hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
提携関係からみた社会構造の安定性に関するゲーム理論的分析

本研究は、社会における企業や組織(一般に提携と呼ぶ)の安定性に注目し、どのような提携の構造が安定性を満たすのかについてゲーム理論的分析を行うことを目的とした。分析方法として、「コア」と呼ばれる安定性概念を中心に、その性質や存在条件を数理的に明らかにするというアプローチをとった。一つ目の成果:提携の中での分配方法として「成果主義的」な方法と「年功序列的」な方法の折衷案を提案し公理的に特徴づけた。この論文は当該年度に査読付き国際誌で出版された。二つ目の成果:コアの研究は、その先駆けである二人の研究者の名をとってBondareva-Shapley条件と呼ばれる条件を中心に行われていた。この条件は、その後、ゲームの性質の一つとして定着し「平衡性」と呼ばれた。しかし、彼ら以降の研究が平衡性にばかり注目することになってしまった。これを乗り越えるため、別のアプローチでコアの非空性を分析した。結果として、ゲームの「分解可能性」という性質を発見し、コアが存在するための新しい必要十分条件の提案に至った。この論文もまた当該年度に査読付き国際誌で出版された。三つ目の成果:コア配分の中には、提携サイズの拡大に対して増加する利得配分が存在する。この性質はpopulation monotonicityとして知られる。分割関数形ゲームと呼ばれるクラスのゲームにおいて、この性質を満たす分配方法が存在する条件と構築方法を発見した。この論文は、年度明けの4月に、査読付き国際誌での出版が決定した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、社会における企業や組織が、崩壊や合併をしないという点での安定性に注目し、どのような社会的構造がその安定性を保証するのかについて数学的分析を行うことを目的とした。そのための分析方法として、協力ゲーム理論・ミクロ経済学において安定性を記述する概念である「コア」を中心として、その性質や存在条件を数理的に明らかにするというアプローチをとった。結果として、コアが存在するための数学的条件を発見した。特にこの発見した条件は、すでに知られていた関連する条件に比べて、ある提携(企業や組織など、人々のグループ)の価値が別の提携の価値と互いに影響しあうという、より現実的なモデルを対象としている点に新規性がある。この条件を発表した論文はゲーム理論の国際誌に受理された。さらに、コアの整合性の性質に関しても発見があった。ここでの整合性とは、大きな社会(例えば国)で実現する安定性が、その部分社会(例えば各地域)でも妥当するかどうかを検証する整合性である。この整合性に関する論文は現在国際誌において審査中であり、レフェリー及び編集者から好意的な評価をもらっている。そのため、次年度の研究成果として期待できる。また、上記ふたつをはじめとする研究成果を、国内・国外ともに様々な場所で報告を行った。特に、これらの研究成果が評価され、フランスにて開催されたゲーム理論のワークショップに招待された。そこで博士課程の学生としては異例の招待講演者として報告をおこなった。本研究の目的は、どのような社会的構造が、社会における企業や組織の安定性を保証するのかについて数学的分析を行うことである。当初の計画以上に進展した理由は、この目的を達成するために重要ないくつかの数学的条件を予定よりスムーズに発見できたためである。その背景として、各学会で得たコメントとコンピューターによる計算が予想以上に有用であったことが挙げられる。本研究はゲーム理論とその経済学的応用に関する理論的研究である。本年度の成果は主に、三つの査読付き国際学術誌に掲載が決定した論文でまとめることができる。論文1.企業などに代表される人々の集まり(提携)の安定性を記述する「コア」の概念を、整合性の観点から特徴付けることに成功した。当論文は、各部分社会の生産性や利得が互いに影響を与え合うモデルを採用しており、これは従来用いられてきたモデルよりも一般性の高いモデルである。論文2.提携の安定性に関する理論的知見を、投票と投票集団の安定性に適用した分析を行った。例えば、政党とその安定性を、Shapley-Shubik投票力指数として知られる「政党のパワーの指標」を用いて分析した。短期的な安定性と長期的な安定性に一致が見られることを明らかにした。論文3.課税とその再分配プロセスの規範的性質の研究にゲーム理論を応用した。具体的には、「個人のパフォーマンスあるいは生産性にのみに基づく再分配」と「それらから独立した均等分配(例えばベーシックインカム)」を二つの極端なケースとして、これらを適度に「混ぜる」ルールを提案し分析した。上記の三つの研究はいずれも、社会を提携の集まりとしてみたときに、その提携の構造が安定であるために求められる条件を理論的な観点から明らかにした点に重要性がある。また、上記の研究のほかにも、安定性と分配の観点から複数の研究が進んでいる。そのうちのいくつかは、現在国際誌にて査読中であり、特に返事のあったものについてはレフェリーから好意的な評価を得ている。平成29年度は、3本の論文(いずれも査読付国際誌)を出版できた。加えて、これらの研究に関する3つの受賞を受け取ることができた。これらは研究が順調に進んでおり、また、それが評価されたことの証と考えている。

実際、さらにいくつかの研究が進展中であり、そのうちいくつかについては既に査読プロセスに入っており、好意的な評価を獲得している。また、国内外での学会報告において、情報交換ができたことも重要であった。当研究分野は理論的に未解決の問題もいまだ多くあり、どの問題にどのようなアプローチが試みられているのかを知ること・知らせることが不可欠である。本年度に複数の国内国外の学会にて発表を行い、多くの情報を得たことも順調な進展の一助となった。本研究は、社会における企業や組織(一般に提携と呼ぶ)の安定性に注目し、どのような提携の構造が安定性を満たすのかについてゲーム理論的分析を行うことを目的とした。分析方法として、「コア」と呼ばれる安定性概念を中心に、その性質や存在条件を数理的に明らかにするというアプローチをとった。一つ目の成果:提携の中での分配方法として「成果主義的」な方法と「年功序列的」な方法の折衷案を提案し公理的に特徴づけた。この論文は当該年度に査読付き国際誌で出版された。二つ目の成果:コアの研究は、その先駆けである二人の研究者の名をとってBondareva-Shapley条件と呼ばれる条件を中心に行われていた。この条件は、その後、ゲームの性質の一つとして定着し「平衡性」と呼ばれた。しかし、彼ら以降の研究が平衡性にばかり注目することになってしまった。これを乗り越えるため、別のアプローチでコアの非空性を分析した。結果として、ゲームの「分解可能性」という性質を発見し、コアが存在するための新しい必要十分条件の提案に至った。この論文もまた当該年度に査読付き国際誌で出版された。三つ目の成果:コア配分の中には、提携サイズの拡大に対して増加する利得配分が存在する。この性質はpopulation monotonicityとして知られる。分割関数形ゲームと呼ばれるクラスのゲームにおいて、この性質を満たす分配方法が存在する条件と構築方法を発見した。この論文は、年度明けの4月に、査読付き国際誌での出版が決定した。本年度の結果の拡張と対外的な報告を目標とする。本年度ではコアの存在と性質を分析してきたが、以降はコアの概念そのものを拡張することによってあらたな視点から提携構造の安定性を分析していく。また、本研究が明らかにする数学的条件を適用できる応用モデルの探索も視野に入れる。本研究は理論的研究である。そのため、その結果は一般性をもっており(条件のあてはまる)様々な社会的側面へと適用できる。これまでは、一般性を重視した研究を行ってきたが、今後の方策として、経済学的な市場をターゲットに据えた理論展開を狙っている。市場は、当然、経済学における最重要項目の一つでありゲーム理論の観点からも様々な研究がなされている。しかし、提携や提携構造といった、市場の構成者らに焦点をあてた研究は多くない。上に述べたような、本研究がこれまでに蓄えた知見をもって、この課題に挑戦する事を計画している。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
スイッチング機能を有する柔らかな分子結晶の開発

光、電場、温度等の外場により物性が大きく変化する柔らかな機能性分子結晶を開発することを目指して研究を行った。その結果、電子的に柔らかな鉄コバルト錯体{[FeTp(CN)3]2Co(Bib)2}5H2O (Tp = hydrotris(pyrazolyl)borate, 1,4-Bis- (1H-imidazol-1-yl)benzene)を開発することに成功した。鉄コバルト錯体は、Bu4N[FeTp(CN)3]とCo(NO3)26H2Oを混合することにより合成した。単結晶X線構造解析により{[FeTp(CN)3]2Co(Bib)2}が二次元構造をとり、鉄とコバルトがシアノ基で架橋されていることが分かった。得られた物質の磁気特性を測定したところ、230 K付近で相転移が誘起され、約6 Kの温度ヒステリシスを示すことが分かった。相転移温度の上下でメスバウアースペクトル測定、赤外吸収測定、及び単結晶構造解析を行ったところ、230 K付近で鉄-コバルト間で可逆な電荷移動が誘起されていることが分かった。また、温度を室温から上昇させると、約330 K付近でCoIIイオン周りの構造がわずかに変化し、軌道角運動量の寄与が増大することが分かった。さらに、鉄コバルト錯体{[FeTp(CN)3]2Co(Bib)2}5H2Oの温度変化に伴う構造変化をX線構造解析装置により評価した。その結果、電荷移動相転移が誘起される180 K-240 K間で単位格子体積が大きく変化し、その熱膨張係数が1498 MK-1であることが分かった。また、300 K-350 K間の熱膨張係数を求めたところ-489 MK-1であり、負の熱膨張を示すことが分かった。29年度が最終年度であるため、記入しない。水素結合型超分子有機構造体[(H4BPTC)(azpy)2]n (H4BPTC = biphenyl-3,3',5,5'-tetracarboxylic acid, azpy = 4,4'-azopyridine)の可逆な構造変化と結晶伸縮挙動について研究を行った。超分子有機構造体はH4BPTCとazpyのメタノール溶液を混合することにより得た。[(H4BPTC)(azpy)2]nの単結晶構造解析の結果、H4BPTCとazpyが水素結合により交互に連結し菱形の格子構造を形成していることが分かった。菱形構造体は互いに三重に貫通し、密な水素結合型超分子構造を形成していた。また、示差走査熱量測定から超分子有機構造体[(H4BPTC)(azpy)2]nが約310Kで構造相転移を示すことが分かった。温度変化による構造変化の解析からazpy分子とH4BPTC分子がラック・アンド・ピニオン機構類似の配向変化を示し、相転移温度で結晶が異方的な結晶伸縮を示すことが分かった。量子化学計算により、分子内プロトン移動の中間体はカルボキシル基からazpy分子にプロトンが移動した構造を有し、このプロトンリレープロセスに必要なエネルギーは、プロトンの直接移動プロセスに比べて約15 kcal mol-1小さいことが分かった。すなわち、[(H4BPTC)(azpy)2]nの結晶伸縮挙動において、H4BPTCとazpy間のプロトン移動が重要な役割を果たしていることが分かった。可逆な構造変化と結晶伸縮挙動を示す柔らかな分子結晶を開発することに成功した。

また、300 K-350 K間の熱膨張係数を求めたところ-489 MK-1であり、負の熱膨張を示すことが分かった。柔らかな格子系を有する分子結晶、および柔らかな電子系を有する分子結晶の開発を行う。特に分子アクチュエーターの開発を目指し、分子のコンフォメーション変化・配向変化により、巨大な結晶伸縮を示す分子固体の開発を行う。目的の巨大メカニカル特性を示す物質を得られない場合は、その原因を究明し、物質開発にフィードバックする。目的の物質が得られた場合は、将来の応用を見据えて耐久性に関する検討を行う。29年度が最終年度であるため、記入しない。
白血病幹細胞Hippo pathwayによる遺伝子変異獲得と耐性機序の解明

Hippo pathway(HP)は細胞接触や機械的ストレス刺激によって活性化するMSTやLATSの2つのキナーゼを中心としたリン酸化カスケードから構成される。MSTやLATSキナーゼは転写共役因子YAPならびにTAZをリン酸化しこれらを核内から細胞質に移行させプロテオソームで分解を促進する。このYAPやTAZが核内でWNT/β-cateninやTGF-β/Smads signaling pathwayなど腫瘍幹細胞の維持に必要であることが、報告されてきている。。我々はこの統括的な細胞制御機構がLeukemic stem cell: LSCの維持にも関与をしているのではないか考え、本研究を計画した。2017年度の研究において、骨髄球系細胞株において細胞密度の変化がHPのシグナル発現をどのように変化させるのかを明らかにするため、複数の急性骨髄性白血病(AML)由来細胞株を用いてWestern Blot法によるHP memberの発現解析を行った。特定の細胞株において細胞密度上昇によるMST1活性の亢進と核内でのYAP発現の低下が確認されたが、続発するWNT/β-catenin signalingの発現変化などは確認できなかった。そこで、我々は今年度の研究においてde novo AML 20症例より採取された臨床検体を用いて細胞溶解液、細胞質・核分画液のReverse Phase Protein Arrayによる網羅的なタンパク発現およびリン酸化修飾の解析を行った。この解析ではAMLの全例において細胞質内、核内ともにYAP1とTAZ1の発現は低く、またその発現・リン酸化と相関するHP memberの亢進も認められなかった。また腫瘍幹細胞の維持に関わるWNT/β-cateninやTGF-β/Smads signaling pathwayなどシグナルとの関連性も認められなかった。当初、我々は固形腫瘍において報告されている、YAP1の高発現と腫瘍幹細胞性維持の関連性に注目し研究を進めてきたが、これまでの解析結果からその関連性は低いように思われた。逆に、これまでに行ってきたAML細胞および臨床検体におけるHippo Pathway memberの発現解析からは、AMLにおいてYAP1/TAZ1といった因子の発現は非常に低いものと考えられた。本研究と同様に、最近AMLにおけるYAP1の低下が報告されてきている。一部の報告からは、このYAP1の低下が、リン酸化YAP1と共役して働くp73の活性を低下させアポトーシス抑制に働いている可能性も示唆されてきているAMLにおいてYAP1/TAZ1の発現は概ね低値で、YAP1発現に依存した腫瘍幹細胞の存在は否定的と考えられた。その一方で、「現在までの進捗状況」の項でも言及したように、YAP1発現低下がアポトーシス抑制と関連している可能性が示唆されてきている。我々は今年度の研究においてde novo AML 20症例より採取された臨床検体を用いて細胞溶解液、細胞質・核分画液のReverse Phase Protein Array: RPPAによる網羅的なタンパク発現およびリン酸化修飾の解析を行っている。この中には、YAP1と共役するp73の発現やその標的となる転写物質の発現・リン酸化データも含まれている。今後、これらのデータを再解析し、背景にある遺伝子変異との関連性などについて検討を行う計画である。白血病幹細胞(Leukemia stem cell: LSC)の維持には細胞の微小環境より供給されるWNT/β-cateninやTGF-β/Smads signaling pathwayなど複数の細胞内シグナル伝達が関与することが報告されている。Hippo pathwayは細胞接触や機械的ストレス刺激によって活性化するMSTやLATSの2つのキナーゼを中心としたリン酸化カスケードから構成される。MSTやLATSキナーゼは転写共役因子YAPならびにTAZをリン酸化しこれらを核内から細胞質に移行させプロテオソームで分解促進する。YAPやTAZは核内で複数の細胞内シグナル伝達下流の転写因子活性を制御している。最近になりHippo pathwayの抑制がES細胞やiPS細胞の多機能性の維持・獲得に重要な役割を果たしていることが明らかになった。多くの腫瘍細胞においてもHippo pathwayの抑制やそれに伴う核内のYAP/TAZの増加が認められることが報告され、腫瘍幹細胞の自己複製能の維持に関与する可能性が示されてきている。我々はHippo pathwayによる統括的な細胞制御機構がLSCの維持に関与をしているのではないか考え、本研究を計画した。Hippo Pathway memberの発現解析を行い特定の細胞株において細胞密度上昇によるMST1活性の亢進と核内でのYAP発現の低下が確認された。しかし、元来のYAP発現は低値でその発現の量的評価は困難であった。また続発するHippo Pathwayと協調して働く複数の細胞内伝達経路は多様な調整を受けており、その相互関係の評価は困難であり、解析に苦渋している。。

2017年度の研究において、骨髄球系細胞株において細胞密度の変化がHPのシグナル発現をどのように変化させるのかを明らかにするため、複数の急性骨髄性白血病(AML)由来細胞株を用いてWestern Blot法によるHP memberの発現解析を行った。特定の細胞株において細胞密度上昇によるMST1活性の亢進と核内でのYAP発現の低下が確認されたが、続発するWNT/β-catenin signalingの発現変化などは確認できなかった。そこで、我々は今年度の研究においてde novo AML 20症例より採取された臨床検体を用いて細胞溶解液、細胞質・核分画液のReverse Phase Protein Arrayによる網羅的なタンパク発現およびリン酸化修飾の解析を行った。この解析ではAMLの全例において細胞質内、核内ともにYAP1とTAZ1の発現は低く、またその発現・リン酸化と相関するHP memberの亢進も認められなかった。また腫瘍幹細胞の維持に関わるWNT/β-cateninやTGF-β/Smads signaling pathwayなどシグナルとの関連性も認められなかった。当初、我々は固形腫瘍において報告されている、YAP1の高発現と腫瘍幹細胞性維持の関連性に注目し研究を進めてきたが、これまでの解析結果からその関連性は低いように思われた。逆に、これまでに行ってきたAML細胞および臨床検体におけるHippo Pathway memberの発現解析からは、AMLにおいてYAP1/TAZ1といった因子の発現は非常に低いものと考えられた。本研究と同様に、最近AMLにおけるYAP1の低下が報告されてきている。一部の報告からは、このYAP1の低下が、リン酸化YAP1と共役して働くp73の活性を低下させアポトーシス抑制に働いている可能性も示唆されてきているAMLにおいてYAP1/TAZ1の発現は概ね低値で、YAP1発現に依存した腫瘍幹細胞の存在は否定的と考えられた。その一方で、「現在までの進捗状況」の項でも言及したように、YAP1発現低下がアポトーシス抑制と関連している可能性が示唆されてきている。我々は今年度の研究においてde novo AML 20症例より採取された臨床検体を用いて細胞溶解液、細胞質・核分画液のReverse Phase Protein Array: RPPAによる網羅的なタンパク発現およびリン酸化修飾の解析を行っている。この中には、YAP1と共役するp73の発現やその標的となる転写物質の発現・リン酸化データも含まれている。今後、これらのデータを再解析し、背景にある遺伝子変異との関連性などについて検討を行う計画である。YAP発現は低値でその発現の量的評価は困難であり、また続発するHippo Pathwayと協調して働く複数の細胞内伝達経路は多様な調整を受けておりその相互関係の評価は困難であり解析に苦渋している。このため研究計画が遅れており次年度使用額が生じた。
マウス体系的遺伝解析系を用いたストレプトゾトシン誘発糖尿病感受性遺伝子の解析

ストレプトゾトシン(STZ)は膵細胞に対する特異的な細胞毒性を有しマウス・ラットの実験的糖尿病モデルの作製に汎用されているが、その原因遺伝子の解析は少ない。本研究により、A/J系統のChr.11にSTZ誘発糖尿病感受性遺伝子が存在する事を明らかにし、更にその存在領域をD11Mit163(27.7Mb)D11Mit51(36.4Mb)に限局した。この領域内に存在する有力な候補遺伝子(Mpg: N-methylpurine-DNA glycosylase)にはアミノ酸置換を伴う変異が存在しており、この変異がA/J系統のSTZ感受性の原因と考えられた。マウスSM/J系統とA/J系統を起源として申請者らにより作出されたリコンビナント近交系やコンソミック系統群は、複雑な多因子遺伝形質の原因遺伝子解析に極めて有効な体系的遺伝解析系である。ストレプトゾトシン(STZ)は膵β細胞の破壊作用を有し、糖尿病誘発剤として汎用されている。A/J系統はSTZ誘発糖尿病感受性でSM/J系統はSTZ抵抗性である事から、上記体系的遺伝解析系を駆使して膵島脆弱性を規定すると推定されるSTZ誘発糖尿病感受性遺伝子の同定を行う事を目的とした解析を行った。23年度の解析により、既にA/J系統の第11番染色体(Chr.11)中央部にSTZ感受性を規定する主要な遺伝子が存在する事が示されていたが、引き続きSM/J系統由来のChr.11を7種の領域に分断化してA/J系統に導入したコンジェニック系統群のSTZ感受性を調査した。その結果、Chr.11の中央部(2853Mb)に目的とする遺伝子が存在することが判明した。更に、この領域内を更に分断化したサブ・コンジェニック系統群の樹立を進めた。これら系統群のSTZ感受性はまだ判明していないが、いずれは原因遺伝子の存在領域を10Mb以内に絞り込めると考えられる。ゲノム・データベースを用いた解析により、上述の候補領域内にはMpg(N-methylpurine-DNA glycosylase)というアルキル化によるDNA損傷の修復機能を持つ遺伝子が存在する事が判明した。この遺伝子のKOマウスではSTZ感受性が変化することが報告されているうえ、STZの膵β細胞毒性にはDNAのアルキル化が関与している事から、Mpgは有力な候補遺伝子と考えられた。更に、予備的な塩基配列解析により、A/J系統のMpg遺伝子にはアミノ酸置換を伴う変異が存在する可能性が示唆された。ストレプトゾトシン(STZ)は膵膵β細胞の破壊作用を有し、糖尿病誘発剤として汎用されている。24年度までの解析により、A/J系統の第11番染色体(Chr.11)中央部に存在する主要なSTZ感受性はChr.11の2853Mbに存在することが判明し、この領域内にMpg(N-methylpurine-DNA glycosylase)というSTZ感受性の有力な候補遺伝子を見出した。Mpg遺伝子の塩基配列を解析した結果、A/J系統のこの遺伝子には3箇所のアミノ酸置換を伴う変異を見出した。これらの変異のうち、MPGの酵素活性に必須でかつ種間でのアミノ酸配列が高度に保存されている領域内に存在する132番目のアミノ酸が多くのマウス系統ではアラニンであるが、A/J系統では性質の大きく異なるセリンに置換していた。Mpg遺伝子にA/J系統と同様のアミノ酸置換を有するMSM系統やNZW系統のSTZ感受性を調査したところ、何れも高い感受性を示した事からMpg遺伝子のA132S変異が極めて有力なSTZ感受性の原因と推定された。一方で、前年度に引き続き候補領域内を分断化したサブ・コンジェニック系統群の樹立を進めているが、系統樹立が遅れている。これら系統のSTZ感受性を解析し、絞り込まれたSTZ感受性遺伝子の領域内にMpgが存在すれば、上述のMpg遺伝子の変異がSTZ感受性の原因である可能性が極めて高いと考えられる。マウスSM/J系統とA/J系統を起源として作出されたリコンビナント近交系とコンソミック系統群は、複雑な多因子遺伝形質の原因遺伝子解析に極めて有効な体系的遺伝解析系である。ストレプトゾトシン(STZ)は膵臓のランゲルハンス氏島(膵島)の破壊作用を有し、糖尿病誘発剤として汎用されている。

最近、申請者はA/J系統はSTZ誘発糖尿病感受性でSM/J系統はSTZ抵抗性である事を見出した。本研究では上記体系的遺伝解析系を駆使して膵島脆弱性を規定すると推定されるSTZ誘発糖尿病感受性遺伝子の同定を行う事を目的とした。予備的な解析により、A/J系統の第11番染色体(Chr.11)をSM/J系統に置換したコンソミック系統(A-11sm)がSTZ抵抗性を示すことが判明していたため、A-11smのSTZ感受性について詳細な解析を実施した。その結果、A-11smはSM/J系統と同レベルのSTZ抵抗性を示し、Chr.11上にSTZ感受性を規定する主要な遺伝子が存在する事が示された。次に、その遺伝子のChr.11上の位置を特定するために、SM/J系統由来のChr.11を7種の領域に分断化してA/J系統に導入したコンジェニック系統群を作製し、各系統のSTZ感受性を調査した。現時点では全ての系統の解析が終了していないが、Chr.11の中央部付近(2868Mb)に目的とする遺伝子が存在することが判明した。この領域にはNOD系統やNSY系統などの他のマウス糖尿病モデル系統においても糖尿病感受性遺伝子が存在することが示されているが、まだ原因遺伝子は同定されていない。本研究によりこの領域内の催糖尿病遺伝子が同定できれば、糖尿病発症における膵島脆弱性の役割を考察する上で、極めて意味があると考えられる。マウスSM/J系統とA/J系統を起源として申請者らにより作出されたコンソミック系統群等は、複雑な多因子遺伝形質の原因遺伝子解析に極めて有効な体系的遺伝解析系である。ストレプトゾトシン(STZ)は膵膵β細胞の破壊作用を有し糖尿病誘発剤として汎用されている。A/J系統はSTZ誘発糖尿病感受性である事から、上記体系的遺伝解析系を駆使して膵島脆弱性を規定すると推定されるSTZ誘発糖尿病感受性遺伝子の同定を目的とした解析を行った。25年度までの解析により、A/J系統の第11番染色体(Chr.11)中央部(2853Mb)に主要なSTZ感受性遺伝子が存在することが判明し、この領域内にMpg(N-methylpurine-DNA glycosylase)というSTZ感受性への関与が考えられる有力な候補遺伝子を見出していた。26年度は樹立が遅れていた3系統の候補領域内(Chr.11の2853Mb)を分断化したサブ・コンジェニック系統群のSTZ感受性を解析した。その結果、STZ感受性遺伝子の存在領域をD11Mit163(27.7Mb)-D11Mit51(36.4Mb)の8.7Mbに限局することができた。Mpg遺伝子はこの領域内存在しているうえ、A/J系統のMpg遺伝子にはMPGの酵素活性に必須でかつ種間でのアミノ酸配列が高度に保存されている領域内に存在する132番目のアミノ酸がアラニンからセリンに置換していた。更に、A/J系統と同様に極端なSTZ誘発糖尿病感受性を示すMSM系統やNZW系統はMpg遺伝子に同じ変異を有していた。STZによる膵β細胞死の機構として、DNA損傷が過剰に起きるとPARP1活性が急上昇しその基質となる細胞内NADが枯渇して膵β細胞死に至るという岡本理論がよく知られている。MPGは損傷塩基の認識除去に関与していることから、A/J系統ではMpg遺伝子の変異により膵β細胞内に取り込まれたSTZにより損傷した塩基の認識除去が過剰に起きてPARP1活性が急上昇する事がSTZ感受性の原因であると考えられた。
新しい合成制癌剤の研究

1.水溶媒中でミセルを形成するように胆汁酸を脱離基としたDACHPのミセル形成型白金錯体を合成し,その抗腫瘍活性を検討した.これられ錯体は全身投与可能な脂溶性錯体であり,マウス白血病L1210やマウス悪性黒色腫瘍B16メラノーマに対して,in vivoで著明な効果を示した.脱離基分子上の水酸基の数,位置,配置が油層への溶解度,ミラル形成,抗腫瘍活性等に大きく影響を与えることを明らかにした.2.2′ーdeoxyー2′ーmethylideue cytidine(DMDC)の抗腫瘍活性を更に検討した.その結果,マウス白血病以外にヒト由未白血病細胞やヒト由未カルチノーマに対しても効果が見いだされ, DMDCが白血病のみならずヒト固型腫瘍にも有効であることが分った.又,このDMDCは鶏卵法でもヒト肺癌に制癌効果を示した.作用機作の解明を含めた広範な前臨床実験を目下実施中である.3.1,4ーbutanediol diー2,2,2ーtrifluoraethanesulfonate(BFS)と1,4ーbutanedioldiisethionate(BIT)を用いて,chronic myeloid leukemia(CML)に対する治療薬としての特性を既知制癌剤のbusulfanと比較検討した.その結果,busulfanは骨髓抑制以外の致死的毒作用を有し,しかもmgeloid系への選択毒性が,BFS,BITに比べて小さい事が判明した.從って,BFS及びBITは,毒性面からも,またmyeloid選択毒性面から見てもbusulfanに優るCML治療薬となる可能性が強く示唆された.4.臨床応用可能な分化誘導物質をめざして,多数の新規核酸関連合成化合物を検討の結果,2,4ーdiethylー7,7,8,8ーtetramethylーcisー2,4ーdiazabicyclo〔4.2,0〕Octaneー3,5ーdioneがヒト前髓球性白血病細胞(HLー60)に対して強い分化誘導効果と増殖抑制効果を示すことを見出した.また,この新規分化誘導物質に,抗白血病剤(daunomycin)やビタミンA誘導体と併用すると,相乘的に作用が増強されることを見出した.1.水溶媒中でミセルを形成するように胆汁酸を脱離基としたDACHPのミセル形成型白金錯体を合成し,その抗腫瘍活性を検討した.これられ錯体は全身投与可能な脂溶性錯体であり,マウス白血病L1210やマウス悪性黒色腫瘍B16メラノーマに対して,in vivoで著明な効果を示した.脱離基分子上の水酸基の数,位置,配置が油層への溶解度,ミラル形成,抗腫瘍活性等に大きく影響を与えることを明らかにした.2.2′ーdeoxyー2′ーmethylideue cytidine(DMDC)の抗腫瘍活性を更に検討した.その結果,マウス白血病以外にヒト由未白血病細胞やヒト由未カルチノーマに対しても効果が見いだされ, DMDCが白血病のみならずヒト固型腫瘍にも有効であることが分った.又,このDMDCは鶏卵法でもヒト肺癌に制癌効果を示した.作用機作の解明を含めた広範な前臨床実験を目下実施中である.3.1,4ーbutanediol diー2,2,2ーtrifluoraethanesulfonate(BFS)と1,4ーbutanedioldiisethionate(BIT)を用いて,chronic myeloid leukemia(CML)に対する治療薬としての特性を既知制癌剤のbusulfanと比較検討した.その結果,busulfanは骨髓抑制以外の致死的毒作用を有し,しかもmgeloid系への選択毒性が,BFS,BITに比べて小さい事が判明した.從って,BFS及びBITは,毒性面からも,またmyeloid選択毒性面から見てもbusulfanに優るCML治療薬となる可能性が強く示唆された.4.臨床応用可能な分化誘導物質をめざして,多数の新規核酸関連合成化合物を検討の結果,2,4ーdiethylー7,7,8,8ーtetramethylーcisー2,4ーdiazabicyclo〔4.2,0〕Octaneー3,5ーdioneがヒト前髓球性白血病細胞(HLー60)に対して強い分化誘導効果と増殖抑制効果を示すことを見出した.また,この新規分化誘導物質に,抗白血病剤(daunomycin)やビタミンA誘導体と併用すると,相乘的に作用が増強されることを見出した.
表面吸着因子の解析による生分解性材料の生分解性制御に関する研究

生分解性材料の生分解性を制御することを目的として種々の官能基で修飾したポリマーを作成し評価を行った。作成したポリマーの生分解性の違いは付加された官能基による表面構造に由来する疎水性親水性に起因すると考えられた。生分解性抑制効果は界面活性剤の共存で消失させることが可能であった。これらの生分解抑制は実験室内だけでなく土壌海洋などの環境中でも効果があることを確認した。今後ポリマーの構造および使用環境を選択することにより生分解性を制御した材料開発への応用が期待できる。材料および生分解に関与する酵素・微生物の両面から解析することにより、生分解性制御の機構を解明するため、1)親水疎水性を制御したポリマーの合成、2)ポリマーの分析および生分解性の測定、3)ポリマーとタンパク質の吸着実験を行った。3年計画の初年度として、主としてポリアミド4(PA4)を対象としたが、ポリカプロラクトン(PCL)に関する実験も行った。親水疎水性を制御したポリマーとして、PA4に関しては炭素数の異なる脂肪酸、フェニル基、ポリエチレングリコール(PEG)を末端または中央に持つ構造のポリマーを合成した。末端にステアロイル基(C18)を持つポリマーは生分解を抑制されたが、長鎖脂肪酸鎖がポリマーの中央部分に位置する場合は生分解を受けた。フェニル基やPEGを付加したポリアミド4では生分解性を抑制する効果は見られなかった。これらの生分解抑制効果は、それぞれのポリマーの接触角から求めた疎水度と相関を持っていた。XPSによるポリマー表面の観察を行ったところ、C18を末端に持つPA4ではアセチル基(C2)と比べて、ポリマー表面にメチレン鎖由来の炭素が多く存在する一方、アミド結合由来の窒素の存在比が低くなっており、ポリマー表面に存在するC18が疎水度および生分解抑制に関与していることが示された。PCLに関しては、C18の導入率の異なるポリマーを合成し、リパーゼによる酵素分解、接触角を測定した。その結果、導入率が上がるに連れて疎水度は上がり酵素分解を受けにくくなった。また、熱分解温度もC18導入率が上がると上昇し、長鎖脂肪酸付加が熱安定性に寄与することを明らかにした。3年計画の2年目として、ポリアミド4(PA4)およびポリカプロラクトン(PCL)に関する実験を行った。PA4:末端にステアロイル基を持つPA4 (C18PA4)を合成し、このC18PA4とパラホルムアルデヒドを反応させ、メチロール化を行った。パラホルムアルデヒド量を変えることによりメチロール化度の異なるポリマーを合成した。PA4の末端にステアロイル基を導入すると生分解が抑制されたが、生分解抑制効果があるメチロール基を導入すると、その導入率に応じて親水性が増し、逆に生分解が促進されるという結果が得られた。しかしメチロール基の導入率がさらに上がると、生分解は抑制された。同様の結果がベンゾイル基を導入したPA4(BPA4)でも得られた。PCL:分子量の異なる二種類のPCLを用い、ステアロイルクロリドをクロロホルム中で反応させ、C18PCLを合成し、末端への導入率はNMRで確認した。PA4の場合はステアロイル基の導入率はほぼ100%であるのに対し、PCLでは導入率は反応条件に依存し10-60%程度であり、その導入率に応じてポリマーの酵素加水分解が抑制された。C18PCLの物性試験を行った結果、引張強度は元のPCLと変わらず、強度への影響は無かった。疎水性であるステアロイル基を持つPCLでは生分解が抑制されるという結果を得たため、親水性であるPEGを付加したPCLを作成しその影響を検討した。PEGを付加すると分子量が異なる両方のPCLでリパーゼによる酵素分解が抑制された。接触角を測定した結果、PEG付加により疎水性はほぼ変わらないかやや親水性になり、疎水性の性質に関わらずに生分解を抑制されたポリマーを作成することが出来た。3年計画の最終年度として、主としてタンパク質吸着能評価法の検討、実環境でのポリマーの生分解試験を行った。評価法:吸着能を評価するため、QCMを用いる方法と酵素活性を利用する方法を検討した。QCMによる吸着能評価は、電極上のポリマーの表面積を大きくすることによる改善を試みたが、吸着量が少なく定性的な評価は可能であったが定量的に評価することは難しかった。ポリマーに吸着したタンパク質を酵素活性で評価することを検討した。ポリマーにはPA4とナイロン6を用いプロテアーゼの吸着と酵素活性を測定した結果、PA4はナイロン6と比べるとタンパク吸着量が多くまた吸着された酵素は活性を残していた。ステアロイル基を付加したPA4(C18PA4)のタンパク吸着量、酵素活性はPA4より低かった。分解試験:PA4およびC18PA4の実環境(土壌、海洋、生体内)での分解試験を行った。PA4は土壌や海洋中でも容易に生分解されたが、末端にステアロイル基を持ち表面構造が異なるC18PA4は環境中でも生分解が抑制されていた。生体内でのPA4の生分解試験はラットの背面皮下の不織布を埋入、回収したポリマーをNMR分析しその重量を求めた。その結果環境中だけでなく生体内でもPA4が生分解されること、C18PA4の生分解は抑制されていることを確認した。しかし生体内の生分解はポリマーの形状に大きく影響されるため今後より詳細に検討する必要がある。

界面活性剤の効果:生分解性ポリマーの末端に長鎖脂肪酸を付加することにより生分解性が抑制されその効果はポリマーの疎水度と相関を持つという結果が得られているため、生分解系に界面活性剤を共存させその効果を検討した。具体的にはC18PA4を活性汚泥、土壌、海水で分解試験する際にアニオン界面活性剤を添加した。その結果、界面活性剤を添加することにより生分解が抑制されていたC18PA4が生分解されるという結果を得た。おおむね目標通りの進捗状況である。タンパク質吸着能の評価に関して、プロテアーゼ活性を指標としてタンパク質の吸着を評価できた。QCMは表面積を増やし感度を上げることを検討したがまだ満足なデータは得られていない。様々な性質のポリマーが実際に実環境でどのように生分解を受けるのか、土壌、海洋、生体内で生分解試験を行った。界面活性剤の効果についての新たな知見を得た。3年計画後に延長実験として以下の項目について検討した。界面活性剤の効果:前年度にアニオン系界面活性剤を添加することにより生分解が抑制されていたC18PA4が生分解されるという結果を得ている。そこで今年度は他の界面活性剤の効果について検討した。両性イオンのCHAPS、非イオン系のTween40でC18PA4は生分解される結果となり、界面活性剤の効果は普遍性を持つことを明らかにした。一方、同じくアニオン系でもベンゼンスルホン酸は効果が弱くカチオン系のジメチルジステアリルアンモニウムクロリドでは効果は認められなかった。またこの効果はPA4だけでなく生分解が抑制されたC18PCLも界面活性剤添加により生分解された。PA4と同じく活性汚泥・海水・土壌分解の他、リパーゼを用いた酵素分解試験でも効果が認められた。PEGPCL:PCLにPEGを付加することにより作成したPEGPCLは活性汚泥による生分解が抑制されることは既に報告している。このPEGPCLは海水、土壌中でも生分解を受けず、リパーゼによる酵素分解も抑制された。一方市販のPEGPCLでは活性汚泥、海水による生分解試験および酵素分解試験で抑制を受けなかった。我々が合成したPEGPCLと市販のPEGPCLでは構造が異なりより詳細な検討を行っている。評価法:前年度までに酵素活性、QCMでタンパク質吸着を評価することを検討した。QCMでは定性的な評価は可能であるため引き続き定量的評価を試みた。電極上にポリマーを薄くコートする改良を行ったがポリマーに対する吸着量が少なく定量的に評価することは難しかった。生分解性材料の生分解性を制御することを目的として種々の官能基で修飾したポリマーを作成し評価を行った。作成したポリマーの生分解性の違いは付加された官能基による表面構造に由来する疎水性親水性に起因すると考えられた。生分解性抑制効果は界面活性剤の共存で消失させることが可能であった。これらの生分解抑制は実験室内だけでなく土壌海洋などの環境中でも効果があることを確認した。今後ポリマーの構造および使用環境を選択することにより生分解性を制御した材料開発への応用が期待できる。おおむね目標通りの進捗状況であり、ポリアミド4に関しては、生分解性抑制に関する複数の因子を含むポリマーを合成し、それらの効果の影響を確認した。タンパク質の吸着は酵素を用い、その酵素活性を指標として吸着を評価した。
鋼材腐食を伴うコンクリート構造物の力学性能の経時変化予測システムの開発

本研究は,コンクリート中の鉄筋腐食による構造物の性能劣化過程を,数値解析により統一的に予測するシステムの構築を目的として行った.塩化物イオン等の鋼材腐食促進物質の侵入から,鉄筋腐食の開始,腐食ひび割れの発生,耐荷性能(荷重作用下における変形・破壊性状)の低下に至る全段階を研究範囲とし,実験,モデル化,統合プログラムへの組み込みを行った.本研究において,以下の成果を得た.1)曲げひび割れ,乾湿繰返しの影響を考慮できるコンクリート中の塩化物イオン移動解析法を構築した.模擬曲げひび割れを有する鉄筋コンクリート供試体の屋外促進暴露試験を180日間行い,鉄筋に沿った塩化物イオンの濃度を測定し,解析結果と比較した.2)コンクリート中の鉄筋を電食により強制的に腐食させる実験を行った.鉄筋の腐食量とコンクリート表面の腐食ひび割れ幅の関係について,軸方向の不均一性を考慮して定量化を行った.内部鉄筋が腐食した鉄筋コンクリート部材の一軸引張試験を行い,鉄筋の腐食量および腐食ひび割れの有無を実験変数として,腐食鉄筋およびコンクリートの引張剛性を定量化した.3)コンクリートに連続繊維シートを接着した場合の遮塩効果を,通電試験により定量評価する方法を提案した.実験結果と数値解析を併用することにより,連続繊維シートとエポキシ接着樹脂の塩分拡散係数を同定する方法を提案した.4)腐食ひび割れが生じた鉄筋コンクリートに連続繊維シートを接着することにより,外部補強材としての補強効果だけでなく,コンクリートの引張剛性を回復させる効果があることを実験的に明らかにした.鉄筋コンクリート構造の力学性能の経時変化予測システムに上記の知見を導入した.今後も研究を続け,プログラム中に用いている各種の計算モデルの改良を行い,システム全体を発展させる予定である.平成14年度は,曲げひび割れの存在による物質移動,腐食,力学現象の空間的不均一性,連続繊維シートによる腐食抑制効果に焦点をあて,実験を中心に研究を進めた.平成14年度における実績は以下である.(1)コンクリートの水セメント比,曲げひび割れ幅を実験パラメータとした,鉄筋コンクリート供試体を用いて,塩水の断続的噴霧による屋外促進暴露試験を行った.鉄筋に沿った塩化物イオンの浸透量の分布を実測し,鉄筋の腐食状況を観察した.(2)コンクリートの水セメント比,打設方向を実験パラメータとした,曲げひび割れを有する鉄筋コンクリート供試体を用いて,赤インク含浸試験を行い,鉄筋に沿った物質侵入状況を検討した.(3)開発済みのコンクリート中の物質移動解析プログラムにおいて,鉄筋周辺のコンクリートの物質移動抵抗性を低下させることにより(2)の実験結果の傾向が再現可能であることを明らかにした.(4)鉄筋コンクリート供試体の電食試験の結果により,鉄筋軸に沿った腐食の分布の非一様性と,腐食ひび割れ幅の非一様性について検討した.(5)鉄筋軸に沿った腐食の不均一性が部材の力学性状に及ぼす影響について検討するために,腐食の状態(腐食量の平均値および不均一性の程度)を変化させた鉄筋コンクリート供試体の一軸引張試験を行った.(6)連続繊維シートの腐食促進物質遮蔽効果の定量化について研究を行う.現有の電食試験装置を用いてイオン透過性を測定し,数値解析結果と比較することにより,連続繊維シートの塩化物イオン拡散係数を導出した.(7)連続繊維シート接着による鉄筋コンクリート部材の補強効果を,一軸引張試験を用いて測定される平均引張剛性(Tension Stiffness)により定量化した.内部鉄筋が腐食した部材に対する,シート補強の効果を明らかにした.本研究は,コンクリート中の鉄筋腐食による構造物の性能劣化過程を,数値解析により統一的に予測するシステムの構築を目的として行った.塩化物イオン等の鋼材腐食促進物質の侵入から,鉄筋腐食の開始,腐食ひび割れの発生,耐荷性能(荷重作用下における変形・破壊性状)の低下に至る全段階を研究範囲とし,実験,モデル化,統合プログラムへの組み込みを行った.本研究において,以下の成果を得た.1)曲げひび割れ,乾湿繰返しの影響を考慮できるコンクリート中の塩化物イオン移動解析法を構築した.模擬曲げひび割れを有する鉄筋コンクリート供試体の屋外促進暴露試験を180日間行い,鉄筋に沿った塩化物イオンの濃度を測定し,解析結果と比較した.2)コンクリート中の鉄筋を電食により強制的に腐食させる実験を行った.鉄筋の腐食量とコンクリート表面の腐食ひび割れ幅の関係について,軸方向の不均一性を考慮して定量化を行った.内部鉄筋が腐食した鉄筋コンクリート部材の一軸引張試験を行い,鉄筋の腐食量および腐食ひび割れの有無を実験変数として,腐食鉄筋およびコンクリートの引張剛性を定量化した.3)コンクリートに連続繊維シートを接着した場合の遮塩効果を,通電試験により定量評価する方法を提案した.実験結果と数値解析を併用することにより,連続繊維シートとエポキシ接着樹脂の塩分拡散係数を同定する方法を提案した.4)腐食ひび割れが生じた鉄筋コンクリートに連続繊維シートを接着することにより,外部補強材としての補強効果だけでなく,コンクリートの引張剛性を回復させる効果があることを実験的に明らかにした.鉄筋コンクリート構造の力学性能の経時変化予測システムに上記の知見を導入した.今後も研究を続け,プログラム中に用いている各種の計算モデルの改良を行い,システム全体を発展させる予定である.
低周波収束ビームCT法による腹部組織音速映像の実現

本研究では、超音波腹部組織映像の実現に向けた検討を行った。そのためには、腹部体表面上で減衰することなく観測可能な受信散乱波を用いる必要があり、その対策として通常より一桁周波数の低い100kHz帯の透過型超音波観測データに基づいたCT法を提案した。その際、音波の障害物となる脊髄を通過する経路を避けたデータを用いる必要があると同時に、ハードウェアコストや測定時間の削減の観点から、百経路程度の少ない数の経路上の測定データから再現できるCT法を検討することにした。そのための基礎的検討として、100kHz帯の長波長回折領域において、狭開口送受信器間の透過伝搬時間差データ(位相差データ)が、送受信器間経路上の逆音速積分に近似的に一致する事実を明らかにし、本研究におけるCT計算の基本式として用いることとした。その際、未知の画素数に比べて取得経路データ数が極端に少ない問題に対処する必要があることに加えて、脊髄のような障害物を回避できるCT計算法を検討する必要がある。本研究では、この悪条件過小決定逆問題に対処できる方法として、経路平滑化ART法を考案するとともに、その有効性を数値差分法によるシミュレーションおよび評価実験により検証した。具体的には、測定試料として脊髄を含む腹部模擬ファントムを用意し、物体周囲上の複数の送受信器間の透過伝搬時間データをもとに、2次元音速分布の画像再構成試験を行った。200mm×200mmの腹部対象領域を囲む円周周囲上の16箇所に、開口10mmの送受信エレメントを配置し、送受信器の組合せの120経路の経路上で、照射中心周波数200kHzのパルス音波の送受信システムを提示した。本問題では、物体中央付近に存在する脊髄を通る経路を避け、なおかつ少ない経路データから画像を再現することを余儀なくされているにも関わらず、音速の再現精度が良好な腹部音速画像が再現できる結果を示すことができた。以上の検討の結果、内臓脂肪面積の判定など、音速分布が大まかに求まれば良い用途であれば本提案法が十分に実用的に使用できることが期待され、当初の研究目的がほぼ達成できたものと考える。本研究では低周波収束ビームCT法による腹部組織音速CT映像の実現に向けた以下のような検討を行った。(1)生体用収束ビームトランスジューサによる腹部送受波実験100kHz帯の低周波収束ビーム超音波を用いて体表面腹背部間を想定した基礎的送受波試験を行った。これにより、生体内における収束ビーム透過散乱特性、さらには減衰率ならびに音速分布画像を再現するための、経路積分データ(送受信点間の透過散乱波の振幅および位相情報)の測定精度を得るための基礎資料とした。(2)CT観測モデルの選定生体組織中の収束ビーム音場透過散乱振幅特性の理論解析に基づいて、この後のCT画像再構成に有効なCT観測モデルを模索検討した。一つは、対向配置した送受信器間の収束ビーム透過経路で受波するビームモデルであり、もう一つはビーム照射した際の透過散乱波を、対向側の円弧上アレイエレメントで広範囲に渡って受波する、回折モデルである。前者の方法は、装置が簡単であることに加えて、脊髄を避けた観測が容易である。これに対して、後者は物体からの散乱波をもれなく受波するために受信点数が多くなるが、回折現象を考慮した精密な像が再現できる。これら2方式について、上記(1)の体内実測試験の結果を踏まえて、CT観測モデルの妥当性や適合性についての基礎検討を行った。

(3)ビームCT法の検討上記(2)のビーム観測モデルに基づいて、脊髄を避けた体表面上の十数箇所の場所で収束ビーム透過経路データを取得した。このとき、求めるべき画像の画素数に比べて送受信経路データ数が極端に少ない過小決定条件下でのCT問題を解く必要があり、そのための方法として、ビーム経路平滑化制約条件付きART法(代数的画像再構成法)を導入した。本手法の有効性を数値シミュレーション試験ならびに腹部ファントムを用いた実測試験データをもとに検証した。本研究では、超音波腹部組織映像の実現に向けた検討を行った。そのためには、腹部体表面上で減衰することなく観測可能な受信散乱波を用いる必要であり、その対策として通常より一桁周波数の低い100kHz帯の透過型超音波観測データに基づいたCT法を提案した。その際、音波の障害物となる脊髄を通過する経路を避ける必要があることから、数十オーダの少ない数の透過散乱経路データから再現できるCT法を検討することにした。その手始めとして、100kHz帯の長波長回折領域において、狭開口送受信器間の透過位相差データ(リトフ変換データ)が、送受信器間経路上の逆音速積分に近似的に一致する事実を明らかにし、その結果をCT計算の基本モデル式として用いた。さらに、未知の画素数に比べて取得経路データ数が極端に少ない、悪条件過小決定逆問題に対処できる経路平滑化ART法を考案した。最後に、数値差分法によるシミュレーション受信データを用いて、脊髄を含む腹部模擬ファントム内2次元音速分布の画像再構成試験を行った。計算条件として、200mm×200mmの腹部対象領域を囲む体表上の16箇所に、開口10mmの送受信エレメントを配置し、送受信器の組合せ56経路の経路上で、照射中心周波数200kHzのパルス音波を送受信した場合を想定した。その結果、脊髄を避けるために観測経路数が極端に少なく制限されているにも関わらず、形状ならびに音速の再現精度ともに比較的良好な腹部音速画像が再現できる結果が示された。以上の検討の結果、腹部血腫領域の検出など大まかな音速像が求まれば良い用途に、提案法が実用的に使用できることが期待され、当初の研究目的がほぼ達成できたと考える。
骨再生医療における生体吸収型インテリジェントマテリアルの開発とその機能解析

これまで、口腔外科分野では、顎骨に発生した嚢胞や腫瘍の手術後に生じる骨欠損に対して、自家骨移植が主に用いられてきたが、近年その欠点を補うために、新規の生体材料が開発、応用されるようになってきた。著者は、有機材料と無機材料の利点を生かし、欠点を補う複合的な材料の開発・研究をしてきた。本材料は自ら生体内の環境に適応し、治癒過程を促進させる『インテリジェントマテリアル』であり、新規の骨補填材料として期待できる。平成18年度で得られた結果をもとに、平成19年度は『同材料の疑似体液中における挙動』ならびに『骨関連細胞(骨芽細胞)における生体親和性実験』を行った。その結果、『インテリジェントマテリアルの疑似体液中における挙動』において、同材料を疑似体液に浸漬させる実験を行い、経時的に重量が軽減することが分かった。これは、疑似体液によって溶解しているためであり、カルシウムの沈着による重量増加はそれほど影響しないことがわかった。さらに、『骨関連細胞(骨芽細胞)における生体親和性実験』においては、まず骨芽細胞の付着実験を行った。5時間後の細胞接着は、有機材料のみと比較して、明らかに付着能が向上していた。さらに、骨芽細胞の分化マーカーであるアルカリホススファターゼを検討した結果、コントロールであるプラスチックデッシュよりも高い値を示した。以上の結果から、同材料のインテリジェントマテリアルは生体吸収型の優れた骨補填材であることが示唆された。これまで、口腔外科領域では、顎骨に発生した嚢胞や腫瘍などの手術後に生じる骨欠損に対し、自家骨移植が主に用いられてきた。しかし、近年では様々な問題点が指摘されたため、生体材料が開発され、広く臨床応用されるようになってきた。しかし、その適応部位や特徴は様々で、その利点を生かし、欠点を補う複合的な材料の開発・研究はなかった。今回、われわれは有機材料と無機材料を用い、その長所を生かしたハイブリッド型材料を開発し、さらに自ら生体内の環境に適応し、治癒過程を促進させるインテリジェントマテリアルの開発・研究を行う。そこで本年度は、1.有機材料および無機材料のpH測定と溶解実験有機材料であるPLGAを径10ミクロンで粉砕したものを蒸留水中に浸漬しpH測定した結果、経時的に蒸留水はアルカリ性に傾いた。また、無機材料であるα-TCPおよびβ-TCPの粉砕物を同様に蒸留水に浸漬し、pH測定を行ったところ酸性に傾いた。なお、その際、α-TCP>β-TCPの溶解性を示す結果となった。なお、PLGAの溶解性は、無機材料であるTCPに比較して、緩徐な溶解性を示した。この結果を踏まえて、有機材料であるPLGAに混和させる無機材料をβ-TCPと決定した。2.有機材料および無機材料から成るハイブリッド材料の作製適切な混合率を決定するため、まずPLGA :β-TCPの混合比を10:15にし、蒸留水中に浸漬させた。その結果、PLGA :β-TCPの混合比を10:1に調節したものが比較的pHの変化が少なかった。次いで、sugar crystal法により、格子状のPLGAを作成した後、β-TCPを溶解させた混濁液を噴霧させ、ハイブリッド材料を作成した。一方、まずウレタン法から作成した格子状β-TCPを作成・sugar crystalに浸漬し、PLGA溶解物を添加しハイブリッド材料を作成した。次年度は、本材料を用いて細胞培養実験・動物埋入実験を行う予定である。