hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
非線形力学系による線形計画問題の内点アルゴリズムの開発と情報幾何学

今年度本研究課題及びその関連テーマについて口頭発表及び学術雑誌に投稿した研究成果は次の3件にまとめられる。1.線形計画問題に著しい進展をもたらしたカーマーカーの内点アルゴリズム(いわゆる、射影スケーリング法)を連続化して得られるカーマーカーの力学系がラックス対表示を許容する一種の非線形可積分力学系であることが明らかになった。同時に、その解の具体的な表現が導かれ、解の指数関数的な収束性と平衡点の分類が報告された。2.情報幾何学、すなわち確率分布のパラメータ空間の微分幾何学と非線形力学系の関わりが初めて考察され、正規分布空間及び多項分布空間上のカルバック・ライブラーダイバージェンスに関する勾配方程式が完全積分可能なハミルトン系をなすことが証明された。さらに、解の具体式とともに、勾配系のラックス対表示も見いだされた。3.ある種の神経回路網によるヘッブ型学習モデルを定式化し、確率変数の平均化を経て可積分な非線形ハミルトン系が現れることを初めて指摘した。また、競合学習が方程式の第1積分として実現されること、モデルの学習則と平衡点への推移の関係などを明らかにした。以上の成果は日本数学会、非線形制御情報処理研究会、ニューヨーク大クーラン数理科学研究所、微分幾何学小研究会、京都大学数理解析研究所、お茶の水女子大、早稲田大非線形数理シンポジウムなどでの講演を経て、現在大部分が学術雑誌に投稿審査中である。また、計測自動制御学会誌、応用数理学会誌において解説された。これらの論文に共通するテーマは中村によって提唱された「非線形可積分系の応用解析」の有効性の検証である。数値解析や近似手法に頼ることなく種々の非線形問題を解析する新しい方法論として今後の進展が期待されよう。以上の研究にあたって科学研究費の援助に感謝する。
海藻由来新規ジテルペノイドのリモデリングによる新型抗ウイルス薬の創製

抗ウイルス活性化合物1は、クロメン構造を有するトコフェロール関連物質であり、富山湾沿岸で採取される褐藻トゲモクから単離したプラストキノン誘導体を化学変換することによって得られる。交付申請書に記載した研究実施計画に基づいて進めた研究の成果について、以下に述べる。1.化合物1と類似構造を持つリモデリング化合物を新たに5種合成した。昨年合成した7種と合わせた12検体についてHSV・インフルエンザ等に対する抗ウイルス活性を評価したところ、うち4検体は化合物1と同等の活性を持つことが分かった。残りの8検体については1ほどの活性を示さなかった。また、構造活性相関に関する計算を行ったところ、側鎖よりもクロメン構造が活性発現に重要であり、特にHIVに対しては、逆転写酵素やケモカイン受容体(CCR5)に対する阻害活性を持つことが示唆された。水溶性ポリマー支持誘導体への展開についても種々検討したが、1を越える抗ウイルス活性を示すポリマーの調製には至っていない。今後も引き続き検討する予定である。2.富山湾産の褐藻トゲモクのメタノールエキスから、4つの新規化合物を単離し、化学構造を決定した。これらは培養ガン細胞に対する毒性を示したほか、ビタミンCおよびEよりも強い抗酸化活性を示すことがわかった。残念ながら抗ウイルス活性は弱く、ほとんど示さないものもあった。また、トゲモクに近縁の褐藻から単離した抗ウイルス活性化合物は、カロテノイドの一種フコキサンチンであることがわかった。化学変換で得られる誘導体の細胞毒性も依然として強いため、検討を続けている。3.臨床利用されている薬剤とのハイブリッド化合物の調製は、糖タンパク質と相互作用する薬剤等が有効と考えられたので、放線菌由来のフラン型化合物について、ペプチドペーサーを介して結合させたものを3種調製した。In vitroの活性試験の結果、いずれの化合物も活性増強までは至らなかったが、抗ウイルス活性は保持していることから、今後も別の薬剤とのハイブリッド化合物の調製を検討予定である。抗ウイルス活性化合物1は、富山湾沿岸で採取される褐藻トゲモクから単離したトルキノン誘導体を化学変換することによって得られる化合物でクロメン構造を有するトコフェロール関連物質である。当初提出された構造は訂正されたが抗ウイルス活性には変化は無く、本研究の目的の遂行には影響がない。交付申請書に記載した研究実施計画に基づいて、研究を進めた。その結果について以下に述べる。1.化合物1のリモデリングの検討として、7種の類似構造を持つ誘導体を合成した。これらの抗ウイルス活性については現在評価中であるが、2種については化合物1とほぼ同等の活性を持つことが分かった。化合物1の水溶性ポリマーへの展開についても種々検討している。導入効率および水溶性と抗ウイルス活性を合わせ持つような性質を表現する点において問題があり、これらの解決に向けて引き続き検討する。2.富山湾で採取可能な海藻についてそれぞれメタノールエキスを調製し、抗ウイルス活性を指標にスクリーニングを行なっている。トゲモクに近縁の褐藻に抗ウイルス活性が認められ、現在分離精製を進めている。また、以前にトゲモクから単離した微量化学成分の平面構造は決定できた。今後は活性試験に向けた量産を行なう予定である。

3.化合物1をコアとした類縁化合物群の抗ウイルス活性発現メカニズムの解析は、in vitroの実験を中心に行なっており、ヒト単純ヘルペスウイルス-1型(HSV-1)では、ウイルス粒子の宿主細胞への吸着・侵入段階を阻害している可能性が示唆された。他のウイルス(AIDS, HCMV等)についても検討中である。4.臨床利用されている薬剤とのハイブリッド化は、上記3.の結果から、核酸合成を阻害するアシクロビル等ではなく、ウイルスまたは宿主細胞の表面の糖タンパク質と相互作用する薬剤等が有効と考えられる。候補となっている放線菌由来の化合物について、今後調査検討する。抗ウイルス活性化合物1は、富山湾沿岸で採取される褐藻トゲモクから単離したプラストキノン誘導体を化学変換することによって得られる化合物で、クロメン構造を有するトコフェロール関連物質である。構造は訂正されたが抗ウイルス活性には変化は無く、本研究の目的の遂行には影響がない。交付申請書に記載した研究実施計画に基づいて、進めた研究の結果について以下に述べる。1.化合物1のリモデリング化合物7種の類似構造を持つ誘導体を合成した。これらの抗ウイルス活性については評価したところ、2種については化合物1と同等の活性を持つことが分かったが、他の5種は1ほど活性を示さなかった。この結果を基に、次年度以降も構造活性相関の検討を行ない、構造の最適化を行ないたい。水溶性ポリマーへの展開についても種々検討しているが、導入効率および水溶性と抗ウイルス活性を合わせ持つような性質を表現する点については克服できていない。これらの解決に向けて引き続き検討する。2.富山湾で採取可能な海藻についてそれぞれメタノールエキスを調製し、抗ウイルス活性を指標にスクリーニングを行なっている。今年度は更に抗酸化活性・培養ガン細胞に対する細胞毒性も活性評価系に加えて検討を行った。トゲモクに近縁の褐藻から見出した抗ウイルス活性化合物は、カロテノイドの一種であることがわかったが、毒性が強いとの結果も得られており、毒性軽減に向けた化学構造の変換に関する検討を開始した。引き続き検討を行なっている。4.臨床利用されている薬剤とのハイブリッド化は、糖タンパク質と相互作用する薬剤等が有効と考えられ、放線菌由来のフラン型化合物との併用について検討を行なっている。また、化合物1とハイブリッド化合物調製に関しては、結合部位や架橋のスペーサーの長さについて調査している。抗ウイルス活性化合物1は、クロメン構造を有するトコフェロール関連物質であり、富山湾沿岸で採取される褐藻トゲモクから単離したプラストキノン誘導体を化学変換することによって得られる。1.化合物1と類似構造を持つリモデリング化合物を新たに5種合成した。昨年合成した7種と合わせた12検体についてHSV・インフルエンザ等に対する抗ウイルス活性を評価したところ、うち4検体は化合物1と同等の活性を持つことが分かった。
日本人難治性潰瘍性大腸炎の治療に関与する遺伝因子の同定

難治性の潰瘍性大腸炎(UC)にはタクロリムスか抗TNFα抗体による治療が行われるが、その反応性は個人間で差が認められるものの、それを予測するすべがないため治療選択は主治医の主観で決定されることが多い。申請者は候補遺伝子解析によってタクロリムスの薬剤代謝に関しては代謝酵素の遺伝子多型が血中濃度(CYP3A5)や治療効果(ABCB1)と相関し、それが個人差の要因の一つとなっていることを報告した。しかし、これまでUCにおけるタクロリムスや抗TNFα抗体の治療効果に影響を及ぼすゲノムワイド相関解析(GWAS)は行われていない。本研究では治療効果と相関する臨床背景や新たな多型をGWASで明らかにし、そこから治療反応性予測モデルを作成する。これまでに、抗体製剤を使用した78例と、タクロリムスを使用した93例のゲノムDNAを採取し、ジャポニカアレイによる解析を行った。また、これらについては、精度管理処理後に、主成分分析(Principal component analysis, PCA)によって、集団の遺伝的背景とは明確に異なる遺伝背景をもつ検体の有無を確認し、除外すべき症例がないことを確認の上、2KJPNデータを使用した、Imputationを行い、ゲノムワイド解析を行う準備を整えた。対象症例の臨床データとして、性別、年齢、体重、診断時年齢、罹患範囲、薬物使用量、タクロリムスのトラフ値、副作用、併用薬剤、ステロイド依存or無効、治療開始前の疾患活動性スコア(DAI)の集積を行った。現在、治療開始後12週、54週のDAIスコアの集積を行っている。症例数は多くはないが、順調に症例登録とゲノム解析が進んでいる。今後、臨床情報の集積が進んだ時点で、速やかにゲノムワイド解析が施行可能であると考えられる。引き続き症例登録とそれらのゲノム解析、さらに臨床情報の集積を行う。
所有権の空間的離散化が居住環境の整備・保全に及ぼす影響

大都市圏及び地方中心都市に立地する区分所有集合住宅(マンション)において、所有と利用の不一致、すなわち、所有者の不在化の進行状況、背後にある所有権の流動化、マンションの立地・供給動向、不在者の離散プロセスとその意味等について分析した。調査対象は札幌、仙台、大宮、千葉、名古屋、堺、広島、福岡である。分析結果の概要を以下に述べる。1.大都市圏のベットタウン都市は不在化が抑制され、逆に所有権の移動が激しい。これは中古住宅の流動性の高さ、定住の為の住宅需要が支配的であることを示す。2.地方中心都市では不在化が4割水準に達し、賃貸住宅需要、業務需要マルテハビテーションの需要が大きい。従って、投資的要素が強く、それだけ所有権の移動が抑制されている。3.不在化はオイルショック後に完成した物件で特に進行し、ストックとしての不安定な状態が益々深刻化してゆくと考えられる。4.不在化は立地、建設年代、開発・販売主体等の要因でかなり左右される。但し、これらの作用は地域の市場関係の特殊な条件とも関連し、各々の都市で独自な傾向をもつくりだしている。5.不在・賃貸化した住宅は市場において一定の社会的役割をはたしている。特に、着工レベルの小規模賃貸住宅への偏りが、市場レベルではマンションの賃貸化により、定住可能型と云える中・大規模の需要を吸収している。6.持家政策の中でつくりだされたマンションが、社会的な借家需要に応えるという矛盾を内在させている為、分譲持家としての限界性と共に、借家としても社会的ストックとして位置づけための問題性、要件の欠落と有している。所有者不在とその空間的離散は、マンションの社会的、政策的な位置づけの方向転換を迫る結果を示した。大都市圏及び地方中心都市に広範に普及してきた区分所有集合住宅(マンション)において,所有と利用の不一致,すなわち,所有者の不在化がどのように進行しているかの実態を解明した.また,その背後にある所有権の流動化及び調査対象都市における区分所有集合住宅の立地・供給動向等を合わせ分析した.調査対象都市は札幌,仙台,大宮,千葉,名古屋,堺,広島,福岡である.分析結果の概要を以下に述べる.1.大都市圏のベッドタウンとしての都市の不在化率は,地方中心都市と比べて低く,逆に所有権の流動化は激しい.このことは,大都市圏での中古住宅の流通性の高さを示し,購入層の在住所有傾向を物語る.2.地方中心都市では不在化率は4割を超え,賃貸住宅需要,業務需要,さらに,マルチハビテーションの需要に対応している.3.不在化はオイルショック後に完成した物件で特に進行しており,ストックとして不安定な状態が増々深刻化してゆくものとみられる.4.不在化は商業地域,近隣商業地域で56割を超える水準に達しており,これは逆に所有権の留保と資産運用としての特性を示す.一方,住居系地域では所有権の流動化が高く,不在化は低いという表裏の関係をもつ.5.不在化は区分所有集合住宅の供給量と比例する関係にあり,地方では既に,供給後45年で不在率は4割に達する段階にきている.6.不在化,流動化の傾向は供給主体と密接な関係にあり,地域の小規模ディベロッパー等の地元資本の物件での不在化,流動化が進んでいる.但し供給主体の構成は各々の地域でかなり差があり,地域性に立脚した市場との関係が重要である.7.不在所有者の広がりは大都市圏内都市と地方都市では,住宅需給構造の差を反映して,後者がやや広くなる.前年度に引きつづき、大都市圏および地方中心都市に立地する区分所有集合住宅(マンション)において、所有と利用の不一致、すなわち、所有者の不在化の進行、背後にある所有権の流動化、マンションの立地・供給動向等との関係について総括的な分析を行った。

さらに本年度は、不在者の離散プロセスと離散圏域のパターンとその意味について分析した。不在者の離散は各々の都市がどのような都市圏内及び全国的な関係をとり結んでいるかを表している。大宮、千葉は東京により強く支配される傾向をもち、一方、同じタイプの堺は狭域で市内居住者の所有を安定して保持している。一方、地方都市型では福岡が最も進展し、東京及び九州全域に離散化が及ぶ。札幌は東京と市内へ二極分化傾向を示し、名古屋は東京と大阪への二極分化をなし、広島は堺市と同様、不在者の広域離散は抑制されている。離散の傾向はマンションの建設年代、開発規模、住戸規模、供給主体、立地等により各々の都市の特性を浮かび上がらせる。このことは離散圏が逆に都市間の関係を含意ある「隠れた圏域」であることを示す。次に本年はマンションの不在賃貸住戸が社会的な借家需給関係の中で占める役割と問題について解明した。調査データは仙台市(都市圏)における新築借家供給(工事届15ケ月分)の実態と市場レベル(住宅規模)での民間借家の立地、規模、平面型、家賃、地価(相続税路線価)としその相互の連関を分析した。その結果、マンションの賃貸化住戸は、フローにおける小規模借家への集中を補い、定住可能型賃貸住宅の主要な部分を担っていることが分かった。しかし、これらは社会的、政策的に位置づける為には大きな弱点をもっており、その中心にあるのが不在者の離散にあることが解明された。
センサ融合とクロストーク除去によるハイパースペクトル画像計測の高感度化

H28年度に考案した構造の独自センサでは、クロストーク除去アルゴリズムとセンサ融合によって期待したスペクトルの分離は達成できなかったが、新たにRGBカラーカメラとマイクロプリズムアレイを光路途中に挿入したカメラを2台同時に用いて計測することにし、この2台の計測結果の間で厳密な位置合わせを行えるように、2台のカメラの位置関係を精密に定めるための筐体を3Dプリンタで試作し、2台のカメラのキャリブレーションを厳密に行うようにしたところ、2台のカメラで計測した画像の画素間に正確な対応付けができるようになり、それによって逆演算の際の不確実性が減り、クロストークを除去しやすくなり、スペクトルの分離が行えるようになった。また、前年度までの研究から当スペクトル分離問題(クロストーク除去問題)が当初想定していたよりも条件の悪いデコンボリューション問題となることが判明していたので、凸射影法に基づく新たなクロストーク除去の方式を開発した。この方式は、まだ実データには適用していないが、数値シミュレーションによって生成したノイズ混入の模擬マルチスペクトル画像に対して、ノイズの除去とクロストークの除去を同時に実現できることが示された。上記キャリブレーションにおいて、幾何光学的校正を行う際には、異なる画像センサの対応画素の近傍の多数の画素の間で、クロストークを生じたスペクトル情報間に多数の連立方程式ができるのでこれを高次元の逆問題として定式化した。そして人工ニューラルネットワークを多数のサンプルで学習することによってこの逆問題を解く方式を考案した。当課題では、従来光学系でスペクトルを完璧に帯域別に分離しようとしていたハイパースペクトル画像センサの原理を見直し、光学系には不完全さを許容した上で、その不完全さによって生じる帯域間や画素間にクロストークを後段の信号処理によって取り除くことを目指している。光学系に不完全さを許容することによってハイパースペクトル画像センサを画期的に小型軽量化、低コスト化して、またさらに計測に要する時間を短縮し、利用用途を広げることを目指している。本年度はこの目標に向けて、28年度には通常のカメラの光学系にプリズムやマイクロプリズムを挿入した最も簡易な機構を試作して、このような簡易な機構でも後段の信号処理方式を工夫することによって、光学系で生じたクロストークを除去することを試みた。元々は次の(a)(d)を28年度の課題としていたが、上述した簡易な構成の光学系では、後段の数値処理が悪条件の逆問題となることが判明したため、(a)で予定していた「ピッチの縮小化」を行う前に構成そのもを見直すこととなり、計画よりも進捗は遅れている。(当初の設定課題:(a)分光に使用しているマイクロプリズムアレイのピッチを50ミクロン間隔から数ミクロン間隔に変更する。(b)ピッチを狭くしたことにより回折現象も生じるため、プリズムによる屈折と回折による干渉が混在した場合の分光現象を幾何光学的に解析する。(c)この解析結果に基づき、空間的なクロストークと異なる波長帯間のクロストークの数理モデルを構築する。(d)この数理モデルに基づきクロストークを除外するアルゴリズムを作成する。)しかしながら、そうした構成の見直しの結果、新たにマイクロプリズムの手前に特殊な2次元ドット開口パターンを備えたスリットを設けることで後段の数値演算を好条件化する方式の着想を得て、現在この着想に基づく光学系を設計しているところである。上述した事情により当初28年度に計画していた以下の(a)(d)の課題を見直して光学系の設計からやり直すことになった。しかしながらその見直しの結果、後段の信号処理による逆問題の解の存在条件、計算条件が改善され、得られるマルチスぺクトル画像の精度も改善することが見込まれるようになった。当初は逆問題の解が正常に求まらない原因が分からなかったため、光学系の製作精度に原因があるのではないかと思い、何度も作り直していたため、試作の繰り返しに多大の時間を費やし、また逆問題の解法も各種考案し直して、逆演算の数値処理の試行錯誤も繰り返ししたため、研究の進行が大きく遅れることになったが、そうした努力によって今後の見通しが立ったため、29年度中に遅れを挽回して、当初設定した目標は達成する予定である。28年度に構成した構造の独自センサを用いて、クロストーク除去アルゴリズムとセンサ融合の原理により、スペクトルの分離を試みてきたが期待していた分離性能は達成できていない。通常のRGBカラーカメラでの計測結果と従来より簡易で高速撮影ができるがクロストークが大きくなる新方式マルチスペクトルカメラの計測結果を融合することにより、クロストークの除去を試みてきたが、想定以上に悪条件のデコンボリューション問題となることが判明した。また異なるカメラ間で計測画像の画素の正確な対応付けが必要であり、対応付けの際に上述したクロストークが画像照合を困難とするため、従来技術だけでは対応付けが困難であることから、ステレオカメラで被写体との距離を計測して幾何光学的に画素の対応付けを行うことを試みてきた。ステレオカメラの2台のカラーカメラと上記独自センサのセンサ融合により、空間分解能とスペクトル分解能がいずれも高まることを期待していたが、まだ装置の試作が完了していないため、本課題の研究期間を1年延長することとした。幾何光学的校正を行う際には、3つのセンサの対応画素のスペクトル情報間に多数の連立方程式ができるのでこれを高次の逆問題として定式化することができた。しかしながら、問題の各種パラメータや行列の要素の値は実験的に求める必要があり、本年度は、そのために多数のサンプル画像を蓄積し、これらサンプルから以下の(1)(2)の方針によって、パラメータを推定することに成功した。(1)人工ニューラルネットワークを学習することによってクロストークを除去する仕組みを形成する。

(2)線形で定式化すると逆行列を解く際に悪条件ため、各種の制約項を導入して、制約下での復元誤差最小化問題として定式化して、各種の最適化アルゴリズムを用いてクロストークを排除する。スペクトルの近接バンドや画像の近隣画素間のとクロストークの除去を試みてきたが、想定以上に悪条件のデコンボリューション問題となることが判明したため、計算機上のシミュレーションで期待通りの性能を確認できなかったため、それを原理とする計測システムの試作になかなか着手できなかった。また異なるカメラ間で計測画像の画素の正確な対応付けが必要であり、対応付けの際に上述したクロストークが画像照合を困難とするため、従来技術だけでは対応付けが困難であることから、ステレオカメラで被写体との距離を計測して幾何光学的に画素の対応付けを行うことになったが、ステレオカメラの2台のカラーカメラと上記独自センサのセンサ情報を融合するためのキャリブレーションが困難であったため、計測実験が予定通りに行えなかった。ただし上述した(1)(2)の方針がいずれも成功したことから、研究期間を1年延長して試作システムを完成させて、クロストークを除去し、空間分解能とスペクトル分解能の当初目標を達成する見込みである。H28年度に考案した構造の独自センサでは、クロストーク除去アルゴリズムとセンサ融合によって期待したスペクトルの分離は達成できなかったが、新たにRGBカラーカメラとマイクロプリズムアレイを光路途中に挿入したカメラを2台同時に用いて計測することにし、この2台の計測結果の間で厳密な位置合わせを行えるように、2台のカメラの位置関係を精密に定めるための筐体を3Dプリンタで試作し、2台のカメラのキャリブレーションを厳密に行うようにしたところ、2台のカメラで計測した画像の画素間に正確な対応付けができるようになり、それによって逆演算の際の不確実性が減り、クロストークを除去しやすくなり、スペクトルの分離が行えるようになった。また、前年度までの研究から当スペクトル分離問題(クロストーク除去問題)が当初想定していたよりも条件の悪いデコンボリューション問題となることが判明していたので、凸射影法に基づく新たなクロストーク除去の方式を開発した。この方式は、まだ実データには適用していないが、数値シミュレーションによって生成したノイズ混入の模擬マルチスペクトル画像に対して、ノイズの除去とクロストークの除去を同時に実現できることが示された。上記キャリブレーションにおいて、幾何光学的校正を行う際には、異なる画像センサの対応画素の近傍の多数の画素の間で、クロストークを生じたスペクトル情報間に多数の連立方程式ができるのでこれを高次元の逆問題として定式化した。そして人工ニューラルネットワークを多数のサンプルで学習することによってこの逆問題を解く方式を考案した。上述した課題の見直しと方針に従って、29年dのは以下の手順で研究を進める予定である。(a)新たにマイクロプリズムの手前に特殊な2次元ドット開口パターンを備えたスリットを設けることで後段の数値演算を好条件化する方式に基づく光学系を設計する。
脊髄障害性疼痛におけるCCL21および活性化ミクログリアの動態解析と治療開発

C57BL/6マウス、plt(CCL21欠損)マウスにT9levelにIH impactorを用いて60Kdynの胸髄圧挫損傷モデルを作成した。4日、14日、28日目に疼痛関連評価を行った後、損傷部及び腰膨大部の凍結切片を作成しmicroglia/macrophageのマーカーとしてCD11b、M1マーカーとしてiNOS、M2マーカーとしてCD206を用いて免疫組織学的検討を行った。また同部位のFACS解析にてM1/M2の動態と、hematogenousM1/M2の定量化を行った。また炎症性、抗炎症性サイトカインの発現の評価をWestern blottingを用いて評価した。疼痛関連評価ではpltマウスはwild typeと比較し疼痛閾値の上昇を認め、経時的な免疫組織学的評価では両群とも損傷部、腰膨大部で14日目をピークにCD11b陽性細胞数は増加しており、phenotypeはM1優位であった。pltマウスではwild typeと比較し、M1が優位に減少している結果が得られた。FACSではM1typeがplt群で少なく、hematogenousなM1typeも少ない傾向であった。各種炎症性サイトカインもplt群で低下している結果が得られた。計画通りに進捗している順調に研究は遂行されており、今後も当初の計画に準じて研究を進めていく予定である。補助事業の誠実な執行に努めた結果、当初計画より経費の使用が節約できたことにより未使用額が生じた。当該未使用額を次年度に持ち越して追加の試薬・抗体・消耗品等購入する。
ファジィ環境および不確実性の下における最適意思決定過程の構成とその応用

本研究においては、ファジィ環境下および不確実性の下における多段階意思決定過程の最適構造の解析を数理的手法を中心にすすめてきており、その関連分野への応用・適用をを実施してきた。結果として、オペレーションズ・リサーチ分野ならびに数理ファイナンス分野における新しい手法をいくつか提案し、その応用分野を豊富にしている。方法論としては動的計画法を中心とした動学的最適化手法の理論的整備として、(1)全履歴法、(2)パラメトリック法、(3)多段確率(またはファジィ)決定樹表を新たに開拓し、既存の最適化手法では解けない問題を提案すると同時に、これらの最適解を導いた(岩本)。1.平成9年度には主に、ファジィ環境の下において非加法型評価基準の多段階意思決定過程の最適化を行った。これは、利得の集積値をパラメータとする新しい不変埋没原理を適用することによって成功した。この結果、条件付き意思決定過程の(1)事前型と(2)事後型の二つの過程を導入し、(3)本来の(条件なし)意思決定過程との最適解の構造およびそのアプローチにおいて三つの過程の相違点を明らかにした(岩本・安田)。2.平成10年度には主に、不確実性の下における多段階意思決定過程いて加法型評価と非加法型評価との相違を最適解・アプローチにおいて解明し、三つの手法で多段決定過程の最適化を行った。ここでは評価系を加法・非加法の枠を超えて、広く単一・複合としてとらえ、動的計画法が広く適用できることを実例とともに示した(岩本・中井)。3.平成11年度では前2年度の理論的成果を経済的・工学的分野への適用・応用を主に行なって、最適化・推論を行なってきた。また、最適化手法をより分かりやすく、説得力あるものにするために、各種グラフィックス表示およびその開発をおこなった(岩本・時永)。確定系では変分問題の共役点の数理的最適解をビィジュアル化した(川崎)。平成9年度では、まずこれまで集積してきた単一評価問題の一群を評価関数型によって分類した。次に、岩本はこれらを組み合わせた複合評価問題を動的計画法によって解き、解かれるクラスをいくつかに統合した。このとき、解析的な解が求められない問題に対してはマテマテカおよび計算機によるシミュレーションによって近似解を求めた。この解析は離散確定的最適停止問題(航空機材配分問題および分割問題)中心に動的計画問題とは限らず、古典的な微分法、不等式による方法などによって行い、離散最適停止問題の最適構造を解明した。特に、主問題と逆問題の間に問題としても最適解としてもお互いに離散逆関係が成立することを示した。時永・古川はポートフオリオ問題における動的最適化問題を分析して、そのエキスパート・システムの構成を試みた。また、中井は不完備情報下における最適化問題を解く場合の情報の構造や学習の方法に関する理論的解析を行い、情報の集積・活用が最適解の構造にどのような影響を与えるかを解析している。このため、今年度は基本的な問題を糸口として考察し、併せていろいろな不完備情報下での最適政策の構成を行った。次年度以降、これを経済システム分析へ適用することを試みる。川崎は動的最適化問題を変分問題・最適制御問題として連続制約下での各種最適条件の導出に取り組み、包絡線からなる制約条件が最適性に与える影響を解析した。また、安田は動的ファジィシステムにおける最適停止条件を導いて、最適解の構造を明らかにし、最適停止時間を求めた。

複合評価問題についてはまとまった資料や文献はほとんどないが、本年度は不変理没原理によって一部最適解が求められた。これらの結果は、数理計画国際会議、アジア太平洋OR会議、国内の研究集会、日本OR学会、日本数学会等で発表してきた。本研究初年の平成9年度では、単一評価系を中心に解析を行ってきたが、2年目の平成10年度では、主に複合評価問題の研究を行った。岩本は複合評価系として新しくマルコフ連鎖からの範囲、比、分散を取り上げ、不確実性下における最適行動の動的解析をおこなった。従来、評価系としては、加法型である「割引き総期待利得」とシステムの単位時間当たりのパーフォーマンス指標である「時間平均基準型」が研究されてきたが、これらの複合型基準の導入は不確実性下およびファジィ環境下における社会的効用基準の動的最適化の研究を広めることになり、新しい解析手法の導入を促進してきた。このような状況下で岩本は「不変埋没原理」が極めて重要なツールであると実例をもとに国内外で訴え、種々の動的最適化問題が理論的にも数値上も解けることを示してきた。これに対して極めて大きな反響があった。時永は遺伝的アルゴリズムを用いて、最適化に基づく多段ファジィ推測システムをデザインし、さらに企業の格付けに適用してきた。また、中井は、部分観測可能なマルコフ連鎖の状態に関する情報を学習プロセスによってベイズ改定する環境下で動的決定モデルの最適構造を解析している。川崎は動的最適化問題を変分問題・最適制御問題として連続制約下での各種最適条件の導出に取り組み、状態に関する連続無限不等式制下での最適条件を導いている。また、安田は動的ファジィシ環境下でのシステムの最適停止条件を導いて、最適解の構造を明らかにし、最適停止時間を求めた。これらの結果は、知識基盤知能システム、非線形とその応用、非線型凸解析、確率計画法などの国際会議、国内の各種研究集会、日本OR学会および日本数学会等で発表してきた。不確実性下およびファジィ環境下での複合型基準の動的最適化評価問題については資料や文献はほとんどなかったが、本年度の研究活動によって、世界的に知られるようになった。本研究においては、ファジィ環境下および不確実性の下における多段階意思決定の最適構造の解析を数理的手法を中心にすすめてきており、その関連分野への応用・最適をを実施してきた。結果として、オペレーションズ・リサーチ分野ならびに数理ファイナンス分野における新しい手法をいくつか提案した。具体的には、動的計画法を中心とした動学的最適化手法として、(1)全履歴法、(2)パラメトリック法、(3)多段確率決定樹表を開拓し、既存の最適化手法では解けない問題を提案し、これらの最適解を導いた。ファジィ環境の下において非加法型評価の多段階意思決定過程の最適化を行った。条件付き意思決定過程の(1)事前型と(2)事後型の二つの過程を導入し、(3)本来の(条件なし)意思決定過程との最適解の構造およびそのアプローチにおいて三つの過程の相違を明らかにした。不確実性の下では加法型評価と非加法型評価との相違を最適解・アプローチにおいて解明し、三つの手法で多段決定過程の最適化を行った。ここでは評価系を加法・非加法の枠を超えて、広く単一・複合としてとらえ、動的計画法が広く適用できることを実例とともに示した。さらに、経済的・工学的分野への適用・応用を主に行って、最適化・推論を行ってきた。
ゲノム維持機構におけるATMファミリーの機能とその異常による発がん機構の解析

本研究の主要な研究目的は,DNA損傷に対する細胞応答における,ATM(Ataxia Telangiectasia Mutated)蛋白,ATMの上流と下流に働いている蛋白,およびATMファミリーのATRの役割を明らかにすることである.これらの蛋白の機能を細胞レベルで明らかにする目的で,我々はトリB細胞株(DT40)を用いて遺伝子をノックアウトする方法を用いた.この方法により,我々は,p53はATMの重要な標的因子の一つではあるが,多くのATMの重要な機能はp53に依存していないことを明らかにした.また,二重ノックアウト細胞を用いることにより,我々は,ATMのもう一つの重要な標的因子のc-Ablは,放射線によって誘導されたアポトーシスに重要な役割を果たしているが,ゲノム維持におけるATMの機能には必須ではないことも明らかにした.最後に,我々は,DNA損傷以外に活性酸素種に対する細胞応答にもATMが重要な役割を果たしていることを明らかにした.今後我々は,differential display等の方法を用いて,ATMの下流の標的因子の同定を進める.さらに,ATMノックアウト細胞に種々のATM変異体を導入し,その表現型を調べることにより,ATMの新しい機能ドメインを同定したいと考えている.また,活性酸素種に対するATMの保護的役割についての研究をさらに進め,Ataxia Telangiectasia患者での高発がんや小脳のプルキンエ細胞アポトーシスとATMとの関連を分子レベルで明らかにしたいと考えている.最後に,ATRの機能についても研究を進めたいと考えているが,ATRのノックアウトが致死的であったため,conditionalノックアウトや,温度感受性変異体のノックインを試みている.本研究の主要な研究目的は,DNA損傷に対する細胞応答における,ATM(Ataxia Telangiectasia Mutated)蛋白,ATMの上流と下流に働いている蛋白,およびATMファミリーのATRの役割を明らかにすることである.これらの蛋白の機能を細胞レベルで明らかにする目的で,我々はトリB細胞株(DT40)を用いて遺伝子をノックアウトする方法を用いた.この方法により,我々は,p53はATMの重要な標的因子の一つではあるが,多くのATMの重要な機能はp53に依存していないことを明らかにした.また,二重ノックアウト細胞を用いることにより,我々は,ATMのもう一つの重要な標的因子のc-Ablは,放射線によって誘導されたアポトーシスに重要な役割を果たしているが,ゲノム維持におけるATMの機能には必須ではないことも明らかにした.最後に,我々は,DNA損傷以外に活性酸素種に対する細胞応答にもATMが重要な役割を果たしていることを明らかにした.今後我々は,differential display等の方法を用いて,ATMの下流の標的因子の同定を進める.さらに,ATMノックアウト細胞に種々のATM変異体を導入し,その表現型を調べることにより,ATMの新しい機能ドメインを同定したいと考えている.また,活性酸素種に対するATMの保護的役割についての研究をさらに進め,Ataxia Telangiectasia患者での高発がんや小脳のプルキンエ細胞アポトーシスとATMとの関連を分子レベルで明らかにしたいと考えている.最後に,ATRの機能についても研究を進めたいと考えているが,ATRのノックアウトが致死的であったため,conditionalノックアウトや,温度感受性変異体のノックインを試みている.
腺性下垂体機能を支配する血管系構築における血管内皮増殖因子(VEGF)の役割

視床下部-下垂体系の情報伝達経路である血管系の構築メカニズムおよびその系統進化を血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor : VEGF)を手がかりに解析を進めた。免疫組織化学的手法と蛍光標識ゼラチン灌流法により血管とホルモン産生細胞の時間・空間的配置を明確に示すことができた。ラット下垂体前葉ホルモン産生細胞は視床下部-下垂体系における血管新生に依存しないで発生分化することが示された。ノーザンブロット解析では,下垂体前葉のVEGF発現は肺,肝臓,腎臓、脳ほど高くなかったが,in situ RT-PCR法によりラット下垂体発生に伴うVEGF mRNA発現細胞を同定することができた。VEGF発現は胎齢15.5日の下垂体吻側部に初めて観察され,胎齢18.5日で減少した。また,前葉腹側部においてVEGF陽性細胞は,胎齢15.5日から胎齢17.5日にかけて少数観察され,胎齢18.5日では細胞数が増え前葉腹側部全域に多数観察された。下垂体門脈は吻側部で胎齢13.5日より観察され,また胎齢15.5日で前葉に進入した血管は,胎齢16.5日で第二次血管叢として前葉腹側部全域で観察されるようになった。この結果は,VEGFは前葉における第二次血管叢の発達を誘導するが,門脈系形成には関与しないことを示唆している。in situ RT-PCR法と免役染色法を組み合わせることで,胎齢18.5日のVEGF発現細胞の一部は副腎皮質刺激ホルモン細胞であり,ホルモン産生細胞がVEGF分泌能を有することが示された。同様の知見は,ウシガエルの下垂体発生でも観察された。門脈系の発達していないニジマスと門脈系が確立したウシガエルのVEGFの部分塩基配列を決定することができ,視床下部-下垂体系の血管構築の機構を解明するための基盤が確立された。下垂体前葉細胞の機能は正中隆起に終末する視床下部の神経分泌細胞で作られたホルモンにより,下垂体門脈系の血管を介して調節されている。近年,血管形成因子として血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor.VEGF)とその受容体系が,重要な役割を演じていることが見出された。本研究では,下垂体機能維持に重要な役割をしている血管系構築の分子機構を解明する一歩として,ラット下垂体におけるVEGFの発現時期と発現細胞の同定を行った。ラットの成体と胎児のVEGF局在は免疫組織化学法とinsituhybridization法(ISH)を用いて調べた。ラット胎児は15.5日胚でラトケ嚢前壁内に血管が侵入するといわれているので,15.5日胚を用いた。げっ歯類で同定されている全てのVEGF isoformsは共通したエクソン1-5,8をもつので,抗体作製にはVEGFのエクソン2-3の一部をペプチド合成し,抗原とした。また,ISHに用いるRNAプローブは,VEGFエクソン3-4の一部を増幅するプライマーを設計し,そのプライマーを用いたRT-PCR法で得たcDNAをテンプレートとして合成した。今回,ラット下垂体におけるVEGFは免疫染色およびISHで検出されなかった。しかし,同じVEGFプローブを用いたノーザンブロット法では,ラット下垂体前葉で発現量は低いがVEGFを検出できた。このノーザンブロット法でVEGFの発現量は,肺,腎臓,小脳,大脳,子宮,下垂体の順で検出された。

このことから,免疫抗体法,ISHでVEGFが検出されないのは,VEGFが発現していないのではなく抗体やプローブの感度の問題あるいは検出条件によるものと考えられた。視床下部-下垂体系の情報伝達経路である血管系の構築メカニズムおよびその系統進化を血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor. VEGF)を手がかりに解析を進めた。免疫組織化学的手法と蛍光標識ゼラチン灌流法により血管とホルモン産生細胞の空間的配置を明確に示すことができた。ホルモン産生細胞の出現は下垂体における血管新生に依存しないことが示された。ノーザンブロット解析では,下垂体前葉のVEGF発現は,肺,肝臓,腎臓,脳ほど高くなかったが,in situ RT-PCR法によりラット下垂体発生に伴うVEGFmRNA発現細胞を同定することができた。VEGF発現は胎齢15.5日の下垂体吻側部に初めて観察され,胎齢18.5日で減少した。また,前葉腹側部においてVEGF陽性細胞は,胎齢15.5日から胎齢17.5日にかけて少数観察され,胎齢18.5日では細胞数が増え前葉腹側部全域に多数観察された。下垂体門脈は吻側部で胎齢13.5日より観察され,また胎齢15.5日で前葉に進入した血管は,胎齢16.5日で第二次血管叢として前葉腹側部全域で観察されるようになった。この結果は,VEGFは前葉における第二次血管叢の発達を誘導するが,門脈系形成には関与しないことを示唆している。in situ RT-PCR法と免疫染色法を組み合わせることで,胎齢18.5日のVEGF発現細胞の一部は副腎皮質刺激ホルモン細胞であり,ホルモン産生細胞がVEGF分泌能を有することが示された。さらに,門脈系の発達していないニジマスと門脈系が確立したウシガエルのVEGFの部分塩基配列を決定することができ,視床下部-下垂体系の血管構築の機構を解明するための基盤が確立された。
次元的相似な低エネルギー密度トロイダルプラズマによる高温プラズマ閉じ込め模擬実験

CHSヘリオトロン/トルサトロン装置において、トロイダル磁場を0.6Tから1.05Tまで可変し、20KW出力の2.45GHzマイクロ波を用いて水素、ヘリウム及びネオンプラズマの生成・加熱実験を行った。プラズマの次元的相似性を判定するために重要な3パラメータ(実効的衝突周波数ν^*,プラズマトロイダルベータ値β_t,及び実効的イオンラーマー半径ρ^*)の達成値とプラズマの静電揺動特性を調べた。得られたプラズマの電子密度は3-100x10^<16>m^<-3>,電子温度は5-20eVであった。このとき、実効的衝突周波数ν^*0.1-30、プラズマトロイダルベータ値β_t0.001-0.1%、また実効的イオンラーマー半径ρ^*10^<-3>-10^<-1>でありCHSの高磁場・大電力加熱条件下で得られるプラズマの周辺部からコア部のパラメータに近い。得られたプラズマの密度分布は中心で凹状となっている。また、100kW出力のホイッスラ-波によるプラズマ生成も行い、電子密度300x10^<16>m^<-3>、電子温度30eVのプラズマを得た。注目すべき点は、2.45GHzマイクロ波によりその正常波遮断密度の2倍から15倍の高密度プラズマが得られており、これは異常波がプラズマ周辺部のアッパー・ハイブリッド層で電子バーンシュタイン波にモード変換されたためと考えられる。このような低磁場で高周波により生成したプラズマは、高磁場・高加熱電力下で得られるプラズマの各種無次元量に近い値を持ち、乱流輸送の模擬実験が可能となった。また、電子密度揺動の相対振幅分布は規格化小半径r/a=0.7から急速に増大し、最外殻磁気面の位置(r/a=1)で20%程度に達し、これまでに高磁場のトカマクやヘリカルプラズマで計測された揺動分布と極めてよく似た特徴を示している。また、r/a=0.9-1.0の極周辺部に急峻な密度勾配と電子温度勾配が遷移的に形成される放電も観測し、L-H遷移と類似した現象である。現在、引き続き電子密度、電子温度、電位揺動の特性研究を進めている。さらに、次年度には次元的相似性がより成立し易いように、さらに20kWのマイクロ波源を追加し実験を進める予定である。CHSヘリオトロン/トルサトロン装置において、0.0875Tの低磁場条件で1KWの低出力2.45GHzのマイクロ波電源を用いて水素及びヘリウムプラズマ生成の予備実験を行ない、プラズマの次元的相似性を判定するのに重要な3パラメータ(実効的衝突周波数v.^*,プラズマトロイダルベータ値β_t,及び実効的イオンラーマー半径P^*)とプラズマの静電揺動特性を調べた。プラズマ加熱電力が1kWと相当小さいため、得られたプラズマの電子密度は(2-7)x10^16m^<-3>,電子温度は5-8eVであった。このとき、実効的衝突周波数v^*0.9、プラズマトロイダルベータ値β_t0.002%、実効的イオンラーマー半径p^*0.07(イオン温度=電子温度と仮定して評価)でありCHSの高磁場・大電力加熱プラズマの周辺プラズマのパラメータに近い。また、電子密度と電子温度の径方向分布はそれぞれ凹型、平坦であり、電子密度及び電子温度揺動の相対振幅分布は規格化小半径r/a=0.7から急速に増大し、最外殻磁気面の位置(r/a=1)でそれぞれ15%と7%程度となり、これまでに高磁場のトカマクやヘリカルプラズマで計測された揺動分布と極めてよく似た特徴を示した。また、電子密度などの周波数スペクトルは乱流的であり、これも高磁場プラズマの特徴と極めて類似しており、このような低磁場条件で生成された低密度・低温プラズマにおいてもプラズマ乱流と閉じ込め実験が有意義であることを示唆している。また、このような低磁場で電子密度を10^<18>m^<-3>台に増加させるため9MHzのヘリコン波(あるいはホイッスラー波)によるプラズマ生成予備実験も行ない、2x10^<18>m^<-3>の電子密度を達成した。平成13年度末までに、20kWマイクロ波電源を完成予定であり、平成14年度ではさらに50-100eVの電子温度を狙える。このような状況で、実効的衝突周波数及びプラズマベータ値を高磁場・大電力加熱プラズマのそれらに漸近させることができ、実効的ラーマー半径のみが異なる次元的相似なプラズマが実現できるものと期待される。

このとき、実効的衝突周波数ν^*0.1-30、プラズマトロイダルベータ値β_t0.001-0.1%、また実効的イオンラーマー半径ρ^*10^<-3>-10^<-1>でありCHSの高磁場・大電力加熱条件下で得られるプラズマの周辺部からコア部のパラメータに近い。得られたプラズマの密度分布は中心で凹状となっている。また、100kW出力のホイッスラ-波によるプラズマ生成も行い、電子密度300x10^<16>m^<-3>、電子温度30eVのプラズマを得た。注目すべき点は、2.45GHzマイクロ波によりその正常波遮断密度の2倍から15倍の高密度プラズマが得られており、これは異常波がプラズマ周辺部のアッパー・ハイブリッド層で電子バーンシュタイン波にモード変換されたためと考えられる。このような低磁場で高周波により生成したプラズマは、高磁場・高加熱電力下で得られるプラズマの各種無次元量に近い値を持ち、乱流輸送の模擬実験が可能となった。また、電子密度揺動の相対振幅分布は規格化小半径r/a=0.7から急速に増大し、最外殻磁気面の位置(r/a=1)で20%程度に達し、これまでに高磁場のトカマクやヘリカルプラズマで計測された揺動分布と極めてよく似た特徴を示している。また、r/a=0.9-1.0の極周辺部に急峻な密度勾配と電子温度勾配が遷移的に形成される放電も観測し、L-H遷移と類似した現象である。現在、引き続き電子密度、電子温度、電位揺動の特性研究を進めている。さらに、次年度には次元的相似性がより成立し易いように、さらに20kWのマイクロ波源を追加し実験を進める予定である。
敗血症時の自然免疫発動におけるT細胞介入機構の解明

マウス腹腔内には未処置でも多くのT細胞が存在し、感染とともにその数は増加した。RAG-2欠損マウスは感染性腹膜炎に高感受性を示し、T細胞移入により抵抗性を示した。T細胞特異的にSOCS5を過剰に発現したマウスでは感染局所のTh1反応が増強され、SOCS3の過剰発現では全身性炎症反応は軽減して、いずれも敗血症抵抗性を示した。以上より、T細胞は自然免疫賦活に働き、SOCS因子発現で調整される。他にも、複数の炎症モデルで炎症発動時のT細胞の役割を明らかにした。T細胞による敗血症時の自然免疫への直接関与を知るために、マウスに感染性腹膜炎を誘導し、経時的に腹腔内のT細胞フェノタイプを解析した。その結果、腹腔内には未処置でも多くのT細胞が存在すること、一部はすでに活性化していることを見出した。敗血症誘導後は好中球、マクロファージの増加とともにT細胞も増加・活性化していた。腹腔内にはT細胞由来のサイトカンが検出され、サイトカイン情報伝達に関わるSTAT因子の活性化、SOCS因子の発現増加をみた。T細胞をRAG-2欠損マウス(T/B欠損マウス)に移植したのち敗血症を誘導すると、Th1サイトカイン産生は増幅されマウスは感染抵抗性を示した。この現象は、SOCS3やSOCS5の強制発現により増幅された。SOCS3の増幅では、ナイーブT細胞の減少、Th1細胞の減少、Tregの減少を認め、全身性炎症反応は軽減し、腎傷害は回避されて敗血症抵抗性を示した。以上より、T細胞は自然免疫賦活に働くことを明らかにした。今後、どのT細胞フェノタイプが主たる作用を発揮するのか明らかにする必要がある。一方、急性肝炎モデルにおいてもSTAT因子の活性化、SOCS因子の発現増加がおこり、SOCS3やSOCS5のT細胞過剰発現により、炎症反応は修飾されて肝傷害の程度は大きく変化した。関節炎モデルにおいては、SOCS5の過剰発現によりTh1反応の増強により関節炎は重症化、遷延化した。初年度の研究で、T細胞は自然免疫担当細胞(食細胞)を活性化し、敗血症時の自然免疫を賦活することを見いだした。一方、多くのB細胞も腹腔内に常在し、感染によりその数は増える。B細胞の役割にも着目し、RAG-2欠損マウス(T/B細胞欠損マウス)にB細胞単独あるいはB細胞とT細胞を移入後に感染性腹膜炎を誘導した。その結果、B細胞単独移入群・B/T細胞移入群・細胞非移入群とも、感染性腹膜炎誘発後の腹腔内・末梢血中細菌保有量や敗血症後の生存率に変化はなく、B細胞の自然免疫への介入作用はないと結論した。初年度の検討で、SOCS3のT細胞過剰発現により、感染性腹膜炎後の生存率に改善がみられることを報告した。さらなるメカニズム解明のため、今年度は胸腺アポトーシスに着目した。敗血症誘導により、野生型マウス胸腺では著明なアポトーシカスが誘導されるが、SOCS3のT細胞過剰発現により胸腺細胞のアポトーシスは著しく減少した。胸腺細胞のアポトーシス抑制は、敗血症抵抗性を示すことが報告されており、SOCS3過剰マウスの生存率改善の一因と考えられた。この減少は、STAT3活性化に依存する。次に、エンドトキシントレランスとT細胞シグナル伝達抑制に着目した。低濃度のエンドトキシンに暴露されたマウスは、高濃度のエンドトキシンに対して抵抗性を示す。T細胞SOCS3/SOCS5過剰発現マウスにトレランスを誘導して野生型マウスと比較したところ、SOCS5過剰マウスでトレランスの誘導は増幅した。SOCS3過剰発現マウスでは変化なかった。マクロファージ上のTNFa-R発現の低下がその原因との予備実験結果を得ており、現在、さらにメカニズムを解析中である。敗血症時のSOCS1の役割についても検討予定であったが、マウスの交配・繁殖に時間を要し、次年度に持ち越すこととした。これまでの研究で、T細胞は自然免疫担当細胞(食細胞)を活性化し、敗血症時の自然免疫を賦活すること、B細胞の自然免疫への介入作用はないことを示し、SOCS3および5のT細胞過剰発現により自然免疫は賦活化され、感染性腹膜炎後の生存率に改善がみられることを報告した。また、T細胞SOCS5過剰マウスでトレランスの誘導は増幅することを見出した。これらは、T細胞に発現するSOCS3/5は自然免疫応答に極めて重要であることを意味する。そこで、本年度は、まず、Th反応の主役であるCD4T細胞におけるSOCS3の役割を知るために、CD4T細胞特異的にSOCS3が欠損したマウスを用いて感染性腹膜炎時の免疫反応を検証した。

その結果、CD4T細胞特異的SOCS3欠損マウスでは、コントロールマウスと比べ、腹腔内および末梢血中の細菌保有量やサイトカイン産生量に有意な差は見られず、敗血症誘導後のマウス致死率に差はなかった。この結果は、自然免疫におけるSOCS3の役割はCD4以外のT細胞による可能性を示唆する。次年度より、CD8T細胞に着目して検討予定である。一方、CD4T細胞にSOCS1が欠損したマウスではConcanavalinA誘導肝炎は増悪した。この時、マウス肝臓内ではTh1反応が亢進していることを確認した。CD4に発現しているSOCS1がTh1反応を抑制していることが示された。現在、さらにメカニズムを解析中である。