hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
非特異的腰痛患者における体幹前傾保持時間が身体に及ぼす影響について

腰痛の生涯発症率は80%(Hart LG、1995)とされており、我が国の調査(厚生労働省、2013)によると、自覚症状の訴えで特に多いのが腰痛であり、有訴率は男性が1位、女性では2位となっている。自覚症状として多い腰痛であるが、確定診断が困難な側面もあり、多くは原因不明のいわゆる非特異的腰痛とされている。近年では、心理社会的要因の影響も報告(菊池、2003)されているが、物理的な要因が主との報告(Billius E、2016)もある。非特異的腰痛の主たる原因と考えられているのが筋筋膜組織である。筋筋膜性腰痛は、非特異的腰痛の80%以上を占めるとされており、近年では関心が非常に高くなってきている。これまでの報告によると、背筋の筋力低下(Hee、2013)や筋持久力の低下(Nicolaisen、1985)、筋内圧の上昇(紺野、1994)が報告されている。また、腰痛部の圧痛と筋硬度には関連(松谷、2008)があり、筋痛の病態には血流障害による疼痛発生機序の可能性が考えられている(Field HL、1994)。筋筋膜性腰痛と考えられる患者の多くは、長時間の立位前傾時に腰部違和感を訴える。これらの訴えと先行研究の結果を統合すると、以下のような仮説が成立する。長時間の立位前傾位をとることによって、腰部筋群は持続的な収縮を強いられ、さらに筋は硬くなり、徐々に筋血流が阻害され、発痛物質の蓄積、疼痛発生へと進行していくものと考えられる。しかし、これらの仮説を検証した報告はなく、これが明らかになれば、臨床応用として十分に活用できるものと考えられる。そこで、本研究では筋筋膜性腰痛を有する腰痛疾患者の身体的特徴を明らかにするために、立位前傾持続時間と自覚症状(腰痛)、筋血流、筋硬度および筋活動の関連性を明らかにすることを目的とした。これまでに明らかになった研究方法に関する内容を示す。筋血流の測定および筋硬度の計測に関しては、これまでの実験的研究によって高い再現性と信頼性を持って実施することができることがわかっている。一方で,筋活動の測定に関しては、機器の特性を含め、同定する筋の活動を正確に捉えられているかが不明であり、この点に関しては今後も検討してく必要がある。一方、実際の研究結果に関して得られた結果では予想とは異なる結果が得られた。前傾動作をした際の腰部筋群の血流変化についてである。臨床において患者からの訴えで多いのが家事動作をしている際であり、その発生までの時間は10分程度となっている。つまり、前傾位を保持してから10分前後で腰部筋群には何らかの環境変化が生じている可能性が考えられる。そこで、健常者を対象にして立位から軽度前傾位となり、それを1分間保持させ、その間の血流動態を計測した。その結果、前傾位から10秒程度で血流動態が変化し、腰部筋群の血流量が有意に減少することが明らかとなった。腰痛を有していない健常者でさえもわずかな前傾位を取ることで大きな血流動態の変化が生じていることが明らかとなり、実際の非特異的腰痛者との比較をする必要性がさらに高くなったと考えられる。これまでの実験的研究で得られた結果を受けて、以下のようなことを今後明らかにしていく。まず第一に、筋活動を測定する筋の同定である。前傾位を取っていくにつれて、徐々に皮膚接触の面積が変化し、正確な測定ができない状況である。正確なデータをとるためにも、再現性の高い方法を導く必要がある。第二に、健常者を対象として筋血流の変化と筋活動、筋硬度の変化を明らかにすることである。これまでは、上記のうち筋血流に関しては明らかにすることができたが、その他の項目に関しては明らかにできていない。これらの要素が実際にどのように関連しているのかを明らかにしていく必要がある。確定診断のつかない腰痛は非特異的腰痛とよばれ,全腰痛の大半を占めていると推測されている.確定診断ができない大きな要因としては,特定できる原因が多岐にわたり,かつ複雑に要因が絡まっているためであるが,近年の研究によって非特異的腰痛に筋筋膜組織が強く関与していることが明らかにされつつある.その成果として,腰部の筋筋膜組織の血流不全が主たる要因であると示唆されている.

非特異的腰痛と診断される症例の多くは,立位での前傾位保持によって,症状が誘発される.しかし,立位前傾位保持による筋筋膜組織への影響は,未だ不明確なことが多く,本研究ではそれらを明らかにすることを目的としている.本年度は,腰部の筋筋膜組織の状態を評価するための機器の動作確認,及び測定の再現性確認を中心に行った.本研究で使用する機器は,1近赤外線分光法2超音波診断装置3表面筋電図であるが,全ての機器で測定する方法を確立することができた.いずれも,対象とする筋肉は,背骨のすぐ外側に位置する多裂筋,及びそのさらに外側に位置する最長筋が妥当となった.いずれの機器でも対象とする筋肉に貼付する場合は,腰骨の下から2-3の位置とし,もっとも筋肉の同定がし易い部位とした.しかし,具体的に測定する際の詳細検討はできておらず,今後,検討していく必要がある.当該目標としていた課題自体は達成できているが,まだ方法論が確定できた段階であり,データ取りの段階には至っていない.腰痛の生涯発症率は80%(Hart LG、1995)とされており、我が国の調査(厚生労働省、2013)によると、自覚症状の訴えで特に多いのが腰痛であり、有訴率は男性が1位、女性では2位となっている。自覚症状として多い腰痛であるが、確定診断が困難な側面もあり、多くは原因不明のいわゆる非特異的腰痛とされている。近年では、心理社会的要因の影響も報告(菊池、2003)されているが、物理的な要因が主との報告(Billius E、2016)もある。非特異的腰痛の主たる原因と考えられているのが筋筋膜組織である。筋筋膜性腰痛は、非特異的腰痛の80%以上を占めるとされており、近年では関心が非常に高くなってきている。これまでの報告によると、背筋の筋力低下(Hee、2013)や筋持久力の低下(Nicolaisen、1985)、筋内圧の上昇(紺野、1994)が報告されている。また、腰痛部の圧痛と筋硬度には関連(松谷、2008)があり、筋痛の病態には血流障害による疼痛発生機序の可能性が考えられている(Field HL、1994)。筋筋膜性腰痛と考えられる患者の多くは、長時間の立位前傾時に腰部違和感を訴える。これらの訴えと先行研究の結果を統合すると、以下のような仮説が成立する。長時間の立位前傾位をとることによって、腰部筋群は持続的な収縮を強いられ、さらに筋は硬くなり、徐々に筋血流が阻害され、発痛物質の蓄積、疼痛発生へと進行していくものと考えられる。しかし、これらの仮説を検証した報告はなく、これが明らかになれば、臨床応用として十分に活用できるものと考えられる。そこで、本研究では筋筋膜性腰痛を有する腰痛疾患者の身体的特徴を明らかにするために、立位前傾持続時間と自覚症状(腰痛)、筋血流、筋硬度および筋活動の関連性を明らかにすることを目的とした。これまでに明らかになった研究方法に関する内容を示す。筋血流の測定および筋硬度の計測に関しては、これまでの実験的研究によって高い再現性と信頼性を持って実施することができることがわかっている。一方で,筋活動の測定に関しては、機器の特性を含め、同定する筋の活動を正確に捉えられているかが不明であり、この点に関しては今後も検討してく必要がある。一方、実際の研究結果に関して得られた結果では予想とは異なる結果が得られた。前傾動作をした際の腰部筋群の血流変化についてである。臨床において患者からの訴えで多いのが家事動作をしている際であり、その発生までの時間は10分程度となっている。つまり、前傾位を保持してから10分前後で腰部筋群には何らかの環境変化が生じている可能性が考えられる。そこで、健常者を対象にして立位から軽度前傾位となり、それを1分間保持させ、その間の血流動態を計測した。その結果、前傾位から10秒程度で血流動態が変化し、腰部筋群の血流量が有意に減少することが明らかとなった。腰痛を有していない健常者でさえもわずかな前傾位を取ることで大きな血流動態の変化が生じていることが明らかとなり、実際の非特異的腰痛者との比較をする必要性がさらに高くなったと考えられる。測定するための方法論についてはある程度の確立が可能となった.今後は,研究協力者を募り,データ測定をおこなっていく.これまでの実験的研究で得られた結果を受けて、以下のようなことを今後明らかにしていく。まず第一に、筋活動を測定する筋の同定である。前傾位を取っていくにつれて、徐々に皮膚接触の面積が変化し、正確な測定ができない状況である。正確なデータをとるためにも、再現性の高い方法を導く必要がある。
19世紀前半のボヘミア・トウーン伯爵領における農民解放問題の史的研究

本科研費の交付が遅く,史料・研究図書の収書に多くの時間が割かれたものの,研究対象の分析・整理によって以下のような知見と展望を得た.ボヘミアは封建的土地所有者たるグーツヘルガマリア・テレジア,ヨーゼフ2世以来のウィーン政府による再三の農民解放政策に頑強に抵抗したためにこの地域の農民解放は全体として19世紀中葉の市民革命を待たねばならなかった.だがグーツヘルの中には西欧市場の急速な拡大に呼応して農業技術者の育成・西欧派遣,新農法の導入,先進農業機械の使用等により生産の飛躍を図る者もいた.北ボヘミアのジェチーンDecin(独:Tetschen)に広大な所領を有するトゥーン家は近代的経営の障害である賦役労働の低生産性を克服し,来るべき時代に素早く適応したグーツヘルの典型であった.ここでは1820年頃にはすでに三圃式から輸作経営への転換が図られ,農民解放も逸速く実施された.例えば当該所領全体21875haのうち6000haが農民に解放され, 1823-48年に手賦役の27045日,畜役賦役の5805日が農民に償却された.1840年代に古いボヘミアの歴史的権利(国法)を楯にウィーン政府の中央集権化に反対した貴族のいわゆる「シュテンデ的抵抗」とトゥーンが一線を画したのも近代的経営によって封建制の殻を打ち破らんとした貴族の姿勢の表れを見てとれる.こうした背景には当該所領地が西欧・世界市場に開かれているエルベ川に臨み,しかもザクセンに境を接し,西欧ことにドイツとの経済的・文化的結び付きが強かったその地理的位置があった.さらにトゥーン家史の調査で明らかになったことだが,伝統的な反中央集権的自立の精神が漲るこの地域は改革カトリック派の中心ライトメリッツ司教区に属し,一方では啓蒙的ヨーゼフ主義が領内に深く浸透していた馬も農民解放思想の形成にとって重要な要因となった.この思想状況を農民解放過程の詳細な追究とからめて分析するのは次の課題となる.本科研費の交付が遅く,史料・研究図書の収書に多くの時間が割かれたものの,研究対象の分析・整理によって以下のような知見と展望を得た.ボヘミアは封建的土地所有者たるグーツヘルガマリア・テレジア,ヨーゼフ2世以来のウィーン政府による再三の農民解放政策に頑強に抵抗したためにこの地域の農民解放は全体として19世紀中葉の市民革命を待たねばならなかった.だがグーツヘルの中には西欧市場の急速な拡大に呼応して農業技術者の育成・西欧派遣,新農法の導入,先進農業機械の使用等により生産の飛躍を図る者もいた.北ボヘミアのジェチーンDecin(独:Tetschen)に広大な所領を有するトゥーン家は近代的経営の障害である賦役労働の低生産性を克服し,来るべき時代に素早く適応したグーツヘルの典型であった.ここでは1820年頃にはすでに三圃式から輸作経営への転換が図られ,農民解放も逸速く実施された.例えば当該所領全体21875haのうち6000haが農民に解放され, 1823-48年に手賦役の27045日,畜役賦役の5805日が農民に償却された.1840年代に古いボヘミアの歴史的権利(国法)を楯にウィーン政府の中央集権化に反対した貴族のいわゆる「シュテンデ的抵抗」とトゥーンが一線を画したのも近代的経営によって封建制の殻を打ち破らんとした貴族の姿勢の表れを見てとれる.こうした背景には当該所領地が西欧・世界市場に開かれているエルベ川に臨み,しかもザクセンに境を接し,西欧ことにドイツとの経済的・文化的結び付きが強かったその地理的位置があった.さらにトゥーン家史の調査で明らかになったことだが,伝統的な反中央集権的自立の精神が漲るこの地域は改革カトリック派の中心ライトメリッツ司教区に属し,一方では啓蒙的ヨーゼフ主義が領内に深く浸透していた馬も農民解放思想の形成にとって重要な要因となった.この思想状況を農民解放過程の詳細な追究とからめて分析するのは次の課題となる.
慢性腎臓病におけるバゾヒビンの機能的意義の解明と治療応用

慢性腎臓病(CKD)患者数は日本で1,330万人と推計される。CKDは末期腎不全のみならず心血管疾患の危険因子である。本研究では、内在性血管新生negative feedback制御因子Vasohibin-1のCKDにおける機能的解析と治療的試みを行った。アデノウィルスベクターによるVasohibin-1過剰発現にてマウス1型及び2型糖尿病モデルにおける腎症進展抑制効果が観察された。抗血管新生作用のみならず、メサンギウム細胞、糸球体足細胞への直接作用による改善効果が観察された。Vasohibin-1のCKD治療薬としての可能性が示唆された。慢性腎臓病患者数は本邦にて約1,330万人超にのぼると推計されておりcommon diseaseとして再認識されている。慢性腎臓病は、末期腎不全及び心血管合併症の危険因子であり、早期からの予防医療的措置が必要である。CKDの主要な原疾患は、糖尿病性腎症、腎硬化症、慢性腎炎等であるが、末期腎不全に至る際に糸球体硬化・尿細管問質の線維化が共通して観察される。申でも、尿細管間質障害は腎機能予後の重要な予知因子であるが、傍尿細管毛細血管(peritubular capillary: PTC)障害に関連した尿細管間質虚血/低酸素が重要な増悪因子となる。これまでに、我々は血管新生抑制因子tumstatin peptide, endostatin peptide, NM-3の糖尿病性腎症における治療効果を報告してきた。Vasohibin-1(VASH-1)は内皮細胞より血管新生促進因子VEGF刺激により産生される血管新生negative feedback制御因子である。VASH-1はsprouting等の活発な血管新生時には発現が低下し、血管新生が終息する部位にて発現増加し、血管新生の終息/血管の成熟に関与すると考えられる。一方、VASH-1のhomologueであるVASH-2はVASH-1に拮抗し血管新生終息を阻害し、未熟な血管数増加を持たらす。本研究にて、1型及び2型糖尿病モデルマウスにおけるVASH-1発現adenovirus vectorによる治療効果(アルブミン尿抑制,糸球体肥大の抑制,メサンギウム基質増加の抑制,単球浸潤の抑制)を観察し得た。VASH-1投与による腎症治療効果の作用機序として、VEGF受容体flk-1発現充進の抑制、メサンギウム細胞への直接作用によるMCP-1,RAGE,TGF-β等の発現制御作用が観察された。一方、2型糖尿病マウス(db/db)モデルにて、VASH-1によるアルブミン尿減少効果,糸球体足細胞発現蛋白異常の改善硬化が観察された。。本検討により、血管新生negativefeedback制御因子VASH-1の外因性投与による糖尿病性腎症治療への応用の可能性が示唆された。CKDの主要な原疾患は、糖尿病性腎症、腎硬化症、慢性腎炎等であるが、末期腎不全に至る際に糸球体硬化・尿細管間質の線維化が共通して観察される。中でも、尿細管間質障害は腎機能予後の重要な予知因子であるが、傍尿細管毛細血管(peritubular capillary : PTC)障害に関連した尿細管間質虚血/低酸素が重要な増悪因子となる。Vasohibin-1 (VASH-1)は内皮細胞より血管新生促進因子VEGF刺激により産生される血管新生negative feedback制御因子である。VASH-1投与による腎症治療効果の作用機序として、VEGF受容体flk-1発現亢進/リン酸化の抑制、メサンギウム細胞への直接作用によるMCP-1, RAGE, TGF-β等の発現制御作用が観察された。一方、2型糖尿病マウス(db/db)

モデルにて、VASH-1によるアルブミン尿減少効果,糸球体足細胞発現蛋白異常の改善効果が観察され、培養podocyteを用いた検討で高等濃度培養条件下におけるVasohibin-1によるpodocyte形質維持効果が観察された。CKD患者血清中のVasohibin-1濃度については、eGFR,尿蛋白等との有意な相関は認めず、尿中Vasohibin-1はeGFRと有意な正の相関を示し、中等度以上の尿細管間質障害群にて低値傾向を示した。本検討により、血管新生negativefeedback制御因子VASH-1の外因性投与による糖尿病性腎症治療への応用の可能性が、そして尿中Vasohibin-1のCKDバイオマーカーとしての可能性が示唆された。慢性腎臓病患者数は本邦にて約1,330万人超にのぼると推計されておりcommon diseaseとして再認識されている。慢性腎臓病は末期腎不全及び心血管合併症の危険因子であり、早期からの予防医療的措置が必要である。CKDの主要な原疾患は、糖尿病性腎症、腎硬化症、慢性腎炎等であるが、末期腎不全に至る際に糸球体硬化・尿細管間質の線維化が共通して観察される。中でも、尿細管間質障害は腎機能予後の重要な予知因子であるが、傍尿細管毛細血管(peritubular caplllary : PTC)障害に関連した尿細管間質虚血/低酸素が重要な増悪因子となる。これまでに、我々は血管新生抑制因子tumstatin peptide,endostatin peptide,NM-3の糖尿病性腎症における治療効果を報告してきた。Vasohibin-1 (VASH-1)は内皮細胞より血管新生促進因子VEGF刺激により産生される血管新生negative feedback制御因子である。VASH-1はsprouting等の活発な血管新生時には発現が低下し、血管新生が終息する部位にて発現増加し、血管新生の終息/血管の成熟に関与すると考えられる。一方、VASH-1のhomologueであるVASH-2はVASH-1に拮抗し血管新生終息を阻害し、未熟な血管数増加を持たらす。これまでに我々は、1型及び2型糖尿病モデルマウスにおけるVASH-1発現adenovirus vectorによる治療効果(アルブミン尿抑制,糸球体肥大の抑制,メサンギウム基質増加の抑制,単球浸潤の抑制)を観察した。本検討にて、VASH-1投与による腎症治療効果の作用機序として、内皮細胞、メサンギウム細胞への直接作用のみでなく、培養podocyteを用いた検討で高等濃度培養条件下におけるVasohibln-1によるpodocyte形質維持効果が観察された。一方、Vasohibin-1+/-マウスに1型糖尿病モデルを惹起すると、野生型対照群に比してアルブミン尿、糸球体肥大、メサンギウム基質増加等の増悪を認めた。本検討により、血管新生negative feedback制御因子
キャリア教育におけるコミュニケーション能力開発の規範的正当性に関する研究

日本で実施されているキャリア教育推進政策は、若年就労支援策として若年者個人の「コミュニケーション能力」の開発を学校に期待している。その根拠とされている中央教育審議会答申は、経営者団体のインタレストを反映していて、その正当性は必ずしも自明でない。批判的社会理論は、コミュニケーション的行為の本来的価値がこの施策によって危機にさらされている事態を明らかにするが、同時に、コミュニケーションへの参加資格の問題を浮上させる。本研究の成果として以上のことが明らかになった。キャリア教育を推進する施策に付随して、近年、人間のコミュニケーションに関する能力を公証する試みが現れ始めた。たとえば、厚生労働省による若年者就職基礎能力修得証明書の発行は、そのひとつだ。それらの試みの拠って立つ規範を問題にするべく、本年度は主として、最近10年程のキャリア教育関連の政策文書を収集し、その内容を精査した。この作業を通して、政策の枠組みにおけるコミュニケーション能力開発の位置づけられ方に、次のような特徴のあることが明らかになった。第一に、キャリア教育の射程が個人の勤労観や職業観に限定され、それらの主観の要素として「コミュニケーション能力」が位置づけられていること。第二に、キャリア教育においては社会や集団への適応にかかる指導が重視され、「コミユニケーション能力」の開発に関してもそうした視点から位置づけが与えられていること。第三に、「コミュニケーション能力」の開発を含むキャリア教育の普及のために、コンピテンシーベーストという発想を前提とした学習プログラムが例示されていること。また、この点については、近年の大企業における人的資源管理の時流と同調的でもあること。施策者の弁明によれば、キャリア教育を推進したり、コミュニケーションに関する能力の公証を発行したりする施策は、若年者の失業や不安定就労といった社会問題の解決を目的としたものだ。しかし、本年度の研究を通して明白になったように、それら一連の施策は、掲げられた目的のもっともらしさとは別に、コミュニケーションに関する能力とその形成についての自明でも普遍的でもない考え方に依拠している。このことは、そうした考え方の正当性を問うという少なからず重要な課題の所在を示しており、次年度以降の研究では、そこに着手することが期される。若年者の失業や不安定就労といった社会問題の解決を目的として、近年、次のような政策が実施されている。すなわち、若年者個人のコミュニケーションに関する能力を開発したり、その開発された能力についての公証を発行したりする施策である。先に明らかにされたところによれば、これら一連の施策は、コミュニケーションに関する能力とその形成についての自明でも普遍的でもない考え方に依拠しており、そうした考え方の正当性が問われるべきであった。本年度は、この問いの解明に用いる基礎理論を学ぶために、国内外の諸文献を調査し、その成果として以下のような知識を得た。第一に、経済合理主義的な能力主義は、すでに日本の教育学界から批判され、その矛盾を指摘されている。また、この批判を通じて次のことが明らかになっている。すなわち、コミュニケーションに関する能力も含めて、人間の能力の本質は、その社会性と発達可能性に見出される。公教育の規範理論を構築するには、この知見を踏まえる必要がある。第二に、ここからさらに踏み込むと次の問題が見つかるけれども、それについてはまだ十分に解き明かされていない。すなわち、能力の発達の過程で求められる学習に関して、何が求められているのかということをめぐって当事者のあいだに成立しうる合意とは、どのようなものか。とりわけ、コミュニケーションに関する能力が主題となるとき、この問題は自己言及を含む。第三に、この踏み込んだ問題を解くには、批判的社会理論に対するフェミニズムからの批評に学んで、「必要についての解釈をめぐる政治」という考え方を当面の参考にすることができる。コミュニケーションへの十全な参加のために必要とされる能力の定義が争われる場面で、この政治に関する思想をどこまで敷衍できるか検討することが、そこからの課題である。能力の発達に関わって求められる学習の内容や方法をめぐって、学習者とその指導者とのあいだに成立する合意。この合意の正当性は何によって基礎づけられるか、あるいは、そもそも何かによって基礎づけられうるものなのか(問題A)。キャリア教育を推進する近年の施策や、それを受けて各学校で編制された教育課程においては、コミュニケーションに関する能力の開発が当然のことのように含まれているけれども、そのことは正当だろうか。この問いに答えて正当性を主張することは、単に上記の問題Aを具体例に即して解くということではない。それは、問題Aに自己言及を含ませたうえで、それでも、それを解いて正当性を証明することができると主張することにほかならない。いったい、この自己言及をどう解き開いたらよいのか(問題B)。本年度は、これら一組の問題(問題Aと問題B)を解き進めるために、批判的社会理論に対するフェミニズムからの批評を参考とし、その敷術を試みた。知見をまとめると以下のようである。たとえば、国家の成員の範囲を決めるのは誰の権利に属することか。

これを既に成員である者の権利だと考えると、国家による保護を欠く難民などにとっては決定的に不都合である。敷術して考えると、コミュニケーションによって物事の正当性を基礎づける試みに関しても、これと同様の困難が見られる。つまり、正当なコミュニケーションの様式を先取り的に決めてしまうと、その様式の批判を請求する他者とのあいだには、正当とされるコミュニケーションが成立し難くなる。では、人格を賭した個人の情動的な承認要求に着目し、それを起点として社会の成り立ちを説明し直してはどうか。理知的言語行為よりも深く基底を掘り下げるという点で、確かに検討に値する。ただし、日欧いずれの研究者もこの解法に関しては評価を躊躇しており、成否を判然と見通すには研究を更に継続する必要がある。
チェルノブイリ原発事故の人体に及ぼす影響

1986年のチェルノブイリ原子力発電所事故により原子炉中の37エクサベクレル(EBq)の放射性物質の1/10、3.7EBq(約1億キュリー)が環境に放出され、その大半は^<133>Xeや^<85>Krなどの希ガスであり、従って広汎な環境汚染を招来した。現在の重要な被曝経路は、地上に蓄積された放射性物質からの外部被曝と、食品を通じて摂取する内部被曝で、主な核種は^<137>Csである。Vitebskはベラル-シの北西部に位置する地区であり、チェルノブイリ原子力発電所事故による放射能汚染が最も少ない地域とされている。又、ビテブスクには放射線に被曝し、避難した多数の人々が居住している。従って非汚染地区であるビテブスクにおいて、白血病発症の増加が認められる様になればチェルノブイリ原発事故に基ずくものと推考し得ると考え、本研究を実施した。ビテブスクにおいて、チェルノブイリ原発事故(1986年)前後の急性白血病発症率(人口10万名対)は3.29(81)、1.09(82)、2.45(83)、3.34(84)、1.09(85)、1.53(86)、1.61(87)、1.08(88)、2.60(89)、2.39(90)、2.05(91)、1.43(92)とほぼ同様で増加は認められていない。また慢性リンパ性白血病に関しても6.59(81)、5.92(82)、6.35(83)、8.14(84)、4.16(85)、8.09(86)、7.98(87)、6.48(88)、2.69(89)、2.21(90)、2.94(91)、3.13(92)とほぼ同様であった。多発性骨髄腫も2.0(81)、1.27(82)、1.36(83)、0.99(84)、0.81(85)、1.08(86)、1.26(87)、1.08(88)、1.53(89)、0.88(90)、0.62(91)、1.16(92)と同様であり、多血症も1.55(81)、1.18(82)、1.91(83)、2.08(84)、0.72(85)、2.43(86)、2.42(87)、2.16(88)、1.44(89)、0.44(90)、0.53(91)、0.99(92)と同様であったが、低形成性貧血は1.28(81)、0.73(82)、0.91(83)、1.27(84)、0.36(85)、1.08(86)、0.72(87)、0.72(88)、0.81(89)、0.53(90)、0.36(91)、0.18(92)と低下傾向を示した。一方、小児(14歳以下)の急性白血病発症率も4.1(81)、2.4(82)、3.8(83)、1.7(84)、2.7(85)、2.4(86)、4.8(87)、5.4(88)、5.0(89)、4.6(90)、1.6(91)、4.0(92)とほぼ同様であった。成人は1992年度に16名の急性白血病を発症しており、慢性白血病は35名の発症を見た。一方、小児(0-14歳)は1992年に13名が急性白血病を発症している。小児における白血病発生率は事故前の19791985年で39、事故後の19861991年で42(小児人口百万対)であった。ベラル-シ全体では各々40.7及び41.3であり、統計学的有意差は認められていない。又、最汚染地区であるゴメル、モギリョフにおいても事故前各々35及び48であったものが事故後40及び41であり、統計学的有意差は認められなかった。以上の事実より、放射線被爆により最も誘発されやすい小児の白血病発症率は現在までの所、チェルノブイリ事故によってほとんど影響を受けていないといえる。一方、ビテブスクに居住中の事故後の消火作業、放射性物質除去作業に従事した人々(Liquidator)においては、現在までに5名の急性骨髄性白血病(AML)症例及び1症例の真性多血症を確認した。FAB分類では3例のAML,M1、1例のAML,MO、1例のAML,M6であった。発症数は1988年2名、1989年2名、1990年、1991年各々1名であり全例死亡している。Liquidator数は年々増加し、1986年2914名であったが、1987年1289名、1988年561名、1989年608名、1990年60名ずつ移住しており、合計5441名である(1994年12月末現在)。

発症率を人口百万対に換算すると、1988年420、1989年372、1990年184、1991年184と明らかに高率となっている。現在すべてのLiquidatorに関する資料を集積しており、各個人の健康診断を施行している。これらの集団の注意深い観察が必要と考える。1986年のチェルノブイリ原子力発電所事故により原子炉中の37エクサベクレル(EBq)の放射性物質の1/10、3.7EBq(約1億キュリー)が環境に放出され、その大半は^<133>Xeや^<85>Krなどの希ガスであり、従って広汎な環境汚染を招来した。現在の重要な被曝経路は、地上に蓄積された放射性物質からの外部被曝と、食品を通じて摂取する内部被曝で、主な核種は^<137>Csである。Vitebskはベラル-シの北西部に位置する地区であり、チェルノブイリ原子力発電所事故による放射能汚染が最も少ない地域とされている。又、ビテブスクには放射線に被曝し、避難した多数の人々が居住している。従って非汚染地区であるビテブスクにおいて、白血病発症の増加が認められる様になればチェルノブイリ原発事故に基ずくものと推考し得ると考え、本研究を実施した。ビテブスクにおいて、チェルノブイリ原発事故(1986年)前後の急性白血病発症率(人口10万名対)は3.29(81)、1.09(82)、2.45(83)、3.34(84)、1.09(85)、1.53(86)、1.61(87)、1.08(88)、2.60(89)、2.39(90)、2.05(91)、1.43(92)とほぼ同様で増加は認められていない。また慢性リンパ性白血病に関しても6.59(81)、5.92(82)、6.35(83)、8.14(84)、4.16(85)、8.09(86)、7.98(87)、6.48(88)、2.69(89)、2.21(90)、2.94(91)、3.13(92)とほぼ同様であった。多発性骨髄腫も2.0(81)、1.27(82)、1.36(83)、0.99(84)、0.81(85)、1.08(86)、1.26(87)、1.08(88)、1.53(89)、0.88(90)、0.62(91)、1.16(92)と同様であり、多血症も1.55(81)、1.18(82)、1.91(83)、2.08(84)、0.72(85)、2.43(86)、2.42(87)、2.16(88)、1.44(89)、0.44(90)、0.53(91)、0.99(92)と同様であったが、低形成性貧血は1.28(81)、0.73(82)、0.91(83)、1.27(84)、0.36(85)、1.08(86)、0.72(87)、0.72(88)、0.81(89)、0.53(90)、0.36(91)、0.18(92)と低下傾向を示した。一方、小児(14歳以下)の急性白血病発症率も4.1(81)、2.4(82)、3.8(83)、1.7(84)、2.7(85)、2.4(86)、4.8(87)、5.4(88)、5.0(89)、4.6(90)、1.6(91)、4.0(92)とほぼ同様であった。成人は1992年度に16名の急性白血病を発症しており、慢性白血病は35名の発症を見た。一方、小児(0-14歳)は1992年に13名が急性白血病を発症している。小児における白血病発生率は事故前の19791985年で39、事故後の19861991年で42(小児人口百万対)であった。ベラル-シ全体では各々40.7及び41.3であり、統計学的有意差は認められていない。又、最汚染地区であるゴメル、モギリョフにおいても事故前各々35及び48であったものが事故後40及び41であり、統計学的有意差は認められなかった。以上の事実より、放射線被爆により最も誘発されやすい小児の白血病発症率は現在までの所、チェルノブイリ事故によってほとんど影響を受けていないといえる。一方、ビテブスクに居住中の事故後の消火作業、放射性物質除去作業に従事した人々(Liquidator)においては、現在までに5名の急性骨髄性白血病(AML)症例及び1症例の真性多血症を確認した。FAB分類では3例のAML,M1、1例のAML,MO、1例のAML,M6であった。発症数は1988年2名、1989年2名、1990年、1991年各々1名であり全例死亡している。

Liquidator数は年々増加し、1986年2914名であったが、1987年1289名、1988年561名、1989年608名、1990年60名ずつ移住しており、合計5441名である(1994年12月末現在)。発症率を人口百万対に換算すると、1988年420、1989年372、1990年184、1991年184と明らかに高率となっている。
がん微小環境ネットワークにおける細胞外小胞エクソソームの機能解明

本研究では、間質細胞の加齢における細胞外小胞エクソソームの分泌機構とその機能、がん細胞から放出されるエクソソームの性状解析と機能解析を行い、がんの微小環境における細胞外小胞の寄与について研究を実施した。その結果、ヒト線維芽細胞の細胞老化にともない細胞外小胞の分泌が亢進することを明らかにした。ショ糖密度勾配遠心を用いた12フラクションの分画では、エクソソームが含まれる密度にエクソソームマーカーAlixなどが検出された。細胞老化に伴う分泌亢進メカニズムを明らかにするため、細胞外小胞の取込や分泌に関わる分子のsiRNAを用いて検討したところ、MASPINおよびCHMP4CのsiRNAにより加齢に伴うエクソソーム分泌が顕著に抑制された。一方、MASPINおよびCHMP4Cの強制発現により若い細胞でもエクソソーム分泌が亢進した。しかし、がん細胞におけるエクソソーム分泌機構には、これらの分子は関与していないことが明らかになった。老化細胞由来のエクソソームを持続的に子宮頸がん細胞に添加して、細胞増殖、コロニーフォーメーション、細胞浸潤能を検討したところ、顕著な細胞増殖抑制、コロニー形成能の減少、細胞浸潤能の抑制が見られた。若い細胞由来のエクソソームでは、殆ど影響は見られなかった。一方、がん細胞から分泌されるエクソソームについても、超遠心法により精製して、正常細胞の若い細胞と老化細胞に添加したところ、膵がん由来のエクソソームは、顕著に老化細胞の細胞死を誘導することが明らかになった。そこで、がん細胞由来のエクソソームをSWATH-MS解析によりプロテオーム解析を行った。その結果、細胞の浸潤やEMTに関わる分子が7種同定することができた。本研究により、間質細胞側の加齢よるエクソソーム変化とがん細胞が分泌するエクソソームががんの微小環境に及ぼす影響を明らかにすることができた。26年度が最終年度であるため、記入しない。腫瘍形成のがん微小環境において、老化細胞ががん微小環境にはたす役割が重要視されている。我々は、線維芽細胞の細胞老化において顕著な細胞外小胞(エクソソーム)の分泌量が顕著に増加していることを見いだした。用いた線維芽細胞TIG-3の細胞外小胞の粒子径をナノパーティクル計測器qNANOを用いて測定したところ、約130nmの平均粒子径であり、細胞老化においてはほぼ不変であった。細胞老化で増加する細胞外小胞の機能を明らかにする目的で、乳癌および子宮頸がんのがん細胞株に、若い線維芽細胞と老化線維芽細胞の培養上清から精製した細胞外小胞を持続的に添加したところ、何れのがん細胞株においても老化細胞の細胞外小胞を添加した場合に細胞増殖の抑制が見られた。がん細胞に対する細胞外小胞の添加による細胞外小胞の取込効率は、精製した細胞外小胞をPKH67でラベルしたものをがん細胞に添加して評価し、ほぼ全てのがん細胞に細胞外小胞が取り込まれていることを確認した。この条件下において、がん細胞のコロニーフォーメーションアッセイを、若い線維芽細胞由来の細胞外小胞と老化線維芽細胞由来の細胞外小胞添加での比較をしたところ、老化線維芽細胞由来の細胞外小胞添加で培養したがん細胞のコロニー形成が顕著に阻害された。同様に、若い線維芽細胞由来の細胞外小胞と老化線維芽細胞由来の細胞外小胞添加でのがん細胞の浸潤能に対する影響を検討したところ、老化線維芽細胞由来の細胞外小胞は、がん細胞の浸潤能を顕著に抑制することを見いだした。以上の結果から、線維芽細胞から分泌される細胞外小胞は、細胞老化と共に増加し、がんの微小環境においては、癌細胞の増殖、生存率および浸潤能を抑制する機能を持つことが明らかになった。

その結果、細胞の浸潤やEMTに関わる分子が7種同定することができた。本研究により、間質細胞側の加齢よるエクソソーム変化とがん細胞が分泌するエクソソームががんの微小環境に及ぼす影響を明らかにすることができた。26年度が最終年度であるため、記入しない。老化線維芽細胞由来の細胞外小胞の機能として、がんの微小環境において、がん細胞の浸潤能を顕著に抑制することを見いだしており、当初の計画である老化細胞の細胞外小胞の機能を示すことができたため線維芽細胞から分泌される細胞外小胞は、細胞老化と共に増加し、がんの微小環境においては、癌細胞の増殖、生存率および浸潤能を抑制する機能を示す分子機構を明らかにすることが重要である。そのため、老化細胞由来の細胞外小胞をがん細胞に添加したときにトランスクリプトーム解析を行う。また、細胞外小胞に含まれるマイクロRNAの解析を行うため、次世代シークエンスによる解析を実施し、若い細胞由来の細胞外小胞と老化細胞由来の細胞外小胞のがん細胞に対する影響におけるマイクロRNAの寄与を明らかにする。また、がんの微小環境において、がん細胞が分泌する細胞外小胞が間質細胞に対する影響も検討する。
マイクロ波反射評計を用いた3次元プラズマイメージング計測の基礎実験

プラズマ中のカットオフ密度を利用した非接触プラズマ密度計測法の反射計は、磁気閉じ込めプラズマの高密度化にともない、測定ポート形状への制約が少ない事、入射波の周波数を掃引することで半径方向の密度分布の情報が1ショットで得られる事、密度揺動などカットオフ近傍での局所的な情報が得られる事などの特徴がある。また近年、磁気再結合や渦を伴った電磁流体現象においては、プラズマの密度分布や揺動分布を非接触で3次元的に測定する必要が生じている。本研究は、この反射計とイメージング計測法を組み合わせプラズマを半径方向分布を含めた3次元の空間分布測定を1ショットで行う手法を開発するための基礎実験を行う事を目的としている。本年度は、60GHz帯の発振器を用い光学系を含めた反射計の設計、製作を行った。これは、使用する波長が5mmと短いため空間分解能が上がる事、さらに光学系の設計がコンパクトになる事、既存のイメージング用アレイアンテナ(5×5素子)が使用できる事などからこの周波数を選択した。また実際に対象とするプラズマ実験としては、当研究室で生成できるプラズマ密度(1×10^<15>10^<12>cm^<-3>)でも使用可能である。また、これと並行してプラズマ実験においては、既存の装置(周波数8GHz18GHz帯)を用い、ホモダイン検波による位相を直接求めるために直角位相IFミキサを用いて、その出力を計算機処理し位相算出を行った。そして、静電プローブによる密度揺動と反射測定により算出される密度揺動の比較を行い問題点や改良点を明らかにした。今後は、先に示した60GHz帯での光学系の最適化と金属ファントムを用いたシミュレーション実験を行い、イメージング計測を行っていく予定である。
金型成形加工における金型および弾性床盤の変形を考慮した成形誤差の軽減方法

本研究では,金型製作段階の試作プレス機械で量産プレス機械の変形特性を調整できるシステムを開発するために,可動型の分割式ライザーブロックを用いてプレス機械のたわみを補正できるシステムの開発を目的とする.通常のライザーは金型とプレス機械のシャットハイトつまり高さ調整のために用いられているが,そのライザーに機能を持たせることで,より付加価値の高いプレス成形を目指すものである.その結果,弾性定数の異なる支持体をもつ分割式ライザーブロックを利用することでたわみを改善する効果が得られることがわかった.その効果は,弾性率により調節可能であるが,より詳細な検討が必要と考えられた.本研究では,金型製作段階の試作プレス機械で量産プレス機械の変形特性を調整できるシステムを開発するために,可動型の分割式ライザーブロックを用いてプレス機械のたわみを補正できるシステムの開発を目的とする.通常のライザーは金型とプレス機械のシャットハイトつまり高さ調整のために用いられているが,そのライザーに機能を持たせることで,より付加価値の高いプレス成形を目指すものである.その結果,弾性定数の異なる支持体をもつ分割式ライザーブロックを利用することでたわみを改善する効果が得られることがわかった.その効果は,弾性率により調節可能であるが,より詳細な検討が必要と考えられた.プレス金型成形時における金型とプレス台の弾性変形を軽減するための方策について,プレス成形実験,及び,数値シミュレーションから検討した.プレス実験は研究室において小型プレスモデルを自作し,金型は3D-CADで設計し,3軸マシニングセンタを利用してCAMで加工し,CAEで検証を行った.変形計測はプレス機の変位だけでなく,独自の手法を用いて加速度計から数値計算により求め,2次元的な平板のたわみと金型の3次元的な変位を測定している.現時点では,分割式ライザーを適用する軽減対策を考え,数値シミュレーションにより,ライザーの材質による影響と,配置による効果を調べ,実験により補正効果を調べた.実験ではライザーの材質に注目し,金型とライザーにおける弾性変形の差をたわみの軽減に利用するものである.また,アクチュエータを機能させて,軽減効果をシミュレーションしたが,現状では数マイクロメートルの補正しかできていない.今後,ライザーの機能を検討して,より効果的なライザーとその配置を検討する予定である.この研究により,プレス時に生じる型変形がプレス台に起因していることも明示でき,プレス機械の差異による型成形の誤差も明らかにできると考える.機差をなくすパラメータを求めることはプレス業界において生産効率の向上に非常に有意義となる.この成果が明確となれば,金型にアタッチメントを追加することでプレス機械ごとの型の補正が軽減され,プレス機械ごとの固有の金型の制約もなくなり,様々な金型を複数のラインで成形加工できることに役立つと考える.本研究では,金型製作段階の試作プレス機械で量産プレス機械の変形特性を調整できるシステムを開発するために,可動型の分割式ライザーブロックを用いてプレス機械のたわみを補正できるシステムの開発を目的とする.これにより,プレス時に生じる型変形がプレス台に起因していることも明示でき,プレス機械の差異による型成形の誤差も明らかにできると考える.機差をなくすパラメータを求めることはプレス業界において生産効率の向上に非常に有意義となる.プレス金型成形時における金型とプレス台の弾性変形を軽減するための方策について,プレス成形実験,及び,数値シミュレーションから検討した.プレス実験は研究室において小型プレスモデルを自作し,金型は3D-CADで設計し,3軸マシニングセンタを利用してCAMで加工し,CAEで検証を行った.変形計測は独自の手法を用いて加速度計から数値計算により求め,2次元的な平板のたわみと金型の3次元的な変位を測定した.通常のライザーは金型とプレス機械のシャットハイトつまり高さ調整のために用いられているが,そのライザーに機能を持たせることで,より付加価値の高いプレス成形を目指すものである.その結果,弾性定数の異なる支持体をもつ分割式ライザーブロックを利用することでたわみを改善する効果が得られることがわかった.その効果は,弾性率により調節可能であるが,より詳細な検討が必要と考えられる.また,ピエゾアクチュエータの効果については剛性の調整効果が少なく,更なる検討すべき余地がみられた.
副作用のない脂質異常症の併用薬剤の開発

骨基質タンパク質の1つであるオステオカルシン(OC)は、糖・脂質代謝を司るホルモン作用を有する。ヒトを対象とした疫学調査より、高いOC量は血清中性脂肪ならびにLDL-コレステロール値の低下を招くという報告がある。脂質異常症の治療薬として汎用されるフィブラート製剤は肝臓PPAR-αを活性化することで、その効果を発揮する。より強い効果を求めてスタチン製剤との併用が検討されるが、腎障害がある場合は注意が必要である。本研究では、OCによる脂質代謝亢進メカニズムを解明し、OCがスタチン製剤に代わるフィブラート製剤の補助薬となり得るか検討することを目的とする。PPARαのリン酸化はリガンドとの親和性を増加させることが知られている。マウス由来肝細胞をOC存在下で培養したとき、脂肪酸ベータ酸化系の酵素群のタンパク質発現量が増加することに加えて、PPARαのSer12がリン酸化されていた。一方、OC、ベザフィブラート(BF)、およびその併用による影響をin vivoにおいて検証した。高脂肪高ショ糖食(HFS)で飼育した雌性脂質異常症モデルマウスに、OC, BFを単独ならびに併用して8週間経口投与した。なお、BFとスタチン製剤であるアトルバスタチンの併用投与も行なった。その結果、対照群に比べてOC単独投与群でBF単独投与群には及ばないものの血中中性脂肪およびLDL/HDL比は低下していた。しかしながら、OCとBFの併用に関しては、コレステロール合成に関わる転写因子SREBP2の活性化型の量的抑制効果は他の薬剤の組み合わせより高かったものの、中性脂肪、LDL/HDL比についてその優位性は認められなかった。投与期間終了後にこれらのマウスの肝臓を摘出し、組織中の中性脂肪含有量を測定したところ、OC単独投与群で最も高くなることがわかった。このことは、OCによる血中中性脂肪降下作用が肝臓への取り込みを促進した結果によるものであることを示唆している。マウスの血中中性脂肪ならびにコレステロール値を上昇させる餌の条件検討に時間がかかったため、脂質異常症モデルマウスの作成がやや遅れたが、その後の解析作業は順調に進み、OCによる脂質異常症改善効果のメカニズム解明への足がかりを見つけることができた。このことから概ね順調に進展していると判断した。1.OCが脂肪酸ベータ酸化系の酵素群のタンパク質発現量を増加させることに関して、以下の実験を行なう。(1)細胞レベルでPPARalphaのリン酸化酵素・リン酸化経路について、キナーゼ阻害剤等を用いて明らかにする。(2) OCの生理活性発現におけるPPAR応答配列(PPRE)依存性を検証する。OCがPPARalpha-PPRE経路を通して転写活性を行なっていることについて、肝細胞を用いたPPREレポーターアッセイ、EMSAやChIPアッセイ等により検証する。2.OCによる血中中性脂肪降下作用が肝臓への中性脂肪取り込み亢進であることの検証を行う。(1)マウスにOCを投与し、肝臓において脂質取り込みに関わるFATP-1やCD36の発現量の変化、あるいはLPLの血中濃度の変化をコントロール群と比較する。(2)肝臓においてPPARgammaは正常時にはほとんど発現しておらず、脂肪肝になると発現が誘導されることが報告されている。OCは脂肪細胞においてPPARgammaの発現を促進することが知られているため、肝臓においても同様の作用がないか検証し、肝臓での中性脂肪蓄積との関わりを検証する。OCは生体が有しているタンパク質であるため、医薬品としての副作用は少ないと予想していたが、肝臓においては有害である可能性が示唆されるので、副作用という観点からもOCを投与したマウスの全身状態を評価する。骨基質タンパク質であるオステオカルシン(OC)は、糖・脂質代謝を司るホルモン作用を有する。ヒトを対象とした疫学調査より、血清中性脂肪ならびにLDL-コレステロール値とOC量には負の相関があると報告されている。マウス由来肝細胞をOCとフィブラート製剤であるベザフィブラート(BF)の共存下で培養したところ、BFあるいはOC単独で作用させた場合と比べてアシルCoA-オキシダーゼ(ACOX、ペルオキシソームの脂肪酸β酸化系酵素)ならびに中鎖アシルCoA-デヒドロゲナーゼ(MCAD、ミトコンドリアβ酸化系の初発酵素)のタンパク質発現量が増加していた。また、肝細胞をOC刺激した際、細胞内のエネルギーセンサーであるAMPK (AMP-activated protein kinase)のリン酸化とPPARγのコアクチベーターであるPGC-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-α)の発現量が増加していた。以上のことから、OCがフィブラート製剤による脂質代謝亢進機能を増強することが示唆された。また、普通食で飼育した野生型マウスに2週間OCを経口投与すると肝臓のACOXならびにMCADのタンパク質発現量が増加することも確認した。培養細胞でOC刺激による脂質代謝関連酵素ならびにそれらの転写因子のタンパク質レベルの検出を進め、BFとの併用でそれらの発現が増強することを確認した。フィブラートの作用は主としてPPARαの活性化を介したものであることが知られている。OCによるPPARαの核内移行やリン酸化修飾の有無を検証する予定にしていたが、そこには至っておらず、計画は若干遅れている。実験開始当初使用していたマウス肝臓由来細胞株NCTC1469が予想に反して実験操作に適しておらず、新しい細胞(Hepa1-6)を購入してやり直したことがその原因である。しかしHepa1-6を用いた実験はすでに軌道に乗っている。

また、平成30年度の動物実験開始に向けて脂質異常症を誘発する飼料をデザインし、予備実験をすでに開始している。今後は予定通りに計画を実施できると考えている。骨基質タンパク質の1つであるオステオカルシン(OC)は、糖・脂質代謝を司るホルモン作用を有する。ヒトを対象とした疫学調査より、高いOC量は血清中性脂肪ならびにLDL-コレステロール値の低下を招くという報告がある。脂質異常症の治療薬として汎用されるフィブラート製剤は肝臓PPAR-αを活性化することで、その効果を発揮する。より強い効果を求めてスタチン製剤との併用が検討されるが、腎障害がある場合は注意が必要である。本研究では、OCによる脂質代謝亢進メカニズムを解明し、OCがスタチン製剤に代わるフィブラート製剤の補助薬となり得るか検討することを目的とする。PPARαのリン酸化はリガンドとの親和性を増加させることが知られている。マウス由来肝細胞をOC存在下で培養したとき、脂肪酸ベータ酸化系の酵素群のタンパク質発現量が増加することに加えて、PPARαのSer12がリン酸化されていた。一方、OC、ベザフィブラート(BF)、およびその併用による影響をin vivoにおいて検証した。高脂肪高ショ糖食(HFS)で飼育した雌性脂質異常症モデルマウスに、OC, BFを単独ならびに併用して8週間経口投与した。なお、BFとスタチン製剤であるアトルバスタチンの併用投与も行なった。その結果、対照群に比べてOC単独投与群でBF単独投与群には及ばないものの血中中性脂肪およびLDL/HDL比は低下していた。しかしながら、OCとBFの併用に関しては、コレステロール合成に関わる転写因子SREBP2の活性化型の量的抑制効果は他の薬剤の組み合わせより高かったものの、中性脂肪、LDL/HDL比についてその優位性は認められなかった。投与期間終了後にこれらのマウスの肝臓を摘出し、組織中の中性脂肪含有量を測定したところ、OC単独投与群で最も高くなることがわかった。このことは、OCによる血中中性脂肪降下作用が肝臓への取り込みを促進した結果によるものであることを示唆している。マウスの血中中性脂肪ならびにコレステロール値を上昇させる餌の条件検討に時間がかかったため、脂質異常症モデルマウスの作成がやや遅れたが、その後の解析作業は順調に進み、OCによる脂質異常症改善効果のメカニズム解明への足がかりを見つけることができた。このことから概ね順調に進展していると判断した。(1)OCによるPPARαのリン酸化の有無とリン酸化部位をプロテオミクス解析によって同定する。また、リン酸化程度をOCあるいはBF単独と併用した場合とで生化学的に検出・比較する。(2)脂質異常症モデルマウスを用いてマウス個体に対するBF、OC、およびその併用の影響を検討する。