hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
摂食抑制ホルモンNesfatin-1の受容体活性化機構の解明と臨床展開

脳視床下部や末梢消化管および膵臓に局在して、中枢投与でも末梢投与でも食欲抑制性に作用するNesfatin-1の受容体として視床下部室傍核と視索上核に存在するGPCRnを発見した。GPCRnノックアウトマウスの視床下部ではNesfatin-1の特異的結合が消失していた。しかし、GPCRn恒常的発現細胞ではNesfatin-1の結合が認められないことより、GPCRnは他の受容体とheterodimerを形成している可能性が高いことが示唆された。Nesfatin-1刺激後のSignal transductionの一部は室傍核のOxytocinニューロンを介して、また末梢からのNesfatin-1は上行性交感神経節を経る脳基底部位孤束核を刺激し、その部位のPOMCおよびCARTを介して食欲抑制作用を惹起することが判明した。(1)Nesfatin-1受容体のクローニングNesfatiin-1の添加によりcAMP,CREB-燐酸化,CREB-responsive element-Luc(CRE-Luc)活性化を認めるneuroblastoma cellを,多くの培養細胞の中から発見した。このNesfatiin-1に反応する培養細胞と非反応性培養細胞のDNAマイクロアレアイ解析により,Nesfatiin-1受容体候補としてGPCR-Nが認められた。さらに,約30種類のオーファンGPCRについても,Nesfatiin-1添加後に生ずるcAMPおよびcalcium influxを指標に活性機能を検討した。GPCR-NをHeLa細胞に強大発現してNesfatiin-1を添加すると,確かにcAMPやCRE-Luc活性が認められた。これは脂質をリガンドとする既存の受容体であり,脳内にもそのmRNAが存在することが報告されている。そこで市販の異なる2種類の抗体を用いる免疫組織学的解析を行ったが,マウスの下垂体には免疫染色陽性GPCR-Nは認められるものの,その脳内分布は種々の条件を設定し変更しても認められなかった。Nesfatiin-1は脳視床下部でその摂食抑制効果を発揮するので,もしGPCR-NがNesfatiin-1の真の受容体ならば,視床下部の特に,摂食調節作用神経核の神経細胞に局在している必要がある。(2)Nesfatin-1特異的ELISAの開発とその測定Nesfatin-1のN端側およびC端側に特異的な抗体を作成した。これらの抗体を用いてNesfatin-1を0.2ng/mlまで測定可能なサンドウイッチタイプのELISAを開発した。この測定系では既存の摂食調節分子(レプチンやNPY,alpha-MSHなど)は交叉せず、またNesfatin全長も交叉しないNesfatin-1に特異性の高い系である。人空腹時血中の平均値は約1.0ng/mlであり、75gブドウ糖経口負荷では、その血中濃度は変化しなかった。また人肥満者(2名)での血中濃度は正常体重者と比較してむしろ低下していた。現在、30名以上の人肥満者、体重減少者の血中Nesfatin-1濃度を測定する計画である。(1)Nesfatin-1受容体の脳内免疫染色の検討:Nesfatin-1に比較的特異的に反応する受容体をMC4R phylogepetictree及びNesfahn-1投与後の視床下部DNA micro-array方を用いて検索し、-pのクローンを得、GPCR-Nと銘々した。このGPCRは膜を7回貫通し、4つの細胞外ドメインと4つの細胞内ドメインからなる。そこで、細胞外ドメイシに相同する4種類Peptidesを合成し、家兎に免疫することにより特異的な抗体を1ドメインにつき2種類ずつ、合計8種類の抗体を得た。これらの抗体を用いてNesfatin-1が作用するラット視床下部における局在を検討したところ、室傍核、視索上核に特異的に発現していることが1つの抗体により確認された。(2)Nesfatin-1受容体ノックアウトマウスの作成:Nesfatin-1に特異的な受容体GPCR-Nの生体内文分布をin situ hybridization方で検討し、脳内視床下部にも発現していることが判明した。現在、ホモロガウス・リコンビネーションを方を用いてノックアウトマウスを作成しキメラマウスの交配によりホモマウスを得ているが、中々ホモマウスが産まれてこない。視床下部膜分画に対する^<123>I-Nesfatin-1結合検討Nesfatin-1の脂肪細胞調節機構の解明

3T3-L1脂肪細胞の分化増殖に対するnesfatinの影響を検討した。Nesfatinよりprocessingされる種々のfragmentsを大腸菌でリコンビナント蛋白として作成し、脂肪細胞に添加した。その結果nesfatin-1は濃度依存性、時間依存性に脂肪細胞の分化増殖を抑制したが、他のnesfatin-2/3部位にはその効果を認めなかった。また、nesfatin-1添加後脂肪細胞の分化増殖マーカーである、aP2やPPARν、Adipsinの発現は有意に減少した。これらの結果はnesfatin-1が脂肪細胞の分化増殖を抑制することを示している。
ピエゾ素子とマイクロホンを利用したロボット聴覚のための内部雑音処理技術の開発

本研究では.特にロボットなどのシステム内部からの内部雑音除去を目的とした雑音除去システムの開発を目指し,ピエゾ素子とマイクロホンを組み合わせた内部雑音除去システムやレーザー振動検出器を用いた非接触での内部雑音除去を提案した.また,モノラル雑音除去のためクロス時間周波数ε-フィルタや音声の周波数構造に着目したモノラル音源分離法を提案し,その有効性を確かめた.さらに無相関基準や認識機構を用いたパラメータ最適化について検討を加え,その有効性を確かめた.本研究では.特にロボットなどのシステム内部からの内部雑音除去を目的とした雑音除去システムの開発を目指し,ピエゾ素子とマイクロホンを組み合わせた内部雑音除去システムやレーザー振動検出器を用いた非接触での内部雑音除去を提案した.また,モノラル雑音除去のためクロス時間周波数ε-フィルタや音声の周波数構造に着目したモノラル音源分離法を提案し,その有効性を確かめた.さらに無相関基準や認識機構を用いたパラメータ最適化について検討を加え,その有効性を確かめた.本研究ではロボットにおける雑音源を環境から来る外部雑音と,ロボット内部から発生するモータ,ギアなどの内部雑音に分け,それぞれの特徴に注目した雑音の処理系を提案する.外部雑音はロボットの動きがあるため,マイクロホンとの位置関係は常に変化する.一方,内部雑音は必ずしも定常ではなく,また,信号源との独立性・スパース性も仮定できないが,マイクロホンと信号源の相対的な位置関係は変わらない.筆者はこの2つの雑音の特徴に注目し,内部雑音の除去にピエゾ素子を用いることで内部雑音の除去を狙った.また,提案する音響アレイで用いるピエゾ素子は接触により物体の振動を検知するため,精密機械や硬度の低い物質など添付が困難な物体への適用が困難である.そこで,レーザー光の反射により,物体の振動を検知するlaser listening deviceをピエゾ素子の代わりに用いることで,非接触での内部雑音除去が可能となった.さらに,マイクロホンからの出力とピエゾ素子からの出力の利得比を取ることで,ブラインド状態で内部雑音除去を行うことが可能であることを示した.また,筆者らの提案する時間周波数ε-フィルタやスペクトルサブトラクションなどの周波数軸上での処理で問題となるミュージカルノイズの除去を目指し,擬似直交変換であるM変換を用いたミュージカルノイズ除去法を提案した.なお,本研究課題に関連する成果として,今年度は米国音響学会誌3編に加え,査読付国際会議にて4件の発表を行い,その成果を広く社会に公開することができた.本研究ではロボットにおける雑音源を環境から来る外部雑音と,ロボット内部から発生するモータ,ギアなどの内部雑音に分け,それぞれの特徴に注目した雑音の処理系を提案している.今年度は,ピエゾ素子とマイクロホンの組み合わせによる雑音除去技術を発展させたブラインド状態での内部雑音除去技術について複数の検討を行い,その有効性を確認した.一方,モノラル雑音除去のための非線形フィルタとして筆者らが提案している時間周波数ε-フィルタを発展させ,時間周波数空間で時間軸・周波数軸双方にε-フィルタをかけるcross TF ε-フィルタを提案し,その有効性を確かめた.また,モノラル雑音除去への別アプローチとして,音声の周波数構造に着目したモノラル音源分離法を提案し,その有効性を確かめた.さらにモノラル雑音除去のための非線形フィルタであるε-フィルタや筆者らの提案する時間周波数ε-フィルタのパラメータ最適化のための手法として無相関基準によるパラメータ最適化法を提案した.提案手法では,信号と雑音の無相関性を仮定し,フィルタの入出力信号から推定した信号成分と雑音成分の相関係数を用いることによってパラメータの最適値の推定を行う.また,上記の枠組みを利用して,勾配法を用いたパラメータ自動決定に関する実験を行い,得られた音声・画像から自動的にパラメータが決定可能であることを確認した.なお,本研究課題に関連する成果として,今年度は米国音響学会誌2編に加え,査読付国際会議にて6件の発表を行い,その成果を広く社会に公開することができた.本研究ではロボットにおける雑音源を環境から来る外部雑音と,ロボット内部から発生するモータ,ギアなどの内部雑音に分け,それぞれの特徴に注目した雑音の処理系を提案している.今年度は,時間周波数ε-フィルタのインパルス雑音除去への適用可能性とモノラル雑音除去のための非線形フィルタにおけるパラメータ最適化について,検討を加えた.前年度,筆者らはモノラル雑音除去のための非線形フィルタであるε-フィルタや筆者らの提案する時間周波数ε-フィルタのパラメータ最適化のための手法として無相関基準によるパラメータ最適化法を提案した.提案手法では,信号と雑音の無相関性を仮定し,フィルタの入出力信号から推定した信号成分と雑音成分の相関係数を用いることによってパラメータの最適値の推定を行う.しかしながら,この枠組みは音響処理における衝突音のような瞬間的な雑音である場合に利用することが難しい.この問題を解決するための方法として,認識機構そのものを非線形システムのパラメータ決定の指標とするパラメータ設定システムの構築を狙った.認識システムを用いたパラメータ設定は,無相関性や独立性などを用いた手法と異なり,出力の値だけを見ることで評価が可能であり,足音のような瞬間的な雑音の場合にも利用可能であるという利点がある.なお,本研究課題に関連する成果として,今年度は査読付国際会議にて1件の発表を行い,その成果を広く社会に公開することができた.
学際研究を推進するための効果的な研究評価システムの構築に関する実践的研究

研究目的:研究評価は、研究活動に対して支出された資金に関する説明責任を果たすとともに、研究活動をより活性化し、研究の質を高めるために必要なものであるが、研究評価の具体的な方法論についての研究はまだそれほどすすんでいない。特に、学際研究のような新しい研究に対する評価は、実際の事例の蓄積が非常に少ないためにほとんど研究がすすんでいない状況である。そこで本研究では、実際に学際研究プロジェクトを実施している総合地球環境学研究所において、学際研究を評価するシステムを構築することを目的とする。研究方法:まず、研究評価一般に関する先行研究のレビューを実施したうえで、学際研究・超学際研究の評価に関する先行研究のレビューを実施した。また、研究評価、特に学際研究の評価に関する最新の研究動向の調査を行った。さらに、国立大学法人運営費交付金の重点支援の評価の際に各大学から提出された指標に関して、テキストマイニングやロジックモデル上の位置付けに関する分析を行った。研究成果:先行研究のレビューによって、研究評価に関する議論の整理を行い、一般的な研究評価については、ロジックモデルを使い、インプット・アウトプット・アウトカム・インパクトの各段階で既存の指標に基づく評価を行うことで、PDCAサイクルに基づくマネジメントがある程度可能であるだろうという結論を得た。しかし、学際研究については、学際性を客観的に示す指標など、一般的な研究評価では使われていなかった指標が必要であることがわかったが、これらの指標の開発については統計や数学的な専門知識等が必要であるため、今後他機関との連携によって開発を進める予定である。なお、国立大学運営費交付金の重点支援指標の分析によって、ロジックモデルにおけるインプット指標や定性的データを用いる指標の評価が悪いことがわかった。
地域連携プログラム～直接的に体力を高めるためのダンスの教材づくりと実践

本研究は,宮崎市の子どもたち(以下,M-KID'S)の体力低下・運動嫌いを防止するために,舞踊学研究室(大学)と宮崎市教育委員会(地域)が連携して開発した「M-KID'Sエクササイズ」の伝達と活用を推進するプロジェクト「M-KID'Sエクササイズ事業」(平成18年度平成21年度)の実践分析である.研究期間内に,3つに観点((1)音楽に合わせた楽しいエクササイズ,(2)M-KID'Sのシンボル,(3)心と体の健やかな成長)から,プロジェクトの成果と課題を明らかにした.さらに,新たなプログラムの提案・実施を通して研究成果を広く地域へ発信した.本研究は,宮崎市の子どもたち(以下,M-KID'S)の体力低下・運動嫌いを防止するために,舞踊学研究室(大学)と宮崎市教育委員会(地域)が連携して開発した「M-KID'Sエクササイズ」の伝達と活用を推進するプロジェクト「M-KID'Sエクササイズ事業」(平成18年度平成21年度)の実践分析である.研究期間内に,3つに観点((1)音楽に合わせた楽しいエクササイズ,(2)M-KID'Sのシンボル,(3)心と体の健やかな成長)から,プロジェクトの成果と課題を明らかにした.さらに,新たなプログラムの提案・実施を通して研究成果を広く地域へ発信した.本研究は,宮崎市の子どもたち(以下,M-KID'S)の体力低下・運動嫌いを防止するために,大学と地域が連携して開発した「M-KID'Sエクササイズ」の伝達と活用を推進する普及プログラム「M-KID'Sエクササイズ事業」(平成1820年度)の実践分析である。M-KID'Sエクササイズは,研究代表者(以下,高橋)が,子どもたちの体力低下に危機感を抱く地域に提案し(平成17年度),高橋と宮崎市教育委員会が共同で開発した,直接的に体力を高めることをねらいとしたダンス教材であり,それはまた,M-KID'Sの心と身体の健やかな成長をサポートする体育科教材である。初年度(平成20年度)は研究計画に沿い,以下のプログラムを実施した。○市内の小・中学校教員を対象とした伝達を目的とする実技研修会(主催:市教育委員会,2回)○市内の小・中学校を訪問し児童生徒にエクササイズを指導する学習プログラム(主催:同,4校)○市内の研究協力校(小学校)との授業研究そして,これら実践の成果を実証する場として,M-KID'Sと教員養成課程の学生が相互にエクササイズの工夫を評価し合うダンス・コンクール「第2回M-KI'Sエクササイズコンクール」(主催:宮崎大学教育文化学部舞踊学研究室)を企画・実施した。小・中学生175名と大学生62名が,それぞれの目的にふさわしい工夫を発表することができた。さらに,入賞したエクササイズを,地域の最大のイベント「えれこっちゃみやざき2008」の中で披露し,子どもたちの体力の実態と併せて,広く市民一般に取り組みの成果を報告した。本研究は、宮崎市の子どもたち(以下、M-KID'S)の体力低下・運動嫌いを防止するために、舞踊学研究室(大学)と、宮崎市教育委員会(地域)が連携して開発した「M-KID'Sエクササイズ」の伝達と活用を推進する普及プログラム「M-KIDSエクササイズ事業」(平成1821年度)の実践分析である。これまで体力と距離を置いてきたダンス領域が、他の領域に率先し、直接的に体力を高める教材を開発・実践したことが、教員や学校、そして地域の体力向上の取り組みに及ぼす影響を探った。そのために、2年目となる平成21年度は、これまでの取り組みの成果を地域へ報告する活動(以下)を中心に、一層の活用・普及を図った。○地域最大の祭「えれこちゃみやざき」の中で、大学生と子どもたちによる「第3回M-KID'Sエクササイズコンクール」を実施し、子どもたちの体力問題に対する地域の興味・関心を高めることができた。○平成20・21年度宮崎市教育委員会「体力つくり」指定小学校で、エクササイズを取り入れた授業公開及び研究公開を行なった。○市内中学校(2校)で実技指導を行ない、中学校での活用の可能性を探った。○「スポレクみやざき」のオープニングイベントで、報告を兼ねて、県内のスポーツ少年団と大学生がエクササイズを披露した。○市内の小学校(2校)の4年生を対象に、エクササイズが心の健やかな成長に及ぼす影響を探り、分析した。これまで体力と距離を置いてきたダンス領域が、他の領域に率先して直接的に体力を高める教材を開発平成22年度は、当初の計画にありながら未着手となっていたエクササイズの心理的効果を探る実践研究を行った。その結果、エクササイズを継続すると児童の運動有能感が向上することが示唆された。また、研究最終年ということで、先行研究期間を含めた5年間の取り組みの成果を冊子『宮崎大学舞踊学研究室のチャレンジ地域連携プログラムI』にまとめ、宮崎市内の小学校及び関係団体に配布した。さらに冊子の内容をWebページにアップすることで本研究及びその成果を公開した。上記以外の実践研究として以下のプロジェクトに取り組んだ。○体育授業での恒常的な活用を図る実践とその成果の検証

○体育的な学校行事等の特別活動での新たな活用を図る実践とその成果の検証○地域のイベント等、地域での活用を図る実践とその成果の検証○今後の展開の可能性を探る実践※口蹄疫の発生に伴うイベント自粛を受け、当初に予定していた大学生と子どもたちによる「第4回M-KID'Sエクササイズコンクール」の実施を中止した。
ミクロ多孔膜を用いたメンブレンリアクターの開発

従来型の省エネ手法はすでに成熟域にあり、より一層の効率化には全く新しい原理によるプロセスの開発が必要である。本研究では固体触媒と分離膜を組み合わせた革新的反応分離システム(メンブレンリアクター)の開発を行った。特に、課題となった分離膜の耐性および透過分離性能を向上させるため、耐性に富むミクロ多孔膜(ゼオライト膜)の基盤技術開発に注力し、従来の分離膜の耐性および透過分離性能を大幅に上回る新規ミクロ多孔膜の開発に成功した。研究目的/本研究では、緻密なゼオライト膜の合成手法をまず開発する必要があることから、平成19年度においてはゼオライト膜の合成,構造と物性のキャラクタリゼーションについて集中的に検討し、合成法を確立することを目指した。研究方法/まず、平板型の非多孔質支持体上に塗布した種結晶からの結晶成長の様子を観察して、水熱条件下における結晶成長条件の検討を行った。具体的には,原料濃度・種結晶の添加量・結晶化温度・結晶化時間などを制御して、アスペクト比の低いモルデナイト、ZSM-5を支持体上に育成する条件の探索を行った。ここで最適化された条件を以って、多孔質支持体アルミナ支持体上に塗布した種結晶を成長させることで、支持体表面付近の空隙をゼオライト結晶で埋めることにより、緻密なゼオライト薄膜の調製を試みた。研究成果/ゼオライトの結晶成長過程を明らかにして結晶成長を合理的に制御し、多孔質α-アルミナ支持体上に緻密なゼオライト多結晶薄膜を合成する方法を提案した。合成したこれらゼオライト膜骨格と、ゼオライトミクロ細孔内のNaカチオン対する水やメタノールの強い吸着を利用し、100-300oCの比較的高温でも機能する新規な脱水、脱メタノール膜を開発した。水およびメタノール膜透過係数10&#61485;7mol m&#61485;2 s&#61485;1 Pa&#61485;1以上,選択性100程度と、当初の開発目的を達することができた。さらに、本研究にて合成したNa型ZSM-5膜を用いることで、例えばC6炭化水素異性体からn-ヘキサンを150&#61485;350oCの広温度域で高選択的に透過分離できた。このような膜透過分離特性は従来の分離膜では得られなかったものであり、当初の予定を上回る成果が得られた。膜による革新的反応分離システムに必要な膜の機能の殆どは,脱水および脱アルコールである。昨年度は緻密なゼオライト膜を用いることで,100-300oCの高温でも機能する新規な脱水,脱メタノール膜を報告してきた。しかし透過分離性能の向上にはその支配因子を明らかにする必要があるため,平成20年度は透過分離機構の解明を目指した。ゼオライト膜を用いた脱水および脱メタノールの分離特性の発現機構としては、交換カチオンに配位した分子の細孔内濃度が高くなり,ゼオライトのミクロ孔が塞がって、他の分子の進入を阻害する可能性が考えられる。これを踏まえ,イオン交換サイトに存在するカチオン種や量を変えた系で水・アルコールの吸着・透過試験を行い,ゼオライト膜内のカチオンが極性分子の吸着量・透過能に与える影響について検討した。Na型ZSM-5ゼオライト膜をH型にイオン交換すると,水の透過速度が減少し,水素の透過速度が上昇する結果となった。水吸着試験の結果から, Na型よりもH型のほうが水吸着量は少なく,そのためH型のZSM-5膜ではZSM-5細孔内への水の吸着量が減少し,水素の透過の抑制効果が小さくなることが示された。高温ほどNa型とH型の差が顕著であり, Na型では250°Cの高温でも水/水素分離性能を保持したのに対し, H型では水/水素分離性能を示さなかった。これらの結果から, ZSM-5細孔内のNaカチオンは水の吸着と密接に関係しており,膜の透過分離性能に大きく寄与することが立証できた。本研究成果を報告した論文(Reverse-selective microporous membrane for gas separation)は, Chemistry-Asian Journal誌のVery Important Paperに選定されるなど,国際的にも高い評価を得た。プロセスの自動化、熱のカスケード利用など従来型の省エネ手法はすでに相当のレベルにあり、より一層の効率化には全く新しい原理によるプロセスの開発が必要である。本研究の意義は、固体触媒と、耐性に富む無機膜を組み合わせた革新的膜反応システムを創成することにより、エネルギー・化学産業における動脈プロセスのグリーン化に貢献することにある。例えばカルボン酸とアルコールのエステル化のような平衡反応は、現在過剰のアルコール添加、反応蒸留による生成物の除去などの方法を用いて平衡をシフトさせている。しかし過剰のアルコール添加は反応後の分離コスト増大の原因となり、また反応蒸留は、酢酸エチル合成系のように反応物と生成物の比揮発度が小さい場合は効率的でない。

仮に膜分離により副生する水のみを反応系内から除去することができれば、大幅なエネルギー削減が期待できる。しかしこれまで検討されてきた有機高分子膜や、A型ゼオライト膜では耐熱性・耐有機酸性が十分でないため、本研究では耐熱性・耐酸性に優れる脱水膜の開発を行った。本年度は、これまでに開発した脱水能を有する各種ゼオライト膜を用いて膜反応器を構築し、酢酸エチル合成など、工業的に重要性の高い固体触媒反応に適用した。その結果、開発したゼオライト膜の中でも特にモルデナイト型ゼオライト膜は、既往の分離膜では適用できない高温高圧の過酷なエステル合成条件下でも高い結晶性を保ち、優れた脱水能を発揮することが分かった。更に、膜の透過分離性能と反応成績(到達転化率、反応速度、および反応選択性)との関係を検討し、新規な反応分離場における触媒特性および膜透過分離特性など、膜反応器を設計していくために必要な知見を得た。例えば、ゼオライト膜中の交換カチオン種が触媒層に移動し、膜反応器の物性が変化するなど、今後改善すべき新たな課題を見出すことができた。
鉛直打継目を有する超高強度PRC部材の力学的性状

本研究では、通常の強度および85N/mm^2を超える高圧縮強度の2種類のコンクリートを用いて、鉛直打継目をせん断スパン内に1ヶ所設けたRCはりおよびPRCはりを作製した。そして、これらのはりにおける曲げ載荷試験から得られたひび割れ性状やスターラップのひずみの挙動により、鉛直打継目がRCはりおよびPRCはりに及ぼすせん断性状を主として検討した。また、鋼板補強工法とプレストレスを導入したRCはりについても同様に曲げ載荷試験を行い、それらの補強効果を検討した。本研究の範囲内において、次の結論を得た。(1)通常強度のコンクリートを用いたRCはりにおいては、先ず鉛直打継目に発生した曲げひび割れは打継目に沿って大きくずれて、斜めひび割れに発達した後、せん断圧縮破壊を起こした。(2)超高強度コンクリートを用いたRCはりでは、鉛直打継目のせん断耐力の低下が小さいため、曲げ引張破壊であったが、スターラップのひずみは増大しており、打継目の補強が必要になる。(3)鉛直打継目を有するRCはりを鋼板で補強することによって、スターラップのひずみの増加が抑制された。また、通常強度のコンクリートを用いたRCはりでも破壊形式が曲げ引張破壊に移行した。(4) PC鋼棒でプレストレスを導入したPRCはりでは、鉛直打継目の悪影響が軽減でき、鋼板の補強と同様な効果が得られた。なお、プレストレスの導入量が多いほど、補強効果が大きいことも確かめられた。(5)打継目の処理を行わなかった場合には、超高強度コンクリートを用いたRCはりにおいても、(1)(2)で述べた鉛直打継目の悪影響が顕著であった。コンクリート構造物に存在する打継目は、耐久性や美観だけでなく構造上の弱点になることがある。本研究では、通常強度および高強度の2種類のコンクリートを用いて、鉛直打継目をせん断スパン中央に1ヶ所設けたRCはりおよびPRCはりを作製した。そして、これらのはりにおける曲げ載荷試験から得られたひび割れ性状やスターラップのひずみの挙動により、鉛直打継目がRCはりおよびPRCはりに及ぼすせん断性状を検討した。また、鋼板補強工法に着目し、幅と厚さの異なる鋼板を用いて、鉛直打継目を被覆したRCはりについても同様に曲げ載荷試験を行い、その補強効果を実験的に検討した。(1)通常強度のコンクリートを用いた小型RCはりにおいては、鉛直打継目の存在が構造上の弱点となっており、先ず鉛直打継目に発生した曲げひび割れは打継目に沿って大きくずれて、斜めひび割れに発達した。そして、スターラップのひずみが局所的に増大した結果、せん断圧縮破壊を起こした。しかし、高強度コンクリートを用いたRCはりでは、せん断耐力の低下が小さいため、曲げ引張破壊であった。しかし、スターラップのひずみは増大しており、高強度コンクリートを用いた場合でも鉛直打継目が弱点となるため、その補強が必要になる。(2)鉛直打継目を有する小型RCはりを鋼板で補強することによって、スターラップのひずみの増加が抑制された。(3)PC鋼棒でプレストレスを導入したPRCはりでは、(1)で述べた鉛直打継目の悪影響が認められず、鋼板の補強と同様な効果が得られた。(4)断面が幅30cm、高さ60cmの大型RCはりでも、(1)から(3)の現象および効果が確認できた。

そして、これらのはりにおける曲げ載荷試験から得られたひび割れ性状やスターラップのひずみの挙動により、鉛直打継目がRCはりおよびPRCはりに及ぼすせん断性状を主として検討した。また、鋼板補強工法とプレストレスを導入したRCはりについても同様に曲げ載荷試験を行い、それらの補強効果を検討した。本研究の範囲内において、次の結論を得た。(1)通常強度のコンクリートを用いたRCはりにおいては、先ず鉛直打継目に発生した曲げひび割れは打継目に沿って大きくずれて、斜めひび割れに発達した後、せん断圧縮破壊を起こした。(2)超高強度コンクリートを用いたRCはりでは、鉛直打継目のせん断耐力の低下が小さいため、曲げ引張破壊であったが、スターラップのひずみは増大しており、打継目の補強が必要になる。(3)鉛直打継目を有するRCはりを鋼板で補強することによって、スターラップのひずみの増加が抑制された。また、通常強度のコンクリートを用いたRCはりでも破壊形式が曲げ引張破壊に移行した。(4) PC鋼棒でプレストレスを導入したPRCはりでは、鉛直打継目の悪影響が軽減でき、鋼板の補強と同様な効果が得られた。なお、プレストレスの導入量が多いほど、補強効果が大きいことも確かめられた。(5)打継目の処理を行わなかった場合には、超高強度コンクリートを用いたRCはりにおいても、(1)(2)で述べた鉛直打継目の悪影響が顕著であった。
動脈硬化に対する新規遺伝子治療法(抗MCP-1療法、抗転写因子療法)の開発

昨年度は、変異型MCP-1(7ND)遺伝子導入によりサルの腸骨動脈へのステント留置後の再狭窄が抑制されること、サルにおいて7ND遺伝子導入による重篤な副作用を認めないこと、高コレステロール負荷ウサギにおいてEgr-1デコイ導入により頚動脈傷害の再狭窄か抑制されることを報告した。平成15年度の研究の進行状況を以下に述べる。1.霊長類(カニクイザル)において6ヶ月間の高コレステロール食負荷とバルーン傷害(高コレステロール食開始1ヶ月目に実施)により動脈硬化病変を作製し、7ND遺伝子導入により動脈硬化病変(内膜肥厚)が減少することを示した。また、新生内膜におけるマクロファージ浸潤、脂質沈着が有意に抑制され、7ND遺伝子導入により動脈硬化病変がより安定化することを示した。これらの成績から、抗MCP-1療法がヒト動脈硬化性疾患に対する新たな治療となりうることが示唆された(北本他、論文投稿中)。2.高コレステロール食負荷ウサギの頚動脈およびサルの腸骨動脈のステント留置モデルにおいて7ND遺伝子導入によりステント留置後再狭窄が抑制されたことから(大谷他、論文投稿中)、7ND遺伝子溶出型ステントを作製し、放出試験、発現実験を開始した。3.ヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対する7ND遺伝子治療の臨床試験の開始を目指した基礎実験を引き続き行い、サルおよびマウスにおいて7ND遺伝子導入後に抗MCP-1自己抗体、抗7ND抗体産生が生じないことなどを示した(厚生労働省審査委員会で審議継続中)。4.高コレステロール食負荷ウサギの頚動脈へのステント留置後再狭窄モデルにおいて、NF-κBコーティングステントが再狭窄を有意に抑制することを示した(大谷他、第68回日本循環器学会発表予定)。サルの腸骨動脈へのステント留置モデルにおいても現在検討を行っている。5.ヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対するNF-κBデコイ治療(チャンネルバルーンによる導入)の臨床試験(大阪大学医学部との共同研究、平成16年3月末現在11例に施行)を引き続き行い、冠動脈インターベンション後の血中サイトカイン(MCP-1、IL-8、TNF-α)の増加が抑制されることを確認した。今後も、臨床試験を継続しその有効性についての検討を行う予定である。昨年は7ND遺伝子導入により、高コレステロール負荷ウサギ、ラット、サルの頸動脈バルーン傷害後に生じる炎症性変化、再狭窄が抑制されること、ウサギの腸骨動脈ステント留置後に生じる再狭窄が抑制されること、ApoE欠損マウスの動脈硬化形成が抑制されプラークの安定化の指標が増加し一旦成立した動脈硬化の進行も抑制することを示した。また、予備実験としてEgr-1デコイ導入により高コレステロール負荷ウサギの頚動脈傷害モデルの内膜肥厚や収縮性リモデリングが抑制されることを示した。平成14年度の研究の進行状況を以下に述べる。1.7ND遺伝子導入によりサルの腸骨動脈へのステント留置後の再狭窄が抑制された(未発表)。2.冠動脈インターベンション後再狭窄に対する7ND遺伝子治療の有効性を検討する臨床試験の準備を行った。サルでの毒性試験を実施し、7ND遺伝子導入により重篤な副作用がないことを示した。3.高コレステロール負荷ウサギの頚動脈傷害モデルにおいて、Egr-1デコイ導入により細胞増殖に関わるサイトカイン(PDGF、TGF-β、MCP-1)の発現増加が抑制され、内膜肥厚と収縮性リモデリングが抑制されることを示した(大谷規彰他、論文投稿中)4.ヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対するNF-κBデコイ治療(チャンネルバルーンによる導入)の臨床試験を開始した(大阪大学医学部との共同研究、平成15年1月末現在2例施行)。また、ウサギのステント植え込み後再狭窄モデルに対するNF-κBコーティングステントの有効性の検討を行った(解析中)。平成15年度は、動物実験レベルで7ND遺伝子導入によりステント留置後の再狭窄が抑制される分子生物学的機序を解明するとともに、引き続きヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対する臨床応用を目指して、7ND遺伝子治療の有効性を検討する臨床試験の開始を目指す(九州大学倫理委員会承認済み、厚生労働省審査委員会で審議中)。抗転写因子療法に関しては、ヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対するNF-κBデコイ治療(チャンネルバルーンによる導入)の臨床試験を継続するとともに、引き続きウサギのステント植え込み後再狭窄モデルに対するNF-κBコーティングステントの有効性の検討も行っていく。

2.高コレステロール食負荷ウサギの頚動脈およびサルの腸骨動脈のステント留置モデルにおいて7ND遺伝子導入によりステント留置後再狭窄が抑制されたことから(大谷他、論文投稿中)、7ND遺伝子溶出型ステントを作製し、放出試験、発現実験を開始した。3.ヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対する7ND遺伝子治療の臨床試験の開始を目指した基礎実験を引き続き行い、サルおよびマウスにおいて7ND遺伝子導入後に抗MCP-1自己抗体、抗7ND抗体産生が生じないことなどを示した(厚生労働省審査委員会で審議継続中)。4.高コレステロール食負荷ウサギの頚動脈へのステント留置後再狭窄モデルにおいて、NF-κBコーティングステントが再狭窄を有意に抑制することを示した(大谷他、第68回日本循環器学会発表予定)。サルの腸骨動脈へのステント留置モデルにおいても現在検討を行っている。5.ヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対するNF-κBデコイ治療(チャンネルバルーンによる導入)の臨床試験(大阪大学医学部との共同研究、平成16年3月末現在11例に施行)を引き続き行い、冠動脈インターベンション後の血中サイトカイン(MCP-1、IL-8、TNF-α)の増加が抑制されることを確認した。今後も、臨床試験を継続しその有効性についての検討を行う予定である。
レジリエントなマルチエージェントシステムとその応用に関する研究

マルチエージェントシステムのレジリエンスに着目し、社会経済システムに応用しながら、新しい科学的知見を得た。特に、リスク分散が極めて大きい、べき分布型リスク(低頻度・巨大災害)に有効に対処するためのリスク共有プロトコルを設計し、マルチエージェントシステムに実装し、エージェントネットワークの可塑性などを具現化しながらシステムのレジリエンスを評価した。リスク共有プロトコルに基づくシステム構成法の妥当性を評価しながら、レジリエントなマルチエージェントシステムの設計法を確立することができた。さらには、航空網やサプライチェーンに応用し、カスケード障害の軽減化が図れることを確認した。25年度の研究目標は,関連する研究の実態調査とレジリエントなマルチエージェントシステムの構成法の検討と社会経済システムへの応用に関する予備調査をすることである.ネットワーク生態学的制御に関する先行研究について調査し、社会生態学的なマルチエージェントを設計するための知見を得た.また,工学分野におけるレジリエンスに関する研究の実態を調査し、レジリエンスに関する評価指標を定義することができた.電力ネットワークのカスケード障害や金融ネットワークのシステミック・リスク等への応用、そして,グローバルなサプライチェーン(ロジェステック)ネットワークなどの現実的なネットワークのレジリエンスを高めるための方策等について調査をした.これらの調査研究をとおして,マルチエージェントの自律的な制御法や高い適応性を確保するための設計上の知見を得ることができた.特に,エージェントタイプ毎の相互作用や突然変異による進化機能を有するマルチエージェントの構成法について詳細に検討した.一部のエージェントの不具合を局所化し、自己修復力を備えたレジリエントなシステムを検討し、リスク共有方式に基づくことで、レジリエントなエージェントネットワークの構成法について知見を得ることができた.自己修復力を備えたレジリエントなシステムを検討し、異常発生時には、全体の機能を損なうことなくネットワークとして機能し続けることのできるモジュラー構造のエージェントネットワークの構成法についても検討した.これらの成果を国際会議で発表し,また国際的な学術論文誌にも採択された.エージェントネットワークの構造に着目して、全体の最適化を図る上で中心的な役割を果たすコアエージェントの動作を操作し、また特定のタイプのエージェントの追加や消滅させる方法などに基づき、マルチエージェントの動作を制御するネットワーク型制御法を実装し、評価した。特に,多数のエージェントが個別最適化を追求することで高める連鎖型のリスクのメカニズムを明らかにしながら、マルチエージェント全体のリスク軽減化につながるリスク共有プロトコルを設計した.また,個々のエージェントの適応度とシステム全体の適応度を定め、個々の最適化と全体の最適化のバランスを図りながら生態学的制御法を検討し、可塑性をもつマルチエージェントシステムを実装し、評価した。本研究では、生態系がもつ高いレジリエンスをマルチエージェントシステムに実現し、社会経済システムに応用しながら、レジエントなシステム設計法に関する新しい科学的知見を得た。本研究の課題は,生態系におけるレジリエンスの事例研究、可塑性をもつマルチエージェントの設計、マルチエージェントの制御、そしてリスク共有プロトコルによるレジリエントなマルチエージェントの設計、そして社会経済ネットワークのカスケード障害やシステミック・リスク軽減等への応用研究である.最後の年度に行う,応用研究を除き,当初の目標が達成できた.情報工学研究の最後の年度では,世界の航空ネットワーク,そして海上輸送ネットワークのデータを収集し,その上で,ネットワークのカスケード障害やシステミック・リスクの応用研究を進めることで,本研究課題の目標を達成する予定である.オープンデータをl活用してデータを収集し,世界の航空ネットワークと海上輸送ネットワークの構造を明らかにし,その上で,カスケードシミュレーションなど,負の連鎖に関するシミュレーションを行う.それらの結果をまとめながら,本研究課題を仕上げる予定である.25年度の研究目標は,関連する研究の実態調査とレジリエントなマルチエージェントシステムの構成法の検討と社会経済システムへの応用に関する予備調査をすることであり,これらが順調に達成できた.予定していた学会の参加が招待講演となり,先方が旅費を負担したため,残余が生じた.電力ネットワークのカスケード障害や金融ネットワークのシステミック・リスク等への応用、そしてグローバルなロジステックス・ネットワークなどのレジリエンスを高めるための応用を計画しており,特にアジアの大学の研究者と国際的な研究交流を深めて,グローバルな視点からさまざまな社会インフラのレジリエンスを向上させるための方策等について検討していきたい..国際会議での発表,そして国際的な研究協力の打ち合わせのための出張旅費として処理する予定.予定していた国際会議での発表が,招待講演となり,主催者側が渡航旅費を負担することになったため.

グローバルなサプライチェーンネットワークのレジリエンスに関する調査研究に関して,インドネシアバンドン工科大とシンガポール国立研究所と共同で26年度研究する事になっており,国際交流調査費用に充当する予定である.
有機分子集合体薄膜中の電子状態特性と分子間静電分極の研究

有機分子集合体の薄膜中や界面での電子状態の特性を、分子間にはたらく静電分極の寄与を念頭に置いて、集合体の電子物性を支配するエネルギーギャップ直下・直上の価電子・空状態すなわちフロンティア電子状態の電子構造と分子の凝集形態との相関の観点から追究してきた。銅フタロシアニンに電子吸引性の強いフッ素基を導入した場合の薄膜のフロンティア電子構造変化を解明した後、典型的な有機半導体のペンタセン薄膜について、真空蒸着による薄膜調製時の基板温度の違いが膜構造に及ぼす影響とそれに伴う電子構造の相違を詳細に検討した。構造は視斜角入射X線回折法や原子間力顕微鏡で調べ、電子構造はとくに空電子状態について逆光電子分光法と低速電子透過分光法を用いて観測した。その結果、300Kの基板上に得た「薄膜相」の結晶膜より、100Kの基板上に調製した長周期の規則的分子配列が認められず粗い粒子からなる薄膜の方が電子親和力の閾値が大きいこと、ペンタセンのLUMOが導く準位は室温基板膜よりも低温基板膜の方が界面で接する基板のフェルミ準位に近いことが分かった。この結果は、有機薄膜の結晶性の違いが空状態の電子構造の違いを導くことを初めて直接明らかにしたものである。しかし、単純な静電分極効果だけではこれらを説明できず、有機半導体薄膜中の電子輸送について考える上で構造-電子構造相関のより精確な把握の必要性をその事実が示唆している。一方、比較的安定なラジカル分子であるルテニウムフタロシアニンを取り上げて蒸着薄膜を調製し、とくに交換相互作用の観点からその構造とフロンティア電子構造の相関に注目する研究にも着手した。しかし、他のフタロシアニン化合物に比べて構造制御が困難なことに加え、電子構造観測のエネルギー分解能をさらに高める必要のあることが分かり、今後の研究展開に関する要件と処策についての検討を行った。次世代の分子素子に期待される多様な機能の実現に向けて、有機半導体の基礎・応用研究にとって有用な分子を多彩な物質の中から選び、その構造と電子構造との相関に主眼を置き、主として蒸着薄膜やその電極界面の電子状態の特性を電子分極効果などに注目しつつとらえることを代表者の研究室では進めている。分担者もこのような研究に強い興味を抱いて研究室に参入し、分子内電荷分布に特徴をもつ系をはじめとして従来しばしば採り上げられてきた分子よりさらに"個性的"な分子に着目して、それらの集合体の電子構造について光電子分光法を主法とする研究を年度の後半から開始した。具体的には、有機半導体の価電子状態の電子構造を紫外光電子分光法で観測した経験をもつ分担者は、空状態の電子構造を直接的に観測する逆光電子分光法にも強い関心を抱いており、自作装置によってそれが可能な当研究室でまずこの手法に習熟することから始めた。標準的な試料を用いて十分な観測ができるようになったのち、代表者と相談しながらその測定回路の一部について改良も行った。その上で、有機半導体では少数派とされる電子輸送型半導体としての特性が報告されていながらその電子構造は十分解明されていないフッ素置換銅フタロシアニンを採り上げ、無置換、8置換、16置換の分子について、薄膜の空状態の電子構造をその装置を用いて入念に観測した。異なる試料相互についての比較のほか、各試料について金属基板上に膜厚を少しずつ変えながら行った観測結果の比較も行い、フッ素置換の効果、試料ごとの薄膜形成の相違、電子構造の特徴、界面での電子準位挙動などについて議論しうるデータを取得した。現在、これらの情報を整理して次段の研究に備えつつある。分子間にはたらく静電分極の寄与を踏まえつつ、有機分子集合体の薄膜中や界面での電子状態特性を捉えることを目指した研究を進めている。前年度の終わりに、有機半導体で少数派に属する電子輸送型半導体特性を示すフッ素置換銅フタロシアニンを採り上げ、無置換、8置換、16置換の分子(それぞれCuPc、Cu(F_8Pc)、Cu(F_<16>Pc))について、薄膜のフロンティア電子構造(=エネルギーギャップ直上直下の電子構造)の観測に着手したが、今年度はそれをさらに進めた。各試料の蒸着薄膜を超高真空中で室温の蒸着金基板上に調製し、電子構造のその場測定を価電子状態について紫外光電子分光法(UPS)、空状態について逆行電子分光法(IPES)で行った。UPSスペクトルから固相のイオン化エネルギー閾値(I_s^<th>)と仕事関数(φ)、IPESスペクトルからは固相の電子親和力閾値(A_s^<th>)とやはりフェルミ準位(E_F)を決定した。フッ素置換数の増加に伴い、I_s^<th>とA_s^<th>を与える準位がいずれも約1.2eV安定化するため、電化輸送のギャップエネルギーE_G=I_s^<th>-A_s^<th>はほぼ一定に保たれることが分かった。IPESの膜厚依存測定から、フッ素置換により空状態は安定化するが、A_s^<th>準位と基板のフェルミ準位とのエネルギー差は三種の物質で大差なく、デバイス特性に深く関わる電子注入障壁はフッ素置換により変わらないことが明らかになった。さらに、有機エレクトロニクスの研究で研究例の多いペンタセンに注目し、SiO_2基板と金基板上の蒸着薄膜の空状態をIPESと低速電子透過分光法(LEET)により測定した。

両膜のIPESスペクトルはピークの位置、強度、線幅に違いを示した。この結果は、現在さらに解析を進めているが、分子配向や充填構造の違いがペンタセン薄膜の空状態の電子構造に及ぼす差異を初めて捉えた例と考えられる。有機分子集合体の薄膜中や界面での電子状態の特性を、分子間にはたらく静電分極の寄与を念頭に置いて、集合体の電子物性を支配するエネルギーギャップ直下・直上の価電子・空状態すなわちフロンティア電子状態の電子構造と分子の凝集形態との相関の観点から追究してきた。銅フタロシアニンに電子吸引性の強いフッ素基を導入した場合の薄膜のフロンティア電子構造変化を解明した後、典型的な有機半導体のペンタセン薄膜について、真空蒸着による薄膜調製時の基板温度の違いが膜構造に及ぼす影響とそれに伴う電子構造の相違を詳細に検討した。構造は視斜角入射X線回折法や原子間力顕微鏡で調べ、電子構造はとくに空電子状態について逆光電子分光法と低速電子透過分光法を用いて観測した。その結果、300Kの基板上に得た「薄膜相」の結晶膜より、100Kの基板上に調製した長周期の規則的分子配列が認められず粗い粒子からなる薄膜の方が電子親和力の閾値が大きいこと、ペンタセンのLUMOが導く準位は室温基板膜よりも低温基板膜の方が界面で接する基板のフェルミ準位に近いことが分かった。この結果は、有機薄膜の結晶性の違いが空状態の電子構造の違いを導くことを初めて直接明らかにしたものである。しかし、単純な静電分極効果だけではこれらを説明できず、有機半導体薄膜中の電子輸送について考える上で構造-電子構造相関のより精確な把握の必要性をその事実が示唆している。一方、比較的安定なラジカル分子であるルテニウムフタロシアニンを取り上げて蒸着薄膜を調製し、とくに交換相互作用の観点からその構造とフロンティア電子構造の相関に注目する研究にも着手した。しかし、他のフタロシアニン化合物に比べて構造制御が困難なことに加え、電子構造観測のエネルギー分解能をさらに高める必要のあることが分かり、今後の研究展開に関する要件と処策についての検討を行った。
リツキシマブ含有悪性リンパ腫治療中のB型肝炎ウイルス再活性化基礎・臨床的包括研究

Sirtuinは、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)ファミリーのClassIIIに属する酵素で、ヒトでは7種類のsirtuin(SIRT1-7)が知られている。ヒトsirtuinの一つであるSIRT2は、細胞質に存在し、α-チューブリンの脱アセチル化を行い、細胞周期の制御を行っている。また、SIRT2が、パーキンソン病やアルツハイマー病、ハンチントン病のような神経変性疾患に関与するという報告もあり、SIRT2阻害薬は、抗神経変性疾患薬として期待されている。本研究では、抗神経変性疾患薬を目指した新規なSIRT2阻害薬の創製研究を行った。我々の研究室で見出したSIRT阻害薬2-phenylaminobenzamide(ChenMedChem,2006,1,1059)をリード化合物とし、報告されているSIRT2の三次元構造(POD cod 1J8F)にドッキングさせ、新規化合物を設計した。ついで、設計化合物の効率的な合成法を開発し合成を行った。SIRT阻害活性はBiomol社のアッセイキット等を用いて評価した。SIRT1及びSIRT2阻害活性を比較し、高いSIRT2阻害活性とSIRT2選択性を示す化合物を選び、それを基に更なる分子設計と合成展開を行い、SIRT2に高活性、高選択的な阻害化合物の探索を行った。その結果、すべての合成した化合物の中で、化合物NCO-123,141,146および151などに高いSIRT阻害活性が確認でき、精査した結果、SIRT2選択的にサブマイクロモルレベルで活性を示すことが明らかになった。これらの化合物について、神経変成疾患の治療薬として有効性、および、SIRT2の働きを解明するためのツールとしての有用性の検証を今後行っていく。「SIRT2選択的阻害薬の創製と医薬化学的応用」を目的として研究を実施した。我々の研究室で見出したSIRT阻害薬2-phenylaminobenzamideをリード化合物とし、SIRT2選択的な化合物の設計と合成を行い、サブマイクロモルレベルでSIRT2阻害活性を示す化合物を見出すに至った。SIRT2選択的も高いことから、これらの化合物は、神経変性疾患治療薬などへの利用が期待できるSIRT2をターゲットとする選択的阻害剤を見いだすことができた。今後は、細胞系を用いた活性評価を行い、有効性を確認したい。外国人特別研究員はエジプトにおいて、38例の血液疾患(悪性リンパ腫24例、急性リンパ性白血病4例、急性骨髄性白血病2例、慢性骨髄性白血病6例、多発性骨髄腫1例、巨赤芽球性貧血1例)患者から同意のもとに採血を行い、検体を採取、日本に持参した。1.臨床データ:男/女=25/13、平均年齢41.6歳と比較的若年であった。治療、臨床検査データや予後については調査中である。2.日本にて肝炎ウイルスマーカーを測定した結果、HCV抗体陽性12/38(31.6%)、HBs抗原陽性1/38(2.6%)、HBc抗体+HBs抗体陽性9/38(23.7%),HBc抗体陽性は8/38(21.1%)であった。8例についてはすべてのマーカーが陰性であった。現在、ウイルス遺伝子解析の準備を進めている。3.エジプトアシュートがんセンターを中心としたコホートにおいて、高リスク群である血液疾患、特に悪性リンパ腫患者におけるHBV既往感染及び潜在性HBV感染の頻度を調査するために、引き続き、悪性リンパ腫患者などから検体を収集している。4.エジプト国内の悪性リンパ腫患者などに対する移植やR-CHOPなどの全身化学療法に関する実態調査を、協力施設の協力により引き続き行っている。5.当院を中心とした多施設共同研究でのデータと比較検討する予定である。今年度は11月に1週間エジプトより研究協力者1名を招聘し、現地にて書面上で同意が得られた患者血清を収集し持参して頂いた。悪性リンパ腫患者62例及び白血病患者63例から治療前、一部の症例はフォローアップの血清を収集し肝炎ウイルスマーカーを測定した。1.現在、治療に関してはエジプト国内の悪性リンパ腫患者などに対しては、リツキシマブは高価であるため使用される症例は少なく、CHOP療法が主体である事が分かった。2.日本にて肝炎ウイルスマーカーを測定した結果、悪性リンパ腫,白血病患者共にHCV抗体陽性者が多くみられた(33.9%,27%)。HBsAg陽性は全体で8.8%と低率であった。3.エジプトアシュートがんセンターを中心としたコホートにおいて、高リスク群である血液疾患におけるHBV既往感染は、今回の若年層でも高かった(38.7%,33%)。4.HBsAg陰性、HBc抗体陽性のいわゆるHBV既往感染者14人の血清からDNAを抽出し、Occult HBV感染の有無を検討した。5人がPCR陽性で、4人の塩基配列が決定できた。全例エジプトに多いgenotype D1であり、現在これらの遺伝子配列の特徴を詳細に検討している。

また、SIRT2が、パーキンソン病やアルツハイマー病、ハンチントン病のような神経変性疾患に関与するという報告もあり、SIRT2阻害薬は、抗神経変性疾患薬として期待されている。本研究では、抗神経変性疾患薬を目指した新規なSIRT2阻害薬の創製研究を行った。我々の研究室で見出したSIRT阻害薬2-phenylaminobenzamide(ChenMedChem,2006,1,1059)をリード化合物とし、報告されているSIRT2の三次元構造(POD cod 1J8F)にドッキングさせ、新規化合物を設計した。ついで、設計化合物の効率的な合成法を開発し合成を行った。SIRT阻害活性はBiomol社のアッセイキット等を用いて評価した。SIRT1及びSIRT2阻害活性を比較し、高いSIRT2阻害活性とSIRT2選択性を示す化合物を選び、それを基に更なる分子設計と合成展開を行い、SIRT2に高活性、高選択的な阻害化合物の探索を行った。その結果、すべての合成した化合物の中で、化合物NCO-123,141,146および151などに高いSIRT阻害活性が確認でき、精査した結果、SIRT2選択的にサブマイクロモルレベルで活性を示すことが明らかになった。これらの化合物について、神経変成疾患の治療薬として有効性、および、SIRT2の働きを解明するためのツールとしての有用性の検証を今後行っていく。「SIRT2選択的阻害薬の創製と医薬化学的応用」を目的として研究を実施した。我々の研究室で見出したSIRT阻害薬2-phenylaminobenzamideをリード化合物とし、SIRT2選択的な化合物の設計と合成を行い、サブマイクロモルレベルでSIRT2阻害活性を示す化合物を見出すに至った。SIRT2選択的も高いことから、これらの化合物は、神経変性疾患治療薬などへの利用が期待できるSIRT2をターゲットとする選択的阻害剤を見いだすことができた。今後は、細胞系を用いた活性評価を行い、有効性を確認したい。
ULSI／MEMS対応マルチスケール薄膜堆積技術の構築

近い将来,微細化によるコンピュータ性能の向上が限界を迎え,新たな性能向上策が求められている。チップ上にμmスケールの3次元構造を作り込み,センサなどに利用するMEMS技術は一つの解と考えられる。本研究では,1チップ上にULSIとMEMSを混載すべく,nmスケールの微細構造とμmスケールの高アスペクト比構造への同時製膜を可能にする製膜技術の開発に向け,新規薄膜堆積技術(Supercritical Fluid Deposition:SCFD)の構築を目指す。SCFDは,超臨界流体中において原料と酸化剤を加熱された基板表面に供給し反応を促すことに堆積が進行し,アスペクト比数十の溝内にも膜堆積が可能な高カバレッジ技術として期待されている。しかし,膜厚の局所的不均一や,粉体生成などの課題があった。これらは原料が基板表面に至るまでに,流体中で予熱され生成した中間体が関与していると考えた。流体シミュレーションを駆使し,流れパターンを解析したところ,原料分子が基板表面に到達するまでのリアクタ内滞留時間,つまり原料の予熱時間に分布があり,これが面内の膜厚不均一や粉体生成につながることを見出した。これらは超臨界流体の特性である対流・乱流現象に起因しており,各原料分子の予熱時間を制御できる層流場を実現するリアクタ構造の必要性を示唆している。そこで,フローチャネル型と呼ばれる,平板状の微小空間の底部/上部に基板を設置し,その間を超臨界流体と原料が流れる仕組みの反応器を新たに試作し導入した。本構造では、ジ原料のリアクタ内滞留時間に分布がなく,かつ,基板温度・流体温度を独立に制御可能であるため,流体中反応による原料の変質や望まない粉体生成を抑制できた。さらに検討を進めたところ,原料自体が基板表面で反応するのではなく,流体中で生成された中間体が製膜に寄与していること,中間体は複数存在しそれぞれに反応特性が異なることを見出した。ある特定の中間体のみを選択的に表面に供給することにより高アスペクト比溝内への均一膜形成が可能であることも明らかにした。このように,フローチャネル型リアクタの導入により、諸課題の解決と高アスペクト比構造への均一製膜指針を確立した。