hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
内皮間葉転換を介した糖尿病性血管石灰化病変形成におけるERK5の役割解明

まず、血管内皮細胞においてERK5の活性化を惹起する可能性のある物質を探索した。その結果、脂質異常症治療薬の一つであるピタバスタチンが強力にERK5活性化を惹起することが明らかとなった。ピタバスタチンは、ERK5活性化を介しeNOSの発現を増加させた。また、eNOSの発現に伴って内皮細胞マーカーであるVE-カドヘリン発現を増加させる傾向が観察された。NO産生は内皮細胞の形質の維持に重要な役割を果たしている可能性が示唆されることから、ピタバスタチンがERK5活性化を介しeNOS発現、NO産生を惹起することによりVE-カドヘリン発現を増加させ、内皮間葉転換を抑制する可能性が示唆された。当研究課題では、血管内皮細胞におけるERK5の活性化が血管石灰化病変の形成に関与するか否かについてERK5内皮特異的欠損マウスを用いて検討することを目的としている。これまでに、石灰化抑制作用が示唆されているHMG-CoA還元酵素阻害剤の一つであるピタバスタチンが、培養ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)においてERK5を活性化することを明らかにした。このピタバスタチンによるERK5活性化は上流にあるMEK5の活性化は介しておらず、直接的にERK5の転写活性を上昇させていることが示唆された。さらにERK5活性化は一酸化窒素合成酵素(eNOS)のmRNA発現を増加させた。また、腫瘍壊死因子(TNF-α)によるvascular cell adherent molecule-1の発現増加はピタバスタチンによるERK5活性化を介して抑制された。以上に示されるように培養細胞においてピタバスタチンによるERK5活性化を介した内皮保護作用が確認されたため、次にマウスを用いてピタバスタチンによる血管内皮細胞保護効果におけるERK5の関与を確認した。ストレプトゾトシン誘導糖尿病モデルマウスにおいて頸動脈壁への白血球の接着が増えるが、ピタバスタチンの投与はそれを抑制した。ERK5内皮特異的ノックアウトマウスにおいてその効果は消失した。よって、血管内皮細胞でのERK5の活性化が糖尿病時の血管炎症に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらに、心移植モデルにおいて移植心の急性拒絶反応がピタバスタチンによって抑制されるが、ERK5内皮特異的ノックアウトマウス由来の移植心においてはピタバスタチンの抑制効果が消失しており、心筋ではなく内皮細胞のERK5活性化が、急性拒絶反応時の炎症抑制に寄与していることが明らかとなった。以上の研究結果をJournal of Immunology(2014)に報告した。前年度すでに、HMG-CoA還元酵素阻害剤の一つであるピタバスタチンが、培養ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)においてERK5を活性化し、一酸化窒素合成酵素(eNOS)の発現を増加させることを明らかにし報告している。今年度の研究ではさらに、ピタバスタチンがNOS阻害剤(L-NAME)誘導性の内皮障害モデルマウスにおいて内皮保護効果を示し、糖尿病がリスク因子であることが知られている急性大動脈解離の発症を抑制することを明らかにした。さらに、本モデルではL-NAMEによって血管内皮細胞における内皮細胞マーカー、VE-カドヘリンの発現低下が観察され、内皮間葉転換が起こっている可能性が示唆された。培養細胞においても一酸化窒素の低下がVE-カドヘリンの発現低下を惹起し、ピタバスタチンはeNOS発現上昇に伴ってVE-カドヘリンの発現を増加させることを明らかにした。これらの知見は第89回日本薬理学会年会のシンポジウムにおいて報告した。また、これらの結果から、ピタバスタチンはERK5の活性化を介して内皮間葉転換を抑制し得ることが明らかとなった。一方、高リン刺激はrho-kinase依存性のcyclophilinA自己分泌経路が、ERK1/2活性化を惹起し、骨芽細胞様細胞への分化を促すことによって血管石灰化を引き起こす可能性を明らかにし、第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会などで報告した。内皮細胞におけるERK5活性化の重要性を論文報告した。また、糖尿病の血管炎症に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。初年度の科学研究費に拠り、本研究で使用している遺伝子改変動物を現在所属している徳島大学に導入することが実現した。現在順調に交配を進めており、更なる動物実験の追加を予定している。

血管平滑筋細胞における無機リン刺激による石灰化の細胞内シグナル伝達について明らかにしてきた。rho-kinaseおよびcyclophilin Aの自己分泌機構が石灰化シグナルに関与している可能性を明らかにした。これらのシグナルが内皮細胞においても石灰化促進に寄与しているか否かについて今後検討を続ける予定である。薬理学1.当初の計画通り、ERK5内皮特異的ノックアウトマウスをVE-Cadherin-Creマウスを用いて作製し、頸動脈部分結紮術あるいはストレプトゾトシン負荷による動脈硬化・石灰化モデルを作製する。VE-Cadなど内皮細胞マーカーおよび間葉系細胞マーカーについてEn Face染色を行い発現を観察する。2.すでにピタバスタチンがERK5を介して内皮保護効果を示すことを明らかにしたので、さらに培養内皮細胞を用いて高血糖刺激による内皮間葉転換に影響を与えるか否かを検討する。3.糖尿病モデルマウスおよびヒト石灰化病変におけるERK5、内皮間葉転換関連蛋白の発現を検討する。当初、遺伝子改変動物の輸入・SPF化等、所属分野への導入に係る諸費用として計画していたものに関して、国内の研究室からの動物の分与が可能となったために大幅に低予算で実現した。更に導入に際し手続きなどに時間を要したため、その後の飼育費や、遺伝子改変のジェノタイピングに使用する消耗品などに使用する予定であった経費が次年度に繰り越されることとなった。次年度への繰り越し分については当初の予定通り遺伝子改変動物の飼育費・餌代・ジェノタイピングに必要な消耗品の購入などに充てる。
ナノ光制御による巨視的秩序形成と物性発現に関する研究

本研究は、一つの物質内部に複数の相を持つ物質や構造のソフトな物質を対象とする研究と光によるナノスケール現象の観測に関する研究を調査し、ナノドメインの光制御による巨視的秩序の形成とそれによって発現する物性の探索を行うことを目的として実施された。(1)物質探索、(2)新現象・物性探索、(3)ナノスケール・フェムト秒評価技術開拓、(4)理論構築の4つの観点から、「ナノ光制御物性」研究会を開催し、研究動向の調査、最新研究の討論、および共同研究の戦略的推進と特定領域研究提案について調査・検討を行った。分担者およびその共同研究者による第1回研究会を8月7,8日に開催した。ナノ粒子化・圧力印加による新現象発現の可能性、ナノプローブ顕微鏡・X線・フェムト秒分光評価法による光誘起相転移研究の現状と将来、および光によるグラファイト-ダイヤモンド転移の最新結果に対する討論を行った。光誘起相転移研究を世界的レベルで牽引している日本の代表的な研究者を招待して、第2回の公開研究会を12月15,16日に開催した。光誘起相転移の理論構築の現状と到達点、半導体励起子系の電子相転移の現状と将来および量子常誘電体研究の精密化と理論構築に関して討論した。また、有機系・遷移金属酸化物系の強相関物質における光誘起相転移に関する最新の成果とそれらの総合的に理解する理論の現状について討論した。さらに、光誘起相転移の舞台となる電荷移動型新物質の合成とその光磁性に関する研究についても討論が行われた。上記2回の研究会の内容をまとめた報告書を作成した。2月26,27日に第3回の研究会を開催し、分担者らにより本企画研究調査の総括をした。研究会開催と平行して、光誘起相転移とそれに関係する現象に関する文献動向調査を行い、理論論文44編、実験論文77編をキーワード編集した報告書を作成した。
高分子ゲルを用いた生物様運動素子の創製

生物のように効率的でしなやかな運動システムを作製するためには、まず生物類似の物質を開発し、それに運動機能を付与することが必須である。この観点から本特別推進研究「高分子ゲルを用いた生物様運動素子の創製」を展開した主な目的・計画は以下の通りであり、各項目に関しそれぞれ以下のような成果を得た。(1)高分子ゲルを用いてしなやかに運動する高効率運動素子を設計・作製する。(2)ゲルの運動の特性を明らかにする。(3)生体適合型ソフトアクチュエータを開発する。(1)高分子ゲルを用いて、世界に先駆けて「人工尺取虫」、「形状記憶ゲル」「ケミカルモーター」、「人工活膜筋」、「人工心臓プロトタイプ」等多彩なソフトウェットマシーンを次々に創製し、世界を先導的にリードしてきた。これが刺激となって、高分子ゲルに2重網目構造(ダブルネットワーク)という概念を導入することにより、関節軟骨や腱、靭帯に匹敵する超高強度ゲル(圧縮強度10^7Pa以上)の創製に成功した。これによって、始めて、様々な厳しい生体条件に耐える生体埋め込み型人工筋肉の実現の可能性が出現し、本研究申請の実現となっている。現在ではゲルを用いたアクチュエータの研究は欧米各国を中心に世界的重要課題になり、応用展開が計られている。(2)ゲルマシーンが固体マシーンと根本的に異なる運動様式で作動すること、すなわちしなやかな運動能力、化学エネルギーの直接変換による運動、摩擦係数10^<-4>という超低摩擦等々の特徴を有していることを発見し、これらが高分子鎖と水との相互作用によって、支配されることを理論実験解析的に明らかにした。この運動機構は、関節、眼球、腸や心臓など生物運動のゆるところで機能する生物運動の基本になっていると考えられ、この発見が、人工関節、人工肛門を創製する重要な動機となっている。(3)筋肉蛋白の自己組織化ゲル形成によって速さ1μm/sで動く、大きさ50μmから10mmのバイオゲルマシーンを世界に先駆けて創製した。これは、生体適合性・生体埋め込み型ソフトアクチュエータによる医療用マニピュレーションへの道を開くものである。平成9年度は研究計画では二つの目標があった。一つは電子電導性高分子網目とイオン性膨潤ゲルとからなる電子・イオン両電導性ヘテロ構造ゲルの合成である。もう一つは傾斜構造を有し秩序無秩序転移で作動する運動素子の合成である。また,研究計画の他に,高分子ゲル表面における摩擦抵抗についても研究した。a)電子電導性架橋高分子の合成本研究ではいわば生体における神経組織に相当する刺激入出力素子を電子電導性架橋高分子で実現し、網目状微小電極として作用させようとする。具体的にはイオン性モノマーを含む水溶液中でチオフェン誘導体を電解重合し、電子電導性高分子網目を形成させた。次いで水溶性モノマーを適当な橋架け剤共存下でラジカル重合することによって、イオン性網目を収縮性膨潤体とする相互侵入型高分子網目の合成を試みた。これは相当に難度の高い合成で、特性測定ができるような大きさのサンプルがまだ得られていない。b)傾斜構造を有し秩序-無秩序転移で作動する運動素子本研究では細胞サイズの傾斜のかわりに高分子網目の大きさや網目の密度が厚さ方向に連続的に異なる傾斜型高分子ゲルを作製した。このゲルはpHの違いによってシャープに構造転移をし、可逆的変形を示すことが分かった。

傾斜構造を導入したことによって、ゲルが速やかに外部環境に応答することができた。c)ゲルの表面摩擦低抵抗,高効率なゲル運動素子を実現するために、ゲル表面における摩擦抵抗が極めて重要である。本研究ではゲルの物理的、化学的構造とその摩擦抵抗との関連を調べた。その結果,ゲルの摩擦挙動が固体のそれと大きく違うことが明らかになった.固体と比べて,ゲルは非常に低い摩擦係数を示す.それはゲルを用いた生物の様な運動素子を構築することにあたって極めて重要であるのみではなく,学術的にも非常に興味のあることである.平成9年度は本特別推進研究が発足した年度であり、時間が短いにもかかわらず、研究はほぼ計画通り順調に進んでいると考えている。ゲルの超構造制御a)秩序-無秩序転移アクリル酸ステアリルとアクリル酸を共重合し、規則構造を有する両親媒性ゲルを合成した。このゲルは温度の違いによってシャープに秩序-無秩序転移をし、熱的刺激により可逆的変形を示すことが分かった。さらにフッ素含有モノマーを上記共重合体に導入した三元共重合体の合成によりいっそうすみやかにかつしなやかに運動する形状記憶ゲルの合成に成功した。このゲルを用いると、12°Cの精度でその転移温度を制御することができ、形状記憶素子や人工弁として応用可能であることが分かった。b)傾斜構造制御網目密度の傾斜したゲルは種々のテンプレートを用いることによって合成した。この「テンプレート重合法」は筆者らが本研究推進過程で新しく開発した新規傾斜構造ゲルの合成法であり、そのメカニズムは極めてユニークである。テンプレート法で得られたゲルはその網目密度が傾斜しているのみではなく、その表面性質も大きく異なる。得られたゲルはいずれも外部環境に応答して変形屈曲する。ゲル-固体、ゲル-ゲル界面の表面摩擦特性低抵抗,高効率なゲル運動素子を実現するためには、固体とゲル界面における摩擦抵抗も極めて重要である。本研究では初めてゲルの表面摩擦に関する系統的研究を展開した。その結果、ゲルの表面摩擦は固体-固体摩擦で一般的に適応されるAmontonの法則が成り立たず、かつ摩擦係数が0.001と極めて小さいことが明らかとなった。これは古典力学の分野に新しい1ページが加えられるべき重要な発見と我々は考えており、その機構を実験的、理論的に解明する努力を重ねた。すなわち、ゲルの物理的、化学的構造、具体的にはゲルの大きさ、網目密度、イオン密度、親疎水性、粘弾性特性、表面の形態と荷重、摩擦速度、表面積などを変化させたときの摩擦抵抗を測定した。その結果、ゲル-固体間の相互作用によって統一的に表現できる理論式を導出することができた。得られた知見を基礎に次年度以降では関節や心臓など運動・変形する臓器におけるバイオトライボロジーの観点からのゲルの重要性を明らかにしたい。ゲル運動素子によるケミカルモーターの構築有機溶媒に膨潤した構造規則性高分子ゲルが、水上で高速運動することをわれわれは見出した。このような運動素子は化学ポテンシャルを直接力学エネルギーに変換する運動システムであり、従来の熱を経由するエンジンと根本的に違う。われわれはその運動を制御することによって、持続時間30分、瞬間
グラスアイオノマーセメント系材料の色調変化に関する総合的研究

グラスアイオノマーセメントの色調は経時的に変化する。しかし、色調変化の機序について報告している研究は少ない。この実験の目的は、色調変化と関連する、グラスアイオノマーセメントの物理化学的変化を調査する事であった。実験の期間を3群に分けた(練和開始から1時間、練和開始から1か月、練和開始から1年)。練和開始から1時間の色調変化と、レオメーターにより測定した振幅の値には、関連性が認められなかった。色調変化から色差を求め、その色差から色差の変化量を求めた。色差の変化量とレオメーターにより得られた振幅の値との間に関連性がある可能性が示唆された。練和開始から1か月の色調変化と、セメントの吸水量の変化の間には、高い相関関係が認められた。練和開始から1年の色調変化はほとんど無く、セメントの吸水量の変化もほとんど無かった。しかし、グラスアイオノマーセメントが安定した色調となるためには、約6か月以上経過する必要があると考えられた。比較のため使用した、光硬化型グラスアイオノマーセメントは、1か月の間にわずかな色調変化を示すが、1年間の色調変化はほとんど無かった。しかし、実験で使用した他の材料に比べて、吸水量が大きく、1年で重量比として約5%の吸水量を示した。光硬化型グラスアイオノマーセメントの場合、色調変化と吸水量の間には関連性が認められなかった。コントロールとして使用したコンポジットレジンにおいて、色調変化と吸水量の変化は、グラスアイオノマーセメントに比較して、小さかった。練和開始後1時間以内の変化グラスアイオノマーセメント(GIC)の色調変化について記録した。製品により若干異なるが,10分までに,L*値は急激な低下を示し,その後緩やかな上昇を示した。a*値はほとんど変化せず,b*値は,10分から20分までにわずかな低下を示し,その後ほとんど変化しなかった。レジン強化型GICでは,光照射前後の変化について記録した。L*値は,大きく低下し,a*値はほとんど変わらずb*値はわずかに低下した。レオメーターにより,セメントの凝結時間を記録すると,ほぼ10分であったので,L*値との関連性が高い可能性がある。GICおよびリン酸セメント,ポリカルボキシレートセメントの電気抵抗値の変化を記録した。GICでは,20分までに約1MΩに上昇し,その後60分で,10MΩに達し,その後も上昇する傾向を示した。リン酸セメントでは,60分で3MΩまで上昇した。しかし,測定のばらつきが大きいことと,測定試片が直径4mm,高さ8mmと設定したため,電気抵抗測定のレンジを超えてしまうことが分かったので,試片の設定を変え,再度測定を行っている。練和開始後30日以内の変化GICおよびレジン強化型GICの色調変化について記録した。どちらもL*値は14日まで低下を示し,その後も緩やかな低下傾向を示した。どちらもa*値はほとんど変化しなかった。レジン強化型GICにおいてb*値は,緩やかな低下傾向を示した。GICの吸水による重量変化を記録した。GICは,12%の増加を示し,初めの10日以内の変化が大きかった。GICの14日までの圧縮強さの変化を記録した。徐々に圧縮強さが大きくなる傾向を示したが,ばらつきが大きく,有意差は無かった。1.グラスアイオノマーセメント練和開始から1時間以内の色調変化とレオメーターでの測定値との関係グラスアイオノマーセメント練和開始後1分の色調を基準として、色差値を求め、さらに1分毎に色差値の増減の絶対値Δ=|(ΔE*ab)n-1-(ΔE*ab)n|を算出した(n=分)。

グラスアイオノマーセメント練和開始後1分のレオメーターの振幅を100%として、振幅の減少を1分毎に読みとった(A-rheo=レオメーターの振幅)。ΔとA-rheoの値をグラフにプロットすると、その変化が比較的類似している事が分かった。2.グラスアイオノマーセメント練和開始後から1か月以内の色調変化と吸水による重量変化の関係グラスアイオノマーセメント練和開始後30分の色調を基準として、CIE Lab表色系のL*a*b*の値を1日毎に記録した。グラスアイオノマーセメント練和開始後30分の試片の重量を基準として、その後試片を水中保管し、1日毎の試片の重量変化を記録し、吸水による試片の重量増加率(WG)を算出した。L*とWGの間には、高い相関関係が認められた。3.グラスアイオノマーセメント練和開始後から1年以内の色調変化と吸水量の関係グラスアイオノマーセメント練和開始後30分の色調を基準として、CIE Lab表色系のL*a*b*のを1か月毎に記録した。グラスアイオノマーセメント練和開始後30分の試片の重量を基準として、その後水中保管し、1か月毎の重量変化を記録し、重量増加率(WG)を算出した。1か月後以降には、色調変化と重量増加率(WG)は、ほとんど変化せず、5か月以降にはほぼ変化しなくなった。
嗅上皮から嗅球さらには嗅皮質へと至る機能的嗅覚神経回路形成の分子機構の解明

マウス及びゼブラフィッシュをモデル動物として用いて、機能的嗅覚神経回路形成の分子機構の解明へ向けて研究を行った。その結果、以下の新知見を得た。1、嗅上皮から嗅球へと至る一次嗅覚神経回路の初期形成に、軸索ガイダンス分子Robo2が必要であることを明らかにした。Robo2を欠損するゼブラフィッシュ変異体astrayでは、一部の嗅細胞軸索が嗅球に到達せずに、脳の他の部位へと侵入していた。またこの結果から、「発生初期の神経接続が足場となってその後の正しい神経配線が構築される」という新たなモデルを提唱した。さらに、ゼブラフィッシュ嗅上皮に存在する繊毛嗅細胞と微絨毛嗅細胞は異なった受容体とシグナル伝達分子群を発現し、嗅球の異なった領域に相互排他的に軸索投射することを見いだした。2、ホメオボックス型転写因子Arxが正常な嗅覚神経回路構築に必須の遺伝子であることを見出した。Arx欠損マウスにおいては嗅球の抑制性介在ニューロンの移動に障害が生じ、野生型マウスに比して小さな嗅球となっていた。またArxは嗅細胞に発現していないにもかかわらず、Arx欠損マウスの嗅細胞軸索投射に異常が見られ、嗅球から嗅細胞軸索投射を誘導する未知のシグナル分子の存在が示唆された。さらに、嗅上皮に発現するZnフィンガー型転写因子Fezが嗅覚神経回路形成に重要な分子であることを明らかにした。3、嗅球から嗅皮質へと至る二次嗅覚神経回路の形成機構を解析した。様々な細胞認識分子群の発現パターンの詳細な解析により、発達期の嗅索(LOT:嗅球の投射ニューロンの軸索束)内に層構造(laminar organization)が存在することを初めて見いだした。さらにこの層構造は、主嗅球と副嗅球からの異なった軸索投射及び主嗅球の投射ニューロンの異なった発達段階を反映することを明らかにした。またこの結果から、「発生初期の神経接続が足場となってその後の正しい神経配線が構築される」という新たなモデルを提唱した(Development印刷中)。またArxは嗅細胞に発現していないにもかかわらず、Arx欠損マウスの嗅細胞軸索投射に異常が見られ、嗅球から嗅細胞軸索投射を誘導する未知のシグナル分子の存在が示唆された(Development 132:751-762,2005)。様々な細胞認識分子群の発現パターンの詳細な解析により、発達期の嗅索(LOT:嗅球の投射ニューロンの軸索束)内に層構造(laminar organization)が存在することを初めて見出した。

さらにこの層構造は、主嗅球と副嗅球からの異なった軸索投射及び主嗅球の投射ニューロンの異なった発達段階を反映することを明らかにした(J.Comp.Neurol.479:243-256,2004)。ゼブラフィッシュは、その生物学的特性や遺伝学的実験への応用性などから発生生物学研究において非常に有用なモデル脊椎動物である。また嗅覚系に関してマウスなどの哺乳類と比べると、匂い分子受容体遺伝子数及び嗅球上の糸球数が1/10程度と少なく、神経回路も比較的単純であるという利点を持つ。魚類には哺乳類でみられるような鋤鼻器は存在せず、単一嗅上皮の表層に微絨毛嗅細胞が位置し、深層には繊毛嗅細胞が分布している。しかし、魚類においてこれら二種類の嗅細胞が嗅球へどのような軸索投射をしているかはまだ充分に明らかにされていない。本年度はまず、繊毛嗅細胞と微絨毛嗅細胞に特異的に発現する分子を探索し、繊毛嗅細胞にはOMP、CNGA2チャネル、ORタイプ匂い分子受容体が、一方微絨毛嗅細胞にはTRPC2チャネルとV2Rタイプ匂い分子受容体が各々特異的に発現していることを見出した。次にOMPとTRPC2の各遺伝子発現プロモーターの支配下に蛍光タンパク質を発現するトランスジェニックゼブラフィッシュ系統を作製することにより、繊毛嗅細胞と微絨毛嗅細胞を可視化することに成功した。各トランスジェニック系統において嗅細胞の軸索投射を観察したところ、繊毛嗅細胞の軸索は主に嗅球内の背側と内側に位置する糸球へ投射するのに対し、微絨毛嗅細胞の軸索は主に外側に位置する糸球へと投射することが明らかになり、これらが嗅球上で重なることはなかった。またこのような二種類の嗅細胞の異なる軸索投射様式は、受精後2日目の稚魚から観察された。以上の結果は、魚類の嗅覚系において繊毛嗅細胞と微絨毛嗅細胞が機能的に異なる匂い情報を受容し、それら二種類の情報は異なる神経回路を通って伝達していくことを示唆するものである。また特定の嗅細胞が可視化されたトランスジェニックゼブラフィッシュ系統は、今後の嗅覚研究に有用なツールとなるであろう。
長大系列データ処理のためのアルゴリズム設計技法に関する研究

1.次数制限除去問題・連結2辺支配集合問題・連結パス頂点被覆問題などのNP困難なグラフやネットワーク上での組合せ最適化問題に対し,新たに近似アルゴリズムを設計し,従来からの近似保証を改善した.2.匿名ポート番号ネットワーク上で定数ラウンド数内に動作する分散アルゴリズムを用いて,2辺支配集合問題等が高精度に近似可能であることを示した.3.任意辺に対する繰り返し攻撃からグラフを守り通すのに必要な最小守衛数を求める問題に対し,グラフが木である場合の結果を大幅に拡張するとともに,守衛が常に連結グラフを誘導する制約を付加した場合にも,木の場合の多項式時間性および一般グラフにおける2倍近似可能性を示した.マルチスロープ・スキーレンタル問題とは,古典的スキーレンタル問題の拡張であり,単純に購入/賃貸の二者択一だけでなく,いくつかのリース・オプションがプレイヤーに与えられた問題である.本研究では,同問題に対し以下の成果を得た:・最も易しいインスタンスに対しても,競合比は1.58を下回らないことを示す.・オプション数をパラメーターとして,最良アルゴリズムの性能に対する下界を与え,オプション数が3および4の場合における競合比に対して一致する上下界を与える.・Damaschkeの方法を拡張し,オプション数を入力として,競合比の下界を計算する方法を提案する.・上記方法により,オプション数が5以上の各場合について初めての下界を導出する.1.代表的可逆圧縮技法であるハフマン符号化では,ハフマン木と呼ばれる最適二分木が用いられる.ここでは,与えられたn個の重みに対し,n枚の葉をもつ二分木を構成し,各重みを個別の葉に対応させる.そのように構成された木における葉の深さの加重平均が,その木のコストであり,最小コストであるものがハフマン木に相当する.別の言い方をすると,葉に線形関数を割り当て,葉の深さの関数値の合計が最小となるような構成が求められるが,同問題には,ハフマン自身による高速(O(n log n)時間)アルゴリズムが知られている.ここで問題を拡張し,任意関数を葉に割り当てられるようにすると,一般化ハフマン木問題が得られるが,0-1関数に限定しても一般にNP困難になることが知られている.本研究では,割り当て可能な関数として,非減少0-1関数およびその拡張(非減少2値関数)に制限した場合を考える.2値のうち一方の値が割り当てられる葉の集合を求める問題を,coin collector's problemに帰着することで,O(nlogn)時間アルゴリズムを設計する.2.恒久的頂点被覆問題では,グラフの頂点上に何名かの守衛を配置し,外部からの任意辺への攻撃に対し,次の瞬間に守衛が攻撃された辺を通過して,隣接点へ移動することで,グラフを攻撃から防衛することを考える.ここで,任意回数の攻撃からグラフを守り続けるのに必要かつ最小な守衛数を,恒久的頂点被覆数というが,その計算は一般にNP困難であり,木などのごく限られたグラフを除き,その値は知られていなかった.本研究では,木の各辺を初等的二部グラフ(もしくはクリーク)に置き換えて構成されるグラフについて,その恒久的頂点被覆数を導出する.本年度は,長大系列データ処理のためのアルゴリズムとして,主に最適離散構造および恒久的頂点被覆数を計算するアルゴリズムの設計ならびに性能解析を中心として研究を進めており,その結果,「研究実績の概要」に記したような成果が得られた.グラフGの辺支配集合とは,G内の任意の辺を支配する辺を一つは含む辺部分集合のことであり,よく知られた支配集合が頂点による頂点の支配であるのに対し,辺による辺の支配を表す.辺支配集合問題EDSとは,入力グラフにおける最小辺支配集合を計算する問題であるが,NP困難であることが知られている.1,ポート番号のみを有する匿名ネットワーク上で定数時間で動作する分散アルゴリズムを特にローカル・アルゴリズムという.本研究では,EDSの多重支配版であるb-EDS問題,ならびに頂点被覆問題にクラスター特性を付加したt-TVC問題に対し,ローカル・近似アルゴリズムの設計に取り組んだ.その結果,2彩色可能グラフ上で極大マッチングを計算する既存のローカル・アルゴリズムを1回走らせることで,EDSならびに2-TVCはそれぞれ4倍および3倍近似可能であルことを示す.また,2彩色可能グラフの極大マッチングを求めるローカル・アルゴリズを2回走らせることで,2-EDSならびに3-TVCがそれぞれ2倍及び3倍近似可能であることも示した.2.EDSには,多重支配版であるb-EDSや連結性を付加的に要求するCEDSなどの変形版があり,いずれもが2倍もしくは8/3倍近似可能であることが知られていルものの,頂点支配集合の場合と異なり,EDSをこれら異なる方向へ同時に拡張して得られるCb-EDSについては,何も知られていない.本研究では,単一のアルゴリズムにより,2-EDSならびにC2-EDSのどちらをも同時に2倍近似可能であることを示す.本年度は,長大系列データ処理のためのアルゴリズムとして,主に辺支配集合の変形版・拡張版である問題について,定数時間分散アルゴリズムを含む近似アルゴリズムの設計ならびに性能解析を中心として研究を進めており,その結果「研究実績」に挙げられるような成果が得られている.本研究は,「超高速,高確率かつ高品質解」を設計基準として,アルゴリズムの設計技法の開発および計算能力限界の解析を目的としてスタートした.その結果,本年度を含む研究期間全体を通して得られた主要研究成果は,以下の通りである.1.グラフの頂点除去問題に対する近似アルゴリズムの設計法の開発.1-

1.制限次数除去問題では,グラフGおよび各頂点の次数制限が与えられ,Gから削除すると,残っているどの頂点も次数制限をみたすようなGの頂点集合の中で,最小コストのものを計算する問題である.新しいアルゴリズムにより,最大次数制限が5以下の場合に,従来手法による近似保証を改善できることを示した.1-2.制限次数除去問題を有向グラフ上の問題へ拡張し,その近似可能性について検証した.1)すべての頂点について入次数,出次数ともに制限されている場合,無向グラフにおいて知られている最良の近似保証を有向グラフ上の場合へ拡張できること,2)全頂点ではなく,一部頂点のみが次数制限される場合,最大次数制限より良い近似度を保証することはNP困難となるのに対し,入次数のみが部分的に制限される場合は,最大次数制限+1の近似保証が可能であること,を示した.1-3.kパス頂点被覆問題では,入力グラフGから削除すると,k頂点上のパスが残らなくなるようなGの頂点集合の中で,最小コストのものを計算する問題である.更に連結グラフを誘導するような解(頂点集合)を求める問題について考え,重みなしの場合はk倍近似可能であり,重みつきの場合はkが3以下であればnの対数オーダーで近似可能であることを示した.2.辺支配集合問題EDSの拡張と近似可能性の究明.EDSでの支配回数を2へ拡張した2-EDS問題に対し,1)定数時間分散アルゴリズムを用いて2倍近似可能であること,および2)更に解に連結性を要求しても,2倍近似可能であること,などを示した.1.次数制限除去問題・連結2辺支配集合問題・連結パス頂点被覆問題などのNP困難なグラフやネットワーク上での組合せ最適化問題に対し,新たに近似アルゴリズムを設計し,従来からの近似保証を改善した.2.匿名ポート番号ネットワーク上で定数ラウンド数内に動作する分散アルゴリズムを用いて,2辺支配集合問題等が高精度に近似可能であることを示した.3.任意辺に対する繰り返し攻撃からグラフを守り通すのに必要な最小守衛数を求める問題に対し,グラフが木である場合の結果を大幅に拡張するとともに,守衛が常に連結グラフを誘導する制約を付加した場合にも,木の場合の多項式時間性および一般グラフにおける2倍近似可能性を示した.本年度は,長大系列データ処理のためのアルゴリズムとして,主にオンラインアルゴリズムの設計ならびに性能解析を中心として研究を進めており,その結果,「研究実績の概要」に記したような成果が得られた.平成28年度以降も引き続き、27年度の理論研究成果を発展させつつ,以下のテーマにも着手する.・数理計画法に基づく系統的設計方の開発・局所探索法や貪欲法といった近似アルゴリズムにおける基本技法や,確率的ラウンディングや主双対法など,他の汎用テクニックの有効性についての検証.平成29年度以降も引き続き,28年度の理論研究成果を発展させつつ,・数理計画法に基づく系統的設計法の開発・近似アルゴリズムの基本技法や確率的ラウンディング法など,他の汎用テクニックの有効性についての検証などのテーマにも取り組む.計算機科学平成27年度以降も引き続き,26年度の理論研究成果を発展させつつ,以下のテーマにも着手する.・オンラインモデルから長大ストリームデータを扱うストリーミングモデルへの移行.
エリトリアにおける国民国家形成の史的展開：連邦制（１９５２－６１）の経験

エリトリア・エチオピア連邦制の下で10年間の短命に終わったエリトリア自治政府は、エリトリア併合をにらむエチオピアと北東アフリカの地域再編を狙う国際政治の影響下にあった。エリトリア自治政府の運営が設立直後から硬直化する過程をエリトリア内政史料、英米の外交史料から明らかにした。1952年、56年、60年と3回実施された議会選挙も、52年の選挙以外はエチオピア政府による野党指導者達への選挙妨害も顕著であった。先行研究でも指摘されたエチオピアによる50年代前半からエリトリアの議会、警察、与党の支配について本研究では新たに利用したエリトリア内政史料に基づきエチオピア介入の実態を詳細に検討することができた当該年度には、初年度の研究成果を学会、研究会などで発表し、今後の研究について有意義なコメントを得ることができた。(日本アフリカ学会、世界政治研究会、西洋近現代史研究会)特に、アフリカ研究のみならず、本研究課題の国際関係、ならびに歴史研究においても本研究の重要性ならびに課題を再確認することができた。8月にはエリトリア並びにエチオピアにおける史料調査、3月にはイギリスにおける史料調査を実施した。史料が各国に散逸しているために史料調査は困難であるが、エリトリアの調査助手と連携をはかることでエリトリアにおける史料調査が帰国後も継続して実施することができた。エリトリア議会史料ならびに行政史料が主な調査対象となる。エチオピアではエリトリア併合をにらむ同国の政策に関する史料、イギリスでは両国を取り巻く国際関係、またイギリスのエリトリア政策に関する史料を渉猟した。研究成果の一部を、2本の論文ならびにシンポジウムにおける発表として公開した。1「民族の分断と地域再編ーティグライから見たエチオピアとエリトリアの100年」、小倉充夫編著『現代アフリカ社会と国際関係ー国際社会学の地平ー』、有信堂,pp. 13-48, 2012年エチオピアとエリトリア両国関係が植民地支配、イタリア侵略、脱植民地化、冷戦という国際関係の影響下で変容を余儀なくされる過程を分析した。特に両国に居住するティグライに注目することで政治や社会に及ぼした影響を具体的に論じた。2「エリトリアにおける脱植民地化と政党対立の萌芽ー連合国4か国調査団報告の検討ー」、総合研究、第6号、pp.62-79, 2013脱植民地期のエリトリアにおける初の政党結成とその展開について論じた。国際関係、エチオピアの影響を受けたエリトリアの諸政党の対立の争点を、1947年に実施された連合国調査団報告書から取り上げた。最終年度にあたり、研究成果の一部を4月に日本ナイルエチオピア学会学術大会において発表した。8月にはエリトリア、エチオピアにおいて最終的な史料渉猟を実施した。本科研終了後、エリトリアにおける史料参照が制限される可能性もあるため集中的な史料渉猟を行った。エチオピアにおいては国立公文書館のカタログがようやく整備され、史料利用の環境が整った。エリトリアの史料と突き合わせる形で史料を検討、収集した。秋以降は最終年度のとりまとめに向け、新たに渉猟した史料を含めて研究を進め、その成果を11月にアメリカ・アフリカ学会において研究発表を行った。イタリア侵略時に植民地兵としてエチオピアに流入したエリトリア人の一部が、戦後もエチオピアに残留し、その後のエチオピア政府のエリトリア併合政策に動員される過程を明らかにした。在アメリカのエチオピア、エリトリア研究者と議論も深めることができた。またアメリカ国立公文書館においてエチオピア、エリトリアに関する外交史料の渉猟も行った。エリトリアにおける連邦制国家の在り方を規定するエチオピアの政策、ならびに北東アフリカに浸透していくアメリカの影響を分析するために不可欠な史料渉猟を実施した。年度末にかけて、またそれ以降もエリトリア、エチオピア、イギリス、アメリカで渉猟した史料の突合せ、ならびに研究成果を論文としてまとめている。10年という短命に終わったエチオピア・エリトリア連邦制の下におけるエリトリア自治政府についてはエチオピア政府による妨害にばかり関心が寄せられてきたが、一連の政治工作の下でエリトリアにおける国家建設のプロセスが一定程度進み、議会を中心に活発な議論が特に50年代半ばまで実施されていたことが明らかになった。本研究課題により今後、アフリカや他地域の脱植民地化との比較研究を視野にさらに研究を広げる基盤が整った。先行研究でも指摘されたエチオピアによる50年代前半からエリトリアの議会、警察、与党の支配について本研究では新たに利用したエリトリア内政史料に基づきエチオピア介入の実態を詳細に検討することができた5月7月にかけて研究計画の精査を行うために文献渉猟ならびに文献分析を進めた。8月にはエリトリアで3週間の調査を行った。エリトリアの歴史文書の公開は非常に限定されているが、エリトリア・リサーチ・ドキュメントセンターにおいて調査許可を得ることができた。エリトリア連邦制時代の議会史料ならびに内政史料を閲覧し、分析を行うことが可能となった。従来のエリトリア史の研究では、国際社会やエチオピアの介入が主眼となってきたが、エリトリア自治政府の内政史料により対外要因に翻弄される内政の実態を詳らかにする可能性が開けた。

またPavoni図書館において絶版となっているエリトリア史ならびに国連関係の史料も集約的に渉猟した。秋季は夏の調査で渉猟した文献や史料を用いた分析を進め、一部の成果を研究会において公表し、今後の研究に向けた建設的な議論を行った。春の調査に向けての研究計画の再考も行った。2月にはエリトリアに関する史料を保存するイギリスのナショナルアーカイブを訪問し、2週間の調査を行った。連邦制に先立つイギリス軍政時代ならびにエリトリア連邦制期についてもイギリスの視点に立脚した史料は、エリトリア史の理解には不可欠なものである。3月には2週間エリトリアを再訪した。8月の調査では史料の複写が禁じられていたために利用に制限があったが、3月の訪問時に上記センターと折衝を行い、調査助手の雇用と史料利用について合意を結び、来年度の調査に向けて研究環境を整えた。史料が各国に散逸しているために史料渉猟に時間と経費が必要であるが、調査助手との連携を図るなどしてこの問題に対処している。1年目、2年目の研究成果を積極的に公表し、研究に対する有意義なコメント、意見を得ることができており、研究の進展は当初の予定よりも進んでいる。エリトリアにおける史料利用について、夏期の調査では史料の複写が許可されていないため史料の複写は手書きに限定された。そのため予想以上に史料利用が制限された。文献渉猟ではエリトリアPavoniLibraryの利用が可能となり、絶版の文献や資料を集約的に渉猟することが可能となり今後の研究指針の再考に役立った。夏期の史料調査の反省を受けて、2月から3月にかけて、イギリス公文書館における集中的な史料収集を行った。また3月にエリトリアを再訪し、史料館と折衝を行い調査助手の雇用の道が開けたために2012年度はエリトリア史料利用が格段に広がる。本年度も積極的に研究成果の公表を図り、さらに研究を進めたい。8月にはエリトリアならびにエチオピアにおける調査、史料収集を計画している。調査助手との連携の確認も行い、帰国後も史料の確認を継続的に行う予定である。本研究課題の最終年度でもあり、本年度後期は研究成果のとりまとめと成果の公表を実施する予定である。2011年度の研究成果を受けて、本年度は一部の研究成果の公表を進めつつ、さらに史料の渉猟ならびに分析を進める予定である。5月には日本アフリカ学会で、また6月には世界政治研究会において研究成果の公表を行う。これらの発表において得た議論やコメントは今後の研究でも有益なものとなる。2011年度はエリトリアにおける調査助手と連携をとり、史料の所在確認と渉猟を行うことが可能となった。調査ができない期間にも史料確認ができることで研究の精度をさらに上げることが可能となる。8月には調査助手との話し合いならびに今後の研究計画の精査、また文書の確認を行うためにエリトリアを再訪する予定である。
総額管理による医療費抑制下における医療供給サービに関する研究

本研究では、包括払導入が医療費総額に及ぼす効果を動学的な理論分析し、導入効果は医療費抑制に小さいことを指摘した。従って、病院間競争促進と新たな診療報酬の点数単価決定方式を提案し、医療費管理下での病院競争促進が点数単価を単位コストまで低下させ、社会全体治療量を増加することを明らかにした。外来と入院の病院機能分担における、外来に出来高払を入院には包括払とする現行報酬と病院の自由選択下では、医療サービス提供は外来に高く、入院には低いことを指摘した。本年度研究では、加齢に伴って生じる糖尿病や心臓疾患などの慢性的な疾病に対する包括支払に関する理論モデルを構築した。その理論モデルは患者による医療機関の自由選択を前提とする包括支払の下での医療サービス水準決定に関する動学モデルで、出来高払から包括支払への移行後の総医療費(包括支払総額)の推移を分析した。分析の結果、医療サービス水準は包括支払への移行直後に各医療機関が患者の便益に配慮する程度に応じて格差が生じるが、しだいに中間的水準に収束していくこと、総医療費は移行後大きく低下するが、次第に増大し、各医療機関が患者の便益に配慮する程度が高いほど、出来高払制度下とほぼ同じ水準に収束していくことが明らかとなった。次に、医療資源の効率的利用や医療費の抑制を図るために、各医療機関が出来高払に従う診療報酬規定(診療報酬点数表)に従って請求した後、当該疾病の診療報酬点数の単価が一定診療報酬総額を各医療機関からの請求点数の合計である総請求点数で割って事後的に決定する「点数単価調整方式」を新たに提示した。この方式と特定な-疾病に対する診療報酬の予算総枠制を医療費抑制策として組み合わせる診療報酬支払制度下における医療機関間の競争促進が特定な-疾病の請求点数(治療量)に与える効果を理論分析した。その分析の結果は、医療機関間の競争促進は当該疾病の診療報酬点数の単価を単位治療コストまで低下させ、当該疾病の社会全体の総治療量を増加させるというものである。今後、さらに、理論モデルを精査し、当該モデルから得られる理論命題の妥当性を実験経済学的手法によって検証する。平成19度研究では、医療資源の効率的利用や医療費の抑制を図るために、各医療機関が出来高払に従う診療報酬規定(診療報酬点数表)に従って請求した後、当該疾病の診療報酬点数の単価が一定診療報酬総額を各医療機関からの請求点数の合計である総請求点数で割って事後的に決定する「点数単価調整方式」を新たに提示した。この方式と特定な一疾病に対する診療報酬の予算総枠制を医療費抑制策として組み合わせる診療報酬支払制度下における医療機関間の競争促進が特定な一疾病の請求点数(治療量)に与える効果を理論分析した。この分析から得られた理論仮説は、医療機関間の競争促進は当該疾病の診療報酬点数の単価を単位治療コストまで低下させ、当該疾病の社会全体の総治療量を増加させるというものである。平成20年度には、理論モデルを精査し、当該モデルから得られる理論命題の妥当性を実験経済学的手法によって検証した。検証結果は以下のようにまとめることができる。本研究で提示している出来高に基づく点数単価調整方式による診療報酬支払と予算総枠制は、医療機関のクールノー・ナッシュ競争を想定する限り、競争促進は診療報酬点数(請求点数)の単価を単位医療コストまで低下させ、社会全体の総治療量を高め、実験経済学的手法による理論仮説の検証がその実行可能性の高いことを示した。今後、患者による医療機関の自由選択と医療機関の患者選別が存在する状況下で、医療費の総額管理下における高齢者医療と非高齢者医療の「質の確保」と「医療サービス供給の効率化」、「医療費総額増加の抑制」が可能な医療制度の基本的枠組みの制度設計を行い、その制度の実効性を経済実験によって検証する。平成21年度は、患者が自由に医療機関を選択できかつ医療機関が患者を選別する状況下で、医療機関の機能分担における「質の確保」と「医療サービス供給の効率化」、「医療費総額の抑制」が可能な医療制度の基本的枠組みの制度設計の理論化を行った。その分析フレームワークは、次のようである。医療機関は診療所と病院から構成され、その機能分担は診療所に軽度患者の通院・外来治療を、病院が重度患者の入院加療に特化するものである。この機能分担の下で、わが国の特徴である医療機関への「フリー・アクセス」を前提として、診療所と病院の両医療機関は、初期治療において軽度・重度に関係なく患者を受け入れる。病院は重度患者を入院治療し軽度患者を診療所に紹介する。両医療機関ともに、紹介患者を断ることができないものとする。患者治療は、初期治療と継続治療のワンセットとする「二段階治療」を想定された。この分析フレームワークから得られた煙論的帰結は以下のようである。

患者による「医療機関の自由選択」と初期治療と継続治療をワンセットとする「二段階治療」を想定する場合、出来高払による診療報酬支払を適用する初期治療では、医者が選択する治療レベルは医療機関に訪れる重度患者比率に依存して高い治療レベルが選択される。しかし、初期治療後の医療機関の患者紹介行動は軽度患者に対する選択治療レベルを引き下げる。患者紹介後に施される入院治療における治療選択レベルは、患者一人当たりの包括払い(定額払い)に診療報酬支払によって入院加療が必要な重度患者の疾病レベルより低い治療レベルが選択される。今後、この医療制度の実効性に関する経済実験による検証が必要である。
新しい有機非線形光学材料の開発

本研究は、含窒素複素芳香環を有することを特長とする、大きな共役系と分子分極を持つ両親媒性化合物を合成し、各種製膜法によって分子の配向を制御した薄膜作成法を確立し、その薄膜から非線形光学効果の大きな材料を開発することを目的としている。平成5年度の主な成果は次のとおりである。1.フェニルビラジンやフェニルピリダジン等は極めて強い分子間相互作用を持つことを単分子膜形成能から実証するとともに、理論的に多極子-多極子相互作用によって分子間力を評価する方法を提案してきた。アルコキシ-フェニルピラジニルニトリルやピリダジン同族体は液晶化合物であるが、真空蒸着法によって作成した薄膜のトンネル顕微鏡で観察した液晶の分子配列は、上記の理論計算に合致し、液晶系を含めた分子集合系の構造解析に広く適用できることを実証した。このようにして単分子膜や液晶等の分子集合体構築のための分子膜を設計する方法を確立した。2.両親媒性化合物の疎水基(アルキル基)末端にアクリル基をつけると、Z型の累積挙動を示す。この要因を明らかにするために、末端に-OH,-OMe,-C〓N,-Br,-N_3等の極性ヘテロ原子を持つ基を導入し、その累積挙動を測定した。-OH以外はZ型に累積し、その特性と膜の安定性は、末端基の極性、立体効果によって説明できることを示した。累積膜法による非線形光学材料の開発にはZ膜は有利であり、それを作成する方法の基礎を確立することができた。3.ビフェニル型発色団において、二環の間にモノ及びジアセチレン結合を導入した化合物を合成した。これらは大きな非線形光学感受率を持っている。その累積膜は有機非線形光学材料として有用であることがわかった。新規かつ有効な非線形光学材料の開発研究を目指して基礎研究を行った。本研究の特長は含窒素複素芳香環を持つ二、三環系の大きなπ共役系と双極子を有す両親媒性化合物を、累積膜法によって配向制御した薄膜を作成し非線形光学効果の大きな材料を開発することである。主な成果は次のとおりである。1.複素芳香環としてピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンを含むビフェニ-ル、タ-フェニル系の両端に直鎖アルコキシ基とカルボキシル基を持つ化合物を合成した。2.水面上の単分子膜形成に対する複素環の効果をπ-A曲線によって評価した。ベンゼン環を複素環に変えることによって成膜性は大きく変化し、親水基側にピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環を有する場合には成膜性は顕著に向上し、ピリミジン環の場合は低下することを見いだした。3.複素環の異常な分子間相互作用の要因を解明するために分子軌道法によって分子間力を求めた。液晶や累積膜のような分子集合系に適用できる理論的とり扱いの可能な方法を確立した。この方法によって分子設計に基づく分子集合体の形成予測が可能となった。4.単分子膜における両親媒性化合物の集合構造をπ-A曲線、UV-スペクトル、FT-IR法によって評価した。ピラジン、ピリダジンを含む二環系では良好な配向膜を形成している。5.フェニル-ピラジン系のヘテロY累積膜を作成し、非線形光学効果(SHG)を測定した。200層の累積膜で大きなSHGが測定された。以上のように本年度の研究計画は達成されたが、さらに長期使用可能な材料の開発を目指し重合基を有する薄膜の生成、さらにZ形累積による効率化に向け、基本研究を行った。

本研究は含窒素複素芳香環を含み、大きな共役系と分子分極を持つ両親媒性化合物を合成し、累積膜法によって配向を制御した薄膜を作成し、非線形光学効果の大きな材料を開発することを目的としている。平成4年度に於ける主な成果は次のとおりである。1.4-アルコキシ-4^1-カルボキシビフェニルのカルボキシ側のベンゼン環をピラジンピリダジン環に置き換えると、これらの環の大きな分子間力のために良好な薄膜が生成することを実験と共に多極子-多極子相互作用を基にする理論的計算によって確証した。2.アルコキシ末端に重合基であるアクリル基を付与した両親媒性化合物を合成した。水面展開法によって単分子膜を形成し、基板上に移し取ることが出来た。これを光照射によって重合した後、これを基板として単分子膜の累積を行なうと、Z型に累積した。この操作を繰り返して、分子分極方向を揃えた薄膜を作成することができた。3.上記の薄膜の溶媒、熱、光など耐性は、格段に良好な性質を持つことが確かめられた。さらに二次の非線型光学効果の感受率も膜数に比例して増加するので光学材料としての実用化への道が開かれた。4.Z型累積や累積途中での反転等の特異な現象への要因を解明するために、アルコキシ末端にヘテロ原子を含む官能基、すなわちエーテル、エステル、スルフィド、ハロゲンを持つ両親媒性化合物を合成し、その累積挙動を追跡した。末端部に適当な極性基がある場合にZ型に累積されるが、実際には反転現象のためにY型膜となることを見出した。5.ビフェニル型二環系の間に三重結合を導入した。その非線形光学材料としての有用性の検討は、次年度の研究課題である。本研究は、含窒素複素芳香環を有することを特長とする、大きな共役系と分子分極を持つ両親媒性化合物を合成し、各種製膜法によって分子の配向を制御した薄膜作成法を確立し、その薄膜から非線形光学効果の大きな材料を開発することを目的としている。平成5年度の主な成果は次のとおりである。1.フェニルピラジンやフェニルピリダジン等は極めて強い分子間相互作用を持つことを単分子膜形成能から実証するとともに、理論的に多極子-多極子相互作用によって分子間力を評価する方法を提案してきた。アルコキシ-フェニルピラジニルニトリルやピリダジン同族体は液晶化合物であるが、真空蒸着法によって作成した薄膜のトンネル顕微鏡で観察した液晶の分子配列は、上記の理論計算に合致し、液晶系を含めた分子集合系の構造解析に広く適用できることを実証した。このようにして単分子膜や液晶等の分子集合体構築のための分子膜を設計する方法を確立した。2.両親媒性化合物の疎水基(アルキル基)末端にアクリル基をつけると、Z型の累積挙動を示す。この要因を明らかにするために、末端に-OH,-OMe,-C≡N,-Br,-N_3等の極性ヘテロ原子を持つ基を導入し、その累積挙動を測定した。-OH以外はZ型に累積し、その特性と膜の安全性は、末端基の極性、立体効果によって説明できることを示した。累積膜法による非線形光学材料の開発にはZ膜は有利であり、それを作成する方法の基礎を確立することができた。3.ビフェニル型発色団において、二環の間にモノ及びジアセチレン結合を導入した化合物を合成した。これらは大きな非線形光学感受率を持っている。その累積膜は有機非線形光学材料として有用であることがをわかった。
膵胆管系腫瘍の早期診断と治療効果予測システム確立

本研究では、難治性腫瘍である膵胆管系腫瘍に関して予後因子であるムチン抗原発現の検討を基板としている。切除検体でのムチン抗原発現と予後とが相関していることは膵胆管系腫瘍のみで無く他臓器でも報告されている。現在は、手術によって得られた切除検体のみで無く、手術前に採取された超音波ガイド下穿刺生検(EUS-FNA)検体、膵液や胆汁などの検体も用いて解析を行っている。術前検体での解析が腫瘍の質的診断や早期診断に応用可能であることを明らかにするために、ムチンの免疫染色のみでなく、我々が独自に開発したMSE法を用いてムチン遺伝子のメチル化状態を調べることも行っている。得られた結果は術前生検組織で得られた結果で予後が推測しうるという有意義なものであった。しかし、解析結果の判断は多種類存在するムチンのタイプに応じて設定しなければならず、膨大な時間とそれに精通した人員が必要な点が難点であった。そこで、まず膵腫瘍に関して、その他の臨床病理学的事項等も合わせた膨大な情報を機械学習を用いて解析することに着手した。まだ改善すべき点はあるが、実験結果をある程度、半自動的に解析することに成功することが出来、学会で発表した。今後は胆道系腫瘍に関しても慈雨用の試みを行い、論文にする予定である。また同様の手技を用いてムチンに関連する因子や、その発現に関連するとされる因子についても検討しており、早期発見や予後予測に関連する因子をより簡便に抽出することを目指している。予定していた症例は順調に集積出来ており、解析も滞りなく進んでいる。通常型膵癌と膵管内乳頭粘液性腫瘍についてはある程度の症例が集積出来ており、解析も進んでいる。今後は、既採取データを用いた予測モデルを利用して、予後や薬剤等への反応予測が可能かどうかについて調べていく。また胆管癌や胆嚢癌についても、膵腫瘍で得られた知見を元に解析していく。研究は概ね順調に進んでいる。収集した検体の解析は、ある程度の症例数が蓄積されてから行った方が効率が良く経費も抑えられる。そのため、予算執行の時期がずれ込み残金が生じた。今年度は前倒しで実験を行っていく予定である。