hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
国立大学改革と人文社会系学問の役割・課題

本研究は、世界的に大学を取り巻く環境が変化し、かつ重要性が高まっているにもかかわらず、研究上も実践上も確立途上にある、大学の組織的改編を取り上げ、政治・社会的文脈の影響下にある学問のあり様を捉える研究枠組を、人文・社会系学問を対象に構築することを目的としている。中でも、国立大学の人文社会系学部の改組を中心に取り上げ、改革の背景、力学、そして過程を明らかにすることで、人文社会系の教育並びに学問のあり方を考察することに主眼をおいている。一年目に実施したマクロ統計に基づく人社系の日本的特性の分析や改組の全体状況を踏まえ、本年度はまず、昨年実施できなかった海外における人文社会系教育の動向について訪問調査を実施した。訪問先は台湾、中国、そして英国の3ヶ国で、何れの国においても、エンプロイアビリティに対する要求を受けて、複数の学問分野(例えば語学と経営)を学ぶ人社横断的プログラムや、企業と連携したプログラムの構築を試みている実態を明らかにした。またその取り組みは、学士課程の教育組織の構造とも関連していることがわかった。他方で、我が国における国立大学において新たに設置ないし改組が行われた人文社会系の学部に対する訪問調査を実施し、人事やカリキュラムの作成に関して、文科省や学内とのやり取りについてインタビュー調査を実施し、また学部等設置認可申請書類や学内研究者要覧等を用いて、組織、専門分野をめぐる人の異動状況やカリキュラムの構造に関する客観的な分析を併せて行った。当該大学の持つ資源の状況に依存しつつ、学部名称からは判断できない各大学の文脈・戦略に基づく特徴のある取り組みを行っていることが明らかとなった。我が国で生じている事象の類似性や特殊性を理解するためにも不可欠であった、昨年度予定していたが実施できなかった海外調査を複数の国において実施し、社会の要求に対して人文社会系が置かれている状況の類似性と同時に、各国の高等教育制度・歴史や学士課程の教育組織の特徴に応じた方向性や戦略が採用されていることを抽出できた。また学部名称や主たるカリキュラムの特徴は類似している複数の学部のケーススタディを実施することで、学部の新設・改組をめぐり、政策や学内の影響が必ずしも一様でないことや、既存・新規の人事の規模や取りそろえる専門分野の範囲は、各大学に既にある学部やセンター等の状況に強く依存していること、カリキュラムの作成にあたっては、当該学部の学士課程教育の目標設定だけでなく、文科省や全学的な視点も入り込んだ複雑な力学の下で構築されていることが明らかにできた。上記のうち後者については学会発表を行い、また査読付き論文への投稿も行ったが、論文については残念ながら採択には至らなかったため、今年度さらに公表の方法を検討して対応する予定でいる。調査の協力依頼については、その可能性について前回の訪問時に打診・依頼をしており、本年度は具体的な調査票を設計した上で改めて調査協力を求め、複数学部で比較が行えるように進めていく。また、調査票の作成準備や実施後の解釈を豊かにしていくために、在学生本人にも可能な範囲でインタビュー調査等を実施し、複眼的な目で分析を進める。さらに、いわゆる地域や国際を学部目に冠する新設学部が増加する中、卒業生の就職先が具体的にどのような企業・団体・国に及んでいるのか、4年生については求職・雇用状況についても検討し、既存の人社系学部とは異なる求職・就職メカニズムとなっているのか、新たな就職先を開拓できているのか等も、併せて検証する。初年度は、マクロ統計に基づく人社系の日本的特性の分析や改組の全体状況を踏まえつつ、海外においても我が国と同様の人文社会系の課題が生じているか、検討を行う予定であった。前者については、学校基本調査等を用いて人社系の動向に関して時系列のデータベースを作成し終わったが、後者については先方の予定と折り合いがつかず、適わなかった。そのため、その分の研究費の繰越申請を行い、次年度に実施した。具体的には、イギリスおよび中国を訪問し、人文社会系学部の抱えている課題と改革の取組について、資料の収集と意見・情報交換を行った。何れの国においても、エンプロイアビリティに対する要求を受けて、複数の学問分野(例えば語学と経営)を学ぶ人社横断的プログラムや、企業と連携したプログラムの構築を試みている実態を検証した。またその取り組みは、学士課程の教育組織の構造、即ち規模や、異なる学問分野の抱え方とも深く関連しており、組織編成と教育改革の間に密接な関連があることも明らかとなった。人社系の教育研究に関わるマクロデータベースの構築、次年度以降に本格化する予定でいる、国立大学における人社系改組の概要の整理については予定通り実施できたが、我が国で生じている事象の類似性や特殊性を理解するためにも不可欠であった、初年度に予定していた海外訪問調査が実施できなかった。それを次年度に繰り越す形で実施し、社会の要求に対して人文社会系が置かれている状況の類似性と同時に、各国の高等教育制度・歴史や学士課程の教育組織の特徴に応じた方向性や戦略が採用されていることを抽出できた。

時期的には1年遅れの実施となったが、当初の予定した研究計画に追いつくこととなり、今後研究計画の予定通り進めることができる見込みとなっている。本研究は、世界的に大学を取り巻く環境が変化し、かつ重要性が高まっているにもかかわらず、研究上も実践上も確立途上にある、大学の組織的改編を取り上げ、政治・社会的文脈の影響下にある学問のあり様を捉える研究枠組を、人文・社会系学問を対象に構築することを目的としている。中でも、国立大学の人文社会系学部の改組を中心に取り上げ、改革の背景、力学、そして過程を明らかにすることで、人文社会系の教育並びに学問のあり方を考察することに主眼をおいている。一年目に実施したマクロ統計に基づく人社系の日本的特性の分析や改組の全体状況を踏まえ、本年度はまず、昨年実施できなかった海外における人文社会系教育の動向について訪問調査を実施した。訪問先は台湾、中国、そして英国の3ヶ国で、何れの国においても、エンプロイアビリティに対する要求を受けて、複数の学問分野(例えば語学と経営)を学ぶ人社横断的プログラムや、企業と連携したプログラムの構築を試みている実態を明らかにした。またその取り組みは、学士課程の教育組織の構造とも関連していることがわかった。他方で、我が国における国立大学において新たに設置ないし改組が行われた人文社会系の学部に対する訪問調査を実施し、人事やカリキュラムの作成に関して、文科省や学内とのやり取りについてインタビュー調査を実施し、また学部等設置認可申請書類や学内研究者要覧等を用いて、組織、専門分野をめぐる人の異動状況やカリキュラムの構造に関する客観的な分析を併せて行った。当該大学の持つ資源の状況に依存しつつ、学部名称からは判断できない各大学の文脈・戦略に基づく特徴のある取り組みを行っていることが明らかとなった。我が国で生じている事象の類似性や特殊性を理解するためにも不可欠であった、昨年度予定していたが実施できなかった海外調査を複数の国において実施し、社会の要求に対して人文社会系が置かれている状況の類似性と同時に、各国の高等教育制度・歴史や学士課程の教育組織の特徴に応じた方向性や戦略が採用されていることを抽出できた。また学部名称や主たるカリキュラムの特徴は類似している複数の学部のケーススタディを実施することで、学部の新設・改組をめぐり、政策や学内の影響が必ずしも一様でないことや、既存・新規の人事の規模や取りそろえる専門分野の範囲は、各大学に既にある学部やセンター等の状況に強く依存していること、カリキュラムの作成にあたっては、当該学部の学士課程教育の目標設定だけでなく、文科省や全学的な視点も入り込んだ複雑な力学の下で構築されていることが明らかにできた。上記のうち後者については学会発表を行い、また査読付き論文への投稿も行ったが、論文については残念ながら採択には至らなかったため、今年度さらに公表の方法を検討して対応する予定でいる。2年目に予定していた、我が国における国立大学において新たに設置ないし改組が行われた人文社会系の学部に対する訪問調査を実施し、人事やカリキュラムの作成に関して、文科省や学内とのやり取りについてインタビュー調査を実施し、また学部等設置認可申請書類や学内研究者要覧等を用いて、組織、専門分野をめぐる人の異動状況やカリキュラムの構造に関する客観的な分析を併せて行っていく。
薬物トランスポーター遺伝子情報を駆使したリウマチ治療薬の個別適正化使用

本研究を通して、多くの知見が得られたが、薬効に重要なMTX赤血球動態に絞り、成果報告する。遺伝子多型解析の対象はRFC1、BCRP、FPGS、GGHとした。赤血球中のMTX-PG_s濃度と、抗リウマチ効果の指標であり疾患活動性を表すDAS28との関連を検討したところ、MTX-PG_4, PG_5が検出された患者群で重篤率が低かった。MTX-PG_4, PG_5が検出された患者群でスコアが低い傾向が認められ、抗リウマチ効果が高い可能性が示唆された。MTX-PG_4, PG_5は検出されない患者も多く(PG_4 ; 75/145, PG_5 ; 24/145)、これら検出率にも影響因子の存在が推察された。そこで、遺伝子多型及び併用薬についてX^2検定を用い、各PG_s画分検出の有無との関連を評価した。MTX-PG_5の検出率を有意に下げる因子としてRFC1 80G>Aが抽出され、またFPGS 1994A>Gや葉酸の併用によりMTX-PG_4, PG_5の検出率がそれぞれ上がる傾向が認められた。SASPの併用についてはMTX-PG4の検出率を下げる傾向が認められた。MTX-PG_4, PG_5は赤血球中MTX-PG_s総量が多ければ多く検出されるというものではなく、半数以上の患者において検出されなかった。これはMTX-PG_1からPG_3とは大きく異なる性質であり、またその検出率はMTXの抗リウマチ効果とも関連する可能性が示唆された。グルタミン酸残基の数が3以上のMTX-PG_sは葉酸代謝経路の各酵素の阻害能が高く、MTXの薬効本体と考えられているが、MTXの抗リウマチ効果は、MTX-PG_4, PG_5が生成するかによって決まると考えられる。MTX-PG_5の検出率に有意に下げると要因であるRFC1 80G>Aは、MTXの抗リウマチ効果を下げるリスクファクターと考えられる。一方、MTX-PG_4の検出率を上げる傾向が認められたFPGS 1994A>Gについては、MTXの抗リウマチ効果を上げる可能性が考えられる。SASPについては、MTXと薬物トランスポーターや酵素の基質として競合する可能性のため、併用の影響として各遺伝子多型との関連も考慮する必要があると考える。本研究では、数施設から必要検体種、臨床情報を伴った初期検討用(200名目標)と再評価用コホート(100名目標)を作成する作業が必要となるが、初年度、前者は180名、後者は約60名で、計画通り、初期検討用コホートをほぼ確立した。表現型、遺伝子型と全体薬効との関連評価に先立ち、重要な遺伝子個々の情報とその遺伝子が持つ表現型との関連に限定した評価を実施した。薬効や副作用との関連が期待されるDHFR (dihydrofolate reductase)の赤血球中活性とmRNAからの翻訳に影響するDHFR-miRNAの血中発現量の関連を評価した。両指標には大きな個人差が観察され、遺伝的関与が示唆された。両指標間には、弱い相関が認められたが、解析途中であり、検体を増やすことで、より良好な相関が期待される。一方、日本人において、20%程度の頻度が報告され、かつ、DHFR-miRNA活性に重要であると推察された3'-UTR上の829C>Tは我々のコホートでは確認できず、少なくとも日本人では大きな関与は無いと考えられた。以上のことから、DHFRに見る大きな個人差の原因はmiRNAを介した発現量の差が原因と予想され、個人差解明の具体的方法の確立が期待された。次に、薬効に関連が指摘されている赤血球中MTX-polyglutamatesを分離定量した。グルタミン付加数が1から7までの標品による定量では、1,3,5が多く、全体に対する割合などに大きな個人差を認めた。MTXを血球中に取り込むRFC1 (reduced folate carrier)遺伝子の80G>A(1)、MTXにグルタミンを付加するFPGS (folypolygultamate synthetase)遺伝子の114G>A(2),1994A>G(3)、逆にグルタミン付加を解離するGGH (gamma-glutamyl hydrolase)遺伝子の-401C>T(4)、-354G>T(5)、16T>C(6)、452C>T(7)、1102A>G(8)多型との関連を評価中である。(1)から(8)までの遺伝子変異の日本人での頻度は、0.63,0.04,0.65,0.27,0.09,0.24,0.09,0.07であった。現在、これらの遺伝子多型との関連を評価中であるが、RFC1遺伝子多型との関連が示唆された。

MTX-PG_4, PG_5が検出された患者群でスコアが低い傾向が認められ、抗リウマチ効果が高い可能性が示唆された。MTX-PG_4, PG_5は検出されない患者も多く(PG_4 ; 75/145, PG_5 ; 24/145)、これら検出率にも影響因子の存在が推察された。そこで、遺伝子多型及び併用薬についてX^2検定を用い、各PG_s画分検出の有無との関連を評価した。MTX-PG_5の検出率を有意に下げる因子としてRFC1 80G>Aが抽出され、またFPGS 1994A>Gや葉酸の併用によりMTX-PG_4, PG_5の検出率がそれぞれ上がる傾向が認められた。SASPの併用についてはMTX-PG4の検出率を下げる傾向が認められた。MTX-PG_4, PG_5は赤血球中MTX-PG_s総量が多ければ多く検出されるというものではなく、半数以上の患者において検出されなかった。これはMTX-PG_1からPG_3とは大きく異なる性質であり、またその検出率はMTXの抗リウマチ効果とも関連する可能性が示唆された。グルタミン酸残基の数が3以上のMTX-PG_sは葉酸代謝経路の各酵素の阻害能が高く、MTXの薬効本体と考えられているが、MTXの抗リウマチ効果は、MTX-PG_4, PG_5が生成するかによって決まると考えられる。MTX-PG_5の検出率に有意に下げると要因であるRFC1 80G>Aは、MTXの抗リウマチ効果を下げるリスクファクターと考えられる。一方、MTX-PG_4の検出率を上げる傾向が認められたFPGS 1994A>Gについては、MTXの抗リウマチ効果を上げる可能性が考えられる。SASPについては、MTXと薬物トランスポーターや酵素の基質として競合する可能性のため、併用の影響として各遺伝子多型との関連も考慮する必要があると考える。
出芽酵母Na^+/H^+交換輸送蛋白質による細胞内イオン制御の分子機構

本研究の目的は、あらゆる生物が生きてゆく上で必須な細胞内イオン環境(特に細胞内pHとNa^+濃度)の制御機構を、その中枢に位置するイオン輸送蛋白質(Na^+/H^+交換輸送蛋白質)のイオン輸送メカニズムや制御メカニズムを分子レベルで明らかにすることである。平成19年度は、出芽酵母Na^+/H^+交換輸送蛋白質に結合し、その活性を制御しうる蛋白質分子を探索した。その方法としてNa^+/H^+交換輸送蛋白質の細胞質ドメインをベイトとしたYeast Two-Hybrid法による探索を試みた。Yeast Two-Hybrid法により内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質の細胞質ドメインに結合する因子を出芽酵母cDNAライブラリーから探索した。その結果、陽性クローンとして複数のクローンが単離できた。そのなかで、非常に強い相互作用が予測されるクローンからMTH1遺伝子が同定された。また、大腸菌において発現させ精製した内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質の細胞質ドメインとMTH1蛋白質が直接相互作用することを確認した。これらのことから、出芽酵母に内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質と相互作用しうる因子が存在し、これらの因子が内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質の機能を制御していることが示唆された。本研究の目的は、あらゆる生物が生きてゆく上で必須な細胞内イオン環境(特に細胞内pHとNa^+濃度)の恒常性の維持の機構を、その中枢に位置するイオン輸送体(Na^+/H^+交換輸送体)の機能発現と制御、局在化という観点から出芽酵母を用いて分子レベルで明らかにすることである。平成17年度は、出芽酵母のNa^+/H^+交換輸送体Nha1pの多量体化の機能的役割とNha1pの細胞膜局在化機構について解析し、次のような研究成果を得た。多くの膜輸送体は多量体を形成していることが、近年明らかにされている。しかし、その機能的意義は多くの場合不明である。今回、私は出芽酵母のNha1pが細胞内で二量体を形成していることや、この二量体化が合成直後(おそらく小胞体膜上)で起こり、細胞膜に局在化する以前に形成されていることを明らかにした。また、野生型と機能欠失変異体とのヘテロ二量体の解析により、二量体間の相互作用が輸送体の機能(イオン輸送活性)に影響を与えることを見出した。輸送体が十分に機能を発揮するためには、目的の場所に適切に輸送される必要がある。しかし、膜輸送体(特に複数膜貫通タンパク質)の局在化機構には依然不明な点が多く残されている。今回、私はスフィンゴ脂質合成不能変異株においてNha1pは細胞膜に局在できず、細胞内に蓄積したことから、Nha1pが細胞膜に局在化するためにスフィンゴ脂質が必要であることを見出した。スフィンゴ脂質は脂質ラフトと呼ばれる界面活性剤に不溶な微小膜ドメインを形成することが知られている。Nha1pは、このラフト構造とも相互作用することが明らかになった。このことから、Nha1pの細胞膜への輸送が脂質ラフトとの相互作用を介して行われている可能性を得ることができたと考える。平成18年度は、出芽酵母のNa^+/H^+交換輸送蛋白質の最適な精製法を確立し、得られた精製蛋白質を人工リポソームに再構成した系を用いて定量的かつ高感度なイオン輸送活性の測定法の確立を目指した。1.内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質Nhx1pの精製法の確立Na^+/H^+交換輸送蛋白質をはじめ、多くの膜蛋白質は細胞内発現量が非常に低く、界面活性剤による可溶化の違いにより精製度の高い精製標品を得ることは非常に困難であった。今回、私は8種の界面活性剤による可溶化スクリーニングを行い、Nhx1pの可溶化に最適な界面活性剤を選択した。また、特異性の高いエピトープタグ(FLAG)を用いてアフィニティー精製することにより、精製度が80%以上の精製標品を得ることに成功した。2.人工リポソームへの再構成におけるイオン輸送活性の測定得られた精製蛋白質を人工リポソームに再構成し、Na^+に依存したリポソームからのH^+の流出(リポソーム内のpH変化)を測定することにより、精製蛋白質Na^+とH^+の膜を介した交換輸送活性を測定した。その結果、導入したnhx1p依存的なリポソームからのH^+の流出が観察された。対して不活性変異体では、このH^+の流出は見られなかった。これにより、Nhx1pの定量的なイオン輸送活性の測定法が確立されたと考える。平成19年度は、出芽酵母Na^+/H^+交換

輸送蛋白質に結合し、その活性を制御しうる蛋白質分子を探索した。その方法としてNa^+/H^+交換輸送蛋白質の細胞質ドメインをベイトとしたYeast Two-Hybrid法による探索を試みた。Yeast Two-Hybrid法により内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質の細胞質ドメインに結合する因子を出芽酵母cDNAライブラリーから探索した。その結果、陽性クローンとして複数のクローンが単離できた。そのなかで、非常に強い相互作用が予測されるクローンからMTH1遺伝子が同定された。また、大腸菌において発現させ精製した内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質の細胞質ドメインとMTH1蛋白質が直接相互作用することを確認した。これらのことから、出芽酵母に内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質と相互作用しうる因子が存在し、これらの因子が内膜型Na^+/H^+交換輸送蛋白質の機能を制御していることが示唆された。
破骨細胞応答性を調節する受容体安定性調節機構の解析

破骨細胞前駆細胞の蛋白を抽出したところCTR mRNA 3'非翻訳領域(CTR 3'UTR)配列RNAプローブと結合性を持つ蛋白が確認された。結合蛋白の分子量は40-45kDaでAUF-1、HuR関与の可能性を検討した。HA-tag付加AUF1をNIH3T3細胞に導入し、抽出蛋白と3'UTR RNAを相互作用させたところ結合性が確認できた。抗HA抗体を利用した免疫沈降で蛋白RNA複合体を集め、結合RNAをRT-PCR法で解析したところ、CTR 3'UTRに設定したプライマーで特異的に増幅された。RNA認識部位を変異させると3'UTR配列との結合性は見られず、蛋白RNA結合特性に依存していると思われ、この現象が受容体制御と関連している可能性が考えられた。骨代謝制御ホルモンであるカルシトニン(CT)は骨の標的臓器である破骨細胞では脱感作を誘導し、ホルモン作用の持続は阻害される。我々の検討ではその機序としてCT受容体(CTR)mRNA安定性調節機構の関与が推測されている。mRNA半減期は3'非翻訳領域(UTR)のAU rich element (ARE)配列がcis elementとして働き、c-fosやGM-CSF、IL-3でその役割が証明されている。我々はCTR mRNAの3'UTRに複数の蛋白(transactivating factor)が結合することを報告している。それらの分子量は35-50kDaでありARE結合蛋白の中でAUF1,HuRを考え検討し、またその特異的結合性を確認している。最近ELAV(embryonic lethal abnormal vision)famiyがmRNA安定性に関与する成績が示されている。そのような新たな蛋白群がCTR mRNA 3'UTRに結合性を示し、脱感作に関与するか否かさらに検討を進めている。カルシトニン(CT)の持続的感作は骨の標的臓器である破骨細胞で不応性を誘導し、ホルモン作用の持続が障害される。mRNA半減期は3'非翻訳領域(UTR)のAU rich element(ARE)配列がcis elementとして働き、c-fosやGM-CSF、IL-3での報告と同様に安定性調節・半減期の調節に重要な役割を担っている。破骨細胞前駆細胞の蛋白を抽出したところCTR mRNA3'非翻訳領域(CTR 3'UTR)配列RNAプローブと結合性を持っ蛋白が確認された。抗HA抗体を利用した免疫沈降で蛋白RNA複合体を回収し、結合RNAをRT-PCR法で解析したところ、CTR 3'UTRに設定したプライマーで特異的に増幅された。RNA認識部位を変異させると3'UTR配列との結合性は見られず、蛋白RNA結合特性に依存していると思われた。CTR3'UTRにAUF1が結合することでのmRNA安定性への影響を検討するため、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を導入したベクターを構築した。Luc mRNA3'UTRに相当する領域にCTR 3'UTR断片を挿入した。MCF7細胞にこのベクター及び、CTR 3'UTR断片を挿入していないベクターを導入し24時間培養した。その後ドキシサイクリンを添加し転写を停止させ、Luc mRNA残存量をLuc活性で検討した。その結果、CTR 3'UTR断片を挿入するとmRNAの半減期が短縮することが明らかとなった。
欧米およびアジアの資本市場生成期における会計・監査問題

2002年度の研究実績の概要への記載事項のその後の展開として、以下に最終の報告を試みる。まず、本研究が、資本市場生成期に焦点を量いて、国際的視野から職業専門家による法定外部監査およびそのインフラとしての財務会計基準ならびに職業会計士の在り様を明らかにすることを課題としたことから、「国際的」の内容を、米英独仏日の先進5ヶ国およびエマージング国からマレーシアを選んで研究を進めた。米英独仏日の先進5ヶ国については、塩原が、2002年3月21日-22日にフランスのポワチエで開催されたHuitieme Journees d'histoire de lacomptabiliteet du managementにおいてExternal Auditing-1930s regime of US based system-という主題で報告を行い、その総括を試みた。この学会での成果のうちフランス監査については、パリ大学ドヒュウヌ校のBennecib女史の寄稿をいただき、監査研究学会の課題別研究部会の業績として、その報告書に名古屋経済大学助教授荒鹿善之氏による翻訳とともに掲載した。塩原・井上による日独比較研究は将来の研究成果を期待しての研究が続行中である。さらに、小俣・井上の両研究員によるアメリカ合衆国に関わる研究の成果は別掲の通りである。塩原の「SEC型規制モデル」の研究もその一環である。最後に、マレーシア・ペナンの科学大学会計学科の研究者の協力裏に行われた「マレーシアの会計と監査」の研究については、特に同国の国作り期におけるイギリス会計・監査の継承プロセスそのものに関わる部分について、同大学からDevelopment of Accounting Standards in Malaysiaを出版することが出来た。本研究は、資本市場生成期に焦点を置いて、国際的視野から職業専門家による法定外部監査およびそのインフラとしての財務会計基準ならびに職業会計士の在り様を明らかにすることを課題とした。そのために、まず、「国際的」の内容をとりあえず、米英独仏日の先進5ヶ国およびエマージング国からマレーシアを選んで、課題に関連する資料・文献を収集し、当該諸国の職業会計士団体・規制機関・利用機関などの関係者への面接調査等を試み、その結果について、我々が妥当と考える方法論的基礎に立った解釈を与え、各国の監査、とりわけ日本のそれを説明するに足る分析モデルの設計を試みた。我々は、このような研究を包括する領域として、国際監査史という領域設定を行った。その趣旨・意義・領域・方法等は、別掲の塩原による「国際監査史論の構想」に譲るが、その具体的展開として、塩原・町田による「独立性」を中心にした、日米監査比較研究、塩原・井上による日独比較研究(これは従来からの両者の研究テーマでもあり、すでに公開した論考に引き続き行われた)、小俣による「アメリカにおけるリスクアプローチ監査導入の史的分析」、塩原・土屋による日・マレーシア比較研究として進められた。特に後者については、マレーシアのマラヤ大学および、同国ペナンの科学大学会計学科の研究者の協力および本研究参加者以外の日本の研究者の協力を得て、鋭意研究が進められている。その成果は、「マレーシアの会計と監査」の書名のもとに出版を予定しているが、特に同国の国作り期におけるイギリス会計・監査の継承プロセスそのもの、およびそれと戦後日本の会計と監査の立ち上げ状況の比較考察は興味深い成果が現れてくるものと期待している。まず、本研究が、資本市場生成期に焦点を置いて、国際的視野から職業専門家による法定外部監査およびそのインフラとしての財務会計基準ならびに職業会計士の在り様を明らかにすることを課題としたことから、「国際的」の内容を、米英独仏日の先進5ヶ国およびエマージング国からマレーシアを選んで研究を進めた。米英独仏日の先進5ヶ国については、塩原が、2002年3月21目-22目にフランスのポワチエで開催されたHuitieme Journees d'histoire de lacomptabiliteet du managementにおいてExternal Auditing-1930s regime of US based system-という主題で報告を行い、その総括を試みた。

この学会での成果のうちフランス監査については、パリ大学ドヒュウヌ校のBennecib女史の寄稿をいただき、監査研究学会の課題別研究部会の業績として、その報告書に名古屋経済大学助教授荒鹿善之氏による翻訳とともに掲載した。塩原・井上による日独比較研究は将来の研究成果を期待しての研究が続行中である。さらに、小俣・井上の両研究員によるアメリカ合衆国に関わる研究の成果は別掲の通りである。塩原の「SEC型規制モデル」の研究もその一環である。最後に、マレーシア・ペナンの科学大学会計学科の研究者の協カ裏に行われた「マレーシアの会計と監査」の研究については、特に同国の国作り期におけるイギリス会計・監査の継承プロセスそのものに関わる部分について、同大学からDevelopment of Accounting Standards in Malaysiaを出版することが出来た。
科学知識創造組織における共鳴メカニズムの比較分析

本研究は、企業組織の科学知識創造における研究者間の「共鳴メカニズム」に焦点をあてた比較分析を行った。「共鳴メカニズム」とは、組織に所属する研究者と組織内外の研究者との相互作用のあり方を意味している。トヨタ自動車とパナソニックの共同研究、大手食品会社A社、豊田中央研究所、IBM Researchの各研究組織の人的ネットワークの定量的分析を通じて、将来の事業の柱を構築するようなクリエイティブな研究グループの生成プロセスにおいて、媒介となる個人あるいはグループの存在が明らかになった。これらの個人あるいはグループは、幅広い専門性や統計や数理といった基盤を担う知識を保有しているという傾向がみられた。本研究の目的は、企業組織の科学知識創造における研究者間の「共鳴メカニズム」に焦点をあてた比較分析を行うことにある。ここでの「共鳴メカニズム」とは、組織に所属する研究者と組織内外の研究者との相互作用のあり方を意味しており、具体的には次の3つの要素から構成される。第一に研究チーム組成、第二に異なる段階(基礎・応用)および異なる分野、異なる組織の研究者間のコミュニケーション、第三に研究評価と成果公開の方法とそのマネジメントである。このメカニズムはマネジメントの意図によってデザインされたものとそうではないものの両方を含んでいる。我々は研究者間の相互作用を通じたスパイラルアップによって科学知識創造が活性化され、産業および社会に強いインパクトを与える成果が生み出されていると考えており、本研究はそのメカニズムの実証研究である。平成22年度は、AT&Tベル研究所を主に分析対象とした。具体的にはWeb of Scienceを用いて1980年から1990年のベル研の公表論文のデータベースを構築し、共著やアクノレッジメントのネットワークの分析を開始した。さらに、IBM基礎研究所、トヨタ中央研究所、Intel Labs、Google R&D Centerの4つの企業研究組織を順に対象としていくため、予備的にIBMおよびトヨタ、インテルの各研究所のマネジメント層へのインタビュー調査もおこなった。これらを通じて、当初仮説としていた研究者間のネットワーク構造の多様性と柔軟性が研究所におけるイノベーションの活性化に有効に作用している可能性が示唆されている。平成22年度は全体の研究目的を達成するために,研究対象であるAT&Tベル研究所,IBM基礎研究所,トヨタ中央研究所を中心に,インタビュー調査と書誌分析を行なった.平成23年度は国内調査,書誌分析を中心とし,海外調査を補完的に実施するという研究活動を行った.具体的にはIBM基礎研究所の日本国内関係者へのインタビュー調査および書誌分析をおこなった.また、追加的にフランスの代表的な研究機関であるLetiなどを訪問し、そのマネジメントに関する調査を行った.その結果,「共鳴メカニズム」に関する我々の仮説である3要素が妥当性の高いものであるとの認識を強めた.書誌分析は次の4段階で行った.第一段階は研究チームの組成について公表されている特許,論文データを特許データベースであるpBaseおよびWeb of Scienceによって抽出しマスターレコードを作製した.第二段階はマスターレコードから共同発明者,共著者のネットワーク分析の元データとなるネットワークリンクデータを作成した.リンクは共同発明,共著がある場合1とし,複数のリンクがある場合は重みづけを行った.第三段階としてネットワーク分析ソフトウェアUCINETを用いて2-mode network analysisを行った.第四段階として結果の解釈を行った.その結果,研究所内の人的ネットワークの構造が可視化され,チームの多様性(基礎・応用,専門分野)の程度が明示的に示された.この多様性の程度が高いこと,分野を大きくまたいでいるチームであることがその創造性やインパクトの大きさにつながっている可能性が示唆された.今後はさらに「共鳴メカニズム」に焦点を絞り,異なる段階(基礎・応用)および異なる分野、異なる組織に属する研究者間のコミュニケーションが相互に刺激となり新しく,インパクトの大きな成果につながっていくメカニズムをインタビューおよび書誌分析から明らかにしていく.これにより企業研究組織のマネジメントの変容と多様性について新たな視点と示唆を提供するという目的の達成を目指していく.本研究は、企業組織の科学知識創造における研究者間の「共鳴メカニズム」に焦点をあてた比較分析を行なった。ここでの「共鳴メカニズム」とは、組織に所属する研究者と組織内外の研究者との相互作用のあり方を意味しており、次の3つの要素から構成される。第一に研究チーム組成、第二に異なる段階(基礎・応用)および異なる分野と組織の研究者間のコミュニケーション、第三に研究評価と成果公開のマネジメントである。我々は研究者間の相互作用によって科学知識創造が活性化されていると考えており、本研究はそのメカニズムの実証研究である。具体的には、AT&Tベル研究所、IBM基礎研究所、トヨタ中央研究所、大手食品会社A社の企業研究組織を対象とした比較分析を行なった。さらに,トヨタ自動車とパナソニックにおける共同研究開発組織のネットワークを分析した.その結果,次のことが明らかになった.

第一にboundary mediatorの存在の発見である.異なる二つのcoding scheme (Allen,1971)を媒介して相互の知識の交換を促進する個人が科学知識創造の活性化に大きく寄与している可能性を複数の組織の実証研究から見出した.第二にboundary mediatorが常に複数の専門に通じる個人というわけではなく,数学,統計,計測技術といった複数の技術分野に共通に必要となる専門性を持つ個人が大規模な研究組織内の媒介となっている可能性を見出した.第三に研究組織の規模に依存して内部的には閉鎖的なネットワークを構築しているチームが外部とのオープンなネットワークをつうじて高い研究成果を上げている可能性も実証研究から見出した.これらの実証研究により,企業研究組織のマネジメントの変容と多様性について新たな視点と示唆を提供するという本研究の目的がある程度達成された.本研究は、企業組織の科学知識創造における研究者間の「共鳴メカニズム」に焦点をあてた比較分析を行っている。ここでの「共鳴メカニズム」とは、組織に所属する研究者と組織内外の研究者との相互作用のあり方を意味しており、次の3つの要素から構成される。第一に研究チーム組成、第二に異なる段階(基礎・応用)および異なる分野と組織の研究者間のコミュニケーション、第三に研究評価と成果公開のマネジメントである。我々は研究者間の相互作用によって科学知識創造が活性化されていると考えており、本研究はそのメカニズムの実証研究である。平成24年度は分析対象として大手食品会社A社中央研究所を追加し、この研究所に対する集中的なインタビュー調査と書誌分析を行い、その結果についての学会発表を行った。その結果、インタビュー調査における構造化項目と書誌分析の技法がほぼ確立しその有効性が示された。具体的には、3要素がいずれも書誌分析と補完的に作用し、分析から有効な知見を導出できることが確認できた。また、書誌分析の技法もほぼ確立した。具体的には、技報、論文、特許の共著関係の2-modeネットワーク分析を時系列に分解したうえで、専門分野および公式に所属しているグループというタグを設定することで、分野及び公式組織を超えた非公式かつ多様な人的ネットワーがどのように組成されるか、そのネットワークが新たな分野の形成にどのような影響を与えるかを明らかにできることが確認できた。A社中央研究所に対する分析から得られた知見とは、主に次の3点である。第一に分析対象時期に行われていた非公式ネットワーク形成がその後の新たな研究分野の開拓、事業の柱の形成に有効に作用していたことである。第二に、その非公式ネットワークが既存の分野枠組みを超えたものであったことである。第三に、その媒介となったのが数理や評価といった特殊な専門分野であったことである。
卵胞発育・閉鎖機構の解明

卵巣機能不全(閉経)が起こる時期は,卵巣内卵細胞の消失速度により決まるが,抗癌剤投与や放射線照射などの抗癌療法によって早まる.卵細胞の発生過程での消失や抗癌療法による消失は,アポトーシスによって起こり,これについて我々は,スフィンゴミエリン経路がこの過程を制御していることを示した.酸性スフィンゴミエリナーゼの遺伝子を破壊すると,マウス胎児でのアポトーシスによる卵細胞の正常な減少が抑制された.また,この遺伝子の欠損した培養卵細胞や,小脂質分子であるスフィンゴシン-1-リン酸で処理した野生型卵細胞では,発生過程のアポトーシスや抗癌療法によって誘導されるアポトーシスに抵抗性が見られた.さらに,野生型の成熟雌マウスでの放射線照射による卵細胞の消失(これはつまり女性癌患者で早期卵巣機能不全や不妊症を生じる出来事でもある)は,in vivoでのスフィンゴシン-1-リン酸による治療により完全に防止された.これらの結果より,小脂質分子療法は,癌治療を受ける低年齢期や生殖年齢期の女性の卵巣機能を温存する新たな方法となるかもしれない.また,抗癌剤投与や放射線照射などの抗癌療法だけでなく,他の卵胞障害因子の一つであるpolycyclic hydrocarbon(タバコに含まれる物質)や,bisphenol A(環境ホルモンの一つ)が実際にアポトーシスを介して,卵・卵胞のnegative regulatorとなっていることを明らかにし,その実行のメカニズムについても分子生物学的に解明した.卵巣機能不全(閉経)が起こる時期は,卵巣内卵細胞の消失速度により決まるが,抗癌剤投与や放射線照射などの抗癌療法によって早まる.卵細胞の発生過程での消失や抗癌療法による消失は,アポトーシスによって起こり,これについて我々は,スフィンゴミエリン経路がこの過程を制御していることを示した.酸性スフィンゴミエリナーゼの遺伝子を破壊すると,マウス胎児でのアポトーシスによる卵細胞の正常な減少が抑制された.また,この遺伝子の欠損した培養卵細胞や,小脂質分子であるスフィンゴシン-1-リン酸で処理した野生型卵細胞では,発生過程のアポトーシスや抗癌療法によって誘導されるアポトーシスに抵抗性が見られた.さらに,野生型の成熟雌マウスでの放射線照射による卵細胞の消失(これはつまり女性癌患者で早期卵巣機能不全や不妊症を生じる出来事でもある)は,in vivoでのスフィンゴシン-1-リン酸による治療により完全に防止された.これらの結果より,小脂質分子療法は,癌治療を受ける低年齢期や生殖年齢期の女性の卵巣機能を温存する新たな方法となるかもしれない.また,抗癌剤投与や放射線照射などの抗癌療法だけでなく,他の卵胞障害因子の一つであるpolycyclic hydrocarbon(タバコに含まれる物質)や,bisphenol A(環境ホルモンの一つ)が実際にアポトーシスを介して,卵・卵胞のnegative regulatorとなっていることを明らかにし,その実行のメカニズムについても分子生物学的に解明した.
状況認知の異なる複数の主体からなる社会集団における認知の学習過程の分析

複雑な社会状況に含まれる各主体の状況に対する認知が異なることから生じるコンフリクトをハイパーゲームの枠組みで記述し,そのゲームを繰り返すことで各主体が持つ認知を学習していく過程を遺伝的アルゴリズムを用いて分析した.これまでの研究では二人ハイパーゲームにおいて一方のみが認知を学習し,他方は「自然」であるという仮定のもとに学習しない場合が扱われていた.本研究では,社会集団に含まれる各主体が同時に並列的に状況認知を表す自己の利得行列を改善する方法を明らかにした.具体的には,利得行列を学習するプレーヤは集団を構成し,各自のゲームの結果の情報を交換する「ネットワーク型意思決定」を行うと仮定し,ゲームの結果をもとに二つの集団の各プレーヤは同時並列的な情報交換を行い,各自の利得行列を変更する.各自の利得行列は遺伝的アルゴリズムにおける適応度関数によって評価されるが,適応度関数の設定に依存して交換される情報の有効性が決定される.本研究では特に,自律的主体の状況認知の学習のためには,ゲームの直接的な結果だけでなく,それらを集団内で交換することにより,状況に対する大域的な情報として解釈することが必要なことを主に明らかにすることができた.本研究の結果は,自律的主体からなる多主体系における状況認知の学習過程のモデルの構築に貢献することができる.複雑な社会状況に含まれる各主体の状況に対する認知が異なることから生じるコンフリクトをハイパーゲームの枠組みで記述し,そのゲームを繰り返すことで各主体が持つ認知を学習していく過程を遺伝的アルゴリズムを用いて分析した.これまでの研究では二人ハイパーゲームにおいて一方のみが認知を学習し,他方は「自然」であるという仮定のもとに学習しない場合が扱われていた.本研究では,社会集団に含まれる各主体が同時に並列的に状況認知を表す自己の利得行列を改善する方法を明らかにした.具体的には,利得行列を学習するプレーヤは集団を構成し,各自のゲームの結果の情報を交換する「ネットワーク型意思決定」を行うと仮定し,ゲームの結果をもとに二つの集団の各プレーヤは同時並列的な情報交換を行い,各自の利得行列を変更する.各自の利得行列は遺伝的アルゴリズムにおける適応度関数によって評価されるが,適応度関数の設定に依存して交換される情報の有効性が決定される.本研究では特に,自律的主体の状況認知の学習のためには,ゲームの直接的な結果だけでなく,それらを集団内で交換することにより,状況に対する大域的な情報として解釈することが必要なことを主に明らかにすることができた.本研究の結果は,自律的主体からなる多主体系における状況認知の学習過程のモデルの構築に貢献することができる.
対向タ-ゲット式スパッタ法による三元金属人工格子膜の作製と磁気デバイスの応用

まず高真空膜形成槽に我々が開発した極薄層でも連続状態で堆積できる対向タ-ゲット式スパッタ源を三つ取り付けた。それぞれに膜構成金属として当初計画していたCoとAl,さらにもう一つの予定のMnをCrとしてそれらの円板をタ-ゲットとしてセットし,基板上でこれらの三つの異なる金属を望みの順序で手動ながら厳密に厚さを制御しながら交互に堆積できる装置を設計し、製作した。対向タ-ゲット間のスペ-スにプラズマを完全に封じ込めるための永久磁石の形状・寸法・配置を改良し、コンパクトな真空膜形成槽内に三対のタ-ゲットが近接していても相互に影響を及ぼすことなく独立に放電制御をできるようにした。このような装置を用い,それぞれの膜のスパッタ速度,堆積時間,Arガス圧力、基板温度、各層の厚さを調整し、組合せ・堆積順序を変えながら、種々の積層構造のCo/Cr/Al多層膜を試料として作製した。これら試料膜に対して電子顕微鏡による膜面組織・膜切断面形態の観察,X線小角散乱法により人工格子の長周期構造の解析を行なった結果が界面の乱れがほとんどないことを確認できた。また試料膜の磁気的特性として、磁力計による飽和磁化・保磁力・残留磁化比・異方性等の磁気特性,トルクメ-タによる垂直磁気異方性定数,偏光効果測定系の極性力一回転角度などの測定を行ない、得られた結果と上記の作製条件の関連性を明らかにした。さらにCoーCr合金は良好な垂直磁化膜となりうることに注目して厚さ1000A^^°の層間に厚さ15^^°以上のAl層を挿入した多層膜は面内磁化となるが78A^^°とAl層の厚さを調整すれば垂直磁気異方性は大幅に増大し、極性力一回転角度は0.2と45倍に上昇することを見い出した。また結晶子寸法が小さくなるがC軸配向性が良くなりコラムなしで表面平担度が改善されたため、反射率も0.7と倍増して最高値に近くなりこの多層膜が光磁気デバイス用に有望であるとみなされた。
洪水流の河道内貯留量の評価と新しい洪水防御計画への適用に関する研究

1.最初に利根川,江戸川において実測された洪水流の水位ハイドロの縦断方向分布と観測区間の上流端と下流端における流量ハイドログラフの精度を検討した。その結果,測定された水位ハイドログラフの精度は高いが,流量ハイドログラフの精度については,流量そのものの値に誤差が含まれているものの,時間変化は正しいがことが明らかになった。次に,構築した二次元非定常流解析法に,誤差を伴う流量ハイドログラフを上流端境界条件として与え,各時間の水位縦断形が実測の水位縦断形に一致するよう実測流量を補正することにより,精度の高い流量ハイドログラフを求めることが出来た。2.江戸川,利根川の洪水観測とその解析より,精度の高い流量ハイドログラフの観測法を示した。精度の高い流量ハイドログラフを得るには,どのような測定間隔で水位を測り,また,どのような時間間隔で流量を測るべきかを検討した。その結果,水位については,縦断間隔500m,流量の時間間隔については,上昇時,1時間,下降時,3時間間隔で十分あり,このようにして得られた水位と流量に対し,数値解析を用い1.で示した方法で,精度の高い流量ハイドログラフが求まることが明らかになった。3.求めた流量ハイドログラフと測定した水位ハイドログラフを用い,観測区間における洪水流の河道内貯留量を評価した。その結果,洪水流の河道内貯留量は,流入流量の約10パーセントに達することから,長いか同区間を考えると,河道全体で,かなりの割合になることから,貯留量は,治水計画の中で考慮されるべきものであることが明らかとなった。洪水流の河道内貯留量の評価と洪水防御計画への適用に関し以下の成果を得た.(1)複断面流路について,非定常性の度合いと低水路幅と蛇行度が洪水流の貯留量に及ぼす効果を調べ以下の結果を見出した.・同じ洪水ハイドログラフについて低水路が直線の場合と蛇行帯幅の異なる蛇行度の場合の洪水流の貯留量を比較すると,蛇行度が大きいほうが貯留量が大きくなることを示した.理由は,貯留を引き起こすような混合は蛇行帯幅の中で生じ,蛇行帯幅が大きいと混合が強くなるためである.さらに同じ蛇行度であっても,低水路内に一直線部が現れるほど幅が広くなると,低水路の蛇行の影響が小さくなり直進的な流れとなる.この場合には,貯留量は,低水路が直線の場合とそれほど変わらない.・非定常性が大きいほど,貯留量は大きい.(2)複断面蛇行流路における洪水流の挙動を説明する2次元非定常流モデルを作成した.この数値モデルは貯留量の評価を算定可能にするもので,(1)の実験結果をよく説明する.(3)13年9月の台風15号の洪水について江戸川,利根川上流,下流,荒川において,よく準備された計画の下に洪水流観測を実施した観測結果を解析し,各河川の河道特性にたいする洪水流の貯留量の評価を行い,重要な情報を得た.(4)実験と現地観測の結果の基づき河道特性と貯留量を指標に水理学視点に立った治水と環境の調和した川づくりについて提書を行なった.1.最初に利根川,江戸川において実測された洪水流の水位ハイドロの縦断方向分布と観測区間の上流端と下流端における流量ハイドログラフの精度を検討した。
気管支喘息における線溶系システムの関与と治療応用

PAI-2を,線溶系システムでPAI-2が本来持つ線溶系抑制作用とは異なる新たな喘息治療のターゲット分子として捉え,そのリガンドであるウロキナーゼ(uPA)による喘息治療の可能性について検証した。気道上皮細胞モデルにおいて、IL-4とTNFαによる刺激でEotaxin, RANTES, Eotaxin-3といった喘息関連メディエーターがuPA濃度依存性に発現が抑制されるという良好な結果が得られた。uPAのplasminogenへの作用に対する抑制因子としてPAI-2が存在し、uPAの線溶系への影響を制御している。気道上皮細胞であるBEAS-2B細胞について、IL-4およびTNF-αによる刺激でuPA依存性に喘息関連メディエーターの抑制がRNA、蛋白レベルでも認められていた事に基づき、PAI-2についてuPAの濃度に依存した変化について定量的に評価した。時系列を変えて複数回評価を行った(刺激から2時間後及び24時間後に細胞を回収)が、いづれにおいてもuPAの濃度依存性にPAI-2が抑制される結果は得られなかった。ただし、PAI-2によってuPAが阻害される系なので、exogenousなuPAの存在によりPAI-2がむしろ増加してもおかしくはないと考えた。気道上皮細胞から分泌されるPAI-2の定量化が行えた事を踏まえ、次のステップとしてuPAを投与しつつさらに内因性のPAI-2を凌駕する用量でPAI-2を追加することで、uPAの作用を阻害して喘息関連メディエーターの抑制を解除できれば、uPAの線溶系への影響がこの系を動かしていると示すことができると考え、これについて検証の価値があるとの結論に至った。具体的には、IL-4およびTNF-αによる刺激をしつつuPAを加えて、ここに濃度勾配を付けたPAI-2をexogenousに投与して、喘息関連メディエーターについて時系列も考慮しつつ評価するというものである。気道上皮細胞モデルであるBEAS-2細胞とともに、A549細胞、H292細胞についてu-PAによる喘息関連メディエーターの制御が行われているかについて、さらなる検討を行った。結果としてA549細胞、H292細胞については有意な減少は得られなかった。またBEAS-2B細胞についてはRNAレベルですでに抑制が示されていたが、今回さらに蛋白レベルでの抑制につき評価した結果、Eotaxin、RANTES、Eotaxin-3についてuPAの濃度依存性に発現が有意に抑制されるという良好な結果が得られた。一方で、Geneswitchシステムを用いたPAI-2遺伝子導入したstable株の確立につき、A549細胞とH292細胞についてこれを試みたものの、安定した株の確立が得られなかった。従ってPAI-2特異的なSiRNAを用いた候補遺伝子の発現についての評価が現時点で得られていない。動物モデルにおいては、Balb/cマウスのOVA喘息モデルにuPAを経気管支投与し、気管支肺胞洗浄液および肺からRNAレベルでEotaxin、RANTESを評価したが、いずれにおいても有意な抑制を得られなかった。また小動物用気道内微粒子噴霧器マイクロスプレイヤーを用いた気道過敏性の評価を行い、uPAの経気管支投与群で特に高濃度uPA投与群において、気道過敏性の抑制が得られるという傾向が認められたが、有意差を持ってこれを示すには至らなかった。気道上皮細胞モデルにおいては、BEAS-2B細胞においてIL-4とTNF-αによる刺激でEotaxin、RANTES、Eotaxin-3についてuPA濃度依存性に発現が有意に抑制されるという良好な結果が得られた。最終年度には、同モデルでタイムコースを作り、刺激後24時間の群でPAI-2が高くなることが示された。しかし、uPAの濃度依存性にPAI-2が抑制される結果は得られなかった。またGeneSwitchシステムを用いて、PAI-2遺伝子を導入したstable株の確立を試みたが、stable株は得られなかった。さらにPAI-2特異的siRNAの導入実験を複数のsiRNAを用いて行ったが、発現量を十分に抑制出来なかった。今後は異なる導入法や,異なる細胞系へのsiRNA導入実験を検討している。動物モデルにおいては、Balb/cマウスのOVA喘息モデルにuPAを気管内投与したが、肺検体の定量ではEotaxin、RANTESの有意な抑制は示されなかった。また、小動物用気道内微粒子噴霧器マイクロスプレイヤーと、動物用呼吸解析システムflexiVentを用いて気道過敏性や気道抵抗、肺コンプライアンスの評価を行った。uPA高濃度群で気道過敏性の抑制傾向があったが、有意差は認めなかった。最終年度には、同モデルに対して、マウス肺におけるMUC5ACやTSLPの発現を評価したが、MUC5ACにおいてuPAによる抑制傾向があったものの有意差はなく、TSLPではその傾向は認めなかった。PAI-2ノックアウトマウスの提供を米国UMMSのLillyラボに依頼したが,マウスに他のanomalyが発見され、PAI-2ノックアウトマウスを用いた実験は行えなかった.

今後は、ワイルドタイプマウスの血漿に着目しOVA特異的IgEの測定を行い全身的なuPAの炎症抑制作用を示したい。気管支喘息IL-4およびTNF-αによる刺激でuPA依存性に喘息関連メディエーターの抑制がRNA、蛋白レベルで示されたが、その後は細胞系の有意な結果が得られておらず、また動物実験については気道過敏性についてpositiveな傾向が認められたが、その後の病理学的評価まで到達できていない現状であるため。既存の気道上皮細胞モデルについてはRNA、蛋白レベルで良好なデータが得られているが、PAI-2遺伝子導入株の確立が得られていないため。動物実験での結果も気道過敏性についてpositiveな傾向が認められるも有意差が現時点で得られていない。気道上皮細胞の系については、uPAに加えてPAI-2を加えることで、uPAの作用を阻害して喘息関連メディエーターの抑制を解除できれば、uPAの線溶系への影響がこの系を動かしていると示すことができると考える。具体的には、IL-4およびTNF-αによる刺激をしつつuPAを加えて、ここに濃度勾配を付けたPAI-2をexogenousに投与して、喘息関連メディエーターについて時系列も考慮しつつ評価するというものである。動物実験については、肺の組織学的解析とPAI-2を含めた蛋白の定量を目指す。細胞モデルについては気道上皮細胞からのPAI-2の発現を定量評価する。それにより時系列での推移からuPAによる抑制との関連について考察する。動物モデルではuPA投与マウス肺からのMUC5ACの抑制を受けて、肺の組織学的解析やPAI-2を含めた蛋白の定量を行う。またuPA投与による出血傾向や全身的副作用の評価を行う。上記を統合的に解析し、uPAの喘息気道における炎症抑制の作用とPAI-2との関連につきさらに深く考察していく。未使用額の発生は効率的な物品調達を行った結果であり、次年度の研究費と合わせて消耗品購入に充てる予定である。細胞系列、培地、ELISAやPCRなどのキット、試薬や染色液、マウスとその維持費などに充てる予定である。細胞系列、培地、ELISAやPCRなどのキット、試薬や染色液、マウスとその維持費、マイクロスプレイヤー、チューブなどに使用する予定である。未使用額の発生は効率的な物品調達を行った結果であり、翌年度の消耗品購入に充てる予定である。