hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
メタボライトプロファイリングによる糖尿病新規バイオマーカー探索研究

現在のアルツハイマー型認知症(AD)の病態仮説は、アミロイド(Aβ)を主成分とする老人斑の形成を原因とするアミロイド仮説が最も有力で、臨床的にも確認されていた。この考えをもとに近年Aβワクチンが開発され、世界各国で臨床試験が行われています。しかし、現在までに期待通りの効果の報告は少なく、逆に、死後の病理検査で脳内のAβが消滅していたにもかかわらず、生前の症状は改善されていなかったという報告が多く聞かれている。こうした現状から、アミロイド仮説に否定的な意見が聞かれるようになり、新たなAD病態メカニズムの解明が求められるようになった。そこで本研究では、死後にADの確定診断を受けた脳組織内の低分子代謝物を網羅的に分析し、AD脳内で起きる代謝変化を分子レベルで解析することで、新たなAD病態メカニズムの解明を目指した。分析には、試料中成分の精密質量を測定できる質量分析装置を用い、脳内に存在する分子量千以下の低分子代謝物を分析した。そして、得られたAD患者および健常者の膨大な脳内低分子成分データを、多変量解析技術を用い比較し、AD患者脳内で特異的に変化する四十一種の化合物を見出した。その中でも、AD脳で増加マーカーとして抽出された、スベルミジン(SPD)とスペルミン(SPM)は、現在のAD治療薬であるメマンチンの標的受容体であるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体のアゴニストであることが知られている化合物であった。そこで、AD脳での代謝変化をさらに詳しく調べるため、SPD、SPMの代謝に関わるオルニチンをはじめとする六種のポリアミン化合物について、脳内の濃度を測定した。その結果、AD脳内ではオルニチン代謝に関わる、オルニチン脱炭酸酵素(ODC)の活性が強いことが示唆された。このことは、脳組織切片を用いた免疫染色によっても確認しており、AD発症とODCの関連性が示唆された。申請書に記載したメタボローム解析技術を用いたバイオマーカー探索について、研究が計画以上に進み、技術の応用としてアルツハイマー病のバイオマーカー探索を行った。そして、アルツハイマー型認知症の病態メカニズムに関連する2つのバイオマーカー候補を見出すことができた。さらに、病理学的な免疫染色などによる確認試験も行えたため、かなり信頼性の高い結果が得られたと考えられた。QuEchERs法を用いたメタボローム解析のための前処理検討については、現在実験を進めている最中であり、今後はバイオマーカーの同定が課題となっている。アルツハイマー病のメタボローム解析については、ODCの酵素活性を調べることにより、疾患特異的な代謝の変化の解明を検討していく。さらに脳細胞を用いた、生化学的な実験を行い、in vitro実験での結果の裏付けを行っていく予定である。また同時に代謝解析技術の向上を目指し、QuEchERs法前処理による解析結果の変化を調査し、最適な前処理法を検討していく。そしてバイオメーカー候補化合物については、LC-MS/MSを用い病態における変化を詳しく調べ、血液等での変化を調べることにより、早期発見に応用可能なバイオマーカーとしての有用性を確認していく。疾患バイオマーカー探索研究として、低分子代謝化合物をターゲットとしたメタボライトプロファイリング(MP)技術に注目が集まっている。本研究では、このMP技術を用い、二つの方向から実験を行った。一つは新規バイオマーカーの発見が求められているアルツハイマー病(AD)を対象に網羅的MP潜在的バイオマーカー探索研究を行った。もう一つは、糖尿病(DM)患者の血中での増加が報告されている乳酸(LA)、β-ヒドロキシ酪酸(HA)を、誘導体化試薬を用いた標的MP技術により、唾液における新規非侵襲診断法の開発を試みた。誘導体化試薬には、8種のキラルなアミンからスクリーニングにより見出したMS/MS用キラル誘導体化試薬を用い、光学異性体間での差も考慮した。(1)網羅的MP:対照群、AD群のヒト脳10検体ずつ(部位:前頭葉、頭頂葉、後頭葉)を前処理後、LC-MSにより分析した。採取したデータをもとに多変量解析により、疾患特異的バイオマーカー候補化合物を絞り込み、各々の部位及び測定条件について結果を比較した。結果、老人斑の発現が多い前頭葉では、健常人と比較して成分に明らかに差があり、さらにAD群10検体全ての主成分が類似していたため、低分子バイオマーカーの存在が高い確率で示唆された。またマーカー候補化合物を抽出した結果、アミノ酸代謝物がいくつか見出された。この代謝系周辺の化合物を定量し変化を検討した結果、AD群に特異的なポリアミン代謝系の異常を発見した。この変化は脳部位により違い老人斑形成による可能性が示唆された。(2)標的MP:誘導体化試薬を除タンパク済みの唾液と反応させ、標品と比較し、唾液中のLA,HAの検出を確認した。その後各種バリデーション試験を行い、定量法を確立し、同様の方法で健常人、DM患者10検体ずつで唾液中DL-LA,DL-HAの定量を行った。結果、LA,HAともにDM患者において増加傾向であった。またLAに関しては、DM患者においてD体の増加傾向が大きかったため、D/L-LA比がDM診断の新たな指標となる可能性が示唆された。

この考えをもとに近年Aβワクチンが開発され、世界各国で臨床試験が行われています。しかし、現在までに期待通りの効果の報告は少なく、逆に、死後の病理検査で脳内のAβが消滅していたにもかかわらず、生前の症状は改善されていなかったという報告が多く聞かれている。こうした現状から、アミロイド仮説に否定的な意見が聞かれるようになり、新たなAD病態メカニズムの解明が求められるようになった。そこで本研究では、死後にADの確定診断を受けた脳組織内の低分子代謝物を網羅的に分析し、AD脳内で起きる代謝変化を分子レベルで解析することで、新たなAD病態メカニズムの解明を目指した。分析には、試料中成分の精密質量を測定できる質量分析装置を用い、脳内に存在する分子量千以下の低分子代謝物を分析した。そして、得られたAD患者および健常者の膨大な脳内低分子成分データを、多変量解析技術を用い比較し、AD患者脳内で特異的に変化する四十一種の化合物を見出した。その中でも、AD脳で増加マーカーとして抽出された、スベルミジン(SPD)とスペルミン(SPM)は、現在のAD治療薬であるメマンチンの標的受容体であるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体のアゴニストであることが知られている化合物であった。そこで、AD脳での代謝変化をさらに詳しく調べるため、SPD、SPMの代謝に関わるオルニチンをはじめとする六種のポリアミン化合物について、脳内の濃度を測定した。その結果、AD脳内ではオルニチン代謝に関わる、オルニチン脱炭酸酵素(ODC)の活性が強いことが示唆された。このことは、脳組織切片を用いた免疫染色によっても確認しており、AD発症とODCの関連性が示唆された。申請書に記載した網羅的メタボローム解析、キラル化合物のメタボローム解析について、研究が計画以上に進み、技術の応用としてアルツハイマー病のバイオマーカー探索を行えた。そして現在いくつかのバイオマーカー候補を見出すことができているため。安定同位体を用いたメタボローム解析については、誘導体化試薬の合成が上手くいかず、今後の課題となっている。申請書に記載したメタボローム解析技術を用いたバイオマーカー探索について、研究が計画以上に進み、技術の応用としてアルツハイマー病のバイオマーカー探索を行った。そして、アルツハイマー型認知症の病態メカニズムに関連する2つのバイオマーカー候補を見出すことができた。さらに、病理学的な免疫染色などによる確認試験も行えたため、かなり信頼性の高い結果が得られたと考えられた。QuEchERs法を用いたメタボローム解析のための前処理検討については、現在実験を進めている最中であり、今後はバイオマーカーの同定が課題となっている。アルツハイマー病のメタボローム解析については、見出したバイオマーカー候補化合物の局在化を質量顕微鏡で確認することや、周辺の代謝酵素の活性を調べることにより、疾患特異的な代謝の変化の解明を検討していく。また同時に代謝解析技術の向上を目指し、試料の前処理による解析結果の変化を調査し、最適な前処理法を検討していく。糖尿病バイオマーカー探索については、検体数を増やし、患者の血中検査値と乳酸やβ-ヒドロキシ酪酸の相関性を確かめ、光学異性体間の差の傾向を確かめていく予定である。
粘液細菌における抗生物質の排出タンパク質について

昨年度の交付期間中に放線菌などでみられるmacrolide系抗生物質の排出タンパク質(ABC-transporter)と高い類似性がみられる遺伝子(mac-1)がM.xanthusよりクローニングされた。そこで今年度は本遺伝子中にkanamycin耐性遺伝子を挿入した遺伝子破壊株を作製し、この遺伝子がコードしている排出タンパク質の機能を明らかにすることを目的とした。野生株及び作製した変異株を代表的な11種の抗生物質を添加した培地で培養を行った結果、変異株は唯一macrolide系の抗生物質であるオレアンドマイシンに対して感受性を示し、macrolide系抗生物質であるエリスロマイシンやスピロマイシンでは野生株と比較して生育の差はみられなかった。M.xanthusが生産する抗生物質TAは構造がmacrolide系抗生物質に類似していることから、Mac-1がM.xanthus細胞において抗生物質TAの排出に関与しているかどうかを調べた。野生株及び変異株を抗生物質生産培地にて培養後、菌体及び培養ろ液を経時的に回収し、クロロホルム抽出及び濃縮処理し、抗生物質TAの抽出を行なった。これをろ紙にしたし、E.coliを指示菌とした生物検定を行った結果、TAの分泌及び細胞内蓄積量とも野生株と変異株では差が見られず、クローニングされた遺伝子は抗生物質TAの排出に関与していないと考えられた。一方、この変異株は分化が途中で停止するのでこのABC-transporterは分化シグナルの排出あるいは取り込みに関与している可能性が示唆された。粘液細菌は種々の抗生物質を生産する菌として知られている。粘液細菌の1種であるMyxococcus xanthus TAは抗生物質TAを生産する。この抗生物質はラクトンやアミノ酸連鎖を含んだ大環状構造を有し、細胞壁形成におけるペプチドグリカンの合成を妨げ、その作用機構はバンコマイシンと類似しているとされている。そこで本菌の抗生物質の排出タンパク質とその機能を明らかにするため、抗生物質TAの排出に関与すると考えられるABC-transporter排出タンパク質をコードしている遺伝子のクローニング及び塩基配列を決定し、その1次構造を明らかにすることを今年度の目的とした。薬剤排出型ABC-transporterのコンセサス配列であるWalkerモチーフのアミノ酸配列をもとにプローブを作製し、M.xanthus染色体遺伝子ライブラリーよりクローニングを行なった結果、1つの遺伝子がクローニングされた。得られた遺伝子がコードしているタンパク質の特徴はATPの結合サイトであるWalkerモチーフが2つ存在すること、疎水性領域を有していないことなどがあり、そのアミノ酸配列は、放線菌などでみられるmacrolide系の抗生物質の排出タンパク質と高い類似性がみられた。次年度は今回得られた遺伝子の破壊変異株を作製し、この遺伝子がコードしている薬剤排出タンパク質の機能を明らかにしたい。
モバイルネットワーク仮想化に関する制御アルゴリズムの研究

次世代ネットワークでは,多様な通信方式を動的に構築する仮想ネットワーク技術の研究が進められている.有線と無線のネットワークを統合的に制御するモバイルネットワーク仮想化技術は,概念的なモデル提案が示されているのみで具体的なアルゴリズムは今後の検討課題とされている.申請者は,具体的な技術の先行研究として,無線LANのネットワーク仮想化制御アルゴリズムを提案し,基本特性の確認と実現性の高いアルゴリズムを確立するした.先行研究で行ってきたネットワーク構成と考案技術であるアクセス制御アルゴリズムの見直しを行い,複数無線基地局と端末台数の変化に対して評価用計算機シミュレーションツールを構築した.また,実際に利用が想定されるアプリケーションの評価を進めた.実施した具体内容として,無線基地局の通信セルがオーバラップするように計算機シミュレーションツール上のネットワーク内で基地局および端末を設置し,各基地局は仮想無線ノードと接続した.端末は,基地局を中心にランダムに分布したモデルとしている.また,様々なアプリケーション(映像配信ストリーミング,音声通話,TVシステムなど)を考慮し,計算機シミュレーションツールではトラヒックフローを用いて評価を行った.QoS(Qualty of Service)評価として,スループット,帯域利用効率,データ転送遅延や遅延揺らぎ,パケット損失などにも注目して評価した.特に帯域利用効率は,従来方式と比較して,70%以上の改善が得られることが確認できた.当該年度に得られた結果は,電子情報通信学会ソサイエティ大会,総合大会および電子情報通信学会コミュニケーションクオリティ研究会において発表した.発表内容は,基礎検討結果として,スループットおよび伝送効率について,有線ネットワークを除く,無線アクセス制御の評価結果を示し,考案方式の有効性を説明した.また,本考案方式は,無線基地局の通信セルがオーバラップしない,シングルセルにおいても有効な技術であることが判明し,これらについても学会発表を行っている.平成25年度までに蓄積した評価データをフィードバックし,更に詳細な計算機シミュレーションモデルに対して評価を継続して行った.また,評価を継続して進めていく上で,複数基地局の連携に当たりアクセス制御のアルゴリズムを見なおすことにより,隣接した基地局との協調伝送のための整合性を図った.更に計画当初は,FPGAなどのソフトウェア無線装置を導入し,考案技術を実装して実験を行う予定であったが,予定していたGUN Radioの実装は,詳細な調査結果から評価が可能なレベルの実装が難しいことが判明した.そこで,伝搬特性などの物理層データのみを実験により取得し,計算機シミュレータの評価パラメータとしてフィードバックすることにより,考案技術確立のための計画遂行に対処した.昨年度に得られた結果は,電子情報通信学会ソサイエティ大会と総合大会において発表し,また,電子情報通信学会コミュニケーションクオリティ研究会においては招待講演の依頼を受け,発表を行った.発表内容は,シングルセルのネットワーク環境において,考案方式が有効に動作することを確認し,これらのデータを元に,オーバラップしたセルで,且つ複数の端末が競合するネットワーク環境においても動作することをスループットおよび伝送効率から確認している.平成26年度までに蓄積したデータをフィードバックし,最終年度としてまとめの作業を行った.複数基地局の連携は,実装が難しいと結論に至り,計算機シミュレーションの結果により評価することとなった.ただし,異なる計算機シミュレーションツール(OPNETとMATLAB)を組み合わせることを試み,ベースとなるシミュレータの開発に成功した.しかし,当該シミュレータは,現在,動作を確認するまでとなっており,MU-MIMO(Multi-User Multipul Input Multiple Output)の伝送効率を物理層と上位レイヤ(MAC層以上)を組み合わせた無線通信システムとして基礎評価結果が得られた程度に留まっている.平成26年度までに得られた結果は,電子情報通信学会ソサイエティ大会および総合大会で発表を行い,また電子情報通信学会コミュニケーションクオリティ研究会などでもその成果を報告している.また本研究課題に大きく関連する内容として,MU-MIMOの伝送効率に関する査読付きサーベイ論文を投稿し,平成26年中に採録・掲載されている.本論文は,物理層を含めたアクセス制御の伝送効率に関する論文をサーベイしただけでなく,本研究課題のクロスレイヤー技術に関する新たな提案技術も記載しており,大変貴重な論文となり,申請者にとっても代表的な論文となったと考える.最終年度までの研究成果を踏まえ,今後は更に発展させたクロスレイヤ技術の研究を推進する予定であり,次世代携帯電話の技術にも貢献する有線・無線連携システムの研究を実施する予定である.次世代ネットワークでは,多様な通信方式を動的に構築する仮想ネットワーク技術の研究が進められている.有線と無線のネットワークを統合的に制御するモバイルネットワーク仮想化技術は,概念的なモデル提案が示されているのみで具体的なアルゴリズムは今後の検討課題とされている.申請者は,具体的な技術の先行研究として,無線LANのネットワーク仮想化制御アルゴリズムを提案し,基本特性の確認と実現性の高いアルゴリズムを確立するした.本研究の目的に対し,平成26年度は,ほぼ計画通りに進展している.ただし,FPGAなどのソフトウェア無線装置を導入した実装実験は,予定していたGUN Radioの実装が当初の計画と異なり困難となり,急遽,伝搬特性などの物理層データのみを実験によって取得した.取得したデータは,計算機シミュレーションのパラメータとして用い,アクセス制御の評価を可能な限り現実システムに近い状態で評価することが出来たと考える.無線通信工学今後の研究推進の方策として,研究期間の最終年度となるため現在までに取得したデータをまとめることを中心に行う.また,まとめた結果は,国際会議や査読付き論文として投稿し,これまでの研究成果について対外的に評価を仰ぐこととする.ただし,研究成果をまとめるに当たって,不十分なデータや今後の研究へ発展させるような内容については今年度も継続して,計算機シミュレーションの評価や実験を行っていく予定である.

本研究の目的に対し,平成25年度はやや遅れて進展している.当初の予定では,スループット,伝送効率以外に,アプリケーションとして映像配信ストリーミング,音声通話,TVシステムなどを,様々なネットワーク構成において評価予定であった.しかし,アプリケーションの設定や評価パラメータの準備は完了しており動作確認までは終えている段階であるが,詳細なネットワーク構成やトラヒック量の変化などを設定した十分な評価が行えていない状態である.但し,計算機シミュレーションツールのモデル化や,基礎評価としての考案方式の有効性を確認する点については十分行っており,平成26年度には前年度達成していない評価部分については即座に対応が可能な状態である.また,平成25年度に得られた結果は,電子情報通信学会ソサイエティ大会,総合大会および電子情報通信学会コミュニケーションクオリティ研究会において発表した.FPGAなどのソフトウェア無線機を導入予定であったが,当初の計画を変更し,システム装置としての評価ではなく個別の物理的実験によって研究の修正を行った.このため,ソフトウェア無線機の導入経費が残ってしまった.今後の研究推進の方策として,これまで評価を行ってきたデータをまとめることと,前年度までに達成しなかったアプリケーションを含めた評価を早急に実施することである.評価を継続して進めていく上で,考案技術の課題などが発生した場合には,考案技術の改良を行い追加評価・検証を実施する予定である.更に,FPGA(Field-Programmable Gate Array)などのソフトウェア無線装置を導入し,考案技術を実装して実験を行うと共に,計算機シミュレーションの評価との比較を実施する.FPGAは,現在,GNU RadioとUSRPと呼ばれるソフトウェア無線装置を所有しており,これを利用する予定である.本年度では,システム装置としての評価の代わりに,取得した物理的実験データを計算機シミュレーションで利用し継続して評価を行うことを予定している.このため,平成27年度上旬の早い時期に,計算機シミュレーションサーバを強化するために,サーバマシンの追加と,並列処理を行うためのソフトウェアを導入する予定である.次年度使用額(残金)が生じた理由として,平成25年度に予定していたアプリケーションを含めた詳細な計算機シミュレーションツールの準備が不十分であったため,計算機シミュレーション用の高処理なサーバ(ワークステーション)を必要とせず,導入を見送ったためである.平成26年度は平成25年度に予定していたアプリケーションを含めた詳細な計算機シミュレーションツールの準備を早々に完了し,これらの評価を実施するため,計算機シミュレーション用のサーバー(ワークステーション)を導入する予定である.
腰部神経根症モデルにおける脊髄後角細胞の発火頻度の経時的変化に関する研究

腰椎椎間板ヘルニアなどに伴う神経根症では神経圧迫により強い疼痛がみられることが多い。そこで、我々は急性期の神経圧迫障害による疼痛のメカニズムを解明するために坐骨神経圧迫による急性期の神経圧迫障害モデルを作成し、それが脊髄後角ニューロンの活動性に及ぼす影響について調査した。実験には、13匹の雄のS-Dラットを使用した。腰髄部後角内で、外的機械刺激(brush、press、pinch、squeeze)に反応する広域作動性ニューロン以下WDR neuron(N=13)を導出し、坐骨神経の圧迫前、圧迫中、圧迫解放後におけるWDR neuron安静時の自発発火頻度の変化や各刺激に対して反応する発火頻度の変化を経時的に記録した。神経圧迫は坐骨神経を把持力120gのクリップを用いて30分間把持し行った。坐骨神経圧迫後10分で、brush、press、pinch刺激に対する反応は有意に抑制された。各刺激に対する反応の最大減少率はbrush:80%、press:81%、pinch:70%、squeeze:38%であった。press、pinch刺激に対する反応は、圧迫解放後、徐々に回復した。もっとも侵害性の強い皮膚刺激であるSqueeze刺激に対する反応は、実験を通して有意な変化を認めなかった。WDR neuronの自発活動放電は、13例中11例で神経圧迫後1-4分間の一時的な発火頻度の増加を認めた。圧迫解放後にも8例に同様の一時的な発火頻度の増加を認めた。本実験の結果は、坐骨神経の圧迫により、脊髄後角内WDR neuronの一時的な自発発火頻度の増加と、外的機械刺激に対する反応の減少を示していた。特に、非侵害刺激(Aβ)に対する反応は、侵害刺激(Aδ/C)に対する反応より減少していた。また、神経圧迫解放後に、弱侵害刺激(press、pinch)に対する反応は非侵害刺激(brush)に対する反応よりも、初期の段階で回復傾向にあった。(目的)腰部神経根症症例では腰痛のみならず下肢の痛み、しびれ、異常感覚や感覚麻痺症状が出現する事が多い。これらの異常発生のメカニズムを解明するために急性神経根症動物モデルを作成しそれに伴う脊髄細胞の機能的変化を電気生理学的に記録し検討した。(方法)ネンブタール麻酔下にラットを定位脳固定装置に設置した後、腰髄膨大部にある広域作動性ニューロンの単一ユニットポテンシャルを同定しそのニューロンの外的刺激に対する反応を記録した。神経圧迫に伴う脊髄細胞の機能的変化は記録中、坐骨神経を動脈クリップで圧迫し経時的なニューロンの外的刺激に対する反応性の変化を記録して行った。(結果)広域作動性ニューロンは坐骨神経を圧迫するとその直後より数分間持続する安静時放電の増加をみた。圧迫後10分以上経過すると触覚、圧痛覚刺激などの外的刺激に対する細胞の反応はいずれも低下したがとりわけ触覚刺激に対する反応が低下した。逆に強く皮膚を圧迫したときの変化は触覚刺激に比して小さいものであった。圧迫するため把持していた動脈クリップを除去すると再び数分間持続する安静時放電の増加をみた。圧迫解除後の外的刺激に対する脊髄後角細胞の反応の回復は皮膚圧迫刺激に対する反応が比較的回復しやすいのに対して、触覚刺激によるものは回復が乏しかった。(考察)神経圧迫では小径線維に比して大径線維がより障害を受けやすいと言われている。

今回の結果は神経根症のような神経圧迫状態においても比較的大径線維によって伝達されると考えられている触覚がより障害を受けやすくまた同時に回復もしにくいことを示唆した。逆に比較的小径線維によって伝達されているとされる痛覚は神経圧迫による変化を受けにく回復もしにくいことを示唆した。また、神経圧迫や解除時にみられた安静時自発放電は、しびれや自発痛などの存在を示すと考えられた。腰椎椎間板ヘルニアなどに伴う神経根症では神経圧迫により強い疼痛がみられることが多い。そこで、我々は急性期の神経圧迫障害による疼痛のメカニズムを解明するために坐骨神経圧迫による急性期の神経圧迫障害モデルを作成し、それが脊髄後角ニューロンの活動性に及ぼす影響について調査した。実験には、13匹の雄のS-Dラットを使用した。腰髄部後角内で、外的機械刺激(brush、press、pinch、squeeze)に反応する広域作動性ニューロン以下WDR neuron(N=13)を導出し、坐骨神経の圧迫前、圧迫中、圧迫解放後におけるWDR neuron安静時の自発発火頻度の変化や各刺激に対して反応する発火頻度の変化を経時的に記録した。神経圧迫は坐骨神経を把持力120gのクリップを用いて30分間把持し行った。坐骨神経圧迫後10分で、brush、press、pinch刺激に対する反応は有意に抑制された。各刺激に対する反応の最大減少率はbrush:80%、press:81%、pinch:70%、squeeze:38%であった。press、pinch刺激に対する反応は、圧迫解放後、徐々に回復した。もっとも侵害性の強い皮膚刺激であるSqueeze刺激に対する反応は、実験を通して有意な変化を認めなかった。WDR neuronの自発活動放電は、13例中11例で神経圧迫後1-4分間の一時的な発火頻度の増加を認めた。圧迫解放後にも8例に同様の一時的な発火頻度の増加を認めた。本実験の結果は、坐骨神経の圧迫により、脊髄後角内WDR neuronの一時的な自発発火頻度の増加と、外的機械刺激に対する反応の減少を示していた。特に、非侵害刺激(Aβ)に対する反応は、侵害刺激(Aδ/C)に対する反応より減少していた。また、神経圧迫解放後に、弱侵害刺激(press、pinch)に対する反応は非侵害刺激(brush)に対する反応よりも、初期の段階で回復傾向にあった。
QCDの非摂動的手法を用いた真空及び有限密度におけるハドロンの構造の研究

(1).有限温度におけるシグマ中間子のスペクトル関数の研究有限温度におけるシグマ中間子のスペクトルに対するパイ中間子の熱的な幅の効果の研を行った。σ中間子は二つのパイ中間子と強く結合しているため0温度では不安定な粒子であり、スペクトル関数に現れる共鳴の幅は非常に広い。しかし有限温度(カイラル相転移以下)では、カイラル対称性の部分的な回復によりσ中間子の質量は減少しパイ中間子の質量は増大する。ということはσ中間子の質量はパイ中間子の質量のちょうど2倍となる温度があることになり、そのときシグマ中間子のスペクトルのしきい値近傍が増幅されることがこれまでの研究で指摘されている。しかしながら、有限温度ではσ中間子が崩壊した先のパイ中間子も熱浴中のパイ中間子を吸収してσ中間子に変われるため大きな幅を持つ。従来の研究ではσ中間子の自己エネルギーを1ループまでしか計算していないため、σ中間子が崩壊した先のパイ中間子が幅を持つことは考慮されていない。これを考慮した場合、しきい値近傍の増幅は起こらない可能性がある。そのためには2ループ以上の自己エネルギーのダイアグラムを計算する必要がある。私はこれと有効的に同じ方法を用いてシグマ中間子のスペクトルを解析する研究を行った。その方法は、パイ中間子の質量をその熱的な幅に相当する虚数部分を持った複素質量で置き換えた1ループの自己エネルギーを用いてシグマ中間子のスペクトルを求めるという方法である。パイ中間子の複素質量は、我々の以前の研究ですでに求められている、プロパゲーターのポールとして与えることができる。その結果、パイ中間子が幅を持つことは考慮されていない従来の研究で予言されたしきい値近傍の増幅は起こらないことが示された。(2).クオーク物質におけるカラー強磁性相の研究最近岩崎と森松によって、クオーク物質中でハドロン相とカラー超伝導相の間にカラー強磁性相が実現する可能性があることが示された。昔から有効ポテンシャルが有限の磁場で最低になることはよく知られている。しかし、非対角グルーオンに不安定モードがあるためこの状態は不安定であることもよく知られている。岩崎と森松は、強磁場中の二次元電子系との類似性に着目し、非対角グルーオンの不安定モードが量子ホール状態に入って安定化することにより、強磁性状態が安定化することを示した。彼らの考察は簡単のためにSU(2)ゲージ理論の枠内で行われていた。そこで私は現実の強い相互作用を記述するSU(3)ゲージ理論への拡張を試みた。SU(2)ゲージ理論では不安定モードは一つであったのに対し、SU(3)ゲージ理論では三つ現れる。3つが全てそれぞれ量子ホール状態に入ることはあり得ず、安定化の仕方として二つのケースがある。一つは、最も不安定なモードが量子ホール状態に入る場合である。そのとき他の二つの不安定モードはヒッグス機構により安定モードに変わってしまう。もう一つのケースは不安定性の低い方のモード二つが量子ホール状態に入る場合で、このときもヒッグス機構により最も不安定だったモードは安定化する。しかし二つのケースでエネルギーを比較すると、後者の方が実現する可能性が高い。次に、高密度でどうのようにカラー超伝導相に移行するかを調べた。その結果、カラー強磁性状態は2CSのカラー超伝導状態と共存できることがわかった。前年度に引き続き今年度も有限温度におけるシグマ中間子のスペクトル関数の研究を行った。今年度の成果は2つある。1つは、有限温度における、シグマ及びパイ中間子のスペクトル関数の、空間運動量依存性を調べ、明らかにした。また得られたスペクトルを、プロパゲーターのポールの観点から理解することに成功した。この内容は論文にまとめ、Physical Review Dに受理されている。もう一つの大きな成果は、有限温度におけるシグマ中間子のスペクトルに対するパイ中間子の熱的な幅の効果を明らかにしたことである。従来の研究では、カイラル対称性の部分的な回復のシグナルとして、シグマ中間子のスペクトルのしきい値近傍が増幅することが示されていたが、その解析においては、シグマが幅を持ったパイに崩壊することは考慮されていなかった。我々は、この効果を適切な方法でとりこむことに成功し、しきい値近傍の増幅は弱められること示した。この結果は論文にまとめ、現在投稿準備中である。

私はこれと有効的に同じ方法を用いてシグマ中間子のスペクトルを解析する研究を行った。その方法は、パイ中間子の質量をその熱的な幅に相当する虚数部分を持った複素質量で置き換えた1ループの自己エネルギーを用いてシグマ中間子のスペクトルを求めるという方法である。パイ中間子の複素質量は、我々の以前の研究ですでに求められている、プロパゲーターのポールとして与えることができる。その結果、パイ中間子が幅を持つことは考慮されていない従来の研究で予言されたしきい値近傍の増幅は起こらないことが示された。(2).クオーク物質におけるカラー強磁性相の研究最近岩崎と森松によって、クオーク物質中でハドロン相とカラー超伝導相の間にカラー強磁性相が実現する可能性があることが示された。昔から有効ポテンシャルが有限の磁場で最低になることはよく知られている。しかし、非対角グルーオンに不安定モードがあるためこの状態は不安定であることもよく知られている。岩崎と森松は、強磁場中の二次元電子系との類似性に着目し、非対角グルーオンの不安定モードが量子ホール状態に入って安定化することにより、強磁性状態が安定化することを示した。彼らの考察は簡単のためにSU(2)ゲージ理論の枠内で行われていた。そこで私は現実の強い相互作用を記述するSU(3)ゲージ理論への拡張を試みた。SU(2)ゲージ理論では不安定モードは一つであったのに対し、SU(3)ゲージ理論では三つ現れる。3つが全てそれぞれ量子ホール状態に入ることはあり得ず、安定化の仕方として二つのケースがある。一つは、最も不安定なモードが量子ホール状態に入る場合である。そのとき他の二つの不安定モードはヒッグス機構により安定モードに変わってしまう。もう一つのケースは不安定性の低い方のモード二つが量子ホール状態に入る場合で、このときもヒッグス機構により最も不安定だったモードは安定化する。しかし二つのケースでエネルギーを比較すると、後者の方が実現する可能性が高い。次に、高密度でどうのようにカラー超伝導相に移行するかを調べた。その結果、カラー強磁性状態は2CSのカラー超伝導状態と共存できることがわかった。
海外の博物館への開発援助活動に対する評価方法の研究

2018年度は産前・産後休業、育児休業のため、計画していたエジプトにおける利害関係者の文化遺産の価値調査と分析を行うことができなかった。休業前の期間は、国内で実施可能な研究を中心に行うこととし、具体的には2018年2月のエジプト現地調査において試験的に行った、エジプトの文化遺産保護事業における一般的に援助事業で利用される評価と新規の評価方法の適用の比較に関して分析を試みた。妊娠期間及びその後の産前・産後休業、育児休業があり、海外調査を実施することが難しかったため。2019年度は計画では最終年度ではあるが、昨年度妊娠期間及びその後の産前・産後休業、育児休業のため、研究に遅れが出たことから、事業期間延長承認申請を予定している。エジプトにおいて利害関係者の文化遺産の価値調査と分析を行う他、2018年2月のエジプト現地調査において試験的に行った、エジプトの文化遺産保護事業における一般的に援助事業で利用される評価と新規の評価方法の適用の比較に関する分析を継続して行う。また、別の事例にも当てはめ、検証を重ねる予定である。文化遺産保護法に関しては、動産文化財の取り扱いを中心に引き続き調査を進める必要がある。本研究は、文化遺産国際協力の中でも、特に昨今、世界各地で増加している日本による博物館援助事業に焦点を当て、文化遺産マネジメントの立場から博物館援助事業の効果的な計画と運営方法について提案することを目的とする。昨今、開発援助機関による世界各地における博物館建設を含む文化遺産を活用した開発協力が増加している。しかし、開発援助機関が行う画一的な事業評価が原因となり、事業が適切に実施されていないという問題が起きていることが発端である。本研究では、関係者への聞き取り調査などを通して、これまでの事業の評価方法を検証し、適切な博物館援助事業を行うための指針の確立を目指す。2017度は、通年を通して、開発援助事業における事業評価手法の検証、エジプトの文化遺産保護制度、歴史、運用状況調査、利害関係者の文化遺産の価値調査と分析に取り組んだ。その結果、開発援助事業における事業評価手法の検証に関しては、当初の予定よりも進んだため、新旧手法を事例に適用して比較を試みている。エジプトの文化遺産保護制度、歴史、運用状況調査に関しては、その成果の一部を、2017年10月に文化遺産保護法に関するワークショップを開催して発表した他、2017年10月の日本オリエント学会第59回大会において発表した。評価手法の検証と利害関係者の文化遺産の価値調査のため、2018年2月に研究協力者とともにエジプトにおいて現地調査を行った。2017年度に計画していた内容は、開発援助事業における事業評価手法の検証、エジプトの文化遺産保護制度、歴史、運用状況調査、利害関係者の文化遺産の価値調査と分析の三項目である。第一に、開発援助事業における事業評価の手法に関しては、研修やワークショップに参加した他、研究協力者と合同で検証を行い、手法の確立・発展の経緯について把握し、現在の課題を抽出することができた。研究が予定よりも進んだため、先行事例の比較ではなく、新旧手法の適用からの比較を試みることにした。2018年2月のエジプト現地調査において、ある文化遺産保護事業を一例に、試験的に新旧評価を行い、比較を試みた。第二に、エジプトの文化遺産保護の制度と歴史、及び、その運用状況に関しては、文化遺産保護法の文献収集や法律の原文の入手を行い、その理解を深めた。また文化遺産保護法の研究手法の検討のため、2017年10月16日にワークショップ「文化財保護法・保護制度研究への様々なアプローチ」を開催し、文化遺産保護法分析を専門とする研究者4名とともに発表を行い、意見を交換した。また、調査の成果の一部を2017年10月29日の日本オリエント学会第59回大会において「ヒストリックカイロにみるエジプトの文化遺産保護制度の課題」としてまとめ発表した。第三の利害関係者の文化遺産の価値調査と分析に関しては、利害集団のうち一部に対して試験的に行い、今年度の目標である効果的なインタビュー方法については、社会調査の専門家に研究協力仰ぎ、助言を得ながら、適切な方法に関して候補を絞った。計画よりも進んだ点としては、最終的な目的である新しい評価方法と基準のための試みとして、異なる手法の導入に関して立場の違う3つの利害集団、JICA(支援側)、エジプト政府、事業関連スタッフそれぞれのヒアリングを行った。2018年度は計画通り、エジプトにおいて利害関係者の文化遺産の価値調査と分析を行う他、2018年2月のエジプト現地調査において試験的に行った、エジプトの文化遺産保護事業における一般的に援助事業で利用される評価と新規の評価方法の適用の比較に関する分析を行う。

エジプトにおいて利害関係者の文化遺産の価値調査と分析を行う他、2018年2月のエジプト現地調査において試験的に行った、エジプトの文化遺産保護事業における一般的に援助事業で利用される評価と新規の評価方法の適用の比較に関する分析を継続して行う。また、別の事例にも当てはめ、検証を重ねる予定である。文化遺産保護法に関しては、動産文化財の取り扱いを中心に引き続き調査を進める必要がある。計画では、初年度に、カメラ等備備品とパソコン等の消耗品の購入費を計上した。しかし、所属先において学外を含む大規模なオフィスの引っ越しが計画されており、機器の煩雑な取り扱いを懸念し、引っ越し完了後に購入する予定だったが、引っ越しが延期を重ねた結果、購入ができなかった。引っ越し完了次第購入する予定である。妊娠期間及びその後の産前・産後休業、育児休業があり、海外調査を実施することが難しかったため。
ヒドラ細胞外マトリックスの欠失、再合成が細胞構造、細胞活動に影響する機構の探求

1細胞外マトリックスが形態形成に及ぼす影響メソグリアの欠失と形態形成に部域的な相関が強く認められたことから、形態形成に関して何らかの役割を担うことが強く示唆された。一方、メゾグリアの欠失はそれ自体の再合成を活性化し、欠失を解消する方向へと展開した。そこで、メゾグリア再合成と形態形成の相関を調べるために次の実験を行った。ヒドララミニンB1 chain遺伝子のmRNAと相補的な配列を持つチオオリゴヌクレオチドを合成し、細胞内へエレクトロポレーションによる導入を試みた。これは、理想的にはラミニンB1 chain遺伝子と相同部分の結合による遺伝子発現の阻害をもたらし、この遺伝子の擬似的なノックアウトにつながるはずである。仮にこのラミニンB1 chainの新たな合成がヒドラ頭部再生などの形態形成にとって必須であれば、遺伝子のノックアウトは形態形成のノックアウトに直結するはずである。この実験、および、同様の目的のためにRNAi法を用いた二重らせんのRNAの導入の結果、ラミニンの発現が予測通りに低下することを明らかにした。更にこの低下した個体では、頭部再生が有意に低下するのが認められ、このラミニン遺伝子の発現が形態形成に影響を及ぼす可能性が強く示唆された。2細胞外マトリックスが神経網形成、上皮細胞増殖に及ぼす影響の解析ヒドラメソグリアの合成を選択的に阻害する効果がある薬剤やメソグリア成分に対する抗体、及び外科的手法でメソグリアを欠失させた個体を作成し、欠失部分の神経網形成、細胞増殖に細胞外マトリックスが直接関与しない可能性を支持する。本研究の目的は、ヒドラ細胞外マトリックス(メソグリア)が細胞増殖、細胞分化、形態形成、その他の諸現象に果たす役割を調べることである。生体系を用いてこれらのことが調べられるという点で、ヒドラは非常に有用な実験動物だと考えられる。しかし、ヒドラメソグリアの動態、生成機構などはまだほとんどわかっていない。そこで本年度は、まず研究代表者が、メソグリアの完全な欠失が上皮細胞の増殖に及ぼす影響を詳細に調べた。この問題に対して、海外の研究協力者からはマトリックスの欠失が細胞増殖を顕著に低下させることを示唆する結果が報告されている。しかし、これらの実験はすべてヒドラ頭部を切断した傷口という特殊な環境で行われていた。本研究では、マトリックスを欠失させるが個体への構造的影響を最小限にするやりかたでメソグリア欠失の影響を調べた。その結果、興味深いことに、細胞増殖頻度には大きな変化は認められなかった。これまで、培養細胞を用いた結果から正常な上皮細胞の増殖能は、基底膜への接着に大きく依存すると考えられてきたが、生体系を用いた本研究の結果は、この仮説とは大きく異なる。その理由がなぜかは非常に興味深く、今後解明すべき課題である。ヒドラは散在神経系を持っている。その形成、維持に細胞外マトリックスが密接に関わる可能性が考えられている。本年度は研究分担者が、細胞外マトリックスの合成阻害が神経回路網形成に及ぼす影響を詳細に調べた。その結果、明確な影響は認められなかった。そこで、次にマトリックスの完全な欠失が神経網形成に及ぼす影響を調べる実験を継続して行っている。細胞外マトリックス(ECM)の欠失が細胞増殖に及ぼす影響の解明前年度に引き続き、ECMの欠失が細胞増殖に及ぼす影響を調べた。前年度の観察では、上皮細胞の分裂頻度に変化が見られないことを報告した。その後、実験に用いているキメラ系統が、作成後長期間を経過して元の野生系統と比べてECM欠失後の回復が有意に速いことがわかった。この性質は、ECM欠失が長期的に及ぼす影響を調べるのには不適切である。このため、あえて、キメラ系統を作成し直して実験をやり直すことにした。現在、再クローンを行っている。

細胞外マトリックス(ECM)の欠失が頭部再生に及ぼす影響の解明前年度の実験から、頭部再生が、ECM欠失部域で相対的に起きやすいことを示す結果を得た。この結果から、ECMが頭部形成に影響する具体的機構として、(1)その欠失が遺伝子発現パターンを変化させ、頭部形成を活性化する可能性と、(2)ECMの欠失が構造的な障壁を取り除く要因となり、再生活性化につながる可能性、が考えられた。これらの可能性を調べるために、頭部再生を多様な条件下で行わせ、触手再生パターンを調べた。その結果、頭部再生力が最も強い頭部直下の組織では、ECM欠失部域以外の組織から再生が起きる場合があることが新たにわかった。この事実は決定的ではないが、(2)の可能性を支持すると考えられる。細胞外マトリックス(ECM)の欠失が神経細胞分布に及ぼす影響の解明神経細胞の走行パターンが、細胞が通常接着しているECMの欠失による影響を受けるがどうかは興味深い問題である。前年度は薬剤によりECMにダメージを与えることによる影響を調べた。本年度は、それに加えて欠失の影響を調べる実験を開始し、継続中である。1細胞外マトリックスが形態形成に及ぼす影響メソグリアの欠失と形態形成に部域的な相関が強く認められたことから、形態形成に関して何らかの役割を担うことが強く示唆された。一方、メソグリアの欠失はそれ自体の再合成を活性化し、欠失を解消する方向へと展開する。そこで、ラミニンB1 chain遺伝子のmRNAと相補的な配列を持つチオオリゴヌクレオチドを合成し、細胞内へのエレクトロポレーションによる導入を試みた。これは、理想的にはラミニンB1 chain遺伝子との相同部分の結合による遺伝子発現の阻害をもたらし、この遺伝子の擬似的なノックアウトにつながるはずである。仮にこのラミニンB1chainの新たな合成がヒドラ足部再生などの形態形成にとって必須であれば、遺伝子のノックアウトは形態形成のノックアウトに直結するはずである。この実験、および、同様の目的のためのRNAi法を用いた二重らせんのRNAの導入の結果、ラミニンの発現が予測通りに低下することを明らかにした。更にこの低下した個体では、頭部再生が有意に低下するのが認められ、このラミニン遺伝子の発現が形態形成に影響を及ぼす可能性が強く示唆された。2細胞外マトリックスが神経網形成、上皮細胞増殖に及ぼす影響の解析ヒドラメソグリアの合成を選択的に阻害する効果がある薬剤やメソグリア成分に対する抗体、及び外科的手法でメソグリアを欠失させた個体を作成し、欠失部分の神経網形成、上皮細胞増殖への影響を調べた。その結果、いずれの条件下でも欠失の効果は認められなかった。この結果は、神経網形成、細胞増殖に細胞外マトリックスが直接関与しない可能性を支持する。
ヒトパピローマウイルス検査の臨床応用

本研究の目的は子宮頸癌の原因ウイルスであるヒトパピローマウイルス(HPV)のウイルスDNA検出検査や抗体検査が、子宮頸部前癌病変患者のフォローアップに有用であるかどうかを検討することである。子宮頸部細胞診軽度異常の患者570名のフォローアップ・データの解析から、子宮頸部からどのHPV型が検出されるか、検出されるHPV型に対する抗体を保有しているかどうかが、その後の高度病変への進展リスクを予測する上で役立つことを報告した。子宮頸癌の原因ウイルスであるヒトパピローマウイルス(HPV)のウイルスDNA検出検査や抗体検査が、子宮頸部前癌病変患者のフォロー・アップなどの実地臨床に有用であるかどうかを検討することを目的として研究を行っている。多施設共同研究として行われた子宮頸部細胞診軽度異常(LSIL:low-grade squamous intraepithelial lesion)の患者570名のフォローアップ・データの解析から、子宮頸部から検出されるHPVの型がその後の高度前癌病変(CIN3:cervical intraepithelial neoplasia grade 3)への進展リスクと密接に関連していることがわかった。このことはHPVDNA型判定法がLSIL患者の経過観察において大いに役立つことを示している。この成果はInternational Journal of Cancerで英文論文として報告される予定である(in press)。これらの患者を対象にHPVに対する中和抗体の測定とその結果の解析を進めている。HPV16 DNA陽性のLSIL患者42名のなかで、中和抗体陽性者で病変が存続しやすい傾向がみられたが、有意差はなかった(log-ranktest,P=0.24)。一方、CIN3へ進展した6名はすべて中和抗体陽性であり、進展リスクには有意差を認めた(log-rank test,P=0.03)。中和抗体はそれまでの持続感染による抗原刺激を反映して産生されると考えられ、LSIL患者におけるHPV血清中和抗体の測定はCIN3への進展リスクの評価に役立つ可能性がある。この中和抗体研究の結果については、現在論文投稿準備中である。多施設共同研究として行われた子宮頸部細胞診軽度異常(LSIL:low-grade squamous intraepithelial lesion)の患者570名のフォローアップ・データの解析から、子宮頸部から検出されるHPVの型がその後の高度前癌病変(CIN3:cervical intraepithel ial neoplasia grade 3)への進展リスクと密接に関連していることがわかった。HPV16 DNA陽性のLSIL患者42名のなかで、CIN3へ進展した6名はすべて中和抗体陽性であり、統計的に有意差を認めた(P=0.03)。この中和抗体研究の結果については、英文論文として報告予定である。現在は、子宮頸がん検診の陽性者のなかで精密検査としての2次検診をただちに必要としない低リスクの集団を見分けるトリアージにHPVタイピング検査が有用であるかということについても検討している。さらに、子宮頸がん検診の陽性者のなかで精密検査としての2次検診をただちに必要としない低リスクの集団を見分けるトリアージにHPVタイピング検査が有用であるかということについても解析を行っている。前癌病変のリスク評価にHPVタイピング検査が有用であることを示す論文を発表した。HPVタイピング検査とHPV抗体検査を組み合わせることによってさらにきめ細かいリスク評価ができるという論文も平成24年度中に発表できる予定である。現在は、がん検診にて細胞診異常を指摘された女性に対して、2次検診をただちに必要としない低リスクの女性を見分けるトリアージとしてHPVタイピング検査が有用であるかどうかと検討している。すでにデータはかなり蓄積しており、平成24年度中には英文論文として発表することが可能である。しかし、前癌病変治療後のHPV検査の有用性に関する研究については、計画よりも遅れている。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度は本研究の最終年度であることから、すでに蓄積されたデータの解析を行って英文論文として発表することを目指している。前癌病変治療後のHPV検査の有用性に関する研究については、研究費用が不足していることや当院のみでは症例数が確保できないことから、さらに研究費を確保した上で前癌病変患者の治療を多く手がける施設との多施設共同研究の形を取ることが必要であると考えている。
ホルモン非依存性乳癌の細胞増殖機序解明(ER陰性HER2陰性乳癌と転写因子異常)

【背景と目的】乳癌治療において、ホルモン受容体とくにestrogenreceptor α(ERα)とhumanepidermalgrowthfactor receptor-2(HER2)は、代表的な細胞の分化増殖調節因子であり、また多くの治療薬開発の標的分子である。一方、ERα、HER2いずれも陰性の乳癌は予後不良であるが新たな治療戦略の展開は見られていない。現在までの、われわれの検討により、ERα陰性・HER2陰性乳癌においては、細胞周期関連転写因子E2Fの高発現が認められることが明らかになっている。よって、ERα陰性・HER2陰性乳癌の細胞増殖機構、とくに細胞周期関連転写因子E2Fの異常の関与を明らかにすることを目的として本研究を行なった。【方法および結果】1.E2F-5遺伝子異常の有無2.ヒト乳癌培養細胞株を用いた検討ER陽性細胞(MCF-7),ER陰性細胞(MDA-MB231,Hs578T)を細胞周期を同調させて培養し、核および細胞質内のE2F-5蛋白量を解析した。いずれの培養細胞株においても、G1期においてE2F-5蛋白量が多く、S期において低下する傾向が確認された。【背景と目的】乳癌治療において、ホルモン受容体とくにestrogenreceptor α(ERα)とhumanepidermalgrowthfactorr eceptor-2(HER2)は、代表的な細胞の分化増殖調節因子であり、また多くの治療薬開発の標的分子である。現在までの、われわれの検討により、ERα陰性・HER2陰性那癌においては、細胞周期関連転写因子E2Fの高発現が認められることが明らかになっている。ERα陰性・HER2陰性乳癌の細胞増殖機構を明らかにすることを目的として本研究を行なった。【本年度の研究成果】1.ERα陰性・HER2陰性乳癌の細胞増殖機序をシグナル伝達の特徴から検討した。乳癌の新鮮凍結材料を用いたwestern blottingにより、MAPK、Aktとそれぞれのリン酸化蛋白量を検討した。ERα陰性・HER2陰性乳癌においては、他群に比較してAktのリン酸化が有意に高い症例群があることが明らかになり、免疫組織化学的にも確認された(Cancer Science 98;1889-2283,2007)。2.この点について、知的財産所有権を出願し、国内外ともに手続きが完了した。【背景と目的】乳癌治療において、ホルモン受容体とくにestrpgen receptorα(ERα)とhumanepidermalgrowthfactor receptor-2(HER2)は、代表的な細胞の分化増殖調節因子であり、また治療薬開発の標的分子である。一方、ERα、HER2いずれも陰性の乳癌に関しては、新たな治療戦略が模索されている。われわれは、現在までにERα陰性・HER2陰性乳癌においては細胞周期関連転写因子E2Fの高発現が認められることを明らかにしてきている。【研究成果】本研究助成金による検討により、2007年度にE2F-5遺伝子異常(E2F-5遺伝子点突然変異解析、E2F-5遺伝子増幅)の有無について報告した。その後、E2F-5遺伝子産物(蛋白)発現について、臨床病理学的検討を行い、以下のE2F-5陽性乳癌の特徴を明らかにした。3)E2F-5陽性乳癌は、リンパ節陰性群について再発症例が多いこと。これらの内容起ついて論文投稿し掲載された(Br. J. Cancer 100;764-771,2009)。