hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高等教育機関における教育用ゲームの開発体制と教育効果の評価手法に関する実証研究

電子教材の開発自体に学生も携わることができる開発環境を整備する。4)教育効果の評価手法の確立ー電子教材を利用した授業において,その教育効果を検証することは重要である。出席率や成績変化等の数値を用いた定量的評価と,授業を実施している教員とそれを受講している学生からのアンケート調査結果を用いた定性的評価を実施し,電子教材を利用した授業の教育効果を検証する。これらの評価検証を通して,教育効果の評価手法の確立を図る。本年度は,昨年度に引き続き1)と2)を実施した他,3)と4)に重きをおいた。上記「研究実績の概要」の1)から4)の具体的進捗は以下の通りである。1)教材の開発と教材開発体制の構築ー27年度から病理学を対象にした対話型電子教材の開発を,医学部学生と情報系学生の協力のもと進めている。今年度は主に情報系学生の協力のもと,学習内容に関する設問に回答することによりゲームが進行する形式のシリアスゲーム(教育用ゲーム)の開発が行えるフレームワークの開発を行った。iPad2の他Android端末へも対応させた。病理学の他,基本情報技術者試験の問題を取り入れた教材ゲーム開発例を示した。また,文系科目(日本史学・中国文学)を対象にした対話型電子教材の開発も27年度に引き続き進めた。さらに,対話型進化計算による教材コンテンツ開発のためのユーザモデルに関する研究について論文発表を行った。2)教材の提供体制の構築ー授業実践から問題点を抽出しそれを解決することにより,電子教材の提供体制の構築を図った。27年度は,利用者端末としてiPad2を対象にしたが,本年度はAndroid端末も対象とした。M2Bシステム(Moodle(Learning Management Systemシステム), Mahara(e-Portfolioシステム), BookLooper(eBooks閲覧システム))とよぶ学内の教育システムと連携した教材の提供体制を主に検討した。3)教材開発プロセスの確立ーM2Bシステムを活用した教材開発プロセスを検討した。BookLooperの学習者ログ情報の可視化による学習者の学習過程把握と,Maharaによる学習者状況把握,それらに基づき教材コンテンツを改善するプロセスを検討した。学習者ログ情報の可視化に関する研究の論文発表を行った。4)教育効果の評価手法の確立ー3)と同様にM2Bシステムを活用した教育効果の評価手法について検討した。実際の授業で利用できるICTを高度に活用した教育効果の高い新しいタイプの教材を開発するためには,授業の実施主体である教員と学生の協力が不可欠である。本研究の目的は,教員と学生の協働のもと3DCG(3次元コンピュータグラフィックス)等のICTを活用しゲーム性を取り入れた対話型電子教材の開発と教育実践を通して,高等教育機関における教育用ゲームの開発体制の構築と教育効果の評価手法の確立を目指すものである。
イギリス詩とイタリア詩におけるプレモダニズム概念導入の妥当性

イギリスとイタリアにおける世紀末は、文学の世界においては頽廃的な雰囲気が濃厚で、詩のジャンルではロマン派以来の詩法が限界に達し、閉塞的状況となっていた。それを打開しようとして新たなものを試みようとし、結果としてはそれを達成しえなかったグループが、イタリアではCorazziniらのcrespucolariであり、イギリスではLionel JohnsonやErnest Dowsonであるが、その仲間として今までほとんど忘却されていたJohn Grayにももっと関心が払われるべきであると考えた。Symondsとともに、彼の翻訳によってフランス象徴派の成果がイギリス詩の世界に大きな影響をもたらした点を見逃してはなるまい。また、ヨーロッパを見ると、世紀末の閉塞的状況は、単に文学に限ったものではなく、大不況という社会的・経済的条件と切り離せぬものであることが判った。こうした文化と社会・経済の相関関係に、もっと注目していくことで、モダニズムに至る過程への理解が深まっていくと思われるので、この点はさらに丹念に調べたい。こうした世紀末の行き詰まりを打開するには、破壊的なインパクトをもった創造的行為という逆説的な運動が必要とされたのであり、それが、イギリスではImagismであり、イタリアにおいてはfuturismoであったと考える。イタリアでは特に最近Gian Pietro Luciniの自由詩が再評価されているが、これは彼の詩が19世紀のイタリア詩と20世紀のイタリア詩の橋渡しの役割を果たしているとみなしうるからであり、その意味でfuturismoの成果とともに、彼の詩行をもpremodernismの一部に含めることが可能であると考えている。今年度は、イタリア語および英語文献を収集しつつ、モダニズムの前後の時代をどう分節するのが妥当であるかということを考察した。一つの出発点として、フランスの象徴派を設定するのは、伝統的な考え方であるが今でも妥当性を持っているのと思う。フランス象徴の中には、自由詩(無韻詩)を唱導したポール・アダンやギュスターヴ・カーンがいたからである。しかし、その一方で、フランス象徴派のデカデンティズモ(耽美派)の一つの運動でもあって、自由詩という技術革新をなしとげたにもかかわらず、ロマン派運動の終局的形態であると捉えることができる。イタリアに自由詩をもたらしたのは、ジャン・ピエトロ・ルチ-ニであったが、彼は一時は未来派に接近したこともあり、モダニズム以前の世界と新たな前衛をつなぐ存在であった。近年イタリアでは見直されているが、日本や英語圏での研究は遅れているので、さらに具体像をしらべてみたい。世紀末まら今世紀初頭にかけての閉塞的状況の中で、デカデンティズモから脱却し、新しい詩法を切り開こうとした試みとして、その成果・到達点こそ異なるものの、黄昏派、未来派、ヴォ-チェ派を一つに括ることができるだろう。イギリス文学においては、ダウソンやジョンソンといった世紀末詩人、初期イェイツの後期ロマンティシズム(ケルトの薄明)、イマジズム、ヴォ-ティシズムといったところがこれに相当すると考えられる。新たな文学手法の確立が求められたのは、閉塞的時代状況と、これと無縁ではないが、ロマン派依頼の特権的な詩人・文学者像が信じられなくなったことが一因であろう。前衛運動のきっかけとして、ドイツでおこった表現主義の影響が想像以上に重要であることがわかった。これは、もともと、造形芸術の分野から発生しているが、小市民的文化への反発という点で他の運動とも共通している。本年度は、特に、イタリアの黄昏派とイギリスの世紀末詩人をデカダンス主義の一つの現象ととらえ、デカダンス主義の社会的性格とその由来について研究した。黄昏派の詩の文体は、ダンヌンツィオに対する反発と、パスコリへの親近感に強く彩られたものであり、また詩の中で扱われる素材は、日常生活や卑近なものに過度に集中し、英雄ではなく、名もない人、社会から疎外された人の素朴な生活の一齣を描く。ロマン派に見られるような、日常を超えた理想を高らかに歌うことがきわめて少ない。その理由を探ると、啓蒙主義時代に人間社会の矛盾が理性によって超越あるいは解消されると唱えられ、ロマン派においてもそれが受け継がれ、自由や正義が歌われていたのだが、フランス革命の挫折により、その理想主義が信じられなくなる。そこから、19世紀後半のデカダンス主義が生じる。つまり、社会に対する変革を信じられなくなったデカダンス派の詩人(ボードレールの一部およびヴェルレーヌ、マラルメらから生じ、イタリアやイギリスに波及していく)は、自分の作品世界に閉じこもるようになる。一方で、社会・経済・文化における主導権は、フランス革命以降、19世紀のヨーロッパではブルジョワジーに移行するが、ブルジョワジーの関心が社会的な成功や金銭的なものに集中するため、芸術家たちはブルジョワ的価値に激しく反発する。社会から、芸術家が孤立し、疎外され、芸術家は社会の中で一種の異邦人感覚を抱くようになる。一方で、芸術家たちは、自分たちの美的、文化的優越を強く意識するようになる。そういった屈折した意識のなかで、コラッツィーニらの黄昏派は、日常生活に結びつけた形で、自分らの社会的な無力感、倦怠を歌い、現世からの逃避願望を抱いていた、と考えられる。

それを打開しようとして新たなものを試みようとし、結果としてはそれを達成しえなかったグループが、イタリアではCorazziniらのcrespucolariであり、イギリスではLionel JohnsonやErnest Dowsonであるが、その仲間として今までほとんど忘却されていたJohn Grayにももっと関心が払われるべきであると考えた。Symondsとともに、彼の翻訳によってフランス象徴派の成果がイギリス詩の世界に大きな影響をもたらした点を見逃してはなるまい。また、ヨーロッパを見ると、世紀末の閉塞的状況は、単に文学に限ったものではなく、大不況という社会的・経済的条件と切り離せぬものであることが判った。こうした文化と社会・経済の相関関係に、もっと注目していくことで、モダニズムに至る過程への理解が深まっていくと思われるので、この点はさらに丹念に調べたい。こうした世紀末の行き詰まりを打開するには、破壊的なインパクトをもった創造的行為という逆説的な運動が必要とされたのであり、それが、イギリスではImagismであり、イタリアにおいてはfuturismoであったと考える。イタリアでは特に最近Gian Pietro Luciniの自由詩が再評価されているが、これは彼の詩が19世紀のイタリア詩と20世紀のイタリア詩の橋渡しの役割を果たしているとみなしうるからであり、その意味でfuturismoの成果とともに、彼の詩行をもpremodernismの一部に含めることが可能であると考えている。
microRNAによるGorlin症候群の新規経路阻害剤とバイオマーカーの開発

Gorlin症候群(GS)は、Hedgehog経路の恒常的亢進により、形態異常と腫瘍形成を来す先天奇形症候群である。同経路の阻害薬が治療薬として開発されたが、過剰な経路阻害による重篤な副作用を高率に認め、新規機序の治療薬の開発が待たれている。申請者はその候補として、転写後発現調整に重要な役割を果たすmicroRNAに着目した。そのうち、hsa-miR-196a-5pにのみ優位な標的遺伝子が認め、13'UTR領域の2か所と相補的に結合し、2皮膚組織に発現があり、3Hedgehog経路と相互作用の既報があるMAP3K1を候補遺伝子と考えたが、実際にGS患者由来の線維芽細胞ではMAP3K1の発現が高値であった。髄芽腫のCell LineであるTE671においてmap3k1をKnockdownすると細胞増殖の低下を認め、GSにおけるmiR-196a-5pの低下が、map3k1を介して腫瘍増殖に寄与することが示唆された。Gorlin症候群は、Hedgehog経路の恒常的亢進により、形態異常と腫瘍形成をきたす先天奇形症候群である。Hedgehog経路を阻害する低分子化合物が抗腫瘍薬として開発されたが、過剰な経路阻害により重篤な副作用を高率に認めることが課題となっている。そのため新規機序の治療薬とHedgehog経路活性を反映するバイオマーカーの開発が待たれている。本研究は、Gorlin症候群患者及びモデルマウスから採取した線維芽細胞、血清microRNAの発現解析を通して、(1)新規機序のHedgehog経路阻害剤と(2) Hedgehog経路活性を評価するバイオマーカーの開発を行うことを目的とした。Gorlin症候群患者及び正常対照患者の健常皮膚から培養した線維芽細胞を用いて網羅的microRNA発現解析とreal time PCRを行った。Gorlin症候群由来線維芽細胞におけるhsa-miR-196a-5pの低下とその標的遺伝子であるMAP3K1の上昇を認めた。さらにC3H10T1/2細胞において、ligandレベル及びSMOレベルでHedgehog経路を亢進させる機能解析により、Hedgehog経路活性とmiR-196a-5p発現低下の関連性についての知見を得た。次年度では、髄芽腫や基底細胞癌の細胞株を持ちいて、miR-196a-5pの細胞増殖についての影響を検討する。さらに高磁場MRIにより、PTCHヘテロ欠失マウスの脳MRIを撮像し、髄芽腫の定量評価を行い、microRNAによる抗腫瘍効果評価の評価の系を確立する。昨年度のヒト線維芽細胞を用いた解析は、mRNA及びmicroRNAの発現量を中心とした解析であり、本年は蛋白レベルと表現型レベルでの解析を中心とする。まずGorlin症候群で発症するHedgehog経路関連の腫瘍に対して、miR-196a-5pがどのような影響を来すかを検討する。まず髄芽腫細胞株と基底細胞癌細胞株を用いて、Hedgehog阻害剤によるmiR-196a-5pの発現量の変化を解析する。次にLNA microRNAmimicを一過性過剰発現し、miR-196a-5pmimicによるHedgehog経路への影響、表現型への影響を評価する。さらにWild Typeの線維芽細胞でMAP3K1のKnockdownを行い、細胞増殖への影響を評価する。細胞レベルでの機能評価としては、MTT Assayによる細胞増殖の定量、細胞フラックスアナライザーによる細胞代謝測定を行う。さらに個体レベルでの抗腫瘍効果の判定のために、高磁場MRIによるPTCHヘテロ欠失マウスの脳MRI撮影を行い、マウス小脳髄芽腫の定量評価を行うための系を確立する。
T細胞初期分化における自己ー非自己識別能獲得機序に関する研究

デオキシグァノシン処置胎仔胸腺をヌードマウスに移植したフル・アロジェニック胸腺キメラマウスの研究、胎仔胸腺内キメラ(パラビオーシス、および胸腺細胞移入)の研究で自己寛容導入機序の解析を行った。胸腺内で自己寛容導入に働く細胞は、従来の定説であるマクロファージ、樹状細胞の他、胸腺細胞も含まれることが判明した。同様の結論をM.Bevanらが最近報告している。胸腺上皮細胞上のクラスII分子が寛容原として働くか否か議論の分れる所である。私達は、クラスII分子が胸腺上皮にあるまか、あるいはそこから抜け落ちて胸腺細胞上に付着した状態でかは不明だが、胸腺上皮由来のクラスII分子が寛容原となることを示した。この結果は、Sprentらによって流布されたドグマを否定するものであり、Le Douarinらのトリ-ウズラキメラの実験結果を説明しうるものである。また、胸腺パラビオーシスの実験において、どの分化段階の胸腺細胞まで寛容導入が可能かを調べた。T細胞レセプターの発現量の低いCD4^+8^+細胞(一部CD4^+8^-、CD4^-8^+細胞を含む)が寛容導入をうける細胞であることが分った。培養胸腺内でのT細胞機能分化、寛容導入を調べた研究は大変ユニークである。胎仔胸腺臓器培養系に種々の抗体、薬剤を加え、T細胞分化への影響をみた。胸腺上皮上のクラスII分子を抗体でブロックするとCD4^+8^-細胞の分化が阻害される。同様に胸腺細胞上のCD4分子を抗体でブロックすると同じ分画の細胞分化が阻害される。T細胞レセプターを介したシグナル伝達系路を阻害するサイクロスポリンを加えると、CD4^+8^-、およびCD4^-8^+細胞の分化が阻害される。これらの結果は、胸腺ストローマ上のMHCとCD4^+8^+細胞の相互作用により、胸腺細胞が分化シグナルを受けることを示唆した。1.胸腺キメラマウスを用いた自己寛容に関する研究. S62年度は, BALB/Cヌードマウスに2デオキシグアノシン(dGuo)処置したB10.BR胎仔胸腺を移植した胸腺キメラマウスを作製した.この結果は,その前年度に作製した別の組み合せの胸腺キメラマウス(dGuo処置BALB/C胎仔胸腺をC3Hヌードマウスに移植)の実験結果を再度再現することとなった.すなわち,これらのキメラマウスは,移植胸腺型のクラスIMHCには免疫寛容が成立していないが,移植胸腺型のクラスIIMHCには免疫寛容が成立していた.これらのキメラマウスはしばしば弱いMLR反応を胸腺型MHC刺激細胞に対して示すが,抗CD4抗体による抑制実験の結果,この反応は,クラスII反応性T細胞によって担われていないことが判明した.この結果をJ.Immunologyに投稿中である.私達の結果は, von BoehmerらやSprentらの胸腺上皮細胞に自己寛容導入能力を認めない立場と相反するが, Le Douarinらのトリ胸腺原基移植実験の結果を支持した.現在胸腺臓器内で自己寛容に積任をもつ細胞を解析する目的で,以下に述べる胎仔胸腺臓器培養法で研究をすすめている.2.胎仔胸腺臓器培養におけるT細胞初期分化の解析が表面マーカーの検索, T細胞機能分化の両面から可能となった.

また培養胸腺内のキメリズム作製が可能となり,自己寛容,移植免疫寛容の研究が始まり,その一部のデータを昨年の日本免疫学会で報告した.この点での新たな知見は,胸腺細胞そのものに強いクラスIMHCに対する寛容導入能力があることが判明してきたことである.この知見を強化するために,現在セルソーターを用いて分取したThy1陽性細胞の寛容導入能を培養胸腺内キメリズムの手法を用いて検討している.胸腺内におけるT細胞分化とMHC認識の初歩的検討として,抗Ia抗体,サイクロスポリンのT細胞分化への影響を検討し,この結果をImmunoligyに投稿した.1.胸腺キメラマウスの研究。J.Immunol誌に投稿した論文は、追加実験結果を加筆し、出版となった(1989年3月予定)。この実験において、デオキシグアノシン非感受性の胸腺上皮細胞上のクラスII分子が寛容原になりうること、他方、クラスI分子は寛容原にならないことを示した。逆に、デオキシグアノシン感受性の胸腺内血球糸細胞がクラスI寛容に関連していることを示した。2.胎仔胸腺臓器培養の研究。Immunology誌に投稿した論文は、追加実験結果を加筆し、出版となった(1989年2月予定)。胸腺臓器培養系でのサイクロスポリンの影響を更に検討し、第2報を投稿中である。これらの研究で、胸腺での『正』の選別圧力が、CD4^+8^+細胞からCD4^-8^+、あるいはCD4^+8^-細胞への移行過程に働いていることが示された。3.胎仔胸腺臓器培養方の延長線上の実験として、in vitro胸腺内キメラを作製して、寛容導入に働く血球系細胞の解析を行った。2つの方法で胸腺内キメラを作製した。一つは、胎仔胸腺をポリカーボネート・フィルター上で接着培養して胸腺パラビオーシスを作製した。アロCTLを誘導し、寛容状態を検討した。寛容導入の機序、寛容導入が成立する胸腺細胞分化段階を調べた。また、免疫組織学的手法で寛容導入に働く細胞がThy-1陽性T細胞であることを発見した。第二の方法は、デオキシグアノシン処置胎仔胸腺にソーティングしたアロThy-1陽性未分化T細胞をハンギング・ドロップ法で移入させてキメラ状態を作った。この実験でThy1陽性細胞上のクラスI分子が寛容原として働くことを証明した。胸腺パラビオーシスの実験結果を論文にまとめ、投稿中である。
環境微生物に対するセラミックス新規作用の検索

昨年度構築した実験室スケールでの回分型活性汚泥法試験装置を用い、塩素存在下におけるセラミックスが廃水処理に与える効果についてさらに詳細に検討した。その結果、排水交換直後および活性汚泥法による分解後の残存有機物量などは、セラミックスの存在下・非存在下において両者に顕著な差は見られなかった。また、経時変化の観察から、分解速度の相違も観察されなかった。微生物による分解反応を反映していると思われるpH変化についても、両者とも排水交換後にいったん7.4付近までpHがあがり、それから5.5付近までさがるという傾向が見られた。原生動物に関しては、実験開始時から終了までに低栄養の排水に対する原生動物の相変化が見られた。しかしながらこの相変化もまた両者でほぼ同じであった。その他の測定データにおいても、両者において顕著な差は見られず、セラミックス添加系で分解効率が上がるというデータは、本実験系では得られていない。実際にセラミック装置を用いている排水処理施設では、セラミックスと接触後、すぐに連続的に投入されるという連続型であるのに対して、本実験では人工排水の調製に処理水を用いているという相違点のためか、両者において系統だった相違は見られなかった。さらに、実際の処理施設と同程度の負荷量のペプトン系人工排水を調合して用いたが、これは実際の処理場に流れ込む排水に比べ、片寄った組成となっているのではないかと考えられる。また、処理施設によってその処理系の設計が異なっており、このような複雑な作用要因が装置効果を生んでいるとも考えられる。廃水処理の機能向上へのセラミックスの応用に関して系統的かつ定量的な実証実験を行うべく,実験室スケールで回分型活性汚泥法試験装置を構築した。この装置を用い,特に塩素存在下においてセラミックスが廃水処理に与える効果について,排水における化学酸素消費量や生物学的酸素消費量等を測定することで評価を試みた。処理機能の向上や臭気の減少を示す結果も得られてはいるが,現在までのデータは安定性と再現性を欠き,活性汚泥のように多様な微生物相を含む系の制御の難しさを改めて示すものであった。そこで今後,温度や排水中に含まれる栄養源等の条件を注意深く維持することで微生物相の変動を最小限に押さえた安定な活性汚泥プールを作成し,これを上述の装置を使った試験に用いることでデータの再現性を実現したい。同時に装置運転時における温度制御についても再検討し,試験装置の改良を行いたい。また,微生物学的アプローチによって活性汚泥中の微生物相を明らかにし,その結果をふまえて人工的に活性汚泥および排水の疑似環境を作成することも検討している。上述したような安定な活性汚泥もしくは疑似活性汚泥を用いることで,廃水処理に対するセラミックスの効果とそれに対する塩素の影響を検証し,セラミックスが持つ未知の機能およびそのメカニズムを明らかにしていきたい。また,処理後の活性汚泥中に存在する主要微生物に関し,最終的には代謝化学的特性の評価まで行いたい。
未除染森林土壌の再堆積に影響する砂礫州による泥質の捕捉・排出能：河川地形学的検討

平成30年度は、本研究課題で開発する数値シミュレーションの比較対象となる、既存モデル(TODAMモデル)の阿武隈水系の河川への適用を進めた。このモデルは、計算区間の平均的な傾斜・粗度・水位等のデータを与えて、土砂および放射性セシウムの濃度・フラックス及び堆積量を算出する1次元モデルである。2016年までに得られた実測データをもとにモデル計算を行い、当該河川上に設けた検証用の観測点における実測値をほぼ再現できる、良好な計算結果を得た。それによると、シルトや泥質などの細かい粒子は、そのほぼすべてが河床に堆積することなく海まで流下するという計算結果が得られた。この成果は、AGU Fall Meeting 2018において発表された。阿武隈川および福島県東部の河川流域において、共同研究者とともに現地踏査を行い、砂礫洲上の粒子の分布状況の観察を行った。礫の直下に泥質の堆積物が濃集するなど、既存のモデルには反映されにくい、複数の粒径画分が存在することに伴う影響とみられる特徴が観察された。地形計測およびそれをもとにした数値モデル開発にかかる打ち合わせを当該年度後半に予定していたが、3D図化ソフトの環境創造センターへの導入時期が年度末までずれ込んだため、実施時期を平成31年度前半に変更することとした。平成30年度後半に実施予定であった地形計測および土砂サンプリングについて、令和元年度はじめに実施する。その結果を受けて、3次元地形データの作成とモデル開発に関する打ち合わせを行うことで、スケジュールの遅れを取り戻すことができる。その後は、当初の計画通り、大規模な出水イベント後の土砂試料採取及び出水の多く見られる時期が終わる冬季に令和元年度分の地形計測等を行い、モデルの開発を進める。福島県環境創造センターへの3D図化ソフトの導入が遅れたことにより、当該年度中に行う予定であった現地調査及び数値モデルに関する打ち合わせの各1回の実施時期を平成31年度前半に変更したため。
被爆による造血器腫瘍発症に関与する分子機構の解明と今後への展望

本研究では被爆後早期に発症した白血病を再評価し、そのゲノム異常を解明することを目標とする。まず、被爆後早期に発症した白血病の病理像を現行の組織型分類に沿い診断する。この解析により、どのタイプの白血病が放射線により発症しやすいか明らかとなる可能性がある。そして、それら症例の有するゲノム異常を解析することで、放射線に起因する白血病の発症機構が解明できる。この結果は後の放射線防護医療へと応用可能である。
旗多様体上の軌道対応と積分変換

S.Gindikinによるhorospherical Cauchy変換をSU(2,1)/U(1,1)の離散系列表現の記述の問題に応用した。旗多様体上の軌道分解を記述するコンピュータプログラムの軌道の記述方法と以前に得られていたワイル群の部分群の記述との関係を検討した。有限体上の旗多様体の対称部分群による軌道分解の問題についても具体例を計算した。多重旗多様体の軌道分解について、小さな部分群の軌道分解に帰着させて直接的に計算する方法を開発した。最も簡単なリーマン球面上の軌道分解についての場合にC(S_<op>)は4つの連結成分を持つ。様々な旗多様体上の閉K_c-軌道Sについて、どのような場合にC(S)が連結でなくなるかを調べた。エルミート型のときはわかっているので、非エルミート型のときが問題である。たとえば、複素射影空間P^<n-1>(C)上の複素直交群による閉軌道の場合はnが偶数のときに連結成分が2つであり、奇数のときは1つである。2007年の研究代表者の論文によってC(S)_0の記述に関する予想は最終的に解決されたが、当初のS. Gindikinとの共同研究で用いられた線形代数による初等的方法とはかなり異なっている。両者の関係について、具体例に基づいて明らかにしつつある。これによって、実リー群の場合への拡張の方法が明らかになってきた。S. Gindikinによるhorospherical Cauchy変換を半単純対称空間の離散系列表現の記述の問題に応用することについて、正則離散系列の場合には部分的に研究されているが、そうでない場合の研究はこれまで全くなされていない。最も簡単なSU(2,1)/U(1,1)の場合について研究中である。D.Voganらのグループによって開発された旗多様体上の軌道分解を記述するコンピュータプログラムの軌道の記述方法と以前に得られていたワイル群の部分群の記述との関係を検討した。最も簡単なSU(2,1)/U(1,1)の場合について研究した。有限体上の旗多様体の対称部分群による軌道分解についても具体例を計算した。対称空間が旗多様体の直積に埋め込まれている場合に、対称空間上の軌道分解は多重旗多様体上の軌道分解によって記述できる。一般線形群とシンプレクティック群の場合に知られている有限型の分解を直交群の場合にも行なうことを目指し、さらに例外型についても研究中である。S.Gindikinによるhorospherical Cauchy変換を半単純対称空間の離散系列表現の記述の問題に応用することについて、正則離散系列表現以外の場合に最も簡単なSU(2,1)/U(1,1)について研究した。D. Voganらのグループによって開発された旗多様体上の軌道分解を記述するコンピュータプログラムの軌道の記述方法と以前に得られていたワイル群の部分群の記述との関係を検討した。旗多様体上の複素対称部分群による軌道について、閉軌道になるための条件をべき零根基の射影の条件で特徴づけた。また、旗多様体の軌道分解の最も基本的な例である非ユークリッド幾何の上半平面モデルに関して、群論的な立場から初等的な解説を試みた。この方法により、一般線形群とシンプレクティック群の場合に知られている有限型の分解を直交群の場合にも行なうことを目指し、さらに例外型についても研究中である。
軸性キラリティーに基づく立体化学の解明と新規生物活性物質の創製

医薬品の基本構造として散見される1,5-ベンゾチアゼピン誘導体およびそのS-オキシド体について、ベンゼン環ーアミド結合軸に由来する不斉を表出させ、その立体化学の解明を目指した。そして、ベンゾチアゼピン誘導体の軸不斉を分離・単離し、立体構造や軸の熱力学的安定性を明らかにした。また、S-オキシド体では軸不斉と中心不斉に基づくジアステレオマーが得られた。X線結晶解析により異性体の絶対配置を含む立体構造を明らかにすることで興味深い知見を得た。また、バソプレシン拮抗作用を示す活性コンホメーションを明らかにすることを目的として生物活性評価を行い、活性発現に寄与している真の立体構造を明らかにした。これまでの知見から、医薬品の基本母核として広く利用されているベンゾジアゼピン骨格を持つ誘導体について、ベンゼン環とアミド結合から成る軸不斉に基づく立体構造の解明と生物活性に対する軸不斉の影響などを明らかにしてきた。本年度は、環内に窒素や酸素、硫黄のようなヘテロ元素を含有する構造について、軸不斉に基づく立体化学を明らかにすることを目的に研究を行った。ヘテロ元素を有する環状アミド構造は、医薬品リード化合物の基本骨格となっているものが多く、ヘテロ原子の導入に伴う軸性キラリティーへの影響を明らかにすることは、新しい医薬品候補化合物の創製につながるだけでなく、有機合成化学の観点からも多くの研究者にとって有益な情報提供ができると言える。そこで、同様に医薬品の骨格として重要であり、硫黄原子を持つベンゾチアゼピン類について検討した。ベンゾチアゼピン類は、硫黄原子が酸化を受けてS-オキシド体となった場合、軸不斉に加えて、硫黄に基づく中心不斉を持つことになる。すなわち、2つの不斉を持つことになり、ジアステレオマーの存在が予想される。ベンゾチアゼピン誘導体に対して酸化反応を試みた結果、予想どおり軸不斉と中心不斉に基づくジアステレオマーが存在することが分かった。また、得られたジアステレオマーは約5:1の比で存在していることが確認され、HPLCでそれらを単離し、X線結晶構造解析により立体構造を明らかにした。また、それぞれのジアステレオマーは熱を加えることで異性化することが確認されたことから、異性化のメカニズムの解明を試みた。キラルカラムを用いて軸不斉異性体を単離し、詳細に検討した結果、異性化は硫黄の中心不斉の反転を伴わず、不斉軸のみが回転して起こるという興味深い知見を得ることに成功した。これまでに、バソプレシン受容体拮抗薬の基本構造であるベンゾアゼピン類の軸不斉に着目して研究を進めてきた。そして、ベンゾジアゼピン骨格について、ベンゼン環とアミド結合から成る軸不斉に基づく立体化学、ならびに活性発現と軸不斉の関連性などを明らかにしてきた。そこで、本研究ではヘテロ原子を含むベンゾアゼピン類の立体化学に着目した。ヘテロ元素を有する環状アミド構造は、医薬品リード化合物の基本骨格となっているものが多く、これらに隠された軸性キラリティーの存在を表出させることは、今後の医薬品開発に重要な役割を持つと言える。特に本年度は硫黄を含む骨格を取り上げ、研究に着手した。硫黄を持つベンゾチアゼピン類では、窒素や炭素を持つベンゾアゼピン類に比べて、軸のねじれが大きく、安定性も高いことがわかった。軸不斉化合物において、鏡像異性体を分離、単離することは安定性に点から難しいことが多い。しかし、この結果のように、原子1つを変えることで鏡像異性体の単離が容易になることが明らかとなった。また、硫黄は酸化することで不斉中心を持つことになる。そこで、S-オキシド体を合成し、軸不斉と硫黄の中心不斉の関連性を調べた。その結果、軸不斉が中心不斉を制御すること、あるいは中心不斉が軸不斉を制御することがわかった。さらに、環状化合物では、いす型と舟形、アキシアルとエクアトリアルなどの立体配置も考慮しなければならず複雑であるが、立体障害を巧みに入れることで立体構造を制御し、様々な異性体を合成することに成功した。これらをもとに、バソプレシン受容体拮抗作用を持つ種々の誘導体を合成し、生物活性を調べた結果、活性発現に寄与する立体構造を解明した。本研究の結果は、有機合成化学の観点から重要であるだけでなく、医薬品の製造に携わる多くの研究者にとっても意義があると考えている。医歯薬学本研究課題では、軸性キラリティーの存在が予想される生物活性化合物について、種々の誘導体を合成し、軸不斉に基づく立体化学の詳細な解明すること、ならびに軸不斉異性体の分離及び単離を行い、キラリティーの制御のための方法論を確立することを目的に研究に着手した。

これまでのベンゾジアゼピン類の軸不斉に基づく立体化学に関する知見を踏まえ、他のヘテロ原子として硫黄を持ち、かつ同様に医薬品の基本構造として広く利用されているベンゾチアゼピン類をターゲットとして、立体化学の解明を試みた。そして、ベンゾチアゼピン誘導体にもベンゼン環とアミド結合との結合軸から成る不斉(軸不斉)が存在していることを見出した。また、X線結晶解析による立体構造の解明や軸不斉異性体を分離および単離し、熱力学的安定性等の物理化学的性質を明らかにしている。これにより生物活性化合物として散見されるベンゾチアゼピン誘導体の軸不斉に基づく立体化学の解明を達成できたと考えている。さらに、硫黄を酸化してS-オキシド体とすることで不斉中心が生まれ、軸不斉と不斉中心の2つの不斉に基づく複雑な立体化学を検討し、反応のメカニズムや異性体間の安定性の違いなどの軸不斉と中心不斉の関係性に関する興味深い知見を得ることができた。この結果は、キラリティーを制御するための方法の開発や軸性キラリティーを活かした新規生物活性化合物の創製に応用できると言える。当初の計画に基づいて研究を実施し、次年度の研究に繋がるこれらの知見を得ることができたことから、順調に進行していると判断している。前年度に得られた立体構造及び物理化学的性質等の知見をもとに、硫黄の不斉中心が与える生物活性への影響を検討する。ベンゾジアゼピン類と同様にバソプレシン受容体を標的とした阻害活性を調べる。バソプレシン受容体にはサブタイプが存在するが、これらのサブタイプ選択性が医薬品候補化合物開発の鍵となる。軸不斉と硫黄の中心不斉に基づく構造によるサブタイプ選択性の向上を目標として、新たな動脈硬化症治療薬候補化合物を創出したい。続いて、他のヘテロ原子を持つ類縁体についても、同様に立体構造の検討を行う。酸素原子を含むベンズオキサゼピン骨格もまたバソプレシン受容体拮抗作用やGnRH受容体拮抗作用を持つ医薬品の基本骨格として重要である。酸素原子は硫黄と同族原子であるが、硫黄原子と比べて電子的または立体的にも異なることから、立体化学を調べる必要性は非常に高い。種々のベンズオキサゼピン誘導体を合成し、NMR、HPLCおよびX線結晶構造解析等を用いて軸不斉を明らかにするとともに、立体構造や安定性などをベンゾチアゼピン誘導体と比較検討する。さらに、軸不斉の効率的な制御法の確立についても検討する。一般的に軸不斉は中心不斉に比較して安定性が低いことが難点のように考えられがちである。しかし、逆に軸不斉の柔軟性を利用すれば、新しいタイプの不斉反応を開発することができる。前年度の知見から、中心不斉によって軸不斉の立体構造が制御可能であることが示唆された。つまり、不斉炭素のような剛直な中心不斉を導入することで、軸不斉が影響され、一方の立体構造に偏らせることができると予想される。すなわち、立体的な要因あるいは電子的な要因を踏まえて不斉中心を導入することで、中心不斉と軸不斉の連動性を活かして一挙に複数の不斉の構築を目指す。本法はこれまで例がなく、大変効率が良いと考える。本研究では、種々の化合物について軸性キラリティーを明らかにするため、軸不斉異性体を分離、単離し、解析する必要がある。特に、軸不斉異性体の単離やキラリティーの解明には高速液体クロマトグラフィーや円二色性スペクトルを用いた多くの解析が求められる。
周産期における災害時対応リスクマネジメントに関する研究～モデルマニュアル作成

災害時の周産期リスクマネジメントを強化する為のモデルマニュアル作成の為の研究を行った。平成24年度は、東日本大震災で被災した病院(産科管理者と産科スタッフ)と災害時の産科医療に詳しい方々への調査を行った。平成25年度は東日本大震災当時、妊産褥婦であった方々に当時の行動と思いについてインタビュー調査を行った。平成26年度は、周産期リスクマネジメントに関する文献や資料を入手した。管理者もスタッフも看護師としての使命感でケアを行っていた。また産科でケアを受けた産婦や褥婦はそのケアに感謝していたが、平時とは異なる状況で辛い体験もあった。災害時の妊産褥婦には特別な配慮が必要であることが明確となった。平成25年度は、東日本大震災の被災地で震災当時妊婦・産婦・褥婦であった方への調査が目的であった。対象者の方をリクルートするために、被災地に赴き、自治体の保育園管轄の部署に研究調査の承諾を得た後に、保育園に依頼書を郵送して、対象者を募った。最終的に19名の方から研究協力の同意を得ることができた。2回にわけて被災地に赴き面接調査を行った。さらに今年度、身近な地域の産科病棟における実際の災害対策についてのアンケート調査も行った。今回の調査から妊産褥婦への支援が不足していたことが明らかとなった。対象者たちはそれぞれの状況に応じてに必死に震災を切り抜けていた。子どもの命を守ることが大きな原動力となり困難に耐えている姿や、迷惑をかけたくないために妊婦だとわからないようにする姿等、被災時の実際の様子がみえてきた。要支援者としての妊産褥婦、母子をどう守っていくかはまだまだ支援の余地が多くあることがわかった。産科にたずさわる医療者としてできることが明確になったことを今後発信していく予定である。これまでの調査の一部を国際学会で発表した。【To strengthendisaster risk management atmaternity wards.(WANS, Seoul,Korea)平成25年10月】産科病棟への災害対策アンケートでは診療所での対策が不十分であること、病院でも産科に特化したマニュアルがないこと、地域や他機関との連携がこれからであることが明確となった。調査した地域は被災地より遠方にあり、これまでも大きな災害が少なく、災害に対する意識が薄いという背景があり、今後の対策への強化が望まれる。この結果の一部については日本母性衛生学会で発表した。【災害時に対する周産期での備え、平成25年10月大宮】災害時の周産期リスクマネジメントを強化する為のモデルマニュアル作成の為の研究を行った。予備調査では岩手県の病院2施設(釜石病院、大船渡病院/岩手県)を訪問して看護部長、産科師長、スタッフ、DMATの方々に面接調査を行った。これに加えて24年度はスズキ記念病院(宮城県岩沼市)、石巻赤十字病院(宮城県石巻市)、いけの産婦人科(宮城県塩釜市)、桂高森SSレディ-スクリニック(宮城県仙台市)、日本赤十字社医療センター(東京都)、聖母病院(東京都)を訪問して関係者に面接調査を行った。成果の半分については日本災害看護学会第14回年次大会(平成24年7月28日29日愛知)にて発表した。成果の全容については平成25年度の日本看護協会母性看護の学会(平成25年9月岡山)にて発表予定である。これまでの調査から各施設の地域における役割、機能の違いによる災害への備えの違いが明確になったことと、災害時の被災度合いにより災害時対応が変わってくることがわかった。そして災害に備えての事前の十分な準備の重要性が浮き彫りとなった。阪神・淡路大震災を受けて、積極的に施設を災害に備えて改良したり、災害時対応のマニュアル化を行い、訓練をしていたことが今回の震災に大いに役立っていた。今回の被災病院では地震がくるという予知のもと事前の準備が多くなされていたことが功を奏した。ただ、津波を想定していなかったり、産科独自のマニュアルの整備は遅れていたので、この震災を機に見直しが継続中であった。上記の内容を具体的に成果として発表する予定である。これを受けて、これまであまり災害時対応への取り組みがなされていない施設、そして災害時の周産期対応についてマニュアル化等がこれからである施設への啓発・参考資料となることを望む。災害時の周産期リスクマネジメントを強化するために、モデルマニュアルを提案できるように3年間の計画(平成24年26年)で本研究を行った。平成24年度は、東日本大震災で被災した産科病院の産科師長やスタッフから当時の経験に関するインタビューとアンケート調査を行った。また災害に詳しい関係者からの聞き取り調査も行った。

平成25年度は、東日本大震災時に妊産婦であった方々をリクルートして、当時の行動や思いをインタビュー調査した。平成26年度は関係すると思われる文献や資料からのデータを収集・分析した。文献からの結果から、震災では妊産婦に対する救急体制がとられ施設間で搬送や相互援助を行っていた。しかし、正常な妊婦や、中、長期の妊産婦への支援については今後検討の余地がある。災害時の産科病院の調査からわかった結果は、第14回日本災害看護学会と第2回世界看護科学学会にて発表した。妊産婦のインタビュー結果の1部は、第45回日本看護学会(看護管理)にて発表した。以下、調査データからわかった大枠を示す。1病院が組織として事前の災害対策を十分に行っていることが重要。2周産期に特化したマニュアルが必要である。3周産期の管理者は全体の管理と同時にスタッフの個別性を重視した配置等が求められていた。4スタッフは被災者でもありながら強い使命感で看護の役割を果たしていた。5妊産褥婦は、限られた資源の中、スタッフへの感謝の気持ちがあった。またこの子を守るのは自分だという強い意識で辛い状況を乗り越えていた。6阪神・淡路大震災からの知見が生かされていた部分と妊産婦が守られていない状況も明らかとなった。災害時に周産期はどうあったらよいのか。どう母子を守っていけるのかについて具体的に3年間のまとめを平成27年度に論文等として報告していく予定である。その中で、モデルマニュアル(ガイドライン的な提言)を行う。看護学(母性看護、災害看護)この研究は、周産期における災害時対応のためのリスクマネジメントを強化するためであり、最終的にはモデルマニュアルを作成することが目的である。平成24年度は被災した医療施設を訪問し、周産期に関連する医療者に面接調査を行った。産科に関わる管理者とスタッフが対象者であった。平成25年度は東日本大震災当時、妊産褥婦であった方を面接調査し、医療や支援を受ける側の視点を加えた。最終的に19名の対象者に面接を実施することができ、前年度とは違った新たな視点が加わった。予定していた事項を遂行することができたため、おおむね順調に研究が進んでいると判断した。今後成果を発信していくことが必要であると考えている。この研究は、周産期における災害時対応のためのリスクマネジメントを強化するためであり、最終的にはモデルマニュアルを作成することが目的である。平成24年度は被災施設を訪問し、周産期関係者に面接調査を行うことを計画していた。当初の予定通り6施設の被災病院での面接調査が終了した。加えて、周産期の災害への取り組みに詳しい3施設での面接調査も行うことができた。周産期における災害時対応について十分な情報収集ができたと考えている。今年度、この成果を発表する予定である。また、これまでの成果を論文にしていくことも考えている。よって今年度の予定は成果の発表をH25年に行うことですべて達成したと考えている。フィールドワークはこれで終了し、平成26年度は、先の阪神淡路大震災や中越地震等の時からの知見を文献によりレビューすることと、こうした震災での事情に詳しい関係者に面接を行うことでさらに情報収集を行う。
農業系由来の蓄積窒素負荷に関する研究

「農業系由来の蓄積窒素負荷に関する研究」以下のことが明らかになった。1農業・畜産の蓄積残存窒素量が河川の窒素濃度に大きな影響を与えることを明らかにした。2霞ヶ浦流域水収支から霞ヶ浦水質への影響で最も大きかったのは、人工的な水位変動であった。3農業・畜産による下層土の蓄積窒素の状況を明らかにした。4畑地下層土では、窒素除去されないことを脱窒活性から明らかにした。5畑地から溶脱した窒素を下流の湿地で浄化するには、表層の状態が大きな影響を与えることを明らかにしつつある。6蓄積窒素溶脱の影響を緩和する対策の1つとして荒廃したモウソウチク林の管理が、希釈水増加に効果があることを明らかにした。平成25年度の研究経過は、1文献調査から、霞ヶ浦流域の1970年から2010年までの流域の窒素フローをまとめた。特に農業・畜産系と人との関係を窒素フローにした。その結果、畜産廃棄物と北浦全窒素濃度に強い関連が認められる結果を得ることができた。GISを用いた可視化まではできなかったが、蓄積窒素を表す手法の一つとして利用できることがわかった。2面源負荷対策として、宍塚大池上流部の農業用ハウス下流部での窒素動態として湧水7カ所を引き続き調査した。また、湧水とハウスの間に、上流部2地点(約6m程度の井戸)と下流部3地点(約1mから4mまで)の観測井を掘った。その結果湧水の変動と同様に、一カ所の観測井の濃度変動が大きく季節変動を起こしていることがわかった。今後長期的に追いこの変動の原因について、さらに調査を進めて明らかにしていく予定である。3蓄積窒素調査として、鉾田川流域で土地利用の異なる4地点でボーリング調査を行った。土地利用は、市街地、休耕畑地、林地、市営プール跡の荒地である。各地点で、10mまでコアボーリングを行った。不攪乱土壌をサンプリングし土壌分析と脱窒活性を測定した。その結果、まず脱窒活性はアセチレン阻害法を用いた分析を行ったが、鉾田地域で測定した水田の脱窒活性よりも2桁低い値でほぼ脱窒活性が認められないことがわかった。これは、深さ別にも測定したが大きな変化は無かった。蓄積窒素に関しては、畑地以外での検出はほぼ無かった。畑地は10年間休耕していたが最下層で硝酸態窒素濃度が約16mg/l見いだされた。この値は周辺井戸とも同様の値であった。10年程度休耕していても下層部で窒素が残存していたことは、鉛直異動なのか、他の畑地からの地下水移動なのか今後検討が必要である。これらのことから、土層下層に浸透した窒素が脱窒される可能性小さいことまで明らかにできた。研究課題「農業系由来の蓄積窒素負荷に関する研究」として行っている。当初予定では、平成24年度は、以下の3つの課題を行う予定であった。1文献調査から、施肥と窒素汚染について蓄積窒素の観点から整理を行う、2過去に硝酸態窒素汚染の起こっていた箇所の調査を行い経年変化を調べる、3硝酸汚染地域での土壌ボーリング調査により、窒素汚染の経年変化を調べるの3点であった。1については、農業系面源汚染に関する文献調査を行った。特に霞ヶ浦流域を対象に行った。文献だけはわからに点については各種統計資料の収集を行った。これら文献と資料をとりまとめるに際して霞ヶ浦流域を対象に広域窒素フローモデルの作成を試みた。この広域窒素フローモデルから霞ヶ浦流域の蓄積窒素の影響を明らかにすることが可能であることがわかってきた。これは、第63回農業農村工学会関東支部大会で報告を行った。その後、モデルの入力値など精度をあげる対応をしているが、ほぼ完成形に近い形までもっていくことができた。2については、一カ所のみ調査地点の追跡結果を調査した。その結果現在の全窒素濃度は0.18mgL-1と過去に大きな問題となっていた箇所でも20年以上経過した場合、窒素汚染がなくなっていたことを明らかにした。3については、面源系汚染としてハウスのみしかない土地を、当初予定していた宍塚大池秋水域に見いだした。ボーリング調査の予備調査として、窒素汚染の拡散範囲を調べるため湧水調査を毎週行った。また、次年度に鉾田川流域でボーリング調査を行う計画を立てることを行った。農業経由来の蓄積窒素負荷は、新しい概念として提案しているものである。指定湖沼の湖沼水質保全計画では面源由来の窒素負荷は溶脱率を基本に計算してきた。しかし、霞ヶ浦流入河川の多くは、溶脱率のみでは説明の付かない減少が起きていた。

それは、施肥肥料が削減されても河川の窒素濃度は逆に高くなっている現象があったからである。1994年頃に馬の厩肥を投入された畑地下流の湧水調査の結果から肥料投入は時間遅れがある現象を把握していた。鉾田川で平成19年に環境基準を超過する一時的な窒素濃度の増大が先の現象と酷似していることを見いだし、この現象は蓄積窒素によるものと発表してきた。この提案については、実証証拠が無いことから本研究で実態を明らかにすることにした。結果として、茨城県との協力の中で5カ所の異なる土地利用下のボーリング調査を行うことができた。特に以前畑地でその後30年近くプールであった箇所は、2011年頃にプールを撤去した結果、推定していた蓄積窒素の動態を証拠づけるデータを取得できた。また、他の地点でも下層で窒素濃度が高いなど、施肥をしてない状況でも過去の施肥量が影響を与えていることを明らかにできた。また、下層土中で窒素除去されているという仮説があるが、脱窒活性・窒素除去試験の結果、下層土中では窒素除去が起きていないことを明らかにした。さらに、竹林の地下水位を調べた結果、植生が過剰にある場合、下層浸透が抑制され蓄積窒素が長期間滞留することも明らかにできた。これは逆を言えば、希釈水の現象を意味し、流域の窒素希釈効果を妨げる役割をすることである。さらに、蓄積窒素の浄化には下流水田の窒素浄化機能を有効に活用する以外の方法が無いことを再認識させ、水田土壌中の窒素浄化機能のメカニズムが重要であるという仮説を作ることができた。農業農村工学文献調査と資料収集から、霞ヶ浦流域を対象とした広域窒素フローモデルの大枠はほぼ終了している。このモデルと霞ヶ浦流入河川の窒素濃度、霞ヶ浦(西浦、北浦、常陸利根川)との窒素濃度の変遷について検討を行うことで、モデルの持つポテンシャルを活かした面源窒素負荷および蓄積窒素の影響を明らかにすることを可能とするために、さらに改良を加える必要がある。それには、霞ヶ浦に関する水質データの精査が必要である。蓄積窒素に関して2通りの調査を行っている。一つは、宍塚大池上流部にある唯一の面源発生源であるハウス栽培からの影響調査である。これについては、2年間の湧水調査から年変動があることが明らかになってきた。また、ハウスと湧水の間に5カ所の観測井をボーリングすることで窒素の流れも明確になってきている。しかし、ハウス内でのボーリング調査がなかなかできないため、ボーリングポイントを増やす必要がある。もう一つは、窒素汚染のある鉾田川流域で土地利用の異なる4カ所(市街地、荒地、畑地、森林)の10m不攪乱ボーリング調査を行った。特に過去10年間休耕であった畑地下層で窒素濃度が高いことが明らかになった。また、荒地においても下層に窒素濃度が高いことが判明し、数十年前の畑地の影響か検討している。さらに各層で脱窒活性を測定したところ、非常に小さい値であり、下層中での窒素浄化はほぼ無いことを明らかにした。研究実績の概要に示したように、農業系由来の蓄積窒素負荷調査に関して3つの課題を行っている。1の文献調査と資料収集は特に順調にすすみ、その結果を霞ヶ浦流域を対象とした広域窒素フローモデルの作成という新しい切り口で整理することができるようになった。このモデルから、霞ヶ浦流域での過去数十年の変化を文献資料から明らかにし、霞ヶ浦水質汚染の実態をフローから要因を明らかにすることができるようになった。
末梢神経損傷後の脊髄グリアで発現変化するプリン受容体の役割

活性化マイクログリアの増加が神経因性痺痛に関与し、またマイクログリアの活性化にはATPが関与することが示唆されていたが詳細なメカニズムが不明であった為、ATP受容体に着目して研究を行った。2007年度はマイクログリアに定常的に発現する代謝型P2Y12受容体が神経因性疼痛発生の初期段階で関与することをつきとめ、2008年度は末梢神経損傷後の脊髄後角マイクログリアにおいてP2Y6,13,14受容体が増加することが分かった。細胞外ATPがP2X受容体を介してDRGニューロンを興奮させ痛みを起こす事が知られている一方、Gタンパク質共役型受容体はイオンチャンネルを活性化する事で疼痛の発現に関与していることが報告されている。P2Y受容体はラットではP2Y1,2,4,6,12,14の6種類がクローニングされており、Gi、やGq/11と共役している。末梢神経損傷により脊髄において活性化マイクログリアの増加が神経因性疼痛に関与し、またマイクログリアの活性化にはATPが関与することが知られている。19年度はマイクログリアに定常的に発現する代謝型P2Y12受容体に着目し、P2Y12受容体が神経因性疼痛においてどの様な役割を果たしているのかを検討した。Seltzer modelを作成し、その発現をRT-PCR法とin situ hybridization法にて詳細に検討した。P2Y12 mRNAはモデル作成後3日をピークに14日まで有意に増加しており、マイクログリアに発現が見られた。疼痛行動を調べた結果、モデル作成2日前からアンタゴニストまたはantisense oligo nucleotide(ASODN)を投与した群ではアロデニア、hyperalgesiaを有意に抑制するが、モデル作成後4日から投与した群では抑制されなかった。また、モデル作成2日前からP2Y12アンタゴニストまたはASODNを髄腔内投与した群でp38 MAPKinaseのリン酸化を見たところ、antagonist,ASODN投与群で有意に減少していた。以上のことから神経因性疼痛発生の初期段階でP2Y12受容体が関与することが示唆された。P2Y受容体はラットではP2Y1, 2, 4, 6, 12, 14の6種類がクローニングされており、Gi、やGq/11と共役している。平成19年度は、マイクログリアに定常的に発現する代謝型P2Y12受容体が、神経因性疼痛発生の初期段階で関与することをつきとめ、平成20年にJ. Neurosciに掲載された。それに引き続き、平成20年度は、神経因性疼痛モデルの1つであるSpared nerve injury(SNI)モデルを作成後のP2Y受容体発現変化について検討を行った。RT-PCR法を用いてmRNA発現変化の検討を行ったところP2Y6, P2Y13, P2Y14受容体mRNAがモデル作成後3日をピークに有意に増加が見られた。これらの受容体の局在を明らかにする為、in situ hybridization法にて詳細に検討しところ、P2Y6, 13, 14受容体mRNAは後角のマイクログリアで発現が増加していた。また、P2Y6受容体は、損傷を受けたmotorneuronでも増加が見られた。次に、SNIモデル作成と同時にp38MAPKのinhibitorであるSB203580を髄腔内に持続投与を行い3日後に脊髄におけるmRNAの発現を検討した結果、P2Y13, P2Y14 mRNAはVehicle投与群に比べて発現が抑制されていたが、P2Y12受容体は抑制されなかった。このことから、活性化したマイクログリアはATP感受性が高くなることで、脊髄後角において痛みシグナルのmodulationが行われていることが示唆された。