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植込み型除細動器患者に対する生活の質の向上をめざした看護ケアモデルの開発

最終年度として新たに研究連携機関となった都立広尾病院でICD患者における長期経過観察中のQOLや予後を改善することを目的とし、心身医学的手法を用いた看護ケアモデルの普遍性を強化するために共同研究を開始した。【対象と方法】都立広尾病院において外来経過観察されている139名のICD患者にQOL質問票(SF8),ベックの抑うつ尺度,ICD作動に関連した「出来事インパクト尺度」,日本版STAIを用いて横断的に調査を行い、九州大学病院の症例40例とあわせて179例の解析を行った。ICD植込患者のQOL低下と心理的葛藤の予測因子における男女差を検討するために臨床背景データ、アンケート調査項目に対して重回帰分析をおこなった。【結果】179例中、女性は34例で平均年齢は女性が若かった。女性にはβ遮断薬の投与例が少なく、女性のSF8におけるQOLの身体的健康度は男性より低く(男:47.6 vs.女:44.0,P=0.024)、ICD作動に関連した出来事インパクト尺度は高く(男:31.0 vs.女:40.6,P=0.008)、うつの程度も男性より高い指標(男:5.8 vs.女:9.3,P=0.019)であった。重回帰分析の結果、男性においては、うつはQOL低下の強い予測因子となるが(β-coefficient=-8.52,P<0.001)、女性ではそうではなかった。また、男性に於いては植込み型除細動器の作動歴がQOL低下やうつと関連していた。一方、女性に於いては喫煙(β-coefficient=-12.39,P=0.006)、心不全の既往(β-coefficient=-7.28,P=0.001)がQOLの低下と強い関連が見られた。【結語】ICD患者においては心的な障害を合併しており、その障害の程度には男女差があることが明確となった。今後、心身両面の看護ケアを行うに際し、この性差を考慮することが重要である。今年度は植込み型除細動器(ICD)患者の健全な社会生活を可能とするために精神的側面の調査と3-6ヶ月毎の外来での介入を行い、ICD患者の精神状態や不整脈発作との関連を検討した。対象は40名(男性29名、平均年齢57.0歳)、ICD植え込み年数は平均5.5±2.5年であった。基礎心疾患は陳旧性心筋梗塞13例、心筋症11例、QT延長症候群3例、Brugada症候群2例、その他11例。対象不整脈は心室細動12例、持続性心室頻拍17例、多形性心室頻拍、失神1例、非持続性心室頻拍1例であった。QOL質問票(SF-8)、ベックの抑うつ尺度(BDI)、ICD作動に関連した「出来事インパクト尺度」、日本版STAIによる不安に関する自己評定質問票を用いて横断的及び縦断的調査(6.2±2.5年)を行った。抑うつ傾向を示した患者は4名、不安状態の高い患者を19名の患者に認めた。抑うつ傾向を認めた患者では有意に合併不整脈を有する割合が高く、不安を認めた患者では高血圧、合併不整脈を有する割合が高かった。ICDに関連するQOLスコアと抑うつ尺度、不安、出来事インパクト尺度とは有意な相関関係を認めた。経時的に介入を繰り返したICD患者においては不安の改善が見られた。ICD患者においては不安や抑うつが高く、今後増大して行くICD患者におけるQOLの改善や精神的サポート体制の確立が望まれた。今年度はICDに対する信頼感と伴に多くの不安も抱えているICD患者における長期経過観察中のQOLや予後を改善することを目的とし、心身医学的手法を用いた看護ケアモデルの開発と症例を増やすために東京都立広尾病院との共同研究を開始した。まず、看護ケアモデルを検討するために外来通院中のICD患者40名(女11, 57±20歳)を対象とし平均5.5年間,心身両面の治療と看護介入を行った.主な基礎心疾患は陳旧性心筋梗塞30%,心筋症30%であった.QOL質問票(SF8),ベックの抑うつ尺度,ICD作動に関連した「出来事インパクト尺度」,日本版STAIを用いて調査・介入をおこなった.また,19名には同様の手法を用いた看護介入を3-6ヶ月おきに2-3回行った.この結果、女性患者ではICD作動に対する不安が有意に強く見られた.また,高齢者においては社会的活動が妨げられており,自己許容範囲内で満足する状況が有意に高かった.重症基礎心疾患ほどICDによる不便さに関しては許容度が高く,無力感が大きかった.経過が長い症例ほど日常生活が障害され,興味の喪失,焦燥感が強く,危険からの回避が見られた.植込み後の期間が短いほど,ICDに対する信頼感が強く,満足した生活が送れていた.また,うつや心的外傷後ストレス障害が50%にみられ,複数の看護介入で精神的、身体的健康度の変化は見られなかったが、うつや不安、心的外傷後ストレス障害は改善した.

ICD患者においては心身両面の看護ケアを行うことにより,うつや不安,心的外傷後ストレス障害を改善することができ,ひいては生命予後の改善に繋がることが期待できる.平成22年度、新たに研究連携機関となった都立広尾病院で140名のICD患者に同様の調査を行い解析を行ってゆく予定である。最終年度として新たに研究連携機関となった都立広尾病院でICD患者における長期経過観察中のQOLや予後を改善することを目的とし、心身医学的手法を用いた看護ケアモデルの普遍性を強化するために共同研究を開始した。【対象と方法】都立広尾病院において外来経過観察されている139名のICD患者にQOL質問票(SF8),ベックの抑うつ尺度,ICD作動に関連した「出来事インパクト尺度」,日本版STAIを用いて横断的に調査を行い、九州大学病院の症例40例とあわせて179例の解析を行った。ICD植込患者のQOL低下と心理的葛藤の予測因子における男女差を検討するために臨床背景データ、アンケート調査項目に対して重回帰分析をおこなった。【結果】179例中、女性は34例で平均年齢は女性が若かった。女性にはβ遮断薬の投与例が少なく、女性のSF8におけるQOLの身体的健康度は男性より低く(男:47.6 vs.女:44.0,P=0.024)、ICD作動に関連した出来事インパクト尺度は高く(男:31.0 vs.女:40.6,P=0.008)、うつの程度も男性より高い指標(男:5.8 vs.女:9.3,P=0.019)であった。重回帰分析の結果、男性においては、うつはQOL低下の強い予測因子となるが(β-coefficient=-8.52,P<0.001)、女性ではそうではなかった。また、男性に於いては植込み型除細動器の作動歴がQOL低下やうつと関連していた。一方、女性に於いては喫煙(β-coefficient=-12.39,P=0.006)、心不全の既往(β-coefficient=-7.28,P=0.001)がQOLの低下と強い関連が見られた。【結語】ICD患者においては心的な障害を合併しており、その障害の程度には男女差があることが明確となった。今後、心身両面の看護ケアを行うに際し、この性差を考慮することが重要である。
遷移金属/カルコゲン複合系錯体の精密構築

金属と硫黄などのカルコゲンが三次元空間に規則配列したクラスターは、ニトロゲナーゼ中心等の酵素機能を発現する中核を形成しているが、それらを精密構築する無機合成化学は未だに発展途上である。本研究では、ニトロゲナーゼの活性中心をなす金属-硫黄クラスターのうち、P-clusterの骨格をほぼ完璧に再現するとともに、FeMo-cofactorの構造をよく模倣する鉄-硫黄クラスターの合成にも成功した。また、[NiFe]ヒドロゲナーゼの活性中心を精度よく再現する架橋鉄-ニッケル二核錯体も合成した。さらに、有機-鉄錯体を用いた芳香族C-H結合活性化反応を開発し、へテロ芳香環の触媒的なC-Hボリル化反応を達成した。本研究では、自己集合型のクラスター構築反応を支配する要素である化学量論、立体、酸化還元過程や酸化状態に着目し、これらを制御することで高度に精密配列する革新的な方法論を開拓する。また、任意の元素組成、元素配列、三次元構造を有する新規クラスターとその複合体における、多元素相乗効果に起因する物性、反応性を系統的に解明し、特異な電子状態を持つ新機能性物質の創出、小分子活性化を図る。窒素固定化酵素ニトロゲナーゼに含まれるP-clusterの構造は、2つの[4Fe-3S]ユニットを6配位硫黄が連結した特異な[8Fe-7S]骨格を特徴としており、最近我々は鉄アミド錯体、チオ尿素、チオール、無機硫黄を用いた自己集積化反応から、この骨格を再現するクラスターAを得ることに成功した。しかしながら、天然のP-cluster骨格は6つのチオラート(システイン)によってタンパク中に保持されているのに対して、合成モデルの[8Fe-7S]骨格には2つの架橋アミド、2つの末端アミドそして2つのチオ尿素配位子が配位している。そこで今年度は[8Fe-7S]骨格に結合したアミドおよびチオ尿素配位子から、システインを模するチオラート配位子への置換反応を実施した。クラスターAに含まれる二種類の配位子、チオ尿素とアミドをチオラートに置換する反応には、それぞれ異なる手法を用いた。チオ尿素はクラスターAの中で最も配位力の弱い配位子であるため、より強い配位子であるチオラートアニオンを作用させて置換を試みた。また、鉄に結合したアミド配位子は塩基として働くため、その置換には酸-塩基型の反応、すなわちチオールをプロトン源として用いてアミドをプロトン化し、アミンを遊離させてチオラートを鉄に配位させる手法を採用した。これらの反応は低温で進行し、嵩高いチオールを用いた反応からは、立体的に混み合っている架橋アミド部位は残したまま末端アミド配位子のみが選択的にチオラートへと置換されたクラスターが、芳香族チオラートとの反応からはジアニオン性のクラスターが生成した。さらに、これらを合成する反応を組み合わせ、三つのチオラートを導入したクラスターの合成にも成功した。一連の化合物は空気、湿気に対して非常に不安定で熱力学的にも準安定な状態にあるため、取り扱いと反応条件の設定には細心の注意が必要であった。金属-硫黄クラスターは天然に広く存在し、電子伝達から触媒反応まで、多様な機能を担っている。現在構造が明らかにされているクラスターの中で、最も大きな無機骨格を持つものは窒素固定化酵素ニトロゲナーゼ中に存在するP-clusterとFeMo-cofactorであり、またそれらの組み合わせが触媒として作用し、常温常圧下で窒素からアンモニアを生成することは非常に興味深い。我々は、錯体合成の手法を駆使しながらこれらのクラスター部位の人工構築に取り組んでおり、最近鉄(II)アミド錯体を前駆体に用いて非極性溶媒中で均一に行う鉄-硫黄クラスター合成反応を開発し、その結果P-clusterの無機骨格を人工構築することに成功した。我々は次の狙いをFeMo-cofactorの構造モデルに定め、これまでの知見を基にして新たな鉄-硫黄クラスター合成反応を開発した。具体的には、嵩高いチオラートを持つFe(II)前駆体を合成し、続いて無機硫黄を酸化剤として作用させた。チオラートの置換基は主に芳香族基を用い、オルト位の置換基で嵩高さに多様性を持たせた。スクリーニングした結果、-STip(Tip=2,4,6-iPr_3C_6H_2)および-SDmp(Dmp=2,6-(mesityl)_2C_6H_3)を組み合わせた配位不飽和な鉄チオラート錯体[Fe(STip)(μ-SDmp)]

_2と無機硫黄の反応から、幾何的にFeMo-cofactorを模倣する新規[8Fe-7S]クラスター[Fe_8S_7(SDmp)_2(μ-SDmp)_2(μ-STip)]が得られることを見いだした。このESRスペクトルを測定したところ、10KでS=1/2に相当するrhombicなシグナルが得られた。8つの鉄は反強磁性的に相互作用し、基底状態ではスピンが一つだけ残ることを示している。ヒドロゲナーゼは水素分子の酸化反応、H_2→H^+ + H^- →2H^+ + 2e^-を可逆に触媒し、エネルギー源として水素を消費する、あるいは余剰のエネルギーを水素分子へと変換して放出する。現在知られるヒドロゲナーゼのうち最も広く存在する[NiFe]型ヒドロゲナーゼの活性部位は、CO/CNを持つ鉄とニッケルが硫黄原子で連結された二核構造からなる。単純に言えばカルボニル/シアノ鉄とニッケルにチオラートが配位した錯体であり、その無機合成も比較的簡単に見えるが、硫黄配位子およびCNは鉄とニッケル両方に親和性が高く、またFe^<2+>とCOの結合は熱的に不安定であるため、その合成は困難を極めていた。本研究課題では、合成前駆体として有用な鉄カルボニル/チオラート錯体および鉄カルボニル/シアニド/チオラート錯体を合成し、ニッケル錯体との反応から[NiFe]ヒドロゲナーゼの活性部位を高い精度で再現するチオラート架橋鉄-ニッケル二核錯体の合成に成功した。得られた一連の鉄-ニッケル錯体モデルは、ニッケルの配位数を46の間で柔軟に変化させる。これは、酵素活性部位への水素取り込み段階と関連して重要と考えられる。また合成した一連のモデル錯体を用いて、[NiFe]ヒドロゲナーゼ活性中心のニッケルにCOが可逆的に配位して酵素活性を阻害する過程や、ヒドロゲナーゼの特徴的なIRスペクトルを再現することにも成功した。我々は高い反応性を持つ鉄錯体の合成と取扱いに関して強みを持っており、その技術と経験を生かして今年度の本研究では、有用な素反応の中でも研究が遅れているC-H結合活性化を達成した。本研究では光照射を行うことなくC-H結合活性化を可能にするため、配位不飽和な有機鉄錯体、特にメチル基もしくはアルキル基を持つ配位不飽和なCp*Fe錯体を鍵前駆体と見なして、まずその合成を検討した。半サンドイッチ型鉄錯体Cp*Fe{N(SiMe_3)_2}のアミド配位子が塩基として働くことを利用して、イミダゾリウム塩との反応からN-ヘテロ環カルベン(NHC)を持つ鉄クロリド錯体を合成した。これをメチル化して生じる鉄メチル錯体は、NHCの窒素上の置換基がメシチル基の場合には常温で安定であるが、イソプロピレ基の場合には不安定であり、メタンを発生しながらシクロメタル化した。シクロメタル化した錯体は形式16電子の配位不飽和錯体であり、鉄に窒素分子を容易に配位させた。また、同じ錯体は室温でヘテロ芳香環のC-H結合を切断し、C-H結合に由来する水素原子をメタラサイクルに移動させてNHC配位子を再生することが分かった。さらに、鉄に結合したヘテロ芳香環がカテコールボランとカソプリングし、アリールボランとともにヒドロボレート錯体を生じることも見いだした。この反応を触媒的なC-H変換反応へと応用歩るため、メタラサイクルを解消した鉄メチル錯体も合成した。
倫理判断における＜意識／無意識＞の認知哲学的研究

本年度は研究計画に即して、倫理判断における意識的要因と無意識的要因の研究を行い、またそこで関わる意識の統一性に関する理論的考察を体系的に整理するとともに、これらに基づいた成果発表を重点的に行った。第一に、意識経験の統一性に関する認知哲学的研究を行った。とりわけ、意識経験が共時的あるいは通時的に統一されるうえでどのような認知的要因が関わるのかについて、経験的知見を反映させた理論的モデルを考案した。またこのなかで、因果的な面での表象の統合性と現象的な面での経験の統一性とを概念的に区別するとともに、それらが神経科学や認知科学における意識研究においてどのように反映されうるのかを分析した。第二に、倫理判断を導く無意識的な要因に関する認知哲学的研究を行った。倫理判断が主観的に経験されるうえでの意識的なレベルの処理と、それを直観的な仕方で導くさいの無意識的なレベルの処理との間の不統一性に関して、経験的知見を反映させた理論的モデルを考案した。とりわけ、危害認識から道徳判断へと規則的に対応させる直観的な処理過程が存在し、これが意識的な危害認識と道徳判断を結びつける無意識的な要因であることを提案した。以上のとおり、意識的/無意識的な認知の本性について、およびそれが倫理判断においてどのような役割を果たしているのかについて研究を行い、その成果を学術誌論文・商業誌論文・研究発表・招待講演の形で発表した。(抄録なし)本年度は研究計画に則して、(1)高次認知における現象的意識に関する研究、(2)倫理判断における現象的意識と(3)経験主体において統一された現象的意識に関する研究を行った。詳細は以下のとおりである。(1)高次認知の現象学的性質の存在を提案する研究を行った。まず、高次知覚現象学に関する研究として、高次視覚皮質の特定タイプの賦活が知覚報告に相関するという経験的事実が哲学的含意を直接的に持つことを、口頭発表において提案した('The Phenomenology of High-Level Perception')。続いて、思考経験の現象学的性格(認知現象学)に関する研究として、その種の現象学が存在したとしても思考経験特有の種類の現象学的性格の存在を含意するわけではないという点を、口頭発表にて提案した('The Objects of Awareness : On Bayne's "The Puzzle of Cognitive Phenomenology"')。(2)倫理判断における現象的意識に関する研究を行った。特に、倫理判断のモデルにおける認知的要素と情動的要素について、その現象学的性格が低次知覚・高次知覚・高次認知・心的制御などの現象学的としてどのように分類可能であるかを分析し、そのうえで(無)意識的な倫理判断と呼ばれるものには複数の意識概念が関わっていることを口頭発表において提案した('What Do We Experience in Moral Judgment?')。(3)経験主体において統一された現象的意識に関する基礎的研究を行った。当研究員は意識の表象的分析に基づいて(「質的意識の表象説」)、通時的・共時的な統一性の表象主義的分析を与え、その成果を二つの論文の形で発表した(「意識と時間」、「意識経験の現象的統一:表象主義的アプローチとその問題」)。さらに、統一性に関する科学的モデルの考察を行い、表象主義的分析が、統一性の障害事例や意識経験一般の科学的モデルとも整合的であるということを、口頭発表において提案した(「意識経験の構造のモデル」,The Structure of Conscious Experience : Assessing the Unified Field Model')。本年度は研究計画に則して、(1)無意識的な直観プロセスが道徳判断に対してなす貢献に関する研究を行うとともに、(2)道徳的行為者性の基礎となる、意識的なプロセスの統一性に関する研究を行った。(1)行為の道徳性に関する直観的判断は、刺激呈示順序をはじめとする様々な周辺的要因によって左右されると言われている。これに対して当研究員はまず、無意識的な直観プロセスには、行為を特定の行為概念のもとで表象する段階と、その表象から道徳判断を非推論的な仕方で導く過程が存在するというモデルを提案した。そして直観的な道徳判断が周辺的な要因によって影響を受けるのは、他でもなく行為の表象段階であり、その行為表象から道徳判断を導くプロセスは特定のパターンに従っており、この点において道徳直観は安定的である(あるいは真正な行為表象のもとでは直観的道徳判断は非可変的である)ことを見出した。また、この知見を支えるうえで必要となる、直観的判断一般の基礎となる概念的過程に関する研究を行った。道徳性に関わる範囲に限らず、一般に直観的判断が一定のパターンを示すとき、それは概念の能力が直接的に発現されているのか、あるいは概念の運用において何らかの干渉的な要因が働いている結果なのかが、しばしば問題となる。ここで当研究員は、直観的判断を心理学的に理論化するうえで、概念に関する哲学的あるいは心理学的な理論的想定が必要となることを見出した。(2)意識的なプロセスの統一性の主要な側面として、通時的統一性の研究をさらに進め、その認知神経基盤に関する理論的研究を行った。昨年度の通時的統一性の表象的分析を踏まえ、脳内のどのような表象機能が、通時的統一性とその時間経験としての発現に関わるかを考察し、とりわけ知覚的刺激の神経表象が非推論的な仕方で通時的統一性に貢献すると結論づけた。

'本年度は研究計画に即して、倫理判断における意識的要因と無意識的要因の研究を行い、またそこで関わる意識の統一性に関する理論的考察を体系的に整理するとともに、これらに基づいた成果発表を重点的に行った。第一に、意識経験の統一性に関する認知哲学的研究を行った。とりわけ、意識経験が共時的あるいは通時的に統一されるうえでどのような認知的要因が関わるのかについて、経験的知見を反映させた理論的モデルを考案した。またこのなかで、因果的な面での表象の統合性と現象的な面での経験の統一性とを概念的に区別するとともに、それらが神経科学や認知科学における意識研究においてどのように反映されうるのかを分析した。第二に、倫理判断を導く無意識的な要因に関する認知哲学的研究を行った。倫理判断が主観的に経験されるうえでの意識的なレベルの処理と、それを直観的な仕方で導くさいの無意識的なレベルの処理との間の不統一性に関して、経験的知見を反映させた理論的モデルを考案した。とりわけ、危害認識から道徳判断へと規則的に対応させる直観的な処理過程が存在し、これが意識的な危害認識と道徳判断を結びつける無意識的な要因であることを提案した。以上のとおり、意識的/無意識的な認知の本性について、およびそれが倫理判断においてどのような役割を果たしているのかについて研究を行い、その成果を学術誌論文・商業誌論文・研究発表・招待講演の形で発表した。予定通り、倫理判断のモデルにおける意識性の概念分析と、その基礎となる現象由意識およびその統一性に関する理論的研究を進められており、またその成果は論文と口頭発表の形で示されでいるため。予定通り、倫理判断のモデルにおける無意識的プロセスに関する機能的および概念分析的研究を進められており、その規範的含意に関する道筋もすでにつけられている。第一に、倫理判断のモデルにおける意識性の分析をさらに幅広く展開する。特に、認知的要素と情動的要素のかかわりに関する様々な見解を考慮にいれ、それが意識のメカニズムとどのように相互作用するのかについての研究を進めるということが考えられる。第二に、その基礎となる意識の理論的研究をさらに前進させる。特に、高次性質の現象学一般にまつわる理論的基礎だけでなく、現象的意識の統一性にまつわる理論的基礎を、経験的研究の成果と調和する形で展開することが考えられる。これまで検討した、倫理判断のモデルにおける意識と無意識の機能的役割をもとにして、いわゆる道徳直観が果たす規範的役割について検討する。これにより、いわゆる道徳認識論における直観主義の心理学的基礎づけを図ることを目指す。(抄録なし)
デューティ比デジタル制御法によるリチウムイオンキャパシタ蓄電技術

リチウムイオンキャパシタを用いた電気エネルギー蓄電システム実現のために、緩やかにキャパシタを充電する断熱充電回路を設計した。この回路では、マイクロプロセッサを用いて、スイッチングトランジスタのデューティ比をデジタル的に制御した。充電効率は、電源の行った仕事とキャパシタの電気エネルギーの増加分の比として求められる。電源の行った仕事は、電源から流れ出た電荷量と電源電圧の積により求められる。実験から、充電時においても放電時においても、効率は95.5%となることが明らかとなった。充放電の1サイクルでは、91.2%の効率となる。この値は電気エネルギー蓄電システムを実現する上で良好な値である。スーパーキャパシタ(電気二重層キャパシタ)において、エネルギーロスの無い充放電を行うために、インダクタとスイッチングトランジスタを用い、スイッチングトランジスタのデューティ比をデジタル的に制御して充電を行う回路の研究を進めた。デューティ比をデジタル的に制御するために、PIC16F627Aを用い、C言語を用いて32段階のデューティ比制御のプログラムを作成し、PICへの書き込みを行った。このPICの出力信号をpMOSとnMOSの2個のパワーMOSFETのゲートに入力させ、デジタル的にパワーMOSFETのON, OFF制御を実現した。これらのパワーMOSFETとインダクタを接続することにより、定電圧電源からキャパシタへの急激な電流の流れをデジタル的に抑制することを実現した。この提案回路が充電時において、エネルギーロスがどの程度低減されたかを明らかにするために、エネルギー効率を実験的に明らかにする方法を検討した。エネルギー効率は、キャパシタに蓄電されている蓄電エネルギーを電源の行った仕事で除することにより求められる。電源の行った仕事は、電源から流れ出る電流を測定し、これに電源電圧を乗じることで得られる。この方法により、充電時間を決めた時に、ステップ数の関数としてエネルギー効率を実験的に導出する手法を確立した。またエネルギーロスは電源の行った仕事からキャパシタの蓄電エネルギーを差し引くことにより得られることを実験的に明確にした。32段階のデューティ比制御のプログラムを作成し、3%単位でのデューティ比制御を実現した。このC言語のプログラムを書き換えることにより、容易に1%単位のデューティ比制御が可能となる。またPICの制御により、インダクタからの出力電圧がデジタル的に制御できることを確認した。エネルギーロスについては、エネルギー効率を実験的に求め、これから導出した。エネルギー効率については、電源から流れ出る電流、キャパシタへ流れ込む電流、キャパシタの充電電圧について3個のデジタルマルチメータでリアルタイムに測定し、これらをパーソナルコンピュータに取り込むことにより求める手法を確立した。これにより充電時間を一定とした場合に、蓄電されるエネルギーとエネルギーロスをステップ数の関数として実験的に求めることが可能となった。またエネルギーロスはステップ数を多くすることにより低減できることを明らかにした。スーパーキャパシタにおいて、エネルギーロスの無い充放電を行うために、インダクタとスイッチングトランジスタを用い、スイッチングトランジスタのオンオフの割合であるデューティ比をデジタル的に制御して充電を行う回路の研究を進めた。理論的にこのインダクタとトランジスタよりなる回路において8ステップの階段電圧充電時にエネルギー散逸が1/8となることを初めて明確に示した。たとえば8ステップで充電を行う場合に、最初の1ステップ目ではCV/8の電荷がキャパシタに蓄積される。デューティ比は1/8なので、電源の行った仕事は、CV×V/64となる。次の2ステップ目では新たにCV/8の電荷がキャパシタに蓄積される。デューティ比は2/8なので、電源の行った仕事は、2CV×V/64となる。これを8ステップまで行うと電源の行った仕事は、9CV×V/16となり、結局エネルギー散逸は1/8となることをJournal of Circuits, Systems, and Computersにおいて示した。また実際に電気二重層キャパシタモジュールの充電を行い、94%の充電効率が得られることを実験的に明らかにした。具体的には90Fのキャパシタモジュールを1、2、3、4と直列接続したときに、容量が小さくなる効果により、より準静的に充電可能となり、4直列の場合に高い充電効率が得られることを示した。さらにリチウムイオンキャパシタに対しても、下限電圧を2.4V、上限電圧を3.8Vとし、この間で段階的に電圧を上げる手法により、電気二重層キャパシタと同様の電圧電流特性が得られることを明らかにした。さらにdsPICに対してスイッチング周波数を高速に保ったまま、デューティ比をたとえば3%と6%を切り替えることにより、新たに4.5%相当のデューティ比を生成する手法を考案し、これを用いる事により出力電圧分解能の増大を実験により実現した。インダクタとトランジスタよりなる回路においては、定電圧による充電とは異なる電流の流れとなる。提案回路におけるエネルギー散逸の低減を初めて理論的に導出することができ、今後の実験展開につながる結果を得た。また90Fのキャパシタモジュール4直列の場合に94%の高い充電効率が得られることを示した。また、リチウムイオンキャパシタに対しても、電気二重層キャパシタと同様の充放電回路で、特性がほぼ同一となる基礎実験を行った。また、dsPICにたいしては、デューティ比切り替え手法を新たに考案し、出力電圧の分解能が増大可能であることを示した。リチウムイオンキャパシタを蓄電デバイスとした充放電回路において、高い充電効率および放電効率を実現するための検討を行った。

従来用いていた実験回路の抵抗成分を極力ゼロに近づけるために、基板上にパワーMOSFETおよびインダクタをはんだ付けにより実装を行った回路を用い充放電を行った。使用したリチウムイオンキャパシタは動作下限電圧2.2 Vであるので、充放電時にインダクタの出力電圧が2.3 V以上3.5 Vまで変化するように設定した。エネルギーロスが低減されるように、スイッチングトランジスタがオンとなるデューティ比を8段階切り替え、2.3 Vから3.5 Vの範囲で8段階の階段電圧を生成し、これらの電圧により充放電を行った。充電時において電源から流れ出る電流、および放電時においてキャパシタから戻ってくる電流を電源に直列接続したマルチメータにより測定し、これより充放電効率を求める実験を行った。充電時の効率は、充電時電源の行った仕事W1とキャパシタに蓄電される電気エネルギーE1を用いてE1/W1となる。ここでW1は電源電圧Vと電源から流れ出た電荷量Q1を用いるとW1= Q1×Vとして求められる。またE1は充電完了時の電気エネルギーと初期状態の電気エネルギーの差として計算される。一方放電時の効率は、放電時電源の受け取った仕事W2とキャパシタから放電される電気エネルギーE2を用いてW2/E2と表せる。ここでW2は電源電圧Vと電源に戻ってきた電荷量Q2を用いるとW2= Q2×Vとして求められる。またE2は放電開始時の電気エネルギーと放電完了時の電気エネルギーの差として計算される。実験よりこれらの効率を求めると、充電時の効率が95.1%、放電時の効率が95.1%となり、充電・放電の両方の過程において、ともに高い効率となることが明らかとなった。リチウムイオンキャパシタを用いた電気エネルギー蓄電システム実現のために、緩やかにキャパシタを充電する断熱充電回路を設計した。この回路では、マイクロプロセッサを用いて、スイッチングトランジスタのデューティ比をデジタル的に制御した。充電効率は、電源の行った仕事とキャパシタの電気エネルギーの増加分の比として求められる。電源の行った仕事は、電源から流れ出た電荷量と電源電圧の積により求められる。実験から、充電時においても放電時においても、効率は95.5%となることが明らかとなった。充放電の1サイクルでは、91.2%の効率となる。この値は電気エネルギー蓄電システムを実現する上で良好な値である。2016年度はデューティ比制御の分解能を0.1%程度とするために、dsPICマイコンを用いてデューティ比制御のためのPWM(Pulse Width Modulation)信号を生成することを検討する。このとき1000ステップ程度が可能であるので、50 Vの定電圧電源を用いた時に、50 mVのステップ電圧変化を実現するとともに、充電電流を測定して、エネルギーロスが大きく低減することを確認する。
Ni基合金の中間温度脆性と加工性改善に関する研究

FCC合金の多くに現われる中間温度脆化現象の本性を明らかにし、その結果を基に高温加工性改善に関する指導原理を確立することを目的として、Ni-20%Fe合金の高温延性と破壊におよぼす加工温度と加工速度の影響を系統的に調査した。設備備品として購入した動ひずみ計と試験機制御とデータ解析のためのマイクロコンピュータを既存の高温加工試験機に取付け、荷重の自動記録とそのデータ解析を高精度かつ容易に行なわせることができた。得られた主な結果は次のようにまとめられる。(1)破断面の断面減少率から求めた高温延性は、600K附近からの昇温とともに減少し、900-1000Kで最少値を示した後、高温側で著しい増加(延性の回復)を生じた。また、高温延性は温度によらずひずみ速度の増加とともに増加した。(2)本合金の高温延性は、Z(=ε・exp(Q/RT))因子により一義的に整理することはできなかった。これは、Al合金の高温延性に関する報告結果とは対照的であり、よって延性支配機構も異なることが示唆された。(3)クラックはすべて結晶粒界上で形成し、変形とともにクラック数の増加とそれらの成長とが観察された。延性が最少となる1000Kでは、クラック形成と成長はともにひずみに対しほぼ比例して増加するのに対し、延性が急増する1200K以上の領域ではそれらはひずみに対し階段状の変化を示し、高ひずみ域ではほとんど停止した。後者の結果は、粒界附近から優先的に生ずる動的再結晶に基因することを明らかにした。(4)本合金の高温延性とZ因子との関係がAl合金のそれと一致しない原因は、本合金の高温変形中に動的再結晶が生じ、それと粒界クラックの形成と成長との相互作用に基づくことを明らかにした。
マスピンを用いた腹水術中迅速細胞診断法の開発

進行胃癌の再発で腹膜播種の頻度は高く,その予後は不良である.手術中に腹膜再発の可能性を予測できれば,術中・術後の治療にきわめて有用な情報をもたらすことになる.術中の腹腔洗浄細胞診は腹水中の癌細胞を検出する有用な検査であるが,偽陰性も少なからず経験し,その検出率は満足できるものではない.本研究では,胃癌患者の腹腔洗浄細胞診材料において,がん細胞が表出しているaberrant antigenであるmaspinを標的とした術中迅速診断法の開発とその自動化を行い,臨床応用の妥当性を検証した.蛍光抗体直接法による検査の自動化に成功した.胃癌100例での腹水材料の解析では,maspin陽性と判定された症例は,stage IVの3例のみであった.3例の陽性細胞カウント数は,29/1000,16/1000,8/1000であった.原発巣と腹水中の腫瘍細胞に関する免疫染色動態は,良く相関していた(p<0.05).また細胞診の診断結果との比較では,感度は67%,特異度は99%,偽陰性率は33%,偽陽性率1%であった.偽陽性と判定された症例の免疫染色切片で細胞を特定した後,再度パパニコロ染色を行い,陽性細胞は腫瘍細胞であることが判明した.偽陰性と判定された症例での免疫染色は染色性不良であり,評価不可能であった.解析後,最長2年が経過し,腹水陽性症例は3例全てで癌性腹膜炎状態が生じた.陰性例では腹膜播種状を確認できていない.今後十分なfollow-upの上,再発形式の検討から本検査の妥当性を検証する必要があるものの,本研究で開発したaberrant antigenを指標とした迅速診断法は胃癌治療の有用な検査手段となる可能性が示唆された.進行胃癌の再発で腹膜播種の頻度は高く,その予後は不良である.手術中に腹膜再発の可能性を予測できれば,術中・術後の治療にきわめて有用な情報をもたらすことになる.術中の腹腔洗浄細胞診は腹水中の癌細胞を検出する有用な検査であるが,偽陰性も少なからず経験し,その検出率は満足できるものではない.本研究では,胃癌患者の腹腔洗浄細胞診材料において,がん細胞が表出しているaberrant antigenであるmaspinを標的とした術中迅速診断法の開発とその自動化を行い,臨床応用の妥当性を検証した.蛍光抗体直接法による検査の自動化に成功した.胃癌100例での腹水材料の解析では,maspin陽性と判定された症例は,stage IVの3例のみであった.3例の陽性細胞カウント数は,29/1000,16/1000,8/1000であった.原発巣と腹水中の腫瘍細胞に関する免疫染色動態は,良く相関していた(p<0.05).また細胞診の診断結果との比較では,感度は67%,特異度は99%,偽陰性率は33%,偽陽性率1%であった.偽陽性と判定された症例の免疫染色切片で細胞を特定した後,再度パパニコロ染色を行い,陽性細胞は腫瘍細胞であることが判明した.偽陰性と判定された症例での免疫染色は染色性不良であり,評価不可能であった.解析後,最長2年が経過し,腹水陽性症例は3例全てで癌性腹膜炎状態が生じた.陰性例では腹膜播種状を確認できていない.今後十分なfollow-upの上,再発形式の検討から本検査の妥当性を検証する必要があるものの,本研究で開発したaberrant antigenを指標とした迅速診断法は胃癌治療の有用な検査手段となる可能性が示唆された.(研究の背景と目的)進行胃癌の再発で腹膜播種の頻度は高く,その予後は不良である.手術中に腹膜再発の発現を予測できれば,術中・術後の治療にきわめて有用である.近年の分子生物学的アプローチの進歩により,CEA(carcinoembryonic antigen)あるいはcytokeratinを標的としたRT-PCR法による微小な癌細胞を検索する方法の有用性が報告されている.しかし,これらの方法は高感度であるものの,(1)個々の腫瘍細胞での発現量の違いが結果に影響する,(2)擬陽性例がある,(3)判定までに1-2時間程の時間を要する,などの欠点があり,実用性に問題があった.これらの欠点を解決し,腹腔洗浄液中の腫瘍細胞を正確に検出するためには,腫瘍細胞特異的なaberrant antigenを標的にした,迅速診断法の開発が必要である.本研究課題では,胃癌患者の腹腔洗浄細胞診材料において,がん細胞が表出しているaberrant antigenを標的とした術中迅速診断法の開発とその自動化を行い,臨床応用の妥当性を検証する.(方法)aberrant antigenとして胃癌で特異的に発現の見られるmaspinを標的にして,蛍光顕微鏡による解析を行った.(成果)本年度は,基礎的検討として,scanning cytometerで,有核細胞100-1000個を解析する自動化システムを開発した.その感度は細胞診の検出感度を上回り,定量PCRによる解析結果と相関した.方法論に関する論文を作成し,投稿中である.(研究の背景と目的)

進行胃癌の再発で腹膜播種の頻度は高く,その予後は不良である.手術中に腹膜再発の発現を予測できれば,術中・術後の治療にきわめて有用である.近年の分子生物学的アプローチの進歩により, CEA(carcinoembryonic antigen)あるいはcytokeratinを標的としたRT-PCR法による微小な癌細胞を検索する方法の有用性が報告されている.しかし,これらの方法は高感度であるものの, (1)個々の腫瘍細胞での発現量の違いが結果に影響する,(2)擬陽性例がある,(3)判定までに1-2時間程の時間を要する,などの欠点があり,実用性に問題があった.これらの欠点を解決し,腹腔洗浄液中の腫瘍細胞を正確に検出するためには,腫瘍細胞特異的なaberrant antigenを標的にした,迅速診断法の開発が必要である.本研究課題では,胃癌患者の腹腔洗浄細胞診材料において,がん細胞が表出しているaberrant antigenを標的とした術中迅速診断法の開発とその自動化を行い,臨床応用の妥当性を検証する.(方法)aberrant antigenとして胃癌で特異的に発現の見られるmaspinを標的にして,蛍光顕微鏡による解析を行った.(成果)本年度は,基礎的検討として, scanning cytometerで,有核細胞100-1000個を解析する自動化システムを開発した.その感度は細胞診の検出感度を上回り,定量PCRによる解析結果と相関した.方法論に関する論文は臨床例のデーターを追加して報告することを求められ,現在revise中である.
「チーム学校」の実現をめざすアクションリサーチ―学校教育版TPEの試み―

本研究は文部科学省の提唱する「チームとしての学校(チーム学校)」の理念に共感し、その実現を目指すアクションリサーチである。手立てとして医学教育で成果を得ている教育プログラム「専門職を越えた連携教育(TPE)」の学校教育版を開発・実施し、その効果検証と課題探索を行う。2018年度はプログラム開発を行い、着実に進捗した。具体的にはプログラムに用いるシナリオを完成に近づけた。研究組織成員2名が協働で作成した「シナリオ(たたき台)」を、複数の専門職に検討していただき、ご助言を賜った。専門職の内訳は、教諭2名、スクールカウンセラー2名、看護師1名である。それぞれの専門的見地から、シナリオの妥当性を高めるための有意義なご指導をいただけた。2019年5月にはスクールソーシャルワーカーからのご助言をいただく機会を得られており、それをもって「シナリオ(完成版)」へと昇華できる見込みである。また2019年9月には、完成したプログラムを実施する計画であるが、その際にご参加いただく学生のリクルートも進めている。プログラム提供側の要員として、不登校生徒と母親を演じていただくボランティア学生を3名確保できた。プログラム受講側の要員としては、教育学部生、心理学部生を募集する大学を確保できた。福祉学部生、看護学部生の募集については検討中である。なお途中経過について、2019年2月に福井ラウンドテーブルで報告を行った。プログラムに用いるシナリオの完成度を高めるために、考えていたよりも時間を要しているため。その理由は2つある。第1にシナリオに対する専門的助言をいただくための専門職の確保が難航したことである。専門職(ここでは教諭、スクールカウンセラー、スクールソーシャルワーカー、看護師)はいずれも多忙であり、ご助言を依頼しても断られてしまうことが複数回あった。研究意義を理解しご協力くださる方々を見つけるまでには、複数の仲介者を通じて丁寧に交渉を進める必要があった。第2にシナリオの質の高さへの要求水準が自ずと高まっていったことである。シナリオを元に不登校生徒と母親を演じてくれるボランティア学生に、シナリオを渡した結果、十分な役作りをするにはさらに詳細な情報が織り込まれるべきであることが徐々に分かってきた。そのためシナリオの内容を微に入り細に入り検討している。2019年6月にシナリオを完成させ、その後プログラム実施に必要な資料や機材等を準備する。そして2019年9月にプログラムを実施する。実施後、効果検証のためのデータ採取とデータ分析を行う。ここまでは学生向けであるが、2020年には現職向けにも同様にプログラム実施と効果検証を行う。その理由は2つある。プログラムに用いるシナリオを完成させる段階に想定よりも時間を要し、プログラム実施が2019年度にずれ込んだ。ただしシナリオの質の高さは想定よりもむしろ高まっているため、プログラムによって得られる成果もより有意義なものになると期待できる。

プログラム実施には、そのために必要な機材等を揃える必要があるため、多くの支出が必要である。またプログラム実施後の効果検証にも、データ採取段階に多くの支出が必要である。プログラム実施と効果検証は、2019年度に実施する予定である。
テイ－サックス病治療に最適な高親和性シャペロン化合物の創製

本研究課題ではテイーサックス病の原因酵素であるβ-hexosaminidase Aの安定性を高める実用的なシャペロン化合物の創製を目標にしている。今年度は活性中心ポケットの許容性や柔軟性を知る目的で環構造の異なるイミノ糖を系統的に選択しβ-hexosaminidase Aに対する親和性を測定した。その結果、β-hexosaminidase Aタンパクの活性中心は非常に柔軟性に富み、アゼチジン環からアゼパン環まで幅広く結合可能である事が判明した。同様の試験を同じリソソーム酵素であるβ-glucocerebrosidaseやα-galactosidase Aでも実施したが、これら酵素では親和性を示した化合物は基質相同性が高いピペリジン環もしくはピロリジン環に限定された。これらの結果は、β-hexosaminidase Aに対する高親和性化合物をデザインするためには母核構造以外の要素を探す必要があることを示唆している。親和性の強さとリガンド-アミノ酸の相互作用について解析を進める中で、高親和性を示すイミノ糖化合物はいずれもArg178, Asp322, Tyr42, Glu462と水素結合を形成すると共にTrp460とcation-π相互作用を有しているのに対し、現在臨床試験が進められているpyrimethamineは、Arg178, Asp207, Asp322と水素結合を形成すると共にTrp460, Tyr421とcation-π相互作用を形成しており、両者の相互作用は大きく異なっていることが明らかになった。この認識の違いが新たなデザインのヒントになると考え、現在、pyrimethamineが受ける相互作用部位の詳細な解析を行うと共に両者のハイブリッド化合物をデザイン中である。昨年度の成果として既にβ-hexosaminidase Aに対しKi値が0.041 micro Mとこれまで報告されているシャペロンの中で最も高い親和性を示すDMDP amideを見いだすことに成功している。更に本化合物は濃度依存的に患者由来G269S変異細胞のβ-hexosaminidase Aを上昇させ、正常細胞の43%まで酵素活性を回復させるなど実用性の面でも非常に有用であるといえる。更に本化合物が高い親和性を示す理由として、柔軟性に富み許容性の高いβ-hexosaminidase Aに対しAsp322と3位OH間およびGlu323と6位OH間の相互作用距離が他のイミノ糖と比べ知覚、両相互作用の形成により活性中心の可塑性や揺らぎを軽減させているためであることを見いだしている。今後、更なる親和性の向上のためには糖結合部位以外での認識性の向上が鍵を握ると考えており、現在、近傍に存在する脂溶性ポケットの解析を進めている。β-Hexosaminidase A活性中心は非常に柔軟性に富み、イミノ糖の母核構造の選択のみでは親和性を向上させるのは十分でないことが明確になったため、糖結合部位周辺のアミノ酸残基の環境に着目し研究を行う方針である。具体的には、イミノ糖のような環上にOH基を複数持たないpyrimethamineが、弱いながらβ-hexosaminidase Aに対して親和性を示すことに着目し、pyrimethamineが受ける相互作用部位の詳細な解析を行うことにより、β-hexosaminidase A認識の新たな糸口を見つけたいと考えている。特にpyrimethamineが持つ芳香環が収納されるポケットを特定し、化合物を用いた実測(Wet系)とタンパク-リガンド・ドッキングシミュレーション(Dry系)を組み合わせた相補的な解析を行い、従来までのイミノ糖化合物-β-hexosaminidase A相互作用に加え、脂溶性認識ポケットとも相互作用可能な置換基の導入を検討していく予定である。所有するイミノ糖ライブラリーを活用しスクリーニングを実施する中で、環サイズが異なる複数の化合物がβ-hexosaminidase Aに対し親和性を示すことを見いだし、これら親和性を示す化合物のβ-hexosaminidase A活性中心における認識に共通性が認められるのではとの発想に至った。その結果、β-hexosaminidase Aと親和性を示した化合物はいずれもArg178, Asp322, Tyr421 and Glu462と水素結合を形成すると共にTrp460とcation-π相互作用を有していることを明らかにできた。これら成果により、今後、シャペロン活性発現に必須なリガンド-アミノ酸残基との相互作用を加味したスクリーニングの実施を可能にし、より効率的な化合物デザインがおこなえると確信している。また、患者由来G269S変異細胞に対して正常細胞の43%までβ-hexosaminidase A酵素活性を回復させた本成果は、国内外で高く評価されている。

親和性の強さとリガンド-アミノ酸の相互作用について解析を進める中で、高親和性を示すイミノ糖化合物はいずれもArg178, Asp322, Tyr42, Glu462と水素結合を形成すると共にTrp460とcation-π相互作用を有しているのに対し、現在臨床試験が進められているpyrimethamineは、Arg178, Asp207, Asp322と水素結合を形成すると共にTrp460, Tyr421とcation-π相互作用を形成しており、両者の相互作用は大きく異なっていることが明らかになった。この認識の違いが新たなデザインのヒントになると考え、現在、pyrimethamineが受ける相互作用部位の詳細な解析を行うと共に両者のハイブリッド化合物をデザイン中である。昨年度の成果として既にβ-hexosaminidase Aに対しKi値が0.041 micro Mとこれまで報告されているシャペロンの中で最も高い親和性を示すDMDP amideを見いだすことに成功している。更に本化合物は濃度依存的に患者由来G269S変異細胞のβ-hexosaminidase Aを上昇させ、正常細胞の43%まで酵素活性を回復させるなど実用性の面でも非常に有用であるといえる。更に本化合物が高い親和性を示す理由として、柔軟性に富み許容性の高いβ-hexosaminidase Aに対しAsp322と3位OH間およびGlu323と6位OH間の相互作用距離が他のイミノ糖と比べ知覚、両相互作用の形成により活性中心の可塑性や揺らぎを軽減させているためであることを見いだしている。今後、更なる親和性の向上のためには糖結合部位以外での認識性の向上が鍵を握ると考えており、現在、近傍に存在する脂溶性ポケットの解析を進めている。本研究の目的である実用的なシャペロン化合物を創製するためには、β-hexosaminidase Aに対しいかに高親和性を示すようデザインするかが鍵となる。今年度は所有するイミノ糖ライブラリーのうち、できるだけ環サイズにバラツキが出るよう化合物を選びスクリーニングを実施した。その結果、Arg178, Asp322, Tyr421 and Glu462と水素結合を形成し、Trp460とcation-π相互作用を持つ化合物がβ-hexosaminidase Aに対し高親和性を示す化合物として見いだされた。これら知見は、リソソームに局在する他の酸性グリコシダーゼと異なり、β-hexosaminidase Aが基質であるピラノースとは異なる母核構造を持つ化合物に対しても柔軟に許容することを意味しており、従来までのシャペロン化合物にはない、より多様な構造変換(化合物デザイン)が可能であることを意味している。更に化合物を用いた実測(Wet系)とタンパク-リガンド・ドッキングシミュレーション(Dry系)を組み合わせた系統的な解析の結果、β-hexosaminidase A活性中心には糖部分を認識するポケットの他に脂溶性アミノ酸から構成される全く別のポケットが存在していることを世界に先駆けて明らかにした。
早産児に対する最適かつ効果的なプロバイオティクス投与方法の確立

壊死性腸炎は、早産児おいて最も重篤な合併症のひとつである。早産児にプロバイオティクスを投与することで、壊死性腸炎の発症率が低下する。このため、多くの新生児集中治療室において、プロバイオティクスが使用されているが、その投与方法は多様化しているのが現状である。本検討の結果、賦形剤としてデキストリンが用いられている場合は、蒸留水での溶解が浸透圧の面から最適と考えられた。また、早産児へのプロバイオティクス投与は、投与終了後も腸内細菌叢に影響を及ぼすことが確認された。本研究の目的は、プロバイオティクスの早産児への最適な投与方法を明確にすることである。平成21年度に実施した全国アンケート調査では、その使用方法は多様化しており、統一されていないのが現状であった。平成23年度の溶解保存方法の検討では、蒸留水4mlにビフィズス菌1包を溶解し一括投与する方法が、浸透圧および生菌数の減衰の観点から適正と考えられた。そこで、平成24年度は、実際の臨床に適した至適溶解方法を明確にし、統一した投与方法での腸内細菌叢の検討を予定した。腸管の未熟性が強い1500g未満の早産児では、体重・日齢毎に投与可能な経腸栄養量は異なり、投与可能なプロバイオティクス溶液の投与量も限られる。すなわち、蒸留水4mlへのビフィズス菌の溶解は等張になるが投与量が多くなり、生後早期での一括投与は困難である。そこで、様々な溶解液毎の溶解量・保存時間を変えた浸透圧の検討を行ったところ、人工乳は溶解量を16mlに増量しても浸透圧は400mOsmを超え、また、母乳は溶解後の保存時間が長くなるほど浸透圧が更に上昇してしまい溶解後の保存には適さない結果であった。これに対し蒸留水4mlへの溶解は、保存による浸透圧の上昇は認めず、生菌数の減衰はあるものの等張のままであった。以上の結果から、早産児の体重・日齢を考慮し、実際の臨床で可能な至適溶解保存方法は、1生後早期はM16-V 1包を蒸留水4mlに溶解し、冷蔵保存の上0.5ml×8回/日の分割投与、2安定期(経腸栄養量4ml以上)には蒸留水4mlに1包を溶解し、直ちに一括投与する方法が適正と考えられた。現在、当施設(投与群)と関連施設1施設(非投与群)で、出生体重1500g未満の退院後1ヶ月の糞便の腸内細菌叢解析を検討している。現在、各群10名、計20名の検体収集が終了し、腸内細菌叢の解析を次年度にかけて解析中である。本研究の目的は、早産児におけるプロバイオティクスの至適投与方法を明確にすることである。平成21年度に実施した全国アンケート調査では、新生児集中治療室におけるプロバイオティクスの使用方法は多様化しており、統一されていないのが現状であった。平成2324年度にかけて、浸透圧や生菌数を加味した至適溶解・投与方法を検討した結果、早産児の体重・日齢を考慮し、臨床的に可能な溶解・投与方法は、M16-V 1包を蒸留水4mLに溶解し、生後早期は48分割で投与し、経腸栄養量が1回4mL以上となる時期から一括投与する方法が至適と考えられた。この結果を基に、投与方法を上述の方法に統一したが、壊死性腸炎をはじめとする有害事象は認めていない。出生体重1500g未満の早産児を対象に、上述方法によるプロバイオティクス投与群とプロバイオティクス非投与群で、腸内細菌叢を比較検討した。その結果、投与群は非投与群に比べBifidobacteriaceaeが優勢菌となりEnterobacteriaceaeを抑制した腸内細菌叢を示していた。早産児に対するプロバイオティクスの効果は、壊死性腸炎の予防である。一般的に壊死性腸炎は出生体重1500g未満に多く、生後2週頃が好発時期である。今回の検討でプロバイオティクスは投与後も一定期間影響を及ぼすことが確認された。したがって、壊死性腸炎予防を目的としたプロバイオティクスの投与は、一部の施設で行われている生後4週間の投与期間であっても妥当と考えられた。近年、メタゲノム解析の飛躍的な発展により、疾病と腸microbiomeとの関連が指摘されている。早産児へのプロバイオティクス投与は、投与後の腸内細菌叢にも影響を及ぼすことから、壊死性腸炎のみならず、長期的な効果についても検討する必要がある。本研究の目的は、正常な腸内細菌叢を確立するためのプロバイオティクスの早産児への最適な投与方法を明確にすることである。早産児のプロバイオティクス投与は壊死性腸炎の発症リスクを軽減することが証明されているが、敗血症予防などへの効果は今だ証明されていない。