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免疫逃避克服による新規癌ペプチドワクチン療法の確立

1.研究計画書の作成と臨床研究審査委員会への提出及び並行的研究研究計画書については臨床研究審査会の承認を得たが、他診療科でのペプチドワクチン癌療法実施例において、脳出血をともなったとのことで、その内容を吟味した結果、以下の結論となった。当該症例においては、抗凝固療法併用中であり、ペプチド、インターフェロンαが本患者において、危険性を完全に否定することもできず、関連性については不明と考える。以上のことから適応外基準に「抗凝固療法をおこなっている」の一文を追加とすることが妥当との結論に至った。その後、研究継続が承認されたため、症例登録を開始することとした。なお、並行して行っているバルプロ酸非投与プロトコール投与の処方のもと、臨床試験に参加いただいている症例にあっては、基礎的研究としてスクリーニングをし、その推移から臨床効果との比較検討をすることも目的とした。2.サバイビン2Bペプチドワクチン投与例について上記の最終臨床報告書が臨床研究審査会の再考に到っていなかったため、バルプロ酸投与を除いた形でサバイビン2BペプチドとIFNの投与を行っている。これらは今日までの一貫したプロトコールの中で行い、平成21年度の本研究費該当期間については以下の5例に施術した。(1)有効性5症例中2例で画像上SD、腫瘍マーカー不変という結果が見られた。他の3例は画像上PD、2例が腫瘍マーカー増加という結果であった(平滑筋肉腫症例は特異的腫瘍マーカー存在しないため未測定)(2)安全性有害事象は3例に発熱がみられているがいずれもgrade2以下である。他に重篤な有害事象は起こっていない。(3)逸脱例投与日の大幅な変更や臨床試験中止となるような逸脱例はなかった。進行・再発消化器癌および乳癌を対象に“サバイビン2Bペプチド"によるペプチドワクチン療法・第一相臨床試験を開始・継続し、ペプチド特異的CTL誘導の成しえた症例を経験した。しかし臨床学的抗腫瘍効果に直結しない症例も多く経験した。免疫学的反応を認めながらも臨床学的抗腫瘍効果を誘導しえなかった高頻度の癌としては、MHCクラスI発現低下頻度の高い乳癌が特徴的な癌腫としてあげられた。腫瘍細胞上の低下したMHCクラスI発現を増強しえると、更なる高い臨床学的抗腫瘍効果を誘導しると考えられた。そこでHDAC阻害剤が乳癌細胞株上のMHCクラスI発現を増強させることが報告されているため、HDAC阻害剤併用投与により発現低下したMHCクラスIが発現増強し、臨床的抗腫瘍効果を高率に誘導できる次世代の新しいペプチドワクチン療法の樹立を目的とし、HDAC阻害剤であるバルプロ酸(デパケン[○!R]:協和発酵株式会社)投与による臨床試験を予定するための臨床試験計画書を作成した。一方、MHCクラスI発現が低下・消失していた乳癌症例を始め、大腸癌症例、膵癌症例における予後調査と免疫学的解析を主体とした基礎研究が不十分と思われた。そこで本試験実施のための関連基礎研究の積み上げが必要と考え、MHCクラスI発現作用に関する基礎的研究とHDAC阻害剤が特異的CTLにどのような作用を及ぼしうるかの基礎的研究を加えた。新たなるペプチドワクチン療法確立を目指してのサバイビン2Bペプチドワクチン療法としてのバルプロ酸併用療法における免疫学的反応性を検証するための前段階の基礎データの確認を行った。今後はその単独投与、あるいは、その投与の安全性確認例においてはペプチドとの併用投与を行う臨床研究への展開のために、今年度の基礎研究成果はほぼ十分なものであったと考えている。今後の臨床研究実施のための確証を再確認し、早期の臨床研究実施を目指したい。
ル-メンプロトゾアおよびル-メンバクテリアのリジン合成酵素の比較生化学的研究

平成元年度の研究計画に沿って、混合ル-メンプロトゾア(RP)および混合ル-メンバクテリア(RB)のジアミノピメリン酸脱炭酸酵素(DDC)-リジン合成酵素-活性を検討し、以下の結果が得られたので、報告する。ヘイキュ-ブと濃厚飼料(3:1)を給与している山羊のル-メン内容物からRPおよひRBを集め、超音波により細胞を破壊して、その遠心分離上清液を粗酵素液として用い、DDCの性質を両者間で比較した。DDC活性の測定には、他の微生物による研究に倣って、ピリドキサルリン酸(PLP,0.1mM)を添加し、また、基質としてジアミノピメリン酸(DAP)を3mMとなるように添加した。まず、遠心分離分画の酵素活性をみると、RPでは上清液のみならず沈澱画分にもかなりの活性がみられ、細胞内では、PRのDDCは膜または細胞内顆粒に結合しているものと考えられた。これに対して、RBでは上清中にほとんどの活性が現れた。また、DDCは、RPおよびRBともに酸素に弱く、還元剤の添加で復活する傾向があったので、DDC活性の測定には0.1%2-メルカプトエタノ-ルを常に添加することにした。次に、最適pHを検討した結果、RPでは6.3、RBではE.coliに近い6.8であった。最適温度は、RPで50°C付近、RBで45°C付近であった。いずれもル-メン内温度よりもかなり高い値であった。基質親和性の検討結果では、Km値は、RPで0.976mM、RBで1.119mMとなり、RPの方がやや親和性が高いと考えられた。次に、RPの膜結合酵素の可溶化を検討し、0.5%Triton X-100により可溶化されることが分かった。最後にRPについてのみ、ゲル濾過法(Sephadex G-100)によるDDCの分子量の推定を行なった結果、約170,000という値が得られた。これは、E.coliのそれに近い値であった。以上の結果から、RPのDDCの性質は、RBのそれとは全く異なることが分かり、これはRP固有の酵素と考えられた。
宇宙空間コンピューティングの実現に向けた超伝導プロセッサアーキテクチャの研究

本研究では、超高性能かつ超低消費電力なコンピューティングを実現すべく、単一磁束量子(SFQ)回路を用いたマイクロプロセッサ・アーキテクチャに関する研究を行った。SFQの利点を活用し、その欠点を隠蔽する新しいマイクロアーキテクチャを提案した。見積もりによる評価を行った結果、現代のCMOSマイクロプロセッサに対し50倍以上の高速動作を実現できる可能性が明かになった。また、その時の消費電力は数ワットと極めて小さく、将来の超高性能・低消費電力コンピューティング実現に向け極めて有効であることが分かった。本見積りではレイアウトによる影響を考慮していないため、今後は物理設計に基づく評価を行う予定である。平成26年度は、超伝導プロセッサのマイクロアーキテクチャを考案した。具体的には、まず、超伝導素子を用いた既存プロセッサ設計の問題点を明らかにするため、実設計に基づく性能モデリングを実施した。その結果、1)従来のビットシリアル演算方式ではなくビットパラレル方式を採用すべきである、2)超伝導素子の特徴の一つであるゲートレベルでの記憶機能を活用すべきである、ことを明かにした。また、従来のアーキテクチャを踏襲する場合には現行の最新CMOSプロセッサと比較して大幅な性能向上は見込まれず、これまでとは全く異なる新しいマイクロアーキテクチャの考案が必要であることを示した。このような性能モデリングに基づく性能評価ならびに解析を行い、ゲートレベルパイプライン処理を導入した高マルチスレッド型超伝導プロセッサのマイクロアーキテクチャを考案した。従来のCMOSプロセッサでは、1つの命令パイプラインステージに複数段の論理ゲートを含んでおり、命令パイプライン全体において多い場合でも20段のステージを有する構造となっている。また、近年では動作周波数向上限界により、パイプライン段数は少なく設計する方向にある。これに対し本研究では、超伝導素子がゲートレベルでの記憶機能を有する特徴に着目し、1論理ゲートで1命令パイプライン・ステージを構成する超スーパーパイプラインを提案した。通常、命令パイプライン段数を増やすと様々なハザード(命令パイプラインの流れを阻害する要因)が発生した場合に大幅な性能低下をもたらす。この問題を解決すべく、命令パイプライン段数と同じ数のスレッドを単一命令パイプライン内で実行するスーパーマルチスレッディング実行法を導入した。また、単純なハードウェア構成でこのような実行形態を可能にするレジスタファイル構成法などを提案した。本研究では、平成26年度に検討した単一磁束量子(SFQ)回路向けプロセッサのマイクロアーキテクチャの詳細を検討した。また、ハードウェア設計や各種見積もりを実施し、有効性を評価した。具体的には、ビットパラレル構成を採用しつつゲートレベル細粒度パイプラインでのマルチスレッディングを実現すべく、シフトレジスタを用いた巡回式レジスタファイルとそのアクセス方法などを新たに考案した。そして、ハードウェア記述言語を用いSFQゲートレベルでの論理設計、ならびに、その結果に基づく性能・電力・面積モデルでの評価を実施した。その結果、理論上、動作周波数は200GHzに達し、現代のCMOSプロセッサと比較して50倍以上の動作周波数向上を達成する可能性があることが明らかになった。また、消費エネルギーは1/5,000に削減可能であることも判明した。その一方、面積についてはマルチスレッディング方式の採用に伴いレジスタファイルが巨大化し、その小規模化が今後の課題であることが分かった。加えて、本研究ではレイアウト設計までは実施しておらず、今後は超高速SFQプロセッサの物理設計に関して詳細を検討する必要があることも示した。この評価はメモリアクセスが常に1クロックサイクルで完了すると想定した理想状況での評価である。そこで、SFQ回路が得意とするシフトレジスタを用いたキャッシュメモリ・アーキテクチャに関する研究も実施した。このSFQキャッシュでは、シフトレジスタによる巡回バッファ型構造を採り、非破壊読み出しを実現している。また、シフトレジスタをサブアレイ構造にすることでアクセスレイテンシの削減も実現した。評価の結果、従来のSFQメモリ構造と比較してアクセス時間を約40%短縮可能であることが明らかになった。さらに、将来的な応用として、画像追跡システムの低消費エネルギー化を念頭においた適用検討も実施した。計画では、1)性能モデリング、2)データパスアーキテクチャの考案、3)メモリ構成法の検討、を予定していた。これに対し、平成26年度は、1)ならびに2)に関しては十分な結果を得ることができまた。また、3)に関しては未だ最終決定に至っていないが、レジスタファイル関係の新たな構成法を考案するなど極めて重要な進展があった。ただし、キャッシュメモリや主記憶に関しては更なる検討が必要であり、これは平成27年度に実施する。以上を総じて、概ね順調に進展していると判断した。コンピュータシステム・アーキテクチャキャッシュメモリや主記憶に関する構成法の検討を進める。また、性能モデリングやシミュレーションを通して、最終的に達成可能な性能ならびに消費電力を明かにする。
グレリン投与によるレット症候群の治療メカニズムの解明－脳内ドーパミン神経の役割－

レット症候群は、MECP2遺伝子の変異により運動機能障害や情動障害などを呈する疾患で有効な治療法がない。運動機能障害や情動障害は脳内ドーパミン神経の障害でもみられるため、本症候群でも脳内ドーパミン神経の障害が予想される。しかし、レット症候群の病態は、ドーパミン神経を含めほとんど不明である。最近,代謝調節ホルモンであるグレリンがレット症候群患者の運動機能を改善することが報告された。そこで本研究はモデルマウスを用いて、ドーパミン神経の病態への関与と、グレリンがドーパミン神経作用を介して治療効果を発揮するのかを調べる。そして、グレリンの神経作用機序に基づく、より有効な薬物治療開発の可能性を見出す。
大腸癌における代謝特性および癌幹細胞の解明

大腸癌における代謝特性および癌幹細胞の解明を行うにあたり、癌特異的に発現するPKM2に着目した。PKM2は代謝酵素であるが、核内移行し転写活性の制御にも関与しており、重要機能であると考えられている。大腸癌が浸潤する過程で、細胞レベルでは上皮間葉移行(EMT)という変化を通じて、運動能、浸潤能を増し周囲へと浸潤していく。EMTは癌幹細胞と関連することも判明している。これまでの研究報告において、PKM2の核内機能がEMTの誘導に必要であることを示してきた。具体的には、EGFとTGFβ1で大腸癌細胞株SW480にEMTを誘導すると、PKM2の発現が上昇して核内移行すること、PKM2をノックダウンするとEMTが抑制されること、PKM2過剰発現によりEMTが促進されることを示した。また、PKM2が転写因子TGIF2と核内で相互作用し、その機能を抑制していた。引き続き、TGIF2が司るエピジェネティクス制御機構を明らかとすることができた。EMT誘導過程において、PKM2, TGIF2ともにヒストン脱アセチル化酵素HDAC3と相互作用し、HDAC3が標的とするアセチル化H3K9と、E-cadherin promoter領域の結合量を低下させていた。つまり、PKM2, TGIF2, HDAC3の複合体が形成されることによりE-cadherinがヘテロクロマチン状態となり転写活性が抑制されてEMTが誘導されることが解明された。大腸癌切除標本の免疫染色では、PKM2高発現群とリンパ節転移・遠隔転移に正の相関を認めた。長期予後に関しては、GSE17536を基に解析したところ、PKM2高値群において最も予後が不良であった。EMTは癌幹細胞と深く関与する悪性形質であり、癌幹細胞の機能解明につながる非常に重要な発見をすることができた。26年度が最終年度であるため、記入しない。大腸癌における代謝特性および癌幹細胞の解明を行うにあたり、癌に特異的な好気的解糖を維持する分子であるPKM2に着目した。代謝酵素PKM2は、転写調節因子として作用し好気的解糖を維持するための代謝酵素の発現を上昇させることが明らかにされ、代謝特性を調節する上位のメカニズムとしてPKM2の核内機能の重要性が示された(Luo W. Cell, 2011., Yang W. Nature, 2011)。従来、PKM2は腫瘍増殖を促進することで悪性度を亢進させると知られていたが、浸潤・転移にPKM2が与える影響は未知であった。癌が浸潤能を獲得する過程で、細胞レベルでは上皮間葉移行(EMT)が生じ、運動能、浸潤能を獲得する。EMTを生じた細胞は癌幹細胞性を有するとも考えられている。我々はまずPKM2の核内での機能とEMTとの関連性を調べることとした。大腸癌細胞株SW4811にTGFβ1とEGFを添加しEMTを誘導した。EMTによりPKM2が増加し、PKM2の核内分画も上昇した。PKM2をノックダウンすると、EMT誘導が抑制された。SW480にPKM1とPKM2をそれぞれ過剰発現した細胞株を作成し、EMT誘導効率の差異を確認すると、PKM2過剰発現細胞株においてよりEMT誘導が亢進した。以上より、EMTの誘導にPKM2は必須で、PKM2がEMTへの誘導刺激を増強していると考えられた。続いて細胞の核内において、PKM2が他の蛋白質とどのような相互作用をしているか検討した。Mass-spectrometry解析によりPKM2とTGFβ-lnduced Factor Homeobox 2 (TGIF2)が核内で相互作用することが判明した。TGIF2はTGFβシグナルの下流に位置する転写因子で、この相互作用がEMT誘導能を決定すると考えた。TGIF2をノックダウンすると、EMT誘導がより亢進し、PKM1とPKM2過剰発現細胞株間でのEMT誘導効率の差異が認められなくなった。つまりPKM2とTGIF2が相互作用し、TGIF2の機能が抑制されることがEMT誘導に重要であると考えられた。ChIP PCRの結果、TGIF2はEMTにより発現が抑制されるE-cadherinのプロモーター領域に結合し、EMTシグナルに反応してプロモーター活性を抑制することが示された。この過程にはヒストンアセチル化のエピジェネティック機構が関与していた。また、PKM2が転写因子TGIF

2と核内で相互作用し、その機能を抑制していた。引き続き、TGIF2が司るエピジェネティクス制御機構を明らかとすることができた。EMT誘導過程において、PKM2, TGIF2ともにヒストン脱アセチル化酵素HDAC3と相互作用し、HDAC3が標的とするアセチル化H3K9と、E-cadherin promoter領域の結合量を低下させていた。つまり、PKM2, TGIF2, HDAC3の複合体が形成されることによりE-cadherinがヘテロクロマチン状態となり転写活性が抑制されてEMTが誘導されることが解明された。大腸癌切除標本の免疫染色では、PKM2高発現群とリンパ節転移・遠隔転移に正の相関を認めた。長期予後に関しては、GSE17536を基に解析したところ、PKM2高値群において最も予後が不良であった。EMTは癌幹細胞と深く関与する悪性形質であり、癌幹細胞の機能解明につながる非常に重要な発見をすることができた。26年度が最終年度であるため、記入しない。大腸癌の癌代謝を維持する鍵分子であるPKM2の核内機能を解明していく中で、癌の浸潤過程で癌細胞が獲得する悪性形質である上皮間葉移行(EMT)にPKM2の核内機能が非常に重要な役割を果たしていることを明らかにできた。PKM2は核内でTGFβ-Induced Factor Homeobox2 (TGIF2)と結合し遺伝子の発現調節を行っており、この知見は本研究で初めて示された。またこの相互作用はEMT誘導において非常に重要な役割を担っていると考えられ、治療標的としての可能性も示すことができた。PKM2とTGIF2の相互作用が担う意義を解明することを含めて、PKM2核内機能について更に詳細な検討を行う。またPKM2が癌幹細胞においてどのような意義を持つかについて、特に核内機能に注目しながら研究を進める。
分子数の離散性が化学反応ネットワークに及ぼす効果

反応拡散系において、従来の連続的な表現に基づく手法では現れない、分子の空間的な離散性によってはじめてもたらされる現象の可能性を示した。主な成果は以下の通りである。1.分子の空間的な離散性により、連続極限では現れない新たな定常状態が生じたり、不安定であるはずの状態に比較的長い時間とどまったりすることがある。状態を異にする領域が空間内で共存する場合もみられる。このような領域の形成について、理論的考察とシミュレーションを進めた。この領域構造は過渡的なものでなく、ある特徴的な大きさを持ち、各状態にある領域の比率もほぼ一定に保たれる。この領域の境界や間隔が保たれる機構を、分子がその寿命の間に拡散する距離(Kuramoto Length)との関係において示した。2.分子の空間的な離散性が影響するような低濃度の成分が複雑存在する場合に、成分の分布変化のダイナミクスに、連続極限(反応拡散方程式)とどのような違いが生ずるか、反応ネットワークの観点から議論した。3.酵素反応は、一般に酵素分子の構造変化を伴い、そのためにミリ秒秒程度の時間を要する場合もある。この所要時間(ターンオーバー時間)が他の反応や(酵素分子間隔程度の距離での)成分の拡散に要する時間よりも長い場合、その間の過程(ターンオーバー過程)が系の振舞いに影響を及ぼしうる。連続極限かつ空間を含まない場合については、酵素分子間の同期現象に関する先行研究がある。同様の系で、分子の離散性を考えた場合、どのような影響があるか議論した。連続極限では酵素の同期を維持できないパラメタ領域でも、分子の離散性によって、同期が維持される場合があることを示した。化学反応系における分子の離散性、特に、反応拡散系における分子の空間的な離散性が系の振舞いに及ぼす影響について研究を行った。1.反応拡散系において、分子の空間的な離散性によって成分の局在が生じうること、それによって反応速度に変化が現れることを示した。成分の局在の度合を、反応と拡散の速さの関係を表す量であるKuramoto Lengthによって特徴づけた。反応速度の変化率(加速率)をKuramoto Lengthを用いて表し、それがシミュレーションの結果をよく説明することを示した。この反応速度の変化を通じて、濃度の低い成分の分子数、言い換えれば離散性の強さが、離散性自体の効果によって自律的に制御され、安定な定常状態を生ずることがある。この定常状態は、偏微分方程式(反応拡散方程式)に基づく方法では現れない、分子の離散性が本質的であるものである。その性質について、解析を加えた。2.反応拡散系において、分子の離散性・有限性を考慮した場合に、1で示した定常状態の変化と、実際に分子が拡散している範囲の有限性とから、従来と異なるパターン形成の機構が考えられることを示した。また、シミュレーションを用いてその一例を提示した。また、複雑な反応ネットワークでの分子の離散性の効果に関しては、途中経過として、以下の成果を得た。3.少数個の分子が反応ネットワークの振舞いを切り替える役割を果たす可能性について議論した。一例として簡単なモデルを用い、状態遷移が分子数の離散性によっており、系が小さい場合に顕著であることを示した。4.多数の成分を含む反応ネットワークについて、分子数の離散性が、実効的な(現に機能している)ネットワークの構造にどのような影響を及ぼすかを議論した。系の大きさや環境の変化といった操作に対し、ネットワーク構造の複雑さがどのように変化するかを示した。
明治期ドイツ学の観点より考察したる森鴎外翻訳作品の史的研究

四年にわたる本研究において、以下の四点が明らかになった。第一に、鴎外の翻訳が、青年期から晩年にかけて、比較的自由な翻訳を行う傾向から、学問的に厳密な翻訳を行うように、次第に変遷していった実態が明らかになった。第二に、鴎外の「翻訳」観の変遷が、明治期ドイツ学の質的変化の中で考察し得る事が明らかになった。第三に、鴎外の翻訳の底本となった鴎外手沢本を収集することにより、鴎外のドイツ語読解と訳文構成の相関を解明し得た。そして第四に、青年期の鴎外の翻訳技法が、原文の配語法をある場合はかなり忠実に踏襲し、またある場合は逆に大胆に日本語化する等、現代に通用する技術を含むものであることが明らかになった。平成25年度は、初期森鴎外の翻訳の中から「新浦島」を取り上げ、その翻訳術を検討した。その結果、次の事が解明された。(1)鴎外は翻訳にあたり、原作者が英語で書いた小説を、そのドイツ語訳から重訳した。2)訳出に際し、訳文があまりに長々しくなる可能性がある場合には、鴎外は和訳をいくつかの短い文章に切り分けた。(3)その際鴎外は、原文の語順を生かし、関係代名詞を後ろから前に掛けずに訳すなどの技法を用いた。(4)また原文で過去形が羅列されている場合において、訳文では適宜現在形を用いるなど、訳文が単調にならないような工夫を見せている。(5)原文で「AはBした」という構文になっている場合に、しばしば鴎外は「BしたのはAです」という風に、構文を変えて訳した場合がある。(6)鴎外はまた、欧米の文物についての知識をさほど有さぬ日本の読者に向けて、原文の語句について注釈的な文言を訳文本文に盛り込んだ。(7)原文に存在する文言を省略したり、あるいは原文には存在しない文言を己の訳文に盛り込むなど、翻訳者としての鴎外が、時として作家としての自由裁量権を発揮したかのような訳文を作成した。初年度は、若き鴎外の翻訳術を解明したが、上記の「新浦島」の他に、同じく若き日の翻訳である「玉を懐いて罪あり」も考察の対象とした。後者については、大胆な省略が多く、翻訳と抄訳の中間形態をなすものであることが分かった。また「新浦島」も「玉を懐いて罪あり」も、いわゆる言文一致体で訳されているが、鴎外がこれら二作において言文一致体を採用した理由として、翻訳の発表媒体が少年雑誌ないし小新聞であったということに由来するのではないかという着想を得た。これについては、次年度以降の検討課題である。平成26年度においては、前年度に引き続き、森鴎外の初期の翻訳作品である「新浦島」を題材に、森鴎外の翻訳の特徴を検証した。その結果、鴎外が原作にない文言を、自己の翻訳の中に適宜盛り込んでいること、そしてそうした創作的付加が、原作の主人公の心情を描写する場面で多用されているという実態が明らかになった。翻訳者が原作にない描写を訳文の中に書き加えることは、今日では考え難い行為であるが、いわゆる「ドイツ学」が成立したばかりの明治中期にあっては、まだ翻訳と原作を照らし合わせて検討するような読者の数は少なく、多くの翻訳者は、読者が原文をチェックしないことを前提に、原作にない文言を創作的に付加することをなした。若い時代の鴎外は、そうした明治時代の風潮の中で、いわば時代の流れに乗って、こうした創作的付加を含む訳文を作ったものと考えられる。この他の研究実績として、鴎外が訳文における過去形の羅列を避けるために、強調構文風の訳文を作成し、自己の翻訳文が単調になるのを避け、過去形中心の訳文の中に現在形を適宜おりまぜて、翻訳文体の多様化を図っていることも分かった。具体的には、原作で「彼はした」となっている文章を、時として鴎外は「するのは彼です」という形式に改めた訳文を構成している。こうした強調構文風の訳文によって、原作において過去形で表現されている文章を、翻訳において現在形で表現することが出来る。こうした技法は、明治期ドイツ学の流れの中に位置づけて評価するというより、むしろ作家としての鴎外の日本語のセンスに基づく、鴎外独自の翻訳技法であると評価しうる。当年度は、日本翻訳史上の金字塔と目される鴎外晩年の翻訳『ファウスト』を考察の対象とした。鴎外の訳業を日本ドイツ学史全体の中に位置づけて考察する立場からすれば、鴎外訳『ファウスト』は、日本の各大学で独文学講座が設立され、いわゆる独文学者が数多く輩出された時期の所産であり、ひとり森鴎外の天才のみに帰すべきものではなく、明治ドイツ学の最後の輝きが、大正時代に結実したものであると言える。この観点から鴎外訳『ファウスト』に込められた翻訳技法を分析してみた結果、自由闊達で時として原文にない語句を勝手に訳文の中に入れていた若き日の鴎外の翻訳ぶりとは異なり、晩年の翻訳である『ファウスト』は、非常に慎重な翻訳態度を基礎としており、自由闊達さより正確さを基本理念としていたことが分かった。その理由として、日本に於いて旧制高校や旧制大学においてドイツ語を学習する生徒・学生の数が飛躍的に増大し、それに比例してドイツ文学の翻訳を原典と対比して味読しうる人々の数が増加したことが指摘しうる。

日本に於いてドイツ学が進展し、ドイツ語の読める人口が増えるに従い、鴎外の翻訳を原典と対比し、さらにはこれを批判的に検討しうる人々が増えた。実際にこの時代に、鴎外の翻訳をことさら批判する向軍治のような学者も登場した。こうしたドイツ学の進展にともない、鴎外の翻訳姿勢も、晩年にいたって非常に学術的なものに変化していったと目されるのである。本年度は、4年間にわたる研究期間の第3年度に相当し、当初計画では鴎外晩年の翻訳である『ファウスト』を中心にすえて研究を進め、この翻訳の中にあらわれた翻訳技法を解明するというということを研究目標とした。この計画に対し、『ファウスト』の翻訳文体の分析に着手した結果、青年期の鴎外の翻訳に比して、晩年の鴎外がかなり原文に密着した翻訳を心がけている実態が浮き彫りになった。また分析の過程で、鴎外の翻訳を「異文化理解」の観点から評価しうるのではないかとの着想を得た。以上のような研究経過に鑑み、「おおむね順調に進展している」と評価する次第である。最終年度に実施した研究成果の概要:第4年度にあたる平成28年度においては、鴎外の訳業の3つの時期(青年期、中期、晩年期)を通時的的に再考察した。すなわち、森鴎外の翻訳に対するスタンスの変化を調査すべく、鴎外の翻訳観と教育制度・教育体制の変遷の相互関連を考察した。ドイツ語を学ぶ人の数が非常に少なかった鴎外青年期においては、鴎外の翻訳も自由奔放で、原本にない文言を訳文に追加することもしばしば見られたが、旧制高等学校が各地に設立され、また大学において独文学講座が設置された鴎外晩年の時期では、鴎外の翻訳を読む読者のドイツ語原文に対する関心が高まり、それに対応して鴎外の翻訳も(特に晩年の『ファウスト』訳に見られるように)、非常に厳密かつ学術的なものへと変化したことが推測しうる。この推測が平成28年度に得た研究成果である。研究期間全体を通じて実施した研究の成果:以下の4点が、本研究の成果として提示しうる。第1に、鴎外の翻訳が、青年期から晩年にかけて、比較的自由な翻訳を行う傾向から、学問的に厳密な翻訳を行うように、次第に変遷して行ったという実態が明らかになった。第2に、鴎外の「翻訳」観の変遷が、鴎外個人の問題としてではなく、明治期「ドイツ学」の質的変化の諸相の中で考察しうることが明らかになった。その際、明治期における教育制度の変遷、とりわけ外国語学習の浸透の側面から鴎外の翻訳が検討されるべきことが明らかになった。第3の成果として、鴎外の翻訳の底本となった鴎外手沢本を徹底的に収集し、鴎外のドイツ語読解と訳文構成の相関を探りえた。そして第4に、鴎外の翻訳技法が、原文の配語法を、ある場合はかなり忠実に踏襲し、またある場合は逆に大胆に日本語化する等、現代に通用する技術を含むものであることが明らかになった。四年にわたる本研究において、以下の四点が明らかになった。第一に、鴎外の翻訳が、青年期から晩年にかけて、比較的自由な翻訳を行う傾向から、学問的に厳密な翻訳を行うように、次第に変遷していった実態が明らかになった。第二に、鴎外の「翻訳」観の変遷が、明治期ドイツ学の質的変化の中で考察し得る事が明らかになった。第三に、鴎外の翻訳の底本となった鴎外手沢本を収集することにより、鴎外のドイツ語読解と訳文構成の相関を解明し得た。そして第四に、青年期の鴎外の翻訳技法が、原文の配語法をある場合はかなり忠実に踏襲し、またある場合は逆に大胆に日本語化する等、現代に通用する技術を含むものであることが明らかになった。
深層強化学習を用いたモバイルデータ3Dオフローディングの研究

送信レート制御モデルを構築するための学習方法として,Q学習に深層学習を適用したDDQNを用いた.DDQNでは行動選択と評価に異なるモデルを使用するため,行動の過大評価を回避できる.さらにDueling networkをDDQNに採用することで,行動の値を用いることなく状態価値を学習可能となり学習の効率化を図った.状態s(UE情報(残コンテンツ量,遅延耐性時間),相対情報(コンテンツ最大値・中央値・最小値),eNB情報(利用可能帯域,現状負荷,理想負荷,現在時刻)),行動a(5段階のQoSレベル),報酬r(制御後の理想負荷に対する現状負荷で算出)に対し行動価値関数Q(s,a)を最大化するよう学習を繰り返し,帯域利用効率を最大化する送信レート制御モデルの構築を行った.本手法によって制御目標値を超過するデータ量を既存手法と比べ35%削減し,最大超過量と最大超過時間を改善できることを確認した.深層強化学習の適用によるUE送受信制御手法獲得の基礎評価など計画通り順調に進展している.一方,eNBの負荷分散に加えて,遅延を許容できないデータの通信を行うUEのQoSを高めるように,遅延を許容できる通信を行うIoT機器の遅延耐性を考慮したハンドオーバ制御を検討した.既存のハンドオーバを拡張し,IoT機器に対しては低負荷なeNBのカバレッジを広げ,積極的に低負荷なeNBへ負荷分散のためのハンドオーバを行う.一方で遅延を許容できないUEは,低負荷なeNBのカバレッジを狭め,負荷分散のためのハンドオーバを消極的に行う.ネットワークシミュレーションの結果,本ハンドオーバ制御手法によってPing-Pongハンドオーバの抑制を効果的に学習でき,高負荷なeNBの負荷を低負荷なeNBへ負荷分散しつつ遅延耐性を考慮することでリアルタイムなデータ通信を行うUEの送信量を約30%向上できることを明らかにした.送信レート制御モデルを構築するための学習方法として,Q学習に深層学習を適用したDDQNを用いた.DDQNでは行動選択と評価に異なるモデルを使用するため,行動の過大評価を回避できる.さらにDueling networkをDDQNに採用することで,行動の値を用いることなく状態価値を学習可能となり学習の効率化を図った.状態s(UE情報(残コンテンツ量,遅延耐性時間),相対情報(コンテンツ最大値・中央値・最小値),eNB情報(利用可能帯域,現状負荷,理想負荷,現在時刻)),行動a(5段階のQoSレベル),報酬r(制御後の理想負荷に対する現状負荷で算出)に対し行動価値関数Q(s,a)を最大化するよう学習を繰り返し,帯域利用効率を最大化する送信レート制御モデルの構築を行った.本手法によって制御目標値を超過するデータ量を既存手法と比べ35%削減し,最大超過量と最大超過時間を改善できることを確認した.深層強化学習の適用によるUE送受信制御手法獲得の基礎評価など計画通り順調に進展している.一方,eNBの負荷分散に加えて,遅延を許容できないデータの通信を行うUEのQoSを高めるように,遅延を許容できる通信を行うIoT機器の遅延耐性を考慮したハンドオーバ制御を検討した.既存のハンドオーバを拡張し,IoT機器に対しては低負荷なeNBのカバレッジを広げ,積極的に低負荷なeNBへ負荷分散のためのハンドオーバを行う.一方で遅延を許容できないUEは,低負荷なeNBのカバレッジを狭め,負荷分散のためのハンドオーバを消極的に行う.ネットワークシミュレーションの結果,本ハンドオーバ制御手法によってPing-Pongハンドオーバの抑制を効果的に学習でき,高負荷なeNBの負荷を低負荷なeNBへ負荷分散しつつ遅延耐性を考慮することでリアルタイムなデータ通信を行うUEの送信量を約30%向上できることを明らかにした.深層強化学習の適用によるUE送受信制御手法の獲得について発展的評価を進める.特に,UEの状況に応じて適切なデータ送受信制御を行うことでユーザの満足度を向上できるか,深層強化学習手法の改善を図る.具体的には,これまで強化学習の一種であるQ学習に深層学習を適用したDQNを用いて送信レート制御モデルの構築を行ってきたが,DQNを用いる方法では実環境で想定される複数ユーザ端末に対して効率の良い学習が難しい.そこで,分散学習の手法を取り入れたA3CやApe-Xといった手法を導入し,状態の改善として複数ユーザ端末の持つコンテンツ特性やeNB負荷状態など,行動の改善として対象UEへ帯域を割り当てる優先度など,報酬の改善としてこれら状態と行動に対するユーザ満足度などを設定することで,ユーザの満足度である報酬の最大化を意識した学習を検討する.また,実環境を抽象化したシミュレータのみでの学習は,実環境への適用時にシミュレーションと同等性能を得られるとは限らないため,シミュレーションでユーザの満足度が向上するよう学習した後で,同モデルへ実環境の特性を取り入れるための実環境評価による学習も進める.シミュレーションと実環境での学習を交互に行うことで実環境に適用可能な段階的スパイラル学習の検討を進め送信レート制御手法の改善を図る.遅延耐性のあるモバイルデータ通信に対し,データの送受信タイミングを適切に制御することで,時間的,空間的,通信路的な3次元で空間利用効率を最大化させるモバイルデータ3Dオフローディング手法(MDOP)の確立を目指した.

まず,MDOPの詳細特性評価に関して,特にUEの移動によるハンドオーバ時や,時間的と空間的を組合わせた際のMDOPアルゴリズムの詳細評価は条件が複雑になるため,空間利用効率の最大化可能な条件を段階的にネットワークシミュレーションで分析した.また,UEがどのような条件でどのようにデータ送信すれば,帯域利用効率を向上させつつeNB負荷を平滑化できるか,単純な条件設定を用いたネットワークシミュレーションへ深層強化学習の適用を進めた.評価の結果,既存のMDOPにおける時間的オフローディングに比べ,制御目標値からの超過データ量を最大26%削減できることを確認した.一方,3GPPで検討が進められているトラフィックを効率よく収容するために広域をカバーするマクロセルと狭域をカバーするスモールセルを組合わせた最適化ネットワーク技術を想定し,遅延耐性ありUEに対してはeNBカバレッジを広くし積極的に低負荷なeNBへハンドオーバさせ,遅延を許容できないUEに対してはカバレッジを狭くし消極的なハンドオーバさせることで,ネットワーク全体のQoEを低下させない遅延耐性を考慮したハンドオーバ制御に基づくモバイルデータオフローディング手法を検討した.基礎評価の結果,遅延耐性を持たないUEの平均送信量を約2倍向上できることを確認し,UE送信レート制御によるモバイルデータオフローディングに加え,ハンドオーバ制御によっても効果的なモバイルデータオフローディング可能なことが明らかとなった.コンテンツが持つ遅延耐性に着目し,深層強化学習を用いることで,人手で構築された数理モデルでは制御が困難な状況においても適切な送信レート制御を行うモバイルデータオフローディング手法を検討した.まずは時間的オフローディングに対して深層強化学習の適用を検討し,DDQN (Double Deep Q-Network)を用いて,状態s(UE情報(コンテンツ遅延耐性時間,残データ量),接続中・周辺eNB情報(eNB負荷,QoS別UE数)),行動a(QoSレベル),報酬r(制御後の理想負荷に対する状況で算出)に対し行動価値関数Q(s,a)を最大化するよう学習を繰り返し,帯域利用効率を最大化する送信レート制御モデルの構築を行った.また,時間経過に伴い経時的に変化するトラフィックに対して,特徴量に時間情報を加えることで超過データ量を削減できることも確認でき,提案手法では制御目標値からの超過データ量を最大26%削減できることを示した.深層強化学習の適用によるUE送受信制御手法獲得の基礎評価など計画通り順調に進展している.
ハイリスク群における脳卒中予防を目的とした血管再生療法の開発

蛍光標識した骨髄間質細胞(bone marrow stromal cells; BMSC)をラット脊髄損傷モデルに移植して、生体において移植されたBMSCを可視化する技術を開発した(J Neurotrauma誌2005)。GFP遺伝子と鉄製剤で二重標識したBMSCをマウス脳梗塞モデルに移植して、BMSCが脳内で活発に増殖を繰り返していることを初めて証明した(Brain Res誌2005)。ラット脊髄損傷モデル、マウス脳梗塞モデルに移植されたBMSCが神経細胞に分化することで、病変周囲におけるGABA受容体機能を改善させることをオートラジオグラフィの手法を用いて証明した(J Nucl Med誌2006,J Neurotrauma誌2006)。BMSCの遺伝子プロファイリングを解析することでBMSCが神経細胞に分化する能力を有していることを分子生物学的に証明した(Brain Res誌2006)。BMSCが有しているCXCR4受容体が、脳梗塞周囲で産生されるSDF-1を感知して、脳梗塞周囲に遊走することをノックアウトマウスを用いて証明した(Brain Res誌2007)。BMSCは神経細胞と共存することで神経細胞に分化する能力を有していること、BMSCはさまざまな神経栄養因子を産生することで興奮性アミノ酸に暴露された神経細胞を保護することを、新たに開発した共培養システムを用いて証明した(J Neurosci Res誌2008)。仔ラット脊髄スライスに移植したBMSCが脊髄の基質を溶解させて、運動ニューロンからの軸索伸長を促進する作用を有していることを証明した(Neurorehabil Neural Repair誌in press)。高次脳機能障害を有するラットびまん性軸索損傷モデルを新たに開発し、BMSC移植が高次脳機能を改善させることを証明した(J Neurosci Method誌、Exp Neurol誌投稿中)。ラット脊髄損傷モデルに移植されたBMSCは下行性運動線維を保護することで下肢の運動機能を改善させることを証明した(J Neurotrauma誌投稿準備中)。G-CSFがBMSCの脳保護効果を賦活することを証明した(Stroke投稿準備中)。マウス脳梗塞モデル、および、ラット脊髄損傷モデルに骨髄間質細胞(bone marrow stromal cell ; BMSC)を定位的に移植すると、BMSCが病変周囲に遊走して神経細胞特有の表現型を獲得するのみならず、神経細胞にのみ存在する受容体の機能を獲得して、脳梗塞や脊髄損傷周囲における受容体機能を改善させることを明らかとした。これらの結果は、それぞれJ Nucl Med誌(2006)、J Neurotrauma誌(2006)に掲載された。BMSCが神経細胞に分化する際の分子生物学的背景を明らかにする目的で、培養BMSCのマイクロアレイ解析を実施した。その結果、BMSCは神経細胞への分化誘導によって、その遺伝子表現型を変化させることが判明した。この結果はBrain Res誌(2006)に掲載された。BMSCが病変周囲に遊走するためには病変周囲で産生されるSDF-1、および、BMSCの膜表面に存在するSDF-1に特異的受容体であるCXCR4が必須の役割を果たしていることを、CXCR4ノックアウトマウスを用いた実験を実施することで明らかとした。現在、J Cereb Blood Flow Metab誌に投稿中である。BMSCと神経細胞の共培養実験系を確立した。この実験系を活用することにより、BMSCの一部が神経細胞そのものへ分化すること、一部は神経細胞と細胞融合することを初めて証明した。また、BMSCはBDNFやNGFの産生を増加させることで、glutamateに暴露された神経細胞を保護することも明らかとした。現在、Brain Res誌に投稿中である。びまん性脳損傷をシミュレートするラット脳損傷モデルを確立した。このモデルでは、脳MRIや免疫染色上、脳梁や側脳室に微小出血をきたし神経細胞の軸策が特異的に傷害される。水迷路試験を行なうと短期記憶障害が発生していることが判明した。現在、BMSCを定位的に移植してその治療効果を検討中である。ラット脊髄損傷モデルにおける軸索の損傷をMRIや免疫染色で正確にトレースする技術を確立した。現在、現在、BMSCを定位的に移植してその治療効果を検討中である。

BMSCは神経細胞と共存することで神経細胞に分化する能力を有していること、BMSCはさまざまな神経栄養因子を産生することで興奮性アミノ酸に暴露された神経細胞を保護することを、新たに開発した共培養システムを用いて証明した(J Neurosci Res誌2008)。仔ラット脊髄スライスに移植したBMSCが脊髄の基質を溶解させて、運動ニューロンからの軸索伸長を促進する作用を有していることを証明した(Neurorehabil Neural Repair誌in press)。高次脳機能障害を有するラットびまん性軸索損傷モデルを新たに開発し、BMSC移植が高次脳機能を改善させることを証明した(J Neurosci Method誌、Exp Neurol誌投稿中)。ラット脊髄損傷モデルに移植されたBMSCは下行性運動線維を保護することで下肢の運動機能を改善させることを証明した(J Neurotrauma誌投稿準備中)。G-CSFがBMSCの脳保護効果を賦活することを証明した(Stroke投稿準備中)。
キラルな天然資源の医薬品への応用に関する研究

本研究は、医薬品として既に重要な位置を占めるプロスタグランジン類、(PGs)の合成研究を目的とし、キラルな天然資源としてのリモーネンの利用をはじめとして、新規手法の開発を検討した。本研究(昭和62,63年)で得られた成果の概要を述べる。1.リモーネンを出発原料とするPGE_2の合成研究リモーネンのキラリティーを利用し、当初予定の合成ルートによりPGE_2の合成にほぼ成功した。しかしながら、最終段階における収率の向上が望まれる所であり、さらに検討を加えている。2.リモーネン-10-オールからカーバサイクリン系化合物への変換(+)-リモーネン-10-オールから上記化合物への変換に成功した。本合成ルートは、i)ロジウム錯体による立体選択的5員環形成反応、ii)位置選択的アルビール縮合iii)立体選択的1,4-付加反応等の工程により高選択的に目的物が得られたものとして注目に値する。3.新手法によるPGsの合成研究i)多官能性シクロペンタノイドの新規合成法を確立すると共に、生体触媒による不斉導入、高選択的化学変換により、極めて独自性の高いPGE_1合成ルートを確立した。ii)加水分解酵素の特性を活用し、PGA_2中間体の高エナンチオ選択的合成法の開発に成功した。iii)有機銅試薬による立体選択的1,4-付加に引き続く環化反応を見い出し、11-デオキシPGsの高立体選択的合成法を開発した。4.新規環化・開裂反応-本研究の過程で見い出されたこの反応は、5員環から5又は6員環への変換が可能であり、今後、合成化学上の利用が大いに期待できるものである。本研究における63年度に得られた成果について、その概要を示す。1.リモーネンを出発原料とするPGE_2の合成研究リモーネンの有するキラリティーを充分に活用し、当初の予定通りの合成ルートにより、PGE_2の合成に成功した。しかし、最終段階での収率向上が必要であり、さらに検討中である。2.新手法によるPG類の合成研究i)多官能性シクロペンタノイドの新規合成法を確立すると共に、生体触媒を利用した不斉導入、高選択的化学変換により、極めて独自性の高いPGE_1合成ルートを確立した。iii)有機銅試薬による立体選択的1,4ー付加に引き続く環化反応を見い出し、11ーデオキシPGsの高立体選択的合成法を開発した。
ビスマスアンチモントポロジカル絶縁体中転位に関する研究

トポロジカル絶縁体とは、基本的には電気を通さない絶縁体であるが、表面やエッジにおいてのみ特殊な伝導状態を持つ物質であり、この表面・エッジ状態の持つ特異な性質のために、スピントロニクスなどへの応用が期待されている。通常のトポロジカル絶縁体は表面やエッジなどの限られた部分しか利用できないが、これにある条件を満たす結晶欠陥を導入すれば、結晶欠陥に沿っても同様の性質が付与されると期待されている。しかし、この実験的な検証は未だなされていない。本研究では、トポロジカル絶縁体のひとつであるビスマスアンチモンにこの結晶欠陥を導入し、特殊な伝導状態が実現されるか否かを調べた。ビスマスアンチモンにおいて結晶欠陥の効果を調べる際の問題点は、結晶のところどころにおいて、結晶欠陥の様相や結晶そのものの組成が異なっている可能性があることである。この問題を解決するために、本研究では、試料を千分の一ミリメートル程度の微細なサイズに加工し、その試料直近の欠陥の様相や組成を調べたのちに、結晶欠陥が試料の電気的な性質に与える効果を検証した。その結果、結晶欠陥を導入した試料の電気伝導率は、結晶欠陥を導入していない試料に比べておよそ5倍にもなることが分かった。また、対照実験として、特殊な伝導状態を伴わないような結晶欠陥を導入し同様の実験を行ったところ、電気伝導率は、欠陥を導入していない試料と比較してむしろ高くなることが分かった。これらの結果は、従来は表面やエッジにのみ現れると考えられていた伝導状態が、結晶内部にも導入可能であることを示唆する重大な実験結果である。マイクロメートルサイズの試料の測定を行うにあたって、測定系が小さいことによる影響から、当初予期していた以上に対処すべき問題点が浮かび上がったが、すべて適切な対処法を検討し解決されたため、研究はおおむね順調に進展した。現在までの試料加工では、試料は台形柱型にならざるを得ないため、ホール測定などのより詳細な電気特性の特定ができなかった。今後は試料加工に段階を設けることで直方体型のマイクロメートルサイズ試料を作成し、ホール移動度やキャリア密度などの特性についても調査していく。また、結晶欠陥導入の方法についてもさらに改善を加え、より簡潔な様相の結晶欠陥を有する試料を作成していく予定である。
紫外線による複眼の損傷−生息環境の違いによる比較研究

甲殻類や昆虫の複眼の紫外線による損傷のメカニズムを明らかにするため研究を行い、オゾン層の減少に伴う紫外線の増加が生物に与える影響に関する研究の一助とするため研究を行った。また日本とフィンランドのように温度、日光の波長分布など気象条件が異なった地域に生息する同種(または近縁種)の動物の間には紫外線による損傷の程度に違いがあるのかどうかを比較研究した。まず、甲殻類ではザリガニ、昆虫ではナミアゲハの複眼を人工的にかなり強い紫外線(太陽光に含まれる紫外線の35倍程度)で照射し、複眼の網膜の光受容膜であるラブドームの微細構造の変化の観察を行った。ナミアゲハの複眼では個眼ののどの視細胞がどの種の色受容細胞であるかが、すでに分かっているのでまず、この動物を用いて、どの色受容細胞が強い紫外線の照射により壊れやすいのか、壊れるとしたら視細胞がどのような崩壊の過程をとっていくのかについて観察を行った。その結果、紫外線、紫、青などの短波長に最大感度を持つ細胞が選択的に細胞死(apoptosis)を起こすことがわかった。即ち、細胞質は黒化し、ライソソーム系の小体が異常に増加し、核は小型化し黒ずんでくる。興味あることにラブドームはこの段階でも壊れていない。他方、ザリガニ(甲殻類)のラブドームは先端視細胞(R8を除き)強い紫外線照射により7個の通常視細胞(RlR7)のラブドームは容易に破壊される。崩壊したラブドームでは、ラブドームのmicrovilliのcore-filament(actin)の断片化が起こり、その後microvilliの膨大化や配列の乱れなどが起こる。しかし細胞質や核はライソソーム系の小体が増加してはいるものの、ほぼ正常であり細胞死(apoptosis)は起こしていない。要するにザリガニではアゲハチョウと逆のことが起こっている。これらの結果から紫外線による複眼視細胞の損傷の程度や様態も種により多様であることが分かる。フィンランドの昆虫(シロチョウ、クマバチ)などは日本の昆虫より紫外線の照射により壊れやすいことが分かった。
静的圧縮による1 テラパスカル発生への挑戦

静的圧縮による1テラパスカル発生を目標として、集束イオンビーム加工装置による精密加工技術を応用し、新しい高圧発生技術である2段式ダイヤモンドアンビルセルの装置技術開発を行った。レニウム試料に関して、これまで一例しか報告のなかった600 GPa超に相当する圧縮状態を再現することに成功したが、白金圧力スケールを基にレニウム状態方程式の校正・再検証を行なった結果、実際の発生圧力は430-460 GPa程度であると結論づけられた。先行研究におけるレニウム圧縮実験は圧力を大きく過剰評価していたことを明らかにするとともに、従来の静的圧縮実験の圧力発生限界を越える技術を開発することに成功した。本研究の目的は、既存の静的高圧発生技術では未踏の500万気圧(=500 GPa)を超える圧力を発生する技術を開発・確立することである。このため、従来のダイヤモンドアンビルセル(以下DAC)に、ミクロンサイズの2段目アンビル(マイクロアンビル)を配置した2段式加圧方式による圧力発生技術の開発を行った。マイクロアンビルは、集束イオンビーム加工装置により作成した。試料は先端径3 μmの2つのマイクロアンビルによって挟まれ加圧される。このマイクロアンビルをDAC内に封入することによって、1段目のDACで発生した封圧環境下においてマイクロアンビル自体の強度を向上させることができる。発生圧力については、大型放射光施設SPring-8 BL10XUにおいて粉末X線回折実験を行い、試料の格子体積から評価した。これまでの予備的な実験により、封圧60 GPa程度においてマイクロアンビル先端で300 GPaを超える圧力が達成されている。平成27年度においてはさらに高い約80-140 GPaの封圧下で4回の実験を試みた。しかし結果として発生圧力は250 GPa程度にとどまった。この原因としては、高封圧実験用に設計したマイクロアンビルの初期形状が、逆に強度低下を招いてしまった結果と考えられる。より具体的にはアスペクト比が重要である可能性があり、現在検証を進めている。一方、上記の技術開発と並行して数100 GPaの超高圧環境下で特に有用な状態方程式モデルに関する考察を行った。その結果として、圧縮極限(無限の圧力)での熱力学的限界を考慮したKeane状態方程式を地球マントル最下部の鉱物に対して初めて適用したモデルを提唱した(Sakai et al., 2016 Scientific Reports)。これまでの予備的な実験により、封圧60 GPa程度において300 GPaを超える圧力が達成されている。平成27年度においてはさらに高い封圧下での実験を試みた。4回の実験を封圧約80-140 GPaにおいて実施したが、結果として発生圧力は250 GPa程度にとどまった。高い封圧条件で実験を行うためには1段目アンビルの先端径を小さくする必要があり、従って試料容積が減少するため、マイクロアンビルも小さい形状に変更せざるをえない。今回高封圧下での実験に使用したマイクロアンビルは比較的扁平な形状をしており、形状の縮小とアスペクト比の変化による強度低下が、封圧による強度向上を上回ってしまったと考えられる。このため、マイクロアンビルの形状(アスペクト比)を一定程度に保ったうえで、アンビル先端形状等を最適化する必要があることが分かった。また試料については、平成28年度の計画にあった複数試料での同時測定についても実験を行った。この結果、金とレニウムのように硬さが大きく異なる金属を単純に重ね合わせた場合、高い封圧下にもかかわらず、比較的やわらかい金の方がマイクロアンビル先端から選択的に押し出されてしまうことが分かった。本研究では、既存の静的高圧発生技術では未踏の500万気圧(=500 GPa)を超える圧力を発生する技術を開発・確立し、超高圧物理学および惑星内部科学の発展に寄与することを目的として、従来のダイヤモンドアンビルセル(以下DAC)に、ミクロンサイズの2段目アンビル(マイクロアンビル)を配置した2段加圧方式による圧力発生技術の開発を行った。2段式DACにおいては、マイクロアンビルの素材の選択が重要となる。これまで単結晶ダイヤモンドを用いて300 GPaを超える圧力発生が可能となっているが、それ以上の圧力発生は難しいのが現状であった。そこで、破壊靭性等において単結晶ダイヤモンドより優れる、非常に細粒な結晶(10 nm以下)の集合体であるナノ多結晶ダイヤモンド(NPD)を愛媛大学の大容量プレスを用いて新たに合成し、マイクロアンビルの素材として用いた。その結果、NPDマイクロアンビルによりこれまでで最高の420 GPaまでの圧力発生を確認することができた。一方で、試料から得られたX線回折パターンはマイクロアンビル先端部分での大きな圧力勾配の存在を示しており、圧力分布の評価が必要であることを示している。また同時に圧力そのものの絶対値についても、圧力スケールによって400 GPaから600 GPaまでの違いがあり、この圧力領域での信頼性ある圧力スケールの構築が必要となっている。