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包括的認知症検診プログラムの開発と有効性の検討

本研究では、まず認知症検診への受診意図に影響を与える要因について検討した。その結果、認知症になると重大な結果を招くという認知を持っている人はそうでない人と比べて5.7倍、認知症予防の生活習慣に関する知識を持っている人はそうでない人と比べて2倍、認知症検診への受診意図が高まることが明らかとなった。この知見を用いて、個人に応じた認知症予防の生活習慣指導を取り入れた認知症検診プログラムを作成した。陽性者のうち受診した75%は認知障害を認めた。また、拒否や抵抗は全対象者において認めなかった。以上より、本プログラムは地域で行う認知症検診プログラムとして有用である可能性があると示唆された。本年度は、包括的認知症検診プログラムの開発に向け、認知症検診に関する先行研究のレビューを実施するとともに、認知症検診プログラムで用いるツールの検討を行った。その結果、TTCCのvery mild ADへの感度は76%、aMCIへの感度は47%、特異度は83%が示された。また、健康な高齢者がTTCCで陽性と判定される確率を1としたところ、very mild ADでは16.2倍(95%CI:6.3-41.7)、aMCIでは4.4倍(95%CI:1.7-11.0)陽性を示しやすいことがわかった。以上より、TTCCはアルツハイマー病の早期発見に有用であり、包括的認知症検診プログラムのツールとして利用できることが示された。今年度は、もの忘れ検診の受診意図に影響を与える要因について主に検討した。本調査は、八戸医療生協と香川医療生協、高知医療生協の組合員を対象に、2015年6月から2016年1月の間に実施した。本調査に同意をして調査票に回答した人のうち、欠損値のあるデータを除いた345人(平均年齢71.6±6.3歳、男性75人、女性270人)を解析の対象とした。対象からは、1)現在認知症で医療機関に通院している者、2)この1年以内に医療機関などでもの忘れチェックを受けた者、3)もの忘れ外来や脳ドックへの受診を予約している者は除外した。対象者のうち受診意図が強い者は110人、受診意図が弱い者は234人であった。その結果、認知症になると重大な結果を招くという認知の程度(オッズ比:5.71、95%信頼区間:2.95 &#8211; 11.03)、認知症予防の生活習慣に関する知識の程度(オッズ比:1.99、95%信頼区間:1.16 &#8211; 3.42)が受診意図に有意な影響力を持っていることが示された。本調査の結果とこれまでの先行研究のレビューを基に、包括的もの忘れ検診プログラムを作成した。本プログラムは、10項目からなる質問項目と立方体模写、および竹田式三色組合せテスト(TTCC)から構成した。質問項目は、認知症の初期症状として認めやすい状態を10項目作成した。このうち、質問項目はチェックが1つつくごとに1点を加点し、立方体模写は立方体の透視図が模写できなければ2点を加点した。本プログラムでは、質問項目と立方体模写の合計点が3点以上かつTTCCが陽性の場合、陽性(認知症の疑いあり)と判定するという基準を設けた。また、認知症の危険因子についても尋ねる項目を14項目用意し、結果に応じて認知症予防についての指導ができるようにした。本プログラムを、現在モデル地区において実施している。もの忘れ検診への受診意図に関する調査と包括的もの忘れ検診プログラムの作成については、順調に進んでいる。しかしながら、プログラムを実施する地域がまだ十分とはいえないため、「(3)やや遅れている」と評価した。本研究では、まず認知症検診の受診意図に影響を与える要因について、主に認知的変数に焦点を当てて検討した。調査の結果、受診意図の高い人(高群)は110人、受診意図の低い人(低群)は234人であった。分析の結果、重大性の認知(オッズ比:5.7,95%信頼区間:3.0-11.0)と予防習慣の知識(オッズ比:2.0,95%信頼区間:1.2-3.4)が、受診意図に有意な影響力を持っていることが示された。認知症検診の受診意図を高めるには、認知症に罹患することで重大な結果を招くことの心理教育と、認知症の危険因子と防御因子の生活習慣の普及を図ることが有効な対応となる可能性があることが示唆された。次に、認知症の早期発見と予防を考慮した包括的認知症検診プログラムを開発し、その有用性について検討した。本プログラムは、竹田式三色組合せテスト、立方体模写、認知症の初期症状の質問からなるパートと、認知症のリスクを高める生活習慣を問うパートから構成された。本プログラムの特徴は専門家でなくても実施できること、認知機能の低下の有無から認知症予防の習慣まで、結果に応じたフィードバックが構造化されていることである。65歳以上の197人を対象とした。本プログラムによって陽性と判定されたのは32人(16.2%)、陰性と判定されたのは165人(83.8%)であった。陽性と判定された人のうち医療機関に受診した人は4人で、2人が認知症、1人がMCIと診断された。

平成26年度の本邦における65歳以上高齢者の認知症有病率は15%であり(厚労省,2014)、本プログラムによる陽性率とほぼ等しい値を示している。陽性者のうち受診した75%は認知機能障害を認めた。以上より、本プログラムは認知症検診プログラムとして有用である可能性があると示唆された。陽性判定された人を医療機関につなぎ、早期治療を行う仕組み作りが今後の課題である。本研究では、まず認知症検診への受診意図に影響を与える要因について検討した。その結果、認知症になると重大な結果を招くという認知を持っている人はそうでない人と比べて5.7倍、認知症予防の生活習慣に関する知識を持っている人はそうでない人と比べて2倍、認知症検診への受診意図が高まることが明らかとなった。この知見を用いて、個人に応じた認知症予防の生活習慣指導を取り入れた認知症検診プログラムを作成した。陽性者のうち受診した75%は認知障害を認めた。また、拒否や抵抗は全対象者において認めなかった。以上より、本プログラムは地域で行う認知症検診プログラムとして有用である可能性があると示唆された。本年度は、認知症早期発見のためのプログラム開発の予備的検討以外に、認知症検診受診に関する促進および阻害要因について検討することを目指していた。認知症早期発見に向けた予備的検討は進んでいるものの、検診受診行動についての基礎的検討が不十分であるため、やや遅れていると評価した。平成28年度は、前年の研究結果を踏まえ、包括的認知症検診プログラムの修正を図り、より現実に即した検診プログラムの完成を目指す。修正したプログラムを新たなモデル地域に実施し、その結果について効果測定を行う。以上の研究をまとめ、得られた知見について、国内外の関連学会で発表を行い、学会誌にその成果を投稿する予定とする。臨床心理学今後は、認知症検診受診に対する促進および阻害要因についての検討を進めるとともに、包括的認知症検診プログラムの作成を目指す。認知症検診受診についての促進および阻害要因についての質問紙調査を実施し、検診受診行動をコントロールする要因について探索する。また、平成26年度の研究成果と本調査の知見等を踏まえた包括的認知症検診プログラムを開発する。当該プログラムでは、認知症の早期発見だけではなく、予防的視点も取り入れ、認知症の早期発見と予防が地域で実施できるためのプログラムの開発につなげる。以上のプログラムをモデル地域で実践し、その有効性について検討する。平成27年度では、もの忘れ検診受診意図の調査研究に関する成果を、国際学会で発表し、また国際学会誌に論文として投稿する予定として、これらの旅費および翻訳料を予算計上していた。しかし、本調査が終了したのが平成28年1月であり、そこから解析作業を進めたため、この2つの課題を昨年度中に遂行できなかった。したがって、これらの課題を実行する予算を次年度に繰り越すこととした。平成28年度は、昨年度実施した調査研究を英語論文としてまとめ、国際学会誌に投稿するため、これらの翻訳料および投稿料を使用する。また、引き続き包括的もの忘れ検診プログラムを実施し、実施協力地域に赴くための旅費および協力機関とのやりとりに用いる通信費を使用する。また、もの忘れ検診を含めた認知症対策についての先進的試みを学ぶため、海外での研修を予定しており、包括的もの忘れ検診プログラムの成果について国内・国外の関連学会での発表を予定しているため、これらの旅費を使用する。必要に応じて、データ解析用ソフトウェア、レーザープリンターインクジェット、データ保存媒体、封筒・印刷用紙などの消耗品および研究関連図書費を使用する。
血管内皮細胞の機械刺激受容応答機構の研究

本年度の研究目的は(1)細胞内カルシウムの空間的動態の解析(濃度上昇の空間的不均一性が生じるか否か)と(2)接着斑蛋白質チロシンリン酸化の空間的不均一性の解析を行い、血管内皮細胞における形態および細胞骨格の空間的不均一応答との関連を解明することにあった。結果(1)細胞内カルシウム空間的動態外液カルシウム濃度が100uMでは伸展刺激による形態変化が起こることを示しているが細胞内カルシウムを均一に上昇させる目的でionomycinを加え細胞内カルシウム濃度も100uMにした。これはFura2を用いたカルシウム蛍光測光にて確認している。細胞内カルシウム濃度をこのようにして均一に100uMにしたとき(かなり高い濃度で、伸展刺激によるカルシウム濃度上昇よりもはるかに高い濃度)でも伸展刺激により形態変化を惹起することができた。この実験結果は細胞内カルシウムの空間的分布に局所性がなくてもよいことを示唆している。しかし、細胞内カルシウムの上昇がないと形態変化は起こらないことから細胞内カルシウムの上昇は必要条件ではあるが十分条件ではない。現在、細胞内カルシウムイメージングを行い確認を行っている。(2)接着斑蛋白質チロシンリン酸化の空間的不均一性細胞に伸展刺激を与え固定後、抗リン酸化チロシン抗体にてチロシンリン酸化蛋白を検出した。我々の研究から接着斑蛋白が強くチロシンリン酸化を受けることを示している。今回免疫染色により、接着斑に一致して抗リン酸化チロシン抗体に染色される部位が認められた。面白いことにその部位は伸展方向とは垂直方向、すなわち細胞が伸びていく方向の接着斑に強く認められた。
新しい歯垢抑制剤第4級アンモニウム塩類のう蝕予防に関する実験的・臨床的研究

本研究は、う蝕予防剤の開発に鑑み、従来より水歯磨き剤として利用のある塩化セチルピリジニウム(CPC)と同じ第4級アンモニウム塩である塩化デカリニウム(DC)と臭化ドミフェン(DB)に着目し、これらの薬物に水歯磨き効果があるか否かを、(1)in vitro実験、(2)動物う蝕実験、(3)臨床試験、を通して検討したものである。2 DCまたはDBを混入した飲料水をS.sobrinus接種ラットに与えたう蝕実験からは、菌の歯面への付着を少なくしてう蝕の発生を抑制することが示され、その抑制効果はDBよりもDCが強いことを明らかにした。3 DCまたはDBの水溶液をヒトに洗口させた臨床試験からは、プラークの付着量がDBにより少なからず、DCにより明らかに抑制されることを明らかにした。これらの成績は、両薬物には抗う蝕効果があることを、そしてその効果の度合いがDBよりもDCが強いことを明確に示している。かかる効果の発現には、それらの薬物がもつ抗菌作用とGTase阻害作用により、菌の歯面付着が減じてプラークの形成を抑制したためと推察された。このように、DCおよびDB、特にDCに優れた抗う蝕性を認めたのは本研究が最初であり、さらにその経口毒性が低いことを考え合わせると、水歯磨き剤としての実用への期待と興味がもたれる。う蝕予防剤の開発研究に鑑み、現在“水歯磨き"として利用のある塩化セチルピリジニウム(CPC)にヒントを得、これと同じ第4級アンモニウム塩類から新たに見つかった不溶性グルカン合成抑制(GTase阻害)作用をもつ塩化デカリニウム(CD)および臭化ドミフェン(DB)について、その有効使用濃度を調べる目的で以下の反応試験を行った。CPC、DC,DBの核濃度を0.010.2mg/mlとする2%スクロース含有KPB液に、serotypeの異なる2種のGTase(S.sobrinus6715株(g)から得たGTaseと、S.ferus MT6R(c)から得たGTase)をそれぞれ添加し、37°Cで反応させ、生成した不溶性グルカン(IG)を付着性と非付着性に分け、各々のIG量をフェノール硫酸法で測定した。1 6715株GTaseの結果:総IG量(付着性+非付着性)は、CPC、DCおよびDBの低濃度(0.03mg/ml以下)ではいずれも無添加対照より高い値を示したが、濃度が高くなるに従い指数曲線的に減少した。付着性IG量は、非付着性IG量に比べ、3薬物とも中-高濃度(0.06mg/ml以上)で少なかった。3薬物が総IG合成を50%抑制する濃度は、CPCで0.04mg/ml、DCで0.05mg/ml、DBでは0.08mg/mlであり、同一濃度間でのIG合成抑制力はCPC≧DC>DBであった。2 MT6R株GTaseの結果:総IG量は、3薬物とも濃度依存的に減少した。付着性IG量は、3薬物ともすべての濃度において少ししかみられなかった。3薬物が総IG合成を約50%抑制する濃度は、CPCで0.05mg/ml、DCで0.01mg/ml、DBでは0.06mg/mlであり、同一濃度間でのIG合成抑制力はDC>CPC≧DBであった。3以上の結果から、DCとDBは、濃度は異なるがCPC同様の強いGTase阻害作用をもつことが示され、ヒトに多いう蝕病原菌のserotyope cに対しては、DCはCPC、DBより低濃度でIG合成抑制を発揮することが明らかとなった。今後(平成10年度)はこれらの知見を踏まえ、DC、DBを飲料水または飼料に混入するラットう蝕実験を遂行する。う蝕病原菌に対して抗菌作用とGTase阻害(グルカン合成抑制)作用のあることが見つかった第4級アンモニウム塩である塩化デカリニウム(DC)および臭化ドミフェン(DB)に、う蝕抑制効果がどの程度あるかを調べる目的でin vivoのう蝕実験を行った。

う蝕実験法は、離乳前にう蝕病原菌であるS.sobrinus6715株を口腔内に接種したS.D.系雄性ラットを用い、1群8匹として以下の3群をつくった。Cont.群には水道水を、DC群にはDCの0.02%水溶液を、DB群にはDBの0.02%水溶液を各々飲料水として与え、同時に30%スクロース含有のう蝕誘発性合成飼料を給与し、54日間試験飼育したのち、Keyes法により3群のう蝕罹患度を検定した。1.試験期間中にSwab法で調べたS.sobrinus菌の歯面付着状況は、試験中期、後期のいずれもCont.群では全匹、DC群では1匹検出されたが、DB群では検出されなかった。3. 3群のう蝕検定結果は、Cont.群の平滑面、裂溝部、隣接面の各う蝕発生頻度に対し、DC群およびDB群ではDB群の隣接面を除き、いずれの部位も有意に低かった。これら3部位を総計して臼歯全体としてみると、Cont.群のう蝕発生に対し、DC群では68%、DB群では34%のう蝕抑制が認められた。4.本実験条件下では一般経過観察、剖検等から、DCやDBの毒性と考えられるような異常所見はなかった。以上の成績から、DCはDBより強いう蝕抑制効果を示したものの、両薬物には明らかな抗う蝕作用が認められたので、今後(平成11年度)はそれらの薬物がう蝕予防の洗口剤として有用であるか否かを臨床試験して調べる。抗菌作用の他にGTase阻害作用を有することが見つかった第4級アンモニウム塩である塩化デカリニウム(DC)および臭化ドミフィン(DB)に、ヒトの歯垢形成を抑制する効果(水歯磨き効果)があるか否かを調べる目的で臨床実験を行った。試験方法は、被験者(22人)をCont.群(プラセボ液洗口群)、0.01%DC液洗口群、0.02%DB液洗口群に分け、上顎前歯6本(3+3)を被験歯として初回の洗口前に完全清掃し、以後4日間毎食後と就寝前に各々の群の液で洗口させたのち、被験歯をプラーク染色してその付着の度合いを診査した。1洗口試験後の唾液中細菌量は、洗口試験前のそれに比べ、総レンサ球菌およびmutansとsobrinusのいずれもCont.群では変わらなかったが、DC群、DB群では減少し、DC群よりDB群がより減少した。2 O'Leary法で算出したプラーク付着率は、Cont.群で97%、DC群で88%、DB群では87%あり、個体間でバラツキが少なかったDC群が有意に減少した。これに対して、プラークの染色範囲や厚みを考慮に入れた比較では、全体としてCont.群が著明に多く、次いでDB群で、DC群が最も少なくCont.群の半分程度であった。3口腔内の観察からは、いずれの被験者にも粘膜、舌、歯肉等に異常所見はなかった。但し、この種の薬物には苦みがあり、濃度が2倍高かったDB群ではその強烈な苦みによる一過性の味覚麻痺感を訴える者がいた。これらの成績を勘案すると、DCまたはDB液の洗口により、両薬物の抗菌作用が働いて口腔内細菌量の低下およびプラーク付着の抑制を示したものと推察され、このプラークの抑制にはさらにそれらの薬物がもつGTase阻害作用が加わっているものと推測された。以上より、DCはヒトに対しても強いプラーク抑制効果をもつことから、水歯磨き剤(洗口剤)としてう蝕の予防または抑制に有用であることが示唆された。
がん細胞のエネルギー代謝とストレス適応の協調機構の解明と治療標的化

グルコースの供給が十分ではない腫瘍内組織において、グルコース要求性の高いがん細胞が生存し増殖するためには、エネルギー代謝と協調して起こるストレス適応機構が重要な役割を果たす。本研究では、ミトコンドリアに依存したストレス適応機構とミトコンドリアに依存しないストレス適応機構に分け、栄養飢餓条件下におけるがん細胞のストレス応答制御分子の探索を行い複数の分子の同定に成功した。さらに、それら制御分子の治療標的としての妥当性検証や薬剤候補の探索・評価の研究を推進した。腫瘍内組織のがん細胞は、グルコース飢餓などの特殊な環境下で生存し増殖する。このため、エネルギー代謝と協調して起こるストレス適応機構が重要な役割を果たす。本研究では、こうした適応機構を制御する治療法開発の基盤を築くため、ドラッガブルな分子標的を同定し、その標的としての妥当性を検証するための研究を行う。当該年度は、制がんの標的となる候補分子の探索同定とその機能検証といった基盤的基礎研究を行うこととし、研究項目1) UPR活性化に導く適応制御因子の探索と機能検証と2) UPRの関与しない適応制御因子の探索と機能検証を中心に進めた。研究項目1)では、これまでに見出してきたUPR阻害剤に対する耐性細胞を樹立することにより、未だ未同定の真の標的分子やUPR制御因子の探索を試みた。通常条件下でもUPR阻害剤に感受性を示す肺がん細胞株2種を用い、耐性細胞株を樹立し、マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行ったところ、2種の細胞株で共通に発現の変化している遺伝子が存在することが明らかになった。また、ヒト遺伝子に対する網羅的なshRNAレンチウィルスライブラリーを用いた耐性細胞樹立のための、条件検討を行った。また、ミトコンドリアー小胞体クロストークを制御する因子に注目し、グルコース飢餓等に感受性化させる因子の探索を行い、少なくとも2種類のsiRNAの同定に成功した。一方、研究項目2)では、これまでに樹立してきた、ミトコンドリアDNAを欠損したρ0細胞株や、グルコース飢餓に耐性を示すρ0変異株を活用し、マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行った。その結果、変異株においては、低酸素応答性遺伝子の一部が恒常的に高発現し、これと合致して、低酸素応答性遺伝子の転写因子HIF-1が恒常的に活性化していること、さらに、この低酸素応答活性化に関与する新たな因子の同定に成功した。当該年度は、引き続き、制がんの標的となる候補分子の探索同定とその機能検証といった基盤的基礎研究を行うこととし、研究項目1) UPR活性化に導く適応制御因子の探索と機能検証、と2) UPRの関与しない適応制御因子の探索と機能検証を中心に進めた。研究項目1)では、耐性細胞の樹立を基盤として、これまでに見出してきたUPR阻害剤の標的分子の同定を目指した研究を継続して進めた。昨年度樹立に成功した耐性細胞においては、マイクロアレイによる遺伝子発現解析から、薬剤輸送タンパク質の過剰発現を認めた。そのため、さらなる耐性細胞の樹立も必要となり、ヒト遺伝子に対する網羅的なshRNAレンチウィルスライブラリーを用いた耐性細胞の樹立に着手した。また、昨年度実施したミトコンドリアー小胞体クロストークを制御する因子に加え、オートファジー関連因子についてグルコース飢餓等に感受性化させる因子の探索を行い、1種類のsiRNAの同定に成功するとともに、その阻害剤がUPR抑制活性を有することを見出した。一方、研究項目2)では、ミトコンドリアDNAを欠損したρ0細胞株をゼノグラフト環境下で選択し樹立した、グルコース飢餓に耐性を示すρ0細胞変異株の性状解析を継続し、HIF-1が恒常的に活性化し恒常的に低酸素応答が活性化している一方で、興味深いことに、低酸素下でのHIF-1の転写活性化能は消失していることなどが明らかになった。そして、ミトコンドリア機能とHIF-1転写活性化との関係についての検討に着手した。当該年度は、前年度までの成果に基づき、1)UPR活性化に導く適応制御因子の探索と機能検証、2)UPRの関与しない適応制御因子の探索と機能検証の研究を継続しつつ、3)標的としての妥当性の検証と既知化合物を中心とした薬剤候補の探索の研究を行った。研究項目1)では、shRNAレンチウィルスライブラリーを用い、UPR阻害剤存在下でもグルコース飢餓環境下で生き残る細胞の濃縮を継続し、それらの耐性化の評価を行った。研究項目2)では、前年度までに、ミトコンドリアDNAを欠損し、グルコース飢餓環境下でUPR活性化が起こらないρ0細胞株を用いて、ミトコンドリア機能欠損によりHIF-1転写活性化が抑制される可能性を見出していた。そこで、ρ0細胞株や種々のミトコンドリア阻害剤を用いて詳細に解析し、低酸素状態でのHIF-1転写活性化にミトコンドリア機能が必須の役割を果たすことを見出した。

研究項目3)では、前年度までに見出した、グルコース飢餓等に高感受性化させるsiRNAについて、種々のがん細胞での評価を実施し、標的としての妥当性の検証実験を進めた。また、昨年度、オートファジー関連因子の阻害剤がUPR抑制活性を有することを見出したが、これについて、当該標的分子のsiRNAと同様に、種々のがん細胞での薬効評価を行った。その結果、siRNAと阻害剤との細胞特異性が異なることを見出した。さらに、阻害剤の作用機序解析を進めたところ、ミトコンドリア機能阻害活性を有することを見出した。グルコースの供給が十分ではない腫瘍内組織において、グルコース要求性の高いがん細胞が生存し増殖するためには、エネルギー代謝と協調して起こるストレス適応機構が重要な役割を果たす。本研究では、ミトコンドリアに依存したストレス適応機構とミトコンドリアに依存しないストレス適応機構に分け、栄養飢餓条件下におけるがん細胞のストレス応答制御分子の探索を行い複数の分子の同定に成功した。さらに、それら制御分子の治療標的としての妥当性検証や薬剤候補の探索・評価の研究を推進した。本研究では、エネルギー代謝と協調して起こるストレス適応機構に焦点を当て、こうした適応機構を制御する治療法開発の基盤を築くため、ドラッガブルな分子標的を同定し、その標的としての妥当性を検証するための研究を行うことを第一の目的としている。当該年度では、昨年度に引き続き、樹立した耐性細胞や変異株の網羅的な遺伝子発現解析、さらには、siRNAフォーカスドライブラリーを用いた探索などを継続し、おおむね順調に研究が進んだものと考えている。次年度は最終年度となるが、引き続き、こうした探索研究を続行し、同定した因子の機能解析を行うことにより、より有効な分子標的治療の開発に向かった研究を展開していきたいと考えている。27年度が最終年度であるため、記入しない。分子細胞生物学本研究は3年間の計画で第2年次終了時点であり、研究はおおむね順調に進み、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題はないものと考えている。第3年次においては、当初の予定通り、平成26年度までの成果に基づき、研究項目1) UPR活性化に導く適応制御因子の探索と機能検証、ならびに2) UPRの関与しない適応制御因子の探索と機能検証の探索的研究を継続しつつ、同定された個々の適応制御因子について、その阻害剤を用いるなどによって、研究項目3)の治療標的としての妥当性検証の研究への展開を図る予定である。当該年度では、樹立した耐性細胞や変異株の網羅的な遺伝子発現解析、さらには、siRNAフォーカスドライブラリーを用いた探索によって、複数の標的候補の同定に成功し、順調に滑り出すことができたものと考えている。
コーシー問題の適切性について

1.特性的初期面に対するコーシー問題の研究解析函数の範畴でのコーシー問題に関しては,コーシー・コワレフスキーの定理が基本的である。それは初期面が非特性的であるとき,解の存在と一意性を主張している。我々は初期面が特性的であるときに,方程式の階数より1つ少ない初期値を与えて,解の存在と一意性が成立するための十分条件を与えた。そこでは,特性係数とよぶ不変量が重要である。重さm-6(mは方程式の階数)のフックス型は特別な場合になる。また応用として,超函数(D^')解の一意性に関する一定理をも与えた。2.発展方程式に対するコーシー問題のH^∞-適切性に関する研究発展方程式に対するコーシー問題を函数空間H^∞で考える時,適切であるためには,特性方程式の根が非正であることが必要であることが知られている。我々は,時刻t=0で退化する場合に,ニュートン固形より定まる副特性方程式を定義し,その根が非正であることがやはり必要なことを示した。3.シュレーディンガー型方程式に対するコーシー問題の研究発展方程式の中でシュレーディンガー型方程式は特異な位置にあり,放物型などとは違った特色をもつ,我々は,リーマン多様体上でコーシー問題を考え,L┣D12┣D1適切なるための必要条件を,マスロフ理論を展開・利用しながら与えた。さらにその必要条件に,もう一つの条件を付加するとコーシー問題が適切になることも示した。4.数値等角写像の研究等角写像は多くの場合(実用上は)数値計算を必要とする。代用電荷法に基づく計算法を提案し,特に二重連結領域の等角写像,ニュートン法を併用した逆等角写像の数値計算を行ない,満足すべき結果を得た。差分法への応用が次の一つの課題である。
ヒト免疫不全ウイルス感染症の口腔病変に関する電子顕微鏡学的研究

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症患者は、その自然経過中に口腔カンジダ症、口腔毛状白板症、HIV関連歯周疾患などの口腔病変を発症する。HIV関連歯周疾患の特徴は、急速に進行し、しかも通常の治療に抵抗性であることである。われわれは、HIV感染症患者にみられた歯周疾患の歯周病変部の電子顕微鏡学的観察を行った。その結果、急性壊死性潰瘍性歯肉炎(ANUG)の透過型電子顕微鏡による観察では、上皮細胞の表面から上皮下結合織にかけて球菌、棹菌、スピロヘータなどが多数観察された。辺縁性歯周炎の透過型電子顕微鏡による観察では、有棘細胞層の上皮細胞は、細胞質が淡明となり、ミトコンドリアは膨化し、細胞内小器官は散在していた。各胞間隙は拡大し壊死物質とリンパ球や形質細胞を中心とした慢性炎症性細胞浸潤も認められた。上皮下結合織内の毛細血管の内皮細胞の細胞質内にはtubulo-reticular structure(TRS)やWeibel-Palade小体、pinocytotic vesicleなどが観察された。TRSは、電子密度の高い種々の長さの管状物が波状にうねり、互いに絡み合い、種々の大きさの網状の形態を呈していた。Weibel-Palade小体は、棍棒状ないし楕円形を呈し、一層の単位膜で囲まれた中に細管が密着して高い電子密度を呈していた。ヒト免疫不全ウイルス(以下HIV)感染症患者の大多数は、早期にあるいは、ある時期になると必ず口腔内や顔面に何らかの症状を呈するのが特徴である。これらの口腔病変の発症状態の把握は、エイズの早期診断のみならず、その発症や予後判定の指標の一つとして重要である。今回、HIV感染症患者の口腔病変のなかで発症頻度が高い口腔カンジダ症とHIV歯周疾患に焦点をしぼり、臨床的ならびに電子顕微鏡学的検索を行うことにより、その鑑別法と発症病態を明らかに目的として本研究を企画し現在のところ以下の結果が得られた。HIV感染症患者に発症した口腔カンジダ症の生検材料を走査型電子顕微鏡で観察すると、剥離傾向の強い上皮細胞の表面や間隙に細長く紐状にのびたCandia albicansの菌糸と球状に上皮細胞に付着する酵母様菌体が多数観察された。同一標本の走査型電子顕微鏡による検索では、錯角化層から有棘細胞層上部にかけて上皮細胞の細胞質内に直径2μm前後で表面は無構造で透明な細胞壁を中心部に核を有する円形のCadida albicansの菌糸が観察された。ヒト免疫不全ウィルス(以下HIV)感染症患者のほとんどは、ある時期になると口腔内や顔面に何らかの症状を呈するのが特徴であり、その中の病変にはHIV感染症の早期診断とそれらの予後判定にとって重要な病変も含まれていが、これらの口腔病変について検索した報告は少ない。そこで臨床的ならびに電子顕微鏡学的検索を用いその鑑別法と発症状態を明らかにすることを目的として観察を行い現在のところ以下の結果が得られた。HIV感染症患者に発症した乳頭腫の生検材料を透過型電子顕微鏡(以下TEM)ならびに走査型電子顕微鏡(以下SEM)にて観察を行った。その結果、TEM所見では最表層の上皮細胞は扁平で細長く細胞質内には微細線維が密につまっており電子密度が高く、その下層の細胞には核周囲に凝集するトノフィブリンやケラトヒアリン顆粒が豊富に観察された。一方SEM所見では、低倍像において糸状乳頭腫の細長い円錐形の突起が多数観察され、表面には一部剥離傾向を示すも敷石状配列をなす上皮細胞が認められ、高倍像になると微笑堤(microridge)が観察された。今後さらに症例をふやして観察を続けていく予定である。ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染症患者は、その自然経過中に口腔カンジダ症、口腔毛状白板症、HIV関連歯周疾患などの口腔病変を発症する。

われわれは、HIV感染症患者にみられた歯周疾患の歯肉病変部の電子顕微鏡学的観察を行った。その結果、急性壊死性潰瘍性歯肉炎(ANUG)の透過型電子顕微鏡による観察では、上皮細胞の表層から上皮下結合織にかけて球菌、桿菌、スピロヘータなどが多数観察された。辺縁性歯周炎の透過型電子顕微鏡による観察では、有棘細胞層の上皮細胞は、細胞質が淡明となり、ミトコンドリアは膨化し、細胞内小器官は散在していた。各胞間隙は拡大し壊死物質とリンパ球や形質細胞を中心とした慢性炎症性細胞浸潤も認められた。上皮下結合織内の毛細血管の内皮細胞の細胞質内にはtubulo-reticular structure(TRS)やWeibel-Palade小体、pinocytotic vesicleなどが観察された。TRSは、電子密度の高い種々の長さの管状物が波状にうねり、互いに絡み合い、種々の大きさの網状の形態を呈していた。Weibel-Palade小体は、棍棒状ないし楕円形を呈し、一層の単位膜で囲まれた中に細管が密集して高い電子密度を呈していた。
神経系,内分泌系を介したストレスのランゲルハンス細胞への影響の解析

ヒト正常皮膚からランゲルハンス細胞を酵素やマグネティックビーズを用いて約97%まで単離精製、また末梢血単核細胞からGM-CSF、IL-4の添加により樹状細胞を誘導する。これら2種類の樹状細胞から、mRNAを抽出してRT-PCR法を使い、4種類の性ホルモンレセプター、すなわちestrogenreceptor α_(ERα)、estrogen receptor β_(ERβ)、progesterone receptor(PR)、androgen receptor(AR)の発現を調べた。このうち、ERαについては、ランゲルハンス細胞、単球由来樹状細胞いずれもが発現していたが、他の3つは検出されなかった。さらに,これらヒト由来の細胞から抽出した蛋白質を使ってwestern blot法を行ったところ、やはり、4種類のホルモン受容体のうちERαのみの発現が確認された。樹状細胞でエストロゲン受容体の発現が確認されたため、これらの細胞に生体内における主要なエストロゲンである17 β-estradiol(E2)を加えて3日間培養し、細胞表面のMHC class II抗原、CD54、CD80、CD86の発現の変化を調べた。しかし、フローサイトメトリーを用いた解析では明らかな変化は確認できなかった。さらに、これらの樹状細胞を抗原提示細胞にして、アロのT細胞の刺激能を調べたが、こちらもE2による明らかな影響は観察されなかった。マウスの皮膚からランゲルハンス細胞を酵素やマグネティックビーズを用いて約97%まで単離精製、またマウス骨髄細胞からGM-CSF、IL-4の添加により樹上細胞を誘導した。これら2種類の樹上細胞から、mRNAを抽出してPT-PCR法を使い、4種類の性ホルモンレセプター、すなわちestrogenreceptor α_(ERα)、estrogen receptor β_(ERβ)、progesterone receptor(PR)、androgen receptor(AR)の発現を調べた。このうちでERαのmRNAについてはランゲルハンス細胞、骨髄由来樹状細胞いずれもが発現していたが、他の3つは検出されなかった。樹状細胞でエストロゲン受容体の発現が確認されたため、これらの細胞に生体内で最も主要なエストロゲンである17β-estradiol (E2)を加えて、3日間培養し、細胞の表面のMHC class II抗原、CD54、CD80、CD86の発現に変化が起こるかどうか調べた。しかし、フローサイトメトリーで、明らかな変化は見られなかった。さらに、E2を加えて3日間培養した樹状細胞を抗原提示細胞にして、アロのT細胞の刺激能を調べたが、こちらもエストロゲンによる明らかな影響は観察されなかった。また、樹状細胞培養上清中へのIL-1β、TNFα、IL-6の産生に関してもエストロゲンははっきりとした作用を示さなかった。
砒酸鉄（スコロダイト）結晶の生成・成長機構の解明と循環型連続反応プロセスの構築

As(V)含有の硫酸第一鉄(FeSO4)溶液と固体ヘマタイト(Fe2O3)との反応によるスコロダイト(FeAsO4・2H2O)結晶の生成機構を解明するために、ヘマタイト焼結体上にスコロダイト結晶を生成・成長させる実験を行った。SEM-EDX等の機器分析を行うことにより、焼結体上でのゲル状前駆体の生成ならびにファセット状スコロダイト結晶の生成・成長機構に関して基礎的な知見を得ることが出来た。また、溶液組成等の合成条件がスコロダイト結晶の生成・成長に及ぼす影響も明らかとした。さらに、合成後の廃液を循環利用(再利用)する実験も行い、廃液を使用した場合もスコロダイト結晶が合成できることを確認した。銅製錬を初めとする非鉄製錬業においては、鉱石中の砒素含有量の増加により、製錬工程で排出される砒素濃縮物からの砒素の安定固定化が死活的課題となっている。研究代表者は、同じく非鉄製錬工程において廃棄物として排出される酸化鉄(III)粒子が、Fe(II)とAs(V)含有溶液と反応することで、スコロダイト(FeAsO4・2H2O)結晶粒子に転換することを明らかとした。本研究では、上記反応におけるスコロダイト結晶の生成・成長機構を詳細解明して基礎的知見を得るとともに、砒素の安定固定化プロセスの構築を目的としている。本年度は、As(V)含有の硫酸第一鉄(FeSO4)溶液と固体ヘマタイト(Fe2O3)との反応による結晶性スコロダイト(FeAsO4・2H2O)の生成機構を解明するために、表面研磨したヘマタイト(Fe2O3)焼結体を同様のスコロダイト合成用の溶液に浸漬する方法で、ヘマタイト表面にスコロダイト結晶を成長させた。反応後の焼結体表面を、XRD、顕微Raman分光、レーザー顕微鏡、SEM-EDXで分析ならび観察することにより、ヘマタイト結晶上でのゲル状前駆体の生成ならびにスコロダイト結晶への転換と成長を詳細に調査した。その結果、以下の結晶性スコロダイトの生成機構が推測された。まず、ヘマタイト結晶粒界で優先的に溶液との反応が進行し、その結果、ゲル状前駆体が生成し、ヘマタイト表面への被覆と堆積が進行する。また、ヘマタイト結晶粒界で優先的にスコロダイト結晶核が生成し、結晶核が合体ならびに成長しながらステップを形成して最終的にファセット状のスコロダイト粒子へと成長する。その後、成長したファセット状のスコロダイト粒子の隣接する粒子との合体・凝集が進行する。また、今年度は、ヘマタイト結晶表面でのスコロダイトの生成ならびに成長のin situ観察を行うために、顕微鏡観察用の加熱ステージを導入した。その結果、初年度としてはスコロダイト生成ならびに成長機構に関して十分な成果が得られた。また本年度は、ヘマタイト結晶表面でのin situ観察用の加熱ステージを導入した。本年度は、まず、ヘマタイト焼結体表面に成長したファセット状スコロダイト結晶粒子を集束イオンビーム(FIB)で縦断面加工してSEM-EDX分析を行った。その結果、スコロダイト結晶はヘマタイト結晶粒界にくさびを打ち込むように成長していることが確認され、ヘマタイト結晶粒界で優先的にスコロダイトの生成と成長が進行していることが裏付けされた。また、Arイオンビームによりヘマタイト焼結体表面を研磨したが、研磨部分に縞状段差が出来たことから、ダイアモンドスラリーを用いた長時間の機械研磨に変更した。その結果、昨年度よりも広い面積で平滑表面を効率よく得ることが出来た。その他、加熱ステージとレーザー顕微鏡を用いて、スコロダイト生成に関するin situ観察を行った。観察窓の曇り等の原因で、当初計画の95°C(基本条件)よりも温度が低い50°Cでかつ反応初期のみの観察となったが、ゲル状前駆体がヘマタイト焼結体表面を覆う様子がin situに観察された。さらに、放射光施設を利用してゲル状前駆体のXAFS分析を行い、ゲル状前駆体がFe(II)を含有した砒酸鉄化合物であることを確認した。XAFS分析では、ヘマタイト焼結体表面に生成したゲル状前駆体の膜厚が薄かったので、粉末添加法で作製したゲル状前駆体粉末を分析に供した。ヘマタイト焼結体表面に生成したゲル状前駆体に関しては、薄膜X線回折法(GIXD)により、焼結体表面を非晶質物質が薄く覆っていることを確認した。さらに、今年度は、ヘマタイト粉末添加法において、廃液を循環利用する試験装置の作製も行った。

また、昨年度の実績報告内の今後の推進方策に、当初予定には無かったヘマタイト単結晶試料を使用するとしていたが、やはり、ヘマタイト焼結体を用いた実験において詳細に検討すべき事項が多くあることから、当初計画へ戻し、今年度以降も焼結体を使用して実験を遂行することとした。本年度は、FIB加工したファセット状スコロダイト縦断面のSEM-EDX分析、ゲル状前駆体のXAFS分析やGIXD分析、レーザー顕微鏡による前駆体生成のin situ観察など、スコロダイト生成・成長機構の解明に向けた分析が大きく進展した。また、ヘマタイト粉末添加法における、廃液を循環利用する試験装置の作製も行うことができた。若干の交付申請書内の研究計画ならびに、一部、昨年度実績報告内の今後の推進方策で記載した計画からの変更はあったが、本年度得られた詳細分析等の研究結果の学術的価値を考慮しておおむね順調に進展していると判断した。最終年度である平成29年度は、昨年度に引き続きヘマタイト(Fe2O3)焼結体を用いた実験を行った。基本条件の溶液(As(V)濃度50 g/L, Fe(II)濃度55.9 g/L)を用いて反応温度の影響の調査を行なったが、基本条件の95°Cと比較すると、低温(50°C, 70°C)ではスコロダイト結晶の成長は遅い結果となった。しかし、50°Cにおいても長時間(98h)の反応後には95°C(反応時間7h)と同程度にファセット状スコロダイト結晶が得られた。また、溶液pHの影響では、基本条件(pH=1.6)と比較すると、pH=0.9ではファセット状結晶が生成するが結晶成長は遅く、また、pH=0.6の場合には、明確なファセット状結晶は得られなかった。溶液Fe(II)濃度の影響に関しては、Fe(II)濃度25 g/Lの場合にも、基本条件(Fe(II)濃度55.9 g/L)と同様のファセット状結晶が生成した。しかし、ゲル状前駆体の量は基本条件と比較して少なく、また、Fe(II)濃度0 g/Lの場合には、スコロダイト結晶の生成は確認されなかった。As(V)濃度の影響に関しては、基本条件(As(V)濃度50 g/L)と比較するために、As(V)濃度25 g/Lでも実験を行ったが顕著な差異は確認されなかった。さらに、ヘマタイト粉末添加法では溶液中のFe(II)の消費が無く、pHが低下しないため、廃液組成の調整が簡素であることから、昨年度作製した廃液循環(再利用)装置を用いて廃液の再利用実験を行った。実験は、温度90°C、初期As(V)濃度約50 g/L、初期Fe(II)濃度約55 g/Lの溶液を用いて行った。ヘマタイト粉末添加量はFe(III)として溶液に対して約38.9 g/Lである。実験では、第一反応後の廃液を第一反応の溶液と同様の組成に調整後、さらにヘマタイト粉末を第一反応と同様に添加して第二反応を行った。両反応とも溶液量は300 mL、反応時間は3hである。廃液を利用した第二反応でも、第一反応と同様に溶液から砒素が除去され、ファセット状スコロダイト結晶が合成されることが確認された。As(V)含有の硫酸第一鉄(FeSO4)溶液と固体ヘマタイト(Fe2O3)との反応によるスコロダイト(FeAsO4・2H2O)結晶の生成機構を解明するために、ヘマタイト焼結体上にスコロダイト結晶を生成・成長させる実験を行った。SEM-EDX等の機器分析を行うことにより、焼結体上でのゲル状前駆体の生成ならびにファセット状スコロダイト結晶の生成・成長機構に関して基礎的な知見を得ることが出来た。また、溶液組成等の合成条件がスコロダイト結晶の生成・成長に及ぼす影響も明らかとした。さらに、合成後の廃液を循環利用(再利用)する実験も行い、廃液を使用した場合もスコロダイト結晶が合成できることを確認した。
運動はサルコペニアに先立って生じる神経筋シナプスの形態変化を抑制できるか

サルコペニアの発生機序は複雑だが、筋力や筋量低下に先立って生じる可能性が高い神経筋シナプスの形態変化が注目されている。運動はアグリン分解を抑制すると考えられているが、ヒトを対象とした報告では、運動による血中CAF値低減効果について見解が一致していない。その原因は、対象者数が少ないことや、運動プログラムの完遂率が低いことが挙げられる。本研究の目的は、十分な数の対象者に対して完遂率の高い運動プログラムを採用したランダム化比較試験で得られたデータ及び血清検体を活用し、運動の血中CAF値低減効果を明らかにすることである。
地域コホートデータを用いた妊娠期から思春期までの保健福祉ケアシステムの確立

本研究では、思春期に及ぶ成長発達への影響を勘案した「根拠に基づく早期支援」に向け、妊娠期(胎児期)から思春期までの当事者と家族の健康情報を集積する「健康情報管理システム」を構築した。集積された情報とこれまでの地域コホート研究より得られた情報から、思春期に及ぶ成長発達への影響要因の一部を明らかにするとともに、継続した情報集積のしくみと支援体制(妊娠期から思春期までの保健福祉ケアシステム)を確立した。子どもの成長発達に影響する妊娠期の要因に関する文献レビューを行った。妊娠届出時に集積すべき情報として、「妊婦の社会とのかかわり」「妊婦の身体的健康」「妊婦の社会的健康」「母乳育児に関する意識」「サポートの状況」「喫煙・飲酒」が示唆さえた。学童期、及び、思春期における身体的、精神的、社会的健康測定指標に関する国内外の文献の系統的レビュー、および、大都市に隣接する人口5000人規模の自治体で取得した0歳18歳までの10年間パネルコホート研究による継続したデータに対する追跡研究を実施し、身体的、精神的、社会的健康要因に関する多変量解析から、学童期、及び、思春期の健康状態を定量的に測定可能な指標(1学童版社会関連性指標、2食行動指標、3生活習慣指標、4幸福感尺度)を開発した。1学童版社会関連性指標は、3因子13項目(α=0.530.77)で構成され、6年後の主観的幸福感及びストレス症状との関連による基準関連妥当性が確認されている。2食行動指標は、2因子14項目(α=0.660.80)で構成され、「健康の維持増進につながる食事への関心」「栄養成分、カロリーへの関心」「偏食の有無」との関連による基準関連妥当性が確認されている。3生活習慣指標は、3因子8項目で構成され、「趣味を楽しむ」「喫煙の有無」「飲酒の有無」との関連による基準関連妥当性が確認されている。4主観的幸福感尺度は、3因子10項目(α=0.520.71)で構成され、「睡眠」「ストレス」「生活満足感」との関連による基準関連妥当性が確認されている。専門家によるディスカッションにより「基本情報として集積すべき家族の情報、子どもの情報」を検討した。保護者の子どもへのかかわり、ストレス、サポートの状況などを把握し支援に活用可能な「保護者支援チェックリスト」作成の必要性が示され、保護者支援チェックリスト素案を作成した。妊娠期から思春期までに「健康情報管理システム」上で集積すべき情報を、妊娠期、出産時、新生児訪問時、乳児健診時、1歳6か月児健診時、3歳児健診時、学童期、思春期、家族の状況に分けて整理し、「06歳までの情報を集積するWEBを活用した園児総合支援システム」に追加すべき情報の選定を行った。そして、選定した情報、入力したデータを瞬時に集計する仕組み、根拠に基づく「支援計画」を作成する仕組みを加えた「健康情報管理システム(以下、本システム)」を開発した。開発した「健康情報管理システム」について、研究者、保育専門職、福祉専門職、保健医療専門職、情報工学専門職によるディスカッションを行い、本システムの内容改訂、および、活用マニュアルの作成を行った。学童期、および、思春期の身体的、精神的、社会的健康に関連する要因の複合的な分析、とくに、妊娠期の生活や家族の状況、乳幼児期の育児環境や家族の状況の思春期への影響を明らかにすることに向けたデータ整理を行った。昨年度に作成した「保護者支援チェックリスト」の内容を精査し、「養育者支援ツール」開発に向けた項目プールを作成した。養育者支援ツールとは、子ども虐待予防(虐待を起こす前の支援)に向け、気になる養育者を定量的に把握するとともに、子ども虐待への決定要因の把握と養育者の真のニーズの見極めに寄与するものである。作成された項目は「1養育者評価項目プール38項目」「2妥当性評価項目3カテゴリー44項目」「3子どもと養育者の属性に関する項目7項目」「4調査対象専門職の属性に関する項目6項目」であった。妥当性評価項目は、実践の場の保育専門職の経験に基づいて作成された「気になる子どもチェックリスト」を参考に、専門職と研究者のディスカッションにより選定した。信頼性・妥当性の検証に向けた量的調査に向けた調整、準備を行った。平成26年度の研究成果から、妊娠期から思春期までに「健康情報管理システム」上で集積すべき情報を、妊娠期、出産時、新生児訪問時、乳児健診時、1歳6か月児健診時、3歳児健診時、学童期、思春期、家族の状況に分けて整理でき、06歳までの情報を集積する「WEBを活用した園児総合支援システム」に、上記の情報内容を追加し、妊娠期(胎児期)から思春期までの当事者と家族の健康情報をクラウド・コンピューティング環境下で集積・活用する「健康情報管理システム(以下、本システム)」を開発したところまで順調に進んでいる。本システム運用は、自治体での運用までは及ばず、やや遅れているが、当初の計画より一歩踏み込んだ「養育者支援ツールの作成」に取り掛かることができていることから、概ね順調と判断した。昨年度までに開発した「健康情報管理システム」を実践の場に導入し、学童期、思春期の身体的、精神的、社会的健康に対する保健福祉ケアシステムとしての妥当性を評価した。実践の場の保健福祉専門職に意見を求めた結果、内容、仕様、マニュアルともに実践での妥当性が確認できたが、グローバルな地域社会では、外国籍家族への対応が必要という要望があった。

そのため、06歳児の情報内容の英訳、中国訳を行い、「06歳までの情報を集積するWEB支援システム多言語版」を作成した。今後、諸外国でのデータ集積に活用し、国際比較研究へと発展させる。日本語版については、妥当性が評価されたため、2002年2014年に集積した地域コホートデータを整理し、システムに全データの投入を行なった。投入したデータは、連結可能匿名化データである。思春期に及ぶ成長発達影響要因に関する科学的な根拠の提示にむけ、1幼児期の自己効力感を育む運動支援の9年後のSubjective Well-beingへの効果、2子ども虐待関連要因の推定、2点に焦点をあて、集積されたデータの分析を行なった。1については、自己効力感を育む運動支援がある場合、幼児期および思春期の家族形態、心身の状況、食の状況、生活状況を調整しても、思春期のWell-beingリスクを低減することが示唆された。2については、育児困難感が高い場合、ひとり親である場合に、ネグレクトリスク、身体的虐待リスクが高まる可能性が考えられるが、育児に関する相談者や協力者がいること、保健福祉専門職が適切な支援を提供することでそのリスクを軽減できる可能性が示唆された。これらの成果については、本研究終了後、論文として広く発信する予定である。3年間の本研究により開発したシステムは、今後も地域での保健福祉実践と、継続したコホート研究に活用し、さらに強固なエビデンスを創出していく予定である。本研究では、思春期に及ぶ成長発達への影響を勘案した「根拠に基づく早期支援」に向け、妊娠期(胎児期)から思春期までの当事者と家族の健康情報を集積する「健康情報管理システム」を構築した。集積された情報とこれまでの地域コホート研究より得られた情報から、思春期に及ぶ成長発達への影響要因の一部を明らかにするとともに、継続した情報集積のしくみと支援体制(妊娠期から思春期までの保健福祉ケアシステム)を確立した。妊娠期(胎児期)から思春期までの「健康情報管理システム」の開発に向け、当初の計画どおり、「子どもの成長発達に影響する妊娠期、乳幼児期の要因の検討」および「学童期、及び、思春期の健康状態を定量的に測定可能な指標の開発」「思春期に及ぶ成長発達影響要因に関するデータ分析」を実施し、「健康情報管理システム」を通して集積すべき情報項目が選定されている。論文等での研究成果発信のための予算を少額繰り越したため「おおむね順調」と評価した。「健康情報管理システム」活用マニュアルを作成し、大都市に隣接する人口5,000人規模の自治体で運用する。「健康情報管理システム」を用いたケアシステムを活用した保健師へのフォーカス・グループインタビュー調査を実施し、学童期、および、思春期の身体的、精神的、社会的健康に対する保健福祉ケアシステムの妥当性を評価する。健康情報管理システムに集積されたデータ(本研究実施以前のデータと、本研究において集積したデータ)から、学童期、および、思春期の身体的、精神的、社会的健康に関連する要因を複合的に分析する。とくに、妊娠期の生活や家族の状況、乳幼児期の育児環境や家族の状況の思春期への影響を明らかにし、妊娠期から思春期までの保健福祉ケアシステムを提案する。アウトカム評価を反映させた、「健康情報管理システム」および、その活用マニュアルを作成し、「妊娠期から思春期までの保健福祉ケアシステム」最終版を提案する。「科学的な根拠」として活用可能な本研究の成果を、ホームページを通して広く公開する。社会福祉学