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顆粒膜の脂質MS解析からせまる，分泌タンパク質の濃縮メカニズムの解明

若年期から発症する1型糖尿病は,膵臓β細胞の破壊によるインスリンの減少を原因とする疾患で,早期の遺伝子治療の適応が望まれる疾患の1つである。遺伝子治療を行うにあたり,膵臓自体が破壊されているためインスリンを他の臓器から分泌させる代償臓器が必要となる。その代償臓器の第一候補となるのが同じ分泌腺の唾液腺である。唾液腺は口腔内から導管を介してアプローチが可能であり,血液側への内分泌経路の存在も明らかとなっている。そのため,代償臓器としての利点を兼ね備えた器官といえる。さらに,唾液腺にインスリンを発現させることができれば,唾液分泌と同じ様に食事時にインスリンを血中に分泌させるという理想的な分泌コントロールが可能となる。ところが,代償臓器の第一候補である唾液腺でさえ,その臨床応用までには1).インスリンの顆粒濃縮メカニズムの解明,2).刺激依存的な分泌経路の解明,3).唾液腺特異的な遺伝子発現法の開発という3つの大きな課題を残している。本研究では課題の一つである『唾液腺の分泌顆粒にインスリンを維持・濃縮させるメカニズム』を明らかにすることを目的とし,顆粒内容物の分析と,顆粒膜の脂質分析という2つの方向から濃縮メカニズムの解明に取り組む計画である。現在までに顆粒内への維持・濃縮機構に,分泌タンパク質自体の特別な輸送シグナルは必要ないことを明らかにした。今回の結果は第60回歯科基礎医学会,および9th FAOPS CONGRESSにて発表を行った。H31年度は分泌タンパク質の維持・濃縮機構に分泌タンパク質が有する輸送シグナルが必要であるかどうかについて検討した。注目したのは内在性のリソソーム酵素であるカテプシンBである。カテプシンBの前駆体であるプロカテプシンBはゴルジ体でリソソーム輸送シグナルであるマンノース6リン酸(M6P)が付加されたのち,分泌顆粒からリソソームへと輸送される。そこで,『M6Pが付加されなかったプロカテプシンBはどのような挙動を示すのか?』という疑問をもとに,M6Pが付加されなかったプロカテプシンBが未成熟顆粒に留まりアミラーゼとともに刺激依存的に分泌されるのかどうかについて検討した。耳下腺腺房細胞をイソプロテレノールで刺激すると緩衝液中からプロカテプシンBが検出された。プロカテプシンBを含む緩衝液をマンノースに結合するレクチンコンカナバリンA(Con A)で処理し,プルダウンアッセイを行うとプロカテプシンBは検出されなかった。また,刺激によりアクチンやGAPDHといった細胞内タンパク質が検出されなかったことから,プロカテプシンBが細胞の破壊によるものではなく,分泌顆粒の開口放出に結果検出されたことが示された。今回の結果は顆粒の分泌タンパク質の維持・濃縮機構が分泌タンパク質自体の性質ではないことを示しており,分泌タンパク質の顆粒維持に特別な輸送シグナルは必要ないことが示された。一方,顆粒膜の糖脂質MS分析に関しては顆粒内容物であるアミラーゼを大量に含む分泌顆粒から脂質を分析するのが予想以上に困難であり,糖脂質はさらに微量のため適正な抽出方法は未だ見つかっていない。糖脂質分析に関して糖脂質分析を専門とする連携研究者にアドバイスを頂いたところ,分泌顆粒からの糖脂質の抽出は非常に困難を要することがわかった。MS分析を成功させるためには脂質とタンパク質の分離だけでなく,リン脂質と糖脂質を分離する工程がさらに必要で,微量な糖脂質を検出するためにどれほどの試料が必要になるかもまだわからないという状況である。そこで,糖脂質のMS分析だけではなく,通常の糖脂質分析によるアプローチを実験計画に加えるべきだと考えている。その際の問題点としては,現在,検索中の新規の膜ドメインの主な組成が判明していないことである。そのため,もう一度情報を集め,ある程度の候補を挙げて,数種類の糖脂質の検出を試みたい。また,分泌タンパク質の濃縮・維持機構の検討に関してはプロカテプシンBの分泌実験を重ね,有意差検定を行い,分泌タンパク質自体の性質ではないことを明らかにする予定である。膵臓β細胞の破壊を原因とする1型糖尿病は,インスリンを他の臓器から分泌させる遺伝子療法の適応が望まれる疾患の1つである。遺伝子治療を行うにあたり,代償臓器の第一候補となるのが同じ分泌腺の唾液腺である。唾液腺は口腔内から導管を介して臓器へのアプローチが可能であり,血液側への内分泌も行われるという代償臓器としての利点を兼ね備えている。さらに唾液腺にインスリンを発現させることができれば,唾液分泌と同じように食事時にインスリンを血中に分泌させるという理想的な分泌コントロールが可能となる。ところが代償臓器の第一候補と考えられる唾液腺でさえ,その適応にはインスリンの顆粒濃縮機構の解明,刺激依存的な内分泌経路の解明,そして唾液腺特異的な遺伝子発現法の開発という3つの大きな課題が残されている。本研究では『唾液腺の分泌顆粒にインスリンを濃縮させる。』ということが目的である。平成29年度は分泌顆粒,および未成熟顆粒を精製し,膜脂質の質量分析から顆粒上の新たな膜ドメインを見つけることを予定していた。しかしながら,リン脂質組成の検討はできたが,膜ドメインの主成分である糖脂質の分析までは脂質抽出の困難さから未だ発見には至っていない。脂質抽出方法の検討を進める一方で,未成熟顆粒の機能に注目し,成熟顆粒との違いについて検討を進めた。現在のところ,未成熟顆粒はその大きさも,比重も,膜タンパク質組成も成熟顆粒とは異なる特徴を有しているのにも関わらず,成熟顆粒と同等の分泌能を有することが明らかとなった。

この結果は耳下腺分泌顆粒の成熟顆粒の成熟機構は分泌能の獲得のためではなく,他の役割があることを示唆している。本研究の結果は第62回日本唾液腺学会にて発表を行った。H30年の初年度はラット耳下腺より未成熟顆粒および,成熟顆粒を分離精製し,質量分析によって新たな膜ドメインの解析を糖脂質であるガングリオシドを中心に行う計画であった。顆粒の分離精製は順調に進んでいたが,現在のところ質量分析には進んでいない。理由としては分泌顆粒には消化酵素であるアミラーゼが濃縮しており,タンパク質脂質比が高いため脂質の抽出が想像以上に困難であったことが挙げられる。現在は連携研究者の日大理工学部の鈴木佑典先生と相談し,糖脂質の適正な抽出方法について再度検討しているところである。一方で未成熟顆粒の機能分析については検討が進んでいる。イソプロテレノールをラットの腹腔内に注射することにより未成熟顆粒を誘導した耳下腺から,刺激依存的なアミラーゼ分泌とプロカテプシンBの分泌を検出している。プロカテプシンBは未成熟顆粒を経由しリソソームへ輸送されることが報告されているため,未成熟顆粒からの分泌が示唆される。さらに電子顕微鏡観察によって未成熟顆粒が刺激後腺房細胞内から消失していることを確認している。これらの結果はいずれも未成熟顆粒がすでに分泌能を有していることを示しており,顆粒成熟機構の役割は分泌能を有するために行われるのではなく,ソーティングの場としての未成熟顆粒の役割や,顆粒濃縮としての成熟機構の役割が強く示唆される。若年期から発症する1型糖尿病は,膵臓β細胞の破壊によるインスリンの減少を原因とする疾患で,早期の遺伝子治療の適応が望まれる疾患の1つである。遺伝子治療を行うにあたり,膵臓自体が破壊されているためインスリンを他の臓器から分泌させる代償臓器が必要となる。その代償臓器の第一候補となるのが同じ分泌腺の唾液腺である。唾液腺は口腔内から導管を介してアプローチが可能であり,血液側への内分泌経路の存在も明らかとなっている。そのため,代償臓器としての利点を兼ね備えた器官といえる。さらに,唾液腺にインスリンを発現させることができれば,唾液分泌と同じ様に食事時にインスリンを血中に分泌させるという理想的な分泌コントロールが可能となる。ところが,代償臓器の第一候補である唾液腺でさえ,その臨床応用までには1).インスリンの顆粒濃縮メカニズムの解明,2).刺激依存的な分泌経路の解明,3).唾液腺特異的な遺伝子発現法の開発という3つの大きな課題を残している。本研究では課題の一つである『唾液腺の分泌顆粒にインスリンを維持・濃縮させるメカニズム』を明らかにすることを目的とし,顆粒内容物の分析と,顆粒膜の脂質分析という2つの方向から濃縮メカニズムの解明に取り組む計画である。現在までに顆粒内への維持・濃縮機構に,分泌タンパク質自体の特別な輸送シグナルは必要ないことを明らかにした。今回の結果は第60回歯科基礎医学会,および9th FAOPS CONGRESSにて発表を行った。H31年度は分泌タンパク質の維持・濃縮機構に分泌タンパク質が有する輸送シグナルが必要であるかどうかについて検討した。
瀬戸内区における中新世の地殻深部異常高温帯形成過程の研究

本研究は,中新世(1513Ma)に形成された瀬戸内火山区の地殻深部構造と火成作用の性格,マグマの熱的影響を考察するたことを目的とした.1.火山岩中の変成岩ゼノリスの研究奈良-大阪県境の二上山,香川県雨滝山,天霧山,愛媛県松山西部上灘,同南部黒森安山岩・久万安山岩について変成岩ゼノリスの調査と解析を行った.二上山・雨滝山・松山南部および西部にゼノリスはマグマ溜まりの壁岩が熱変成作用と部分溶融を受け,溶けたメルトの固結途中で母岩マグマに捕獲され噴出したものである.熱変成と部分溶融の条件から,地殻の比較的浅部にマグマ溜まりが形成され,壁岩を溶融させる程度の高温帯が形成されたことが明らかになった.一方、天霧山のゼノリスは安山岩マグマが深部から上昇する過程で途中の岩石を捕獲し,加熱-溶融させたもので,熱的影響の程度によってどの深さからもたらされた岩石かが判断できる.この結果,領家変成岩層の下位にグラニュライトがあること,その下に三波川結晶片岩層があり,さらに下位に高温型の片麻岩層が存在することが推定された.2.高温ホルンフェルスは三波川結晶片岩層の中に,異常に高い温度勾配をもつ変成域として局所的に存在し,年代測定の結果,瀬戸内火山活動期に形成されたものである.変成条件および流体包有物の解析からこれは異常に高温の流体が浸透することによって形成されたことが分かった.このような作用は極めて稀な例であり,瀬戸内区の深部が異常高温であったことを証明するものである.3.瀬戸内区の酸性火山岩の岩石学的研究の結果,流紋岩類は地殻浅部に形成されたマグマ溜まりの壁岩が部分溶融によって形成され,デイサイト黒雲母ざくろ石安山岩はメルトとの混合によって形成されたと推定される.この岩石化学的研究は今後の課題である.本研究は,中新世(1513Ma)に形成された瀬戸内火山区の地殻深部構造と火成作用の性格,マグマの熱的影響を考察するたことを目的とした.1.火山岩中の変成岩ゼノリスの研究奈良-大阪県境の二上山,香川県雨滝山,天霧山,愛媛県松山西部上灘,同南部黒森安山岩・久万安山岩について変成岩ゼノリスの調査と解析を行った.二上山・雨滝山・松山南部および西部にゼノリスはマグマ溜まりの壁岩が熱変成作用と部分溶融を受け,溶けたメルトの固結途中で母岩マグマに捕獲され噴出したものである.熱変成と部分溶融の条件から,地殻の比較的浅部にマグマ溜まりが形成され,壁岩を溶融させる程度の高温帯が形成されたことが明らかになった.一方、天霧山のゼノリスは安山岩マグマが深部から上昇する過程で途中の岩石を捕獲し,加熱-溶融させたもので,熱的影響の程度によってどの深さからもたらされた岩石かが判断できる.この結果,領家変成岩層の下位にグラニュライトがあること,その下に三波川結晶片岩層があり,さらに下位に高温型の片麻岩層が存在することが推定された.2.高温ホルンフェルスは三波川結晶片岩層の中に,異常に高い温度勾配をもつ変成域として局所的に存在し,年代測定の結果,瀬戸内火山活動期に形成されたものである.変成条件および流体包有物の解析からこれは異常に高温の流体が浸透することによって形成されたことが分かった.このような作用は極めて稀な例であり,瀬戸内区の深部が異常高温であったことを証明するものである.3.瀬戸内区の酸性火山岩の岩石学的研究の結果,流紋岩類は地殻浅部に形成されたマグマ溜まりの壁岩が部分溶融によって形成され,デイサイト黒雲母ざくろ石安山岩はメルトとの混合によって形成されたと推定される.この岩石化学的研究は今後の課題である.1.瀬戸内区火山岩に包有される高度変成岩ゼノリスの研究本年度は四国地域の研究に重点を置き,香川県雨滝山,天霧山,愛媛県黒森山の安山岩に含まれるゼノリスの調査と分析を行った.その結果,(1)雨滝山から大隅石を含むゼノリスが発見された.この種の岩石から大隅石が発見されたのは本邦初であり,世界的には4番目である.この岩石は粗粒のザクロ石-キン青石-十字石-ケイ線石-黒雲母-カリ長石-斜長石よりなるが,黒雲母は細粒の斜方輝石,カリ長石,大隅石,スピネル,キン青石に置換されている.したがって,変成作用は比較的緩慢に熱せられる初期と,短時間に高温で急激に熱せられた後期の2段階に分けられる.初期の最高温度条件は約800°C,後期は1000°Cに達する.(2)天霧山の塩基性グラニュライトのゼノリスの大部分は広域変成岩ではなく,熱変成作用によって形成されたものであることが分かった.これらの変成岩とともに,多量の泥砂質変成岩ゼノリスを採集したが,これらのほとんどは部分溶融を被っている.(3)黒森山の安山岩からザクロ石-キン青石-斜方輝石-斜長石の集合体が発見された.

これらの結晶にはガラス包有物があり,これらの結晶がマグマから結晶したものであることが分かる.このような鉱物が結晶したマグマは泥質変成岩が溶けたものでなければならない.さらに,キン青石にはケイ線石,スピネルが含まれており,これらの結晶は泥質岩の溶け残りとみなせ,この時の溶融温度は1200°Cに達する.キン青石中のガラス包有物の化学組成は瀬戸内区のカリに富む流紋岩に類似する.したがって,地下深部では高温のために部分溶融が起こり,酸性マグマが生じたことが判明した.(1),(3)について現在,論文を執筆中である.2.三波川帯結晶片岩中の高温ホルンフェルスの研究今年度石鎚山地域において新たにホルンフェルスを確認した.ホルンフェルス化は片理に沿って起こっていること,斜長石の組成範囲が以上に広いこと(An100まで),黒雲母,角閃石に多量のCl,Fが含まれることが判明した.これらの結果は,この作用が高温流体の通過によって起こったことを示している.(1)瀬戸内火山岩(香川県天霧山)中の変成岩ゼノリスについて詳細な検討を行った。ここではこれまで調べた地域とは異なり,黒雲母片麻岩,マイロナイト,三波川結晶片岩などとともに,グラニュライト相の塩基性岩,泥質岩レスタイト,が発見された。前者のグループのうち,泥質砂質岩源変成岩・花崗岩は火山岩マグマの熱によって部分溶融を受け,塩基性岩源変成岩は熱変成を蒙り,輝石が生じているのが一般的であるが,後者のグループはほとんど熱的影響を受けていない。このことは後者がより深部にあったことを意味する。反射波探査によれば香川県瀬戸内海付近では領家帯と三波川帯の境界は地下約15kmに想定されるので,前者のグループはこれより下部,後者はこれより上部(領家帯)を構成→レスタイトなどは領家帯には知られていない。関連する産出場所は肥後変成帯である。したがって,この地点では領家変成岩層の下部に,肥後変成帯の高度変成岩層に相当する岩石層が存在する可能性がある。グラニュライト相岩石について肥後および日高変成帯との比較検討を併せ行った(小松,田崎)(2)三波川結晶片岩中に瀬戸内期の火山作用に伴う熱流体による高温ホルンフェルスが存在することに注目し,新たに別子地域で調査を行い,別子鋼山の鉱内ボーリンブ試料の解析を併せ行った。この結果,熱的影響は従来考えられていた範囲より広く,部分的には地表にまで達していることが判明した(榊原)。(3)深部起源岩石の温度履歴を解析するために,カンラン石一単斜輝石の元素分配に関する熱力学的定式化を行った(川嵜)。1.火山岩中の変成岩ゼノリスの研究本年度は松山南部地域の石鎚層群安山岩に含まれる各種の変成岩ゼノリスの調査と解析を行った.本研究は中央構造線より南の三波川帯直下においても高温かた変成岩層が存在するかどうかを検討することを目的としたものである.本地域のゼノリスは二上山,雨滝山のものと共通した組織をもつが,鉱物組み合わせは天霧山のものに類似する.すなわち,形成条件はマグマ溜まりの壁岩における加熱と部分溶融,温度条件は斜方輝石を生じる程度に達する.原岩は黒雲母片麻岩,ざくろ石-黒雲母片麻岩,珪線石-ざくろ石-黒雲母片麻岩で三波川帯の下位岩石層に由来する.この結果およびこれまでに行った研究を基に,瀬戸内地域の地殻深部構造の総括を行った(小松).また,部分溶融の実験を単純系について予察した(川嵜).2.瀬戸内火山活動に関連する高温ホルンフェルス化作用ホルンフェルス化をもたらせた高温流体の実態を明らかにするために,ホルンフェルス中の石英に含まれる流体包有物の組成分析を行った.その結果,流体は高い塩濃度であり,通常のホルンフェルス化作用の場合と著しい相違があることがわかり,高温流体の浸透による作用であることが実証された.3.火山岩の地球化学的性質と起源に関する研究アイソトープおよび稀土類を含む微量成分の分析に基づいて,マグマの性質と起源の検討を行った(田崎).
成年後見制度の利用促進に関する研究

平成28年5月に「成年後見制度の利用の促進に関する法律」が施行された。利用促進法が掲げる3つの根本理念は、1ノーマライゼーション、2自己決定の尊重、3身上の保護の重視である。本研究では、これらの理念を実現すべく定められた「基本方針」(利用促進法11条)ならびに「基本計画」(12条)の内容に沿って、現行法の問題点を洗い出すとともに、ドイツ法なども参考に、わが国における成年後見制度の利用促進のための施策について検討ならびに提言を行う。
環境および社会的ストレスがオスニホンザルの生殖機能に及ぼす影響

本研究にて群れ飼育中の成熟オスニホンザルを他の個体から完全に隔離された屋内個別飼育ケージに隔離し、隔離ストレスを負荷し、隔離前から隔離終了まで径時的に採血を行い、血中ストレス関連ホルモンのうちコルチゾール値、生殖関連ホルモンのうち黄体形成ホルモン(LH)値、テストステロン値、プロラクチン値を測定して隔離ストレスに伴う精巣機能の内分泌学変化を検討した。さらに、2週間の隔離の後、元のグループケージに戻すことにより、ストレスからの回復の経過を調べた。その結果、屋内個別ゲージへの隔離により、直ちにテストステロン値が有意に上昇し、コルチゾール値は、これと逆相関し、有意に減少した。また、これらのサルを元のグループケージに戻すと上記ホルモン値はただちに元の値に戻ることが分かった。これらは実験開始時に予想した結果と全く逆の結果であった。これらの原因として考えられることは、まず実験に使用したサルが過去において屋内個別飼育ケージ飼育の経験があるかどうかという点、屋外ケージと屋内ケージでは本実験期間である冬期には室温がかなり異なる点である。これらを調べるために過去に個別飼育の経験がないサルを用い、屋外に設置され、視覚、聴覚さらに臭覚情報としては仲間から隔離されていない個別ゲージに移動して再度実験を行なった。その結果、血中内分泌動態は上記実験と異なり、個別ゲージへの移動および復帰直後にコルチゾールおよびテストステロンの一過性の上昇が見られた。生理、行動面では、隔離ストレスを負荷されたオスザルは、時間と共に沈鬱になり、元気消失、体重減少が見られた。血液生化学的には白血球百分比に若干の変化が認められた。これらのことから、最初の実験時に見られた内分泌動態の変化はおそらく温度によるものであることが示唆された。また、群飼育のこれらの結果は、視覚、聴覚さらに嗅覚情報としては仲間から隔離されていない個別ケージに隔離をおこなっても移動直後の内分泌動態にストレスと思われる若干の変化はあるものの直ちに元に戻る事が分かった。これらの結果は、サルにおけるストレス負荷による副腎皮質の関与と生殖機能抑制の点で、また、季節繁殖動物であるオスニホンザルの生殖機能発現のメカニズムを知る上でも興味深い。本研究所にて群れ飼育中の成熟オスニホンザルを他の個体から完全に隔離された屋内個別飼育ケージに隔離し、隔離ストレスを負荷し、隔離前から隔離終了まで経時的に採血を行い、血中ストレス関連ホルモンのうちコルチゾール値、生殖関連ホルモンのうち黄体形成ホルモン(LH)値およびテストステロン値を測定して隔離ストレスに伴う精巣機能の内分泌学変化を検討した。その結果、屋内個別ケージへの隔離により、直ちにテストステロン値が有意に上昇し、コルチゾール値は、これと逆相関し、有意に減少した。しかし、これらは実験開始時に予想した結果と全く逆の結果であった。これらの原因として考えられることは、まず実験に使用したサルが過去において屋内個別飼育ケージにて飼育された経験があるかどうかという点と、屋外ケージと屋内ケージでは本実験期間である冬期には室温がかなり異なる点である。これらを調べるために次年度に過去に個別飼育の経験がないサルを用い、屋内でなく屋外に設置された個別ケージに移動して再度実験を行うことを計画している。

血中内分泌動態では上記のような結果となったが、生理、行動面で、隔離ストレスを負荷されたオスザルは、時間と共に沈鬱になり、元気消失、体重減少が見られた。血液生化学的には白血球百分比に若干の変化が認められた。これらの結果は、サルにおけるストレス負荷による副腎皮質の関与と生殖機能抑制の点で、または、今までに解明されていない、季節繁殖動物であるオスニホンザルの生殖機能発現のメカニズムを知る上でも興味深い展開を見せている。本研究所にて群れ飼育中の成熟オスニホンザルを他の個体から完全に隔離された屋内個別飼育ケージに隔離し、隔離ストレスを負荷し、隔離前から隔離終了まで経時的に採血を行い、血中ストレス関連ホルモンのうちコルチゾール値、生殖関連ホルモンのうち黄体形成ホルモン(LH)値、テストステロン値、プロラクチン値を測定して隔離ストレスに伴う精巣機能の内分泌学変化を検討した。さらに、2週間の隔離の後、元のグループケージに戻すことにより、ストレスからの回復の経過を調べた。その結果、屋内個別ケージへの隔離により、直ちにテストステロン値が有意に上昇し、コルチゾール値は、これと逆相関し、有意に減少した。また、これらのサルを元のグループケージに戻すと上記ホルモン値はただちに元の値に戻ることが分かった。これらは実験開始時に予想した結果と全く逆の結果であった。これらの原因として考えられることは、まず実験に使用したサルが過去において屋内個別飼育ケージ飼育の経験があるかどうかという点と、屋外ケージと屋内ケージでは本実験期間である冬期には室温がかなり異なる点である。これらを調べるために過去に個別飼育の経験がないサルを用い、屋外に設置され、視覚、聴覚さらに嗅覚情報としては仲間から隔離されていない個別ケージに移動して再度実験を行なった。その結果、血中内分泌動態は上記実験と異なり、個別ケージへの移動および復帰直後にコルチゾールおよびテストステロンの一過性の上昇が見られた。生理、行動面では、隔離ストレスを負荷されたオスザルは、時間と共に沈鬱になり、元気消失、体重減少が見られた。これらのことから、最初の実験時に見られた内分泌動態の変化はおそらく温度によるものであることが示唆された。また、群飼育のこれらの結果は、視覚、聴覚さらに嗅覚情報としては仲間から隔離されていない個別ケージに隔離をおこなっても移動直後の内分泌動態にストレスと思われる若干の変化はあるものの直ちに元に戻る事が分かった。これらの結果は、サルにおけるストレス負荷による副腎皮質の関与と生殖機能抑制の点で、また、季節繁殖動物であるオスニホンザルの生殖機能発現のメカニズムを知る上でも興味深い。
狭域抗菌スペクトルを有する10-14員環融合型ジマクロライドの全合成と活性の検証

Luminamicinは北里研究所において、Streptomyces sp. OMR-59株の培養液より嫌気性菌、特にClostridioides difficile (以下C. difficile)に選択的な抗菌活性を示す化合物として見出された。C. difficileは抗生物質による治療で腸の常在菌のバランスが崩れた際に異常に増え、偽膜性大腸炎や中毒性巨大結腸症などを引き起こすとされ、大変危険な菌として警戒を強められている。また、不完全な治療による再発などが問題となっており、既存薬に代わる新たな抗嫌気性菌薬の開発が望まれている。一方で、LuminamicinのC. difficileに対する再評価により、既存薬のバンコマイシンと同等の活性を示し、動物試験においては既存薬より優れた延命効果を示すことが明らかとなっている。以上のことからLuminamicinが新規抗嫌気性菌薬として期待できるものと考え、本研究の最終目標を新規抗感染症薬の創製に定め、まずその構造活性相関の解明を目的にLuminamicinの全合成研究に着手した。これまではマクロラクトン部である三連続不斉中心ユニットとシスデカリン部位であるアルデヒド体とのユニットカップリングユニットカップリングの条件確立が課題であった。実際に、アルデヒド体の反応点であるC-14位カルボニルに対し、C-C結合を効率的に構築可能な反応な探索を行っていたが、単純な基質の付加は進行するものの、全合成に適応可能な官能基の伸長は出来ていなかった。前年度は三連続不斉中心ユニットの金属による活性化においてt-BuLiを用い、また、アルデヒド体の求電子性が低いことから高温条件で反応性を向上させることで高収率でカップリング体を得ることに成功できた。本研究では、Luminamicinの中央部分の10員環ラクトンのエステル部分と3置換オレフィン部分で分割し、それぞれをNorthern part、Southern partとし、まず特異な構造を有する各パートの構築法の確立を行い、その手法を用いて全合成を達成する計画を立てた。これまでの研究で、Northern partユニットとSouthern partユニットのそれぞれの骨格構築法をの確立に成功している。そのため、それらの知見を生かしたLuminamicinの全合成法確立に向け、中央部の10員環ラクトンを介して各パートの連結を行うべく、その合成に着手した。まず、Luminamicinは上部14員環を合成最終段階において既に確立した手法により合成できると考えた。即ち、Luminamicinは開環体のセコ酸からのマクロラクトン化に続くフラン部分の段階的な酸化により無水マレイン酸含有マクロラクトンを構築することで得られ、不安定とされるエノールエーテル部分については末端アルキン位置選択的ヒドロスズ化により調製されるビニルスズエーテル体とヨウ化フランとのStille couplingにより構築できると考えた。歪んだ3置換オレフィンは10員環を構築した後に段階的なオレフィン化によりその幾何異性を制御するとした。10員環ラクトンについてはセコ酸8のマクロラクトン化によって導くとし、その前駆体を三連続不斉中心ユニットの活性種を、Southern partのアルデヒドとカップリングをすることで合成した。三連続不斉中心ユニットの金属による活性化においてt-BuLiを用い、また、アルデヒド体の求電子性が低いことから高温条件で反応性を向上させることで高収率でカップリング体を得ることができた。今後の推進方策として、現在は得られているNorthern partユニットとSouthern partユニットカップリング体の量的な供給をおこなう。その後のマクロラクトン部分、無水マレイン酸部分の構築検討をおこない、Luminamicinの全合成の達成を目指す。その合成と並行して、北里研究所が有するLuminamicin生産菌と微生物発酵技術を駆使して、当研究室に保有しているJar 3基を用いて生産培地60 LでLuminamicin生産菌を培養し、グラムスケールで天然物Luminamicinを取得する。その天然物を原料として用いて、まず、全合成の後半に行う予定である無水マレイン酸部分の構築を検討するため、Luminamicinの分解反応を行い、全合成中間体と想定している化合物を調製する。その化合物を利用して、全合成の後半のルートを構築していく。すなわち、求電子性の高い無水マレイン酸はTMSCHN2を用いてジエステルへと変換し、続く水酸基の保護、14員環ラクトンの選択的開環反応によりその中間体を得る。次にエノールエーテル部位の解裂では共役したエノールエーテルに対しチオールを用いたマイケル付加を行いS,O-アセタール形成させ、生じたS,O-アセタールの加水分解によって全合成の中間体として想定している化合物を合成出来ると考えている。またこれまでに天然物から誘導した中間体の生物活性は評価中であるが、それらの結果からLuminamicinの活性に重要な部位や、類似天然物との活性と構造の相関が確認できると期待している。

一方で、LuminamicinのC. difficileに対する再評価により、既存薬のバンコマイシンと同等の活性を示し、動物試験においては既存薬より優れた延命効果を示すことが明らかとなっている。以上のことからLuminamicinが新規抗嫌気性菌薬として期待できるものと考え、本研究の最終目標を新規抗感染症薬の創製に定め、まずその構造活性相関の解明を目的にLuminamicinの全合成研究に着手した。これまではマクロラクトン部である三連続不斉中心ユニットとシスデカリン部位であるアルデヒド体とのユニットカップリングユニットカップリングの条件確立が課題であった。実際に、アルデヒド体の反応点であるC-14位カルボニルに対し、C-C結合を効率的に構築可能な反応な探索を行っていたが、単純な基質の付加は進行するものの、全合成に適応可能な官能基の伸長は出来ていなかった。前年度は三連続不斉中心ユニットの金属による活性化においてt-BuLiを用い、また、アルデヒド体の求電子性が低いことから高温条件で反応性を向上させることで高収率でカップリング体を得ることに成功できた。本研究では、Luminamicinの中央部分の10員環ラクトンのエステル部分と3置換オレフィン部分で分割し、それぞれをNorthern part、Southern partとし、まず特異な構造を有する各パートの構築法の確立を行い、その手法を用いて全合成を達成する計画を立てた。これまでの研究で、Northern partユニットとSouthern partユニットのそれぞれの骨格構築法をの確立に成功している。そのため、それらの知見を生かしたLuminamicinの全合成法確立に向け、中央部の10員環ラクトンを介して各パートの連結を行うべく、その合成に着手した。まず、Luminamicinは上部14員環を合成最終段階において既に確立した手法により合成できると考えた。即ち、Luminamicinは開環体のセコ酸からのマクロラクトン化に続くフラン部分の段階的な酸化により無水マレイン酸含有マクロラクトンを構築することで得られ、不安定とされるエノールエーテル部分については末端アルキン位置選択的ヒドロスズ化により調製されるビニルスズエーテル体とヨウ化フランとのStille couplingにより構築できると考えた。歪んだ3置換オレフィンは10員環を構築した後に段階的なオレフィン化によりその幾何異性を制御するとした。10員環ラクトンについてはセコ酸8のマクロラクトン化によって導くとし、その前駆体を三連続不斉中心ユニットの活性種を、Southern partのアルデヒドとカップリングをすることで合成した。三連続不斉中心ユニットの金属による活性化においてt-BuLiを用い、また、アルデヒド体の求電子性が低いことから高温条件で反応性を向上させることで高収率でカップリング体を得ることができた。今後の推進方策として、現在は得られているNorthern partユニットとSouthern partユニットカップリング体の量的な供給をおこなう。
吸着2次元量子固体における零点空孔子と核磁性

グラファイト上吸着ヘリウム3薄膜吸着第1原子層の固相は2次元量子スピン系のモデル物質を与える。この系の磁性は多体交換相互作用の競合により支配されるが、その詳細は不明であった。本研究では、吸着ポテンシャルのcorrugationが重要な役割を演じていると考え、経路積分モンテカルロシミュレーションによる吸着エネルギーの計算に基づいて吸着構造相図を求めた。最も低面密度の固相である√<3>×√<3>相から面密度の増大に伴い、striped domainwall構造、honeycomb domain wall構造、honeycomb cage構造、incommensurate構造へと、2次構造相転移により次々と移行する。この吸着構造相図は、様々な実験事実を定性的にではあるが、非常によく説明できるものである。特に、最大の謎であった、突然の反強磁性-強磁性転移は、commensurate構造からincommensurate構造へのC-IC転移による多体交換相互作用の競合の変化の結果として説明される。一方、この系の比熱を交換相互作用の大きさと同じの100μK程度の低温まで測定し、広い面密度領域に渡り、2桁以上の広い温度範囲でほぼ温度に反比例する依存性を観測した。局在スピン系の高温比熱は温度の自乗に反比例することが期待され、観測された比熱は異常なものである。この異常なべきの正常値からのずれは、多体交換相互作用の競合の強さを反映したfrustration parameterであると考えられる。観測された比熱のべきは複雑な面密度依存性を示すが、これも本研究により提案された構造相図により説明できる。また、√<3>×√<3>相より低面密度領域で競合が弱まること、流体相の比熱の寄与は観測されず、spin polaronの比熱と考えられるbumpが観測されたことは、これまで直接的証拠が得られていない零点空孔子の存在を強く示唆する。グラファイト表面上の吸着ヘリウム3薄膜において、吸着第1層・第2層の固相は2次元量子スピン系のモデル物質を与える。一方、この系の磁性はヘリウム3原子の循環的位置交換に由来する多体交換相互作用により支配される点で特異な系となっている。面密度とともにこの系の磁性は変化を示し、多体交換相互作用の競合の面密度依存性の結果と考えられている。しかし、その詳細は明らかでなく、むしろ多くの謎が残されている。我々は、原子交換には吸着ポテンシャルのcorrugationが強く影響を及ぼし、交換相互作用の競合は吸着構造に大きく依存していると考え、吸着構造についての考察を進めている。経路積分モンテカルロ計算により、いかなる吸着系においても観測されていない特異な吸着構造が、この系では安定になる可能性を指摘し、また、比較的高面密度の領域において構造相図を提案した。この相図は、面密度の増大に伴う反強磁性相から強磁性相への移行に定性的な説明を与えるだけでなく、従来説明できなかった実験結果を非常によく説明できるものである。一方、低面密度の領域で存在が予測されている空孔子について、直接的な証拠は従来いっさい得られていない。我々の比熱測定から得られた、多体交換相互作用の競合の面密度依存性は、空孔子の存在を仮定することによりよく説明できる。このときの空孔子は熱空孔子でなく、零点空孔子であることは比熱測定から明らかであり、比熱における異常なバンプ構造も零点空孔子の存在を示唆している。上記の2つの中間の面密度領域についても、striped superheavy

domain wall構造からhoneycomb heavy domain wall構造への移行を指摘している。これも、従来、謎とされていた実験結果を説明できるものである。この領域については、比熱測定からも多体交換相互作用の競合の面密度依存性について調査を進めている。グラファイト上吸着ヘリウム3薄膜吸着第1原子層の固相は2次元量子スピン系のモデル物質を与える。この系の磁性は多体交換相互作用の競合により支配されるが、その詳細は不明であった。本研究では、吸着ポテンシャルのcorrugationが重要な役割を演じていると考え、経路積分モンテカルロシミュレーションによる吸着エネルギーの計算に基づいて吸着構造相図を求めた。最も低面密度の固相である√<3>×√<3>相から面密度の増大に伴い、striped domainwall構造、honeycomb domain wall構造、honeycomb cage構造、incommensurate構造へと、2次構造相転移により次々と移行する。この吸着構造相図は、様々な実験事実を定性的にではあるが、非常によく説明できるものである。特に、最大の謎であった、突然の反強磁性-強磁性転移は、commensurate構造からincommensurate構造へのC-IC転移による多体交換相互作用の競合の変化の結果として説明される。一方、この系の比熱を交換相互作用の大きさと同じの100μK程度の低温まで測定し、広い面密度領域に渡り、2桁以上の広い温度範囲でほぼ温度に反比例する依存性を観測した。局在スピン系の高温比熱は温度の自乗に反比例することが期待され、観測された比熱は異常なものである。この異常なべきの正常値からのずれは、多体交換相互作用の競合の強さを反映したfrustration parameterであると考えられる。観測された比熱のべきは複雑な面密度依存性を示すが、これも本研究により提案された構造相図により説明できる。また、√<3>×√<3>相より低面密度領域で競合が弱まること、流体相の比熱の寄与は観測されず、spin polaronの比熱と考えられるbumpが観測されたことは、これまで直接的証拠が得られていない零点空孔子の存在を強く示唆する。
分子イメージングによる非侵襲的口腔癌診断システム確立のための基礎的研究

本研究の目的は、分子イメージングによって口腔粘膜の前癌病変や早期癌を非侵襲的に検出・診断するシステムを確立することであり、新たなバイオマーカーとして癌化に伴い発現量が増加するグルコーストランスポーター1 (GLUT1)に注目した。4NQO誘発ラット舌癌モデルを用いてGLUT1に選択的に取り込まれるGlu-1N-Cy5をバイオマーカーに使用した。比較としてfluoresceinsodiumを用いた。結果的に、fluorescein sodiumより有意なイメージングの情報は得ることができなかったが、検出機器等の改善で今後さらに詳細な情報が得ることができる可能性が示唆された。本研究の目的は、分子イメージングを用いて口腔粘膜の広範囲にわたる異型上皮や口腔癌を非侵襲的に検出・診断するシステムを確立することである。我々は生体内で検出するバイオマーカーとして癌の代謝に関わるタンパクに注目しており、今年度は実験動物として用いる4NQO誘発ラット口腔発癌モデルとヒト口腔癌における癌代謝に関わるタンパクの相同性とバイオマーカーとしての有用性の検討を行った。方法として、4NQO誘発ラット口腔発癌モデルとヒト口腔癌の組織標本を用いて、前癌病変から癌までの病理組織の免疫染色を行い比較検討した。免疫染色には、癌の代謝に関わるタンパクであるp53、グルタミナーゼ(GLS1)、HIF1α、c-Myc、グルコーストランスポーター1(GLUT1)と細胞増殖能をみるためのKi-67の抗体を用いた。p53、GLS1、HIF1α、c-Mycはラットとヒトの異種の間において染色性にばらつきがあり、同一種の腫瘍においても染色性のばらつきが認められた。一方、GLUT1は前癌病変においては軽度異型から高度異型になるに従い、基底層細胞膜のみの染色から上皮上方へ染色範囲が広がりを認め、ラットとヒトとの比較においても大きな染色性の違いは認めなかった。癌においても同様に異種間の違いはなく癌組織全体の細胞膜に染色性を認め、加えて一部癌で細胞質にも染色がみられた。以上より、GLUT1は口腔発癌過程や口腔癌のバイオマーカーとして有用と思われ、また、細胞膜に発現を認めることより、分子イメージングにおいても検出しやすいことが推察された。分子イメージングに用いるバイオマーカーの選択に時間と経費を要したため、4NQO誘発ラット口腔発癌モデルの作成の開始が遅れている。現在、すでに口腔領域においても、蛍光色素であるfluoresceinsodiumを静脈注射した状態で共焦点レーザー内視鏡を用いることにより、非侵襲的に早期癌を診断することが可能となり、多数の報告例がある。しかし、角化上皮に覆われた舌組織などでは十分な診断ができないままであるのが現状である。本研究の目的は、新たなバイオマーカーを用いた分子イメージングによって、舌などの角化口腔粘膜の前癌病変や早期癌を非侵襲的に検出・診断するシステムを確立することであり、その意義は大きいと考える。我々は、新たなバイオマーカーを作成することが必要と考え、生体内で検出することができるバイオマーカーとして癌の代謝に関わるタンパク質に注目した。そして、前癌病変から癌になるに従い、発現量・範囲が増加するグルコーストランスポーター1 (GLUT1)に注目した。当該年度は、実験に使用する4NQO誘発ラット舌癌モデルを作成し完成した状態である。同時に、バイオマーカーの設計・作成にも着手した。GLUT1を選択的に検出するバイオマーカーの作成は困難であったが、丁度、2016年の「Biochemical and Biophysical Research Communication」にLiuらが、GLUT1に選択的に取り込まれる蛍光バイオマーカーを発表し、それを参考にGLUT1に選択的に取り込まれる蛍光バイオマーカーを作成した。当初、in vivoイメージングでの実験を予定していたが、実験機器の都合でex vivoでのイメージング実験を余儀なくされ、実験手順を検討し直したため、時間を要した。我々は、新たなバイオマーカーを作成することが必要と考え生体内で検出することができるバイオマーカーとして癌の代謝に関わるタンパク質に注目した。当該年度は、4NQO誘発ラット舌癌モデルにバイオマーカーを実際に使用し、そのイメージングを観察し、評価した。GLUT1を選択的に検出するバイオマーカーの作成は困難であったが、2016年のBiochemicaland Biophysical Research CommunicationにLiuらが発表した論文に記載されているGLUT1に選択的に取り込まれる蛍光バイオマーカーであるGlu-1N-Cy5を作成し,実験に使用した。比較として、非角化口腔扁平上皮の診断にすでに臨床応用されているfluoresceinsodiumを用いた。具体的な方法として、それぞれのバイオマーカーを静注後、ラットを犠牲死し、舌背部表面の早期癌を共焦点レーザー顕微鏡で観察した。観察後、組織を腫瘍部で2分割し、凍結切片作成した。

4NQO誘発ラット舌癌モデルを用いてGLUT1に選択的に取り込まれるGlu-1N-Cy5をバイオマーカーに使用した。比較としてfluoresceinsodiumを用いた。結果的に、fluorescein sodiumより有意なイメージングの情報は得ることができなかったが、検出機器等の改善で今後さらに詳細な情報が得ることができる可能性が示唆された。4NQO誘発ラット口腔発癌モデルの作成をすすめ、グルコーストランスポーター(GLUT1)に加えて、グルタミンのトランスポータータンパクの抗体を用いて、分子イメージングの動物実験を遂行していく予定である。4NQO誘発ラット舌癌モデルを用いて、作成したバイオマーカーによる舌の前癌病変や早期癌を非侵襲的に検出・診断するシステムの確立を目指したい。口腔発癌
大学間教育連携を実現する分散型教育情報共有システム

大学間で連携して教育交流・情報発信・調査研究等を行う機会が増加している。本研究課題では、各大学がそれぞれ保有する教材や資料などの様々なコンテンツを、組織の壁を越えて柔軟に相互利用可能な機構の実現を目指し、学術組織間デジタル資料分散共有システム"ARCADE"の開発を行った。その結果、組織の違いを意識することなく利用者の特性に応じて利用可能なコンテンツを容易にかつ安全・安心に取り扱うことが可能な機構を実現することに成功した。本研究課題では、高等教育機関(大学、短期大学、高等専門学校)が連携して、教育交流・情報発信・調査研究等を相互に行う場合に、それぞれの機関が保持している教材や資料などを、利用者の特性に応じてきめ細かにアクセス制御を可能とする機構を実現することを目的としている。初年度である今年度の成果は次のとおりである。1.高等教育機関での認証連携を実現するためのテスト環境構築テスト環境構築においては、組織間の認証連携部分をShibbolethを利用することで実現した。また、物理的スペースや電力の省力化の観点から、1台のサーバ内に仮想サーバを複数台立ち上げ、仮想的なテスト環境を実装した。2.「教育用データ管理システム」の開発本システムは、Javaを使用したアプリケーションとして実装した。ログインした利用者の属性情報から、利用者が閲覧可能な教材などのデータのみを表示したり、データのアップロードやダウンロードをしたりできる仕様とした.また,本システムはGUIで実装し、ドラッグアンドドロップなどを駆使し、ITスキルに依存せず、視覚的に操作可能なインターフェースを実装した.これらの機能により、公開者毎に様々に異なるデータの公開ポリシーをシンプルに設定でき、複数の組織を越えた利用者間のデータ共有の促進と、相互利用の発展が期待できる。次年度は、今年度の研究成果を基に、開発した教育用データ管理システムを、構築したテスト環境下で動作させ、問題点の洗い出しを行い、その克服法について検討を進める。さらに、金沢大学内で運用および評価を行い、本システムの有効性を示すとともに、GakuNinと連携し、他大学において問題なく利用できるレベルまでシステムの実用度を上げる予定である。本年度は、前年度から開発を行っている教育用データ管理システム「ARCADE(Archive system for Cross-reference Across Distributed Environment)」の試験運用に取り組み、ARCADEの問題点や改善点を洗い出し、その克服法について検討を進め、問題なく利用できるレベルまでシステムの完成度を上げることを目指した。具体的には、ARCADEの試験運用として、以下の2点を中心に行った。1.仮想環境下でのARCADE動作検証前年度に構築を行ったテスト環境である仮想マシン内において、複数のサーバを立ち上げ、仮想的に複数の高等教育機関を構築した。そして、その環境において、ARCADEを動作させることで、異なる高等教育機関の研究者同士で、それぞれが保持している教材や資料などの様々なコンテンツを相互に取り扱う状況を作り出し、想定されうる様々な利用形態に対応可能かどうかの動作検証を行った。2.GakuNinテストフェデレーションでの運用・評価仮想環境下での試験運用を行った後、日本における高等教育機関間での認証連携基盤として、国立情報学研究所が推進する「GakuNin」のテストフェデレーションにARCADEを適用させ、GakuNin上で動作が可能であるかどうかの検証を行った。GakuNin環境でARCADEが動作することを検証できたことで、当初ターゲットとしていた大学コンソーシアム石川だけではなく、GakuNinに参加している全国の高等教育機関でARCADEの利用が期待でき、組織間における教材・資料等様々なコンテンツの相互利用の促進において、大いに意義あるものである。本年度は、これまで開発を行ってきた学術組織間デジタル資料分散共有システム「ARCADE(ARchive system for Cross-reference Across Distributed Environment)」の本格運用に取り組み、異なる組織に所属する研究者間において、組織の壁を意識することなく教材・資料をはじめとする様々なコンテンツの相互利用が可能な環境の実現を目指した。具体的には以下の2点を中心に研究開発を行った。1. ARCADEのGakuNin運用フェデレーションへの適用前年度にARCADEをGakuNinテストフェデレーションに適用させて動作検証を行った成果を踏まえ、本年度はARCADEをGakuNin運用フェデレーションに適用させた。GakuNinは、日本における高等教育機関間での認証連携基盤として多くの組織が参加しており、ARCADEをGakuNin運用フェデレーション上で動作可能にしたことにより、様々な組織に所属する研究者がARCADEを利用できる環境を実現した。2.ARCADEにおけるGakuNin mAPを利用したアクセス制御の適用ARCADEにおいて取り扱う教材・資料等の様々なコンテンツに対して研究者毎に異なる多様なアクセス制御を実現するために、国立情報学研究所が提供しているGakuNin mAPとARCADEをコラボレーションさせた。GakuNin mAPを利用することで、異なる組織に所属する研究者同士をグルーピングし、仮想組織としてひとまとめの属性として定義できるようになり、その属性情報をARCADEにおける各種コンテンツのアクセス制御に適用したことで、多様なアクセス制御を実現した。

高等教育機関の研究者が連携して教育研究活動を行う場合に、組織の異なる各自が保持している教材や研究資料などを相互に取り扱う際、ユーザの特性に応じてきめ細かにアクセス制御を可能とする教育用データ管理システムとして開発を行ってきている「ARCADE」がGakuNinテストフェデレーション環境下で動作することを確認でき、ARCADEが目的とする機構を実現可能であることを検証できた。次年度は、ARCADEをテストフェデレーションから運用フェデレーションに移行し、本番環境での運用及び評価を予定している。24年度が最終年度であるため、記入しない。最終年度となる平成24年度においては、これまでの成果を踏まえ、以下の2点を中心に研究開発を行う。ARCADEをGakuNin運用フェデレーションに適用させ、複数の高等教育機関にまたがる教育用コンテンツの共有に利用してもらい、評価・要望を吸い上げ、問題なく利用できるレベルまでシステムの完成度を上げる。・「GakuNin mAP(mAP)」を利用したグループ管理の適用NIIが提供している「GakuNin mAP」とARCADEをコラボレーションさせ、異なる組織の利用者同士をグルーピングし、仮想組織として属性を定義できるようにし、その属性情報をARCADEのアクセス制御に利用する。
原癌遺伝子Aktによる細胞極性制御メカニズムの解明

今までに、繊維芽細胞においてAkt1のみが細胞運動性を促進すること、またPAKがAkt1の持つ細胞運動性に関わる機能を選択的に制御することを見出した。しかし、繊維芽細胞においてAkt1が細胞運動性を促進する際の基質はほとんど明らかにされておらず、なぜAkt1のみが細胞運動性を促進するのかも不明であった。そこで本研究では、繊維細胞においてAkt1が細胞運動性を促進するメカニズムを明らかにし、PAK-Akt1による細胞運動性制御メカニズムの詳細を明らかにすることを目的とした。Akt1が細胞運動性を促進するメカニズムとして、これまでにAkt1が微小管を安定化することにより細胞の前後極性の維持に貢献することを見出している。そこで、本研究ではその分子基盤について明らかにすることを目指した。現在までに、Akt1が微小管(+)端結合タンパク質B2/RP1に結合すること、並びにin vitroにおいてリン酸化しうることを見出した。また、EB2/RP1の機能は不明であったが、EB2/RP1をノックダウンすると微小管が安定化することから、微小管を不安定化する分子であることをこれまでに明らかにした。さらに、Akt1リン酸化候補部位をAlaに置換したEB2/RP1変異体を発現すると微小管が不安定化することから、「Akt1がEB2/RP1をリン酸化して機能抑制することにより、微小管を安定化する」というモデルを考えている。
共感覚色と物理色の共通性から探る色知覚のメカニズム

申請者は、色字共感覚者を対象に、「文字に結びつく特定の色(共感覚色)がどのようにして決まるのか」という問題にアプローチした。先行研究では、共感覚として知覚される色は文字の物理的形態(似た形態には似た色を感じる)にくわえ、文字の順番(アルファベットで後の文字ほど共感覚色が類似する)や親近性(高い文字ほど輝度が高い)といった心理言語学的成分に依存していることが示されている。しかしながら、これらの文字要因の影響度には個人差がある。この個人差を説明するために、申請者は共感覚者の色に対する主観的経験の違いに着目した。共感覚者は、共感覚色を視覚的に捉えるプロジェクターと連想的に捉えるアソシエイターに分類される。本研究では、この主観的経験の違いによって文字要因の影響度の個人差を説明できるかどうかを検討した。その結果、アソシエイターの傾向が高い共感覚者ほど文字の順序性と親密度の影響度が高くなることが示された。順序性と親密度は文字処理の認知的特性である、つまり、アソシエイターは文字要因の知覚的特性(形態)ではなく、認知的な処理に依存して共感覚色が決まることを示す。この研究成果は国際学会誌に採択されている。29年度が最終年度であるため、記入しない。ごく少数の人において、文字知覚が色の体験を生じさせる色字共感覚と呼ばれる現象が存在する。申請者は、色字共感覚において文字に結びつく特定の色(共感覚色)が通常の物理刺激によって引き起こされる色(物理色)とどのような点で共通しているのかを明らかにするために、28年度に研究計画の研究1「共感覚色と物理色感度の対応」に関する行動実験を行った。先行研究では、共感覚色と物理色がどの程度共通した知覚特性を持つのかという問題は扱うことが出来ていなかった。その理由は、共感覚者一人に対して収集できる共感覚色のデータ数の少なさにある。先行研究では、主に英語圏の共感覚者を対象にしており、アルファベットと数字の合計36文字程度に結びつく共感覚データしか集めることが出来ない。申請者の研究では、日本語話者の共感覚者を対象にして、アルファベットと数字以外に漢字、ひらがな、カタカナに結びつく共感覚色を調査することでこの問題を解決した。一人に多くの共感覚色データを用いて、共感覚者ごとに「共感覚色になりやすい色となりにくい色」を特定することを可能にした。研究1では、共感覚色になりにくい色となりにくい色で物理色感度が異なるのかを検討した。その結果、まず、共感覚を保持するものは非共感覚者よりも物理色の識別力が高いこと、次に、共感覚者の主観的経験の違いによって共感覚色と物理色感度の関係が異なることを見出した。具体的には共感覚色を視覚的に捉えるプロジェクタータイプの共感覚者は共感覚色になりにくい物理色の感度が高かった。一方、共感覚色を連想的に捉えるアソシエイタータイプの共感覚者は共感覚色になりやすい物理色の感度が高いことが明らかになった。この研究結果は、共感覚色と物理色が色感度という知覚特性において対応関係があることを初めて示したものである。当初の研究結果の予測とは異なり、共感覚者の主観的経験の違いによって共感覚色と物理色感度の関係が異なることを見出した。この結果は、共感覚色と物理色感度の対応の生起過程が共感覚色を視覚的に捉えるプロジェクターと共感覚色を連想的に捉えるアソシエイターで異なることを示す重要な知見である。研究1の成果、及び、それ以前の研究成果である共感覚色の色空間上の分布パターンに関する研究、共感覚色と文字の関係に関する個人差研究をまとめて学位論文を提出し、博士学位を取得した。したがって、研究はおおむね順調に進展していると判断する。28年度では、共感覚色と物理色の共通性を色感度という知覚特性からアプローチしたが、29年度では、神経基盤の共通性を検討する予定である。先行研究では、共感覚色に関与する領域はいくつか示されているが、物理色との対応は不明確である。申請者は、デコーディングの手法を応用して共感覚色と物理色の脳内表象を比較することでこの問題を解決する。

共感覚色と物理色はそれぞれ異なる入力情報から色の体験が生じるので、両者に共通する脳領域・活動は、色知覚の成立において重要な領域・活動であることを示唆すると考えられる。29年度が最終年度であるため、記入しない。