hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ニコチンによる口腔がん細胞増殖メカニズムの解明と科学的根拠に基づく禁煙の啓蒙

タバコの煙には数千を超える化学物質が含まれ、そのうち数百種類以上が発がん物質を含む有害物質である。タバコの構成主成分の1つであるニコチンは、依存性の観点から多く研究がなされてきたが、腫瘍形成、発がんへの影響は明らかにされていない。そこで本研究において、ニコチン自体が、口腔がん細胞の増殖や分裂、分化におよぼす影響について一貫して実験を行ってきた。昨年度までに、口腔がん細胞の増殖や分裂、分化におよぼす影響について口腔がん細胞を用い、ニコチン刺激による口腔がん細胞への影響について、ウェスタンブロット法を中心とした分子生物学的手法を用い解析を行ってきた。ニコチン自身には発がん性はないものの、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)を介して上皮成長因子受容体であるEGRFのリン酸化を誘導し、その下流の分子促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のサブファミリーであるERK1/2(p44/42 mitogen-activated protein kinase)を活性化することを確認した。また、細胞シグナル伝達に重要な役割を果たすAKT(protein kinase B)についても解析し、ERK1/2と同様にニコチンによりリン酸化が誘導され、インヒビターを使用することで、そのリン酸化シグナルが抑制された。細胞増殖シグナルを活性化し、ニコチンが口腔がん細胞の増殖・分裂促進に補助的に働く可能性を見出した。以上、これまでに得られた一連の結果のまとめを最終年度として行い、得られた知見を国際誌(Biochemical and Biophysical Research Communications. 2019, 509(2),514-520)にて公表した。喫煙は、口腔がんの主要なリスクファクターの一つである。タバコの煙の中には数千種類以上の化学物質が含まれ、うち数百種類以上が発がん物質を含む有害物質である。特にニコチン由来のニトロソ化合物にはタバコの代表的な発がん物質として認識されている。タバコの構成主成分の一つであるニコチンは、これまで依存性の観点から脳神経科学領域において多く研究がなされてきた。ニコチンには、がん細胞と腫瘍血管の増殖(血管新生の誘発・増大)作用があることが報告されているが、発がんへの直接的な影響はこれまでのところ報告されていない。しかし、このことは理論上はがんの転移を促進させる可能性を示唆するものであることから、ニコチン自体が、がん細胞に及ぼす影響について、特に本研究では、ニコチンによる口腔がん細胞増殖メカニズムの探索およびその解明を目指す。本年度は、ニコチンが口腔がん細胞に与える影響ついて検討を行った。ヒト口腔扁平上皮癌由来細胞株(HSC-2)に対し、ニコチン刺激を加え、口腔がん細胞の増殖能を亢進させる可能性についてウェスタンブロット法により解析を行った。今回の結果により、ニコチン刺激により、分子促進因子活性化タンパク質キナーゼ(Mitogen-activated Protein Kinase, MAPK)のサブファミリーであるERK1/2を活性化する可能性を見いだした。このことから口腔がん細胞における細胞増殖と分裂、分化にニコチンが関与していることが示唆された。分子促進因子活性化タンパク質キナーゼ(Mitogen-activated Protein Kinase, MAPK)のサブファミリーであるERK1/2を活性化する可能性が示唆されたため。タバコの構成主成分の一つであるニコチンは、これまで依存性の観点から脳神経科学領域において多く研究がなされており、発がんへの直接的な影響はこれまでのところ報告されていない。しかし、本研究では、ニコチン自体が、口腔がん細胞の増殖や分裂、分化に及ぼす影響を見いだしており、本年度は前年度に得られた、ヒト口腔扁平上皮癌由来細胞株(HSC-2)へのニコチン刺激で分子促進因子活性化タンパク質キナーゼ(Mitogen-activated Protein Kinase, MAPK)のサブファミリーであるERK1/2を活性化するという結果から、そのさらなるメカニズムの探索のために各種インヒビター(ニコチンレセプター、EGFR、ERK)を用い、増殖シグナルがインヒビターによって抑制されるか検討を行った。インヒビター使用によりそれぞれのシグナルが抑制されたことからこれらの関与が重要であることが示唆された。また、今回新たにsrcのリン酸化が時間別のニコチン刺激によって誘導された(3時間で最も強く発現し、その後減弱した)ことから、そのシグナル経路は複雑であるものの、src関連シグナルが関与する可能性も示唆された。当初計画した通り研究が遂行されている。タバコの構成主成分の1つであるニコチンは、依存性の観点から多く研究がなされてきたが、本研究において、ニコチン自体が、口腔がん細胞の増殖や分裂、分化におよぼす影響を見出してきた。本年度は、前年度に引き続き、口腔がん細胞であるHSC-2を培養し、同細胞にニコチン刺激を行い、ニコチンによる口腔癌細胞への細胞増殖能を解析した。ニコチン以外の刺激を極力排除するために、ニコチン刺激前日に通常細胞培養液中で使用するウシ胎児血清(FBS)10%から0.5%に下げた状態で培養してから解析した。

ニコチンがニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)を介して上皮成長因子受容体であるEGRFのリン酸化を誘導し、その下流の分子促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のサブファミリーであるERK1/2を活性化するという前年度の結果に続き、今年度は細胞シグナル伝達に重要な役割を果たすAKTについても解析を行った。AKTにおいてもERK1/2と同様にニコチンによりリン酸化が誘導され、インヒビターを使用することで、そのリン酸化シグナルが抑制された。増殖シグナルだけでなく細胞死や細胞生存においてもニコチンの刺激が入ることで活性化されることが示唆された。年度内に投稿する予定であったが、他の業務に予定よりも時間を費やす必要があったため、当初よりも投稿までに時間がかかっている。タバコの煙には数千を超える化学物質が含まれ、そのうち数百種類以上が発がん物質を含む有害物質である。タバコの構成主成分の1つであるニコチンは、依存性の観点から多く研究がなされてきたが、腫瘍形成、発がんへの影響は明らかにされていない。そこで本研究において、ニコチン自体が、口腔がん細胞の増殖や分裂、分化におよぼす影響について一貫して実験を行ってきた。昨年度までに、口腔がん細胞の増殖や分裂、分化におよぼす影響について口腔がん細胞を用い、ニコチン刺激による口腔がん細胞への影響について、ウェスタンブロット法を中心とした分子生物学的手法を用い解析を行ってきた。ニコチン自身には発がん性はないものの、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)を介して上皮成長因子受容体であるEGRFのリン酸化を誘導し、その下流の分子促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のサブファミリーであるERK1/2(p44/42 mitogen-activated protein kinase)を活性化することを確認した。また、細胞シグナル伝達に重要な役割を果たすAKT(protein kinase B)についても解析し、ERK1/2と同様にニコチンによりリン酸化が誘導され、インヒビターを使用することで、そのリン酸化シグナルが抑制された。細胞増殖シグナルを活性化し、ニコチンが口腔がん細胞の増殖・分裂促進に補助的に働く可能性を見出した。以上、これまでに得られた一連の結果のまとめを最終年度として行い、得られた知見を国際誌(Biochemical and Biophysical Research Communications. 2019, 509(2),514-520)にて公表した。細胞増殖シグナルの探索の継続と、細胞周期への影響についても検討する。最終年度となるので、これまでの研究結果をまとめ上げ、学会発表、論文投稿へと準備を進めていきたい。ニコチンの刺激によりEGFRのリン酸化を誘導しその下流のERK1/2やAKTシグナルもリン酸化が誘導された。これらにより細胞増殖シグナル、細胞死や細胞生存への影響も示唆された。2017年はこの成果を第59回歯科基礎医学会学術大会(塩尻市)にて発表を行っている。
survivinを標的とした腫瘍特異的な遺伝子治療の基礎的研究

survivinは、D.C.Altieri博士らによりeffector cell proteasereceptor-1(EPR-1)のアンチセンスとして発見された新しいアポトーシス抑制遺伝子である。その最大の特徴は発現形式にあり、胎児期においてはすべての組織においてその発現を認められるが、いったん正常に発育・分化した細胞においてはその発現は消失し、癌化と共に再発現を呈するということである。現在までに共同研究として胃癌(Cancer Res.,58:1808-1812,1998)、大腸癌(Cancer Res.,58:5071-5074,1998)、乳癌(Clin.Cancer Res.,6:127-1134,2000)における腫瘍特異的なsurvivin発現について報告してきた。よって、このsurvivinを標的にすれば、選択的な抗腫瘍効果が期待できると考えられた。まず、survivinのアンチセンスとして機能するEPR1の一部を重金属で発現誘導可能なプロモーターの下流に配置したプラスミドを構築した。これをリポフェクタミン法によりヒト大腸癌細胞株に遺伝子導入し、survivin低発現株を樹立した。その結果、in vitroにおいて細胞増殖抑制効果・アポトーシス誘導能の亢進・制癌剤感受性の増強効果が認められた。また、in vivoにおいても著明な抗腫瘍効果が認められ、これは制癌剤の併用により顕著であった。よって、今後、現段階で最も効率よく遺伝子導入できるといわれているアデノウイルスベクターを作製し、in vitro, in vivoにおいての腫瘍特異的な抗腫瘍効果を検討し、遺伝子治療として臨床応用が可能かどうかを明らかにする予定である。【目的】survivinは腫瘍特異的に発現し、G2/M期を調節してカスパーゼ3と7をブロックすることによりアポトーシスを阻害する。われわれは、胃・大腸・乳癌におけるsurvivin発現(各々、34%,53%,71%)とアポトーシスとの関係、および大腸発癌過程におけるsurvivinの関与について明らかにしてきた。今回、survivinを標的としたウイルスベクターを作成し、survivinが遺伝子治療の標的となり得るかどうかについて評価を行った。【方法】1)survivinのアンチセンスとして機能するeffector cell protease receptor-1(EPR-1)を配置したアデノウイルスベクター(AdCMV-EPR1)を構築し、大腸癌細胞株HT29に感染させ、survivin蛋白レベルを解析。同時にbcl-2の変化も検討。正常組織として大腸正常粘膜より採取したfibroblastを対照実験とした。2)in vitroでの細胞増殖試験はMTT assayにて検討。同時に制癌剤感受性・放射線照射効果も検討。3)アポトーシス誘導と細胞周期への影響はフローサイトおよびカスパーゼ3活性の測定にて行った。4)マウス皮下腫瘍モデルを作成し、AdCMV-EPR1の腫瘍内直接投与による抗腫瘍効果、制癌剤併用効果を検討した。【結果】1)survivin発現はfibroblastに認めず、Mockおよびコントロールベクター(AdCMV-LacZ)では変化なかった。AdCMV-EPR1ではmoiの増強と共にsurvivin発現はdown-regulateされた。bcl-2発現の変化は認められなかった。2)HT29における細胞増殖はMockおよびAdCMV-LacZにおいて変化はなかった。しかし、AdCMV-EPR1では1moiで81%、10molで52%に増殖抑制効果がみられ、これは制癌剤(CDDP)および照射(2Gy)の併用によりさらに増強した。fibroblastではAdCMV-EPR1感染による増殖抑制効果は認められなかった。3)AdCMV-EPR1感染により、細胞周期ではアポトーシスを反映するsub-Glpeakの上昇とG2/M期のブロックを認めた。また、カスパーゼ3は5倍以上に上昇した。4)皮下腫瘍モデルにおいては、投与28日目でAdCMV-LacZ群(1458±783mg)に対してAdCMV-EPR1の単独投与群(449±344mg)で腫瘍縮小効果を認めた。これはCDDPの併用によりさらに顕著(101±62mg)で半数(6/12)に腫瘍消失を認めた。【総括】AdCMV-EPR1によるsurvivinを標的にした腫瘍特異的な遺伝子治療の有用性が示唆された。

その結果、in vitroにおいて細胞増殖抑制効果・アポトーシス誘導能の亢進・制癌剤感受性の増強効果が認められた。また、in vivoにおいても著明な抗腫瘍効果が認められ、これは制癌剤の併用により顕著であった。よって、今後、現段階で最も効率よく遺伝子導入できるといわれているアデノウイルスベクターを作製し、in vitro, in vivoにおいての腫瘍特異的な抗腫瘍効果を検討し、遺伝子治療として臨床応用が可能かどうかを明らかにする予定である。
証明の学習指導における議論の活動を捉える枠組みの構築

本研究は,学校数学における証明の学習状況を改善するために,証明の構想と構成の両者に焦点を当てた学習指導の方策を解明することを目指す。その中でも,両者の活動における推論の不確実性に着目し,証明の学習指導における議論の活動を捉える枠組みを構築することを研究目的とした。数学教育学と科学哲学の文献解釈と,中学校第二学年を対象とした調査とその分析を通じて,枠組みを実践的・理論的に検討し,学習指導への示唆を与えることができた。本研究は,学習指導において実現すべき証明の構想及び証明の構成の特質を特定するために,証明の学習指導における「議論(argumentation)」の活動を捉える枠組みを構築することを目的としている。この目的を達成するために設定した研究課題のうち,本年度は次の考察を行った。第一に,数学教育学及び科学哲学における関連文献を精読し,証明の学習指導における議論の活動を捉える枠組みを理論的に検討した。具体的には,まず,人が実際に行う議論に備わる蓋然性に着目したトゥールミン(Toulmin, 1958/2003)の研究を,その哲学的基盤を考慮して解釈することにより,次の議論の特性を抽出した。それは,「蓋然的であっても主張を正当化するために,蓋然性の度合いを付加することにより/例外を除く条件を付加することにより/論拠を暫定的に利用することにより/タイプに応じた基準を参照することにより,擁護しながら論を立て,評価すること」である。そして,この特性に基づいて,議論の活動を捉える枠組みを理論的に検討した(研究発表2件は,いずれもこの検討の成果である)。この考察の意義は,証明活動の一部分に特化した記述的な分析を中心に展開されてきた先行研究の限界を乗り越え,証明の構想及び証明の構成に関する一連の活動を対象に,学習指導において実現すべき活動を理論的に特定したことにある。第二に,次年度の実践的考察に向け,予備調査の計画・設計を行った。具体的には,理論的に導出された枠組みに特徴的な活動を調査において顕在化するための方法を,課題や発問を中心に検討した。証明の構想及び証明の構成の両者に焦点を当てた学習指導の必要性が指摘されるようになったが,その具体的な方策はいまだ明らかではない。この方策の解明を目指し,理論的考察と実践的考察を総合することに向かう点に,この考察の意義を指摘することができる。本研究の目的は,学校数学における証明の学習状況を改善することを目指して,証明の学習指導における議論の活動を捉える枠組みを構築することであった。この目的を達成するために,平成25年度は次のように研究を遂行した。第一に,前年度に行った理論的考察に実践的考察を加え,調査の計画・設計を進めた。まず,中学校教師に協力を得て,その教師の授業や生徒の状態を観察した上で,調査の対象や形式を検討した。その結果,調査は証明の構想に焦点を当てた一斉授業として,通常の単元の一授業として行うことになった。そのため,授業のねらい,課題の設定,授業展開,生徒の反応の予想,指導・支援,単元における位置づけを含め,詳細な検討を行った。特に課題と展開については,前年度に考案したものを大幅に修正した(学会発表の3件目,雑誌論文の13件目)。第二に,調査を実施・分析した。具体的には,12月に調査を実施し,授業者の助言を得ながら分析を行った。そして,分析に基づいて枠組みの修正すべき箇所を特定した。特に,証明の構想においては不確実な論が立てられることが自然であるが,その不確実な論がどのように立てられたのかを検討する活動に焦点を当てる必要性が明らかとなった。第三に,枠組みの構築に取り組んだ。特に,第二の考察から明らかとなった課題を解決するために,証明活動の大枠に,証明の構想の過程を振り返る活動を取り入れることにした。さらに,研究成果を総合し,証明の構想と振り返りに焦点を当てた学習指導への示唆を導出した(学会発表の1件目)。以上の考察の意義は,これまで実践的な考察が行われてこなかった証明の構想における議論の活動について,その活動に焦点を当てた調査とその分析を行ったことにある。このことにより,議論の活動を捉える枠組みを精緻化することに加えて,学習指導への示唆を導出することが可能になった。「研究実績の概要」に記載した通り,交付申請における本年度の研究実施計画におおむね沿って成果を上げられた。第二の課題においては,予備調査の計画・設計を,現職教員に助言を得ながら行う計画であったが,この点は十分に行えなかった。ただし,次年度の実践的考察において補うことが可能である。25年度が最終年度であるため、記入しない。次年度は,次の三つの課題に取り組む。第一に,現職教員に助言を得ながら,予備調査の計画・設計を進める。第二に,現職教員に助言を得ながら,予備調査を実施・分析する。

そして,分析に基づいて枠組みの修正すべき箇所を特定し,修正箇所に関連する文献を精読する。第三に,本研究の結論である枠組みを構築する。そして,構築した枠組みに基づいて,本調査の計画・設計を行うとともに,一連の研究成果を総合し,証明の構想及び証明の構成に焦点を当てた学習指導への示唆を導出する。25年度が最終年度であるため、記入しない。
慢性心不全における交感神経性循環制御に対する中枢神経系の役割

本研究の目的は,慢性心不全の増悪の主要因である交感神経活動の中枢性亢進機序の解明とその治療にある。1)慢性心不全における呼吸性交感神経制御の異常健常者では,中枢神経系の交感神経活動は呼吸中枢と連動して吸気時に亢進するが,同時に肺の伸展を介して反射性に制御される。慢性心不全では心拡大あるいは肺のコンプライアンスの低下により一回換気量が制限され,これによる肺の伸展制限が交感神経活動の抑制効果を減弱させていることが観察された。また重症例では肺を十分伸展させても抑制できないほど交感神経活動を亢進させている,他の要因が存在することが示唆された。2)慢性心不全における睡眠様式と自律神経活動慢性心不全患者における交感神経機能と睡眠様式との関連性を明らかにし,心不全の病態に中枢神経系がいかに関わっているかを検討した。心拍変動と高振幅除波睡眠は高い同調性を示し,睡眠中の副交感神経活動が睡眠様式と密接に関連することが示唆された。一方,交感神経活動は周期性無呼吸とこれに伴う低酸素血症と密接に関連した。3)中枢性交感神経遮断による心不全治療中枢性交感神経遮断薬は,交感神経遮断だけでなく副交感神経活動を賦活する作用を持つため,心不全に対して理にかなった治療法となる可能性がある。そこで,慢性心不全患者において,中枢神経系を標的臓器とした交感神経遮断療法の有用性を検討した。α2受容体刺激薬により心不全患者の安静時交感神経活動は明らかに抑制された。中枢性交感神経遮断は交感神経活動の亢進した心不全において,自立神経バランスの改善,圧利尿や血管拡張作用など減負荷効果が大きく,また効果の発現も早かった。以上より,慢性心不全においては,中枢神経系が交感神経活動の亢進に大きく関与しており,中枢性交感神経遮断療法は,比較的重症な心不全に対して新しい治療手段となる可能性がある。慢性心不全において交感神経活動の亢進は心不全の増悪要因であり、これに対しβ遮断薬の臨床的有用性が証明されつつある。そこで、交感神経活動を中枢レベルで遮断する治療が本疾患に有効であるかを検討した。【方法】左室駆出分画が45%以下の慢性心不全患者(HF:MYHA II-III)7例と、無症候性心機能障害患者(CD)7例を対象とした。全例、中枢性α2受容体刺激薬であるguanfacine(0.125-0.25mg/日)を投与し、その前後2週間の血圧、心拍数、尿中Na排泄量、左室機能、神経体液性因子、運動耐容能の変化を検討した。【結果】安静時血漿ノルエピネフリンはHF群で高く、guanfacine投与によりHF群(314⇒188pg/ml,p<0.05)、CD群(150⇒121pg/ml,p<0.1)でともに減少した。平均血圧はHF群で低下したが(-7mmHg,p<0.05)、CD群の変化は有意でなかった。尿中Na排泄量および一日尿量はHF群では増大したが(+1.5g/日,p<0.05,+300ml/日,p<0.05)、CD群では不変であった。左室拡張末期容積は両群とも減少傾向を示した。安静時心拍数はguanfacineにより減少したが(HF:-7bpm,p<0.01)、CD:-

4bpm,p<0.05)、運動時の最大心拍数、最高酸素摂取量には投与前後で差がなかった。【総括】α2受容体刺激薬により心不全患者の安静時交感神経活動は明らかに抑制された。中枢性交感神経遮断は交感神経活動の亢進した重症心不全において、圧利尿効果や血管拡張などの減負荷効果が大きく、有効性が高いと考えられる。中枢神経系の交感神経活動は呼吸中枢と連動して吸気時に亢進するが、同時に肺の伸展を介して反射性に抑制される。慢性心不全における交感神経活動の亢進が、かかる呼吸性交感神経制御の異常と関連するか、さらにこの交感神経活動の亢進を、呼吸様式を変えることにより抑制できるかを検討した。方法:1)左室駆出分画45%以下の慢性心不全患者18例を対象とし、呼吸周期に一致した筋交感神経活動(MSNA)の消失がある症例をsympathetic neural silence:SNS(+)例とした。また呼吸に修飾されないMSNAを、15秒以上の呼吸停止時のburst頻度で評価した。2)呼吸をランダムビーフ音に合わせて8分間変動させたときの、呼吸流速とMSNAから、両者の関連性が強い周波数帯域について、呼吸からMSNAへの伝達関数を求めた。結果:1)SNS(+)群10例とSNS(-)群8例の呼吸停止時のburst頻度には差がなかったが、SNS(-)群では血漿ノルエヒネフリン濃度が有意に高く(192vs.335pg/ml,p<0.05)、心拡大が著しく、安静臥位での1回換気量が低値を示した。2)通常の呼吸周期(0,25Hz付近)では、MSNAは呼吸と同期しており吸気終末期でMSNAは最大値をとった。これに対し、呼吸周期が遅くなるにほど呼吸とMSNAの位相差は漸増し、0.1Hz付近では平均100度となり、MSNAは肺の伸展に伴って減少した。さらに呼吸に対するMSNAの利得は低周波ほど減少した。総括:今回の成績から、重症心不全では心拡大と一回換気量の減少により肺の伸展が制限され、これが交感神経活動の亢進に寄与している可能性が示唆される。また呼吸周期が遅くなるほど肺の伸展によるMSNAの抑制効果が増大したことから、心不全患者では深く遅い呼吸のトレーニングが交感神経活動を抑制する可能性がある。本研究の目的は、慢性心不全の憎悪の主要因である交感神経活動の中枢性亢進機序の解明とその治療にある。平成11年度は、慢性心不全における中枢神経系と交感神経活動との関連性を明らかにするため、(I)睡眠深度と呼吸様式および交感神経活動の関係、(II)中枢性交感神経遮断による、換気様式と交感神経活動の修飾、を検討した。(I)慢性心不全患者において、睡眠脳波、心電図、呼吸曲線、動脈血酸素飽和度を7時間コンピュータに収集した。睡眠深度をFFTにより抽出した脳波の高振幅徐波成分(delta波:0.5-2.5Hz)で評価し、呼吸周期、心拍変動、動脈血脱酸素化、および交感神経活動と対比した。睡眠中の高周波心拍変動にはdelta波に同調したultradianリズム(0.00016Hz)が存在した。しかし睡眠時中枢性無呼吸が出現した約半数の心不全患者では、睡眠と心拍変動の同調性が消失していた。また無呼吸による低酸素血症の程度は、翌朝の交感神経活動と良好な正相関を示した。以上の成績から、睡眠時無呼吸は睡眠リズムと自律神経リズムとの同調性を障害し、低酸素血症を介して心不全の交感神経活動の亢進に関与している可能性がある。(II)睡眠時無呼吸を有する患者は、覚醒時や運津時にも換気様式の異状を呈しやすい。
学校と地域のスポーツ交流による青少年スポーツ活動活性化のための基礎的研究

本研究は、青少年の多様なスポーツ欲求を充足させるスポーツ環境の整備について、学校と地域のスポーツ交流の視点から明らかにするものである。以下、交付申請書の研究実施計画欄に記載した項目にもとづき記述する。1.「青少年のスポーツ活動を活性化するための条件整備についての調査研究」では、広島県内の中学校運動部活動顧問教師及び生徒、地域スポーツ関係者を対象としてアンケート調査を実施した。内容は、スポーツ交流の実施状況、実施形態、スポーツ交流の成果、スポーツ交流に対する考え方などからなる。調査結果を詳細に検討した結果、何らかのスポーツ交流を実施することは中学校運動部活動を活性化するうえで有効であることが明らかになった。詳細は、報告書の「III.学校と地域のスポーツ交流に関する意識調査、1.中学校運動部活動におけるスポーツ交流の実態」などにまとめた。2.「スポーツ交流を実施している学校、地域の実態調査」では、スポーツ交流を実施している中学校運動部活動の顧問教師に対する面接調査、生徒に対するアンケート調査、地域スポーツ関係者に対するアンケート調査などを実施した。内容は、スポーツ交流によるメリット・デメリット、今後の課題などについてそれぞれの立場からの意見を収集し、報告書の「III.学校と地域のスポーツ交流に関する意識調査、2.スポーツ交流に対する生徒の意識、3.スポーツ交流に対する指導者の意識」などとしてまとめた。3.その他、中学校における運動部活動に対する顧問教師の自由記述を報告書の資料としてまとめて掲載した。本研究は,青少年の多様なスポーツ欲求を充足させるスポーツ環境の整備について,学校と地域のスポーツ交流の視点から明らかにするものであり,平成12年度は,青少年のスポーツ活動のための条件整備について次のとおり2種類の調査研究を行った。1.学校関係者を対象とした調査研究この調査研究では,青少年のスポーツ活動に関して注目されている中学校運動部活動の顧問教師を対象とし,郵送による質問紙法により調査を平成13年3月に実施した。対象とした種目は,地域スポーツとのスポーツ交流を構築する可能性があると思われる10種目である。調査内容は,スポーツ交流(外部指導者の活用,近隣の小・中・高校等との合同練習・活動,地域スポーツクラブとの合同練習・活動,卒業生との合同練習・活動など)の実態,スポーツ交流の必要性や交流可能な内容,さらには現在の活動の様子として,運動部活動が部員に及ぼすと思われる教育的な効果,また運動部活動やクラブについての考え方などから構成した。分析にあっては,交流の実態を把握する一方,スポーツ交流に対する積極群と消極群を取り上げ,スポーツ交流への意識を規定する要因の分析,さらには交流群と非交流群による運動部活動の教育的効果の比較などを行った。2.地域スポーツクラブ関係者を対象とした調査研究この調査研究については,中学校運動部活動が直接スポーツ交流を展開することが可能と思われる小学校区あるいは中学校区を範囲とした地域スポーツクラブの関係者を対象とし,中学校運動部活動との交流の実態,また交流の可能性及びその内容などについて,平成13年3月に郵送による質問紙法により調査を実施した。分析にあたっては,交流の実態を把握し,交流に対する意識とそれに関係する要因との関係や中学校運動部活動顧問教師との比較を行った。本研究は,青少年の多様なスポーツ欲求を充足させるスポーツ環境の整備について,学校と地域のスポーツ交流の視点から明らかにするものであり,平成13年度は,次のとおり調査研究を行った。1.スポーツ交流を実施している中学校運動部に関する調査研究昨年度実施した中学校運動部活動の顧問教師を対象とした調査研究において,何らかのスポーツ交流を実施していると回答した運動部の部員を対象として質問紙法による意識調査を行った。対象とした種目は,地域との交流が比較的可能と思われる8種目とし,また,交流のタイプを小学生との交流,高校生との交流,地域クラブとの交流,学外指導者との交流の4タイプに限定した。調査内容は,それぞれのスポーツ交流への参加程度,参加しての評価,今後の参加希望などスポーツ交流に関する項目に加えて,大会への出場など基本的な項目など11の質問で構成した。分析に当たっては,交流のタイプ,さらには交流への参加程度と各項目との関連について分析し,検討を加えた。2.スポーツ交流を実施した顧問教師への聞き取り調査上記の部員調査と同時に,スポーツ交流を実施した運動部の顧問教師を対象とした聞き取り調査を行った。

対象は,部員と同じ8種目,4タイプの交流を実施した運動部の顧問教師である。調査内容は,交流をするようになったいきさつ,交流を行ったことでのメリット,あるいは課題などを中心に,中学校における運動部活動の課題についても調査した。そのデータをもとに,交流を実施する上での課題などについて整理した。
有事におけるリスク情報開示効果に関する研究

企業のリスク情報に対して、ESGの情報を中心に整理を行った。環境、社会性、ガバナンスの観点から企業の取り組み状況を整理した。具体的にはブルームバーグのESGスコアを加工して評価点とした。1番目に企業のライフサイクルとの関係を分析した。2番目に企業のガバナンス体制との関係を分析している。3番目に総合評価だけでなく、環境、社会性、ガバナンスのそれぞれの分野の特徴を整理した。検証の結果、企業のライフサイクルによって開示レベルに差があることが確認された。成熟段階では開示量が有意に多い、一方で発展段階の企業においては開示量が少ない結果となった。また、国によってCSR情報の開示レベルには差があるが、日本においては環境関連の情報が大きな影響を与えている。一方で、ガバナンスや社会性の項目については環境関連の情報ほど大きな差は見られなかった。日本においては、情報開示戦略に関して、企業のライフサイクルがあまり意識されていなかったが、今般、CSRのそれぞれの開示分野においてライフサイクルによる開示量に差があることがわかったことで、今後、CSRの分野においても、企業のライフサイクルを考慮して適切な開示戦略を立てることや、開示量が不足している分野に関しては、企業の戦略の中で注力するといった方向性が示唆された。今回の研究で明らかになった企業のライフサイクルとCSRの関係や開示企業の特徴について、ヨーロッパ会計学会、アジア太平洋会計学会で学会報告を実施し、日本市場の特性などについて知見を追加することができた。計画通り、日本企業を対象にした分析に関して、企業行動とESGの関係を分析することができたので、1つの方向性を出すことができたと考える。本年度(平成30年度)の研究で、企業のライフサイクルによって開示レベルが異なることやESGの開示内容によっても違いがあることを明らかにした。今後は、以下の3点について研究を進めていきたい。1つ目は、ESGの開示内容に対して、各国の歴史的・文化的な背景をより反映した分析内容にすること。2つ目は、日本企業の特徴を明らかするため、アナリスト予想精度や経営者予想精度との関係を明らかにすること。3つ目は、ガバナンスコードなどの立案、改変に対して、ESG評価の観点から政策提言につなげる分析につなげていくこと。これらの分析から幅広いリスクへの対応を向上させる方策を探り、日本企業の競争力向上を目指す提言を行う。ESGを取り巻く最近の状況を勘案し、一部の海外調査などを後ろ倒しにしたため
TEL-AML1陽性白血病発症の分子機構の解明と分子標的療法の開発

正常TELの機能およびTEL-AML1による腫瘍化のメカニズムの解明を目的として、マウスES細胞を用いたモデルを作製し、血液細胞の発生・分化・増殖におけるTELとTEL-AML1融合遺伝子の機能解析を行った。TEL-AML1融合遺伝子を発現するマウスES細胞では、c-kit+/Sca1+の造血幹細胞の数が減少しており、同時に造血コロニー形成能が低下していた。一方E2aなど、Bリンパ球への分化決定に必須な転写因子の発現は保たれており、TEL-AML1がリンパ性白血病への系統決定に関わっていることが推測された。またTEL-AML1単独では増殖能の亢進は認めないことから、腫瘍化には付加異常が必要であると考えられた。TELの機能およびTEL-AML1融合遺伝子による腫瘍化のメカニズムを解析するために、マウスES細胞の実験系の作製を試みた。Chicken-β-actin(CAG)プロモーター下に野生型TELおよびTEL-AML1融合遺伝子を発現する発現ベクターを作製し、マウスES細胞に導入し、恒常的に発現するES細胞株を樹立した。このES細胞を用いて、造血細胞の分化・増殖にこれらの遺伝子が与える影響について解析した。胚様体(Embryoid body, EB)を形成させ、造血細胞へ分化させると分化5-7日後に造血細胞の出現を認める。定量PCRを用いた解析では、TEL遺伝子の発現はES細胞が未分化な状態から認められ、造血細胞の出現にともなってその発現が2-3倍に上昇する。TELの発現は未分化ES細胞の生存・増殖には影響を与えず、造血細胞への分化も可能であった。開始後6-7日の細胞を用いたコロニーアッセイでは、TELを発現するES細胞由来のEBでも、コントロールのEGFPを発現するEBと比較して、造血コロニー形成能は同程度であった。FACS解析では、TELを過剰発現するES細胞は、コントロールのES細胞と比較して、極めて未分化な造血幹細胞Tie2陽性のを含む細胞群が増加していた。TEL-AML1を発現するマウスES細胞の解析では、分化開始6-7日後に出現するc-kit+/Scal+の造血幹細胞を含む細胞群が減少しており、同時に造血コロニー形成能がコントロールのES細胞と比較して低下していた。定量PCR解析では、TEL-AML1発現ES細胞ではAML1の標的遺伝子を含む骨髄系の分化マーカーである遺伝子群の発現低下を認めたが、E2aなど、Bリンパ球への分化決定に必須な転写因子の発現は保たれていた。現在、これらの表現型と白血病化との関連性に関して検討を進めている。TELの機能およびTEL-AML1融合遺伝子による腫瘍化のメカニズムを解析するために、Chicken-β-actin (CAG)プロモーター下に野生型TELおよびTEL-AML1融合遺伝子を発現する発現ベクターを作製し、マウスES細胞に導入し、恒常的に発現するES細胞株を樹立した。定量PCRを用いた解析では、通常のES細胞ではTEL遺伝子の発現は未分化な状態から認められ、分化開始5日後から造血細胞の出現にともなってその発現が2-3倍に上昇する。TELの発現は未分化ES細胞の生存・増殖には影響を与えなかった。また分化開始後6-7日の細胞を用いたコロニーアッセイでは、TELの発現は造血コロニーの形成能・増殖能に影響を与えなかった。FACS解析では、TELを過剰発現するES細胞は、Tie2陽性c-kit陰性の細胞群が増加していた。Tie2陽性細胞を用いた発現アレイ解析では、血球分化に必須な転写因子AML1等の発現が抑制されていた。TEL-AML1を発現するマウスES細胞の解析では、分化開始6-7日後に出現するc-kit+/Sca1+の造血幹細胞を含む細胞群が減少しており、同時に造血コロニー形成能がコントロールのES細胞と比較して低下していた。定量PCR解析では、TEL-AML1発現ES細胞ではAML1の標的遺伝子を含む骨髄系の分化マーカーである遺伝子群の発現低下を認めた。また分化開始後6-7日の細胞を用いたコロニーアッセイでは、TEL-AML1の発現は造血コロニーの形成能・増殖能に影響を与えなかった。現在、TEL-AML1陽性ES細胞に二次的な遺伝子異常を導入することにより、腫瘍化能が得られるかどうかに関して検討を進めている。TEL-AML1融合遺伝子による腫瘍化のメカニズムを解析するために、Chicken-beta-actin (CAG)プロモーター下にTEL-AML1融合遺伝子を発現する発現ベクターを作製し、マウスES細胞に導入し、恒常的に発現するES細胞株を樹立した。

このES細胞を用いて、造血細胞の分化・増殖にこれらの遺伝子が与える影響について解析した。TEL-AML1を発現するマウスES細胞では、分化開始6-7日後に出現するc-kit+/Sca1+の造血幹細胞を含む細胞群が減少しており、同時に造血コロニー形成能がコントロールのES細胞と比較して低下していた。また発現アレイ解析ではTEL-AML1を発現するES細胞ではAML1などの造血分化に重要な転写因子の発現が低下していた。一方E2aなどのBリンパ球への分化決定に必須な転写因子の発現は保たれており、実際OP9上でIL-7、Flt3 ligand添加下に培養することにより、B220(CD45R)陽性の幼若Bリンパ球への分化が認められた。このようにマウスES細胞を用いた系ではTEL-AML1は造血幹細胞の産生と骨髄系への分化を障害するのに対して、リンパ球系への分化能には明らかな影響を与えないことが示された。しかしながらTEL-AML1単独では、マウスES細胞を用いた実験系でも造血細胞の増殖能亢進は得られず、腫瘍化には付加異常が必要であると考えられる。腫瘍化におけるTEL-AML1の共役因子を同定するために、TEL-AML1陽性ES細胞に二次的な遺伝子異常を導入することにより、腫瘍化能が得られるかどうかに関して検討した。レトロウイルスベクターを用いてランダムに挿入変異を導入後免疫不全マウスに移植したが、研究期間中には有意な白血病の発症は認められなかった。今後の検討課題である。TEL-AML1を発現するES細胞は予想外に造血細胞への分化能が抑制されており、その表現系の解析に時間を要したため。24年度が最終年度であるため、記入しない。ES細胞の造血細胞への分化において、TELの標的となる遺伝子群が同定できたので、TEL-AML1陽性細胞におけるTEL遺伝子欠失の意義を探るために、これらの標的遺伝子の発現、発現抑制を行い、TEL-AML1陽性造血細胞の増殖能や分化能を検討する。また免疫不全マウスにTEL-AML1発現造血細胞、および二次的な遺伝子異常を導入した細胞を移植することにより、白血病の発症モデルの作製を試みる。
含水履歴を考慮した自然斜面および土構造物の地震時挙動予測と安定性評価

主に降雨や地震による地盤の変形・破壊挙動に対して,地盤の種々の力学特性(主に繰返し載荷特性および不飽和特性)を適切に考慮した弾塑性構成モデルを搭載した数値解析コードを開発し,これら複合的災害に対する土構造物の健全性の評価ならびに自然地盤の変状予測の実現を目的とする。本年度は,主に,地震時挙動と直結する排水・非排水繰返し載荷時における地盤材料の応力ひずみ特性に対して,実験的および解析的検討を行った。排水条件下繰返し載荷試験では,体積・せん断剛性が増加し,応力ーひずみループが収束する定常状態が確認される。これまで,このような定常化を表現する一次元モデルは幾つか提案されているが,任意の応力状態,すなわち三次元応力状態を考慮した弾塑性モデルは提案されていない。本研究では,これまでに行ってきた種々の繰返し載荷試験をまとめ,同結果より任意の応力経路下において応力履歴面を定義した。同面内において繰返し載荷に伴った剛性変化に発展則を与えることで,任意応力経路における定常状態の発達・消散を表現する構成モデルを構築した。また,経験的および数値解析的予測手法で参照される三軸試験等の室内試験では,実地盤状態を再現しなければならないことは言うまでもない。拘束圧や間隙比は忠実に再現されるが,当該地盤の変形特性そのものである(弾性波探査などから計測される)せん断剛性率が考慮されることは多くない。今年度は, 2011年東北地方太平洋沖地震で液状化被害が生じた埋立地盤の試料を用い,微小な繰返し載荷履歴を再構成供試体に与えることで,不撹乱試料と同様の初期せん断剛性率を室内試験で再現した。同再構成試料を用いた液状化試験ならびに一次元液状化解析は,実地盤で生じた液状化現象を精度よく再現することを確認した。今後は同試験結果をもとに,弾塑性構成モデルを用いた2次元および3次元解析へ適用する予定である。(抄録なし)降雨や地震による地盤の変形・破壊挙動は不飽和地盤の複雑な浸透-変形連成動的現象であり,両者の影響を同時に考慮した検討はこれまであまり行われていない。これに対して本研究では,動的不飽和浸透-変形有限要素解析手法を開発し,実際に起こった被害事例の計測データとの照査によって解析精度を裏付けた上で,降雨・地震時の実地盤の変形・破壊予測の実現を目的とする。今年度は,2011年3月11日に発生した東北地方太平洋沖地震による,関東地域の深刻な液状化被害,東北地方内陸部の盛土宅地の斜面崩壊,決壊した貯水池ダムなどの現地調査を行った。このような自然災害の情報は復興対応や防災・減災技術の発展に不可欠であるため,迅速かつ正確に集積する必要がある。そこで本研究では,航空・長距離レーザー計測システムを用いることで,広範かつ面的な情報として被害の定量的な評価を試みた。液状化の被害地域で行った航空測量より,液状化起因の地盤沈下(震災前との標高差)と宅地および地下埋設ライフライン被害位置に相関を見ることができた。また貯水池の決壊したダム堤体のレーザー測量より,締固めで築造されたダム堤体は,堤体盛土高さが最大となる箇所において貯水池側への滑りによって天端高が低下し,越流が発生したため決壊したことが推測された。これらのデータは,来年度以降に行う解析精度の検証にも有効となる。泥岩起源の土のスレーキング(乾湿繰返しに伴う土粒子の細分化)に関して,本研究では一面せん断試験機を用いた乾湿繰返し時の土の変形・強度特性を調べた。結果より,乾湿繰返しの度にスレーキングは進行し,異方応力状態ではせん断変形・体積変化が生じること,地盤強度が徐々に低下することが分かった。このようなスレーキング特性に関しては,研究代表者が既に開発している不飽和土のモデル化と同様の手法(粒度による限界状態線の移動)によって,表現できることを確認した。降雨や地震による地盤の変形・破壊挙動は不飽和地盤の複雑な浸透-変形連成動的現象であり,両者の影響を同時に考慮した検討はこれまであまり行われておらず,また個別の問題に対しても力学体系がまだ発展途上といえる。これに対して本研究では,計測データとの照査によって解析精度を裏付けられた不飽和浸透-変形動的解析手法を開発し,降雨・地震時の実地盤の変形・破壊予測の実現を目的とする。今年度は,昨年度に調査を行った地盤の液状化現象を対象にした構成モデルおよび数値解析コードの開発,現地試料を用いた室内要素試験を行った。液状化現象は,非排水条件での繰返し載荷に伴い間隙水圧が上昇し,土骨格を支える有効応力が減少するために生じる。一方,排水条件では,繰返し載荷によって体積収縮が生じる。この体積収縮量は応力比振幅や繰返し回数によって変化し,最終的には応力・ひずみ定常状態に達する。これらの定常状態を含めた繰返し載荷特性を適切に表現するため,研究代表者は既往の弾塑性構成モデルをベースにして,回転硬化則の背応力テンソルの発展則およびその大きさによって硬化パラメータを変化させることで,液状化現象特有のサイクリックモビリティを表現した。また降伏面とは異なり応力比面において応力履歴面を定義し,実測値に合わせた硬化則を与えることで,種々の繰返し載荷による応力・ひずみ定常状態の再現に成功した。

要素試験では,一般的な荷重履歴(車荷重や地下水位)を想定した繰返し載荷を与えた試料に対して,非排水繰返し載荷試験(中空ねじり試験)を行った。体積変化が生じないような微小な繰返し載荷であっても,誘導異方性が発達することにより土の液状化強度は増加することが分かった。今後,提案モデル用いて実験結果の再現および土水連成動的有限変形解析(有限要素法)により,主に液状化を対象とした振動台実験および実地盤解析を行っていく予定である。主に降雨や地震による地盤の変形・破壊挙動に対して,地盤の種々の力学特性(主に繰返し載荷特性および不飽和特性)を適切に考慮した弾塑性構成モデルを搭載した数値解析コードを開発し,これら複合的災害に対する土構造物の健全性の評価ならびに自然地盤の変状予測の実現を目的とする。本年度は,主に,地震時挙動と直結する排水・非排水繰返し載荷時における地盤材料の応力ひずみ特性に対して,実験的および解析的検討を行った。排水条件下繰返し載荷試験では,体積・せん断剛性が増加し,応力ーひずみループが収束する定常状態が確認される。これまで,このような定常化を表現する一次元モデルは幾つか提案されているが,任意の応力状態,すなわち三次元応力状態を考慮した弾塑性モデルは提案されていない。本研究では,これまでに行ってきた種々の繰返し載荷試験をまとめ,同結果より任意の応力経路下において応力履歴面を定義した。同面内において繰返し載荷に伴った剛性変化に発展則を与えることで,任意応力経路における定常状態の発達・消散を表現する構成モデルを構築した。また,経験的および数値解析的予測手法で参照される三軸試験等の室内試験では,実地盤状態を再現しなければならないことは言うまでもない。拘束圧や間隙比は忠実に再現されるが,当該地盤の変形特性そのものである(弾性波探査などから計測される)せん断剛性率が考慮されることは多くない。今年度は, 2011年東北地方太平洋沖地震で液状化被害が生じた埋立地盤の試料を用い,微小な繰返し載荷履歴を再構成供試体に与えることで,不撹乱試料と同様の初期せん断剛性率を室内試験で再現した。同再構成試料を用いた液状化試験ならびに一次元液状化解析は,実地盤で生じた液状化現象を精度よく再現することを確認した。今後は同試験結果をもとに,弾塑性構成モデルを用いた2次元および3次元解析へ適用する予定である。23年度は東北地方太平洋沖地震の調査と並行して,土・水・空気三相系の動的不飽和浸透-変形有限要素解析コードを開発している。数値解析コードの適用先には,23年度に調査を行った東京湾岸の埋立地における液状化解析や決壊したダム堤体の解析などを考えており,レーザー計測結果との照査により解析精度を検証できると考える。しかしながら,このような複雑な実地盤の解析を行う前に,よりシンプルな境界条件を与えることができる振動台実験(受入研究機関所有)での検証を行う必要がある。24年度は,地盤の動的変形解析には不可欠となる液状化などの地盤材料の繰返し載荷特性を適切に表現する構成モデルおよび土・水・空気三相系動的不飽和浸透一変形有限要素解析コードの土台となる土水連成動的有限変形解析コードを作成した。構成モデルの検証は今年度以前に行った要素試験の結果を用いて行っている。また,今年度に作成した土槽を用いた振動台実験により数値解析コードの検証を行う必要がある。地盤材料の構成モデルに関して,不飽和土特性を適切に考慮することにより,地盤の締固め(締固め曲線,最適含水比)を表現できることを既に確認しているが,それらを定量的に評価するため,締固めを再現した要素試験から構成モデルの検証を行う。
学術研究の発展過程分析システムの研究開発

A1.科研費データベース・システムの開発:「科学研究費補助金研究者名簿のデータ入力」(1-1)および「審査委員名簿データ入力」(1-2)として学術研究の発展過程分析システムにおいて分析対象とする研究者データ(合計約300,000件)、審査員データ(合計約7,200件)を入力して中核となるデータベースを構築した。A2.研究発展過程・動向分析ソフトウェアの開発:「科学研究費データベース・システム開発」(2)として学術研究の発展過程分析システムにおいて分析手段とするソフトウェア・システム(合計約125,000ステップ)を開発した。このシステムが処理する帳票は合計約100種類となった。A3.科研費データベースの構築:「学術研究動向の分析(申請)データの入力」(3)として学術研究の発展過程分析システムにおいて分析対象である申請データ(合計約153,000件)を入力して年次データベースとした。A4.科研費データベースの分析・評価(運用):「科学研究費データベース・システムの運用サポート業務」(4)として、学術研究の発展過程分析システムのモデルを構築するために、「科研費データベース」(合計約400,000件)を運用して分析・集計処理する。複合的なプログラム運用を含み、中間結果を検証しながら処理(運用)を進めた。B5.研究支援最適化モデルの検討:開発課題A1、A2、A3およびA4から生成した統計データを前提としてマクロな分析を試みると同時に、学術研究体制を社会文化的な考察を進めた。海外の制度および最近の研究動向などについて情報収集に努め、国際比較を目的とするパラダイムの構築のための材料を収集した。C6.研究成果流通システムの試験開発:「研究成果流通システムの試験開発」(6)として、学術活動の発展に寄与する情報支援方法を実現・強化することを目的として、中規模大学図書館が、電子文献、電子出版などの技術を取り込むべき研究成果流通システムの大学共同体における社会的必要性、技術的可能性について探求した。C7.研究成果データベースの構築:「研究成果データベースの構築」(7)として学術成果流通の素材となる文献資料の電子化の可能性を検討した。A8.研究活動データベース累積システムの開発:「科学研究費データベース・システム開発(追加/変更)」(8)として、当初設計に盛り込めなかったシステム開発(約75,000ステップ)を追加した。平成6年度作業予定:データ分析(運用)をさらに推進し、分析のための統計処理・結果表示方法などの高度化を試みる。そのため、若干のシステム改善(開発)がありうる。第一年次に開発したソフトウェアおよびデータベースを利用して「科学研究費補助金研究者名簿」(300,000件)および「審査委員名簿」(約7,200件)、および「学術研究動向の分析(申請)データ」(約160,000件)などの分析処理を行い、各種の集計表、分類表を出力した。その結果から、さらに第二次、第三次の分析処理のための二次的データベースであるサマリ-・ファイルを作成して、よりマクロな分析を行った。そのため、大量の中間ファイルの作成と維持、中間集計表のプリントアウト等が出力される。中間結果をその都度、評価しながら集計および分析方法を検討するという試行錯誤的な運用を行った。平成5年度には、第一着手として当初計画に基づく基本的かつ標準的な集計・分析システムの開発と運用を図り、その進行過程を評価しつつ、第一年度の成果とした。その結果、第一年度の成果になお付加すべき評価分析事項のあることが判明したので、平成6年度に第二年次として評価分析を継続した。平成6年度(第二年次)の成果である学術研究動向の分析にかかわるデータについては、統計処理、グラフ表示などの手段により評価分析を試みた。

C6.研究成果流通システムの試験開発:「研究成果流通システムの試験開発」(6)として、学術活動の発展に寄与する情報支援方法を実現・強化することを目的として、中規模大学図書館が、電子文献、電子出版などの技術を取り込むべき研究成果流通システムの大学共同体における社会的必要性、技術的可能性について探求した。C7.研究成果データベースの構築:「研究成果データベースの構築」(7)として学術成果流通の素材となる文献資料の電子化の可能性を検討した。A8.研究活動データベース累積システムの開発:「科学研究費データベース・システム開発(追加/変更)」(8)として、当初設計に盛り込めなかったシステム開発(約75,000ステップ)を追加した。平成6年度作業予定:データ分析(運用)をさらに推進し、分析のための統計処理・結果表示方法などの高度化を試みる。そのため、若干のシステム改善(開発)がありうる。
破骨細胞によるスクレロスチン分泌制御を基盤とした新規歯周治療薬の開発

骨吸収と骨形成は厳密に共役するが、共役メカニズムは不明である。我々は、1破骨細胞が分泌するLIF (leukemia inhibitory factor)は、骨細胞のスクレロスチン(骨細胞が産生するWnt抑制因子)の発現を抑制し、間接的に骨芽細胞の分化を促進すること、2破骨細胞が分泌するWnt5aは、自らの骨吸収活性を促進する一方、骨芽細胞の分化を促進すること、を明らかにした。以上の知見は、破骨細胞が分泌する因子は、Wntシグナル調節系を介して骨代謝共役を担うことを示す。本研究は、骨代謝共役を担う破骨細胞分泌因子(LIF)およびスクレロスチンの発現制御機構とその作用機構を解明する。さらに、LIF-Wntシグナルを標的とした歯周疾患を含む代謝性骨疾患の治療薬の開発と治療指針の確立を目指す。平成30年度は[1]スクレロスチンの発現調節の生理的意義の解明を目指して研究を実施した。[1]骨代謝共役におけるスクレロスチンの発現調節の生理的意義の解明我々は骨吸収亢進がスクレロスチン発現を抑制することを明らかにした。通常、海綿骨においてスクレロスチンの発現は低い。抗RANKL中和抗体投与により骨吸収を抑制した場合、海綿骨のスクレロスチン発現が増加し、破骨細胞のLIF発現が低下するかを検討した。抗RANKL中和抗体投与は、骨吸収を強力に抑制した。破骨細胞の消失により、LIF発現細胞も減少した。同時に、海綿骨のスクレロスチン発現の増加が観察された。海綿骨の骨形成の低下が観察された。破骨細胞由来のLIFが海綿骨の骨形成抑の促進に必要であることを証明した。今後の研究の進展に重要な結果が得られた。平成30年度に目標とした、スクレロスチンの発現調節の生理的意義の解明が達成できたため。我々は骨吸収亢進がスクレロスチン発現を抑制することを明らかにした。海綿骨においてスクレロスチンの発現が低いことを観察結果として見出した。更に、骨吸収を抑制した場合、海綿骨のスクレロスチン発現が増加して、破骨細胞のLIF発現が低下する結果を得た。平成31年度は、1スクレロスチンの発現誘導機構を解析する。2LIFによるOPG分泌調節機構を解析する予定である。更に、破骨細胞分泌因子であるLIFによる骨代謝の共役機構の解明を目的として、以下の課題を行う予定である。骨芽細胞特異的LIFR欠損マウス(Ob-LIFR-cKOマウス)を作製し、骨組織を解析する。Ob-LIFR-cKOマウス由来の骨細胞のスクレロスチン発現抑制作用を解析する。マイクロCT (Computed tomography)解析と骨形態計測を行い、Ob-LIFR-cKOマウスの骨代謝回転を明らかにしていく予定である。骨芽細胞特異的LIFR

欠損マウス(Ob-LIFR-cKOマウス)を作製し、骨組織を解析する。Ob-LIFR-cKOマウス由来の骨細胞のスクレロスチン発現抑制作用を解析する。マイクロCT (Computed tomography)解析と骨形態計測を行い、Ob-LIFR-cKOマウスの骨代謝回転を明らかにしていく予定である。