hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
本研究では,対象シーンに関する知識,各種センサ情報の特質,及び現在の研釈状況に応じて,明度情報・距離情報などの多種の視覚情報の解析結果を,相互に参照しながら,シーンの解釈を進めるセンサ情報の新しい統合法(知的統合)を提案し,実験した。前年度までの成果として,多種のセンサ情報を利用した個々の対象に対する柔軟な幾何モデリングが,対象の抽出,環境に対する空間推論などに役立つことが分かった。そこで,本年度は,これらの手法を多種の物体クラスに拡張し,複雑な屋外シーンを対象として,多種センサ情報から,個々の物体の抽出,幾何構造の決定と高精度化,未探索部分に対する空間推論など,移動ロボットの視覚における知的統合の基本原理の実証した。平成4年度の研究成果は,以下の通りである。前年度は,自動車に対する柔軟な幾何モデルによる実験しか行っていないので,これを多種の物体クラスに拡張し,複数クラス複数物体を含むシーンを対象として,統合アルゴリズムを開発し,モデル駆動型による空間推論方式を確立した。センサ情報としては,ステレオカラー画像を用いる場合と,密な距離画像と濃淡画像の組合せによる場合とで実験した。前者では,ステレオ距離情報が疎らなため,カラー情報との統合利用により,シーンの分割及び,視雑空間での平面パッチの抽出,高精度化の実験を行なった。後者では,距離情報から得られる平面パッチセグメントの面の信頼性の組合せから,内部自由度をもつモデルのパラメータを推定し,物体認識の定量化を試みた。モデルとして自動者以外に,屋外の建物などを対象とした。また,いくつかのシーンに対して本手法を適用して,多種視覚情報の知的統合の効果を評価し,アルゴリズムを改良した。本研究では、対象シ-ンに関する知識、各種センサ情報の特質、及び現在の解釈状況に応じて、明度情報・距離情報などの多種の視覚情報の解析結果を、相互に参照しながら、シ-ンの解釈を進めるセンサ情報の新しい統合法(知的統合)を提案し、実験している.平成3年度の研究成果は,以下の通りである.(1)屋外ステレオカラ-画像の解析:多種視覚情報として、屋外のステレオカラ-画像を入力し、それらの初期解析と統合実験を行った。内容は、ステレオ画像から得られる距離情報を、カメラパラメ-タを利用して、地面からの高さ情報に変換し、地面とその上にある物体のそれぞれに属するエッジに分離した。次に、カラ-情報を用いて画像の領域分割を行い、先に求めた物体のエッジの高さ情報と統合することにより、物体領域と思われるシ-ン中の専有空間を抽出した。(2)対象物体クラスの柔軟な幾何モデルによる幾何構造の決定:対象物体のクラスの形状変化を吸収できる柔軟な幾何モデル(パラメトリックモデル)を利用して、物体の各部分の幾何パラメ-タを決定した。まず、シ-ン中から得られる幾何プリミティブのパラメ-タとその信頼性分布を表現する。次に、モデル中に表された対応すると思われる部分のパラメ-タの存在可能範囲を明らかにし、この存在可能範囲のなかで、信頼性分布がもっとも多く含まれるように、シ-ン中の物体の幾何構造を決定する。例として自動車のクラスを対象として、実験を行い、ほぼ良好な結果をえた。尚、これらの実験は購入したモノクロワ-クステ-ション上で行った。本研究では、対象シーンに関する知識、各種センサ情報の特質、及び現在の解釈状況に応じて、明度情報・距離情報などの多種の視覚情報の解析結果を、相互に参照しながら、シーンの解釈を進めるセンサ情報の新しい統合法(知的統合)を提案し、実験した。前年度までの成果として、多種のセンサ情報を利用した個々の対象に対する柔軟な幾何モデリングが、対象の抽出、環境に対する空間推論などに役立つことが分かった。そこで、本年度は、これらの手法を多種の物体クラスに拡張し、複雑な屋外シーンを対象として、多種センサ情報から、個々の物体の抽出、幾何構造の決定と高精度化、未探索部分に対する空間推論など、移動ロボットの視覚における知的統合の基本原理を実証した。平成4年度の研究成果は、以下の通りである。
前年度は、自動車に対する柔軟な幾何モデルによる実験しか行っていないので、これを多種の物体クラスに拡張し、複数クラス複数物体を含むシーンを対象として、統合アルゴリズムを開発し、モデル駆動型による空間推論方式を確立した。センサ情報としては、ステレオカラー画像を用いる場合と、密な距離画像と濃淡画像の組合せによる場合とで実験した。前者では、ステレオ距離情報が疎らなため、カラー情報との統合利用により、シーンの分割及び、視差空間での平面パッチの抽出、高精度化の実験を行なった。後者では、距離情報から得られる平面パッチセグメントの面の信頼性の組合せから、内部自由度をもつモデルのパラメータを推定し、物体認識の定量化を試みた。モデルとして自動者以外に、屋外の建物などを対象とした。また、いくつかのシーンに対して本手法を適用して、多種視覚情報の知的統合の効果を評価し、アルゴリズムを改良した。
金属表面近傍の水素位置の可視化

■この研究目的は、材料表面および近傍の水素の存在位置を走査型電子顕微鏡レベルの分解能で可視化し、動的環境・顕微視野で水素の挙動を観察することで、粒界性格を考慮した水素脆化解釈を可能にするものである。水素の検出には電子遷移誘起脱離法(DIET法)を用いる。この手法で、構造材料の局所的な構造解析(結晶構造・結晶粒界性格・結晶方位)と水素透過とを、同一の空間分解能、共存ガス(酸素・窒素・水蒸気)等複数の温度領域で画像化し、対比する。■装置開発に関して、ショットキータイプの電子銃を備えた空間分解能の高い電子顕微鏡鏡筒を用いることで、オペランド水素顕微鏡(2号機)の筐体である真空容器と電子顕微鏡、試料ホルダーを設計、作製した。また、筐体内にDIETイオンの検出部分を組み込んだ。2019年度も装置開発を継続し、外部の操作系(電子顕微鏡とイオン検出の信号の取り合いなど)を完成させる。■DIET測定に関しては、本年度は既存の試作機で行い、水素放出を低減する表面処理(緻密な酸化クロムの偏析膜)を行ったステンレス鋼からの局所的な水素放出を確認した。酸化クロムの評価の関連論文を発表し、また、水素については拡散挙動等の解釈が複雑であることから、別の論文として投稿中である。また、構造材料であるステンレス鋼薄板の平面から重水素を供給し、局所的な水素の透過・放出をDIET測定についても、既存の試作機を利用しての実験ではあるが、測定のパラメータを最適化し画像をクリアにすることによって、同一視野内のオーステナイトの母材結晶粒部分と、マルテンサイト転位を含む結晶粒での拡散係数をそれぞれ算出することに成功した。既存の装置での測定ではあるが、測定パラメータを最適化したことによりクリアな画像データを取得することができ、その画像を元に拡散係数を求める、画像解析を行う、などのテストができた。一部のデータについては、学会発表済みである。超高真空容器である筐体と検出器などの準備も滞りなく進んでいるため、今後(2019年度)は、外部プログラム等の完成に専念することができるようになった。また、完成した高分解能のオペランド水素顕微鏡の2号機での測定結果と解析には、2018年度に行ったテスト解析の結果を踏まえた、一段階詳細な解析作業が可能になる。定量化を行うための、標準コンダクタンスエレメントを用いた水素透過量実測値と、DIET信号の強度との比較実験が遅れているため、2019年度はじめにこれを行う。また、ショットキー鏡筒のオペランド水素顕微鏡の2号機を完成させる。既存の1号機と2号機で、同一の試料ホルダーを共有できるよう、ホルダー部分だけで対応できない部分は、装置側にフィードスルーを付加することなどで調整する。すでに着手している多変量解析手法を用いた画像解析を、さらにすすめる。

既存の1号機と2号機で、同一の試料ホルダーを共有できるよう、ホルダー部分だけで対応できない部分は、装置側にフィードスルーを付加することなどで調整する。すでに着手している多変量解析手法を用いた画像解析を、さらにすすめる。
関節リウマチの真の寛解とは?:疾患活動性、高感度画像、分子生物学から考察する

自己抗体と手指関節MRI骨髄浮腫陽性の早期関節炎を対象として、関節リウマチ(以下、RA)の真の寛解を解明する研究を行った。抗リウマチ治療によりRA進展が抑制された。治療によるMRI骨髄浮腫の著明な減少は、治療中止後12ヶ月間の寛解維持を可能とし、骨関節破壊抑制と強い相関を示した(rs=0. 65, p<0. 05)。RAにおいて末梢血制御性T細胞の割合は疾患活動性と逆相関を示し、寛解状態では活動期よりも高かった。高感度関節画像検査と免疫学的実験手法を組み合わせ、関節リウマチ(以下、RA)の真の寛解と病態を解明する。自己抗体(IgM-RFもしくは抗CCP抗体)と手指関節MRI骨髄浮腫陽性の診断未確定関節炎(以下、UA)および発症6ヶ月以内の早期RA対象の前向き早期治療介入研究を遂行中である。登録症例中、12カ月間経過観察可能であったUAは13症例であった。RAへの移行は7症例(54%)、疾患活動性ではDAS28-ESR寛解到達は7症例(54%)、DAS28-CRP寛解到達は9症例(69%)、CDAI寛解到達は8症例(61%)であった。治療開始薬は基本的にMTXでTNF製剤併用を要したのは2症例(15%)であった。経過中、疾患活動性は初診時よりも4080%低下、炎症マーカーであるCRP、ESR、MMP-3は4070%減少、自己抗体では抗CCP抗体は上昇、IgM-RFは20%低下した。手指関節MRI骨髄浮腫スコアが治療前の1/3以下まで改善した8症例ではModified Genant-Sharp scoreによる骨関節破壊が認められなかったが、そうでなかった5症例は80%が進展した(p<0.01)。骨髄浮腫スコア改善によりRAへの移行は減少傾向を認めたが、寛解率は有意差を認めなかった。初診時の骨髄浮腫は将来のX線関節破壊の強力な予測因子であり、治療による顕著な改善はX線関節破壊を抑制した。関節パワードップラー超音波検査は疾患活動性(DAS-28、SDAI、CDAI)や血清VEGF、MMP-3値と相関を認めることが判明した。早期治療介入によりRA移行抑制効果が認められた。真の寛解の解明には今後のフォローが必要である。自己抗体(IgM-RFIもしくは抗CCP抗体)と手指関節MRI骨髄浮腫陽性の診断未確定関節炎(以下、UA).および発症6ヶ月以内の早期RA対象の前向き早期介入研究を遂行中である。登録症例中13症例を解析した。12ヶ月間経過観察し、RAへの進展が7症例(54%)、疾患活動性の寛解到達はDAS28-ESRで7症例(54%)、DAS28-CRPで9症例(69%)、CDAIで8症例.(61%)、SDAIで7症例(54%)であった。治療開始薬は基本的にMTXでありTNF製剤併用を要したのは2症例(15%)であった。経過中、疾患活動性は40-80%低下、炎症マーカーのCRP、ESR、MMP-3は40-70%減少、自己抗体では抗CCP抗体は上昇、IgM-RFは20%低下した。8症例(61%)では手指関節MRI骨髄浮腫スコアが初診時の1/3以下まで減少した。治療による著明なMRI骨髄浮腫スコアの減少は骨関節破壊を抑制(p=0,007)、かつ強い相関を示した(rs=0,65、p=0,031)。5症例(38%)においてMRI骨髄浮腫スコアが初診時の1/3以下まで減少し、抗リウマチ治療を中止した。12ヶ月フォロー中1例ドロップアウトしたが、4例は寛解が維持でき骨関節破壊も認めなかった。また、活動性RAの末梢血における制御性T細胞の割合は、寛解状態のRAや健常者よりも低く、CD4+CD25(high)CD127(lgw/-)制御性T細胞の頻度はDAS28やCRP、ESRと負の相関を示していた。早期治療介入によりRA進展抑制効果が認められた。MRI骨髄浮腫の著明な減少が寛解導入・維持に重要であった。今後もフォローが必要である。
研削砥石の弾性特性に関する研究

本研究では砥石・工作物間に発生する弾性変形現象に与える砥石の弾性特性に着目し,一粒々々の砥粒が結合剤によって結合されているという考え方に基づいて砥石をモデル化し,砥石の弾性特性を解析する手法を提案し,加工系の弾性特性を定量的に評価・利用することを目的としている.この研究は上記の目的に従って,砥石の弾性モデルの作成,砥粒を結合する結合剤の静剛性kの同定ならびにこれに基づいた砥石と工作物間の接触剛性の解析から構成されている.本年度は本研究の第一段階として平成11年度の予備的な研究で構築した砥粒が3次元的に配置したモデルに基づき,有限要素法を用いて砥石全体の弾性モデルを提案し,ばね定数kと砥石のマクロ的な縦弾性係数Eとの関係を解析的に明かにしている.また,この関係を利用して,すでに試作した3点曲げ試験器を用いて,砥石の3点曲げ試験から得られたマクロな縦弾性係数に基づいて結合剤のばね定数kを算出し,kとEならびにこれら両者から得られる砥石全体の弾性変形量を解析的に求め,砥石をマクロならびにミクロの観点から解析し考察した結果下記のことを明らかにした.1)同じ材料を結合剤として利用した場合のkの値は砥石の形状によらず一定の値を示し,またこの値は砥石の粒度すなわち結合剤の幾何学的な寸法に依存することを明らかにした.2)上述した結果に基づいて平板と砥石との接触部における砥石の弾性変形現象をマクロな観点から,またミクロな観点からも定量的に求め得ることを明らかにした.本研究では砥石・工作物間に発生する弾性変形現象に与える砥石の弾性特性に着目し,一粒々々の砥粒が結合剤によって結合されているという考え方に基づいて砥石をモデル化し,砥石の弾性特性を解析する手法を提案し,加工系の弾性特性を定量的に評価・利用することを目的としている.この研究は上記の目的に従って,砥石の弾性モデルの作成,砥粒を結合する結合剤の静剛性kの同定ならびにこれに基づいた砥石と工作物間の接触剛性の解析から構成されている.本年度は本研究の第一段階として平成11年度の予備的な研究で構築した砥粒が3次元的に配置したモデルに基づき,有限要素法を用いて砥石全体の弾性モデルを提案し,ばね定数kと砥石のマクロ的な縦弾性係数Eとの関係を解析的に明かにしている.また,この関係を利用して,すでに試作した3点曲げ試験器を用いて,砥石の3点曲げ試験から得られたマクロな縦弾性係数に基づいて結合剤のばね定数kを算出し,kとEならびにこれら両者から得られる砥石全体の弾性変形量を解析的に求め,砥石をマクロならびにミクロの観点から解析し考察した結果下記のことを明らかにした.1)同じ材料を結合剤として利用した場合のkの値は砥石の形状によらず一定の値を示し,またこの値は砥石の粒度すなわち結合剤の幾何学的な寸法に依存することを明らかにした.2)上述した結果に基づいて平板と砥石との接触部における砥石の弾性変形現象をマクロな観点から,またミクロな観点からも定量的に求め得ることを明らかにした.本研究では砥石・工作物間に発生する弾性変形現象に与える砥石の弾性特性に着目し,一粒々々の砥粒が結合剤によって結合されているという考え方に基づいて砥石をモデル化し,砥石の弾性特性を解析する手法を提案し,加工系の弾性特性を定量的に評価・利用することを目的としている.この研究は上記の目的に従って,砥石の弾性モデルの作成,砥粒を結合する結合剤の静剛性kの同定ならびにこれに基づいた砥石と工作物間の接触剛性の解析から構成されている.本年度は本研究の第一段階として平成11年度の予備的な研究で構築した砥粒が3次元的に配置したモデルに基づき,有限要素法を用いて砥石全体の弾性モデルを提案し,ばね定数kと砥石のマクロ的な縦弾性係数Eとの関係を解析的に明かにしている.また,この関係を利用して,すでに試作した3点曲げ試験器を用いて,砥石の3点曲げ試験から得られたマクロな縦弾性係数に基づいて結合剤のばね定数kを算出し,kとEならびにこれら両者から得られる砥石全体の弾性変形量を解析的に求め,砥石をマクロならびにミクロの観点から解析し考察した結果下記のことを明らかにした.1)同じ材料を結合剤として利用した場合のkの値は砥石の形状によらず一定の値を示し,またこの値は砥石の粒度すなわち結合剤の幾何学的な寸法に依存することを明らかにした.2)上述した結果に基づいて平板と砥石との接触部における砥石の弾性変形現象をマクロな観点から,またミクロな観点からも定量的に求め得ることを明らかにした.本研究では砥石・工作物間に発生する弾性変形現象に与える砥石の弾性特性に着目し,一粒々々の砥粒が結合剤によって結合されているという考え方に基づいて砥石をモデル化し,砥石の弾性特性を解析する手法を提案することによって加工系の弾性特性を定量的に評価・利用することを目的としている.

この研究は上記の目的に従って,砥石の弾性モデルの作成,砥粒を結合する結合剤の静剛性kの同定ならびにこれに基づいた砥石と工作物間の接触剛性の解析から構成されている.昨年度は本研究の第一段階として平成11年度の予備的な研究で構築した砥粒が3次元的に配置したモデルに基づき,有限要素法を用いて砥石全体の弾性モデルを提案し,ばね定数kと砥石のマクロ的な縦弾性係数Eとの関係を解析的に明かにした.また,本年度はこの関係を利用して,砥石を回転させたときに各砥粒に作用する遠心力に着目し,有限要素法を用いて回転中の砥石半径の膨張量を定量的に解析し,これが工作物の寸法精度に及ぼす影響を考察した.いっぽう砥粒の質量を測定すると同時に回転中の砥石半径を実験的に求める手法を提案して,砥石の膨張量を実際に測定することにより,本研究で提案した解析手法の妥当性を実験的に確認した.本研究で得られた結論を以下に要約する.1)砥石が回転すると各砥粒にはわずかながら遠心力が作用し,この遠心力の作用によって砥石半径が膨張することを明らかにした.その遠心力は砥石の回転数によって異なり,通常の加工に用いるような加工条件においても1マイクロメートルオーダの膨張が生じることを明らかにした.2)上述した結果に基づき,研削加工に先立って行われるツルーイング・ドレッシングを加工に用いるのと同じ回転数で行うべきであることを示した.
確定拠出年金制度採用における規模要因の解明

現在までの分析の結果、規模変数が依然として非常に強いことが明らかとなっている。日本では大企業ほど確定拠出年金を採用しており、この点、アメリカ等の海外研究と異なる結果となっている。さらに、2012年の論文(Determinants of Defined-Contribution Japanese Corporate Pension Coverage, Japanese Accounting Review)では、規模変数は外国人所有割合や金融機関所有割合と関連性が強く、これら2変数の追加によって、規模の説明力が大きく低下していた。しかし、今回の分析では2変数を含めた分析でも規模変数の説明力は非常に強く、関連性がないようである。さらに、労働組合の変数を追加した分析も行った。労働組合が組織されている企業ほど、確定拠出年金を積極的に導入していることが判明している。この点もアメリカ等の海外研究と異なっており、この事実を解明する調査を現在行っている。当該調査は2000年前後における新聞記事を中心に実施しており、確定拠出年金に対するわが国の労働組合の考えや姿勢について調査を行っている。堀場先生との共同研究が順調に進み、理論モデルの構築を終了して検証仮説の導出が完了している。2001年から2015年までの財務データを収集して、実証分析を行っている。多くの分析を行いつつ、その結果について吟味・検討を重ねており、論文の作成への最終段階に進んでいる。H29年度とH30年度の研究によって先行研究のサーベイ、理論モデルの構築、そして、データを使った実証分析についておおよそ終了している。H31年度においては、これらを整理して論文としてまとめていく作業が中心的な研究となる。論文は英文で執筆し、海外の学会やシンポジウムで報告するほか、海外ジャーナルに投稿する予定である。平成29年度は分析サンプルの収集とジャーナルを中心とする先行研究の調査を行った。まず、分析サンプルについては東証1・2部企業を対象として、2002年3月期から2016年3月期までの確定拠出年金と中退共の採用状況について調査した。この調査については平成29年度中においてほぼ終了し、いくつかの財務データを使って傾向を分析した。結果は次の通りであった。確定拠出年金はサンプル1624社中679社が採用していた。一方、中退共は166社にとどまっていた。しかし、少しずつ中退共を採用する企業は増えており、当該制度が利用されていることが判明した。規模別にみると2006年、2011年、2015年いずれにおいても、中退共は300名以下の企業で採用が多く、確定拠出年金は2000名超の大企業において採用が多かった。確定拠出年金採用における規模要因は強く存在していることが再確認されている。今後、多くのデータを揃えて多変量解析を行う予定である。先行研究の調査は研究協力者である堀場教授を中心に実施した。Lazear(1985)、Bodie et al.(1988)、McCarthy(2003)、Bovenberg et al.(2007)、Beetsma and Bovenberg(2009)の研究を取り上げて詳細に検討を行った。特にLazearは当該研究に非常に有益であり、多くの議論を行った。しかし、この研究の仮定が非常に強く、実証分析を行うための仮説を導出することは難しいという結論に至った。そのため、堀場教授との共同論文(Horiba and Yoshida(2002))をもとに、再度、議論することになった。この共同論文は確定給付制度の採用動機について分析したもので、企業コスト最小化という非常に単純な仮定を置いてモデルが立てられている。今後、このモデルを確定拠出年金に発展させることとなった。分析サンプルの収集はほぼ終了し、実証分析が可能な状況にきている。また、先行研究の調査についても堀場先生を中心に順調に進められており。今後、理論モデルの検討・提案に入る段階にある。今年度(平成29年度)は研究協力者である堀場教授と日本とアメリカにおいて、計2回、研究上の打ち合わせを行った。それに伴って、旅費を中心に当該研究費を使用した。

この共同研究によって先行研究の調査とその評価が終了し、また、今後の理論モデルの方向性についてもほぼ確定したと考えている。平成30年度は退職給付関連に関する最新のデータ等を購入するとともに、Hazardモデルが可能な計量ソフト(STATA)を購入して、多変量分析に取りかかる予定である。H29年度とH30年度の研究によって先行研究のサーベイ、理論モデルの構築、そして、データを使った実証分析についておおよそ終了している。H31年度においては、これらを整理して論文としてまとめていく作業が中心的な研究となる。論文は英文で執筆し、海外の学会やシンポジウムで報告するほか、海外ジャーナルに投稿する予定である。今年度から次年度への繰越はごく少額であり、計画通りに予算の執行が行われている。H30年度において企業財務データを購入する予定であったが、所属する大学において当該データを購入したため、購入しなかった。その代わりに当該研究に必要な退職給付情報データや株価データなどの他のデータを購入している。さらに、研究協力者の堀場先生が使用する海外旅費が予定外に多額となっているが、結果としては、次年度経費への持ち越しとなっている。当該研究は研究協力者との共同研究が中心であり、堀場先生の海外旅費への手当てが必要であると考えている。
細胞性粘菌より単離された分化誘導因子DIFの抗腫瘍作用の解析

我々は細胞性粘菌の産生する分化誘導因子DIF-1が、抗腫瘍作用を示すことを見いだし、DIF-1の作用・作用機構解析を行ってきた。本研究においては、すでに、DIF-1がヒト骨髄性白血病細胞HL-60細胞の増殖を抑制し、レチノイン酸による分化誘導を促進することを報告している(Kubohara,Biochem.Biophys.Res.Commun.1997)。さらに我々は、通常細胞に対するDIF-1の作用を調べ、DIF-1の通常細胞に対する細胞毒性が、ある種の腫瘍細胞に対する毒性よりも小さいことを見いだし、DIF-1の臨床応用への可能性を示唆した(Kubohara et al.Zool.Sci.1998)。また、DIF-1(塩素原子を2つ含むアルキルフェノン)の人工的アナログの抗腫瘍作用を比較し、DIF-3(塩素原子1つを含むアナログ)が最も強い抗腫瘍活性を示すこと、DIFアナログ分子中の塩素原子とアルキル基の長さ、官能基の配位位置などが抗腫瘍活性に重要であることを見いだし、新規薬剤開発のヒントを得た(Kubohara,投稿中)。我々は、細胞性粘菌の柄細胞分化誘導因子(DIF-1)が、哺乳類腫瘍細胞に対して作用を持つことを見いだし研究を進めてきた。すでに、DIF-1が、マウスおよびヒトの赤芽球性白血病細胞の再分化(ヘモグロビン産生)を誘導すること、DIF-1が、ラット膵線房由来腫瘍細胞(AR42J)およびヒト白血病細胞(HEL)の細胞内カルシウム濃度を上昇させ、細胞分裂を阻害すること、高濃度のDIF-1が、AR42J細胞の細胞死(apoptosis)を引き起こすことを報告している。さらに今回は、ヒト前骨髄性白血病細胞(HL-60)に対して、DIF-1が細胞内カルシウム濃度を上昇させること、細胞周期をG1期にarrestすることによって細胞の増殖を阻害すること、レチノイン酸による細胞分化を促進することを見い出した(Kubohara,Biochem.Biophys.Res.Commun.1997)。また、DIF-1の通常培養細胞に対する作用を調べ、DIF-1の細胞毒性が腫瘍細胞に対する毒性よりも小さいことを見い出し、DIF-1の臨床応用への可能性を示唆した(Kubohara et al.投稿中)。DIF-1の作用機構は、産生母体である粘菌においても明らかになっていない。そこで、粘菌細胞分化に対するDIF-1と8-bromo cAMP(PKAの活性化剤)を調べ、それらが細胞の分化転換を引き起こすことを見い出した(Kubohara and Maeda,Comp.Biochem.Biophys.1997)。この結果は、哺乳類細胞におけるDIF-1の作用機構に示唆を与えるものである。
同期回転する地球型惑星上の気候に関する数値的研究

本研究では,水蒸気を含む同期回転惑星大気の循環構造に関するパラメータ実験,及び現実的なシミュレーションをめざしたモデル開発を行った.自転角速度変更実験により,振動する南北非対称状態が出現する場合や多重平衡解が得られる場合があることがわかった.太陽定数変更実験により,暴走温室状態が発生する太陽定数の値は,自転角速度の値に応じて100W/m^2程度の差が生じることがわかった.これらに加え,水素大気用放射スキームや数値モデル用データ入出力ライブラリの整備も行った.本研究では,中心星の近傍に存在する系外惑星を念頭におき,同期回転している(公転周期と自転周期が等しい)地球型惑星において存在しうる気候状態の探索を行なう.大気大循環モデルを用いて,自転角速度・太陽定数を変化させたパラメータ実験を行ない湿潤同期回転惑星に生じる気候状態の多様性,その遷移メカニズムを明らかにするまず,放射特性が波長に依存しない灰色大気の場合について,入射放射量と自転角速度を変化させたパラメータスタディを行い,全球凍結状態・海洋存在状態(部分凍結状態もしくは氷無し状態)・暴走温室状態の気候状態が現れるパラメータ範囲,同時に気候状態の遷移を起こすメカニズムについて考察を行う次に,赤色矮星の周囲の同期回転惑星を念頭においた場合について,地球とは異なる場合に対する惑星放射スキームを作成し,それを用いたパラメータ実験を行ない,赤色矮星の周囲の同期回転惑星において温暖な気候が発生する条件を求めるこれらの数値計算により,同期回転惑星表層で液体の水が存在できる条件を明らかにし,系外惑星における生命存在可能性を考える手がかりを提供することを目指す本研究では,水蒸気を含む同期回転惑星大気の循環構造に関するパラメータ実験,及び現実的なシミュレーションをめざしたモデル開発を行った.自転角速度変更実験により,振動する南北非対称状態が出現する場合や多重平衡解が得られる場合があることがわかった.太陽定数変更実験により,暴走温室状態が発生する太陽定数の値は,自転角速度の値に応じて100W/m^2程度の差が生じることがわかった.これらに加え,水素大気用放射スキームや数値モデル用データ入出力ライブラリの整備も行った.同期回転惑星の気候状態を求めるための数値計算を行った.同期回転惑星とは半球が常に中心星からの入射放射を受け,反対半球には放射が入射しない惑星であり,中心星の近傍に存在する系外惑星の多くが同期回転していると予想されている.使用したモデルは静水圧を仮定した3次元球殻モデル,地球流体電脳倶楽部dcpam5である.大気は,水蒸気を想定した仮想的な凝結性成分と乾燥空気を想定した非凝結性成分から成る.水蒸気だけが長波放射を吸収,射出し,その吸収係数は波長によらない定数であるとする.乾燥空気は放射に対して透明であるとする.地表面の比熱は0と仮定する.太陽定数,重力加速度,惑星半径などは地球の値を用いる.自転角速度の値として, Ω=1, 2/3, 1/2, 1/4の4通りを用いた(Ωは地球の値で規格化した自転角速度).Ω=1の場合,赤道域において昼半球から夜半球へ東方に伸びる地表面温度の高温域が形成される.これは赤道ケルビン波の伝搬に対応したものだと考えられる.昼半球西側の亜熱帯域にはロスビー波の伝搬に対応した高温領域が形成される.中高緯度域においては,昼半球・夜半球間の熱輸送には傾圧不安定擾乱に伴う水蒸気輸送が大きな役割を果たしていると考えられる.降水による凝結加熱が夜半球の中緯度大気にとって主要な加熱源となっている.Ω<1の場合, Ωの減少に伴い赤道域の高温領域の緯度幅は増加する.この傾向はΩの減少にともなう赤道ケルビン波の緯度幅の変化と調和的である.中高緯度においては, Ωが減少するに従い凝結加熱が減少する.これは傾圧不安定擾乱が弱くなるためである. Ω=1/4の場合には,昼半球から夜半球側へ極を通過する循環が生じる. Ωが小さい場合の同期回転惑星では,極域を通る直接循環が卓越する傾向にあると考えられる.昨年度の数値実験を拡張し,同期回転惑星気候の自転角速度依存性の調査を行った.同期回転惑星とは半球が常に中心星からの入射放射を受け,反対半球には放射が入射しない惑星であり,中心星の近傍に存在する系外惑星の多くが同期回転していると予想されている.使用したモデルは静水圧を仮定した3次元球殻モデル,地球流体電脳倶楽部dcpam5である.大気は,水蒸気を想定した仮想的な凝結性成分と乾燥空気を想定した非凝結性成分から成る.水蒸気だけが長波放射を吸収,射出し,その吸収係数は波長によらない定数であるとする.乾燥空気は放射に対して透明であるとする.地表面の比熱は0と仮定する.重力加速度,惑星半径などは地球の値を用いる.自転角速度の値としてΩ=1から0(Ωは地球の値で規格化した自転角速度)までの20通りを用いた計算を行った結果,Ωの値に応じて3種類の気候レジームが存在することがわかった.Ω>1/3の場合,昼半球から夜半球への熱輸送は赤道域における波動運動と中高緯度域における傾圧不安定擾乱に伴って起こる.Ω<1/20の場合,太陽直下点における上昇流と対蹠点における下降流から成る昼夜間対流によって熱輸送が起こる.1/20<=Ω<=1/3の場合には,赤道波動・傾圧不安定擾乱と昼夜間対流の両方によって昼半球から夜半球に熱が輸送される.

上記に加えて,太陽定数依存性の調査に向けた予備実験も開始した.太陽定数を増加させた場合,鉛直方向の2-grid noiseの振幅が増大するため長時間積分が困難であることがわかった.今後は,鉛直フィルターの導入など,太陽定数増加実験の長時間積分を可能にする方策を検討する.また,形成直後の系外惑星の気候計算をめざして,水素大気用の放射スキームの開発にも着手した.今年度は,放射計算の定式化と水素の吸収係数データの収集を行った.次年度以降,放射スキームの実装に進む予定である.本研究は,水蒸気を含む同期回転惑星大気の循環構造の多様性を探るためのパラメータ実験を行なうものである.同期回転惑星とは半球が常に中心星からの入射放射を受け,反対半球には放射が入射しない惑星であり,中心星の近傍にある系外惑星の多くが同期回転していると予想されている.昨年度までに,地球の太陽定数の値を与え,同期回転惑星の循環構造の自転角速度依存性の調査を行い,自転角速度の値に応じて循環パターンが変化することを明らかにした.本年度は,そのパラメータ実験を拡張し,同期回転惑星の大気構造の太陽定数依存性の調査をおこなった.使用したモデルは静水圧を仮定した3次元球殻モデル,地球流体電脳倶楽部dcpam5である.昨年度行なった予備実験では,標準的な解像度で太陽定数を増加させた場合において,鉛直方向の2-grid noiseの振幅が増大し長時間積分が困難となっていた.今年度は,まず太陽定数が増大した場合の計算を可能とするための方策を検討するため,鉛直伝搬する内部重力波のモデル表現が変わるように,鉛直層数とタイムステップを変更したテスト計算を行なった.その結果,鉛直層数を48,タイプステップを30秒とすると,安定して数値計算を実行できることがわかった.この鉛直解像度,時間解像度を用いて,同期回転惑星設定を用いた太陽定数変化実験をおこなった.これにより,太陽定数が地球の値のおおむね1.1倍程度になると暴走温室状態が発生するという結果を得た.また,暴走温室状態が発生する太陽定数の値は,自転角速度の値によって100W/m^2程度変化することもわかった.同期回転惑星設定において,暴走温室状態が発生する太陽定数の値がどのようにして決定されるのかについては,次年度考察をおこなう予定である.系外惑星気候の多様性の探索を目的として,昼半球と夜半球が固定された同期回転惑星条件において,水惑星大気大循環モデルによるパラメータ実験を行った.今年度の成果は以下の通りである.(A)暴走温室状態の発生条件に関する考察:これまでの太陽定数変更実験で,暴走温室状態が発生する太陽定数の値は,自転角速度によって100W/m^2程度異なるという結果が得られていた.今年度は,暴走温室状態の発生条件に関する考察を行うため,長波放射分布を調べた.その結果,長波放射量上限値と暴走温室状態が発生する太陽定数の間には明確な対応関係が見られず,相対湿度の値の自転角速度依存性なども考慮する必要があることが示唆された.(B)循環構造の自転角速度依存性に関する追実験:昨年度までの自転角速度変更実験を拡張し,自転角速度による循環構造の変化の様子を詳細に観察するための追実験を行ったところ,多重平衡解が得られる場合があることがわかった.多重平衡解の存在範囲を探るため,当初計画していなかった自転角速度変更実験における初期値依存性調査をおこなった.これにより以下が明らかとなった.自転角速度が小さい順に,4種類の状態があらわれる:(1)昼夜間対流が卓越する状態,(2)超回転が起こる状態,
１次元と２次元の結び目の類似性と相違性に関する射影図的研究

本研究の目的は、古典結び目と曲面結び目の類似性と相違性に着目しながら曲面結び目の性質を解明することである。本年度の実施計画は、曲面結び目の射影図に対するガウス図の導入であった。以下本年度の研究実績について3つに分けて概要を述べる。(1)曲面結び目の射影図のガウス図の定義と性質:曲面結び目の射影図は2重点集合Gによって特徴付けられる。2重点集合Gは円周および線分の3次元ユークリッド空間へのはめ込みで、横断的3重点をもつものとみなせる。古典結び目の射影図で用いられるガウス図の考え方を曲面結び目理論に導入することで、Gを円周および線分上に三叉コードをもつガウス図として記述することができた。またGの逆像である2階層集合(閉曲面上での円周のはめ込み)のガウス図との対応を明らかにした。特に球面結び目の場合、2階層集合が平面曲線になることを利用して射影図の2重点集合Gがもつさまざまな性質を発見した。(2)リボン曲面結び目のケーブル:古典結び目Kと自然数nに対しn-ケーブルK(n)が定義される。同様に曲面結び目Fのn-ケーブルをF(n)とすると、特にFがリボン型である場合F(n)もまたリボン型であるが、F(n)のリボン表示はF自身のリボン表示から「リボン交差のn重化」によって得られることを示した。さらにこれがFの仮想結び目表示に対する「交点のn重化」に対応することを明らかにした。(3)仮想結び目・絡み目の貝変形とねじれ多項式:結び目理論において不変量と局所変形の対応の解明は代数と幾何の両面をつなぐ重要な研究課題である。この研究では仮想結び目の基本的な不変量であるねじれ多項式に対応する局所変形(貝変形)を発見することに成功し、さらに2成分仮想絡み目に対する貝変形が絡み目のどのような不変量に対応するかを明らかにした。曲面結び目の射影図における2重点集合を記述する三叉コード付きガウス図式と、その逆像である2階層集合のガウス図式との対応を明らかにできただけでなく、球面結び目の場合に平面曲線の性質を利用することで2重点集合の性質を発見し、さらにこれを3重点を4つもつ射影図に応用することで、当初の計画では想定していなかったブランチ点をもたない場合の射影図の特徴付けまで行うことができた。これまでに得られた結果をもとに、さらに球面結び目の射影図で3重点を4つとブランチ点をもつものに対して考察を行うことで、3重点数が4である球面結び目の最終的な特徴付けの解決につなげたい。また、貝変形による3成分以上の仮想絡み目の分類についても仮想絡み目の新しい不変量を発見することで解決につなげたい。本研究の課題は1次元および2次元の結び目の性質を、射影図という観点から明らかにすることである。本年度に行った研究は大きく2つに分けられる。(1)n彩色可能な結び目に対して、実際に射影図を効果的にn彩色するために必要な色の数の最小値を考える。これをnパレット数という。一般にnパレット数は2+[log_2 n]以上であること、および、nが13以下の場合、この等号が成り立つことがわかっている。今回、中村、中西との共同研究により、一般のnに対して、1次元のn彩色可能なトーラス結び目と、n彩色可能な二橋結び目のnパレット数が2+[log_2 n]であることを決定した。その証明過程から、結び目のn彩色の研究におけるパレットグラフとよばれる幾何構造の重要性がわかる。また、この結果は、2次元結び目であるn彩色可能なスパントーラス結び目とスパン二橋結び目に対しても拡張される。(2)4次元上半空間に適切に埋め込まれたコンパクトな曲面のうち、境界が自明な1次元絡み目であるものを曲面タングルといい、特に高さ関数に関し極小点をもたないものをリボン曲面タングルという。境界に円板を貼ることにより、閉じたリボン曲面タングルは2次元の結び目を表す。このとき、2つのリボン曲面タングルが同値な2次元の結び目を表すための必要十分条件は、それらがrootingおよびその逆変形の有限列で移り合うことを示した。その応用として、2次元の結び目に対して、2次元のリボン結び目の安定類(ダブル)を対応させることができる。この結果は、2次元の結び目のカンドルなどの代数的な研究が、リボン結び目に限定して行えるという点で特に重要である。また、同様の対応を1次元の結び目で考えると自明になることから、1次元と2次元の結び目の相違点を与えている。本年度は、1次元と2次元の結び目の不変量の性質を射影図を通して調べることであった。その結果、研究実績の概要でも記述した通り、1次元の結び目に対するパレット数と、2次元の結び目に対するダブルの研究に関して大きく進展することができた。nパレット数に関しては、これまでの研究では13以下の具体的なnごとに証明手法を変えながら値を決定してきたが、パレットグラフを利用することに着目して発想を転換することにより、トーラス結び目に対しては全てのnに対する値を同時に決定することができた。そこでさらに研究を進めると、二橋結び目に対しても任意のnでの値を決定することができた。特に後者は当初の計画では予想していなかった、n彩色されたブレイドを利用しており、その重要性を示していることがわかった。一方、曲面タングルに対してリボンという概念を導入し、リボン曲面タングル上でのrootingという操作を考案した。

その結果、リボン曲面タングルの変形ではその結び目カンドルが重要な役割をはたすことがわかった。またさらに発展して、リボンとは限らない2次元の結び目から、ダブルとよばれる2次元のリボン結び目の安定類を構成することができた。これは当初計画していた不変量の性質を調べる研究だけでなく、2次元の結び目の研究に関する新しいアプローチを提供している。本研究の課題は1次元および2次元の結び目の性質を、射影図という観点から明らかにすることである。本年度に行った研究は大きく4つに分けられる。(1)仮想結び目の基本的な不変量として指数多項式があるが、中西との共同研究で、ふたつの仮想結び目が同じ指数多項式をもつための必要十分条件を与える局所変形(アンクレット変形)を発見した。結び目の研究では不変量などの代数構造と局所変形などの幾何構造の関連を調べることは基本的課題であり、今回仮想結び目で初めてこのような関連を発見したという点で重要な研究である。(2)仮想結び目の研究において新しい不変量の発見は重要課題である。中村、中西との共同研究で、0以上の各整数nに対して、仮想結び目のn被覆結び目という概念を導入することに成功し、その性質の一端を明らかにすることができた。特に任意の仮想結び目の列に対して、それらをn被覆結び目にもつような仮想結び目が存在することを示すことができた。(3)1次元の結び目のアーフ不変量はパス変形と対応することから、溶接結び目に対するパス変形による同値類を考えることでアーフ不変量の類似物の存在が期待された。しかし中村、中西、安原との共同研究で、任意の溶接結び目はパス変形によってほどけることを示した。これは溶接結び目に対してはアーフ不変量の拡張は不可能であることを意味しており、1次元の結び目と溶接結び目、さらに2次元の結び目との相違点を与えている。(4)サテライトの特別な場合として2次元の結び目に対して多重化という概念を導入し、その性質を調べた。特に2次元の結び目がリボン型である場合、それを多重化して得られる結び目は、元の2次元のリボン結び目のバンドの多重化にちょうど対応することがわかった。また同様の構成は1次元の結び目では行えないことから、1次元と2次元の結び目の相違点を与えている。本年度は、1次元と2次元の結び目の性質を射影図を通して調べることであった。その結果、研究実績の概要でも記述した通り、1次元の結び目の拡張である仮想結び目、溶接結び目と2次元の結び目の類似性と相違性に関して大きく進展することができた。仮想結び目に関してはこれまでも指数多項式の性質がいくつか知られていたが、今回はそれを特徴付ける局所変形を発見することができた。さらに仮想交点の指数に着目することによりn被覆結び目という新しい不変量の発見にまでつながり、当初の計画以上の結果を出すことができた。また溶接結び目に関してはパス変形は結び目解消操作ではないだろうとの大方の予想を裏切り、アーフ不変量が1である結び目も含めてすべて解けることを示すことができ、さらにこれを仮想絡み目にまで拡張することができた。この結果はパス変形に対応する2次元のリボン絡み目に対する新しい結び目解消操作の存在を意味している。理論上2次元の結び目のサテライトを考えることで新しい曲面結び目を構成することができるが、得られた2次元の結び目は複雑でありその性質を調べることは容易ではない。
疾患組織から産生される酸化脂質の同定

組織を構成する細胞には、酸化物の生成を未然に防ぐ防御機構と生成された酸化物の排除機構がある。しかし、細胞壊死をともなう疾患では、この酸化物生成に対する防御機構ならびに排除機構は低下し、疾患部位に蓄積する酸化物は増加する。疾患局所で生成された不安定な酸化脂質は、病巣周辺のペプチドと結合して複合体を形成し疾患部位に蓄積する。そして、その一部は血中に流出する可能性が高い。本研究では抗酸化脂質抗体を一次抗体に、疾患臓器・組織に特異性の高いペプチドに対する抗体を二次抗体とするサンドイッチELISAにより、血中酸化脂質と動脈硬化疾患部位との関わりを解析した。その結果、血中酸化リポタンパク質量は急性冠状動脈疾患の悪性度に相関して明らかに増加してくることが確認された。しかも、免疫組織化学による観察によると、酸化リポタンパク質はマクロファージに局所的に蓄積していることも明らかになった。これらの知見から判断すると、血中酸化リポタンパク質量は動脈硬化疾患部位の不安定性と密接な関わりがあると結論したい。しかし、細胞壊死をともなう疾患では、この酸化物生成に対する防御ならびに排除機構は低下し、疾患部位に蓄積する酸化物は増加する。しかも、その一部は血中に流出する可能性が高い。本研究は抗酸化脂質抗体を一次抗体に、疾患臓器・組織に特異性の高いペプチドに対する抗体を二次抗体とするサンドイッチELISAにより、疾患組織由来の酸化脂質を血中で測定することにより、各種疾患と酸化脂質との関連性を解析した。具体的には1.各種ヒト疾患臓器・組織のホモジェネートを抗原とし、酸化脂質をエピトープとする一次抗体(酸化リン脂質、酸化コレステロール、コレステリルエステル、酸化トリグリセリドなど)を調製した。2.ヒト疾患臓器・組織のホモジェネートあるいは組織特異性の高いペプチドを抗原とし、疾患臓器・組織に特異的な二次抗体を調製した。3.抗酸化脂質抗体(一次抗体)と疾患組織依存性の高い二次抗体のサンドイッチELISA法により測定し、疾患組織依存性の高い酸化脂質の測定法を検索しつつある。
概日リズムによる骨格形成制御機構の解明

生物時計による骨代謝制御機構の検討を行った。腸管の生物時計に注目し解析を行ったところ、腸管において時計遺伝子であるBmal1を欠損するマウスではカルシウムの能動輸送が低下していた。その機序としては、VDRの時間依存性転写活性化が消失しているためと考えられた。この変異マウスでは、カルシウム能動輸送の低下により、PTHが上昇していた。その結果、骨吸収が亢進し、骨量が減少していた。この変化は、高カルシウム食下では認めなかった。これらの結果は、腸管における生物時計は、カルシウム吸収を制御することで、骨代謝恒常性を維持していると考えられた。腸管概日リズムによるミネラル・骨代謝制御機構のメカニズムを解明するために、腸管特異的Bmal1欠損マウス(Int-Bmal1 KOマウス)を、Bmal1-floxマウスとvillin-Creマウスを交配することにより作出した。まず最初にInt-Bmal1 KOマウスの十二指腸を用い、時計遺伝子の発現プロファイルを検討したところ、Bmal1の欠損に伴い、Per1,Rev-erba,Dbp,Cry1など多くの時計遺伝子の発現パターンが変化していた(位相・振幅の変化)。次に、骨代謝を規定する重要なミネラルであるカルシウム(Ca)に着目し、Ca吸収にかかわる遺伝子発現のリズムを検討したところ、Vdr,Trpv6,CalbindinD9kなどの遺伝子のリズム性発現パターンがInt-Bmal1 KOマウスで消失していた。この結果に一致して、十二指腸からのCa能動輸送はInt-Bmal1 KOマウスで減少していた。また、Ca吸収低下に伴い、血液中PTHは代償性に上昇していた。骨の表現型を検討したところ、骨量はInt-Bmal1 KOマウスで減少していた。骨形態計測から、破骨細胞数が増加しており、高PTH血症に伴い骨吸収が亢進していると考えられた。重要なことに、代償性骨吸収の亢進により血液中Ca濃度は、Ca吸収異常があるにも関わらず、正常に維持されていた。これらの結果は、腸管の概日リズム異常はCa吸収低下を引き起こし、その結果骨量減少の原因になる可能性を示唆していると考えられた。腸管の概日リズムが骨代謝に与える影響を、腸管特異的にBmal1を欠損するマウスを用いて解析した(CKOマウス)。CKOマウスの摂食・活動のリズムは、コントロールマウスと比較して、大きな差異を認めなかった。CKOマウスの骨表現型をuCTを用いて解析したところ、CKOマウスでは、骨量が有意に減少していた。骨形態計測を行ったところ、CKOマウスでは、骨形成の抑制および骨吸収の亢進を認めた。その分子機序のとしては、以下の2点が考えられた。1:十二指腸におけるカルシウム能動輸送の低下。十二指腸を用いてカルシウムの能動輸送を検討したところ、CKOマウスで減弱していたが、血中カルシウム濃度は維持されていた。CKOマウスでは、PTHが上昇しており、その結果骨吸収が亢進していると考えられた。高カルシウム食下では、骨量減少がレスキューされたため、カルシウム吸収低下がCKOマウスにおける骨量減少の一因と考えられた。2:交感神経を介した制御。交感神経の活性化は、骨形成抑制および骨吸収亢進作用を有する。CKOマウスでは、この交感神経活性が亢進していた。βブロッカーの投与により、骨量減少がレスキューされたことから、交感神経の活性化がCKOマウスの骨量減少の一因と考えられた。導入したマウスの表現型解析は順調に推移しており、予定通りであると考えられる。カルシウム(Ca)の吸収機構に概日リズム依存性の制御機構が存在するかどうか検討した。腸管特異的に時計遺伝子であるBmal1を欠損させたマウス(CKO)を作出し検討したところ、CKOマウスではビタミンD受容体(VDR)の標的で、Ca能動輸送に関わる遺伝子群(Trpv6、CalbindinD9kなど)のリズム性発現が消失しており、その結果十二指腸におけるCa能動輸送が低下していた。分子機序としては、時計遺伝子であるClockはVDRと結合し、VDRの転写活性を促進することで、その標的遺伝子の発現を増加させていた。そして、Bmal1非存在下ではClockそのものが核内へと移行できないため、ClockによるVDR転写増強作用が消失していた。CKOマウスでは、尿中Ca排泄の低下、活性型ビタミンDの上昇、そしてPTH・骨吸収マーカーの増加を認めた。これらの代償性機構により、血液中Ca濃度は維持されていた。CKOでは、破骨細胞数の増加とともに海綿骨量の減少を認め、高Ca食によりレスキューされた。さらに、CKOマウスでは交感神経が亢進しており、迷走神経の切除により交感神経の活性化は解除された。そして、βブロッカーの投与によりCKOマウスの骨量減少は部分的には解除された。以上から、腸管生物時計の破綻は、1)Ca吸収低下に対する代償性骨吸収亢進、2)求心性迷走神経を介した交感神経系活性化による骨形成抑制、により骨量を減少させると考えられた。これらの結果は、骨・Ca代謝恒常性維持機構における生物時計の重要性を示唆していると考えられる。

腸管の生物時計に注目し解析を行ったところ、腸管において時計遺伝子であるBmal1を欠損するマウスではカルシウムの能動輸送が低下していた。その機序としては、VDRの時間依存性転写活性化が消失しているためと考えられた。この変異マウスでは、カルシウム能動輸送の低下により、PTHが上昇していた。その結果、骨吸収が亢進し、骨量が減少していた。この変化は、高カルシウム食下では認めなかった。これらの結果は、腸管における生物時計は、カルシウム吸収を制御することで、骨代謝恒常性を維持していると考えられた。初年度の目標である、Int-Bmal1 KOマウスでの表現型解析を終了できたことから、本研究は順調に推移していると考えている。最終年度は、メカニズムの詳細な解析を行う。CKOマウスにおけるカルシウム吸収の低下に関しては、ビタミンDシグナルを中心に解析を行う。交感神経系の解析に関しては、腸管からの求心性線維に焦点をあて検討を行う。小児内分泌学今後の方針は、時計遺伝子によるCa吸収制御の分子メカニズムを解明することと初年度に見出した所見のヒト疾患モデルおける意義を検討することである。分子メカニズムに関しては、Ca吸収の鍵分子であるVDRに着目し、Bmal1/ClockによるVDR発現制御機構を検討する。ヒト疾患モデルに関しては、閉経後骨粗しょう症に焦点を当て、卵巣摘出後の骨量減少に腸管概日リズムが関与しているか検討を行う。