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遺伝性侏儒症ラットにおける成長ホルモン遺伝子の発現異常に関する研究

遺伝性侏儒症ラットにおける成長ホルモン遺伝子の発現異常に関する研究ヒト下垂体性小人症の疾患モデル動物として、欧米で開発された侏儒症マウスがあるが、これらのマウスは成長ホルモン(GH)以外の下垂体前葉ホルモンの分泌異常を伴ったり、また、非常に小さいため、小人症の病因病態を解明する上で適切ではなかった。近年、本邦において、研究分担者の1人である大熊によって常染色体劣性遺伝の侏儒症ラットが発見された。その成因としてGH合成障害が考えられるが、GH分泌合成を調節する視床下部ホルモン、GH促進因子(GRF)あるいはGH抑制因子(ソマトスタチン、SRIF)の異常も考えられる。本研究においては、他に類をみない、本邦独自の遺伝性侏儒症ラットの成因を解明するため、GH、GRFならびにSRIFの各遺伝子レベルでの検討を行なった。平成2年度末までに、本症ラットの成長障害の成因としてGH遺伝子上での異常が明らかにされた(Takeuchi T et al.Endocrinology 126:31ー38,1990片上秀喜成長科学協会付属研究所研究年報第13号1989年度307ー318貢)。これらの研究によると、GH遺伝子のうち第3イントロンと第4エキソンの接合部において、GuanineがAdenineに点突然変異を生じていた。その結果、GH mRNAのスプライシング異常がおこり、frame shiftの結果生ずるGH分子は生物活性ならびに免疫活性を失ったものと推定された。しかし、これ以外の、複数の点突然変異が生じている可能性があり、平成3年度にさらに詳細に検討した。その1つは、PCR法により、ラット成長ホルモン遺伝子の第5エクソン部に別の新たな点突然変異がみいだされた(Katakami et al in preparation)。その結果、予想されるGH分子はnative rat GHとは3次元構造が異なり、免疫原性ならびに生物活性の無いものであることが予想された。本研究を開始するにあたり、GH分泌合成を調節する視床下部ホルモン、GH促進因子(GRF)あるいはGH抑制因子(ソマトスタチン、SRIF)の異常も考えられたが、その後の検討により、GRF/SRIF遺伝子と蛋白質には異常は認められなかった(片上秀喜成長科学協会付属研究所研究年報第13号1989年度307ー318貢、Katakami etal in preparation).今後の課題としては、GH単独欠損症における他の内分泌・代謝異常の明らかすること、本症ラット受精卵に正常のヒトGH/GRF遺伝子を導入し、GH欠損症におけるGH/GRF過剰の影響を学際的に解明することである。今後の課題としては、GH単独欠損症における他の内分泌・代謝異常の明らかすること、本症ラット受精卵に正常のヒトGH/GRF遺伝子を導入し、GH欠損症におけるGH/GRF過剰の影響を学際的に解明することである。近年、本邦において、本研究分担当である大熊によって常染色体劣性遺伝の侏儒症ラットが発見された。平成元年度までの研究において、本症の成因として成長ホルモン(GH)mRNAの生成が障害されていることが明らかになった(Endocrunolgy 124・A948,1989)。平成元年度末より平成2年度初めにおいて、研究が予想外に進行し、本症ラットの成因が遺伝子レベルでほぼ明らかとなった(Endocrinology 126:31,1970,成長科学協会研究年報13:303,1989

)。即ち、本症ラットのGH遺伝子、第3intronと第4exonの接合部において、G→Aの1塩基に点突然変異を生じていた。その結果、GHmRNAのsplicing異常がおこり、最終的に生成されるGH分子は生物活性ならびに免疫活性を失ったものと推察された。しかしながら、本症における成長障害が、今回の研究で明らかとなったGH遺伝子の点突然変異のみに限定されるものか、あるいは、さらに、GH遺伝子発現を調節している因子の異常などを併発しているものかについては、更に検討を要すると考えられる。また、本研究により、視床下部GH促進因子(GRF)ならびにソマトスタチン(SR2F)の質的異常は認められないことが明らかにされた(Endocrimology 124:A948,1989,成長科学協会研究年報13:307,1989)。平成2年度末までに、本邦独自の遺伝性侏儒症ラットの成長障害の成因としてGH GH遺伝子のうち第3イントロンと第4エキソンの接合部において、GuanineがAdenineに点突然変異を生じていた。その結果、GH mRNAのスプライシング異常がおこり、frame shiftの結果生ずるGH分子は生物活性ならびに免疫活性を失ったものと推定された。しかし、これ以外の、複数の点突然変異が生じている可能性があり、平成3年度にさらに詳細に検討した。その1つは、PCR法により、ラット成長ホルモン遺伝子の第5エクソン部に別の新たな点突然変異がみいだされた(Katakami et al in preparation)。その結果、予想されるGH分子はnative rat GHとは3次元構造が異なり、免疫原性ならびに生物活性の無いものであることが予想された。
写像類群のトポロジーの複素解析的手法による研究

最大の成果は、スタシェフ結合多面体とマグナス展開との密接なつながりが明らかになったことである。これによってねじれ係数森田マンフォード類をあらわす微分形式が、スタシェフ結合多面体によって「無限小的には」「組み合わせ的に」パラメントライズされることがわかった。ここにある二つの「」をはずすことが今後の課題である。調和的マグナス展開の理論をリーマン面の普遍族でも実行した。これにより普遍族上の1次微分形式の列と関係式のもう1つの列がえられた。正規第3種アーベル積分の擬等角変分が与える普遍族上の1次微分形式はこの列の1番目にあたる。結果として、(0,3)-ねじれ係数森田マンフォード類と第一ジョンソン写像とがモジュライ空間の上の微分形式としても一致することが分かった。自由群の自己同型群のマグナス表現をフォックス自由微分を使わない内在的なやり方で再構成した。このことは森田トレースの内在的な構成をも意味する。これらの対象と調和的マグナス展開との関係を解明するのは、今後の課題である。なお、研究集会「多様体のトポロジーの未来へ」を共催し、とくに世界的な圭の専門家である斎藤昌彦氏から情報提供をうけた。そもそもの興味は、圭と自由群の自己同型群の関連に由来していたが、これが同時に集合論的ヤン・バクスター方程式と関連することを知ったのは今後の研究の展開に有益であると思われる。1)第3種微分の擬等角変分を使うとリーマン面のモジュライ空間の上の第(0,n)-ねじれ係数森田Mumford類m_{0,n}を表す標準的な微分形式が(理屈の上では)得られる。このところの代表者の研究はこの事実の回りをうろうろしているわけだが、分からないことだらけである。ねじれ係数森田Mumford類は、コホモロジー類としては、森田と河澄によって拡大Johnson準同型(=m_{0,3})の組み合わせで尽きることが分かっている。しかし、それらの標準的な微分形式表示を考えるためには、4以上のnについてのm_{0,n}の微分形式表示が重要な役割を果たすように思われる。今年度はm_{0,4}の微分形式を具体的に求めて局面を打開するべく計算を試みた。あと一歩で、調和的マグナス展開の擬等角変分にあらわれる天与の二次微分によって表示できると思うのだが、今年度は時間切れである。来年度早々に決着をつけたい。また、今年度の主目標たる森田traceの複素解析的意味付けについても来年度早々に解明したい。2)超楕円的曲線のモジュライ空間上で調和的Magus展開を考える下準備として、超楕円的写像類群のねじれ係数コホモロジーについて研究した。以前代表者が導入したベクトル付き超楕円曲線を用いる方法の有効性が確かめられつつあるが、きちんとした結果を出すまでにはいたっていない。他の分担者は、腑甲斐ない代表者と違い、各々の役割に応じて着々と研究を進めている。とくに、分担者松本は今年度、点付き平面上の単純閉曲線の代数的特徴付けや包絡圭の理論の建設など圭と自由群に関する日覚ましい結果を得ている。その他、各分担者の業績については、最終年度の実績報告書において詳細に報告したい。本年度もねじれ係数森田マンフォード類を表す標準的な微分形式を中心に研究を行った。本年度の最大の収穫は調和的マグナス展開の擬等角変分が、モジュライ空間上の一種の平坦接続形式をなし、スタシェフのアソシアヘドロンと密接に関係することが分かったことである。第(0,n)-ねじれ係数森田マンフォード類を表す標準的な微分形式がスタシェフのアソシアヘドロンによって「組合せ的にパラメトライズされる」ことが分かった。また、リーマン面の普遍族の上でこれまでと同様の構成を行うことによって、普遍族上に別の1次微分形式の列と関係式のもう1つの列がえられた。

本研究の一番基礎にあるところの正規第3種アーベル積分の擬等角変分が与える普遍族上の1次微分形式はこの列の1番目にあたる。また関係式の2番目によって第(0,3)-ねじれ係数森田マンフォード類と第1ジョンソン準同型が、微分形式レベルで一致することの意味が明らかになった。来年最終年度ではこれまでの成果を論文にまとめると同時に、懸案である森田マンフォード類を表す標準的な微分形式たちのあいだにある構造をきちんと解明したい。これらとは別に、本年度はMyint Zaw氏と共同で超楕円的slit構造の組合せ的および複素解析的特徴付けが得られた。これは超楕円的写像類群のねじれ係数コホモロジーの研究の準備活動である。他の分担者は腑甲斐ない代表者と違い、各々の役割に応じて着々と研究を進めている。各分担者の業績については、最終年度の実績報告書において詳細に報告したい。本年度もねじれ係数森田マンフォード類を表す標準的な微分形式と自由群のマグナス展開を中心に研究を行った。昨年度新たに得られた、リーマン面の普遍族上の1次微分形式の列を用いて、数年来の懸案の、第一森田マンフォード類を代表する幾つかの微分形式の関係を明らかにしようと努めたが時間切れになってしまった。今年度の成果は自由群の自己同型群のマグナス表現をFox自由微分を使わない内在的なやり方で再構成したことである。このことは森田トレースの内在的な構成をも意味する。来年度以降、これらの対象と調和的マグナス展開との関係を解明したい。研究期間はこれで終了するが、来年度以降、木研究で得られた研究の芽を大きく育てていきたい。なお、04年12月に京都大学大学院理学研究科において「自由群のマグナス展開の諸相」と題する集中講義を行い、本研究の成果の一部を大学院生向けに解説した。研究集会「多様体のトポロジーの未来へ」を共催し、とくに世界的な圭の専門家である斎藤昌彦氏から情報提供をうけた。そもそもの興味は、圭と自由群の自己同型群の関連に由来していたが、これが同時に集合論的Yang-Baxter方程式と関連することを知ったのは今後の研究の展開に有益であると思われる。各分担者の業績については、冊子体の実績報告書において報告したい。
私立大学における数学教員養成の専門性基準とルーブリックの開発

この研究では,パフォーマンス評価やポートフォリオ評価などの真正の評価(リアルな文脈の課題に取り組ませる中で,知識・技能を現実世界で総合的に活用する力を評価する考え方)を人材育成に取り入れて効果を上げているいくつかの実践を国内外から選んでその実際を把握し,人工知能時代を視野に入れてわが国の私立大学における数学教員養成の専門性基準とルーブリック開発の視点を明らかにすることを目的として研究を進めている。平成29年度は,調査研究の全体について,研究代表者1名,連携研究者1名,研究協力者3名を加えた5名の研究グループを組織して,研究の開始にあたって全体会を開催し,本研究の研究計画の検討と資料の収集を行った。また,本研究に関連して日本数学教育学会で「パフォーマンス評価によって数学的活動の質を高める」というタイトルで、実践事例を元に1真正の活動,2「学習としての評価」活動,3リサイクルな活動の3点からパフォーマンス評価を利用することにより,数学的な活動の質的向上が図られることについて報告した。平成30年度は,次の3点について研究を推進した。第1に,平成29年度の文献調査を継続しながら,国内の実地調査に力を入れた。看護・医療分野における養成に関わるフィールドを主な対象として,人材育成に真正の評価を活用している看護養成学校,大学などを訪問して聞き取り調査を行った。第2に,スウェーデンで開催されたPME(Psychology of Mathematics Education)に参加し,現地の大学(イェヴレ大学)で資料収集を行った。また、フィンランドの教師教育について情報収集を行った。第3に,連携研究者や研究協力者と合同会議を8月に開き、これまでの研究の途中成果について日本数学教育学会秋期大会(岡山),日本教師教育学会で発表を行った。平成29年度末に立案した今後の研究の推進方策に挙げた項目について,概ね実施することができた。看護師教育と教師教育について教育実習における目標設定に関して現場の意識調査を行い,両者を比較し考察を行うことができた。また,数学教師教育の専門性基準の核として「数学的活動」を位置づけることを検討することができた。なお当初の計画ではアメリカ訪問を考えていたが,訪問先との調整が合わず,次年度8月に訪問するよう調整を行うことができた。アメリカ訪問に代わり教育先進国といわれるフィンランドへの訪問を計画し,中等学校,教科書会社,大学を訪問し資料を得ることができた。平成31年度は最終年度であり,これまでの研究実績に合わせて,さらに国内外での資料集を行い,私立大学における数学教員養成の専門性基準とルーブリック開発の視点を明らかにする。国内では,いくつかの大学を訪問して算数科関連科目の授業について資料収集を行う。国外では,8月にアメリカのNCTMとノースキャロライナ州の教師教育センター,ミドルスクールを訪問して資料を収集する。さらにイギリスの教師教育についても資料を収集する予定で調整を行っている。これらの成果については,日本数学教育学会または全国数学教育学会で報告する予定である。世界各国において教師教育改革が進められ,教師教育の高度化と専門職化が進んでいる。わが国の数学教師に関する「専門性基準(professional standards)」は存在せず,それぞれの養成機関に委ねられている現状である。このような状況の中,数学教員養成の評価に関する研究推進が求められているが,期待されるほど進展していない。そのために,本研究課題では,3カ年の研究期間をかけて,数学教師教育に関わる真正の評価に寄与する包括的な資料の収集・調査を計画した。平成29年度は,調査研究の全体について,研究代表者1名,連携研究者1名,研究協力者3名を加えた5名の研究グループを組織して,研究の開始にあたって全体会を開催し,本研究の研究計画の検討を行い、資料の収集を開始した。国内の看護師教育で行われているポートフォリオ評価やパフォーマンス評価、ICEモデルについていくつか資料を収集することができた。教師教育関連図書(国立教育政策研究所編(2017),『資質・能力理論編』,東洋館出版.他17冊)を購入し,教師教育におけるわが国や海外の情報を収集することができた。教師教育の情報収集に関連して,平成29年度は海外の教師教育に関わる評価研究について視察し情報を得る予定であったが,準備が予定通り進まず,平成30年度に予算を送ることとし,その計画を立案することができた。カナダのスー・ヤング氏が提唱するICEモデルに関する情報収集では,東京にある主体的学び研究所においてスー氏から直接指導を受けた大村氏他にご教示いただくことができた。さらに,ICEルーブリック研究会に参加することができ,ルーブリック作成に関して知見を得ることができた。看護師教育に関する情報収集では,主に病院で行われている看護師教育に関して現職の看護師の皆さんから情報を収集することができた。また,パフォーマンス評価を実践されている看護師養成系の大学と連絡を取り,次年度の資料収集に向けて調整が整った。

本研究に関わり、「パフォーマンス評価によって活動の質を高める」というタイトルで、平成29年11月4日日本数学教育学会秋期大会にて口頭発表を行った。この研究では,パフォーマンス評価やポートフォリオ評価などの真正の評価(リアルな文脈の課題に取り組ませる中で,知識・技能を現実世界で総合的に活用する力を評価する考え方)を人材育成に取り入れて効果を上げているいくつかの実践を国内外から選んでその実際を把握し,人工知能時代を視野に入れてわが国の私立大学における数学教員養成の専門性基準とルーブリック開発の視点を明らかにすることを目的として研究を進めている。平成29年度は,調査研究の全体について,研究代表者1名,連携研究者1名,研究協力者3名を加えた5名の研究グループを組織して,研究の開始にあたって全体会を開催し,本研究の研究計画の検討と資料の収集を行った。また,本研究に関連して日本数学教育学会で「パフォーマンス評価によって数学的活動の質を高める」というタイトルで、実践事例を元に1真正の活動,2「学習としての評価」活動,3リサイクルな活動の3点からパフォーマンス評価を利用することにより,数学的な活動の質的向上が図られることについて報告した。平成30年度は,次の3点について研究を推進した。第1に,平成29年度の文献調査を継続しながら,国内の実地調査に力を入れた。看護・医療分野における養成に関わるフィールドを主な対象として,人材育成に真正の評価を活用している看護養成学校,大学などを訪問して聞き取り調査を行った。第2に,スウェーデンで開催されたPME(Psychology of Mathematics Education)に参加し,現地の大学(イェヴレ大学)で資料収集を行った。また、フィンランドの教師教育について情報収集を行った。第3に,連携研究者や研究協力者と合同会議を8月に開き、これまでの研究の途中成果について日本数学教育学会秋期大会(岡山),日本教師教育学会で発表を行った。平成29年度末に立案した今後の研究の推進方策に挙げた項目について,概ね実施することができた。看護師教育と教師教育について教育実習における目標設定に関して現場の意識調査を行い,両者を比較し考察を行うことができた。また,数学教師教育の専門性基準の核として「数学的活動」を位置づけることを検討することができた。なお当初の計画ではアメリカ訪問を考えていたが,訪問先との調整が合わず,次年度8月に訪問するよう調整を行うことができた。アメリカ訪問に代わり教育先進国といわれるフィンランドへの訪問を計画し,中等学校,教科書会社,大学を訪問し資料を得ることができた。平成30年度は,次の3点について研究を推進する予定である。第1に,平成29年度の文献調査を継続しながら,国内の実地調査に力を入れる。看護・医療分野における養成に関わるフィールドを主な対象として,人材育成に真正の評価を活用している看護養成学校,大学などを訪問して聞き取り調査を行う。
TL1A遺伝子ノックアウトマウス作成による関節リウマチ発症メカニズムの解明

TLlAノックアウトマウスを用いたモデル関節炎による、TLlAが関節炎に及ぼす作用の解析の前段階として、TLlAの特異的レセプターであるDR3と、競合してTLlAに結合して、TLlA-DR3のシグナル伝達を抑制するデコイレセプターDcR3の、関節リウマチ(RA)の炎症の主座をなす関節滑膜細胞における発現と、DcR3がアポトーシスに及ぼす影響について、変形性関節症(OA)滑膜細胞との比較検討を行い、以下の知見を得た。(1)RA、OAともに滑膜線維芽細胞で、DcR3が発現していた。(2)RAとOAとの間に、DcR3 mRNA発現量の有意差は認めなかった。(3)RA, OAともに、リコンビナントDcR3タンパク質前処理により、滑膜線維芽細胞に対するFas誘導アポトーシスは、DcR3の用量依存性に抑制された。(4)RA, OAともに、siRNAを用いたDcR3発現抑制により、Fas誘導アポトーシスが亢進された。(5)TNFα刺激により、RAにおいては用量依存性に滑膜線維芽細胞によるDcR3発現量が著明に増加したが、OAにおいては不変であった。(6)TNFα刺激下でのアポトーシス抵抗性は、RAにおいてのみ著明に増強しており、TNFα刺激によるDcR3の発現増強と合わせて考えると、TLlAに対するデコイレセプターDcR3は、TNFα刺激下におけるアポトーシス抑制へ関与していることが強く示唆された。我々は関節リウマチ(RA)疾患感受性遺伝子を同定する目的で、全染色体に渡るマイクロサテライトマーカーを用いた遺伝連鎖解析を経て第1染色体上D1S253/214に連鎖位置を見いだし、RA疾患遺伝子候補としてデスレセプター3遺伝子(DR3)を同定している。当該遺伝子のRA発症に対する関与を更に詳しく解明する目的でDR3のリガンドである腫瘍壊死因子様分子1A(TL1A)のノックアウトマウス作成を計画し、TL1A遺伝子の相同分子を欠損させたTL1A-KOマウスを相同組み換え法により作成計画しているが、当初作成したベクターの配列に不都合な点があったため、ベクターの再作成を行っている。そこで並行して、TL1A-DR3シグナルの阻害因子であるデコイレセプターDcR3の作用を解析することにより、TL1AのRAに対する影響を調べた。その結果、培養RA滑膜細胞は、炎症性サイトカインTNFα誘導性にDcR3を発現し、TL1A同様のTNFであるFasリガンドによる、アポトーシス誘導を抑制することが、siRNAによる遺伝子ノックダウンと、遺伝子組み換え蛋白質添加実験により、明らかになった(2006.3.19の第52回米国整形外科研究学会集会にて指導院生とともに研究発表を行った)。これらの結果により、TL1Aもアポトーシス誘導を介して、RAに抑制的に作用する可能性が強く示唆されるため、引き続き、TL1A-KOマウス作成実験を継続して行う。TL1Aノックアウトマウスを用いたモデル関節炎による、TL1Aが関節炎に及ぼす作用の解析の前段階として、TL1Aの特異的レセプターであるDR3と、競合してTL1Aに結合して、TL1A-DR3のシグナル伝達を抑制するデコイレセプターDcR3の、関節リウマチ(RA)の炎症の主座をなす関節滑膜細胞における発現と、DcR3がアポトーシスに及ぼす影響について、変形性関節症(OA)滑膜細胞との比較検討を行い、以下の知見を得た。(3)RA,OAともに、リコンビナントDcR3タンパク質前処理により、滑膜線維芽細胞に対するFas誘導アポトーシスは、DcR3の用量依存性に抑制された。

(4)RA,OAともに、siRNAを用いたDcR3発現抑制により、Fas誘導アポトーシスが亢進された。(5)TNFα刺激により、RAにおいては用量依存性に滑膜線維芽細胞によるDcR3発現量が著明に増加したが、OAにおいては不変であった。(6)TNFα刺激下でのアポトーシス抵抗性は、RAにおいてのみ著明に増強しており、TNFα刺激によるDcR3の発現増強と合わせて考えると、TL1Aに対するデコイレセプターDcR3は、TNFα刺激下におけるアポトーシス抑制へ関与していることが強く示唆された。
市中感染型ＭＲＳＡ新興クローンの同定と伝播動態に関する分子疫学的解析

世界的な分布の拡大が懸念される市中感染型MRSA(CA-MRSA)の、日本における分布状況とその分子疫学的特徴を調べるため、札幌医大附属病院での臨床分離株、道内各地の医療機関(外来患者)に由来するMRSAを解析した。その結果、CA-MRSAの遺伝学的指標であるSCCmec type IVおよびVを有する株が札幌医大附属病院で4.3%、道内医療機関で17.1%に検出された。それらの中から米国で優勢なUSA300クローン(ST8 ; PVLおよびACME陽性)と考えられる株を計7株同定したほか、ACMEを有するST5株が多数検出され、それらの新興クローンが日本国内でも分布していることが確認された。本研究の目的は、わが国において分布する市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(CA-MRSA)の分子疫学的・遺伝学的特徴を解析し、欧米やアジアに特徴的なクローンとの関連を明らかにすることである。今年度は国内2ヵ所の研究協力機関のうち、札幌臨床検査センターにおける分離株を主として解析した。研究対象となった菌株は2011年の1年間に臨床材料より分離されたMRSA422株であった。これらはすべて北海道内の医療機関において、外来患者より分離されたものであり、市中感染に由来する菌株が多く含まれると考えられる。SCCmec型ではII型が最多(74%)で、IV型(12%)、I型(6%)、V型(5%)の順に多かった。コアグラーゼ型の頻度はIIa型(69%)、IIIa型(14%)、Ia型(7%)であった。PVL(Panton Valentine leukocidin)遺伝子陽性株は8株で、うち5株がST8に属していた。アルギニン可動性遺伝子要素(ACME)は20株に検出され、そのうち5株はPVL陽性のST8株、残りの15株はST5またはST764に属していた。PVL、ACME両陽性のST8に属する5株は、他の遺伝子型や特徴とあわせ、米国を中心に分布を拡大しているUSA300クローンであると考えられた。一方ACME陽性ST5(ST764)株は日本で優勢な医療関連MRSA(HA-MRSA)と遺伝的に近く、HA-MRSAがACMEを獲得したものである可能性が高いと考えられた。本研究の目的は、わが国において分布する市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(CAーMRSA)の分子疫学的・遺伝学的特徴を解析し、欧米やアジアに特徴的なクローンとの関連を明らかにすることである。今年度は国内2ヵ所の機関(札幌医科大学附属病院、札幌臨床検査センター)より得られた最近のMRSA臨床分離株をおもな研究対象とした。札幌医科大学附属病院から得られたのはMRSA601株で多くが入院患者由来株であった。CA-MRSAに特徴的なIVまたはV型SCCmecを有する株は26株(4.3%)、PVL遺伝子が検出されたのは3株(0.5%)、米国で優勢なCA-MRSAであるUSA300クローンに特徴的なACME(アルギニン代謝系可動性遺伝子要素)を有する株が9株(1.5%)検出された。PVL陽性の3株はST8に属しIV型SCCmecを保有、うち2株はACMEも合わせ持っており、USA300クローンに酷似していた。それらPVL-ACME保有MRSA株は比較的重篤な膿瘍から分離されており、いずれの患者も最近の海外渡航歴はなかった。このことは、USA300クローンが日本国内において市中に分布していることを示唆する。米国からの輸入例およびその接触者における国内でのUSA300クローン検出は最近数件報告されているが、市中からの散発例における分離は今回の我々の発見が初めてである。札幌臨床検査センターからは400株を越える外来患者由来のMRSA臨床分離株が収集され、現在その性状を解析中である。またアジアにおけるCA-MRSA分布の調査として、ミャンマー国立保健研究所との共同でミャンマーでのPVL陽性および陰性黄色ブドウ球菌の病原因子の解析を行ない興味深い知見を得た。日本国内における最近のMRSAを分子疫学的に解析するため、当初予定していた2ヵ所の機関(札幌医科大学病院、札幌臨床検査センター)から臨床分離株各々約600株、400株の分与を受け、昨年度および今年度でそれらをすべて解析することができた。前者についての解析結果はすでに論文報告を終えており、後者に関する解析結果については現在論文の作成中である。

日本国内における最近の臨床分離株は2ヵ所の協力機関より集められ、それぞれ600および400株以上のMRSAを収集、保存した。両者とも解析が進行中であり、一方(札幌医科大学附属病院分離株)については解析を終了した。海外との共同研究も進めており、ミャンマーでの分離株については一部を詳細に解析し、すでに論文発表した。バングラデシュの分離株も解析が進行中である。今年度の研究で15株検出されたACME陽性ST5(ST764)MRSAは世界的に稀であるが、ST764のMRSAは日本における新興型の市中感染型MRSA(CA-MRSA)としても報告されており、わが国特有のMRSAクローンとして今後の動向に注視してゆく必要がある。従って今後の日本国内での調査は、ACME陽性ST5(ST764)MRSAの検出を中心に取り組むこととし、札幌臨床検査センターから菌株の収集を開始する予定である。一方、アジアのCA-MRSAの調査は、ミャンマー、バングラデシュで行なわれているほか、ネパールでも協力が得られ菌株の収集が進んでいる。今後はそれらの菌株について、遺伝子型等、分子疫学的性状を解析することを目標とする。日本国内分離株の解析のうち、札幌医大分離株の解析結果は今年度中に論文発表する。臨床検査センター分離株の解析を進め、特にACMEの構造および配列についての解析を行う。ミャンマーでの病院および市中分離株についてMRSA、PVLの検出、遺伝子型別を行なう。バングラデシュの分離株については病原因子の分布とその性状に関する解析を中心に行う。またネパールとの共同研究の実施が見込まれ、おもに病院分離株を対象にMRSAの検出、型別から研究を開始する予定である。物品費は収集した菌株の解析に用いることとし、各種遺伝子検出のPCRのための酵素、プライマー、試薬、菌株を培養するための培地に用いる。次年度は本研究費の最終年度にあたり、これまでの研究成果を横浜で開かれる国際化学療法学会でも発表する予定であり、私のほかに大学院生、海外共同研究者1名(キューバ人)もそれぞれ研究発表を行なう。そのための旅費としても本研究費を使用する。海外共同研究者は本研究課題を含め、我々との共同研究を幾つも進めてきた経緯があり、今回短期間招聘してCA-MRSAの実験解析を集中的に行なわせ、その後に国際学会に参加し、研究発表を行なわせる予定である。前年度は研究開始の年に当たっていたため検体収集の準備などに時間を要し、菌株の解析が予定より少し遅れることとなった。そのため研究費に残余が生じたが、その部分は次年度の研究費とあわせ、次年度における菌株の解析に用いる予定である。物品費は、各種遺伝子の検出に必要なPCRのための酵素、プライマーおよび試薬、遺伝子配列決定に必要なシークエンスキット、菌株を培養する培地、菌株保存バイアルなどに用いる。旅費は国際学会参加費、海外の研究者(ミャンマー)の招聘に用いる予定である。その他の費用は、文献複写代、検体輸送費用などにあてる。
レチノイドの化学・生物学・医学研究

化学研究:レチノイドの分析.構造.物性研究の方向づけ、新規レチノイドの拮抗物質の設計、生物学研究:レセプターの合成、生物検定法の設定、レセプターのフロストークの形式.医学研究:レチノイドのリウマチ治療への応用の可能性、レチノイドによる乾癖の治療、レチノイドによる肝癌再発予防の研究.上記の課題についての現状、展望の分析を行ない、さらに将来計画を具体化し、平成9年度発足の重点領域を申請するに至った。
DNA損傷と細胞死応答に基づく「がん陽子線・複合免疫療法」の開発

1)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(SAHA)の正常ヒト線維芽細胞AG1522および肺がん細胞株A549に対する放射線増感効果を検討した結果、高濃度のSAHAはA549に対するγ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522に対しては増感効果を示さなかった。さらにSAHAの増感効果は低LETのγ線と陽子線で顕著であり、特にG1期の細胞に対して放射線増感効果を示した。また、SAHAは照射後に生じるDNA2本差切断マーカーであるγ-H2AXを増加し、修復酵素であるRAD51およびRPAの発現を抑制したが、潜在的致死損傷修復は影響を受けなかった。がん細胞と正常細胞におけるSAHAの放射線増感作用の違いはこれらの修復機構の抑制の違いとともに、他のメカニズムの関与が示唆されるが、SAHAは正常細胞への影響を最小限に抑えつつがん細胞の放射線感受性を増強することが示された。2)新規免疫アジュバントであるメソポーラスシリカ(HMS)ナノ粒子の製造規格を設定し、非臨床試験に相当するマウスによる安全性試験を行った。その結果、HMSの皮下投与では、10-100 mgでは有害事象は認められなかったが、200mgでは一過性の体重減少を認めた。一方、腹腔内投与では1mg以下では体重減少のみであったが、2mg以上ではHMSの沈着による腸管の機能不全によりマウスは死亡した。また、尾静脈内投与では、0.3mg以下では有害事象は認められなかったが、0.6-1.0mgではマウスの動作が緩慢となり、2mgではマウスは肺又は脳塞栓により死亡した。以上から皮下投与での安全性は確認できたが全身的な投与では投与量の増加に伴い重篤な有害事象が認められ、腫瘍内への局所投与のみが可能であるが、血管内へのHMSの迷入を避ける必要があることが示唆された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。ヒストン脱アセチル化酵素SAHAの正常ヒト線維芽細胞AG1522および肺癌細胞株A549に対する放射線増感効果を検討した。放射線は、ガンマ線、陽子線および炭素イオン線を用いた。その結果、SAHAはA549(癌細胞)に対するガンマ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522(正常細胞)に対しては増感効果を示さなかった。また、SAHAの増感効果は炭素イオン線よりもγ線と陽子線照射で顕著であった。さらに、SAHAは放射線によるDNA損傷の修復を遅らせることも明らかになった。今後は、SAHAの癌細胞選択的増感効果のメカニズムを明らかにする方針である。2)メソポーラスシリカのアジュバント効果新規免疫アジュバント“メソポーラスシリカ(HMS)"が放射線照射による大腿皮下腫瘍の治癒を促進し、より効率的にアブスコパル効果を起こすかどうか検討した。GL261(マウス神経膠腫)細胞を同系C57BL/6マウスの大腿皮下に移植し、X線(16Gy)照射した後、HMSを局所投与して治癒効果を検討した。その結果、X線照射の後HMSを1週間おきに3回投与すると、腫瘍の増殖はX線照射単独より遅延する傾向が認められた。さらにHMSを6回投与することにより、有意な腫瘍増殖抑制効果と頭蓋内腫瘍の拒絶が認められた。HMSをX線照射と併用することにより、腫瘍の治癒率が向上し、脳におけるアブスコパル効果を増強させることが明らかとなった。ヒストン脱アセチル化酵素SAHAはA549(癌細胞)に対するガンマ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522(正常細胞)に対しては増感効果を示さなかった。また、SAHAの増感効果は炭素イオン線よりもγ線と陽子線照射で顕著で、放射線によるDNA損傷の修復を遅らせることが明らかにされた。これらの結果が得られたことから、進捗状況ほぼ当初の予定通りか、やや上回っている。2)メソポーラスシリカのアジュバント効果大腿皮下腫瘍へのX線照射の後、HMSを1週間おきに3回投与すると、腫瘍の増殖がX線単独より遅延する傾向が認められた。さらに6回投与することにより、有意な腫瘍増殖抑制効果と頭蓋内腫瘍の拒絶が認められたので、研究を始めた当初の仮説を裏付ける結果が得られた。さらに現在は同じマウスで悪性黒色腫細胞を用いた転移モデルを作製し、同様の治療を行なって転移腫瘍に対するアブスコパル効果を検討している。進捗状況は当初の予定通りか、やや上回っている。ヒストン脱アセチル化酵素SAHAの正常ヒト線維芽細胞AG1522および肺がん細胞株A549に対する放射線増感効果を検討した。その結果、高い濃度のSAHAはA549(肺がん細胞)に対するガンマ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522(正常線維芽細胞)に対しては増感効果を示さなかった。このようにSAHAはがん選択的に放射線増感効果を示すことが示され、陽子線との併用で最もその効果が見込めることが示された。

2)メソポーラスシリカのアジュバント効果新規免疫アジュバント“メソポーラスシリカ(HMS)"が放射線照射による大腿皮下腫瘍の治癒を促進し、より効率的にアブスコパル効果を起こすかどうか検討した。GL261(マウス神経膠腫)細胞を同系C57BL/6マウスの大腿皮下に移植し、X線(16Gy)照射した後、HMSを局所投与して治癒効果を検討した。その結果、X線照射の後HMSを1週間おきに3回投与すると、腫瘍の増殖はX線照射単独より遅延する傾向が認められた。さらにHMSを6回投与することにより、有意な腫瘍増殖抑制効果と頭蓋内腫瘍の拒絶が認められた。HMSをX線照射と併用することにより、腫瘍の治癒率が向上し、脳におけるアブスコパル効果を増強させることが明らかとなった。ヒストン脱アセチル化酵素SAHAはA549(癌細胞)に対するガンマ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522(正常細胞)に対しては増感効果を示さなかった。また、SAHAの増感効果は炭素イオン線よりもγ線と陽子線照射で顕著で、放射線によるDNA損傷の修復を遅らせることが明らかにされた。これらの結果が得られたことから、進捗状況ほぼ当初の予定通りであり論文も掲載された。2)メソポーラスシリカのアジュバント効果大腿皮下腫瘍へのX線照射の後、HMSを1週間おきに3回投与すると、腫瘍の増殖がX線単独より遅延する傾向が認められた。さらに6回投与することにより、有意な腫瘍増殖抑制効果と頭蓋内腫瘍の拒絶が認められたので、研究を始めた当初の仮説を裏付ける結果が得られた。現在、これまでの成果を論文化しており、進捗状況は予定通りである。1)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(SAHA)の正常ヒト線維芽細胞AG1522および肺がん細胞株A549に対する放射線増感効果を検討した結果、高濃度のSAHAはA549に対するγ線、陽子線、および炭素イオンの放射線増感効果を示したが、AG1522に対しては増感効果を示さなかった。さらにSAHAの増感効果は低LETのγ線と陽子線で顕著であり、特にG1期の細胞に対して放射線増感効果を示した。また、SAHAは照射後に生じるDNA2本差切断マーカーであるγ-H2AXを増加し、修復酵素であるRAD51およびRPAの発現を抑制したが、潜在的致死損傷修復は影響を受けなかった。がん細胞と正常細胞におけるSAHAの放射線増感作用の違いはこれらの修復機構の抑制の違いとともに、他のメカニズムの関与が示唆されるが、SAHAは正常細胞への影響を最小限に抑えつつがん細胞の放射線感受性を増強することが示された。2)新規免疫アジュバントであるメソポーラスシリカ(HMS)ナノ粒子の製造規格を設定し、非臨床試験に相当するマウスによる安全性試験を行った。その結果、HMSの皮下投与では、10-100 mgでは有害事象は認められなかったが、200mgでは一過性の体重減少を認めた。一方、腹腔内投与では1mg以下では体重減少のみであったが、2mg以上ではHMSの沈着による腸管の機能不全によりマウスは死亡した。また、尾静脈内投与では、0.3mg以下では有害事象は認められなかったが、0.6-1.0mgではマウスの動作が緩慢となり、2mgではマウスは肺又は脳塞栓により死亡した。以上から皮下投与での安全性は確認できたが全身的な投与では投与量の増加に伴い重篤な有害事象が認められ、腫瘍内への局所投与のみが可能であるが、血管内へのHMSの迷入を避ける必要があることが示唆された。ヒストン脱アセチル化
直鎖状ポリユビキチン鎖生成リガーゼの機能とその異常による疾患発症機構

直鎖状ユビキチン鎖と同鎖を選択的に生成するLUBACリガーゼは、NF-κB活性化と細胞死抑制に関与する。LUBACは活性中心であるHOIPと補助サブユニットであるHOIL-1L、SHARPINの3サブユニットから構成される。本研究ではHOIL-1L、SHARPINに関しての解析を推進した。両サブユニットともにNZFドメインを持つが、SHARPINのそれのみがK63鎖を認識できる。LUBACはTNF受容体等に結合するK63鎖を認識してリクルートされるので、SHARPINの欠損により受容体へのリクルートが減弱して細胞死が亢進し、SHARPIN欠損マウスでのみ慢性皮膚炎等を呈することを明らかにした。研究代表者らが発見した直鎖状ポリユビキチン鎖を選択的に生成するLUBACユビキチンリガーゼは、活性中心であるHOIPと補助サブユニットであるHOIL-1L、SHARPINの3サブユニットから構成され、NF-κBの活性化に関与する。補助サブユニットであるHOIL-1L、SHARPINのいずれかの欠損によりLUBACの他の2サブユニットが不安定化することでNF-κBの活性化が減弱するが、SHARPINが欠損した場合のみ多彩な症状を呈する。本研究ではLUBACの補助サブユニットの生理的・病理的役割を明確にするとともに、LUBAC複合体が安定化する機構を解析する。1.cpdmマウスとHOIL-1LKOマウスの表現系の相異が生じるメカニズムに関してcpdmマウスとHOIL-1LKOマウスの表現系の詳細な比較、解析。cpdmマウスでHOIL-1Lの発現量を半減した場合には慢性炎症症状は増強したが、HOIL-1L KOマウスでSHARPINの発現量を半減した場合には顕著な症状は発現しなかったので、SHARPINの欠損が慢性炎症の発症には不可欠と考えられた。2.LUBACユビキチンリガーゼ複合体の安定化に関しては、これまでHOIPのUBA領域とHOIL-1L、SHARPINのUBLドメインが結合することでLUBACが安定化すると考えられてきたが、HOIL-1L、SHARPINのUBLドメイン同志の結合も安定化に関与することが明確となった。1.HOIL-1L KOマウスは無症状であるが、SHARPINを欠損したcpdmマウスは慢性皮膚炎等を発症する。その分子メカニズムを詳細に検討した。HOIL-1LとSHARPINいずれもユビキチン結合ドメインであるNZFドメインを持つが、SHARPIのNZFドメインのみ刺激依存的な細胞死の抑制に関与するので、SHARPNの欠損により細胞死が亢進するためにcpdmマウスでのみ症状を呈することを明らかにした。現在、SHARPINのNZFドメインが細胞死を抑制するメカニズムの解析を進めている。2.LUBACユビキチンリガーゼ複合体の安定化に関しては、これまでHOIPのUBA領域とHOIL-1L、SHARPINのUBLドメインが結合することでLUBACが安定化すると考えられてきたが、HOIL-1L、SHARPIN同志の結合も安定化に関与することを同定した。それぞれのUBLドメイン同士で相互作用すると想定していたが、UBL以外の領域が相互作用に関与することが明確となったので、相互作用に関与するドメインの同定を進めている。本研究の目標である1.LUBACの補助サブユニットの生理的・病理的役割、2.LUBAC複合体が安定化する機構に関する解析はほぼ順調に推移している。1.に関してはSHARPINが細胞死に関与する分子メカニズムに関しても関与するドメインを同定しており、間もなく解明できると考える。2.に関しても安定化に寄与するドメインの絞り込みがほぼ完了している。本研究ではLUBACの補助サブユニットの生理的・病理的役割を明確にするとともに、LUBAC複合体が安定化する機構を解析した。HOIL-1LとSHARPIN、いずれもユビキチン結合ドメインであるNZFドメインを持つ。しかし、SHARPINのNZFドメインのみがリシン63を介して形成されるユビキチン鎖を認識できる。

K63鎖認識能はLUBACの活性化されたTNF受容体へのリクルートに不可欠なので、SHARPINの欠損によりLUBACが活性化された受容体にリクルートされず、細胞死が亢進するためにcpdmマウスでのみ症状を呈することを明らかにした。2.LUBACユビキチンリガーゼ複合体の安定化に関しては、これまでHOIPのUBA領域とHOIL-1L、SHARPINのUBLドメインが結合することでLUBACが安定化すると考えられてきたが、HOIL-1L、SHARPIN同志の結合も安定化に関与することを同定した。そこで、HOIL-1LとSHARPINの相互作用部位の同定を進め、それぞれのUBLドメインのN末側に存在するαヘリックスを形成する領域が相互作用に関与することを同定した。直鎖状ユビキチン鎖と同鎖を選択的に生成するLUBACリガーゼは、NF-κB活性化と細胞死抑制に関与する。LUBACは活性中心であるHOIPと補助サブユニットであるHOIL-1L、SHARPINの3サブユニットから構成される。本研究ではHOIL-1L、SHARPINに関しての解析を推進した。両サブユニットともにNZFドメインを持つが、SHARPINのそれのみがK63鎖を認識できる。LUBACはTNF受容体等に結合するK63鎖を認識してリクルートされるので、SHARPINの欠損により受容体へのリクルートが減弱して細胞死が亢進し、SHARPIN欠損マウスでのみ慢性皮膚炎等を呈することを明らかにした。本研究の目標である1.LUBACの補助サブユニットの生理的・病理的役割、2.LUBAC複合体が安定化する機構に関する解析はほぼ順調に推移している。1.に関してはSHARPINが細胞死に関与する分子メカニズムに関しても一定の成果が得られつつあり、ノックアウトマウスを用いた解析から、LUBAC複合体の分子実体もほぼ明確になりつつある。2.に関しても安定化に寄与するドメインの同定がほぼ完了している。1に関してはSHARPINのNZFドメインが細胞死を抑制する分子メカニズムの解明、2に関してはHOIL-1LとSHARPINの相互作用様式の構造生物学的な解明を進める。27年度が最終年度であるため、記入しない。生体分子医学1.LUBACの補助サブユニットの生理的・病理的役割に関してはcpdmマウスとHOIL-1L欠損マウスの交配でHOIL-1L、SHARPINを欠損したマウスを作製しつつあり、その表現系の解析を進め、LUBAC複合体の分子実体を明確にする。2.LUBAC複合体が安定化する機構に関する解析では、NMRを用いた相互作用解析や、X線構造解析の研究に着手しており、本研究期間中に一定の成果が得られることが期待される。
処方薬の消費者への直接広告に関する研究

処方薬の消費者向け直接広告(DTC広告)の影響について米国のデータを用い実証分析を行った。米国では、1997年のDTC広告の規制緩和後DTC広告が急増し、その影響について激論が戦わされてきた。先行研究はDTC広告が市場全体のパイを拡大することを示唆するが、患者が医師のもとを訪れた後、DTC広告が更に処方に影響を及ぼすかについては更なる分析が必要である。2006年度は後者に関し、アレルギー鼻炎用薬を取り上げ分析した。個別患者の処方データを用いた離散選択モデルによると、DTC広告が処方に及ぼす影響は限定的であった。一方、医薬品企業が医師向けに行う販促活動(ディーテイリング等)は、処方薬の選択に有意な影響を及ぼした。これらを先行研究とあわせて考えると、DTC広告は薬効クラス全体の需要を増加させるが、薬効クラス内での選択には影響が小さく、公共財的な性格を持つと考えられる。またDTC広告と医師向け販促活動は、処方薬のマーケティングにおいて異なる役割を果たしていると考えられる。2007年度は、DTC広告が人々の生活習慣に及ぼす影響に関し研究を行った。DTC広告に関する研究は、DTC広告が処方薬の需要に及ぼす影響に集中してきたが、DTC広告が伝える新薬の情報に基づき、消費者が自らの行動様式を合理的に変更する可能性も存在する。この点に関し、生活習慣病(高コレステロール、糖尿病、肥満等)に関するDTC広告を取り上げ、これらが人々の運動習慣を変化させるか定量的に分析した。推定結果から、生活習慣病に関連するDTC広告が、定期的な運動の回数を減少させる効果が認められた。これらは、DTC広告が短期的な医薬品の需要に影響するにとどまらず、人々の生活習慣に影響を及ぼすことでより長期的な影響を持つ可能性を示唆しており、DTC広告が広く国民の健康に及ぼす影響について更に広範な検討・議論が必要と考えられる。本研究では処方薬の消費者向け直接広告(Direct-to-Consumer Advertising of Prescription Drugs:以下DTC広告)の影響について米国のデータを用い分析を行った。米国において、DTC広告に関する規制が1997年に緩和され広告量が激増したことから、DTC広告が医師や患者の行動に及ぼす影響について激しい論争が繰り広げられてきた。DTC広告により市場全体が拡大することは先行研究(Iizuka and Jin,2005等)により明らかになってきたが、いったん患者が医師のもとを訪れた後、DTC広告が更に医師の処方に影響を及ぼすかについては更なる分析が必要である。2006年度は後者に関してアレルギー鼻炎用薬を取り上げ、個別患者の処方データーを用い実証分析を行った。Discrete Choice Modelを用いた分析からは、DTC広告が処方薬の選択に統計的に有意な影響を及ぼすとは認められなかった。従って一旦患者が医師のもとに訪れた後は、DTC広告が処方に及ぼす影響は限定的と考えられる。一方医薬品企業が医師向けに行う販促活動(ディーテイリング、専門雑誌への広告等)は、処方薬の選択に統計的に有意な影響を及ぼすことが認められた。これらの推定結果をIizuka and Jin (2005)の結果とあわせて考えると、処方薬のDTC広告は薬効クラス全体の需要を増加させるが、薬効クラス内での医師の選択には影響が小さいと考えられ、公共財的な性格を持つと考えられる。またDTC広告と医師向け販促活動は、処方薬のマーケティングにおいて異なる役割を果たすこと考えられる。2007年度は、医療用医薬品の消費者への直接広告(direct-to-consumer advertising:以下DTC広告)が人々の生活習慣に及ぼす影響に関し研究を行った。

DTC広告に関するこれまでの研究は、DTC広告が処方薬の需要にどのような影響を及ぼすかに集中してきた。しかしながら一方で、DTC広告が新薬の存在を消費者に伝えるのであれば、この新たな情報に基づき、消費者が自らの行動様式・生活習慣を合理的に変更する可能性がある。本研究では、生活習慣病(高コレステロール、糖尿病、高血圧、等)に関するDTC広告が、人々の運動習慣に及ぼす影響の分析を行った。具体的には、米国のMSA(Metropolitan Statistical Area)別のDTC広告のデーター(1997-2001)と、個人の運動習慣に関するデーター(National Health Insurance Survey 1997-2001)を用い、DTC広告の影響を定量的に分析した。推定結果から、糖尿病、高コレステロール、肥満、高血圧に関連するDTC広告が、中程度(moderate)の運動回数を減少させる効果が認められた。これらの結果は、DTC広告が短期的な医薬品の需要に影響するにとどまらず、人々の生活習慣に影響を及ぼすことでより長期的な影響を持つ可能性を示唆しており、DTC広告が広く国民の健康に及ぼす影響について更に広範な検討・議論が必要となろう。
III-V族希薄磁性半導体の分子線エピタキシによる成長とその物性

本研究で対象としたIII-V族希薄磁性半導体(In,Mn)Asは高濃度のド-ピングが可能であり、キャリアと磁性スピンの相互作用に基づく新しい半導体物性の分野を展開しつつある。本研究は将来のエレクトロニクス材料として有望であるIII-V族希薄磁性半導体(In,Mn)Asの・分子線エピタキシ(MBE)を用いた結晶成長法の確立、・互いに密接に関連する電気的特性と磁気的特性を通しての物性とその成長条件依存の明確化を目的とした。(In,Mn)Asの結晶成長は現有のMBE装置を用いて半絶縁性GaAs基板上(Al,Ga)Sbバッファの上に行った。Mnの表面偏析を避けるため(In,Mn)Asは低温で結晶成長した。成長中の反射高エネルギー電子回折(RHEED)像の観測をもとに成長条件の最適化を行い、基板温度250°CでのAs分子線強度の制御により2次元的に成長する(In,Mn)Asの結晶成長法を確立した。この成長条件下から外れた場合、3次元的な核を伴う成長過程を経ることがRHEED像で観測された。(In,Mn)Asの低温でのホール効果は異常ホール効果と呼ばれる磁化に比例した成分が主である。そのため(In,Mn)As結晶の磁気的性質の評価は現有の超伝導磁石(最高磁場7T)を有する極低温クライオスタットでのホール効果の測定を通して行った。最適成長条件下で成長された結晶の低温でのホール抵抗vs.磁場(R_<Hall> vs.B)曲線はスクエアなヒステリシスを持つ強磁性秩序を示し、成長時に3次元的な核を伴った結晶ではそのヒステリシスの形が鈍り、強磁性的なクラスターの集合体である超常磁性体の性質を示すことが分かった。以上の様に本年度の目的は達成されたが、今後磁気的性質が顕著に現れる試料構造の検討を進めデバイス材料としての評価を進めて行く必要がある。