hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
粒子法による地震時および越流時の堤防の安定性評価解析手法の構築

堤防の被害は,地震時においては液状化を伴う流動,越流時においては浸透および浸食が見られ,これらを解析するには大変形解析法である粒子法が有効である.本研究では,粒子法の一種であるMPM(Material Point Method)に着目し,不飽和土の解析が可能な多相系MPM-FDM連成解析法を地震時の大変形応答解析のための解析法へと拡張した.また,越流時の浸食解析のため,流体の流れの支配方程式であるナビエ・ストークス式をHSMAC(Highly Simplified MAC)法で解くと共に掃流力を摩擦則によって表現し,これをMPMと連成した新たな解析手法を開発した.■地震動に対する安定性評価手法の開発まず,研究者がこれまで開発してきた,MPM-FDM連成解析法を地震時の大変形応答解析のための解析法へと拡張した.初期剛性依存型および質量依存型のRayleigh減衰を導入すると共に,粒子が計算格子間を移動するような大変形時にも数値解析誤差を小さくできる一般化補間法のアルゴリズム(GIMP)を適用し大変形時の数値解析精度を向上させた.次に,飽和した基礎地盤と不飽和堤防をモデル化し,地震時の動的解析を実施した.解析手法の適用性を検証するため,既に実績の多い有限要素法(FEM)で同条件の解析を実施し,結果を比較した.また,一般化補間法の効果を検証するためオリジナルのMPMによる解析結果と新たに開発したGIMPによる解析結果を比較した.これらの比較解析の結果,提案手法であるGIMP-FDM連成法は数値消散が軽減された妥当な解を得る事ができる事を確認した.■越流に対する安定性評価手法の開発越流による堤防の浸食および浸透作用を解析するためのアルゴリズムを提案し,基本的な問題によりその適用性を確認した.具体的には,越流水の挙動をナビエ・ストークス式で定式化しこれをHighly Simplified MAC(HSMAC)法で解法すると共に,土中の水の流れをダルシー則で記述した多相連成解析法であるGIMP-FDM解析法によって解法した.ストークス流れとダルシー流れの境界では,それぞれHSMAC法とGIMP法の仮想セルで互いの水圧を交換する単純で無理のないアルゴリズムを採用した.解析例として,土と接した流体層における2次元キャビティ流れを解析した.その結果,キャビティ流れを再現すると共に水が不飽和土中へ浸透する現象を解析する事に成功した.また,土の水の境界を完全粗面と仮定し等価粗度を用いて境界における摩擦速度を求めた.これは,浸食を引き起こす掃流力に相当し,これを摩擦力として固体相へ作用する事により,浸食解析へ拡張可能である事を示した.堤防の被害は,地震時においては液状化を伴う流動,越流時においては浸透および浸食が見られ,これらを解析するには大変形解析法である粒子法が有効である.本研究では,粒子法の一種であるMPM(Material Point Method)に着目し,不飽和土の解析が可能な多相系MPM-FDM連成解析法を地震時の大変形応答解析のための解析法へと拡張した.また,越流時の浸食解析のため,流体の流れの支配方程式であるナビエ・ストークス式をHSMAC(Highly Simplified MAC)法で解くと共に掃流力を摩擦則によって表現し,これをMPMと連成した新たな解析手法を開発した.■地震動に対する安定性評価手法の開発まず,研究者がこれまで開発してきた,MPM-FDM連成解析法を地震時の大変形応答解析のための解析法へと拡張した.初期剛性依存型および質量依存型のRayleigh減衰を導入すると共に,粒子が計算格子間を移動するような大変形時にも数値解析誤差を小さくできる一般化補間法のアルゴリズムを適用し大変形時の数値解析精度を向上させた.この解析法で,基本的な一次元波動伝搬問題,弾性体の自由落下および壁面衝突問題を解析し,それぞれ動的問題と大変形問題の解析時の安定性と妥当性を検証した.次に,実際に淀川の改修に用いられている非塑性シルト質砂を用いて,最適含水比で締固めた堤防を作成した後に,河川水位上昇を模擬して水を浸透させ,浸透後に振動台により加振し,浸透を考慮しない場合と変形,間隙水圧,加速度応答の比較から,平常時と豪雨時などの高水位時の堤防の地震時安定性を検討した.入力地震動には,直下型地震を模擬した30秒,および海洋型地震を模擬した100秒の継続時間を持つ基本的なサイン波の地震波を用いた.さらに,兵庫県南部地震の観測波と東北地方太平洋沖地震の観測波を入力し,地震動のタイプによる堤防の安定性を検討した.■越流に対する安定性評価手法の開発越流水の堤防表面水平方向に作用するせん断力を摩擦から計算し,越流水と接する土の粒子に作用させ,骨格応力が0になった時点で浸食されるアルゴリズムを導入途中である.また,別途MPSの固定床に対する解析で求められた壁面衝突圧を入力とした浸食解析を本研究で開発したMPMで解析し,越流水圧によって法尻部の浸食が発生する解析に成功した.既往の解析法を地震時の動的解析に適用可能とするための拡張を達成した.また,基本的な問題を通して解析法の妥当性を検証できた.また,遠心模型実験では,水位上昇時の堤防内部への浸透実験および浸透後の加振実験を実施した.これらは当初計画通りである.また,浸食のモデル化は流速からせん断力を求める手法の構築を当初計画通り実施したが,解析を実施するまでに至っていない.

この理由としては流速を正確に求める重要性が認められたため,既往のアルゴリズムを改良し流速を陽に計算可能なものに変更したためである.ただし,別途MPSで計算された壁面衝突圧を用いた浸食解析は実施した.以上の事から,浸食のモデル化が開発途中であるもののその他の点は当初計画通りに進展しているため,概ね順調に進展していると評価した.■地震動に対する安定性評価手法の開発平成24年度に実施した遠心模型実験のシミュレーションを動的解析法に拡張したMPM-FDM連成法によって実施し,浸透による応力状態の変化,液状化,変形の局所化などの観点から,浸透と地震動による複合的な破壊メカニズムを解明する.また,遠心実験結果とそのシミュレーション結果を比較し,解析法の妥当性を検証する.また,ひずみが小さい領域では,有限要素法の結果との比較から,提案法の適用性を検討する.次に,2011年東北地方太平洋沖地震でも見られた被害状況であるが,堤防の沈下による閉封飽和領域の液状化に起因とする堤防の大変形問題の解析を実施する.具体的には,堤防の沈下で堤防の下部に飽和領域を持つモデルと飽和領域をもたない堤防を対象に,継続時間の長い地震動を入力した解析を実施し,堤防の地震時安定性を検証する.■越流に対する安定性評価手法の開発越流水の流れを解析するため,運動方程式に粘性項を考慮したNavier-Stokes式をMPMで定式化し,圧縮性粘性流体解析法へと拡張する.粘性項は弱形式化し,計算格子の形状関数で解法する.さらに,乱流を解析するためReynolds方程式へと拡張する.MPSによる固定床の越流解析と同じ解析をMPMによって実施し,結果の比較から拡張解析法の適用性を検証する.次に,拡張した解析法に浸食モデルを導入し,河川水の越流,越流水による浸食,浸食による堤防形状の変化,堤防内への浸透と浸透による変形を連成したマルチフィジックス解析法に拡張する.これを用いて,越流の模型実験をシミュレーションし,提案解析法の妥当性を検証する.遠心模型実験で平成24年度に得た結果の再現性の確認のための実験に消耗品費として研究費を使用する.また,解析に必要な消耗品費および計算機使用料を使用する.さらに,データ保存等のための記憶媒体を購入する.国内でH24年度に得られた研究成果を発表し情報収集を行うための旅費を使用する.また,国際学会に出席し,最新の知見を収集する.実験及び解析の補助のための謝金として研究費を使用する.研究期間の最後には,成果を発表するための論文作製に研究費を使用する.なお解析データ整理のためのソフトウェアを購入する.
小児の保護者を対象とした応急処置の技術習得のための教育プログラムの開発

習得や理解が困難な応急手当の技術を明らかにする目的で、心肺蘇生法講習受講直後の高校生に質問紙調査を行った。対象は山口県内の私立Y高校の2年生266名である。質間紙の主な内容は「心肺蘇生技術(18動作に分類したものについて)の自己評価」「技術の根拠に関する知識テスト」「身近に経験する外傷の応急手当の自己評価」である。回収数は266枚で有効回収率100.0%であった。心肺蘇生技術の自己評価の平均得点は、2.06±0.73で、半数以上の生徒が、心肺蘇生法を「自信をもってできた」と回答していた。しかし、「人工呼吸で口を覆い、吹き込む動作」「心臓マッサージで胸部を開いて部位を探す動作」「心臓マッサージで深さや速さを考慮して圧迫する動作」の3つの技術は自己評価得点が平均より低く、難易度の高い動作であることが明らかになった。その中でも最も自己評価が低かったのは、心臓マッサージの「圧迫の速さ」に関する技術であった。一方、技術の根拠に関する知識テストでも心臓マッサージの圧迫に関する質問で、正解率が低くなっていた。次に、この難動作について、市販の心肺蘇生法教育ビデオにおける解説時間の割合を調べた。分析対象ビデオは、成人向けビデオ1本、高校生向けビデオ2本の合計3本である。分析の結果、高校生にとっての難動作「心臓マッサージの圧迫」に関する説明時間は総説明時間の17.8%(3本のビデオ平均)で、人工呼吸の説明時間の割合37.1%に比較して、半分以下であった。以上の結果から、習得や理解が困難な応急手当(心肺蘇生法)の技術は、心臓マッサージに関係する技術であることが明らかになった。またその技術について、市販のビデオでは、十分に時間を割いて説明していないことも明らかになった。このことから、難動作への教育アプローチの工夫の必要性が示唆された。この結果をふまえ、次年度は教育プログラム作成と評価を行う予定である。
ヒッグスセクターと超対称理論ダイナミックスの現象論的研究

超対称模型については,リニアコライダーにおいて,超対称標準理論の重いヒッグス粒子生成過程を調べた。真空期待値の比が大きい場合,ヒッグス粒子の質量や崩壊幅,分岐比がどの程度の精度で決定できるのかを調べ,コライダー実験結果により暗黒物質密度をよい精度で計算できることを示した。また,グルイノの質量の極値をラグランジアンの有効パラメータの関数として,超対称QCDの2ループの補正までの計算を行った。2次の補正の大きさは1-2%となることが見出された。超対称理論に基づく宇宙論として,(1)多くの模型には最も軽い超対称粒子として安定なニュートラリーノが存在し,宇宙の暗黒物質の候補として有力であるが,その密度が大きくなりすぎる傾向がある。その生成過程として,通常の熱的過程とは異なりグラヴィティーノの崩壊によって作られる過程を提案し,これが可能なパラメータ領域を同定した。(2)超対称理論において,ニュートリノの質量がディラック型で,非常に小さな湯川結合を持つケースは,あまり考えられていない。この場合に右巻きスカラーニュートリノが宇宙暗黒物質を形成することが可能かどうかを検討し,超対称粒子のスペクトルを調べた。余剰次元模型に関しては,ランドール・サンドラム背景をもつワープした標準模型を調べ,普遍的に近い湯川結合を持つモデルについて,標準模型フェルミオンの質量を決定するための簡単な解析的方法を提案した。また,ニュートリノのMNS混合行列のe3成分が実験の上限に近い値を持つことを予測した。一方,ヒッグスレス模型で理想的な非局所化のされた模型では,電弱精密測定による制限を逃れることができるが,この場合には,3点以上のゲージボソン相互作用に効果が現れる。この大きさを評価し,現在の実験からはカルザ・クライン励起の質量に対し数百GeVというゆるい制限しか得られないことを見出した。1.超対称標準理論では一般にCP対称性を破る項が含まれ,なぜそれが小さいかという問題がある。この新たな解として、ヒッグス混合を与えるB項がダイナミカルに0となるような模型を提案した。また,スカラー3点結合とB項がプランクスケールで共に0のためCPの問題のない模型について,実験の制限と矛盾しないパラメータ領域の存在を示した。2.超対称理論で一般に現れる次元5の陽子崩壊を起こす相互作用は,実験の制限から,著しく抑制されねばならないが,U(1)フレーバー対称性が存在すれば抑制が十分起こることを示した。この際,荷電レプトンへの崩壊分岐比が大きくなりうることを議論した。3.超対称模型では,宇宙の進化が標準模型と一般には異なる。宇宙初期に大きなエネルギー密度を持つスカラー粒子の凝縮がある場合,宇宙の密度揺らぎ(特に宇宙背景放射の揺らぎ)が大きな影響を受ける可能性があることを指摘した。4.超対称模型のパラメータを加速器実験で測定する方法について議論し,線形加速器においてはスカラートップ粒子の様々な性質を調べることで,重要な情報が得られることを指摘した。5.超対称模型のスカラー粒子の自己エネルギーは一般にゲージに依存するが,それを除去すると都合の良い場合がある。これをピンチ技法によって除去する手法についての分析を行った。標準模型では現れない新たな不定性と,その解決策を論じた。6.余剰次元を伴うゲージ理論で,カイラル対称性の破れを用いた現実的なトップ対凝縮模型の構築可能性が指摘されている。シュビンガー・ダイソン方程式を用い,対称性の破れの必要条件を解析した。4+2次元ではこれが不可能なことを示し,より高次元の場合を定量的に調べた。超対称標準模型にベクトル的な物質場を加えた場合,くりこみ群の効果により,スフェルミオンがゲージノに比べて重くなり,軽い中性ヒッグス粒子の質量も大きくなることを見いだした。スカラークォークのフレーバー混合に対する制限として,新たに水銀の電気双極子の実験からの制限を考え,もしCP不変性を破る位相が特に抑制されていなければ,フレーバー混合が十分の一の程度に抑えられている必要があることがわかった。超重力模型において,相互作用のCP不変性を破る位相が,輻射補正を通じて生成される可能性をくりこみ群の解析に基づいて調べ,将来の実験による検証が可能であることを示した。トップクォークの質量が例外的に大きいことの起源として,運動項の大きさが小さいために,湯川結合の有効値が大きくなるという機構を提案した。これはS3対称性を持つ民主的質量行列を用いるもので,クォークの質量と混合角をうまく説明することができる。ボトムクォークがストレンジクォークと光子に崩壊する反応には,新粒子の効果が大きく効きうる。荷電ヒッグス粒子の効果の2ループの高次補正を計算し,従来の近似が必ずしも正当でないことを示した。宇宙初期に右巻きスカラーニュートリノ場が宇宙のエネルギー密度を支配した場合について,どのような観測可能性があるかを検討した。また,D項インフレーション模型における宇宙ひもの問題について,観測からの制限を吟味するとともに,インフラトン場以外のスカラー場の影響についた調べた。余剰次元模型において,第3世代の効果により電弱対称性をダイナミカルに破るシナリオを解析した。トップクォークのみが対凝縮を起こすという条件より,余剰次元数およびトップクォーク・ヒッグス粒子の質量に対する予想が得られた。隠れたゲージ対称性の模型で,π^+-π^0の質量差をくりこみ群を用いた解析で求めた。従来の方法と異なり,a_1メソンの寄与を考慮しなくても実験値を再現できた。

結合定数の値が臨界点付近では,リトルヒッグス模型に対応する状況が得られた。ヒッグスセクターについては,電弱対称性を破る機構の新しいアイデアである,余剰次元を導入しスカラー場のないヒッグスレス模型を調べ,Wボソン散乱のユニタリ性の条件を考慮すると,電弱精密測定と整合性を保つことが困難であることを見いだした。これは模型を構築する際の強い制約となる。超対称理論については,最近のB中間子崩壊のCPの破れの測定における標準理論の予測からのずれが新しい物理の片鱗の視点から注目されているが,このデータのずれの方向と超対称スカラークォークの質量混合のカイラリティとが密接な関係にあることを指摘した。このことは将来のBファクトリーの実験から超対称理論の基礎定数を決定する上で重要になると考えられる。また,Bの輻射崩壊に対するQCD2ループの高次補正を吟味し,従来より厳密な計算を行った結果,グルオンへの崩壊では数割の補正効果を生じうることが示された。高次補正ではグルイノの質量に対する2ループの補正の評価も行い,数%の大きさの有意な効果があることがわかった。宇宙論に関しては,超対称グラビティーノの宇宙初期における生成量に対する制限について,従来の解析で見落とされていたハドロンへの崩壊の効果が結果を大きく変更することを見いだした。また,レプトン数生成を経由するバリオン数生成機構において,右巻きスカラーニュートリノが普通に熱生成された場合は十分な数の生成が困難であり,インフレーション場の崩壊によってスカラーニュートリノが生成されれば問題のないことがわかった。超対称模型については,リニアコライダーにおいて,超対称標準理論の重いヒッグス粒子生成過程を調べた。真空期待値の比が大きい場合,ヒッグス粒子の質量や崩壊幅,分岐比がどの程度の精度で決定できるのかを調べ,コライダー実験結果により暗黒物質密度をよい精度で計算できることを示した。また,グルイノの質量の極値をラグランジアンの有効パラメータの関数として,超対称QCDの2ループの補正までの計算を行った。2次の補正の大きさは1-2%となることが見出された。超対称理論に基づく宇宙論として,(1)多くの模型には最も軽い超対称粒子として安定なニュートラリーノが存在し,宇宙の暗黒物質の候補として有力であるが,その密度が大きくなりすぎる傾向がある。その生成過程として,通常の熱的過程とは異なりグラヴィティーノの崩壊によって作られる過程を提案し,これが可能なパラメータ領域を同定した。(2)超対称理論において,ニュートリノの質量がディラック型で,非常に小さな湯川結合を持つケースは,あまり考えられていない。この場合に右巻きスカラーニュートリノが宇宙暗黒物質を形成することが可能かどうかを検討し,超対称粒子のスペクトルを調べた。余剰次元模型に関しては,ランドール・サンドラム背景をもつワープした標準模型を調べ,普遍的に近い湯川結合を持つモデルについて,標準模型フェルミオンの質量を決定するための簡単な解析的方法を提案した。また,ニュートリノのMNS混合行列のe3成分が実験の上限に近い値を持つことを予測した。
新規電子移動反応場におけるクロスカップリング反応の開発

本研究は、各種ハロゲン化合物とハロゲン化アリールとのクロスカツプリング反応において新規な電子移動場を開発し、温和な条件下効率的かつ選択的に進行する炭素-炭素結合生成反応を開発すること、またそれらの基礎的知見を用いて様々な合成反応に応用することを目的として行われた。主に2種類の電子移動反応場を活用して様々なクロスカップリング反応について検討を行った。ナフタレンをメディエーターとする電解によって高活性亜鉛を調製する新規方法を開発し、それを利用する電子移動反応場では、各種ハロゲン化合物とハロゲン化アリールとのクロスカップリング反応が容易に進行することを見出した。また、この手法を用いることによって、イブプロフェンやナプロキセンをはじめとする非ステロイド系抗炎症剤の前駆体である2-アリールプロペン酸エチルなどのカップリング生成物を高収率で合成することに成功した。一方、反応性金属陽極を用いる電解反応場における反応では、フェナントレンなどのメディエーターの存在下マグネシウムあるいは亜鉛陽極を用いてハロゲン化アリールを電解還元することにより、アリールラジカルを発生させることに成功し、環化生成物を得ることができた。通常のAIBN/Bu_3SnHを用いるラジカル環化反応を利用する生理活性アルカロイド類等の合成についても興味ある成果を得ることができた。また、電解反応場ではビニルトリフラートど二酸化炭素とのカップリング反応や位置選択的なプロパルギル化反応にも成功することができた。1.電解調製活性亜鉛(EGZn)を用いるクロスカップリング反応エステル基、シアノ基、二重結合などの官能基を有するヨードアルカンを電解調製した活性亜鉛(EGZn)と0°Cで10-30min反応させることによって高収率で相当する有機亜鉛化合物へ変換することができた。これを5mol%のPd(P(o-Tol)_3)_2Cl_2の存在下さまざまなハロゲン化アリールと反応させたところ、80-90%の収率で相当するクロスカップリング生成物を得ることに成功した。2.一段階クロスカップリング反応上記の1は予め電解によって調製した活性亜鉛を用いる3段階の反応であったが、ヨードアルカン、ハロゲン化アリールおよびPd触媒の混合物を白金陰極-亜鉛陽極で電解することによって、一段階でクロスカップリング生成物を得ることができた。収率は若干低下するが本手法は有用と考えられる。3.位置選択的プロパルギル化反応ハロゲン化プロパルギルとアルデヒドやケトンを白金陰極と亜鉛あるいはアルミニウム陽極を用いて電解することによって、相当するホモプロパルギルアルコールあるいはホモアレニルアルコールを高収率かつ位置選択性を制御しながら合成することができた。4.電解調製活性亜鉛の高活性化ナフタレンのような多環芳香族をメディエーターに用いて電解することによって、EGZnより高活性な亜鉛金属を調製することに成功した。詳細は次年度以降に検討する。1.高活性亜鉛の電解製法の開発高活性亜鉛としてRieke亜鉛が一般によく知られているが、調製においてさまざまな問題点がある。一方、我々は電解による活性亜鉛の新調製法を見出し、それを炭素ー炭素結合生成反応に利用することについて検討を行ってきた。例えば、電解調製活性亜鉛(EGZn)を用いることによって、種々の官能基を有するヨードアルカンを高効率で有機亜鉛に変換させ、それをPd触媒の存在下さまざまなハロゲン化アリールと反応させることによってクロスカップリング生成物を80-90%の高収率で得ることができた。しかしながら、ブロモアルカンの有機亜鉛への変換は効率よく進行しないため、EGZnよりさらに高活性な亜鉛の調製が必要となってきた。種々の検討を重ねた結果、ナフタレンあるいはフェントレンなどの多環芳香族の存在下白金陰極-亜鉛陽極を用いて電解することによって、極めて高活性な亜鉛を調製することに成功した。例えば、ナフタレンをメディエーターとして電解調製した高活性亜鉛(EGZn/Naph)に4-ブロモブタン酸エチルを室温で1時間反応させたところ、相当する有機亜鉛化合物がほぼ定量的に得られた。

2.ブロモアルカンとハロゲン化アリールのクロスカップリング反応電解調製した高活性亜鉛(EGZn/Naph)に4-ブロモブタン酸エチル、4-ブロモブタンニトリル、ブロモシクロヘキサンあるいは1-ブロモヘキサンを加えて相当する有機亜鉛に変換した後、5mol%のPd(P(o-Tol)_3)_2Cl_2の存在下70°Cでさまざまなヨウ化アリールと反応させたところ、相当するクロスカップリング生成物を71-97%の高収率で得ることができた。電子吸引性あるいは電子供与性の置換基を有するヨウ化アリールを用いても高収率で進行し、本クロスカップリング反応が適用範囲の広い極めて有用な合成方法であることが明らかとなった。3.アリールーアリールクロスカップリング反応EGZn/Naphを用いてヨウ化アリールを相当する有機亜鉛に変換し、Pd触媒の存在下、上記2の条件で他のヨウ化アリールと反応させたところ、様々な置換基を有するビアリールを51-82%の収率で得ることができた。電解で調製した高活性亜鉛(EGZn/Naph)を用いる反応場および反応性金属陽極を用いる電解反応場などの電子移動場を活用して、以下に示す高効率的なクロスカップリング反応を開発した。1.高活性亜鉛金属(EGZn/Naph)を用いる2-アリールプロペン酸の高効率合成-電解調整したEGZn/Naphと2-ブロモアクリル酸から相当する有機亜鉛化合物をつくり、Pd(II)触媒の存在下置換ヨウ化アリールとクロスカップリング反応させることによって相当する2-アリールプロペン酸を高収率で得ることができた。その後、反応の改良によって臭化アリールでも同様の反応が進行することを見出した。2.クロスカップリング反応を用いる抗炎症剤の高効率合成-上記1の成果を基にイブプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンなどの抗炎症剤前駆体を高収率で合成することができた。3.分子内環化反応を利用する環状化合物の合成-フェナントレンなどのメディエーターの存在下MgあるいはZn陽極を用いて電解することにより、ハロゲン化アリールからアリールラジカルを発生させることに成功した。これを分子内に二重結合を有するハロゲン化アリールに適用してラジカル環化生成物を得ることができた。通常のAIBN/Bu_3SnHを用いるラジカル環化反応を利用する生理活性アルカロイド類などの合成についても興味ある成果を得ている。4.反応性金属陽極を用いる二酸化炭素とのクロスカップリング反応-Ni(II)触媒の存在下、電解によって常圧の二酸化炭素をラクトンのビニルトリフラートにカップリングさせ、captodative構造を有する環状α,β-不飽和カルボン酸を良好な収率で得ることができた。
傾斜機能材料の熱衝撃特性評価システムの試作

水素/酸素混合ガスバーナー試験は比較的小型で,加熱/冷却条件とそれに伴う温度,熱流束及び熱応力状態を簡便に設定できること,AEセンサーを組み込むことにより熱衝撃き裂の発生時期及びき裂進展に伴う損傷の把握が可能であること,遮熱性および耐熱性を簡単なパラメータによる評価できること,試験が短時間で終了することなどにより傾斜機能材料の実環境模擬試験として大いに将来性がある.本研究の計画通りに,自動化と基準化を重視した設計に基づいた評価システムの試作及び調整が完了した.まだ,計測システム及びデータ解析のためのソフトウエアも開発した.一連の予備実験の結果を総括してみると,本評価システムによって傾斜機能材料の耐熱衝撃特性および遮熱特性などを忠実に評価できることがわかった.加熱/冷却条件を幅広く制御することが実現され,それによって,溶射法,CVD法,燃焼合成法あるいは粉末冶金法で合成された傾斜機能材料対して,実環境に近い方式で温度落差条件下における熱衝撃試験を実施できた.更に,粉末冶金法によって作製されたSiC/AIN/Mo系遮熱型傾斜機能材料とAIN/W系ヒートシンク型傾斜機能材料およプラズマ溶射法によって作製されたジルコニア/CrAlNi系遮熱型傾斜機能材料について,傾斜機能化の優位性が立証された結果が得られた.温度落差条件下における傾斜機能材料の熱衝撃破壊特性の解明のための基礎データを蓄積できた.水素/酸素混合ガスバーナー試験は比較的小型で,加熱/冷却条件とそれに伴う温度,熱流束及び熱応力状態を簡便に設定できること,AEセンサーを組み込むことにより熱衝撃き裂の発生時期及びき裂進展に伴う損傷の把握が可能であること,遮熱性および耐熱性を簡単なパラメータによる評価できること,試験が短時間で終了することなどにより傾斜機能材料の実環境模擬試験として大いに将来性がある.本研究の計画通りに,自動化と基準化を重視した設計に基づいた評価システムの試作及び調整が完了した.まだ,計測システム及びデータ解析のためのソフトウエアも開発した.一連の予備実験の結果を総括してみると,本評価システムによって傾斜機能材料の耐熱衝撃特性および遮熱特性などを忠実に評価できることがわかった.加熱/冷却条件を幅広く制御することが実現され,それによって,溶射法,CVD法,燃焼合成法あるいは粉末冶金法で合成された傾斜機能材料対して,実環境に近い方式で温度落差条件下における熱衝撃試験を実施できた.更に,粉末冶金法によって作製されたSiC/AIN/Mo系遮熱型傾斜機能材料とAIN/W系ヒートシンク型傾斜機能材料およプラズマ溶射法によって作製されたジルコニア/CrAlNi系遮熱型傾斜機能材料について,傾斜機能化の優位性が立証された結果が得られた.温度落差条件下における傾斜機能材料の熱衝撃破壊特性の解明のための基礎データを蓄積できた.バーナー熱衝撃試験装置本体、加熱ガス及び冷却水流量制御装置および作動制御・データ解析用コンピューターを購入し、既存のAE信号検出処理装置(LOCAN320)も含めて上記装置を連結一体化し、その中での各装置のシステムとしての作動状態を調べその結果を見て大まかな作動条件を決定した。主として溶射法及び粉末冶金法により作製されたジルコニア/ステンレス鋼系およびSiC-AIN/Mo系円盤状傾斜機能材料試験片を用いて熱衝撃実験を実施し、さらに詳細に各部及びシステムとしての作動状態を調査した。試料の設置の簡便性、加熱バーナーと試料間距離の設定精度、バーナー炎の点火および出力制御、冷却水あるいは冷却ガスの安定性、損傷の検出感度、温度や冷却媒体および試料損傷に伴うアコースティックエミッションの検出状況などは当初の設計基準にほぼ合致するものであった。加熱および冷却過程における、試料表面温度、試料裏面温度、試料を通過する熱流束の決定などが円滑に実施出来ることが分かった。しかし、アコーステックエミッションのコンピューター上での信号解析は現状の解析ソフトのみでは困難であることが分かり、この点はさらに検討する必要がある。本年の調査結果を参考にして、全システムと各計測部の連携作動、データ取得及びその処理のためのソフトウエアの作成に取りかかった。さらに、全システムが円滑に作動する条件の決定、また、加熱/冷却条件の安定性、装置の耐久性、操作性及び安全性、データ取得の安定性などの検討を開始し、作動諸条件を規定した操作マニュアルの作成に向けて作業を進めている。水素/酸素混合ガスバーナー試験は比較的小型で,加熱/冷却条件とそれに伴う温度,熱流束及び熱応力状態を簡便に設定できること,AEセンサーを組み込むことにより熱衝撃き裂の発生時期及びき裂進展に伴う損傷の把握が可能であること,遮熱性および耐熱性を簡単なパラメータにより評価できること,試験が短時間で終了することなどにより傾斜機能材料の実環境模擬試験として大いに将来性がある。本研究の計画通りに,自動化と基準化を重視した設計に基づいた評価システムの試作及び調整が完了した.まだ,計測システム及びデータ解析のためのソフトウエアも開発した.一連の予備実験の結果を総括してみると,本評価システムによって傾斜機能材料の耐熱衝撃特性および遮熱特性などを忠実に評価できることがわかった.加熱/冷却条件を幅広く制御することが実現され,それによって,溶射法,CVD法,燃焼合成法あるいは粉末冶金法で合成された傾斜機能材料対して,実環境に近い方式で温度落差条件下における熱衝撃試験を実施できた.

更に,粉末冶金法によって作製されたSiC/AIN/Mo系遮熱型傾斜機能材料とAIN/W系ヒートシンク型傾斜機能材料およびプラズマ溶射法によって作製されたジルコニア/CrAINi系遮熱型傾斜機能材料について,傾斜機能化の優位性が立証された結果が得られた.温度落差条件下における傾斜機能材料の熱衝撃破壊特性の解明のための基礎データを蓄積できた.
二足歩行発達に伴う外的エネルギー効率

本研究は個体発達時における二足歩行の外的エネルギー効率を測定し、個体における二足歩行の獲得とエネルギー効率との関係を定量的に調べることを目的とする。このような研究はいまだ行われたことがない。これまでにヒト、チンパンジー、ニホンザルの二足歩行時外的エネルギーを測り比較を行ってきた。この結果、成年チンパンジーでは効率のよいヒトに似た歩き方をすることがあることを見てきた。今回はチンパンジーについては幼年から成年にいたる5頭の半縦断的歩行実験データの収集と既存データの解析とを行い、成年チンパンジーパターンの獲得過程を調べた。ヒトについては1歳から5歳まで3人の横断的歩行実験データと既存成人データとの比較を行った。フォースプレイト及び三次元動作解析装置を用いて二足歩行時の運動解析データを求めた。幼年チンパンジー二足歩行のエネルギー効率は加齢とともに高くなり、5歳齢において成年の値に達する。この変化パターンは二足起立時における膝関節を中心とする下肢の伸展とそれによる体重心位置の上昇との成長パターンと一致している。すなわち下肢の伸展により体重心位置をエネルギー効率よく保持できることが、二足歩行獲得に重要であることを指摘できた。ヒト乳幼児においても若年ほどエネルギー効率が悪いという同様の傾向がみられた。この成果はヒトの系統発達における二足歩行獲得過程のモデルとして役立つものである。
ターボ機械内部流れ場の感圧・感温塗料によるイメージング解析

非接触でイメージング計測が可能な感圧塗料(PSP)による圧力計測法を,低圧力の産業用および民生用ターボ機械の流れ場解析へ適用可能とするため,PSPと感温塗料(TSP)の重ね塗りによる圧力と温度の複合計測を行い,PSPの温度感度を補正することで圧力計測の高精度化を実現する手法を検証した.その結果,本研究で構築した重ね塗りPSP/TSPを用いて,0.4°Cの温度差を持つ平板に衝突する低速の噴流が形成する800Paの圧力分布を定量的に計測することに成功した.非接触でイメージング計測が可能な感圧塗料(PSP)による圧力計測法を,低圧力の産業用および民生用ターボ機械の流れ場解析へ適用可能とするため,PSPと感温塗料(TSP)の重ね塗りによる圧力と温度の複合計測を行い,PSPの温度感度を補正することで圧力計測の高精度化を実現する手法を検証した.その結果,本研究で構築した重ね塗りPSP/TSPを用いて,0.4°Cの温度差を持つ平板に衝突する低速の噴流が形成する800Paの圧力分布を定量的に計測することに成功した.本年度は非接触でイメージング計測が可能な光学的計測手法である感圧塗料(PSP)および感温塗料(TSP)をターボ機械内部における複雑流れ場の計測へ適用するため,ターボ機械の作動範囲を念頭に置いた条件下でのPSPおよびTSPの特性検証を行い,PSPおよびTSPによる計測を適用する際の問題点を明らかにするとともに,計測精度向上のための手法を検討した.PSPは本質的に絶対圧のセンサーであるため,産業用および民生用ターボ機械でみられる大気圧付近の圧力域における低ゲージ圧条件下では圧力感度が低くなる問題があるうえ,原理上圧力だけでなく温度にも感度を持つため,高精度な圧力計測を行うためにはPSPの温度補正が必要不可欠である.そこで,PSPとTSPの重ね塗りにより,TSPで計測した温度分布を用いてPSPの温度感度を補正する手法を適用し,PSPの圧力計測における精度向上について評価を行った.重ね塗りに適したPSPおよびTSPの組成を決定するとともに,照射光源の選定および励起方法,PSPとTSPの発光を分離する方法について検討した.本研究で適用した手法により,重ね塗りしたTSP成分の温度感度を単独で塗布したTSPと比較した結果,PSPと重ね塗りした場合でもTSPの温度感度が低下していないことを示した.さらに,重ね塗りしたPSP成分の圧力感度が単独で塗布したPSPに比べて圧力感度の低下が非常に小さいことを明らかにしたうえで,重ね塗りしたPSP成分の温度感度をTSPの測定結果を用いて補正することで,PSPの精度が向上することを示した.併せて,動翼など駆動部を含む複雑な構造を持つターボ機械内へPSPやTSPを適用するために,入射光の導入方法や光学機器およびカメラの配置,駆動する動翼表面の撮像方法などの具体的手法を検討するとともに,次年度の実験解析実施に向け,供試プロペラファンの圧力計測を実施するための実験装置の構築を行った.非接触でイメージング計測が可能な光学的計測手法である感圧塗料(PSP)および感温塗料(TSP)をターボ機械内部における複雑流れ場の計測へ適用するにあたり,特に産業用および民生用ターボ機械でみられる大気圧付近の圧力域における低ゲージ圧条件下でPSPの圧力感度が低くなり,これによりPSPの温度感度が相対的に大きくなるために生じる,圧力計測の精度低下の問題を克服する必要がある.そこで本年度は,PSPの温度補正を行い高精度な圧力計測を実現するための手法として,昨年度より取り組みを開始した,PSPとTSPを重ね塗りしTSPで計測した温度分布を用いてPSPの温度感度を補正する手法について,精度向上および検証を行った.具体的には,実際のプロペラファン翼面上への適用において想定される,0.3°C程度の温度差による影響を重ね塗りPSP/TSPのTSP成分により補正し,PSP成分による圧力計測において1kPa以下の圧力差を正しく計測できることを検証した.昨年度に構成した重ね塗りPSP/TSPのTSP成分では,発光分子のルテニウム錯体とバインダーのPMMAを溶解するための溶媒が異なるため,両者の溶液を混合した後に発光分子が溶媒中で均一に分散されなくなり,その結果として発光分子の自己消光作用が生じ,発光強度および温度感度の低下につながっていた.そこで,バインダーにPVAを用いた水性TSPを構成し,発光強度および温度感度の向上を実現したうえで,さらにPSPとの重ね塗りによる温度感度の低下の影響が生じないことを確認した.なお,この重ね塗りPSP/TSPにおいて,大気圧付近の低ゲージ圧域におけるPSP成分の圧力感度は若干低下するが,プロペラファン翼面上への適用に支障がないレベルであることを確認した.さらに,この重ね塗りPSP/TSPを用いて,約0.4°Cの温度差を持つ平板翼面上において,低速の衝突噴流が形成する1kPa以下の圧力分布の計測を行い,TSP成分による温度補正により正しい圧力分布が得られていることを示した.
肺癌患者における末梢血ゲノム異常細胞の解析

肺がん克服のためには、適切なバイオマーカーを用いた個別化治療の発展が望まれる。進行肺がんにおける末梢血を用いたバイオマーカー解析の可能性を検討した。末梢血からのがん細胞の検出は困難であったが、末梢血中の腫瘍由来微量ゲノムDNAから分子マーカーの検出は可能と考えられた。難治がんである肺がんの予後改善のためには、適切なバイオマーカーに基づいた個別化治療の開発が期待されているが、切除不能進行肺がんではバイオマーカー探索に用いる検体が質的、量的に不足するために、分子生物学的解析が制限される。末梢循環血液中を流れるがん細胞やがん由来のDNAが検出できれば、より低侵襲で、かつ簡便にその解析が可能となる。前年度の結果より、末梢循環血液中の肺がん細胞から抽出できるゲノムDNAや、末梢循環血液中の肺がん由来のゲノムDNAは微量(1μg以下)であることが分かったため、今年度は微量DNAからでも高感度にゲノム異常を検出できるシステムを構築した。まず、予備実験として、既知の遺伝子異常を有する細胞株からゲノムDNAを抽出し、3μg, 1μg, 500ng, 50ngのゲノムDNAから解析することを試みた。抽出したゲノムDNAからプローブハイブリダイゼーションによるターゲットキャプチャー法を用いて特定のゲノムDNA領域を選択、濃縮し、高速次世代シークエンサーを用いて塩基配列の解読を行った。この方法により、50ngのゲノムDNAから目的の遺伝子異常が検出可能となった。さらに、マウスの腫瘍移植片から抽出したゲノムDNAや、肺がん臨床検体からのゲノムDNA50ngを用いても同様の方法で解析可能であることを確認した。また、細胞株ゲノムDNAを正常リンパ球由来のゲノムDNAで希釈して解析したところ、約5%の感度で検出可能であることがわかった。以上より、本システムにより肺がん患者末梢血由来のゲノムDNAから遺伝子異常の検出が可能であると思われる。末梢循環血液中を流れるがん細胞が検出できれば、より低侵襲で、かつ簡便にその解析が可能となるため、今回の研究を計画した。今年度はまず、培養細胞を健常者血液で希釈して条件検討を行った。肺小細胞癌培養株N417を用いて、30ml血液中に1個1000個の濃度で希釈し、抗EpiCAM抗体と磁気ビーズで処理して上皮細胞分画を選択した。抗CD45抗体を用いて白血球分画を除去し、その他の特異染色を用いてがん細胞を抽出したところ、30ml血液中10個の濃度のときにがん細胞が抽出できることが確認できた。現在、この抽出された細胞からゲノムDNAを抽出し、癌細胞内のゲノム異常が解析可能か検討中である。また、将来的に末梢血がん細胞のゲノム異常に基づく分子標的治療の臨床試験の計画するために、肺小細胞癌に感受性のある分子標的治療薬を探索している。現在、IGF1-R阻害薬やAKT阻害薬を用いて、細胞増殖抑制効果を検討しているが、一部の治療薬で高感受性であることが確認できている。予備実験として、健常人血液に肺がん培養細胞株を希釈して条件検討を行ったが、この際、血液からの培養細胞の検出に時間を要した。その理由の一つとして、陽性コントロールがないため、偽陰性の判断が難しかったことがあげられる。今後は、行った条件をもとに、研究内容を説明し、同意を得られた肺がん患者さんから血液を採取し、がん細胞を検出していく予定である。その場合、検出感度をあげるために適切な症例選択も一つの対策としてあげられる。1.肺がん患者における末梢循環血液中のがん細胞CTCと末梢循環血液中のゲノム異常細胞の検出:同意の得られた切除可能肺がん患者10人からそれぞれ末梢血を30ml採取する。そのうち7.5mlの血液、抗EpiCAM抗体と磁気ビーズで処理して上皮細胞分画を選択する。白血球分画のコンタミネーションを除去するために抗CD45抗体を用いる。また、その他の特異染色を用いてがん細胞を抽出する。得られたがん細胞の数をカウントし、-80度で保存する。血液の残り22.5mlからフィコール・ハイパーク密度遠心分離法を用いて単核球分画を選択採取する。得られた細胞分画より特異染色を用いてがん細胞と思われる細胞を抽出する。得られた細胞をカウントし、-80度で保存する。2.CTC、CACにおける遺伝子変異解析:上記で得られたCTC、CACからゲノムDNAを抽出し、遺伝子変異解析を行う。まず、抽出したゲノムDNAからAgilent社SureSelectを用いてゲノムキャプチャーを行い、目的の遺伝子DNA領域を濃縮する。得られたサンプルを次世代シークエンサー(イルミナMiSeq)でシークエンス解析を行う。3.CTC、CACからの遺伝子変異解析結果の検証:得られた遺伝子変異解析結果が妥当であるか、同一症例で肺がん原発巣組織での遺伝子変異が検索してあれば、その結果との比較を行い、検討する。

なお、上記CTCやCACから得られるゲノムDNAが極端に少ない場合には、肺がん患者血液から直接ゲノムDNAを抽出することも検討する。平成23年度の未使用額1,181,103万円あり、これを今年度に繰り越すことにした。その理由は、前述の通り予備実験に時間を要したため、予定された研究費より少ない使用額となったためである。平成24年度、使用する研究費内訳は、主なもので、DNA抽出キットに20万円、SureSelectカスタムキットに合計で100万円、シークエンス試薬に合計で50万円、その他の物品費に合計で50万円、旅費に38万円を予定しており、合計で258万円を見込んでいる。従って、平成24年度の請求額は140万円を予定している。
免疫チェックポイント阻害薬の新規バイオマーカーの抽出とその臨床応用

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)が上市され広く使われている.しかし有効な症例は約20ー30%と限定的であり効果予測バイオマーカーの同定が重要な課題である.腫瘍におけるPD-L1の発現はすでに実臨床で利用されている.しかしながらPD-L1陰性症例でも一定の割合で有効例が存在することも知られておりその限界も指摘されている.そこで本研究ではPD-L1のみならず腫瘍の遺伝子変異の多寡,いわゆるTumor Mutation Burden(TMB)と腫瘍の微小環境に着目しその臨床的意義と腫瘍免疫におけるメカニズムの解析を行うこととした.予定どおり約200例の肺癌組織検体から次世代シークエンサーを用いて全エキソーム解析を行いTMBのデータを抽出し,PD-L1や腫瘍浸潤リンパ球或いは各種Driver遺伝子異常等のパラメータとの関連について解析を行い,報告してきた.その結果TMBはPD-L1や腫瘍浸潤リンパ球の多寡とは直接関連せず,ICIのバイオマーカーを考慮する際にはこれらの因子を複合的に解析する必要性を提唱した(Gan To Kagaku Ryoho 2017, 44:763-66).さらにTMBの臨床的意義を明らかにするべく検討を行った結果,世界で初めてTMBの多寡が肺癌の予後と有意な関連を認めることを明らかにした(J Thorac Oncol, 2018Aug;13(8):1217-1221).最終年度には腫瘍の微小環境でのHigh endothelial venule (HEV)の存在が有効な免疫反応の誘導において重要であることを確認し,さらにHEV陽性組織を含むTertiary Lymphoid Structureの形成が腫瘍の進展や予後に関連しTMBの多寡とも関連することを明らかにし,当該領域における全く新しい知見を確認した.非小細胞肺癌を中心に免疫チェックポイント阻害剤(ICI)が実臨床で広く使用されるようになるにつれ、ICIの効果を予測するバイオマーカーの抽出が重要と考えられるようになった。腫瘍におけるPD-L1分子の発現は有力なバイオマーカーとされ、すでにコンパニオン診断薬として承認され臨床で用いられている。しかしながら、PD-L1の発現のみでは十分でないことが明らかにされつつある。ごく最近では、ICIの効果予測因子として腫瘍の遺伝子変異(TMB)の多寡が重要であるとする報告がなされている。ただし、TMBの解析には次世代シークエンサーを用いた網羅的な解析が必要であり、実臨床で用いるのは、少なくとも現時点では現実的ではない。そこで我々は肺癌における遺伝子変異の多寡と治療効果との関連を、すでに確立している全エキソーム解析等を用いて網羅的に解析し,肺癌における有用性を再確認するとともに,実臨床でも応用可能な,より簡便な評価手法の開発を試みた。本年度はTMBの解析を終了した100例について、個別の代表的な遺伝子のsomatic mutationや網羅的遺伝子発現に加え、PD-L1の発現、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)などの免疫学的パラメータとの関連について詳細に検討した。その結果、TMBのsurrogate markerとなる遺伝子異常を明らかにしており、国際学会等で発表した。さらに、追加症例についても解析中である。また、個々の症例から採取した末梢血単核球(PBMC)を用いて、in vitroの解析も開始した。ごく最近の研究でTMBはバイオマーカーとしてPD-L1に匹敵、或いはそれを上回る有用性があることが示されたばかりであるが、この結果は我々のこれらの解析結果を支持するもので、今後、実臨床への応用を検討した場合に非常に重要となるものである。本年度はまず、肺癌臨床検体を用いた全エキソーム解析と各種パラメータの関連性を解析し、TMBと関連する分子群の抽出を行うこととしていた。上述したように我々はすでに、100例を超える肺癌検体のTMB解析を行い、TMBの多寡と有意に関連する遺伝子として新たにEGFRとP53を抽出、同定し報告した。またミスマッチ修復遺伝子との関連についても予定どおり検討を行っているが、ミスマッチ修復遺伝子に異常がある肺癌は頻度が少なく、実用性に乏しいと判断し、これ以上の検討は行わないこととした。さらに、TMBはPD-L1やTILといった主要な免疫学的パラメータとは関連しないことを明らかにしており、この結果から、ICIの効果予測バイオマーカーとしてはそれぞれ単独でみるよりこれらの因子を総合的に判断することが重要であることを提唱している。我々は、TMBのsurrogate markerであるP53に加え、PD-L1およびTILを加えた3つの因子を組みあせたものをimmuno-active score (iSCORE)として用いるべきことを報告した。現在は当科でICIを用いた治療を行っている症例を対象にこのスコアの効果予測因子としての重要性を後ろ向きに解析中である。今後前向き検討も予定している。本年度は上記に加え、肺癌臨床検体を用いたIn Vitro解析も行うこととしていたが、こちらについてもすでに肺癌症例のPBMCを用いて、T細胞の活性化能の解析を行っている。本検討により、症例ごとに活性化能が明らかに異なっていることを明らかにしており、今後はこれらの活性化能が腫瘍のTMBやPD-L1の発現等との関連を検討しているところである。上述のとおり本年度は予定した検討課題について解析を進めており、新たな知見も得るなど、概ね順調に進行している。免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の有用性が明らかとなり、肺癌をはじめとして、消化器系、泌尿器系、血液悪性腫瘍など幅広い悪性疾患に対して使用されるようになった。

その治療効果は劇的であり、長期生存例も経験されているが、有効な症例は約2030%であることが明らかとなってきた。このような背景のなか、近年ではICIの効果を予測するバイオマーカーの抽出、同定が重要な課題のひとつとして位置づけられるに至った。腫瘍におけるPD-L1の発現については、比較的広く研究され、一部のICIでは実臨床でバイオマーカーとして利用されている。しかしながらPD-L1陰性症例でも一定の割合で有効例が存在することもよく知られるようになった。本研究ではPD-L1のみならず腫瘍の遺伝子変異の多寡、いわゆるTumor Mutation Burden(TMB)に着目しその臨床的意義、他のバイオマーカーとの関連性、さらにはICIの有効性を予測するバイオマーカーとしての意義を検討することを目的とした。当初の予定どおり約200例の肺癌組織検体から次世代シークエンサーを用いて全エキソーム解析を行いTMBのデータを抽出し、PD-L1や腫瘍浸潤リンパ球或いは各種Driver遺伝子異常等のパラメータとの関連について解析を行い、報告してきた。その結果TMBはPD-L1や腫瘍浸潤リンパ球の多寡とは直接関連せず、ICIのバイオマーカーを考慮する際にはこれらの因子を複合的に解析する必要性を提唱した(Gan To Kagaku Ryoho 2017, 44:763-66)。さらにTMBの臨床的意義を明らかにするべく検討を行った結果、世界で初めてTMBの多寡が肺癌の予後と有意な関連を認めることを明らかにし、報告した(J Thorac Oncol, in press)。当初の計画どおり約200例の肺癌組織検体から次世代シークエンサーを用いて全エキソーム解析を行いTMBのデータを抽出し、PD-L1や腫瘍浸潤リンパ球或いは各種Driver遺伝子異常等のパラメータとの関連について解析を進めている。すでに100例については詳細な解析を完了し、TMBのsurrogate markerとしてTP53の異常が強く関連することを明らかにした。今後TP53の異常がTMBに代わるICI治療のバイオマーカーになるのかどうかについて、臨床試験を通して検討を行う予定である。大腸癌等でICIのバイオマーカーとされているミスマッチ修復遺伝子の異常についても、検討は行ったものの肺癌検体ではその発生頻度が著しく低いことから、臨床的意義は乏しいものと考え、これ以上の検討は行わないこととした。さらに腫瘍浸潤リンパ球についても検討を行っている。腫瘍浸潤リンパ球の多寡については、当科でICIの治療を行った症例において有意に効果と関連することを明らかにしており、今後さらに詳細な検討を進める予定である。免疫チェックポイント阻害薬(ICI)が上市され広く使われている.しかし有効な症例は約20ー30%と限定的であり効果予測バイオマーカーの同定が重要な課題である.腫瘍におけるPD-L1の発現はすでに実臨床で利用されている.しかしながらPD-L1陰性症例でも一定の割合で有効例が存在することも知られておりその限界も指摘されている.
子宮内膜癌に対する抗サイクリンA分子標的薬開発：新たに同定した化合物の改良の試み

我々は子宮体癌の増殖機序を細胞周期調節因子の観点から検討したところ、細胞周期進行促進因子のひとつであるサイクリンA2の過剰発現が予後不良因子であることを見出した。この原因を検討したところ、単に細胞増殖を刺激するのみではなくシスプラチン等の抗癌剤に対する抵抗性の獲得にも関与していることを明らかにし、サイクリンA2が治療標的として好適である可能性を見出した。サイクリンA2を標的とする薬剤を開発するために、約1万種の低分子化合物ライブラリーをスクリーニングした結果、10-7Mで体癌細胞のサイクリンA2の転写と増殖を最大約90%抑制する分子量約300kDの化合物Xを見出した。しかし、この化合物Xは溶媒に難溶性であったため、この構造を一部改変し新たに化合物Shio-ID32を合成したところ、溶解度は著明に改善し、化合物Xの約10倍の活性を有することが判明した。次にShio-ID32の新規治療薬としての可能性を皮下に子宮体癌細胞を接種したヌードマウスを用いて局所注射および腹腔内投与で検討したところ、Shio-ID32は体癌のキードラッグであるシスプラチンとほぼ同等かそれ以上の抗腫瘍作用を示し、また副作用は軽度であった。この結果からShio-ID32が全く新規の抗癌剤としての可能性を持つことが示された。またShio-ID32の構造上の特徴からシステインが抗腫瘍作用の中和剤として使用できる可能性が示されたため、Shio-ID32にシステインを加えて体癌細胞に対する抗腫瘍作用を検討したところ、システインはShio-ID32の抗腫瘍作用を抑制したことから、システインが中和剤として使用できる可能性も示された。今後は細胞種を広げてShio-ID32の作用を評価するとともに、Shio-ID32の作用機序を検討する予定である。化合物Xの構造改変にも成功しており、抗腫瘍効果も得られており、さらなる研究の推進が可能である。また子宮内膜癌発がんマウスでの検討も計画している。今後、Shio-ID32のさらなる構造改変についても検討中である。子宮内膜癌は近年我が国で急速に増加していることから、新たな治療法の開発が必要となっている。我々は子宮内膜癌において細胞周期調節因子のひとつであるサイクリンAが予後不良因子であることから、サイクリンAを標的とした新規分子標的薬の開発を計画した。サイクリンAのプロモーターを有するルシフェラーゼアッセイを確立し、サイクリンAの転写抑制活性のある低分子化合物を約1万のライブラリーからスクリーニングしたところ、分子量約300の化合物を見出した。この化合物は子宮内膜癌Hec1B細胞のサイクリンA転写活性、細胞増殖を抑制し、またマウス皮下に移植した腫瘍の増殖を抑制したことから、有望なリード化合物であることが示唆された。増殖抑制の機序としては各種サイクリンの発現の抑制が重要で、またアポトーシスを誘導することが示された。加えてFCビーズ法によって転写因子であるprohibitinと結合することが示されたことから、現在サイクリンAの発現とprohibitinの発現の相関を検討中である。現在この化合物の構造展開をprohibitin類縁化合物との構造活性相関をもとに施行中である。このためにprohibitinに関する文献から類似化合物約200種を選出し、これらのサイクリンA転写抑制能を現在評価中である。現在、いくつかの化合物にサイクリンA転写抑制活性が見られていることから、今後はこのデータをもとに新規薬剤のデザインをする予定である。計画の初年度ではこの同定した化合物の増殖抑制機序を解明する計画であったが、増殖・アポトーシス経路の関与が明らかになったから。また新規化合物の構造展開も進展している。