hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
グレリンの内分泌・代謝性疾患の診断および治療応用を目指した開発研究

申請者らがヒトおよびラットの胃から発見したグレリンは、成長ホルモン分泌促進および摂食亢進作用をもつ新しい生理活性ペプチドである。グレリンは3番目のアミノ酸セリンが、脂肪酸であるオクタン酸によって修飾されており、しかもその修飾基の存在が活性発現に必要という、これまでに知られていない構造をしている。申請者らはグレリンに関して本年度中に次のような研究を行った。(1)ヒトでは複雑なグレリン分子型が存在する。ヒトの胃抽出物中ではメイン分子型のオクタン酸で修飾されたグレリン(C8:0)以外に、i、C末端のアルギニン残基(Arg)が欠けたグレリン-(1-27)(C8:0)ii、オクタン酸ではなく炭素数10個のデカン酸(decanoic acid)によって修飾されたグレリン(C10:0)iii、オクタン酸ではなく、炭素数10個で不飽和結合が一つ含まれたdecenoyl基によって修飾されたグレリン(C10:1)iv、C末端のアルギニン残基(Arg)が欠けた、炭素数10個のデカン酸によって修飾されたグレリン-(1-27)(C10:0)の4つのマイナー分子型が存在した。これらのマイナー分子型のグレリンは活性的にはメインのグレリンの強さとほぼ同じである。以上の結果から、ほ乳類のグレリンはプロセシングの過程で、複数の分子型が生成することがわかった。これらの分子型が、ある特定の生理作用を分担しているのか、特定の疾患でいずれかが特異的に増加・減少するのか、など今後の解析が必要である。(2)ほ乳類以外のグレリングレリンのユニークな構造がラットとヒトにのみ見られる例外的なものなのか、あるいは他の動物種でも認められるグレリンの特徴なのかを調べるため、われわれは他の脊椎動物種におけるグレリンの構造解明を行った。本年度、Bullfrog(食用ガエル)、ニワトリ、ウナギのグレリンの構造を解明した。その結果、ほ乳類胃組織には全てグレリンが存在した。これらのグレリンは、カエルでは3番目のスレオニン残基、ニワトリとウナギでは3番目のセリン残基が脂肪酸のオクタン酸あるいはデカン酸で修飾されていた。このようにグレリンは脊椎動物全部に存在する、代謝・エネルギー調節に関与するホルモンであることが明らかになった。(1)グレリンELISA系の評価検討新しいグレリンELISA系は、血液サンプルの前処理なしに直接グレリン濃度の測定ができた。この系による測定と、従来のペプチド抽出した後にラジオイムノアッセイ(RIA)で測定する方法との両方で得られた正常値を比較検討したところ,、本キットでの測定ではやや低めの値になった。この原因についてはまだ不明だが、抗体の性質によるものと考えられた。測定感度は活性型グレリンで約5fmol/ml、des-acylグレリンで20fmol/mlであり、血漿サンプルの直接測定が十分に可能であった。(2)グレリンELISA系を用いたプラダー・ヴィリ症候群(PWS)の内分泌異常上記で評価したグレリンELISA系を用いて、実際に遺伝子異常による摂食亢進を示すプラダー・ヴィリ症候群患者の血液中グレリン濃度を測定した。その結果、PWS患者では血中グレリン濃度が上昇していた。年齢および摂食亢進の開始時期前後の測定結果から、血中グレリンは生後すぐにから高値を示していると考えられた。
宇宙塵の結晶化過程の研究とそれを用いた熱史プローブの開発

ハレー彗星ダストの赤外観測で初めて,結晶質のシリケート・ダストの存在を示すスペクトルが観測されて以来,多種の天体で普遍的に存在するらしいことが観測的に明らかにされつつある.本研究では,多種の天体で観測されつつある結晶質ダストに着目し,結晶化素過程およびダスト粒子のミクロな構造の研究,天体環境の熱史のプローブとして用いるための基礎研究,およびこれらの研究をもとにした「最高到達温度計」の確立についての研究を行なう.昨年度からの研究である彗星シリケート・ダストの新しい結晶化メカニズムの実験的検証をさらに進めた.その結果,アモルファス・シリケート粒子の表面を他の物質で覆ったコア-マントル構造をもつ粒子において,結晶化温度が低下することを確証した.これとともに,ダスト粒子の結晶化や生成実験において,今後の研究につながる広範な成果が得られた.理論的研究においては,非熱的結晶化モデルを完成し,短報を出した.これは現在印刷中である.詳細な論文は現在準備中である.本研究において宇宙麈の結晶化についての広範な研究の基礎づけを完成した.これをもとに新たな展開として,シリケートメルトの結晶化実験を解析し,結晶化条件の定式化の研究に着手した.この研究では,結晶化度の温度履歴依存性を明確化するとともに,その定式化を行ないつつあり,熱史プローブの具体化に繋げたいと考えている.ハレー彗星ダストの赤外観測で初めて,結晶質のシリケート・ダストの存在を示すスペクトルが観測されて以来,多種の天体で普遍的に存在するらしいことが観測的に明らかにされるるある.本研究では,多種の天体で観測されつつある結晶質ダストに着目し,結晶化素過程およびダスト粒子のミクロな構造の研究,天体環境の熱史のプローブとして用いるための基礎研究およびこれらの研究をもとにした「最高到達温度計」の確立についての研究を行なう.今年度は彗星シリケート・ダストの新しい結晶化メカニズムを提唱し,その有効性を検討した.この説では,アモルファス・シリケート粒子を覆う有機物の化学反応熱によってシリケート粒子を結晶化する.この研究は2003年のIAU General Assemblyの際のシンポジウムで招待講演として発表した.シンポジウムは彗星ダストの結晶化の研究の現状の困難と問題点を議論する場として企画された.上記の講演は,シンポジウムのサマリーでオーガナイザーから彗星ダストの結晶化問題の困難を解決するway outの研究として評価を受けた.この研究の予備的結果はすでにHighlights in Astronomyに投稿し,現在印刷中である.本論文は現在まとめつつある.ハレー彗星ダストの赤外観測で初めて,結晶質のシリケート・ダストの存在を示すスペクトルが観測されて以来,多種の天体で普遍的に存在するらしいことが観測的に明らかにされつつある.本研究では,多種の天体で観測されつつある結晶質ダストに着目し,結晶化素過程およびダスト粒子のミクロな構造の研究,天体環境の熱史のプローブとして用いるための基礎研究,およびこれらの研究をもとにした「最高到達温度計」の確立についての研究を行なう.今年度は彗星シリケート・ダストの新しい結晶化メカニズムの実験的検証に取り掛かった.その結果,アモルファス・シリケート粒子の表面を他の物質で覆ったコア-マントル構造をもつ粒子について,結晶化温度が低下することを見出した.現在,これをより詳細に調べ検証しつつある.理論的研究の成果についてはCOSPARおよびAOGS国際会議に招待講演として発表した.現在,モデルの精密化を行なうとともに,原始惑星系円盤環境における結晶化を研究しつつある.ハレー彗星ダストの赤外観測で初めて,結晶質のシリケート・ダストの存在を示すスペクトルが観測されて以来,多種の天体で普遍的に存在するらしいことが観測的に明らかにされつつある.本研究では,多種の天体で観測されつつある結晶質ダストに着目し,結晶化素過程およびダスト粒子のミクロな構造の研究,天体環境の熱史のプローブとして用いるための基礎研究,およびこれらの研究をもとにした「最高到達温度計」の確立についての研究を行なう.昨年度からの研究である彗星シリケート・ダストの新しい結晶化メカニズムの実験的検証をさらに進めた.その結果,アモルファス・シリケート粒子の表面を他の物質で覆ったコア-マントル構造をもつ粒子において,結晶化温度が低下することを確証した.これとともに,ダスト粒子の結晶化や生成実験において,今後の研究につながる広範な成果が得られた.理論的研究においては,非熱的結晶化モデルを完成し,短報を出した.これは現在印刷中である.詳細な論文は現在準備中である.本研究において宇宙麈の結晶化についての広範な研究の基礎づけを完成した.これをもとに新たな展開として,シリケートメルトの結晶化実験を解析し,結晶化条件の定式化の研究に着手した.この研究では,結晶化度の温度履歴依存性を明確化するとともに,その定式化を行ないつつあり,熱史プローブの具体化に繋げたいと考えている.
メディアを用いたドイツ語前衛文学の系譜-日本との比較を視野に入れて-

今年度は、研究課題につき広く精力的に研究を進めたが、具体的には以下の通りの成果を出した。(1)論文"Bild perSchrift/Bild per Bild"で、文学の出版物においていかに図像性を表現するか、その際にいかに印刷技術が関わるか、という問題を立てて日独比較をした。(2)論文"Die Einfuhrung der beweglichen Lettern und dieEntstehung der Signifikantenlogikin der japanischen Literatur"において、マックス・ダウテンダイと比較しつつ、石川淳とメディアとの関わりを分析した。(3)ヨアヒム・リンゲルナッツと村野四郎におけるスポーツ・メディア・文学三者の関係を比較し、学習院大学で口頭発表したほか、要点を"Anstreichungen in den Buchern Heideggers aus MURANO Shiros Nachlassbibliothek"に記した。(4)読売新聞の記事「デジタル文学」で、ドイツ語デジタル文学(ハイパーテクスト構造を用いる、マルチメディア性を有する、読者参加性がある、など、書籍ではなくコンピューターにおいてのみ具現されうる文学)と日本語デジタル文学との現状を比較・分析した。(5)縄田雄二編訳『ドゥルス・グリューンバイン詩集』の訳者後記で、ドイツ語詩と写真・CDといったメディアとの関係を論じ、日本語詩の状況と比較した。今年度はとりわけ、ウィーン学術アカデミー(Osterreichische Akademie der Wissenschaften)の一部門としての録音資料館(Phonogramm-Archiv)の好意で聴かせていただいた、一九〇一年および一九一三年の日本語録音についての研究が進展し、成果を発表することができた。遺されている日本語録音のなかでは、精神医学者・今村新吉による一九〇一年の録音は最初期のものであり、この存在を知らしめ、また論じた意義も小さくないと考えるが、本研究にとって重要だったのは、むしろ一九一三年の久保猪之吉による録音である。歌人にして九州大学医学部名誉教授(専門=耳鼻咽喉科)の猪之吉は、以前研究滞在した街、ウィーンをあらためて訪れた際、自作短歌を吹き込んだのだが、これは、本研究の題に掲げた「メディアを用いた前衛文学」にほかならない。私は、この録音の持つ意味を、(1)猪之吉がドイツ語圏の医学の影響下に考究していた耳鼻咽喉科学(2)ウィーンの録音資料館で用いていたフォノグラフというメディア(3)猪之吉の歌論以上三者がいかなる関係を結んでいるかという考察に絡めつつ、分析し、その際、ドイツ語圏文学との比較も織り込んだ。このほか、オーストリアの前衛詩人、エルンスト・ヤンドル(Ernst Jandl)における、文学とメディアとの関係についての考察をまとめたが、これはテクノロジーメディアと文字とが結ぶ緊張関係がヤンドルの文学にいかにあらわれているかを論じたものである。さらに、本研究についての研究を全般的に進めた。
高齢者の包括的健康度とその関連要因に関する検討-香北町縦断研究

過去8年間にわたる縦断的研究の結果明らかとなったのは以下の諸点である。すなわち、1.91年度から95年度にかけて、全老年者の内ADLが自立している者の割合は年々増加している(Lancet,1996)。2.老年者の24時間血圧に関する追跡調査から、起床時に血圧が上昇するいわゆるmorning surgeの実態を明らかにした(Lancet,1996)。3.75歳以上の後期老年者でも運動が認知行動機能を改善する(J Am Geriatr Soc,1996)4.老年者における血圧値と3年後の認知機能とのあいだにはJ-Curve関係が成立する(J Am Geriatr Soc,1997)。5.75歳以上の後期高齢者では血清総コレステロール値が高いほど認知機能が優れている(J Am Geriatr Soc,1997)。6.90年から96年にかけて、香北町の国民健康保険における老人一人当りの年間医療費は、当初県平均を上回っていたが、3年後から県平均をしたまわり、医療費の伸びを抑制している(J Am Geriatr Soc,1998)。7.姿勢反射と歩行の安定度を評価するUp&Goテストは、将来の日常生活自立度の予測因子となり(J Am Geriatr Soc,1999)、転倒の危険を予知する評価でもある(J Am Geriatr Soc,1999)。8.約8年間の追跡から、高齢者における日常生活自立度は将来の死亡に対する独立した危険因子である(Lancet,1999)。9.家庭血圧と将来の死亡とのあいだには男性においてはJ-curve現象をみとめる(J Am Geriatr Soc,1999)などの所見を得た。本年度も過去5年間の調査を継続して、約1800名の地域在住老年者に対して、以下の検索を実施した。1 65歳以上の老年者(アンケート調査〉(1)日常生活動作:8項目(歩行、階段、食事、更衣、排便、入浴、整容、服薬)(2)身体情報機能:8項目(視覚、聴覚、会話、記憶、電話、睡眠、昼寝、転倒)(3)社会的状況:7項目(経済状態、結婚、同居形態、家族関係、集団行動など)2 75歳以上の老年者(計12回にわけ、以下の事項について実際に検診を実施した。(1)血圧(座位、臥位、立位)(2)神経行動機能評価(言語性記憶、構成行為、視空間認知能力、反射神経、手指の巧綴運動、歩行の安定度、俊敏性などを評価)(3)心電図、血液生化学、医学的診察3年間を通じて、これら対象者に変化(疾病、入院、死亡、その他)あるときは、町の保健婦ならびに健康推進委員から報告がもたらされ、前後の詳しい事情を聴取のうえ、コンピュータに記録している。91年度から97年度の推移を縦断的に検討した結果、地域在住老年者におけるADL自立度は経年的に増加し続けており、community-based interventionの有用性が示唆された。また、連続5日間も家庭血圧測定から、日本人老年者の高血圧治療の実態が明らかとなり、さらに血圧値と将来の認知機能とのあいだにJ-curve現象が認められることなどが判明した。本年度も過去6年間の調査を継続して、約2000名の地域在住老年者に対して、以下の検索を実施した。(1) 65歳以上の老年者(アンケート調査)1)日常生活動作:8項目(歩行、階段、食事、更衣、排便、入浴、整容、服薬)2)身体情報機能:8項目(視覚、聴覚、会話、記憶、電話、睡眠、昼寝、転倒)3)社会的状況:7項目(経済状態、結婚、同居形態、家族関係、集団行動など)

(2) 75歳以上の老年者(計12回にわけ、以下の事項について実際に検診を実施した。1)血圧(座位、臥位、立位)2)神経行動機能評価(言語性記憶、構成行為、視空間認知能力、反射神経、手指の巧緻運動、歩行の安定度・俊敏性などを評価)3)心電図、血液生化学、医学的診察(3)年間を通じて、これら対象者に変化(疾病、入院、死亡、その他)あるときは、町の保健婦ならびに健康推進委員から報告がもたらされ、前後の詳しい事情を聴取のうえ、コンピュータに記録している。91年度から97年度の推移を縦断的に検討した結果、地域在住老年者におけるADL自立度は経年的に増加し続けており、community-based interventionの有用性が示唆された。またこの実態調査を通じて、高齢者の転倒に関する危険因子を明らかにした。さらに本地域介入によって、1人あたりの老人医療費の伸びが抑制されることも明らかとなった。過去8年間にわたる縦断的研究の結果明らかとなったのは以下の諸点である。すなわち、1.91年度から95年度にかけて、全老年者のうちADLが自立している者の割合は年々増加している(Lancet,1996)。2.老年者の24時間血圧に関する追跡調査から、起床時に血圧が上昇するいわゆるmorning surgeの実態を明らにした(Lancet,1996)。3.75歳以上の後期老年者でも運動が認知行動機能を改善する(JAm Geriatr Soc,1996)4.老年者における血圧値と3年後の認知機能とのあいだにはJ-Curve関係が成立する(JAm Geriatr Soc,1997)。5.75歳以上の後期高齢者では血清総コレステロール値が高いほど認知機能が優れている(JAm Geriatr Soc,1997)。6.90年から96年にかけて、香北町の国民健康保険における老人一人当りの年間医療費は、当初県平均を上回っていたが、3年後から県平均をしたまわり、医療費の伸びを抑制している(JAm Geriatr Soc,1998)。7.姿勢反射と歩行の安定度を評価するUp&Goテストは、将来の日常生活自立度の予測因子となり(JAm Geriatr Soc,1999)、転倒の危険を予知する評価でもある(JAm Geriatr Soc,1999)。8.約8年間の追跡から、高齢者における日常生活自立度は将来の死亡に対する独立した危険因子である(Lancet,1999)。9.家庭血圧と将来の死亡との間には男性においてはJ-curve現象をみとめる(JAm Geriatr Soc,1999)などの所見を得た。
植民地台湾「少国民世代」の戦後史に関する基礎研究

本研究の目的は、台湾人「少国民世代」の戦後史を、東アジアの政治変動の角度から考察し、その世代の特徴と地域史における重要性を提示することにある。「少国民世代」とは、日中戦争および第二次大戦中に小学生だった世代の台湾人であり、日本統治期の教育と戦争経験を原点に持ちながらも、戦後、中華民国国家の教育をも受けた世代である。台湾、米国、日本など多方面にわたって展開した彼らの進学と就職のライフ・コースについて、本研究は社会史研究の手法により解明を試みる。聞き取り調査を通じた対象世代のライフ・ヒストリーの構築により、当該世代の戦前日本経験と中華民国時期の戦後経験の歴史的な意義を、とりわけ東アジアの冷戦体制における政治変動の視角から総合的に把握する。2018年度の具体的な研究実績は、以下の通りである。第一に、聞き取り調査について、台湾人「少国民世代」に関するインタビューの実施とデータベース化を行った。日本統治期の学校教育を受けた1930年代生まれの台湾人世代は、その大学以上の進学先として、主にアメリカを選んでいた。まず、アメリカ国内在住の台湾人関係者に聞き取り調査の協力依頼を打診した。そこで2018年7月にハワイの台湾人コミュニティを訪ね、台湾人「少国民世代」への聞き取り調査と資料収集を行った。HH女史の協力により現地で複数のインフォーマントに対する聞き取りを行った。第二に、資料収集について、1940年代後半から1960年代までの台湾中華民国政府の留学政策に関する文書、そして台湾人「少国民世代」に関する日本語、英語の回想録を含む文献資料につき、現時点で入手できるものを収集した。1.聞き取り調査:2018年7月10日から18日にかけ、アメリカのハワイで聞き取り調査を実施した。LH教授、HH女史、RC教授、SC女史、SH教授、YL教授、SL女史の7名のインフォーマントは全員が1930年代生まれの「少国民世代」に属す。聞き取り調査の内容は以下の通りであった。(1)日本統治期の幼年時代の記憶、特に出身家庭、戦時中の学校教育内容、言語状況、保護者の教育への期待、(2)1945年の終戦直後における日本人の引き揚げ、中華民国政府の到来に伴う学校現場の状況、学習面、言語状況、家庭の対応など、(3)1949年以降の中国大陸からの百万人単位の人口移入に伴う学校の変化、日本教育から中華民国教育への転換時期の記憶、(4)その後の進学における戦前日本経験の意味、アメリカを留学先に選択した理由、渡米後の日本語、日本人との接触経験など。一人当たり約4時間のインタビューを行なった。初等学校における日本人の旧友との思い出、親や兄姉世代における日本人との付き合いの他、日本語を媒介にした戦後、日本社会、在米の日本人との関わりを彼らが共通項として持っていた点は興味深かった。また、わずか2年、3年の年齢差であっても日本時代についての記憶に濃淡の差が現れていた。特に、日本語から中国語へという、学校での公用言語の切り替えと学習内容の変化について、中学校以降に中華民国教育に接続された年齢集団は、比較的、葛藤なく順調に適応していたのではないか、という初歩的な印象を受けた。2.資料調査:(1)ハワイの聞き取り調査では、インフォーマントの手記、写真、履歴書のほか、日本人コミュニティと台湾人コミュニティが発行した新聞などを収集した。その他、(2)戦後、台湾人海外留学に関する中華民国政府側の史料、(3)近年、日本、アメリカで出版された1930年代の台湾人の回想録、自伝などを収集することができた。1.文献調査:(1)アメリカ: 2019年度には、米国カリフォルニア州南部にあるIrvine市のThe Taiwanese American Archives (TAA)を中心に、史料収集を行う予定である。同史料センターは、在米台湾人の自伝、回想録、写真などを所蔵する専門機構である。調査の実施について既に責任者の承諾を得ている。また、ロサンゼルス市内にある日系、中国系移民に関連する歴史博物館にも訪問し、コミュニティの側面にも資料調査の範囲を広げたい。(2)台湾:大学図書館、国家図書館を中心に出版年代を遡って「少国民世代」の回想録、自伝などを収集する。(3)日本:国内においても同様に、関連資料を収集する予定である。2.聞き取り調査:本研究の目的は、台湾人「少国民世代」の戦後史を、東アジアの政治変動の角度から考察し、その世代の特徴と地域史における重要性を提示することにある。

そこで2018年7月にハワイの台湾人コミュニティを訪ね、台湾人「少国民世代」への聞き取り調査と資料収集を行った。HH女史の協力により現地で複数のインフォーマントに対する聞き取りを行った。第二に、資料収集について、1940年代後半から1960年代までの台湾中華民国政府の留学政策に関する文書、そして台湾人「少国民世代」に関する日本語、英語の回想録を含む文献資料につき、現時点で入手できるものを収集した。1.聞き取り調査:2018年7月10日から18日にかけ、アメリカのハワイで聞き取り調査を実施した。LH教授、HH女史、RC教授、SC女史、SH教授、YL教授、SL女史の7名のインフォーマントは全員が1930年代生まれの「少国民世代」に属す。聞き取り調査の内容は以下の通りであった。(1)日本統治期の幼年時代の記憶、特に出身家庭、戦時中の学校教育内容、言語状況、保護者の教育への期待、(2)1945年の終戦直後における日本人の引き揚げ、中華民国政府の到来に伴う学校現場の状況、学習面、言語状況、家庭の対応など、(3)1949年以降の中国大陸からの百万人単位の人口移入に伴う学校の変化、日本教育から中華民国教育への転換時期の記憶、(4)その後の進学における戦前日本経験の意味、アメリカを留学先に選択した理由、渡米後の日本語、日本人との接触経験など。一人当たり約4時間のインタビューを行なった。初等学校における日本人の旧友との思い出、親や兄姉世代における日本人との付き合いの他、日本語を媒介にした戦後、日本社会、在米の日本人との関わりを彼らが共通項として持っていた点は興味深かった。また、わずか2年、3年の年齢差であっても日本時代についての記憶に濃淡の差が現れていた。特に、日本語から中国語へという、学校での公用言語の切り替えと学習内容の変化について、中学校以降に中華民国教育に接続された年齢集団は、比較的、葛藤なく順調に適応していたのではないか、という初歩的な印象を受けた。2.資料調査:(1)ハワイの聞き取り調査では、インフォーマントの手記、写真、履歴書のほか、日本人コミュニティと台湾人コミュニティが発行した新聞などを収集した。その他、(2)戦後、台湾人海外留学に関する中華民国政府側の史料、(3)近年、日本、アメリカで出版された1930年代の台湾人の回想録、自伝などを収集することができた。1.文献調査:(1)アメリカ: 2019年度には、米国カリフォルニア州南部にあるIrvine市のThe Taiwanese American Archives (TAA)を中心に、史料収集を行う予定である。同史料センターは、在米台湾人の自伝、回想録、写真などを所蔵する専門機構である。調査の実施について既に責任者の承諾を得ている。また、ロサンゼルス市内にある日系、中国系移民に関連する歴史博物館にも訪問し、コミュニティの側面にも資料調査の範囲を広げたい。(2)台湾:大学図書館、国家図書館を中心に出版年代を遡って「少国民世代」の回想録、自伝などを収集する。(3)日本:国内においても同様に、関連資料を収集する予定である。2.聞き取り調査:
黄色ブドウ球菌エンテロトキシンファミリーの多機能性の解析とその意義

黄色ブドウ球菌エンテロトキシンファミリー分子を中心に、黄色ブドウ球菌感染・嘔吐・下痢における役割を解析し、以下の成果を得た。(1) TSST-1は感染における病原因子として重要であった。(3) TSST-1は上皮細胞におけるオートファジーの誘導を抑制した。(4) Recombinant ClfA免疫マウスは、黄色ブドウ球菌感染に対し防御効果を示し、この感染抵抗性はIL-17に依存していた。黄色ブドウ球菌が産生するエンテロトキシン(SE)は現在21種類報告おり、多彩なSEは黄色ブドウ球菌の生き残りにとって必須な分子群と考えられる。本申請者らのこれまでの研究で、SEは感染において炎症誘導だけではなく、複数の機序によって感染成立に関与している可能性が示唆される。そこで、本研究ではその機序を解明する。また、まだその分子機序が明らかではないSEAの嘔吐誘導活性の分子機序についても解明する。本年度の研究では1. SECおよびTSST-1遺伝子ノックアウト菌株作製: SECまたはTSST-1遺伝子を持ち,かつ毒素を産生する菌株を用い,シャットルカセットベクターを設計・構築し,スーパー抗原毒素遺伝子をそれぞれノックアウトしたisogenic mutant株を作製した.2. SECおよびTSST-1遺伝子ノックアウト株の病原性の比較検討:遺伝子ノックアウト菌株と野生株をそれぞれマウスに全身感染させ,感染マウスの生存率,臓器中の生菌数などについて比較検討した. TSST-1遺伝子ノックアウト菌株は野生型より病原性が顕著に低下することを明らかにした.3. Recombinant ClfAの作製・精製:これらの遺伝を発現ベクターpGEX-6p-1にクローニングし, GST fusion protein systemによりClfAタンパク発現系を構築し,これらの組換えタンパクをlarge scaleにより大量精製した.また,精製したClfAをマウスに免疫し,黄色ブドウ球菌感染に対する防御効果とメカニズムを検討した. ClfAの免疫が黄色ブドウ球菌感染に対し防御効果において, IL-17が重要であることを見出した.4. SEAの嘔吐・下痢誘導活性と分子機序の解明: mSEAおよびSEAをスンクスに経口あるいは腹腔内投与し, mSEAとSEAの嘔吐活性とスーパー抗原活性を比較検討し, SEAのこの二つの活性部位が完全一致でないことを明らかにした.1.ブドウ球菌エンテロトキシンC(SEC)およびToxic shocksyndrome toxin-1(TSST-1)遺伝子ノックアウト株の病原性をin vivoおよびin vitroでの比較検討:遺伝子ノックアウト菌株と野生株をそれぞれマウスに全身感染させ,TSST-1ノックアウト菌株は野生株より病原性が顕著に低下したことを明らかにした.また,マクロファージなど培養細胞において,遺伝子ノックアウト菌株と野生株が感染後のファーゴサイトシスなど病原性の違いを見出した.現在,その病原機構をさらに解析中である.3.SEA,SEC,TSST-1の嘔吐・下痢誘導活性のin vivoでの:本年度ではスンクスの腸管結紮ループ実験モデルを確立した.また,スンクスおよびウサギ腸管結紮ループにSEA,SEC,TSST-1などをそれぞれ注射し,下痢誘導活性を検討した.SEAおよびSECは嘔吐活性を有するが,下痢誘導活性を示さないことを明らかにした.4.エンテロトキシンの刺激による各種細胞におけるシグナル伝達:エンテロトキシンのヒト腸管上皮細胞および神経細胞との結合性を免疫蛍光染色により明らかにした.さらにエンテロトキシンの刺激による神経細胞内シグナル変化についてマイクロアレーを行った.現在,刺激により増減した分子とその意義を解析中である.1.TSST-1遺伝子ノックアウト株では野生株の黄色ブドウ球菌に比べ致死率の低下を示した。感染マウスの臓器中生菌数を両株で比較したが、肝臓・脾臓・腎臓における生菌数に有意差は認められず、臓器レベルの菌の増殖によりビルレンスの差が生じているわけではないことが示唆された。同様に、上皮細胞に対する菌の付着能・侵入能にも両株で差異は認められなかった。現在、さらにファゴソーム内・細胞質における両株の増殖・局在について検討中である。2.上皮細胞を用いて黄色ブドウ球菌感染によるオートファジーの誘導について検討したところ、野生株に比べTSST-1遺伝子ノックアウト株感染でオートファゴソームの形成が高かった。また、遺伝子組換えTSST-1を上皮細胞に作用させ、野生株を感染させたところ、TSST-1処理細胞でオートファゴソームの形成が減少していた。これらの結呆は、TSST-1がオートファジーの制御に働いている可能性を示唆している。3.スンクスの腸管ホモジネートを用いてSEAと結合するタンパク質をプルダウン法により単離しアミノ酸末端配列を解析し、現在ホモロジーを示す候補タンパク質の絞り込みを行っている。4.遺伝子組換えTSST-1無毒タンパク質で免疫したマウスは、致死量の黄色ブドウ球菌感染に対し抵抗性を獲得するが、IL-17Aノックアウトマウスでは免疫による感染抵抗性は見られず、TSST-1免疫による感染抵抗性はIL-17に依存していることが示唆された。
地方の若者にとっての職業教育訓練

20202021年度については、2019年度の(1)(3)について、質的・量的データを積み上げていく。とりわけ企業立学校については、より広い地方における地域産業との関連で、その意義を考察する。さらに、理論的課題である、社会的課題と職業教育訓練の接合の可能性について、石井・宮本・阿部『地方に生きる若者たち』(旬報社、2017)を批判的に検討しながら進めていく。同時に、2020年度からは対象を東アジア諸地域に徐々に拡大していく。
生体系金属錯体における特異なスピン系の電子スピン共鳴(EPR)による解析

ヘム蛋白質の研究においてEPR分光法は活性中心の配位子、基質結合構造や酵素反応機構はもちろんのこと、不対電子を持つ金属をプロ-ブとして蛋白質の構造と機能を追究する重要な手段となる。一酸化窒素NOは電子スピンS=1/2を持ち、電子スピンS=5/2の金属錯体に配位すると「EPR不活性」になるが両スピン間の強い相互作用を光照射で弱めると弱いスピン相互作用によるEPRの観測が期待される。極低温でトラップされた光解離中間体分子種のEPR吸収は解離したNO分子と中心金属間距離情報、金属中心の周辺アミノ酸残基の立体構造を反映するから、ヘム蛋白質における配位子分子の解離・再結合過程の動的解析、基質反応機能と構造の相間の議論が可能になる。1.極低温でトラップされた光解離中間体の異常なEPR吸収をミオグロビンの遠位ヒスチジン残基の立体障害(化学修飾、組換えDNA技術による変異体、金属置換)と解離分子との相関で明らかにした。2.ミトクロ-ムPー450sccの基質結合部位の解造解析への応用:酸化型Pー450sccーNO複合体はEPR不活性であるが極低温で光照射すると基質であるコレステロ-ル誘殿体の有無、種類によって線幅の増大したg8吸収が現れたり、ゼロ磁場吸収が現れる事を見いだした。基質のない場合はゼロ磁場吸収はみられず、20SーOHコレステロ-ル存在下では明瞭なゼロ磁場吸収がみられた。この結果は基質結合部位に於けるヘム鉄ーNO(酸素分子のモデル)一基質の立体構造の情報を与えてくれる。20SーOHコレステロ-ルが特異なゼロ磁場吸収を示す事はコレステロ-ルの側鎖切断に20S位への水酸化が重要な意味を持つ事を示唆しており、より詳細な実験・解析を進めている。3.スピン相互作用によりS'=2の「整数スピン系」の特殊な遷移測定が可能なEPR空洞振器を自作し、EPR測定の目度をたてた。
MICA遺伝子多型と血中分泌型MICAの慢性C型肝炎予後予測因子としての検討

今回HCV陽性肝硬変患者1618名、慢性C型肝炎患者4854名を用いて慢性C型肝炎から肝硬変への進行と関連する遺伝因子を検討した所、MHC領域の2つの遺伝子多型が肝硬変の発症リスクと関連する事が明らかとなった(Pcombined=9. 15x10^<-11> and1. 45x10-10)。さらにMICA遺伝子プロモーター領域の15SNPをスクリーニングした結果、上流2. 8Kbに存在するSNPrs2596538がアレル特異的な転写因子SP1の結合を示し、MICAの高値を示すGアレルで高い転写活性をしめした。これらの成果によって、MICAの制御機構やそのHCV感染経路における意義が明らかとなり、予後マーカーや治療応用に結びつくと期待できる今回HCV陽性肝硬変患者1618名、慢性C型肝炎患者4854名を用いて慢性C型肝炎から肝硬変への進行と関連する遺伝因子を検討した所、MHC領域の2つの遺伝子多型が肝硬変の発症リスクと関連する事が明らかとなった(Pcombined=9. 15x10^<-11> and1. 45x10-10)。これらの成果によって、MICAの制御機構やそのHCV感染経路における意義が明らかとなり、予後マーカーや治療応用に結びつくと期待できる肝癌の原因の70%以上を占めるC型肝炎ウイルスのキャリアーは200万人いると推測されている。これまで慢性C型肝炎に対する治療方針はウイルス側の因子を基に決定されていたが、近年疾患の予後や薬剤応答性に関連する遺伝子が次々と明らかとなってきた。今回我々のグループは、MICA遺伝子上のSNPが慢性C型肝炎から肝癌への進展に関わる事を解明した。またMICAの遺伝子型と血中MICA濃度が強く相関する事より、血中MICA濃度の測定で遺伝子検査が代用可能である事とMICAが癌治療の標的となる可能性を示した。以上の知見を基に、MICA以外の予後予測因子の解明と、分泌型MICAの有無と予後について検討を行った。慢性C型肝炎から肝硬変への進行と関連する遺伝因子を検討した所、MICA上のSNP以外にMHC領域の2領域のSNPが肝硬変の発症リスクと関連する事が明らかとなった。さらに血中MICA値とHCV陽性肝癌患者の予後(overall survival)との関連を検討した所、MICA陽性群と陰性群とで差が見られなかった。以上の結果より、MICAは肝炎から肝硬変、肝癌の発症過程に重要な因子で有ることが明らかとなった。またMICA遺伝子の転写制御機構の解明を目的として、プロモーター領域の多型について検討した所、SP-1の結合に変化をきたすSNPが同定された。このSNPはmarker SNPと強い連鎖不平衡(r2=0.82)にあったことから、この領域に対するSP-1のaffinityが変化することによる遺伝子の転写量の変化が癌の発症に寄与することが示唆された。これらの世界によって、MICAの制御機構やそのHCV感染経路における意義が明らかとなり、予後マーカーや治療応用に結びつくと期待できる。
C型肝炎ウイルスに対するペプチドワクチン開発の基盤的研究

C型肝炎治療ならびに肝癌予防ワクチンの実用化に向け基盤的研究を行った。(1)新規免疫増強剤(アジュバント)を開発し、動物およびヒトでの安全性と免疫増強効果を示した。(2)日本人のほぼ100%のHLA型に適応可能なC型肝炎ペプチドワクチンを開発し、臨床試験で安全性および免疫増強作用を確認した。(3)C型肝炎ペプチドワクチンの臨床試験で、ウイルスRNA量の減少、肝機能(ALT)の正常化が認められた。また、肝がんの発がんおよび再発予防効果があることが示唆された。新規アジュバントの開発:リポソームを用いた新規アジュバントの開発については臨床で使用可能な溶媒等の検討を行った。しかしながら現時点では臨床使用可能なアジュバントの製造には至っていない。そこでこれと並行して即臨床使用可能な新規オイルアジュバントの開発を行った。高純度モノオレイン酸ソルビトール(薬添基収載)と軽質流動パラフィン(日局収載)を種々の割合で混合したものを抗原溶液と混合し、安定したエマルジョンの生成される処方(NH2)を決定した。次に、in vivoにおけるエマルジョン安定性を既存の医薬品グレードアジュバントISA51VGとマウスで比較検討した。さらに、ペプチド抗原に対する液性免疫誘導並びに細胞性免疫誘導をBALB/cマウスで検討した。液性免疫はペプチド特異的IgG抗体をELISA法で、細胞性免疫はペプチドにより誘導されるインターフェロンガンマ産生細胞をELISPOT法により測定した。その結果、NH2の免疫増強作用はISA51VGに比べ、IgG抗体産生においては劣っていたが、細胞性免疫においては優れていた。また、HCVワクチンより先行しているがんペプチドワクチンにおいて、NH2アジュバントを用いた第I相臨床試験を実施した。その結果、投与部位の有害事象の程度も従来のISA51VGをアジュバントとして用いた試験と同程度であり、その他の重篤な有害事象は認められなかった。これらのことより、新規アジュバントNH2はHCVペプチドワクチンの臨床試験においても使用可能であることが示唆された。ペプチドワクチンの臨床試験:HLA-A24陽性もしくはHLA-A2陽性のHCV感染者でインターフェロンを基本とする治療に不応答の患者計30名を対象として実施したペプチドワクチン第I相臨床試験の継続投与試験ならびに追跡調査を行った。その結果、ワクチン群30名の発がん率は観察期間2年以上でもゼロであり、発がん確率の高い進行例では発がん防止に有用である事が示唆された。新規油中水型(W/O)オイルアジュバントの臨床評価:新規油中水型(W/O)オイルアジュバント「NH2」のヒトにおける臨床評価を行うために、「汎HLA型対応テーラーメイドがんペプチドワクチン療法の第I相臨床試験」を各種高度進行がん患者を対象として実施した。ワクチンは24種の候補ペプチドから個々の患者の白血球型および免疫反応性に応じて最大4種選択して投与するものであり、HLA-A2, -A24,あるいは-A3(A3,A11,A31,A33)スーパータイプ陽性の17名の患者に対し実施した。その結果、投与局所の皮膚反応以外には有害事象は認められず安全性が確認された。投与ペプチドに対する免疫増強作用は、解析可能な13例中CTL反応で11例、IgG反応では10例で認められ、従来のフロイント不完全アジュバントISA51VGと同等であった(英文査読誌に論文投稿中)。C型肝炎治療用ペプチドワクチン臨床試験の長期追跡調査:HLA-A24陽性もしくはHLA-A2陽性のHCV感染者でインターフェロン無効例29名(慢性肝炎24例、肝硬変5例うち4例は肝細胞がん既往あり)を対象として実施したC型肝炎治療用ペプチドワクチン第I相臨床試験(投与期の間の中央値は16カ月)の長期追跡調査を実施した。観察期間の中央値41ヶ月において発がん症例はゼロであった。久留米大での院内成績では肝硬変での発がん率は2年観察で20%前後であることから、発がん予防効果が示唆された(英文査読誌に論文投稿中)。マルチHLA対応ワクチンの臨床試験実施の準備:マルチペプチド混合ワクチンを用いた肝がん再発予防ワクチンの第I相臨床試験及び継続投与試験の準備を行った。対象はC型肝炎ウイルス陽性肝がんの根治術(外科的切除および内科的根治術を含む)後症例とし、エンドポイントは、安全性、免疫反応性、および無再発生存期間とする臨床試験実施計画書および患者同意説明文書を作成、倫理委員会による審査・承認後に試験開始予定である。またワクチン製剤の製剤検討並びに安定性についても検討を行った。本年度は最終年度であることから、3年間の研究成果の総括ならびに論文発表を行うとともに、基礎解析成果に基づきマルチHLA対応ワクチンの橋渡し臨床研究を実施した。1.新規アジュバントの開発:新規油中水型(W/O)

オイルアジュバント「NH2」が動物およびヒトにおいて免疫増強作用を有すること、ならびにペプチドワクチンで誘導される細胞性免疫誘導においては既存のアジュバントと同等以上の有効性を示す結果がえられたのでその成果を論文とし英文査読誌に発表した(Iseki et al., Cancer Science,2010)2. C型肝炎治療用ペプチドワクチン臨床試験の長期追跡調査:肝炎・肝硬変および肝がん術後患者において発がん予防効果が示されたのでその成果を論文とし英文査読誌に発表した(Komatsu et al., Exp Ther Med.2010)3.マルチHLA対応非混合ワクチンの臨床試験成績の解析:マルチHLAに対応する24種類のペプチド候補から患者のHLA型および免疫記憶に応じてペプチドを選択し投与する汎HLA対応テーラーメイドペプチドワクチンの第1相臨床試験を進行がん患者17例に実施し、安全性および免疫誘導能が確認された(Yamada et al., Exp Ther Med.2011)4.マルチHLA対応ワクチンの臨床試験実施:C型肝炎ウイルス陽性肝がんの根治術(外科的切除および内科的根治術を含む)後症例を対象としたマルチペプチド混合ワクチンを用いた肝がん再発予防ワクチンの第I相臨床試験及び継続投与試験を倫理委員会による審査・承認を得て開始した。エンドポイントは、安全性、免疫反応性、および無再発生存期間であり、予定症例数の3分の1の患者登録がなされた。現時点までに重篤な有害事象は認められておらず、また肝がん再発も認められていない。
がん細胞のゲノム安定性におけるミスマッチ修復の役割

我々は昨年度の研究計画で、大腸癌症例を10例選択し、全トランスクリプトーム解析を行った。その結果、5種類の融合遺伝子候補が見いだされた。このうち既知のものは1種類のみであり、研究によって新規の融合遺伝子が検出される可能性が高いと予想された。本年度は、融合遺伝子の検出にフォーカスし、主にミスマッチ修復欠損(MSI-H)の大腸がん(MSI-H 34サンプル、MSS 10サンプル)を用いて全トランスクリプトーム解析を行い、融合遺伝子の検出を試みた。その結果、44サンプルの大腸がんから179種類の融合遺伝子候補が検出され、偽陽性が疑われるものを除去した結果79種類が残った。これらの融合遺伝子は、MSI-Hサンプルの73.5%(25/34)、MSSサンプルの33.3%(3/10)に存在し、MSI-Hサンプルは融合遺伝子を発現している可能性が高いことが分かった。この結果は、ミスマッチ修復の欠損により融合遺伝子の形成が促進されることを示しており、ミスマッチ修復が染色体再編成を介した融合遺伝子の形成を抑制していることを示唆している。今回我々が発見した79種類の融合遺伝子のうち、12種類の融合遺伝子は十分なシーケンスデータに裏付けられており、12種類のうち5種類は既知、7種類は新規の融合遺伝子だった。既知の5種類に関してはすでにClinical Trialが始まっている融合遺伝子である。したがって、新規の7種類に関しても今後詳細な解析を行うことによって新規分子標的薬の開発など臨床的に利用できる可能性がある。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。ミスマッチ修復(MMR: Mismatch Repair)はDNA複製によって生じるミスマッチを特異的に認識し、修復する複製後修復機構の一つである。それに加えて、MMRは相同組換えの際に生じるミスマッチも認識し、不完全な相同配列間での組換えを抑制していると考えられている。本研究の目的はMMRががん細胞における染色体再編成にどのように関与するかを知ることである。我々はまずMMR欠損のがん細胞をマイクロサテライト不安定性を指標として単離し、1)トランスクリプトーム解析による融合遺伝子の検出、2)アレイCGH法によるコピー数変化の検出、によって同定することを試みた。本年度は条件検討として約10のMMR欠損の大腸がんを単離し、染色体再編成の単離、同定を行なった。また、コントロールとしてマイクロサテライト安定(MMRに関して正常)のがん細胞も同時に単離し、その比較を行った。1)においてはMMR欠損のがん細胞から複数の既知融合遺伝子が検出された。また、MMR欠損のがん細胞における融合遺伝子の形成がMMRに関して正常のがん細胞のそれと比較して高頻度で起こっていることが明らかになった。2)においては、MMR欠損のがん細胞では大規模な染色体の欠失や重複などは検出されなかったが、局所的なコピー数変化が高頻度で検出された。以上の結果からこれまで染色体安定とされていたMMR欠損のがん細胞においても特定の染色体異常が高頻度で起きていることが示唆された。当初の計画では本年度にMMRに関して正常と欠損のがんをそれぞれ50程度解析することを設定していたが、現在のところ約10のMMR欠損のがんの解析にとどまっている。第2回の申請であったために研究の開始時期が遅れたことが理由の一つとなっている。また、技術的な問題から一分子シーケンサーの導入が遅れていること、トランスクリプトーム解析による融合遺伝子の検出法の樹立がやや遅れているも理由としてあげられる。当初の計画通りMMRに関して正常と欠損のがんから染色体再編成を単離し、その構造の解析を行う。当初の計画では培養細胞を用いた染色体再編成の再現を行う予定であったが、進捗状況に遅れが出ているため、本年度の研究はデータの蓄積とその統計解析に専念する。
燐酸化ミオシンバイオセンサーを用いた細胞内燐酸化ミオシンの三次元解析

本年度は、リン酸化ミオシン抗体を蛍光プローブでラベルし、その抗体特異性と抗体価の測定を行った。一方我々は、静止状態の血管平滑筋細胞において全カルモジュリンの95%以上が結合型として存在し、Ca結合タンパクとして機能できないことを明らかにしてきた。そこで、本年度は血管平滑筋細胞における遊離カルモジュリン量と細胞内Ca増加に伴う核へのトランスロケーションに対する各種ミュータントカルモジュリンの影響について検討した。【成果】1:共同研究者である瀬戸より供与されたリン酸化ミオシン特異的抗体をフルオレスセインアナログであるオレゴングリーン514にて蛍光ラベルした。牛気管平滑筋とニワトリ筋胃より天然アクトミオシンを抽出し、CaとEGTAで処理することにより、リン酸化ミオシンを含むサンプルと含まないサンプルを調整し、蛍光ラベルしたリン酸化ミオシン抗体の抗体特性と抗体価をウエスタンブロッティングを用いて検討をしたところ、リン酸化ミオシンのみがこの抗体により検出され、蛍光ラベルしない抗体と同等の抗体価と抗体特性を示した。従って、今後これがリン酸化ミオシンのバイオセンサーとして使用できるか検討する。2:C末端側の疎水性領域を変異させたM144R CaMの細胞質内での流動性は増加し、結合して不動性の分画は逆に減少した。従って、C末端側の疎水性領域がCaMのターゲット分子への結合に重要であることが示唆された。これに対して、イオノマイシンを用いて細胞内Caを増加させた際に認められるカルモジュリンの細胞質から核への移行は、N末端側の疎水性領域を変異させたM36L CaMで消失し、α螺旋構造の負に電化したアミノ酸残基を変異させたE82-84K CaMおよびE140Q CaMにおいても核への移行が低下した。以上の成績から、細胞内でのカルモジュリンの結合には特にC末端側の疎水性領域が重要であるが、核へのトランスロケーションにおいては、逆にN末端側の疎水性領域が特に重要であることが示唆された。
心臓線維化におけるマクロファージ極性変化の役割

我が国において慢性心不全患者は増加傾向を示している。心収縮能低下により生じる心不全は心筋保護作用を有する薬剤により大幅に改善してきた。しかし、心不全には心線維化などにより心臓の拡張能障害を原因とする病態が存在する。心臓拡張障害は独立した生命予後増悪因子であるにも関わらず、現在でも有効な治療法はない。組織リモデリングにおいてマクロファージは、炎症を誘導・亢進し、疾患を増悪させると考えられてきたが、近年、多くのサブクラスが存在し、その働きについても多面的なことが明らかになってきている。本研究では、心臓リモデリング過程においてマクロファージ極性が重要な役割を果たしているとの仮説に基づき、心臓圧負荷モデルを用いた心臓リモデリングにおけるマクロファージ極性の役割について解析を行ってきた。その解析より、心臓圧負荷手術後にM1マクロファージとM2マクロファージがそれぞれ急性期と慢性期の2相性に心臓の低酸素領域に集積することが認められた。さらに、M1マクロファージ活性化に必要なHIF-1αを骨髄球系細胞特異的に欠失したマウスでは術後急性期のM1マクロファージ集積が著明に減少するだけでなく、心重量の増大、左室収縮能の低下、心線維化の増強など心機能の有意な増悪、さらには生存率が低下するという結果を得た。これらのことから、急性期に心臓に集積するM1マクロファージが心保護的に作用することが明らかになってきている。更なる検討において、心不全の心筋組織に集積するM1マクロファージのRNAシークエンス方でM1マクロファージ由来心臓線維芽細胞活性化抑制因子を探索し、解析しているところである。これらの探索、解析から、M1マクロファージの分泌するHIF-1α依存的心保護因子の探索を続けていく予定である。そうすることで、今のところ治療法のない心臓線維化の改善に対する治療への新たな方法の開発につなげたい。26年度が最終年度であるため、記入しない。心臓圧負荷手術後にM1マクロファージとM2マクロファージがそれぞれ急性期と慢性期の2相性に心臓の低酸素領域に集積することが認められた。さらに、M1マクロファージ活性化に必要なHIF-1αを骨髄球系細胞特異的に欠失したマウスでは術後急性期のM1マクロファージ集積が著明に減少するだけでなく、心重量の増大、左室収縮能の低下、心臓線維化の増強など心機能の有意な増悪、さらには生存率が低下するという結果を得た。マクロファージのHIF-1αシグナルが障害された心筋細胞の除去に必要であること、さらには貪食したマクロファージが心臓線維化を抑制する働きを持つことが示唆される結果を得ている。心臓マクロファージにおいてHIF-1αが介在する役割に着目することにより、心臓のM1マクロファージが心臓リモデリング過程において心筋保護的に働くこと、そして心臓圧負荷後M1マクロファージが心筋組織の低酸素領域に浸潤し、その機能にHypoxia inducible factor 1α(HIF-1α)が必須であることを明らかにしてきた。今後は心臓リモデリングにおいて炎症プロセスが果たす機能の解明を行うために、さらなるM1マクロファージの分泌するHIF-1α依存的心保護因子の探索を続けていく予定である。それが、今のところ治療法のない心臓線維化の改善に対する治療への新たな方法の開発につなげていきたいと考えている。

そうすることで、今のところ治療法のない心臓線維化の改善に対する治療への新たな方法の開発につなげたい。26年度が最終年度であるため、記入しない。研究目的に沿って研究を行った結果、現在までおおむね順調に研究が進展していると考えられる。来年度中の雑誌への投稿を目指す。M1マクロファージの分泌する心筋保護因子を見つけ出し、それが実際のマウスの個体においてどのような働きを示すのかについての検討が必要と考えられ、現在その検討を行っている。また、この病態が実際の人間のモデルにおいて、病態として当てはまる部分、そして治療の介入の可能性についての検討も今後行っていく方針である。