hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
比較制度分析と質的データを用いて会計制度の進化と多様性の解明：中国をケースとして

平成30年度(第2年度)では、平成29年度(第1年度)の研究成果を踏まえ、中国における金融商品の測定を巡る国際会計基準(IASとIFRSを指す)の導入に焦点をあてて、国際会計基準と中国固有の制度環境との間の相互的、補完的かつ複雑な関係を明らかにした。具体的には次の調査を行った。まず、中国において金融商品に関する会計の変革を引き起こした国際的要因と国内的要因を解明した。次に、金融商品の公正価値による測定に対する中国の会計基準設定に関与するステークホルダーの見解を精査することによって、1990年代後半に公正価値会計の採用に対してステークホルダーからの強力な支持があったということを明らかにした。さらに、それらの支持を得たにもかかわらず、中国財政部が2000年代初めに公正価値会計を採用することができなかったということも解明した。最後に、1990年代後半から2000年代前半にかけての中国の経済、組織、職業、政治、会計関連の文脈の主な特徴を調査することにより、中国における公正価値による測定の適用を制限した環境要因を明らかにした。さらに、日本とオーストラリアをケースとして、IFRSの任意または強制適用による影響を明らかにするための研究も行った。中国、日本、及びオーストラリアはIFRSの適用に対してコンバージェンス、強制適用、及び任意適用という異なるアプローチを採用しているため、これらの国を対象とする研究はIFRS適用に伴うコンフリクト及び会計システムの多様性についての多角的な洞察を与えることができると思われる。本年度は、前年度の文献調査を踏まえ、中国の会計制度の主な改革の1つである公正価値会計の採用について、1990年代後半から2000年代前半までの会計制度の変遷を中心に、改革を引き起こした周辺制度の変化、中国財政部による対応、及び公正価値会計と周辺制度とのコンフリクトを明らかにした。さらに、IFRSの適用に伴うコンフリクト及び会計システムの多様性をより多角的に考察するために、日本とオーストラリアにおけるIFRSの任意適用と強制適用による影響をも調査した。今後は、引き続き、中国における周辺制度がいかに会計基準の設定と実施に影響を与えているのかを解明していく。さらに、インタビュー調査を通じてデータを収集し、定性(質的)分析という研究方法を用いて、定量分析を進めていく。今後の研究の推進方策は、次の通りである。1.平成29年度と平成30年度の研究成果を踏まえ、中国における公正価値会計の適用についてはより長い期間にわたる改革と変遷を明らかにする予定である。2.日本とオーストラリアにおけるIFRSの適用による影響については追加分析を行う予定である。3.研究成果を国内及び海外の学会で報告する予定である。4.それらの学会で得られたコメントを反映させる修正を行い、国内外の学術誌に投稿し、最終成果を広く社会に発信していく予定である。次年度は前年度の文献調査及びその分析に基づいて、インタビュー調査のデザインと実施を行う予定である。助成金の使用理由及び計画は次の通りである。1.国際財務報告基準及び中国の会計制度の新たな進展を調査するために、国際会計に関連する最新の文献、会計基準設定論に関する文献、比較制度分析に関連する文献を購入する。
濡れ性に基づく流体制御技術の構築とバイオセンサの迅速・高感度化

本研究では,微細周期構造を分子識別素子や信号変換素子に採用し,バイオセンサの流体制御技術を構築することを目的として,遠心流体弁の考案・試作,微細周期構造の付与と,試作したイムノセンサの総合評価を行った。まず,複数の槽を微細流路で繋いだ流体制御機構を有するディスク・チップを試作した。流路に3種類の微細周期構造を付与し,模擬唾液と模擬血液溶液を用いて流体弁の機能を比較した。ピッチ48ミクロンの並行型微細周期構造することによって,移動サンプル量が20%向上し,タンパク濃度が高くなるほどその効果が顕著になった。以上により,コルチゾール濃度を高感度に自動分析できるセンサシステムの開発を完了した。本研究では,物質表面のマイクロメーターからナノメーター領域の微細周期構造を設けることが,超撥水性・超親水性といった濡れ性の制御に有効であることに着目している。そして,微細周期構造を,分子識別素子の流路機構設計や,信号変換素子の洗浄機構に取り入れ,バイオセンサの流体制御技術を構築することを目的としている。本年度は,唾液採取器具の考案・試作,診断アルゴリズムの考案と,試作したイムノセンサの総合評価を行った。1.濡れ性の制御フォトリソグラフィーでナノメーター領域のシリコン型(Siモールド)を試作した。実験と理論の両側面から,その接触角を評価し,濡れ性表面の設計技術の構築を行った。Wenzelモデルの3次元展開を行った結果,接触角の定量的な設計が可能であることを示した。この結果は,英文学術論文として掲載された。2.流体弁の構築直径120 mmのディスク状チップの表面に流路と反応室を複数配置し,撥水性と遠心力を利用してサンプル溶液の移動を制御する流体弁を考案し試作した。流路形状の長さl,幅w,溝深さdをパラメータとして最適化を図ったところ,唾液サンプルにおいて,回転数(遠心力)の制御のみで開閉を制御できる流体弁を実現できた。また,表面の前処理方法として3種類を比較検討し,検出感度の向上を図った。また,本年度の成果は,国内外の雑誌論文5編,学会発表6件,著書4編等で報告した。そこで,分子識別素子の流路機構設計や,信号変換素子の洗浄機構に取り入れ,バイオセンサの流体制御技術を構築することを目的とした。1.反応領域の制御サンプル槽と反応槽を繋ぐ流路に3種類の微細周期構造パターンを施したディスクチップを試作し,流体弁の性能を未加工品と比較した。高精度微細加工機でディスクチップの金型を製作し,射出成形によってディスクチップを試作した。その結果,微細周期構造を付与することで,回転加速度に対する送液量の変化勾配と送液量を,向上できることを示し,所望の結果を得た。2.迅速・完全な洗浄機構ストレスマーカーであるコルチゾール分析に必要な複数の層や流路から構成される流体制御機構を考案・試作した。コルチゾール標準液による性能検証を行い,マーカー分析に使用可能であることを実証した。また,本年度の成果は,国内外の雑誌論文4編,学会発表4件,著書3編等で報告した。本年度は,遠心流体弁への微細周期構造の付与と,試作したイムノセンサの総合評価を行った。コルチゾールバイオセンサの迅速・高感度化ディスク・チップは,中央に固定穴を設けたディスク形状とし,同心円状に2ないし4つのセンサを配置することで,1枚で複数の同時分析を可能とした。1つの分析部は,緩衝液槽,サンプル・コンジュゲート槽,基質槽,反応槽,廃液槽を,微細流路で繋いだ構造である。サンプル・コンジュゲート槽には,酵素標識抗コルチゾール抗体を固相化したパッドを,基質槽には蛍光基質をそれぞれ導入した。流路に3種類の微細周期構造を付与し,模擬唾液(2 g/L),模擬血液(80 g/L)溶液を用いて流体弁の機能を比較した。以上により,コルチゾール濃度0.4 - 11.3 ng/mLの範囲を相関係数0.92,CV値38.7%で自動分析できるセンサシステムの開発を完了した。また,本年度の成果としては,国内外の雑誌論文4編,学会発表3件,特許取得1件等であった。

ピッチ48ミクロンの並行型微細周期構造することによって,移動サンプル量が20%向上し,タンパク濃度が高くなるほどその効果が顕著になった。以上により,コルチゾール濃度を高感度に自動分析できるセンサシステムの開発を完了した。申請時に計画した2つの課題を達成した。生体医工学迅速・高感度なコルチゾール分析を可能とするバイオセンサの試作と,ヒトサンプルを用いたその性能検証の課題に取り組み,3年間の研究の目標を完了する。微細周期構造による濡れ性の付与を活用した化学的処理を不要とした反応領域の制御と,複数の流体弁を直列に組合せた迅速・完全な洗浄機構の開発という2つの課題に取り組む。
卵巣癌細胞における抗癌剤耐性機構の解明

卵巣癌細胞の抗癌剤耐性機構を解明するために本研究を行い、以下の結果を得た。(1)細胞死(アポトーシス)抑制作用を有するclusterin(CLU)の発現がパクリタキセル(PTX)耐性卵巣癌細胞で発現が亢進していること、CLUの発現をsi-RNAあるいはアンチセンスオリゴヌクレオチドの導入によって抑制することで、PTXに対する耐性が解除しうること、卵巣癌患者組織における検討でCLUの発現と化学療法に対する感受性の間に負の相関があり、CLUの発現が早期卵巣癌患者における予後因子となり得ることが示された。(2)PTXの耐性に関与しうるmicroRNAについて検討した結果、PTX耐性卵巣癌細胞においてmiR-31の発現が低下していること、miR-31の導入によってPTXに対する耐性が解除されうること、miR-31の標的分子がレセプター型チロシンキナーゼの一つであるMETであり、METの高発現によって卵巣癌細胞のPTX耐性が誘導されること、METの特異的な阻害剤を併用することで、卵巣癌細胞のPTXに対する感受性が回復しうること、が示された。(1)アポトーシス抑制タンパクであるclusterinに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドであるOGX-011あるいはsi-RNAによって卵巣癌細胞におけるパクリタキセル耐性を克服しうることをin vitroの系で確認した。(2)様々な遺伝子発現の調節を通じて発がんやアポトーシスなどに関与することが近年報告されてきているmicroRNA(miR)の中で、miR-31に着目して検討した結果、miR-31の発現低下とパ1クリタキセル耐性との関連があることを見出した。そこで、miR-31の過剰発現クローンを樹立し、対照クローンとの間でパクリタキセル感受性を検討した結果、miR-31により感受性が回復することが確認された。さらに、臨床検体(卵巣癌組織)よりmiRを抽出して定量RT-PCRにて発現を検討した結果、化学療法耐性の腫瘍においてmiR-31の発現が低下している傾向が認められた。(3)miR-31の標的候補分子を同定するために、本年度は二次元電気泳動を用いて発現タンパクの差異を解析し、miR-31発現クローンにおいて対照に比べて発現が低下しているスポットに着目し、質量分析によって候補分子の推定を行った。その結果、MnSOD、IFITM-1という2つの分子の発現がmiR-31によって調節されている可能性が示唆された。本年度の研究成により、他の癌種において既にその有用性が臨床試験で検証されつつあるOGX-011を卵巣癌患者においても臨床試験で検討すべきであること、miR-31を介した新たな抗癌剤耐性機構の解明およびmiR-31を標的とした将来の新たな治療法の確立に寄与しうる新たな治療戦略の確立に資する基礎データを得ることができたものと考える。(2)PTX耐性卵巣癌細胞株において親細胞に比べて発現が有意に低下しているmicroRNAとしてmiR-31に着目して検討を進めている。PTX耐性株においてmiR-31発現ベクターを導入してmiR-31を安定的に過剰発現しているクローンを樹立した結果、miR-31の導入によってPTX感受性が回復すること、miR-31の標的分子の一つがレセプター型チロシンキナーゼのMETであり、miR-31の発現低下によるMETの発現充進がパクリタキセル耐性機構に関与していること、PTXとMET阻害剤を併用することでPTX耐性細胞に対する抗腫瘍効果が増強することが初めて示され、PTX耐性機構解除を目指したmiR-31の導入あるいはMET阻害剤の臨床応用に向けた基礎データが得られたと考える。パクリタキセルに対する耐性を獲得した卵巣癌細胞ではmicroRNA (miR)-31の発現が低下しており、耐性株にmiR-31を強制発現することでパクリタキセルに対する感受性が回復することをMTT assayによって確認した。miR-31の直接の結合(標的)分子を同定するためにmiRの標的候補分子を検索できるデータベースを用いて検討した。その結果、標的分子の一つがレセプター型のチロシンキナーゼの一つのMETであること、si-RNAあるいはMETに対する特異的な阻害剤を併用することでパクリタキセルに対する感受性が耐性株で回復することをin vitroおよびin vivo(皮下腫瘍モデル)の実験系を用いて明らかにした。

したがって、miR-31の発現低下によるMETの発現増加がパクリタキセル耐性機序の一つであることを示したものと考えた。パクリタキセル耐性卵巣癌細胞株を用いたin vivoの腹腔内播種モデルにおいては、パクリタキセルとMET阻害剤の併用によってパクリタキセル単剤に比べて有意に生存期間が延長した。卵巣漿液性腺癌患者の組織を用いた検討では、miR-31の発現とMETの発現との間に負の相関が認められた。さらに、miR-31の発現低下とMETの発現増加と臨床的な抗癌剤感受性との関連も確認され、miR-31の発現がパクリタキセルに対する感受性を予測するマーカーとなる可能性があると考えられた。アポトーシス抑制タンパク質であるclusterinとパクリタキセル耐性の関連を証明し、論文化することができた。また、パクリタキセル耐性に関与するmicroRNA(miR)としてmiR-31を同定し、その標的分子の一つとしてレセプター型チロシンキナーゼの一つであるc-METであることを明らかにできた。24年度が最終年度であるため、記入しない。前年度に行ったin vitroの検討をヌードマウス移植腫瘍でも検討する予定である。特に、パクリタキセル耐性細胞に対してパクリタキセルとc-MET阻害剤の併用によってパクリタキセルの抗腫瘍効果が回復しうるかについて解析することで、将来的な新しい治療法の開発につながるものと考える。
インテリジェント・マイクロカテーテルの力感覚フィードバック型遠隔操作システム

本研究では,カテーテルを用いた血管内治療を対象とする遠隔医療システムを実現することを目的とし,その最重要要素となる,カテーテル先端に装着可能な超小型力センサ(マイクロ力覚センサ),操作者を支援するための視覚支援手法,力感覚呈示手法について提案,試作,および評価を行った.試作したマイクロ力覚センサの大きさは直径1.6mm長さ12mmで,優れた直線性と感度を持っている.このセンサの生体内での動作を確認するために犬を用いて動物実験を行い,生体内でも動作し,正確に血管との接触力を測定できることを確認した.また血管壁に接触していないときには血圧センサとして動作することも確認した.視覚支援手法は,手術時に使用されるX線カメラの画像から血管とカテーテルの幾何学的関係が理解しにくいことに着目し,作業に最適な視点(カメラ)位置を自動的に計算し,その位置にカメラを移動させるアルゴリズムである.これにより,操作者は視点選択の煩わしさから解放され,カテーテルの操作に専念できると考えられる.またこの手法を,CGを用いたカテーテル操作シミュレータ上で実現し,これを用いて光ファイバーとATM交換技術を用いた高速・広帯域通信網上で遠隔操作実験を行い,有効性を確認した.力感覚呈示手法は,複数のセンサ出力をオペレータに分かるように力覚呈示するとともに,マスタデバイスのインピーダンスをスレープ側の状況にあわせて変化させ(VIC),その時々の操作に最も適した抵抗力をオペレータに呈示するものである.これによりスレーブ側の力情報と環境情報の両方を力覚呈示できると考えられる.また提案した手法の有効性を示すためにいくつかの実験を行い,有効性を示した.本研究では,カテーテルを用いた血管内治療を対象とする遠隔医療システムを実現することを目的とし,その最重要要素となる,カテーテル先端に装着可能な超小型力センサ(マイクロ力覚センサ),操作者を支援するための視覚支援手法,力感覚呈示手法について提案,試作,および評価を行った.試作したマイクロ力覚センサの大きさは直径1.6mm長さ12mmで,優れた直線性と感度を持っている.このセンサの生体内での動作を確認するために犬を用いて動物実験を行い,生体内でも動作し,正確に血管との接触力を測定できることを確認した.また血管壁に接触していないときには血圧センサとして動作することも確認した.視覚支援手法は,手術時に使用されるX線カメラの画像から血管とカテーテルの幾何学的関係が理解しにくいことに着目し,作業に最適な視点(カメラ)位置を自動的に計算し,その位置にカメラを移動させるアルゴリズムである.これにより,操作者は視点選択の煩わしさから解放され,カテーテルの操作に専念できると考えられる.またこの手法を,CGを用いたカテーテル操作シミュレータ上で実現し,これを用いて光ファイバーとATM交換技術を用いた高速・広帯域通信網上で遠隔操作実験を行い,有効性を確認した.力感覚呈示手法は,複数のセンサ出力をオペレータに分かるように力覚呈示するとともに,マスタデバイスのインピーダンスをスレープ側の状況にあわせて変化させ(VIC),その時々の操作に最も適した抵抗力をオペレータに呈示するものである.これによりスレーブ側の力情報と環境情報の両方を力覚呈示できると考えられる.また提案した手法の有効性を示すためにいくつかの実験を行い,有効性を示した.本研究は医療技術の高度化を目指し、遠隔地に分散した専門医間の協調作業による新しい医療システムの実現を目的とする。特に脳神経外科を対象とし、マイクロカテーテルの操作性の改善を行った。本年度の研究実績を以下に示す。(1)超小型力センサmgオーダーの微小な力を計測することが可能な超小型力センサを開発した。このセンサの大きさは直径1.6mm、長さ12mmである。提案した超小型力センサはSiのひずみ抵抗効果を利用するため、感度がよく、小型化に適していることが明らかとなった。(2)カテーテル操作システムの試作と力感覚提示実験能動化された多自由度のカテーテルを操作するためのジョイスティックを開発した。また、カテーテルの前後進を制御するための操作システムを開発した。先端での力計測情報をカテーテルの前後進制御に利用することにより、操作性を向上した。超小型センサの力感度はmgオーダーであるため、操作者がはっきり感じとれる力より小さな力を提示することが可能となった。これにより、カテーテル先端と環境との接解状態が認識しやすくなった。(3)カテーテル操作のための知的支援システムと遠隔操作実験能動カテーテルをベースに脳血管外科手術のシミュレータを開発し、能動カテーテル操作訓練システムとして活用することを考えた。まず、血管の3次元立体モデルを表示する仮想環境モデルをグラフィックスワークステーション(SGI)上に構築した。さらに遠隔操作におけるシステムの操作性を評価するために、血管への視点や操作入力から動作表示までの時間遅れを変化させ、遠隔操作実験を行った。これにより、操作性を向上するための好ましい視点の選択方法や時間遅れの影響を実験的に明らかにした。医療用マイクロカテーテルの操作性ならびに手術技術の汎用性をあげるためにインテリジェントマイクロカテーテルに関する研究を行った.この研究では特殊性の強い技術である血管内手術用のカテーテル操作に着目し,操作対象であるカテーテルの改良ならびにその操作の自動化及び高度化を行った.本研究では特にマイクロカテーテルの先端に力センサーを取り付けることならびに遠隔操作システムの開発を行った.

力センサーは半導体加工技術を用いたマイクロマシン技術を応用し,先端部が対象物等に当たったときにかかる力を計測するシステムを製作した.また,マイクロマシン技術の応用により小型化に成功し,直径1.6mmの頭部を持ちマイクロセンサーを内蔵したマイクロカテーテルを試作した.これを用いた動物実験などの結果から血圧の脈動の中から対象物との接触から得られる力を計測することに成功した.遠隔操作システムに関しては送り機構ならびに回転機構を持ったカテーテルの挿入装置ならびに力フィードバック機能を持った操作用ジョイスティックの製作を行った.また,血管という柔軟な環境中での操作を考え,柔軟に環境の変化に対応できる制御系を構築するとともに,試作した実験システムを用いて提案した制御系の有用性の確認を行った.本研究では,カテーテルを用いた血管内治療を対象とする遠隔医療システムを実現することを目的とし,その最重要要素となる,カテーテル先端に装着可能な超小型力センサ(マイクロ力覚センサ),操作者を支援するための視覚支援手法,力感覚呈示手法について提案,試作,および評価を行った.試作したマイクロ力覚センサの大きさは直径1.6mm長さ12mmで,優れた直線性と感度を持っている.このセンサの生体内での動作を確認するために犬を用いて動物実験を行い,生体内でも動作し,正確に血管との接触力を測定できることを確認した.また血管壁に接触していないときには血圧センサとして動作することも確認した.視覚支援手法は,手術時に使用されるX線カメラの画像から血管とカテーテルの幾何学的関係が理解しにくいことに着目し,作業に最適な視点(カメラ)位置を自動的に計算し,その位置にカメラを移動させるアルゴリズムである.これにより,操作者は視点選択の煩わしさから解放され,カテーテルの操作に専念できると考えられる.またこの手法を,CGを用いたカテーテル操作シミュレータ上で実現し,これを用いて光ファイバーとATM交換技術を用いた高速・広帯域通信網上で遠隔操作実験を行い,有効性を確認した.力感覚呈示手法は,複数のセンサ出力をオペレータに分かるように力覚呈示するとともに,マスタデバイスのインピーダンスをスレーブ側の状況にあわせて変化させ(VIC),その時々の操作に最も適した抵抗力をオペレータに呈示するものである.これによりスレーブ側の力情報と環境情報の両方を力覚呈示できると考えられる.また提案した手法の有効性を示すためにいくつかの実験を行い,有効性を示した.
原子間力顕微鏡を用いた高分子一本鎖の広周波数帯域粘弾性計測

市販AFM装置に搭載されているカンチレバーマウント上の圧電素子および市販装置内蔵のロックインアンプでは、操作できるパラメーターが限られ、かつノイズ除去が完全ではない。高周波数の外部ロックインアンプ装置を導入し、AFM拡張版を構築する。さらに、広範な温度コントロールシステムを実装することで、分子鎖粘弾性の周波数依存性と温度依存性を調べ、本手法を高分子の機能と物性の解析を行うための新手法を開発する。
組込み機器のための例外処理の記述容易化と最適化コンパイルに関する研究

例外処理の記述は,コーディング段階以前に,要求分析や仕様記述など開発工程の上流での検討が必要であるとの結論に至り,平成15年度は上流工程での例外処理フレームワークの研究を進めた.(1)信頼性保証のための組込みソフトウェアアーキテクチャの開発:一般的な組込みソフトウェアはイベント駆動型のプログラムであり,例外処理はイベントに対する応答として記述するのが自然である.そこで,イベントによる状態遷移とイベント発生時の処理を分離し,見通しをよくするソフトウェアアーキテクチャを開発し,同アーキテクチャ上での例外処理の扱いと言語的記述を整理した.(2)タスク間通信におけるエラー処理の整理:組込み用オペレーティングシステム上のアプリケーションでは,一般に複数のタスクが生成され,それらのタスクがタスク間同期機構を介して通信するが,タスク間通信機構の実装はオペレーティングシステムによって大きく異なる.本研究では,これまで組込みシステムでよく用いられてきたITRON,ならびに今後組込みシステムでの利用が期待されるLinuxの両オペレーティングシステムのタスク間通信機構を調査し,タスク間通信に関するエラーの扱いを整理するとともに,エラー処理を考慮した両オペレーティングシステム間のタスク間通信機構の一般的な移植法を開発した.(3)例外的入力に対するオペレーティングシステムの耐久性の評価:CMUの研究者らによるBallista法を用いて,Linuxなど既存オペレーティングシステムのシステムコールの例外的入力(規定外の引数の入力)に対する頑健性を評価した.引数の組み合わせによってはオペレーティングシステムがハングすることが確認され,ラッパによる補償手法を検討した.例外処理は,例外条件の検出と例外状態からの回復の二局面に分けられる.例外状態からの回復については,1970年代後半よりプログラミング言語の研究において多くの研究がなされているが,その多くは例外状態からの回復に目を向けたものであり,ユーザ定義の例外条件の検出についてはプログラマが複雑な条件判断をして明示的に例外を発行しなければならない.そこで本研究では,try-catch構文を拡張し,tryブロック内でプログラマによって与えられる不変条件が満足されない場合は例外処理を起動する例外処理方式を検討し,例外処理記述の負担を軽減することを検討した.この例外処理方式は例外条件の真偽判定にオーバーヘッドを要するが,コンパイル時に条件式評価順序を最適化することにより,そのオーバーヘッドの削減を図った.最適化にあたっては,条件式を二分決定木(Binary Decision Diagram : BDD)で表現し,二分決定木を縮約することで,条件式評価のためのコードのサイズ縮小と評価オーバーヘッドの削減を図った.BDDの大きさは内点に対応する真偽変数の並び方に依存することが知られているが,本研究では代表的な縮約アルゴリズムであるShifting Algorithmを用いた.一方,例外状態からの回復処理は,例外が発生した状態に依存するもののその多くは似通ったものとなるため,try-catch構文では冗長な記述が多く生じる.例外状態からの回復処理は,一般的には,例外が発生した状況に応じて,複数ある回復処理のいくつかを手順どおりに実行してシステムを正常な状態に戻す処理となる.そこで本研究では例外からの回復処理の各項目間の実行順序に関する依存関係を明示的に記述する要求駆動型例外処理構文を提案した.例外処理の記述は,コーディング段階以前に,要求分析や仕様記述など開発工程の上流での検討が必要であるとの結論に至り,平成15年度は上流工程での例外処理フレームワークの研究を進めた.(1)信頼性保証のための組込みソフトウェアアーキテクチャの開発:一般的な組込みソフトウェアはイベント駆動型のプログラムであり,例外処理はイベントに対する応答として記述するのが自然である.そこで,イベントによる状態遷移とイベント発生時の処理を分離し,見通しをよくするソフトウェアアーキテクチャを開発し,同アーキテクチャ上での例外処理の扱いと言語的記述を整理した.(2)タスク間通信におけるエラー処理の整理:組込み用オペレーティングシステム上のアプリケーションでは,一般に複数のタスクが生成され,それらのタスクがタスク間同期機構を介して通信するが,タスク間通信機構の実装はオペレーティングシステムによって大きく異なる.本研究では,これまで組込みシステムでよく用いられてきたITRON,ならびに今後組込みシステムでの利用が期待されるLinuxの両オペレーティングシステムのタスク間通信機構を調査し,タスク間通信に関するエラーの扱いを整理するとともに,エラー処理を考慮した両オペレーティングシステム間のタスク間通信機構の一般的な移植法を開発した.(3)例外的入力に対するオペレーティングシステムの耐久性の評価:CMUの研究者らによるBallista法を用いて,Linuxなど既存オペレーティングシステムのシステムコールの例外的入力(規定外の引数の入力)に対する頑健性を評価した.引数の組み合わせによってはオペレーティングシステムがハングすることが確認され,ラッパによる補償手法を検討した.
アジアのメガシティにおける大気汚染暴露地図の将来予測と健康リスク評価に関する研究

日本のメガシティでは、大気汚染物質の排出量に対する規制が進み工業セクターからの寄与は大変に減った。しかしながら、民生用エネルギー需要の伸び、さらに単体規制の急激な進展にもかかわらず、乗用車数の増加等によって沿道や都市内過密部の大気汚は浮遊粒子状物質、二酸化窒素を中心に今も深刻である。一方、中国等のメガシティにおいては、都市の急激な巨大化に伴う交通インフラ整備の遅れ等により、より深刻な問題を抱えている。また、中国北部の都市に対しては年間のある時期に黄砂という自然の大気汚染ソースがバックグラウンドとして存在する。このような異なる条件のメガシティに対して、人為排出源の制御シナリオに基づく大気汚染の将来予測とそれによる健康リスク評価、さらに、健康リスクと排出源制御に関する相対的な経済評価を提示できるシステムモデルの研究が必要であると考えられる。上記システムの開発を最終のゴールとして、本報告では以下の点の研究を行った。(1)著者らが開発したエアロゾル粒子の成分組成を解像できる全球の輸送/反応/沈着モデルを用いて、中国、日本を含む東アジア・東南アジアの都市におけるSPM濃度および組成を2001年3月の1ヶ月にわたり推定し観測値との比較を行った。さらに、黄砂粒子の影響を強く受けるエリア、バイオマス火災による浮遊粒子の影響を強く受けるエリア等を推定した。また、日本と中国諸都市のSPM濃度の圧倒的な違いを再現できた。ついで、東南アジアのメガシティの例としてジャカルタについてSOx,NOx,03等の大気汚染濃度分布の実態を気象モデルと大気汚染輸送/反応/沈着モデルで明らかにした。さらに、名古屋を例にして過去9年間のデータを用いて、主としてSPM濃度が死亡率に与える影響を統計的に求めた。(2)排出源モデルを開発するとともに、それらの結果とMM5/CMAQモデルを結合し硫黄酸化物と窒素酸化物の沈着量について東アジアを中心にソース・リセプターの関係を解析した。(3)同じく、MM5/CMAQからなるモデルを構築し、東アジアを対象にして、日本のオゾン濃度に対する中国等大陸諸国からの長距離輸送の影響を解析した。日本のメガシティでは、大気汚染物質の排出量に対する規制が大きく進み工業セクターからの寄与は大変に減った。しかしながら、民生用エネルギー需要の伸び、さらに単体規制の急激な進展にもかかわらず、乗用車数の増加等によって沿道や都市内過密部の大気汚染は浮遊粒子状物質、二酸化窒素を中心に今も深刻である。本研究は、中国、日本のメガシティを対象として、上記システムの開発を行うことを目的とする。平成17年度は、以下のことを行った。(1)汚染物質のヒューマン・エクスポージャ地図作成のための化学輸送モデル等の整備:申請者らが継続的に研究してきた化学輸送モデルをベースにメガシティ(名古屋、北京)の環境予測用に改変・整備した。対象とする物質は、SPM(ブッラクカーボン、有機炭素粒子、硫酸塩、硝酸塩、土壌粒子、海塩関連粒子)、二酸化窒素(NO2)、オキシダント(Ox)である。

オキシダント、有機炭素粒子、硫酸塩、硝酸塩は反応生成物質であり、モデルはこれらを生成する一次物質も含む。(2)年間平均の濃度場の推定のための3次元流れ場を得るために、メソスケール気象モデル(MM5)により2001年1年間の流れ場を、本年度は名古屋を含む日本中央部について整備した。(3)エネルギー消費機器データベースと排出量推計モデルの構築:都市における大気汚染物質発生量を、技術と経済をベースとしたエンドユースモデルによって求める基礎を確立した。このエンドユースモデルでは、まず対象の都市部に必要となるサービス量を外生的に与え、生産部門、運輸部門あるいは民生部門が最も経済効率の高い技術(エネルギー消費機器)を選択すると仮定して最適化計算によりその技術を定め、その技術を稼動するために必要なエネルギー量を計算し、さらにエネルギーの消費に伴い発生する大気汚染物質を計算するものである。(4)大気汚染と健康リスクに関する既存情報の調査:大気汚染と健康被害に関する疫学的情報を広範に調査・整理した。また名古屋について、大気環境常時監視局データおよび人口密度分布等のデータを収集し、双方の分布図を作成し、大気汚染暴露の予備的推定を行った。日本のメガシティでは、大気汚染物質の排出量に対する規制が大きく進み工業セクターからの寄与は大変に減った。しかしながら、民生用エネルギー需要の伸び、さらに単体規制の急激な進展にもかかわらず、乗用車数の増加等によって沿道や都市内過密部の大気汚染は浮遊粒子状物質、二酸化窒素を中心に今も深刻である。一方、中国等のメガシティにおいては、都市の急激な巨大化に伴う交通インフラ整備の遅れ等により、より深刻な問題を抱えている。また、中国北部の都市に対しては年間のある時期に黄砂という自然の大気汚染ソースがバックグラウンドとして存在する。このような異なる条件のメガシティに対して、人為排出源の制御シナリオに基づく大気汚染の将来予測とそれによる健康リスク評価、さらに、健康リスクと排出源制御に関する相対的な経済評価を提示できるシステムモデルの研究が必要であると考えられる。本研究は、中国、日本のメガシティを対象として、上記システムの開発を行うことを目的とする。平成18年度は、17年度に続き、以下のことを行った。(1)汚染物質のヒューマン・エクスポージャ地図作成のための化学輸送モデル等の整備とシミュレーション:申請者らが継続的に研究してきた化学輸送モデルをベースにメガシティ(名古屋、北京)の環境予測用に改変・整備し、日本中部を対象に化学輸送計算を行った。注目する物質は、SPM、二酸化窒素(NO2)、オキシダント(Ox)である。
分散型擬微分方程式の初期値問題と一意接続問題

本研究では、分散型とよばれる偏微分方程式の初期値問題の適切性と解の滑らかさに関する性質、それに付随した実主要型偏微分作用素の解析、古典力学に現れる非線型偏微分方程式の初期値問題の解法への応用等を考察する。非コワレフスキー型の時間発展型擬微分方程式で,初期値問題が未来にも過去にも一意可解であるものは分散型とよばれている。与えられた作用素が分散型であるかどうかを特徴付けることは一般には難しい問題である。実際、数直線上の2階及び3階の方程式とトーラス上の2階の方程式に限って特徴付けられている。本研究では2次元トーラス上の3階の実数値の線型偏微分方程式が分散型であるかどうかを考察した。主表象のヘシアンが退化しない場合、つまりハミルトン流が測地流のようにすべての方向に向かう場合に、方程式が分散型であるための必要十分条件を得た。また、深水波のモデル等を含めた2次元ユークリッド空間上の半線型方程式の初期値問題の時間局所可解性を考察した。この種の方程式は、古典的エネルギー法では扱うことが出来ないので抽象的コーシー・コワレフスキーの定理の応用によって,適当な実解析関数の枠組みにおいてのみ解の存在定理が知られていた.主表象(定数係数)のハミルトン流が全く捕捉されないとき、すなわち主部が実主要型のとき、ユークリッド空間上の定数係数線型分散型方程式の初期値問題の解な初期値よりも時空間局所的に少し滑らかになることが知られていて、局所平滑効果とよばれている。Hoshiro (2003)により、逆に局所平滑効果が起こるためには主部が実主要型であることが必要であることも証明されている。本研究では,主部が実主要型のときに、ソボレフ空間の枠組みで通常の時間局所解の存在定理と思われる定理を示すことができた。非コワレフスキー型の擬微分方程式で初期値問題が未来にも過去にも一意可解であるものは分散型とよばれる。本研究では分散型擬微分方程式の初期値問題を線型偏微分方程式論や調和解析学の立場で考察する。特に初期値問題の適切性と解の微分の意味での局所平滑効果、一意接続問題と微分の意味での局所平滑効果の関連、可積分性の意味での平滑効果の解析、非線型問題への応用について考察する。得られた成果は以下の通りである:1.ユークリッド空間上の初期値問題について、主表象が実主要型でそれから得られるハミルトン流が捕捉されないときは、低階項にある種の可積分性条件のもとに初期値問題は適切であって、解の微分の意味での局所平滑効果が観測される。2.ユークリツド空間上の定数係数方程式の初期値問題について、主部が実主要型で低階項を持たないとき、1と類似の結果が幾何学的なフーリエ解析によって得られる。これは主部がラプラシアン等の極めて限られた場合に知られていた結果の完全な一般化である。3.トーラス上では微分の意味での局所平滑効果が起きないので、ユークリッド空間上の場合と比べて、適切性のための低階項に対する条件が厳しくなる。実際2階の偏微分方程式すなわちシュレディンガー型発展方程式の場合、初期値問題が適切になるための必要十分条件は1階項の虚部の実ベクトル場がスカラーポテンシャルをもつことである。4.3に対応する半線型方程式の初期値問題について、3の条件に対応した条件のもとで初期値問題は時間局所適切である。逆に非線型項が未知関数の正則関数からなる空間変数についての発散形式のときには3の条件はみたされず、初期値に対する解の連続性が破綻して適切でないことがしたがう。非コワレフスキー型の時間発展型擬微分方程式系で、初期値問題が未来にも過去にも一意可解であるものは分散型とよばれる。例えば、斉次方程式系で言うと、未知関数の時間変化が1より真に大きい歪対称擬微分作用素の作用と釣り合っているものは分散型になる。量子力学に現れるシュレディンガー方程式や、古典力学の非線型波動分野に現れるコルトベークドフリース方程式を代表例とする数多くの方程式は、既に分散型であることが証明されているか、或いは分散型になることが期待されている。筆者は、分散型作用素あるいは分散型であることが期待される作用素を偏微分方程式論及び調和解析の立場で考察しているが、主部である実主要型作用素の解析と密接に関わっており、本質的には分散型作用素の理論と実主要型作用素の理論を研究していると言ってよい。さらに、非線型波動分野等の物理学に現れる非線型方程式の可解性の理論構築への応用も併せて研究している。平成15年度の成果は、与えられた2次元トーラス上の3階の作用素が分散型になるための必要十分条件を求めることに成功した。これは現在投稿準備中である。一般に与えられた作用素が双曲型或いは分散型になるための必要十分条件を求めることは極めて難しい問題で、解決されたケースは非常に限られている。分散型の場合では、数直線上の2階及び3階の作用素と一般次元のトーラスの2階の作用素の場合に限られており、一般次元のユークリッド空間ではこの種の結果は一切知られていない。コンパクト多様体上では主表象のハミルトン流がすべて捕捉され解の平滑効果が起こらないために低階項の条件が強まり少し扱いやすくなるが、多次元トーラスの場合でも高階の方程式の場合への一般化は非常に難しいと考えられていた。筆者の結果は今後のコンパクト多様体上の分散型作用素の特徴

づけの一般論構築への足がかりになると思われる。本研究では、分散型とよばれる偏微分方程式の初期値問題の適切性と解の滑らかさに関する性質、それに付随した実主要型偏微分作用素の解析、古典力学に現れる非線型偏微分方程式の初期値問題の解法への応用等を考察する。非コワレフスキー型の時間発展型擬微分方程式で,初期値問題が未来にも過去にも一意可解であるものは分散型とよばれている。与えられた作用素が分散型であるかどうかを特徴付けることは一般には難しい問題である。実際、数直線上の2階及び3階の方程式とトーラス上の2階の方程式に限って特徴付けられている。本研究では2次元トーラス上の3階の実数値の線型偏微分方程式が分散型であるかどうかを考察した。主表象のヘシアンが退化しない場合、つまりハミルトン流が測地流のようにすべての方向に向かう場合に、方程式が分散型であるための必要十分条件を得た。また、深水波のモデル等を含めた2次元ユークリッド空間上の半線型方程式の初期値問題の時間局所可解性を考察した。この種の方程式は、古典的エネルギー法では扱うことが出来ないので抽象的コーシー・コワレフスキーの定理の応用によって,適当な実解析関数の枠組みにおいてのみ解の存在定理が知られていた.主表象(定数係数)のハミルトン流が全く捕捉されないとき、すなわち主部が実主要型のとき、ユークリッド空間上の定数係数線型分散型方程式の初期値問題の解な初期値よりも時空間局所的に少し滑らかになることが知られていて、局所平滑効果とよばれている。Hoshiro (2003)により、逆に局所平滑効果が起こるためには主部が実主要型であることが必要であることも証明されている。本研究では,主部が実主要型のときに、ソボレフ空間の枠組みで通常の時間局所解の存在定理と思われる定理を示すことができた。
海底電磁場データのリアルタイム転送による津波の早期警戒

津波は,甚大な被害を社会に与え得る恐ろしい自然災害である。本研究では,その防災/減災につながる地球電磁気学的研究を行った。即ち,津波に伴う良導的な海水の運動と地球主磁場とが結合して観測可能な電磁場が発生する事を津波早期警戒システムへ応用する事を目指した。その結果,津波の早期警戒を目的とした海底電磁場データのリアルタイム転送が可能である事,及び,既存の津波早期警戒システムに津波起源電磁場の情報が加われば,その能力を向上させられる事を実観測データと3次元数値シミュレーションを用いて示した。本研究の目的を達成するためには,津波起源の電磁場変化を捉える観測装置を海底に設置し,海底電磁場の長期モニタリングを実施する必要がある。このため,平成26年度は,海底長期電磁場観測ステーションを,現在活動中の西之島の東南東約10kmの水深2150mの海底に設置した。この海底長期電磁場観測ステーションには高感度の微差圧計も搭載されており,海底電磁場だけでなく圧力変化,すなわち,津波による波高変化も同時に観測できるようになっている。2013年11月に噴火活動を開始した西之島は現在も活発に地殻変動を継続しており,本研究にとっては格好の微小津波発生源となり得る火山島である。すなわち,西之島火山本体の山体崩落のみならず火山性地震その他の地殻変動に伴う海底地滑りや溶岩流の海中への流入などによって小規模な津波が発生し,それが斜面を下りながら海底長期電磁場観測ステーションに到達することが予想される。この海底観測装置の設置前に行った津波電磁場の数値シミュレーション結果(Minami, Toh and Tyler, 2015)によれば,津波に伴う電磁場は水深が深くなるにつれ準定常電流が作る電磁場から自己誘導項により磁場凍結が卓越する電磁場へと遷移し,水深2000m付近でこれら二つの効果が重畳し振幅が極大値を取ることが新たに分かり,西之島周辺で発生した小規模な津波が斜面を伝搬中に海底長期電磁場観測ステーションで捉えられる可能性は高い,と考えられる。これを踏まえ平成26年度は,西之島の海底山麓に海底長期電磁場観測ステーションの設置を計画しそれに成功した。今後はデータを回収し,津波に伴う海底での電磁場と圧力の同時記録の解析を進める。本研究の目的を達成するためには,津波起源の電磁場の三次元数値シミュレーションを成功させる必要がある。平成27年度は,この点で一定の進展が見られた。津波電磁場のこれまでの定式化では,背景磁場である地球主磁場の鉛直成分だけが考慮されていた。しかし,磁気赤道付近では双極子磁場を主成分とする地球主磁場の磁力線が地表面と平行になる為,赤道域では津波電磁場の源は存在しない事になる。しかし,背景磁場の水平分力まで考慮すれば,津波に伴う海水の粒子運動の鉛直成分とのカップリングが可能になり,津波電磁場の源となり得る。この点を考慮し,平成27年度はまず地磁気水平分力を含めた二次元解析解を求めた。その結果,磁場水平成分と粒子運動鉛直成分とのカップリングにより,海面においても海底においても観測可能な磁場が作られる事が明らかとなった。さらに三次元の数値シミュレーションにより,地磁気水平分力の寄与は鉛直分力のそれより中高緯度では小さいものの,地磁気鉛直分力が消失する赤道域では水平分力の寄与が津波電磁場の唯一の源となり,かつ,その大きさが有意である事も示す事ができた。また,地磁気水平分力による津波磁場と鉛直分力起源の磁場との間には90度を超える位相差が存在し,水平分力起源の磁場の方が早く観測される事も分かった。一方,海底観測装置の設置やその回収による新たな電磁場データの取得は,平成27年度の研究航海が内定後取り消された為不可能になった。この為,平成28年度の航海に備え,海底観測装置に付加する音響モデムを調達した。平成28年度の航海は正式採択され,本年11月に北西太平洋で実施予定である。研究実績の概要欄に記載した通り,平成27年度の海底観測は実施できなかったが,津波電磁場の三次元数値シミュレーションにおいて一定の成果が出た為。今年度は最終年度である為,主に以下の三つの研究活動に集中し,成果のとりまとめと今後の展開を図った。1.海域および陸上観測(南・藤):海洋研究開発機構の深海潜水調査船「よこすか」による約二週間強の調査航海が認められた為,平成28年11月10日(晴海)から11月25日(横須賀)の日程で,北西太平洋海盆に敷設中の海底長期電磁場観測ステーションによるデータの回収および音響データ通信試験を試みた。また,高知県馬路村における地磁気三成分基準観測点と,同県室戸市における地磁気観測点との比較観測から,外部磁場擾乱の影響を受けない津波起源磁場検出法に関する観測的研究も並行して行った。2.津波電磁場の三次元数値シミュレーション(南・後藤・藤):この研究活動では大きな進展があった。すなわち,「津波が作る電磁場の時間領域三次元数値シミュレーション・コード」が,主に研究分担者である南の努力により完成を見た。これまで,周波数領域における津波電磁場の数値解を逆フーリエ変換する事により観測時系列と比較した例は複数存在したが(例えばKawashima & Toh, 2016; Zhang et al., 2014),本研究による新たなコード開発の成功により,より直接的かつ高精度な理論と観測の比較検証が可能になった。

3.国際共同研究(後藤・藤):今後の津波電磁場研究の国際展開を見据え,主に藤が米国と欧州の関係研究機関を歴訪し,新たな協力関係を構築した。その内既に一つは,米国NASA/GSFCから米国政府への新たな研究提案として具体化された。また,今年度の成果報告は,藤が渡航先の各研究機関(NASA/GSFC, USGS Golden, NOAA/NCEI, ETH Zurich)で,後藤がIAGA国際電磁誘導ワークショップ(タイ・チェンマイ)で,南がAGU秋季大会(米・サンフランシスコ)でそれぞれ行った。津波は,甚大な被害を社会に与え得る恐ろしい自然災害である。本研究では,その防災/減災につながる地球電磁気学的研究を行った。即ち,津波に伴う良導的な海水の運動と地球主磁場とが結合して観測可能な電磁場が発生する事を津波早期警戒システムへ応用する事を目指した。その結果,津波の早期警戒を目的とした海底電磁場データのリアルタイム転送が可能である事,及び,既存の津波早期警戒システムに津波起源電磁場の情報が加われば,その能力を向上させられる事を実観測データと3次元数値シミュレーションを用いて示した。本研究は,(1)津波に伴う電磁場を観測する装置を海底に設置する,(2)設置した観測装置から海面ブイと衛星を経由してデータを陸上へ転送する,(3)これらと並行して津波電磁場の物理的性質を明らかにする為に数値シミュレーションを実施する,の三つからなる。平成26年度は,(3)に基づき(1)の設置位置を決定し,さらに(1)に成功した。これらから,現時点で本研究はおおむね順調に進展している,と考えられる。平成28年度の研究航海は,当初予定より観測時間が削減されたが,正式採択されているので,海底観測の成功に力を注ぐ。28年度が最終年度であるため、記入しない。地球電磁気学前項で述べたように研究目的(1)と(3)については初年度に一定の成果が上がったので,今後は研究目的(2)の実現に向け努力する。具体的には,海面ブイと海底観測装置間の音響データ転送,および,海面ブイから衛星経由した陸上の研究室までのリアルタイムデータ転送について,機器の輸入代理店やその使用実績を持つ米国NOAAの関係者と協議しながら,その実現を目指す。海底観測装置と研究船または海上ブイ間との音響データ転送を想定し音響モデム二式の調達を予定していたが,一旦内定していた平成27年度研究航海が運航費の不足を理由に取り消された事により,海底観測装置への音響モデム付加が不可能になった為。海底観測装置の設置費用と海底観測装置の直上に設置する海面ブイのリース料を合わせると平成26年度の交付額では不足する為,平成26年度は海底観測装置の設置のみを行い,基金分を海底観測装置の設置に差し支えない範囲で可能な限り翌年度以降に繰り越した為。平成28年度に採択された研究航海の必要経費に充当予定。海底観測装置から電磁場と圧力変化の同時記録を陸上の研究室までリアルタイム転送する為に使用する予定。
aHUS患者におけるMCPおよびFactorIの遺伝子解析

【研究目的】溶血性尿毒症症候群(HUS)はほとんどが下痢を伴うが、下痢を伴わず予後不良となるHUSはatypical HUS (aHUS)と呼ばれており、その発症には、補体関連調節因子の遺伝子変異や、抗FactorH抗体が関与すると言われている。本研究は原因が明らかでないaHUS患者の原因検索を目的とし、Membrane Cofactor Protein (MCP)およびFactor Iの遺伝子解析を行い変異の有無を調べた。【研究方法】Factor Hに遺伝子変異が認められず、抗Factor H抗体も陰性であった3症例(患者1、2、3)のMCPおよびFactor Iについて、エクソン全領域の遺伝子解析を行った。【研究成果】MCPは、今回解析できた部分では3症例ともに遺伝子変異は認められなかった。Factor Iは、患者1、3は変異が認められなかったが、患者2はエクソン6(Low-density lipoprotein receptor領域)の804番目のGがAにヘテロ接合体で変化していた。しかし、コードされているアミノ酸はSerinのままで変化せず、疾患には関連性のない遺伝子多型として報告されている変異であった。その他の領域でも遺伝子変異は認められなかった。患者1はaHUSの既往歴があることから補体が活性化されやすい状態であることが考えられ、患者2は姉もaHUSと診断されていることから家族性のaHUSが疑われ、補体の活性化および制御に関与する遺伝子変異が存在する可能性が高いと思われる。どの補体関連調節因子に遺伝子変異が存在するかによって予後及び治療法が変わってくるため、aHUSにおける遺伝子変異の検索は非常に重要である。今後、Thrombomodulin、C3、Factor Bの遺伝子変異の解析を行う必要があると考えられる。
心不全発症における転写・エピゲノム調節経路の解明とそれに基づく新規治療法の探索

不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピゲノム調節経路の解明を行った。まず、転写抑制HDAC-NRSF複合体が、HCN2,4チャネル発現調節を介して心筋の電気的安定性維持にかかわることを見出し、NRSFの心筋形質維持における重要性を示した。またRho依存性転写活性化因子MRTF-Aの病的心筋リモデリングにおける役割の一部を明らかにした。さらに病的心筋リモデリングにおけるTRPC6/3阻害薬の効果を解析した。慢性心不全の病態解明に基づく新規治療標的同定と予防・治療法開発が望まれる。慢性心不全患者の心臓においては特徴的な遺伝子発現変化が起こり、病勢の進行と相関することから、不全心に特徴的な遺伝子発現変化の分子メカニズムを明らかにすることが、慢性心不全の発症・進展の分子機序の解明、および新規治療標的の同定につながりうるものと考えられる。さらに近年遺伝子発現変化に関わる転写調節にはヒストン修飾やnon-coding RNAを介したエピゲノム制御が重要な役割を果たすことが徐々に明らかとなってきている。これらの知見から、本申請研究では、不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピゲノム調節経路の解明を通した慢性心不全の分子病態解明と、それに基づく新規治療標的・戦略の同定・構築をめざす。具体的には当該年度においては以下の研究を行った。(1)NRSFの標的としてのHCNチャネルの心不全・突然死における役割の解明。HCN阻害薬のdnNRSFTgへの投与、およびHCN2心筋特異的過剰発現マウスの作製と解析を行った(投稿準備中)(2)心筋特異的NRSFコンディショナルノックアウトマウス(CKO)の表現系解析及びその分子機構解明(投稿準備中)。(3)薬剤誘導性心筋特異的HDAC1/2ノックアウトマウス、および、心筋特異的NRSF/HDAC1/2ヘテロトリプルノックアウトマウスの作製。(4)MRTF-A阻害薬の心不全モデルであるdnNRSF Tgへの投与、解析。またMRTF-A KOにアンジオテンシンIIを投与し、野生型の場合との遺伝子発現profileの違いを解析するためにマイクロアレイを行った。(6)TRPC6/3阻害薬の心不全モデルにおける効果の検討とその作用機序解明。(7)TRPC6の発現制御におけるMAPK-Elk1-SRF経路の関与の同定とその解析。(8)TRPM2の複数の心肥大モデルにおける発現亢進を確認し、TRPM2 KOにおいて複数の肥大心モデルの作製を行い、その表現形質の解析および心筋ROSシグナルに及ぼす影響の検討。本申請研究では、不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピゲノム調節経路の解明を通した慢性心不全の分子病態解明と、それに基づく新規治療標的・戦略の同定・構築を目的とする。本年度は以下の研究を行った。1、転写抑制HDAC-NRSF複合体による心筋遺伝子発現のエピゲノム制御機構の解明とその下流標的の同定に基づく新規心不全・突然死治療法の開発。前年度までに作成に成功し、心機能低下、突然死を起こすことが見いだされた心筋特異的NRSFコンディショナルノックアウトマウス(NRSF cKO)の解析を継続し、特に心機能低下に関与することが想定される分子の同定とその機能解析を行った。また心筋特異的NRSF;HDAC1;HDAC2ヘテロノックアウトの解析を行ったが、対照マウスと比較して有意な変化を認めず、NRSFとHDAC1/2転写調節経路が重複している可能性が示唆された。加えて、タモキシフェン誘導性心筋特異的NRSFノックストマウスの解析も継続して行った。2、Rho依存性転写活性化因子MRTF-Aの病的心筋リモデリングにおける役割の解析とそれに基づく新規心不全予防・治療薬開発。MRTF-Aノックアウトでは心肥大反応が減弱していたことから、本年度は心不全をきたすdnNRSF-TgマウスおよびGalphaq-Tgマウスとの交配を開始した。3、病的心筋リモデリングにおけるTRPC6/3イオンチャネル-calcineurin-NFAT転写調節経路を介したシグナルクロストークとその新規治療標的としての意義の解明。TRPC6/3阻害薬の複数の心不全モデル動物への投与とその効果の解析を継続した。4、心不全発症におけるTRPM2チャネルの治療標的としての意義の解明。TRPM2ノックアウトマウスと高血圧性心肥大モデルマウスであるGC-Aノックアウトマウスとの交配を行い、解析した。研究実績の概要本申請研究では、不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピゲノム調節経路の解明を通した慢性心不全の分子病態解明と、それに基づく新規治療標的・戦略の同定・構築を目的とする。