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糖尿病における催奇形性の研究-ratのwhole embryo cultureによる検討-

(この時期以后に除々にTCAcycleのactivityが増加する)embryoがエネルギー産生をglycolysisに依存している時期に低血糖にさらすとglycolysisによるエネルギー産生は減少し(約40%)奇形・発生に導く事実を見出した。この結果をそれぞれ第46回アメリカ糖尿病学会(1986年度ADA)およびヨーロッパ糖尿病学会(1986年度EASD)に発表した。現在,糖尿病妊婦の新生児に生じる合併症(胎児仮死,呼吸窮迫症候群, RDSなど)を防止するため,きわめて"strict"な血糖のコントロール(例えば食后血糖120mg/dl以下)を通してなされており,低血糖の評加は妊娠と糖尿病の分野で重要となって来た.我々はTCAcycleが発現するまでの器官分化初期のembryoは,専らエネルギー産生を嫌気的解糖系路に依存しており,この様な時期の低血糖は, glycolytic fluxの減少に導き,奇形発生に導くことを明らかにした. (Diabets 30:791,1987),しかし以上の事実は長時間,低血糖にさらした時の結果である.今年は,短時間の低血糖の及ぼす影響について検討した.ラットにインスリンを注射し,低血糖培養液(40mg/dl)を作製した.妊娠9.5日のラットからembryoを取り出し,第11.5日まで48時間,正常ラット血清(glucose濃度120mg/dl),および,それ自体では奇形の発生を認めない濃度(glucose濃度600mg/dl)の過血糖培養液で培養した.そして培養18時間后(第10.3日)に,一時間のみ低血糖培養液にさらした.正常血清で培養し一時間低血糖にさらしたとしても, 8%の頻度で神経孔閉鎖不全などの奇形を認めた.さらに過血糖培養液で培養し,一時間低血糖にさらした時は,さらに発育遅延は増強し,神経孔閉鎖不全などの奇形の発生頻度は30%にも増加した.以上の事実は,ごく短時間の低血糖であってもembryoがglyiplysisに依存している時期においてはembryogenesisに有害な作用を及ぼすことを示し,糖尿病妊婦の様な血糖が高い状態における低血糖は,さらにadverse effectsを生じることが示唆された.この事実を第47回,アメリカ糖尿病学会(1987年度)で発表した. (Dialbetes 36:91A,1987)糖尿病母体の新生児は、胎児仮死、発育遅延、巨大児、奇形など種々の合併症を生じる。この様な合併症を防止するため、きわめて厳格な血糖のコントロールが推奨されている。これはしばしば低血糖を伴う危険性があるが、低血糖の催奇形性については十分研究されていない。器官分化過程のembryoはそのエネルギー産生系をglycolysisに依存しており、812時間低血糖血清(インスリン注射による)で培養すると、奇形発生に導くことを報告した(Diabetlagia 30:791,1987)現在までの実験では、長時間の低血糖であったので、短時間の低血糖のembryogenesisに及ぼす効果を検討した。培養液は、正常ラット血清(140mg/dl)および、正常ラット血清にglucoseを加えた(600mg/dl)過血糖血清で2日間(妊娠第9日11日)培養し、そして妊娠10.3日に一時間のみ低血糖にさらしembryogenesisに及ぼす効果を検討した。正常血清→低血糖、でも約7%の奇形を生じた。しかし、過血糖血清→低血糖にした時、奇形の発生頻度は、30%に増加し、更に強い発育遅延を生じた。
炭素14法を利用した古筆切の伝承筆者と書跡史学的年代との相違に関する研究

古筆切とは,掛軸の題材などに利用された古写本の断簡である.平安・鎌倉時代に書かれた写本が完本として残っていることは極めて稀である.そのため,断簡とはいえ,稀少な平安・鎌倉写本の内容や筆跡を伝える古筆切には高い史料的価値がある.古筆切にはその筆者名を記した極札という鑑定書が付されている.しかし極札は16世紀末以降に添付されたものであり,時代の古いものや歴史上有名な人物の筆とされるものほどその根拠は薄い.さらに,書風・字形・奥書など書跡史学の視点からは,極札の伝承筆者とは異なる人物や時代の書と考えられる古筆切も存在する.それゆえ,古筆切の高い史料的価値も潜在的なものにとどまることが多い.そこで本研究では,まず,極札に西行・藤原定家など有名な人物の名が記されている古筆切の^<14>C年代測定を行い,それらが伝承筆者の活躍した時期のものであるか後世の写し・偽物であるかの判定を行った.次に,書風・奥書などと極札の記載に矛盾ある古筆切の^<14>C年代測定を行った.例えば,今城切とよばれる古筆切は,極札には飛鳥井雅経(1170-1221)とあるが書風・奥書からは藤原教長(1109-1180頃)の筆と判断できるものである.測定の結果,藤原教長の時代の書であることが示された.また,藤原俊成筆と伝えられる古筆切には,壮年期の筆とされる顕広切,やや時代が下った頃の御家切,晩年期とされる了佐切がある.しかし,年代測定により求められた新旧関係は全く反対の結果となり,特に顕広切については別人の手になる俊成風の書であることが示された.こうした年代に疑問のあった古筆切について測定を行う一方で,円山切・東大寺切・類従歌合切をはじめとして年代の判明している古筆切の測定を行い,^<14>C年代測定法が古筆切の書写年代判定法として有効な手法となることを検証した.平安・鎌倉時代の古写本が完本として残っていることは極めて稀である.しかし,室町時代以降に掛軸などに用いるため切り取られた写本は,古筆切とよばれる断簡として伝来している.それゆえ,古筆切は稀少な平安・鎌倉期の書風・文学を断片なりとも伝えるものであり,その史料的価値は極めて高いことになる.古筆切には筆者名を記した極札が付いていることが多いが,この伝承筆者の時代と,書風・字形などにもとづく書跡史学的年代とが明らかに異なるものが多く存在する.特に歴史上有名な人物のものとされる古筆切の中には,後世の写しや偽物が多く含まれている.そこで本研究では,こうした問題のある古筆切に対して炭素14年代測定を行った.その結果,古筆切の炭素14年代は,極札にある伝承筆者の時代ではなく,書風などから書跡史学的に判断された年代を支持する値を示した.古筆切の高い史料的価値も,書写年代が不明であれば潜在的なものにすぎない.しかしながら,書跡史学的な知見と自然科学的な手法とにより,古筆切の書写年代を決定することが可能であり,その史料的価値を評価する一助となることが示された.また,古筆切の年代測定における最大の問題点は,分析のために採取できる資料の量に限度があることである.通常は1.52.5mgの炭素を抽出し,測定用のグラファイトを合成するが,古筆切ではこの必要量を得ることができない場合がある.そこで今年度は,微量炭素試料でのグラファイト調製法の検討を行った.その結果,資料から調製した二酸化炭素に対して,体積比で4倍の水素を,重量比で3倍の鉄触媒存在下で反応させることで,0.5mgの炭素試料から測定に適するグラファイトを合成できることが示された.また,この条件で調製した微量グラファイトと通常法で得られたグラファイトの年代値を比較すると,両者の間に測定誤差以上の系統誤差がないことが確認された.古筆切とは,掛軸の題材などに利用された古写本の断簡である.平安・鎌倉時代に書かれた写本が完本として残っていることは極めて稀である.そのため,断簡とはいえ,稀少な平安・鎌倉写本の内容や筆跡を伝える古筆切には高い史料的価値がある.古筆切にはその筆者名を記した極札という鑑定書が付されている.しかし極札は16世紀末以降に添付されたものであり,時代の古いものや歴史上有名な人物の筆とされるものほどその根拠は薄い.さらに,書風・字形・奥書など書跡史学の視点からは,極札の伝承筆者とは異なる人物や時代の書と考えられる古筆切も存在する.それゆえ,古筆切の高い史料的価値も潜在的なものにとどまることが多い.そこで本研究では,まず,極札に西行・藤原定家など有名な人物の名が記されている古筆切の^<14>C年代測定を行い,それらが伝承筆者の活躍した時期のものであるか後世の写し・偽物であるかの判定を行った.次に,書風・奥書などと極札の記載に矛盾ある古筆切の^<14>C年代測定を行った.

例えば,今城切とよばれる古筆切は,極札には飛鳥井雅経(1170-1221)とあるが書風・奥書からは藤原教長(1109-1180頃)の筆と判断できるものである.測定の結果,藤原教長の時代の書であることが示された.また,藤原俊成筆と伝えられる古筆切には,壮年期の筆とされる顕広切,やや時代が下った頃の御家切,晩年期とされる了佐切がある.しかし,年代測定により求められた新旧関係は全く反対の結果となり,特に顕広切については別人の手になる俊成風の書であることが示された.こうした年代に疑問のあった古筆切について測定を行う一方で,円山切・東大寺切・類従歌合切をはじめとして年代の判明している古筆切の測定を行い,^<14>C年代測定法が古筆切の書写年代判定法として有効な手法となることを検証した.
アニオンドープ酸化物エピタキシーの開発

酸素欠損やエピタキシャル応力を制御できる薄膜作製技術と酸化物中に水素やフッ素等のアニオンを簡便に挿入できるトポタクティック合成法を組み合わせることで、「アニオンドープ酸化物エピタキシー法」を確立した。この方法によりペロブスカイト型酸化物薄膜および酸化物ヘテロ構造体に水素ドープ、フッ素ドープを施し、新しい複合アニオン酸化物、複合アニオン酸化物/酸化物ヘテロ構造の合成に成功した。本研究で、アニオンドープ酸化物エピタキシー法が新物質合成・新奇物性探索に有効な手法であることを示すことが出来た。本研究は、酸素欠損やエピタキシャル応力を制御できる薄膜作製技術と、酸化物中に水素やフッ素等のアニオンを簡便に挿入できるトポタクティック合成法を組み合わせ、「アニオンドープ酸化物エピタキシー」を確立する。この方法により、多彩な物性を示す遷移金属酸化物薄膜に様々なアニオンをドープし、更なる新しい物性の発現を目指す。平成27年度は、特にドープするアニオンとしてフッ化物イオンに注目して、新奇な遷移金属酸フッ化物・フッ化物薄膜の合成を試みた。コバルト酸化物SrCoO2.5薄膜のフッ化では、コバルトが2+/3+の混合原子価状態を持つコバルト酸フッ化物SrCoOxFy薄膜の作製に成功した。作製した薄膜の磁気特性を調べたところ、室温から10 Kの温度範囲では強磁性を示さなかったことから、コバルトイオン間の反強磁性相互作用の存在が示唆された。ニッケル酸化物NdNiO3薄膜のフッ化では、フッ化反応の時間を変えることで、ドープするフッ素の量を制御することに成功した。さらに、光学吸収スペクトル測定から、フッ化した薄膜は測定領域全体で光吸収が減少し、より透明性が増すことが明らかになった。層状ルテニウム酸化物Sr2RuO4薄膜のフッ化では、フッ化により面直方向の格子が伸張した一方、フッ化前後でRu内殻光電子スペクトルがシフトせずRuが4価のままであることを見出した。この結果から、フッ素イオンが2つのSrO層の間に挿入されただけでなく、酸素との置換も起きたことが示唆された。さらにフッ化により、金属から絶縁体に転移することを見出した。ビスマス酸化物BaBiO3薄膜のフッ化では、フッ化により酸素がすべてフッ素と置換され、ペロブスカイト型構造から蛍石構造Ba0.5Bi0.5F2.5薄膜に変化した。さらに、フッ化反応の温度によりBa、Biが規則配列したままフッ化させられることを見出した。平成27年度は、1新しいトポタクティック窒化・塩化手法の開発、2新物性を見据えたアニオンドープ酸化物薄膜の合成、3合成した薄膜の評価とデバイス応用の提案の観点から研究を進めた。まず2では、すでに確立しているポリフッ化ビニリデンを用いたフッ化手法により、新奇な遷移金属酸フッ化物・フッ化物薄膜の合成を行った。結果として、酸化数の小さなペロブスカイト型コバルト酸フッ化物、フッ素量を制御したペロブスカイト型ニッケル酸フッ化物、フッ素の挿入と置換が同時に起こる層状ルテニウム酸フッ化物、カチオン規則配列した蛍石構造ビスマスフッ化物の作製に成功した。さらに、作製した薄膜の電気伝導性、光学特性、磁気特性を調べ、トポタクティックフッ化反応により金属絶縁体転移、バンドギャップ変調が制御可能であることを実証できた。1の新しいトポタクティック窒化手法の開発に関して、本年度は前駆体EuNbO3エピタキシャル薄膜の作製まで行った。平成28年度に、窒素源に尿素や塩化アンモニウムとナトリウムアミドの混合体を用いて、作製した前駆体薄膜の窒化と物性測定に取り組む予定である。一方トポタクティック塩化手法の開発に関しては、塩素源にポリ塩化ビニルを用いると薄膜が溶解してしまうことが分かった。来年度は塩素源を変えて検討する予定である。3に関しては、評価として放射光電子分光を用いた電子状態評価に取り組んだ。新たに作製した複合アニオン酸化物の電子状態を実験的に明らかにし、新たな知見を得ることができた。デバイス応用の観点からは、アニオンドープ酸化物を用いた電気化学的なデバイスの検討を行った。来年度には、素子動作まで行いたいと考えている。本研究では、酸素欠損やエピタキシャル応力を制御できる薄膜作製技術と、酸化物中に水素やフッ素等のアニオンを簡便に挿入できるトポタクティック合成法を組み合わせ、「アニオンドープ酸化物エピタキシー」を確立する。平成28年度は、ペロブスカイト型のコバルト、バナジウム、ニッケル、ルテニウム、セリウム酸化物薄膜および鉄・ルテニウム酸化物ヘテロ構造に対して水素ドープ、フッ素ドープを施し、新しい複合アニオン酸化物、複合アニオン酸化物/酸化物ヘテロ構造の合成に成功した。水素ドープに関して、コバルト酸化物SrCoO2.5薄膜に水素化カルシウムを反応させることで、コバルトーヒドリド結合が二次元平面状に拡がったペロブスカイト構造SrCoOxHy薄膜が得られた。一方、バナジウム酸化物SrVO3薄膜に同様の手法を施すと、ヒドリドが面直方向に一次元的に整列したSrVO2Hエピタキシャル薄膜が合成された。NdNiO3薄膜と水素化カルシウムとの反応では、酸素が還元された無限層構造NdNiO2の生成だけでなく、新たに蛍石構造ヒドリド酸化物NdNiOxHyが合成されることを見出した。

コバルト、ニッケル、ルテニウム酸化物のフッ素ドープは、これらの薄膜にポリフッ化ビニリデンと反応させることで、酸化数の小さなCo2+を含むSrCoO1.9F0.5薄膜、フッ素ドープで室温の電気抵抗が100万倍も変化するNdNiO3-xFx薄膜、酸素脱離とフッ素挿入が同時に起こり超伝導体から絶縁体に変化するSr2RuO3F2薄膜という新物質が得られた。また、セリウム酸化物SrCeO3薄膜では、同様の反応で薄膜中の酸素がすべてフッ素と置換され、蛍石構造Sr0.5Ce0.5F2.5薄膜に変化することを見出した。さらに、SrFeO2.5/SrRuO3ヘテロ構造では、上部のSrFeO2.5部分のみを選択的にフッ素化し、SrFeO2F/SrRuO3ヘテロ構造の合成に成功した。平成28年度は、1新物性を見据えたアニオンドープ酸化物薄膜の合成、2新しいトポタクティック窒化・塩化手法の開発、3デバイス素子の作製の観点から研究を進めた。まず1では、すでに確立したトポタクティック水素・フッ素ドープの手法により、コバルト、バナジウム、ニッケル、ルテニウム、セリウム酸化物薄膜の新しい複合アニオン酸化物、複合アニオン酸化物/酸化物ヘテロ構造の合成に成功した。また、作製したこれらの薄膜の電気伝導性、光学特性、磁気特性を調べ、水素・フッ素ドープにより金属絶縁体転移、バンドギャップ変調が制御可能であることを実証できた。2の新しいトポタクティック窒化手法の開発に関して、前駆体であるEuNbO3エピタキシャル薄膜に対し、窒素源に尿素や塩化アンモニウムとナトリウムアミドの混合体を用いて、トポタクティック窒化を試みた。しかしながら、この方法は発生するアンモニアガスの制御が難しく、試薬の混合量の調整が必要だと分かった。一方トポタクティック塩化手法の開発では、塩素源に塩化銅を用いてSrFeO2.5薄膜と反応させることにより、塩素化する兆候が見られた。今後さらなる条件最適化に取り組んでいく。3は、複合アニオン酸化物を電解質として用いた全固体電気化学トランジスタ創製に向けて、電解質としてフッ素イオン伝導体LaOFを選択し、デバイス素子の検討を行った。まずパルスレーザー堆積法を用いてSrTiO3基板上にLaOF薄膜を作製し、電気伝導特性を調べた。その結果、SrTiO3、LaOFはそれぞれ絶縁体であったが、界面で電気伝導性を持つことが分かった。これは、LaOF製膜時にSrTiO3から酸素が引き抜かれたことで電子が生成したことに起因すると考えられる。また、このトランジスタ素子にゲート電圧を印加すると、抵抗変化を起こすことを確認した。酸素欠損やエピタキシャル応力を制御できる薄膜作製技術と、酸化物中に水素やフッ素等のアニオンを簡便に挿入できるトポタクティック合成法を組み合わせることで、「アニオンドープ酸化物エピタキシー法」を確立した。この方法を用いて種々のペロブスカイト型酸化物薄膜に対して水素ドープ、フッ素ドープを施し、新しい複合アニオン酸化物の合成に成功した。水素ドープに関して、前駆体SrFeO2.5薄膜を水素化カルシウムで強還元して酸素を引き抜いた無限層構造SrFeO2に水素化物イオンをドープすることにより、絶縁体を金属化することに成功した。
適正な色彩情報設計を目指した色探索特性の定量評価法の開発

今日,色は人に情報を伝達する手段として様々に活用されている。例えば,各種の標識や分類の符号,カラーモニターの色表示などである。生活環境の質を高め,人と環境の良好なインターフェイスを整備していくためには,これらの色彩情報を適正に活用することが重要である。本研究課題では、色彩情報の視覚的探索の定量的な評価手法の開発を目指して,その基盤となる人間の色彩認知、視覚探索特性を検討した。またそれらの特性に基づいて,色彩標識の探索効率,色彩情報に基づいた視作業特性の評価法の開発を試みた。実験1:現実色彩環境での色標識探索特性の定量化まず,現実の色標識の探索効率を視覚探索実験によって測定した。実験によって得られた標識の探索効率を背景の色彩との関係から分析するために,背景の色彩の多様さや分散の程度を表す指標として色彩分散度を導入した。この指標を用いて標識の見つけ易さの定量的な評価モデルを検討した。実験2:刺激サイズに応じた薄明視領域での色同定特性色彩情報の適正活用には,照明環境に応じた色認知の特性を知る必要がある。そこで,明所視から薄明視における色同定特性を視角4゚から0.5゚という実用的な刺激サイズについて測定し,照明環境に応じた色彩情報の適正設計の基盤となるデータを整備した。実験3:色情報に基づいた視作業効率の評価色彩情報に基づいた実際の視作業を,明所視と薄明視の照明条件において実施した。その作業効率を色同定データに基づいて定量的に評価するモデルを検討した。高度に複雑化した今日の生活環境では,色が情報を伝達するための手段として様々なかたちで活用されている。このような色情報を適正に活用し,人と環境の良好なインターフェイスを実現するためには,色彩認知,視覚探索など,人の心理行動特性に対する科学的な理解に立脚した評価と設計が不可欠である。本研究課題は,一般の色彩環境における色ターゲットの視覚探索効率の定量的な評価手法の開発とその有効性の検証を目的としている。平成11年度の研究の概要を次にまとめる。(1)実験:色標識の検出効率と背景の色彩環境の関係現実の光景の中から特定の色標識を探索する実験を行い,その探索効率が背景の色彩環境とどのような関係を持つのか検討した。ターゲットとした対象は,都市の街路における交通標識,駅などの公共建築物における避難誘導灯の2種類である。実験は,これらのターゲットを含む場面を撮影したスライドの画像を用いて行った。その結果,色ターゲットの探索には背景の色彩環境が強く影響することが明らかになった。また,背景の色彩環境の影響は,我々が従来の研究で提案した空間的な色のちらばりの程度を表現するための指標(色彩分散度)と高い相関をもつことも示された。しかし,一般のターゲットの探索には,標識の形や大きさなどの属性,あるいはターゲットが置かれた場面の文脈なども影響も大きく,実用的な評価モデルの開発のためには,これらの要因に対する処理を考慮する必要があることが分かった。(2)色彩環境分析法の開発色情報の観点から色彩環境を分析するため,色のカテゴリー領域の測定データをベースとした分析システムを開発した。これによって広範囲な照度レベルにおける色彩環境の評価も可能となる。今日の生活環境では,色が情報を伝達するための手段として様々なかたちで活用されている。このような色情報を適正に活用し,人と環境の良好なインターフェイスを実現するためには,色彩認知,視覚探索など,人の心理行動特性に対する科学的な理解に基づいた評価と設計が必要である。本研究課題は,色を利用する視作業効率の定量的な評価法の検討を目的としている。平成12年度の研究の概要を次にまとめる。実験1:照度レベルに応じた色同定特性特性の測定-刺激サイズの影響照度と刺激サイズに応じた色同定特性を測定した。照度は1000,10,1,0.1lxとし,各照度において刺激サイズ4,2,1,0.5degの条件を設定した。

被験者は,提示された色票の色を,赤,オレンジ,黄,黄緑,緑,青緑,青,紫,ピンク,茶,白,灰,黒のいずれかの色名で回答する。実験の結果,照度低下に伴って色同定の一致度が低下すること,また,緑と青,ピンクとオレンジなどの組み合わせが混同されやすいことが示された。また,1lxでは,刺激サイズによる色同定結果に顕著な差が見られた。また,測定データより,色平面全域に渡る色同定確率分布を推定する方法を開発した。実験2:視覚探索効率の色同定データによる定量評価色を手がかりとした視作業として次のような視覚探索実験を行った。被験者のタスクは,指定された3桁の数字の紙片(ターゲット)をできるだけ早く見つけだすことである。ただし,被験者には,ターゲットに貼り付けてある色票の色を知らせておく。ターゲット色のカテゴリーが,他の色から明確に分離されるならば,探索の対象が限定され,より効率的な探索が可能になるはずである。予想されたようにターゲットの探索時間は,ターゲット色,照度,刺激サイズに強く影響された。この探索効率を実験1で求めた色同定データを用いて定量的に評価するモデルを検討した。
フィレンツェ、パラッツォ・ヴェッキオ大広間における彫像群の研究

フィレンツェ公爵コジモ1世[在位1537-74]が1540年より展開したパラッツォ・ヴェッキオ改築事業においてコジモの威信を示す公的空間として整備された大広間に焦点をあて、その室内装飾の一環で着手されたバルトロメオ・アンマンナーティによる《ユノの泉》、および現在同室内に置かれているヴィンチェンツオ・デ・ロッシによる「ヘラクレスの十二功業」に取材した彫像群を研究対象とした。《ユノの泉》は、1565年のフランチェスコ1世とジョヴァンナ・ダウストリアとの結婚祝祭にむけて1550年代末より企図され、その図像プログラムの構想については先行研究において人文主義者コジモ・バルトリの介在の可能性が指摘されてきたが、それを示す具体的な根拠は提示されてこなかった。これに対して本研究では、バルトリがイタリア俗語に翻訳したアルベルティの『建築論』第十書第三章に、《ユノの泉》の図像を解説した一次史料の書簡に記された意味解釈と合致する一節を見いだしたことで、バルトリが図像助言者として《ユノの泉》の構想に関与していたことを示す文献的根拠とする新知見を得た。また、これと関連して同時期にフィレンツェで制作が進められていた庭園における彫刻装飾においても同じくバルトリが図像を提供していたことを示す状況を明らかにした。デ・ロッシのヘラクレスの彫像連作については1561年初頭より着手されたとみられるが、その委嘱の状況は明らかではない。したがって本研究では、当該連作の本来的な構想を示すものと指摘されている素描群およびデ・ロッシに関する現存する一次史料の精査に取り組んだ。研究の意義としては、公的な委嘱として制作された彫刻群の意味解釈をめぐり、その構想段階における彫刻家と図像助言者との具体的な関係性を明らかにすることで、作品に投影されたコジモ1世による文化政策の理念の読解に貢献した点を挙げることができる。デ・ロッシによるヘラクレスの彫像連作については、図像助言者として人文主義者ヴィンチェンツォ・ボルギーニの部分的な関与が指摘されてはいるものの実証的根拠を欠いているため、その精査に取り組んだが、現段階で新知見たりうる有力な根拠は得られていない。コジモ1世が推進した文化政策の理念を具体的に明らかにするため、公的な委嘱に基づく複数の彫刻作品の委嘱の状況および作品の構想段階をケーススタディとして継続的に検討する。その際、とくに図像助言者の介在の可能性を前提として調査を進めるものとする。本研究では、フィレンツェ公コジモ1世[在位1537-74(1569年以降はトスカーナ大公)]の統治時代を通じて進められたフィレンツェのパラッツォ・ヴェッキオの改築事業に焦点をあて、文化政策および作品制作の実態を明らかにすることを目指す。なかでも国内外の貴族や大使が一堂に会する政治的舞台として整備された二階の大広間(サーラ・グランデ)を考察対象とし、とりわけそこに配された歴代メディチの肖像彫刻群、「ヘラクレスの十二功業」に取材した諸彫像、そして実装に至らなかったバルトロメオ・アンマンナーティ[1511-92]の《ユノの泉》(バルジェッロ美術館所蔵)について作品解釈を進めるものである。こうした彫刻作品についてはこれまで十分に議論がなされていないため、研究上の欠落を埋めることが期待される。平成24年度は、とくに《ユノの泉》について調査を重ね、作品の構想段階におけるコジモ・バルトリの存在を実証的に提示することが出来た。バルトリによる助言の可能性は先行研究において指摘されていたが、具体的な根拠を欠いた曖昧な示唆にとどまるものだった。しかし《ユノの泉》の図像解釈に言及した同時代の書簡の内容と一致する内容の記述を、本作品に先立ってバルトリが刊行したアルベルティ『建築論』の翻訳書の中に新たに見出したことで、図像の構想者としてのバルトリの介在を文献的根拠に基づいて提示するに至った。さらに、本作品に組み込まれた「パルナッソスの泉」を表わす寓意像の希少性に注目したことで、同時期にバルトリとフィレンツェの彫刻家カミッリアーニ、そしてアンマンナーティがこの図像を共有していたことが明らかになった。上記の成果については、平成24年5月の美術史学会全国大会にて口頭発表を行った。図像助言者と彫刻家との関係性を引き続き検討することで、コジモ1世の文化政策における彫刻制作環境の解明に新たな視座を設けうる。

これに対して本研究では、バルトリがイタリア俗語に翻訳したアルベルティの『建築論』第十書第三章に、《ユノの泉》の図像を解説した一次史料の書簡に記された意味解釈と合致する一節を見いだしたことで、バルトリが図像助言者として《ユノの泉》の構想に関与していたことを示す文献的根拠とする新知見を得た。また、これと関連して同時期にフィレンツェで制作が進められていた庭園における彫刻装飾においても同じくバルトリが図像を提供していたことを示す状況を明らかにした。デ・ロッシのヘラクレスの彫像連作については1561年初頭より着手されたとみられるが、その委嘱の状況は明らかではない。したがって本研究では、当該連作の本来的な構想を示すものと指摘されている素描群およびデ・ロッシに関する現存する一次史料の精査に取り組んだ。研究の意義としては、公的な委嘱として制作された彫刻群の意味解釈をめぐり、その構想段階における彫刻家と図像助言者との具体的な関係性を明らかにすることで、作品に投影されたコジモ1世による文化政策の理念の読解に貢献した点を挙げることができる。考察対象に据えているパラッツォ・ヴェッキオ大広間の彫刻のうち、とくにアンマンナーティの《ユノの泉》の検討を主軸として進めている。また、同大広間の絵画装飾および他の彫刻群については、大広間全体での図像プログラムの解釈にむけて、これまでに基礎研究を網羅的に行ってきた。デ・ロッシによるヘラクレスの彫像連作については、図像助言者として人文主義者ヴィンチェンツォ・ボルギーニの部分的な関与が指摘されてはいるものの実証的根拠を欠いているため、その精査に取り組んだが、現段階で新知見たりうる有力な根拠は得られていない。図像プログラムの解釈にあたっては、主として作品の構想段階に着目して検討を進めるものとする。《ユノの泉》の図像助言者としてのコジモ・バルトリの介在を実証的に示した平成24年度の成果を踏まえ、パラッツォ・ヴェッキオ改築事業におけるバルトリの動向をキーワードとして、各彫刻群の制作環境を明らかにする必要が生じた。したがって今後は、同改築事業にかかわるpジモ1世、図像助言者(バルトリおよびヴィンチェンツォ・ポルギー二)、諸芸術家らによる同時期の書簡や著作、覚書等の一次史料の詳細な読解・解釈に取り組む。また必要に応じてこうした史料の翻訳を行う。一次史料へのアクセスおよび、作品解釈において必要となる比較作品の実見については、適宜現地調査を行うことで、より実証的な研究を目指す。コジモ1世が推進した文化政策の理念を具体的に明らかにするため、公的な委嘱に基づく複数の彫刻作品の委嘱の状況および作品の構想段階をケーススタディとして継続的に検討する。その際、とくに図像助言者の介在の可能性を前提として調査を進めるものとする。
胸膜中皮腫の発生および進展形式とその生物学的特性の解析

胸膜中皮腫の進展形式と生物学的特性の解析を行い、以下の成果をあけることが出来た。・平成17年-18年度に胸腔鏡下胸膜生検等により病理学的に胸膜中皮腫と診断された144例を後ろ向きに解析した。この結果全身CT及びFDG-PETによる腫瘍進行度の評価により臨床病期I-II期、つまり手術のよいと診断された症例は18例(12.5%)に過ぎなかった。更に根治手術である胸膜肺全摘除術(EPP)に耐えうるか否かを、肺機能や換気血流シンチグラフィー及び心エコー等を用いて検討した結果7例耐術能なしと判断された・その結果外科切除対象となりうる11症例に対して、対側胸腔鏡(対側胸腔進展)、縦隔鏡(縦隔リンパ節転移)や腹腔鏡(腹腔内進展)を施行し、根治性の評価を行なった。その結果、1例は対側胸腔内への進展を認め手術を断念し、結局10例が手術に進んだ。しかしながらこのうち2例は術中に広範囲リンパ節転移と縦隔内進展を認めて試験開胸に終わり、最終的に胸膜肺全摘除術(EPP)を完遂しえたのは7例のみであった(1例は胸膜切除のみ)。・その後にEPPを完遂した8例を加えた全15例の病理組織を検討したところ、全例臨床病期I-II期であったにもかかわらず、病理病期はII期が3例で他の12例はいずれもIII-IV期と術前診断よりも実際には病期が進行していた(局所進展や縦隔リンパ節転移など)。・採取検体を用いて胸膜中皮腫の生物学的解析を行った。EGFR/K-RAS/p53遺伝子変変異は全く認めず、EGFR-TKI投与の効果は期待できないことが明らかとなった。免疫組織学的には上皮性腫瘍に特異的に発現しているとされる上皮接着分子EpCAMの発現を約30%の症例に認め、EpiCAMが胸膜中皮腫の診断や治療の新たな標的になることが判明した。・また、細胞株を用いた基礎実験で、胸膜中皮腫のKey-drugであるペメトレキセド(MTA)とゲムシタビン(GEM)の併用の際に、MTA先行投与の後にGEMを投与する逐次投与法が、同時投与やGEM先行に比べて著明に殺細胞効果が高いことを見出した。・胸膜中皮腫疑いまたは胸膜中皮腫の診断が得られている168例を対象に、胸腔鏡下生検による病理学的診断と全身CT及びFDG-PETによる病期診断を行った。その結果、病理学的に胸膜中皮腫と診断された症例は28例であり、このうち病期診断により手術可能と診断された症例は5例に過ぎなかった。すなわち他の23例は、対側胸腔や縦隔等への局所進展、リンパ節転移、あるいは遠隔転移の存在のために根治的切除は不可能と診断された。

・外科切除対象となりうる5症例に対して、患者の同意の下に患側胸腔のみならず胸腔鏡下に胸膜生検を行い、CTまたはPETで腫瘍進展が疑われるときには対側胸腔鏡(対側胸腔進展)、縦隔鏡(縦隔リンパ節転移)や腹腔鏡(腹腔内進展)も施行し、根治性の評価を行なった。その結果、5例中1例は対側胸腔内への進展が明らかとなり手術を断念し、結局4例が手術に進んだ。しかしながらこのうち1例は術中に広範囲リンパ節転移と縦隔内進展が明らかとなり試験開胸に終わり、最終的に胸膜肺全摘除術(EPP)を完遂しえたのは3例のみであった。EPPを完遂しえた3例のうち1例には縦隔リンパ節転移を認めており、悪性胸膜中皮腫の進展形式として従来少ないとされていたリンパ節や遠隔転移が稀ではないことが明らかとなった。・採取検体の免疫組織化学的および分子生物学的手法により、胸膜中皮腫の生物学的解析を行った。肺癌に高頻度に認めるEGFR/K-RAS/p53遺伝子変変異のスクリーニングを全例に行なったが、いずれの変異も認められず、胸膜中皮腫の癌化の機序は肺癌とは全く異なること、及び肺癌で時に著功するEGFR-TKI投与の効果は期待できないことが明らかとなった。・平成17年-18年度に胸腔鏡下胸膜生検等により病理学的に胸膜中皮腫と診断された144例を後ろ向きに解析した。この結果全身CT及びFDG-PETによる腫瘍進行度の評価により臨床病期I-II期、つまり手術のよいと診断された症例は18例(12.5%)に過ぎなかった。更に根治手術である胸膜肺全摘除術(EPP)に耐えうるか否かを、肺機能や換気血流シンチグラフィー及び心エコー等を用いて検討した結果7例耐術能なしと判断された。・その結果外科切除対象となりうる11症例に対して、対側胸腔鏡(対側胸腔進展)、縦隔鏡(縦隔リンパ節転移)や腹腔鏡(腹腔内進展)を施行し、根治性の評価を行なった。その結果、1例は対側胸腔内への進展を認め手術を断念し、結局10例が手術に進んだ。しかしながらこのうち2例は術中に広範囲リンパ節転移と縦隔内進展を認めて試験開胸に終わり、最終的に胸膜肺全摘除術(EPP)を完遂しえたのは7例のみであった(1例は胸膜切除のみ)。・その後にEPPを完遂した8例を加えた全15例の病理組織を検討したところ、全例臨床病期I-II期であったにもかかわらず、病理病期はII期が3例で他の12例はいずれもIII-IV期と術前診断よりも実際には病期が進行していた(局所進展や縦隔リンパ節転移など)。・採取検体を用いて胸膜中皮腫の生物学的解析を行った。EGFR/K-RAS/p53遺伝子変変異は全く認めず、EGFR-TKI投与の効果は期待できないことが明らかとなった。免疫組織学的には上皮性腫瘍に特異的に発現しているとされる上皮接着分子EpCAMの発現を約30%の症例に認め、EpiCAMが胸膜中皮腫の診断や治療の新たな標的になることが判明した。・また、細胞株を用いた基礎実験で、胸膜中皮腫のKey-drugであるペメトレキセド(MTA)とゲムシタビン(GEM)の併用の際に、MTA先行投与の後にGEMを投与する逐次投与法が、同時投与やGEM先行に比べて著明に殺細胞効果が高いことを見出した。
海洋生物科学研究機構構想の検討

昭和63年度科学研究費総合研究(B)「海洋生物科学における基礎研究」班の研究報告書、ならびに第4回海洋生物活性談話会(向島、5月)などの折に得た基礎海洋生物科学およびその周辺分野の研究者の意見をもとに、7月(東京)の班会議で海洋生物科学研究機構の基本構想素案をまとめた。この素案に対する批判を、第2回基礎海洋生物科学シンポジュウム(新潟、10月)などに参集した研究者に仰ぎ、その上で、第2回班会議(新潟、10月)において素案をさらに改討した。この改訂素案をもとに、一部班員と関連分野の代表的な現役研究者とで意見交換を1月に東京で行った。一方この間、諸外国の状況や、多少とも可能性のある候補地などに関する情報収集を行った。以上の成果を踏まえ、第3回班会議(東京、3月)において、組織、規模、運営、予算、立地、既存の諸機関との関係などにつき実現可能性をさらに検討した。その結果、現代生物科学の先端的研究技術を駆使するに充分な施設、設備を備えた、海洋分子生物学研究所、海洋生態学研究所、海洋系統生物学研究所、深海生物学研究所(いづれも仮称)の4共同利用研究所、ならびにそれらの研究支援組織、大学院レベル以上の教育訓練組織などからなる国立基礎海洋生物科学研究機構の設置案(一次案)としてまとめた。この一次案を間連諸学会を初めとする諸機関に提示、公表するために、目下報告書を作製中で、本年度中には刊行出来る見込みである。
ソロモン諸島における慣習的資源利用制度を活用した地域発展の検討

本年度においては、これまでの資源利用に関する詳細な調査および歴史的な動態に関する調査結果を踏まえ、離島僻村地域社会の共通認識となっている価値観を抽出することを試みた。このための調査結果の再分析と文献資料による事例の相対化、既存研究の批判的な検討を2006年7月まで行った。その成果の一部は、コモンズ研究会などにおいて公表、さらには10月までに『環境社会学研究』誌への投稿準備を進めた。11月から2007年1月にかけては、現地調査を行った。これまで長期調査を行ってきたビチェ村を除き、他の3村においては、人口の増加および開発の導入、土地紛争の激化、地域社会の統率者の離村などにより、地域住民全体が共通認識としうるような価値観、とくに資源利用における正当性概念が崩壊していた。ビチェ村においても、正当性概念は揺らぎつつあることがわかったが、他村と比較して、その再構築を志向する動きが強く、これをサポートするための諸活動を行った。具体的には、資源の共同利用・分配・相互扶助活動の活発化を進めるための共同漁撈による魚販売プロジェクトの推進と、森林の保護用地登記による共同利用地の確保である。魚販売プロジェクトについては、利益の着服や天候不順による不漁などの要因により、一時中断を余儀なくされているが、今後も長期観測していく予定である。また2月以降も、森林の保護用地登記を進めているが、いまだ確定しておらず、今後も何らかの橋渡しサポートが必要である。これらの諸活動が成功することによって、ビチェ村周辺の他村に対しても、何らかの波及的な効果、とくに地域社会のまとまりを取り戻そうという志向の強まりが生じることが期待される。本研究は、商業伐採による地域社会の混乱を経た住民が、新たに導入した開発の中で構築しつつある地域独自の資源利用制度が地域発展に果たす有効性について、検討することを目的としている。この目的のもと、ソロモン諸島の政策における慣習的資源利用制度の位置付けを把握するべく、資料収集を行うとともに論文の投稿を行った。さらに博士課程時に収集した、ガトカエ島における慣習的な資源利用制度とその動態に関するデータの分析を2004年10月まで行い、論文の執筆を進めた。その結果、慣習的資源利用の動態を20世紀初頭にまで遡って把握することが、ガトカエ島の慣習的資源利制度の形成過程を把握するうえで不可欠であることが明らかになった。そのため、2004年11月から2005年1月までガトカエ島に滞在し、補足調査を行った。博士課程時に長期調査を行ったビチェ村において、慣習的資源利用に関する補足調査を行うとともに、商業伐採に代わって導入された製材販売に関する調査を行った。その結果、製材販売が2003年に終了し、2004年3月に再び商業伐採契約を締結したことがわかった。住民との話し合いの結果、一部の住民によって商業伐採契約が締結され、多くの住民が商業伐採の導入に反対していること、さらに商業伐採賛成派であった住民も、商業伐採にともなう伐採権料の分配が契約内容どおりに進まない可能性が高いことから、商業伐採を中止したいと考えていることがわかった。そこで、研究計画の2年目に他の3村と同時に進める予定であった参加型アクションリサーチを、ビチェ村のみ先に行うこととした。住民との協議の結果、年齢性別を問わず参加できる漁労を基にした魚販売を始めるとともに、商業伐採契約の破棄を決定した。都市部の市場での魚販売は、1月18日から始まり、漁労および利益の分配方法などにおける既存の慣習との接合可能性に関する調査を行った。またその他の3村については、商業伐採に代わる新たな開発の導入状況と慣習的資源利用に関する調査を行った。2005年2月から3月までは、新たに把握したデータの分析と論文の執筆を行った。本研究は、外国資本による大規模な森林伐採(以下、商業伐採)による地域社会の混乱を経た住民が、新たに導入した開発の中で構築しつつある地域独自の資源利用制度が地域発展に果たす可能性について、検討することを目的としている。この目的のもと、近代的医療設備の整っていない離島地域に多くの人々が暮らしているソロモン諸島において、地域発展に重要な役割を持つ医療活動全体に置ける民間医療の位置付けとその慣習的利用制度の動態について、論文の投稿を行うとともに、2005年6月には日本熱帯生態学会において学会発表を行った。2005年7月から9月および11月から2006年1月にかけてソロモン諸島ガトカエ島に滞在し、博士課程時に長期調査を行ったビチェ村において、2005年1月から開始した商業伐採に代わる収入源としての魚販売プロジェクトの推進、商業伐採後、地域社会の混乱が続いているサゲオナ村、ペンジュク村、ペアヴァ村、ソンビロ村において、土地紛争および慣習的資源利用制度の動態に関する聞き取り調査を行った。とくに共同での漁労、魚販売利益の分配を行ううえで重要な相互扶助制度の変容状況に関する調査を行った結果、コミュニティとしてのまとまりがかなり弱まっている4村については、魚販売プロジェクトの導入が困難であること、とくに土地紛争が頻繁に生じているペンジュク村では、何らかのプロジェクトを導入するために大きな困難がともなうこと、サゲオナ村、ペアヴァ村、ソンビロ村については、2004年以降増加しつつある旅行者を対象としたエコ・ツーリズムを進めていける可能性があることを把握した。

2005年2月から3月にかけては、2006年内に発刊予定の『コモンズ論の新たな地平:自然資源管理への示唆』(新曜社)の担当章の執筆、同じく近刊予定の『フィールド研究者の挑戦:葛藤から見えてくるもの』(世界思想社)の担当章の執筆を行った。本年度においては、これまでの資源利用に関する詳細な調査および歴史的な動態に関する調査結果を踏まえ、離島僻村地域社会の共通認識となっている価値観を抽出することを試みた。このための調査結果の再分析と文献資料による事例の相対化、既存研究の批判的な検討を2006年7月まで行った。その成果の一部は、コモンズ研究会などにおいて公表、さらには10月までに『環境社会学研究』誌への投稿準備を進めた。11月から2007年1月にかけては、現地調査を行った。これまで長期調査を行ってきたビチェ村を除き、他の3村においては、人口の増加および開発の導入、土地紛争の激化、地域社会の統率者の離村などにより、地域住民全体が共通認識としうるような価値観、とくに資源利用における正当性概念が崩壊していた。ビチェ村においても、正当性概念は揺らぎつつあることがわかったが、他村と比較して、その再構築を志向する動きが強く、これをサポートするための諸活動を行った。具体的には、資源の共同利用・分配・相互扶助活動の活発化を進めるための共同漁撈による魚販売プロジェクトの推進と、森林の保護用地登記による共同利用地の確保である。魚販売プロジェクトについては、利益の着服や天候不順による不漁などの要因により、一時中断を余儀なくされているが、今後も長期観測していく予定である。また2月以降も、森林の保護用地登記を進めているが、いまだ確定しておらず、今後も何らかの橋渡しサポートが必要である。これらの諸活動が成功することによって、ビチェ村周辺の他村に対しても、何らかの波及的な効果、とくに地域社会のまとまりを取り戻そうという志向の強まりが生じることが期待される。
頭頸部癌血中循環腫瘍細胞の基礎的検討

癌細胞は原発部から血管内に侵入し、血中を循環、血管内に再び侵入し、遠隔部へ転移を引き起こす。この血中を循環する腫瘍細胞はcirculating tumorcells:CTCと呼ばれる。原発巣の腫瘍細胞の中にも悪性度の程度に違いがあるように、このCTCにも様々な性質の腫瘍細胞が含まれていると考えられている。たまたま原発巣から押し出された細胞や、浸潤能の高い細胞、癌幹細胞に近い性質を持つ細胞などである。本研究では、頭頸部癌CTCの中から生存能、浸潤能の高い細胞を選別し、その遺伝型、表現型を検討、より悪性度の高いCTCを効率的に回収するシステムの開発や遠隔転移の原理解明につなげることが目的である。
幹細胞性獲得・維持のためのがん微小環境

本研究では、正常およびがん組織における幹細胞特性を研究対象として、栄養環境シグナルに焦点を当て、オートファジー、mTORなどのシグナル経路の役割とともに、高脂肪食による白血病の発症に関する研究を進めた。まず、オートファジーのがんにおける役割として、脳腫瘍患者由来細胞を用いて解析した結果、Ca濃度を上昇させる化合物によりオートファジーの活性化が認められること、引き続きミトコンドリア傷害が生じること、オートファジー阻害により化合物の感受性が亢進することを見いだした。さらに、同様の機能を有する化合物を探索した結果、新たに複数の中枢神経作動薬を特定した。この結果は、ミトコンドリア機能とオートファジーの関連を示す知見となった。mTOR関連シグナルとして、前年度から継続してメチオニン関連酵素のがん細胞における役割を解析した。本年度は、関連したシグナルとしてS-adenosylmethionine(SAM)やS-Adenosyl homocysteine (SAH)を検討した。その結果、少なくとも通常の培養条件では、大きな変動がないことから、予想されるようなヒストンのメチル化の変動による影響ではない可能性が示唆された。また、本分子の白血病以外のがん細胞における役割を解析した結果、免疫不全マウスにおける体内での増殖には必須の役割があることを見いだし、メチオニン以外の経路の重要性が示された。マウスを用いて、栄養(ダイエット)と白血病幹細胞の関連を解析した結果、高脂肪食による腸内細菌叢の変化によって生じる異常な状態において、RAS-MAPK経路の制御因子であるSpred1の経路が、白血病の抑制分子として機能していることが判明した。本研究によって、白血病発症と腸内細菌叢との関連が明らかとなった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。がんの悪性進展機序を理解する鍵として、幹細胞特性の獲得・維持機構が注目されている。本研究では、正常およびがん組織における幹細胞特性を研究対象として、栄養環境シグナルに焦点を当て、がん悪性進展の分子基盤の解明に向けた取り組みを行った。本年度は、mTOR複合体1 (mTORC1)の白血病における役割の解明を目標として、その活性化因子として知られるRhebに着目し、マウス白血病モデルを用いて研究を行った。MLL-AF9強制発現系での白血病モデルにおいて解析した結果,本分子は,急性骨髄性白血病の増殖・生存には決定的な機能を発揮しないことを示唆する知見を得た。一方で、リンパ球性白血病では極めて重要な役割を果たしていることが判明した。本結果は、今後,リンパ球系白血病の臨床的治療応用への可能性を視野に入れた取り組みを行うための基盤となる成果となった。一方,全身の栄養環境と造血幹細胞との関連を知るため、マウス個体レベルでの飢餓や高脂肪食の影響の検討を始めた。今後、白血病幹細胞との関連も視野に入れ検討を進める必要性も示唆された。脳腫瘍に関しては、mTORC1とエネルギー代謝の関連から、グルコース除去と脳腫瘍幹細胞の関連に着目した研究を進めた。その結果、mTORC1活性化時に糖代謝への依存度が高まることが見いだされた。以上の結果より、栄養シグナルががんの幹細胞性制御にとって重要な制御因子として機能していることが明らかとなった。前年度まで推進してきた基盤研究で得られた成果や材料を十分に活用し、解析を進めることができたため、順調に研究が進展していると考えられる。本研究では、正常およびがん組織における幹細胞特性を研究対象として、栄養環境シグナルに焦点を当て、がん悪性進展の分子基盤の解明に取り組組んでいる。本年度は、mTOR複合体1 (mTORC1)の活性化因子であるRhebのT細胞系白血病(T-ALL)における役割を解析した。マウスモデルに加え、CRISPR/CAS9によるRHEB欠損ヒトT-ALL細胞株での解析を実施した。その結果、Rhebは核酸代謝を制御することにより、その増殖を支持していることが判明した。一方、脳腫瘍においては,mTORC1の負の制御因子であるTSC1欠損膠芽腫モデルを用いて,mTORC1と悪性化の関連を検討した。その結果,mTORC1の活性亢進は,解糖系の亢進,ミトコンドリア機能の活性化を制御することにより,エネルギーの産生と需要のバランスを調和させることで、スフィア形成能や同所移植による腫瘍発症能の亢進など,膠芽腫の悪性進展を亢進させることを見いだした。さらに、ヒト脳腫瘍においても同様のシグナルが重要な役割を果たしていることを明らかにした。また、mTORC2は、mTORC1と違い、エネルギーバランスというよりも、特定の白血病治療の感受性や悪性化機転において極めて重要な役割を果たしていることを見いだした。さらに,下流を探索することによって,メチオニン代謝や脂質代謝制御分子が重要である知見が見いだされた。以上の結果より、栄養シグナルががんの幹細胞性制御にとって重要な制御因子として機能していることが明らかになりつつある。

mTORC2については、昨年度に引き続き、RICTOR欠損細胞を作製し、下流分子の解析を進めた。その中で、メチオニン代謝酵素の代謝産物がRICTOR欠損細胞において顕著に低下していた。また、本分子を欠損すると、細胞の増殖には一見変化はないものの、阻害剤抵抗性クローンの出現が抑制されることが判明したことから、mTORC2の下流において、チロシンキナーゼ阻害剤の感受性を決定する上で重要な役割を果たしていることが判明した。現在、どのようにmTORC2が本分子の活性化に寄与しているか、またどのような機構で白血病の治療感受性を制御しているか、そのメカニズムの解明を進めている。マウスを用いて、栄養(ダイエット)と白血病幹細胞の関連を解析した結果、RAS-MAPK経路の制御因子であるSpred1およびSpred2の経路がが、白血病の抑制に寄与していることを見いだした。Spred1、Spred2ともに、単独で欠損しても血液異常は顕著ではないが、二重欠損により顕著な骨髄増殖性疾患の発症、移植可能な白血病化を観察した。さらに、Spred1欠損マウスに高脂肪食を与えると骨髄増殖性疾患の発症が見られた。今後、どのような機序で、高脂肪食と白血病が関連するのかその詳細を解明したい。以上の結果より、栄養シグナルががんの幹細胞性制御にとって重要な制御因子として機能していることが明らかになりつつある。前年度まで推進してきた基盤研究で得られた成果や材料を十分に活用し、解析を進めることができたため、順調に研究が進展していると考えられる。本研究では、正常およびがん組織における幹細胞特性を研究対象として、栄養環境シグナルに焦点を当て、オートファジー、mTORなどのシグナル経路の役割とともに、高脂肪食による白血病の発症に関する研究を進めた。まず、オートファジーのがんにおける役割として、脳腫瘍患者由来細胞を用いて解析した結果、Ca濃度を上昇させる化合物によりオートファジーの活性化が認められること、引き続きミトコンドリア傷害が生じること、オートファジー阻害により化合物の感受性が亢進することを見いだした。さらに、同様の機能を有する化合物を探索した結果、新たに複数の中枢神経作動薬を特定した。この結果は、ミトコンドリア機能とオートファジーの関連を示す知見となった。mTOR関連シグナルとして、前年度から継続してメチオニン関連酵素のがん細胞における役割を解析した。本年度は、関連したシグナルとしてS-adenosylmethionine(SAM)やS-Adenosyl homocysteine (SAH)を検討した。その結果、少なくとも通常の培養条件では、大きな変動がないことから、予想されるようなヒストンのメチル化の変動による影響ではない可能性が示唆された。また、本分子の白血病以外のがん細胞における役割を解析した結果、免疫不全マウスにおける体内での増殖には必須の役割があることを見いだし、メチオニン以外の経路の重要性が示された。