hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
がん登録実務者教育のための教材開発

4模擬サマリには診断名と国際疾病分類コード、入院経路と紹介元、退院経路と紹介先等を加えた患者基本情報欄と診療概要として主訴、現病歴、既往歴、合併症、家族歴、入院時身体所見、入院時検査所見、手術名および処置・検査、病理所見、入院後経過、退院時処方等の項目を設けて作成した。5模擬サマリを元に演習用サマリを作成した。言葉の定義:模擬カルテは医師、看護師、その他医療スタッフの作成した診療記録およびデータを指す。模擬サマリは模擬カルテから作成する退院時要約を指す。模擬診療記録は模擬カルテと模擬サマリの両方を指す。2.がん登録システム構築の準備:(1)国立がん研究センター提供の院内がん登録標準登録様式2016年版と全国がん登録届け出マニュアル2016を用いて、エクセルでがん登録シートを作成した。登録項目にはプルダウンで選択候補から選択できるようにした。2018年度に構築するがん登録システムにこの登録シートを搭載する。3.教材を利用した授業:(1)がん登録実務経験の有無、経験の長さの違う学生を対象にして、演習用サマリとがん登録シートを用いて演習を行い、教材の評価をした。(2)がん情報の分析例として、DPCデータの様式1を利用してがん疾患に関する要因分析の演習をした。ファイルメーカーを利用してがん登録システムを構築する予定であるが、ファイルメーカーの操作を修得しつつがん登録項目のデータベースを作成していたため、時間を要した。一方、教材作成のための症例は研究協力施設から提供を受けることになっているが、電子カルテから情報を取り出すのはすべて紙ベースである。ところが、使用できる電子カルテに接続されているプリンターに不具合を生じたため、その作業が滞っている。研究協力施設では当面プリンターを更新する予定はないとの回答だったので、他のプリンター接続を申請している。1.教材作成:(1)教材データベース内のがん登録用模擬カルテと模擬サマリーの整備:模擬カルテ(診療記録+サマリー)は計21件作成した。内訳は、食道1、胃3、結腸1、直腸1、肝1、肝内胆管1、膵1、肺1、乳房4、子宮頚2、子宮内膜1、前立腺3、膀胱1件である。このうち、食道1、胃2、結腸1、肝1、肝内胆管1、膵1、乳房3、子宮頸2、子宮体1、前立腺3、膀胱1件については、化学療法や放射線療法等の治療情報を含む、初回入院前後の外来診療情報も登録した。院内がん登録では治療情報の種類と実施の有無、実施施設等が登録項目として用意されている。模擬カルテ内に経過記録としていつでも参照可能な状態にしておくことで、単にがん登録演習だけでなく、その症例に関係する治療法選択の経緯や初回治療後の経過も知ることができ、より実践に近い模擬カルテとなった。この他、がん登録項目を集約したサマリーのみは、計53件作成した。内訳は、食道4、胃6、結腸3、直腸7、肝3、肝外胆管1、胆嚢2、膵6、肺5、乳房2、子宮頚4、卵巣1、前立腺33、腎1、膀胱1、甲状腺2、副腎1、リンパ節(原発不明)1件である。2.データベースの整備とがん登録システムの構築:院内がん登録標準登録様式2016年版と全国がん登録届出マニュアル2016(2017改訂版)を元に、FileMaker Proを利用してがん登録項目のデータベースを作成した。
新奇硫酸化シアル酸の代謝と生物学的機能の解明

シアル酸はアセチル化、メチル化など様々に修飾されることによって構造多様性をもつが、その修飾シアル酸の生物学的意義やそれを産み出す代謝経路については全く解明されていない。我々は、無脊椎動物ウニに硫酸化シアル酸の存在を発見し、受精過程に必須であることを証明してきた。本研究の目的はシアル酸の硫酸化修飾の脊椎動物における重要性を解明することであり、以下の2項目を行った。まず、(1)シアル酸の硫酸化修飾に関わる2つの酵素SULT(硫酸転移酵素)とSULE(硫酸基加水分解酵素)の同定について:平成24年度において開始した硫酸化シアル酸に対する抗体を用いたパニング法でのクローニングを推進した。その過程で硫酸化シアル酸の発現に関与する遣伝子をSULTの候補分子として同定した。この遺伝子をクローニングした結果、硫酸化転移酵素との相同性はなかったがある種のシアル酸代謝酵素の相同タンパク質であった。SULEについては、ホモロジー検索による候補分子の検索を行ったが、まだその絞り込みはできなかった。次に、(2)シアル酸硫酸化の機能解明: (i)マウス、ヒト組織における硫酸化シアル酸の存在分布の解明:我々が開発した硫酸化シアル酸を認識するモノクローナル抗体3G9および2C4を用いて、マウスとヒトの正常およびがん組織切片の免疫化学的検索を引き続き行った。硫酸化シアル酸は普遍的に様々な細胞に発現していることが確認された。(ii)研究途上で、硫酸化シアル酸含有量が高いウニ生殖巣から硫酸転移酵素ホモログ遺伝子を探索し、そのひとつをクローニングして、組換え体酵素を大腸菌で発現させて性質を調べた結果、シアル酸のような糖ではなく、有機低分子化合物を硫酸化する活性が検出された。遺伝子導入実験から、この酵素が毒性のある有機化合物存在下で培養された細胞の生存率を改善するという興味深い結果が得られた。(抄録なし)シアル酸の硫酸化修飾の脊椎動物における重要性を解明することを目的として、本研究では、(1)シアル酸の硫酸化修飾に関わる2つの酵素、シアル酸-O-硫酸転移酵素(SULT)とシアル酸-O-硫酸エステラーゼ(SULE)の同定、および、(2)哺乳類を含む脊椎動物における硫酸化シアル酸の生物学的機能の解明を遂行している。(1)シアル酸の硫酸化修飾に関わる2つの酵素SULTとSULEの同定について:今年度は、SULTのクローニングと性質解明について、まず、硫酸化シアル酸の発現が高いウニのゲノムデータベース上の候補遺伝子を大腸菌中で発現させ、受容体基質として種々のシアロ化合物を用いて酵素活性測定した。しかし、これまでにシアル酸を基質にする活性は見出されていない。そこで項目(2)での成果をもとに、硫酸化シアル酸に対する抗体を利用するパニング法での発現クローニングを開始した。硫酸化シアル酸を発現しない細胞について、マウスcDNAライブラリーを遺伝子導入して、硫酸化シアル酸を発現する細胞を現在スクリーニングしている。(2)シアル酸硫酸化の機能解明:(i)マウス、ヒト組織における硫酸化シアル酸の存在分布の解明:我々が開発した硫酸化シアル酸を認識するモノクローナル抗体3G9および2C4を用いて、マウスとヒトの組織切片を免疫化学的に検索した結果、様々な組織片や細胞において存在することが明らかになった。確実性の高い検出法として、脱硫酸化酵素処理の利用する方法は現在開発中である。(ii)動物レベルでの機能解析については、遺伝子が特定されておらず開始していない。

硫酸化転移酵素のクローニングは、これまで誰も成功していないことから、困難さは予測している。ホモロジーからクローニングする方法とともに、発現クローニングを開始しており、現在、予備的ではあるが興味深い遺伝子が同定されつつある。機能解析につながる成果としては、哺乳類における硫酸化シアル酸の広い分布を初めて明らかにすることができ、この成果は発表準備中である。基本的推進方策には変更はない。すでに述べたように、ホモロジーからクローニングする方法に加えて、発現クローニングを開始したが、この方法の変更は想定していたことである。硫酸化転移酵素と脱硫酸化酵素の遺伝子の特定を達成したいと考えている。(抄録なし)
トランスジェニックマウスを用いた糖尿病網膜症の研究

1.アンチセンスオリゴヌクレオチドの設計細胞内のヌクレアーゼによる分解を受け難くするためにオリゴをホスホロチオエ-ト化し、またオリゴの効果を強めるため配列を検討した。できたオリゴは逆相HPLC法にて精製した。検出用にはさらに6-FAMにて蛍光標識したものを作成した。2.アンチセンスオリゴヌクレオチドの眼球内での動態の検討蛍光標識したオリゴを実際に作成し、ガラスキャピラリーのインジェクターでマウス眼内に注入した。経時的に眼内より抽出し、オリゴの眼内での残留について蛍光シークエンサーで検討した。蛍光強度がオリゴの量に必ずしも比例しないため、それがオリゴの量と比例する濃度を検討した。その結果オリゴは注入後約一週間眼内に残存し、また合成時の長さが保てることが判明した。また経時的に前房水を採取し、オリゴの眼内からの排出状況について検討した。さらにマウス眼球の凍結切片を作成し、蛍光顕微鏡で観察し、比較的短時間で網膜の深層にまでオリゴが拡散、浸透しうることを確認した。同時にこのことで網膜組織に変性などが起こらないことを確認した。オリゴを眼内に直接注入しても網膜内遺伝子導入法として有用であると考えられた。3.トランスジェニックマウスへの応用ヒトアルドースレダクターゼを発現するトランスジェニックマウスを用いて、アンチセンスオリゴが標的遺伝子のメッセンジャーRNA(ヒトアルドースレダクターゼ)の発現レベルを低下させうるかノーザンブロットで検討した。その結果、標的遺伝子の発現レベルを最大70%程度抑制しうることが分かった。ただ、効果は一時的なものであり、繰り返し投与が必要であると考えられた。
汎用的溶液プラグ操作原理に基づくバイオケミカルマイクロプロセッサの開発

申請者のこれまでの研究、液体プラグを利用した汎用液体プラグ操作流路、プラグ測定電気化学センサ、形状記憶合金(SMA)マイクロポンプを一つのチップ上に集積した、統合化学分析チップを作製した。マイクロポンプに関しては前年度開発したものに小型化、冷却特性向上の改良を加え、約10倍の応答速度(最大1 Hz)の高速化を実現した。電気化学センサは流路の構造の最適化により、前年度開発したものよりも1/20以下のサンプル液量である約4ナノリットルの過酸化水素水を100μMオーダーで測定することが可能となった。これにより、高価な試薬の消費量を大幅に低減することができ、また微量のサンプルで済むため血液分析等への応用では少ない苦痛での診断が期待できる。この統合チップのSMAポンプ駆動は5V以下の低電圧で駆動し、コンピュータ制御によって予めプログラムされた化学分析手順を自動・半自動で実行することが可能である。また、チップの総重量はわずか1.4グラムであり、真にコンパクトなチップ上で汎用液体操作・化学センシング機能が完結している。従来の汎用的液体処理を目指したマイクロデバイスが、数十の空気圧ポンプアレイや多数の高電圧回路(数百ボルト)などの大掛かりな外部機器を必要としたことを考えると、本デバイスは携帯機器に搭載する場合、または、デバイスを一素子とし多数集積する場合において、非常に有利な特徴を持っていると言える。この結果より、本研究における目標であるプログラミング次第で様々な化学分析を行うバイオ/ケミカルマイクロプロセッサーの原型が完成する事ができた。申請者のこれまでの研究、液体プラグを利用した汎用化学分析チップに今年度開発した電気化学センサ、形状記憶合金(SMA)マイクロポンプを搭載し、これのコンピュータ制御による自動化を行った。電気化学センサは液体プラグのような微少量の試料を分析するために流路の構造、セシサー電極の構造を最適化しており80500ナノリットルの過酸化水素水・L-グルタミン酸溶液を測定することができる。一方、作製したSMAポンプは、シリコーンナユーブを平坦な二次元加工されたSMAクリップに通す、というシンプルな構造で、液体プラグの送液を実現している。この簡易な構造、微小化や大量生産に有利と考えられる。駆動は電流を流すことで過熱しチューブを潰し、電流をとめることで自然冷却されシリコーンチューブの復元力で元の計上に戻る。このSMAシートは重さは11μgと非常に計量コンパクトであり本チップの研究のみならず様々な応用が期待できる。また、本チップにこのポンプを接続し開発した制御ソフトウェアで液体プラグの操作を行った。今後これらセンサポンプをより高密度に一体化・集積化することによって、コンピュータにおけるマイクロプロセッサのような、化学分析装置の核になるデバイスを構築したい。
電子計算機による『玉塵抄』総索引作成の基礎的研究

1、テキストデータの入力まず書写者の異なる巻として、『玉塵抄』国会本の巻一、七を選び、朱引き、傍点等に至るまで記号化して、入力を行った。これは想像以上に雑な作業であり、特に朱引き(音合・訓合符を除く)は、巻七の途中で省略に従う事とした。この入力の過程で、読みに関する様々な問題が生じたが、それらは、巻一と七の索引を作成した後、再検討し、読みを定めた。『玉塵抄』の各巻は、言語量としてもかなりのものであり、全55巻中わずかに二巻ではあるが、用例の帰納により、従来判然としなかった意義上の差異を明らかにし得たものがある。例「ウチ」と「ナカ」、「カミ・ウエ」と「シモ・シタ」、「コエ・ネ・オト」等である(いずれも詳しくは報告書を参照のこと)。2、処理用ソフトウェアの開発『玉塵抄』の様な複雑なデータを処理する為には、従来のソフトウェアでは不十分である。特にこれまでの索引作成用ソウトウェアは、テキストの線条性(linearity)を前提としているが、『玉塵抄』の様に、本行本文に振仮名が付され、さらにそれに朱点が施され、それが抹消され...といった複雑な構造や、一表記に二つ以上の読み(音と訓など)が与えられているものでは、線条性は満たされない。本研究で開発したソフトウェアは、テキストに「層」(strata)の概念を導入し、複数の層を並行して処理出来る様設計してあるので、この様な複雑な表記にも十分対応出来る。又、ソウトウェアはc言語で書き、パーソナルコンピュータ、ミニコン、大型機、何れでも動作する事を確認した。但し、本ソウトウェアも(従来のものと同様)継起性(sequentiality)(前後が逆にならない事)は前提としている為、漢文の処理等には未だ課題を残している。61年度の研究によって入力された『玉塵抄』巻一のデータに,校正を加え,併せてデータ形式を再検討した.この結果,朱引に就ては,煩雑な原稿の原因であるだけでなく,入力し終った段階で,整形したデータ形式としても,複雑で読みにくい出力となる事が明らかになったので,これを削除(無視)する事と方針を変更した.その他の点は61年度の形式をほぼ踏襲して,巻七の原稿化を行い,入力し,昨年度同様索引を作成した.しかし,この過程で,過年度より一貫して維持して来た線状的(linear)データ形式の限界が明らかになり,多次元の情報を絡納し得るデータ形式への変更を検討しつつある.多次元データ形式は,実際の処理面では,複数のファイルを同時にオープンして,そこから情報を取り出しつつ,出力ファイル(複数)を処理する事になる為,ソフトウェアの互換性,及びデータファイルの管理の面で,極めて慎重な設計を必要とし,本年度では成案を見なかった.但し,この試行錯誤の過程で,いくつかの有力案を得ているので,来年度での実現を期したい.尚,過年度・本年度に作成したデータは,勿論この新形式に容易に変換出来る筈である.この様な複雑なデータ形式の処理の為のソフトウェアの作成は,本年度購入したマイクロコンピュータ,そのソフトウェア(Cコンパイラ)を利用して順調に進み,日本語データの処理は,大型機各種,マイクロコンピュータ各種のどれでも全く同一のソースプログラムが動作する様なライブラリの開発に成功した. (但しプリンタ等の出力機器制御に未だ少し問題を残す).これによって蓄えた互換性維持の為のテクニックを活用して,来年度の新データ形式の実現を検討中である.1、テキストデータの入力まず書写者の異なる巻として、『玉塵抄』国会本の巻一、七を選び、朱引き、傍点等に至るまで記号化して、入力を行った。

1.テキストデータ形式の改編昨年度までのデータ形式を以下の観点から改編した。「施注範囲と見出し語とか独立である事」昨年度のデータ形式は、本文に階層を設け、施注範囲をその階層の文配関係(hierar chy)によって画し、データの事故等を未然に防ぐとともに、原本の多次にわたる施注を自然に表現していた。ところが、これでは低いレベルの施注から見出し語を取り出す事が出来ない、という問題が発生した。例:原本表記「死ル」、施注表記「死(シス)ル」。ここから「スル」を取り出す事が出来ない。そこで、施注の階層と、見出し語の分割とを完全に独立させ、いかなる階層からも見出し語が切出せる様にした。これに伴い、ソフトウェアを全面的に書き直し、このデータ形式に対応させた。2.報告書の作成本年度は最終年度に当るので、研究成果報告書を作成した。報告書には、本文献(「玉塵抄」)解読過程で生じた、ナカとウチ、カミとウエ、シモとシタのような同音異義のよみわけの問題、上記のデータ形式の問題、処理用ソフトウェアの問題を詳述した。又、報告集には、本研究で入力したデータ・ソフトウェアをフロッピディスクに入れて添付するので、互換性・汎用性に豊む形にすべく、諸修正を施した。この過程で互換性チェックの為に、諸計算機上で動作確認を行った。その結果(漢字の使えない機種はさて置き)大型機(日立HITAC VO^^ーS3)、ミニコンピュータ(UNI×4.3BSD)、マイクロコンピュータ(MS-DO^^ーS)何れでも全く問題無く動作する事を確認した。
有用な生物活性をもつ複雑なインドールアルカロイドの不斉全合成研究

アクアミリン型インドールアルカロイドは、コリナンテタイプアルカロイドから7位ー16位間で結合が生じることにより生合成されると考えられている。本研究で既にアクアミリン型インドールアルカロイドの形式全合成を達成しているが、別の合成法として、生合成経路を模擬した合成を試みた。コリナンテ型インドールアルカロイドとして、ガイソシジンを選択した。市販のトリプタミンより文献の方法を参考に中間体へと導いた後、ニッケルを用いた環化反応によりガイソシジンを合成した。ガイソシジンより、レギッツジアゾ転移反応を用いてジアゾ化合物とした。ジアゾ化合物に対して、金属カルベノイドを発生させる条件を種々検討したが、目的のアクアミリン骨格を有する化合物は得られなかった。望む反応が進行しない理由として、基質の窒素原子が分子内水素結合により安定化され、反応点が近づかないためと考察した。そこで窒素原子にホウ素を結合させることにより、分子内水素結合を防ぐことが可能と考えた。窒素原子をホウ素化した基質を用いて環化反応を検討したところ、目的の7位ー16位間での結合は生成しなかったが、1位窒素ー16位間での結合が生成した環化体が得られた。得られた環化体から窒素ーホウ素結合を切断することによりpleiocarpamineを、続いてエステルを還元することによりnormavacurineを、さらに4位窒素をメチル化することによりC-mavacurineの全合成を達成した。本合成は、生合成経路を模擬した短段階での全合成であり、非常に意義深い。研究期間を通じて、他にも複雑なインドールアルカロイドを多数合成することができた。本研究は複雑なインドールアルカロイド類の合成に非常に有用であり、さらに多くの誘導体合成等に展開可能と考えている。アクアミリン型インドールアルカロイドの全合成研究アクアミリン型インドールアルカロイドは、メタノキノリジジンと称される6員環が3つ縮環したかご状骨格を有することが特徴であり、その骨格の構築が困難であることから、近年注目を集めている。分子内にシリルエノールエーテルとアルキンを有する金触媒環化反応基質を調製し、メタノキノリジジン骨格の構築を検討した。金触媒、溶媒等の条件を種々検討したが、目的のメタノキノリジジン骨格は構築できなかった。メタノキノリジジン骨格では、C環がエネルギー的に不利なボート型配座となる必要があるため、本反応が進行しないと考察した。そこで先にインドレニン環を構築した金触媒環化反応基質に変更し、Zhuらの全合成における中間体へ導いた。これにより、ストリクタミンの形式全合成を達成した。続いて、全合成の収率を改善すべく、シリルエノールエーテルをα、βー不飽和エステルに、アルキンをヨードアルケンに変更し、分子内ラジカル反応または1,4-付加によるメタノキノリジジン骨格の構築を検討した。ラジカル開始剤を含め、反応条件および基質を種々検討したが、目的の環化体は得られなかった。そこで、生合成経路を模擬した合成ルートに変更することとした。トリプタミンを出発物質とし、Bischler-Napieralski反応によりジヒドローβーカルボリンへ導いた。3位へアリル基を立体選択的に導入した後、窒素に側鎖を導入した。現在、生合成経路を模擬したアクアミリン型アルカロイドの全合成における、鍵段階の反応基質へと変換中である。合成計画通りに研究を進め、アクアミリン型アルカロイドストリクタミンの形式全合成を達成することができた。現在は、収率および合成ルートの改良を進めている。ゲルセミウムアルカロイドの全合成研究当初H29年度に実施を計画していたガルドネラミン誘導体の全合成研究に先立ち、H30年度に実施計画をしていたゲルセミウムアルカロイドの全合成研究に取り組んだ。当研究室にて達成したヒドロキシガルドネリンの全合成と共通の中間体を用いる合成ルートを計画していたが、合成ルートを変更することとした。4-vinyldihydrofuran-2(3H)-oneを出発物質として用い、別途合成した炭素数5のアルケン誘導体をα位に立体選択的に導入した。グラブス触媒を用いた閉環反応により7員環を構築した。ラクトンのアミノリシスにより窒素原子を導入した後、7員環をα,β-不飽和ケトンに変換した。続いて、塩基で処理したところ分子内アザマイケル反応が進行し、二環性ラクタムを得ることができた。さらに、マクマリー試薬を用いてトリフラート体へと変換した。次に、別途合成したN-メトキシ-2-ブロモアニリンとパラジウム触媒存在下、一酸化炭素の挿入を伴うクロスカップリング反応を行い、アミド体へと変換しました。続いて、脱保護の後にパラジウム触媒を用いたHeck反応を行い、目的のスピロオキシインドール体を得ることができた。これにより、ゲルセジラムの全炭素骨格がそろったオキシインドール誘導体の合成を完了した。今後、官能基変換によりゲルセジラムの全合成を達成する予定である。さらに、各種誘導の全合成を試みる予定である。この合成ルートは、14位に酸素官能基を有するゲルセミウムアルカロイドの合成も可能であり、多くのゲルセミウムアルカロイド誘導体の合成が可能となると考えられる。また、それらの活性評価を通して、新薬のシード分子の発見が期待できる。当初の計画と順序を変更し、H30年度に計画していた「ゲルセミウムアルカロイドの全合成研究」を実施した。全炭素骨格を有する中間体の合成まで達成したため、本研究期間内に全合成は達成できると考えている。

アクアミリン型インドールアルカロイドは、コリナンテタイプアルカロイドから7位ー16位間で結合が生じることにより生合成されると考えられている。本研究で既にアクアミリン型インドールアルカロイドの形式全合成を達成しているが、別の合成法として、生合成経路を模擬した合成を試みた。コリナンテ型インドールアルカロイドとして、ガイソシジンを選択した。市販のトリプタミンより文献の方法を参考に中間体へと導いた後、ニッケルを用いた環化反応によりガイソシジンを合成した。ガイソシジンより、レギッツジアゾ転移反応を用いてジアゾ化合物とした。ジアゾ化合物に対して、金属カルベノイドを発生させる条件を種々検討したが、目的のアクアミリン骨格を有する化合物は得られなかった。望む反応が進行しない理由として、基質の窒素原子が分子内水素結合により安定化され、反応点が近づかないためと考察した。そこで窒素原子にホウ素を結合させることにより、分子内水素結合を防ぐことが可能と考えた。窒素原子をホウ素化した基質を用いて環化反応を検討したところ、目的の7位ー16位間での結合は生成しなかったが、1位窒素ー16位間での結合が生成した環化体が得られた。得られた環化体から窒素ーホウ素結合を切断することによりpleiocarpamineを、続いてエステルを還元することによりnormavacurineを、さらに4位窒素をメチル化することによりC-mavacurineの全合成を達成した。本合成は、生合成経路を模擬した短段階での全合成であり、非常に意義深い。研究期間を通じて、他にも複雑なインドールアルカロイドを多数合成することができた。本研究は複雑なインドールアルカロイド類の合成に非常に有用であり、さらに多くの誘導体合成等に展開可能と考えている。アクアミリン型アルカロイドの形式全合成を達成したが、より効率の良い合成法の確立を目指し、生合成経路を模擬した合成ルートを検討中である。ゲルセミウムアルカロイドの全合成を達成するとともに、当初H29年度に実施予定であった「ガルドネラミン誘導体の全合成研究」も実施する。当初、購入予定していたパーソナル有機合成装置(ゾディアック)の購入を見合わせ、当研究室で所有している装置で対応したため。これまでは比較的小スケールで合成研究を進めてきたため。H30年度は全合成研究の達成に向け、大量スケールで研究を進めていくため、試薬・担体・溶媒・消耗品類に残額を使用予定である。アクアミリン型アルカロイドのより効率的な合成法の確立、新たなインドールアルカロイドの全合成に向け、大量に試薬・溶媒類が必要となる。
多層パルスCVDによる高温耐食被覆膜の作製

高温での耐ハロゲンおよび耐ハロゲン化物材料を得ることを目的として鋼/Co/TiC/SiC/SiO_2の多層膜を作製する条件を研究した。最下層のCoは低炭素鋼に直接電気めっきしたが、その際、めっき浴に超音波を照射するとめっき層が平滑になることを確認した。第二、第三層であるTiCおよびSiCはパルスCVD法によって蒸着した。この方法は容器の真空引き、原料ガスの瞬間導入、析出のための保持から成っている。TiCはTiCl_4ーC_3H_8ーH_2系から蒸着した。900°C以下ではTiCの粒界に沿ったCoの拡散が極めて速く、Co層とTiC層との間の接合を劣化させた。920°C以上ではTiC層の均一性と結晶性が向上した。結局、TiC蒸着の最適条件は次のように決定された。温度;9201000°C、原料ガス中のC/Ti原子比;1.01.2,保持時間;12秒、層の厚み;35μm。第三層のSiCはCH_3SiCl_3ーH_2系から蒸着した。Coの上層への拡散を抑制するためには温度を860900°Cまで下げる必要があった。また、均一なSiC膜を得るためには、CH_3SiCl_3濃度を6%まで増大させなければならなかった。熱応力による剥離を避けるために、膜の厚みは35μmが適当と考えられ、また保持時間は1秒程度が適当と考えられた。最上層のシリカ層は900°Cの空気中において、2時間のSiC表面酸化によって得た。耐食試験は30%Cl_2、30%O_2、40%Arの雰囲気で900°Cにおいて行った。多層蒸着した試料のうち、TiCおよびSiC層の厚みがそれぞれ3μmおよび4μmのものが最良の結果を示したが、試験後に幾つかのピンホ-ル腐食が認められた。1.パルスCVD装置の試作鋼/Co/Ti(C,N)/SiC/SiO_2多層膜の析出用装置を作製した。排気系は2連ポンプで速度を上げる構造とした。2.コバルトめっき鋼板上へのTiCおよびTiN膜の蒸着条件の検討TiCについては炭素源としたプロパンを用いたとき、900°C以上で析出した。TiNについては800°C以上で析出したが、膜の状態は900°C以上で良好であった。これらの層の蒸着中に下地のコバルト/鉄間および金属原子の蒸着層への拡散が見られ、これを抑制する条件の検討が重要な因子であることがわかった。3.TiC膜およびTiN膜の結晶構造と析出条件TiCは900°Cでは結晶性が低いが920°C以上で急速に結晶化が進む。これに対してTiNは800°Cでも十分結晶性の高い膜が得られた。4.TiCまたはTiN層上へのSiC層の蒸着条件の検討上記2項でのべたように下地の金属原子の拡散を抑制しながらCH_3 SiCl_3 -H_2の雰囲気からパルスCVDを行う条件を検討した。蒸着は800°C以上で起こるが析出速度は900°C以上にならないと極めて遅い。

析出層の厚みが5μm以上になると下地との熱膨脹係数の違いによる応力が顕著になり、主としてTi(C,N)/SiC界面で剥離し易くなった。このため、SiC層蒸着のパルス数は20003000パルスに抑える必要があることがわかった。5.SiC表面の酸化条件の検討下地の金属原子の拡散を抑制しながら乾燥空気流で酸化する条件を求めた結果、常圧下、900°C、12時が適当であることがわかった。この条件で生成するシリカ膜の厚みは0.1μm程度であったが、耐食試験には十分と考えられた。6.Cl_2/O_2/Ar混合ガスによる耐食試験塩素及び酸素を共に30%とし900°Cで試験した結果、TiCを中間層とした方が耐食性がよかった高温のハロゲン系化合物に耐える金属基材料の開発のため、(1)鋼/Co/TiC/SiC/SiO_2、(2)TiCの代わりにTiNを挿入、基質を鋼の代わりにIncoloyとし、(3)Incoloy800/Si/SiC/SiO_2などの多層膜をパルスCVDによって蒸着し、それらの耐食性を検討した。(1)の実験では昨年度に続きTiC層およびSiC層のパルスCVD条件、それぞれの膜の厚みと耐食試験結果との関係などについての検討を行った。TiCの蒸着には9201000°Cが適当であり、膜の厚みは35μmに止めることでTiC/SiC界面の剥離を最小にすることができることがわかった。SiC蒸着では、860900°Cまで温度を下げることにより、下のCo層からの原子拡散を抑制することができ、また、CH_3 SiCl_3濃度は3%以下では核発生密度が低く、良好な膜とならないことがわかった。(2)の実験ではまず20μmのCo層を軟鋼板にめっきし、その上へのTiNのパルスCVD条件を検討した結果、温度900950°C、TiCl_4濃度12%、膜の厚み2μmの条件で蒸着した膜は、上部のSiC層との接合が良好であることがわかった。SiC層の最適蒸着条件は温度900°C、CH_3 SiCl_3濃度6%、保持時間1秒とされた。SiC層の表面酸化は900°C、純酸素流中、1時間の処理で行った。Cl_230%,O_230%,Ar40%の雰囲気ト、900°Cで耐食試験を行ったところ、SiC層の厚みが5μmのように薄いとき、細かい亀裂がSiC層に発生して、耐食性が得られないが、10μmの厚みでは60分の試験後も目立った腐食が見られなかった。(3)の実験ではIncoloy800に670°C、SiH_4濃度1%,圧力60Torrで2時間ケイ素蒸着ののち、Ar流中900°C、1時間アニ-ルをして相互拡散により凹凸の激しいケイ素合金としたのち、温度900°C、CH_3 SiCl_3濃度6%、保持時間1秒の条件で3000パルスのパルスCVDによりSiCをつけるのが最適であることが確認された。
CD239を介した細胞接着による癌細胞の運動促進メカニズムの解明

CD239は、癌細胞の表面で発現上昇する抗原として見出された経緯を持ち、ラミニンα5鎖を含むラミニン-511/521に特異的に結合する。CD239のリガンドであるラミニン-511/521が存在する基底膜は、非常に薄い膜状の構造体であり、細胞を秩序よく接着させ組織を安定化させている。この特殊な基底膜は様々な病態において乱れるため、細胞の形態が維持できなくなり、組織としての機能が破綻する。同時に病態における細胞は、基底膜に対する受容体などの発現を低下または上昇させるため、組織の恒常性を乱してしまう。CD239のノックアウトマウスは、ほとんど目立った表現型が見られなかったが、肝障害実験においてCD239が肝再生過程において胆管上皮細胞の移動および胆管の形成に関与することが明らかになった。CD239は障害などで生じた細胞内の変化を細胞外へ伝える作用点として働いていることが示唆された。また乳癌では、CD239が悪性の指標であるHer2とともに、または単独で、乳癌組織に強く発現している癌抗原であることを明らかにした。さらに、CD239が悪性の乳癌細胞において内在化されることを見出し、抗体-薬物結合体の作製において求められる標的抗原として有用であることが示された。さらに、治療を目的とする抗体-薬物結合体の抗体には、ヒト型であることが求められる。以前の研究により、CD239に対するファージ抗体をヒト肝細胞癌患者のライブラリーから単離している。このファージ抗体の抗原結合部位(scFv, C7)とヒト免疫グロブリンIgG1 Fcドメインを組合せたヒト型抗体であるC7-Fcを作製することができた。平成30年度は、(1)ラミニン-511に対する細胞接着および運動におけるCD239とスペクトリン相互作用の役割、および(2)走化性因子によるCD239とスペクトリンの局在への影響の解明を行った。CD239の細胞内ドメインには、細胞膜を裏打ちする細胞骨格蛋白質であるスペクトリンと結合する領域が存在している。(1)では、これまでに、スペクトリン結合部位を欠損させたCD239はラミニン-511による細胞運動を促進することを明らかにした。さらに、細胞接着アッセイにより、ラミニン-511に対する細胞接着が抑制されるのを見出した。しかしながら、癌化によってCD239のスペクトリン結合部位が欠損することはない。実際には、スペクトリンに対してCD239が過剰になるか、またはスペクトリン発現の減少が考えられる。細胞株におけるスペクトリンの発現を調べたところ、ラミニン-511により運動が促進される肺癌由来のA549細胞ではスペクトリン(SPTAN1)の発現がほとんど見られなかった。このことから、CD239とスペクトリンの相互作用が失われることで、細胞運動が促進されている可能性を示した。(2)では、既に運動性が高いA549細胞ではなく、静的および動的な状態がはっきりしているイヌ尿細管上皮由来MDCK細胞を用いることにした。ラミニン-511に接着したイヌ尿細管上皮由来MDCK細胞は、肝細胞増殖因子(HGF)により運動が促進される。しかしながら、種の異なる細胞を使用する場合、抗体の交差性が問題になる。本年度では、イヌのスペクトリンに反応する抗体を見出した。昨年度に引き続き、(1)ラミニン-511に対する細胞接着および運動におけるCD239とスペクトリンの役割、および(2)走化性因子によるCD239とスペクトリンの局在への影響の解明を継続する。さらに、(3)CD239とAKT2による融合遺伝子(B-CAM/AKT2)の探索および細胞接着・運動における役割の解明を行う。(1)では、スペクトリンの発現が弱い細胞に、スペクトリンを強制発現させることで、CD239とスペクトリン相互作用の細胞接着および運動における役割を明らかにする。(2)では、前年度に引き続き、イヌ尿細管上皮由来MDCK細胞を用いて行う。細胞の静的および動的状態でのCD239とスペクトリンの局在への影響を明らかにする。(3)では、卵巣癌の遺伝子変異において、CD239の細胞内ドメインにプロテインキナーゼのひとつであるAKT2が融合して発現することが報告された。本研究では、これまでにCD239の発現上昇が確認されている肝細胞癌および卵巣癌と同様の遺伝的リスクによって生じる乳癌の細胞株について、融合遺伝子(B-CAM/AKT2)の発現パターンを遺伝子およびタンパク質レベルで明らかにする。プロテインキナーゼであるAKT2は、細胞シグナル伝達経路のマスタースイッチとしての役割を果たし、癌、糖尿病、神経変性など多様な疾患に大きな影響を及ぼすことが知られている。本研究では、融合遺伝子(B-CAM/AKT2)を強制発現させたHT1080細胞を用いて、ラミニン-511に対する癌細胞の接着および運動における役割を明らかにする。

同時に病態における細胞は、基底膜に対する受容体の発現を低下または亢進させるため、組織の恒常性を乱してしまうことが明らかになっている。腎臓の糸球体における基底膜は、糸球体の組織を安定化するだけでなく、血液から尿をろ過する重要な役割を果たしている。この糸球体の基底膜はラミニン-521を含み、その欠損によりネフローゼの病態を呈する。これまでに、ラミニン-511はモデルマウスのネフローゼの症状を抑えることが出来ないと明らかになっている。そこで、本来のラミニン-521を投与したところ、その症状が緩和され、ラミニン-521の治癒効果が見出された。このほか、ラミニンの細胞接着部位を合成ペプチドによって模倣し、そのペプチドを高分子膜に結合させた基底膜様の機能を持った培養基材の開発を行った。そのなかで、ラミニン由来の細胞接着ペプチドをポリイオンコンプレックスに導入すると細胞接着活性が向上することを見出した。このアプローチは、基底膜だけでなくCD239の機能を明らかにするのに役立つと期待される。平成29年度は、(1)ラミニン-511に対する細胞接着および運動におけるCD239とスペクトリン相互作用の役割、および(2)走化性因子によるCD239とスペクトリンの局在への影響の解明を行った。CD239の細胞内ドメインには、細胞膜を裏打ちする細胞内骨格蛋白質であるスペクトリンと結合する領域が存在している。(1)では、スペクトリン結合部位を欠損させた変異導入CD239の発現ベクターの構築を行った。強制発現には、目的の遺伝子を常にゲノムの同じ位置に導入するFlp-recombination systemを用いて、強制発現系生じるクローン間の違いを解決した。これまでに、スペクトリン結合部位を欠損させたCD239はラミニン-511による細胞運動を促進すると明らかにした。さらに、細胞接着アッセイにより、ラミニン-511に対する細胞接着が抑制されるのを見出した。(2)では、発癌プロモーターであるPMAにより運動が促進される肺癌由来のA549細胞を用いて行った。細胞内のスペクトリンを検出するため、抗スペクトリン抗体の染色性について検討を行い、免疫染色に使用できる抗体を見出した。CD239は、癌細胞の表面で発現上昇する抗原として見出された経緯を持ち、ラミニンα5鎖を含むラミニン-511/521に特異的に結合する。CD239のリガンドであるラミニン-511/521が存在する基底膜は、非常に薄い膜状の構造体であり、細胞を秩序よく接着させ組織を安定化させている。この特殊な基底膜は様々な病態において乱れるため、細胞の形態が維持できなくなり、組織としての機能が破綻する。同時に病態における細胞は、基底膜に対する受容体などの発現を低下または上昇させるため、組織の恒常性を乱してしまう。CD239のノックアウトマウスは、ほとんど目立った表現型が見られなかったが、肝障害実験においてCD239が肝再生過程において胆管上皮細胞の移動および胆管の形成に関与することが明らかになった。CD239は障害などで生じた細胞内の変化を細胞外へ伝える作用点として働いていることが示唆された。また乳癌では、CD239が悪性の指標であるHer2とともに、または単独で、乳癌組織に強く発現している癌抗原であることを明らかにした。
管理会計情報の共有が企業価値創造をもたらすマネジメント・モデルに関する研究

第1に、日本企業における管理会計情報共有の実態を、郵送質問票調査、Web調査、およびアンケート調査により実証的に調査・分析した結果、管理会計情報共有の重要性が指摘され、伝統的財務報告の有用性に関する批判が高まる中、管理会計情報の共有は実際にはどの程度進んでいるのか、客観的データを示し、明らかにした。第2に、インタビュー調査により、組織内および組織外における管理会計情報の共有が、企業を取り巻く各ステイクホルダーに及ぼす影響を事例にもとづいて考察した結果、管理会計情報の共有と企業価値の創造間の間接的な因果関係は、「組織文化」や「信頼」の概念を介在することで立証可能であることを指摘した。平成25年度は、交付申請書の「研究目的」に記載した第二の課題(組織内、および組織外における管理会計情報の共有が、企業を取り巻く各ステイクホルダーに及ぼす影響を事例にもとづいて考察すること)について取り組んだ。具体的には、企業(京セラ、小松製作所、ソニー株式会社)の経理部門やIR部門、経営企画部門の異なる職位の経営管理者に対しインタビュー調査を行なった。さらに、産業クラスターや六次産業化事業体を新たに調査対象にし、熊本、佐賀、青森においてコーディネーターや事業体、学識者に対しインタビュー調査を行なった。これらインタビュー調査の目的は、組織内、および組織間における管理会計情報共有の実態、情報フローを含む情報管理体制、情報共有を業績に結びつけるために鍵となる人材の存在について把握し、管理会計情報の共有が企業や産業クラスターの業績にどのように影響を及ぼしうるか、その手掛かりを掴むことである。上記インタビュー調査の結果、および調査から得られた知見は、青森県弘前市にて開催された「地域経営政策研究会」において報告された。研究対象として、企業のみならず産業クラスターや六次産業化事業体を含めたことで、管理会計情報が様々な組織体で共有しうるものであることが確認できた。また、多様な利害関係者間でどのように共有され、どのように業績に影響を及ぼすのかについて、よりダイナミックかつ広範に研究を進められるため、その意義は大きいと考えられる。平成24年度は、交付申請書の「研究目的」に記載した第一の課題(日本企業における管理会計情報共有の実態を定量的および定性的に調査・分析すること)について取り組んだ。具体的には、定量的調査として、各企業のHP上の情報やHPよりダウンロード可能な資料(決算短信、有価証券報告書、決算補足資料、説明会プレゼンテーション資料、事業報告書等)を1社ずつ詳細に調査し、共有されている管理会計情報を明らかにした。調査対象企業は、「食品」、「化学・医薬品」、「電気機器」、「輸送用機器」の4業種における時価総額上位各20社、計80社である。定性的調査として、企業(京セラ、小松製作所)の経理部門やIR部門、経営企画部門の異なる職位の経営管理者に対しインタビュー調査を行なった。定量的調査だけでは、経営管理における管理会計情報活用の現況や、外部から獲得した情報の社内フロー等を含む情報管理体制、IR組織の位置づけ、IR専門スタッフの育成、管理会計情報共有対する経営トップの関心・関与度、新たな情報共有の決定プロセスなどの実態を把握しきれない。そこで、これらの実態をより詳細に把握することを目的として、上記2社に対しインタビュー調査を行なった。Web上での調査やインタビュー調査により、管理会計情報共有の実態を明らかにしたとともに、一般に入手可能な文献の調査を行ない、「管理会計情報の共有と組織文化の関係」や、「管理会計情報の共有が組織構成員の行動に与える影響」に関する論文3本を執筆した。上記論文は『産業経理』、『會計』、および『経済研究』に掲載された。平成26年度は、前年度に引き続き、交付申請書の「研究目的」に記載した第二の課題(組織内、および組織外における管理会計情報の共有が、企業を取り巻くステイクホルダーに及ぼす影響を事例にもとづいて考察すること)について取り組んだ。さらに、産業クラスターや六次産業化事業体を新たに調査対象に加え、熊本、佐賀、青森において事業を営む事業体関係者やコーディネーター、学識者に対しインタビュー調査を行なった。上記インタビュー調査の結果、および調査から得られた知見は、論文として『経済研究』(第150号)に掲載される予定である。平成27年度は、前年度に引き続き、交付申請書の「研究目的」に記載した第二の課題(組織内、および組織外における管理会計情報の共有が、企業を取り巻くステイクホルダーに及ぼす影響を事例にもとづいて考察すること)について取り組んだ。具体的には、企業(京セラ、小松製作所、ソニー、キヤノン、花王等)の経理部門やIR部門、経営企画部門の異なる職位の経営管理者に対しインタビュー調査を行なった。また、調査対象企業の業種を製薬セクターに広げ、中外製薬株式会社の臨床開発部門のマネジャーに対しインタビュー調査を行なった。

産業クラスターや六次産業化事業体については引き続き、大阪、京都において事業を営む事業体関係者やコーディネーター、学識者に対しインタビュー調査を行なった。これらインタビュー調査の目的は、組織内、および組織間における管理会計情報共有の実態、情報フローを含む情報管理体制、情報共有を業績に結びつけるために鍵となる人材の存在について把握し、管理会計情報の共有が企業や産業クラスターの業績にどのように影響を及ぼしうるか、経営者の視点のみならず、従業員の視点や株主・投資家の視点から分析・考察することである。上記インタビュー調査の結果、および調査から得られた知見は、2篇の論文として『経済研究』第150号、および『産業経理』第76巻第2号に掲載された(後者は掲載予定)。研究対象として、産業クラスターや六次産業化事業体を含め、また企業の業種を電気機器、精密機器、輸送用機器、化学、医薬品にまで広げたことで、管理会計情報が様々な組織体で共有しうるものであることが確認できた。また、多様な利害関係者間でどのように共有され、どのように業績に影響を及ぼすのかについて、よりダイナミックかつ広範に研究を進められるため、その意義は大きいと考えられる。第1に、日本企業における管理会計情報共有の実態を、郵送質問票調査、Web調査、およびアンケート調査により実証的に調査・分析した結果、管理会計情報共有の重要性が指摘され、伝統的財務報告の有用性に関する批判が高まる中、管理会計情報の共有は実際にはどの程度進んでいるのか、客観的データを示し、明らかにした。第2に、インタビュー調査により、組織内および組織外における管理会計情報の共有が、企業を取り巻く各ステイクホルダーに及ぼす影響を事例にもとづいて考察した結果、管理会計情報の共有と企業価値の創造間の間接的な因果関係は、「組織文化」や「信頼」の概念を介在することで立証可能であることを指摘した。平成26年度に管理会計情報の共有に関する郵送質問票調査を含む定量的分析を行なう予定であったが、研究対象として産業クラスターや六次産業化事業体を含めたため、調査対象事業体の選定を終了することができず、郵送質問票調査ならびに補足的なインタビュー調査を実施することができなかったため。管理会計これまでの調査対象企業に加えて、産業クラスターや六次産業化事業体を含めた調査対象に対して郵送質問票調査ならびに補足的なインタビュー調査を実施する計画である。平成25年度に計画していたインタビュー調査、および文献調査は実施できた。しかし、定性的分析と並んで定量的分析も必要不可欠であると考えられるため、統計的手法を用い、データ処理・分析を行なう計画であったが当該年度は実施できなかったため。平成24年度に計画していたWeb上の調査は実施したものの、郵送質問票調査を実施できなかったため、企業が管理会計情報の共有実態についてどのように認識しているか、また自社をどのように評価しているかについては十分に把握できていないため。平成26年度に管理会計情報の共有に関する郵送質問
門脈圧亢進症における循環亢進状態に関する病態解析と血管作動性物質のおよぼす影響

門脈圧亢進症(肝硬変)における循環亢進動態の病態解析血管床における変化:循環亢進動態の初期変化としての末梢動脈拡張は主としてに内臓領域に存在し、原因としては心房性ナトリウム利尿ホルモンやグルカゴンの関与が示唆された。この内臓領域の循環亢進動態は肝疾患の病勢とともに顕著であったが、流出路パターンの相違により食道静脈瘤や胃静脈瘤の発達の程度が異なっていた。一方、肝硬変症(特に肝腎症候群)に認められる腎血管収縮は上述の内臓循環のアンダーフィリングに対する恒常性反応であると考えられた。肝循環では、門脈血流量変化に対する肝動脈の干渉作用が減弱していた。生理的刺激に対する反応性:食事摂取により内臓領域の循環亢進状態が増悪し、側副血流量が増大することを示した。同様な変化が、立位から仰臥位への体位変換でも観察されたが、これには心房性ナトリウム利尿ホルモンの関与が示唆された。逆に、仰臥位から立位への体位変換では、食道静脈瘤血流は減少し、さらに食事摂取後の側副血流量の増大が抑制された。以上より、食事摂取や仰臥位は静脈瘤破綻の危険因子と考えられた。一方、心房性ナトリウム利尿ホルモンならびにその信号伝達物質であるサイクリックGMPの日内リズムは夜間にピークがあり、静脈瘤出血は夜間に多いという疫学的事実の一因と考えられた。門脈圧亢進症(肝硬変)における血管作動性物質のおよぼす影響バソプレッシンやプロプラノロールは内臓流入血流量低下により側副血流量を低下させた。ただ、プロプラノロールの門脈圧低下作用の個人差があり、これは上腸間膜動脈の収縮性によるもので内臓血管床のβ-2受容体の密度ないし機能異常が考えられた。また、喫煙(ニコチン)による内臓流入血流量低下作用を介する門脈圧低下作用の可能性が示唆された。門脈圧亢進症における上腸間膜動脈および大腿動脈血行動態:体位による変化肝硬変症に認められる循環亢進状態の初期変化として末梢動脈の拡張が重要視されている。この末梢動脈の拡張の局在を明確にするため、内臓領域(上腸間脈動脈)と非内臓領域(大腿動脈)の血行動態を評価した.この研究では、肝硬変症患者では末梢動脈の拡張はより選択的に内臓領域に存在し、かつ、肝硬変症の重症度とも相関していることが判明した.したがって、進行肝硬変症に合併する門脈圧亢進症の成因には、肝内抵抗の上昇に加え、内臓領域の循環亢進状態も寄与しているものと推察される.さらに、立位から仰臥位に体位変換することにより、循環血漿量の増大が肝硬変症患者では異常に生じ、内臓領域の選択的な血管拡張が増幅されることを認めた.この内臓領域の血管拡張の是正が門脈圧亢進症の治療に有用か現在研究中である.門脈側副血流量に食事が及ぼす影響側副血流量の測定は静脈瘤の血行動態の病態生理の解析のため重要である.我々は、超音波ドプラーを用い、門脈血流量、上腸間膜動脈血流量、脾動脈血流量の測定を行い、側副血流量を上腸間膜動脈血流量と脾動脈血流量の総和と門脈血流量の差で間接的に算出した.この手法をトリプルベッセルスタデイと呼称し、食事摂取が内臓血行動態に及ぼす影響を検討したところ、上腸間膜動脈血流量の増加の結果側副血流量が増加することを観察した.よって、食事摂取は静脈瘤破裂の危険因子と考えられた.内臓血管収縮物質がこの増大を抑制するかどうか現在研究中である.門脈圧亢進症(肝硬変)における循環亢進動態の病態解析血管床における変化:循環亢進動態の初期変化としての末梢動脈拡張は主としてに内臓領域に存在し、原因としては心房性ナトリウム利尿ホルモンやグルカゴンの関与が示唆された。

ただ、プロプラノロールの門脈圧低下作用の個人差があり、これは上腸間膜動脈の収縮性によるもので内臓血管床のβ-2受容体の密度ないし機能異常が考えられた。また、喫煙(ニコチン)による内臓流入血流量低下作用を介する門脈圧低下作用の可能性が示唆された。肝硬変患者における循環亢進動態の病態解析肝硬変では、末梢血管抵抗が威弱しておりその結果循環亢進動態が惹起されると解釈されている。この循環亢進動態の病態を解析するため、我々は全身循環動態に加え内臓領域(上腸間膜動脈)および非内臓領域(大腿動脈)の血行動態の変化についても検討したところ、上腸間膜動脈血管抵抗指数との間に肝疾患の病勢や末梢血管抵抗と良好な相関が存在したが、大腿動脈血管抵抗指数との間にはこのような相関は見い出し得なかった。以上より肝硬変に認められる末梢血管抵抗の低下の主座は内臓領域の血管拡張にあるとの結論に達した(J Hepatoll997;27;817-23)。また、この選択的な内臓領域の血管拡張には、グルカゴンが関与していることを示した(Eur J Gastroenterol Hepatol l997;9:1233-7)。肝硬変における循環亢進動態の機序として、循環血液量の増加も関与している可能性がある。そこで、立位から仰臥位へ体位変化を行い、循環血波量を増加させたところ、肝硬変においてもコントロールにおいても心拍出量ならびに上腸間膜動脈血液量の増加を認めたが、その程度は肝硬変で大きかった。また、立位では心拍出量は両者の間で差がなかった。これらのことは肝硬変における循環亢進動態は、仰臥位で悪化し、かつ、内臓領域の循環血液量の増加が重要であることを示した(J Hepatol 1997;27:484-91)。内臓血行動態パターンと肝機能との相関:食道静脈瘤と胃静脈瘤の対比食道静脈瘤と胃静脈瘤を有する肝硬変においては内臓血行動態が異なることが明らかにされている。しかしながら、定量的なデータについては報告が少ない。今回我々は、胃静脈瘤発達群では食道静脈瘤発達群と異なり、門脈血流の低下と側副血流量の増加が存在し、この門脈流出路パターンの相違が胃静脈瘤発達群に認められる肝機能低下の病態に関与していることを示した(Am J Gastroenterol l997;11:2085-9)。肝硬変における循環元進動態の病態解析内臓一腎相関:肝硬変患者および健常者において、食事刺激で惹起された上腸間膜動脈の抵抗低下に伴い腎動脈の抵抗の増加が認められた。また、これらの変化の間には良好な相関があった。以上のことは、肝硬変患者(特に肝腎症候群)に認められる腎血管収縮は内臓循環のアンダーフィリングに対する一種の腎臓の恒常性反応であるという仮説を支持するものであり、同時に、肝腎症候群の治療における内臓血管収縮の有用性を間接的に示唆するものである(Gut in press)。体位変換や食事との関連:我々はすでに、肝硬変患者において、立位から仰臥位への体位変換や食事摂取により、内臓領域の循環元進状態が増悪し、側副血流量が増大することを報告した.今回、逆に仰臥位から立位へ体位変換し、食道静脈瘤血流が低下することを観察した(J Hepatol1998:28:447-53)。さらに、仰臥位から立位への体位変換は食事摂取後の内臓領域の循環亢進状態を緩和し、側副血流量の増大にも抑制的に作用することを示した(J Gastroenterol in press)。水分ならびにナトリウム代謝の日内変動:肝硬変では腎において水分ならびにナトリウムが蓄積傾向を示すことが知られている。