hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
悪性黒色腫幹細胞の機能制御を可能とするペプチド分子の構築

悪性黒色腫は,悪性度が高く,しかも転移し易いという特徴を持つ皮膚癌の一種である.本研究においては,独自に開発したペプチド創薬のためのコンピュータ・シミュレーションである「in silico分子進化法」等を活用し,悪性黒色腫の治療に有効なペプチド分子標的医薬を創出すると共に,リポソームを母体としたドラッグデリバリーシステム(DDS)の構築を行った.悪性黒色腫は,悪性度が高く,しかも転移し易いという特徴を持つ皮膚癌の一種である.本研究においては,独自に開発したペプチド創薬のためのコンピュータ・シミュレーションである「in silico分子進化法」等を活用し,悪性黒色腫の治療に有効なペプチド分子標的医薬を創出すると共に,リポソームを母体としたドラッグデリバリーシステム(DDS)の構築を行った.申請者は,悪性黒色腫の治療に有効な分子標的医薬品の研究開発に取り組んでいる.これまでに,IL-10活性阻害能を有するImmunoadhesin(膜タンパク質細胞外領域と抗体不変領域の融合タンパク質)の物性評価ならびに生理活性評価に従事してきた.本研究においては,申請者らが独自に開発したペプチド創薬のためのコンピュータ・シミュレーションである「in silico分子進化法」等を活用した,悪性黒色腫の治療に有効なペプチド分子標的医薬の創出を目的とする.ところが,平成21年10月,分子標的薬の細胞内における局在を検討する過程において,ブフォリンペプチドを融合させることにより期待された細胞膜・膜貫通能に関する機能が,文献情報(PNAS 2000;97:8245-50)に相反し,十分に付加されていないことを示唆する細胞実験の結果を得た.そのため,悪性黒色腫の治療に有効なペプチド分子標的薬が有する細胞生物学的特性である増殖および転移に関する実験を延期し,十分な機能を有するような設計変更とその確認実験を行う必要が生じた.そこで,ブフォリンペプチドを融合したペプチド分子標的薬の分子設計・化学合成・精製ならびに,悪性黒色腫幹細胞膜・核膜貫通能に関する評価を行うために,ブフォリンペプチドの改良と他のペプチド(マゲイニン)を融合させた新規ペプチド分子標的薬を設計し,ペプチド分子標的薬の化学合成・精製を行った.そして,共焦点レーザ蛍光顕微鏡によるペプチド分子標的薬の細胞内局在の確認,及び細胞膜・核膜貫通能の評価を行い,設計通りの細胞膜・核膜貫通能を有することを確認した.本研究者は,悪性黒色腫の治療に有効な分子標的医薬品の研究開発に取り組んでいる.これまでに,IL-10活性阻害能を有するImmunoadhesin(膜タンパク質細胞外領域と抗体不変領域の融合タンパク質)の物性評価ならびに生理活性評価に従事してきた.本研究においては,申請者らが独自に開発したペプチド創薬のためのコンピュータ・シミュレーションである「in silico分子進化法」等を活用した,悪性黒色腫の治療に有効なペプチド分子標的医薬の創出を目的とする.前年度に於いては,ブフォリンペプチドを融合したペプチド分子標的薬の分子設計・化学合成・精製ならびに,悪性黒色腫幹細胞膜・核膜貫通能に関する評価を行うために,ブフォリンペプチドの改良と他のペプチド(マゲイニン)を融合させた新規ペプチド分子標的薬の設計・化学合成・精製を行うとともに,共焦点レーザ蛍光顕微鏡によるペプチド分子標的薬の細胞内局在の確認,及び細胞膜・核膜貫通能の評価を行い,設計通りの細胞膜・核膜貫通能を有することを確認した.本年度は,ペプチド分子標的薬のドラッグデリバリーシステム(DDS)の構築に取り組んだ.具体的には,ペプチド分子標的薬を悪性黒色腫の組織選択的に「送達・集積」させる"非侵襲的同定法"と共に,「内包した分子標的薬の放出」を伴った"光線力学温熱療法"を可能とするDDS製剤の開発とその機能評価を行った.その結果,Enhanced Permeability and Retention (EPR)効果によってDDS製剤を悪性黒色腫の組織に集積させた後,770nmの励起光により非侵襲的に確認(840nmの蛍光検出)するとともに,光源波長を800nmに切り替えることで一重項酸素の発生等によって癌組織の壊死誘導が可能であることが示唆された.本研究者は,悪性黒色腫の治療に有効な分子標的医薬品の研究開発に取り組んでいる.これまでに,IL-10活性阻害能を有するImmunoadhesin(膜タンパク質細胞外領域と抗体不変領域の融合タンパク質)の物性評価ならびに生理活性評価に従事してきた.本研究においては,本研究者らが独自に開発したペプチド創薬のためのコンピュータ・シミュレーションである「in silico分子進化法」等を活用した悪性黒色腫の治療に有効なペプチド分子標的医薬の創出と,リボソームを母体としたドラッグデリバリーシステム(DDS)の構築を目的とする.まず,ブフォリンペプチドを融合したペプチド分子標的薬の分子設計・化学合成・精製ならびに,悪性黒色腫幹細胞膜・核膜貫通能に関する評価を行うために,ブフォリンペプチドの改良と他のペプチド(マゲイニン)を融合させた新規ペプチド分子標的薬の設計・化学合成・精製を行うとともに,共焦点レーザ蛍光顕微鏡によるペプチド分子標的薬の細胞内局在の確認,及び細胞膜・核膜貫通能の評価を行い,設計通りの細胞膜・核膜貫通能を有することを確認した.次に,ペプチド分子標的薬のDDSの構築に取り組んだ.具体的には,ペプチド分子標的薬を悪性黒色腫の組織選択的に「送達・集積」させる"非侵襲的同定法"と共に,「内包した分子標的薬の放出」を伴った"光線力学温熱療法"を可能とするDDS製剤の開発とその機能評価を行った.

その結果,Enhanced Permeability and Retention(EPR)効果によってDDS製剤を悪性黒色腫の組織に集積させた後,770nmの励起光により非侵襲的に確認(840nmの蛍光検出)するとともに,光源波長を800nmに切り替えることで一重項酸素の発生等によって癌組織の壊死誘導が可能であることが示唆された.
金属フォトニック結晶スラブにおける光起電力現象の解明

非対称単位胞をもった金属フォトニック結晶では回折光強度の不均衡のため、垂直入射でも光起電力が生じることを実験的に明らかにした。この光起電力は波長に依存し、その振る舞いは入射光、反射光、透過光、回折光と電子系の間で並進運動量の保存が行なわれるとして散乱行列法で数値計算した結果は、実験結果の波長依存性をよく説明している。また回折を生じないメタマテリアル領域の光起電力を測定した。負の屈折を示す金/アルミナ/金の3層膜に正方配列で円形の孔を空けた構造を作製し、光起電力を測定することにより、負の屈折領域のモードが負の群速度を持っていることを実験的に明らかにした。さらに厚さ40nmほどの金薄膜に電子線リソグラフィーで円孔を正方格子であけた試料を作製し、円偏光レーザパルスを入射した場合に入射面に対して垂直な起電力(横起電力)が発生することを発見した。起電力の向きは円偏光の向きによって反転する。散乱行列による数値計算でも、そのような信号が発生することが確認された。この円偏光励起による横起電力は円偏光の角運動量が電子系に移行して、回転電流となり、その結果生じた磁場によってホール効果を生じたと解釈することもできる。この観点にたって、実際に電子系に移行した角運動量を見積もるために、透過光および反射光の偏光解析(エリプソメトリ)を行なった。斜入射で円偏光を試料に照射すると、反射光および透過光は楕円偏光となる。この楕円率と方位角から、反射光および透過光の角運動量を見積もり、試料内部に移行した角運動量を見積もった。回折光のもつ運動量は回折光強度が弱いため、無視した。その結果、入射波長に依存して角運動量が電子系に移行することを見出した。本研究では、金属フォトニック結晶の光応答を光起電力に注目して調べ、並進運動量と角運動量によって概略が説明できることを明らかにし、新しい研究分野を切り拓いた。FORTRANを用いた散乱行列プログラムで非対称構造グレーティング構造をもつ金属グレーティングを設計し、光学応答の非対称性を調べた。透過スペクトルに関しては、k方向と-k方向の透過スペクトルは試料構造の対称性に依らず必ず等しくなる。このことと試料の厚さ方向の対称性を組み合わせると、+θ方向の透過と-θ方向の透過が等しくなることを示すことができる。通常の試料構造では基板の上に金属グレーティングパターンを作製するため、厚さ方向の対称性が崩れており、単位胞内の反転対称性を崩したパターンを設計すれば、+θ方向の透過と-θ方向の透過は等しくなくなる。光起電力に関しては、負の屈折率をもつ構造の電磁場分布を散乱行列法で計算し、2次の非線形分極による光起電力が、通常の物質とは逆向きに発生することを見出した。購入した超音波電動ステージを制御するプログラムを作成し、光硬化樹脂を用いた周期構造の試作を行った。2006年春の物理学会では関連した3件の報告を行う。畑野敬史,岩長祐伸,石原照也「非対称ユニットセルをもつ金属フォトニック結晶スラブの光学応答」渡邊良祐,岩長祐伸,石原照也「短周期金属誘電体多層膜の光学応答」「金属フォトニック結晶スラブにおける相反的な光学応答:透過率不変性」また負の屈折率をもつ物質における光起電力については6月にバハマで行われる国際会議で発表する予定。

電子線リソグラフィーで厚さ40nmほどの金薄膜を非対称ユニットセルをもつようにパターン化し、光起電力を測定した。角度依存性ではすでに得られている対称構造のユニットセルをもつフォトニック結晶スラブと類似の波長に依存してシフトする構造が観測された。特徴的なのは垂直入射における光起電力である。対称構造では垂直入射においては正確に光起電力は0となるが、非対称構造では有限の光起電力を示す。これは光整流効果にほかならない。垂直入射の起電力も波長に依存し、正にも負にもなりうることがわかった。垂直入射で起電力が生じる原因は回折強度の非対称性にあると考えられる。数値計算で+n次、-n次の回折強度の波長依存性を計算し、光起電力の波長依存性と比較したところ、定性的な一致をみた。非対称構造をもったフォトニック結晶を特徴づけるため、透過スペクトルの角度依存性の測定を行ったが、大きな変化はみられなかった。このことは数値計算においても確認された。一方、吸収スペクトルの角度依存性は透過スペクトルよりも顕著である。これは回折強度の角度依存性に対応していることがわかった。回折強度の角度依存性を信頼できる形で測定する装置の開発が今後必要であると考えられる。回折を生じないメタマテリアル領域の光起電力を測定した。金/アルミナ/金の3層膜に正方配列で円形の孔を空けた構造が、負の屈折を示すことがU.New Mexicoのグループからすでに報告されているが、今回我々はこの構造を作製し、光起電力を測定することにより、負の屈折領域のモードが負の群速度を持っていることを実験的に明らかにした。これらの結果は鹿児島で開かれた日本物理学会で発表したほか、2007年4月にMonterey, CA, USAで開かれるフォトニック結晶の国際会議(PECSVII)で報告する。現在論文を準備中である。研究発表として登録した2編は関連論文である。非対称単位胞をもった金属フォトニック結晶では垂直入射でも光起電力が生じることを実験的に明らかにした。この光起電力は波長に依存し、その振る舞いは入射光、反射光、回折光と電子系の間で並進運動量の保存が行なわれると考えることによって説明できることがわかった。実際散乱行列法で数値計算した結果は、実験結果の波長依存性をよく説明している。この結果に関する論文は現在投稿中である。厚さ40nmほどの金薄膜に電子線リソグラフィーで円孔を正方格子であけた試料を作製し、円偏光レーザパルスを入射した場合に入射面に対して垂直な起電力(横起電力)が発生することを発見した。起電力の向きは円偏光の向きによって反転する。散乱行列による数値計算でも、そのような信号が発生することが確認された。この結果は2007年度の秋、春の物理学会で発表したほか、2008年5月にサンノゼで開催される量子エレクトロニクスとレーザ科学会議(QELS)で大学院生(D2)の畑野が口頭発表を行なう。この円偏光励起による横起電力は円偏光の角運動量が電子系に移行して、回転電流となり、その結果生じた磁場によってホール効果を生じたと解釈することもできる。この観点にたって、実際に電子系に移行した角運動量を見積もるために、透過光および反射光の偏光解析(エリプソメトリ)を行なった。斜入射で円偏光を試料に照射すると、反射光および透過光は楕円偏光となる。この楕円率と方位角から、反射光および透過光の角運動量を見積もり、試料内部に移行した角運動量を見積もった。回折光のもつ運動量は回折光強度が弱いため、無視した。
鏡視下手術用トロッカー挿入のシミュレーション・トレーニング・システムの開発

腹腔鏡下手術の基本手技に関するバーチャル・リアリティ(VR)・シミュレータがいくつか開発されてきたが,事故の危険がありVRトレーニングが望まれるトロッカー穿刺手技に関してはVRシミュレータはまだ無い.我々は安全で迅速なオプティカル法のVRシミュレーションを行うシステムを開発した.これは,世界初のトロッカー穿刺VRシミュレータであり,外科医師の試用を行いながら改良を加えているが,実用化されれば安全な医療をめざす上で重要なトレーニング機器となると考えられる.腹腔鏡下手術の基本手技に関するバーチャル・リアリティ(VR)・シミュレータがいくつか開発されてきたが,事故の危険がありVRトレーニングが望まれるトロッカー穿刺手技に関してはVRシミュレータはまだ無い.我々は安全で迅速なオプティカル法のVRシミュレーションを行うシステムを開発した.これは,世界初のトロッカー穿刺VRシミュレータであり,外科医師の試用を行いながら改良を加えているが,実用化されれば安全な医療をめざす上で重要なトレーニング機器となると考えられる.腹部の低侵襲手術(腹腔鏡下手術)手技の中で,合併症が深刻な結果をもたらすという意味で重要なものに,最初に腹腔内にアクセスする第1トロッカー挿入手技がある.トロッカーによる腹腔内臓器損傷事故は以前より報告されており,訓練法の開発が重要であるが,これまで有効な訓練法が無かった.われわれは患者を練習台にせずに実際的な訓練が行えるバーチャル・リアリティ(VR)・シミュレータの開発を行った.安全で迅速なオプティカル法のVRシミュレーションを行うシステムとして,腹壁穿刺力の反力を提示する機構と,内視鏡画像を提示する機構を開発した.反力提示は,ジンバル機構とパンタグラフ機構を組み合わせた4自由度構成で,パンタグラフ機構部分にはサーボモータと台形ねじを用い,トロッカー先端の上下方向の位置を制御し,パンタグラフ機構上部にはシンバル機構とエンコーダ,ジンバル機構の根本にカセンサが装備され,トロッカー挿入時の姿勢および回転,穿刺力が計測される.また,実際の内視鏡画像から編集した画像をトロッカー操作に連動してモニターに提示するシステムを開発した.一方,学内倫理委員会の承認を得て,実際の手術時におけるトロッカー挿入時の穿刺力を測定を開始した.このデータをもとにVRシミュレータを製作することになる.最終的に外科医師により試用を行って実用に耐えるシステムであるか検討中するが,これは,世界初のトロッカー穿刺VRシミュレータであり,より安全な医療をめざす上で重要かトレーニング機器となると考えられる.腹部の低侵襲手術(腹腔鏡下手術)手技の中で,合併症が深刻な結果をもたらすという意味で重要なものに,最初に腹腔内にアクセスする第1トロッカー挿入手技がある.トロッカーによる腹腔内臓器損傷事故は以前より報告されており,訓練法の開発が重要であるが,これまで有効な訓練法が無かった.われわれは患者を練習台にせずに実際的な訓練が行えるバーチャル・リアリティ(VR)・シミュレータの開発を行った.安全で迅速なオプティカル法のVRシミュレーションを行うシステムとして,腹壁穿刺力の反力を提示する機構と,内視鏡画像を提示する機構を開発した.反力提示は,ジンバル機構とパンタグラフ機構を組み合わせた4自由度構成で,パンタグラフ機構部分にはサーボモータと台形ねじを用い,トロッカー先端の上下方向の位置を制御し,パンタグラフ機構上部にはジンバル機構とエンコーダ,ジンバル機構の根本にカセンサが装備され,トロッカー挿入時の姿勢および回転,穿刺力が計測される.また,実際の内視鏡画像から編集した画像をトロッカー操作に連動してモニターに提示するシステムを開発した.一方,学内倫理委員会の承認を得て,実際の手術時におけるトロッカー挿入時の穿刺力を測定した.このデータをもとにVRシミュレータを製作した.外科医師により試用を行って実用に耐えるシステムであるか検討中であるが,これは,世界初のトロッカー穿刺VRシミュレータであり,より安全な医療をめざす上で重要なトレーニング機器となると考えられる.
循環器動態の高精度解析を可能とする次世代超高速高調波超音波断層法の研究開発

(1)配列型超音波探触子の仕様検討および製作:心臓の超高速超音波イメージングを実現するための配列型超音波探触子の仕様検討および製作を行った.心臓は体深部に位置するため,超音波減衰を考慮し超音波周波数は3 MHzとした.振動子の間隔は,超音波の波長以下に設定することが望ましいが,シミュレーション実験を行った結果,撮像範囲を制御することで波長程度の間隔でも撮像が可能であることが判明したため,そのように設定し,製作を行った.また,多チャンネル超音波送受信装置との電気的接続について確認した.(2)超音波断層像高分解能化・高コントラスト化手法の開発:超高速超音波イメージングでは,非集束送信ビームを用いることから,送信波の指向性が低く,また,不要エコーが発生し易いため,集束送信波を用いたイメージングに比べ方位分解能・コントラストが劣化する.本研究では,方位分解能・コントラストを向上させるための適応信号処理手法を開発した.開発した手法は,従来法に比べ方位分解能が4倍程度改善することが示された.本手法は高調波超音波への適応も可能であり,また,graphic processing unit (GPU)を用いた並列計算による高速化も実現した.(3)高精度変位・速度推定法の開発:心臓壁や血流の動態を計測するための2次元変位・速度推定法の開発を行った.超高速超音波イメージングでは,毎秒数千枚の超音波断層像を処理する必要があるため,計算効率の高い手法が望まれる.本研究では,受信超音波信号は帯域を有する信号であるため,複数の周波数成分の位相を用いた手法,および,流体力学的理論から2次元の血流分布を推定する手法を開発した.また,心臓内の血流のように複雑な流れを安定に推定するための正則化手法も開発した.平成30年度当初に,(1)配列型超音波探触子の仕様検討および製作,(2)超音波断層像高分解能化・高コントラスト化手法の開発,(3)高精度変位・速度推定法の開発,の3つの研究開発項目を挙げており,いずれも当初の目標を達成したことから,順調に進展していると言える.これまでに開発したシステム,手法に関する評価を行うため,平成31年度は以下の研究開発を行う.(1)超高速高調波イメージング法の実験的評価:これまでに製作した2共振超音波振動子を用いた配列型探触子を用いて,超高速高調波イメージングを実現するとともに,空間分解能やコントラストに関する実験的評価を行う.まず,超音波画像評価用ファントムに対する超音波送受信を行い,各積層型振動子から得られる2つの受信信号の周波数特性を評価し,基本波および高調波が受信されていることを確認するとともに画像構築法の検討を行う.さらに,これまでに開発した,超音波断層像の高分解能化・高コントラスト化のための適応信号処理の効果についても検討を行う.また,微小気泡に対し,2共振振動子を用いた配列型探触子により超音波の送受信を行い,受信信号から高調波を抽出するとともに画像化を行うことで,造影イメージングへの適用可能性に関する基礎的検討も行う.(2)血流推定法の評価およびヒト心臓のin vivo計測:これまでに開発した計測対象の変位・速度推定法を用いて血流速度の空間分布を推定する際の精度評価を行う.渦流など複雑な流速分布が存在する場合について精度評価を行うため,流体シミュレーションにより渦流が存在する場合の超音波受信信号を模擬する.流体シミュレーションにより得られる血流速度分布と,模擬した超音波受信信号に変位・速度推定法を適用して得られた血流速度分布を比較することにより精度評価を行う.これらの評価をもとにヒト心臓のin vivo計測へ適用する.超高速超音波イメージングにより,左心室に流入・流出する血液や心臓壁の動態を高時間分解能に観察できることを示すとともに,高調波イメージングの効果についても確認する.本研究では,秒間5,000枚以上の撮像速度を可能とする超高速超音波イメージング法において,高コントラストな画像を得るための超音波計測法を開発する.平成29年度は,以下の3項目について研究開発を行った.(1) 2つの共振周波数を有する超音波振動子の動作特性解析:圧電板を2枚積層した構造の超音波振動子に関し,2つの異なる周波数の超音波を送波する方法,および受信周波数特性に関する検討を行った.積層振動子は,従来の振動子と異なり,3つの電極を設置している.2つの電極にパルス電圧を印加することにより基本モード周波数の超音波を送波し,受信において高調波を計測できることを確認した.(2)超音波音場および送受信シーケンス制御法の開発:上記(1)で検討した積層振動子の駆動方法を参考に,送受信シーケンスの検討を行った.超音波伝搬中に発生する高調波を利用してイメージングを行うための方法として,積層振動子の2電極にパルス電圧を印加して基本モードの超音波を送波する方式を採用する.受信特性は高調波が主となるため,基本モード超音波の伝搬中に発生する高調波を検出可能であると考えられる.高速イメージングを実現するための送信音場としては,1回の送信で広範囲に超音波を照射可能な球面拡散ビームを採用する.(3)送受信回路の開発:積層振動子は3つの端子を有し,駆動には2端子にパルス電圧を印加する必要がある.また,イメージングを行うためには積層振動子を配列型に並べたプローブを使用する必要がある.

したがって,振動子への電圧印加(送信)および振動子端子間の電圧検出(受信)を多チャンネルで行う必要がある.また,本研究では高調波を十分に広い周波数帯域にわたり計測する必要があるため,20 MHz程度までの超音波信号を計測可能な多チャンネル送受信回路を開発した.平成29年度当初に,(1) 2つの共振周波数を有する超音波振動子の動作特性解析,(2)超音波音場および送受信シーケンス制御法の開発,(3)送受信回路の開発,の3つの研究開発項目を挙げており,いずれも当初の目標を達成したことから,順調に進展していると言える.(1)配列型超音波探触子の仕様検討および製作:心臓の超高速超音波イメージングを実現するための配列型超音波探触子の仕様検討および製作を行った.心臓は体深部に位置するため,超音波減衰を考慮し超音波周波数は3 MHzとした.振動子の間隔は,超音波の波長以下に設定することが望ましいが,シミュレーション実験を行った結果,撮像範囲を制御することで波長程度の間隔でも撮像が可能であることが判明したため,そのように設定し,製作を行った.また,多チャンネル超音波送受信装置との電気的接続について確認した.(2)超音波断層像高分解能化・高コントラスト化手法の開発:超高速超音波イメージングでは,非集束送信ビームを用いることから,送信波の指向性が低く,また,不要エコーが発生し易いため,集束送信波を用いたイメージングに比べ方位分解能・コントラストが劣化する.本研究では,方位分解能・コントラストを向上させるための適応信号処理手法を開発した.開発した手法は,従来法に比べ方位分解能が4倍程度改善することが示された.本手法は高調波超音波への適応も可能であり,また,graphic processing unit (GPU)を用いた並列計算による高速化も実現した.(3)高精度変位・速度推定法の開発:心臓壁や血流の動態を計測するための2次元変位・速度推定法の開発を行った.超高速超音波イメージングでは,毎秒数千枚の超音波断層像を処理する必要があるため,計算効率の高い手法が望まれる.本研究では,受信超音波信号は帯域を有する信号であるため,複数の周波数成分の位相を用いた手法,および,流体力学的理論から2次元の血流分布を推定する手法を開発した.また,心臓内の血流のように複雑な流れを安定に推定するための正則化手法も開発した.平成30年度当初に,(1)配列型超音波探触子の仕様検討および製作,(2)超音波断層像高分解能化・高コントラスト化手法の開発,(3)高精度変位・速度推定法の開発,の3つの研究開発項目を挙げており,いずれも当初の目標を達成したことから,順調に進展していると言える.平成29年度における基礎的検討をもとに,高コントラストな超高速超音波イメージングを実現するために,平成30年度は以下の研究開発を行う.(1)高分解能・高コントラスト化手法の開発:超高速超音波イメージングでは,非集束送信ビーム(球面拡散ビーム)を用いることから,送信波の指向性が低く不要エコーが発生し易いため,基本周波数成分を用いた場合,空間分解能・コントラストが劣化する.超音波画像評価用ファントムを用いて,高調波を用いることで画質が向上することを確認する.また,さらに画質を向上させるため,高調波を対象とした高分解能・高コントラスト化のための信号処理手法を開発する.また,GPUによる並列計算により処理効率の向上も図る.(2)高精度変位・速度推定法の開発:
フランス領ポリネシア及び周辺への讃美歌の普及とそれが近代歌謡形成に及ぼした影響

19世紀の日韓の讃美歌曲はミクロネシアとポリネシアの中ではミクロネシアとハワイとに共通するものが多く、これに比べるとハワイを除くポリネシアの讃美歌曲との関係が比較的薄い。讃美歌から近代歌謡が形成される筋道に関しては、タヒチに見られるように、讃美歌と土着の歌謡とが融合する場合があり、サモアに見られるように讃美歌曲を独自に作曲する場合がある。日本を含めた太平洋全域における讃美歌の普及と捕鯨活動との密接な関係がある。1.調査・収集:ハワイ大学マノア校ハミルトン図書館(太平洋コレクション)及びシンクレア図書館で対象地域(フランス領ポリネシア、クック、トンガ、サモア、ニュージーランド)の讃美歌集、讃美歌に関する研究論文の収集、讃美歌の歌唱を記録した録音を収集した。2.フィールドワーク:アメリカン・サモアで教会音楽の現況及び学校音楽教育の現況を調査。また現地のネイティブの音楽研究者クキ・ツイア・ソソポにインタビューを行った。3.収集した資料の整理:収集した讃美歌集を電子ファイル(PDF)化し、讃美歌集の目録と曲目(チューン・ネーム)のデータベースを作成した。4.分析考察:以上によって、ポリネシアの讃美歌とミクロネシア及び東アジアのそれとの比較が可能になり、これらの地域の近代歌謡に及ぼした讃美歌の影響を実証的に比較する基礎が出来た。アジア太平洋近代音楽の西洋化というプロセスを推進した最大の原動力はキリスト教宣教による讃美歌の伝播だったという仮説のもとに、アジア太平洋地域の音楽が西洋化したプロセスが各地でどうのように進行したか、共通点は何か、相違点は何か、共通であったり、相違してたりした原因は何か、が研究の主要な目的である。方法として、ポリネシア、ミクロネシア、東アジアの讃美歌(曲)を比較した。これらの地域の讃美歌集に記載された曲目(チューン・ネーム)のデータベース作成を作成し、ポリネシア、ミクロネシア、東アジアの讃美歌曲がどれくらい共通するか、またどれくらい相違するか調べた。その結果、主に日韓の東アジアの讃美歌曲はミクロネシアとポリネシアの中ではハワイと共通するものが多いことが分かり、これに比べるとハワイを除くポリネシアの讃美歌曲との関係が比較的薄いことが分かった。タヒチの例に見られるように、讃美歌の歌唱に伝統的歌唱が融合し、それを教会当局が追認し、正式に教会の歌とするといった、讃美歌のような西洋歌謡と土着の歌謡との融合という筋道があることが明らかになった。アメリカン・サモアのケーススタディーで、讃美歌から近代歌謡が発生する過程において、讃美歌に関して独自な作曲活動が行われるか否かが重要な過程の1つであることが分かった。日本でも「琵琶湖就航の歌」にこうした例を見ることが出来る。さらにミクロネシアのトラック諸島ではキリスト教の歌は最もよく歌われる歌で、毎週の礼拝の他にさまざまな機会に、のど自慢、募金活動、日曜日のお祝い、夕方の若者グループのリハーサル、政府行事で、子守歌として家庭で歌われる。トラック人自身が作曲した地方讃美歌は正式のトラック讃美歌集には含まれていないが、日曜日に決まって演奏される。形式は、楽節、リフレイン形式の代わりに多くの対照的な部分からなる通作歌曲である。トラック諸島の地方讃美歌のこの形式は、唱歌「故郷」の例に見られる讃美歌の影響から生まれた唱歌の形式特徴である小さな通作歌曲に通じるものがあり興味深い。太平洋の讃美歌歌謡の典型であった無伴奏の4声部合唱はトラック諸島では過去スタイルとなりつつあり、教会音楽はグローヴァルなポピュラー音楽と結びついているといった、教会の歌そのものがポピュラー化しているという筋道も存在する。日本を含めた太平洋全域において讃美歌が普及することになった原因が19世紀に盛んであった捕鯨活動にあった、という新しい説を提起した。つまり捕鯨という経済活動とキリスト教宣教という宗教活動は不即不離の関係にあった。讃美歌から近代歌謡に発展する筋道に複数の筋道が明らかになった事と共に、この新しい説は今後さらに展開が必要となろう。
高硬度材料微小突起アレイ陰極を用いた面生成高気圧プラズマ源の開発

半導体微細加工技術の発展したマイクロエレクトロメカニカルシステム(MEMS)技術を用いて,高硬度材料による微細な突起アレイ陰極を作製し,均一大面積プラズマ生成が可能な高気圧プラズマ源の開発を目的とする。本研究で用いたMEMS技術の一つである転写モールド法は,電界電子放出源の作製のために考案され,マイクロスケールの微小突起アレイを有する陰極や陽極一陰極対を様々な材料を用いて平面基板内に高集積に作製する技術である。転写モールド法を用いることで,高気圧プラズマ生成に対応した材料・構造を有するマイクロスケールの微小突起アレイ陰極を平面状に形成することができる。まず,シリコン単結晶基板上に酸化膜のマスクパターンを作製し,異方性エッチング処理を施すことで,基底部長さ50マイクロメートル,深さ35マイクロメートルの逆ピラミッド型の鋳型を作製した。次に,鋳型表面に熱酸化膜を作製することで,鋳型内部の先鋭性を向上した。このようにして作製したシリコン鋳型上に高融点・高硬度材料であるモリブデンを充填し,保持基板とモリブデンを接着した後,シリコン鋳型を溶解除去した。このとき,熱酸化膜は保護層として働き,また,誘電体バリア放電に必要な微小突起陰極上誘電体層としての役割を担っている。以上の処理により,先鋭な突起を有するモリブデン陰極が作製できた。次に,この陰極と対向する位置にモリブデン製メッシュ陽極を配置し,210kPaの高気圧アルゴンガス雰囲気中で誘電体バリア放電によるプラズマの生成を行った。陽極一陰極間に2kHz,210V以上の電圧を印加した結果,電極間に均一にプラズマが生成された。実行値275V以上の電圧を印加すると,異常放電が生じ,陰極上の熱酸化膜や突起先端部に破壊が生じた。210V以上275V以下の印加電圧において安定なプラズマ生成が可能であった。電流電圧波形から,誘電体層の電流遮蔽効果により放電がパルス的に生じることが明らかになった。
アジア・アフリカ地域における沿岸災害脆弱性変容の調査

2010年のチリ地震津波、同年のスマトラ島沖地震津波(メンタワイ諸島)、2012年のハリケーン・サンディー高潮(米国ニューヨーク)、2013年の台風ヨランダ高潮(フィリピン国レイテ島)などの海外で発生した沿岸域災害の調査を実施し、被災機構を解明した。近年の沿岸域土地利用の高密度化と輻輳化、さらに高潮の場合には地球気候の変動による台風の巨大化が大きな被害をもたらしていることが解った。高潮、高波被害の将来予測を行うために、気候モデルに基づいた高潮・高波数値モデルを開発し、インド洋、北太平洋などに適用した。温暖化後の変化について検討し、高潮の規模が拡大する可能性が高いことを指摘した。本研究は世界各地の沿岸域災害の変化機構とそれへの有効な対策を考案することを目的としている。2010年にはチリ地震津波とインドネシア・スマトラ島沖地震津波(メンタワイ諸島)が発生したため、これらの津波調査を行い、災害の機構に関して多くのデータを取得した。チリにおける津波災害に関しては現地調査と沿岸の海底地形に注目した津波挙動の分析を行い,その被災実態を明らかにした.チリでは,沿岸域の陸棚上や湾内にトラップされた津波が,場所によっては4時間以上の長時間にわたって何度も襲ってきた.津波の浸水高さは広い範囲で4-10m程度であり,遡上高さは最大で20mを超えていることが分かった.これらの津波の規模は,2004年インド洋津波でのスリランカ南部での津波の規模に匹敵するが,スリランカでは死亡者の数が3万人以上にのぼるのに対し,チリでは数百人程度に抑えられていた.この理由としては,(1)地震の規模が大きく,揺れが大きかったため,住民にとって具体的に津波の来襲を感じることができたこと(2)1960年チリ地震津波,2004年インド洋津波を契機として,住民の間に津波に関する知識が広く行き渡っており,多くの住民が高台に避難したことの二つがある。次に、インドネシアのメンタワイ島での調査について述べる。シポラ島では最大7.15mの津波が沿岸部を襲い、いくつかの集落の沿岸域が大きな被害を受けた。津波は集落を流れる小河川沿いに侵入した場合と、沿岸のマングローブ林を通過して集落内に侵入した場合があった。一方で、津波・高潮災害調査の経験を持つカナダとイランの研究者を日本に招聘し、被害の状況、復興のプロセスについての共同研究を実施した。また、Coastal Engineering Conference(ICCE)等で研究発表と情報収集を行った。スリランカ(勤務先は英国の大学)の研究者を7週間、ベトナムの研究者を3週間にわたって日本に招聘し、過去の津波、高潮、高波被害の状況、復興のプロセスについての共同研究を実施した。また、チリの研究者が4週間、研究滞在なし、2010チリ津波を踏まえて、チリ沿岸部の海底谷の津波への影響について、共同で検討した。途上国における現地調査として、インド南東海岸の2004年インド洋大津波による津波被害の比較調査・復興調査について、インド工科大学マドラス校の研究者と共同調査をおこなった。比較事例として2011年東北地方太平洋沖地震津波の被害状況を現地調査して分析し、これまでのインド洋津波、チリ津波などの被炎事例と比較検討している。これにより、本研究で対象としている海外の災害ポテンシャルについて、より深い分析を行うことができた。一方で、沿岸環境変化の評価を行うため、流域から海岸に供給された泥について、海岸域における波および流れによる再配置の機構を解明するための基礎的な検討を継続した。特に不規則波浪場における底質泥の海岸での移動機構については、昨年実施した水理実験結果を分析した。実験結果の分析にはこの点について深刻な問題を抱えているイランの研究者の協力を得た。バングラデシュの高潮災害の分析のためにスーパーコンピュータを使用して全球気侯モデルを応用した高潮数値予測モデルを構成した。国際会議での研究発表と情報収集としてCOPEDEC(途上国における海岸、港湾工学会議)、Coastal Structuresに出席し、研究発表と情報収集を行なった。本年度はフィリピンにおいて、台風Yolanda(台風30号)により大規模高潮が発生したため、本研究で進めているこれまでの災害の整理結果と比較検討を行った。2013年11月にフィリピン中部を襲った台風は高潮と強風により沿岸域に甚大な被害をもたらした。レイテ島とサマル島を中心に、災害発生から約1か月後に実施した現地調査の結果を整理し、今回の災害の規模と被災状況を明らかにするとともに、近年生じた他の地域における高潮災害と比較することで、今回の災害の特徴を分析した。高潮高さはレイテ湾の最奥部沿岸の広範な地域で5 mを超えており、高潮高さが概ね3 mを超えている地点で家屋の流失等の大きな被害が生じていた。

チリの研究者を招へいし、チリにおける津波の分析を東北津波と比較しつつ共同で行った。海底谷と湾という二つのローカルな地形が津波の伝播に及ぼす影響について検討した。ビオビオ川の河口にありアラウコ湾の北部に位置する海底谷が津波に及ぼす影響について、平滑化された地形における数値解析を行った。海底谷の長さ、幅、深さを、および、津波の波長を変化させて、数値解析を行った結果、海底谷は津波の伝播に影響を及ぼし、特に海底谷の長さと幅が大きな影響を与えることがわかった。さらにコンセプシオン湾における共振について検討した。湾の固有振動モードは、経験的直交関数を用いて定めた。湾の基本振動モードは95分であり、これは2010年と1877年の津波におけるスペクトル解析結果に対応していることがわかった。2次と3次の振動モードは、それぞれ37分と32分であり、これらは1960年の津波におけるスペクトル解析結果に対応していることがわかった。インドネシア、トルコに出張し、それぞれの沿岸災害対策に関する事例を収集した。アメリカ合衆国、イギリス、インドの研究者に学内でのセミナーを依頼し、事例をさらに収集している。途上国現地データの分析については、4月にチリの研究者が来日し、共同での津波による被害の比較調査を行った。7月に開催された国際海岸工学会の折に、既に依頼してあったイランおよびスリランカ海岸の津波・高潮・高波に対する災害脆弱性調査結果について、両国を研究対象としている研究者から報告を受け、災害脆弱性についての検討を行った。今後の対応技術の検討を含めてこれらの現地の研究者と共同調査を進めている。8月にイギリスに勤務するスリランカの研究者が来日し、スリランカのインド洋津波での被害の状況、復興プロセスの東北との比較についての共同研究を実施した。11月にイランに出張し、主に高潮に対する海岸の脆弱性についての研究をKNT工科大学と共同で行った。同じく11月にアメリカ、ニューヨーク市においてサンディ高潮の被害があったため、緊急の調査を行った。高潮、高波被害の将来予測を行うための気候モデルに基づいた、高潮・高波数値モデルを開発中である。気候変動が現在のペースで100年にわたり継続したと仮定して,将来の気象条件下で強大化した台風が来襲した場合に発生する高潮の危険性を予測し,沿岸域防護手法を提案した.まず手始めとして東京湾を例として検討し,算出した高潮より標高の低い地域について,失われる資産額の算出を行った.また、算定した最高高潮水位を水準とした防潮堤の嵩上や新設,堤外地の地盤高の嵩上にかかる費用の算出を行った.災害脆弱性の評価を行うために日本の東北および関東沿岸域を対象として津波の高さと到達時間に関する数値予測結果をまとめ、具体的に対策が必要となる場所を特定した。このような手法は途上国への応用が可能である。沿岸環境変化の評価については、流域から海岸に供給された砂と泥について、海岸域における波および流れによる再配置の機構を解明するための検討を行い、汎用的な数値モデルの改良を行った。昨年度に引き続き台風Yolandaによる大規模高潮の研究を進めた。
マグネシウム再吸収による血圧調節のメカニズム

本研究では、腎臓の遠位尿細管におけるマグネシウム再吸収と血圧調節の関わり、またその酸化ストレスとの関わりを明らかにすることを目指している。これまでの研究から、この遠位尿細管で強く発現しているマグネシウムトランスポーターであるCNNM2遺伝子の腎臓特異的ノックアウトマウスにおいて顕著な血圧低下が引き起こされていることが明らかなっており、このマウスでは腎臓の遠位尿細管において陽イオンチャネルであるTRPM6の発現が低下していることが確認された。昨年までにTRPM6の腎臓特異的なノックアウトマウスの作製に成功しており、このマウスを解析したところ血圧の低下が確認された。本年度ではTRPM6腎臓特異的なノックアウトマウスのより詳細な解析を行なった。血清中の主な陽イオン量の変化を調べるために、ICP-MSを用いた比較を行なった結果、腎臓特異的TRPM6ノックアウトマウスでは野生型と比較してナトリウムやカリウム、カルシウムでは有意な変化はなかったが、マグネシウム量のみが有意に減少していることがわかった。さらに、マウスの血圧をテレメトリー装置を使用して継続的に調べたところ、野生型では昼間に比べて夜間で血圧が上昇するが、TRPM6腎臓特異的ノックアウトマウスでは夜間の血圧上昇が起きていないことがわかった。代謝ケージを用いた解析やテレメトリー装置を用いた解析から摂食量や活動量には違いがなかったので、既知の血圧調節システムとの関わりを調べたところ、TRPM6腎臓特異的ノックアウトマウスでは夜間での血中のレニン量が増加していないことがわかった。これらから、マグネシウム再吸収の低下がレニン・アンジオテンシン系を介して血圧調節に関わっている可能性が示唆された。予定通りに腎臓特異的TRPM6ノックアウトマウスの解析を進めることができている。加えて、新たに血圧変動の日周性が腎臓特異的TRPM6ノックアウトマウスでは起こらないことを見つけており、さらなる解析からレニン・アンジオテンシン系の血圧調節システムが関与していることが示唆された。レニン・アンジオテンシン系による血圧調節機構に腎臓でのマグネシウム再吸収がどのように関わっているのか、そのメカニズムを調べることで、マグネシウム再吸収による血圧調節のメカニズムの解明に迫ることができると考えている。このためおおむね順調に進展していると判断している。腎臓特異的TRPM6ノックアウトでの血圧の低下のメカニズムを明らかにするために以下の実験を予定している。・血中でのアルドステロンやバソプレシンなどレニン以外の血圧調節に関わる因子の量の測定を行い、マウス生体内でのマグネシウム再吸収がどのように血圧調節に関わっているのか、その全体像を明らかにする。・腎臓組織のスライスカルチャーを用いた実験系でレニンの放出量の比較を行う。レニンの放出には、交感神経による制御とマキュラデンサによる制御が知られているため、それぞれを刺激することが知られているイソプロテレノールやプロスタグランジンE2などの添加によるレニン放出量の変化を調べる。・このマウスでの血圧低下に交感神経の関与が疑われる結果が得られた場合には、腎臓の神経切除手術を行ったマウスで血圧測定を行い、生体内でも実際にマグネシウム再吸収が同様のメカニズムを介して血圧調節に関わっていることの確認を行う。腎臓の遠位尿細管はマグネシウム再吸収の最終段階の場であるだけでなく、血圧調節に重要なナトリウムの再吸収も盛んに行われていることが知られている。これまでの研究から、この遠位尿細管で強く発現しているマグネシウムトランスポーターであるCNNM2遺伝子の腎臓特異的ノックアウトマウスにおいて顕著な血圧低下が引き起こされていることが明らかになっている。また、このノックアウトマウスの解析から腎臓の遠位尿細管において陽イオンチャネルであるTRPM6の発現が低下していることが確認された。本年度はマグネシウム輸送の変化によるTRPM6の発現低下が血圧調節に重要であることを示すためにTRPM6遺伝子のノックアウトマウスの作製を行った。TRPM6遺伝子欠損alleleを有するES細胞を移植から、TRPM6遺伝子欠損マウス系統の作製に成功した。またTRPM6ヘテロ欠損マウスにおいて血圧が低下していることが確認できた(引き続き詳細な解析を行っていく予定である)。TRPM6ホモ欠損マウスは胚性致死であったため、上記マウスの解析と平行して腎臓遠位尿細管で特異的にTRPM6遺伝子を欠損させた系統の作製にも着手した。これらに加え、CNNM2遺伝子欠損マウスで観察されたTRPM6の発現低下がCNNM遺伝子の欠損によるものであることを培養細胞を用いたRNAi実験においても確認することができた。本研究では、腎臓遠位尿細管におけるマグネシウム輸送が血圧調節に重要であることを明らかにすることを目指している。CNNM遺伝子ノックアウトマウスで発現低下が確認されたTRPM6遺伝子の欠損しているマウスの作製の成功した。TRPM6ホモ欠損マウスは胚性致死であったが、ヘテロ欠損マウスの解析から既に一定の結果が得られている。また腎臓特異的ノックアウトマウスについても、計画通りに作製に着手している状況であるため、おおむね順調であると判断した。

これまでの研究から、この遠位尿細管で強く発現しているマグネシウムトランスポーターであるCNNM2遺伝子の腎臓特異的ノックアウトマウスにおいて顕著な血圧低下が引き起こされていることが明らかになっている。また、このノックアウトマウスの解析から腎臓の遠位尿細管において陽イオンチャネルであるTRPM6の発現が低下していることが確認された。本年度はマグネシウム輸送の変化によるTRPM6の発現低下が血圧調節に重要であることを示すために、Six2-Creマウスを用いて腎臓特異的なTRPM6遺伝子のノックアウトマウスの作製を行った。まず腎臓特異的にTRPM6のノックアウトが行えていることを確認し、その後このマウスでテレメトリー法による血圧測定を行った。その結果、有意な血圧低下を確認することができた。またこのマウスの血清中マグネシウム量および尿中マグネシウム量をキシリジルブルーを用いて測定したところ、野生型マウスと比較して血液中のマグネシウム量が有意に低下していること、そして尿中のマグネシウム量の増加の傾向が確認できた。これらの結果から、腎臓におけるマグネシウムの再吸収の低下が血圧低下を引き起こしていることが明らかにできた。またマグネシウム再吸収を介した新たな血圧調節機構の存在を示唆することができた。・予定していた通り腎臓特異的なTRPM6ノックアウトマウスの作製に成功している。・すでに明らかになっている、腎臓でのマグネシウム再吸収が低下しているモデルマウスであるCNNM2腎臓特異的ノックアウトマウスと同様に、腎臓特異的TRPM6ノックアウトマウスでも腎臓におけるマグネシウムの再吸収が低下していることが血清中のマグネシウム量の低下、および尿中のマグネシウム量の上昇傾向から示唆することができている。・腎臓特異的TRPM6ノックアウトマウスにおいて野生型と比較し有意に血圧が低下していることが確認できている。以上の点から腎臓におけるマグネシウム再吸収が生体内で血圧調節に関わっているという新たなメカニズムの存在を示唆できており、現在そのメカニズムの解明に取り掛かっている状況である。そのため進行状況として概ね実験計画に沿って進展していると判断している。本研究では、腎臓の遠位尿細管におけるマグネシウム再吸収と血圧調節の関わり、またその酸化ストレスとの関わりを明らかにすることを目指している。これまでの研究から、この遠位尿細管で強く発現しているマグネシウムトランスポーターであるCNNM2遺伝子の腎臓特異的ノックアウトマウスにおいて顕著な血圧低下が引き起こされていることが明らかなっており、このマウスでは腎臓の遠位尿細管において陽イオンチャネルであるTRPM6の発現が低下していることが確認された。
中間子生成を伴う核反応精密分光

中間子原子のX線文光学はこれ迄貴重な知見を与えて来たが,中間子吸収確率が大きい為,対象と出来る原子核や原子準位に大きな制約がある.一方,この中間子原子は閾値付近のエネルギーの核反応における共鳴(干渉)効果として観測する事が原理的には可能であり, X線分光で取扱えない領域の測定手段として有望視されている.我々のグループでは,中間子原子崩壊確率が大きい為に最も有効であると思われる放出中性子の観測を目射している.本年度も昨年に引続き大型高効率中性子検出器の開発製作及びデータ収集系の整備を行った.中性子-ガンマ線弁別機能を有する液体シンチレータNE213を使い, 7.5cm×10cm×100cmの形状の中性子検出器を昨年度は製作し性能テストを行ったが,今年度は液体シンチレータBC517を用い同形状の検出器についてテストを行った.BC517は,中性子-ガンマ線弁別機能は無いが,大きな水素・炭素比(H/C【approximately equal】Q)であり,廉価でもある.位置分解能を62MeVの中性子ビームを使って調べ,約5cmの値を得た.詳しい解析は現在進行中である.更に今年度は,より一層の大型化を目射し, 50cm×50cm×5cmの形状で,中性子-ガンマ線弁別機能を有する液体シンチレータBC519(NE213に比べ化学的毒性が少ない, H/CSYapprxeqP, 7)を使用した中性子検出器を設計製作した.四隅からシンチレーション光を読み出し,相互の時間差から二次元位置を求めるユニークな方式を採用した.現在改良・開発を続けている.また, KEKでの(p,n△^<++>)反応実験(E173)に向けて「核内デルタ励起」のワークショップを開催した.報告書は現在印刷中である.さらに核研主催の大型ハドロン計画の検討研究会を本事業の一貫として共催した.その方は別の報告書にまとめられる事になる.中間子原子のX線文光学はこれ迄貴重な知見を与えて来たが,中間子吸収確率が大きい為,対象と出来る原子核や原子準位に大きな制約がある.一方,この中間子原子は閾値付近のエネルギーの核反応における共鳴(干渉)効果として観測する事が原理的には可能であり, X線分光で取扱えない領域の測定手段として有望視されている.我々のグループでは,中間子原子崩壊確率が大きい為に最も有効であると思われる放出中性子の観測を目射している.本年度も昨年に引続き大型高効率中性子検出器の開発製作及びデータ収集系の整備を行った.中性子-ガンマ線弁別機能を有する液体シンチレータNE213を使い, 7.5cm×10cm×100cmの形状の中性子検出器を昨年度は製作し性能テストを行ったが,今年度は液体シンチレータBC517を用い同形状の検出器についてテストを行った.BC517は,中性子-ガンマ線弁別機能は無いが,大きな水素・炭素比(H/C【approximately equal】Q)であり,廉価でもある.位置分解能を62MeVの中性子ビームを使って調べ,約5cmの値を得た.詳しい解析は現在進行中である.更に今年度は,より一層の大型化を目射し, 50cm×50cm×5cmの形状で,中性子-ガンマ線弁別機能を有する液体シンチレータBC519(NE213に比べ化学的毒性が少ない, H/CSYapprxeqP, 7)を使用した中性子検出器を設計製作した.四隅からシンチレーション光を読み出し,相互の時間差から二次元位置を求めるユニークな方式を採用した.現在改良・開発を続けている.また, KEKでの(p,n△^<++>)反応実験(E173)に向けて「核内デルタ励起」のワークショップを開催した.報告書は現在印刷中である.さらに核研主催の大型ハドロン計画の検討研究会を本事業の一貫として共催した.その方は別の報告書にまとめられる事になる.
臓器障害時の臓器間コミュニケーションにおける分子時計の役割と合併症の機序解明

慢性腎臓病(CKD)の合併症を発症させる機構は未だ明らかにされていない。本研究では、CKD時に血液中で増加する因子Xに着目し、肝臓における薬物代謝能および中枢障害に及ぼす影響を明らかにした。すなわち、腎不全時の肝臓では、Cypおよびその転写制御因子の発現低下による肝薬物代謝機能障害および中枢障害として鬱症状が生じることを明らかにした。これら症状の発症機構として腎障害時に血漿中で高値を示す因子Xが関与していることが示めされた。本研究の目的は、病態時に各臓器における分子時計がどのような因子により、臓器間のネットワークを構築し、相互にコミュニケーションをとっているのかを明らかにすることである。すなわち、慢性腎不全という病態下における各種臓器の時計遺伝子発現リズムを解析し、各臓器における時計遺伝子発現リズムが変化する分子機構を解明し、腎不全時の各臓器間のコミュニケーションに関わる細胞外因子および細胞内因子を同定する。また合併症の予防薬および治療薬の開発を目指す。自由摂食水、明暗周期(明期7:0019:00)条件下で2週間飼育したICR雄性マウス6週齢に対し、片方の腎臓を2/3摘出した。さらに1週間後に残り一方の腎臓を全摘出した。腎5/6摘出手術後、6週目から8週目まで経日的に因子X阻害剤を経口投与した。腎5/6摘出手術後、血漿中クレアチニンのレベルおよび血漿中因子Xのレベルを測定した。因子X阻害剤投与14日目のマウスの肝臓からtotal RNAを抽出し、Real time-PCR法を用いて薬物代謝酵素および転写因子の発現量を測定した。5/6Nxマウスの血漿中クレアチニンおよび因子Xの量に及ぼす因子X阻害剤14日間投与後の影響を検討した結果、血漿中のクレアチニン量および因子Xの量は5/6NxのCMC投与群と比較し因子X阻害剤投与群において、有意に低値を示した。この結果より、因子X阻害剤投与により腎不全の改善が認められ、腎不全の進行に伴い増加する因子Xの発現を抑制することを明らかとした。また、因子X阻害剤投与により腎不全時に認められる肝薬物代謝酵素および転写因子の発現低下を抑制することが示唆された。さらに、因子X阻害剤投与により腎不全時に認められる中枢障害を抑制することが示唆された。本研究結果より、腎不全時の肝薬物代謝機能障害および中枢障害の発症機構として因子Xが原因であることが示めされた。また合併症の予防および治療といった点から、詳細な機序を解明し、合併症の予防薬および治療薬の開発を目指す。さらに1週間後(7週齢)に残り一方の腎臓を全摘出した。その後、8週間自由摂食水、明暗周期下で飼育し16週齢マウスを腎不全モデルマウスとして使用した。術後より血漿中のクレアチニンレベルはシャム群と比較し5/6Nx群において高値を示した。この結果より、5/6Nxにより慢性腎不全が発症していることが示唆された。血漿中の因子Xはシャム群と比較し5/6Nx群において、術後6週目から高値を示し、8週目においては有意に高値を示した。この結果より、腎不全の進行に伴い、因子Xの発現が高値を示すことが明らかとなった。5/6Nxマウスの肝薬物代謝酵素および転写因子発現量は、シャム群と比較し有意に低下した。5/6Nxマウスを対象に尾懸垂テストを行った結果、シャム群と比較し有意に無動時間が延長した。本研究結果より、腎不全時には、肝薬物代謝酵素およびその転写制御因子の発現低下による肝薬物代謝機能障害および中枢障害が生じることを明らかにした。平成23年度の目的は、病態時に各臓器における分子時計がどのような因子により、臓器間のネットワークを構築し、相互にコミュニケーションをとっているのかを明らかにすることであった。その結果、腎不全時には、肝薬物代謝酵素およびその転写制御因子の発現低下による肝薬物代謝機能障害および中枢障害が生じることを明らかにした。本研究より創薬シーズとなる腎不全時の各臓器間のコミュニケーションに関わる因子を同定できた。