hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
活性酸素によるミトコンドリア障害の病態解析:ステロイド筋症とミトコンドリア脳筋症での検討

筋組織における活性酸素の影響:既に筋生検を行っているステロイド筋症患者14例の骨格筋組織において,活性酸素の障害の指標として8-hydroxy-deoxyguanosine(8-OH-dG)をHPLC法によりミトコンドリアDNAにおいて測定した.ミトコンドリアDNA中の8-OH-dG/dGは上記14例では6.83±1.41%(mean±SE)で正常対照10例(0.155±0.022%),多発性筋炎/皮膚筋炎の10例(0.211±0.071%)に比べ著明に増加していた(ともにp<0.001).さらにこの14例の8-OH-dG/dGは服用したグルココルチコイドの総量は有意に相関した(r=0.608,p<0.05).ステロイド筋症患者の骨格筋組織におけるミトコンドリア障害:上述の生検筋組織において,その電子伝達系酵素複合体(I-IV)の各々の活性を既報の吸光度法を用いて測定した.その結果,正常対照10例および多発性筋炎/皮膚筋炎の10例に比較して,電子伝達系酵素複合体Iにおいて有意に低下していた(ともにp<0.05).以上の結果より,グルココルチコイド服用によりミトコントリアの機能障害をきたすこと,およびこの障害は電子伝達系酵素複合体Iの障害が主体であることが明かとなった.またこのミトコントリアの機能障害は,活性酸素の過剰産生に基くミトコンドリアDNAの障害と密接に関連しているものと考えられた.1.筋細胞培養系におけるグルココルチコイドの活性酸素産生への影響:ラットおよびヒト培養筋細胞(L6,RD)を用いて,グルココルチコイド添加(デキサメサゾン10^<-5>-10^<-7>M)後,3時間-7週間において,活性酸素(OH)をDCFH-DAを用いたフローサイトメトリー法により検討した.その結果,ヒト培養筋細胞(RD)ではデキサメサゾン10^<-5>と10^<-6>M添加では,3時間以降に活性酸素の増加が認められ,1週間後に活性酸素の産生が最大になった.またデキサメサゾン10^<-7>Mの添加では48時間以降に活性酸素の増加が認められ,やはり1週間後に最大であった.一方,ラット筋細胞であるL6細胞では活性酸素の産生増加はごく軽度であった.2.筋細胞培養系におけるグルココルチコイドのミトコンドリア障害への影響:上記の実験系において,RD細胞のミトコンドリア膜電位の変化およびアポトーシスをJC-1およびAnnexin V/PIを用いたフローサイトメトリー法で検討した.その結果,ミトコンドリア膜電位は3時間後に増大したものの,24時間後には変化なく,48時間以後には低下した(10^<-5>-10^<-7>M).一方,早期のアポトーシスを反映したAnnexin Vのシグナルおよび後期アポトーシス/necrosisを反映したPIのシグナルはデキサメサゾン10^<-5>と10-<-6>M添加で3時間以降は増加していた.またデキサメサゾン10-<-7>Mの添加では明らかな変動は見られなかった.グルココルチコイドによるミトコンドリア障害が直接活性酸素の産生亢進によりもたらされたか否かを明かにするため,SOD(100u/ml)を併せて添加した場合には.活性酸素の増加は消失し,ミトコンドリアの膜電位の変化およびアポトーシスの増加も抑制された.以上の成績よりグルココルチコイドを長期間投与すると,活性酸素の産生亢進とミトコンドリア膜電位の低下およびアポトーシスが誘起されることが明かとなった.
薬毒物による肝グルタチオン枯渇と酸化的ストレス応答の多様性

本研究は、薬毒物の投与により肝グルタチオン(GSH)の急激な減少(枯渇)が引き起こされると、肝臓内の様々な酵素やタンパク質が急速に合成されるという平成3、4年度の科学研究費助成で得られた成果を基に、その応答の多様性をさらに解明すると共に、遺伝子レベルでの機構解明を目的に進められたものである。本研究の結果、トランススチルベンオキシド(TSO)やファロンが、肝グルタチオンを減少させ、酸化的ストレスを引き起こすことにより、メタロチオネイン(MT)やヘムオキシゲナーゼ(HO) mRNAを急速に発現させることが明らかになった。この結果は、すでに明らかにしている同条件下におけるこれらタンパクの増加が遺伝子レベルでの応答の結果であることを支持している。これらの薬毒物によるHO mRNAの増加は、ヒト肝癌由来のHepG2細胞を用いる培養細胞系でも充分に観察され、今後の機構解明を進める上で有益な情報が得られた。興味深いことは、TSOの立体異性体であるシス体が培養細胞系でほとんど影響が認められなかった点である。この理由については、今後の検討課題として残された。これらの結果に加え、種々のジピリジル系化合物がHO誘導をはじめシトクロムP-450に対し多彩な影響を及ぼすことが明らかになり、とくに2、2'-ジピリジルの作用は、従来のGSH低下剤とほとんど同様であった。本化合物やフォロンは、ミトコンドリアや核内のGSH含量も顕著に低下させることが明らかになり、酸化的ストレスが細胞内各小器官に及んでいることが解明された。酸化的ストレス応答が細胞内のどの小器官のGSH低下と関連しているかについては今後の検討課題である。本研究と関連して、ピリジンやイミダゾール含有化合物の多彩なP-450誘導作用を明らかにし、1-ベンジルイミダゾールのP-450誘導がテストステロン依存性であることなど大きな成果も得られた。本研究課題の遂行により、薬毒物による肝GSH枯渇に伴い、様々なストレス応答が遺伝子レベルで発現していることを明らかにした。本研究は、肝臓のグルタチオン枯渇に伴う酸化的ストレス応答の多様性を明らかにすることを目的としている。本年度の研究の結果、トランススチルベンオキシドによるグルタチオン枯渇後にストレスタンパクの一種であるヘムオキシゲナーゼ(HO)誘導と常在型および誘導型P-450の変動が明らかになった。本化合物のHO誘導に伴い、常在型の2C6、2C11、2E1が減少するが3A2は変化しないこと、HO誘導の消失により2B1/2、2C6及び3A2が誘導されるが2C11と2E1は依然として減少することが明らかになった。この結果は、薬毒物によるHO誘導に伴い、常在型P-450分子種間に大きな差異があることを示している。さらに、本化合物によるHO誘導は、mRNAレベルの増加によることを明らかにするとともに、メタロチオネインの誘導も確認した。ほぼ同様な現象がシススチルベンオキシドでも認められた。さらに、ジピリジル化合物が位置特異的にHO誘導とP-450誘導作用を有し、両作用が分離できること、HO誘導の場合にはグルタチオン減少が先行することを明らかにした。また、本研究過程において、1-ベンジルイミダゾールのラットP-450 2B1/2誘導作用に顕著な性差が存在し、雄のみで誘導され、幼若動物では性差が消失することを明らかにした。

従って、イミダゾールやピリジン含有化合物がヘム代謝やP-450誘導に大きな影響を及ぼすことが本研究で明らかになった。ストレス応答としての熱ショックタンパクの発現については、目下検討中である。本研究過程は、順調に進行しており、医薬品をはじめ薬毒物によるグルタチオン枯渇後のストレス応答の多様性がより明確になるものと期待できる。本研究は、薬毒物の投与により肝グルタチオン(GSH)の急激な減少(枯渇)が引き起こされると、肝臓内の様々な酵素やタンパク質が急速に合成されるという平成3、4年度の科学研究費助成で得られた成果を基に、その応答の多様性をさらに解明すると共に、遺伝子レベルでの機構解明を目的に進められたものである。本研究の結果、トランススチルベンオキシド(TSO)やフォロンが、肝グルタチオンを減少させ、酸化的ストレスを引き起こすことにより、メタロチオネイン(MT)やヘムオキシゲナーゼ(HO)mRNAを急速に発現させることが明らかになった。この結果は、すでに明らかにしている同条件下におけるこれらタンパクの増加が遺伝子レベルでの応答の結果であることを支持している。これらの薬毒物によるHO mRNAの増加は、ヒト肝癌由来のHepG2細胞を用いる培養細胞系でも充分に観察され、今後の機構解明を進める上で有益な情報が得られた。興味深いことは、TSOの立体異性体であるシス体が培養細胞系でほとんど影響が認められなかった点である。この理由については、今後の検討課題として残された。これらの結果に加え、種々のジピリジル系化合物がHO誘導をはじめシトクロムP-450に対し多彩な影響を及ぼすことが明らかになり、とくに2、2'-ジピリジルの作用は、従来のGSH低下剤とほとんど同様であった。本化合物やフォロンは、ミトコンドリアや核内のGSH含量も顕著に低下させることが明らかになり、酸化的ストレスが細胞内各小器官に及んでいることが解明された。酸化的ストレス応答が細胞内のどの小器官のGSH低下と関連しているかについては今後の検討課題である。本研究と関連して、ピリジンやイミダゾール含有化合物の多彩なP-450誘導作用を明らかにし、1-ベンジルイミダゾールのP-450誘導がテストステロン依存性であることなど大きな成果も得られた。本研究課題の遂行により、薬毒物による肝GSH枯渇に伴い、様々なストレス応答が遺伝子レベルで発現していることを明らかにした。
難治性黄斑円孔の閉鎖過程におけるミュラー細胞の役割：新たな治療法の開発を目指して

黄斑円孔手術において内境界膜弁翻転法のメカニズムを解明した。サル眼の実験的な黄斑円孔に、内境界膜弁翻転法を行うことにより黄斑円孔の閉鎖過程を組織学的に検討した。内境界膜成分である4型コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニンが、ミュラー細胞(MIO-M1)の機能に与える影響について検討した。さらに、ミュラー細胞、およびヒト内境界膜における神経栄養因子の発現について検討した。これらの結果から、黄斑円孔手術の際に内境界膜はミュラー細胞を活性化させミュラー細胞の増殖及び遊走の足場として働くこと、活性化したミュラー細胞から神経栄養因子が発現されることにより、黄斑円孔の閉鎖に寄与する可能性が考えられた。黄斑円孔の修復過程にはグリア細胞の増殖、遊走が関与していることが知られている。網膜の主要なグリア細胞はミュラー細胞であることから、ミュラー細胞の機能を評価するため、下記の細胞実験を中心に行った。1. RTV rubberを用いた新しい遊走アッセイの開発ヒトのミュラー細胞の細胞株であるMIO-M1細胞を用いて、細胞遊走の検討実験を行った。円形の遊走阻止物としては、RTV rubber(信越化学)を用いた。遊走の予備実験は、培養皿に、RTV rubberを硬化させた円柱状の遊走阻止物を用いて行った。時間経過とともに細胞遊走が認められ、本実験系が細胞の遊走の状況が観察できるアッセイであることが確認できた。2.内境界膜の存在下でのミュラー細胞の機能内境界膜(構成成分はラミニン、4型コラーゲンが主体)の存在下で、ミュラー細胞の増殖、遊走に影響を与えるかどうかを検討した。ラミニン、4型コラーゲンをコーティングした培養皿では、コーティングを行わないものに比べ、細胞数の有意な増加を認めた。遊走の評価では、4型コラーゲンのコーティングにより有意な遊走の亢進を認めた。3.遊走中のミュラー細胞の機能ミュラー細胞は、内因性に神経栄養因子(BDNF、CNTF、GDNF)や、線維芽細胞増殖因子(bFGF)を発現することが知られており、これらは神経保護、網膜修復に寄与することが分かっている。遊走細胞においてこれらの因子の発現が亢進するかどうかを検討した。BDNF、CNTF、GDNF、bFGFの4因子とも、非遊走細胞に比べ、遊走細胞ではmRNA発現の亢進を認めており、蛍光免疫染色では、4因子ともに遊走細胞に強い蛍光を認めた。これらの結果から、遊走中のミュラー細胞では、内因性に神経栄養因子、増殖因子の発現が亢進することが確認できた。内境界膜弁を利用した難治性黄斑円孔手術の閉鎖過程を検討するため、上記の1-3を行った。これはおおむね計画書に則しており、特に問題なく進展していると思われる。上記の研究実績の一部は、2015年4月の日本眼科学会総会で学会発表を行った。黄斑円孔閉鎖にミュラー細胞の遊走、増殖が関与していることはすでに知られている。しかし、閉鎖過程のどの時期にどのような機序でミュラー細胞が活性化されるのかは不明であった。そこで、下記1, 2を行った。(1)人工的黄斑円孔モデルの確立ヒトと同様黄斑を有するカニクイザルを用いて人工的黄斑円孔モデルを作成した。カニクイザルの右眼に硝子体手術を行った。黄斑外の網膜から38ゲージマイクロニードルを用いて眼灌流液を注入することにより、黄斑部網膜に小さな裂隙を作成、それを広げることにより、黄斑部網膜に0.5乳頭径の人工的黄斑円孔を作成した。(2)内境界膜弁翻転法の実施と組織学的検討上記の人工的黄斑円孔モデル眼に内境界膜弁翻転法を行った。内境界膜をブリリアントブルーGにより染色し、眼内鉗子を用いて内境界膜を剥離し、黄斑円孔を被覆するように翻転させた。術後、光干渉断層計を用いて黄斑部網膜の形態を観察したところ、術10日後には黄斑の外層の閉鎖が確認された。術後10日後に眼球を摘出し、組織学的検討を行った。翻転した内境界膜弁は黄斑の硝子体腔側の表面をカバーし、一部が閉鎖しつつある黄斑円孔に嵌入していた。内境界膜弁と網膜を構成する細胞との関連を調べるために、蛍光免疫染色による検討を行ったところ、多数のGFAP陽性細胞が翻転した内境界膜弁を取り囲んでいることがわかった。GFAP陽性細胞の一部はKi-67にも陽性を示した。これらの結果から、黄斑円孔内に置かれた内境界膜弁は、ミュラー細胞の足場となり、ミュラー細胞の増殖や遊走の促進する可能性が示唆された。内境界膜弁を利用した難治性黄斑円孔手術の閉鎖過程を検討するため、上記を行った。おおむね計画書に即しており、特に問題なく進展していると思われる。1)内境界膜に存在する因子を同定した。ミュラー細胞からは、神経栄養因子(BDNF、CNTF、GDNF、bFGF)が産生されることが知られている。これらの因子は網膜が損傷を受けた時に、網膜神経細胞の修復および維持に関与している。ヒト内境界膜の硝子体腔側には、細胞外基質の層があることが明らかにされている。

一般に細胞外基質は、栄養因子、増殖因子を保持する働きがあることから、内境界膜にこれらの因子が存在する可能性があるものと考えた。そこで黄斑円孔患者5例5眼を対象とし、手術時に剥離した内境界膜を採取し、免疫組織化学的に検討した。手術時の生体採取に関する研究はすでに岡山大学の倫理委員会の承認を得た(研究課題名:水晶体・網膜疾患における眼組織の分子生物学的解析、2014年2月27日開催の倫理委員会で承認)。その結果、内境界膜においてBDNF、CNTF、GDNF、bFGFの4因子とも免疫反応が陽性となった(DAB染色)。この結果から、難治性黄斑円孔手術で円孔内に内境界膜を翻転、移植することは、円孔内に神経栄養因子が供給され、黄斑部網膜の修復に寄与している可能性が示唆された。2)前年度までの結果をまとめ、論文を作成した。前年度までの培養細胞(MIO-M1)、動物実験(カニクイザル)、および上記1の結果をまとめた。難治性黄斑円孔の手術における、内境界膜弁が黄斑円孔内で果たす役割について考察し、論文を投稿した。黄斑円孔手術において内境界膜弁翻転法のメカニズムを解明した。サル眼の実験的な黄斑円孔に、内境界膜弁翻転法を行うことにより黄斑円孔の閉鎖過程を組織学的に検討した。内境界膜成分である4型コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニンが、ミュラー細胞(MIO-M1)の機能に与える影響について検討した。さらに、ミュラー細胞、およびヒト内境界膜における神経栄養因子の発現について検討した。これらの結果から、黄斑円孔手術の際に内境界膜はミュラー細胞を活性化させミュラー細胞の増殖及び遊走の足場として働くこと、活性化したミュラー細胞から神経栄養因子が発現されることにより、黄斑円孔の閉鎖に寄与する可能性が考えられた。計画書の通り、平成28年度は、黄斑円孔モデルにおける円孔閉鎖過程の解析平成29年度は、手術時に摘出した内境界膜組織の検討を予定している。これらの研究成果を、学会、および論文で発表していく。計画書の通り、黄斑円孔患者から摘出した内境界膜組織の分子生物学的解析(組織培養、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング法、酵素免疫測定法、ポリメラーゼ連鎖反応、電子顕微鏡観察)を行う。網膜硝子体疾患サル眼の免疫組織染色に用いる各種抗体の購入費が、当初購入を予定していたものよりも少なく済んだため。また学会参加費、旅費が予定よりも少なかったため。内境界膜組織の分子生物学的解析(組織培養、免疫組織化学染色、ウエスタンブロッティング法、酵素免疫測定法、ポリメラーゼ連鎖反応、電子顕微鏡観察)に使用する各種抗体、物品の購入に使用する。
超原子価ヨウ素(III)反応剤を用いる新規結合形成反応の開発とその反応

超原子価ヨウ素反応剤は、多様な反応性を示す酸化剤として、有機合成上有用な化合物の一つとして盛んに研究が行われている。これらは重金属」酸化剤と同様の反応性を示し、かつ毒性が低く、取り扱いが容易であることからグリーンケミストリーの観点からも優れている。当研究室では3価の超原子価ヨウ素反応剤を用いる、様々な新規反応の開発研究を継続して行七)ており、これまでにフェニルエーテル類やアルキルアレーン類に対するカチオンラジカル中間体を経由する種々求核種導入反応を見出している。また昨年度までに私は、本反応を応用しヘテロ芳香族化合物であるチオフェン類、ピロール類への炭素-炭素結合形成反応を、さらに芳香族化合物のカチオンラジカル中間体を経由する反応においては、基質の酸化電位の差を利用したクロスカップリング体とフルオロアルコール溶媒中でのジアリールヨードニウム塩の合成法を見出している。本年度はまず、ヘテロ芳香族化合物の酸化的二量化反応において、酸化的手法では困難であったクロスカップリング体を直接的に、効串良く合成することに成功した。また本反応が興味深いヨードニウム中間体を経由して進行していることを見出した。さらに本反応に、当研究室で開発したリサイクル型ヨウ素反応剤を適用し、より実用性の高い手法へと発展させることに成功した。超原子価ヨウ素反応剤は、多様な反応性を示す有機合成上有用な酸化剤の一つとして、近年盛んに研究が行われている。これらは重金属酸化剤と同様の反応性を示し、かつ毒性が低く、取り扱いが容易であることからグリーンケミストリーの観点からも優れている。当研究室では3価の超原子価ヨウ素反応剤を用いる、様々な新規反応の開発研究を継続して行っており、これまでにフェニルエーテル類やアルキルアレーン類のカチオンラジカル中間体に対する種々求核種導入反応を報告している。また昨年度までに我々は、本法を応用しヘテロ芳香族化合物であるチオフェン類、ピロール類への炭素求核種導入に基づく新規炭素-炭素結合形成反応を見出している。今年度はまず本研究において、ピロール環の構造修飾を行なうことにより、ピロール類の酸化的カップリングにおける、二量化体の位置異性体を完全に作り分けることに成功した。さらに本二量化反応を応用し、反応を二量化体で止めることなく一気に重合させることにより、チオフェン、ピロール類などヘテロ芳香族化合物の導電性高分子の新規合成法を開発した。また、芳香族化合物のカチオンラジカル中間体を経由する酸化的二量化反応において、基質間の酸化電位や立体的な差をうまく利用することにより、酸化的な手法で直接的に合成することが困難であった、芳香族クロスカップリング体を収率良く得ることに成功した。また溶媒効果を利用し、本反応を高極性で求核性の低いフルオロアルコール溶媒中で行なうことにより、カチオンラジカル中間体を経由する、効果的なジアリールヨードニウム塩の合成法を見出した。
過渡成長に基づく非平衡乱流場の準秩序構造の解明と予測制御

本研究は,主流の加速や減速を伴うために,乱流の生成と散逸がつりあわない非平衡乱流場である二次元丘周りの流れ場や,スパン方向に振動するチャネル乱流場を対象として,壁面近傍で生成する低速ストリークや縦渦構造など,乱流秩序構造の生成機構を説明し,制御するための方法論を構築することを目的とした研究を行った.特に流れの非モード安定性を捉える過渡成長を算出するプログラムコードを作成,上述のように時空間に変化する基本流での線形安定性を解析した.二次元丘周りの流れ場,スパン方向に振動するチャネル乱流場で,実際の直接数値計算で観察される乱流構造と,不安定モードとの比較を行い,流体制御則の構築に有用な知見を得た.流体の層流から乱流への状態遷移によって,運動量,熱,物質輸送が著しく異なるため,操作により,従来の熱流体機器の性能を飛躍的に向上することが期待される.そのため,遷移の引き金となる,流体場の不安定性に起因する秩序構造の予測と制御については,従来多くの報告がなされてきている.例えば,車両や航空機の翼などの後流で生じる二次的なリブ構造を促進し,運動量輸送を増加させることを目的としたボルテックスジェネレータによる制御デバイスなどが,実用化されている.一方,現在の実用的な数値計算は,例えば翼まわりなど熱流体機器の曲壁面での流体剥離と再付着位置の予測精度に課題が残る.これは,平衡な乱流状態を仮定した古典的な乱流仮説に基づいていることに起因する点が大きい.実際に設計で対象とする流れ場の殆どは,乱流エネルギーの生成と散逸が釣り合わない非平衡な状態であるにもかかわらず,そのような非平衡乱流場についての知見は未だ少ない.本研究では,上下壁面がスパン方向に振動する平行平板間流れと,曲率を有する壁面が空間的な非平衡性を生じさせている二次元ハンプ周りの流れにおいての,流体の秩序運動の詳細を明らかにし,それらを制御するための方法論の構築を試みる.当該年度では,スパン方向に振動する平行平板間流れの乱流統計量について,振動パラメータに依存する特定の変数との相似関係を見出した.一方,二次元ハンプ周り高レイノルズ数流れのデータベースを構築し,平行平板間流れにおいて得られた知見も活かして,対象とする秩序構造の発生機構を議論した.これにより,このような条件の流れ場での乱流遷移の予測精度と制御可能性を向上させる可能性を見出した.当該年度では,スパン方向に振動する平行平板間流れについて,当初予定していたように高レイノルズ数の計算は行わず,まずは従来得られている計算の結果に基づく解析を行った.それにより,振動パラメータとの関係則の構築に十分な結果が得られた.一方,二次元ハンプ周り流れにおいては,最も時間がかかると思われるデータベースの構築ができた.平成28年度は平成27年度より引き続き,スパン方向振動場のチャネル流れについて,振動周期と振幅を変えた数十ケースの,より高解像度での直接数値計算を実施した.さらに,まずチャネル流れにおいて,数百ケースの直接安定性解析を実施し,非制御場でのレイノルズ数やターゲット時間への依存性を確かめた.その結果,最も不安定となる渦運動は,ターゲット時間に大きく依存することを確かめた.さらにレイノルズ数が低い場合は,高い場合に比較して粘性スケールとチャネル幅スケールの分離がなされないで,幾つかの異なる傾向があることがわかった.これらの解析により,チャネル流れでの非平衡な層流-乱流遷移状態での壁乱流準秩序構造の生成機構の新しい知見を得た.さらに,平成27年度に構築した二次元ハンプ周りの高レイノルズ数流れの計算結果をもとに,乱流統計量に基づく詳細解析を行った.中でも,スパン方向に空間周期性のある局所体積力が,高レイノルズ数ハンプ周りで生じる流れ方向速度の縞模様の壁乱流構造を誘起し,その後流の乱れの増加へどのような影響を及ぼすかを調べた.従来,このような縞模様の壁乱流構造の生成機構については多くの議論がなされてきている.本解析結果では,後流の乱れ強度は局所体積力のスパン方向波長に依存するが,誘起された流れ方向速度強度はいずれの波長の場合でも同じであった.これにより,まず不安定性により生成するのは流れ方向に軸を持つ縦渦構造であり,それに伴って,流れ方向速度のストリーク構造の縞模様が生じることを確認した.平成28年度は制御時の直接安定性の解析には踏み込めなかったが,数百ケースの解析結果に基づき乱流の遷移機構に関する新しい知見を多く得ることができた.また,前年度に構築した二次元ハンプ周りの高レイノルズ数流れの計算結果をもとに解析を行い,将来的な制御の最適設計に有用な指針を得るだけでなく,非平衡乱流場での壁乱流準秩序構造に関する興味深い結果を得た.主流の加速や減速を伴うために,乱流の生成と散逸がつりあわない非平衡乱流場である二次元丘周りの流れ場や,スパン方向に振動するチャネル乱流場を対象として,壁面近傍で生成する低速ストリークや縦渦構造など,乱流秩序構造の生成機構を説明し,制御するための方法論を構築することを目的とした研究を行った.

特に本研究では,流れ場の非モード安定性を捉える線形過渡成長解析のためのプログラムコードを作成,上述のように時空間に変化する基本流を想定した線形安定性解析を実施した.最終年度はこれまでの成果をまとめ国内外の学会で発表をするとともに,新しい高性能計算機を用いたより詳細な過渡成長解析を実施した.研究期間全体の主な成果として,二次元丘周りでの高解像度数値計算の結果から,圧力勾配のピーク位置と,縞状の構造の発生位置との関係を確かめ,さらに発生する構造の大きさは粘性スケールで整理されることを示した.さらにその知見に基づき,縞状の構造を発生する流体不安定性を誘起する局所体積力を設置することで,二次元丘後流において乱流による運動量輸送が促進され,剥離再付着が早まることを実証した.スパン方向に振動するチャネル乱流場では,実際の直接数値計算で観察されるレイノルズ応力の低減効果が,本解析での擾乱エネルギーの成長率の抑制と必ずしも相関していない結果を得たが,ここでの非線形効果のモデル化が不十分であるためと考えており,これは今後の課題として残された.一方,スパン方向流速を考慮しさらに低レイノルズ数チャネル流れに適用した際に,スパン斜め方向に増幅する過渡成長モードが存在することを初めて見出した.これは,直接数値計算において観察される,亜臨界レイノルズ数領域で観察される乱流状態が斜め状に分布する壁乱流構造の生成を説明する足がかりになると考えており,今後の研究発展を期待できる.本研究は,主流の加速や減速を伴うために,乱流の生成と散逸がつりあわない非平衡乱流場である二次元丘周りの流れ場や,スパン方向に振動するチャネル乱流場を対象として,壁面近傍で生成する低速ストリークや縦渦構造など,乱流秩序構造の生成機構を説明し,制御するための方法論を構築することを目的とした研究を行った.特に流れの非モード安定性を捉える過渡成長を算出するプログラムコードを作成,上述のように時空間に変化する基本流での線形安定性を解析した.二次元丘周りの流れ場,スパン方向に振動するチャネル乱流場で,実際の直接数値計算で観察される乱流構造と,不安定モードとの比較を行い,流体制御則の構築に有用な知見を得た.スパン方向に振動する平行平板間流れについて,より高いレイノルズ数の高解像度での計算を行い,本研究で得られている相似則の一般性について検証を行う.さらに,すでに得られているデータベースと同様の条件で直接安定性解析を実施し,データベースにより得られている乱流統計量と,流体不安定性の理論予測に基づく乱れの成長率との比較を行う.その時,理論予測には流れ場の非平衡性の影響を考慮することとする.一方,二次元ハンプ周りの流れ場に対しても,同様の解析を試みる.平成29年度は,直接安定性解析において,乱流の非線形性の効果に,さらにスパン方向振動や,ハンプ周りの壁面曲率による非平衡乱流の影響を考慮する.そのため,前年度に得られたスパン方向振動場における,振動パラメータに依存する特定の変数とレイノルズ応力の相関関係や,ハンプ周りで生じる渦構造周りの位相平均統計量の運動量輸送の詳細解析を実施する.流体工学物品については,当該研究者が職務として行う別の研究で使用するワークステーションを,当該研究でも使用できる見込みになったので,当該年度でのワークステーションの購入を行わなかった.出張旅費に関しては,当該研究の成果が,職務として行っていた別の研究成果にも準ずるため,そちらの予算を充てた.海外での国際会議の参加費用として計上していたが,研究の進捗状況や,他の業務との兼ね合いを鑑みて,取りやめた.2016年4月より,別の研究機関に移動することとなった.当該研究で必要な物品購入と出張旅費についての支出を行う予定である.平成29年度に発表予定のジャーナルの校閲代,投稿料として使用する.
血管内膜肥厚の成因とその制御-EDHFをターゲットとした新しい探索研究-

静脈グラフトでは、内皮依存性弛緩反応とEDHFの反応がともに障害されるのに対し、動脈グラフトでは静脈グラフトと異なり内皮依存性弛緩反応が増大することがわかった。その機序として、動脈グラフトのEDHFの反応は低下するが、一方でNOの機能が亢進することで弛緩反応が増強すると考えられた。このグラフト内皮機能の違いが動脈グラフトの良好な開存の要因のひとつと考えられた。ウサギ正常外頸静脈と静脈グラフト血管における、内皮細胞刺激薬アセチルコリン(ACh)の弛緩反応と平滑筋細胞膜電位変化を比較検討した。全ての実験には、シクロオキシゲナーゼ阻害薬であるジクロフェナクナトリウム(3マイクロM)を投与した。【内皮依存性弛緩反応】ウサギ正常外頸静脈で、ACh(10-9-10-7 M)は濃度依存性に血管を弛緩させた。この弛緩反応は内皮除去により消失した。NO合成阻害薬ニトロアルギニン(0.1 mM)はAChの弛緩反応を右へシフトさせたが最大反応には影響を与えなかった。また、ニトロアルギニン存在下のAChの弛緩反応は、apamin (SKCaチャネル阻害薬, 0.1マイクロM)+charybdotoxin [ChTx; IKCa, BKCaおよびKV1チャネル阻害薬, 0.1マイクロM)により抑制された。一方、内皮を温存した静脈グラフト血管で、ACh(10-7-10-5 M)は血管を弛緩させなかった。我々は、内皮細胞過分極(EDH)が、抵抗血管の場合と同様、ウサギ外頚静脈の主要な内皮依存性弛緩機序であることを見出し、報告した。本年は、ウサギ異常血流モデルの静脈グラフトでのEDHFの機能変化を検討した。内皮細胞の刺激薬として、ムスカリニック受容体アゴニストであるアセチルコリン(ACh)と非受容体刺激薬のCa2+イオノフォアA-23187を用いた。また、内皮細胞のCa2+依存性K+ channel活性化薬(IKCaとSKCaのアゴニスト)である1-EBIOの効果も検討した。微小電極は平滑筋細胞または内皮細胞へ刺入し膜電位を測定した。微小電極を平滑筋細胞もしくは内皮細胞のいずれに刺入してもACh (3μM)は両細胞の膜電位を変化させなかった。また、電極を内皮細胞に刺入した場合、A23187 (1μM)は一過性に内皮細胞の膜を過分極させるとともに持続性に膜を脱分極させた。この脱分極はCa2+-activated Cl- channel阻害薬のniflumic acidで抑制された。一方、電極を平滑筋細胞に刺入した場合、A23187は持続性にのみ膜を脱分極させた(niflumic acidで抑制)。内皮を除去した標本で、A23187は膜を脱分極させた。このことより、グラフト血管において、内皮細胞と平滑筋細胞間の電気的カップリングはほとんどない(Gap junctionの数が著しく少ない)可能性が示唆された。さらに、微小電極を内皮細胞(平滑筋細胞ではなく)へ刺入した時、1-EBIO(0.3 mM)は小さい一過性の膜過分極を発生させた。この結果は、静脈グラフトの内皮細胞にわずかではあるがIKCaやSKCaが存在している可能性を示唆する。【目的】内皮細胞からの血管弛緩因子としてNitric Oxide(NO)と内皮由来過分局因子(EDHF)が知られているが、動脈グラフトのNOとEDHFについて詳細な検討はない。今回、ウサギ自家動脈グラフトモデルを用いて、動脈グラフトの内皮依存性弛緩反応についてNOとEDHFについて検討した。【方法】ウサギ右総頸動脈を摘出し、同部位に端々吻合を行い,総頸動脈グラフトを作成。術後4週間目に右総頸動脈グラフト(G群)と左総頸動脈(C群)を摘出し、等尺性収縮張力法を用いて弛緩反応を測定した。Fura 2により内皮細胞のCa2+濃度測定と微小電極法にて平滑筋細胞の膜電位を測定。【研究成果】L-NNA非存在下で,G群はC群に比較し,AChによる弛緩反応が有意に増大した。しかしL-NNA存在下のAChによる弛緩反応はC群に比較しG群で有意に減少した。グラフト内皮細胞のACh投与によるCa2+濃度上昇はC群に比較しG群で有意に減少した。AChによる過分極はC群に比較しG群で有意に減少した。静脈グラフトでは内皮依存性弛緩反応とEDHFの反応がともに障害されるのに対し、動脈グラフトでは静脈グラフトと異なり内皮依存性弛緩反応が増大することがわかった。

その機序として、動脈グラフトのEDHFの反応は低下するが、一方でNOの機能が亢進することで弛緩反応が増強すると考えられた。このグラフト内皮機能の違いが動脈グラフトの良好な開存の要因のひとつと考えられた。静脈グラフとのEDHFの検討を開始し、以下の様な実験血管結果を得て、おおむね順調に進展している。微小電極を平滑筋細胞もしくは内皮細胞のいずれに刺入してもACh (3μM)は両細胞の膜電位を変化させなかった。また、電極を内皮細胞に刺入した場合、A23187は一過性に内皮細胞の膜を過分極させるとともに持続性に膜を脱分極させた。この脱分極はCa2+-activated Cl- channel阻害薬で抑制された。一方、電極を平滑筋細胞に刺入した場合、A23187は持続性にのみ膜を脱分極させた(niflumic acidで抑制)。内皮を除去した標本で、A23187は膜を脱分極させた。このことより、グラフト血管において、内皮細胞と平滑筋細胞間の電気的カップリングはほとんどない(Gap junctionの数が著しく少ない)可能性が示唆された。さらに、微小電極を内皮細胞(平滑筋細胞ではなく)へ刺入した時、1-EBIO(0.3 mM)は小さい一過性の膜過分極を発生させた。この結果は、静脈グラフトの内皮細胞にわずかではあるがIKCaやSKCaが存在している可能性を示唆する。27年度が最終年度であるため、記入しない。血管外科学次年度は、本年度の生理学的知見をサポートするための生化学的および組織学的検討を行うとともに、グラフト血管内膜の炎症とこれらのEDH機能変化との関連についても検討する予定である。我々の今年度の研究成果で、ウサギ正常外頸静脈のEDHFの特性について明らかにし、平滑筋細胞の過分極と、血管の弛緩の関連について明らかになった。そこで今後は、さらにこのメカニズムを明らかにするとともに、静脈グラフトのEDHFについての検討を行っていく。現在、静脈グラフト血管の内皮細胞膜電位に及ぼす種々のKCa channel agonistsの効果や静脈グラフト血管内皮細胞の細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)に対する受容体非依存性Ca2+流入活性化薬A23187(カルシウムイオノフォア)の効果などについて検討を進めている。今後は静脈グラフトのEDHFについての検討を行っていく。
有機アミン・ルイス酸の共触媒系を活用する多機能性反応場の構築

これまでアルデヒドを活性化できるのはアミン有機触媒のみであったが、本研究ではBocNH2に代表されるカルバメートやアミドが新たな有機分子触媒として利用できることが見出された。アミン有機触媒とは異なり、強ブレンステッド酸を不活性化させることなく共存させられることから、求電子剤の強い活性化を必要とする反応への応用も期待できる。また、強ブレンステッド酸として光学活性なBINOL由来のリン触媒をマンニッヒ型反応に利用した際には、比較的良好なエナンチオ選択性でマンニッヒ型の生成物が得られており、不斉触媒反応への展開の可能性も示された。ニトロソ化合物は窒素原子・酸素原子の双方が求核剤の反応点となる特異な性質を有しているため、窒素原子・酸素原子の導入源として、アミン有機触媒によるエナミン経由型反応にも広く用いられてる。ニトロソ化合物は一般的に反応性が高く不安定な化合物であるため、ニトロソベンゼンに代表される比較的安定で取り扱いが容易な芳香族ニトロソ化合物が合成反応に用いられている。しかしながら、芳香族ニトロソ化合物を利用したヒドロキシアミノ化反応では、生成物の窒素原子上の芳香環を取り除くことが容易ではない。一方、窒素原子上にBoc基やCbz基を有するニトロソカルボニル化合物は、窒素原子が除去の容易な保護基で置換されているが、これらのニトロソカルボニル化合物は反応性が高く、不安定で取り扱いが困難であるため、前駆体であるNーヒドロキシカルバメートの酸化によって系中発生させ、すぐさま反応基質で捕捉する必要がある。このため、近年までヘテロDiels-Alder反応やエン反応といった限られた反応でしか利用されておらず、触媒的不斉反応もわずかに一例が報告されているのみであった。そこで本研究では、アミン有機触媒より系中発生するエナミン中間体に対して、系中発生ニトロソカルボニル化合物を作用させることで、アルデヒドの不斉ヒドロキシアミノ化反応の可能性について検討した。その結果、触媒としてビナフチル骨格を有する二級アミンを用い、Nーヒドロキシカルバメートの酸化剤として、過酸化ベンゾイルと2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルから系中発生するオキソアンモニウム塩を用いたときに、中程度から高収率かつ高いエナンチオ選択性で目的のヒドロキシルアミノ化された生成物が得られた。二級アミン触媒を用いたアルデヒドの電子不足アルケンへの不斉共役付加反応は炭素ー炭素結合を構築する有用な反応の一つであり、様々な電子不足アルケンが求電子剤として用いられている。一方、イノンなどの電子不足アルキンへの共役付加反応はアルケニル化反応と見なすことが出来ることから、その有機合成上の有用性が期待されるものの、生成物のアルケン部位の移動に伴うラセミ化を防ぐことができないため、不斉反応への展開が困難である。そこで本研究では、アミン有機触媒によるイノンの合成等価体としてのβートシルエノンへの不斉共役付加反応の開発を行った。ピロリジンやプロリン由来のピロリジン型アミン有機触媒を用いた際には、βートシルエノンとの副反応のためか、目的の共役付加体は少量しか得られなかったが、ビナフチル型アミン有機触媒を用いた反応では、シン体の共役付加体のみが良好な収率およびエナンチオ選択性で得られた。βートシルエノンはβ位だけでなく、α位も求核剤との反応点となり得るが、本反応条件ではβ位で反応した生成物しか得られず、高い位置選択性を示した。また興味深いことに、酸性官能基や置換基を持たない単純な構造のビナフチル型アミン有機触媒によって高エナンチオ選択的に反応が進行していることから、触媒の基本骨格であるビナフチル部位が基質の向きや形状を識別する機能も有していることが示された。また、得られた共役付加生成物をLーselectrideで処理することで、アルデヒド部位のみを選択的に還元すると同時に、トシル基のβー脱離が進行し、イノンを求電子剤として用いた際の生成物と同等の化合物へと誘導することにも成功した。最も単純な構造のビナフチル型アミン触媒を用いた場合でも、非常に反応性の高い求電子剤であるβートシルエノンと反応して不活性するといった現象は見られなかったことから、ビナフチル型アミン触媒が酸触媒によって活性化された高反応性の求電子剤存在下でも使用できる可能性が示された。一方、ハロゲン化アルキルを求電子剤として用いる炭素ー炭素結合形成反応が可能となれば有用なアルキル化生成物を得られるものの、二級アミン触媒がハロゲン化アルキルと容易に反応して触媒が失活してしまうため、いまだに実現されていない。そうした反応のなかでも特に有用性の高いアリル化反応は、ラジカルを経由するような特殊な条件を要する。そこで本研究では、アミン有機触媒によるアリル基等価体としてのαーセレノーα,βー不飽和ケトンへアルデヒド求核剤の不斉共役付加反応の開発を行った。汎用されているプロリン由来の光学活性なピロリジン型アミン有機触媒を用いた際には、反応は進行したもののエナンチオ選択性は中程度であった。一方、新たに開発したヒドロキシプロリン由来のアミン有機触媒を用いると高いエナンチオ選択性で共役付加生成物を得られることが分かった。

この際、酸触媒として安息香酸やその誘導体を共存させると、反応生成物の収率が向上することが明らかとなった。得られた共役付加生成物は水素化アルミニウムリチウムでアルデヒド部位とケト基を同時に還元し、形成されるヒドロキシ基をメシル化することでαーセレノ基の脱離が進行し、オレフィン化することができた。これにより形式的なアルデヒドの不斉アリル化反応が実現された。新たなピロリジン型アミン有機触媒を安価で入手容易なヒドロキシプロリンから合成する方法を確立し、またそれを用いたアルデヒド求核剤の新たなα,βー不飽和ケトンへの不斉共役付加反応に有効なアミン有機触媒であることを見出している。この際、安息香酸やその誘導体といった酸触媒がアミン有機触媒存在下でも有効に機能し、反応を加速し収率の向上に効果的であることを見出している。この反応で得られる生成物は従来法では困難なアルデヒドの不斉アリル化によって得られる生成物の等価体であり、酸および塩基触媒の共存する反応系の更なる可能性が示された。アミン有機触媒を用いたアルデヒドの電子不足アルケンへの不斉共役付加反応は炭素ー炭素結合を構築する有用な反応の一つであり、様々な電子不足アルケンが求電子剤として用いられている。この際、電子不足アルケンとしては、ニトロアルケンやα,β-不飽和ケトンが汎用されているが、電子求引基のβ位に置換基がある場合は、シン体の共役付加生成物が主なジアステレオマーとして得られ、アンチ体の共役付加生成物は得られない。アミン有機触媒と求核剤となるアルデヒドから生じるエナミン中間体が電子不足アルケンと反応する際、立体反発を避けるように反応が進行するため、シン選択的な反応が有利となることが知られている。アンチ体の共役付加生成物を主生成物として得るためには、エネルギー的に不利な遷移状態を経る必要がある。そこで本研究では、アミン有機触媒に酸触媒として機能するアルコール部位を導入して、酸塩基複合型の触媒とすることで通常とは異なるジアステレオ選択性の獲得を試みた。導入したヒドロキシ基がα,β-不飽和ケトンとの水素結合を形成することで、エネルギー的に不利な通常とは異なる遷移状態が安定化された結果、目的のアンチ体の共役付加生成物が高いエナンチオ選択性で得られた。また、触媒の母骨格がビナフチル型の触媒よりもビフェニル型の触媒の方がアンチ選択性を向上させられることが分かった。一方、酸触媒として機能するアルコール部位を持たないビナフチル型のアミン有機触媒はシン体の共役付加体を高エナンチオ選択的に与え、酸触媒部位の有無でジアステレオ選択性の制御が可能となった。塩基性であるアミン有機触媒と触媒に導入した酸性のトリチルアルコール部位が協同的に働くことで、初めてアンチ選択的な共役付加反応を実現できた。一方、当研究室で開発された酸性官能基であるアルコール部位を導入したアミン有機触媒を用いると、触媒のヒドロキシ基と求電子剤のα,β-不飽和アルケンとの水素結合形成によって、アンチ体の共役付加生成物を与えるエネルギー的に不利な遷移状態が安定化されることを見出している。
有限グラフ上の探索問題の数理的解析とその周辺

有限グラフ上の探索問題において、探索者の初期位置が特定されていない場合の数理的解析を行い最適戦略やゲームの値を求めた。また、同じグラフ上の複数の探索問題を総合的に考えて、協力ゲームのコアを応用する事により、統合による探索費用の節約額の再分配を考えた。費用が非加法的であるような探索問題の解析を新しく始めた。一方、分散システムにおける故障発見への応用をもつ偵察問題を輸送船とテロリストの間の多段階2人ゼロ和ゲームとして定式化した.輸送船は偵察ボートを備えていて機雷を発見・除去できるが,費用が小さくなるように偵察ボートを出す時期を決定する.テロリストの機雷の仕掛け方を二通り想定しそれぞれを考察した。探索問題と協力ゲーム:複数の最適化問題の構造が同じでパラメータの一部が異なるのみであれば、それぞれの問題の意思決定者が集まって総合的に意思決定することが考えられ、これらの問題を統合して1つの問題を考えることになる。それによって費用の節約が生じるならば、最適化問題を解くことに加えて統合による節約額の再分配を考えることになる。昨年度は,円グラフ上の探索問題をとり上げ,協力ゲームのコアの存在等を述べた。今年度はリニアグラフ上の探索問題をとり上げた。2.グラフ上の探索問題:探索者の移動費用やノードの調査費用を考慮した,有限グラフ上の探索ゲームでは探索者の初期位置は決まっているのが,従来から分析を続けてきたモデルである。初期位置を選ぶことも探索者の戦略に含むような探索ゲームを解析し成果が得られている。つまり,グラフがハミルトン閉路を含む場合にはゲームの値が得られた。一方,含まない場合はゲームの値の上下限が得られた。これを踏まえてリニアグラフ上の探索ゲームの値がどうなるかの検討を始めた。3.偵察問題:分散システムにおける故障発見への応用をもつ偵察問題を考えた。この問題は多段階2人ゼロ和ゲームとして定式化される。プレイヤーAを輸送船,プレイヤーBをテロリストとする。輸送船は港を何度も周回するが,その間テロリストが輸送船のルート上に機雷を仕掛ける可能性があるとする。輸送船は無人偵察ボートを備えていて,テロリストの設置する機雷を発見・除去できるが,テロリストが機雷をしかけることはまれであり,偵察ボートの周回には非常にコストがかかる。そこで輸送船はいつ偵察ボートを出すかを期待利得が最大となるように決定するものとする。輸送船がある港を出発して次の港に着くまでを1段階として,テロリストが各段階の最初に機雷を仕掛ける場合と,任意の時点で機雷を仕掛ける場合について考察した。次の1、2、3を研究した。グラフ上の探索問題:探索者の移動費用やノードの調査費用を考慮した,有限グラフ上の探索ゲームの従来研究では無向グラフ上の探索を扱う事が主であった。有向グラフ上の探索ゲームになると、枝の向きによっては、探索者がすべての点を調べる事ができない場合も生じる。本研究では、このような事が生じないようなグラフの特徴を考察した後、ゲームの値やプレーヤーの最適戦略の性質等について成果を得た。費用が非加法的であるような探索問題:探索領域が有限個の点として表現されるような探索問題において、例えば2個の点を探索するのに要する費用がそれぞれの点の費用の単純和であるようなモデルは散見される。しかし、最初から2個を総合的に考える事により段取り費用等の節約を考えに入れると、単純和よりも小さくなることが考えられる。このような費用をもつ探索ゲームモデルの解析を始めた。特殊ケースについては最適戦略やゲームの値等が得られた。今後はより一般的な費用の場合に研究対象を拡げて行きたい。費用面で各点がどの程度手間がかかっているかを示す指標の計算に、協力ゲーム理論を適用する可能性も考えている。3.多段階二人ゼロ和ゲームで記述されるような機雷探索問題を考察した。すなわちプレイヤーAは輸送船で無人の探索ボートを持ち、プレイヤーBはテロリストで機雷を設置するかもしれない。プレイヤーAはリング状のルートを何回も回るものとする。探索ボートを派遣して機雷を除去すればいいが非常にコストがかかり、テロリストが機雷を設置する確率は低いものとする。そこでプレイヤーAはある確率で探索ボートを派遣することにして期待利得が最大になる方法を考える。まず各段階の最初に機雷が設置されるものと仮定した場合を考え、次に任意の時点で機雷が設置されるものと仮定した場合を考察した。1.探索問題と協力ゲーム:複数の最適化問題の構造が同じでパラメータの一部が異なるのみであれば、それぞれの問題の意思決定者が集まって相談し総合的に意思決定することが考えられ、これらの問題を統合して1つの問題を考えることになる。

こうすることによって費用の節約が生じるならばこれは意味のある考察であり、最適化問題を解くことに加えて統合による節約額の再分配を考えることになる。本年度は、最適化問題としてグラフ上の探索問題をとり上げ、統合モデルを提案し数理的解析を行った。2. high-low探索問題:数直線上の閉区間上に1個の目標物がある。Searcherはこの閉区間上の点を次のように有限回選ぶ。つまりsearcherは各点の選択の後、目標物との位置関係を告げられ、この情報を基にして次の点を選ぶ。searcherは自分の各選択と目標物との位置の差の和ができるだけ小さくなるように点列を選びたい。これの目標物の位置の事前分布を与えた最適化モデルの研究を行い、基本的な性質を調べた。3.経済的活動をするエージェントをノードとし、エージェント間に張られるネットワークを考えて、ネットワーク上におけるエージェントの購買活動によって価格がどのように安定化するかを議論した。エージェントは自ノードと隣接ノードのみから物を買うとし、価格は各期におけるオークションによって決定されるとする。このとき、ある条件が満たされれば全体の価格が最初どのような分布であったとしても最終的に均衡することを証明し、理論的に特定の形状(ライン、サークル)における安定時間を示し、さらにシミュレーションによって様々な形状のネットワークでの価格安定の特徴を調べた。前年度に引き続き,最適な探索方策を考えることに加えて協力ゲーム理論を用いて節約額の分配を行うための数理的考察を行うことを主目的とした。考えるグラフがリニアの場合に協力ゲームのコアが存在するとは限らないことを確認した。high-low探索問題についてはmedianを評価として用いるような最適化モデルの解の基本的な性質をまとめた。偵察問題に関しては機雷準備確率を導入した点,およびテロリストが任意の段階において機雷を設置する場合の考察が新たな進展である。最適な探索方策を考えることに加えて協力ゲーム理論を用いて節約額の分配を行うための数理的考察を行うことを主目的とした。このためのモデルを考察し、モデルのパラメータがある条件を満たすときは協力ゲームのコアが存在することを示した。high-low探索問題についてはmedianを評価として用いるような最適化モデルを構築し、解の基本的な性質を調べた。また価格安定に関するモデル化については、従来のミクロ経済学における直観的説明よりもネットワークを用いた詳細な説明を行うことを第一段階の目的とした。この目的は現在までに既に達成している。探索問題と協力ゲームについて、コアについてはいくつかのグラフ上で定義される場合ある程度の数理的解析を行った。今後は協力ゲームモデルの再検討や協力ゲームの他の解の応用の可能性を調べたい。探索者が初期位置を選ぶことも探索者の戦略に含むようなモデルでグラフがハミルトン閉路を含まない場合の解の解析を引き続き試みたい。また価格安定については、ネットワークの特徴に沿った安定化の法則性について調べていきたい。偵察問題については、テロリストが偽の偵察ボートを出すなど、予期しない事態についての考察を行いたい。
組織間の統合的マネジメント・システムに関する経験的研究

本研究は,組織間関係に焦点を当てた管理会計研究として,組織間の統合的なマネジメント・システムの解明を目的とし,そのあり方および背景要因を探求した。その具体的な成果は以下の3点にまとめられる。(1)まず,サプライヤーに対するマネジメント・システムがどのような特徴を有しているかについて,組織間コントロールのあり方を明らかにした。(2)次に,組織間マネジメントの問題として合弁事業を対象としたフィールド調査を実施した。(3)最後に,組織間管理会計研究に関する学術文献について継続的な文献研究を実施した。近年の管理会計研究においては,組織間関係のマネジメント問題についての研究が盛んに進められ,バイヤー、サプライヤー間の協働を支える組織間マネジメント、コントロールのあり方に関する議論が一つの論点となっている。しかしながら,既存研究の多くは「信頼」という漠然とした概念にその結論を求めているため,組織間マネジメントの実態について解明すべき点は未だ多く残されている。わが国の製造業を対象とした質問票調査の結果,契約範囲を超えた柔軟で継続的な取引関係においても,機会主義的行動を抑制し,信頼関係を担保するようなコントロール、メカニズムが同時に併存していることを指摘した。このことは,組織間コントロールのメカニズムを有効に機能させることによって,信頼を形成し継続的な取引を実現していることを示唆している。また,サプライヤーに対するマネジメント、システムの特徴付けとして,「目標設定」や「財務情報(非財務情報)のモニタリング」,「調整活動」「改善提案」など伝統的なコントロールに類似した管理会計実務が組織の枠を越えて実践されていることを指摘した。さらに,こうした組織問コントロールと信頼との関係を規定する要因としてどのような取引を志向しているかといった視点からの分析を行った。今後は,バイヤー、サプライヤー間のマネジメントに関して個別のシステムについて詳細な記述的、経験的研究や,ジョイントベンチャーや戦略的提携,ネットワーク型組織など多様な組織間関係において有用な管理会計の役割をさらに究明していく必要がある。(1)まず,前年度からの継続的な研究として,サプライヤーに対するマネジメント・システムの特徴を定量的に分析した。その結果,「目標設定」や「財務情報(非財務情報).のモニタリング」,「調整活動」「改善提案」など伝統的なコントロールに類似した管理会計実務が組織の枠を越えて実践されていることを指摘した。組織間のマネジメント・システムの統合は,合弁時において乗り越えるべき1つの困難な課題としてあげられることが多い。本リサーチサイトにおいて,どのようなマネジメント・システムが構築され,どのような管理会計担当者の役割を明らかにすることを試みた。その成果については,研究資料を作成し研究報告を実施した。(3)最後に組織間管理会計研究に関する学術文献について継続的な文献研究を実施した。ここ数年間の間に当領域における研究論文が急速に増加・蓄積されたために,これをフォローするためである。具体的には,(1)国際的な学術雑誌を対象としてこれらの位置づけや今後の展望について検討した上で,(2)組織間マネジメントコントロールを中核として,その「構造」と「影響要因(背景要因)」および「成果」との関係,(3)経済学的な方法論(機能主義的な方法)と社会学的な方法論(構築主義的な方法)という複数の観点から今後さらなる展開の可能性があることを指摘し,その方向性を示唆した。なお,この成果は,国内の学会での報告および論文にて公表されている。