hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
糖転移酵素を標的とする非小細胞肺癌の創薬シーズ創出に関する研究

導入細胞株を作製中である。より効率よく遺伝子発現を抑制する方法としてCRISPR-Cas9システムを見出すことができ、糖転移酵素FUT8をノックアウトするCRISPR-Cas9システムとしてmFut8/pX330を大阪大学から供与を受け入手できた。mFut8/pX330を導入する細胞株を決定するため、糖転移酵素FUT8および腫瘍免疫抑制分子PD-L1についてFACSを用いて発現解析を行って、FUT8およびPD-L1がともに高発現している細胞株を探索し、mFut8/pX330を導入する細胞株を決定し、mFut8/pX330導入を繰り返し行って、その後の研究に使用する細胞株を作製中である。FUT8糖鎖修飾の標的分子PD-L1の機能抑制による腫瘍免疫活性化をめざして、FUT8を標的とする新たな創薬シーズ創出を目的に研究を行った。肺癌細胞株において、より効率的に糖転移酵素FUT8をノックアウトするためにCRISPR-Cas9システムを用いることとし、mFut8/pX330という糖転移酵素FUT8をノックアウトするCRISPR-Cas9システムを入手し、CRISPR-Cas9システムによる糖転移酵素FUT8ノックアウトによるFUT8糖鎖修飾標的分子PD-L1の機能変化を解析するために、肺癌細胞株にmFut8/pX330を導入しFut8ノックアウト細胞株を作製することとして、FUT8およびPD-L1がともに高発現している細胞株に対してmFut8/pX330を導入したが、mFut8/pX330導入細胞株は細胞増殖が悪く、その後の研究に使用できる細胞が得られない状況が続いて、繰り返し、細胞株にmFut8/pX330導入を行って、その後の研究に使用できるmFut8/pX330導入細胞株の作製を試みたが、最終的にその後の研究に使用できる導入細胞株を得ることができなかった。FUT8が細胞の増殖や生存に極めて重要な分子であるためと考えられた。肺癌細胞をスクリーニングする過程で、32種類の肺癌細胞株についてPD-L発現をウエスタンブロット法/免疫細胞染色法で解析したところ、14細胞株(43.8%)においてPD-L1発現を認めた。また、PD-L1遺伝子3'UTR miRNA seeding領域の遺伝子変異とPD-L1発現の関係を検討したところ、この領域の遺伝子変異はPD-L1発現に関連しないことが明らかになった。また、PD-L1遺伝子のコピー数とPD-L1発現の関係を検討したところ、PD-L1遺伝子のコピー数はPD-L1発現に関連しないことが明らかになった。FUT8およびPD-L1がともに高発現している細胞株を見出し、糖転移酵素FUT8をノックアウトするCRISPR-Cas9システムとしてmFut8/pX330を遺伝子導入する。得られた細胞について、FUT8ノックアウトによるFUT8タンパク質発現抑制をFACS、ウエスタンブロット法で確認する。FUT8ノックアウトによってもたらされるEGFR活性の低下をphosphoEGFR発現の変化で確認するとともに、EGFR下流シグナル分子活性化(phosphoMAPK, phoshphoAKT)の変化をウエスタンブロット法で解析する。FUT8ノックアウトによってもたらされるTGFβ活性の低下による、活性上皮間葉転換(EMT)
拡張された心=物体――芸術制作における物体化された思考プロセスの解明

本研究は、芸術制作において働く思考、特に制作者の生物学的身体の外で、物体を通して行われる思考の論理を明らかにしようとするものである。心の哲学における「拡張された心」理論、人類学における非/人間的「エージェンシー」概念、人類学における「異種混淆的集合体」概念を背景としつつ、パブロ・ピカソ、ロバート・スミッソンらによる、集団的で異種混淆的な制作プロセスを映像資料などに基づいて詳細に分析し、物体の布置とその展開に働く思考の論理を解明した。本研究の目的は、芸術制作における物体化された思考プロセスを明らかにすることにある。研究は理論的解明と作品の具体的分析の二面で行われる。平成26年度は、特に『ピカソー天才の秘密』(アンリ=ジョルジュ・クルーゾー監督、1956年)に記録されたパブロ・ピカソ《ラ・ガループの海水浴場》(1955年)の制作過程の研究を集中的に行った。研究は、(1)制作過程を記録した映画・写真・文献の分析、(2)東京国立近代美術館における現物の精密分析、(3)理論的考察の3点で行われた。245ショットに分割して記録された《ラ・ガループの海水浴場》の制作過程は高度に非没入的なものであり、そこに画家ピカソ、監督クルーゾー、作曲家オーリック、編集者コルピといった複数のエージェンシー、絵画作成と映画撮影・編集における複数の技術的条件が深く参与して、集合的・異種混淆的思考を構成していることを研究は明らかにした。研究成果は、表象文化論学会第9回研究発表集会において「合生的形象:ピカソ他《ラ・ガループの海水浴場》(1955)における物体化された思考プロセスの分析」の題で発表された。現在論文を準備中である。また来年度に向けて、ジャン=リュック・ゴダールによる初の3D映画『さらば言語よ』について予備的研究を行い、左右視の分裂によって可能になる新たな映画的思考について研究成果をまとめつつある。研究は理論的解明と作品の具体的分析の二面で行われれる。平成27年度は、特にロバート・スミッソンのアースワーク/映画『スパイラル・ジェッティ』(1970)における思考プロセスの研究を集中的に行った。研究は、(1)制作過程についての文献・写真資料の分析、(2)ダイアグラムを用いた映画作品の精密分析、(3)特にC.S.パースの記号学とG.ベイトソンのモアレ理論に依拠した理論的考察の3点で行われた。映画『スパイラル・ジェッティ』でスミッソンは、人間的アクターと非人間的アクターを混ぜあわせながら、物の接触的・力動的記号連鎖とダイアグラムの相似的・可能的記号連鎖を交差させる「思考」を可能にしていることを研究は明らかにした。研究成果は、論文「異鳴的うなりーロバート・スミッソン『スパイラル・ジェッティ』」にまとめられ、共著『アメリカン・アヴァンガルド・ムーヴィ』(森話社)の一章として平成28年度夏に刊行予定である(現在校正中)。また、平成26年度に集中的に研究をおこなったピカソ《ラ・ガループの海水浴場》の制作過程の分析は、平成27年夏にタケ・ニナガワ・ギャラリーにおいてレクチャー・パフォーマンスとして上演し、芸術研究そのものが孕む物体化された思考プロセスを再帰的・遂行的に考察した。その成果は、理論的側面をさらに補強したうえで現在論文にまとめつつある。昨年度のピカソ《ラ・ガループの海水浴場》の研究に続き、今年度はスミッソン『スパイラル・ジェッティ』について、1.物体化された思考プロセスの分析、2.物体化された思考の記述方法の開発と理論的考察、3.先行研究調査と批判、4.研究成果の出版に向けた論文化を行い、当初の研究計画をおおむね順調に達成しているため。平成28年度は以下二つの大きな成果があった。(1)論文「異鳴的うなりーロバート・スミッソン『スパイラル・ジェッティ』」『アメリカン・アヴァンガルド・ムーヴィ』(森話社、2016年)の出版。ロバート・スミッソンには「泥の思考」というアイディアを始めとして、「拡張された心=物体」による思考の問題系がある。本論文は、スミッソンの作品『スパイラル・ジェッティ』(1971年)を、その物体的生成過程と映画とテクストに示された思考を統合的に分析することで、人と物が混淆して行う特異な思考の有り様を、当時のコンテクストに位置づけつつ解明した。(2)論文「合生的形象ーピカソ他《ラ・ガループの海水浴場》における物体的思考プロセス」『表象』11号の査読通過。映画『ミステリアス・ピカソ』(アンリ=ジョルジュ・クルーゾー監督、1956年)においてピカソらは、絵画に物体化された「拡張された心=物体」による思考プロセスを記録している。本論文は、東京国立近代美術館が所蔵する絵画《ラ・ガループの海水浴場》と、その制作過程を記録した映画の高精細な調査にもとづき、ピカソらによる思考のプロセスを、諸メディアと諸アクターにまたがる集合的で異種混淆的な実践として解明した。論文は平成29年4月に刊行された。

さらに平成28年度は、拡張された心=物体による思考における「身体」の問題の重要性を掘り下げるため、主にパフォーマンス表現における身体について、理論と観察の両面を通した研究を開始した。これについては、平成29年度中に成果を論文にまとめる予定である。昨年度までの研究を大きく総合し、パブロ・ピカソとロバート・スミッソンの作品が示す「拡張された心=物体」による思考について、理論と具体的な作品分析の両面から考察を行い、2本の論文として出版したため。さらにそこで得られた知見を、「身体」をテーマとしたさらなる研究へと展開しつつあるため。本研究の目的は、芸術制作における物体化された思考プロセスを明らかにすることにある。研究は理論的解明と作品の具体的分析の二面で行う。最終年度にあたる平成29年度は、この物体化された思考における「身体」の重要性に着目し、新たに以下2つの具体的事例について研究を開始し、成果の予備的発表を行った。また、この4年の研究成果を含むこれまでの研究成果を単著(図書)として出版する作業に着手した。(1)論文「ノー・フューチャー『ドッグマンノーライフ』」のネット公開。世界的に著名な演劇カンパニー・チェルフィッチュの看板俳優として知られた山縣太一の主宰するオフィスマウンテンの第二作『ドッグマンノーライフ』を、複数の身体間で影響を与えあう、身振りと言語と記憶の錯綜した構造による思考システムとして精密に記述した。本論文は、山縣本人を含めて大きな反応があり、それらのコメントを踏まえて改訂した上で単著内の一章として発表予定である。(2)研究「荒川+ギンズ他による酩酊の分析的使用、『例えば』」の口頭発表。心身を組み替える特異な建築的実践で知られる荒川修作+マドリン・ギンズによる1971年の映画作品『例えば』を、言葉と身体を横断して行われる異なる思考様式の発明の試みとして分析した。本研究は関西大学東西学術研究所身体論研究班主催で行われたシンポジウム「映画『For Example』をめぐって」(東洋大学)における招待講演として発表された。この発表は、追加研究のうえ平成30年度以降に論文として発表予定である。(3)この4年間の研究課題の成果は、以前の研究成果と合わせて、単著(図書)として東京大学出版会から平成30年度中に出版予定である。現在、理論的考察の中心をなす序章の執筆を終え、平成29年度夏のニューヨークでの追加調査にもとづき、具体的な作品分析を行う各章の改訂を進めている。本研究は、芸術制作において働く思考、特に制作者の生物学的身体の外で、物体を通して行われる思考の論理を明らかにしようとするものである。心の哲学における「拡張された心」理論、人類学における非/人間的「エージェンシー」概念、人類学における「異種混淆的集合体」概念を背景としつつ、パブロ・ピカソ、ロバート・スミッソンらによる、集団的で異種混淆的な制作プロセスを映像資料などに基づいて詳細に分析し、物体の布置とその展開に働く思考の論理を解明した。ピカソ《ラ・ガループの海水浴場》について、1.生成プロセスの分析、生成プロセスの記述法開発、2.生成環境の間メディア的分析、3.先行研究調査、4.「拡張された心」理論を通した解釈を行って成果を学会発表し、当初の研究計画をおおむね順調に達成しているため。ピカソ、スミッソン研究を継続するとともに、理論的考察を深化させる。また他の具体的事例(ゴダール、ポロック他)について、特に具体化embodimentの観点から研究を進める。
明末清初における官刻・家刻・坊刻それぞれの実態の研究

前近代の中国における出版には、皇室や官署による公的な出版である官刻、士大夫の個人的な自費出版である家刻、書坊による商業出版である坊刻の三種があったとされる。しかし、明末清初の出版物には、三者の境界線上にあるような事例が少なくない。本研究ではそうした事例を集めて精査することによって、明末清初における官刻・家刻・坊刻それぞれの実態を把握し、それらが互いにどのように絡み合っていたのかを解明することを目指す。
独居高齢者の安否確認と病院・民間連携による栄養サポートシステムの開発

病院の管理栄養士が発行した栄養食事サマリー(申送書)を退院患者の同意を得てインターネット上のサイトで一元管理し、治療食宅配会社との双方向的な情報の取得やフィードバックができるシステムを開設した。記録形式と標準用語には栄養ケアプロセスを採用した。栄養ケアプロセスとは国際標準化が推奨された新しい栄養管理システムで、管理栄養士が栄養学的問題を診断し体系的に問題を解決するシステムである。治療食宅配会社の配達員や管理栄養士が在宅療養患者や独居高齢者宅を訪問した際の安否確認や健康状態に関する情報を、タブレッドコンピューターやスマートフォンに入力し離れて暮らす家族や民生委員へ伝達するシステムを開発した。研究費の申請時に記載したハンディ・ターミナルについては、タッチパネルで情報入力および交換を可能とするI-PadのFace Time(アップルが開発したビデオ通話ソフトウェアアプリケーション)によるビデオ通話を基本システムとして設定した。この機能をベースにして、独居高齢者の安否や健康状態(体調、食欲・食事摂取量・睡眠時間・運動量等)を確認し、経時的に記録し、評価するためのアプリケーションを開発する。患者の退院時に、病院の栄養士から地域(診療所や宅配給食会社)の管理栄養士に送られる「退院時栄養食事サマリー」の発行を、インターネット上で行うコンピューターソフトを完成させた。ソフトの基本となるシステムには、アメリカ栄養士会が2003年に策定した「栄養ケアプロセス・モデル(栄養専門職が栄養関連の問題に対処し、安全かつ有効で質の高い栄養ケアを提供するために、判断力とクリティカルシンキングをもって、体系的に問題を解決するための手法)を採用した。2005年に開催された国際会議(International Meeting on Standardized Language for Dietetics)では、「栄養ケア・プロセスという新たな栄養管理の手順を国際的に標準化する」と提案され、日本においても今後普及に向けた取り組みが始まっている。日本栄養士会では、栄養ケア・プロセスで使用する「Pocket Guide for International Dietetics & Nutrition Terminology (IDNT) Reference Manual:Standardized Language for the Nutrition Care process First Edition(国際的な栄養専門職活動のための専門用語マニュアル(ポケットガイド):栄養ケア・プロセスのための標準用語(第3版)』を概訳し、システムを習得するための研修会が今年度より開始される。将来は医療や福祉の現場で本ソフトが使用されることを目指して、現在は管理栄養士養成教育における授業の教材として利用しており、今後普及に努めたい。平成24年度は、退院患者の栄養管理を、治療食宅配会社が病院から引き継いで支援する、「病院・企業連携医療による地域一体型栄養サポートシステム」の構築に向けて、病院および治療食宅配会社の各情報を一元管理するインターネット上のサイトを開設した。各施設に所属する管理栄養士が、容易に情報の取得および伝達を行えるユーザーインタフェースの利用により、退院患者の食事療法についての指示事項が、患者の同意のもとに治療食宅配会社に引き継がれ、病院に代わって支援する。具体的には、病院から発行される退院患者の栄養食事サマリー(申送書)を、インターネットのサイト上に保管する。サイト上では双方からのアクセスが可能で、随時情報を確認、更新することができるので、退院後の経過について治療食宅配会社が発行する栄養食事サマリーが、病院へフィードバックされる。安否や健康状態に関する情報を入力するタブレッド型コンピュータやスマートフォンのアプリケーションソフトを開発している。画面上のスケジュール表に、毎回の食事を撮影して取り込み、健康状態(食欲、体調、気分、病態)や生活活動状況(睡眠、運動、家事などの内容や時間)を記録できる。内容は、双方向的に管理栄養士やサポートスタッフが閲覧でき、対象者に対するコメントを記録するだけでなく、ビデオメッセージを保存し、いつでも繰り返し観ることができるようにする。栄養食事サマリーをインターネット上で双方的に交信するコンピューターソフトを開発し、試作版を管理栄養士養成教育における授業で実践した。基本システム(記録様式)には、国際標準化が推奨される栄養ケア・プロセス(栄養アセスメント、栄養診断、栄養介入、評価とモニタリング)を採用した。欧米では既に一般化されているシステムではあるが、国内では普及に時間を要することから、管理栄養士教育での実践を推奨していく。授業では、新しい概念である「栄養診断」の結果を中心に、従来のシステムである栄養ケア・マネジメント(栄養スクリーニング、栄養アセスメント、栄養プランニング、実施、栄養モニタリング)と比較した論文を投稿し、2016年にはスペイン(グラナダ)で開催される17th International Congress of Dieteticsにて発表する。第一次開発では、岐阜県に所在する治療食宅配会社の「栄養ケア・マネジメントシステム」を長野県に所在する大学が共用できるようインターネット上に開設した。学生が立案した宅配治療食の献立作成および栄養計算を遠隔地にある現場の管理栄養士が添削し指導することが可能となった。第二次開発では、病院の管理栄養士がインターネット上で発行する退院時栄養食事サマリーを治療食宅配会社の管理栄養士が引継ぐための「栄養ケア・プロセスシステム」をインターネット上に開設した。このシステムが臨床で汎用されると在宅療養患者の健康管理を病院・民間企業連携で行う「地域一体型栄養サポシステム」が推進される。「栄養ケア・プロセス」とは国際栄養士連盟が標準化を提唱した新たな栄養管理システムで管理栄養士は栄養学的問題を「診断」する責任と義務を負うことになる。管理栄養士養成施設における臨床栄養学の授業で4年に渡り実践した成果が「日本栄養士会雑誌」に掲載された。第三次(最終)開発では、在宅療養患者または独居高齢者の本人または家族がインターネット上のスケジュール表に毎回の食事を撮影して取り込み、健康状態(食欲、体調、気分、病状)や生活活動状況(睡眠、運動、家事などの内容や時間)を記録するシステムを製作中である。

患者の経過を一時期ではなく経時的に追うことにより病態や症状の発現と生活習慣との因果関係を追跡することが可能となる。特に、我々が支援している糖尿病患者では「血糖値に影響を及ぼす食事内容(時間、回数等を含む)と運動」の因果関係を、クローン病患者では炎症(腹痛や下痢)と食事などの生活習慣」との関連を分析することにより病態の進行を抑制する「Eliminatiion Diet(選択式食事療法)」を確立することが今後の課題である。病院の管理栄養士が発行した栄養食事サマリー(申送書)を退院患者の同意を得てインターネット上のサイトで一元管理し、治療食宅配会社との双方向的な情報の取得やフィードバックができるシステムを開設した。記録形式と標準用語には栄養ケアプロセスを採用した。栄養ケアプロセスとは国際標準化が推奨された新しい栄養管理システムで、管理栄養士が栄養学的問題を診断し体系的に問題を解決するシステムである。治療食宅配会社の配達員や管理栄養士が在宅療養患者や独居高齢者宅を訪問した際の安否確認や健康状態に関する情報を、タブレッドコンピューターやスマートフォンに入力し離れて暮らす家族や民生委員へ伝達するシステムを開発した。2つのプロジェクトを同時進行していく予定だったが、自身が監修する教科書の執筆と、本研究以前の論文執筆に時間を取られてしまったため、1つずつ取り組んできた。最初のプロジェクトに2年を要したことから、現在取り組んでいるプロジェクトの研究期間を1年延長して完成に漕ぎ着ける。臨床栄養学病院で開催される糖尿病教室や炎症性腸疾患の患者会のサポートを継続しているなかで、開発したシステムを、上記の独居高齢者および在宅療養患者の安否や健康状態の確認に活用する。糖尿病教室は、年6回設定されているが、そのうち1回を毎年本学で開催している。独居高齢者や在宅療養患者が、自宅でどのような食生活を行っているかを、これまでサポートする医療スタッフが把握するのは困難だったことから、本システムを活用し、面会までの記録を瞬時に確認できれば、より詳細な情報から適切な栄養教育に繋げられる。この6年間の活動をまとめた論文は、まもなく投稿する。炎症性腸疾患の食事療法は、低脂質、低残渣、低刺激食が基本であるが、個々の患者によって避けなければならない食品が全く異なることから、継続することが困難だといわれている。しかし、新しい治療法により、食事療法の是非が問われており、主治医の治療方針によっては、食事療法の必要性がなくなり、その副作用や耐性が懸念されている。
イヌ心室性激発活動誘発不整脈モデルの開発

イヌ心室性激発活動誘発不整脈モデルを開発し、単相性活動電位(MAP)を用い遅延後脱分極(DADs)の検出を試みた。雑種成犬をpentobarbitalで麻酔し、血液をヘパリン化後、供血犬とした。心室筋標本は、別の雑種成犬の心室中隔と右室前乳頭筋を用いて作製し、供血犬の動脈血で交叉潅流した。標本をアクリル板に固定後、ヒス束領域にペーシング用の銀双極電極を縫着し、乳頭筋基部にMAPカテーテルを接触させた。MAPおよび乳頭筋収縮力の監視下で、以下の検査を順次施行した。(1)標本に刺激間隔600-300msecで15回の連続刺激を加え、5秒間の無刺激時間をおいてまた刺激するという電気刺激を繰り返し行ない、電気生理学的性質を評価した(n=8)。(2)供血犬に中毒量のウアバイン(40-45μg/kg)を静注し、標本に上記の電気刺激を加え期外収縮を誘発することにより電気生理学的性質を評価した(n=8)。(3)DADsを抑制するとされている薬物(verapamil,ryanodine,TTX,lidocaine)を標本の栄養冠動脈に直接投与し、期外収縮の薬理学的反応を評価した(n=4-6)。ウアバイン投与前の標本の自発拍動数は40回/分であり、刺激間隔が短いほど自発収縮開始までの連結期は延長した(overdrive suppression)。ウアバイン投与10-20分後より刺激終了直後に常に期外収縮が1-3個発生した。連結期は自発拍動周期より短縮しており、刺激間隔が短いほど連結期は短縮し、期外収縮数は増加した(overdrive excitation)。DADs様MAP波形は全例に観察され、電気刺激中に乳頭筋の微小後収縮を4例に認めた。薬剤投与により、DADs様波形と微小後収縮は消失、連結期は延長し、期外収縮数は減少した。心筋標本に発生した期外収縮は電気生理学的および薬理学的特徴よりDADsに引き続く激発活動(triggered activity)を起源に発生していると考えられた。
イネ光合成改良に向けた光合成窒素利用効率のイネ科変異の解明

本研究は植物の葉の窒素含量当たり光合成速度(光合成窒素利用効率, PNUE)に着目し、1.複数のイネ科植物のPNUEの自然変異の解明、2.この自然変異をもたらす生理要因の解明、3.主要作物であるイネのPNUEの向上に結びつく新たな視点の獲得を目的として実施する。これまでの研究実績は以下のように要約される。1C3植物に比較してC4植物のPNUEは概して高いことに加え、C3植物種間にも2倍程度のPNUEの変異が認められた。イネ科、非イネ科植物を含めた7種のC3植物種を用いた生理解析において、イネのPNUEが他のC3植物に比べて高いこと、イネの品種間にもPNUEに大きな差異があることを示した。2重回帰分析によって、PNUEの差異は炭酸固定速度と気孔伝導度の差異に強く影響される一方、葉肉伝導度の差異にはあまり依存しないことを示した。イネ(タカナリ)は窒素含量当たり炭酸固定速度・気孔伝導度が他の植物よりも大きく、このことが高いPNUEに関係していた。一方シロザの窒素含量あたり気孔伝導度はタカナリに比較して大きかった。3光呼吸の指標であるC*は窒素含量と負の関係が見られ、その関係性に種間差が認められなかった。ただしシロザのみ他の種に比較して著しく小さいC*を示し、窒素応答も認められなかった。4葉の内部形態の電子顕微鏡観察により、シロザの維管束鞘細胞内小器官の配置の特徴が、C4植物への進化過程段階であるC2植物のそれに類似していた。またGlycine decarboxylase complex含量が維管束鞘細胞に多く局在していた。以上の結果より、タカナリはC3植物のなかでは特に高いPNUEを有する一方、シロザの持つ気孔伝導度や光呼吸に関わる性質を導入することで、一層のPNUEの向上が期待できると考えられた。過去半世紀のイネ収量の大幅な増加は、大きな収穫指数を有する品種の育成に加え、窒素を主とする施肥量の飛躍的増大によって達成されてきた。しかし窒素肥料の過剰施用は環境への負荷を高めるとともにエネルギー消費を高め、多大な経済損失をもたらす。求められる作物生産性の向上と農業の持続可能性を両立させていくには、これまでのような窒素多施用ではなく、作物の窒素利用効率の向上が重要と考えられる。本研究は葉の窒素含量当たり光合成速度(光合成窒素利用効率)に着目し、1.複数のイネ科植物の光合成窒素利用効率の自然変異の解明、2.この自然変異をもたらす生理要因の解明、3.イネの光合成窒素利用効率の向上につながる新たな視点の獲得、を目的として実施する。これまでの研究成果は以下のように要約される。1. C3、C4を含む複数のイネ科植物に幅広い光合成窒素利用効率の変異があることを示した。C4植物の光合成窒素利用効率はC3植物に比較して高かった一方、C3植物種間にも光合成窒素利用効率の変異が認められ、イネの光合成窒素利用効率はC3植物の中では高い部類にあることが示された。2.イネは他のC3植物に比較して、気孔伝導度、葉肉伝導度が葉身窒素含量にかかわらず高かった。一方炭酸固定効率や光呼吸の指標であるC*(呼吸速度を除いたときのCO2補償点)の品種間差異は小さかった。以上のことから、イネの高い光合成窒素利用効率については、主に大気から葉内部へのCO2拡散能力が高いことが関与していることが示された。平成28年度は複数のイネ科植物(C3植物:イネ、ダンチク、クサヨシ、C4植物:トウモロコシ,ヒエ、ミスカンサス)を用いて光合成窒素利用効率とこれに関わる要因の比較を行った。1) C3、C4を含む複数のイネ科植物に幅広い光合成窒素利用効率の変異があることを示した。C4植物の光合成窒素利用効率はC3植物に比較して高い傾向が認められた。C4植物間にも光合成窒素利用効率の種間差が認められ、トウモロコシが最も高く、次いでヒエ、ミスカンサスの順となった。C3植物種間にも光合成窒素利用効率の変異が認められ、イネ(cv.タカナリ)の値が最も高く、次いでダンチク、クサヨシの順となった。またイネの光合成窒素利用効率はC4植物のミスカンサスと遜色なかった。このようにイネの光合成窒素利用効率はC3植物の中では高い部類に属することが明らかとなった。2)葉のCO2吸収に関わる気孔伝導度および葉肉伝導度、葉の内部活性を示す炭酸固定活性、そして光呼吸活性に着目してその要因を解析した。イネは他のC3植物に比較して、気孔伝導度、葉肉伝導度が葉身窒素含量にかかわらず高かった。一方炭酸固定効率については、イネはクサヨシに比較して高かったが、ダンチクとほぼ等しかった。また葉の光呼吸の指標であるC*(呼吸速度を除いたときのCO2補償点)は、葉身窒素含量の増加に伴っていずれの植物種でもC*が低下する傾向があったが、種間差は認められなかった。以上のように当初計画に記載した多様な植物の光合成窒素利用効率の比較とその生理解析について順調に進んだ。

本研究は植物の葉の窒素含量当たり光合成速度(光合成窒素利用効率, PNUE)に着目し、1.複数のイネ科植物のPNUEの自然変異の解明、2.この自然変異をもたらす生理要因の解明、3.主要作物であるイネのPNUEの向上に結びつく新たな視点の獲得を目的として実施する。これまでの研究実績は以下のように要約される。1. C3、C4植物を含む複数のイネ科植物において幅広いPNUEの変異があることを示した。C4植物のPNUEはC3植物に比較して高いことに加え、C3植物種間にも幅広いPNUEの変異が認められた。2.イネ科、非イネ科植物を含めた7種のC3植物種を用いた生理解析において、イネのPNUEが他のC3植物に比べて高いこと、イネの品種間にもPNUEの大きな差異があることを示した。3.重回帰分析によって、PNUEの差異は炭酸固定速度と気孔伝導度の差異に強く影響されることを示した。イネ(タカナリ)は窒素含量当たり炭酸固定速度・気孔伝導度が他の植物よりも大きく、このことが高いPNUEに関係していた。一方シロザの窒素含量あたり気孔伝導度はタカナリに比較してさらに大きかった。4.光呼吸の指標であるC*はC3植物の間で違いがなく、窒素含量の増加に対して低下する傾向が見られた。ただシロザのみ他の種に比較して著しく小さいC*を示した。以上の結果より、タカナリはC3植物のなかでは特に高いPNUEを有するが、シロザの持つ気孔伝導度や光呼吸に関わる性質を導入することで、一層のPNUEの向上が期待できると考えられた。研究は当初研究計画に基づいて以下のように進展している。1. C3, C4植物を含む多様な種のPNUEを評価し、その多様な変異があること、イネはC3植物の中ではPNUEが大きいことを示した。またイネの品種間にも大きなPNUEの差異があることを明らかにした。2. PNUEに関わる種々の生理的形質データ(気孔伝導度、炭酸固定速度、最大光合成速度、葉の厚さ、光呼吸速度、暗呼吸速度)を取得した。さらにイネのPNUEが高い理由を上記生理的性質の解析を通じて明らかにした。3.種々の植物の比較を通じてイネのPNUEを一層高めるために重要となる形質を指摘した。4.安定同位体分別解析によって葉肉伝導度を算出するために、ガスサンプルを採取した。5.光合成生理形質と密接な関係のある葉の内部微細構造を解析するために、葉の樹脂包埋サンプルを取得した。以上のように当初計画に記載した多様な植物の光合成窒素利用効率の比較とその生理解析について順調に進んだ。1C3植物に比較してC4植物のPNUEは概して高いことに加え、C3植物種間にも2倍程度のPNUEの変異が認められた。イネ科、非イネ科植物を含めた7種のC3植物種を用いた生理解析において、イネのPNUEが他のC3植物に比べて高いこと、イネの品種間にもPNUEに大きな差異があることを示した。2重回帰分析によって、PNUEの差異は炭酸固定速度と気孔伝導度の差異に強く影響される一方、葉肉伝導度の差異にはあまり依存しないことを示した。一方シロザの窒素含量あたり気孔伝導度はタカナリに比較して大きかった。
高齢者の筋力トレーニング実施を促す地域介入手法の開発:行動疫学的アプローチ

生活習慣病予防および介護予防における筋力トレーニングの有効性は繰り返し指摘されているが、高齢者に対する筋力トレーニングの普及方策はほとんど検討されていない。本申請課題の目的は、高齢者の筋力トレーニング実施を促す地域介入手法を開発することであった。一般的に、同じ内容の情報でも、提供する情報チャネルの種類によって、対象者に与える影響は異なると言われている。そこで本年度は、介入手法開発の第3段階として、行動変容を効果的に促すための情報チャネルという観点から、高齢者の筋力トレーニングの健康効果の認知および関心に関連する筋力トレーニング情報源を同定することを目的とした。首都圏内A市在住の60-74歳を対象に実施した質問紙調査(N=1244)のデータベースを解析した。主な解析対象項目は、過去1年の筋力トレーニング情報源(新聞、ラジオ、家族など)、筋力トレーニングに対する関心(あり/なし)、筋力トレーニングの健康効果の認知(高/低)であった。人口統計学的要因の影響を調整したロジスティック回帰分析の結果、筋力トレーニングに対する関心には、医療従事者、友人・知人、TV、本、インターネットが情報源であることが、また、筋力トレーニングの健康効果の認知には、家族および本が情報源であることが有意に関連していた。以上の結果から、筋力トレーニングの健康効果に対する認知を促したり、筋力トレーニングに対する関心を高めたりする方策として、本やインターネットなど情報を探索している人のみが利用するチャネルに加えて、対人チャネルやTVから筋力トレーニング情報を発信することが有効である可能性が示された。本年度は、その第一段階として筋力トレーニングクラブの会員14名(66.4±3.9歳)を対象とした形成的研究を実施し、筋力トレーニングの実施理由と、筋力トレーニングに対するイメージがどのようなものであるのかについて、半構造化面接法により検討した。その結果、「筋肉や身体の衰えに対処するため」、「ダイエットやメタボ対策のため」、「何となく身体を動かすことが必要だと感じたため」等が、筋力トレーニングを始めた理由として挙げられた。一方、筋力トレーニング実施前に抱いていた筋力トレーニングのイメージについて言及した8名のうち、6名が「実施前は、筋力トレーニングの知識やイメージが不足していた」と発言していた。これらの結果から、1)筋力トレーニングに興味がない高齢者においても筋力トレーニングの潜在的ニーズはあり普及の余地がある、2)自分自身と結びついた筋力トレーニングの知識・イメージを持っていない高齢者が多い、の2つの仮説が導き出された点が、筋力トレーニングの普及方策検討という文脈における本研究の意義と重要性である。この仮説が実証されれば、筋力トレーニングの潜在的ニーズを喚起し、高齢者と関わりのある筋力トレーニングの知識・イメージを高める介入手法開発の必要性が示唆されるだろう。本研究のより詳細な解析の実施と、上記仮説の検証が、次年度の研究課題である。昨年度の形成的研究の成果を受け、本年度は、介入手法開発の第2段階として、定量的手法を用いて、地域高齢者における筋力トレーニングに対する気づき・認識の程度と、筋力トレーニングに関する行動変容との関連性を検証した。A県B市在住の60-74歳の中から無作為に抽出された2080名に対して、郵送法による質問紙調査を実施し、1244名から有効回答が得られた(59.8%)。主な質問項目は、筋力トレーニング行動の変容ステージ、筋力トレーニングの介護予防効果への気づき、筋力トレーニングに対する認識であった。人口統計学的変数を共変量とした共分散分析と多重比較により、変容ステージが前熟考期(筋力トレーニングに関心がない)の者は、他の変容ステージの者(筋力トレーニングに関心がある者や、実際に行っている者)と比較して、筋力トレーニングの介護予防効果に対する気づきの程度が低く、筋力トレーニングに対するネガティブな認識が強いことが示された。これらのことから、因果関係には言及できないものの、筋力トレーニングの介護予防効果に対する気づきを強化し、筋力トレーニングに対するネガティブな認識を払拭させることが、地域高齢者の筋力トレーニングに対する関心を高める介入手法として有効である可能性が示された。

人口統計学的要因の影響を調整したロジスティック回帰分析の結果、筋力トレーニングに対する関心には、医療従事者、友人・知人、TV、本、インターネットが情報源であることが、また、筋力トレーニングの健康効果の認知には、家族および本が情報源であることが有意に関連していた。以上の結果から、筋力トレーニングの健康効果に対する認知を促したり、筋力トレーニングに対する関心を高めたりする方策として、本やインターネットなど情報を探索している人のみが利用するチャネルに加えて、対人チャネルやTVから筋力トレーニング情報を発信することが有効である可能性が示された。
日本型ネオリベラル統治における生政治の研究

今年度は、「欧米におけるネオリベラル統治に関する研究の整理」(1)と「日本における生権力の現在的変容の分析」(2)を中心に研究計画を立てた。(1)に関しては、ニコラス・ローズを中心にgovernmentality派の諸研究を吟味し、ネオリベラリズムに固有の統治の形態が、統治すべき現代社会の様態に対応して、大きく「自立を通じた統治」、「多様性を通じた統治」、「社会的排除を通じた統治」という三つの観点から整理されうることを示した。具体的な分析として、NPOや市民活動を鼓舞する「市民社会」論が排除の問題を等閑視している点を批判的に検討した。また「多様性」に関してはとくに移民・難民行政を事例に「多文化主義」政策を統治の観点から分析することを試みた。(2)に関しては、戦後の日本で発展した企業中心社会を、ミドルクラスを中心とした「序列社会」という枠組みでとらえることができることを示し、現在の統治が基本的にはこの枠組みを維持しつつ、雇用の流動化政策を通じて「序列」の下層の排除を行うものであることを文化的ヘゲモニーの観点から示した。これによって現代の日本の統治様式が、戦後秩序の全般的な変革を志向するという意味での「ネオリベラリズム」型であるとはいえない点、また現在再編されつつある生権力が統治に関して大きな矛盾を抱えている点を明らかにした。また以上のような日本の統治様式の「特殊性」をネオリベラル統治の観点から考察するためには、戦後秩序をポストコロニアルおよび地政学的な観点から説明する必要があることを示した。本年度は、1.統治性へのフーコー派のアプローチを理論的に整理する作業を行うと同時に、2.具体的な統治の系譜学的研究を試み、両者を総合し、現在の統治の多面性の解明を試みた。1.フーコー派の統治性を理論的に解明することに関して、二つの方向からアプローチを試みた。(1)生権力の二重性からのアプローチ。『性の歴史:1巻』においてフーコーの示唆するように、主権権力から区別される「生かす権力」としての生権力は、近代のポリツアイ概念とともに始まる。それは二重の側面をもつ。すなわち、身体のミクロ政治学的側面(=規律訓練)と、マクロレベルでの人口population掌握の側面である。通常のフーコー理解では、両者は区別されていなかったが、本研究では、両者が権力テクノロジーとして分離可能であることを示し、様々な権力テクノロジーの<総体>のレベルに統治の種別性を識別しうることを示した。(2)規律訓練(=制度としての監獄)のある種の「失敗」の解釈の分析からのアプローチ。『監獄の誕生』の最終章のフーコーの示唆によれば、監獄という規律訓練テクノロジーによる囚人の更正は「失敗」し続けてきたにもかかわらず、彼らを「ポリツアイ」レベルで活用することによって、監獄という制度自体は脅かされることがなかった。テクノロジーの「失敗」を<解釈>するレベルにおける権力として統治を位置づけることができる。2.統治の系譜学的研究としては、日本における統治に関する文献および資料の収集を行い、整理を試みた。そして統治のタイプを福祉国家とネオリベラリズムの二つに整理したうえで、現在のネオリベラリズム的統治への変容が、規律訓練の重要性の相対的低下と、マクロな人口掌握的生権力(例えば予防テクノロジー)の上昇という変化として把握できることを明らかにした。
青年期高機能自閉症スペクトラム障害の自己理解をめぐる葛藤への支援プログラムの開発

本年度は、福岡市(なかにわメンタルクリニックと福岡市自閉症児者親の会高機能部会の協力:7月22日23日)、愛知県南知多町日間賀島(NPO法人アスペ・エルデの会の協力:8月16日19日)、下関市(なかなみメンタルクリニックの協力:8月24日26日)において、計31名の中学生から青年期までの高機能ASDを対象とした短期集中型「自己理解」プログラム(合宿方式)を実施した。同時に、福岡市において、思春期から青年期までの女性高機能ASDを対象としたDay Camp方式の継続的「自己理解」プログラムを3回(延べ27名参加)実施した。過去2年間の研究成果を受けて、青年期高機能ASDでは、現実的な適応には大きな問題が生じていなくても、潜在的な不安の高さが見られるために、能動的に「自己理解」の段階から「自己決定」へステップアップすることに困難さが生じやすいことが理解できた。そこで、本年度の下関市でのプログラムでは、個々の参加者の「自己理解」の程度に応じた「プログラム成果の見える化」を目標とした。具体的には、合宿期間内で、参加者全員に役割を担ってもらい、それに応じたアルバイト代(参加費からのペイバックとして、図書カードでの支給)を支払うプログラムを試行的に取り入れた。その結果、視覚情報が優位なASDには、その場での効果だけでなく、下関合宿の後で、クリニックなどで面接を行った際にも、自己評価・他者評価などの結果を前年度よりも明確に覚えていることが明らかになった。平成28年度は2通りの短期集中型「自己理解」プログラムを実施した。第一に、2泊3日の短期集中型「自己理解」プログラムをA県において実施した。参加した青年期ASDの当事者は16名(うち女性4名)で、年齢は16歳から28歳であった。全員が専門医によるASDの診断と診断告知を受けていることを参加条件とした。今回の自己理解合宿の効果に関して、「子どもから青年への移行空間の保証」の重要性が指摘できた。具体的には、自己理解を進める出発点として「過去の自分自身」を肯定的に整理し直すことが重要性であった。この安定感を基盤として、将来の「青年」としての自分自身を見つめる作業を進める過程に意味が生じる。したがって、合宿形式を通して青年としての実体験を共有できる時間と空間が保証されることから、青年期ASDとしての「自分らしい生き方」を整理できる体験につながったと指摘できる。第二に、新たに思春期・青年期の女性ASDだけを対象としたデイ・キャンプ方式の短期集中型「自己理解」プログラムをB県において2回実施した。参加した思春期・青年期ASDの女性当事者は8名(延べ13名)で、年齢は14歳から21歳であった。参加条件は先のプログラムと同様であった。このプログラムを通して、「自分らしさを取り戻す」時空間の保証という心理的効果が示唆された。具体的には、女性特有の「煩わしさ」からの解放、女性だから可能な「色々な自分」の表現、ガールズトークに「自分の距離」で参加できる安心感の3要因である。しかしながら、「女性ASDらしく生きる」ための困難さとして、同じ女性ASDにも「自分らしさの表現方法がわからない」不安感の高さ、女性である自分への違和感・嫌悪感との葛藤、一番身近な家族でさえわかってもらえない不全感の3要因であることが示唆された。学会開催等の用件もあり、当初計画よりもプログラム実施回数は少ないが、2通りのプログラムの実施を通して、成長の移行段階にある青年期ならではの自閉症スペクトラム障害が抱える葛藤を明確にすることができた。また、女性の自閉症スペクトラム障害へのプログラムを通して、女性が抱える心身の不安症状の高さと性そのものへの葛藤の強さが理解できた。したがって、こうした視点を通して、平成29年度のプログラムのさらなる充実を計画することが可能となっている。本年度は、福岡市(なかにわメンタルクリニックと福岡市自閉症児者親の会高機能部会との協力:7月22日23日)、東京都(東京学芸大学の藤野博研究室との協力:8月4日6日)愛知県(南知多町日間賀島:NPO法人アスペ・エルデの会との協力:8月16日19日)、下関市(なかなみメンタルクリニックとの協力:8月25日27日)において、計38名の中学生から青年期までのASDを対象とした短期集中型「自己理解」プログラム(合宿形式)を実施した。同時に、福岡市において、思春期から青年期までの女性ASDを対象としたDay Camp方式の継続的「自己理解」プログラムを3回(延べ計22名参加)実施した。福岡市と下関市で実施したプログラムでは、抑うつと不安症状の効果測定として、STAIとBDI-IIを参加者に実施した。その結果として、プログラム前後での統計的な変化は見られなかったが、プログラムに参加する対象者の場合、抑うつ状態よりも不安症状が高いことが示唆された。そこからは「自己理解」が深まる過程で、自己のあり方をめぐる葛藤が高まることが推測された。また、過去に「自己理解」プログラムを経験した対象者と初めてのプログラム経験者(多くが思春期から前青年期)の場合には、経験者の言動が重要なモデルとなることにより、初めての経験者の「自己理解」への導入がスムーズになりやすいことが示唆できた。今後の課題としては、今年度からプログラムを始めている女性ASDを対象とした「自己理解」プログラムの活動からも、従来注目されることが少なかった女性ASDが潜在的に抱えている心身の不安症状への理解と支援が重要であることが理解できた。

したがって、来年度も女性ASDを対象としたプログラムの拡充を検討したい。本年度は、「研究実績の概要」からわかるように、様々な関係機関との協力の元に「自己理解」プログラムの実践を進めることができた。その結果として、様々な形式での「自己理解」プログラムの実践を試行することができただけでなく、若手の臨床心理士や大学院生の協力もあり、今後も継続的に「自己理解」プログラムを実施することが可能になっている。また、新たな視点として、女性ASDを対象とする「自己理解」プログラムの実践からも、これまで研究されていたASDが抱える抑うつ状態への対応と同時に、社会適応している青年期ASDが抱える不安症状への対応が重要だと考えられる。その点から判断しても、従来からの社会適応を目指すプログラムよりも、この「自己理解」プログラムが目標としているライフスキルやソフトスキルの獲得が重要であることが指摘できる。本年度は、福岡市(なかにわメンタルクリニックと福岡市自閉症児者親の会高機能部会の協力:7月22日23日)、愛知県南知多町日間賀島(NPO法人アスペ・エルデの会の協力:8月16日19日)、下関市(なかなみメンタルクリニックの協力:8月24日26日)において、計31名の中学生から青年期までの高機能ASDを対象とした短期集中型「自己理解」プログラム(合宿方式)を実施した。同時に、福岡市において、思春期から青年期までの女性高機能ASDを対象としたDay Camp方式の継続的「自己理解」プログラムを3回(延べ27名参加)実施した。過去2年間の研究成果を受けて、青年期高機能ASDでは、現実的な適応には大きな問題が生じていなくても、潜在的な不安の高さが見られるために、能動的に「自己理解」の段階から「自己決定」へステップアップすることに困難さが生じやすいことが理解できた。そこで、本年度の下関市でのプログラムでは、個々の参加者の「自己理解」の程度に応じた「プログラム成果の見える化」を目標とした。具体的には、合宿期間内で、参加者全員に役割を担ってもらい、それに応じたアルバイト代(参加費からのペイバックとして、図書カードでの支給)を支払うプログラムを試行的に取り入れた。その結果、視覚情報が優位なASDには、その場での効果だけでなく、下関合宿の後で、クリニックなどで面接を行った際にも、自己評価・他者評価などの結果を前年度よりも明確に覚えていることが明らかになった。今後の計画として、次の2点を重視しながら進めていく。第1に、従来からのソーシャルスキルを主体とした自己理解プログラムだけでなく、ライフスキルやソフトスキルといった心身の健康管理や余暇支援も含めたレジリアンスの視点を取り入れたプログラムを検討したい。第2に、女性の自閉症スペクトラム障害に対する基本的な支援のあり方に関しても、検討を重ねたい。来年度に向っては、次の3点が重要な課題だと考えている。第1に、効果測定に関する課題がある。今回の「自己理解」プログラムでは、短期集中型の形式を取るために、プログラム前後での効果はほぼ見られない。その一方で、多くの参加者が継続的に参加することからも、長期的な視点から効果測定を行うことが重要だと考えている。第2に、不安症状への理解に関する課題がある。先に述べたように、抑うつ状態以上に、不安症状が強いことが示唆されている。
消化器癌の分子標的療法に関する基礎的包括的研究

本研究では上皮・間質の細胞間相互作用の面から消化器腫瘍の増大、浸潤・転移に寄与する因子とその調節機序を明らかにし、シクロオキシゲナーゼ(COX)が消化器癌抑制の上で重要な標的分子となる機構と生体での応用可能性を検討した。COX-1、COX-2ノックアウトマウスやマウスの移植腫瘍系、ヒト腫瘍組織を用いた解析の結果、1.MKN45を用いた移植腫瘍系では腫瘍細胞に局在するCOX-2に依存したVEGF、bFGFの発現がみられ、COX-2阻害剤により両因子の発現→腫瘍血管新生→細胞死の誘導を介した腫瘍の進展抑制がみられた。他方HCT116腫瘍では血管内皮がCOX-1に依存して管腔形成を起こすため、COX-1阻害に起因する腫瘍抑制効果がみられた。2.ヒト癌組織においても8割以上でCOX-2の発現が増強しており、発現の程度がリンパ管浸潤並びにリンパ節転移に関連していた。3.非腫瘍性上皮細胞においても、TGFαやHGFによりCOX-2の強い発現増強が観察され上皮の形態形成に関与していた。ヒトやラットを対象とする検討では高ガストリン血症や抗潰瘍剤投与、粘膜損傷、H.pylori感染、腸上皮化生に伴いCOX-2の発現が増強した。4.COX-2ノックアウトマウスに腫瘍を移植してもColon26腫瘍は増大しない。これは主に腫瘍近傍に存在する間質細胞にCOX-2が欠損しているためであり、間質細胞由来の血管新生因子や増殖因子が腫瘍細胞のそれを凌駕するためである事が示された。COX阻害薬は腫瘍由来のCOX-2のみならずCOX-1依存性の機構や間質細胞を介した多彩な制がん効果が期待できると結論した。本研究では消化管由来の各種細胞株を用いてシクロオキシゲナーゼ(COX)の強制発現やその代謝物の添加に伴う形質変化の詳細を明らかにし、癌化や脱分化における当該系の役割を示すと共に、より生体に近い癌移植系のCOXに関与する因子に検討を加えた。大腸癌その他の消化器癌のうちadenoma-carcinoma sequenceに従う系はrasの異常が高頻度にみられる。他方de novo型またはnon-polypoid型の癌ではras変異やCOX-2の発現増強率が低いが、その終末像と考えられる高浸潤型癌ではsrcの異常が報告されている。非癌性のRIE細胞にsrcを強制発現させるとCOX-2が過剰発現し足場依存性を消失した高分散生の形質が獲得させることからCOX-2が高浸潤型の形質獲得に重要であることが示された。胃癌においてもCOX-2の過剰発現がリンパ節転移を有する進行癌でより高率に観察されることを明らかにした。反面、H.pylori感染などによっても胃粘膜増殖帯の上皮細胞や粘膜下の間細胞に高頻度にCOX-2が発現することから、COX胃癌の前癌病変から進行癌にいたる極めて広い時相で腫瘍の確立・伸展に関わる可能性が示された。さらにCOX-2の過剰発現細胞であるMKN-45とCOX-1/COX-2を欠損しながら高増殖性であるHCT116をともにヌードマウスに移植した。その結果MKN45移植腫瘍ではCOX-2特異的阻害剤により強力な腫瘍抑制が得られたが、HCT-116移植腫瘍についても宿主由来のCOXに依存した増生抑制が観察された。これらの現象にには腫瘍内血管新生の抑制とこれに伴う腫瘍細胞のアポトーシスの促進と増殖の抑制が関与していた。

現在COX-1/COX-2のノックアウトマウスや本マウス由来の腫瘍細胞、非腫瘍系の各種細胞を準備し、上述の現象に関わる責任細胞を探求しつつある。本研究では上皮・間質の細胞間相互作用の面から消化器腫瘍の増大、浸潤・転移に寄与する因子とその調節機序を明らかにし、シクロオキシゲナーゼ(COX)が消化器癌抑制の上で重要な標的分子となる機構と生体での応用可能性を検討した。COX-1、COX-2ノックアウトマウスやマウスの移植腫瘍系、ヒト腫瘍組織を用いた解析の結果、1.MKN45を用いた移植腫瘍系では腫瘍細胞に局在するCOX-2に依存したVEGF、bFGFの発現がみられ、COX-2阻害剤により両因子の発現→腫瘍血管新生→細胞死の誘導を介した腫瘍の進展抑制がみられた。他方HCT116腫瘍では血管内皮がCOX-1に依存して管腔形成を起こすため、COX-1阻害に起因する腫瘍抑制効果がみられた。2.ヒト癌組織においても8割以上でCOX-2の発現が増強しており、発現の程度がリンパ管浸潤並びにリンパ節転移に関連していた。3.非腫瘍性上皮細胞においても、TGFαやHGFによりCOX-2の強い発現増強が観察され上皮の形態形成に関与していた。ヒトやラットを対象とする検討では高ガストリン血症や抗潰瘍剤投与、粘膜損傷、H.pylori感染、腸上皮化生に伴いCOX-2の発現が増強した。4.COX-2ノックアウトマウスに腫瘍を移植してもColon26腫瘍は増大しない。これは主に腫瘍近傍に存在する間質細胞にCOX-2が欠損しているためであり、間質細胞由来の血管新生因子や増殖因子が腫瘍細胞のそれを凌駕するためである事が示された。COX阻害薬は腫瘍由来のCOX-2のみならずCOX-1依存性の機構や間質細胞を介した多彩な制がん効果が期待できると結論した。