hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
断層帯内の流体移動と地震発生の動的相互作用の数値シミュレーションによる研究

断層帯は、一般に地下流体の流路となっていると考えられているが、最近の室内実験によるとこのような流体は、断層破壊に大きな影響を及ぼしていると考えられている。本研究においては、余震発生過程に及ぼす流体移動の効果をシミュレーションにより考察した。本研究で想定するモデルにおいては、断層帯内の水力学的パラメタの時空間変化を通して断層破壊と流体移動の間に非線形の相互作用が生ずる。断層帯内部の流体の移動速度については、まずForchheimer方程式を仮定して計算を実行した。この方程式では、流体の移動速度は空隙水圧の非線形関数になっており、準静的領域において妥当と考えられているDarchy方程式を高速領域まで拡張したものである。これにより、動的領域での流体移動の効果を考察した。しかし、計算結果には、Darchy方程式を仮定した場合と、Forchheimer方程式を仮定した場合の間で、ほとんど差異は現れないことがわかった。動的領域の考察には、今後はNavier-Stokesの方程式を仮定した計算を行う必要があろう。以上の理由により、流体移動についてはDarchy方程式を仮定してシミュレーションを実行した。流体移動を考えることにより、一見多様かつ複雑な余震現象が統一的に説明できることがわかった。たとえば、グーテンベルグ・リヒターの式や大森公式が同時に説明できるし、二次余震についても断層帯の水力学的性質から説明できることもわかった。また、従来の余震モデルでは、理解が困難だった「繰り返し滑り」という現象も本研究で開発されたモデルで説明可能である。本年度は、流体移動の動的移動の効果を本格的にシミュレーションにより考察する前段階として比較のため準静的な場合について各種モデルパラメタ依存性を詳しく考察した。これによると、水力学的パラメタが変化することにより、前震-本震-余震型地震と群発型地震の違いが生じることがわかった。すなわち、すべりにより空隙率の塑性成分が大きく増大するようであれば、群発型となる。これは新しく生成した空隙が流体を吸い込むことによる。余震のシミュレーションにおいては流体の移動を考えることにより、様々な観測事実を統一的に説明することができた。すなわち、(1)余震活動が時間と共に減衰すること、(2)大規模な余震ほど、余震系列の早期に発生する傾向があるということ、(3)余震減衰についての大森公式、(5)大規模な余震は余震域の端で発生する傾向にあること、(6)余震域は時間と共に、拡大していく傾向にあるということなどである。なお、大森公式のp値、Gutenberg-Richter公式のb値などについての定量的一致も良いということもわかった。Gutenberg-Richter公式は、繰り返しすべりにより生ずることも解明された。大規模な余震は、場合により二次余震を伴うことがある。このような二次余震は、断層帯の透水係数がきわめて小さい場合、複数の高圧流体源がある場合に発生しやすいということもわかった。それぞれの二次余震は大森公式やGutenberg-Richter公式をみたす。

以上の理由により、流体移動にっいてはDarchy方程式を仮定してシミュレーションを実行した。流体移動を考えることにより、一見多様かつ複雑な余震現象が統一的に説明できることがわかった。たとえば、グーテンベルグ・リヒターの式や大森公式が同時に説明できるし、二次余震についても断層帯の水力学的性質から説明できることもわかった。また、従来の余震モデルでは、理解が困難だった「繰り返し滑り」という現象も本研究で開発されたモデルで説明可能である。
学校における保護者対応の現状分析と良好な関係性の構築に関する総合的研究

学校の教職員と保護者の間に、いま時として鋭い対立関係が生じてしまい、教育活動に大きな影響が出ていることが、わが国の学校問題の一つに急浮上してきた。本研究では、質的調査と量的調査を組み合わせ、同時に教育学の観点からだけでなく、心理学、精神医学、福祉学、法律学などの多様な分野の専門研究者を交えて、これらの問題の原因究明とともに、良好な関係性の構築の方向性を明らかにした。1.研究分担者13名以外に、弁護士、精神科医、学校管理職などを研究協力者として加えて「学校保護者関係研究会」を発足させ、6月、10月、1月に計3回の研究総会を開催した。それぞれの会には、研究分担者による研究報告のほか、元教師、児童相談所職員、元デパートお客様相談室長を、ゲストスピーカーとして招いて、学校と保護者の関係だけでなく、問題構造の広がりについて討議した。2.研究分担者・協力者は、それぞれの領域において、各種の資料収集やインタビュー調査を重ねて、保護者や地域住民が学校に対してどのような距離感をもっているかについて分析を重ねた。研究代表者は、関西の2つの政令指定都市の教育委員会および校長会の協力の下に、一般教員について「保護者との関係づくり」の課題について、2000名を超えるアンケート調査を実施した。これにより、都市部だけではなく農村部を含めて全国各地で、いま学校と保護者の関係は、きわめて難しい局面を抱えている学校が多くあり、それが学校教育上の喫緊な課題となっていることが明らかになった。3.研究活動は、,早くからマスコミの注目するところとなり、新聞各社の紙面に10回以上にわたって取り上げられたほか、テレビ番組においても特集が組まれ、NHK総合テレビの「関西クローズアップ」(2006年12月22日)、「クローズアップ現代」(2007年2月1日)では、研究代表者および分担者の小林正幸がコメンターを務め、本研究の社会的貢献を果たした。4.研究活動を普及するための冊子「子どものために手をつなぐ学校へのイチャモン(無理難題要求)のウラにあるもの」の2006年版、2007年版を作成し、普及することによって、この研究成果の社会還元に努めた。1.前年度に引き続き、年間で3回(6月2日、8月18日、11月17日・18日)の研究総会を開催し、当科研による「学校保護者関係研究会」のメンバーである弁護士、学校管理職経験者、臨床心理学専門家による研究実績報告のほか、ゲストスピーカーとして、教員の職場復帰プラグラムを遂行してきている心理士、保護者からの苦情対応に取り組んできている教育委員会関係者、そして医療界との比較検討から医療ジャーナリストを招いて、学校と保護者の関係づくりの問題構造について議論を深めた。2.研究分担者・協力者は、それぞれの領域において、各種の資料収集やインタビュー調査を重ねて、保護者や地域住民が学校に対してどのような距離感をもっているかについて分析を重ねている。加えて、本研究内容が学校の深刻な現実と直結するものとなっており、各種のマスコミにおいて昨年度以上に大々的に取り上げられたことによって、研究代表者・分担者・協力者のもとに、多方面から様々な助言を求める声が相次いだ。3.研究会としては、単に問題の構造を分析するだけでなく、学校そのものの対応力(保護者の要求に応える組織体制と方法)の向上が必要不可欠であるとの認識に立ち、現職教員を対象として、8月に2回にわたってワークショップを中心とした7時間セミナーを開催し、今後の改善方策の見通しについて具体的な成果をあげることができた。4.研究活動の成果の一部を広く社会全体(教育関係者だけでなく保護者や地域住民)に普及するための冊子「子どものために手をつなぐ学校へのイチャモン(無理難題要求)のウラにあるもの」の2008年版を作成・頒布し、社会全体の問題として、学校-保護者関係の改善を図ることを提起し続けることに努めている。また研究代表者が中心となり、年間100回を越える講演・研修会講師をつとめる中で、成果の社会的還元を積極的に果たしてきた。1.本年度は、6月28日・29日、9月27日・28日、12月20日・21日と,合計3回の研究総会を開催した。ここでは当科研による「学校保護者関係研究会」のメンバーの研究実績報告のほか、教職大学院で学校危機対応プログラムの取り組みを始めた実務家教授、幼児段階での保護者間トラブルの研究者、学校との問で訴訟を起こした保護者側関係者、スクール・ソーシャル・ワーク事業の責任者といったゲストスピーカーを招聘して、多様な角度から学校と保護者の関係性と、困難のポイントはどこにあるかについて考察を深めた。2.マスコミでの注目だけでなく、政策的にも「保護者等への対応」の研究調査事業が開始され、かつ教員免許更新制の重点項目に,保護者との連携が加えられることになり、研究会メンバーのもとには、研究成果の還元依頼が多数寄せられ、それぞれの場において、講演やワークショップの開催に取り組んだ。

3.3年間の研究実績は、すでに数多くの論文や学会発表にも示されているが、成果全体のまとめとして、2009年6月にミネルヴァ書房から、小野田正利編著『イチャモンの研究学校と保護者のいい関係へ』が出版されることとなっている。4,この分野の研究を、今後もより発展させていく社会的意義があり、期待や要請が激増していることを受け止め、研究を発展させていくことを決定した。このため新たなメンバーを加え「保護者一学校間の困難状況解決のためのサポート体制構築に関する学際的・総合的研究」を基盤研究(A)として計画申請している。
エナメル上皮腫の発生及び腫瘍細胞の増殖と分化に関する研究

エナメル上皮腫の増殖に関する特性を検索する目的で、同腫瘍を外側細胞の形態より3型:立方細胞型、円柱細胞型、基底細胞型に分類し、免疫組織化学的に増殖細胞核抗原(PCNA)の発現を評価した。その結果、PCNA発現率は基底細胞型において立方細胞型、円柱細胞型より高く、基底細胞型において強い細胞増殖活性がみられることが示唆された。また、嚢胞性エナメル上皮腫の開窓治療前後の組織像を比較すると、開窓前は立方細胞型が多かったが、開窓後は浸潤性増殖を示す円柱細胞型、基底細胞型に変化する場合が多くみられ、開窓治療による内圧の減少によって腫瘍細胞の増殖が活性化されることが伺われた。エナメル上皮腫25例についてアポトーシス抑制蛋白として知られるbcl-2蛋白のモノクローナル抗原を用いた免疫組織化学的研究を行った。エナメル上皮腫は全例で腫瘍細胞の外側細胞でbcl-2蛋白がみられたが、内側細胞(星芒状細胞や扁平細胞)では発現はみられなかった。このことにより、bcl-2蛋白は腫瘍細胞の増殖維持を司る腫瘍胞巣の外層において、増殖幹細胞の維持に重要な役割を有するものと考えられる。さらに、ヒトパピローマウィルス16型を用いて不死化エナメル上皮腫細胞株AM-1を作製した。この細胞は上皮細胞の形態を示し、サイトケラチンK14,K18,K19ならびにbcl-2蛋白の発現がみられた。この細胞はコラーゲンゲル内に浸潤能を示すことにより、AM-1はエナメル上皮腫の病態に類似した性格を有し、本腫瘍の適切な研究モデルとして有用であると思われる。1.エナメル上皮腫の無血清培養の確立(1)細胞分散:エナメル上皮腫由来の上皮細胞は、2%コラゲナーゼ液を用いて容易に分離培養が出来た。(2)無血清培地の検討:ケラチノサイト無血清培地(KGM)(クラボウ社)を用いると、線維芽細胞の混入が少なく、上皮細胞のみを分離増殖可能であった。ダルベッコ改変イーグル培地やハムF12等の他の上皮用培地は、線維芽細胞も同様に増殖し、上皮細胞のみの分離培養は不可能であった。さらに、KGMを用いた方が長期に培養可能であり、最高3カ月(45継代)培養できた。(3)添加成長因子の検討:ケラノサイト増殖因子(KGF)、ビタミンA、TGF-βについて検討中である。(4)1次培養における細胞の性状についての検討:1次培養のおいて、エナメル上皮腫より形態学的に数種類の上皮細胞が分離培養できた。基底細胞様の小さな立方形細胞、比較的大きな扁平上皮様細胞、紡鐘形細胞などに分類すると、基底細胞様および扁平上皮様の細胞が増殖能が高かった。今後、免疫組織学的方法を用いて、組織像との比較検討を加える予定である。2.エナメル上皮腫由来細胞株の樹立(1)ヒトパピローマウイルス16型(HPV16)による不死化細胞の樹立:現在HPV16DNA導入細胞を2種類作製し、増殖能を維持したまま3カ月間培養中である。今後長期間の培養および観察が必要である。株化を確認した後、細胞の特性について検討の予定である。(2)basic FGF発現ベクターによる不死化細胞の樹立:比較的増殖能をもつ細胞にbFGFDNAを導入し、現在観察中である。今後長期間培養可能であれば、細胞の特性について検討を行う予定である。1、1次あるいは2次培養でのエナメル上皮腫の増殖と分化における各種成長因子の影響。昨年度より、無血清培養の検討を行ってきた結果、MCDB153を基本としたケラチノサイト無血清培地を一部改良することで、12カ月の培養が可能となった。そこで、本年度はこの無血清培地を用いて増殖因子の検討を行った。

(1)高濃度(0.1ng/ml以上)のEGFは、細胞の増殖抑制と紡錘形細胞への形態変化を誘導した。(2)TGF-betaは、0.1ng/ml以上の濃度で増殖抑制と〓平な細胞への形態変化を誘導した。(3)1.0mMCa^<2+>は特に増殖の抑制は示さなかったが、細胞の接着を誘導しコロニーを形成した。以上の結果より、EGFおよびTGF-betaはエナメル上皮腫の増殖と分化に深く関与していることが示唆された。今後、分化マーカーを用いた検索と他の成長因子についての検討も行う予定である。2、エナメル上皮腫の細胞株の作製。本腫瘍細胞にHPV-16DNAを導入し、3種類の不死化細胞(AM-1,2,3)を得た。本細胞株は、以下の特徴を持つ。(1)形態的には1次培養細胞と類似し、敷石状に増殖する。(2)上皮マーカーであるケラチンを発現する。(3)1.0mMCa^<2+>よって、コロニーの形成と細胞極性の発現が観察された。(4)AM-1,2はEGFにより増殖を促進したが、AM-3は増殖の抑制と紡錘形細胞への形態変化を示した。今後、本細胞株の特性をさらに検討し、増殖と分化の機構を解明する実験系を確立する予定である。1、エナメル上皮腫の腫瘍細胞の特性を解析するために、各種成長因子が及ぼす影響を腫瘍の発生母体と考えられている正常ラットエナメル芽細胞と比較検討を行った。(1)正常エナメル芽細胞が7日から10日間のみ培養可能であったのに対して、エナメル上皮腫は2から3カ月培養可能であり、明らかに生存期間の延長が観察された。(2)エナメル上皮腫細胞では、1.0ng/ml以上のEGFは増殖抑制と一部の細胞の紡錘形細胞への形態変化を誘導したが、一方、エナメル芽細胞では増殖促進に作用し、形質的変化は観察されなかった。(3)エナメル上皮腫では、TGF-βは0.1ng/ml以上の濃度で増殖抑制と扁平な細胞への形態変化を誘導したが、一方、エナメル芽細胞では特に顕著な変化は見られなかった。以上の結果より、エナメル上皮腫細胞は、腫瘍発生過程においてEGFレセプターやTGF-βレセプターの数や細胞内情報伝達系に異常が生じていることが示唆された。AM-1,2はEGFにより増殖を促進したが、AM-3は増殖の抑制と紡錘形細胞への形態変化を示した。上記の結果を考慮すると、この結果はエナメル上皮腫の腫瘍細胞内にはEGFに対して異なる反応を示す細胞が存在していることが推測された。これは、細胞の分化度によるものか、悪性化によるものか今後検討が必要である。
病的低酸素を可視化するバイオイメージングプローブの構築

低酸素は、由来する組織に関係なく癌に共通して存在し、1mm以下の小さい癌にも存在することが実験的にも示されている。したがって、低酸素状態を感度良くイメージングすることができれば、悪性度の高い癌や転移癌を早期に発見できると期待される。本研究では、我々が独自に開発した低酸素細胞内で特異的に安定化する融合タンパク質PTD-ODDを用いて低酸素領域を持つ腫瘍を非侵襲的に検出する診断用プローブを開発する目的で、PET/SPECTプローブの開発を手掛け、臨床応用への可能性を検討したので報告する。「病的低酸素」に関連する疾患には、脳梗塞や心筋梗塞,閉塞性動脈硬化症といった虚血性疾患が代表的であるが、近年、腫瘍内の低酸素環境が、治療不良、再発、悪性化に関与していることが分かってきた。つまり、「病的低酸素」は、日本の三大死因である「脳血管障害、心疾患、がん」の重要なシグナルであり,これをいち早く捉え、評価することは,早期診・早期治療という観点からいっても非常に重要である。本研究は、低酸素に応答して起こる生理的変化を分子レベルで捉えるバイオセンサー型PETプローブを開発し、上記三大疾患に適応可能な診断薬の創出を目的としている。がんの低酸素領域を診断するイメージングプローブはいくつか報告されているが、いずれも細胞内還元酵素を利用した化学反応に基づくもので、生理的低酸素を観察するためのバイオセンサー型PETプローブは未だ報告が無い。我々は、低酸素の生理的変化に応答して、低酸素細胞内に特異的に安定化する融合たんぱく質PTD-ODD-Xを構築し、抗がん剤や虚血性疾患の予後を改善するための治療薬の開発を行ってきたが、Xに付加する機能にイメージング機能をもたせることで、バイオセンサー型イメージングプローブの開発をめざしている。21年度は、非放射性フッ素およびヨウ素を用いてPTD-ODD融合たんぱく質のPETプローブ化の効率的合成条件の検討を行った。PTD-ODDの各ドメインを直接標識すると機能が損なわれる事が予想されるため、まず標識化合物としてリガンドをデザインし、その後PTD-ODD部との連結を行なう標識行程を計画した。市販のN-Boc-2-aminoethanolを出発原料として、Williamsonエーテル合成によってBoc-Halo Tag Amineを合成し脱保護を行なって末端にアミノ基を有するHalo Tag Amineを得た。標識部分として非放射性のSFBまたはSIBを合成し、Halo Tag Amineへの導入に成功した。これらの結果は、PTD-ODD-Xを用いたPETプローブ開発が実現可能であることを示しており、予定通り研究を推進していけることが確認できた。低酸素に関連する疾患として、血流の停止によって起こる虚血性疾患が代表的なものであるが、実は腫瘍内にも低酸素領域が存在する。臨床研究では、低酸素領域の多い腫瘍は、治療に耐性を示し、悪性度が高い傾向が大きいことが報告されている。つまり、低酸素は、日本の三大死因である「脳血管障害、心疾患、がん」の重要なシグナルであり,これをいち早く捉え、評価することは,早期診断,早期治療という観点からいっても非常に重要である。低酸素が上記疾患に結び付き、重要なパロメーターである事は、以前から認識されているものの、生体内の組織における至適酸素濃度が組織細胞ごとに異なるために、各組織細胞の至適酸素濃度をある程度下回った「病的低酸素」を感度良く検出する方法が求められる。本研究は、「病的低酸素」に応答して起こる生理的変化を分子レベルで捉えるバイオイメージングプローブを開発し、ひとつのブローブで上記三大疾患を同時にイメージングできる診断薬の創出を目的としている。当初の計画通り、前年度までに近赤外蛍光色素を用いて標識された光イメージングプローブを用いて、細胞の酸素センサーにより制御される機能ドメインの最適化が終了している。この融合タンパク質POHを放射性同位元素で標識することで、PETおよびSPECTプローブを作成しているところであるが、本年度は、POHを放射性同位元素で標識する方法の検討を行った。具体的には、POHのPETプローブ化の一環として、放射性ヨウ素を用いた効率的標識合成の検討を行った。ラジオHPLCによる反応追跡の結果、ヨウ素125標識Halo Tagリガンド合成が可能であることが示唆された。また、SPECTブローブ化のために、DOTA誘導体をPOHに導入するためのリガンド(HL)と結合させたHL-DOTAを合成し^<111>Inで標識した。いずれも最適化が必要であるものの、POHのPETおよびSPECTプローブ化のための準備がほぼ完成した。低酸素ががんの治療不良や悪性化に結び付き、重要なバロメーターである事は、以前から認識されてきたが、生体内の組織における至適酸素濃度が組織細胞ごとに異なるために、早期の「病的低酸素」を感度良く検出する方法は無かった。

本研究は、「病的低酸素」に応答して活性化する生理的変化を分子レベルで捉えるバイオイメージングプローブを開発し、がんを感度良くイメージングできる診断薬の創出を目的とする。具体的には、低酸素領域で特異的に活性化する転写因子HIFの活性をマーカーにして、がんの低酸素環境を可視化するPET/SPECTプローブの開発を行った。この3年間で、ヨウ素125標識したPETプロープと111In標識したSPECTプローブの構築、プローブの物性評価を行い、最終的に実験動物を用いてプローブ評価を行う事ができた。最終年度では、試作したPET/SPECTプローブをマウスモデルに投与して「病的低酸素への特異性を評価することで最適化を行い、目的であるPET/SPECTプローブを完成させた。当初の計画通り、一年目に近赤外蛍光色素を用いて標識された光イメージングプローブを用いて、細胞の酸素センサーにより制御される機能ドメインの最適化が終了している。この融合タンパク質POHに、2年目から放射性同位元素で標識することで、PETおよびSPECTプローブを作成し、最終年度では、これらを最適化してプローブとして完成させた。具体的には、放射性同位元素の標識は、機能ドメインをもった融合タンパク質POHに、放射線標識したハロタグリガンド(HL)を介した共有結合で行っているが、この標識法を確立することができた。PETプローブの場合は、ヨウ素125標識Halo Tagリガンド(1251-HL)をPOHに結合させて1251-HL-POHを作成したが、マウスを用いたインビボ動態評価では、腫瘍への放射能集積性は低く、投与後速やかに尿排泄され、生体内では不安定で代謝を受やすいことが示唆された。SPECTプローブの場合は、DOTA誘導体をHLに結合させ、111In標識したのち、POHに共有結合させて111In-DOTA-HL-POHを作成した。SPECTプローブでは、主要低酸素領域特異的なイメージが得られた。
Party代数のq変形とその既約表現の構成

本年度は,q=1の場合のParty代数の既約表現の行列表示に関する論文をまとめて外国雑誌に投稿した。昨年以来試みてきたq変型については,共役関係,すなわち「対称群の生成元に対応する生成元で挟んだ場合に,『共役』な関係式が得られる」という性質を満たすものを構成することは出来なかったので,制限付きのParty代数(これらは複素鏡映群のテンソル積表現の中心可環に対応する)の既約表現の構成について考えた。こちらについては,スウェーデンで行われた「形式的巾級数と代数的組み合わせ論の研究集会(FPSAC03)」で,A.Ram氏と討論する予定であったが,Ram氏が欠席したため,思うような成果は得られなかった。Ram氏は複素鏡映群のテンソル積表現の中心可環の特別なタイプである,Partition代数と呼ばれる代数の既約表現の構成について講演する予定であったため,今後の研究についての重要な指針が得られる筈であった。しかしながら,同研究集会に出席していたP.Terwilliger氏との討論を通じて, Party代数の指標表の作成に関する研究について,いくつかのアイデアを得ることが出来た。また,Terwilliger氏はRam氏と同じ大学に所属しており,分野も近いことから,氏の研究についての情報も得ることが出来た。その後,制限付きのParty代数の既約表現の構成について自分なりに良いアイデアが得られたが,論文としてまとめるにはもう少しの進展が必要である。予定していたRam氏との討論が実現しなかったため,期間内に当初の研究計画すべてが実現できたわけではないが,予想された範囲内の進ちょくと言える。今後は「制限付きのParty代数の既約表現の構成」についての論文を仕上げ,Terwslliger, Ramの両氏と討論することで,新しい研究の方向を見極めたい。本年度は,昨年度末に得られた鉤長(hook-length)と軸間距離(axial distance)の間の関係式とそのq変形バージョンについての新しい証明とその応用として得られる新たに得られた関係式に関する論文を東京ジャーナルに投稿し,受理された。一方で,数年来の懸案であるParty代数のq変形については,基底を記述する「座席表」の間の関係式を変形する方法および,現在得られているq=1の場合のParty代数の既約表現の行列表示において,行列成分をq-整数に変えてみる方法を試みてきたが,どちらも有効ではなかった。求めたい関係式のq変形は,「Party代数の『共役』な関係,すなわち対称群の主成元に対応する生成元で挟んだ場合に,『共役』な関係式が得られる」という性質を満たすことが望ましいが,いままで考えてきた変形は,それを満たしていない。逆の発想で,上記の性質を満たすようにパラメータを設定するという手法もとってみたが,自明な関係式しか得られなかった。現在は,『共役』な関係についての定義を少し,弱めることを念頭におき,Party代数における『共役』な関係の定義を考え,Party代数の指標表の作成に取り組んでいる。その後,指標表のq変形を考えることでもとの代数のq変形を探していく予定である。その他,研究計画に記述したように、制限付きのParty代数(これらは複素鏡映群のテンソル積表現の中心可環に対応する。)の既約表現の構成,とくにB型コクスター群のテンソル積表現の中心化環の構成を試みるなど幅を広げて研究中である。
非相対論的ＱＣＤに基づくクォーコニウムの研究

格子QCDシミュレーションにより非摂動論的に計算したクォーク-反クォーク間ポテンシャルとその相対論的補正項を,有効場の理論である非相対論的QCD(pNRQCD)のインプットとして用いると,重いクォークからなるクォーコニウムを諸性質を定量的に調べることができる。我々はクエンチ近似の数値結果をpNRQCDにインプットしたときのクォーコニウムの質量スペクトルを計算を行い,また,より現実的なインプットを動的なクォークが入った場合の格子QCDシミュレーションから得るために必要なノイズ逓減法の開発研究を行った。この研究過程で得た方法の応用として3クォーク間ポテンシャルも精密計算できることを示した。重いクォーク系に適用可能な有効場の理論であるポテンシャル非相対論的量子色力学(pNRQCD)を,ダイナミカルクォークの寄与を含む格子QCDシミュレーションによる非摂動論的な結果をもとに解析して重いクォーク系の物理を明らかにするために,H25年度は以下の研究を行った。(1)クォーコニウムの質量スペクトルや波動関数などの諸性質を量子力学的手法で明らかにするためには,クォーク間ポテンシャルの1/m展開の1次の相対論的補正項,2次のクォークのスピンと運動量に依存する相対論的補正項の寄与を同時に評価する必要がある。そこで,マルチレベルの方法に基づく相対論的補正項の精密計算により得られていたクエンチ近似の格子QCDシミュレーション結果をもとに,前年度の計算よりさらに計算精度を上げてシュレーディンガー方程式を解き,クォーコニウムの質量スペクトルを系統的に計算した。これにより,1/m展開の1次の寄与が質量スペクトルの再現に重要な役割を果たすことを改めて確認した。(2)ダイナミカルクォークを含む系の計算に適用し得るノイズ逓減法を確立するために,クォーク-反クォーク間ポテンシャルに対するグルーオンのカラー中間状態の役割をマルチレベルの方法を応用して調べた。これにより,グルーオンの中間状態はすべて同じ寄与を与えること,つまりどのカラー中間状態に着目してもゲージ不変なポテンシャルが抽出できることを発見した。当初はカラー一重項状態が特に重要と考えていたが,この予想を超える結果が得られたため,さらに確認のため重いバリオン系にも適用できる3クォーク系ポテンシャルも同じ手法で調べ,同様の結果を得た。JPARCで開催された重いハドロンの研究会,格子QCDの国際会議および日本物理学会において以上の成果を発表した。重いクォーク系に適用可能な有効場の理論であるポテンシャル非相対論的量子色力学(pNRQCD)を,軽いダイナミカルクォークの寄与を含む格子QCDシミュレーションによる非摂動論的な結果をもとに解析して重いクォーク系の物理を明らかにすることを目的とし,H24年度は以下の研究を行った。(1)クォーコニウムの質量スペクトルや波動関数などの諸性質を,量子力学的手法で明らかにするためには,クォーク間ポテンシャルの1/m展開の1次の相対論的補正項,2次のクォークのスピンと運動量に依存する相対論的補正項が必要となる。申請者はこれまでクエンチ近似の格子QCDシミュレーションにおいて,マルチレベルの方法に基づく指数的ノイズ逓減法と,相関関数の関数形を与える遷移行列理論を組み合わせた独自の方法を開発し,相対論的補正項の精密計算を行ってきた。しかし,軽いクォークを含む系では,遷移行列理論の応用は可能であるもののマルチレベルの方法が適用できない。このため,これに代わる新しいノイズ逓減法を確立するために,まず利用可能な計算機の資源を有効利用するための一般的なコードを開発した。特にマルチレベルの方法とランダムゲージ変換の方法を系統的にテスト可能なコードを用意し,カラー一重項状態を効率よく抽出するシミュレーションのテストを開始した。計算コードの開発や解析は申請者の研究室に設置されているパーソナルコンピュータで行った。(2)クエンチ近似の格子QCDシミュレーションで得られたクォーク間ポテンシャルをもとに,クォーコニウムの質量スペクトルの計算を行った。1/m展開の2次のスピンに依存する相対論的補正項の寄与まで取り入れた解析を行い,特に1/m展開の1次の寄与と2次のスピンのテンソル項の寄与が重要な役割を果たすことを確認した。2つの国際会議でこれらの成果を発表した。重いクォーク系の物理を明らかにするために,有効場の理論であるポテンシャル非相対論的量子色力学(pNRQCD)と格子QCDシミュレーションを用いた研究を行った。(1)クエンチ近似の格子QCDシミュレーションのクォーク間ポテンシャルの相対論的補正項の結果をもとに,クォーコニウム系のシュレーディンガー方程式を解き,クォーコニウムの質量スペクトルを計算した。前年度に1/m展開の1次の寄与が質量スペクトルの再現に重要な役割を果たすことを確認したが,今年度はさらに2次のスピンと運動量に依存する項の寄与も評価した。スピンの寄与に関しての定量的な振る舞いは実験値をほぼ再現していることを確認したが,運動量の寄与については,pNRQCDとの対応で定量的に不確定な部分があることがわかり,この問題について現在検討中である。

(2)前年度に,ダイナミカルクォークを含む系の計算に適用し得るノイズ逓減法を確立するために,クォーク-反クォーク間ポテンシャルに対するグルーオンのカラー中間状態の役割をマルチレベルの方法を応用して調べた。その際,グルーオンの中間状態はすべて同じ寄与を与えることを突き止め,その性質の適用範囲の確認のために,クォーク-反クォーク間ポテンシャルだけでなく,重いバリオン系にも適用できる3クォーク系ポテンシャルを計算した。今年度はそれを様々なクォーク配位に拡張し,やはり同様の結果が得られることを確認した。(3) Japan Lattice Data Grid (JLDG)で公開されているダイナミカルクォークを含むゲージ配位を用いた計算を開始したが,計算規模に応じて計算メモリの割り付けと並列化計算手法の改良が必要となり,テストを行いながら実施している関係で予想以上の時間がかかりまだ有為な結果は得られていない。計算コードの改良は着実に進展しており,現在,集中的に計算を進めている。数物系科学大規模数値計算のためには整備された計算コード群が必要であり,それらはメンテナンスが容易でかつ発展的,また計算機の資源を有効利用するためにプラットフォームになるべく依存しないものが望ましい。H24年度にこの目的に沿ったコードの一般的枠組みが完成したので,直ちに具体的な計算に取りかかる予定であったが,大規模計算に適した計算メモリの割り付けや並列化計算手法の改良などで予想以上の時間を要した。また,研究実績の概要で説明した予想を超える結果が得られたことにより,その詳細確認と解析に時間を要した。ただ,前者のコード改良の問題はH25年度末に購入したマルチコアのコンピュータで解決できたので,現在,Japan Lattice Data Grid (JLDG)で公開されているダイナミカルクォークの寄与が入った真空配位を用いてテスト計算を進めている。また,後者については非常に興味深い結果なので論文発表を準備中である。大規模数値計算には整備された計算コード群が必要である。メンテナンスが容易でかつ発展的,また計算機の資源を有効利用するためにプラットフォームになるべく依存しないコードが望ましい。H24年度はこの目的のコードの一般的枠組みが完成し,順次アイデア通りに計算を実行することのできるものとなった。また,クエンチ近似のクォーク間ポテンシャルの結果を用いたクォーコニウムの質量スペクトル計算を一部を除いてまとめることができ,最終的に軽いダイナミカルクォークの寄与が入った場合の結果と比較するための下準備ができた。Japan Lattice Data Grid (JLDG)およびInternational Lattice Data Grid (ILDG)に公開されているダイナミカルクォークの寄与を含むQCD真空の配位を利用して,カラー場の強さの相関関数の計算を順次開始する。計算と解析は,大阪大学核物理研究センターのスーパーコンピュータと,H25年度末に購入したマルチコアのコンピュータを用いて行う。
敗血症性ARDSにおけるKeap1誘導性防御機構の解明とそれに基く新規治療法開発

Keap1/Nrf2系を標的としたARDSに対する治療法を開発すべく、Keap1/Nrf2系の急性肺傷害防御機構について複数のモデルを用いて分子レベルで解析した。Nrf2はブレオマイシン、リポ多糖体、ウィルス感染など様々な環境因子で活性化され、抗酸化ストレス酵素の誘導に加え、炎症性転写因子の不活化、炎症性サイトカインの抑制など多彩な機能で肺傷害に防御的に作用することが明らかとなった。敗血症性ARDSではToll様受容体(TLR)刺激に酸化ストレスが加わることにより、特にマクロファージにおいてNuclear factor kappaB(NF-κB)を介した炎症性サイトカインの発現が相乗的に充進している。一方、Keap1は細胞内の酸化ストレスを感知し、Nrf2の活性化を介した抗酸化ストレス遺伝子の発現を誘導することで、敗血症性ARDSにおけるTLR刺激と酸化ストレスの相乗作用を遮断し、炎症性サイトカインの産生を抑制することが期待される。従って、当該年度研究では野生型マウス、およびNrf2欠損マウスより腹腔マクロファージを採取し、TLRのリガンドを投与した際の炎症性サイトカインの発現について両者で比較した。TLR3のリガンドであるポリI:C、およびTLR4のリガンドであるリボ多糖体刺激後のマクロファージでは共にNF-κBの活性化、および炎症性サイトカイン(TNF-α,IL-1β,IL-6)の発現充進が見られたが、いずれもNrf2欠損マクロファージで顕著であった。ラジカルスカベンジャーであるN-アセチルシステインをNrf2欠損マクロファージに投与すると、TLR刺激後のNF-κBの活性化、および炎症性サイトカインの発現元進は抑制されたことより、Nrf2欠損マクロファージでは酸化ストレスが高じた結果、NF-κBの活性化や炎症性サイトカインの発現が充進したものと考えられた。以上の結果より、Nrf2/Keap1システムはTLR刺激時の細胞内酸化ストレスを抑制し、敗血症性ARDSにおける炎症抑制に重要な役割を果たす可能性が示唆された。本結果を踏まえ、次年度以降は敗血症動物モデルにおけるNrf2/Keap1システムの防御作用について検討予定である。敗血症性ARDSではToll様受容体(TLR)刺激に酸化ストレスが加わることにより、特にマクロファージにおいてNF-κBを介した炎症性サイトカインの発現が相乗的に亢進している。Keap1は細胞内の酸化ストレスを感知し、転写因子Nrf2の活性化を介した抗酸化ストレス遺伝子の発現を誘導することで、敗血症性ARDSにおけるTLR刺激と酸化ストレスの相乗作用を遮断し、炎症性サイトカインの産生を抑制することが期待される。本年度研究では動物モデルを用いてNrf2活性化とNF-κB抑制の関係について検討した。実験にはNrf2欠損マウスおよび同系の野生型マウスを用い、TLR3刺激としてインフルエンザウィルス(PR8)、TLR4刺激としてリポ多糖体(LPS)を使用した。野生型マウスの肺組織ではPR8、LPS刺激によりマクロファージ中心にNrf2の活性化が認められた。NEf2欠損マウスではPR8、LPS投与後の肺炎症が野生型マウスに比べ顕著であり、死亡率も有意に高かった。同マウスの肺組織およびマクロファージではPR8、LPS投与後のNF-κB活性化とともにTNF-α、KCなどの炎症性サイトカインの発現が亢進していた。PR8、LPS投与に喫煙を付加すると、Nrf2欠損マウスでは肺組織における酸化ストレスが高まり、NF-κB活性化や炎症性サイトカイン発現の顕著な先進とともに肺炎症、死亡率が単独投与群に比べ有意に増加した。以上より、Nrf2/Keap1システムはTLR刺激および酸化ストレスで活性化され、NF-κBの活性化や炎症性分子の誘導を抑制することで、敗血症性ARDSに対し個体レベルで防御的に作用するものと思われた。前年度までの研究において、Nrf2/Keap1システムはToll様受容体(TLR)刺激および酸化ストレスで活性化され、NF-κBの活性化や炎症性分子の誘導を抑制することで、敗血症由来肺損傷に対し個体レベルで防御的に作用することをマウスモデルで明らかにした。同モデルではNrf2活性化が主にマクロファージで見られたこと、TLRsがマクロファージに高発現していることより、マクロファージにおけるNrf2活性化機序を解明し、それに基づいたNrf2活性化法を同細胞で確立し、今後の治療応用に繋げることを本年度目標として研究を行った。Nrf2は細胞外から流入した、あるいはTLRにカップリングされたNADPHオキシダーゼより産生された活性酸素種をKeap1が感知することで活性化されることに加え、上皮成長因子受容体(EGFR)からのシグナリングによるリン酸化修飾で活性化することが明らかになった。EGFR各シグナル経路のインヒビターを用いた検討より、同シグナル経路のうち、マクロファージではPI3K/Akt経路がNrf2活性化に重要であることが示された。Keap1特異的なsiRNAを用いたKeap1抑制法を確立した。

Keap1-siRNAをマクロファージに導入すると顕著なNrf2の活性化が観察された。これらの細胞ではTLR刺激時のNF-κB活性化の程度が非導入細胞に比べ抑制されていた。一方、EGFRリガンド投与は濃度依存性にNrf2を活性化し、同様にTLR刺激時のNF-κBの活性化を抑制した。これらの方法を利用したマクロファージにおけるNrf2活性化は、細胞レベルの炎症抑制に有望な方法と思われ、今後個体レベルで抗炎症効果、ひいては敗血症性ARDS抑制効果を検討する予定である。
マウスピース型加振装置を用いた微小振動の付与による顎骨増強

本研究では,人工歯根埋入が困難な低骨量患者への対策として,「高振動数かつ低振幅の微小振動をマウスピース型の加振装置によって顎骨に付与し,骨増強を図る」という手法の開発を目的として実験を行った.ラット切歯を対象として加振した結果,加振の効果を最大にすると思われる共振点を見出すには至らなかったが,高振動数(数十Hz)かつ低振幅(数十百μm)の加振が顎骨内の物質輸送,骨細胞によるNO産生,歯牙抜去後の骨再生を促進することが明らかになった.本研究では,人工歯根埋入が困難な低骨量患者への対策として,「高振動数かつ低振幅の微小振動をマウスピース型の加振装置によって顎骨に付与し,骨増強を図る」という手法の開発を目的として実験を行った.前年度に引き続き,マウスピース型の加振装置によってラット切歯を加振したときの共振点の探索を行った.加振装置は電磁式振動素子,加速度センサー,共振点探査用ロードセルから構成され,その上部には歯科用印象材によってラット切歯を包み込んで型取りしたマウスピースが取り付けられている.マウスピースをラットに咬合させ,周波数を5Hzから200Hzへと掃引しながら加振した.この間,ロードセル,さらに今年度は変位計を用いた計測を行ったが,共振点を見出すには至らなかった.そこで任意に設定した加振条件によってラット顎骨を加振することとし,加振が顎骨内における物質輸送に与える影響を評価した.ラット尾静脈よりトレーサー試薬を投与し,最大加速度1Gで,周波数20Hz(変位1.27mm p-p),50Hz(0.2mm),100Hz(0.05mm)の3条件で加振した.その結果,50Hzで加振したときにトレーサー試薬がハバース管からより遠方の骨小腔にまで輸送されていた.これは骨内物質輸送の促進を意味する.また,ラット切歯を抜去して経皮的に下顎骨を加振するという動物モデルを用いて,加振後の骨形態変化をマイクロCT計測によって評価した.周波数50Hz,最大加速度0.25G(変位0.05mm p-p)および1G(0.2mm)の加振を1日1時間与え,1,3週間後の抜去腔を骨形態計測した.その結果,振動刺激が抜去腔に再生される骨梁幅を有意に増加させることが示された.以上の研究から,高振動数かつ低振幅の微小振動をラット顎骨に与えることによって,骨内物質輸送の促進,歯牙抜去後の骨再生の促進が期待できることが明らかになった.本研究では,人工歯根埋入が困難な低骨量患者への対策として,「高振動数かつ低振幅の微小振動をマウスピース型の加振装置によって顎骨に付与し,骨増強を図る」という手法の開発を目的として実験を行った.ラット切歯を対象として加振した結果,加振の効果を最大にすると思われる共振点を見出すには至らなかったが,高振動数(数十Hz)かつ低振幅(数十百μm)の加振が顎骨内の物質輸送,骨細胞によるNO産生,歯牙抜去後の骨再生を促進することが明らかになった.本研究では,人工歯根埋入が困難な低骨量患者への対策として,「高振動数かつ低振幅の微小振動をマウスピース型の加振装置によって顎骨に付与し,骨増強を図る」という手法の開発を目的として実験を行った.まず,マウスピース型の加振装置を開発した.加振装置は電磁式振動素子,加速度センサー,共振点を探査するためのロードセルから構成されている.ロードセルの先端にはマウスピースが固定できるようにジグが取り付けられている.例えば,このジグに板バネを取り付けて加振し,周波数を5Hzから200Hzへ少しずつ大きくしながら掃引すると,共振点においてロードセル出力電圧がピーク値をとることを確認できた.マウスピースは,歯科用印象材をラット切歯に包み込んで固化させることによって,ラット個体毎に作製するようにした.作製したマウスピースを加振装置のロードセル先端に固定し,これをラットに咬合させた.ラット切歯とマウスピースの間は歯科用仮付け剤にて接着固定した.このような実験系において,周波数を5Hzから200Hzへと掃引しながら加振した.しかしながら,現在のところ,この周波数範囲内で共振点を見つけることは出来ていない.一方,実験動物の血中にトレーサー試薬としてProcion red溶液を投与し,一定時間の加振後に薄切標本を作製してその分布を定量化した.これによって,加振が骨内物質輸送に与える影響を評価した.予備実験として,マウスの大腿骨を観察対象とし,トレーサー試薬を投与した後に周波数50Hz,振幅25ミクロンの一定条件で10分間加振した.凍結切片を作製し,ハバース管を中心としてどのくらい遠方の骨小腔にまでトレーサー試薬が輸送されているかを定量的に評価したところ,加振によって物質輸送が促進され,より遠方の骨小腔にまでトレーサー試薬が到達していることが明らかになった.平成23年度は,1.マウスピース型の加振装置の製作,2.歯-顎骨系の振動特性や共振点を計測する方法の検討,3.骨内物質輸送の促進効果と骨構成細胞の活性効果の実証,の3つの計画を遂行する予定であった.その予定通り,ラット切歯に対して振動刺激を与えるための加振装置を構築することが出来た.

周波数や加速度を制御した加振が可能であり,共振点ではロードセルの出力が変化することを確認した.すなわち,計画1は達成できた.しかしながら,マウスピースを介したラット切歯の系では共振点の探査に成功しておらず,計画2は満足できる結果が得られていない.計画3については,骨内物質輸送をトレーサー試薬によって定量的に評価することに成功した.マウスの大腿骨を対象とした予備実験ではあるが,加振によって物質輸送が促進され,より速く,より遠方の骨小腔にまでトレーサー試薬が到達していることが明らかになった.しかしながら,このような物質輸送の促進が骨構成細胞の生理的活性にいかなる効果を与えるのか検討するに至っていない.計画3は,当初から23年度および24年度にまたがる計画であったので,これは研究の遅滞とは考えていない.加振後に薄切切片を作製して光顕観察するまでの手法は確立できたので,適切な染色方法や抗体を選択すれば,細胞活性の観点から加振の効果を確認することは容易であると思われる.マウスピースを介してラット切歯を加振する系において,共振点を探索できるようにすることが最大の課題である.現在はロードセルの出力,すなわち負荷荷重によって共振点を決定しようとしているが,これに加えて,変位の計測から共振点を探す方法も試みる.共振点では変位が増幅されるので,レーザー変位計を用いて加振部の変位をモニターし,その変化を観察する.平成24年度は,前年度からの継続計画として,3.骨内物質輸送の促進効果と骨構成細胞の活性効果の実証,さらに,4.微小振動が骨増強にもたらす効果の実証,を計画している.計画3については,マウス大腿骨において確立した手法をラット顎骨に適用し,加振によるトレーサー試薬の輸送を定量的に評価する.共振点の探索が成功すれば,この共振点での加振,共振点からずらした条件での加振,無負荷の群で物質輸送の状態を比較する.さらに,機械的刺激の受容や骨形成に関連する因子(COX-2,プロスタグランジンE2,I型コラーゲン)について,薄切切片の免疫染色を行う.これによって,微小振動による骨構成細胞の活性効果を検討する.なお,共振点の探索がうまくいかないときには,任意に決定した数種類の周波数,振幅の条件で加振を行い,同様の実験を行う.計画4については,ラットに対して一定時間の微小振動を2週間繰り返して与えた後,顎骨を摘出し,マイクロCTによる形態計測,pQCTによる骨密度計測,薄切標本の作製と観察を行う.これらの研究によって,マウスピース型加振装置が骨増強にもたらす効果を検討する.加振部の変位計測によって共振点を探索する方法を試みるために,レーザー変位計を新たに購入する.その他の物品費として,実験動物ラット,薄切切片作製用の試薬と消耗品,染色試薬,COX-2やI型コラーゲン抗体などの購入費を計上予定である.また,pQCTによる骨密度計測については外部機関に委託するので,その計測委託費用が必要となる.さらに,研究成果を公表するための学会参加旅費,論文投稿料を支出予定である.
敗血症性脳症において一酸化炭素(CO)が果たす役割

敗血症における意識障害(敗血症性脳症)のメカニズムはいまだ明らかでない。近年、低分子monooxideである一酸化炭素(CO)がNOと同様に神経伝達物質である可能性が報告されている。生体内におけるCO産生系はHeme Oxygenase(HO)によるヘム分解反応が知られるのみである。またHOの誘導型isoformであるHO-1は、その転写調節領域にIL-6 responsive elementを有することから、急性期蛋白の一つであるとも報告されている。本研究では、敗血症性脳症におけるCOの役割を明らかにする目的で、Endotoxin(10mg/kg)をラットに投与し脳HO-1 mRNAの発現を検討した。その結果HO-1 mRNAの発現はEndotoxin投与6時間後には対照の5倍、8時間後には4倍、12時間後には2倍の発現が認められ、このとき血清IL-6濃度の増加も見られた。また、同時に測定したヘム合成の律速酵素であり、ヘムによってnegative feedback controlを受けるδ-アミノレブリン酸合成酵素mRNAの発現は、Endotoxin投与6時間後には対照の約80%、9時間後には約50%、12時間後には75%となった。以上より、HO-1 mRNA脳内誘導機構として細胞内遊離ヘムとIL-6の両者の関与が示唆され、さらに、HO-1によるヘム分解反応の結果生じたCOが神経伝達物質として敗血症性脳症に関与している可能性が示唆された。
自己集合する細菌べん毛モーター固定子の結晶化

細菌のべん毛モーターは、細胞表層に自己集合し、エネルギー変換を担う超分子複合体である。モーターの回転力は、エネルギー源となる共役イオンが固定子中を流れる際に生じる、固定子-回転子間相互作用により発生すると考えられている。回転力発生のメカニズムを明らかにするためには、モーターの心臓部である固定子の構造情報が不可欠である。本研究では、ビブリオ菌Na^+駆動型モーターの固定子PomA/PomB複合体の結晶化を試みた。今年度は、これまで困難であった複合体の膜からの抽出の際に、界面活性剤Cymal-5を用いることで可溶化と精製度の向上が見られたので、大量精製し結晶化のスクリーニングを行ったが、現在のところ結晶はまだ得られていない。我々は部分構造の結晶化も同時に行い、H^+駆動型のサルモネラ菌固定子蛋白質MotBのC末端ペリプラズム側断片(MotB_C)の結晶構造を分解能1.75Aで決定することが出来た。固定子はこの領域に存在する推定ペプチドグリカン結合(PGB)ドメインを介してPG層に固定されていると考えられている。またイオンの透過は固定子がモーターに設置されて始めて活性化される。本研究で用いたMotB_CにはPGBドメインだけでなく、ペリプラズム側において運動に必須な部分がすべて含まれている。MotB_Cは1つのドメインで構成され、二量体を形成していた。MotB_Cが予想以上にコンパクトな構造であるため、ペプチドグリカン層に作用し固定するためには、MotB_Cにおいて大きな構造変化が起こらなければならない。構造情報をもとに行った機能解析により、PGBドメインでの二量体形成が固定子のチャネル部分を形成する膜貫通ヘリックスの適切な配置に重要であること、MotB_CのN末端部分の大きな構造変化がPG結合とプロトンチャネルの活性化に必要であることが明らかとなった。細菌べん毛モーターの回転力は、膜タンパク質であるMotA/MotB固定子複合体の中をイオンが流れる際に発生する。MotA/B複合体はMotBのペプチドグリカン結合モチーフにより、モーター内の適切な場所に固定されると考えられてきた。複合体の固定のメカニズムを構造から解明するために、このモチーフを含む可溶性のMotB断片を作成し結晶化を試みた。いくつかのコンストラクトで結晶化および構造解析に成功し、その中で99番目から276番目までの残基を含むMotB_<C2>において、高い分解能(1.75A)で最も多くの残基を含むモデルを組むことが出来た。MotB_<C2>は1つのドメインで構成され、二量体を形成していた。PGBドメインを含むコア部分は、これまでに報告されたPal、RmpM、MotYといったPG結合蛋白質の構造と非常に良く似ていた。コア部分のN末端側にはβシートに続いてPGBドメインから長く突き出るようなαヘリックスが存在し、その先がMotBのN末膜貫通部位へとつながって行くと考えられる。構造情報をもとに、二量体を形成する境界面に変異を導入しダイマー形成を阻害したところ、MotBの膜貫通部位の配置が変化し、菌の運動能が低下していた。従ってPGBドメインでの二量体形成が、固定子のチャネル部分を形成する膜貫通ヘリックスの適切な配置に重要であると考えられる。PGBドメインはよく保存された構造であること、上述のN末端ヘリックス上のL119残基の変異で菌の生育が阻害されたことを考慮すると、MotB_CのN末部分がこの構造変化に関与すると考えられる。

構造情報をもとに行った機能解析により、PGBドメインでの二量体形成が固定子のチャネル部分を形成する膜貫通ヘリックスの適切な配置に重要であること、MotB_CのN末端部分の大きな構造変化がPG結合とプロトンチャネルの活性化に必要であることが明らかとなった。
医師-患者間のコミュニケーション・ギャップに関する基礎的研究

本研究では、福岡県医師会の協力を得て医師を無作為に選択し、患者も無作為に抽出する、患者と医師をペアにした上で、医師の説明の程度に関する、医師と患者の認識を調査した。具体的には、自記式質問票を用い、医師と患者に同じ選択肢を有する同一の質問(例、検査結果に対する説明は十分ですか?)を発して回答を求め、その結果を医師と患者で比較した。回収した調査データを基に、以下の諸点を検討した。(1)検査結果に関する医師の説明の程度に関し、主治医と患者の認識のズレを評価する、(2)治療方法に関する医師の説明の程度に関し、主治医と患者の認識のズレを評価する、(3)治療での医師による患者の意思の反映に関し、主治医と患者の認識のズレを評価する、(4)(1)(2)(3)における主治医と患者の認識のズレに関連する要因を明らかにする(例、医師の経験年数、診療科、患者の年齢等),(5)(1)(2)(3)における医師と患者の認識のズレが、治療コンプライアンス、治療効果、満足度に及ぼす影響を定量的に評価する。わが国では、医師の説明の程度に関し、実際に患者と主治医を対象に両者の認識の齟齬を評価したものは我が国では見当たらない。認識のズレの実態、それに関連する要因、および、患者コンプライアンスや治療効果に及ぼす影響を評価するので、得られた知見は実務上、大変有益であると思われる(結果は順次、学会や専門誌に発表の予定である)。(600字)本研究では、福岡県医師会の協力を得て医師を無作為に選択し、患者も無作為に抽出する、患者と医師をペアにした上で、医師の説明の程度に関する、医師と患者の認識を調査した。(600字)
経済学、ファイナンスのための多変量計量経済分析の枠組みの構築

研究課題に則した次の2つの研究:・大規模共和分システムの予測・不均一分散の推定の実績を述べる。大規模共和分システムの予測:成果を論文"Forecasting in Large Cointegrated Processes"にまとめ、一橋大学21世紀COEプログラム(社会科学の統計分析拠点構築)のdiscussion paperとした。大規模なシステムで精度が良い予測法を提案しており、その予測法は、共和分ランクが高くなるに従って精度が上がることが示されている。この予測法には、従来の予測法に比べ、誤差項の系列相関や不均一分散があっても精度があまり落ちないという特徴もある。これらの特徴はモンテカルロ実験で示されているが、実証分析でも同様の結果を得ている。また、研究の一部の成果を論文"A Test of Cointegration Rank Based on Principal Component Analysis"にまとめて雑誌Applied Economics Lettersへ投稿し、受理された。この論文では、頑健で小標本特性の良い共和分検定法を提案している。さらに、この研究から派生した研究を2006年度統計関連学会連合大会で発表した。これは共和分システムの長期予測についての研究であり、共和分制約が長期予測に有効であるという従来の認識に誤解があることを示している。不均一分散の推定:成果を論文"Bayesian Estimation of Unknown Heteroscedastic Variances"にまとめ、一橋大学21世紀COEプログラム(社会科学の統計分析拠点構築)のdiscussion paperとした。線形回帰モデルにおいて、誤差項の不均一分散に構造を仮定しなくても、ベイズ的に緩い事前情報を課すことで不均一な分散を高い精度で推定できることを示している。また、研究の一部の成果は雑誌一橋経済に掲載された。