hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
先進的ながん治療を目指した高純度無担体ルテチウム－177の新規大量製造法の開発

我々は今まで、逆相シリカゲルカラム法を用いた高純度無担体Lu-177の製造法の開発を行ってきた。本研究では、Lu-177の大量製造法の開発のために、逆相シリカゲルカラム法の前に粗分離法として組み込むためのHDEHP(りん酸ビス(2-エチルヘキシル))を用いた溶媒抽出分離法の検討を行った。結果として、塩酸濃度及びYb濃度が減少するにしたがい、また、HDEHP濃度が増加するに従い、Lu-177の抽出率は増加することが分かった。本研究では、がんの内用放射線治療に有望なLu-177の製造法の開発を進めているが、今後の大規模な動物実験の実施や前臨床試験などに対応するため、Lu-177の製造量を上げる必要があり、更なるターゲット量の増加に対応可能な新規の分離技術の検討が必要である。そこで、本研究課題では、溶媒抽出分離法を用いた粗分離法を検討する。本年度は、有機相としてシクロヘキサンを溶媒としたHDEHP溶液を用い、水相として、Yb担体およびLu-177トレーサーを含んだ塩酸溶液を用いた。有機相と水相とを攪拌した後、それぞれの相のLuの放射能量を測定しLuの抽出率を求めた。今回は塩酸濃度依存性について検討したが、塩酸濃度が増加するに従いLuの抽出率は減少することが分かった。本年度は、有機相としてシクロヘキサンを溶媒としたHDEHP溶液を用い、水相として、濃度を変化させたYb担体およびLu-177トレーサーを含んだ塩酸溶液を用いた。結果として、Yb濃度が増加するに従いLuの抽出率は減少することが分かった。本年度は、有機相としてシクロヘキサンを溶媒としたHDEHP溶液を用い、水相として、Yb担体および177Luトレーサーを含んだ塩酸溶液を用い、HDEHPの濃度を変化させて、有機相と水相とを攪拌した後、それぞれの相のLuの放射能量を測定しLuの抽出率を求めた。結果として、HDEHPの濃度が増加するに従いLuの抽出率は増加することが分かった。本年度は、有機相としてシクロヘキサンを溶媒としたHDEHP溶液を用い、水相として、Yb担体およびLu-177トレーサーを含んだ塩酸溶液を用いて溶媒抽出を行い、Lu-177の抽出率のYb濃度依存性を調べた。今後は、HDEHP濃度及び溶媒の依存性について調べる予定であり、現在まで、おおむね順調に進展している。放射化学今後の実験としては、有機相として、シクロヘキサンを溶媒として濃度を変化させたHDEHP溶液、又はシクロヘキサンの代わりにジクロロメタンを溶媒としたHDEHP溶液を用い、水相として、Yb担体およびLu-177トレーサーを含んだ塩酸溶液を用いる。有機相と水相とを攪拌した後、それぞれの相のLuの放射能量を測定しLuの抽出率を求める。今までの結果を含めて、塩酸濃度、Yb濃度、HDEHP濃度、及び溶媒の種類の4点の条件からLu-177の分離条件を総括する。本年度は、有機相としてシクロヘキサンを溶媒としたHDEHP溶液を用い、水相として、Yb担体およびLu-177トレーサーを含んだ塩酸溶液を用いて溶媒抽出を行い、Lu-177の抽出率の塩酸濃度依存性を調べた。今後は1HDEHP濃度、2Yb濃度、3溶媒の依存性を調べるとともに、それぞれのYbの抽出率も検討する予定であり、現在まで、おおむね順調に進展している。実験の進捗状況において若干の遅れがあるために、当初実験に使用すると考えていた実験機器及び試薬についての購入をH26年度に執行しなかったため。今後の実験としては、平成25年度と同様に、有機相として、シクロヘキサンを溶媒としたHDEHP溶液を用い、水相として、Yb担体およびLu-177トレーサーを含んだ塩酸溶液を用いる。

有機相と水相とを攪拌した後、それぞれの相のLuの放射能量を測定しLuの抽出率を求める。また、それぞれの相のYbの濃度を吸光光度分析等を用いてYbの抽出率を求める。1HDEHP濃度、2Yb濃度、3溶媒の種類の3点に関して条件を変化させてLuとYbの最適な分離条件を検討する。次年度使用額としては、平成26年度に行われなかった実験のために実験機器及び試薬の購入に用いる。また、H27年度については、当初計画通り、実験機器や試薬の購入、旅費、謝金に用いる予定である。実験の進捗状況において若干の遅れがあるために、当初実験に使用すると考えていた実験機器及び試薬についての購入をH25年度に執行しなかったため。次年度使用額としては、平成25年度に行われなかった実験のための実験機器及び試薬の購入に用いる。またH26年度については、当初計画の通り、実験機器や試薬の購入、旅費、謝金に用いる予定である。
非共振型アクチュエータを用いた次世代半導体製造用大型超精密ステージの実用化研究

本研究の目的は、次世代半導体製造用の電子線露光に特化した超精密ステージシステムの開発とその実用化である。この目的に対して、駆動周波数可変制御法に基づくスリップフリー駆動法を提案し、ステージの高精度化とともに高耐久化を達成した。また,可変忘却要素を用いた適応同定法により,経年変化や動特性変化に対して適応的に最適性能を保持する制御系を実現した。同時に、ステージを搭載した反力制御装置付き6自由度アクティブ除振システムを構築し、制御帯域のみを設計パラメータとする同定と制御の統合化設計法を提案し、その有効性を実験により検証した。本研究の目的は,「次世代半導体製造技術のコアとなる電子線露光に特化した大型超精密ステージシステムの開発とその実用化」である。この目的に対する実施項目と成果を以下に示す。1.スリップフリー動法に基づく高精度・高耐久化技術駆動周波数可変制御による摺動面摩耗防止のためのスリップフリー駆動理論を構築することを目的に,今年度は,ゲインスケジュールド制御に基づく連続軌跡型の制御系を実現した。これにより,摺動摩擦に起因する摩耗を大幅に抑制するとともに,速度ムラ(位置時間偏差)の極めて少ない駆動が可能となる制御系を提案した。また,本手法の有効性を実験により検証した。2.アクチュエータのリアルタイム監視・診断技術適応同定手法に基づくシステム同定法,駆動状態診断法に関する理論構築ならびに実験検証を行うことを目的に,今年度は可変忘却要素を用いた適応同定法を導入し,摺動面の摩擦状態を忘却要素から判断する手法を提案した。また,その有効性を実験により検証した。更に,適応同定結果を制御器に陽に組み込める,外乱オブザーバ付き内部モデル制御系を提案した。これらの結果より,アクチュエータをリアルタイムに監視・診断し,同時に制御器を特定の条件下で最適に適応化させることのできる,基盤の制御系を構築した。3.ステージ大型化に起因する制反力相殺のための統一的制御系設計法の構築アクティブ除振装置による反力相殺・振動制御理論を構築し,実験検証用のアクティブ除振装置の製作を行うことを目的に,今年度は4インチウェハ対応のリニアモータ駆動超精密ステージを用い,X-Yの2軸ステージを製作した。また,ステージ搭載用の除振台として,位置センサにより状態検出可能な6自由度姿勢制御系を構築した。製作した試験装置に対し,システム同定実験によるモデル化ならびにステージ制御系と除振台制御系のバイラテラル制御系を構築した。1.スリップフリー駆動法に基づく高精度・高耐久化技術高精度化技術として今年度は,これまでに提案している外乱オブザーバ付き内部モデル制御法に対し,適応機構を組み込み,モデル化誤差や経年変化に起因する動特性の変化に対し所望の制御性能を保持する制御系を開発し実験によりその有効性を検証した。2.アクチュエータのリアルタイム監視・診断技術これまでに提案の非線形摩擦補償法にモデル予測制御技術を導入することで,摩擦特性変化やアクチュエータの特性変化に対し制御系がロバストとなる設計法を提案した。また,可変忘却要素に基づく適応同定法により摩擦特性を静的非線形モデルとして同定しているが,この非線形モデルによる予測制御の適応化技術に関するシミュレーション検討を行い,従来に比べ良好な制御結果をえた。3.ステージ大型化に起因する制御反力相殺のための統一的制御系設計法の構築これまでに構築した6自由度除振台制御系ならびに精密位置決め制御系に対し,バイラテラル制御に基づく振動制御系と位置決め制御系の統合化設計法を提案した。これにより擬似的に構造と制御の同時最適化が可能となる。また,統合化設計に際して不可欠となる多自由度モデルの高精度モデリング手法として,部分空間法に基づくシステム同定法を応用し,簡便に高精度なモデルを導出する手法を開発した。1.スリップフリー駆動法に基づく高精度・高耐久化技術:スリップフリー駆動法による耐久性は駆動摩擦の状態に大きく依存するが,今年度は非線形摩擦の位置依存性を考慮した高精度同定法と制御法を提案した。また,多段先予測と後退ホライズン原理に基づくモデル予測制御が,摩擦状態の変化や対象の特性変化に対して極めてロバストであり,高精度化に対し極めて有効であることを定量的に検証した。2.アクチュエータのリアルタイム監視・診断

技術:また,これまでに可変忘却要素に基づく適応同定法によるアクチュエータの状態監視,一般化予測制御による高精度制御法を提案しているが,ここでは設計パラメータの最適化によるモデル予測制御の適応化手法を提案し,経年変化や動特性変化に対して適応的に最適性能を保持する制御系を実現した。3.ステージ大型化に起因する制御力相殺のための統一的制御系設計法の構築:ここでは,超精密XYステージを搭載した反力制御装置付き6自由度アクティブ除振システム製作を行った。本システムの設計においては,部分空間法に基づく高精度な多入出力(MIMO)同定法を応用し,このMIMO同定モデルより,制御帯域のみを設計パラメータとする非干渉制御,内部モデル制御及び直接速度フィードバック制御に基づく簡便な位置制御と除振制御の統合化設計法を提案した。以上の,有効性を構築した6自由度除振制御系にて実験検証し,今年度にえられた成果をJourna1論文(1編)ならびに国内外の学会(9件)にて発表した。
新生児血圧の疫学に関する研究

現時点では日本人の新生児血圧の詳細は明らかではない。そこで4212名の新生児血圧を解析した。同様に、2628名を対象に、新生児血圧に影響する要因を検討した。さらに、3188名を対象に、上下肢の血圧差を検討した。上腕血圧を測定した4212名の血圧は70.2/43.9mmHgであり、いずれも正規分布に従っていた。新生児血圧に影響したのは、出生児体重、分娩様式、測定時の意識状態であった。上腕血圧は70.4/44.2mmHg、下腿血圧は69.8/43.6mmHgであり、上腕血圧が有意に高値であった。上腕血圧の方が低い児は未成熟の傾向があり、血圧の上下肢差は新生児の成熟度を反映することが示唆された。近年、胎生期、新生児期の環境要因が高血圧等の生活習慣病と関連するという報告がなされており、新生児期の血圧の高低も後の高血圧発症に関連すると予想される。しかしながら、現時点では日本人に対応した新生児期の血圧を含む生活習慣病の標準的な指標は存在しない。2007年から2011年にかけて宮城県岩沼市のスズキ記念病院で出生した、重篤な先天性疾患及び新生児仮死のない4212名を対象として、生後5日以内の上腕血圧を検討した。また、在胎日数、出生児体重等の、血圧値に影響すると考えられる要因について、血圧値との関連を検討した。血圧計には、測定精度の妥当性が証明されている、Dinamap Pro 100 (GE Healthcare)を使用した。51%が男児、平均在胎日数277.4±8.5日、平均出生体重は3073.0±379.0g、出生から血圧測定までの平均日数(日齢)は3.0±0.5日であった。これらに性差は認められなかった。平均収縮期血圧は70.2±7.4mmHg、平均拡張期血圧は43.9±6.6mmHgであり、いずれもほぼ正規分布に従っていた。また、収縮期血圧、拡張期血圧とも性差は認められなかった。また、収縮期血圧、拡張期血圧のいずれも在胎日数(収縮期血圧r=0.11、p<0.0001;拡張期血圧r=0.083、p<0.0001)、出生体重(収縮期血圧r=0.17、p<0.0001;拡張期血圧r=0.074、p<0.0001)と比較的弱いものの有意な正の相関が認められた。さらに、日齢とも有意な正の相関が認められた(収縮期血圧r=0.15、p<0.0001;拡張期血圧r=0.12、p<0.0001)。なお、母の年齢とは有意な関連が認められなかった。また、血圧は意識状態によって変動するが、新生児の意識状態は特に変化しやすい。2007年以降に宮城県岩沼市のスズキ記念病院で出生した、重篤な先天性疾患および新生児仮死のない、測定時の意識状態が明記された3155人を対象とした。血圧値には生後5日以内に測定精度が検証されている自動血圧計(Dinamap Pro 100、GE Healthcare)によって測定された上腕血圧を用いた。また、測定中の意識状態と血圧値との関連を検討した。意識状態は、深睡眠、浅睡眠、傾眠、覚醒、覚醒体動、啼泣に分類した。対象者の51%が男児であった。平均在胎日数は277.5±8.5日、平均出生体重は3075.5±378.5gであった。生後3.0±0.4日に測定された収縮期血圧は70.2±7.4mmHg、拡張期血圧は44.0±6.6mmHgであった。意識状態による収縮期血圧は、深睡眠68.4mmHg、浅睡眠70.7mmHg、傾眠70.8mmHg、覚醒71.8mmHg、覚醒体動74.9mmHg、啼泣75.4mmHgであり、有意な群間差が認められた。同様に、拡張期血圧は、深睡眠42.1mmHg、浅睡眠44.3mmHg、傾眠44.4mmHg、覚醒46.1mmHg、覚醒体動48.4mmHg、啼泣44.9mmHgであり、有意な群間差が認められた。胎生期、新生児期の環境要因が高血圧等の生活習慣病と関連するという報告がなされており、新生児期の血圧の高低も後の高血圧発症に関連すると予想される。しかしながら、現時点では日本人に対応した、新生児期の血圧を含む生活習慣病の標準的な指標は存在しない。また、血圧は様々な要因に影響されるが、新生児期の血圧に影響する要因は明らかではない。そこで2628名(男児50.2%)の新生児血圧を解析し、血圧に影響する要因を検討した。平均収縮期血圧は70.5±7.4mmHg、拡張期血圧は44.3±6.7mmHgであった。血圧に性差は認められなかった。

出生児体重、分娩様式、測定時の意識状態が血圧と関連した。また、新生児血圧の上下肢差は、大動脈縮窄症をはじめとした先天性疾患の発見に役立つと考えられるが、日常診療ではほとんど測定されていない。そこで上下肢血圧を測定した3188名(51%男児)を対象として、上下肢の血圧差と、上下肢差に影響する要因を検討した。平均在胎週数は39.6±1.2週、平均出生児体重は3077.8±383.5gであった。平均上腕血圧は70.4±7.6 / 44.2±6.7 mmHg、平均下腿血圧は69.8±7.4 / 43.6±6.8 mmHgであり、上腕血圧の方がやや高値であった。また、上腕血圧と下腿血圧の差(上腕血圧-下腿血圧)は、0.6±6.5 / 0.6±6.2 mmHgであり、この差は有意であった(p<0.0001)。出生児体重が低い、在胎週数が短い、Apgarスコアが低いと出生児血圧の上下肢差がマイナスとなり、血圧の上下肢差は新生児の成熟度と低酸素や虚血を反映することが示唆された。現時点では日本人の新生児血圧の詳細は明らかではない。そこで4212名の新生児血圧を解析した。同様に、2628名を対象に、新生児血圧に影響する要因を検討した。さらに、3188名を対象に、上下肢の血圧差を検討した。上腕血圧を測定した4212名の血圧は70.2/43.9mmHgであり、いずれも正規分布に従っていた。新生児血圧に影響したのは、出生児体重、分娩様式、測定時の意識状態であった。上腕血圧は70.4/44.2mmHg、下腿血圧は69.8/43.6mmHgであり、上腕血圧が有意に高値であった。上腕血圧の方が低い児は未成熟の傾向があり、血圧の上下肢差は新生児の成熟度を反映することが示唆された。当初は、研究に協力していただく病院で本研究開始時までに蓄積された約5000組の母子のデータ解析を予定していたが、データ解析を進めている途中で、蓄積されている初期のデータに対象者の意識状態や、両親の情報等が一部欠損していることが判明したため、計画を変更してさらに母子のデータ約1000件を追加して解析することとなった。公衆衛生学データを追加し、改めて新生児の血圧を解析する。特に、新生児の意識状態と血圧との関連性や、両親の既往歴等と血圧との関連を検討する。対象者4000名について血圧の集計を終えており、おおむね予定通りに進行している。しかしながら、血圧測定時の意識状態ごとの解析や家族歴等の関連についての解析が十分ではなく、引き続き来年度の課題である。当初は、研究に協力していただく病院で本研究開始時までに蓄積された約5,000組の母子のデータ解析を予定していたが、データ解析を進めている途中で、蓄積されている初期のデータに、対象者の意識状態や、両親の情報等が一部欠損していることが判明したため、計画を変更して、研究期間中に出生した母子のデータ役1,000件を追加して解析する必要が生じたため、未使用額が生じた。対象者は5000名を超えており、さらに同様の解析を進める。また、対象者のデータだけでなく、両親をはじめとした家族背景の詳細を調査中であり、それらと新生児の血圧との関連性を検討する。結果は、逐次学会、論文等で発表する。上記のため、追加して解析する新生児血圧と両親の情報との関連の検討と、その結果の学会発表および論文発表を次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てることとしたい。効率的に執行したことにより未使用額が生じたため。次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成26年度請求額とあわせ、平成26年度の研究遂行に使用する予定である。
ライマンアルファハローで明かす銀河進化におけるガス循環の解明

2018年度は、クエーサー(QSO)という銀河種族のLyαハロー(LAH)について、Suprime-Cam/すばる望遠鏡で撮像されたQSO LAH (赤方偏移z = 6.42)の新しいデータと先行研究で調べられている140天体弱のQSO LAHデータを元に、主に1) LAHの性質を決定づけるQSO母銀河(またはQSOそのもの)の性質を調べ、2) LAHの赤方偏移進化を検証した。このプロジェクトは本研究課題のうち、「遠方星形成銀河種族Lyα輝線銀河(LAE)以外のLAHの調査」に該当する。このプロジェクトにより、QSO LAHは1) QSOの進化段階に応じてその明るさが(おそらく広がりも)進化する可能性があること、2) QSO LAHは遠方にいくにつれてLyα輝線の面輝度は暗く、サイズは小さくなっていることが明らかとなった。得られた結果は論文として投稿し(2018年9月)、現在査読中である。また、1) 2)の結果をより多くのサンプルを基に検証すべく、z > 6のQSO LAHの観測をすばる望遠鏡やハッブル宇宙望遠鏡に提案した。この他に、アーカイブデータを用いた銀河と銀河間空間ガス(IGM)の相関の検証も行った。このプロジェクトは研究課題のうち「大規模空間中のLyα光子の調査」を発展させたものである。銀河の進化過程を左右する銀河へのガス供給には、銀河がいる大規模な環境も影響していると考えられる。そこで公開されている銀河カタログとIGM3次元トモグラフィーデータを用い、銀河とIGM間の相関を距離の関数として導出し、どのような種族・性質の銀河がIGMの大規模な構造と強い相関を持つか調べた。得られた結果は現在投稿論文として準備中である。本課題の初年度の研究計画では、「LAHに関する研究」に関して1) LAE物理量とLAHの形状間の相関を調べ、2)銀河進化モデルとLAHの形状について評価を行い、「大規模空間中のLyα光子の調査」に関して特別研究員採用前に取得された観測データの解析を進める予定であった。まずLAHに関しては、既存のHyper Suprime-Cam (HSC)によるLAEカタログでは、観測条件などの問題により本課題を遂行するための銀河の個数及び銀河の明るさが不十分であるという問題が生じた。そのため本年度はLAEのLAHの研究は遂行できなかった。代わりに本年度は2019年度に行う予定であった「LAEより進化の進んだ銀河のLAHの調査」について研究を進め、QSOについては投稿論文としてまとめることができた。QSO以外の銀河種族のLAHの調査も進めており、2019年度中の論文の投稿を目標としている。次に大規模空間中のLyα光子の調査に関しては、HSC/すばる望遠鏡で取得されたデータ(2017A)について画像較正を行っている。同時に、2017Aで取得されたデータではこの課題を達成するための感度に到達していないため、すばる望遠鏡に追加観測の提案も行っている。加えて、大規模空間中のLyα光子の調査を発展させた研究として、銀河とIGMの相関について新たに研究を始め、投稿論文を準備している。このような進捗状況から、初年度に設定していた課題(または代替の課題)はほぼ遂行できていると評価している。「LAHに関する研究」LAEのLAHの研究は、共同研究で行われるHSCによるLAEカタログの作成とその精度に依存するため直ちに遂行できるかは現時点では不透明という問題がある。そこでまず、LAE以外の銀河種族のLAHの調査を行う。QSOについては2018年度に系統的な調査を行ったことから、QSO (とLAE)以外の銀河種族に特に着目し調査を行う。また、LAEの中でも活動性銀河格(AGN)をもつ特殊な種族のLAHについても調べる。AGNをもつLAEのLAH調査は既存のアーカイブカタログを用いるため、HSC LAEカタログを必要としない。そのため、既存のデータで確実に研究を遂行できる。LAHと銀河進化の包括的な理解には理論モデルによる予想も必要不可欠である。そこで、スイスにいる共同研究者(Anne Verhamme教授)らによるモデル銀河を用いて、LAHと銀河の繋がりを明らかにする研究も計画している(ただし、若手海外交流事業スイス枠に採択された場合)。「大規模空間中のLyα光子の調査」既存のHSC/すばる望遠鏡で取得されたデータ(2017A)と、追観測が採択された場合のHSC観測データを用い、大規模空間中のLyα光子の調査を進める。現在、HSCの解析ソフトによる問題で画像較正が正常に完了できないという問題があり、解画像較正が難航している。そこでHSCの解析ソフト開発チームの協力を仰ぎながら画像較正の最適解を見つけることを第一目標とする。画像較正をが終了したら、データの解析を進め、調査を遂行する。また、現在このプロジェクトを発展させた新たな研究(銀河とIGMの関係の解明:研究実績に記載)も遂行している。こちらも早々に投稿論文とし、まとめる。

2018年度は、クエーサー(QSO)という銀河種族のLyαハロー(LAH)について、Suprime-Cam/すばる望遠鏡で撮像されたQSO LAH (赤方偏移z = 6.42)の新しいデータと先行研究で調べられている140天体弱のQSO LAHデータを元に、主に1) LAHの性質を決定づけるQSO母銀河(またはQSOそのもの)の性質を調べ、2) LAHの赤方偏移進化を検証した。このプロジェクトは本研究課題のうち、「遠方星形成銀河種族Lyα輝線銀河(LAE)以外のLAHの調査」に該当する。このプロジェクトにより、QSO LAHは1) QSOの進化段階に応じてその明るさが(おそらく広がりも)進化する可能性があること、2) QSO LAHは遠方にいくにつれてLyα輝線の面輝度は暗く、サイズは小さくなっていることが明らかとなった。得られた結果は論文として投稿し(2018年9月)、現在査読中である。また、1) 2)の結果をより多くのサンプルを基に検証すべく、z > 6のQSO LAHの観測をすばる望遠鏡やハッブル宇宙望遠鏡に提案した。この他に、アーカイブデータを用いた銀河と銀河間空間ガス(IGM)の相関の検証も行った。このプロジェクトは研究課題のうち「大規模空間中のLyα光子の調査」を発展させたものである。銀河の進化過程を左右する銀河へのガス供給には、銀河がいる大規模な環境も影響していると考えられる。そこで公開されている銀河カタログとIGM3次元トモグラフィーデータを用い、銀河とIGM間の相関を距離の関数として導出し、どのような種族・性質の銀河がIGMの大規模な構造と強い相関を持つか調べた。得られた結果は現在投稿論文として準備中である。本課題の初年度の研究計画では、「LAHに関する研究」に関して1) LAE物理量とLAHの形状間の相関を調べ、2)銀河進化モデルとLAHの形状について評価を行い、「大規模空間中のLyα光子の調査」に関して特別研究員採用前に取得された観測データの解析を進める予定であった。まずLAHに関しては、既存のHyper Suprime-Cam (HSC)によるLAEカタログでは、観測条件などの問題により本課題を遂行するための銀河の個数及び銀河の明るさが不十分であるという問題が生じた。そのため本年度はLAEのLAHの研究は遂行できなかった。代わりに本年度は2019年度に行う予定であった「LAEより進化の進んだ銀河のLAHの調査」について研究を進め、QSOについては投稿論文としてまとめることができた。QSO以外の銀河種族のLAHの調査も進めており、2019年度中の論文の投稿を目標としている。次に大規模空間中のLyα光子の調査に関しては、HSC/すばる望遠鏡で取得されたデータ(2017A)について画像較正を行っている。同時に、2017Aで取得されたデータではこの課題を達成するための感度に到達していないため、すばる望遠鏡に追加観測の提案も行っている。加えて、大規模空間中のLyα光子の調査を発展させた研究として、銀河とIGMの相関について新たに研究を始め、投稿論文を準備している。このような進捗状況から、初年度に設定していた課題(または代替の課題)はほぼ遂行できていると評価している。「LAHに関する研究」LAEのLAHの研究は、共同研究で行われるHSCによるLAEカタログの作成とその精度に依存するため直ちに遂行できるかは現時点では不透明という問題がある。そこでまず、LAE以外の銀河種族のLAHの調査を行う。QSOについては2018年度に系統的な調査を行ったことから、QSO (とLAE)以外の銀河種族に特に着目し調査を行う。また、LAEの中でも活動性銀河格(AGN)をもつ特殊な種族のLAHについても調べる。
Human Developmentと新しい公共性を軸とした社会秩序の学際的研究

日本国内のみならず、グローバル社会全般にわたって不平等、格差、秩序の崩壊などの社会矛盾が広がりつつある。その構造的な要因と打開の方向を検討するのが本研究の目的である。本研究にかかわる研究者はこれまで「人間発達と社会環境」の相互関係、つまり主体と環境の双方向作用に注目しながら共同研究を推進してきた。その成果に立ち、本研究においては現代世界の秩序の崩壊と再構築の現状分析、および、その対抗軸として人間発達human developmentと新しい公共性neopublicnessの分析を行った。国際連合の提唱する「人間開発」やA.K.センの「潜在能力論」の限界をこえる「人間発達」のありかた、J.ハバーマス、U.ペック等の掲げる公共性の内包する矛盾を再検討する形で、現代社会の秩序形成を探求した。なお、その成果は報告書「Human Developmentと新しい公共性を軸とした社会秩序の学際的研究」(総ページ数446頁)としてまとめた。国連などで提唱されているHuman Development「人間開発」概念を、その理論的支柱となったアマルティア・センの「潜在能力論」に立ち返り、外部要件により構築される「人間」像ではなく、自発的に発達する「人間」像の視点を重視することの重要性を議論してきた。Human Developmentも「人間開発」としてではなく、より主体性に重点を置いた「人間発達」としてとらえなおされるべきことを検討した。一方、新自由主義的な政策が追及される中で「公共性」概念も再度検討に付す必要があった。市場が大きな影響力を持つ中で、国家、制度の「公的」役割も大きく変容を迫られ、これまで市民を統合していた秩序が新しく再編される過程を現在経験している。加えてグローバリゼーションという現象が従来秩序の根幹を揺るがしている。こうした問題を理論的に検討するのみならず、英国の制度改革と日本の格差社会を具体事例とし研究を進めた。特に日本で進行する格差の拡大、貧困層の増加の実態と背景については財政政策、産業政策、労働政策等多面的に検討を行った。そこではグローバル化を背景とした企業競争力の増進を目的とした政治構造の改編について理論的、また実証的に明らかにした。さらに社会を構成する「市民」のあり方が社会秩序に与える影響も大きい。そうした問題を特に移民、出稼ぎ労働者、中国残留孤児といった領域で検討を行ってきた。秩序再編の重要な要素である「市民社会」のあり方を巡っては、インドやフィリピンなどの途上国における状況をも含めて考察を試みた。本年度は2カ年の研究期間最終年として全体の成果をまとめた。主として前年度の追究課題であった「Human Development人間発達」と「公共性」に関する研究成果にたち、本年度はそれらがグローバル化する社会の中でいかなる意味を持ち、「社会秩序」を構成する要素になっているのか、あるいは反対に「社会秩序」への対抗軸となっているのかについて検討を行った。その成果は報告論集「Human Development人間発達」(総ページ数446頁)として刊行した。本研究は主としに以下の2点において成果をあげた。第一に、構造分析にとどまりがちな従来めグローバル社会秩序研究や、限定的な条件下における従来の「公共圏」「公共性」の議論を乗り越えて、新たな地平を照射する試みを、Human Developmentや「潜在能力論」に依拠しながら論じた点である。潜在能力論は社会構造分析にとどまる議論に「主体」としての人間の関与とその「能力」の視点を加えた点で大きな意味を持つ反面、潜在能力そのものが社会環境に規定される視点も本研究では指摘してきた。第二にそれらを理論的に検討するだけでなく、具体的に展開する現実のなかでフィールド調査を重視しながら実証研究に取り組んだ点である。その対象は日本社会のみならずグローバル社会、就く、矛盾が集中的に表出する周縁社会=第三世界の実情にもおかれ取り組まれた。なお本研究は当初計画された目的をほぼ達成したと思われるが、ほぼ同メンバーによる「社会環境と人間発達」をテーマとした継続的研究の一環であり、今後とも発展した形で追究される予定である。
精神障がい者家族の支援に関する基礎研究－社会的支援への移行に向けての課題－

本研究は、精神障害者本人だけでなく家族にも支援が必要とされる根拠を見いだすことを目的に、統合失調症の子どもをもつ母親を対象にインタビュー調査を実施した。これらの根拠をもとに、具体的な家族支援施策についての知見を得るため、Meriden Family Programme(英国NHS内の家族支援技術の研修機関)への視察を行った。結果、1母親は直接的なケアにとどまらず、本人から強い影響を受けながら生活していること、2こうした影響が長年積み重なることで、母親と本人が「分かちがたい関係」に陥っていることが示唆された。本人も含めた家族全体に働きかける支援として、メリデン版訪問家族支援の有効性が示唆された。本研究は、1精神障がい者本人と生活を共にする上での悩みや苦労等、家族の主観的体験を明らかにすること、2家族自身にどのような希望があり、現実の生活では何を選択することができ、何が奪われてきたのか、家族の生活実態を明らかにすること、3これらを踏まえて、家族自身が求める“家族支援"について検討することを目的としている。2013年度は、2009年に実施した精神障がい者家族を対象とした質問紙調査で明らかになった課題を整理し、データの背景にある家族の潜在化しているニーズを明らかにするためにインタビュー調査を実施した。インタビューの方法として、ライフストーリー法を使用することで、語り手の主観性を尊重し、家族自身の体験に対する意味づけや、人生との関連性について語っていただくことを心がけた。インタビュー調査からは、家族が担う負担は精神障がい者本人に対する直接的なケアだけでなく、支援者として期待される心理的な負担も大きいこと、こうした心理的な負担について、家族が表出しづらい状況に置かれていることが明らかになった。家族支援を検討していく際には、ケアの社会化という視点だけでなく、家族自身が主体的に生きる権利を取り戻すための支援が求められている。こうした家族支援の具体的な取り組みを学ぶために、英国で訪問による家族支援の援助技術を開発し、そのトレーニングを行っているメリデン・ファミリー・プログラムについて、現地の視察と佐藤純氏(京都ノートルダム女子大学)へのインタビュー等を行い、情報収集を行った。本研究は、「支援者としての家族」から「生活者としての家族」へと精神障がい者家族への支援のあり方を問い直すことを目的としている。家族は、精神障がい者本人の治療協力者・支援者として終わりのない役割を担い、精神障がい者本人の地域生活を支え続けている。本研究では、1精神障がい者家族に関する支援施策の歴史的経過を把握すること、2精神障がい者家族の生活実態を整理することで、精神障がい者本人だけでなく、家族自身が対象者として支援されるための根拠を明らかにすること、これら根拠を基に、3家族が包括的に支援されるための具体的な家族支援施策ついて検討することを目的としている。前記の研究目的に即して平成24年度には、これまでの精神障がい者の家族支援施策の歴史的経過と現状を把握するために文献や資料を収集した。具体的には、平成19年に解散した財団法人全国精神障害者家族会連合会の歴史的資料や文献、都道府県精神障がい者家族会連合会や家族会単会の会報、家族会員を対象とした調査報告書等を収集した。また、公益社団法人全国精神保健福祉会連合会より調査委員の委嘱を受け、精神障がい者家族会の現状や家族会支援のためのニーズを把握するために、全国精神障がい者家族会調査(全数調査)を実施した。さらに、家族が包括的に支援されるための具体的な家族支援施策を検討するために、英国で訪問による家族支援の援助技術を開発し、そのトレーニングを行っているメリデン・ファミリー・プログラムの視察に同行した。プログラムの視察だけでなく、実際にファミリーワークを利用した家族へのインタビューへの同席、家族会支援のための具体的方法である「Caring for Carers」に関する資料も収集した。本研究では、1精神保健福祉施策における家族役割や家族責任の変遷を整理し、精神保健福祉施策では精神障がい者家族をどのように扱ってきたのか、精神障がい者本人への支援や社会的責任を家族に要請し続けてきた要因を社会制度との関連から明らかにすること、2家族自身にどのようなニーズがあり、現実の生活では何を選択することができ、何が奪われてきたのか、家族の生活実態を明らかにすること、3精神障がい者本人と生活を共にする上での悩みや苦労等、家族の主観的体験を明らかにすること、これらを踏まえて、家族自身が求める“家族支援"について検討することを目的としている。これまで実施されてきた全国家族調査(平成21年度)や全国家族会調査(平成25年度)の結果を分析するだけでなく、データの背景にある家族の思いや希望を直接聞き取るため、平成25年度から全国の精神障がい者家族(主に統合失調症の子どもを抱える母親)を対象にインタビュー調査を実施している。インタビュー調査の詳細な分析は平成27年度におこなうが、調査を通して、これまで家族は自分自身のことを語る機会さえ与えられてこなかったことが示唆されている。家族による支援から社会的支援への移行を実現していくためには、精神障がい者本人に対する制度や福祉サービス等の社会的支援が充実するだけでなく、家族が安心してケアを委ねられるように、家族自身を支えていくことが求められている。本質的に家族を支える支援とは何か、引き続き検討していきたい。本研究は1精神障がい者本人と生活を共にする上での悩みや苦労等、家族の主観的体験を明らかにすること、2これらを踏まえて家族自身が求める家族支援について検討することを目的としている。2015年度も上記の目的に即して、統合失調症の子どもをもつ母親を対象にインタビュー調査を実施した。

母親の語りは、本人と生活を共にする上での「ケアの実態」を中心に、インフォーマルなサポート源である「本人や家族成員等の家族に関する語り」、フォーマルなサポート源である「主治医や専門職等に関する語り」、さらに全員が精神障がい者家族会に所属しているため、「家族会に関する語り」が共通して見られた。これらのソーシャルサポートが母親自身に与える影響に着目して分析を行った。これまで本人のケアに対する家族の負担が明らかにされ、ケアの社会化が説かれてきたが、母親の「生活の困難」は本人への直接的なケアだけでなく、「家族関係」が強く影響していることが推察された。家族の分かちがたい関係は一つの単位でもあり、本人と家族を個別に捉える視点だけでは効果的な家族支援につながらない可能性がある。家族による支援から社会的支援に移行していくためには、本人のための社会資源や制度が整備されるだけでなく、家族が社会的支援に委ねることができるような「諸条件」も併せて整備される必要がある。こうした家族支援を具現化するものとして、現在、公益社団法人全国精神保健福祉会連合会(みんなねっと)が取り組んでいる「メリデン版訪問家族支援」の有効性が示唆された。本研究は、精神障害者本人だけでなく家族にも支援が必要とされる根拠を見いだすことを目的に、統合失調症の子どもをもつ母親を対象にインタビュー調査を実施した。これらの根拠をもとに、具体的な家族支援施策についての知見を得るため、Meriden Family Programme(英国NHS内の家族支援技術の研修機関)への視察を行った。結果、1母親は直接的なケアにとどまらず、本人から強い影響を受けながら生活していること、2こうした影響が長年積み重なることで、母親と本人が「分かちがたい関係」に陥っていることが示唆された。本人も含めた家族全体に働きかける支援として、メリデン版訪問家族支援の有効性が示唆された。精神障がい者家族が調査対象となるため、協力者の選定や自由に語っていただくための関係づくり、データの確認等、時間をかけてインタビュー調査を実施している。また、全国各地への出張となるため、時間を要している。精神保健福祉平成26年度に引き続き、全国各地の精神障がい者家族を対象にインタビュー調査を実施する。また、最終年度となるため、インタビュー調査の解析作業を進め、研究結果を各地の家族や家族会に還元することとしたい。2009年に全国の精神障がい者家族を対象とした質問紙調査が実施されたため、本研究では研究計画・方法を大幅に変更し、データの背景にある家族の潜在化しているニーズを明らかにするためにインタビュー調査を実施することとした。調査対象者は精神障がい者家族となるため、インタビュアーの態度、個人情報の保護など、特にプライバシーに関わる人権・倫理面に強く配慮して実施している。そのための準備として、調査協力者の選定や自由に語っていただくための関係づくり、データの確認等、時間をかけて実施している。申請者は、平成21年度から所属機関の研究日(週1日)に精神障がい者家族会の全国組織である公益社団法人全国精神保健福祉会連合会(みんなねっと)にて相談活動を行っている。
歯周病によるアテローム性動脈硬化症の惹起・促進メカニズムの解明と原因因子の同定

アテローム性動脈硬化病院巣でも検出される歯周病関連細菌P.gingivalisは、病原因子として菌体表層に2種の線毛を発現している。これらの線毛遺伝子欠損株とその親株でマウスマクロファージ細胞株J774.A1を刺激し、アテローム性動脈硬化病巣形成に中心的役割を演じ、マクロファージの泡沫細胞(Foam cells)への分化過程で最も重要な現象の1つである脂質のuptakeに関する酸化LDL受容体群の発現誘導をRT-PCRにて解析した。その結果、SR-A,CD36やLox-1の遺伝子発現誘導が認められ、さらに勢処理した死菌体でも認められた。近年、アテローム性動脈硬化症と自己免疫応答の関与(特にHeat Shock Protein;HSP)が示唆されている。そこでP.gingivalisでJ774.A1細胞を刺激すると、mRNA及び蛋白質両レベルにおいてHSP60の発現増強が認められた。歯周病関連細菌の1種であるStreptococcus intermediusからHistone-like DNA binding protein遺伝子(Si-hlp)をCloningし、大腸菌内で発現誘導させ、最終的に精製rSi-HLPを得た。アテローム性動脈硬化症の惹起・促進に関して、この新規蛋白質の影響を解析する為に、ヒト単球系細胞株THP-1をrSi-HLPで刺激し、アテローム性動脈硬化症の発症に関与する炎症性サイトカイン産生と産生誘導メカニズムを解析した。rSi-HLPは、時間及び濃度依存的に炎症性サイトカイン産生を誘導し、その誘導活性はDNA結合活性とは異なり、熱不安定性であった。さらに自然免疫に関与するレセプター群(TLR2やNOD2)に対するLigandsと相乗的に作用して、炎症性サイトカイン産生を誘導した。Western blotや特異的inhibitorを用いた解析から、rSi-HLPはERK1/2及びJNKのシグナル伝達系を活性化し、炎症性サイトカイン産生誘導を行う事が明らかとなった。これらの知見は、炎症性反応により惹起・促進されるアテローム性動脈硬化症と細菌感染・自然免疫との関連性に関する近年の報告と合致し、細菌由来HLPの本疾患への関与が示唆された。またP.gingivalisは、病原因子としてその菌体表層に2種類の線毛を発現させている。既に作製しているこれらの線毛遺伝子欠損株とその親株を培養後、マウスのマクロファージ細胞株を刺激して、アテローム性動脈硬化病巣に中心的な役割を演ずるマクロファージの泡沫細胞(Foam cells)への分化過程で最も重要な現象の1つである脂質(酸化LDL)のuptakeに関与する酸化LDL受容体群の発現誘導をRT-PCRにて遺伝子レベルで解析した。その結果、SR-A, CD36やLox-1の遺伝子発現誘導が認められた。これらの発現誘導は、熱処理したP.gingivalis死菌体でも認められた。現在、蛋白レベルでの酸化LDL受容体群の発現レベルを解析すると同時にLDL uptakeによる細胞内の脂質レベルをOil-red Ostainingによる脂肪滴の形態観察とNile Red処理による蛍光強度をFACSにて解析中である。歯周病関連細菌の1種であるStreptococcus intermediusからHistone-like DNA binding protein遺伝子(Si-hlp)をCloningし、GST融合HLP蛋白質として大腸菌内で発現誘導させた。

発現させた組換えSi-HLP蛋白質(rSi-HLP)を可溶性画分として抽出・精製を行い、GSTを切断して最終的に精製rSi-HLPを得た。アテローム性動脈硬化症の惹起・促進メカニズムに関して、この新規蛋白質の影響を解析する為に、ヒト単球系細胞株であるTHP-1細胞をrSi-HLPで刺激し、アテローム性動脈硬化症の発症に関与するとされる炎症性サイトカイン産生と産生誘導メカニズムについて解析した。rSi-HLPは、時間及び濃度依存的に炎症性サイトカイン(IL-8、IL-1β及びTNF-α)の産生を誘導し、その誘導活性は、DNAへの結合活性とは異なり、熱安定性であった。さらにrSi-HLPは、自然免疫に関与するレセプター群に対するLigands(リポタイコ酸、TLR2に対するagonistであるPam3CSK4やNOD2 receptor agonistであるMDP)と相乗的作用して炎症性サイトカイン産生を誘導した。加えて、Westem blotや特異的inhibitorを用いた解析から、rSi-HLPはERK1/2及びJNKのシグナル伝達系を活性化し、炎症性サイトカイン産生誘導を行う事が明らかとなった。以上より、細菌由来のHLPは、DNA結合を介した細菌の増殖などの生理的役割に加えて、細菌感染時に宿主の自然免疫をERK1/2及びJNKのシグナル伝達系を介して活性化し、炎症性反応を誘導する事が示された。これらの知見は、炎症性反応により惹起・促進されるアテローム性動脈硬化症と細菌感染・自然免疫との関連性に関する近年の報告と合致し、細菌由来のHLPの本疾患への関与が示唆された。近年、アテローム性動脈硬化症と自己免疫応答の関与(特にHeat Shock Protein;HSP)が示唆されている。そこでアテローム性動脈硬化病巣でも検出される歯周病関連細菌の主要な菌種であるP.gingivalisでマウスマクロファージ系細胞株J774.A1細胞を刺激すると、mRNA及び蛋白質両レベルにおいてHSP60の発現増強が認められた。
心理ストレス反応に起因する中枢性性機能障害におけるメラノコルチン系の役割

雄性ラットを対象に、脳内の神経・内分泌系の一部であるメラノコルチン系や視床下部-下垂体-副腎皮質系に作用するメラノコルチン受容体作動薬やcorticotropin-releasing factor受容体拮抗薬が心理ストレス負荷によって低下した雄性性行動を改善させる可能性を見いだした。また心理的ストレス反応の性行動活性への影響のメカニズムの一端を明らかにした。平成20年度は主に心理ストレス負荷による雄性ラットの生殖行動低下に対するメラノコルチン受容体(MC3R/4R)作動薬(Melanotan II)投与の影響を行動学的に評価した。心理的ストレス負荷はまず急性ストレスとして水回避ストレスを採用した。水回避ストレス負荷による雄性ラット生殖行動(intromision潜時、射精頻度などで評価)の減弱を確認し、さらにMelanotan II腹腔内投与(ストレス負荷後)は生殖行動の部分的回復をもたらした。ただ回復の程度は不十分であり、投与量、投与タイミング、投与経路などの条件を変え検討中である。また問題点としてメラノコルチン受容体作動薬投与による生殖行動の回復は全般的な活動性の回復を反映している可能性がある。よって生殖行動に影響を与えていることを確認するためにさらに詳細な生殖行動の観察とともに全般的な活動性の観察が必要である。「研究計画」では触れていなかったが生殖行動観察の1つとして勃起機能の観察も加えて行った。メラノコルチン受容体作動薬投与により陰茎海綿体内圧の上昇がコントロール群で確認された。つまり末梢性にも生殖行動に影響を与えた新しい知見であり、新規の末梢性の勃起障害治療薬の開発につながる可能性がある。雌性ラットでもストレス負荷後にMelanotan II腹腔内投与を行い、性行動テストを行ったが有意な変化は未だ確認されていないが、投与条件を変え検討中である。平成21年度は20年度に引き続き心理ストレス負荷による雄性ラットの生殖行動低下に対するメラノコルチン受容体(MC3R/4R)作動薬(Melanotan II)投与の影響を行動学的に評価した。ただ回復の程度は不十分であり、投与量、投与タイミング、投与経路などの条件を変えさらに検討中である。平成22年度は前年度に引き続き心理ストレス負荷による雄性ラットの生殖行動低下に対するメラノコルチン受容体(MC3R/4R)作動薬(Melanotan II)投与の影響を行動学的に評価した。心理ストレス負荷により減弱した雄性ラット生殖行動はMelanotan II腹腔内投与により部分的に回復した。しかし投与量、投与タイミング、投与経路などの条件を変えても、対照群のレベルへ復帰しなかった。そこでMC3R/4Rに作用するペプチドホルモンであるproopiomelanocortinやagouti-related proteinを産生分泌する視床下部弓状核に作用するレプチンに着目した。レプチンは主に脂肪細胞で産生・分泌されるホルモンで体重、代謝そして生殖に関わっており、やせや飢餓、各種ストレス負荷によって減少することが知られている。そこで対照群、心理ストレス負荷群で雄性ラット生殖行動と血中レプチン濃度を検討したところ、ストレス負荷群で血中レプチン濃度は減少し、両者は相関することが明らかになった。レプチンと生殖行動に関しては脳内に最も豊富に存在する神経ペプチドで、性行動に対して抑制的に作用するneuropeptide Y(NPY)を視床下部のレプチン受容体が一部抑制することが知られている。さらにNPYによる性行動抑制はcorticotropin releasing factor(CRF)受容体拮抗薬によって拮抗される。つまり心理ストレス負荷により減少したレプチンが性行動抑制系であるNPYを活性化させ、さらにストレス負荷により活性化した視床下部-下垂体-副腎皮質系はCRF分泌増加を介しNPYを活性化させると推察した。結局当初の予定とは異なるが臨床応用も検討されているCRF受容体拮抗薬が心理ストレス負荷により減弱した雄性ラット生殖行動を回復させることを見いだし、雑誌論文として公表できた。
血管壁弾性を考慮した脳動脈瘤内の動的血行動態解析

本研究は、心電同期頭部3D-CTAを用いて、脳動脈瘤内の血行動態解析を行い、術中所見(瘤壁の薄さ、動脈硬化、bleb、破裂点など)に特異的な血行動態の解明および、それらに特異的な数値流体力学パラメータの同定を行う。脳動脈瘤の増大や破裂に関わる数値流体力学パラメータの同定ができれば真に破裂のリスクが高い脳動脈瘤の抽出が可能になり、また、これまで経験則でしか破裂点を同定し得なかった破裂脳動脈瘤手術が、術前のシミュレーションが可能になり、より安全に、客観的に遂行することが可能になると期待される。
多様な画像モダリティーに対応した高分子造影剤システムの創成

本研究は、MRI,PET,SPECT,超音波の多様な画像化原理に基づく分子イメージング用造影剤を合成高分子から作製することである。高分子ミセルMRI造影剤では、マウス固形がんへのターゲティングに成功し、微小癌のコントラストの高い画像を得た。さらに、このキャリアーに対する免疫反応を解析したところ、PEG-リポソームと異なりABC現象という有害事象を起こすことがないことが判明し、臨床的有用性の高い造影剤システムであることがわかった。本研究は、多様な画像化原理に基づく分子イメージング用造影剤のための高分子キャリヤー設計論を確立することを目的とする。具体的にはMRI, PET, SPECT,超音波の各画像診断法に対して合目的に設計された高分子ミセル、オリゴマー、エマルションの形態を用いて、固形がんにEPR効果でターゲティングし得る造影剤を作製する。1, SPECT用高分子ミセル型造影剤SPECT用^<111>Inに対応した非放射性Inを用いて高分子ミセルキャリアーへの導入を行った。用いたポリマーはPEG-b-P(Lys(DOTA))で、リシン残基の全てにキレート基DOTAが結合している。DOTAに対して1.0当量のInCl3を加え、pH6.1、50°C、1時間撹拌した後に限外濾過で高分子分画を得たところ、Inの結合率は99%であった。2,超音波造影剤高収率でパーフルオロペンタン(PFC5)を封入し、小さな粒径のエマルション作製法を検討した。従来は撹拌子による撹拌によって得ていた。今回は一般的な高圧乳化法と、超音波照射法を検討した。用いたポリマーはPEG-b-ポリアスパラギン酸ブロックコポリマーのアスパラギン酸残基に-(CH2)3-(CF2)3-CF3をエステル結合で導入したものである。撹拌法や高圧乳以下法では、PFC5の濃度を0.5vol.%以上に高めると粒径が25°Cで600nm程度になるのに対し、超音波洗浄機を用いた方法では200nm程度のキュムラント平均の小さなエマルションを得る事に成功した。また、PFC5とパーフルオロヘキサンを同体積で加えることにより、PFC5の沸点の29°Cよりも高い40°Cでエマルション作製をしても高収率は変化しなかった。この事実は、揮発性の超音波造影剤であるPFC5の封入反応が、冷却せずともできることを示しており、熱交換が困難な大きなロットでのエマルション作製を可能とする意義がある。具体的にはMRI,PET,SPECT,超音波の各画像診断法に対して合目的に設計された高分子ミセル、オリゴマー、エマルションの形態を用いて、固形がんにEPR効果でターゲティングし得る造影剤を作製する。1,高分子ミセル型MRI造影剤この造影剤は外側にポリエチレングリコール鎖を用いているので、PEG-修飾リポソームに見られるABC現象の懸念がある。ABC現象とは、免疫現象であり、2回目の投与では血中からのクリアランスが大きく増加して、血中濃度が著しく減少し、キャリアーシステムによる診断・治療の継続を不可能とする。これまでに、高分子ミセル型MRI造影剤がABC現象を誘起しないことがわかっていた。今回、蛍光修飾したPEG-リボソームと同時投与することで、ポジティブコントロールであるPEG-修飾リボソームのクリアランスが増加したABC現象が誘起されたマウスでも、高分子ミセル型MRI造影剤のクリアランスが大きくならないことが確認された。この事実は造影剤として繰り返し利用でき、医療での有用性が高いことを示すものである。2,超音波造影剤前年に、高収率でパーフルオロペンタン(PFC5)を封入し、200nm以下の小さな粒径のエマルションを作製することに成功した。このエマルションをマウス尾静脈に投与して血中の濃度を測定した。その結果、血中半減期は2分程度と短いこと、α相が観察されること(血中濃度が100%の濃度から始まること)がわかった。この結果は、このエマルションは投与後数時間待ってから撮像をするタイプではなく、投与から数分から数十分の後に超音波撮像をするタイプの造影剤として適していることを示す。具体的にはMRI,PET,SPECT,超音波の各画像診断法に対して合目的に設計された高分子ミセル、エマルション等の形態を用いて、固形がんにEPR効果でターゲティングし得る造影剤を作製する。1,高分子ミセル型MRI造影剤この造影剤は外側にポリエチレングリコール鎖を用いているので、PEGー修飾リポソームに見られるABC現象の懸念がある。

ABC現象とは、免疫現象であり、2回目の投与では血中からのクリアランスが亢進して血中濃度が著しく減少し、キャリアーシステムによる診断・治療の継続を不可能とする。これまでに、高分子ミセル型MRI造影剤がABC現象を誘起しないこと、他のPEGを有するキャリアーでABC現象が起きたマウスでも血中濃度の現象が起きないことがわかっていた。今回、ABC現象が誘起されたマウスに、高分子ミセル型MRI造影剤を投与し、投与の前後の血液中の特異IgM濃度をELISA法によって測定すると、投与後では顕著なIgM濃度の現象が観察された。この事実は、ABC現象で誘起されたIgMがこの高分子ミセルに結合するが、結合によって血中でのクリアランスが亢進することはないことを示す。このIgMの結合定数、結合率を定量的に計測することがABC現象解明には必須であることが判明した。(従来のABC現象に関する知見はすべて「起こる」か「起こらない」かの定性的な解析のみであった。)PETに有用なGa、SPECTに有用なInのそれぞれcoldな金属イオンを上記のMRI造影剤に用いたブロックコポリマーに加えたところ、ポリマーへの結合収率はいずれも90%以上であった。よって、PET,SPECTにも適用可能な造影剤システムであることが判明した。造影剤として繰り返し便用するために大きな問題となり得る、ABC現象がMRI造影剤については回避できることがほぼ実証できた。このことがらはSPECT造影剤にも適用し得る。これは大きなそして重要な成果であり、当初の計画以上の成果である。この実験に大きく時間を割いたために、本年度に予定していたXeガス封入の造影剤システムは次年度に廻した。よって、差し引きをとればおおむね順調に進展していると言える。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度に実施せず、来年度に廻したXeガスを封入したエマルションシステムに重点を置いて研究を推進する。