hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
人間の触覚感度特性を実現する触覚センサの研究

本研究では,我々が提案する反射型触覚センサにおいて,人間類似の触覚感度特性を実現する触覚センサを目指し,以下の検討を実施した.まず,透明弾性体の構成を検討し,ヒト類似のデザインが有効なことを示した.また,変形に伴う幾何光学的解析をシミュレーションおよび実機により実施し,全体最適化により正確な復元を実現した.さらに,本センサの応用装置として,センサの高速化や,アクティブセンシングによる高精度化を実現した.本研究では,我々が提案する反射型触覚センサにおいて,人間類似の触覚感度特性を実現する触覚センサを目指し,以下の検討を実施した.まず,透明弾性体の構成を検討し,ヒト類似のデザインが有効なことを示した.また,変形に伴う幾何光学的解析をシミュレーションおよび実機により実施し,全体最適化により正確な復元を実現した.さらに,本センサの応用装置として,センサの高速化や,アクティブセンシングによる高精度化を実現した.申請者は,反射型触覚センサの原理を用い,人間の触覚の物理的特性に類似した材料で,人間の触覚と同等の計測性能を持つ触覚センサの開発を目標とした.本センサは柔軟な反射膜と,光てこの原理を利用することにより,精細かつ分布的に接触と変形を計測するところに独創的新規性がある.本センサの光てこの情報拡大により,人間の触覚解像度である0.1mm程度の高さ変位,200Hzの振動変化を定量化する詳細な触覚情報を取得可能なセンサとして,人の感覚をもつロボットハンドや,直感的インタフェース機器を実現する.本センサについて,1.透明弾性体の構成および形状の検討,2.変形に伴う反射特性の幾何光学的解析を進めることで,本センサにおける人間の触覚特性実現に向けた検討を行った.以下それぞれについて述べる.1.構造の異なるセンサモデルをシミュレーションにより作成し,有限要素法を用いて,角度変位の大きさの違いについて定量的に検証した.その結果,上層が下層に比して硬いセンサ構成をとることで,同じ力入力に対して比較的大きな角度変位が得られることがわかった.また,また,上層の厚みの変化により角度変位を制御できることがわかった.また,2.幾何光学的解析のため,追跡すべき光線群を3次元ベクトルにより立式した.そして,形状復元の逆問題を本式の最適化問題とすることで実時間に解を得る方法を提案し,シミュレーション画像を利用した復元から,誤差率を3%程度に抑えられることを検証した。そして,本方式を実際のセンサを用いて実装し,動作の検証を行った.今後は,本センサの試作および実装を通し,人間の触覚と同等なセンシングが可能なことを実証する.そして,応用装置として,インタラクティブデバイスの開発を進める.近年,ロボット技術の普及に伴い,多くのロボット様の機械が人間と身近な環境で動作することが求められるようになり,安全性の確保のため,さまざまなセンサが用いられてきている.中でも柔軟性,頑健性と精細な測定性能を合わせ持つ人間の触覚のようなセンサの登場が望まれている.また,近年失われつつある技能,伝統芸能を記録するシステムもいくつか開発されているが,こういったシステムでも,高度な技能を要求するものほど,精細な力情報を分布的な広がりをもって記録する必要がある.しかし,これら精細な力の分布を記録するための最適な触覚センサは現在までのところ開発されていない.加えて,iPhoneなどの例にみられるように,情報入出力機器におけるキーボードやマウス以外の直感的インタフェースへの希求も強まっている.このような背景のもと,申請者は人間の触覚の物理的特性に類似したシリコンゴムを用いた構成により柔軟性と頑健性を保持しながらも,人間の触覚解像度程度に精細な変位情報を,分布的な広がりをもって測定可能なセンサを開発することを目的とした.具体的な成果として,我々が提案する反射型触覚センサにおいて,人間類似の触覚感度特性を実現する触覚センサを目指し,以下の検討を実施した.まず,透明弾性体の構成を検討し,表皮と真皮に類似した,ヒト類似のセンサデザインが本センサにおいても同様に有効なことを示した.また,変形に伴う幾何光学的解析をシミュレーションおよび実機により実施し,全体最適化により正確な復元が可能なごとを示した.さらに,本センサの応用装置として,センサの高速化として,LEDやPDといった単純な光学素子を利用したセンサをシミュレーションと実装を通じて検証した.また,液晶ディスプレイを用いることにより,動的にパターンを変更するアクティブセンシングにより,高精度かつ頑健なセンサを実現した.
クォーコニウムをプローブとしたクォークグルオンプラズマ物質の物性研究

申請者は前年度に引き続き米国ブルックヘブン国立研究所のRHIC加速器を用いたPHENIX実験に参加し、RHICエネルギーの金・金衝突で申請者が観測したJ/Ψ収量抑制に関する現象論的理論モデルを構築した。RHICエネルギーで成功を収めている相対論的流体計算に基づく衝突後の系(クォークグルオンプラズマ)の時空発展を考慮し、J/Ψの抑制パターン(衝突係数依存性)からクォークグルオンプラズマ中でJ/Ψが受けるカラー遮蔽効果を検証し、J/Ψの抑制が始まる温度・パートン密度を算出する事に成功した。この一連の研究は申請者が中心となって投稿論文として纏め上げられ、Phys. Rev. Cに掲載された。さらに、申請者は2つの国際会議と1つの国内物理学会で成果発表を行った。申請者は今年度より欧州素粒子原子核研究所(CERN)のLHC加速器を用いたALICE実験での研究を開始した。LHCは2008年から稼動開始予定であり、ALICE実験でのクォーコニウム測定にはクォーコニウムから崩壊する電子対を同定する遷移輻射検出器(TRD)の早急な完成と円滑なオペレーションが必須であった。申請者は2007年度、TRDの製作が進められているミュンスター大学に滞在し、TRDの製作を進めると同時に読み出し回路の動作確認を行い、TRDを制御するソフトウェアー開発を行ってきた。また、申請者は日本で同様の読み出し回路のテストベンチを構築し、継続してソフトウェアー開発を行ってきた。2007年11月には、CERNのPSビームラインでTRDのテスト実験が行われ、申請者はそれに参加し、申請者が一部開発したソフトウェアーの動作確認がチェックされた。このテスト実験はTRDの性能評価を行う上でも重要であり、性能評価のためのデータ解析は現在進行中である。
家庭用洗剤混用による急性中毒を悪化させる環境要因の研究

【.encircled1.】洗剤混用をくみ取り式トイレで行って、どのような化学物質の発生をみるかを、辛うじて残っていた、東京近辺のくみ取り式直線型トイレを用いて、検索した。そして、クロラミンと塩化メチルの生成を確認した。云うまでもなく、大量の塩素ガスの発生も確認した。【.encircled2.】既に報じられた、洗剤混用による失明事故(南ら、Hum.Exp.Toxicol.1992;11;27-34)で、クロラミンは、カーボニックアンヒドラーゼを阻害することがわかっており、洗剤混用(但し、くり取り式トイレ上)によるアシドーシスは、これに帰せた。これについても、更に、pHメーター法で再試した。【.encircled3.】マウスを用いて、クロラミンが塩化メチルの代謝系と係わり、フォルミルテトラヒドロフオレート・デヒドロゲナーゼを阻害して、塩化メチルから生成した蟻酸を蓄積させ、これが失明を惹起することを示唆した。(Biochem.pharmacol.1993:45(5);1059-1064に、南,稲垣,勝又らが報告)。【.encircled4.】クロラミンは、ミトコンドリア膜の構造を崩して、金属の選択的とり込みが、できなくなるため、亜鉛プロトポルフィリンの生成を増すことがわかった。
ポリコーム標的遺伝子Glis2による白血病幹細胞の分化制御機構の解明

本研究では、ポリコーム抑制複合体構成因子Ring1A/Bのターゲット遺伝子Glis2による白血病幹細胞制御のメカニズムについて解析を行った。MOZ-TIF2白血病マウスモデルを用いてRing1A/Bダブルノックアウト後とRing1A/B,Glis2トリプルノックアウト後の白血病幹細胞を解析し比較を行うことで、Ring1A/BがGlis2の発現抑制を介して白血病幹細胞の分化を抑制していることを明らかにした。また、Glis2の下流の分化制御遺伝子としてspiBを同定した。これまでの研究において、ポリコーム抑制複合体構成因子Ring1A/BがMOZ-TIF2白血病の幹細胞の維持に重要であることを明らかにし、またRing1A/Bによって発現が抑制されているターゲット遺伝子としてGlis2を同定していた。今回、Ring1A/Bによる白血病幹細胞維持におけるGlis2の重要性を明らかにするために、Ring1A/Bを欠損させてもGlis2遺伝子が抑制解除されないRing1A/B, Glis2トリプルKOマウス(Ring1A-/-, Ring1Bf/f, Glis2f/f, ERT2Cre)を作成した。Ring1A/B, Glis2トリプルKOマウスBMのcKit陽性細胞に融合遺伝子MOZ-TIFを導入することで作成した白血病細胞を用いてコロニーアッセイやマウスへの移植実験等を行った。比較対象としてはRing1A/BダブルノックアウトマウスBMのcKit陽性細胞から作成した白血病細胞を用いた。Ring1A/Bのみの欠損ではコロニー形成能が完全に消失したが、Glis2を同時に欠損させることでコロニー形成が部分的に回復した。ギムザ染色では、Ring1A/B欠損で消失した未熟な形態を示す細胞がGlis2の同時欠損下では維持されていた。マウスBM細胞の白血病幹細胞分画の解析では、Ring1A/Bの欠損により劇的に減少したL-GMP分画がGlis2の同時欠損では維持されていた。以上の結果から、Ring1A/BはGlis2の発現抑制を介して白血病幹細胞の未分化性を維持していることが示された。当初の計画通り、Ring1A/B, Glis2トリプルKOマウスを作成し、Ring1A/BダブルKOとの比較を行うことで、Ring1A/Bによる白血病幹細胞維持においてGlis2が分化抑制を担う重要なターゲット遺伝子であることを明らかにした。Glis2による分化制御の分子メカニズムについても、Glis2を過剰発現させた白血病細胞を用いてマイクロアレイ解析を行うなど、下流のターゲット因子の同定に向けて現在進行中である。したがって、研究はおおむね順調に進展していると判断される。Ring1A/Bのターゲット遺伝子Glis2による白血病幹細胞制御のメカニズムを明らかにするために、Ring1A/B, Glis2トリプルKOマウス由来の造血幹/前駆細胞にMOZ-TIF2を導入することで作成した白血病細胞を用いて、コロニーアッセイ等のin vitro実験やマウスへの移植実験を行った。Ring1A/B, Glis2トリプルKO白血病細胞の比較対象としてRing1A/BダブルKOマウスから同じ方法で作成した白血病細胞を用いた。Ring1A/Bの欠損ではGlis2が脱抑制され白血病細胞の分化と細胞死の誘導によりコロニー形成能が完全に消失したが、Glis2を同時に欠損させることで分化が抑制されコロニー形成が部分的に回復した。しかし、Ring1A/B欠損により誘導されるアポトーシスはGlis2を同時に欠損させても阻止できなかった。これらの結果から、特に分化抑制においてGlis2の発現抑制が重要であることが示された。発症マウスを用いた白血病幹細胞の解析では、Ring1A/Bの欠損により白血病細胞の分化が誘導され、白血病幹細胞が濃縮されているL-GMP分画が劇的に減少したが、Glis2の同時欠損ではL-GMP分画の減少が阻止された。したがって、Ring1A/BはGlis2の発現抑制を介して白血病幹細胞の分化を抑制していることが示された。しかしながら、トリプルKO後の白血病細胞はRing1A/BダブルKO後と同様にマウスにおける発症能を失っていたことから、Ring1A/Bによる幹細胞維持はGlis2の抑制のみに依存しているわけではなく、別のターゲットも存在する可能性が示唆された。また、Glis2による分化誘導に関与する下流因子を明らかにするためにマイクロアレイ解析を行い、Glis2により発現制御され分化誘導に寄与する遺伝子としてspiBを同定した。Glis2による白血病細胞の分化誘導の分子メカニズム明らかにするために、Glis2が発現制御するターゲット因子についての解析を進める。さらに、正常の造血細胞におけるGlis2の機能解析も行い、白血病細胞と正常造血細胞における機能の違いを明らかにする。分子生物学物品の価格変更等により当初の使用計画通りにはいかなかった。次年度の物品費として使用することとする。
超音速流を用いた高出力放電混合型気体レ-ザ-の研究

本研究により超音速窒素流中のグロ-放電励起と炭酸ガス超音速流混合を組み合わせた放電混合型レ-ザ-の基本的特性が明らかにされた。特にグロ-放電・高周波を用いた予備電離を含む実験手段の開発による、超音速窒素流中のグロ-放電の充分な維持と放電入力の増大が、レ-ザ-特性の高度化に不可欠であることが判明した。本研究では4本の8mm内径の7.5cm長さガラス管内の窒素流(流れマッハ数2.5程度)でグロ-放電を行ない、投入電力(陰極降下電圧分を含む)を1.5KWまで増加させることができた。これは申請者らの従来の流路と放電形式に対し40%以上の増加である。また、超音速混合域から20cm程度下流に設置した84mm長さの安定化共振器より80W以上の炭酸ガスレ-ザ-出力(赤外線;主発振波長10.6μmの多モ-ド発振)を取り出すことができた。また、本研究ではグロ-放電中の電子エネルギ-分布に関するボルツマン方程式と準一次元分子振動非平衡超音速流に関する方程式系を連立させた数値解析を開発し、放電混合型超音速レ-ザ-の流れ諸量および微小信号利得係数特性を得た。また光の増幅方程式を組み合わせたレ-ザ-出力解析を確立し、得られたレ-ザ-出力を実験結果と比較することを可能とした。解析により求められた微小信号利得係数の特性およびレ-ザ-出力特性は実験結果と良く一致し、本研究により放電混合型レ-ザ-の基本的特性と作動条件は解明されたと考える。今後の研究展開としては、窒素流中で超音速を維推したままグロ-放電距離をどの程度まで増大する事が可能か、また同時に放電電極材料を改良し、放電投入電力を最大どこまで増加する事が可能か等の点を、本研究の結果と解析手法を適用して解明する計画である。
単分子／金属接合系における単一分子スイッチング機能の制御

新たな金属/分子接合系の探索溶液ならびに真空下でより簡便かつ安定に分子導電性や振動スペクトルの同時評価が可能にするため、ガラス基板上に様々な金属種のナノギャップ構造の作製を行った。構造作製技術には、ナノスフェアリソグラフィー技術を適応して行った。200um程度のポリスチレンビーズをガラス表面上に一層に分散展開した基板に、真空蒸着により金属蒸着を行った。蒸着角度等を調整することにより、ビーズ間の隙間にナノギャップ構造をもつ金属構造が形成し、ビーズを除去することにより、再現性良く金属ナノギャップを作製することに成功した。新たな単一分子デバイスを模索するため、ナノスケールでの分子分別デバイスに注目した。新たな分子としてガラス基板上に自発展開する脂質二分子膜を適応し、上記金属ナノギャップ構造を有する基板上に展開して、ギャップ間に脂質分子を担持することを試みた。その結果、脂質分子を含んだ溶液を上記基板上に滴下・展開することにより金属ナノギャップ間に脂質二分子膜が担持されることに成功した。ギャップ間に電圧を印加することにより脂質二分子膜の自発展開を制御されたスイッチングデバイス実現のための基礎的技術と知見が得られた。(a)伝導度・振動スペクトル同時計測装置の作製超高真空低温にて分子をナノギャップ電極間に導入し,架橋した単一分子の伝導度と振動スペクトルの同時計測を行なう装置を作製した。MCBJを組み込んだ真空装置に蒸着源をとりつけ蒸気圧の低い機能性分子をナノギャップ電極に導入した。装置ではこのMCBJ部を液体窒素だめと直接接触させ、液体窒素温度にまで試料を冷却することが可能となった。(b)溶液内における新たな金属/分子接合系の探索分子の両端にSH,NC,CNなどの末端部位を有する分子をFe,Co,Ni,Pdなどの遷移金属ナノギャップ金属電極に導入した。電極間距離を引き延ばした際の伝導度変化を数千回繰り返し行い、伝導度ヒストグラムを求めた。伝導度変化とヒストグラムから単一分子の伝導度を決定した。種々の端末部位-金属の組み合わせで伝導度測定を行なうことで、従来のAu-Sを超える新たな制御された金属/分子接合系の構築をした。
ホモダイン検出器を用いた光子干渉に関する研究

本研究の目的には、従来単一光子検出器を利用して観測した二光子干渉現象をホモダイン検出器で観測する。本年度には、以下二つの成果を得た一つ目は、前年度の二次強度関数の測定を続き、周波数領域における同時多チャネル単一光子の発生を行った。今回には、側帯波11MHzと13MHzの二チャネルにおいて同時に二次強度関数の測定をした。それぞれの二次強度関数g(2)(0)=0.77と0.48を得たため、同時二チャネルで単一光子状態生成しているを確認できた。二つ目はホモダイン検出器で測定した二次強度関数値を利用し,推定理論の最小二乗法で二光子の波動関数を構築した。これは、世界初で連続変数量子光学領域における二光子の波動関数を測定になる。この成果には未来の量子情報通信および量子計測の発展を支える基盤技術として応用面も期待される。本研究には、従来単一光子検出器を利用して観測する二光子干渉現象をホモダイン検出器により観測と応用を目的する。今年度、異なる側帯波周波数多チャネル単一光子の生成を実現し、最先端の研究量子状態波動関数の測定までできました。論文1本を発表されました。おおむね予定の通り進めております。二年間の研究発展を見ると、今後の研究推進方策は以下二つ方向に進めて生きたいと思います。一つ目は、予定のとおり、高次(3次、4次)強度関数の測定すること二つ目には、近年波動関数の測定が基礎研究領域大変注目を浴びているので、干渉を用いて多光子波動関数(3光子、4光子)の測定も進めていきたいです。本研究には、従来単一光子検出器を利用して観測する二光子干渉現象をホモダイン検出器により観測する。本年度には、以下二つの成果を得た一つ目は、スクイーズド状態の生成。二光子干渉は真空スクイーズド状態とコヒーレント状態を干渉させるために,真空スクイーズド状態の生成実験を行った。連続波のNd:YAGレーザーを用いた,第二高調波を発生し,PPKTP結晶を用いた光パラメトリック増幅器(OPA)によって1.5dBのスクイージング,2.8dBのアンチスクイージングの真空スクイーズド状態を生成した。コヒーレント状態については,EOMで光の側帯波に純粋な状態を生成した。続いて,いろいろな量子状態の生成し,ホモダイントモグラフィによるWigner関数の構築によって生成した状態を確認した。二つ目はホモダイン検出器を用いて干渉した光の二次強度関数の測定し,二光子干渉の実験観測を行った。二組のホモダイン検出器を用いて二つしたディスプレイススクーズド状態およびコヒーレント状態の二次強度関数を測定した。従来単一光子検出器を利用して観測する二光子干渉現象を測定した二次強度関数を判定した。コヒーレント状態では,ディスプレイスメントαに関わらずg(2)(0)=1となった。振幅スクイーズド状態とコヒーレント状態を干渉により生成したブライトスクイーズド状態ではg(2)(0)<1となるアンチバンチング状態をはじめてホモダイン検出器を用いて観測された。これは,破壊的二光子干渉させていると判断できた。一方,位相スクイーズド状態とコヒーレント状態を干渉により生成したブライトスクイーズド状態では常にg(2)(0)>1となるバンチング状態となり建設的二光子干渉と判断できた。また,この成果には未来の量子情報通信および量子計測の発展を支える基盤技術として応用面からも期待される。今年度、ホモダイン検出器により観測ができ、論文1本を発表されました。一年の研究発展を見ると、今後の研究推進方策は以下二つ方向に進めて生きたいと思います。一つ目は、予定のとおり、多光子の干渉の観測および多チャネル単一光子の生成を進めていくつもりです。これは、将来量子情報の基盤技術になる。

二つ目には、近年波動関数の測定が基礎研究領域大変注目を浴びているので、干渉を用いてスクイーズド状態の波動関数の測定も進めていきたいです。二年間の研究発展を見ると、今後の研究推進方策は以下二つ方向に進めて生きたいと思います。一つ目は、予定のとおり、高次(3次、4次)強度関数の測定すること二つ目には、近年波動関数の測定が基礎研究領域大変注目を浴びているので、干渉を用いて多光子波動関数(3光子、4光子)の測定も進めていきたいです。観測用オシロスコープ来年度に購入検討したので、残金しました。
コンピテンスに基づいた、初等中等理科教育の学習コンテンツ再構成に関する研究

今まで明らかにしてきた理科教育におけるコンピテンスを再検討し、世界のコンピテンス基盤型教育の動向を分析しながら整理を行った。その際、不足していた日本の文化や芸術分野で求められる資質や能力についても調査を行い、日本型コンピテンス基盤型理科教育の可能性について分析と検討を進めた。また、そこで明らかになったコンピテンスの領域(domain of competence)とコンピテンシー、コンピテンスらを基に、物理、化学、生物(生命科学)、地学の4領域にそれぞれ落とし込みながら、各領域での現学習内容の再構成を進め、求められる知識・技能・態度・行為(実験や観察)を整理しながら、効率的にコンピテンスが修得できるカリキュラムを模索した。同時に、コンピテンシーの醸成を進めるために領域を越えた教科横断型の理科学習の可能性についても検討を行った。一方これらの知見を基に単元を設定し、4領域それぞれ授業実践を行い、学習内容の配置や学習指導のあり方、またコンピテンスを元にした評価方法、評価基準について検討した。同時に醸成したコンピテンス自体の測定を目標とする「理科教育用コンピテンス測定尺度」の開発にも取り組み、内部一貫性や因子的妥当性、構成概念妥当性を検討しながら信頼性と妥当性の推定を行い、そのプロトタイプを作りあげた。これらの内容は、日本理科教育学会の一般発表において、6連続発表という形で広く公開した。また測定尺度の一部についても、日本生物教育学会で発表した。研究成果については、現在日本理科教育学会誌(理科教育学研究)に3報投稿し、査読中となっている。また理科教育関連の雑誌にコンピテンス基盤型理科教育の特集号を企画・提案しており、広く問題提起と知見の公開を進める予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。研究分担者及び研究協力者、連携研究者からなる「コンピテンス検討ワーキンググループ(以下WG)」を立ち上げ、7月、及び12月に各自研究実績を持ち寄る形で研究会を実施した。研究は、国内外のコンピテンスに関する調査や文献研究を実施し、情報の収集と整理から開始した。国内では、名古屋大学、東北大学の科学哲学の研究者に対して聞き取り調査を、また各学会や理数系学会教育問題連合会のシンポジウムに参加し、情報収集を進めた。一方東京医科歯科大学でのコンピテンス基盤型教育に関する「Tokyo ToC Doctorシンポジウム」に参加し、最新の知見を得た。さらに科学才能教育の観点から、イノベーティブ人材育成の事例、ノーベル科学賞受賞者の変遷について情報収集、分析を行うと共に、比較認知科学的観点から幼年期の新世紀型科学教育の在り方について検討を行った。また文化や歴史的背景、企業が求めるコンピテンスを分析するために、京都国立博物館や(株)日本設計コーポレートを訪問した。海外調査はアメリカのボストンカレッジ教育学部、ブルックライン学校群を調査し、「次世代科学標準」に関する聞き取り調査と視察を行った。またフィンランドの国際的企業フィスカス社とダレコン社を訪問し、求めるコンピテンスについて知見を得た。またヘルシンキ大学教員養成学部とアールト大学デザイン工房を訪問し、育成すべき能力について議論した。コンピテンス基盤型にシフトするフランスでは国民教育省を訪問し、改革に関するロードマップの情報を得た。他グランゼコールのエコールセントラルや欧州ホンダでも聞き取り調査を行った。一方、27年度から始まる「学習コンテンツ再構成WG」の準備に入った。特に生物領域では、研究協力者3名と研究分担者による作業に入り、2回研究会を実施した。他同様に地学領域が1回実施し、物理・化学各領域も研究協力者の選考を進め、活動の準備を整えた。昨年度立ち上げた「コンピテンス検討ワーキンググループ(以下WG)」を7月、12月及び2月に開催し、国内外のコンピテンスに関する調査と分析を進めた。国内調査では、京都市産業技術研究所での5名の研究員に対する聞き取り調査、また(株)日本設計コーポレート管理部での幹部面接調査の分析、東北大学村上祐子氏(哲学・科学技術社会論)への聴き取り等を行い、コンピテンスに関する知見の集積と解析を進めた。またフランスやオセアニアでのコンピテンス基盤型教育に関する文献調査を行い、先行するコンピテンス基盤型教育の知見を得た。一方本科研の特徴でもある日本の文化や伝統に立脚したコンピテンスの検討については、京都国立博物館や出光美術館、国立科学博物館などで行われた日本美学に関する企画展や科学技術に関する常設展を訪れ、情報収集を進めた。国外調査では、2016年夏から始まるフィンランドのコンピテンス基盤型教育を支えるナショナル・コア・カリキュラムについて担当者へのインタビューや先行実施している教育現場の視察、及び翻訳などの作業を行った。他アメリカNGSS、シンガポールの科学教育フレームワークの調査他を進め、コンピテンス基盤型教育に関する基礎的知見を幅広く収集した。一方物化生地4領域での「コンピテンスに基づく学習コンテンツ再構成WG」も立ち上げ、学習内容の再配置についての研究をそれぞれ開始した。初年次の成果を今年2月28日に4WG合同で発表し、問題点の抽出と成果の共通理解を図った。また生物領域WGはそれらに先行する形で活動し、国立科学博物館での連携研究者とのミーティングや研究会を経て、1月11日に日本生物教育学会で4テーマ連続での発表を行った。また研究代表者は、同学会のシンポジウムに登壇し「コンピテンス基盤型生物教育とは何か」と題して国立教育政策研究所の研究官とともに本科研で集積した知見の一部を公開した。「コンピテンス検討WG」での活動は着実に進んでいる。

OEDEDeSeCoプロジェクトに参加した研究者が母国に戻ってコンピテンス基盤型を推進していることもあり、情報収集が比較的容易な環境になってきている。日本の伝統や文化に立脚したコンピテンスの解析についてはやや遅れが見られるが、理科教育における日本型のコンピテンスの策定については、順調に分析と整理が進んでいる。また、コンピテンスに基づく「学習コンテンツ再構成WG」が27度から立ち上がり、活発な研究が始まった。特に生物領域WGは前述「研究実績概要」に示したように、連携研究者とも積極的に意見交換しており、すでに知見の一部を学会発表できるに至っている。2月に実施した4領域でのWGでは活発な意見交換が行われ、問題点や今後の活動方針の修正を含めて各WGは刺激を受けている。来年度の研究成果を期待していいるところである。平成28年度は、まずフィンランドを中心とするコンピテンス基盤型教育の先進国の知見や、国内での技術者が具備したコンピテンス、また日本独自の文化に潜むコンピテンスについて情報を集積することから開始した。特に6月12日から23日までの間を「コンピテンス科研週間」と題し、1北大サイエンスカフェでの独創性・創造性に関するセッション、2北大の大学院授業である「科学技術と社会システム特論2」での独立時計師とのセッション、3ヘルシンキの理科ベストティチャーであるキルシ・アリノ氏を招いてのコンピテンス基盤型教育の実践授業、4研究代表者である鈴木の系統解剖実習公開授業にみるコンピテンスの育成の4つの研究会を連続的に実施し、27年度までにまとめてきたコンピテンスの構成要素の検討と、ものを生み出す最先端で求められている資質や能力や新しいナショナルコアカリキュラムでのコンピテンス育成について多くの知見を得た。また、27年度から開始した物理領域、化学領域、生物領域、地学領域にそれぞれ配置した「学習コンテンツ再構成ワーキンググループ」の活動を活発化させ、それぞれ数回のWGを持ちながら、コンピテンスに基づいた学習コンテンツの再構成に関する研究を進めた。研究成果は、各WGごと公開することとし、生物WGを中心に、日本理科教育学会や日本生物教育学会で広く知見を公開し情報交換を進めた。また、コンピテンス基盤型教育を急速に進めるフランスの国民教育省の調査を、日本大使館の協力の下調査を行い、貴重な情報を得ることができた。こちらは現在翻訳中である。一方フィンランドでも新ナショナルコアカリキュラムでの授業参観を複数実施し、コンピテンスの醸成のためにどのような指導や評価を進めているのか、新たな知見を得ることができた。また、生命観で用いられることが多い解剖教材の調査をアメリカで行い、指導方法に関する知見を得ることができた。現在研究の中心は「研究実績の概要」に記したとおり、2年間で策定した理科教育に求められるコンピテンスを元にしながら、物理・化学・生物・地学各領域で学習コンテンツ再配置、ならびに新規学習内容の検討に入ったところである。WGによって進捗状況について差はあるが、おおむね順調に学習コンテンツ再配置の作業は進んでいる。
次世代シークエンサーを用いた戦略的インプラント周囲炎細菌叢遷移

インプラント周囲炎の治療法は確立されておらず、様々な手法を用いて治療を行うが、インプラント周囲炎発症環境で、その治療効果が異なっているのが現状である。本研究では、次世代シークエンスを用い、各種治療法において、難治群と軽快群での細菌叢を検索し、菌叢に応じた効果的な細菌叢遷移を高解像度で解析する。これらの事より、戦略的に治療効果の得られる細菌叢へと遷移させ、細菌叢に応じた治療法を選択し、結果としてインプラント治療の予後診断ならびにインプラント周囲炎の予防へと導くものである。
多点配位捕捉と活性種集積を実現する反応場を提供する超分子錯体の開発

本研究では、金属の配位サイトに2次元的・3次元的に囲まれた反応場を提供する超分子錯体を新規に合成する。多数の金属からの配位により基質を捕捉することで、その相対配置を厳密に規定する。これにより、通常制御が難しく混合物を与えるような反応を位置選択的に進行させることを目指す。また、金属に配位した活性種を一定距離に近接固定できる新規3次元骨格を有する錯体を開発し、その特異な触媒能を開拓する。
超伝導体ギャップ測定のトンネル効果による再現性の確立

本研究は超伝導体ギャップのトンネル効果による測定に関して、その再現性を確立することを目的として行われた。超伝導体においては接合のサイズ(基準は位相コヒーレンス長)に依存してアンドレーエフ反射の様子が異なってくる。これによってexcess currentやsubharmonic gap structureも生じてくる。本研究では接合のサイズを変化させ、更に検出シグナルの位相に関したベクトル不平衡を完全に無くす事を試みた。このため筆者は2位相出力発振器を使い、不要な不平衡電圧の完全な除去と、位相変化がどこでどのように起きているかの検出とその補償を行うことによって本問題の解決を試みた。トンネル効果測定装置としては筆者によって開発された表面の清浄化と針圧による圧力の回避を目的とした回路を自動化した装置を使用し、試料としては筆者によって作製された超伝導体イットリウムヘキサボライド単結晶を主とした。バイアス電圧の関数としての微分抵抗を極低温にて測定し、その再現性を追求し、また必要に応じて温度変化、及び外部磁場変化を測定した。2位相出力発振器は互いに位を0.1度に360度変化でき、独立に位相および出力を変えられる。これまでは零点調整は精密可変抵抗減衰器のみによって行われていたため、場合によって系の位相を制御できず、超伝導体では特に大きくずれた状態での測定を余儀なくされ、不安定な再現性の悪いシグナルあるいは幽霊シグナル出現の原因となっていた。本研究により、完全なバランスをとることができ、試料に由来するものと、回路系に由来するものとを分けて位相変化の補償を行うことに目途をつけることができた。トンネル分光法はポイント・コンタクト法によって対象物質を選ばずに、全てのバルク物質を対象となし得る。しかしその再現性に関しては多くの難問が存在することも又事実である。筆者はこのため、表面の清浄化と針圧による圧力の回避を目的に、回路を自動化した装置を開発した。これによって、LaB_6のようなポイント・コンタクトの接触面積に比べ電子の平均自由工程の大きな物質では再現性良くフォノンの低エネルギー励起を観測できることをあきらかにしてきた。しかし依然超伝導体ギャップに関してその再現性に疑問がもたれる。この超伝導体のギャップに関する問題点を整理・解決することが本研究の目的である。その目的に沿って本年度はトンネル効果測定装置の改良組立と基準物質による装置調整に主眼を置いて研究が進められた。超伝導体に於ては接合のサイズ(基準は位相コヒーレンス長)に依存して、excess currentやsubharmonic gap structureが生じてくる。そこで接合のサイズを変化させ、更に検出シグナルの位相に関したベクトル不平衡を完全に無くすことを試みた。このため、2位相出力発振器を使い、不要な不平衡電圧の完全な除去と、位相変化がどこでどのようにおきているかの検出とその補償を行うことを試みた。2位相出力発振器は互いに位相を0.1°毎に360°変化でき、独立に位相及び出力を変えられる。上述のやり方により、完全なバランスを取ることができ、試料に由来するものと、回路系に由来するものとを分けて位相変化の補償を行うことに成功しつつある。

トンネル効果測定装置としては筆者によって開発された表面の清浄化と針圧による圧力の回避を目的とした回避を自動化した装置を使用し、試料としては筆者によって作製された超伝導体イットリウムヘキサボライド単結晶を主とした。バイアス電圧の関数としての微分抵抗を極低温にて測定し、その再現性を追求し、また必要に応じて温度変化、及び外部磁場変化を測定した。2位相出力発振器は互いに位相を0.1度毎に360度変化でき、独立に位相および出力を変えられる。これまでは零点調整は精密可変抵抗減衰器のみによって行われていたため、場合によって系の位相を制御できず、超伝導体では特に大きくずれた状態での測定を余儀なくされ、不安定な再現性の悪いシグナルあるいは幽霊シグナル出現の原因となっていた。本研究により、完全なバランスをとることができ、試料に由来するものと、回路系に由来するものとを分けて位相変化の補償を行うことに目途をつけることができた。
複合アニオンにおける電子ネマティック秩序と超伝導との相関の解明

本研究では、核磁気共鳴法を用いて、超伝導体BaTi2Sb2OにBiを置換することでどのように電子状態が変化するのかを明らかにし、この物質群でみられる複数の電子ネマティック秩序相が抑制される付近で見られる超伝導のメカニズムを明らかにすることを目的としている。ここで電子ネマティック秩序とは、電子が起源となって、物質が本来持っている結晶構造の対称性を破る秩序状態のことで、銅酸化物超伝導や鉄系超伝導など強相関電子系の超伝導で普遍的にみられる秩序状態である。
メタボローム手法を用いた浸潤性大腸がん細胞のバイオマーカー探索

申請者の研究成果は、浸潤性の異なる大腸がん細胞株の代謝物をCE-TOFMSを用いて測定を行い、浸潤性に関与する代謝物の検討を行った。用いた大腸がんの細胞株としてHCT116とDLD1を用いた。この2つの細胞株の浸潤能は、HCT116に比べてDLD1の方が約10倍高いことが報告されている。代謝物の測定は、CE-TOFMSによるメタボローム手法を用いた。大腸がん細胞株に内部標準物質を含むメタノールと水を添加して代謝物の抽出を行い、遠心分離機によるタンパク質の限外ろ過と、遠心エバポレーターによる代謝物の濃縮を経て、CE-TOFMSによるイオン性の代謝物の測定を行った。得られた結果はMasterHANDSの代謝物標準リストを用いてピークを同定した。同定後に、代謝物のピークエリア値を求め、内部標準物質と細胞数で補正をしたピークエリア比を用いて大腸がん細胞株の代謝物の比較を行った。HCT116とDLD1を比較すると、HCT116に比べてDLD1に含まれる代謝物が10倍以上多い代謝物として、アラニン、オルニチンが得られた。一方で、HCT116に比べてDLD1に含まれる代謝物が10倍以上少ない代謝物としてN,N-ジメチルグリシン、N-アセチルプトレスシン、ロイシン、ヒポキサンチン、4-グアニジノ酪酸、N-アセチルヒスチジン、オクトピン、グリセロフォスファチジルコリンが得られた。これらの中でも、N,N-ジメチルグリシン、ヒポキサンチン、4-グアニジノ酪酸、N-アセチルヒスチジンはDLD1では検出されなかった代謝物であった。したがって、大腸がんの浸潤性の違いに大きく関与すると予想される代謝物として10種類得られた。その中でもN,N-ジメチルグリシン、ヒポキサンチン、4-グアニジノ酪酸、N-アセチルヒスチジンの4種類の代謝物はDLD1の高い浸潤性に大きく関与している可能性があることがわかった。
組換えノロウイルス中空粒子を用いたレセプター分子の同定

プロトタイプNorwalk virus 68株が血液型抗原を認識することが報告されている。しかし、ノロウイルス全体の総括的な血液型抗原結合パターンは理解されているとは言い難い。昨年度、研究代表者は14種類の遺伝学的に異なるウィルス株と唾液中の血液型抗原との結合パターンをSaliva-VLP (virus-like particle) binding assayにより検討し、遺伝学的、血清学的に近縁のウイルス株は共通の血液型抗原を認識すること、また血液型抗原に結合しない株(14株中3株)もあること明らかにした。今年度は、合成糖鎖を用いたCarbohydrate-VLP binding assayにより血液型抗原上のどの糖が結合に重要なのかを検討した。その結果、ノロウイルスの糖鎖認識パターンには次の法則性があることを明らかにした。1)ノロウイルスと血液型抗原との結合にはガラクトースとアセチルグルコサミンをつなぐlinkageが1-3であることが重要である。2)A型抗原への結合、B型抗原への結合どちらの場合も、フコースが重要な役割を担っている。ノロウイルスは遺伝学的、血清学的に多様であるため、ワクチンによる予防は困難であるが、レセプターへの結合を阻害する薬剤による予防は効果が期待できる。このためにも糖鎖上のウイルスとの結合部位の同定は必須であり、以上の結果は結合部位同定の足がかりとなると考えられる。また、世界的な流行株とされるGII/4株と遺伝学的に同じクラスターに属するウイルス株は、結合できる血液型抗原の種類が他のクラスターの株に比べ多いとの結果も得ており、これにより、結合できる血液型抗原の種類が多いウイルス株ほど、感染可能なヒトが増え、流行の規模が大きく可能性が示唆された。1.ノロウイルスと血液型物質との結合の解析プロトタイプNorwalk株が血液型物質(型物質)を認識することが報告されている。しかし、ノロウイルス全体の総括的な型物質結合パターンは理解されているとは言い難い。今回、14種類の遺伝学的に異なるVLPsの発現を行い、Saliva-VLP binding assayにより唾液中の型物質との結合パターンを検討した。さらに、唾液に含まれる型物質であるH、A、B、Le^a、Le^b型物質の定量を行い、各ウイルス株が認識する型物質を解析した。その結果、GIに属するVLPsは4株すべてが唾液と結合した。これに対し、GIIのVLPsは7株が唾液に結合し、3株は結合しなかった。GIの4株では共通してB型唾液への結合が低かった。一方、GIIの7株ではB型唾液への結合が高いなど、同じジェノグループに属する株には共通項があることが明らかになった。以上の内容にっいては現在論文準備中であり、来年度は合成糖鎖を用いたCarbohydrate-VLP binding assayによりさらに詳細な解析を行う。2.型物質以外の結合因子の同定上記解析により、型物質と結合しないウイルス株も存在することが明らかとなった。型物質以外の結合分子について検討するため、ノロウイルスの感染部位と予想されている空腸と感染報告のない回腸を用いてサブトラクションを行い、空腸特異的に発現するcDNAクローンの単離を試みた。その結果、空腸特異的なcDNAクローンを25種類得ることが出来、これらの中には細胞表面分子も2クローン含まれていた。しかし、この2種の細胞表面分子の吸着しない細胞上での発現をフローサイトメトリーにより確認したところ、どちらも発現されていた。現在、空腸と大腸の組み合わせでのサブトラクションを検討中である。
マラリア病態を規定する防御免疫・免疫抑制のバランスに関するケニアでの調査研究

マラリア流行地では、感染の繰り返しにより感染防御応答と抑制性免疫応答のバランスを獲得し、発症を抑制する免疫を獲得すると考えられるが、防御・免疫抑制間バランスの実態は十分に解明されていない。マラリア高度流行地のケニア・ビタ地区において、T細胞応答に焦点を当て、無症状の学童136名(顕微鏡的に33%に熱帯熱マラリア原虫感染陽性)の免疫応答について調査した。顕微鏡的マラリア陽性と陰性の2群に分けると、陽性者でT細胞応答は低下傾向にあり、個人による質的違いも大きかった。マラリア流行地の無症状児童において、顕微鏡レベルの熱帯熱マラリア原虫感染が宿主免疫系を修飾することが明らかになった。ケニア・ビクトリア湖岸のビタ地区において、9月1日から10月16日の間マラリア原虫感染と免疫応答に関する調査研究を行った。調査は、研究分担者の熱帯医学研究所濱野教授グループと共同で行い、同時に住血吸虫感染に対する免疫応答の調査も行った。調査のための倫理委員会審査や現地との交渉、調査方法などは濱野教授が進め、これに則り調査を行った。研究に必要なプラスチック製品や試薬類は、事前に送付したが、貴重な試薬については持参した。現地では、数校の小中学校の学童を対象とし、インフォームドコンセントを得たボランティア約160名から各約6mlのヘパリン採血を行った。マラリア原虫陽性の判定は、Rapid diagnosis testキット及び血液スメアのギムザ染色標本を顕微鏡で観察して調べた。血液はリンフォプレップにより末梢白血球分画(PBMC)を獲て、一部はフローサイトメトリー解析を行い、T細胞分画、B細胞分画、樹状細胞の比率などを調べた。残りの細胞は蛍光色素CFSEでラベルした後、CD3/CD28ビーズ、熱帯熱マラリア原虫抗原、非感染赤血球で刺激して培養、その後上清を集め、残りの細胞は表面抗原を染色した後フローサイトメトリー解析を行い、増殖した細胞の種類を調べた。培養上清は、ELISA法によりIL-2、IL-10、IL-13、IL-27、IFN-gamma量を調べた。現地では、度重なる停電や温度管理の問題、水の問題など数々の問題を乗り越えて、末梢血白血球のフローサイトメトリー解析と培養に成功し、今後現地での免疫応答調査の道筋をつけることができた。データの集計は、まだ終了していないが、このデータをもとに今後の実験計画を立てる方針である。ケニア・ビタ地区には長崎大学・熱帯医学研究所の研究拠点があり、CO2インキュベター、安全キャビネット、遠心機、フローサイトメーター、顕微鏡などの設備は整えられている。今回、これらの機器をフルに利用し、実際に現地で末梢血白血球のフローサイトメトリー解析や培養ができるようになった。実験室といっても毎日複数回の停電、同じ部屋で糞便を用いた検査を行うなど、決して恵まれた環境ではないが、様々な問題点を一歩一歩クリアして実際に抗原特異的免疫応答のデータを集めることが可能であることを示した。これらの点は、大きな進歩である。2015年度のケニア・ビタ地区の学校でのマラリア調査のサンプル解析が終了していなかったため、現地研究室に残したサンプル(学童の末梢血を様々な刺激で培養した培養上清)の解析を行った。約150名の学童から得たマラリア及び住血吸虫感染状況、末梢血白血球のフローサイトメトリー解析、末梢血白血球の抗T細胞受容体抗体刺激、マラリア粗抗原刺激に対するサイトカイン産生の解析を行った。マラリア原虫感染については、低いレベルではあったが、全体の約三分の一の児童に原虫血症の存在が確認された。原虫血症陽性と陰性のサンプルに分け、原虫保有者と非保有者の間で有意な差が見られるか調べた。CD4、CD8 T細胞の比率、T細胞の分画、B細胞の比率、NK細胞の比率などでは、両者に有意な差は認められなかった。抗T細胞受容体抗体刺激に対するサイトカイン産生(インターフェロンγ、IL-2)については、原虫保有者で非保有者に比較して有意に低下していた。このことから、マラリア原虫保有者は、発症していなくとも免疫抑制を受けている可能性が示唆された。以上の調査では、T細胞によるIL-27産生は確認できなかった。マラリア原虫感染者でIL-27産生T細胞を検出できなかったのは、原虫血症レベルが低いことや無症状であることが関係している可能性が考えられた。そこで、2016年度はマラリア原虫患者の末梢血を調べることにした。ビタ地区クリニックの協力を得て、クリニックを訪ねた学童の血液を調べることとした。サンプルは、現地・長崎大学拠点研究室に持ち込み、スメア標本による原虫血症調査、血漿凍結、分離した末梢単核球のフローサイトメとリー解析、末梢単核球の抗原あるいは抗T細胞受容体抗体刺激下での培養、培養上清のサイトカインELISA測定、CFSEラベルした細胞を用いた増殖応答の解析を実施した。2015年の学校におけるサンプル収集、調査に続き、2016年度は現地クリニックの協力を得て患者サンプルを収集、調査することができた。ビタ地区の長崎大学拠点研究室には、細胞の分離、培養、フローサイトメトリー、ELISAなどの設備があり、順調に稼動している。現地では毎日停電があるが、それにもかかわらず実験室は高いレベルで研究ができる状態が保たれており、これらの実験でデータを収集することができることは、高く評価できる。

これらの資源を十分に活用し、現地クリニックの協力も得て、マラリアに関する免疫応答の調査を順調に実施することができた。さらに、これまでのデータまとめから、学校に通学してくる無症状で一見元気な学童でも、マラリア原虫保有者では免疫抑制がかかることを示唆するデータを得ることができた。一方で、当初の目的のひとつであったIL-27産生CD4T細胞については、まだ確定的な証拠を得るには至っていない。これについては、今後さらに対象患者の範囲を広げるなどの必要があると思われる。研究課題一年目は、ケニア、ビタ地区の学校を訪問して無症状でマラリア原虫保有者と非保有者の免疫応答に関する調査を行った。二年目は、同地区のクリニックの協力を得て、マラリアを発症した患者の免疫応答に関して調査を行った。両者とも、ビタ地区の長崎大学拠点の研究室に採血したサンプルを持ち込み、単核細胞の分離、フローサイトメトリー解析、細胞培養と培養上清のELISA法によるサイトカイン測定を行った。サンプル数が多く、培養上清を凍結したまま研究室に残したサンプルがあったため、本年度(三年目)は現地研究室にて凍結してあったサンプルのELISAを行い、全てのサンプルの解析を終了した。その後、一年目学校調査の結果をとりまとめた。原虫保有に関しては、顕微鏡レベルの熱帯熱マラリア原虫血症を原虫保有者と非保有者の境界とした。末梢血の細胞分画、増殖応答(CFSEラベルした細胞で解析)、サイトカイン産生について、原虫保有者と非保有者との比較を行った。末梢血細胞の構成では、記憶型CD8 T細胞とNK細胞の頻度が原虫保有者で有意に低かった。機能解析では、原虫抗原特異的CD4 T細胞のサイトカイン産生量は、個人差が顕著に大きかった。また、抗CD3抗体と抗CD28抗体刺激に対するCD4 T細胞のインターロイキンー2産生は、原虫保有者で有意に低下していた。これらの結果は、熱帯熱マラリア原虫流行地では、無症状の子供達の間でT細胞応答に個人差が極めて大きいこと、また原虫保有者では無症状でも免疫応答が抑制されている可能性があることを示唆している。本研究では、原虫血症の指標として顕微鏡レベルの原虫血症を判断基準とした。しかしながら、流行地では顕微鏡で検出されなくともPCRで検出できるレベルの原虫保有者が多くいることが報告されており、顕微鏡レベル以下の原虫血症の影響についても今後検討する必要があると考えられる。マラリア流行地では、感染の繰り返しにより感染防御応答と抑制性免疫応答のバランスを獲得し、発症を抑制する免疫を獲得すると考えられるが、防御・免疫抑制間バランスの実態は十分に解明されていない。マラリア高度流行地のケニア・ビタ地区において、T細胞応答に焦点を当て、無症状の学童136名(顕微鏡的に33%に熱帯熱マラリア原虫感染陽性)の免疫応答について調査した。顕微鏡的マラリア陽性と陰性の2群に分けると、陽性者でT細胞応答は低下傾向にあり、個人による質的違いも大きかった。マラリア流行地の無症状児童において、顕微鏡レベルの熱帯熱マラリア原虫感染が宿主免疫系を修飾することが明らかになった。平成27年度調査のELISAデータがすべて出揃っていないので、まだ結論を出すのは早計であるが、現時点ではT細胞のIL-27産生を示すデータは得られていない。対象としたのが学童であったため、マラリア原虫感染者は数多く見られたが、原虫血症のレベルが極めて低く、IL-
成人T細胞白血病（ATL）におけるDNA修復機構異常の解明

1、HTLV-1ウイルス蛋白HBZによる転写因子NRF-1の阻害によって起こるDNA修復異常の解析2、DNA修復異常がもたらすゲノム不安定性の解析3、ATLにおける修復異常に基づいた新規抗がん剤の組み合わせの検討について我々は研究を進めている。1に関して、我々は修復遺伝子TDP-1がATLで著明に低下していることを以前報告し、この低下に関して転写因子NRF-1がTDP-1の主要な制御因子であることを見出し、さらにそのNRF-1の制御にHTLV-1のウイルス蛋白であるHBZが関わっていることを発見した。この知見はScientific Reportsにおいて論文掲載がなされた(Sci Rep. 2017Oct 9;7(1):12849.)。2について我々はウイルス蛋白HBZによりマイクロサテライト不安定性が誘導される知見を得ていたが、本年度は更なる詳細の解析、マイクロサテライト不安定性が誘導される機序について研究を進めた。原因遺伝子としてスクリーニングを行ったところ修復遺伝子MSH2がHBZにより発現低下することを見出した。これらの知見に関しては現在投稿準備中である。3に関しては以前我々が報告したAbacavir(ABC)による抗ATL効果に関しMMFの併用により相乗効果があることが認められた。ABCはGTP類似体であり、ATL細胞のDNAに取り込まれることにより、DNA二本鎖切断を生じさせ細胞死を誘導する。MMFはプリン合成の阻害薬であり、TおよびBリンパ球のGTP産生を選択的かつ可逆的に抑制することにより細胞の増殖を停止させる。それゆえ、MMFによる細胞内GTP濃度を低下がGTP類似体であるABCの取り込み量を増加させ、抗腫瘍効果を増強させると考えられた。これらの知見は第77回日本癌学会学術集会、第5回日本HTLV-1学会学術集会にて報告した。現在投稿準備中。まず1についてだが以前の我々の報告から修復遺伝子TDP-1がATLで著明に低下していることを見出していたが、この低下に関して転写因子NRF-1がTDP-1の主要な制御因子であることをはじめて見つけることができ、、さらにそのNRF-1の制御にHTLV-1のウイルス蛋白であるHBZが関わっていることを発見した。この知見は国際HTLV-1会議にて報告したとともに、現在投稿準備中である。NRF-1は様々な遺伝子制御にかかわる主要な転写因子の一つだが、この転写因子が修復関連遺伝子、特にミスマッチ修復にかかわる遺伝子の制御にかかわっている可能性のあることをデータベースを用いて認めた。ATLでは従来よりミスマッチ修復に異常があることが報告されており、我々はこの点に注目し今後の研究を進めていく予定である。この知見に関ても国際HTLV-1会議にて報告している。ターゲット遺伝子についてはまだ候補がいくつかかがっているものの、まだ絞れていない状況である。2についてはウイルス蛋白HBZの発現するJurkat細胞にてマイクロサテライト不安定性検査を施行したところ、コントロールのJurkat細胞と比べ、マイクロサテライト不安定性があることを認めた。細菌の蛋白によるマイクロサテライト不安定性の誘導は報告があるのだが、ウイルス蛋白単独による誘導は今まで報告がない。我々はこの知見についても国際HTLV-1会議にて報告し、今後引き続き解析を続けていく予定である。3に関してはまだ十分な成果が上がっておらず、引き続き解析を続ける。平成28年の研究計画に挙げたHTLV-1ウイルス蛋白HBZによる転写因子NRF-1の阻害によって起こるDNA修復異常の解析に関しては新たな知見を見出しており、その知見を国際学会で報告し、また論文投稿中である。さらにその知見から新たに成人T細胞白血病に関する修復異常が分かりつつある。DNA修復異常がもたらすゲノム不安定性の解析に関してもウイルス蛋白単独でのゲノム不安定誘導の知見を得ており、おおむね順調に進んでいると考えられる。この知見は昨年度Scientific Reportsにおいて論文掲載がなされた(Sci Rep. 2017Oct 9;7(1):12849.)、NRF-1は様々な遺伝子制御にかかわる主要な転写因子の一つだが、この転写因子が修復関連遺伝子、特にミスマッチ修復にかかわる遺伝子の制御にかかわっている可能性のあることをデータベースを用いて認めた。ATLでは従来ミスマッチ修復に異常があることが報告されており、我々はこの点に注目し今後の研究を進めていく予定である。またHBZ transgenic miceの脾臓細胞において、コントロールマウスと比べマイクロサテライト不安定性があることも確認した。HBZ単独でgenomic instabilityを誘導することが可能であることが示唆された。この知見に関しては昨年度の第4日本HTLV-