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脊柱靭帯骨化症の薬物治療戦略を構築するための分子標的の探索

脊柱後縦靱帯骨化症(OPLL)発症へのP2Y1受容体の関与を明らかにするため、P2Y1遺伝子を脊柱靱帯OPLL細胞に導入した。その結果BMP-2とSox9の遺伝子発現及び蛋白発現は著明に増強したが、正常靱帯細胞では変化がなかった。またその増加はP2Y1受容体阻害薬で抑制された。P2Y1導入後4日で、OPLL細胞でカルシウム沈着が認められた。これらの結果は、P2Y1受容体がOPLL患者の異所性骨形成で重要な役割を果たすこと、またその受容体に作用する薬物が治療薬のシーズとなる可能性が示された。平成20年度は異所性骨化に関連した受容体の探索を計画した。1.患者の骨化した靱帯組織と正常靱帯組織から調製した脊柱靱帯細胞間で、発現する受容体の差異を比較検討した。2.中でも細胞外ヌクレオチド受容体P2Y1の発現が患者由来の靱帯細胞で高発現していた。3.同受容体のリガンドであるATP添加により、骨化関連遺伝子の発現が患者由来の細胞で有意に増加し、その増加は受容体アンタゴニストによって抑制された。(1-3は次ページ掲載の雑誌論文1)4. P2Y1高発現が靱帯細胞の異所性骨化における必要十分条件かどうかを明らかにする目的で、骨化患者由来の靭帯細胞と正常靱帯細胞のそれぞれにP2Y1受容体遺伝子を導入し、過剰発現させた。5. P2Y1の過剰発現による、骨化関連遺伝子の発現変化を調べたところ、BMP2が患者由来の靱帯細胞で有意に増加したが、正常靱帯細胞では変化が認められなかった。このことは、1)P2Y1受容体の高発現は異所性骨化に関与する、2)しかし、骨化に至るためには、P2Y1の高発現以外にも重要な因子が必要である、3)患者由来の靱帯細胞は正常靱帯細胞とは異なる形質転換を起こしており、その環境下でP2Y1が高発現すると骨化傾向が高まることを示唆する。6.今後はP2Y1高発現を異所性骨化につなげる重要な因子を探索したいと考えている。【目的】脊柱靭帯骨化症(OPLL)は、単純X線写真側面像を基に、形態学的に連続型・分節型・混合型・限局型に分類されている.頚椎OPLLの自然経過および頚椎椎弓形成術後において骨化巣の進展が報告され,分節型・限局型と比較して連続型・混合型の方が骨化巣進展の傾向があると報告されているが,頚椎OPLL分類の違いに着目し比較した報告は少ない.頚椎OPLL連続型・混合型と分節型・限局型を比較することによって骨化巣を進展させる因子について検討した.【方法】OPLL患者由来の培養脊柱靭帯細胞を,頚椎X線写真および頚椎CTを用いてOPLL分節型・限局型およびOPLL連続型・混合型の2群に分類し、それに対照(コントロール)としての頚椎症性脊髄症(CSM)を加えて3群とした.それぞれの培養細胞に対して骨化誘導刺激として9時間の繰り返し進展刺激(Cyclic Stretch ; CS)を加えて遺伝子発現の変動を検討した.【結果】CSによりOPLL連続型・混合型では骨化抑制因子TSG-6の発現が有意に増加したが、OPLL分節型・限局型およびCSMでは有意な変動がみられなかった.【考察】TSG-6はBMPの受容体結合を抑制することによってBMPシグナルを抑制し,骨芽細胞分化を抑制すると考えられている.OPLL連続型・混合型でTSG-6の発現増加が認められ,OPLL分節型・限局型で有意な変動が認められなかった.骨化巣進展の傾向があるOPLL連続型・混合型では,TSG-6などが関与する骨芽細胞分化抑制の機構が十分に機能していない可能性があると考えられる。【結論】メカニカルストレスとしての繰り返し進展刺激よって,TSG-6の有意な発現増加がOPLL連続型・混合型でのみ認められた.骨芽細胞分化抑制機構およびTSG-6の役割についてさらなる検討が必要であるが、薬物治療の標的の候補としてTSG-6の重要性を明らかにできた。TSG-6の役割を更に様々な角度から検討する予定である.今回の研究で2つの重要な知見が得られた。1)我々は、脊柱靱帯組織由来の細胞に骨化促進刺激であるメカニカルストレスを掛けるとATPが遊離すること、骨化靱帯組織由来の細胞(OPLL)では正常の細胞(非OPLL)に比べて細胞外ATP受容体P2Y1を高発現していることから、P2Y1が靱帯の異所性骨化に関与する可能性を示唆していた(Sawada et al.2008;106:152-161)。

そこで今回はP2Y1を脊柱靱帯細胞に過剰発現させ、より直接的に異所性骨化へのP2Y1の関与を検討した。OPLL、非OPLLの両細胞にP2Y1を過剰発現させることができたが、その結果、OPLL細胞では骨化関連遺伝子の発現が著明に増大し、それはP2Y1拮抗薬の添加により強く抑制された。しかし非OPLL細胞では変化が認められなかった。またP2Y1を強制発現させた細胞を数日間培養すると、OPLL細胞でのみミネラル沈着(石灰化)が認められた。以上の結果はP2Y1がOPLL細胞の環境内で骨化促進的に機能することを示す(Calcif Tissue Int 2011:88:263-271)。脊柱靱帯骨化の機序において、臨床上重要と考えられるメカニカルストレスが骨化を促進することを分子レベルで説明できた点で重要な成果といえる。2)異所性骨化は内因性骨化抑制因子の機能不全によるという仮説を検証するため、脊柱靱帯細胞での骨化抑制因子の発現をスクリーニングしたところ、gremlinという蛋白質の発現が非OPLL細胞に比べてOPLLで有意に減少していることを見いだした。そこでgremlinをOPLL細胞に添加したところ、骨化関連遺伝子の発現が有意に減少した。このことは仮説を強く支持する。今後はgremlinの発現が低下する機序についてさらに検討を加える予定である。
生体吸収性マグネシウム合金の分解に伴う空孔形成挙動の評価手法開発

マグネシウム(Mg)合金は、生体内で分解し吸収される金属材料として、ステント・骨接合材等の医療応用が期待されている。しかし、体内での分解に伴う水素発生により埋入部周辺組織中に空孔が形成されること、それにより周辺組織の正常な修復・治癒過程が妨げられた臨床例が報告されている。従来の生体吸収性高分子・セラミック材料には分解に伴い水素発生するものはなく、組織中の空孔形成リスクの適切な評価法は存在しない。Mg合金製医療デバイスの成功のためには、組織中の空孔形成挙動の解明と、臨床前の適切な空孔形成リスク評価が必要である。そこで、本研究ではモデル生体組織中の空孔形成挙動の解明を行い、in vivoでの結果と比較することにより、空孔形成リスク評価法の確立を目指す。本年度は、昨年度開発した空孔形成挙動観察手法を用い、1)モデル組織の増粘剤濃度、2)Mg合金試料の分解速度を変化させて試験を実施し、空孔形成挙動制御因子について検討した。さらに、一部の合金試料については、in vivo埋植試験により空孔形成ならびに分解量を測定し、in vitro試験結果と比較した。その結果、モデル組織中の増粘剤濃度が高い(すなわち拡散速度が低い)ほど形成される空孔体積が大きくなること、純Mgについてはモデル組織中の拡散速度が低いほど分解量が大きくなることを確認した。また、試料の分解速度が大きいほど空孔形成量が大きくなることが確認された。in vivoでは血流量の小さい組織(すなわち拡散速度が低い)ほど、試料の分解量ならびに空孔形成量が大きく、in vitroと傾向が一致することが判明した。開発したin vitro空孔形成挙動観察手法を用い、気体・イオンの拡散速度が空孔形成量に影響することを明らかにした。さらに、純Mgについては拡散速度の低下に伴い、空孔形成量が増加するだけでなく腐食速度も増加することが判明した。また、分解・空孔形成量の傾向(拡散速度の低い組織の方が分解量・空孔形成量が大きくなる)はin vitro、in vivo間で一致することが確認された。以上から順調に進展していると判断した。開発した手法を評価法として汎用化するためには、モデル組織の性質が空孔形成量に及ぼす影響について詳細な検討が必要であると考えている。具体的には、pH(試料が分解するとpHが上昇するため)や温度(CT観察時にはインキュベータから取り出すため)の影響、さらに空孔形成率(全ガス発生量に占める滞留量)とモデル組織体積の関係等である。将来の課題としては、開発手法が形成された空孔の吸収挙動観察に適用可能性がある。生体内では埋植期間の増加に伴い試料の分解速度は低下、ガス発生量が低下するため、次第に形成された空孔が消失することが報告されている。実際のデバイス埋植治療においては、空孔が全く形成されないことが最も望ましいが、形成された空孔が速やかに消失すれば、組織修復への影響を抑えられる(最小限にできる)可能性がある。本手法を発展させ、形成された空孔の吸収挙動観察ならびに制御因子が解明できれば、リスク評価法として、より望ましい手法となると考える。マグネシウム(Mg)合金は、生体内で分解し吸収される金属材料として、ステント・骨接合材等幅広い領域での医療応用が期待されている。しかし、体内での分解に伴う水素発生により組織中に空孔が形成され、インプラント周辺組織の正常な修復を妨げる臨床例が報告されている。従来の生体吸収性材料には分解に伴い水素を発生するものはなく、組織中の空孔形成リスクの適切な評価法はない。Mg合金製デバイスの成功のためには、組織中の空孔形成挙動の解明と、臨床前の適切な空孔形成リスク評価が必要である。そこで本研究では、in vitroにおいて人体内環境の再現による空孔形成挙動の解明を行い、in vivoでの空孔形成量データと合わせ、空孔形成リスクの適切な評価手法の確立を目的とする。本年度は、in vitroにおける空孔形成挙動観察手法の開発を行った。組織中における空孔の形成はMg合金資料の分解速度と、水素の組織中における溶解・拡散速度に依存すると考えられる。発生した水素の全てが空孔として組織中に留まる訳ではなく、水素発生量と空孔体積は一致しない。そこで、モデル生体組織として増粘剤を添加した疑似体液を用い、Mg合金試料の浸漬試験を実施し、空孔が形成されるか否か、またその観察手法について検討した。同様に、in vivoについても、小動物を用いた空孔形成挙動観察のためのMg合金試料埋植条件ならびに試料処理法・観察条件の検討を行った。in vitroにおいては、開発した実験系において初期空孔形成が認められ、CT観察により同一試料について空孔の増大・縮小を継時的かつ定量的に測定可能となった。in vivoにおいては、軟組織中への小型試料の埋植後、一定期間経過後に埋植部周辺を切り出し組織ごとCT観察することにより、空孔形成の有無・体積の測定が可能であることが判明した。本研究の主目的のために最も重要である、in vitroにおける空孔形成挙動観察のための実験系を確立できたことの意味は大変大きい。得られたデータから、理論的扱いも可能になるため、手法としての有用性が高い。比較データとして取得を予定しているin vivo空孔形成挙動についても、その実験手法・観察条件を確立できたことは重要である。したがって、おおむね順調に進展していると判定した。

しかし、体内での分解に伴う水素発生により埋入部周辺組織中に空孔が形成されること、それにより周辺組織の正常な修復・治癒過程が妨げられた臨床例が報告されている。従来の生体吸収性高分子・セラミック材料には分解に伴い水素発生するものはなく、組織中の空孔形成リスクの適切な評価法は存在しない。Mg合金製医療デバイスの成功のためには、組織中の空孔形成挙動の解明と、臨床前の適切な空孔形成リスク評価が必要である。そこで、本研究ではモデル生体組織中の空孔形成挙動の解明を行い、in vivoでの結果と比較することにより、空孔形成リスク評価法の確立を目指す。本年度は、昨年度開発した空孔形成挙動観察手法を用い、1)モデル組織の増粘剤濃度、2)Mg合金試料の分解速度を変化させて試験を実施し、空孔形成挙動制御因子について検討した。さらに、一部の合金試料については、in vivo埋植試験により空孔形成ならびに分解量を測定し、in vitro試験結果と比較した。その結果、モデル組織中の増粘剤濃度が高い(すなわち拡散速度が低い)ほど形成される空孔体積が大きくなること、純Mgについてはモデル組織中の拡散速度が低いほど分解量が大きくなることを確認した。また、試料の分解速度が大きいほど空孔形成量が大きくなることが確認された。in vivoでは血流量の小さい組織(すなわち拡散速度が低い)ほど、試料の分解量ならびに空孔形成量が大きく、in vitroと傾向が一致することが判明した。開発したin vitro空孔形成挙動観察手法を用い、気体・イオンの拡散速度が空孔形成量に影響することを明らかにした。さらに、純Mgについては拡散速度の低下に伴い、空孔形成量が増加するだけでなく腐食速度も増加することが判明した。また、分解・空孔形成量の傾向(拡散速度の低い組織の方が分解量・空孔形成量が大きくなる)はin vitro、in vivo間で一致することが確認された。以上から順調に進展していると判断した。実際の生体内においては、組織により水素の拡散速度が異なることが予想される。そのため、増粘剤濃度を変化させることによりモデル組織中の水素拡散速度を制御し、空孔形成挙動に及ぼす影響を確認する。これにより、従来のin vivo試験の限界(ヒトと動物間の種差により、動物体内での空孔形成挙動とヒト体内の空孔形成挙動が異なること)をin vitroモデル系を用いた推定で補い、ヒトにおける空孔形成リスクのより精密な評価を試みる。また、Mg合金の種類を変えることにより水素発生速度を変化させ、発生-拡散速度バランスの変化が空孔形成挙動にどのような影響を与えるかを検証する。これにより、生体内における空孔形成挙動の制御因子の理解が深まり、理論的推定法確立に資することが期待される。さらに、水素発生量の制御手法として、電気化学測定法の適用を検討し、空孔形成リスクをより簡便に推定可能かどうか、検証する。開発した手法を評価法として汎用化するためには、モデル組織の性質が空孔形成量に及ぼす影響について詳細な検討が必要であると考えている。
対人関係における葛藤が親密化過程と自己確証過程に果たす役割について

本研究では、「自己開示」、「類似・異質性認知」、「役割行動期待」の3事象が位相をなして対人関係を親密化させていくとする仮説(下斗米,1990,1991,1992,1999)の妥当性を検討することが目的であった。前年度においてこの最終位相である役割行動期待尺度の標準化と信頼性確認が図られ、親密化に伴う相互依存性レベルの差異が広範な年齢層において検出できるとの妥当性も認められた。そこでまず、残る自己開示と類似・異質性認知に関する測定項目を収集するために自由記述法による調査を行い、尺度化を図った。対人関係の親密化過程が3位相から成立するとすれば、性別及び親密段階間を越えて3事象には同様な連関関係が検出できるものと想定される。この議論を踏まえ、これら3尺度間の関係性を検討するために、青年後期及び成人期の男女455名を調査対象とした質問紙調査を実施した。その結果、各位相において、男性では課題を介在とする相互依存性の構築が、一方女性においては親和欲求の充足を重視した相互依存性の構築が志向されている傾向が窺われた。しかしながら、男女ともに、いずれの親密段階にあっても、当該の対人関係が3位相を経て構成されていることが確認された。さらに、親密化過程においては、当該関係に固有の課題解決に機能的な役割行動が明確化されるに伴い、この役割行動の基礎としての異質性認知が重要視されてくること、また類似・異質性認知の材料とされる情報を収集する方途として、内面的な自己開示が促進されていく動態が、男女共通に見い出された。これらの結果に基づき、対人関係の親密化過程を、“自己開示の交換を通して徐々に明らかに認知し合った当事者間の類似・異質性に基づいて、現段階における課題解決に利する特定な役割行動を遂行するよう期待し合い、互いの相互依存性レベルを高め影響力を増していく過程"と捉えることの有用性と妥当性が確認できたと考えられた。本研究では,対人関係の親密化過程を生起させているメカニズムを3位相説(下斗米,1990,1991,1992)に基づいて検討するために,まず現代の親密な対人関係の実態を把握することを目的とした.中学生・高校生・大学生・社会人という年齢範囲を対象に,現代の親密な対人関係の実態とその特質について,「行動期待尺度」(下斗米,1991)等からなる質問紙調査によって検討した.その結果,1.いずれの層においても,支援性・自律性・類似性・娯楽性・近接性・力動性という6種類の役割行動型が共通に見出され,尺度構造の一般化可能性と,現代の対人関係の実態把握における有用性が示された.その上で,親密化過程の実態を検討したところ,2.中学生から大学生までの生徒・学生層では,対人関係を“親友か否か"と“遊び友達か否か"の2つの観点から評価しようとするのに対して,社会人層では“顔見知りか否か"と“遊び友達か否か"に明別し捉える傾向が見受けられた.しかし3.中学生層においては,親友・遊び友達いずれに対しても,力動性を筆頭に,娯楽・近接・類似性という学業や趣味上の課題を介在させた表層的相互作用から対人関係の親密さを評価する傾向が窺われた.これに対し4.高校生層では,親友に対しても娯楽性という“軽躁"な要素が最も重視される傾向であった.遊び友達においては依然近接性・支援性・類似性・娯楽性が評価の観点になっているが,親友に対しては自律性・支援性という“人格的"要素も評価に加えられ,異なる観点で明別し始める傾向が見出された.5.大学生層になると,支援性・力動性など“個"の確立に基づく相互依存関係をもって親密な対人関係であるか否かを捉えるようになり,6.社会人層においては,“顔見知り"に対して特定な役割期待を適用して評価する一方,“友人"には他者への理念的期待に関わりなく,現状の不都合の有無から捉えるという2重の評価次元を有する傾向が見出された.本研究では、「自己開示」、「類似・異質性認知」、「役割行動期待」の3事象が位相をなして対人関係を親密化させていくとする仮説(下斗米,1990,1991,1992,1999)の妥当性を検討することが目的であった。

さらに、親密化過程においては、当該関係に固有の課題解決に機能的な役割行動が明確化されるに伴い、この役割行動の基礎としての異質性認知が重要視されてくること、また類似・異質性認知の材料とされる情報を収集する方途として、内面的な自己開示が促進されていく動態が、男女共通に見い出された。これらの結果に基づき、対人関係の親密化過程を、“自己開示の交換を通して徐々に明らかに認知し合った当事者間の類似・異質性に基づいて、現段階における課題解決に利する特定な役割行動を遂行するよう期待し合い、互いの相互依存性レベルを高め影響力を増していく過程"と捉えることの有用性と妥当性が確認できたと考えられた。
代理人指名を第一とするALS（筋委縮性側索硬化症）事前指示の普及に関する研究

東北医科薬科大学医学部倫理審査委員会の承認(承認番号:2017-12)を受け、2018年23月日本ALS協会患者会員1850名(悉皆)に匿名調査を実施した。有効回答率21.3%。2017年調査28.8%、2016年調査23.1%に比較して、回収率は低下した。平均年齢64.6±11.1(2488)歳。性別(n=386)男56%、女44%。厚生労働省重症度分類(n=377)は、I:2%、II:10%、III:15%、IV:8%、V:65%。介護認定最重度の要介護5は79.5%(n=248)、障害者手帳所持は91.1%(n=338)で1級が83.8%(n=259)であった。療養場所(n=382)は、自宅:79%、入院:14%、施設:4%、その他:3%であった。人工呼吸器(n=393)については、気管切開下陽圧換気(TPPV)が、48%(116年)、非侵襲的陽圧換気(NPPV)が、11%(110年)、無しが41%であった。2017年は、TPPV54%、NPPV10%であり、NPPVが微増である。コミュニケーションの状況(n=322)であるが、林らの分類で、I:39%、II:7%、III:14%、IV:25%、全く意思伝達ができないV(TLS:Totally Locked-in State)は、15%であった。2017年(n=452)は、I:36%、II:13%、III:13%、IV:24%、V:14%であった。ALS協会患者会員に対する悉皆調査の結果、全くコミュニケーションのとれない状態は、2018年15%、2017年14%であった。地域における尊厳ある生活の充実については、コミュニケーション支援と話し合いのツールの整備、話し合いの機会をさらに設けることが喫緊の課題である。京都大学勝手連の研究者と共同で、代理人が家族以外の場合にも応用できる話し合いのツールを策定し、現在もブラッシュアップしている。ALS(筋萎縮性側索硬化症)における事前指示は、日本神経学会「ALS診療ガイドライン」2013でも推奨されているが、事前指示の作成・活用の実態は明らかではない。本研究では、進行するコミュニケーション障害、認知行動障害等に備えて、家族、後見人、法定代理人など「代理人」指名を第一とするより実効性のある、ALS事前指示のあり方、ALSモデルを検討することを目的とする。初年度は、TLS等コミュニケーション困難にいたるALS患者の実態を明らかにするとともに、代理人指名等、事前指示の実態について明らかにする。日本ALS協会患者会員全員を対象とした郵送調査を、東北医科薬科大学医学部倫理委員会の承認(承認番号2016ー11ー1)を受け実施した。連結不可能匿名化データの解析を、東北医科薬科大学医学部において行った。有効回答率28.8%。記入者は、家族が81%、本人が13%、その他が6%。意思伝達の状況であるが、TLS、全くコミュニケーションがとれない状況(ステージ5)にあるとの回答は約14%であった。アドバンスライフプラニング(ALP、ご本人、ご家族、医療・ケア関係者が一体となって、価値観や人生観を尊重しながら、受けたい医療やケア、住まい方、人生設計について話し合い、ご本人の生き方を共有するプロセス)や、事前指示(前もって方針を話し合って、医療・ケアについて、ご本人の希望を明示すること)等、これからの備えについて、実際に「行っている」割合は、代理人の指名16.7%、口頭事前指示18.8%、事前指示書(文書)12.1%、アドバンスライフプラニング8.0%であった。「聞いたことがない」「話し合いをしたことがない」を合わせた割合は、代理人の指名68.0%、口頭事前指示54.9%、事前指示書(文書)67.7%、アドバンスライフプラニング77.7%であった。ALS患者に対する調査により、全く意思伝達ができない状況、TLSは14%ほどであり、2013年調査時の約10%よりは増えているものの、多くの患者は、コミュニケーションの支援を受ければ、自分の受けたい医療・ケアについて話し合いの機会を持てる可能性がある。しかしながら、調査結果は、「聞いたことがない」「話し合いをしたことがない」を合わせた割合が、代理人の指名68.0%、口頭事前指示54.9%、事前指示書(文書)67.7%、アドバンスライフプラニング77.7%と高い割合を占めていた。そこで、いきなり、事前指示に関するひな形を示して、利用を勧めることは、患者家族の反発を招く可能性があると判断した。事実、2017年京都市が推奨し配布した「事前指示書」に関しては、日本ALS協会近畿ブロック代表らが、京都市に対し抗議し、「事前指示書」の撤回を迫る状況となっている。伊藤は、京都市に出張し、日本ALS協会近畿ブロック代表が抗議を行ったいきさつについて詳細な聞き取りを行うとともに、京都市において、事前指示の話し合いを重ねることを診療で実践している在宅医師への聞き取りを行った。

聞き取り調査から、医療のみならず、介護、福祉全体の、生活支援の情報について、十分に知らされないままに、意思決定をせかされる状況が背景にあり、生きるための手段の提示が具体的に明示されないで、積極的な生き方が選べない書式を一方的に行政が推奨することへの不信感があることが分かった。そこで、当初計画の、代理人指名を第一とするALS事前指示について、ダウンロード可能なフォーマットをウエッブ上に作成する前に、代理人指名を具体的に進めるための手順をわかりやすく示す方法について、ALS診療に経験の深い臨床医、難病医療専門員、有識者、当事者と検討を重ねることとした。ALS患者・家族等において、将来の生き方についての話し合いが、どれくらい行われているか、実態を明らかにするため、アンケート調査を実施した。全くコミュニケーションがとれない状況(林らの分類でステージ5)は約14%であった。生き方についての話し合いの状況であるが、ALP(アドバンスライフプラニング:ご本人、ご家族、医療・ケア関係者が一体となって、価値観や人生観を尊重しながら、受けたい医療やケア、住まい方、人生設計について話し合い、ご本人の生き方を共有するプロセス)や、意思表示が難しい状況にあらかじめ対処するための、事前指示(前もって方針を話し合って、医療・ケアについて、ご本人の希望を明示すること)等を質問した。実際に「行っている」割合は、代理人の指名16.7%、口頭事前指示18.8%、事前指示書(文書)12.1%、アドバンスライフプラニング8.0%であった。「聞いたことがない」「話し合いをしたことがない」を合わせた割合は、それぞれ、代理人の指名68.0%、口頭事前指示54.9%、事前指示書(文書)67.7%、アドバンスライフプラニング77.7%であっ目下、厚生労働省「人生の最終段階における医療の普及・啓発の在り方に関する検討会」においても、アドバンス・ケア・プランニングの普及啓発が検討されている。そもそも安定期のALS患者は、人生の最終段階にあるわけではなく、「人生の最終段階における医療の決定プロセスに関するガイドライン」の改訂版がそのまま当てはまるわけではない。一般高齢者の人生の最終段階では、胃ろうの造設は推奨されない場合があるが、ALSでは、栄養管理の手段として、胃ろうの造設が積極的に推奨されるなど、疾患特異的な差異がある。また、コミュニケーション支援を継続的に行っていかないと、本人の意向をくみ取れない場合もあり、日ごろのコミュニケーション支援が最重要である。日本ALS協会理事会の承認に時間を要し、患者会員への悉皆調査の実査が、2018年3月にずれ込んだ。厚生労働省医政局、人生の最終段階における医療介護の在り方に関する普及啓発検討会の最終報告が同3月に出されたが、一般高齢者対象であり、ALS安定期には到底当てはまらないので、ALS専門医、医療倫理専門家と、ALS用の話し合いのガイドラインの策定を試みている。特に,京都大学"勝手連"の研究者と,頻回に打ち合わせを重ね,話し合いのツールを精緻化している。東北医科薬科大学医学部倫理審査委員会の承認(承認番号:2017-12)を受け、2018年23月日本ALS協会患者会員1850名(悉皆)に匿名調査を実施した。有効回答率21.3%。2017年調査28.8%、2016年調査23.1%に比較して、回収率は低下した。平均年齢64.6±11.1(2488)歳。性別(n=386)男56%、女44%。厚生労働省重症度分類(n=377)は、I:2%、II:10%、III:15%、IV:8%、V:65%。介護認定最重度の要介護5は79.5%(n=248)、障害者手帳所持は91.1%(n=338)で1級が83.8%(n=259)であった。療養場所(n=382)は、自宅:79%、入院:14%、施設:4%、その他:3%であった。
磁性ナノ粒子＋腫瘍浸透ペプチドによる難治固形癌の電磁誘導焼灼治療

磁性ナノ粒子を腫瘍に集積させ、外部から照射する交流磁場による誘導加熱で癌を焼灼する新規治療の実現を目的にした。コバルトなどの生体に有害な金属を添加せずに高効率に発熱する、棒状の磁性ナノ粒子(DINP)の開発に成功し、国際特許出願した。血管内投与する磁性ナノ粒子のステルス化、iRGDペプチドの同時投与による腫瘍集積増強は十分な効果を得られなかった。DINPを腫瘍に直接注入し、交流磁場照射により腫瘍を完全に焼灼する事には成功し、新たな電磁誘導癌焼灼治療性の可能性を示せた。【本研究の目的】は磁性ナノ粒子をがん病巣にのみに集め、体外から交流磁場を印加して加熱、殺傷する電磁誘導加熱癌治療の臨床応用を目指す事である。すでに、独自に開発した板状かつ多孔性の高発熱ナノ粒子(DINP)の作成は安定しており、H23年度はその物質特性を詳細に検討した。磁気粒子の特性を示すヒステリス曲線の面積はDINPが圧倒的に広く、既存の高発熱コバルト含有球状粒子よりも、コバルトを含んでいないDINPの方がはるかに高い発熱効率を示した。(Kishimoto JMMM 2012)。さらに残された【解決すべき課題は2つ】であった。【1-マクロファージを一時的に除去する技術開発】マクロファージを一時的に消失させる為に、今回、clodoronateリポソームを投与し、投与薬剤の血中濃度を5日間、約3倍に高める事が出来た。clodoronateは骨粗鬆症治療に使われる臨床薬剤であり、将来的には人体への応用も十分可能で、抗腫瘍薬剤の効果発現を底上げする新たなDrug deliverysystem(DDS)の形態として極め有望である(Ohara Int J Cancer 2012)。【2-DINPのPEGコーティング】強磁性粒子は相互に結合しやすく、すぐに沈殿し分散液になりにくいという大きな障害があった。今回、17個のリン酸基を付けた特殊な多点アンカリング機能を有するポリエチレングリコール(PEG)誘導体で磁性ナノ粒子表面を覆い分散液体とする事が出来た。その液状磁性粒子をマクロファージを消去したマウスに投与した所、肝臓への集積はほとんど無く、肺転移腫瘍に高率に集積させる事が出来た。現在、DINPのコーティングの効率化、腫瘍への集積増強を詰めており、目標値である1000W/g鉄粒子以上の発熱特性を持つ鉄粒子を12mg鉄粒子/g腫瘍の濃度で腫瘍に集積させる事が出来れば、腫瘍に対して1.7W/g腫瘍の熱量を加える事になり、腫瘍焼灼治療が完成する。本研究は下記[課題A,B,C]を解決して電磁誘導加熱癌焼灼治療の実現化を目指すものである。[課題A]磁性ナノ粒子の表面修飾によるステルス化、腫瘍集積増(多点アンカリングPEGコーティング粒子単独投与での生体内分布、腫瘍集積)。[課題B]腫瘍血管特異的透過性亢進ペプチドのiRGD(ペプチドの同時投与によるナノ粒子の腫瘍集積増強)。[課題C]磁性ナノ粒子の高発熱化→棒状ディンプル磁性ナノ粒子の作成H25時点で[課題C]の粒子は当初32W/g鉄粒子の能力から独自に開発したナノ粒子(DINP)は600W/g鉄粒子と20倍程度の高い発熱量を持つ優れた特性を持ち、目標値達成も視野に入って来た。コバルト、プラチナなど人体に有害な物質を添加せずにこの発熱量を達成している事は特筆に値する。一方、(DINP)を表面修飾する[課題A]、粒子の腫瘍への集積は0.58mg鉄粒子/g腫瘍まで達成したが、結果が安定しない。また、[課題B]として、腫瘍血管からナノ粒子が間質組織をすり抜け腫瘍へ到達する事を促進する為に腫瘍血管特異的透過性亢進ペプチド(iRGD)を同時投与する事により能動的集積効果の上乗せを狙った。しかし、iRGDの効果も当初期待した5-7倍には及ばず、1.2-1.5倍程度に留まる見込みである。H25年度後半から、磁性ナノ粒子を血管内に投与するのではなく、[課題C]で開発したDINPを腫瘍に直接注入し、外部からの交流磁場照射で腫瘍を焼灼する方法を開始した。ヒト膵癌細胞株、大腸癌細胞株、マウスメラノーマ細胞株をそれぞれマウスの皮下に移植し腫瘍体積が100-200mm2になったタイミングで磁性ナノ粒子を直接注入。外部から114KHz、640Oeの交流磁場を5分間照射した。結果として、腫瘍はほぼ完全に焼灼され、再発は見られない。本研究は磁性ナノ粒子を腫瘍に集積させ、体外から電磁波照射し誘導加熱によりがんを焼灼する新規治療を目的にしている。H24年度は主に腫瘍血管特異的透過性亢進

ペプチド(iRGD)を併用し、磁性ナノ粒子の腫瘍への能動的集積効果を上乗せする事を目指した。iRGDペプチドと既存抗癌剤治療の併用投与は、乳癌・前立腺癌細胞株の移植モデルで抗腫瘍効果の増強が実証されているが、膵癌細胞株由来の動物モデル(CX:Cell-Xeno)、さらにはより臨床に近いヒト手術検体を用いたモデル(OX:Ope-Xeno)での効果は不明であった。1)5つの膵癌CXモデルと3つの膵癌OXモデルを作成し、iRGDの有効性を検討した。Evans Blue色素やデキストランの集積は、2/5のcell-xenoで2-3倍に増強され、その2つはどちらもneuropilin-1 (NRP1)の発現が高い細胞株であった。NRP1の発現が弱い3つCXモデルにおいてはiRGDペプチドの効果は限定的であった。3つのOXモデルにおいて、iRGD併用によりデキストランは1.6-3倍程度多く集積したが、Evans Blue色素の集積増強効果は確認出来なかった。2)3つのCXモデルと2つのOXモデルに対するジェムシタビンの腫瘍増殖抑制効果がiRGD併用によって増強されるか否かを検討した所、CXモデルには一定の効果が認められたがOXモデルでは増強されなかった。H24年度の研究成果として、iRGDペプチドは一種の分子標的約と見なすことが出来、NRP1高発現の腫瘍においては一定の増強効果が期待できる事が解った。しかし、臨床に近いヒト手術検体を用いたOXモデルにおいける効果は限定的で、臨床患者に対するナノ粒子製剤を用いた治療においてiRGDペプチドを併用する意義はあまり高く無いという結論を得た。この成果は、国際雑誌に投稿準備中である。電磁誘導加熱癌焼灼治療の実現化を目指す本研究は、下記[課題A,B,C]を統合する事で構成した。[課題A]磁性ナノ粒子のPEGブロックポリマーによる表面修飾、またそのステルス効果による腫瘍集積増。[課題B]腫瘍血管特異的透過性亢進ペプチド(iRGD)の同時投与によるナノ粒子の腫瘍集積増強。[課題C]磁性ナノ粒子の高発熱化→棒状ディンプル磁性ナノ粒子の作成。H26は本研究で開発した磁性ナノ粒子(DINP)がJSTの支援制度に採択され、国際特許申請を果たした。癌焼灼治療用の磁性ナノ粒子は研究開始当初32W/g鉄粒子のリゾビストがベンチマークであり、発熱特性を上げる為に、材料工学的には鉄にコバルト、プラチナなどの希土類を混ぜる事が一般的であった。DINPは人体への臨床応用を視野に入れ、生体に有害な物質を一切添加せずに鉄粒子の形状を整える事(多孔性の棒)によってのみ発熱量を600W/g鉄粒子にまで上昇する事に成功した。DINPは、生体への投与経路としてa)血液内b)腹腔、胸腔内c)腫瘍内への穿刺注入のいずれにおいても有毒金属を含まない磁性ナノ粒子として、幅広い応用の可能性がある。DINPはその製造過程で凝集・沈殿してしまうが、[課題A]の為に導入した筑波大独自のPEGブロックポリマー(PEG-b-PVBP)で修飾する事により磁性流体として成立する事が出来た。一方、血管内にDINPを直接注入した場合のステルス化は十分でなく、粒子の腫瘍への集積は0.58mg鉄粒子/g腫瘍のベンチマーク以上には向上できていない。また、[課題B]の腫瘍血管特異的透過性亢進
児童精神科臨床における家族研究:FACES質問紙を用いた凝集性と適応力の測定

【研究方法】対象者は都内の精神科外来を過去3年間に訪れたクライエントとその家族で、13歳から22歳の思春期の子どもがいる家族である。使用した質問紙はオリジナルのFACES-IIIを翻訳したものを用いた。翻訳に際してはBack transtationによって訳出による誤差を最小限に留め、また約1000人に対するpilot studyによってその妥当性と信頼性を確認した。対象となる912家族に各5部ずつ調査用紙を郵送により配布し、同居している家族全員に調査を依頼した。その結果148家族より回答が得られ(回収率:16.2%)、うち13歳から22歳の子どもがいる家族のメンバー342名を分析の対象とした。また、対照として中・高等学校とボランティア組織を通じて郵送により同年代の子どもを含む家族に調査を依頼した。また、適応力は順にChaotic37.7%(対照群40.6%),Flexible39.0%(39.7%),Structured18.4%(14.7%),及びRigid4.9%(5.1%)であり、対照と比較して有意な差が見られなかった(chi^2>.05)。これらは性別、世代別に分けて比較しても同様な傾向が見られた。【考察】精神科的問題を抱える思春期家族は凝集性が低い傾向にあり、これは心身症家族に見られるenmeshed familyとは異なる結果となった。臨床的には母子間などに強く凝集した関係に多数遭遇するが、家族全体で見ると、むしろ遊離していることがわかる。臨床的妥当性は凝集性尺度に関しては検証されたが、適応力については臨床家族と対照家族に有意差が見られず、検証されなかった。
マルチモダリティ対応型分子イメージングプローブの開発

ナノ粒子タイプのマルチモダリティ対応型分子プローブの開発を目的とし、SPECT用核種である^<111>Inによる放射性標識γ-ポリグルタミン酸(γ-PGA)複合体を作製した。標的組織には数十nmの粒子径を有する粒子型プローブの利用が適するセンチネルリンパ節(SLN)を選択した。本プローブは全く毒性を示すことなく細胞に高く取り込まれた。また、SPECT/CT撮像において明瞭にSLNを描出した。以上より^<111>In標識γ-PGA複合体は、低毒性かつ高感度にSLNを描出可能な核医学診断用ナノ粒子として有用である可能性が示された。現在の分子イメージング技術において、各イメージングモダリティで利用できるプローブの選択肢の制限が、その発展の大きな妨げとなっている。そこで、本研究課題では、核医学イメージング、磁気共鳴画像や光イメージングに応用可能な汎用性の高いマルチモダリティ対応型分子イメージングプローブを創製し、病態の形態診断および機能診断の両立を可能とする高精度な診断法を確立する。本年度は、γ-ポリグルタミン酸(γ-PGA)被膜を有する粒子が、低毒性かつ高い細胞膜透過性を持つという知見を基に、イメージングプローブのキャリアとしての応用を考え、新規ナノ粒子型プローブを設計した。すなわち、粒子の中心には種々の化学的修飾が容易な第4世代のPAMAMデンドリマーを選択して、二官能性キレート剤であるp-SCN-Bz-DTPAを53分子導入し、これをシグナル中心骨格とした。次に、これにポリカチオンであるポリエチレンイミンを反応させ、カチオン性粒子を合成した。粒子サイズおよびζ電位を測定した結果、32nm、+41mVであった。続いて、ポリアニオンであるγ-PGAを反応させ、粒子サイズ48nm、ζ電位-31mVと、実質負電荷を有する新規ナノ粒子の構築に成功した。現在、放射性金属であるインジウム-111や、常磁性金属であるガドリニウムをDTPAに配位させた化合物や、蛍光色素であるRhodamineをPAMAMに導入した化合物の合成にも成功しており、生体分子標的素子の導入も含めたマルチモダリティへの応用について次年度より検討を進める予定である。高い生体安全性を有する、ナノ粒子タイプのマルチモダリティ対応型分子イメージングプローブの開発を目的とし、γ-ポリグルタミン酸(PGA)被膜を持つ粒子が、低毒性かつ高い細胞膜透過性を持つという知見をもとに、本年度はSPECT用核種である^<111>InによるRI標識γ-PGA複合体(^<111>In-PGA体)を作製し、細胞および小動物を用いた評価を行うことで、核医学診断用ナノ粒子としての有用性を評価した。標的組織にはセンチネルリンパ節(SLN)を選択した。併せて、カチオン性粒子である^<111>In-DTPA-G4/PEI(^<111>In-PEI体)および別のアニオン性高分子であるアルギン酸(ALG)を含む^<111>In-DTPA-G4/PEI/ALG(^<111>In-ALG)も合成した。これらの粒子のマクロファージ細胞への取り込みを評価した結果、^<111>In-PGA体は^<111>In-PEI体と同程度の取込みを示した一方で、^<111>In-ALG体と比較して有意に高く取込まれた。また、^<111>In-PGA体の取込みは、phagocytosis阻害剤あるいはγ-PGAの同時処置により有意に抑制されたことから、取込み機構におけるphagocytosisおよびγ-PGA特異的な輸送経路の関与が示唆された。次に、各粒子の細胞毒性、血液毒性を評価した結果、PEI体は強い細胞障害性、赤血球凝集を示した一方で、PGA体、ALG体はこれらを認めず、高い生体適合性が示唆された。続いて、各^<111>In標識体をラットのfoot padより投与し、生体内放射能分布を経時的に調べた結果、^<111>In-PGA体の投与24時間後におけるSLNへの集積は、他の複合体と比較して有意に高かった。さらにSPECT/CT撮像において、^<111>In-PGA体は明瞭にSLNを描出した。
ヒトの触質感はなぜ多彩なのか?～非線形触質感喚起モデル～

われわれは、皮膚の表面で起こる摩擦現象の非線形性が多彩で繊細な触質感発現の一つの原因なのではないかと考えている。特に、ヒトがモノに触れる時は加速度がともなうため、アブノーマルな摩擦現象が起き、莫大な数の時空間パターンが発現する可能性がある。本研究では、まず、皮膚をはじめとするソフトマテリアル表面において加速度の加わった状態で起こる摩擦現象をモデリングするために、正弦運動下におけるポリテトラフルオロエチレン(PTFE)表面間の摩擦を評価した。2枚のPTFEを擦り合わせたところ、摩擦係数は速度の増加とともに増加し、その後、再び0.08まで低下する摩擦速度依存性と摩擦運動と摩擦力の応答の間に時間差δが観察された。この加速に伴う摩擦係数の増加と時間差は、本研究で検討した高分子材料だけでなく、皮膚や毛髪のようなソフトマテリアル表面でも観察された。このような摩擦現象は弾性率ksのバネと粘性係数ηのダッシュポットからなる摩擦モデルに基づいてモデリングすることができた。次に、開発した摩擦モデルを用いてしっとり感の発現機構を解析した。6種類の試料について官能評価と物理特性の測定を行ったところ、最もしっとり感のスコアが大きかったのは粉体試料、最も低かったのは布試料だった。また、Sticky感とSmooth感が同時に知覚されるとしっとり感が喚起されること、Sticky感は滑り出しにおける静摩擦と動摩擦のギャップ、Smooth感は動摩擦過程における摩擦抵抗の変動によって支配されることが明らかになった。これらの知見は化粧品・繊維から自動車材料・情報機器・ロボットの開発に役立つであろう。29年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、正弦運動下におけるポリテトラフルオロエチレン(PTFE)表面間の摩擦を評価し、非線形運動が摩擦に及ぼす影響を明らかにした。(1)正弦運動下における摩擦測定正弦運動下における摩擦評価は、偏心した円盤を回転させてヨークを往復運動させる機構で実現した。摩擦開始後、摩擦係数は速度の増加とともに増加し、その後、再び低下した。PTFEの摩擦過程では、PTFEの摩擦運動と摩擦力の応答の間に時間差δが観察された。この加速に伴う摩擦係数の増加と時間差は、本研究で検討した高分子材料だけでなく、皮膚や毛髪のようなソフトマテリアル表面でも観察される。すなわち、ソフトマテリアルは粘弾性的な力学応答を示すため、摩擦係数の速度依存性や応答の遅れが現れたものと考えられる。(2)粘弾性モデルに基づいた摩擦モデルの構築非線形摩擦ダイナミクスにおける理論的枠組みを提供するために粘弾性体表面における摩擦のモデルを構築した。本研究では、物質の剛性ksと粘性率ηのダッシュポットを組み合わせ、粘弾性的な応答を再現し、摩擦過程を往復運動する接触子が滑り出してから静摩擦に達するまでのすべり前摩擦過程と、その後の動摩擦過程の二つ状態についてモデル化を行った。さらに、これらの摩擦モデルに基づいて実験データを解析し、粘弾性的な特性を組み込むことでソフトマテリアルの摩擦現象を俯瞰的に説明できることを確認した。非線形運動下における摩擦現象を評価するシステムとこれを解析するための物理モデルを構築することができた。これらの成果は触覚の発現メカニズムを解析するうえで有用である。「しっとり感」「なめらか感」などの触覚に関する官能評価と摩擦現象の関係を解析し、非線形触質感喚起モデルを検証する。
ユリ科ネギ属作物の不定胚形成に関する組織・形態学的研究

ユリ科ネギ属作物における不定胚形成の条件を検討するために、材料としてネギの種子を用い、発芽後の実生について培養を行った。形態形成能の高いembryogenicの性状を有するカルスは、2,4-DとBAの組み合わせにより、2,4-D110μMを添加した場合に認められた。形成されたカルスは粒状や棒状の組織の集合体からなり、組織の表面は滑らかで光沢がみられた。また、細胞間の結合が弱く、組織の生長に伴い容易に遊離することが特徴であった。カルスの色には濃緑色および淡黄色が認められ、濃緑色のカルスについては、カルスの表面から器官の分化が観察された。淡黄色のカルスについては、継代培養により濃緑色の組織が形成され、器官の分化が認められたほか、器官の分化を経由せずにカルスの状態を維持することが可能であった。2,4-Dの濃度が高い場合には、カルスの形成が顕著であったが、形成後に白色となり枯死する個体が多く、器官の分化はみられなかった。ネギにおいては、種子由来の実生について培養を行うことにより、形態形成能の高いembryogenicの性状を有するカルスを形成することが明らかとなった。また、形成されたカルスには器官の分化がみられるとともに、器官の分化を経由せずにカルスの状態を継続的に維持することが認められたことから、形態形成能の高いカルスを同調的に形成することにより、器官分化の構造の解明や有用形質を有する植物体の再生が可能であることが示唆された。ユリ科ネギ属作物における不定胚形成の条件を検討するために、材料として繁殖効率の小さいユリ科ネギ属作物の一つであるギガンチュームを用い、開花前の小花の子房を用いて子房培養を行った。カルスおよび器官形成は、NAAとBA、2,4-DとBAのいずれの組み合わせでも認められた。2,4-DとBAの組み合わせでは、カルスの形成が顕著であったが、ガラス化したカルスが多く、器官形成能がNAAとBAに比較して小さかった。NAAとBAの組み合わせでは、NAA110μMとBA110μMで形成されたカルスは継代培養により増殖し、シュート、球などの器官形成が認められた。形成されたカルスの特徴としては、粒状で表面に光沢のみられる組織が密集したが、細胞間の結合が弱く、分割、移植する場合に容易に遊離した。遊離したカルスからは、極性のみられる組織や器官に分化したことから、形態形成能の高いembryogenicの性状をもつ可能性が考えられた。また、培養した子房が肥大し、子房の組織からカルスを経由せずに器官形成する場合がみられ、ギガンチュームの子房培養により形成されたカルスおよび組織は形態形成能の高いことが示唆された。ユリ科ネギ属作物の小花の子房を培養組織として用いることは、繁殖効率の小さい種では有用であり、形態形成能の高いカルスを形成して選抜することにより、不定胚形成の条件を検討することができるとともに、繁殖効率を高めることが考えられる。
包括利益、純利益およびその他の包括利益と企業価値の関連に関する理論的・実証的研究

本研究課題では、会計情報を用いた企業評価において、包括利益、純利益、その他の包括利益およびその他の包括利益のリサイクリングがどのような役割を果たしているかについて、理論的、実証的に研究を行う。企業の利害関係者による企業評価および意思決定と、包括利益、純利益、その他の包括利益という会計情報の関係を明らかにすることによって、包括利益と純利益の報告に関する会計基準研究を行う際の理論的基礎を提供することができる。本研究課題では、企業会計によって作成される会計情報を用いた企業評価において、包括利益、純利益、その他の包括利益およびその他の包括利益のリサイクリングがどのような役割を果たしているかについて、理論的、実証的に研究を行った。企業の利害関係者が、包括利益、純利益、その他の包括利益という情報をどのように利用し、意思決定を行っているかということを明らかにすることによって、また、その他の包括利益のリサイクリングの有無によって企業の利害関係者の意思決定にどのような差異が生じるかを明らかにすることによって、包括利益の報告と純利益の報告に関する会計基準研究を行う際の理論的基礎を提供することができる。また、それは、会計情報利用者の意思決定の精度を向上させ、種々の利便の向上につながると言える。本研究課題では、国内外においても先行研究の少ない、数理モデルを用いた、会計情報と企業評価の関係に関する理論を取り扱っている。この意味で難解な部分や未整理な部分も少なくない。そのような状況において、まずは、包括利益、純利益、その他の包括利益およびその他の包括利益のリサイクリングに関する会計処理の手続きとその本質を研究した。また、企業価値評価の手法とその本質を研究した。これらの2つを有機的に結び付けることが次の作業であり、会計計算構造を表す数式系と企業価値評価モデルの数式系を結び付けることでいくつかの数理モデルを構築した。包括利益、純利益、その他の包括利益の数値をインプット・データとする企業評価モデルの構築である。この企業評価モデルが企業の利害関係者の意思決定に適合するものであるのかどうかを検討するための考察も必要となるが、そのために、包括利益、純利益、その他の包括利益と企業価値の関係を分析するために数理モデルの構築も行った。本研究課題では、企業会計によって作成される会計情報を用いた企業評価において、包括利益、純利益、その他の包括利益およびその他の包括利益のリサイクリングがどのような役割を果たしているかについて、理論的、実証的に研究を行う。また、それは、会計情報利用者の意思決定の精度を向上させ、種々の利便の向上につながる。平成23年度は、包括利益、純利益、その他の包括利益およびリサイクリングに関する資料・文献、企業評価に関する資料・文献、関連する研究発表などから最新の情報を収集し、それらの先行研究の整理を行った。また、それを基礎にして、包括利益、純利益、その他の包括利益の数値をインプット・データとする企業評価モデルの構築を検討した。また、包括利益、純利益、その他の包括利益と企業価値の関係を分析するために数理モデルの構築を検討した。また、9月には日本会計研究学会に参加し、本研究に関連する研究報告を聴講し、最新の情報を収集した。また、1月から3月の間に、研究成果の中間とりまとめを行った。この意味で難解な部分や未整備・未整理な部分も少なくない。そのような状況において、まずは、包括利益、純利益、その他の包括利益およびその他の包括利益のリサイクリングに関する会計処理の手続きとその本質を会計関連文献を整理することでまとめた。また、企業価値評価の手法と本質を企業価値評価論の関連文献を整理することでまとめた。この企業評価モデルが企業の利害関係者の意思決定に適合するものであるのかを検討するための考察も必要となるが、そのために、包括利益、純利益、その他の包括利益と企業価値の関係を分析するために数理モデルの構築も行った。このように、本年度は理論的基礎の構築に重点を置いた研究を行った。ここまでは、当初の予定通りであり、研究は、おおむね順調に進展していると評価できる。平成24年度は、平成23年度における数理モデルによる理論的研究によって得た知見を前提にして、包括利益、純利益、その他の包括利益およびリサイクリングの有用性について、統計データを用いて実証的に研究を行う。最終的に、学会発表と論文により、研究成果を公表する。

4月中に、平成23年度の研究結果を踏まえ、理論の高度化のために必要と考えられる資料・文献の目録を作成し、それに基づいて資料・文献を収集する。5月中に、研究内容をより発展させるため、平成23年度の研究結果と照らし合わせながら、新たに収集した関連文献のサーベイを行い、収集した資料・文献の内容を整理、理解、把握し、また分析する。6月から7月には、平成23年度の研究における理論的考察結果であるいくつかの数理モデルを、新たに収集した資料・文献の情報をもとにして、再検討を行い、理論モデルの高度化を図る。10月から12月に、理論的考察において構築した理論モデルから、包括利益、純利益、その他の包括利益およびその他の包括利益のリサイクリングが企業評価に及ぼす影響に関する仮説を理論的に導出し、その仮説を統計データを用いて、実証的に検証する。1月から3月に、2年間における研究の全体をとりまとめ、最終報告としての論文を作成する。新たに収集する、包括利益、純利益、その他の包括利益およびその他の包括利益のリサイクリングと企業評価に関する関連資料・文献を購入するために研究費を使用する。また、理論的考察において構築した理論モデルから、包括利益、純利益、その他の包括利益およびその他の包括利益のリサイクリングが企業評価に及ぼす影響に関する仮説を理論的に導出し、その仮説を統計データを用いて、実証的に検証するために、統計処理ソフトを入手する必要があり、そのために研究費を使用する。また、その実証データを入手するために研究費を使用する。また、最新の情報を収集するために、本研究課題に関連する研究発表のある学会等に参加するための出張に関して、研究費を使用する。その他、研究および論文の作成において必要な物品購入や経費支出のために研究費を使用する。なお、平成23年度中に、図書の購入および出張の費用が一定程度抑えられたため、次年度に使用する予定の研究費があるが、これは、平成24年度中に、同じ項目の支出に充てて使用することとする。
繰り込み可能かつユニタリーな重力理論の探求：理論的・現象論的観点より

本研究は、一般相対性理論を拡張し、くりこみ可能かつユニタリーである重力理論を構築しようというものです。一般に、2階以上の有階な高階微分を含む非特異な系ではゴースト不安定性が出ると考えられております。一方、Lee-Wick理論においては、運動方程式は6階微分方程式にも関わらず、量子論においてユニタリーであることが知られています。まずは、この系をハミルトン解析等により古典論も含めて徹底的に解析することが最初の目的です。また、つい最近、このLee-Wick理論の非局所版と言える理論が提唱されました。このような系が古典的・量子論的にくりこみ可能かつユニタリーであるかを調べることが第二の目的です。