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一次元トンネル接合列をもつSi単電子トランジスタの形成と電子輸送の制御

トンネル接合を1次元アレイ化したSi単電子トランジスタ(SET)を作製し、動作温度の向上を目指すとともに、閾値電圧やクーロンブロッケード(CB)振動の電圧位置を制御することを目的とし、研究を行ってきた。1.ナノスケール選択酸化による高密度SiドットSET(1)高密度SiドットをチャネルとするMOSFETにおいてCB振動を観測し、Siドットがトンネル接合アレイとして機能することを確認した。(2)光照射によりCB振動のピーク位置がシフトしたり、新たなピークが発生する現象を見出した。1次元電流経路中の単電子島(Siドット)の帯電状態が、経路近傍のドットで発生した過剰キャリアにより変化するためであり、光照射による動作電圧制御が示唆される。(1)市販のSOIウエハ2枚を面内結晶方位を僅かにずらして直接貼り合わせることにより約20nm周期の転位網を埋め込んだSOI層を実現した。(2)人工転位網埋め込みSOI層をチャネルとするMOSFETにおいて、約40KまでCB振動を観測し、単電子トンネル輸送が起こることを明らかにした。(3)上部ゲートバイアスおよび基板バイアスの効果を評価した結果、単電子トンネルは転位網の存在するSi/Si界面を電子が伝導する際に生じることが明らかとなった。転位周辺で大きくポテンシャルが変調され、トンネル接合アレイとして機能する、という当初の予想を裏付けるものである。面内結晶方位のずれ角を大きくし、転位網の周期(単電子島のサイズ)を減少させることで、動作の高温化が期待できる。(4)光照射により単電子島の帯電状態が変化し、閾値電圧が低下することが明らかとなった。短波長ほど光の吸収効率が良いため、閾値電圧の低下量も大きくなる。光強度や波長により動作電圧を制御できることが示唆される。本研究では、・トンネル接合を1次元アレイ化したシリコン単電子トランジスタ(SET)の作製と動作温度向上・アレイ型SETの近接形成による閾値電圧・クーロン振動の電圧位置制御を目的としており、16年度は以下について検討した。(1)1次元アレイ型Si-SETの作製と評価SOIと呼ばれる薄い単結晶Si層(10nm)がSiO_2上に形成されている構造を用いて、多重トンネル接合を有するSETの作製を試みた。具体的には、以下の異なるチャネル構造を検討した。(a)ナノスケール選択酸化プロセスを用いた多重Siドット(b)自己配列熱凝集Siアイランド(a)に関しては、チャネル幅、長さともサブミクロンオーダーのSETを形成し、低温であるが明瞭な単電子輸送特性を得ている。多重ドットチャネル中の一部のドットを優先的に電流が流れる伝導パスが形成されて得られたものである。特に、伝導パスに近接したドットの帯電状態が電流を大きく変調することが明らかとなり、近接してアレイ型SETを形成することで動作電圧制御を実現できる見通しを得た。(b)に関しては、自己配列熱凝集アイランドの形成条件を最適化している段階である。完全な配列形成のためには、熱凝集前の細線状パターニングにおける端部の直線性が重要であることが明らかとなった。(c)に関しては、転位ネットワーク形成をTEM観察により確認し、トランジスタ試作が終了した。現在、輸送特性評価を進めている。上記と並行して、(2)アレイ型SETの動作特性に関して、モンテカルロシミュレーションによる解析を進めた。さらに、(3)次年度以降に評価を開始するケルビンプローブ顕微鏡によるトランジスタの面内電位分布測定に向けて、低温測定環境を整えるとともに、室温であるがトランジスタの電位分布特性を得た。本年度は、トンネル接合をアレイ化した単電子トランジスタ(SET)を作製するとともに、電流-電圧(I-V)特性評価を行った。

SETの作製には、SOI(Silicon-on-insulator)と呼ばれるSiO_2層上に薄いSi結晶層が形成されている構造を用い、(1)SOI層中に埋め込んだ転位ネットワークの格子歪みが誘起する周期ポテンシャルを利用する方法、および、(2)SOI層をナノスケールで選択酸化し、高密度のSiドットを形成する方法、の主に2種類の独自手法によりトンネル接合アレイを形成した。転位ネットワークを埋め込んだSOI層は、市販のSOIウエハ2枚を面内結晶方位を僅かにずらして直接貼り合わせることにより形成できる。転位ネットワーク内包SOI層をチャネルとする細線MOSFETのI-V特性を評価した結果、ドレイン電流-ゲート電圧特性に振動が観測され、単電子トンネルが生じていることを確認した。このドレイン電流振動は、約40Kまで観測された。今後、チャネル長依存性等を測定し、トンネル接合のアレイ化と動作温度の関係を明らかにしていく。一方、高密度のSiドットをチャネルとするMOSFETに対しては、単電子トンネル伝導経路に近接したドットの帯電状態を変化させることで、振動ピーク・バレイ電圧が変化することを確認した。現在は帯電状態の変化に光照射による過剰キャリアの発生を利用しているが、サイドゲートを配置するなどにより、SETの動作電圧制御が可能となることを示唆している。前年度までに、(1)市販のSOI(silicon-on-insulator)ウエハ2枚を面内結晶方位を僅かにずらして直接貼り合わせることにより転位ネットワークを埋め込んだSOI層が形成できること、(2)人工転位網埋め込みSOI層をチャネルとするMOSFETで単電子トンネル輸送が起こること、を明らかにしている。平成18年度は、人工転位網を埋め込んだSOI構造を利用して単電子トランジスタを作製するとともに、動作温度向上・動作電圧制御に向けて、電流電圧(I-V)特性を詳しく評価した。その結果、主に以下のことが明らかとなった。1.ドレイン電流-上部ゲート電圧特性に下部ゲート(基板バイアス)電圧が与える効果を評価した結果、単電子トンネルは転位網の存在するSi/Si界面を電子が伝導する際に生じ、転位網から離れたゲート酸化膜/Si界面を伝導する際には生じないことが明らかとなった。転位周辺で大きくポテンシャルが変調され、トンネル接合アレイとして機能する、という当初の予想を裏付けるものである。転位網の周期を制御することで単電子島のサイズを制御でき、高温動作化が可能となることを示唆している。2.単色光照射下におけるドレイン電流-ゲート電圧特性を評価した結果、光照射により単電子トンネル電流のしきい値電圧が低下することが明らかとなった。光により発生した過剰な正孔により、単電子島の帯電状態が変化するためである。また、照射光を短波長化するほどしきい値電圧の低下量が大きくなる。短波長ほど光の吸収確率が高いことに起因している。これらは、光照射によりしきい値電圧を制御できることを示唆している。
三次元画像解析による脳死例の小脳顆粒層崩壊に関する組織計量的研究

脳死・臓器移植を巡り、脳死判定が早過ぎるのではないかということも争点となり得る。その指標(脳死状態にあった期間)として、小脳顆粒層崩壊(GLA)に注目し、オリンパス社製画像解析装置での検討を試みた。1.二次元画像解析(EM):脳に著変のない対照例と脳死例の小脳について、顆粒層1000μ^2当たりの小顆粒細胞(G)数などを検索し、A時間(心停止後の死後経過時間)やB時間(脳死判定後から解剖までの時間)との相関性を検討した。対照例ではA時間の経過(6時間から5日)に伴って若干減少(平均27.5個から22.1個)したが、脳死例ではB時間の経過(1日半から4日)に伴って顕著に減少(平均20.6個から4.3個)し、脳死状態にあった期間の推定指標として有効と思われた。2.三次元画像解析(OZ):対照例では小脳・脳幹部を資料として固定条件やトレース画像の入力法などを検討した。脳死例(B時間:1日半から4日)ではGLAの特徴からGと赤血球が両方とも一様に崩壊している(1)タイプ、Gが巣状に残存もしくは赤血球も残存している(2)(4)タイプの4種に分類し、小脳の表層部と深層部に分けて検索した。その結果、脳死状態にあった期間の推定指標としては(2)(4)タイプの表層部の所見が有効と思われた。次に対照例・脳死例の各資料の横断標本から立体画像の再構築を試みた。その結果、対照例では良好な画像と正確な体積計測値が得られたが、脳死例では体積の誤差が大きくなり、しかも脳死状態の期間が長いものほどその誤差が拡大するように思われた。したがって脳死状態にあった期間の推定に小脳全体のGLAを利用するには、さらなる検討が必要と思われた。また小脳山頂部の上小脳動脈を含む部分の三次元画像解析を行ったところ、特に血栓を有する小動脈の抹梢側に血流の途絶が原因と思われる(1)タイプのGLAが認められた。脳死・臓器移植を巡り、脳死判定が早過ぎたのではないかということも争点となり得る。その指標として小脳顆粒層の自己融解(GLA)に注目し,オリンパス社製画像解析装置EM・OZ(自動入力)での検討を試みた。1.二次元画像解析(EM):脳に著変のない対照例7例と脳死例6例の小脳についてHEおよびHE・LFB重染色標本を作製し,顆粒層1000mu^2当たりの小顆粒細胞(GC)数などを検索し,A時間(心停止後の死後経過時間)やB時間(脳死判定から解剖までの時間)との相関性を検討した。その結果,対照例ではA時間が6時間例の平均GC数27.5個(GC面積は14.1mu^2)が,5日の例では22.1個(GC面積は7.0mu^2)に減少し、A時間とGC数の相関係数(r)は-0.750(p<0.001))であった。

脳死例ではA時間よりB時間との間に相関がみられ、B時間が1.5日例の平均GC数20.6個(GC面積は6.8mu^2)が4日の例では4.3個(GC面積は7.1mu^2)へと顕著に減少し,B時間とGC数のrは-0.763(p<0.001)であった。また脳死例のGLAを詳細に観察すると崩壊像は一様でなく,特に赤血球の性状(正常崩壊)と組み合わせて見るとほぼ4タイプに分類し得た(第19回北里医学会総会,1993)。2.三次元画像解析(OZ):対照例3例・脳死例1例について小脳・脳幹部の横断標本(HE染色)を約0.71.0cm間隔で作製し,小脳皮質とGLA・髄質・脳幹部などの体積計測法や立体画像の再構築,また良好な固定法などについて検討した。その結果,画像解析による小脳・脳幹部全体の体積は対照例が169.9cm^3(実物の96.5%)・脳死例は141.3cm^3(実物の86.1%),また脳死例のGLAは35.7cm^3(小脳皮質の約44.4%)で、皮質浅層の血栓を伴った高度うっ血部や出血・軟化巣周囲の広範な分布状態が立体的に再構築し得た。今後も新たな脳死例での検討を継続するが,すでに収集してある脳死例標本のGLAも三次元的に解析したいと考えている。昨年に引続き小脳顆粒層の自己融解(GLA)について画像解析装置を用いて検討した。1.対照例について:脳に著変のない急死例の小脳・脳幹部を資料として三次元画像解析の実用性を高めるべく固定条件やトレース画像の入力法などについて種々検討した。その結果、固定法としては3日間の前固定の後に資料を横断スライスし、7日間の後固定を行うのが最良であり、またトレース画像の自動入力にはNiss1、LFB、Azanの各染色より、HE染色もしくはHEとLFBの重染色を行うのが効果的と思われた。2.脳死例について:脳死例4例の小脳・脳幹部を用いた。心停止後の死後経過時間(A時間)はいずれも12時間前後であるが、脳死判定後の経過時間(B時間)は1日半4日の範囲であった。脳死例のGLAを昨年同様、小顆粒細胞と赤血球の両方とも一様に崩壊しているタイプ((1))、小顆粒細胞が巣状に残存もしくは正常赤血球が残存しているタイプ((2)(4))の4種に分類した。その結果、(1)タイプは死後変化(固定中のア-ティファクトなど)でも生じ得るが、(2)(4)タイプは死後変化では生じ難い所見と思われた。また(1)(4)タイプの各出現程度を小脳の表層部と深層部に分けて検索した。その結果、(1)タイプは表層部より深層部に、またB時間の短いものより長いものにおいて顕著であったが、(2)(4)タイプは逆に深層部より表層部に、またB時間の長いものより短いものにおいて顕著であった。以上より、脳死状態にあった時間の推定指標としては死後変化や固定中にも生じ得る(1)タイプより、(2)(4)タイプの表層部の所見が有効と思われた。さらに小脳山頂部の上小脳動脈を含む部分(約1cm四方角)の連続標本を用いて三次元画像解析を行った。その結果、血栓を有する小動脈の末梢側(より深層部)に(1)タイプのGLAが認められ、このようなGLAは血流の途絶が原因であろうと思われた。
ビジネス日本語能力テストにおけるＤＩＦの検出と改善に関する実証的研究

ビジネス日本語テストの160項目について,性別(男・女)および居住地(国内・国外)による統計的DIF分析を行い,DIFが検出された項目と検出されなかった項目を組み合わせて,60項目で構成される実験テストを作成した。この実験テストを用いて,ビジネス日本語テストの項目作成の専門家(以下,専門家)による主観的DIF分析を行った。一方で,日本国内に居住したことのない日本語学習者(中国,ミャンマー,タイ)に対し,DIF項目のみを実施し,実施後にインターネット電話によるインタビュー調査を行った(受験者調査)。この調査結果をもとに,複数の専門家で各項目でDIFが検出された要因について検討した。そして,その要因を排除する形でDIF項目に修正を加え(テスト音声や視覚情報を新たに作成),DIFフリー項目と組み合わせて実験テストフォームを構成した。当該の実験テストフォームは,国内外の日本語学習者数百名に対して実施し,再度統計的DIF分析を行ってDIFが克服されたかどうかを検証する必要がある。本年度は国内外の日本語教育機関に調査協力を依頼し,東京都,石川県,京都府,沖縄県,中国・大連,ベトナム・ハノイ,ミャンマー・ヤンゴンで承諾を得た。一部の機関からはすでに複数の学習者から解答データを得た。より公平性の高いテスト項目作成の具体的な方策を得るため,これらの実験を通じた実証的な本研究は,意義深いものである。研究成果の一部は,日本言語テスト学会誌で報告した。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
新規低酸素マーカー[18F]FRP170による脳虚血域中の生存域検出

(研究目的)[^<18>F]FRP170はPET用診断薬であり、低酸素領域に特異的に集積する性質をもつnitroimidazole誘導体に属する。虚血域中の生存領域に強く集積する性質を利用して、脳虚血性ペナンブラを陽性像として描出することが目的である。(研究方法)ラット局所脳虚血モデルを用いてその薄切脳切片を放射線低酸素マーカーである[^<18>F]FRP170と血流トレーサー[^<14>C]IAPとの二核種オートラジオグラフィーの手法で画像化した。また組織学的に脳虚血中の生存域を同定するために、MCA閉塞モデルラットから得られた脳切片をTTC溶液で染色した。前述の2核種オートラジオグラムと比較した。(研究成果)1.オートラジオグラムにおいて血流トレーサーで軽度から中等度の血流低下を呈した領域には[^<18>F]FRP170で集積亢進域が認められた。虚血性ペナンブラなどの虚血域中の生存領域に強く集積しているものと推測された。2.画像解析血流製剤のオートラジオグラムで体軸に直行する同一線上に等間隔に関心領域を設定した。ROI 1を虚血中心部、ROI 10を正常部との境界部付近として、血流低下域に10箇所の関心領域を設定した。同一線上の健常部にも連続する5箇所の関心領域を設定した。対側健常部の平均カウントを100として各々のROIの集積百分率を算出した。3頭のROIの集積百分率の平均値からプロファイルカーブを描いた。虚血を生じさせた左MCA領域では血流トレーサーは正常部に比して程度の差はあるものの低下を示した。一方、[^<18>F]FRP170の集積は健常部に比して高い部位と低い部位を認めた。[^<18>F]FRP170が最も高集積を呈した部位では、血流トレーサーは正常部位のおよそ50%の低下を呈していた。3.TTC染色では左大脳半球深部白質の内側下方寄りが染色不良であり、同部の梗塞が示唆された。同部はオートラジオグラムにて血流製剤の高度集積低下を呈した部位に相当した。この部位は[^<18>F]FRP170の画像上も正常部に比して集積低下を呈した。[^<18>F]FRP170の高集積を呈した部位は上記部位の辺縁から皮質よりに位置し、TTC染色において良好な染色が見られ生存領域が示唆された。(研究目的)[18F]

FRP170はPET用診断薬であり、低酸素領域に特異的に集積する性質をもつnitroimidazole誘導体に属する。この壊死領域には集積せずに虚血域中の生存領域に強く集積する性質を利用して、脳虚血性ペナンブラを陽性像として描出することが目的である。(研究方法)中大脳動脈閉塞モデルラットを作成して、閉塞数時間後に放射線低酸素マーカーである[18F]FRP170を頸部静脈より静注する。その30分後に血流製剤[14C]IAPを静注して麻酔下に断頭と殺する。薄切脳切片を2核種同時オートラジオグラフィーの手法で画像化した。脳血流低下域における[18F]FRP170の集積度を調べた。(研究成果と今後の課題)オートラジオグラムにおいて脳血流製剤で軽度から中等度の血流低下を呈した領域には[18F]FRP170で集積亢進域が認められた。虚血性ペナンブラなどの虚血域中の生存領域に強く集積しているものと推測された。また両薬剤とも高度集積低下ないし集積欠損を呈した領域も認められた。こちらは梗塞巣あるいは血流が遮断された部位と推測された。TTC染色では基底核や深部白質の高度血流低下域は染色不良を呈し、[18F]FRP170における高度集積低下域や集積欠損域に相応していた。梗塞巣や血流が遮断された部位と推測された。しかし脳皮質の一部ではTTC染色と[18F]FRP170の集積に乖離が認められた。オートラジオグラフィーとTTC染色に用いたラットは別個体であり、個体差に起因する所見であるとも考えられる。実験手技は煩雑になるが今後は同一個体での検討を予定している。また[18F]FRP170とベンゾジアゼピン受容体イメージ製剤[125I]iomazenilとの2核種同時オートラジオグラフィー等も予定している。(研究目的)[^<18>F]FRP170はPET用診断薬であり、低酸素領域に特異的に集積する性質をもつnitroimidazole誘導体に属する。虚血域中の生存領域に強く集積する性質を利用して、脳虚血性ペナンブラを陽性像として描出することが目的である。(研究方法)ラット局所脳虚血モデルを用いてその薄切脳切片を放射線低酸素マーカーである[^<18>F]FRP170と血流トレーサー[^<14>C]IAPとの二核種オートラジオグラフィーの手法で画像化した。また組織学的に脳虚血中の生存域を同定するために、MCA閉塞モデルラットから得られた脳切片をTTC溶液で染色した。前述の2核種オートラジオグラムと比較した。(研究成果)1.オートラジオグラムにおいて血流トレーサーで軽度から中等度の血流低下を呈した領域には[^<18>F]FRP170で集積亢進域が認められた。2.画像解析血流製剤のオートラジオグラムで体軸に直行する同一線上に等間隔に関心領域を設定した。ROI1を虚血中心部、ROI10を正常部との境界部付近として、血流低下域に10箇所の関心領域を設定した。同一線上の健常部にも連続する5箇所の関心領域を設定した。対側健常部の平均カウントを100として各々のROIの集積百分率を算出した。3頭のROIの集積百分率の平均値からプロファイルカーブを描いた。虚血を生じさせた左MCA領域では血流トレーサーは正常部に比して程度の差はあるものの低下を示した。一方、[^<18>F]FRP170の集積は健常部に比して高い部位と低い部位を認めた。[^<18>F]
活性酸素の目視検出及び蛍光イメージングのための新規試薬の開発と応用

3,6-dihydroxyxanthaneの自己触媒的酸化による発色・発蛍光を利用し、TLCプレートを用いた抗酸化成分の選択的目視検出・簡易計測法について検討した。8種の脂溶性フェノール性化合物溶液を、希釈倍率を変えてシリカゲルTLCプレートにスポットし、試薬溶液をスプレーした後、遮光下60°Cに置いて、経時的にUV360nm照射下におけるスポットを観察した結果、抗酸化成分のスポットは回りの蛍光に対し抜けたスポットとして目視検出することができた。スポットは、時間とともに徐々に消失したが、消失するまでに要した時間は試料濃度に依存し、1時間後にスポットが確認された最少試料濃度から求めた試料の抗酸化性の評価結果はリノール酸メチルの50°Cにおける自動酸化に対する抗酸化力と良好な相関性を示した。この方法によるBHT、BHA等の検出限界は数pmolであった。一方、同じ試料に対し、試薬をスプレーしたTLCプレートを室温で蛍光灯照射下に置いて発色の様子を観察した結果、黄色く発色した周辺に対し、抗酸化成分は白く抜けたスポットとして検出され、その検出感度はsub-nmolレベルであった。アスコルビン酸やカテキン、システインなどの水溶性抗酸化成分も同法により検出することができたが、他のアミノ酸や、糖類、有機酸類はスポットを与えなかったことから、本法は抗酸化成分を選択的にTLCプレート上で検出することが可能とした。更に、この白く抜けたスポットは時間経過とともに消失したが、その消失までの時間は濃度依存的であり、スポット消失時間を連続的にビデオで撮影して、スポット消失時間を解析することにより様々な抗酸化成分が定量可能であることが強く示唆された。目視評価のための試薬として、2,2',4,4'-tetrahydroxybenzophenoneより3-hydroxyxanthaneを合成した。この3-hydroxyxanthane、及び市販の4-benzylphenolを用い、目視検出抗酸化活性評価法への応用の可能性についてリノール酸メチルを基質として検討した。その結果、4-benzylphenolでは基質の酸化に伴う発色は観測されなかった。一方、3-hydroxyxanthaneでは、リノール酸ノチルの酸化に伴い黄色橙色に発色した。そこで、簡便な抗酸化性評価法構築に向け、抗酸化剤としてブチルヒドロキシトルエン(BHT)を用い、96穴のミクロプレートに各種濃度の試料ジエチルスクシネート溶液、及び試薬を溶解したリノール酸メチルを加え、室温で反応させ、ビデオで発色をモニターした。その結果、BHTを加えない場合2時間程度で発色が観測されたが、BHTを加えた場合、その濃度に従い発色開始までの時間が徐々に長くなった。リノール酸メチルの酸化の進行をジフェニル-1-ピレニルホスフィンを用いたHPLC-ポストカラム法により同時に追跡した結果、発色は基質として用いたリノール酸メチルの最初の過酸化物量に関係なく(但し、発色開始の時間には影響した)、脂質過酸化物の増加、つまり誘導期が終わり自動酸化の連鎖反応が開始した時点から始まることが明らかとなり、脂質過酸化反応の開始を目視検出できることが可能であった。抗酸化成分として、没食子酸、没食子酸プロピル、Protocatechuic acid、エピガロカテキンガレート、フェルラ酸、コーヒー酸、カテキン、Syringic acidなどについても検討した結果、同様に濃度依存的に発色までの時間が遅延したことから、発色までの時間、或いは一定時間内で発色が確認された抗酸化成分の濃度のから、抗酸化能を評価することが可能であること強く示唆された。前年度の研究結果に基づき、多検体試料の抗酸化性を簡便かつ短時間で評価する方法の開発を目指し、3, 6-dihydroxyxanthaneを脂質溶液に加えて反応を行い、酸化反応により急激に生成する色素の発色により、連鎖反応の開始を検出する方法について検討した。試料としてBHT、BHA、α-及びδ-トコフェロール、propyl gallate、ferulic acid、syringic acid、4-hydroxycinnamic acidの8種のフェノール性化合物を用い、これらをコハク酸ジェチル(DES)に溶解し試料溶液とした。これをミクロプレート(8x12穴)にとり、プレート上で順次1/2希釈した。これに試薬溶液を50μl加えて、蛍光灯照射下、室温で放置し、1時間ごとに写真を撮影すると共に、490nmの吸収を測定した。抗酸化性は、1)一定の試料濃度において吸光度が1.0を超えたときの時間、及び2)目視により反応開始から3時間後に発色が確認された最大の試料濃度によりそれぞれ評価した。比較のため、リノール酸メチルに対し10%(v/v)の各2.0mMの試料溶液を加え50°Cで酸化を行い、ヒドロペルオキシド濃度DPPP/HPLC-ポストカラム法により測定し、ヒドロペルオキシド濃度が50μmol/ml(過酸化物価約110)に達するまでの時間で抗酸化性を評価した。この結果と上記1)及び2)のいずれの方法による評価結果も相関係数r>0.92と高い相関性が得られた。抗酸化剤を含まない系において、MLoの酸化開始には50°Cの条件でも数時間以上を要したのに対し、3, 6-dihydroxyxanthaneを加えた発色系では室温、12時間程度で酸化が進行した。

この時間は光照射の有無、及びその程度により影響を受け、照射量が多いほど酸化開始までの時間が短縮されたことから、3, 6-dihydroxyxanthaneから生成した色素が光増感剤として自己触媒的に作用し、評価時間の短縮と鋭敏な評価が実現したものと考えられた。以上の結果から、多検体の試料の抗酸化性を比較的短時間で、目視検出により簡単に評価する方法を確立することができた。3,6-dihydroxyxanthaneの自己触媒的酸化による発色・発蛍光を利用し、TLCプレートを用いた抗酸化成分の選択的目視検出・簡易計測法について検討した。8種の脂溶性フェノール性化合物溶液を、希釈倍率を変えてシリカゲルTLCプレートにスポットし、試薬溶液をスプレーした後、遮光下60°Cに置いて、経時的にUV360nm照射下におけるスポットを観察した結果、抗酸化成分のスポットは回りの蛍光に対し抜けたスポットとして目視検出することができた。スポットは、時間とともに徐々に消失したが、消失するまでに要した時間は試料濃度に依存し、1時間後にスポットが確認された最少試料濃度から求めた試料の抗酸化性の評価結果はリノール酸メチルの50°Cにおける自動酸化に対する抗酸化力と良好な相関性を示した。この方法によるBHT、BHA等の検出限界は数pmolであった。一方、同じ試料に対し、試薬をスプレーしたTLCプレートを室温で蛍光灯照射下に置いて発色の様子を観察した結果、黄色く発色した周辺に対し、抗酸化成分は白く抜けたスポットとして検出され、その検出感度はsub-nmolレベルであった。アスコルビン酸やカテキン、システインなどの水溶性抗酸化成分も同法により検出することができたが、他のアミノ酸や、糖類、有機酸類はスポットを与えなかったことから、本法は抗酸化成分を選択的にTLCプレート上で検出することが可能とした。更に、この白く抜けたスポットは時間経過とともに消失したが、その消失までの時間は濃度依存的であり、スポット消失時間を連続的にビデオで撮影して、スポット消失時間を解析することにより様々な抗酸化成分が定量可能であることが強く示唆された。
高血圧動物の循環動態に及ぼすエピネフリン、ノルエピネフリン添加リドカインの影響

エピネフリン、ノルエピネフリン等の血管収縮薬を含有する局所麻酔薬の使用安全量に関しては議論が多く,結論は得られていない.そこで我々は,実験的高血圧動物モデルを用いて,これらエピネフリン,ノルエピネフリン添加局所麻酔薬の循環動態に及ぼす影響について検討を行った.また,心疾患を有する患者に対し精神緊張を緩和する目的で静脈内鎮静法を併用することがしばしばあるが,その際によく用いられるジアゼパム、ミダゾラムおよびフルニトラゼパムの循環動態に及ぼす影響を検討した.実験には高血圧自然発症フラット(SHR)および対照としてウイスタ-京都ラット(WKY)を使用した.まず,エピネフリンおよびノルエピネフリンについて検索を行ったところ,SHRにおいてノルエピネフリン投与群で脳出血を起こし死亡する例が多くみられたため,以後エピネフリンについてのみ検索を行った.一方,心疾患患者ではβ遮断薬を投与されていることが少なくないが,そのような場合のβ遮断薬とエピネフリンの相互作用について検討したところ,SHRでは非選択性のβ遮断薬とエピネフリンを投与した場合著明な拡張期血圧の上昇をもたらし,肺水腫を引き起こした.次に,歯髄電気刺激および視床下部電気刺激を加えた時の循環動態の変化量を調べ,それぞれの薬剤について比較検討を行った.その結果,フルニトラゼパムはSHR,WKYともに循環動態の抑制が最も強かった.以上の事より,高血圧などの心疾患を有する患者に対しては,ノルエピネフリン含有の局所麻酔薬は使用するべきではなく,非選択性のβ遮断薬を投与されている場合にはエピネフリン含有の局所麻酔薬の使用には充分な注意が必要であることが示された.また,循環動態の抑制という面から見れば,フルニトラゼパムが最も抑制効果が強かった.現在,笑気投与時における歯髄電気刺激および視床下部電気刺激の,心拍出量を含む循環境動態に及ぼす影響を検索中である。
物理限界を超える超高分解能３Ｄイメージングの実現

我々は、X線CTの撮像時に、通常は分解能を悪化させる試料回転ステージのブレが高分解能化をもたらすケースを報告した。この研究では、撮像のブレと高分解能化の関係を研究した。SPring-8のイメージングビームラインを用いた単色X線によるCT観察を行った。この実験では、撮像中に人為的にブレを起こさせてCT撮像を行い、3D画像の空間分解能を解析した。その結果、ブレの振幅、パターン、透過像の撮像枚数などの撮像条件と空間分解能の関係を評価することができ、高分解能が得られる条件を明示できた。また、球状黒鉛鋳鉄の疲労試験のその場観察に応用し、高分解能で破壊挙動を明瞭に可視化できることを実証した。最近の大型放射光施設SPring-8を用いたX線マイクロトモグラフィー(CT)実験で、偶然、サンプリング定理で規定される物理限界を上回る高空間分解能を達成した。我々は、X線CTに不可欠な試料回転ステージに注目し、通常は分解能を悪化させるその回転ブレ(Wobbling)が予想外の高分解能化をもたらすものと結論した。これにヒントを得て、CTの高分解能化に応用できる技術開発を行った。ミクロ構造が複雑で微細構造の観察が容易な球状黒鉛鋳鉄を実験材料とし、大型放射光施設SPring-8のイメージングビームラインを用いた単色X線によるCT観察を行った。この実験では、撮像中に人為的にブレを起こさせながらCTの撮像を行い、3D画像の空間分解能を解析した。金属ー空気界面でエッジレスポンス法によりTF(Modulation Transfer Function:空間周波数とコントラスト応答の関数で分解能評価の指標)を計測して空間分解能の指標とした。その結果、ブレの振幅、パターン、透過像の撮像枚数などの各種撮像条件と空間分解能の関係を定量的かつ詳細に評価することができ、高分解能が得られる条件を明示する事ができた。また、球状黒鉛鋳鉄の疲労亀裂発生および伝播試験のその場観察にこれを応用し、高分解能で破壊挙動を明瞭に可視化できることを実証した。これらを総合し、本案の手法を特に特殊なデバイス等を必要とせず、効果の確実なCT撮像の高分解能化手法として提示することができた。一昨年7月の大型放射光施設SPring-8を用いたX線マイクロトモグラフィー実験で、偶然、サンプリング定理で規定される物理限界を上回る空間高分解能を達成した。この理由は、X線マイクロトモグラフィーに不可欠な試料回転ステージに関し、通常は空間分解能を悪化させるその回転ブレ(Wobbling)が予想外の高空間分解能化をもたらすためと結論した。通常、X線マイクロトモグラフィーの高空間分解能化には数数十m長の大規模セットアップと高度な技術・ノウハウが必要である。申請者は、上記現象を積極活用すれば、簡便で撮影条件の制約がない実用的な高空間分解能化法が実現できると発想した。これにより、高空間分解能化するほど試料が微小になるというX線マイクロトモグラフィーの内生的な欠点をも緩和できる。また、医療診断からTEM(透過型電子顕微鏡)-CT等の科学ツールに至る、幅広い3Dイメージング技法に応用できる。本年度は、大型放射光施設SPring-8のイメージングビームラインBL20-XUを用い、単色X線を用いたX線マイクロトモグラフィー観察を行った。理論空間分解能が得られるよう、各種条件を最適化した。予備実験を行った後、様々な条件で3D画像を取得した。得られた3D画像の空間分解能を計測し、各種計測条件と空間分解能の関係を評価した。これらを総合し、まず高空間分解能が得られる最適な装置条件を定量的に評価した。実験では、鉄鋼材料とアルミニウム合金という二大構造用材料を用い、それぞれの3Dイメージングに必要な高エネルギー、低エネルギーのイメージングで空間分解能を評価した。結果として、材料試験機を用いたその場観察であっても高空間分解能が得られることがわかり、高空間分解能が得られる物理的な条件、メカニズムが明らかとなった。研究課題申請を行って大型放射光施設SPring-8の実験課題を申請し、それが採択されて、この研究に最適な高分解能イメージングビームラインBL20-XUを用いた単色X線マイクロトモグラフィー観察を実行した。様々な条件、試料、X線エネルギーなどを振った実験を実施し、実際に企図した様々な条件で3D画像を取得できた。また、得られた3D画像の空間分解能の計測、各種計測条件と空間分解能の関係の解析も問題なく終了した。これらを用いた空間分解能の解析も予定通りに終了し、所定の研究成果が得られた。鉄鋼材料を用いた3Dイメージングの空間分解能評価に関しては研究成果が一定のレベルに達し、平成25年5月の国内学会で講演により成果報告すると共に、投稿論文としての成果報告も計画している。

・SPring-8におけるX線マイクロトモグラフィー実験:前年度の結果に基づき、各種装置・撮像条件を最適化しながら3D画像を取得する(H25年7月にSpring-8でのイメージング実験課題採択。実験予定)・3D画像再構成、エッジレスポンス法でのMTF計測と3D分解能スケールによる空間分解能計測を行う。これらを総合し、空間分解能と実験条件の関係を総合的に評価する(上記実験後H25年9月)・これまでの結果と上記実験結果を総合し、空間分解能が向上できる装置などの条件を整理・検討する。同時に、どの様な、そしてどの程度の装置条件の時にどの程度分解能が向上するかまとめ、X線マイクロトモグラフィーにおける高分解能化技術として確立する(H25年10月年度末)・高分解能化したセットアップを用いた実用材料の各種時間発展挙動の観察を行う。材料としては、球状黒鉛鋳鉄を予定し、その中の疲労亀裂の発生と伝播挙動を観察・解析する予定でありる。・高空間分解能化に関する研究成果をまとめると共に、上記の鋳鉄を用いたデモンストレーション研究の結果を合わせ、材料系の学会誌に投稿論文の形で発表する。これにより、研究成果が実際に各種材料研究で活用されるように誘導する。実験実施用消耗品、研究成果報告用国内出張旅費、論文別刷りなどの形で使用する。
Web新聞記事の検索・読解・調べ学習支援を有した小学生のためのNIE支援システム

新聞を教育に活用する教育NIE(Newspaper In Education)が小学校でも実施されている.しかし,一般の新聞記事群から興味のある記事を探して,読んで,理解することは,小学生にとって難しい.本研究では,小学生を対象に,Webニュース記事の検索・選択支援として,SNSでの注目度や子供に人気のあるクエリなどを利用した記事推薦手法と地図を利用したWebニュース閲覧法について提案した.読解支援の基盤として,子供向けに記事を言い換える知識を抽出するため,子供Webコーパスの構築法を検討した.調べ学習支援として,ニュース記事から調べ学習課題を自動生成する手法を検討した.本研究では,自然言語処理・情報検索技術を活用することで,Web上の新聞記事群から小学校高学年の児童が自由に記事を検索したり,読んだり,調べたりできるNIE支援システムの構築するため,基盤技術の実現とそれを利用したシステム開発を目的とする.本年度は検索・読解・調べ学習支援の考案・実装するための基礎研究を中心に実施した.記事選択・検索支援については,複数の新聞記事サイトに記載されている人気記事ランキングに注目し,それらのランキング情報と子供向けポータルサイトから収集した人気キーワード情報などの学習知識を利用して,人気記事ランキングをNIEに適した子供向けにリランキングする手法の事前調査を行った.また,検索インタフェースとして地図に注目し,新聞記事を地図上に配置し,新聞記事のカテゴリ別選択や時間別選択などをエリア毎に視覚的行えるインタフェースについて実装を進めた.読解支援については,言い換え知識の量的問題を改善するため,子供向けに書かれた言語資源の活用方法について調査・検討した.調べ学習支援としては,調べ学習課題を自動生成する手法について研究を進めた.よみうり博士のアイデアノートをベースに既存の調べ学習課題のテンプレートを作成し,記事から自動抽出した重要語や各種情報を基に,How型の調べ学習課題を自動生成する手法について提案した.既存の課題からテンプレートを構築する際,シソーラスや検索エンジンを活用する方法を提案した.本年度は,国内の研究者とディスカッションするため,国内での研究発表を中心に行った.本研究では,Web上に存在する膨大なニュース記事群から小学校高学年の児童が授業内容や興味に基づいて自由に記事を探したり,読んだり,調べたりできるNIE支援システムを構築するため,基盤技術の実装とそれを利用した支援システムの開発を目的としている.本支援システムは,記事選択・検索・推薦機能,読解支援機能,調べ学習支援機能を有している.H26年度は,記事選択・検索・推薦機能として,複数の新聞社サイトで掲載されている記事ランキング,SNSで注目されているニュース記事,子供向けポータルサイトから収集した検索クエリログを活用し,児童が興味をもつ可能性のあるニュース記事のランキング生成手法を提案した.また,ニュースを視覚的に選択させる機能として,ニュース記事から位置情報を抽出し,GoogleMap上に配置し,場所情報+カテゴリや時間などで絞込みつつ,エリアごとに記事選択・閲覧できるインタフェースを開発した.読解支援機能としては,子供向け言い換え知識の量的問題を改善することを目的に,Web上に存在する子供向けページを自動収集するエンジンの検討・実装を進めた.今後は,エンジンを改良するとともに,大量に収集した子供向けページから言い換え知識を抽出する手法について検討を進める.また,ニュース記事の漫画化についても検討を始めた.調べ学習支援としては,GoogleMapを活用した記事選択・閲覧インタフェース上に,ニュース記事に関連する情報を提示する仕組みについて検討を進めた.この機能により,ニュースの内容理解と調べ学習の素材を提供する.今後は,必要な情報の選別と実装方法の検討を進める.最終年度であるH27年度は,システム開発と評価を中心に推進する.本研究は,長期的な計画の下,Web上に存在する膨大なニュース記事群から小学校高学年の児童が授業内容や個人の興味等に基づいて自由にニュース記事を探したり,読んだり,調べたりできるNIE支援システムを構築するため,各種の基盤技術の実装とそれらを利用した支援システムの開発を目的としている.開発を目指す支援システムは,記事選択・検索・推薦機能,読解支援機能,調べ学習支援機能等で構成される.H27年度は,記事選択・検索・推薦機能として,H26年度から研究を進めている,SNSで注目されているニュース記事,子供向けポータルサイトから収集した検索クエリログ等を利用して,児童が興味をもつ可能性のあるニュース記事をランキングして提示する手法の改良,評価を行った.また,ニュース記事を地図上に配置し,場所情報等から視覚的に記事を選択できるインタフェースの開発を継続するとともに,地図学習支援の機能について検討を行った.読解支援については,子供向けの言い換え知識の量的問題を改善するため,Web上の存在する子供向けに記述されたページを収集し,子供Webコーパスを構築することを検討した.手がかり語やテキストの難易度,Support Vector Machineなどを利用し,子供向けのWebページを判定する手法について検討を進めた.読解支援,調べ学習支援に共通する研究として,ニュース記事を補足する諸情報をWeb上から収集して提示するフレームワークについて検討した.これらの研究成果は,2件の学術論文と2件の国際会議論文,6件の口頭発表として学会発表し,提案手法の有用性と課題について整理した.今後も本研究を継続し,NIE支援システムの実現を目指す.新聞を教育に活用する教育NIE(Newspaper In Education)が小学校でも実施されている.

しかし,一般の新聞記事群から興味のある記事を探して,読んで,理解することは,小学生にとって難しい.本研究では,小学生を対象に,Webニュース記事の検索・選択支援として,SNSでの注目度や子供に人気のあるクエリなどを利用した記事推薦手法と地図を利用したWebニュース閲覧法について提案した.読解支援の基盤として,子供向けに記事を言い換える知識を抽出するため,子供Webコーパスの構築法を検討した.調べ学習支援として,ニュース記事から調べ学習課題を自動生成する手法を検討した.記事選択・検索・推薦機能としては,子供が興味をもつ可能性があるニュース記事のランキングアルゴリズムとGoogleMapを利用したニュース記事の選択・閲覧インタフェースの実装があるレベルまで実現できたため,おおむね順調に進展している.読解支援機能としては,ニュース記事を子供向けに言い換える技術の提案を最終目標としているが,現在は,子供向け言い換え知識を抽出するための情報源の構築段階までしか終了していない.その理由としては,子供向けページであるか否かの判定処理の考案に時間を要してしまった.H27年度は,大量に収集した子供向けページから言い換え知識を抽出する手法について検討を進める予定である.調べ学習支援としては,学習素材の提示について検討を進めた.具他的には,GoogleMapを利用したニュース記事の選択・閲覧インタフェース上に,ニュース記事に関連する情報を提示する仕組みについて検討した.これもおおむね予定通りの進展である.読解支援についてのみやや遅れているが,全体的にはおおむね順調に進展していると考える.自然言語処理,情報検索記事選択・検索・推薦機能として,まず推薦機能は,教科書や教師から得られるNIE学習知識を活用することで,NIEに適したランキングへ向上させる.また,GoogleMapを利用したニュース記事の選択・閲覧インタフェースについては,位置情報の抽出については精度を向上させるとともに新機能の実装を進める.読解支援機能としては,子供向け言い換え知識を獲得するために,Web上から子供向けページの大規模収集とその情報源から言い換え知識を抽出する手法と言い換え手法の検討・実装を進める.また,ニュース記事の漫画化についても検討を進める.調べ学習支援としては,GoogleMapを利用したニュース記事の選択・閲覧インタフェース上に,ニュース記事に関連する情報を提示するための実装を進める.そして,H27年度は最終年度となるため,各支援機能を有するシステムを構築し,評価を行う予定である.本年度の研究遂行中に新たなアイデアが誕生したため,交付申請に記載した目的と一部異なる内容について研究を進めることになったが,本年度予定していた研究の多くについては,計画通りの進展があった.H
トレーニングが運動時の自律神経活動と血圧調節メカニズムに及ぼす影響

運動トレーニングは,競技パフォーマンスの向上や生活習慣病の予防・改善,高齢者の運動機能を高めることで生活の質を改善する手法などとして広く奨励,実施されている.運動中には血圧や心拍数,自律神経活動が大きく変化する.運動中の自律神経活動および血圧調節メカニズムを調べることは,運動の安全性や健康の維持・増進および運動能力向上の効果を考慮するうえで極めて重要である.重量挙げのような静的な運動中や,ランニングなどの動的運動を高強度で行うと,交感神経活動と血圧が大きく上昇する.このような交感神経活動および血圧の顕著な増加には,活動する筋肉での代謝産物の蓄積により賦活される筋代謝受容器反射が深く関与している.運動中に過度の血圧上昇などが起これば脳血管障害や心臓突然死が起こることもあることから,筋代謝受容器反射の機能を解明することは非常に重要な研究課題である.本年度では,筋代謝受容器刺激時の心拍数応答の個人差を調べ,また,その個人差が何に由来するのかを検討した.51名の健康な成人男女を被験者として,安静時および筋代謝受容器刺激時(掌握運動後の前腕阻血時)において,心拍数,血圧,心臓自律神経活動(心拍変動解析)および動脈圧受容器反射による心拍数調節の感受性(血圧と心拍数の伝達関数から求めた:BRS)を測定した.安静時と筋代謝受容器刺激時の心拍数の平均値に差はなかったが,心拍数反応の個人差は大きく,およそ半数の被験者では心拍数は低下し,残りの半数では増加した.さらに,各変数間の相関分析の結果,筋代謝受容器刺激時における心拍数の応答は,心臓副交感神経活動およびBRSと関係するが,血圧および心臓交感神経活動とは関係しないことが明らかとなった.このような筋代謝受容器反射機能の個人差は,運動時における自律神経活動や循環応答の個人差を生じる一因であると考えられる.運動トレーニングは,競技パフォーマンスの向上や生活習慣病の予防・改善,高齢者の運動機能を高めることで生活の質を改善する手法などとして広く奨励,実施されている.運動中には血圧や心拍数,自律神経活動が大きく変化する.運動中の自律神経活動および血圧調節メカニズムを調べることは,運動の安全性や健康の維持・増進および運動能力向上の効果を考慮するうえで極めて重要である.重量挙げのような静的な運動中や,ランニングなどの動的運動を高強度で行うと,交感神経活動と血圧が大きく上昇する.このような交感神経活動および血圧の顕著な増加には,活動する筋肉での代謝産物の蓄積により賦活される筋代謝受容器反射が深く関与している.運動中に過度の血圧上昇などが起これば脳血管障害や心臓突然死が起こることもあることから,筋代謝受容器反射の機能を解明することは非常に重要な研究課題である.本年度では,筋代謝受容器刺激時の心拍数応答の個人差を調べ,また,その個人差が何に由来するのかを検討した.51名の健康な成人男女を被験者として,安静時および筋代謝受容器刺激時(掌握運動後の前腕阻血時)において,心拍数,血圧,心臓自律神経活動(心拍変動解析)および動脈圧受容器反射による心拍数調節の感受性(血圧と心拍数の伝達関数から求めた:BRS)を測定した.安静時と筋代謝受容器刺激時の心拍数の平均値に差はなかったが,心拍数反応の個人差は大きく,およそ半数の被験者では心拍数は低下し,残りの半数では増加した.さらに,各変数間の相関分析の結果,筋代謝受容器刺激時における心拍数の応答は,心臓副交感神経活動およびBRSと関係するが,血圧および心臓交感神経活動とは関係しないことが明らかとなった.このような筋代謝受容器反射機能の個人差は,運動時における自律神経活動や循環応答の個人差を生じる一因であると考えられる.
採血後に生じる血糖値低下に対する新たな解糖阻止剤の開発の試み

○研究目的:糖尿病の診断・治療・モニタリングにおいて血糖値は重要な検査項目であるが、現在の血糖測定用のフッ化ナトリウム(以下: NaF)が添加されている採血管では保存条件や測定までの時間により、血糖が低下している。(研究成果NaF参照)そして実際の医療現場では採血後に直ちに測定することは難しいケースも多いため臨床上の問題とされていた。そこで本研究では、血糖が測定されるまでの時間・保存条件に影響されない新たな解糖阻止物質を開発する事を目的とした。○研究方法:解糖阻止効果が得られると考えた候補化合物(EDTA、D-マンノース、シュウ酸、塩化マグネシウム)を健常人採血直後の検体に添加し、従来の採血管(研究成果NaF)を対照にグルコースオキシダーゼ法(GOD法)でグルコース値を経時的に測定し、その低下量を検証した。○研究成果:採血直後のグルコース値を絶対値とし、絶対値からの経時的な低下量を示す。(2) EDTA2Na(血算管、比較用:解糖阻止剤なし) : 2時間値-10mg/dl、4時間値-17mg/dl、6時間値-27mg/dl、12時間値-59mg/dl(3) D-マンノース(解糖阻止剤候補) : 0時間値+4mg/dl、2時間値-2mg/dl(5)塩化マグネシウム: 2時間値-7mg/dl我々の検討では、D-マンノースは対照血清のグルコース値に対し正誤差、シュウ酸および塩化マグネシウムは十分な解糖阻止効果を示さなかった。また、我々の検討から、酸性条件下では一定の効果が認められたが、その他の物質では解糖阻止効果は確認できなかった。しかし、添加濃度や添加物の組み合わせや類縁体を使用するなどの工夫する事などで、それらの効果を高める可能性もあった。(詳細なデータ等は今後雑誌投稿で公開する予定)よって、今後もこれらの結果から解糖阻止剤の研究を継続し年内の成果発表(英文雑誌投稿)を目指すものである。
脳機能の工学的制御の研究:不随意運動症の脳深部刺激療法を中心に

本研究では主として進行性のパーキンソン病に対する視床下核、淡蒼球ならびに視床腹側中間核刺激の効果を明かにすることができた。即ち、振戦には視床腹側中間核刺激が最も有効で、固縮には淡蒼球内節刺激が有効であった。また淡蒼球内節刺激がすくみ足を改善することも明かとなった。さらに視床下核刺激の効果についての検討では、total motor score (UPDRS Part III)でoff-periodが31.5±10.1から22.3±10.8(-29%, P<0.004), on-periodが24.5±9.8から18.2±11.4(-26%, P<0.005)に減少した。このような変化はlevodopaの投与量が少ない症例に著明に認められ、小量投与群の6例ではoff-periodで44%, on-periodで35%の減少を認めた。また1日の中に占めるoff-periodの割合が33%減少した。従って、STN刺激はoff-periodに認められるlevodopaの作用低下を補うことができ、症状の変動を減少させることから患者の運動面での日常生活を改善することができる。またon-periodであってもlevodopaの投与量が制限される症例ではこれを補い、症状を改善することができる。しかし、大量のlevodopa投与に対しても反応しなくなった症例では、十分な効果は期待できないことが明かとなった。パーキンソン病、バリスムス、ジストニア、企図振戦などの不随意運動の中で、振戦を主症状とするものには視床腹中間核を、また寡動、硬縮を主症状とするものには淡蒼球内節のdeep brain stimulation(DBS)療法を施行した。刺激電極の植え込みのための定位脳手術中に、微小電極による神経細胞活動を細胞外スパイクとして記録し、放電パターンの検討から刺激部位を生理学的に決定することが可能となった。これによって、解剖学的な脳地図による大脳基底核ならびに視床に存在するtargetの決定のみならず、生理学的なtargetの決定が可能となったため、正確に刺激電極を挿入できるようになった。現在、さらに微小電極によって記録した細胞外スパイクの相互相関ならびに自己相関分析などを行い、不随意運動のパターンとの比較を行い、不随意運動出現のメカニズムについて検討中である。さらに、視床腹中間核、淡蒼球内節刺激による細胞外スパイク放電の変化について検討中であり、不随意運動症に対するDBS療法の神経生理学的な機序を明らかにする予定である。DBS療法に使用する機器の開発も進んでおり、メイトリックス・システムを用いることによって、両側の視床腹中間核や淡蒼球内節の刺激、または視床腹中間核と淡蒼球内節の同時刺激も可能となり、さらにすぐれた治療効果を得ることができるようになった。[目的]パーキンソン病の振戦に対しては視床腹側中間核(Vim核)刺激でほぼ完全に症状を改善させることが可能となった。また固縮、すくみ足に対しては淡蒼球内節(GPi)刺激が有効であるが、無動に対しては十分な効果が得られていない。そこで、振戦、固縮に加えて無動の治療についての可能性が報告されている視床下核(STN)の慢性刺激療法について検討した。[結果と考察]固縮ならびに無動を主症状とするパーキンソン病において、1側の固縮が著明なものに対しては対側のSTN刺激、無動が著明な症例に対しては両側STN刺激を施行した。またCBD 1例、PSP 1例も同様に選択し、CBDには1側のSTN刺激、PSPには両側STN刺激を施行した。術中の刺激部位の決定にはニューロン活動の記録が有用で、電極のSTN内への刺入によって振幅の著しい増加ならびに放電頻度の増加を認めた。また、低頻度刺激によって対側四肢の振戦を誘発することが可能なことも明らかとなった。

STN刺激はパーキンソン病の6例では120Hz程度の高頻度刺激開始直後から刺激対側四肢の固縮、振戦の明らかな改善を認め、無動についても有効であることが確認できた。また、painful dyskinesiaを呈して内科的治療が困難であった症例では、刺激開始後完全にpainful dyskinesiaを抑制することができた。しかし、CBD,PSPでは刺激開始直後では軽度の改善のみであり、現在経過観察中である。STN刺激の問題点としては、両側同時に電極挿入を施行した2例中1例で術後の傾眠状態が持続し、失見当識を呈したが、約1週間で改善した。その他には手術による問題は認めなかったが,今回の検討例において術前のdrug offの状態をチェックする目的で坑パーキンソン病薬を中止したところsyndrome malinを呈し、完全回復までに1週間を要した症例を経験した。[結論]STN刺激では刺激部位を決定する方法が議論されてきたが、ニューロン活動を記録することで部位の同定が可能である。また、低頻度刺激で対側四肢の振戦を誘発することができることは重要な所見と考える。STN刺激では無動を含めてパーキンソン病の症状を改善することが可能で、painful dyskinesiaにも著効したことからパーキンソン病に対する有効な治療法と考える。今後さらに症例を増やし、長期のfollow-upの結果について検討する予定である。本年度は主として進行性のパーキンソン病に対する視床下核刺激の効果を明かにすることができた。即ち、levodopa equivalent doseは、術前が0-990mg(438.0±345.3)で刺激後の評価時には0-875mg(396.4±293.5)と減少したが、統計学的に有為の差は認めていない。しかし、これは11例中6例で術前の1日投与量が0-400mgと小量であったことが原因と考えられ、これらの症例では嘔気、嘔吐、低血圧、精神症状などが投与量を抑制する原因となっていた。刺激の効果についての検討では、total motor score(UPDRS Part III)でoff-periodが31.5±10.1から22.3±10.8(-29%,P<0.004),on-periodが24.5±9.8から18.2±11.4(-26%,P<0.005)に減少した。このような変化はlevodopaの投与量が少ない症例に著明に認められ、小量投与群の6例ではoff-periodで44%,on-periodで35%の減少を認めた。また1日の中に占めるoff-periodの割合が33%減少した。従って、STN刺激はoff-periodに認められるlevodopaの作用低下を補うことができ、症状の変動を減少させることから患者の運動面での日常生活を改善することができる。またon-periodであってもlevodopaの投与量が制限される症例ではこれを補い、症状を改善することができる。しかし、大量のlevodopa投与に対しても反応しなくなった症例では、十分な効果は期待できない。