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仏教・道教が山水詩の確立に与えた影響に関する研究

平成30年度は、廬山慧遠の仏教著作「佛影銘并序」が謝霊運の山水詩に与えた影響を明らかにするため、慧遠と謝霊運の「佛影銘并序」、および謝霊運の「入華子崗是麻源第三谷」「從斤竹澗越嶺溪行」詩を重点的に考察した。その成果については、3月に「慧遠「佛影銘」と謝霊運の山水詩」という題で口頭発表を行い、以下の内容を明らかにした。仏影とは、その昔釈迦が龍の要請をうけて岩壁に自らの姿を留めたと伝えられる仏教遺跡であり、慧遠はそれを模して廬山に仏影窟を造営し、「佛影銘并序」を執筆した。その中で慧遠は、長年考究してきた「法身」に対する考え方を援用しながら、一般の仏像にはない仏影ならではの特性とその意義を強調している。仏影は近づくと見えなくなるという特性があり、そのため目に見える仏の姿に囚われることのない、法身に通じる真の悟りへと対面者を導く力があると慧遠は説いている。謝霊運も依頼を受けて「佛影銘并序」を書いているが、慧遠「佛影銘」の意図を十分に踏まえて、明確な形としては捉え得ない仏影の髣髴たるありさまを重点的に描き出している。これらの仏教著作は、超越的存在との接触や交感をいかなるものとして捉え、いかに描き出すかという意味において、謝霊運の山水詩とも関わりがある。謝霊運の「入華子崗是麻源第三谷」詩と「從斤竹澗越嶺溪行」詩では、「佛影銘」と重なる表現が用いられており、仙人ゆかりの地でその髣髴たる余韻を捉え時を超えて交感しようと試みた体験を詠っている。類似の作品として廬山諸道人の「遊石門詩并序」があるが、「遊石門詩并序」では超越者との交感が実現して心が伸びやかになった境地を描いているのに対し、「從斤竹澗越嶺溪行」詩では山中で超越者と接触したものの交感には至らなかった苦しみを描いている。ここには目に映る景と心とが複雑に影響し合う様子が表現されており、叙景詩の発展を考察する上で重要な作例である。平成30年度は当初の実施計画通り、慧遠「佛影銘」と謝霊運山水詩との関わりについて研究を進めた。慧遠「佛影銘并序」については、従来その法身観を考察するために専ら研究対象とされてきたが、本研究では法身観だけでなく、釈迦の足跡を残す山中の仏影窟がどのように表現され、それが超越的存在との交感を描く謝霊運山水詩の表現とどののように関わり合うのかを検討した。語彙としては、『荘子』に由来する「有待」「無待」にこれまで着目してきたが、30年度は「筌寄」「冥寄」「髣髴」など、法身に関わる語彙をあわせて検討することにより、謝霊運詩文との関わりを明らかにした。ただしその成果については口頭発表にとどまり、現在論文にまとめているが、まだ発表するには至っていない。また慧遠「佛影銘」で用いられている「冥賞」の語と、謝霊運の詩にしばしば登場する「賞」との関わりなどについても、さらなる考察が必要である。以上の理由から、30年度の進捗状況はおおむね順調と判断した。今年度は、平成30年度に検討した謝霊運山水詩と当時の仏教思想との関わりを踏まえつつ、謝詩の中で仏教思想とは齟齬する部分について、『楚辞』や道教思想との関わりを考察していく。たとえば30年度に重点的に取り上げた謝霊運「從斤竹澗越嶺溪行」詩では、生きとし生けるものの「はざま」に霊的存在を感じ取ってそれと交感し、最終的には仏教的な解脱を目指す自身の姿を描いているが、そこに描かれる交感のイメージは、仏教で言うところの「感応」とは大きく異なるもののように推測される。当時進展しつつあった大乗思想に基づく法身観では、法身を実体的に捉えることを強く戒めているが、謝霊運の描く交感は非常に実体的なイメージを含むものであり、ここに仏教と道教など各種の思想が混淆・融合している様子が認められる。本研究の最終年度である今年度は、謝霊運の描く「賞」(交感)の内実に迫りながら、仏教思想と道教思想が山水詩の中でどのように混ざり合い、その詩的世界にどのような影響を与えているのか、具体的に明らかにしていきたい。平成29年度は、本研究課題の主たる考察対象である謝霊運、および謝霊運とともに当時「顔・謝」と並称された顔延之の仏教思想と著作の特徴について、比較を交えて検討を行い、その成果の一端を論文「顔延之の詩文に対する一考察ー高橋和巳の顔延之論を踏まえて」としてまとめた。顔延之は南朝宋を代表する文学者であるとともに仏教に対する造詣も深く、仏教擁護の立場から何承天「達性論」に反駁し、何承天との応酬は各三篇の著作として『弘明集』に収められている。中国文学研究者・小説家の高橋和巳はこの顔延之に強い関心を持ち、その達性論関連著作と、思想面におけるもう一つの重要著作

「庭誥」、さらにいくつかの文学作品について考察を加え、その思想的文学的態度を「主知主義」「実力主義」と総括した。本研究ではこの高橋の論をふまえつつ、高橋の論文では解釈が明示されていない達性論関連著作について改めて分析を加え、「庭誥」と合わせ考察しながらその思想的特徴を検証した。また謝霊運の仏教著作「辨宗論」等と比較することにより、謝霊運は自らが聖人となる道を模索したが、顔延之はあくまでも一士人としていかに生きるべきかを模索していたこと、両者の立論の態度、思想的方向性には大きな隔たりがあることを明らかにした。さらに両者間の贈答詩である謝霊運「還旧園作見顔范二中書(旧園に還りて作り顔・范二中書に見す)」詩と顔延之「和謝監霊運(謝監霊運に和す)」詩の構成や表現的特徴を分析し、その思想的学問的態度が詩の特徴とも関わっていることを示した。本研究課題の目的は魏晋南北朝期の仏教・道教思想が謝霊運による山水詩の確立に与えた影響を考察することであり、当初の研究実施計画では、平成29年度は道教関連文献である『真誥』と謝霊運山水詩との関係について考察予定であった。しかし実際には謝霊運と顔延之の仏教思想、及び詩の特質について考察を進めることになった。これは平成28年度に発表した論文「謝霊運の文学と『真誥』:「有待」「無待」の語を中心に」以後の考察において、晋宋期の道教思想よりも仏教思想の方に先に解決すべき点が多々見いだされたこと、そして高橋和巳の論文「顔延之と謝霊運」に仏教思想に関わる注目すべき視点が見いだされたことによる。そのため29年度の予定を変更して、29・30年度は仏教思想の影響について主に考察し、31年度は道教思想の影響について重点的に考察することとした。謝霊運と生まれ年一歳違いの顔延之の仏教思想については、研究計画段階ではあまり重視していなかったが、今回の分析によって謝霊運とは一線を画す独自の「衆生」観を持っていたことが分かった。またそれぞれの仏教著作にあらわれている両者の思想的特徴が、好対照を成す両者の詩の特質と関わっていることを明らかにすることができた。以上のことから、本研究はおおむね順調と判断した。平成30年度は、廬山慧遠の仏教著作「佛影銘并序」が謝霊運の山水詩に与えた影響を明らかにするため、慧遠と謝霊運の「佛影銘并序」、および謝霊運の「入華子崗是麻源第三谷」「從斤竹澗越嶺溪行」詩を重点的に考察した。その成果については、3月に「慧遠「佛影銘」と謝霊運の山水詩」という題で口頭発表を行い、以下の内容を明らかにした。仏影とは、その昔釈迦が龍の要請をうけて岩壁に自らの姿を留めたと伝えられる仏教遺跡であり、慧遠はそれを模して廬山に仏影窟を造営し、「佛影銘并序」を執筆した。その中で慧遠は、長年考究してきた「法身」に対する考え方を援用しながら、一般の仏像にはない仏影ならではの特性とその意義を強調している。仏影は近づくと見えなくなるという特性があり、そのため目に見える仏の姿に囚われることのない、法身に通じる真の悟りへと対面者を導く力があると慧遠は説いている。謝霊運も依頼を受けて「佛影銘并序」を書いているが、慧遠「佛影銘」の意図を十分に踏まえて、明確な形としては捉え得ない仏影の髣髴たるありさまを重点的に描き出している。これらの仏教著作は、超越的存在との接触や交感をいかなるものとして捉え、いかに描き出すかという意味において、謝霊運の山水詩とも関わりがある。謝霊運の「入華子崗是麻源第三谷」詩と「從斤竹澗越嶺溪行」詩では、「佛影銘」と重なる表現が用いられており、仙人ゆかりの地でその髣髴たる余韻を捉え時を超えて交感しようと試みた体験を詠っている。類似の作品として廬山諸道人の「遊石門詩并序」があるが、「遊石門詩并序」では超越者との交感が実現して心が伸びやかになった境地を描いているのに対し、「從斤竹澗越嶺溪行」詩では山中で超越者と接触したものの交感には至らなかった苦しみを描いている。ここには目に映る景と心とが複雑に影響し合う様子が表現されており、叙景詩の発展を考察する上で重要な作例である。
実験白血病における染色体異常と癌遺伝子異常

ラットのK3D細胞のab1遺伝子のexon構造の概略が明らかになり、PULSE泳動ではrDNAとの転座部位がab1の付近230kb以内に存在することが明確になり、現在、ab1近傍の遺伝子地図を作成中である。幾つかのプローブの塩基配列の決定により、すでに遺伝子地図の明確なヒトとマウスのab1と対比して確認しつつ研究を進めている。結論にはもう少し時間が必要である。ab1遺伝子の発現などの研究に、蛋白質やmRNAのin situ法を実施するが、今回、probeを増やす段階でBrdUrdで標識し、組織や細胞のin situ法に応用する方法や、パラフィン標本の蛋白を用いてモノクローン抗体を作成する方法を開発し、国際誌に発表した。これらの方法は、何れも新しい着想による新技術の開発であり、注目を浴びている。京都への移転後、設備の整備ができるまで、前任の神戸大学との協力で機器を共用し技術を新たに確立する必要に迫られている。一方、新しい施設では遺伝子probeの塩基配列の決定やビオチン標識によるin situ法の導入など、新しい方向の研究を開始する機会にもなっている。現在biotin標識によるin situ法はrDNAの7kbのpAのnick translation法による標識で染色体上での遺伝子座やさらに数の少ない遺伝子の証明に成功している。
MIに基づいた歯頚部齲蝕に対するシールド・レストレーション法の確立

本研究は、in vitroにおいて、窩縁がエナメル質および象牙質からなる歯頸部齲蝕に対するシールド・レストレーション法の可能性を探るとともに、より信頼性のある治療法として確立することを目的とするものである。歯冠の頬側歯頸部に深在性う蝕を有するヒト抜去第3大臼歯に感染象牙質、齲蝕影響象牙質および正常象牙質からなる平坦面を作製し、被着体とした。Clearfil Mega Bond FAを用いた接着操作後、Clearfil Majestyを築盛し硬化させた。37°C水中に24時間浸漬後、接着面が1.0mm^2の角柱になるよう切断し、小型卓上試験機を用いてクロスヘッドスピード1mm/minで微小引張り接着強さを測定した。微小引張り接着試験後、光学顕微鏡を用いて全ての試片の象牙質側破断面を観察した。さらに、典型的な試片を金蒸着後、SEMにより破断面の詳細な観察を行った。接着試験と同様の試片を作製し、切断面をシリコンカーバイドペーパー#2000で研磨後、40%リン酸および10%NaOCl処理を施し、0.1Mカコジル酸緩衝2.5%グルタールアルデヒド溶液中で1時間固定した。次いで、上昇系列のエタノールで脱水しHMDS乾燥後、金蒸着を行い接着界面のSEM観察を行った。本研究において、う蝕象牙質では正常象牙質より厚く多孔性のハイブリッド層が形成され、有意に低いMTBSを示すことが明らかとなった。これは象牙質の性状の違いによるものと考えられる。また、本研究で用いたClearfil Mega Bond FAは抗菌性を有するので、シールド・レストレーションにおいてもう蝕進行抑制効果が期待される。しかし、今回の結果のみでは、歯頸部う蝕に対するシールド・レストレーションを評価することはできない。今後は、残存感染象牙質およびう蝕影響象牙質の辺縁封鎖性に及ぼす影響について検討を加える必要があると考える。Clearfil Mega Bond FAを用いた接着操作後、Clearfil Majestyを高さ5mmまで築盛し硬化させた。37°C水中に24時間浸漬後、接着面が1.0mm^2の角柱になるよう切断し、小型卓上試験機を用いてクロスヘッドスピード1mm/minで微小引張り接着強さ(MTBS)を測定した。得られた測定値を単位面積当たりの値に換算し、MTBSとした。統計学的検定にはANOVAおよびTukey HSD検定を用いた(p<0.05)。齲蝕影響象牙質および感染象牙質に対するMTBSは各々21.7±4.8MPa、9.1±3.7MPaを示し、正常象牙質(54.5±8.7MPa)より有意に低い値を示した(p<0.05)。さらに、感染象牙質に対するMTBSは、齲蝕影響象牙質より有意に低い値を示した(p<0.05)。正常象牙質では、ほとんどの試料においてコンポジットレジン内の凝集破壊を示した。う蝕影響象牙質では、コンポジットレジン内の凝集破壊、コンポジットレジン内および象牙質内の凝集破壊が同程度の割合で認められた。感染象牙質では、全ての試料において象牙質内の凝集破壊が生じていた。本年度行った研究において、歯頸部齲蝕象牙質に対するClearfil Mega Bond FAのMTBSは、正常象牙質より有意に低い値を示すことが明らかとなった。

本研究において、う蝕象牙質では正常象牙質より厚く多孔性のハイブリッド層が形成され、有意に低いMTBSを示すことが明らかとなった。これは象牙質の性状の違いによるものと考えられる。また、本研究で用いたClearfil Mega Bond FAは抗菌性を有するので、シールド・レストレーションにおいてもう蝕進行抑制効果が期待される。しかし、今回の結果のみでは、歯頸部う蝕に対するシールド・レストレーションを評価することはできない。今後は、残存感染象牙質およびう蝕影響象牙質の辺縁封鎖性に及ぼす影響について検討を加える必要があると考える。
腐食疲労における腐食速度予測のための電場／応力場連成解析手法の開発（国際共同研究強化）

Kassab教授との共同研究により境界要素法による腐食電場解析コードが完成した.これを更に応力解析と連成させるため,分極曲線の応力依存性を明らかにする必要がある.また前年度までの実験から,応力負荷により損傷した酸化皮膜は水中で即座に再不働態化し,数十分で元の状態に戻ることがわかった.通常,分極曲線の測定には1時間程度を要するため,一定応力の場合,測定途中で酸化皮膜が再生し,正確な電気化学特性を評価できない.一方,ある程度速い引張速度で引張試験を実施すれば,皮膜損傷による即座の電気化学特性変化を測定できる.そこで本年度は定電位の引張試験を実施し,皮膜損傷による電流密度の変化を測定した.材料にはSUS316オーステナイト系ステンレス鋼を用い,腐食環境は1%NaCl水溶液とした.限られた試験回数で分極曲線を効率的に評価できるように,-500200 mV vs. Ag|AgClの範囲の6点で定電位引張試験を実施した.皮膜の損傷により電流密度がアノード側に変化することが明らかとなった.この実験結果から同じ応力に対する電位と電流密度6点を抽出し,その回帰曲線を求めることで,その応力に対する分極曲線を評価した.8本(0700 MPa)のカソード分極曲線と5本(500700 MPa)のアノード分極曲線を取得することに成功した.また前年度の共同研究で考案した皮膜損傷部の電気化学特性同定法を応用し,通常測定した分極曲線と開回路引張試験の結果を基に,応力依存型分極曲線を腐食電場解析により推定した.この結果からも上記の実験と同様だが更に精密な分極曲線を取得することに成功した.この分極曲線を用いて,弾性応力場と腐食電場を境界要素法で連成させるコードを開発した.これを緩い切欠きを有する均質材平板の問題に適用し,応力集中部から局所的に深化する腐食ピット生成過程を再現できることを示した.内定年度:2015受け入れ側のAlain Kassab教授(中央フロリダ大学)と電子メールおよびインターネット通話(Skype)を用いて調整を行い、渡航日程を2017年3月から2018年1月までの11か月に決定した。2016年9月にはKassab教授と共に境界要素法に関する国際会議に参加して、打ち合わせを行い、共同研究の方法について確認した。その後、米国J1ビザを取得するための書類を準備し、12月にアメリカ総領事館よりJ1ビザを取得した。本研究課題は2016年12月から開始(交付申請)し、渡航のために必要なソフトウェア等を準備した。2017年3月2日に渡米し、中央フロリダ大学へ通い始めた。訪問研究員としての登録のための事務手続きを行い、ネットワークアクセス権等の研究に必要な環境を整備した。Kassab教授およびEduardo Divo准教授(エンブリー・リドル航空大学)と研究の方向性について話し合い、彼らの開発した境界要素熱弾性解析コードを改良する形で、腐食解析コードの開発を進めることとなった。3月2日からアメリカ合衆国フロリダ州オーランドに渡航し、滞在先である中央フロリダ大学での研究環境を整備した。Alain Kassab教授(中央フロリダ大学)およびEduardo Divo准教授(エンブリー・リドル航空大学)と打ち合わせを行い、彼らの開発した境界要素熱弾性解析コードを改良する形で、腐食解析コードの開発を進めることとなった。境界要素解析のソースコードを譲り受け、プログラムの解読に取り掛かり始めた。2017年3月2日に渡米し、2018年2月2日まで、セントラルフロリダ大学にて訪問研究員としてAlain Kassab教授との共同研究を実施した。Kassab教授およびEduardo Divo准教授(エンブリー・リドル航空大学)が開発した境界要素熱弾性解析コードを改良する形で、腐食解析コードを開発した。並行して、研究代表者の指導学生が福井大学にて実験を実施し、アルミニウム鋳造合金の一定応力下における分極曲線を測定した。本年度は冶具を改良し、疲労試験機から腐食チャンバーに流入するノイズ電流を完全に絶縁することに成功した。これにより従来よりも高精度な電気化学測定が可能となり、応力負荷による僅かな電位変化でも精度よく測定できるようになった。実験で測定した分極曲線に対して、非線形関数によるフィッティングを行い、腐食解析に使用する非線形分極曲線モデルを作成した。一方、熱伝導問題と腐食電場問題の支配方程式は同じラプラス方程式であるため、弾塑性解析コードの熱伝導解析機能を改良し、非線形分極曲線モデルを境界条件として導入し、腐食電場解析を実行できるようにした。アルミニウム鋳造合金の分極特性に対する応力の影響は、酸化皮膜の力学的損傷により説明できると仮定し、酸化皮膜の力学的損傷モデルを考案した。ただし損傷部の分極曲線は実験で測定できないため、損傷を含む酸化皮膜全体の実験結果と、損傷を考慮した電場解析結果を比較することにより、損傷部の分極曲線を同定する方法を開発した。これにより損傷部の電位低下を世界で初めて定量的に評価できるようになった。この成果は、学術誌Corrosion Science(インパクトファクター5.245)に投稿し、投稿から僅か2カ月で掲載可となった。今後は、腐食電場解析コードを更に改良し、応力解析と腐食電場解析を連成させ、実際の応力腐食挙動を解析できるコードを開発する。Kassab教授およびDivo准教授との国際共同研究を実施したことにより、短期間で腐食電場解析コードの開発に成功した。

この解析コードを利用した酸化皮膜損傷部の分極曲線同定法は一流国際誌に即座に掲載され、研究成果の新規性は高く評価された。ただし、本研究課題におけるシミュレーションの最終目的は、腐食電場と応力場の連成解析であり、応力解析と連成できるように、解析コードを改良する必要がある。現在は、腐食に伴う移動境界の要素更新方法を検討中である。腐食に伴う金属表面の減肉量は腐食電流に比例するが、移動境界による体積減少と腐食電流に相当する減肉量が正確に一致している必要がある。これを実現するには、隣り合った要素同士で腐食速度を調整する必要があるため、局所的な平均化ルールが必要である。この定式化を現在検討中であり、平成30年度中に解析コードに実装する予定である。ただし、確実に成果を得るため、まずは問題を簡略化し、均質材の線形弾性応力場を対象とし、滑らかな表面に限定して開発を行う予定である。一方、解析と並行して実施している実験では、実験装置の改良に成功し、応力を負荷した状態での電気化学測定を行う装置としては、ほぼ完成の域に達した。今後はこの実験装置を使用して、アルミニウム合金だけでなく、ステンレス鋼などの耐食構造材料に対しても、同様の実験が可能であり、今後の発展が期待できる成果と言える。以上の状況を総合的に判断して、本研究はおおむね順調に進展している。Kassab教授との共同研究により境界要素法による腐食電場解析コードが完成した.これを更に応力解析と連成させるため,分極曲線の応力依存性を明らかにする必要がある.また前年度までの実験から,応力負荷により損傷した酸化皮膜は水中で即座に再不働態化し,数十分で元の状態に戻ることがわかった.通常,分極曲線の測定には1時間程度を要するため,一定応力の場合,測定途中で酸化皮膜が再生し,正確な電気化学特性を評価できない.一方,ある程度速い引張速度で引張試験を実施すれば,皮膜損傷による即座の電気化学特性変化を測定できる.そこで本年度は定電位の引張試験を実施し,皮膜損傷による電流密度の変化を測定した.材料にはSUS316オーステナイト系ステンレス鋼を用い,腐食環境は1%NaCl水溶液とした.限られた試験回数で分極曲線を効率的に評価できるように,-500200 mV vs. Ag|AgClの範囲の6点で定電位引張試験を実施した.皮膜の損傷により電流密度がアノード側に変化することが明らかとなった.この実験結果から同じ応力に対する電位と電流密度6点を抽出し,その回帰曲線を求めることで,その応力に対する分極曲線を評価した.8本(0700 MPa)のカソード分極曲線と5本(500700 MPa)のアノード分極曲線を取得することに成功した.また前年度の共同研究で考案した皮膜損傷部の電気化学特性同定法を応用し,通常測定した分極曲線と開回路引張試験の結果を基に,応力依存型分極曲線を腐食電場解析により推定した.この結果からも上記の実験と同様だが更に精密な分極曲線を取得することに成功した.この分極曲線を用いて,弾性応力場と腐食電場を境界要素法で連成させるコードを開発した.これを緩い切欠きを有する均質材平板の問題に適用し,応力集中部から局所的に深化する腐食ピット生成過程を再現できることを示した.
新型窒素ラジカル前駆体及び光触媒的アミノ化反応の開発

本研究は、フォトレドックス触媒作用として認知されるようになってきた可視光によって誘起される一電子移動反応を基盤とした窒素中心ラジカル種の発生法の開発と、ラジカル的アミノ化反応への活用をめざして進めてきた。その結果、適切に設計された1ーアミノピリジニウム塩誘導体や1ーイミノピリジニウムイリド誘導体が、光触媒条件下で窒素中心ラジカル前駆体として機能することがわかった。また、これらをアミノ化剤として用い、医農薬として重要な1,2-アミノアルコール骨格をアルケン類から簡便に構築するアミノヒドロキシ化反応を開発した。本研究は、フォトレドックス触媒作用として一般に認知されるようになってきた可視光を駆動力とする一電子移動反応を基盤とした窒素中心ラジカル種の効率的発生と、そのラジカル反応への利用を目的に進めている。アミノ基は、医農薬品や機能性材料において重要な官能基であるが、ラジカル的アミノ化反応は非常に限られている。平成27年度はまず、入手容易かつ高活性な新型窒素ラジカル前駆体の開発に取り組み、1ーアミノピリジニウム塩誘導体がフォトレドックス触媒作用によって効率的に窒素中心ラジカルを発生できることを見出した。また、水存在下にオレフィン類に対して本光触媒系を適用すると位置特異的アミノヒドロキシル化反応が進行することもわかった。本反応はピリジル基やボロン酸エステル基、保護されたアミノ基、エステル基やアセタール基などを有するオレフィンに有効で高い官能基許容性を示すことも特徴である。本反応で得られる1,2ーアミノアルコール骨格は、生物活性天然物などに見られる医農薬品として有用な分子骨格である。また、アセトニトリル溶媒中で本反応を行うと、環化をともなったジアミノ化が進行し、イミダゾリン誘導体が得られることもわかった。得られた成果の一部は、学術誌(Chemistry -A European Journal)、国際学会(PACIFICHEM2015)、国内学会(日本化学会第95春季年会、第108回有機合成シンポジウム)などで発表した。平成27年度はまず新型窒素ラジカル前駆体の開発をめざした。研究を進める中で、1ーアミノピリジニウム塩誘導体から光触媒的に対応する窒素ラジカル種が発生できることがわかった。また、窒素上の置換基によって反応性が大きく異なることも見出し、p-トルエンスルホニル基を有するものがもっとも効率よく反応することがわかった。一方で、オレフィン類以外への窒素中心ラジカルの付加は難しく、付加反応よりも水素原子引き抜き反応が起こることが分かってきた。今後は、この水素引き抜き反応を有用な分子変換反応に展開する計画である。本研究は、フォトレドックス触媒作用として一般に認知されるようになってきた可視光を駆動力とする一電子移動反応を基盤とした窒素中心ラジカル種の効率的発生と、そのラジカル的アミノ化反応への利用を目的に進めてきた。平成27年度には、1ーアミノピリジニウム塩誘導体からフォトレドックス触媒作用によって効率的に窒素ラジカル種を発生できることを見出した。またアミノ基窒素の置換基が重要であり、p-トルエンスルホニル基のものは非常に反応性がよいことも分かった。一方で汎用的なアミド基を有するピリジニウム塩ではほとんど反応が進行しなかった。窒素上の置換基はラジカル種の反応性をチューニングするうえで重要であり、平成28年度は、様々な置換基を有する窒素ラジカル種の発生をめざし、触媒システムの設計を行った。1ーイミノピリジニウムイリドに強力なルイス酸を作用させると前駆体を活性化でき様々な置換基を有する窒素中心ラジカル種の発生が可能になると考え、フォトレドックス触媒とルイス酸触媒が協同的に作用する触媒システムを設計した。その結果、多様な窒素ラジカル種の発生を経由したアルケンのアミノヒドロキシ化反応を実現した。本研究成果はTetrahedron誌に発表した。本知見は、窒素ラジカルの発生及び反応性をルイス酸や窒素上の置換基によって制御できる可能性を示唆しており、今後、ラジカル的アミノ化反応を開発するうえで非常に重要な知見であると考える。平成27年度の研究から、窒素中心ラジカルの反応性は窒素原子上の置換基の影響を大きく受けることが示唆された。有用なラジカル的アミノ化反応を開発するために、窒素中心ラジカルの反応性をチューニングする手法は重要である。予備的実験で1ーアミノピリジニウム塩の合成中間体である1ーイミノピリジニウムイリドにルイス酸を作用すると対応する窒素中心ラジカルの発生が可能になることがわかった。この知見は、キラルルイス酸を用いればラジカル的不斉アミノ化に展開できる可能性がある。平成28年度は窒素中心ラジカルの反応性の制御を検討し、新しいアミノ化反応の開発に挑戦する。有機合成化学本研究で必要不可欠な可視光照射装置のランプ(一台10万円程度)の故障・交換が平成27年度はほとんどなく、実験消耗品費が当初計画したものよりも少なかった。

本研究で使用頻度の非常に高い実験装置である可視光照射装置のランプの修理、交換費、または、平成28年度にとくに注力するラジカル的不斉アミノ化反応の試薬購入費として使用する計画である。
イオン衝撃による固体励起の原子的過程の研究

本年の研究実績は昨年度にひきつづき,(1)エキシマレーザーを用いた多光子励起に表面離脱原子のイオン化過程についての一連の成果(森田,村田,一村), (2)二次イオン生成機構における酸素の誘起効果における2段階過程の存在の確認(志水,野田), (3)シミュレーションコードの開発とそれを用いたスパッタリングにおける非線型過程の解析(山村),など著しい成果がみられている.まとめると次の通りである.(1)エキシマレーザーを用いた多光子励起により, Fe(村岡), Ni(森田)からのスパッタ原子の共鳴励起を用いた速度分布の測定は,表面結合エネルギーなどの評価の上づきわめて重要な手法として定着しつつある.又, Al(一村)を用いたイオン化効率の評価も,多光子励起法が有用であることを裏付ける結果を与え,今後の進展に大きな期待をよせるものであった.(2)二次イオン生成における酸素の誘起効果については, ISS-SIMSの手法を開発して, Ni(志水)とGaAs(野田)についての詳細な研究がまとまった.とくに, Niでは従来予見されていた2段階過程が明瞭に存在することが確認され,更にその第1過程では,トンネルモデルが有用であることが更めて確かめられ長年の問題に一つの終止符をうつことが出来た.(3)スパッタリングについてのコンピュータシミュレーションについては,山村による系統的研究がまとまりつつある.とくに今回新らたに開発したシミュレーションコードDYACATによるスパッタリングにおける,非線型過程についての解明は,反跳原子の中で,入射イオンより大きいエネルギーをもつものが出現することを初めて示した画期的な成果をもたらした.今後世界中で広く使われるものと期待される.本年の研究実績は昨年度にひきつづき,(1)エキシマレーザーを用いた多光子励起に表面離脱原子のイオン化過程についての一連の成果(森田,村田,一村), (2)二次イオン生成機構における酸素の誘起効果における2段階過程の存在の確認(志水,野田), (3)シミュレーションコードの開発とそれを用いたスパッタリングにおける非線型過程の解析(山村),など著しい成果がみられている.まとめると次の通りである.(1)エキシマレーザーを用いた多光子励起により, Fe(村岡), Ni(森田)からのスパッタ原子の共鳴励起を用いた速度分布の測定は,表面結合エネルギーなどの評価の上づきわめて重要な手法として定着しつつある.又, Al(一村)を用いたイオン化効率の評価も,多光子励起法が有用であることを裏付ける結果を与え,今後の進展に大きな期待をよせるものであった.(2)二次イオン生成における酸素の誘起効果については, ISS-SIMSの手法を開発して, Ni(志水)とGaAs(野田)についての詳細な研究がまとまった.とくに, Niでは従来予見されていた2段階過程が明瞭に存在することが確認され,更にその第1過程では,トンネルモデルが有用であることが更めて確かめられ長年の問題に一つの終止符をうつことが出来た.(3)スパッタリングについてのコンピュータシミュレーションについては,山村による系統的研究がまとまりつつある.とくに今回新らたに開発したシミュレーションコードDYACATによるスパッタリングにおける,非線型過程についての解明は,反跳原子の中で,入射イオンより大きいエネルギーをもつものが出現することを初めて示した画期的な成果をもたらした.今後世界中で広く使われるものと期待される.
水-油界面局在構造の4次のコヒーレントラマン分光による観測

本研究では、水-油界面のような埋もれた界面の分子構造に由来する振動スペクトルを検出するために、新しい振動分光法である4次のコヒーレントラマン分光法、および時間領域赤外-可視-可視和周波分光法の開発を行った。研究の中で、様々な液体中に埋もれた界面の格子振動・分子振動のスペクトルや、液体-液体界面の構造変化に起因する第2高調波強度の変化等を観測した。これら結果はこれまで測定が困難だった化学反応中の表面構造や反応中間構造を明らかにするための道筋を開くものである。界面の振動スペクトルを選択的にプローブ可能な手法は光、電子、イオンや探針を用いるいくつかの手法があるが、水-油界面のような液中に埋もれた界面の分子構造も検出可能な方法としては、界面のみで許容となる偶数次の非線型光学を用いた非線形分光法を用いることになる。4次のコヒーレントラマン分光法は、4次という偶数次の光学過程を用いることで界面選択性を持ちつつ、紫外・可視光を用いることで溶媒の赤外吸収を避けて界面の振動スペクトル測定を行うことができる新しい振動分光法である。この手法を時間領域で行うことで、他の手法では測定し得なかった1001000cm-1の低波数振動を界面選択的に得ることが可能となる。平成20年度は4次コヒーレントラマン分光法の水-油界面への適用に先立ち、4次コヒーレントラマン分光法における入射偏光依存性測定の有効性を検討すると同時に解析手法の確立も行うために、二酸化チタン表面に対して空気中および液中に埋もれた状態で4次コヒーレントラマン測定を行うと共に測定装置の改良を行った。スペクトル解析として振動スペクトルの帰属を行った結果、固体フォノンに対しては偏光依存性測定により測定された振動モードの帰属が可能になったことから、偏光依存性測定が大きなスペクトル変化をもたらし振動モードの帰属に活用できることがわかった。今後は水-油界面に対しても同様に4次コヒーレントラマン分光測定の適用を行う予定である。振動スペクトルは分子や結晶の構造を鋭敏に反映するが、生物現象にも産業用途にも活用される、水-油界面のような埋もれた界面の分子振動を検出可能な方法はほとんどない。界面のみで許容となる偶数次の非線型光学過程を用いた非線形分光法である4次のコヒーレントラマン分光法は、紫外・可視光を用いることで溶媒の赤外吸収を避けて界面の振動スペクトル測定を行える新しい振動分光法である。平成21年度は4次コヒーレントラマン分光法の水-油界面への適用可能性の検証のために、水-油界面測定用セルを作成した。このセルを用いることで液体-液体界面の測定が可能になったことから、液体界面で発生する第2高調波の計測を行った。測定の結果、オキサジン色素水溶液とアルカンの界面において、水層に界面活性剤を投入することによる第2高調波強度の大幅な増強が観測された。これは界面活性剤が水-油界面に吸着することにより色素分子の配向が制限されたことに由来すると考えられる。得られた液体-液体界面に対してプローブ光を導入し、4次コヒーレントラマン分光の測定を行い、フェムト秒の時間分解能で第2高調波強度の時間依存性の信号を得た。一方、液体中の固体界面の4次コヒーレントラマン分光測定結果については、本年度解析を行ったところ液体中で4次ラマン分光法を適用する際の利点・欠点が明らかになった。
高齢者医療をめぐる法政策の視座　－アメリカにみる高齢者の尊厳と配分的正義

医療制度改革において社会保障関係費の抑制策が先行した場合、市場によっては担いきれない高齢者のニーズが疎かにされかねない。人生の終盤における安心した尊厳ある生活の保障が望まれている。他方で、働く世代の支払う税や保険料の負担増から、若・中年者と高齢者の世代間公正が問われている。本研究では、アメリカについての研究から、高齢者の人としての尊厳を侵害する制度改革と世代間不公正の増幅の双方を回避する方策を探った。具体的には、医療の質を向上させつつ医療費を抑えるオバマケアにおけるACO(責任あるケア組織)の工夫や費用対効果分析の課題などを明らかにした。本研究では、高齢者医療に関するアメリカとの比較法研究を通じて、高齢者の尊厳と配分的正義について考察している。本年度は、第一に、アメリカにおける医療保障改革(オバマケア)の内容と実施の動向を整理・研究し、高齢者医療をめぐる法政策の全容と、そこで繰り広げられている議論の成果を分析した。これを行うにあたっては、アメリカの研究者であるNina A. Kohn教授(Syracuse University)やJames H. Pietsch教授(University of Hawaii)などと意見交換を図るとともに、Aging, Law, and Society Collaborative Research Network(ALSCRN)のメンバーとなった。ALSCRNは、高齢者をめぐる法的課題について、世界各国の研究者をネットワーク化し、意見交換を促進し、研究成果の共有を目指したものである。ALSCRNのメンバーとなることで、本研究課題について、世界的な視野のもと研究することが可能となった。こうしたなか、医療保障改革に関する研究成果の一部は、論文として公表した。第二に、「高齢者法研究会」を創設し、平成26年度に研究会を4回開催した。高齢者法研究会は、高齢者をめぐる法的課題に特化して研究する高齢者法という新分野において、法学の研究者が多分野の研究者および弁護士・行政関係者・福祉関係者といった実務家と学際的・横断的な共同研究を行う場となるよう創設したものである。本研究課題である高齢者の尊厳と配分的正義について具体的な議論が可能なメンバーが揃っている。高齢者法研究会を創設できたことで、本研究を深めていく基盤が整ったとともに、高齢者をめぐる法学研究の発展に寄与できればと考えている。高齢者法研究会において、本研究成果の一部を2度報告することで、研究に際して考察すべき課題が明らかとなった。医療費の嵩む高齢者医療の財源の多くは、若・中年者が、税や保険料という形で負担している。社会保障制度は、所得の再分配を行う仕組みだが、支える側と支えられる側の世代間の公正を保つことが、社会保障制度の持続可能性につながろう。世代間の公正が際立って問われつつあるのが医療費の問題である。医療の技術革新の成果なども影響し、医療費の予測は年金給付額の予測よりも難しい。医療費は、社会保障関係費のなかで、最も急速に増え続けている。また、65歳以上の高齢者は全医療費の56.3%を使い、75歳以上の高齢者は、それ以外の年代の4.5倍の医療費を使っており、世代間の対立構造が生まれやすい状況にある。こうした状況において、社会保障関係費を抑制する医療制度改革が先行した場合、高齢者のニーズが疎かにされ、高齢者の自律や尊厳が侵害されかねない。他方で、特定の世代の負担が急増しないような配慮も必要である。本年度は、こうした高齢者医療をめぐる世代間公正の問題を第一に整理した。そのうえで、同程度の医療費がかかる透析医療と不妊治療の差異を分析した。透析医療は高齢者医療において多く行われ、その医療費は増大する傾向にある。他方で、少子化対策ともなりうる不妊治療を受ける人も増えている。しかし、透析医療は社会保険の給付対象となっている一方、不妊治療は社会保険の給付対象とはなっていない。これをめぐる配分的正義の課題について、救済原理(Rescue Principle)、効用、高齢者の「功績」の観点から分析した。その成果は、医師の集まる整形外科未来探索研究会において報告した。また、アメリカでは、高齢者の医療費を削減するために、メディカルホーム(かかりつけ医的な医療機関)がオバマケアにおいて推進されている。こうしたオバマケアについて、平成28年年5月に日本医師会とともに視察することとなった。その準備を平成27年度は行った。平成27年度は、第一に、高齢者医療をめぐる配分的正義について研究し、高齢者医療を支える法原理、哲学的な基盤に関する研究を進めるという計画をたてた。その計画どおり、配分的正義をめぐる法哲学の文献を研究し、日本の問題状況に当てはめて検証した。その成果は、整形外科未来探索研究会において「高齢者医療における配分的正義」というテーマで報告した。その際、報告について実務家である医師から得られた知見をもとに、さらに研究を進めている。第二に、高齢者医療をめぐる法政策の研究として、オバマケアの動向調査を進める計画をたてた。これを進め、その結果、日本医師会の視察に同行し、平成28年5月にアメリカのワシントンとニューヨークに視察に行くこととなった。日本医師会の視察に同行することにより、単独ではアポ取りの難しいアメリカの政府機関であるCMS(Centers for Medicare and Medicaid Services)への訪問などが実現した。他方で、日本医師会の医師団が単独で行うことは困難であった現地の関係機関や専門家とのアポ取りや質問事項の作成など、視察のための準備を平成27年度は行った。

なお、平成28年度早々にアメリカに視察に行くこととしたため、平成27年度に在外調査を行わなかった点は、研究計画と異なる形となった。第三に、平成27年度は、世代間分配の問題について、医療保障制度における議論以上に明確な形で議論が進む年金制度について研究し、その成果を公表した。第四に、高齢者の終末期医療において検討せねばならない事項などを加味してエンディングノートを作成し、高齢者法研究会において研究成果を報告した。第五に、アメリカの研究者とは、引き続き、メールやスカイプなどで意見交換を行った。医療費の嵩む高齢者医療の財源の多くは、若・中年者が税や保険料という形で負担している。所得の再分配を行う社会保障制度においては、支える側と支えられる側の世代間の公正を保つことが、社会保障制度の持続可能性につながろう。例えば、75歳以上の高齢者は、それ以外の年代の4.5倍の医療費を使用しており、世代間の対立構造が生まれやすい状況にある。こうした状況において、社会保障関係費を抑制する医療制度改革が先行した場合、高齢者のニーズが疎かにされ、高齢者の自律や尊厳が侵害されかねない。他方で、特定の世代の負担が急増しないような配慮も必要である。この点、アメリカでは、高齢者の医療費を削減する策として、ACO(Accountable Care Organization)やメディカルホーム(かかりつけ医的な医療機関)がオバマケアにおいて推進されている。こうしたオバマケアについて、平成28年5月に日本医師会とともにアメリカのワシントンとニューヨークを視察した。日本医師会の視察に同行することにより、単独ではアポ取りの難しいアメリカの政府機関であるCMS(Centers for Medicare and Medicaid Services)への訪問などが実現した。アメリカにおいても、高額化しつつある医療費が課題となっており、いかにして高騰する医療費を管理しつつ医療の質を向上させるかが模索され、その結果としてACOといった仕組みが発展してきているという実態を調査することができた。ACOの具体的な仕組み、とりわけ医療の質も同時に向上させようという試みは日本においても参考となろう。さらに、研究の最終年度として、高齢者医療をめぐる世代間公正の問題について考察を深めた。高齢者医療をめぐる配分的正義の課題について、救済原理(Rescue Principle)、効用、高齢者の「功績」の観点から分析した。医療制度改革において社会保障関係費の抑制策が先行した場合、市場によっては担いきれない高齢者のニーズが疎かにされかねない。人生の終盤における安心した尊厳ある生活の保障が望まれている。他方で、働く世代の支払う税や保険料の負担増から、若・中年者と高齢者の世代間公正が問われている。本研究では、アメリカについての研究から、高齢者の人としての尊厳を侵害する制度改革と世代間不公正の増幅の双方を回避する方策を探った。具体的には、医療の質を向上させつつ医療費を抑えるオバマケアにおけるACO(責任あるケア組織)の工夫や費用対効果分析の課題などを明らかにした。
アスベスト廃材の有効利用による核燃料焼結体の密度制御

先進核燃料における簡素かつ低焼結温度を可能とする粉末冶金プロセスとして、アスベスト廃材由来の化合物を焼結助剤に適用する概念を構築した。MgO、MoまたはSi_3N_4を母材とした先進核燃料の基本的な作製条件を見出した。平成20年度は、アスベスト廃材由来の助剤が先進核燃料の母材であるMoおよびMgO、またホスト相の模擬材であるCeO_2各々へ与える影響を個別に評価した。またSi_3N_4母材についてはCeO_2との複合材に及ぼすこれら助剤の影響を評価した。助剤としては、シリカ(SiO_2)、フォルステライト(Mg_2SiO_4)およびエンスタタイト(MgSiO_3)を用いた。MgOに関しては、シリカ、フォルステライト、エンスタタイト共に緻密化に有効であることが分かった。約1wt.%の添加で焼結密度は増加し、添加量による影響はなかった。また各々の助剤による違いはほとんど見られなかった。Moに関しては、助剤添加による影響は見られなかった。CeO_2に関しては、MgOと同様に、助剤の添加により焼結密度は増加した。さらにエンスタタイトの場合に低い温度で液相が形成することが明らかとなった。Si_3N_4母材に関しては、CeO_2をマイナーアクチニドの模擬元素とし、MgO-SiO_2系化合物を添加することによる緻密化挙動を検討した。MgO-SiO_2系化合物としては、アスベスト廃材の組成を考慮して、フォルステライト(Mg_2SiO_4)およびエンスタタイト(MgSiO_3)組成とした。Si_3N_4:CeO_2:Mg_2SiO_4=77.01:15.97:7.02(重量比)ならびに、Si_3N_4:CeO_2:Mg_2SiO_4=79.02:15.97:5.01組成の混合物を、一軸加圧成型後、1650°C、4時間の条件で窒素ガス雰囲気にて焼結した。いずれの組成でも密度が3.2g/cm^3以上となり、緻密化が進行していることが明らかとなった。アスベスト廃材に由来するセラミックスの助剤がMo、MgOおよびSi_3N_4を母材とした先進核燃料の焼結密度に及ぼす影響について評価した。助剤としては、アスベスト廃材の低温熱処理により生成するフォルステライト(Mg_2SiO_4)およびエンスタタイト(MgSiO_3)を用いた。MoおよびMgO母材に関しては、平成20年度に実施したMoおよびMgO、またホスト相の模擬材であるCeO_2各々に及ぼす助剤の影響評価の結果を基に、平成21年度では、Mo、MgOとCeO_2を組み合わせた複合材に及ぼす助剤の影響を評価した。MgO母材に関しては、フォルステライト、エンスタタイト共に緻密化に有効であることがわかった。1873Kでの焼結では助剤添加の影響は小さいが、1673Kの焼結では助剤の影響が顕著となった。1673Kという比較的低温の焼結温度で約1wt.%の助剤添加により焼結密度は増加し、理論密度比約95%の高密度が得られることがわかった。Mo母材に関しては、助剤添加による密度変化はほとんど得られず、助剤の影響は見られなかった。Si_3N_4母材についてはCeO_2との複合材に及ぼす助剤の影響を評価し、密度および特性を制御する作製条件を明らかにした。フォルステライト、エンスタタイト共に緻密化に有効であることがわかり、Mgo-SiO_2系化合物の添加により液相焼結が促進されることがわかった。緻密化は、含有するMg量が多いフォルステライトの助剤の方が有効であり、1723Kという比較的低温の焼結温度で理論密度比95%以上の高密度が得られることがわかった。作製した焼結体の熱伝導率は、焼結時の微細組織の成長、すなわち焼結温度に大きく依存することを明らかにした。H21年度のPuO_2の模擬物質としてCeO_2を用いた非均質型燃料の評価結果に基づき、H22年度は、PuO_2単体及びMoまたはMgOとPuO_2からなる非均質型燃料の焼結試験を行い、アスベスト廃材由来の助剤が緻密化および熱伝導率に及ぼす影響を評価した。また、Si_3N_4を母材とした非均質型燃料では、CeO_2を用いて調製した試料に対し、硝酸溶解性に及ぼす助剤の影響を評価した。助剤としては、フォルステライト(Mg_2SiO_4)およびエンスタタイト(MgSiO_3)を用いた。PuO_2単体について焼結試験を行った結果、助剤添加により1473-1673Kの比較的低温にて約10%高い密度が得られ、緻密化が促進されることがわかった。一方、MgOまたはMoとPuO_2からなる非均質型燃料では、助剤添加により密度が低下した。

これは、本試験条件下で助剤添加によりPuO_2の緻密化が大幅に促進されたことで、MgOまたはMoとPuO_2の間で緻密化挙動の不一致が生じたためと考えられる。燃料物性として、MgOとPuO_2からなる非均質型燃料に対して熱伝導率を評価した結果、助剤を含む非均質型燃料の熱伝導率は低下することがわかった。これは助剤の低い熱伝導率に起因するものと考えられ、その影響は複合材料に対するモデリング式により再現できることを明らかにした。Si_3N_4を母材とした非均質燃料については、核燃料の湿式再処理で重要となる硝酸溶解性を評価した。非均質型燃料のSi_3N_4相以外のCeO_2を含む粒界相(アクチニド化合物を含有すると想定される相)が、硝酸に溶解することを明らかにし、本非均質型燃料に対し湿式再処理技術を適用できる可能性が示された。
ヒト特異的に発症する肝障害の機序解明と予測系開発

ヒト特異的な肝障害の機序を解明するとともにその予測系を開発ずるために、ヒト特異的に肝障害を誘発する、前立腺癌治療薬のflutamideと胆汁酸負荷モデルの2つの手法で研究を実施した。Flutamideを用いた研究によりヒトでの詳細なflutamide代謝が明らかになるとともに障害誘発に関与すると考えられるFLU-1-N-OHの生成が主にヒトCYP3A4で行われることが明らかとなった。一方マウスではCyp3a以外の関与が示唆され、種差が認められた。またflutamide主代謝物のFLU-1を用いてマウスによる肝障害モデルの作製に成功した。この結果はFLU-1-N-OH体の障害誘発に対する関与を支持するものであった。このモデルを用いることにより障害誘発の機序の解析が可能となると考えられる。薬物誘発性の遅延性障害は薬物単独ではなく生体内物質(胆汁酸、ステロイド)と影響し合って発症するという仮説に基づき、ヒトと実験動物との薬物性肝障害誘発の種差に関与する可能性が考えられる胆汁酸排泄能に着目して胆汁酸負荷モデルを用いて障害機序の解析を実施した。胆汁酸負荷モデルの一つとして胆汁諺滞を誘発することが知られているlithocholic acid(LCA)を用い、肝障害とそのバイオマーカーと成りうると考えられる硫酸砲合型胆汁酸の動態について解析し、血清中taurolithocholic acid sulfate(TLCAS)が肝内の障害レベルや胆汁酸レベルをよく反映することを明らかとした。さらに胆汁酸負荷モデルとしてコール酸を用いる実験系で抗菌薬のアンピシリンが障害を増強することを明らかにした。アンピシリン単独では障害が認められないことより、内在性物質のコール酸との相互作用の可能性が示唆された。このコール酸とアンピシリンの系は薬物が内在性物質と影響し合って肝障害を誘発する一つのモデルと考えられ、新しい障害誘発の機序の解明に繋がる可能性が示唆された。またコール酸にコレステロールを併用することにより障害が軽減された。機序の解析の過程で胆汁排泄機能以外に消化管での胆汁酸吸収能が障害のレベルを決定する因子と成ることが明らかとなった。これらの胆汁酸負荷モデルの解析により薬物が内在性物質と影響し合って肝障害を誘発する機序の解明のための実験系が得られた。これらの実験系を用いて内在性物質を介する新規障害誘発の機序を解析することでヒト特異的な肝障害機序の解明に繋がると考えられた。本研究ではヒト特異的に肝障害を誘発させるモデル化合物として前立腺癌治療薬のflutamideを用い、実験動物モデルを作製し、flutamideの肝障害誘発の機序を代謝の面から解析した。C57

BL/6雄性マウスにflutamideあるいはflutamideの主代謝物である4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenylamine (FLU-1)を5日間200mg/kgで経口投与し、核内受容体constitutive androstane receptor (CAR)のアゴニストである1,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene(TCPOBOP)を1日目から3日間3mg/kg腹腔内投与して、後半の2日間絶食をさせる実験モデルで肝障害について検討した。FLU-1とTCPOBOP併用群においてalanine aminotransferase (ALT)活性の上昇が認められ肝障害モデルが作成された。FlutamideとTCPOBOPの併用群を含む他の群では有意なALT活性の上昇は認められなかった。FLU-1とTCPOBOP併用によりマウス肝障害モデルが作製されたので、これを用いてflutamideによる肝障害の機序をflutamideの代謝の面から解析した。まずHPLCによるflutamide代謝物を分離定量出来る分析系を確立した。さらにflutamideの代謝物であるFLU-1-N-OHに細胞毒性があることが見出されているため、ヒトとマウスの肝臓ミクロゾームを用いて、flutamideからFLU-1、あるいはFLU-1からFLU-1-N-OH体への代謝活性を比較した。FlutamideからFLU-1への代謝活性には両者で差異は認められなかったが、FLU-1の代謝において違いが認められた。ヒト肝ミクロゾームではFLU-1 N-OH化活性が認められた(0.20.6nmol/mgprotein/min)のに対し、マウス肝ミクロゾームではこの活性は検出限界(0.055nmol/mg protein/min)以下だった。さらに肝障害が認められたマウスFLU-1/TCPOBOP併用群と肝障害が認められなかったFLU-1投与群から肝ミクロゾームを調製し、FLU-1 N-水酸化活性を比較した。コントロール群では検出限界以下だったFLU-1 N-水酸化活性が、両者で認められ(FLU-1群:0.031±0.003nmol/mgprotein/min, FLU-1/TCPOBOP群:0.040±0.004nmol/mg protein/min)、さらに両者で有意な差異は認められなかった。以上の結果より、FLU-1 N-水酸化だけではなくN-水酸化に続く代謝活性化を受けて、flutamideの肝障害が誘発している可能性が考えられた。これらの結果から核内受容体シグナルの種差を考慮して実験を行うことで、ヒト肝誘導のモデルを作成する手法の手掛かりが得られた。ヒト特異的な肝障害の機序を解明するとともにその予側系を開発ずるために、ヒト特異的に肝障害を誘発する、前立腺癌治療薬のflutamideと胆汁酸負荷モデルの2つの手法で研究を実施した。Flutamideを用いた研究によりヒトでの詳細なflutamide代謝が明らかになるとともに障害誘発に関与すると考えられるFLU-1-N-OHの生成が主にヒトCYP3A4で行われることが明らかとなった。一方マウスではCyp3a以外の関与が示唆され、種差が認められた。またflutamide主代謝物のFLU-1を用いてマウスによる肝障害モデルの作製に成功した。この結果はFLU-1-N-OH体の障害誘発に対する関与を支持するものであった。このモデルを用いることにより障害誘発の機序の解析が可能となると考えられる。