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フランス及びスイスにおける幼小接続制度の論理と課題に関する研究

本年度はフランスの3歳児義務化に焦点を絞り、研究を進めた。フランスでは2018年3月27、28日の「保育学校会議」において、マクロン大統領から、従来の就学年齢を6歳から3歳児に改めるとの発表があり、現在、法案がフランス議会に上程されている。フランスでは保育学校が整備されているため、従来から就学前の3歳児からほぼ100%の就学率を誇ってきたが、義務化の論理はどこにあるのか。マクロン大統領の演説によると、海外諸県における就学率の地域間格差、1日の格差(恵まれない家庭では、給食費を払わないために午後に学校に戻ってこない)、「言語の不平等」に端を発する社会的不平等の再生産などの点が問題とされている。法案は、2018年12月5日付で国民議会(下院)に提出された。法案は「信頼される学校のための法案」という名称であり、現政権の総合的な教育改革案である。その中に、「義務教育の幼児期への拡張」という形で、義務教育の開始年齢を3歳からとする条文(2条)が盛り込まれている。現在も審議が行われている。審議が継続中であるため、本年度の論文執筆には至らなかったが、法案が成立した時点で論文としてまとめ学会誌に投稿する予定である。研究課題はフランス及びスイスに関するものであるが、本年度も改革が進展しているフランスに焦点を絞り研究を実施した。次年度は本研究課題の最終年度に当たるため、フランス及びスイスにおける幼児教育の義務化に焦点を当て、幼小接続の在り方を検討する。フランスについては、3歳児義務化の政策動向をまとめるとともに、特に「保育学校会議」の主宰者が、脳科学者のCyrulnikであり、大統領の演説でも参照されていたDehaeneも脳科学者であることに象徴的に示されているように、今回の施策の背景に脳科学の研究成果があることは明らかであることから、次年度はこうした脳科学者の著書等も検討する予定である。また、スイスについては、4歳児義務化に関する州教育長会議の報告書なども参考にしつつ、積極的に改革を進める州を中心に幼小接続の改革の具体層とその理論的根拠を検討する。3年計画の本研究の初年度の当たる本年度は、フランスにおける幼児教育の義務化の施策と論点を検討した。本研究は幼小の接続制度をテーマとしているが、スイスにおいては4歳児からの義務化が進み、フランスにおいても義務化の動きが出てきており、義務化を前提とするか否かは、接続制度の在り方に大きな影響を与えるからである。フランスでは、義務教育の開始は6歳の小学校入学からであるが、すでに3歳から保育学校への就学がほぼ100%であった。にもかかわらず、その義務教育化の議論が度々行われている。サルコジ保守政権下の2007年にベントリラ報告が出され、満3歳からの就学義務を課すことによって、保育学校を小学校とは異なる「独自の」学校としてではなく、小学校と「同等な」学校とすべきと提言している。これと同時に、言語の習得を最優先の課題として、3年間の年齢ごとのカリキュラムと各年齢に応じた進度の詳細を示すことを求めていた。一方、2012年に誕生したオランド社会党政権では、保育学校への就学保障の強化を求める法案が社会党議員団からたびたび提出されている。たとえば、「3歳からの就学義務の確立をねらいとする法案」(2011年4月15日付)の趣旨説明によると、最近の国際調査はフランスにとって厳しい内容であり、社会的不平等よりも学校内での不平等の方が大きいことを示しているとしたうえで、こうした文脈の中で保育学校は、より幼い子どもを、特に過疎地や都市部困難地域において受け入れることにより、社会的不平等の縮減において主要な役割を演じることができるとしてその義務化を求めている。そして、2017年3月には現在のマクロン大統領が2019年度より、義務教育の開始年齢を3歳に引き下げることを発表した。法案等の審議は次年度になるが、義務化の論理に含まれる幼小の接続関係について、次年度も引き続き検討する。本研究はフランス及びスイスにおける幼小連携制度を対象とするものであるが、本年度はフランスに対象を限定した。その理由は、フランスにおける施策の動向が急であることによる。スイスについては前科研により義務化については一定の研究成果が上がっている。

審議が継続中であるため、本年度の論文執筆には至らなかったが、法案が成立した時点で論文としてまとめ学会誌に投稿する予定である。研究課題はフランス及びスイスに関するものであるが、本年度も改革が進展しているフランスに焦点を絞り研究を実施した。2年目に当たる次年度には、フランス等の学習期に関する理論の検討と、スイスの基礎期の教育学的根拠の解明を行う。(1)学習期に関する理論の検討フランス等では複数学年による学級編制も珍しくないこともあり、幼小接続期の学習期のみならず、学習期全般に関する研究も蓄積されている(たとえば、Kahn, A larecherche du cycle perdu, &eacute;ditionsANRT,2009.)。これに対し、厳格な学年・学級制を採るわが国では、先行研究もほとんどない。そこで次年度は、計画の柱の1つに学習期に関する理論的研究を位置づけ、先行研究を総合することにより、学習期という仕組みの意義とともに、それを幼小の接続期に適用する具体的な有効性を検討する。(2)スイスにおける基礎期導入の教育学的根拠の解明とそのための事例検討スイスの場合、スイス教育長会議において全会一致で採択された合意であっても、その実施は各州において個別に検討され実施に移される。基礎期についても同様であり、このため各州において、試行が実施され、その際に基礎期の効果についても検証されている。この点はフランスにはない特徴であり、そうした調査報告書から、基礎期導入に至る教育学的な根拠を明らかにする。次年度は本研究課題の最終年度に当たるため、フランス及びスイスにおける幼児教育の義務化に焦点を当て、幼小接続の在り方を検討する。フランスについては、3歳児義務化の政策動向をまとめるとともに、特に「保育学校会議」の主宰者が、脳科学者のCyrulnikであり、大統領の演説でも参照されていたDehaeneも脳科学者であることに象徴的に示されているように、今回の施策の背景に脳科学の研究成果があることは明らかであることから、次年度はこうした脳科学者の著書等も検討する予定である。また、スイスについては、4歳児義務化に関する州教育長会議の報告書なども参考にしつつ、積極的に改革を進める州を中心に幼小接続の改革の具体層とその理論的根拠を検討する。
プレス成形における素材の初期残留応力の影響の予測・評価手法の確立

プレス加工など塑性加工に供される金属板材の初期残留応力が,成形後の部品の形状精度におよぼす影響は,部品形状や部位によっては無視できない問題となる.そこで,本研究では,「プレス成形用金属板材の加工前残留応力の高精度な予測」,「加工前残留応力がプレス成形製品の寸法精度や強度に及ぼす影響の評価」を目的として,研究を行った.その結果,圧延後の矯正工程により導入される残留応力の詳細を高精度構成式を用いて予測できた.また,矯正前後の残留応力の2次元検出器によるX線評価装置を用いた測定による評価と解析結果との比較をおこない,実際の矯正工程における素材の残留応力のその場測定の可能性について明らかにした.プレス成形用金属板材の加工前後残留応力の高精度な予測のため,矯正工程を模擬した繰返し4点曲げを行った.素材は,市販440MPa級高張力鋼板(公称厚さ1mm)で,曲げ軸方向は圧延直角方向とした.矯正前には,初期曲げ時引張り側および圧縮側にそれぞれ約100MPaおよび83MPaの曲げ方向応力が残留していた.1回目および2回目の曲げ加工後,引張り側および圧縮側の残留応力は,それぞれ1回目の加工後に約-122MPaおよび27MPa,2回目の加工後に,約-62MPaおよび-35MPaとなった.この結果を,有限要素解析で再現することを試みた.実験で得られた曲げ時の応力ーひずみ曲線を再現できるChabocheモデル(複合硬化則モデル)を用い,初期残留応力の板厚方向分布を初期条件として入力した.その後,実験と同様の2回の曲げ加工を行った.その結果,1回目および2回目の曲げ加工後に残留する表面の曲げ応力の変化を十分な精度で再現することができた.この結果は,材料モデルとして,一般に用いられる等方硬化則を用いた場合は十分に表現できなかった.また,Chabocheモデルを利用しても,初期残留応力を考慮しない場合には,1回目および2回目の曲げ加工後の残留応力の変化を定性的にも表現はできなかった.以上から,プレス用金属板材のような,板厚の薄い,残留応力レベルも比較的低い素材に対して,残留応力の高精度な測定および高精度な予測が可能であることが確認できた.1.矯正工程中の金属板材の残留応力の高精度有限要素解析,および3.板材の初期残留応力がプレス成形部品の寸法精度・強度に与える影響の予測・評価:ローラーレベラーによる矯正工程を模擬した繰返し4点曲げの有限要素解析において予め仮定した矯正前の初期残留応力に対して,曲げ加工の残留応力を解析した.高精度な材料構成式を適用し,繰返し曲げ加工工程中の残留応力の板厚方向応力分布ならびに除荷後の残留応力分布の妥当性を検証した.さらに,プレス成形シミュレーションにおいて,矯正時に導入された残留応力の有無が,加工後の残留応力分布および形状に及ぼす影響を評価した.対象として,(1)長方形素板をローラーレベラーを模擬した繰り返し4点曲げ後のハット曲げ加工,(2)実生産(多段工程)されるプレス成形部品を選択した.成形実験,残留応力測定と同時に有限要素解析を行った.その結果,局所的な変形を伴わない領域でも,加工中に降伏応力を超える張り出し/圧縮や曲げ変形を受ける領域では,初期の残留応力の数倍の応力が付与されるため,初期残留応力の影響はほとんど消失することがわかった.逆に,加工中に降伏応力を超えるような応力が与えられない領域では,初期残留応力の影響により,寸法精度の低下が見られることがわかった.2.矯正前後の残留応力のX線評価装置による測定:圧延鋼板の矯正応力や表面残留応力のその場測定に適用できるcosα法に対して,高精度測定が可能な新手法を提案し,同手法により測定精度を飛躍的に向上させることができた.さらに,圧延鋼板を用いた繰返し曲げ実験を行い,残留応力測定精度を検討した.本検討結果から,X線による高精度な非破壊応力評価には,平均的な弾性的性質を実測し,X線応力測定に必要な特定回折面の応力定数(回折面の弾性ひずみからマクロ応力を求める変換係数)を求める必要があることを示した.プレス成形における加工前後の残留応力の高精度評価およびその予測について,下記の通り研究を実施した.・残留応力の高精度非破壊測定技術の開発実プレス成形におけるオンサイト残留応力測定の可能性を追究し,X線によるcosα法をベースにした新たな残留応力の高精度測定技術を開発した。高精度な非破壊応力評価には、平均的な弾性的性質を実測し,X線応力測定に必要な特定回折面の応力定数を求める必要がある.本研究では製造ばらつき(加工前後)を考慮した実機での矯正前後の実鋼板の測定は断念したため,真の意味での残留応力測定ならびに実機での変化に富む金属組織での研究を実施できず,実生産の鋼材に対する本残留応力測定手法の信頼性向上に対する知見を得るまでには至らなかった.・板プレス成形解析における素材初期残留応力の影響の評価プレス成形シミュレーションにおいて,矯正時に導入された残留応力の有無が,加工後の応力分布および形状に及ぼす影響を評価した.対象として1)長方形素板をローラーレベラーへ模擬した繰返し4点曲げ後のハット曲げ加工、2)実生産(多段工程)されるプレス成形部品を選択した.

成形実験,残留応力測定と同時に有限要素解析を行った結果,局所的な変形を伴わない領域でも,加工中に降伏応力を超える張出し/圧縮や曲げ変形を受ける領域では,初期残留応力の数倍の応力が付与されるため,初期応力の影響はほとんど消失することがわかった.また,加工中に降伏応力を超えるような応力が与えられない領域では,初期残留応力の影響で寸法精度の低下が見られることを確認した.プレス加工など塑性加工に供される金属板材の初期残留応力が,成形後の部品の形状精度におよぼす影響は,部品形状や部位によっては無視できない問題となる.そこで,本研究では,「プレス成形用金属板材の加工前残留応力の高精度な予測」,「加工前残留応力がプレス成形製品の寸法精度や強度に及ぼす影響の評価」を目的として,研究を行った.その結果,圧延後の矯正工程により導入される残留応力の詳細を高精度構成式を用いて予測できた.また,矯正前後の残留応力の2次元検出器によるX線評価装置を用いた測定による評価と解析結果との比較をおこない,実際の矯正工程における素材の残留応力のその場測定の可能性について明らかにした.平成26年度当初に計画した研究目標は大きく分けて,1.初期残留応力のプレス成形解析に及ぼす影響の調査と,2.ポータブル性に優れたcosα法残留応力測定装置による鋼板残留応力測定の高精度化であり,その両方について,概ね目標を達成できた.塑性加工学1.平成26年度で得られた実験結果の信頼性を向上させる.2.より複雑なプレス成形品に対して,初期残留応力の考慮の効果を明らかにする.1年目として,プレス成形用金属板材の塑性変形を伴う曲げ加工(たとえば矯正加工)に対して,従来のX線残留応力測定の妥当性ならびに十分な精度での解析の可能性を明らかにできた.これは,申請時に提案した研究目的2のうちの「矯正工程の高精度有限要素解析による残留応力予測とその場計測による残留応力評価ならびに両者の比較」について有益な結果が得られたことを示している.以上より,1年目の成果としては,おおむね順調に進展していると判断できる.実験経費が予算よりも少額で済んだため.2年目には,プレス用金属板材の矯正工程のその場測定の可能性を有するcosα法にもとづくX線残留応力測定装置(本補助金にて購入済み)の測定精度を調査した後,本装置による矯正工程時の残留応力測定を行う.また,実プレス成形解析において,初期残留応力の考慮の有無が,解析結果に及ぼす影響を調査する.具体体には,高精度な構成式,上記装置による残留応力測定,プレス成形品の形状評価などをおこなう.プレス成形用板材は,圧延の影響や材質の制御により,異方性が存在する.その異方性を考慮したcosα法による残留応力測定手法についても検討を行う.平成27年度の実験用予算として組み入れる.
免疫グロブリン様受容体(IgLR)分子群を標的とした次世代骨吸収抑制薬の開発

DAP12と会合する免疫受容体IgLRのうち,胎生致死であるSIRPβ1を除くSiglec-15,MDL-1,TREM2の遺伝子欠損マウスおよび野生型マウスについて,卵巣摘出による閉経後骨粗鬆症モデルの解析を前年度に引き続き行った.3種類のIgLRのうちエストロゲン欠乏による骨量減少や海綿骨の骨梁構造劣化に対して有意に抵抗性を示したのはSiglec-15のみであった.組織学的にはMDL-1遺伝子欠損マウスでは誘導される破骨細胞が少ない傾向があったが,WTと比較して有意な差はなかった.TREM2遺伝子欠損マウスでは組織学的に有意な変化はなかったが,Siglec-15欠損マウスでは海綿骨領域に小型の破骨細胞しか形成されていなかった.Siglec-15の細胞外領域とIgG Fc領域の融合タンパクおよびコントロールとしてSiglec-15細胞外領域のシアル酸認識領域であるアルギニン残基をアラニンへと変異させたSiglec-15 point mutant (R143A)-IgG Fc融合タンパクを作成した.Sigelc-15-IgG Fc融合タンパクとのみ相互作用するリガンド糖鎖キャリアタンパク質の候補となるバンドから抽出したタンパクをMALDI-TOF MASSで分析した.さまざまなタンパクが検出された中で注目すべき分子のひとつとしてtartrate-resistant acid phosphatasetype 5が同定された.Sigelc-15とTRAP5aとの相互作用については生体内においてどのような役割があるのかについてはさらなる検討が必要である.北海道胆振東部地震に伴う停電により,冷所保管が必要であった試薬類の変質,サンプルの作成不良などが生じ,関節炎モデルや転移性骨がんモデルの作成,検討が大幅に遅れた.高価な試薬の再購入も困難であることから,モデルを絞って実験計画を変更して進めている.免疫受容体群のリガンド糖鎖同定研究についても同様に生化学実験試薬の損失により停滞を余儀なくされた.マウス系統は自家発電等により維持された.生理的骨吸収に重要なIgLRの同定:複数のIgLR遺伝子もしくはITAMアダプタータンパクを同時に欠損するマウスの骨表現型を解析することにより,どのIgLRが生理的骨吸収に重要な役割を果たしているのかを明らかにする.マイクロCTによる骨微細構造解析,硬組織標本を用いた骨組織形態計測,血清マーカーによる骨代謝状態の評価,脱灰組織標本を用いた各種染色による組織学的観察で破骨細胞の形態学的,機能的評価,アルカリフォスファターゼ染色による骨芽細胞評価,CD34による骨内血管評価などを行う.病的骨吸収に関与するIgLRの同定:遅延している関節炎における骨吸収抵抗性を示すIglRの同定研究を進める.マイクロCTによる骨破壊状態の比較,硬組織標本を用いた骨組織形態計測,脱灰組織標本を用いた骨吸収評価,血清マーカーによる比較評価を行う.IgLRのリガンド糖鎖の同定:これまでに行った網羅的糖鎖解析結果をもとにしたリガンド糖鎖,リガンド糖鎖キャリアタンパクの同定を引き続き行う.IgLRと親和性のあるリガンド糖鎖キャリアタンパク質の候補の中から破骨細胞と相互作用する細胞膜タンパクを選択し,それらが実際にリガンド糖鎖を含有しているかどうかを検討するDAP12と会合する免疫受容体IgLRのうち,胎生致死であるSIRPβ1を除くSiglec-15,MDL-1,TREM2の遺伝子欠損マウスおよび野生型マウスについて,卵巣摘出による閉経後骨粗鬆症モデルの解析を前年度に引き続き行った.3種類のIgLRのうちエストロゲン欠乏による骨量減少や海綿骨の骨梁構造劣化に対して有意に抵抗性を示したのはSiglec-15のみであった.組織学的にはMDL-1遺伝子欠損マウスでは誘導される破骨細胞が少ない傾向があったが,WTと比較して有意な差はなかった.TREM2遺伝子欠損マウスでは組織学的に有意な変化はなかったが,Siglec-15欠損マウスでは海綿骨領域に小型の破骨細胞しか形成されていなかった.Siglec-15の細胞外領域とIgG Fc領域の融合タンパクおよびコントロールとしてSiglec-15細胞外領域のシアル酸認識領域であるアルギニン残基をアラニンへと変異させたSiglec-15 point mutant (R143A)-IgG Fc融合タンパクを作成した.Sigelc-15-IgG Fc融合タンパクとのみ相互作用するリガンド糖鎖キャリアタンパク質の候補となるバンドから抽出したタンパクをMALDI-TOF MASSで分析した.さまざまなタンパクが検出された中で注目すべき分子のひとつとしてtartrate-resistant acid phosphatasetype 5が同定された.Sigelc-15とTRAP5aとの相互作用については生体内においてどのような役割があるのかについてはさらなる検討が必要である.北海道胆振東部地震に伴う停電により,冷所保管が必要であった試薬類の変質,サンプルの作成不良などが生じ,関節炎モデルや転移性骨がんモデルの作成,検討が大幅に遅れた.高価な試薬の再購入も困難であることから,モデルを絞って実験計画を変更して進めている.免疫受容体群のリガンド糖鎖同定研究についても同様に生化学実験試薬の損失により停滞を余儀なくされた.マウス系統は自家発電等により維持された.病的骨吸収に関与する免疫受容体IgLRを同定(標的分子ターゲットの絞り込み)するためまずDAP12と会合するIgLR遺伝子欠損マウスを準備した.

このうちSIRPb1は胎生致死であったことからSiglec-15, MDL-1, TREM2の3系統の遺伝子欠損マウス及び対照となる野生型WTマウスを実験に用いた.卵巣摘出により閉経後骨粗鬆症モデルを作成した.WTでは卵巣摘出後4週間で有意な骨量減少がみられ,MDL-1, TREM2の遺伝子欠損マウスも同様に骨量減少がみられたが,Siglec-15遺伝子欠損マウスでは骨量減少が鈍化した.現在,各種染色や骨ラベリングした硬組織標本を用いた骨形態計測を行なっている.Siglec-15のリガンド探索を目的に骨髄マクロファージから破骨細胞に分化が進むにつれて,シアル酸を含む糖鎖がどのように変化するのかを調査した.全体としての割合はN型糖鎖とスフィンゴ糖脂質では増加したが,O型糖鎖では減少することがわかった.スフィンゴ糖脂質ではシアル酸をひとつもつ糖鎖構造の減少と同時にシアル酸を複数もつシアリル糖鎖構造の増加が観察され,糖鎖の高シアリル化が起きていると推測された.N結合型糖鎖ではシアル酸をもつ中性糖が減少し,酸性糖が増加した.O型糖鎖で増加傾向を示したシアル酸含有糖鎖は1種類のみで,減少傾向を示したシアリル糖鎖構造が6種類あった.シアル酸転移酵素群の遺伝子発現の変化をみてもM-CSFとRANKLの刺激により,ほとんどの転移酵素の発現が上昇しており,網羅的グライコーム解析の結果と一致する結果であった.一方,ST6Gal1など一部の転移酵素では発現が減少しているものもあり,シアル酸を含有するO型糖鎖の減少と関連すると考えられた.免疫受容体を欠損するマウスを用いた閉経後骨粗鬆症モデルの作成は順調であり,マイクロCTを用いた骨量や骨微細構造の解析が進んでいる.組織学的検討は途上にあるが骨粗鬆症治療効果の有無についてはマイクロCTの結果から結論がえられている.破骨細胞に発現する糖鎖の網羅的解析は予定どおり進み,糖鎖構造の決定もできている.生理的骨吸収に重要なIgLRの同定:複数のIgLR遺伝子もしくはITAMアダプタータンパクを同時に欠損するマウスの骨表現型を解析することにより,どのIgLRが生理的骨吸収に重要な役割を果たしているのかを明らかにする.マイクロCTによる骨微細構造解析,硬組織標本を用いた骨組織形態計測,血清マーカーによる骨代謝状態の評価,脱灰組織標本を用いた各種染色による組織学的観察で破骨細胞の形態学的,機能的評価,アルカリフォスファターゼ染色による骨芽細胞評価,CD34による骨内血管評価などを行う.病的骨吸収に関与するIgLRの同定:遅延している関節炎における骨吸収抵抗性を示すIglRの同定研究を進める.マイクロCTによる骨破壊状態の比較,硬組織標本を用いた骨組織形態計測,脱灰組織標本を用いた骨吸収評価,血清マーカーによる比較評価を行う.IgLRのリガンド糖鎖の同定:これまでに行った網羅的糖鎖解析結果をもとにしたリガンド糖鎖,リガンド糖鎖キャリアタンパクの同定を引き続き行う.IgLRと親和性のあるリガンド糖鎖キャリアタンパク質の候補の中から破骨細胞と相互作用する細胞膜タンパクを選択し,それらが実際にリガンド糖鎖を含有しているかどうかを検討する閉経後骨粗鬆症における免疫受容体の機能の詳細を明らかにするために組織学的検討を進める.
フードシステムの技術革新と垂直的管理に関するサプライチェーンマネジメント分析

本研究において、食品安全管理への消費者の関心がフードチェーンの垂直的管理を衛生管理やトレーサビリティなどの先進的な技術開発を推し進めてきたことが検討された。また精密な地理的情報の利用によって生産管理とロジスティックスの面で技術効率性の向上する可能性のあることが、生鮮野菜と甘味資源作物(サトウキビ)についての実証研究から明らかになった。本年度は、(1)フードシステムを支える技術群の総括的なレビュー、(2)青果物生産・流通のサプライチェーンに沿ったインフラ・輸送効率分析、(3)加工用農産物フードシステムの操業度分析、を中心に研究を行った。(2)のインフラ・輸送効率分析は、農場から小売店舗までの輸送の実態を、千葉県多古町でのトウモロコシおよびトマト、和歌山県紀の川市のみかんを対象に行った。これらの輸送経路を、圃場から集荷(産地)、集荷から配送センター(広域輸送)、配送センターから店舗(消費地)、のセグメントに分けてGPS機器等で経路を追跡した。収集したデータを用いてそれぞれの輸送セグメントで得られた時間・距離・時速を推計した。産地段階では、この時速をベンチマークにして、当該地域の全出荷者を地図上に特定し出荷量を勘案しながら総輸送時間を推計した。その結果、遠隔地(和歌山)でも、産地内集荷の輸送時間を累積すると広域輸送時間と同じぐらいかかっていることが明らかになった。近郊(千葉)ならば産地内輸送時間の比率はさらに大きくなっていた。この産地内輸送時間は、地形条件(平坦地か山間地か)と途中の集荷場の配置によって大きく異なることが定量的に明らかになった。(3)の操業度分析では、粗糖生産を対象に農家生産行動と原材料加工メーカーの操業度との垂直的関係を検討するための予備的分析に着手した。サトウキビについては、沖縄県南大東島のサトウキビ生産の状況を5年間分の圃場別出荷データからGISデータベースに整理した。あわせて糖業メーカーの経営成果についてデータの収集と検討を行った。■加工用農産物フードシステムの操業度分析沖縄・南大東島のサトウキビ生産の生産・出荷・加工のモデル分析を以下の手順で行った。(1)圃場ごとの生産成果に関するGISデータベースを作成して、地理的条件、かん水施設の有無、肥培管理の内容が土地生産性(単収、糖度)に与える影響について、パネルデータ分析を利用した計量経済学的検討を行った。特にかん水の利用によって単収は大幅に向上すること、そしてそれは施設の設置費用を上回る効果があることが確かめられた。(2)圃場から製糖工場までの搬入ルートについてGPS機器を用いて計測し、ロジスティックス情報の把握を行った。(3)10年間の日別のサトウキビ搬入、加工作業状況についてデータの整理をして、降雨による操業中断の頻度について定量的な把握を行った。南大東島は大型機械化が進み作業効率は大きく向上したが、ハーベスターの重量がありすぎるために、降雨の場合に収穫作業を停止せざるを得ない確率が手刈りに比べて格段に高くなる。サトウキビ生産・加工システムとして効率性の評価は、その中断リスクも含めながら行う必要のあることが明らかになった。■契約野菜生産・流通のサフライチェーンマネジメント分析長崎県ながさき南部生産組合における特別栽培農産物生産の展開過程について聞き取り調査を実施して、生鮮農産物のサプライチェーンにおける技術的条件、販売先ルートの分散とリスク管理上の課題を整理した。その際に生産物の品質向上と計画通りの出荷体制の確立のために、組合員のコミットメントを高めるためのインセンティブ構築の重要性が明らかにされた。消費者の食の安全・安心に対する関心の高まりは減農薬・原価額肥料の特別栽培や有機栽培の農産物の需要を増やしている。その供給はチェーンストア型の小売業を通じて行われるために、生産現場は相当なボリュームの生産を行いながら、適正な農薬管理、高水準の肥培管理、厳密な分別管理をしなければならない。そしてそれらは事前に計画をたてながらも、柔軟な直前の計画変更への対応が求められる。産地はこれらの生産体系に合わせて地域の生産者をコーディネートしなければならない。サプライチェーンマネジメントが効果的に運営できるかどうかは、最川上の位置にある農家群の意識と活動が左右する。そこで和歌山と長崎の生協産直産地において、表明選好法によるアンケート調査を実施して、生産者の減農薬栽培や有機栽培への参加インセンティブの構造を検討した。結果は以下の通りである。和歌山では、K農協のミカン生産部会を対象に調査した。高齢農家が中心の部会であり、減農薬や有機栽培への取り組みを促すことは難しい地域である。仮想的に設定した価格水準、価格変動、立地条件、労働条件などの要因を組み込んだ栽培選択行動の分析を行った。その結果、リスク回避的態度は行動を左右していることが確認され、参加インセンティブを与えるためには、安定した契約価格の提示が有効であることが明らかになった。長崎では、N生産組合を対象に調査した。営農意欲の高い比較的若い農家が参加している。組合加入に際しては事前のルールを明示してその遵守の誓約を求めていることから同質的な集団を形成する工夫が行われている。

組合への参加の意義を表面選好法に基づく意識調査から検討したところ、有利な契約価格、取引先の開拓などの面で有利な組織であることが参加インセンティブとなっていて、農家もサプライチェーン全体を見通した生産行動を組み立てていることが明らかになった。
父母性因子の協働により植物初期胚の体軸が形成される分子機構の解明

被子植物であるシロイヌナズナにおいて、父母因子の制御下で胚発生を担うしくみを理解するべく、父母の両方から受精卵に持ち込まれて体軸形成を制御するWRKY2転写因子と父親(精細胞)からのみ持ち込まれる偽キナーゼであるSSP、母親(卵細胞)のみに由来するHDG11/12転写因子の三者に着目して研究をおこなった。それぞれの相互作用を詳細に判定するとともに、各因子の変異体や機能改変株を用いて精査した結果、これらが協調的に働くことで、WOX8遺伝子の転写が活性化され、受精卵の極性や胚の体軸が確立されることが明らかになった。具体的には、SSPによって受精卵で活性化されるMAPキナーゼ経路によってWRKY2がリン酸化されること、および、リン酸化によって活性化されたWRKY2と、HDG11/12がともにWOX8遺伝子のプロモータに直接結合してWOX8の転写を促進すること、さらに、生み出されたWOX8タンパク質が受精卵の極性化と胚のパターン形成を担うことを見出した。最終年度では、この成果をまとめ、国際誌に発表した(Ueda et. al., 2017)。また、受精卵が極性化する動態や、胚の体軸形成の詳細を理解するべく、受精卵内部や胚発生様式をライブイメージングする系を立ち上げたこの系により、受精卵が極性化して非対称分裂に至る際の細胞内動態(頂端ー基部軸の獲得)や、胚内部の各部位が異なる発生運命を獲得する過程(体軸に沿ったパターン形成)の可視化に成功し、これらの成果についても、国際誌や国際学会で公表した(Gooh et. al., 2015; Kimata et. al., 2016)。27年度が最終年度であるため、記入しない。被子植物であるシロイヌナズナにおいて、父母因子の制御下で胚発生を担うしくみを理解するべく、父母の両方から受精卵に持ち込まれて体軸形成を制御するWRKY2転写因子と父親(精細胞)からのみ持ち込まれる偽キナーゼであるSSP、母親(卵細胞)のみに由来するPOZ転写因子の三者に着目して研究をおこなった。それぞれの相互作用を詳細に判定するとともに、各因子の変異体や機能改変株を用いて精査した結果、これらが協調的に働くことで、下流の特異的な転写因子カスケードが活性化され、初期胚の体軸が形成されることが明らかになった(投稿準備中)。また、これら父母因子の協働により、具体的に体軸形成のどの局面が制御されるかを突き止めるべく、受精卵が極性化する過程や体軸に沿った胚のパターン形成をライブイメージングする系を立ち上げた(Maruyama et. al., 2015; Gooh et. al., 2015;投稿準備中)。この系により、受精卵が極性化して非対称分裂に至る動態(頂端ー基部軸の確立)や、胚内部の各部位が異なる発生運命を獲得する過程(体軸に沿ったパターン形成)の可視化に成功し、父母の協働が損なわれた変異体を用いてライブイメージングしたことで、各時期におけるどのイベントが特異的に損なわれるのかを特定できつつある。当初の計画でも、受精卵の極性化や胚のパターン形成をライブイメージングする予定であったが、それらは特定方向への細胞伸長や細胞分裂パターンの可視化を想定したものであり、細胞内部のオルガネラの動態変化や、発現遺伝子の変化といった詳細については、固定サンプルを用いた超解像度顕微鏡による観察など、ライブイメージングとは別の解析手法によっておこなうつもりであった。しかしながら、顕微鏡システムなどを最適化したことで、オルガネラの形態変化や遺伝子発現の推移などもライブイメージングできる系を確立できたことにより、解析の精度が飛躍的に上昇し、個々の遺伝子機能の理解も進んだ。

これまでの解析結果によって、父母因子の協働の下流で制御される発生イベントが特定されつつあるので、そのメカニズムをさらに精査するべく、第二弾となるマーカー株を作成中である。今後はこれらのマーカー株や、父母因子との関係がいまだ知られていない発生制御因子も解析することで、父母因子の協働が植物の体軸獲得とパターン形成を担うしくみをより詳細に解明していく。27年度が最終年度であるため、記入しない。
ネマティック液晶における振動パターンの動的性質に関する研究

負の誘電異方性をもつネマティック液晶に電圧を加えると、あるしきい値以上で空間的に規則正しい二次元ロール状パターンが顕微鏡下で観測される、これはウイリアムズドメインと呼ばれ、一方向に配列した液晶構成分子の空間的配向変化を反映した巨視的秩序構造で非平衡系において現れる典型的な散逸構造である。我々は最近この静的パターンに印加する電圧を大きくしていくとある値以上でウイリアムズドメインのストライプパターンが振動する、空間的にも時間的にもコヒーレンスの高い秩序構造を見出した。この構造には二種類の振動様式があり、それぞれ異なった電圧でcriticalに現れる。ある電圧より最初に現れる振動はウイリアムズドメインのストライプがその中点を中心にして互いに平行に偏角振動(OS1)をする現象であり、さらに電圧を大きくするとストライプが中央で切れて一つ飛越えたストライプと継ぎ合い、再び切れて元のストライプと継がりこれを繰り返す振動である(OS2)。第一の振動は非常に長い周期を持つのに対し、第二の継ぎ変え振動の周期は一桁程度速いパターン振動である。我々はこれらの振動の動的性質を明らかにする目的で実験研究を行った。そしてパターン振動の振幅、周期等の挙動に興味ある結果を得た。これらの振動はhardmode的であること、及びその振幅はしきい値からの距離の1/2ベキ乗で増加することが分かった。又第一の振動は、その乱流化過程において周期倍増化を示し、さらにWindowーlikeなものが現れることが分かった。これらの結果は、本研究で初めて見出されたものである。負の誘電異方性をもつネマティック液晶に電圧を加えると,あるしきい値以上で空間的に規則正しい二次元ロール状パターンが顕微鏡下で観測される.これはウィリアムズドメントと呼ばれ,一方向に配列した液晶構成分子の空間的配向変化を反映した巨視的秩序構造で非平衡系において現れる典型的な散逸構造である.我々は最近この静的パターンに加える電圧をさらに大きくしていくとある値以上でウイリアムズドメインのストライプパターンが振動する,空間的にも時間的にもコヒーレンスの高い秩序構造を見出した.この構造には二種類の振動様式があり非常に興味深い現象である.本研究はこの新しい秩序構造の定常状態におけるパターンの振動振幅,周期等の挙動,空間相関,ゆらぎ等を詳細に調べ,このリミットサイクルの動的構造を明らかにした.さらに現在その乱流化過程を研究中である.負の誘伝異方性をもつネマティック液晶に電圧を加えると、あるしきい値以上で空間的に規則正しい二次元ロール状パターンが観測される。これはウイリアムズドメインと呼ばれ、一方向に配列した液晶構成分子の空間的配向変化を反映した巨視的秩序構造で非平衡系において現れる典型的な散逸構造である。我々は最近この静的パターンがに印加する電圧を大きくしていくとある値以上でウイリアムズドメインのストライプパターンが振動する、空間的にも時間的にもコヒーレンスの高い秩序構造を見出した。ある電圧より最初に現れる振動はウイリアムスドメインのストライプがその中点を中心にして互いに平行に偏角振動(OS1)をする現象であり、さらに電圧を大きくするとストライプが中央で切れて一つ飛越えたストライプと継ぎ合い、再び切れて元のストライプと継がりこれを繰り返す振動である(OS2)。又第一の振動は、その乱流化過程において周期倍増化を示し、さらにWindow-likeなものが現れることが分かった。
原虫性疾患に対する新規化学療法の開発

抗マラリア剤開発の新しい戦略を目指し、我々はいくつかの抗マラリア剤の標的酵素であるDHFRTS(ジヒドロ葉酸還元酵素-チミジル酸合成酵素)複合体に着目した。本研究はマラリアのDHFRをX線結晶解折にかけ、それより得られた原子座標をもとにコンピューターによってマラリアのDHFRを阻害する化合物をデザインし、さらに試験管内において効率のよい阻害剤をスクリーニングしようというものである。平成5年度においては人工合成遺伝子を用いて大腸菌内で発現させた熱帯熱マラリアDHFRの単離精製と精製された酵素標品を用いて基本的な生化学的データ、および従来から使用されている抗マラリア剤の阻害効果の検討を完了した。さらに、研究分担者の板井昭子は微量ながらDHFRの結晶を得た。平成6年度においては、レコンビナントDHFRのN-末端、及び、C末端の一次構造に改良を加え、その酵素活性の上昇と安定性の増加を試みた。得られたレコンビナントDHFRを用いて、葉酸アナログであるpyrrol[2,3-d]pyrimidineの誘導体100種以上について阻害活性及び選択毒性を求めた。培養マラリア原虫の増殖阻害について観察した結果、シクログアニル耐性型DHFRに強い阻害効果を示すものも発見された。一方、コンピュータードラッグデザインによって設計された化合物数十種類について、同様にスクリーニングしたところ、高い選択毒性を有する化合物が得られた。平成7年度においては種々の薬剤耐性型レコンビナントDHFRを精製し、耐性株に対しても有効な抗マラリア剤の候補化合物であるPyrrolo(2,3-d)pyrimidines誘導体のスクリーニングを、精製されたマラリアDHFRの酵素活性に対する阻害効果を指標にして培養マラリア原虫とネズミマラリアを用いた動物モデルの両者においてその有効性を試験した。その結果、ピリメサミン及びシクログアニル薬剤耐性を獲得したマラリア株の増殖を顕著に阻害することができた。一方、我々は新しい薬剤の基礎となるリ-ド化合物を得るため、コンピューター上に構築されたマラリアDHFRのモデルを用いて化合物のデータベースよりこれまでDHFR阻害活性の報告されていない化合物を選び出し、レコンビナントマラリアDHFRを用いて阻害活性を調べた。当初計画していた研究目標は大きく二つであるが、その第一の目標は人工合成遺伝子を用いて大腸菌内で発現させた熱帯熱マラリアDHFRの単離精製と精製された酵素標品を用いて基本的な生化学的データ、および従来から使用されている抗マラリア剤の阻害効果の検討である。これらについては本年度において完了した。一方、人工合成したDHFR遺伝子に種々の部位特異的変異を導入したところ、108番目のアミノ酸を置換すると基質及び阻害剤に対する親和性が大きく変化するとともに、比活性に大きな影響を与えることが明かとなった。これらの研究成果はMolecular and Biochemical Parasitology誌において現在印刷中である。さらに本研究において、レコンビナントDHFRの精製標品中における活性酵素分子と不活性酵素分子の量比を測定したところほとんど全ての分子が活性を持つことが明かとなった。このことは第二の研究目標であるDHFRの結晶化にとって重要である。研究代表者堀井俊宏は高度に精製したDHFR標品を研究分担者の板井昭子に順次提供し、板井昭子は微量ながらすでに結晶を得つつある。

同助教授は、マラリアDHFRの一次構造から立体モデル構築を完成しており、それをもとに新規抗マラリア剤開発のためのリード化合物を設計し合成中である。一方、未発表であるが、レコンビナントDHFRはC-末端の構造によりその活性が大きく変化することを示すデータを得た。抗マラリア剤開発の新しい戦略を目指し、我々はいくつかの抗マラリア剤の標的酵素であるDHFR-TS(ジヒドロ葉酸還元酵素-チミジル酸合成酵素)複合体に着目した。本研究はマラリアのDHFRをX線結晶解析にかけ、それより得られた原子座標をもとにコンピューターによってマラリアのDHFRを阻害する化合物をデザインし、さらに試験管内において効率のよい阻害剤をスクリーニングしようというものである。本年度においては、レコンビナントDHFRのN-末端、及び、C-末端の一次構造に改良を加え、その酵素活性の上昇と安定性の増加を試みた。その結果、マラリア原虫より単離されたものと同等の活性を持つ構造と、従来のレコンビナントDHFRより安定な構造が得られた。また、いくつかの薬剤耐性型の変異DHFRについてもレコンビナントを構築した。これらのレコンビナントDHFRを用いて、葉酸アナログであるpyrrol[2,3-d]pyrimidineの誘導体100種以上についてそれらの阻害効果を測定した。そのうち約半数のものが、低濃度で強い阻害活性を示した。また、選択毒性についてはbovineDHFRを対照として用い、いくつかの薬剤は20-70倍の選択毒性を示した。培養マラリア原虫の増殖阻害について観察した結果、シクログアニル耐性型DHFRに強い阻害効果を示すものも発見された。一方、コンピュータードラッグデザインによって設計された化合物数十種類について、同様にスクリーニングしたところ、bovineDHFRに比べて、200倍を越える選択毒性を有する化合物が得られた。マラリアDHFR・TS(ジヒドロ葉酸還元酵素-チミジル酸合成酵素)はピリメサミンやシクログアニルの標的酵素であり、薬剤耐性機構が最も詳しく研究されている酵素である。我々は本研究課題の初年度及び2年度においてレコンビナントマラリアDHFRを開発し、これが薬剤のスクリーニングに極めて有効であることを示した。本年度においては種々の薬剤耐性型レコンビナントDHFRを精製し、耐性株に対しても有効な新規薬剤のスクリーニングを精製されたマラリアDHFRの酵素活性に対する阻害効果を指標にして試験管内において行なった。得られた抗マラリア剤の候補化合物であるPyrrolo(2,3・d)pyrimidines誘導体について、培養マラリア原虫とネズミマラリアを用いた動物モデルの両者において、その有効性を試験した。従来よりヒトマラリの治療に使用されているピリメサミンとシクログアニルを対照薬として用いたところ、本研究において得られた化合物は、両薬剤に対して耐性を獲得したマラリア株の増殖を顕著に阻害することができた。さらに動物試験においてもシクログアニルと同等の効果を示した。
熱帯アジア(東南アジア・インド)における歴史水利都市の調査・研究

ミャンマー・マンダレー管区パガン地域およびマンダレー地域の調査研究旅行経路:成田(関空)-バンコック-ヤンゴン-パガン-ヤンゴン-バンコック-成田(関空)<国内における準備活動>(1)ミャンマーに関する水利灌漑関連の文献資料、農業関係資料(特にJETROアジア経済研究所図書館)の調査、収集、(2)パガン遺跡調査、エーヤーワディ川に関するビルマ語文献、英領時代のチャウセー地方の灌漑調査報告書、農機具調査報告書、灌漑水路による乾季作調査などに基づき調査方法の確定、など。<現地における調査・研究活動>担当官の同行による現地調査地点の確認と調査地の事前通告の再確認。マンダレー・チャウセー灌漑局と打ち合わせ。2)ビルマ語の灌漑地図:地図および報告書の収集と同時に検分。チャウセー農業報告書の主要部分の英訳作成。3)マンダレー、チャウセーおよびパガン調査:(1)乾燥地帯と在地灌漑技術の痕跡調査。(2)シャン高原に源を持つ水量豊かな複数の河川とチャウセーとの複合扇状地調査。(3)古い形の集住社会(カヤイン)単位の検証と灌漑稲作の関係調査。(4)パガン王朝諸王の灌漑施設建設、大人口の集中と寺院建設の検証(5)当時の河川交通による交易とコスモポリタン的パガン文化の調査。(6)寺院仏塔のレンガ材と水利構造物の建築方法調査(建築班、考古班):一部オーガによるボーリング(7)チャウセー地方の河川取水による古水利網調査(灌漑工学班):往時の生産高と村落配置の考察(8)パガン都城と内陸交易物産と村落経済調査(社会経済班)(9)修復中の仏塔・寺院調査(歴史・考古班)4)研究協力者:UNyun Han(ミャンマー文化省・考古局長)パガン保存修復担当ミャンマー・マンダレー管区パガン地域およびマンダレー地域の調査研究旅行経路:成田(関空)-バンコック-ヤンゴン-パガン-ヤンゴン-バンコック-成田(関空)<国内における準備活動>(1)ミャンマーに関する水利灌漑関連の文献資料、農業関係資料(特にJETROアジア経済研究所図書館)の調査、収集、(2)パガン遺跡調査、エーヤーワディ川に関するビルマ語文献、英領時代のチャウセー地方の灌漑調査報告書、農機具調査報告書、灌漑水路による乾季作調査などに基づき調査方法の確定、など。(6)寺院仏塔のレンガ材と水利構造物の建築方法調査(建築班、考古班):一部オーガによるボーリング(7)チャウセー地方の河川取水による古水利網調査(灌漑工学班):往時の生産高と村落配置の考察(8)パガン都城と内陸交易物産と村落経済調査(社会経済班)(9)修復中の仏塔・寺院調査(歴史・考古班)4)研究協力者:UNyun Han(ミャンマー文化省・考古局長)パガン保存修復担当1、国内における活動1)データベース化作業:JICA作成地形図およびグロリエ水利都市論の再点検作業2)資料、州・村落地図等の資料カタログ作成:『フランス極東学院紀要』(Bulletin del'Ecole Francaise d'Extreme-Orient:略称EFEO)および同学院出版物などを1901年から2001年まで調査し、水利関連の関係カタログの作成を行なった。3)調査のための研究会:(1)水利都市論争の論点研究、(2)水利研究会を開き、調査手順・調査項目・調査方法などの周知徹底を図った。2、現場における調査研究活動1)州政府・アプサラとの打ち合わせ会議:ソンコン氏、ブン・ナリット総裁、ロスボラット氏と打ち合わせ。現場における研究協力体制の確認、調査地点の調査方法の確認。2)アンコール時代の水利都市調査:(1)遺跡と水利施設の再調査・考察、(2)日本政府の技術協力で作成されたアンコール地域の5000分の1の地形図から東西方向にいくつもの小土手や小堤防が走っているのが見えるのを確認。(3)上位にある貯水池から必要に応じて土手を切って水を下位へ流すことにより田植えなどが可能。(4)この地形図をコンピューター・グラフィックで確認。(5)この地形図により初めて古代の土手や畦道が明らかになった。アンコール地域の地形は微高地形図の高低差を40倍に強調して再現すると北から南にわずかに傾斜しており下の土手を切れば、水は低い方に落ちていく。

仮説では土手に囲まれた大区画を1枚の田として田植えを行ない、稲が根づいたら最小限の水を残して下の次の囲いの大田地へ水を流していく。(6)これこそ巨大な「田越し灌漑」といわれるものである。世界に類例のない灌漑方法であることが判明した。(7)アンコール朝時代では、1年に3度も繰り返されるこの田植えの作業があったとされ、それはアンコール朝の隆盛を維持する経済的原動力となったことが推察された。3)建築・考古班(片桐、中尾)は水利構築物調査・オーガによる地下ボーリング、灌漑工学班(荒樋)は農業水利痕跡調査およびあぜ道の確認、社会経済班(村井、ベリアト)は地域経済と灌漑道具類の調査、歴史・考古班(石澤、青柳)は遺跡土層、窯跡調査を行なった。タイ・スコータイ地方調査研究旅行経路:成田(関空)-バンコック-ピッサナローク-バンコック-成田(関空)<準備活動> 1)データベース化作業:チャオプラヤ川中流域スコータイ地方の地形・自然環境・天水田・地下水・水田立地・洪水氾濫・ヨム川とナーン川両流域農業・溢流タイプ河川堰・水深の浅い沼地(皿池)などの資料調査。スコータイ地方に関する資料・報告書・タイ語資料などの収集および資料等に基づく研究会の開催。北原淳著『タイ農村の構造と変動』読書会の開催。2)調査研究手法の研究会:タイ農業省刊行のスコータイ地方灌概図、農業試験場の報告書、タイ農業センサス(英文)、農業用水調査報告書、タイ国内溜池地図、堰と用水路地図などを入手し、どの地域の用水路・天水田、溢流堰を調査する。スコータイ都城・シーサッチャナーライ副都城の歴史・考古・都市計画等の調査報告・資料(タイ語、英語)の検討。<現地における調査・研究活動> 1)文化省考古芸術局長アラク・スンギータクル氏と打ち合わせ・バンコク博物館長ソムチャイ氏らから情報を得る。2)考古芸術局長タラポン・スリスチャットおよび事務局長ニコム・ムシガカマ局長と打ち合わせ、現場における協力体制の確認。3)スコータイ地域形成史と水利社会調査:(1)水利灌慨局担当者インタビュー、(2)水利遺跡再整備案と波及効果、(3)自然(森林)環境と地域社会、(4)農村経済と灌漑水路建設、(5)水利遺跡インベントリー作成、(6)村落周辺の植生地図・地形起伏図等の作成、(7)都城石材切り出し場所Kaonoiの確認。4)灌漑用語の検証:(1)井堰(ファーイ)から水路(ムアング)によって用水を導く様式(ファーイ・ムアング灌漑)とスコータイ都城初期の考古遺趾の考察、(2)スコータイ都城と環濠の問題:貯水と排水のメカニズム調査および寺院の造営における「水」の問題、(3)シーサッチャナーライ副都城の建設とヨム川河岸段丘の問題、(4)窯跡・宋胡録等の運搬間題と河川交通、(5)スコータイ王朝の成立と展開における「水」の問題。王朝の成立はこのスコータイ平野の農業生産を基盤とし天水田稲作と灌漑農業が重要。その痕跡調査、(6)スコータイ王朝の河川交易は山地部・平原の生産物を河口の港市に供給。交易活動を河川との関係調査。
免疫グロブリンの臓器保護作用の発現機序の解明と重症敗血症治療への応用

本研究では、人免疫グロブリン製剤(Ig)の新しい臓器保護作用を解析するためにIgがカプサイシン感受性知覚神経の活性化を促進して、虚血再灌流性臓器障害を軽減するか否かを解析した。Igは知覚神経を刺激して、臓器保護作用に重要なインスリン様成長因子-I(IGF-I)の生成を促し、マウスの虚血再灌流性腎障害を軽減することが判明した。よって、Igは重症敗血症などによる臓器障害抑制を目的とした治療にも有用である可能性が示された本研究では、人免疫グロブリン製剤(Ig)の新しい臓器保護作用を解析するためにIgがカプサイシン感受性知覚神経の活性化を促進して、虚血再灌流性臓器障害を軽減するか否かを解析した。よって、Igは重症敗血症などによる臓器障害抑制を目的とした治療にも有用である可能性が示された1.免疫グロブリンによる知覚神経刺激作用の解析マウスから分離した脊髄後根神経節細胞(DRG)に人免疫グロブリン製剤を作用させて、DRGからのカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)の放出を検討した。人免疫グロブリン製剤(1mg/ml)をDRGに作用させると、培養上清中のCGRP濃度が有意に上昇した。よって、免疫グロブリンは知覚神経刺激作用を有することが示された。2.免疫グロブリンのマウス虚血再灌流性臓器障害に対する効果の解析免疫グロブリンが知覚神経の活性化の活性化を介して、マウスの虚血再灌流性腎障害を軽減するか検討した。人免疫グロブリン製剤(100mg/kg、静脈内投与)をマウスに投与すると、虚血再灌流による腎組織中のCGRPおよびIGF-I濃度の上昇が有意に促進された。腎虚血再灌流による腎のTUNEL染色陽性細胞の増加とcaspase-3濃度の増加は、人免疫グロブリン製剤の投与で有意に抑制され、腎虚血再灌流による腎のアポトーシスを抑制することが示された。腎虚血再灌流による腎障害についても人免疫グロブリン製剤の投与で有意に抑制された。バニロイド受容体-1の選択的阻害剤であるSB366791投与により人免疫グロブリン製剤による腎虚血再灌流後の腎組織中のCGRPおよびIGF-I濃度の上昇作用は有意に阻害された。また、SB366791および抗マウスIGF-I抗体投与により、人免疫グロブリン製剤による腎虚血再灌流によるアポトーシスや腎障害の抑制作用もほぼ完全に阻害された。以上の結果から、免疫グロブリンは知覚神経の刺激作用を介して、腎のIGF-I産生を促進し、虚血再灌流によるアポトーシスを抑制し、腎障害を軽減している可能性が示された。昨年度までの解析で、免疫グロブリンが知覚神経刺激作用を介して腎のカルシトニン遺伝子関連ペプチード(CGRP)産生を促進して、IGF-1産生を増加し、虚血再灌流によるアポトーシスを抑制して、腎障害を軽減する可能性を検討した。今回CGRPノックアウト(KO)マウスを用いて、同様の検討を行った。CGRPKOマウスでは、腎虚血再灌流による腎組織中のIGF-1濃度の上昇が認められず、野生型マウスと比べ、腎のTUNEL染色陽性細胞が増加しcaspase-3濃度も有意に高値を示した。また、腎障害の指標として血中尿素窒素(BUN)および血中クレアチニン(Cr)濃度を測定したところ、CGRPKOマウスでは、野生型マウスよりも腎虚血再灌流後のBUNおよびCr濃度が有意に高値を示した。人免疫グロブリン製剤(100mg/kg、静脈内投与)をCGRPKOマウスに投与しても、虚血再灌流による腎組織中のIGF-1膿度は上昇せず、腎のTUNEL染色陽性細胞の増加とcaspase-3濃度の増加は、抑制されなかった。また、CGRPKOマウスにおけるBUNおよびCr濃度の上昇も人免疫グロブリン製剤の投与で改善されなかった。CGRPKOマウスにCGRPまたは人遺伝子組み換えIGF-1を投与すると、虚血再灌流による腎のアポトーシスが抑制され、腎障害も軽減された。以上の結果から、虚血再灌流により知覚神経が刺激され、腎組織中のCGRP濃度が上昇し、IGF-1産生を促進することで、アポトーシスを制御し、腎障害を軽減することが示された。免疫グロブリンは知覚神経の刺激作用を介して、腎のCGRP濃度を増加して、IGF-1産生を促進し、虚血再灌流によるアポトーシスを抑制し、腎障害を軽減することが示された。