hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
歯周組織の病態と血流動態の関連性について

歯肉の血管は歯肉溝上皮側には単純な網目状の血管網が上皮下に存在するが口腔前庭側の上皮下にはヘヤーピン状の毛細血管のループが結合組織乳頭の中に入り込んでいる。歯肉に炎症が派生すると、血管の形状に大きな変化が現れ、蛇行、ねじれ、吻合をきたす。このために血流に変動を来すのはレーザードプラー血流計で血流量を計ることができるが、血流量は血管の構築、心臓の拍動により大きく変化する。心拍をパルスオキシオメーターで捉え、血流をレーザードプラー血流計で捉え、計測した部位の血管構築像を鋳型標本で検索した。血流速度の異なる血管毎に心拍数との相関性を求めてみると、血流速度と心拍数の間に相関性が0.60.8以上の高い値が認められた。さらに血管径による相関性と血流量をグラフにして視覚化すると、流量が緩やかな血管の相関が高い場合は炎症による血管構築に乱れがあり、健康になると流速の速い血管に高い相関性が出現した。このようにパルスオキシオメーターで心拍数を捉え、血流をレーザードプラー血流計で計測する時間周波数解析は歯肉健康度の有効な判定基準になると思われた。特に、炎症が派生すると細静脈から新しい血管芽が出現し複雑な吻合や新しいループ、網目を形成して、流速の低下を来たしていた。この装置を用い歯根膜の血流を動脈性と静脈性の血管に区分して計測をしてみると動脈性血管の平均周波数は4000Hz、静脈性血管は300Hzで動脈性血管の流量は8.87ml/min/100g、静脈性血管の流量は2.84ml/min/100gであった。歯を移動させて歯根膜血管を圧迫すると圧迫10分後では静脈性血管は37%、動脈性血管は80%に減少し、その後30分間はこのままの状況がつづいた。しかし、3日目には静脈性血管で94%、動脈性血管では110%と圧迫前の流量に回復していた。歯の移動には初期の血流のコントロールが重要と示唆された。血流測定にはレーザードップラー血流計が多く用いられている。しかし、血流量は血管の数と流速の双方が拘わってくるため、血管構築が大きく変動する歯周疾患の健康状態の臨床評価には困難である。そこで微小循環動態をレーザースペックル信号と心拍の相互相関を利用した新たな信号処理法を応用すること試みた。しかし、個体個々の歯肉への応用を試みたが、同一条件下での継続的な計測は困難であった。そこで計測時の条件均一化を図る目的で個人ステントを作成し、良好な結果が得られた。模型上に計測歯肉付近のステントを作成、ブローブ先端のプレを防ぐためと測定部位の特定のためのガイドを作成した。レーザー光(波長810nm)を歯肉に照射する際、グリセリンを歯肉とプローブの間に介在させ、組織から得られる反射光を検出した。心拍はパルスオキシメーターで測定した。これらの測定を60kHzのサンプリングレートで5秒間同時計測、5回繰り返した。検出した信号に時間一周波数解析を行い、運動している粗子群の様々な速度の時間変動を抽出した後、それぞれの速度の時間変動データと心拍データとの相互相関を算出した。ステント作成により、5回の繰り返し計測の間のデータ間にばらつきはほとんど認められず、安定した結果が得られた。炎症歯肉では血流速度は低下し、しかも、心拍との間に相関性の低下が認められた。この装置を実際の計測の場で短時間に作成可能であれば、集団検診時に口腔組織への障害なしで歯肉微小循靖動態を評価でき、さらに、臨床での治療効果の経日的評価を容易にできると考える。今後は、普遍的に用いられているレーザードップラー血流計や微小願粒の局所流量を測定するマイクロスフェリカル法と本方法を比較し、治癒過程の判定基準を作成する。

この装置を用い歯根膜の血流を動脈性と静脈性の血管に区分して計測をしてみると動脈性血管の平均周波数は4000Hz、静脈性血管は300Hzで動脈性血管の流量は8.87ml/min/100g、静脈性血管の流量は2.84ml/min/100gであった。歯を移動させて歯根膜血管を圧迫すると圧迫10分後では静脈性血管は37%、動脈性血管は80%に減少し、その後30分間はこのままの状況がつづいた。しかし、3日目には静脈性血管で94%、動脈性血管では110%と圧迫前の流量に回復していた。歯の移動には初期の血流のコントロールが重要と示唆された。歯肉の血管は歯肉溝上皮側には単純な網目状の血管網が上皮下に存在するが口腔前庭側の上皮下にはヘヤーピン状の毛細血管のループが結合組織乳頭の中に入り込んでいる。この両者の毛細血管の基底膜は口腔の他の部位(口唇、舌、皮膚)に比較して厚さが薄く、血管中のトレーサーであるペルオキシダーゼの透過性が著明であった。さらに歯肉に炎症が派生すると、血管の形状に大きな変化が現れ、蛇行、ねじれ、吻合をきたす。このために血流に変動を来すのはレーザードプラー血流計で血流量を計ることができるが、血流量は血管の構築、心臓の拍動により大きく変化する。心拍をパルスオキシオメーターで捉え、血流をレーザードプラー血流計で捉え、計測した部位の血管構築像を鋳型標本で検索した。血流速度の異なる血管毎に心拍数との相関性を求めてみると、血流速度と心拍数の間に相関性が0.60.8以上の高い値が認められた。さらに血管径による相関性と血流量をグラフにして視覚化すると、流量が緩やかな血管の相関が高い場合は炎症による血管構築に乱れがあり、健康になると流速の速い血管に高い相関性が出現した。このようにパルスオキシオメーターで心拍数を捉え、血流をレーザードプラー血流計で計測する時間周波数解析は歯肉健康度の有効な判定基準になると思われた。特に、炎症が派生すると細静脈から新しい血管芽が出現し複雑な吻合や新しいループ、網目を形成して、流速の低下を来たしていた。歯肉に炎症が派生すると、血管の形状に大きな変化が現れ、蛇行、ねじれ、吻合をきたす。きらに血管径による相関性と血流量をグラフにして視覚化すると、流量が緩やかな血管の相関が高い場合は炎症による血管構築に乱れがあり、健康になると流速の速い血管に高い相関性が出現した。
敗血症性多臓器不全に対する凝固線溶機能調節の効果

敗血症はしばしば臓器不全を合併して重症化するが、この成因には凝固線溶異常および血管内皮障害が関与していると考えられている。われわれはまず、この詳細を臨床例において検討した。次に、敗血症性多臓器不全を反映するモデルとして新たにラット微量エンドトキシン持続注入モデルを作製し(日救急医会誌8:103-110,1998)、アンチトロンビンIIIによる凝固機能調節を行って、これによる著明な生存率の改善(17→100%)や臓器保護効果を確認した(日救急医会誌9:45-62,1998)。(以上、奨励研究(A)08770940研究成果)また、その作用機序として、肝微小循環の観察により、(1)類洞血流量の改善(2)類洞径の拡大(3)好中球の粘着抑制を確認した(日救急医会誌9:579-586,1998)。(以上、奨励研究(A)09770903 H9年度研究成果)今回の研究では上記の微小循環改善の発現機序を検討した。その結果、アンチトロンビンIII投与により、TNF,IL-4,CINCなどのサイトカインレベルには変動がみられなかったが、プロスタグランジンI2の有意な産生増加が観察された。以上の結果から、アンチトロンビンIIIは敗血症時に血管内皮機能調節によって微小循環を維持し、臓器障害の発生を抑制しているものと考えた。(A)09770903 H10年度研究成果)敗血症はしばしば臓器不全を合併して重症化するが、この成因には凝固線溶異常および血管内皮障害が関与していると考えられている。次に、敗血症性多臓器不全を反映するモデルとして新たにラット微量エンドトキシン持続注入モデルを作製し、アンチトロンビンIIIによる凝固機能調節を行って、これによる著明な生存率の改善(17→100%)や臓器保護効果を確認した(日救急医会誌掲載予定)。(以上、奨励研究(A)08770940研究成果)続いて、アンチトロビンIIIの作用機序を検討するため、上記モデルにおいて肝微小循環を生体顕微鏡下に観察し、(1)類洞血流量の改善(2)類洞径の拡大(3)好中球の粘着抑制等の効果を確認した(日救急医会誌投稿中)。(以上、奨励研究(A)09770903研究成果)以上の結果から、アンチトロンビンIIIは凝固機能調節および血管内皮機能調節により、微小循環を維持して敗血症性臓器障害の発症を抑制するものと考えられた。(A)09770903 H10年度研究成果)
内蒙古東部・遼寧西部における出土資料の調査に基づく鮮卑・契丹史の研究

本研究課題は、19世紀の鮮卑・契丹に関する文献資料の史料学的分析、関係研究文献の批判的再検討を踏まえつつ、主に内蒙古自治区赤峰・通遼地区、遼寧省朝陽地区の県級博物館において資料調査を行い、確実な知見を蓄積することで、鮮卑・契丹史の通時的理解を試みたものである。第一に、2010年67月・9月に内蒙古東部赤峰地区・通遼地区の博物館相当施設において資料調査を行った。陶器や工具などの自用品に重点を置き、発掘担当者と直接懇談することによって、詳細な情報を獲得した。可能な資料については、写真を撮影した。収集した資料について編号・名称・出土地点(伝世品の場合はその旨)・法量・推定年代を基本的な見出し項目とした目録を作成し、デジタル資料化した。あわせて、各博物館の公刊物を収集した。第二に、公刊されている考古学的資料の関連情報を整理した。とくに、鮮卑については、2010年11月に孫海他編『東胡、烏桓、鮮卑研究集成』(中州古籍出版社)が公刊された。総9662頁に及ぶ資料集成であり、従来入手困難であった論文・報告書が多数収録されており、これを参照して全面的な整理を進めつつある。第三に、鮮卑・契丹に関する諸文献の史料学的分析を進めた。「後漢書三国志鮮卑伝疏証」「烏桓史研究序説」に続き、本年度は「魏書序紀考証」「遼史世表疏証」を公刊した。第四に、韓国学界との交流を進めた。2010年89月に韓国国立中央博物館で北方民族関係資料の調査を行い、2010年1011月には、檀國大学校北方文化研究所の招聘を承けて国際学会「契丹-歴史-文化」に参加し、「契丹八部考」の題目で基調講演を行った。第一に、昨年度に引き続き2011年89月・2012年3月に内蒙古東部赤峰地区・通遼地区の博物館相当施設において資料調査を行った。陶器や工具などの日用品に重点を置き、発掘担当者と直接懇談することによって、詳細な情報を獲得した。また2011年8月には吉林省文物考古研究所を、9月には遼寧省博物館を訪問し、幹部職員と懇談するとともに、資料収集を行った。第二に、昨年度に引き続き公刊されている考古学的資料の関連情報を整理した。その成果の一環として、2011年9月に『韓半島より眺めた契丹・女真』を、2012年3月に「契丹國志疏證」を公刊した。第四に、中国学界との交流を進めた。2011年8月に、吉林大学主催の「遼金史国際学術研討会」に招聘され、「契丹紀年考」の題目で講演し、9月に遼寧省博物館主催の「遼金歴史与考古国際学術研討会」に招聘され、「遼史地理志東京遼陽府条小考」の題目で講演した。平成24年度は、最終的な補充作業として中国内蒙古自治区における資料調査を行うとともに、研究成果報告書を作成した。報告書の研究篇は、「東胡系諸民族関係史料の研究」と題し、以下の11篇の論文を収めた。〈第一章東胡考〉〈第二章烏桓史研究序説〉〈第三章後漢書三国志鮮卑伝疏証〉〈附論一粛慎考〉〈附論二ワイ貊考〉〈附論三後漢書東夷列伝疏証〉〈第四章魏書序記考証〉〈第五章遼史世表疏証〉〈附論四遼史地理志東京遼陽府条小考ー10 14世紀における遼東歴史地理認識ー〉〈附論五契丹国志疏証〉〈附論六満洲源流考研究序説〉〈引用文献〉。〈第一章〉〈第五章〉はそれぞれ、東胡・烏桓・鮮卑・拓跋・契丹について、1先行研究の批判的総括、2文献資料の史料学的分析、3考古学的資料の検討を行ったもので、全体として、東胡系民族の通時的記述をなしており、本研究課題の所期の目的を達成するものである。本研究課題の実施計画は大きく(1)現地調査、(2)公刊されている考古学的資料の整理、(3)文献研究、の三分野に分かれている。

(1)(2)については、なお補充的作業を継続する必要はあるものの、基本的な作業は完了している。(3)については、『遼史』世表の記述内容である10世紀以前を対象とする予定作業をすでに完了し、1214世紀の文献である『遼史』のその他の部分や『契丹國志』にも研究対象を拡大している。24年度が最終年度であるため、記入しない。次年度は、本研究課題の最終年度に当たるので、研究成果報告書の作成につとめる。報告書は研究篇と資料篇に二分し、研究篇は、(1)先行研究の批判的総括、(2)文献資料の史料学的分析、(3)考古学的資料の検討、(4)鮮卑・契丹史の通時的記述を主要な内容とする。資料篇は、構築済みのデータベースに基づき、収集した資料の写真および関連情報を掲載するものとする。
デルタ2グルタミン酸受容体の新たなシグナル伝達機構-N末端、C末端領域の機能解析

δ2グルタミン酸受容体は長らくその機能が不明であった。我々は、細胞外N末端及び細胞内C末端の変異体をδ2グルタミン酸受容体欠損マウスにシンドビスウイルスによって導入し、表現型回復法による解析を行なうことで、細胞外N末端はシナプス形成・維持には関与するが、長期抑圧の誘導には関与しないことを明らかにした。また細胞内C末端はPTPMEGと結合し、PTPMEGによる2型グルタミン酸受容体の脱リン酸化がLTD誘導に必要であることが分かった。(1)C末端領域のin vivoにおける機能解析;平成20年度の研究において、δ2受容体のC末端にPTPMEGの脱リン酸化酵素ドメインを融合させた分子を、シンドビスウイルスを用いてδ2受容体の欠損した小脳プルキンエ細胞に導入すると、障害されていたLTDが回復することが明らかになった。この所見はLTDの誘導において、δ2受容体からのシグナル伝達の下流にPTPMEGが位置していることを強く示唆する。小脳プルキンエ細胞におけるシナプス可塑性に、チロシン脱リン酸化が必要であるとの所見は今までに報告がなく、今後、PTPMEGの基質の探索を行う予定である。(2)N末端領域のin vivoにおける機能解析;平成20年度には、δ2受容体のLIVBPドメインのin vivoでの機能を明らかにするために、LIVBPドメインの欠失変異体(δ2△LIVBP)を、シンドビスウイルスベクターを用いてδ2受容体欠損プルキンエ細胞に導入し、phenotype rescue法により解析を行なったところ、非常に興味深いことに、δ2△LIVBPはLTDを回復させたが、形態的なシナプスの異常は回復させなかった。このことはδ2受容体のN末端のシナプス形成能とC末端のシナプス可塑性誘導能とが、1分子の中で乖離していることを示しており、この成果を論文として投稿した(Kakegawa et al. J Neurosci, in press)。δ2受容体のLIVBPドメインにシナプス誘導能があることは、LIVBPドメインがシナプス前部のタンパク質と結合している可能性を強く示唆しており、そのカウンターパートを今後探索する。δ2グルタミン酸受容体(δ2受容体)のLIVBPドメインのin vivoでの機能を明らかにするために、LIVBPドメインの欠失変異体(δ2ΔLIVBP)を、シンドビスウイルスベクターを用いてδ2受容体欠損プルキンエ細胞に導入し、phenotype rescue法により解析を行なったところ、非常に興味深いことに、δ2ΔLIVBPはLTDを回復させたが、形態的なシナプスの異常は回復させなかった。このことはδ2受容体のN末端のシナプス形成能とC末端のシナプス可塑性誘導能とが、1分子の中で乖離していることを示している。またδ2受容体のLIVBPドメインにシナプス誘導能があることは、LIVBPドメインがシナプス前部のタンパク質と結合している可能性を強く示唆しており、それが小脳顆粒細胞から放出されているCbln1であることが明らかになった。一方、δ2受容体の細胞内C末端を介したPDZタンパクとの結合が、長期抑圧(LTD)誘導に必要であることを我々は既に明らかにしているが、特にPTPMEGとの相互作用が必要であることを、シンドビスウイルスを用いたPTPMEG及びその変異体の導入によって示した。PTPMEGはチロシン脱リン酸化酵素であるので、substrate trap法を用いてその基質の同定を試み、それに成功した。小脳プルキンエ細胞におけるシナプス可塑性に、チロシン脱リン酸化が必要であるとの所見は今までに報告がなく、この成果は論文として報告するべく、現在準備中である。イオン透過型グルタミン酸受容体の1つであるδ型グルタミン酸受容体(δ受容体)はリガンド及びその機能が不明であった。そこで、我々はその機能を解明するために細胞外N末端、膜貫通チャネルポア領域、細胞内C末端のそれぞれの変異体をδ受容体欠損マウスの小脳プルキンエ細胞に導入することで、表現型回復を指標としてそれぞれの領域の機能解析を進めた結果、δ2受容体はイオンチャネルとしては作用せず、その細胞外N末端は顆粒細胞から分泌されるCbln1と結合してシナプス形成・維持に関与することが明らかになった。チロシン脱リン酸化酵素であるPTPMEGの基質を、substrate trap法によって探索したところ、2型グルタミン酸受容体(GluR2)がその1つであることが明らかになった。

この所見は、LTDの実体がGluR2のエンドサイトーシスであると考えられていること、さらにLTD誘導におけるGluR2のセリン・リン酸化の重要性は知られていたが、チロシン残基の脱リン酸化の必要性に関しての指摘がなされていないことから、我々の得た知見は非常に重要なものと考え、論文の投稿準備中である。
動物の福祉を指向したメタボロミクスアプローチによるストレス評価手法の開発

動物の福祉に配慮した養殖を実現するために、高密度飼育による養殖への影響を血漿成分を中心とする網羅的な解析を通して明らかにし、適切なモニタリング指標を確立するための基礎的検討を行った。水質条件を一定にした条件下での高密度飼育による影響は、血漿化学成分の多変量解析による検討の結果、コルチゾール等ストレス指標による検出ではなく、エネルギー代謝の変動に着目したモニタリングが有用であることが示唆された。平成24年度は、ティラピアのストレス状態を血漿化学成分の多変量解析を用いて把握すること及びストレス負荷中のエネルギー代謝においては、糖質、アミノ酸、脂質の代謝相関に注目する必要があると考え、血漿遊離アミノ酸組成を定量解析することによって、ストレス負荷時の代謝変化を捉えることを目的として研究を行った。前年度、17項目の血漿化学成分を対照魚とストレス魚で比較すると、ストレス指標となるコルチゾールの上昇は見られないにも関わらず、電解質及び血漿浸透圧の低下が見られることが明らかになった。これに付随する変動として血漿グルコースの上昇が見られるはずであるが、1週間の高密度飼育では有意に上昇したが、2週間の高密度飼育では逆に有意に低下しており一般的な変動とは異なることを明らかにした。これを受けて、魚のストレス状態を把握するために、対照魚とストレス魚で血漿化学成分の多変量解析を行ったところ、対照魚とストレス魚の分布が異なり、血漿化学成分の多変量解析を用いたパターン解析によりストレス状態を把握することができることが示唆された。また、このパターン解析はストレス状態の進行度をも把握できる可能性がある。さらに、血漿中の無機リン、マグネシウム、ナトリウム及びカリウム濃度を用いた非ストレス魚を判別可能な判別式を明らかにすることができた。高密度飼育ストレスを負荷された魚では血漿中の遊離アミノ酸含量が有意に増加した。血漿中の遊離アミノ酸分析の結果、ストレス魚ではアスパラギン酸、スレオニン、イソロイシン及びロイシンの有意な上昇とグルタミン酸の著しい減少が見られた。肝臓中のALP活性には有意な上昇が見られたが、ASTにストレスによる変動は見られなかった。このことから、アミノ酸をエネルギー源として使用する際の特徴的な変動の一端をとらえることができた。平成23年度及び24年度は、ティラピアのストレス状態を血漿化学成分の多変量解析を用いて把握すること及びストレス負荷中のエネルギー代謝においては、糖質、アミノ酸、脂質の代謝相関を飼育水の水質を一定に制御した条件下で高密度飼育による影響を明らかにするための実験設定により、当初計画した知見を得ることができた。本年度はこれまでに得た知見の検証を行うと共に、より養殖現場における実態に近い条件下で前2年間の知見と比較し、適切な評価指標の抽出を行うことを目的として研究を行った。実際の養殖実態を考慮し、コンクリート水槽で3段階の飼育密度で60日間飼育したティラピア、一定の飼育密度で注水量を3段階に調整し異なる水質条件で90日間飼育したティラピアを対象にサンプリングを行い、血漿化学成分を中心に検査を行った。飼育密度に依存した変動を示したのは、肥満度、血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ活性、クレアチンキナーゼ活性、血漿中のトリグリセリド量などであり、これらは過去2年間で得られた知見と相同するものであり、飼育密度の上昇によりおこる代謝変化を反映すると共に、これらが飼育密度による影響を反映する評価指標として使用可能であることが示唆された。なお、高密度による飼育は低酸素やアンモニアの蓄積など水質の悪化を伴い、それらによる間接的な影響を反映しているとも考えられたが、血漿化学成分との間で水質条件と関連する明瞭な変動は見られず、本研究で得られた知見は高密度飼育により二次的に引き起こされる水質悪化の影響を反映したものではないものと考えられた。平成23年度は、ティラピアを用いて高飼育密度ストレスを負荷し、飼育期間を追って血漿化学成分の網羅的な解析によってティラピアのストレス状態の把握を行うことを目的として研究を行った。ティラピアを60L水槽に,欧州連合で適正飼育密度として推奨されている3.7 ±0.1 Kg m-3となるように収容し、これを対照区とする。同様に設置した水槽で、単位水量当たりの収容密度が40.1 ±4.9 Kg m-3となるように穴の開いたアクリル板で仕切りを設け、高密度ストレスを負荷した。60L水槽への注水量やエアレーション等の条件は同一とすることで、高密度飼育による水質悪化や溶存酸素量への影響を排除した。一般に高密度飼育は魚類へのストレッサーと認識されているが、溶存酸素量の条件を一定にした場合には、ストレス指標となるコルチゾールの上昇は見られないにも関わらず、RNA/DNA比及び成長の低下と電解質及び血漿浸透圧の低下が見られることが明らかになった。血漿電解質及び浸透圧の低下はストレス反応として一般的に認められる変動であるが、これに付随する変動として血漿グルコースの上昇が見られるはずである。しかし、1週間の高密度飼育では有意に上昇したが、2週間の高密度飼育では逆に有意に低下しており一般的な変動とは異なることがわかった。

この結果は、血漿グルコースが高密度飼育ストレスに対し適応する過程でエネルギー代謝の変動を伴うことを反映したものと考えられた。このように、血漿コルチゾール値が高密度飼育による影響の指標として使えない場合でも血漿電解質及び浸透圧の低下は、その影響を反映する指標となり得ることが明らかとなった。また、血漿グルコース値は高密度飼育による影響を反映する指標となり得るが変動傾向は魚類が高密度飼育環境下におかれた期間の長さによって異なることを明らかにした。当初研究計画と比較し、ほぼ、研究計画通りに研究を遂行し、ほぼ予測通りの結果が得られている。本年度の研究により、溶存酸素条件が一定の下での高密度飼育による影響を結晶化学成分の網羅的解析により、従来のストレス指標では把握できない影響を血漿電解質及び血漿グルコース値によって検出可能であることを明らかにできた。また、血漿グルコース値には、高密度飼育への適応過程でエネルギー代謝の変動を伴う可能性があることを明らかにでき、本研究課題の仮説の一端が証明できた。平成24年度までの研究実績は、ほぼ当初の研究計画通りに進んでおり、得られた結果も当初想定された結果と大きく異なるものではない。そこで、当初計画した研究計画通り研究を実施する。すなわち、メタボロミクス解析による代謝変動と血漿成分の変化に関連性を示唆する結果が見い出されたため、養殖魚のストレス状態をより的確に把握しうる指標を決定し、魚種を変えて、その妥当性の検証実験を行う。さらに、溶存酸素量や水温など二次的な環境要因が及ぼす影響を調べ、ストレス状態を評価する各指標の感度、精度を比較検討する。平成23年度の研究成果により、本申請課題の仮説の一端が明らかにできたことから、当初の予定通り、平成24年度は、エネルギー代謝の変調に関するメタボロミクスを中心に研究を進める。ストレス負荷時の血漿成分の変動から、エネルギー源として脂質、糖質、アミノ酸の何れを多く消費するかが大きなエネルギー代謝の変化であると予測している。個々の代謝産物が最終的にはTCAサイクルに入っていくことになるが、何れの栄養素をエネルギー源として、より多く消費するかをTCAサイクルに入る前の代謝産物をモニタリングすることで明らかにする研究に取り組む。血漿中の成分の上昇あるいは低下は、需要の増大に伴う合成量の増加と消費量の増加との差し引きで起こるため、実際に起こっているエネルギー代謝の実態を見ているわけではない。したがって、メタボロミクスを導入して、実際にどのようなエネルギー代謝の変化が起こっているかを把握する必要がある。筋肉中ではグルコースからピルビン酸を介してアラニンを生成し、アラニンが肝臓に戻ってピルビン酸からグルコースへの合成または脱アミノ化による尿素への代謝を行うアラニンーグルコースサイクルのように、グルコース、アミノ酸の代謝は相互に関連している。一方、糖質の供給が不十分な状態になると脂肪酸の分解系が活性化するなど糖質と脂質の間にも代謝相関が見られることが知られている。
前立腺癌におけるアンジオテンシンIIの生理的機能の解析

前立腺癌の発生および進展には、男性ホルモンであるアンドロゲンとアンドロゲン受容体が大きく関わっている。初期治療としてのホルモン療法は、完全に癌細胞を死滅させることはできず、治療を開始して数年後には多くの症例がホルモン非依存性を示し、再燃癌へと進んでいく。このメカニズムとして、ホルモン非依存性癌細胞からのパラクリンあるいはオートクリン作用として分泌される増殖因子やサイトカインが再燃への進展機序に関与していることが挙げられる。我々は、高血圧に関わるペプチドであるアンジオテンシンIIが前立腺癌細胞の増殖効果を持ち、降圧剤であるアンジオテンシンII受容体ブロッカー(ARB)が癌細胞の増殖抑制および抗腫瘍効果を持つことを解明し発表した。興味あることに、前立腺癌細胞や間質細胞はアンジオテンシンII受容体(AT1レセプター)を発現していることも、我々は確認している。このことは、ARBが前立腺癌細胞や間質細胞にも作用することを意味しており、ARBが前立腺癌に効果があることを示唆している。この研究では、前立腺癌細胞と間質細胞に対して増殖作用のあるアンジオテンシンIIに焦点をあてた。前立腺癌組織においてレニン-アンジオテンシン系(前立腺RAS)が存在するかどうかを、real time RT-PCRを使って調べた。結果は、正常前立腺や未治療前立腺癌に比べ、再燃前立腺癌で、AT1レセプターやアンジオテンシノーゲン、ACEなどが有意に強く発現していた。また、前立腺癌細胞であるLNCaP細胞をアンドロゲン、エストロゲン、デキサメタゾンや抗アンドロゲン剤で刺激すると、AT1レセプターが強く発現していることが分かった。以上の結果より、再燃癌はエストロゲン剤やデキサメタゾンなど各種治療が行われており、その結果、癌細胞でのAT1レセプターが強く発現し、ARBの効果が得やすいと推測された。我々は、高血圧に関わるペプチドであるアンジオテンシンIIが前立腺癌細胞の増殖効果を持ち、降圧剤であるアンジオテンシンII受容体ブロッカー(ARB)が癌細胞の増殖抑制および抗腫瘍効果を持つことをすでに発表した。具体的には、アンジオテンシノーゲンやアンジオテンシンII, AT1レセプターのmRNA発現を調べ、かつ癌組織標本を各抗体で免疫染色し、発現を調べた。また、前立腺RASを培養細胞(in vitro)およびヌードマウスを使ったin vivo系の実験で調べた。アンドロゲン非依存性のPC-3細胞と間質細胞PrSCとを混合して、ヌードマウスの背部に皮下注射し、腫瘍形成を観察した。PC-3細胞はアンジオテンシンII受容体であるAT1レセプターの発現は低い。また、PC-3細胞単独の腫瘍を形成した。ヌードマウスを2群に分け、一方はARBの経口投与群とし、もう一方は無投与群とした。その結果、PC-3単独の腫瘍はARB投与の有無に関わらず、腫瘍径の相違はなかった。一方、間質細胞とPC-3の混合腫瘍では、ARB投与群の方に腫瘍増殖が抑制されていた。腫瘍を摘出してマウスCD31抗体を用い腫瘍内の微小血管数を測定したところ、ARB投与群は非投与群に比べて、微小血管数が減少していることを認めた。

以上の結果は、Mol Cancer Therap.2005,4,1699-1709やCurr Cancer Drug Target.2005,5,307-323.にまとめて、発表した。前立腺癌の発生および進展には、男性ホルモンであるアンドロゲンとアンドロゲン受容体が大きく関わっている。初期治療としてのホルモン療法は、完全に癌細胞を死滅させることはできず、治療を開始して数年後には多くの症例がホルモン非依存性を示し、再燃癌へと進んでいく。このメカニズムとして、ホルモン非依存性癌細胞からのパラクリンあるいはオートクリン作用として分泌される増殖因子やサイトカインが再燃への進展機序に関与していることが挙げられる。我々は、高血圧に関わるペプチドであるアンジオテンシンIIが前立腺癌細胞の増殖効果を持ち、降圧剤であるアンジオテンシンII受容体プロッカー(ARB)が癌細胞の増殖抑制および抗腫瘍効果を持つことを解明し発表した。興味あることに、前立腺癌細胞や間質細胞はアンジオテンシンII受容体(AT1レセプター)を発現していることも、我々は確認している。このことは、ARBが前立腺癌細胞や間質細胞にも作用することを意味しており、ARBが前立腺癌に効果があることを示唆している。この研究では、前立腺癌細胞と間質細胞に対して増殖作用のあるアンジオテンシンIIに焦点をあてた。前立腺癌組織においてレニン-アンジオテンシン系(前立腺RAS)が存在するかどうかを、real time RT-PCRを使って調べた。結果は、正常前立腺や未治療前立腺癌に比べ、再燃前立腺癌で、AT1レセプターやアンジオテンシノーゲン、ACEなどが有意に強く発現していた。また、前立腺癌細胞であるLNCaP細胞をアンドロゲン、エストロゲン、デキサメタゾンや抗アンドロゲン剤で刺激すると、AT1レセプターが強く発現していることが分かった。以上の結果より、再燃癌はエストロゲン剤やデキサメタゾンなど各種治療が行われており、その結果、癌細胞でのAT1レセプターが強く発現し、ARBの効果が得やすいと推測された。
改変型鉄獲得蛋白質による緑膿菌の鉄獲得阻害と光線力学的反応を併用する殺菌システム

緑膿菌は,多剤耐性菌の出現による院内感染が社会問題となっているグラム陰性細菌で,多剤耐性緑膿菌に対する治療法の確立が急がれている.緑膿菌は鉄が不足した状態に陥ると鉄ポルフィリン錯体(ヘム鉄)を鉄分として獲得することを目的として,ヘム鉄獲得蛋白質(HasA)を分泌する。本研究では、HasAがヘムとは異なる形状の合成金属錯体であっても捕捉可能であることを明らかにした。鉄-フタロシアニンや鉄-ジフェニルポルフィリンを結合したHasAが緑膿菌の増殖を阻害することを見出した。また、ガリウムフタロシアニンを結合させたHasAを用いると光照射によって緑膿菌を殺菌できることも明らかにした。緑膿菌は,体内に豊富に存在する鉄ポルフィリン錯体(ヘム鉄)を鉄分として獲得することを目的として,ヘム鉄獲得蛋白質(HasA)を分泌してヘム鉄を奪い取るシステムを有する.鉄欠乏状態で菌体外に放出されたHasAは,ヘム鉄を捕捉すると緑膿菌に戻り,菌体表面に存在する特異的受容体蛋白質(HasR)にヘム鉄を受け渡す.本研究において、HasAが鉄サロフェンや鉄フタロシアニンなどの平面性の高い合成金属錯体を捕捉可能であることを明らかにした.蛋白質X線結晶構造解析により,鉄サロフェンと鉄フタロシアニンを捕捉したHasAの構造を原子レベルで明らかにすることにも成功し,これらの合成金属錯体を捕捉したHasAの構造は,ヘム鉄を捕捉したHasAとほとんど変わらないことを明らかにした.(1)鉄フタロシアニンを結合した「偽のHasA」を鉄制限状態の緑膿菌に作用させると,その増殖を高度に抑制できることを明らかにした.様々な条件での阻害実験から,鉄フタロシアニンを結合した「偽のHasA」自体には毒性はなく,「偽のHasA」が,HasAを介するヘム鉄の取り込みを阻害することで緑膿菌の増殖が抑制されていることを実証した.緑膿菌の外膜に存在するHasAの特異的受容体蛋白質のHasRは,鉄フタロシアニンを結合した「偽のHasA」と,本来の標的であるヘム鉄を結合した「本物のHasA」を区別することができず,「偽のHasA」によりHasRの取り込み口が塞がれてしまうために,緑膿菌への鉄分の供給が遮断され,緑膿菌が増殖できなくなったと考えている.本年度は,緑膿菌のヘム獲得蛋白質HasAの受容体蛋白質HasRの精製に成功した.ヘムを捕捉したHasAと強く相互作用するHasRのみを選別して精製しているため,HasRは機能を保持していると考えられる.各種分光測定から,HasAからHasRへとヘムが受け渡されていることも確認している.さらに,HasAとHasRの複合体の結晶の作製にも成功した.結晶サイズが非常に小さいために,X線結晶構造解析はできてはいないが,結晶化条件の最適化により,HasRの蛋白構造を明らかにできると考えている.また,鉄イオンの少ない培地で菌体を培養することでヘムの生合成を抑え,ヘムを持たないHasRの精製も検討しており,20%程度までヘムの含有割合を下げたHasRを精製することができている.このHasRに鉄フタロシアニン有するHasAを作用させると,強く相互作用することも見出した.また,緑膿菌の増殖阻害実験に関しては,フタロシアニンだけでなく,鉄ジフェニルポルフィリンを有するHasAを用いても緑膿菌の増殖を阻害できることを確認している.緑膿菌のヘム獲得蛋白質HasAの受容体であるHasRは,2015年に単離精製されたとの報告があるが,ヘムとの相互作用の吸収スペクトル変化が明確でないことやHasAと相互作用しないことなどから判断して,きちんと折りたたまれた機能のある状態で単離されていないと考えられる.一方で我々は,蛋白質の発現条件を大幅に変更することにより,少なくともヘムを有するHasAや鉄フタロシアニンを有するHasAと強く相互作用するHasRの単離に成功している.さらに,HasAとHasR複合体の結晶化にも成功している.結晶は,非常に小さい微結晶であり構造解析に耐える質のものではないが,高純度の機能を保持したHasRを精製できていることを示唆している.現在,結晶化条件の最適化を進めており,研究課題終了までには,緑膿菌のHasRの結晶構造解析を完了できると考えている.また,すでに鉄フタロシアニンHasAとHasRの調整にも成功しており,金属錯体の違いによる緑膿菌の増殖阻害を原子レベルで明らかにすることができると考えており,おおむね順調に研究が進展している.本年度は、緑膿菌のヘム獲得蛋白質HasAに、ジフェニルポルフィリンと似た構造を持つジアザジフェニルポルフィリンが取り込まれることを結晶構造解析により明らかにした。また、ジフェニルポルフィリンを補足したHasAは、緑膿菌の増殖阻害効果が低いのに対して、ジアザジフェニルポルフィリンを補足したHasAは、緑膿菌の増殖を阻害することを明らかにした。結晶構造の比較から、取り込ませる金属錯体の違いによる顕著な蛋白質の構造変化はないことが示された。HasAに補足された金属錯体が、受容体蛋白質HasRに移動し、HasRのヘムの通り道を塞いでいると考えている。ガリウムフタロシアニンを取り込ませたHasAを光増感剤として用いることにより、赤色光を照射することで、99.99%以上の緑膿菌を殺菌できることをこれまでに明らかにしてきた。今年度は、多剤耐性緑膿菌に対しても同様の効果があることを確認した。

さらに、通常、殺菌が困難なバイオフィルムを形成した緑膿菌も光照射により殺菌可能であることも併せて見出している。さらに、蛍光顕微鏡による観測により、緑膿菌の外膜に多くのHasRが発現していることと、HasRにガリウムフタロシアニンを取り込ませたHasAが強く相互作用して、固定化されていることなども明らかにしている。蛍光顕微鏡による観測により、HasRの発現を確認できるだけでなく、緑膿菌の阻害効果を示さなかった合成金属錯体補足HasAとHasRの相互作用に関して検討可能になると考えている。現時点で、HasAとHasR複合体の結晶化にも成功しているが、結晶は非常に小さく、構造解析をできるだけのX線回折データを得ることができていない。しかしながら、既に,高純度の機能を保持したHasRの精製に成功しており、培養のスケールアップにより十分な量のHasRを得られれば、結晶構造解析が可能と予想している。また、HasRを欠損させた緑膿菌の作成も終了しており、蛍光顕微鏡による観察から、緑膿菌の外膜に発現したHasRに、合成金属錯体を補足したHasAが強く相互作用していることなども確認している。研究課題終了までには,緑膿菌の光殺菌を論文として報告する予定である。また、多剤耐性緑膿菌やバイオフィルムを形成した緑膿菌の光殺菌にも成功しており、これらの成果も順次報文としてまとめる。さらに、鉄フタロシアニン以外の金属錯体として、ジフェニルポルフィリン誘導体がHasAに補足されることなども明らかにしており,おおむね順調に研究が進展している.緑膿菌が鉄欠乏状態で分泌するヘム獲得蛋白質HasAが、ヘムとは構造が大きく異なる鉄サロフェン、鉄フタロシアニン、鉄ジフェニルポルフィリンとその誘導体を捕捉できることを結晶構造解析と各種分光測定、分子量測定により明らかにした。結晶構造の比較から、取り込ませる金属錯体の違いによる顕著なHasAの構造変化は誘起されないことを確認した。鉄ジフェニルポルフィリンを補足したHasAは、緑膿菌の増殖阻害効果が低いのに対して、鉄ジアザジフェニルポルフィリンを補足したHasAは、緑膿菌の増殖を鉄フタロシアニン捕捉HasAと同程度に阻害することを明らかにした。HasAの全体構造に大きな違いがないことから、HasAの受容体であるHasRとの相互作用は、金属錯体が異なっても大きく違わないと考えられ、HasAからHasRへと金属錯体が受け渡され緑膿菌内部でヘムの獲得を阻害している可能性が高いことを明らかにした。ガリウムフタロシアニンを取り込ませたHasAを光増感剤として用いることにより、99.99%の緑膿菌を光殺菌できることを見出すとともに、光殺菌が多剤耐性緑膿菌に対しても効果があることを示した。蛍光顕微鏡観測により、HasRを介してガリウムフタロシアニンが取り込まれている可能性が高いことを確認した。HasRをノックアウトした緑膿菌では、光殺菌が有効でないこと、HasRを発現しない菌体も光照射によって殺菌できないことから、HasRを外膜に有する菌体にのみが光殺菌されることを確認した。本手法は、緑膿菌を高選択的に光殺菌できる手法である。緑膿菌は,多剤耐性菌の出現による院内感染が社会問題となっているグラム陰性細菌で,多剤耐性緑膿菌に対する治療法の確立が急がれている.緑膿菌は鉄が不足した状態に陥ると鉄ポルフィリン錯体(ヘム鉄)を鉄分として獲得することを目的として,ヘム鉄獲得蛋白質(HasA)を分泌する。本研究では、HasAがヘムとは異なる形状の合成金属錯体であっても捕捉可能であることを明らかにした。
ハイデガー思想の「根源」の問題に関する哲学史及び現象学的研究

本研究の研究実績に関して、1現象学的側面と2哲学史的側面に関わるものに大別して順に説明する。1平成28年度は、初期思想の関心Sorge概念の中動態に関して、初期のテクスト群を基に解明した。具体的にはハイデガーが関心概念を中動態の語を用いて中動性において理解していたことを文献的に突き止め、同時にこれの哲学史的由来としてアウグスティヌスとアリストテレスとの関連を明らかにした。さらに関心概念と新プラトン主義的な中動再帰運動の関係を解明した。これに関する発表を立命館哲学会に申請、受理され、同会大会(2016/11/13)で発表した。この発表原稿を基にした論文が学会誌『立命館哲学』(第33号)へ掲載された。また(1)後期ハイデガーの思想と、(2)現在注目されている新実在論(Neu-Realismus)の提唱者であるM.ガブリエルの思想、そして、(3)ガブリエルの背景にあるシェリング研究、(4)ガブリエルによるハイデガーとシェリングと関係に関する議論、この4点と中動態そして(下で説明する)竈についての口頭発表を、ヴッパタール大学(ドイツ)で開催された学会「The New Faces of Realism. Metaphysics, Phenomenology, Speculative Realism」で行った。2平成28年度には、1960年代の最後期ハイデガーのテクストに関する更なる調査によって、30年代初頭から見られる竈の問題が60年代の最後期まで問題事象として一定の同一性を保ったまま維持され続けていたことを明らかにした。加えて、更なる別の文献調査の結果、F.ニーチェのテクストにおける竈に関して解明した。またシェリングの前期から後期のテクストにも竈の概念を発見することができた。以上1と2の成果をまとめた学位論文を立命館大学文学研究科に提出し、受理され、博士号を授与された。28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、まず、ハイデガーの初期と後期思想における現象の《中動態》と《媒体性》の関連に関する解明を行った。初期ハイデガーが一貫して再帰表現・《中動態》に注意を向け、それによって哲学的思考を試みていること、そこでの関心が主観的意識による自己の客観的対象化的な反省的再帰性に対抗する、「情感/気分」に基づいた非対象化的な「生/現存在」の(地平構造における)再帰的自己把握の解明にあったことを明らかにした。同じく《中動態》の観点から、後期思想の「エルアイクニス」に焦点を当て解明した。これを他動詞的とする従来の見解が一面的であり、〈エルアイクニス〉の事象が全体的・統一的には、中動-再帰的動態をその本質的動態とすることを明らかにし、これを世界に先駆けて初めて明確な仕方で示した。つぎに、本研究は、《かまど》の精神史に関する哲学的考察を行った。ひとつには、ヘラクレイトスの伝承に登場する《イプノスとしてのかまど》と、祭祀的・神話的意味を持つ《ヘスティアとしてのかまど》との結びつきから、ハイデガーの解釈における《イプノス/かまど》の媒体機能に存する真理論的及びコスモロジー的含意を明らかにした。もうひとつには、ヘルダーリンの讃歌に関するハイデガーの解釈に関して、《かまど》の精神史・プラトン哲学を背景に置きながらその歴史的時間的な媒体的性格を明示した。三つめには、プラトンにおける術語の語を背景に置いて、ハイデガーのソフォクレス解釈における《かまど》の核心的重要性について、そのコスモロジー的含意から解明した。本研究は、言語学の言う「態・相」のひとつである《中動態》の観点から、初期ハイデガーにおける現象概念と、同時に、後期思想の根本問題である「エルアイクニス」に関して解明を行い、これにより、ハイデガー哲学全体を体系的に明らかにすることを主要な課題としていた。まずハイデガーの初期の主著『存在と時間』(1927)における現象概念の中動態的な含意に関して、従来の先行研究を越えてより明確に示した。つぎに、中動態の観点から、「エルアイクニス」に焦点を当てた。「エルアイクニス」は、従来の国内外の諸研究により他動詞的動態を取ると見なされてきた。対して、本研究は、「エルアイクニス」が中動態をその本質的動態とすることに成功した。これにより、ハイデガーの初期思想と後期思想の中核的問題事象に共通する動態が中動態として明らかになるに至った。本研究は、ハイデガーの初期から後期までの現象性の中動態の所在としての《根源》に関して発展史的解明を遂行するなかで、当初明確には予想していなかった《かまど》の問題を発見した。これは、初期ギリシアの詩作・哲学・天文学等さまざまな問題に関わる。これにより、本研究は、予想以上の豊かな哲学史的及び現象学的研究の問題領域を拓くことに成功した。

これに関する発表を立命館哲学会に申請、受理され、同会大会(2016/11/13)で発表した。この発表原稿を基にした論文が学会誌『立命館哲学』(第33号)へ掲載された。また(1)後期ハイデガーの思想と、(2)現在注目されている新実在論(Neu-Realismus)の提唱者であるM.ガブリエルの思想、そして、(3)ガブリエルの背景にあるシェリング研究、(4)ガブリエルによるハイデガーとシェリングと関係に関する議論、この4点と中動態そして(下で説明する)竈についての口頭発表を、ヴッパタール大学(ドイツ)で開催された学会「The New Faces of Realism. Metaphysics, Phenomenology, Speculative Realism」で行った。2平成28年度には、1960年代の最後期ハイデガーのテクストに関する更なる調査によって、30年代初頭から見られる竈の問題が60年代の最後期まで問題事象として一定の同一性を保ったまま維持され続けていたことを明らかにした。加えて、更なる別の文献調査の結果、F.ニーチェのテクストにおける竈に関して解明した。またシェリングの前期から後期のテクストにも竈の概念を発見することができた。以上1と2の成果をまとめた学位論文を立命館大学文学研究科に提出し、受理され、博士号を授与された。本研究は、《中動態》の問題と《かまど》の問題に関して、さらに詳細かつ広範な研究を進めていく予定である。今後も学会発表、論文投稿を行う。また、これまでの成果の発信と、研究の発展・深化のために、プラハ・カレル大学(チェコ)、もしくはウィーン大学(オーストリア)での研究滞在を計画している。28年度が最終年度であるため、記入しない。
クラスパー理論を用いた有限型不変量とMilnor不変量の幾何的解釈の研究

本研究では,結び目の拡張である仮想結び目の有限型不変量を用いることで,結び目の有限型不変量に関する研究を行なった.特に,結び目の有限型不変量が起点付き仮装結び目の有限型不変量に拡張出来るというGoussarov,Polyak,Viroによる予想に関する研究を行なった.(起点付き)仮装結び目の任意の有限型不変量は,Gauss diagram formulaと呼ばれるある組み合わせ的表示で統一的に記述でき,その構成のアルゴリズムが知られている.そのため,本予想が肯定的に解決されれば、結び目の全ての有限型不変量に対して組み合わせ的表示を与えることが可能となる.本研究では,東京大学の伊藤昇氏との共同研究によって,下記の成果を得た.起点付き仮装結び目の次数3の有限型不変量を互いに独立な5つGauss diagram formulaの形で構成した.またそれらの不変量の定義域を結び目に制限した時,そのうち4つが結び目の次数3の有限型不変量となり,残りの1つが自明な不変量となることを示した.さらに,結び目の次数3の有限型不変量を表す新しいGauss diagram formulaを見つけた.(起点付き)仮装結び目の有限型不変量はPolyak代数を計算することで得られることが知られているが,これに結び目に関する関係式を新たに導入し,Polyak代数の商代数を構成した.この代数を計算することで,起点付き仮装結び目の有限型不変量から得られるGauss diagram formulaとは異なる,結び目の有限型不変量のGauss diagram formulaを構成した.他の研究課題については現在進行中であり,部分的には結果が出ているが,論文を書くまでには至っていない.これまでの成果を含め,次年度にまとめて報告したい.有限型不変量の研究に関するGoussarov-Polyak-Viro予想について,次数4以上の高次の場合では(起点付き)仮装結び目の有限型不変量を求める為の計算量が非常に多いため,計算機を用いた研究を行う.結び目理論において、link-homotopyとはambient isotopyと自己交差によって生成される絡み目上の同値関係である。本年度は、水澤篤彦氏との共同研究により以下の研究成果を得た。ハンドル体絡み目に対してlink-homotopy類の概念を定式化し、HL-homotopyと名付けた。ハンドル体絡み目とは有限個のハンドル体の3次元球面への埋め込みである。2成分のハンドル体絡み目のHL-homotopy類については水澤と新國によって完全に分類されている。そのため、3成分以上のハンドル体絡み目に対する新しい結果を示した。まず、絡み目の不変量であるミルナー不変量をハンドル体絡み目のHL-homotopy不変量として拡張した。ミルナー不変量とは、絡み数の拡張として有効絡み目に対して定義されるlink-homotopy不変量である。そして、この拡張した不変量を用いることで、一般成分のハンドル体絡み目に対して、それが自明なハンドル体絡み目とHL-homotopicであることと、そのハンドル体絡み目の全てのミルナー不変量の値が消えることが同値であることを示した。またこの不変量を用いて、任意の真部分ハンドル体絡み目が自明なハンドル体絡み目にHL-homotopicとなるハンドル体絡み目に対して、それら全体の集合とあるテンソル積空間の一般線形群の対角作用による剰余群との一対一対応を与えた。これにより、種数2以上の成分が2つ以下のハンドル体絡み目に対しては、単因子論により完全分類を与えた。一方で、特に一般の3成分のハンドル体絡み目のHL-homotopy類について、まだ分類が出来ていないため、次の課題としたい。前年度までに取り組んでいた内容が今年度にずれ込んだため、今年度予定の研究内容は部分的に進行したものの、当初予定していた形での成果を出すには至っていない。結び目の有限型不変量はGoussarovやHabiroにより結び目の局所変形によって幾何的解釈が与えられている。その後Stanfordによって結び目上に組み紐群を用いた同値関係が定義され、組み紐群による有限型不変量の幾何的解釈が与えられた。本研究では、Stanfordの研究の類似として、起点つき仮想結び目に対して仮想組み紐群を用いた同値関係をGauss図式により定義した。またこの同値関係が、Goussarov-Polyak-Viroにより定義されている仮想$n$-同値と同値であることを示した。さらにGoussarov-Polyak-Viroによる結果と合わせることにより、この系として、2つの起点つき仮想結び目が仮想$H_n$-同値であるならば可換群に値を持つ次数$n-1$のGoussarov-Polyak-Viro有限型不変量で区別出来ないこと示した。また$H_n$-同値であるならば可換群に値を持つ次数$n-1$のGoussarov-Polyak-Viro有限型不変量で区別出来ないことに関して、Habiroの結び目の場合の証明に沿った別証明も与えた。おおむね予定どうりに進行している。本研究では,結び目の拡張である仮想結び目の有限型不変量を用いることで,結び目の有限型不変量に関する研究を行なった.特に,結び目の有限型不変量が起点付き仮装結び目の有限型不変量に拡張出来るというGoussarov,Polyak,Viroによる予想に関する研究を行なった.(起点付き)仮装結び目の任意の有限型不変量は,Gauss diagram formulaと呼ばれるある組み合わせ的表示で統一的に記述でき,その構成のアルゴリズムが知られている.そのため,本予想が肯定的に解決されれば、結び目の全ての有限型不変量に対して組み合わせ的表示を与えることが可能となる.

本研究では,東京大学の伊藤昇氏との共同研究によって,下記の成果を得た.起点付き仮装結び目の次数3の有限型不変量を互いに独立な5つGauss diagram formulaの形で構成した.またそれらの不変量の定義域を結び目に制限した時,そのうち4つが結び目の次数3の有限型不変量となり,残りの1つが自明な不変量となることを示した.さらに,結び目の次数3の有限型不変量を表す新しいGauss diagram formulaを見つけた.(起点付き)仮装結び目の有限型不変量はPolyak代数を計算することで得られることが知られているが,これに結び目に関する関係式を新たに導入し,Polyak代数の商代数を構成した.この代数を計算することで,起点付き仮装結び目の有限型不変量から得られるGauss diagram formulaとは異なる,結び目の有限型不変量のGauss diagram formulaを構成した.他の研究課題については現在進行中であり,部分的には結果が出ているが,論文を書くまでには至っていない.これまでの成果を含め,次年度にまとめて報告したい.今年度予定の研究内容について、これまでの準備を元に、来年度の内容の一部と併せて行う予定である。今年度予定の研究内容について、これまでの準備を元に、来年度の内容の一部と併せて行う予定である。有限型不変量の研究に関するGoussarov-Polyak-Viro予想について,次数4以上の高次の場合では(起点付き)仮装結び目の有限型不変量を求める為の計算量が非常に多いため,計算機を用いた研究を行う.次年度の海外出張に必要な費用が不足すると予測されたため、次年度予算と併せて使用するため.(理由)次年度の海外出張や共同研究者との研究打ち合わせに必要な費用が不足すると予測されたので、次年度予算と併せて使用するため。(使用計画)海外出張や、共同研究者との研究打ち合わせのための出張に使用する予定である。次年度に共同研究者との研究打ち合わせが多数入る見込みであったため,次年度に出張費を繰り越した.海外出張に使用する予定である.
機能性副腎腫瘍のゲノム・エピゲノム解析とAIによる新規診断法の確立

ステロイドホルモン過剰産生を伴う機能性副腎腫瘍(FAT)は、心血管合併症を含む様々な合併症を引き起こし、臨床上大変重要な疾患であるが、ホルモン過剰を是正する内科的治療が未確立であること、良悪性を確実に鑑別する方法が確立していないことが臨床上の大きな課題である。本研究では、1)FATに関するゲノム・エピゲノム情報の網羅的な解析を実施し、ステロイドホルモン過剰産生機構と腫瘍発生・進展の分子機構を明らかにすること、2)AIによる深層学習技術を用いて、FATに対する新たな機能性・良悪性の診断法の確立、の2点を目標とする。