hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
調節が眼内微小循環に及ぼす生理・形態学的研究

これらを支配する血管系には、後毛様体動脈系と前毛様体動脈系の2系統があり複雑な形態を呈している。これらの血管の形態が調節痙攣剤としてピロカルピンやフオスフオリンアイオダイドを点眼した時や調節弛緩剤としてアトロピンを投与した時に血管がどの様に対応するかについて比較検討している。2.血液循環の他に房水循環の面よりも検討を行っている。前房内に樹脂を注入し房水の排出ルートについて検索し、樹脂が脈絡脈下腔にまで到達していることを知った。脈絡膜下腔は調節時に拡大するとの報告もあり、現在調節痙攣あるいは麻痺剤などの薬物負荷によって脈絡膜下腔への樹脂の流入の変化及び、脈絡膜下腔の大きさの変化などについて検索をすすめている。これらの研究成果は、昭和61年5月のローマでの国際眼科学会及び昭和61年9月に名古屋で開催された国際眼研究会議で発表した。3.これらの検討をするにあたり、樹脂標本は軟部組織をとり除いて観察するため、出来上った標本は原形を維持することは難しく、脈絡膜下腔の機能的あるいは形態的変化をみることは従来の方法では仲々困難である。そこで軟部組織が除去されないで観察できる方法の開発が望まれる。その一つの方法として樹脂に一定の割合で鉛を注入し、軟X線で原形に近い状態で立体的に観察する方法を考案中であり、現在、鉛の混合の割合がほぼ決定された状況にある。そこで、この方法を使うことにより、今後より詳細な検討を行う予定でいる。
Adiposcienceの観点からのステロイド性骨壊死の病態解析と予防法開発

1骨壊死動物モデルを用いたステロイド性骨壊死の各種予防実験に成功ステロイド単独投与家兎骨壊死モデルを用い、高脂血症剤で現在、最も頻用されているスタチン製剤を用いた骨壊死予防実験を行った。スタチンを投与していない群の骨発生率が70%(12/30)であったのに対し、本薬剤を投与した群では37%(13/35)と有意に骨壊死発生率の低下を認めた。さらに、血液データではコレステロール、LDLはともにスタチン投与群で有意に低下していた。加えて、抗凝固剤及び抗高脂血症剤を併用投与した群(WP群,n=21)、抗凝固剤のみを投与した群(WA群,n=21)、抗高脂血症剤のみを投与した群(PR群,n=29)、予防薬投与なしの群(NP群,n=20)を作成し予防実験を行なったところ、骨壊死発生率は、予防薬を投与していないNP群が70%(14/20羽)、WP群は5%(1/21羽)と有意に発生率が低下していた。予防薬を単剤のみ投与したWA群及びPR群の骨壊死発生率はそれぞれ33%(7/21羽)、37%(11/29)で、NP群に比べれば有意に低下していた。本動物モデルでの実験により、ステロイド投与による脂質代謝異常や凝固異常を制御することは、ステロイド性大腿骨頭壊死の発生予防の一助となる可能性が示唆された。本実験系における、具体的は骨壊死発生の抑制機序はまだ解明されていないが、凝固を抑制することに加え、抗高脂血症剤の薬理作用である抗酸化作用、高脂血症抑制、動脈硬化抑制などの関与が考えられた。2大腿骨頭軟骨下脆弱性骨折と急速破壊型股関節症の関連の提唱大腿骨頭壊死症と鑑別を要する疾患の一つとして、大腿骨頭軟骨下脆弱性骨折が提唱されている。我々は、本骨折の臨床病理学特徴を報告し、骨壊死との鑑別に有用な臨床および画像所見を提唱した。加えて、急速破壊型股関節症の早期には、MRIにて大腿骨頭側のみならず臼蓋側にも本骨折が起こっている所見が認められており、これが誘因となり急速な股関節破壊を来す可能性があることを報告した。本骨折概念の啓発により、鑑別がしっかりとなされた大腿骨頭壊死症の病因病態を解析することに加え、これまで病因が不明であった各種股関節疾患の病態の解明にも有意義であると考えられる。1脂質代謝との関連の解析ステロイド性骨壊死の病因の一つに、脂質代謝異常の関与が長年にわたり提唱されている。

しかし、具体的なメカニズムは全く不明であったが、骨壊死動物モデルを用いた解析により、LDL/HDL Ratioが高い群は末梢梢組織である骨へ脂質が転送されやすく、その結果有意に骨壊死発生率が高いことが判明した。さらにステロイド投与前の中性脂肪の高値と骨壊死発生が有意に関連していることも判明した。2予防法の開発(1)高脂血症治療薬を用いた検討ステロイド単独投与骨壊死モデルにおいて、以下の2グループを作成し、それぞれ骨壊死発生率を比較検討した。MPSL20mg/kgを一回のみ筋注した群(20羽)をコントロール群(C群)、これにプロブコール(300mg/kg/day)を経口投与した群(29羽)をP群とした。C群、P群における骨壊死発生率はC群:70%,P群:37%、平均骨壊死巣数はC群:3.2,P群:1.8で、ともにプロブコール投与群が有意に(P<0.01)低い値を示した。本事実は、骨壊死の病因に脂質代謝異常が重要な役割を果たしていることをしめしている(2)高脂血症治療薬および抗凝固剤を用いた検討さらに、プロブコールに加え抗凝固剤であるワーファリンを併用投与した場合、骨壊死発生率は5%まで有意に低下した。以上より、ステロイドによる凝固系活性化と脂質代謝異常がステロイド性骨壊死発生の重要な要因の一つと考えられた。3鑑別疾患の確立大腿骨頭壊死症と鑑別を要する疾患の一つとして、大腿骨頭軟骨下脆弱性骨折が重要であることを、世界で初めて病理組織学的に提唱した。本骨折は、これまで大腿骨頭壊死症と誤って診断されてきたことが多く、これは骨壊死の病態解明を複雑なものとさせてきたため、本骨折の啓発を行っている。これにより真の骨壊死患者の絞り込みが可能となった。1動物モデルを用いたステロイド性骨壊死の予防に成功ステロイド単独投与家兎骨壊死モデルを用い、抗凝固剤及び抗高脂血症剤を併用投与した群(WP群、n=21)、抗凝固剤のみを投与した群(WA群、n=21)、抗高脂血症剤のみを投与した群(PR群、n=29)、予防薬投与なしの群(NP群、n=20)を作成した。各群にメチルプレドニゾロン(MPSL :20mg/kg)を一回右臀筋内に注射した。骨壊死発生率は、予防薬を投与していないNP群が70%(14/20羽)であったのに対し、WP群における骨壊死発生率は5%(1/21羽)と有意に骨壊死発生率が低下していた。予防薬を単剤のみ投与したWA群及びPR群の骨壊死発生率はそれぞれ33%(7/21羽)、37%(11/29)で、NP群に比べれば有意に低下していたが、WP群よりは高かった。本動物モデルでの実験により、ステロイド投与による脂質代謝異常や凝固異常を制御することは、ステロイド性大腿骨頭壊死の発生予防の一助となる可能性が示唆された。本実験系における、具体的は骨壊死発生の抑制機序はまだ解明されていないが、凝固を抑制することに加え、抗高脂血症剤の薬理作用である抗酸化作用、高脂血症抑制、動脈硬化抑制などの関与が考えられる。今後は、具体的な骨壊死抑制機序の解明と合わせて、臨床現場への応用を行っていきたい。2骨壊死との鑑別疾患である大腿骨頭軟骨下脆弱性骨折の概念の確立大腿骨頭壊死症と鑑別を要する疾患の一つとして、大腿骨頭軟骨下脆弱性骨折が重要である。我々は、本骨折の臨床病理学特徴を報告し、骨壊死との鑑別に有用な臨床および画像所見を提唱した。さらに、腎臓移植後にも本骨折が発生し、極めて骨壊死と同様の画像所見を呈することがあることも報告した。本骨折の啓発による真の骨壊死患者の絞り込みを行い、鑑別がしっかりとなされた大腿骨頭壊死症の病因病態解析に役立てている。1骨壊死動物モデルを用いたステロイド性骨壊死の各種予防実験に成功ステロイド単独投与家兎骨壊死モデルを用い、高脂血症剤で現在、最も頻用されているスタチン製剤を用いた骨壊死予防実験を行った。スタチンを投与していない群の骨発生率が70%(12/30)であったのに対し、本薬剤を投与した群では37%(13/35)と有意に骨壊死発生率の低下を認めた。さらに、血液データではコレステロール、LDLはともにスタチン投与群で有意に低下していた。
缶飲料加熱装置における誘導加熱方式の適用による飛躍的な高効率化

従来の缶飲料加熱装置は缶飲料を加温状態で販売しているため,売れるまでの間保温が継続され膨大なエネルギーを浪費するだけでなく,賞味期限の激減による商品価値の低下の問題をはらんでいる。そこで本研究では,缶飲料の加熱装置を従来の抵抗加熱方式から誘導加熱方式へ改良し,諸問題の解決を試みた。まず缶側面に巻線を配置した加熱装置を検討し,磁場解析と試作装置による実験から340mlの飲料缶を飲み頃温度である55°Cまで90%以上の高い効率で加熱できることが確認された。しかし,缶の上下間において35°C程度の加熱ムラが生じることや,約50秒の加熱時間を要するといった実用上の問題が現れてきた。そこで加熱ムラの抑制や加熱時間の短縮,更なる加熱効率の改善を主たる課題として検討した。1.加熱ムラの抑制当初,巻線を缶側面にのみ配置する構造を検討していたが,缶下部の加熱効果が不足していたため加熱ムラが生じた。また缶下部で温められた飲料が対流によって缶上部へ移動することも缶下部が加熱されにくい要因であった。そこで缶の各部の渦電流密度をMaxwell-SV(Ansoft)によって磁場解析を行い,加熱効果のシミュレーションを行った。それによると,缶下部の渦電流密度が缶中央に比べ低下していることが確認され,このことが加熱ムラに影響を及ぼすため,渦電流密度の低下を抑制する巻線配置を2通り提案した。特に缶下部の加熱を重視した巻線構造に改良することにより,缶下部の渦電流密度が缶側面や上面を上回る特性が磁場解析によって確認された。この結果を基に装置を作製し実験を行ったところ,従来36°Cであった缶上下間の温度差が, 10°Cまで低減され加熱ムラの抑制が実現された。2.加熱時間の短縮単相100V系統の電源容量の制約から注入電力を1.5kWに制限すると, 340ml缶を55°Cまで加熱するのに約50秒の時間を要した。そこで単相3線式200V系統を想定し3kWを上限として加熱時間の短縮効果を測定した。その結果,注入電力の増加に伴い加熱時間は緩やかに減少し, 2kWで30秒, 2.5kWで23秒まで短縮されることが確認された。しかし注入電力と加熱時間の間には反比例の関係があり,既に飽和域に達していることから,これ以上電力を増加させても加熱時間の著しい短縮は期待できないことが分かった。3.加熱効率の改善更なる効率改善を図るため,インバータの制御方式やボビンの形状,リッツ線の並列導線数について見直しを行った。並列導線数を増加させ巻線抵抗を1/3まで減らし励磁周波数を50kHz程度まで高めることによって,効率が23%改善されることが確認された。このようにして,本研究では実用化を考慮した改良を試み,加熱ムラを従来の36°Cから10°Cへ,加熱時間を50秒から23秒へ,加熱効率を23%改善することができた。本研究により十分に製品化できるレベルまで到達させることができた。

しかし注入電力と加熱時間の間には反比例の関係があり,既に飽和域に達していることから,これ以上電力を増加させても加熱時間の著しい短縮は期待できないことが分かった。3.加熱効率の改善更なる効率改善を図るため,インバータの制御方式やボビンの形状,リッツ線の並列導線数について見直しを行った。並列導線数を増加させ巻線抵抗を1/3まで減らし励磁周波数を50kHz程度まで高めることによって,効率が23%改善されることが確認された。このようにして,本研究では実用化を考慮した改良を試み,加熱ムラを従来の36°Cから10°Cへ,加熱時間を50秒から23秒へ,加熱効率を23%改善することができた。本研究により十分に製品化できるレベルまで到達させることができた。1.研究目的と今年度の研究概要本研究は、缶飲料の加熱や保温に用いられる熱源を従来の電熱線式ヒータから誘導加熱方式に置き換え、保温に要するエネルギー消費の削減と加熱効率の改善、さらに長期間の加温による缶飲料の急激な品質劣化の回避を目的とする。平成19年度は、2通りの加熱コイル形状に対し磁場解析と磁束密度の実測、加熱実験を行い、缶飲料に対する加熱特性、従来の電熱線と比較した効率の改善効果、加熱に要する時間を評価した。2.磁場解析缶側面周囲にソレノイド状のコイル(主コイル)を配置した加熱装置の磁場解析を行った。解析にはMaxwell-SV(Ansoft)を用い、磁束線図と磁束密度分布、缶側面板内部の渦電流密度分布を軸対象場で解析した。その結果、磁束密度および渦電流密度は缶側面中央付近が最も高く、缶の上部または下部へ向かうにつれて低下が確認された。このため缶の上下にスパイラル状のコイル(補助コイル)を追加配置し均一化を試みた。これにより渦電流密度に変化が現れ、缶下部での低下の抑制と缶側面中央での増加が確認された。3.磁束密度の測定新たに購入した高周波対応のガウスメータに合わせて専用の測定台を製作し、磁束密度を実測した。実測値は概ね解析結果と一致しており、解析の妥当性が確認された。4.加熱実験磁場解析結果を基に定格100V、15Aの実験装置を製作し、加熱実験を行った。350ml缶を飲み頃の55°Cまで加熱するのに要した時間は、1kW注入時で52秒であった。加熱効率は94%であり、従来の電熱線式に比べ約3%改善された。また補助コイルの追加により、約2%の加熱効率と加熱ムラが改善された。5.おわりに加熱時間の更なる短縮が望まれるものの、加熱装置として従来を上回る十分な性能を有していることが確認された。昨年度の研究成果により,340mlの飲料缶を飲み頃温度である55°Cまで94%の高効率で加熱できることが確認された。しかし,缶の上下間において35°C程度の加熱ムラが生じることや,約50秒の加熱時間を要するといった実用上の問題が現れてきた。そこで今年度は,加熱ムラの抑制や加熱時間の短縮,更なる加熱効率の改善について検討した。1.加熱ムラの抑制缶下部で温められた飲料は自然対流によって缶上部へ流されるため,缶下部は加熱されず加熱ムラが生じた。そこで缶の各部の渦電流密度をMaxwell-SV(Ansoft)によって磁場解析した。缶上下部にスパイラル状に配置されていたコイルに改良を施し,缶上部のコイルを廃して缶下部の巻数を増加させた。検討の結果,缶下部の渦電流密度が缶側面や上面を上回る巻線配置が導出された。この結果を基に装置を作製し実験を行ったところ,従来36°Cであった缶上下間の温度差は,13°Cまで低減され加熱ムラの抑制が確認された。
乳癌治療の個別化におけるがん幹細胞の同定の有用性に関する研究

(1)腋窩リンパ節に1個から3個転移を認めた乳癌において腋窩リンパ節転移におけるALDH1陽性乳癌幹細胞の出現の有無は予後と相関を認めた。(2)遠隔転移巣におけるALDH1陽性乳癌幹細胞の出現は予後との相関を認めなかった。原発巣と転移巣の間にHER2、Ki67などの予後因子の相違が認められ、再発後の治療方針決定において転移巣の組織検査の意義があると考えられた。1.乳癌原発巣と転移リンパ節におけるがん幹細胞の同定とその頻度の検討結果)初期治療として乳房手術および腋窩リンパ節郭清術を行った症例におけるALDH陽性がん幹細胞の出現頻度は、0%、15%、510%、1050%、50%以上に分類すると原発巣でそれぞれ63%、6%、9%、9%、13%、リンパ節転移巣でそれぞれ58%、6%、6%、24%、6%だった。また両者の出現に有意な相関は認めなかった。この結果によりがん幹細胞の出現は乳癌原発巣において約40%、転移リンパ節においても同様に40%程度であることが明らかとなった。また、転移リンパ節におけるがん幹細胞の出現を原発巣からは予測できない可能性が示唆された。2.乳癌原発巣および転移リンパ節におけるALDH陽性がん幹細胞の出現の予後の相関に関する検討結果)手術後乳癌33例における検討ではALDH陽性細胞出現頻度1%以上をすべて出現陽性と判定した場合、原発巣におけるがん幹細胞の出現と無病生存期間との間に有意な相関は認めなかった。しかし、転移リンパ節においてはがん幹細胞出現陽性の症例において多く再発する傾向を認めた。この結果によりがん幹細胞の出現は原発巣よりもリンパ節転移において評価する方が、有用な予後の指標となりうることが示唆された。3. ALDH陽性がん幹細胞の出現と臨床病理学的因子との相関に関する検討結果)原発巣におけるがん幹細胞の出現の程度は、有意差は認めなかったものの腫瘍径が大きいほど多く、エストロゲンレセプター陽性乳癌の方が多い傾向にあった。それに対して、リンパ節転移におけるがん幹細胞の出現の程度は、原発巣腫瘍径とは無関係でありまたエストロゲンレセプター陰性乳癌の方が有意に多かった。この結果からも、原発巣からリンパ節転移におけるがん幹細胞の出現を予測することは困難であり、リンパ節において評価することが有用である可能性が示唆された。1.乳癌肺転移におけるALDH1陽性がん幹細胞の発現の検討(結果1)乳癌肺転移に対して、肺切除を施行した17例において原発巣と肺転移巣におけるALDH1陽性がん幹細胞の発現はそれぞれ57%と64%であった。また両者の間でのALDH1およびエストロゲンレセプター(ER)、ヒト増殖因子受容体2(HER2)の発現の一致率を検討したところ50%,79%,100%とALDH1ではほかの2つの因子と比べて非常に低かった。このことから、転移巣のALDH1発現の有無は原発巣の状況だけでは予測できない可能性が示唆された。(結果2)肺切除を行った乳癌肺転移症例における生存期間中央値は48ヶ月であった。既知の予後因子に加えてALDH1の発現のこれらの症例における予後との相関を検討したところ、ERの発現、原発巣におけるALDH1の発現および原発巣におけるKi67の発現が有意な予後因子であった。このことから、肺転移症例において肺転移巣を積極的に切除する意義はそれほど高くない可能性が示唆された。2.再発乳癌の剖検例における乳癌転移巣のALDH1陽性細胞の発現の検討(結果1)乳癌再発により死亡した後、剖検を行った28例において肝転移、肺転移のALDH1陽性細胞の発現頻度は35%、43%であった。原発巣での発現率は25%であり両者の一致率は62%であった。転移巣および原発巣におけるALDH1陽性細胞の発現の予後との相関は肝転移巣におけるALDH1発現が生存期間における有意な予後因子だった。(結果2)同様の症例において既知の予後因子であるHER2、Ki67に関して原発巣と転移巣の発現の一致率は92%、73%でありこの結果から、再発乳癌の個別化のための薬剤選択には転移巣の組織を調べることが有用である可能性が示唆された。
解の特性から最適化指標を生成するサロゲート進化計算と高計算コストな問題への展開

解評価に長時間を要する高計算コストな最適化問題を想定し、必要な解評価回数を削減するために、評価関数の代替となる最適化指標をもとに解を探索するサロゲート進化的最適化手法を構築した。特に、従来の方法論である、評価関数の近似モデル推定とは異なり、手法自体が解の特性を組み合わせ独自の最適化指標を生成する点が特色である。一方で、解構造などの単純かつ多岐に渡る解の特性群のみの組み合わせでは、最適化性能が十分に向上しない問題がある。このため、本年度は、解探索を促進しうる同特性の生成指針およびこれを用いた最適化指標の生成について検討した。まず、1)探索推奨領域を用いた最適化指標の生成では、サポートベクトルマシンを用いて優良個体の存在領域推定を行うことで、未評価解に対する推定領域存在判定を行う解の特性算出器を構築した。そして、この特性とその他特性(親固体の評価値および親固体と未評価固体間のユークリッド距離)を最適化指標として組み合わせることで、単一最適化問題において良好な性能を導出する進化的生成手法を構築した。特に、計画していた50次元のベンチマーク問題では、比較手法に対し最大で4桁程度のオーダーが異なる優良解を導出した。次に、2)仮想評価空間を用いた最適化指標の生成では、より困難な多目的最適化問題を対象とした。優良個体の優劣関係を保ちながら、より簡易な(非線形性の弱い)仮想評価関数への写像関係を学習することで、未評価解の優劣マッピングを生成し、その位置座標を特性として算出する。ベンチマーク問題における結果では、他の解の特性と組み合わせずとも、比較手法と同等の性能を最大で3万回程度の評価回数を削減して実現できることを示した。これらの成果に加え、有用な最適化指標の生成効率を高めるために、構造学習に用いる学習分類子システムの単体性能の向上に関する理論および手法研究も実施した。当初の計画では、問題に対する解変数依存性などの単純かつ多岐に渡る解の特性群のみの組み合わせでは、最適化性能が十分に向上しない課題が生じた。そこで、解探索を促進する解の特性を算出する特性抽出器を構築し、これを他の特性と組み合わせた最適化指標をモデルベースにすることで、組み合わせ数を削減する方針に至った。この結果、計画していた50次元のベンチマーク問題では、比較手法に対し最大で4桁程度のオーダーが異なる優良解を導出した。さらに、当初計画になかった、より難解な多目的最適化問題においても、有用な特性の導出に成功し、ベンチマーク問題のみならず実指向問題においても比較手法を上回る性能を導出するなどの成果を挙げている。これらは、本取組の目的である、評価関数以外の最適化指標に基づく解探索促進に合致するとともに、その有用性を示すものである。今後は、学習分類子システムを用いた構造学習を適用することで、最適化指標の生成効率を高めることで、最適化性能の更なる向上に取り組む。特に、比較手法に対し提案法の有効性が認められなかった問題に対し、探索状況に応じた最適化指標の細分化に取り組むことで、性能改善を目指す。

さらに、当初計画になかった、より難解な多目的最適化問題においても、有用な特性の導出に成功し、ベンチマーク問題のみならず実指向問題においても比較手法を上回る性能を導出するなどの成果を挙げている。これらは、本取組の目的である、評価関数以外の最適化指標に基づく解探索促進に合致するとともに、その有用性を示すものである。今後は、学習分類子システムを用いた構造学習を適用することで、最適化指標の生成効率を高めることで、最適化性能の更なる向上に取り組む。特に、比較手法に対し提案法の有効性が認められなかった問題に対し、探索状況に応じた最適化指標の細分化に取り組むことで、性能改善を目指す。購入を予定していた計算機よりも、低性能計算機での性能評価実験が可能となり、計算機購入費を抑えられたため。次年度使用額を合わせ、特に成果発表による旅費に充てる。
メタボローム解析を用いたグリオーマにおける新規バイオマーカーの探索

MRスペクトロスコピー(MRS)とメタボローム解析で得られた2HG濃度を比較すると、MRSでは2HGを測定できない症例や過大評価してしまう症例が存在した。グリオーマ細胞にIDH1変異遺伝子を導入すると、グルタミン酸がIDH1変異による代謝変化に最も寄与し、2HGと共に有用なバイオマーカーになりうると考えられた。47例のグリオーマでのMRS解析で、IDH1変異陽性グリオーマでは2HG濃度の増加とともにグルタミン酸濃度の低下を認め、2HGとグルタミン酸の組み合わせでIDH1変異の有無の予測精度は向上した。このことからグルタミン酸はIDH1変異予測の新たなバイオマーカーとなりうることが示唆された。本研究では、グリオーマの代謝が、IDH(Isocitrate dehydeogenase)変異やmTOR等の活性化等により他の脳腫瘍と異なることに着目し、組織や血液、髄液で包括的網羅的なメタボローム解析を行い、術前にグリオーマの組織型、悪性度、遺伝子変異の有無等を反映する代謝産物のバイオマーカーの見出すことが本研究の目的である。2013年に当施設で手術が行われた初発のグリオーマ患者は26例であり、うち10例で術前にLC modelを用いたメタボローム解析が行われた。解析では、19種類の代謝物の同定ができ、腫瘍組織ではNAAの低下とcholineの上昇が認められた。また、IDH変異のあるグリオーマは4例存在したが、腫瘍内での2HGの上昇は2例で認められ、2例は2HGの上昇を認めなかった。また、グリオーマ以外の脳腫瘍でも10例の悪性リンパ腫や髄膜腫などを解析したが、グリオーマにおいてはその他の腫瘍に比較してmyo-Inositoleの上昇が認められた。一方、摘出した腫瘍組織のGC-MSを用いたメタボローム解析では、IDH変異のある腫瘍組織は全例2HGの上昇を認め、IDH変異陰性グリオーマと有意な差を認めた。IDH変異陽性腫瘍のみの症例で、組織別に比較したが、症例数も少なく、組織別での有意な差は認めなかった。本研究の目的は、グリオーマの代謝が、IDH(Isocitrate dehydeogenase)変異やmTOR等の活性化等により他の脳腫瘍と異なるため、組織や血液、髄液で包括的網羅的なメタボローム解析を行い、術前にグリオーマの組織型、悪性度、遺伝子変異の有無等を反映する代謝産物のバイオマーカーを構築することである。2-ヒドロキシグルタル酸(2HG)はIDH変異によって特異的に産生され、癌代謝産物として注目されているため、我々は術前にプロトンMR spectroscopy (MRS)、術後に質量分析装置を用いて2HGを含む種々の脳内代謝産物の比較・検討を行い、IDH変異のあるグリオーマの術前予測について検討した。方法は、術前MRSでは腫瘍病変にVolume of interest(VOI)を設定し、Philips社製、3Tesla MRI (Achieva, Netherlands)を使用してMRSによる腫瘍内代謝産物の測定を行い、解析ソフトとしてLC-model (S.W Provencher, Canada)を用い各代謝物の定量解析を行った。また術中ナビゲーションシステムでVOIと同部位の腫瘍標本を摘出し質量分析計(GC-MS; GCMS-QP2010 Ultra)を用いて2HGの発現量を測定した。変異型IDH1の診断は免疫組織染色とDNAシークエンスによって確定した。結果は、38例の神経膠腫患者を解析し、変異型IDH1は38例中14例(37%)に認めた。38例中20例でMRSとGC/MSによる2HGの測定が可能であったが、術前MRSを用いた2HG測定には検出可能限界量があり、IDH1変異有無の予測は感度57%、特異度92%(AUC 0.76)であった。IDH1変異陽性例ではα-Ketoglutarate(αKG)を含むTCA回路の代謝物には変化を認めなかったが、グルタミン酸、グルタミンが有意に低値であり、診断に有用と思われた。2HG測定にグルタミン酸の値を加えたIDH1変異有無の予測は、高い感度(72%)と特異度(100%)が得られ、術前診断に有用と思われた。2013年8月から2015年8月の間に診断された頭蓋内のグリオーマ患者連続57例を対象にした。すべての患者に対して脳腫瘍摘出術前に3-T MRI (Philips、Achieva)を使用してMRSによる腫瘍内代謝産物の測定を行った。MRSの設定条件はpoint-resolved spectroscopic sequence (PRESS)法、シングルボクセル(ボクセルサイズ1.5 ×1.5 ×1.5 cm3)、TR/TE = 2000/35 msに設定した。摘出した腫瘍組織を質量分析計(GC-MS; GCMS-QP2010 Ultra)を用いて2HGを含む代謝物のメタボローム解析を行い、MRSで得られたデータと比較した。また、腫瘍組織のmRNAの発現量をリアルタイムPCR法、タンパク量をウエスタンブロット法で比較した。57例のうち、10例は壊死や出血による低い信号雑音比や高い半値全幅によって除外し、最終的には47例が登録された。MRSとメタボローム解析で得られた2HG濃度を比較すると、MRSではIDH1変異陽性症例においても2HGを測定できない症例(偽陰性)やIDH

1野生型症例において2HGを過大評価してしまう症例(偽陽性)が存在した。一方、IDH1変異神経膠腫では、グルタミン酸濃度が有意に低下していた。グルタミン酸濃度は腫瘍悪性度が増すにつれて増加したが、2HG濃度は悪性度と相関は無かった。また2HGとグルタミン酸濃度は、腫瘍組織系やMGMTのメチル化には有意な関連は認めなかった。2HG測定にグルタミン酸測定を加えることによりIDH1変異有無の予測精度(感度・特異度)は向上した。グリオーマ細胞(U87 MG)にIDH1変異遺伝子を導入し、上記代謝変動を確認した。多変量解析を行うと、2HGとともにグルタミン酸がIDH1変異陽性細胞の代謝変化に最も寄与する代謝物であり、IDH1変異陽性細胞では2HG濃度の増加とともにグルタミン酸濃度の低下を認めた。このことからグルタミン酸はIDH1変異予測の新たなバイオマーカーになりうることが示唆された。MRスペクトロスコピー(MRS)とメタボローム解析で得られた2HG濃度を比較すると、MRSでは2HGを測定できない症例や過大評価してしまう症例が存在した。グリオーマ細胞にIDH1変異遺伝子を導入すると、グルタミン酸がIDH1変異による代謝変化に最も寄与し、2HGと共に有用なバイオマーカーになりうると考えられた。47例のグリオーマでのMRS解析で、IDH1変異陽性グリオーマでは2HG濃度の増加とともにグルタミン酸濃度の低下を認め、2HGとグルタミン酸の組み合わせでIDH1変異の有無の予測精度は向上した。このことからグルタミン酸はIDH1変異予測の新たなバイオマーカーとなりうることが示唆された。症例は38例とやや少ないものの、MRSとGC/MSによるメタボローム解析での比較により、MRSの代謝物の測定値を、GC/MSを用いた実際の組織中の代謝物の測定値で確認できた。また、これまでの報告で2HGの上昇が報告されているが、それも本研究で確認でき、また、新たにグルタミンやグルタミン酸の濃度も加味することで診断予測が向上証明できたため。27年度が最終年度であるため、記入しない。脳腫瘍さらに症例を増やして、MRSとGC/MSとのメタボロームの比較検討を行う予定である。また、培養細胞にIDH変異遺伝子を導入して、代謝物の変化をGC/MSを用いて詳細に調べ、MRSでのメタボローム解析と比較する。また、組織型(星細胞腫や乏突起膠腫)などの分類に有用な代謝物のバイオマーカーについても解析する。グリオーマの症例以外もLC modelを用いたメタボローム解析を行っており、年間症例数としては比較的多いと思われる。2HGやmyo-Inositoleなどの代謝物がバイオマーカーとして有用である可能性があり、今後も解析を進めていく予定である。消耗品の納入が遅くなったために生じました。1.グリオーマ組織のメタボローム解析と血液(髄液)メタボローム解析の比較:周囲脳組織(コントロール)に比較しグリオーマ組織で有意に増加、減少している代謝物が、正常人の血液/髄液に比較してグリオーマ患者の血液(髄液)で増加、減少しているかを検討する。2.グリオーマ組織のメタボローム解析と1H MRSの比較:周囲脳組織(コントロール)に比較しグリオーマ組織で有意に増加、減少している代謝物が、1H MRSで検出されているかを検討する。解析はLC modelを使用する。
半導体センサーによる破過検出器を内蔵した環境気中有害化学物質の固体捕集装置の開発

有機溶剤蒸気の環境測定や個人曝露量の測定には活性炭管を使用する固体捕集方法が広く用いられている.しかし,活性炭管は蒸気が破過しても使用中にこれを検出することは不可能であるため,特に個人曝露量の測定のように長時間の捕集を行う場合,破過により正確な測定ができない可能性がある.そこで半導体ガスセンサーを利用し,使用中に破過を検出する装置を開発した.まず,センサーの特性とと破過曲線の関係について調べた.すなわち,有機溶剤蒸気を活性炭管およびセンサーを装着したカラムに通じた.センサーからの出力信号を定期的にICカードに記録するとともに,センサーの下流側に設置したサンプリングポートから空気を採取し,FID付ガスクロマトグラフ(GC)で濃度を経時的に測定し,破過曲線を求めた.測定終了後,ICカードに記録されたデータをパーソナルコンピュータに転送し,センサーの抵抗値の経時変化をGCによる破過曲線と比較検討した.溶剤蒸気にはアセトン,ジクロロメタン,クロロホルム,1,1,1-トリクロロエタン,メタノール,IPA,酢酸メチル,酢酸エチル,トルエン,1-ブタノール,メチルエチルケトンを用いた.GCで破過破過を検出する以前にセンサーは破過を検知し,抵抗値が変化することが認められた.ただし,ジクロロメタンとクロロホルムについては,センサーの抵抗値の変化は小さく,抵抗値と破過曲線の立ち上がりはほぼ同時であった.この傾向は,乾燥空気でも高湿度(80%)の条件でもほぼ同様であった。ただし,ジクロロメタンとクロロホルムに関しては,高湿度条件下ではセンサーは破過を検知できなかった.以上の結果に基づき,破過を検出すると警報で知らせるシステムを試作し,その実用性について検討した.有機溶剤蒸気の環境測定や個人曝露量の測定には活性炭管を使用する固体捕集方法が広く用いられている.しかし,活性炭管は蒸気が破過しても使用中にこれを検出することは不可能であるため,特に個人曝露量の測定のように長時間の捕集を行う場合,破過により正確な測定ができない可能性がある.そこで半導体ガスセンサーを利用し,使用中に破過を検出する装置を開発した.まず,センサーの特性とと破過曲線の関係について調べた.すなわち,有機溶剤蒸気を活性炭管およびセンサーを装着したカラムに通じた.センサーからの出力信号を定期的にICカードに記録するとともに,センサーの下流側に設置したサンプリングポートから空気を採取し,FID付ガスクロマトグラフ(GC)で濃度を経時的に測定し,破過曲線を求めた.測定終了後,ICカードに記録されたデータをパーソナルコンピュータに転送し,センサーの抵抗値の経時変化をGCによる破過曲線と比較検討した.溶剤蒸気にはアセトン,ジクロロメタン,クロロホルム,1,1,1-トリクロロエタン,メタノール,IPA,酢酸メチル,酢酸エチル,トルエン,1-ブタノール,メチルエチルケトンを用いた.GCで破過破過を検出する以前にセンサーは破過を検知し,抵抗値が変化することが認められた.ただし,ジクロロメタンとクロロホルムについては,センサーの抵抗値の変化は小さく,抵抗値と破過曲線の立ち上がりはほぼ同時であった.この傾向は,乾燥空気でも高湿度(80%)の条件でもほぼ同様であった。ただし,ジクロロメタンとクロロホルムに関しては,高湿度条件下ではセンサーは破過を検知できなかった.以上の結果に基づき,破過を検出すると警報で知らせるシステムを試作し,その実用性について検討した.作業環境中における有機溶剤蒸気や有害ガスの環境濃度あるいは個人曝露量の測定法としては,固体捕集法が汎用されているが,測定中に蒸気が破過した場合,これを検出できないという欠点がある.本研究では,半導体ガスセンサーを固体捕集管の破過検出器とし,破過した時点で警報を発することにより,操作性,信頼性の高いガス状有害化学物質の環境濃度測定装置を開発することを目的とした。まず、研究代表者らが開発した蒸気発生装置およびパ-ミエーターを用いて一定濃度の有機溶剤蒸気を得た.この蒸気を通じるテフロン管に,有機溶剤モニタリング用に開発された半導体ガスセンサーを接続し、出力信号をモニタリングした.定常状態に達した後,活性炭管をセンサーの上流側に挿入し,信号をICカードに連続的に記録すると同時に,活性炭管出口の蒸気濃度にFID付ガスクロマトグラフ(GC,島津製作所,GC-15A,現有,インテグレーター付)を用いて経時的に測定し、破過曲線を得た。ICカードのデータおよび破過曲線をパーソナルコンピュータ(エプソンダイレクト、AT-6000他一式)で解析し,両者を比較検討することにより,センサーの各種有機溶剤蒸気に対する感度,および応答特性などを調べた。有機溶剤には,メタノール,アセトン,酢酸エチル,トルエンおよびヘキサンを使用した.いずれも,破過の開始に対応してセンサーからの出力信号が変化し,破過の検出が可能であることが認められた.ただし,センサーが安定するまでに時間を要すること,センサーによって感度や寿命が一定していないことがわかった,これらの問題点を改良すること,およびセンサーを含む装置全体を携帯可能な形にすることなどが次年度の課題として残された.有機溶剤蒸気の環境測定や個人曝露量の測定には活性炭管を固体捕集方法が広く用いられている.しかし,活性炭管は蒸気が破過しても使用中にこれを検出することは不可能であるため,特に個人曝露量の測定のように長時間の捕集を行う場合,破過により正確な測定ができない可能性がある.そこで半導体ガスセンサーを利用し,使用中に破過を検出する装置を開発した.

まず,センサーの特性とと破過曲線の関係について調べた.すなわち,有機溶剤蒸気を活性炭管およびセンサーを装着したカラムに通じた.センサーからの出力信号を定期的にICカードに記録するとともに,センサーの下流側に設置したサンプリングポートから空気を採取し,FID付ガスクロマトグラフ(GC)で濃度を経時的に測定し,破過曲線を求めた.測定終了後,ICカードに記録されたデータをパーソナルコンピュータに転送し,センサーの抵抗値の経時変化をGCによる破過曲線と比較検討した.溶剤蒸気にはアセトン,ジクロロメタン,クロロホルム,1,1,1-トリクロロエタン,メタノール,IPA,酢酸メチル,酢酸エチル,トルエン,1-ブタノール,メチルエチルケトンを用いた.GCで破過破過を検出する以前にセンサーは破過を検知し,抵抗値が変化することが認められた.ただし,ジクロロメタンとクロロホルムについては,センサーの抵抗値の変化は小さく,抵抗値と破過曲線の立ち上がりはほぼ同時であった.この傾向は,乾燥空気でも高湿度(80%)の条件でもほぼ同様であった.ただし,ジクロロメタンとクロロホルムに関しては,高湿度ではセンサーは破過を検知できなかった.以上の結果に基づき,破過を検出すると警報で知らせるシステムを試作し,その実用性について検討した.
アミノ酸代謝リプログラミング機構に着目した前立腺癌に対する新規診断・治療法の確立

1.前立腺癌細胞株を用いて、組織内アミノ酸含有量をイオン交換・ポストカラム誘導化high performance liquid chromatography (HPLC)法で定量した。その結果、去勢環境下における細胞内アミノ酸、特に、グルタミン、フマル酸、トリプトファンなどの増加を認めた。これらのアミノ酸を主に輸送するトランスポーター候補には、予想通り、代表的なアミノ酸トランスポーターであるL-type amino-acid transporter 1 (LAT1, LAT3が考えられた。2.前立腺癌手術標本および前立腺生検組織標本を用いたLATの免疫組織学的染色によって、LAT1発現が前立腺癌のGleason Scoreおよび去勢抵抗性前立腺癌移行との相関傾向が認められることが判明した。3.LAT1を抑制する種々の方法(siRNAやJPH203)による前立腺癌細胞株(LNCaPおよびC4-2)に対する増殖抑制効果が認められた。現在、単独効果および従来治療(内分泌療法、化学療法、放射線治療)との併用効果で検討を行っている。臨床検体を用いた免疫組織学的検討は順調だが、動物モデルを用いた実験系に着手できていない。また、2018年度途中で所属機関の変更があったことから、継代細胞モデルの継続に手間取っている状況である。臨床検体を用いた免疫組織学的検討を推進する。動物モデルを用いた実験系に着手できるように準備を進める継代細胞モデルの実験系については、現状で入手できる前立腺癌細胞の基本的な性質を再度確認し、現在までに得られた知見の再現性を確認した上で、予定した併用薬実験を推進する。2)進行性(転移性)PC組織における特異的アミノ酸代謝シフトマーカーの発現変化と治療抵抗性との関連性の検討:骨転移組織および内臓転移組織採取症例の登録作業が進んでいない。3)並行して進めている実験系で、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)細胞株に嫌気性解糖系の亢進に重要な酵素の一つである乳酸脱水素酵素(LDH)の阻害薬(sodium oxamate)を投与すると細胞内アミノ酸量が増加する傾向が示されている。このことから、CRPCのエネルギー依存性の観点で、嫌気性解糖系とアミノ酸代謝リプログラミングとのダイナミックな関連性が強く示唆される。前立腺癌組織におけるアミノ酸代謝シフトマーカーの免疫組織学的染色における適切な抗体の決定に予想以上に時間を要している。また、予後解析を行うには前立腺癌組織(症例)数が得られているが、去勢抵抗性に移行する有転移症例数を確保するのにはやや時間を要することが律速になっている。嫌気性解糖系とアミノ酸代謝シフトとの関連性についての検討は、LDH抑制とアミノ酸トランスポーター発現との関連性が示唆されるデータが得られつつあるが、それ以外の有用な知見は得られていない。有転移症例の確保のためには、状況次第ではあるが、他学との共同研究体制の構築を早急に進める方針である。アミノ酸代謝マーカーとしてLAT1の重要性が強く示唆されるデータが得られつつあるので、今後は嫌気性代謝マーカーのLDHおよびアミノ酸代謝マーカーのLAT1を同時に抑制することで去勢抵抗性前立腺癌の新規治療体系を確立できるかどうかをin vitroおよびin vivoの両系で検討することを計画する。免疫組織学的染色を行う患者症例数の登録が当初予定通りに進んでおらず、マウス購入や抗体購入に要する金額が当初予定金額を大幅に下回っていたこと、ならびにその解析に要するコンピュータの購入および人件費出費を控えたことが原因である。これらは、平成30年度には反動として計画以上に出費が多くなる可能性を示唆しており、次年度に使用する予定としたい。また、特異的分子阻害薬の購入には当初予算よりも多額の経費が見込まれる可能性が高く、その予算として使用計画を変更する予定である。動物実験モデルの実験を次年度に持ち越したため、動物購入費用および実験に用いる試薬などの購入費用が当初予定よりも増加することが予想される。また、研究成果発表を行う機会が増える理由から、学会出張関係の旅費の増額が予想される。
自然リンパ球前駆細胞の同定

LTi細胞はリンパ節形成に必要な3型自然リンパ球であるが、詳細な分化経路および分化に必要な微小環境は明らかになっていない。本研究では網羅的遺伝子発現解析を用い、LTi細胞の分化成熟に必要な因子の同定を試みた。リンパ節原基にはRANKLを発現する間葉系細胞が存在する。また、LTi細胞はRANKL受容体、RANKを発現する。試験管内においてLTi細胞はRANKL依存的に成熟マーカーの発現が上昇する。さらに、LTi細胞特異的にRANKを欠損するマウスはリンパ節形成が阻害された。以上から、リンパ節原基では間葉系細胞が発現するRANKLがLTi細胞の成熟に必要な最終分化因子であることが明らかになった。平成27年度はマウス自然リンパ球のなかで特にRORgt陽性自然リンパ球(ILC3)に注目し、その前駆細胞同定と、最終分化に必要な分子群の同定を試みた。ILC3のなかでLymphoid Tissue inducer (LTi)細胞はリンパ節形成に必要なリンパ球である。胎生14.5-18.5のマウス胎仔リンパ節原基にはc-kit陽性IL-7Ra陽性RORgt陽性のLTi細胞が集簇している。また、胎仔肝臓細胞中にもIL-7Ra+ RORgt+細胞が存在している。胎仔肝臓およびリンパ節原基に存在するDNAマイクロアレイ解析を行った結果、胎仔肝臓中のRORgt陽性細胞はLymphptoxin (LT)-alphaをはじめとするリンパ節形成に必須のTNFファミリーサイトカインの発現が著しく低値であることが分かった。胎児肝臓中のRORgt+細胞はLTi細胞の直接的な前駆細胞と考えられ、肝臓から末梢リンパ節原基へと遊走する過程で最終的に成熟したLTi細胞へと分化する分子機構が存在すると考えられた。RANKLの受容体、RANKは胎仔肝臓中のLTi前駆細胞に強発現している。RANK欠損マウスではLTi前駆細胞の分化は正常であるが、リンパ節原基への集簇が障害され、リンパ節は完全に欠損する。RANKLはリンパ節原基に存在する間葉系ストロマ細胞に発現しており、間葉系細胞特異的なRANKL欠損によりリンパ節形成は完全に欠損する。以上から、LTi細胞最終分化にはリンパ節局所のRANKL-RANKシグナルが重要な役割を果たすことが明らかになった。自然リンパ球のうちLTi細胞に焦点を絞り、研究費を集中させることでLTi前駆細胞同定に必要な網羅的解析を行う事ができた。また、従来からリンパ節形成における重要性が報告されていたにも関わらず、その機能的意義が不明瞭であったRANK発現をLTi前駆細胞上に確認し、末梢組織における最終分化と関連づけることができた点は研究遂行上大きな進展といえる。従来の計画では自然リンパ球前駆細胞の網羅的解析を行う予定であったが、一細胞レベルの前駆細胞同定が他の研究グループで進められたため(Ishizuka et al, Nat Immunology, 2016)、網羅的解析の意義が少なくなった。末梢リンパ組織におけるRANKLシグナルがLTi細胞の分化をどのように制御するか、多階層的に解析する。分子レベルでは、RANKL刺激により、LTi前駆細胞がどのようなエフェクター分子の発現を上昇させるか、RNAseqによる網羅的解析を行う。また、細胞レベルではリンパ節原基内におけるRANKL発現細胞の同定をすすめる。さらに、RANKL-RANKシグナルが臓器形成に必須でないリンパ組織として知られるパイエル板では、リンパ節とは異なるLTi細胞分化機構が存在すると考えられ、その分子機構の解明を行う。免疫学
システム・オン・チップのためのソフトウェア・アーキテクチャの研究

本研究の目的は、モーバイル・ユビキュタス、情報家電などの組込みシステム・システム・オン・チップの設計のための方法論とソフトウェアアーキテクチャを明らかにする。特に、(1)ハードウェアとのトレードオフ設計、特にマルチメデイアやネットワークのためのリアルタイム性の追求(2)(システム)ソフトウェアのファームウェア化とチップへの統合化、(3)接続性:モジュール化からインタネット接続にいたる透明性の確保、(4)拡張性。特に、コア化するものと拡張すべきものとその方法、を明らかにすることである。平成12年度および13年度に、SOC(System On Chip)ソフトウェアアーキテクチャの試作設計、SOCコアカーネルの試作、SOCコアカーネルのリアルタイム化、接続性を確保するためのプロトコルの設計を行った。最終年度である平成14年度は、(a)システムをオブジェクト指向、特に組込み用JavaVMとそのためのOSを用いてシステムを構築しSOCの基盤を検証、(b)接続性を確保する組込み向けのTCP/IPプロトコルの実装、(c)SOCを考慮したSMT(Simultaneous Multithread)/OCMP(On Chip Multi Processor)上でのシステムソフトウェアの検討、(d)リアルタイム性確保のためのスケジューラと組込みのための高モジュール化方式の提案と実装、などを方式の有効性を検証した。これらの研究成果を学会で発表するほか、依頼により展示会においても発表を行い、成果を公表することができた。上記の研究を通じ、目的とした(1)(4)について3年間研究を行い、SOCのためソフトウェアアーキテクチャを明らかにし、提案した方式の有効性を確認することができた。本研究の目的は、モーバイル・ユビキュタス、情報家電などの組込みシステム、システム・オン・チップの設計のための方法論とソフトウェアアーキテクチャを明らかにすることである。初年度である本年度の目標は、(1)ソフトウェアアーキテクチャの基本設計、特に、組込むべきソフトウェアの機能設計とそのインタフェースをオブジェクト指向アプローチで定義すること、(2)基本ソフトウェアとなる組込み用カーネルの設計と実装であり、次の研究を行った。(1)SOC(System On Chip)ソフトウェアアーキテクチャの試作設計組込みシステム、システム・オン・チップのために、システム全体のアーキテクチャを定める。特に、実世界を徹底的にモデル化し、各機能モジュールの抽象化を行い、オブジェクトとして再定義する。再定義された実世界の機能モジュールを以下に示すソフトウェア群で具体化する。特に、今期はソフトウェア階層の根幹をなす、仮想化機能を有するOSについて試作設計を行った。SOCやIP(Intellectual Property)では、種々のアーキテクチャに適用可能かつハードウェア実装制約に応じた性能設計トレードオフを考慮し、さらに種々のソフトウェアモジュールの再利用性が要求される。そこで、ハードウェアの性能を考慮してOS機能のトレードオフ選択が可能となる機構として、仮想割込み表を用いた仮想化レベルの制御により、ユーザレベルからOSレベルまでの割込み制御を行う機構を試作設計を行い、その基本有効性を確認した。(2)SOCコアカーネルの試作SOCを達成するために、ハードウェア制約に伴うスケーラビリティ、リアルタイム性、ファームウェア化を考慮したカーネルを設計と試作を今期の目標にした。性能要求とモジュール関係の見積もりを容易にすることを目標としたソフトウェアアーキテクチャの設計を(1)で行い、その方式を有するコアカーネルを試作し、PowerPC、MIPS、SH3/4アーキテクチャ上で試作版コアカーネルを実装し、その有効性およびコアカーネルおよびソフトウェアの再利用性を確認した。以上の研究を通じ、SOCのソフトウェアアーキテクチャの基本アーキテクチャとコアカーネルの有効性を確認することができた。次年度の課題は、応用層までを通じた実装能力と性能の検証、TCP/IPを含む周辺装置との接続性の確保、FPGAとVHDLを用いたハードウェアからの総合設計の能力の検証である。2年目にあたる本年度は、次の研究を行った。(1)試作したSOCソフトウェアアーキテクチャの検証昨年度

試作したSOCソフトウェアアーキテクチャ、特にコアカーネルをベースとするアーキテクチャを、組込みシステムなどに適用し、試作設計の有効性を確認する。本年度は、昨年度作成したコアカーネルを複数のプロセッサに移植し、設計の妥当性を確認したほか、性能設計が容易な入出力管理機構を付加し、コアカーネルのアーキテクチャの検証を行った。(2)ソフトウェアアーキテクチャのオブジェクト指向化の基本設計と試作試作したコアカーネル上のミドルウェアをオブジェクト指向を用いてモジュール化を行う。システム全体のアーキテクチャを定める。特に、実世界を徹底的にモデル化し、各機能モジュールの抽象化を行い、オブジェクトとして再定義する。本年度は、オブジェクト指向言語としてJavaを選択し、コアカーネル上に組込みSOC向けの言語処理系の基本設計と実装を行い、オブジェクト指向によるソフトウェアアーキテクチャを実現するための基盤整備を行った。また、SOC向けのJavaVM高速化の技法としてプロファイル&サーバコンパイルの技法を開発し、PDA上でその有効性を検証した。(3)SOCコアカーネルのリアルタイム化SOCを達成するために、ハードウェア制約に伴うリアルタイム性を確保するために、SOCコアカーネルにリアルタイム機構を導入した。特に、リアルタイムスケジューラ、入出力管理でのリアルタイム制御の設計と機構の実現を行った。(4)SOCミドルウェア、特にプロトコルスタック組込み用TCP/IPなどのネットワークモジュールを試作し、接続性の基本試験を行う基盤を実現する。本年度は、組込み向けのプロトコルスタックの設計を行った。本研究の目的は、モーバイル・ユビキュタス、情報家電などの組込みシステム、システム・オン・チップの設計のための方法論とソフトウェアアーキテクチャを明らかにする。特に、(1)ハードウェアとのトレードオフ設計、特にマルチメデイアやネットワークのためのリアルタイム性の追求(2)(システム)ソフトウェアのファームウェア化とチップへの統合化、(3)接続性:モジュール化からインタネット接続にいたる透明性の確保、(4)拡張性。特に、コア化するものと拡張すべきものとその方法、を明らかにすることである。平成12年度および13年度に、SOC(System On Chip)ソフトウェアアーキテクチャの試作設計、SOCコアカーネルの試作、SOCコアカーネルのリアルタイム化、接続性を確保するためのプロトコルの設計を行った。