hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
波動問題に対する高速多重極積分方程式法のGPUを利用した並列計算手法の開発

本研究の目的は、3次元Helmholtz方程式に対する低周波領域における高速多重極境界積分方程式法をマルチスレッド型メニーコアプロセッサであるグラフィカル・プロセッシング・ユニット(GPU)によって効率的に実行することである。特に計算負荷の高いM2L計算に注目し、算術演算に対するメモリ演算の比率を低減可能とする高性能アルゴリズムを提案し、NVIDIA社FermiシリーズGPUに向けた計算プログラムを開発した。数値解析において計算性能の向上を検証し、約560万自由度の音響散乱解析を約2. 8時間で実行することができた。本研究の目的は、高速多重極法によって高速化された境界積分方程式法(境界要素法)をさらに加速するために、潜在能力の高いグラフィック・プロセッシング・ユニット(GPU)を利用したマルチスレッド並列計算手法を構築することである。このような手法を用いれば、数百万自由度規模の大規模波動解析をデスクトップ計算機で安価に実現することが可能となり有意義である。また、本研究はスカラー波動問題(Helmholtz方程式)を対象とするが、各種の波動問題に応用することも困難ではない。本年度は、低周波領域に対する高速多重極法について、中でも計算負荷の高いM2L計算(多重極モーメントを局所展開係数へ変換する計算)をマルチスレッド型計算機であるGPUによって効率的に処理可能な計算スキームを提案した。そして、その計算コードをNvidia社のGPU上でCUDA言語(当該GPU用のC言語の拡張)を用いて実装した。計算スキームは先行研究であるブラックボックス高速多重極法の研究成果を基とした。基本的には、GPUを利用した計算において陥り易いメモリ帯域の問題を回避するために、M2L計算に現れる多数のループ(階層レベル、ターゲットセル、ソースセル、行、列などに関するループ)の順序を変更し、各種データ(M2L行列など)のブロッキング(各プロセッサでのデータの再利用;プロセッサ間でのデータの共有)を積極的に行った。また、本計算に必須である倍精度演算を新たに考慮した。開発したコードのテスト結果において、境界要素が計算領域全体に分布している場合、すなわち、階層構造である8分木が一様な深さを持つ場合には、マルチコアCPUのみを利用して得られた計算結果と比較すると、GPUの利用によって約10倍高速に計算を実行することができた。他方、境界要素が計算領域において偏って分布している場合、すなわち、8分木が一様とならずに8分木ノードが偏在する場合、本計算スキームが要とするデータのブロッキングが効率的に行えず、結果として高い計算性能を得ることができない場合があることがわかった。このように境界要素が偏在する場合は特殊と言うよりもむしろ一般的な状況であるため、今後改良する必要がある。前年度において、高速多重極積分方程式法におけるM2L計算(多重極モーメントを局所展開係数へ変換する計算)をマルチスレッド型計算機であるGPUによって効率的に処理可能な計算スキームを提案し、その計算コードをNvidia社のTeslaおよびFermiアーキテクチャのGPUを対象として、CUDA(当該GPU用のC言語の拡張)により実装した。そのテスト結果において、境界要素が計算領域全体に概ね一様に分布している場合(したがって、階層構造である8分木が一様な深さを持つ場合)には、CPUのみを利用した計算(ただし、マルチスレッド並列化されている)と比較すると、GPUの利用によって約10倍高速に計算を実行することができた。他方、境界要素が計算領域において偏って分布している場合(したがって、8分木が一様でなく、8分木ノードに空白ができる場合)、本計算スキームが要とするデータ(M2L行列など)のブロッキングが効率的に行えないため、結果として高い計算性能を得ることができないと言う問題点があった。そこで境界要素の偏在を考慮するために、前年度に提案した4つのスキーム(ブロッキングの粒度が異なる)を偏在の度合いにあわせて適宜変更する、ハイブリット型のスキームを検討した。その組み合わせとして、最少および最大粒度のブロッキングスキームの組が妥当であるとした。このハイブリッドスキームは、境界要素の偏在の度合いが低い場合(最下層の8分木ノードが部分的に空白である場合)には、単独のスキームよりも高速であることがわかった。他方、偏在の度合いが高い場合には、単独のスキームを凌ぐことはできなかった。ただし、CPUを利用するよりは高速であった。次に、M2L計算と並んで計算コストが高い直接計算部分についてもGPUによる高速化を検討したが、主に三角関数のGPUには負荷の高い計算が高速化上のネックとなり、GPUを利用することのメリットは低かった。結果として、約560万自由度の大規模音響散乱解析を、GPU1基を搭載したPCにより約2.8時間で実行することができ、開発したソフトウェアは工学上の汎用ツールとしての活用が期待できる。最後、開発した境界積分方程式法コードを用いて、大規模なフォノニック結晶などの散乱解析を実行する。
宇宙線ラジオグラフィーと高品位化した重力連続観測で、マグマの火道内昇降を診る

火山のマグマの通り道(=火道)のどこに、マグマの上端があるのかを推定する手法の開発に取り組んだ。マグマ上端の位置によって山麓の重力が変動することに着目し、絶対重力の連続観測を行った。重力観測データに含まれる降雨等の環境変動起源の重力擾乱を補正し、火山起源の重力シグナルを抽出するために、地下水学的なシミュレーション手法を開発した。補正後のデータと宇宙線で透視した火道形状とを用いて、火道内のマグマ上端の高度が算出できるようになった。これにより、火山浅部のマグマの移動と火山活動の関係を議論する上で、極めて重要な成果を得た。2009年4月2010年3月にわたって、桜島火山において,絶対重力の連続観測及び土壌水分の連続観測を実施し、降雨による地下水擾乱を補正した高品位な重力データを取得した。2009年7月及び2009年10月の2回にわたって、10マイクロガルもの重力減少が10日間程度の短期間に生じていることを見いだした。また、1年間にわたって宇宙線ミューオン観測を行い、桜島南岳昭和火口及びA・B火口からその直下200田程度までの透視画像を得ることができた。画像から読み取った火道径は160mであったので、半径80mの円柱で火道を近似することができた。この幾何モデルに基づき、前述の絶対重力変化をマグマの火道内昇降で説明することができた。それによると2009年7月には昭和火口最上部までマグマが上昇したことがわかり、この時期以後、昭和火口からの火山灰放出激増を説明することができる。また、2010年10月には南岳A火口最上部までマグマ頭位が上昇したことも分かった。これは10月3日の南岳爆発と符合している。また、2004年浅間火山の噴火活動中に得られた重力データには、2つの台風がもたらした各々300ミリ程度の豪雨による重力擾乱が含まれている。これを取り除くために、地下水流動の物理学に基づいて、数値シミュレーションを行い、これを取り除いた高品位データを得ることができるようになった。その結果から、重力減少をマグマ頭位の上昇としてモデル化すると、重力減少期に火山活動が活発化することが物理的に説明できるようになった。以上の成果は、火山浅部のマグマの移動と、火山活動の関係を議論する上で、極めて重要な成果であり、火山防災にも大きく、貢献するものである。2009年4月2011年3月にわたって、桜島火山において,絶対重力の連続観測及び土壌水分の連続観測を実施し、降雨による地下水擾乱を補正した高品位な重力データを取得した。また、2年間にわたって宇宙線ミューオン観測を行い、桜島南岳昭和火口及びA・B火口からその直下200m程度までの透視画像を得ることができた。絶対重力の連続観測を安定的に継続することは、世界でも例がなく、そのためのノウハウも手探りで蓄積する必要があった。実際、2009年3月までは、レーザー出力が急激に低減したが、その原因が火山灰の付着によるものであることを確定しなくてはならなかった。これに対応するため、簡易クリーンルームを設置するなどし、2010年4月以降はほとんど欠測のないデータ取得に成功した。これまでに自主開発してきた、土壌水分変化/地下水面高度変化をシミュレーションする3次元差分コードを高度化した。開発コードの精度を検証するため、まず火山活動や地殻変動が顕著でなく、それよりも陸水変動が大きいと思われる岩手県奥州市水沢の国立天文台構内で、地下水観測と超伝導重力計による連続観測を継続した。開発コードによって予測される土壌水分変化や重力変化と、実際の観測値とを比較したところ、両者は良く一致していることが確認された。

これにより、本研究の目的の一つである、重力データの高品位化、すなわち環境起源の重力擾乱の適切な補正が達成された次に活発な火山活動を続けている桜島火山において,2010年4月2011年3月にわたり絶対重力の連続観測及び土壌水分の連続観測を実施し、降雨による地下水擾乱を補正した高品位な重力データを取得した。2009年7月及び2009年10月の2回にわたって、10マイクロガルもの重力減少が10日間程度の短期間に生じていることを見いだした。宇宙線ミューオン観測を行って得られた、桜島火口直下200m程度までの透視画像から火道径が160mと読取れたので、半径80mの円柱で火道を近似することができた。この幾何モデルに基づき、前述の絶対重力変化をマグマの火道内昇降で説明することができた。それによると2009年7月には昭和火口最上部までマグマが上昇したことがわかり、この時期以後、昭和火口からの火山灰放出激増を説明することができる。また、2010年10月には南岳A火口最上部までマグマ頭位が上昇したことも分かった。これは10月3日の南岳爆発と符合している。以上の成果は、火山浅部のマグマの移動と、火山活動の関係を議論する上で、極めて重要な成果であり、火山防災にも大きく、貢献するものである。
酵母の脂肪酸不飽和化酵素の構造特性とその生成物質の作用機構の解明

昨年度の研究では、S.cerevisiaeのOLE1蛋白質で認められるC16:0に対する基質優先性が105番目から257番目のアミノ酸残基の間の領域に依存していることが分かった。そこで、本年度はこの領域を再度細分化したキメラ酵素遺伝子を作製して、基質優先性に関与するアミノ酸残基を特定することを試みた。その結果、105-257領域を細分化したキメラ酵素遺伝子のうち、C末端側の17アミノ酸残基をS.kluyveriのOKE1蛋白質のものに替えたものでは同様の基質優先性が認められたが、それ以上のアミノ酸残基の変更はS.cerevisiaeのOLE1蛋白質にみられる基質優先性を失うことが分かった。このことから、S.cerevisiaeのOLE1蛋白質の基質優先性には、ヒスチジンクラスターの2つの保存領域を含む細胞室側の遊離した領域以外に、第一および第二膜貫通領域も必要であることが分かった。一方で、Sc-OLE1遺伝子高発現株つまり膜脂質中の16:1や18:1の割合が増加した株では、エタノール発酵において細胞の増殖速度とエタノール生成速度が野生株と比べて高くなることが分かっている。この原因を明らかにするために、それぞれの酵母の全可溶性蛋白質を二次元電気泳動法により分画して各蛋白質の量的変化を解析することで、16:1や18:1の割合の増加により高発現されている蛋白質を同定することを試みた。現在、さらに詳細な解析を行っているが、今までのところ、Sc-OLE1遺伝子高発現株では解糖系に関わる酵素群の幾つかが増加していることが分かってきており、これらのことが酵母の増殖とエタノール生成を向上させている原因のひとつであることが示唆された。今後はSc-OLE1遺伝子高発現により、どうして解糖系の酵素量が増加するのかを分子レベルで調べる予定である。酵母のアシル-CoA不飽和化酵素OLE1は、炭素鎖長16のパルミトイル-CoA(16:0)を優先的に基質として用いるものと鎖長18のステアリル-CoA(18:0)を優先的に基質として用いるもの、そして基質優先性が認められないものとの3つのサブファミリーに大別されることがわかってきた。しかし、これらサブファミリー酵素間の一次構造は比較的類似しているものの基質優先性を決定するドメイン或いはアミノ酸については全く明らかにされていない。また、この酵素によって合成される不飽和脂肪酸が酵母のエタノール耐性に何らかの役割を果たしていることが知られている。そこで本研究では、1)酵母のΔ9-アシルCoA不飽和化酵素の基質優先性を蛋白質工学的に解析することと2)生成物質である不飽和脂肪酸によってもたらされるエタノール耐性機構を明らかにすることを目的とした。1)では、S.KluyveriのSk-OLE1遺伝子(基質優先性が認められない酵素の遺伝子)とS.cerevisiaeのSc-OLE1遺伝子(16:0の基質優先性を示す酵素の遺伝子)を用い、様々なキメラ蛋白質を発現させて解析した。その結果、Sk-OLE1酵素の119番目のアミノ酸残基から250番目のアミノ酸残基の間で基質優先性に関与する領域があることがわかった。現在、この領域内で基質優先性を左右するアミノ酸残基を決定すべく、詳細な解析を行っている。2)については、Sc-OLE1高発現株のcAMP含量、アデニレートシクラーゼ活性などの測定を行い野生株と比較したが、これらの値に差はみられなかった。続いて、不飽和脂肪酸合成への関与が示唆されているACB1遺伝子の破壊株を作出し、その株のエタノール耐性を分析したところ、エタノール耐性が減少する傾向が見られ、ACB1遺伝子も酵母のエタノール耐性に何らかの役割を果たしていることが示唆された。
頭部外傷による急死の機序解明のための脳幹部損傷の診断方法の考案

頭部外傷の受傷直後に死亡した患者では脳浮腫や脳ヘルニアが形成されていなく、死因診断が困難である。頭部外傷による受傷直後の急死のメカニズムを外傷性脳損傷モデル動物と法医剖検例で解析した。モデル動物では頭頂部に外力が作用した場合に高頻度に心停止が生じ、頭部外傷直後に心停止を来した剖検例は何れも頭頂部に損傷が認められたことから、頭頂部の打撲が受傷直後の心停止による死亡に関係していることが考えられた。また、外傷性脳損傷モデル動物では脳幹部中脳に神経細胞変性が生じ、老化細胞が外傷性脳損傷の増悪に関係していることが示唆された。頭部外傷患者では脳損傷を受傷直後に心停止を来して急死することがある。受傷直後に死亡した患者の法医解剖では、脳浮腫や脳ヘルニアが形成されていなく、頭部外傷を死因とすることが困難である。頭部外傷が心停止を来すメカニズムの解明は法医解剖での死因の診断に有用であり、頭部外傷が心肺停止を来すメカニズムの解明は患者の救命にも役立つ。本研究では脳損傷のモデル動物を用いて脳幹部損傷の診断の方法を考案し、頭部外傷が脳幹部の損傷を来して心肺停止による急死を生じ得ることの証明につなげる。また、局所性脳損傷のモデルでは脳幹部損傷の形成が困難であるため、weight drop法でラットの脳にびまん性脳損傷を形成し、脳幹部を含む神経細胞の変性を組織学的に観察した。外傷による心肺停止は約50%に認められ、海馬に外傷性の神経細胞死が認められ、脳幹部の損傷を検索中である。さらに、ラットのくも膜下腔に高浸透圧液を注入し、痙攣と呼吸不全の状態を観察し、脳幹部にマイクログリアの活性化が認められた。脳脊髄液の浸透圧の変化が脳幹部を損傷して急死に至ることが示唆された。頭部外傷が心停止を来すメカニズムの解明は法医解剖での死因の診断に有用であり、患者の救命にも役立つ。本研究では脳損傷のモデル動物を用いて脳幹部損傷の診断方法を考案し、頭部外傷が脳幹部の損傷を来して心肺停止による急死を生じ得ることの証明につなげる。また、局所性脳損傷モデルは脳幹部損傷を来しにくいため、weight drop法でマウスの脳にびまん性脳損傷を作成し、脳幹部を含む神経細胞の変性を組織学的に検索したところ、外傷による心肺停止は約50%に認められ、海馬に神経細胞死が認められた(投稿中)。ついで、ラットのくも膜下腔に高浸透圧液を注入し、痙攣と呼吸不全の状態を観察し、脳幹部にマイクログリアの活性化を認め、高浸透圧液は脳幹部を障害して急死に至ることが示唆された(投稿中)。さらに、頭部外傷の法医解剖例の中から受傷直後に心肺停止を来した事例を抽出し、急死の機序を考察した(本学倫理委員会承認研究)。局所性脳損傷のモデル動物において脳幹部を含めた外傷による変化を観察し、研究結果は国際的に評価された海外の学術誌に採用された。びまん性脳損傷モデルで脳幹部を含む外傷による変化を観察し、研究結果を学術誌に投稿中である。さらに、高浸透圧液のくも膜下腔投与による脳幹部損傷による急死のメカニズムを捉えることができ、学術誌に投稿中である。総合的に本研究は概ね順調に進展していると判断される。1.頭部外傷患者では脳損傷を受傷直後に心停止を来して急死または蘇生後に死亡することがある。受傷直後に心停止を来した患者の法医解剖では、脳損傷が進展していなく軽度であり、また、脳浮腫や脳ヘルニアが形成されていなく、頭部外傷を死因とすることが困難である。頭部外傷が心停止を来す機序の解明は法医解剖での死因診断に有用であり、患者の救命や外傷の予防にも役立つ。本研究では脳損傷のモデル動物を用いて、脳幹部損傷の診断方法を考案し、頭部外傷が脳幹部の損傷を来して心停止による急死を生じうることの証明につなげる。2.マウスの局所性脳損傷モデルを用いて大脳に損傷を形成し、脳内の損傷を動物用MRI撮影装置を用いて受傷後1月間観察したところ、受傷後の経過によって大脳の損傷は増大し、モリス迷路試験による神経機能も受傷後に低下することを確認した。現在、脳幹部を含めた損傷の広がりについて組織学的に検索している。また、大脳皮質の損傷について老化細胞マーカーの発現を組織学的に検索したところ、SAβGalとp16の発現が認められ、脳損傷の進展に老化細胞が関与していることが示唆された。マウスのびまん性損傷モデルでは海馬に神経細胞死が認められた。3.当講座で行った頭部外傷の法医解剖67例のうち、受傷直後に心停止の状態であった患者3例について心停止の要因を検討した(倫理委員会承認番号3396)。何れも頭頂部に損傷があり、1例でびまん性脳損傷が認められた。2例で頸部過伸展を示す所見、血中のアルコールが認められた。頭頂部打撲によるびまん性脳損傷、頸部過伸展及び飲酒酩酊が受傷直後の心停止に関係することが考えられた。

4.頭部外傷で心停止を来す脳幹部損傷は現在のところ組織学的に確認されなかったが、マウスとヒトの両方で頭頂部の打撲が高頻度に心停止を来すことが判明し、頭頂部の打撲が脳幹部に影響して心停止を来すことが考えられた。頭部外傷の受傷直後に死亡した患者では脳浮腫や脳ヘルニアが形成されていなく、死因診断が困難である。頭部外傷による受傷直後の急死のメカニズムを外傷性脳損傷モデル動物と法医剖検例で解析した。モデル動物では頭頂部に外力が作用した場合に高頻度に心停止が生じ、頭部外傷直後に心停止を来した剖検例は何れも頭頂部に損傷が認められたことから、頭頂部の打撲が受傷直後の心停止による死亡に関係していることが考えられた。また、外傷性脳損傷モデル動物では脳幹部中脳に神経細胞変性が生じ、老化細胞が外傷性脳損傷の増悪に関係していることが示唆された。局所性脳損傷のモデル動物において脳幹部を含めた外傷による変化をとらえることができた。引き続き、局所性脳損傷モデルにおいて脳幹部を含めた脳の外傷性変化の病態生理に関する研究を継続している。また、局所性脳損傷モデルでは脳幹部損傷の作成が困難であることも判り、びまん性脳損傷モデルにおいて外傷による急死の状態を観察する研究を開始している。さらに、脳脊髄液の浸透圧が脳幹部損傷に関係していることも見出しており、総合的に本研究はおおむね順調に進展していると判断される。びまん性脳損傷モデルを用いて脳幹部を含む脳の病態生理を解析する。28年度が最終年度であるため、記入しない。法医学局所性脳損傷モデルを用いて脳幹部を含む脳の病態生理を解析する。また、びまん性脳損傷モデルを用いて脳幹部を含む脳の病態生理を解析する。さらに、脳脊髄液の浸透圧の変化が脳幹部損傷に関係していることを証明する。脳損傷を作成した動物の死亡数が予定よりも多く、その分試薬の購入が少なくなったため。脳損傷による動物の死亡率が判明し、使用する動物の匹数を算出した結果、次年度使用額は試薬代として使用する必要がある。
遅延隠蔽指向の記述モデルによるトライブリッドプログラミングの克服

GPU(Graphics Processing Unit)などのアクセラレータを装備する並列計算機を対象として,その複雑な並列プログラムを容易に記述するだけでなく高い性能を得るための遅延隠蔽指向型のプログラム記述方式を検討した.具体的には,GPUのプログラム記述方式を計算ノード間に展開する方式および計算ノード間のプログラム記述方式をGPU上に展開する方式に着目し,これらを実現するためのデータ分割手法や性能モデルを開発した.これらの有効性を,ステンシル計算などの実用的な応用を用いて複数GPUシステム上で評価した.本研究の目的は,グラフィクスハードウェアGPU(Graphics Processing Unit)において有用な遅延隠蔽指向の記述モデルを,分散メモリ型並列計算機上に展開し,そのプログラミング労力を軽減することである.そのために,GPUの統合開発環境としてもっとも普及しているCUDA(Compute Unified Device Architecture)を分散メモリ型並列計算機向けに拡張し,その記述のみでノード間通信を伴う超並列処理を実現することを目指している.また,その労力および実効性能に関して,提案記述モデルを評価し,データ分散を伴う大規模並列計算の可能性を,GPUクラスタ上に発展させて検討する.平成27年度は,分散CUDAの実現方針として拡張方式および再利用方式の可能性を検討し,後者に関して行列積を題材として手動動作版を実装し,その実効性能を評価した.結果,来年度以降,再利用方式をもとにノード間通信を伴う超並列処理の実現を目指すこととした.なお,CUDAのスレッド階層を拡張する拡張方式に関しては,CUDAプログラムの書き換えが必要であり,MPI+OpenMP+CUDAの組み合わせに起因するプログラミング労力を軽減することは難しいと判断し,採用を見送った.開発した再利用方式は,単一ノード単一GPU向けに記述したCUDAプログラムを入力として,単一ノード複数GPU上で動作するCUDAプログラムに変換する.この際,入力プログラムに対する静的な分析を基に,そのままではGPUメモリ上に格納できないような多次元データを細分割し,大規模データに対する超並列計算を実現する.この変換の前提条件として,CUDAプログラム内で参照する配列のインデックス計算がアフィン関数で表現できる必要があることを明らかにした.当初の計画通り,来年度以降に取り組むランタイム開発のための実現方針を事前評価に基づいて決定できたため,おおむね順調に進展していると考えている.なお,ノード間通信を伴う計算を実現できていない点は進捗が遅れているが,実現方針の核となる,データ分割を伴うプログラム変換の原理を確立できた点は当初の計画以上の進捗である.本研究の目的は,グラフィクスハードウェアGPU(Graphics Processing Unit)における遅延隠蔽指向の記述モデルを,分散メモリ型並列計算機上に展開し,そのプログラミング労力を軽減することである.そのために,GPUの統合開発環境としてもっとも普及しているCUDA(Compute Unified Device Architecture)を分散メモリ型並列計算機向けに拡張し,その記述のみでノード間通信を伴う超並列処理を実現することを目指している.分散CUDAの実現手法として,昨年度までに拡張方式と再利用方式の2つの手法を検討し,再利用方式を採用することを決定した.平成28年度は,再利用方式の制約を緩和するために,多次元のデータ分割手法を確立した.具体的には,単一ノード単一GPU向けのCUDAプログラムが与えられたときに,その簡易実行により,あらかじめGPUに転送すべきデータ領域を推定し,単一ノード複数GPU向けに多次元のデータ分割を施す.行列積を解くCUDAプログラムに,このデータ分割手法を適用した結果,482 GBのメモリ空間を必要とする大規模行列を2台のGPU(総メモリ12 GB)上で処理できた.データ分割を必要としない小規模行列に対して得られる最大性能と比較して,このときの実効性能を28%の低下に抑えた.また,これまでの1次元分割と比べて,多次元分割は28倍の大きさの行列を処理できるが,分割のためのインデックス計算が全体性能を低下させることが分かった.さらに,最終年度の評価に向けて,ステンシル計算として姫野ベンチマークを取り上げ,100 GBのメモリ領域を必要とするデータに対し,1台のGPU(総メモリ6 GB)上でパイプライン処理する実装を開発した.分散メモリ型並列計算機のためのデータ分割手法を確立できているが,その自動化のためのランタイム開発が未完であり,プログラミング労力の削減にまで至っていない.ただし,最終年度に予定していた評価プログラムを先行して開発していて,前者の遅れを後者で補完できている.本研究の目的は,グラフィクスハードウェアGPU(Graphics Processing Unit)における遅延隠蔽指向の記述モデルを,分散メモリ型並列計算機上に展開し,そのプログラミング労力を軽減することである.そのために,GPUの統合開発環境としてもっとも普及しているCUDA(Compute Unified Device Architecture)を,クラスタなどの分散メモリ型並列計算機向けに拡張し,その記述のみでノード間通信を伴う超並列処理を実現することを目指している.前年度までに,分散CUDAの実現手法として,GPU向けのカーネル関数をクラスタ上で動作させる再利用方式の優位性を示した.最終年度は,再利用方式の性能を評価するために,LogGPSモデルやルーフラインモデルに基づく性能モデルを開発した.開発した性能モデルは,GPU主導通信,すなわちGPU上で動作するCUDAプログラムから呼び出されるノード間通信を主な対象として,クラスタ全体の性能を予測する.Infinibandネットワークで相互接続された4台のGPUクラスタにおいて,GPU主導通信を用いるステンシル計算を評価した結果,ピーク性能に対して93%程度の高い実行効率を達成できることを確認できた.ただし,その高い実行効率を達成するためには,Infiniband Verbsのような低遅延の通信プロトコルによる通信と計算のオーバラップが不可欠であった.また,効率のよいオーバラップを実現するためのタスク粒度,通信帯域幅や通信遅延を性能モデル上で明らかにした.

このように,GPU向けの遅延隠蔽指向のプログラム記述を用いてノード間通信を伴う超並列処理を実現するためには,ノード間およびGPU内のそれぞれに対して適切なタスク粒度を設定する必要があり,その設定を支援するための性能モデルの有用性を確認できた.GPU(Graphics Processing Unit)などのアクセラレータを装備する並列計算機を対象として,その複雑な並列プログラムを容易に記述するだけでなく高い性能を得るための遅延隠蔽指向型のプログラム記述方式を検討した.具体的には,GPUのプログラム記述方式を計算ノード間に展開する方式および計算ノード間のプログラム記述方式をGPU上に展開する方式に着目し,これらを実現するためのデータ分割手法や性能モデルを開発した.これらの有効性を,ステンシル計算などの実用的な応用を用いて複数GPUシステム上で評価した.当初の計画にしたがい,分散CUDAのためのランタイムを開発し,クラスタ計算機上で分散CUDAによる並列実行を実現する.そのために,まず単一ノード単一GPU向けに記述されたCUDAプログラムを,単一ノード複数GPUの計算環境上で加速するためのプログラム変換機構を開発し,その複数ノード計算環境への拡張を図る.複数GPU環境は,それ自体が分散メモリ型並列計算機とみなせるため,この拡張は容易であると考えている.当初の目的,すなわち遅延隠蔽指向の記述モデルを分散メモリ型並列計算機上に展開することの有用性を明らかにすべく,最終年度の計画に取り組みたい.そのためには,自動化のためのランタイム開発の遅れに備えておく必要があり,分散メモリ型並列計算機上で遅延隠蔽指向の記述モデルを用いたときの性能を予測し検証することを並行して推進していく.高性能計算次年度にまとめて執行した方が効果的であるため,端数を使い切ることを避けた.最終年度にまとめて執行した方が効率よく予算を使えるため,端数を残した.ランタイムの成果を発表するために国内旅費として執行する予定である.最終成果を発表するための旅費として執行する予定である.
ロジックインコントロール多値リコンフィギャラブルVLSI

現在のFPGAでは,ステートマシンなどによる制御信号生成と論理演算との混在に適する構成となっていないため,データパス遅延のみならず制御遅延が大きい,ハードリソースが有効に活用されない,などの問題がある.本研究では,これらの問題を解決するため高駆動能力を有する差動対回路を徹底的に活用した,低電力細粒度多値リコンフィギャラブルVLSIを開発した.(1)ロジックインコントロールアーキテクチャコントロールデータフローグラフの1個の演算ノードを1個の演算器に割り当てる直接アロケーションのみではなく,複数演算ノードを1個の演算器で共有する演算器共有アロケーションを可能にするロジックインコントロールアーキテクチャの構成方法を検討し,制御回路の効率的実現のため1個の状態を1個のセルに割り当てる方式を考案し,3段シリーズゲーティング差動対回路などの演算ハードウェアリソースとの共有化,及びセル間多値信号転送によるスイッチブロック面積の削減を可能にしている.65nmCMOSデザインルールにより本セルの試作を行い,その有用性を確認した.(2)電流源制御による低電力化差動対回路の負荷トランジスタをオンに変化させた場合,その出力電圧がある値以上になれば出力が整定していることに着目し,1クロック内での差動対回路の細粒度電流制御を行う方式を考案した.この電流制御により,ロジックインコントロールアーキテクチャに基づく多値リコンフィギャラブルVLSIの低周波数動作時の低消費電力化が可能となることを明らかにした.(3)チップ内パケット転送制御信号を局所的だけではなく遠くに転送できれば,さらに豊冨な制御機能を備えることができる.このため,チップ内パケット転送方式に基づくレジスタ間転送を行うアーキテクチャを考案し,制御メモリの大幅な減少に有効であることを明らかにした.演算のみでなくプロセッサの制御機能も融合した「ロジックインコントロール」という新概念アーキテクチャに基づき,ロジックブロックや相互配線網の複雑性を軽減する多値電流モード回路を用いた,以下の1.2.のような細粒度ビットシリアルリコンフィギャラブルVLSIを考案し,その基本回路の設計・試作を行った.1.演算・制御を融合した多値リコンフィギャラブルVLSI演算部と制御部の両方を効率よく実現するロジックブロックを持つ多値リコンフィギャラブルVLSIを検討した.制御部を演算部の近傍に配置する,分散制御が可能になり,制御信号の転送遅延や転送経路の複雑性を軽減できる.また,演算と制御に必要な構成要素をできるだけ多くなるようなセル構成にすることで稼働率を高くしている.さらに,ステートマシンの1個のノードをロジックブロック1個に割り当てることでロジックブロック間の接続がシンプルになるような構成法を考案した.2.データと制御信号を重畳した電流源制御リコンフィギャラブルVLSI多値の性質である1線とに2値以上の情報を載せることができることに着目して,コンパクトなロジックブロックとスイッチブロックから構成されるセルを実現した.しかし,多値回路を実現するために用いている多値電流モード回路は,電流源を持っており常に電力を消費するという問題がある。このため,ビットシリアルデータと電流源制御信号の重畳に基づく電流源の動的なオン・オフ制御を行う方式を考案した.データと電流源制御信号の重畳を行うことにより,スイッチと相互配線網の複雑さを大幅に軽減できる.現在のFPGAでは,ステートマシンなどによる制御信号生成と論理演算との混在に適する構成となっていないため,データパス遅延のみならず制御遅延が大きい,ハードリソースが有効に活用されない,などの問題がある.本研究では,これらの問題を解決するため高駆動能力を有する差動対回路を徹底的に活用した,低電力細粒度多値リコンフィギャラブルVLSIを開発した.(1)ロジックインコントロールアーキテクチャコントロールデータフローグラフの1個の演算ノードを1個の演算器に割り当てる直接アロケーションのみではなく,複数演算ノードを1個の演算器で共有する演算器共有アロケーションを可能にするロジックインコントロールアーキテクチャの構成方法を検討し,制御回路の効率的実現のため1個の状態を1個のセルに割り当てる方式を考案し,3段シリーズゲーティング差動対回路などの演算ハードウェアリソースとの共有化,及びセル間多値信号転送によるスイッチブロック面積の削減を可能にしている.65nmCMOSデザインルールにより本セルの試作を行い,その有用性を確認した.(2)電流源制御による低電力化差動対回路の負荷トランジスタをオンに変化させた場合,その出力電圧がある値以上になれば出力が整定していることに着目し,1クロック内での差動対回路の細粒度電流制御を行う方式を考案した.この電流制御により,ロジックインコントロールアーキテクチャに基づく多値リコンフィギャラブルVLSIの低周波数動作時の低消費電力化が可能となることを明らかにした.(3)チップ内パケット転送制御信号を局所的だけではなく遠くに転送できれば,さらに豊冨な制御機能を備えることができる.このため,チップ内パケット転送方式に基づくレジスタ間転送を行うアーキテクチャを考案し,制御メモリの大幅な減少に有効であることを明らかにした.
糖輸送が活発に行なわれる細胞膜「ホットスポット」の同定とその機能解析

ヒトでの糖代謝の律速段は糖輸送である。筋肉や脂肪組織における糖輸送は糖輸送担体(トランスポーター:GLUT4)が担う。この膜蛋白は、インスリン刺激により細胞膜まで速やかに移動(トランスロケーション)する。しかし、このGLUT4がトランスロケーションするステップの他に細胞膜近傍に於いて糖輸送を調節する第二のインスリン作用メカニズムが存在すると仮説をたてた。細胞膜マイクロドメインに注目し検討した結果、以下の2つが新たに明らかになった。1.カベオリンラフトに存在する二つの蛋白を同定した。一つは、GPIアンカー蛋白p69であり、もう一つは、Rmelである。前者は糖輸送担体GLUT4に直接結合する。これら蛋白を脂肪細胞に過剰発現すると、p69では糖輸送は亢進し、後者では抑制された。その詳細なメカニズムを検討する目的で、糖輸送担体の細胞内局在を詳細に検討した。その結果、p69はラフトへGLUT4を集め、RmelはGLUT4がラフトへ進入するのを抑制しているように見える。残念ながら現時点では、カベオリンラフトと糖輸送活性の詳細は不明である。本研究の結果は、膜ラフト構造と糖輸送の関係を考える上で興味深い。すなわち、膜上にラフト状の「ホットスポット」が存在し、糖輸送活性に重要であると思われる。上述GPIアンカー蛋白p69とRmelはこの「ホットスポット」への糖輸送担体の出入りを調節していると考えられる。2.膜直下にインスリンシグナルが効率よく伝達される領域が存在する。そこは、IRS-1蛋白が存在する部位であり、上記「ホットスポット」と同一かあるいは関連して存在すると考えられる。今回我々は、IRS-1の可視化を試み、成功した。IRS-1は、インスリン刺激により細胞膜と膜直下の微細顆粒状構造体に集った。興味あることにこの微細構造体は、TNFαによるインスリン抵抗性、IRS-1のダウンレギュレーションに関係していることが判明し、論文報告した。筋・脂肪などのインスリン標的臓器において、糖代謝の律速段階は糖輸送のステップであることが知られている。最近の研究よりその糖輸送は細胞膜表面均一に行われているのではなく、特に活発に糖の取り込みが行われている領域(ホットスポット)の存在が示唆されている。細胞表面のマイクロドメインと糖輸送の関係を検討することが本研究の主たる目的である。そこでまず、膜に接して存在し、糖輸送担体のリサイクリングに関与すると報告されているRme1に注目して研究を行った。Rme1野生型を過剰に発現させると糖輸送担体がカベオリンラフトに集族することを発見した。ダイマーを形成できないG429R mutantでは、カベオリンラフトに入ることはできず、糖輸送担体は細胞表面に長く留まる。今後は、電子顕微鏡や全照射顕微鏡を用いて解剖学的にホットスポットの性質についてより詳細に検討したい。また、カベオリンラフトと糖輸送の関係についても検討を続ける予定である。次に、糖輸送へのインスリンシグナル経路のキーとなるIRS-1の可視化に成功した。この蛋白は、細胞表面のラフリング部位と数百nmのfociを形成する。このfociを形成するには、少量のインスリンとTNF-alpha(インスリン抵抗性惹起因子)の両方が必要である。この現象は、糖輸送がインスリン抵抗性状態(2型糖尿病の主たる病態)を説明するのに重要な情報を与えてくれる。インスリンシグナルの抑制性調節に関与する膜領域の同定と考えている。

本研究の一部は、Journal of Cell Biologyに発表予定である。また、糖輸送担体に結合可能な蛋白の網羅的な解析からGPIアンカー蛋白を同定した。細胞表面に存在する糖化蛋白であるが、ホットスポットとの関連は不明である。予備的な実験の結果、この蛋白を過剰に発現すると糖輸送担体は細胞膜面に捕捉され、糖輸送が活性化される可能性がある。平成18年度には詳細に検討をすすめる予定である。糖尿病状態においては、インスリン作用、特に糖輸送のステップが障害されていると考えられている。そこで、本研究ではインスリンが糖輸送を調節する新しいメカニズムについて、細胞膜のマイクロドメインに着目して検討した。その結果、下記の2つが新たに明らかになった。1.GPIアンカー蛋白が糖輸送担体に直接結合することを発見した。本蛋白は、カベオリンラフトに存在する。この蛋白を脂肪細胞に過剰発現すると、糖輸送は亢進した。その詳細なメカニズムを検討する目的で、糖輸送担体の細胞内局在を詳細に検討した。共焦点顕微鏡と細胞分画法による検討から、糖輸送担体はこのGPIアンカー蛋白に結合しカベオリンラフトに係留されることが判明した。現時点までのところ、カベオリンラフトと糖輸送活性の関係は不明であるが、本研究の結果から、膜上にラフト状の「ホットスポット」が存在し、糖輸送活性に重要であることが解った。上述GPIアンカー蛋白は糖輸送担体をこの「ホットスポット」に局在化させる働きがあると考えられる。現在、論文報告の準備中である。2.膜直下にインスリンシグナルが効率よく伝達される領域が存在する。そこは、IRS-1蛋白が存在する部位であり、上記「ホットスポット」と同一かあるいは関連して存在すると考えられる。しかし、長い間IRS-1の局在は不明であった。今回我々は、IRS-1の可視化を試み、成功した。IRS-1は、インスリン刺激により細胞膜と膜直下の微細穎粒状構造体に集った。興味あることにこの微細構造体は、TNFαによるインスリン抵抗性、IRS-1のダウンレギュレーションに関係していることが判明し、論文報告した(J.Cell Biol.173:665-671,2006)。
網膜におけるミクログリアの分布と機能に関する免疫組織学的研究

網膜のミクログリアについて、Wister Kingラットを用いて免疫組織学的に検討した。ミクログリアの同定には、一次抗体として抗サイモシン単クローン抗体を用い、酵素抗体法(ABC法)により免疫染色を行った。その結果、正常ラットの網膜内層に抗サイモシン抗体に強く染色される細胞が分布しているのが観察された。網膜血管との関連性は、特に見られなかった。網膜外層には陽性細胞は見られなかった。陽性細胞は、多数の長い突起を出し樹枝状の形態を示していた。陽性コントロールとして検討したラット脳内のミクログリアと同様の染色結果が得られ、多くがラミファイド型と呼ばれる静止状態のミクログリアの形態であった。網膜の他のグリア細胞であるMuller細胞のマーカーである抗Vimentin抗体と抗サイモシン抗体の二重染色をおこなったが、Muller細胞は抗サイモシン抗体では染色されなかった。以上の結果から、正常ラット網膜に脳と同様に静止状態のミクログリアが存在し、抗サイモシン抗体が細胞の同定に有用であることが明らかとなった。同時に行った他の抗IL-1などのサイトカイン抗体やMHCクラスII抗原の検索では、現在までの所ミクログリアには陽性所見は得られていない。次に、病的網膜におけるミクログリアの動態を知るため、視神経を切断し経時的にミクログリアを観察した。その結果、視神経切断後4872時間頃よりミクログリアの増加が観察された。今年度の研究により、これまで不明な点の多かった網膜内ミクログリア同定のための新しいマーカーが得られた。今後は、病的状態におけるミクログリアの動態と機能についてさらに研究を継続する予定である。
上顎顎義歯装着者の構音機能回復-異常音声聴取傾向の経時的変化-

目的本研究では上顎欠損の分類法として用いられているHS分類を基に,顎義歯装着後の語音発語明瞭度検査を行い,異常音声聴取傾向の上顎欠損部位や欠損範囲との関連,および,その経時的変化を追究することを目的とした.方法上顎顎義歯装着者5名に対して,単音節を中心とした発音訓練を施し,3ケ月後における語音発語明瞭検査を行った.検者は聴覚に異常のない成人男性7名とした.聴取は日本語単音節100語を用い,静寂な個室にて行った.検査結果から異常音声聴取マトリックスを作成し,誤聴された単音節の経時的変化を追究した.結果発音訓練開始前の語音発語明瞭度は全被験者の平均が67.4%であった.発音訓練開始3ケ月後の平均は76.0%と正答率が8.6%上昇し改善が認められた.子音の異常音声聴取マトリックスによると,/p/,/b/,/t∫/,/dz/,/g/の正答率が低い値を示した.母音の異常音声聴取マトリックスによると,/i/,/e/を互いに誤聴する傾向があるものの,全体的には高い正答率を示した.拗音の異常音声聴取マトリックスによると,音声訓練開始前と比較して正答率は上昇しているものの,平均正答率からみてさらに効果的な発音機能訓練が必要と思われた.上顎欠損範囲の拡大に伴い,平均正答率は減少する傾向を示した.しかし,発音訓練3カ月後の異常音声聴取マトリックスをみると,正答率の著明な上昇がみられ,発音機能訓練の効果が示された.目的本研究では上顎欠損の分類法として用いられているHS分類を基に,顎義歯装着後の語音発語明瞭度検査を行い,異常音声聴取傾向の上顎欠損部位や欠損範囲との関連,および,その経時的変化を追究することを目的とした.方法上顎顎義歯装着者5名に対して,単音節を中心とした発音訓練を施し,3ケ月後における語音発語明瞭検査を行った.検者は聴覚に異常のない成人男性7名とした.聴取は日本語単音節100語を用い,静寂な個室にて行った.検査結果から異常音声聴取マトリックスを作成し,誤聴された単音節の経時的変化を追究した.結果発音訓練開始前の語音発語明瞭度は全被験者の平均が67.4%であった.発音訓練開始3ケ月後の平均は76.0%と正答率が8.6%上昇し改善が認められた.子音の異常音声聴取マトリックスによると,/p/,/b/,/t∫/,/dz/,/g/の正答率が低い値を示した.母音の異常音声聴取マトリックスによると,/i/,/e/を互いに誤聴する傾向があるものの,全体的には高い正答率を示した.拗音の異常音声聴取マトリックスによると,音声訓練開始前と比較して正答率は上昇しているものの,平均正答率からみてさらに効果的な発音機能訓練が必要と思われた.上顎欠損範囲の拡大に伴い,平均正答率は減少する傾向を示した.しかし,発音訓練3カ月後の異常音声聴取マトリックスをみると,正答率の著明な上昇がみられ,発音機能訓練の効果が示された.
ペプチド製剤を用いたルミカンの特異糖鎖修飾制御による膵癌細胞増殖抑制法の開発

ルミカンの発現量と細胞増殖能には正の相関性があり、細胞浸潤能とは負の相関性があることが報告されている。今回、ルミカンが膵癌細胞の増殖や浸潤に関わる機構について検討するため、ルミカン発現調製細胞を用い、それらの細胞の発現タンパク質の変動を網羅的に解析した。その結果、24種類のタンパク質がルミカンの発現と相関性があることが明らかとなった。この中にはアポトーシスのマーカーとして知られているタンパク質やMMP-9の活性化と関連があるタンパク質が含まれていたことから、ルミカンはアポトーシスやこれらのタンパク質の発現に関わることで細胞増殖や浸潤を制御していると考えられた。小型ロイシンリッチプロテオグリカンであるルミカンによる膵臓癌細胞の増殖への関与にアポトーシスが関与しているかもしれないことをプロテオーム解析により明らかにしている。今回、プロテオーム解析で同定されたアポトーシス関連タンパク質の発現とその経路に関するタンパク質の発現について明らかにするため、以前の検討に用いたルミカン過剰発現PANC-1細胞とルミカン発現抑制PANC-1細胞より抽出したタンパク質を用いたウェスタンブロットを行った。その結果、アポトーシス関連タンパク質であるAnnexin A5がプロテオーム解析の結果と同様にルミカンの発現と負の相関関係を示した。また、アポトーシスの主要経路の一つである、Bcl-2ファミリーの発現を確認したところ、ルミカンの発現と相関のあるものは明らかにならなかった。これらのことから、ルミカンの発現により膵臓癌細胞の増殖が亢進することは、アポトーシスが抑制された結果起こっていることが示唆されたが、その経路についてはミトコンドリアを介さない経路で行われていると考えられた。また、ルミカンの糖鎖修飾がその機能に及ぼす影響を調べるため、NS0細胞で作られた組換えルミカンをモデルタンパク質として検討を加えた。その結果、組換えルミカンにはN結合型の糖鎖のみが修飾されていることが明らかになったため、ルミカンの糖鎖修飾とその機能について検討するためのモデルタンパク質として有用であると考えられた。小型ロイシンリッチプロテオグリカンであるルミカンの発現は、膵臓癌細胞の増殖や浸潤に関与することを培養膵臓癌細胞の一つであるPANC-1細胞を用いた検討により、これまでに明らかにしている。今回、ルミカンが膵癌細胞の増殖や浸潤に関与する際の細胞内シグナル伝達経路を明らかにするため、以前の検討に用いたルミカン過剰発現PANC-1細胞とルミカン発現抑制PANC-1細胞より抽出したタンパク質を用いたショットガンプロテオミクスを行い、ルミカンにより発現が調節されているタンパク質の網羅的解析を行った。その結果、ルミカンの過剰発現細胞より448種類、ルミカンの発現抑制細胞より451種類のタンパク質をそれぞれ同定することができた。スペクトラルカウント法を用いた比較定量解析を行ったところ、対照細胞と比較して過剰発現細胞では174種類、発現抑制細胞では143種類のタンパク質の発現量がそれぞれ2倍以上変動していた。過剰発現系と発現抑制系の2種類の比較解析の結果を検討したところ、24種類のタンパク質がルミカンの発現と相関関係を示すことが明らかとなった。これらのタンパク質には、アポトーシス関連タンパク質やMMP-9の活性制御に関わるタンパク質が含まれていた。これまでに、ルミカンはアポトーシスに関与することやMMP-9の活性を介して膵臓癌細胞の浸潤に関与することが報告されているため、今回の検討で明らかになったタンパク質の発現を介してルミカンは膵癌細胞の増殖や浸潤に関与している可能性が考えられた。そこでルミカンとアポトーシスとの関連を検討した所、上記プロテオミクス解析でも相関性が認められたAnnexin A5の発現がウェスタン

ブロット法でも同様に変動していることが明らかとなった。また、アポトーシスの主要経路の一つであるBcl-2ファミリーの発現を確認した所、Baxの発現量とルミカンの発現量に相関性があることが認められた。このことから、ルミカンはBaxの発現を抑制することでアポトーシス誘導を抑制し、その結果膵臓癌細胞の増殖を亢進させることが示唆された。医歯薬科学今年度は、前年度にプロテオーム解析で明らかになったアポトーシス関連タンパク質の発現及び組換えタンパク質をモデルにした糖鎖解析について検討を行う予定であった。計画通り、プロテオーム解析の結果をウェスタンブロットで裏付けることができたが、アポトーシスを抑制する経路の同定までには至らなかった。また、組換えルミカンを用いた糖鎖解析によりN結合型の糖鎖が修飾されていることを明らかにし、モデルタンパク質として有用であることを明らかにすることができた。今年度は、ルミカンによる膵癌細胞の増殖・浸潤に関わるシグナル伝達経路をプロテオーム解析によって検討する計画であった。計画通り、ルミカンの過剰発現細胞と発現抑制細胞の2種類の系統を用いて、ショットガンプロテオミクスによる網羅解析を行い、ルミカンにより発現が制御されているタンパク質の同定を行うことができた。同定されたタンパク質が変動していることを別の実験方法で検討して確証を得る必要があるが、当初の計画した内容を概ねこなすことができた。これまでの検討により、ルミカンの発現とアポトーシスに関連があることが示唆されたため、培養細胞を用いてアポトーシスの確認をするとともに、その経路や細胞周期について詳細に検討を加えていくが、今年度より所属が変更になり、これまで行っていた組換えDNAを用いた過剰発現の実験系が施設の関係で実施できなくなったため、発現抑制系を用いて検討を行っていく。また、モデルタンパク質の糖鎖解析を行うとともに、酵素消化した糖鎖修飾ペプチドを用いて膵臓癌細胞へ及ぼす影響への検討も行っていく。今回の検討で、アポトーシスを介して膵臓癌細胞の増殖にルミカンが関与していることが示唆されたため、実際にアポトーシスが制御されているのかをアポトーシス関連タンパク質の発現を確認することで行う。また、膵癌細胞からは特異的な糖鎖が付加したルミカンが分泌されていることが報告されており、膵癌細胞特異的なルミカンを特異的にに解析できれば、膵癌特異的な糖鎖修飾ルミカンを標的とした治療方法の開発が期待できる。そのため、糖鎖修飾されたリコンビナントルミカンをモデルにして、特異的な糖鎖修飾についての解析方法を検討する。該当なし
ウイルス潜伏感染の生物学的意義

本研究領域の目的である「長年、病態発現機構に偏重した解析がなされてきたウイルスを、地球生態系の構成要素として捉え直し、地球生態系の恒常性維持機構に果たす意義を解明する」を鑑み、本研究では単純ヘルペスウイルス(HSV: herpes simplex virus)をモデルとして、ヒトにおいて唯一潜伏感染するヘルペスウイルスの宿主との共生の成立・維持機構や感染享受ともいえる潜伏感染の生理学的意義を、腸内細菌叢との相互作用を含め、多面的に解析することを目的としている。本年度は、HSVと宿主との共生維持機構に関して解析を行った。その結果、宿主との共生維持に重要と考えられるウイルス粒子産生機構、および宿主の自然免疫との相互作用を明らかにした。具体的には、HSVが宿主のESCRT-III機構を乗っ取って核内膜からの出芽を引き起こすことで効率よく細胞内で増殖していること、また、宿主のmTORC2が二重鎖RNAセンサーであるToll like receptor 3 (TLR3)を制御することでHSV脳炎を抑制していることが明らかになった。HSVと宿主との共生維持を可能とするウイルス粒子産生機構、およびHSVに応答する自然免疫機構には未解明の点が多かった。今回、これらを制御する分子メカニズムの一旦を明らかにし、評価の高い国際雑誌(Nature CommunicationsおよびNature Immunology)において発表するとともに、プレスリリースを行い、成果を広報した。本年度に引き続き、HSVの宿主との共生維持機構に関して、HSVの宿主免疫回避機構や感染維持に必要な機構を中心に解析を行い。その分子メカニズムを明らかにする。また、HSV潜伏感染モデルマウスを用いて、HSV潜伏感染の生理学的意義を、腸内細菌叢への影響を基軸として多面的に解析する。本研究領域の目的である「長年、病態発現機構に偏重した解析がなされてきたウイルスを、地球生態系の構成要素として捉え直し、地球生態系の恒常性維持機構に果たす意義を解明する」を鑑み、本研究では単純ヘルペスウイルス(HSV: herpes simplex virus)をモデルとして、ヒトにおいて唯一潜伏感染するヘルペスウイルスの潜伏感染の成立・維持機構や感染享受ともいえる潜伏感染の生理学的意義を、腸内細菌叢との相互作用を含め、多面的に解析することを目的としている。今年度は、HSV潜伏感染モデルマウスを確立した。また、HSV潜伏感染マウスと非感染マウスの腸内細菌叢の比較解析を行った。本研究の要となるHSV潜伏感染モデルマウスの確立に成功し、それを利用して、HSV潜伏感染の生理学意義解明の第一段階として、腸内細菌叢の解析を行うことができた。今年度は、HSVと宿主との共生維持機構に関して解析を行った。その結果、宿主との共生維持に重要と考えられる宿主の獲得免疫および自然免疫からの新たなHSV回避機構を明らかにした。具体的には、HSVがコードするプロテインキナーゼUL13が細胞傷害性T細胞の応答を抑制すること、また、HSVの粒子タンパク質であるVP22が免疫炎症反応の誘起に重要なインフラマソームの活性化を迅速かつ極めて効率的に抑制することによって、生体レベルにおけるウイルスの宿主との共生が可能となることが明らかになった。HSVと宿主との共生維持を可能とする免疫回避機構に関しては、古くから精力的に解析されてきたが、生体レベルで有効な免疫回避機構に関しては、長い間未解明であった。本年度に引き続き、HSV潜伏感染モデルマウスを用いて、HSV潜伏感染の生理学的意義を多面的に解析する。また、HSV潜伏感染の維持機構に関しても、既に研究に着手しているが、それをさらに進展させる。本年度に引き続き、HSVの宿主との共生維持機構に関して、HSVの宿主免疫回避機構や感染維持に必要な機構を中心に解析を行う。

また、HSV潜伏感染モデルマウスを用いて、HSV潜伏感染の生理学的意義を、腸内細菌叢への影響を基軸として多面的に解析する。本年度に引き続き、HSVの宿主との共生維持機構に関して、HSVの宿主免疫回避機構や感染維持に必要な機構を中心に解析を行い。その分子メカニズムを明らかにする。