hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
グルーオン散乱振幅の可積分構造

ゲージ重力対応に基づき、N=4超対称ゲージ理論におけるグルーオン散乱振幅と反ド・ジッター時空中の極小曲面の面積の対応を研究した。n点グルーオン散乱振幅について,摂動論から予想されている、Bern-Dixon-Smirnov公式からのずれであるremainder関数の強結合領域における解析的構造を、可積分模型,特に2次元共形場理論の可積分摂動により解析した。さらにそれに関係する超対称ゲージ理論の可積分構造を調べ、その可解性の成立する原理を追求した。その結果AdS3およびAdS4時空におけるグルーオン散乱に対応するremainder関数の支配的補正項を厳密に決定することができた。ゲージ重力対応により期待される、N=4超対称ゲージ理論におけるグルーオン散乱振幅と反ドジッター時空中の極小曲面の面積の対応を調べることにより、ゲージ重力対応(AdS/CFT対応)の厳密な検証を目的とした。具体的には、N=4超対称ゲージ理論におけるn点グルーオン散乱振幅について、摂動論から予想されているBern-Dixon-Smirnov公式からのずれであるremainder関数の強結合領域における解析的構造を、2次元の可積分模型特に2次元共形場理論の可積分摂動により理解するとを目標とした。前年度で得られた、平面的な外線運動量の配位をもつ2n点散乱振幅の場合に対応する、AdS3反ド・ジッター時空中の、2n点個の尖点と光的境界をもつ極小曲面のremaider関数を拡張して、今年度は、より一般的な空間的配位をもつAdS4反ド・ジッター空間中の極小曲面を研究した。AdS4内の極小曲面のremaider関数を一般化されたparafermion模型の可積分摂動と熱力学的ベーテ仮説方程式の方法で評価を行い、以下の結果を得た。(1)6点および7点振幅に対応するremainder関数の解析的展開を行い、その支配的な補正項を厳密に計算した。(2) 6点振幅の場合に知られている摂動的な2ループ公式との比較を行い両者が近い値をもつことを見いだした。(3)研究の基礎となる,超対称ゲージ理論のオメガ背景場変形、超弦理論のインターフェース、E型弦理論とM5ブレーン等ゲージ理論における可積分構造に関する研究を行った。ゲージ重力対応に基づいた、N=4超対称ゲージ理論におけるグルーオン散乱振幅と反ドジッター時空中の極小曲面の面積の対応を研究した。n点グルーオン散乱振幅について摂動論から予想されている、Bern-Dixon-Smirnov公式からのずれであるremainder関数の、強結合領域における解析的構造を、可積分模型特に2次元共形場理論の可積分摂動により理解することを目標とし,さらにそれに関係する超対称ゲージ理論の可積分構造を調べ、その可解性の成立する原理を研究し、今年度は以下の成果を得た。AdS4反ド・ジッター空間中の極小曲面に対応するremaider関数を一般化されたparafermion模型の可積分摂動と熱力学的ベーテ仮説方程式の方法で評価を行った。さらに一般の運動量配位をもつ6点グルーオン散乱振幅とAdS5反ド・ジッター時空中の6個尖点をもつ極小曲面の対応を調べ、その強結合領域におけるremaider関数の解析的展開を行った。この展開を、ODE/IM対応と呼ばれる常微分方程式の漸近解の接続問題(Stokes現象)と可積分模型に現れる関数関係式の対応の研究から現れた、量子ロンスキアンと呼ばれる方法を用いて行った。これに関連して、これまで現象論的にしか見られなかったODE/IM対応をアフィンリー代数に基づく戸田方程式の観点から初めて分類することに成功した。またオメガ背景場における超対称ゲージ理論の可積分構造についても研究を行い、N=4位相的対称性がオフシェルで保たれること,またM2ブレーンにおけるBPS方程式の可積分性やE型弦理論におけるNekrasov公式を確立する等新しい結果を得た。n点グルーオン散乱振幅について摂動論から予想されている、Bern-Dixon-Smirnov公式からのずれであるremainder関数の強結合領域における解析的構造を、可積分模型特に2次元共形場理論の可積分摂動により理解することを目標とした。今年度は特に,特別な外線運動量の配位をもつ2n点散乱振幅に対応する極小曲面である,AdS3反ドジッター時空中の2n点個の尖点を有する光的境界で囲まれた極小曲面のremaider関数について考察を行った。極小曲面のremaider関数を一般化されたparafermion模型の可積分摂動と熱力学的ベーテ仮説方程式の方法で評価を行い、以下の結果を得た。

(1)remainder関数に現れるグルーオン運動量の複比は可積分模型におけるY関数またはT関数であることが知られている。その解析的評価を、境界をもつ共形場理論の境界エントロピーを測る量であるg関数の比で行えることを示し、8点及び10点関数のremainderの解析展開を具体的に行った。さらに摂動的な2ループ公式との比較を行い両者が近い値をもつことを見いだした。(2)一般の2n点関数のremainder関数を可積分模型におけるY-系およびT-系で特徴づける簡明な公式を発見し、その解析的な評価を行った。さらに2ループ公式との比較を行い、両者が異なるが近い値を持つことを見いだした。(3)研究の基礎となる,超対称ゲージ理論のオメガ背景場変形や超弦理論のインターフェース等可積分構造に関する研究を行った。AdS3時空中の極小曲面に関するremainder関数について,境界共形場理論のg関数との関係や,可積分模型におけるT関数やY関数等を使った2n点の場合の一般的な公式が得られたのは大きな発見であり、またこの強結合領域の評価式が2ループの摂動解と非常に近いということも予想しない発見であった。佐藤はこの研究に関して国際研究集会で多くの招待講演を行った。AdS3散乱振幅はグルーオンの運動量が平面内にある場合であり、特殊な運動量配位の場合であったが、これがより一般の空間的運動量配位に拡張できたことが大きな進展である。さらに6点関数の場合は摂動論的な結果と近い結果であり、この物理的な理由の解明が今後の大きな課題となっている。AdS3時空中の極小曲面に関するremainder関数について,その10点関数の解析展開の具体式が境界共形場理論のg関数と関係していることや,可積分模型におけるT関数やY関数等を使った2n点の場合の一般的な公式が得られたのは大きな発見であった。またこの強結合領域の評価式が2ループの摂動解と非常に近いということも予想しない発見であった。今年度の研究で得られたAdS4時空の6点および7点振幅に対応する極小曲面のremainder関数の解析解をより一般のn点関数に拡張すること、さらにゲージ重力対応において最も一般的な反ドジッター時空であるAdS5中の極小曲面の場合に拡張することを目標とする。その上で重要となるHomogeneous sine-Gordon模型の可積分構造と、一般化されたparafermion模型の可積分摂動の関係について研究を行う。2次元共形場理論の多パラメータ可積分変形と対応する熱力学的ベーテ仮説およびY-系、T-系等の新しい手法が必要となることが明らかになっている。特に熱力学的ベーテ仮説方程式に現れる質量パラーメタと共形場理論の摂動演算子の結合定数の関係(mass-coupling関係式)を、一般化されたparafermion模型の場合に確立することが重要であることがわかった。これはAdS4の7点に対応する場合については進展したが、さらにこの関係の一般化を行う。そしてremainder関数の解析的構造の高次項まで含めたさらに詳細な性質を明らかにしていく。またグルーオン散乱振幅以外にも相関関数や構造因子、さらにクォーク反クォークポテンシャル等興味深い物理量の可積分模型に基づく理解が進展しているので、このグルーオン振幅の研究の過程で確立しつつある手法を他の物理量の評価に適用することを考える。
免疫系における内因性メタロチオネインの生理的意義の解明

昨年度、我々はメタロチオネイン(MT)がリンパ球の分化や増殖反応には関わっていないことを明らかにした。しかしながら、マクロファージ(MΦ)をリポポリサッカライド(LPS)で処理した際のTNF-α産生に関わっていることが示唆されたことから、今年度はエンドトキシンなどによる炎症反応時におけるMTの存在意義について、MT-IおよびIIを欠損したMTノックアウトマウス(MT-KOマウス)を用いて検討を行った。LPSとガラクトサミン(GalN)を投与する肝炎症モデルを用いて、急性期の炎症に対するMTの影響について検討したところ、MT-KOマウスでは野生型マウスに比べ、投与8時間後において有意な致死作用の増大が確認された。そこで本結果が炎症因子産生の差に由来するものなのかを検討した。LPSとGalNを投与後の血中TNF-α濃度、およびNO濃度には差が認められなかったが、platelet-activating factor(PAF)の産生の有意な亢進が認められた。しかしながら、MT-KOマウスの致死感受性をPAFだけで理由づけるにはその差が小さいことから、その他の因子の検索を試みた。その結果MT-KOマウスにおいては、肝細胞中のα1-acid glycoprotein(AGP)のmRNA量が有意に低下していた。AGPは、急性期の炎症に対する防御因子であると考えられていることから、MTはAGPの産生を通して急性期の炎症反応を軽減する作用を有していると示唆された。メタロチオネイン(MT)は、下等生物から高等生物に至るまで自然界に広く存在することから、哺乳動物にとっても生命を維持する上で必須の分子であると考えられてきた。しかしながら最近、MT-IおよびIIを欠損したMTノックアウトマウス(MT-KOマウス)が作成され、本マウスが寿命を全うすることから、MTは生体にとって何らかの緊急事態が起こった際に必要不可欠な分子であると考えられるようになった。そこで本研究では、ウイルスや寄生虫など外来生物から攻撃の際に機能する免疫系に注目し、MTの免疫系での役割についてMT-KOマウスを用いて解析した。その結果、MT-KOマウスは野生型マウスと比較して、胸線リンパ球、脾臓リンパ球、リンパ節細胞のpopulationには変化は認められず、また血中免疫グロブリンの量やアイソタイプにも変化が認められなかった。またT細胞の増殖反応やB細胞増殖反応にも変化は認められず、さらにB細胞増殖時に誘導される表面分子にも差は認められなかった。さらに脾臓の抗原提示細胞群をCD40リガンドで刺激した際のIL-12産生にも影響は認められなかった。しかしチオグリコレート誘発腹腔浸潤マクロファージをリポポリサッカライドで刺激した際のTNF-α産生は、MT-KOマウスにおいて低下していた。またT細胞、B細胞増殖時にCdなどの重金属を作用させると増殖反応が抑制されることから、免疫反応時に重金属に暴露された際にはMTがぞの防御に必要であることが明らかとなった。今後は、TNF-α産生がなぜ低下しているのかについて分子レベルで解析を行うとともに、in vivoにおけるMTの意義について検討を行う予定である。
内耳障害及び再生に関わる新規遺伝子の探索

永久的内耳障害には有効な治療手段がないが、これは哺乳類の内耳有毛細胞障害がほぼ不可逆的変化であることによる。哺乳類と比較し、鳥類では内耳有毛細胞の再生能力は高く、哺乳類における内耳再生への手掛かりとなると考えられる。特に鳥類卵形嚢では定常状態でも有毛細胞のturn-overが生じており、緩やかではあるが絶えず支持細胞層から有毛細胞の再生が起こっていると報告されている。我々は鳥類卵形嚢の支持細胞と有毛細胞をlasercapture microdrssection(LCM)法により採取し、網羅的遺伝子発現解析を行った。これにより、支持細胞に組織幹細胞マーカーであるMusashi及びその関連遺伝子が上昇していることを示した。更にアミノグリコシドによる内耳障害モデルを用いて解析を行った。支持細胞増殖が増した時期に一致してMusasahilの発現上昇を認めた。これらの結果によりMusashilが内耳支持細胞増殖を介して、内耳有毛細胞再生に関与していることを示唆した。人を含め哺乳類における内耳有毛細胞の障害は薬物、加齢、騒音など様々原因で生じる。これらの変化の多くは不可逆性であり、有効な治療手段がない。不可逆的な内耳障害に対しては内耳有毛細胞の再生による治療を確立する必要がある。現在までの研究で有毛細胞に分化しうる細胞(有毛細胞前駆細胞、内耳組織幹細胞)が支持細胞の中に含まれていることが分かっている。また、Atoh1が有毛細胞前駆細胞から有毛細胞への分化転換する遺伝子であることはほぼ解明されているが、有毛細胞の供給源となる前駆細胞の増殖、維持に関してははっきりした知見は得られていない。本研究では哺乳類よりも格段に内耳再生能力の高いchickの前庭を用い、有毛細胞前駆細胞が存在する支持細胞での遺伝子発現解析を行った。それぞれの細胞群の採取はレーザーマイクロダイセクション法を使用して行った。内耳有毛細胞と支持細胞におけるcDNAマイクロアレイデータ(Affymetrix gene chip(chick))の比較で有意差をもって発現していた遺伝子のうち、Musashi1に注目した。Musashi1遺伝子は他の複数臓器(中枢神経、網膜、大腸、乳腺上皮)において、組織幹細胞の維持、増殖に大きく寄与する幹細胞マーカー遺伝子と考えられている。我々は更に、Musashi1遺伝子に関してq-PCRでmRNAレベルの検証を行い、免疫染色で蛋白レベルの内耳支持細胞への局在の確認を行った。また、内耳障害モデルにおいてBrdUを用いた実験により、支持細胞増殖時期にMusashi1蛋白の発現上昇を認めることを証明した。これらの結果より、Musasahi1は内耳組織においても他臓器と同様に組織幹細胞の増殖・維持と関連があることを示唆する所見を得た。内耳障害モデルにおけるマイクロアレイを用いた発現解析に関しては現在進行中であり、来年以降報告する予定である。内耳有毛細胞と支持細胞におけるcDNAマイクロアレイデータ(Affymetrix gene chip (chick))の比較で有意差をもって発現していた遺伝子のうち、Musashi1に注目した。

内耳障害モデルにおけるマイクロアレイを用いた発現解析に関しても同様にLCMを用いて内耳支持細胞を採取して、内耳障害後の再生時期にさらに活発化した遺伝子のpick-upを試みた。内耳細胞内にBrdUの取り込みが最も上昇を認めた再生の活発化した時間帯を含めて、障害前後の前庭支持細胞を採取・pooingし、それぞれの網羅的遺伝子発現比較解析をおこなっている。人を含め哺乳類における内耳有毛細胞の障害は薬物、加齢、騒音など様々原因で生じる。これらの変化の多くは不可逆性であり、有効な治療手段がない。不可逆的な内耳障害に対しては内耳有毛細胞の再生による治療を確立する必要がある。現在までの研究で有毛細胞に分化しうる細胞(有毛細胞前駆細胞、内耳組織幹細胞)が支持細胞の中に含まれていることが分かっている。また、Atoh1が有毛細胞前駆細胞から有毛細胞への分化転換する遺伝子であることはほぼ解明されているが、有毛細胞の供給源となる前駆細胞の増殖、維持に関してははっきりした知見は得られていない。本研究では哺乳類よりも格段に内耳再生能力の高いchickの前庭を用い、有毛細胞前駆細胞が存在する支持細胞での遺伝子発現解析を行った。それぞれの細胞群の採取はレーザーマイクロダイセクション法を使用して行った。内耳有毛細胞と支持細胞におけるcDNAマイクロアレイデータ(Affymetrix gene chip (chick))の比較で有意差をもって発現していた遺伝子のうち、Musashi1に注目した。Musashi1遺伝子は他の複数臓器(中枢神経、網膜、大腸、乳腺上皮)において、組織幹細胞の維持、増殖に大きく寄与する幹細胞マーカー遺伝子と考えられている。我々は更に、Musashi1遺伝子に関してq-PCRでmRNAレベルの検証を行い、免疫染色で蛋白レベルの内耳支持細胞への局在の確認を行った。また、内耳障害モデルにおいてBrdUを用いた実験により、支持細胞増殖時期にMusashi1蛋白の発現上昇を認めることを証明した。これらの結果より、Musasahi1は内耳組織においても他臓器と同様に組織幹細胞の増殖・維持と関連があることを示唆する所見を得た。内耳障害モデルにおけるマイクロアレイを用いた発現解析に関しても同様にLCMを用いて内耳支持細胞を採取して、内耳障害後の再生時期にさらに活発化した遺伝子のpick-upを試みた.内耳細胞内にBrdUの取り込みが最も上昇を認めた再生の活発化した時間帯を含めて、障害前後の前庭支持細胞を採取・pooingし、それぞれの網羅的遺伝子発現比較解析をおこなった。
病理標本におけるタンパク質発現動態からの分子病態解析の試み

病態に根ざしたタンパクの発現プロファイルを、新たな病理診断の応用するため、臨床病理学的ならびに実験病理学的な検討にあたった。昨年までに末梢型肺腺がん症例について、細胞起源を解析したところ、II型肺胞上皮細胞ないしその前駆細胞由来が示唆された。本年度はII型肺胞上皮細胞からの癌化を前提として、病理標本でのタンパク発現の網羅的プロファイルの変化と病理組織学的判断に基づいたデータとのすり合わせ行う予定であったが、具体的な判断に足りうる網羅的データの集積には至っていない。一方、相違的発現タンパクについて、網羅的アプローチと並行して具体的に標的を絞り込んだ検討も行った。ここでは肺腺癌細胞において間質破壊と癌の形態の異質性についての関係が不明であることに注目し、基質分解酵素と関連抗原からの解析を試みた。まず異なる増殖パターンを示す76人の肺腺癌症例中147病巣についてMMPsとTIMP-2発現と基質膜(BM)抗原の分布を調べたところ、BM抗原はBAC型(94.7%)で乳頭状/腺房型(24.5%)、固形型(16.1%)に比して高度に認められた(p<0.01)。さらにBM保存群はTIMP-2-陽性細胞と順相関した(p<0.05)。多変量解析によればTIMP-2の高発現は、病理学のステージと独立した予後因子であることが示唆された。このことからも、こうしたタンパクの視点からの病態診断へアプローチは新たな病理診断の可能性を開拓する有効な手段となりうることを示唆している。従来の「遺伝子解析」に加え、病態に根ざしたタンパクの発現プロファイルを、新たな病理診断へ応用可能かどうかを検証するため、臨床病理学的、ならびに実験病理学的な検討にあたった。まず、材料として末梢型肺腺がん症例の手術標本採取し、原発巣を中心に前後4シm厚で全割し病理組織学的解析(病理診断の確定と形態学的変化の客観化)を行った。そのうち、採取21症例の13症例(約62%)に前癌病変としての意義が注目されつつあるAAH(Atypical Adenomattous Hyperplasia)を認めた(軽度異型45:高度異型20)。これら軽度異型、高度異型各群では、病巣径(1.7vs3.7mm)、最大核体径(7.22vs8.20シm)、核面積(28.23vs36.01シm2)と有意差を認めた。ただし、分化度、病理病期、細胞亜系の各因子とAAHの発生率、異型度について有意差は認めていない。これらの細胞起源について解析したところ、II型肺胞上皮細胞ないしその前駆細胞からの由来が示唆された。次年度は、II型肺胞上皮細胞からの癌化を前提として、病理標本でのタンパク発現のプロファイルの変化検証を二次元電気泳動により行い、病理組織学的判断に基づいたデータとのすり合わせに着手したい。また相違的発現タンパクについてはその同定と前癌化、癌化に伴う遺伝子変異の有無についての解析にあたりたい。また、腫瘍としての特徴が比較的明らかである培養肺腫瘍細胞を用いて、診断に使用可能なマーカー探索(泳動条件等の検討)を試み、その条件におけるプロテオーム解析が診断に応用への実現性を検証したい。
ペルオキシソームATPaseの構造と機能

我々は、ラット肝ペルオキソシーム膜上に2種のATPaseが存在することを見出した。この分子構造を明らかにするとともに、ATPaseがペルオキシソーム膜上でいかなる機能を担うのかを解明することを目的として研究してきた成果について以下に記す。(1)ラット肝ペルオキソシームATPaseをFPLCを利用し、精製に努力したが、ペルオキシソームのATPaseは極めて微量であるので、完全精製には至らなかった。プロトン・ポンプに共通に存在するDCCD結合蛋白質のハプテン修飾後、特異抗体による検出および活性中心を構成するサブユニットをATPのフォトアフィニティーラベルで同定する試みは、SMPを用いる予備実験は成功しているが、ペルオキシソームについては上述の理由からか成功には至らなかった。(2)このATPaseがプロトン・ポンプとして機能するか否か、in vitro再構成系を用いて検討したが、その相対的活性の弱さからか、またはこの機能を持っていない為なのか、プロトン・ポンプ活性は検出できなかった。ペルオキシソームATPase並びにそれと共役して機能する可能性のあるPMP70の機能解明のため、Acyl-coAoxidaseおよびDihydroxyacetone phosphate acyltransferaseのin vitro基質能動輸送について検討したが、いずれもペルオキシソーム膜はこれらの基質に対しては透過性であった。さらに、in vitro Acyl-coA oxidase輸送系とHSA-SKLのマイクロインジェクション法を確立し、これらの系において各種ATPase阻害剤を用いて検討した結果、これらタンパク輸送にNEM感受性ATPaseの関与が示唆された。今後、上記タンパク輸送系はPeroxisomal targeting signal1(PTS1)の系であるが、PTS2の系について同様に検討することや、遺伝的代謝異常症のZellweger症線維芽細胞について、このATPaseの存否を正常細胞と比較し検討することは、ATPaseの機能解明に資することが出来るものと期待している。
甲状腺癌とくに未分化癌におけるアデノシンレセプターの分子病理学的解析

本研究では甲状腺癌におけるアデノシンレセプターの発現とその分子病理学的解析を行った。その結果、ヒト甲状腺癌組織では正常甲状腺組織、腺腫様甲状腺腫、良性腫瘍(濾胞腺腫)と比較して、アデノシンレセプターA1(ADRA1)の発現が増加していることが明らかとなった。更に培養細胞を用いた実験ではADRA1の発現増加が甲状腺癌細胞の増殖能および浸潤能を増加させることが示された。この結果は将来的なADRA1をターゲットとした分子標的治療の可能性を示す第一歩と考えられる。細胞外adenosineはadenosine受容体を介して虚血や免疫応答に対する細胞保護や腫瘍増殖の制御に関わる。本研究では我々はヒト甲状腺癌組織及びヒト甲状腺癌培養細胞を用いてadenosine受容体の発現及びadenosineシグナルのMMP活性及び増殖能への影響を検討した。Adenosine受容体にはA1、A2a、A2b、A3の4つのisoformが存在するがRT-PCRでは正常甲状腺組織に比し甲状腺乳頭癌組織においてA1 isoform(ADORA1)の高発現が認められた。抗ADORA1抗体を用いた免疫組織化学では乳頭癌の細胞質にびまん性の強発現がみられ、Western blotでも乳頭癌におけるADORA1蛋白の高発現を確認された。ヒト甲状腺癌培養細胞株(WRO、TPC-1、KTC-1、8505C)においても同様にADORA1のmRNA、蛋白は陽性であった。甲状腺癌培養細胞をADORA1選択的agonistで刺激しgelatin zymographyで解析すると活性化型MMP-2/MMP-9の亢進を認め、反対にADORA1選択的antagonistはagonistによるMMP活性の亢進を抑制した。またADORA1選択的antagonistにより甲状腺癌細胞の増殖は有意に抑制された。これらの結果からヒト甲状腺がんにおけるADORA1高発現は甲状腺癌細胞の浸潤能及び増殖を制御していると考えられ、アデノシン-アデノシン受容体伝達経路のシグナル抑制が分子標的治療となる可能性を示した。本研究で我々はヒト甲状腺癌組織及びヒト甲状腺癌培養細胞を用いてadenosine受容体の発現及びadenosineシグナルのMMP活性及び増殖能への影響を検討した。ヒト乳頭癌組織、複数の甲状腺癌培養細胞株での4種類のアデノシンレセプターA1(ADRA1)、A2a、A2b、A3のisoformのmRNA発現をRT-PCR法で検討したところ、ADRA1の発現が正常甲状腺組織と比較して有意に増加していた。A2a、A2b、A3の発現に差はみられなかった°この結果はWesternblotting法を用いた蛋白量の解析でも同様であった。免疫組織化学法を用いて正常濾胞上皮と腺腫様甲状腺腫およびヒト濾胞上皮由来の腫瘍である濾胞腺腫、濾胞癌、乳頭癌、未分化癌における、上記4種類のアデノシンレセプターの発現を調べた。その結果、ADRA1は正常濾胞上皮では陰性もしくは部分的な陽性像のみであったが、悪性腫瘍(濾胞癌、乳頭癌、未分化癌)の大部分にびまん性の陽性像が観察された。腺腫様甲状腺腫、濾胞腺腫では陰性からびまん性陽性まで様々であった。同様にA2a、A2b、A3の発現は腫瘍と正常組織間に有意な差はみられなかった。更にADRA1の機能を調べるため、甲状腺培養細胞に選択的作用剤(CPA)、阻害剤(DPCPX)を用いたMMTcellgrowth assay、matrigel invasion assay、gelatin zymographyを行った。

その結果、阻害剤の使用で甲状腺癌培養細胞の増殖能、浸潤能、活性型matrix metalloproteinase-2、-9の分泌が抑制され、一方作用剤の使用ではそれらの作用が抑制された。以上よりヒト甲状腺癌組織ではアデノシンレセプターA1(ADRA1)の発現が増加していることが明らかとなった。さらにADRA1が甲状腺癌細胞の増殖能および浸潤能を増加させることが培養細胞において示された。この結果は将来的なADRA1をターゲットとした分子標的治療の可能性を示す第一歩と考えられる。.
人工現実感が自律神経機能に与える影響

新しいテクノロジーとして近年とみに注目を集めつつある人工現実感の技術は、特にアミューズメント関係の分野などにおいて脚光を浴びつつある。しかしながら例えばコンピュータディスプレイにおける長時間の光刺激などによって青少年に発生する光過敏性てんかん、いわゆるファミコンてんかん等の問題に代表されるように、人工現実感などの新しいヒューマンインターフェースが生体に与える影響を明らかにすることは、医学的にも社会的にも重要な問題となりつつある。そこで我々は前年度まで人工現実感が生体に与える影響を明らかにするために種々の実験を行い、主として循環動態のゆらぎ成分等の解析を通じて、多くの報告を行ってきた。その結果、恐怖感をあおるソフトウェアなどにおいて主として交感神経系に影響が観察されることなどについて明らかにしてきた。またカオス的なダイナミクスの特徴的であるストレンジアトラクターの再構築によるフラクタル次元解析などにより、生体の非線形動特性に人工現実感が与える影響について研究を行ってきた。しかしながらこれらの観察は、間接的な観察にとどまっているという批判は否定しきれない。本年度はかかる点を鑑み、交感神経活動を直接計測することにより、人工現実感が自律神経に与える影響を直接的に解明することを目標とした。健常成人男子7例を対象に実験を行った。安静臥位でHMDを装着し、約10分間ずつ、ビデオによる視聴覚刺激を与えた。ソフトウェアの内容は、ジェットコースターなどの恐怖感をあおる場面を編集したコンテンツと、風景が流れれいくだけの刺激の少ないコンテンツの二種類である。これらを安静臥位におけるコントロールデータと比較検討を行った。実験対象の7例のうち、4例において安定した計測が可能であった。一例は筋交感神経ニューログラムの計測が不可能であった。また一例は,HMDの装着後吐き気を訴え、実験を中止した。また最後の一例はどうしてもタングステン微小電極を脛骨神経に刺入できず、皮膚交感神経の記録になった。安定した計測が可能であった4例では有意の不整脈などは観察されず、血行動態のうえからも安定しているのが観察された。ニューログラムの変化を観察したところ、交感神経トーヌスにはVRのコンテンツ間の有意な差は認められなかった。しかしながら皮膚交感神経が記録された一例では、コンテンツ間の極端な差が観察されており、血管抵抗など内蔵機能を支配する筋交感神経には差がなくても、皮膚の発汗などを支配する皮膚交感神経に差が認められたという事は、交感神経の地域性反応などの問題とも合わせ、非常に興味深い結果と思われた。
新聞記事のCD-ROMを用いた文法研究

我々4人は、それぞれの独自のテーマで研究を進めた他、2回の研究会と電子メールの利用によって、文法研究における新聞記事のCD-ROMの利用法をめぐって、全員で討議を重ねて来た。荻野は、サ変語幹として使われる2字漢字語1251語の用例を新聞記事CD-ROMから抽出し、各用例中の2字漢字語の品詞を調べ、単独の動詞として使われることが多い一群の語があること、それらには漢字の複合パターンが「副詞+動詞」になっているものが多いことがわかった。杉本は、新聞記事CD-ROMから、「から」で動作主が表示されている受動文の用例を採集し、分析した。その結果、従来の研究では「から」による動作主表示が不可能であるとされていたタイプの動詞の用例が存在することを示し、従来の分析の問題点を明らかにした。田野村は、主に副詞と接続詞の範疇から選び出した諸形式について、新聞記事CD-ROM中の用例を大量に収集し、それに基づいて形式の意味・用法を詳しく分析した。その結果、内省や少数の用例だけに依存した研究方法ではなかなか見えてこない多くの興味深い事実を発見することができた。石井は、臨時一語の中に、文章中で単語連続と継起的な関係をとりむすぶ「シンタグマティックな臨時一語」のあることを提示し、その自動抽出を試みるとともに、新聞の文章におけるシンタグマティックな臨時一語の出現傾向について計量的に分析した。
微粒子を複合化した制振用ゴム材料の減衰特性コントロールに関する研究

本研究においては天然ゴムと繊維状,板状微粒子の複合ゴムを製作し,動的粘弾性評価を行うことで微粒子複合化に伴う減衰特性への影響を調査した.製作した複合ゴムにおいては微粒子の配合量および粒子のアスペクト比が大きいほど,損失係数は増加することを把握した.また,ひずみ振幅方向と繊維長手配向が一致する場合に顕著なひずみ振幅依存性が現れることを把握した.さらに,損失係数の変化はフィラー/マトリックスの界面効果の一つであるすべりが関係しており,その動摩擦力はひずみ振幅の2乗に比例すると仮定することで簡単な力学モデルで損失係数を再現できることを示した.本研究は微粒子の複合化に伴う減衰特性変化のメカニズムを解明し、特定の周波数帯域において合成ゴムに匹敵、あるいはそれを超える減衰性能を有するバイオマス制振材の最適設計指針の確立を目的としている.そのため,配合の条件(粒子形状、配合量、配向、界面接着性)を変えた微粒子複合天然ゴムを対象として,物性値の評価および減衰特性発現のメカニズムについて実験および数値解析による検証を行った.平成28年度ではPET粒子の複合ゴムを作製し,以下のような成果が得られた.(1)X線CTによる内部観察を行い,粒子とマトリックスの界面の観察や,粒子配向について調査し,制振材の成形法を検討した.その結果,大型ロールでシート成形したものをそのまま加硫すれば,ある程度配向が一様になることを確認できた.これにより,粒子配向が一様化した試料の作製が可能となった.(2)また,従来の複合測を基に減衰特性を予測すると実験値よりも小さくなることを確認した.これは粒子界面は完全接着ではないことを示している.X線CTにおいては粒子界面において空孔が存在しており,界面において完全接着状態にないことを確認した.これにより,界面において摩擦等のエネルギー散逸が発生している可能性を見出した.(3)粘弾性試験において,ひずみ振幅依存によって貯蔵弾性率が低下,損失係数が増加する傾向を示すことを確認した.また,粒子はアスペクト比が大きく,配向が0度(繊維長手方向と引張り振幅方向が一致する角度)において損失係数が大きくなることが明らかになった.当初,成型後の制振材の粒子配向を一様化することが困難であったため,対象とする試験片および成形方法について再検討することになった.その後,粒子配向を一様化したシート成形法を構築でき,シート成型品を粘弾性試験機で評価できることを確認した.これにより,実験による減衰評価が簡素化され,成型法検討による遅延分を取り戻している.計画通り配合条件による減衰特性への影響について評価できており,概ね計画通りに進捗している.本研究は微粒子の複合化に伴う減衰特性変化のメカニズムを解明し、特定の周波数帯域において合成ゴムに匹敵、あるいはそれを超える減衰性能を有するバイオマス制振材の最適設計指針を確立を目的としている.最終年度の取り組みとしては配合条件による減衰特性への影響の継続的調査,減衰特性を再現できる数値解析モデルの構築を行った.得られた知見は以下の通りである.(1)微粒子を複合化することで,減衰特性は大きくなる.また繊維状粒子の場合,粒子配向とひずみ振幅方向が一致する場合(0°配向),減衰特性はひずみ振幅に対して非線形性を有し,他の配合条件よりも減衰特性は大きくなる.(2)繊維状微粒子が0°配向のときの損失係数を表現するため,摩擦散逸機構を有する構成モデルを提案した.このモデルは従来のモデルと異なり,摩擦散逸機構とマクスウェルモデルが各1要素ずつ並列で構成されており,パラメータ数が少ない.摩擦散逸機構のパラメータである垂直抗力が振幅の二乗に比例して変化するという条件を仮定することで,ひずみ振幅に対する非線形性を表現できることをした.(3)引張荷重付与時における粒子界面をX線CTにより確認した.繊維状微粒子が0°配向のとき,繊維端において空孔が発生および成長が確認されたが,90°配向のときには確認することができなかった.繊維端における空孔の発生および成長は粒子/母材間の剥離が発生しており,界面摩擦の発生が可能であることを示している.以上の結果から,繊維状微粒子の繊維配向に伴う非線形性の発現は粒子/母材間の剥離に起因するものであり,摩擦散逸機構を有する構成モデルで損失係数を表現できることを示した.しかしながら,形状・配向によらず減衰特性が大きくなるメカニズムについては未解明である.より詳細な減衰メカニズム解明には界面摩擦やひずみの局所化の観察が必要であり,今後取り組む予定である.本研究においては天然ゴムと繊維状,板状微粒子の複合ゴムを製作し,動的粘弾性評価を行うことで微粒子複合化に伴う減衰特性への影響を調査した.製作した複合ゴムにおいては微粒子の配合量および粒子のアスペクト比が大きいほど,損失係数は増加することを把握した.また,ひずみ振幅方向と繊維長手配向が一致する場合に顕著なひずみ振幅依存性が現れることを把握した.さらに,損失係数の変化はフィラー/マトリックスの界面効果の一つであるすべりが関係しており,その動摩擦力はひずみ振幅の2乗に比例すると仮定することで簡単な力学モデルで損失係数を再現できることを示した.配合条件による減衰特性への影響については今後も継続して実験による評価を進める.また取得した減衰特性を再現できる数値解析モデルの構築を進める.このアプローチによって減衰特性発現に関わるエネルギー散逸機構の特定を行う.申請書においては粒子要素法を援用した方法を利用するとしているが,それ以外にも構成(力学)モデルや汎用有限要素ソフト等を利用して包括的に検討する.

機械力学・振動工学減衰特性評価用の加速度計の購入を取りやめたことに起因する.制振材自体の減衰特性評価については動的粘弾性試験機を利用することで,研究の遂行に支障はでていない.平成29年度に実験で使用する備品の購入に使用する予定である.
慢性疼痛に関わる感覚神経のネットワーク形成メカニズムの解明と治療法開発

Musashi2およびPleiotrophinを欠損したマウスが触覚および温痛覚異常を呈したことから、発生過程における感覚神経ネットワーク形成にRNA結合蛋白質Musashi2とその下流標的因子であるPleiotrophinの発現調節機構が重要であることが分かった。また神経障害後の慢性疼痛発生機序にもこのメカニズムが重要な役割を果たしていることが示唆されたMusashi2およびPleiotrophinを欠損したマウスが触覚および温痛覚異常を呈したことから、発生過程における感覚神経ネットワーク形成にRNA結合蛋白質Musashi2とその下流標的因子であるPleiotrophinの発現調節機構が重要であることが分かった。また神経障害後の慢性疼痛発生機序にもこのメカニズムが重要な役割を果たしていることが示唆された哺乳類Musashi1は神経幹細胞に強く発現するRNA結合蛋白質として同定され、Musashi1と相同性の高い配列を持つMusashi2も同定された。神経系における機能を明らかにするためMusashi2欠損マウスを作成し、解析を行ったところ、Musashi2欠損マウスは有意な感覚神経障害を伴っていた。中枢から末梢神経系まで詳細な組織学的解析を行ったところ、背側神経節から脊髄への感覚神経細胞の線維が減少していた。Msi2に結合する標的因子を検索したところPleiotrophinが同定された。Musashi2はPleiotrophinのmRNAに特異的に結合し、その発現を転写後レベルで促進していた。Musashi2欠損マウスではPleiotrophin蛋白質量の有意な減少を認めたため、本年度はPleiotrophin欠損マウスの温痛覚・触覚の軸索投射異常の解析および、感覚神経の異常を検証する行動学的実験を行うこととした。神経発生の際に3種類の感覚神経のうち、どの神経線維(Aβ線維=触覚、Aα線維=関節位置覚、C線維=温痛覚)が、脊髄後角のどの層へ神経線維連絡しているか、感覚神経の脊髄後角への投射領域の詳細な組織学的・電気生理学的な解析を行った。また、Pleiotrophin欠損マウスの触覚や温痛覚異常を検出する行動学的解析も行った。これまでに我々が明らかにしてきたMusashi2欠損マウスの組織学的および電気生理学的な投射異常や、hotplate testやvon Frey hair testなどの感覚神経の検査による触覚神経の異常と極めて近い所見がPleiotrophin遺伝子欠損マウスにおいても観察された。感覚神経ネットワーク形成の発生学的メカニズムにMusashi2およびPleiotrophinが重要な役割を担っている全貌が明らかになりつつある。神経系における哺乳類Musashi(Msi)の機能を明らかにするためMsi2欠損マウスを作成し解析を行ったところ、Msi2欠損マウスは有意な感覚神経障害を伴っていた。Msi2に結合する標的因子を検索したところPleiotrophin(PTN)が同定された。Msi2はPTNのmRNAに特異的に結合し、その発現を転写後レベルで促進していた。Msi2欠損マウスではPTN蛋白質量の有意な減少を認めたため、本年度はPTN欠損マウスの温痛覚・触覚の軸索投射異常の解析および、感覚神経の異常を検証する行動学的実験を行った。神経発生の際に3種類の感覚神経のうち、一部の感覚神経線維が、脊髄後角の本来投射するべき層とは異なる層へ神経線維連絡していることを組織学的・電気生理学的な解析によって確認した。今年度は、PTN欠損マウスの触覚や温痛覚異常を検出する行動学的解析も実施し、これまでに我々が明らかにしてきたMsi2欠損マウスの組織学的および電気生理学的な投射異常や、hotplate testやvon Frey hair testなどの感覚神経の検査による触覚神経の異常と極めて近い所見がPTN遺伝子欠損マウスにおいても観察された。感覚神経ネットワーク形成の発生学的メカニズムにMsi2およびPTNが重要な役割を担っている全貌が明らかになりつつある。さらに、神経幹細胞に強く発現するRNA結合蛋白質として同定された哺乳類Msiに対して、今回ゼブラフィッシュでのMsi1の発現解析を行い、神経系の幹細胞の未分化な細胞に強く発現することを示し、Msi1の抑制による脳と目の著しい低形成の原因を詳細に解析した。慢性疼痛にも関与するとの報告がある背側神経節にある知覚神経の発生過程における、Musashi2(Msi2)蛋白質の役割について解析を行った。われわれはMsi2欠損マウスを作成し、触覚や温痛覚を評価するために、hotplate testやvon Frey hair testなどの感覚神経の検査を行ったところ、Msi2欠損マウスは有意な感覚神経障害を伴っていることが分かった。中枢から末梢神経系まで詳細な組織学的および電気生理学的な解析を行ったところ、背側神経節にある感覚神経細胞から脊髄への触覚を担う神経線維の投射が乱れ、本来の触覚受容領域への投射は減少し、逆に疼痛受容領域への投射異常が観察された。RNA結合蛋白質であるMsi2に結合する標的mRNAを検索したところPleiotrophin(PTN)が同定され、Msi2によるPTN mRNAの3'非翻訳領域への特異的な結合と、転写後レベルで発現を促進する事実を見いだした。Msi2欠損マウスではPTN蛋白質量の有意な減少を認めたため、PTN欠損マウスの温痛覚・触覚の軸索投射異常の解析

および、感覚神経の異常を検証する行動学的実験を行ったところ、Msi2欠損マウスと同じ症状を呈することを突き止めた。本年度、Msi2およびPTNのダブルヘテロ欠損マウスの触覚や温痛覚異常を検出する行動学的解析を行ったところ、再び症状が同じであったことから遺伝的関連性がさらに強く示唆された。また、神経系の細胞でPTNを過剰発現させたPTNトランスジェニックマウスとMsi2欠損マウスを交配したところ、これまでの慢性疼痛症状がほぼ完全に回復したことから、知覚神経ネットワーク形成の発生学的メカニズムに、Msi2およびその下流の因子であるPTNが重要な役割を担っていることが明らかとなった。予定していた1)PTN欠損マウスの感覚神経ネットワーク異常の解明、2)PTNおよびその受容体の発現の解析については順調に終え、最後の解析シリーズに入ろうとしており、このまま順調にいけば、期間内で論文発表できそうであることから順調であると判断している。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後、申請時の予定通り中心3本柱の3つ目の項目である、3)PTN欠損マウスの末梢神経傷害後の再生感覚神経ネットワーク異常の解明を目指して取り組む予定である。
遺伝子ネットワーク解析のための情報技術に関する研究

複数種類の遺伝子関連データを用いて,遺伝子ネットワークの推定をより的確に行えるようにすること及び遺伝ネットワークのダイナミックモデルの記述のためのXMLを開発することを目標に研究を行っており,以下の成果を得た.(1)ベイジアンネットワークを用いたマイクロアレイデータからの遺伝子ネットワークの推定において,マイクロアレイデータと遺伝子コード領域の上流配列情報を利用した遺伝子ネットワーク推定法を開発した.また,タンパク質問の相互作用情報をプライヤー確率として用いることにより,精度の高いネットワークを推定する方法を開発した.(2)マイクロアレイデータから遺伝子ネットワークを推定する際に,BNRC, BDe, MDLなどの評価関数を用いた場合,最適の遺伝子ネットワークを枚挙により探索することは,スーパーコンピュータを用いても遺伝子数が10程度の遺伝子ネットワークが限界であったが,探索空間の数学的解析に基づき,ダイナミックプログラミングを用いて,20遺伝子の最適ネットワークの探索を可能にした.また,評価関数のスコアのよい順に遺伝子ネットワークを枚挙することも可能になった.これらの成果により,(i)最適なネットワークが必ずしも生物的により正確な情報を抽出しているとはかぎらないこと,(ii)最適から準最適な多数のネットワークに高い頻度で出現している遺伝子間の制御関係はほぼ正しいこと,(iii)BNRC, BDe, MDLの評価関数では,BNRCを用いた推定法が際立ってよいこと,などの知見が得られた,また,ある遺伝子の発現を制御している遺伝子の個数に制約をつけるなど,生物的な制約により,最適な遺伝子ネットワークを効率よく探索する方法を開発した.(3)遺伝子ネットワークのダイナミックモデルを記述するためのCSML Vbrsion 1.0(Cell System ML)を設計し,その入出力部分実装を行った,そして,KEGGやBioCycなどのパスウェイデータベースをダイナミックなモデルに変換する技術を開発し,Cell Illustratorでシミュレーション可能となるように自動的に変換するシステムを実装した.これにより代謝ネットワークの大規模シミュレーションが可能となるフレームワークを構築ることができた.複数種類の遺伝子関連データを用いて,遺伝子ネットワークの推定をより的確に行えるようにすること及び遺伝ネットワークのダイナミックモデルの記述のためのXMLを開発することを目標に研究を行っており,以下の成果を得た.(1)ベイジアンネットワークを用いたマイクロアレイデータからの遺伝子ネットワークの推定において,マイクロアレイデータと遺伝子コード領域の上流配列情報を利用した遺伝子ネットワーク推定法を開発した.また,タンパク質問の相互作用情報をプライヤー確率として用いることにより,精度の高いネットワークを推定する方法を開発した.(2)マイクロアレイデータから遺伝子ネットワークを推定する際に,BNRC, BDe, MDLなどの評価関数を用いた場合,最適の遺伝子ネットワークを枚挙により探索することは,スーパーコンピュータを用いても遺伝子数が10程度の遺伝子ネットワークが限界であったが,探索空間の数学的解析に基づき,ダイナミックプログラミングを用いて,20遺伝子の最適ネットワークの探索を可能にした.また,評価関数のスコアのよい順に遺伝子ネットワークを枚挙することも可能になった.これらの成果により,(i)最適なネットワークが必ずしも生物的により正確な情報を抽出しているとはかぎらないこと,(ii)最適から準最適な多数のネットワークに高い頻度で出現している遺伝子間の制御関係はほぼ正しいこと,(iii)BNRC, BDe, MDLの評価関数では,BNRCを用いた推定法が際立ってよいこと,などの知見が得られた,また,ある遺伝子の発現を制御している遺伝子の個数に制約をつけるなど,生物的な制約により,最適な遺伝子ネットワークを効率よく探索する方法を開発した.(3)遺伝子ネットワークのダイナミックモデルを記述するためのCSML Vbrsion 1.0(Cell System ML)を設計し,その入出力部分実装を行った,そして,KEGGやBioCycなどのパスウェイデータベースをダイナミックなモデルに変換する技術を開発し,Cell Illustratorでシミュレーション可能となるように自動的に変換するシステムを実装した.これにより代謝ネットワークの大規模シミュレーションが可能となるフレームワークを構築ることができた.遺伝子破壊株などのマイクロアレイデータを用いて,ベイジアンネットワークによるモデル化を中心に研究を行った.まず,時系列マイクロアレイからダイナミック・ベイジアンネットワークとノンパラメトリック回帰によるモデル化手法を開発した.この方式を細胞周期マイクロアレイデータに適用し,これまで開発してきた摂動データからのベイジアンネットワークによる遺伝子ネットワーク推定法と比較した結果,計算機実験では,より精度の高い推定が行えることを確認した.次に,マイクロアレイデータと遺伝子コード領域の上流配列情報を利用した遺伝子ネットワーク推定法を開発した.この方式と従来の方式を遺伝子破壊株マイクロアレイデータを用いて計算機実験によって比較した結果,より精度の高い推定を行えることが判明した.さらに,BNRC, BDe, MDLなどの評価関数を用いた場合,最適の遺伝子ネットワークを枚挙により探索することは,スーパーコンピュータを用いても遺伝子数が10程度が限界であったが,探索空間の数学的解析に基づき,ダイナミックプログラミングを用いて,20遺伝子の最適ネットワークの探索が可能になった.また,評価関数のスコアのよい順に遺伝子ネットワークを枚挙することも可能になった.これらの成果により,1)最適なネットワークが必ずしも生物的により正確な情報を抽出しているとはかぎらないこと,(2)最適から準最適な多数のネットワークに高い頻度で出現している遺伝子間の制御関係はほぼ正しいこと,(3)BNRC, BDe, MDLの評価関数では,BNRCを用いた推定法が際立ってよいこと,などの知見が得られた.そして、遺伝子ネットワークのモデル化とシミュレーションのための数理モデルを,これまで研究代表者が開発してきたシステムを再検討することにより,細胞内の局在情報や物理現象などが扱えるように,再開発を行った.

複数種類の遺伝子関連データを用いて,遺伝子ネットワークの推定をより的確に行えるようにすること及び遺伝子ネットワークのダイナミックモデルの記述のためのXMLを開発することを目標に研究を行っており,以下の成果を得ている.(1)ベイジアンネットワークを用いたマイクロアレイデータからの遺伝子ネットワークの推定において,マイクロアレイデータと遺伝子コード領域の上流配列情報を利用した遺伝子ネットワーク推定法を開発した.また,タンパク質間の相互作用情報をプライヤー確率として用いることにより,精度の高いネットワークを推定する方法を開発した.(2)マイクロアレイデータから遺伝子ネットワークを推定する際に,BNRC, BDe, MDLなどの評価関数を用いた場合,最適の遺伝子ネットワークを枚挙により探索することは,スーパーコンピュータを用いても遺伝子数が10程度の遺伝子ネットワークが限界であったが,探索空間の数学的解析に基づき,ダイナミックプログラミングを用いて,20遺伝子の最適ネットワークの探索を可能にした.また,評価関数のスコアのよい順に遺伝子ネットワークを枚挙することも可能になった.これらの成果により,(i)最適なネットワークが必ずしも生物的により正確な情報を抽出しているとはかぎらないこと,(ii)最適から準最適な多数のネットワークに高い頻度で出現している遺伝子間の制御関係はほぼ正しいこと,(iii)BNRC, BDe, MDLの評価関数では,BNRCを用いた推定法が際立ってよいこと,などの知見が得られた.また,ある遺伝子の発現を制御している遺伝子の個数に制約をつけるなど,生物的な制約により,最適な遺伝子ネットワークを効率よく探索する方法を開発した.(3)遺伝子ネットワークのダイナミックモデルを記述するためのCSML(Cell System ML)を設計を開始し,その入出力部分実装を一部行った.そして,KEGGやBioCycなどのパスウェイデータベースをダイナミックなモデルに変換する技術を開発し,Cell Illustratorでシミュレーション可能となるように自動的に変換するシステムを実装した.これにより代謝ネットワークの大規模シミュレーションが可能となるフレームワークを構築することができた.
血管迷走神経性失神の機序の解明と予防薬の検討

原因不明の失神歴を有する54例を対象とした。(1)再現性。HUT単独で全例に失神が誘発された。30分後に再度HUTを施行し、91%(49例)に再現性をもって失神が誘発された。(2)薬剤の急性効果。再現性のあった49例で検討した。薬剤を静脈内投与し、再々度HUTを行い予防効果を判定した。プロプラノロールは80%で、ジソピラミドは55%で、アトロピンは33%で有効であった。(3)薬剤の長期効果。薬剤の急性効果が有効の場合、同一薬の長期経口投与の効果を検討し、34例中32例で失神発作は予防された。一方急性薬剤効果が無効であった15例で10例に同一薬を、5例では無投薬で観察したところ全例に失神発作が再発した。以上により、HUTは予防薬の選択に有用であると考えられた。2、HUT中の心拍スペクトル解析に関する研究実績原因不明の失神歴を有する15例を対象とした。心拍スペクトル解析で、副交感神経の活動指標としてHF(高周波成分)を交感神経の活動指標としてLF/HF(低/高周波成分)を用いた。失神は混合型が7例、血管虚脱型が8例であった。混合型ではLH/HFの上昇に引き続くHFの上昇直後に失神が生じ、血管虚脱型ではLH/HFの上昇直後に失神が生じHFの上昇はなかった。このように2種類の機序が推測され、その診断治療に注意を要すると考えられた。(1)再現性。
近位尿細管再生を担う細胞群の探索

急性腎障害を発症するとその後慢性腎臓病や末期腎不全への進展の危険性が増加することが疫学研究で示されているが、急性腎障害の病態生理には不明な点が多く、有効な治療介入がなされていない。急性腎障害で最も障害されやすい近位尿細管では、障害後、近位尿細管上皮細胞自身が増殖することで修復を行うことが示されてきたが、この修復が特殊な細胞群の増殖によって行われるのか、あるいは、あらゆる近位尿細管上皮細胞のランダムな増殖によって行われるのかは不明である。本研究では近位位尿細管修復に関与する特殊な細胞群がいるのかどうかを明らかにすることを目的とした。