hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
動的代謝プロファイリング解析による発酵阻害機構の解明と高ストレス耐性酵母の創製

食料と競合しないセルロース系バイオマスからの効率的なバイオエタノール生産を目指し、酵母Saccharomyces cerevisiaeのストレス応答機構を分子レベルで明らかにすることで、合理的な遺伝子改変を施し、発酵阻害物耐性を強化した新規酵母を創製することに成功した。化石資源への依存から脱却し,エネルギーセキュリティを確保するための,重要な手段であるバイオエタノール生産において,エタノール生産菌である酵母の発酵能力を向上させることを目的として,発酵阻害物質に対する耐性の高い酵母の創製を最終目的として研究を行っている。22年度は,エタノール生産中の酵母の代謝機能を解析するための分析技術の開発に着手し,代謝生合成経路の中間代謝物質が細胞内で酵素反応により変換する様子を観測することが可能なシステムの開発を進めてきた。具体的には,エタノール生合成経路(解糖系,ペントースリン酸回路など)の速い代謝反応速度に対応した,高速サンプリング・クエンチング手法を確立した。また,安定同位体炭素で標識したグルコースを炭素源とする発酵を行うことで標識手法の検討を行った。また,キャピラリ電気泳動・質量分析計を用いた標識化合物の検出方法と標識率の解析方法の検討を行った。さらに,バイオマスからのエタノール生産における最も主要な発酵阻害物質である酢酸およびギ酸存在下での発酵試験を行い,弱酸系発酵阻害物質がペントースリン酸回路の代謝フラックスを遅延させることを明らかにすることができた。本研究の成果は網羅的代謝解析に基づいて酵母の発酵阻害応答を観測した点で,世界的に見てもオリジナリティが高く,本研究のアプローチが発酵阻害物質耐性の高い酵母を創製する上で有効な手段であることを世界に先駆けて示すことができた。これまでに,エタノール生産中の酵母の代謝機能を解析するための分析技術の開発に着手し,代謝生合成経路の中間代謝物質が細胞内で酵素反応により変換する様子を観測することが可能なシステムの開発を進めてきた。23年度は代謝解析の結果から見出したボトルネックであるトランスアルドラーゼとギ酸に応答して発現するギ酸デヒドロゲナーゼの両遺伝子を過剰発現する形質転換酵母を作出し,さらにこれを二倍体化することで従来酵母よりも12倍高い発酵阻害物耐性能を有する酵母の創製に成功した。本研究の成果は網羅的代謝解析に基づいて酵母の発酵阻害応答を観測し、かつこれを分子育種に応用した点で,世界的に見てもオリジナリティが高く,本研究のアプローチが発酵性能の高い酵母を創製する上で有効な手段であることを世界に先駆けて示すことができた。
ストレスタンパク質を介するビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死の病態解明

細菌感染時にリスクが高まる骨吸収抑制剤関連顎骨壊死(MRONJ)の発症機序解明への着手に際し、骨代謝や骨関連細胞上に発現するNF-κB(receptor activator of nuclear factor κB)が、破骨細胞の分化および骨吸収の促進に重要な役割を果たすことに注目した。ストレスタンパク質として近年注目される一方でNF-κBの活動を調整するとされるクロモグラニンA(Chromogranin A:ChgA)の発現機構の解析を行った。細菌感染時に骨吸収抑制剤を使用した場合骨関連細胞では高いChgA遺伝子の発現が確認された。H28年度は細胞培養により解析を行った。S.mutans由来のLPS処理した骨芽細胞と破骨細胞にBRONJの薬理的要因とされる窒素含有ビスフォスフォネート製剤(NBP)を添加し、ChgA活性機構によるBRONJ発症機序への関与を解析した。1.マウス骨芽細胞株:MC3T3ーE1細胞とマウス由来マクロファージ様細胞:RAW264.7細胞、ヒト間葉系細胞を用いてLPS単独投与、NBP単独培養、LPS+NBP複合投与時におけるChgA産生をRT-PCR法により比較し解析した。その結果、NBP添加時にはChgA遺伝子の発現が増強された。2.骨芽細胞と破骨細胞におけるNF-κB/iNOS活性機構の解析としてLPS・NBP処理を行ったMC3T3ーE1細胞、RAW264.7細胞、ヒト間葉系細胞に対しChgA-SiRNAを添加した際のChgAによるNF-κB/iNOS産生機構に関与するリン酸化されたSrcとMEKの発現量をELISA Kitを用いて解析を行った。その結果、リン酸化されたMEKやSrcの発現量に有意差は見られなかった。ほぼ計画調書の通り進行している。その結果、MEKやSrcのリン酸化量の増減に有意差は見られなかった。H29年度は、H28年度の細胞実験で確認されなかった骨芽細胞/歯骨細胞におけるChgA活性機構への細菌因子(LPS)の関与、そしてiNOS産生機構の解析に加えてChgA遺伝子近年NBP(窒素含有ビスフォスフォネート製剤)の後継として普及するもNBP同様に顎骨壊死の発症が多数報告されている抗RANKLモノクローナル抗体製剤処理によるChgA活性機構への影響を検証した。1骨粗鬆症治療薬とLPS複合処理時のChgA活性機構への関与マウス骨芽細胞株:MC3T3ーE1細胞とマウス由来マクロファージ様細胞:RAW264.7細胞に対し、S.mutans由来LPS単独処理、骨粗鬆症治療薬(NBP・抗RANKL製剤)単独処理、LPS+骨粗鬆症治療薬による複合処理を行った。前年度の結果を踏まえ実験方法や解析手順を見直した。結果はMC3T3ーE1/RAW264.7は対照と比較しLPSや骨粗鬆症治療薬単独処理時そして複合処理時にChgA遺伝子の発現上昇が確認された。特に骨芽細胞におけるLPSと抗RANKL製剤の複合投与時に強いChgA遺伝子の発現が確認された。2ChgA遺伝子ノックアウト時のiNOS産生機構の解析MC3T3ーE1とRAW264.7に対しLPS単独、骨粗鬆症治療薬単独そして複合処理を行った。一方の群にはChgA Si-RNAによるノックアウト処理を行った。両群をiNOS産生の指標となるNF-kB p65のリン酸化産生量を測定し解析した。抗RANKL製剤処理を施した骨芽細胞で特に強いNF-kB p65の発現が確認された。一方でChgAノックアウト群では著しくNF-kb p65リン酸化発現量が抑制された。ChgAノックアウト群内でも破骨細胞ではLPSや骨粗鬆症薬投与時の方がiNOS指標の発現量が上昇していた。ChgA遺伝子ノックアウトマウスを作製しBRONJモデルマウスを作製する。

LPS投与時の骨梁・骨密度の変化を解析することでLPSを主因としたChgAを介した酸化ストレスカスケードによりBRONJを誘導させるという仮説に基づき解析を行う。結果や問題点をまとめて硬組織再生生物学会や口腔衛生学会にて発表し論文をまとめ専門雑誌へ発表する予定である。口腔衛生学科研費採択決定以前に購入した消耗品や試薬を利用した為に次年度使用額が生じた。現在進行中の細胞実験や今年度行う計画である標的遺伝子ノックアウトマウスを利用したモデルマウス作製時のマウス購入や必要な試薬・消耗品の購入に充てる。
ツイスター空間の幾何学

2010年著者はPontecorvo氏と共同で,たとえば,すべての双曲型井上曲面上に,反自己双対双エルミート構造の実解析族を構成した.その構成はしかし,対応するツイスター空間の構成を経由するもので,この族のパラメータの,反自己双対エルミート構造の変形としての幾何学的意味が不明であった.本研究では, Lee束LとL-ケーラー錐の概念を基礎にしてこれらを説明するための新しい枠組みをあたえ,少なくともmoduli空間の境界の近傍においては,この枠組みが機能することを示した.2010年著者はPontecorvo氏と共同で,たとえば,すべての双曲型井上曲面上に,反自己双対双エルミート構造の実解析族を構成した.その構成はしかし,対応するツイスター空間の構成を経由するもので,この族のパラメータの,反自己双対エルミート構造の変形としての幾何学的意味が不明であった.本研究では, Lee束LとL-ケーラー錐の概念を基礎にしてこれらを説明するための新しい枠組みをあたえ,少なくともmoduli空間の境界の近傍においては,この枠組みが機能することを示した.コンパクト非Kahler複素曲面に上に反自己双対双エルミート計量が存在すれば,その反標準因子は,正かつ非連結であることが知られている.このことから,曲面が極小であればそれらは,対角型ホップ曲面(m=0)か,放物型井上曲面m≧1)か,双曲型井上曲面(m≧2)のいずれかであることがしたがい,一般には,以上のいずれかの曲面を反標準因子上の有限個の点でblowing upしたものになる.ただしmは曲面の二次ベッチ数である.mを固定したときこれらの曲面はすべて変形でつながっている.従来知られていた反自己双対双エルミート計量は,対角型ホップ曲面に対する標準例とLeBrun('91)によるある種のblown-up Hopf曲面,および放物型井上曲面のみであった.本研究では,任意の双曲型井上曲面およびその任意のproper blowing upに対し,その反標準因子を保つ任意の微小変形に対し反自己双対双エルミート計量が存在することを示した.しかもここで構成された族は,反自己双対双エルミート計量の族は変形の意味で普遍的である.また,双エルミート構造に付随する二つの双曲型井上曲面は互いにその転置になっていること,放物型曲面の場合には,互いに同型かまたはその複素共役になっていることが示される.Gualtieriにより,このような双エルミート構造は,一般化されたtwisted Kahler構造と対応し,そのような新しい例をも提供しておりその方面からも興味が持たれている.我々の方法はさらに,必ずしも反自己双対計量から来ない一般のエルミート構造に対しても,生じる二つの複素構造の間の関係をあたえる.Pontecorvo氏と共同で2010年に代表者が構成した双曲型井上曲面上の反自己双対双エルミート構造の普遍m次元族は,放物型井上曲面上の同様の族とともに,このようなものの中で現在まで唯一知られている非自明な族である.(ただしmは曲面の二次元ベッチ数.)しかしながら,われわれの方法は,複素射影平面m個の連結和上に構成されたJoyceの自己双対計量から出発し,対応するツイスター空間の複素解析的な退化族を用いるもので,得られたパラメータの自己双対計量の変形族としての意味づけが非常に興味のある非自明な問題として残されていた.本年度の研究では,反自己双対エルミート計量を局所共形Kahler計量ととらえることから出発して,その不変量であるLee類に着目し,付随する局所共形Kahler類を導入することにより,これらのmoduli parameterの意味を予想し定式化した.さらに,この予想を解くために,とくにツイスター空間の退化に伴うLee類の振る舞いを完全に記述し,その「退化パラメータ」としての意味づけをあたえることに成功した.実際放物型井上曲面の場合については,Lee類が文字通り放物型曲面上の楕円曲線の退化を記述するパラメータとみなせることを示した.また,局所共形Kahler類については一般のコンパクト非Kahler曲面についてその一般論を展開し,これを我々の族に適用してパラメータが十分無限遠に近いところでは,moduli parameterに関する上記の予想を証明した。LeBrunおよびJoyceにより,複素射影空間の連結和の上に構成された自己双対構造2種類の族は,コンパクト4次元多様体上の知られている唯一の非自明な明示例である.近年Honda-ViaclovskyによりLeBrunの自己双対構造についてその自己同型群が完全に決定された.これに触発されて代表者は, Joyceの自己双対構造についても,対応するツイスター空間に関する代表者の以前の結果を本質的に用いて同様にその自己同型群を決定した.一方,我々の主研究対象である双曲型や放物型の井上曲面上の反自己双対双エルミート構造の族は, Joyceツイスター空間の双有理形特異モデルをsmoothingして得られるものであり,われわれの結果は,上記反自己双対双エルミート構造の族の自己同型群およびそのmoduli空間の構造の決定への重要なステップである.一方, Pontecorvo氏との共同研究では,一般化されたKaehler構造に関連して,一般のVII型複素曲面について,その上の曲線の可能なconfigurationを通じて,それらが一般化された双エルミート構造を持つ場合を詳細に研究した.これは現在も研究を継続中である.-代数幾何学のシンポジウムに招待されたことを契機として,非射影的Moishezonツイスター空間上のホモローグ0となる有理曲線の存在問題を研究した.C*

-作用を持つMoishezon多様体が,ある種の条件を満たすとホモローグ0となる有理曲線を持つ,という代表者の以前の結果(1996)を,上記LeBrunやJoyceの例に適用することにより,それら典型例に対しては,存在を示すことが出来た.さらに,それら有理曲線の法束に関する条件と,本多により構成された一連のMoishezonツイスター空間の構造を踏まえ,変形により有理曲線の存在が保たれることを示し,知られているMoishezonツイスター空間のほとんどについては,上記問題が肯定的であることを示した.- Joyceの構成した反自己双対構造の(m-1)次元族は,特異モデルにうつると,(固定された)ある特異トーリック曲面の非特異部分において,スカラー平坦なケーラー計量の(m-1)-次元族で実現される.これらの計量は,このトーリック曲面の非特異部分に含まれるいくつかの特殊な有理曲線の,体積(周期)によって,区別される(Torelli型定理)ことを精密に証明した.これは,本研究の議論において重要な役割を演じる.- Apostolov-Bailey-Dlousskyによる双エルミート構造の存在の判定条件を,特殊な加藤曲面に応用することにより,それらの上に実際に双エルミート構造が存在するための条件を得た.26年度が最終年度であるため、記入しない。複素幾何学26年度が最終年度であるため、記入しない。双曲型井上曲面の反自己双対双エルミート構造に関するテーマのうちe)のモジュライパラメータを複素微分幾何学的に記述する問題,およびc)のJoyceによる反自己双対構造の関連に関し,順調な成果が上がっている.これを数編の論文にまとめつつあるが,この投稿は次年度に持ち越すことになった.コンパクト非Kaehler曲面上の反自己双対(双)エルミート構造の研究が,研究目的の最重点事項であった.中でも興味の中心はPontecorvo氏と共同で構成した双曲型,放物型井上曲面上の反自己双対双エルミート構造のmoduli空間の構造であったが,この点について,我々の具体的な構成からいくつかの予想をたて,さまざまな特殊事情を生かして研究することにより,当初の予期以上の成果があがりつつある.しかも,これらの特殊な場合の考察から出発して,一般の局所Kaehlerなコンパクト複素曲面に対する反自己双対エルミート構造のmoduli空間に関する一般的な定式化に導かれ,今後のに向けて問題のパースペクティブがさらに広がったことにも満足している.ただ,得られた結果をいくつかの論文にまとめ上げるための時間の不足を懸念している.引き続き,研究目的に述べたテーマを追求する.上記のe),c)の研究から見えてきた新しい方向(必ずしも自己双対でない双エルミート構造の問題)にも研究を展開する予定で,引き続きPontecorvo氏(RomeIII)と共同研究を継続したい.また,研究代表者は,次年度は従来より多くの研究時間を確保できると考えられるので,論文をまとめる方向にも力を注ぎたい.共同研究者であるPontecorvo氏と連絡をとりながら,これまでに得られた種々の結果を出来る限り研究期間内にまとめあげ,出版にまでこぎつけたい.
肥大型心筋症全例登録による発症と予後に関与する要因および治療法解明に関する研究

研究期間中、77例の肥大型心筋症を登録した。臨床的に肥大型心筋症を発症した5例および非発症者2例を含む大家系において、次世代シーケンス(全エクソームシーケンス)を施行した。全エクソームシーケンスにより、60020の稀な塩基変異を検出した。それらの塩基変異について遺伝子型-臨床病型連関を解析することにより、疾患と関連のない塩基変異を除外することができ、最終的に13の候補塩基変異(遺伝子変異)を抽出できた。さらにCADDscoreとHHE遺伝子データを使用することにより、本家系における肥大型心筋症の病因は、ミオシン必須軽鎖遺伝子のp.Arg94Hisミスセンス変異であるとの結論に至った。肥大型心筋症は若年者突然死の原因として最も頻度が高い特発性心疾患であり、一部の症例は中年以降に収縮不全を呈して心不全を合併する。研究代表者らの研究成果として、遺伝子解析により収縮不全合併症例をある程度予測可能とした。しかしながら個々の症例に関しては収縮不全増悪の完全予測について不明な点も残存し、かつ致死性不整脈出現予測は依然として困難である。本研究の目的は、1肥大型心筋症例の全例登録を行い遺伝学的および臨床的なパラメーターを記録し、経過追跡により将来の心不全合併や致死性不整脈合併を予測可能とすること、2予測し得た患者について、病態増悪を治療・予防すること、3次世代シーケンサー使用により、迅速かつ広汎に遺伝子解析を施行しつつ、新規の肥大型心筋症原因遺伝子を検索すること、である。平成26年度は症例登録を目的として、課題:「北陸肥大型心筋症登録観察研究」を金沢大学医学倫理審査委員会に申請し、平成27年3月18日付で「条件付き承認」を受けた。同倫理審査委員会から提示された条件について、同年3月31日の段階で対応中である。並行して、平成26年9月30日付で金沢大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会にて承認された、課題:「遺伝性心血管疾患における集中的な遺伝子解析及び原因究明に関する研究」の計画書に則り、肥大型心筋症患者の遺伝子解析を進めている。候補遺伝子としては、肥大型心筋症の原因遺伝子として確立したサルコメア遺伝子の他、心臓突然死の原因遺伝子として確立した心筋リアノジン遺伝子等のカルシウム関連遺伝子である。本課題は、次世代シーケンスに対応済である。平成26年度の段階で、平成27年度に施行を予定していた次世代シーケンスを、Target re-sequencingを中心として、前倒しして施行を開始しつつある。本研究の目的は、1肥大型心筋症例の全例登録を行い遺伝学的および臨床的なパラメーターを記録し、経過追跡により将来の心不全合併予測や致死性不整脈合併予測を可能とすること、2予測し得た患者について、病態増悪を治療・予防すること、3次世代シーケンサー使用により、迅速かつ広汎に遺伝子解析を施行しつつ、新規の肥大型心筋症原因遺伝子を検索すること、である。平成26年度は症例登録開始を目的として、課題:「北陸肥大型心筋症登録観察研究」を金沢大学医学倫理審査委員会に申請し、平成27年3月18日付で「条件付き承認」を受けた。平成27年度は同倫理審査委員会から提示された条件に対応して、平成27年6月3日に課題が正式に「承認」された。承認を受けてからは精力的に登録を開始し、平成28年3月31日付で、49例の肥大型心筋症例の登録を終えた所である。並行して、平成26年9月30日付で金沢大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会にて承認された、課題:「遺伝性心血管疾患における集中的な遺伝子解析及び原因究明に関する研究」の計画書に則り、肥大型心筋症の遺伝子解析を進めている。候補遺伝子としては、肥大型心筋症の原因遺伝子として確立したサルコメア遺伝子の他、肥大型心筋症と類似の病態を呈する心ファブリー病の原因遺伝子:α-ガラクトシダーゼ遺伝子(GLA)等である。平成26年度の段階で前倒しして施行を開始した次世代シーケンスを、平成27年度も引き続いて施行した。課題:「北陸肥大型心筋症登録観察研究」について、下記の内容を中心として研究計画書を作成し、同時に肥大型心筋症例への説明・同意書を作成して金沢大学医学倫理審査委員会に申請、平成27年3月18日付で「条件付き承認」を受けた。その後、同倫理審査委員会から提示された条件に対応して、平成27年6月3日に課題が正式に「承認」された。具体的には、現在までのいずれかの時点で肥大型心筋症(心エコー図検査にて左室壁厚が13mm以上で、他に心肥大をきたす全身性疾患や心疾患を認めない)と診断されるか、または遺伝子解析により肥大型心筋症の素因となる遺伝子変異が確定された症例を対象としている。試験デザインは、多施設共同登録観察研究である。

金沢大学医学倫理審査委員会から承認を受けた後は精力的に登録を開始し、平成28年3月31日付で、49例の肥大型心筋症例の登録を終えた所である。並行して、平成26年9月30日付で金沢大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会にて承認された、課題:「遺伝性心血管疾患における集中的な遺伝子解析及び原因究明に関する研究」の計画書に則り、肥大型心筋症の遺伝子解析を進めている。候補遺伝子としては、肥大型心筋症の原因遺伝子として確立したサルコメア遺伝子の他、肥大型心筋症と類似の病態を呈する心ファブリー病の原因遺伝子:α-ガラクトシダーゼ遺伝子(GLA)等である。「おおむね順調に進展している」と判断した理由は、平成26年度の段階で施行開始した次世代シーケンスを、平成27年度も引き続いて施行することにより、有用な結果が得られたからである。原因遺伝子が未確定の肥大型心筋症大家系において次世代シーケンス(エクソーム解析)を施行した結果、ミオシン必須軽鎖遺伝子において、原因遺伝子を検出することができた。解析方法を工夫して考察し、欧文誌に論文を発表することができた。肥大型心筋症は若年者突然死の原因として最も頻度が高い特発性心疾患であり、一部の症例は中年以降に収縮不全を呈して心不全を合併する。研究代表者らの研究成果として、遺伝子解析により収縮不全合併症例をある程度予測可能とした。しかしながら個々の症例に関しては収縮不全増悪の完全予測について不明な点も残存し、かつ致死性不整脈出現予測は依然として困難である。本研究の目的は、1肥大型心筋症例の全例登録を行い遺伝学的および臨床的なパラメーターを記録し、経過追跡により将来の心不全合併予測や致死性不整脈合併予測を可能とすること、2予測し得た患者について、病態増悪を治療・予防すること、3次世代シーケンサー使用により、迅速かつ広汎に遺伝子解析を施行しつつ、新規の肥大型心筋症原因遺伝子を検索すること、である。平成26年度は症例登録開始を目的として、課題「北陸肥大型心筋症登録観察研究」を金沢大学医学倫理審査委員会に申請し、平成27年3月18日付で「条件付き承認」を受けた。平成27年度は同倫理審査委員会から提示された条件に対応して、平成27年6月3日に課題が正式に「承認」された。承認後は精力的に登録を開始し、平成29年3月31日付で、77例の肥大型心筋症例の登録を終えた。並行して、平成26年9月30日付で金沢大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会にて承認された、課題「遺伝性心血管疾患における集中的な遺伝子解析及び原因究明に関する研究」の計画書に則り、肥大型心筋症の遺伝子解析を進めた。平成26年度の段階で前倒しして施行を開始した次世代シーケンスを、平成27年度、および28年度も引き続いて施行した。研究期間中、77例の肥大型心筋症を登録した。臨床的に肥大型心筋症を発症した5例および非発症者2例を含む大家系において、次世代シーケンス(全エクソームシーケンス)を施行した。全エクソームシーケンスにより、60020の稀な塩基変異を検出した。それらの塩基変異について遺伝子型-臨床病型連関を解析することにより、疾患と関連のない塩基変異を除外することができ、最終的に13の候補塩基変異(遺伝子変異)を抽出できた。さらにCADD
病像形成とプロテアーゼ-特に乾癬の病像形成について

乾癬においては表皮細胞のcell cycleが著明に短縮しており、この事が乾癬における表皮細胞増殖の基本的変化であると考えられている。この乾癬表皮細胞のcell cycle亢進メカニズムを明らかにするために、はじめにプロテアソームとサイクリンの正常ヒト皮膚における局在を生化学的、免疫組織学的に明らかにし、ついでプロテアソームの表皮ケラチノサイトの分化に及ぼす効果について検討した。1。プロテアソームの皮膚内局在プロテアソームは、生化学的にはその活性は顆粒層から有棘層で最大を示し、角層、真皮では認められなかった。免疫組織学的にも、顆粒層から有棘層の細胞質、核に強い染色性を示し、角層、真皮成分は染色されなかった。2。表皮ケラチノサイトの分化とプロテアソームとの相関プロテアソーム活性はケラチノサイトの分化に伴って増加した。プロテアソームmRNAの発現量もケラチノサイトの分化に伴って増加した。以上の結果はプロテアソームがケラチノサイイトの分化に強く関与しいる事を示唆している。3。サイクリンの皮膚内局在サイクリンAは正常ヒト表皮には認められなかったが、乾癬表皮では強く認められた。一方、サイクリンDは正常ヒト表皮、乾癬表皮ともに認められなかった。この結果は表皮の増殖にはサイクリンAが強く関与していることを示している。今後、サイクリンとプロテアソームの相互作用を、サイクリンの分解速度とプロテアソームの発現量を調べる事により明らかにしてゆきたい。1。2。3。表皮細胞の分化におけるプロテアソームの関与を明らかにするための実験を行い、以下の結果を得た。1.プロテアソームの皮膚内局在(1)酵素活性では、その比活性が顆粒層、有棘層で最大を示し、角層、真皮では低値であった。(2)酵素蛋白の発現をプロテアソームモノクロナール抗体を用いてイムノブロット法にて検討したところ、顆粒層、有棘層でのみプロテアソームの発現が見られた。(3)免疫組織学的には、表皮特に顆粒層有棘層の細胞質、核に陽性所見が認められたが、分裂細胞である基底細胞では陰性であった。2.表皮細胞の分化とプロテアソーム培養表皮細胞を1.8mM Caにて分化させた時のプロテアソームの発現をノーザンブロット(mRNAレベル)とイムノブロット(蛋白レベル)で調べた。(1)プロテアソームmRNAはCa^<2+>添加8時間後まで経時的に増加、以後徐々に減少した。(2)プロテアソーム蛋白量もCa^<2+>添加後経時的に増加(8-12時間で最大)、以後徐々に減少した。以上の結果は、プロテアソームが表皮細胞の分化に直接関与していることを示しているものと思われる。この事は又、表皮細胞の増殖性疾患である乾癬の病像形成にも関与していることを強く示唆している。乾癬におけるcell cycle亢進メカニズムを知る目的で、今年度はcell cycleを調節していることが知られているサイクリンの発現を、正常表皮と表皮の過増殖性疾患である乾癬、脂漏性角化症、有棘細胞癌の表皮を比較することにより免疫組織学的に検討した。1。サイクリンDは、正常表皮、乾癬および脂漏性角化症の表皮では陽性を示さなかったが、有棘細胞癌の核にだけ陽性を示した。このことは、サイクリンDは良性の表皮増殖性疾患には存在せず、悪性の表皮腫瘍性疾患である有棘細胞癌にだけ存在することを示している。又、サイクリンDは表皮に由来する悪性腫瘍のマーカーになりうる可能性を示唆しているものと思われた。2。サイクリンAは、正常表皮には染色されなかったが、良性の過増殖性疾患である乾癬・脂漏性核角化症そして表皮の悪性腫瘍である有棘細胞癌では陽性を示した。このことは、サイクリンAは表皮の増殖に関与していることを示しているものと思われる。

以上のことより、乾癬表皮におけるサイクリンA,Dの特異的発現は認められなかったが、更に他のサイクリンについても検討する必要があるものと思われた。今後、サイクリン発現に及ぼすプロテアーゼを含む緒因子についても検討してゆきたい。
情動・ストレス反応におけるプロスタノイドの役割とその分子機構

プロスタノイドは、生体内において非常に多彩な作用を示すが、その作用は標的細胞表面にある特異受容体を介して発揮される。すなわちPGD,PGE,PGF,PGI,TXAに対してDP,EP,FP,IP,TPの各受容体であり、EPには4種類のサブタイプ(EP1-EP4)が存在する。我々の研究室では、これらの薬理学的に同定された8種類のプロスタノイド受容体のcDNAを全てクローニングし、8種類のプロスタノイド受容体欠損マウスを作製した。本研究は、平成12年度に当該特定領域より研究費の交付を受け、以下のような成果を得ている。(1)エンドトキシン(LPSなど)によるACTH分泌を測定し、EP1欠損マウスとEP3欠損マウスで分泌が有意に抑制されていることを見出した。さらにEP1欠損マウスでは、扁桃体中心部におけるストレス応答性c-fos発現細胞の減少、LPSによる行動抑制の障害を認めた。また、EP1欠損マウスでのこのような表現型は、野生型マウスへのEP1拮抗薬投与で再現された。(2)EP1受容体欠損マウスの環境ストレスならびに社会的ストレスに対する行動解析の結果EP1欠損マウスは、聴反射反応の亢進、自発跳躍の増加、断崖回避行動の障害、社交性の欠如ならびに攻撃性の亢進を認め、野生型で見られるストレス応答性が不安定になっていることを見出した。またEP1欠損マウスで認められるこのような表現型は、野生型マウスへのEP1拮抗薬投与で再現された。このことは、種々のストレス入力に対するいずれの応答においても、EP1シグナリングが関与することを示唆するものである。(3)EP1欠損マウスにはドーパミン代謝の異常が認められ、その行動異常の一部(攻撃性亢進、驚愕反射亢進)はドーパミン受容体アンタゴニストにより抑えられる。(4)EP2-EP4受容体欠損マウスにおいては、ストレスに対する著明な行動異常を認めなかった。(5)抗EP1受容体抗体を用いることにより、EP1受容体がstriatum, paraventricular nucleus (PVN), central neucleus of the amygdala(CeA)に発現していることを明らかにした。
光マネジメント科学の学理構築：包括的理解に基づく材料とナノ構造の最適化

本計画で提案する光マネジメント科学とは,光エネルギーを光機能性材料へ自在に取入れ,閉込め,取出すための界面の設計指針である.3年間の研究でプラズモニックアレイを中心に,誘電体フォトニック結晶技術をはじめとする光学技術,ナノインプリントをはじめとする微細加工技術,金属・半導体・セラミックス材料合成技術を統合・整理しナノ構造の設計原理から作製技術までを包括する「光マネジメント科学」へと昇華する.本計画で提案する光マネジメント科学とは,光エネルギーを光機能性材料へ自在に取入れ,閉込め,取出すための界面の設計指針である.3年間の研究でプラズモニックアレイを中心に,誘電体フォトニック結晶技術をはじめとする光学技術,ナノインプリントをはじめとする微細加工技術,金属・半導体・セラミックス材料合成技術を統合・整理しナノ構造の設計原理から作製技術までを包括する「光マネジメント科学」へと昇華する.
脳梗塞予防のための水分摂取のリスクベネフィット-至適量提言のためのコホート研究

脳卒中の発症・再発予防のための血圧管理、減塩、禁煙等の指導は科学的なエビデンスに基づいて実施されている。一方、日常診療や啓発活動で述べられることの多い「水分摂取」については、脱水が脳梗塞発症・再発リスクとなることは示唆されているものの、積極的な水分摂取や就寝前の水分摂取が脳卒中発症率・再発率を低減させるという明確なエビデンスは示されていない。本研究では、1申請者らが横断研究を実施した脳梗塞患者約300人に対して1年毎の追跡調査を行い、水分摂取パターン(摂取量及び時間帯)と脳梗塞再発、および水分摂取過多による有害事象との関係を明らかにする、2健常者のコホートである神戸研究と比較を行い、脳梗塞初発・再発予防に適切なそれぞれの水分量を明らかにする、ことを目的としている。平成30年度末の時点で、下記1)から4)を行った。1)平成25年度から27年度にかけて行われたベースライン調査参加者に対して、その後の水分摂取状況、生活習慣の変化、日常生活動作の低下、有害事象の有無に関する調査を郵送にて行った。2)調査票から(あるいはそれで得られなかった場合には電話調査によって)得られた情報の「電子管理データベース」の構築を行った。3)本調査による脳梗塞既往者と神戸トライアルにおける健常者の水分摂取量に関するデータを整理して、第54回日本循環器病予防学会で報告及び、第11回欧州公衆衛生学会での発表に応募してアクセプトされたので報告を行った。4)これに基づいて論文作成を行い英文学術誌Cerebrovascular Diseasesに掲載された。平成28年度末の時点で、下記1)から4)を行った。3)健常者の水分摂取量と血漿浸透圧の関係を調べるために血液データの追加調査を行った。4)神戸トライアルにおける健常者の水分摂取状況に関するデータを整理して第27回日本疫学会学術総会にて発表を行った。28年度の水分摂取量を含む調査票の送付作業は滞りなく終了した。返送された調査票のデータのデータベース入力作業を開始した。郵送費の値上がりが全体の予算に影響した。健常者の水分摂取量と血漿浸透圧の関係を調べるために血液データの追加調査を行う必要が生じた。滋賀成人病センターでの調査協力をして頂いている看護師が多忙であったため、滋賀成人病センターでのデータ取集が遅延した。平成29年度末の時点で、下記1)から5)を行った。4)神戸トライアルにおける健常者の水分摂取状況に関するデータを整理して論文作成を行った。5)本調査による脳梗塞既往者と神戸トライアルにおける健常者のアルコール摂取量に関して52回日本アルコール・アディクション医学会学術総会にて報告を行った。29年度の水分摂取量を含む調査票の送付作業は滞りなく終了した。データ整理などの補助員が補充できずデータ入力に遅延が生じた。

一方、日常診療や啓発活動で述べられることの多い「水分摂取」については、脱水が脳梗塞発症・再発リスクとなることは示唆されているものの、積極的な水分摂取や就寝前の水分摂取が脳卒中発症率・再発率を低減させるという明確なエビデンスは示されていない。本研究では、1申請者らが横断研究を実施した脳梗塞患者約300人に対して1年毎の追跡調査を行い、水分摂取パターン(摂取量及び時間帯)と脳梗塞再発、および水分摂取過多による有害事象との関係を明らかにする、2健常者のコホートである神戸研究と比較を行い、脳梗塞初発・再発予防に適切なそれぞれの水分量を明らかにする、ことを目的としている。平成30年度末の時点で、下記1)から4)を行った。1)平成25年度から27年度にかけて行われたベースライン調査参加者に対して、その後の水分摂取状況、生活習慣の変化、日常生活動作の低下、有害事象の有無に関する調査を郵送にて行った。2)調査票から(あるいはそれで得られなかった場合には電話調査によって)得られた情報の「電子管理データベース」の構築を行った。3)本調査による脳梗塞既往者と神戸トライアルにおける健常者の水分摂取量に関するデータを整理して、第54回日本循環器病予防学会で報告及び、第11回欧州公衆衛生学会での発表に応募してアクセプトされたので報告を行った。4)これに基づいて論文作成を行い英文学術誌Cerebrovascular Diseasesに掲載された。平成29年度の予定は次のとおりである。1)引き続き年度毎の調査票送付によるデータ蓄積を進めて行く。2)まとまったものから順次論文投稿を行う。3)健常者の水分摂取量と血漿浸透圧の関係を調べるために血液データの追加調査を引き続き行う。4)学会報告を続けていく(予定、日本アルコール・アディクション医学会、日本疫学会等)。5)英文雑誌に投稿論文がアクセプトされる。これらを推進していくためには以下の方策が必要と考える。1)高齢者が多いため、脱落者を極力減らすよう、調査票をこれ以上煩雑にしない。2)協力施設、特に外来担当看護師など関係者の協力を引き続きお願いしていく。3)データ有力に遅滞が生じないよう継続的に研究補助員の確保をしていく。4)収集できたデータを可能な限り対外的に発表しつつ、英語論文執筆を順次行う。平成30年度の予定は次のとおりである。4)学会報告を続けていく(予定、日本循環器病予防学会)。5)英文雑誌に投稿論文がアクセプトされるよう推敲を重ねる。3)データ入力に遅滞が生じないよう継続的に研究補助員の確保をしていく。
マルチスケールでみた河川堤防の浸透破壊のダイナミクス：維持管理の効率化をめざして

1)【基礎地盤】マルチスケールで捉えたパイピングの発生・発達の統一的メカニズムの解明:開発した三次元可視化手法の改善を行うとおもに、サイズの異なる実験や数値解析(流体連成のDEM)を行った結果からメカニズムの検証・改善、パイピング理論の構築を行った。高速ビデオを購入し、多方向撮影し画像解析を行った。2)【堤防構造物】変状発生から破堤に至るダイナミクスの体系化と相似則の確立:縦断方向(河川の流れ方向)に長い三次元的堤防実験が可能な模型実験土槽を作成し、変状の縦断方向の規模についても検討を進めた。また、相似側や支配パラメータの検証と改良を行った。堤防変状を計測するためのレーザ変位計を追加購入と間隙水圧計を用いて、流れの線形・非線形安定解析などを用いて、堤内地形の凹凸(不陸)も含めた漏水・噴砂の幾何学条件を解明を試みた。実堤防の支配パラメータの導出も試みた。3)【堤防構造物】水位履歴による浸透劣化を考慮した破堤に至るダイナミクスの体系化:三次元的考察を展開し、長期挙動の数値計算用GPGPUボードを用いた計算を試みた。4)【堤防構造物】堤防の維持管理の効率化:[弱部の抽出方法の提案]:上記1)3)までの結果を踏まえ、堤防の弱部の抽出やそれに必要な調査方法およびその結果の解釈方法を提案した。事例分析も行い検証・改善した。b.[水防工法・対策工の科学の解明]:以上の模型実験や数値解析の結果を基に、伝統的な水防工法「月の輪工」、「釜段工」、対策工のドレーンやウェルドレーンの効果発揮のメカニズムと適用範囲を解明を試みた。見逃されていた効果を利用し、より効果的な破壊抑制方法の提案のための方向性を検討した。水防工法や対策工に関する模型を作成し、事例分析も行い検証を行った。7月の集中豪雨や毎年の出水によって被災している箇所で現地調査を実施することができ、提案するパイピングの支配パラメータの検証を行うことができた。また、現地のトレンチ掘削が行えたことで新たな知見が得られ、大いに進捗した。今後もトレンチ掘削などを現地で実施し、いままで見逃していたメカニズムを考えるとことで研究を進展させる層厚による検討からパイピングが進展する可能性がある被覆土層厚の条件式が地盤材料と堤体形状で表せることが分かった.さらに,行き止まりや透水層の露出の有無,二層の透水係数の比によって危険度が大きく変化し,これらは重要な評価項目になることが分かった.また釜段・月の輪工を用いた漏水対策型水防工法は噴砂速度を低下させ緩みの進展を抑制する効果があるが,基礎地盤条件によっては対策工の効果が十分に発揮されないことが分かった.さらに噴砂が法尻で発生すると堤体直下の土粒子が流出しパイピングを助長する可能性がある.また,噴砂を完全に塞ぐことや,噴砂単体に対策工を施すことで他の箇所で噴砂が発生・活性化してしまう危険性も示された.そこで対策すべき噴砂と対策範囲について水防活動の三原則を提案した.1)噴砂を堤体に近づけない.(法尻付近の噴砂を優先)2)噴砂は完全に塞がない.3)法尻付近の群生した噴砂は大きく囲う.実験・数値解析結果及び現地調査による検討結果を加えた河川堤防のパイピング破壊に対する簡易な点検フローを示すことに成功した.このフローは堤体の強度が比較的高い条件の下,まず最重要項目である堤体を支持する基礎地盤構造(層構造,被覆土層厚,透水係数比,行き止まり距離)について評価し,その後,堤内・堤外の地形について評価する流れとなっている.また,本稿で検討した項目から現時点で既知の範囲で矢部川の決壊箇所と無被災箇所および常呂川の噴砂箇所のデータをまとめ,簡易点検フローに従い各箇所ごとに危険度を分類することに成功した.その結果,被災箇所は無被災箇所に比べ危険度が高いことが示され,本稿の検討項目は現地レベルでも評価できると考えられる.いままで発見されていないメカニズムを解明できたことから,来年度以降に検討予定であった。水防工法の効果発揮メカニズムについても新たな知見を得ることができた。当初の計画以上に進展していると判断した。3)【堤防構造物】

水位履歴による浸透劣化を考慮した破堤に至るダイナミクスの体系化:三次元的考察を展開し、長期挙動の数値計算用GPGPUボードを用いた計算を試みた。4)【堤防構造物】堤防の維持管理の効率化:[弱部の抽出方法の提案]:上記1)3)までの結果を踏まえ、堤防の弱部の抽出やそれに必要な調査方法およびその結果の解釈方法を提案した。事例分析も行い検証・改善した。b.[水防工法・対策工の科学の解明]:以上の模型実験や数値解析の結果を基に、伝統的な水防工法「月の輪工」、「釜段工」、対策工のドレーンやウェルドレーンの効果発揮のメカニズムと適用範囲を解明を試みた。見逃されていた効果を利用し、より効果的な破壊抑制方法の提案のための方向性を検討した。水防工法や対策工に関する模型を作成し、事例分析も行い検証を行った。7月の集中豪雨や毎年の出水によって被災している箇所で現地調査を実施することができ、提案するパイピングの支配パラメータの検証を行うことができた。また、現地のトレンチ掘削が行えたことで新たな知見が得られ、大いに進捗した。1)【基礎地盤】マルチスケールで捉えたパイピングの発生・発達の統一的メカニズムの解明:開発する三次元可視化手法の改善(消耗品などの購入)を行うとおもに、サイズの異なる実験や数値解析(流体連成のDEM)を行った結果からメカニズムの検証・改善、パイピング理論の構築を行う。高速ビデオを購入し、多方向撮影し画像解析を行う。2)【堤防構造物】変状発生から破堤に至るダイナミクスの体系化と相似則の確立:縦断方向(河川の流れ方向)に長い三次元的堤防実験が可能な模型実験土槽を作成し、変状の縦断方向の規模についても検討を進める。また、相似側や支配パラメータの検証と改良を行う。堤防変状を計測するためのレーザ変位計を追加購入と間隙水圧計を追加購入する。流れの線形・非線形安定解析などを用いて、堤内地形の凹凸(不陸)も含めた漏水・噴砂の幾何学条件を解明することで、実堤防の支配パラメータの導出を行う。3)【堤防構造物】水位履歴による浸透劣化を考慮した破堤に至るダイナミクスの体系化と同様に、三次元的考察を展開する。長期挙動の数値計算用GPGPUボードの追加を図る。4)【堤防構造物】堤防の維持管理の効率化:a.[弱部の抽出方法の提案]:研究項目1)3)までの結果を踏まえ、堤防の弱部の抽出やそれに必要な調査方法およびその結果の解釈方法を提案する。事例分析も行い検証・改善する。b.[水防工法・対策工の科学の解明]:以上の模型実験や数値解析の結果を基に、伝統的な水防工法「月の輪工」、「釜段工」、対策工のドレーンやウェルドレーンの効果発揮のメカニズムと適用範囲を解明する。見逃されていた効果を利用し、より効果的な破壊抑制方法の提案を支援する。水防工法や対策工に関する模型を作成する。今後もトレンチ掘削などを現地で実施し、いままで見逃していたメカニズムを考えるとことで研究を進展させる
新文法学派におけるKaraka理論の研究

1.動詞語根の意味を「〈結果〉をもたらす〈ハタラキ〉」(phalanukulavyapara)と規定し,たとえばkarakaのひとつである〈目的〉(karman)を「〈結果〉の基体」(phalasraya),〈行為主体〉(kartr)を「〈ハタラキ〉の基体」(vyaparasraya)として説明する新文法学派の意味論的パラダイムが,PatanjaliのMahabhasyaに確実に遡り得ることが明確となった.2.Bhattoji Diksitaは,名詞接辞の意味として〈基体〉(asraya)・〈基点〉(avadhi)・〈志向対象〉・関係を定立し,究極的には,karakavibhaktiの意味は〈能力〉であるとする.3.「行為を産みだす要素」であるkarakaを〈能力〉(sakti,samarthya)とみなすkaraka理論においては,言葉に対する対象的世界(意味の世界)の諸事象は,多様な〈能力〉の複合体とみなされる.単一なる事象もそれが参与する〈行為〉に相関して,〈基体〉であったり,〈手段〉であったり,〈目的〉であったりする.この点に〈話者の意図〉(vivaksa)の理論の成立の根拠があった.どの〈能力〉のアスペクトを捉えるかに応じて多様な言語表現が可能となるのである.言語表現に〈話者の意図〉という契機が存することは,すでにKatyayanaによって認められていたが,新文法学派においてはkaraka理論の基盤をなすひとつの重要な要素となっている.なお,〈能力〉としてのkaraka観に関して,文法学派(特にBhartrhari)における〈能力〉そのものの存在論についてのさらなる検討が今後の課題とならざるを得ないように思われる.2.Kaundabhatta著Vaiyakaranabhusanasaraの「名詞接辞の意味の確定章」について,HarivallabhaのDarpana,HariramaのKasikaをはじめとする著注釈に基づき,Vakyapadya中のSadhanasamuddesaにおけるBhartrhariのKaraka理論との比較検討に立って翻訳研究を行った.「行為を産みだす要素」であるkarakaを<能力>(sakti,samarthya)とみなすkaraka観に関して,文法学派(特にBhartrhari)における<能力>そのものの存在論についてのさらなる検討が今後の課題とならざるを得ないよう思われる.1.動詞語根の意味を「〈結果〉をもたらす〈ハタラキ〉」(phalanukulavyapara)と規定し,たとえばkarakaのひとつである〈目的〉(karman)を「〈結果〉の基体」(phalasraya),〈行為主体〉(kartr)を「〈ハタラキ〉の基体」(vyaparasraya)として説明する新文法学派の意味論的パラダイムが,PatanjaliのMahabhasyaに確実に遡り得ることが明確となった.2.Bhattoji Diksitaは,名詞接辞の意味として〈基体〉(asraya)・〈基点〉(avadhi)・〈志向対象〉・関係を定立し,究極的には,karakavibhaktiの意味は〈能力〉であるとする.3.「行為を産みだす要素」であるkarakaを〈能力〉(sakti,samarthya)とみなすkaraka理論においては,言葉に対する対象的世界(意味の世界)の諸事象は,多様な〈能力〉の複合体とみなされる.単一なる事象もそれが参与する〈行為〉に相関して,〈基体〉であったり,〈手段〉であったり,〈目的〉であったりする.この点に〈話者の意図〉(vivaksa)の理論の成立の根拠があった.どの〈能力〉のアスペクトを捉えるかに応じて多様な言語表現が可能となるのである.言語表現に〈話者の意図〉という契機が存することは,すでにKatyayanaによって認められていたが,新文法学派においてはkaraka理論の基盤をなすひとつの重要な要素となっている.なお,〈能力〉としてのkaraka観に関して,文法学派(特にBhartrhari)における〈能力〉そのものの存在論についてのさらなる検討が今後の課題とならざるを得ないように思われる.Bhattojiにおいては,upapadavibhaktiに関する諸規則がsesasasthiの規則に対する除外規定(apavada)として明確に位置づけられている.これはupapadavibhaktiの意味を〈関係〉として捉えようとする新文法学派の傾向を端的に示すものである.2.karakaの相関概念であるkriyaの概念を明らかにするために,Bhartrhari著Vakyapadiya中のKriyasamuddesaの翻訳研究を行った.「行為を産みだす要素」であるkarakaを〈能力〉(sakti, samarthya)とみなすkaraka理論においては,言葉に対する対象的世界の諸事象は多様な〈能力〉の複合体とみなされる.単一なる事象もそれが参与する〈行為〉に相関して,〈基体〉であったり,〈手段〉であったり,〈目的〉であったりする.この点に〈話者の意図〉(vivaksa)の理論の成立の根拠があった.どの〈能力〉のアスペクトを捉えるかに応じて多様な言語表現が可能となるのである.
生理学的・解剖学的特性を考慮した冠状動脈の血流解析モデルの構築

まず,心筋内血管のフラクタル構造に関する解剖学的知識から,末梢血管抵抗のモデル化を行い,また,心筋外血管の非線形弾性率を考慮し,冠状動脈血流に対する電気回路モデルの精緻化を行った.冠動脈X線造影の画像データから,冠動脈の3次元構造を再構築し,血流の電気回路モデルに還元する手法について,基礎的な検討を行い,有用性を確認した.また,カテーテルのガイドワイヤに取り付けたマイクロ圧力センサ,カテーテル上の超音波血流センサを用いて,軽度の狭心症の疑いのある患者の冠動脈内血圧・血流速の計測を行った.モデルの評価に用いるための詳細なデータの取得はできなかったが,データ計測の手法として十分信頼できることを確認した.さらに,胸部交感神経系遮断の臨床例に基づき,ホルモン・自律神経系が心臓動態に及ぼす影響を検討した.また,自律神経活動を含めた非線形システムとしての数理モデル化を行うため,心拍変動とホルモンの関係(研究協力者の手取屋らによる実験報告)に基づき,心臓自律神経制御状態をグラフィカルモデルにより推定する可能性を検討した.さらに,心拍変動とホルモンに由来する心臓自律神経制御状態を確率モデルを用いて記述するために独立成分分析等による共分散構造解析の可能性を検討した.特に解析の結果得られる因子の独立性を検定するために理論的な考察を行った.まず,心筋内血管のフラクタル構造に関する解剖学的知識から,末梢血管抵抗のモデル化を行い,また,心筋外血管の非線形弾性率を考慮し,冠状動脈血流に対する電気回路モデルの精緻化を行った.冠動脈X線造影の画像データから,冠動脈の3次元構造を再構築し,血流の電気回路モデルに還元する手法について,基礎的な検討を行い,有用性を確認した.また,カテーテルのガイドワイヤに取り付けたマイクロ圧力センサ,カテーテル上の超音波血流センサを用いて,軽度の狭心症の疑いのある患者の冠動脈内血圧・血流速の計測を行った.モデルの評価に用いるための詳細なデータの取得はできなかったが,データ計測の手法として十分信頼できることを確認した.さらに,胸部交感神経系遮断の臨床例に基づき,ホルモン・自律神経系が心臓動態に及ぼす影響を検討した.また,自律神経活動を含めた非線形システムとしての数理モデル化を行うため,心拍変動とホルモンの関係(研究協力者の手取屋らによる実験報告)に基づき,心臓自律神経制御状態をグラフィカルモデルにより推定する可能性を検討した.さらに,心拍変動とホルモンに由来する心臓自律神経制御状態を確率モデルを用いて記述するために独立成分分析等による共分散構造解析の可能性を検討した.特に解析の結果得られる因子の独立性を検定するために理論的な考察を行った.冠状動脈内の血流は,血管が柔軟であるだけでなく,心筋の収縮に伴って血管断面積が能動的に変化する,生体としての自律的フィードバック機構を有する,などの特徴を有する.冠動脈形成術やバイパス手術など冠動脈疾患に対する治療方針決定,人工心臓の制御アルゴリズムの開発のためには,限られた情報から全体像を捉えることができる冠状動脈の工学的精密モデルが必要である.本研究では,流体工学,医学・解剖学,生理学の多方面から冠状動脈の血流の特性を明らかにし,シミュレーション・ツールを開発することを目的としている.本年度の研究成果は以下のようである.(1)心筋ミクロ構造,および,血管網マクロ構造のモデル精緻化心筋内血管のフラクタル構造に関する解剖学的知識から,末梢血管抵抗のモデル化を行い,また,心筋外血管の非線形弾性率を考慮し,冠状動脈血流に対する電気回路モデルの精緻化を行った(鈴木).さらに,血管分岐流れの脈動流のナヴィエ・ストークス方程式を数値的に解くことにより解析する手法の基礎的検討を行った(笠木)(2)冠動脈内の血圧・血流速計測カテーテルのガイドライヤに取り付けたマイクロ圧力センサ,カテーテル上の超音波血流センサを用いて,軽度の狭心症の疑いのある患者の冠動脈内血圧・血流速の計測を行った.モデルの評価に用いるための詳細なデータの取得はできなかったが,データ計測の手法として十分信頼できることを確認した(阪上).(3)自律神経系による心臓動態制御のモデル化胸部交感神経系遮断の臨床例に基づき,ホルモン・自律神経系が心臓動態に及ぼす影響を検討した(高田).また,自律神経活動を含めた非線形システムとしての数理モデル化を行うため,心拍変動とホルモンの関係(研究協力者の手取屋らによる実験報告)に基づき,心臓自律神経制御状態をグラフィカルモデルにより推定する可能性を検討した.現在,腓骨神経電位,血中ホルモン量などの交感神経系フィードバックを反映した計測を検討中である(村田).冠状動脈内の血流は,血管が柔軟であるだけでなく,心筋の収縮に伴って血管断面積が能動的に変化する.生体としての自律的フィードバック機構を有する,などの特徴を有する.冠動脈形成術やバイパス手術など冠動脈疾患に対する治療方針決定,人工心臓の制御アルゴリズム開発のためには,限られた情報から全体像を捉えることができる冠状動脈の工学的精密モデルが必要である.本研究では,流体工学,医学・解剖学,生理学の多方面から冠状動脈の血流の特性を明らかにし,シミュレーション・ツールを開発することを目的としている.本年度の研究成果は以下のようである.(1)冠動脈3次元モデルの再構築冠動脈X線造影の画像データから,冠動脈の3次元構造を再構築し,血流の電気回路モデルに還元する手法について,基礎的な検討を行い,有用性を確認した(鈴木・笠木).

(2)冠動脈内の血圧・血流速計測カテーテルのガイドワイヤに取り付けた超音波血流センサを用いて,狭窄のある患者の冠動脈内血流速の詳細な計測を行い,モデル評価のための基礎データを取得した.(阪上・高田)(3)自律神経系による心臓動態制御のモデル化胸部交感神経系遮断の臨床例から得られる知見(研究協力者の手取屋らによる実験報告)から,心拍変動とホルモンに由来する心臓自律神経制御状態を確率モデルを用いて記述するために独立成分分析等による共分散構造解析の可能性を検討した.特に解析の結果得られる因子の独立性を検定するために理論的な考察を行った(村田).