hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
種々の代謝調節系におけるLRP5の役割

低密度リポタンパク関連遺伝子5(LRP5)の異常は耐糖能や血中コレステロール値、動脈硬化の悪化などを促進します。糖や脂質など種々の代謝系におけるLRP5の個体・細胞レベルでの機能を明らかにするためにLRP5のアゴニストであるWntタンパクやアンタゴニストであるDickopf 1-3、可溶性のレセプターsoluble frizzledrelated proteins、やドミナント・ネガテイブミュータントLRP5/6などのLRP5シグナリンングに関わる種々のタンパクを遺伝子導入培養細胞の培地より精製し、これらの精製タンパクの性質を明らかにし、個体レベルの役割の解析をしました。特にWntタンパクは脂肪酸により修飾されているため、その精製は極めて難しく、界面活性剤を用いてのみ精製されています。しかしながら、界面活性剤を用いているために、個体レベルでの解析に用いることはできず、種々の代謝異常を伴う人の加齢疾患治療への応用もできません。本研究では細胞や個体レベルで使用可能なWntの精製を試み、個体レベルで糖や脂質代謝に及ぼすWntの効果を明らかにし、種々の加齢疾患治療への応用を目指しました。種々の試行錯誤の結果、最終的にWntタンパクを界面活性剤を用いず、大量に精製することができました。精製されたWntタンパクの性質をタンパク化学的に解析して、その個体レベルでの役割が解析可能にすることができました。高脂血症、耐糖能異常や骨粗しょう症などの加齢疾患の発症に関わるLRP5/Wntシグナリングを明らかにするために、高度に精製したリガンドやアンタゴニストであるDkk、可溶性のレセプター阻害剤であるsFRPや可溶性ドミナントネガティブなレセプターを発現・精製し、個体と細胞レベルでのLRP5シグナリングの影響を解析するのが、本研究の計画の概要です。昨年度にば精製LRP5のリガンド、アンタゴニスト、レセプター阻害剤の調製を行い、今年度は種々の加齢疾患マウスを用いて、コレステロール、中性脂肪、血糖などの血清パラメーターや耐糖能、骨密度の測定などを行い、その影響を解析し、さらに、得られた結果を細胞レベルの実験系にフィードバックし、LRP5/Wntシグナリングを分子・細胞レベルで明らかにする計画です。LRP5/Wntシグナリングについては、どのような細胞内カスケードを用いているかは、いまだ不明で、これらの点も含め、プロテオソームレベルで明らかにしたい。また、精製したLRP5/Wntリガンドとアンタゴニストを用いて、高脂血症、耐糖能異常や骨粗しょう症などの加齢疾患の防御や治療に応用することも計画しています。このためには大量精製が必要で、そのために、高発現系や大量精製のシステム作りを計画しています。これらの結果、リポタンパク代謝異常や動脈硬化の発症・進行、耐糖能異常、カルシウム代謝異常におけるLRP5/Wntシグナリングの役割が明らかになると期待されます。高脂血症、耐糖能異常や骨粗しょう症などの加齢疾患の発症には、発生に重要なLRP5/Wntシグナリングが関与していることが、私たちを始め、多くの研究により明らかにされてきました。加齢疾患に関わるLRP5/Wntシグナリングを明らかにするために、リガンドであるWntタンパクやアンタゴニストであるDkk、可溶性のレセプター阻害剤であるsFRPや可溶性ドミナントネガティブなレセプターを発現・精製し、個体と細胞レベルでのLRP5/Wntシグナリングの影響を解析するのが、本研究の目的です。このために、いままでリガンドであるWnt3aを始めWnt4とWnt5aタンパク、アンタゴニストのDkk1Dkk3,可溶性のレセプターのLRP5とLRP6を細胞に高度に発現し、細胞培地より高度に精製するシステムを確立しました。現在、これらの精製タンパクと種々の加齢疾患マウスを用いて、コレステロール、中性脂肪、血糖などの血清パラメーターや耐糖能、骨密度の測定などを行い、その影響を解析しています。

さらに、個体レベルで得られた結果を細胞レベルにフィードバックし、LRP5/Wntシグナリングを分子・細胞レベルで明らかにすることに取り組んでいます。また、LRP5/Wntシグナリングについては、どのような細胞内カスケードを用いているかは、いまだ不明で、これらの点も含め、細胞内でのシグナリングカスケードをプロテオソームレベルで明らかにするための取り組みをしています。低密度リポタンパク関連遺伝子5(LRP5)の異常は耐糖能や血中コレステロール値、動脈硬化の悪化などを促進します。糖や脂質など種々の代謝系におけるLRP5の個体・細胞レベルでの機能を明らかにするためにLRP5のアゴニストであるWntタンパクやアンタゴニストであるDickopf 1-3、可溶性のレセプターsoluble frizzledrelated proteinsやドミナント・ネガテイブミュータントLRP5/6などのLRP5シグナリンングに関わる種々のタンパクを遺伝子導入培養細胞の培地より精製し、これらの精製タンパクの性質を明らかにし、個体レベルの役割の解析をしました。特にWntタンパクは脂肪酸により修飾されているため、その精製は極めて難しく、界面活性剤を用いてのみ精製されています。しかしながら、界面活性剤を用いているために個体レベルでの解析に用いることはできず、種々の代謝異常を伴う人の加齢疾患治療への応用もできません。本研究では細胞や個体レベルで使用可能なWntの精製を試み、個体レベルで糖や脂質代謝に及ぼすWntの効果を明らかにし、種々の加齢疾患治療への応用を目指しました。種々の試行錯誤の結果、最終的にWntタンパクを界面活性剤を用いず、大量に精製することができました。精製されたWntタンパクの性質をタンパク化学的に解析して、その個体レベルでの役割が解析可能にすることができました。
放射線治療における3次元スキャナーを使用した位置補正機能と患者情報取得機能の開発

本研究では3次元スキャナーで得られる情報を基に2つの側面から並行して研究を行っている。一つ目が臨床情報取得機能であり二つ目が位置補正機能についての研究である。一つ目の臨床情報取得機能は患者の臨床情報を3次元スキャナーで取得し、腫瘍の大きさの評価、有害事象の評価、日常の放射線治療への情報として活用する研究を行っている。現在「がん放射線治療における3次元スキャナーを使用した患者情報のデータベース構築に関する研究」として北里大学・病院倫理委員会の審査と理事長の承認を受け、臨床研究を行っている。途中経過について2018年神奈川県放射線医会総会で発表した。今後データの解析を行い論文作成を行う予定である。二つ目の位置補正機能に関しては3次元スキャナーをリニアックに搭載する方法の開発および放射線治療時の患者の姿勢についての研究である。3次元スキャナーをリニアックに装着し、寝台の周りを180度回転させることで患者の姿勢データを取得する方法を行いファントムを使用した精度解析の研究を行った。解析結果は10mm以内の誤差を2mmの精度で検出可能であった。この内容の途中経過を第65回横浜放射線治療懇話会でまとめたものを日本放射線腫瘍学会第31回学術大会で発表した。ファントムの解析結果からは、使用しているスキャナーの精度を考慮すると十分な結果であると考えている。臨床研究は登録症例数が26例であった。やや想定よりも下回っている。これ以上の高精度化を図る場合はスキャナーそのものを高額なものに変更する必要があるが予算の都合上難しい。さらに研究期間の日程の状況からは現状で継続していくことが望ましいと考えている。しかし使用している3DCGの解析ソフトウェアのバージョンアップが行われ、現在のデータ取得方法に問題が生じ支障をきたしている。まず現在集積したデータを用いて解析を行うとともに学会発表や論文化を行う。並行してソフトウェアについて対応を検討していく。現在14例症例を集積している。引き続き研究を継続する。ファントムを使用し、実際に3次元画像を取得し、精度や取得時間に問題があれば、取得方法についてその都度検討修正を行っている。現在1台の3次元スキャナーをリニアックに装着し、寝台の周りを180度回転させることで患者の姿勢データを取得する方法が最も精度が高いと考え、この方法を採用している。この3次元画像の取得方法を用いて、ファントムや治療用固定具を使用し、患者の日々のセットアップエラーを検出する研究を行っている。現状では頭尾、腹背、左右方向で誤差は5mm以内となっている。この結果は日本放射線腫瘍学会第31回学術大会で発表予定である。さらに今後胸部・腹部・骨盤の放射線治療を行う患者で臨床研究を行い実際の臨床での精度を解析する予定である。臨床情報取得機能は平成29年度から臨床試験を開始する予定であった。予定通り開始し、症例を集積している。位置補正機能に関しては平成29年度は高精度化・高速化を図り並行して画像解析ソフトを開発する予定であった。研究予算内で購入可能な3次元スキャナーは限られており、現在行っている以上の高精度化・高速化は難しいと考えている。しかし、日常診療での許容範囲内での時間で画像の取得は可能であり、また精度も妥当なものだと考えている。画像解析ソフトは市販のソフトウェアを使い、放射線治療の寝台にマーカーを使用することで情報の解析が可能となった。

ファントムの解析結果からは、使用しているスキャナーの精度を考慮すると十分な結果であると考えている。臨床研究は登録症例数が26例であった。やや想定よりも下回っている。臨床情報取得機能は引き続き症例を集積し、解析する。学会発表および論文作成を行う。位置補正機能は部位別にスキャンを行い精度について検討を行う。精度や機能に問題があればその都度修正する。さらに臨床研究を行い実際の治療患者での位置補正の精度について明らかにする予定である。これ以上の高精度化を図る場合はスキャナーそのものを高額なものに変更する必要があるが予算の都合上難しい。さらに研究期間の日程の状況からは現状で継続していくことが望ましいと考えている。しかし使用している3DCGの解析ソフトウェアのバージョンアップが行われ、現在のデータ取得方法に問題が生じ支障をきたしている。まず現在集積したデータを用いて解析を行うとともに学会発表や論文化を行う。並行してソフトウェアについて対応を検討していく。購入した商品の価格が事前の予想から変動があったことや、性能や研究においての必要な条件が想定とは異なったため仕様の異なる商品を購入したため金額に差が生じた。繰越額と本年度予算を合わせて、3次元スキャナーやファントムの購入費、ソフトウェア使用料などとして使用する予定である。ファントムは購入せず、大学の所蔵しているものを使用したため費用が少なく済んだことと低価格のスキャナーでの開発を行っているため想定よりも高額にならなかったため差額が生じた。研究費は今後学会発表や論文作成の費用として使用する予定である。
健康サポート薬局普及推進に向けた業務最適化支援モデルの構築と有用性評価

健康サポート薬局が制度化された2016年以降,当該指定を受けた薬局は増加傾向にあるが,2018年3月時点で879施設(全薬局数の1%未満)と依然として少ない.人口高齢化に伴う医療や介護の需要が高まる中,健康サポート薬局の普及による薬局機能の強化は地域包括ケアシステムの推進に向けた重要な課題である.本研究では,シミュレーション分析手法を活用し,健康サポート薬局の指定に向けた薬局業務の課題抽出と最適化策を提案する「健康サポート薬局支援モデル」を構築し,その有用性を評価する.健康サポート薬局が制度化された2016年以降,当該指定を受けた薬局は増加傾向にあるが,2018年3月時点で879施設(全薬局数の1%未満)と依然として少ない.人口高齢化に伴う医療や介護の需要が高まる中,健康サポート薬局の普及による薬局機能の強化は地域包括ケアシステムの推進に向けた重要な課題である.本研究では,シミュレーション分析手法を活用し,健康サポート薬局の指定に向けた薬局業務の課題抽出と最適化策を提案する「健康サポート薬局支援モデル」を構築し,その有用性を評価する.
甲状腺機能亢進症モデルマウスにおける抗甲状腺刺激ホルモンレセプター抗体産生機序の解析

(1)マウス繊維芽細胞(RT4.15HP)に甲状腺刺激ホルモンレセプター(TSHR)遺伝子を導入して細胞表面に機能的TSHRを発現させ、この細胞(RT4.15HP-TSHR)をマウスに免疫する系を用いて抗TSHR抗体産生の遺伝支配を解析した。その結果、RT4.15HP-TSHR免疫によって産生される抗TSHR抗体価が各マウスで異なっていることから、抗TSHR抗体の産生は主要組織適合抗原以外の遺伝子によって制御されていることが示唆された。さらに、刺激型抗TSHR抗体の産生にはTSHRを免疫系に抗原提示する際にH-2クラスII抗原の存在が必須であることを明かとした。この機序として、クラスII陽性繊維芽細胞が細胞表面に発現しているTSHRを何らかの機序によってペプチドとしてT細胞に抗原提示しうることを示した。この結果は、通常はクラスII分子陰性の甲状腺濾胞細胞がクラスII分子を異常発現することが、刺激型抗TSHR抗体の産生を開始あるいは増強する可能性を示している。(2)甲状腺刺激ホルモンレセプター(TSHR)遺伝子と分子的に相同性を有するラットの黄体形成ホルモン・絨毛膜性性腺刺激ホルモンレセプター(LH/CGR)とTSHRとのキメラレセプター遺伝子を導入・発現した繊維芽細胞を免疫して抗TSHR抗体産生に重要な部位を検討した。その結果、抗TSHR抗体産生にはTSHR分子上のN末側がきわめて重要であることを明かとした。また、キメラレセプターを発現する繊維芽細胞に対するTSHR応答性T細胞株の応答性から、すくなくともTSHR上のT細胞エピトープが細胞外ドメインのN末またはC末領域にのみ存在しない可能性が示唆された。(3)免疫に用いた繊維芽細胞上にはCD80(B7.1)は構成的に発現していた。そこで、さらにCD86(B7.2)遺伝子を繊維芽細胞に導入して、CD80およびCD86を発現する繊維芽細胞株を樹立した。この細胞株にTSHRを発現させて免疫を行ったが、甲状腺機能亢進症を発症するマウスの頻度は変化しなかった。また、甲状腺組織障害像も観察されなかった。以上から、CD86分子の刺激型抗TSHR抗体産生に及ぼす効果は明らかにできなかった。マウス繊維芽細胞に甲状腺刺激ホルモンレセプター(TSHR)遺伝子を導入して細胞表面に機能的TSHRを発現させ、この細胞をマウスに免役する系を用いて抗TSHR抗体産生の遺伝支配を解析した。マウスに免役した細胞が異物として拒絶されてしまうと免疫が正しく行われないので、免役するマウスと同一の主要組織織適合抗原(H-2抗原)を有する繊維芽細胞(DAP.3)をTSHR遺伝子の導入細胞として選んだ。本研究では、H-2^KであるDAP.3細胞にヒトTSHR遺伝子を導入した。また繊維芽細胞は、その細胞表面にH-2クラスI抗体のみを表出しておりH-2クラスII抗体は表出していない。そこで、TSHRに対する抗体の産生、すなわち液製免疫応答をより強く誘導する目的で、DAP.3細胞にH-2クラスII抗体の一つであるI-A^K分子を発現したRT4.15

HP細胞にもTSHRを導入して実験に用いた。これらの細胞を、H-2^Kハプロタイプを有するマウスの腹腔内に6回免疫を行った後にマウスを屠殺して血清甲状腺ホルモン値、抗TSHR抗体価、刺激型抗TSHR抗体価、甲状腺組織像を解析した。(1)甲状腺機能亢進症を発症したマウスの脾細胞をRT4.15HP-TSHRを抗原提示細胞としてインターロイキン2の存在下に刺激を繰り返して、TSHR特異的T細胞株を樹立した。このT細胞株は、RT4.15HP-TSHR刺激によって増殖したが、クラスII分子を発現していないDAP.3-TSHRに対しては増殖しなかった。すなわち、RT4.15HP-TSHRは抗原提示細胞として、細胞表面上のクラスII分子がTSHRペプチドをT細胞に提示している可能性が強く示唆された。この結果は、通常はクラスII分子を発現していない甲状腺濾胞細胞がクラスII分子を異常発現するすることが、刺激型抗TSHR抗体の産生を開始あるいは増強する可能性を示している。(2)マウス繊維芽細胞RT4.15HP細胞に、甲状腺刺激ホルモンレセプター(TSHR)遺伝子と分子的に相同性を有するラットの黄体形成ホルモン・絨毛膜性性腺刺激ホルモンレセプター(LH/CGR)とTSHRとのキメラレセプター遺伝子を導入・発現させた。導入するキメラレセプターは、TSHR細胞外ドメインのN末側をLH/CGRで置換したキメラレセプター(Mcl+2)およびTSHR細胞外ドメインのC末側をLH/CGRで置換したキメラレセプター(Mc4)を用いた。これらのキメラレセプターを発現するRT4.15HP細胞をAKR/Nマウスに免疫して抗TSHR抗体産生を検討したところ、Mc4発現マウス繊維芽細胞の免疫では、抗TSHR抗体の産生が認められたのに対し、Mcl+2発現繊維芽細胞の免疫ではまったく抗TSHR抗体が誘導されなかった。以上から、抗TSHR抗体産生にはTSHR分子上のN末側がきわめて重要であることが明かとなった。また、キメラレセプターを発現する繊維芽細胞に対するTSHR応答性T細胞株の応答性から、すくなくともTSHR上の下細胞エピトープが細胞外ドメインのN末またはC末領域にのみ存在しない可能性が示唆された。(3)免疫に用いた繊維芽細胞上にはCD80(B7.1)は構成的に発現していた。そこで、さらにCD86(B7.2)遺伝子を繊維芽細胞に導入して、CD80およびCD86を発現する繊維芽細胞株を樹立した。この細胞株にTSHRを発現させて免疫を行ったが、甲状腺機能亢進症を発症するマウスの頻度は変化しなかった。また、甲状腺組織障害像も観察されなかった。以上から、CD86分子の刺激型抗TSHR抗体産生に及ぼす効果は明らかにできなかった。
先進諸国における公共政策の決定要因に関する比較政治経済学的研究

この研究によってえられた成果は次のとおりである。第一に、この間先進国の公共政策、福祉国家、政治経済学に関する文献、資料が数多く公刊されたがそれらのうちで主要なものについて購入することができたこと。第二に、80年代後半に至るまでの、先進国における公共政策、福祉国家関連データの収集ができたこと。第三に、公共政策研究の前提としての政治体制論をめぐる論議、具体的には多元主義、ネオ・コーポラティズム、デュアリズムあるいはステイティズム、新制度論といった欧米の比較政治学の理論動向を的確に把握できたこと。第四に、公共政策の比較分析の方法についての理解が深まったこと。特に一時期注目を浴びた多数の国を対象とする統計的比較研究について疑問が出され、決定的事例あるいは例外的事例に焦点を当てた歴史的比較研究が重要視されてきていることを発見したこと。第五に、80年代中頃以降新たな変化を見せてきている先進国の公共政策、福祉国家をめぐる問題状況についての理解が深まったこと(新自由主義=新保守主義の行き詰まり、社会民主主義の苦悩、福祉国家の停滞等)。第六に、研究成果として、『自由民主主義体制分析』の一部、「コーポラティズムの登場」(『概説西洋政治思想史』所収)そして「比較公共政策研究=比較政治経済学についての覚書」(『龍谷法学』第26巻第3、4号所収)にまとめることができたこと。ただし、後二者の論文は印刷及び他の執筆者との関係で大幅に発表が遅れた。本年度は本研究課題に関わる文献を数多く購入した。また公共政策の決定要因に関する諸仮説の理論的検討もほぼ行いえた。文献研究を通じて、日本においてもこの間公共政策研究が盛んになってきており、その中で比較の観点から公共政策の決定要因をめぐる議論を検討した研究も数多く出されていることも発見した。欧米における研究では、数量分析に基づく多数の国の比較分析から導き出された普遍的要因では説明のつかない事例の研究が重視されてきている。そして個々の国の公共政策の特殊なあり方を規定づけた歴史的構造的要因を究明する研究も出てきていることを知った。現実政治では80年代前半を主導した新保守主義=新自由主義による福祉国家批判が現実にはそれほど社会政策関係予算を削減しなかったこともあって最近では各国間の公共政策の動向は収斂化傾向にあるようにも見える。とはいえ、管見によれば、そうした80年代後半以降の動向をも視野に入れて理論的かつ実証的な分析を行った研究は今のところ数少ない。本年度は、6月末から9月中頃まで「東欧の政治変動」の研究のため、ポ-ランドのワルシャワ計画統計中央大学に客員研究員として短期留学し、その成果をまとめることに時間もとられたこともあり、購入した文献を中心に内外の研究動向の検討を行うことで精一杯であった。本年度の研究の成果の発表は来年度に期したい。本年度の研究実績は以下のとおりである。第一に昨年度に引き続き公共政策及び政党・選挙、労働運動に関する国内外の文献・資料を購入・収集したこと、第二に公共政策の決定要因についての理論仮説の検討を引き続いて行ったこと、第三に先進国の公共政策の諸結果及び公共政策の決定要因についてのデ-タを収集、整備を一部行ったこと、第四に日本の公共政策に関する文献の検討と資料収集を行ったこと、である。管見によれば、比較公共政策、比較福祉国家の研究はこの間一つの曲がり角に来ているようである。公共政策=福祉国家発展の普遍的決定要因ー「社会経済的要因」、「政治的要因」、「国家的要因」等ーの究明から個々の国の公共政策=福祉国家発展の特殊性及びそれを規定づけた歴史的構造的要因の解明へと力点が移ってきているようである。このことは福祉国家をめぐる現実政治における混迷状況の反映と見ることもできる。ポスト福祉国家を目指す模索が様々に行われているが、一時期有力であった新自由主義の流れも勢いを失ったが、他方福祉先進国も決して隘路から脱出できていない。

この分野では90年代から21世紀を見通した比較研究が望まれているといえる。なお、申請者は、本研究に取り組む以前に先進国政治体制分析の理論的研究にたずさわっていたが、その成果と本研究の成果の一部を併せて、著書『自由民主主義体制分析』(法律文化社、1992年3月31日付)を上梓した。本年度の研究実績は次のとおりである。第一に、公共政策関係、福祉国家関係の文献を引き続き購入したこと。第二に、公共政策研究の前提として政治体制論に関する理論問題の整理を引き続き行ったこと。第三に、先進国の公共政策の決定要因及び公共政策諸結果に関するデータを収集、整備したこと。第四に、日本の公共政策に関する文献の検討と資料の収集・整理を行ったこと。先進国の公共政策をめぐる議論はこの1、2年の間に大きく様変わりしてきている。80年代前半において主導権を握った新自由主義=新保守主義も一時ほどの勢いがなくなっている。アメリカや日本を見るとネオ・ケインズ主義の復活ともいえる状況が生まれている。そうした中で各国の公共政策の特徴が失われてきている。それゆえに70年代後半から80年代前半にいたるまでの頃には公共政策データの分析によって比較的クリアーに当該国の公共政策の類型的特質をあきらかにすることができたが、80年代後半以降を視野に入れると従来型の分析方法では比較の視点から有意味な検討結果をえることがむずかしくなってきている。また日本の公共政策や経済パフォーマンスを一面的に賛美する論調もかげを潜めてきている。「豊かさな社会」日本における生活の「貧困」をめぐって政府の公共政策のあり方あるいは「会社主義」とも呼ばれる日本の企業中心主義的な社会構成のあり方を問題とする議論も増えてきている。科学研究費補助金による、今年度及び過年度研究を通じてえられたそうした認識を踏まえて、先進国の比較公共政策の研究を引き続き進めていくつもりである。
3Dプリンタによる位相最適化コア層CFRPサンドイッチ構造のテーラーメイド設計

本研究ではサンドイッチ構造コア層を汎用FEM解析コードMSC Nastranを用いて位相(トポロジー)最適化し,さらに3Dプリンタ成形するという,本構造のテーラーメイド設計・製作の新たな手法を提案した.具体的には中実コア層から出発し,剛性や衝撃吸収エネルギーなど所望の目的関数に対し,重量制約条件の下,密度法(SIMP法)による位相(トポロジー)最適化によりコア層の最適かつ合理的な形態を創出し,熱溶解積層造形(Fused Deposition Modeling, FDM)型3Dプリンタを用いて実際に供試体を成形した.さらに供試体のX線CT撮像や特性評価試験より本研究の妥当性化や有用性を示した.平成27年度(2015年4月2016年3月)は,本研究の初年度ということで,汎用有限要素法(FEM)解析コードMSC Nastran 2014およびその汎用プリプロセッサPatran 2014を用いて,サンドイッチはりコア層の位相(トポロジー)最適化を実施した.最適化対象としては,静的な3点曲げ負荷および等分布負荷を受けるサンドイッチはり構造を取り扱った.平成27年度については目的関数は構造全体の平均コンプライアンスを主として対象とし,制約条件は最適化領域の体積(重量)とした.それにより得られたコア層の最適化形態については,応力解析的な観点からその合理性や妥当性を検討し,関連学会の講演会等における外部発表を精力的に行った.さらに,CFRPサンドイッチ構造のスキン層を構成するCFRP積層材の繊維配向角の最適化設計についても平成27年度に精力的に検討を加えた.平成27年度はスキン層の最適化には汎用有言要素法(FEM)コードANSYS 16.1を用いた.ただし,平成27年度はCFRP単独での最適化結果に留まっている.以上のコンピュータを用いた最適化数値計算に加えて,サンドイッチ構造コア層の素材の候補である3Dプリンタ用熱可塑性プラスチック(ULTEM9085)および短炭素繊維充填樹脂の機械的特性評価試験も実施し,得られた結果のいくつかについて,学会発表を行った.また,サンドイッチ構造コア層の最適化形態を汎用ポリゴン形状データ形式(STL形式)としてファイル出力し,さらに3Dプリンタ用スライサーソフトにてGコード変換した後,3Dプリンタファームウェアを通して3Dプリンタ出力するという一連の流れを実際に実施するところまで漕ぎ着けることができた.当初の計画では,平成27年度中に,得られた最適化結果を3Dプリンタ出力するだけでなく,その出力物を用いた検証用の強度試験も実施する計画であったが,実際には3Dプリンタに出力するところまででタイムアップとなり,実際に位相最適化されたコア層を有するサンドイッチ構造を成形し,材料強度試験によりその性能を実測することについては次年度に先送りすることとなった.その主たる理由は用いたソフト(プリプロセッサPatran 2014)の操作に手間取った点が大きかった.また,試験機の治具の設計・製作等にも手間取ってしまったことも理由の1つである.さらに,CFRPスキン層の最適化プログラムのアルゴリズムとして,粒子群最適化(PSO)のようなメタヒューリステックな進化的アルゴリズムを活用するところまでは行くことができず,こちらも平成28年度以降に先送りすることとした.平成28年度(2016年4月2017年3月)は,本研究の2年目ということで,精力的に本研究を実施し,また得られた研究成果を発表し始めることができた.汎用有限要素法(FEM)解析コードMSC Nastran 2016およびその汎用プリプロセッサPatran 2016を用いて、サンドイッチ構造コア層の位相(トポロジー)最適化を実施するだけでなく,FDM型3Dプリンタにより成形したその位相最適化コア層の上下にアルミ合金スキン層を張り付けたサンドイッチ構造を実際に作り,静的曲げ試験および動的衝撃曲げ試験を実施し,本研究で提案している新たな構造様式とその成形手法の妥当性や有益性を確かめることに成功した.また,マイクロフォーカスX線CT撮像技術を駆使したリヴァースエンジニアリングを本位相最適化サンドイッチ構造に適用することで,3Dプリンタ成形された位相最適化形態の寸法精度や内部状態を詳しく調べることにも成功した.一方,CFRP積層板の層間に粘弾性柔軟シートを挿入するタイプのサンドイッチ構造の位相(トポロジー)最適化についても,振動減衰特性の同定問題と実際のインパルスハンマ加振モーダル解析の実施など予定通りに進めることができている.また,サンドイッチ構造だけでなく,繊維強化プラスチックを素材とした3Dプリンタフィラメントの異方性を考慮することのできる位相最適化手法を新たに提案するという今後の発展が非常に楽しみな新たな研究の方向性を見出すことにも成功した一年であった.以上の成果は,国内学会講演会や国際会議において積極的に公表することもできた.2年目となる平成28年度(2016年4月2017年3月)には,位相最適化コア層サンドイッチ構造はりについては,実際の供試体に対する強度評価試験まで実施することができた.また,マイクロフォーカスX線CT撮像技術を駆使したリヴァースエンジニアリングを本位相最適化サンドイッチ構造に適用するところまでたどり着くことができた.さらに,CFRP積層板の層間に粘弾性柔軟シートを挿入するタイプのサンドイッチ構造の位相(トポロジー)最適化についても,振動減衰特性の同定問題と実際のインパルスハンマ加振モーダル解析の実施など予定通りに進めることができた.そして繊維強化プラスチックを素材とした3Dプリンタフィラメントの異方性を考慮することのできる位相最適化手法を新たに提案することもできた.

ドローン機体や無人機など実際のアプリケーションを意識した応用については,平成29年度以降に持ち越すこととしたが,おおむね順調に進展しているものと判断している.平成29年度(2017年4月2018年3月)は,本研究の最終年度ということで,過去2年間に得られた成果を整理しつつ,当初の研究目的や研究実施計画に照らしながら本研究を総括できるところまで成果を上積みすることに集中した1年だった.具体的には,汎用有限要素法(FEM)解析コードMSC Nastran 2016およびその汎用プリプロセッサPatran 2016を用いてサンドイッチ構造コア層を位相(トポロジー)最適化し,その結果をFDM型3Dプリンタにより成形するという流れを確立することができた.実際の3Dプリンタ成形体に対して,過去2年間には,静的曲げ試験および動的衝撃曲げ試験を実施し,さらにマイクロフォーカスX線CT撮像技術を駆使したリヴァースエンジニアリングを本位相最適化サンドイッチ構造に適用することで,3Dプリンタ成形された位相最適化形態の寸法精度や内部状態を詳しく調べてきたが,最終年度は3Dプリンタ成形特有の成形粗さ(積層痕)が成形体の耐久性や疲労特性に及ぼす影響を実験的に評価することもできた.一方,CFRP積層板の層間に粘弾性柔軟シートを挿入するタイプのサンドイッチ構造の位相(トポロジー)最適化については,インパルスハンマ加振モーダル測定と本研究で独自に提案する最適化目的関数を用いることにより,ある程度の精度での材料特性の同定を可能とすることに成功した.また積極的に学会発表および国際会議発表を実施し,国内外に本研究の意義と得られた成果をアピールすることで,本研究分野を先導する役割の一端を担うことができたものと自負している.以上の成果を国内学会講演会や国際会議において積極的に公表するだけでなく,学術論文等にて正式に公表することを今後早急に実行していくこととする.本研究ではサンドイッチ構造コア層を汎用FEM解析コードMSC Nastranを用いて位相(トポロジー)最適化し,さらに3Dプリンタ成形するという,本構造のテーラーメイド設計・製作の新たな手法を提案した.具体的には中実コア層から出発し,剛性や衝撃吸収エネルギーなど所望の目的関数に対し,重量制約条件の下,密度法(SIMP法)による位相(トポロジー)最適化によりコア層の最適かつ合理的な形態を創出し,熱溶解積層造形(Fused Deposition Modeling, FDM)型3Dプリンタを用いて実際に供試体を成形した.さらに供試体のX線CT撮像や特性評価試験より本研究の妥当性化や有用性を示した.今後は,平成27年度に見出すことができたコア層の最適化形態の3Dプリンタ成形物を用いての材料強度試験やX線CT撮像などによる実測データの取得とそれに基づく本プロセスの妥当性の検証にまずは注力したい.CFRPスキン層の最適化についても最新の進化的アルゴリズムの適用などを急ぎたい.また,当初の計画では,本手法のアプリケーションのデモンストレーションとして,ドローン機体のテイラーメイド設計・製作を実施するとしていたが,本手法の妥当性の検証を優先させたいため,今後いきなり最終製品の最適化を実施するのではなく,まずは,3次元的な継ぎ手部や切り欠き部など局部構造の位相最適化形態を見出すことから段階的に進めていくことにしたい.
動的脳の情報創成とカオス的遍歴の役割

本研究は[1]脳内ヘテロシステム間相互作用系、[2]ヘテロ力学系ネットワーク系、[3]ランダム力学系のサブテーマで行った。[1]ではホジキン・ハックスレー型ニューロンのネットワークモデルを基盤にして、動的連想記憶を実現し、これを視覚性幻覚のモデルに発展させた。[2]ではカオス力学系のヘテロ結合モデルと新しい学習則を提案した。[3]ではラットの行動実験における海馬の活動を定式化できることを発見した。どの系においてもカオス的遍歴が基礎になっていることが明らかになった。さらに、システムが拘束条件から成分(部品)を分化させる新しい自己組織化原理を提案した。本計画研究では次の三系からなる方法論によって研究を実施している。[1]脳内ヘテロシステム間相互作用系、[2]ヘテロ力学系ネットワーク系、[3]ランダム力学系である.本年度は次の成果があがった。[脳内ヘテロシステム間相互作用系]・海馬CA3の神経生理学的モデルを結合微分方程式の形で構築した。興奮性の錐体細胞と抑制性の介在細胞についてPinsky & Rinzel型の2-コンパートメントモデル(Pinsky & Rinzel, J.Comput. Neurosci. 1994)を用いた。抑制性ニューロンの導入によってカントールコーディングはさほど影響を受けなかったが、主成分分析の結果、第三主成分に抑制性ニューロンの影響が顕著に表れ、しかも抑制性ニューロンを導入することでの時間遅れの効果がこの第三主成分に反映されていることが分かった。・内側前頭皮質-マイネルト核-大脳新皮質注意回路系の神経連絡などの構造を精査した。ヘテロ相互作用系のひな型モデルのアイデアがでて、具体的な数理モデルを提案できるところまできた。[ヘテロ力学系ネットワーク系]・リカレントニューラルネットにおいて同期現象が記憶痕跡間の遍歴を引き起こす現象が見つかった。さまざまな普遍性が存在する可能性が見えてきた。・数学的な定式化の可能性について班員の間で突っ込んだ議論を行った。ノイズとカオス的遍歴の関係に関する知見も増えてきた。またノイズ・インデュースド・オーダーの数学的定式化の可能性について議論し、周期解の近傍の大きさが効いているはずなのでその対数が評価の対象になるという見通しを得た。本計画研究では次の三系[1]脳内ヘテロシステム間相互作用系、[2]ヘテロ力学系ネットワーク系、[3]ランダム力学系、によって研究を行い、次の結果を得た。1.速いシステム、遅いシステム、媒介システムの3ヘテロシステム間相互作用の一般的な枠組みを構築した。2.二つの異なる記憶システム間の相互学習システムの動的挙動を調べた。各記憶システムはカオス的遍歴を起こしている時に自分にとって新しいパターンが入力してきたときのみヘブ学習する(Novelty-Induced Learning)ことで、相手の記憶も学習することができることが分かった。3.海馬CA3のネットワークモデルにおいて埋め込まれたパターン記憶間のカオス的な遷移であるカオ的遍歴(IT, BBS 2001 ; IT & Kuroda, J.J.Appl.Math.2001)の状態と場所の相関に関するベイズ推定を研究した。4.ヘテロ力学系ネットワークとして、二つのカオス力学系のヘテロ相互作用の研究を行った。まったく同質のモジュールがトップ・ダウンとボトム・アップでは相互作用の様式が異なっているので、そのモデル化を試みた。片方が他方を位相的にリードしてコントロールする時間帯域が存在してそれらがカオス的に交代するようなダイナミクスが見られることが分かった。5.内側前頭皮質-マイネルト核-大脳新皮質注意回路系の神経連絡などの構造を精査し、ヘテロ相互作用系のひな型モデルを構築し、2-コンパートメントモデルによるネットワークモデルを構築しつつある。このモデルにおいて、γ波とθ波の相互作用を調べることができ、コミュニケーションで見られるこれら時間スケールの異なる脳波の役割を議論する土台の構築に近づいた。6.上記2-コンパートメントモデルのネットワークが連想記憶能力を示すことを明らかにすることができた。研究代表者によって提案、その脳内活動における存在が予言された疑似アトラクター間の遷移ダイナミクスが、コミュニケーションと深く関係する大脳辺縁系、運動-視覚連合皮質などにおいて実証された。また、最近の実験はトップダウン情報のダイナミクスによって入力情報が選択されることを示し、研究代表者らが提唱してきたカオス的遍歴との関係が注目された。本計画研究では、このような背景のもとで、相互作用する脳の情報創成におけるカオス的遍歴の役割を明らかにすることでコミュニケーションにおける脳活動の動的状態を解明するための基盤を与えることを目的とする。本年度の研究成果は以下のとおりである。[脳内ヘテロシステム間相互作用系]・相互作用するヘテロな記憶を保持した二つのネットワークがそれぞれの記憶を保持しながら相手の記憶を学習するNovelty-induced

learningを確立した。・皮質広領域ネットワーク相互作用のコンパートメントモデルを構築し異なる周波数が運ぶ情報がいかに両立してコードされるかに関する研究を開始した。・内側前頭皮質-マイネルト核-大脳新皮質注意回路系における幻覚-正覚転移の神経機序の数理モデルを構築するための準備としてレヴューを徹底的に行った。[ヘテロ力学系ネットワーク系]・ヘテロ相互作用における情報の制御則の生成を研究し、ノイズ付きのサイン写像を発見した。また、この現象とカオス的遍歴の関係の考察を始めた。・ノイズ付きサイン写像のシミュレーションを行い、状態の確率的な切り替えが元の相互作用する力学系に現れるカオス的遍歴と類似していることが分かった。本計画研究では、相互作用する脳の情報創成におけるカオス的遍歴の役割を明らかにすることでコミュニケーションにおける脳活動の動的状態を解明することを目的とした。本計画研究では、[1]脳内ヘテロシステム間相互作用系、[2]ヘテロ力学系ネットワーク系、[3]ランダム力学系の三系からなる方法論によって研究を実施してきた。本年度は、以下の研究成果がそれぞれの系であがった。1.前頭眼野、側頭葉、視覚野と大脳辺縁系、マイネルト核との長距離相互作用の欠損、特にニコチン性のアセチルコリン受容体α7の欠損によって視覚野の視野の一部に幻覚が生じる数理モデルを構築し、カオス的遍歴によるアトラクター遷移が起きなくなることが幻覚の数理機構であるという仮説を提案した。2.脳内にヘテロなネットワークモジュールが構築される数理モデルを提案し、ヘテロ相互作用の意義の一端を明らかにし、コミュニケーションにおいてヘテロ性が担う役割を明らかにした。3.B班公募班であるローレンス班との共同研究において、ラットが探索における熟慮行動を起こす時の海馬神経活動を解析し、複数の力学系の切り替え確率が時間的に変化する発展型切り替え写像系が良いモデルになることを明らかにした。研究代表者によって提案、その脳内活動における存在が予言された疑似アトラクター間の遷移ダイナミクスが、コミュニケーションと深く関係する大脳辺縁系、運動ー視覚連合皮質などにおいて実証された。また、最近の実験はトップダウン情報のダイナミクスによって入力情報が選択されることを示し、研究代表者らが提唱してきたカオス的遍歴との関係が注目された。本計画研究では、このような背景のもとで、相互作用する脳の情報創成におけるカオス的遍歴の役割を明らかにすることでコミュニケーションにおける脳活動の動的状態を解明するための基盤を与えることを目的とする。本年度の研究成果は以下のとおりである。[脳内ヘテロシステム間相互作用系]・大脳新皮質内側側前頭前野および眼窩野と側頭葉、マイネルト核の相互作用により、視覚野からの情報経路が確立し、トップダウン注意によって視覚世界を理解する機構の数学モデルを構築した。
骨リモデリングユニットを標的としたハイブリッド型新規薬物治療の開発

骨吸収抑制薬として新規薬物分子を開発し、それらと従来の薬物あるいはデリバリーシステムと複合化したハイブリッド型の薬物開発を目的として本研究を行った。その結果以下の研究結果が得られた。・TNF-α受容体アンタゴニストとして開発した小分子ペプチドWP9QYは破骨細胞形成および骨吸収能を阻害した。また低Ca食飼育ラット、卵巣摘出ラット、関節炎発症ラット、歯周病原菌投与ラットにおける骨吸収を抑制した。さらに抗炎症作用を併せ持つことが明らかになった。・WP9QYペプチドはTNF受容体アンタゴニスト以外にRANK-RANKLのアンタゴニストとしても作用し、その作用はRANK-RANKL複合体形成のコンフォメーション変化によるものであることが推測された。・CHPナノ・ゲル-WP9QYハイブリッドはWP9QYの不安定性を改善し、その遊離を徐々に行うことにより、骨吸収実験動物モデルにおける骨吸収を効果的に抑制した。本研究の成果により、破骨細胞におけるサイトカイン受容体あるいは細胞内情報伝達経路を標的とした薬物開発が骨吸収を特異的に阻害する新規薬物分子の発見に有用であることが明らかとなった。またCHPナノ・ゲルのような担体とのハイブリッドが薬物の持つ不安定性などの欠点を克服し、より効果的な薬理作用の発現に貢献することが示された。本年は計画の初期段階として、新規骨吸収阻害薬についての基礎的な検討を行った。TNFα受容体とTNFαの結合部位に類似した配列を持ち、その結合を阻害する小ペプチド(WP9QY)を作成し、その効果を検討した。炎症性骨吸収を引き起こす代表的疾患でありリウマチ病態モデルとして、コラーゲン投与ラットによる関節炎発症動物を作成した。WP9QYは関節炎発症直前に皮下注射を開始し、2日おきに3回投与した。WP9QY投与によりひざ関節における炎症性骨膜組織の侵入および骨破壊が抑制されることが認められた。また足首関節における骨破壊も同時に抑制した。この作用は炎症スコアーの減少と破骨細胞数の減少を伴っていた。したがってTNF-TNF受容体を阻害するWP9QYのような小分子量ペプチドが、炎症性骨吸収を抑制するとともに、炎症そのものの病態の進行を改善することが認められた。またTNF受容体下流に存在するNF-kβの活性化(核内移行)に重要なNEMDタンパクを阻害するNBDペプチドを共同研究により開発した。NBDペプチドは、破骨細胞の分化や機能に重要なRANK-RANKLの相互作用もNF-kβの抑制を通じて阻害する。ラットにおけるリウマチ病態モデルにてその効果を調べたところ、本ペプチドにより炎症スコアーの減少、骨吸収阻害効果が認められた。また卵巣摘出ラットを用いた骨粗鬆症病態モデルにおいても、骨吸収抑制能を示した。したがってNBDペプチドはNF-kβの活性化抑制作用により、炎症および骨吸収が起こる原因であるTNF、RANKLの阻害を起こすことが明らかとなった。これらの実験結果をもとに、今後さらに新規骨吸収阻害薬の開発を進める予定である。前年に骨吸収抑制効果を確認したTNF受容体アンタゴニスト(WP9QY)に関してさらに検討を加えた。WP9QYは生体内では不安定ですぐに効果が認められなくなるが、この点を克服する目的でミニポンプを用いて、持続的に少量のペプチドが体内に移行する系の開発を行なった。各種病態モデルにおいてラット背部皮下にWP9QYを入れたミニポンプを埋入して、その効果を探索した。Collagen投与によるリウマチ疾患モデルでは関節部に起こる炎症とそれに続いて発症する骨破壊を抑制することが認められた。また関節部以外に発症する2次的な骨吸収(marginal bone loss)も抑制することが示された。S.mutans菌を頭部に投与して起こす、歯周病原菌惹起性骨吸収モデルにおいて、ミニポンプに入れたWP9QYは頭蓋骨に発症する炎症および骨吸収を抑制した。したがって、WP9QYを持続的に投与することにより、ペプチドの不安定性を補い、薬理効果を最大限発揮できることが明らかとなった。骨吸収抑制作用を示すハイブリッド型薬物の担体として、本学生体材料工学研究所にて開発されているCHP-ナノ・ゲルに注目して、WP9QYとの親和性について基礎的研究を行なった。

WP9QYはpH7程度で凝集を起こして溶解することが困難になるが、ナノ・ゲルと混和するとpH6.5においても凝集することなく、溶解性を保つことが分かった。今後このCHP-ナノ・ゲルとWP9QYハイブリッドの薬理効果をin vivo系にて研究する予定である。前年に効果の明らかとなったCHP-ナノゲルとTNF受容体アンタゴニスト(WP9QY)のハイブリッドの効果をin vivoの骨吸収寒験モデルにおいて検討した。ラットを7日間、低Ca食飼育すると脛骨骨端部の海綿骨を中心に骨塩量(BMD)の低下が認められる。WP9QYを1日2回投与するとBMDの減少を弱いながらも抑制はするが、有意な差としては認められなかった。一方、同量のWP9QYを用いたCHP-ナノゲル-ハイブリッドは有意に低Caにより起こりうるBMD減少を抑制した。また、低Ca食により増加する破骨細胞数、破骨細胞面をCHP-ナノゲル-WP9QYハイブリッドは有位に抑制したが、W9QY単独投与では効果は認められなかった。さらに低Ca食飼育により発現するハイターンオーバーによる骨芽細胞面の増加をCHP-ナノゲル-ハイブリッドは有意に抑制した。以上の結果により生体内にて不安定な挙動を示し、効果消失が速いWP9QYペプチドはCHP-ナノゲルとハイブリッド複合体を作ることにより生体内での安定性が高まり、骨吸収抑制作用をより強く示すものと考えられた。このようなナノゲルと小分子量ペプチドのハイブリッドは生体への薬物移送効果を高め、薬理作用も促進することから有用な薬物応用への手法となることが示唆された。
認知症高齢者の意思決定能力の特徴と関連要因の検討

本研究の目的は、認知症高齢者の意思決定能力を捉える試みとして、日常生活ケアに関する設問への回答から意思決定に必要な4つの機能的能力(「理解」「認識」「選択の表明」「論理的思考」)の特徴と関連要因を検討することである。認知症高齢者52人と認知症ではない高齢者36人への面接調査を行った結果、4つの機能的能力に認知症の原因疾患による差は認めなかったが、認知症ではない高齢者と比較すると特徴的な低下傾向を認めた。本研究の全体構想は、認知症高齢者が自身の課題解決にかかわる意思決定の場に、現実的な形で参与できるための支援方法を確立することである。そのための第一段階として、本研究では、認知症高齢者の意思決定能力がどのように保持されているのかを、影響する要因とともに明らかにすることを目的としている。平成21年度は、本研究期間全体にかかる準備を整えるために、(1)文献レビュー、(2)調査協力員の確保・訓練、(3)調査フィールドの確保・調整の3点を実施した。(1)過去5年分の文献レビューからは、海外では、意思決定能力を評価する研究をはじめ、当事者が決定に参加したがっている状況、終末期ケアの選択に関する家族や代理意思決定者の考え、能力判定において医療関係者が抱く偏見などが報告されていたものの、国内の研究は未だ少なく、認知症の人を直接の対象者としたものは見当たらなかった。(2)調査協力員を募り、本研究の全体構想と今年度の目標を伝えたうえで、調査方法を説明した。面接方法とデータ管理の統一を図るために、デモンストレーションした後で、実際に高齢者を相手に面接を経験してもらって振り返りを行った。(3)調査フィールドとは、調査スケジュールおよび対象者の選定と研究協力への同意手続きに関して検討・調整を行った。本研究の全体構想は、認知症高齢者が自身の課題解決にかかわる意思決定の場に、現実的な形で参加できるための支援方法を確立することである。その第一段階として、本研究では、認知症高齢者の意思決定能力がどのように保持されているのかを、影響する要因とともに明らかにすることを目的としている。平成22年度は、当初の計画に従って、認知症の方への面接調査を実施した。調査協力の同意が得られた特別養護老人ホームに居住する50人に対して行った調査結果から、意思決定するための機能的能力(「理解」「認識」「選択の表明」「論理的思考」)が認知機能障害の影響を受けて一様に低下するとみなすことはできないことを確認した。具体的には、認知機能の低下によって、情報を「理解」する能力は減少し、生活状況の「認識」が施設職員の客観的評価とずれること、「選択の表明」と「論理的思考」能力は回答を求められる設問や状況の影響を受けることが示唆された。この結果は、認知症であっても、認知機能の測定結果だけでは捉えきれない意思決定の力を保持している可能性をも示唆しており、能力評価の方法や環境調整を含めた意思決定支援に向けた取り組みをすすめる上で重要な資料となる。また、認知症の原因疾患による特徴をみたところ、本データでは異なる傾向を示さなかったが、今後も継続してデータを蓄積しながら、分析を重ねていく必要がある。平成23年度は、当初の計画に従って、認知症の方への面接調査を継続しながら、認知症という病によって生じる影響を捉えるために認知症ではない高齢者への面接調査を実施し、これまでに蓄積してきた認知症の方のデータと比較した。認知症ではない高齢者(以下、対照群)は、調査協力の同意が得られた特別養護老人ホーム居住者12人、養護老人ホーム居住者20人、ケアハウス居住者4人で、合計36人であった。なお、本研究では、面接調査によって、意思決定するための機能的能力(「理解」「認識」「選択の表明」「論理的思考」)を評価した。分析結果からは、認知症高齢者は対照群と比べて、意思決定に必要な情報を「理解」する能力と生活状況を「認識」する能力の減少が目立ったものの、「選択の表明」能力と選択に至る「論理的思考」能力については「理解」「認識」ほどの差を認めなかった。この結果は、意思決定のための4つの機能的能力が、認知症にともなう認知機能障害の影響を直接的に受けやすいものがある一方で、認知症の有無にかかわらず変化する側面をもつ可能性を示唆しており、認知症高齢者の特徴を正しく捉えるための評価方法や、どのような能力に注目して支援していくべきかを検討する上で重要な意味をもつ。
肺胞上皮細胞増殖因子による肺病変修復促進に関する分子生物学的検索-増殖因子KGFによる肺線維化抑制の機序および転写調節因子による制御機構の解明

1.肺胞上皮細胞増殖因子(KGF)による肺障害抑制の機序解明-FGFファミリー特にケラチノサイト増殖因子(KGF)が肺胞II型上皮細胞を特異的に増殖させ、かつ肺表面活性物質アポ蛋白遺伝子発現を著明に増加させること、KGFを2回投与(前投与および後投与)して、ブレオマイシン肺線維症および塩酸肺障害を軽減できることが確認できたことから、KGFによる肺障害抑制の機序を解明する目的で、転写因子(C/EBPα、β、γ、)、肝細胞増殖因子(HGF)、transforming growthfactor(TGF)ど細胞増殖および線維化に関与すると思われる因子や創傷治癒に関与するheat shock proteinなどの遺伝子発現動態を検索した。ブレオマイシン肺障害やエンドトキシン肺障害ではC/EBPαが、ブレオマイシン肺障害ではC/EBPδが強く発現)作用しており、肺胞上皮細胞の増殖および線維化と深い関連性が示唆された。さらに、C/EBPδはある種の肺胞II型上皮細胞のみに発現しており、細胞II型上皮細胞にsubtypeの存在が示唆された。今後この肺胞II型上皮細胞の機能が注目される。また、HGFやTGF-βの発現のバランスによる線維化調節やheat shock proteinの一つHdj1が肺に特異的に発現すること、特に肺胞I型上皮細胞あるいは肺胞壁に沿って発現していることから、肺病変修復過程でのこの分子シャペロンの役割などについて研究を進めている。2.C/EBPαとC/EBPδ欠損マウスにおける肺サーファクタント・アポ蛋白質の発現動態の検索-C/EBPα欠損マウスは、生後すぐ呼吸不全を呈して死亡するが、肺は肺胞蛋白症様変化を示し、GM-CSFの低下、肺サーファクタントの産生増加、特にSP-BおよびSP-CmRNAの過剰発現が観察され、C/EBPによるSP-Cの抑制的な調節が示唆された。SP-C遺伝子上で、C/EBPの結合部位を検索してみると、10個の結合部位が推定された。今後これらの部位のSP-Cの機能発現への関与を検索する研究を進めている。3.KGFの一過性脳虚血による海馬神経細胞死の抑制効果-KGFの障害修復作用の機序解明の一つとして、砂ネズミに片側一過性脳虚血モデルを作製し、KGFを脳室内に前投与することで遅発性脳神経細胞死が抑制できるか検索し、アポトーシスの抑制がみられ、KGFに脳虚血障害抑制作用もあることが証明された。1.肺胞上皮細胞増殖因子(KGF)による肺障害抑制の機序解明-FGFファミリー特にケラチノサイト増殖因子(KGF)が肺胞II型上皮細胞を特異的に増殖させ、かつ肺表面活性物質アポ蛋白遺伝子SP-A、SP-B mRNAs