hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ユビキチン分解異常による細胞周期制御の破綻がもたらす癌化機構の解明

本研究では、細胞分裂に関わるタンパクの分解に関与するAPC/Cユビキチンリガーゼ複合体に着目しており、APC/Cの基質タンパクの分解スピードが、分解ドメインの認識配列の違いによることを見いだした。さらに、基質タンパクであるGemininが分裂期でリン酸化されることによりAPC/Cによる分解から免れ、DNAの複製を円滑に導くことを明らかにした。また、APC/Cの活性を阻害するEmi1の発現を抑制することが、抗がん剤の感受性を高めることも見いだした。これらの研究成果は、APC/Cによるユビキチン分解が細胞周期調節に重要であることを示すとともに、その異常が癌化に関与することを示唆するものである。本年度は、APC/Cの基質タンパクのひとつであるGemininがリン酸化によって、ユビキチン分解制御を受けていることを明らかにした。Gemininのリン酸化部位を種で保存されているThr25、Ser32、Ser60に着目し、それぞれのアミノ酸をアスパラギン酸に変異させ、リン酸化を模倣した変異体を作成し、G1期でのタンパクの安定性を検討したところ、Thr25をアスパラギン酸に変異させた変異体(T25D)のみ分解が抑制された。実際に、T25D変異体は、in vitroでのユビキチン化を抑制した。さらに、Thr25は、Aurora-Aによりリン酸化されるコンセンサス配列(R-X-S/T-L/V)を有していたため、Aurora-Aによりリン酸化されることが推測されたため、in vitroでキナーゼアッセイをしたところ、GemininのThr25はAurora-Aによりリン酸化されることが明らかとなった。以上のように、本年度は、APC/Cの基質タンパクのひとつであるGemininが細胞分裂期において、Aurora-AによりThr25がリン酸化され、リン酸化されることによりユビキチン分解から免れていることが明らかになった。また、Gemininが分裂期でリン酸化されずに分解されてしまうと、DNA複製に必要なPre-RCの形成がおこらず、分裂後のS期でおこるDNA複製がおこらないことも明らかにした。来年度は、さらに、Aurora-AによるGemininの分解制御の詳細や他の基質タンパクの制御やAPC/CインヒビターであるEmi1の制御についても解析する予定である。本研究では、細胞分裂制御のキー分子として機能しているタンパクの多くが、APC/Cユビキチンリガーゼ複合体によりユビキチン分解されることに着目し、APC/Cによる基質タンパクの分解機構の詳細を明らかにし、APC/Cによる基質タンパクの分解異常がもたらす細胞周期制御の破綻とその癌化への関与について詳細に検討する。今年度は、細胞分裂に重要な因子である染色体パッセンジャータンパク(Survivin/INCENP/Aurora-B/Borealinによる複合体)に着目し、その構成因子であるBorealinのユビキチン分解機構を検討した。Borealinは、APC/Cによりユビキチン分解されることを明らかにし、欠失変異体を用いた解析により、分解ドメインを同定した。APC/Cにより分解される基質タンパクは、D-box(RxxL)やKEN boxを認識して、アダプタータンパクであるCdh1やCdc20が結合することによってユビキチン分解されることが知られているが、Borealinの分解ドメインは、これまでに報告されているものとは異なる配列をしていた。現在、分解ドメインの変異体を作成し、Borealinの分解機構の詳細を検討している。その後、論文としてまとめる予定である。また、我々は、APC/Cの基質タンパクのひとつであるGemininがAurora-AによるThr25のリン酸化によって、ユビキチン分解制御を受けていることを報告したが(Nature Communications, 2013)、G0期にpre-RCの形成に重要なCdt1がリン酸化され、リン酸化されないCdt1はユビキチン分解されていることを見いだした。また、G0期からG1期へ進行すると、Cdt1は脱リン酸化され、タンパクが蓄積していくことも見いだした。現在、その詳細なメカニズムを解析中で、将来的に論文としてまとめる予定である。昨年度までに、APC/Cの基質タンパクのひとつであるGemininがAurora-AによるThr25のリン酸化によって、ユビキチン分解制御を受けていることを明らかにした。

さらに、Gemininが分裂期でリン酸化されずに分解されてしまうと、DNA複製に必要な複製前複合体(Pre-RC)の形成がおこらず、分裂後のS期でおこるDNA複製がおこらないことも明らかにした。本年度は、細胞分裂期でリン酸化により安定化したGemininが、pre-RCの形成に重要なCdt1をSCFSkp2によるユビキチン分解からプロテクトすることを見いだした。さらに、細胞分裂期からG1期にかけて、Gemininが脱リン酸化され、ユビキチン分解されると、安定化していたCdt1がDNA上に移動し、Pre-RCが形成されることを明らかにした。この研究成果を論文としてまとめ、Nature Communicationsに掲載されることとなった。また、細胞分裂に重要な因子である染色体パッセンジャータンパク(Survivin/INCENP/Aurora-B/Borealinによる複合体)に着目し、その構成因子であるBorealinのユビキチン分解機構を検討した。Borealinは、APC/Cによりユビキチン分解されることを明らかにし、欠失変異体を用いた解析により、分解ドメインを同定した。来年度は、Borealinの分解機構の詳細とGemininのリン酸化の異常がもたらす癌化への影響を検討する予定である。Gemininのユビキチン分解制御について、詳細な検討ができた。他の基質タンパクの制御についても同時に行っていたが、詳細な検討まではできなかった。25年度が最終年度であるため、記入しない。Gemininのユビキチン分解制御について、詳細な検討ができ、論文としてまとめることができた。来年度は、GemininのThr25のリン酸化異常がもたらす細胞周期調節の異常と癌化との関連についての検討を行う。また、他の基質タンパクであるBorealinの分解制御についても検討中で、現在その詳細について検討中である。本研究課題について、今後は、他の基質タンパクの制御についても詳細に検討するとともに、これら因子の制御異常が癌化に関与するかどうかの検証と実際の癌症例での異常について検討したい。本研究課題について、今後は、他の基質タンパクであるBorealinの分解制御について詳細に検討するとともに、Gemininも含めたこれら因子の制御異常が癌化に関与するかどうかの検証と実際の癌症例での異常について検討したい。
ハイブリッドマイクロカプセルによる放射性核種の精密分離システムの開発

高機能性マイクロカプセル(MC)による核種分離特性を評価し、コンパクトな精密分離プロセスを開発した。発熱元素(Cs,Sr)の分離にはAMP-ALG(モリブドリン酸アンモニウム内包カルシウムアルギネート)およびクラウン内包MC、白金族元素(Pd)の分離には不溶性フェロシアン化物内包MC、Tc、ReおよびMoの分離には抽出剤(MIDOA,TOA,LIX)内包MCが有効であり、模擬廃液、実廃液への適用性が確認された。本研究では、ゾル・ゲル法により、バイオポリマーを担体とし、微小ナノ分離剤を内包する高機能性・高選択性ハイブリッドマイクロカプセルを設計・合成する。有用核種の選択的吸着および逐次クロマトグラフィー分離を組み合わせて、シンプルで一貫した高度分離プロセスの完成を目指す。元素レベルでの有用核種あるいは長寿命核種を、利用可能な、あるいは核変換が容易な形態で高純度に単離することを目指し、放射性廃棄物の大幅な低減化を図る。研究工程として、平成20年度:発熱元素および白金族・Tcの分離回収の基礎技術開発(東北大)、平成21年度:加水分解性核種(Mo, Zr, Te)およびヨウ素の精密分離・回収(東北大・産総研)、マイナーアクチノイドの精密分離・回収の基礎技術開発(東北大・原子力機構)、平成22年度:模擬高レベル廃液を用いた要素技術の確証試験(東北大)、平成23年度:実廃液による精密分離試験(東北大・原子力機構)、平成24年度:MCによる精密核種分離システムの総合評価(東北大・原子力機構)、で実施する。ハイブリッドマイクロカプセルを用いた発熱元素および白金族元素・Tc・Reの精密分離・回収について検討し、以下の成果を得た。(1) Cs精密分離・回収プロセス: Csに選択性の高いAMP-ALG(モリブドリン酸アンモニウム内包カルシウムアルギネート)マイクロカプセルを調製した。内部に均一にAMPが包括固定可能であった。分配特性を評価し,分離係数としてCs/Rbは10以上、Cs/Srは1, 000以上の値を示した。この結果を基に, CsとRbのクロマト分離が達成された。またMoとリン酸アンモニウムとの合成反応が容易に進行し,回収Moの有効利用が可能である。(2) Sr精密分離・回収プロセス: Srに高選択性を有する疎水性クラウン化合物(D18C6)を、バイオポリマーにより包括固定化した高機能性マイクロカプセルを合成した。クラウン化合物のゲルポリマー内での分散は均一であり, Srは内部まで吸着されることを確認した。分配特性を評価し, Srの分配係数は100cm3/g以上が得られ高いSr吸着性を有することを確認した。マイクロカプセルカラムによりSrを連続的に効率良く吸着分離でき, DTPA溶離剤で効率良く回収できた。高純度分離したCs, SrはK-Hゼオライトに再吸着させ、安定なセラミックス固化体が作製でき,核種の有効利用が期待できる。(3)白金族元素(PGMs)・Tc・Reの精密分離・回収に関する基礎試験Pdに選択性の高いCu系不溶性フェロシアン化物内包型マイクロカプセルを調製し, Pdの分配特性を評価した。高濃度硝酸溶液中でも1, 000以上のKd値が得られた。Cyanex302抽出剤内包型マイクロカプセルへのPdの吸着性はpH依存性があり, Ruはアルギネートゲルへの吸着性が強い。第三級アミン内包型マイクロカプセルを調製し, ReおよびTcの分配特性を調べた。いずれも1M硝酸共存下で100以上のKd値を有し, 5M硝酸で効率的な溶離が可能であった。他のオキソアニオンの吸着性はRe, Tcより低くこれら核種からの相互分離は可能である。ハイブリッドマイクロカプセルを用いた加水分解性核種およびAmとEuの精密分離・回収について検討し、以下の成果を得た。(1)加水分解性核種(Mo,Zr,Te)の精密分離・回収プロセス:Moに選択性の高いLIX63-ALG(LIX63抽出剤内包アルギネート,Ca形,H形)マイクロカプセル(MC)を調製した。内部に均一にLIX63が包括固定可能であった。分配特性を評価し,0.1-5M硝酸共存下でMoの分配係数(Kd)が最も高く,Moの分離係数(α)としてMo/Crは10^3cm^3/g以上の値を示した。Moの吸着容量(Ca形,H形)は0.73および0.54mmol/gであった。充填カラムでのMoの破過は通液速度の低下により向上し,5M硝酸で効率的に溶離できた。回収したMoは,不溶性フェロシアン化カリウムと反応させ,不溶性沈殿にするとCsおよびPd吸着能が発現し,廃棄物リサイクルが可能である。(2)AmとEuの精密分離・回収プロセス:Cyanex301

抽出剤を内包したマイクロカプセルを調製した。種々のアルギネート(CaALG,SrALG,BaALG,AlALG)またはアルギン酸(HALG)ゲルで包括固定して調製したMCのAmとEuのKdを測定し,Am/Euの分離係数を算出した。Am/Euのα値は2.15.0であるが,アルギン酸を使用した場合には20であり,最も高い分離性が得られた.充填カラムに,予めAmとEuを吸着させておき,次いで酸性度を低下させてグラジエント溶離を行った。pH2でEuが98.8%溶離し,pH1でAmが91.3%溶離し,両核種のクロマトグラフィー分離が可能であった.今後,これら両核種に吸着性の低い担体を選択するとともに,担体をよりポーラスな多孔体とし,抽出剤の油滴を微小化することができれば,より効率的な相互分離ができると考えられる。発熱元素、白金族元素、加水分解性核種に関して、模擬高レベル廃液(SHLLW)からの精密分離・回収試験を実施した。2.白金族元素の分離:CuFC-CaALG充填カラムによるPdの破過特性は、Pd破過曲線の立ち上がりは緩やかで、温度の上昇に伴い、破過特性はより向上した。溶離液としてチオ尿素を使用することでPdを効率的に溶離することができた。SHLLWでも、KCuFC-CaALGはPdを選択的に吸着し96器の高い吸着率を示した。TOAマイクロカプセルでは、S字形の良好なRe破過曲線が得られ、硝酸を使用することでReを効率的に溶離することができた。MIDOA-HALGマイクロカプセルは、ReO_4^-の吸着性を有することを確認した。3.加水分解性核種の分離:LIX63Ca-HALGとSHLLWのバッチ実験を行った。Mo(VI)吸着率は81.8%、Zr(IV)の吸着率も74.2%と高い値を示した。MCの表面、断面、沈殿物のEDSスペクトルからZrのピークが見られ、アルギネート相へのZr(IV)の吸着と沈殿が確認された。また、Ru(III)も同様にアルギネート相に吸着していると考えられる。模擬高レベル廃液(28成分系, JAEASW-11E, SHLLW)を調製し、マイクロカプセル(MC)充填カラムによる選択的分離特性を評価した。さらに実廃液を用いた精密分離試験を実施し、各核種の吸着率を測定・評価した。1)発熱元素(Cs,Sr)の模擬および実廃液からの精密分離・回収Csに選択性の高いAMP-ALG-MCおよびSrに高選択性を有するD18C6内包MCを充填カラムを使用した。模擬廃液(SHLLW)でのCs分配係数(K_d)は10^4cm^3/g以上で、Cs/Rbの分離が可能であった。SrのKdは2.8x10^2cm^3/gであった。実廃液を用いた場合では、Cs吸着率は96.9%と高い値を示し、耐放射線性も良好であった。2)白金族元素(PGMs)・Tc・ReのSHLLWからの精密分離・回収Pdに選択性の高いCuFC-MCおよびRe・Tcに高選択性を有するTOA-MC)およびMIDOA-MCを設計・合成し、充填カラムとして模擬廃液、実廃液からの分離試験を実施した。Pdの溶離に、チオ尿素が有効であり、Re,Tcの溶離には高濃度硝酸溶液が有効であった。実廃液でのCuFC-MCへのPd吸着率は98.6%、TOA-MCへのReおよびMoの吸着率は97.3%、85.9%であった。MCの耐放射線性は良好であり、構造破壊は認められなかった。
大気-海システムにおける放射輸送と粒子形成に関する研究

本研究は地球環境システムに大きな影響を及ぼす大気-海洋間の放射輸送過程のモデリングとシミュレーションを理論・観測両面から実現しようとするものである.具体的には,大気放射輸送の鍵を握る大気エアロゾルの光学特性導出アルゴリズムを提案し,ADEOS/OCTS,POLDERの近赤外波長データを用いたエアロゾル・リトリ-バルに成果を挙げている.特に,通常用いられてきた散乱光強度だけではなく,新たに偏光度をも併用して,精度の向上を図った.今年度は特に,地球大気モデルの精密化を目指し,上記大気エアロゾルモデルの検証に加え,大気の垂直構造の影響・地上物体や海陸境界域における周辺効果の見積もり・海および海面モデルの再構築を考慮した.総合的な放射輸送システムを構築するには,種々のデータセットが必要である.大気エアロゾルモデルを含む地球大気,海洋(陸)などに関するデータセット,多重散乱計算結果のデータベース,更に,開発アルゴリズム検証のための実験及びテストデータも必要となる.これらのデータは併せて,地球大気基礎データベースとして有用なものになる.データ及び計算機システムは,当研究室にて稼働中である.シミュレーションに際し,汎用性・更新性の高い柔軟な構造を持つソフトウエアの開発に留意した.本研究は地球環境システムに大きな影響を及ぼす大気-海洋間の放射輸送過程のモデリングとシミュレーションを理論・観測両面から実現しようとするものである.具体的には,大気放射輸送の鍵を握る大気エアロゾルの光学特性導出アルゴリズムを提案し,ADEOS/OCTS,POLDERの近赤外波長データを用いたエアロゾル・リトリ-バルに成果を挙げている.特に,通常用いられてきた散乱光強度だけではなく,新たに偏光度をも併用して,精度の向上を図った.今年度は特に,地球大気モデルの精密化を目指し,上記大気エアロゾルモデルの検証に加え,大気の垂直構造の影響・地上物体や海陸境界域における周辺効果の見積もり・海および海面モデルの再構築を考慮した.総合的な放射輸送システムを構築するには,種々のデータセットが必要である.大気エアロゾルモデルを含む地球大気,海洋(陸)などに関するデータセット,多重散乱計算結果のデータベース,更に,開発アルゴリズム検証のための実験及びテストデータも必要となる.これらのデータは併せて,地球大気基礎データベースとして有用なものになる.データ及び計算機システムは,当研究室にて稼働中である.シミュレーションに際し,汎用性・更新性の高い柔軟な構造を持つソフトウエアの開発に留意した.
免疫制御による多臓器恒常性維持機構解明

腸管は、食べ物などと一緒に侵入してきた細菌などに常にさらされているため、優れた免疫のシステムを有している。昆虫では、殺菌性の抗菌ペプチドや活性酸素に加えて、「囲食膜」と呼ばれる構造体が感染細菌からの防御を担っている。本研究では、タンパク質同士の糊付け反応に関わる酵素である「トランスグルタミナーゼ」が囲食膜の安定化を行い、高病原性細菌からの防御に携わっていることを見出した。腸管では、病原性細菌に対しては自然免疫による排除を行う一方で、常在細菌に対しては排除することなく、腸内への維持を行っている。このように、腸管では免疫系を巧にコントロールしながら腸内細菌の恒常性を精緻に制御している。しかしながら、腸内環境の動的平衡を維持する機構は、哺乳類から無脊椎動物にわたり、依然として未解決の問題である。そこで、キイロショウジョウバエの遺伝子ノックダウン技術や生化学的解析により、腸管恒常性維持機構、ひいては、全身性の免疫維持機構を分子レベルで解明することを目的とする。腸管においては、IMD経路と呼ばれる自然免疫経路によって、殺菌性の抗菌ペプチドが産生され、腸内細菌に対する応答を行っている。一方で、外来性の高病原性細菌に対しては、抗菌ペプチドの他に、囲食膜と呼ばれる構造体が防御の一翼を担っている。囲食膜は、不溶性の多糖であるキチンとキチン結合性タンパク質からなる半透性の膜で、外部から侵入してきた細菌などが、腸管上皮細胞に直接触れるのを防ぐ防御壁として働いている。昨年度は、タンパク質の架橋反応、いわばタンパク質の「糊付け」に関わる酵素であるトランスグルタミナーゼが、囲食膜構成タンパク質を直接架橋することにより、強固な囲食膜形成を行っていることを見出した。トランスグルタミナーゼにより強固に形作られた囲食膜は、高病原性細菌が分泌する毒素からの耐性に必須であり、トランスグルタミナーゼ発現抑制系統においては、毒素に対し易感受性で、高病原性細菌感染時に短命となることが明らかとなった。さらに、該当年度には、囲食膜破壊性の毒素プロテアーゼを同定し、トランスグルタミナーゼ囲食膜構成タンパク質毒素プロテアーゼの3者間相互作用を重点的に解析し、高病原性細菌に対するトランスグルタミナーゼの重要性を確認することができた。タンパク質の架橋は、皮膚の角質化や血液凝固、また細胞の情報伝達制御を行っている、生体に必須の反応である。このタンパク質架橋反応は、酵素トランスグルタミナーゼ(TGase)が触媒している。申請者はこれまでに、キイロショウジョウバエTGaseによるタンパク質架橋反応が、腸管における自然免疫を制御し、常在細菌の恒常性維持に寄与していることを見出した。本申請研究は、TGaseによる腸管免疫応答の制御機構を解明することを目的とした。助成期間中にTGaseが腸管内腔のムチン層に相当する囲食膜の強化に寄与していることを見出した。囲食膜は不溶性多糖のキチンと、キチン結合性糖タンパク質から構成されている半透性の膜構造であり、感染微生物から自己を防御する生体防御壁として機能している。TGaseは囲食膜構成タンパク質であるドロソクリスタリン(Dcy)を高度に架橋化し、高分子ポリマーを形成させることが判明した。架橋体Dcyは、強固な囲食膜形成に必要不可欠であり、強毒性細菌からの感染抵抗性に寄与していた。単量体のDcyは細菌が分泌する外毒素プロテアーゼにより短時間で分解されたが、TGaseにより架橋体を形成したDcyは分解されなかった。また、架橋体Dcyの腸管における生理機能を調べるために、ハエ個体を用いた感染実験を行った。TGaseノックダウン系統に、外毒素プロテアーゼを産生する強毒性細菌を経口感染させると、高頻度で腸管上皮の細胞死が認められ、個体も野生型に比べて短命となった。一方で、外毒素プロテアーゼを欠損した変異体では、短命を引き起こさなかった。以上のことより、TGaseによるDcyの安定化は、外毒素プロテアーゼによる囲食膜の破壊を防ぎ、細菌や毒素の腸管上皮細胞への侵入を遮断していることが示唆された。平成26年度に達成すべき、囲食膜形成に関わるトランスグルタミナーゼの基質タンパク質の機能解析が概ね終了した。具体的には、囲食膜の構成に直接関与するドロソクリスタリンがトランスグルタミナーゼにより高度に架橋されること、架橋体ドロソクリスタリンは強病原性細菌が分泌する毒素プロテアーゼからの防御に必須であること、さらに質量分析を用いた解析により強病原性細菌の分泌する囲食膜破壊プロテアーゼが明らかとなった。上記の結果は、国際誌に投稿準備中である。免疫学、生化学昨年度の研究過程で、新規囲食膜構成タンパク質を同定した。今年度以降は、このタンパク質の詳細な機能解析やトランスグルタミナーゼおよびドロソクリスタリンとの相互作用などを調べる予定である。また、細菌感染時におけるトランスグルタミナーゼの発現量と活性の解析を行う。腸管に細菌が侵入すると、自然免疫を担うIMD経路が活性化し、抗菌ペプチドの産生が促される。

一方で、常在細菌に対しては、トランスグルタミナーゼはIMD経路の転写因子Relishを架橋し不活性化することで、抗菌ペプチドの産生を抑制し、免疫寛容を引き起こしている。したがって、細菌感染時には、生体防御の観点から、免疫寛容の機構を解除しなければならない。そのため、感染時におけるトランスグルタミナーゼ活性とその制御機構は、重要な問題である。予備実験の結果から、ある種の細菌感染時にはトランスグルタミナーゼのmRNAレベルでの発現量が低下することが判明している。今後は、常在細菌および病原性細菌をそれぞれ感染させた腸管のトランスグルタミナーゼの発現量を、定量的PCRやウエスタンブロットにより定量するとともに、細胞内でのトランスグルタミナーゼ活性も定量する。
景気変動が健康の水準と格差に与える影響とそのメカニズム

本研究は、景気変動が健康の水準に与える影響とその背景にあるメカニズムを日本のデータを用いて実証的に明らかにすることを目的とする。最終年度である平成30年度では、本研究の総括として、次の四点を主要な成果として挙げる。第一に、景気変動が健康に与える影響に関する研究の成果の一部を書籍としてまとめて出版した。同書籍では、時系列および地域での有効求人倍率の差異を用いて、1976年から2016年の間に日本において景気変動が死亡率にどのような影響を与えるのかを分析した。長期データを用いた分析により、時代によって関係性が変化していることが示された。さらに、景気変動が健康状態に与える影響のメカニズムに関して二本の研究論文の執筆と一本の学会報告を行った。第一の研究では、厚生労働省「国民生活基礎調査」と「人口動態調査(死亡票)」を用いて、性別・年齢・死因または健康状態別での影響を詳細に分析することで、どのような経路を通して健康に影響を与えるのかに関する考察を行った。考察により、労働時間の変化が鍵となるメカニズムであることが示唆されたため、労働時間別の影響の差異に注目した分析を追加的に行った。第二の研究では、慶應義塾大学「消費生活に関するパネル調査(JPSC)」を用いて、遺産の受取という外生的な所得変化に注目し、所得受取が健康に与える影響を分析した。第三の研究では、メカニズムの一つである景気変動による健康投資行動の変化に注目し、厚生労働省「国民生活基礎調査」を用いて、景気変動が健康診断およびがん検診の受診に与える影響について検証し、第13回医療経済学会にて結果を報告した。研究プロジェクト初年度の研究実績は次の通りである。第一に、厚生労働省「国民生活基礎調査」に基づく日本における景気と健康の関係に関して、新規に公開となった2013年度の個票データを追加することで、2010年以前のデータによる分析から得られていた結果がどのように変化するのかを確認した。第二に、景気変動と健康状態のメカニズムのうち、所得の果たす役割に着目して、所得の外生的な変化が健康状態に及ぼす短期的な影響を、日本の若年・中年層の女性を対象とする公益財団法人家計経済研究所「消費生活に関するパネル調査」を用いて分析を行った。所得と健康状態との相関関係は、過去の多くの研究により指摘されているが、所得と健康状態の間には、所得が健康状態に与える影響のみならず、健康状態が所得に与えるいわゆる「逆の因果」の影響が存在し、所得が健康状態に与える影響を分析するためには、外生的なショックによる所得変動が必要となる。そこで、遺産の受け取りという外生的なショックに着目し、遺産の受け取りが短期的な主観的健康観とメンタルヘルスに与える影響を分析した。分析結果をとりまとめの上、2017年7月には国際学会で発表予定である。第三に、健康格差の分析として、厚生労働省「国民生活基礎調査」及び他国のデータを用いて、出生と母親の社会経済状況の関係の時系列的推移を分析した。2016年12月には、これらの研究成果を報告する研究会を実施し、専門家による分析手法や結果の解釈に関する議論を行った。これまでのところ、景気変動と健康状態の関係の背後にあるメカニズムのうち、所得の果たす役割に関して分析が進んでいる。労働・余暇時間の変化、支出の変化に関しては、日本家計パネル調査は入手済みであるため、研究2年目に速やかに分析を開始する予定である。平成29年度は、平成28年度に引き続き次の三つのプロジェクトを進めた。第一に景気変動が健康に与える影響について、分析の拡張と精緻化を進めた。近年のアメリカを対象とした先行研究で、景気変動が健康に与える影響が最近ほど見られにくくなっているという結果を踏まえ、これまで使用していた失業率というマクロ指標に加え、より長期間のデータが利用可能である有効求人倍率を使用した分析も行った。あわせて、労働時間ごとに景気変動が健康に与える影響の違いを分析した。また、これまで結果の整合性が取れていなかった二つの健康指標(都道府県別の死亡率と厚生労働省「国民生活基礎調査」の有訴者率)について、その理由を探るため死因別死亡率のデータを用いて有訴者率との関係を分析した。第二に、景気変動が健康に与えるメカニズムの研究として、昨年度から引き続き、外生的な所得ショックが健康に与える影響の分析を行った。国内外での研究報告から得られたフィードバックを元に、これまで利用してきた公益財団法人家計経済研究所の「消費生活に関するパネル調査」を用いた分析に加え、慶應義塾大学「日本家計パネル調査(JHPS/KHPS)」のデータを用いて追加的な分析をするための準備(データの申請並びに利用可能な変数の確認)を行った。第三に、「国民生活基礎調査」及び他国のデータを用いて、出生と母親の社会経済状況の関係の時系列的推移に関する国際比較の分析結果を論文の形にまとめ発表を行った。これらの結果は、平成30年度の国内外の学会で報告予定である。景気変動と健康状態に関する研究結果の解釈を深めるための追加的分析に時間を要したため、平成29年度に予定されていた景気変動と消費・労働時間の関係に関する分析のうち、消費に関する分析の進行が遅れている。

同書籍では、時系列および地域での有効求人倍率の差異を用いて、1976年から2016年の間に日本において景気変動が死亡率にどのような影響を与えるのかを分析した。長期データを用いた分析により、時代によって関係性が変化していることが示された。さらに、景気変動が健康状態に与える影響のメカニズムに関して二本の研究論文の執筆と一本の学会報告を行った。第一の研究では、厚生労働省「国民生活基礎調査」と「人口動態調査(死亡票)」を用いて、性別・年齢・死因または健康状態別での影響を詳細に分析することで、どのような経路を通して健康に影響を与えるのかに関する考察を行った。考察により、労働時間の変化が鍵となるメカニズムであることが示唆されたため、労働時間別の影響の差異に注目した分析を追加的に行った。第二の研究では、慶應義塾大学「消費生活に関するパネル調査(JPSC)」を用いて、遺産の受取という外生的な所得変化に注目し、所得受取が健康に与える影響を分析した。第三の研究では、メカニズムの一つである景気変動による健康投資行動の変化に注目し、厚生労働省「国民生活基礎調査」を用いて、景気変動が健康診断およびがん検診の受診に与える影響について検証し、第13回医療経済学会にて結果を報告した。研究プロジェクトの2年目には、1)景気変動が消費支出にどのような影響を及ぼすか、2)消費支出の変化が健康状態にどのような影響を及ぼすか、3)景気変動と労働時間がどのような関係があるか、4)労働時間が健康状態にどのような影響を及ぼすか、5)景気変動と死亡の関係、に関する分析を進める。これらの研究計画を遂行するにあたり、当初予定していた総務省統計局「家計調査」、厚生労働省「人口動態調査」必要に応じて分析を補強するために「国民健康・栄養調査」の個票申請を行う予定である。当初予定していた総務省統計局「家計調査」は個票の利用から、都道府県庁所在市別の集計データの利用に切り替え分析を行う。また、平成30年度に分析を開始する予定である厚生労働省「人口動態調査」の個票データを用いた分析については、すでにデータの利用申請を終えているため、すみやかに分析を開始する予定である。未使用額が生じた理由としては、予定していた国際学会への参加を見合わせたことが主要因として挙げられる。平成30年度の使用計画は、国際学会における成果発表に関わる旅費、投稿論文の英文校正に使用を予定している。
シングルセル・プロテオミクスによるがん幹細胞特性解明

抗がん剤は一部の治療抵抗性の細胞群に対しては無力で、結果的に再発・転移につながる。近年の研究から、これら治療抵抗性の細胞は「がん幹細胞」であることが次第に明らかになってきた。がん細胞が特殊な代謝状態にあることは90年前から知られているが、がん幹細胞の代謝システムがどのような状態にあるのかという研究はほとんどなく、大きな謎として残されている。最大の障壁は、がん幹細胞が全がん細胞の1万分の1以下の“超少数"の細胞群であることで、現行のプロテオミクス技術では、がん幹細胞のタンパク質情報を得ることはほぼ不可能である。本研究課題では、1細胞レベルの解像度で定量的なプロテオミクスを実施する要素技術の確立し、それによってがん幹細胞内部の全代謝酵素を絶対定量し、数理科学的手法を用いてネットワークとしての変化の総体(がん幹細胞シグニチャー)をダイナミックに捉えることによって、創薬標的となる分子の発見を行うための基礎理論の開発を目指す。これまで、1)我々が独自に同定したがん幹細胞特異的なマーカーであるp57を用いてがん幹細胞を濃縮する技術、2)次世代型の定量プロテオミクスであるiMPAQT法の技術の確立および汎用化(Matsumoto M. Nature Methods, 2017, Matsumoto M. and Nakayama K.I. Curr. Opin. Biotechnol. 2018)、3)マウスタンパク質へのiMAPQT法の適用、さらに、4)これらの技術を用いたがん細胞における代謝酵素シグニチャの同定に成功した。また、本研究を通して、がんにおける悪性度と密接に関連する重要代謝酵素を同定し、それが重要な治療標的になる得ることを見出した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。がんにおける最大の問題点は、「がん幹細胞」における治療抵抗性である。しかしがん幹細胞は“超少数"の細胞群であり、その性質はほとんど明らかになっていない。近年、われわれは次世代型プロテオミクス技術であるiMPAQT法を考案し、数万に及ぶ全てのタンパク質の絶対定量を可能にするシステムを構築した(特許第5468073号)。本研究課題では、1細胞レベルの解像度でiMPAQTシステムを稼働させる「シングルセルiMPAQT」を開発し、それによってがん幹細胞内部の全代謝酵素を絶対定量し、数理科学的手法を用いてネットワークとしての変化の総体(がん幹細胞シグニチャー)の解明を目指す。1)がん幹細胞標識システムの構築:がん幹細胞の研究領域においては、がん幹細胞をいかに純化するかが大きな問題になっている。現行法のほとんどは表面抗原マーカーを用いて純化するものであるが、それが果たしてがん幹細胞のみを集めてきているのかは不明である。そこでわれわれが発見した本格的な幹細胞機能マーカーであるp57を利用することにした。p57が発現する細胞でGFPおよびhCD8が発現するような白血病モデルマウスを構築した。2)がん幹細胞単離・プロセスシステムの開発:少数細胞でのプロテオーム解析は試料調製過程のタンパク質の損失が大きな問題である。そこでキャピラリーなどの微小空間でタンパク質抽出、酵素消化、固相への保持を行う系を構築した。3) iMPAQT法の高感度化: iMPAQT法の高感度化を図るために、キャピラリーの微小化やイオン源の密閉化、吸着抑制のための添加剤の検討を行い、2-5倍程度の高感度化を達成した。研究計画通りにH28年度において,がん幹細胞を回収するためのマウスモデル作成、微量試料調製法の確立、およびiMPAQTの好感度化、いずれに関しても当初予定していた通り進行している。さらに、より高感度な質量分析を実施するために、酵素消化法の最適化や、タンパク質試料のin-line (キャピラリー内)消化法なども開発しており、これらの要素技術を組み合わせることで、今後より高感度なシステムを構築する予定である。このように、現在のところ、研究計画に沿った実験とその関連研究を順調に展開しており、今後も特に大きな技術的問題等は生じないと思われる。がん幹細胞は“超少数"の細胞群であり、その性質はほとんど明らかになっていない。近年、われわれは次世代型プロテオミクス技術であるiMPAQT法を考案し、ゲノムワイドなタンパク質の絶対定量を可能にするシステムを構築した。本年度は取得したモデル細胞株を対象に微量検体でのプロテオーム解析が可能かを検討した。まずは、データ依存分析法でのLC-MS/MS解析を実施したところ、100細胞程度で1000種類以上のタンパク質を同定することが可能であった。より高深度な解析にはターゲットプロテオミクスが有効であるが、我々が保有するターゲットプロテオミクスのための基盤情報はヒトの配列に限定されているため、マウス配列への拡張を進めた。また、前年度の開発でiMPAQT法を十分な感度に引き上げることができたが、現行の方法では化学標識による内部標準作製を行っているため、微量試料調製におけるボトルネックとなっている。そこで、内部標準を安定同位体標識アミノ酸を取り込ませた人工タンパク質として合成することで、試料調製過程をノンストップで実施できるような系を構築した。さらに、がん幹細胞のシングルセル・プロテオミクスから得られた高度に定量的なタンパク質の網羅的測定データを基に、がん幹細胞

特異的ネットワークの構造決定を試みるための、データ解析法や数理モデルの構築を行った。まずリファレンスネットワークを構築し、そこにがん幹細胞から得た大規模なプロテオームデータセットを投影した。さらに取得したプロテオーム絶対定量値を用いて数理モデルの構築を行った。H29年度においては、当初計画していたがん幹細胞を対象としたトランスオミクス解析を進めた。トランスクリプトームや一般的なショットガンプロテオミクスによる分析を実施した。さらに、プロテオーム解析に関しては特に、昨年度達成したiMPAQTを実施するための装置側の改良に加えて、超高感度な内部標準ペプチドプローブの選定とその縮約化を図る方法論を構築した。具体的には、非標識タンパク質を改めてゲノムワイドに調製し、これを用いて新たに非標識タンパク質のためのMRMメソッドデータベースを構築した。これらの中から、感度的に有利なペプチドを実験的に選出し、これらの配列を連結した人工遺伝子を作製することで、超高感度ペプチドのみで構成される内部標準タンパク質の作製を行うことができるパイプラインを構築した。本方法の開発によって、試料側になんら標識等を加えることなく、微量の検体のiMPAQTによる解析が可能となった。また、定量データを用いたデータ解析法や数理モデリングの手法も確立できており、現在のところ、研究計画に沿った実験とその関連研究を順調に展開しており、今後も特に大きな技術的問題等は生じないと思われる。抗がん剤は一部の治療抵抗性の細胞群に対しては無力で、結果的に再発・転移につながる。近年の研究から、これら治療抵抗性の細胞は「がん幹細胞」であることが次第に明らかになってきた。がん細胞が特殊な代謝状態にあることは90年前から知られているが、がん幹細胞の代謝システムがどのような状態にあるのかという研究はほとんどなく、大きな謎として残されている。最大の障壁は、がん幹細胞が全がん細胞の1万分の1以下の“超少数"の細胞群であることで、現行のプロテオミクス技術では、がん幹細胞のタンパク質情報を得ることはほぼ不可能である。本研究課題では、1細胞レベルの解像度で定量的なプロテオミクスを実施する要素技術の確立し、それによってがん幹細胞内部の全代謝酵素を絶対定量し、数理科学的手法を用いてネットワークとしての変化の総体(がん幹細胞シグニチャー)をダイナミックに捉えることによって、創薬標的となる分子の発見を行うための基礎理論の開発を目指す。これまで、1)我々が独自に同定したがん幹細胞特異的なマーカーであるp57を用いてがん幹細胞を濃縮する技術、2)次世代型の定量プロテオミクスであるiMPAQT法の技術の確立および汎用化(Matsumoto M. Nature Methods, 2017, Matsumoto M. and Nakayama K.I. Curr. Opin. Biotechnol. 2018)、3)マウスタンパク質へのiMAPQT法の適用、さらに、4)これらの技術を用いたがん細胞における代謝酵素シグニチャの同定に成功した。
人間活動と硫黄循環

1.気圏酸性雨生成と関連して大気中の粒子状の硫黄化合物の性状を試薬薄膜法により検討した。北西太平洋上の大気サンプルについて測定したところ、広く硫酸塩粒子とともに遊離硫酸粒子が存在し、その比率が陸から離れるに従って高くなることを認めた。四日市市の市内および郊外で降水中の硫酸含量および【^(34)S】/【^(32)S】同位体比を測定し、その結果から化石燃料消費による【SO_2】の大気汚染が市内の方が著しいことを認めた。2水系(1)天竜川・木曽川・琵琶湖淀川水系など中部・近畿の若干の主要河川について上流から河口までの諸地点の河水について硫酸中の同位体比を測定した。地質的な影響とともに人口密集地帯では人工汚染の著しいことが認められた。(2)鹿児島県上甑島の貝池の微生物層から硫黄細菌を分離し、Chromatium buderi類似の菌であることを確めたが、この菌が光により硫化物から水素ガスを発生すること、またアセチレン環元法により窒素固定を行っていることを確かめた。(3)秋田県玉川の酸性水について硫黄細菌、鉄細菌及び通常細菌の分布を調べ、上流強酸性の河水には硫黄・鉄細菌のみ生育することを認めた。(4)北海道内浦湾などの海水において硫化ジメチル(DMS)の深度分布の月次変化を調べ、海藻のブルームである3月に極めて高くなっることを認めた。海洋全体の揮発量を推定した。また陸水についてもDNSの発生が渦鞭毛藻によることを見出した。3土壌中海干拓地およびタイ国ナラチワの酸性硫酸塩土壌について、その形成、年次変化を調べ、pH・イオン濃度の変化を明かにした。また、硫黄細菌および鉄細菌の計数を行って、酸性化の過程で両者の交替が起ること非生物的変化も行われていることを明らかにした。ナラチワ土壌について石灰岩施用による畑作実施の方法を案出した。
小腸の機能制御と恒常性維持における腸管グリア細胞とカルシニューリンの役割

グリア細胞特異的カルシニューリンノックアウトマウスの小腸の異常を明らかにするために、以下の実験を行った。1.消化・吸収異常について明らかにするために、糞中の栄養分(糖質、蛋白質、脂質)の定量を、固形餌(通常の餌)を与えた場合と練り餌を与えた場合に分けて行った。固形餌を与えたノックアウトマウスにおいて、デンプンと脂質の含量が多かった。練り餌を与えたノックアウトマウスにおいては、デンプン、グルコース、脂質の含量が多かった。蛋白質含量にはどちらの食餌条件でも差が見られなかった。また、前年度に、ノックアウトマウスの血清中グルコース濃度が減少していることも確認している。これらの結果より、このノックアウトマウスにおいて消化・吸収が低下していることが示された。2.摂食量に異常がないか調べたところ、ノックアウトマウスはコントロールマウスと同程度に練り餌を摂食することが明らかになった。3.小腸グリア細胞から放出されて神経細胞や上皮細胞に対して働く可能性がある栄養因子・生理活性物質の産生・分泌量を測定したところ、ノックアウトマウスにおいてTGF-β1の減少傾向が認められた。4.小腸における炎症性サイトカインの産生・分泌量を測定したところ、ノックアウトマウスにおいてTNF-αの増加傾向が認められた。5.グリア細胞の形態や細胞数(増殖・生存)に関して培養下で観察したところ、明らかな形態的異常は見られなかったが、細胞数が低下しやすい傾向が認められた。1.ノックアウトマウスで小腸の蠕動運動が低下しているかどうかを検証するために、着色した流動性疑似餌(カルボキシメチルセルロース)の小腸内移動距離を測定したところ、ノックアウトマウスにおいて疑似餌の小腸内移動距離が低下しており、小腸の運動能(内容物移動速度)が低下していることが示された。2.ノックアウトマウスで消化・吸収が低下しているかどうかを検証するために、糞中の栄養分(糖、炭水化物、蛋白質)を定量したところ、ノックアウトマウスにおいて糞中のグルコース及びデンプン含量が多く、糖と炭水化物の消化・吸収が低下していることが示された。一方で、糞中の蛋白質含量には差が見られなかった。3.ノックアウトマウスの小腸で炎症が起こっていることを確認するために、myeloperoxidase(好中球が有する酵素)の活性測定を行ったところ、ノックアウトマウスにおいて高い活性が認められた。また、ノックアウトマウスの小腸で血管透過性が亢進しているかどうかを検証するために、エバンスブルーを尾静注したところ、ノックアウトマウスの小腸においてエバンスブルーの漏出が見られた。さらに、便中のヘモグロビン量を定量したところ、重症のノックアウトマウスでは血便が生じていることが確認された。これらの結果より、ノックアウトマウスの小腸において炎症が発生していることが示された。4.ノックアウトマウス小腸の培養グリア細胞を刺激し、カルシニューリンの下流シグナルとして働く転写因子であるNFATの核移行を観察したところ、ノックアウトマウスにおいては刺激後のNFATの核移行量が少なく、NFATの活性化が低下していることが示された。当該年度の目標であったグリア細胞特異的カルシニューリンノックアウトマウスの小腸の異常を多方面から明らかにすることをほぼ達成できたため、本研究はおおむね順調に進展していると考えらえる。糞中の栄養分の解析に関しては、蛋白質含量に本当に差がないかどうかと脂質含量に差がないかどうかという問題が残されているため、次年度に検討する予定である。1.このノックアウトマウスの小腸では蠕動運動低下と炎症が起こっていることを昨年度明らかにしたが、これらの表現型とマウスの日齢及び体重減少との相関関係を解析した。蠕動運動低下は日齢及び体重減少と正の相関関係にあることが示された一方で、炎症の程度(myeloperoxidase活性)は日齢及び体重減少と明確な相関関係を示さなかった。ノックアウトマウスの成長とともに蠕動運動低下と体重減少が進行する一方で、炎症の発生・増悪は別のタイミングで生じると考えられる。2.アルカリホスファターゼ活性を利用して小腸の上皮細胞を染色して観察することによって、ノックアウトマウスの小腸上皮が変性していることが示された。3.糞中の栄養分(糖質、蛋白質、脂質)を定量したところ、ノックアウトマウスにおいてグルコース及びデンプン含量が有意に多かった。脂質含量も多い傾向にあったが、有意差は認められなかった。蛋白質含量には差が見られなかった。一方で、血清中の栄養分を定量したところ、グルコース濃度は減少していたが、蛋白質濃度には差が見られなかった。これらの結果より、ノックアウトマウスにおいて特に糖質の消化・吸収が低下していることが示された。4.小腸における免疫細胞(肥満細胞、好中球、マクロファージ)の集積・浸潤を観察したところ、ノックアウトマウスにおいてより多くの肥満細胞が認められた。好中球とマクロファージについては、明確な染色像が認められなかった。また、レポーターマウスを用いた解析によって、このノックアウトマウスの小腸神経叢で組換えが起こっている細胞はグリア細胞であることを確認した。

昨年度から今年度にかけての研究によって、グリア細胞特異的カルシニューリンノックアウトマウスの小腸で蠕動運動が低下するとともに変性と炎症が起こっていること、また、このノックアウトマウスで消化・吸収不良が起こっていることを示すことができた。これによって、このノックアウトマウスにおける低成長と離乳期後の衰弱・死亡という表現型の原因を、おおむね説明することができるようになった。よって、本研究はおおむね順調に進展していると考えらえる。糞中の栄養分の解析に関しては、脂質含量が本当に増加しているかどうかという問題が残されているため、次年度に検討する予定である。グリア細胞特異的カルシニューリンノックアウトマウスの小腸の異常を明らかにするために、以下の実験を行った。1.消化・吸収異常について明らかにするために、糞中の栄養分(糖質、蛋白質、脂質)の定量を、固形餌(通常の餌)を与えた場合と練り餌を与えた場合に分けて行った。固形餌を与えたノックアウトマウスにおいて、デンプンと脂質の含量が多かった。練り餌を与えたノックアウトマウスにおいては、デンプン、グルコース、脂質の含量が多かった。蛋白質含量にはどちらの食餌条件でも差が見られなかった。また、前年度に、ノックアウトマウスの血清中グルコース濃度が減少していることも確認している。これらの結果より、このノックアウトマウスにおいて消化・吸収が低下していることが示された。2.摂食量に異常がないか調べたところ、ノックアウトマウスはコントロールマウスと同程度に練り餌を摂食することが明らかになった。3.小腸グリア細胞から放出されて神経細胞や上皮細胞に対して働く可能性がある栄養因子・生理活性物質の産生・分泌量を測定したところ、ノックアウトマウスにおいてTGF-β1の減少傾向が認められた。4.小腸における炎症性サイトカインの産生・分泌量を測定したところ、ノックアウトマウスにおいてTNF-αの増加傾向が認められた。5.グリア細胞の形態や細胞数(増殖・生存)に関して培養下で観察したところ、明らかな形態的異常は見られなかったが、細胞数が低下しやすい傾向が認められた。1.小腸の張力の測定:ノックアウトマウスで小腸の張力が低下しているかどうかを検証するために、摘出した小腸の張力をマグヌス法によって測定する。2.消化・吸収の解析(つづき):糞中の炭水化物及び脂質の定量を行う。3.炎症発生の確認:小腸における炎症性サイトカインの産生量や分泌量を測定するとともに、小腸において免疫細胞(マクロファージ、肥満細胞、好塩基球、好中球、リンパ球)の集積・浸潤が起こっているかどうかを観察する。4.グリア細胞以外の腸管神経系細胞の異常の有無の解析:グリア細胞の異常によって、神経細胞やカハール介在細胞にも間接的な異常が生じていないかどうかを形態学的に調べる。5.小腸グリア細胞と神経細胞・上皮細胞との相互作用の異常の解析:小腸グリア細胞から放出されて神経細胞や上皮細胞に対して働く可能性がある栄養因子・生理活性物質の産生量や分泌量がノックアウトマウスで低下しているかどうかを調べる。
「メディア環境」としての家(イエ)……生活情報論的観点から

「家族成員における意識的および無意識的なメッセヘジのやりとり」という生活情報論的な観点から、調査・分析・考察を加えた結果、「メディア環境としての家」という次の4つの特徴を得た。1/無機物と有機物、自然物と人工物の区別には意味がない。特に非-帯電物と帯電物、道具と家電(ホームエレクトロニクス)の間に区別を立てる必要はない。2/生命体と非生命体の区別には意味がない。たとえば家の中のモノの場合、道具と家電とペットの区別を立てることはできない。3/モノの群れを常時、離散的な個物の集合であると捉えるだけでなく、場合によっては、それを連続体的な環境として認識する必要がある。4/モノすべてを、「メディア反射型コミュニケーション」における「可能的なメディア単体」および「可能的なメディア群」として認識する必要がある。マクル-ハンの「円形の触覚空間」という視点、および「同心円モデル」手法の導入により、アンケート調査によって、「家のメティア核」の所在を追及した。その結果、「テレビ系」50.6%、「食卓&キッチン系」22.5%、「居間系」7.9%、「メモリアル系」5.6%など(以下省略)、現代核家族における新しい「メディア核」の出現が発見された。
フォトンハイブリッド量子科学の研究

本年度は、主に以下のような成果が挙がった。1)ナノギャップ電極を用いて単一金属原子内包フラーレンのテラヘルツ(THz)分光を行い、単一Ce原子の振動モードとコヒーレンスの議論を行った。また、Dirac半金属であるCd3Se2ナノワイヤーの特異な伝導現象についても知見を得た。さらに、MEMS共振器を用いたハイブリッドTHz検出器に関して、大振幅動作によるMEMS振動モード間のコヒーレントなエネルギー移動と感度の増大効果について検討を続けている。2)ダイヤモンド中のNV中心のスピンにおける電気的制御技術の開発と量子状態の制御の研究に取り組んだ。量子状態制御では、NV中心の電子スピンと電磁波の量子ハイブリッド状態(ドレスト状態)を用いると、電子スピンのスピンコヒーレンス時間が2桁以上向上することを実験的に実証した。また、ドレスト状態を用いた磁気センサ量子プロトコルを提案し、感度が桁違いに良くなることも理論的に示した。さらに、多周波数ベクトル磁場センシングおよびCW-ODMRによる交流磁場センシングの技術を用いて、ダイヤモンドNV中心を用いた微小交流磁場のセンシングを行なった。3)カイラルフォトニック結晶におけるトポロジカル表面状態が円偏光を有することを明らかにし、スピンと光のハイブリッドインターフェースの新たなプラットフォームとなる可能性を示した。また、フォトニック結晶ナノ共振器を利用した量子ドットスピンと光渦のインターフェースを提案した。さらに、非対称断面構造を有する光導波路では、量子ドット集合体の平均スピン状態に依存した方向性発光が実現できることを理論的に示した。4)光共振器付量子ドットサンプルを作製・評価し、フォトンエコー信号の増強を観測した。さらに高時間分解能を有する周波数上方変換単一光子検出器を開発し、量子ドットからのフォトンエコー信号を検出することに成功した。本研究では、固体とフォトンのコヒーレントな相互作用の制御を通して、量子技術の基礎を確立することを目標としている。本年度は、以下のような成果が挙がりつつあり、本研究はおおむね順調に進捗していると考えている。1)ナノギャップ電極を用いた極限ナノ領域のTHz分光で、単一原子の振動や単一カーボンナノチューブのダイナミックな情報を得ることに世界で初めて成功したことは大きな成果である。MEMSを用いたハイブリッドTHz検出に関しては、フォノン班とMEMS梁の非線形振動現象に関する議論を行うなど、共同研究も進んでいる。2)昨年度までにNV中心の電子スピンと電磁波の量子ハイブリッド状態(ドレスト状態)の生成に成功していたが、今年度は更に、これを用いるとスピンコヒーレンス時間であるT2とT2*がそれぞれ2桁以上長時間化することを実験的に示した。更にドレスト状態を用いた磁気センサ量子プロトコルを提案し、感度が桁違いに良くなることを理論的に示した。さらに、当初計画した2つの交流磁場センシング手法をデモンストレーションすることに成功しただけでなく、センシングの研究を通じて、電子スピン2重共鳴現象の理解を深めることができた。3)カイラルフォトニック結晶やフォトニック結晶ナノ共振器を用いた量子ドットスピンと光子の新たな量子インターフェースの可能性を提案したことに加え、フォトニックナノ構造の局所的な電磁場状態と物質の円偏光の量子力学的相互作用を活用することで、一方向レーザなどのフォトニクス技術にも貢献し得る新たな知見が得られた。4)量子ドットにおいては、サンプル作製や光検出技術の開発など、当初予定していた研究計画を進めることができた。本研究は、電荷・スピン班、フォノン班と相互に連携を取り、量子技術の基盤を形成することが目標であり、理論班のサポートを得つつ、以下のような研究を推進する。1)カーボンナノチューブに関しては、試料の構造を改善するとともに、トポロジカル絶縁体ナノワイヤーなど新しい材料系の電子構造、ダイナミクスの研究を行う。MEMSを用いたテラヘルツ検出についても、大振幅動作時のモード間結合の効果について、その機構を解明するとともに、高感度センシングへの応用展開を検討する。2)ダイヤモンド中のNV中心のスピンにおける量子状態制御研究においては、量子ハイブリッド状態(ドレスト状態)を用いた量子センサ感度向上の実験的実証研究を行い、単一系、及びアンサンブル系における量子ハイブリッド化による応用面での実証研究を推進する。電気的制御技術開発研究ではNV中心のスピン状態の電気的検出の更なる高効率化を行い、現行の光検出効率を超える検出感度向上に向けた研究を推進する。さらに、より高感度なサンプル作製とともに、我々の考案した量子プロトコルを用いた高感度ベクトル磁場測定および温度測定を進める。また3)カイラルフォトニック結晶における円偏光光子と量子ドットの相互作用に関する研究を継続するとともに、フォトニックナノ構造における光のスピン軌道相互作用を利用して光渦やポアンカレビームなどの特殊な光がもつトポロジカルチャージと物質のスピン状態を相関させる、新たなスピン-光子ハイブリッド系の実現を目指した基礎研究を推進する。4)量子ドット集合体においては、これまで開発したサンプル作製および光検出技術を組み合わせ、チャープパルスによるフォトンエコー過程を利用したtime-binコヒーレントパルスの転写再生実験を進める予定である。Quantum Enabled Technologyの実現においては、固体内の量子情報を遠方に伝送するために、フォトンとその他の物理系(電子・スピン、フォノン)との相互作用の解明と制御は極めて重要である。本年度は、特に以下のような成果が挙がった。1)原子スケールのギャップを有する金属電極を作製し、ギャップ部分に単一分子を捕獲し、テラヘルツ電磁波で分光を行う基礎実験に成功した。まだ、S/N比や分解能はよくないものの、分子のメカニカルな重心運動と電子伝導のダイナミクスに関する信号が観測できつつある。