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NKT細胞による肺炎球菌感染防御機構の解明

日本人の死因第3位は肺炎である。肺炎球菌は、市中肺炎及びインフルエンザ続発性細菌性肺炎の原因菌として頻度が高い。本研究では、肺炎球菌感染早期の防御機構の解明を目指し、NKT細胞というリンパ球に着目して解析を行った。複数存在するNKT細胞亜集団の一つを欠損したマウスでは、肺炎球菌感染後の菌体排除が促進することが分かった。さらに、その欠損マウスではインフルエンザ続発性肺炎球菌感染後の経過の改善を認めた。そのことより、そのNKT細胞亜集団は肺炎球菌を排除する免疫応答に制御的な作用をもたらす可能性が示唆された。肺炎球菌は日本人の死因第三位である肺炎をおこす頻度の最も高い細菌の一つであることから、肺炎球菌に対する感染防御機構の解明は重要である。本研究では、申請者がこれまでに見出したNaturel killer T(NKT細胞)とよばれる自然免疫応答に関与するリンパ球を介した新しい肺炎球菌感染防御機構の解析を行った。これまでに、肺炎球菌感染早期にNKT細胞がinterferon-γ(IFN-γ)とinterleukin-17(IL-17)というサイトカインを産生することを見出した。今年度は、NKT細胞が産生するIL-17の肺炎球菌感染防御における役割を明らかにすることを目標として、マウスモデルにて解析を行った。IL-17を産生するNKT細胞を欠損したマウスとコントロールマウスを用いて肺炎球菌感染後の肺内菌数の測定を行ったところ、欠損マウスではコントロールマウスと比較して菌数の減少を認めた。そのことから、IL-17が肺炎球菌排除に関する免疫応答に抑制的に働いている可能性が示唆される。また、本研究では侵襲性肺炎球菌感染症発症機序の一端の解明を目的とし、侵襲性肺炎球菌感染症症例から精製した糖脂質を用いた解析を計画している。今年度はその実験を行うために、菌から糖脂質を精製する方法を確立するための予備的解析を行った。その結果、菌から糖脂質を精製する方法及び、二種類の糖脂質を分離する方法を確立することができた。日本人の死因の第三位は肺炎である.そのため,肺炎をおこす頻度の最も高い細菌の一つである肺炎球菌に対する感染防御機構の解明は重要である.申請者は最近,Natural killer T(NKT細胞)とよばれる自然免疫応答に関与するリンパ球を介した新しい肺炎球菌感染防御機構を見出した(Nature Immunology 2011).本研究では申請者らのこれまでの研究を基に,肺炎球菌性肺炎におけるNKT細胞による炎症細胞の集積促進や菌体排除促進機序の解明を目指して,NKT細胞が肺炎球菌感染早期に産生するinterleukin-17(IL-17)の役割について解析を行った.これまでに,IL-17を産生するNKT細胞を欠損したマウスとコントロールマウスを用いて,肺炎球菌感染後の菌体排除においてIL-17の関与を示唆する結果を得た.さらに,そのIL-17が肺炎球菌感染後の炎症細胞の肺への集積に影響を及ぼす可能性が示唆された.また,侵襲性肺炎球菌感染症発症機序の一端の解明を目的とし,侵襲性肺炎球菌感染症症例由来の菌株より精製した糖脂質を用いて解析を行った.これまでに,肺炎球菌から糖脂質を精製する方法および二種類の糖脂質を分離する方法を確立した.数種類の肺炎球菌株から精製した単糖型および二糖型の糖脂質を比較したところ,どの菌株においても二種類の糖脂質を検出し,量に関して大きな違いを認めなかった.そのことから,肺炎球菌株間の糖脂質の違いの有無の解析には,糖鎖構造や脂肪酸の種類の解析を含めた詳細な解析が必要であることが示唆された.肺炎は日本人の死因で3番目に多い疾患であるため,その主な原因細菌である肺炎球菌に対する感染防御機構の解明は重要である.研究代表者はこれまでに,NKT細胞とよばれるリンパ球を介した新しい肺炎球菌感染防御機構を見出した.本研究では,肺炎球菌性肺炎防御機構の解明を目指して,肺炎球菌感染早期にinterleukin-17A(IL-17A)などのサイトカインを産生するNKT細胞の役割について解析を行い,IL-17A産生性NKT細胞の欠損マウスでは肺炎球菌感染に対する抵抗性が高いことを示唆する結果を得た.NKT細胞などが産生するIL-17Aの肺炎球菌感染防御における役割を明らかにするため,野生型マウスとIL-17A欠損マウスに病原性の強い肺炎球菌臨床分離株を感染させ,感染後の肺内菌数を比較解析した.しかし,両群間で有意な差を認めなかったことから,病原性の強い本株の感染では免疫応答におけるIL-17Aの役割は限定的であることが示唆された.IL-17A産生性NKT細胞の欠損マウスでは,IL-17A産生性NKT細胞のみならずTh2サイトカイン産生性NKT細胞も欠損するため,後者が病原性の強い肺炎球菌株の感染に影響を及ぼす可能性が考えられる.また,インフルエンザウイルス感染に続発する肺炎球菌感染において,感染後の経過をIL-17A/Th2サイトカイン産生性NKT細胞欠損マウスと野生型マウスで比較解析した.本欠損マウスでは,野生型マウスと比較して続発性肺炎球菌感染後の体重減少が軽度であり,インフルエンザ続発性肺炎球菌感染の増悪が軽減することが示唆された.日本人の死因第3位は肺炎である。

本研究では、肺炎球菌感染早期の防御機構の解明を目指し、NKT細胞というリンパ球に着目して解析を行った。複数存在するNKT細胞亜集団の一つを欠損したマウスでは、肺炎球菌感染後の菌体排除が促進することが分かった。さらに、その欠損マウスではインフルエンザ続発性肺炎球菌感染後の経過の改善を認めた。そのことより、そのNKT細胞亜集団は肺炎球菌を排除する免疫応答に制御的な作用をもたらす可能性が示唆された。肺炎球菌感染後早期にNKT細胞が産生するIL-17の炎症細胞の集積における役割に関する解析にて興味深い結果を得ることができた.また,侵襲性肺炎球菌感染症症例由来の肺炎球菌株から精製した二種類の糖脂質の解析を行い,研究を進展させた.27年度が最終年度であるため、記入しない。感染症内科学肺炎球菌感染早期に,肺でNKT細胞が産生する二つのサイトカイン、IL-17およびinterferon γ(IFNγ)が肺炎球菌感染防御に及ぼす役割を明らかにすることを目的として,これまでに得られた成果をもとに,マウスモデルを用いた解析を推進する.IL-17の役割に関して,より詳細な解析を行うため,平成26年度に新たにIL-17欠損マウスを入手した.そのマウスを用いて,肺炎球菌に対する感染抵抗性や炎症細胞集積などの解析を行い,肺炎球菌感染早期の防御免疫応答におけるIL-17の役割を明らかにする.IFNγとIL-17が,それぞれ炎症細胞の集積や菌体排除にどのような影響を及ぼすのか明らかにすることにより,肺炎球菌感染防御機構の一端の解明に繋がると考えられる.NKT細胞が産生するIL-17の肺炎球菌感染防御における役割に関する解析にて興味深い結果を得ることができた。また、肺炎球菌から糖脂質を精製する方法及び、二種類の糖脂質を分離する方法を確立することができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。当初の計画より旅費およびその他の支出が少なかったため、次年度使用額が生じた。NKT細胞が産生するIL-17が肺炎球菌排除に及ぼす影響について明らかにするために、好中球などの炎症性細胞の肺集積などを指標に解析を行う。また、侵襲性肺炎球菌感染症発症機序の一端の解明を目的とし,侵襲性肺炎球菌感染症症例から精製した糖脂質を用いて、二種類の糖脂質の存在について解析すると共に、その糖脂質によるNKT細胞刺激活性についてサイトカイン産生などを指標に解析する。研究の進展に伴い、支出の増額が想定される物品費、旅費や謝金などに使用する予定である。今年度は、研究に関連した学術集会が東京で開催されたものが多かったため、計画よりも旅費の支出が少なかった。また、謝金についても計画より少なかった。以上の理由により、次年度使用額が生じた。次年度は研究の発展に伴い、物品費、謝金が今年度使用分より多く必要になると考えられる。次年度使用額分を物品費及び謝金に使用する予定である。
主任看護師による人材育成行動の自己点検ツールの開発

本研究では、フォーカスグループインタビューの結果をもとに作成した自己点検ツール原案53項目について、看護管理・人材育成に携わる専門家パネルを対象とするデルファイ調査を実施し、主任看護師が行う人材育成行動としてのコンセンサスを得ることを目的とした。また、自己点検ツールを用いる当事者である主任看護師を対象に専門家パネルの回答を提示し、自己点検ツール各項目の受け入れを確認した。合計3ラウンドの書面によるデルファイ調査とし、年齢や臨床経験などの基本属性と自己点検ツール原案についてのコンセンサス確認を行った。第1ラウンドでは、自己点検ツール原案の53項目について、主任看護師が行う人材育成のための行動としてどの程度重要と考えるかを尋ねた。「5:とても重要である」「1:全く重要でない」の5段階で評価してもらい、重要性が低いと考える場合にはその理由を記載するように求めた。第2ラウンドでは、第1ラウンドの回答集計結果を示し、第1ラウンド同様に重要性が低いと考える場合にはその理由を記載するよう求めた。第3ラウンドでは、第1・2ラウンドの集計結果と、後述する主任看護師のアンケート集計結果を提示し、最終的な自己点検ツールの項目を提案した。これについて同意できるかどうかを「4:完全に同意できる」「3:ある程度同意できる」「2:あまり同意できない」「1:全く同意できない」の4段階で尋ね、同意できない場合にはその理由を記載するように求めた。計3ラウンドの調査で延べ687名から回答が得られた。53項目のうち40項目について、95.299.4%の同意率が示された。また、主任看護師を対象とするアンケートでは、124部の回答が得られた。デルファイ調査第2ラウンドの専門家パネルの回答結果を主任看護師に示し、受け入れ率を確認したところ、82.698.4%の受け入れ率が示された。2017年度に主任看護師を対象としたフォーカスグループインタビューを実施し、主任看護師の人材育成行動の自己点検ツールの53項目案を作成した。これを用いて、2018年度は看護管理の知識や経験を持つ専門家パネルを対象にデルファイ調査を実施、あわせて当事者である主任看護師を対象としたアンケート調査を実施した。これまでのすべての調査は、予定通り進めることができている。予定していた調査はすべて終了し、デルファイ調査結果のデータ分析および論文作成の段階である。完成した論文は国内外の看護系ジャーナルに投稿予定である。本研究では看護管理者のうちの主任看護師に着目し、スタッフ看護師を育てるための行動を自ら振り返り、よりよい人材育成のために活用できる自己点検ツールの開発を目的とする。29年度は文献検討および主任看護師へのフォーカスグループインタビュー(以下FGIとする)による自己点検ツールの原案の作成までを目標とした。まずは主任看護師の人材育成に関する文献検討を行った。その結果、主任看護師が認識している自己の役割やスタッフの育成の上で抱える困難などが明らかになった。文献検討の結果をふまえ、FGIでの質問内容を1主任になってから人材育成のために実際にしている行動、2スタッフナースとして働いていた時に主任から受けた支援・指導で自己の成長につながった経験、3スタッフナースの育成の上で重視していること、の3つに設定した。次に、機縁法により紹介を受けた3病院に勤務する主任看護師を対象にFGIを実施し、設定した3つの質問項目について参加者全員に意見を求めた。FGI参加者は1病院27名の3グループ14名であり、各病院ごとにFGIを1回ずつ実施した。参加者全員の回答に要した時間は4090分間であった。参加者の殆どが新人看護師の指導および臨地実習指導の経験を有していた。主任看護師が人材育成のために実際にしている行動には、多様なロールモデル行動を示すこと、スタッフの成長につながる機会を積極的に作ることなどが含まれていた。FGIの逐語録から得られた328のコードは約50のサブカテゴリに分類され、各サブカテゴリを代表する88項目にまとめられた。これらの項目についてさらに研究者間で議論を重ね、53項目の自己点検ツール原案を作成した。文献検討およびFGIデータの分析結果に基づき、自己点検ツール原案の作成まで完了している。この原案について内容妥当性の検討を行い、項目の最終的な修正・精選を進めている段階である。これについて同意できるかどうかを「4:完全に同意できる」「3:ある程度同意できる」

「2:あまり同意できない」「1:全く同意できない」の4段階で尋ね、同意できない場合にはその理由を記載するように求めた。計3ラウンドの調査で延べ687名から回答が得られた。53項目のうち40項目について、95.299.4%の同意率が示された。また、主任看護師を対象とするアンケートでは、124部の回答が得られた。デルファイ調査第2ラウンドの専門家パネルの回答結果を主任看護師に示し、受け入れ率を確認したところ、82.698.4%の受け入れ率が示された。2017年度に主任看護師を対象としたフォーカスグループインタビューを実施し、主任看護師の人材育成行動の自己点検ツールの53項目案を作成した。これを用いて、2018年度は看護管理の知識や経験を持つ専門家パネルを対象にデルファイ調査を実施、あわせて当事者である主任看護師を対象としたアンケート調査を実施した。これまでのすべての調査は、予定通り進めることができている。30年度は、29年度に作成した自己点検ツール原案を用いて、看護師の人材育成に関する専門家パネルを対象としたデルファイ調査を実施する。自己点検ツール原案の各項目について主任看護師の人材育成として重要と考えるかどうかを5段階で尋ね、計3ラウンド実施する予定である。また、デルファイ調査の結果を自己点検ツールを使用する当事者の主任看護師に提示し、デルファイ調査の結果について同意できるかどうかを尋ねる。これらの結果をふまえ、さらに自己点検ツール原案の項目を見直し、完成を目指す予定である。予定していた調査はすべて終了し、デルファイ調査結果のデータ分析および論文作成の段階である。完成した論文は国内外の看護系ジャーナルに投稿予定である。(理由)ノートパソコン等の物品費、インタビューに関する人件費・謝礼、資料文献複写費用・フォーカスグループインタビューの逐語録作成委託費などのその他の費用が予定した金額よりも下回ったため、予算が未執行となった。(使用計画)30年度はデルファイ調査のための調査用紙作成、郵送費、デルファイ調査参加者への謝礼およびデータ分析のための統計ソフト購入等に充てる予定である。また、情報収集のための国内・海外学会への参加も予定している。研究補助のための人件費を予定していたが、業者またはアルバイトとの調整が難しかったため、自分でデータ入力作業を行ったため、人件費が予定よりも少なくなった。また、学会参加費や文献複写費用が予定よりも低額ですんだこともあり、その他の費用が予定よりも少なくなった。これらにより生じた次年度使用額は、投稿論文や発表ポスターの英文校閲に充てる予定である。
吸入麻酔薬の心筋保護作用に関わる分子基盤の解明

Ca^<2+>パラドックスは細胞外Ca^<2+>濃度を一度低下させたあと、元の濃度に戻した際に急激な細胞内Ca^<2+>濃度の上昇に伴う細胞の過拘縮を来す現象である。我々は、マウス心筋細胞におけるCa^<2+>パラドックスが細胞内Ca^<2+>ストアである筋小胞体内Ca^<2+>含量の減少によって活性化される、TRPC(transient receptor potential canonical)チャネルを介するCa^<2+>流入が一因となり、このCa^<2+>パラドックスを吸入麻酔薬であるセボフルランが強く抑制することを明らかにした。虚血再灌流傷害はおもに活性酸素種による細胞傷害が主因とされ多くの研究が重ねられてきたが、活性酸素を抑制しても未だ再灌流傷害を十分抑制できていないことから、別の細胞傷害メカニズムの抑制を相加する必要が生じた。我々は再灌流時に流入する多量のCa^<2+>による細胞死メカニズム(細胞内Ca^<2+>予過負荷)に着目し、その発生機構にTRPCチャネルを介するCa^<2+>流入が寄与しているという可能性を分子生物学的手法より検討した。心筋細胞をCa^<2+>を含まない溶液で灌流した後に再びCa^<2+>を含む溶液で灌流すると、拘縮を伴う急激な細胞内Ca^<2+>濃度の上昇が認められる。この現象をCa^<2+>パラドックスといい、虚血再灌流時のCa^<2+>過負荷による心筋傷害を検討する重要な実験モデルであると考えられている。我々は、単離マウス心室筋細胞に、共焦点レーザ顕微鏡による細胞内Ca^<2+>濃度のイメージング解析を行い、Ca^<2+>パラドックスの発生に関わる分子・細胞内メカニズムについて以下の点を明らかにした。1.Ca^<2+>パラドックスの発生にはTRPC (transient receptor potential canonical)チャネル(その中でも主にTRPC1アイソフォーム)を介するCa^<2+>流入が関与している。2.そのTRPCチャネルの活性化には筋小胞体内のCa^<2+>含量の減少が寄与している。3.リアノジン受容体もしくはNa^+/Ca^<2+>交換機転を阻害することで、筋小胞体内Ca^<2+>含量が維持されると、Ca^<2+>パラドックスの発生率は減少する。4.生細胞内ATP産生を阻害するジニトロフェノールの投与により、筋小胞体内Ca^<2+>含量が減少しCa^<2+>パラドックスの発生率は増加する。Ca2+パラドックスは細胞外Ca2+濃度を一度低下させたあと、元の濃度に戻した際に急激な細胞内Ca2+濃度の上昇に伴う細胞の過拘縮を来す現象であり、虚血再灌流時の細胞傷害を多くの共通する特徴をもつため、虚血再灌流傷害を検討するための良いモデルとして長年注目されている現象である。我々は、マウス心筋細胞におけるCa2+パラドックスが細胞内Ca2+ストアである筋小胞体内Ca2+含量の減少によって活性化される、TRPC (transient receptor potential canonical)チャネルを介するCa2+流入が原因であると突きとめた。平成23年度は、Ca2+パラドックスに対する吸入麻酔薬セボフルランの抑制効果とその抑制メカニズムを調べることで、その心筋保護作用に関わる分子基盤を解明することを目的とした。単離マウス心室筋細胞にそれぞれ細胞内Ca2+濃度、あるいは筋小胞体内Ca2+濃度を反映するCa2+蛍光指示薬であるfluo-3、あるいはmg-fluo-4を負荷させ、共焦点レーザー顕微鏡を用いてのCa2+イメージング解析を行い、Ca2+パラドックス発生の検討を行った。またパッチクランプ法(細胞膜に存在するチャネルの電流を直接記録する方法)を用いてTRPCチャネル電流に対するセボフルランの効果を検討し、以下の点を明らかにした。1.1-5%のセボフルランはCa2+パラドックスの発生を濃度依存性に抑制した(IC50=0.14mM、約1.0%),2.セボフルランのCa2+パラドックス抑制メカニズムは、(1)TRPCチャネル電流の抑制作用、(2)TRPCチャネル活性化の引き金となる筋小胞体内Ca2+含量の減少に対する抑制作用、を介している。
能動的な電位勾配形成による無電極静電加速プラズマスラスタの研究

本年度は、ホローカソードと呼ばれる電子源のプラズマプルームの電位分布と進行磁場を用いたプラズマ加速の実証実験を実施した。ホローカソードは空間電位が低いSpotモードと空間電位が高いPlumeモードが存在すると報告されてきているが、本研究においてPlumeモードにも関わらず空間電位がSpotモードより低い新しい動作モードが発見された。この動作モードでは、空間電位が放電電圧よりも低く陽極近傍において電子シースが生じていることが示唆される。この際に、プラズマの時間変動特性を調べた結果、>100kHzに生じる異常抵抗の要因であるプラズマ不安定性が計測されず、<50kHz以下の振動が支配的であることが分かった。進行磁場の実験においては、より高いプラズマ加速を得るために進行磁場発生装置の改良を実施した。この改良した装置においてプラズマへの進行磁場の印可実験を実施した。まず、磁気プローブを用いてプラズマ中において進行磁場の計測を行った。その結果、ほぼ100%の磁場が浸透していることが示された。次にマッハプローブを放電管内に挿入し、進行磁場の有無による電子温度、電子数密度、イオン流速とマッハ数との比であるイオンマッハ数の計測を実施した。イオンマッハ数の計測において、プラズマのみの条件において0.35であったマッハ数が進行磁場をかけることで最大0.53まで上昇した。この結果、進行磁場によるプラズマ加速の実証に成功した。一方、進行磁場の一部エネルギーはプラズマの放電加熱にも影響を与えており、電子数密度、温度の上昇も確認された。計算上の圧力上昇成分より大きなプラズマ加速は得られているものの電位勾配によるプラズマ加速の割合は今後更なる調査が必要である。本年度は、研究計画に従いホローカソードと呼ばれる電子源のプラズマ変動特性ならびに進行波磁場を用いた新しい無電極プラズマ加速手法の検証実験を進めた。ホローカソードのプラズマ中に生じる電位勾配の原因解明のために、ラングミュアプローブを用いてカソード-アノード間のプラズマ分布ならびに変動特性を各種動作パラメータに対して取得した。共同研究者の実施している数値解析との比較のための定常的なプラズマ分布を取得した。また、プラズマ密度に対応するイオン飽和電流の変動計測を行った結果、不安定な放電状態であるプルームモードにおいて数十kHzの振動を確認した。この振動は、その周波数からイオン音波不安定性または電離不安定性であると考えられる。一方、安定動作であるスポットモードにおいてこの振動は検出されなかった。このことから、不安定動作時の変動原因がこのプラズマの振動に関わっていることが示唆される。現在、各種動作パラメータは配置において、この変動特性がどのように変わるかを調査中である。進行磁場によって捕捉された電子を加速させることで、イオンと電子の速度差に起因する電位勾配を形成させる無電極プラズマ加速手法の実証を目指して、この加速法の実験室モデルを製作した。理論解析において、10kW級の電力でエネルギー吸収効率65%を見積、スラスタの効率として十分高い性能が期待できることを示した。また、7つのコイルにそれぞれ90°の位相差の電流を流すことで進行磁場を形成する実験室実証用の小規模スケールモデルを構築した。磁気プローブを用いた計測により、進行磁場を実際形成されることを確認した。加えて、別に生成したプラズマへ初めて進行磁場を印加する実験に成功した。進行磁場の影響は現在調査中であるが、プラズマ発光調査において進行磁場印加時にプラズマ発光強度が変化、進行磁場の影響を確認した。大電流ホローカソードのプラズマ計測による動的特性理解と新しい無電極プラズマ加速としての進行磁場加速の実験的検証を目的として研究を進めてきた。研究代表者が以前に製作した50A級ホローカソードを用いてプローブ計測を実施している。共同研究者の数値解析との比較のための放電電流、流量に対して網羅的かつ定常的なアノード-カソード間のプラズマ分布の計測に成功した。動的特性についても予測していたイオンスケールの不安定性に起因すると考えられる数十kHz程度のプラズマ変動が、プルームモードと言われる不安定な放電のモードでのみ生じることを明らかにした。一方で、Spotモードと呼ばれる安定動作モードでは不安定性は確認されず、この動作モードでの動作が寿命の観点では有効であることを改めて示した。しかし、共同利用設備の使用可能期間が予定より少なくなってしまい、詳細な動的特性評価は多少の遅れが生じている。新しい無電極加速法として進行磁場によるプラズマ加速手法の実験的実証に向けて実験設備・計測システムの構築を行った。電子の熱速度程度の進行磁場を発生可能な装置を製作し、磁気プローブにより各位置の高周波磁場の位相差を計測することを進行磁場が形成されていることを示した。その後、プラズマ中に始めて進行磁場を印加することに成功した。加えて、進行磁場印加によりプラズマ発光に変化が生じ、進行磁場がプラズマへ影響を与えていることを確認したと共に、進行磁場によってもプラズマが生成されることが示唆された。しかし、進行磁場を生成するための装置ならびにプラズマ生成用装置が一部破損してしまったため、今後使用予定の計測システムの構築し、進行波磁場なしでのプラズマ特性取得と高周波磁場とプラズマとの干渉についての基礎データの取得を行い、本研究で狙っている動作パラメータにおいて高周波磁場が十分プラズマとカップリングすることを示した。

この際に、プラズマの時間変動特性を調べた結果、>100kHzに生じる異常抵抗の要因であるプラズマ不安定性が計測されず、<50kHz以下の振動が支配的であることが分かった。進行磁場の実験においては、より高いプラズマ加速を得るために進行磁場発生装置の改良を実施した。この改良した装置においてプラズマへの進行磁場の印可実験を実施した。まず、磁気プローブを用いてプラズマ中において進行磁場の計測を行った。その結果、ほぼ100%の磁場が浸透していることが示された。次にマッハプローブを放電管内に挿入し、進行磁場の有無による電子温度、電子数密度、イオン流速とマッハ数との比であるイオンマッハ数の計測を実施した。イオンマッハ数の計測において、プラズマのみの条件において0.35であったマッハ数が進行磁場をかけることで最大0.53まで上昇した。この結果、進行磁場によるプラズマ加速の実証に成功した。一方、進行磁場の一部エネルギーはプラズマの放電加熱にも影響を与えており、電子数密度、温度の上昇も確認された。計算上の圧力上昇成分より大きなプラズマ加速は得られているものの電位勾配によるプラズマ加速の割合は今後更なる調査が必要である。ホローカソードの実験では、動的特性ならびに不安定性現象について、不安定性が有意に生じる動作モードが明らかになった。この時間スケールは数十kHzのイオンスケールであることから、本研究で予測しているイオン音波不安定性であることが示唆される。現状では、イオン飽和電流の振動からの議論のみであり、電子温度、電子数密度、プラズマ電位とそれぞれの変動特性を計測できるようにトリプルプローブなどの多電極プローブ手法を用いて、各パラメータの変動特性を様々な動作パラメータについて計測する。得られたパラメータから、各種不安定の特性を理論的に算出し、実験で確認されている不安定性がどの不安定性に対応するかを明らかにする。加えて、イオンの不安定性によりプラズマ中に電位勾配が生じることが知られており、電子とイオンのパラメータと電位勾配の関係性を明らかにし、無電極加速法へ応用するための知見を得る。無電極進行磁場加速の実験においては、これまでにプラズマに進行磁場を印加するシステムの構築ならびに初期印加実験に成功したが、装置の破損により進行磁場の実験は中断してしまった。今年度予算にて早急にシステムの修復を行い、進行磁場加速実験を再開する。まずは、進行磁場印加時のプラズマパラメータの変化とイオンマッハ数計測によりプラズマが加速されているかの確認を行う。本研究で構築装置は、最大3kWかつプラズマへの吸収効率20%以上が期待できる条件で動作可能であり、このプラズマ計測により進行磁場によるプラズマ加速の実証が可能であると期待できる。
スキージャンプ飛翔の最適化

本研究では、実物大模型を用いた風洞実験と最適化計算を行い、飛距離最大を達成するために、スキージャンパーが取るべき、最適姿勢制御法について調べた。具体的には、離陸から着地までの間にスキージャンパーがとるべき時々刻々のスキーV字開き角及び前傾角(スキー板と体のなす角)の最適制御法を明らかにした。加えて、向かい風、追い風に対するスキーV字開き角の最適制御法も明らかにした。これらの研究結果より、飛距離最長を達成するためのキーファクターをまとめると、以下のようになる。1.スキーV字開き角は前半に増大させなければならない。その後、26°前後に保つ。スキーV字開き角を25°一定の仮定で飛距離を計算すると、131mになる。最適化すると、139mとなり、ジャンパーの技術により8mの飛距離伸張が可能である。2.スキーV字開き角の最適制御は前傾角の最適制御よりも飛距離を伸ばすためにより重要である。3.追い風時のスキーV字開き角の最適制御は向かい風時のそれに比べてより重要である。スキーV字開き角を25°一定の仮定で飛距離を計算すると、追い風時:127m、向かい風時:135m最適化すると、追い風時:138m、向かい風時:142mとなり、追い風時には最適化(ジャンパーの技術)で11mも飛距離が伸びる。4.ジャンパーは向かい風時により広い制御範囲でV字開き角を制御しなければならない。追い風時には、スキーV字開き角を25°28°の狭い範囲で制御すればよいのに対して、向かい風時には19°31°の広い範囲で制御する必要がある。5.前傾角は追い風・向かい風がそれぞれ1ms^<-1>以下の場合には約7°に保つべきである。6.飛行の前半は抗力を小さく、後半は揚力を大きくする必要がある。本研究の目的は、飛距離最大を達成するために、スキージャンパーがとるべき時々刻々の姿勢制御方法を明らかにすることである。目標は2つある。1つはV字開き角の最適制御方法を明らかにすること、もう1つはランディング直前の地面効果の確認と地面効果を積極的に活用した姿勢制御技術の開発、である。今年度は以下1.及び2.の結果を得た。1.V字開き角、迎え角及び前傾角を変数として風洞実験を実行し、その結果を基に空力データベースを構築した。この空力データベースを能動的に応用した多変数関数の最適化計算を行い、飛距離最大を目的としたV字開き角及び迎え角の時間変化について調べ、以下を明らかにした。1)V字開き角は時間とともに増加させ、後半に最大値38°に達した後、減少に転ずる。2)迎え角は時間とともに増加させる。3)制御変数を迎え角のみとし、モーメントを無視した場合、飛距離は133mであった。迎え角に加えて、V字開き角も制御変数にすることで飛距離は7m伸び、140mとなる。2.実物大模型と地面効果板を使用し、風洞実験を行った。実際のレイノルズ数の範囲でV字スタイルの飛行姿勢に対して、地面効果が有る場合と無い場合の空力データを取得した。これらの空力データから地面効果を考慮した場合としない場合の飛距離及び空気力を比較し、以下を明らかにした。1)V字スタイルでは、地面効果による揚力面積SLの変化(ΔSL)はV字開き角とともに大きくなる。ΔSLの迎え角依存性は小さい。地面効果による抗力面積SDの変化ΔSDはV字開き角が増加するとわずかに減少する。ΔSDの迎え角依存性も小さい。2)パラレルスタイルでは、地面効果による抗力面積SD及び揚力面積SLの増減は無視できる。3)飛距離最大となるV字開き角と迎え角の時間変化を仮定すると、地面効果を考慮した場合の飛距離は146mで、考慮しない場合より6m伸長した。

4.ジャンパーは向かい風時により広い制御範囲でV字開き角を制御しなければならない。追い風時には、スキーV字開き角を25°28°の狭い範囲で制御すればよいのに対して、向かい風時には19°31°の広い範囲で制御する必要がある。5.前傾角は追い風・向かい風がそれぞれ1ms^<-1>以下の場合には約7°に保つべきである。6.飛行の前半は抗力を小さく、後半は揚力を大きくする必要がある。
行列係数シュレディンガー作用素のスペクトル解析とその応用

量子ビットの制御問題と輸送問題の視点に立ち,行列係数のシュレディンガー作用素に対するスペクトル解析と作用素解析を行った。前者の問題に関しては,ラビ模型とその回転波近似で得られるジェインズ・カミングス模型と呼ばれる2準位(人工)原子と1モード光子が相互作用する数理モデルのスペクトル解析を行い,原子・光間の相互作用の強さを決める結合定数を大きくして行く過程での数学的性質を調べた。後者の問題に関しては,電子のスピンで実現するスピントロニック量子ビットに対する,量子トンネリング位相因子の数学的性質を明らかにする研究を行った。平成24年度は研究課題で対象とする「行列係数を持つシュレディンガー作用素のハミルトニアンに対するスペクトル解析」を行った。特に、2準位原子と1モード・レーザー光の相互作用を記述するラビ模型のハミルトニアンに対して、基底エネルギーと第一励起エネルギーの間には、エネルギー準位交差が起こらない事が証明された。この模型において、原子の2準位間遷移振動数と1モード・レーザー光の振動数が一致するとき、結合定数が無い場合、ラビ模型のハミルトニアンは、所謂、ウィッテン・ラプラシアンとなり超対称量子力学の模型となる。逆に、結合定数が無限大という漸近的状況では、その超対称性に対し、自発的対称性の破れが起こることを証明した。また、この自発的超対称性の破れを担うのがラビ模型の持つカイラル性であることも分かった。従って、ラビ模型において、結合定数が増大することは、超対称量子力学から自発的超対称性の破れへと転移させる過程となり、基底エネルギーと第一励起エネルギーとの間にエネルギー準位交差が無いことは、その過程の途中では自発的超対称性の破れが起こらず、超対称性の崩れ方を記述する過程と成っていることが分った。1)量子ビットを光で制御する観点から,量子ビットを実現する2準位原子のエネルギーを記述する2×2スピン行列と1モード光子のエネルギーを記述するシュレディンガー作用素のエネルギー・スペクトルに対する数学的研究,さらに,2)制御された量子ビットを輸送する観点から,1つの接合と2本の細線から成る1次元的配位空間上の量子ビットの輸送問題をディラック作用素の自己共役性とその波動関数の境界条件との数学的関係を調べた。後者は本来,対象とする配位空間内での電子の動きは非相対論的であるので,スピンを持ったシュレディンガー作用素を考察するべきであったが,本研究では,まず,スピン無しシュレディンガー作用素,次に,ディラック作用素という順で研究が進み,スピン有りシュレディンガー作用素に関しては次の研究段階へと持越しになってしまった。1)に関しては,ラビ模型において,基底エネルギー曲線と他の励起エネルギー曲線との間にはエネルギー交差が起こらないことが分かった。また,数値計算から,励起エネルギー曲線に関してはエネルギー交差が生じる事が予想され,この現象を超対称性量子力学の観点から調べた:原子と光子の振動数を調整すると,結合の強さが無いときラビ模型は超対称性を示すが,結合の強さを大きくして行くと,漸近的に超対称性の自発的破れが生じ,これを引き起こすのがカイラル性である事が証明され,この過程の中でエネルギー交差が引き起こされる事が分かった。2)1つの接合と2本の細線から成る1次元的配位空間上のスピン無しシュレディンガー作用素とディラック作用素の自己共役拡張とそれらの定義域を構成する波動関数が持つ境界条件の特徴付けを行った。この結果により,接合をトンネルするときに生じるトンネル効果特有の位相因子の数学的出現機構を完全に把握し,さらに,その位相因子と量子ビットを実現する電子のスピンとの関係を解明した。行列係数を持つシュレディンガー作用素の物理的モデルであり、数学的には非可換調和振動子と呼ばれるハミルトニアンの一例となるラビ・ハミルトニアンに対して、ここ数年回路量子電磁力学と呼ばれる物理実験の結果に見られる、強結合領域と超強結合領域を分ける数理モデルの手法を、カイラル性の中に見られる量子相転移という数学的性質による特徴付けの可能性を示した。この量子相転移は、相互作用の回転項が通常の状態空間に作用するのに対し、対向回転項をカイラル状態空間に作用する回転項とみなしたときに、通常の状態空間とカイラル状態空間にまたがる相転移であり、スペクトル理論的には、エネルギー・スペクトルの準位交差等を引き起こす。この量子相転移の臨界結合定数を数学として計算するとことで、強結合領域と超強結合領域の境目を与える数学的手法の可能性を示した。また、この計算値とベルリン工科大学のTobias Brandes教授のディッケの超放射相転移(Hepp-Liebの量子相転移)の臨界結合定数との間に何らかの数学的関係がある事が分かった。

今年度与えた手法では、回転項のみの作る相互作用と対向回転項のみの作るそれぞれの相互作用が、それぞれの物理系のエネルギーを作るために、自由ハミルトニアンを奪い合うパラメータをモデルに導入(分解レートと命名)する事で、ラビ・ハミルトニアンをこれらの2つの物理系に分解し(これが分解レートと命名した理由である)、エネルギー・スペクトルに見られる相転移を数学的に研究したが、このとき、それぞれの物理系のハミルトニアンの非可換性に注目し、この分解レートと結合定数の関係を調べることで、対象とする量子相転移を調べた。『研究実績の概要』でも書いたように、当初目的としていた、結合定数を大きくして行ったときの、ラビ模型のハミルトニアンのスペクトルにみられるエネルギー準位交差の存在・非存在の問題に関して、基底エネルギーと第1励起エネルギーの間では非存在となることが証明された。一方で、このスペクトルの数値計算を進めることで、1)2原子間遷移振動数と1モード・レーザー光の振動数を一致させた場合に、第2n励起エネルギーと第2n+1励起エネルギー(n=1、2、・・・)との間にエネルギー準位交差もしくは擬交差の兆候に法則性が見出され、また、2)結合定数をゼロとしたときに、超対称量子力学の特徴を示すエネルギー準位の配列、結合定数を無限大に向け大きくして行ったときに、漸近的に、自発的超対称性の破れを暗示するエネルギー準位の配列;が見られた。2)に関しては、その数学としての証明を与えた。カイラル性の中に見られる量子相転移を、当初予想し計画をたてた通り、ジェインズ・カミングス・ハミルトニアンが持つ、エネルギー準位交差として現れる量子相転移を用い、通常の状態空間とそのカイラル状態空間にまたがる特徴付けができたため。『研究実績の概要』でも書いたように、ラビ模型で結合定数を大きくする過程を、超対称量子力学を自発的超対称性の破れへと持って行く過程とみなしたとき、その自発的超対称性の破れを担うラビ模型のカイラル性が数学的にどのような役割をしているのかを解明する。これをカイラル性に係る量子相転移の視点で考え、本研究課題の目的であるラビ模型のハミルトニアン等の行列係数を持つシュレディンガー作用素のスペクトル解析を、エネルギー準位交差を中心に調べる。『現在までの達成度』の理由で述べた、数値計算から推測される、「1)2原子間遷移振動数と1モード・レーザー光の振動数を一致させた場合に、第2n励起エネルギーと第2n+1励起エネルギー(n=1、2、・・・)との間にエネルギー準位交差もしくは擬交差の兆候に法則性が見出される」ことに対して、これも上述の量子相転移の視点から調べて行く。分解レートの導入は、ハミルトニアンの基底エネルギーが作るエネルギー曲線の曲率に自由度を与えるが、この分解レートの最適値を結合定数に応じて決める数学的手法を確立し、ラビ・ハミルトニアンのエネルギー準位交差と擬交差がカイラル性により決められるのかそうでないのかを数学的に見極めたい。量子相転移とエネルギー準位交差に係る文献や書籍を購入するためにあてる。平成23年度においては東日本大震災の影響で、研究協力を依頼しているベルリンのワイエルシュトラス応用解析・確率研究所の研究員、マルセイユにある理論物理学研究所の研究員、そしてオーフス大学の教授の招聘や研究打ち合わせが十分に行えなかった。平成24年度への繰り越し額を含め、国内外の研究協力者との研究打ち合わせ、さらに、研究実績
英語学習者の隠れたdyslexiaの診断的研究

研究代表者らはこれまで英語学習不振児の出現を防ぐために様々な教育的介入を試みてきた。だが、数%の出現は防ぎきれなかった。英語学力差が書きことばの学習に起因するならば、その数%の多くが難読症児かもしれない。本研究はそのような隠れた難読症児を同定する試みであった。まず、小学4年生125名を対象として「バンガア・ヒロシマ難読症診断検査」を実施し、8名(6%)が難読症児であるとするデータを得た。次に、中学2年生108名を対象として同様の個別検査を行い、難読症の存在を追求した。日英語の音読速度を従属変数、「診断検査」結果を独立変数として重回帰分析を行った結果、同検査結果が日英語音読速度に同等に関与していることが判明した。音読速度分布から5名が難読症児であることが示唆されたが、日本語音読では正規分布に近く、難読症児が同定しにくくなっていた。さらに、難読症の原因究明のためゲシュウィンド仮説に基づき、全国から難読相談を受け、6歳から15歳の子どもの保護者250名にアンケート調査を実施し、85名から回答を得た。分析結果、59名の難読症児群は健常児に比べてアレルギー性失患などの免疫不全率が高く、非右利きの割合も高いことが示され、ゲシュウィンド仮説を支持した。これら一連の研究によって英語を中心とした学習障害の最も不明瞭な部分に先が当てられ、今後の開拓への大きな展望が開けた。社会的な関心も高く、読み書きの研究にはずみがつき、優れた人材育成に大きく寄与する可能性が得られた。本研究の成果については、現在、国際誌に投稿審査中である。
原発性肝細胞癌に対する薬物動態に基づく新規治療法および新規バイオマーカーの開発

アンギオテンシン2受容体阻害薬(ARB)及びFXR作動薬併用によるNASH肝線維化進展抑制効果及び作用機序を検討した。CDAA食NASHモデルにARB及びINT747を投与した。両薬剤の肝線維化、活性化肝星細胞(Ac-HSC)、肝TGFβ、TLR4mRNAに対する効果を比較検討した。またin vitroで両薬剤のAc-HSC増殖に及ぼす影響を検討した。各単剤投与群では対照群に比し肝線維化が抑制され、併用群ではより強い抑制効果を認めた。In vitroでは、Ac-HSC増殖はARB及び併用群で有意に抑制されていた。両薬剤の併用はNASHに対する有効な新規治療法になり得る。実臨床では降圧薬として使用されているヒドララジン(HYD)のDNAメチル化阻害によるOCT1の発現上昇が、Soの肝内への取込みを肝特異的に上昇させ得る。HYD併用So減量投与はHCCに対する腫瘍増殖抑制効果を減弱することなく、副作用の軽減が期待できる。HYDのメチル化阻害作用は濃度依存性に増強効果が報告されているため[Candelaria M etal, PLOS ONE(2012)]、予備実験でWST-1 assayを使用してHYDの至適濃度を設定する。その後SoとHYDの併用効果を様々な濃度の組合せで、肝癌細胞のOCT1発現や増殖抑制効果をできるだけ複数の肝癌細胞株で様々な角度から多面的に検討する。HYDの濃度でWST assayで肝癌細胞(HepG2、Huh7)の増殖に対する影響を検討したところ、臨床用量の約100倍でも全く抑制されない。動物実験で肝癌組織ではトランスポーターOCT1が正常肝に比べ発現は低下している。OCT1の作動薬を投与することにより、肝組織のOCT1の発現は上昇することを確認した。OCT1遺伝子の発現にはメチル化が関係しているため、メチル化を測定している。HEPG2肝癌細胞株を使用してBalb/cマウスに肝癌を作成した。肝癌治療薬であるソラフェニブ単独群とソラフェニブ+OCT1作動薬群で腫瘍の増大に差があるかを検討したところソラフェニブ+OCT1作動薬群で腫瘍の増大が抑制されていた。HuH7でも同様の検討をしているところである。HuH7の増殖が強すぎるため、あまりOCT1+ソラフェニブ群での優位性が見られない。現在この原因を検討するため、細胞内シグナルを解析中である。C57BL/6マウスモデルでも検討中である。将来の臨床応用を考えているため、検体の収集が必要であると考える。一方、トランスポーターの制御因子として、近年胆汁酸内因性リガンドであるfarnesoid X receptor (FXR)が注目されているため、FXRと肝癌治療効果における役割のを解析している。そこでまず、CDAA肝線維化モデルを作成しFXR作動薬およびアンギオテンシン阻害薬を併用し肝線維化抑制実験を行った。FXR作動薬単独群とARB単独群でも各々肝線維化は抑制され、さらに両薬剤併用することでさらに強い肝線維化抑制効果が見られた。両薬剤併用は新たな肝線維化治療のブレイクスルーとなることが期待される。将来の臨床応用を考え、人の肝癌サンプルでFXRの発現解析を行うため、サンプルの収集に努めている。約6割がたの仕事は終了している。今後臨床応用を考え、3種類以上での肝癌細胞株での検討が必要我々はこれまでにウルソデオキシコール酸のエンドトキシン制御による肝TLR4細胞内シグナル伝達経路阻害およびアンジオテンシンII受容体阻害薬(ARB)の活性化肝星細胞(Ac-HSC)に対する直接作用の協調効果により非アルコール性脂肪肝炎(NASH)肝線維化進展を著明に抑制することを報告してきたNamisaki T etal. J Gastroenterol (2016)。近年NASHに対するFXR agonist(オベチコール酸:OCA)の臨床応用が進みつつあるが、単剤での抗線維化効果は限定的であることも指摘されている。今回、OCAおよびARB併用によるNASH肝線維化進展抑制効果をAc-HSCへの作用を中心に検討した。肥満性2型糖尿病モデルラットにブタ血清(0.5ml/kg)を週2回、8週間腹腔内投与して実験的肝線維症を作成し、OCAおよびARBの影響を組織学的、および活性化肝星細胞(Ac-HSC)への作用をαSMA免疫染色で検討した。また、肝TGFβ1、Collagen-I、TLR4、LPS binding protein (LBP)、FXR、PPARγ、および小腸TLR4のmRNA発現をreal-time PCR法で比較検討した。OCA群およびARB群では対照群に比し、肝線維化およびAc-HSC数が有意に抑制され、併用群では顕著な抑制効果が認められた。肝TGFβ1、Collagen-IおよびTLR4発現は肝線維化とほぼ平行して抑制された。肝LBP発現はOCA群および併用群で有意に抑制され、肝FXRおよびPPARγ発現は両群で有意な上昇を認めた。

各単剤投与群では対照群に比し肝線維化が抑制され、併用群ではより強い抑制効果を認めた。In vitroでは、Ac-HSC増殖はARB及び併用群で有意に抑制されていた。両薬剤の併用はNASHに対する有効な新規治療法になり得る。今後臨床応用を考え、3種類以上での肝癌細胞株での検討が必要で検討中、また臨床応用を考え、人の肝癌のサンプルの収集に努めている。肝臓学コンピューターが壊れたため購入間接経費が予定よりかなり増加。約5年間間接経費の節約
作為同価値性を持たない不作為犯の規範構造――機能的不作為犯論の構築に向けて

法益を救助するために期待された行為を行わない不作為犯について、従来の学説は、不作為による殺人を代表とする不真正不作為犯を主に検討の対象としてきた。しかし、法益救助の促進を目的とする不作為犯においては、そうした不真正不作為犯の研究だけでは不十分であり、作為同価値性を持たない不作為犯の研究も必要である。そこで、本研究課題においては、作為同価値性を持たない不作為犯の規範構造を明らかにするために、真正・不真正不作為犯の区別、結果概念、危険概念について検討を行った。本研究課題は、法益危殆化状況における救助促進システムとして不作為犯論を機能的に再構築するという最終目標を達成するために、まず、不真正不作為犯とは異なり、作為同価値性を持たない不作為犯の低い違法性を基礎づける規範構造を徹底的に解明することを目的としている。従前の学説は不真正不作為犯ばかりに注目し、不作為犯全体を包括的に捉える視点を持っておらず、それゆえ、作為同価値性のない不作為犯との規範構造の相違すら明らかにできていないからである。本研究目的の達成のためには、第一に、保護責任者遺棄(致死)罪に関する検討、第二に、道路交通法上の救護義務違反の罪(道交法72条1項、117条)の検討、第三に、不救助罪(ドイツ刑法323条c等)に関する検討が必要である。平成25年度においてはこれら三つの検討課題に関する徹底したインプットの作業に取り組むとともに、各研究課題に関する検討から得た個別の研究成果を統合する作業にも取り組んだ。その成果として、各研究課題それぞれの個別的な研究成果を基礎に、ドイツ・わが国における真正・不真正不作為犯に関する基礎理論について検討結果をまとめ、研究成果の中間報告を実施した。また、ドイツ・ハイデルベルク大学にあるドイツ・欧州・国際刑法・刑事訴訟法研究所を訪問し、同所でも研究成果報告を行い、ドイツ刑法学の理解に基づく貴重な示唆も得た。平成24年度においてはこれら三つの検討課題に関する徹底したインプットの作業に取り組んだ。その研究成果として、不作為犯論の基礎となる構成要件的結果の帰責に関する論考を発表したほか、特に第三の課題に関し、ドイツでの現地調査・研究の実施を通して、ドイツ刑法における不救助罪に関する本質的理解を得た。不救助罪における本質はSolidaritaetであり、それに対する正確な理解は未だ不救助罪の理解が不十分であるわが国において極めて重要である。第三の課題に関する成果については近日中に具体的な形にして発表したい。本研究目的の達成のため、平成24年度において取り組むべき作業は、次の検討課題に関する徹底したインプットであった。第一に、保護責任者遺棄(致死)罪に関する検討、第二に、道路交通法上の救護義務違反の罪(道交法72条1項、117条)の検討、第三に、不救助罪(ドイツ刑法323条c等)に関する検討である。その検討作業に必要な資料の収集も滞りなく実行できたし、それに対する調査・検討も問題なく取り組むことができた。平成25年度においても、引き続き文献資料・判例資料の収集・検討を行い、平成24年度において個々の検討課題とした3つの検討課題に関する基礎的研究を継続する。他方、それと並行して、3つの検討課題に関する各検討結果を統合させ、作為同価値性のない不作為犯の規範構造に関する詳細な基礎づけに向けた研究を本格化させる。同年度前期には、学外の研究者を招いた複数の研究会を開いて研究成果の中間報告をし議論する。同年度後期は最終的な研究成果へ向けたまとめの作業に集中する。後期中頃には、特に不作為犯論の有識者を招いた研究会を開いて研究成果を報告し、議論する。それを踏まえて、後期の最後に研究成果をまとめる。まとめた研究成果の公表も速やかに行う。なお、研究計画に変更はなく、研究を遂行する上での課題等も特にない。

平成24年度では、物品費、人件費を当初の予定より抑えることができたことから繰越金が発生した。それを、成果をまとめる年度にあたる平成25年度において活用したい。平成25年度では、資料の収集・整理・調査検討の作業が引き続き必要であることから、資料収集出張費、書籍購入費、複写印刷費、文具購入費、研究補助者への謝金、パソコン消耗品購入費等を執行する予定である。それと並行して、研究成果の公表に向けた研究会報告、成果をまとめる作業が必要となることから、研究打ち合わせと成果発表のための出張費及びノート型コンピュータ、ICレコーダー、モバイルプリンタ等の購入費を執行する予定である。
ボツリヌス毒素誘発性の機能低下モデルを用いた形態成長と機能発達に関する統合的研究

本研究では顎口腔機能の低下が顎顔面領域に及ぼす影響について検討するため、ボツリヌストキシンの咀嚼筋投与にて顎口腔機能低下モデルマウスを構築し、咀嚼時の下顎運動および咀嚼筋活動記録を行った。機能低下群において筋活動および顎運動軌跡は変化し、咬筋は食物の粉砕臼磨において下顎運動の安定に働くこと、側頭筋は粉砕臼摩距離を増加させるために下顎骨を後方牽引し、結果として咀嚼効率増加に働くことが示唆された。また、これらのことから、咀嚼筋の一部に障害が起こることで咀嚼様式全体に影響を及ぼすことが示唆された。オスICRマウスを用いて、咬筋および側頭筋に対してボツリヌストキシンを注入して機能低下モデルマウスの構築に成功した。これにより特定の咀嚼筋の機能を低下させ、それによる顎口腔へもたらす影響を明確化することが可能となった。また、ハイスピードカメラによる咀嚼運動3次元計測と動物実験用3DマイクロCTにて撮影した顎顔面形態データを組み合わせることで、下顎頭、臼歯部なども含めた下顎骨全体の運動様式の解析システムの構築に成功した(第73回日本矯正歯科学会大会にて発表2014年10月)。このモデルマウスを用いて筋活動記録および3次元顎運動の計測を行ったところ、咀嚼運動において、咬筋機能低下群では、閉口相初期の側頭筋活動が増強し、下顎が通常より後方へ牽引されていた。このことによりマウスの咬合相であるLate-closingphaseが延長しており、咬筋以外の下顎を前方牽引する小筋群によって代償される食品粉砕臼磨運動を補うように下顎運動の変化を認めた。一方で側頭筋機能低下群では、咬筋活動の増強は認められず、Late-closingphaseも短縮していた。これは、側頭筋の代わりとなる下顎を後方に牽引する閉口筋が他には無く、マウス特有の咀嚼運動様式である後上方へ下顎を引き上げた後に前方に臼歯をすり合わせて食品粉砕臼磨する運動が行えなくなったことによる影響と考えられた。(第54回顎口腔機能機能学会学術大会にて発表2015年4月)。本研究の目的と現在の研究結果を参照すると、咀嚼運動において咬筋ー側頭筋の関係のように咀嚼筋は各筋が協調運動を行うことにより正常機能しており、咀嚼筋の一部に障害が起こることで咀嚼様式全体に影響を及ぼすことがわかった。これらの障害が咀嚼機能形成過程もしくはそれ以前の時期に起こることで、機能・形態も含めた顎口腔器官全体に大きく影響することが示唆された。オスICRマウスを用いて、咬筋および側頭筋に対してボツリヌストキシンを注入して機能低下モデルの構築に成功した。これにより特定の咀嚼筋の機能を低下させ、顎口腔へもたらす影響を明確化することが可能となった。また、ハイスピードカメラによる咀嚼運動3次元計測と動物実験用3DマイクロCTにて撮影した顎顔面形態データを組み合わせることで、下顎頭、臼歯部なども含めた下顎骨全体の運動様式の解析システムの構築に成功した(第74回日本矯正歯科学会大会にて発表2015年11月)。このモデルマウスを用いて筋活動記録および3次元顎運動の計測を行ったところ、咀嚼運動において、側頭筋機能低下群では咬筋活動の減少が認められ、マウスにおける主な食品粉砕臼磨運動期であるLate-closingphaseが短縮していた。一方で咬筋機能低下群では、咀嚼運動における下顎運動の安定性の低下が認められ、咬筋機能低下により咀嚼筋間のパワーバランスが崩れたことが原因と考えられた。(第74回日本矯正歯科学会大会にて発表2015年11月)。これらの障害が咀嚼機能形成過程もしくはそれ以前の時期に起こることで、機能・形態も含めた顎口腔期間全体に大きく影響することが示唆された。研究の目的に記載した事項(1摂食・嚥下機能低下が顎口腔諸器官に対し、どのような変化をもたらし、機能発達と形態成長にどういった影響を与えるのか。2正常な機能獲得の臨界期(critical period)は存在するのか。また、獲得時期の違いによる形態成長への影響は生じるのか。3成長発達に関する先天的・遺伝的保因者に対して、機能的介入による正常な機能・形態獲得は可能か。訓練開始の期限はいつか。完全獲得が不可能な場合はどの程度まで回復可能か。)において概ね指標となるデータの算出に成功している。但し23については、乳幼児期モデルに対する実験結果は未解析となっていることから、現状として完全に満足できる達成度とは言えない。