hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
覚せい剤受刑者に対する薬物渇望統制のためのコーピングスキル訓練プログラムの開発

本研究では,覚せい剤事犯受刑者の薬物再使用のリスク要因である薬物渇望に焦点を当て,米国で開発された覚せい剤依存治療プログラムであるマトリックス・プログラムを参考にして,日本版マトリックス・プログラム(J-MAT)を開発した。刑務所において受刑者60名を対象に,最も厳密な効果検証の方法であるランダム化比較試験を実施し,その効果を検討したところ,治療プログラムを受講した受刑者のコーピングスキルが有意に改善されたことがわかった。このことから,J-MATの有効性が示唆された。本研究は,覚せい剤事犯受刑者の薬物再使用のリスク要因である薬物渇望に焦点を当て,それを統制するためのコーピングスキル訓練を開発し,その効果をランダム化比較(RCT)によって検証することを目的としている。本年度は,まず薬物渇望やコーピングスキルを測定するために,最適な尺度を開発すべく海外の先行研究を検証した。その結果,薬物渇望についてはVisual analogue scale (VAS)を用いることが最適であると判断し,本研究においても活用することとした。またコーピングスキルについては,アルコール依存症研究において広く用いられているCoping Behavior Inventory (CBI) (Litman, et al., 1983)を用いることとし,日本語版を作成した。これにより今後,薬物渇望に対するコーピング反応を客観的に測定することが可能になった。これらの尺度を用い,長期間断薬を継続している者と断薬に何度も失敗している薬物依存者の渇望やコーピングの差を比較し,効果的なコーピングスキルの特定をすることが本年度の具体的な研究内容である。長期断薬継続者としては,自助グループのスタッフやメンバーを対象とし,断薬に複数回失敗している者としては,刑事施設に入所中の受刑者を対象とすることとした。自助グループについては,東京ダルクを中心に,近隣のダルクのスタッフ,メンバーに随時質問紙を配布し,データ収集中である。ただし,ダルクとの話し合いにより,長期断薬者に限定せず,様々な人々に質問紙を配布する方が調査協力が円滑に進むとの意見を得たため,その方法に従い,一定期間の断薬期間に至らない者は,断薬失敗者のデータをして扱うこととした。一方,刑事施設については,法務省矯正局の協力により,男子施設として東京拘置所,女子施設として笠松刑務所を対象に,男子受刑者50名,女子受刑者50名に対して質問紙を配布し,現在データ収集中である。前年度において,薬物渇望やコーピングスキルを測定する尺度を選定・開発したが,これを刑事施設の受刑者200名,自助グループのメンバー180名に送付し,質問紙調査を実施した。刑事施設については,男女2施設を選定し,女子施設からは既にデータを回収し,データ処理を完了した。男子施設については,先方施設の都合により,まだデータ回収には至っていない。自助グループについては,すべてデータを回収しデータ処理を完了した。この調査は,断薬失敗者と長期断薬成功者の薬物コーピングの差を見極めるための重要な調査であり,今後開発するプログラムにおける中心的な治療要素を同定する基礎となるものである。また,本年度において,治療プログラムの骨格を完成することができた。覚せい剤依存症に対する認知行動療法プログラムとして米国で開発された「マトリックス・プログラム」を参考にして,「日本版マトリックス・プログラム短縮版」(J-MAT12)を開発した。これは,薬物依存症治療に特化した「リラプスプリベンション・モデル」に立脚したものである。さらに,Marlatt & Donovanによる「リラプス・プリベンション:依存症の新しい治療」を翻訳し,出版した。本書の出版は,薬物依存症を始めとするアディクション治療に対する欧米での研究・実践の成果を広く我が国にも紹介するという大きな意義がある。本研究は,覚せい剤事犯受刑者の薬物再使用のリスク要因である薬物渇望に焦点を当て,それを統制するためのコーピング・スキル訓練を開発し,その効果をランダム化比較(RCT)によって検証することを目的としている。まず,第1研究として,薬物渇望やコーピング・スキルを測定する尺度を開発した。この尺度を用いて,受刑者200名,自助グループのメンバー180名を対象に,断薬失敗者と長期断薬成功者の薬物渇望コーピングの差を見きわめることを目的に質問紙調査を実施した。その結果を元に,長期間の断薬に対して有効なコーピングの種類を明らかにし,第2研究では,それを取り入れた覚せい剤依存症治療プログラムを開発した。このプログラムは,覚せい剤依存症に対する認知行動療法プログラムとして米国で開発された「マトリックス・プログラム」を参考にして開発したものであり,「日本版マトリックス・プログラム短縮版」(J-MAT12)と名付けた。

これは,薬物依存症治療に特化した「リラプス・プリベンション・モデル」に立脚したものである。J-MAT12の効果を検証するために,覚せい剤取締法違反で受刑している受刑者60名を対象としたランダム化比較試験を実施した。その結果,治療群のコーピング・スキルが治療後,対照群に比べて有意に上昇したことが明らかになった。コーピング・スキルは断薬に対する最も重要な予測因子であることから,本プログラムの有効性が示唆されたと言える。わが国においては,これまで覚せい剤依存症に対する有効な治療法がなかったが,今回わが国で初めて,わが国の覚せい剤依存症者の特性を考慮した包括的な認知行動療法的プログラムが完成し,さらにこれもわが国で初めてランダム化比較試験によってその効果が実証された。本研究は,覚せい剤事犯受刑者の薬物再使用のリスク要因である薬物渇望に焦点を当て,それを統制するためのコーピング・スキル訓練を開発し,その効果をランダム化比較(RCT)によって検証することを目的としている。これまでに薬物渇望やコーピング・スキルを測定する尺度を選定・開発し,これを受刑者200名,自助グループのメンバー180名に送付し,質問紙調査を実施した。データはすべて回収完了し,データ処理も完了した。この調査は,断薬失敗者と長期断薬成功者の薬物コーピングの差を見きわめるための重要な調査であった。本年度は,このデータを元にして治療プログラムを完成し,試行的に実施した。本プログラムは,覚せい剤依存症に対する認知行動療法プログラムとして米国で開発された「マトリックス・プログラム」を参考にして開発したものであり,「日本版マトリックス・プログラム短縮版」(J-MAT12)と名付けた。受刑者60名を対象としたランダム化比較試験の結果,治療群のコーピング・スキルが治療後,対照群に比べて有意に上昇したことが明らかになった。わが国においては,これまで覚せい剤依存症に対する治療法がなかったが,今回わが国で初めて,わが国の覚せい剤依存症者の特性を考慮した包括的な認知行動療法的プログラムが完成し,さらにこれもわが国で初めてランダム化比較試験によってその効果が実証された。データの収集は一部回収できていないが,おおむね計画通りに進んでいる。プログラム開発は,当初の計画以上に進展しているが,マインドフルネス・コーピングを開発するための研究が実施できていない。上記を総合すると,おおむね計画どおりの進展である。25年度が最終年度であるため、記入しない。プログラムの開発と実施という点では,計画以上に進展しているが,女子刑務所での実施が困難で,男子刑務所のみでの実施となったため,おおむね順調であるとした。今後,刑事施設と連絡を密にし,円滑に残りのデータが収集できるように連携を図ることとする。プログラムの実施については,刑事施設内で行うことが困難である場合は,病院や自助グループでの実施を念頭において,計画を進めることとする。
フォトクロミックな構造変化を示す金属錯体を用いた光誘起電子移動反応

これまで、金属錯体の光化学的性質については、ポルフィリン錯体やビピリジン、フェナントロリン錯体など比較的限られた系で研究が行われてきた。本研究では、イオウやリンを配位原子とする多座シッフ塩基を配位子に用いて従来とは全く異なる系を開拓し、その光反応性を検討することができた。まず、フォトクロミズムを示す錯体として、2-(t-ブチルチオ)ベンズアルデヒドあるいは2-(ジフェニルホスフィノ)ベンズアルデヒドと各種アミノアルコールから誘導した3座のシッフ塩基配位子を含むルテニウム(II)錯体を合成した。この錯体は、アセトニトリツ中、暗所では黄色、光照射下ではオレンジ色を可逆的に呈し、フォトクトミズムが認められた。この反応をNMR、可視紫外吸収スペクトルの測定により追跡し、ルテニウム(II)上でC1^-とアセトニトリルが光と熱によって競争的に配位と解離を繰り返すことを明らかにした。さらに、これらの光と熱による反応で生成した錯体を溶液中から単離し、構造決定を行うことができた。また、各種ジアミンを用いて誘導した4座のシッフ塩基-ルテニウム(II)錯体についても、同様な光置換反応を観測した。次に、2-t-ブチルチオベンズアルデヒドまたは2-ジフェニルホスフィノベンズアルデヒドと、2,2-チオビスエチルアミンあるいは3,3-チオビスエチルアミンから誘導した5座配位子を含むルテニウム(II)錯体を合成した。これらの錯体にはいずれも複数の異性体の存在が予想され、単離された錯体の構造が配位子によって異なることをX線構造解析により明かにした。2-アミノ-5-チアヘキシルアミンと2-t-ブチルチオベンズアルデヒドから誘導した5座配位子を含むルテニウム(II)錯体の系については、配位子末端の非配位のスルフィドが、光照射によりC1^-と置換して配位することを見いだし、生成した錯体の単離と構造決定を行うことができた。本年度予定していた研究計画については概ね順調に実施することができ,良好な研究成果が得られたと考えている。まず,フォトクロミズムを示す錯体として,イオウおよびリンを配位原子に含む多座シッフ塩基-ルテニウム(II)錯体を各種合成することができた。これらの錯体についてX線結晶構造解析を行い,構造の帰属を行った。このうち,2-(t-ブチルチオ)ベンズアルデヒドあるいは2-(ジフェニルホスフィノ)ベンズアルデヒドと各種アミノアルコールから誘導した3座のシッフ塩基配位子を含むルテニウム(II)錯体は.アセトニトリル中,暗所では黄色,光照射下ではオレンジ色を可逆的に呈し,フォトクトミズムが認められた。この反応をNMR,可視紫外吸収スペクトルの測定により追跡し,ルテニウム(II)上でCl^-とアセトニトリルが光と熱によって競争的に配位と解離を繰り返すためフォトクロミズムが示されることを明かにした。また,これらの光と熱による反応で生成した錯体を溶液中から単離し,構造の決定を行うことができた。なお,この光反応は太陽光下では進行したが,蛍光灯下では全く進行せず,反応に波長依存性のあることがわかった。そこで,キセノンランプを光源に用い,バンドパスフィルターで錯体がCT吸収帯を示す500nmの単色光を取りだして錯体のアセトニトリル溶液に照射したところ,光反応が認められた。

次年度は,種々の波長の光に対する反応性をより詳細に検討したいと考えている。また,この光反応にともなって,錯体の電荷が0価→1価→2価と変化するため光照射のon-offにともなって溶液の導電率が変化すると予想され,これを確認したいと思う。さらに,この光反応にともなう錯体の酸化還元電位の変化を調べ,光のon-offと連動して電子移動反応が起こる系を構築したいと考えている。昨年度,イオウおよびリンを配位原子に含む3座シッフ塩基-ルテニウム(II)錯体を合成し,Cl^-とCH_3CNとの可逆的な配位と解離によるフォトクロミズムを見いだした。今年度,配位と解離が可能なサイトを配位子内に組み入れた5座シッフ塩基配位子を新たに合成し,そのルテニウム(II)錯体を合成して光反応性を検討した。まず,2-t-ブチルチオベンズアルデヒドまたは2-ジフェニルホスフィノベンズアルデヒドと,2,2-チオビスエチルアミンあるいは3,3チオビスエチルアミンから誘導した配位子を含むルテニウム(II)錯体を合成した。これらの錯体にはいずれも複数の異性体の存在が予想され,単離された錯体の構造が配位子によって異なることをX線構造解析により明らかにした。これらの錯体の幾何構造が光および熱により可逆的に変化する現象はみられなかった。一方,2-アミノ-5-チアヘキシルアミンと2-t-ブチルチオベンズアルデヒドから誘導した5座配位子を含むルテニウム(II)錯体の系について,配位子末端の非配位のスルフィドが,光照射によりCl^-と置換して配位することを見いだし,生成した錯体の単離と構造決定を行うことができた。これまで,金属錯体の光化学的性質については,ポルフィリン錯体やビピリジン,フェナントロリン錯体など比較的限られた系で研究が行われてきた。本研究では,イオウやリンを配位原子とするシッフ塩基を配位子とする従来とは異なる系を開拓し,その光反応性を検討することができた。
275-500 GHz 超広帯域導波管回路 (OMT) の実現

電波天文観測装置として広く用いられているヘテロダイン受信機における近年の開発課題のひとつに、比帯域50%超への観測帯域幅の拡張がある。特に、天体からの電波信号を検波器まで損失無く伝送するために必須となる導波管回路は従来狭帯域であり、システム全体の帯域幅を支配的に制限しているため、この解決が必要であった。本研究では、観測需要が非常に強い275-500 GHz ( 58% )をカバーする超広帯域の導波管直交偏波分離器の実現を狙い、それを妨げる電気的・構造的設計上の問題解決に取り組んだ。具体的には、1切削加工面の平面度不足、2切削加工回路部の座標・軸ズレの2点について、加工機械精度の向上に頼らない解決策を模索した。結果として、1平面度不足については、硬化樹脂治具で対象を固定し研磨角度を完全に固定・再現できる研磨技術により解決され、2軸ズレについては従来10 μm程度あったデバイス接続位置誤差を約3 μm程度まで抑制出来る新たな接続機構を実現することで、それぞれ問題要素をいくつか解決することが出来た。これらの技術開発により、275-500 GHz OMTの製造に成功した。さらに、この広帯域OMTを円偏波分離器として利用できるアタッチメントを新たに設計・製造し、その機能を確認することも出来た。これにより、強い需要があるサブミリ波帯天文観測において超広帯域の直交・円偏波分離受信機のどちらも提案可能となる見込みであり、今後の天文学の進展への大きな貢献が期待できる。また、無線通信などでも将来的に300 GHz超の高周波化が取り組まれる見込みであるが、そうした分野への貢献も十分期待できる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。100 GHzを超える高周波数帯の電波天文観測装置として広く用いられている超伝導ヘテロダイン受信機における近年の開発課題は、比帯域50%程度への観測可能帯域幅の拡張と高周波数化・高性能化である。この一例として、国立天文台などで取り組まれているALMA band 7+8開発が挙げられる。本開発では従来各band毎に最適化されていた受信機システムのうち、band 7及びband 8の両帯域をまとめた275-500 GHzの全帯域を一台でカバーする受信機システムの実現を目指している。本開発では、特に導波管直交偏波分離器OMTのような従来狭帯域であったデバイスの、物理限界に迫る広帯域化が課題であった。そこで本研究では、275-500 GHz OMTを実現するための問題点と考えられた、規格接続フランジの位置決定精度不足、サイズ制限、接続面の平面度不足等の問題を解決するために、従来の約1/2サイズで、3倍程度高い位置決め精度を持つ、新たな接続フランジの開発を行った。本年度、480 GHz帯にてこの新型フランジの試作評価を行い、目標としていた位置決定精度3 μm以下が寸法測定上、電気的性能測定上の両面で確認され、新型フランジの設計思想が妥当である事が確認できた。この新型フランジはほとんどのサブミリ波帯導波管デバイスにおいて有効であると考えており、今後業界への周知と普及化に務めたい。また、申請時点では比帯域54%ほどが達成されていた広帯域対応OMTの構造モデルの特性改良を行い、最大で比帯域60%で十分実用可能なモデルを開発できた。このモデルを用い、新型フランジを採用したデバイスを製作することで、275-500 GHz OMTの実現は達成される見込みである。この製作は2018年度中の実施を予定している。本年度達成すべき課題であった、高精度・小型の新型導波管接続フランジの試作・評価については、比較的厳しい達成目標であったにもかかわらず、それを達成するための金属切削加工上の工夫をいくつも凝らした結果として、目標を上回る位置決定・平面精度が得られた。本成果の応用により、サブミリ波帯導波管デバイスの全般に対しての実用性能向上が期待できるため、本成果が得られた意義は大きいと考えている。一方、275-500 GHz OMTを実現するために必要不可欠であった、構造モデルの改良についても、比帯域60%超が得られるモデルを開発でき、それより若干狭い比帯域58.5 %の275-500 GHz OMTであれば、加工誤差が無ければ確実に実現される状況となった。これら両者の成果は、本年度中の達成を目標としており、それが予定通り達成された結果となった。ただし、275-500 GHz OMTの製作については、新型フランジの試作に当初予定の3倍近いコストを要したことから予算不足となり本年度中実施できず、従って当初計画以上の進展は得られなかった。また、金属切削加工上の問題点の一つであった、加工平面度の精度向上について、本年度で一定の成果は得られたものの、さらなる改良案としての加工プロセス中の「焼き鈍し追加」を今年度中には検証できなかった。これについては2018年度の実施項目に追加することし、これで大きな成果がえられれば、来年度は計画以上の成果があったと言えるだろうと考えている。

特に、天体からの電波信号を検波器まで損失無く伝送するために必須となる導波管回路は従来狭帯域であり、システム全体の帯域幅を支配的に制限しているため、この解決が必要であった。本研究では、観測需要が非常に強い275-500 GHz ( 58% )をカバーする超広帯域の導波管直交偏波分離器の実現を狙い、それを妨げる電気的・構造的設計上の問題解決に取り組んだ。具体的には、1切削加工面の平面度不足、2切削加工回路部の座標・軸ズレの2点について、加工機械精度の向上に頼らない解決策を模索した。結果として、1平面度不足については、硬化樹脂治具で対象を固定し研磨角度を完全に固定・再現できる研磨技術により解決され、2軸ズレについては従来10 μm程度あったデバイス接続位置誤差を約3 μm程度まで抑制出来る新たな接続機構を実現することで、それぞれ問題要素をいくつか解決することが出来た。これらの技術開発により、275-500 GHz OMTの製造に成功した。さらに、この広帯域OMTを円偏波分離器として利用できるアタッチメントを新たに設計・製造し、その機能を確認することも出来た。これにより、強い需要があるサブミリ波帯天文観測において超広帯域の直交・円偏波分離受信機のどちらも提案可能となる見込みであり、今後の天文学の進展への大きな貢献が期待できる。また、無線通信などでも将来的に300 GHz超の高周波化が取り組まれる見込みであるが、そうした分野への貢献も十分期待できる。2017年度中に達成された、小型・高精度の新型導波管接続フランジと、275-500 GHzよりも広い帯域をカバー可能な導波管直交偏波分離器OMTの新型構造モデルを用いた、ALMA band 7+8OMTを実製作し、その諸特性評価において基準値を達成することを目標とする。これまでに得られた成果により、この目標は達成される見込みではあるが、金属切削加工上の問題点の一つである加工平面度の精度向上が得られると期待される改良案である、加工プロセス中焼き鈍し追加について取り組み、平面度不足による特性不達成を防ぐ。これらの目標達成により、500 GHz以下での比帯域60%程度のOMT開発は基本的にスケールアップで対応可能となる。これが有効となると期待している一例として、現在世界的に開発が進められているSquare Kilometer Array ( SKA )計画のうち、国立天文台等が検討を進めている14-26 GHz band 5C (比帯域60% )への採用が期待でき、コレについてもアプローチする。また、本研究で得られた金属切削加工精度の向上技術を用いることで、サブミリ波帯導波管デバイス全体への実用性能向上が期待でき、論文化を含めた当該手法の採用を電波天文関係者への周知を積極的に進める。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
痛み刺激で誘発される瞳孔散大反応と防御反応との関連性

瞳孔径は、痛み刺激で瞬時に散大する。そのメカニズムについては、脳の高次機能を反映しており、防御反応である可能性が高い。もし防御反応なら、予測不可能な刺激を感じた場合、予測可能な刺激時よりその反応は大きくなる。そして、意識や集中力が低下した場合、反応は小さくなる。そこで我々は下記の研究を行った。予測可能な痛み刺激(A)を与えた場合と予測不可能な痛み刺激(B, C, D)を与えた場合の痛みの感じ方を瞳孔散大反応、体性感覚誘発電位(SEP)およびVisual Analogue Scale(VAS)を用いて比較検討した。その結果、Aに比べDを与えた場合、同じ痛み強さでも、被験者のPDRおよびSEPの振幅は有意に増加した。PDR、SEPあるいはVASが、プロポフォール投与(0.3、0.6,0.9μg/ml=0.3P、0.6P、0.9P)ではどのように変化するかを検討した。その結果、1.SEPの振幅は刺激時、コントロール値に比べ、0.6Pおよび0.9P時に、有意に縮小した。2.PDRの振幅は強刺激時、コントロール値に比べ0.9P時に有意に縮小した。3.VAS値は弱刺激時、コントロール値および0.3P値に比べ、0.9P時に、また強刺激時は0.6P時および0.9P時に有意に減少した。4.BiS値は、弱刺激時、SEPおよびVASと正の相関がみられた。強刺激時は、SEP、PDRおよびVASと有意な正の相関関係がみられた。しかし、SEPおよびVASに比べ、PDRの相関関係は低かった。以上のことから、痛み刺激で生じる瞳孔散大反応は、(1)同じ痛み強さでも不安が増すとその反応が増す。(2)痛みの客観的指標になる。(3)鎮静の客観的指標になる。(4)高次な防御反応のような反応である。瞳孔は従来,脳の賦活,認識過程や注意などに関する情報を提供しているとされている。そのためBeattyらは,瞳孔を「a window to the brain」と称し,心理学の分野では様々な研究が行われてきた。その一方で瞳孔は痛み刺激で瞬時に散大し,また麻薬性鎮痛薬の投与で縮小する事が知られている。一般にヒトを対象にした痛みや認識,注意等の研究にはその客観的指標として,体性感覚誘発電位(SEP)や随伴陰性変動(CNV)などが用いられてきた。しかしこれらは準備に正確さ,時間および場所を要し,必ずしも臨床に即したものとは言えない。最近,Chapmanらは痛み刺激により生じる瞳孔散大反応は痛みの客観的指標になりうると報告した。これまでの瞳孔の研究では,規則的な痛みによって生じる瞳孔散大反応は刺激約1.2秒後で最大となる。またこの反応は痛みという感覚のみで生じるものでもtask demandのみで生じるものでもない。さらに鎮痛下のみならず鎮静下でもその振幅を減少させる事が判明している。これらのことから瞳孔反応は、防御反応のような極めてユニークな反応であることが示唆されている。もしこの瞳孔散大反応が防御反応なら、予測出来ない刺激を感じた場合、予測出来る場合より反応は大きくなる。そして意識の低下や集中力の低下を来した場合、反応は小さくなるはずである。そこで本年度は、予測可能な痛み刺激と予測不可能な痛み刺激を与えた場合、瞳孔径がどのように変化するかを測定した。

対象:当初予定の対象数40名のうち、10名の健康成人を用いた。被験者に、予測可能な痛み刺激として、A:強度の異なる2種類の痛み刺激をそれぞれ10秒間隔、予測不可能な痛み刺激として、B:強度の異なる2種類の痛み刺激をランダムに10秒間隔C:強度の異なる2種類の痛み刺激をそれぞれ520秒間隔D:強度の異なる2種類の痛み刺激をランダムに520秒間隔の4種類を与えた。その結果、Dの瞳孔散大反応が、Aに比べて大きくなった。本研究より、瞳孔散大反応は、痛み刺激に比例することより、痛みの客観的指標になり、また防御反応のような反応の可能性が高いことが示唆された。瞳孔は従来,脳の賦活,認識過程や注意などに関する情報を提供しているとされている。そのためBeattyらは,瞳孔を「a window to the soul」と称し,心理学の分野では様々な研究が行われてきた。その一方で瞳孔は痛み刺激で瞬時に散大し,また麻薬性鎮痛薬の投与で縮小する事が知られている。一般にヒトを対象にした痛みや認識,注意等の研究にはその客観的指標として,体性感覚誘発電位(SEP)や随伴陰性変動(CNV)などが用いられてきた。しかしこれらは準備に正確さ,時間および場所を要し,必ずしも臨床に即したものとは言えない。最近,Chapmanらは痛み刺激により生じる瞳孔散大反応は痛みの客観的指標になりうると報告した。これまでの瞳孔の研究では,規則的な痛みによって生じる瞳孔散大反応は刺激約1.2秒後で最大となる。またこの反応は痛みという感覚のみで生じるものでもtask demandのみで生じるものでもない。さらに鎮痛下のみならず鎮静下でもその振幅を減少させる事が判明している。これらのことから瞳孔反応は、防御反応のような極めてユニークな反応であることが示唆されている。もしこの瞳孔散大反応が防御反応なら、予測出来ない刺激を感じた場合、予測出来る場合より反応は大きくなる。そして意識の低下や集中力の低下を来した場合、反応は小さくなるはずである。平成16年度は、被験者に、予測可能な痛み刺激と、予測不可能な痛み刺激を与え、瞳孔径の変化を測定した。その結果、予測不可能な刺激の方が、予測可能な刺激より、瞳孔散大反応は大きくなった。平成17年度は、鎮静下特にプロポフォール投与下での瞳孔散大反応を5名の健康成人を被験者比較した。その結果、瞳孔散大反応は、プロポフォール投与下で、弱くなる傾向がみられた。これらのことより、痛み刺激に誘発される瞳孔散大反応は、痛みの客観的指標になり、鎮静状態の指標にもなりうることが示唆された。また痛み刺激で瞬時に散大し,また麻薬性鎮痛薬の投与で縮小する事が知られている。我々は、笑気を吸入させた場合、30%および50%で、その振幅が減少することを報告している。(clinical neurophysiologyに投稿中、現在revised中)これらのことから瞳孔反応は、防御反応のような極めてユニークな反応であることが示唆されている。
エントロピーによる証券価格形成過程の解析

本研究では証券価格の形成過程を投資家間の情報非対称性の視点から分析した。ここで、投資家の情報非対称性に関する代理変数として、Karpoff(1985)のモデルに基づいて、証券評価のばらつきや、改訂量の大きさ、その順位相関を用いてた。このモデルは市場で観測される証券収益率の分布が、正規分布に比して尖っているという混合正規分布仮説に対して整合的である。混合正規分布仮説は、ひとつの情報が証券収益率に与える影響は平均ゼロの正規分布に従うと仮定し、この影響が累積され収益率分布が正規分布にたいして大きな尖度をもつようになると解釈されている。本研究では、投資家の情報非対称性の尺度として、アナリストの業績予想値を用いた。このようなデータは、従来利用可能ではなかったが、近年データベース化が進んでいる。これらのデータを用い、出来高との関係に基づいて価格形成と情報非対称性の関係を検討した。その結果、情報非対称性の尺度のうち投資家間の評価のばらつきや、評価の改訂量が有意に価格形成に影響を与えているという結論が得られた。またKarpoffモデルでは通常のワルラス均衡が想定されていない。つまり投資家はあらかじめ定められた投資家とだけ取引が可能であるという、投資家間のランダムマッチングが仮定されている。本研究では、投資家間のランダムマッチングの仮定は受容されない場合があることが示された。そこで、Karpoffモデルにワルラス均衡を導入したモデルについても検討を加えた。また、ポートフォリオベースとして投資家の価格評価行動を考えた場合に問題となる、取引コストについても取り扱った。ここでは、ポートフォリオのリバランスを通じた数値計算によって価格評価の上界と下界が導出された。
無触媒窒化物系ナノワイヤの有機金属化合物気相成長と太陽光発電素子応用

28年度が最終年度であるため、記入しない。
吸収エネルギ分布を性能指標とする建築構造物の耐震性能設計

本研究では、地震動によるエネルギ入力率がせん断型多質点系及び多層平面剛接骨組モデルの損傷集中特性にいかなる影響を及ぼすのかを、インパルス地動、実地震動、模擬地震動の三種類の外力を用いた応答解析を行って検証した。せん断型多質点系の応答結果からは、以下の結論が得られた。(1)地震動による瞬間的なエネルギ入力量が大きくなるほど、せん断型多質点系の下層部分に損傷が生じやすい。(2)せん断型多質点系の真の最適降伏せん断力係数分布は、地震動による瞬間的なエネルギ入力量の影響を受ける。(3)地震動による瞬間的なエネルギ入力量が大きくなるほど、損傷集中の発生が各層間の降伏強度のギャップに対し鈍感になる(損傷集中指数が小さくなる)。多層平面剛接骨組の応答結果からは、以下の結論が得られた。(1)梁崩壊型骨組における損傷分布は、柱崩壊型骨組のそれよりも瞬間的なエネルギ入力の大きさの影響を受けにくい。(2)多質点せん断系での「瞬間的なエネルギ入力量が大きいほど多層骨組の下層部に損傷が集中する」という現象は、多層平面剛接骨組モデルでは必ずしも確認できなかった。(3)瞬間的なエネルギ入力量に着目して、既往の研究での多層骨組の地震応答解析結果と本研究でのそれを比較したが、外力や解析モデルの設定のわずかな違いにより、必ずしも共通する知見には至らなかった。このことより、地震波の瞬間的エネルギ入力量の違いよりも骨組の強度分布などの骨組の設計パラメータの違いの方が骨組の損傷分布に与える影響が大きいのではないかと推測できる。以上により、既往の地震動による地震応答解析結果に基づいて構築されたエネルギ理論による耐震設計手法における損傷分布の評価手法が、瞬間的なエネルギー入力の大小に関わらず適用可能であることが示された。1.既往のエネルギ入力の「勢い」に関する種々の評価パラメータについての比較及び整理現在までに提案されているエネルギ入力の勢いに関する評価パラメータについての文献調査を行う。そして、それらのパラメータの相違点や関連性及び問題点を明らかにする。2.エネルギ入力の異なる模擬地震動の作成法の検討エネルギ入力の勢いと構造物の応答との関係を調べるために、エネルギ入力の勢いの異なる模擬地震動を作成する必要がある。そのための手法についての文献調査を行い、問題点を明らかにする。3.地震動による構造物へのエネルギ入力の勢いの違いが構造物の吸収エネルギ分布に及ぼす影響上記2.での検討の結果に基づいて、模擬地震動の作成手法を定める。そして、作成した模擬地震動を用いて、地震動によるエネルギ入力の勢いの違いが多質点系の吸収エネルギ分布に及ぼす影響を明らかにする。4.平面多層骨組の動的解析プログラムの開発次年度の多層骨組の吸収エネルギ分布の調査のために必要な平面多層骨組の動的解析プログラムを開発する。部材モデルとしては、材端ヒンジモデルを採用する。
医療従事者由来手指細菌を指標とした日本における感染制御の構築

医療従事者が行う手指消毒において、手術時手指消毒は、手術部位感染防止のために必要な医療現場において最も衛生水準の高い手指消毒法である。そこで、医療従事者による手術部位感染症防止を目的として、また、医療従事者が保菌している薬剤耐性菌の伝播防止のために、常在細菌の指標とした感染制御について知見を得る。今回の検討では、協力施設で検出される手指細菌の検討により詳細な国内の医療従事者の保有細菌の状況を把握し知見を得る。したがって、これまで患者のみに焦点を当てることが出来なかった我が国の医学研究において、医療従事者に焦点を当てた本研究は、大きな役割を担うと考えている。
大腸上皮におけるWnt/Notchシグナルクロストーク機構の解明

腸管上皮恒常性維持にはWnt・Notchシグナルが重要である。本研究ではこの両シグナル間クロストーク機構を解析した。癌細胞株の解析で、Notch下流で機能する転写因子Hath1がWntシグナル依存性蛋白分解をうけることを示した。また本機構が癌細胞における抗癌剤耐性獲得や癌細胞分化度に関わる可能性を示した。一方非癌組織でのWnt/Notchシグナル解析のため、正常大腸上皮の培養技術を確立した。本法では、Lgr5陽性幹細胞を長期間維持可能となり、かつ移植によりレシピエントの傷害大腸上皮を修復可能であった。本成果は大腸癌と大腸上皮再生研究に重要な意義を有すると考える。本研究では、われわれが新規に見出したWnt/Notchシグナル間クロストーク機構が腸管上皮において担う役割を詳細に解析することを目的とした。このため平成21年度においては、in vivoおよびin vitroの両者における実験システムを構築した。In vivoの実験については、これまでに知られていなかったヒト大腸上皮におけるNotchシグナル解析を試みた。その結果、実際にヒト大腸上皮組織にNotch分子が発現するのみならず、Notch分子のリガンドであるJaggedファミリー分子、D11ファミリー分子も上皮細胞に発現することを初めて明らかにした。さらに、活性型Notch分子の発現が炎症性腸疾患患者の大腸組織で著しく高くなることなど、Notchシグナル機能がヒト大腸組織の修復・再生に機能することも明確にした。これら成果の一部はすでに論文としても公表されるなど、着実な研究の進展がみられた。In vitroの実験については、Wnt/Notchシグナル間クロストーク機構のさらに詳細な研究ツールとするため、世界でも例をみない「正常大腸上皮細胞の単離・培養技術開発」を試みた。その結果、特定の細胞外基質に3次元包埋し、複数の因子を含む無血清培地を用いると、マウス大腸より単離した大腸上皮細胞が選択的に、長期間にわたり、継代操作を経て培養可能となることを見出した。本法では、大腸上皮細胞が単層に配列する球状嚢状構造を形成し、その増大を伴いつつ細胞増殖を繰り返すこと、およびこれら細胞には大腸上皮幹細胞が長期にわたって維持されることが明らかとなった。これら成果のさらなる発展によって、Wnt/Notchシグナルの詳細な分子機構が正常上皮細胞の培養系を利用して初めて明らかになることが期待されると考えた。このため平成22年度においては、主としてin vitroの両者における実験システムを構築した。まず、これまでに困難とされてきた正常腸管上皮幹細胞の培養技術を確立し、その増殖・分化過程を解析しうるシステムを構築することができた。すなわち、さまざまな条件検討の結果、我々が用いる上皮細胞単離技術、3次元培養基質条件、蛋白因子添加条件の組み合わせにより、正常マウス大腸上皮細胞がきわめて純度の高いまま、1年を超えて、しかも無血清培地中で継代操作を経て維持可能となった。本法を用いると、大腸上皮細胞が単層に配列球状嚢状構造を形成し、その増大を伴いつつ細胞増殖を繰り返す。これら培養細胞には、すべての大腸上皮分化細胞が含まれるのみならず、Lgr5陽性の大腸上皮幹細胞が維持されることが明らかとなった。重要なことに、本培養においては培地中に添加する因子として、WntリガンドとWntアンタゴニストが不可欠であり、正常大腸上皮の増殖にWntシグナルが必須であることが確認された。また、Notchシグナル阻害剤としてはたらくガンマセクレターゼ阻害剤を用いると、培養大腸上皮細胞の分泌型形質への分化が誘導可能であった。このことより、本培養方法が生体内におけるWntとNotchシグナルの機能を保ったまま維持できていることが強く示唆された。今後は、これら成果をさらに発展させることによって、Wnt/Notchシグナルの詳細な分子機構が正常上皮細胞の培養系を利用して初めて明らかになることが期待されると考える。このため平成23年度においては、下に記したいくつかの成果が得られた。まず、腸管上皮細胞分化に重要な機能を担う転写因子Hath1分子の発現がNotchシグナルによりいかなる制御をうけるかを調べた。その結果、Notchシグナル下流ではたらく別の転写因子HES1がHath1転写に果たす機能の詳細を明らかにすることができた。次に、このHath1分子発現をマーカーとしてヒト大腸癌細胞が分類可能できることを示すとともに、Hath1タンパク分解機構と大腸癌の性状が密接に関わることを明らかにした。

さらに、昨年度に引き続き、Wnt/Notchシグナル間クロストーク機構を解析するツールを構築するために、正常腸管上皮幹細胞の培養技術を確立した。その結果、細胞単離技術、3次元培養基質条件、蛋白因子添加条件の最適化により、正常マウス大腸上皮細胞がきわめて純度の高いまま、1年を超えて、しかも無血清培地中で継代操作を経て維持可能となった。重要なことに、本培養添加因子としてはWntリガンドが不可欠であるとともに、本系における幹細胞維持にはNotchシグナルも重要であることを見いだした。今後は、これら成果をさらに発展させることによって、Wnt/Notchシグナルの詳細な分子機構が正常上皮細胞の培養系を利用して初めて明らかになることが期待されると考える。
鼻過敏症におけるヒスタミンH1レセプターの遺伝子多型の検索

千葉県内のある地域の学童における疫学調査の結果から、アレルギー性鼻炎の発症には、何らかの遺伝的素因が関与していることが考えられた。そこで鼻粘膜過敏症状の発現に重要な役割を果たすヒスタミンH1およびサブスタンスP(NK1)レセプターに多型性が存在するのではないかと仮説をたて以下の3群48名を対象に、H1およびNK1レセプターの遺伝子多型をスクリーニングした。i)抗原に感作されているが無症状の者23名、ii)三親等以内に鼻アレルギー患者をもつアレルギー性鼻炎患者20名、iii)抗原に感作されていないが無症状の者すなわち、いわゆる血管運動性鼻炎患者5名。方法は、まずPCR-SSCR法をもちいてスクリーニングし、遺伝子多型が示された場合その塩基配列を決定した。成績は、H1lレセプターでは、i)群の1名において遺伝子多型が同定された。それは、野生型ではグアニンである1045番目の塩基が、同被験者ではグアニンとシトシンのヘテロ接合となっていた。これによって、H1レセプターの349番目のアミノ酸であるアスパラギン酸が一部ヒスチジンに置換される可能性が示された。本遺伝子多型は過敏症状の発現に抑制的に働いている可能性があると考えられたが、実際には48名中1名にしか認められず、臨床上アレルギーの発症に影響をおよぼす大きな因子とは考えにくいと思われた。一方NK1レセプターでは、エクソン1の後半部分とエクソン5にそれぞれ2通りのalleleからなる遺伝子多型を認めた。しかし、ともに塩基配列の変化のみで、アミノ酸配列は変化しない、いわゆるsilent mutationであった(TTC→TTT,Phe111;TCG→TCA,Ser378)。また、前記3群において、鼻過敏症状とのあいだで特徴的な分離を認めなかった。したがって、これらNK1レセプターの遺伝子多型には疾患の原因としての意義はないと考えられた。そこで、症状の発現に重要な役割を果たすと考えられるヒスタミンH1レセプターに多型性が存在するのではないかと仮説をたて以下の者を対象に、ヒスタミンH1レセプターの遺伝子多型をスクリーニングした。A)三親等以内に鼻アレルギー患者をもつアレルギー性鼻炎患者23名,B)家族歴のないアレルギー性鼻炎患者7名,C)抗原に感作されているが無症状の者11名,D)ダニ、スギ両者に感作されていながらスギ花粉症のみを有する者2名,E)血管運動性鼻炎患者5名の5群48名。スクリーニングした領域はH1レセプターの蛋白をコードする1,461塩基で、H1レセプター遺伝子を7つの領域に分けて、PCR-SSCP法をもちいてスクリーニングした。結果は、1名において遺伝子多型が同定された。この被験者は、18才の女性で、日常的に無症状であったが、皮内テストでダニに対して25x35mm,膨疹10x10mmと弱陽性を示していた。塩基配列を決定したところ、一般のヒトではグアニンである1045番目の塩基が、同被験者ではグアニンとシトシンのヘテロ接合となっていた。

これによって、H1レセプターの349番目のアミノ酸であるアスパラギン酸が一部ヒスチジンに置換されている可能性が示された。今回の結果を総合すると、H1レセプターの遺伝子多型は48名中1名しか認められず、アレルギーの発症に影響をおよぼす大きな因子とは考えにくいが、同定された遺伝子多型は過敏症状の発現に抑制的に働いている可能性もあり、その評価のためには今後さらに多くの個体についてスクリーニングを行う必要があると考えられた。千葉県内のある地域の学童における疫学調査の結果から、アレルギー性鼻炎の発病には、何らかの遺伝的素因が関与していることが考えられた。本年度は、症状の発現に重要な役割を果たすと考えられるサブスタンスP(NK1)レセプターに多型性が存在するのではないかと仮説をたて以下の3群48名を対象に、NK1レセプターの遺伝子多型をスクリーニングした。i)抗原に感作されているが無症状の者23名、ii)三親等以内に鼻アレルギー患者をもつアレルギー性鼻炎患者20名、iii)抗原に感作されていないが無症状の者すなわち、いわゆる血管運動性鼻炎患者5名。NK1レセプター遺伝子は、5つのエクソンをもつ60kb以上の大きさの遺伝子であるが、蛋白翻訳領域は1221bp(407アミノ酸)であり、この部分についてのみ遺伝子多型がないかを検索した。エクソン1だけは2組のプライマーでカバーし、あとは、各エクソンにつき一組のプライマーを設定し、まずPCR-SSCP法をもちいてスクリーニングし、遺伝子多型が示された場合その塩基配列を決定した。成績は、エクソン1の後半部分とエクソン5にそれぞれ2通りのalleleからなる遺伝子多型を認めた。しかし、ともに塩基配列の変化のみで、アミノ酸配列は変化しない、いわゆるsilent mutationであった(TTC→TTT,Phe111;TCG→TCA,Ser378)。また、前記3群において、鼻過敏症状とのあいだで特徴的な分離を認めなかった。したがって、これらの遺伝子多型には疾患の原因としての意義はないと考えられた。
自己組識誘導能を有する新規吸収性足場材料の開発

1.新規化合物の合成,解析(1)合成ルートに示したエポキシドのカルボキシル基を保護した後に開環、脱保護するルートについてさらに検討したが、目的とするラクチドの合成には至らなかった。(2)ドラッグデリバリーシステム用新規材料の開発のため、表中に赤で示した化合物を合成したが、これらの化合物は非常に不安定なため、NMRにより生成は確認できたが、単離操作の際に容易に加水分解を受けるため、単離することはできず、加水分解速度の測定には至らなかったため、二重結合に官能基を導入する新たな手法の開発に着手した。(3)パラジウム触媒を用いたアレンの位置および立体選択的セレノアシル化法の開発遷移金属触媒を用いた炭素-ヘテロ元素結合のアレン類への付加反応は、新しい炭素-炭素結合とヘテロ官能基を一度に導入する有効な手法であるが、アレンには2つの二重結合が存在するため非対称なアレンに対する付加反応では合計6種類の異性体が生成する可能性があるため、付加の位置および立体選択性を完全に制御することは従来困難であった。本研究では、Pd(O)触媒存在下、セレノールエステル1と一置換アレン類2との反応を検討したところ、位置および立体選択的にセレノアシル化が進行し、アリルセレニド3が効率良く得られることを見出した。間葉系幹細胞を用いた三次元培養法による分子生物学的評価法については確立した.また,水晶発振子にポリマーを固定化し,接着性蛋白質との結合モニタリングを行った.吸収性高分子材料を定場材料が歯周およびインプラント治療の有力な治療手法となっている.残念ながら,物性面,細胞親和性,分解制御において未だ満足な段階とはいえない.本研究ではポリ乳酸(PLA)およびポリグリコール酸等の吸収性合成高分子材料に新たな官能基を導入しそ新規足場材料を創製し,自己組織再生誘導の優れた治療法への応用を目指す.1)新規化合物の合成,解析これまでに幅広く研究されているPLAであるが,その側鎖にヒドロキシル基、エーテル基,エステル基を導入した例はほとんど知られていない.これらの置換基を導入したPLA誘導体を合成できれば,より特異な物性を持つ生分解性高分子となる可能性が高い.そこで本研究では各女のPLA誘導体をラクチド誘導体を経る重合によって合成することを試みた.1.L-セリンのアセチル化後アミノ基のヒドロキシル基への変換経路,2.L-セリンのアミノ基を塩素原子により置換し続いて塩基によりエポキシ化する経路,3.L-セリンのアミノ基を臭素原子により置換し,つづいてヒドロキシル基をアセチル化し,塩基で処理する3通りの合成経路を試みたが,新規PLA誘導体の合成には至っていない.来年度は経路2のエポキシドのカルボキシル基を保護した後に,開環,脱補語する合成ルートについて検討したい.2)市販吸収性合成高分子材料のIn vitro生体適合性試験市販吸収性合成高分子材料のポリ乳酸・ポリグルコール酸共重合体からなるGuided Bone Regeneration(GTR)膜の生体適合性試験についでも行った.線維芽,上皮,骨芽細胞を用いて,他の2種類のGTR膜(非吸収性およびコラーゲン)とその挙動を細胞増殖・分化の点で比較したとこるコラーゲンメンブレンで細胞増殖が,ポリ乳酸メンブレンで細胞分化がそれぞれ高くなった.また,標識抗体法で接着性タンパク発現がコラーゲン膜で高くなることも明らかとなった.1.新規化合物の合成,解析本研究ではポリ乳酸(PLA)にヒドロキシル基,エーテル基,エステル基を導入したPLA誘導体を合成する.そして,ラクチド誘導体(LAA-LAC)を経る重合によって合成することを試みた.これまでLAA-LACはその合成例がないため,まずこれらの合成を前年度に引き続いて検討した.L-セリンのアミノ基を塩素原子により置換して合成し,つづいて塩基によりエポキシ化し合成した.つづいてその化合物の保護とアルコールとの反応による開環物の合成を試みたが,開環反応は進行せず化合物は得られなかった.ついで,「ドラッグデリバリーシステム用新規材料の設計と合成に関する研究」を開始した.二重結合に酸素が結合したビニルエーテル構造を有する油脂は酸によって比較的容易に分解するため,この油脂を用いたベシクルによる薬物および遺伝子の効率的な放出が期待されている.しかし,用いるビニルエーテルはその置換様式により酸による分解速度が大きく異なるため,側鎖の異なる化学構造を持つビニルエーテルの開発が必要である.また,ビニルエーテルの分解速度はプロトンアフィニティから見積もることが可能である.そこで,まず種々のビニルエーテルのプロトンアフィニティを計算化学的手法を用いて求めた.線維芽細胞ならびに骨芽細胞を用いた三次元ゲル培養法を用いた分子生物学的評価法については確立した.また,水晶発振子にポリマーを固定化する技術も確立し,接着性蛋白質との結合モニタリングについての準備はすべて整っている.以上の研究実施計画を進め,最終年に向けた研究成果を得たい.1.新規化合物の合成,解析(1)合成ルートに示したエポキシドのカルボキシル基を保護した後に開環、脱保護するルートについてさらに検討したが、目的とするラクチドの合成には至らなかった。

(2)ドラッグデリバリーシステム用新規材料の開発のため、表中に赤で示した化合物を合成したが、これらの化合物は非常に不安定なため、NMRにより生成は確認できたが、単離操作の際に容易に加水分解を受けるため、単離することはできず、加水分解速度の測定には至らなかったため、二重結合に官能基を導入する新たな手法の開発に着手した。(3)パラジウム触媒を用いたアレンの位置および立体選択的セレノアシル化法の開発遷移金属触媒を用いた炭素-ヘテロ元素結合のアレン類への付加反応は、新しい炭素-炭素結合とヘテロ官能基を一度に導入する有効な手法であるが、アレンには2つの二重結合が存在するため非対称なアレンに対する付加反応では合計6種類の異性体が生成する可能性があるため、付加の位置および立体選択性を完全に制御することは従来困難であった。本研究では、Pd(O)触媒存在下、セレノールエステル1と一置換アレン類2との反応を検討したところ、位置および立体選択的にセレノアシル化が進行し、アリルセレニド3が効率良く得られることを見出した。間葉系幹細胞を用いた三次元培養法による分子生物学的評価法については確立した.また,水晶発振子にポリマーを固定化し,接着性蛋白質との結合モニタリングを行った.
小児医療をめざす小口径心臓弁の開発：皮下でつくる心臓弁の組織制御に関する研究

体内を培養場として任意の形状の移植用組織体をつくる「生体内組織形成術(IBTA)」にて、生体と同等の機能性を有する自己組織由来の心臓弁様組織体(バイオバルブ)を開発してきた。新たな医療デバイスとして、生まれつき心臓弁がなく早急に心臓代用弁が必要となる小児の肺動脈疾患に着目した。生体内の治癒プロセスに基づいたカプセル化反応を利用するIBTAでは、皮下に埋入した基材表面で形成される組織の厚さは小型になるほど薄くなり組織強度が低下する問題をもっていたが、本研究では小口径バイオバルブについて、容易かつ十分な強度を付与できる組織形成制御を可能とし、生体弁に類似した機能性を示した。患者の体内で、患者自身の体の成分のみから作成可能な小児用の心臓弁様組織体(バイオバルブ)の開発に向け、平成27年度は直径6mm15mmの小口径バイオバルブのサイズの仕様設定を実施した。皮下に埋入した「型」表面で形成されるバイオバルブの組織膜の厚さは、能動的な細胞遊走に依存するため、小型になるほど一般に薄くなる傾向にあったことから、導管部および弁葉部を形成するための凸凹部材の組み合わせからなるバイオバルブの鋳型に、幅2 mmの柵で1 mmの隙間を開けて全周を囲ったカゴ部材を追加した二層構造の鋳型を3Dプリンターにて作製した。導管形成部がカゴで守られているため、内部に形成された小口径のバイオバルブへの損傷を心配することなく容易にビーグル犬の皮下から取り出すことが可能であった。「型」の全ての部材を取り除くと、内部の部材と外周のカゴ部材との隙間を、皮下結合組織が完全に埋めた壁厚1 mmの導管壁をもつ小口径のバイオバルブが得られた。導管の内部には3枚の弁葉組織が形成され、導管とシームレスに一体化していた。また、導管部は自立できる丈夫な管腔構造を有し、取扱いが格段に向上した。導管部および弁葉部は主に層状のコラーゲンから構成され、炎症細胞の浸潤はほとんど認めなかった。弁機能評価試験として、拍動流模擬回路を用いた平均動脈圧100 mmHg心拍数100 140 bpmの条件下において、3枚の弁葉の良好な開閉運動が観察され、平均逆流率は10%以下と低く、良好な弁機能が得られることを確認した。平成27年度は、小口径のバイオバルブにおける鋳型の形状仕様を検討した。生体内でのバイオバルブの形成は、能動的な細胞遊走に依存するため、小型になるほど一般に薄くなる傾向にあったが、鋳型の形状の工夫により導管部の壁厚確保が可能となった。また、拍動流模擬回路にて逆流率が10%以下であったことから、移植後の機能維持にも有効であると考えられる。体内を培養場として任意の形状の移植用組織体を作る「生体内組織形成術」にて自己組織由来の心臓弁様組織体(バイオバルブ)を開発しており、生体の心臓弁と力学的、構造的に近いバイオバルブを作製し、ビーグル犬およびヤギへの移植にて機能性を確認してきた。心臓弁膜疾患に対する新たな医療デバイスとして、生まれつき心臓弁が無く早急に心臓代用弁が必要となる小児の肺動脈疾患に着目した。生体の治癒プロセスに基づいたカプセル化反応を利用する生体内組織形成術では、皮下に埋入した基材表面で形成される組織の厚さは、能動的な細胞遊走に依存するため、小型になるほど一般的に薄くなり組織強度が低下する問題をもつ。小児用の心臓代用弁が開発されていない現状を踏まえると、小口径バイオバルブに適応できる鋳型基材の構築が必須であった。患者の体内で患者自身の体の成分のみから作成可能な小児用の小口径バイオバルブの開発に向け、小口径バイオバルブのサイズの仕様設定を実施した。バイオバルブの導管部および弁葉部を形成するための凸凹部材の組み合わせからなる鋳型の全周を覆うように幅2mmの隙間を有するカゴ部材を追加した二層構造の鋳型を作成した。導管形成部がカゴ部材で保護されており、内部のバイオバルブ本体を損傷することなく組織形成が可能となった。また、臨床現場において早急な心臓代用弁を必要とする患者に対しては、予め生体内組織形成術にて小口径バイオバルブを作製し保存する可能性も考慮し、生体内組織形成術により作製した組織体において異種移植の評価についても実施した。これまで患者のニーズに合わせて医師が心臓弁を作製していた医療現場において、小児の心臓弁移植に革新的なブレイクスルーをもたらすことが期待でき、安全で確実な移植医療の実現に貢献できると期待される。

平成28年度は、平成27年度に決定した基本サイズについて段階的に拡大したサイズの小口径バイオバルブを作成し、生体外流体力学的評価試験を実施する。拍動流模擬回路にて弁葉の逆流率が10%を超えないことを基準し、その結果に準じて鋳型の各サイズに応じた改良を重ねる。また、小口径バイオバルブを小型犬の肺動脈弁位へ移植し、移植後は心臓超音波検査にて、肺動脈弁としての機能性、肺動脈弁逆流および肺動脈狭窄等の血行動態を評価指標とする。獣医学今年度内の学会発表に要する旅費および、実験に要する消耗品費は3月末日まで研究活動が滞りなく推進できるのに必要最小限となるように計画的に使用した。しかし、バイオバルブの研究活動の発展および臨床現場のニーズ探索のため、急遽参加した国内学会の参加費(18,000円)が不足となったため、次年度の研究費にて請求することとなった。その結果、14,182円の未使用額が生じた。学会参加費(18,000円)として、今年度の未使用額(14,182円)および次年度の6月以降の予算(3,818円)を使用することを計画している。