hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
胆汁鬱滞性肝障害や動脈硬化症の治療を可能とするABCB4活性化分子の探索

胆汁酸は、脂質の腸管吸収などに寄与する一方で、胆汁鬱滞時にはその界面活性作用により、肝組織に損傷を与えると考えられている。健常時、胆汁の主要成分のひとつであるリン脂質が、胆汁酸と混合ミセルを形成することで、胆汁酸の細胞毒性を減弱させる。胆汁中へのリン脂質排出には、肝細胞の毛細胆管膜上に発現しているABCトランスポーターの一種であるABCB4が関与している。Abcb4欠損マウスでは、胆汁中リン脂質がほとんど検出されず、肝組織は慢性的に胆汁酸による損傷を受ける。ヒトにおいても、ABCB4遺伝子の異常は、進行性家族性肝内胆汁鬱滞3型や妊娠性肝内胆汁鬱滞などの疾患と関連する。しかし、ABCB4がリン脂質を排出する機序の分子レベルでの解明はほとんど進んでいない。これまでに、培養細胞を用いた実験により、非抱合型胆汁酸よりも抱合型胆汁酸の方がABCB4のリン脂質排出を強く促進する結果を得ていた。本年度は、マウスと培養細胞を用いて、抱合型胆汁酸がABCB4のリン脂質排出に与える影響について検討を行った。その結果、抱合型の違いによって、胆汁酸がABCB4のリン脂質排出に与える影響が異なることを見出した。さらに、胆汁酸とリン脂質の混合ミセル形成が、ABCB4のリン脂質排出を促進するために重要である可能性を示した。以上の結果より、疎水性の高いリン脂質がABCB4を介して細胞膜から親水性環境である胆汁中や培養液中などの細胞外へと排出される過程において、胆汁酸がアクセプター分子として作用していることが示唆された。これまでに、本研究の第一到達目標であったコール酸、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸のタウリン及びグリシン抱合体が及ぼすABCB4リン脂質排出への影響について、マウスおよび培養細胞を用いて検討することができた。胆汁鬱滞モデルマウスを用い、胆汁酸による肝組織障害に対して胆汁中リン脂質排出の促進が及ぼす影響を検討する。(理由)実験計画が比較的順調に進み、試薬の新規購入がなくても実験を進めることができたため。(使用計画)主に、実験試薬と実験器具の購入のための物品費として使用する。
放射線帯観測に特化した波動観測戦略の立案とＥＲＧ搭載用波動観測ソフトウェアの開発

本研究では,2016年打ち上げ予定のERG衛星に搭載する,プラズマ波動観測器PWEの機上処理ソフトウェア開発を目標としている.前年度までの検討を踏まえ,本年度は実際の搭載機器への実装・試験作業と,性能評価を行った.PWEのうち20 kHz以下のスペクトル観測を行うOFA(Onboard Frequency Analyzer)では,24時間の連続観測において電磁界の位相情報を含めたデータの取得を目標としている.連続観測においては観測データ処理が規定時間内に毎回収まっていることと,地上への伝送容量が規定を超えないことが強く要求される.前者は,処理手順の検討と複数回に及ぶ検証試験を重ね,サイエンスデータとしての品質を損なわずに目標値を達成していることを確認した.後者は,これまでの衛星観測データを用いた解析を元に,地上へ伝送するデータの形式や分解能を検討し,規定値を満足できている.また,本年度は衛星で観測されたサイエンスデータの蓄積および解析環境の整備にも着手できた.27年度が最終年度であるため、記入しない。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は,内部磁気圏を探査する日本の次世代科学衛星ERGの打ち上げに向け,プラズマ波動観測器PWEの観測戦略の立案と機上処理ソフトウェア開発を行うことを目的としている.当該年度はERGで観測が期待される電磁イオンサイクロトロン(EMIC)波動に着目し,あけぼの衛星によるプラズマ波動観測データの解析から主にプラズマ圏周辺でのEMIC波動の特徴を押さえ,観測戦略へ応用することを目指した.その結果,プラズマ圏周辺では通常のサイクロトロン共鳴を起源として発生するEMIC波動だけでなく,電子モードの磁気音波,あるいは雷起源のホイスラ波動を起源とするEMIC波動が多数観測されていることがわかった.また観測されたEMIC波動は水素イオンバンドから酸素イオンバンドまでの5バンドにも及び,その中には質量対電荷比が2あるいは8となるマイナーイオンバンドのEMIC波動が含まれていることを明らかにした.本結果はプラズマ圏EMIC波動の特徴を知るという観点でも重要であるが,マイナーイオンを含む豊富な重イオンがプラズマ圏内に蓄積されていることを示す結果としても大変興味深い.観測されたEMIC波動の特性周波数を詳細に観測・解析することは,その波動の伝搬特性や伝搬経路周辺の環境を議論する上で極めて重要である.ERG衛星でも近地点通過時に同様の波動が観測されるとみられ,さらなる詳細観測のためにプラズマ波動観測の分解能と出力データ仕様の立案に携わった.本研究では,2016年打ち上げ予定のERG衛星に搭載する,プラズマ波動観測器PWEの機上処理ソフトウェア開発を目標としている.前年度までの検討を踏まえ,本年度は実際の搭載機器への実装・試験作業と,性能評価を行った.PWEのうち20 kHz以下のスペクトル観測を行うOFA(Onboard Frequency Analyzer)では,24時間の連続観測において電磁界の位相情報を含めたデータの取得を目標としている.連続観測においては観測データ処理が規定時間内に毎回収まっていることと,地上への伝送容量が規定を超えないことが強く要求される.前者は,処理手順の検討と複数回に及ぶ検証試験を重ね,サイエンスデータとしての品質を損なわずに目標値を達成していることを確認した.後者は,これまでの衛星観測データを用いた解析を元に,地上へ伝送するデータの形式や分解能を検討し,規定値を満足できている.また,本年度は衛星で観測されたサイエンスデータの蓄積および解析環境の整備にも着手できた.あけぼの衛星の観測データを用いた解析は極めて順調に経過しており,その結果を反映した新観測戦略の立案に既に着手していることから当初の計画は十分に遂行できていると考える.当該年度中のこれまでの成果は,Journal of Geophysical Research誌に2本,Geophysical Research Letters誌に1本それぞれ論文が採録され,当初の予定を上回る進度で研究が進展している.27年度が最終年度であるため、記入しない。あけぼの衛星の全観測データは26年間分にも及ぶため,いまだ未着手の解析期間が残っている.長期観測データを用いた解析は,太陽活動度等に起因するプラズマ波動の特徴の長期変動を議論するうえで重要であり,引き続きその解析を進めて観測戦略への応用を検討する.また,立案した観測戦略の機上実装を進め,2016年に予定されているERG衛星の打ち上げに備える.27年度が最終年度であるため、記入しない。
糖ジオールとアミノ酸とを活用したポリエステルアミドの構造制御合成とその生分解性

1.アミノ酸-糖ジオール-脂肪族ジカルボン酸単位からなるポリエステルアミドの合成と生分解性L-フェニルアラニンやL-アラニンとアジピン酸またはセパシン酸とから対応するジアミドジカルポン酸を調製した。これを1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトール(DAG)または1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-マンニトール(DAM)とジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)存在下で重縮合させて目的とするポリエステルアミドを合成した。DAGやDAMの代わりに1,4-ブタンジオールや1,6-ヘキサンジオールを含むポリエステルアミドも合成した。NMRおよびIR分析により、これらのポリエステルアミドが規則正しい構造からなることを確かめた。これらのポリエステルアミドについて、酵素分解試験および土中埋没分解試験を行い、ポリエステルアミドの分子構造と生分解性との相関を調べた。脂肪族ジオールを含むポリエステルアミドに比べて、DAGやDAMを含むポリエステルアミドの分解性は低いことがわかった。2.側鎖にヒドロキシル基を有するポリエステルアミドの合成と生分解性L-酒石酸から2段階の反応を経て、2,3-O-イソプロピリデン-L-トレイトールを調製した。これを糖ジオール成分として用い、上記のアミノ酸と脂肪族ジカルボン酸とから調製したジアミドジカルポン酸とDCC存在下で重縮合させてポリエステルアミドを合成した。ついでそのイソプロピリデン保護基を外し、側鎖にヒドロキシル基を有するポリエステルアミドを得た。これらの酵素分解試験により、遊離のヒドロキシル基を導入することによって酵素分解性が顕著に増大することが認められた。また酵素分解とともに非酵素的加水分解性も増大することがわかった。以上の結果から、本研究により再生可能な天然資源の糖ジオールとアミノ酸を活用して、構造の制御された生分解性ポリエステルアミドを合成する有効な方法を開拓することができたといえる。本研究では,脂肪族ポリエステルの高い生分解性を活かし,かつα-アミノ酸を主鎖あるいは側鎖に規則正しく組み込むことによって,生分解性とともにあらたな機能を持たせた新しい高分子の合成を目指している。本年度は,側鎖にヒドロキシル基を含有するポリエステルの合成を中心に研究を行った。1.1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-マンニトール(DAM)および1,2:5,6-ジイソプロピリデン-D-マンニトール(DIPM)を糖ジオール成分とするポリエステルの合成と酵素分解性DIPMは,1,2-ジメトキシエタン中で2,2-ジメトキシプロパンをD-マンニトールに反応させて合成した。DAMは市販品を再結晶により精製して用いた。DAMおよびDIPM単独,およびこれらの混合物を二塩化セバコイルまたは二塩化アジポイルとクロロホルム中ピリジン存在下40°Cで重縮合させ,対応するポリエステルおよびコポリエステルを合成した。DIPMを含むポリエステルについては,脱イソプロピリデン化によりヒドロキシル基を側鎖に有するポリエステルへの変換も行った。現在これらのポリエステルについて,リポプロテインリパーゼなどの酵素による分解性を検討している。2.2,3-イソプロピリデン-L-トレイトール(IPT)を糖ジオール成分とするポリエステルの合成IPTは,L-酒石酸をイソプロピリデン化すると同時にメチルエステル化したのち,水素化ホウ素ナトリウムにより還元して合成した。クロロホルム中ピリジン存在下40°CでIRTと二塩化セバコイルとを重縮合させ,対応するポリエステルを合成した。このポリエステルの脱保護により,繰り返し単位あたり2個のヒドロキシル基を有するポリエステルの合成を行っている。次の2通りの方法により,L-フェニルアラニンをアミノ酸成分とするポリエステルアミドの合成を詳しく検討した。

1.ジエステルジアミン塩とカルボン酸活性エステルとの重縮合L-フェニルアラニンとジオールとをp-トルエンスルホン酸存在下で縮合させて対応するジアミン塩を調製した。一方,二塩化アジポイルおよび二塩化セバコイルをp-ニトロフェノールと反応させて対応する活性ジエステルを調製した。これらのジアミン塩と活性ジエステルとをN-メチルピロリドン中60°Cで重縮合させた。重縮合は容易に進行し,数平均分子量が最高6万程度のものが得られた。NMR解析によれば,これらの重合体は(アミノ酸単位)-(ジオール単位)-(アミノ酸単位)-(ジカルボン酸単位)の繰り返しからなる,構造が規制されたポリエステルアミドであった。これらの重合体からは透明なフィルムを作成することができた。2.ジアミドジカルボン酸とジオールとの重縮合二塩化アジポイルおよび二塩化セバコイルをL-フェニルアラニンと反応させて対応するジアミドジカルボン酸を調製した。N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下ジクロロメタン中でこれらのジアミドジカルボン酸と1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトールまたは2,3-イソプロピリデン-L-トレイトールとを重縮合させ,対応するポリエステルアミドを合成した。これらの重合体も上記と同様,構造が規制されたポリエステルアミドであることが確かめられた。現在,本研究で合成した種々のポリエステルアミドについて,α-キモトリプシン,パパイン,コレステロールエステラーゼなど,種々の酵素を用いて酵素分解試験を行い,ポリステルアミドの分子構造と酵素分解性との相関を詳細に調べている。前年度までの研究成果を踏まえて、引き続き以下の二つの研究課題を推進した。1.アミノ酸-糖ジオール-脂肪族ジカルボン酸単位からなるポリエステルアミドの合成と生分解性アミノ酸としてアラニンおよびL-フェニルアラニン、糖ジオールとして1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-グルシトールおよび1,4:3,6-ジアンヒドロ-D-マンニトール、脂肪族ジカルボン酸としてセバシン酸またはアジピン酸の種々の組み合わせについて、室温または40°Cの温和な条件下での重縮合により、対応するポリエステルアミドを合成した。これらの重合体は分子量が1万程度であるため、十分な強度をもつフィルムを作成することはできなかった。これに対して、ジオール成分として1,4-ブタンジオールや1,6-ヘキサンジオールを用いた場合には、分子量が数万のポリエステルアミドを合成することができ、それより溶媒キャスト法により透明なフィルムを得ることができた。これらのポリエステルアミドについて、キモトリプシン、コレステロールエステラーゼ、リポプロテインリパーゼなどによる酵素分解試験、および土中埋没分解試験を行った。総じて糖ジオールを含むポリエステルアミドは、脂肪族ジオールを含むポリエステルアミドに比べて、生分解性が低い傾向が認められた。
骨格筋細胞に対するデヒドロエピアンドロステロン硫酸の作用とその分子メカニズム

培養骨格筋細胞株C2C12で発現誘導される遺伝子をDifferential display法によりスクリーニングし、複数の差異遺伝子を確認、そのひとつとして、ホモロジー検索からレドックス制御にかかわる分子である事が予想される未知の遺伝子を得た。DHEA(-S)には抗酸化作用があるという報告があり,今後はこの事との関連を解析してゆく予定である.マウス肝細胞においてDHEA(-S)により活性化される細胞内シグナル、特にステロイド受容体/核内受容体スーパーファミリーによるシグナリングを標的塩基配列結合能(electrophoresis mobility shift assay法)を指標にスクリーニングし.核内受容体の活性化を各核内受容体特異的な抗体を用いて確認した。DHEA(-S)はCARβ/RXRを含む複数の核内受容体を活性化し、その標的遺伝子の発現に影響を与えることが判明した。これらはDHEA(-S)が直接リガンドとして核内受容体を活性化した結果ではなく、DHEA(-S)の代謝産物がリガンドとなっている可能性、DHEA(-S)の抗酸化作用などを介したものである可能性が示唆された。骨格筋細胞に誘導されてくる分子の探素と確認これまで培養骨格筋細胞株C2C12で発現誘導される遺伝子についてDifferential display法によりスクリーニングを行っていた.同法により得られた差異候補遺伝子の発現が実際にin vivoでDHEAまたはDHEA-Sにより調節を受けているかを調べる目的で,またin vivoで特に発現誘導を受ける遺伝子をスクリーニングする目的で,DHEAまたはDHEA-Sをマウスに2週間経口投与し,その骨格筋からmRNAを精製した.現在これらを用いてNorthern blotによるin vivo発現変化の確認と,subtraction法による発現量の差のスクリーニング中である.DHEA(-S)により活性化される骨格筋細胞内シグナルの解析に先立ち,これまでDHEA(-S)による細胞機能の変化がもっとも詳しく解析されているマウス肝細胞での細胞内シグナルの解析を行った.DHEA(-S)はステロイド誘導体であるため,まずステロイド受容体/核内受容体スーパーファミリーによるシグナリングにしぼり,解析を行なうことにした.PPARα,RXRをはじめとするいくつかの核内受容体の活性化を,標的塩基配列結合能(electrophoresis mobility shift assay法)と転写活性化能(in vitro reporter gene assay)を指標に検討した.これまでの報告の通り,DHEA(-S)は培養細胞を用いたレポーターアッセイ法ではPPARαを活性化しなかった.しかし,in vivoにおいてDHEA(-S)は,いくつかの標的塩基配列に対する核蛋白の結合能を増強すること,そしてその効果はかならずしもDHEAとDHEA-Sで同一ではないこと,が示された.現在,活性化される核蛋白の同定を試みている.培養骨格筋細胞株C2C12で発現誘導される遺伝子をDifferential display法によりスクリーニングし、複数の差異遺伝子を確認、そのひとつとして、ホモロジー検索からレドックス制御にかかわる分子である事が予想される未知の遺伝子を得た。DHEA(-S)により活性化される骨格筋細胞内シグナルの解析に先立ち,これまでDHEA(-S)による細胞機能の変化がもっとも詳しく解析されているマウス肝細胞での細胞内シグナルを、ステロイド受容体/核内受容体スーパーファミリーによるシグナリングにしぼり,解析した.核内受容体の活性化を,標的塩基配列結合能(electrophoresis mobility shift assay法)を指標にスクリーニングし、各核内受容体特異的な抗体を用いて確認した。DHEA(-S)はCARβ/RXRを活性化し、その標的遺伝子の発現に影響を与えることが判明した。マウス肝細胞においてDHEA(-S)により活性化される細胞内シグナル、特にステロイド受容体/核内受容体スーパーファミリーによるシグナリングを標的塩基配列結合能(electrophoresis mobility shift assay法)を指標にスクリーニングし.核内受容体の活性化を各核内受容体特異的な抗体を用いて確認した。
看護師の臨床判断事例に基づくフィジカルアセスメント学習教材の開発

本研究の目的は、臨床現場における看護師のフィジカルアセスメント(以下PA)を活用した臨床判断に関する看護実践事例を収集し、PA技術修得段階に応じた効果的な学習教材を開発し、発信することである。3年間の研究期間内に、1臨床看護師のPA技術に関する学習ニードの解明、2PAを活用した看護師の臨床判断と看護実践事例の収集・収集事例に基づく学習教材の試作・評価・修正、3作成した学習教材の有用性の確認と社会発信、の3段階の研究を実施する。平成30年度は、臨床看護師のフィジカルアセスメント技術に関する学習ニードの解明が研究活動の主なテーマであった。文献検討より、臨床看護師の学習ニーズとして、フィジカルアセスメント技術があることが明らかとなっていたが、その詳細な学習ニードに焦点を当てた調査はなされていないことを確認した。研究者会議において、質問紙調査の内容と分析方法を検討し、質問紙を作成した。研究者所属機関の倫理審査を受け、臨床看護師のフィジカルアセスメント技術に関する学習ニードに関する質問紙調査を実施した。日本病院会都道府県支部の一覧から、300床以上を有する病院に研究協力依頼を行い、4県9施設から同意を得た。各施設にて、看護師養成機関卒業後3年以上の看護師30人に質問紙調査を依頼した。116人の看護師より回答を得ることができた(回収率43.0%)。計画通り、学習ニーズ調査を実施することができた。2019年度は、調査結果の分析を進め、フィジカルアセスメント学習教材の骨子となる教育内容と構成を検討する。教材作成に必要な画像資料、音声資料を収集し、教材の試案を作成する。2020年度は、臨床看護師や看護管理者に対して、作成した教材に対する意見聴取を行い、教材として洗練させる。また社会発信の方法について検討する。さらに、臨床での研修等に活用してもらい、その有効性を評価する。適宜、研究の成果を、看護系学会や学会誌等に発表する。開発した教材をフィジカルアセスメント研修に活用するための双方向型の学習システムを新たに購入する計画とした。そのため今年度の支出を減らし、次年度にまとめて使用することとした。
強相関電子系の電子励起に関する理論的研究

1番目の論文(J.Phys.Soc.Jpn.75,054703(2006))で、平衡系のグリーン関数を用いて非線形光学応答の理論の定式化を行った。そして、得られた式をスピン電荷密度波を持った絶縁体における3次高調波発生の研究に適用した。その結果、密度はを持った基底状態においては1次元系より2次元系の方が非線形性が強くなることが分かった。この簡潔な模型で、非線形光学応答におけるゲージ対象性の役割についても研究を行った。2番目の論文(J.Phys.Soc.Jpn.75,083706(2006))では、モット絶縁体の非線形光学応答を計算するために動的平均場近似の枠組みの範囲内で非線形光学応答の定式化を行った。ここでは、モット絶縁体の実験と定性的に合うことが分かった。3番目の論文(J.Magnet.Magnet.Mat.(2007)in press)では、2番目の論文で得た結果を用いて、非線形光学応答における近藤ピークの効果を調べた。その結果、ギガパスカル程度の高圧を加えると近藤絶縁体に含まれる光学応答が不安定化することが分かった。数値的手法では有限サイズの拡張に限界があるため、まず始めに、一般的な三次の非線形光学応答に対する手法として、適切な解析接続を用いたグリーン関数法を開発した。このことにより、ケルディッシュのグリーン関数の行列表示を回避することが出来る。開発した公式は大きなサイズの系に適用することができ空間の次元に依らない。これまでに実例として、また実験との対比可能なものとして1次元銅酸化物モット絶縁体Sr_2CuO_3の第三高調波発生法に対する解析的な定式化を平均場近似の範囲で行った。その結果、一般的に非線形応答に対する新たな項の存在を見いだした。現在、1次元ハバード模型の平均場近似の範囲で観測されたスペクトルに対して、この新たな項による役割を調べている。グリーン関数を用いた方法のメリットは、それがとても一般的であるということと、ボゾン系とフェルミオン系とを同じ理論の枠内で扱うことが出来ることにある。また、絶縁体相と相互作用する金属相とを同じ枠内で扱うことも可能である。平均場近似の範囲内では、グリーン関数法を用いることで多くのプロセスを計算することが出来るようになる。もし、グリーン関数法を使わなければ、解析的に扱うことはとても困難であろう。この研究の中で、我々の得た強相関電子系のグリーン関数に対する公式を、強相関系の模型に関する非線形光学応答の計算をするために用いた。平均場近似を越えるためには、摂動計算で得られる自己無撞着な方程式を数値的に解かなければならない。これはFLEX近似として知られている。この方法を強相関電子的に適用し、非線形光学応答を数値的に求めるためのプログラムを現在作っている途中である。まず始めに、スピン密度波を基底状態に持つ物質の次元性が光学応答にどうのように反映されるか平均場近似を用いて調べた。2次元のネスティング効果は1次元や3次元におけるよりも光学応答を強めることが分かった。平均場近似のハミルトニアンは、ストレステンソルからの寄与も計算が可能であるため、二光子吸収スペクトルの計算を行った。そこで分かったことは、ゲージ対称性のためストレステンソル項からの寄与は現れず、4カレント項の寄与がギャップ中のピークを与えることである(J.Phys.Soc.Jpn.出版予定)。次に、動的平均場近似(DMFT)を用いて、第三次高調波感受率の計算を行った。DMFTの利点は強相関電子系のモット絶縁体相と金属相を同じ枠組み内で扱える点である。また、電流演算子は奇の空間対称性を持つため、DMFTの枠内ではバーテックス補正が残らない。そのため、自己無撞着に求めたグリーン関数を用いて光学応答の計算が可能となる。我々は、有限温度で使えるプログラムを開発し、金属絶縁体転移が非線形光学応答で、どのように観測されるかを調べ、近藤ピークの重みに比例するピークが非線形光学応答のスペクトルに現れることを見出した。この事実は、上部ハバードバンドの特徴を低エネルギー領域のフェルミ準位における準粒子を用いて知ることが出来ることを意味する。そして、金属絶縁体転移点上で近藤ピークの線幅が細くなっていくと共に、消えるピークとして非線形光学応答のスペクトル中に観測されるはずである。この計算で分かったもう一つのことは、第三次高調波感受率中の二光子共鳴は、三光子共鳴と同じくらいの強度まで強められることである。これまでは低次元電子系においては弱いピークとしてしか観測されていないが、今後の実験において見出されることが期待される。2番目の論文(J.Phys.Soc.Jpn.75,083706(2006))では、モット絶縁体の非線形

光学応答を計算するために動的平均場近似の枠組みの範囲内で非線形光学応答の定式化を行った。ここでは、モット絶縁体の実験と定性的に合うことが分かった。3番目の論文(J.Magnet.Magnet.Mat.(2007)in press)では、2番目の論文で得た結果を用いて、非線形光学応答における近藤ピークの効果を調べた。その結果、ギガパスカル程度の高圧を加えると近藤絶縁体に含まれる光学応答が不安定化することが分かった。
製造業における協働的階層型スケジューリング

製造業におけるスケジューリングにおいて3種類の環境における新たな解法を提案した.次に,階層的計画立案や計画調整にかかわるモデルの構築を行った.2工程生産システムでは,下流から上流へ順に計画を立案していく状況での階層的スケジューリングや上流から下流への協働的な計画調整をモデル化し,加えて,各工程を異なるスケジューラが担当することが有益な場合のあることを実験的に確認した.また,人間スケジューラの役割のシステムダイナミックスによるモデル化と評価も行った.最後に,作業者の技能レベルの階層性を考慮した生産計画ならびにスケジューリングと再スケジューリング法を提案した.製造業におけるスケジューリングにおいて3種類の環境における新たな解法を提案した.次に,階層的計画立案や計画調整にかかわるモデルの構築を行った.2工程生産システムでは,下流から上流へ順に計画を立案していく状況での階層的スケジューリングや上流から下流への協働的な計画調整をモデル化し,加えて,各工程を異なるスケジューラが担当することが有益な場合のあることを実験的に確認した.また,人間スケジューラの役割のシステムダイナミックスによるモデル化と評価も行った.最後に,作業者の技能レベルの階層性を考慮した生産計画ならびにスケジューリングと再スケジューリング法を提案した.生産計画ならびにスケジューリングの良し悪しは製造企業の競争力を大きく左右するが,それらの計画を完全にコンピュータベースで立案できるか否かは,その企業の置かれている環境に依存する.一般的には,コンピュータ系と人間系がお互いの弱さを補う形で機能することが望ましく,過去のインタビュー調査においてそのような形が採用されている企業も見受けられた.しかしながら,そのような状況においても,人間の役割が正しく評価されているとは限らない.人間の役割を十分に理解することなく,コンピュータ中心のシステムへ一度に移行することには大きなリスクが伴う.このような考えのもと,本研究ではまず生産計画とスケジューリングにおける人間の役割をインタビュー調査での成果も踏まえてシステムダイナミックスでモデル化した.この際,上位の生産計画立案と下位のスケジューリングをそれぞれ異なる担当者が行う階層的環境を想定し,両者の情報交換による協働的な意思決定が生産現場の負荷平滑化や残業生産削減につながることをシミュレーション実験より確認した.また,複数の工程を経て完成品が作り出される多段階製造環境での生産計画・スケジューリング問題について,ある企業を対象として,工程の特徴ならびに計画立案の難しさを精査した.そして,対象をロット生産工程とライン生産工程の2工程から構成されるとしたもとで,確定的な環境における階層的な生産計画モデルを構築した.対象工程をすべて包括する全体モデルは解の精度に優れるものの実際の現場では採用しにくいことより,工程順に計画を立案していく現在の枠組みの中で,解の精度をできるだけ悪化させない方法について検討した.本年度はまず最も基本的構成となる2工程の生産システムを対象として、協働的な生産計画立案法の提案を行った。対象全体をひとつのモデルとして取り扱う全体最適化アプローチは一般的には採用しにくいことより、下流工程がまず階層的手順で組立計画を立案し、その計画を実現しうる素材生産計画を上流工程が作成するという現実的な生産計画のフローを想定した。ただし、このような一方向の情報の流れのみでは上流工程の状況を下流工程が考慮できず、結果的に全体としては高費用なものとなる恐れがある。そこで、上流工程にとって好ましくない素材要求になりにくい組立計画を導くモデルを新たに提案した。そして、このモデルを介して、上流工程から下流工程への情報のフィードバックが実現されることを数値例によって示した。また、生産計画レベルとスケジューリングレベルの適切な連携を考えるに際しては、スケジューリング法のさらなる研究が必要とされる。本研究では待ちジョブの中から次に処理するジョブを選ぶヒューリスティックな手法として公平待ち行列法に着目し、半導体製造工程などにみられるリエントラント型生産ラインに適用してこの方法が有望であることをシミュレーションから示した。また、最適化を志向した方向からの取り組みとして、状況に応じて探索木を柔軟に調べていく分枝限定法をジョブショップスケジューリングに適用し、この柔軟な分枝限定法がより早い探索段階での最良解発見につながりうることをベンチマーク問題による実験から示した。平成21年度は以下の2項目について取り組んだ。1.製品組立工程とロット生産工程で構成された2工程生産システムを対象として、工程ごとに担当者を割り当てて生産計画を順に立案する局所最適化アプローチと、工程全体を対象として同時に生産計画を立案する全体最適化アプローチをモデル化した。ここに局所最適化アプローチは実在の環境を参考としている。ロット生産工程の組み合わせ的性質や、期ごとに計画期間をシフトさせつつ運用することより、全体最適化が必ずしも局所最適化に勝るとは限らないことを実験的に明らかにした。また、工程を熟知した担当者をそれぞれ割り当てることで、当該工程のもつ潜在的能力を引き出せると仮定した場合、2%の効率向上でも全体最適解を上回るパフォーマンスが得られた。このことより、人間スケジューラが現場の能力を引き出すために行っている現場作業者との協働的活動の重要性が確認されるとともに、そのような活動を加味できる仕組みの必要性が明らかとなった。2.作業者の技能を考慮した生産計画とスケジューリングの階層的問題に着目し、製品受注情報が時間の経過とともに変化する場合のある状況下において、作業に要求される技能の制約を考慮しつつ注文の変化に対応させるためのスケジューリングモデルとリスケジューリングモデルの構築を行った。注文の変化が大きい場合、変化に備えて熟練技能者の能力を確保しておくスケジュールが,注文変更に伴うスケジュール変更の頻度を抑制することを実験的に明らかにした。
哺乳類時計蛋白質における翻訳後修飾の解析

哺乳類の生物時計は,時計遺伝子群と時計蛋白質群から構成されるネガティブフィードバックループによって成り立っている。私は哺乳類時計蛋白質の翻訳後修飾に興味を持って研究を進めてきた。その中で,ニワトリの"夜更かし型"位相シフトに関わる因子E4BP4に着目した。明暗サイクルで飼育しているニワトリに対して明期延長刺激を与えると,ニワトリの中枢時計組織である松果体において時計遺伝子(cPer2)の発現リズムの位相後退が引き起こされる。その原因となるのが転写抑制因子cE4BP4であり,実際に明期延長中にcE4BP4のmRNAレベルならびに蛋白質レベルが高いレベルで維持される(Doi et al.,PNAS,2001)。その結果,明期延長中にはcPer2の発現が抑制され,位相後退の引き金となる。さらにcE4BP4蛋白質はリン酸化修飾を介して分解されることが明らかになっている(Doi et al.,Curr.Biol.,2004)。このcE4BP4の分解シグナルが位相後退の幅を決定する鍵となる。一方,マウス等の哺乳類の中枢時計は視床下部の視交叉上核(SCN)に存在し,位相シフトを引き起こす光シグナルは網膜からSCNへ入力する。私はニワトリ松果体で明らかにされたE4bp4遺伝子の役割がマウスSCNにおいて保存されているか否かの検証を試みた。現在までの進展状況は,まずマウスに対して明期延長刺激を与え,SCNにおけるmE4bp4ならびにmPer1のmRNAレベルの蓄積パターンを調査した。また,SCNにおけるmE4BP4蛋白質の蓄積とリン酸化修飾を調査すべくmE4BP4に対する新たな抗体を作製している。さらに,mE4bp4遺伝子ノックアウトマウスを入手し,夜更かし型の光位相シフトにおけるmE4BP4の役割をマウス個体の行動解析を通して解析した。哺乳類の生物時計は、時計遺伝子群と時計蛋白質群から構成されるネガティブフィードバックループによって成り立っている。私は哺乳類時計蛋白質の翻訳後修飾に興味を持って研究を進めている。その中で、ニワトリの"夜更かし型"位相シフトに関わる因子E4BP4に着目した。明暗サイクルで飼育しているニワトリに対して明期延長刺激を与えると、ニワトリの中枢時計組織である松果体において時計遺伝子(cPer2)の発現リズムの位相後退が引き起こされる。その原因となるのが転写抑制因子cE4BP4であり、実際に明期延長中にcE4BP4のmRNAレベルならびに蛋白質レベルが高いレベルで維持される(Doi et al., PNAS,2001)。その結果、明期延長中にはcPer2の発現が抑制され、位相後退の引き金となる。さらにcE4BP4蛋白質はリン酸化修飾を介して分解されることが明らかになっている(Doi et al., Curr. Biol.,2004)。一方、マウス等の哺乳類の中枢時計は視床下部の視交叉上核(SCN)に存在し、位相シフトを引き起こす光シグナルは網膜からSCNへ入力する。私は現在、ニワトリ松果体で明らかにされたE4bp4遺伝子の役割がマウスSCNにおいて保存されているか否かを検証している。現在までの進展状況は、まずマウスに対して明期延長刺激を与え、SCNにおけるmE4bp4ならびにmPer1のmRNAレベルの蓄積パターンを解析中である。また、SCNにおけるmE4BP4蛋白質の蓄積とリン酸化修飾を調査すべくmE4BP4に対する新たな抗体を作製している。さらに、mE4bp4遺伝子ノックアウトマウスを入手し、夜更かし型の光位相シフトにおけるmE4BP4の役割をマウス個体の行動解析を通して調査している。
高分子性リグニン類の発癌抑制作用の検討 -特に、消化器癌を標的として

発癌プロモーターとしてのTPAの作用発現の第一段階である膜受容体への結合に対する影響を検討するために、マウス皮膚より調製した膜分画への[^3H]TPAの結合に対する影響を調べた。高分子化合物であるフェルラ酸の脱水素重合体(DHP-FA)や天然アルカリリグニンに強いTPA結合阻害作用があるのに対して、低分子フェルラ酸(FA)には結合阻害作用は認められなかった。高分子体のTPA結合阻害作用は、強力な発癌プロモーターとして知られているEGCGと同程度であった。マウス脳のcytosol画分を用い、TPAの膜受容体であるCキナーゼ活性に対する影響を検討した。DHP-FA、天然アルカリリグニン、及び、FAのいずれもはTPAにより活性化されたCキナーゼ活性に対する阻害作用は極めて弱く、EGCGの約1/100の活性であり、リグニン類とEGCGとは発癌プロモーション抑制の作用機構が異なることが明らかとなった。発癌イニシェーターとしてDMBAを、発癌プロモーターとしてTPAを用いたマウス皮膚2段階発癌試験により抗発癌イニシエーション作用を検討した。DHP-FA、ないしは、FAをDMBA塗布5分前に塗布した。その結果、高分子化合物であるDHP-FAは抗発癌イニシエーション作用を示すのに対して、低分子前駆体であるFAにはないことが明らかとなった。抗発癌イニシエーションの作用機構の検討するために、分光光度学的手法を用いて発癌物質とDHP-FAとの相互作用を調べた。発癌物質としてDHP-FAにより変異原性が抑制させるTrp-P1を用いた。DHP-FAの添加によりTrp-P1の蛍光強度は著しく低下し、また、Trp-P1の紫外部吸収スペクトルが変化した。また、透析膜へのTrp-P1の通過がDHP-FAにより阻害さるからなどから、DHP-FAはTrp-P1を物理的に吸着していることが明らかとなった。ラットを用い、azoxymethane投与によるDHP-FA及びアルカリリグニンの大腸発癌に対する抑制作用を検討した。現在実験継続中であり、結果を得るに至っていない。
精神疾患における思考の障害の神経基盤の解明と支援法の開発

統合失調症患者において先読みの度合いを推定する能力を検討する経済ゲーム課題(beauty contest game)を実施した。心理・行動データとしては、健常者と比べて、先読みの度合いが低かった。構造MRIを撮像し、T1強調画像を用いて先読みの度合いと関係する神経基盤を検討した。voxel based morphometryを実施した結果、心の理論に関係する脳部位(temporal parietal junction)の灰白質の体積低下と先読みの度合いの低さが相関した。統合失調症患者においてタスクfMRI課題として30分程度の動画刺激を提示し、動画視聴中の全脳活動をfMRIによって連続記録した。動画に含まれていた単語を自然言語処理技術を用いて、ベクトル化して、その時系列データと脳活動の時系列データから、脳内における単語表象間の距離を定量した。統合失調症と健常者の脳内意味ベクトルに対してネットワーク解析を適応し、統合失調症には健常者とは異なる脳内意味ネットワークの特徴が見出された。予備的な結果ではあるが、意味ネットワークのモジュール性が健常者と比べて、低下していることなどが定量化できた。統合失調症患者の視覚処理過程の異常を検討するための視覚刺激課題を作成した。今後は、視覚刺激を見た時のfMRIによる脳活動と同刺激をディープニューラルネットワークに投入したときの挙動を比較し、統合失調症患者における知覚処理におけるボトムアップとトップダウンの寄与の程度を検討する準備が整った統合失調症患者に対して、予定されていた先読み課題と脳内意味ネットワーク課題の予備的な解析を実施して、その結果は、学会発表出来たため。統合失調症患者に対して実施した先読み課題と脳内意味ネットワーク課題の予備的な解析結果をもとに、より洗練された解析を適応し、論文発表にこぎつけるまた、統合失調症患者の視覚処理過程の異常を視覚刺激を見た時のfMRIによる脳活動と同刺激をディープニューラルネットワークに投入したときの挙動を比較する統合失調症患者と健常者をリクルートして、それら被験者に視覚刺激を提示し、その際の全脳活動をfMRIによって連続記録した。fMRIデータの解析には視覚刺激にアノテーションをして、そこに含まれている単語は数百次元のベクトルに変換され、この単語ラベルベクトルの経時的変化とfMRIの時系列ベクトルとの間で回帰を行った。回帰行列の逆行列から、各単語の脳内ベクトル表現を取得した。各単語の脳内ベクトルを主成分分析や多次元尺度法で低次元に縮約し、統合失調症と健常者の脳内ベクトルを比較した。サンプル数が不十分であるため、まだ、患者と健常者の判別ができるまでには至っていないが、今後、サンプル数を増やして検討していく。また、両群で脳内意味表象のパターンが異なる意味カテゴリーの同定も試みた。生物と人工物の間で両群に違いがある傾向も見られたが、やはりサンプル数が不十分であるため予備的な検討の段階である。28年度はややサンプル数の足りないため、予備的な検討となったが、サンプル数の増加は来年度の早期に見込まれる。予定されていた解析は進んでいる。更にサンプル数を各群15名程度までに増やす。そのうえで、両群で脳内意味表象のパターンから、両群を判別することを試みる。また、両群で脳内意味表象のパターンが顕著に異なる意味カテゴリー(単語)のペアを同定し、それらのカテゴリー(単語を用いたDeese-RoedigerMcDermott課題(概念間の結びつきが強いと、誤記憶でfalse alarmにつながる)等を作成し、脳内意味表象の距離とカテゴリー(単語)の連想の程度との対応を心理・行動課題を用いて検討する。統合失調症患者に対して実施した先読み課題と脳内意味ネットワーク課題の予備的な解析結果をもとに、より洗練された解析を適応し、論文発表にこぎつけるまた、統合失調症患者の視覚処理過程の異常を視覚刺激を見た時のfMRIによる脳活動と同刺激をディープニューラルネットワークに投入したときの挙動を比較する
内部ダイナミクスを持つ動的認知主体群によるルールダイナミクスの創発とその安定化

複数のルールの複雑な集合によって、それらの安定性が生じるという新制度派経済学者North(1990)の主張に着目し、複数のルールが共存可能な多人数ゲームを用いて、マクロレベルで創発するルールの動的な変化(以下RDと呼ぶ)を安定化させるための条件について議論した。シミュレーション実験の結果、RDを安定化させるためには、主体が他のグループ内で創発したルールを直接学習してそのルールを定期的に主体の内部に内在化させること、複雑なルールと単純なルールを一緒に遵守すること、そして、全体的に複雑なルールの方が多い場合、主体のグループ問移動頻度を少なくすることが必要であることが示唆された。本研究は、ミクロレベルの動的認知主体が持つ内部ダイナミクスと、マクロレベルで見られるルールダイナミクスとの循環的相互作用、すなわち、ミクロマクロ・ループを構成する2つのレベルの関係性を明らかにすることを目標としている。ここで内部ダイナミクスとは、ゲーム理論や経済物理学で簡略化されることが多い、主体の行動決定等に影響を及ぼす内部状態の自律的変化のことである。また、ルールダイナミクスはマクロレベルで創発する制度や規範等のルールの動的な変化を指す。平成22年度に行った研究では、複数のルールの複雑な集合によってそれらの安定性が生じるというNorth(1990)の主張に着目し、研究の初期段階として、複数のルールを構成可能、かつそれらが相互作用できるMulti-Group Minority Gameモデルを提案した。このモデルを用いて、グループ同士が全く干渉しない場合(以下MGMG-a)、自分のグループと他のグループの両方の少数派の手を受け取る場合(以下MGMG-b)、そして、一定期間毎に各グループの一定数のメンバーを入れ替える場合(以下MGMG-c)という3種類の実験を行った。その結果、異なるグループにおいて形成されたルールダイナミクス(ここでは少数派の手の時系列パターンの変化)の周期が同期する現像が見られ、MGMG-aよりMGMG-bの方が同期頻度は高くなることが分かった。また、MGMG-bより、約半数のメンバーを定期的に入れ替える場合のMGMG-cの方が更にその同期頻度が高くなることが分かった。これらの実験結果から、異なる国や地域が相互作用することで混乱せずに、それぞれが安定化するためには、主体が他の文化や制度などを現地で直接学ぶことを通してそれらを定期的に主体の内部に内在化させることが必要であることが示唆された。これらの結果は、Minority Gameやマルチエージェント・システムを用いたこれまでの新制度論的研究では殆ど見られなかったものであり、制度や規範の形成・変化を解明する上で、極めて重要な研究成果であると考えられる。ここで内部ダイナミクスとは、ゲーム理論や経済物理学で簡略化されることが多い、主体の行動決定等に影響を及ぼす内部状態(1)自律的変化のことである。平成22年度に行った研究では、異なる国や地域が相互作用することで、それぞれが混乱せずに安定化するためには、主体が他の文化や制度などを現地で直接学ぶことを通してそれらを定期的に主体の内部に内在化させることが必要であることが実験結果から示唆された。この研究成果を踏まえ、平成23年度の研究では、主体の内部に内在化した複数のルール同士の相互作用によって、主体たちの行動がどのように変化し、更にそれらの行動から形成されるルールダイナミクスがどのように影響されるのかを調べた。本年度の研究目的を達成するために、異なるゲームを主体たちに同時にプレイさせるマルチゲーム・モデルを提案した。ゲームとしては、マクロダイナミクス(ゲームの勝者の手の時系列パターン)が複雑化しやすいMinority Game(MG)と単純化しやすいN-person Iterated Prisoners' Dilemma Game(NIPDG)を採用した。実験より、複雑なマクロダイナミクスが創発する際には、ストレンジアトラクタに似た形状で表きれる複雑なルールが主体に内在化することが分かった。更に、主体に内在化したMGとNIPDGのルール同士の相互作用によって、MGで形成されるマクロダイナミクスであっても単純な低周期となり安定化することが確認された。これらの結果から、複雑な制度や法とそれらより単純なルールを同時に順守させるような制度設計をすることにより、社会全体としての安定化に繋がる可能性があることが示唆された。本研究は、複数のルールの複雑な集合によってそれらの安定性が生じるというNorth(1990)の主張に着目し、ルールダイナミクス(マクロレベルで創発する制度等のルールの動的な変化)の安定化のための条件を明らかにすることを目的とする。

前年度は、単一集団内で異なる複数のゲームをプレイするモデルを提案し、実験を行った。異なる複数のゲームとしては、ルールが不安定化しやすいMinority Game(以下MG)と逆に安定化しやすいN人版繰り返し囚人のジレンマゲーム(以下NIPDG)を採用した。実験結果から、複雑なルールと単純なルールを同時に順守させるような制度設計をすることにより、社会全体の安定化に繋がる可能性があることが示された。より現実的なモデルで議論するため、今年度は、前年度のモデルを多集団版に拡張したものを提案し、集団間相互作用がルールダイナミクスに与える影響を調べた。前年度の実験と同様、NIPDGを組み合わせることでMGの不安定性を抑えられることが確認された。また、プレイするゲームがNIPDGよりも全体的にMGの方が多い場合、主体達の集団間移動頻度を少なくするにつれてルールダイナミクスが安定化することが分かった。前年度の研究において、MGでも初期ステージでは単純なルールを形成しやすいことが確認されている。主体は複数の異なるルールを同時に学習して内部に取り込み、そして、それらを内在化する。集団間移動頻度を少なくすることは、上述の初期に獲得した単純なルールを各主体の内部で定着させ、マクロレベルのルールダイナミクスを更に安定化させるポジティブフィードバック効果があると考えられる。このように、ミクロとマクロの両レベルを解析することにより、ルールダイナミクスを安定化させるための条件の一端を明らかにできたことは、ルールの形成・変化メカニズムを解明する上で非常に意義あることである。平成23年度の研究計画では、6月までにマルチゲームのマルチエージェント・シミュレーション実験およびデータ解析を実施し、12月までには国内学会での発表、3月までには国際会議での発表、および国際学術誌への論文投稿を行うとしていた。下記「13.研究発表(平成23年度の研究成果)」からも分かる通り、国内学会と国際会議でそれぞれ研究発表を行なっている。また、現在、国際学術誌に投稿した論文が査読中である。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度は、想定していた時期に研究結果を出すことができず、国内学術誌へ論文を投稿するタイミングを逸してしまった。しかし、平成24年度に実施予定の研究は、いわば、平成22年度と23年度のそれぞれで行った研究のハイブリッド化であり、2年分の研究資産・成果があるため、研究とそれ以外の業務の更なる効率化を図り、研究をより強力に推し進めることが可能である。国内学術誌への論文投稿も行い、国内でのマルチエージェント・システムを用いたルールダイナミクスに関する研究へ貢献できるよう、最大限努力する。
副睾丸機能の基礎的・臨床的研究に基づく男性避妊法の開発に関する研究

本研究では今日注目されている多くのアンチアンドロゲン剤について、ヒト精巣上体ミクロソーム分画に局在する5α-reductaseに対する阻害効果を調べた。その結果、阻害効果は作用機序の観点から、直接阻害効果と間接阻害効果に厳密に区別されるべきものであることが明らかとなった。まず直接阻害効果として、finasterideは精巣上体において競合阻害を示し、阻害定数(ki)は1.3x10^<-9>Mであった。0N0-3805では非競合型(noncompe-titive)で(ki2.5x10^<-8>M)にて阻害作用を示した。allylestrenolの阻害作用は10^<-4>M以上で起こり、実質的な直接阻害作用は見られない。3-ketoallylestrenolは10^<-8>-10^<-7>の濃度域で阻害作用を示す。ethynylestradiol, estradiol-17β、estriol、estroneの阻害作用は10^<-6>M以上の高濃度域で見られ、極めて弱い。阻害形式はnonncompetitiveを主体としたmixed type inhibitionであった。chlormadinone acetateと3β-hydroxy-chlormadinone acetateのヒト精巣上体α-reductase阻害作用はきわめて弱いが、明確な競合型阻害である。TZP-4238に実質的な5α-reductase阻害作用は見られない。chlormadinona acetate、ethynylestradiolのヒト精巣上体5α-reductaseに対する、直接的な阻害効果はほとんど無いが、これらの化合物もin vivoに投与されたときには、極めて強い精巣上体5α-reductaseの活性抑制作用を示す。1-3ヶ月間、chlormadinone acetate、あるいはethynylestradiolの投与を受け、その後に去勢術の治療を受けた患者の精巣上体5α-reductase活性は著明に抑制されている。このとき両薬剤ともにKm値を変化させることなくVmaxを低下させており、両処置による精巣上体内での5α-reductase酵素の量的な減少、すなわち視床下部下垂体精巣系を介したテストステロン分泌の低下に起因する酵素発現量のdown-regulationを強く支持する結果であった。精巣上体5α-還元酵素(5α-reduetase)の活性調節機序を明らかにする目的で、ラット精巣上体および、ヒト精巣上体での実験から、下記の点が明らかになった。1.ラットのLH-RHアナログ処置群(ゴナドトロピン分泌抑制群)では、精巣上体5α-還元酵素活性が有意に低下しており、同酵素が、視床下部-下垂体-性腺系を介して、in vivoの調節を受けている事が明らかとなった。このin vivoにおける5α-還元酵素活性の調節メカニズムには、精巣分泌のテストステロンが関与していることが推定されている。アンドロゲン標的臓器組織では、テストステロンがDHTに変換される為、両者のステロイドと5α-還元酵素の調節の関係を明らかにする上で、5α-還元酵素の阻害剤を用いて研究を進める必要性が生じた。

2.Sodeum-4-〔2-{2、3-dimethyl-4-〔1-(4-isobutylphenyl)ethoxy〕-benzoyl-anuno}phenoxg〕butyrate(ONO-3805)は前立腺5α-還元酵素の阻害剤として知られいる。そこで上記の目的に使用できるか否かを検討する為に、ヒト精巣上体ミクロソ-ム5α-還元酵素に対する阻害作用を調べた。この阻害剤は10^810^<-7>Mの範囲で濃度依存性に精巣上体5α-還元酵素を阻害し、阻害形成は非競合型、KI値は3×10^<-8>Mであることが明らかとなった。したがって精巣上体5α-還元酵素をブロックする目的として充分使用が可能である。以上の成績の一部は、平成2年日本内分泌学会総会(大阪)および泌尿器科学会総会(札幌)で発表される。ヒト精巣上体ミクロリ-ムに局在する5αーreductaseについて、アンチアンドロゲン剤、特にリセプタ-阻害に有するフルタマイドを、非ステロイド性5αーreductase阻害剤であるONOー3805とその類似化合物の阻害効果をin vitroの実験で検討した。5αーreductaseの阻害に必要なそれぞれの化合物濃度は、10^<-8>M標識テストステロンを基質として代謝生成されるDHTと5αーandrostaneー3α,17βーdiol量を、これらの化合物の存在下と、非存在下で比較し、IC_<50>を求めた。まず、フルタマイドについては、10^<-6>10^<-5>Mの高濃度領域においても、その阻害効果は極めて弱いもので、フルタマイドの5αーreductaseに対する直接作用としての阻害効果は実質上認められないものと結論された。一方、ONOー3805は5αーreductaseを10^<-8>10^<-6>Mで濃度依存性に阻害したが、ONOー3805の類似化合物4種については10^<-6>10^<-5>Mで5αーreductaseを抑制しており、阻害に要する濃度は、後者は前者の約10100倍を必要とした。ONOー3805については、ヒト精巣上体5αーreductaseに対する直接作用としての阻害効果が強く認められた為、LineweaverーBurk法によって酵素阻害形式を検討した。その結果、ONOー3805のヒト精巣上体5αーreductaseの阻害形式は、非競合型で、阻害定数(Ki)は9×10^<-8>M前後であった。同酵素のテストステロンに対する親和性Kmは8.6×10^<-9>Mであり、これらの成績から判断すると、ONOー3805の5αーreductaseに対する酵素親和性は、基質のそれに対して約10倍低いものの、阻害形式が非競合型であることから、高濃度のテストステロンが存在する条件下でも有効に阻害効果を示すことが可能とみられる。以上の結果は本年度内分泌学会総会に於て発表した。ヒト精巣上体ミクロソ-ムに局在する5αーreductaseに対する4ーazaーsteroideの阻害効果について検討を行った。基質testosterone濃度10^<-8>