まで徐々に上昇を続け、血清TPO値の術後経過との間に乖離をみせている点が注目される。LRTxの2例では、いずれも術前ほぼ正常域内にあったTPO値は術後徐々に上昇し、6-7日目にピーク値を迎えていた。しかし血小板数は、術前正常値を示し術後経過も良好な例でも、2週間以上低値をとり続けており、PSEの場合とは明かに異なる経過をとっていた。このような差異から、BA患児におけるTPO関連の病態が推測された。
近代中国の経済「制度」とその国際的比較：政府と商工業の関係を中心に

本年度は各メンバーの研究を基礎としつつ、(1)研究会の開催と(2)研究成果の公開を重点的に行った。(1)研究会の開催としては、引き続き、共同研究グループ「転換期中国における社会経済制度」の研究会とリンクする形で進めてきた。研究会は京都大学人文科学研究所において18回開催し、分担者・連携研究者はともに頻繁に参加し、あわせて科研の打ち合わせを行った。また、5月13日には人文研にて国際ワークショップ“Reconsidering the “Small Divergence": The Role of Social and Economic Institutions in19th and 20th Centuries Chinese and Japanese Economic Development"を開催し、韓国から2名の報告者を、東京からコメンテイターを招聘することによって活発に議論を行い、WEHC2018のパネルの準備を行うことができた。12月15日には島根大学教育学部において研究会を開催し、梶谷による寺田浩明『中国法制史』(東京大学出版会、2018年1月)についての書評を手がかりに、インドなどの他地域との比較方法を考察することができた。当初の計画にあった研究会および国際ワークショップは予定通り開催し、世界経済史会議のパネルでは、多くの参加者を得て活発に議論が行われ、その研究成果を広く発信することができた。各メンバーもそれぞれ研究を順調に進めるとともに、国内外で研究成果を広く公開している。今後は共同研究グループにおける研究会をベースに、分担者の研究成果の報告を行い、研究論文集の準備を進める。また、2019年4月には小川道大『帝国後のインドー近世的発展のなかの植民地化』(名古屋大学出版会、2019年2月)の書評会を開催して、中国の制度とインドの制度の比較を行う。また、7月にはアジア経済史全体を見通す研究会を開催し、アジア経済史全体の中で中国の制度を位置づける作業を進める予定である。本年度は各メンバーの研究をもとに、研究の方向性を定めて軌道にのせるため、(1)研究会の開催と(2)資料の調査・収集・整理に重点をおいてきた。(1)研究会の開催としては、メンバーの大半が関西地区に集中していることを利用して、共同研究グループ「転換期中国における社会経済制度」の研究会とリンクする形で研究を進めてきた。研究会は京都大学人文科学研究所において16回開催し、分担者・連携研究者も頻繁に参加し、研究会に合わせる形で効率的に研究打ち合わせを行った。また、12月1011日には島根大学教育学部において研究会を開催し、2017年5月に行われる社会経済史学会のパネルの報告内容の紹介および個別研究報告を行い、相互の研究についての理解を深めると同時に、「制度」論を深化させることができた。そのほか、10月9日には分担者の石川の著書『近代アジア市場と朝鮮開港・華商・帝国』の、11月13日には陳來幸氏の著書『近代中国の総商会制度繋がる華人の世界』京都大学学術出版会、2016年の書評会を行い、活発な討論を行うと同時に、華人商人・商会の側面から「制度」を再考する契機とすることができた。(2)資料収集は初年度であるために、各分担者が積極的に行ってきた。例えば代表者の村上はイギリスの国立公文書館および台湾の中央研究院近代史研究所で関連資料の収集を行い、その後、整理・分析を進めている。このほか研究の発信としては、9月には『近現代中国における社会経済制度の再編』を刊行し、制度論についてまとまった成果を発信することができた。当初の計画にあった研究会は予定通り開催し、書評会によって予定以上に議論を深めることができた。資料収集も各メンバーが国内外において予定どおりに進展させている。また発信についても、各メンバーは国内外で活発に研究報告を行っている。例えば村上が8月に台湾中央研究院における講演「海洋史上的近代中国」や11月のチリのカトリカ大学における報告“Global History and Economic History of China"において中国の経済制度を論じるなど、制度論に関しても英語・中国語を使用した国際的な発信を行うことができた。本年度も各メンバーの研究を基礎としつつ、

(1)研究会の開催と(2)史料の調査・収集・整理を進めるとともに、(3)研究成果の公開を行った。(1)研究会の開催としては、引き続き、共同研究グループ「転換期中国における社会経済制度」の研究会とリンクする形で進めてきた。研究会は京都大学人文科学研究所において16回開催し、分担者・連携研究者はともに頻繁に参加し、あわせて科研の打ち合わせを行った。また、12月15日には京都大学人文科学研究所において研究会を開催し、連携研究者である神田さやこの著作『塩とインドー市場・商人・イギリス東インド会社』名古屋大学出版会、2017年の書評会を行うことで、インドを参照しつつ中国の制度を位置づけることを可能にした。(2)資料収集も各分担者がそれぞれ積極的に行ってきた。研究代表者である村上は8月にロンドンの国立公文書館においてイギリス外交文書をはじめとする資料収集を行い、実証研究に生かすことができた。(3)研究成果の公開としては5月の社会経済史学会大会において「近代中国の経済「制度」のモデルー労働・土地・組織」と題するパネルを組み、多くの参加者を得て研究の進展を広く公開するとともに、議論を深めることができた。このパネルをもとに、世界経済史会議のパネル“Small Divergence": The Role of Social and Economic Institutions in 19th and 20th Centuries Chinese and Japanese Economic Development"を申請し、採択された。このほか、石川がハイデルベルク大学で、田口がイギリスのオックスフォード大学で、梶谷がロシアのサンクトペテルブルクで研究報告を行うなど、個人ベースでの発信も国内外で活発に行われた。今後の研究の発展としては引き続き研究会をベースにしつつも、研究グループ全体としての発信を試みる。国内においては2017年5月2728日に開催される社会経済史学会第86回全国大会でパネル「近代中国の経済「制度」のモデルー労働・土地・組織」を組み、研究成果を経済史研究者に対して発信する。対外的には2018年7月の世界経済史会議(ボストン)において“Long-Standing Social and Economic Institution inChina: Labor, Land, Merchants and Organizations during the Modern Period"と題するパネルを申請する準備をメンバー及び海外の研究者と進めている。資料収集としては引き続き、各メンバーが国内外において実施し、その分析にも重点をおくこととする。さらに、研究成果を論文集にまとめることについても、打ち合わせを重ねることによって具体的な準備を始める予定である。今後は共同研究グループにおける研究会をベースに、分担者の研究成果の報告を行い、研究論文集の準備を進める。
行動療法の基礎理論と技法に関する総合的研究

行動療法の現状と課題,国際的な研究集会の内容や性格を明確にするために学際的なメンバーによる研究チームを編成して諸々の事項について検討した.具体的には以下の作業をおこなった.1.地区研究会の開催東京,大阪,広島,福岡の4地区で,それぞれの課題について,メンバーを中心にその地区の臨床家・研究者の参加を得て研究会を開催した.そこでは作成した文献集を分担して読み分析した.その結果,(1)認知的行動療法の概念・特徴・方法,(2)行動分析の方法,(3)技法の標準的プログラム,(4)各技法の理論的基礎,(5)効果の測定法などが緊急の課題であることが指摘された.2.研究セミナーの開催ロンドン大学のアイゼンク教授を招いて,東京,福岡,広島で研究セミナーを実施した.1)東京では,Tdeatory Apraxiaの認知行動療法,行動論的健康促進の方略の2つの発達がありそれをテーマに討議した.2)福岡では,標的症状として強迫神経症,コミュニケーションスキル,攝食障害,神経性食思不振,治療技法として直接法,オペラント,認知的行動療法,脱感作がとりあげられ意見を交換した.3)広島では,行動療法の基礎となる不安の制御,社会的行動形成と強化の様式について問題提起があり討論した.3.行動療法家を対象におこなうアンケートの原案を作成した.4.国際的な研究集会を実施するための,(1)準備委員会の母体を設けることができた.(2)とりあげるトピックス,シンポジウム等の試案を作成した.(3)研究集会への関心を喚起することができた.5.上記の研究をふまえて,行動療法の現状と課題について整理と総括をおこなった.行動療法の現状と課題,国際的な研究集会の内容や性格を明確にするために学際的なメンバーによる研究チームを編成して諸々の事項について検討した.具体的には以下の作業をおこなった.1.地区研究会の開催東京,大阪,広島,福岡の4地区で,それぞれの課題について,メンバーを中心にその地区の臨床家・研究者の参加を得て研究会を開催した.そこでは作成した文献集を分担して読み分析した.その結果,(1)認知的行動療法の概念・特徴・方法,(2)行動分析の方法,(3)技法の標準的プログラム,(4)各技法の理論的基礎,(5)効果の測定法などが緊急の課題であることが指摘された.2.研究セミナーの開催ロンドン大学のアイゼンク教授を招いて,東京,福岡,広島で研究セミナーを実施した.1)東京では,Tdeatory Apraxiaの認知行動療法,行動論的健康促進の方略の2つの発達がありそれをテーマに討議した.2)福岡では,標的症状として強迫神経症,コミュニケーションスキル,攝食障害,神経性食思不振,治療技法として直接法,オペラント,認知的行動療法,脱感作がとりあげられ意見を交換した.3)広島では,行動療法の基礎となる不安の制御,社会的行動形成と強化の様式について問題提起があり討論した.3.行動療法家を対象におこなうアンケートの原案を作成した.4.国際的な研究集会を実施するための,(1)準備委員会の母体を設けることができた.(2)とりあげるトピックス,シンポジウム等の試案を作成した.(3)研究集会への関心を喚起することができた.5.上記の研究をふまえて,行動療法の現状と課題について整理と総括をおこなった.
N-混乱ポルフィリン多量体を基盤とする、物質・情報伝達システムの構築

前年度までに合成法を確立した各種メゾ無置換型NCPを用いてNCP多量体の合成を試みたところ、金属錯化によってNCP多量体が容易に生成することがわかった。すでに混乱部位周辺に置換基を有するNCPの亜鉛(II)錯体が自己二量化することを明らかにしているが、今回、完全無置換型NCPを配位子として用いることによって、環外周部窒素周辺に嵩高い置換基がない特徴を反映し、自己二量化よりは自己三量化が優先して進行することが明らかになった。さらに、単量体部分がC_1対称であることから、C_3対称三量体とC_1対称三量体の超分子ジアステレオマー対が生成していることを^1H NMR等の解析により明らかにした。また、この2種の三量体の平衡反応についてトルエン中における熱力学的パラメータを求めたところ、C_3対称三量体がC_1対称三量体よりも約1kcal/mol安定であることが示され、これは密度汎関数法計算を用いて見積もられた安定性と一致する結果であった。一方で、5位にフェニル基を有するモノ置換型NCPを配位子として生成する三量体は、溶液中・固体中の両方において、C_3対称三量体のみであることが^1H NMRやX線結晶構造解析によって判明した。完全無置換型NCPとモノ置換型NCPからなる三量体を^1H NMRや光学分割により詳細に検討した結果、3個のフェニル基の間に働く相互作用、すなわちベンゼン三量体構造に起因する安定化エネルギーによって、後者の三量体が熱力学的・速度論的に大きく安定化されていることが明らかになった。この安定化エネルギーは約4kcal/molと見積もられ、従来から計算化学によって予想されていた値とほぼ同等の値であった。これは、3個の芳香族環の間に働く相互作用を超分子の安定化に用いた初めての系であり、また、溶液中でその安定化エネルギーの評価に成功した最初の例でもある。ポルフィリンが機能性色素として多方面で用いられている一方で、その類縁体の合成・物性に関する研究も近年盛んに行われている。その類縁体の中で、N-混乱ポルフィリン(NCP)は、ポルフィリンと同様の構造でありながら、一つのピロール環が「混乱」していることにより、他の類縁体には見られない独特な性質を有することが明らかになりつつある。NCPと12族金属イオン(Zn, Cd, Hg)との錯化を試みたところ、環内部に金属カチオンを配位し、かつ、環外周部窒素がまた別のNCP分子の金属部分に配位することで、自己二量化錯体を形成することがX線構造解析などにより明らかとなった。(Inorg. Chem.2004)。さらに、この二量化錯体をNMRにより詳細に検討した結果、二量化錯体はその単量体部分を交換し、容易にヘテロ二核二量化錯体が生成することがわかった。この二量体形成および交換反応は、新規な情報分子素子や金属イオン捕捉・輸送分子としての応用が可能である。このようなNCP特有の諸物性をその無摂動系で検討するために、いまだ合成例のない完全無置換型NCP(NC-ポルフィン)の合成を検討した。様々な合成ルートを試行した結果、混乱部分の窒素に保護基を導入した混乱トリピランを用いる[3+1]型の縮合反応を用いることで、環外周部窒素を保護したNC-ポルフィンの合成・単離ができることを見いだした。さらに、tert-butyl基で保護したNC-ポルフィンを硫酸で処理することで、完全無置換型NCPが得られることがわかった。その紫外可視吸収スペクトルは、メゾアリール基を有するNCPとは異なる吸収極大・形状を示し、メゾアリール基がNCP骨格の電子構造に大きく影響していることが示唆され、また、Zn (II)と錯化挙動も異なり、溶液中において、自己二量化錯体のみならず、自己三量化錯体の形成がNMRにより確認された。ポルフィリンの異性体であるN-混乱ポルフィリン(NCP)について、その独特な構造・性質が近年注目を集めている。特に金属錯化については、NCPを亜鉛(II)などの金属イオンと作用させることで、自己二量体・三量体といった超分子構造を形成すること、また、その自己多量化錯体が溶液中において動的に配位子交換していることが明らかになっており、ダイナミック・コンビナトリアル化学における新規ユニットとしても興味が持たれる。そこで、このNCP錯体系の高次機能化に必要な知見を得るため、すでにさまざまな動的過程を設計・制御に成功しているルイ・パスツール大学・Jean-Marie Lehn教授の研究室において、動的構造変化とそれに伴う機能変化を示す分子の設計と合成について研究を行った。動的なシステム、特に、イオン応答とその構造変化によるゲスト分子の捕捉(もしくは自己集合)を実現する新規分子を設計した。具体的には、金属イオンの添加により動的な構造変化が誘起されるピリジン-ヒドラゾン-ピリジン構造を主鎖として、剛直な平面構造のナフタルジイミドを側鎖として有する分子の合成を試みた。合成前駆体である4-アミノ-2-ピリジンカルバアルデヒド誘導体、ナフタルジイミド誘導体の合成を行い、また特に、主鎖部分の前駆体、4-アミノ-2,6-ジヒドラジノピリジン誘導体については、これまでに合成例がないため、その合成経路の開発・最適化を行った。

シトラジン酸を出発原料として、パラジウム触媒によるヒドラジノ基の導入と酸触媒による選択的脱ベンジル化反応をキーステップとして経る8ステップの反応により、2,6-ジヒドラジノ-4-ナフタルジイミドピリジン誘導体が得られることが分かった。このユニットは、ピリジン-ヒドラゾン構造を有するポリマー形成にも有用であると考えられ、さらなる高次機能化・複雑系の構築が期待される。前年度までに合成法を確立した各種メゾ無置換型NCPを用いてNCP多量体の合成を試みたところ、金属錯化によってNCP多量体が容易に生成することがわかった。すでに混乱部位周辺に置換基を有するNCPの亜鉛(II)錯体が自己二量化することを明らかにしているが、今回、完全無置換型NCPを配位子として用いることによって、環外周部窒素周辺に嵩高い置換基がない特徴を反映し、自己二量化よりは自己三量化が優先して進行することが明らかになった。さらに、単量体部分がC_1対称であることから、C_3対称三量体とC_1対称三量体の超分子ジアステレオマー対が生成していることを^1H NMR等の解析により明らかにした。また、この2種の三量体の平衡反応についてトルエン中における熱力学的パラメータを求めたところ、C_3対称三量体がC_1対称三量体よりも約1kcal/mol安定であることが示され、これは密度汎関数法計算を用いて見積もられた安定性と一致する結果であった。一方で、5位にフェニル基を有するモノ置換型NCPを配位子として生成する三量体は、溶液中・固体中の両方において、C_3対称三量体のみであることが^1H NMRやX線結晶構造解析によって判明した。完全無置換型NCPとモノ置換型NCPからなる三量体を^1H NMRや光学分割により詳細に検討した結果、3個のフェニル基の間に働く相互作用、すなわちベンゼン三量体構造に起因する安定化エネルギーによって、後者の三量体が熱力学的・速度論的に大きく安定化されていることが明らかになった。この安定化エネルギーは約4kcal/molと見積もられ、従来から計算化学によって予想されていた値とほぼ同等の値であった。これは、3個の芳香族環の間に働く相互作用を超分子の安定化に用いた初めての系であり、また、溶液中でその安定化エネルギーの評価に成功した最初の例でもある。
慢性疼痛時における内因性ミューオピオイド受容体アロステリックモジュレーターの役割

申請者はこれまでにendopeptidase-24,11(NEP),aminopeptidase (APN),dipeptidylcarboxypeptidase (DPP)の主に3種のペプチド分解酵素によって内在性オピオイドペプチドは加水分解されることを明らかにしてきた。近年、ヒト、ラット唾液腺よりモルヒネの約3-6倍の鎮痛効果を有するオピオルフィン、シアロルフィンがそれぞれ発見された。オピオルフィン、シアロルフィンはオピオイドペプチドの分解酵素を阻害する作用により鎮痛効果を示すと考えられてきた。本研究でシアロルフィンが3種のペプチド分解酵素阻害剤(アマスタチン、カプトプリル、ホスホラミドン)共存下において、in vitro (マウス輸精管摘出標本の電気刺激誘発性収縮試験)およびin vivo(髄腔内投与による鎮痛効果)においてメチオニンエンケファリンの効果を増強することを明らかにした。また、[D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-ol]-Enkephalin (DAMGO)を用いてミューオピオイド受容体に対する結合親和性などの解析結果から、シアロルフィンはオルソステリックリガンドの受容体結合には影響せず、効力(efficacy)を増強することを明らかにした。すなわち、シアロルフィンがオピオイドペプチド分解酵素の内在性阻害物質と同時に、ミューオピオイド受容体の内因性ポジティブアロステリックモジュレーターとして内因性エンケファリンのオピオイド受容体への効力を増強することが示唆された。シアロルフィンがin vitro (マウス輸精管摘出標本の電気刺激誘発性収縮試験)およびin vivo(髄腔内投与による鎮痛効果)においてメチオニンエンケファリンの効果を増強すること、[D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-ol]-Enkephalin (DAMGO)を用いてμ受容体に対する結合親和性解析から、オルソステリックリガンドの受容体結合には影響せず、効力(efficacy)を増強することを明らかにした。これらの成果により、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考える。慢性疼痛モデルを用いて、1)シアロルフィンの鎮痛効果、2)ラット顎下腺、脊髄後角の組織中のシアロルフィンおよび内因性オピオイドペプチド量、3)脊髄、顎下腺、脳におけるペプチド分解酵素(NEP,APN, DPP)、オピオイドペプチド(Preproenkephalin, Preprodynorphin, proopiomelanocortin)、シアロルフィン(Vcsa 1)発現量の変化を免疫組織化学的、In situ hybridization(ISH)法で定性解析するとともに、各組織における各種タンパク質、遺伝子発現をWestern blot (WB)法、qRT-PCR法にて解析する予定である。また、シアロルフィンによる内因性オピオイドペプチド分解阻害をダイナミックに測定するため、正常ラットあるいは神経障害性疼痛モデルを用いてマイクロダイアリシス灌流液中にシアロルフィンあるいはペプチド分解酵素阻害剤(アマスタチン、カプトプリル、ホスホラミドン)を添加した場合のオピオイドペプチド濃度変化について検討する予定である。

慢性疼痛モデルを用いて、1)シアロルフィンの鎮痛効果、2)ラット顎下腺、脊髄後角の組織中のシアロルフィンおよび内因性オピオイドペプチド量、3)脊髄、顎下腺、脳におけるペプチド分解酵素(NEP,APN, DPP)、オピオイドペプチド(Preproenkephalin, Preprodynorphin, proopiomelanocortin)、シアロルフィン(Vcsa 1)発現量の変化を免疫組織化学的、In situ hybridization(ISH)法で定性解析するとともに、各組織における各種タンパク質、遺伝子発現をWestern blot (WB)法、qRT-PCR法にて解析する予定である。また、シアロルフィンによる内因性オピオイドペプチド分解阻害をダイナミックに測定するため、正常ラットあるいは神経障害性疼痛モデルを用いてマイクロダイアリシス灌流液中にシアロルフィンあるいはペプチド分解酵素阻害剤(アマスタチン、カプトプリル、ホスホラミドン)を添加した場合のオピオイドペプチド濃度変化について検討する予定である。2018年度に慢性疼痛モデルによるシアロルフィンの疼痛に対する作用について解析する予定であったが、計画を変更し健常動物を使用したため、未使用額が生じた。2019年度は慢性疼痛モデルとして神経障害性疼痛モデルとともホルマリン慢性疼痛モデルを用いてシアロルフィンの慢性疼痛に対する作用などを検討する予定である。
慢性肝疾患における肝細胞アポトーシスとその制御機構の解明

慢性ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎の病態形成にアポトーシスがどのように関与するか検討し、以下に示す新たな知見を得た。1.慢性ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎では、分離直後の末梢血リンパ球の一部にFas抗原が発見されていることを、フローサイトメータを用いた解析により明らかにした。2.しかしながら、分離直後のFas抗原を発見している末梢血リンパ球は、抗Fas抗体を投与してもアポトーシスは生じないことが明らかになった。3.分離直後の末梢血リンパ球は細胞質内にbc1-2抗原を発現しており、これがアポトーシスによるリンパ球の細胞死に防御的に作用しているものと考えられた。4.末梢血リンパ球をIL-2や抗TCR抗体を添加し培養すると、抗Fas抗体によるアポトーシスが誘導されることが明らかとなった。この際における、リンパ球のFas抗原およびbc1-2抗原発現の変化については、現在解析中である。5.IL-2や抗TCR抗体により増強される、このリンパ球抗Fas抗体誘導アポトーシスは、ウルソデオキシコール酸の同時投与により制御される可能性が示された。この機序に関して、Fas抗原およびbc1-2抗原の発現の面から解析中である。6.これらの肝炎患者に対してステロイドやインターフェロン治療を行った際に、IL-2や抗TCR抗体により増強されるリンパ球の抗Fas抗体誘導アポトーシスが抑制されるか否かについては今後の検討課題である。
クローン病腸管病変のコラーゲン分布-特に病変の形態と術後再発形成との関連について

背景:クローン病は再燃を繰り返しながら徐々に狭窄や瘻孔を形成する難治性炎症性腸疾患で、腸切除の再発は少なくない。再発危険因子として手術適応が挙げられ、瘻孔型(遊離穿孔、膿瘍、慢性瘻孔)が非瘻孔型(狭窄、出血など)に比べて有意に再手術率が高いとの指摘がある。また、クローン病腸管壁のコラーゲン分画が健常人と異なると考えられている。目的:クローン病の腸管壁のコラーゲンのタイプ分析を行ってクローン病と対照群を比較して本症の特徴を明らかにし、クローン病腸切除後再発とコラーゲン分画との関連を検討するためクローン病の瘻孔と瘻孔以外の病変の差を検討した。対象・方法:対象群12例とクローン病の病変別に肉眼的正常部48例、狭窄部10例、潰瘍部20例、瘻孔部21例、肥厚部11例、浮腫を認める部位3例の腸管壁についてコラーゲン分画(%)(type I、III、V)を測定した。各群間の比較はt検定で行い、P<0.05を有意差ありとした。結果:1)Type I、III:対照群とクローン病全体、及び各病変群とで差はなく、またクローン病各群間にも差は見られなかった。2)Type V:平均含有率は対照群10%、クローン病の肉眼的正常部8.5%、狭窄部7.1%、潰瘍部8.3%、瘻孔部7.97%、肥厚部6.9%、浮腫を認める部位7.9%であった。対照群とクローン病全体、及び各病変群のtype V含有率は対照群に比べて有意に低値であった。瘻孔と非瘻孔部(狭窄部、潰瘍部、肥厚部、浮腫)のtype V平均含有率はそれぞれ7.97%、7.66%で有意差は認めなかった。結語:クローン病の腸管壁は肉眼的正常部も含めて正常対照群と比べてコラーゲン分画のうち、type Vが有意に減少しており、この結果は従来の報告とは異なるが、クローン病患者腸管のコラーゲン代謝が正常と異なることが示された。術後再発に関与すると考えられる腸管病変の形態とコラーゲン分画に差がなかったことから、病変腸管局所のコラーゲン分画は術後再発の有無に関与しないと考えられた。今回の結果からは今後更に測定症例を増やして各病変部のコラーゲン分画の特徴を分析し、クローン病腸管の病態を解明及び術後再発との関連を検討する必要があると考えられる。クローン病腸管病変のコラーゲン分析について、現在まで腸管コラーゲン分析法を確立し、対照群、クローン病症例について以下のように測定を行った。1.腸管コラーゲンの分析法の確立再現性をもつ測定法として以下の方法を確立した。病変部よりプロコラーグンを抽出、コラーゲンとした後、コラーゲン量はハイドロキシプロリン量として定量した。コラーゲン分画の分析(I,III,IV)はdelayed reduction SDS-ureaポリアクリルアミド電気泳動法で各サブユニットを分離して比率を算出した。2.腸管壁コラーゲンの測定1)対照:23例正常対照群として潰瘍性大腸炎12例、大腸癌9例、大腸ポリープ1例、その他1例の計23例について病変から離れた健常部について測定した。2)クローン病:25例現在のところ、測定したクローン病症例が少ないため、更に症例を増やして測定し、コラーゲン量、分画について、クローン病症例と対照群、クローン病健常部と病変部、痩孔と狭窄部の比較を行う予定である。更に術後再発とコラーゲン分析の結果との関連を検討する。

瘻孔と非瘻孔部(狭窄部、潰瘍部、肥厚部、浮腫)のtype V平均含有率はそれぞれ7.97%、7.66%で有意差は認めなかった。結語:クローン病の腸管壁は肉眼的正常部も含めて正常対照群と比べてコラーゲン分画のうち、type Vが有意に減少しており、この結果は従来の報告とは異なるが、クローン病患者腸管のコラーゲン代謝が正常と異なることが示された。術後再発に関与すると考えられる腸管病変の形態とコラーゲン分画に差がなかったことから、病変腸管局所のコラーゲン分画は術後再発の有無に関与しないと考えられた。今回の結果からは今後更に測定症例を増やして各病変部のコラーゲン分画の特徴を分析し、クローン病腸管の病態を解明及び術後再発との関連を検討する必要があると考えられる。1.目的:腸管部位別のコラーゲン分布に差と、クローン病症例全体(回腸と結腸を含む)のコラーゲンを分析した。2.対象、方法1)腸管部位別のコラーゲンを対照群(回腸6例、結腸6例)、クローン病正常部(回腸12例、結腸20例)、病変部(回腸6例、結腸4例)で比較した。腸管壁のハイドロキシプロリン量(%)とコラーゲン分画(%)(type I,III,V)を測定した。4.結果1)腸管部位別の比較:ハイドロキシプロリン量は対照群、クローン病正常部、病変部で回腸、結腸間に差を認めなかった。Type Vは対照群で回腸5.58±1.70%、結腸7.16±0.89%と結腸で有意に高かった(p=0.037)が、クローン病正常部、病変部では差を認めなかった。TypeI、IIIはいずれの群でも差はなかった。2)回腸、結腸を含めたコラーゲン分布:ハイドロキシプロリン量は各群で差はなかった。Type Vは対照6.38%、クローン病正常部5.46%、瘻孔型4.66%、非瘻孔型4.59%で瘻孔型、非瘻孔型は対照に比べ低値であった(p<0.05)。Type I、IIIは各群で差がなかった。5.結語腸管部位別には対照群でのみType Vが結腸で高い比率を占めた。クローン病では対照より病変部のType Vの比率が低かったが、瘻孔型と非瘻孔型で差はなかった。6.今後の方針従来の報告と異なり、クローン病のType Vは低値であった。今後更に測定症例を増やして瘻孔と狭窄部の病態の差を検討する。また術後再発とコラーゲン分析の結果との関連を検討する。1.目的:クローン病は再燃を繰り返しながら徐々に狭窄や瘻孔を形成する難治性炎症性腸疾患で、腸切除の再発は瘻孔型と非瘻孔型で差があるといわれている。今回はクローン病の腸管壁のコラーゲンのタイプ分析を行ってクローン病と対照群、クローン病の瘻孔と瘻孔以外の病変の差を検討した。2.対象、方法対照群12例とクローン病の病変別に肉眼的正常部48例、狭窄部10例、潰瘍部20例、瘻孔部21例、肥厚部11例、浮腫を認める部位3例の腸管壁についてコラーゲン分画(%)(type I,III,V)を測定した。各群間の比較はt検定で行い、p<0.05を有意差ありとした.3.結果対照群とクローン病全体、および各病変群とで差はなく、またクローン病各群間にも差は見られなかった。Type Vの平均含有率は対照10%、クローン病の肉眼的正常部8.5%、狭窄部7.1%、潰瘍部8.3%、瘻孔部8.0%、肥厚部6.9%、浮腫を認める部位7.9%であった。対照群とクローン病全体、および各病変群のtypeV含有率は対照群に比べて有意に低値であった。瘻孔と非瘻孔部(狭窄部、潰瘍部、瘻孔部、肥厚部、浮腫)のtypeV平均含有率はそれぞれ7.97%、7.66%で有意差は認めなかった。4.結語クローン病の腸管壁は肉眼的正常部も含めて正常対照群と比べてコラーゲン分画のうち、typeVが有意に減少していた。この結果は従来の報告とは異なるが、クローン病患者腸管のコラーゲン代謝が正常と異なることが示唆された.
多変量解析による中国古典籍の分析に基づく日本古典への影響についての基礎的研究

本研究は、中国古典の文章をクラスター分析を用いて調査し、その文章(文体)の性格の相違を明らかにすることを目的とする。今回は『漢書』『後漢書』の両書を対象として、特に漢文特有の助字に注目し、その使用の相関関係を調べ、文章の近似性・相違性を検討した。具体的には、各々近い性格を持つ助字「於」「于」、そして文末の助字の「焉」「矣」の4文字について分析を行った。結論として、今回は「焉」「矣」の2文字の相関を分析した際、両書はおおむね区別できることが分かった。よってクラスター分析は文章の区分をする上で、有効な手段となり得ることが示唆された。平成25年度の調査として、まずは当初の予定どおり、前年度に作成したテキストファイルを使用し、筆録者の性格に関わるであろうと推測される文字の抽出を行うために、さまざまな文字での分析を試みた。具体的には、『漢書』『後漢書』の本紀を中心に、検討を進めていった。具体的には、類似の意味を持った2種以上の文字について、その文字使用の傾向に着目し、それぞれの文字使用の相関関係が、書物によって、また、各書物の中でも各巻の中で、差異が生じるかどうかを分析していった。結果としては、まだまだ十分な成果は得られていないが、現時点で一番顕著な差異が見られたのは、漢文の文末の助字の「焉」「矣」の使用に関する相関である。それは、『漢書』の本紀全13巻と、『後漢書』の本紀全12巻における、「焉」「矣」の使用状況を調査し、クラスター分析を使ってその相関関係を見ていった。使用状況については、単に使用文字数の調査だけではなく、各巻の総文字数を調べた上で、各巻によって差がでないよう、すべて1000文字あたりの使用頻度に置き換え、データの処理にあたっては、クラスター分析の様々な手法の分析を行ったが、ウォード法を用いた時が、もっとも顕著な差異が見られた。たとえば、『漢書』『後漢書』の本紀、会わせて25巻を、当該2文字の相関でクラスタリングした場合、仮に4つのグループ(I群IV群)に分けた場合、それぞれのグループに、『漢書』の本紀が入っている割合を見ていくと、I群は4/4、II群は3/4、III群は2/6、IV群は4/11となり、明らかにI群とII群に集中していることが分かる。逆に『後漢書』はII群に1例(1巻)入っている以外は、すべてIII群かIV群に分類されるという結果になった。このことから、当該2文字に注目した場合は、100%ではないが、おおむね文字使用の相関から両書を分けることが可能であることが示唆された。本研究は、日本古典の最古の部分を担う『日本書紀』『古事記』あるいは『風土記』といった文献の文章的な成立に、大きな影響を与えている中国古典の文章を、多変量解析を用いて分析を行い、その基本的な文章の性格の相違を明らかにすることを第1の目的とする。その上で、その文章がどのような形で、日本古典の文章に対し影響を与えたのかを比較検討することで、これまで、いわゆる出典論でしか、我が国古典への漢籍の影響を考察できなかった部分に、新しい手法を用いることが可能であることを検討していく。まず、漢籍の調査及び分析を行う前に、調査対象となる文献の絞り込みを行った。まずは、日本上代の特に『日本書記』のような史書に、強く影響力を持ったと考えられ、かつ従来からの出典論などで指摘のある『漢書』『後漢書』『史記』『三国志』の4点にしぼり、その漢文としての文章の性格を比較していくことにした。さらに分析の元となるデータの整備を行った。クラスター分析に用いるパラメータは、漢籍本文の中から、特定の文字の使用数を抽出する必要があるが、そのためには、まず信頼できる元データが必要となる。初年度は、中華書局の標点本を底本とした検索システムの購入を基盤に、それらの作品の文字検索ができる環境を整備した。また合わせて、WEB上の検索システムと合わせることで、より正確な調査が行えるようにした。この作業をとおし、次年度以降に実際にクラスター分析を行う準備を整えることができた。本研究は、中国古典の文章をクラスター分析を用いて調査し、その基本的な文章の性格の相違を明らかにすることである。特に漢文特有の助字に注目し、その使用の相関から文章の近似性・相違性を検討してきた。まず、同じ史書の性格を持つ『漢書』『後漢書』について、特に「本紀」の巻々における助字の相関を調査した。

調査対象としたのは、それぞれ近い性格を持つ助字の「於」「于」、そして「焉」「矣」の合計4文字である。中でも、もっとも漢書・後漢書の両書の違いを示したのは、文末の助字「焉」「矣」の相関を比較した場合であった。具体的には『漢書』『後漢書』の本紀、あわせて25巻を、当該2文字の相関でクラスタリングし、仮に4つのグループ(A群D群)に分けた場合、それぞれのグループに『漢書』の本紀が入っている割合を見ていくと、A群は4/4、B群は3/4、C群は2/6、D群は4/11となり、明らかにA群とB群に集中していることが分かる。逆に後漢書はB群に1例(1巻)入っている以外は、すべてC群かD群に分類されるという結果になった。このことから、当該2文字に注目した場合は、おおむね文字使用の相関から両書を分けることが可能であることが示唆された。逆に「於」「于」の2文字では、両書の相違が明確には確認できなかった。具体的には、『漢書』『後漢書』両書の本紀を「於」「于」の2文字で分類し、5つのグループ(仮にI群からV群とする)に分けた際、II群とIV群は、すべて後漢書で構成されたのに対し、I群は9巻のうち『漢書』は4、『後漢書』は5に、V群は10巻中『漢書』は7、『後漢書』は3と、必ずしも明確には区分されなかった。上記結果から、クラスター分析により、異なる文章を用字の相関から区分することは不可能ではないと示唆された。しかし分析文字については、なお慎重に選ぶ必要があり、今後様々な文字でこの方法を試すことが求められる。日本上代文学当初の予定としては、『漢書』『後漢書』だけでなく、『三国志』『史記』など、その他の文献についても、調査を進めていく予定であったが、『漢書』『後漢書』を使った予備調査では、明確に両者を区分できるような文字を見つけるのに時間がかかってしまった。また、各書・各巻の文字使用の用例数の処理に、各巻の文字数の相違を勘案する必要があるため、1000文字あたりの使用頻度に置き換える作業にも、時間がかかってしまったうえ、極端に文字数の少ない巻の処理について、他の巻と同様に扱うかどうかについての検討にも時間がかかってしまった。結果として、当初の目的である、「古典籍ごとの用字・表記の特徴を分析し、また同時に、同じ典籍の中でも、各巻によって筆録者によるものと認められる区分が可能か」については、『漢書』『後漢書』においては、一応の傾向を把握することができたが、それ以外の文献についてはまだ調査が進んでいないので、「やや遅れている」とした。3年間の研究の初年度としては、概ね計画通りに進んでいる。当初の計画にも記したように、初年度は、2年度に行う本格的なクラスタ分析の準備として、調査の環境整備が主たる目的で、その点についてはおおむね整備されたと考える。検索に必要なハードウエア・ソフトウエアの両面も、効率的な研究費の執行により、整備され、次年度の本格的な調査の準備は整った。本年度が本研究の最終年度であるため、まずは『漢書』『後漢書』以外の文献にまで、調査を広げるとともに、現時点で確認できる漢文の文末の助字「焉」「矣」の相関が、書物の差として認められるかどうかを確認し、同時に、その他の文字の可能性も探っていきたい。最終的には、これらの中国古典籍が影響を与えたと思われる『日本書紀』の文字使用の傾向と比較し、従来から指摘されていた直接的な引用による影響(出典論)だけでなく、文体や文字使用の傾向について、その影響関係を分析していきたい。初年度に整備されたデータを元に、漢籍(例えば『漢書』『後漢書』『史記』『三国志』など)から分析にかけるために、本研究の成果をもっとも効果的に示してくれるであろう、助字などのパラメータの選択・抽出を行う。その後、抽出したパラメータを、クラスター分析にかけ、各巻を区分する。
糖尿病予防におけるビタミンD-カルシウムの相互作用に関するコホート研究

本研究では、5年間のコホート研究を実施し、ビタミンDに関連する生活習慣や、ビタミンDとカルシウム摂取による糖尿病・インスリン抵抗性の予防効果について明らかにすることを目的とした。コホート研究のベースラインデータを用いた分析の結果、ビタミンD摂取量が多いほど、高齢でまた野菜類や魚介類摂取量が高いこと、女性で1合/日未満の飲酒量の者は、ビタミンD摂取量が高いほどインスリン抵抗性指標が良好であること、乳類摂取量が高いほど血圧が低いことが認められた。5年間の追跡調査の結果、カルシウム摂取量が多い群(上位50パーセンタイル群)では、ビタミンD摂取量が高いほど高血糖発症率が低くなることが認められた。平成25年度はビタミンD摂取と糖尿病の原因であるインスリン抵抗性・感受性についての横断研究を実施した。当該研究の目的は、インスリン抵抗性や感受性との関連を示した研究は少ないことが背景にあるため、ビタミンD摂取とインスリン抵抗性・感受性との関連について検討した。申請者らが主体となって運営している、愛媛県東温市民を対象とした疫学研究「東温スタディ」において、糖尿病治療中、75g糖負荷試験を受けなかった者を除いた、3079歳の男女1919名を対象とした横断研究を行った。ビタミンDは食物摂取頻度調査FFQgを用い評価した。75g糖負荷試験前、試験1、2時間後に採血し、インスリンと血糖値を測定、インスリン抵抗性の指標として、HOMA-R、感受性の指標としてMatsuda indexを算出した。男女別に、ビタミンD摂取量四分位別のHOMA-R・Matsuda indexの平均値を比較した。男性のビタミンD最低摂取群、最高摂取群それぞれのHOMA-Rの多変量調整平均値は1.57、1.58、女性では1.33、1.30、Matsuda indexは、男性の最低摂取群、最高摂取群それぞれ、6.06、6.72、女性では7.43、7.50であり、有意差や有意な関連はみられなかった。しかしながら、飲酒習慣別で分析した結果、飲酒している女性のHOMA-Rは、最低摂取群:1.25、最高摂取群:1.08(直線性p=0.04、飲酒の交互作用p<0.01)であった。また飲酒していない男性のMatsuda indexは、最低摂取群:5.43、最高摂取群:7.11(各p=0.05、p=0.26)、飲酒している女性は、最低摂取群:7.06、最高摂取群:8.16(各p=0.03、p=0.07)であった。その他の生活習慣や肥満度による交互作用はみられなかった。本研究では、特に飲酒している女性において、ビタミンD摂取が多いほどインスリン抵抗性・感受性が良好である傾向がみられた。平成26年度は、血中・食事性ビタミンD、カルシウム摂取とインスリン抵抗性・糖尿病発症との関連についてのコホート研究を実施するため、2009年に受診した453名の受診者の内322名(71.0%)に対して、フォローアップ調査を実施した。2009年時に糖尿病の服薬、また健診時に75gブドウ糖負荷試験を実施した際、空腹時血糖が126mg/dL以上または、2時間値が200 mg/dL以上の者を除外した283名の5年後の血糖変化を見た結果、5年後に糖尿病(空腹時血糖が126mg/dL以上または、2時間値が200 mg/dL以上、または服薬)を発症した者は男性で73名中7名(9.6%)、女性で210名中14名(6.7%)であった。現在ビタミンD摂取と血糖の5年間の変化との関連について分析を進めている。平成26年度は、25年度に引き続き横断研究も実施した。カルシウムや乳製品摂取と、糖尿病患者で合併率の高い高血圧との関連をビタミンD摂取の相互作用の検討も含めて分析した。20092012年に、30-79歳の愛媛県東温市民を対象に実施している疫学研究「東温スタディ」に参加した男性524名、女性1,065名を対象として分析した。その結果、男性ではカルシウム摂取量と血圧の有意な関連はみられなかったが、乳製品摂取量は最大・最小血圧とも有意な負の関連がみられた。女性全体では有意な関連はなかったが、ビタミンD摂取量が中央値以上の群でのみ、乳製品摂取と最小血圧との負の関連がみられた。しかし、ビタミンD摂取による相互作用はなかった。本年度は、愛媛県の地域住民を対象とした観察型疫学研究「東温スタディ」において、ビタミンDならびにカルシウム摂取量と耐糖能異常ならびに循環器疾患危因子との関連をコホート研究デザインで分析した。本研究は、東温スタディの平成21、22年度に実施したベースライン調査、ならびに平成26、27年度に実施した5年後追跡調査に参加した30-79歳の男女788名を対象として分析を行った。5年間の当該集団のビタミンDならびにカルシウム摂取量の変化を分析したところ、ビタミンDは男女とも大きく変化しなかったが、女性ではカルシウムならびに主要供給源である乳製品摂取量は増加した(p<0.05)。ビタミンD摂取量の5年間の変化について、ベースライン時年齢が高いほど摂取量の増加がみられた。カルシウム摂取量の5年間の変化については、女性でベースライン時の肥満者は摂取量の減少がみられた。

788名中ベースライン時で耐糖能異常者(空腹時血糖110mg/dL以上または治療中の者)を除外して、ベースライン時のビタミンD、カルシウム摂取量と5年間の耐糖能異常発症との関連を分析した結果、ビタミンD摂取量が多いほど5年後の耐糖能異常発症オッズ比は低い傾向がみられ、特にカルシウム摂取量の上位50%集団において、ビタミンD摂取量が多いほど有意に5年後の耐糖能異常発症オッズ比は低くなることがわかった。一方で、カルシウム摂取量と5年後の耐糖能異常発症との関連はみられなかった。本研究では、5年間のコホート研究を実施し、ビタミンDに関連する生活習慣や、ビタミンDとカルシウム摂取による糖尿病・インスリン抵抗性の予防効果について明らかにすることを目的とした。コホート研究のベースラインデータを用いた分析の結果、ビタミンD摂取量が多いほど、高齢でまた野菜類や魚介類摂取量が高いこと、女性で1合/日未満の飲酒量の者は、ビタミンD摂取量が高いほどインスリン抵抗性指標が良好であること、乳類摂取量が高いほど血圧が低いことが認められた。5年間の追跡調査の結果、カルシウム摂取量が多い群(上位50パーセンタイル群)では、ビタミンD摂取量が高いほど高血糖発症率が低くなることが認められた。平成27年4月現在共同研究者の研究室にて血中ビタミンD測定法が確立したため、予定より少し遅れてだが、ビタミンD濃度の測定が開始されるため、「おおむね順調に進呈している」とした。5年後追跡調査については予定通り実施しており、平成27年度は計画通り血中・食事性ビタミンD、カルシウム摂取とインスリン抵抗性・糖尿病発症との関連についてのコホート研究を実施する。疫学・予防医学平成27年度の追跡調査については、既に調査日程や測定項目などの準備は着実に進んでいる。考えうる課題として、追跡調査の参加率が想定より低くなる可能性が挙げられる。対応策としては、研究事務局や実施地域である東温市の保健従事者の協力を得て、参加率の向上を目指す。当該年度内に血中ビタミンD濃度の測定が終えておらず現在測定法の検討を共同研究者と行っている。なお、測定用の血清は確保してあるため、測定法が確認でき次第測定に移る。食事からのビタミンD摂取量と生活習慣やインスリン抵抗性との解析についてはおおむね順調に実施できている。計画よりも当該年度の受診者が少なかったこと。また血清ビタミンの測定を実施していないためそれに充当する費用が少なかったこと。共同研究者の協力を得て血中ビタミンDの測定を行う。また、本年7月より平成21年度受診者に対する追跡調査を開始する。血清ビタミンD測定ならびに平成27年度の検査費用に充当する。当該年度は測定する予定の血中ビタミンD測定を行えなかったこと、研究成果報告会が平成26年度に遅れたこと(平成26年5月19日開催予定)、予定よりも学会発表回数が少なかったことなどが挙げられる。25年度測定予定の血中ビタミンD測定、平成26年5月19日開催予定の研究成果報告会、平成26年7月から実施する追跡調査に充当する。