hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高性能有機デバイスを目指した超音波ホットプレス法の開発

本研究では、超音波印加により有機薄膜デバイスの作製を行う新たな手法を開発した。フィルム基板間に有機半導体材料を設置し、超音波ウェルディング装置によって瞬間的・局所的に加熱・加圧を行うことによって基板、電極、ゲート絶縁膜を破壊することなく有機半導体を薄膜化する条件を見出した。また、作製した薄膜トランジスタは良好な電界効果トランジスタ特性を示し、有機半導体デバイスに適用できることを実証した。本方式は溶媒を必要としないグリーンな技術であり、耐熱温度の低いフィルムにも適用が期待できる。本年度は基板であるプラスチックフィルムに損傷を与えることなく、有機半導体層だけを溶融する条件を見出すために超音波ウェルダを用いた有機半導体の溶融・薄膜化についての検討を行った。超音波ウェルディングは、接着剤では接着することができないプラスチック部品同士を瞬時に接合する技術であり、自動車の内装部品の接合などに広く用いられている。この技術の利点は、局所的かつ瞬間的な加熱加圧を行うことが可能である点である。本研究では、プラスチックフィルム間に設置した有機半導体の微粉末を加熱加圧することによって有機薄膜トランジスタを作製する新しい印刷技術として、この技術を活用した。超音波ウェルダの出力、超音波印加時間、試料台の温度を調節することによって電極やゲート絶縁膜を破壊することなく、有機半導体(C8-BTBT他)を薄膜化する条件を見出した。超音波による加熱加圧は局所的かつ、短時間であるため、基板全体を有機半導体の融点まで加熱しなくても薄膜を形成できることが確認された。また、従来型のラミネート方式と比較してスループットの向上が見込まれる。この手法で作製した薄膜トランジスタは良好な電界効果トランジスタ特性を示し、電界効果移動度0.19 cm2/Vsを得た。この値は、フレキシブル基板を用いた有機薄膜トランジスタの性能としては比較的高い値である。超音波による局所的な加熱加圧による有機薄膜トランジスタの作製は世界でも初の試みであり、特段のデメリットを生じることなく標準的な性能を示すトランジスタが作製できることを実証した。発展研究として、高スループット化(短タクトタイム)、ロールツーロール化、低温化が達成されれば、無溶媒、低環境負荷でフレキシブル有機半導体デバイスを作製する新しい印刷プロセス技術になると考えられる。予備的に進めていた熱プレス法について、C8-BTBTを有機半導体材料とした研究を開始した。C8-BTBTは高移動度を示す有機半導体材料として広く利用されている材料で、およそ125°Cで溶融することが知られている。この融点は、基板として用いるポリイミドフィルムの融点よりも十分に低い温度なので、加熱・加圧を利用した無溶媒印刷による薄膜トランジスタ作製プロセスの研究の材料として適している。平成24年度はこの材料を用いて、加圧・加熱による薄膜トランジスタの形成および性能評価を行った。従来型の熱クランプを用いた熱プレスだけでなく、ヒートローラーによって連続的に加圧・加熱が可能なラミネーターによる薄膜トランジスタの作製を行い、C8-BTBTの配向成長効果を確認した。ラミネーターを用いた薄膜作製では、C8-BTBT融液の流れる方向が規定されるため、融液が流れる方向に結晶の長軸が配向して成長することを見出した。また、フレキシブルトランジスタを作製し、曲率半径1mmまでは曲げによる不可逆的な性能劣化がほとんどないことを確認した。曲率半径1mm以下に関しては測定治具の改良が必要なため、限界曲率は明らかになっていないが、サブミリメートル台の曲げに耐えることが明らかとなっている。このように、加熱・加圧によるフレキシブル有機デバイスの作製が順調に進行したので、その発展型と位置付けられる、超音波による融着効果について検証を行うため、新規に導入する超音波ウェルダの検討を行った。超音波による融着は、加圧加熱を局所的に行うことに相当する。マクロな温度を上げることなく、デバイス部分だけを溶融して薄膜化することができると期待される。試料設置の方法や治具を繰り返し検討した結果、基板であるポリイミドフィルムに損傷を与えることなく、有機半導体層だけを溶融する条件を見出した。加熱・加圧による無溶媒印刷プロセスの開発が順調に進行している。ラミネートによるC8-BTBTの配向成長効果のように、当初の想定にはなかった新たな知見も得られた。超音波による薄膜トランジスタ作製についても、基板に損傷を与えずに有機半導体層のみを溶融する条件を見出している。引き続き、超音波による局所的な加熱・加圧の効果の検証と、それを利用したフレキシブル薄膜デバイスの作製プロセスの開発を進める。治具や超音波ホーンの形状を検討することによって、歩留まり高く、高スループットなプロセスを目指した開発を行う。また、ラミネートによる配向成長効果を活用してデバイスの性能改善を行うとともに、ラミネートにおけるスループットの向上も図る。ラミネートローラーと超音波振動を組み合わせることによって低温化した溶融法を開発すれば、基板フィルム材料の選択肢が大幅に拡大することも見込まれる。該当なし
血管平滑筋の細胞周期調節機構とシグナル伝達系との相互作用に関する検討

血管平滑筋に存在するGATA結合転写因子のisoformを検討するとともに、その発現調節機構および細胞増殖に対する作用を調べた。1)degenerate primersを用いて増幅したZF domainの塩基配列を調べた所、全てのクローンはGATA-6をコードしていた。Library screeningにより単離されたヒトGATA-6は449個のアミノ酸から構成され、推定分子量45.3KDであった。2)静止期のヒトおよびラット培養血管平滑筋細胞を血清で刺激すると、刺激後4hrをピークにGATA-6 mRNAのレベルは著明に減少した。3)GATA-6は蛋白レベルで血管平滑筋に発現されていた。4)deletion mutantを用いた解析からZF domainおよびそのC末端側の塩基性アミノ酸に富むbasicdomainがDNAに結合するために必要な領域であった。5)ラット培養血管平滑筋細胞にtransfectされたGATA-6 wild type(GATA-6wt)はZF domainを欠失mutant(GATA-6DZF)に比べ、BrdUの取り込みを60%抑制した。またp53-/-マウス線維芽細胞においてもGATA-6wtはBrdUの取り込みを95%抑制した。p53-/-マウス線維芽細胞ではGATA-6wtを取り込んだ細胞にp21の強い発現を認め、またp21のpromoterはGATA-6wtにより活性化された。さらにp21-/-マウス線維芽細胞においては、GATA-6wtのBrdU取り込み抑制作用は弱く37%の抑制であった。結論:血管平滑筋に発現されるGATA結合転写因子の主要なisoformはGATA-6であり、血管平滑筋細胞において過剰に発現されたGATA-6は細胞周期のS期進入を抑制し、この作用の少なくとも一部はp53を介さないp21の発現増加による事が示唆された。
単一分子レベルでの光物性研究と新規機能性薄膜の創製

分子スケールで動作する分子デバイスを実現するために、ナノスケールでの分子の導電性について詳細な知見を得ることは必要不可欠である。今年度は、超高真空の走査型トンネル顕微鏡(STM)を用いて、単一分子レベルでの導電測定を試みた。以下に得られた結果を述べる。初めに、測定対象分子にSTM探針を点接触させ、分子両端との化学結合による接触抵抗のない理想的な導電測定を可能にするため、"点接触測定法"を新しく提案し、そのシステムの構築を行った。その後、ナノスケールで分子の導電性を測定するために、測定試料として、電流をほとんど流さないアルカンチオール自己組織化膜(SAM)中に導電性分子として有名なオリゴチオフェン分子を孤立分散させたるための作成条件の最適化を行い、一分子測定が適応可能な作成条件を見出した。上記の試料を用いて、超高真空STMによりアルカンチオールSAM中に孤立分散させたオリゴチオフェン分子を同定したのち、孤立分子にSTM探針を点接触させ、上記で新しく提案・構築した"点接触測定法"を適応し分子の導電測定を試みた結果、アルカンチオール単分子膜上に比べ、非常に大きな電流が流れることが確認された。この結果は、"点接触測定法"を用いることにより、STM探針-分子間の接触抵抗をほとんど含まない状態で測定した結果であり、電極-分子間の接触抵抗を回避した理想的な導電性測定手法として非常に有効であることを示唆する結果が得られた。光活性なアゾベンゼンを用いたナノ光スイッチの創製を目標として、ドデカンチオール自己組織化膜(SAM)中に、孤立した形態でアゾベンゼンを吸着させた二分子混合膜を作成し、光STMを用いてアゾベンゼン分子の光応答性の評価・解析を行った。初めに、光STMでの測定が可能なように、ドデカンチオール中に孤立状態でアゾベンゼンが吸着した混合単分子膜の作成を試みた。ドデカンチオール単分子膜が形成した基板を、アゾベンゼン溶液に最適な濃度・浸漬時間で浸漬することにより、ドデカンチオール単分子膜中に存在するドメイン境界や、エッチピットなどの欠陥部位に単一分子でアゾベンゼンが吸着するのをSTMにより初めて明らかにした。これらの結果は、同時に、濃度や浸漬時間などにより吸着密度やその形態を制御可能であることを示すもので、今後、高機能な光スイッチを実現する上で重要な知見が得られた。以上の最適化された混合単分子膜に光STMを適応し、孤立アゾベンゼンの光応答性について評価・解析を行った。その結果、可視光照射時では、STMによりドデンカンチオール膜に比べ明るい輝点として観察されたが、紫外線照射により、周囲のドデカンチオールとほぼ同じ明るさ、もしくは、輝点が暗くなる様子が観察された。また、再度、可視光を照射することにより、明るい輝点として戻るのが観察された。アゾベンゼン分子は、紫外光照射により、分子構造が伸びたトランス状態から縮んだシス状態に可逆的に光異性化することが知られている。これらの光照射により観察された可逆的な輝点の明るさの変化は、アゾベンゼンの光異性化に対応するもので、STMを用いて単一分子レベルでアゾベンゼン分子の光応答測定に初めて成功し、ナノスケールでの光スイッチ実現に必要不可欠な基礎的知見が得られた。分子素子開発の観点から、単一分子特性を詳細に解析・理解することは必要不可欠であるが、さらに電気的制御等・特性の制御性を高めることも非常に重用な評題である。本研究では、単一光スイッチ実現とその制御の観点から、シス-トランス光相変化するアゾベンゼン分子に着目し、ドデカンチオール(C_<12>)単分子膜中に埋め込まれた化学修師・孤立アゾベンゼン分子の電気的制御を試みるとともに、単一の電気物性についてSTMを用いて詳細な解析を行った。C_<12>膜中に埋め込まれた孤立アゾベンゼン分子は、サンプルバイアスが+1Vの時、明るい輝点として観察される。一方、サンプルバイアスが-1Vでは、C_<12>膜のドメイン中に固定された分子には変化は観察されないが、エッチピット周辺など緩やかに固定された分子にのみ明白な変化が観察された。これらの結果から、印加電圧の極性によって分子構造変化が誘起され、単一分子レベルで構造変化に伴う整流性が発現することが明らかになった。さらに、詳細な電気物性を調べるため、孤立アゾベンゼン分子上で、電圧をスイープさせ、電流-電圧(I-V)特性の評価を行った。その結果、整流性を示さない分子上でのI-V特性は対照的なカーブを示すが、整流性を示す分子上では正バイアス領域で構造変化によるフリップフロップの電流変化が観察され、その動的寿命はバイアス電圧の大きさに依存することが確認された。以上、これらの結果は、局所的な電圧・電流の印加が分子物性に重要な影響を与えると同時に、外場に対する構造変化や応答性を制御できる可能性を初めて示したもので、ナノスケールでの光及び電圧によるスイッチング制御に必要不可欠な基礎的知見が得られた。

初めに、測定対象分子にSTM探針を点接触させ、分子両端との化学結合による接触抵抗のない理想的な導電測定を可能にするため、"点接触測定法"を新しく提案し、そのシステムの構築を行った。その後、ナノスケールで分子の導電性を測定するために、測定試料として、電流をほとんど流さないアルカンチオール自己組織化膜(SAM)中に導電性分子として有名なオリゴチオフェン分子を孤立分散させたるための作成条件の最適化を行い、一分子測定が適応可能な作成条件を見出した。上記の試料を用いて、超高真空STMによりアルカンチオールSAM中に孤立分散させたオリゴチオフェン分子を同定したのち、孤立分子にSTM探針を点接触させ、上記で新しく提案・構築した"点接触測定法"を適応し分子の導電測定を試みた結果、アルカンチオール単分子膜上に比べ、非常に大きな電流が流れることが確認された。この結果は、"点接触測定法"を用いることにより、STM探針-分子間の接触抵抗をほとんど含まない状態で測定した結果であり、電極-分子間の接触抵抗を回避した理想的な導電性測定手法として非常に有効であることを示唆する結果が得られた。
時分割誘電測定による結晶化・融解過程における高分子鎖ダイナミクスのその場観察

ポリエチレンテレフタレート(PET)は結晶化条件に応じてα-緩和の挙動が大きく変化することが知られている。本研究ではメルトクェンチにより作成した非晶PETをガラス転移温度以上に保持し、結晶化の初期から結晶化が完全に終了するまでの間の誘電緩和挙動と構造形成についての関係を調べた。先ず、油圧プレスを用いて、約290°Cで数分間融解後、氷水で急冷することによりフィルム状のアモルファスサンプルを得、これに電極としてAuを蒸着し、誘電測定用のサンプルとした。誘電測定にはLCRメータHP4284A(20Hz-1MHz)とインピーダンスアナライザソ-ラトロン1260(10^<-2>Hz-10^2Hz)を用いた。室温から86°Cへ昇温した後、この温度で等温結晶化させたPETの誘電損失∈"の周波数依存性を結晶化時間をパラメータとして測定した。ここで結晶化時刻の原点はサンプルの温度が86°Cとなった時刻を用いた。t【less than or equal】10^3(min)までの時刻では∈"の周波数依存性にはほとんど変化は見られない。その後、∈"のピーク位置は少し高周波側へ移動した後、t【greater than or equal】2x10^3から低周波側へ大きく移動し始める。さらに、Havriliak-Negami式を用いて求めた緩和時間γ_0の結晶化時間に対する変化も、これと同様の傾向を示した。このことから非晶PETは結晶化初期に,よりmobileな状態を経た後、結晶相からの拘束を受けた非晶へと変化すると考えられる。このようにPETの分子鎖のダイナミクスの変化と構造形成の関連が明らかになった。今後は、融解過程での同様の測定、および、誘電測定と小角X線散乱の同時測定により、この関連について詳細に議論したい。
電子診療情報を活用した透析診療の質の定量的評価システムの構築と検証

診療の質を測定し、エビデンスー診療ギャップを可視化することで、診療の質や患者アウトカムを改善するための方法を知ることができる。本研究では、電子診療情報を用いて診療の質指標を自動集計し、結果をフィードバックするシステムを構築した。最初に、修正デルファイ法を用いて、既存のエビデンスと専門家の意見を集約し、透析診療の質指標26項目を作成した。さらに、医療レセプト、検査データ、透析システムからデータを自動抽出し診療の質指標を自動算出可能なシステムを構築し、測定実験を行った。本研究では、電子診療情報を用いて測定可能な診療の質指標(QI)を作成し、質指標をリアルタイムに自動集計し、医師個人に結果をフィードバックするシステム(My QI)を構築する。さらに、質指標をフィードバックする効果を検証する。平成26年度の実績は以下の通りである。1.血液透析患者における診療の質指標の作成RAND/UCLA適切性メソッドを用いた質指標(QI)作成を開始した。評価の対象となる診療プロセスに関して、透析専門医2名が、透析診療において重要な項目である以下の項目について詳細な文献レビューを行った。1.貧血管理、2.栄養管理、3.酸塩基平衡の管理、4.糖尿病併存患者の血糖管理、5.糖尿病併存患者の合併症管理、6.透析効率の管理、7.β2マイクログロブリンの管理、8.透析間体重増加の管理、9.骨ミネラル代謝異常の管理、10.動脈硬化性疾患の管理、11.バスキュラーアクセスの管理。文献レビューの結果、38項目のQI候補リストを作成した。透析診療の専門家パネル委員会を設置し、質指標の評価を行うために、パネル委員を決定し、評価シートの準備を行った。平成27年度に、パネル委員会による2ラウンドの評価にて適切なQIを選択する予定である。2.質指標を自動集計し、医師個人へフィードバックするシステム(My QI)の構築透析診療で得られる医療情報を分析可能にするシステムAQuAH-Dの運用を4クリニックで開始した。AQuAH-Dからの出力データを、中央データセンターにて加工し、コホートデータ、診療の質データ(P、Ca、Hbなど)を作成した。これらのデータを各施設にフィードバックすることを開始した。1.診療の質指標の実証フィールド構築平成26年度に導入済みであった3施設(柏友会千代田クリニック、藤井寺敬任会クリニック、愛仁会千船病院)に加え、1施設(加美川クリニック)にて運用開始し、9施設(西崎内科医院、協和会協立病院、手稲渓仁会病院、柴垣医院(3施設)、誠医会松山医院大分腎臓内科、津山慈風会津山中央記念病院、飯塚病院)にて導入を進めている。導入施設を円滑に増やすため、既存の導入施設からヒアリングを行い、要望の高かった点の改修を行った。具体的には、フィードバック画面の充実、併存症の入力機能の追加、追加調査票の匿名化機能の追加などを行った。平成26年9月平成26年12月のデータを取得し、データセンターにて施設単位の診療の質(パイロットとして、既知の診療の質項目である貧血、リンなど)に関して解析し、図表化するプログラムを作成した。平成27年1月平成27年12月のデータは、上記の改修と重なったため延期しているが、間もなく各施設より収集可能である。2.透析診療の質指標(QI)開発透析診療の質指標の実証フィールドを構築するために透析クリニックへのシステム導入を進めているが、導入時の各クリニックシステム対応に想定外の時間と労力を要している。各クリニックが運用している透析管理システムの仕様が多様であり各システムに対応するための改修が必要であった。システム導入・改修に時間を要したため、担当者が兼任しているQI作成にも遅れが生じた。具体的には、系統的レビューの実施に想定より時間を要している。当初、系統的レビューは行わない予定であったが、より的確なQIを作成するためには、網羅的な検索が望ましいと考え、系統的レビューを実施することとした。PubMedに加え、Scopus、CINAHL、CENTRALを追加した。検索式から抽出された文献数が、Pubmedで576文献、Scopusで322文献、CINAHLで94文献、CENTRALで45文献と多数であること、また文献選択の基準を明確にすることが困難であり、レビューワー間のコンセンサス形成に時間を要していることも遅れの要因の一つである。また、抽出した文献より既存のQIのリストを抽出し、QIの質の評価をAppraisal of indicators through Research and Evaluation(AIRE)という評価項目を用いて行う予定であるが、オンライン上で入手できるのがAIREのオランダ語版のみであった。開発者数人に直接連絡をとり、英語版を入手したが、入手までに時間を要したことも進捗が遅れる要因となった。医療現場に存在する電子診療情報を利用して、半自動的に測定可能な透析診療の質指標を開発した。最初に、透析診療の質指標に関する系統的レビューを行い、既存の質指標の項目候補リストを作成した。透析専門医10名でエキスパートパネルを構成し、修正デルファイ法を用いて、26個の透析診療の質指標を選択した。透析診療の質指標についての系統的レビュー、修正デルファイ法・測定実験を含めた透析診療の質指標開発過程についての知見を整理し、論文投稿している。開発した透析診療の質指標を医療現場で容易に測定可能とするために、半自動的な測定システムを開発した。

透析クリニックのレセプト、検査データ、透析管理データは、異なるシステムで運用されサイロ化されたデータであるため、各システムから抽出されるデータを標準化し、統合し、分析可能なデータとして出力可能な統合システムのAQuAH-D(Alliance for Quality Assessment in Healthcare Dialysis)を開発した。2017年3月時点で、5クリニック(約500人の血液透析患者)でAQuAH-Dを運用し、自動的に透析診療データが蓄積されるデータベースシステムを構築している。AQuAH-Dの抽出データから透析診療の質指標26項目を測定可能なデータ定義、分析アルゴリズムをシステム内に実装し、2施設の実データにおいて、透析診療の質指標の達成割合について、測定実験を実施した。研究期間終了後も、AQuAH-Dを活用し、透析診療の質指標測定とフィードバックを継続し、質指標のモニタリングが質改善に与える効果の検証を行っていく計画である。診療の質を測定し、エビデンスー診療ギャップを可視化することで、診療の質や患者アウトカムを改善するための方法を知ることができる。本研究では、電子診療情報を用いて診療の質指標を自動集計し、結果をフィードバックするシステムを構築した。最初に、修正デルファイ法を用いて、既存のエビデンスと専門家の意見を集約し、透析診療の質指標26項目を作成した。さらに、医療レセプト、検査データ、透析システムからデータを自動抽出し診療の質指標を自動算出可能なシステムを構築し、測定実験を行った。QI作成については、文献レビューの対象となる項目が想定以上に多くなり、時間を要している。QIのフィードバックシステム構築については、参加施設からのデモデータを基にデータセット変換プログラムを構築している。各施設での検査データの出力形式、データフォーマットが大きく異なり、変換アダプタ作成に時間を要している。1.透析診療の質測定システム導入の推進システム導入・改修を推進するため、データベース事務局の補助員を雇用し、運営体制を強化した。現在までのシステム導入過程において、各クリニックで運用する主要な透析管理システムはカバーできるため、今後の導入は今までよりもスムーズになることが期待される。システム改修は最低限とする。2.透析診療の質指標の開発・実証システム導入への負担を減らすことで、QI開発に注力する。QI開発のロードマップを以下の様に再設定する。平成28年6月:系統的レビューから既存のQIを抽出、新規のQI候補を加えたQIのアイテムプールの作成、7月:パネル委員によるQIアイテムプールの適切性評価(1回目)、9月:パネル委員会、10月:QIアイテムプールの適切性評価(2回目)、11月:QI作成終了28年度が最終年度であるため、記入しない。臨床疫学平成27年度はQI作成のための文献レビュー、資料調査を支援するための研究協力者を増員する。平成27年度中にパネル委員会を実施し、質指標を完成させる予定である。診療の質のフィードバックについては、中央データセンターのシステム構築を平行して進めながら、中央データセンターの研究協力者が人力でQI集計、各参加医師へのフィードバックを行って行く予定である。
血管の分岐形態と血流の関連

血管は常に血流の力学的影響の下にさらされている.よって血管の幾何学的な形態と血流との間には密接な関連があると考えられている.血管形態の生理学的意義をバイオメカニクスを基礎に解明することが本研究の目的である.そのために,動物(ネコ,ラット)の血管鋳型(脳,腎臓,心臓,耳)の幾何学的計測,生理的状態での血管の幾何学的計測(脳表,ヒト眼底,鶏胚)を行った.これらの測定結果と分岐流れの流体力学および最適原理を基にした解析結果との比較を行い,血管の形態を支配する力学的因子について考察した.血管鋳型を用いた血管分岐形態の計測結果は生理的状態での計測結果と良い一到を示した.血管は導管としてエネルギー的に最適(経済的)であると仮定する最適原理を基にして,分岐での2つの分枝管の血管径比(D1/D2)と分岐角比(θ1/θ2)の間の関数関係が導かれている.今回の結果は最適原理から予測される結果と一到する傾向を示した.しかしながら,測定結果は大きなばらつきを持っていること,加えてばらつきの程度が臓器によって大きく異なることが明らかになった.さらに,血管は分岐点と分岐点の間で曲がりくねっており,分岐角は分岐点のごく近傍でしか定まらないことが明らかになった(脳では血管直径Dの3倍,腎では3.3倍程度).これらの結果より,血管分岐の形態はエネルギーの最小問題として理解されるのではなく,局所的な力学的問題であると考えられる.今回,2つの分枝流れの力学的な釣合(流れの運動量の釣合)を考えることによっても血管径比と分岐角比の関係が導かれ,今回の測定結果を説明できることが分かった.さらに血管形態の力学的意義を理解する為には,血管内流速と血管径の関係を生理学的に測定することが必要である.この目的の為に顕微鏡ビデオ装置を用いた実験方法の開発を行った.血管は常に血流の力学的影響の下にさらされている.よって血管の幾何学的な形態と血流との間には密接な関連があると考えられている.血管形態の生理学的意義をバイオメカニクスを基礎に解明することが本研究の目的である.そのために,動物(ネコ,ラット)の血管鋳型(脳,腎臓,心臓,耳)の幾何学的計測,生理的状態での血管の幾何学的計測(脳表,ヒト眼底,鶏胚)を行った.これらの測定結果と分岐流れの流体力学および最適原理を基にした解析結果との比較を行い,血管の形態を支配する力学的因子について考察した.血管鋳型を用いた血管分岐形態の計測結果は生理的状態での計測結果と良い一到を示した.血管は導管としてエネルギー的に最適(経済的)であると仮定する最適原理を基にして,分岐での2つの分枝管の血管径比(D1/D2)と分岐角比(θ1/θ2)の間の関数関係が導かれている.今回の結果は最適原理から予測される結果と一到する傾向を示した.しかしながら,測定結果は大きなばらつきを持っていること,加えてばらつきの程度が臓器によって大きく異なることが明らかになった.さらに,血管は分岐点と分岐点の間で曲がりくねっており,分岐角は分岐点のごく近傍でしか定まらないことが明らかになった(脳では血管直径Dの3倍,腎では3.3倍程度).これらの結果より,血管分岐の形態はエネルギーの最小問題として理解されるのではなく,局所的な力学的問題であると考えられる.今回,2つの分枝流れの力学的な釣合(流れの運動量の釣合)を考えることによっても血管径比と分岐角比の関係が導かれ,今回の測定結果を説明できることが分かった.さらに血管形態の力学的意義を理解する為には,血管内流速と血管径の関係を生理学的に測定することが必要である.この目的の為に顕微鏡ビデオ装置を用いた実験方法の開発を行った.
医療施設間での組織検体授受方法の標準化に関する研究

【目的】近年、病理組織検体を治験依頼者に提供する治験が増加している。対象の検体が他施設で採取・保存されている場合、医療施設間での授受が必要となる。検体は個人情報であり取扱いには十分な配慮が求められるが、GCP省令には特に規定はなく、長崎大学病院でも検体授受に際し、施設毎の異なる手順に多大な労力と時間を要した経験がある。平成29年5月『人を対象とした医学系研究の倫理指針ガイダンス』が改定され、検体授受に関する詳細な規定が定められたことから、今回、検体授受方法の標準化を目指し、現在の体制整備状況および問題点抽出を目的に調査を行った。【方法】国立大学附属病院42施設およびながさき治験医療ネットワーク加盟(クリニック除外)36施設に対して、平成29年10月5日10月31日にかけて、医療施設間での病理組織検体授受についてアンケート調査(無記名)を郵送にて実施した。【結果】・「人を対象とした医学系研究の倫理指針」についての研究者への教育を行っている施設は全体で60%であった。・検体の提供を受ける際には、医師経由で依頼し特別な手順がないと回答した施設が89%、IRB審査を要すると回答した施設が11%であった。・検体の提供を行う際には、医師経由で依頼し特別な手順がないと回答した施設が63%、自施設でIRB審査を要すると回答した施設が18%、自施設と依頼者にて契約を結ぶと回答した施設が9%であった。・自由回答では作成手順の複雑さや、試料の取り扱い、倫理性についての問題点が多く挙げられ、担当者が倫理面と非効率的な対応に苦慮している一面が明らかになった。【考察】検体授受を行う際は、同意を受けている旨や検体取得の経緯などの記録の保管が必要であり、施設間で確実な情報共有を行うことが重要である。今年度は運用について十分に検討できる治験件数が足りなかったため、引き続き、倫理的・効率的な手順を検討・構築する必要があると考える。
分子設計理論

本研究班では、各研究者はそれぞれ独自の研究を進めるとともに、必要に応じて、実験グル-プと情報交換をしながら協同研究を行っている。本年度の研究実績は下記のとおりである。今村は、ポリアセチレン誘導体に、いろいろな充填剤を加えて、そのエネルギ-帯構造を計算し、これらの系の電気的性質を議論した。さらに、Through Space/Bond相互作用解析を行って、分子構造とエネルギ-帯構造との関連を調べた。また、電子授受班の村田との協同研究により、NBMO法に摂動法を適用して、高い電子供与性および電子受容性を有する分子を設計する指針を得た。大沢は、配座空間探索アルゴリズムの研究を進めて、分子力学法による構造最適化ル-チンを作成した。このプログラムを用いて、従来求めることのできなかったシクロヘプタデカンの安定配座262個の全てを洩れなく発生するという記録をたてた。西本は、生体系におけるプロトン移動反応のメカニズムを溶媒の効果も含めて、理論的に解明することを試みている。すなわち、溶媒効果を含んだハミルトニアンを定式化した。細矢は、縮合多環芳香族炭化水素を2次元に広げた系の電子的性質と周辺構造との関連を系統的に研究した。その結果、周辺構造がジグザグなbay型が、周辺が平らなbeach型より安定であることがわかった。山辺は、動的性質班の大木との協同研究を進めるために、化学反応に及ぼす媒質効果のストリングモデル(弦理論)をCO_2の水和分子に適用し、反応速度の変化を計算した。そして、二重プロトン移動を利用した分子素子設計を検討した。以上、得られた結果に基づき、今後可能な限り、研究者間の有機的連携を保ちながら、分子設計理論を発展させる予定である。
ホウ素含有薄膜の高温潤滑性能を利用した航空機用Ｔｉ合金の高効率加工に関する研究

本研究においては,高温潤滑性付与による工具表面の高性能化を通してTi合金の高速加工・ドライ加工実現を目指した.具体的には,ホウ素含有薄膜(TiB2を出発原料とするTiB2系薄膜)中のホウ素および酸素含有量を制御することにより,高温潤滑性能を有するコーティング材を創成し,Ti合金の高速加工・ドライ加工技術の開発を目的として研究を進めた.ホウ素を過剰に添加することによりTiB2系薄膜の耐摩耗性は向上し,TiB3.3膜においてはほとんど摩耗は観察されなかった.ただし,工具にコーティングしたTiB3.3膜はTi合金のドライ切削によりBが脱離消失した状態になり,すくい面の一部では剥離が生じた.ホウ素含有薄膜の密着性改善を一つの柱として研究を進めた.酸素含有量を低減させることが高硬度化・高密着力化に繋がると考えられるが,その一方で酸素含有量の増加はB2O3のようなガラス質固体の生成を促進する可能性がある.したがって,ホウ素含有薄膜において高温潤滑性の付与と密着性を両立させるためには,基板近傍のみTiリッチの組成とする「複層傾斜化」やTi中間層の形成が有効と考えられ,薄膜断面のTEM観察の情報を集積しながらその実現を目指した.また,表面近傍をホウ素リッチおよび酸素リッチの組成とし,表面で高温潤滑性能が効果的に発現する薄膜構造を検討した.ホウ素含有薄膜の高温潤滑性能および密着性を改善した段階で,実際の超硬合金製およびサーメット製スローアウェイチップにコーティングし,航空機用Ti合金の旋削加工(MQL切削,ドライ切削)を行い,各種加工条件において,ホウ素含有薄膜がどのような加工性能を示すのかを加工性能評価システムを用いて評価した.あわせて,一部応用が進められている耐熱性薄膜(AlCrN膜,TiSiN膜等)をコーティングした工具との加工性能の比較を行い,高温潤滑性能を有するホウ素含有薄膜の特徴を顕在化させた.さらに,一連の旋削加工実験において,加工現象の解析(ホウ素含有薄膜表面でのガラス質固体の生成・溶融の有無の分析・観察,切削温度・切削抵抗測定,被削表面形状測定:申請設備を使用,切り屑排出状況・切り屑形状観察等)を進め,Ti合金の高効率加工(高速加工・ドライ加工)を実現するための最適薄膜組成(室温での低摩擦化を目指した炭素添加やTiB2+B4Cターゲットの使用)・最適薄膜構造を検討した.ホウ素含有薄膜の高温潤滑特性発現のメカニズム解明を一つの柱として研究を進めた.ホウ素含有量の異なるTiB2系薄膜を大気中で加熱し,表面酸化に及ぼすホウ素含有量および加熱温度の影響を明らかとした.また,XPS分析等を行い,表面酸化層の組成および結晶性を評価し,B2O3のようなガラス質固体の生成を促進する要因を検討した.これらを通して,表面で高温潤滑性能が効果的に発現する薄膜構造を検討した.切削加工実験においては,MQL加工技術の高度化を念頭に,切削油供給量,圧縮空気供給量を変化させ,Ti合金の切削性向上につながるMQL加工条件を検討した.その後,ホウ素含有量を最適化したTiB2系薄膜を,実際の超硬合金製スローアウェイチップにコーティングし,航空機用Ti合金の旋削加工(MQL切削,ドライ切削)を行い,各種加工条件において,TiB2系薄膜がどのような加工性能を示すのかを加工性能評価システムを用いて評価した.あわせて,一部応用が進められている耐熱性薄膜(TiAlN膜)をコーティングした工具との加工性能の比較を行い,高温潤滑性能を有するTiB2系薄膜の特徴を顕在化させた.さらに,一連の旋削加工実験において,加工現象の解析(TiB2系薄膜表面でのガラス質固体の生成・溶融の有無の分析・観察,切削温度・切削抵抗測定,被削表面形状測定:申請設備を使用,切り屑排出状況・切り屑形状観察等)を進め,Ti合金の高効率加工(高速加工・ドライ加工)を実現するための最適薄膜組成(酸素含有量の制御)・最適薄膜構造を検討した.本研究においては,高温潤滑性付与による工具表面の高性能化を通してTi合金の高速加工・ドライ加工実現を目指した.具体的には,ホウ素含有薄膜(TiB2を出発原料とするTiB2系薄膜)中のホウ素および酸素含有量を制御することにより,高温潤滑性能を有するコーティング材を創成し,Ti合金の高速加工・ドライ加工技術の開発を目的として研究を進めた.ホウ素を過剰に添加することによりTiB2系薄膜の耐摩耗性は向上し,TiB3.3膜においてはほとんど摩耗は観察されなかった.ただし,工具にコーティングしたTiB3.3膜はTi合金のドライ切削によりBが脱離消失した状態になり,すくい面の一部では剥離が生じた.本研究は,ホウ素含有コーテッド工具を用いることにより,航空機用材料として使用量が増加しているTi合金の切削加工において,高効率化および環境対応化を実現することを目的としている.次世代航空機での需要拡大が見込まれるTi合金は,熱伝導率が小さく,切れ刃温度が上昇しやすいとともに溶着性が高く,高効率加工が難しい材料である.本研究においては,Ti合金の高速加工・ドライ加工における熱的負荷増大が課題であることに着目し,高温潤滑性付与による工具表面の高性能化を通して新規加工技術の開発を目指すこととした.

具体的には,ホウ素含有薄膜(TiB2,B4Cを出発原料とするTiB2系薄膜,B4C系薄膜)中のホウ素および酸素含有量を制御することにより,切削時の高温環境下において薄膜表面(切削点)でのガラス質固体の生成およびその溶融を促進させ,高温における工具刃先潤滑機能を付与する.これにより,Ti合金の高効率加工(高速加工・ドライ加工)に対応可能なコーテッド工具を創成することを目指すものである.平成23年度は,ホウ素含有薄膜の機械的特性・高温潤滑性能に及ぼすホウ素および酸素含有量の影響に関する基礎的知見の集積に着手した.成膜はDCマグネトロンスパッタリング装置を用いて行い,以下の結果が得られた. TiB2を出発原料とするTiB2系薄膜の結晶性は高く,B4C系薄膜に比べ高硬度で密着性に優れていた.特に化学量論比組成以上のBを含む場合には,高硬度化し,密着力の指標である剥離臨界荷重も増大した.また,成膜前のベースプレッシャーを低下させ,薄膜中の酸素含有量を3at%まで減少させることにより,硬度は35GPaまで上昇し,密着力もさらに向上した.すなわち,ホウ素および酸素含有量の制御により,Ti合金切削用コーティング材に必要な硬度・密着力を高い次元で満たす薄膜の創成は可能となっている.ホウ素含有薄膜をコーティングした工具の加工特性に関する報告例は本研究以外にほとんどない.これはホウ素含有薄膜の摩擦係数が高いことが一因と考えられる.本研究では,Ti合金切削時の高温環境下においてガラス質固体を生成・溶融させることを目的としてホウ素を過剰に添加し,さらに炭素添加により摩擦係数を低下させることができており,研究はおおむね順調に進展していると言える.また,ホウ素含有薄膜コーテッド工具を用いてTi合金の切削実験を行い,切り屑排出性が改善するなどの加工性向上が確認できている.この結果も当初の研究目的を達成したものと言える.「研究実績の概要」で述べたように,ホウ素および酸素含有量の制御により,Ti合金切削用コーティング材に必要な硬度・密着力を高い次元で満たす薄膜の創成は可能となっている.このこと自体が平成23年度の研究における主たる目的であり,研究が「おおむね順調に進展している」とする理由である.ただし,このように高硬度・高密着力のTiB2系薄膜を高温大気中で一定時間保持し,熱処理の前後あるいは熱処理条件の違いによる結合状態,結晶構造,表面形状の変化を評価する実験を行ったが,静的加熱によるTiB2系薄膜表面でのガラス質固体の効率的生成に有効な要因を洗い出すことはできなかった.また,ホウ素および酸素含有量が異なるTiB2系薄膜に対して,200°C(現有装置の最高試験温度)において荷重(P)および速度(V)を変化させながら摩擦係数を測定し,摩擦温度が上昇する高PV領域での摩擦特性とガラス質固体の生成および溶融との関係を明確にすることを試みた.しかし,無潤滑下でのTiB2系薄膜の摩擦係数は0.8以上と高く,低摩擦化が実現できていないため,摩擦試験時に脆性破壊が生じ,摩擦表面でのガラス質固体の有無を確認することはできなかった.切削時の高温環境下において薄膜表面(切削点)でのガラス質固体の生成およびその溶融を促進させ,高温における工具刃先潤滑機能を付与することが本研究の最終目的であり,これにより,Ti合金の高効率加工(高速加工・ドライ加工)に対応可能なコーテッド工具を創成することを目指すことを考えれば,平成23年度の研究の達成度には多少順調でなかった部分があると言わざるを得ない.ホウ素含有薄膜中のホウ素および酸素含有量と摩擦係数低減の関係を系統的に明らかにすることは学術的にも意義は大く,今後の主たる課題の一つである.
移動度の測定によるクラスターイオン生成機構の解明

極低温移動管内に於いてヘリウム気体分子とイオンとの衝突の繰り返しによってヘリウムクラスターイオンが生成する現象は,三体結合反応によるものと考えられている.これは極めて基本的な反応素過程であるが,その機構の詳細は未だに解明されているとは言い難い.反応しながら移動するクラスターイオンの平均的な速度(移動速度)を測定し,そのサイズ依存性から反応機構に関する知見を得ることが本研究の目的である.測定対象としては,クラスター生成速度の大きなO_2^+を凝集核としたクラスターイオンO_2He_n^+を選んだ.実験の結果,移動管内の温度・圧力・電場強度を一定にしたままでn=0から魔法数であるn=12までの全てのサイズのクラスターについて,それぞれの移動速度を測定することに成功した.移動速度はイオンと気体分子との衝突断面積に依存するのでサイズが大きいほど遅くなると考えるのが自然である.一方,ヘリウム原子の結合と解離とが繰り返されて反応が平衡に達している場合には,移動速度はサイズに依らず一定にあると言われている.実験結果はこれらの予想とは異なり,n=02とn=312とで大別されるが,それぞれのグループはほぼ一定の速度を示した.この結果はn=2とn=3との間に反応機構の上で大きな違いがあることを示唆している.実際,n=2はこのクラスターにおけるもう一つの魔法数であり,構造的に非常な安定性を持つことが判っている.移動速度の測定結果からは,n=2のクタスターがそれ以上のサイズのクラスターのイオンコアであると考えると,反応は一種の平衡に達していると見なすことができる.しかしながら,別種の実験を行った結果,平衡にはないことが明らかとなった.従って,これは矛盾した推論と言わざるを得ない.さらに議論を進めるためには,より多くの実験結果を蓄積すると共に,これまでにない輸送理論を新たに構築する必要性を痛感する.極低温移動管内に於いてヘリウム気体分子とイオンとの衝突の繰り返しによってヘリウムクラスターイオンが生成する現象は,三体結合反応によるものと考えられている.これは極めて基本的な反応素過程であるが,その機構の詳細は未だに解明されているとは言い難い.反応しながら移動するクラスターイオンの平均的な速度(移動速度)を測定し,そのサイズ依存性から反応機構に関する知見を得ることが本研究の目的である.測定対象としては,クラスター生成速度の大きなO_2^+を凝集核としたクラスターイオンO_2He_n^+を選んだ.実験の結果,移動管内の温度・圧力・電場強度を一定にしたままでn=0から魔法数であるn=12までの全てのサイズのクラスターについて,それぞれの移動速度を測定することに成功した.移動速度はイオンと気体分子との衝突断面積に依存するのでサイズが大きいほど遅くなると考えるのが自然である.一方,ヘリウム原子の結合と解離とが繰り返されて反応が平衡に達している場合には,移動速度はサイズに依らず一定にあると言われている.実験結果はこれらの予想とは異なり,n=02とn=312とで大別されるが,それぞれのグループはほぼ一定の速度を示した.この結果はn=2とn=3との間に反応機構の上で大きな違いがあることを示唆している.実際,n=2はこのクラスターにおけるもう一つの魔法数であり,構造的に非常な安定性を持つことが判っている.移動速度の測定結果からは,n=2のクタスターがそれ以上のサイズのクラスターのイオンコアであると考えると,反応は一種の平衡に達していると見なすことができる.しかしながら,別種の実験を行った結果,平衡にはないことが明らかとなった.従って,これは矛盾した推論と言わざるを得ない.さらに議論を進めるためには,より多くの実験結果を蓄積すると共に,これまでにない輸送理論を新たに構築する必要性を痛感する.
ＬＨＣ－ＡＴＬＡＳ実験におけるダイボソン共鳴の探索

これまでは高エネルギー素粒子加速器実験の一つであるLHC・ATLAS実験において、余剰次元模型などで予言される重い新粒子の探索をすることで、標準理論を超えた理論の検証を行ってきた。しかしこの探索を含め、LHCで取得されたデータを用いて行われた解析において、現在のところ標準模型を超えた理論の兆候は得られていない。そこで今年度は、水チェレンコフ型検出器を用いたスーパーカミオカンデ実験(SK)へと手法を変え、引き続き標準理論を超えた理論の検証を行うことにした。本研究では、SKで取得されたデータを解析することで、3つの荷電レプトンに崩壊する陽子崩壊事象の探索を行った。本年度はMCシミュレーションを用いた事象選別条件の決定、および系統誤差の見積もりを行った。バックグラウンドは主に、大気ニューノリノが水中で荷電粒子を叩き出し、その荷電粒子がSKタンク内で検出されるような事象である。バックグラウンド事象を削減するため、シグナルの特徴に基づいた選別条件を加える。最終的に3つのチェレンコフリングから不変質量および不変運動量を計算する。シグナルにおいてこれらの値は、元の陽子の質量、運動量に相当する。そこで計算された不変質量が陽子の質量938MeVに近いことを要求し、不変運動量に関しては比較的小さいことを要求する。最終的なバックグラウンド数は、どのモードについても1イベント以下まで削減することができた。一方シグナル検出効率については、モードにもよるが約30%から60%と高い効率を維持することができた。系統誤差に関しては現在見積もり中であるが、SKにおける陽子が陽電子と中性パイオンに崩壊する事象の系統誤差と同等程度であると推定すると、各モードの陽子寿命の下限は10^34年程度であると見積もられた。これはSKにおいて3つの荷電レプトンに崩壊する陽子崩壊事象が発見される可能性があることを示唆している。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。LHC-ATLAS実験における、トップクォーク対共鳴の探索を行なった。予言される新粒子はトップクォーク対への崩壊分岐比が、他の粒子への崩壊分岐比より高い場合が多く、新粒子が発見される確率が最も高いチャンネルの一つである。私はさらに、一方のトップがレプトン、ニュートリノ、bクォークに崩壊し、もう一方が3つのクォークに崩壊するチャンネルに着目して研究を行った。このチャンネルは、トップクォーク対共鳴探索において、新粒子の発見確率が最も高いチャンネルである。主な背景事象は非共鳴トップクォーク対生成事象であるため、信号事象との区別は非常に難しい。トップクォーク対の不変質量分布を観察すると、背景事象は不変質量が大きくなるにつれてイベント数は指数関数的に減少する。一方、信号事象は不変質量が大きい領域において、質量ピークを持つ。そこで、不変質量が大きい領域において、より多くの信号事象を残せるように事象選別条件を変更し、信号事象の検出感度を向上することを目的に研究を行った。主な取り組みとして、使用するトリガーの見直しや、bクォーク由来のジェットを識別する際の条件の最適化を行った。これらのアイデアを現行の解析に追加することにより、シグナルとバックグラウンドの区別能力、さらに新粒子の発見感度が向上することを確認した。またミューオントリガーシステムの専門家として、実験稼働中もシステムの状況を常にチェックし、問題が生じた場合は迅速な対応を行った。シミュレーションサンプルを用いた研究によって、いくつかのアイデアが新粒子の感度向上につながることが確認できた。これに基づき今後の研究方針をある程度固めることができた。また新しく取得されたデータを見始めることができ、今年度の研究を進めていく上で良いスタートが切れたと感じている。

これまでは高エネルギー素粒子加速器実験の一つであるLHC・ATLAS実験において、余剰次元模型などで予言される重い新粒子の探索をすることで、標準理論を超えた理論の検証を行ってきた。しかしこの探索を含め、LHCで取得されたデータを用いて行われた解析において、現在のところ標準理論を超えた理論の兆候は得られていない。そこで私は、高エネルギー素粒子加速器を用いたLHC・ATLAS実験から、水チェレンコフ型検出器を用いたスーパーカミオカンデ実験へと方法を変えて、引き続き標準理論を超えた理論の検証を行うことにした。本研究では、スーパーカミオカンデ実験において取得されたデータを解析することで、陽子崩壊事象の探索を行う。スーパーカミオカンデは2018年6月よりアップグレード期間に入るため、それまでに取得された全データを用いて解析を行い、陽子崩壊事象の発見を目指す。兆候が得られなかった場合も、陽子の寿命に対して、これまでで最も厳しい下限をつけることを狙う。また実験稼働中は現地に滞在し、システムの管理や取得データのモニタリング等を行い、実験が安定して稼働するように尽力する。またアップグレード期間中も、新しいシステムの建設作業に積極的に参加する。本研究の解析結果を博士論文としてまとめるとともに、学術論文として投稿・出版する。さらに研究結果を国際学会や日本物理学会等で報告する。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
腎臓におけるNa利尿ペプチド系のトランスレーショナルリサーチと探索的臨床応用

Na利尿ペプチド(ANP・BNP・CNP)は強力な降圧利尿・RAA系抑制作用を有する心臓血管ホルモンである。腎臓関連領域におけるNa利尿ペプチド系の意義を検討した。CNP過剰発現マウスは腎間質線維化モデルで保護効果を示した。ANP・BNP受容体(GC-A)欠損マウスにアルドステロンを負荷すると著しい蛋白尿とpodocyte傷害を認めた。また腹膜透析合併症として難治性の腹膜硬化症がある。ヒビテン誘発モデルでは腹膜線維化・癒着をきたすが、ANP投与やBNP過剰発現マウスでは癒着が軽減した。このように、Na利尿ペプチドはpodocyteを含む複数の作用点で腎保護作用を示すこと、腹膜透析合併症に対しても治療応用の可能性が示された。腎臓におけるNa利尿ペプチド系の意義を検討し、以下の研究成果を得た。1. CNP過剰発現マウスを用いた腎障害モデルにおける意義の検討研究代表者はすでに、SAP promoterを用いて肝臓より過剰分泌されるCNPトランスジェニックマウス(CNP-Tgマウス)を確立した。このマウスを用いて、腎一側尿管結紮間質線維化モデル、STZ糖尿病性腎症モデルを作製したところ、野生型に比べ線維化抑制、アルブミン尿減少など、有意の腎保護効果を認めた。最近アルドステロンの血圧によらない直接の腎障害作用が注目されている。ANP・BNP/GC-A受容体系はレニン・アンジオテンシン(RA)系に対して抑制的に作用するが、糸球体でのアルドステロンとの直接の拮抗作用は明らかでない。そこで、GC-A欠損マウスの腎病変を解析するとともに、アルドステロン負荷の効果を野生型と比較検討したところ、GC-A欠損マウスでは負荷後ネフローゼレベルの蛋白尿とpodocyte傷害を来すことを見出した。さらに培養マウスpodocyteを用いて機序を検討し、アルドステロン添加により亢進した結合組織成長因子(CTGF)の発現がANPにより明らかに抑制された。3.腎臓におけるCTGFの意義の検討Na利尿ペプチド系は、RA系により誘導されるTGF-βとその下流で働くCTGFに対して抑制的に作用すると考えられる。腎臓におけるCTGFの直接作用を検討するため、podocyte特異的CTGF-Tgマウスを作製したところ、STZ糖尿病性腎症の際に明らかな腎障害の悪化を認めた。また、CTGF抑制作用を有する降圧ペプチドのアドレノメデュリンを腎臓特異的に過剰発現すると、マウス間質線維化モデルにおいて明らかな改善を認めた。このように、Na利尿ペプチド系は腎臓局所において、RA系やアルドステロン、CTGFとの相互作用により腎保護作用を発揮することが示唆された。腎臓におけるNa利尿ペプチド系(ANP, BNP, CNPおよび受容体)の意義を検討し、以下の研究成果を得た。1.CNP過剰発現マウスを用いた腎障害モデルにおける検討CNPは血管内皮や骨などで産生され、主にparacrine様式で血管保護や骨伸長作用に働く。循環血中のCNPの意義および治療薬への応用を検討するため、SAP promoterを用いて肝臓より分泌されるCNP過剰発現マウスを作製、解析したところ、軟骨特異的過剰発現マウスと同様の明らかな骨伸長が見られ、血中CNPが骨組織に十分作用しうることが示された(Am J Physiol 2009)。このマウスを用いて腎間質線維化モデル、糖尿病性腎症モデルを作製すると、野生型に比べ有意の腎保護効果を認め、その機序としてマクロファージ浸潤の明らかな抑制を認めた。2.腎障害モデルにおけるCNP投与の検討疾患成立後の治療効果を検討するため、CNPをosmotic minipumpを用いてマウスに腹腔内投与したところ、問質線維化モデル作製3日後からの投与で有意の線維化抑制とマクロファージ浸潤抑制を認めた。アルドステロンの血圧によらない腎障害作用が注目されている。腎臓におけるNa利尿ペプチド系とアルドステロンの拮抗関係を調べるため、ANP・BNP受容体(GC-A)欠損マウス(GC-A-KO)にアルドステロンを負荷し野生型と比較検討したところ、GC-A-KOでのみネフローゼレベルの蛋白尿とpodocyte傷害を来すことを見出した。その機序をgene arrayや薬物投与を用いて解析し、GC-A-KO+アルドステロン群である種のproteaseが著増すること、抗MR薬やARB、抗酸化剤でネフローゼやこれらの病態が明らかに改善することを認めた。このように、Na利尿ペプチド系は腎臓局所において、尿細管以外の複数の作用点で腎保護作用を発揮することが示された。

腎臓におけるNa利尿ペプチド系の意義を検討し、以下の研究成果を得た。1. ANP・BNP受容体(GC-A)欠損マウスの腎病変の解析とアルドステロンの意義の検討Na利尿ペプチド系は強力なRAA系抑制作用を有する。腎臓局所でのNa利尿ペプチド系とRAA系の拮抗関係を調べるため、ANP・BNP受容体(GC-A)欠損マウス(GC-A-KO)にアルドステロンを負荷し腎臓の表現型を野生型と比較したところ、GC-A-KOでのみネフローゼレベルの蛋白尿とpodocyte傷害を来すことを見出し、この作用は血圧とは独立していた。その機序をgene arrayや薬物投与を用いて解析し、GC-A-KO+アルドステロン群で局所でのMAPキナーゼや酸化ストレスが活性化すること、抗MR薬やARB、抗酸化剤でネフローゼやこれらの病態が明らかに改善することを認め、内因性のRAA系賦活化と局所での酸化ストレスが増悪に関与することが示された。ヒト培養podocyteを用いてGC-AをターゲットとするmicroRNA発現を解析し、GC-A抑制に関与するmiR-379を見出した。miR-379は糖尿病モデルdb/dbマウス糸球体で発現が亢進しており、糖尿病状態ではANP・GC-A系に抑制的に作用する可能性が示唆された。ENU mutagenesisの手法を用いて、GC-Aのguanylyl cyclase領域にホモ変異を有するラットモデルを確立した。このラットは野生型と比べ血圧が高く、尿中cGMP排泄が低い傾向を認めた。このように、Na利尿ペプチド系は腎臓局所において、podocyteを含む尿細管以外の複数の作用点で腎保護作用を発揮することが示された。