hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
天然鉱石からの不純物除去プロセスの開発を目指したメカノケミカル効果のその場観察

天然鉱石からの不純物除去を目指し、粉砕操作によるメカノケミカル効果を利用した分離プロセスを開発する。粉砕による鉱石の微粒子化、不純物質や有害物質の無害化、分離除去を達成する技術を基盤とし、機械的エネルギーの付与が鉱石に及ぼす物理化学的な性質の変化を高輝度X線により詳細に観察し、メカノケミカル効果の本質的な現象を試みた。放射光施設SPring-8におけるXAFS測定を実施し、粉砕処理の有無による鉱石の化学状態の変化を測定した。測定では蛍光法によるバルク情報の取得と共に、転換電子収量法による表面近傍における情報を取得し、粉砕によるメカノケミカル反応が鉱石粒子のどこで、どのように生じるのかについて解析を行った。粉砕前ではヒ素は鉱石中に硫化物として存在しているが、粉砕処理を施すことで酸化され、水に溶出しやすい形態に変化することがわかった。粉砕条件により水への溶出度が変化し、乾式や湿式等の種々の粉砕条件について調査を行っている。乾式と湿式粉砕を比較すると、乾式粉砕の方が酸化をより促進し、湿式粉砕では比較的酸化が緩やかであった。乾式粉砕では表面と鉱石全体では酸化速度に差があるが、湿式粉砕では表面情報と鉱石全体の情報の差が小さく、全体的に酸化されていくことがわかった。鉱石の転換電子収量法での測定では、導電性が極端に低いことによる試料のチャージアップが問題となり正確な測定が実施できなかった。導電性を改善するため、インゴットインジウムに試料を埋め込んで測定する方法、カーボンコートを施し、コート膜厚で導電性を制御する方法により測定を実施した。その結果、カーボンコート膜厚を約20μmとすることで良好な測定結果を得られることがわかった。粉砕による試料の表面およびバルクでの情報の差異が認められ、メカノケミカル反応の進行過程に資する情報を得られている。以上のことから、研究は概ね順調に進展していると判断される。今後の研究の推進方策としては、非活性雰囲気下での粉砕を実施し、試料の酸化を制御した状態での測定を実施する予定である。粉砕中の雰囲気や、粉砕後からXAFS測定までの試料の保管状態で酸化状態が変化すると考えられることから、雰囲気制御下での粉砕後速やかにXAFS測定を実施し、粉砕によるメカノケミカル効果のその場観察を進めていく予定である。また、コンピュータシミュレーションによる粉砕場の可視化、および結晶構造変化や化学反応解析モデルを構築し、数値計算の観点からメカノケミカル反応場の可視化の試みを進めていく予定である。既存設備等の有効活用、SPring-8での測定実施にかかる旅費が当初予定より節約できたことから、次年度へ繰り越した。本年度実施予定のシミュレーションに必要な計算機や実験、分析に必要な試薬等を購入する計画であり、その費用に充てる予定である。
鼻粘膜上皮層リンパ球の研究

リンパ球は鼻粘膜上皮層に遊走し、粘膜表面から侵入する異物に対し、免疫学的生体防御反応を起すと考えられる。異物を抗原とし、鼻アレルギー鼻粘膜リンパ球の動態を非アレルギーを対照に研究した。当科外来を訪れた鼻アレルギー患者57人、対照10人の鼻粘膜上皮層をスクラッチ法で採取し、凍結切片を作り、オーソミューン染色用キットおよびモノクロナール抗体【B_7】を用いて、OKT4,OKT8,OKT11,【B_7】の染色を行った。染色後陽性細胞をカウントした。得られた結果は以下の通りである。1.アレルギー群は対照群に比し、OKT4,OKT8,OKT11,【B_7】陽性細胞は増加していたが、OKT4/T8,OKT11/【B_7】は差がなかった。2.リンパ球のサブセットに年齢差はなく、上皮層好酸球数とも無関係であったが、患者の重症度、上皮層好塩基性細胞数とは正の相関があった。3.患者免疫療法で症状改善群は未治療群,免疫療法無効群に比しいずれのサブセットも少なかった。4.抗原による誘発反応10分後にすでに増加するが、反応陰性群ではほぼ不変であった。鼻アレルギー鼻粘膜に抗原刺激により上皮層リンパ球は増加し、鼻症状の強さと相関する。リンパ球数は上皮層好塩基性細胞とも関係があり、鼻アレルギー発症のメカニズムに重要な役割を演ずると推察される。しかしリンパ球のサブセットに特別な関係はみられなかった。発症の主役である上皮層好塩基性細胞の上皮内遊走に対するリンパ球の作用について研究を進めている。
動物細胞の細胞質分裂の分子機構の研究

1.分裂シグナル伝達Rhoタンパク質:分裂酵母のrho遺伝として新規のものを見い出し、rho5と命名した。rho1の遺伝子破壊株は生育不能であり、rho1が必須遺伝子であることが分かった。Rho1は蛍光抗体法とGFP融合タンパク質の発現から間期の細胞の成長端と分裂期の細胞の隔壁部に局在することがわかった。その過剰発現は形態異常、アクチン分布の異常、細胞壁厚化を引き起こした。Rho2の過剰発現は致死性で細胞形態の異常化、細胞壁の厚化を引き起こした。rho3遺伝子の破壊は細胞形態の異常と分裂の異常を引き起こした。rho4遺伝子の破壊は細胞極性の異常、細胞分裂異常を引き起こした。2.収縮環の構造とその形成(1)分裂溝特異タンパク質:前年度に単離分裂溝に局在することが知られたEFIαとEF1βにつき前者はアクチン繊維を束ねる活性を持ち後者はそれを抑制することが分かった。(2)アクチン調節タンパク質:ウニ卵からF-アクチンアフィニティーカラムクロマトグラフィーを用いて見い出された新しいアクチン調節タンパク質のうち60Kタンパク質はコロニン、150Kタンパク質はミオシン6であることがわかった。単離表層を用いた蛍光抗体法によりこれらのタンパク質と昨年同定したARP3は分裂溝に分布することが分かった。ウニARP3の遺伝子をクローニングした。分裂酵母のARP3のクローニングを行い、この遺伝子を破壊したところF-アクチンパッチの局在性が失われた。また分裂溝に局在するウニ卵ABP40はアクチン繊維切断活性を持つことがわかった。(3)分裂酵母を用いた免疫電顕:分裂酵母を急速凍結して試料を作製し、免疫電顕法を行ったところ、アクトンとトロポミオシンは収縮環に局在するが、ARP3は収縮環にはないことがわかった。1.分裂シグナル伝達(1)rhoタンパク質:ヒトrhoAのcDNAをプローブとして分裂酵母のrho遺伝子のクローニングを行い4種のrho cDNAを得、これらをrho1,rho2,rho3,rho4と命名した。このうちrho1はrhoA、出芽酵母RHO1と、rho2はRHO2と、rho3はRHO3と高いホモロジーを示した。(2)タンパク質リン酸化:ウニ卵に^<32>P-正リン酸をとりこませ、in vivoでリン酸化されるタンパク質を検索したところ、多くのタンパク質がリン酸化された。またこのようにラベルした卵を発生させ、分裂溝を単離して解析することにより複数の分裂溝特異的リン酸化タンパク質を同定した。(3)ミオシン軽鎖リン酸化:in vivoで^<32>Pラベルした卵から免疫沈降したミオシン軽鎖、あるいはラベル卵をトリクロロ酢酸固定してから2次元電気泳動で分離したミオシン軽鎖は分裂時期にかかわらずミオシン軽鎖キナーゼによりリン酸化される部位がリン酸化されていることが分かった。2.収縮環の構造とその形成(1)分裂溝特異タンパク質:単離分裂溝に局在する2つのタンパク質を2次元電気泳動、マイクロシークエンシングと免疫ブロッティングにより調べた結果、EF1αとEF1βであることが判明した。(2)微細構造:分裂溝構成タンパク質を免疫電顕法により微細構造上でそれらの存在状態を固定するために、ウニ卵と分裂酵母の分裂溝に局在する可能性のあるタンパク質の抗体を調製中(ウサギ)である。またアクチンとの2重染色を行なう必要があるため、アクチン抗体を免疫動物を変えて(モルモット)作成している。(3)アクチン調節タンパク質:ウニ卵からF-アクチンアフィニティーカラムクロマトグラフィーを用いて新しいアクチン調節タンパク質を検索中であり、複数の新しいタンパク質が見いだされつつある。

分裂シグナル伝達1) rhoタンパク質:分裂酵母のrho遺伝子rhol+に様々な点突然変異を導入して分裂酵母細胞内で発現させ、細胞分裂や細胞形態への影響を調べた。Rholの抗体を作製し、蛍光抗体法により分裂溝に局在することを確認した。rho3+の破壊株を作製し表現型を調べた。2)ミオシン軽鎖リン酸化:ウニ卵ミオシンはリン酸化によりそのアクチン活性化ATPase活性が活性化されるが、フィラメント形成はリン酸化状態と非リン酸化状態でほとんど差がないユニークな性質をもつことがわかった。収縮環の構造とその形成1)分裂溝特異タンパク質:単離分裂溝に局在するタンパク質として同定したEFIタンパク質を遺伝子クローニングし、大腸菌に発現して精製し、アクチンフィラメントとの相互作用をin vitroで調べた。2)微細構造:分裂酵母のトロポミオシンとactin-related protein(ARP)のペプチド抗体を作製し、急速凍結試料のPost-embedding法により局在を検討した結果、前者は分裂溝とアクチンドットに、後者は分裂溝の周囲とアクチンドットに分布することが分かった。3)アクチン調節タンパク質:ウニ卵から複数の新しいF-アクチン結合タンパク質を見いだした。これらの抗体を作製し、局在を調べたところ150kDのタンパク質は分裂溝に、70kDタンパク質と60kDタンパク質は表層に分布することが分かった。またactin-related protein(ARP)の2と3のタイプも見いだされた。一方、G-アクチン結合タンパク質については新しい検出方法を開発した。1.分裂シグナル伝達Rhoタンパク質:分裂酵母のrho遺伝子として新規のものを見い出し、rho5と命名した。rho1の遺伝子破壊株は生育不能であり、rho1が必須遺伝子であることが分かった。Rho1は蛍光抗体法とGFP融合タンパク質の発現から細胞の成長端と分裂期の細胞の隔壁部に局在することがわかった。その過剰発現は形態異常、アクチン分布の異常、細胞壁厚化を引き起こした。Rho2の過剰発現は致死性で細胞形態の異常化、細胞壁の厚化を引き起こした。rho3遺伝子の破壊は細胞形態の異常と分裂の異常を引き起こした。rho4遺伝子の破壊は細胞極性の異常、細胞分裂異常を引き起こした。2.収縮環の構造とその形成(1)分裂溝特異タンパク質:前年度に単離分裂溝に局在することが判明したEF1αとEF1βについて前者はアクチン繊維を束ねる活性を持ち後者はそれを抑制することが判明した。(2)アクチン調節タンパク質:ウニ卵からF-アクチンアフィニティーカラムクロマトグラフィーを用いて見い出された新しいアクチン調節タンパク質のうち60Kタンパク質はコロニン、150Kタンパク質はミオシン6であることがわかった。単離表層を用いた蛍光抗体法によりこれらのタンパク質と昨年同定したARP3は分裂溝に分布することが分かった。ウニARP3の遺伝子をクローニングした。
炎症応答と骨破壊の両プロセスを包括して制御できる炎症性骨破壊治療法の確立

関節リウマチなどの慢性炎症に伴う骨破壊疾患は、免疫異常による炎症と異常な骨破壊という二つの病的現象に依存している。これまで申請者は、転写制御因子IκBζがTh17細胞分化に関与すること、さらに骨代謝細胞でも有意に発現が認められることを見出している。本研究では、炎症性骨破壊治療におけるIκBζの分子標的としての有効性を、遺伝子改変マウスを用いて生体レベルで検証し、IκBζによる炎症性骨破壊制御機構を明らかにする。さらに炎症と骨破壊の両プロセスを制御する新規標的細胞/因子の同定を目指す。本研究により、Th17細胞性炎症応答と破骨細胞性骨破壊の両プロセスを包括して制御できる治療法の開発に繋げる。関節リウマチや歯周病などの慢性炎症に伴う骨破壊疾患は、『免疫異常による炎症』と『異常な骨破壊』という二つの病的現象に依存している。本研究課題では、炎症性T細胞サブセットであるTh17細胞の分化必須因子IκBζに焦点を当て、「Th17細胞性炎症応答」と「破骨細胞性骨破壊」の両プロセスを包括して制御できる治療法の基盤確立を目指す。本課題を遂行するにあたり、当該年度では以下の2項目について実施した。1.IκBζコンディショナルノックアウト(CKO)マウスの作製:当該年度に入り、欧州条件変異マウス作成プログラム(EUCOMM)にてC57BL6 backgroundのIκBζfioxedES細胞株が樹立されたため、当ES細胞株を購入し、キメラマウス作製準備に着手した。2.骨代謝細胞におけるIκBζの機能解析:IκBζノックアウト(KO)マウスの骨表現型を、1)μCTと軟X線撮影を用いた脛骨・大腿骨における海綿骨・皮質骨の解析、2)病理組織標本を用いた骨形態計測、3)カルセインダブルラベル法を用いた骨形成率解析、により検討した。その結果IκBζKOマウスでは、破骨細胞数及び骨吸収の増加により、有意に骨量が減少していることが認められた。またIκBζKOマウス由来の初代細胞を用いたin vitro培養系を用いて、破骨細胞及び骨芽細胞におけるIκBζの機能を検討した。M-CSF/RANKL刺激による破骨細胞分化培養系により、IκBζ欠損細胞では破骨細胞分化と骨吸収能の亢進が認められた。一方頭蓋冠由来初代細胞培養系では、IκBζ欠損細胞でも骨芽細胞分化および石灰化能に差は認められなかった。さらに、骨芽細胞と骨髄細胞との共存培養系を用いて、骨芽細胞による破骨細胞支持能にIκBζが関与する可能性について検討した。野生型およびIκBζ欠損破骨細胞、ならびにPTH、VD3、PGE2、IL-1、IL-17、TNFαなどのホルモンやサイトカイン刺激後の野生型およびIκBζ欠損骨芽細胞よりRNAを調整し、破骨細胞分化・形成に関わる遺伝子の発現解析を実施し、IκBζによる骨代謝細胞制御に関わる標的遺伝子の探索を行った。本研究課題では、炎症性T細胞サブセットであるTh17細胞の分化に焦点を当て、「Th17細胞性炎症応答」と「破骨細胞性骨破壊」の両プロセスを包括して制御できる治療法の基盤確立を目指す。本課題を遂行するにあたり以下を実施した。1. IκBζコンディショナルノックアウト(CKO)マウスの作製:欧州条件変異マウス作成プログラムのIκBζfloxed ES細胞株を用いて、floxedマウスを作製し、各種CKOマウスの作製を進めた。2.炎症性骨破壊プロセスに関わるIκBζの機能解析: IκBζKOマウスならびに骨髄キメラマウスを用いて、コラーゲン誘導性関節炎を実施し、炎症性骨破壊治療におけるIκBζの分子標的としての有効性を生体レベルで検証した。IκBζが機能する組織・細胞種を見出し、免疫系以外の組織細胞におけるIκBζ標的遺伝子の機能解析を行った。3.炎症性T細胞と骨破壊を標的にした新規T細胞サブセットの解析:コラーゲン誘導性関節炎を用いた解析から、制御性T細胞のマスター転写因子であるFoxp3を発現するCD4+T細胞が、IL-17を強力に産生できる細胞に転換し、骨破壊局所にて集積することが認められた。

この転換後のTh17細胞(exFoxp3Th17細胞と呼ぶ)はRANKLを発現し、ナイーブT細胞から直接分化したTh17細胞よりも破骨細胞誘導能が高いことが示され、関節炎の増悪に関わること実証した(Komatsu, Nature Med., 20: 62-8, 2014)。さらに、トランスクリプトーム解析・エビジェネティクス解析を通じて、exFoxp3Th17細胞の特性を評価し、分化転換に関与する転写制御ネットワークをの解析を進めた。本成果により、exFoxp3Th17細胞が関節リウマチの炎症と骨破壊を同時に制御できるターゲットとして有望であることが示された。関節リウマチや歯周病などの慢性炎症に伴う骨破壊疾患は、『免疫異常による炎症』と『異常な骨破壊』という二つの病的現象に依存している。本研究課題では、炎症性T細胞サブセットであるTh17細胞の分化必須因子IκBζに焦点を当て、「Th17細胞性炎症応答」と「破骨細胞性骨破壊」の両プロセスを包括して制御できる治療法の基盤確立を目指す。本課題を遂行するにあたり、当該年度では以下について実施した。1. IκBζコンディショナルノックアウト(CKO)マウスの作製:欧州条件変異マウス作成プログラム(EUCOMM)のIκBζfloxed ES細胞株を用いて、キメラマウス作製をした。2. IκBζによる破骨細胞分化制御の分子機構の解析: 1)破骨細胞分化に関わるIκBζ標的遺伝子を網羅的トランスクリプトーム解析より探索した。発現変動の認められた遺伝子に関して、過剰発現実験・RNAi実験を通して検討を行った。2)破骨細胞において抗IκBζ抗体、各種修飾ヒストン抗体、転写共役因子に対する抗体を用いてChIP解析を行い、IκBζ標的遺伝子のクロマチン構造変化を検討した。なお抗IκBζ抗体に関してはより適切な高Affinity抗体の作製にも着手している。3.炎症性骨破壊プロセスに関わるIκBζの機能解析: IκBζノックアウト(KO)マウスならびに骨髄キメラマウスを用いて、コラーゲン誘導性関節炎を実施し、関節炎病態を炎症応答と骨破壊の両側面において評価した。具体的には、1)踵関節部の腫脹と発赤による炎症の評価、2)炎症性サイトカイン、ケモカインならびに各Immunogloblinクラスの定量的測定、3)病理組織標本を用いた組織学的評価、4)病理組織標本解析とμCT解析による関節骨破壊および傍関節の骨粗鬆症の評価を行った。EUCOMMからのES細胞株の購入手続きや納品に予想以上に時間を費したが、年度末にES細胞株は納品が完了しており、またキメラマウス作製に至る準備も既に進めているため、次年度早々にもマウス作製に着手できる予定である。当ES細胞はC57B6backgroundであり、また交配予定のCre発現マウスも既に所属施設に導入済みであるため、各種IκBζCKOマウスの作製が速やかに遂行できる状態にある。IκBζKOマウスにおける骨表現型解析、ならびにin vitro培養系を用いた破骨細胞・骨芽細胞分化実験は概ね計画通り進行しており、興味深い成果が得られつつある。25年度が最終年度であるため、記入しない。初年度にEUCOMMからのES細胞株の納品に時間を費やしたが、その後の作業は順調に進み、本年度末にキメラマウスの作製が完了した。当ES細胞はC57B6backgroundであるため、各種のCre発現マウスとの交配を早急に進める事で、IκBζCKOマウスの作製も速やかに遂行できると考えられる。IκBζKOマウスから単離した初代培養実験により、破骨細胞分化と骨芽細胞におけるIκBζの機能解析に関しては、概ね計画通り進行しており、興味深い成果が得られつつある。
分子認識人工酵素機能を付加した界面での光触媒設計と構造-機能相関の研究

TiO_2は機能性材料として広範に利用されている。当研究室ではこれまで、ルチルTiO_2(001)表面の特殊な構造な上でメタノールやギ酸の光分解反応が可視光によって進行することを見いだした。本年度は実験、理論の両側面から反応の詳細を調べた。まず、詳細な走査トンネル顕微鏡観察から、この表面の構造を決定し、この表面は高活性な4配位Tiが露出したものであることがわかった。また、反応の照射光エネルギー依存性から、この表面ではバンドギャップがバルクの値3.0eVから2.1eV程度に狭まっていることがわかった。このバンドギャップの狭まりは第一原理計算によっても確認され、表面に露出した4配位Tiに起因することがわかった。すなわち、見いだされた可視光反応性はこの表面に露出した4配位Ti由来の表面状態によるものである可能性が高い。人工酵素型の高い立体形状選択性、分子認識能を有した新規触媒表面の構築のために、酸化物表面上に固定化した新規金属錯体触媒およびその表面におけるモレキュラーインプリンティングを組み合わせた表面インプリンティング触媒の新規設計を行った。Rh-アミン錯体を配位させた新規シリカ固定化Rh単核錯体を調製し、表面モレキュラーインプリンティングを行い、表面マトリックスを作成した後、テンプレートとしたアミンを脱離させることにより、配位不飽和な活性Rh種とその近傍のテンプレート形状の反応空間キャビティーを設計した。実際、表面インプリント触媒のみが高い活性と高い選択性を示した。形状の異なるアミン配位子を反応阻害剤として導入したところ、表面の反応サイトの阻害効果に顕著な差が見られ、アミン配位子の立体形状に応じた高い立体選択能を有していることが明らかになった。Mn4核クラスター触媒の酸化物表面固定化及びそのインプリンティング触媒の調製も行い、光酸化反応の選択制御も検討している。本研究は、表面・界面での固定化法とモレキュラーインプリンティング法を利用して金属錯体を活性骨格とする光触媒の創出と時間分解X線吸収微細構造(XAFS)を用いて動的触媒構造を追跡することを目的とする。生体系においては、光エネルギーを用いた高効率酵素反応システムが構築され、分子を認識しダイナミックにコンフォメーションを変化しながら触媒反応をすすめている。他方、生体酵素系では特定の生体分子のみに、限定され、応用範囲が限られる、反応条件・使用雰囲気に制約が多い、熱安定性が低い、高価であるなど、実際に人工系で扱う場合の大きな障害になっている。本研究では、界面を媒体とする無限の展開が可能な人工酵素機能を付加した光触媒機能の創出を図るとともに、新規表面光化学現象の発見に努める。また、時間分解エネルギー分散型XAFS(DXAFS)法を用いて活性構造ダイナミクスを捉える。それにより構造-光機能相関を明らかにすることを目標とする。(3)光照射によるTiO_2(001)表面での吸着分子の光反応過程のSTM観察原子レベルで実空間観察が可能なSTMを用いて、気相分子存在下で紫外光及び可視光照射によって引き起こされる光反応を、4配位チタンと5配位チタンが露出するTiO_2(001)表面(本研究者らが構造モデルを提出)上で観察して、光反応活性サイトの特定と原子分子の挙動を明らかにした。
金属応答性生物資源の開発によるレアメタル回収技術の基盤構築

現代産業に必要不可欠なレアメタルを廃棄物・排水から効率的かつ経済的に回収する技術は確立されていない。一方、多くの生物は特定の金属に対して高感度・高特異性を示す応答システムを有しており、産業排水からの金属濃縮に応用する可能性があるが、この生物機能はごく一部しか解明されていない。本研究は、生物工学的手法を駆使した金属応答性生物遺伝資源を開発し、この資源を応用してレアメタル等の希少金属資源に対する生物学的濃縮・回収技術を確立する。
価値多元化社会のための社会的価値観の重視と算数の力の育成に関する理論的実践的研究

昨年度の研究では社会的価値観の特性について明らかにした。その特性とは、1多様性と複合性、2相対性、3潜在性と顕在性、4変容性、5前提性(仮定性、条件性)である。更に、社会的価値観が表出する社会的オープンエンドな問題を開発した。本年度は、引き続き、社会的価値観が表出する社会的オープンエンドな問題の開発を行った。先行研究である島田・馬場(2013)の開発した5つのタイプ(「分配」「ルール作り」「選択」「予想」「計画」)を基にして開発した。例えば、「分配」問題では「クラスを2つのチームに分けよう」(2年生と4年生)、「どのように分ければ平等と言えるか」(4年生)、「まんじゅうを分ける」(5年生)などである。「ルール作り」問題では「大繩ジャンプの記録を振り返ろう」(6年生)、アウトブレイク(6年生)などである。「選択」問題では「スキージャンプの選手を選ぼう」(5年生)「どちらのカルビ肉を買うか」(5年生)、「バスケットの選手を選ぼう」(6年生)なのである。「予想」問題では「路面電車」などであり、「計画」問題では「校内安全マップを作ろう」などを開発した。例えば、選択問題の「スキージャンプの選手を選ぼう」は、全国学力・学習状況調査の中学校数学科に出された問題を修正し、小学生にも分かるようにしたものである。実際に授業をしてみると、社会的価値観として「安定性」と「優秀性」の価値観が表出した。それらの価値観に応じて数学的モデルが構成され、「安定性」では、平均の考えや範囲の考えが、「優秀性」の価値観では、最大値が出された。授業の前半では、これらの価値観は半々で出てきたが、話し合いが終わり、授業の終わりでは「優秀性」の価値観が多く現れる結果となった。子どもたちの授業後の感想では、とても面白いとか答えが決まらない問題が面白かった等こうした問題に対する肯定的な意見が多く見られた。今年度は、社会的価値観が表出する社会的オープンエンドな問題の開発を目指して研究に取り組んだ。その結果、「分配」問題では「クラスを2つのチームに分けよう」(2年生と4年生)、「どのように分ければ平等と言えるか」(4年生)、「まんじゅうを分ける」(5年生)、「ルール作り」問題で、「大繩ジャンプの記録を振り返ろう」(6年生)、アウトブレイク(6年生)、「選択」問題では「どちらのカルビ肉を買うか」(5年生)、「バスケットの選手を選ぼう」(6年生)、「予想」問題では「路面電車」、「計画」問題では「校内安全マップを作ろう」などが開発できた。また、開発した社会的オープンエンドな問題を実際に授業を通して、どのような社会的価値観が表出するのかどのような数学的モデルが表出するのかなどが明らかとなった。更には、こうした社会的オープンエンドな問題に対する子ども達の感想なども入手できた。従っておおむね順調に研究が進展していると言える。今後は更に授業研究を進め、更なる社会的オープンエンドな問題の開発とそれを基にした授業研究を進めていきたい。。次年度は、3番目の明らかにすべき内容に取り組む。すなわち、授業の過程を分析して、授業の導入、授業の中盤、授業の終盤で必要な力に焦点を当てて、社会的価値観を重視した授業によりどのような力が育成されるのかを分析する。具体的には、その授業研究の中で、「価値観に基づく数学的モデルを構成する力」や「価値観及び数学的モデルの多様性を尊重する力」や「価値観に基づく数学的モデルを批判的に考察する力」が育成されているかについて検証していきたい本研究は、これまでの算数教育でノイズとして回避されてきた社会的価値観に焦点を当てる。回避されてきた背景には、算数・数学は客観的で正解が一つに決まるものであり(Ernest, 2015)、それに対して社会的価値観のような主観的なものを扱うと正解が一つには決まらなくなるという考えが流れている。しかし、日常問題では解決者の社会的価値観に応じて多様に数学が使われ、正解も多様になる。そこで、ノイズとして回避されてきた社会的価値観を積極的に算数の授業で扱うことにより、今までの算数教育では育成できなかった力を可能にすることが期待できる。そこで本研究では、子どもの社会的価値観を重視する算数教育でどのような力を育成できるのかを理論的及び実践的に明らかにすることを研究の目的とする。平成27年は、(1)社会的価値観の特性を明らかにする。そのために価値観の先駆者であるBishopやErnest及び価値研究者の見田の論文や著作物を基にして理論的に分析した。その結果、社会的価値観の特性として、1多様性と複合性、2相対性、3潜在性と顕在性、4変容性、5前提性(仮定性・条件性)を明らかにした。(2)社会的価値観が表出する問題(社会的オープンエンドな問題)の開発を先行研究である社会的オープンエンドな問題の5つのタイプ(「分配」「ルール作り」「選択」「予想」「計画」)(島田・馬場,2013a)を基にして行った。例えば、ルール作り」の問題として、「アーリーランチ・コンクール」(中学校3年生)、「計画」問題として、「実習生とのお別れ会」(小学校1年生)、「選択」問題として、「携帯電話の料金プラン」(中学校2年生)、「分配」問題として、「みんなのことを考えて」(小学校2年生」などが開発できた。

平成27年は、(1)社会的価値観の特性を明らかにする。そのために価値観の先駆者であるBishopやErnest及び価値研究者の見田の論文や著作物を基にして理論的に分析することと、(2)社会的価値観が表出する問題(社会的オープンエンドな問題)の開発を先行研究である社会的オープンエンドな問題の5つのタイプ(「分配」「ルール作り」「選択」「予想」「計画」)(島田・馬場,2013a)を基にして行った。その結果、研究実績の概要でも述べたように、(1)では、社会的価値観の特性として、1多様性と複合性、2相対性、3潜在性と顕在性、4変容性、5前提性(仮定性・条件性)を明らかにした。(2)では、「ルール作り」の問題として、「アーリーランチ・コンクール」(中学校3年生)、「計画」問題として、「実習生とのお別れ会」(小学校1年生)、「選択」問題として、「携帯電話の料金プラン」(中学校2年生)、「分配」問題として、「みんなのことを考えて」(小学校2年生」などが開発できた。昨年度の研究では社会的価値観の特性について明らかにした。その特性とは、1多様性と複合性、2相対性、3潜在性と顕在性、4変容性、5前提性(仮定性、条件性)である。更に、社会的価値観が表出する社会的オープンエンドな問題を開発した。本年度は、引き続き、社会的価値観が表出する社会的オープンエンドな問題の開発を行った。先行研究である島田・馬場(2013)の開発した5つのタイプ(「分配」「ルール作り」「選択」「予想」「計画」)を基にして開発した。例えば、「分配」問題では「クラスを2つのチームに分けよう」(2年生と4年生)、「どのように分ければ平等と言えるか」(4年生)、「まんじゅうを分ける」(5年生)などである。「ルール作り」問題では「大繩ジャンプの記録を振り返ろう」(6年生)、アウトブレイク(6年生)などである。「選択」問題では「スキージャンプの選手を選ぼう」(5年生)「どちらのカルビ肉を買うか」(5年生)、「バスケットの選手を選ぼう」(6年生)なのである。「予想」問題では「路面電車」などであり、「計画」問題では「校内安全マップを作ろう」などを開発した。例えば、選択問題の「スキージャンプの選手を選ぼう」は、全国学力・学習状況調査の中学校数学科に出された問題を修正し、小学生にも分かるようにしたものである。実際に授業をしてみると、社会的価値観として「安定性」と「優秀性」の価値観が表出した。それらの価値観に応じて数学的モデルが構成され、「安定性」では、平均の考えや範囲の考えが、「優秀性」の価値観では、最大値が出された。授業の前半では、これらの価値観は半々で出てきたが、話し合いが終わり、授業の終わりでは「優秀性」の価値観が多く現れる結果となった。子どもたちの授業後の感想では、とても面白いとか答えが決まらない問題が面白かった等こうした問題に対する肯定的な意見が多く見られた。今年度は、社会的価値観が表出する社会的オープンエンドな問題の開発を目指して研究に取り組んだ。その結果、「分配」問題では「クラスを2つのチームに分けよう」(2年生と4年生)、「どのように分ければ平等と言えるか」(4年生)、「まんじゅうを分ける」(5年生)、「ルール作り」問題で、「大繩ジャンプの記録を振り返ろう」(6年生)、アウトブレイク(6年生)、「選択」問題では「どちらのカルビ肉を買うか」(5年生)、「バスケットの選手を選ぼう」(6年生)、「予想」
純電気ブレーキの安全性・信頼性評価手法

純電気ブレーキの第一段階としての,電動車の電気ブレーキを停止まで用いることについては,新京成電鉄に続いて小田急電鉄,東急,名鉄,JR東日本など,採用に踏み切る鉄道が急速に増えている。しかし,このことは本研究がねらっていることが既に不要になって実用化が進んでいる訳ではなく,現状は全て狭義の「純電気ブレーキ」である,通常の運転に摩擦ブレーキを使わないものではなく,広義の純電気ブレーキの一種である停止まで電動車の電気ブレーキを使う方式であって,今後の本格的な「純電気ブレーキ」化にむけて,本研究の重要性が一層増してきたことを意味している。最初の2年間の研究で過走に対する対策の確立に向けての議論がほぼできあがったので,最終年度である平成15年度には,回生ブレーキの能力を有効に発揮させるための対策としての,饋電システムのあり方や列車群の運転法などに議論の中心を移し,併せて車両が持つべき回生能力やMT比についての検討を進めた。純電気ブレーキが順調に普及している現時点では,これらのことを含めた総合的な報告にまとめることの必要性が高いと判断されるので,報告書には本研究期間の3年間以前からの分も含めて,現時点での純電気ブレーキ化に必要と思われる主要な技術情報を網羅する形で,以下のようにとりまとめることにし,多くの鉄道事業者やメーカに配布する予定である。1.「純電気ブレーキ」とその実用化のステップ2.停止までの電気ブレーキの実現3.回生モードの電気ブレーキの確実性・信頼性4.回生失効対策5.純電気ブレーキによる特性改善の可能性6.純電気ブレーキ能力の現実的制約7.滑走の発生とその対策8.速度・位置検知誤差の問題とその対策9.高速回生能力の制約と現実的活用法10.MT比と使用可能な減速度11.高速回生能力を格段に高める方法12.運転特性改善のための簡易自動運転の提唱13.運転特性改善のための手動運転の補助14.純電気ブレーキの将来構想純電気ブレーキの第一段階としての,電動車の電気ブレーキを停止まで用いることについては,新京成電鉄に続いて小田急電鉄,東急,名鉄,JR東日本など,採用に踏み切る鉄道が急速に増えている。1.「純電気ブレーキ」とその実用化のステップ2.停止までの電気ブレーキの実現3.回生モードの電気ブレーキの確実性・信頼性4.回生失効対策5.純電気ブレーキによる特性改善の可能性6.純電気ブレーキ能力の現実的制約7.滑走の発生とその対策8.速度・位置検知誤差の問題とその対策9.高速回生能力の制約と現実的活用法10.MT比と使用可能な減速度11.高速回生能力を格段に高める方法12.運転特性改善のための簡易自動運転の提唱13.運転特性改善のための手動運転の補助14.純電気ブレーキの将来構想純電気ブレーキはその第一段階としての,電動車の電気ブレーキを停止まで用いることについては,最初の新京成電鉄に続いて小田急電鉄が新形式車に本格的に採用して,実用化が緒についた段階になった。電気ブレーキの本来の特長を生かして,ブレーキ中の平均減速度を高めて使うことを行うには,悪粘着条件下での過走確率や,その場合の安全担保策などを系統的・定量的に調べて常用以外のブレーキシステムのあり方と必要な能力および両者の使い分けを明らかにする必要があり,まず,純電気ブレーキシステムの各種構成方式や,制御方式の整理を行うとともに,従来からの粘着データを整理して粘着係数を確率現象として捉え,これを用いたシミュレーションによって安全性と信頼性の必要なレベルを達成する手法を検討している。確率変数である粘着に関して,ジャーク制御を含めた停止までのブレーキ制御中の最悪のタイミングで発生した滑走に伴うその後の再粘着制御のあり方と,通常は用いない非駆動軸に対する摩擦ブレーキの補足制御を論じることにより,過走の危険性に対する一般的な対処法をまず机上の検討とシミュレーションで開始した。一方,鉄道車両の速度・位置の検出は,従来は制御性の悪い摩擦ブレーキを対象にしてきたために,パルス数がきわめて少ないロータリーエンコーダを用いてきており,これを一斉に高精度のものに交換することは現実的でないとされている。

そこで,パルス数の少ないエンコーダを用いた定点停止精度を調べ,必要な改善のために純電気ブレーキモードでの制御装置を組み込んで確率的粘着現象に起因する滑走等を再現し,得られる速度・位置情報を用いた制御の高性能化を図って安全性・信頼性をどこまで向上させることが可能かを論じる試験に着手した。本格的な発表はまだ行う段階ではないが,考え方や周辺の改善などな関する発表を11項に示すように進めている。純電気ブレーキはその第一段階としての,電動車の電気ブレーキを停止まで用いることについては,最初の新京成電鉄に続いて小田急電鉄が新形式車に本格的に採用したのをきっかけに東急,名鉄,JR東日本など,採用に踏み切る鉄道が急速に増えている。しかし,このことは本研究がねらっていることが既に不要になって,実用化が進んでいる訳ではなく,現状は全て狭義の「純電気ブレーキ」である,通常の運転に摩擦ブレーキを使わないものではなく,広義の純電気ブレーキの一種である,停止まで電動車の電気ブレーキを使う方式であって,今後の本格的な「純電気ブレーキ」化にむけて,本研究の重要性が一層増して来たことを意味している。本格的な純電気ブレーキの実用化に際しては,高速域でのブレーキ力の低下を前提としたブレーキ制御方法を確立すると共に,ブレーキ中に発生する可能性のある滑走に対する対策の確立が必要である。このことに関連して確率変数である粘着現象をモデル化して滑走を再現できるシミュレーションを行って,滑走の発生位置・速度とその結果発生する過走距離との関係を求めて,以下の重要な知見を得た。つまり,停止点から遠い位置で高速時での滑走は,大きな過走につながる可能性もあるものの,停止までの範囲の制御で補償できる可能性が高く,逆に停止間際の滑走では過走距離自体も短いために,影響は少なく,通常のブレーキパラメータでは1020km/h程度での滑走が厳しいことが判った。このことから過走に関して安全性の高いブレーキパターンと,滑走発生後の制御方法に関しての重要な知見を得た。一方,パルス数の少ない現行のエンコーダと,精度の高いエンコーダを用いた定点停止の比較を,純電気ブレーキ用のインバータの制御方式との関係で行った実験からその停止精度,信頼性を検証した。その結果、精度の高いエンコーダとベクトル制御のインバータとを用いることにより,停止精度は平坦部,勾配部(60%)においても,±5cm以内(平均は±5mm以内)に収まっていることが確認された。また,信頼性についても,各種試験(振動,熱,衝撃,電磁波等)を実施した結果,所定の性能が得られたことより,実使用にも耐えうると結論づけられた。重要部分の発表を11項に示すように進めている。純電気ブレーキの第一段階としての,電動車の電気ブレーキを停止まで用いることについては,新京成電鉄に続いて小田急電鉄,東急,名鉄,JR東日本など,採用に踏み切る鉄道が急速に増えている。しかし,このことは本研究がねらっていることが既に不要になって実用化が進んでいる訳ではなく,現状は全て狭義の「純電気ブレーキ」である,通常の運転に摩擦ブレーキを使わないものではなく,広義の純電気ブレーキの一種である停止まで電動車の電気ブレーキを使う方式であって,今後の本格的な「純電気ブレーキ」化にむけて,本研究の重要性が一層増してきたことを意味している。
図形の集団の統計力学・極限定理

ヤング図形の集団の上の分布はランダムな(整数)分割の分布とみなせるため、それらの分類を行い、互いの関係を調べた。既に知られているものとしては、次の3つの型が挙げられる。・集団遺伝学における抽出理論で現れるもの・整数論や組み合わせ論で現れるGibbs型のもの・表現論で重視される行列式型のもの集団遺伝学において最も基本的な分布とされるEwens分布はWright-Fisherの拡散モデルの平衡状態(可逆分布)に付随するため、同モデルを一般化したGillespie-Satoモデルと呼ばれる拡散モデルを考えた。一般化といっても、拡散係数を一般化したものであるため、数学的には単なる摂動として考えられる類の変形ではなく、可逆分布がもしあったとしてもそれはWrightの公式から簡単に予想できるものではない。我々は、可能なすべての可逆分布の具体形を求めることに成功した。それはあるDirichlet分布に絶対連続な分布であるのだが、そのDirichlet分布のパラメータの部分とそれに掛かる因子の部分には、拡散係数に含まれるパラメータが入りこんできており、一見複雑である。しかし、言わばGibbs分布のような捉え方が可能であることを指摘し、そこでのポテンシャル関数も、エントロピー型の関数として明示することができた。極限定理との関係では、平衡状態への収束を強い形で意味する対数Sobolev不等式が得られた。小倉は、ある種のランダム集合の極限定理、特に中心極限定理・大偏差型定理について議論を進め、そこにおける速度関数としてエントロピー型の汎関数が現れることを指摘した。三苫は、無限次元解析の立場から確率振動積分を考え、藤原理論の無限次元化を適用して振動レベルに関する漸近展開定理を得た。成長界面モデルは多岐にわたり、ヤング図形の集団上の分布も様々な文脈で現れる。これらに関する文献の内、漸近形の問題が論じられているものを中心として、数学の範囲に限らず広く関連する分野(集団遺伝学・物理学など)の中から収集・整理を行った。また、必要に応じて、その分野の専門家との交流により、情報を収集した。なお、備品としての書籍購入は半田が行った。必要となる数学の整備として、収集した文献などを基に、できるだけ多くのモデルに対して適用可能な数学の舞台設定・道具だてを講ずるべく、議論を行った。この際、研究代表者と分担者の研究実績に鑑み、それぞれ下記のような項目を主な担当として振り分けて行った。(小倉)ランダム集合の収束に関する議論、(三苫)汎関数解析に関する議論(清水)ヤング図形の集団上の分布についての議論、(半田)統計力学の類似という視点からの議論また随時、代表者分担者間の打ち合わせおよび国内外の専門家との直接的な交流を行った。この時点での成果の発表として、3月23日より開催される日本数学会年会(於東京大学)にて口頭発表を行う。内容は、集団遺伝学において重要視される「抽出公式」の一般化を試みる前提となる定常分布の具体形についてである。なお、抽出公式は個体標本の成すヤング図形の分布を与えるものである。またこれについては雑誌へ投稿済みであり、現在のところレフェリーからの報告待ちの状況である。主にヤング図形の集団上の分布について体系的な研究を行った。考察したのは2つのクラスについてであり、一つはKingmanにより導入されたpartition structures、もう一つはVershikが研究した乗法的分布である。前者は集団遺伝学の抽出理論を動機としており、後者は整数論・組み合わせ論・表現論など幅広い数学の分野で現れる。このような2つのクラスに共通して属する重要な分布としてEwens分布があるが、逆にこれの特徴付けとして「Ewens分布は唯一の乗法的partition structureを定義する」という主張を示すことができた。Ewens分布については、集団遺伝学の分野で現れる数学の専門家である清水を介して他の専門家たちと交流することにより、情報を収集した。

関連書籍の購入は半田が行った。分布に関する定量的な結果をシミュレートするために、パソコンを購入した。半田はまた、抽出理論で現れる分布を従属過程の多重積分で得られる分布の場合に論じ、その数学的構造を探った。特に、分布の重要な汎関数であるエントロピーに対して、有用と思われる積分表示を得たため、9月の日本数学会年(於千葉大学)でそれについて口頭発表を行った。現在は他の重要な汎関数についての分析を追加し、まとめの段階に入っている。随時、これらの結果について代表者分担者間の打ち合わせおよび専門家との直接的な交流を行った。小倉は、一般化されたランダム集合の収束に関する議論を展開し、中心極限定理のレベルにおいて結果を得た。三苫は、無限次元幾何学の観点から一つの汎関数解析的な考察を与えた。ヤング図形の集団の上の分布はランダムな(整数)分割の分布とみなせるため、それらの分類を行い、互いの関係を調べた。既に知られているものとしては、次の3つの型が挙げられる。・集団遺伝学における抽出理論で現れるもの、・整数論や組み合わせ論で現れるGibbs型のもの、・表現論で重視される行列式型のもの。集団遺伝学において最も基本的な分布とされるEwens分布はWright-Fisherの拡散モデルの平衡状態(定常可逆分布)に付随するため、同モデルを一般化したGillespie-Satoモデルと呼ばれる拡散モデルを考えた。一般化といっても、拡散係数を一般化したものであるため、数学的には単なる摂動として考えられる類の変形ではなく、定常可逆分布がもしあったとしてもそれはWrightの公式から簡単に予想できるものではない。我々は、可能なすべての定常可逆分布の具体形を求めることに成功した。それはあるDirichlet分布に絶対連続な分布であるのだが、そのDirichlet分布のパラメータの部分とそれに掛かる因子の部分には、拡散係数に含まれるパラメータが入りこんできており、一見複雑である。しかし、言わばGibbs分布のような捉え方が可能意であることを指摘し、そこでのポテンシャル関数も、エントロピー型の関数として明示することができた。小倉は、ある種のランダム集合の極限定理、特に大偏差型定理について議論を進め、そこにおける速度関数としてエントロピー型の汎関数が現れることを指摘した。三苫は、無限次元解析の立場から確率振動積分を考え、藤原理論の無限次元化を適用して振動レベルに関する漸近展開定理を得た。
ステロイド性大腿骨頭壊死症の予防法に関する研究

1、危険因子の疫学的検討SLE患者における大腿骨頭壊死症のCase-Control Studyの結果、ステロイド1日平均投与量が16.6mgを超える場合、およびパルス療法が1回ある場合は骨壊死発生危険率が有意に増加することがわかった。2、骨壊死発生機序の解明および予防法の開発Shwartzman反応型骨壊死モデルの早期病変の免疫組織学的検索の結果、本モデルでの壊死発生機序の1つとして、Endotoxin投与による血管内皮細胞、血中単球、マクロファージでのTFやPAI-1の発現が、ステロイド投与で促進され、その結果凝固系が活性化され逆に線溶系は抑制され、多発性血管内微少血栓形成により壊死発生に至ったと考えられた。さらにステロイド単独での骨壊死発生モデルの開発にも世界で初めて成功し、このモデルの病態解析により凝固系のみならず脂質代謝異常と骨壊死発生との関与を示唆する所見を得た。3、MRIによる超早期診断(1)人体についてステロイドパルス療法後4週間以内の剖検時大腿骨頭を検索した結果、比較的新鮮な出血巣および欝血を認め、MRIで認識できることが判明した。(2)剖検時採取骨頭での病理組織像とMRIとの比較により、MRIは骨壊死巣に対するfoam cellの集族などの早期の修復反応を認識可能であり、骨壊死発生の有無を極めて早期に同定できることを人体において初めて証明した。今後の展望1、最近の研究では凝固系のみならず、血中脂質代謝異常による凝固促進、好中球の活性化の骨壊死発生への関与を示唆する知見を得ており、壊死発生率を低下させ得るものとして抗凝固剤、脂質代謝改善剤、フリーラジカルによる活性化好中球に対する抑制剤等が考えられる。2、MRIによる超早期での診断が可能となれば、そのMRI像による予後予測も容易となり、骨頭壊死症患者への日常生活での適切な指導指標となりうる。平成7年度における研究のうち、以下の2項目に対する成果が顕著であった。1・Shwartzman反応型骨壊死モデルの病因について。早期病変の免疫組織学的検索では、組織因子やinterleukin-1βの発現が主として骨髄内単球系や脂肪細胞を中心に認められ、更に骨髄内血管に多数のフィブリン血栓が発生していた。したがって、本モデルでの骨壊死発生の病因として、エンドトキシン刺激による組織因子等を介する凝固系の活性化ならびに線溶系の抑制をステロイド投与が助長したことがと考えられた。さらに、最近ステロイド単独での骨壊死発生の知見を見い出し、その原因として脂質代謝異常と凝固系亢進の影響を考えている。2・骨頭壊死発生に関する人体からの標本を用いた研究。骨頭壊死発生の原因として、bone marrow edema syndromeが提唱されている。これに関連した研究として、ステロイドパルス療法後4週間以内の剖検時大腿骨頭の検索を行った。その結果、MRIにてT1で低信号、T2で高信号で脂肪抑制画像にて抑制されない巣状の領域が骨頭から転子部にかけて多発しおり、これらは組織学的に比較的新鮮な出血および鬱血巣であった。そして、これらの出血巣が、bone marrow edema syndromeの原因の1つと考えられた。これらのことより、骨頭壊死発生の原因として、ステロイド大量投与後の比較的早期の骨髄内出血や鬱血が関与している可能性が示唆された。1)危険因子の疫学的検討SLE患者における大腿骨頭壊死症の発生危険因子解析を、全国多施設間でのCase-Control Studayにより行った。この結果SLE患者において、ステロイド一日平均投与量が16.6mgを超える場合、およびパルス療法が1回ある場合は骨壊死発生危険率が有意に増加することがわかった(パルス療法1回目で壊死発生の有無がほぼ決定されることを示唆する)。逆にステロイド総投与量は骨壊死発生には有意な関係がなく、少量の長期投与は本症発生には影響が少ないことも明らかとなった。2)骨壊死発生機序の解明および予防法の開発Shwartzman型骨壊死モデルにおける抹消血中および骨髄内の各種サイトカインについて検討した結果、組織因子(TF)、Plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1),Interleukin-1が早期に有意に増加していることが確認された。またin vitroの実験系にて、ステロイド投与はLPS刺激下においてTFおよびPAI-1のmRNAの発現を亢進させることをNorthern blotting法により明らかにした。このことより、動物実験系において骨壊死の発生にはTF,PAI-1の発現増加による過凝固状態の亢進と線溶系の抑制の関与が重要であることがわかった。さらにステロイド単独での骨壊死発生モデルの開発にも世界で初めて成功し、このモデルの病態解析により凝固系のみならず脂質代謝異常と骨壊死発生との関与を示唆する所見を得ている。これら2つの実験モデルを用いて、最大の目標である予防法について現在検討中である。3)MRIによる超早期診断剖検時採取骨頭での病理組織像とMRIとの比較により、MRIは骨壊死層に対するfoam cellの集族や脂肪細胞壊死といった極めて早期の修復反応を認識可能であり、従来のレントゲン的診断に比べ骨壊死発生の有無を極めて早期に同定できることを人体において初めて証明した。1、危険因子の疫学的検討

SLE患者における大腿骨頭壊死症のCase-Control Studyの結果、ステロイド1日平均投与量が16.6mgを超える場合、およびパルス療法が1回ある場合は骨壊死発生危険率が有意に増加することがわかった。2、骨壊死発生機序の解明および予防法の開発Shwartzman反応型骨壊死モデルの早期病変の免疫組織学的検索の結果、本モデルでの壊死発生機序の1つとして、Endotoxin投与による血管内皮細胞、血中単球、マクロファージでのTFやPAI-1の発現が、ステロイド投与で促進され、その結果凝固系が活性化され逆に線溶系は抑制され、多発性血管内微少血栓形成により壊死発生に至ったと考えられた。さらにステロイド単独での骨壊死発生モデルの開発にも世界で初めて成功し、このモデルの病態解析により凝固系のみならず脂質代謝異常と骨壊死発生との関与を示唆する所見を得た。3、MRIによる超早期診断(1)人体についてステロイドパルス療法後4週間以内の剖検時大腿骨頭を検索した結果、比較的新鮮な出血巣および欝血を認め、MRIで認識できることが判明した。(2)剖検時採取骨頭での病理組織像とMRIとの比較により、MRIは骨壊死巣に対するfoam cellの集族などの早期の修復反応を認識可能であり、骨壊死発生の有無を極めて早期に同定できることを人体において初めて証明した。今後の展望1、最近の研究では凝固系のみならず、血中脂質代謝異常による凝固促進、好中球の活性化の骨壊死発生への関与を示唆する知見を得ており、壊死発生率を低下させ得るものとして抗凝固剤、脂質代謝改善剤、フリーラジカルによる活性化好中球に対する抑制剤等が考えられる。2、MRIによる超早期での診断が可能となれば、そのMRI像による予後予測も容易となり、骨頭壊死症患者への日常生活での適切な指導指標となりうる。