hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
IgA腎症の成因究明と粘膜免疫系のIgA免疫応答抑制治療法の開発

以上の知見と昨年度の結果より、一次性ならびに肝硬変性IgA腎症の成因として17kD(ACP)が共通の成因である可能性が強く示唆された。次にACPに対するIgA型の単クローン抗体作成を試みた。この試みの目的は、ACPに対するIgA型の単クローン抗体産生ハイブリドーマを作成することである。BALB/cを用いた通常のin vivo法の他にin vitro immunization法を試みた。ACPに対するIgA型抗体価の上昇を得るには、in vivo法での抗原刺激の後にin vitroにて脾臓由来細胞にTGF-βとIL-5を添加した培養系においてアイソタイプクラススイッチを誘導する方法がより効果的であることが分かった。更にC3H/HeNとBALB/cマウスにおいてin vivo法でコレラ毒を加えてACPを経口投与すると、後者において高頻度に血中ならびに消化液中のACPに対するIgA抗体価の上昇を認めた。この系はACPに対するIgA型単クローン抗体作成と分泌型IgA抗体産生のモデルとなり、薬物によるIgA型抗体産生の制御モデルとなりうると考える。我々はIgA腎症が、特定のIgAアイソタイプを構成成分とする免疫複合物病であるとの仮説に立ち、IgA抗体の抗原物質を探索している。肝硬変性糸球体腎炎の糸球体沈着IgA抗体が、グラム陰性細菌の細胞膜にあって脂肪酸生合成に必須であるacyl carrier protein(ACP)と特異的に反応することを前年度報告した。我々が開発したACPに対するIgG2bサブタイプ抗体による免疫組織学的検討では、IgA腎症69例と非IgA腎症77例の腎生検糸球体陽性率は前者は85.5%、後者は6.8%で、統計的に高い有意差を示し、平成10年度の報告内容を支持する結果となった。BALB/cマウスにてACPに対するIgA型単クローン抗体を作成中で、現在6株のIgA型クローンと3株のIgG型の単クローン抗体を得ている。アルカリフォスファターゼ発色によるサンドウィッチELISA法で何れも高力価(1280-40960倍)を示した。これらの抗原とIgA型単クローン抗体の抗原抗体複合物を様々な比率にてBALB/cマウスに静注し、急性のIgA腎症passive modelを作成中である。この際IgG型抗体の関与も検討しており、従来のIgA腎症の免疫複合物の起炎性について、より定量的に検討している。現在各抗体に対応するACP分子内の各エピトープについて特定中である。大腸菌ACPの一次構造の分子量は8,860であるが、電気泳動的には分子量マーカーの17kDから20kDに泳動され、ユニークで、多量体は証明されていない。平成10年度報告にてACPは熱誘導性であることを述べたが、ストレス蛋白ファミリーに共通するプロモーターは証明されていない。グラム陰性菌に共通するACPがIgA腎症の病因の主因であるとすると、扁桃炎のみならず粘膜免疫全般、特に消化管、気道系粘膜からの抗原進入に対する予防法の開発ならびにACPを用いた血清診断薬の開発につながるものと考える。IgA腎症の原因抗原の候補として我々が提唱している消化管粘膜由来グラム陰性細菌の代表として大腸菌のacyl carrier protein(ACP)に対する複数の単クローン抗体(IgG型5種、IgA型12種)を樹立した。本年度はこれらの単クローン抗体をビオチン標識し、非標識の同単クローン抗体を固相化抗体としたサンドウィッチELISA法を開発した。
骨や歯の形成、維持機構の解明-低ホスファターゼ症解析によるアプローチ

1.ヒト組織非特異型アルカリホスファターゼ(TNSALP)に対する特異的な抗体を調製する目的で、分泌型TNSALPをコードする組替えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞に感染後の培地中から酵素を精製し,家兎に免疫することで特異的な抗体を得て実験に用いた.2.乳児型低ホスファターゼ症患者(複合ヘテロ接合体)で報告された点突然変異に起因する2つの変異(Arg54-CysないしAsp277-Ala)が酵素分子に与える影響を知る目的で、COS-1細胞にそれぞれに対応するcDNAを導入し、発現した変異酵素を以下のように細胞生物学的に多角的に検討した:(1)酵素活性、(2)細胞表面での発現、(3)細胞内輸送速度、(4)細胞内局在、(5)分子の会合状態.その結果それぞれのアミノ酸置換の影響を明らかにするとともに、共発現されると両変異酵素が干渉を起こす現象を見いだした.3.周産期型の致死性低ホスファターゼ症患者(ホモ型)で報告された点突然変異に基づくAsn153-Aspミスセンス変異を有する変異酵素の解析を項目2と同様に行った.その結果、本変異酵素は細胞表面での発現がほとんど完全に阻害されていたが、変異酵素は細胞内のシスゴルジ装置に蓄積しているごとをGM-130に対する抗体を用いた二重標識により明らかにした.また、本変異酵素はゆっくりではあるが細胞内で分解され、さらにこの分解過程には細胞質のプロテアソームが関与することを示唆する結果を得た.1.ヒト組織非特異型アルカリホスファターゼ(TNSALP)に対する特異的な抗体を調製する目的で、分泌型TNSALPをコードする組替えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞に感染後の培地中から酵素を精製し,家兎に免疫することで特異的な抗体を得て実験に用いた.2.乳児型低ホスファターゼ症患者(複合ヘテロ接合体)で報告された点突然変異に起因する2つの変異(Arg54-CysないしAsp277-Ala)が酵素分子に与える影響を知る目的で、COS-1細胞にそれぞれに対応するcDNAを導入し、発現した変異酵素を以下のように細胞生物学的に多角的に検討した:(1)酵素活性、(2)細胞表面での発現、(3)細胞内輸送速度、(4)細胞内局在、(5)分子の会合状態.その結果それぞれのアミノ酸置換の影響を明らかにするとともに、共発現されると両変異酵素が干渉を起こす現象を見いだした.3.周産期型の致死性低ホスファターゼ症患者(ホモ型)で報告された点突然変異に基づくAsn153-Aspミスセンス変異を有する変異酵素の解析を項目2と同様に行った.その結果、本変異酵素は細胞表面での発現がほとんど完全に阻害されていたが、変異酵素は細胞内のシスゴルジ装置に蓄積しているごとをGM-130に対する抗体を用いた二重標識により明らかにした.また、本変異酵素はゆっくりではあるが細胞内で分解され、さらにこの分解過程には細胞質のプロテアソームが関与することを示唆する結果を得た.1.ヒト組織非特異型アルカリホスファターゼ(TNSALP)に対する特異的な抗体の調製。TNSALPのC末端側にヒスチジンタグを有する分泌型のTNSALPをコードする組替えバキュロウイルスを構築し、昆虫細胞に感染後に上清からニッケルキレートカラムを用いて分泌型の酵素を大量に精製する方法を開発した。さらに、精製酵素を抗原にして家兎に免疫する事で特異性の高い抗体の調製に成功した。2.低ホスファターゼ症の患者で報告された(R54C)と(D277A)の2例のミスセンス突然変異型酵素の分子的な欠陥を明らかにした。野生型酵素のcDNAを鋳型にして部位特異的突然変異法を用いて2つの変異酵素に対応したcDNAを調製し、トランスフェクト後COS-1細胞に一過性に発現した酵素を細胞生物学的に検討した。酵素活性の測定により変異酵素ではその酵素活性が野生型に比べて著しく低下していることが明らかになった。その原因として、変異酵素ではその立体構造の異常により小胞体からの細胞内輸送が著明に阻害されるために細胞表面に到達出来ず、小胞体内で分解されることが判った。さらには、この変異酵素の分解にプロテアソームが関与する知見も得られた。1.重症低ホスファターゼ症の患者で報告されたTNSALP(R54C)とTNSALP(D277A)の2例のミスセンス突然変異酵素の分子的な欠陥を明らかにする目的で、部位特異的突然変異法を用いてそれぞれの変異酵素に対応したcDNAを調製し、トランスフェクトしたCOS-1細胞に発現した酵素に関して細胞生物学的に検討した。その結果、変異酵素は本来の活性を有する2量体構造を取れず、TNSALP(R54C)では完全に、TNSALP(D277A)の場合には一部の分子が高分子量の凝集物を形成することが判明した。また、この高分子量の凝集物は小胞体からの細胞内輸送が著明に阻害されるために細胞表面に到達出来ず、小胞体内で分解された(研究発表1)。

2.同じく重症低ホスファターゼ症の患者で報告されたTNSALP(N153D)の分子細胞生物的な検討から、本変異酵素はTNSALP(R54C)と非常に良く似た表現型を示すにも係わらず小胞体からゴルジ体まで運ばれ、その後分解されることを示す結果を得た。一方、人工的な変異酵素であるTNSALP(N153Q)との比較から、TNSALP(N153Q)は野生型酵素とほとんど同じ性質を持つことが分ってきている。この事は153番目のアミノ酸の側鎖のアミド基がTNSALPの立体構造の形成、生合成に重要な働きをしていることを示している。2.周産期(致死)型の低ホスファターゼ症で報告されたTNSALP(N153D)変異が酵素分子に及ぼす影響を細胞生物学的手法を用いて解析した.本変異を有する酵素は全く活性を有せず、しかも高分子量の凝集物を形成していたことから、ミスセンス変異により酵素分子のフォールディングおよび会合の過程が著しく阻害されることが判った.さらに本変異酵素はゴルジ装置のシスに蓄積することが蛍光抗体法を用いて観察された.本変異酵素は細胞表面へは移与せずに最終的には細胞内で分解されるが、その分解速度は小胞体に蓄積するTNSALP(R54C)に比べて遅く、小胞体へ戻った後で分解される可能性が示唆された.従って、本変異酵素を発現する患者(ホモ)では、骨芽細胞の細胞表面から活性を持つ酵素が失われていることが推測された.以上の結果は153番目のアスパラギン残基が酵素の立体構造形成の上で重要であることを示しているが、153番目のアスパラギンを同じく側鎖にアミド基を有するグルタミンに変異させたTNSALP(N153Q)の解析を行ったところ、生合成、細胞での局在、酵素学的なパラメーター、2量体形成などの点で野生型の酵素とほとんど同一の性質を示すことから、153番目のアミノ酸にはアミド基が重要であることを示している.
K_2,R_2,Cs_2分子の多光子電離の研究

本研究の目的はK_<2 ́>Rb_<2 ́>Cs_2分子の多光子電離の結果生成されるイオンの生成数、及びこの電離に関与する光子数を示す非線形度の波長依存性を求め、得られた結果の考察から電離の機構や分子構造に関する知見を得ようとするものであった。K_2分子は波長域600-670nmのレーザー光を照射した際、K^+、K_2^+イオンを生成する。2あるいは3光子が関与した結果であることはポテンシャル・エネルギー図と非線形度の波長依存性を見れば明らかである。しかし、非線形度の波長依存性は2あるいは3という整数値を示さず1と2の或は2と3の間の値を示した。これは、分子が初めに、オーブンの温度で決まるボルツマン分布でもって、基底状態のより高い振動準位にも分布している事に起因している。このことを考慮して、生成イオン数の波長依性を定性的に説明することができた。Rb_2分子に於ても、上記波長域では、ポテンシャル・エネルギー図から明らかなように、Rb^+、Rb_2^+イオンは各々3光子、2光子と3光子が関与した過程により生成されるはずである。Rb_2分子の場合に特に特徴的な事は、第一に、観測されたRb^+、Rb_2^+イオンの生成数の波長依存性から、2光子と3光子過程、さらに、3光子でもRb^+とRb_2^+イオンの生成過程関が競合的であり、我々はこの比の値を実験的に求めたこと。第二に、予測されたように、ビーム中のRb_2分子は最初、基底状態のより高い振動準位にもすでに分布しており、生成イオン数の波長依存性は、この基底状態から1光子で移る事ができる中間状態へのフランク・コンドン係数によって規定される事を計算との対応で明らかにしたことである。Cs_2分子の特徴は620-670nm域では、Cs_2^+イオンのみが生成され、Cs^+とCs_2^+イオンの間に競合関係がないことである。Rb_2分子のと同様な結論が計算との対応で明らかになった。
超音波ドプラ法による脳血流モニタ-装置の開発

超音波検査による新生児期の脳循環検査はすでに臨床的に確立された検査法である。脳室内あるいは脳実質内出血が容易に診断でき、かつ、超音波ドプラ法を用いることにより脳血流の変化をも観察できる。しかし、脳血流を連続的にモニタ-する試みは未だ成功をみていない。われわれの研究目的は乳児の大泉門上に超音波プロ-ブをおき、多少の体動でも良好な血流波形を得るよう、複数の角度の超音波プロ-ブと選択用コンピュ-タ-を内蔵した脳血流モニタ-を試作することにおいた。開発研究は基礎的研究として超音波のIongitudinaldirectionとtransiverse directionについて振動子を特別におくことで解決し、また、感度と周波数についても改良を行った。以上の結果をふまえて、乳幼児の脳血流を検知する実験装置を試作し、種々の実験を行い実用性について検討した。実験結果:実験に使用した幅7mmの振動子の指向角は理論計算では、約3°である。実験によると超音波ビ-ムの中心がシリコンチュ-ブからずれた状態では、振動子のわずかなずれがあっても超音波の反射を検知するのは困難であった。一方、新生児の大泉門上に超音波プロ-ブを直接固定させると、頭皮を傷つける恐れがあったため、振動面と頭皮との空隙にゼリ-を多量に塗布したがゼリ-に復元性がないためモニタ-として長時間の使用に耐えられなかった。そこで、多量の水を吸収して膨潤性のある高分子材料について検討した。これらは弾力性と復元性があり、上記の目的を達成するには有効であったが、頭部への取り付けが困難であり、さらにこの高分子材料を介しての超音波ビ-ムはわずかな振動に対しても超音波反射を安定して検知させなかった。また、たん棚型の振動子を並べて直線スキャンニングで新生児頭部の動きに対応することを考えたが、今回の実験からこの方法でも目的が達せられなかった。以下のような研究を行った。(1)われわれの発案した多探触子(発振子・多受信子)を成人について測定の検討を行った。Longitudinal directionにおいては超音波角度が10度変化しても問題は生じなかった。Transeverse directionにおいては短冊状に並んだ振動子は移動励振法を採用することにより細い動脈からの信号も良好な感度でクロスさせることに成功した。以上は血流方向でのずれを少なくするとともに、角度影響も少なくさせることに成功したといえる。(2)以上の結果をふまえて、乳幼児などの症例を含めて各種の波状について安定したデーターが得られるかの検討を行った。残念ながら、その安定性はかならずしも期待どおりには行かなかった。(3)以上の結果からさらにいろいろな条件下でも安定した能力をもつ多探触子への改良を加えた。(4)現在、この改良型によって、正常と異常状態にいる新生児、未熟児について検討を行っている。従来からの超音波ドプラ血流計による脳血流動態の計測を在胎週数ごとに計測し、この試作モニター装置による血流動態計測値との比較である。少なくとも測定は可能となっている。これまでの成績をもとにして乳幼児の脳血流を検知する実験装置を試作し、種々の実験を行いその実用性について検討した。装置は、ポリ容器水槽内にシリコンチュ-ブを浸し、この中を赤血球の直径と同じポリマ-懸濁液をチュ-プポンプで拍動させながら流して動脈中を流れる血液をシュミレ-トした。

振動子をゴニオメ-タ-にとりつけシリコンチュ-ブと並行および直角方向に設置して超音波ビ-ムの照射と反射の状況について実験を行った。実験に使用した幅7mmの振動子の指向角は理論計算では、約3°である。実験によると超音波ビ-ムの中心がシリコンチュ-ブからずれた状態では、振動子のわずかなずれがあっても超音波の反射を検知するのは困難であることがわかった。したがって、超音波のプロ-ブを新生児の頭部に取り付けても頭部の動きによって血管からの超音波の反射を検知するのは容易でないことが明かとなった。一方、新生児の大泉門部位に超音波プロ-ブを直接接触させ固定することが困難で、いろいろと試みたが、すべてモニタ-として長時間の使用には耐えられなかったり、超音波反射を安定して検知させなかった。また、たん棚型の振動子を並べて直接スキャンニングで頭部の動きに対応できることを試みたがこの方法では目的が達せられないことがわかった。対象が新生児であることは、はじめ予想していたものよりはるかに信号が微弱であった。そのため思いもかけないいろいろな悪条件が重なり、今回の試作は残念ながら失敗に終わった。しかし、電子スキャンニングの方法は検討の余地を残しており、とくに、たん棚型の振動子を血管と並行に多数並べ、各々の振動子の励振に位差を与えて超音波ビ-ムの指向角度を自由に変化させてスキャンニングするアンギュラ-スキャンニングは残された可能性の中で最適な方法と考えられ、検討中である。
水稲の登熟期の水管理が水田の窒素環境および米の外観品質に与える影響の解明

水稲の高温登熟障害抑制策として各種水管理法が推奨されている.一方,水田の窒素環境を解した米の品質への影響について科学的理解は十分でなく,また,現場の水田において最適な効果をもたらす水管理法は確立していない.そこで本研究では,灌漑水の水温・窒素濃度が異なる複数の水田における現場調査・各種水管理試験により,1)灌漑水の水温・窒素濃度,各種水管理が,水田の窒素環境・水稲の窒素状態に与える影響の解明,2)高温障害対策としての水管理法が米の外観品質に影響を及ぼすメカニズムの解明,3)水管理の影響を考慮した熱・窒素環境予測モデルの開発とこれを用いた計算による灌漑条件ごとの最適な水管理法の提案を行う.水稲の高温登熟障害抑制策として各種水管理法が推奨されている.一方,水田の窒素環境を解した米の品質への影響について科学的理解は十分でなく,また,現場の水田において最適な効果をもたらす水管理法は確立していない.そこで本研究では,灌漑水の水温・窒素濃度が異なる複数の水田における現場調査・各種水管理試験により,1)灌漑水の水温・窒素濃度,各種水管理が,水田の窒素環境・水稲の窒素状態に与える影響の解明,2)高温障害対策としての水管理法が米の外観品質に影響を及ぼすメカニズムの解明,3)水管理の影響を考慮した熱・窒素環境予測モデルの開発とこれを用いた計算による灌漑条件ごとの最適な水管理法の提案を行う.
Motion planning of a humanoid robot using semidefinite programming to realize the vaulting task

ヒューマノイドロボットの3D軌道計画を実現した。本プランナーは実時間の最適化を使用している。また、踏み込み位置反応と可変重心高さも考慮している。最適化問題を解決するために、異なる方法を検討した。3.5kgロボットの実験結果を得た。各関節の動力学と制約を考慮して異なる運動計画を開発した。このプランナーは実時間では実行されていないが、12軸自由度ロボットの軌道を約200ミリ秒で計算することができる。27年度が最終年度であるため、記入しない。ヒューマノイドロボット27年度が最終年度であるため、記入しない。
Zn-doped YBCOにおける反強磁性と超伝導

高温超伝導体の異常物性(異常金属相)の出現に反強磁性相関とsinglet(超伝導)相関が果たす役割を主に研究してきた。研究成果として得られた主要な点は次の通りである。1.underdoped YBa_2Cu_3O_<6+y>(y0.4and0.45)の単結晶試料を用いて、広い温度域における磁気励起スペクトルX"(q,ω)の測定を行った。その結果室温においてすでに対形成の効果によるギャップ様構造が見られることを示した。この結果は、singlet対形成がいわゆるスピンギャップ温度T_<SG>(NMRの1/T_1Tがピークを示す温度)よりももっと高温から(むしろHall係数などの輸送特性に異常が現れる温度T_0付近から)、反強磁性相関が顕著に発達しはじめるとほぼ同時に成長しはじめることを示しているようである。2.わずか0.5%Znで置換したYBa_2(Cu_<1-X>Zn_X)_3O_7の試料において、超伝導転移温度(T_C)よりもかなり高い温度から、その磁気励起にするどいピーク(resonance peak)が観測されることが最近報告された。このresonance peakはsinglet対の存在(スピン擬ギャップの存在)と密接に結びついているはずなので、このような系においても擬ギャップの効果が観測されるのではないかと期待された。中性子散乱によるB_<2u>フォノン測定、NMR、面内電気抵抗測定という擬ギャップの存在に敏感な手段を用いて研究を行ったが、60K級YBCOで見られたような擬ギャップ的振舞は現れず、わずかなZn置換が擬ギャップを顕著に強めるという証拠はいっさい得られなかった。この結果からT_c以上で観測された磁気励起ピークはresonance peakではなく、むしろ常伝導状態(オーダーパラメーターΔ=0)においても存在するシグナルである可能性が高い。このようなYBCO系の磁気励起の理解には、q-ω空間における構造を詳しく調べ、resonance peakとみられる成分とその他の成分(incommensurate位置にピークをもつと思われる。)の振舞を分離して知ることが必要である。60K級のYBa_2CU_3O_<6+y>,(YBCO_<6+y>)系では、その磁気励起スペクトルX"(q,ω)に超伝導転移温度T_Cよりもかなり高い温度からギャップ様構造が現れる。このスピン(擬)ギャップ現象を、高温超伝導体の様々な異常物性の理解の鍵として研究した。最近我々はYBa_2Cu_3O_<6+y>のB2u対称フォノンを中性子散乱研究によってしらべ、スピンギャップ現象が超伝導と同じ対称性をもったsinglet対形成によるものであることを示した(これは反強磁性相関の発達する温度T_0あたりから始まる)。このsinglet相関が低温で長距離秩序となることによって超伝導になると考えられる。本研究では、(Mott絶縁相にドープした)正孔濃度pをさらに減少させて、反強磁性相との臨界濃度p_C近づけた試料における磁気励起スペクトルX"(q,ω)の特徴を、単結晶を用いた中性子非弾性散乱によって調べた。YBCO_<6.45>(T_C32K)

及びさらにp_Cに近いYBCO_<6.4>(T_C<20K)において、逆格子空間の点Q=(3/2,1/2,-1.7)のまわりで測定されたX"のエネルギー依存性に、室温付近の高温域でギャップ様構造が観測された。この結果は、T_0から反強磁性相関の発達とともにsinglet相関(ギャップ様構造として現れる)も同時に成長してくることを支持している。一方、温度を下げるとその低エネルギー域のスペクトルウエイトが増大して、ギャップ様構造が消失する(p_Cに近いYBCO_<6.4>の方がより顕著である)。低温でのこの振舞は、Zn置換によって超伝導を抑制したYBa_2Cu_<2.9>Zn_<0.1>O_<6.75>のそれによく似ている。このことから、低温で超伝導(singlet)相関と反強磁性相関のどちらが支配的になるかを決めるのに、電子の遍歴性が重要なパラメーターとなっていることがわかる。高温超伝導体の常伝導状態には、その磁気励起や電子励起スペクトルに擬ギャップ(またはスビンギャップ)が現れる。これが高温超伝導体の物性異常の出現に重要と考え、その形成過程の研究をすすめてきた。最近Fongらは、YBa_2Cu_3O_7(YBCO_7)のCuをわずか0.5%だけZnで置換した試料で、超伝導転移温度(T_c)よりもかなり高い温度から、その磁気励起にするどいビーク(resonance peak)が観測されると報告した。resonance peakはsinglet対の存在(スピン擬ギャップの存在)と密接に結びついているはずなので、上記のZn doped系においても擬ギャップの効果が観測されると期待し、中性子散乱によるB_<2u>フォノン測定、NMA、面内電気抵抗測定による研究を行った。これらは擬ギャップの存在に敏感であることがよく知られている。YBa_2(Cu_<1-x>Zn_x)_3O_7(x0.005)の単結晶および焼結体試料を用いて、上記の様々な物理量の測定を行った結果には、60K級YBCOで見られたような擬ギャップ的振舞は現れず、わずかなZn置換が擬ギャップを顕著に強めるという証拠はいっさい得られなかった。この結果は、T_c以上で観測された磁気励起ピークがresonance peakではなく、むしろ常伝導状態(オーダーパラメーターΔ=0)においても存在するものである可能性が示す。このようなYBCO系の磁気励起の理解には、q-ω空間における構造を詳しく調べ、resonance peakとみられる成分とその他の成分(incommensurate位置にピークをもつと思われる)の振舞を分離して知ることが必要であり、現在その研究をすすめている。
DNA損傷チェックポイント回復機構の解析:細胞は如何に細胞周期を再開させるのか?

細胞はゲノムの恒常性を維持するために、細胞周期を厳密にコントロールしている。DNA損傷が起こると、チェックポイントが活性化しDNA修復を行うのと同時に細胞周期が停止する。しかし、細胞がどのようにしてDNA修復の完了を感知し、細胞周期を回復させいくのかの分子メカニズムについては、ほとんど分かっていない。本研究では、低分子化合物スクリーニングにより我々が同定したDNA損傷チェックポイントの非活性化に関与する候補分子(CTF;Checkpoint Termination Factor)について(1)チェックポイント回復因子(CTF)の生理機能、(2)CTFがチェックポイントを回復させる分子機序、(3)DNA損傷回復経路の阻害はがん抑制に寄与するか?について研究を行い、細胞がDNA損傷の修復完了後に細胞周期を回復させる分子機序を明らかにした。本年度は、CTFがDNA損傷チェックポイントを回復させる機構について研究を行った。細胞がDNA損傷を受けると、DNAの損傷を修復したのちDNA損傷チェックポイントを非活性化する。我々は、CTFがDNA修復非依存的にDNA損傷チェックポイントを回復させることを明らかにした。また、マウス癌細胞株移植モデルを用いた解析から、CTF特異的阻害剤がin vivoにおいても癌細胞増殖を著明に抑制することを明らかとした。本研究の結果、CTFはDNA二本鎖損傷、DNA複製ストレス等広範囲なDNA損傷においてチェックポイント回復に関与していることが明らかとなった。また、CTF阻害剤が癌細胞増殖をin vitro,in vivoで著明に抑制することが判明した。このことは、CTFが抗腫瘍薬の分子標的となる可能性を示唆しており、DNA損傷回復経路の制御技術の開発が新しい抗がん剤の分子創薬に有用であることが示された。我々は、これまでに損傷チェックポイントの非活性化に関与する分子(CTF;Checkpoint Termination Factor)を発見している。本研究では、(1)チェックポイント回復因子(CTF)の生理機能、(2)CTFがチェックポイントを回復させる分子機序、(3)DNA損傷回復経路の阻害はがん抑制に寄与するか?について明らかにし、細胞がDNA損傷の修復完了後に細胞周期を回復させる分子機序の解明を企図している。本年度は、CTFの生理機能の解析を中心に、DNA損傷回復を阻害した場合に細胞機能に与える影響についての解析を行った。まず、CTFがどのようなDNA損傷に関与しているかを調べるために、RNAi法によりCTFの発現を抑制した細胞を用いて解析した。この結果、CTFはDNA二本鎖損傷、DNA複製ストレス等広範囲なDNA損傷においてチェックポイント回復に関与していることが明らかとなった。また、CTF特異的阻害剤による解析から、CTFの機能阻害が癌細胞株の増殖を著明に抑制することが判明した。
「仏舞」の研究-舞の動態解析を軸として-

本研究は、これまでほとんど研究が進展していなかった「仏舞」の全貌を解明しようとするもので、それは次の3点において大きな成果をあげた。I.我が国に現在、伝存する「仏舞」は、秋田県から島根県に及ぶ11の社寺に伝えられている。この内、「行道」のみで舞を伴わないものが2社寺、形の崩れた亜流に属するものが2社寺、田楽等の多くの曲目の一つのパートとして奉納されるもの、或いは劇仕立てで仏面を有さない、科白がある等のものが5社寺、そして「仏舞」のみを独立させた古雅な形で奉納されるものが2社寺ある。すなわち、現在、全国の11の社寺に「仏舞」が伝えられていることを臨地調査によって確認した。その内、古い形を残すものが2寺あり、とりわけ完全に近い形で伝えられているものが福井県福井市糸崎町に伝存するものであることが判明した。II.「仏舞」のルーツは、ペルシャなどの中央アジアを経た楽曲・舞楽が、天竺の仏教と結び付き、「菩薩舞」として西蔵の天竺系寺院に伝わり、1300年前に長安に齎された。そして観音信仰の一大拠点であった浙江省の普陀山や寧波の阿育王寺に伝わり、海路を経ておよそ1250年前に糸崎へ齎された道筋が明らかとなった。また、糸崎の「仏舞」の舞人の持つ「ダゴ(打鼓)」は、およそ1240年前に描かれた敦煌莫高窟の壁画に見出せ、西蔵の天竺系寺院では「カルガ」という名称の楽器として使用されている。III.舞人の暗黙知の身体動作をデジタルビデオに取り込み、不明の動作の解明と中国奥地に伝わる類似の舞の比較分析を進めており、その一部はすでに論文によって活字公開しており、新たな知見等については、本年8月に中国雲南省で開催される国際学会で発表する予定である。以上本研究は、これまでほとんど研究が進展していなかった「仏舞」の全貌を解明しようとするもので、それは次の3点において大きな成果をあげた。以上1、「佛舞」が我が国の11社寺に伝承されていることを突き止め得た。その内、行道のみで舞の伴わないものが2社寺あり、多くの演目の中の1つのパートとして舞われる7寺のもの等を除けば、独立した純然たる「佛舞」が奉納されるのは、舞鶴・松尾寺と福井・糸崎寺の2寺にしかないことも判明した。さらにこの内、省略の少ない貴重な舞を伝えるものは、福井市糸崎町の糸崎寺に伝承されるものである。2、「佛舞」を伝承する社寺の中で、唯一縁起を有するのが糸崎寺である。この「糸崎寺縁起」に記されている中国の育王寺が旧浙江省〓県(杭州寧波)の阿育王寺であることを実地調査等により確認した。現在、この寺院に「佛舞」は伝承されていないが、西蔵・雲南地方にルーツのあることが判明した。したがってこれは、次年度以降の調査によって解明されていくものと思われる。3、現在の中国にも存在しない「佛舞」舞い手であるダゴ佛(打鼓佛)の持っ道具が、敦煙の壁画(莫高窟112窟南壁)に描かれている「反弾琵琶舞」のものとほぼ同じものであることが判明した。以上のように、我が国における「佛舞」の全体像及び、そのルーツ等がほぼ判明した現在、初期の目的である「佛舞」の舞い佛達の動態解析を頭・手・足を中心に解析中であり、これを次年度中に纏め上げる予定である。

本研究は、これまでほとんど研究が進展していなかった「仏舞」の全貌を解明しようとするもので、それは次の3点において大きな成果をあげた。I.我が国に現在、伝存する「仏舞」は、秋田県から島根県に及ぶ11の社寺に伝えられている。この内、「行道」のみで舞を伴わないものが2社寺、形の崩れた亜流に属するものが2社寺、田楽等の多くの曲目の中の一つのパートとして奉納されるもの、或いは劇仕立てで仏面を有さない、科白がある等のものが5社寺、そして「仏舞」のみを独立させた古雅な形で奉納されるものが2社寺ある。すなわち、現在、全国の11の社寺に「仏舞」が伝えられていることを臨地調査によって確認した。その内、古い形を残すものが2寺あり、とりわけ完全に近い形で伝えられているものが福井県福井市糸崎町に伝存するものであることが判明した。II.「仏舞」のルーツは、ペルシャなどの中央アジアを経た楽曲・舞楽が、天竺の仏教と結び付き、「菩薩舞」として西蔵の天竺系寺院に伝わり、1300年前に長安に齎された。そして観音信仰の一大拠点であった浙江省の普陀山や寧波の阿育王寺に伝わり、海路を経ておよそ1250年前に糸崎へ齎された道筋が明らかとなった。また、糸崎の「仏舞」の舞人の持つ「ダゴ(打鼓)」は、およそ1240年前に描かれた敦煌莫高窟の壁画に見出せ、西蔵の天竺系寺院では「カルガ」という名称の楽器として使用されている。III.舞人の暗黙知の身体動作をデジタルビデオに取り込み、不明の動作の解明と中国奥地に伝わる類似の舞の比較分析を進めており、その一部はすでに論文によって活字公開しており、新たな知見等については、本年8月に中国雲南省で開催される国際学会で発表する予定である。以上
白血病進展に関与する異常FLT3分子の標的分子群の解析

急性骨髄性白血病の約20%に認められるレセプター型チロシンキナーゼに属するFLT3遺伝子の部分的なtandem duplication(FLT3/ITD)は、臨床的に、初診時末梢白血病細胞数と強い相関関係を有し、独立した新たな予後不良因子であることが明らかとなり、この遺伝子異常が白血病細胞の増殖機構に深く関与していることを強く示唆している。その生物学的意義を明らかにすべく、正常及び数種類の異常FLT3cDNA全長を組み込んだ発現ベクターを作製し、COs7、Ba/F3、FDC/P1、32D細胞などに導入し、細胞増殖能、分化能及びFLT3分子ならびに、シグナル伝達機構の解明を進めてきた。その結果、異常FLT3導入細胞においては、サイトカイン非依存性の自立性増殖、マウスへの可移植性、分化誘導剤による細胞分化の抑制、FLT3分子の恒常的活性化と二量体の形成、SHC、CBL、PI3K、PLCγなどのアダプター蛋白のチロシンリン酸化、MAPK及びSTAT5の恒常的活性化が認められることを見出した。
飛鳥・川原寺裏山遺跡の総合的研究-出土品から見た川原寺の特質-

1974年度に川原寺裏山遺跡で発掘された一括遺物の正確な内容把握(種類・数量など)と主要遺物の実測調査を中心に調査研究を進め,2010年度には埋納坑の正確な形態把握を目的とした第二次発掘調査を実施しました。調査研究を通じて,塑像の製作技法や金属器の用途などに関して,従来にない新たな研究視点に発展する成果を獲得しました。これらの成果は2012年度に国際シンポジウム(資料集)で速報し,2013年度には研究成果報告書を刊行する予定です。平成21年度の調査研究は,昭和49年度に実施された川原寺裏山遺跡第一次発掘調査による出土遺物の正確な内容把握,及び報告書作成に至る整理方針にかかる基本案の策定と,平成22年度実施予定の同遺跡第二次発掘調査の準備作業を中心に実施した。まず,出土遺物の整理作業では,各地の博物館・資料館に分散して保管される三尊〓仏や塑像の実態把握を出発点にして,7月25日に昭和49年当時の発掘担当者を含む関係者が関西大学において第1回研究推進会議を関催した。会議では第一次発掘調査の概要・成果についての状況把握や,出土資料整理の基本方針を策定した。この基本方針に基づき,(1)(4)の調査研究を推進した。(1)考古学・美術史分野の担当者は,三尊〓仏と塑像の接合や台帳作成を推進した。また,画像処理分野の担当者と三尊〓仏の画像データ作成を試行し,正確な実測図の作成方法を模索した。(2)考古学分野の担当者は国内の事例をデータ化するとともに,東アジアの類例について現地調査した。(3)保存科学分野の担当者は金属製品について最適な保存処理方法を策定する前提として,出土品の種別や材質などの台帳作成を推進した。(4)文献学・仏教史学分野の担当者は,川原寺をはじめとした関連古代寺院にかかる史料を収集・整理した。つぎに,川原寺裏山遺跡第二次発掘調査の準備作業では,第一次調査の記録整理とともに,奈良文化財研究所や橿原考古学研究所,明日香村教育委員会により実施された川原寺の発掘調査の成果を整理した。あわせて,明日香村教育委員会をはじめとした行政機関,地権者をはじめとした地域住民と協議を実施し,円滑な発掘調査の実施に備えた事前協議を行った。平成22年度の調査研究は,前年度に策定した整理方針とその成果にもとづき,昭和49年度に実施された川原寺裏山遺跡第一次発掘調査による出土遺物の正確な内容把握,及び各種遺物の実測調査を推進した。また,第一次発掘調査で確認した埋納坑の形態確認を主眼とした同遺跡第二次発掘調査を実施した。まず,出土遺物の整理作業では,後述する発掘調査現地検討会と同日の3月20日に関係者が明日香村公民館において第2回研究推進会議を開催した。会議では第二年度の出士遺物整理状況の報告と,第一次・第二発掘調査の成果を検討・確認するとともに,第3年度の出土資料整理の方針を策定した。第2年度の成果では,(1)考古学・美術史分野の担当者は三尊博仏と塑像の接合や台帳作成を推進した。また,画像処理分野の担当者と三尊博仏の画像データ作成を試行し,その成果の一部を公表した。(3)保存科学分野の担当者は出土金属製品の種別や材質などの台帳作成し,クリーニングをはじめ最適な保存処理方法を試行した。(4)文献・仏教史学分野の担当者は,川原寺をはじめとした関連古代寺院にかかる史料を収集・整理した。また,川原寺裏山遺跡第二次発掘調査は,地権者をはじめとした地域住民や行政機関との事前協議に基づき,明日香村教育委員会との共同調査として,平成23年2月3月に実施した。発掘調査では第一次発掘調査で大量の遺物が確認された埋納坑について詳細なデータを取得した。3月20日には関係者が参集して現地検討会を実施し,第一次調査との整合性をはじめとした調査成果に遺漏を生じないように配慮した。平成23年度の調査研究は,前年度までに策定した基本整理方針とその成果にもとづき,昭和49年度に実施された川原寺裏山遺跡第一次発掘調査で出土した一括遺物の正確な内容把握,及び各種遺物の実測調査などを継続して推進した。また,九州国立博物館における前年度までの試行的調査の成果に基づき第一次発掘調査で出土した塑像について,X線CTスキャンや非接触光学式デジタイザなどによる調査を重点的に実施した。まず,出土遺物の整理作業における第3年度の成果では,(1)考古学・美術史分野の担当者は,前年度に引き続いて三尊博仏と塑像などの接合や台帳作成を推進した。また,画像処理分野の担当者と三尊博仏の画像データ作成を試行した。

(2)考古学分野の担当者は国内の事例をデータ化するとともに,東アジアの類例について類例調査を進めた。(3)保存科学分野の担当者は出土金属製品の種別や材質などの台帳を作成し,クリーニングをはじめ最適な保存処理方法を試行した。(4)文献・仏教史学分野の担当者は,川原寺をはじめとした関連古代寺院にかかる史料を収集・整理した。また,九州国立博物館が設備するX線CTスキャンや非接触光学式デジタイザなどによる塑像を中心とした調査では,当初予定しなかった資料保管者の展示計画などから九州国立博物館への資料搬入が遅延し,調査研究は平成24年5月まで要することになった。しかし,この間に九州国立博物館で2回開催した合同検討会では塑像内部の詳細な構造を把握できる可能性が判明し,具体的な製作技法の把握をはじめとし,考古学や美術史学などの多方面に波及する新たな成果を得られることが判明した。平成24年度の調査研究は基本整理方針に基づき,昭和49年度に実施された川原寺裏山遺跡第一発掘調査出土の一括遺物の正確な内容把握,及び各種主要遺物の実測調査などを継続して実施した。特に,前年度までにおける九州国立博物館が設備するX線CTスキャナや非接触光学式デジタイザによる調査成果から,塑像の内部構造の確認と3Dプリンタによる軸木組の実体モデルを作成した。第一次調査出土遺物の整理作業における最終年度の成果では,1考古学・美術史分野では,三尊せん仏や塑像などの個体別接合・収納や台帳作成を推進した。また,東アジアの事例について類例調査を進めた。2保存科学分野では,金属製品の詳細について検討を進め,分類を進めた。その結果,川原寺で密教儀礼が行われていた可能性を示唆する三鈷杵を新たに確認したが,この成果は新聞報道(朝日新聞,平成25年1月29日付夕刊記事)された。また,4年間に及ぶ調査研究を総括し,その成果を社会に速報・公開する目的から平成24年12月15日,研究代表者・分担者に加え中国・韓国・米国からの発表者の参加を得て,国際シンポジウム(「飛鳥・川原寺裏山遺跡と東アジア」)を関西大学で開催した(参加者140名)。シンポジウムの発表内容については,『国際シンポジウム飛鳥・川原寺裏山遺跡と東アジア』と題した資料集を同時に刊行・配布した。本年度末には,第一次・第二次発掘調査の概要や出土遺物の種類・数量などをデータ化した報告書(『飛鳥・川原寺裏山遺跡の総合的調査ー出土品から見た川原寺の特質-』)を作成し,本調査研究のまとめとした。なお,今回の調査研究成果から次段階の課題として,1三尊せん仏の源流・変容に関する問題,2塑像の製作技法と復元に関する問題,3金属製品の詳細な内容把握と復元に関する問題の解明を通じ,飛鳥時代の国際性を実証的に補強できる可能性に問題意識が発展した。九州国立博物館が設備するX線CTスキャンや非接触光学式デジタイザなどによる調査研究について,計画策定時には予定していなかった当該資料を保管する機関の展示計画により,当初に計画した第3(平成23)年度内に完了することができなかった(平成24年5月完了予定)。その他の資料整理に基づいた台帳・図録作成作業や第二次発掘調査資料の整理などは計画通りに推進できている。24年度が最終年度であるため、記入しない。(1)本研究課題の最大の目的である川原寺裏山第一次調査で出土した一括資料の内容・数量を把握・確定するという基本方針に基づき,資料整理を推進して台帳・図録を作成する。
インターネットを使って臨床検査情報をネットワーク化する研究

本研究では臨床検査に関する最新の情報を掲載したホームページ(http://202.242.169.152/clap/clap.html)を開設したうえ、生涯教育、公開精度管理、公開コンサルテーションなどの場を設けることにより、臨床検査医による診療支援の画期的効率化とその社会的インパクトを検証した。その結果1日平気平均16の異なるサイトからアクセスがあり、以下に示す成果が得られた。1.新規保健集載臨床検査項目:1995年7月分より逐次連載し、1997年2月の時点で30件になった。月平均103件のアクセスが得られた。2.尿沈査・血液細胞・微生物画像による模擬サーベイ:1996年9月より2ヵ月に渡って実施し、従来のスライド写真の代わりにインターネットで判定用画像を配布できることが実証された。期間中のアクセスは800回を越え、各種病院検査部や医療従事者個人から回答が寄せられた。また実施後公開している講評と模範回答を掲載したページへも月平均127件のアクセスがある。3.免疫電気泳動像判定模擬トレーニング試験公開のみとした月平均36件のアクセスが得られた。4.臨床検査公開コンサルテーション:臨床検査技師、病院勤務医、産業医、大学生などの方々さらさまざまな質問が寄せられ、回答の多くが高い評価を受けた。代表者なQ&Aのページに掲載した質問は1997年2月の時点で21件あり、月平均112件のアクセスが得られた。なお信頼性や信憑性についてのクレームはなく、特にセキュリティー面でのトラブルは経験しなかったため、本研究で用いた技術的対策や運用内規は妥当であると思われた。今後はこれらの画期的成果を基に、日進月歩のネット技術と歩調を合わせ、より充実した情報の発信を計画している。
オンチップマルチプロセッサの構成方式の検討

本研究ではオンチップマルチプロセッサの構成方式について検討を行った.オンチップマルチプロセッサでは,チップ内外のメモリへのアクセス時間の差が非常に大きいため,一度チップ内のキャッシュメモリに取り込んだデータを再利用に向けて極力追い出さない工夫が必要である.また,チップ内では他のプロセッサのキャッシュメモリにアクセスするコストは小さい.このため,チップ内の各プロセッサのキャッシュの制御を半共有化し,他のプロセッサのキャッシュを利用できるようにすることが有効であると考えられる.これらの観点から主にキャッシュメモリの構成と制御について検討を行なった.10年度の研究では,筆者らが以前に提案した他のプロセッサのキャッシュラインを退避領域に利用する方法と,2次キャッシュの位置に共有の退避用キャッシュを設ける方法の2つを組み合わせる方式を検討した.11年度はその考え方を一歩進め,積極的に他のプロセッサのキャッシュにアクセスする「Cyclicキャッシュ」機構を提案した.Cyclicキャッシュでは,セットアソシアティブキャッシュの各wayは並列にアクセス可能であることに着目し,タグメモリへのアクセスを並列化した.これにより,プロセッサはキャッシュアクセス時に他のプロセッサのキャッシュのタグを検査して目的のデータがあれば利用することができる.また,他のキャッシュへのアクセスはway単位で行なわれるため,プロセッサ毎にオーバラップして,かつ,サイクリックに行なうことができる.現在,以上の提案機構の評価を行なうため,C++言語によるクロックレベルのシミュレーションを製作中であるが完成には至っていない.今後,シミュレータを完成させ,現実的なアプリケーションを利用した詳細なシミュレーションにより具体的な評価を行う予定である.本研究は,オンチップマルチプロセッサの構成方式について検討するものである.平成10年度は以下の検討を行った.1.キャッシュラインのチップ外への追い出しの縮小オンチップマルチプロセッサではチップ内のキャッシュへのアクセスとチップ外の主記憶へのアクセスではアクセス時間の差が非常に大きいため,一度チップ内に取り込んだデータを再利用に向けて極力追い出さないようにする工夫が必要である.報告者らは以前に他のプロセッサのキャッシュラインを退避領域に利用する方法と,2次キャッシュの位置に共有の退避用キャッシュを設ける方法を提案した.これらは個別での効果はわずかでしかなかったが,本研究ではこの2つを組み合わせ,これにさらに次に述べる制御機構の共有化を組み合わせることにより性能向上を目指す方式を考案した.2.制御機構の共有化既存のプロセッサのマスクパタンを利用できることはオンチップマルチプロセッサを構成するひとつのメリットである.そのため,プロセッサコアの部分には手をつけず,周辺のキャッシュメモリ等の制御機構を共有化して無駄なバスアクセスを低減させる手法を検討した.このような場合,特に,キャッシュのヒット/ミスを判定するためのタグメモリの制御を半共有化し,あるプロセッサのアクセスが他のキャッシュのタグメモリも検査して目的のデータがあれば利用できるようにすることが有効であると考えられる.これにより,同一キャッシュラインがチップ内に複数存在するのを避けることができ,キャッシュメモリ領域を効率良く使用できる.現在,以上の検討に基づいて小規模バス結合型の構成について提案機構の評価を行なうため,シミュレータを製作しているが,具体的な評価には至っていない.今後,さらに機構に検討を加え,詳細なシミュレーションを行う予定である.本研究ではオンチップマルチプロセッサの構成方式について検討を行った.オンチップマルチプロセッサでは,チップ内外のメモリへのアクセス時間の差が非常に大きいため,一度チップ内のキャッシュメモリに取り込んだデータを再利用に向けて極力追い出さない工夫が必要である.また,チップ内では他のプロセッサのキャッシュメモリにアクセスするコストは小さい.このため,チップ内の各プロセッサのキャッシュの制御を半共有化し,他のプロセッサのキャッシュを利用できるようにすることが有効であると考えられる.これらの観点から主にキャッシュメモリの構成と制御について検討を行なった.10年度の研究では,筆者らが以前に提案した他のプロセッサのキャッシュラインを退避領域に利用する方法と,2次キャッシュの位置に共有の退避用キャッシュを設ける方法の2つを組み合わせる方式を検討した.11年度はその考え方を一歩進め,積極的に他のプロセッサのキャッシュにアクセスする「Cyclicキャッシュ」機構を提案した.Cyclicキャッシュでは,セットアソシアティブキャッシュの各wayは並列にアクセス可能であることに着目し,タグメモリへのアクセスを並列化した.これにより,プロセッサはキャッシュアクセス時に他のプロセッサのキャッシュのタグを検査して目的のデータがあれば利用することができる.また,他のキャッシュへのアクセスはway単位で行なわれるため,プロセッサ毎にオーバラップして,かつ,サイクリックに行なうことができる.現在,以上の提案機構の評価を行なうため,C++言語によるクロックレベルのシミュレーションを製作中であるが完成には至っていない.今後,シミュレータを完成させ,現実的なアプリケーションを利用した詳細なシミュレーションにより具体的な評価を行う予定である.
治療に有効な遺伝子を制御する自然を模倣した革新的小分子化合物

疾患治療に有効な遺伝子の活性化分子の開発が求められている。我々は、特定のDNA配列を標的としたエピジェネティック活性をもつ化合物を用いて、視覚障害やHIVを含むいくつかの疾患に関わる遺伝子群の活性化に成功した。また、miR-302ファミリーのONスイッチや、がん遺伝子EVI1のOFFスイッチも開発した。エピジェネティック調節分子とDNA結合分子の統合により、多能性および軟骨分化に関わる遺伝子群を活性化した。次世代シーケンサによる解析によって、より高性能な化学構造を構築した。我々のproof-of-conceptの研究は、多面的な活性を持つ分子を開発するための分子基盤を提供した。天然の転写因子を模倣してデザインされた小分子化合物は、疾患に関連する転写装置のcodingおよびnon-coding遺伝子を正確に調節しうる。昨年度我々はマウスやヒトの体細胞で疾患治療において重要な遺伝子を活性化させる遺伝子スイッチの開発を目指し、SAHA-PIPというDNA結合性のエピゲノム調節小分子化合物に関する研究を進め、以下のような成果を得た。マウス繊維芽細胞におけるSAHA-PIPの活性が化学修飾により向上することを示した(ChemMed.Chem, 2014)。また、ヒト繊維芽細胞における評価により、多能性に関連するmiR-302ファミリー(ACS Chem. Biol., 2014)、および、網膜の疾患に関連するCERKL、PAX6、STRA6などの遺伝子(ChemBioChem, 2015)の発現を調節するSAHA-PIPをそれぞれ同定することに成功した。また、記憶のリカバリにおけるエピジェネティックの変化を提唱した(Biomater. Sci., 2014)。次世代シーケンサによる解析によって、我々の遺伝子スイッチの標的配列への効果的な結合を明らかにした(ChemBioChem, 2014; ChemBioChem, 2015)。遺伝子OFFスイッチとして、骨髄性白血病に関連するEVI1がん遺伝子を抑制する小分子も報告した(Chem. Biol., 2014)。また、我々のDNA結合分子をエピジェネティック調節因子と統合することで、腱骨連結部の治療に関わるSOX9遺伝子を活性化させることに成功した(J. Am. Chem. Soc. 2015)。現在は、血液単球で抗HIV遺伝子を活性化する化合物や、多能性幹細胞で心臓関連遺伝子を活性化させる化合物を見出している。挑戦的萌芽により助成を受けているこれらのプロジェクトもインパクトの高い成果になると思われる。ケミカルバイオロジー