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BRCA2のDSBを介した温熱誘導細胞死における修復経路の選択機構の解明

温熱誘導DSBはHRの経路で修復されることが示唆されたが、温熱誘導DSBにKuのリン酸化が重要であれば、これらのリン酸化酵素(ATRなど)阻害剤を用いてKuのリン酸化およびDSBからの解離を阻害することができる。コロニー形成法では温熱単独よりもATR阻害剤(VE-821)と温熱の併用で著しい相乗効果が得られた。そこで、ヒト舌扁平上皮癌細胞株を温熱単独およびVE-821と温熱との併用を行い、γH2AX抗体で免疫組織蛍光染色法を行った。温熱単独よりもVE-821と温熱処理との併用では倍ほどのγH2AXの発現を認めた。よって、温熱誘導DSBにはKuのリン酸化が重要である可能性が示唆された。【背景】これまでの研究でHR修復関連遺伝子のBRCA2のpathwayが温熱と関連していることが示唆された。そして、HRの一つの指標であり、BRCA2とcomplexを形成するRad51のfocusが温熱処理後に増加することが確認された。温熱によってDSBが誘導され、HRによって修復されるのが確かであれば、温熱処理後、DSB認識タンパク質のγH2AXとRad51との共局在が確認できると考えられる。【方法】チャイニーズハムスター由来の肺線維芽細胞を44°C60分の温熱処理をし、4時間後(Rad51のfocus形成がピークに達する時間)にサンプリングし、γH2AX抗体およびRad51抗体による二重染色により、免疫組織蛍光染色法を行った。また、比較対照としてX線照射を10Gy行った同細胞にも4時間後にサンプリングし、同様の実験を行った。【結果】X線と同様に温熱処理によりγH2AXとRad51の発現の共局在が一部認められた。温熱でのRad51とγH2AXの発現は、温熱によってDSBが誘導され、HR修復が働くと考えられる。すなわち、温熱ではHR修復が標的となりうる可能性がより強く示唆された。【背景】これまでの研究で相同組み換え修復(HR)関連遺伝子BRCA2が温熱と関連していることが示唆された。そして、HRの一つの指標であり、BRCA2とcomplexを形成するRad51のfocusが温熱処理後増加することが確認された。温熱により誘導されたDNA二本鎖切断(DSB)がHRに依存した経路によって修復されることが示唆されたが、その理由には不明な点が多い。Kuが最初に温熱誘導DSBを認識していると仮定すると、なんらかの機序によって、DSB末端からKuが除去され、end-resectionを経てRad51のフィラメントが形成されなければならない。このプロセスでDNA-PK、ATM、ATRなどのリン酸化酵素によって、Kuがリン酸化されることが想定される。もし、温熱誘導DSBにKuのリン酸化が重要であれば、これらのリン酸化酵素の阻害剤を用いることで、温熱によるKuのリン酸化およびDSBからの解離を阻害することが可能であると考えられる。【方法】チャイニーズハムスター由来の肺線維芽細胞をATR阻害剤(VE-821)3μM単独、44°C10分の温熱処理およびそれらの併用を行い、コロニー形成法によって生存率を算出した。【結果】生存率はそれぞれVE-821単独で78%,温熱処理単独で71%であったのに対し、VE-821で処理し、同時に温熱処理をすると11%と著しい相乗効果が得られた。すなわち、温熱誘導DSBにはKuのリン酸化が重要である可能性が示唆された。VE-821と温熱処理を併用することでRad51のfocus形成を免疫組織蛍光染色法で確認する予定であったが、予想通りの結果を得るに至っていない。これまでの研究でHR関連修復遺伝子BRCA2のpathwayが温熱と関連していることが示唆された。温熱によってDSBが誘導され、HRによって修復されるのが確かであれば、温熱処理後、DSB認識タンパク質γH2AXとRad51との共局在が確認できると考えられる。チャイニーズハムスター由来肺線維芽細胞(CHL)を44°C60分の温熱処理をし、4時間後にサンプリングし、γH2AX抗体およびRad51抗体による二重染色により、免疫組織蛍光染色法を行った。X線と同様に温熱処理でもγH2AXとRad51との共局在が確認できた。次に、もし、温熱誘導DSBにKuのリン酸化が重要であれば、これらのリン酸化酵素(ATRなど)の阻害剤を用いることで、温熱によるKuのリン酸化およびDSBからの解離を阻害することが可能であると考えられる。CHLをATR阻害剤(VE-821)単独、44°C10分の温熱処理およびそれらの併用を行い、コロニー形成法によって生存率を算出した。生存率はそれぞれVE-821単独で78%,温熱処理単独で71%であったのに対し、VE-821で処理し、同時に温熱処理をすると11%と著しい相乗効果が得られた。

そこで、ヒト舌扁平上皮癌細胞株を温熱単独およびVE-821と温熱との併用を行い、γH2AX抗体で免疫組織蛍光染色法を行った。温熱単独よりもVE-821と温熱処理との併用では倍ほどのγH2AXの発現を認めた。よって、温熱誘導DSBにはKuのリン酸化が重要である可能性が示唆された。温熱誘導DSBはHRの経路で修復されることが示唆されたが、温熱誘導DSBにKuのリン酸化が重要であれば、これらのリン酸化酵素(ATRなど)阻害剤を用いてKuのリン酸化およびDSBからの解離を阻害することができる。コロニー形成法では温熱単独よりもATR阻害剤(VE-821)と温熱の併用で著しい相乗効果が得られた。平成26年度は、温熱処理におけるDSB認識タンパク質とHR修復因子との動態の確認を行うことが目的であったが、当初の予定通りの実験結果を得ることができた。今後はHR阻害剤を用いた口腔腫瘍細胞の温熱殺細胞効果の確認を行う予定である。外科系歯学今後は温熱によるHR修復誘導の解明およびHR阻害剤を用いた口腔腫瘍細胞の温熱殺細胞効果の確認を行う予定である。すでに購入済みである薬剤や消耗品で実験の施行が可能であった。研究が順調に進み、当初計画していたよりも薬剤や消耗品が少なく済んだ。今年度は研究結果を論文にまとめ、投稿する予定である。また、当初の研究をさらに進めていくために、物品購入に使用する予定である。その校正費及び投稿費に使用する予定である。また、当初の研究をさらに進めていくため、物品購入に使用する予定である。
篩分法による咀嚼機能評価方の簡便化に関する研究

目的および方法:多くの患者の咀嚼機能を手軽に評価できる方法を確立することを目的として,基礎的・臨床的検討を行った.すなわち,試験食品のピ-ナッツ3gを圧縮粉砕用治具(間隙:1.0mmから4.0mm)と油圧プレスを用いて機械的に粉砕する試行を3回繰り返した後,粉砕されたピ-ナッツ全量を5,10,20,40meshの篩いを用いて篩い分けし,各篩い上のピ-ナッツ容積を測定した.また,30名の若年有歯顎者および20名の全部床義歯用着者を被験者として,ピ-ナッツ3gを習慣性咀嚼側にて20回咀嚼させ,粉砕されたピ-ナッツ全量を回収する操作を3回繰り返し,3回分の粉砕されたピ-ナッツ全量を試料として,先の実験同様に篩い分け後に各篩い上のピ-ナッツ容積を測定した.機械的にピ-ナッツを粉砕した際の5,10,20,40mesh上残留量の総和は20.4mlであり,全部床義歯装着者のそれは,20.1mlであった.この結果をもとに,従来より咀嚼機能の評価の指標として用いられるKapurらの方法の咀嚼能力の算出式における5,10,20,40mesh上全ピ-ナッツ量を定数(20ml)に置き換えた簡便化咀嚼機能算出式を設定した.さらに,全部床義歯装着者および若年有歯顎者の咀嚼能力を,Kapurらの算出式および今回設定した簡便化咀嚼機能算出式を用いて算出し,両法の相関を検討した.その結果,全部床義歯装着者における両者間の相関係数は0.808,若年有歯顎者におけるそれは,0.984であり,ともに統計学的に有意であった.したがって,今回考案した咀嚼機能評価法は,5mesh上の残留両のみを測定することにより咀嚼機能を評価できることが示唆された.目的および方法:多くの患者の咀嚼機能を手軽に評価できる方法を確立することを目的として,基礎的・臨床的検討を行った.すなわち,試験食品のピ-ナッツ3gを圧縮粉砕用治具(間隙:1.0mmから4.0mm)と油圧プレスを用いて機械的に粉砕する試行を3回繰り返した後,粉砕されたピ-ナッツ全量を5,10,20,40meshの篩いを用いて篩い分けし,各篩い上のピ-ナッツ容積を測定した.また,30名の若年有歯顎者および20名の全部床義歯用着者を被験者として,ピ-ナッツ3gを習慣性咀嚼側にて20回咀嚼させ,粉砕されたピ-ナッツ全量を回収する操作を3回繰り返し,3回分の粉砕されたピ-ナッツ全量を試料として,先の実験同様に篩い分け後に各篩い上のピ-ナッツ容積を測定した.機械的にピ-ナッツを粉砕した際の5,10,20,40mesh上残留量の総和は20.4mlであり,全部床義歯装着者のそれは,20.1mlであった.この結果をもとに,従来より咀嚼機能の評価の指標として用いられるKapurらの方法の咀嚼能力の算出式における5,10,20,40mesh上全ピ-ナッツ量を定数(20ml)に置き換えた簡便化咀嚼機能算出式を設定した.さらに,全部床義歯装着者および若年有歯顎者の咀嚼能力を,Kapurらの算出式および今回設定した簡便化咀嚼機能算出式を用いて算出し,両法の相関を検討した.その結果,全部床義歯装着者における両者間の相関係数は0.808,若年有歯顎者におけるそれは,0.984であり,ともに統計学的に有意であった.したがって,今回考案した咀嚼機能評価法は,5mesh上の残留両のみを測定することにより咀嚼機能を評価できることが示唆された.
ジタクチックなポリクロトン酸エステルの合成ならびにその基礎的物性の研究

1クロトン酸t-ブチルの重合を、(C_6H_5)_2Mgを開始剤に用いてトルエン中低温で行うと、立体規則性の高いポリマーが収率よく得られた。3項に述べる構造解析の結果、このポリマーは「ジヘテロタクチック体」と命名すべき新規なジタクチックポリマーであることが明らかになった。一方、このモノマーの重合を9-fluorenyllithiumとR_3Alとの錯体を開始剤に用いて行うと、-78°Cではエリトロジイソタクチック体が、-50°Cではジシンジオタクチック体がそれぞれ生成した。また、後者の条件でイソクロトン酸t-ブチルの重合を行ったところ、イソクロトン酸エステル類としては初めて、高収率でポリマーの得られることがわかった。2クロトン酸トリフェニルメチルの重合を、9-fluorenyllithiumと(S,S)-(+)-2,3-dimethoxy-1,4-bis(dimethyl-amino)butane等の不斉なジアミンとの錯体を開始剤に用いて行うと、一方向巻きらせん構造に基づく光学活性ポリマーが得られた。このポリマーの比旋光度は、溶液中で不可逆的に減少した。この現象は、らせんの反転によるラセミ化と考えられる。反転のエネルギー障壁は、約20kcal/molと測定された。3上記のポリマーを高分子反応によってポリクロトン酸メチルに誘導した。立体規則性の高いポリクロトン酸メチルは、通常の有機溶媒に溶解しないが、hexafluoro-2-propanolには溶解することを見出した。これを溶媒に用いて^1Hならびに^<13>CNMRスペクトルを測定することにより、ジタクチシチ-解析の方法を確立した。これらのNMRスペクトルの帰属は、1および2項の重合系から単離した38量体の単結晶X線解析に基づくものである。いずれのポリクロトン酸メチルも、ポリメタクリル酸メチルに比べて熱分解温度が30°C以上高かった。
心室細動における自発的スパイラル波の生成メカニズムの解明

2次元領域のFitzHugh-Nagumo方程式では障害物によって自発的にスパイラルが形成されることがある.障害物の幾何学的形状と自発的スパイラル波形成の関係を数学的に明らかにするために新しい自由境界問題を導出した.自発的スパイラル波形成において,進行スポット解が重要な役割を果たしていることがわかり,この自由境界問題における進行スポット解の存在証明を行った.複数の障害物による影響についても調べた.更に一般的な障害物を含む非一様場における興奮波の伝播についても化学実験とそのモデルの数値シミュレーションの両面から研究を行い,非一様性を起因とする興奮波伝播の一方向性の重要性を指摘した.心臓は,興奮性細胞の集まりであり,興奮性媒体上の伝播現象と考えることができる.心室細動は,電位の伝播がスパイラル波となることによって発生すると考えられている.本研究課題では,スパイラル波の自発的生成メカニズムの解明を行う.まず,2次元領域上で障害物によるスパイラル形成メカニズムを調べ,障害物の角度とスパイラル生成の関係および進行スポット解との関係を明らかにした.これにより単一波が自発的にスパイラル生成するメカニズムの基礎がわかった.場の不均一性が原因となるスパイラル波の形成に関して,BZ反応を用いた実験および数理モデルを用いた数値実験の双方のアプローチにより研究を行った.不均一性がもたらすある特徴的な構造が,興奮波の進行に関して一方向性をもたらし,そのことが原因でスパイラル波が生成する事が示唆された.本年度は、ウサギのLangendorff潅流心標本において心内膜側を凍結凝固することによって2次元的媒質を作り、さらに凍結凝固法により障害物を左心室中央に作成した.心尖部から期外刺激ペーシンングを行い,興奮伝播の光学的活動電位マッピングを行った.円形の障害物を作成した場合には,心室細動様のスパイラル波の安定した誘発は困難であり,時に障害物の周囲を安定して旋回する興奮波が誘発された.矩形状の障害物を作成した場合は,連結期の短い期外刺激によりスパイラル波が誘発された.また、Langendorff潅流心標本上では障害物に対する平面波の角度を正確にコントロールすることが困難であり,障害物と平面波の角度がスパイラル波の形成に及ぼす影響を調査するに至らなかった.なお,モデリングおよび数値計算の担当する研究協力者として鈴野浩大(明治大学)を加えた.心臓は,さまざまな組織からできているが,興奮性細胞の集まりであり,心臓の活動を興奮性媒体上の伝播現象によってとらえることができる.心室細動などの不整脈は,電位の伝播がスパイラル波となることによって起きると考えられている.本研究課題では,スパイラル波の自発的発生メカニズムの解明を行うため,4つのテーマ(1)「tipの自発的形成メカニズム」,(2)「障害物の形状とスパイラル波の発生の関係」,(3)「ミクロな障害物のマクロな影響」,(4)「実験によるミクロな状態変化のマクロな影響」に分けて研究を行っっている.平成25年度の結果を受けて平成26年度はテーマ(2),(3),(4)の研究を行った.特に,テーマ(2),(3)については,障害物の形状や配置に関する条件について調べて,一部はすでに論文として発表し,その発展的研究を現在,論文にまとめているところである.また,自発的スパイラル形成の鍵となる2次元進行スポット解の構成を行い,論文にまとめた.また,多次元進行スポット解の構成に成功し,現在,論文を執筆中である.テーマ(4)については,培養心筋細胞シート上に障害物を作成し,スパイラル波の形成条件を調査することを予定した.プラスチック障害物を置いて心筋細胞を培養した際に,障害物周辺で心筋細胞が多層化し,理想的な均質媒質を作成することが困難であった.次年度は,培養条件を変更して、障害物を有する均質な媒質の作成を試みる.これまでの研究から,FitzHugh-Nagumo方程式の特異極限問題として新しい自由境界問題を導出した.この自由境界問題は,これまでに導出されている特異極限問題より,(1)活性因子の分布の極限がステップ関数となり,興奮領域の情報だけがとりだせること(2) wave front interactionモデルと異なり,興奮因子間の相互作用が考慮されていること(3)新しい波の生成が行われないことなどの利点を持っており,数学的解析が容易になった.この方程式の2次元進行スポット解の存在については,昨年度得られたが,これを多次元に拡張した.さらに,この方程式を用いてtipの自発的生成条件を解析的に求め,それを数学的に扱うための数学的基盤整備を行った.障害物は,スパイラル波の生成する役割と消滅する役割の両面をもっている.1つの障害物の形状に関するスパイラル波生成条件をもとに,複数の障害物によるスパイラル波生成条件に関しても調べた.また,上記の利点を活かすことで,1次元興奮波の大域的ダイナミクスを特徴付けることに成功した.多次元空間において興奮波のコアは,渦糸のようになるため,そのダイナミクスを捉えることは一般に難しいが,他の反応拡散系と興奮波系を組み合わせることにより,その動きの可視化にも成功した.2次元領域のFitzHugh-Nagumo方程式では障害物によって自発的にスパイラルが形成されることがある.障害物の幾何学的形状と自発的スパイラル波形成の関係を数学的に明らかにするために新しい自由境界問題を導出した.自発的スパイラル波形成において,進行スポット解が重要な役割を果たしていることがわかり,この自由境界問題における進行スポット解の存在証明を行った.

複数の障害物による影響についても調べた.更に一般的な障害物を含む非一様場における興奮波の伝播についても化学実験とそのモデルの数値シミュレーションの両面から研究を行い,非一様性を起因とする興奮波伝播の一方向性の重要性を指摘した.不応答領域などの障害物による自発的スパイラル波の生成メカニズムを反応拡散系を用いて研究し,2次元空間上の障害物の形状や配置と自発的なスパイラル波生成の関係を数学的に明らかにすることは順調に進んだ.しかし,心室細動の問題を取り扱うには,3次元空間上の障害物を考える必要があり,2次元空間で得られた知見を3次元空間に拡張するための情報収集やそれに基づく手法の開発に至っていない.そのため,期間を延長して3次元空間におけるスパイラル波生成のメカニズム解明を行う.現在のところ,自発的スパイラル形成において重要な役割を果たす進行スポット解の構成を2次元だけでなく多次元空間に拡張することに成功している.ミクロモデルとマクロモデルの関係についての研究はまだ十分進んでいると言えない.以上より,「やや遅れている」と判断できる.応用数学現在,3次元空間モデルを簡略化する手法を開発している.この手法をまず,解の挙動が分かりやすいモデルである平均曲率流に適用して,そのモデルの汎用性を確認する.このモデルで3次元モデルを十分に表現できていることが分かれば,興奮性媒体にモデルに適用し,3次元空間における障害物の形状や配置と自発的スパイラル形成の関係を調べていく.実験や臨床的知見からのフェードバックを受けながら,3次元空間における自発的スパイラル形成の条件を調べる.研究計画にある4つのテーマの達成度について述べる.テーマ1「tipの自発的形成メカニズム」およびテーマ2「障害物の形状とスパイラル波の発生の関係」については,2次元均質媒質下の単一波において解決でき,計画通り進んでいる.FHN方程式の特異極限として得られる自由境界問題を用いて,進行スポット解の構成に成功した.これを用いて,障害物の形状(端点の角度)とtipの自発的生成の関係を解析的に調べ,tip生成条件を求めた.現在,論文を執筆中である.tipが生成されてもスパイラル波になるとは限らない.tipをもつ波が障害物にぶつかるとtipは消滅する.障害物はtipを生成する役割も果たすが,消滅される役割も担っている.複数の障害物の場合,不均質媒質の場合,3次元領域の場合,複数波の場合については平成26年度に考察する予定である.テーマ3「ミクロな障害物のマクロな影響」は計画通り平成26年度に実施予定であったため,平成25年度は実施していない.テーマ4「実験によるミクロな状態変化のマクロな影響」については,BZ反応の実験を行い,理論との比較を行った.2次元興奮性媒体上の伝播現象における障害物の影響や自発的スパイラル波形成のメカニズムについての研究は進んだが,状況は空間次元によって変わることが分かってきた.心室細動では,2次元興奮性媒体というより3次元興奮性媒体と考える方が実験結果と合うことが分かってきた.そのため,3次元空間における自発的スパイラル形成のメカニズムの解明が必要である.
４次元の微分構造の骨格と３次元のザイフェルト手術の骨格

4次元多様体の局所変形(コルク、プラグ)に関する研究を行い、無限個のエキゾチック多様体を構成した。プラグの変種を用いることで、多くのエキゾチック構造の変種についての考察をした.負定値のスピン多様体をバウンドする4次元多様体を見つけた.スライスリボン予想に関する研究を行い、リボン円盤に関するリボン特異点の拡張としてスライス円盤に対してある種の特異点集合を見出した.レンズ空間手術に関する研究を山田裕一氏と行い、トーラス結び目とその他の結び目と組み合わせてできる4次元多様体の解析を行った.結び目から作られるレンズ空間の分類を連分数展開を用いて行った.負定値多様体の中の向きづけ不能曲面の研究を行った.4次元多様体の局所変形(コルク、プラグ)に関する研究を行い、無限個のエキゾチック多様体を構成した。プラグの変種を用いることで、多くのエキゾチック構造の変種についての考察をした.負定値のスピン多様体をバウンドする4次元多様体を見つけた.スライスリボン予想に関する研究を行い、リボン円盤に関するリボン特異点の拡張としてスライス円盤に対してある種の特異点集合を見出した.レンズ空間手術に関する研究を山田裕一氏と行い、トーラス結び目とその他の結び目と組み合わせてできる4次元多様体の解析を行った.結び目から作られるレンズ空間の分類を連分数展開を用いて行った.負定値多様体の中の向きづけ不能曲面の研究を行った.今年度はスライスリボン予想に関する基本的な考察をした。ある結び目がスライス結び目である場合、その結び目が誘導する4次元球体のハンドル分解とその中の結び目のある性質を証明した。これにより当予想は、ある特異点集合がなす平面図式がある操作により単純な形に変形することができるかどうかという問題に帰着された。本研究では特異点集合の数が少ない場合において結び目の実現不能性について論じることができた。これらは安部哲哉氏との共同研究である。山田裕一氏との共同研究で、トーラス結び目とBergeのタイプVIIおよび、VIIIが同時に同じレンズ空間を得る場合において、そのような結び目のペアを全て見つけることに成功した。そのために2次体の整数論を用いた。このようなペアから作られる閉4次元多様体は全て標準的な微分構造を持っていることも分かった。また、トーラス結び目同士の場合の結果が論文として出版された。手術によってレンズ空間を持つための必要十分条件を得るために連分数展開を用いた議論をしてきたが、その分類の第一段階をクリアした。これにより、これまで仮定してきた条件がレンズ空間手術という前提条件からえられることが分かった。これらのことを研究集会「The 9th East Asian School of Knots and Related Topics」で発表した。以前4次元多様体のプラグとして無限位数をもつものを構成したが、この構成を一般化し、拡張した。その結果、あるグラフを用いた手術として全ての結び目手術を構成できることが分かった。また、結び目の局所変形をしてできる結び目手術同士もあるグラフ補空間の手術として実現できることがわかった。ポアンカレホモロジー球面がL-spaceザイフェルト多様体を作る無限族を構成し、日本数学会で発表した。プラグツイストを用いることにより得られる4次元多様体の微分構造の研究を行った.以前私が構成したプラグPにある2ハンドルをつけたものは無限個の微分構造を持つことをSW不変量を用いて証明した.また、Pは写像を変えることで2橋結び目手術が得られることがわかった.また結び目のMutationに関する局所変形がcork-likeであることを示した.Pの境界のフレアhomologyを計算した.またAkbulut-安井のプラグの境界がL-空間であることから、境界のspin-c構造に非自明な対称性が存在することを示した.無限位数のコルクで得られる4次元多様体は有限の差を除いてOS不変量は一致することを示した.一般に対称でない可縮多様体からコルクを見つける為の十分条件を与えた.spin4次元多様体の交叉形式に関して、11/8予想が知られている.松本幸夫氏のbounding種数の対極の不変量としてE8の交叉形式をもつbuondに関するE8-genus(g8)を定義した.g8=1なる無限個のhomology球面を構成した.(2,3,12n-7)型のBrieskornhomology球面のいくつかに対してE8-boundを構成した.副産物として、E(1)の中のあるclassにおいて、最小種数が0であることを示した.#nCP2の中の向きづけ不能(及び可能)曲面の種数の増大性に関する研究を学芸大の佐藤光樹氏と進めた.3次元多様体のLens空間手術をもつ例をいくつか分類した.はめ込まれたリボン円盤の特異集合を一般化して、スライス結び目に対して特異集合にあたるものを構成できることを東京工業大学の安部哲哉氏と示した.スライス円盤からリボン円盤を得るためのの微分幾何的な考察を深めた.concordanceに関する集会を開き、群上のfiltrationやdefiniteな4次元多様体の中の最小種数に関する理解を深めた.また、ハンドル図に関するセミナーを東京工業大学で開始し、研究者同士の活発な議論の中から多くの結果を残すことができた.レンズ空間手術の問題を解決させるために重要なことは結び目のアレクサンダー多項式の条件のうち、flatとalternatingの条件を両方使うことでレンズ空間の制限を得ることであった。昨年度までの研究で、このflat性から得られる条件をまとめた。4次元多様体全体をある基本的なコルクで生成することが目標である。

結び目手術があるプラグで得られることが分かっていたが、そのプラグツイストを一般化する方法を考察した。またある結び目の局所変形でにより得られる4次元多様体同士の間の関係をある部分多様体の切り貼りによって得られることが得られる。一般にこれはプラグではない。それらの違いをコルクもしくはプラグにする必要がある。山田裕一氏との共同研究では、トーラス結び目とタイプVII、VIIIの結び目の間に同じレンズ空間を得るものを全て探し出し、できる4次元多様体は全てスタンダードであったが、このような構成から2つのCP2の連結和に埋め込めるレンズ空間の例を増やすことに対応する。これによりエキゾチックな定値な4次元多様体の研究の基礎的結果となる。スライスリボンの研究は大幅に進んだ。スライス結び目一般に対して、あるリボン結び目の特異集合の拡張するような図式を構成することができたからである。問題はこの図式がどのような場合にリボンになるかを考察すればよい。安部哲哉氏との共同研究ではアニュラスツイストをしてできる結び目の手術で得られるホモトピー4球面についてスライス性も証明した。ある場合にこのスライス結び目らリボン結び目であることが分かった。この手法を一般化し、我々が得たスライス図式についても適用させる。25年度が最終年度であるため、記入しない。レンズ空間の分類において現在のflat性による分類から引き続きalternating性についての条件をみることが必要である。その一部は証明済みである。その条件を適用させるために、ある2次元格子上にアレクサンダー多項式の係数をおく。そのnon-zero係数のy座標同士をみることでalternating性について論じることができる。その議論を続ける。またこの分類の前に、以前考察していたアレクサンダー多項式の2nd non-zero係数に関する考察で得られた結果が、上記の手法で分類出来ることが分かったのでそれについてまとめ、論文にする予定である。L-spaceザイフェルト手術に関してそのアレクサンダー多項式を計算したが、そこから、具体的に求める手法はまだ開発していなかった。レンズ空間の手法を適用する予定である。4次元多様体のエキゾチック多様体におけるコルクやプラグを探す。現在、アクメドフによるエキゾチックな多様体におけるコルクを探している。そこで得られるコルクとしてシンプルなものを探す。このような例を多く増やすことがこの研究の当面の課題である。また、メイザー多様体のフレアホモロジーを計算する。スライスリボン予想に関しては今後、特異集合の図式に関する既約性を証明する。この仕事は直接スライスリボン予想の解決につながる。その前に、アニュラスツイストが作るホモトピー4球面がいつもスライス結び目を作ることが証明する。これはFishtail近傍上のログ変換で記述できるはずである。
回転流体中の渦崩壊現象と非線形動の3次元数値シミュレーション

旋回流中のvortex breakdownは、流体中の基本的な渦現象として重要であるばかりでなく、応用的にも、航空機のデルタ翼上に突然発生し、揚力などに大きな変化をもたらす,あるいは,管内流でも,流れのパターンがごく短時間のうちに大きく変化することから,流体中の輸送現象の解明にとって非常に重要である。vortex breakdownは,初期(最初)には,翼まわりの実験で研究されていたが、Harveyが円管を用いた実験で殆ど同じ現象を再現して以来,主として円管内の旋回流として研究されるようになった。従来,この種の研究は,実験,あるいは,実験に対応した数値シミュレーションにより行われてきたが,breakdownの発生メカニズムそのものに踏み込んだ研究は少ない。理論的には,Leibovich,Benjaminらが,非線形波動,保存則などに基づいた理論を提唱してきたが,それらの理論を検証できた例はほとんど存在しない。その結果,現象の本質的メカニズムは未解明のままである。本研究では,最近提唱された,有限振幅の非線形波動の理論(強非線形)を,旋回流が剛体回転の場合に適用し,vortex breakdownの発生のメカニズムを予測(定量的に)できるか,まず再検討を行った。(軸対称の数値シミュレーション)理論では,非粘性が仮定されているが,粘性がある数値シミュレーションとの結果の差は少ないことがわかった。その上で,現象の3次元性がどの程度重要かを調べるため,3次元差分法の数値シミュレーションコードを作成し,予備的な数値実験を行った。breakdownの発生の前までは軸対称性はよいことがわかったが,詳細な研究には,計算精度と,計算機能力の再検討が必要であることも明らかになった。
権利者・利用者双方に親和的な情報通信技術・サービスを構築する効率的な法の創造

本研究は著作権法の伝統的な境界線(すなわち、著作物を商業目的で大規模に利用する行為に対する規制)が一般の人々に対して強力な説得力を有しているということを明らかにした。他方、著作権法の近年の改正は、個人の著作物の利用について、それがたとえ非商業的で私的目的なものであっても、様々な態様の利用を禁止することに焦点を当てているが、一般の人々に対して必要な説得力を欠き、それゆえ執行にコストがかかってしまっている。本研究の成果はまた、刑事罰化や抑止に基づくアプローチの限界を示し、与えられた著作物の機能性(利用態様の多様化)を向上させることが、人々の著作権法の遵守にとって好ましいことも明らかにしている。本研究は、権利者・利用者双方に親和的な情報通信技術・サービスを構築する効率的な法制度の構築の手法に関して、実証的かつ学際的な手法を用いて実施していくものである。個々の段階の詳細は次の通りである。1.著作権法およびその政策(法令、裁判例、学者による提案等)における新たな潮流が拠って立つ現状認識や前提の特定2.アンケートおよびインタビューの準備まず、デジタル・ネットワーク下で消費者が行う無許諾のファイル・シェアリングおよびテレビ番組の公衆送信行為に代表される非営利目的の著作物利用に焦点を当てて近時の関連裁判例・論文を蒐集したうえ、裁判例の動向を分析した。これら裁判例および学説の結論を検証するため、個人が音楽CD、映画DVDそしてテレビ番組の放送に対する非営利目的の利用について、サンプルとして札幌市において路上アンケート調査を実施した。また、日本放送協会(NHK)、テレビ東京、TBSテレビなどの主要な放送局およびソニー・ミュージック・エンタテインメント社へのインタビューを行った。さらに、マドリード・コンプルテンセ大学において本研究に関連する資料収集を行い、同大学の知財専門の教授らに本研究に有用な情報を頂いた。その後、本年度の締めくくりとして、北京で行われたアジア法と経済学学会年度大会、バルセロナで行われた国際経済法学会隔年大会等において、本研究のいままでの成果を報告した。昨年度は以下の3つに焦点を当てて研究を行ってきた。b)札幌市の10の行政区の中から3つの行政区を抽出し、さらに無作為抽出法によりこれら3つの行政区に居住している900名の市民を対象として、郵送によるアンケート調査を行った。本アンケート調査に基づいて分析した結果、回答者は、他人の許諾を得ずに無体物を利用することが不正な行為であるということについて明白に認識していることが示された。回答者は、有体物を盗むことは、創作者の許諾を得ずに無体物を利用することに比してより不正な行為であると考えるものの、回答者が認識している両者間の差は著作権者や多くの政策決定者が思うほど大きなものではないことも本調査により判明された。同時に、本調査は、回答者が著作権法に違反することに対する理解は、有体物を盗むことと類似した概念に基づいたものであることも示している。このことから、一般の人々の著作権法に対する認識は、現行日本著作権法(特に厳格責任を採る最近の法改正)の条文と著しく相違するものであるということができよう。c)台湾の政府関係者(例えば、台湾智慧財産局、知的財産権保護警察大隊)、台湾知財高裁裁判官、権利者側である企業(例えば、テレビ放送会社)、台湾の著作権集中管理団体(例えば、RIAT、MUST)、弁護士を対象に、台湾の著作権法と著作権者・利用者が現在直面した問題についてインタビューを実施した。本年度は、本研究に関する最新の判決等の文献資料を収集し、かかる資料の分析・検討を行った。その上で、2010年度と2011年度に著作権に関する意識をテーマに札幌市で行った街頭調査および郵送調査の分析結果の信頼性を高めるために、本研究費を活用して、札幌市で実施した上記アンケート調査と同様の内容で日本全国を対象とするオンライン調査を行った。具体的には、世論調査会社に依頼し、883件の有効回答データを集めた。オンライン調査により得られたデータを分析した上で、札幌市で実施した街頭調査と郵送調査によって集められたデータと比較した。オンライン調査の結果により札幌市で行った2つの実証調査の信頼性が確認されたのみならず、ユーザーが著作物の利用に際してどのような行動を取るかといった意思決定を左右する新たなファクターも見出された。一般市民は著作権を尊重しないとよく言われているが、上記の3つの実証調査の結果からは、一般市民は著作権法の正当化理由の一つである「種蒔かざる者、刈り取るべからず」という原則を理解しているように思われる。また、侵害が大規模であったり商業目的である場合には、それが不当であり適切に処罰されるべきと認識している。

他方で、私的目的の利用については、たとえ著作権法が明示的に禁止している場合であっても、それは許されるべきと考えており、さらに、自分にとってあまり価値のない利用を規制されても気にしないが、自分にとって重要な利用を規制されることには強く反発する、という傾向も見られた。したがって、著作権法はインターネットへの楽曲のアップロードを含む、前者のような行為を行う者を対象にした場合には効果的に機能しうるということができる。当初の計画通りに、日本において著作権者側を代表する会社・権利集中管理団体、そして技術・サービス提供者を対象にインタビューを実施したほか、台湾においても著作権者側代表団体、著作権政策当局、裁判官ならびに弁護士にインタビューを行った。また、著作物の利用者側の観点及び理解を知るために、札幌市で街頭アンケート調査及び郵送によるアンケート調査を実施した。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題の最終年度には、日本全国の著作物利用者を対象とするオンライン調査を実施する予定である。オンライン調査により得られたデータを分析した上で、札幌で実施した街頭アンケート調査及び郵送によるアンケート調査のデータと比較し、札幌で行われた調査の結果の信頼性を確認する。さらに、今まで蒐集してきたインタビュー及び調査結果の正確性を再確認するために、著作権者側を代表する他の関連団体や会社及び利害関係者へのインタビューをも実施する予定である。
補助変数を用いたモデリング法の開発と応用

本研究の主な目的は,興味の対象である主要変数とともに副次的な情報として補助変数が得られている際に,補助変数を活用した主要変数のモデリング手法を開発することにある.主要変数と補助変数が強く関連している場合,補助変数を適切に活用することで主要変数のモデリング性能を向上させることが可能であるが,無関係な場合や補助変数のモデリングを誤った場合はかえって性能の悪化を招くこともあり,主要変数のモデリングに役立つ補助変数の選択が必要となる.本年度は,潜在変数を含むような不完全データにおいて有用な補助変数を選択するために導出した情報量規準を論文にまとめた.この情報量規準は一般的な形で導出されており,潜在変数を含まない完全データに対しても用いることが可能である.論文中では,他の情報量規準やクロスバリデーションとの関連が報告され,シミュレーションやデータ解析を通して提案規準量の有用性が確認されている.また,補助変数を活用したモデリングは多変量解析としても捉えることが可能である.多変量解析おいて基本的なモデルの一つである成長曲線モデルに対し,新たなランダム効果の導入について研究を進めた.ランダム効果を導入することで,相関のあるデータに対してより柔軟なモデリングが可能となる.さらに,このモデルにおける未知パラメータの最尤推定量を導出し,一致性を持つための十分条件を示した.この他にも,がん罹患数の推定やモデル選択などの研究に関しても成果を得ており,論文や国際会議などで発表している.本研究の主要な課題のひとつである有用な補助変数を選択するための情報量規準に関して,成果を論文として発表できるなど,本年度の進捗はおおむね順調である.より高次元のデータに対して適用可能な手法を開発するために,計算負荷の小さなアルゴリズムベースの手法について研究を進める.本研究では,興味の対象である主要変数に加えて,主要変数と関連の深い副次的な情報(補助変数)が訓練データとして得られている状況を考える.テストデータとして補助変数が観測されない場合,入力情報として補助変数を利用したモデルはテストデータに直接活用することはできない.したがって訓練データにおいて観測された補助変数をテストデータにおける主要変数のモデリングに活用する方法の開発は重要である.一方で補助変数の活用は常に主要変数のモデリング性能を向上させるとは限らず,目的に応じて補助変数を適切に選択することが肝要である.本年度の研究内容は以下の通りである.本研究の主眼である補助変数の活用は一般的な統計的モデリングの枠組みで考えることができるが,具体的なモデルでの活用例を考えることによって,一見無関連に思える先行研究を本研究と関連づけることが可能となった.これにより,本研究内容を適用することが可能な範囲をより明確にすることができた.また,クラスタリングなどに利用される混合正規分布において,未知パラメータの推定に対する補助変数の活用と有効な補助変数のスクリーニング法に関して研究を行なった.さらに,本研究内容と関連の深い,訓練データとテストデータにおける共変量の分布の差異に着目する共変量シフトにおいて,補助変数の活用とそのモデルの良さを測るための情報量規準の導出を行なった.これらの研究内容は,国内学会・国際会議などで発表している.本研究では,主要変数のモデリング精度を向上させるために補助変数を活用することに着目し,その有効な活用方法を新たに開発することを目的としている.教師あり学習に焦点を当てるとしていた当初の予定とは少々異なるものの,現在までに,混合正規分布における補助変数を活用したパラメータの推定方法や変数の数が多い場合の有効な補助変数のスクリーニング方法に関して研究成果を得ている.また共変量シフト下での補助変数の活用や候補の中から有用な補助変数を選択する手法に関して新たな成果を得ており,これらの内容は国内学会・国際会議などで発表されている.しかしながら,これらの成果をはじめ,研究の基盤となる補助変数を選択するための情報量規準に関する研究成果に関しても,論文の執筆や国際雑誌への投稿が完了していない.また,当初の研究計画では,初年度のうちに実データ解析への応用まで行う予定であったがこちらも遅れており,「やや遅れている」という評価とした.本研究の主な目的は,興味の対象である主要変数とともに副次的な情報として補助変数が得られている際に,補助変数を活用した主要変数のモデリング手法を開発することにある.主要変数と補助変数が強く関連している場合,補助変数を適切に活用することで主要変数のモデリング性能を向上させることが可能であるが,無関係な場合や補助変数のモデリングを誤った場合はかえって性能の悪化を招くこともあり,主要変数のモデリングに役立つ補助変数の選択が必要となる.本年度は,潜在変数を含むような不完全データにおいて有用な補助変数を選択するために導出した情報量規準を論文にまとめた.この情報量規準は一般的な形で導出されており,潜在変数を含まない完全データに対しても用いることが可能である.論文中では,他の情報量規準やクロスバリデーションとの関連が報告され,シミュレーションやデータ解析を通して提案規準量の有用性が確認されている.また,補助変数を活用したモデリングは多変量解析としても捉えることが可能である.多変量解析おいて基本的なモデルの一つである成長曲線モデルに対し,新たなランダム効果の導入について研究を進めた.ランダム効果を導入することで,相関のあるデータに対してより柔軟なモデリングが可能となる.さらに,このモデルにおける未知パラメータの最尤推定量を導出し,一致性を持つための十分条件を示した.この他にも,がん罹患数の推定やモデル選択などの研究に関しても成果を得ており,論文や国際会議などで発表している.本研究の主要な課題のひとつである有用な補助変数を選択するための情報量規準に関して,成果を論文として発表できるなど,本年度の進捗はおおむね順調である.

現在までの進捗状況を踏まえて,これまでに得られた研究成果の論文化および手法の拡張・発展に尽力しつつ,新たな研究成果を獲得するために以下の通り進めていく.まず,訓練データとテストデータでデータ環境が異なるという意味で,本研究における補助変数の活用と親和性の高い共変量シフトに関してこれまでに得られた成果を基に,より共変量の数が多い,高次元データの設定に耐えうる手法の開発に取り組む.また,手法のスパース化やロバスト化に関しても,線形回帰モデルのような扱いやすい枠組みで問題を考えることで研究目的の達成を試みる.さらに,開発手法の漸近的性質を導出することで,実用上の性能保証を理論的に与える.一方で,応用研究を本格的に進めるために,ハイスペックPCを購入し,開発手法をFlickrなどの大規模な画像データへの活用を図る.これらの研究成果を国内学会・国際学会などで研究発表することで,研究成果の周知に取り組む.より高次元のデータに対して適用可能な手法を開発するために,計算負荷の小さなアルゴリズムベースの手法について研究を進める.研究進捗状況からPCの購入を見送ったため当該助成金が生じた.これは次年度の使用計画に加え,PC購入に用いる.計画していた旅程に変更が生じたため.旅程を次年度に延期し,その旅費として使用する予定である.
新規開発したハイドロキシアパタイト薄膜処理によるインプラント治療適応拡大への挑戦

今回の研究では、チタン製のネジをインプラントと見立て、このネジにスラリー埋没加熱処理法という材料表面にハイドロキシアパタイト(骨と同じ成分)を付着させる処理を施した。このように表面処理したネジと処理していないネジを、先天的に糖尿病を患っているラットの顎骨に埋め込み、ネジ周囲に新しくできた骨の観察を行った。その結果、1週、4週後ともにネジ周囲に新生骨ができていたが、1週後において処理したネジ周囲の骨は細胞間がより緊密であった。4週後においては両者ともに緊密な新生骨が形成されていたが、処理したネジ周囲の新生骨は元の骨とより強固に結合しており、スクリューがより強く骨と結合している可能性が示された。糖尿病など骨代謝を低下させる疾患は、骨の治癒や骨とインプラントとの結合を妨げ、インプラント治療に対する高いリスクとなることが報告されている。申請者は、簡便かつ低コストでハイドロキシアパタイトの表面処理ができるスラリー埋没加熱処理法に着目し、この処理法により表面処理したチタンを骨に埋入するとインプラント体と骨が早期に結合することを明らかにした。そこで、本研究においては、骨とインプラン体の結合に有効なこの処理法を応用することで、骨代謝の低下した糖尿病患者への安全・確実なインプラント治療の適応拡大に繋げることを目的として研究を行った。そこで、本研究において糖尿病モデルラットであるGKラットを実験動物として用いて上顎骨にインプラント(チタンスクリュー)を用いて抜歯即時埋入を行った。スラリー埋没加熱処理は、第3リン酸カルシウム粉末と蒸留水を混練したスラリーにチタンスクリューを埋没し、電気炉にて大気雰囲気中,650°Cで2時間熱処理を施して表面処理を行い、これをラットに埋入したものをスラリー処理チタンスクリュー埋入群とした。コントロール群としてスラリーに埋没せずに熱処理のみ行ったチタンスクリューを埋入したものを非スラリー処理チタンスクリュー埋入群とした。埋入後1週および4週で試料を周囲組織とともにインプラントを摘出している。また、埋入時とサンプリング時にラットの血糖値および体重を計測している。本年度では、スラリー処理チタンスクリューを5週齢雄性GKラットに埋入し1匹は1週後に、2匹は4週後にサンプリングをし、非スラリー処理チタンスクリュー埋入群も同様に行った。しかし、スラリー処理群では3匹中2匹でスクリューが脱離し、非スラリー群でも3匹中1匹でスクリューの脱離が認められた。本研究を行うにあたり、まず、In vitroにおいてReal Time PCRを行った。その結果、骨分化の遺伝子マーカーであるCbfa1およびCollagen-1の発現が、スラリー処理したチタン板上に播種した骨芽細胞では非スラリー処理したチタン板上のそれに比べて優位に高かった。それにより、本表面処理が細胞の骨分化において有効であることを確かめた。また本研究においても、申請者がこれまでIn vivo実験で用いた健全Wistarラットは4週齢で体重100gであったが、GKラットは糖尿病にり患しているため発育が遅く、4週齢では体重90gと体が小さいため、5週齢で体重が100gになるのを待ってから実験を行った。それにより、チタンスクリューを埋入するのに十分な上顎骨の成長を認められたが、成長に伴って骨質が固くなっておりスクリューが十分に骨深くまで埋入ができなかった。そのため、埋入後のチタンスクリューの脱離を招いてしまった。さらなる埋入実験を行うにあたり再度GKラットの埋入時期を検討している。以上の理由により本研究はやや進捗が遅れてしまっている。これまでの研究成果において、チタン表面にハイドロキシアパタイト薄膜を形成することが可能なスラリー埋没加熱処理法を用いることで、表面処理したチタン周囲において、早期に骨が形成されること、また、骨関連タンパクや遺伝子の計測においても有意に高い発現を認めたため、骨髄細胞から骨芽細胞への分化を促進することを明らかにした。本研究では、本処理法により表面処理したインプラント体の使用により糖尿病のような骨代謝能力が下がっている患者さんに対し、治療適応の拡大、治療期間の短縮を可能にするのではないかと考え本研究を実施した。実施計画に従い、臨床実態に近いチタンスクリューを基材とした。このスクリューにスラリー埋没加熱処理を施し、試料とした。また、コントロールとしてスラリー処理と同温度・同時間で熱処理のみ施したスクリューを用いた。糖尿病ラットとして、2型糖尿病モデルのGKラットを用い、ラットの左側上顎第一臼歯を抜歯後、スラリー処理したスクリューもしくは熱処理のみのスクリューを抜歯窩に即時埋入した。しかし、表面処理の際の熱処理によりスクリューのネジ頭が鈍化したこと、また、GKラットの骨質がもろいことから抜歯窩にスクリューを埋入できないラットが発生した。サンプリングは予定通り1週および4週後に行ったが、サンプリング時点でスクリューが顎骨から脱落しているラットもあった。そのため、ラットのサンプル数が充分に確保できず、今回はサンプルとして使用可能なものはすべて脱灰標本にした。標本は脱灰後パラフィン包埋し、H.E.染色を施した。1週においてはスラリー処理群および熱処理群ともにスクリュー周囲に炎症性細胞が浸潤しており、骨の新生はわずかにしか認めなかった。4週においては、両者において粗造な新生骨を認めたが、スラリー処理群ではより厚みのある新生骨が形成され、チタン周囲での骨形成が促進されるのを認めた。

今回の研究では、チタン製のネジをインプラントと見立て、このネジにスラリー埋没加熱処理法という材料表面にハイドロキシアパタイト(骨と同じ成分)を付着させる処理を施した。このように表面処理したネジと処理していないネジを、先天的に糖尿病を患っているラットの顎骨に埋め込み、ネジ周囲に新しくできた骨の観察を行った。その結果、1週、4週後ともにネジ周囲に新生骨ができていたが、1週後において処理したネジ周囲の骨は細胞間がより緊密であった。4週後においては両者ともに緊密な新生骨が形成されていたが、処理したネジ周囲の新生骨は元の骨とより強固に結合しており、スクリューがより強く骨と結合している可能性が示された。先の実験において、チタンスクリューが十分に骨深くに埋入できないとスクリューの脱離を招いてしまうため、骨質(硬さ)を考慮してGKラットも健全ラットと同様に4週齢で行っていくこととした。また、4週後にサンプリングするラット群も今後は1週目で血糖値および体重の計測を行うことを検討している。今後、さらにGKラットにチタンスクリューを埋入し、H.E.染色および免疫組織染色による骨組織および上皮組織の組織学的検索、Villanueva bone染色による組織計量学的検索を行っていく。当初はGKラット群と健全ラット群の比較検討を行うために、健全ラット群においても組織計量学的検索をする予定であった。しかし、研究計画が遅れており、健全ラットではIn vitroおよびIn vivoにおいてスラリー埋没加熱処理による骨髄細胞の骨分化および骨形成の有効性が示されているため、必要であれば省略する。生体材料本年度において、先の理由による研究遅延のためにGKラットの使用個体数がまだ少ないため。本研究においてはGKラットを40匹使用する予定であり、1匹あたり17000円するため使用個体が少ないと助成金の使用金額に大きく影響してしまうため。今後、GKラットを使用した実験を継続するため、ラットの購入費として使用する。また、免疫組織染色を行うための試薬を購入し、組織学的検索を行っていく。可能であれば論文にまとめ投稿する予定である。