hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
凝縮相上の燃え拡がりと消炎に及ぼす重力作用の解明と宇宙環境での最適消火法の提案

低重力環境を形成できる落下塔を用いて,熱的に薄い可燃性固体試料上を伝播する火炎そして液体燃料プール上に形成した火炎などの凝縮相上の燃焼現象に対する重力作用の影響について実験的に検討した.その結果,プール火炎に関しては,重力の変化に対する火炎高さの変化が1G近傍の低重力条件でピーク値をとることを明らかにした.また通常重力から低重力へと変化することで,プール火炎の基部に火炎面に垂直方向から流入する空気流速は劇的に減少することを解明した.更に,定常火炎からパッフィング現象を伴った火炎へと変化が生じ始める限界を予測することができる臨界グラスホフ数を明らかにした.低重力環境を形成できる落下塔を用いて,熱的に薄い可燃性固体試料上を伝播する火炎そして液体燃料プール上に形成した火炎などの凝縮相上の燃焼現象に対する重力作用の影響について実験的に検討した.その結果,プール火炎に関しては,重力の変化に対する火炎高さの変化が1G近傍の低重力条件でピーク値をとることを明らかにした.また通常重力から低重力へと変化することで,プール火炎の基部に火炎面に垂直方向から流入する空気流速は劇的に減少することを解明した.更に,定常火炎からパッフィング現象を伴った火炎へと変化が生じ始める限界を予測することができる臨界グラスホフ数を明らかにした.人類の活動範囲は宇宙開発に伴い月面や火星まで広がると考えられる.そこで地球の重力加速度(1G)の1/3や1/6となる火星や月面の低重力環境での火災安全性を確立することを目的に,低重力場における凝縮相上の燃焼現象の特性と消炎現象について調査する.そのために弘前大学内に建設した低重力落下塔を用い,重力値を変化させた場合の燃焼特性について調べ,更に低重力環境に適した消火法の提案を行う.本年度は低重力環境下での火災特性の調査として,アセトンそしてn-ヘプタンを,直径1530mmの容器を用いて形成したプール火災で生じるパッフィング現象への重力変化(0.55G1G)の影響について検討した.その結果,低重力環境におけるプール火災めパッフィングの振動数は,従来の研究で提案されているSt=0.571Fr^<-0.502>(St:ストロハル数,Fr:フルード数)で整理できることがわかった.しかし実験で得られたパッフィングが生じなくなる限界の重力条件は,従来の結果からは予測できない.そのためパッフィング現象が生じなくなる限界を決定する要因について引き続き検討する必要がある.消火の検討では,水損や汚損を引き起こさない不活性ガス消火に注目した.ただし不活性ガス消火では消火ガスの周囲空気との混合による濃度低下が問題となるため,シャボン玉に不活性ガスを充填して,シャボン玉をカプセルとしてもちいる消火法について検討した.その結果,シャボン玉は表面張力を有したカプセルとしての役割を果たし,火炎と接触することで破膜し,内部に充填した不活性ガスをシャボン玉内圧によって火炎へと放出する.更に,破膜したシャボン玉液膜の収縮挙動によってシャボン玉に充填した不活性ガスの流れが駆動され,再度消火ガスが火炎へと供給され消火が達成されることがわかった.シャボン玉の破裂により引き起こされる上記2つの流れは,重力に大きく影響を受けないことが考えられ,低重力環境でも有効に働くと考えられる.宇宙環境利用の推進に伴い,人類の活動範囲が地上とは異なる重力環境へ拡大している.それに伴い微小重力から過重力に至る様々な重力環境での火災安全性の確立が重要な課題となっている.しかし,微小重力と通常重力との間に存在する低重力環境における燃焼現象は明らかにされていない.本年度は,低重力環境実験用の落下塔を用いて,火災燃焼の基礎的な燃焼形態の一つであるプール火炎を対象に,その火炎構造,特に流れ場に及ぼす重力の作用を明らかにすることを目的に実験を行った.流れの検討には,PTLS法(Particle Track Laser Sheet Technique)を用いて可視化した.この可視化結果から,火炎基部近傍の流れ場の速度を詳細に測定した.そして更に,速度測定結果から,火炎基部における火炎面に対する流れの流入角度φを計測し,絶対速度Vを火炎面に対して垂直方向速度成分V_nと接線方向速度成分V_tに分解した.結果としては,V_nはG=1に比べてG=0.5で大きく低下した.他方,V_tは液面のごく近傍(z=2mm以下)では両者に有意な差は見られないが,液面から離れるにしたがってG=0.5の方がG=1より減少することがわかった.火炎基部における反応面への酸素輸送には,垂直方向速度成分V_nが大きくかかわっていると考えられる.つまり,V_nの低下は火炎面への空気流入が減少し,その結果,燃焼反応が抑制され,火炎温度の低下につながる可能性がある.本年度では,酸化剤側の空気の流れに注目して検討したが,プール燃料上に形成された燃料の流れについても検討する必要があることがわかった.将来の月,火星での宇宙開発のために,弘前大学にある低重力落下塔を用いて微小重力と通常重力との間の低重力下での凝縮相上の燃焼現象について検討を行ってきた.本年度,液体燃料上に形成されたプール火炎については,R-type熱電対を用いて低重力環境下での火炎基部近傍の火炎温度測定に成功した.火炎温度は通常重力から低重力(0.55G)へと環境が変化しても大きく減少しなかった.また,プール火炎が層流火炎から周期的な変動を伴うパッフィング現象を生じる臨界グラスホス数について解明した.

ろ紙を用いた燃え拡がりについての低重力実験では,PTLS法(Particle tracking light sheet method)を用いて,火炎基部周辺の流速を測定した.その結果,通常重力から低重力へと重力値が減少することで燃え拡がり速度は低下し,そして浮力の減少によって火炎基部に流入する流速,特に火炎面に垂直方向から流入する空気流の値が低下することを明らかにした.また最終年度として閉鎖環境となる宇宙環境下での消火法についても通常重力場で検討した.1つは環境の汚染が最小となる不活性ガス消火を使用することを考え,消火ガスをカプセルに充填し,火炎との接触によりカプセルを破裂させることで消火剤を火炎へと供給・消火するカプセル消火法について検討した.カプセルにはシャボン玉,ゴム風船を用いた.シャボン玉を用いた消火では,火炎へのシャボン玉の移動速度によって消火能力が最大となる条件が存在することを明らかにした.また,消火剤を必要としない高速気流による消火として,レーザ誘起爆風を用いた消火を検討した.その結果,レーザ照射方向と火炎との相対的な位置関係が変化すると,爆点と火炎との距離が同じでも爆風消火の効果が異なることがわかった.浮力によって誘起される流れに燃焼特性が強く影響を受けるプール火炎について,重力の大きさを変化させて研究を行ってきている.特に,これまで酸化剤である空気の流れを可視化し,火炎面への酸素供給に対する重力の影響を検討してきた.その結果,通常重力場から低重力場に変化したときの火炎高さの減少は,重力変化による浮力の低下と伴に拡散火炎面に法線方向から流れ込む空気流の流速が低下したことに起因していると考えられた.ただし,重力減少に伴う燃料側の流れの変化も火炎高さの減少に影響していると考えられる.そこで燃料側の流れに微小な固体粒子を添加しレーザーシート光で可視化することで,液体燃料表面上に形成される燃料気体の循環流を観察した.この燃料気体の循環流は通常重力場においても低速の流れであり,低重力場では更に流速が低下するため,その流れへの粒子添加は簡単ではなかったが,可視化に成功した.そして,その循環流領域の大きさは,重力値が低下するのに伴い減少することがわかった.他には,プール火炎のパッフィング現象への重力作用の影響についても検討した.その結果,パッフィング現象が生じ始める容器直径は,重力の低下と伴に増加することを明らかにした.更には,ろ紙上を伝播する火炎の火炎構造に対する重力の影響を検討するために,燃え拡がり火炎の火炎基部近傍の流れをPTLS法により可視化し,速度ベクトル図を構築する方法を確立した.これまで,可燃固体表面上に形成される境界層火炎に対して,それを多孔質バーナなどで模擬した定在火炎に対する速度測定は行われてきているが,非定在の燃え拡がり火炎に対して行われている例はほとんど無い.これまで,低重力環境実験用の落下塔を用いて,低重力環境での火炎高さの変化など定性的なデータ取得を主としていたが,本年度は火炎面に流入する速度の詳細を明らかにし,定量的な検討も可能なことを示した.このように,落下塔を利用した実験技術の向上と伴に,研究内容にも着実な進展が見られる.そのため,現在の研究状況を(2)の区分と判断した.25年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は凝縮相上で形成される燃焼現象への重力作用の影響を解明し,また月面や火星などでの宇宙火災に適した消火法についても検討することを目的としている.これまでに,凝縮相の燃焼としてプール火炎そしてろ紙上の燃え拡がりについて検討してきた.
多様体のモデル空間と幾何学的条件の研究

1.リーマン多様体のスペクトルとモデル空間について丹野は,奇数次元球面およびハイゼンベルグ群を標準的なモデル空間とする接触リーマン構造のリッチ曲率に関する評価式を得,また接触リーマン構造のゲージ変換に関する新しい不変量の存在を示した.この不変量に関して自然な変分問題が生じるが,球面の場合は,そのスペクトル幾何の情報から,変分問題の状況を明らかにした.小沢は,領域中にランダムな配置で球状の障害が入ったときのラプラシアンの固有値を統計的手法で考察し,固有値の変化について結果を得た.2.部分多様体の特徴づけについて阪本は,複素射影空間内のケーラー部分多様体について,その任意の測地線がすべて4次元的動きをしているなら,それは第4次のベロネーズ部分多様体であることを証明した.3.曲面に関する特異点と位相的制限について福田は,曲面間の写像の特異点について研究し,曲面間の写像の退化した特異点を摂動したとき現れる尖点の個数はその特異点の位相不変量であることを示し,かつその不変量を与える代数的公式を与えた.岡は, 3次元超曲面の特異点として現れる2次元の代数曲面の変形理論,ニュートン境界についての結果,などを得た.4.微分方程式・積分作用素関係について藤原は,恒等作用素に近いフーリェ積分作用素を無限個考え,それらの積が再びフーリェ積分作用素となることを示した.*.今後, CR構造のチャーン・ボット不変量に対応して,接触構造でのゲージ不変量を調べる必要がある.1.リーマン多様体のスペクトルとモデル空間について丹野は,奇数次元球面およびハイゼンベルグ群を標準的なモデル空間とする接触リーマン構造のリッチ曲率に関する評価式を得,また接触リーマン構造のゲージ変換に関する新しい不変量の存在を示した.この不変量に関して自然な変分問題が生じるが,球面の場合は,そのスペクトル幾何の情報から,変分問題の状況を明らかにした.小沢は,領域中にランダムな配置で球状の障害が入ったときのラプラシアンの固有値を統計的手法で考察し,固有値の変化について結果を得た.2.部分多様体の特徴づけについて阪本は,複素射影空間内のケーラー部分多様体について,その任意の測地線がすべて4次元的動きをしているなら,それは第4次のベロネーズ部分多様体であることを証明した.3.曲面に関する特異点と位相的制限について福田は,曲面間の写像の特異点について研究し,曲面間の写像の退化した特異点を摂動したとき現れる尖点の個数はその特異点の位相不変量であることを示し,かつその不変量を与える代数的公式を与えた.岡は, 3次元超曲面の特異点として現れる2次元の代数曲面の変形理論,ニュートン境界についての結果,などを得た.4.微分方程式・積分作用素関係について藤原は,恒等作用素に近いフーリェ積分作用素を無限個考え,それらの積が再びフーリェ積分作用素となることを示した.*.今後, CR構造のチャーン・ボット不変量に対応して,接触構造でのゲージ不変量を調べる必要がある.
ロケット燃焼計測における高エネルギーバンド励起レーザー誘起蛍光法の分光学的開発

ロケット燃焼に対するOH-平面レーザー誘起蛍光計測を実現するため,高エネルギーOH(2,0)バンド励起計測手法を開発した.本励起手法を利用することで,高強度なOH(0,0)バンド自発光の干渉を排除しOH(2,1)バンド蛍光を取得可能であり,世界的にも希少な最高5.9 MPaにおけるH2/O2噴流拡散火炎の2次元瞬時OH分布取得に成功した.さらに計測定量化を目的とし,高圧高温燃焼条件に対応する計測較正用バーナの開発を行った.最高0.49 MPaにおいて火炎温度が2900 K程度に達するCH4/O2/N2層流火炎の安定化に成功し,計測較正バーナの設計要件を満たすことが示された.本研究は,従来困難であった高圧ロケット燃焼の火炎構造計測に適用できるOHラジカルに対するレーザー誘起蛍光(OH-LIF)特性解明と計測技術開発を行い,極限環境燃焼の分光計測という学術分野の発展とロケット要素技術開発に資することを目的とする.平成27年度は,大気圧下および東北大学流体科学研究所の高圧燃焼試験装置内に形成させた,酸素・水素噴流拡散火炎に対して,OH(2,0)およびOH(3,0)高エネルギーバンド励起によるOH-LIF計測を実施し,はじめに分光器により蛍光スペクトルを計測した.その結果,OH(2,0)バンド励起による蛍光は290 nm付近,320 nm付近にピークを有する蛍光が卓越しており,前者はOH自発光である310 nm付近のバンドスペクトルとオーバーラップせず,高圧下のレーザー誘起蛍光として利用可能であることが確認できた.更に,2.0 MPaまでの高圧燃焼試験とOH-PLIFシングルショット瞬時画像取得に成功し,OH(2,0)励起であれば噴流火炎基部の瞬時火炎構造を可視化することが可能であることが示された.OH(3,0)バンド励起も可能であったが,蛍光強度が低いため実用性では難点があることがわかった.JAXA角田ロケット研究センターに準備中の6.0 MPa試験が可能な高圧燃焼試験装置も順調にセッティリングが進んでおり,問題であった窓部の水滴付着も解決しつつある.更に,OH*化学種を含む詳細反応モデルにより高圧噴流拡散火炎の数値解析を開始し,蛍光源であるOHラジカル濃度の数値予測も行った.今後実験と比較し,実験の妥当性を検証していく予定である.OH(2,0)およびOH(3,0)高エネルギーバンド励起による高圧下での蛍光スペクトルが計測できたこと,OH(2,0)バンド励起による2.0 MPaにおけるOH-PLIFのシングルショット画像が計測できたこと,数値解析によって自発光源であるOH*濃度の圧力依存性と噴流火炎構造が予測できたことは当初計画を超える成果である.これらは,次年度における蛍光強度増強ならびに温度依存性を含むOH濃度の定量計測に向けた準備としても有効である.更に高圧条件の6.0 MPa実験に向けた準備もJAXA角田ロケット研究センターと共同で進行しており,初年度としては十分な達成度と考えている.本研究は,従来困難であった高圧ロケット燃焼の火炎構造計測に適用できるOHラジカルに対するレーザー誘起蛍光(OH-LIF)特性解明と計測技術開発を行い,極限環境燃焼の分光計測という学術分野の発展とロケット要素技術開発に資することを目的とする.最終年度である平成28年度は,OH(2,0)バンド励起を用いた高圧H2/O2噴流拡散火炎のOH-PLIF計測に対して世界でも希少な最高6.0 MPa程度における非積算瞬時OH-PLIF計測に成功した.S/N比も比較的良好であり,世界未踏の7.0 MPa圧力条件においても良好なS/N比を有するPLIF画像を取得できる可能性が高く,ロケット燃焼実条件における計測に展開できる成果が得られた.しかし長時間計測では依然として窓への水付着と容器の熱負荷低減のトレードオフという実験遂行上の問題は完全に解決されていないので,これらの改善を継続して行い,より精密かつ再現性のある燃焼試験装置および手法の確立を図ることが重要であろう.定量計測を目指した,高圧力条件において利用可能な光学計測較正用フラットフレームバーナーの開発では,冷却性能に優れた銅製多孔ノズル部を製作し,0.5 MPaにおいて火炎温度が最高3000 K程度に到達するCH4/O2/N2予混合火炎の安定化に成功した.また,火炎後流に存在するOH分布は半径方向および軸方向に対して広く一様に形成された.最高圧はロケット燃焼条件に達していないが,計測較正バーナーとしての要件を満たしていることが示された.今後の展開としてより高圧・高温条件での作動を見据えたノズルの改良,および火炎温度の実験的取得を目指すべきと考える.ロケット燃焼に対するOH-平面レーザー誘起蛍光計測を実現するため,高エネルギーOH(2,0)バンド励起計測手法を開発した.本励起手法を利用することで,高強度なOH(0,0)バンド自発光の干渉を排除しOH(2,1)バンド蛍光を取得可能であり,世界的にも希少な最高5.9 MPaにおけるH2/O2噴流拡散火炎の2次元瞬時OH分布取得に成功した.さらに計測定量化を目的とし,高圧高温燃焼条件に対応する計測較正用バーナの開発を行った.最高0.49 MPaにおいて火炎温度が2900 K程度に達するCH4/O2/N2層流火炎の安定化に成功し,計測較正バーナの設計要件を満たすことが示された.

平成28年度は,6.0 MPaの試験実施に向けた装置整備,PLIF強度を増強させる光学フィルターの更なる改良,OH濃度定量計測を実現しうる高圧化で使用可能なフラットフレームバーナの製作と試験を実施する方針である.6.0 MPa試験はJAXA角田ロケット研究センターで行うため,担当院生を現地に派遣する共に,東北大学で改良を行った光学系を現地に設置する.フラットフレームバーナの設計も進んでいるので,これを製作し,まず東北大学の高圧燃焼試験装置でテストを行い,JAXA角田ロケット研究センターに移動してより高圧下での試験を行う.燃焼試験条件は流速がパラメータであって特にロケット燃焼器の火炎基部を重要な研究対象としているので,流速を増大させ吹き飛びが発生する限界流速まで噴流速を高め,限界付近でのOH-PLIFが計測できるようにする.数値解析でも流れの解析とOH濃度の定量値を求め,フラットフレームバーナの試験結果を利用した定量計測に発展させるともに,励起線のブロードニング効果,クエンチング効果も考慮した蛍光強度予測も加味し,本研究による計測手法を実際のロケット燃焼計測で実証する際の予測される有効性,留意点を明らかにしていく.工学次年度使用額が数千円のため、繰り越した方が次年度有効に利用できるため次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成28年度請求とあわせ、平成28年度の研究遂行に使用する予定である
重症敗血症におけるAN69ST膜を使用したCHDFの有効性

本研究では,2014年に本邦で承認となったAN69ST膜に関する研究を行う。現時点AN69ST膜に対する比較研究は皆無である.本研究においてAN69ST膜についてそもそもサイトカイン除去効率はいかほどなのかを検討したい。またサイトカイン除去することで実際に患者の予後が改善するのか否か検討を行いたい。それらの結果をもとに,更には感染のターゲットになった臓器や感染菌種によって効果が変化するのか,どのサイトカインのクリアランスが病勢に最も影響があるかなどを調査することまで研究を進めていければ好ましいと考えている.本研究では,2014年に本邦で承認となったAN69ST膜に関する研究を行う。それらの結果をもとに,更には感染のターゲットになった臓器や感染菌種によって効果が変化するのか,どのサイトカインのクリアランスが病勢に最も影響があるかなどを調査することまで研究を進めていければ好ましいと考えている.
発達障害児における運動発達の特徴に焦点を当てた機能把握と発達促進プログラムの開発

発達障害では,動作模倣に困難を感じることが多い.この要因として,運動イメージと空間認知の未熟さが考えられる,そこで,先行研究における,運動イメージ評価を踏まえ,ここで用いた絵カードを元に,どのような姿勢変化において,動作模倣が困難であるか調査を行った.模倣課題は先行研究で使用された,図1の5枚の絵カードを用いた.絵カードNo.1は非対称な下肢の動きを含む立位からの応用姿勢,No.2は対称的な上下肢の動きを含む立位からの応用姿勢,No.3は非対称な上肢の動きと頸部の回旋を含んだ膝立ち位からの応用姿勢,No.4は対称的な上下肢の動きと体幹の回旋を含んだ座位からの応用姿勢,No.5は対称的な上下肢の動きを含んだ背臥位からの応用姿勢とした.調査の結果,定型発達児は3歳以前に,回旋を含まない非対称的な上下肢の動きを組み合わせた姿勢模倣が可能であり,3歳以降に頸部回旋要素を含む姿勢,12歳以降に体幹回旋要素を含む姿勢の模倣能力が向上することが示唆された.一方,幼児の空間認知についても調査を行った.具体的には,二次元画像を元に,積み木で画像を再現させる課題とした.本研究において,定常発達児では年齢が上がることに伴い,正答数は上がり、合計計測時間は短縮することが明らかになった.その理由として、年齢推移に伴い,視覚・脳神経の発達、行為や学習などの経験による,空間認知の発達が示唆された.また,空間を把握してから処理するまでの時間は年齢が上がることで短縮することが明らかになった.空間認知と関わりの深い構成能力も空間認知と同様に,年齢に伴い向上することが明らかになった.発達障害児は,運動イメージ,空間認知が未熟な状態の留まることが示唆される.児は,認知した空間の中に自らの運動を正確にイメージすることが困難であり,結果として協調運動の障害を呈していると考えられる.【目的】発達障害はコミュニケーション,学習に関わる能力の障害として認知されることが多い.しかし,運動発達も慎重に評価する必要がある.運動に関して発達障害は不器用さやぎこちなさが指摘されている.こうした粗大運動の稚拙さの要因として,感覚入力の問題が指摘されている.発達障害児に対して有効な運動指導プログラムを立案するためには,乳幼児における感覚入力と運動発達の関係を明らかにする必要がある.そこで研究では,幼児の運動発達と感覚異常の関係について把握することを目的とした.【方法】幼稚園に通う幼児(平均年齢4.4)164名を分析対象とした,保護者に対して対象児の状態に関してアンケート調査を行った.調査内容は,1)過去および現在の感覚異常の傾向.2)現在の運動発達(動作の模倣).【結果】感覚異常で多く見られた項目を以下に示す.砂場で遊ぶことを嫌がることがあった(36.5%).手をつなぐことを嫌がることがあった(31.0%).手が汚れることを嫌がった(26.5%).転ぶなどしたとき疼痛を訴えないことがあった(20.0%).運動発達は現在の状態を以下に示す.協調運動としてスキップができない(36.5%).その他,簡単な動作模倣でない(7.3%),四肢の動作がぎこちない(3.7%).上記感覚異常と未熟な運動発達の関係を分析結果,有意な関連性が示された.【考察】協調性の未熟さは触覚など乳児期の感覚異常が要因の一つであることが示唆された.2016年度当初計画では,「感覚入力」「姿勢制御」「協調運動」「運動イメージ」を運動発達における重要な要素としてとらえ,障害の重症度・および運動発達の特徴を敏感にとらえることが可能か検証するとした.分析結果は以下の学会で報告委した.1)青年期発達障害児における上肢の協調性とボールを使用した運動の関係,第26回日本保健科学学会学術集会,平成28年10月(査読付).2)青年期発達障害児における協調性とBox and Block Testの関係,第26回日本保健科学学会学術集会,平成28年10月(査読付).3)青年期発達障害児における立位平衡機能と筋肉量の関係,第26回日本保健科学学会学術集会,平成28年10月(査読付).4)発達支援通所事業利用児における6か月間の協調運動の変化-定型発達5歳児と比較検討-.第53回日本リハビリテーション医学会学術集会(京都).2016年6月9-11日.(査読付).5)幼児における運動発達と感覚異常の関係.第71回日本体力医学会(岩手),2016年9月(査読付)結果として「感覚異常」と「協調運動」の未熟さの関係について,一定の分析を終えることができた.このことは大きな成果と考える.ただし発達障害の診断名を持つ児を対象とした調査は,十分な症例数データ収集が終わらなかった.これは,分析対象施設のける通所授業参加した児,が予想数を下回ったためであった.2017年度も計測を続けることで,この点は改善することが可能である.対象は、千葉県内の幼稚園に通う定型発達児、平均年齢8.34±1.82歳とした。本研究は、首都大学東京倫理委員会の承認を得た。床面に全長8mの歩行路を設定し、ゴール地点をコーンにより明示した。

対象児に歩行路を自らの身体を変化させることなく、心的に運動イメージをさせる試行と、外部情報を加えながら心的に運動イメージをさせる試行、実際に歩行路を通常歩行させる試行を口頭指示し、実施した。いずれも検者のスタートの合図によりイメージを開始し、ゴール地点到着時に挙手の合図によって計測をした。そして、検者がストップウォッチを用いて時間計測を行った。外部情報は、足跡による視覚情報とメトロノームによる聴覚情報をランダムに与えた。対象児の転倒経験に関しては、保護者に対し紙面でのアンケートを行った。なお、アンケートの参加は任意であり、回答を途中で拒否することも自由とした。アンケート調査により、転倒経験が多いか、少ないかで対象者を2群に分類し、情報なしの心的運動イメージと実測歩行時間誤差と、情報入力ありの心的運動イメージと実測歩行時間誤差を((心的運動イメージ時間(情報なし)-実測歩行時間)-((心的運動イメージ時間(情報あり)-実測歩行時間))、独立したサンプルのt検定にて比較分析した。転倒経験が多い小児は、脳や神経機能の発達が未熟であることから、視覚や聴覚の情報の統合処理や注意判断が困難になっており、外部の情報が加わるとかえって運動イメージがうまく形成されないことが推測された。その結果、日常生活において瞬時に外部からの視覚や聴覚などの情報に対応できず、転倒や外傷事故につながっていると考える。定型発達児,および発達障害児の運動に関するデータを収集し,分析を行った.分析結果は,発達障害児の運動特性要因の一部を明らかにするものであった.これらの研究成果は,国内外の複数の学会で発表に至っている.発達障害では,動作模倣に困難を感じることが多い.この要因として,運動イメージと空間認知の未熟さが考えられる,そこで,先行研究における,運動イメージ評価を踏まえ,ここで用いた絵カードを元に,どのような姿勢変化において,動作模倣が困難であるか調査を行った.模倣課題は先行研究で使用された,図1の5枚の絵カードを用いた.絵カードNo.1は非対称な下肢の動きを含む立位からの応用姿勢,No.2は対称的な上下肢の動きを含む立位からの応用姿勢,No.3は非対称な上肢の動きと頸部の回旋を含んだ膝立ち位からの応用姿勢,No.4は対称的な上下肢の動きと体幹の回旋を含んだ座位からの応用姿勢,No.5は対称的な上下肢の動きを含んだ背臥位からの応用姿勢とした.調査の結果,定型発達児は3歳以前に,回旋を含まない非対称的な上下肢の動きを組み合わせた姿勢模倣が可能であり,3歳以降に頸部回旋要素を含む姿勢,12歳以降に体幹回旋要素を含む姿勢の模倣能力が向上することが示唆された.一方,幼児の空間認知についても調査を行った.具体的には,二次元画像を元に,積み木で画像を再現させる課題とした.本研究において,定常発達児では年齢が上がることに伴い,正答数は上がり、合計計測時間は短縮することが明らかになった.その理由として、年齢推移に伴い,視覚・脳神経の発達、行為や学習などの経験による,空間認知の発達が示唆された.また,空間を把握してから処理するまでの時間は年齢が上がることで短縮することが明らかになった.空間認知と関わりの深い構成能力も空間認知と同様に,年齢に伴い向上することが明らかになった.発達障害児は,運動イメージ,空間認知が未熟な状態の留まることが示唆される.児は,認知した空間の中に自らの運動を正確にイメージすることが困難であり,結果として協調運動の障害を呈していると考えられる.2016年度研究計画を継続するとともに,2017年度に関し以下の計画を実行する.
血管老化と糖尿病性血管合併症の関連 -ヒトバイオマーカーの可能性-

1.動物モデルでの抗動脈硬化作用と抗老化作用の関連の証明-主として糖尿病モデルの検討(林,博士取得研究員2名)。1動脈硬化症は細胞老化を介し血管壁代謝,組織学的変化をもたらす。糖尿病ラットとして1型糖尿病(STZラット,高血糖の影響主体),脂質異常症随伴2型糖尿病ラット(ZDFラット、高血糖+脂質異常症、内皮肥厚や脂肪線状あり)を用い検討した。細胞老化はreplicative/stress inducedsenescence双方を検討し内皮はNO及び活性酸素等に着目した。加齢は細胞老化を介し血管壁内分泌代謝及び組織学的変化をもたらした。2上記における内皮,平滑筋,マクロファージ各細胞老化をtelomerase, Sir2,p53等老化関連分子の酵素活性及び遺伝子レベルの変動と,血管壁全体の老化による動物動脈硬化症との関連をみた。3糖尿病は血圧等の日内変動をなくす事を報告(2000,Int.Med.等)しており,研究員の線虫での日内変動の研究論文(Niwa etal.PNAS2013)を踏まえin vitro, in vivoの内皮細胞老化の日内変動との差を各種関連蛋白Per2等にて検討した。4糖尿病合併症評価-大血管合併症は従来の様に大動脈を中心に検討、細血管症は腎臓を用い組織学及び機能より検討する。健康若齢ラット、加齢ラット(1.5年以上飼育)1型糖尿病モデルSTZラット、脂質異常症合併2型糖尿病モデルZDFラットで評価を試みた。2.surrogate markerによるヒトでの治験。倫理委員会にて研究承認後、老化指標マーカーとして汎用されるtelomere長,関連物質であるNO代謝物や各種サイトカインを外来糖尿病患者及び関連施設(有料老人ホーム、老人保健施設等、認知症がなく、基本的ADLが自立している方)約100名にて同意を得て採血し検討した。1.動物モデルでの抗動脈硬化作用と抗老化作用の関連の証明-主として糖尿病モデルの検討1動脈硬化症は細胞老化を介し血管壁代謝,組織学的変化をもたらす。糖尿病ラットとして1型糖尿病(STZラット),脂質異常症随伴2型糖尿病ラット(ZDFラット)を用いた検討は予備実験として正常ラット、加齢ラットでの検討を加えたため、実験は進んでいるが当初計画に比し、糖尿病モデルラットでの検討がやや遅れた形になっている。ただし細胞老化のreplicative/stress induced senescence双方の検討や内皮のNO及び活性酸素での検討等は手技も確立しルーチンワークとして計画に入れられるようになり今後の進展は期待できる。2上記における細胞老化をtelomerase, Sir2,p53等老化関連分子の酵素活性及び遺伝子レベルの変動と,血管壁全体の老化による動物動脈硬化症との関連をみる検討は概ね順調に進んでいる。3糖尿病は血圧等の日内変動をなくす事を報告しており,in vitro, in vivoの内皮細胞老化の日内変動との差を各種関連蛋白Per2等にて検討することも名古屋大学トランスフォーマテイブ研究室に研究員を出張させ順調に解析を進められている。4糖尿病合併症評価-大血管合併症:大動脈、細血管症:腎臓での組織学的評価。健康若齢ラット、加齢ラット、1型糖尿病モデルSTZラット、脂質異常症合併2型糖尿病モデルZDFラットで評価を試みている。当初計画通り、一般加齢動物モデルでの抗動脈硬化作用と抗老化作用の関連の証明。1動脈硬化症の発症期,初期,進展期の各期での細胞老化と血管壁内分泌代謝,組織学的変化の関連の検討。加齢ラットとして通常のWister系、24ヶ月例ラット,2型糖尿病(OLETFラット、高血糖+高度内皮機能低下),脂質異常症随伴2型糖尿病ラット(ZDFラット、高血糖+脂質異常症,内皮肥厚,軽度動脈硬化症)を用い病期毎の各物質の作用と老化制御との関連を検討する。加えて、進行動脈硬化病変をもつ加齢動物モデル(18-24ヶ月齢)としてI長期脂肪負荷食飼育ZDFラット(52,104週)にて比較検討を進める。2上記における内皮,平滑筋,マクロファージ各細胞老化をtelomerase, Sir2, Insulin, NO合成酸素、NDPHoxidase, p53等老化関連分子の酵素活性及び遺伝子レベルの変動と,血管壁全体の抗老化療法による動物動脈硬化抑制,退縮との関連をみる。基本的に組織学的検討により判別するが一部ex vivoで細胞を抽出し機能評価も試みる。高グルコース誘導内皮細胞老化がNO産生低下を介し動脈硬化を発症させる可能性を認め、高血圧や脂質異常症刺激と比較してきた。インスリン、肝X受容体やCa拮抗剤等に老化抑制作用を認め、1,2型糖尿病モデルラットにて確認した。さらに糖尿病コホート研究9年間の成果よりHDL-C等を生体下で検討し細胞老化抑制の血糖,血圧,脂質への作用と高齢者の各種血管性疾患及び糖尿病合併症(細小血管症,大血管動脈硬化症,骨粗鬆症,認知症等)への作用を細胞/組織/動物にて研究しsurrogate markerにてヒトの知見も得ることを目標とした。

1.抗動脈硬化作用と抗老化作用の関連の証明-主として糖尿病モデルの検討(林,研究分担者:葛谷教授,伊奈助教,当科博士取得研究員2名,海外研究協力者Ignarro LJ教授)。1動脈硬化症は発症期,初期,進展期と異なり細胞老化を介し各段階で血管壁代謝,組織学的変化もたらす。糖尿病ラットとして1型糖尿病(STZラット,高血糖の影響主体), 2型糖尿病(OLETFラット,高血糖かつ内皮機能低下顕著),脂質異常症随伴2型糖尿病ラット(ZDFラット、高血糖+脂質異常症,血管病変:内皮肥厚,脂肪線状あり)を用い,病期毎の各物質の作用と老化との関連を検討する。細胞老化はreplicative/stress inducedsenescence双方を検討し内皮はNO及び活性酸素等に着目した。1)高グルコース誘導内皮細胞老化が動脈硬化を発症させる可能性及び2)高血圧や脂質異常症刺激との比較、3)インスリン、肝X受容体やCa拮抗剤等の老化抑制作用については追試も含め確認された。糖尿病コホート研究9年間の成果よりHDL-C等を生体下で検討し細胞老化抑制の血糖,血圧,脂質への作用と高齢者の各種血管性疾患及び糖尿病合併症(細小血管症,大血管動脈硬化症,骨粗鬆症,認知症等)への作用を細胞/組織/動物にて研究するとの目標についてはも順調に検討が進んでいる。1.動物モデルでの抗動脈硬化作用と抗老化作用の関連の証明-主として糖尿病モデルの検討(林,博士取得研究員2名)。1動脈硬化症は細胞老化を介し血管壁代謝,組織学的変化をもたらす。糖尿病ラットとして1型糖尿病(STZラット,高血糖の影響主体),脂質異常症随伴2型糖尿病ラット(ZDFラット、高血糖+脂質異常症、内皮肥厚や脂肪線状あり)を用い検討した。加齢は細胞老化を介し血管壁内分泌代謝及び組織学的変化をもたらした。2上記における内皮,平滑筋,マクロファージ各細胞老化をtelomerase, Sir2,p53等老化関連分子の酵素活性及び遺伝子レベルの変動と,血管壁全体の老化による動物動脈硬化症との関連をみた。3糖尿病は血圧等の日内変動をなくす事を報告(2000,Int.Med.等)しており,研究員の線虫での日内変動の研究論文(Niwa etal.PNAS2013)を踏まえin vitro, in vivoの内皮細胞老化の日内変動との差を各種関連蛋白Per2等にて検討した。4糖尿病合併症評価-大血管合併症は従来の様に大動脈を中心に検討、細血管症は腎臓を用い組織学及び機能より検討する。健康若齢ラット、加齢ラット(1.5年以上飼育)1型糖尿病モデルSTZラット、脂質異常症合併2型糖尿病モデルZDFラットで評価を試みた。2.surrogate markerによるヒトでの治験。倫理委員会にて研究承認後、老化指標マーカーとして汎用されるtelomere長,関連物質であるNO代謝物や各種サイトカインを外来糖尿病患者及び関連施設(有料老人ホーム、老人保健施設等、認知症がなく、基本的ADLが自立している方)約100名にて同意を得て採血し検討した。1.動物モデルでの抗動脈硬化作用と抗老化作用の関連の証明-主として糖尿病モデルの検討
海水中のウラン採取システムの研究

(1)直径71cm,厚さ17cmの円板状のかご型吸着床を176cmの間隔で3個積層し,これらをフレキシブルパイプで連結した吸着床を構成し,吸着床の上方に取り付けた吸入管から吸着材を抽入し,そして吸着床の下端に取り付けた吸入管から吸着材を吸引回収する模型実験を行い,抽入及び回収特性を求めた.(2)球状繊維吸着材を充填率0.1f/cm^3の割合で,一辺の長さ10cmの正方形断面を有する溝形樋に積層し,これを一様流れの回流水槽に固定して,回流水槽の流速と積層された吸着材を透過した水の流速との関係を求めた.これより,積層厚さが約17cm以上となると積層内を透過した流速は5%以下になるが,積層厚さが60cmにおいても2%の透過速度が生じていることが分った.(3)直径71cm厚さ17cmの円板状のかご型吸着床に吸着材を充填し,これを回流水槽内に吊して,一様流中での吸着床に作用する抗力及び揚力を計測した.流速とともに吸着床の傾斜角は増加し,これの増加とともに抗力係数Cp及び揚力係数C_Lは増加することが分かった.(4)直径22.5cm,厚さ5.5cmの円板状かご型吸着床に吸着材を充填して, 5個の吸着床を6cm間隔で積層して,これを円筒浮体(直径11.4cm,深さ40cm)に吊るして,規則波中での上下揺及び吸着床に働く張力を計測した.これより,吸着床を吊すことにより浮体の上下揺は減少し,吸着床の張力は波長が大きくなるにつれ,増大することが分かった.(1)直径71cm,厚さ17cmの円板状のかご型吸着床を176cmの間隔で3個積層し,これらをフレキシブルパイプで連結した吸着床を構成し,吸着床の上方に取り付けた吸入管から吸着材を抽入し,そして吸着床の下端に取り付けた吸入管から吸着材を吸引回収する模型実験を行い,抽入及び回収特性を求めた.(2)球状繊維吸着材を充填率0.1f/cm^3の割合で,一辺の長さ10cmの正方形断面を有する溝形樋に積層し,これを一様流れの回流水槽に固定して,回流水槽の流速と積層された吸着材を透過した水の流速との関係を求めた.これより,積層厚さが約17cm以上となると積層内を透過した流速は5%以下になるが,積層厚さが60cmにおいても2%の透過速度が生じていることが分った.(3)直径71cm厚さ17cmの円板状のかご型吸着床に吸着材を充填し,これを回流水槽内に吊して,一様流中での吸着床に作用する抗力及び揚力を計測した.流速とともに吸着床の傾斜角は増加し,これの増加とともに抗力係数Cp及び揚力係数C_Lは増加することが分かった.(4)直径22.5cm,厚さ5.5cmの円板状かご型吸着床に吸着材を充填して, 5個の吸着床を6cm間隔で積層して,これを円筒浮体(直径11.4cm,深さ40cm)に吊るして,規則波中での上下揺及び吸着床に働く張力を計測した.これより,吸着床を吊すことにより浮体の上下揺は減少し,吸着床の張力は波長が大きくなるにつれ,増大することが分かった.
膵神経内分泌腫瘍の潜在的悪性度診断のための網羅的情報解析

世界で初めて、膵神経内分泌腫瘍の病理学的肉眼型分類を創設し、これらが予後を左右することを英文誌に搭載した。次にその結果を踏まえ、CTやMRIなどの画像診断で肉眼型を判別し、それらが予後を反映することも英文誌に発表した。次に網羅的遺伝子解析を行い、肝転移を起こす膵原発巣の遺伝子学的特徴を解析し、バイオマーカーを世界で初めて同定した。同時性肝転移のない原発巣でこの遺伝子発現を調べれば、異時性肝転移をかなりの確立で予測できることが証明された。この知見は外科のトップジャーナルに受理された。神経内分泌腫瘍は稀少疾患でありMalignant potentialを正確に判断できないため、外科切除適応や適切な切除タイミングを決定することができない。本研究は膵神経内分泌腫瘍のMalignant Potentialを予見する指標を作成することが目標である。その第一歩として新しい肉眼分類を創設した。これまでの切除例の腫瘍を元に右図の新しい腫瘍肉眼型分類(被膜の有無、被膜浸潤、被膜外浸潤の有無、多結節癒合型か単純結節周囲増殖型か、モザイクの有無)を仮に作成した。単純結節型は境界が明瞭で浸潤傾向の無いもの、単純結節周囲増殖型は単純結節から周囲に浸潤していくもの、多結節癒合型は八頭状に腫瘍の増殖が見られ、周囲増殖型との相違点は一つ一つの結節が大きいもの、浸潤型は境界不明で周囲膵臓に浸透していくものと定義した結果、肉眼型によって予後が異なることを発見し、Macroscopic morphology forestimation of malignant potential in pancreaticneuroendocrine neoplasm" (DOI: 10.1007/s00432-016-2128-1)としてJournal of Cancer Research and Clinical Oncologyに報告した。現在、術前画像基礎データの集積を行っておりこれも近日中に英語論文で発表する予定である。MDCT、造影MRIによる上記新肉眼型分類診断の感度、特異度を検討した。術中造影超音波画像(CEIOUS)のParametric解析やSuperb Micro flow Imaging(SMI)がこれらの所見を予見できるかは今後の課題である。研究計画は予定通り進んでいる。神経内分泌腫瘍(NET)は稀少疾患で教科書的には100万人に数人の病気であるという記載があるが、近年、増加傾向にある。しかしながら、NETのmalignant potentialは解明が難しく、依然として最適な指標はない。WHO2004年分類は、浸潤があるもの、あるいは転移のあるものを癌と呼ぶ「結果論分類」であり、2010年分類は血管新生能、浸潤能、転移能といった腫瘍の悪性度を考慮せずに細胞増殖速度だけで悪性度を計ろうとしたが、これは神経内分泌腫瘍の一側面を表現しているに過ぎない。実際、われわれのこれまでの検討ではKi-67や最大腫瘍径よりも、肝転移の有無、リンパ節転移の有無、周囲組織浸潤の有無といった因子が神経内分泌腫瘍の無増悪生存率や全生存率の規定因子として認識できる。われわれは被膜の有無、被膜浸潤、被膜外浸潤の有無、多結節癒合型か単純結節周囲増殖型か、モザイクの有無などにより、新NET肉眼分類を創設し、Macroscopic morphology for estimation of malignantpotential in pancreaticneuroendocrine neoplasm" (DOI: 10.1007/s00432-016-2128-1)としてJournal of Cancer Research and Clinical Oncologyに報告した。非単純結節型は明らかに生命予後不良であった。この結果を踏まえて、術前画像診断でこれらの肉眼型を判別できるかを調査した。現在、A simple morphological classification toestimate the malignant potential ofpancreaticneuroendocrine tumorsのtitleでJournal of gastroenterologyに投稿し、先日アクセプトされた。非単純結節型と診断された症例の再発予後はやはり不良であることを示した報告は過去にない。術中造影超音波検査によるparametric imageを用いた悪性度診断は結果が出たため、近日中に報告予定である。2010年分類は血管新生能、浸潤能、転移能といった腫瘍の悪性度を考慮せずに細胞増殖速度だけで悪性度を計ろうとしたが、これは神経内分泌腫瘍の一側面を表現しているに過ぎない。われわれは新しいNET肉眼分類を創設し英文誌に報告した。この結果を踏まえて、術前画像診断でこれらの肉眼型を判別できるかを調査し、英文誌に投稿しアクセプトを受けた非単純結節型と診断された症例の再発予後はやはり不良であることを示した報告は過去にない。また超進行例と局所に止まる腫瘍の網羅的遺伝子解析を行い、bioinfomaticsの手法を用いて新たなバイオマーカー遺伝子を同定した。このバイオマーカー遺伝子は原発切除術後の再発と生命予後を左右することがわかった。現在、英文投稿中である。また術中造影超音波検査によるparametric imageを用いた悪性度診断も近日中に報告予定である。

世界で初めて、膵神経内分泌腫瘍の病理学的肉眼型分類を創設し、これらが予後を左右することを英文誌に搭載した。次にその結果を踏まえ、CTやMRIなどの画像診断で肉眼型を判別し、それらが予後を反映することも英文誌に発表した。次に網羅的遺伝子解析を行い、肝転移を起こす膵原発巣の遺伝子学的特徴を解析し、バイオマーカーを世界で初めて同定した。同時性肝転移のない原発巣でこの遺伝子発現を調べれば、異時性肝転移をかなりの確立で予測できることが証明された。この知見は外科のトップジャーナルに受理された。DNA microarrayによる網羅的遺伝子発現解析を行い、バイオマーカーを創設し、organoid構築、Patient-derived xenografts構築などに生かしていきたい肝胆膵外科学次年度に免疫染色や遺伝子解析などを多く行う必要が生じたため資料の解析を一度に行う必要性が生じたため様々なバイオマーカー探しの免疫染色の抗体購入に使用本年度予算で可能な解析を行う
コールドジョイント境界面における力学的挙動に関する検討

コールドジョイントの力学的特性を知るためには,まず,領域を形成する遷移材齢時コンクリート(若材齢コンクリート)の力学的特性を知ることが肝要であるが,遷移材齢時コンクリートの力学的特性の大部分は未だ解明されていない.そこで遷移材齢時コンクリートの力学的特性を明確にすることを目的として研究を進め,以下の2つの成果を得ることができた.(1)ひび割れ等の損傷を受けた場合,さらには損傷後練り直しを施した場合での遷移材齢時コンクリートの剛性および強度の回復特性の実験評価損傷および練り直しを定量的に与えた材齢極初期のコンクリートに対して一軸圧縮試験を行った.その結果,一軸圧縮強度の経時変化特性は材齢,損傷の程度,損傷後練り直しを与えるまでの時間の関数で表現できることを示唆した.また,一軸圧縮強度に及ぼす練り直しの影響は材齢5時間くらいまでは有効であることが示された.また,弾性係数は,損傷や練り直しの影響をほとんど受けないことが示された.(2)遷移材齢時コンクリートの短期的な応力緩和特性の実験評価載荷材齢6時間2日までの材齢極初期のコンクリートのレラクセーション実験をポストピーク領域を含めた様々なひずみレベルで行った.その結果,プレピーク領域でのひずみレベルでの応力緩和量はひずみ制御開始から数時間のような短期間レベルでは,プレピーク領域でのひずみレベルに依存し,ポストピーク領域のひずみレベルでは応力緩和量はほぼ一定となることが示された.上記の成果はコンクリート工学年次論文集で1篇公表され,さらに4件の口頭発表で公開された.今年度はマスコンクリート構造の初期欠陥を実験的に確認することで,従来構築されている遷移材齢時コンクリートの構成則における材料パラメータをより精度良く同定することを目標とした.そこで,まず供試体レベルでの初期欠陥の実験評価を試みた.具体的には遷移材齢時コンクリート供試体に一軸圧縮応力を作用させ所定の損傷を与え,所定の期間が経過した後,再び載荷することにより,応力経路の測定を行った.そして損傷を与えない場合の応力経路と比較することで材齢による強度の回復特性を実験的に評価した.その結果2つの成果を得た.一つは損傷を与えた期間,与えた一軸塑性ひずみの大きさおよび載荷開始材齢と損傷による強度回復特性とはシステマチックな関係があることを実験的に確認したことである.さらにその成果は,一軸圧縮応力場のみではあるが,著者らによって構築された遷移材齢時コンクリートの構成則モデルにより十分説明することができ,損傷の影響を構成則モデルに導入することを可能としている.今後は引張応力場あるいは多軸応力場における実験的検討を行いたいと考えている.もう一つの成果は,遷移材齢時コンクリートのレラクセーション特性は,解析的には従来応力依存性はないとされてきたが,ポストピーク以降の応力レベルにおいては応力依存性が強いことを実験的に確認できたことである.構成則モデルの精度向上のためには,この点について今後充分に理論的検討がなされる必要がある.これらの成果は2001年3月の土木学会中部支部で公表しており,さらに2001年6月に開催される日本コンクリート工学協会の全国大会に論文として投稿中である.コールドジョイントの力学的特性を知るためには,まず,領域を形成する遷移材齢時コンクリート(若材齢コンクリート)の力学的特性を知ることが肝要であるが,遷移材齢時コンクリートの力学的特性の大部分は未だ解明されていない.そこで遷移材齢時コンクリートの力学的特性を明確にすることを目的として研究を進め,以下の2つの成果を得ることができた.(1)ひび割れ等の損傷を受けた場合,さらには損傷後練り直しを施した場合での遷移材齢時コンクリートの剛性および強度の回復特性の実験評価損傷および練り直しを定量的に与えた材齢極初期のコンクリートに対して一軸圧縮試験を行った.その結果,一軸圧縮強度の経時変化特性は材齢,損傷の程度,損傷後練り直しを与えるまでの時間の関数で表現できることを示唆した.また,一軸圧縮強度に及ぼす練り直しの影響は材齢5時間くらいまでは有効であることが示された.また,弾性係数は,損傷や練り直しの影響をほとんど受けないことが示された.(2)遷移材齢時コンクリートの短期的な応力緩和特性の実験評価載荷材齢6時間2日までの材齢極初期のコンクリートのレラクセーション実験をポストピーク領域を含めた様々なひずみレベルで行った.その結果,プレピーク領域でのひずみレベルでの応力緩和量はひずみ制御開始から数時間のような短期間レベルでは,プレピーク領域でのひずみレベルに依存し,ポストピーク領域のひずみレベルでは応力緩和量はほぼ一定となることが示された.上記の成果はコンクリート工学年次論文集で1篇公表され,さらに4件の口頭発表で公開された.
腎細胞がんにおけるAMPK-mTOR経路を介した新しい治療戦略の開発

腎細胞がんの薬剤耐性の克服のため、メトホルミン(Met)と分子標的治療薬との相乗効果を検討した。細胞株にてエベロリムス、アキシチニブ(Axi)、Metはそれぞれ濃度依存性に細胞増殖抑制効果を示し、特にA498においてMetの増殖抑制効果は高く、Axiとの併用で相乗効果を認め、有意にアポトーシス増強効果を示した。また、AMPK発現が上昇し、mTOR発現が抑制された。マウスモデルでは併用療法は相乗的に腫瘍増殖抑制を示し、VEGFの発現低下と腫瘍血管密度低下を認めた。Metと分子標的治療薬との併用はAMPK/mTOR経路を介した新たな癌治療戦略となりうる。【目的】今回我々は実臨床でも使用され安全性高いAMPK阻害作用のあるmetforminを使用してその腎細胞がんでの腫瘍抑制効果について検討し、mTOR阻害剤であるエベロリムスとの併用によるAMPK-mTOR経路の抑制メカニズム、癌幹細胞抑制メカニズムの解明を試みた。【方法】前立腺癌(PC3, LNCaP)、腎癌(786-O, 769-P, ACHN, Caki-1, Caki-2)、膀胱癌(T24, KK47, TCC-SUP, 5637, UMUC3, SW780)の細胞株を用い、細胞増殖抑制効果の確認実験を行った。各細胞株にメトホルミンとエベロリムスを段階的に濃度調整して添加し、WST-1アッセイを行った。また、対照実験としてAMPK活性化薬AICARとAMPK阻害薬compound Cを添加し、細胞増殖能を測定した。【結果】いずれの試薬も濃度依存性に細胞増殖抑制効果を示した。また、いずれの癌種においてもAMPK活性化、阻害両方で細胞増殖が抑制された。しかしながら、メトホルミンとエベロリムスの併用にて細胞増殖抑制の相加、相乗効果は認められなかった。【考察と今後の展望】細胞生存にとってAMPKの活性化と抑制はどちらも過剰にならないよう厳密にコントロールされていることが示唆され、mTOR阻害剤の単純な併用はうまくその機能を制御できない可能性が考えられる。今後機能解析を行うとともに、腎細胞がんで広く使用されているチロシンキナーゼ阻害剤を併用してmTOR経路以外の細胞増殖シグナルを抑制することにより相乗効果が得られるか検討する予定である。【目的】前年度までAMPK阻害作用のあるメトホルミンを使用して腎細胞がんでの腫瘍抑制効果について検討し、mTOR阻害剤であるエベロリムス、チロシンキナーゼ阻害剤であるアキシチニブとの併用によるAMPK-mTOR経路の抑制メカニズムの解明を行ってきた。その結果in vitro実験ではメトホルミンとの併用で相加相乗効果が確認され、特にアキシチニブとメトホルミンの併用療法は強くmTOR経路を抑制し細胞増殖抑制に有効性が示唆された。そこで、平成27年度はマウス腎がん同所移植モデルを作成し、それぞれの薬剤の抗腫瘍効果、併用効果、安全性を検討し、腫瘍組織内でのAMPKシグナル伝達経路のメカニズムを解明することを目的とした。【方法】ヌードマウスにLUC遺伝子導入A498細胞を左腎被膜下に移植し、D-ルシフェリンを腹腔内投与し、生体発光イメージングシステム(IVIS)を用いて発光強度を測定する実験系を確立した。腫瘍移植後マウスを6群にわけ、薬剤投与を行い、継時的に発光強度を測定し腫瘍増殖抑制効果について検討した。実験終了時に腫瘍組織を摘出し、抗VEGF抗体と抗CD34抗体を用いて免疫染色を行い、腫瘍組織内のVEGF産生と腫瘍内血管密度の検討を行った。【結果】コントロール群、薬剤単独投与群に比較して併用群で有意に発光強度が低下しており、相乗的な腫瘍増殖抑制効果が示された。免疫染色についても併用療法群で有意にVEGF、CD34の両者とも発現低下しており、抗腫瘍効果とともに血管新生抑制効果が示唆された。【考察と今後の展望】メトホルミンが細胞増殖抑制に大きく関わっていることが示唆され、AMPK/mTOR経路の活性化を介した新たな癌治療戦略の一つとして期待できると思われる。特に既存薬であるメトホルミンとエベロリムス、アキシチニブとの併用は実臨床でも有望である可能性が示唆された。泌尿器腫瘍予想に反しAMPK活性化とmTOR阻害による細胞増殖抑制の相乗効果が得られず、その先の解析に進めない状況である。相乗効果の得られない理由としてはメトホルミン自体のAMPK活性化作用が弱く、エベロリムスのmTOR阻害作用が強すぎてあまり上乗せ効果が期待できていない可能性とmTOR経路の阻害により逆にmTOR経路以外の細胞増殖シグナル経路が活性化されて、うまく相乗効果として現れない可能性等が考えられる。

ほかにAMPK活性化によりmTOR経路の抑制のほかに逆に細胞生存に有利な経路が活性化され2剤の効果が相殺されている可能性が示唆される。今後は相乗効果の表れない理由についてシグナル伝達経路の解析を行うとともに、mTOR経路以外の細胞増殖シグナル経路を阻害することで併用効果が得られる可能性を探索する。具体的には現在転移性または根治切除不能腎細胞がんの治療にて主に用いられているチロシンキナーゼ阻害剤や降圧薬として一般に用いられているアンギオテンシン受容体阻害薬(ARB)との併用で有意な増殖抑制効果が得られるか、得られればそのメカニズムをin vitroとin vivoで確認していく予定である。25年度は実験計画が予定より遅れており、機能解析やマウス使用のin vivo実験にまですすめなかったため、当初予定額より支出が下回った。25年度の繰越額は新たな試薬購入(チロシンキナーゼ阻害剤やそのターゲットとなるVEGFレセプターやPDGFレセプターのシグナル伝達経路の抗体等)と機能解析(ウエスタンブロット)関連試薬、RTPCR関連試薬、マイクロアレイ解析等)に充てる予定である。