hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
一般相対論的ＡＲＴ法による超巨大ブラックホール形成と成長過程の研究

現在、ブラックホール時空などの湾曲時空中での動的な光子輻射場を数値的に解く手法は確立していない。本研究の研究代表者と研究分担者が開発した数値解法であるARTIST法(R. Takahashi & M. Umemura, 2017, MNRAS, 464, 4567)は一般相対論的光子ボルツマン方程式ソルバーであるが、光子多重散乱の効果を正確に取り入れることができない。この問題を克服するため、前年度は3次元空間中での任意回数の散乱を経た後の光子に対する確率密度関数の準解析解を導出し、この解が相対論的モンテカルロ・シミュレーションの結果を再現することを確認した。今年度は、まず、前年度に導出された3次元空間中での任意回数の光子多重散乱の確率密度関数の準解析解を4次元時空に拡張することを試みた。その結果、前年度に導出した3次元空間中の確率密度関数が、4次元時空中の確率密度関数の周辺確率密度となっているような4次元時空中での確率密度関数の準解析解を導出することに成功した。この解は、4次元時空中で書かれているので因果律を完璧に保存していることから、数値シミュレーションにおいて因果律を厳密に保った光子多重散乱の取り入れる際に使用できる。さらに、この解が相対論的流体中での光子多重散乱モンテカルロ・シミュレーションの結果を再現すること、及び、シミュレーションが困難な確率密度が小さくなるような領域における解を与えることも確認できた。シミュレーション・コードは前々年度に開発したCUDAで書かれたGPU計算用のコードを用いた。また、散乱回数が大きい極限では拡散方程式の解析解に収束することも確認できた。また、今年度は、研究分担者及び一般相対論的シミュレーションの専門家とブラックホール時空での流体シミュレーション・コードとARTIST法を融合させる方法についても議論・検討を行った。相対論的流体中で因果律を完璧に保つ4次元時空中の光子多重散乱の確率密度関数が得られたことは、数値シミュレーション中での近似なしの散乱を扱う手法の確立につながる。これは、当初の当初予定していなかった意外な成果であり、予想を上回る成果といえる。一方で、流体シミュレーションとの融合に関する具体的な検討を始めたが、当初の予定よりは遅れている。この両面を考慮し、研究はおおむね順調に進展していると判断した。今後の研究方針としては、まず、4次元時空中の光子多重散乱の確率密度関数に対する準解析解を位相空間中の確率密度関数に拡張することを試みる。これは、前年度から色々計算しているが、まだ結果が得られていない。次に、一般相対論的光子ボルツマンソルバーであるARTIST法をブラックホール時空中での流体シミュレーション・コードとの融合を研究分担者が所属する機関の専門家と共同で進めていくことを予定している。この点は、前年度末に打ち合わせを行っているので、当面はその際に決定された計画通りに進める予定でいる。本研究の研究代表者と分担者が過去に開発した一般相対論的光子ボルツマン方程式ソルバーARTISTは、湾曲時空の輻射流体内の光子の放射・吸収・散乱の物理素過程を因果律を保って計算することができる。散乱に関しては、光学的に薄い場合は、ARTISTコードで高精度に解くことができるのであるが、光学的厚みが非常に大きく、光子の多重散乱の効果が本質的に重要となる場合は正確に計算することができない。多重散乱により光子が拡散していく過程は、原子スケールの散乱過程が繰り返し起こることにより記述される。光学的に厚い状況と薄い状況の間では、多重散乱の過程と湾曲時空の効果が両方とも効くが、因果律を保って繰り返される多重散乱過程をマクロな視点で見た場合に、どのように時空湾曲の効果が効き、どのように多重散乱の効果が効くのかがわかっていない。このマクロな視点に関する基本的な知見がないと、一般相対論的光子ボルツマン方程式を物理的かつ数値的に正確に解いた上での数値シミュレーションを実行することは不可能である。このような状況を踏まえ、本研究の前半の主目標は、湾曲時空における光子の多重散乱のマクロな視点を得ることである。具体的には、ある有限の時間ステップの後、散乱光子の情報がどのように空間的に伝わるのかを調べる。そのために、本年度は相対論的なモンテカルロ計算コードを開発した。このコードにより、光子散乱を起こす原子のローレンツ因子が最大1000程度までの状況で、1億個の光子を用いた計算を実行した。これらの計算により、相対論的多重散乱を理解する枠組みを得ることができた。過去の主要な研究結果の中に、因果律を破っているものが存在すること、シミュレーション結果の一部は解析的に書くことができ、大局的な輻射輸送シミュレーションに組み込むことが可能であることもわかった。これらの結果を報告する論文は現在作成中である。本研究の第1ステップでは、相対論的モンテカルロ計算コードを開発し、光子の多重散乱の効果と相対論効果の両方の効果が効く場合の、散乱過程に関するマクロな視点を得ることを目標としていた。相対論的モンテカルロコードは予定通り完成し、1億光子を用いたモンテカルロ・シミュレーションを行った。これらのシミュレーションの結果、相対論的効果と多重散乱の効果がどのように働くのか、因果律を保ちながら多重散乱の光子がどのように伝搬していくのか、これらを全てのパラメータ領域で知ることができた。シミュレーションの結果から、相対論的多重散乱の現象を理解する比較的シンプルな枠組みを得ることができた。

また、これらのシミュレーションの結果の一部を記述する解析式を見つけたことと、過去の主要な研究に因果律を保っていないものが存在することなどの当初予想していなかった知見を得ることもできた。これらの結果を報告する論文は、現在執筆中である。以上の進捗状況を踏まえ、現時点で本研究はおおむね順調に進展していると判断した。本研究の研究代表者と分担者が開発した一般相対論的講師ボルツマン方程式ソルバーであるARTIST法(R. Takahashi, M. Umemura, 2017, MNRAS, 464, 4567)では、湾曲次空中での輻射輸送方程式を直接数値的に解くことを試みた。このソルバーでは光子散乱の効果は形式的は取り入れることが出来ているが、光子の多重散乱の効果が利き、光子拡散の効果が無視できないような状況は正確には取り扱うことができない。特に、相対論的流体中での光子多重散乱の効果がどのようになっているのかは、よく把握されていなかった。今年度は、当初の予定通り、この問題を解決することに取り組んだ。その結果、相対論的流体中での光子多重散乱を記述する全く新しい解析解を発見することができた。研究は、光子の任意回数の酔歩を記述する解析的計算とGPU並列計算機を用いたモンテカルロ・シミュレーションの結果を比較しながら進めた。数値シミュレーションでは、約10億個の光子を用いて計算を行い、流体速度を表すローレンツ因子は任意の値で実行できる数値コードを用いた。解析的に書かれた式は、任意の散乱回数、任意の流体速度に対する時空中の光子確率密度関数を表し、モンテカルロ計算の結果を完全に再現することが確認できた。また、モンテカルロ計算では、粒子数の限界から精度よく求めることができない領域の確率密度関数も厳密に計算できることがわかった。この解析式から全ての散乱回数の効果を含んだ光子確率密度関数を得ることもできた。昨年度の段階では、数値的に確率密度関数を記述することを行っていたが、今回、解析的な式が存在し、それが発見されたことは、予想外の結果であった。これらの計算結果の一部は、日本天文学会などで公表し、完全な結果は次の日本天文学会で公表する予定である。また、解析式を計算した論文は現在執筆中である。光子多重散乱の効果を記述する解析式が発見されたことは、当初の予想を大きく上回る成果と判断できるが、解析的計算にやや時間がかかったので、全体の進行状況が少し遅れている。これら両面を考え、研究はおおむね順調に進展していると判断した。現在、ブラックホール時空などの湾曲時空中での動的な光子輻射場を数値的に解く手法は確立していない。本研究の研究代表者と研究分担者が開発した数値解法であるARTIST法(R. Takahashi & M. Umemura, 2017, MNRAS, 464, 4567)は一般相対論的光子ボルツマン方程式ソルバーであるが、光子多重散乱の効果を正確に取り入れることができない。この問題を克服するため、前年度は3次元空間中での任意回数の散乱を経た後の光子に対する確率密度関数の準解析解を導出し、この解が相対論的モンテカルロ・シミュレーションの結果を再現することを確認した。
環境中のダイオキシンの超高感度分析に関する研究

環境中のダイオキシン及び関連物質の分析においては、妨害物質を避けて、高感度で安定して測定できる分析法が必要とされる。現在の一般的な分析法のうちでは、試料に由来する分子硫黄から来る妨害及びGSカラムの損傷と、広く用いられるSP-2331カラムの寿命が非常に短いことから来るランニングコストの増加が、特に研究費の限られた条件下では問題となる。本研究は、SP-2331カラムに替えてDB-5とDB-17を組み合わせてダイオキシン・フラン類の異性体分離を行うことにより、分子硫黄とランニングコストの問題を解決し、更に高感度の測定を安定して行うことを最初の目標に検討した。1.DB-5とDB-17の組み合わせを用いることで、実際にすべての2378置換体を含む多くの異性体分離が可能なことを、フライアッシュ抽出液、湖沼底質試料、淡水魚試料などで確認した。また、分子硫黄の妨害を多量に含む底質抽出液においても、銅チップによる硫黄除去のみで安定した分析が可能であることを確認した。2.カラムを微極性中極性のカラムに替えることで、TCDDの検出感度は質量分析計の分解能10,000以上で常に0.1-0.05pg/injection以下を安定して維持することが可能であり、EPA等の方法よりかなり低い注入濃度で通常の分析を操作することができる。このことは、試料量の削減とともに、内部標準物質等によるダイオキシン類の人体暴露を最小限に抑えるためにも重要であると考えられる。また、カラムは長期間にわたり保持特性等の変化はなく、ほぼ毎回同じ状態での安定した分析が可能である。今後の検討課題としては、いくつかの大きな妨害ピークが見られるので、これらを改善するための検討を行う予定である。
悪性脳腫瘍の根治に向けたエピジェネティクスによるリプログラミング創薬の開発

我々はDNAのメチル化などのエピジェネティクスが癌精巣抗原(Cancer-testis antigens, CTAs)の発現調節にも関与していることを見出し、5-aza-deoxycytidineをグリオーマに作用させるとCTAsの発現が活性化することを認めた。そしてCTA特異的細胞傷害性T細胞によってHLA拘束性に傷害される。以上にDNAメチル化阻害剤と癌ワクチン療法の組み合わせで強力な免疫療法の開発の展望を示した。一方、HDAC阻害剤のうち、SAHA, MS-275, FK-288は米国において白血病における臨床試験が行われている。また、脳神経外科領域でなじみのある抗てんかん薬のバルプロ酸がHDAC阻害活性を有しているのも興味深い。DNAメチル化酵素やHDACとともにEZH2も分子標的となりうる。現在、エピジェネティクス異常を標的とする治療薬の開発が急速に進んできており、グリオーマにおいて適応になるのも近い将来可能になると期待される。悪性脳腫瘍に対する治療は現時点でも根治は困難であり、この現状の課題を克服するために、さまざまな分子標的治療薬の開発がすでに大きく進展している。しかし、これら治療薬の標的分子の多くは、正常組織においても重要な働きをしていることから、治療薬の安全性及び有用性の評価は最終的には臨床研究に委ねられている。一方、脳腫瘍幹細胞のコンセプトは、腫瘍発生のしくみを明らかにすることで新しい治療薬を開発できる可能性を提示している。そのしくみの解明の糸口として、我々は近年、ゲノムの変化を伴わず遺伝子発現を制御するエピジェネティクスな変化が腫瘍細胞への誘導の重要な引き金を担っていることを証明してきている。エピジェネティクスは可逆的であり、その変化をリプログラミングできる。本研究では腫瘍発生に関わるエピジェネティクスの観点からリプログラミング療法の研究開発を目指すことが目的である。それを達成するために今年度は以下の研究を行った。課題(1)術中MRIを駆使した摘出した手術検体より脳腫瘍幹細胞の培養の確立これまで研究代表者らは、約50症例以上の膠芽腫の臨床検体から組織培養をし、特殊の条件培地と培養皿によって、細胞のsphere形成能、自己複製能、神経・グリアへの多分化能を有することを証明してきている。しかし、不均一な腫瘍内での腫瘍幹細胞の局在は未だ未解明である。そこで、術中MRIを用いて、リアルタイムに局在を同定した腫瘍をそれぞれ培養し、効率のよい培養系を確立した。課題(2)脳腫瘍幹細胞の分化制御に関わるエピジェネティクス機構の解明ポストシークエンス時代を向かえた現在、ゲノム解析を踏まえ、エピジェネティクスによる遺伝子発現制御機構が注目されている。細胞内にあるDNAはヒストンタンパクに巻きつきヌクレオソームを形成し、ヌクレオソーム構造の集合体によってクロマチン構造が形成され、さらにその集合体によって染色体の基本構造が構築されている。エピジェネティクスとはA,G,C,Tの塩基配列の変化をともなわず、さまざまな環境因子に対応し、遺伝子の発現を活性化したり不活化したりする後生的修飾機構である。動物の体細胞のゲノムは、例外を除いて同一であり、細胞の個性は、発現遺伝子や発現のない遺伝子の組み合わせによって決定され、その多くはエピジェネティクスによって制御されている。そのしくみの解明の糸口として、我々は、ゲノムの変化を伴わず遺伝子発現を制御するエピジェネティクスな変化が腫瘍細胞への誘導の重要な引き金を担っていることを証明した。腫瘍発生に関わるエピジェネティクスの観点からリプログラミング療法の研究開発をした。ポストシークエンス時代を向かえた現在、ゲノム解析を踏まえ、エピジェネティクスによる遺伝子発現制御機構が注目されている。

動物の体細胞のゲノムは、例外を除いて同一であり、細胞の個性は、発現遺伝子や発現のない遺伝子の組み合わせによって決定され、その多くはエピジェネティクスによって制御されている。悪性脳腫瘍に対する治療は現時点でも根治は困難であり、この現状の課題を克服するために、さまざまな分子標的治療薬の開発がすでに大きく進展している。しかし、これら治療薬の標的分子の多くは、正常組織においても重要な働きをしていることから、治療薬の安全性及び有用性の評価は最終的には臨床研究に委ねられている。一方、脳腫瘍幹細胞のコンセプトは、腫瘍発生のしくみを明らかにすることで新しい治療薬を開発できる可能性を提示している。そのしくみの解明の糸口として、我々は、ゲノムの変化を伴わず遺伝子発現を制御するエピジェネティクスな変化が腫瘍細胞への誘導の重要な引き金を担っていることを証明した。エピジェネティクスは可逆的であり、その変化をリプログラミングできる。腫瘍発生に関わるエピジェネティクスの観点からリプログラミング療法の研究開発をした。
蛍光技術を駆使した革新的骨髄イメージング法の開発と骨転移の時空間的解析

骨転移の溶骨性あるいは造骨性の傾向を規定するがん細胞とがん微小環境との相互作用の分子メカニズムを解明するために、最新の光学技術を駆使し、骨髄中のがん細胞、破骨細胞、骨芽細胞と骨細胞の4種の細胞を同時にかつ経時的に解析できるインビボイメージング系の構築に向けた実験を行った。蛍光を発するがん細胞株をマウスに移植し、溶骨性病変を生じる前立腺がん細胞の骨転移系を作成した。また、骨髄内の破骨細胞に対するインビボ蛍光イメージングを行った。骨転移の溶骨性あるいは造骨性の傾向を規定するがん細胞とがん微小環境との相互作用の分子メカニズムを解明するために、2光子顕微鏡などの非線形光学技術を駆使し、がん細胞、破骨細胞、骨芽細胞と骨細胞の4種の細胞を同時にかつ経時的に解析できる骨髄インビボイメージング系の構築に向けた実験を行った。ヒト前立腺がん細胞株を蛍光標識するために、黄色蛍光蛋白質Venusあるいは赤色蛍光蛋白質DsRedをコードするレンチウイルスを作成した。このうちVenus発現レンチウイルスを、溶骨性病変を生じる細胞株PC-3にルシフェラーゼを発現させたPC-3-Luc、および造骨性病変を生じる細胞株VCapに感染させ、蛍光を確認した。PC-3-Luc-Venus細胞に関しては、ヌードマウス脛骨に移植後、2光子顕微鏡を用いた蛍光インビボイメージングを行ったところ、骨に生着したがん細胞を検出可能であった。VCap-Venus細胞に関しては、現在SCIDマウスを用いた移植系の確立を試みている。また、破骨細胞や骨芽細胞、骨細胞を蛍光標識するために、破骨細胞特異的なCathepsinKプロモーター、または骨芽細胞系に特異的なI型コラーゲン2.3kbプロモーターの下流にCreリコンビナーゼを発現するマウス(それぞれCatKp-Cre、C1p-Cre)を導入した。CatKp-Creマウスを、Venusとルシフェラーゼの融合蛋白質をCre依存的に発現するマウスと掛け合わせた。このマウスに対するインビボイメージングでは、骨の存在部位に発光シグナルを検出したが、骨髄内の蛍光は検出できなかった。このため、赤色蛍光蛋白質をCre依存的に発現するflox-TdTomatoマウスを入手し、CatKp-Creマウスと掛け合わせ、2光子顕微鏡を用いたインビボイメージングを行ったところ、骨髄内の破骨細胞を蛍光で検出可能であった。骨転移の溶骨性あるいは造骨性の傾向を規定するがん細胞とがん微小環境との相互作用の分子メカニズムを解明するために、2光子励起顕微鏡や第2次高調波といった非線形光学技術を駆使し、がん細胞および微小環境を構成する破骨細胞、骨芽細胞と骨細胞の4種の細胞を同時にかつ経時的に解析できる革新的骨髄インビボイメージング系の構築に向けた実験を行った。まず、黄色蛍光蛋白Venusを発現するレンチウイルスを作成した。これを供与を受けた、溶骨性病変を生じるヒト前立腺がん細胞株PC-3にルシフェラーゼを発現させたPC-3-Lucに導入し、蛍光を発することを蛍光顕微鏡を用いて確認した。これをヌードマウス脛骨に移植し、脛骨骨髄に対する2光子顕微鏡を用いた蛍光インビボイメージングを行ったところ、骨に生着したがん細胞を検出可能であった。赤色蛍光タンパク質DsRed発現レンチウイルスも作製済みであり、また造骨性前立腺がん細胞VCapについてもすでに供与を受けている。また、破骨細胞特異的なCathepsinKプロモーターの下流にCreリコンビナーゼを発現するマウスCatKp-Creと、黄色蛍光タンパクVenusとルシフェラーゼの融合タンパク質をCre依存的に発現するマウスを掛け合わせ、発光および蛍光イメージングをインビトロおよびインビボで行った。インビボ発光イメージングにおいては、骨の存在部位に発光シグナルを確認可能であったが、骨髄内の蛍光は検出できなかった。また、インビトロでも蛍光は検出できなかった。このため、蛍光タンパク質をCre依存的に発現するflox-TdTomatoを入手した。また、骨芽細胞系(骨芽細胞および骨細胞)に特異的なI型コラーゲン2.3kbプロモーター下流にCreリコンビナーゼの配列を持つマウスC1p-Creマウスを導入した。マウス溶骨性前立腺がん骨転移モデルは本研究の基礎となるが、申請者は、レンチウイルスにより蛍光蛋白質Venusの遺伝子を導入した溶骨性ヒト前立腺がん細胞PC-3-Luc-Venus細胞をマウス脛骨骨髄に移植し、生着を確認した。骨髄内の蛍光を検出することはこの研究において克服すべき困難な点であると考えられたが、申請者は2光子励起顕微鏡を用いた蛍光インビボイメージングで検出することができた。

骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞特異的に蛍光蛋白質を発現するマウスについては、破骨細胞および骨芽細胞系細胞(骨芽細胞および骨細胞)にそれぞれ特異的なプロモーターであるCathepsin KプロモーターおよびI型コラーゲン2.3kbプロモーターの下流にCreリコンビナーゼの配列を持つマウスC1p-Creマウスを入手することができた。これと掛け合わせるためのCre依存的に蛍光タンパク質を発現するマウスも準備されている。さらに、この研究において必要である、造骨性のヒト前立腺がん細胞VCap、蛍光タンパク発現レンチウイルスについても準備されている。造骨性病変を生じるVCap細胞にもレンチウイルスにより蛍光標識を行い、マウス脛骨に移植することにより、本研究のもう一つの基礎となる造骨性前立腺がん細胞骨転移モデルを作成する。このマウスについて2光子励起顕微鏡を用いて蛍光インビボイメージングを行い、がん細胞の生着と骨形成を確認する。また、破骨細胞特異的なCathepsinKプロモーターの下流にCreリコンビナーゼを発現するマウスCatKp-Cre、骨芽細胞系(骨芽細胞および骨細胞)に特異的なI型コラーゲン2.3kbプロモーター下流にCreリコンビナーゼの配列を持つマウスC1p-Creマウスを蛍光タンパク質をCre依存的に発現するflox-TdTomatoと掛け合わせ、それぞれの細胞特異的に蛍光を発することをインビトロおよびインビボ蛍光イメージングにより確認する。このマウスに対してPC-3細胞およびVCap細胞を用いてそれぞれ溶骨性、造骨性骨転移モデルを作成して観察する。さらにそれぞれの骨転移モデルにおいて、破骨細胞に抑制的に働くビスフォスフォネートやOsteoprotegerin、骨芽細胞におけるRANKL発現を上昇させて破骨細胞形成を促進するPTHrPや骨芽細胞による骨形成を促進するEndothelin-1に対するアンタゴニスト、破骨細胞による骨吸収の結果として骨基質内から放出されるTGF-βやIGFに対する中和抗体、骨細胞から分泌され骨芽細胞による骨形成を抑制するSclerostinに対する中和抗体などを投与し、破骨細胞、骨芽細胞およびがん細胞の動態や相互作用の変化をインビボイメージングにて観察する。研究経費の多くは、実験に必要な消耗品費やモデルマウスの飼育維持の費用に充てられる。具体的には、マウスの維持、バッククロス、細胞培養、遺伝子解析やタンパク質機能解析などの細胞生物学実験/分子生物学実験および動物実験に必要な細胞培養試薬、細胞培養器具、薬品類、遺伝子工学試薬、光学材料などを購入する。また、新技術導入や実験手技の向上のための調査・打ち合わせおよび研究成果発表のために国内旅費と外国旅費、研究遂行のための文献調査・試薬購入等のための業者との連絡のための印刷・通信費を使用する。
書字動作をシミュレートする毛筆書体文字の生成

筆記特性,書字動作特徴に基づく毛筆書体文字のコンピュータ生成が本研究の目的であり,そのためのパイロット・システムを開発した。そして,オンライン文字入力による骨格文字の生成と,毛筆の穂先のモデル化を行い,毛筆書体を生成した。このシステムでは,先ずタブレットによるオンライン文字入力による文字骨格データを自動生成する。この文字骨格データは,文字形状と筆記過程順序情報をも含むデータとして生成される。同時に,点画の区別と各ストローク抽出ができるようにした。また,始筆,送筆,終筆時の実際の筆の動きを分析し,仮定する穂先(パラメータ)を生成した。実際の筆の動きは始筆時は太く,終筆時には,はね,はらい,とめなど,毛筆独自の動きがある。この動きのシミュレートは意外になかなか難しく,実験的・試行錯誤的に研究を進めている。文字生成においては,得られた上述の文字骨格データに基づき,毛筆穂先の大きさ,向きを変化させつつ移動させて,残った軌跡として毛筆書体文字が生成される。ここで,穂先の種類により様々な毛筆書体生成が可能となる。市販のワープロ用毛筆書体は,図形,パターン情報でしかないが,本研究による毛筆書体は筆順情報も含むもので任意の点画も容易に推出・生成できる。本パイロット・システムによる実験結果では,比較的好ましい結果が得られた。ただし,骨格文字自体が書道の専門家によるものでないが,書き手の個性がかなり表現されている。また、毛筆としての感性は十分得られる結果であり,骨格文字データの整備と,毛筆独自の動きをより洗練化して導入すれば,書家風の毛筆文字が生成できると確信する。毛筆書体の書風の評価,及びその評価方法自体も今回の研究でいくつかの知見が得られた。このシステムでは,先ずタブレットによるオンライン文字入力により文字骨格データを自動生成する。市販のワープロ用毛筆書体は,図形,パターン情報でしかないが,本研究による毛筆書体は筆順情報も含むもので任意の点画も容易に抽出・生成できる。ただし,骨格文字自体が書道の専門家によるものではないので,字そのものは小学生が毛筆で字を書いたような結果ではある。しかしながら,毛筆としての感性は十分得られる結果であり,骨格文字データの整備と,毛筆独自の動きをより洗練化して導入すれば,書家風の毛筆文字が生成できると思われる。これらは今後の課題である。また,毛筆書体の書風の評価,及びその評価方法自体も今後の課題として検討したい。

そして,オンライン文字入力による骨格文字の生成と,毛筆の穂先のモデル化を行い,毛筆書体を生成した。このシステムでは,先ずタブレットによるオンライン文字入力により文字骨格データを自動生成する。この文字骨格データは,文字形状と筆記過程順序情報をも含むデータとして生成される。同時に,点画の区別と各ストローク抽出ができるようにした。また,始筆,送筆,終筆時の実際の筆の動きを分析し,仮定する穂先(パラメータ)を生成した。実際の筆の動きは始筆時は太く,終筆時には,はね,はらい,とめなど,毛筆独自の動きがある。この動きのシミュレートは意外になかなか難しく,実験的,試行錯誤的に研究を進めている。文字生成においては,得られた上述の文字骨格データに基づき,毛筆穂先の大きさ,向きを変化させつつ移動させて,残った軌跡として毛筆書体文字が生成される。ここで,穂先の種類により様々な毛筆書体生成が可能となる。市販のワープロ用毛筆書体は,図形,パターン情報でしかないが,本研究による毛筆書体は筆順情報も含むもので任意の点画も容易に抽出・生成できる。本パイロット・システムによる実験結果では,比較的好ましい結果が得られた。ただし,骨格文字自体が書道の専門家によるものではないが,書き手の個性がかなり表現されている。また,毛筆としての感性は十分得られる結果であり,骨格文字データの整備と,毛筆独自の動きをより洗練化して導入すれば,書家風の毛筆文字が生成できると確信する。毛筆書体の書風の評価,及びその評価方法自体も今回の研究でいくつかの知見が得られた。
自律的クラスタリング手法の開発とその応用に関する研究

クラスター分析の目的は,個体間の類似性に基づき,いわゆる「似たもの同士」のグループを形成することである.本分析において最も問題となることはクラスター数の決定である.従来の手法はこれを主観的に与えるか,あるいは総ての可能性(個体数がnならばクラスター数は1からn個の総て)の中から適当に選択している.ここで提案した手法は何らかの基準で自動的にクラスター数を決定することであるが,全く事前の知識なくこれを決定することは困難な問題であるけれど,自律的クラスタリング手法において,ある程度この問題の解決が図られるものと考えている.そのための多くのシミュレーション実験により,KohonenのSOM(Self-organizing Map)と比較検討することによって,本手法の本質的なパラメータである動作規則の制御パラメータの値についておおよその検討がつけられた.ここに動作規則とは,現時点の個体間の類似度がつぎの時点にどのように変更されるかを決める規則である.自律的クラスタリング手法のクラスター形成過程特徴は,類似度データの表現する個体の空間配置を想定したとき,その周辺部から個体の融合が始まり,徐々に中心部へと進んでいくが,二つ以上のクラスターの中間に位置する個体は,どれかのクラスターに融合されることなく,孤立したクラスターを形成することであり,従来のk-means法およびkohonenのSOMとは決定的に異なる特徴であると考えられる.研究成果は雑誌「計算機統計学」に投稿した.さらに2002年7月にポーランドで開催の国際分類学会において招待講演として発表した.単純な機能をもつエージェントの協調動作によって目的とする機能を創出する方法としての自律エージェントシステムが議論されている.本研究の目的はクラスターの生成過程を自律エージェントシステムとして捉え,それによるクラスタリングアルゴリズムの開発およびその応用可能性を追求することである.本年度は,クラスタリングアルゴリズムの中核をなす個体(エージェントと見なす)の動作規則(アクションルール)の収束性を証明することを目的とした.ここで,観測されるデータは個体間の類似度(行列)であり,各類似度の値は0と1の間の実数で与えられるものとする.このとき動作規則とは,現時点の個体間の類似度がつぎの時点にどのように変更されるのかを決める規則であり,その最も単純なものとして,まず逐次,対応する類似度行列の列ベクトルの成す角の余弦として更新される規則を導入した.この動作規則を繰り返すことにより,類似度行列が一定の同値関係をあらわす1と0から成る行列に収束することを証明した.その結果をSome Properties of a matrix with non-negative components and clustering technique」として日中統計会議で発表した.さらに本手法の応用可能性を追求するための基礎的な研究として,類似度関係から得られる個体間の連結情報を抽出し,それを上記の自律的クラスタリングアルゴリズムの組み込むことにより,より複雑なクラスターの形成についての研究の一部を日韓統計会議で発表した.クラスター分析の目的は,個体間の類似性に基づき,いわゆる「似たもの同士」のグループを形成することである.本分析において最も問題となることはクラスター数の決定である.従来の手法はこれを主観的に与えるか,あるいは総ての可能性(個体数がnならばクラスター数は1からn個の総て)の中から適当に選択している.ここで提案した手法は何らかの基準で自動的にクラスター数を決定することであるが,全く事前の知識なくこれを決定することは困難な問題であるけれど,自律的クラスタリング手法において,ある程度この問題の解決が図られるものと考えている.そのための多くのシミュレーション実験により,従来の手法(k-means法)と比較検討することによって,本手法の本質的なパラメータである動作規則の制御パラメータの値についておおよその検討がつけられた.ここに動作規則とは,現時点の個体間の類似度がつぎの時点にどのように変更されるかを決める規則である.自律的クラスタリング手法のクラスター形成過程の特徴は,類似度データの表現する個体の空間配置を想定したとき,その周辺部から個体の融合が始まり,徐々に中心部へと進んでいくが,二つ以上のクラスターの中間に位置する個体は,どれかのクラスターに融合されることなく,孤立したクラスターを形成することであり,従来のk-means法とは決定的に異なる特徴であると考えられる.これらに成果は日本分類学会で発表するとともに雑誌「計算機統計学」に投稿した.さらに2002年7月にポーランドで開催の国際分類学会で発表する予定である.クラスター分析の目的は,個体間の類似性に基づき,いわゆる「似たもの同士」のグループを形成することである.本分析において最も問題となることはクラスター数の決定である.従来の手法はこれを主観的に与えるか,あるいは総ての可能性(個体数がnならばクラスター数は1からn個の総て)の中から適当に選択している.ここで提案した手法は何らかの基準で自動的にクラスター数を決定することであるが,全く事前の知識なくこれを決定することは困難な問題であるけれど,自律的クラスタリング手法において,ある程度この問題の解決が図られるものと考えている.そのための多くのシミュレーション実験により,KohonenのSOM(Self-organizing Map)と比較検討することによって,本手法の本質的なパラメータである動作規則の制御パラメータの値についておおよその検討がつけられた.ここに動作規則とは,現時点の個体間の類似度がつぎの時点にどのように変更されるかを決める規則である.

自律的クラスタリング手法のクラスター形成過程特徴は,類似度データの表現する個体の空間配置を想定したとき,その周辺部から個体の融合が始まり,徐々に中心部へと進んでいくが,二つ以上のクラスターの中間に位置する個体は,どれかのクラスターに融合されることなく,孤立したクラスターを形成することであり,従来のk-means法およびkohonenのSOMとは決定的に異なる特徴であると考えられる.研究成果は雑誌「計算機統計学」に投稿した.さらに2002年7月にポーランドで開催の国際分類学会において招待講演として発表した.
糖尿病を持つ女性のライフステージに応じたウィメンズヘルスケアの開発と実践

本研究は、糖尿病女性のライフステージに応じたウィメンズヘルスケアに係る問題状況を明らかにし、実態を基に糖尿病女性のウィメンズヘルスケアを構築し、実際に効果的なものであるかの検証を踏まえながら、糖尿病女性のウィメンズヘルスケアを体系化していくことを目指す。本研究は糖尿病を持つ女性のライフステージに応じたウィメンズヘルスケアの開発と実践を目的とする。2018年度は、問題状況抽出への予備的調査として予定していたフォーカスグループインタビュー・本調査の実施に向けて専門の学術集会に参加し、糖尿病に関わる研究や医療の動向、糖尿病と妊娠の最新の医学的管理や腎障害などの糖尿病合併症を持つ女性の妊娠、妊娠糖尿病の予後やフォローアップといった糖尿病と妊娠に関わる研究・医療の状況、妊婦の心理的問題や社会的状況の知見についての知識・情報を得た。糖尿病女性の性や妊娠に専門的にかかわっている医師や糖尿病看護認定看護師、助産師と学会等で専門家の意見聴取、問題状況抽出のための調査協力への打診等を行った。また、インターネットを利用した調査の検討に向けて、前回の科研で作成した「糖尿病と女性のライフサポートネットワーク」のホームページにおいて、糖尿病と女性に関わる情報提供を行い、ホームページの管理・運営に努めた。2018年度のホームページアクセス数は4月9月5000PV代、10月2019年3月は7000PV代と、アクセス数が増加しており、インターネットを利用した調査の実施に向けての準備を整えることができている。また、研究者と研究協力者の助産師、糖尿病看護認定看護師の11人で研究の遂行に関わる意見交換を行った。事前調査・本調査に向けての自施設実施が可能か、調査依頼においてどのような準備が必要とされるかなどの意見交換を行った。問題状況抽出への予備的調査となるフォーカスグループインタビューの実施に向けての文献検討や意見交換を行い、準備に時間を要したため、予定していたフォーカスグループインタビューの実施に至らなかった。今年度は、問題状況抽出への予備的調査として予定していたフォーカスグループインタビューの実施と併せて、実際の本調査をWeb調査と紙面での調査が実施できるよう研究協力者に協力を得て進めていく。平成29年度は、問題状況抽出への予備的調査として予定していたフォーカスグループインタビューの実施に向けて、糖尿病女性の性や妊娠に専門的にかかわっている医師や糖尿病看護認定看護師、助産師と学会等で専門家の意見聴取、問題状況抽出のための調査協力への打診等を行った。文献検討を行い、フォーカスグループインタビュー実施のための方策の検討を行った。また、研究者と研究協力者の助産師、糖尿病看護認定看護師、1型糖尿病患者会会長の5人で研究の遂行に関わる意見交換を行った。事前調査に向けてのファーカスグループインタビューの対象者について、色々な状況を把握するためには、友人同士や同じ病院や地域ができるだけ重ならないほうが良いのではないかということや、そのような対象者を確保するためには、どのような方策ができるのか、自施設で可能か、患者会への協力依頼など、フォーカスグループインタビューの実施に向けての意見交換を行った。また、2型糖尿病女性へのアンケート調査について、インターネットを利用した調査の検討についても意見が挙げられた。

問題状況抽出への予備的調査となるフォーカスグループインタビューの実施に向けての文献検討や意見交換を行い、準備に時間を要したため、予定していたフォーカスグループインタビューの実施に至らなかった。今年度は、問題状況抽出への予備的調査として予定していたフォーカスグループインタビューの実施に向けて、研究協力者に協力を得て進めていく。また、当初、30年度に予定していたWeb調査について、専門家との意見交換を行う。今年度は、問題状況抽出への予備的調査として予定していたフォーカスグループインタビューの実施と併せて、実際の本調査をWeb調査と紙面での調査が実施できるよう研究協力者に協力を得て進めていく。平成29年度は予定していたフォーカスグループインタビューの実施が準備に時間を要したため実施できず、予定していた額を使用しなかった。平成30年度は、フォーカスグループインタビュー実施して、1・2型糖尿病女性のライフステージに応じたウィメンズヘルスケアに係る問題状況の調査に向けて取り組む。予定していたフォーカスグループインタビューの実施が、準備に時間を要したため実施できず、予定していた額を使用しなかった。前回の科研により立ち上げを行った。今回の研究でのWeb調査や、結果の社会への公表のために引き続き開設・運営し、糖尿病と女性に関わる情報提供・セミナー実施の告知を行っている。現在、月に7000PV近くのアクセスがある。
近代法学における実体法と訴訟法との関係

科研費を投入して購入した書籍をも参照しつつ、推敲が重ねられた博士論文が、Savignys Gedanke im"Recht des Besitzes"(1803)(「『占有論』(1803)におけるサヴィニーの思想」)というタイトルで、ドイツ国で刊行されること(Klostermann社より)となった。現時点でマヌスクリプトはすでに出版サイドに引き渡してあり、2002年中に公刊予定である。さまざまの論点が扱われているが、なかでも実体法と訴訟法(手続法)とを切断する思考様式の一つの極限形態につき、分析を施した。18世紀から19世紀にかけてのドイツ普通法学関連文献を網羅的に収集することができた。また時と共に、実体法と訴訟法との関係という、それ自体は法技術的な問題関連が、自己保存をめぐる哲学的文芸的省察と意外に連動していることに気づかされ、とりわけ詩人哲学者ヘルダリーンにも関心を拡大する必要が生じ、この関連で、ヘルダリーン全集の批判的校定版として望み得る最高水準を誇る、いわゆるフランクフルト版を購入できた。こうしてわたくしが受けた科研費による補助のほとんどすべては、書籍代に投入されることとなった。上記の書物の完成のためにほとんどすべてのエネルギーが投入されたため、その他の業績は多くない。ドイツの注目すべき法制史学者クリーヒバウムの、やはりヨーロッパ法学における実体法と訴訟法の交錯を法制史的に扱う力作に対する比較的長い書評を執筆し、主観的には多くのエネルギーを費やした。19世紀ドイツの民法学を中心とする著作の復刻版が矢継ぎ早に刊行されているが、それをほぼ網羅的に購入することができた。また、実体法と訴訟法の交錯の考察を近代について行なうためには、公法学にも注意を向ける必要があるが、公法学に関する古典も入手することができた。第二に、本期間中に、ドイツに短期滞在し、テーマに関連していくつかの興味深い資料を入手した。また、実体法と訴訟法の交錯を考察するにあたり、一つの重要なジャンルをなすのが「占有」という領域であるが、近代法学形成史に画期的な役割を果たしたドイツの法学者サヴィニーの、問題的な処女作『占有の法』(1803)に関するモノグラフィーで、フランクフルト大学法学部より、博士号取得のための口頭試問を受け、これに通過した。現在、当業績のドイツでの刊行に向け、作業中である。第三に、サヴィニーの法源論における「法学」の意味の分析に力を注ぐという当初の予定に、若干の変更を余儀なくされたことを率直に付け加えなければならない。時とともに、実体法と訴訟法との交錯の考察のためには、一方、具体的制度、占有とか担保物権法について、裁判所の果たすべき役割にまで立ち入って分析を行なうことが、迂遠のようでいて得るところが多く、他方、たとえばサヴィニーにおける「訴権」概念の分析を行なうためには、これまた同時代の哲学的背景につき、かなり精密な認識を得る必要があることを痛感せざるを得なかった。以上の理由で、業績の公表に至らなかったのを遺憾とする。
上皮細胞シートシステムの構築における細胞間接着装置・アピカル膜複合体の役割

本研究では、「上皮細胞がバリアー機能のあるシートを形成するとき、細胞間接着装置・アピカル膜はどのような分子基盤で構造的・機能的に統合されて、巧妙な生体機能制御システムが創出されるか?」を課題とした。まず第一に、細胞間接着装置タイトジャンクション(TJ)を構成するクローディン(TJ)の構造と機能について、結晶構造解析や細胞・マウスレベルで解析を進めた。一方で、アピカル膜機能制御について、TJを起点として上皮細胞シートアピカル膜直下全体に広がる『アピカル骨格構造』を見出した。総じて、上皮バリアシステムとして生体機能を創出する『TJアピカル複合体』という研究分野を開拓した。多細胞生物において、上皮細胞はシート構造を形成して、体内のコンパートメントを構築するが、単にホメオスターシスの維持のみにはとどまらず、積極的に機能創出を行う。本研究ではこの課題に、細胞間接着装置・細胞骨格・アピカル膜複合体の観点から取り組んでいる。具体的には、:「細胞間接着装置側からの解析」と「細胞アピカル膜構築の解析」の2方向からのアプローチを行う。(課題1):「細胞間接着装置側からの解析」:昨年度はタイトジャンクションに局在するRhoGEFとしてARHGEF11について解析を進めたが、本年度はRhoそのものの局在が制御されている可能性について、TJの役割を追求した。Rho結合性の因子のひとつとして、細胞骨格性のシグナル分子の解析を進めた。そのノックアウト細胞の解析を行い、さらに具体的にシグナル経路を明らかにする方策を切り開いた。並行して、TJ接着分子クローディン・細胞骨格複合体の解析、として、クローディンから、Rho関連蛋白質への結合のアルゴリズムの解析を進めた。クローディンそのものの機能解析については、これまで、腸管でクローディンノックアウトマウスの解析を行ってきて、バリアー異常のときの生体機能異常について、主に腸管で検討を進めてきた。肝臓でも解析系をたちあげ、さらに幅を広げて、クローディンによる生体システムの構築原理を検討した。胆汁分泌異常や、胆石といった症状ともあわせて、解析をすすめ、一部は論文投稿のリバイス段階にある。課題2):「細胞間接着装置・アピカル膜がいかにシステムとして統合されるか:「細胞アピカル膜構築の解析」:アピカル膜を裏打ちするアピカル骨格構造について、超解像顕微鏡などを用いて、新たな所見を得ており、TJ発の微小管構築についての所見を報告した(Yano et al. J.Cell Biol. 2013)。さらに他の骨格系についても検討をすすめ、細胞間接着装置・アピカル膜の機能的リンクについての検討を進めた。多細胞生物において、上皮細胞はシート構造を形成して、体内のコンパートメントを構築するが、単にホメオスターシスの維持のみにはとどまらない。個々の上皮細胞の研究が進む一方で、上皮細胞シートの統合システムの分子基盤の研究は限られた範囲にとどまる。本研究はこの課題に、細胞間接着装置・細胞骨格・アピカル膜複合体の観点から取り組んでいる。(課題1)細胞間接着装置・アピカル膜がいかにシステムとして統合されるか:「細胞間接着装置側からの解析」1)細胞間接着分子や細胞骨格の構築を制御するシグナル分子の解析:私どもがTJ(Tight junction)に各々存在する蛋白質として見出したARHGEF11は、ZO-1に結合に依存してTJに局在し、perijunctional actomyosin ring (PJAR)のリモデリングを介して接着機構の集合とバリアー形成制御に関わることを示した(Itoh et al., ProNAS, 2012)。また、現在探索中のTJ局在蛋白質Aの、キナーゼBによるリン酸化制御と、細胞骨格との関連について、解析が進行中である。蛋白質Aをノックダウンすると、細胞骨格の規則性の一部が失われ、ゲル内での上皮細胞シートの3次元構造に変化を生じる。現在、結果を投稿準備中である。2)TJの接着分子クローディンの解析:クローディンCノックアウトマウスは、腸炎を生じる。興味深いことは、小さな透過性亢進でも、炎症を生じることである。これまでに、腸炎に先行して上皮細胞シートの透過については示唆されてきたが、その特性については、十分な解析がない。現在、論文としてまとめつつある。(課題2)細胞間接着装置・アピカル膜がいかにシステムとして統合されるか:「アピカル膜構築の解析」課題1ー1)との関連で、細胞間接着装置に局在する蛋白質と、細胞骨格制御との関連について、解析を進めている。本基盤研究Aでは、多細胞生物において、上皮細胞はシート構造を形成して、体内のコンパートメントを構築する。上皮細胞シートの機能は、単にホメオスターシスの維持にとどまらない。シート形成に伴う、上皮細胞の機能分化は、互いに統合されて、積極的に高次生体機能を創出すると考えられるが、個々の分子の研究が進む一方で、上皮細胞シートシステムの統合の分子基盤の研究は限られた範囲にとどまる。本研究は、この課題に、細胞間接着装置・細胞骨格・アピカル膜複合体の観点から取り組む。独自に同定してきた数例の機能未知の因子群に注目して、細胞間接着とアピカル膜機能が細胞骨格・シグナル系によりいかに機能的に統合されるかについての分子基盤を明らかにすることを目的とする。

本研究では、「上皮細胞がバリアー機能のあるシートを形成するとき、細胞間接着装置・アピカル膜はどのような分子基盤で構造的・機能的に統合されて、巧妙な生体機能制御システムが創出されるか?」を課題とした。まず第一に、細胞間接着装置タイトジャンクション(TJ)を構成するクローディン(TJ)の構造と機能について、結晶構造解析や細胞・マウスレベルで解析を進めた。一方で、アピカル膜機能制御について、TJを起点として上皮細胞シートアピカル膜直下全体に広がる『アピカル骨格構造』を見出した。総じて、上皮バリアシステムとして生体機能を創出する『TJアピカル複合体』という研究分野を開拓した。27年度が最終年度であるため、記入しない。細胞生物学(課題1):「細胞間接着装置側からの解析」:本年度はRhoの局在制御におけるTJの役割を解析、Rho結合性の因子のひとつとして、細胞骨格性のシグナル分子の解析を進めた。ノックアウト細胞の作製・解析を行い、具体的にシグナル経路を明らかにする方策を切り開き、新しい視点が拓けた。また、TJ接着分子クローディン・細胞骨格複合体の解析として、クローディンから、Rho関連蛋白質への結合のアルゴリズムの解析を進めることができた。クローディンの機能解析については、クローディンノックアウトマウスの解析を継続して行ってきた。腸管での解析に加え、肝臓でも解析も加わり、クローディンによる生体システムでの役割をとくに微小環境レベルで明らかにしつつある。胆汁分泌異常や、胆石といった症状ともあわせて、解析をすすめ、一部は論文投稿のリバイス段階にある。課題2):「細胞間接着装置・アピカル膜がいかにシステムとして統合されるか:「細胞アピカル膜構築の解析」:アピカル膜を裏打ちするアピカル骨格構造について、超解像顕微鏡などによる観察を新しく加え、新規所見を得た。TJを起点としたの微小管構築についての所見も報告(Yano et al. J.Cell Biol. 2013)。他の骨格系についても検討をすすめ、細胞間接着装置・アピカル膜の機能的リンクについてオリジナリティのある解析を進めることができた。(課題1)細胞間接着装置・アピカル膜がいかにシステムとして統合されるか:「細胞間接着装置側からの解析」では、私どもがTJに各々存在する蛋白質として見出したARHGEF11が、ZO-1に結合に依存してTJに局在し、perijunctional actomyosin ring (PJAR)のリモデリングを介して接着機構の集合とバリアー形成制御に関わることを示し、ProNAS誌に発表された。細胞間接着に関わるシグナル解析では、特にTJに関わるシグナルの解析は少なく、意義あるものである。また、キナーゼの制御下にある蛋白質Aの機能解析といったin vitro解析が進む一方で、クローディンEノックアウトマウスの病態解析も進んでおり、基礎にとどまらず臨床への展開も進んでいるため。(課題2)細胞間接着装置・アピカル膜がいかにシステムとして統合されるか:「アピカル膜構築の解析」では、既に同定はされているものの機能未知であったクローディンFの機能解析を進めている。
有機オキソアンモニウム塩の精密修飾による高選択的アルコール不斉酸化触媒の開発

2-アザアダマンタンN-オキシル(2-azaadamantane N-oxyl : AZADO)の精密修飾により、高エナンチオ選択的なアルコール不斉酸化を実現する有機触媒の獲得に成功した。これにより幅広い基質適用性を有する第2級アルコールの高エナンチオ選択的速度論的分割反応の開発にも成功した。本研究は、有機オキソアンモニウム塩に潜在する機能性開発を基軸として、光学活性有機分子の迅速かつ高効率な獲得に資する環境調和型・高エナンチオ選択的不斉アルコール酸化触媒の開発を目的とするものである。既に申請者らは、独自に開発した不斉アルドール反応の適用を鍵工程としてアザアダマンタン核への不斉要素の導入法の開発に成功し、光学活性AZADO誘導体を合成して不斉酸化による第2級アルコールの速度論的分割の可能性を追求した結果、96%ee以上の選択性で不斉酸化が進行する触媒反応系を特定している。3年計画の初年度にあたる本年度は、これまで蓄積してきた精密修飾アダマンタンおよびアザアダマンタン合成法を展開して、構造多様性に富む光学活性アザアダマンタン誘導体を合成し、そのエナンチオ選択性の検証と反応機構モデルの精密化を通じて、広範な基質受容性をカバーする種々の有機オキソアンモニウム塩型不斉アルコール酸化触媒システムの確立を目指した。天然物合成への応用を企図して複雑な置換様式をもつシクロヘキセノール誘導体を種々合成して、これらを基質として検討を重ね、不斉酸化におけるエナンチオ選択的酸化における反応機構モデルの精密化を図った。その途上、(1S,4S)-4-benzyl-1-butyl-AZADOが48%収率、>97%ee以上で(-)-methyl 1-hydroxy-6-oxo-2-cyclohexenecarboxy-1-ateを与えることを見出し、一連の結果を説明できる反応機構モデルを提案することができた。また、高光学純度の生成物を用いて抗炎症活性天然物(-)-idesolideの初の不斉全合成を達成し、本方法論の有用性を実証した。本研究は、有機オキソアンモニウム塩に潜在する機能性の開発を機軸として、光学活性有機分子の迅速かつ高効率な獲得に資する環境調和型・高エナンチオ選択的不斉アルコール酸化触媒の開発を目的とするものである。申請者らは、これまで光学活性なアザアダマンタンN-オキシル(AZADO)誘導体を種々合成し、96%ee以上の選択性で不斉酸化による第2級アルコールの速度論的分割を実現する触媒反応系を特定し、その活用に基づいて抗炎症活性天然物(-)-idesolideの初の不斉全合成を行い本手法の有用性を実証した。研究計画の2年目に当たる本年度は、そのさらなる有用性の拡張を目指して触媒構造ならびに共触媒、添加剤等を検討した。多様なAZADO誘導体を合成して構造活性相関を検証し、不斉収率向上が期待される触媒分子の設計指針を得た。一方、有機オキソアンモニウム塩の反応効率向上を期して、バルク酸化剤として空気中の酸素を利用するための条件を精査した結果、不斉反応系ではないものの、幅広い基質適用性を示す触媒5-F-AZADO+NO3-を見出した。本触媒は、5mol%以下の使用量でも、酢酸溶媒中、室温・常圧で、空気中の酸素をバルク酸化剤として、多様な第1級および第2級アルコール類の高効率な酸化を実現するものである。本知見と先に見出した不斉酸化システムの生産的融合によって、基質適用性、適用範囲のさらなる拡張を果たすべく検討を継続している。本研究は、有機オキ-ソアンモニウム塩に潜在する機能性の開発を機軸として、光学活性有機分子の迅速かつ高効率な獲得に資する環境調和型・高エナンチオ選択的不斉アルコール酸化触媒の開発を目的とするものである。筆者らは、これまで>99%ee以上の光学活性アルコールの獲得を可能とするキラルアザアダマンタンN-オキシル(AZADO)誘導体の獲得に成功している。研究計画の最終年度に当たる本年度は、そのさらなる有用性の拡張を目指して触媒構造ならびに共触媒、添加剤等を検討した。多様なAZADO誘導体を合成して構造活性相関を検証した結果、ピロリジンアルコールおよびピペリジンアルコールを始めとする含窒素複素環基質においても>95%ee以上の高い不斉収率を与える触媒1-butyl-4-cyclohenylmethyl-2-AZADOL(2-azaadamantan-2-o1)を獲得した。そして本反応を活用して、レニン阻害活性を示すピペリジノールファルマコフォアの合成を行い、その有用性を実証した。一方、有機オキソアンモニウム塩を触媒とするアルコール酸化反応の適用性拡張を期して、バルク酸化剤を新たに探索した結果、所期の目的に適う反応剤としてアゾカルボン酸エステルを見出した。本触媒は、室温・常圧で、空気中の酸素をバルク酸化剤として、多様な第1級および第2級アルコール類の高効率な酸化を実現するものである。本知見と先に見出した不斉酸化システムの融合によって、基質適用性、適用範囲のさらなる拡張を果たすべく検討を継続している。