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ノウハウモデルを用いた知識の共有と活用・発見・創造にもとづく研究活動支援システム

本研究では,高等教育機関における研究室所属学生を対象に,研究室が所有する研究ノウハウ間の関連性と,学生が所望する情報や過去の問い合わせ傾向等を表現した2種類のモデルを用い,各学生の研究進捗へ寄与する効果的な情報を提示するシステムの実現を目指す.複数分野の工学系学生を対象とした実験の結果,(1)ノウハウ間の関連性や各学生のノウハウ検索・評価傾向がノウハウモデル,利用者モデルとして適切に表現され,(2)各モデルを用い利用者(学生)に対して妥当なノウハウを提示可能であること,(3)双方のモデルを活用した当該システムの提示するノウハウが,学生の研究活動の進捗に貢献し得ることを確認した.本研究では,高等教育機関における研究室所属学生を対象に,研究室が所有する研究ノウハウ間の関連性を表すノウハウモデル,および,学生が研究進捗に応じて所望する情報間の関連性や,過去の問い合わせの傾向等を表現した利用者モデルの2種類を用いて,各学生の研究進捗へ寄与する効果的な情報を提示するシステムの実現を目指す.当該システムの導入によって,研究ノウハウの効率的な蓄積と共有・活用が可能となるため,各学生が研究関連情報を入手するための負担が軽減され,研究に専念できる環境が構築できる上,システムが教員に代わり事務的,基礎的な助言を実施するため,教員が各学生の研究指導に集中できる.また,利用者の関心事に対する“様々な関連情報"を提示可能なため,教員,学生による知識発見,知識創造の活性化が期待できる.今年度はシステム構築に向けた準備として,ノウハウモデルの構成要素となるノウハウデータの収集,およびノウハウのそれぞれへ付与するタグの吟味とタグ付けの設定について検討した.その後,ノウハウモデルの試作版を構築し,モデルの妥当性について評価した.また,利用者モデルが有すべきノード設定について検討するとともに,人工データを生成して利用者モデルを構築し,得られたモデルの特徴について考察した.評価・考察の結果,ノウハウモデルは研究ノウハウ間の関係性をある程度表現可能であることが確認された一方,利用者に提示可能なノウハウを絞り込むため,タグに加えた新たなメタ情報が必要であることが明らかになった.また,利用者モデルについては,利用者のシステム利用傾向を表現可能であること,および,ノウハウモデルから提示されるノウハウ情報から適切なものを抽出するための情報を提供可能とするため,より適切なノード設計が必要であることが確認された.本研究では,高等教育機関における研究室所属学生を対象に,研究室が所有する研究ノウハウ間の関連性を表すノウハウモデル,および,学生が研究進捗に応じて所望する情報や,過去の問い合わせの傾向等を表現した利用者モデルの2種類を用いて,各学生の研究進捗へ寄与する効果的な情報を提示するシステムの実現を目指す.当該システムの導入によって,研究ノウハウの効率的な蓄積と共有・活用が可能となるため,各学生が研究関連情報を入手するための負担が軽減され,研究に専念できる環境が構築できる上,システムが教員に代わり事務的,基礎的な助言を実施するため,教員が各学生の研究指導に集中できる.また,利用者の関心事に対する“様々な関連情報"を提示可能なため,教員,学生による知識発見,知識創造の活性化が期待できる.今年度は,利用者の試作型システムの利用傾向データをもとに利用者モデルを構築し,その構造的特徴と妥当性について評価した.加えて,当該モデルと昨年度作成したノウハウモデルの双方を実装した研究活動支援システムをもとに,利用者の問い合わせに対して2種類のモデルを活用して出力した回答の適切さについて検討した.研究室所属学生を対象とした1ヶ月程度の実験を2回実施した結果,構築された利用者モデルは多くの被験者のシステム利用傾向,ノウハウ評価傾向を適切に表現可能であることを確認するとともに,2種類のモデル各々から得られる情報をもとに利用者に提示するノウハウ情報は,利用者の研究活動進捗に貢献し得ることを確認した.その一方で,モデル構築に必要なデータが十分収集できなかった利用者に対する利用者モデルの妥当性に問題があること,および,利用者へ提示するノウハウを決定するために各モデルから得られる情報の出力方法には改善の余地があることも確認された.今年度,想定していた目標としては主に,(1) 2種類のモデルを活用した,より効果的なノウハウ抽出法の検討,および,(2)入出力エージェントと利用者とのより適切なインタラクションの実現法に関する考察,であった.それぞれの達成状況について順を追って記載する.(1)効果的なノウハウ抽出法の検討については,当初予定よりも長期間,かつ,多様な設定での実験実施が可能であったため,現在適用する抽出法のメリット,および今後の改善へ向けた多くの示唆が得られたと考えている.具体的には,ノウハウモデルから抽出されたノウハウ提示順序を,利用者モデルを用いた確率推論の結果を用いて補正可能であることや,提示ノウハウに対する利用者からの評価情報をフィードバックする学習機構の導入によって,ノウハウモデルを利用者の状況により適した構造へと改良可能となることが期待される点などが挙げられる.一方,上述の実験を実施するにあたり,入出力エージェントはごくシンプルな構成のもので十分であったため,目的(2)に記載された「利用者とのインタラクションの実現法」については未実装である.しかしながら,エージェントと利用者との(対話的な)インタラクションに関するノウハウは,申請者らが遂行している他の研究テーマ(科研費若手(B)課題番号:24700603)において既に十分な蓄積がある.実装にかかる時間や難易度,および,実装することで期待できる効果等については把握できており,来年度前半には当該部分に関する機構を実装し,その後,来年度中に当該機構に関する評価を可能とすべく実験を実施する予定である.

本研究では,高等教育機関における研究室所属学生を対象に,研究室が所有する研究ノウハウ間の関連性を表すノウハウモデル,および,学生が研究進捗に応じて所望する情報や,過去の問い合わせの傾向等を表現した利用者モデルの2種類を用いて,各学生の研究進捗へ寄与する効果的な情報を提示するシステムの実現を目指す.当該システムの導入によって,研究ノウハウの効率的な蓄積と共有・活用が可能となるため,各学生が研究関連情報を入手するための負担が軽減され,研究に専念できる環境が構築できる上,システムが教員に代わり事務的,基礎的な助言を実施するため,教員が各学生の研究指導に集中できる.また,利用者の関心事に対する“様々な関連情報"を提示可能なため,教員,学生による知識発見,知識創造の活性化が期待できる.今年度は,ノウハウモデルが表現する研究ノウハウ間の関連性を,より効率的に活用可能なようノウハウ提示法を改善し,当該手法の特徴や有効性を評価するため,2か月程度の実験を2回実施した.加えて,当該システムの他分野への適用可能性を評価するため,申請者所属研究室(情報工学分野)とは異なる分野の研究室所属の学生を対象に1か月程度の実験を2回実施した.実験の結果,改善版ノウハウ提示法を用いることで,従来法より利用者からの高評価が期待されるノウハウを提示可能であることを確認したことに加え,他分野研究室の学生を対象に構築したノウハウモデルが,対象学生本人,および当該研究室指導教員から見ても妥当性のある構造を有していること,および,構築されたモデルを用いて提示されたノウハウが一定の評価を得られることが示された.その一方,高評価を得たノウハウの提示順位が下位に留まっていることや,他の研究分野における特徴的な利用傾向の考察が十分に進んでいないといった課題が残された.今年度,想定していた目標としては主に(1)長期間実験を実施することを通した研究活動支援システムの特性の詳細な調査,(2)他の研究分野の学生から収集したノウハウを用いたノウハウモデルの構築,および(3)他の研究分野の学生を対象に,構築されたノウハウモデルを用いた実験の実施の3点であった.(1)長期間の実験の実施については,合計で4ヶ月間実施した実験を通して,今年度新たに考案したノウハウ提示手法の特徴や妥当性を評価できた.(2)他の研究分野の学生を対象としたノウハウモデル構築について,今年度は物質工学分野の学生2名を対象としたモデルを構築し、学生及び指導教員の双方からのヒアリングと,モデル構造の定量的な評価を通して,その妥当性について一定程度確認できた.(2)で構築されたモデルをもとに,(3)ノウハウモデルを用いた実験の実施においては,モデル構築対象となった学生本人,および当該学生の後輩にシステムを利用していただき,提示ノウハウに対して一定の評価が得られたことを確認した.その一方,一部,提示ノウハウ全般を低評価とした学生や,研究分野の面で類似した学生のモデルより,分野の異なる学生に対応するモデルから提示されたノウハウに高評価を与えた学生など,情報系分野における実験結果とは異なる傾向も確認されたため,その原因について,今後より詳細に考察を進めていく必要がある.
ニューラルネットワークを用いた音声信号の極低ビット符号化システムの開発

本研究では,時間変化パタンの記憶・再生能力を持つリカレントニューラルネットワークを音声スペクトルパタンの補間に用いた極低ビット符号化方式を提案した.提案方法について,連続音声から得られた時間変化スペクトルパタンを用いて,リカレントニューラルネットワークを学習させる際の最適学習方法を検討し,必要なパーセプトロン数,補間可能なパタン数などの定量的評価を計算機シミュレーションにより検討を行なった.(社)日本音響学会の連続音声データベースから学習パタンを作成し,これを線形予測係数の1つであるLSP係数に変換し,これを対象として実験を行なった.リカレントニューラルネットワークの学習は通時的誤差逆伝播法を用いて行なった.この際,似通ったパタンを予め分類しクラスタ化して複数の(4個程度)リカレントニューラルネットワークにより並列的に処理することが有効であることが分かった.またリカレントンニューラルネットワークを構成するパーセプトロンの数は10次のLSP係数の場合,50程度必要であることが分かった.また,補間可能なパタン数は,パタンの幾何学的な分散の大きさに依存し,分散が10%程度では約100個のパタンの補間処理が可能であることが分かった.最終的に補間,符号化後の音声のスペクトル歪は4.33dBで,伝送レートとして80.6bpsを得た.これは,線形補間,スプライン補間を用いた場合と比較して若干小さい歪であった.本研究では,時間変化パタンの記憶・再生能力を持つリカレントニューラルネットワークを音声スペクトルパタンの補間に用いた極低ビット符号化方式を提案した.提案方法について,連続音声から得られた時間変化スペクトルパタンを用いて,リカレントニューラルネットワークを学習させる際の最適学習方法を検討し,必要なパーセプトロン数,補間可能なパタン数などの定量的評価を計算機シミュレーションにより検討を行なった.(社)日本音響学会の連続音声データベースから学習パタンを作成し,これを線形予測係数の1つであるLSP係数に変換し,これを対象として実験を行なった.リカレントニューラルネットワークの学習は通時的誤差逆伝播法を用いて行なった.この際,似通ったパタンを予め分類しクラスタ化して複数の(4個程度)リカレントニューラルネットワークにより並列的に処理することが有効であることが分かった.またリカレントンニューラルネットワークを構成するパーセプトロンの数は10次のLSP係数の場合,50程度必要であることが分かった.また,補間可能なパタン数は,パタンの幾何学的な分散の大きさに依存し,分散が10%程度では約100個のパタンの補間処理が可能であることが分かった.最終的に補間,符号化後の音声のスペクトル歪は4.33dBで,伝送レートとして80.6bpsを得た.これは,線形補間,スプライン補間を用いた場合と比較して若干小さい歪であった.
骨盤内手術術後患者における男子性機能障害の臨床的検討

前年度に症例を重ねて20歳代から60歳代の正常日本人男子(各年代8ないし11名),および骨盤内手術後患者24名(膀胱癌12名,前立腺癌3名,睾丸腫瘍1名,直腸癌5名,結腸癌3名)において詳細な性機能測定を行った。検査法としてはドップラ-血流計,コンピュ-タ内臓陰茎勃起能測定装置(Rigiscan)等を用いて夜間勃起の回数,持続時間,最大陰茎硬度,陰茎周長増加量およびPBI(Penile Brachial Index,陰茎血流量の指標)等を測定した。正常者群ではPBIは20歳代で86%であり,加齢により低下し60歳代で69%であった。夜間勃起回数は各年代4.15.8回で年代間に有意差はなかった。陰茎硬度は20歳代で87.3%,年代を追って有意に低下し60歳代で63.5%であった(284gの張力と見合う硬度と100%とする)。陰茎周長増加量は20歳代平均5.5cm,年代とともに低下して60歳代で4.1cmであった。骨盤内手術々後患者24名について上記と同様の検査を行った。PBIは68%で軽度の低下がみられたが有意差はなかった。夜間勃起能検査では24名中18名で完全消失していた。勃起能のみられた6名では回数24回,持続時間3045分,陰茎硬度60%,周長増加量4.3cmでいずれも正常者群と較べ有意に低下していた。パパベリン注入による勃起能検査(血管の障害を調べるもの)では13名中の10名に良好な反応がみられた。骨盤内手術々後患者の性機能は明らかに低下し,75%は完全に消失していた。この主因は上記の結果から神経系の障害によることが明らかとなった。このことは神経学的身体所見からも裏づけられた。手術に際し腰部交感神経幹(S_<2ー4>),陰部神経等の神経温存の工夫が今日種々行われているが,実際には神経の温存が困難な症例が多いと考えられる。癌の根治性の向上とともに神経温存の一層の工夫が望まれる。20歳代から60歳代の正常日本人男子の性機能を調査した。性機能検査としてはドップラ-血流計、コンピュ-タ-内臓陰茎勃起能測定機(Rigiscan)等を用いて、PBI(Penile Brachial Index陰茎血流量の指標)、夜間勃起回数、勃起持続時間、陰茎硬度、陰茎周長の増加量を測定した。各年代別対象者は7人ないし10人である。PBIは20歳代、30歳代では80%以上であるが、40歳代から低下がみられ60歳代では67%に低下した。夜間勃起回数は4ないし6回で各世代に差はみられなかった。勃起持続時間は20歳代で48分、50、60歳代になると40分前後と低下傾向は有意差は認められなかった。陰茎硬度(10オンス、約300gの硬度を100%とする)は20歳、30歳代は80%以上であるが、年齢とともに低下し、50歳、60歳代では約60%と有意に低下した。陰茎周長の増加量(最大時周長ー最小時周長cm)は20歳50歳代は5cm以上であるが、60歳代になると4.2cmと有意に低下した。骨盤内手術後(膀胱癌、前立腺癌、直腸癌)の患者12名に上記と同様の検査を施行した。PBIは6070%と低下。術後夜間勃起能については12名中8名が完全に消失していた。勃起能のみられた4名では、夜間勃起回数24回、勃起持続時間は3045分、陰茎硬度平均60%、陰茎周長増加量は平均4.3cmであり、正常者群より低値であった。以上により、骨盤内手術により、陰茎血流量が低下し、陰部神経等の神経損傷が併発することにより勃起能が著しく低下することが確認された。今後は正常者(コントロ-ル群)を追加すること、手術中の神経血管系の障害を詳しく把握することに重点をおき、次年度の課題としたい。

骨盤内手術々後患者24名について上記と同様の検査を行った。PBIは68%で軽度の低下がみられたが有意差はなかった。夜間勃起能検査では24名中18名で完全消失していた。勃起能のみられた6名では回数24回,持続時間3045分,陰茎硬度60%,周長増加量4.3cmでいずれも正常者群と較べ有意に低下していた。パパベリン注入による勃起能検査(血管の障害を調べるもの)では13名中の10名に良好な反応がみられた。骨盤内手術々後患者の性機能は明らかに低下し,75%は完全に消失していた。この主因は上記の結果から神経系の障害によることが明らかとなった。このことは神経学的身体所見からも裏づけられた。手術に際し腰部交感神経幹(S_<2ー4>),陰部神経等の神経温存の工夫が今日種々行われているが,実際には神経の温存が困難な症例が多いと考えられる。癌の根治性の向上とともに神経温存の一層の工夫が望まれる。
アルツハイマー病の早期診断を目的としたコリントランスポーターイメージング剤の開発

アルツハイマー病の早期診断・重症度診断を目指して、アルツハイマー病の認知障害と関係が深いコリン作動性神経の神経伝達系の前シナプスに存在するコリントランスポーター(ChT)とアセチルコリントランスポーター(VAChT)の変化を可視化定量する分子イメージング剤の開発を目指した。ChT用プローブとして、アクリジニル骨格を有する化合物群やHC-3誘導体を合成した。また、VAChT用プローブとして光学活性体である(-)-[I-125]OIDVを合成し、in vitro,in vivo実験の結果、(-)-OIDVが優れたVAChTイメージング剤となることがわかった。本年度は、コリントランスポーター(CHT)に対して親和性を有する化合物の合成を目指し、昨年度合成したCHTのコリン再取り込み能力を増強させるアクリンジン類似構造を有する化合物の誘導体のCHTに対する親和性を調べるため、[3H]ヘリコミニウムー3(HC-3)をとラット脳ホモジナイズを用いたインビトロ結合阻害実験を行った。その結果、CHTに対する親和性は残念ながら、見られなかった。合成した化合物はCHT活性を高める作用があることから、親和性も高いと考えたが、実際は、これらの誘導体のCHT賦活作用は間接的な作用と考えられた。そこで、今後、ヘリコミニウムー3の陽電荷を無くしたヘリコミニウムー3(HC-3)誘導体を合成していくつもりである。また、アルツハイマー病の早期診断を目的とした本研究課題はCHTに代わる同じコリン作動性神経系のアセチルコリントランスポーター(VAChT)に着目した研究も行ってきた。これまでにデカリンベサミコールの誘導体であるo-iododecaline vesamicol(OIDV)が高いVAChT親和性を示したことから、さらに、4つの異性体が存在するOIDVの光学分割をHPLCにより行った。その結果、2つのジアステレオマー異性体分離ができた。2つの異性体OIDVのVAChT親和を調べるために、インビトロ結合阻害実験を行ったところ、1つの異性体(1)がVAChT親和性が向上し、また、シグマ受容体(σー1、σー2)に対する親和性が低くなったことから、VAChTに対する選択的親和性が高くなった。来年度は、放射性ヨウ素標識異性体(1)OIDVを標識合成し、インビボ体内動態やex vivoオートラジオグラムによる局所脳内分布等を調べることにより、異性体(1)OIDVのVAChTイメージング剤としての可能性を検討すると共に、高脂溶性HC-3の合成を検討していく。本年度は、in vitroで優れたVAChT親和性を示したo-iododecaline vesamicol(OIDV)のin vivoでの体内動態を調べる実験を行った。[I-125]OIDVの脳内分布体を調べた結果、投与後10分で、大脳皮質で0.45%ID/gの集積を示すことから、血液ー脳関門を通過することが確認できた。また、in vivo阻害実験により、[I-125]OIDVの脳内集積が(+/-)-ベサミコール同時投与により、75%阻害され、また、σ-リガンドである(+)-ペンタゾシンや(+)-3-PPPで阻害されなかったことから、[I-125]OIDVの脳内集積はVAChT選択的であることがわかった。さらに、ex vivoオートラジオグラフィ実験により、[I-125]OIDVは大脳皮質、線条体、対角帯、海馬、視床、小脳等に集積が見られた。これらの脳内局所分布は、VAChTの分布に対応しているコリン作動性神経系の後シナプスの受容体であるムスカリン受容体(m1m5)やニコチン受容体の分布に一致していた。以上のことから、[I-125]OIDVは脳内VAChTに対して、高親和性かつ選択的に結合するVAChTイメージング剤になると考えられた。さらに、OIDVを立体異性体分離することにより、さらに優れたVAChTイメージング剤となる可能性が高い。そこで、キラルカラムも用いたHPLCによる、立体異性体分離を試みた。その結果、2つのピークに分離することができた。これらを、NMR,質量分析、X線結晶解析および比旋光度測定を行う事により、光学異性体である(-)-OIDVと(+)-OIDVであることが確認できた。今後、[I-125]や臨床用核種である[I-123]による標識を行い、より優れたVAChTイメージング剤の検討を行う予定である。本年度は、コリントランスポーター(CHT)に対して親和性を有する化合物の合成を目指し、CHTのコリン再取り込み能力を増強させるアクリンジン類似構造を有する化合物の合成を行った。基本的な合成ルートはアミノ

ニトリル類似体と脂環式ケトン類をルイス酸存在下で縮合反応及びその後のNーアシル化によって、基本骨格の異なる2種類の化合物の合成を計画した。その結果、最初のステップとして、2-アミノー4,5ージメチルー3ーフランカルボニトリルとシクロヘキサノンをトルエン溶媒中で、塩化亜鉛存在下で反応させることにより、中間体である(2,3-ジメチルテトラヒドロフロキノリニルアミン(I)を収率約40%で合成できた。化学構造はNMR及び質量分析により確認した。次に、IをメチルオキソピロリジンアセテートとDMF中水素化ナトリウム存在下で反応させることにより、目的の2-(2-オキソピロリジニル)-N-(2,3-ジメチルテトラヒドロフロキノリニルアセトアミド(II)(分子量:341)を合成した。収率は約80%であった。さらに、アクリジニルコックを有する2-(2-オキソピロリジニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロアクリジニルアセトアミドの合成も1,2,3,4ーテトラヒドロアクリジニルアミンを中間体として、同様な反応により、合成できた。化学構造もNMR及び質量分析により確認した。以上のように、コリントランスポータリガンドを合成し、さらに放射性ヨウ素導入可能な化合物の合成のための基本化合物の合成に成功した。これにより、放射性ヨウ素を導入可能なコリントランスポータリガンドの合成も可能となり、今後、これらの化合物のコリントランスポータ親和性を調べるインビトロアッセイや放射性ヨウ素標識実験等を行っていく予定である。合成した化合物が思ったほどCHTに対する親和性が高くなく、新たな化合物の合成からしなければならなくなった。そのためかなり進展が遅れる予定である。しかし、別にVAChTに高い親和性を有する化合物が合成できたため、アルツハイマー病早期診断の目的にはかなり進展していると考えられる。複数の異なる骨格を有するコリントランスポーター(CHT)リガンドの合成が、思ったほど収率が良くないため、反応条件の工夫をいろいろ検討した。そのため、当初の予定のヨウ素を導入した化合物の合成を行うまでには至らなかったアルツハイマー病早期診断を目的として、コリン作動性神経系のトランスポータに着目して、CHTとVAChTをターゲットとして化合物合成を検討し、VAChTに対して選択的高親和性を示す異性体(1)OIDVを合成することができた。今後、動物を用いたインビボ動態を調べることにより、有用性を明らかにしていきたい。CHTイメージング剤の開発には新たな高脂溶性HCー3誘導体の合成が必要であり、検討していく予定である。最初、目的の基本骨格を有する化合物の合成にかなり苦労したが、反応条件の工夫により、比較的収率良く合成が可能となった。そのため、今後は放射性ヨウ素を導入可能なヨウ素を導入した化合物の合成も容易に可能となるため、今後は予定通り研究が進みと考えられる。ジアステレオマー異性体OIDV(1)のVAChT分子イメージング剤としての有用性を動物を使ったインビボ局所脳内動態、インビボ阻害実験やex vivoオートラジオグラフィ実験を[125I]OIDV(1)を用いて行う。
日・韓・台の大企業を結ぶ国際的ネットワ-クの構造と機能に関する理論的・実証的研究

この2年間の研究から、私たちは日本・韓国・台湾の大企業間における資本提携・役員派遣・技術提携・取引関係等による国際的ネットワ-クの構造と、ネットワ-ク形成の結果生じた東アジアの経済・社会の変容をかなりの程度調査見聞することができた。すなわち、日本を含む東アジアの高い経済成長の構造および基本要因は「輸出代替工業化」のなかにあり、工業化の過程で大企業のみならず中小企業にいたるまで前近代的血縁・地縁、近代的資本・技術(スタンダ-ド)等における「ネットワ-ク」が張りめぐらされていることが見えてきた。また同時に、こうしたネットワ-クは欧米諸国と日本・韓国・台湾の間に存在する貿易摩擦の問題解決に対して、双方に基礎的な発想の転換を求めねばならないことにもなる。東アジアだけでなく南北アメリカ・オ-ストラリア・ニュ-ジ-ランドを含む環太平洋経済圈において、日本・韓国・台湾の3ヵ国は、ネットワ-クの中のネットワ-クという関係にある。その理論的な枠組みの仮説提示と検証結果の提起等は、流通科学大学流通科学研究所『ワ-キングペ-パ-』として5月(予定)に公表する。これまでの日本企業を核とする東アジア経済圈の構造と機能は、いま大きく転換しつつある。台湾においては中国との関係改善や景気の上昇といった最近の状況が、現地の日本企業・合弁企業に影響してきている。中国における盲流(海岸部都市への北部・奥地からの人口の流入)あるいは郷鎮企業の役割等が台湾にどう影響するか、政治権力とともに未確定要因である。韓国は、韓半島の南北関係の動向に左右され、また経営形態における「財閥」の問題を含め近代化の推進をこれまでの日本型のままでゆくか日本に対して距離を置くかの岐路にある。1.研究分担者・上田及び高田は、韓国・台湾の現地調査(現地企業のインタヴュ-、資料収集)を行なった。台湾・韓国においてはとくに最近の賃金上昇や株式市場の低迷のため、日本企業に対し少なからぬ影響を及ぼしている。また、韓国は南北交流、台湾は1997年香港返還問題を抱えているので、現地企業はますます日本との結びつきを深めたいとする動向である。日系大企業の現地法人(提携関係・役員派遣など)と現地資本の大企業、さらに日系及び現地の中小企業相互間のネットワ-ク分析成果の一部が報告(裏面)された。2.文献収集を積極的にすすめた。ただ、技術・勤労者・経営組織の実態に関しては土着技術・古来からの特有の労働慣行(のなごり)・欧米とも日本とも異なる組織原理等々をどこまでの範囲でアプロ-チするかの問題があり、言語問題(翻訳・邦語か英語か)とともに次年度の課題の一つである。計量分析は進行中である。3.平成2年度12月に、研究分担者共同主催の学内シンポジウムを開催した。研究分担者・森下は、「余暇と労働/勤労者のライフスタイル」について中間報告・問題提起を行なった。研究分担者・濱本は、「ドイツ企業のイノベ-ション」研究から基礎理論を抽出し、日・韓・台の大企業のイノベ-ションを分析するときの着眼点・困難さを指摘した。研究分担者・上田及び高田は、現地調査と後の分析をふまえ:(1)台湾では商業資本が産業資本より優位にある。(2)台湾・韓国とも、国際社会の地位改善・弱さ克服に懸命である。(3)資本財・中間財の日本への依存(輸入)が大きい。(4)韓国では地場資本の成長が遅いため、ネットワ-クが成立しにくい。(5)賃金上昇の割に技術水準が低い。その理由として、財閥・中小企業育成策の遅れ・儒教の影響・個人と家と企業の関係などを見るべきであろう、を論証した。「環太平洋経済圏における日・韓・台」研究が次年度の重点である。

韓国は、韓半島の南北関係の動向に左右され、また経営形態における「財閥」の問題を含め近代化の推進をこれまでの日本型のままでゆくか日本に対して距離を置くかの岐路にある。
アディポサイトカインやSNPsを指標とした、メタボリックシンドロームの縦断的検討

アディポネクチン(ADPN)は脂肪細胞から分泌される蛋白質として1996年に発見され、血管内皮細胞に直接働いて動脈硬化を抑制し、肥満・糖尿病マウスに投与するとインスリン抵抗性および高血糖が改善することが明らかとなった。最近、ADPNは単量体や三量体ではなく12量体や18量体といった高分子量(HMW)型のものが、AMPキナーゼの活性化やインスリン抵抗性改善薬の効果、および冠動脈疾患の発症などにより関連していることカミ報告されている。当センターの定期健康診断対象である教職員(2565歳)および内科外来の糖尿病患者(3079歳)のうち、本研究に関してインフォームド・コンセントの得られた970名を対象とした。血清中のHMW-ADPN濃度は、富士レビオ社の「高分子量アディポネクチン測定キット」で測定した。その結果、男性の中央値は女性の約半分であり、男女ともHDL-Cと強い正の相関を、BMIや血糖、HOMA-IR、中性脂肪や尿酸とは負の相関を示した。また、HMW-ADPNは全量ADPNよりも、HOMA-IRやメタボリックシンドロームの有無をより鋭敏に反映していた。縦断的検討では、ベースラインのHMW-ADPN濃度は、2年間のHOMA-IR変化量と有意な負の相関を示した。さらに、健常人を対象としてADPN遺伝子の45、276、349番塩基のSNPsおよびPPARγ遺伝子の12番目のアミノ酸がプロリン(Pro)からアラニン(Ala)に置き換わるSNPを、TaqMan PCR法で判定した。アディポネクチン遺伝子のSNPsの検討では、3多型とも多型間で血清HMWアディポネクチン濃度の差異は認められなかった。一方、PPARγ遺伝子のAla型を持つ者は男女とも血清HMW-ADPN濃度が有意に低く、遺伝因子によりHMW-ADPN濃度が規定されることが示唆された。以上より、血清の高分子量アディポネクチン濃度は肥満や遺伝素因で低下し、メタボリックシンドロームやインスリン抵抗性と強く関連しており、重要な血中マーカーと考えられる。アディポネクチン(ADPN)は、脂肪細胞から分泌される蛋白質として発見され、血管内皮細胞に直接働いて動脈硬化を抑制し、冠動脈疾患(CAD)患者では血中濃度が低いことが判明した。最近ADPNは、単量体や三量体ではなく十二量体や十八量体といった高分子量(HMW)のものが、AMPキナーゼの活性化やインスリン抵抗性改善薬の効果、CADの発症などにより関連していることが明らかとなった。当センターで実施している定期健康診断の対象となる教職員(2565歳)および当院内科の糖尿病患者(3079歳)のうち、本研究に関してインフォームド・コンセントの得られた者を対象とし、富士レビオ社の「高分子量アディポネクチン測定キット」で測定したHMW-ADPNとメタボリックシンドロームの構成因子、インスリン抵抗性指数(HOMA-R)などとの関連を検討した。3065歳の健常人960名を対象とした血清中のHMW-ADPN濃度は、男性では女性の0.53倍と低値であり、HDL-Cと強い正の相関を示し、BMIや血糖、HOMA-R、中性脂肪や尿酸とは負の相関を示した。また、HMW-ADPNは全量ADPNよりも、HOMA-Rやメタボリックシンドロームの有無をより鋭敏に反映していた。

縦断的検討では、ベースラインのHMW-ADPN濃度は、HOMA-Rの変化量と有意な負の相関を示した。また、男性メタボリックシンドローム患者を対象に、3ヵ月間の食事や運動習慣の指導前後で検討した。腹囲と食後2時間のインスリン値は改善し、全量ADPN濃度は変化せず、HMW-ADPNは平均2.5から3.4μg/mlに上昇した(P<0.01)。さらに、健常人を対象として、PPARγ遺伝子のSNPsのうち12Ala保持者は、男女とも血清HMW-ADPN濃度が有意に低値であった。以上より、血清の高分子量アディポネクチン濃度は肥満や遺伝素因で低下し、メタボリックシンドロームの各構成因子やインスリン抵抗性と強く関連しており、重要な血中マーカーと考えられる。アディポネクチン(ADPN)は脂肪細胞から分泌される蛋白質として1996年に発見され、血管内皮細胞に直接働いて動脈硬化を抑制し、肥満・糖尿病マウスに投与するとインスリン抵抗性および高血糖が改善することが明らかとなった。最近、ADPNは単量体や三量体ではなく12量体や18量体といった高分子量(HMW)型のものが、AMPキナーゼの活性化やインスリン抵抗性改善薬の効果、および冠動脈疾患の発症などにより関連していることが報告されている。当センターの定期健康診断対象である教職員(2565歳)および内科外来の糖尿病患者(3079歳)のうち、本研究に関してインフオームド・コンセントの得られた970名を対象とした。血清中のHMW-ADPN濃度は、富士レビオ社の「高分子量アディポネクチン測定キット」で測定した。その結果、男性の中央値は女性の約半分であり、男女ともHDL-Cと強い正の相関を、BMIや血糖、HOMA-IR、中性脂肪や尿酸とは負の相関を示した。また、HMW-ADPNは全量ADPNよりも、HOMA-IRやメタボリックシンドロームの有無をより鋭敏に反映していた。縦断的検討では、ベースラインのHMW-ADPN濃度は、2年間のHOMA-IR変化量と有意な負の相関を示した。さらに、健常人を対象としてADPN遺伝子の45、276、349番塩基のSNPsおよびPPARγ遺伝子の12番目のアミノ酸がブロリン(Pro)からアラニン(Ala)に置き換わるSNPを、TaqManPCR法で判定した。アディポネクチン遺伝子のSNPsの検討では、3多型とも多型間で血清HMWアディポネクチン濃度の差異は認められなかった。一方、PPARy遺伝子のAla型を持つ者は男女とも血清HMW-ADPN濃度が有意に低く、遺伝因子によりHMW-ADPN濃度が規定されることが示唆された。以上より、血清の高分子量アディポネクチン濃度は肥満や遺伝素因で低下し、メタボリックシンドロームやインスリン抵抗性と強く関連しており、重要な血中マーカーと考えられる。
レーザー・蛍光色素法による細胞の可視化計測とエイズ免疫,癌診断,治療への応用

本研究は茨城大学工学部・アラバマ大学バ-ミングハム校・スタンフォード大学医学部を中核として,平成6年度に3年計画で開始した。当初の研究計画に記したように本研究は,平成2年度から4年度にかけて実施された大学間協力研究の成果を基に新しい免疫検査システムの構築と実用化を目指して逐次検討を進めた。総合的に判断して,当初の目的はおおむね達成できたと判断しているが,最終目標であるILISPOT-IDIP法の完全自動化と実用化には今一歩およばなかった。以下に,具体的に進捗状況および成果をまとめる。ILISPOT-IDIP法の実システムの実験的な検討については,アラバマ大学のグループおよび大阪大学清野教授が担当した。ハード部分のパーソナルコンピュータによる自動化を目標として検討を進めた。その結果,顕微鏡試料台の自動アドレッシング制御および自動焦点機構の構築を達成した。ソフト的には画像処理系が未だに半自動であるが,アドレッシング制御用ソフトと画像処理系との連携も達成している。本システムの画像処理の自動化の最大の障壁であった擬似スポットと真スポットの識別法についても,パターン認識を導入したアルゴリズムにより,これらのスポットを自動的に判別することも可能となり,システム全体の完成度はかなり高いレベルに到達していると判断している。2.光源に関する成果ILISPOT-IDIP法用の新しい光源として,レーザー光は強力かつ収差がないためもっとも好適である。特に,Mirov博士が精力的に研究を行っている広帯域カラーセンターレーザーは非常に有力であるが,現在の装置は大型であるため,装置の小型化が実用化の鍵となると判断し,波長選択技術とともに実用化に向けた討論を行った。しかし,水銀ランプあるいはキセノンランプを使用した現行のILISPOT-IDIP法の確立と実用化が先決であるとの判断から,藤井教授の検討項目である「レーザー光の波長選択技術」とMirov助教授の検討項目である「広帯域カラーセンターレーザー」のそれぞれの基礎技術の確立につとめそれぞれの分野で大きな進展をみた。これらの成果のILISPOT-IDIP法への適用については今後検討を続行することになる。3.蛍光色素についてILISPOT-IDIP法用蛍光色素として,脂溶性,細胞膜透過性,水溶性,強い蛍光強度などの特性を満足するものが望まれていたが,そのような色素として,含フッ素色素が期待された。久保田講師が含フッ素色素の合成を検討し,三種類の新規な含フッ素BODIPY系蛍光色素の合成に成功した。この成果については,日米化学会の合同シンポジウムで公表された。しかし,ILISPOT-IDIP法への適用に関しては抗体やDNAとの結合法など染色プロトコールについて解決すべき問題点を残す結果となった。4.免疫系の研究アラバナ大学および大阪大学の免疫系研究担当者は,ILISPOT-IDIP法を用いた極微量タンパクであるサイトカイン類の定性・定量の概念の構築を行い,エイズや癌の免疫学への応用を実装置で検証する段階に近づいている。ま,免疫系研究担当者らの主たる研究テーマの一つである「粘膜免疫系のサイトカイン産生」に本システムのプロトタイプとしてコンピュータ画像解析を用いた自動化ELISPOT法を腸管のリンパ球によるタンパク質レベルでのサイトカイン産生能の測定に応用し,測定時における誤差の大幅な減少と測定時間の短縮が可能であることを実証している。

久保田講師が含フッ素色素の合成を検討し,三種類の新規な含フッ素BODIPY系蛍光色素の合成に成功した。この成果については,日米化学会の合同シンポジウムで公表された。しかし,ILISPOT-IDIP法への適用に関しては抗体やDNAとの結合法など染色プロトコールについて解決すべき問題点を残す結果となった。4.免疫系の研究アラバナ大学および大阪大学の免疫系研究担当者は,ILISPOT-IDIP法を用いた極微量タンパクであるサイトカイン類の定性・定量の概念の構築を行い,エイズや癌の免疫学への応用を実装置で検証する段階に近づいている。ま,免疫系研究担当者らの主たる研究テーマの一つである「粘膜免疫系のサイトカイン産生」に本システムのプロトタイプとしてコンピュータ画像解析を用いた自動化ELISPOT法を腸管のリンパ球によるタンパク質レベルでのサイトカイン産生能の測定に応用し,測定時における誤差の大幅な減少と測定時間の短縮が可能であることを実証している。レーザー工学ならびにバイオメディカル工学のコンセプトを免疫学に適用し、特にこの分野の中で新世界ともいわれる粘膜免疫機構を分子・細胞レベルで解析する目的から、新しいILISPOT法が本研究で開発された。この方法を利用して、テニスコート1.5面分に相当するヒト粘膜面に存在するT細胞、B細胞などの各種免疫担当細胞を単一細胞レベルで調べる事が可能になった。つまり、経口投与したワクチン抗原に対する抗原特異的IgM,IgGそしてIgAの頻度を客観的にかつ正確に調べられる。また、広大な粘膜免疫担当組織の中で、どの部位に的確に抗原特異抗体産生細胞が経口免疫により誘導されるかも簡単に同定出来る。現在はこのシステムを完全自動化する為に、新しい付属器具そしてソフト用のプログラムの開発を進めている。さらに、免疫担当細胞としてもう一つの大切なT細胞から産生されるサイトカインについても、単一細胞レベルで解析出来る様、システムの向上をはかっている。具体的には、茨城大学側で発光強度の大きい蛍光色素および含フッソリンカーアームの開発とプローブに高密度で結合する蛍光色素の開発を行い、共同研究先であるアラバマ大学メディカルセンター及びスタンフォード大学メディカルセンターに持参して共同実験に供した。コレラトキシン(CT)は、粘膜領域において産生される抗原特異的なIgAの誘導に優れたアジュバントと考えられている。しかし、その投与が粘膜領域においてポリクローナルな免疫応答を示すのか、あるいは抗原特異的なIgA反応を示すのかは不明である。これまでこのような疑問点を明らかにする手法としてELISPOT法が用いられて来たが、共同研究者であるスタンフォード大学、Dr.Amanoにより開発され、改良されているILISPOT-IDIP法を応用し、将来、将来両者を比較検討する事を目的として以下の実験を行った。(1)CTによる感作:Germ-free
金属アルコキシド重合における単分散超微粒子の製造法に関する研究

金属アルコキシド重合は単分散性の良い無機微粒子の製造法として注目されている。特に、粒径が1μm以下の粒子は、ファインセラミックス原料や電磁気材料、感光材料や触媒材料として応用用途を目指し、その研究開発が精力的に行われている。しかしながら、粒径分布の狭い粒子を製造するための反応条件の選定は試行錯誤的な方法に頼らざるを得ない状況にあり、この制御法を確立することは極めて重要な工業的課題である。そこで本申請者らはこのような問題を解決するために、反応条件を種々に変えた場合の粒径分布および生成粒子の多分散性の指標となる変動係数の経時変化の測定を行うことにより、粒子生成過程の考察を行った。その結果、反応初期では微小粒子が凝集して大きな粒子が生成し、その大粒子が粒径分布を維持したまま微小粒子を吸収しながら成長する2つの過程を経ることがわかった。これらの実験結果から、粒子生成過程と粒子成長過程の2つを同時に考慮したモデルを導出し、粒径分布および変動係数の経時変化についての計算を試みた。その結果、モノマー濃度に対する平均粒径や変動係数の経時変化について本実験結果と同様な傾向を示すことができた。また、反応初期段階で析出する粒子の大きさを変えて計算を行ったところ、反応終了時の平均粒径や変動係数は析出粒子の大きさにそれほど依存せずほぼ同様な結果が得られた。したがって、析出粒子の大きさをそれほど考慮しなくても最終粒径の粒径分布は予測できることが分かった。
安静時脳糖代謝量と歩行機能低下の因果関係の解明

脳糖代謝(神経活動)を測定できるFDG-PETを用い、5年間の追跡調査によって、健常高齢者における局所脳神経活動と5年後の歩行機能変化の関係を検討した。その結果、注意・認知機能に関わる脳部位(後部帯状回)と視覚ー運動制御に関わる脳部位(視覚野、補足運動野、被殻)の糖代謝低下が高齢者の5年後の歩行速度低下を予測する因子の一つであることが明らかとなった。本研究の目的は歩行機能と脳機能(以後、脳の神経活動性を示す)の関連性が加齢に伴いどのように変容し、因果関係を形成するか否かについて明らかにすることであった。平成21年度に安静時脳糖代謝量を測定するFDG-PET (FDGはブドウ糖の類似化合物であり、血中に投与したFDGの脳内分布は局所の脳糖代謝を反映し、FDG集積の分布は局所脳活動と極めて高く相関する)および歩行機能測定をベースライン測定として行った120名の地域在住高齢者を対象に、5年後の追跡調査の募集を行った。結果、91名が追跡調査に参加した。追跡調査では、ベースライン調査同様、FDG-PETおよび歩行機能測定を行った。FDG-PETの測定では、最初にMRI画像を測定し、その後参加者の体重で投与量を標準化したFDGを静脈内に投与した。FDG投与後45分間開眼臥位にて安静を保ち、その後PETにて脳の安静時FDG集積を測定した。歩行速度は3mと8mの地点にテープで印を付けた11mの歩行路を直線歩行し、3m地点と8m地点の間5mの歩行時間を測定し、歩行速度(m/分)を算出した。最大努力下での歩行(最大歩行速度)を2回測定し、最速値を代表値とした。統計学的画像解析(Statistical Parametric Mapping,SPM)を用いて、ベースライン時の安静時脳糖代謝と追跡調査時の最大歩行速度の関連について検討したところ、後部帯状回が値が5年後の歩行速度と強く関連していることが明らかとなった。この結果は、ベースライン時の認知機能の検査結果(MMSE)を調整しても変化しなかった。本研究の結果から、後部帯状回の代謝低下が歩行機能の低下に強く関与している可能性が示唆された。老年学
非線形レーザー顕微鏡による神経細胞の興奮メカニズムの超高時間・空間分解観測と制御

1.自己位相変調効果を用いて、1オクターブを超える超広帯域スペクトル(460-1060nm)を有する光パルスを発生し、独自に作製した、変形スペクトル干渉位相電場再生システムおよびフィードバック位相補償システムによるフィードバック位相補償を行うことにより、2.8fs,1.5サイクルのフーリエ変換限界光パルスの発生に成功した。これは、スペクトル位相が決定された可視・赤外領域における世界最短パルスである。2.生体物質の3次元空間分解観測に適用可能な光第2高調波レーザー顕微鏡を開発し、ラット胎児大脳皮質由来の神経細胞の観察を行った。細胞体の空間反転対称性の破れを反映した信号を観測することにより、核、軸索からの強い信号の観測に成功している。現在、空間分解能は、1.5μm程度である。3.フェムト秒光パルスレーザー増幅器を光源としたコヒーレント反ストークスラマン散乱レーザー顕微鏡の開発を行った。波長800nmと1040nmの光を用いて、650nmのCARS信号光を検出することにより、タマネギ表皮細胞の2900cm^<-1>のC-H伸縮振動、波長800nmと1100nmの光を用いて、630nmのCARS信号光を検出することにより3400cm^<-1>のN-H伸縮振動を空間分解観測した。その結果を比較することにより、C-Hリッチ、N-Hリッチな領域のマッピングを行った。4.メチルレッドをインターカレートしたDNAの二重鎖の結合、解離を光第2高調波顕微鏡のようなマクロな測定により観測することを試みた。そのメカニズムは、結合している場合二重鎖は反転対称性を持ち、解離している場合反転対称性が破れ、光第2高調波活性になることによる。現在、信号レベルと雑音レベルが同程度で有意な結果が得られていないが、非線形性の大きなアゾ色素を用いることにより、信号強度の向上を図っている段階である。本年度は、非線形レーザー顕微鏡ならびにそれに用いる光パルスに関する以下の成果を得た。1)自己位相変調効果を用いて、1オクターブを超える超広帯域スペクトル(460-1060nm)を有する光パルスを発生し、研究者らが独自に作製した、変形スペクトル干渉位相電場再生システムおよびフィードバック位相補償システムによるフィードバック位相補償を行うことにより、2.8fs,1.5サイクルのフーリエ変換限界光パルスの発生に成功した。2)微細構造ファイバーであるフォトニック結晶ファイバー中にフェムト秒光パルスを伝播させることにより、620-945nm超広帯域スペクトルを発生させ、変形スペクトル干渉位相電場再生システム、フィードバック位相補償システムを組み合わせたフィードバック位相補償を行い、フォトニック結晶ファイバーからでは世界最短の5.8fs(2.3サイクル)の高繰り返し光パルスの発生に成功した。これは、コヒーレント反ストークスラマン散乱顕微鏡の光源となる光パルスである。3)生体物質の3次元空間分解観測に適用可能な光第2高調波レーザー顕微鏡を試作し、現在、横方向分解能、焦点深度方向分解能の向上を目指している。現在、空間分解能は、2μm程度である。4)フェムト秒レーザーと走査トンネル顕微鏡を結合させ、フェムト秒時間分解トンネル電流の測定に成功した。この測定には、時間遅延を変調したフェムト秒パルス対を用い、試料としては低温成長GaNAsを用いた。試料は、653fsと55.1psの2つの高速緩和過程を示し、これらの結果は、従来のポンプ・プローブ法による光学測定の結果と一致し、本測定法の妥当性を示している。

本年度は、非線形レーザー顕微鏡ならびにそれに用いる光パルスに関する以下の成果を得た。1.生体物質の3次元空間分解観測に適用可能な光第2高調波レーザー顕微鏡を開発し、生体細胞の一例として、タマネギ表皮細胞の観察を行った。空間反転対称性の破れを反映した信号を観測することにより、細胞壁での強い信号を観測、また、細胞内の核に対応する信号の検出に成功している。現在、空間分解能は、数μm程度である。2.フェムト秒光パルスレーザー増幅器を光源としたコヒーレント反ストークスラマン散乱(CARS)レーザー顕微鏡の開発を行った。波長800nmと1050nm光を用いて、646nmのCARS信号光を検出することにより、タマネギ表皮細胞の3000cm^<-1>のC-H伸縮振動に関する観測に成功した。C-Hの結合密度の大きさを反映して、細胞核から強い信号が得られることを見いだしている。この顕微鏡の空間分解能は数μm程度である。3.微細構造ファイバーであるフォトニック結晶ファイバー中にフェムト秒光パルスを伝播させることにより、480-1000nm超広帯域スペクトルを発生させ、変形スペクトル干渉位相電場再生システム、フィードバック位相補償システムを組み合わせたフィードバック位相補償を行い、フォトニック結晶ファイバーからでは世界最短の4.9fsの高繰り返し光パルスの発生に成功した。これは、コヒーレント反ストークスラマン散乱顕微鏡の光源となる光パルスである。4.超広帯域光スペクトルを発生する方法として、2つの波長の異なる光パルスを用いる相互位相変調効果は、1つの光パルスによる自己位相変調効果よりもより広帯域スペクトルを発生させることができる。この誘起位相変調効果を有効に行うための重要なパラメータである2つのパルスの遅延時間依存性計算機解析を拡張有限差分時間領域法により行った。実験結果をよく再現する計算結果が得られており、また、初めて誘起位相変調効果と同時に4光波混合効果が生じることを見いだした。本年度は、非線形レーザー顕微鏡に関する以下の成果を得た。1.生体物質の3次元空間分解観測に適用可能な光第2高調波レーザー顕微鏡を開発し、ラット胎児大脳皮質由来の神経細胞の観察を行った。細胞体の空間反転対称性の破れを反映した信号を観測することにより、核、軸索からの強い信号の観測に成功している。現在、空間分解能は、1.5μm程度である。波長800nmと1040nmの光を用いて、650nmのCARS信号光を検出することにより、タマネギ表皮細胞の2900cm^<-1>のC-H伸縮振動、波長800nmと1100nmの光を用いて、630nmのCARS信号光を検出することにより3400cm^<-1>のN-H伸縮振動を空間分解観測した。その結果を比較することにより、C-Hリッチ、N-Hリッチな領域のマッピングを行った。細胞壁はC-Hリッチであるが、細胞内はそれぞれドメインを形成してC-Hリッチ、N-Hリッチな領域が分布することがわかった。
半整数制約付き種別構成問題に対する高性能錐最適化手法の構築

半整数制約付き種別構成問題は、育種学などに表れる最適化を数理モデル化した数理最適化問題であるが、混合整数二次錐計画問題として定式化可能である。しかし、既存手法を単純に適用しても実用的な計算時間では求解が困難であり、錐最適化理論を踏まえた計算手法の開発に対する需要がある。特に半整数制約付きの問題に対する計算手法は多くないこともあり、半整数制約付き種別構成問題に対する効率的な計算手法の構築は種別構成問題だけでなく、他の混合整数計画問題の計算手法確立にもつながると期待できる。本年度は本研究の初年度にあたり、以下の内容を行った。1.二次錐分割における線形近似制約では、データの持つ疎性を利用して、計算時間の短縮を行った。二次錐分割に対する線形近似制約は、既にある程度の性能を確かめていたが、育種学に表れる入力行列は非常に多くのゼロを含んでいることから、ゼロ要素を計算から除外して非ゼロ要素のみで計算を行う方法を新規に開発した。これにより、計算時間の短縮を達成し、育種学の10000種程度のデータでは計算時間が30分の1まで短縮されることも確認した。この計算方法は高精度な最適解の求解に対して従来手法よりも有効である。2.制約に着目した分離法では、整数制約と二次錐制約を分離し、それぞれを交互に反復計算することで最終的に最適解を得る手法を検討しているが、本年度は一般的な半整数制約ではなく、0または1のみを取るバイナリー整数制約の場合にBaiらのsplitting methodによる数値実験を行った。これにより、反復計算の一種であるsplitting methodが生成する点列がどのように最適解に収束するか、また最初の反復にどのような初期条件を設定するべきか、という知見を得た。1.二次錐の分割による線形近似制約では、n次元二次錐をn個の3次元二次錐に分割してから線形近似を行う点が大きな特徴である。従来手法では一反復あたり1個の線形制約しか生成できなかったために、最適解を特定するために必要な線形制約を生成するのに多くの反復が必要であった。本研究の手法では、分割してから線形近似を行っており、各反復で最大n個の線形制約が生成され、必要な反復回数の削減に結びついている。さらに、本研究では、n個の線形制約を生成するときに非ゼロ要素のみを用いて線形制約を生成する手法を開発した。この手法については、生成される線形制約に含まれる非ゼロ要素の数は、その生成に利用した非ゼロ要素の数で抑えられる、という数学的特徴を持っており、この特徴の理論的解析を行った。また、直交射影を採用することで、従来の線形近似制約がもつ全要素が非ゼロという非効率性の回避を行っている。2.半整数制約付き種別構成問題に関するデータの生成方法を確認した。特に、育種学のデータについては、どのような特徴を数理モデルに定式化するべきか、また、その特徴を計算手法にどのように活用するか、検討を行った。3.錐制約と整数制約の交互反復計算については数値実験を行っているが、まだ半整数制約付き問題に対しては適用を行っておらず、今後の数値実験で進めていく予定である。また、これまでの数値実験で得られた結果の一部には、Baiらのsplitting methodにおける最適解への収束に関する理論的解析では扱えない部分があることも確認しており、数学的な性質の特定を進めている。以上の点から、「錐制約と整数制約の交互反復計算」については検討すべき課題も残っているが、「二次錐の分割による線形近似制約」では一定の成果を上げているため、「おおむね順調に進展している」と判断した。1.「二次錐の分割による線形近似制約」については、2019年8月にベルリンで開催予定のICCOPT 2019に参加して発表を行う予定である。この発表の質疑応答などからフィードバックを得られた場合、計算手法に反映させる。改良した計算手法については、ソフトウェアとしてパッケージ化を行い、ホームページへの掲載など公開も順次進めることとする。また、通常の種別構成問題は、最大化するべき目的関数が線形関数であり、遺伝子の多様性を表す二次錐制約式を持っている。ここで、目的関数と制約式を入れ替え、目的関数に二次錐の数学的構造を入れ、制約に線形関数を入れる子問題を利用して、全体としては二分法による最適値の探索を行う、という計算手法も考えられる。この計算手法に対して、線形近似制約がどのように活用できるか、も計算効率の向上のために検討すべき内容の一つである。2.「錐制約と整数制約の交互反復計算」については、まずは整備した半整数制約付き問題のデータに対して数値実験を行い、Baiらのsplitting methodの方法について数学的性質への考察を深める。特に、Baiらの方法では生成される点列が適切な条件を満たさない場合があり、この部分に着目する。