hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
好熱菌発酵産物によるネコブセンチュウ被害軽減作用の研究

未利用海産資源を発酵させた好熱菌発酵産物に抗ネコブセンチュウ活性があるのかを実験室レベルで確認を行った。その結果、好熱菌発酵産物に含まれるバクテリアが存在するときに根こぶ形成が抑制された。ハウス栽培環境において好熱菌発酵産物と有機リン系殺センチュウ剤とを組み合わせることで、効率的にネコブセンチュウ数を減らすことができることも明らかになった。抗ネコブセンチュウ活性を示す可能性のあるバクテリアとして植物内部共生菌を単離した結果、すでに抗ネコブセンチュウ活性を有すると報告のあるPaenibacillus polymyxaとは異なるPaenibacillus属バクテリアが単離された。ネコブセンチュウは、農家にとって非常に防除に苦労している代表的な害虫である。薬剤による土壌消毒は、人体への負荷が大きいため、土壌消毒によらないネコブセンチュウの防除方法が望まれている。研究代表者は未利用海産資源を好熱菌によって発酵させたコンポストを投与すると得られる作物の硝酸含量が低下する仕組みについて研究を進め、その原因がコンポストによる土壌に含まれる硝酸の脱窒作用によることを明らかにしている。このコンポストを利用している農家からは低硝酸化に加えて、ネコブセンチュウの被害が軽減することが報告されている。本研究では、このコンポストに実際にネコブセンチュウの被害を軽減するような働きがあるのかどうかを実験により明らかにすることを目的としている。26年度の研究では、ネコブセンチュウを多く含む土壌にコンポストを加えてトマトを栽培したところ、加えていない実験区に比較して成長が促進されることを確認した。ただし、ネコブセンチュウを多く含む土壌による実験では、試験ごとに結果が安定しなかったため、ネコブセンチュウを単離し、一定数のネコブセンチュウを感染させる方法に実験方法を変更することになった。そのため、ベルマン法によるネコブセンチュウの単離方法などを検討し、単離技術を確立した。一方、ネコブセンチュウへの植物の耐性能力の向上は、コンポスト由来のバクテリアが植物内部に寄生し、その植物内生菌が抗ネコブセンチュウ作用をもたらしていることも考えられる。実際にコンポストを処理したキュウリから単離したPaenibacillus属バクテリアを、キュウリに感染させたところ、植物の生長が促進する効果が観察された。ネコブセンチュウは、農家にとって非情に防除に苦労している代表的な害虫である。未利用海産資源を好熱菌によって発酵させたコンポストを施肥した農家からはネコブセンチュウ被害が減少すると報告されている。そこで、25年度ではネコブセンチュウ汚染土壌にコンポストを混合して植物を栽培したところ、コンポストによって植物の成長が促進することが観察された。さらに、26年度では土壌からネコブセンチュウを回収し、植物に感染させる実験を行った。ネコブセンチュウをトマトの根元に散布し、その後、50日間植物を栽培した。3回の実験をおこなたところ、いずれの実験においても、コンポストの抽出液を散布した実験区ではネコブの形成が抑制されていた。この結果は実験室内においてコンポストによるネコブセンチュウ被害の軽減が再現できたことを示していると考えられる。一方、コンポスト自体にはネコブセンチュウを殺す、もしくはネコブセンチュウの活動を抑制するような働きは観察されなかったことから、コンポストの施肥によるネコブセンチュウの被害軽減作用は、コンポストがネコブセンチュウに直接作用するのではなく、コンポストが植物に作用して植物の抗ネコブセンチュウ活性が高まったことが原因ではないかと考えられた。そこで、コンポスト抽出液を塗布したキュウリ子葉から植物内生菌を単離したところ、Paenibacillus属バクテリアが再現性良く単離された。Paenibacillus属バクテリアには、抗ネコブセンチュウ活性をもたらす菌含まれることが報告されている。今後、このPaenibacillus属バクテリアがコンポスト散布による抗ネコブセンチュウ作用に関与しているのかどうか、調べていく必要がある。植物細胞分子生物学(1)抗ネコブセンチュウ活性を調べるための実験系作成:農家の協力によりネコブセンチュウ被害激発土壌にコンポストを添加してトマト栽培試験を行った。結果、コンポストを加えた実験区では成長促進が観察されたが、対象区での根こぶの形成が観察されなかった。根こぶの形成が不安定な理由として、土壌に含まれるネコブセンチュウの数が安定していないことが原因ではないかと考えられたため、ネコブセンチュウを土壌から単離し、一定数、植物に感染させる方法を検討した。そのために、ベルマン法によるネコブセンチュウ単離、計測方法、感染方法などを検討し、一連の技術の確立を行った。このように実験方法の変更を行ったため、当初予定よりも研究がやや遅れることになった。(2)根こぶ

形成に関わる16D10遺伝子の作用:16D10ペプチドは、ネコブセンチュウが植物に注入するペプチドである。このペプチドが植物細胞に作用すると植物側の遺伝子発現が変化し、結果としてネコブセンチュウの感染を助ける働きがあると考えられている。コンポストによって16D10による植物側の遺伝子発現応答が変化することもあり得る、と考えられため、16D10発現コンストラクトを現在作成しているところである。(1)単離ネコブセンチュウを用いた、抗ネコブセンチュウ活性の測定:ネコブセンチュウを単離できるようになり、トマト、キュウリ、タバコ等へ感染および根こぶの形成を誘導する。その過程でコンポストの影響を評価する。(2)単離植物内生菌の再感染試験:単離されたPaenibacillus属バクテリアを感染させたキュウリやトマトを用いて、抗ネコブセンチュウ活性が得られるかどうか調べる。(3)16D10遺伝子による植物遺伝子発現の変化に与えるコンポストの影響:16D10遺伝子を発現する形質転換植物をコンポストを含む土壌で栽培し、対象区と遺伝子発現の変化について調べる。以上の研究からコンポストに抗ネコブセンチュウ活性があるのか、またあるとした場合にその仕組みについての一端を明らかにしたい。
発声機能障害者支援システムの小型化実用検討

発声機能障がい者のための発声支援システムの開発を行った.このシステムはサブワードレベルでの伝達関数(線形予測係数)を用いて障がい者の発声を明瞭化しようとするものである.その有効性を聴収実験,音声認識実験および調音組成分析により検証した.それにより,欠損情報が復元できることを確認した.タブレットで動作するシステムのも開発し,障がい者の方からの良い評価も頂いた.また,発声障がい者音声データベースも構築した.発声機能障害者音声の収録と解析および機能障害者音声データベース構築を行うとともに,発声機能障害者音声の連続サブワード認識の可能性調査とサブワード抽出の検討を行った.発声機能障害者の音声収録と解析新たに片側声帯摘出,片側声帯萎縮,声帯溝症の発声機能障害の音声収録を行った.簡易的にこれらの音声・体内伝導音解析を行い,各症例について特徴パターンをまとめた.さらに,声帯画像も同時収録し,後述のデータベースの充実を行った.解析は,実際に音声認識に用いられるメルケプストラムなどのパラメータおよびスペクトログラムにより,特徴解析を行った.また,発声障害者の体内伝導音抽出効率化のため,シリコン装着具を開発し,その特性の計測も行った.(2)発声障害者音声データベースの構築音声復帰システムの実用化のためには個々の患者に特化したシステム作りが最終的には必要になるが,システムの元になるモデルの構築が必要である.このため,(1)で明らかになった解析時の知見を取り入れ,音声バランス文の読み上げ時の音声,体内伝導音,代表的発声の新声門の画像によるデータベースをさらに増強した.(3)障害音声発声時の体内伝導音連続音節認識システムの構築発声障害者発声時における音声認識率や体内伝導音認識率の調査を行った.また,話者音声への適応化や最適窓長の検討を始め,連続サブワード認識の可能性を検討した.その結果,連続的に解析窓長を変動させていく新たな方法も開発することができた.さらに,協力して頂いた障害者の方から渇望され,ボタン入力式の簡易発声支援システムを作成し,障害者の方に貸与した.発声機能障害者音声の収録と解析および機能障害者音声データベース構築を行うとともに,発声機能障害者音声の連続サブワード認識の可能性調査とサブワード抽出の検討を行った.(1)発声機能障害者の音声解析データベースに追加した片側声帯摘出,片側声帯萎縮,声帯溝症などの音声・体内伝導音解析を行い,各症例について特徴パターンをまとめた.解析は,実際に音声認識に用いられるメルケプストラムなどのパラメータおよびスペクトログラムにより,特徴解析を行った.また,調音素性分析による明瞭度調査実験も行った.(2)発声障害者音声データベースの構築共同研究者と相談し,今年度は収録を見送り,来年度改めて音声収録を行うこととした.新しい奨励について整理するためである.(3)障害音声発声時の体内伝導音連続音節認識システムの構築発声障害者発声時における音声認識率や体内伝導音認識率の調査を引き続き行った.また,話者音声への適応化や最適窓長の検討についての成果をまとめると共に,連続サブワード認識の可能性を検討した.(4)明瞭音声ー障害音声間の各サブワードレベルでの伝達関数の導出音声復帰のための各サブワード間(明瞭音声ー体内伝導音)の伝達関数を作成した.伝達関数は線形予測係数を用いることが有効であることを確認したので,それを用いて音声を音源部と共振部に分離し,音源部は発声障がい者自身の音声,共振部には健常者の音声を基にした伝達関数を用いて,システムを構築するとともに,小型化検討を行った.発声機能障がい者音声の収録と解析および機能障がい者音声データベース構築を行うとともに,発声機能障がい者音声の連続サブワード認識システム、小型化検討およびシステム評価を行った.(1)発声障がい者音声データベースの構築これまでの音声収録した結果をデータベースとしてまとめ整理した。今後公開の予定である。(2)体内伝導音連続音節認識システムの構築発声障がい者発声時における音声認識率や体内伝導音認識率,話者音声への適応化や最適窓長の検討についての成果をまとめると共に,連続サブワード認識の可能性からシステム構築を行った.その中で、明瞭音声ー障害音声間の各サブワードレベルでの伝達関数の導出し、それを用いて音声を音源と共振部に分離し,音源部は発声障がい者自身の音声,共振部には健常者の音声を基にした伝達関数を用いて,システムを構築した。(3)発声障がい者支援システム評価最終段階に必要である明瞭度評価と誤認識評価を昨年度に引き続きおこなった.明瞭度の結果を客観評価できる様に検討し,リハビリテーションも視野に入れ,調音素性分析の面からも引き続き解析を行い,復元音声が肉体的にどの部分の回復に相当するかを明示的に示す検討も行った.さらに,誤認識の影響も同様な評価を行うことにより比較検討した。(4)実システム構築時における問題点抽出タブレットや携帯端末により実システム構築を検討を行うとともに、補助システムも開発した。体内伝導音認識の時間応答,認識するサブワード個数の妥当性等に焦点を当て,実時間応答と音質の双方が充分に満足されるように検討を行った。実際に障害者の方に補助システムを提供し、好評価を得た。発声機能障がい者のための発声支援システムの開発を行った.

このシステムはサブワードレベルでの伝達関数(線形予測係数)を用いて障がい者の発声を明瞭化しようとするものである.その有効性を聴収実験,音声認識実験および調音組成分析により検証した.それにより,欠損情報が復元できることを確認した.タブレットで動作するシステムのも開発し,障がい者の方からの良い評価も頂いた.また,発声障がい者音声データベースも構築した.発声障害者音声の収録は期間内に継続的に行い,データベースを充実していく予定である.前年度3症例を加えたため,今年度は新たな症例の収録は行わなかったが,共同研究者と整理して,次年度の新しい症例のデータベースへの追加準備を行うこととした.また,障害者発声時の体内伝導音認識システムの構築として,成果を論文にまとめたほか,システム性能を上げる検討も行うことができた.また,音声評価手法について,さらに詳しく調音素性分析の面からも評価することができた.また,伝達関数の推定についても予定通りに行うことができた.但し,高精度化までは至っていないため,ほぼ予定通りの進捗と評価した.27年度が最終年度であるため、記入しない。音響工学発声機能障害者音声の収録と解析および機能障害者音声データベース構築を仕上げる.また,発声機能障害者音声の連続サブワード認識とサブワード抽出をシステムに実装する検討を行う.(1)発声障害者音声データベースの構築昨年度に引き続き,発声機能障害者音声の収録を追加し発声機能障害者発声データベース構築を継続する.個人情報保護について検討した後,データベースも公開し,音声復帰の研究がより推進できるように成果を研究界にも還元したいと考えている.(2)音声評価これもシステム評価の最終段階に必要である明瞭度評価と誤認識評価を昨年度に引き続きおこなう.音声との比較の他,音質評価として応募者がこれまで音色解析で適用したSD法に基づく手法でも評価を行い,明瞭度の結果を客観評価できる様に検討を行う.また,リハビリテーションも視野に入れ,調音素性分析の面からも引き続き解析を行い,復元音声が肉体的にどの部分の回復に相当するかを明示的に示す検討も行う.また,誤認識の影響も同様な評価を行うことにより比較検討する(3)実システム構築時における問題点抽出,検討および障害者の方々による評価スマートフォンや小型タブレット上で実システム構築を目指すが,主として実時間処理における問題点についてここで考察する.具体的には体内伝導音認識の時間応答,認識するサブワード個数の妥当性等に焦点を当て,実時間応答と音質の双方が充分に満足されるように検討をする必要がある.また,携帯電話のように接話型で体内伝導音の取り出しが通話時の接着面を考えて可能である場合と空間で音声を再生する場合についてシステムを考えなければならない.以上を検討した上で,実際に障害者の方々にシステムを提供し,評価して頂くと共に,問題点抽出を実用レベルから探るものとする.
宅地にも適用可能な液状化対策としての混合微粒子注入工法の確立

熊本地震や北海道胆振東部地震では液状化により多くの宅地が,インドネシア・スラウェシ島地震では液状化に起因した津波により多数の犠牲者が生じた.液状化被害が軽減されない理由に,宅地の液状化対策の高いコストがある.本研究では,既存宅地にも適用可能な廉価な液状化対策として,混合微粒子注入工法を提案する.混合微粒子注入工法とは,地盤に浸透可能な微小径を有する複数の微粒子を水流により地盤中に浸透注入させ,地盤を固化させる技術のことである.本研究は,種々の地盤に適した微粒子材料の選定方法や各種材料の効率的な微粒子化技術,地盤への浸透技術を,これまでのラボレベルから実用レベルに発展させるものである.熊本地震や北海道胆振東部地震では液状化により多くの宅地が,インドネシア・スラウェシ島地震では液状化に起因した津波により多数の犠牲者が生じた.液状化被害が軽減されない理由に,宅地の液状化対策の高いコストがある.本研究では,既存宅地にも適用可能な廉価な液状化対策として,混合微粒子注入工法を提案する.混合微粒子注入工法とは,地盤に浸透可能な微小径を有する複数の微粒子を水流により地盤中に浸透注入させ,地盤を固化させる技術のことである.本研究は,種々の地盤に適した微粒子材料の選定方法や各種材料の効率的な微粒子化技術,地盤への浸透技術を,これまでのラボレベルから実用レベルに発展させるものである.
細胞内局所シグナルによる分泌小胞運動と膜融合キネティクス

1)細胞内Ca濃度の局所上昇と分泌顆粒の融合を膵腺腺房細胞において検討した。アセチルコリン刺激による膜容量計測の結果、融合を促すCa上昇は顆粒局所にて起こり、細胞膜直下での上昇は必要としないことがわかった。低濃度Caイオノフォアの投与を試みた結果、細胞内Caの一様上昇は認められたものの、膜容量に変化は無かた。顆粒融合のCa感受性を高める因子の存在が仮定される。C-キナーゼ抑制剤(H-7)はこうした膜容量増加反応に影響しなかったことから、この因子は、Caシグナル系の共役したC-キナーゼの活性化ではない。2)小胞形成の過程を粗面小胞体膜レベルにて、電気的容量変化を指標に検討した。小胞体管腔側のCa濃度を10-200マイクロモル程度に上昇させると膜容量の増加が観察された。ついで膜局所での容量変化計測を行った。単一ステップ状容量変化のサイズ分布はボルツマン型であった。このことは、単一のエネルギーピークをもつ熱力学的形態エネルギー現象論として記述されうる。小胞体管腔Ca濃度の増加させた条件下では、ステップ状増加の確率が減少に比べ増加した。これらは、小胞体管腔Ca濃度によって制御される膜の微少形態変化、すなわち非コート性は、従来より不明であった小胞輸送の小胞体管腔Ca濃度依存性を説明する。膵腺腺房細胞における小胞融合過程を、形態的なカルシウム領域との相関の下、画像解析および膜容量計測を用いて同定することを第一義とした。分泌小胞の細胞膜への融合は細胞内局所でのメッセンジャー濃度変化とその速度に依存している。また分泌小胞の融合(エクソサイト-ジス)は小胞と細胞膜との空間的配置の問題を含む。膵腺腺房細胞における消化酵素開口放出を例にとると、イノシトール三リン酸受容体を介したカルシウムの上昇は分泌顆粒存在領域を始点として、腺腔側および基底外側膜へと伝播する。そうしたCa波はその途上でイオンチャネルを活性化しまた分泌小胞の融合を促進させる。分泌小胞は径約0.1μm程の細胞内構造物であり、刺激直後、最近接小胞の融合が起こり、刺激の反復あるいはCa振動に伴い順次膜近傍小胞の細胞膜への接近がはかられる。いっぽう、既に融合を終えた分泌小胞はエンドサイト-ジスにより細胞内へと回収される。局所Ca支配領域でのこうした小胞交代運動を制御する機構は、その存在を暗黙のうちに仮定されてはきたが、未だ現象としても実体としてもとらえられたことが無い。膜直下での融合自体には不要であることを示唆する結果が得られた。さらに、プライミングはカルシウム振動に追随しうることも解った。成果は現在投稿中である。こうした結果をふまえ、プライミングの部位とそのカルシウムによる制御過程を追求している。また、炭素電極法を用いて、同標本にカルシウム依存性の分極分泌の存在も明らかとなった。低濃度Caイオノフォアの投与を試みた結果、細胞内Caの一様上昇は認められたものの、膜容量に変化は無かった。C-キナーゼ抑制剤(H-7)はこうした膜容量増加反応に影響しなかったことから、この因子は、Caシグナル系に共役したC-キナーゼの活性化ではない。

小胞体管腔Ca濃度の増加させた条件下では、ステップ状増加の確率が減少に比べ増加した。これらは、小胞体管腔Ca濃度によって制御される膜の微小形態変化、すなわち非コート性出芽(小胞形成)として理解された。この結果は、従来より不明であった小胞輸送の小胞体管腔Ca濃度依存性を説明する。
時間の相対化と新しい相関構造分析

Lead-lag indexの統計的性質の解析とソフトウエアの整備,データ解析を行った.本研究はさらに,マイクロストラクチャーに対して,株価の微細構造やリミット・オーダー・ブックを含むモデリングを試みた.有限時間区間上で与えられた多変量点過程の強度過程が点過程および共変量の履歴に依存する点過程回帰モデルを考え,強度関数が大きくなるときの,最尤型推定量の極限定理を示した.Hawkes型の強度関数における交互作用の係数によってリード・ラグが捕らえられる.確率微分方程式のボラティリティにおける非線形回帰を表現する確率回帰モデルを有限時間高頻度離散観測下で定式化し,基礎モデルとなり得ることを示した.U過程とは,Hayashi-Yoshida推定量を基礎に,時系列間のリード・ラグを計量するために定義された確率場のことである.U過程を介し,企業や通貨間のリーダー/フォロワー関係を表現するlead-lag indexを提案したが,その統計的性質,構造安定性の研究を進めた.データ解析のためのソフトウエアの整備,実データ解析を行った.さらに,マイクロストラクチャーのモデリングという,計画より一歩踏み込んだ研究に進んだ.マイクロストラクチャーは従来, efficient priceがノイズによって汚染されるとの立場が,多くの研究でとられてきたが,最近マイクロストラクチャーをノイズと考えず,株価の微細構造の反映として,それ自身をモデリングする試みを行っている.点過程が微細構造を表現するのに役立ち, Epps効果などの現実データで起きる現象を再現できることがわかってきた.本研究では,この本質的なモデリングの可能性を探り,現象の解明および新しいリード・ラグ指数の研究を行った.減衰係数が一般にランダムなHawkes型点過程間にラグパラメータを導入し,最尤型推定量の漸近挙動を調べた.統計的パラメータは係数を記述する滑らかなものと,ラグを表現する非正則なものがあり,推定量の一致性と漸近分布の研究を行った.Lead-lag indexの統計的性質の解析とソフトウエアの整備,データ解析を行った.本研究はさらに,マイクロストラクチャーに対して,株価の微細構造やリミット・オーダー・ブックを含むモデリングを試みた.有限時間区間上で与えられた多変量点過程の強度過程が点過程および共変量の履歴に依存する点過程回帰モデルを考え,強度関数が大きくなるときの,最尤型推定量の極限定理を示した.Hawkes型の強度関数における交互作用の係数によってリード・ラグが捕らえられる.確率微分方程式のボラティリティにおける非線形回帰を表現する確率回帰モデルを有限時間高頻度離散観測下で定式化し,基礎モデルとなり得ることを示した.本研究では,金融における相関構造を新しい統計技法によって解析する.非同期共分散推定法(Hayashi and Yoshida, Bernoulli 2005)により,株や通貨間の相関構造を大規模データから見出し,構造の時系列としての性質,安定性,予測可能性を調べることを目標としている.HY推定量は概念的に,異なる銘柄に対応する時系列の間における時間の相対化を可能にした.U過程とは,HY推定法を基礎に,さらにこの相対性を計量するために定義された確率場のことである.U過程を介し,企業や通貨間のリーダー/フォロワー関係を表現するlead-lag indexを提案したが,その統計的性質,構造安定性の研究を進めた.データ解析のためのソフトウエアの準備など,実データを扱う環境の再構築を行っている.非同期共分散推定問題において問題となるのは,非同期性の克服はもとより,金融高頻度データに特有のマイクロストラクチャーの取り扱いである.近年マイクロストラクチャーを真の価格過程への加法的ノイズとしてとらえ,プレアベレージングによるノイズ除去の方法が世界的に盛んに研究され,プレアベレージしたHayashi-Yoshida推定量が,決定論的に知られている最適収束率を達成することが証明されている.マイクロストラクチャーの問題へのアプローチは,それをノイズとして扱って除去するのが上記のように一つの方向ではあるが,最近マイクロストラクチャーも包含して高頻度データの構造をモデリングする研究が始まっている.本研究においては,強度過程がリード・ラグ関係を持つ点過程によってこの問題を定式化し,その数学的解析を行っている.さらに,実データから得られたU過程のパスの形状を再現するmulti-lag modelにより,lead-lagの重層構造をも解析している.高頻度離散観測下での相関構造分析はEpps効果の認識以来,観測の非同期性とマイクロストラクチャーの存在が原因であることが明らかになり,非同期性の問題は2000年代のHY推定量等の導入によって解決された.非同期推測の問題は,ボラティリティのパラメトリックモデルに対する疑似尤度解析の確立によって,非同期共分散推定法を含む形で,ボラティリティを介した新しい相関構造分析への漸近決定論的アプローチが可能になった.セミマルチンゲールを基礎モデルとするリード・ラグ推定は,HY推定法のアイデアを発展させたリード・ラグ・インデックス(HRY推定量)があり,本研究でその理論と計算モジュールの深化により実用化へ進展した.近年,共分散推定の研究のトレンドは非同期観測下でのマイクロストラクチャーをノイズと想定し,その除去に向かって来たが,マイクロストラクチャー自身が構造を有し,情報抽出のための推測論の対象となるという新たな研究が現れ,本課題もその方向に進んだ.具体的には,点過程回帰モデルによって,点過程の強度関数を場として,超高頻度データに対する新しい相関構造分析のツールを提案した.統計的漸近理論により,有限時間で強度関数が大きくなる状況で,疑似最尤推定量の漸近挙動が明らかになった.

統計科学筆者らが提案したセミマルチンゲールに対するリード/ラグ・インデックスは,内外でそれを利用した解析が始まっている.マイクロストラクチャー対応や実証分析が進んでいるが,マイクロストラクチャーをノイズとして除去する従来の方法ではなく,それを情報としてモデリングし現象解析する,点過程によるリード・ラグ推定という新たな試みを行い,推定量の挙動に関する理論的な結果を得,数値実験も行っている.当初予定の技巧を越えてはいるものの,大きな成果が期待でき,この意味でおおむね順調に進展していると判断する.多数の銘柄間のリード・ラグ関係を計算し,その時系列構造を解析する課題に関して,GUIの開発を行っていた研究者の異動にともない,計算システムの再構築の必要が起きた.我々が別途開発中である大規模Rソフトウエアに関連する機能を持たせ,システム開発を行っている.これはそのソフトウエアの増強をもたらし,確率微分方程式の統計解析およびシミュレーションに関する多くの機能群の援用と,相互の協力による全体の機能の増強に役立っている.別の要因としては,マイクロストラクチャーのモデリングという,計画より一歩踏み込んだ研究に着手したことである.マイクロストラクチャーは従来,efficient priceに加法的ノイズを考えるのが多くの研究でなされてきたが,最近マイクロストラクチャーをノイズと考えず,株価の微細構造の反映という立場でモデリングが始まった.点過程を使った表現が微細構造を表現するのに役立ち,Epps効果などの現実データで起きる現象を再現できることがわかってきた.本研究では,この本質的なモデリングの可能性を探り,現象の解明および新しいリード・ラグ指数の研究をしている.その解析的な性質を調べている.このテーマの研究は研究計画の遅れを招いたというより,本質的な発展方向の発見という意味でむしろ意義があったと思われる.また,非同期観測下でのボラティリティのパラメトリック推定という,これまで技術的に困難であった問題に踏み込み,新しい結果を得ていることは関連した貢献であると思う.点過程によるリード・ラグの推定法の基礎研究を行う.点過程の方法は,スケーリングによって近似であるところのセミマルチンゲールのリード・ラグモデルと対応すると思われ,双方向からの研究を続けて行う.基本的な計画に沿って,とくに基礎理論部分の完備を目指したい.データ解析のための専用ツールの開発は課題である.データの切り出しや統計量の計算が容易に,しかも組織的に行えるツールは,データに潜む構造の発見のために重要である.lead-lag indexとU過程の統計的性質,以前提案しているlead-lag indexの安定性と有意性を調べ,その時系列構造のモデリングと検証を行う.推定値の漸近的性質に関して数理統計学的解析を行う.点過程に基づくマイクロストラクチャーを包含するモデリングを行い,新しいlead-lag indexの統計的性質を解析する.漸近挙動を与えることを目標とし,実データへの適用によってそのパフォーマンスを実験する.multi-lag modelとU過程に関して,実データから|U|のパスを描くと,極大点が複数現れる.
HGFとEdg-1リガンドによる移植免疫反応の制御

(目的)我々は急性GVHDモデルマウスにHGFを投与するとHGFの組織再生作用・抗アポトーシス作用により腸管障害が抑制され、GVHDによる死亡率が低下することを明らかにしてきた(JCIinlnvest107:1365,2001;Blood104:1542,2004)。Edg-1リガンドアンタゴニストであるFTY720は、リンパ球の二次リンパ組織から末梢血や臓器への遊走を抑制し、GVHDを制御することが報告されている(JCIinlnvest111:659,2003)。今回、HGFとFTY720の併用療法のGVHD制御に及ぼす効果を検討した。(方法)9Gy照射BDFIマウスにB6マウス骨髄細胞と脾細胞を移入し急性GVHDを誘導した。慢性GVHDは12週例のBDFIマウスにDBA/2マウス脾細胞を移入し誘導した.HGFはヒトHGFcDNAをHVJ-リボゾーム法にて1週間間隔で遺伝子導入した。FTY720は胃ゾンデにより遅日経ロ投与した。効果の判定は生存率、病理組織学的解析、サイトカイン遺伝子の発現で判定した。(結果)1)HGFとFTY720の併用投与は単独投与に比べGVHDマウスの生存率を著しく改善させた。2)HGFとFTY720の併用投与は単独投与に比べGVHDによる腸管障害を著しく改善させた。3)HGFとFTY720の併用投与は単独投与に比べ、腸管のTNF-αとIFN-γmRNAの発現を著しく抑制した。4)HGFとFTY720の併用投与は脾臓のドナーCD8+T細胞数を減少させた。5)FTY720は慢性GVHDを抑制することがきた。(考察)二つの作用機序の異なるHGFとFTY720を用いた併用治療は急性GVHDを著明に改善することが明らかになった。またFTY720は慢性GVHDを抑制することも明らかになった。今後HGFとFTY720の併用療法が急性および慢性GVHDの治療さらにはGVT効果にも有効であるか検討する予定である。(目的)我々は急性GVHDモデルマウスにHGFを投与するとHGFの組織再生作用・抗アポトーシス作用により腸管障害が抑制され、GVHDによる死亡率が低下することを明らかにした(J.Clin.Invest.107:1365,2001Blood 104:1542,2004)。また、Edg-1リガンドアゴニストであるFTY720はリンパ球を二次リンパ組織から末梢血や臓器に遊走するのを抑制しGVHDを制御することも報告されている(J.Clin.Inverst.111:659,2003)。そこで異なる作用機所をもつHGFとFTYの併用療法の効果を検討した。(方法)9Gy照射BDF1マウスにB6マウス骨髄細胞と脾細胞を移入しGVHDを誘導した。HGFはヒトHGF cDNAをHVJ-リポゾーム法にて1週間間隔で遺伝子導入した。FTY720は胃ゾンデにて連日経口投与した。

効果の判定は生存率、病理組織学的解析、サイトカイン遺伝子の発現にて判定した。リンパ球・リンパ球細胞亜集団はフローサイトメトリーにて解析した。(結果)1)生存率:GVHDマウスの生存率はHGFとFTY720の併用投与により単独投与に比し著しく改善した。2)病理組織学的変化:HGFとFTY720の併用投与により単独投与に比し著しく改善した。3)サイトカインmRNAの発現:HGFとFTY720の併用投与により単独投与に比し腸管におけるTNF-α,IFN-γmRNAの発現が著しく抑制された。4)末梢血リンパ球数:FTY720投与により末梢血リンパ球数が著しく減少した。(考察)HGFとFTYの二つの作用機所の異なる治療を併用することにより急性GVHDが著明に改善されることが明らかになった。これらの実験結果より、今後HGFとFTY720の併用療法の造血幹細胞移植への臨床応用が期待できるものと思われる。(目的)我々は急性GVHDモデルマウスにHGFを投与するとHGFの組織再生作用・抗アポトーシス作用により腸管障害が抑制され、GVHDによる死亡率が低下することを明らかにしてきた(J Clin Invest 107:1365,2001;Blood 104:1542,2004)。Edg-1リガンドアゴニストであるFTY720は、リンパ球の二次リンパ組織から末梢血や臓器への遊走を抑制し、GVHDを制御することが報告されている(J Clin Invest 111:659,2003)。今回、HGFとFTY720の併用療法のGVHD制御とGVT効果に及ぼす効果を検討した。(方法)9Gy照射BDF1マウスにB6マウス骨髄細胞と脾細胞を移入しGVHDを誘導した。HGFはヒトHGF cDNAをHVJ-リポゾーム法にて1週間間隔で遺伝子導入した。FTY720は胃ゾンデにより連日経口投与した。GVT効果はBDF1マウスにDBA/2マウス由来白血病細胞株P815を移入した白血病モデルを用いて判定した。効果の判定は生存率、病理組織学的解析、サイトカイン遺伝子の発現で判定した。(結果)1)HGFとFTY720の併用投与は単独投与に比べGVHDマウスの生存率を著しく改善させた。2)HGFとFTY720の併用投与は単独投与に比べGVHDによる腸管障害を著しく改善させた。3)HGFとFTY720の併用投与は単独投与に比べ、腸管のTNF-αとIFN-γmRNAの発現を著しく抑制した。4)HGFとFTY720の併用投与は脾臓のドナーCD8+T細胞数を減少させた。5)HGFとFTY720の併用投与はGVT効果を維持することがきた。(考察)二つの作用機序の異なるHGFとFTY720を用いた併用治療は急性GVHDを著明に改善しGVT効果を維持することが明らかになった。今後HGFとFTY720の併用療法がGVHDの治療有効であると思われる。
イリノテカン治療による骨髄抑制のCPT耐性トポI遺伝子導入による保護の試み

カンプトテシン(CPT)誘導体を用いた癌化学療法における耐性機構の解明と、副作用の軽減を目的として、種々の実験を行った。CPT誘導体の1つであるイリノテカン(CPT-11)は、有効な抗癌剤としてとりわけ欧米各国で広く使用され、胃癌、大腸癌、肺癌などの治療に実績をあげている。他の薬剤との併用により、さらなる抗腫瘍効果を発揮することからも、CPT-11の有用性は非常に高い。しかし骨髄抑制や下痢などの副作用が問題で、我が国における使用量は欧米と比較して少ないのが現状である。本研究では、重篤な副作用である骨髄抑制を軽減することを目的としている。CPTは、トポイソメラーゼI(トポI)とDNAとの反応中間体Cleavable Complex(CC)を安定化することで、トポIの触媒作用を阻害する。ヒト白血病細胞由来のCPT耐性株CPT-K5は、CPT耐性な変異型トポIを発現している。今回、野性型トポIを持つマウス繊維芽細胞NIH3T3にこの変異型トポIを発現させると、細胞が2倍以上のCPT耐性を獲得することを見いだした。一方、野性型トポI遺伝子を導入した細胞は、CPT感受性を増強していた。Band depletion assayの結果から、野性型トポI遺伝子導入細胞は、CPT存在下でのCC安定化が促進されていたのに対し、変異型トポI遺伝子導入細胞ではこれが阻害されていることが示された。これらの結果から、CPT-K5由来の変異型トポIは優性的に細胞をCPT耐性化することが示された。この耐性トポI遺伝子を骨髄幹細胞に導入することにより、骨髄抑制の軽減と、さらなる治療効果の向上が可能になると期待される。
酵素分泌に働くABCトランスポーターの構造・機能解析

グラム陰性細菌におけるタンパク質や酵素の分泌には、シグナルペプチドとSecタンパク質が関与するGeneral Secretory Pathway(GSP)機構とシグナルペプチド非依存性の分泌機構が報告されている。Erwinia属細菌やPseudomonas属性菌のシグナルペプチド非依存性型のアルカリ性プロテアーゼは、ABCトランスポーターと呼ばれる細胞内膜と細胞外膜に形成されたチャンネルを経て、ペリプラズム空間に留まることなく細胞外に分泌される。本研究は、複雑な膜構造をもつグラム陰性細菌の酵素分泌に働くシグナルペプチド非依存型分泌機構解明のために、Zymomonas mobilisに見出したシグナルペプチド非依存型分泌酵素であるレバンスクラーゼとインベルターゼの分泌生産を相補する約1.7kbのEcoRV断片をZ.mobilis由来染色体DNAからクローニングした。このDNA断片上にはzli Eとzli Sと称した2つのORFが存在しており、zli Eはレバンスクラーゼとイインベルターゼの遺伝子の転写を活性化する因子(transcriptional activator)であることを明らかにした。その解析過程で、1.7kb断片上のzli S領域が欠損することにより、レバンスクラーゼとインベルターゼがZ6C S2細胞内に蓄積される現象が観察された。これらの結果から、zli Sはシグナルペプチド非依存型分泌酵素であるレバンスクラーゼとインベルターゼの分泌を促進する機能をもつと推定した。本年度は、(1)大腸菌内におけるzli Sの機能解析、(2)Z.mobilis内におけるzli Sの機能解析、(3)SucZE2およびSucZE3の分泌に関与する他の因子の検索、について検討した。
広域・高時間分解観測によるハロゲン化多環芳香族類の環境動態解析とリスク影響評価

最近、大気環境中から多環芳香族炭化水素(PAH)に塩素原子が複数置換したハロゲン化PAHが見出されてきたが、ハロゲン化PAHの環境動態に関する知見は極めて乏しく、未だ不明な点が数多く残されていた。本研究では、大気や土壌といった様々な環境中からハロゲン化PAHが普遍的に存在していることを見出した。とくに臭素原子がPAHに置換した臭素化PAHを初めて大気環境中から検出した。さらに大気の高時間分解観測により、ハロゲン化PAHは太陽光により分解されることが示唆された。また、大気中のハロゲン化PAHの曝露リスクをダイオキシン受容体活性から推定したところ、PAH曝露リスクより低いことが推定された。平成20年度は、塩素化多環芳香族炭化水素(CIPAHs)ならびに臭素化多環芳香族炭化水素(BrPAHs)といったハロゲン化多環芳香族炭化水素の環境動態に関する基礎的知見を得るため、大気環境分析ならびに光分解試験、さらにそれらの発生源解析として焼却試料における分析を実施した。具体的には、ハイボリュームエアーサンプラーを用いて採取した静岡県内の大気試料中からCIPAHを分析し、ガス/粒子分配係数を算出した。その結果、CIPAHのガス/粒子分配は置換した塩素数よりも骨格のPAH環数に依存していることがわかった。また、気温との関係を調べたところ、ガス状のCIPAH濃度の2763%は気温の変動によるものであることが示唆された。つぎに、CIPAHの大気運命を検討するため、最も寄与が大きいとされる光分解性を調べた。CIPAHの光分解試験は大気粒子表面を模した有機溶媒中で光照射を行い、速度論解析によりその光分解性を明らかにした。その結果、CIPAHの光分解性は骨格のPAHに強く依存しており、置換した塩素数が増加するにつれて光安定性が増す傾向が見られた。さらに構造活性相関解析によりCIPAHの光分解はELUMO+1、total energy、表面積が関与していることが示唆された。最後に、CIPAHの発生源調査の一環として焼却灰中のCIPAH濃度を分析したところ、その組成比は大気中のそれと類似していたことから、焼却施設は大気中のCIPAHの主要な発生源であることが示唆された。また、同属体を比較したところ、焼却灰中では塩素数が増加するにつれてその濃度が増加する傾向が見られたことから、CIPAHの生成は塩素に二次的な反応により進行していることが推測された。平成21年度は、臭素化多環芳香族炭化水素(BrPAHs)の大気環境動態ならびに生体毒性に関する基礎的知見を得るため、大気環境分析ならびに光分解試験、さらに生体毒性評価としてダイオキシン受容体(AhR)との結合活性化能について評価した。具体的には、ハイボリュームエアーサンプラーを用いて採取した静岡県内の大気粉塵試料を高分解能GC/MSに供したところ、11種類のBrPAH標準物質の内、7種を世界で初めて検出することに成功した。大気粉塵中のBrPAHsは夏季に低濃度、冬季に高濃度になる傾向があり、親化合物であるPAHsと同様の大気環境動態を示すと思われる。しかしながら、BrPAHと親PAHの濃度間に有意な相関は認められなかったことから、BrPAHsの光安定性や発生源はPAHと異なることが示唆された。そこで、有機溶媒中でBrPAHsの光安定性を評価したところ、PAHより速やかに光分解する傾向が見られた。BrPAHsの毒性評価として遺伝子組み換え酵母を用いてBrPAHsのAhR活性を評価したところ、それぞれの塩素化体と同程度の活性を示した。これらの結果は、PAHsのハロゲン置換による物性・毒性変化は、置換したハロゲンよりも骨格のPAHに大きく依存していると思われる。一方、昨年度実施した塩素化PAHsの環境調査は、今年度米国河川土壌や中国家電リサイクル施設など広域環境分析に展開したところ、全ての試料から多数のClPAHsが検出された。すなわち、ClPAHsは環境中に普遍的に存在している可能性があり、今後更なる環境調査や毒性評価が必要となるであろう。とくに、高塩素化したPAHの存在も今回の環境分析から示唆されており、このようなハロゲン化PAHの標準試料の作製も重要な課題となると思われる。最近、大気環境中から多環芳香族炭化水素(PAH)に塩素原子や臭素原子が複数置換したハロゲン化PAHが見出されてきた。これらハロゲン化PAHの環境動態ならびに生体影響に関する知見は極めて乏しく、未だ不明な点が数多く残されている。これまで本研究課題では、様々な環境中からハロゲン化PAHが普遍的に存在していることを見出し、ダイオキシン受容体との結合活性化能からハロゲン化PAHの暴露リスクを算定してきた。

本年度は大気環境におけるハロゲン化多環芳香族炭化水素の変質と生体影響の関係について検討を行った。被験物質として3環系のphenanthreneの1塩素、2塩素置換体を用い、所定時間有機溶媒(シクロヘキサン)中で低圧水銀ランプによる光照射を行い、光分解産物の遺伝毒性をAmes試験にて評価した。Ames試験はSalmonella Typhimurium TA100株を用いて行った。この結果、phenanthreneの2塩素置換体(9,10-dichlorophenanthrene,9,10-Cl2Phe)は9時間光照射することで光照射前に比べて有意に復帰コロニー数が増加し、9,10-Cl2Pheの光分解産物は直接変異原性を有することが示唆された。そこで遺伝毒性を有する9,10-C12Pheの光分解産物を特定するため、光照射後の試験溶液を紫外可視吸収スペクトル解析ならびにGC/MSに供した。紫外可視吸収スペクトルの結果から、9,10-C12Pheのベンゼン環に起因する吸収強度が光照射によって継時的に減少し、紫外領域(<250nm)の吸収強度が僅かに増加した。一方、GC/MS分析から9,10-Cl2Pheの光分解産物を特定することはできなかった。これらの結果から遺伝毒性を有する9,10-C12Pheの光分解産物は、極性基を有する化合物に変質している可能性が示唆された。今後、ハロゲン化Pl田の環境・生体分解産物の毒性評価を進めることで暴露リスク評価を更に高度化できると思われる。
製品混合戦略と助成政策が新技術の普及に及ぼす影響

本研究では、社会的な観点から早急な普及が望まれる新製品に対して、その普及メカニズムを技術進歩、市場、公的助成政策の観点から明らかにするモデルを、文献調査を踏まえて構築し、解析した。具体的には、技術進歩の生産特性と市場特性を考慮して、新製品の普及の趨勢を把握する線形モデルを構築した。この際、「産業は、従来製品と新製品の混合生産から得られる利益を最大にするように各時点の新製品の価格を定める」という状況を想定した。解析を通じて、(1)新製品の設定価格の変化と普及の動向は、技術進歩による新製品の等価的変動費の低減と上限価格の時系列的変化との関係によつて定められること、特に、穏やかな仮定の下で、新製品の普及率は単調に増加することを明らかにした。ついで、新製品の普及を促進する価格および技術開発助成政策の経済的効果を検討した。ここでは、(2)価格助成政策の実施に伴い新たに産業に発生する利益を見極め、利益が発生する場合には差額助成の考え方に従いそれを新技術普及本来の目的に柔軟に還元するしくみを組み込むことが重要であること、および(3)穏やかな仮定の下で、技術開発助成政策を考慮した場合の普及率が、それを考慮しない場合の普及率を上回ることを明らかにした。最後に、本モデルを新製品に固有の潜在需要が存在し、かつ普及率が非線形関数で与えられる場合へと拡張し、若干の考察を試みた。ここでは、(4)新製品に固有の潜在需要が存在する場合と存在しない場合の設定価格の大小関係と、これらの設定価格における普及率の大小関係との間に、対応関係が存在することを明らかにした(次頁記述の論文に掲載)。既存製品と競合し得る新製品価格を新製品普及の現状を踏まえて設定するための現実的、弾力的な助成方策の提案が今後の課題となろう。
ケテンシリルアセタールを用いる高立体選択的反応系の構築

(1)我々はすでに嵩高いケテンシリルアセタールとalpha-エノンを用いるとケテンシリルアセタールからルイス酸への電子移動が抑えられて向山-マイケル反応のsyn-selectivityが改良されることを報告した。さらに電子移動反応の速度論よりチオールエステルのケテンシリルアセタール1が高い酸化電位を持つことを明らかにしているので1の向山-マイケル反応が立体選択的に進行することが期待される。その結果以下に述べるような興味ある現象が見いだされた。E体の1を用いるとanti-付加体が選択的に得られる(selectivity80-95%)。Z-1を用いると選択性が極端に低下する。とくにt-ブチルエノンに対しては91:9のsyn-selectivityを示す。このように立体選択性がケテンシリルアセタールの幾何異性に依存する例はこれまで知られていない。これらの結果は向山-マイケル反応の反応機構解明への有用な手掛かりとなるものである。(2)向山-マイケル反応の遷移状態をMO法で計算する課程でalpha-エノン-ルイス酸錯体がlinear cordination modeを有することが分った。これは従来常識的に受け入れられてきたbent modeとは全く異なる。今後のこの種の錯体の論議にたいして重要な問題点を提起するものであろう。
キノン類の光レドックス反応を利用した分子変換法の開発

キノン類は色素や生物活性分子として広く自然界に分布している化合物群である。その中には、光によって興味深い挙動を示すものがあるが、その反応性は有機合成反応としてほとんど注目されていなかった。本研究課題では、このキノン類の光反応に着目し、これまで合成が困難であった有機分子骨格の構築法を開発した。すなわち、ナフトキノンの光レドックス反応の一般性を調査し、幅広い基質に適用できることを見出した。さらに、本反応が立体特異的に進行することを明らかとした。開発した反応をナフトキノン二量体天然物であるスピロキシンCの合成へ応用し、その世界初の不斉全合成を達成した。本年度は、ナフトキノンの光酸化還元反応の基質一般性の検討と天然物であるスピロキシンCの不斉全合成に取り組んだ。ナフトキノン上に様々な置換基を有する基質を合成し、光反応に与える影響について検討した。その結果、置換基として環状エーテル、環状アセタール、ホルミル基、アルコキシ基について反応が進行することが分かった。さらに、アルキル基について検討したところ、第一級や第二級のアルキル基については反応が複雑化してしまったが、第三級アルキル基については光反応が良好な収率で進行することが分かった。また、反応の立体化学について検討したところ、ベンジル位の立体化学が生成物の立体化学へ反映されており、本反応が立体特異的な反応であることが分かった。この結果は、構築困難な第四級不斉炭素を立体制御して構築できることを表しており興味深い結果である。開発した手法を鍵として(ー)-スピロキシンCの全合成へと展開した。本合成の鍵は、構築困難なスピロエーテル環をいかに立体制御して合成するかにある。まず、光学活性なテトラロンについて、合成経路を検討した。その結果、野依不斉還元を鍵とする経路の開発に成功した。加えて、これまで10段階であった合成経路を7段階へと短縮することができた。これを原料として光学活性なナフトキノンを合成した。この基質に対して光酸化還元反応を試みたところ、反応は円滑に進行し、光学活性なスピロエーテルを合成することに成功した。ここから酸化度を上昇させていくことによって、天然物へと誘導した。合成品の各種スペクトルおよび比旋光度は天然物と一致しており、世界で初めて(ー)-スピロキシンCの不斉全合成を達成することができた。本年度は、抗腫瘍性天然物であるスピロキシンAの全合成を目指した。また、光レドックス反応の適用範囲を拡張するため、1,2ーナフトキノンの光反応について検討した。スピロキシンAはナフトキノンがスピロエーテル構造とスピロアセタール構造で二量化した複雑な化学構造を持つ天然物である。さらに、その骨格は酸素や塩素によって高度に修飾されており、その合成の難易度を高めている。そのため、本天然物をこれまで全合成したグループは皆無であった。我々は、開発した光レドックス反応を鍵として、スピロキシンAの全合成研究に取り組んだ。その結果、光反応前駆体を適切に設計することによって、分子内で連続的にレドックス反応が進行し、対応するビシクロ骨格の構築に成功した。今後、酸化度を上昇させることによって、全合成の達成が見込まれる。これまで、光レドックス反応は1,4ーナフトキノンについてのみ検討していたが、合成手法としての範囲を広げるため、異性体である1,2-ナフトキノン誘導体への適用を試みた。その結果、1,4ーナフトキノンの場合と同様に光レドックス反応が進行することが分かった。さらに、1,2-ナフトキノンは1,4ーナフトキノンよりも反応が速く進行し、反応性が高いことが示唆された。一方で、収率に関してはキノン自体が不安定なため、低い傾向となった。今後、この高い反応性を利用して、より反応性の低い基質を用いた光酸化還元反応へ展開が期待される。当初3年目での目標であったスピロキシンAの全合成に目処がついてきた。また、光化学反応の基質としてパラキノンだけでなく、オルトキノンへの展開も開始することができたため。本年度は、前年度に引き続きスピロキシンAの全合成を目指した。さらに、前年度に開発した1,2-ナフトキノンの光酸化還元反応を天然物の部分構造へ展開できないか検討した。スピロキシン類はナフトキノンがスピロエーテル構造とスピロアセタール構造を介して二量化した複雑な構造を持つ天然物である。さらにその骨格は酸素や塩素によって高度に修飾されている。中でもスピロキシンAは抗腫瘍活性を持つことが知られており、その活性はDNAのアルキル化を経て発現すると考えられているが、その詳細は不明である。そのため、この全合成が達成されれば、その解明が期待できると考えられる。しかし、その合成化学的難易度の高さから、これまで全合成を達成したグループは皆無である。我々は、開発した光レドックス反応を鍵としてスピロキシンAの全合成研究へ展開した。その結果、反応前駆体を適切に設計することにより、連続的酸化還元反応を見出し、簡素な前駆体から複雑なビシクロ骨格を一挙に合成することに成功した。さらに、この反応は立体特異的に進行し、最も構築が困難な不斉第4級炭素原子の立体制御に成功した。ここから官能基変換を行うことにより、スピロキシンAの初の全合成を達成した。

さらに、1,2ーナフトキノンの光反応をγ-ルブロマイシンの部分骨格の合成へと展開したところ、目論見通り光レドックス反応が進行し、鍵となる5,6-スピロアセタール構造の合成に成功した。今後はこの知見を基にルブロマイシン類の全合成へと展開する予定である。また、1,2-ナフトキノンの系においても立体特異的に反応が進行するか検討する。当初の目標であったスピロキシンAの全合成を達成した。さらに、当初の計画には含まれていなかったオルトキノンの光反応を開発し、天然物の部分骨格へと応用展開できたため。キノン類は色素や生物活性天然物として、自然界に広く分布する化合物群である。また、植物や動物の体内においては、光合成や呼吸における電子伝達物質として重要な役割を担っている。これらキノン類の中には光照射下において、特異な反応性を示すものがある。しかし、これまでその光化学的性質が有機合成に積極的に利用されたことはほとんどなかった。本研究では、キノン類の光化学的性質に着目し、それを活用することによって新たな分子変換法を開発した。さらに、開発した方法を用いて高次構造を持つ天然物の全合成へ展開した。すなわち、1,4ーナフトキノンの光酸化還元反応を開発し、これまで不明であった基質一般性について明らかとした。さらに、その知見から反応機構に関する重要な知見を得た。本光酸化還元反応を抗腫瘍性天然物スピロキシンCの全合成へと応用した。この過程において光酸化還元反応が立体特異的に進行することを見出し、その初の不斉全合成を達成した。また、光反応前駆体を適切に設計することによって、光を契機とした連続酸化還元反応が進行することを見出し、誘導体であるスピロキシンAの初の全合成も達成した。開発した光化学反応を1,2ーナフトキノンへと適用した。その結果、1,4ーナフトキノンと同様の形式で酸化還元反応が進行することを見出した。さらに、この反応を抗生物質であるγールブロマイシン類のモデル合成へ応用したところ、光酸化還元反応が進行し、鍵となる5,6ースピロアセタール構造を合成することに成功した。また、本反応も立体特異的に進行することが明らかとなり、天然物の不斉全合成に向けた端緒をつかむことができた。以上、本研究ではこれまで利用されてこなかったナフトキノンの光酸化還元反応に着目し、天然物の全合成を通してその有用性を明らかとした。開発した分子変換は、他の方法では実現困難であり、合成化学の分野へ新規方法論を提供した。キノン類は色素や生物活性分子として広く自然界に分布している化合物群である。その中には、光によって興味深い挙動を示すものがあるが、その反応性は有機合成反応としてほとんど注目されていなかった。本研究課題では、このキノン類の光反応に着目し、これまで合成が困難であった有機分子骨格の構築法を開発した。すなわち、ナフトキノンの光レドックス反応の一般性を調査し、幅広い基質に適用できることを見出した。さらに、本反応が立体特異的に進行することを明らかとした。開発した反応をナフトキノン二量体天然物であるスピロキシンCの合成へ応用し、その世界初の不斉全合成を達成した。研究は計画以上に達成されている。特にスピロキシンCの全合成研究では、光学活性体の原料をグラムスケールで合成できる経路が当初の想定よりも短期間で開発できたため、研究一年目で不斉全合成を達成することができた。