hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
歯肉縁下細菌叢の成立と遷移のメカニズムに関する研究

歯周病の発症や進展の直接的原因として、歯肉縁下細菌叢の量的および質的変動が考えられており、歯周病誘発能の高い歯肉縁下細菌叢の成立メカニズムを明らかにすることは、歯周病の治療や予防において極めて重要である。本研究では、歯周病誘発能の高い歯肉縁下細菌叢についてその細菌構成コラゲナーゼ、DNase、トリプシン様酸素産生菌の比率の変化の面から検討した結果、急性炎症部位ではそれぞれ30.4%、22.6%および17.6%と非発症部位の細菌叢と比較して有意に高い比率が認められた。尚、これらの比率中に占めるP.gingivalisの比率がそれぞれ53.7%、60.0%、および91.3%と極めて高い値を示したことから、急性発症部位ではP.gingivalisが主役を演じており、なんらかの要因でP.gingivalisが選択的に増加することにより急性化が惹起されることが示唆された。又、歯肉縁下の細菌密度あるいは特定細菌の増加に関わる要因として、糖尿病の影響についてマウスを用いた実験的研究から、糖尿病発症マウスでは正常マウスと比較して歯垢細菌叢中の菌数が有意に増加が認められ、構成菌種もグラム陽性球菌主体からグラム陰性桿菌が約60%を占めるようになることが明らかになった。尚、この変化の直接的原因は、糖尿病発症に伴う唾液腺障害により唾液の流量の減少と唾液中のタンパク量の変化が生じる結果、口腔常在菌の定着や増殖に変化が生じるためであることが推定された。さらに、歯肉縁下細菌叢の遷移メカニズムに及ぼす体液性免疫応答の意義を検討する目的で、健全(20人)、歯肉炎(10人)および成人性歯周炎(52人)のグループを選んでP.gingivalisとA.actinomycetemcomitansに対する血清抗体価とポケット内からのそれぞれの菌種の分離比率を検討した結果、P.gingivalisに対する血中抗体価はポケット内での本菌の増加を反映していることから、増殖に対して抑制的作用しているとは考えられない。一方、A.actinomycetemcomitansに対するIgG抗体は、思春期歯肉炎患者で最も高く、抗体価の推移は感染程度とは一致しないことから、本菌に対する血中抗体は歯肉縁下での本菌の抑制に動いている可能性が示唆された。歯周病誘発能の高い歯肉縁下細菌叢の成立のメカニズムを明らかにする目的で歯周ポケット内の栄養学的環境と菌叢中の細菌の代謝の生化学的相互関係を検討した。9例の病的歯周ポケットから分離した596株をグルコース分解能の有無で区分したところ、119株(21%)は糖分解性を示したが、441株(74%)は非分解性であった。この結果からポケット細菌叢の遷移に糖を含む栄養環境の関連性が示唆された。また歯周病原性細菌であるActinobacillus actinomycetemcomitansとWolinella rectaをケモスタット培養装置を用いて混合培養することにより両細菌間の相互関係を検討したところW.rectaはA.actinomycetemcomotansの糖発酵産物であるギ酸を利用して増殖することから両菌種間に偏利共生的関係が認められた。この結果から病的細菌叢の成立のメカニズムの1つに糖発酵菌と発酵産物利用菌の共生的関係の存在が示唆された。次に歯周病原性細菌のポケット内への定着因子について検討した。先ず口腟スピロヘータの定環機構の一つとして宿主細胞表層の各種の細胞接着因子とスピロヘータの菌体表層物質の相互関係を検討したところTreponemadenticolaの52Kdタンパク、T.socranskii由来の83Kdタンパクが宿主細胞表層のフィブロネクチンと結合性を示したことからこれらの表層蛋白がスピロヘータの口腟内定着因子の一つであることが示唆された。さらにB.gingivalisの定着因子を明らかにする目的で線毛保有株と非保有株をそれぞれ3株ずつ用いてコラーゲン上に発育させた歯肉線維芽細胞や上皮細胞と接触させると線毛保有株においてのみ強い細胞付着能が認められ、抗線毛抗体のFab画分で付着は阻害された。尚線毛保有株はいずれも高い疎水性を示したことから、P.gingivalisのポケット内定着機構は線毛の存在に伴う表層の疎水性に基づく細胞付着による可能性が示唆された。

又、歯肉縁下の細菌密度あるいは特定細菌の増加に関わる要因として、糖尿病の影響についてマウスを用いた実験的研究から、糖尿病発症マウスでは正常マウスと比較して歯垢細菌叢中の菌数が有意に増加が認められ、構成菌種もグラム陽性球菌主体からグラム陰性桿菌が約60%を占めるようになることが明らかになった。尚、この変化の直接的原因は、糖尿病発症に伴う唾液腺障害により唾液の流量の減少と唾液中のタンパク量の変化が生じる結果、口腔常在菌の定着や増殖に変化が生じるためであることが推定された。さらに、歯肉縁下細菌叢の遷移メカニズムに及ぼす体液性免疫応答の意義を検討する目的で、健全(20人)、歯肉炎(10人)および成人性歯周炎(52人)のグループを選んでP.gingivalisとA.actinomycetemcomitansに対する血清抗体価とポケット内からのそれぞれの菌種の分離比率を検討した結果、P.gingivalisに対する血中抗体価はポケット内での本菌の増加を反映していることから、増殖に対して抑制的作用しているとは考えられない。一方、A.actinomycetemcomitansに対するIgG抗体は、思春期歯肉炎患者で最も高く、抗体価の推移は感染程度とは一致しないことから、本菌に対する血中抗体は歯肉縁下での本菌の抑制に動いている可能性が示唆された。
日中比較による中国写字書法教育史の基礎的研究―中華人民共和国建国を起点として―

・研究成果の具体的内容本年度は、中華人民共和国(以降「中国」と表記)の文化大革命前までの小学校における写字教育(書写教育に相当)の法規に見られる具体的変化とその原因について考察をおこなった。資料として、『小学語文教学大綱(草案)』(1956年10月制訂)、『全日制小学語文教学大綱(草案)』(1963年5月制訂)を取り上げ、両教学大綱の比較考察をおこなうとともに、当時の識字教育、文字改革運動の実態の解明および『関於加強中小学学生写字教学的通知』(1963年1月制訂)を論証の材料として取り上げることにより、『小学語文教学大綱(草案)』から『全日制小学語文教学大綱(草案)』への変化の原因について考察した。本年度の研究によって、文化大革命前までの中国における写字教育の変化に識字教育、文字改革運動および『関於加強中小学学生写字教学的通知』の制訂が深く関連していることを明らかにすることができた。・研究成果の意義・重要性日本の書写書道教育の今後を考えるに当たり、近年、益々充実している中国の初等、中等教育での写字教育を包括した書法教育(書道教育に相当)の詳細な分析が必須であると考える。そのために、中国がどのような変遷を経て、現在の写字書法教育を構築していったのか、その過程を詳細に分析していくことは非常に重要であり、かついまだ研究されていない分野でもある。ここに本研究の意義を認め、研究を進めていきたい。また、本年度の研究で取り上げた『関於加強中小学学生写字教学的通知』については、これまでほとんど知られていなかった資料であり、中国の文献にも抄録されているのみだった。その『関於加強中小学学生写字教学的通知』を翻訳し、紹介できたことにも一定の意義があるだろうと考えている。現代中国までの小学校の写字書法教育の考察について、文化大革命前まで進めることができている。あと2年の間に現代中国までの小学校における写字書法教育史を完了することが可能であると考えている。2019年度については、文化大革命期の中国の小学校における写字書法教育の法規的研究および文化大革命後の中国の写字書法教育の法規的研究を進めていきたい。研究を進めるにあたっての文献調査はおおよそ完了しているが、さらなる資料の発掘も進めていきたいと考える。本研究は、中華人民共和国の教育法規および教材の変遷を整理分析し、中国の写字書法教育史の構築を目指しておこなっているものである。本年度は、中華人民共和国の建国期を1950年から1957年とし、建国期の小学校における写字書法教育に焦点を絞り研究をすすめた。中華民国期の1932年11月制訂の『小学国語課程標準』、1950年8月制訂の『小学語文課程暫行標準(草案)』、1956年秋公布の『小学語文教学大綱草案(初稿)』、1956年10月制訂の『小学語文教学大綱(草案)』を取り上げ、中華民国から中華人民共和国への政府の変化および中華人民共和国建国期における変化を教育法規の分析によりおこなった。その結果、中華民国から中華人民共和国となり、『小学語文課程暫行標準(草案)』では、写字は実用の文字を学ぶものであり、美しさを重視してはいけないと明確に位置づけられ、言語としての正確性、言語運用上の利便的な教育が写字に求められるようになっていることを明らかにした。『小学語文教学大綱(草案)』では、小学校第一学年に「準備課」が新設され、識字教育も独立した教育内容として加わるなかで、写字も言語教育として識字教育と強く結びついていった。中華人民共和国建国期の小学校における写字教育は、文字改革運動と連動し、識字教育と強く結びつき変化していった点が大きな特徴であると位置づけられる。筆記用具についても毛筆は推奨されず、万年筆の準備ができない場合は毛筆を使用していいという位置づけは特筆すべきである。伝統的な書法教育から離れ、字源に遡らず、字形に基づいてて字音を教え、字義を説明するという識字教育と強く結びついた写字教育が作り上げられていくことになり、写字の授業数が大幅に減ることになっていったのが建国期の小学校における写字教育であるといえる。当初の計画に基づき、資料収集、資料調査が進められ、論文発表および口頭発表がおこなえているが、予想以上に資料が多く見つかっており、資料の読解および調査に遅れが見られるため。・研究成果の意義

・重要性日本の書写書道教育の今後を考えるに当たり、近年、益々充実している中国の初等、中等教育での写字教育を包括した書法教育(書道教育に相当)の詳細な分析が必須であると考える。そのために、中国がどのような変遷を経て、現在の写字書法教育を構築していったのか、その過程を詳細に分析していくことは非常に重要であり、かついまだ研究されていない分野でもある。ここに本研究の意義を認め、研究を進めていきたい。また、本年度の研究で取り上げた『関於加強中小学学生写字教学的通知』については、これまでほとんど知られていなかった資料であり、中国の文献にも抄録されているのみだった。その『関於加強中小学学生写字教学的通知』を翻訳し、紹介できたことにも一定の意義があるだろうと考えている。現代中国までの小学校の写字書法教育の考察について、文化大革命前まで進めることができている。あと2年の間に現代中国までの小学校における写字書法教育史を完了することが可能であると考えている。中華人民共和国建国期の中等教育における写字書法教育の実態解明を文献の整理・分析によりすすめるとともに、建国期写字教育の日中比較および語文全体における中華民国から中華人民共和国への変遷の考察を進め、語文の教育内容の変化と写字の教育内容の変化を並行して考察していきたい。併せて、建国期以降の資料調査も進めていきたい。2019年度については、文化大革命期の中国の小学校における写字書法教育の法規的研究および文化大革命後の中国の写字書法教育の法規的研究を進めていきたい。研究を進めるにあたっての文献調査はおおよそ完了しているが、さらなる資料の発掘も進めていきたいと考える。重要な購入予定の図書が高額で今年度予算で購入できず、次年度予算と合算して購入予定であるため。購入した書籍について定価より安く入手することができたため次年度使用額が生じた。
小地名を指標として用いた環境計画の研究

本研究では、地名をマクロな観点から定量的に把えるとともに、ミクロな観点から定性的に解明した。定量的な点では、茨城県北14ヶ町村の総数2万個の小字データベースを作成し、それを3百個の主要な地名語彙で検索し、地名の語源となる環境を分類し、その頻度を求めた。この結果、小字の半数以上が地形語彙を含んでおり、地形が地名として人々に認識される最も重要な環境であることが明らかになった。その他、眺望・水系・日照通風・地表材料・植生・城館・交通・農耕・生産・信仰・忌地・位置・規模・新旧の地名語彙から、人々に認識され命名されやすい土地環境についての知見が得られた。定性的な研究としては一つの大字内における小字の配置関係、主要な地形語彙の形態的な特徴を解明した。大字単位の事例としては、東海村亀下、山方村小貫、金砂郷村高柿、日立市会瀬、高萩市下手縄を対象とし、現地調査を行った。たとえば東海村亀下では、36個の小字のうち半数の18個が水にちなんだ名称が与えられていた。自然堤防上に立地する集落と、それをとり囲んだ堤防・水害防備林・河道・旧河道には、そこの土地利用にふさわしい小字名称が与えられており、集落空間が小字によって分節化して人々に促えられていた。小字が意味する地形形態としては、百種類もの事例について知見を得た。しかし、残念なことに、近年小字は若い人々にあまり使われなくなってきている。また、亀下では、耕地整理を機会に小字は36個から26個に整理され、歴史的な土地利用に対応した小字の区画割は、土地条件と何の関係もない画一的な区画割に改変された。区画整理・耕地整理を期に地形環境を端的に表現していた小字は、歴史的な意味を失い、単なる符号になりさがってしまったのである。一方、埼玉県吉見町にある県民ゴルフ場のように、小字をコース名に復活して利用されている例もあった。
千島弧の背弧海盆拡大テクトニクスと堆積相

千島弧の背弧海盆である千島海盆の拡大形成にともなって陸上地質に記録されたイベントを検討するために、北海道東部の陸上第三系達媚層・津別層の粘土鉱物組成、シリカ鉱物組成、有機炭素量、炭酸塩炭素量、硫黄量、ケロジェンのCHNO元素組成を調査した.その結果、周辺地域との凝灰岩の対比に基づいて得られた堆積年代との比較から、陸上高等植物起源有機物に比べて、海洋プランクトン起源有機物の比率が顕著に増加する層準が認められ、その年代が27.4Ma前後であることが明らかになった.このことは海洋における生産性が27.4Ma前後で急激に高まったことを示しており、海洋生産性を支える植物プランクトンの大繁殖、ひいてはその繁殖を規制する栄養塩類の供給が増加したことを意味する.栄養塩類の増加を引き起こす原因としては、陸上気候の乾操化に伴う有機物の風化と海洋における深層水の侵入・出現が考えられるが、達媚層・津別層の花粉群組成は陸上気候の変動を示していない.このため、深層水の侵入・出現が原因と考えられる.現在、オホーツク海において、深層水が存在するような深海性の海盆は、千島海盆のみであり、この27.4Maにおける深層水の出現は千島海盆が古第三紀にすでに存在していたことを支持する.同時に行った古地磁気測定結果として、達媚層の下位の陸別層・若松沢層の西偏60゚、達媚層・津別層が東偏40゚、津別層の上位の網走層が西偏20゚の値が得られている.前述の有機物組成の結果と併せて、千島海盆の拡大を伴う千島弧の反時計回り回転が30Ma前後に、千島弧スリバーの西進が18Ma12Ma前後に生じたことが明らかになった。
平滑筋細胞膜における単一イオンチャンネル機構の電気生理学的研究

細胞膜の興奮性は内向きと外向きの電流の相対的な強さで決まっていて、平滑筋では内向きはCaイオンにより、外向はKイオンによって運ばれていると考えられている。本研究ではパッチクランプ法を用いて単離した細胞でのこれらの電流について調べてみた。用いたすべての平滑筋で最も一般的に観察されるKチャネルは細胞内Caによって制御される、いわゆるCa依存性のチャネルである。このチャネルの電圧ー電流から求めたコンダクタンスは膜電位やイオン濃度に対し、Kイオンのみを通すと仮定して物理化学的な定電場の理論通りに変化するが、その開閉機構はCa濃度のみならず、膜電位やpH、あるいはATP濃度などのいろんな条件で複雑に影響を受ける。Kコンダクタンスは膜電位を決定する主な因子であるだけでなく、薬物の反応性にも大きく係わっていると考えられる。たとえば、カテコルアミンの抑制作用が細胞内の膜付近のCa濃度の上昇を介してKのコンダクタンスを増していることを示す結果が得られた。また、このチャネルに対するATPやpHの影響はエネルギー代謝と膜の興奮性を結び付ける過程を反映している可能性があり、今後の興味ある研究課題である。Caチャネルに関しては単一チャネルのレベルの記録が難しいので、細胞膜全体の内向き電流を測定し、Caチャネルの性質を推測した。家兎門脈でのCaチャネル電流も細胞内をアルカリにすると大きくなるので、Kチャネルと同様にpHの影響を受けると考えられる。ブタの冠動脈ではカテコルアミンのβ作用でCaチャネル電流が増大という結果が得られたが、アデニレートシクラーゼを直接活性化するフォルスコリンでも全く同じ効果がみられるので、細胞内サイクリックAMPを介してチャネルの開確率が上昇しているものと推測される。しかし、細胞の単離時の酵素処理やパッチ電極によって受容体や膜の電気的性質が変化する可能性も考慮して今後の研究を進める必要があると考えられる。平滑筋線維の細胞膜に存在するイオン・チャネルの性質を調べるため、モルモット盲腸紐から個々の細胞を酵素処理で単離し、細胞膜の小部分(パッチ)に含まれるイオン・チャネルの開閉に対応して流れる電流を膜電位固定法により記録した。細胞膜に先端約1μmの径のガラス管電極を密着させたあと、この部のパッチを細胞から分離させると、電極内の液が細胞外液に、標本槽の液が細胞内液に相当することになる。本研究ではこの条件下で、細胞内Caイオン(〔Ca〕i)によって制御されているKイオン・チャネルについて分析を行なった。〔Ca〕が0.01μMのときは殆んど閉じた状態を保つが、0.03μM以上になると開いた状態になる確率が急激に増加し、1μM程度で開く確率が最大に達する。この時の平均持続時間は20msec程で、閉じた時間の平均は1msec程である。このチャネルの電圧・電流特性は膜内外のK濃度を変化させるとKイオンのみを通すと仮定したときの定電場理論に従うので、Kイオンに対して非常に選択性が高いと考えられる。外液のK濃度(〔K〕o)を144mM、細胞内のK濃度(〔K〕i)を6mMに固定して、細胞内のNaを蔗糖で置換し、イオン強度を下げていくと、内向きK電流の増加がみられる。このとき、電圧・電流特性の直線部分は電圧軸についてKの平衡電位の方へ平行移動し、Kの平衡電位および最大コンダクタンスには変化がみられない。このような結果は膜の表面に負の電荷が存在し、イオン強度を低下させると負の値が大きくなると考えれば説明つく。一般にCaイオンは負電荷を中和させる力が強いとされているのでまずNaを蔗糖で置換し負

電荷を大きくして、〔Ca〕iを増していくと、このチャネルの電圧・電流特性はNaを増したときと同じように回復する。Naをコリンや4価のアンモニウム塩で置換すると負電荷が減少し、正の電荷を帯びるような結果が得られる。このように、このチャネルは膜表面の電荷で影響される性質をもつといえる。昨年度は主にCa依存性のKチャネルの性質を分析したが,本年度はこのチャネルに対するpHの影響を家兎の気管平滑筋を用いて調べると共に,家兎の大動脈およびブタの冠動脈の平滑筋を用いてCaチャネルについての分析も試みた. Ca依存性のKチャネルは酸性にすると抑えられ,アルカリ性にすると開確率が上昇するが,これはCaに対するチャネルの親和性がアルカリの方で増加するためである.また,酸性の影響は膜を過分極させる程強く現われ,また細胞内K濃度が細胞外より低いほど著明であった.この作用はチャネルの開閉を制御している蛋白分子のCaに対する親和性がpHや膜電位によって変化するためと考えられる. Caチャネルについては細胞膜全体を流れる電流を,いわゆるwholeーcell clampの状態で記録した.これらの平滑筋細胞におけるCa電流は膜電位を-80mVに保持していても, -30mVに脱分極した状態に保っていても殆んど同じであるので,脱分極による不活性化を受け難いL型のCaチャネルを介したものが主であるといえる.つまり,この平滑筋にはT型チャネルの存在は少なく,これは恐らく,電気的興奮性が低いことと関係しているものと考えられる.これらのCa電流は時間と共に減弱(runーdown)する傾向が強いが,細胞によっては10分程度の分析に耐えるものもあり,現在のところこれらの差が何によるのか不明である.電極先端が細いため電極内溶液中のATPやEGTAなどが充分な速度で細胞内へ拡散しないのが原因である可能性もあるが,今後検討する必要がある.大部分の細胞はカテコルアミンに対して明確な反応を示さないが,中にはα受容体を介して膜電位依存性のCa電流を著明に増加させるものが存在することが明らかとなった.今まで受容体を介したCaの流入は膜電位依存性のCaチャネルと別の機構を介していると考えられているが,今回の結果はこの点で興味があり,今後さらに詳しく分析する予定である.Ca依存性のKチャネルは0.1ー1μMの低濃度のCaイオンでその開閉が制御されているので、Caに対し収縮蛋白と同程度の感受性をもっているといえる。収縮蛋白のCaによる制御にはカルモジュリンが関与することが知られていて、他の組織におけるCa依存性Kチャネルでも同様のことが推定されている。しかし、家兎の気管平滑筋のものではカルモジュリン拮抗剤であるWー7やトリフルオペラジンを与えると、0.1μM付近のCaの濃度ではチャネルの開確率がむしろ上昇することが認められるので、少なくともこの細胞のチャネルではカルモジュリンの関与はないものと考えられる。昨年度にはCa依存性のKチャネルは細胞内pHをアルカリにするとCaに対する感受性が増しチャネルの開確率が増加することを明らかにしたが、家兎門脈の平滑筋細胞のCaチャネルでも同様にアルカリにするとチャネル電流が著明に増加することが明らかとなった。細胞内がアルカリに傾いたとき収縮の増強が起こることが知られているが、これにはこの実験で確かめられたように、Ca電流の増強が一因であると考えられる。
高い配向性を持つチオフェン縮環フタロシアニン類の開発と有機薄膜デバイスへの応用

ヘテロ五員環およびその共役拡張したポルフィラジンを合成し、有機薄膜デバイスに応用した。溶液法により作製したOFET素子の移動度は最大0.3 cm2V-1s-1であった。また、二層型OPV素子では光電変換効率1.2%を示した。これらの結果は、Pc類においては単純な共役拡張やHOMO準位を制御するだけではデバイス特性の向上につながらないことを示唆している。本研究では、フタロシアニン(Pc)類の有機電界効果トランジスタ(OFET)素子における特性向上を目的として、チオフェン縮環ポルフィラジン(Tc)を共役拡張したベンゾチオフェン縮環ポルフィラジン(BTc)のドデシル誘導体の合成検討を行った。1,2-ジシアノ-4,5-ジブロモベンゼンを出発原料として、薗頭カップリング反応によりドデシルエチニル基を導入した後、硫化ナトリウムと反応させることにより前駆体であるジシアノベンゾチオフェン誘導体へと導いた。最後にマグネシウムペンタノキシドを作用させることにより、目的とするドデシルBTcのマグネシウム錯体を合成した。ドデシルBTcのマグネシウム錯体はクロロホルム、トルエン等の有機溶媒に対して可溶であり、スピンコート法等の溶液法により有機薄膜作製に必要な溶解度を有していた。クロロホルム溶液を用いてスピンコート法によりシリコン基板上に有機薄膜を作製後、ソース、ドレイン電極を真空蒸着し、トップコンタクト型OFET素子を作製した。大気下遮光下室温でOFET素子を評価したが、素子はトランジスタ特性を示さなかった。その原因を明らかにするために、有機薄膜の分子配向をX線回折測定により評価した結果、ドデシルBTcのマグネシウム錯体薄膜は回折ピークを示さなかった。作製した有機薄膜はアモルファスであることが示唆され、そのためにOFET素子においてトランジスタ特性を示さなかったと推測される。以上、本研究では目的とするアルキルBTcの合成法を確立し、そのOFET素子の予備的評価を行うと共に有機薄膜に関する重要な知見を得た。本研究では、チオフェン縮環ポルフィラジンおよびその共役拡張分子を合成し、その構造・物性を調査することを目的としている。今年度はアルキルチオフェン縮環ポルフィラジン(アルキルTc)、ならびにアルキルベンゾチオフェン縮環ポルフィラジン(アルキルBTc)の銅錯体を合成し、それらを用いた各種有機薄膜トランジスタ(OFET)の作製・評価を行った。金属錯体の合成:アルキルTc、ならびにアルキルBTcの各種銅錯体は、対応する無金属体を出発原料として用い、対応する銅塩と反応させることにより得られた。合成した各種銅錯体について可視紫外吸収スペクトル測定を行い、いずれの化合物でも700nm付近にQバンドが観測され、その最大吸収波長はアルキルTcと比較するとアルキルBTcでは30nm程度長波長領域に観測されたことから、共役が拡張していることが分かった。また、サイクリックボタンメトリ(CV)測定により二段階の酸化・還元波が観測され、両性の性質を示すことを見出した。さらに、CV測定より見積もられたアルキルTcおよびアルキルBTcのHOMO,LUMO準位を比較すると、LUMO準位はほぼ同じであるが、HOMO準位が高くなっていた。これらの結果から、チオフェン縮環系フタロシアニン(Pc)類における分子の共役拡張の影響が明らかとなった。OFETの評価:合成したPc類の半導体特性を明らかにするために、それら薄膜を用いた有機デバイスとしてトップコンタクト型OFETを作製し、特性評価を行った。アルキルTc,アルキルBTcではいずれもp型特性を示し、アルキルTcでは移動度が0.3cm^2V^<-1>s^<-1>、アルキルBTcでは10^<-2>cm^2V^<-1>s^<-1>であった。これらの結果は、Pc類においては単純な共役拡張ではデバイス特性の向上につながらないことを示唆しており、有機半導体開発において重要な知見である。最終年度となる本年度はフタロシアニン類縁体として、チアジアゾールが縮環したポルフィラジン(TzPz)を新たに開発し、アルキルチオフェン縮環ポルフィラジン(アルキルTc)、ならびにアルキルベンゾチオフェン縮環ポルフィラジン(アルキルBTc)の銅錯体と合わせて有機薄膜太陽電池(OPV)を作製し、その特性評価を行った。TzPzの合成:HOMO準位の大きな新しいPc類縁体として、アルキルTzPzをアルキルジシアノチアジアゾールから二段階で合成した。サイクリックボタンメトリ測定において二段階の酸化、還元波が観測され、オンセット電位から見積もられたHOMO準位は5.6eVとなった。この値はアルキルTc(EHOMO=5.0eV)と比較すると0.6eV大きくなっており、期待通りの結果となった。

これらの結果はチアジアゾ-ル環が電子吸引性基として強く作用したためであると考えられる。OPVの評価:合成したPc類の半導体特性を明らかにするために、有機薄膜を用いたOPVを作製し、特性評価を行った。アルキルTcとフラーレン(C_<60>)を用いた二層型素子では疑似太陽光照射下において光電変換効率1.2%を示した。一方、アルキルBTcおよびアルキルTzPzとC_<60>の太陽電池素子では光電変換が起こらなかった。これはPc類においては単純な共役拡張ではデバイス特性の向上につながらないこと、またHOMO準位が深く有機半導体として有望であってもLUMO準位も深いためにp型半導体として機能していないと推測される。これらの結果は、p型有機半導体を設計する際にHOMO準位のみならずLUMO準位も考慮する必要があることを示唆しており、今後の有機半導体開発における重要な知見となった。目的とするπ共役拡張分子の金属錯体の合成に成功し、OFETデバイスの評価にも着手できていることから、予定通りの進度で研究が進んでいると考えている。今後は残っている研究課題である有機薄膜太陽電池の作製・評価を行うとともに、金属錯体においてはまだ銅錯体のみ扱っているため他の錯体についても検討する。また、各種錯体の単結晶X線構造解析についても同時に検討する。
一次元ナノ材料の原子レベル構造ならびに物理特性のその場測定

本研究ではカーボンナノチューブ変形・成長・欠陥挙動などのその場観察に世界で初めて成功し、それらの成果は一流の国際学術誌に掲載された。昨年度(H19年度)はカーボンナノチューブを水道管のように直列もしくは並列に接合する(plumbing)ことにより、任意のナノチューブデバイスを構築することができる可能性を示し、「カーボンナノチューブの塑性変形」や「金属触媒がナノチューブの変形を容易にさせること」など基礎科学的に極めて重要な知見を得たが、本年度(H20年度)はさらにこれらの研究を発展させて、カーボンナノチューブやフラーレンの成長の直接観察に成功した。とくにタングステン金属粒子の存在下でカーボンクラスターが高温成長する様子を捉えた論文(Phys.Rev.Lett.誌掲載)は、「触媒反応を原子レベルで可視化する」という科学者の長年の夢の実現に向けてその可能性を実証した重要な研究である。また一方、触媒金属などが存在しない環境下でカーボンナノチューブを高温で合成した場合、成長するキャップが必ず非対称になることを実験的に初めて検証した(ACS Nano掲載)。これらの研究はカーボンネットワークが成長するさいに必ずトポロジカル欠陥が介在していることを示唆するもので、理論的には提唱されていたが、実験的に検証したのは世界でも初めてであると考えられる。以上のように、本研究では電子顕微鏡によるその場観察という手段を通して、触媒反応・欠陥挙動などを原子レベルで捉えることに初めて成功し、その意義を広く世間に知らしめることに成功した。本年度だけで論文4件、学会発表2件を行った。H18年度は、「その場」観察測定実験に用いられる試料、精密プローブ、ナノマニピュレータ、輸送特性精密測定装置、および高性能透過型電子顕微鏡などの整備を行い、予備実験に着手した。試料に関しては、単層ナノチューブ、多層ナノチューブなどに関しては市販品を購入すると同時に、ピーポッドや金属蒸着ナノチューブ複合体などは共同研究先から試作品の供与を受け、それぞれ個々のナノチューブをマニピュレートする最適な実験条件(精製・分散条件など)を検証した。またナノマニピュレータに用いられる精密プローブに関しても、エッチング装置を立ち上げ、順調に作製できるようになった。またナノマニピュレータと輸送特性精密測定装置間の低ノイズコネクタも新たに作製し、ナノチューブ一本一本からの輸送特性の測定が可能になった。また電極材料としては、金、銀、タングステン、パラジウムなどを試用し、それぞれのナノチューブデバイスとの接合性を実験的に検証した。上記のその場観察測定装置はH19年3月にはほぼ完成し、総合的に動作するようになった。実際にはナノスケールの精度をもってカーボンナノチューブ一本一本を操作しながらその輸送特性を測定することが可能である。また高分解能電子顕微鏡を用いて、その場実験中にも原子レベルの分解能が得られるようになった。現在までに、単層ナノチューブ、二層ナノチューブなどの、切断、結合、薄片化などをナノメートルスケールの精度で行えるようになった。現在、これらの研究成果は投稿準備中である。H19年度の大きな研究成果は、電子顕微鏡内で任意のカーボンナノチューブの切断・接合を実現したことである。Jin博士は、WプローブとPd電極間に個別のカーボンナノチューブを架橋させそこに特定の直流電圧をかけ過熱することにより、ナノチューブの切断・接合が可能であることを実証した。この実験の意義は、あたかも水道管のように、カーボンナノチューブを直列もしくは並列に接合する(plumbing)ことにより、任意のナノチューブデバイスを構築できる可能性を示したことである。またこれらの結果から「カーボンナノチューブにおいては、トポロジカル欠陥が移動することで塑性変形が示されること」や「Wなどの金属触媒はSW変態の活性エネルギーを低下させることにより、カーボンナノチューブの変形を容易にさせること」など極めて基礎科学的に重要な知見も得られた。これらの成果はNatureNanotechnology誌に発表され、国外において多くのWebsiteでも紹介された。また本年度は、カーボンナノチューブへの電子線照射による欠陥の導入過程や、Joule加熱時におけるそれら格子欠陥が移動する様子の直接観察も行われた。格子間原子や表面吸着原子は、通電時に拡散してしまうが、空孔型欠陥は通電過熱時に集団化し約1-2nmの大きなholeを形成することが初めて明らかにされた。投入する電流・電圧から温度を見積もり、かつholeの移動度を測定すると、これら大きなvacancyの活性化エネルギーはおよそ1.52eVと見積もられた。点欠陥ひとつひとつをその場観察しながら、その動的観察による活性化エネルギーを算出した例は他になく、これまでマクロな視点からでのみ議論されていた格子欠陥が、今後は個別の視点で検証できることを示す重要な結果である。この研究成果はNanoLett誌に発表された。

とくにタングステン金属粒子の存在下でカーボンクラスターが高温成長する様子を捉えた論文(Phys.Rev.Lett.誌掲載)は、「触媒反応を原子レベルで可視化する」という科学者の長年の夢の実現に向けてその可能性を実証した重要な研究である。また一方、触媒金属などが存在しない環境下でカーボンナノチューブを高温で合成した場合、成長するキャップが必ず非対称になることを実験的に初めて検証した(ACS Nano掲載)。これらの研究はカーボンネットワークが成長するさいに必ずトポロジカル欠陥が介在していることを示唆するもので、理論的には提唱されていたが、実験的に検証したのは世界でも初めてであると考えられる。以上のように、本研究では電子顕微鏡によるその場観察という手段を通して、触媒反応・欠陥挙動などを原子レベルで捉えることに初めて成功し、その意義を広く世間に知らしめることに成功した。本年度だけで論文4件、学会発表2件を行った。
医療機関への質マネジメントシステム導入・推進における阻害要因克服の方法論

質の高い医療サービス提供を組織的に実現する質マネジメントシステム(以下,QMS)の効果的な導入・推進には,質概念,標準化,プロセス思考などのQMSの重要概念の理解が必須である.本研究では,医療分野で理解すべき10の重要概念を定義し,それら概念に対する医療者の理解・実践を妨げる阻害要因を因果連鎖構造で明らかにした.また,阻害要因克服法の導出方法を確立し,310の克服法を得た.そして,得られた因果連鎖構造及び克服法を複数の医療機関で適用し,有用性の検証を行った.質の高い医療サービス提供を組織的に実現する質マネジメントシステム(以下,QMS)の効果的な導入・推進には,質概念,標準化,プロセス思考などのQMSの重要概念の理解が必須である.本研究では,医療分野で理解すべき10の重要概念を定義し,それら概念に対する医療者の理解・実践を妨げる阻害要因を因果連鎖構造で明らかにした.また,阻害要因克服法の導出方法を確立し,310の克服法を得た.そして,得られた因果連鎖構造及び克服法を複数の医療機関で適用し,有用性の検証を行った.本研究の平成21年度における研究アウトプットは、医療機関におけるQMS導入推進の困難モデルの構築とその克服方法の導出・体系化の2つである。前者については、先行研究で収集したデータを用いて、QMS導入推進上で医療者が発したQMSに対する疑問、困難、意見などの発話内容を59件抽出した。そして、個々の発話内容を、あらかじめ分析のための視点を設定しておいた発話内容分析シートを用いて分析し、個々の発話内容に潜む阻害要因を抽出した。その結果、すべての発話内容分析によって72の阻害要因を抽出した。そして、モデル化の方法としてISM法を用いて、因果連鎖構造で表現された困難モデルを構築した。困難モデル内には様々な種類の阻害要因が存在しており、結果としては、医療分野の構造的要因、組織活動制約要因、組織内部行動要因、直接的阻害行動要因の4つに分類できた。また後者については、QMS導入推進の困難を克服するという視点から、構築した困難モデル内の個々の因果連鎖を切断するための方法を検討することで阻害要因克服方法を導出し、1次項目から3次項目に向かってより具体的な施策として体系化を行った。その結果、QMS導入推進上で理解すべき9のQMSの基本的な考え方すべてに必要な310もの阻害要因克服方法が得られた。以上の結果から、来年度は得られた困難モデルと阻害要因克服方法が他の複数の医療機関でも適用可能化の検証を行う。また、これら成果をQMS導入推進の主要な活動要素(QMS教育、内部監査、文書管理、医療安全管理など)に組み込むことが重要であり、その活用方法について引き続き研究を進める予定である。医療におけるQMS導入・推進における阻害要因克服方法を実際の医療機関に適用し,その有効性を検証した.有効性の検証方法としては,実際に阻害要因克服方法を適用することで当該医療機関のQMS活動がスムーズに進むようになったか,QMS活動を進める医療スタッフの理解が得られているかで行った.QMS活動には様々なものがあるが,今回はQMS構築における基本的,かつ重要な活動である「業務の可視化・標準化」「医療安全管理システム」の2つを取り上げた.結果としては,QMSの重要な概念のうち,質概念,標準化の理解に関わる阻害要因が多く発生したが,それに対応する克服方法を適用することで,その解決を図ることが可能である点を確認できた.さらに,これら2つの活動に「文書管理」を加えることで,医療機関が提供する医療サービスの質・安全を継続的に改善する基盤がほぼ整うことになる.したがって本研究では,阻害要因克服方法を活用して,「文書管理」の仕組みの導入・推進を新たに別の2つの医療機関で試みた.その結果,文書管理の導入においても,多くの阻害要因の存在を確認できたが,この際に各医療機関に置いて勉強会,講演会および小グループによる討論を通じて医療スタッフの誤解を解き,QMS活動に対する正しい理解を得るこどができた.また,実際に文書管理運用で重要となる組織全体をカバーした文書体系,運用システムの構築まで進めることが可能となった.以上から,上記3つの重要QMS活動要素の導入・推進における阻害要因克服方法の有効性が確かめられ,各医療機関にとっては自組織の製品・サービスの質・安全を継続的に改善するための基盤づくりが可能となる.
聞き取り調査を活用した北欧バルト海地域諸語の統語的ゆれに関する微視的類型論研究

フィンランド語の非定形節、アイスランド語の非人称構文、スウェーデン語の属性叙述文、リトアニア語の非人称文において観察される統語的なゆれについて、それぞれ現地で聞き取り調査とアンケート調査を行い、得られた結果を微視的類型論の観点から分析した結果、実際に統語的なゆれが観察されるが、そのゆれの実態は必ずしも先行研究等で報告された通りではないこと、また、統語的なゆれが生じる要因について、これまで指摘されてこなかった要因が関わっていることを明らかにすることができた。また、一連の研究によって、統語分析に微視的観点を導入することの利点、および聞き取り調査の有用性を示すことができた。【研究打合せ】6月8日に、日本言語学会第148回大会の会場校・法政大学において、今年度および研究期間全体の研究計画について打合せを行った。2月9日には、金沢大学において、今年度の研究経過の報告および次年度の研究計画に関する打合せを行った。【各自の研究経過】佐久間(研究代表者)は、フィンランド語の非人称構文について文献調査を行うとともに、2月にはフィンランド、アイスランド、ドイツを訪問し、ヘルシンキ大学、アイスランド大学、ゲッティンゲン大学で、バルト海周辺諸言語の非人称構文に見られる統語的「ゆれ」について意見交換を行った。入江(研究分担者)は、現代アイスランド語の非人称構文のうち、やや特殊な構成をとる天候表現を中心に研究を進めた。9月上旬に、アイスランド南西部に位置する首都と北部の一つの町で、それぞれ1人の母語話者に対し集中的な聞き取り調査を行うとともに、地域的・年齢的な変異の有無についての見通しを得るための試験的なアンケート調査を、20名ほどの母語話者を対象に行った。當野(連携研究者)は、スウェーデン語における非人称構文および虚辞に関し、Svenka Akademiens grammatik等の代表的な文法書および当該の現象を扱ったいくつかの論文の記述を比較検討し、非人称構文としてコード化される事態にどのようなものがあるか、人称構文と非人称構文の両方でコード化される(ゆれのある)事態にはどのようなものがあるかを調査した。櫻井(研究協力者)は、3月にリトアニアを訪問し、リトアニア語の非人称文における統語的なゆれに関して、ヴィリニュス大学およびヴィータウタス・マグヌス大学の研究者と意見交換を行った。さらに、諸方言のネイティブスピーカーに聞き取り調査を行うとともに、非人称文における主格目的語の問題について事前アンケート調査を行った。【研究打ち合わせ】3月6日に、名古屋大学において、今年度の研究経過の報告および次年度の研究計画に関する打合せを行った。【各自の研究経過】研究代表者の佐久間は、フィンランドの非人称構文における格表示のゆれに関して、大学院生をフィンランド・トゥルク大学に派遣し、聞き取り調査とアンケート調査を行った。その結果、調査した統語的環境の多くで主格と属格のゆれがあることを確認した。研究分担者の入江は、アイスランド語のいわゆる斜格主語をとる非人称動詞のうち、(1)対格主語をとるのが規範的とされる動詞と(2)与格主語をとるのが規範的とされる動詞について、主語の格のゆれに関する調査を現地アイスランドで行なった。(1)では、1/3程度の動詞で対格と与格が同程度使われるか、与格の方がよく使われていることがわかった。(2)では、1/4程度の動詞で対格の方が普通と感じられているという結果が得られた。連携研究者の當野は、スウェーデン語の非人称構文および虚辞を含む構文に関して、スウェーデン語のコーパス(http://spraakbanken.gu.se/korp/)による予備調査を行った。27年度は現地で聞き取り調査を行う予定であったが、所属先の変更等のため、28年度に延期することとした。研究協力者の櫻井は、リトアニア語の非人称文における統語的なゆれに関して、現地リトアニアで諸方言のネイティブスピーカーに聞き取り調査を行い、非人称文における主格目的語のゆれに関するアンケートの修正を行った。調査結果は、東京大学で開催されたバルトスラヴコロキウムにおいて発表し、名古屋大学で行われた当プロジェクトの研究会でも報告した。27年度は、フィンランド、アイスランド、リトアニアにおいて、それぞれ、フィンランド語、アイスランド語、リトアニア語の統語的な「ゆれ」に関する現地調査を行うことができ、それによって、研究期間内に研究の目的を達成するのに必要なデータを十分収集することができた。なお、スウェーデン語に関しては予定していた現地調査ができなかったが、28年度に行う現地調査に向けた事前調査は27年度中に完了した。【研究打合せ】6月26日に、日本言語学会第152回大会の会場校・慶応義塾大学において、今年度の研究計画について打合せを行った。3月12日には、名古屋大学において、研究期間全体の研究成果について取りまとめを行った。【各自の研究経過】佐久間(研究代表者)は、フィンランド語の非人称構文について、前年度の調査結果を踏まえ、大学院生を再度フィンランドに派遣して聞き取り調査を行った。調査の結果、格表示に関して、これまでの記述では説明できない「ゆれ」があることが明らかになった。また、3月にはラトビア大学、ヘルシンキ大学を訪問し、バルト海周辺諸言語の統語的「ゆれ」について意見交換を行った。研究分担者の入江は、Malchukov & Ogawa (2011)の提案する非人称構文の機能的分類に基づき、非人称の様々な機能がどのようにコード化されるかという観点からアイスランド語のデータを整理した。

その結果、単独では非人称構文として取り上げられることの少ない構文も非人称領域に含めて扱うことができ、話題性のない主語と動詞が倒置する構文や意思性のない主語を持つある種の構文において、主語と動詞の一致の有無にゆれがあることを明らかにした。連携研究者の當野は、9月にスウェーデンで現地調査を行い、Scandinavian pancake sentenceと呼ばれる、主語名詞句と述語形容詞が一致を起こさない文の成立における主語名詞句の役割について明らかにした。研究協力者の櫻井は、リトアニア語の非人称文における主格目的語について、昨年度の事前アンケート調査の結果を踏まえて本調査を行った。事前アンケートの結果から、標準語では非人称文において主格目的語が全く見られないことが明確となったため、本調査では、高地東部方言話者の多い地域で調査を行い、通時的変遷がどのような共時的分布として現れるかを明らかにした。フィンランド語の非定形節、アイスランド語の非人称構文、スウェーデン語の属性叙述文、リトアニア語の非人称文において観察される統語的なゆれについて、それぞれ現地で聞き取り調査とアンケート調査を行い、得られた結果を微視的類型論の観点から分析した結果、実際に統語的なゆれが観察されるが、そのゆれの実態は必ずしも先行研究等で報告された通りではないこと、また、統語的なゆれが生じる要因について、これまで指摘されてこなかった要因が関わっていることを明らかにすることができた。また、一連の研究によって、統語分析に微視的観点を導入することの利点、および聞き取り調査の有用性を示すことができた。26年度は、アイスランド、リトアニアにおいて、それぞれ、アイスランド語、リトアニア語の統語的な「ゆれ」に関する現地調査を行ったが、これは、交付申請書に記載した26年度の研究実施計画通りであり、現地調査の結果、研究期間内に研究の目的を達成するのに初年度の段階で必要なデータを、十分に収集することができたため。26年度は現地調査を行わなかったフィンランド語、スウェーデン語に関しても、現地調査に向けて、必要な事前調査を行うことができた。28年度は、26年度・27年度に行った聞き取り調査やアンケート調査の結果を踏まえ、必要に応じて現地で追加調査を行うとともに、調査結果を分析して、12月開催予定の日本言語学会大会でワークショップを開催する。各自が予定している研究計画は下記の通り。研究代表者の佐久間は、27年度に行った調査の結果を踏まえ、フィンランドで追加調査を行うとともに、統語的なゆれの要因を、フィンランド語における主格と属格の機能の観点から解明する。研究分担者の入江は、27年度の調査を踏まえ、アイスランド語の斜格主語をとる非人称動詞の主語の格のゆれについて、与格主語に収斂するグループと対格主語に収斂するグループに大まかに分け、その傾向に関与する要因の解明をめざす。調査方法としては、アイスランドの調査協力者に電子メール等で調査票を送り、それに答えてもらうという手段を取る。可能であれば、協力者を通じて複数の話者に対するアンケート調査も実施する。
クロザピンの治療抵抗性統合失調症のＰ糖タンパク質を介した作用機序解明の検討

P糖蛋白質(P-gp)は、脳血液関門で薬物の流通を調節する蛋白であり、治療抵抗性統合失調症治療薬であるクロザピンはP-gpの基質ではないが、殆どの抗精神病薬はP-gpの基質でありP-gpにより排出される。本研究の結果からP-gpの基質であるアリピプラゾール長期投与によりP-gp発現が誘発され、増加したP-gpにより、ジゴキシンが脳内から血清に排出されジゴキシン脳/血清比が低下した。しかしクロザピン長期投与後はP -gp発現に影響がなかった。従ってP-gpの基質である抗精神病薬の長期投与によりP-gp発現が誘発され、脳内から抗精神病薬が排出され治療抵抗性統合失調症が形成されていると考えられる。近年、P糖タンパク質により抗精神薬の脳内濃度が調節されていることが判明した。申請者らは、ラットに定型抗精神薬、非定型抗精神病薬を長期間投与後、P糖タンパク質が増加し、薬物排出量が増加していることを国内外で初めて報告した。さらにブロナンセリンがクロザピンと同様に、P糖タンパク質により排出されないことを報告した。そこで、今回は治療抵抗性統合失調症の唯一の治療薬であるクロザピンが治療抵抗性統合失調症に効果のある機構をP糖タンパク質を中心に解明し、さらに、ブロナンセリンが治療抵抗性治療統合失調症に治療薬になり得るかの検討した。さらに、中枢神経で発現しているP糖タンパク質が末梢組織でのP糖タンパク質の発現に反映されているかを検討した。マウス顎下線からRNAを採取しP糖タンパク質のmRNA量をPCRで測定し、脳組織のP糖タンパク質の変化が各末梢の組織でも同様に変化するかを確認したが変化を認めなかった。P糖タンパク質ノックアウトマウスを用い、リスペリドンはAUCで10倍、パリペリドンはAUCで25倍の薬物濃度がP糖タンパク質で脳内から排出されているが、ブロナンセリンはP糖タンパク質の基質とならない非定型抗精神病薬であることを解明した。P糖蛋白質(P-gp)は、脳血液関門を介した薬物の流通に影響する膜蛋白であり、抗精神病薬では例えばアリピプラゾールやリスペリドンなどがP-gpにより輸送される。一方、治療抵抗性の統合失調症の治療薬であるクロザピンはP-gpの基質でないことが知られている。また、ジゴキシンはP-gpの基質であり、P-gpの薬物排出機能やP-gpに対する投与薬物の抑制作用を評価する際に広く用いられる。我々はC57BL/6マウスに10mg/kg/日のアリピプラゾール、クロザピンを6週間に渡って経口投与した。またP-gpの機能を調べるために、解剖2時間前に2mg/kgのジゴキシン単回腹腔内投与を行った。ジゴキシンの血漿中濃度、脳内濃度、脳/血漿濃度比は、クロザピン投与群では有意差を認めなかった。アリピプラゾールを6週間投与後、ジゴキシンの脳内濃度および脳/血漿濃度比はそれぞれ4.16倍、5.67倍に上昇した。これはアリピプラゾールの長期投与が、マウス脳においてP-gpを介した脳からのジゴキシン排出の抑制に関与したためと考えられた。これらの結果は、アリピプラゾールによってP-gp発現が誘発され、P-gpおよび試薬間の相互作用により修飾されることが考えられた。近年、薬物の血液脳関門透過性においてP糖タンパク質(P-gp)が、重要であることが解明された。申請者らは、P糖タンパク質ノックアウトマウスを用い、リスペリドンはAUCで10倍、パリペリドンはAUCで25倍の薬物濃度がP糖タンパク質で脳内から排出されているが、ブロナンセリンはP糖タンパク質の基質とならない非定型抗精神病薬であることを解明した。ジゴキシンはP-gpの基質であり、P-gpの薬物排出機能やP-gpに対する投与薬物の抑制作用を評価する際に広く用いられる。またP-gpの機能を調べるために、C57BL/6マウスに10 mg/kg/日のアリピプラゾール、クロザピンを6週間に渡って経口投与し、解剖2時間前に2 mg/kgのジゴキシン単回腹腔内投与を行った。アリピプラゾールを6週間投与後,ジゴキシンの脳内濃度および脳/血漿濃度比はそれぞれ4.16倍、5.67倍に増加した。これはアリピプラゾールの長期投与がマウス脳においてP-gpの発現を増加させ、脳からのジゴキシン排出の抑制に関与することを示した。臨床的に治療抵抗性統合失調症を対象にP-gpを測定する方法を検討していたが、直接中枢神経でのP-gpを測定することは、PETを用いる方法しかなく、現実的にはPETの施行は困難である。従って、中枢神経系のP-gpの変化を反映する末梢組織の同定が必要になる。末梢組織として唾液を検討したが、消化管系でのP-gpの発現は日内変動の報告があるが、唾液も同様に日内変動を認めたため、中枢神経系の代用となる末梢組織としては妥当ではなかった。そこで現在は血液中のリンパ球を分離しP-gpを測定し、中枢神経系の代用となるかの検討を始めた。この研究結果が確立してない状況では臨床研究が出来ない状況であり、研究が遅延した。

P糖蛋白質(P-gp)は、脳血液関門で薬物の流通を調節する蛋白であり、治療抵抗性統合失調症治療薬であるクロザピンはP-gpの基質ではないが、殆どの抗精神病薬はP-gpの基質でありP-gpにより排出される。本研究の結果からP-gpの基質であるアリピプラゾール長期投与によりP-gp発現が誘発され、増加したP-gpにより、ジゴキシンが脳内から血清に排出されジゴキシン脳/血清比が低下した。しかしクロザピン長期投与後はP -gp発現に影響がなかった。従ってP-gpの基質である抗精神病薬の長期投与によりP-gp発現が誘発され、脳内から抗精神病薬が排出され治療抵抗性統合失調症が形成されていると考えられる。P糖蛋白質(P-gp)は、脳血液関門を介した薬物の流通に影響する膜蛋白であり、抗精神病薬はほとんどがP-gpの基質でありP-gpにより輸送される。一方、治療抵抗性の統合失調症の治療薬であるクロザピンはP-gpの基質でないことが知られている。また、ジゴキシンはP-gpの基質であり、P-gpの薬物排出機能を評価する際に広く用いられる。我々はC57BL/6マウスに10mg/kg/日のアリピプラゾール、クロザピンを6週間に渡って経口投与した。アリピプラゾール6週間投与群では、P-gpのmRNA発現は、Abcb1aが1.49、Abcb1bが2.11倍増加していた。しかし、クロザピン6週間投与群ではP-gpのmRNA発現は変化がなかった。またP-gpのタンパク質発現も、アリピプラゾール4週後には139.52%、6週後には151.08%増加していた。クロザピン4週、6週間投与群ではP-gpのタンパク質発現も変化がなかった。またP-gpの機能を調べるために、ジゴキシンの血漿中濃度、脳内濃度、脳/血漿濃度比を測定した。クロザピン投与群では有意差を認めなかったが、アリピプラゾール6週間投与群では、ジゴキシン血中濃度が1.59倍増加し、ジゴキシン脳/血清比は0.69倍と低下した。これらの結果は、P-gpの基質であるアリピプラゾール長期投与によってP-gp発現が誘発され、増加したP糖タンパク質-gpにより、ジゴキシンを脳内から血清に排出され、血清ジゴキシン濃度が増加し、ジゴキシン脳/血清比が低下したと考えられた。しかし、P-gpの基質でないクロザピンは長期投与後もP -gp発現に影響がなかった。このことは、P-gpの基質である抗精神病薬の長期投与によりP-gp発現が誘発され、脳内から抗精神病薬の排出が行われるための治療抵抗性統合失調症が形成されている可能性を示唆した。現在まで、非定型抗精神病薬であるブロナンセリンがクロザピンと同様にP-gpの基質にならないということが判明した。さらにP-gpの基質の基質であり、強い抑制作用を持つアリピプラゾールをマウスに6週間投与後、P-gpの基質の基質であるジゴキシンの脳内濃度および脳/血漿濃度比を増加させ、P-gpを介するジゴキシンの脳内からの排出を抑制させた事を突き止めた。これらの結果を今後、ヒトでの臨床的に検討する必要がある。中枢神経系の代用となる末梢組織を同定後、ヒトでの応用が可能となる。治療抵抗性統合失調症を対象にP-gpを測定する方法を確立し、P-gpと治療抵抗との関連を臨床試験にて検討する予定である。神経精神医学アリピプラゾール、クロザピンを長期投与後のP-gpの薬物排出機能をジゴキシンを介して検討した結果、6週間の長期投与後での個体レベルでの変化を来していることが判明した。このメカニズムについて今後さらに詳細に検討していく事を考えている。またP-gpの基質となる抗うつ薬も長期投与後の変化につての検討も必要であると考えている。