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不安定核電荷分布測定のためのSCRITを用いた電子散乱実験

短寿命不安定原子核の電荷分布を世界で初めて測定できる方法として、電子蓄積リングにおけるイオントラッピング現象を利用したSCRIT法を発明した。SCRITの原理実証を行うためプロトタイプを京都大学化学研究所の電子蓄積リングKSRに挿入して実験を行ってきた。その結果、わずか100万個のCs原子核を標的とした電子弾性散乱を起こさせ、その散乱断面積の測定に成功した。これによって数量の限られた短寿命不安定核の電子散乱実験法が確立した。不安定核の電子散乱を実現するための新しい標的(SCRIT)の開発を、京都大学化学研究所の電子蓄積リング(KSR)を用いて行ってきた。今年度は既にKSRに装備しているSCRITプロトタイプの改良と反跳核検出器の追加を行い、4月と12月に実験を行った。SCRIT中に4月には約7×10^6個、12月には約4×10^7個のCsイオンを蓄積することに成功し、これを約0.1秒間維持することができた。Csイオンをトラップしている間、トラップしたCsイオンからの弾性散乱電子を観測し、その角度分布(30°、40°、60°)の測定に成功した。また、電子散乱に伴って発生する反跳Csイオンの同時検出にも成功し散乱運動学決定に高い信頼性が実現できることを示した。電子の標的Csイオンとの衝突ルミノシィティーは電子ビーム電流で75mAの場合に10^<26>/(cm^2s)に達した。イオンの蓄積,蓄積寿命等が電子ビーム電流量に対してどのように変化するかを詳細に調べた。その実験の結果は蓄積電子ビーム電流が数百mAになれば、弾性散乱実験に必要なルミノシティー10^<27>/(cm^2s)を楽に達成できることを示した。この結果によってSCRITの原理とSCRITを用いて電子散乱実験が可能であることを実証した。この成功は、不安定核の電子散乱というこれまで衝突型加速器を用いなければ不可能と考えられてきた実験が、小さな電子蓄積リングを用いてより簡単にまた安価に実現できるという道を開いた。平成19年4月に京都大学化学研究所において行なっていた、SCRIT-R&D実験で、SCRITに蓄積したCsイオンからの電子弾性散乱を観測する事に成功した。同年8月にイオン入射ライン装置、イオン検出器および制御回路等に改良を加えて、最終的なR&D機を完成させた。これを用いて同年12月に行なった実験において、約1000万個のCsイオンをSCRIT中に0.1秒の寿命で蓄積し、そのトラップしたCsからの電子弾性散乱の角度分布を25度60度に渡って測定する事に成功した。1000万個のうち約10%を電子ビームと衝突する軌道上に局在させることができた。散乱角度分布測定の結果は理論的に計算された散乱断面積と完全に一致し、SCRIT法による希少元素(不安定核)の電子散乱実験が可能である事を証明した。この実験で得られたSCRITの性能は、約100万個のイオンを電子ビーム電流75mAのビーム軸上にトラップする事によって10^<26>/(cm^2s)のルミノシティーが得られるというものであり、我々が不安定核電子散乱を行なうために目指したルミノシティーが完全に達成された。平成20年度は、化研の都合により6月に一度だけしか実験を行うことができなかったが、この実験で、イオン蓄積中のルミノシティーの時間変動や、電子ビーム電流および電子ビーム状態に対する依存性などの基礎的データの収集ができた。こうした実験結果は、SCRIT性能評価としてのデータは十分であり、SCRIT法によって希少元素(同位体)の電子散乱実験が十分可能であることが立証された。
エピプラキン欠損表皮細胞の動態とトランスジェニックマウス作成

【目的】エピプラキンは、表皮細胞内に局在する蛋白質である。構造上の特徴として、他のプラキン分子に見られるBドメイン構造が、分子全体にわたり存在し、特にカルボキシ末端にはほぼ完全に保存された5回の繰り返し構造が存在している。他のプラキン分子は中間径フィラメントと相互作用することは、既に明らかになっていたが、エピプラキンと中間径フィラメントとの相互作用は不明であった。今回この相互作用を検討するために、Slot-blot Assaysによる実験を行った。【方法】まずB、LinkerとB+LinkerドメインのGST融合蛋白質を得、これらを用いて、Slot-blot Assaysを行った。さらに、培養HeLa細胞をメタノール固定後、GST融合蛋白質を加え一定時間後に洗浄し、抗GST抗体、ついで二次抗体を加えてCell-Overlay Assaysも行った。【結果】Slot-blot Assaysの結果、B+Linkerドメインとケラチンとの相互作用が一番強く、次いでGST-B、GST-Linkerの順であった。中間径フィラメントについては、ケラチン、ビメンチン、デスミン順で弱くなった。HeLa細胞を用いたCell-Overlay Assaysの結果、GST-Bドメインは、核周囲に顆粒状に分布し、一部にケラチンとの局在が認められた。GST-Linkerドメインは、細胞内に点状に分布し、GST-B+Linkerドメインは、GST-BとGST-Linkerドメインの中間的分布すなわち一部顆粒状、一部点状の分布がみられた。【考察】上記より、GST-Linkerドメインは、ケラチン以外の他の分子とも相互作用することが示唆された。エピプラキンが、数本のケラチンを束ねると予想され、今後この仮説も検証していきたい。今回エピプラキン欠損表皮細胞の樹立、トランスジェニックマウスの作成はできなかった。エピプラキンは、表皮細胞内に局在する分子で、構造上の特徴として、他のプラキン分子のカルボキシ末端に見られるBドメイン構造が、ポリペプチド全体に存在し、特にカルボキシ末端にはほぼ完全に保存された5回の繰り返し構造が存在している。プラキン分子は中間径フィラメントと相互作用することは、すでに明らかになっていたが、エピプラキンと中間径フィラメントとの相互作用は不明であった。今回この相互作用を検討するために、Slot-blot AssaysとCell-Overlay Assaysによる実験を行った。まずBドメイン、LinkerドメインとB+LinkerドメインのGST融合蛋白質を得た。これらのGST融合蛋白質を用いて、Slot-blot Assaysを行った。さらに、培養HeLa細胞をメタノール固定後、GST融合蛋白質を加えインキュベート後に洗浄し、抗GST抗体を加え、さらに二次抗体を加えてCell-Overlay Assaysを行った。Slot-blot Assaysの結果、B+Linkerドメインとケラチンとの相互作用が一番強く、次いでGST-B、GST-Linkerの順であった。中間径フィラメントについては、ケラチン、ビメンチン、デスミンの順に弱くなった。このことから、GST-Linkerドメインは、ケラチン以外の他の分子とも相互作用することが示唆された。エピプラキンが、数本のケラチンを束ねると我々は想定しており、今後この仮説も検証していきたい。【目的】

エピプラキンは、表皮細胞内に局在する蛋白質である。構造上の特徴として、他のプラキン分子に見られるBドメイン構造が、分子全体にわたり存在し、特にカルボキシ末端にはほぼ完全に保存された5回の繰り返し構造が存在している。他のプラキン分子は中間径フィラメントと相互作用することは、既に明らかになっていたが、エピプラキンと中間径フィラメントとの相互作用は不明であった。今回この相互作用を検討するために、Slot-blot Assaysによる実験を行った。【方法】まずB、LinkerとB+LinkerドメインのGST融合蛋白質を得、これらを用いて、Slot-blot Assaysを行った。さらに、培養HeLa細胞をメタノール固定後、GST融合蛋白質を加え一定時間後に洗浄し、抗GST抗体、ついで二次抗体を加えてCell-Overlay Assaysも行った。【結果】Slot-blot Assaysの結果、B+Linkerドメインとケラチンとの相互作用が一番強く、次いでGST-B、GST-Linkerの順であった。中間径フィラメントについては、ケラチン、ビメンチン、デスミン順で弱くなった。HeLa細胞を用いたCell-Overlay Assaysの結果、GST-Bドメインは、核周囲に顆粒状に分布し、一部にケラチンとの局在が認められた。GST-Linkerドメインは、細胞内に点状に分布し、GST-B+Linkerドメインは、GST-BとGST-Linkerドメインの中間的分布すなわち一部顆粒状、一部点状の分布がみられた。【考察】上記より、GST-Linkerドメインは、ケラチン以外の他の分子とも相互作用することが示唆された。エピプラキンが、数本のケラチンを束ねると予想され、今後この仮説も検証していきたい。今回エピプラキン欠損表皮細胞の樹立、トランスジェニックマウスの作成はできなかった。
極小ナノバブル水の創傷治癒への効果と臨床応用にむけて

極小ナノバブル水はその構造上、それ単独でも殺菌効果をもち、かつ、バブルに内包する気体を変えることで、その気体の性質も併せ持つことができる液体と言われている。本研究ではこの極小ナノバブル水が創傷治癒に対する効果を検討した。まず、ナノバブル水が実際に気体の性質を持つのか、細菌において培養実験を行った。好気性菌と通性嫌気性菌を、酸素ナノバブル水と培養液を混和させて培養したところ、酸素ナノバブル水を混和させた検体の方が、より早く増殖を示した。ゆえに、酸素ナノバブル水は細菌において、酸素気体の効果を持つと考えられた。次に、ヒト線維芽細胞において、同様の増殖実験を行った。しかし、線維芽細胞の好低酸素条件により、酸素ナノバブル水の影響を測定することが困難であった。今後は好酸素条件の細胞を使用して再度検討を予定している。最終年度にはラット背部に作成した皮膚全層欠損モデル(通常創傷治癒モデル)と、作成した皮弁の上の皮膚全層欠損(虚血創傷治癒モデル)とに対する酸素ナノバブル水の影響を検討した。この実験では、通常創傷治癒モデルでは、酸素ナノバブル水が創治癒までに与える影響は認められなかったものの、虚血創傷治癒モデルでは、コントロールと比較して創治癒を促進することができた。創傷治癒に対する極小ナノバブル水の効果を検討する研究を行っている。近年増加傾向にある、治療に難渋する潰瘍に対して、効果的な治療をすることが患者本人だけでなく、社会的にも求められている。治療を長期化させる要因として、多剤耐性菌を主体とする細菌感染や、生活習慣病に伴った動脈硬化からの局所の血行障害があげられる。また、創傷治癒に対する現在の治療方法として、持続陰圧閉鎖療法という創面に陰圧を持続的にかける、非常に有効な治療方法があるが、感染創には使用することができないという欠点がある。以上のような臨床的な問題に対し、単独でも殺菌効果を持つと言われるナノバブルに各種ガスを含有させ、そのバブル自体の効果だけでなく、含有ガスの細菌や血行に対する効果、ひいては創傷治癒全体に対する効果の検証を研究の目的としている。研究計画として、3年間を研究期間とし、まず、細菌に対する効果を検証するとともに、ヒト細胞に対する、ナノバブルの有害作用がないか、検討を行う。その後、動物実験でラット難治性創傷治癒モデルを作成し、創傷に対するナノバブルの効果を検討を行い、最終的には動物モデルで持続陰圧閉鎖療法にナノバブル水を洗浄液とした、持続洗浄陰圧閉鎖療法の確立をおこなう計画である。本研究全体のうち、平成28年度は細菌に対する直接効果を検討した。オゾン、酸素を含有したナノバブル水と混合させ、殺菌効果、増殖抑制・促進効果を検討している。また、平成29年度より行う予定のラット創傷モデルの基礎実験を行った。感染の原因となる細菌が、バイオフィルムというムコ多糖類を産生し、覆いを被って抗菌薬が届きにくくなる状況が発生するのであるが、このバイオフィルムに対する手技に習熟が必要であるため。近年増加傾向にある、治療に難渋する潰瘍に対して、効果的な治療をすることが、患者本人からだけではなく、社会的にも求められている。以上のような臨床的な問題に対し、単独でも殺菌効果を持つといわれるナノバブルに各種ガスを含有させ、そのバブル自体の効果だけでなく、含有ガスの細菌や血行に対する効果、ひいては創傷治癒全体に対する効果の検証を研究の目的としている。研究計画として、3年間を研究期間として、まず、細菌に対する効果を検証するとともに、ヒト細胞に対するナノバブルの有効性の検討を行う。その後、動物実験でラット難治性創傷治癒モデルを作成し、創傷に対するナノバブルの効果の検討を行い、最終的には動物モデルで持続陰圧閉鎖療法にナノバブル水を洗浄液とした、持続洗浄陰圧閉鎖療法の確立を行う計画である。本研究全体のうち、平成29年度はヒト細胞に対するナノバブルの有効性の検討と、ラット創傷治癒モデルを作成し、効果を検討している。ヒト細胞でナノバブルの影響を確認しているが、各種培養条件の設定に時間がかかったためと、ラット難治性創傷治癒モデルを作成したが、ラットの創管理に安定性が欠け、データの脱落が認められることとによる再試験が重なったため。

最終年度にはラット背部に作成した皮膚全層欠損モデル(通常創傷治癒モデル)と、作成した皮弁の上の皮膚全層欠損(虚血創傷治癒モデル)とに対する酸素ナノバブル水の影響を検討した。この実験では、通常創傷治癒モデルでは、酸素ナノバブル水が創治癒までに与える影響は認められなかったものの、虚血創傷治癒モデルでは、コントロールと比較して創治癒を促進することができた。平成29年度はラット難治性創傷治癒モデルで創傷治癒に対する効果を検討する。平成30年度は平成29年度のデータ解析と、持続洗浄陰圧閉鎖療法の確立を行う。ヒト細胞実験の遅延による実験消耗品の未使用分になります。小額の端数を繰り越したため、次年度使用額が生じた。次年度使用額は平成30年度請求分とあわせて、実験消耗品の購入に充てる予定である。平成29年度へ繰り越し、ヒト細胞実験にて使用予定です。
口腔癌に対するtumor dormancy therapy の開発

平成11年度は、前年度に引き続きヒト扁平上皮癌細胞株(SCCKN,SCCTF,SCCYO,SCCHT,SCCNI)とその薬剤耐性細胞(SCCKN-B9,SCCTF-R)をヌードマウスに移植してin vivoモデルを作成し、各種抗腫瘍剤と抗血管新生剤との併用に関する検索を行った。抗血管新生剤としては、VEGF Ab (血管内皮細胞増殖因子中和抗体)を用い、前年度腹腔内とした投与方法を今回は腫瘍周辺の局所投与とした。BLM(10μg/g),ADR(0.5μg/g),MMC(0.3μg/g),CDDP(5.0μg/g),5-FU(1.0μg/g),MTX(2.0μg/g),VCR(0.05μg/g)を週3回、3週間にわたり腹腔内投与し、VEGF Ab(200μg/g)を局所投与とした。その結果、VEGF Ab単独による抗腫瘍効果は有為さはなかったものの、局所投与のほうが腹腔内投与よりも腫瘍抑制率が10%あまり優っていた。同様にVEGF Ab局所投与を併用したBLM,MMC,CDDP,5-FU,VCRは単独群よりも8.5%25%抗腫瘍効果が優っていた。またVEGF Abは親株ならびにBLM耐性株に対しても同等の効果が認められた。In vitroの検索においてVEGF Ab(200μg/ml)では癌細胞に対する直接作用は認められなかった。組織学検索においてはVEGF Ab投与群において著明な細血管の現象が観察された。以上のようにVEGF Abと従来の抗癌剤を併用することにより抗腫瘍効果が向上し、薬剤耐性細胞にもある程度の効果があることが確認できたが、そのメカニズムとより効果的な併用法については検討の余地を残した。また、平成11年度は唾液腺腫瘍(HSG,ACCYO)にも対象を拡げて同様の検索を行い、VEGF Abと各抗癌剤との併用効果についても検討する予定である。
直動・回転電磁アクチュエータの突極可変界磁を利用した電磁力マネージメント技術

新世代アクチュエータとして多自由度の動きを1台で直接駆動できる多自由度アクチュエータの実用化が産業応用分野で期待されている。本研究は直動・回転を可能にする多自由度電磁アクチュエータの高出力化を目的とし、磁気的な突極構造と直動・回転巻線間に生じる磁気干渉を応用した新たな制御技術を提案する。トルク・推力の増大を目指した磁気的な突極構造と巻線励磁電流間の相互磁気干渉メカニズムを解明する。目標運動から最小損失、最大効率を実現する電磁力マネージメントを導出することにより、新たな制御技術を提示する。さらに駆動面におけるギャップの支持機構を簡素化するために磁気浮上を含めた支持案内機構への応用を検討する。
深掘りMEMSトレンチ受光素子集積化初期視覚処理プロセッサと動体検出応用

今まで機械構造や受動電子素子としてしか利用されてこなかった三次元MEMS構造の壁面に、ダイオードやトランジスタといった能動素子を作りこむことで、他にはない高度な機能をもった新しい集積化MEMSデバイスを、三次元世界の物体検出という最終アプリケーションを念頭に置いて創成することを提案した。特に、ナノ(100nmクラス)構造を利用した機能的光イメージャー」の方向に研究を進め、トレンチの幅を可視光波長以下としたデバイスを用いると、物理的構造によって光の偏光に敏感な素子として動作することがわった。学会発表時のデータで1:4、その後の実験によって、偏光方向の消光比にして1:20といった感度のデバイスを作製することに成功した。本研究の柱は3種、すなわち(1)トレンチデバイスの物理解明、(2)作製プロセスの高度化・安定化、(3)動物体検出システムへの応用、である。それぞれ、2種類のサブプロジェクトに分け、研究を行っている。特に平成20年度は、トレンチダイオード作製プロセスの高度化・安定化に重点を置いて研究を行った。先行するトレンチダイオードに関する基礎実験において、トレンチ形状のフォトダイオードは平面ダイオードと比較して、25%から70%(大きさ依存)の光電流向上が得られたが、実験の過程で深掘りトレンチデバイスでは構造そのもののサイズの効果によって、機械的構造を作るだけで自動的に偏光現象を捉えるセンサができることが明らかになった。偏光現象を利用すると動体の検出がより楽に行えるなど高機能センサが実現できることが知られているので、偏光に敏感なピクセル型フォトダイオードデバイスの作製プロセスの高度化に取り組んだ。その結果、偏光がトレンチ構造に入射する角度のcosθに依存する光電流特性が得られた。垂直、水平に対応する光電流の比を感度と呼ぶことができ、VLSI上の配線を利用した集積化デバイスの先行研究例に1:4という値を見ることが出来るが、本研究では初期のデバイス(発表文献1番JOAPAOの表紙を飾った)で1:1.5程度であった消光比を、拡散と深掘りRIEのプロセス順序や、マスクとなる酸化膜の除去のステップやデザインを工夫することで、既発表のデータで1:4以上、最新のデータでは1:20という値を得ることが出来た。動物体検出に関しては、仏国国立情報学研究所(INRIA)とのコラボレーションによって、ステレオビジョンの応用で外部環境の推定を行うプログラムの開発に取り組み、左右の画像の対応点を高速に抽出できるアルゴリズムを開発した。深掘りナノサイズ構造すなわち、電子デバイスサイズ(1ミクロン以下)のパターン幅でかつマイクロマシンサイズ(40ミクロン以上)の深さを持つ垂直深掘り構造を作製し、機械的な深掘り構造に起因した物理効果によって量的・質的な向上がもたらされる新世代の電気機械デバイスに関する基礎研究を行った。深掘り加工技術としては最小サイズ170ナノメートル、深さ15ミクロンのトレンチ構造を作製することができるようになった。MEMS用サブミクロンサイズの深掘り構造は、これまでせいぜいアスペクト比1:10程度であったが、本研究ではそれより一桁優れた結果を出している。このエッチング技術を基礎に、シリコンの垂直面の表面から不純物拡散を行ってPN接合とした「垂直フォトダイオード」を作製、既存の平面型ダイオードに比較して25%80%の効率向上ならびにクロストーク軽減ができることを示した研究を進めている。本研究では、萌芽段階にあるこの深掘りトレンチフォトダーオードを基に、実用的な三次元MEMS電子デバイスプロセスを確立し、動体検出用テストデバイスを試作、車載実験を行うことを目標とする。平成21年度は、トレンチダイオードを利用した物体検出装置の原理検証用テストシステムの作製研究を行うこととした。特に、偏光現象を利用すると、物体の検出、特に同一平面の検出が容易となることが、昨年度の研究を進める中で明らかになってきており、「ナノ構造を利用した機能的光イメージャー」の方向に研究の舵を切る。本研究での強みである、「MEMS技術を利用した電子デバイス」の応用ということであるが、現在までの研究で、トレンチの幅を可視光波長以下としたデバイスを用いると、物理的構造によって光の偏光に敏感な素子として動作することがわかってきた。現在のところ偏光方向の消光比にして1:20といった感度のデバイスを作製することに成功し、特性評価を行った。

MEMS用サブミクロンサイズの深掘り構造は、これまでせいぜいアスペクト比1:10程度であったが、本研究ではそれより一桁優れた結果を出している。このエッチング技術を基礎に、シリコンの垂直面の表面から不純物拡散を行ってPN接合とした「垂直フォトダイオード」を作製、既存の平面型ダイオードに比較して25%80%の効率向上ならびにクロストーク軽減ができることを示した研究を進めている。本研究では、萌芽段階にあるこの深掘りトレンチフォトダーオードを基に、実用的な三次元MEMS電子デバイスプロセスを確立し、動体検出用テストデバイスを試作、車載実験を行うことを目標とする。平成21年度は、トレンチダイオードを利用した物体検出装置の原理検証用テストシステムの作製研究を行うこととした。特に、偏光現象を利用すると、物体の検出、特に同一平面の検出が容易となることが、昨年度の研究を進める中で明らかになってきており、「ナノ構造を利用した機能的光イメージャー」の方向に研究の舵を切る。本研究での強みである、「MEMS技術を利用した電子デバイス」の応用ということであるが、現在までの研究で、トレンチの幅を可視光波長以下としたデバイスを用いると、物理的構造によって光の偏光に敏感な素子として動作することがわかってきた。現在のところ偏光方向の消光比にして1:20といった感度のデバイスを作製することに成功し、特性評価を行った。
20世紀初頭スウェーデンにおける福祉社会形成の試みとその歴史的意義

本研究は、20世紀初頭のスウェーデンにおける、社会事業中央連盟やスウェーデン救貧連盟などによる福祉供給主体の組織化の実態を解明し、その歴史的意義を検討することを課題とした。その結果判明したことは、まず、それらによる組織化は、社会問題とその原因を科学的・客観的に分析し、合理的な解決を目指そうとしていたことである。また、組織化を通じて目指したのは、救済される権利を確立して公的救貧を基底部分とし、社会保険制度などをその上に立つ制度として位置づけた多層的なセイフティ・ネットの構築であった。それゆえ、この組織化は、スウェーデンにおける近代的な社会保障体制の成立の重要な画期として捉えられると思われる。今年度の研究業績は、グスタフ・カッセル(Gustav Cassel)の『社会政策』の翻訳および解説である。20世紀初頭のスウェーデンにおいて福祉供給主体の組織化を主導した社会事業中央連盟(CSA)やスウェーデン救貧連盟に、大きな思想的影響を与えたのが、この書物であり、CSAのバイブルとも言われた。市場が十全なる機能を発揮し、社会進化を進展させるためには、協同組合や労働組合による市場の組織化が必要であると主張し、国家の社会政策もそうした市場の働きを支える重要な役割を果たすものとして位置づけた。この書物は、経済成長と社会政策が矛盾するものではなく、有機的に結びつき得ることを示した点で、いわゆるスウェーデン・モデルの思想的起源の一つとして捉えうる。例えば、労働組合の経済成長に果たしうる役割を積極的に位置づけ、集団的労使関係の成立を展望している。また、この書物の中では、連帯賃金政策や積極的労働市場政策を彷彿とさせる政策提言も行われている。本研究は、福祉国家・福祉レジームの起源との関わりで20世紀初頭の福祉供給主体の組織化の歴史的意義を検討することを課題としているが、この翻訳・解説はその基礎作業の一環として執筆された。本年度は、スウェーデン救貧連盟の成立過程とそれが推し進めた諸活動を、論文「スウェーデン救貧連盟とその諸活動」としてまとめ、その最初の部分(1)を『(東京大学)経済学論集』第80巻第1・2号に掲載した。当研究の課題は、大きく二つに分けられ、そのうち一つが、20世紀初頭のスウェーデンにおける福祉供給主体の組織化の実態を、ストックホルム慈善調整協会、社会事業中央連盟、スウェーデン救貧連盟に注目して解明することにあった。救貧連盟は、社会事業中央連盟の開催した1906年の救貧会議を契機にして結成されたのであり、社会事業中央連盟は慈善調整協会の活動を成立の背景としていた。それゆえ、この団体は、当研究で扱うストックホルム慈善協会に始まる福祉供給主体の組織化の展開の最終段階を担う組織であったといえる。また、この団体は、これまでのように民間慈善団体や自助基金などを中心とした組織化に留まらず、救貧法改正を主要な課題としたため、それによる組織化の運動は、救貧行政を担う全国の地方自治体を巻き込むこととなった。その活動は、救貧法改正や救貧制度改革に留まらず、児童福祉、失業対策、社会保険、浮浪者やアルコール中毒者に対する政策、刑務所などからの出所者支援など多岐に及んだ。その諸活動は、救済を受ける権利の確立を通じて貧民の「市民化」を図るものであったのであり、救貧制度の改革とそれを基底とした近代的な社会保障制度の確立を目指したものであったと捉えうる。それゆえ、この論文は、当研究の二つの課題のうち、福祉供給主体組織化の実態を把握することにおいては中間的な総括をなし、福祉国家・福祉レジームの起源を探るというもう一つの課題における基礎作業として位置づけられる。公刊できたのは、スウェーデン救貧連盟の成立過程の部分のみであるが、残りも2回程度に分けて、2016年度中に同雑誌に掲載できる見込みである。計画された研究は、福祉供給主体組織化とそれを福祉国家・福祉レジームの起源という二つの研究領域から構成される。このうち、前者については、ほぼ計画通り進行し、研究実績で述べたように、論文の形で公刊しつつある。後者については、膨大な研究史に取り組み、研究の方向性は明確になってきた。研究実績で言及した論文は、基礎作業の一環として位置づけられる。しかし、史料収集の面で若干の遅れが生じており、なお、ジェンダーの観点や労働運動の社会的位置づけなどからの観点を加味し、一次史料に基づく実証研究を公刊する段階に至っていない。論文「スウェーデン救貧連盟とその諸活動」の残りの部分を執筆した。昨年度その(1)を公刊することができたが、『(東京大学)経済学論集』の電子ジャーナル化が遅れたため、それ以降の部分の刊行が遅れた。それゆえ、その第82巻第2号と第3号に掲載された(2)と(3)の部分を、やっとこの4月に公刊できた。スウェーデン救貧連盟は、1906年に社会事業中央連盟が主催した会議を契機として設立された団体で、元来救貧法改革を目的とした組織であったが、前年度に報告したように、この団体は、救済を受ける権利を普遍的に確立することを通じて、救貧制度を基底とし、社会保険など様々な制度をそれと有機的な結びつきをもって構築すること、いわば近代的な社会保障体制の整備を目指していた。(2)では、救貧連盟の担った課題を明らかにし、(3)では、どのようにその活動を展開していったのかについて述べた。

この団体は、情報や経験の交換を通じて、あるいは、行政文書の書式の整備や救貧(児童福祉)コンサルタントの設置など、さらには福祉の現場を支える人材の養成やその地位の向上に努めることによって、地方自治体が担っている救貧や児童福祉行政の合理化・効率化を進めたばかりでなく、その均質化にも貢献した。その一方で、メンバーは政府の救貧法改正委員会や議会などで影響力を行使し、雑誌の刊行や会議の開催等を通じて世論を喚起し、様々な社会立法を実現していった。1918年の救貧法改正や1923年の社会的児童福祉法などがその成果である。この論文は、スウェーデン福祉国家形成過程において、まさにこの団体が19世紀的な救貧法体制から20世紀の福祉国家体制への転換を担ったことを示したと言える。18年の救貧法などの立法が、逆にこの団体の活動にどのような影響を及ぼしていったのかについて述べた続編の公刊は、第82巻第1号以降となる見込みである。本研究は、20世紀初頭のスウェーデンにおける、社会事業中央連盟やスウェーデン救貧連盟などによる福祉供給主体の組織化の実態を解明し、その歴史的意義を検討することを課題とした。その結果判明したことは、まず、それらによる組織化は、社会問題とその原因を科学的・客観的に分析し、合理的な解決を目指そうとしていたことである。また、組織化を通じて目指したのは、救済される権利を確立して公的救貧を基底部分とし、社会保険制度などをその上に立つ制度として位置づけた多層的なセイフティ・ネットの構築であった。それゆえ、この組織化は、スウェーデンにおける近代的な社会保障体制の成立の重要な画期として捉えられると思われる。平成26年夏にスウェーデンに赴き、貴重な史料を見つけることに成功した。しかし、史料の整理にとまどり、スウェーデン救貧連盟についての論文を完成させるに至らなかった。福祉供給主体の組織化については、計画通り研究を進めると同時に、福祉国家・福祉レジームの形成の領域において、史料収集に努めたうえで、中間的成果の公表を図りたい。そのうえで、両領域を総括し、20世紀初頭スウェーデンにおける福祉社会形成の試みの歴史的位置づけを試みたい。西洋経済史平成27年度は、夏までにスウェーデン救貧連盟についての論文を書き上げ、何とか進展の遅れを取り戻したい。
CSF-1受容体異常によるミクログリア機能破綻と一次性ミクログリア病の病態

ミクログリアは発生・分化から成熟期に至るまで脳の恒常性の維持に重要な役割を果たしている。そのようなミクログリアの機能に着目し、本課題ではミクログリアの機能異常が大脳白質変性の原因となる「一次性ミクログリア病」について研究を実施した。一次性ミクログリア病の代表例として、colony sitimulating factor 1(CSF1受容体)変異を原因とする神経軸索スフェロイド形成を伴うびまん性白質脳症(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids: HDLS)を研究対象として解析した。HDLS患者に同定される既報における遺伝子変異は,CSF1受容体のtyrosine kinaseドメインに集中している。本研究により,HDLS患者に新規変異を同定した。新規変異の中には,細胞外領域に存在するp.His362Arg,膜近傍領域に存在するp.Glu573Lys,キナーゼ挿入領域に存在するp.Gly747Argが含まれる。p.His362Argとp.Gly747Argはリガンド依存性のCSF1受容体の自己リン酸化が保たれており,病原性を示さないbenign polymorphismsと思われた。p.Glu573Lysは,CSF1受容体の自己リン酸化の部分喪失が生じていた。HDLS患者剖検脳から界面活性剤を用いてタンパクを抽出し,CSF1受容体及びミクログリア関連マーカー(DAP12, CD11b)のタンパク発現が低下していることを明らかにした。これらの結果から,CSF1受容体異常を起点としたミクログリア異常がHDLSの分子病態に関与していることが示唆された。29年度が最終年度であるため、記入しない。ミクログリアは胎生期卵黄嚢で発生する前駆細胞を起源とする脳常在マクロファージであり,脳内環境の恒常性や維持に重要な働きを担っている。ミクログリアが有する生理的機能の喪失により神経軸索傷害や髄鞘損傷が生じ,大脳白質変性が惹起されることが知られている。このようなミクログリアの本質的機能の障害による大脳白質変性症は「一次性ミクログリア病」と呼ばれ,神経軸索スフェロイドを伴うびまん性白質脳症(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids)や那須-ハコラ病などの疾患がその例として知られている。HDLSの原因遺伝子はミクログリアに強く発現するコロニー刺激因子1受容体(CSF1R: colony stimulating factor 1 receptor)である。疾患に関連する変異はCSF1Rチロシンキナーゼ領域に存在する。本研究では,CSF1R変異体がミクログリアに及ぼす影響に着目し,ヒト剖検脳を用いた解析を進めている。平成28年度はHDLS患者の遺伝子解析により新規CSF1R変異を5つ同定した。これらの変異体を発現する細胞では,リガンド(CSF1R/IL34)刺激依存性に誘導されるCSF1R自己リン酸化が障害されていた。HDLS患者剖検脳から界面活性剤を用いて可溶化タンパクを抽出し,CSF1Rおよびミクログリア関連マーカーの発現を明らかにした。ミクログリア関連マーカーとしては,DAP12,CD11bの特異抗体を用いたウエスタンブロット解析を行い,HDLS患者脳ではこれらのマーカーが低下していることを明らかにした。新規CSF1R変異体の機能アッセイを行い,その病原性が確認できた。HDLS剖検脳組織由来のCSF1R及びミクログリアマーカーの変化を明らかにした。平成29年度は新規に同定したCSF1R変異体をミクログリアに導入し,ミクログリアの機能アッセイを行う。HDLS患者由来生体試料を用いた網羅的な発現変動を解析し,ミクログリア関連分子パスウェイの変化を明らかにする。
間質性膀胱炎モデルにおけるよりよい水圧拡張術と新たな薬物治療の開発

本研究では今まで動物実験では困難であった疼痛レベルの評価を1)中枢神経のストレス反応、2)行動レベルの解析により、客観的に定量化した。本研究で我々は、視床下部のCRH、galaninのレベルおよび下垂体から分泌されるACTHのレベルが膀胱粘膜の炎症の程度とよく一致し、急性期以隆の疼痛レベルの指標として有用であることを報告した。さらに我々は、疼痛による引き起こされる活動件の低下や超音波発生解析を用いた行動解析が疼痛レベルと客観的な指標となりうることも明らかにした。すなわち行動解析用の客観的なモニターを用いていままで困難と思われていた動物における疼痛レベルを評価しうる方法を確立した。また、塩酸膀胱内注入により化学膀胱炎モデルラットの作成を行った。具体的には雌性雌Sprague-Dawleyラット13週齢を使用した。ネンブタール(50mg/kg,i.p.)麻酔下に0.4N塩酸を0.2ml膀胱内に注入し塩酸膀胱炎モデルを作成した。コントロール群として等量の生理食塩水を膀胱内注入した。膀胱炎モデル作成後1週間のcystometryではコントロール群の一回排尿量が約0.4mlとなるのに対し、塩酸膀胱炎モデルでは約0.1mlと著名な頻尿を示した。また膀胱の組織学において、コントロール群では好酸球および肥満細胞の著名な浸潤を認めた。さらに上皮の肥厚、上皮細胞の増殖、筋層の間質における炎症細胞の浸潤などが塩酸膀胱炎モデルにおいて認められた。さらにラットのおける水圧拡張法を確立しつつある。ラットでは22mmHg(30cmH20)で水圧拡張を行ったときに膀胱からのリークもなく、効率よく拡張できることを明らかにした。膀胱機能の改善は拡張するときの膀胱内圧に相関することも明らかにした。この知見はよりより間質性膀胱炎の水圧拡張術の確立に寄与するとが期待された。今までは、下部尿路由来の疼痛レベルを評価する指標としてc-fosの発現が頻用されてきた。c-fosは急性期の疼痛の指標としては有用であるが、その発現は数時間でコントロールレベルにもどるので、急性期以降では疼痛の指標とはなりがたい。それで、本研究で我々は、視床下部のCRH、galaninのレベルおよび下垂体から分泌されるACTHのレベルが膀胱粘膜の炎症の程度とよく一致し、急性期以降の疼痛レベルの指標として有用であることを報告してきた。さらに我々は、疼痛による引き起こされる活動性の低下や超音波発生解析を用いた行動解析が疼痛レベルと客観的な指標となりうることも明らかにした。また、塩酸膀胱内注入により化学膀胱炎モデルラットの作成をおこなった。ラットでは22mmHg(30cmH2O)で水圧拡張を行ったときに膀胱からのリークもなく、効率よく拡張できることを明らかにした。今後はさらに詳細に検討をつづける。

ラットでは22mmHg(30cmH20)で水圧拡張を行ったときに膀胱からのリークもなく、効率よく拡張できることを明らかにした。膀胱機能の改善は拡張するときの膀胱内圧に相関することも明らかにした。この知見はよりより間質性膀胱炎の水圧拡張術の確立に寄与するとが期待された。
基層文化概念を核とした〔伝統的な言語文化〕の系統的実践モデルの構築

本研究はわが国の基層文化概念を核として、全校種に設置された国語科の指導事項である「伝統的な言語文化」の系統的実践モデルを構築することを目的として行われた。実施に当たっては、海外の比較参照事例としてイギリスが選定され、同国における伝統文化と人格教育に関する実践及び教育課程をわが国に応用する方途が探究された。その成果はケンブリッジ大学との連携によって刊行された。また、国内の全校種における教育研究を実施し、小学校から高等学校へと効果的に接続するための教科書分析、授業研究、カリキュラム開発等が行われた。さらに、幼児教育へと視点を広げ、伝統文化にかかる子供向けの図鑑を刊行して社会的な普及に努めた。(1)小学校・中学校国語教科書の悉皆調査平成24年度版として発行された小学校・中学校国語教科書における「伝統的な言語文化」関連語彙の悉皆調査として「時候・天文・地理・年中行事・生活・動物・植物」に関する語彙の収集を行い、データベース化をした。その結果、平成18年度版国語教科書を対象にして行った同種の調査結果よりも、語彙数にして約4倍に増加していることが把握された。(2)実践場面分析(1)信州大学教育学部附属長野中学校において、森鴎外の「高瀬舟」と神沢貞幹「翁草」の表現文体を比較する授業研究を行い、近代文学を素材とした「伝統的な言語文化」の実践系統を検討した。(2)佐久市立浅間中学校において、安居院『神道集』「諏訪縁起之事」から「甲賀三郎伝説」を取り上げた授業研究を行い、地域学習材として「伝統的な言語文化」の実践系統を検討した。(3)教材開発等13.欄に挙げる研究業績において教材開発を行い、その成果を学会において発表するとともに、文部科学省主催の調査研究、各地教育委員会における教員研修、中学校国語教科書及び高等学校「古典A」教科書の載録教材に反映させた。(1)小学校・中学校国語教科書の悉皆調査:平成24年度版として発行された小学校・中学校国語教科書における「伝統的な言語文化」関連語彙の悉皆調査として「時候・天文・地理・年中行事・生活・動物・植物」に関する語彙の収集を行い、データベース化(該当語彙28000語)を完成。平成18年度版との比較分析をもとにした学会発表を行った。(2)実践場面分析:1信州大学教育学部附属長野小学校・中学校において文学教材をもとにした公開授業研究を行い、作品に登場する語彙が背景に持つ文化伝統について考察した。2長野市立飯縄中学校において、「蝉」及び「猫」を素材にした古今の詩歌を教材化した授業研究を行い、「伝統的な言語文化」の教材概念を検討した。3英国サリー県West byfleetJr. school、George Abbot secondary school、Pyrford CA primary school、ハートフォード県Wroxham primary schoolにおいて言語教育と人格形成・文化伝統との関連をはかる授業指導を参観し、英国における「伝統的な言語文化」にかかる授業の実際例を取材した。このうち、Wroxham primary schoolの取り組みについては朝日新聞(2014.1.10朝刊)で取り上げられた。4長野県野沢北高等学校、飯山北高等学校において伝統的な言語文化にかかる授業を研究代表者及が行い、課題探究としての国語科授業の在り方について分析を行った。(3)教材開発等:教材開発を行い、その成果を学会において発表するとともに、文部科学省主催の調査研究、各地教育委員会における教員研修、中学校国語教科書及び高等学校「古典A」教科書の載録教材に反映させた。(1)小学校・中学校・高等学校における「伝統的な言語文化」関連教材の分析と開発:1昨年度学会発表を行った教科書関連語彙悉皆調査の結果をもとに、「古典」の学習問題をどのように設定するかについて雑誌論文にて発表した。2「伝統的な言語文化」にかかる実践・研究論文をレビューし、その独自性がどう担保されるかについての研究論文を発表した。(2)海外における研究:1英国ハートフォード県Wroxham primary schoolにおいて、言語教育と人格形成・文化伝統との関連をはかる授業参観を継続し、イギリスにおける「伝統的な言語文化」関連の実践的知見を整理した。2前掲校における「伝統的な言語文化」にかかる実践を含んだ調査研究の成果がケンブリッジ大学教育学部によって出版され(Creating Learning without Limits)、これを日本語で翻訳出版する契約を結んできたが、平成26年度内で出版の段階にこぎ着けた。3台湾の学校訪問を実施して、「伝統的な言語文化」にかかる実践を集めた。(3)実践場面での事例分析研究及び研修会等での発表:文科省主催の読書フォーラム、日本国語教育学会におけるワークショップ、長野市立篠ノ井西中学校・埼玉県立滑川高校・長野県野沢南高校・鳥取県立鳥取東高校・上田市立城下小学校等(日時順)での授業研究会等に招聘され、講演・ワークショップを行って「伝統的な言語文化」にかかる学習指導の実際的展開とカリキュラムの系統化についての研究成果を還元した。(4)研究成果の社会的還元:生涯教育の視座から、就学前教育として「伝統的な言語文化」にかかわる素材内容を収集した図鑑の監修に取り組み、『にっぽんの図鑑』(小学館、2015.3)の監修・出版を行った。1)小・中・高等学校の国語教科書における〔伝統的な言語文化〕関連の教材データベース:小・中・高等学校「国語総合」における国語教科書のべ80冊を対象にして「伝統的な言語文化」関連語彙の悉皆調査を行い、その成果を学会発表するとともに、研究論文(査読有)としてまとめた。

このうち、小学校国語教科書についてはエクセルファイルによる操作可能なものとして完全データベース化に成功し、教科書出版社も気づかない発見を複数指摘した。2)小・中・高等学校における〔伝統的な言語文化〕関連の授業研究記録と分析結果の報告:すべての学校において関連授業の研究会を実施し、その記録をもとにリフレクションと分析を行った。同時に、これまでの研究期間における授業研究記録をまとめた。3)海外(イギリス・アジア)における〔伝統的な言語文化〕関連の教育事情:アジア圏では分担者が和漢比較文学に関する研究発表を台湾に於いて行った。また、イギリス圏ではブリティッシュバリュー(イギリスにおける伝統と文化を踏まえた価値教育の指針)を取り入れたカリキュラム、及び授業実践を調査した。あわせて伝統的な言語文化をも含むイギリスの先進的な小学校に関してケンブリッジ大学のスタッフが発行した研究書を日本語訳し、2015年7月に国内で刊行した。4)小・中・高等学校を貫く〔伝統的な言語文化〕の授業プランとしての教育課程及び教材配列:研究期間中に研究代表者と分担者が中央教育審議会の国語科特別委員に補され、次期学習指導要領における「伝統的な言語文化」の位置づけについて本研究の成果をもとに発言した。また、28年度版中学校国語教科書編集に本研究の成果を活かした。さらに、幼少連携を視野に入れた「伝統的な言語文化」にかかる子供向けの図鑑を刊行し、研究成果を広く国民に還元した。本研究はわが国の基層文化概念を核として、全校種に設置された国語科の指導事項である「伝統的な言語文化」の系統的実践モデルを構築することを目的として行われた。実施に当たっては、海外の比較参照事例としてイギリスが選定され、同国における伝統文化と人格教育に関する実践及び教育課程をわが国に応用する方途が探究された。その成果はケンブリッジ大学との連携によって刊行された。また、国内の全校種における教育研究を実施し、小学校から高等学校へと効果的に接続するための教科書分析、授業研究、カリキュラム開発等が行われた。さらに、幼児教育へと視点を広げ、伝統文化にかかる子供向けの図鑑を刊行して社会的な普及に努めた。1.海外調査については、当初予定ではアジア圏での調査枠を中国・韓国まで広げる予定であったが、諸事情により台湾に限定した。一方、欧州圏については継続して調査を行っているイングランドのWroxham primary schoolが現政権下におけるナショナルカリキュラムのモデル校に選ばれ、その名が全国的に知られるようになり、指導学校としての地位を不動のものにしている。同校の取り組みと教育原理はケンブリッジ大学教育学部によって"Creating Learning without Limits"(McGrawHill)にまとめられ、英国伝統のトピック学習がもつカリキュラムのモデルが多数示されている。同書を翻訳出版する権利を得、実際に出版できる段階にこぎ着けたことは(2015年6月刊行予定)、本科研で目指した海外における比較研究の成果を世に還元する大きな成果となった。
定量的視点からの超局所解析とその応用

超局所解析を定量的な視点から行う事により、偏微分方程式の様々な問題(特に非線型問題)に新しい見地を与えようというのが、当研究課題の大きな目標であった。本年度は特に、偏微分方程式の初期値境界値問題に対してアプローチを行い、基本的な(即ち、広範な問題に対して有効な)定量的評価を統一的に与えることを主眼においた。これにより、以下のような成果を得る事ができた事を報告する。半線形方程式の解の除去可能特異点に関する一般理論の構築:境界に角がある状況のひとつの極端な例として、一点が除外された穴あき領域での偏微分方程式の解を考察した。その場合の境界値問題に相当するものとして、偏微分方程式の解に関する特異点の除去可能性、すなわち穴あき領域での超関数解が全領域にまで解として延長できるかという問題に関して、そのLp-カテゴリーでの一般論を構築した。その際、(1)非線型問題への応用・・・調和写像などの幾何学的変分問題(2)古典解の場合の考察・・・「リーマンの拡張定理」の一般化などを(pを動かす事により)取り扱えるようにする事も念頭に置いた。これらに関しては、従来は、ボホナーのアイデアによるポテンシャル論的方法が用いられてきたが、ここでは超局所解析的手法とLp一理論を用いた定量的考察をあわせ用いる事により、ボホナーの方法では示せないような一般の半線型方程式における解の特異点の除去可能性を示す事に成功した。さらに、この方法は、領域の穴をより高次元の集合に一般化した場合にも適用可能である。本年度は、特に以下の問題に関して本質的進展が見られた。1.シュレディンガー方程式の初期値問題の解の平滑化作用:非線型問題への足がかりとして、非斉次シュレディンガー方程式および波動方程式の解の平滑化作用を考察した。特にラプラシアンを一般の楕円型作用素に置き換えたとき、その作用素が定義する特性集合と解の平滑化が生じる方向との関係について、ある程度明らかにした。これは、保城氏による、ラプラシアンの場合の特殊関数論を用いた結果の一般化に相当する。その際特殊関数論の代役として、振動積分の漸近挙動と作用素が定義する特性集合の幾何学的形状との関係を用いている。また、非斉次の場合の考察から、フーリエ変換の制限定理を経由する事により斉次の場合の結果を導く事にも成功したが、これは、加藤氏および谷島氏による結果の改良版に相当している。2.トーラス上の自己共役楕円型作用素に関する固有値の漸近分布:振動積分の漸近挙動と楕円型作用素が定義する特性集合の幾何学的形状との関係の考察を、固有値の漸近分布の誤差評価にも応用した。特に作用素に低階項がない場合は、数論におけるいわゆる「格子点の問題」に対応しており、この方面に関する新しい結果も供給している。これは、円板上の格子点の分布に関するランダウの古典的考察の一般化ともなっている。
GIST腫瘍血管周細胞を標的とした新規癌ワクチン療法の開発

GISTは、WT1を強発現し、CD8+T細胞も多数浸潤しているが、Tim-3(T cell immunoglobulin and mucin protein 3)/CD56+NK細胞とGalectin-9を介した免疫チェックポイント機構によりNK細胞の不活性化がおこり、さらにCD8+T細胞の不活性化により獲得免疫の不活性化が起きている可能性が考えられた。Tim-3/Galectin-9の免疫チェックポイント阻害剤によりGISTに対する抗腫瘍免疫の誘導を惹起出来る可能性が示唆された。われわれは、腫瘍血管を構成する周細胞に発現し免疫反応の標的となる抗原としてHBB1, EphA2, TEM1, RGS5, NRP1, DLK1などを同定した(Zhao X, Bose A, Komita H etal.188(4)1782-1788. 2012J Immunol.)。これらの抗原を標的とした免疫療法と腫瘍血管を標的とした分子標的薬Sunitinib malateの併用療法は難治性消化管間葉系腫瘍に対する新規治療法となる可能性が期待できる。本研究では上記抗原のうち最も強く抗腫瘍効果を誘導する抗原を決定し、GISTモデルマウスを使用して免疫療法と分子標的療法の併用効果を検討する。さらに、日本人に多数を占めるHLA-A24における上記抗原の免疫反応性を検討し、ヒトGIST治療に向けての基礎的知見を得る。平成25年度は、GIST症例における周細胞抗原の発現と臨床的特徴の解析を中心に研究を遂行した。GISTにおける腫瘍血管周細胞上に発現し、免疫原性が高いと推測されるEphA2, TEM1, DLK1, NRP1,RGS5, HBB1の腫瘍血管上での発現と臨床的特徴(性差、臨床病期、予後など)の解析を免疫組織染色の検討を中心に行った。腫瘍血管上に免疫組織染色(ABC法)によりHBB1の発現が見られたが、正常胃粘膜、大腸癌の腫瘍血管上ではHBB1の発現が認められなかった。また、腫瘍血管上ばかりでなく腫瘍細胞自身にもEphA2の発現増強が認められた。腫瘍血管周細胞上にHBB1の発現があるかどうかを免疫二重染色で確認したところ周細胞マーカーであるNG2,RGS5,αSMAとHBB1の共染色が示唆された。HBB1の発現局在の同定を確定する目的でHBB1を免疫染色(ABC)後電子顕微鏡で観察したところ腫瘍血管周細胞上にHBB1の発現がやはり示唆される結果となった。われわれは、GIST腫瘍血管または腫瘍細胞にWT1の発現が見られないか、免疫染色などで確認した。19症例にて全例WT1の強発現が認められた。免疫染色の染色パターンは、全例cytoplasmic paternであり、腫瘍血管だけでなく腫瘍細胞にも強くWT1発現増強が確認された。WT1発現は臨床的特徴(性差臨床病期悪性度分類)などに相関なかった。腫瘍組織内にはリンパ球浸潤が認められ、それらは主にCD8+T細胞とCD56+NK細胞で、お互いに相関関係を示していた。また、外科手術後新鮮組織を培養し、腫瘍組織内に浸潤しているリンパ球(TIL)を解析したところ、検査出来た限りでは、いずれの症例にもCD8+T細胞やCD56+NK細胞の浸潤が認められ、CD8+T細胞はWT1 tetramer陽性細胞も一部認められた。われわれの研究で、ホルマリン固定標本GIST全症例(19症例)でWilm's Tumor 1(WT1)の強発現が認められた(未発表データ)。腫瘍内へ浸潤する免疫細胞は、免疫組織染色による検討(GIST 19症例)では、CD8+T細胞が全例で認められた。CD4+T細胞の腫瘍内浸潤数は、CD8+T細胞それより少ないが全例で認められた。CD56+NK細胞は、19症例中8例で腫瘍組織浸潤が認められ、CD8+T細胞とCD56+NK細胞の腫瘍組織内浸潤は互いに相関関係にあった(相関係数0.6923)。MacrophageやFoxp3+細胞は、腫瘍組織内浸潤は、ほとんど認められなかった。また、これらのリンパ球について活性化マーカーCD69を用いて、免疫二重染色をしたところ、陽性所見は認められなかった。CD56+NK細胞をTim-3で染色したところ8症例中6例で陽性の所見が見られた。一方でCD8+T細胞は、Tim-3陽性所見は、ほとんどみられなかった。GIST腫瘍組織にGalectin-9の発現は、19症例中13例で強発現が認められ、上記のTim-3/CD56+NK細胞の発現とGalectin-9の強発現は相関する結果となった。術後GIST新鮮組織より得られた腫瘍浸潤CD8+T細胞は、WT1 tetramer陽性のものがあった。(未発表データ)上記の結果より、GIST腫瘍組織は、WT1が強発現し、腫瘍組織内にCD8+T細胞が浸潤している、が、同時に浸潤しているTim-3(+)CD56+NK細胞と腫瘍組織に発現したGalectin-9を介した免疫チェックポイント機構によりNK細胞が活性化できず、それに引き続き、CD8+T細胞が不活性化している可能性が考えられる。よって、Tim-3またはGalectin-9に対する免疫チェックポイント阻害剤により抗腫瘍免疫を誘導できる可能性が示唆された。