hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
頭頸部扁平上皮がんにおけるがん幹細胞関連分子と放射線抵抗性に関する研究

頭頸部扁平上皮癌に対し根治的放射線治療を行った患者を対象にEpCAM(BerEP4抗体を使用し免疫組織学的染色で判定)と予後を調べたところ、EpCAMの強発現が独立した予後因子であることが分かり、その結果を英文にまとめ、現在Journal of Radiation Researchに投稿中です。2012年より前向きにBerEp4の染色を行った868例のうち、根治的放射線治療を行った患者、再発予防の術後照射を行った患者、再発病変に対し救済放射線治療を行った患者、そして全く放射線治療を行わなかった患者に選別する作業を行った。この中から根治的放射線治療を行った185人を抽出し、BerEp4発現と放射線治療の感受性について調べていく予定である。日常臨床や他の研究の合間に行っているため、十分な時間は取れなかったが、それでも合間を見つけて何とか800例を超える患者リストより研究対象とする患者群を選別することができた。先行研究でがん幹細胞関連因子であるEpCAMと早期声門がんに対する放射線治療の関係について調べ、EpCAM強陽性の腫瘍が再発しやすいことを発見し、2014にLaryngoscopeに投稿しました(2014;124:E431-436)。この研究を発展させる形で、今回対象を頭頸部扁平上皮がん全般に広げてEpCAMの発現と放射線治療の治療成績との関係を調べることをテーマに研究費をいただきました。研究結果は、放射線治療後の予後と相関する因子として勿論病期分類が強い因子でしたが、EpCAMもまた強い予後因子であり、先行研究同様、EpCAMの強陽性腫瘍は放射線治療に抵抗性であるという結果でした。まとめた結果は昨年の日本放射線腫瘍学会に発表し、また、来月の頭頸部癌学会でも発表予定です。同時に論文化も進め、これまで累計2雑誌に投稿しましたが、残念ながら2箇所ともにrejectされてしまいました。現在修正を加えており、近日中に再度別の雑誌に投稿予定です。上記研究に並行して、早期声門がんに対する根治的放射線治療において、異なる照射スケジュールを比較した第3相多施設臨床試験であるJCOG0701の患者を対象に、先行研究の結果をvalidateするような附随研究を想起しました。昨年末、無事この附随研究は承認を受けましたので、今後この附随研究によってJCOG0701の患者でもEpCAMの発現と放射線治療の関係が調べられればさらにEpCAMと放射線治療の関係が明らかになるものと考えます。研究費を獲得後、これまで1つの論文を作成しました。まだ掲載されていませんが、おそらくどこかの雑誌には掲載してもらうことが可能であると考えています。先行研究でがん幹細胞関連因子であるEpCAM(BerEP4)と早期声門扁平上皮がんに対する放射線治療の関係について調べ、EpCAM強陽性の腫瘍が再発しやすいことを発見し、2014にLaryngoscopeに掲載されました(2014;124:E431-436)。研究結果は、放射線治療後の予後と相関する因子として当然ながら病期分類が強い因子でしたが、EpCAMもまた強い予後因子であり、先行研究同様、EpCAMの強陽性腫瘍は放射線治療に抵抗性であるという結果でした。この結果をまとめた英語論文は現在BMC Cancerに投稿中です。当院の頭頚部癌に対する放射線治療を行った患者を対象にEpCAM(BerEP4)とその効果の関係についてまとめた論文を昨年の11月にBMC Cancerに投稿しましたが、いまだ査読者からの返事が返ってきていないため、掲載には至っていません。現在30万円ほど研究費が残っており、今回期間延長の措置をとっていただいたため、本論文の投稿費に使わせていただこうと考えています。患者の選択抽出の作業は終わったので、本年度中にそれぞれの患者の臨床データを抽出し、来年度中には学会発表や論文発表ができればよいと考えている。当初の計画とは別に、JCOG0701というT1-2N0喉頭癌に対する異なる照射方法の非劣性を示そうとする第三相試験があるが、その患者データを用いてBerEP4の発現と放射線治療の効果を調べる付随研究を現在計画中である。JCOG試験のデータは高い品質で管理をされているため、先行研究である後ろ向き研究よりもより質の高い研究結果が得られるものと考える。本研究費をこの付随研究に使用することを検討している。EpCAMと放射線治療に関する研究の応用として、JCOG0701(早期声門癌を対象としてことなる放射線治療のスケジュールを比較した第三相多施設前向き臨床試験)の附随研究を行うことが承認されました。本研究の中で、2014年に行った研究結果をvalidateできるような仕事ができればよいと考えています。EpCAMと放射線治療に関する研究を発展させる研究として、JCOG0701(早期声門扁平上皮癌を対象として異なる放射線治療のスケジュールを比較した第三相多施設前向き臨床試験)の

附随研究を行うことが承認されました。これまでに63人分の生検検体が集められており、本院の結果をvalidateするような結果が得られればと考えています。昨年度は800を超える患者リストから根治照射を行った患者を抽出することに専念したため、あまり大きな出費がなく、17万円が使用されずに残った。JCOG0701の附随研究が承認されるのが遅れたため、昨年度中に研究を開始することができず、研究費を予定通り使用することができませんでした。当院の頭頚部癌に対する放射線治療を行った患者を対象にEpCAM(BerEP4)とその効果の関係についてまとめた論文を昨年の11月にBMC Cancerに投稿しましたが、いまだ査読者からの返事が返ってきていないため、掲載には至っていません。現在30万円ほど研究費が残っており、今回期間延長の措置をとっていただいたため、本論文の投稿費に使わせていただこうと考えています。今後の研究の推進方策でも触れたが、JCOG0701の付随研究として前向き第3相試験で集められた質の高い資料を基にBerEp4に関する研究を行うことを計画中である。その検体の収集、染色、管理に必要な費用を本研究費から捻出しようと考えている。JCOG0701の附随研究の実施に必要な経費に充てたいと考えています。また、現在投稿中の論文の投稿費やこの結果を2017年度の頭頸部癌学会で発表する際の旅費に充てたいと考えています。
複合条件下での照射挙動とモデリング

(1)傾斜ポテンシャルの下での照射挙動、(2)軽元素/照射欠陥同時効果、(3)応力下の照射挙動、(4)複合過程のモデリングと基本データについて研究を行った。(1)では欠陥濃度勾配の大きな14mev中性子や重イオンによるカスケード損傷の観察と解析が進展し、その結果を合理的に理解するためには局所的な高エネルギー付与率の効果や、近傍のカスケードあるいはサブカスケードからの衝撃の波及等につき理論や大規模な分子動力学的計算の進展が必要であることが明らかとなった。又熱流束下の欠陥挙動を研究するための装置が試作された。さらに定常温度勾配下のA1-H系の水素挙動から輸送熱に関するデータが得られた。(2)については低エネルギーD+イオン注入と電子線損傷の重畳で生する表面近傍の欠陥が詳細に調べられ、反応速度論的解析が行われた。又水素溶解度の異なるステンレス鋼及びバナジウムについてH/電子あるいはH/Niイオンの二重ビーム照射が行なわれ、ボイド形成に対して水素が無視し得ない効果を持つことが初めて明らかになった。Ti合金についてもHe/Niイオン二重ビーム照射が行われた。さらに粒界強度の異なる鉄合金及びMo単結晶につき低温照射によるHe脆性が調べられた。(3)についてはプロトン照射下のPCAの疲労について照射による温度効果を分離した実験が行われ、疲労誘起析出に対する照射効果が明瞭に示された。又、定常応力下のAg,Cuの照射では応力方向にI型ルーフが成長するというSIPAモデルとは矛盾する結果が得られた。(4)については陽電子消滅で空格子転移動に関するデータが多数得られ、反応速度論的モデルでホイドスエリングが取り扱われた。さらにストカスティックモデリングによりカスケードと析出物の成形・消滅などの新しい問題が扱われた。又損傷速度の効果や照射・温度履歴の効果の重要性がモデリング及び実験の両面から明らかにされた。
朝または夕の運動でHDL-C引き抜き能および時計遺伝子発現は変動するか

運動は心血管疾患や糖尿病のリスクを低減させることが示されている。近年、持続血糖測定器の開発により24時間の血糖値測定が可能となった。先行研究において血中インスリンや血糖値は日内変動を示すことから運動時間帯を考慮する必要がある。しかし、異なる運動実施時間帯における持久性運動が血糖値の日内リズムに及ぼす影響ついては不明な点が多い。そこで、本研究では異なる運動実施時間帯に着目し、持久性運動が血糖値の日内リズムに及ぼす影響について検討した。健康な若年男性10名を対象とし、ランダムクロスオーバーで行っている。本研究は週3回運動を行う短期間介入を実施している。朝試行(8時10時)または夕試行(16時18時)において最大酸素摂取量の60%の強度で60分間の持久性運動をトレッドミルを用いて行った。朝試行と夕試行の間は2週間以上のWash-Out期間を設定している。各試行の介入前後に採血行い、インスリンやカテコラミンなどの血中ホルモンの分析を行っている。さらに、各試行の運動介入前に持続血糖測定器を装着してもらい、運動中および運動後の血糖値変動および日内リズムの分析を行っている。当初の研究計画とおり朝または夕の運動実施時間帯と血糖値の日内リズムの観点からデータの蓄積を行っている。しかし、参加者の数が少なく、より詳細な検討のために追加検討が必要であると考えられる。現在、運動実施時間帯と運動中および運動後の血糖値の日内リズムに着目した検討を行っている。今後は血中脂質に着目し、運動実施時間帯の違いにおける持久性運動が血中脂質変動に及ぼす影響についても検討する予定である。また、参加者の追加募集を行い、継続的にデータの蓄積を行う予定である。本年度の研究の開始が参加者の募集の関係もあり、遅れていたため、現在進行中の参加者に対する謝礼金の申請ができていない状況である。また、血液分析をまとめて実施する予定であるため、分析用のキットの発注や外注の血液検査を行っていないためであると考えられる。今後、採取したサンプルの血液などの分析のための消耗品や外注のために使用する予定である。また、追加募集した参加者への謝礼金として使用する。
日本語学習者の発音に対する評価研究

本年度は、教師による日本語学習者の発話「文」に対する評価に関する検討(研究1)、日本語学習者による他者評価のレベル別検討(研究2)、撥音の誤りを対象とした誤りの重みの検討(研究3)を中心に実施した。研究1の目的は「語」で評価を下げた特徴が「文」に現れた場合の評価について、日本人教師とロシア人教師の相違を検討することであった。分析の結果、「文」に対する評価においても「語」に対する評価と同様の評価差が見られた。ただし、教師の「文」に対する評価は個人差も大きいことから、今後は評価に個人差が現れやすい特徴の検討が課題である。研究2の目的は初級学習者と中上級日本語学習者の発音評価の相違を検討することであった。分析の結果、単音、リズム、アクセントのどの特徴においても、初級学習者より中上級学習者のほうが評価が厳しいことがわかった。このことから、学習者の発音評価基準は学習が進むにつれ厳しくなることが示唆された。研究3の目的は日本人に厳しく評価される「撥音と母音が連続した音を含む語」にみられる発音の誤りが、誤りのタイプによって評価が異なるかどうかを検討することであった。分析の結果、撥音の後にポーズを入れて発音する誤り(例「さんおく→さ[n]/おく(ポーズ挿入)」)は、他の誤り(「さ[n]おく」や「さのく」など)より日本人の評価が寛容になることが示された。本研究の意義および重要性は、日本語学習者の発音に対する評価を4者の評価、すなわち「一般日本人」「日本人教師」「非母語話者教師」「学習者」の評価に焦点をあてて検討している点にあると言える。本研究では、こうした多角的検討をもとに、教師が認識すべき自身の発音評価特性や、指導する際に考慮すべき学習者の発音評価特性、誤りのタイプによる誤りの重みの相違などを明らかにすることで、国内外の日本語音声教育における指導の指針となる示唆を得ることができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、教師による日本語学習者の「語」の発音に対する評価に関する検討(研究1)および日本語学習者の自己評価に関する検討(研究2)を中心に実施した。研究1の目的は、教師(日本人教師とロシア人教師)による発音評価と一般日本人による発音評価の間に差が見られることを示した渡辺・松崎(2014)の結果を受けて、評価差が生じる要因を検討することであった。発話思考法を用いて日本人教師とロシア人教師による発音評価の視点を分析した結果、意味に注目するかどうかという点や、教授経験や学習経験によって生じた感覚的視点あるいは分析的視点があるかどうかという点が評価に影響していることが示された。研究2の目的は、日本語学習者(ロシア語母語話者)の発音に対する自己評価をモデル音声がある場合とない場合について検討することであった。初級日本語学習者を対象に自己評価を分析した結果、モデル音声がある場合でも自己評価が正しくできない発音特徴があることが示された。本研究の意義および重要性は、日本語学習者の発音に対する評価を4者の評価、すなわち「一般日本人」「日本人教師」「非母語話者教師」「学習者」の評価に焦点をあてている点にあると言える。こうした多角的分析をもとに、今後、音声教育における指導の指針の提案を目指す。なお、これまでの研究成果をもとに、ロシア語圏(ロシア連邦、キルギス共和国)の日本語教育機関において、日本語学習者や日本語教師を対象に講義を実施し意見交換を行った。それにより、研究成果をより発展的な研究につなげていくための示唆を得ることができた。

本年度は、まず収集済データの分析および学術論文の執筆に注力した。論文執筆過程で、「語」に対する評価に関して、評価差の要因を分析するための質的な調査が必要であると判断した。当初の計画では発音評価尺度作成したうえで評価基準を検討する予定であったが、評価の視点や評価基準の検討を掘り下げるため、発話思考法を用い質的データを収集し分析することにした(研究1)。今後は、研究1をふまえたうえで、予定していた「文」の発音に対する評価データの収集と分析を行う。研究2の日本語学習者(ロシア語母語話者)の発音に対する自己評価に関しては、データ収集、分析ともに順調に進めることができた。さらに、データ収集時には次年度の「文」評価で用いる評価音声の録音も行った。以上より、本年度の達成度はおおむね順調であると言える。27年度が最終年度であるため、記入しない。日本語学習者の「文」の発音に対する評価データを収集し、これまでの「語」の発音に対する評価の知見をふまえたうえで、日本語学習者の発音に対する評価をより多角的に検討する。学習者の自己評価データに関しては、引き続き、上級学習者まで幅広くデータを収集し、学習者のレベル別に検討していく。データを収集後、随時、各研究の成果をまとめ発表していく予定である。
糖尿病性びまん性黄斑浮腫に対する硝子体手術の有効性とその評価法

本研究のメインテーマは、糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術術後患者の他覚的な術後視力と自覚的な改善度の不一致を、Snellen視力とコントラスト感度との不一致に起因するものであるという推測から両者を比較検討することである。本研究では、従来より使用されてきた簡易なCSF測定刺激ではなく、Gabor刺激を用いた新たな刺激提示および計測システムを開発することに成功した。Gabor刺激は、Snellen視力では推測できない患者の自覚的な見えをより忠実に反映するものとして知られているが、モニタ上に提示し実際の診療現場で簡便に使用することは従来なされておらず画期的な成果であったと考える。実際には、0.38,0.75,1.5,3.0,6.0,9.2cycles/degreeを中心空間周波数に持つ6種類の刺激を、平均輝度は200cd/m^2で提示し、0.0070.96の間でコントラストを変化させモニタ上に表示する制御プログラムを新たに開発し、上下法を用いた閾値測定および記録プログラムと連動させた。糖尿病黄斑浮腫の診断で硝子体手術を施行された6例6眼について、術前および術後に本装置を用いたCSF測定を実施した。症例数が限られ、術後観察期間も短くデータとしては不十分であるが、典型的な症例を挙げると、術後、Snellen視力の改善に先行して低周波領域でのコントラスト感度の改善が認められたり、視力は改善しないものの高周波領域を除く各周波数領域での感度上昇を認める患者が存在した。傾向のみならず統計学的な検討を加えるにあたっては、今後さらに症例数を増やし、計測を重ねる必要があり、継続的な研究検討が必要である。
神経因性疼痛治療薬としての新規抗分解性脂肪酸アミド化合物の創製

神経因性疼痛は難治性の疼痛であり、治療薬の開発が急務である。脂肪酸アミド化合物のパルミトイルエタノールアミド(PEA)は本症にある程度有効であるが、体内で速やかに分解される欠点がある。本研究ではPEAの構造を修飾し、分解されにくく強力な抗炎症・鎮痛作用を有する新規神経因性疼痛治療薬を創製することを目的とする。具体的には、(1)候補化合物の有機合成、(2)受容体に対するアゴニスト活性の検討、(3)モデル動物を用いた抗炎症・鎮痛効果の検討、(4)加水分解酵素に対する感受性の検討、(5)血中安定性と体内動態の検討を行う。
何が「被害者」の連帯を可能にするのか――「薬害HIV」問題の日英比較

2018年度は第一に、研究成果の国際発信として、7月開催のInternational Sociological Association(ISA)トロント大会でのジョイントセッション「Language of Victims: Toward Advocating Contemporary Social Sufferings」での成果報告をセッションオーガナイザーの藤吉圭二を中心に、佐藤哲彦、山田、本郷がおこない、日本特有の被害者の連帯と表象について議論を深めることができた。5月には、World Federation of Hemophilia World Congress(グラスゴー)に本郷と研究協力者が参加し、資料収集と関係者への聞き取りをおこない、英国のみならず世界の動向を視界に収めた。さらに、8月に松岡によるロンドン大学病院でのフィールドワークから、医薬品の安全性に関する教育とその実践のプロセスについて示唆を得た。第二に、「薬害被害」の聞き取り調査を3件追加した他、故・飯島伸子による「薬害スモン」に関する調査研究資料を常葉大学付属図書館にて渉猟し、飯島が提起し、環境社会学の基本枠組みとなった「被害構造論」の成立と、「被害」の証し方について検討することで、「薬害HIV」のみならず、他の「薬害」問題との比較を進めた。第三に、これまでの調査研究成果をまとめた書籍を発行するための執筆企画の検討をおこなった。書籍は初学者にも手に取りやすいように、日本の「薬害」問題の歴史や医療史、さらに各種「薬害」事例を盛り込むために、執筆陣は研究分担者のみならず、研究協力者も加えることで、きわめて学際的で多角的な本邦初の「薬害」に関する専門書の構想がまとまった。ISAでのジョイントセッションを滞りなく終え、来年度の研究成果の書籍化に向けた具体的な準備を進めることができた。2019年度は5月の第30回日本保健医療社会学会大会(於・慈恵会医科大学)での宇田和子、佐藤哲彦、種田博之、中川輝彦、山田富秋、本郷により研究成果報告をおこない、年度内の書籍化の実現をめざす。さらに、他の「薬害被害」に関する事例調査を進め、2020年度以降の調査研究につなげていく。2017年度は第一に、松岡一郎、佐藤哲彦と本郷のそれぞれにより英国調査をおこなった。松岡はロンドン大学薬学部および病院のフィールドワークおよびインタビュー調査を敢行し、薬剤師養成教育の概要と、医薬品の安全性に関する教育とその評価についてまとめた。佐藤哲彦と本郷は、大英図書館所蔵の血友病患者のオーラルヒストリーのアーカイブデータ60件のトランスクリプト(逐語録)を閲覧し、英国の血友病患者の置かれた社会的文脈を考察した。このような英国の調査研究データとの比較に耐える国内のデータを、蘭由岐子、種田博之、中塚朋子、藤田景子、山田富秋、吉武由彩らにより整備し、今年度は2件の感染被害者のインタビューデータを追加した。第二に、2017年6月に開催された「全国ヘモフィリアフォーラム」(於・名古屋市)で来日した元WFH会長へのインタビューや提供いただいた文書資料などをもとに、佐藤哲彦、山田、本郷らを中心にWFHの体制の変化について整理するとともに、出身のアイルランドや英国の事例についても示唆を得た。第三に、考察のための理論的枠組みの検討を、中川輝彦、本田宏治、宇田和子、本郷らを中心におこない、「薬害」被害概念の一般化のために「biological citizenship」概念の検討を進めた。本年度はロンドン大学ゴールドスミス校での「薬害」被害に関するワークショップの開催を目指していたが、主催者の都合により無期延期になった。このため、研究成果の国際発信が予定通り進まない事態となった。その代替案として、2018年度のInternational Sociological Associationのトロント大会での報告に注力し、報告予定者を増員して臨むこととなった。

2019年度は5月の第30回日本保健医療社会学会大会(於・慈恵会医科大学)での宇田和子、佐藤哲彦、種田博之、中川輝彦、山田富秋、本郷により研究成果報告をおこない、年度内の書籍化の実現をめざす。さらに、他の「薬害被害」に関する事例調査を進め、2020年度以降の調査研究につなげていく。
光照射下分子間電子移動プロセスによる有機モット絶縁体の電子相制御

バンドが半分満たされた物質は金属相の出現が期待されるが、電子間のクーロン反発が大きい強相関電子系ではモット絶縁体と呼ばれる状態になる。モット絶縁体は通常のバンド絶縁体とは異なる電子状態であり電子材料として魅力的な系である。本研究では有機モット絶縁体に注目し、有機オプトエレクトロニクスと強相関電子系の新展開を開拓すべく、有機モット絶縁体の光による電子相制御を目指している。多くの有機モット絶縁体は対成分を有する、すなわち複数成分から構成されているが、本研究では単一成分からなる有機モット絶縁体であるフタロシアニン系のモット絶縁体に注目している。特に、蒸着による薄膜作製と電気分解による単結晶作製の双方が可能な系は、薄膜系と結晶系での諸物性の比較が可能であり研究の遂行に都合がいい。30年度も薄膜系での光応答現象を探索しつつ、ポルフィリン系モット絶縁体の構築にも取り組んだ。昨年度までに薄膜系において、室温、低温、大気下、真空中のいずれにおいても光照射している際の電流値が暗電流に比して5倍程度上昇する現象を再現よく確認していたが、薄膜の作製条件や成膜後の後処理により電気特性を大きく向上させ得ることを見出した。同時に、新規なポルフィリン系モット絶縁体単結晶の作製も達成した。結晶を用いた研究においては有意な応答性が観測されていない。結晶サイズが大きく、光照射の影響を受ける表面での効果がバルクの特性に埋没していることが考えられる。微小結晶を用いた系の構築に関する工夫が引き続き求められる。初年度に発生した熊本地震による研究の遅れは昨年度までに取り戻せたと考えていたが、やはり影響は無視できず明確な相転移の観測に至っていない点で進捗状況は「やや遅れている」と自己判断した。一方、成膜条件や成膜後の後処理による電気特性の向上を見出した点で、次年度には電子相転移の探索を達成できると考えている。新たに作製することに成功したポルフィリン系モット絶縁体も含めて最適な成膜と後処理条件を見いだすことで、より劇的な電流変調を示す系の探索に取り組む。特にポルフィリン系モット絶縁体はフタロシアニンの場合とは異なり多形を有していないため、成膜における多形の混入が電気特性に影響を与えることはないため本研究の遂行に有利である。新規ポルフィリンモット絶縁体を中心に研究を遂行する。バンドが半分だけ満たされた物質は金属相の出現が期待されるが、物質のクーロン反発が大きい場合は絶縁体として振る舞う。これが電子間のクーロン相互作用を起源とするモット絶縁体であり、価電子帯が完全に満たされているバンド絶縁体とは全く異なる物理的性質をもつ電子材料となる。本研究では有機モット絶縁体に注目し、有機オプトエレクトロニクスと強相関電子系の新展開に繋がり得る、「光による電子相制御」という新規現象の発現と機構確立を目指している。多くの有機モット絶縁体が複数の化学種から構成されている(対成分を含有する)のに対し、金属フタロシアニンからなるモット絶縁体は金属フタロシアニン系分子のみから成る単一成分の有機モット絶縁体であるため発現する物性の理解が単純化されると考え、特に金属フタロシアニンに注目した。代表者は、フタロシアニン系色素を構成成分とする多様な電子系(1-3次元電子系)をもつ複数のモット絶縁体を作製し、その微小結晶膜化の技術を開発している。初年度となる28年度は一次元電子系となる試料の薄膜を対象に研究を実施した。試料合成、精製、薄膜化は当初計画に従い順調に進んでいる。同時に、光照射の位置固定や光強度の評価を可能とすべく計測システムの構築も順調に進んでいる。一方で、目的の電子相制御という点についてはまだ達成していない。光応答は観測されるものの、電子相の変調には至らず、実験実施温度の影響を考慮し低温での実験実施を可能とすべくクライオスタットの改造を行なっている。また、本研究と関連して、モット絶縁体の新しい電子機能の発見と新規金属フタロシアニンの開発に成功し、フタロシアニン系伝導体の物性理解も進めている。研究の進捗において大きな遅れはないが、研究開始直後に発生した「平成28年熊本地震」により2ヶ月以上に渡り研究活動が実施し難い状況にあった影響は少なからずあった。活動再開後も、特に測定系において小さな異常の積み重ねで思うように進展しないこともあり、当初期待していた進捗状況と比すれば「やや遅れている」ことは否定できない。ただ、現在は研究環境がほぼ復旧しているため、残りの研究期間で十分に遅れを取り戻すことができる範囲である。

昨年度までに薄膜系において、室温、低温、大気下、真空中のいずれにおいても光照射している際の電流値が暗電流に比して5倍程度上昇する現象を再現よく確認していたが、薄膜の作製条件や成膜後の後処理により電気特性を大きく向上させ得ることを見出した。同時に、新規なポルフィリン系モット絶縁体単結晶の作製も達成した。結晶を用いた研究においては有意な応答性が観測されていない。結晶サイズが大きく、光照射の影響を受ける表面での効果がバルクの特性に埋没していることが考えられる。微小結晶を用いた系の構築に関する工夫が引き続き求められる。初年度に発生した熊本地震による研究の遅れは昨年度までに取り戻せたと考えていたが、やはり影響は無視できず明確な相転移の観測に至っていない点で進捗状況は「やや遅れている」と自己判断した。一方、成膜条件や成膜後の後処理による電気特性の向上を見出した点で、次年度には電子相転移の探索を達成できると考えている。バンドが半分満たされた物質は金属相の出現が期待されるが、電子間のクーロン反発が大きい強相関電子系ではモット絶縁体と呼ばれる状態になる。モット絶縁体は通常のバンド絶縁体とは異なる電子状態であり電子材料として魅力的な系である。本研究では有機モット絶縁体に注目し、有機オプトエレクトロニクスと強相関電子系の新展開を開拓すべく、有機モット絶縁体の光による電子相制御を目指している。多くの有機モット絶縁体は対成分を有する、すなわち複数成分から構成されているが、本研究では単一成分からなる有機モット絶縁体であるフタロシアニン系のモット絶縁体に注目している。特に、蒸着による薄膜作製と電気分解による単結晶作製の双方が可能な系は、薄膜系と結晶系での諸物性の比較が可能であり研究の遂行に都合がいい。その点で、二年目の29年度は前年度に続き薄膜系での光応答現象を探索しつつ、微小ギャップ電極間に結晶成長させた新しい手法にも挑戦した。薄膜系では、室温、低温、大気下、真空中のいずれにおいても光照射している際の電流値が暗電流に比して5倍程度上昇する現象が再現よく確認された一方、単結晶系ではいずれの条件でも電流上昇が明確には観測されていない。単結晶を用いた素子作製、現状では多結晶化している点に課題が残っている。また、本研究と関連してフタロシアニン系モット絶縁体の新しい電子機能を発見しているが、同様の機能性を有する新規結晶の作製も分子設計の視点から達成しつつ、フタロシアニン系伝導体の物性理解も進めている。前年度の熊本地震による研究の遅れはおおよそ取り戻せたと考えている。電子相の転移には至っていないが、光照射中の電流値が暗電流に比して上昇する現象は数秒数十秒でも維持できる。これまでの有機モット絶縁体では観測されていない現象で、本研究が目指す分子間電子移動を起源とした光電流誘起が達成されている可能性が期待されるため「おおむね順調に進展している」と自己評価した。上述のクライオスタットを用いた測定環境の構築を達成し、低温で光照射効果を検証する。同時に、現在対象としている系とは別のモット絶縁体についても対象とすべく、試料作製と薄膜化に取組む。また、現在は電流ー電圧特性でのみ電子相の評価を試みているが、熱起電力測定による評価が可能となる測定システムの構築を目指し、より詳細な電子相評価を実施する。
経胎盤感作と新生児における免疫寛容の成立・破綻に関する研究

食物アレルギー発症と胎生期の母胎胎盤を介した感作の影響を、経口免疫寛容との関連を含め、明らかにすることを目的とした。1)先に報告した、妊娠中後期のBrown Norwayラット(母)に、CTの経口投与下で、OVAを尾静脈より免疫することにより、仔ラットにOVA特異的IgEを誘導する系を用いた。経口免疫寛容の成立に対する影響をみるため、仔に大量のOVAを経口投与後、OVAをAlum adjuvantと腹腔内に免疫した。CT非投与群では、免疫応答を示さず、経口免疫寛容が成立していることが確認された。一方、CT併用群では、特異的IgE, IgGが上昇し二次免疫応答を示し、経口免疫寛容が破綻していることが示された。この際、脾臓リンパ球を抗原とともに培養し、その後、MACS法にてヘルパーT細胞を集め、サイトカインmRNAの発現を、PCR法にて調べた。CT併用群では、Th2タイプのサイトカインであるIL-4,10の発現が認められた。2)同様の系で、OVAの大量経口投与による感作を行った。CTおよびディーゼル排気微粒子(DEP)を同時に経口投与した。その結果、抗原の静脈内投与よりは弱いが、CT, DEP併用群で仔ラットにOVA特異的IgEを誘導することを得た。1)と同様な系による、1回目の腹腔内感作では、併用群で抗体産生増強が若干認められたが、非投与群でも、2回目の感作後には、抗体産生が認められた。併用群、非投与群ともに経口免疫寛容は誘導されなかった。ただし、生後すぐの時点では、併用群の仔ラットに抗体産生が認められたことから、妊娠中のアレルゲンの経口摂取によっても、免疫修飾因子の共存により、胎児が感作されることは示された。3)今年度内には、間に合わなかったが、現在、データをまとめて、学術論文の作成中である。2)経口免疫寛容の成立に対する影響をみるため、仔に大量のOVAを経口投与後、OVAをAlum adjuvantと腹腔内に免疫した。一方、CT併用群では、特異的IgE,IgGが上昇し二次免疫応答を示し、経口免疫寛容が破綻していることが示された。3)CTと同様に、Th2系の免疫応答を誘導すると考えられるDEP(ディーゼル排気微粒子)を、大気汚染物質のアレルギー疾患増加への関与を探る目的で用いてみた。その結果、CTよりは弱いが、仔ラットにOVA特異的IgEを誘導することを得た。CTと同様な系で、その経口免疫寛容に対する影響を検討したところ、優位さは認められない物の、経口免疫寛容が破綻している可能性が示唆された。以上より、妊娠中後期の抗原(アレルゲン等)の大量摂取に、自然界に存在する、Th2系に作用する免疫機能修飾因子が加わると、その産児は、胎児期に抗原特異的IgE産生能を獲得し、かつ、その後の同一抗原に対し、経口免疫寛容が成立しない可能性が示唆された。さらに、例数を増やし、その影響を検討することが必要であると考えられた。
地域の全世代保健/医療ビッグデータの統合解析による健康寿命延伸エビデンスの創成

本年度は最終年度として、【プロジェクト2】「健康保険レセプト、検診・人間ドック、介護保険データの一体化による介護リスク因子の発見と予防策の確立」を中心に実施し、生活習慣調査も含む職域検診、特定健診、人間ドックと健康保険の診療報酬請求(レセプト)、介護保険などのデータベースを連結可能匿名化し、個人突合して解析することにより、糖尿病とその合併症、肥満、高血圧や動脈硬化疾患発症の発症リスクや病態を中心に、幅広い成果が得られ、前年、前々年と同様、診療、保健の現場に役立つ科学的エビデンスを多数樹立ことができた。研究成果は本年度のみで合計10本の英文原著論文にまとめた。内容は多岐にわたるが一例を挙げると、2型糖尿病患者の多くは血糖、血圧、脂質など複数のリスク因子を抱え冠動脈疾患のリスクが高いことが知られているが、修正可能な血圧、LDL-C、HbA1c、喫煙習慣、4つのリスク因子全ての管理目標を達成した糖尿病群は、血圧、LDL-C、喫煙習慣のうち2つの管理目標を達成した非糖尿病群と比較し、冠動脈疾患リスクが上昇することはなかった。一方で、4つのリスク因子全ての管理目標を達成してない糖尿病群では、2つのリスク因子の管理目標を達成した非糖尿病群と比較し、CADリスクが9.4倍上昇していた。その他の成果としては、2型糖尿病患者が肥満しないために必要な、最低限度の運動量と最大限度の摂取エネルギーの組み合わせについての閾値もそれぞれ明らかにできた。これらはいずれも、内外の臨床現場における、従来からのリサーチクエスチョンに対する回答となっており、これらの本研究の成果は、医師向けメディアなどで世界的に紹介され、世界の日常診療に貢献できた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。わが国は世界最長クラスの寿命を実現したが、健康寿命との差はまだ約10年もあり、真の健康長寿国とは言い難い。一方、わが国の医療・保健・行政の現場には、極めて大量の健康関連データが蓄積されている。しかし従来の生活習慣病関連データ研究は分野ごとに細分化され、多分野連携研究は稀である。さらに横断研究が多く、リスク因子や発症メカニズム解明につながる長期縦断研究は少なかった。医療/保健ビッグデータを活用し、国民生活や保健・医療施策、ガイドライン策定への貢献を通じて健康寿命延伸を実現するために、関連各分野の専門家が協力し独創的手法を駆使することにより経時的統合・個人突合を行い、縦断解析に基づく科学的エビデンスを多数樹立し、その成果を地域の医療/保健施策に反映し実効性を証明することが本研究の目的である。医療/保健ビッグデータ解析に好適な環境を有する新潟県内二市の全世代の関連データ、ならびに県外も含む検診や人間ドック受診者データを対象とし、1学童・生徒若年成人、2若年成人後期高齢者の2つに分け、それぞれ関連する大規模データベースの縦断的統合と個別突合を実施する。結果としては上記1、2とも順調に経過し、別記のように、多くの診療、保健の現場に役立つ科学的エビデンスが確立できた。研究成果が多いので、個別に詳述できないが、糖尿病とその合併症、肥満、高血圧や動脈硬化疾患発症のリスク解析(遺伝的背景と生活習慣との影響の違いなども含む)を中心に、検診後受診の効果、なども含め多岐にわたる。それらは、学会シンポジウム、医師・医療従事者・一般市民などを対象にした講演会、新聞、テレビなどのメディアを通じて幅広く紹介され、日常診療、保健施策立案、診療ガイドライン作成などに幅広く役立てられている。本研究は、医療/保健ビッグデータ解析に好適な環境を有する新潟県内二市の全世代の関連データ、ならびに県外も含む検診や人間ドック受診者データを対象とし、小児から後期高齢者まで、あるいは健常者から要介護者までを網羅するため、対象を1学童・生徒若年成人(プロジェクト1)、2若年成人後期高齢者(プロジェクト2)の2つに分け、それぞれ関連する大規模データベースの縦断的統合と個別突合を実施して進めている。そのデータベースを各分野の専門家が集まって結成された解析チームにより、1若年生活習慣病の発症と進展、2生活習慣短縮につながる重篤イベント発症、要介護状態の発生を、中心的アウトカムとした縦断解析を実施している。わが国は世界最長寿国の一つであるが、寿命と健康寿命との差はまだ約10年もあり、まだ真の「健康長寿」国とは言えない。わが国の医療・保健・行政の現場には、極めて大量の健康関連データが蓄積されているが、従来の生活習慣病関連データ研究は所轄ごとに細分化され、研究者側も分野別取り組みが多いため、それらの医療/保健ビッグデータを十分に活用しきていない。さらに横断研究が多く、リスク因子や発症メカニズム解明につながる長期縦断研究も少なかった。

そこで本研究では、医療・保健ビッグデータを活用することにより、実地診療や保健活動に役立つ科学的エビデンスを確立し、そのことを通じて包括的な健康寿命の延伸に寄与するために、地域に蓄積された検診、診療報酬請求書など様々なビッグデータを縦断的に個別突合して解析を進めている。すでに多くの診療、保健の現場に役立つ科学的エビデンスが樹立できている。研究成果は非常に多く、本年度のみで合計19本のげ英文原著論文に達する。内容的には、糖尿病とその合併症、肥満、高血圧や動脈硬化疾患発症のリスク解析(遺伝的背景と生活習慣との影響の違いなども含む)など多岐多数にわたるが、いくつかの例を挙げると、糖尿病感受性遺伝子の保有数と糖尿病発症リスクとの関連、肉類摂取量と糖尿病合併症リスクとの関連、糖尿病患者におけるうつ傾向と死亡率との関連、小児の筋力とメタボリックシンドロームとの関連、などいずれも、内外の臨床現場において、従来から問題になっていたリサーチクエスチョンに対する回答となっている。さらに本研究の成果は、下記のように学会シンポジウム、医師・医療従事者・一般市民などを対象にした講演会、新聞、テレビなどのメディアを通じて幅広く紹介され、日常診療、保健施策立案、診療ガイドライン作成などに幅広く役立てられている。検診、診療報酬請求書など様々なビッグデータを縦断的に個別突合して解析を進めた結果、糖尿病とその合併症、肥満、高血圧や動脈硬化疾患発症の発症リスクや病態を中心に、幅広い成果が得られ、診療ガイドライン作成などに幅広く役立てることができた。本年度は最終年度として、【プロジェクト2】「健康保険レセプト、検診・人間ドック、介護保険データの一体化による介護リスク因子の発見と予防策の確立」を中心に実施し、生活習慣調査も含む職域検診、特定健診、人間ドックと健康保険の診療報酬請求(レセプト)、介護保険などのデータベースを連結可能匿名化し、個人突合して解析することにより、糖尿病とその合併症、肥満、高血圧や動脈硬化疾患発症の発症リスクや病態を中心に、幅広い成果が得られ、前年、前々年と同様、診療、保健の現場に役立つ科学的エビデンスを多数樹立ことができた。研究成果は本年度のみで合計10本の英文原著論文にまとめた。
マイクロマシンのための高性能トライボ材料の創製

1.Si単結晶のマイクロトライボロジー特性とマイクロ摩耗現象の解明シリコン単結晶を試料として、原子間力顕微鏡(AFM)を利用しマイクロ摩耗についての研究を行い、その特性や現象の解明を進めた。以下が、得られた主な研究成果である。(1)微小な垂直力を作用させて起こるマイクロ摩耗においては、摩耗深さは走査回数(摩擦距離)及び垂直力の増加に伴い増加することを明らかにした。(2)シリコン単結晶のマイクロ摩耗は結晶方位に依存し、結晶方位<110>で最も大きく、次いで<100>、<112>の順になることを見出した。(3)マイクロ摩耗で生じた極微小な摩耗痕の断面をTEM観察した結果、摩耗初期段階で生じる摩耗痕の表面及びエロッジの隆起部に、小さな転位ループを含む格子欠陥の発生を観察し、それらの領域で塑性変形が起こったことを明らかにした。さらに摩耗が進行すると、深さ140nmに達するサイズの転位を含む数多くの格子欠陥が生じ、そのような格子欠陥の成長とその数の増加から、塑性変形領域が広がることを解明した。2.金属ガラス及びその複合材料のトライボロジーの研究バルク形状のZr基金属ガラス及びそれに強化材としてZrC粒子を含んだ複合材料を鋳造法で作製し、それらのトライボロジー特性をピンオンデイスク式摩擦摩耗試験機を用いて測定した。その結果、それらの材料は高強度アルミニウム合金A4032よりも良好な耐摩耗性を示した。なかでも、ZrC強化材を15%含有する複合材料は最も優れた耐摩耗性を示し、相手材の軸受鋼SUJ2との摩擦係数も0.2程度の最も小さい値を示した。金属ガラスは摩擦に伴う結晶化が懸念されるので、それを透過電子顕微鏡による断面観察により調べた結果、摩耗痕表面はアモルファス状態で顕著な結晶化は認められなかった。1.イオンビーム支援蒸着法によるCN硬質薄膜の作製とその機械的性質Arイオンを添加してイオンビーム支援蒸着法でCN薄膜を作製した。その結果、Ar/N_2比が1の場合に、高硬度で摩擦係数が小さく耐摩耗性に優れた硬質薄膜を作製することができた。1.Zr基金属ガラス及びその複合材料のトライボロジーの研究バルク形状のZr基金属ガラス及びそれに強化材としてZrC粒子を含んだ複合材料を鋳造法で作製し、それらのトライボロジー特性をピンオンディスク式摩擦摩耗試験機を用いて測定した。2.金属ガラスの変形挙動の研究上記結果から、金属ガラスはマイクロマシンなどの耐摩耗材料として有望であると考えられるが、その加工には過冷却液体状態での塑性加工が有効であるとされている。そこで、その塑性加工を司る基本的な変形挙動を調べる目的で、Pt基金属ガラスを過冷却液体領域の温度で加熱引張試験を行い、その変形挙動を顕微鏡でその場観察した。

その結果、過冷却液体領域で起こる高速超塑性は、粘度の低下した過冷却液体の粘性流動により生じることを明らかにした。また、結晶化が起こる場合には、結晶粒固体はほとんど変形せずに過冷却液体が粘性流動により優先的に変形するため、不均一変形が起こることもわかった。3.走査プローブ顕微鏡を用いたマイクロトライボロジーの研究走査プローブ顕微鏡を用いて、Si単結晶を試料として微小荷重・微小面積におけるトライボロジーについて調べた。その結果、ダイヤモンド短針の走査速度を2.5μ/sから10μ/sまで増加させると摩耗量は増加する傾向が現れた。1.Si単結晶のマイクロトライボロジーに関する特性と現象の解明シリコン単結晶を試料として、マイクロトライボロジーなかでもマイクロ摩耗についての研究を行い、その特性や現象の解明を進めた。その際、原子間力顕微鏡(AFM)をマイクロ摩耗試験に有効に利用して、5μN200μNという微小な垂直力により生じる摩耗を精密に測定した。さらに、5μm×5μmの範囲に生じた深さ10nm程度の極めて微小な摩耗痕について、その断面を透過型電子顕微鏡(TEM)で観察することのできる新たな試料作製法を開発し、その組織の観察に成功した。以下が、得られた主な研究成果である。(1)微小な垂直力を作用させて起こるマイクロ摩耗においては、摩耗深さは走査回数(摩擦距離)及び垂直力の増加に伴い増加することを明らかにした。(2)シリコン単結晶のマイクロ摩耗は結晶方位に依存し、結晶方位<110>で最も大きく、次いで<100>、<112>の順になることを見出した。(3)マイクロ摩耗で生じた極微小な摩耗痕の断面をTEM観察した結果、摩耗初期段階で生じる摩耗痕の表面及びエッジの隆起部に、小さな転位ループを含む格子欠陥の発生を観察し、それらの領域で塑性変形が起こったことを明らかにした。さらに摩耗が進行すると、深さ140nmに達するサイズの転位を含む数多くの格子欠陥が生じ、そのような格子欠陥の成長とその数の増加から、塑性変形領域が広がることを解明した。2.金属ガラスの変形能に関する研究Pt基金属ガラスについて、光学顕微鏡や走査型電子顕微鏡(SEM)を用いてその場加熱引張観察を行った。その結果、過冷却液体領域及びその近傍の温度で、金属ガラスは過冷却液体の粘性流動による大きな塑性変形を生じ、高い変形能を有することを明らかにした。また、同様な温度で金属ガラスの硬度は著しく低下した。
神経－グリア－血管連関の破綻におけるMMPの意義の解明と新規緑内障治療薬への応用

本研究の究極の目的は、網膜における神経ーグリアー血管連関の破綻におけるMMPの意義の解明を通じて、緑内障の予防・治療戦略開発の新機軸を構築することである。その実現のために、[1]効率的に顕著な変化が観察される新生仔網膜神経障害モデルラットを用いて、網膜神経が障害された後の毛細血管の脱落に及ぼすMMP-2, -9の影響について検討し、[2]神経ーグリアー血管連関の視点よりMMP-2, -9の産生・活性化を招く機序を明らかにする。本研究は、後天性失明や視力低下の原因として大きな割合を占める緑内障の新規予防・治療戦略を提案するために、「網膜の神経ーグリアー血管相互依存性破綻における、matrix metalloproteinase (MMP)の意義」を明らかにすることを目的としている。本年度の検討により、新生仔期ラット(7日齢)の硝子体内にN-methyl-D-aspartic acid (NMDA)を投与したラット(新生仔網膜神経傷害モデルラット)において、1)投与2日後から視神経節細胞の脱落が、7日後から毛細血管の退縮が生じること、2)網膜神経はすでに脱落しているものの血管には未だ傷害が及んでいない投与2日後に、MMP阻害薬GM6001 (25 nmol)またはCP101537 (100 nmol)を硝子体内投与すると、血管の脱落が抑制されること、3)網膜では投与4時間後からMMPのタンパク量および活性が上昇し始め、6時間後にピークに到達し、48時間後まで維持すること、4) GM6001がMMPのタンパク量および活性の上昇を抑制することを明らかにした。更に、NMDA投与後、血管が脱落する前の網膜において、白血球の浸潤やアストロサイトの活性化が生じることも明らかになってきた。これらの結果より、神経細胞が傷害されると、直接又はグリア細胞を介して間接的にMMPが活性化され、血管の構造破綻を招く可能性が示唆された。本年度の検討により、新生仔網膜神経傷害モデルラットにおける血管傷害がMMP阻害薬によって抑制されること、NMDA投与4時間後から48時間後まで網膜におけるMMP-9のタンパク量および活性が上昇すること、そしてMMP阻害薬が網膜におけるMMP-9のタンパク量および活性の上昇を抑制することが明らかになった。このように、網膜神経が傷害された後の網膜血管の脱落に及ぼすMMP-9の影響について明らかになりつつあることから、研究はおおむね順調に進展していると判断された本研究の究極の目的は、網膜における神経ーグリアー血管連関の破綻におけるMMPの意義の解明を通じて、緑内障の予防・治療戦略開発の新機軸を構築することである。このように、網膜神経が傷害された後の網膜血管の脱落に及ぼすMMP-9の影響について明らかになりつつあることから、研究はおおむね順調に進展していると判断された
古代の神祇祭祀にみる大陸系祭祀の影響と帰化氏族の存在について

律令祭祀である二季大祓は、罪穢を祓う祭祀であると共に、儀式構成上の性質は天皇と百官との関係を象徴・確認する祭祀であったとされる。この二季大祓の内包する儀式「東西文部解除」(やまとかわちのふひとべのはらえ)は、帰化氏族である東文部・西文部の氏人らによって内裏内で天皇に対してのみ祓刀と漢語による祝詞を奉るというものである。これらの儀式は従来「陰陽道的」「道教的」祭祀として注目・認識されていた。しかし、その性質の言及する論考は多いが儀式が二季大祓に導入された理由や時期については未だ不十分である。また、これに関連した二季御贖儀についても、その所作についてすでに論じられてはいるが、成立時期や変遷については未だ論じる余地が残されている。そこで、本研究では、この東西文部解除が罪穢を祓うというよりも、天皇の除災・延命を請願する儀式として導入されていることや、大和・河内地方に勢力をもつ帰化氏族の統率者的地位にあった東西文部と天皇との関係を象徴するために導入されたのではないかと推察した。また、導入時期としては壬申の乱以降、天武天皇朝の賜姓制度確立の過程に関係していると推察した。同様に二季大祓に内包されている儀式「二季御贖儀」については荒世和世の儀式や節折の儀式の成立時期に一考を加え、東西文部解除が平安時代中頃には二季御贖儀の一部に変容し、摂関政治最盛期には衰退し始めていたこと、東西文部解除での祓刀が鎌倉時代には節折の儀式の単なる具足と化しており、帰化氏族である東西文部の衰退と共に儀式も衰退してきていることなどを明かにした。律令制下における神祇祭祀に六月十二月晦日に行われる大板祓がある。これは、罪穢を祓う祭祀であると共に、その構成上の性質などから天皇と百官との関係を象徴・確認する祭祀であったとされる。この大祓の中に「東西文部解除」(やまとかわちのふひとべのはらえ)という天皇に奉る儀式がある。これは、帰化氏族である東西文部の氏人によって内裏内で天皇に対してのみ、「祓刀」と漢語による祝詞(呪)が奉られるというものである。この、儀式に関して従来、「陰陽道的祭祀」であるとか、「道教的祭祀」、「呪禁」の類として認識・注目されてはいた。しかし、その性質に言及する論考は多いものの、この儀式が何故大祓の儀式に導入されているのか、また、それはいつ頃からなのかといった点に関しては、未だ不十分である。そこで、本研究では、東西文部の動向と朝廷での位置などを史料にもとづき、「東西文部解除」が、罪穢を祓うというよりも天皇の除災・延命を請願する儀式として存在していることや、大和・河内地方に勢力をもつ帰化氏族の統率者的地位にあった東西文部と天皇との関係を象徴していたのではないかと推察した。また、その儀式の大祓への導入時期としては、壬申の乱以降の天武天皇朝に比定されることや、天武天皇朝の賜姓制度の確立の過程に少なからず関係があるように思われることなどを考察した。
尿管閉塞による腎機能障害の検討

尿管の完全閉塞を起こすと、腎血流量は一時的な増加の後に低下し、最終的には腎機能が廃絶することが知られている。本研究では、覚醒ウサギモデルを作成して、一側の尿管を完全閉塞した時の同側及び反対側の腎血流量と腎機能の変化を経時的に検討した。【方法】ウサギをペントバルビタールで麻酔して大腿動脈、頸静脈、左尿管、膀胱にカテーテルを留置し、それぞれ血圧測定および採血、薬液注入、分腎尿採取用とした。カテーテル類は皮下トンネルを経由して頸部背側より体外へ導き、慢性ウサギ用ジャケットのポケットに収納した。手術からの回復を待って、数日後に覚醒下で尿管閉塞実験を行なった。【結果】当初は、パラアミノ馬尿酸とクレアチニンのクリアランスで腎血流量及び糸球体瀘過量を算出し、一側尿管閉塞後早期の腎血流増加にプロスタグランジンおよび血管内皮由来弛緩因子がそれぞれ関与することを認めた。しかし、クリアランス法では比較的短い時間内での頻回測定が困難であり、また採尿用に尿管や膀胱に留置したカテーテルが尿中沈澱物で閉塞しやすい事から尿管閉塞後長期の検討が困難であった。そこで、研究途中で方法を一部変更し、米国プライムテック社製超音波血流測定装置VF-1と両側腎動脈に設置した径2.0mmの超音波血流測定プローブを用いて腎血流を測定する方法をとった。この方法により、手術後約4週間までは安定して腎血流を測定できることを確認した。より長期にわたり尿管閉塞後の腎機能のモニタリングが可能となったので、今後は尿管閉塞後期の著明な腎機能障害が出現する時点での病態解明および各種薬物の腎機能保護効果の比較検討を実施する予定である。
ハイブリッド関数ペトリネットによる多細胞動物のパターン形成シミュレーション

ハイブリッド関数ペトリネット(HFPN)よる濃度勾配による細胞分化システムのモデル化手法を考案した。ショウジョウバエのwingless(Wg)は、ショウジョウバエ胚の消化管における肛門部から分泌されるタンパク質である。この濃度は発生源近くでは高く、距離が離れるに従って低下し、濃度勾配を形成する。濃度のある閾値超えた細胞は直腸に分化し、それ以下の細胞は大腸に分化するが、この濃度勾配による細胞分化機構をHFPNによってモデル化し、Genomic object Net (GoN)を用いてシミュレーショ'ンを行った。上記の多細胞動物パターン形成モデル化手法に加えて、マウス時計遺伝子機構のモデル化とシミュレーションを行った。これまでにマウスで知られ,ているサーカディアン遺伝子制御作用もとにHFPNモデルを作成し、GONでシミュレーションしたところ、実験的に知られている事実と矛盾する結果が得られた。そこで、ショウジョウバエでは確かめられている遺伝子制御作用をマウスに導入したところ、この矛盾が解消された。このことは、マウスにもこの作用が存在することを示唆している。
骨由来の骨格筋増強作用を持つ新規タンパク質の同定

現代社会は高齢社会の進行に伴い、ロコモティブシンドローム(骨粗しょう症やサルコペニア(老化に伴う筋肉の萎縮)といった運動器の機能低下)が増加している。すでに骨粗しょう症の治療薬は開発が進んでいるが、サルコペニアの治療薬の開発が遅れている。サルコペニアでは、特に速筋の筋肉量が減少し、運動機能の低下から高齢者の転倒による骨折の原因となっている。そこで、本研究ではサルコペニアの治療・予防を目指した分子基盤の解明を目的として、骨から分泌され骨格筋(特に速筋)を増強させる作用を持つタンパク質の同定を試みた。実験では、骨芽細胞MC3T3-E1を骨分化誘導し、その培養上清をHPLCにより分離し、そのフラクションを分化させた骨格筋の培養細胞C2C12に添加し、C2C12細胞株への効果を解析した。筋管の直径には変化が見られなかったため、遺伝子発現の解析を行った。骨格筋のファイバータイプ、および、筋量を制御する遺伝子の発現量をQPCRにより定量したところ、分画中のあるフラクションの添加により用量依存的に速筋特異的な筋サルコメアを構成するタンパク質myosin heavy chain 4 (Myh4)の遺伝子発現量が増加することが明らかとなり、フラクション中に骨格筋のファイバータイプを制御するタンパク質が含まれることが示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。
-自己組織性有機結晶環境下での無機包摂結晶の形成と固相反応制御法の確立-

本研究は、合成脂質から形成される有機膜表面を鋳型とする光誘起無機合成プロセスを確立することを目的とした。得られた成果は、以下のとおりである。1)Fe^<3+>/Fe(CN)_6^<3->水溶液上にカチオン性両親媒性化合物を展開し、気液単分子膜を形成させた。この単分子膜に可視光を照射しつつ反射スペクトルを測定したところ、単分子膜が凝縮膜状態にあるときは、700-800nmに極大を有するFe(II)-Fe(III)混合原子価錯体のスペクトルが照射時間とともに増大した。一方、単分子膜が膨張膜にあるときには、混合原子価種のスペクトル増大は抑制された。以上の結果は、結晶状態の単分子膜上において、光生成した混合原子価錯体が効率よく堆積してゆくメカニズム(photodeposition)により説明できた。2)この実験はFe(III)種の光還元に基づくものであるため、犠牲的電子供与試薬としてトリエタノールアミン、フルクトースなどを共存させた。このうちトリエタノールアミンは光還元を阻害するが、フルクトース存在下では効率の良い光生長が観測された。従来気液単分子膜を飽和塩水溶液上に展開すると、その表面から炭酸カルシウムなどの無機結晶が析出することは知られていたが、有機分子膜結晶を鋳型として光反応により有機-無機複合体を作製した例は他になく、新しい有機-無機複合体の調製手法として確立できた。