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代数的局所コホモロジーの代数解析と非孤立特異点の計算複素解析

代数解析の観点から孤立特異点を持つ超曲面に付随した代数的局所コホモロジー類について研究した。パラメーター付き代数的局所コホモロジー類を構成するアルゴリズムを導出した。対数的ベクトル場とそれに付随するホロノミーD-加群を研究する新たな枠組みを構築した。レゾルベントを解析することで,行列のスペクトル分解を正確に求める効率的アルゴリズムを導出した。代数的局所コホモロジーとD-加群の理論を用いることで,以下の研究を行った.・孤立特異点を持つ超曲面に対し,特異点におけるヤコビイデアルの冪級数環でのスタンダード基底を求める方法について中村・鍋島らと共同で研究した.パラメータ付きの代数的局所コホモロジーを用いることで,定義多項式がパラメータを含む場合に対して,スタンダード基底を求める方法を確立しそのアルゴリズムを数式処理システムに実装した.このアルゴリズムは,特異点の変形問題等,さまざまな問題を具体的に解析する際に用いることができ今後の計算複素解析学の展開において重要な役割を果たす.・代数的局所コホモロジーと偏微分作用素を用いることで,局所b-関数の研究をおこなった.中村氏との共同において,孤立特異点と局所b-関数の関係を解析する新たな計算方法を提案した.・代数的局所コホモロジーを用いて,ミルナー数を一定に保つような孤立特異点の変形問題を研究した.チュリナ数がパラメータにどの様に依存し変化するかを求めるための新たな計算方法を確立した.この方法はkodaira-Spenser写像を利用しない.計算効率が良いのみならず数学的構造を解析する際に有効である点が重要となる.レゾルベントの代数解析を行い,以下の研究をおこなった.・微分作用素を用いることで,行列のスペクトル分解をexactに求める方法を確立した.・行列の最小消去多項式と最小多項式を求める新たな計算手法を考案した.・小原氏と共同で,これらのアルゴリズムが並列化可能であることを明らかにした.・行列の固有ベグトルをexactに求める新たな計算手法を考案した1.代数的局所コホモロジーとD-加群の理論を用いることで,以下の研究を行った.(1)中村と共同で,Unimodalな孤立特異点を持つ超曲面に付随する代数的局所コホモロジー類が定めるホロノミック系の構造を決定した.また,Bayer-Hefezらの代数曲線に付随したホロノミック系の構造を解析し,5つのケースのうち3つの場合に対し予想が成り立つことを証明した.(2)中村と共同で,代数的局所コホモロジーを用いることである種の超曲面に対する局所b-関数を求めるアルゴリズムの研究を行った.(3)ミルナー数を一定に保つような孤立特異点の変形を研究した.ポアンカレ多項式を利用することで,変形に伴うパラメトリックな代数的局所コホモロジー類を求める効率的アルゴリズムを導出し,鍋島と共同で,これらのアルゴリズムを数式処理システムに実装した.この結果を応用することでチュリナ数のパラメータ依存性を解析する新たな手法を構築できる.(4)孤立特異点を持つ超曲面に台を持つ代数的局所コホモロジー類が定めるホロノミック系の構造と対数的正則ベクトル場の関係を明らかにした.2.行列の最小消去多項式を効率的に求めるアルゴリズムを導出し,小原と共同で,行列のスペクトル分解計算の並列化を行った.また,固有ベクトルを求めるアルゴリズムを導出し,照井と共同でプログラムを作成した.1,代数的局所コホモロジーとD-加群の理論を用いることで,以下の研究を行った.(1)孤立特異点を持つ超曲面に沿う対数的ベクトル場を研究し,対数的ベクトル場全体のなす層の構造とミルナー数およびチュリナ数との関係を明らかにした.(2)Polar varietyの概念とGrbthendieck双対性に基づくことで,対数的ベクトル場を構成する計算法を導出した.(3)孤立特異点を持つ超曲面に付随する代数的局所コホモロジー類に対し,コホモロジー類の満たす線形偏微分方程式系のスタンダード基底を求める計算アルゴリズムを導出した.この研究成果により,特異点の複素解析的な諸性質を解析する際に有効な新たな研究手法の開発が可能となる.(4)代数的局所コホモロジーを用いることで,PellikaanらのI-versal deformationにおいて重要な諸量を求めることが可能となることを示した.II計算代数解析の観点からレゾルベントの留数解析を行い,以下の研究を行った.(1)行列の最小消去多項式候補を求める効率的な計算アルゴリズムを導出・実装した.さらに行列多項式とベクトルの積に対するホーナー法を改良することで行列スペクトル分解を効率的に求める計算法を確立した.小原氏と共同で,これらのアルゴリズムを並列化し,数式処理システムRisa/Asirへ実装した.(2)最小消去多項式候補を利用することで,行列の固有ベクトルを誤差なくexactに求める新たな計算手法を考案した,照井氏と共同でこのアルゴリズムを実装し,計算効率が極めて良いことを示した.
実定行政実体法の悉皆的分析-義務付け・差止め訴訟の原告適格を中心に-

「行政法」に分類される実定法は2000本近くあるが、現在の行政法学はこれらを丹念に検討することなく、抽象論に終始している。本研究は、行政の行為形式の中心に位置する行政行為のうち、最も社会的影響力の大きい私権形成的行政行為について、実定行政実体法にみられる立法例を悉皆的に拾い上げた上、いかなる要件の下でいかなる態様の形成作用が認められているかという見地から、系統的な分析結果を提示したものである。研究期間の初年度に当たる平成18年度においては、研究計画に掲げた目標のうち、ほぼ全てを達成することができた。すなわち、権利保護訴訟と民衆訴訟との間に位置する制度保障訴訟の出訴適格を基礎づける「不特定多数者の法律上の外延」について、明治期から現代に至るまでのわが国の実定行政実体法を逐一精査するという丹念な作業を経た上で、その全てを比較・検討し、評価・分類を行った。このような方法論は、これまでの先行研究に類をみなかったものである。さらに、かくして得られた解釈論上の所見を立法論にまで敷衍し、いまだ試論の域にあるとはいえ、「申請者以外の者に係る許認可等手続の改善を図るための関係法律の整備に関する法律案」として、その実践的方向を呈示した。これによって、わが国の行政法学において長年難問とされてきた「第三者の原告適格論」に終止符を打つことができたと考えている。以上の成果は、直ちに単行本(後掲『公権力の行使概念の研究』)として発表された。平成19年度は「研究実施計画」に沿い、物権を形成する国家作用の網羅的検討に充てられた。このうち所有権を形成する作用については公表まで済ませ、また制限物権を形成する作用については公表待ちの段階にある。所有権を形成する作用は、所有権を(1)発生させ、(2)変更(狭義)し、(3)変更(広義)し、(4)消滅させる作用に大別され、更に(1)は「所有権を発生させる作用(狭義)」「土地所有権の範囲を創設する作用」、(2)は「用益物権を設定することにより所有権の内容を変更する作用」「担保物権を設定することにより所有権の内容を変更する作用」「土地所有権の範囲を変更する作用」「所有権を他の権利に変更する作用」、(3)は「所有権の主体を変更する作用」「所有権の客体を変更する作用」「共有関係を形成する作用」に細分される。また用益物権を形成する作用は、用益物権を(1)発生させ、(2)変更(狭義)し、(3)変更(広義)し、(4)消滅させる作用、(5)入会権を形成する作用に分類され、担保物権を形成する作用は、担保物権を(1)発生させ、(2)変更(狭義)し、(3)変更(広義)し、(4)消滅させる作用に分類される。これらの類型につき、明治20年代から今日に至るまでに現れた全ての立法例を洗い出し、系統的な分析を行った。その際、嚆矢となる立法例が参考とした同時代の外国法制や、議会議事録を始めとする立案関係資料を可能な限り吟味した外、当該作用を行政機関が行う場合のみならず、同種の作用を法律に直接基づいて行う場合及び裁判所が行う場合についても、比較検討の対象とした。まず、年度の第1四半期を、契約を発生させる国家作用の列挙及び評価に充てたが、その数は予想外に多く、当該作業を終了したのは第2四半期に入ってからであった。特に、典型契約の性質決定と非典型契約の考察には慎重な検討を要したが、時間を費やした分、批判的検証に耐えうるものとなったと考えている。次いで、第2四半期の残りを、契約又は契約に基づく債権を変更・消滅させる国家作用の列挙及び評価に充てた。更に、第3四半期を、契約を除く民法上の発生原因に基づく債権を変更・消滅させる国家作用の列挙及び分析に充てた。最後に、第4四半期を、民法上の債権の発生原因に基づかない債権を形成する国家作用の列挙及び評価に充てた。以上の分析は、明治から現在に至るわが国の立法実務に内在する論理をトータルに示した点において、いわば「暗黙知」とされてきた領域を可視化した、類例のない業績である。本研究は、判例と外国法に依拠することが多かった行政法学に豊富かつ新たな素材を提供すると同時に、将来の立法実務に指針を与えるものでもある。なお、本研究においては、成果の速やかな公表にも意を払った。その結果、第1・第2四半期に得られた分析については、東北大学の紀要にいて年度内に発表することができた。
光共振器を用いたアクシオンの生成・検出装置の試作

最近の高エネルギー実験による精密なテストを経て、揺るぎない信頼を得つつある素粒子の標準理論は、未発見素粒子アクシオン(axion)の存在を予言する。この素粒子は、他との相互作用が極めて弱く、「宇宙の暗黒物質」の有力候補でもある。アクシオンの存在とその性質の研究は現代物理学の最重要課題の一つである。本研究の目的は、レーザーと高性能光共振器を併用して磁場中での光子→アクシオン(P→A)変換とアクシオン→光子(A→P)変換によるアクシオンの生成・検出を行う独自の方法に基づくアクシオン検証のための実験装置を試作することである。本研究の成果を実施計画の項目に従って纏めると次の通りである。(1)システム設計:標準理論の予想に従い、また、最も重要な要素であるレーザー、ミラー、磁石の可能な特性を考慮して、システムを設計した。(2)各部分の設計・製作:a)レーザー光源部はNd:YAGレーザーの第2高調波を用い、基本波をA→P変換部の光共振器の制御用として用いることとした。b)、c)P→A、A→P変換部は、プロトタイプの各1mの長さのものを用いることとした。(3)全システムの組立:プロトタイプの装置をベースに、レーザー波長計等の周辺の測定器類を充実させる方向でシステムを組み立てた。P→A変換部とA→P変換部のうち前者のみに光共振器を利用する形までの組立が完了した。(A→P変換部の光共振器は研究期間中には完成できなかった。)d)信号検出器は、単一光子計数器に測定の自動化のためのパーソナルコンピュータとソフトウェアーを付加した。。(4)各部分のテスト・調整:光共振器のフィネス、レーザーと光共振器の波長制御と装置全体の除振についてテスト・調整を終えた。(5-6)性能の評価、アクシオンの検証実験:試作装置を用いて信号の測定を行い相互作用定数g<1.1×10^<-5>GeV^<-1>の結果を得た。素粒子の標準理論は、最近の高エネルギー実験による精密なテストを経て、揺るぎない信頼を得つつある。この理論は、未発見素粒子アクシオン(axion)の存在を予言する。本年度の実施計画4項目について、実施状況は次の通りである。(2)各部分の設計・製作:a)レーザー光源部はNd : YAGレーザー(既設)の第2高調波を用い、基本波をA→P変換部の光共振器の制御用として用いることとした。b)、c)P→A、A→P変換部は、プロトタイプの各1mの長さを2mに延長する計画であったが、年度内の永久磁石等の関連物質の調達が不可能であり、この計画は断念した。現在、P→A変換部とA→P変換部のうち前者のみに光共振器を利用する形までの組立を完了した。A→P変換部の光共振器についてもまもなく完成出来る見通しである。d)信号検出器は、既設の単一光子計数器に測定の自動化のためのパーソナルコンピュータとソフトウェアーを準備中である。(4)各部分のテスト・調整:光共振器のフィネス、最も重要なレーザーと光共振器の波長制御と装置全体の除振についてはほぼ測定・テストが終わった。P→A

変換部とA→P変換部のうち前者のみに光共振器を利用する形までの組立が完了した。(A→P変換部の光共振器は研究期間中には完成できなかった。)d)信号検出器は、単一光子計数器に測定の自動化のためのパーソナルコンピュータとソフトウェアーを付加した。。(4)各部分のテスト・調整:光共振器のフィネス、レーザーと光共振器の波長制御と装置全体の除振についてテスト・調整を終えた。(5-6)性能の評価、アクシオンの検証実験:試作装置を用いて信号の測定を行い相互作用定数g<1.1×10^<-5>GeV^<-1>の結果を得た。最近の高エネルギー実験による精密なテストを経て、揺るぎない信頼を得つつある素粒子の標準理論は、未発見素粒子アクシオン(axion)の存在を予言する。この素粒子は、他との交互作用が極めて弱く、「宇宙の暗黒物質」の有力候補でもある。アクシオンの存在とその性質の研究は現代物理学の最重要課題の一つである。本研究の目的は、レーザーと高性能光共振器を併用して磁場中での光子→アクシオン(P→A)変換とアクシオン→光子(A→P)変換によるアクシオンの生成・検出を行う独自の方法に基づくアクシオン検証のための実験装置を試作することである。本研究の成果を実施計画の項目に従って纏めると次の通りである。(1)システム設計:標準理論の予想に従い、また、最も重要な要素であるレーザー、ミラー、磁石の可能な特性を考慮して、システムを設計した。(2)各部分の設計・制作:a)レーザー光源部はNd:YAGレーザーの第2高調波を用い、基本波をA→P変換部の光共振器の制御用といて用いることとした。b)、c)P→A、A→P変換部は、プロトタイプの各1mの長さのものを用いることとした。(3)全システムの組立:プロトタイプの装置をベースに、レーザー波長計等の周辺の測定器類を充実させる要綱でシステムを組み立てた。P→A変換部とA→P変換部のうち前者のみに光共振器を利用する形までの組立が完了した。(A→P変換部の光共振器は研究器官中には完成できなかった。)d)信号検出器は、単一光子計数器の測定の自動化のためのパーソナルコンピュータとソフトウェアーを付加した。。(4)各部分のテスト・調整:光共振器のフェネス、レーザーと光共振器の波長制御と装置全体の除振についてテスト・調整を終えた。(5-6)性能の評価、アクシオンの検証実験:試作装置を用いて信号の測定を行い相互作用数g<1.1×10^<-5>GeV^<-2>の結果を得た。
予算制度と政治の透明性が財政政策におよぼす効果についての研究

本研究では,政治経済学の分析枠組みを用いて,財政政策の決定について考察した.第一に,利益集団と投票者の行動を導入した政治経済モデルを開発し,財政再建が行われる政策決定プロセスの理論化を行った.このモデルでは,増税と支出削減を組み合わせた財政再建の構成が政治家と利益集団との癒着の程度を表すシグナルとしての役割を果たし,投票者が政治家のタイプを識別することができるようになる点を明らかにした.第二に,賃金税と消費税で社会保障支出の財源調達を行うケースを想定して,財源調達方法が政治経済的な枠組みのもとでどのように決定されるか,それぞれの財源調達方法が固有に持つ再分配効果の違いに着目して,検討した.そして,高齢化の進んでいない社会では,賃金税のみで社会保障財源が調達される均衡(正確には,構造誘導均衡)だけが存在し,消費税による財源調達が行われることはないが,高齢化が進展すると,複数の構造誘導均衡が現れ,賃金税だけで社会保障財源が調達するケースだけでなく,消費税だけで調達されるケース,両者が併用されて調達されるケースが均衡になることを明らかにした.第三に,現行の厚生年金制度の政治的な存続可能性を実証分析した.具体的には「存続」と「廃止」を二者択一の選択肢とした国民投票で過半数が「存続」を支持するか,将来人口推計や財政再計算のデータを用い,正の残存期間収益を持つ最少年齢(境界年齢)と全有権者の中位年齢を計測して比較した.計測の結果,現行制度は政治的に存続可能と判定されるものの,今後の年金改革では,2025年までに境堺年齢を迎える現在30歳および40歳代の世代の残存期間収益を引き下げないことが重要であることがわかった.本研究では,政治経済学の分析枠組みを用いて,財政政策の決定について考察した.第一に,利益集団と投票者の行動を導入した政治経済モデルを開発し,財政再建が行われる政策決定プロセスの理論化を行った.このモデルでは,増税と支出削減を組み合わせた財政再建の構成が政治家と利益集団との癒着の程度を表すシグナルとしての役割を果たし,投票者が政治家のタイプを識別することができるようになる点を明らかにした.第二に,賃金税と消費税で社会保障支出の財源調達を行うケースを想定して,財源調達方法が政治経済的な枠組みのもとでどのように決定されるか,それぞれの財源調達方法が固有に持つ再分配効果の違いに着目して,検討した.そして,高齢化の進んでいない社会では,賃金税のみで社会保障財源が調達される均衡(正確には,構造誘導均衡)だけが存在し,消費税による財源調達が行われることはないが,高齢化が進展すると,複数の構造誘導均衡が現れ,賃金税だけで社会保障財源が調達するケースだけでなく,消費税だけで調達されるケース,両者が併用されて調達されるケースが均衡になることを明らかにした.第三に,現行の厚生年金制度の政治的な存続可能性を実証分析した.具体的には「存続」と「廃止」を二者択一の選択肢とした国民投票で過半数が「存続」を支持するか,将来人口推計や財政再計算のデータを用い,正の残存期間収益を持つ最少年齢(境界年齢)と全有権者の中位年齢を計測して比較した.計測の結果,現行制度は政治的に存続可能と判定されるものの,今後の年金改革では,2025年までに境堺年齢を迎える現在30歳および40歳代の世代の残存期間収益を引き下げないことが重要であることがわかった.今年度の研究では,まず政治の透明性に関して,アメリカの政治資金の実態を調べるために数々の文献を集めて調査し,また日本の政治資金に関する文献も精読した.従来の研究では,政治資金の金額自体が投票者へのシグナルとして機能するという議論があるが,すくなくとも日本の場合,献金が個人,企業,政治家,政党の間で複雑に流れる形になっており,献金額自体がシグナル効果を発揮するという議論の適用可能性は小さいと考えられた.この点を踏まえて,利益集団と投票者の行動を導入した政治経済モデルを開発し,財政再建が行われる政策決定プロセスの理論化を行った.このモデルでは,増税と支出削減を組み合わせた財政再建の構成が政治家と利益集団との癒着の程度を表すシグナルとしての役割を果たし,投票者が政治家のタイプを識別することができるようになる点を明らかにした.さらに,その結果として,非効率な政府支出が削減され,経済全体の効率性が改善されることもわかった.それと同時に,このモデルでは,投票者が政治家のタイプを区別できない分離均衡も,通常の均衡精緻化のテクニックでは排除できないことが明確になり,利益集団と癒着しやすいタイプの政治家でも増税なき財政再建によって,政権を維持できることがわかった,その意味で,増税なき財政再建のメリットとデメリットを政治経済学的視点から解明することができた.本研究では,政治経済学の分析枠組みを用いて,財政政策の決定について考察した.第一に,賃金税と消費税で社会保障支出の財源調達を行うケースを想定して,財源調達方法が政治経済的な枠組みのもとでどのように決定されるか,それぞれの財源調達方法が固有に持つ再分配効果の違いに着目して,検討した.そして,高齢化の進んでいない社会では,賃金税のみで社会保障財源が調達される均衡(正確には,構造誘導均衡)だけが存在し,消費税による財源調達が行われることはないが,高齢化が進展すると,複数の構造誘導均衡が現れ,賃金税だけで社会保障財源が調達するケースだけでなく,消費税だけで調達されるケース,両者が併用されて調達されるケースが均衡になることを明らかにした.

第二に,現行の厚生年金制度の政治的な存続可能性を実証分析した.具体的には「存続」と「廃止」を二者択一の選択肢とした国民投票で過半数が「存続」を支持するか,将来人口推計や財政再計算のデータを用い,正の残存期間収益を持つ最少年齢(境界年齢)と全有権者の中位年齢を計測して比較した.計測の結果,現行制度は政治的に存続可能と判定されるものの,今後の年金改革では,2025年までに境界年齢を迎える現在30歳および40歳代の世代の残存期間収益を引き下げないことが重要であることがわかった.
塩基のシナジー効果を活かした革新的スルホニル化・アシル化と有用化合物合成への応用

申請者は、革新的アシル化反応の開発を重点的に検討し、その中で、現在の有機合成においても重要な課題である多置換α,β-不飽和エステル立体選択的合成に対して、N-メチルイミダゾールとスルホニルクロリドから形成される高活性スルホニルアンモニウム塩を鍵とするβ-ケトエステル、α-ホルミルエステルの高立体補完的エノールトシル化・カップリング反応を組み合わせる新規高立体選択的多置換α,β-不飽和エステル合成法を考案した。本手法は、堅牢な方法で、プロセス化学的観点からも有用な方法である。既にこれらの国際雑誌Organic lettersに掲載されている。今年度は特に四置換α,β-不飽和エステル合成法という殆ど未開拓な合成法に取り組み、初めての一般性の高い2つの方法論を確立した。すなわち、α-置換β-ケトエステルのエノールポスホニル化とクロスカップリングを用いるこれまでと同様な方法とα-クロロβ-ケトエステルのエノールトシル化と逐次段階的クロスカップリングを用いるユニークな方法である。本手法は,どちらも堅牢な方法で,プロセス化学的観点からも有用な方法である。なお、この関連論文は,国際雑誌Synlett 2010, 2087-2091に掲載された。また、これらの成果を第90回日本化学会春季大会で口頭発表し、学生講演賞を受賞した。今後の更なる展開が期待できる。申請者は,NMIの特性を活かしたβ-ケトエステルの立体補完的エノールトシル化と立体保持の各種カップリング反応を用いる三置換(β,β-二置換)α,β-不飽和エステルの立体補完的合成法を報告した(Org.Lett.2008,10,2131.selected as SYNFACTS).この展開として,種々のジカルボニル化合物のエノールトシル化・ホスホリル化とカップリング反応による多種多様な高立体補完的三置換,四置換α,β-不飽和エステル合成を行った.すなわち,α-ホルミルエステル基質およびα-置換β-ケトエステルへ適用した.まず,TiCl_4-Et_3Nを用いるα-ホルミルエステルの効率的合成法を確立した.エステルのα-位のホルミル化は,従来堅牢な方法が無く,この一炭素増炭反応もそれ自身有用である.このα-ホルミルエステルに対して,同様の手法を用い,エノールトシル化,鈴木-宮浦カップリングを行うことで三置換(α,β-二置換)(E)-,(Z)-α,β-不飽和エステルの立体補完的合成法を確立した.さらにα-置換β-ケトエステルを用いる四置換(α,β,β-三置換)(E)-,(Z)-α,β-不飽和エステルの合成法を開発した.すなわち,(PhO)_2POClとNMIにより形成されるホスホニウムアンモニウム塩中間体を鍵とし,(PhO)_2POCl-NMI-^tBuOK-18-Crown-6を用いることで(E)-選択的に,(PhO)_2POCl-NMI-^tBuOLiを用いることで,(Z)-選択的にエノールホスファートを合成できた.得られたエノールホスファートは,鈴木-宮浦カップリングのパートナーとして適用可能で,従来法では得難い四置換(E)-,(Z)-α,β-不飽和エステルを立体補完的合成に成功した.申請者は、革新的アシル化反応の開発を重点的に検討し、その中で、現在の有機合成においても重要な課題である多置換α,β-不飽和エステル立体選択的合成に対して、N-メチルイミダゾールとスルホニルクロリドから形成される高活性スルホニルアンモニウム塩を鍵とするβ-ケトエステル、α-ホルミルエステルの高立体補完的エノールトシル化・カップリング反応を組み合わせる新規高立体選択的多置換α,β-不飽和エステル合成法を考案した。
鎌倉時代後期の宮廷における王朝文化継承と新文化創出の再検討―伏見院の宮廷を中心に

2017年度に引き続き、伏見院およびその周辺の京極派歌人の和歌表現の検討を中心に研究を行った。2017年度は伏見院の和歌表現における漢文学摂取の様相から、京極派和歌の特異性が漢文学摂取と直接関わるものではないことを指摘した。その成果については、別の研究課題ではあるが、2018年度に行った「中世における漢故事のパラフレーズ」(分担・科学研究費基盤研究(C),16K02379 )での成果、「中世和歌における『子猷尋戴』故事の変容」(『日本人と中国故事変奏する知の世界』2018年9月)や「伏見院の悲秋歌の解釈について」(『人間教育』第2巻3号・2019年4月)に引き継いで反映することができた。2018年度の当該研究は、先述のように、昨年度の研究の継続として、伏見院をはじめとする京極派歌人の和歌表現の検討を中心に行ったが、その際、先行例との比較を通して、京極派和歌の特異性は語表現そのものにあるのではなく、むしろ語の取り合わせ方にあることが明らかとなった。この成果については、2019年6月刊行予定の『古典文学の常識を疑うII』に掲載予定である。また昨年度報告書で計画した、伏見院宮廷で作成された古筆資料や絵巻と、同時代のそれとを比較して、伏見院宮廷の文芸活動の特性を明らかにする研究については、現在、調査を進めており、2019年度にはまとめる予定である。現在は、同時代の資料である、福岡市立美術館蔵の「尹大納言絵詞」の調査が残っており、2019年夏には完了予定である。今年度の研究成果によって、伏見院宮廷を中心とする京極派歌壇の文芸活動の様相がより明らかとなり、また、なぜ伏見院宮廷が京極派歌風という特異な歌風を選択したのか、理由が解明されるはずである。現在、伏見院およびその周辺の古筆資料のうち、浄書レベルのものを対象に、書様や内容から王朝文化継承の様相を明らかにしようとしている。具体的には伏見院筆とされる堀川切の調査を中心に行なっており、2月には川崎市民ミュージアムにて調査を行った。堀川切は『古今和歌集』今後も引き続き調査を行ない、論考にまとめる予定である。また、上記と並行して、伏見院宮廷が享受した王朝文学が京極派の和歌表現にどのような影響を及ぼしているかについても検討を行っている。当該年度は、春宮時代から即位した頃までの伏見院周辺で書かれた『中務内侍日記』を研究の対象とした。同日記で和歌が果たす役割を分析し、京極派和歌揺籃期の伏見院と近臣・女房達にとって、和歌が、君臣間の絆を深め、またそれを確認しあうものとして機能していることを明らかにした。その成果については、平成28年7月刊行予定の「日記と和歌『中務内侍日記』を例に」(臨川書店『日記で読む日本史1』所収)にまとめた通りである。京極派和歌において、天皇と周辺の近臣・女房達は類似した和歌表現を多用する傾向にあるが、こうした現象の基盤には、そもそも彼らが和歌によって互いの紐帯を確かめあっていたことが要因と思われる。今後の見通しとしては、同日記より和歌以外の王朝古典愛好によっても君臣間の絆を深めあう宮廷文化が根付いていたことを証明する。更に、『万葉集』や『古今集』の歌句から和歌表現を摂取することも、宮廷の古典愛好に根ざした行為であることと、また、その同じ古典からの表現を共有することも君臣間の紐帯を確かめ合うことと関わっているのではないかとの見通しを持っている。伏見院の浄書レベルの古筆切については、所蔵先が全国各地に及び、また数も多いため、浄書レベルの古筆切をリストアップした上で所蔵先を確認し調査をするのには時間を要する。現在はリストアップしながら調査も同時に進めており、今後はある程度の段階ごとに研究成果を発表していく予定である。また、古筆切の調査と並行して進めている、王朝文学が京極派和歌に及ぼしている影響の問題についても、王朝文学からの表現摂取の問題までには迫れていないが、研究の中途段階で判明した研究成果については、論考の形でまとめることができており、ある一定の成果を示しながら研究を進めることができている。本年度は鎌倉後期宮廷における文芸活動の様相の解明に焦点をあてて研究を行った。夏期に発表した二編、「日本宮廷文学の公共性ー「勅撰和歌集」という公共事業」および「「家」という日本の中世的公共性についてー「歌の家」を中心にー」(両編とも韓国語による翻訳)は鎌倉後期宮廷の和歌を中心とする文芸活動を概観し、和歌が当時の政治や社会に及ぼした影響について検討したものである。この成果は韓国学中央研究院のプロジェクト「高麗時代の公共性」での共同研究の成果でもあるが、当該研究で得られた知見についても書き加えた。また同時期に発表した「日記と和歌ー『中務内侍日記』を例に」は、『中務内侍日記』の内容の検討を通して、京極派歌壇の母胎となった東宮時代の伏見院宮廷の文芸活動についてその活動の性質について明らかにしたものである。同書は君臣融和の書ということが指摘されてきたが、その編集意識については議論の分かれるところであった。当該研究では、和歌が君臣の宮廷内での結束を固める役割を果たしていること、同書が君臣融和する自統の安泰をアピールする編集意識で書かれていることを明らかにした。

ごく初期の伏見院の宮廷がすでに文化サロンとしての素地を作っていたことも明らかとなった。また、伏見院の和歌題における漢文学摂取の検討を通して、鎌倉後期宮廷文化において漢文化が深部にまで浸透していたこと、またその摂取した漢文化は平安から続く王朝文化の系譜上にあるものであることを指摘した。その研究の成果は、次年度となったが平成29年度4月刊行の論文「伏見院の和歌題と漢文学」において発表した。伏見院の古筆資料には資料価値が確定していないものも多く含まれ、資料価値の検討から行う必要が生じたため、平成27年度の段階で、当初の計画よりも遅れが出てしまったことが要因である。そのため、平成27年度に古筆資料のレベルの分類、浄書レベルの古筆資料の検討ができず、また、もう一つの計画であった王朝文化摂取の検討も行うことができなかった。平成28年度は、前年度の研究計画を継続する形で研究を行ったため、当初のもう一つの研究計画であった、宮廷文芸における王朝文化摂取の様相についての研究を中心に行い、漢文化の摂取の様相などを通して、鎌倉時代宮廷の文芸が王朝文化の延長線上にあることを明らかにすることができた。引き続き伏見院の宮廷および鎌倉後期宮廷全般の王朝文化の摂取の様相を検討していく予定であるが、今後は絵画資料も含めた研究を行っていく。また、同時に並行して平成27年度より引き続いて古筆資料のレベルの分類、浄書レベルの資料の検討も行った。平成27年度に調査した「堀川切」は伏見院が『古今和歌集』を書写したとされる歌巻の断簡であるが、平成28年度も継続して、「堀川切」の調査を行うとともに、その他の伏見院の浄書した資料の検討を行った。今後は資料の書風だけでなく、料紙装飾なども視野に入れて検討を行っていく予定である。当初の計画よりはやや遅れてはいるが、確実に当初の計画を遂行する形で研究を進めることはできた。伏見院の和歌表現の検討を通して、伏見院宮廷における王朝文化の継承の様相と、鎌倉時代後期の文化との同時代性とについて検討した。平成29年4月『国語国文』86巻4号掲載の「伏見院の和歌題と漢文学」では、のちの京極派歌壇にも影響を与えたとされる伏見院の和歌における漢文学摂取について、再検討を行った。これまで歌風の独自性が強調され、その要因として和歌表現における漢文学摂取が指摘されてきた。当該論文では、伏見院の和歌題における漢文学摂取の検討を通して、伏見院が摂取した漢文学が『千載佳句』などの王朝時代の佳句集に多く取られるもので特殊なものではないこと、同時代の歌壇でもこうした漢文学から和歌題を摂取することが多く行われたことを指摘し、伏見院宮廷の摂取した漢文学も王朝文学の系譜上にあるものであること、またこの傾向は同時代の宮廷に共通することを明らかにした。京極派歌風の特異性は、漢文学摂取に直接の原因がある訳ではないということが言える。また、平成29年12月の和歌文学会関西例会での発表、「伏見院の和歌における強調の句表現について」において、伏見院の和歌の句表現での特徴的な言いまわしなどに、漢文訓読調の影響がみられることを指摘した。その歌風の特異性は歌材や歌語の使用に現れていると見るよりは、ことばの言いまわしや調べによるところが大きいと考えられる。伏見院宮廷の文芸活動の独自性は、漢文学を積極的に摂取したことにあるのではなく、その摂取の仕方にあったとみるべきであろう。先行研究において、伏見院の和歌表現の検討から明らかとなった王朝文化継承の様相を、体系化してこなかったこともあり、より丁寧な検討が必要となっている。
シナプス機能分子からの小児自閉症患者の病態学的・疫学的解析

本研究の目的は、自閉症の神経病態を神経細胞の発達・シナプス形成異常と捉え、シナプス機能分子をコードするSHANK3遺伝子に着目し、その異常を分子レベルで解析することにより小児自閉症の神経病態を解明することにある。そこで、本研究では、まず百数十例の自閉症患者において、SHANK3特異的プローブを用いたFISH解析を行った。その結果、6例の患者にSHANK3遺伝子の欠失が確認された。これらのうち4例が22q13.3欠失症候群、残り2例がring22症候群であった。さらに、SHANK3遺伝子が欠失している22q13.3欠失症候群と類似の症状を示すが欠失がみられない患者127例について、SHANK3遺伝子(全21exonと一部のintron)の配列を解析した。その結果、SH3領域をコードする11番目のexon直下流に存在する2つのGCリピート(各10ベース)において、1つ欠失している患者1例および1つ挿入され3リピートである患者3例を見出した。また、SH3領域近傍で6アミノ酸が欠失している患者1例、PDZ領域でアミノ酸変異を伴う患者1例を見出した。これら全ての変異は228人の健常人では検出されなかった。これまで、SHANK3遺伝子の欠失による自閉症の症例は数多く報告されているものの、変異に関してはほとんど報告されていない。本研究で、22q13.3欠失症候群と類似性を示す小児自閉症患者の中の約3%(4例/127例)に同一領域で変異を見出したことは、非常に意義深い。今後さらなる解析を進めることで、SHANK3遺伝子の異常に基づいた自閉症の新規診断法の開発、さらには、自閉症の病態が明らかになると考えられる。本研究課題における全ての実験は、倫理委員会の承認のもと行った。研究計画に従い、本年度以下の3つの研究課題を実施した。課題1:小児自閉症患の診断'および患者血液サンプルの収集分担研究者である岡本医師が、DSM-IVに準拠した小児自閉症患者のうち過成長傾向で重度精神遅滞を伴う患者を選定し、そのうちインフォームドコンセントの得られた患者51例について血液サンプルを収集した。課題2:遺云子診断ならびに遺伝子によるSHANK3遺伝子の欠失・変異の探索課題1で得られた51検体について、SHANK3プローブを用いてFISH解析を行った結果、SHANK3遺伝子の欠失が4例認められた。診断の結果、22q13.3欠失症候群が2例、リング22症候群が2例であった。一方、SHANK3遺伝子の重複が2例観察された。ゲノムマイクロアレイ等を用いて重複領域を詳細に検討した結果、1例は22q13.31-q33にかけて約6Mbの重複が、もう1例は2Mb以内の17P領域への転座が見出された。本結果について、論文発表を行い22q13重複症候群を提唱した。また、FISHによる遺伝子診断では異常が検出されなかった45例について、SHANK3遺伝子がもつ21exonの遺伝子配列を解析中である。この遺伝子診断ならびに遺伝子配列解析は来年度も継続する予定である。課題3:マウスを用いた分子・細胞生物学的手法によるShank3分子の脳での生理的幾能の解明SHANK3遺伝子の重複例患者の知見から、ニューロン特異的にShank3分子を高発現するトランスジェニックマウスの作製を行うべくプロモーターの検討を行い、エノラーゼプロモーターを入手した。来年度、本プロモーターを用いて、Shank3の高発現マウスを作製するとともに、病態モデルマウスとしての適用性を検討する。

本研究の目的は、自閉症の神経病態を神経細胞の発達・シナプス形成異常と捉え、シナプス機能分子をコードするSHANK3遺伝に着目し、その異常を分子レベルで解析することにより小児自閉症の神経病態を解明することにある。そこで、本研究ではSHANK3遺伝子が欠失している22q13.3欠失症候群と類似の症状を示すが欠失がみられない患者127例について、SHANK3遺伝子(全21exonと一部のintron)の配列を解析した。その結果、SH3領域をコードする11番目のexon直下流に存在する2つのGCリピート(各10ベース)において、1つ欠失している患者1例および1つ挿入され3リピートである患者3例を見出した。また、SH3領域近傍で6アミノ酸が欠失している患者1例を見出した。いずれの遺伝子変異についても、健常人228例では検出されなかった。GCリピートについては、exonの直下流であることからエクソントラッピングベクターを用いてRNAスプライシングについて解析中である。さらに、変異を有する患者の血液からRT-PCR法によりcDNAをクローニングし解析中である。一方、SHLANK3遺伝子の異常がシナプス形成におよぼす影響を組織レベルで解析するため、マウスの胎仔脳に子宮内電気穿孔法を用いてShank3の変異遺伝子やRNAiを導入後、生後の脳発達機におけるシナプスの構造活性.相関を解析する手法を確立中である。これまで、SHANK3遺伝子の欠失による自閉症の症例は数多く報告されているものの、変異に関してはほとんど報告されていない。本研究で、22q13.3欠失症候群と類似性.を示す小児自閉症患者の中の約3%(4例/127例)に同一領域で変異を見したことは、非常に意義深い。今後さらなる解析を進めることで、SHANK3遺伝子の異常に基づく自閉症の病態が明らかになると考えられる。
入学試験(英語)をネットワーク上のコンピュータで実施するための研究

昨年度に開発したオンライン試験自動作成システムをさらに改良して、WebASC (Web-based Automatic Shiken Creator)と命名し、4月より立教大学と三重大学の授業で使用しつつ、誤作動の除去作業を行った。単一ページ問題を6ページまで統合できる複合問題作成機能を加えた。これよって、インターネット上でだれでもオンライン試験を作成し、その作った問題を満足するまで作り直し、すぐに実施することができるようになった。さらに、このシステムが採点を行い、受験者の得点履歴を保存し、オンライン試験作成者が自由に試験履歴を閲覧できるようにした。6月に、このシステムの開発過程と使用結果をフィンランドのタンペレで行われた国際メディア教育学会で発表した。その後、メイリングリスト等を通じて8月に一般公開した。しかしながら、一週間ほどしたところでアクセス量が過大となり、ネットワークカードが壊れたり、サーバーの動作が遅くなるなどの問題が生じ、大量のアクセスに耐えうる高性能のサーバーの必要性が認められた。公開ページはhttp://www.rikkyo.ne.jp/kobayasi/webasc/kokaiyo.htmlにおいた。この使用状況について、11月に鹿児島で行われた全国教育工学会で発表した。また、名古屋で行われた日本メディア学会においても、システムの使い方とこれまで作られた問題についての発表を行い、本システムの広範な使用を呼びかけた。昨年度作成したビデオ教材を、RealPlayerとQuickTime Player用のビデオファイルに変換して、英語のリスニングテストに使用したが、数メガバイトのビデオファイルは、30人ほどが一斉にダウンロードすると、そのスピードが極端に遅くなり、クラス単位のオンライン試験あるいはオンライン練習ができなくなることが分かった。教師が一人で確認使用するときには問題がないために、実際のクラス使用の時にこの問題がわかり、大変混乱した。大きなファイルを円滑に転送できるネットワーク環境ができるまでは、小さなファイルを使うことがのぞましい。このシステム公開以来、プログラムが動いているサーバーに対して、世界各地からシステムの過剰使用とサーバーへの不正侵入が試みられる痕跡があり、今後サーバーの高速化とセキュリティ強化を行いながらさらに使いやすいシステムへと改良をして行きたい。オンライン入試実施に向けて、練習問題をしてから本番の試験ができる仕組みを考えた。まず、これまでのオンライン・ドリル・システムであるsaiten(サイテン)の練習問題を増やし、学生にインターネット上で練習させたのちに、今回のプロジェクトで開発した、入試システムを用いて、オンライン試験を実施することにした。音声とビデオファイルを用いたsaiten練習問題の制作を行うと共に、saitenの英語授業での用い方について、1999年5月22日、京都で行われたCALLing Asia '99の学会で発表した。次にCGIを用いて、画面上で入試システムの基本的な解答表示方法を開発し、答えの転送方法について、同年、8月19日に九州で行われた全国英語教育学会で発表した。上記のsaiten問題を立教大学の学生に練習させたのち、入試システムに実際の問題を組み込んで、Internet上での、第一回オンライン入試を12月に実施した。10問のページで6ページ分、計600点満点で、すべての問題に音声ファイルを用た。マッキントッシュ36台にrealplayerをインストールして実施した。時間は授業時間内という制約を設けたが、解答提出はその時間内に何度でもでき、得点を高められる方式とした。この結果、学生からの解答の送付は円滑に行われ、得点も即座に示され、オンライン入試の可能性が実正された。

この入試システムとその実施結果については、2000年3月30日にアイルランド、ダブリンで行われるLATEFL(International Association of Teaching English as a Foreign Langauge)国際学会において発表された。昨年度開発したオンライン試験のnyushiシステムの運用を確率するためにさらに立教大学と三重大学で試用を行い、6月17日にウラジオストクで開催された極東英語教員連合(FEELTA)おいて口頭発表とデモンストレーションを行った。(On-line English Drills and Tests with Video and Audio Files)この際の情報交換で、ロシア側からこのシステムをインターネット上で自由に利用できる必要性が喚起された。そのため、これをさらに改良してウェブ上から教員自身が直接入力して問題作成をして、さらにそれをそのまま実施できるようにすることがその後の課題となった。夏休みの大半を費やした小林、長島、早瀬の共同作業により、9月にはインターネット上で教師自身が自由に問題作成ができ、しかも、その場で実際に試すことのできるシステムが完成した。これは、自動的に受験者のデータの履歴ページも作られ、作成された問題も蓄積されていくもので、完成度が高いものとなった。実際の授業にも使用してみたが、問題が作りやすく、また、正解も確かめやすく、気に入るまで何度でも簡単に手直しできるものとなり、実際の授業と試験に使われた。(例:http://toby.rikkyo.ac.jp/english/class/listening/current/aids/test4.html)このシステム紹介と授業での実際の利用について、10月7日から9日にかけて鳴門教育大学において行われた「教育工学関連学協会大会」における英文論文発表セッションで口頭発表とデモンストレーションを行った。さらに、10月14日に秋田県立大学で開催された外国語教育メディア学会(LET)において外国語教育に利用できるオンライン試験自動作成システムとして発表した。来年の最終年度は、このオンライン試験作成、実施システムをインターネット上で自由に使用してもらってその結果に基づいてさらに改良を加え、だれでもが教育に利用し効果を上げることのできるシステムとして一般公開をしたいと考えている。昨年度に開発したオンライン試験自動作成システムをさらに改良して、WebASC(Web-based Automatic Shiken Creator)と命名し、4月より立教大学と三重大学の授業で使用しつつ、誤作動の除去作業を行った。
PNH治療のための最適ターゲットの同定

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)は、補体の活性化を介した血管内溶血により貧血をきたす後天性疾患だが、抗補体薬であるエクリズマブは、補体終末経路の重要な分子であるC5を阻害し、溶血を阻止することで、貧血や関連症状を大きく改善した。しかし補体活性化経路の上流にあるC3の蓄積から、血管外溶血をきたす患者もおり、新たな抗補体薬が求められている。本研究では、試験管内で様々な補体阻害薬を用い、血管内・外溶血阻止の有効性を評価する一方、自然免疫である補体阻害による感染リスクの評価も行うことで、安全性の評価も行う。上記実験を通じ、PNHの補体溶血治療に最適な標的を同定し、複雑な補体系の解明につなげる。
天然食品添加物の肝毒性および腎毒性修飾作用に関する研究

天然食品添加物(天然添加物)は毒性に関する基礎データの蓄積が不十分である.人は日常的に複数の環境化学物質を摂取しており,生体内では化学物質間でその代謝,作用,毒性に関して相互作用があると思われる.好ましくない場合は,有害化学物質の毒性が他の物質の影響で増強されるおそれがある.本研究では,既知の毒物の投与によって実験的に動物に発生させた肝毒性および腎毒性が,天然添加物の併用投与により抑制または増強されるかどうかを検討し,修飾作用をもつものが見出されたとき,関与する成分を検索しようとするものである.実験材料は,厚生省のリストに収載の約1,000品目の天然添加物の内,着色料の市場データを参考にして,国内需要量の多いアナト-色素,コチニール色素,クチナシ黄色素,クチナシ青色素,カカオ色素の5品目の天然色素を選択した.肝毒性と腎毒性を発現させるためにクロロホルムをマウスに腹腔内投与した.色素は,クロロホルム投与1時間前に経口投与した.各色素の投与量は,色素の精製水あるいはオリーブ油への溶解度が許す限りできるだけ大量投与することを基礎に,そのLD_<50>の約1/3とした.結果はまず,アナト-色素とクロロホルムの併用投与は肝毒性の指標の血清GPT値および腎毒性の指標の血清尿素窒素値などに有意な変化を示さず,アナト-色素はクロロホルムによる肝毒性および腎毒性に影響を与えないことが認められた.その他の各色素とクロロホルムの併用投与の結果は,各処理群高い確率でマウスの死亡が認められ,特にクチナシ黄色素とクロロホルムの併用投与による死亡率が高かった.しかし,死亡により血清GPT値と血清尿素窒素値などの変動の追跡が困難であった.今後,肝毒性と腎毒性の生化学的毒性評価による比較検討を実施できるよう色素投与量を減少して再検討する必要があると考えられた.天然食品添加物(天然添加物)は毒性に関する基礎データの蓄積が不十分である.人は日常的に複数の環境化学物質を摂取しており,生体内では化学物質間でその代謝,作用,毒性に関して相互作用があると思われる.好ましくない場合は,有害化学物質の毒性が他の物質の影響で増強されるおそれがある.本研究では,既知の毒物の投与によって実験的に動物に発生させた肝毒性および腎毒性が,天然添加物の併用投与により抑制または増強されるかどうかを検討し,修飾作用をもつものが見出されたとき,関与する成分を検索しようとするものである.実験材料は,厚生省のリストに収載の約1,000品目の天然添加物の内,着色料の市場データを参考にして,国内需要量の多いアナト-色素,コチニール色素,クチナシ黄色素,クチナシ青色素,カカオ色素の5品目の天然色素を選択した.肝毒性と腎毒性を発現させるためにクロロホルムをマウスに腹腔内投与した.色素は,クロロホルム投与1時間前に経口投与した.各色素の投与量は,色素の精製水あるいはオリーブ油への溶解度が許す限りできるだけ大量投与することを基礎に,そのLD_<50>の約1/3とした.結果はまず,アナト-色素とクロロホルムの併用投与は肝毒性の指標の血清GPT値および腎毒性の指標の血清尿素窒素値などに有意な変化を示さず,アナト-色素はクロロホルムによる肝毒性および腎毒性に影響を与えないことが認められた.その他の各色素とクロロホルムの併用投与の結果は,各処理群高い確率でマウスの死亡が認められ,特にクチナシ黄色素とクロロホルムの併用投与による死亡率が高かった.しかし,死亡により血清GPT値と血清尿素窒素値などの変動の追跡が困難であった.今後,肝毒性と腎毒性の生化学的毒性評価による比較検討を実施できるよう色素投与量を減少して再検討する必要があると考えられた.
多能性幹細胞由来の樹状細胞を用いた免疫制御

TRAILが制御性T細胞へ与える影響についての検討:申請者らは、昨年度までの研究により、TRAILを強制発現させたES細胞由来の樹状細胞(ES-DC)を生体に投与することにより抗原特異的な免疫抑制を誘導できること、さらにTRAILを強制的に発現させたマウスES由来樹状細胞による免疫抑制に制御性T細胞が関与していることを明らかにしている。平成23年度の研究においては、この結果を確認することはできたが、そのメカニズムの解明にはいたらなかった。ES-DCおよびiPS-DCによる自己免疫抑制機序の解明:昨年度までの研究では、NODマウスを用いた研究を中心に行っていたが、実験の簡便さ、治療効果を評価するまでの時間の短さに鑑み、本年度は、マウスの自己免疫疾患のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄焔(EAE)を用いて、ES-DCによる自己免疫抑制機序の解明を試みた。その結果、EAEの症状(下肢を中心とする運動麻痺)が出現する以前に、一定数以上のES-DCを投与することにより、再現性良く、症状を緩和できることを観察した。一方で、症状出現後のES-DC投与では、効果を認めなかった。このようなES-DCによるEAEの症状の抑制には、T細胞およびミエロイド系細胞を含む各種の免疫細胞の局所(脊髄組織)への浸潤の抑制を伴っていた。GFPを発現するES-DC等を用いて投与したES-DCが脊髄組織へ浸潤しているかどうかの検討を行ったが、これについては明白な結果を得ることができなかった。ES-DCによる自己免疫抑制機序として、現時点では、自己抗原に特異的なTリンパ球の応答の抑制が考えられ、その効果は、自己抗原による感作よりも後であっても、発揮されるものと考えている。生体内各組織に存在する樹状細胞は、抗原特異的なT細胞の反応を制御することを通じて、個体の免疫応答を制御している。我々は、遺伝子改変により特定の抗原をT細胞に対して提示すると同時に種々の免疫制御分子を強制発現させた樹状細胞を作製し、生体に投与することにより、個体の免疫応答を抗原特異的に制御することにより、自己免疫疾患、あるいは、臓器移植におけるアロ免疫反応の問題を解決すべく研究を行なっている。これまでの研究において、マウス、カニクイザル、ヒトの系において、ES細胞あるいはiPS細胞から樹状細胞(ES-DC)への分化誘導法と、これを用いた遺伝子導入法を世界に先駆けて開発し、これによる免疫制御法の研究を進めている。平成22年度の研究においては、多能性幹細胞由来の樹状細胞による免疫応答の抑制的制御に関する研究を行った。その研究成果として、多能性幹細胞に由来する樹状細胞による免疫応答の抑制的制御において、TRAIL分子を発現する樹状細胞を個体に投与することにより、通常のCD4^+T細胞に対し増殖抑制作用をもたらし、一方で、制御性T細胞に対して増殖促進作用を発揮することを発見した。すなわち、遺伝的改変を行った多能性幹細胞由来の樹状細胞を用いることにより、2つのメカニズムにより異常な免疫応答を抑制できることを示した。この結果は、臓器移植においても、アロ免疫応答を制御し、拒絶反応を軽減する、免疫制御法の開発に応用できるのではないかと期待される研究成果である。さらに、ヒトのiPS細胞から機能的な樹状細胞(iPS-DC)を作成する方法を開発した。
肝臓腫瘤診断における造影超音波検査の応用に関する研究―診断から分化度の評価へ―

本研究では、ソナゾイド造影超音波検査による犬の肝臓腫瘤診断法を確立するとともに、特に肝細胞癌の分化度を評価する方法を確立するべく研究を行った。研究期間中に、対象となった肝臓腫瘤症例は67症例であり、11例が良性の結節性過形成、56例が悪性腫瘍であった。悪性腫瘍のうち、肝細胞癌が33例と最も多く、次いで血管肉腫4例、肝カルチノイド4例、胆管癌3例、組織球肉腫3例、その他9例であった。動脈相においては、良性腫瘤の多くがIsoに分類された(9/11,81.8%)のに対して、悪性腫瘍の多くがHyper(25/56,44.6%)もしくはHypo(18/56,32.1%)に分類された。Hyperと分類された症例の多くは癌腫であった(22/25,88.0%)。門脈相においては良性腫瘤の全例がIsoに分類された(11/11,100%)のに対して、悪性腫瘍の多くがHypoに分類された(40/56,71.4%)。ただし、肝細胞癌に却いては、Hypoに分類される例は約半数にとどまり(18/33,54.5%)、造影増強される例も比較的多く認められた。実質相において、良性腫瘤の全例が周囲の正常実質と同程度に造影され、Isoに分類された(11/11,100%)のに対して、悪性腫瘍の多くが明瞭な造影欠損を示し、Hypoと分類された(51/56,91%)。ただし、肝細胞癌においては、実質相で造影増強を示しIsoに分類される例も存在した(3/33,9.1%)。以上の様に、本研究により犬の肝臓腫瘤診断においてソナゾイド造影超音波検査が非常に優れた精度を持つことが明らかとなった。肝細胞癌の33例中、実質相においてIsoとなった症例は3例と非常に少ない割合であったがこれらの症例においてはHypoに分類された症例よりも、免疫染色によりKupffer細胞数が多い傾向が認められた。しかしながら一方で、今回の研究対象となった33症例の全てが病理組織学的検査により高分化型肝細胞癌と分類され、分化度に応じた比較は不可能であった。ただし、その中でも肝細胞癌を再発した症例が複数存在しており、病理検査の限界も見て取れた。従って、今後これらの症例に対して追跡調査を行い、肝細胞癌の再発率や予後とKupffer細胞数ならびに造影超音波検査所見との間に存在する因果関係を明らかとしたい。本年度に北海道大学附属動物病院を受診し、ソナゾイド造影超音波検査を実施することが出来た肝臓腫瘤を持つ症例は27症例であった。その中でも病理組織学的検査により肝細胞癌であると診断された症例は10症例であり、これまで蓄積された症例と合わせると、肝細胞癌の症例は計31症例となった。これは、犬の造影超音波検査に関する研究分野の症例数としては十分な数であり、これにより信頼性の高い統計学的処理を行うことができるものと考えられる。これらの症例におけるソナゾイド造影超音波検査の動画ファイルから、過去に実施した健常犬を用いた実験により設定した動脈相、門脈相、実質相の各時相(Nakamura et al. Vet Radiol Ultrasound 2010)の静止画像ファイルを作成し、画像解析ソフトimage Jを用いて腫瘤のエコー輝度を定量的に解析した。その結果、同じ肝細胞癌でも造影増強の程度に大きなばらつきがあることが明らかとなった。その中でも、肝細胞癌の分化度との関連性が示唆されている実質相においては、全く造影増強されない症例が多くを占めていたものの、周囲と同程度にまで造影増強される症例も少数認められた。この実質相における造影増強の程度は腫瘤内のKupffer細胞の数と相関することが予想されてはいるが、現在まで明らかとはされていない。これを実証するべく、現在肝細胞癌症例のパラフィン包埋切片を使用して酵素抗体法によるKupffer細胞の免疫組織化学染色を実施し、腫瘤内のKupffer細胞数を定量化する方法について検討している。