hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アルケンを活用する高度不斉変換反応の開拓

連続反応の緊密さは手法により異なるが、基質から反応中間体を単離することのないOne-pot反応はTandem (Domino)、中間体を単離しても化学変換することなく生成物を得られる連続反応はConsequtiveと定義される。いずれの連続反応も、中間体の官能基変換や保護・脱保護の必要な非連続反応とは対照的に、原子効率(Atom Economy)の良いGreenな反応となる。本研究ではプロセス有機合成化学の基礎となる「炭素資源の高度分子変換」を目的に、オレフィンの連続的な(不斉)分子変換反応を開発した。本研究では、有機合成反応の基盤となる「炭素資源の高度分子変換」に石油化学工業の原材料であるアルケンを求核種に用い、経済的な触媒的不斉合成法を確立しようとするものである。アルケンを求核種とするエン反応は、アリル金属を求核種とする炭素資源変換反応と合成的には等価である。さらに、ハロゲン化、メタル化等の変換を経ることなくアルケンを不斉炭素資源変換反応に用いるエン反応は「原子効率」に極めて優れている事が本研究の特徴であり、独創的な点である。触媒的不斉カルボニル-エン反応は、合成上有用な手法である。しかし、エン体にシリルエノールエーテルを用いた不斉エン反応の報告例は、その合成上の有用性に関わらずチタン錯体とクロム錯体を用いた2例のみであり、しかも3級炭素を構築する系に限られている。そこで我々は、カチオン性後周期遷移金属錯体を不斉触媒としてエン体にシリルエノールエーテルを用いた4級炭素をも構築可能な一方向カルボニル-エン反応について検討した。また、一度に2つの不斉点を構築できる連続的双方向エン反応およびエン-アルドール反応、さらにはピラン環合成についても検討を行った。まず、エン体にアセトンシリルエノールエーテルを、中心金属としてカチオン性のパラジウムを選択してルイス酸として検討した。ケトン基質を用いても、高いエナンチオ選択性で一方向および双方向エン反応生成物が得られ、キラルな四級炭素を構築することに成功した。また、二段階目の基質として芳香族アルデヒドを用いることで連続的にエン-アルドール反応およびピラノン環生成反応が進行することを見出した。本研究は、有機合成反応の基盤となる「炭素資源の高度分子変換」に石油化学工業の原材料であるアルケンを求核種に用い、経済的な触媒的不斉合成法を確立しようとするものである。しかしながら、ハロゲン化、メタル化等の変換を経ることなくアルケンを不斉炭素資源変換反応に用いるエン反応は「原子効率」に極めて優れている。しかし、エン体にシリルエノールエーテルを用いた不斉エン反応の報告例は、その合成上の有用性にかかわらず我々が開発したチタン錯体とクロム錯体を用いた2例のみであり、しかも3級炭素を構築する系に限られていた。まず初めに、カチオン性Pd錯体を触媒に、シリルエノールエーテルをエン体として一方向不斉カルボニル-エン反応の検討を行った。その結果、ケイ素置換基の嵩高さをかえることでエン反応生成物とアルドール反応生成物を選択的に得ることに成功した。さらに、様々な親エン体を用いて、それぞれ高いエナンチオ選択性で四級炭素を構築することに成功した。これは、温和な条件下、ケトンを親エン体として四級炭素を構築できた初めての触媒的不斉カルボニル-エン反応として特質される結果である。次に、二段階目の親エン体基質として様々な芳香族アルデヒドを用いて、ワンポット連続的不斉エン-アルドール反応について検討を行った。その結果、中程度の収率、ジアステレオ選択性で期待通り主生成物、副生成物ともに高いエナンチオ選択性が得られた。不斉カルボニルーエン反応は、合成上有用な手法である。我々はカチオン性Pd錯体を触媒に、シリルエノールエーテルをエン体として一方向不斉カルボニルーエン反応の検討を行った。

その結果、ケイ素置換基の嵩高さをかえることでエン反応生成物とアルドール反応生成物を選択的に得ることに成功した。特に、ケテンチオアセタールのTMS体を用いることで、ケトンに対する高エナンチオ選択的なアルドール反応が進行することを見出した。これは、比較的温和な条件下、ケトンを親電子剤として四級炭素を構築できる触媒的不斉アルドール反応として特質される結果である。当研究室ではこれまで、ビタミンD(V_D)A環の2α位がF、Meで置換されたVD誘導体の合成と、その生理活性の研究を行ってきた。今回、新たに2α位がCF_3基で置換されたV_D誘導体を合成し、その生理活性を調べるためにV_DA環の新たな合成法の開発を行った。ビスアリルエーテルを出発基質とし、[2, 3]Wittig転位、Oxy-Cope転位、Ene反応を連続的に起こすことによりV_DのA環が合成される。しかし、非対称なビスアリルエーテルの[2, 3]Wittig転位はカルボアニオンの発生点が2か所(αとα'位)あるため、その位置選択性が問題となった。われわれはこの位置選択性の問題を電子的な要因により解決することを考えた。V_DのCD環との連結に必要なヒドロキシエチル基を出発基質のβ'位に導入し、系中で発生するジアニオンの反発を利用することで、高収率、高選択性でα位で位置制御することに成功した。また、CF_3基をβ位に導入すると、その電子求引性効果によりカルボアニオンの発生点が完全にα位で位置制御された。このβ位のCF_3基は、V_D誘導体へと変換した場合にA環の2位に導入されることとなり、その生理活性に期待がもたれている。
X線自由電子レーザーを用いた高強度レーザー照射による固体加熱の超高速診断

本研究では,極短パルスで高輝度なX線源であるX線自由電子レーザー(XFEL)を利用した超高速な物質状態診断法を開発し,高強度な超短パルスレーザー照射による固体試料の過熱過程を時空間分解して診断する.非常に高強度なレーザーパルスを固体試料に照射すると,レーザーパルスのエネルギーが固体に付与され,瞬時に極めて高温かつ高密度な物質状態になる.この試料中の温度及び電離度の時間変化を超高速に診断することで固体が加熱される過程を理解し,高強度レーザーと物質の相互作用におけるエネルギー付与過程を解明するための研究である.本研究では,極短パルスで高輝度なX線源であるX線自由電子レーザー(XFEL)を利用した超高速な物質状態診断法を開発し,高強度な超短パルスレーザー照射による固体試料の過熱過程を時空間分解して診断する.非常に高強度なレーザーパルスを固体試料に照射すると,レーザーパルスのエネルギーが固体に付与され,瞬時に極めて高温かつ高密度な物質状態になる.この試料中の温度及び電離度の時間変化を超高速に診断することで固体が加熱される過程を理解し,高強度レーザーと物質の相互作用におけるエネルギー付与過程を解明するための研究である.
磁性薄膜のスピン再配列転移の動的過程の追跡とその機構の3次元的解明

Pd(111)単結晶基板上のCo薄膜の上へ成長させたFe薄膜について、その磁気異方性を調べた。昨年度までで明らかにしたFe/Ni/Cu(001)におけるFeと同様に、1ML以下のFeは、Co/Pd(111)上でも大きな面直磁気異方性を示すことがわかった。すなわち、環境によらずFe自身の性質に由来する磁気異方性であることが強く示唆された。典型的な磁性薄膜であるFe/Cu(001)薄膜の磁気異方性について詳細に検討した。磁気異方性を理解する際に、磁気異方性エネルギーを表面、内部、界面、と分けて議論するが、これらはきちんと求められていなかった。試料作製の工夫等により、これらを全て求めることに成功した。その結果、Fe/Cu(001)薄膜の磁性、特に面直磁化の起源について、最表面層の大きな面直磁気異方性が膜全体の面直磁化を安定化していることを明らかにした。磁性元素が引き起こすSRTとの比較で、原子・分子が引き起こすものとしてCO/Fe/Cu(001)系の研究を引き続き行った。Fe(2,4ML)/Cu(001)にCOを吸着させると、CO/Fe(2ML)/Cu(001)は面直磁化で2.3μ_Bと特に変化はなかったが、CO/Fe(4ML)/Cu(001)は面内磁化へ転移し、1.1μ_Bと半減した。深さ分解XMCD法による詳細な解析から、4ML薄膜では表面から2層の磁化が消失していることがわかった。面内磁化へとスピン再配列転移したことは、Fe/Cu(001)の研究で明らかになった、Fe表面層が持つ面直磁気異方性が、CO吸着による磁化消失と共に失われたためと考えられる。また、XPSなどによる実験から、これらCO/Fe(2ML)/Cu(001)とCO/Fe(4ML)/Cu(001)では表面構造に違いがあることが示唆される結果が得られた。当初、エネルギー分散型XAFS(disp. XAFS)法を用いてFe/Ni/Cu(001)磁性薄膜のスピン再配列転移の動的過程の追跡を行う予定であったが、エネルギー掃引を速く行うQuick XAFS(X線吸収微細構造)法により行った。これは測定エネルギー範囲、測定速度等を考慮して、Quick XAFS法の方が適していると判断したためである。Ni薄膜上にFe薄膜が成長して行くのに伴って、スピン再配列転移が進行して行く様子が認められた。この測定中は、磁場を印加していない。一方、以前のスピン再配列転移前後の状態を見る場合には、それぞれの状態で磁場をかけた後の残留磁化で測定を行っていた。この違いから、スピン再配列転移過程のみならず、転移がほぼ完了した状態が、磁場印加の有無によって異なることが示唆された。現在これらの測定結果をさらに解析中である。また、Fe/Ni/Cu(001)薄膜のFeの深さ分解XMCD法による測定から、2層のFeの表面層と界面層の磁気的情報を分離して求めることができた。2層全体としての磁気異方性はほぼゼロであった。ところが、表面層は垂直磁気異方性を持ち、界面層は面内磁気異方性を持つことがわかった。顕微鏡観察であるが、磁気力顕微鏡(MFM)による測定の前に、通常の走査型トンネル電子顕微鏡(STM)による観察を行うこととした。新たに納入された装置を、本研究に適したものとするための改良を行った。現在、ほぼ準備が完了した状態であり、来年度以降、実際に観察が可能であると考えている。昨年度までに、Fe/Ni/Cu(001)系のFeが、1原子層、及び2原子層の表面層で大きな面直磁気異方性を持つことを明らかにした。このようなFeの性質がこの系のスピン再配列転移(SRT)の大きな要因となっていることを突き止めた。そこで、これらのFeの性質が他の系でも見られるのか、またSRTとの関連について理解を深めるため、新たな系を探索した。その結果、Fe/Co/Pd(111)系でも面内磁化→面直磁化→面内磁化というSRTを発見した。やはり、1原子層のFeでは大きな面直磁気異方性が見られ、面直磁化へのSRTの要因と考えられる。また、Fe/Ni/Cu(001)系と比較して、現象としては同じようだが、SRTの相図を作ると、転移境界線の振る舞いに違いが見られた。これは系を構成するそれぞれの元素層の磁気異方性の違いによると考えられる。現在、詳細な解析・考察を進めているが、SRTの機構についての理解が深められると考えている。次に、磁性元素が引き起こすSRTとの比較で、原子・分子が引き起こすものとしてCO/Fe/Cu(001)系の研究を行った。吸着したCOの効果によって、Fe/Cu(001)磁性薄膜が面直磁化→面内磁化へのSRTを起こすことがわかった。ここでは、3、4原子層の薄膜は転移するが、2原子層の薄膜は転移しないなど、特異な膜厚依存性が見られた。この系の深さ分解XMCD法による実験から、CO吸着後では、3原子層薄膜では表面1層、4原子層薄膜では表面から2層の磁化が消失していることがわかった。

Fe/Ni/Cu(001)系などから推定して、Fe薄膜の表面層は面直磁気異方性を持つと考えられ、表面層の磁化を失った3、4原子層の薄膜は、この面直磁気異方性を失って面内磁化へと転移したものと言える。今後、COの吸着構造、Fe薄膜の原子構造等も含めて詳細に検討したいと考えている。Pd(111)単結晶基板上のCo薄膜の上へ成長させたFe薄膜について、その磁気異方性を調べた。昨年度までで明らかにしたFe/Ni/Cu(001)におけるFeと同様に、1ML以下のFeは、Co/Pd(111)上でも大きな面直磁気異方性を示すことがわかった。すなわち、環境によらずFe自身の性質に由来する磁気異方性であることが強く示唆された。典型的な磁性薄膜であるFe/Cu(001)薄膜の磁気異方性について詳細に検討した。磁気異方性を理解する際に、磁気異方性エネルギーを表面、内部、界面、と分けて議論するが、これらはきちんと求められていなかった。試料作製の工夫等により、これらを全て求めることに成功した。その結果、Fe/Cu(001)薄膜の磁性、特に面直磁化の起源について、最表面層の大きな面直磁気異方性が膜全体の面直磁化を安定化していることを明らかにした。磁性元素が引き起こすSRTとの比較で、原子・分子が引き起こすものとしてCO/Fe/Cu(001)系の研究を引き続き行った。Fe(2,4ML)/Cu(001)にCOを吸着させると、CO/Fe(2ML)/Cu(001)は面直磁化で2.3μ_Bと特に変化はなかったが、CO/Fe(4ML)/Cu(001)は面内磁化へ転移し、1.1μ_Bと半減した。深さ分解XMCD法による詳細な解析から、4ML薄膜では表面から2層の磁化が消失していることがわかった。面内磁化へとスピン再配列転移したことは、Fe/Cu(001)の研究で明らかになった、Fe表面層が持つ面直磁気異方性が、CO吸着による磁化消失と共に失われたためと考えられる。また、XPSなどによる実験から、これらCO/Fe(2ML)/Cu(001)とCO/Fe(4ML)/Cu(001)では表面構造に違いがあることが示唆される結果が得られた。
高速走査型ピコ秒レーザーシステムの開発

我々の研究室はレーザーによる皮膚良性色素性疾患治療について研究を行っている。短パルスレーザーの応用は、ナノ秒以上の時間領域で種々の治療で効果的に使用されてきたが、近年になりナノ秒以下の時間領域が注目されている。ピコ秒パルスは生体内の熱伝導を抑え、健常組織を保護するために、より選択性の優れた治療効果を発揮する。パルス幅を超短時間にする事で皮膚良性色素性疾患治療を格段に改善することが期待できる。本邦初のピコ秒パルス超高速走査型レーザー治療器の開発とその評価を行うことを目的として研究を計画した。副作用の抑制を目的とするレーザー治療器を開発するため、300ピコ秒以下の時間領域のパルスを使用することにより周囲健常組織への熱の拡散を抑え、紅斑や炎症後色素沈着の発生を抑制する。また、従来よりも小さいスポットサイズである100 um以下の領域で照射間隔を制御することで、合併症を抑制する。照射間隔の制御に対してはガルバノスキャナーを利用し、照射間隔や照射密度を可変させる。皮膚の照射領域5 mm×5 mmの範囲に対して、0.3秒以内でレーザー照射を完了させる。超短パルス発振(ピコ秒)レーザーの生体作用は、機械的作用が主体であり、従来の光熱作用と生体反応が異なる。適切な照射強度の研究、ピッチ幅も従来の光熱作用と生体反応が異なるため、適切なピッチ幅を研究、照射時間により選択的破壊の程度が異なることが推察される。疾患別の適切なパルス幅を研究する。これらを研究開発を多なうことで次世代型の低侵襲高効率ピコ秒レーザーの開発が可能となる。当初の予定であった300ピコ秒以下の発振が可能となり、現在、200ピコ秒以下のレーザー発振で試作品が完成した。今後、更なる短パルス発振が可能かどうかの検討も必要であるが、出力が不十分であり、電源とスポットサイズを調節を行い、至適出力を検索する必要がある。ガルバノスキャナーとの組み合わせは有用であり、連続的な照射密度調整をおこなっている。当初の目標であるパルス幅は300ピコ秒以下に到達したため、高出力化を中心とした開発を進める。黒色色素に反応があることは確認済みであるが、豚皮に対しては変化がみられていない状況であるため、具体的には、照射直後に豚皮の灰白色変化や蒸散がみられる出力がえられるように、フォーカスポイントを調整していく。その際に、照射径がへんかするため、同時に、ガルバノスキャナーを用いて5100%の照射密度調整が可能かどうかを検討していく予定である。購入品が概算額より安く買えたためと、物品がスキャナーの研究が良好で、予定より少ないサンプルで足りたことにが理由である。次年度に、照射密度をより詳細に検討できるよう、サンプルを増やす予定である。
理論的アプローチを用いた低温作動型SOFC用固体電解質の開発

La_<10>Si_6O_<27>のBaイオン置換試料に関してBaイオンの位置の特定に成功した。さらに、La_<10>Si_6O_<27>では初めて酸化物電極を用いた電池で発電試験を行い、Pt電極の場合よりも高い出力密度を得ることに成功した。平成20年に実施した実験の成果について1)La_10Si_6O_27の構造解析及び量子化学計算による成果2)本研究で取り扱う固体電解質電極について以上2点について以下に示す。1)について、La_10Si_6O_27の結晶構造とSiサイトの部分置換、Laサイトの部分置換試料の構造解析の結果を反映して量子化学計算(Crysta106による構造安定化計算)に組み込み、La_10Si_6O_27のLa及びSiサイトの両方に置換した場合の効果を検討した。その結果La_<10-x>Ba_xSi_<5.7>Mg_<0.3>O_<26.7-X/2>を合成した。XRDや放射光回折のリートベルト解析結果から従来のc軸方向以外にab面方向の導電パスが形成されている可能性が判明した。この結果はこの系の導電性を向上する上で非常に重要な知見であるが、Ba置換による酸素量の減少により特定の量以上のBaを置換すると導電率が減少した。そのことから、ab面内の導電性を確保しつつ、担体である酸素量の減少を抑えるという設計指針が得られた。またLa/Si比を変化させた場合の変化について、知見が無い状態であり、それについても検討した。その結果、La_10Si_6O_27より導電率は低いもののLa_12Si_6O_30(La_2SiO_5)が高い導電率を示すことが判明した。La_2SiO_5の組成で構造安定化計算を行うと単斜晶の方が安定である結果が得られた。実験では六方晶の方が得られた。これは常温での計算結果を示しているためと考えられる。事実、何度か常温にて風化した試料が得られており、六方晶は高温領域での準安定相ではないかと考えている。2)について、本系に適した酸化物電極を探索した結果、空気極ではLaCoO_3系、燃料極ではNi-SDCサーメットが適していることが判明した。尚、本研究において、標準電極であるPtを用いた場合、燃料極との界面に絶縁層が形成されている可能性が示唆された。平成21年度に実施した実験の成果に関して1)本研究で取り扱う固体電解質電極について2)電極材料について以上2点について以下に示す。まず、1)に関して、量子化学計箪から、本研究で取り扱う固体電解質の導電性は、従来報告されてきた、c軸方向の導電性だけでなく、ab面方向の導電性も向上させうる可能性が示された。その結果を確認するため、La_<10>Si_6O_<27>にBaを部分置換し、意図的にSiを囲むOサイトへ欠陥を形成する実験を行ったところ、導電性が向上した、その結果と、SPring8(BL19B2)における構造解析の結果とあわせて論文に執筆した。論文中において、量子化学計算結果の取り扱いに関しては、計算時に3次元拡張を行っていないことや、実験的に特定したBa位置を用いていること、などから活性化エネルギーに関しても定性的な議論しか行えないため掲載を見合わせた。次に2)に関しては、従来のSOFCに用いる空気極材料が全て、酸素空孔の移動に伴うイオン伝導機構を有している。そのため、ZrO_2等の従来型固体電解質には滴していても、本研究で取り扱う酸素過剰型固体電解質の空気極として用いると、電解質と空気極の界面で、酸素空孔と過剰酸素の会合が起こり、固体電解質の性能を充分に引き出せない可能性がある。そのため、酸素過剰型酸化物であるLa_2NiO_<4+δ>に着目し、現在実験を行っている。また、燃料極用触媒として平行して開発していた、メソポーラスCeO_2はZrO_2を50%含むものの、合成の目処が付き、さらには600°Cまで構造の維持が可能であることが判った。さらに細孔径を最適化してRuの担持を行えば、中温作動型SOFCによるバイオガスなどの直接改質も可能となる。
経角膜電気刺激治療の他覚的および定量的治療評価方法の確立

難治性視神経疾患に対してRAPDxを用い、経角膜電気刺激治療(TES)の他覚的、定量的治療評価を行った。対象は外傷性視神経症5例と虚血性視神経症9例。治療前および治療終了から1ヶ月後にRAPDxのamplitudescore(AS)とlatency score(LS)を測定し、治療前後の両群AS,LSについてt検定を用いて統計学的解析を行った。結果は、両群とも治療前後のAS,LSに統計学的な有意差は認められなかった。ただ症例毎で見ると、ASが明らかに低下した症例が外傷性視神経症例で1例、虚血性視神経症で2例存在した。少数例ではあるが他覚的評価でもTESが効果的である可能性が示唆された。難治性視神経症である外傷性視神経症や虚血性視神経症は現在のところ著効する治療法は未だ確立されていない。当科では経角膜電気刺激治療といった新たな治療法をこれらの症例に対して行い、ある程度(疾患によっては40%)の症例で視機能が改善することを経験し、学会等にて報告した。しかし視機能改善は視力検査、視野検査といった自覚的検査での評価しかなく、他覚的かつ定量的に評価する方法を必要としていた。本研究は、外傷性視神経症や虚血性視神経症などの難治性視神経疾患に対して経角膜電気刺激治療の他覚的、定量的評価を瞳孔記録計RAPDxを用いて行うことを目的とした研究だが、この1年間に難治性視神経症である外傷性視神経症、虚血性視神経症の症例のどちらもが当科への受診がほとんどなかったことにより、残念ながら今のところ実績はあまりないのが実情である。しかし、視神経炎の改善過程の評価には、今までは視力検査や視野検査といった自覚的検査での評価しかなかったが、RAPDxを使用することにより他覚的、定量的な評価が可能になったことや、心因性視覚障害の診断は臨床の場では大変苦慮することが多々あるが、片眼性の同疾患の場合はRAPDxを用いて他覚的にRAPDが陰性であることを確認できれば診断に大変有用であるということが新たな利点として判明した。今後は引き続き外傷性視神経症と虚血性視神経症の症例を集めることを行いつつ、視神経炎の改善過程の症例においてもRAPDxを施行することを並行して行ってこうと思っている。本研究は、外傷性視神経症や虚血性視神経症などの難治性視神経疾患に対して経角膜電気刺激治療の他覚的、定量的評価を瞳孔記録計RAPDxを用いて行うことを目的とした研究だが、初年度ほどではないものの、この1年間も難治性視神経症である外傷性視神経症や虚血性視神経症の症例の受診は期待したほどの受診数ではなかったため、残念ながら今のところ実績はあまりない。しかし初年度と同様に、視神経炎の改善過程の評価や心因性視覚障害の診断については非常に有用であり、こちらも少ないながらも症例を積み重ねている。来年度も引き続き外傷性視神経症や虚血性視神経症の症例を集めていく予定である。この1年で外傷性視神経症は3例、虚血性視神経症は5例受診され、初年度ほど少なくはないが、目標とした症例数にはとどいていない。上記症例全例に経角膜電気刺激治療を行い、その前後にRAPDxでの評価を行ったが、今のところ著明に視力改善した症例や、RAPDxでのscore値で改善を認めた症例はほぼ皆無であったのが実情である。難治性視神経症である外傷性視神経症や虚血性視神経症は現在のところ著効する治療法は未だ確率されていない。本研究は、外傷性視神経症や虚血性視神経症などの難治性視神経疾患に対して経角膜電気刺激治療の他覚的、定量的評価を瞳孔記録計RAPDxを用いて行うことを目的とした研究だが、昨年時と比較すると症例数は少し増えたことは進展と考える。しかし経角膜電気刺激治療の治療効果としては残念ながら外傷性視神経症、虚血性視神経症のどちらの疾患でも統計学的な有意差は認められていないのが現状である。予定よりもう一年本研究を延長し、さらなる症例の蓄積を考えている。この1年で外傷性視神経症は2例、虚血性視神経症は4例受診され、少しずつ症例数は増加しているものの、目標とした症例数にはとどいていない。上記症例全例に経角膜電気刺激治療を行い、その前後にRAPDxでの評価を行ったが、今のところ著明に視力改善した症例や、RAPDxでのscore値で有意な改善を認めた症例は残念ながらほぼ皆無であるのが実情である。

難治性視神経症である外傷性視神経症や虚血性視神経症は現在のところ著効する治療法は未だ確率されていない。当科では経角膜電気刺激治療(TES)といった新たな治療法をこれらの症例に対して行い、ある程度(疾患によっては40%)の症例で視機能が改善することを経験し、学会等にて報告した。しかし視機能改善は視力検査、視野検査といった自覚的検査での評価しかなく、他覚的かつ定量的に評価する方法を必要としていた。本研究は、外傷性視神経症や虚血性視神経症などの難治性視神経疾患に対してTESの他覚的、定量的評価を瞳孔記録計RAPDxを用いて行うことを目的とした研究だが、昨年時と比較すると症例数は少し増えたので、2017年11月に第55回神経眼科学会総会にて発表した。対象は片眼発症の外傷性視神経症5例と虚血性視神経症9例。両群とも発症から3ヶ月以上経過後にTESを1ヶ月毎に計3回行った。治療前および治療終了から1ヶ月後にRAPDxのamplitudescore(AS)とlatency score(LS)を測定した。治療前後の両群AS,LSについてt検定を用いて統計学的解析を行った。結果は、経角膜電気刺激治療の治療効果としては残念ながら外傷性視神経症群、虚血性視神経症群のどちらの疾患でも統計学的な有意差は認められなかった。しかし症例毎で見ると、少数例ではあるがAS値に改善が見られたので、他覚的評価でもTESが効果的である可能性が示唆され、興味深い結果であると考えた。科研費の研究期間は終了したが、今のところ特に外傷性視神経症例が少ないので今後も引き続き症例を増やして研究を続けていき、やがての論文報告を考えている。難治性視神経疾患に対してRAPDxを用い、経角膜電気刺激治療(TES)の他覚的、定量的治療評価を行った。対象は外傷性視神経症5例と虚血性視神経症9例。治療前および治療終了から1ヶ月後にRAPDxのamplitudescore(AS)とlatency score(LS)を測定し、治療前後の両群AS,LSについてt検定を用いて統計学的解析を行った。結果は、両群とも治療前後のAS,LSに統計学的な有意差は認められなかった。ただ症例毎で見ると、ASが明らかに低下した症例が外傷性視神経症例で1例、虚血性視神経症で2例存在した。少数例ではあるが他覚的評価でもTESが効果的である可能性が示唆された。外傷性視神経症、虚血性視神経症の症例のどちらもこの1年間に当科への受診がほとんどなかったことが1番の理由である。外傷性視神経症症例はゼロ、虚血性視神経症症例は1例のみであった。その1例も光覚なしの重症例であり、経角膜電気刺激治療を行い、その前後にRAPDxでの評価を行ったが、残念ながら治療後の視力も光覚なしのままであり、もちろんRAPDxの結果も治療前後に変化は認められなかった。しかし、現在両疾患ともに発症したばかりの症例が1例ずつおり、同意を得ることができればいずれ経角膜電気刺激治療を行い、その前後でのRAPDxの評価を行う予定である。引き続き外傷性視神経症と虚血性視神経症の症例を集めることを最優先に行っていこうと考えている。しかし両疾患は症例自体が少なく、今年度も症例不足の可能性も否定はできないので、引き続き新規の視神経炎症例についてもRAPDxを施行し、並行して症例を集めていく予定である。当初の計画では最終年度であるH28年度は、治療結果の解析に重きを置く予定とし目標症例数は定めていなかったが、H28年度も症例を集めることによって当初の計画の症例数に少しでも近づけるものと考えている。
バートルビーたち：「オフィス・フィクション」の諸相

今年度は、オフィス・フィクションをめぐる研究論文を3本発表した。1本目は国際論文、2本目は国内論文、3本目は紀要論文としてである。上記の論文が対象としている作家・作品はすべて異なる。そのように多様性を提示することで、本研究の副題ともなっている「オフィス・フィクションの諸相」を示すことが可能となった。特に国際論文において試論したように、オフィス・フィクションとゴシック小説の関係性を探ることで、オフィスをめぐる表象は、通常考えられている以上の議論領域であることを示すことができた。前年度までに収集した資料を活用しながら3本の論文を作成し、無事にすべて掲載することができた。特に国際論文を発表できたことは大きな成果であり、研究の方向性が間違っていなかったことが実証された。本来であれば最終年度であったが、一つのまとまった成果として示す時間を確保するために、延長を申請した次第である。これまでオフィス・フィクションの諸相として焦点を当ててきたのは、小説および映画であった。この他にも、絵画なども検討することで、より総合的に捉えていく予定である。例えば、エドワード・ホッパーの絵画(「夜のオフィス」、「ニューヨーク・オフィス」、「小さな町のオフィス」等)も小説の影響源として取り上げれていることから、注目していく。必要な場合は、ホッパーの作品集などを購入していきながら、研究成果をまとめていく予定である。本年度は、当初の計画どおりに、資料収集による基礎調査が主たる活動であった。具体的には、「オフィス・フィクション」の一端を担い、かつ本研究において最重要と位置づけるポストオフィス・ワーカーとしての〈バートルビーたち〉に関する資料収集を行った。書写人バートルビーの前職はポストオフィス・ワーカー、つまり郵政省管轄の職員である。しかし、これまでの研究では国家公務員であったことの重要性は軽視されてきた。彼の高度なリテラシーはポストオフィスで涵養され、“I would prefer not to"などに代表される否定的言動はポストオフィスからの解雇によると推測できる。すると本人を取り巻く文脈として、初代郵政長官を務めたベンジャミン・フランクリン、ポストオフィスに対して反体制的な『競売ナンバー49の叫び』を書いたトマス・ピンチョン、郵便局員としての長年の経験に基づいて『ポスト・オフィス』を書いたチャールズ・ブコウスキーらによる〈バートルビーたち〉が浮上する。それら作家および作品に関する資料と合わせて、ポストオフィスの歴史等についての文献(たとえばDavid M. HenkinによるThe Postal Age: The Emergence of Modern Communications in Nineteenth-Century Americaや、当該年度に出版されたWinifred GallagherによるHow the Post Office Created America: A History)も参照することで、〈バートルビーたち〉の存在を作品の内外から検証する準備を進めることができた。研究実績の概要で述べたとおり、作家および作品に関する資料収集は概ね順調に進んでいる。絶版により入手できない文献(たとえばTheodore PrattによるThe Barefoot Mailman)については、インターライブラリー・ローンを活用して対応した。本年度は、当初の計画どおりに、前年度の調査に基づく研究を行えた。具体的には、審査論文を作成し、所属学会の会誌に掲載された。以下は、その概要である。本稿は、チャールズ・ブコウスキーのデビュー作『ポスト・オフィス』を仕事小説として読み直すことで、作者の私生活の投影として読まれることが圧倒的に多い本作へ新たなアプローチを試みる。本作が出版された1971年、郵政省から郵便事業が移管されて郵政公社が発足し、待遇や労働環境の改善などが行われたが、すでに前年に退職していた作者は、過酷な郵便業務について直截的に描く。入局するまでは職を転々とした作者が、そのような業務を10年以上も行えたのは何故か。それが本稿の核心となる問いである。その一つの答えが、作者にとって郵便業務は創作行為に通じていたということである。例えば、迅速に配達するという彼の姿勢は、簡潔に伝達するという彼の詩作に通じる。そして配達員(外勤)から事務員(内勤)へと変わったときも、郵便と創作は通底していた。彼に求められたのは、多くの郵便物を一度の仕分けで行うということである。個々を早く届けるという業務から一回で多く分けるという業務への転換は、詩人から小説家への転身と重なる。当時の作者は、個々の読者に向けて詩作を行うことから、一般の読者に向けて小説を書くことへと関心が移っていた。その関心は、仕事を外勤と内勤という両面から捉え、可能な限り一般の仕事として提示し、広範な読者層を想定していたことに表れている。このように郵便業務は創作行為と深い関係があるが、郵便それ自体がアメリカ文学で重視されることは殆どなかった。しかし、「バートルビー」を含めて少数ながら郵便をめぐる小説は存在する。本稿の結論では、それら作品の再評価を行いながら『ポスト・オフィス』との文脈化を図ることで、仕事小説かつ郵便小説としての本作の重要性を説く。研究実績の概要で述べたとおり、前年度の調査に基づき、研究論文を作成し、掲載するに至った。この成果に基づき、更にポストオフィスをめぐる作品群および先行研究を調査・収集している。絶版などにより入手が困難な文献や資料は、インターライブラリー・ローンなどを活用して対応している。

そのように多様性を提示することで、本研究の副題ともなっている「オフィス・フィクションの諸相」を示すことが可能となった。特に国際論文において試論したように、オフィス・フィクションとゴシック小説の関係性を探ることで、オフィスをめぐる表象は、通常考えられている以上の議論領域であることを示すことができた。前年度までに収集した資料を活用しながら3本の論文を作成し、無事にすべて掲載することができた。特に国際論文を発表できたことは大きな成果であり、研究の方向性が間違っていなかったことが実証された。本来であれば最終年度であったが、一つのまとまった成果として示す時間を確保するために、延長を申請した次第である。研究実績の概要で示した着想および資料に基づき、現在は審査付きの論文として学会に投稿する用意を進めている。そうすることで、研究の具体的成果を適宜示していく予定である。研究実績の概要で得た知見に基づき、今後は更なる資料収集を行いながら「郵便小説」を探究していく。更には審査付きの論文として学会に投稿し、研究の具体的成果を適宜示していく予定である。これまでオフィス・フィクションの諸相として焦点を当ててきたのは、小説および映画であった。この他にも、絵画なども検討することで、より総合的に捉えていく予定である。例えば、エドワード・ホッパーの絵画(「夜のオフィス」、「ニューヨーク・オフィス」、「小さな町のオフィス」等)も小説の影響源として取り上げれていることから、注目していく。必要な場合は、ホッパーの作品集などを購入していきながら、研究成果をまとめていく予定である。本年度は既存の研究に関する資料収集が主であった。次年度は、それら資料のデータベース化等を行うための機器が必要となる。当初に計画していた「オフィス・フィクション」研究を、当該年度においてはポスト・オフィスをめぐる「オフィス・フィクション」研究へと特化したことから、計画していた図書や物品の購入数が減じた為。研究成果を示すべき最終年度であったが、さらなる研究の方向性を発見したことにより、次年度まで延長することになった。上記で述べたデータベース化を行う機器に加えて、次年度以降に出版予定の文献等も必要に合わせて購入していく予定である。
歯周炎症抑制のターゲット蛋白としてのカベオリン-1の有用性

リソソーム酵素であるカテプシンB,Lは結合組織を破壊することが知られており,私たちは,インターロイキン6(IL-6)によってヒト歯肉線維芽細胞(HGFs)のカテプシン産生を誘導すること,また,その産生が細胞膜蛋白カベオリン-1-JNK-AP-1経路を介していることを報告した(Yamaguchi et al, J Cell Physiol,2008)。血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は強力な血管新生能を有し,結果的にangiogenesisと呼ばれる炎症の増悪を導くサイトカインである。私たちは,IL-6が可溶性IL-6レセプター(sIL-6R)の存在下において,HGFsのVEGF産生性を亢進し,歯周病の悪化へと進展する病態メカニズムを提唱してきた。今回,HGFsを中心とした歯周炎の治療ターゲットとして,細胞内領域の標的分子としては,カベオリン-1を選択し,細胞外領域の標的分子として,IL-6/sIL-6R複合体と3量体を形成してIL-6作用のアンタゴニスト機能を有する分泌蛋白の可溶性gp130(sgp130)を選択した。本研究では,これまで歯周炎の病態への関与を解明してきたカベオリン-1と新たに標的分子としたsgp130によって,IL-6誘導性カテプシン産生およびVEGF産生を抑制する治療戦略を探ることを目的としている。その実施状況を報告する。1.IL-6誘導性カテプシンB,Lの細胞外への分泌に及ぼすカベオリン-1発現抑制およびsgp130の影響カベオリン-1発現抑制およびsgp130を添加したHGFsを用いて,IL-6/sIL-6Rで刺激した後,培養上清を回収し,ウエスタンブロット法によりカテプシンを検出した。2.IL-6誘導性VEGF産生性に及ぼすカベオリン-1発現抑制およびsgp130の影響上記1と同様のHGFsを用いて,IL-6/sIL-6Rで刺激した後,培養上清を回収し,ELISAキットを用いてVEGF量を測定した。HGFsにおけるカベオリン-1の発現抑制,あるいはsgp130の添加によって,IL-6誘導性の細胞外へのカテプシン分泌およびVEGF産生は抑制された。このことは,IL-6による歯周病悪化を制御し得る新規の治療戦略として,HGFsを標的とした細胞内外の両領域におけるカベオリン-1およびsgp130が有効な標的分子である可能性を示唆する。歯周病は口腔細菌の感染によって発症する炎症性疾患である。また,炎症性サイトカインは複雑にネットワークを形成して,歯周組織破壊を起こすことがしられている。我々は,インターロイキン6(IL-6)が可溶性IL-6レセプター(sIL-6R)と複合体を形成して,ヒト歯肉線維芽細胞(HGFs)に作用し,VEGFの産生を促進させることを報告した(Naruishi et al.,2003)。すなわち,IL-6は歯周病の悪化をきたす炎症性サイトカインであると考えられる。リソソーム酵素カテプシンB,Lは結合組織を破壊する酵素である。近年,細胞膜蛋白であるカベオリン-1が,様々な炎症性サイトカインの刺激伝達系を修飾して炎症反応を制御することが明らかになってきた。したがって,本研究では,歯周病悪化のメカニズムの一端を明らかにすることを目的に,カベオリン-1が歯周炎の病態に関与するかどうかを探り,将来,カベオリン-1を標的とした歯周炎症制御の臨床応用の可能性を見出すことを目標として研究をすすめてきた。1.刺激伝達系の解明カベオリン-1 siRNAを導入したHGFsを用いて,IL-6/sIL-6Rで刺激した後,MAPK系のリン酸化の程度をウエスタンブロット法により解析した。IL-6は,HGFsのp44/42MAPKおよびJNKのリン酸化を促進し,その下流のAP-1を活性化した。2.カテプシンB,L発現の検出と活性の測定上記1の細胞を用いて,IL-6で刺激した後のカテプシンB,L発現の検出と活性の測定を行った。IL-6は,HGFsのカテプシンB,L発現を増強し,その活性を亢進した。上記1,2の結果は,カベオリン-1 siRNAを導入した細胞において有意に抑制された(p<0.05)。HGFsにおいてIL-6はカベオリン-1-JNK-AP-1経路を介してリソソーム酵素カテプシンB,L産生を促進することが明らかになった。このことは,カベオリン-1が,IL-6が関わる歯周病の病態形成に関与することを示し,カベオリン-1の産生を制御することで歯周病の病態を変化できる可能性を示唆する。

私たちは,IL-6が可溶性IL-6レセプター(sIL-6R)の存在下において,HGFsのVEGF産生性を亢進し,歯周病の悪化へと進展する病態メカニズムを提唱してきた。今回,HGFsを中心とした歯周炎の治療ターゲットとして,細胞内領域の標的分子としては,カベオリン-1を選択し,細胞外領域の標的分子として,IL-6/sIL-6R複合体と3量体を形成してIL-6作用のアンタゴニスト機能を有する分泌蛋白の可溶性gp130(sgp130)を選択した。本研究では,これまで歯周炎の病態への関与を解明してきたカベオリン-1と新たに標的分子としたsgp130によって,IL-6誘導性カテプシン産生およびVEGF産生を抑制する治療戦略を探ることを目的としている。その実施状況を報告する。1.IL-6誘導性カテプシンB,Lの細胞外への分泌に及ぼすカベオリン-1発現抑制およびsgp130の影響カベオリン-1発現抑制およびsgp130を添加したHGFsを用いて,IL-6/sIL-6Rで刺激した後,培養上清を回収し,ウエスタンブロット法によりカテプシンを検出した。2.IL-6誘導性VEGF産生性に及ぼすカベオリン-1発現抑制およびsgp130の影響上記1と同様のHGFsを用いて,IL-6/sIL-6Rで刺激した後,培養上清を回収し,ELISAキットを用いてVEGF量を測定した。HGFsにおけるカベオリン-1の発現抑制,あるいはsgp130の添加によって,IL-6誘導性の細胞外へのカテプシン分泌およびVEGF産生は抑制された。このことは,IL-6による歯周病悪化を制御し得る新規の治療戦略として,HGFsを標的とした細胞内外の両領域におけるカベオリン-1およびsgp130が有効な標的分子である可能性を示唆する。
高分子の流動下での緩和

本研究は流動下での高分子の緩和を明らかにすることを目的とした.ポリイソプレンに対する流動下での粘弾性緩和/誘電緩和実験では,均一なせん断流動場の元で誘電緩和が加速されないことを示した.この結果を説明するため異方性で流動速度に依存して低下する摩擦を考えた.この摩擦の低下は伸長流動後の応力緩和から確認され,また摩擦を考慮した分子モデルは高速流動下での粘弾性をよく説明した.本研究は流動下での高分子の緩和を明らかにすることを目的とした.ポリイソプレンに対する流動下での粘弾性緩和/誘電緩和実験では,均一なせん断流動場の元で誘電緩和が加速されないことを示した.この結果を説明するため異方性で流動速度に依存して低下する摩擦を考えた.この摩擦の低下は伸長流動後の応力緩和から確認され,また摩擦を考慮した分子モデルは高速流動下での粘弾性をよく説明した.本研究は流動下での高分子の緩和を明らかにすることを目的とする.具体的には,1)ポリイソプレンに対する流動下での粘弾性緩和/誘電緩和実験,2)粗視化分子モデルである3次元スリップスプリングモデルの開発,により,流動下での高分子の運動を分子レベルで解明する.本年度は,1)においては,試料を作成し,流動下での粘弾性緩和測定をsuperposition法(定常せん断流動場に微小変形を重ねあわせて粘弾性緩和を測定する方法)で試行した.まずレオメーターの改造が不要なparallel superposition法(定常せん断流動場と微小変形の方向が同じ方法)で試行したところ,緩和の加速を観測した.また流動場の均一性を確認するためにparticle tracking velocimetry(微粒子を分散させて速度場を直接観察する)を行った.その結果,parallel superposition法により緩和の加速が観測された条件では,流動場の均一性が担保されることを確認した.さらに,条件によっては先行文献にあるシアバンディングも観測されることを碓認した.シアバンディングについては流体計算からも条件を検討した.一方,2)においては,申請者が開発しているプリミティブチェーンネットワークモデル(からみあいだけで系を記述するモデル)の検証を行い,高速流動下で形態緩和の予測に問題があることを確認した.一方で,高速流動下において,分子の摩擦係数が変化する場合があることを見いだし,報告した.あわせてスリップスプリングモデルの3次元拡張(Rouse鎖をスリップするバネで接続したモデル)を理論的に定式化し,シミュレーションプログラムの作成と試行を開始した.本研究は流動下での高分子の緩和を明らかにすることを目的とする.具体的には,1)ポリイソプレンに対する流動下での粘弾性緩和/誘電緩和実験,2)粗視化分子モデルである3次元スリップスプリングモデルの開発,により,流動下での高分子の運動を分子レベルで解明する.本年度は,1)においては,定常せん断流動下においてポリイソプレン溶液に対するparticle rracking velocimetry法を用いて流動を可視化し,同じ条件で誘電緩和とレオロジーを測定した.その結果,測定範囲では均一なせん断場となっていることを確認した.これにより,直鎖高分子の流動中の誘電緩和に見られる緩和の非加速性は,せん断場の不均一性(シアバンドやスリップなど)によるものでないことを確定させた.結果はMacromolecules誌に掲載された.一方,2)においては,スリップスプリングモデルの3次元拡張(Rouse鎖をスリップするバネで接続したモデル)をシミュレーションに実装,数値積分法を改良してせん断下での計算を可能とした.計算の結果,スリップするバネの密度を減少させる,すなわち,からみあい点間に存在するRouseビーズの数を増やすと,流動下での誘電緩和が影響される結果が得られた.本研究は流動下での高分子の緩和を明らかにすることを目的とする.流動の効果で分子の緩和が加速されるとする理論が提案されている一方,測定量によっては緩和の加速が観測されない場合があり,統一的な理解がなされていない.本研究は1)ポリイソプレンに対する流動下での粘弾性緩和/誘電緩和実験,2)粗視化分子モデルである3次元スリップスプリングモデルの開発,により,流動下での高分子の運動を分子レベルで解明することを目論んでいる.本年度で特筆すべき成果として,本研究課題において特に重要な3次元スリップスプリングモデルの開発に成功したことがあげられる.(Uneyama & Masubuchi, J. Chem. Phys. (2012) 137, 154902).さらにモデルの構造をチェックするために別の計算手法においても妥当性を検証した(Langeloth et al, J. Chem. Phys. (2013) 138, 104907).この他,粗視化レベルの低い模型での計算機シミュレーションにより大変形下で分子摩擦の変化があることを実証(Masubuchi et al,日本レオロジー学会誌(2013) 41, 33),先に開発済みの粗視化モデルにおいて分子間の相関が無視できないことを報告(Masubuchi & Sukumaran,日本レオロジー学会誌(2013) 41, 1),からみあいの少ない系での大変形下での緩和メカニズムを検討(Furuichi et al,日本レオロジー学会誌(2013) 41, 13)を行なった.これらの知見を今後統合する.一方,実験面は予備的な検討にとどまっている.当初の計画をほぼ達成しているため,おおむね順調に進展していると判断できる.25年度が最終年度であるため、記入しない。

本年度の研究実績概要にあげたように,本研究で最も重要な3次元スリップスプリングモデルの開発に成功した(Uneyama & Masubuchi, J. Chem. Phys. (2012) 137, 154902)(Langeloth et al, J. Chem. Phys. (2013) 138, 104907).今後モデルの細部の検討が必用ではあるが,骨格となるモデルの構築が予定通り進んだことによって,研究上の壁はひとつ乗り越えたといってよい.今後の研究も予定通り遂行できる見込みとなった.計画通り遂行する.25年度が最終年度であるため、記入しない。
農薬の慢性毒性の評価に関する総合的研究

2年間にわたり、下記の分担項目について検討し、それぞれ興味のある知見を得た。(1)農薬の曝露状態の評価:各種作物に対する種々の農薬散布時における暴露実態調査成績より、それぞれの全身付着量を推定し被爆状態の評価を行った(吉田)。(2)動物実験からみた慢性毒性の評価:内外の文献より農薬の慢性毒性評価に関わる動物実験の現状を明らかにし、慢性毒性試験方法の内容について考察を加えた(戸部)。(3)農薬の吸入毒性の評価:曝露チャンバーを用いアセフェート剤のミストを発生・導入し実験動物における農薬の吸入毒性の評価を行い、慢性毒性指標を検索した(安藤)。(4)有機燐の慢性毒性の実験的評価:遅発性神経毒性の試験法として、従来のニワトリに代えてウズラを実験動物として確立し、さらに経口投与よりも経皮投与の方が急性毒性を抑えて遅発性神経毒性を強く発現させる優れた方法であることを明らかにした(木根渕)。(5)皮膚障害の評価:症例解析から見た慢性的皮膚障害の評価を行った。また、農業従事者および農薬使用経験のない被験者に対する農薬によるパッチテスト成績をまとめ、皮膚アレルギーのバックグラウンドを検討した(松下)。(6)農薬の慢性毒性の臨床医学的評価:農薬による慢性中毒あるいは慢性的障害と診断された臨床例を内外の文献より収集し、使用農薬、病像、検査所見等について分析し、農薬散布者の健康異常診断に必要な基礎的問診項目および検査項目の案を提示した(松島)。(7)農薬の慢性毒性の疫学的評価:農薬の健康影響に関する疫学的研究に関して収集した文献について、疫学調査方法論の立場から問題点を明らかにした(柳川)。農薬の慢性毒性の評価に関して、下記の分担項目に関するデータをそれぞれ集積・検討し、それぞれ興味ある知見を得た。(1)農薬の曝露状態の評価:農薬散布作業による作業者の破曝状態のデータを作物別に、一定面積当たりに整理し、各種農薬の急性経皮毒性別の評価を試みた。また保護具の装着効果について検討した(吉田)。(2)動物実験からみた慢性毒性の評価:有機燐系殺虫剤を事例としてヒトの慢性中毒の予知に資する動物実験の評価を行うべく、ヒト及び動物への有機燐系殺虫剤の慢性影響について文献調査を行った(戸部)。(3)農薬の吸入毒性の評価:動物実験により、微粒子状農薬-メチダチオンFD-の吸入後の回復過程を、生化学的側面と組織化学的側面より追跡し、慢性毒性指標を検索した(安藤)。(4)有機燐の慢性毒性の実験的評価:遅発性神経毒性試験法に関して従来のニワトリに代えてウズラを本毒性検出のための実験動物として用い、基準となる投与方法の確立を試みた(木根淵)。(5)皮膚障害の評価:症例解析からみた慢性的皮膚障害の評価を行った。また農薬使用経験のない被験者に対する農薬によるバッチテスト成績をまとめ、皮膚アレルギーのバックグラウンドを検討した(松下)。(6)農薬の慢性毒性の臨床医学的評価:農薬による慢性中毒あるいは慢性的障害と診断された臨床例を内外の文献より収集し、使用農薬・病像、検査所見等について解析した。今年度は主としてその中で最も多くみられた神経・精神障害について分析した(松島)。(7)農薬の慢性毒性の疫学的評価:農薬の健康影響について疫学的研究に関する過去5年間の海外文献を収集し、これらの文献を疫学調査方法に従い分類・解析した(柳川)。前年度に引き続き農薬の慢性毒性の評価に関して、下記の分担項目についてデータを集積・検討し、それぞれ興味ある知見を得た。(1)農薬の曝露状態の評価:8県38地域で得られた農薬散布時の被爆状態調査成績148例について全身付着量を推定し、作目別、身体部位別に評価を行った(吉田)。

(2)動物実験からみた慢性毒性の評価:内外の慢性毒性試験方法の内容を検索し、農薬の慢性毒性評価に関わる動物実験の現状を明らかにした(戸部)。(3)農薬の吸入毒性の評価:曝露チャンバーを用い、実験動物における農薬の吸入暴露影響を検討した(安藤)。(4)有機燐の慢性毒性の実験的評価:遅発性神経毒性の試験法に関して基準となる投与方法を検討し、経口投与よりも経皮投与の方が急性毒性を抑えて遅発性神経毒性を強く発現させる優れた方法であることを証明した(木根渕)。(5)皮膚障害の評価:農業従事者に対する農薬によるパッチテスト成績をまとめ、皮膚反応に及ぼす要因について検討した(松下)。(6)農薬の慢性毒性の臨床医学的評価:農薬による慢性中毒あるいは慢性的障害と診断された臨床例を内外の文献より収集し、使用農薬、病像、検査所見について解析した。今年度は主として肺障害、血液障害、肝障害、胃腸障害について分析した(松島)。(7)農薬の慢性毒性の疫学的評価:農薬の健康影響に関する疫学的研究に関して収集した文献のうち代表的なコホート研究5件および患者対照研究3件について、疫学調査方法論の立場から問題点を明らかにした(柳川)。
体節の繰り返し構造を生み出す分子機構

脊椎動物の体節形成における分子時計の実体とメカニズムを解明するため、Mesp2を含めたNotchシグナリング関連遺伝子の動態・機能と分子時計の関係について解析を進めた。マウス胚未分節中胚葉で、double in situ hybridization、左右に二分した組織片等のin situ hybridizationにより各Notchシグナリング関連遺伝子の発現領域の位置関係とその変化を詳細に解析した結果、Mesp2とDll1の発現は、まず1体節分以上の幅広い領域で重なっており、次いで共に前方に縮小し部分的に重なった状態になり、最後にMesp2は前半部に、Dll1は後半部にと分離するという複雑なパターンをとると考えられた。体節の前後極性の形成におけるDll1とMesp2の遺伝学的相互作用を解析した結果、Dll1がDll1自身とMesp2の発現を誘導し、Mesp2がDll1の発現を抑制するというフィードバックループが、前後極性の繰り返しパターンの形成に必須であることが示唆された。また後半部のマーカー遺伝子Uncx4.1はこれまでDll1の下流に位置づけられており、我々もMesp2はDll1の発現抑制を介してUncx4.1の発現を抑制していると考えてきたが、今回Mesp2はDll1とは独立にUncx4.1の発現を直接抑制していることが明らかになった。ただし、Uncx4.1の発現レベルはMesp2ノックアウトマウスの方がダブルノックアウトマウスよりも明らかに高いことから、Mesp2とは関係なくDll1がUncx4.1の発現を誘導する経路も存在することがわかった。