hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
膵β細胞でのWFSIの機能とインスリン分泌調節におけるGDHの役割についての研究

Wolfram症候群は若年発症のインスリン分泌不全による糖尿病と視神経萎縮を主徴とする遺伝性症候群で原因遺伝子WFS1の変異により発症する。我々は同遺伝子によりコードされるWFS1蛋白が小胞体に局在する膜蛋白であることを示し,また,最近,(カルシウム)イオンチャネルであることが他の研究者により示唆されている.しかし,その機能及びその異常によりWolfram症候群が発症するメカニズムは依然不明である.我々はWFS1と小胞体ストレスとの関連に着目した.膵β細胞由来MIN6細胞を含む培養細胞で、WFS1の発現が薬剤により惹起される小胞体ストレスにより誘導された.さらに小胞体ストレスによるβ細胞障害モデルであるakitamouse由来の膵β細胞株においてもWFS1の発現はmRNA、タンパクともに増加していた。この際,Bipの発現増加から恒常的な小胞体ストレスの存在が示唆された.ヒトWFS1遺伝子の転写開始点より3kbp上流の領域を用いたプロモーター領域の検討で,小胞体ストレスによりWFS1は転写レベルで発現誘導されることを明らかにした.グルタミン酸脱水素酵素(GDH)遺伝子の変異により、高アンモニア血症を伴う新生児低血糖症(HI/HA症候群)が発症する。この疾患の患者で同定した恒常活性型変異GDH(GDH266C)をレトロウイルスベクター及びアデノウイルスを用いてMIN6細胞と膵ラ氏島に過剰発現し、GDHによるインスリン分泌調節メカニズムを直接検討した。グルタミンは細胞に取り込まれグルタミン酸に変換される。対照ではグルタミン単独刺激によるインスリン分泌は認めないが、GDH過剰発現MIN6細胞及び膵ラ氏島では濃度依存的にインスリン分泌が増加し、このとき,グルタミン酸の酸化も亢進していた。興味深いことに、低濃度グルコース存在下でGDH過剰発現MIN6細胞及び膵ラ氏島からのインスリン分泌も対照に比し亢進していた.その際,内在性グルタミン酸の酸化もGDH過剰発現MIN6で増加しており,インスリン分泌はグルタミン酸の酸化に相関すると考えられた。この結果よりGDHの活性亢進は、グルタミン酸の酸化亢進を通してインスリン分泌を促進すると考えられた。WFS1蛋白は小胞体に局在するがその機能は知られていない。一方で最近、小胞体ストレスがβ細胞のアポトーシスを誘導するとの報告がある。膵β細胞腫瘍由来のMIN6細胞において小胞体ストレスを誘導し、アポトーシス及びWFS1発現の変化を検討した。MIN6細胞をThapsigargin 1μmol/L、またはTunicamycin 10μg/ml存在下で培養し、小胞体ストレスを誘導した。刺激後6、12、24時間後においてCHOP mRNAの発現量は増加し、Caspase3の活性化が認められた。この条件でWFS1mRNAの発現量は6および12時間後に23倍に増加した。小胞体ストレスあるいはそれによって引き起こされるアポトーシスとWFS1遺伝子発現の関連が示唆された。グルタミン酸脱水素酵素(GDH)遺伝子の変異により、高アンモニア血症を伴う新生児低血糖症(HI/HA症候群)が発症することが知られている。

この疾患の患者で同定した恒常活性型変異GDH(GDH266C)をレトロウイルスベクター及びアデノウイルスを用いてMIN6細胞と膵ラ氏島に過剰発現し、GDHによるインスリン分泌調節メカニズムを直接検討した。グルタミンは細胞に取り込まれグルタミン酸に変換される。対照ではグルタミン単独刺激によるインスリン分泌は認めないが、GDH過剰発現MIN6細胞及び膵ラ氏島では濃度依存的にインスリン分泌が増加し、このとき,グルタミン酸の酸化も亢進していた。興味深いことに、低濃度グルコース存在下でGDH過剰発現MIN6細胞及び膵ラ氏島からのインスリン分泌も対象に比し亢進し、それは内在性グルタミン酸の酸化に相関すると考えられた。この結果よりGDHの活性亢進は、グルタミン酸の酸化亢進を通してインスリン分泌を促進すると考えられた。Wolfram症候群は若年発症のインスリン分泌不全による糖尿病と視神経萎縮を主徴とする遺伝性症候群で原因遺伝子WFS1の変異により発症する。我々は同遺伝子によりコードされるWFS1蛋白が小胞体に局在する膜蛋白であることを示したが,最近,(カルシウム)イオンチャネルであることが示唆されている.しかし,その機能や異常によりWolfram症候群が発症するメカニズムは大部分不明である.我々はWolfram症候群の発症と小胞体ストレスとの関連に着目した.WFS1の発現が薬剤性の小胞体ストレスによりが誘導されることを見出しているが、さらに小胞体ストレスによるβ細胞障害モデルであるakita mouse由来の膵β細胞株においてもWFS1の発現はmRNAで2倍程度に、タンパク発現量では45倍以上に増加していた。この際,同細胞では,BIPの発現が増加しており、恒常的な小胞体ストレスの存在が示唆された.ヒトWFS1遺伝子の転写開始点より約3kbp上流の領域を用いたluciferase-reporterによる検討で,小胞体ストレスによりWFS1は転写レベルで発現誘導されることを明らかにした.グルタミン酸脱水素酵素(GDH)遺伝子の変異により、高アンモニア血症を伴う新生児低血糖症(HI/HA症候群)が発症する。この疾患の患者で同定した恒常活性型変異GDH(GDH266C)をレトロウイルスベクター及びアデノウイルスを用いてMIN6細胞と膵ラ氏島に過剰発現し、GDHに上るインスリン分泌調節メカニズムを直接検討した。興味深いことに、低濃度グルコース存在下でGDH過剰発現MIN6細胞及び膵ラ氏島からのインスリン分泌も対照に比し亢進していた.その際,内在性グルタミン酸の酸化もGDH過剰発現MIN6で増加しており,インスリン分泌はグルタミン酸の酸化に相関すると考えられた。
グローバリゼーション下のHuman Developmentと新たな公共性の構築

本研究はグロバリゼーションが進展するに伴って生じてきた諸矛盾の解明と、それへの対抗軸として可能性を持つ「人間発達」概念と「新しい公共性」概念を検討することにあった。具体的には、(1)昨今の国際情勢の構造的変化をにらみつつ、グローバリゼーションのメカニズムと弊害を批判的・立体的に把握につとめた。自由化を前提とする経済構造の変容、人口移動に見られるような社会変動状況、また都市部・農村部の空間の構造転換などについて追究した。特にインドを中心としたフィールドワークと在日中国人留学生・実習生の状況について補充調査を行なうとともに、地域構造の変化を追検証した。このようなグローバリゼーションに関する認識を前提として、(2)特にグローバリゼーションに対抗し得る新たな公共性の可能性について、歴史的・理念的研究を踏まえて労働市場および政治的公共性の両面から検討を行った。その結果として、特にいわゆる新自由主義と公共的責任との関連に焦点を置いた形で一定の構想を提示するよう試みた。そしてこれに対応するものとして、(3)グローバリゼーションという基盤との関連から現代におけるHuman Development(人間発達)の理念を捉え返し、一つの方向性を示そうと試みた。特に批判的な検討がなされたのはアマルティア・センのCapabilityの概念と国連報告の人間発達の概念である。これらとの批判的応答を通じ、最終的には(2)で述べたような新たな公共性と人間発達との構造的な相補性が明らかとなった。すなわち、公共性を構築するための人間的前提の必然性と、人間が十全に発達するための不可避的な環境としての公共性、という把握である。本研究の目的は、経済至上主義を越えて新たな人間と社会との方向性を探求することにある。具体的には、以下に示すように、(1)グローバリゼーションのメカニズムと弊害を明らかにし、(2)それに対抗し得る新たな公共性の理念を構想するとともに、(3)Human Development(以下「HD」と略す)概念の精緻化を図り、グローバリゼーションへの批判的視角を提示することにある。平成14年度の研究成果は以下の通りである。研究目的(1)のグローバリゼーションのメカニズムと弊害に関して、a)経済的分析として、都市システムの変化、外国人労働者の流入・定着のメカニズム、b)政治的分析として、国民国家の変容と地域・民族の復権のメカニズム、C)文化とアイデンティティの変容として、在日中国人・ベトナム人・インド人のコミュニティを対象にそのメカニズムの分析を行った。それらを踏まえてd)グローバリゼーションの弊害の分析として、国内では、世界都市・東京や沖縄をはじめ、多くの事例地域での聞き取り調査とアンケート調査を中心とする実証的分析を行った。研究目的(2)の新たな公共性理念の構想と研究目的(3)のHDの概念と実践的課題に関しては、理論的考察を行うとともに、予備的フィールド調査をイギリスで行った。これらの作業を通じて生産された研究成果は、以下の表で示されるように、論文9本および著書2冊である。またこの研究テーマに関するセミナーを5回開催し、その一部をディスカッションペーパーとして公開している。1.研究目的(1)のグローバリゼーションのメカニズムと弊害に関して、平成14年度の計画を継続するとともに、ドイツにおける労働環境の調査およびバングラディシュでの調査を行なった。また、これら実態調査と並行し、グローバリゼーションに関する理論的なサーヴェイと、特に反グローバル化運動に関する検討を進め、2003年11月26日および2004年1月27日には研究分担者を中心とするセミナーを行なった。2.研究目的(2)の新たな公共性理念の構想に関しては、a)公共性理念の歴史的分析に関して、西欧社会思想史的考察を行うとともに、特にイギリス・ドイツの労働者を対象に分析し、b)現代における公共性の変容に関し、90年代以降日本のナショナリズムの高揚とイギリスにおける新自由主義的展開を文献資料の検討を中心に分析を進めた。

さらにこれらをふまえて、c)福祉国家的公共性の理念について、日本の実証研究のみならず、開発途上国(フィリピン・インド)を含めた国際比較に着手し、その一部を研究成果として公表した。3.研究目的(3)のHDの概念と実践的課題に関しては、a)HDの精緻化と理論的連関に関し、国連開発計画で提唱されたHDの理論的精緻化を行うとともに、b)特にグローバリゼーションと新自由主義の圧倒的な影響下にある現在の日本のHDを取り巻く環境について研究を進めた。その一部を研究成果として公表するとともに、2004年3月10日には研究分担者を中心として、日本の移民社会におけるHDに関してセミナーを開催した。本研究は今年度が最終年度であるため、これまでの研究成果を踏まえたまとめの段階となった。具体的には、(1)これまでの2年間で蓄積したグローバリゼーションに関する研究をさらに推進し、特にインドを中心としたフィールドワークと在日中国人留学生・実習生の状況について補充調査を行なうとともに、地域構造の変化を追検証した。さらに昨今の国際情勢の構造的変化をにらみつつ、今年度においてグローバリゼーションのメカニズムと弊害を批判的・立体的に把握するに至った。このようなグローバリゼーションに関する認識を前提として、(2)特にグローバリゼーションに対抗し得る新たな公共性の可能性について、昨年度までの歴史的・理念的研究を踏まえて労働市場および政治的公共性の両面から検討を加えた。その結果として、特にいわゆる信自由主義と公共的責任との関連に焦点を置いた形で一定の構想を提示するよう試みた。そしてこれに対応するものとして、(3)グローバリゼーションという基盤との関連から現代におけるHuman Development(人間発達)の理念を捉え返し、一つの方向性を示そうと試みた。特に批判的な検討がなされたのはアマルティア・センのCapabilityの概念と国連報告の人間発達の概念である。これらとの批判的応答を通じ、最終的には(2)で述べたような新たな公共性と人間発達との構造的な相補性が明らかとなった。すなわち、公共性を構築するための人間的前提の必然性と、人間が十全に発達するための不可避的な環境としての公共性、という把握である。
ナノ積層薄膜法によるPbを含む高温超伝導相Bi‐2223薄膜の作製

本研究は、ビスマス系超伝導体((Bi,Pb)2Sr2Ca2Cu3Ox、以下Bi,Pb-2223と記す)について、そのポテンシャルを明示するために、Pbを含有した単一相の薄膜を作製することに挑戦を行ってきた。まず、Pbを含まないBi-2223相薄膜を、Bi-Sr-Ca-Cu-Oの単一焼結体をターゲットしてチタン酸ストロンチウム(SrTiO3)基板にスパッタ法で成膜し、Pb蒸気圧の高い雰囲気中で熱処理することにより、Bi,Pb-2223相とする方法に取り組んだ。その結果、得られた薄膜に対して450°C酸素気流中で後熱処理を行い、酸素キャリアをオーバードープ状態にすることで、世界最高値(0.9x106 A/cm2、77 K、自己磁場中)を有した薄膜を作製することに成功した。また、Bi2212+CaCuPbO→Bi2223の反応過程についても薄膜で初めて模擬することができた。ビスマス系超伝導体((Bi,Pb)_2Sr_2Ca_2Cu_3O_x、以下Bi,Pb-2223と記す。)について、そのポテンシャルを明示するために、Pbを含有した単一相の薄膜作製に挑んでいる。平成22年度は、DCスパッタ装置を用いてPbを含まずに作製した配向組織Bi-2223膜に、Pb雰囲気中での熱処理を行うことでPbを注入してBi,Pb-2223膜を作製する方法に取り組み、非常に良質な薄膜が再現性良く作製できるようになった。真空漕内を0.3Torr酸素雰囲気に保ち、約700°Cの基板加熱温度でSTO(100)基板上にスパッタ蒸着を行い、成膜を行ったところ、得られた薄膜からは弱いながらもBi2223相のピークを観察することができた。このときの薄膜の超伝導転移温度(Tc)を測定すると72Kであった。しかしながら、この膜中にはターゲットには多量に含まれていたPbが含まれていないことがわかった。条件を振った中では、スパッタ蒸着だけでPbが薄膜中に入ることはなかった。そこで、結晶性の向上およびPbの導入を行うために、Pbを含まない薄膜を、Bi,Pb2223組成の焼結体中で熱処理(Pb雰囲気焼鈍)することを試みた。Pb雰囲気焼鈍を行った薄膜を分析したところ、Pbを含有しており、かつ、c軸配向したBi2223単相が得られていることがわかった。その薄膜の超伝導特性を測定したところ、Tcが105Kであることがわかった。さらに臨界電流測定を液体窒素で行ったところ、33万A/cm2に達していることがわかった。これらの薄膜の表面では、溶融したような形態が観察されるとともに、所々に異物あるいは異相と見られる突起物も観察され、完全に配向しているわけではなかった。ビスマス系超伝導体(Bi2223相)のポテンシャルを明示するために、Pbを含有した単一相の薄膜作製に挑んでいる。成膜では、再現性に問題があったが、ターゲット組成の調整とキャリアドーピングのための後焼鈍により再現性が向上した。高い面内配向性を有した薄膜において温度、磁場、磁場方位を変化させて超伝導特性の評価を行ったところ、膜面に平行に磁場を印加した場合、78Kで2Tで10,000A/cm2を超えるJc値が得られるが、10Tで2桁の減少が見られた。Jcの磁場印加方位依存性(87K,0.5T)を測定した結果、厳密に結晶ab面に平行な磁場中では高い値を示すが、1°ずれると急激にが低下し、2-3°ずれるとほとんどゼロになることが分かった。スパッタ膜及び熱処理を施した膜の微細組織観察では、双方でSTO(100)基板面とBi2223相の(001)面が平行なエピタキシャル成長膜構造を有していた。熱処理により、膜中のBi2223相割合は50%程度から80%程度まで増加した。Bi2223相増加に伴いドメイン構造や(001)面積層構造の不連続な箇所が減少したことから、熱処理はスパッタ膜をBi2223単相単結晶に近づける効果があることがわかった。

熱処理膜中のBi2223相からはPbの存在をX線分光分析から確認できたことから、熱処理に伴うBi2223相の増加はPbのBiサイトへの固溶によるBi2223相の安定化が一因と考えられる。熱処理膜に含まれる20%程度の低Tc相は、Bi2201相やBi2234相が多いのが特徴で、Bi2223線材でよく観察されるBi2212相は少なかった。これらの低Tc相は、Bi2223相の中に0.5ユニットセル厚みの極薄領域で挿入されるものから、Bi2223膜の上部に厚く形成されるものまでさまざまであった。高臨界電流密度(Jc)Bi,Pb-2223薄膜の作製に成功した。Pbを含まないBi-2223相薄膜をチタン酸ストロンチウム基板にスパッタ法で成膜し、Pb蒸気圧の高い雰囲気中で熱処理することにより、Bi,Pb-2223相薄膜を得ることが出来た。その薄膜に対して450°C酸素気流中で後熱処理を行い、酸素キャリアをオーバードープ状態にすることで、世界最高値(0.9 MA/cm2、77 K、自己磁場中)を確認した。一方でJc特性は大きな磁場方位依存性を示し、磁場方位がBi-,Pb-2223相結晶のc軸に対して垂直の場合には高特性であるが、c軸に平行な磁場の場合にはほぼゼロであった。Pb雰囲気熱処理前のPbを含まない薄膜は、主相が2223であるものの、2212、2234などの低Tc相を積層欠陥の形態で3割程度含むとともに微細なドメイン構造が観察された。Pb雰囲気熱処理の主な効果は、雰囲気からのPbの供給による2223相量の増大とドメイン成長の促進であった。2223形成を伴う包晶反応温度以下では、固相拡散反応が上記の膜構造変化をつかさどる主要なプロセスであり、構成元素の拡散に時間を要することから、単結晶化、すなわちドメイン構造の完全な消失は困難であった。一方、包晶温度以上では、液相からの2223生成反応が主要なプロセスとなり、Pbの導入で高品質の2223単結晶膜が横方向成長した。しかし、熱処理が更に高温・長時間化すると、2201など種々の不純物が塊状に生成し、2223単結晶膜の連続性を損なった。これは、液相の組成が2223の平衡組成からずれることが要因と考えられた。以上の結果より、Bi,Pb-2223相の相平衡と結晶成長キネティクスの両方を考慮してPb雰囲気熱処理条件(温度、時間など)を最適化すれば、更に高品質なBi,Pb-2223相薄膜の作製が実現可能であることが明らかとなった。物質・材料研究機構における薄膜作成に関する研究では、東日本大震災の影響により研究設備に多くの不具合が生じ研究の進行に支障を生じた。特に成膜装置の調整に時間を要したため当初想定したところまでの進捗が得られなかった。また、分担者(土井准教授)分担分についても、当該分担者の異動による研究設備の移転、立ち上げ等に時間を要した。24年度が最終年度であるため、記入しない。震災及び異動に起因する不具合等は回復に至っており各参画者の研究体制は整った、ここまでの若干の遅れを取り戻すべく精力的に実験を実施する。
西欧における都市公共施設の機能と役割に関する歴史学的研究

西欧経済史から学ぶべき最大関心事の一つは、近代工業がもたらす急激な経済成長期以前に、緩慢だが着実な経済発展が起った要因であろう。しかも、それは成熟した市民社会を導く都市の歴史と重なると考えられる。こうした西欧独特の経済史について都市の成り立ちから探究し得られる知識は、現代社会の有様を知り、行く末を見通す上で大きな拠り所となる。本研究では都市の流通・生産を支える公共施設、それを管理する政府の動向に着目しながら、公権力(公式)と市民の経済生活(非公式)双方の論理が融合する理想的な市民社会のルーツを探る実証研究法の確立を目指している。本研究は、本格的工業化の時代に先駆けて西ヨーロッパに顕在化する都市化現象をクローズアップし、中でも注目される社会インフラの整備、継承や衰退のプロセスに内在する豊かな歴史的意味を探究することを目的とする。その予備的研究としてまず、有効な歴史資料の調査を行い、産業集積を制度蓄積と連動させて市民的共同体を強化する西欧都市独特の政治、経済、社会のあり方について分析し、かかる産業集積の歴史的影響について端的に把握する方法の確立を目指す。平成24年度には、イギリス各地の流通拠点を対象に、工業の発達と都市制度との関係を取り上げ、産業集積を円滑にするため設けられた主要な産業組織の機能に着目して調査を進めた。その結果、都市が、その基本的経済機能となる流通拠点としてだけではなく、非農業人口を着実に吸収する産業空間としても有効な分析対象となるという論理を組み立てることができた。例えば、高度な手工業技術が集中する都市では、中世・近世を通じて同業者組合を基礎に私的な経済行為を公的な価値へ昇華するべく制度の成熟が目立つが、その中心となる産業組織には、単に商関係を損なう情報の非対称性など取引費用増の問題を緩和する働きだけでなく、新製品や生産工程の合理化を含むイノベーションを促進する機能もあり、定住男性中心の公式な経済と女性や移民により形成される非公式な経済の両面を持つ都市に適合した構造を有していたことがわかってきた。かくして本調査により、ヨーロッパの中世・近世都市では工業のエネルギーを市民的政治共同体の活力へと転換させる西欧独特の歴史プロセスが、公共的および私的な場で展開される生産プロセスに色濃く現れる様子を再現するために必要な基礎資料が整いつつあり、現在、実証分析に向けた予備的研究を継続している。本研究は、工業化の時代に先駆けて都市化の影響により変貌する西欧近代の歴史的特色に注目し、社会インフラの変化を目印にその要因となりうる商業化、産業集積、制度蓄積の経緯を分析して都市化の意義を鮮明にすることを主たる目的とする。また、かかる分析結果から、成熟した産業社会に不可欠な都市の成長を通して醸成される豊かな歴史的意味を探究する独創的な研究方法を確立することを目指す。平成25年度には、前年度得られ知見をもとに実証分析の予備的研究を継続し、その結果、明らかになった点は、以下の2点に要約することができる。第一に、都市制度の発達を促す要因を考察する際に、公権力側の論理(公式性)を見る一方で、実際に制度を運用し利用する都市民の論理(非公式性)が混在することにも注目するという、都市史の研究でこれまで見過ごされてきた視点である。例えば、中世から近世にかけて発達する都市の市場(いちば)は、こうした都市史の文脈においてその発達のメカニズムを考察できるわかりやすい事例である。また、同様に、「カンパニー」、あるいは、「コーポレーション」という西欧都市独特の組織形態を基礎に発達する経済組織も、「公式性」と「非公式性」をキーワードにその発達の過程を説明することができるテーマであることもわかった。第二に、公共建築物が集中する商業中心地には、都市独特の経済空間が生まれるが、そこでは、単純な経済効率と利便性の論理よりもはるかに複雑な政治、社会、文化的論理に基づく経済生活が展開されていたことも明らかになりつつある。こうした発見は、主に商業化や制度変化の視点から分析されることが多い市場空間の歴史的意味を、建物や施設という公共設備の考察を含む複眼的アプローチをもとに広い視野で分析する必要性を示している。本研究は、産業革命に先駆けて西欧世界に定着する都市化現象をクローズアップし、中でも注目される社会インフラの整備、継承や衰退のプロセスに内在する豊かな歴史的意味を探究することを目的とする。そのためにまず、有効な歴史資料の調査を行い、公共施設を利用しつつ市民的共同体を強化する西欧都市独特の政治、経済、社会のあり方について分析し、かかる公共施設の歴史的影響について端的に把握する方法の確立を目指す。平成23年度には、イギリスの地域流通拠点を対象に、商業の発達と都市公共施設との関係を取り上げ、商取引を円滑にするため設けられた主要な制度と建築物に着目して調査を進めた。その結果、都市を利便性・効率性に依拠した単なる経済組織としてではなく、歴史資料により裏付けられる政治・社会空間として総括的に把握する分析方法の有効性が高まった。

例えば、主要な港町の商業に欠かせない波止場の開発や堤防の修復には早くから都市自治体が積極的にかかわり、他方、政治的共同体の象徴でもあった市壁に備わる市門は、都市民と農村民とが交わる商取引の場として利用され、都市自治体も注目していた。一方、市庁舎の建築記録は一二一三世紀の史料に現れ初め、一六世紀にはその建設や増改築が相次ぎ、そこに商業と都市政治という二つの力が融合する様子がはっきりと映し出されることがわかってきた。かくして本調査により、中世・近世都市では商業のエネルギーを市民的共同体の活力へと転換させる西欧独特の歴史プロセスが、公共的および私的な場に出現する建物とその周辺に色濃く現れる様子を再現するために必要な基礎資料が整い、実証分析に向け研究を継続している。平成24年度は、課題となった都市工業史に関する文献調査において関連する情報の量が当初想定したよりも多く、基礎資料のサーベイに長時間を要し、さらに、マイクロフィルムリーダーなど故障などにより資料調査が遅れぎみとなったが、その一方で、平成23年度のように執行可能な予算額の確定が災害等の影響により例年よりも大幅に遅れるようなことはなく、予資料調査の基準となる論点を効率的に精査することにより成果報告をまとめる時間を短縮することができたため。平成23年3月11日に起こった東日本大震災の影響により、執行可能な予算額の確定が例年よりも大幅に遅れたため。また、都市公共施設の歴史的背景に関する文献情報の量が研究計画作成時において想定していたよりも多く、基礎資料のサーベイに長時間を要したため。平成23年から24年度にかけて実施された調査から、公共施設の外形的特徴やその機能、建設のタイミングだけでなく、都市特有の制度蓄積の様相などが、「商業化」および初期の「工業化」の進展と密接に関わることがわかり、その結果、公共施設の機能と経済動向との関係を分析する枠組みを他の経済部門にも応用できるという展望も開けてきた。そのため平成25年度については、平成23年および24年度の研究実績および本研究計画を踏まえ、都市を中心に展開する商工業以外の経済発展にも注目し都市機能に与えた影響に関する調査と分析を継続する。平成25度の研究では、都市のサービス部門の動向に焦点を当て、まず中世から近世にかけて徐々に都市経済を下支えするようになるサービス業の展開について基礎資料の調査を行い、その結果をもとに、商工業が都市に与えた物理的・制度的影響と対比しつつ都市の政治と経済の動向について分析を進める。平成23年度に実施された調査から、公共施設の外形的特徴やその機能、建設のタイミングなどが、「商業化」の進展と密接に関わることがわかったが、そのことによって、公共施設の機能と経済動向との関係を分析する枠組みを他の経済部門にも応用できるという展望も開けてきた。そのため平成24年度については、平成23年度の研究実績および本研究計画を踏まえ、都市を中心に展開する商業以外の経済発展にも注目し公共施設の機能に与えた影響に関する調査と分析を継続する。そこで、平成24年度の研究では、「工業化」の動向に焦点を当て、まず中世から近世にかけて都市を中心に展開する製造業の特徴について基礎資料の調査を行い、その結果をもとに、工業と関連する主要な公共施設を整備した都市の政治、経済の動向について分析を進める。
地域メディアの広がりと住民間ネットワークの形成に関する研究

1.全国のコミュニティFM放送局を対象に、放送局を支えるスタッフにみる二極化傾向について明らかにした。二極化傾向とは、放送局の運営を専任スタッフ中心に行うラジオ局と多数のボランティアを巻き込んで行うラジオ局への二極化である。地域づくりやパブリックアクセスの視点にたつと、後者のボランティアを巻き込んだ放送局の方が大きな役割が期待される。しかし、一方では専任スタッフ化の動きも顕著である。なぜ、そうした事態が生じるのかを明らかにした。2.北海道は全国の10分の1以上の放送局が存在しており、「コミュニティFM王国」とも言われる。なぜ、北海道に多いのか。コミュニティFM放送局が北海道に適したメディアであることを、北海道という地域の特徴をふまえて分析している。3.放送ボランティアに関しては、岩見沢市の「FMはまなす」を支えるボランティア・グループ「オニオン合衆国」を対象に調査を行い、市民が放送ボランティアに参加することの意義を明らかにした。自らが情報を発信する主体となることで、様々な情報に敏感になり、とりわけ自分の住んでいる地域への関心を高め、地域への批判力が養われていた。4.防災という視点からコミュニティFM放送局の役割についても検討した。対象は、有珠山噴火後に開局された災害FM放送局レイクトピアのである。放送は2000年5月8目から2001年3月31日までの約11カ月間である。関係者への聞き取りを行い、経験を記録し、問題点と課題の整理を試みた。本年度は、北海道における「地域情報化」の試みを取り押せえることを第1の課題としてきた。具体的には、(1)自治体やNPOなどのインターネットの活用状況、(2)コミュニティーFMの開局状況とその取り組みの把握を行った。(1)に関しては、これまで行ってきたSIP(標茶インターネットプロジェクト)に関する追跡調査を行った。SIPはプロバイダー事業を行うNPO団体である。自治体とパートナーシップにより、町民へのサービスを続けている。現在、NPO法人化を検討しており、別途収益事業も行う予定で、今後の展開をさらに注目していく。(2)に関しては、まず全国152のコミュニテイーFMのデータ(全国コミュニテイーFM協議会資料)の分布を行い、全国的な傾向を取り押さえることを試みた(現在も継続中)。さらに、FMいるか(函館市)、FMはまなす(岩見沢市)、FM三角山(札幌市)、FMかつしか(東京)については、経営者やチーフ・ディレクターから聞き取り調査を行った。コミュニティーFMはプロ化の方向とアマチュア化の方向に二極化する傾向があり、今後は特に後者の代表であるFMはまなすとそれを支えるボランティア・グループ「オニオン合衆国」に焦点を当てて調査を進めていく予定です。また、(2)の成果に関しては、今年度の紀要に論文をまとめる予定です。本年度は、地域メディアとしてコミュニティFM放送局を取り上げ、コミュニティFM放送局を軸とした住民ネットワークの形成に関する研究を進めた。フィールドは北海道である。北海道はコミュニティFM放送局が16局と多く、「コミュニティFM王国」とも言われている。本年度の成果としては、第1に、昨年度から継続して行ってきた、全国158局のコミュニティFM放送局のデータ(全国コミュニティFM協議会資料)の分析を行い、「コミュニティFM放送局の全国的展開と北海道の位置」として学部の紀要にまとめた。そこではコミュニティFM放送局の全国的な傾向を取り押さえるとともに、北海道の放送局の特徴を明らかにしている。特に、北海道にコミュニティFM局が多い理由と、北海道の放送局の運営上の特徴を明らかにできたことは今後の研究にとって大きな成果であった。この仕事は、いわばコミュニティFM放送局に関するマクロ分析といってもよい。これと並行して、第2に、放送ボランティア(放送サポーター)の位置づけを軸に、道内コミュニティFMに関するよりインテンシブな調査を行った。全国的にみても、コミュニティFM放送局は、専任スタッフのみで運営する放送局と、多くのボランティアの協力のもとで運営する放送局に二極化する傾向が見られる。北海道でもその傾向が顕著である。

筆者は、地域ネットワークの広がりという視点とパブリック・アクセスという視点から、後者の放送局に特に注目して、全道各地の放送局を訪問し、機関調査を行った。現在、その結果をまとめるとともに、平成15年度に予定しているボランティアに対する調査の準備を進めている。(1)「コミュニティFM放送局の全国的展開と北海道の位置」(『社会情報』NO12.VOL2)において、コミュニティFMの二極化傾向と北海道におけるコミュニティFMの特徴について指摘した。二極化傾向とは、コミュニティFMの運営を専任スタッフ主体で行うラジオ局と多数のボランティアを巻き込んで行うラジオ局への二極化である。(2)地域づくりやパブリック・アクセスを進める視点にたつと、ボランティアを巻き込んだラジオ局には、大きな役割が期待される。しかし、一方では専任スタッフ化の動きも顕著にみられる。なぜ、そうした事態が生じるのかを、放送ボランティアのサイドと放送局のサイドからアプローチすることで明らかにしてみた。放送ボランティアに関しては「FMはなます」(岩見沢市)を支えるボランティア・グループ「オニオン合衆国」に焦点を当てて調査を行い、市民が放送ボランティアに参加することの意義を明らかにした。放送局サイドに関しては、北海道の各放送局の実態をもとにボランティアを巻き込むことのメリットとディメリットについて考えてみた。これらの結果に関しては、「コミュニティFM放送局における放送ボランティアの位置と経営問題」(『社会情報』NO13.VOL2)としてまとめている。(3)また、SIP(標茶インターネットプロジェクト)を中心とした調査研究を継続して行った。SIPは、数年前にNPO法人化し、行政と一定の距離をおいて新しい活動の段階に入っている。プロバイダー事業も10年を経過し、地域の中に確実に根を下ろす活動となっている。2004年度は、本研究の最終年度になるため、調査は補足調査を中心に実施し、まとめの作業を行った。1.これまでの研究でコミュニティFM放送局にみられるスタッフの二極化傾向について指摘した。そのうち多数のボランティアスタッフの協力を得て放送局を運営するタイプについては、すでに2003年度に調査を実施し、その特徴を明らかにしている。今年度は、さらにもう一方の専任スタッフに特化する方向で放送局を運営する函館市の「FMいるか」を取り上げ、こうしたタイプの放送局が地域の人々とどのように結びついているのかの把握を試みた。「FMいるか」では局主導というかたちで、番組を介して独自の地域密着路線を歩んでおり、コミュニティFMの1つの存在形態を示していることが明らかとなった。2.北海道には、有珠山噴火後に開局された災害FM放送局であった。放送は2000年5月8日から2001年3月31日までの約11ヵ月間行われた。
好酸球性気道炎症における２型自然リンパ球制御機構の解明

2型自然リンパ球(ILC2)は好酸球性喘息や好酸球性副鼻腔炎などの好酸球性気道疾患の病態に関与していることが示唆されている。ILC2の多様性や制御因子に関する報告は散見されるが、1細胞レベルでILC2を観察し、ILC2の性質を遺伝子レベルで検討した報告はまだない。申請者らは1細胞レベルでの細胞の可視化技術を用い、ILC2の多様性を明らかにするとともに、ILC2の制御因子を探索することを目的として検討したいと考えている。1細胞レベルでのアプローチが好酸球性気道疾患の新しいバイオマーカー、治療につながる可能性があると期待される。
ゲーム論的確率論による予測理論の開拓

ShaferとVovkによるゲーム論的確率論は、賭けゲームの設定のみから大数の強法則や中心極限定理などを含む確率論の厳密な理論を構成しているが、本研究ではゲーム論的確率に基づき、多項モデルの価格づけ公式の再構成、確率予測に対する回帰分析手法を応用した戦略の提案、重複対数法則が成立するための新たな十分条件、などさまざまな成果を得た。ゲーム論的確率論は,Shafer and Vovk(2001)の本によって提唱されて以来,さまざまな技術的な拡張が得られて来ている.研究代表者(竹村)および協力者(竹内啓,公文雅之,宮部賢志)によって,本年度は次のような結果が得られた.1)2項モデル(Cox-Ross-Rubinstein)と異なり,3項モデルあるいはさらに多項モデルにおいては,厳密な複製戦略が存在しないために,上価格と価格および下価格は,多時点のゲームにおいては,後ろ向きの帰納法によって数値的に求める必要があり,厳密な解析は困難である.この問題に対して,我々は中心極限定理と同様の操作によって,上価格の満たす偏微分方程式を考察し,この偏微分方程式がBlack-Scholes-Barenblatt方程式とよばれる方程式と一致することを示した.2)ゲーム論的確率論における大数法則の証明は,測度論的確率における議論と同様にKroneckerの補題を用いるのが標準的である.Kroneckerの補題を用いるためにはrandom seriesの収束を示す必要がある.ゲーム論的確率論ではこれまで大数法則のさまざまな収束レートが得られてきたが,random seriesの収束のレートを明示的に導出した研究はなされてこなかった.この問題に対して我々は,2乗ヘッジさらにはより一般のヘッジの存在するゲームにおいて,random seriesの収束に関する一般的な結果を得た.以上の結果は,それぞれはtechnical reportの形で発表され,現在国際雑誌に投稿中である.ゲーム論的確率論は,Shafer and Vovk(2001)の本によって提唱されて以来,さまざまな技術的な拡張が得られて来ている.研究代表者(竹村)および協力者(竹内啓,公文雅之,宮部賢志,李靖)によって,本年度は次のような結果が得られた.1)ゲーム論的確率論における大数法則の証明は,測度論的確率における議論と同様にKroneckerの補題を用いるのが標準的である.Kroneckerの補題を用いるためにはrandom seriesの収束を示す必要がある.ゲーム論的確率論ではこれまで大数法則のさまざまな収束レートが得られてきたが,random seriesの収束のレートを明示的に導出した研究はなされてこなかった.この問題に対して我々は,2乗ヘッジさらにはより一般のヘッジの存在するゲームにおいて,random seriesの収束に関する一般的な結果を得た.さらにゲームのプレーヤーであるRealityの確定的な戦略を構成する一般的な方法を導出した.2)2値の現状(例えば雨が降るか降らないか)に対する確率予測(例えば気象庁による降雨確率の予測)は,時系列解析の対象としてこれまでも興味を持たれて研究されて来たが,これをゲーム論的確率論の観点から考察することにより,確率予測の良さの定量的な評価が可能となる.確率予測の統計的モデルとして,ロジスティック回帰モデルをベースとした賭け戦略を考えると,統計的推測理論の諸結果をゲーム論的確率論の観点から応用することが可能となり,性能のよい賭け戦略が得られる.賭け戦略の応用により,気象庁の予測には50%に近い予測値を出すというバイアスの存在することも明らかとなった.以上の研究成果のうち1)は最近国際雑誌に刊行された.2)は現在原稿を執筆中で近日中に国際雑誌に投稿する予定である.ゲーム論的確率論は,Shafer and Vovk (2001)の本以来,さまざまな拡張が得られて来ている.研究代表者(竹村)および協力者により本研究では以下の結果が得られた.ゲーム論的確率論におけるプレーヤーであるRealityの確定的な戦略の構成など,予想外の展開が得られている.24年度が最終年度であるため、記入しない。ゲーム論的確率の一つの応用であるDefensive forecastingの観点からは,Forecasterという第3のプレーヤーをより明示的に考察した賭け戦略を構築する必要がある.ロジスティック回帰に基づく戦略はそのような側面を持った戦略であり,これを発展させる必要がある24年度が最終年度であるため、記入しない。
頭頸部癌発癌機序におけるコレステロール硫酸およびコレステロール硫酸合成酵素の役割

扁平上皮の分化において、マウス皮膚を用いた実験系では、正常細胞では発癌フロモーターがEGFr伝達系を介してコレステロール硫酸合成酵素(CST)を活性化し結果的に,最終分化とDNA合成の増加の両方を誘導するが、腫瘍細胞では発癌プロモーターがCSTを活性化させ最終分化とDNA合成を誘導するものの分化誘導に抵抗を示すため腫瘍細胞のクローナルな増加が起きることが推測されている。これらのことより、ヒト扁平上皮における発癌過程でのCSTの役割を追求するため、ヒト扁平上皮癌由来のCell line(舌癌、上顎癌、あるいは喉頭癌(全て扁平上皮癌))に対しTPA、CHRY等の発癌プロモーターを投与しCST活性を測定した。一部のCell lineではかえってCST活性が低値を示すなど、Cell lineによりCST活性は異なり一定の傾向は示されなかった。また、サイミジン取り込みの計測によるDNA合成量測定との相関も認められなかった。EGF、KGF、1GF-1などの増殖因子投与後のCST活性は同一Cell lineにおいても増殖因子の種類により異なった傾向を示し、Cell line間での相違も大きく認められた。以上より、癌下したヒト扁平細胞では本来分化と増殖を調節するCSTの働きが抑制され、その結果腫瘍細胞のモノクローナルな増殖を生じている可能性と、CSTは正常に働いているもののCSTが関与するカスケード(rasが関与しているものと考えられている)とは異なったカスケードにより腫瘍細胞が増殖している可能性が推測された。EGFレセプターの細胞内カスケードに関与する他の癌遺伝子としてsrc、erb-2等があり、これらによるCST活性の調節について今後検対を加える必要があるものと思われた。頭頸部癌はほとんどが扁平上皮癌である。今回、扁平上皮癌発癌過程におけるコレステロール硫酸(CS)およびコレステロール硫酸合成酵素(CST)の役割を検討した。ヒト頭頸部癌組織を標本として用いる場合、そのヘテロジニテイにより一定した結果が得られなかったため、今回は標本の均一性および扱いやすさを考慮しSENCARマウス皮膚を用いた。まず発癌プロモーター(フォルボールエステルおよびクリサロビン)により処理されたSENCARマウス皮膚においてCS量およびCST活性はともに上昇し、特にCSの変化パターンはトランスグルタミネースタイプ1(TG-1)活性の経時的変化に相関するのに対し、CST活性の変化パターンは皮膚細胞のDNA合成の経時的変化とパラレルであった。次に、初代培養ケラチノサイトにおいてフオルボールエステル添加によりCST活性とTG-1活性は両方とも上昇した。またEGF、KGF、そしてIGF-1の添加によりCST活性の増加が認められた。この増加はDNA合成の増加と一致したが、TG-1活性には有意な差は認められなかった。最後に、化学的多段階発癌法により発生した腫瘍(乳頭腫、扁平上皮癌)ではCST活性は上昇するもののTG-1活性は変化がみられなかった。以上のことを総括してCSTとCSの発癌プロモーションおよび化学的多段階発癌における役割を推察すると、まずフォルボールエステルのような発癌プロモーターを正常皮膚に投与した場合には、フォルボールエステルが直接またはEGFr伝達系を介してCSTを活性化し、結果的に最終分化とDNA合成の増加の両方を誘導する。一方腫瘍細胞では、やはり正常の皮膚同様フォルボールエステルはCSTを活性化させ最終分化とDNA合成を誘導するが分化誘導に抵抗を示すため、腫瘍細胞のクローナルな増加が起きさらに細胞増殖が続く(clonalexpansion)と考えられた。
アリが花形質を進化させた？：虫媒花の形質進化の研究における新しい挑戦

蜜は、送粉者(ハチ・チョウなど)を誘引するために生産される。蜜の分泌速度と濃度、吸蜜されてから蜜量が回復するまでの時間などが多様に分化している(Royら2017)。また、蜜腺を被い、吸蜜しにくくしている構造も進化している。たとえば多くの種で、雄しべの基部が肥大して蜜腺を被っている。仮雄しべ(右写真)という、蜜腺を被う器官が進化している種もある。吸蜜しにくくすることで、花に滞在する時間を長くしていると言われている(Ohashi 2002)。これら、蜜分泌・吸蜜に関わる花形質はすべて、送粉者による送受粉効率を高めるために進化したと考えられてきた。これは、現代生物学の一つのパラダイムとなっている。しかしここに重大な見落としがあると私は考えた。アリの影響である。アリは、吸蜜のために花を訪れる。しかしほとんどの場合、送粉者としては機能しない。むしろ、アリによる吸蜜は、虫媒花の繁殖に負の影響を与える(たとえばSamraら2014)。有害ならば、アリによる繁殖妨害を防ぐ花形質が進化しているのではないか。それは、送粉者による送受粉の促進と同等以上に、花形質を形作る要因となっているのではないか。送粉者による送受粉効率を高めると考えられてきた形質の多くが、実は、アリを防ぐために進化したのではないか。しかしながらこれまで、こうした視点での研究は行われてこなかった。本年度は、花形質に対する食害の影響にとくに着目し解析を行った。ヒメシャガおよびヤマジノホトトギスを材料に、食害が開花戦略・結実戦略にどのような影響を与えるのかを解析した。その結果、食害部位によって影響が異なることなることがわかってきた。計画通り、食害の影響を見ることができている。計画通り、食害の影響を解析していく予定である。さらに、アリの影響が、植物の開花戦略に与える影響も解析する。すなわち、どのような開花順で開花するのか、その適応的意義は何なのかを解析する、解析には、キバナアキギリを用いる予定である。アリの影響である。研究対象であるキバナアキギリ・ヤマジノホトトギス・ヒメシャガの個体数が、当初予定した数よりも少なかった。そのため今年度は、これらの解析に用いるための物品や旅費が予定よりも少なくなった。来年度は、調査対象の個体群を増やし、十分な個体数を確保する予定である。
長期間の心肺補助を行なう小型人工肺内蔵人工心臓システムの開発研究

本研究の目的は,抗凝血療法が不要で,長期間の呼吸と循環補助を同時に行い得る人工肺を内蔵した人工心臓を開発することにある.かかる目標を達成すべく,初年度は,臨床で蓄積された心肺不全患者の必要血流量およびガス容量のデータの解析から,システムに要求される性能の検討を行い,ポンプ拍出量で最大7L/min,ガス交換能で酸素>250ml/min,炭酸ガス>200ml/minを目標性能として設定した.これに基づき,流入出部に配したプッシャープレイト型人工心臓間に小型円柱状人工肺組み込んだ一体型心肺補助システムを設計し,試作器の作製・評価を行った.次年度は,初年度の検討で得られたデータを基にシステム設計の見直しを行ない,ガス交換膜の膜材質,中空糸配列,膜面積に改変良を加え,システムの再設計・評価を行なった.またシステムの抗血栓性を向上させるべく,新たにヘパリン分子の共有結合による抗血栓性処理技術の検討を開始し,分子設計の決定,invivoにおける抗血栓性の基礎的評価を行なった.最終年度は,前2年間で得られた実積を基に,システムの細部の手直し,大動物での潅流実験,ヘパリン処理法のex vivoでの検討を進めた.結果,ポンプ機能,ガス交換能何れにおいても所期の目標値を上回るシステムの作製に成功し,ヘパリン処理法においてもほぼ満足の行く成果が得られた.本研究の目的は,抗凝血療法が不要で,長期間の呼吸と循環補助を同時に行い得る人工肺を内蔵した人工心臓を開発することにある.かかる目標を達成すべく,初年度は,臨床で蓄積された心肺不全患者の必要血流量およびガス容量のデータの解析から,システムに要求される性能の検討を行い,ポンプ拍出量で最大7L/min,ガス交換能で酸素>250ml/min,炭酸ガス>200ml/minを目標性能として設定した.これに基づき,流入出部に配したプッシャープレイト型人工心臓間に小型円柱状人工肺組み込んだ一体型心肺補助システムを設計し,試作器の作製・評価を行った.次年度は,初年度の検討で得られたデータを基にシステム設計の見直しを行ない,ガス交換膜の膜材質,中空糸配列,膜面積に改変良を加え,システムの再設計・評価を行なった.またシステムの抗血栓性を向上させるべく,新たにヘパリン分子の共有結合による抗血栓性処理技術の検討を開始し,分子設計の決定,invivoにおける抗血栓性の基礎的評価を行なった.最終年度は,前2年間で得られた実積を基に,システムの細部の手直し,大動物での潅流実験,ヘパリン処理法のex vivoでの検討を進めた.結果,ポンプ機能,ガス交換能何れにおいても所期の目標値を上回るシステムの作製に成功し,ヘパリン処理法においてもほぼ満足の行く成果が得られた.本年度は、以下の5項目について検討を行った。1)システムに要求される性能の検討:臨床にて蓄積された心肺不全患者の必要血流量及びガス容量のデ-タの解析から、システムに要求される性能の検討を行い、ポンプ拍出量で最大7L/min、ガス交換容量で250ml/minをシステムの目標性能基準として設定した。2)人工肺部及び人工心臓部の規格の決定・モジュ-ルの試作:上述の性能基準から、ポンプ容量70ml、ガス交換面積0.8m^2を人工心臓部及び人工肺部の製作規格として設定し、これらの規格に基づいて各部モジュ-ルの試作を行った。人工心臓部は、医用セグメント化ポリウレタン製のプッシャ-プレイト型ポンプとし、流入出部2個のポンプ構成とした。人工肺部には、血漿漏出の起こらない三層構造複合膜を採用し、これを用いた中空糸を血流と直行する方向に、また層々の中空糸もそれぞれ直行する様にアレンジし、モジュ-ル化を行った。3)各部の性能評価:ポンプ部、人工肺部の性能を模擬循環回路及び動物実験にてそれぞれ評価した。ポンプの拍出量は、後負荷90mmHg、前負荷5mmHgにて片側最大6L/minであり、左右同期駆動時の総拍出量は12L/minと満足の行くものであった。人工肺部のガス交換能は、血流量3L/minの条件下で、酸素添加能=90ml/min、炭酸ガス除去能=70ml/minとやや性能不足かと考えられた。4)一体化システムの設計と試作:システム全体としての至適血流配分という観点から、人工肺部のハウジングの廃止、円筒型ポッティング等に特徴を有する一体化モジュ-ルの設計・試作を行った。5)システムの性能評価:体重30kgの山羊で、心肺停止モデルを作成し、試作した一体化モジュ-ルを用いての心肺補助効果を検討した。システムの駆動によって、6時間にわたって実験動物の血圧、動脈血ガス分圧は正常に保たれ、試作システムは、少なくとも30kgの実験動物の心肺補助においては充分な性能を有するものと判断した。昨年度の検討で,流入出部に配したプッシャープレイト型人工心臓間に円柱型人工肺(ガス交換膜面積0.8m^2)を組み込んだ一体型心肺補助装置を設計・試作を行い,in vitro及びex vivoの潅流実験にて基礎的性能評価を行った.結果,試作器はポンプ特性では満足すべき性能を示したが,ガス交換能および圧力損失では目標性能を大きく下回り,人工肺部を中心とした抜本的な改良が必要と考えられた.そこで本年度は,1)ガス交換膜の変更,2)中空糸配列の再検討,3)ガス交換膜面積の増大を行い,加えて

4)デバイス内面の抗血栓性処理法の基礎的検討に着手した即ち,1)ガス交換膜:昨年度の三層構造膜はガス透過性に難点があったため,新規なポリオレフィン膜(多孔質膜の微小孔を血液接触面でのみ封じた二層構造膜)に変更してガス交換能の向上を図り,2)中空糸配列:一層ごとに中空糸走行を直交させた昨年度の井桁状配列は,圧力損失を大きくする原因となったため,一方向性配列に改め,3)膜面積:ガス交換能の不足を補う目的で,ガス交換膜面積を昨年の1.25倍の1.0m^2に増大させた.これらの変更を加えた改良型試作器を作製し,ex vivoの潅流実験で再評価を行った.結果,改良型試作器のガス交換能は,血流量1L/min当たりで酸素40ml/min,炭酸ガス30ml/minであり,昨年度の1.3倍に向上した.また人工肺部での圧力損失は,血流量1L/min当たりで約10mmHgと昨年度の1/5以下に抑えることができた.本年度新たに着手した抗血栓性処理に関しては,材料表面にヘパリン分子を共有結合する方法を採用し,家兎を用いてのin vivoでの抗血栓性の評価を行った.本法にて表面処理したポリプロピレン糸は,2週間の頚静脈内留置にても血栓の付着を認めず,非処理糸に比べて良好な抗血栓性を示した.来年度は,今年度の検討結果を踏まえ,抗血栓性を含めたシステムとしての完成を目指す予定である.昨年度迄の検討で,流入出部に配したプッシャープレイト型人工心臓間に円柱型人工肺を組み込んだ一体型心肺補助装置の設計・試作を行い,in vitroおよびex vivoの灌流実験にて問題点の検討・改良を試みた。昨年度の改良で,ポンプ特性では,ほぼ満足すべき性能を有する試作器の開発に成功したが,人工肺部のガス交換能および圧力損失では,なお目標性能の達成に至ず課題を残した。そこで本年度は,1)中空糸配列および2)ガス交換膜面積の再検討を行い,加えて3)デバイス内面の抗血栓性処理に関しても検討を進めた。中空糸配列に関しては,一層ごとの中空糸が互いに直交する井桁状配列を取っていたが,人工肺部での圧力損失が極めて大きくなるため簾状配列に改めた。またガス交換膜面積は,昨年度の1.0m^2でも成人での必要性能には不足であったため,本年度は更に1.5m^2迄増大させた。結果,人工肺部での圧力損失は,血流量1 L/min当たりで10mmHg以下と低値に抑えられ,ポンプ駆出特性も駆動陽陰圧250/-85 mmHg,拍動数6070bpm,%systole=40%の設定にて,7.0 L/minの最大拍出量が得られた。またガス交換能(血流量=5 L/min)でも,昨年度の酸素=200 ml/min,炭酸ガス=150 ml/minから,酸素=300 ml/min,炭酸ガス=250 ml/minと著明な改善を認め,ポンプおよびガス交換能何れにおいても成人用心肺補助装置としての基本性能を満足するに至った。そこで60kgの成山羊を用いて心肺停止モデルを作成し,本試作器を用いての心肺機能の完全代行を試みたが,6時間の灌流中,動脈血酸素分圧は476578 mmHg,炭酸ガス分圧は2128mmHg,アシドーシスの進行も見られず,実験動物の心肺機能が良好に代行できた。ヘパリン処理法に関しては,昨年度迄に確立した分子設計に基づいて既存の人工肺を処理し,山羊を用いた12時間のヘパリンレスECMO(n=12)にて抗血栓性の評価を行なったが,個体間のバラツキが未だ大きく,今後に課題を残した。