hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
タンパク質分解マシナリーの協調によるミトコンドリア機能維持の分子機構の解明

ミトコンドリアの機能維持に関わるタンパク質分解経路因子を同定する為に分裂酵母をモデルとして遺伝学的スクリーニングをおこなった。その結果、潜在的なRINGfinger型ユビキチン連結酵素E3のひとつが、細胞が分裂と成長を停止するG0(静止)期において次期特異的にミトコンドリアの形態、分解に関与し、G0期の細胞の寿命の維持に必須であることを発見した。同定されたE3酵素の機能解析が進行中である。平成23年度までに、分裂酵母G0(静止)期においてMitophagy (ミトコンドリアがオートファジー依存的に分解される現象)に何らかの異常をしめすユビキチンE3リガーゼ変異体のスクリーニングをおこなった。その結果、潜在的なRING finger型E3リガーゼであるPqr1の遺伝子破壊株が、G0期のミトコンドリア形態、mitophagy,生存率の維持のいずれにも顕著な異常を示すことが明らかとなった。この結果を受けて平成24年度は主にPqr1の機能解析をおこなった。Pqr1に緑色蛍光タンパク質を融合したPqr1-GFPの細胞内の局在を観察したところ、Pqr1は細胞質にドット状に局在することがわかった。これがミトコンドリアであるかどうかは現在のところ不明である。Pqr1-GFPはGFP付加によってタンパク質の活性が低下するようであったので、ポリクローン抗体作製の準備を開始し、現在も継続している。Pqr1遺伝子破壊株の示すmitophagy欠損の表現型が、(1) mitophagy特異的であるのか、(2)オートファジーの活性が全般的に異常となるのか、がPqr1研究の上で重要なポイントとなる。これを明らかとする為に、GFP-Atg8を用いたgeneral autophagy活性を評価するシステムを導入し、pqr1遺伝子破壊株でオートファジー活性を検討した。結果、pqr1遺伝子破壊株中ではオートファジー活性自体が(完全に阻害される訳ではないけれども)影響を受けることが判明した。Pqr1はmitophagy特異的な因子ではなく、むしろ全般的なオートファジー活性に関わるタンパク質であるのかもしれない。この実験系では定量的な評価が重要となるので、どちらの可能性も留保しつつ、引き続き研究を進める。今後、論文発表の準備を開始する予定である。今年度は、G0期におけるミトコンドリア機能維持に必須なE3ユビキチンリガーゼを同定する為、網羅的スクリーニングをおこなった。準備として分裂酵母G0期で効率的にプロテアソームを阻害する必要があるため、分裂酵母でも使用可能なプロテアソーム阻害剤を探索した。その結果、抗がん剤として使用されるボルテゾミブがin vivoでプロテアソームの活性をよく阻害する事を見出し、論文として報告した(Takeda et al, 2011, PLoS One)。E3リガーゼのスクリーニングは、変異体や遺伝子破壊株が利用可能なE3リガーゼ遺伝子のうち、約8割(70変異株)まで終了した。G0期で生存率を維持できないE3変異株は16株、ミトコンドリアに何らかの異常を示すものは20株、両方の表現型を示すものは6株であった。G0期で生存率が低下し、かつミトコンドリアに異常を示す変異株のうち、pqr1変異株はG0期においてプロテアソーム阻害によって引き起こされるミトコンドリアのオートファジーによる分解(mitophagy)に欠損が見られた。pqr1変異株においてはミトコンドリアが高度に断片化していることから、本研究課題の目標から考えて非常に興味深く、さらに機能解析を行う予定である。Pqr1遺伝子はRING fingerドメインを持ち、出芽酵母では保存されていないがヒトを含むmetazoaは低い率ながら相同性を示すタンパク質が存在する。また、pqr1以外にもミトコンドリア形態に異常をしめすE3変異株を取得しており、これらは本研究課題の直接的なターゲットではないが、興味深い副産物と言える変異体スクリーニングに予想したよりも時間を要した。小さな異常も見逃さない様に、G0期に誘導してから4週間まで数日毎に詳細に顕微鏡観察をおこなったが、スクリーニングが概ね終了した現在から考えると、1週間までの観察で十分であったと言える。また、取得したpqr1の機能解析はについても、Pqr1タンパク質の細胞内局在観察や結合タンパク質同定を、Pqr1にエピトープタグを付加する事で行おうとしたのであるが、pqr1はN末端、C末端のどちらにタグを付加しても機能を失ってしまう事が判明したため、解析が進んでいない。今後はタグの種類を検討することと並行して、ポリクローナル抗体作製の準備も進めたい。Pqr1遺伝子の機能解析を進める。具体的には機能的なエピトープタギングタンパク質の作製やポリクローナル抗体の作製によって、Pqr1タンパク質の細胞内局在や結合タンパク質の同定等を目指す。また、pqr1変異株においてmitophagyが異常を示すのは間違いがないが、オートファジーそのものの異常の有無を検討する必要がある。

ミトコンドリアタンパク質でユビキチン/プロテアソーム経路の基質となっているタンパク質の同定も試みる。G0期でプロテアソームを阻害するとミトコンドリア自体がオートファジーに依って分解されてしまう為、ミトコンドリアに蓄積しているはずの基質タンパク質も同時に分解されてしまい、生化学的に精製する事が困難であった。これを乗り越える為に、プロテアソームとオートファジーの二重変異株内でヒスチジンタグとFLAGタグが付加したユビキチンをそれぞれ発現することができるシステムを構築した。これを用いるとオートファジーによる影響を受けずにミトコンドリアを分画することができる。このシステムを用いて、次年度は基質タンパク質の同定を試みる。基質タンパク質を精製する為の生化学実験の消耗品(アフィニティー精製用の消耗品、抗体など)に多くの研究費を使用する予定である。また研究の速度をあげる為に、必要に応じてエピトープタグ株の構築等の目的で人工合成遺伝子の外注も利用したい。12回の国内学会の参加も予定しており、その旅費も研究費から支出する予定である。
細菌タンパク質翻訳制御機構の解明に関する研究

大腸菌翻訳制御システムについて研究している。実験系の立ち上げ、完全再構築した無細胞大腸菌in vitro翻訳システムを基盤技術で、翻訳異常停止複合体をin vitroで構築した。本実験のシステムは翻訳以外の制御反応因子が含まれていないことが、in vitroで構築した複合体の安定性に寄与している。大腸菌翻訳異常停止の制御反応の探索、大腸菌翻訳抽出液から、イオン交換などのクロマトグラフィーで大腸菌抽出液を分画し、それぞれの画分の活性を解析し、絞った画分からTOF MSで幾つの因子を同定した。同定した因子の中のPthの機能解析。Pthには当初に予測した翻訳異常停止依存的なmRNAの切断活性が見られなかった。だが、Pth依存的な翻訳異常停止した複合体の解離が見られた。この詳細の反応機構解析を無細胞翻訳システムで行った。しょ糖密度勾配(SDG)、ゲルろ過などの実験で、in vitroで構築した翻訳異常停止複合体を解析して、その安定性を確認できた、自発的に新生polypeptideが異常停止のリボソーム複合体から解離しないことを証明した。低イオン濃度条件で、Pth依存的に、新生polypeptideの解離が促進された。さらに、このPthの新生polypeptideを解離させる反応にはRRF(ribosome recycling factor)が寄与することが分かった。以上の結果を踏まえて、Pth依存的の異常停止翻訳制御反応を提唱した。これから、QCM水晶発振子マイクロバランス測定法でその反応の確認及び解析の予定がある。ショ糖密度勾配(SDG)、ゲルろ過などの実験で、in vitroで構築した翻訳異常停止複合体を解析して、その安定性を確認できた、自発的に新生polypeptideが異常停止のリボソーム複合体から解離しないことを証明した。
卵巣明細胞腺癌の生物学的特性および治療法についての検討

(1)卵巣明細胞腺癌培養細胞株を用いた検討において、抗癌剤の基軸薬剤はCPT-11であることが判明した。また、温熱、Glycerolなどの増感法によって培養細胞株はその増殖を抑制されたが、いずれもその増感条件の維持は臨床的に非常に困難であると考えられた。(2)卵巣明細胞腺癌は、ERαからの増殖制御は受けていないが、その下流に位置すると考えられるEGF, TGF-αとEGF-Rを介する増殖刺激系、さらに同様にHER2/neuを介する増殖刺激系によってその増殖、転移が制御されていることが明かとなった。(3)この二つの刺激伝達を遮断する薬剤(ZD1839,Herceptin)は、極めて有効に卵巣明細胞腺癌培養細胞の増殖をin vitro, in vivoにて抑制し,臨床応用が可能な薬剤であることが示された。以上より、これらの薬剤を用いた新たな卵巣明細胞腺癌の治療戦略の可能性が示された。本年度(H9年度)は、卵巣明細胞腺癌の生物学的特性の解明を目的とした各種検討を行った。まず、本腫瘍の最大の問題点となっている薬剤耐性の機構解明については、MDR-1遺伝子産物(P-glycoprotein)、およびGST-pi遺伝子産物の発現を、手術検体例について検討し、卵巣漿液性腺癌の抗癌剤奏効群、無効群における発現頻度と比較検討した。漿液性腺癌群において、無効群ではMDR-1,GST-piとも100%の発現を示したが、奏効群でも93.3%、46.7%と高い発現率を示した。明細胞腺癌では、MDR-1、GST-piの発現はそれぞれ78%、33%にすぎなかった。以上より、卵巣明細胞腺癌の薬剤耐性機構は、MDR-1遺伝子やGST-pi遺伝子の発現亢進のみでは解明できない可能性が示唆された。次に、本腫瘍罹患患者に対する術後のホルモン補充療法(HRT)の可否を決める際の重要な知見となる、estrogen receptor(ER)、progesterone receptor(PR)の発現頻度について、手術検体を用いて検討した。また、ER陽性例が多いと考えられる卵巣類内膜腺癌症例についても同様の検討を行い比較検討した。その結果、卵巣類内膜腺癌においては、ER・PRの発現率はそれぞれ75%・92%と高率であったが、卵巣明細胞腺癌においては、0%・11.1%と極めて低率であった。また、数例の新鮮凍結標本によるEIA法を用いた検討においても同様に、卵巣類内膜腺癌ではER・PRの発現が認められたが明細胞腺癌では両者の発現は認められなかった。以上より、卵巣明細胞腺癌においてER・PRの発現はほとんど認められず、手術後のHRTを施行できる可能性が示唆された。本年度(H10年度)は、卵巣明細胞腺癌の1)薬剤削性の機構解明、2)増殖機構の解明についての検討を行った。薬剤耐性の機構については、本腫瘍においてMDR・GST-π両遺伝子産物の発現率が他の組織型の腫瘍と比較して決して高くはない事を示してきたが、本年度は、薬剤耐性機構解明の端緒として、まず当科にて初回手術を行った症例から継代培養中の細胞株を樹立し、先に樹立されている卵巣明細胞線癌株3株とともに薬剤感受性試験を行った。単剤の検討では、いずれの細胞株もCDDPに対して非常に強い薬剤耐性を示した。また、検討した薬剤の中ではCPT-11が4株中3株に感受性を示し、最も優れた薬剤である事が判明した。また、多剤の抗癌剤を用いた検討では、CPT-11とADMの併用が最も有効であった。また、これらの細胞株中における、CPT-11のtar getであるtopoisomer ase-1遺伝子の発現をmRNAレベルでNorthern blot法にて検討したところ、CPT-11に感受性を示した3株においてmRNAの発現が確認された。次に本腫瘍の増殖機構の解明については、先にestrogene receptorの発現が極めて低率であり、本腫瘍がestrogenによっては増殖促進されない可能性を指摘してきたが、本年度はin vitro、in vivo(SCIDmouse xenogarfts)の両実験系において、estrogen添加によっても本腫瘍の増殖が促進されないことを示し、本腫瘍の増殖機構がestrogen dependntではないことを明らかにした。

そこで、多くの癌の増殖を促進する事が知られているtyrosin kinase型膜受容体を介した刺激が本腫瘍においても増殖促進機構に何らかの影響を及ぼしている可能性を考慮し、tyrosin kinase型膜受容体を介する各種サイトカインを上記細胞株に添加し細胞の増殖能を検討した。検討した4株全てについて、bFGF、EGF、TGF-αが有意に増殖を促進した。また、臨床検体においてEGFRおよび同様にtyrosin kinase型膜受容体であるc-erbB-2蛋白発現を免役組織染色にて検討したところ、高頻度に発現が認められた。以上より本腫瘍が上記各種サイトカインによって増殖を促進されていることが判明し、新たな治療法開発の端緒が得られた。昨年までの検討において、本腫瘍、卵巣明細胞腺癌の増殖はestrogenに依存していないことを、臨床検体の免疫染色によってestrogen receptorが検出されないこと、同腫瘍の細胞株に対するestorogen添加実験によりその増殖が促進されないことなどから見いだしてきたが、本年度の検討にて、最近同定された二つのestrogen receptor、ERαおよびβの内、増殖促進の主たる作用を担うとされるERαは臨床検体においても細胞株においても全く発現していないこと、ERβは臨床検体では約40%の症例で発現していること、しかしながら検討した細胞株においては全く発現していないことが、臨床検体に対する免疫組織染色、および細胞株に対する免疫組織染色およびRT-PCR法を用いたmRNAの検討にて判明した。また、昨年の検討にて本腫瘍の増殖がEGFR、c-erbB-2遺伝子産物などtyrosin kinase型膜受容体を介した各種サイトカインのsignalにより促進されていることを示してきたが、本年度はこれらのサイトカインが本腫瘍の遊走能、浸潤能いずれをも促進すること、EGFRのsignal伝達阻害薬がその増殖、遊走、浸潤いずれをも抑制することなどが判明し、本腫瘍の新たな治療法開発の具体的な端緒が得られた。卵巣明細胞腺癌の増殖はestrogenに依存していないこと、本腫瘍の増殖がEGF-R、HER2/neu遺伝子産物などtyrosin kinase型膜受容体を介した各種サイトカインのsignalにより促進されていることを昨年までの検討において示してきた。本年度はこれら、EGF、TGF-αなどのサイトカインが本腫瘍の増殖能、遊走能、浸潤能いずれをも特異的に促進し、その機構はオートクライン機構によること、そしてEGF-Rの特異的燐酸化阻害剤や、HER2/neuに対するモノクロナール抗体がその増殖、遊走、浸潤のいずれをも抑制することを明らかにしてきた。この抗腫瘍効果は、EGF-Rの特異的燐酸化阻害剤では主にcytostaticな作用によっておりまた、HER2/neuに対するモノクロナール抗体は、apoptosisを誘導することによって抗腫瘍効果をあらわすことを明らかにしてきた。今後のさらなる検討によって、この2剤を組み合わせるなど本腫瘍の新たな治療法開発の具体的な端緒が得られるであろう。
Gadofluorine8によるMR Lymphographyの研究

炎症性Ratを用いての実験ウイスターラット(10匹)を使用して、アジュバンドで、両ソケイに炎症性リンパ節を作成した。正常ソケイ部リンパ節をもつウイスターラット(10匹)と比較した。Gadofluorine8皮下注射群(反応性ラット5匹、正常ラット5匹)とGd-DTPA皮下注射群(炎症性ラット5匹、正常ラット5匹)とに分けて50micomol/mlの濃度を0.1ml両側の後ろ足のfootpadに皮下注して造影効果について時間(直後、5分後、30分後、45分後、60分後)を追って検討した。正常ラットにおいてGadofluorine8皮下注射群では、30分後に造影効果が最大を示し、60分後でも造影効果が持続した。Gd-DTPA皮下注射群では、5分後に造影効果が最大を示し30分後では、ほとんど造影効果は、なかった。反応性ラットにおいてGadofluorine8皮下注射群では、30分後に造影効果が最大を示し、60分後でも造影効果が持続した。CERを比較すると、Gadofluorine8において反応性のリンパ節のCERに比べ正常リンパ節のCERは、造影後、増加する傾向を示した。このことにより、正常と反応性のリンパ節を識別する可能性が考えられる。結果:Phantom実験において造影剤濃度0.1μmol/mlでは、Gadofluorine8は、Gd-DTPAに比べて信号強度が2.3倍強かった。濃度が小さくなるにつれて、信号強度の差がなくなってきて、0.002μmol/mlでは、ほとんど造影効果がなくなった。家兎では、Gadofluorine8を投与することで3つの連続する正常リンパ節(popliteal,inguinal,iliaclymphnodes)およびリンパ管を描出することができた。結論:MRI用リンパ節造影剤Gadofluorine8で家兎のリンパ節およびリンパ管を十分に描出することができた。今後、正常のリンパ節と、反応性リンパ節炎および腫瘍転移リンパ節との差についても検討を行う予定である。
新しい文明パラダイムの構築

今年度も研究分担者のそれぞれが、それぞれの持ち場で、積極的な活動を行っているのが目についたが、今年度の特徴は、批判すべきもののすべきを批判した上で人類の文明の未来の姿をデザインする、という当研究班の大変困難な仕事を、はっきりと引き受ける、という覚悟が、班員のそれぞれに備わって来たことである。ここでは論点を三つに紋って報告をする。班長梅原猛氏は、再生、循環、共生、平等主義という論点をさらに展開させるとともに、仏教的な自利・利他相即の関係の思想をより具体的に展開し、例えば子供をつくることそのことの内にも自利即利他の行為をみる論点を提出した。これは遺伝子の一方的な利己性を主張する最近流行の生物学的論点に対する批判であり、そうした行動を関係の自利即利他ネットワークの中で捉える、という新しい観点の必要性を説くものである、と考えられる。岩田慶治氏はシンクロニシティ、同時性、の概念を展開させた。同時性とは二つの出来事が因果関係無しに、しかし意味の上では深くかかわりながら、同意に起こることを意味するが、この同時性の概念を介して、アニミズと禅仏教が、シャーマニズムと浄士教が一致する層が、明確に取り出され、そうして世界宗教が未開人の宗教を切り捨てようとすることの誤りが明確に示される。鷲田清一氏は魂についての新しい捉え方を提案する。魂は、身体の中に宿る非物質的な実体のようなものではなく、むしろ身体が魂であり、身体が別の力と関係するときの非物質的な効果が魂と考えられるのだ、という見方が提出された。以上、三つの論点だけを簡単に紹介した。本年度は4月10日に森と文明の第1回合同研究会を国際日本文化研究センターにて催した。研究会のタイトルは「森の思想と文明」であり梅原猛が「森の思想と循環の哲学」という題で基調報告した。岩田慶治が「森とスムライ族」という題で報告した。また5月23-24日に鶴岡市で開かれた第5回公開シンポジウム「森の思想と文明」においては岩田慶治、赤坂恵雄、鎌田東二、河台俊雄が報告を行った。第2回目の「森と文明」合同研究会を9月18日に「森と生活」というタイトルで京都大学東南アジア研究センターにおいて開催した。12月11日には「非定住的思考の可能性を探る」というタイトルで研究会が開かれた。年明けて1993年1月25日には国際日本文化研究センターにおいて第3回「森と文明」合同研究会を「森と人間関係の深層へ」というタイトルで開催した。本研究班の中核をなす「人類の自然観」の第3回の研究会を「基層的社会の自然観」として2月22、23日に国際日本文化研究センターにおいて開催した。平成4年度における本研究班の活動の概要は以上の通りであり、そこで語られた重要な思想的示唆、思想的な課題を整理して述べることはここでは控えるが、一点だけ触れておきたい。それはいわば仏教的な自利・利他の思想についてである。自利をはかる行いがそのまま利他の業を行うことになるという仕組みをもった自他の関係を見出して行く必要があるのではないかという示唆である。これは国家における外交関係においても重要な観点であるように思われる。平成5年度年度は各班員が新しい文明パラダイムの構築に向けた理論を形成してゆくという性格の研究会を催して行こうと考えている。
軽くて強くてしなやかな花粉エキシンの立体構造の構築機構とその力学的特性

花粉を取り囲む細胞壁はエキシンと呼ばれ、軽量かつ頑丈で、外界のストレスから花粉を保護する役割を持つ。この立体構造がなぜ頑丈なのかを力学的に検証し、ドームやカプセルの建築デザインへの応用を目指す。一方、エキシンは植物の種類ごとに構造が決まっていることから、遺伝子によって規定される構造であると考えられる。立体構造を規定する遺伝子とは具体的にどのようなものであるのかを明らかにするため、エキシンの構造が崩れてしまった突然変異体の原因遺伝子を同定してその機能を解析する。特に、発達中の花粉を取り囲むタペート細胞で働く遺伝子に注目して研究を進める。
動的測定による辺縁微小漏洩の定量解析

歯科充填修復用材料の窩洞辺縁封鎖性を一次スクリーニングするための定量的評価法を確立する研究の一環として、ウシ歯質板試料に形成した擬似窩洞を歯科用コンポジットレジンおよび歯科用グラスアイオノマーセメントで修復した試料について、独自に開発した辺縁封鎖性試験装置によって熱サイクルに対する辺縁漏洩挙動を連続測定した。前年度実施したSUS316ステンレス擬似窩洞に対する測定と同様に、歯質試料に対する測定においても負荷熱サイクル数の累積とともに漏洩量は増大し、その動態の実験式として高次多項式を採用する場合やはり負荷熱サイクル数の3次式で示すのが現段階では妥当であった。得られた多項式を漏洩量0に外捜して漏洩開始熱サイクル数を推定できる点も従来の結果と同様であった。また、コンポジットレジン修復のほうがグラスアイオノマーセメント修復に比べて漏洩開始時期が遅く、漏洩挙動の回帰係数が小さい傾向は、歯質試料の場合もSUS試料の場合と同様であり、特に歯質窩縁を酸処理した場合は辺縁封鎖性に特段の改善が認められた。以上より、新材料に対して本試験を適用することで、臨床的に評価を得ている充填修復材料での結果と比較すれば実用的な見地から十分一次スクリーニングができると考える。しかし、熱機械的分析装置による歯質の熱変形挙動測定では、歯質の構造異方性および個体差が原因すると見られる測定値の再現性の乏しさが認められ、得られたデータの範囲で漏洩挙動を修復系の物性と定量的に関連させることは困難であった。ただ、熱変形挙動、力学的性質、溶解性、接着性などの修復系の物性と漏洩挙動との間には定性的な因果関係を窺わせる結果を得ており、歯科修復物辺縁封鎖性を修復系の物性と定量的関係を明らかにするためには適切なモデル化によって今後データを集積する必要がある。歯科充填修復用材料の窩洞辺縁封鎖性を一次スクリーニングするための定量的評価法を確立する研究の一環として,SUS316ステンレスで作製した擬似窩洞を歯科用コンポジットレジンおよび歯科用グラスアイオノマーセメントで修復した試料について,独自に開発した辺縁封鎖性試験装置によって熱サイクルに対する辺縁漏洩挙動を連続測定した。試料で観察された辺縁漏洩量の変化動態は熱サイクルの3次多項式として概ね表現するのが妥当であった。得られた多項式の漏洩量0への外捜によって漏洩開始熱サイクル数が推定でき,これをもって辺縁封鎖性の評価指標としうることがさらに追認できた。コンポジットレジンの弾性率は大半の口腔温度域ではグラスアイオノマーセメントより大きく、熱膨張係数は両者とも大差なく数十ppm/°C程度あった。しかし,コンポジットレジン,クラスアイオノマーセメントともステンレスに対する接着性は十分とはいえず引張強度で30kgf/cm^2以下であった。したがって,酸処理歯質に対するような長期にわたる辺縁封鎖はなく,比較的早期に辺縁封鎖性が破壊する傾向であった。コンポジットレジンに比べるとグラスアイオノマーセメントの方が早期に漏洩を開始する例が多く,またグラスアイオノマーセメントで見られた漏洩挙動の回帰係数は大きな傾向にあった。これは熱サイクル負荷時に試験溶液で試料表面を洗われ続けるため,グラスアイオノマーセメントの対水溶解性がコンポジットレジンに比べて劣ることが原因するためと推定された。ただ,物性と辺縁封鎖性の関連把握には,封鎖破壊が疲労破壊とみなせ,さらにデータの蓄積が必要である。
統計的不完全データの解析とその応用

研究実績の概要は次のようである.1.生存データ解析においては指数分布の拡張であるワイブル分布を仮定する場合が多い.しかし,ガンマ分布のワイブル化による分布形の拡張も有効であると思われ,その研究を始めた.生存データには打ち切られたデータが含まれることが自然であるため,それを不完全データと捕らえ,EMアルゴリズムを適用して計算することを提案した.現在,研究は継続中である.2.最尤推定量の計算法であるGEMアルゴリズムの収束条件について継続して考察した.GEMの収束条件としては,Wu(1983,A.S.)が与えているが,かれの条件下では必ずしも最適解(最尤推定量)に収束するとは限らないことを既に示している.さらには,WuのEMの収束の証明にも不備があるため,修正を与えた.3.単順序制約下での最尤推定量の計算法ではPAVA法が有名である.この方法は非常に簡単なことで有名である.しかし,単順序の制約やサンプル間の独立性の仮定を外すと,最尤推定量の計算は大変複雑になることでも有名である.Dykstra(A.S.)は単順序で無い場合にPAVAを繰り返し適用することに依って最尤推定量が計算できることを示していた.そこで,当研究では,彼の方法の双対を考えることにより,従来知られていた手法が適用でき,その収束の証明も,また実際の計算も非常に単純化することができることを示した.研究実績の概要は次のようである.1.生存データ解析においては指数分布の拡張であるワイブル分布を仮定する場合が多い.しかし,ガンマ分布のワイブル化による分布形の拡張も有効であると思われ,その研究を始めた.生存データには打ち切られたデータが含まれることが自然であるため,それを不完全データと捕らえ,EMアルゴリズムを適用して計算することを提案した.現在,研究は継続中である.2.最尤推定量の計算法であるGEMアルゴリズムの収束条件について継続して考察した.GEMの収束条件としては,Wu(1983,A.S.)が与えているが,かれの条件下では必ずしも最適解(最尤推定量)に収束するとは限らないことを既に示している.さらには,WuのEMの収束の証明にも不備があるため,修正を与えた.3.単順序制約下での最尤推定量の計算法ではPAVA法が有名である.この方法は非常に簡単なことで有名である.しかし,単順序の制約やサンプル間の独立性の仮定を外すと,最尤推定量の計算は大変複雑になることでも有名である.Dykstra(A.S.)は単順序で無い場合にPAVAを繰り返し適用することに依って最尤推定量が計算できることを示していた.そこで,当研究では,彼の方法の双対を考えることにより,従来知られていた手法が適用でき,その収束の証明も,また実際の計算も非常に単純化することができることを示した.潜在マルコフモデルとそれに関連した統計解析・実解析学の分野で研究を行った。数回にわたる研究会の他、頻繁な研究連絡を通して行ってきた。研究内容は以下の通りである:1.菊池と野間口はポアソン分布から出てくると思われる測定値0の非常に多いデータを混合型ポアソンモデルでその適合度に関して解析した.潜在マルコフモデルを適用する前段階としての研究である.情報量基準としてはAIC, BICを用いた。2.安楽と野間口は順序制約問題におけるAICのペナルティ項の計算法について研究した.その際,その不偏推定量が存在することを示し,ブーツストラップ法による推定法との比較を行った.いまのところ,設定に依存するためその優劣は不明である.3.最尤推定量の計算法にダイクストラ法があるが、その計算は一見複雑である。しかし、野間口は、このアルゴリズムを双対問題でのアルゴリズムとして捕らえることにより、まことに単純な従来から知られていた繰り返し法にすぎないことを示した。4.新関はガウス積分の簡明な計算法を考案し,各点収束を特徴付ける位相の研究を行った.5.大坪はマルコフ過程における閾値確率最小型最適停止問題の定式化及び最適値の特徴付けを行い,値反復法を与えた.欠測値を伴うモデルに関して統計解析・実解析学の分野で研究を行った。研究内容は以下の通りである:1.欠測値を持つデータでの最尤推定量を求める計算法として標準的な地位を占めるEMアルゴリズムについて野間口は研究した.その収束のための十分条件としてよく知られていたWuの条件では必ずしも収束しない反例を構成した.2.欠測値を持つ生存データにおいてはその生存関数の推定に指数分布やWeibull分布を仮定する場合が多い.しかし,菊池と野間口はWeibull分布を拡張したGamma Weibull分布を仮定したモデルでのEMアルゴリズムによる推定について研究を行った.3.安楽は統計的順序制約問題を研究した.制約条件下での情報量基準量AICの不偏推定量が構成できるという野間口との結果を用いてシミュレーションを行った.4.新関はスターリングの公式の極めて初等的な証明を与えた.また,位相空間において有限交差性という概念を入れ.これを用いて位相空間のいくつかの概念を特徴付けた.5.大坪は評価関数が閾値確率である離散時間確率過程における適停止問題の研究を行った.
準周期タイリング上のセル・オートマトンに関する研究

われわれは準周期タイリング上のセルオートマトンにおける信号伝搬について研究した。特にセル空間上の最大速度の信号伝搬を自然に表現できるコロナ極限という概念を導入し、準周期タイリングの一つであるペンローズタイリングではそれが正10角形に収束することを示した。さらにコロナ極限が存在するための条件を示し、周期タイリングでは点対称凸多角形になることを示した。1, 2-regularなタイリングに限っても4, 6, 8, 10, 12, 16角形のコロナ極限(またはエッジコロナ極限)を持つ場合があることがわかった。セルオートマトンではセル空間上の各セルの状態変化によって伝搬する信号を構成しその相互作用により計算を行う。準周期タイル上のセルオートマトンは従来の正方格子によるセルオートマトンより等方的な性質が強いと予想され、格子の性質がマクロな挙動にあらわれにくく、化学反応系のシミュレーション等に有効と考えられる。本研究では、準周期タイル上のセルオートマトンにおける信号伝搬の性質を、その等方性に着目して調べることを目的にしている。まず、よく知られているペンローズタイルやアンマンタイルの場合にそのタイリングのコロナの形状について調べた。準周期タイルのコロナはそのタイリング上のセルオートマトン上の信号の最大の伝搬速度を規定する。ペンローズタイルの場合はタイルがひし形、カイトダートにかかわらず、コロナの形状は正10角形に漸近することを示した。局所的にはひし形タイルの場合、カイトダートタイルより格子の影響がマクロに反映しにくいことがわかり、等方的なシミュレーションにはひし形タイルのセルオートマトンを用いる方が有効であることも判明した。また、アンマンタイルの場合には正8角形に漸近することが分かった。ペンローズタイルやアンマンタイルは離散スペクトルを持ち、それぞれ5、4次元の双対空間からの射影で表現できる。われわれは離散スペクトルを持つ一般の準周期タイルにおいても、その射影の次元数の2倍の正多角形に漸近することを示すことができると予想している。準周期タイリング上のセルオートマトンは従来の正方格子によるセルオートマトンより等方的な性質が強いと予想され格子の性質がマクロな挙動に現れにくく、化学反応系のシミュレーション等に有効と考えられる。本研究では、準周期タイリング上のセルオートマトンにおける信号伝搬の性質を、その等方性に着目して調べることを目的にしている。まずよく知られているペンローズタイルやアンマンタイルの場合にそのタイリングのコロナの形状について調べている。ペンローズタイルの場合はタイルがひし形、カイトダートか、またその近傍が頂点隣接、変隣接かにかかわらず、コロナの極限は正10角形になることを昨年度までに示していたが、厳密な証明を与えるまでには至らなかっため本年度はそれを証明した。ペンローズタイルには、ある特別な線分を各タイルに引いておくと正しいタイリングの場合にはそれらの線分が直線をなす性質を持つアンマン棒と呼ばれる5組の平行な直線群があり、それら直線群がなす10角形にそってセルオートマトンの信号が拡散することを用いて、正10角形に漸近することを証明した。結果はAUTOMATA 2016に採録され、発表予定である。さらに、一般の場合にそのタイリングの射影の次元との関連を調べる過程で周期タイリングの場合も想定外も予想していなかったコロナ極限を持ち得ることが明らかとなった。コロナ極限は平面タイル張り可能なタイルになると予想していたが、正多角形タイルのみによる一様な周期タイリングに限っても8, 10,16角形といったタイリング自体が持つ回転対称性とは異なる辺数の多角形になりうることがわかった。本年度はコロナ極限の性質を調べるだけでなく、ペンローズタイル上の大きな半径の近傍を持つセルオートマトンの高速なシミュレーションのための手法の開発も行う予定であったが、現時点でまだ完成していない。この遅れは、周期タイリングにおけるコロナ極限について、上述のような新たな知見が得られたため、その性質を調べることを優先することに予定を変更したことによる。高速なシミュレーションのための手法の開発は平成28年度に行う予定である。種々のタイリング上のセルオートマトンの信号の伝搬に関して、コロナと呼ばれる操作を考える。初期タイルを0-コロナとし、k-コロナは(k-1)-コロナと境界を共有するタイルとして再帰的に定義される。k-コロナは初期タイルからkステップで到達できるタイルになり、コロナはそのタイリング上のムーア近傍のセルオートマトン上の信号の最大の伝搬速度を規定する。タイルの近傍を変更しても、例えばノイマン近傍にしても同様にコロナ(エッジコロナ)を定義できる。kを無限大にした時のコロナの形状(コロナ極限)は一般に収束するとは限らないが、ペンローズタイルには、正しくタイルできた場合には直線をなす5組の平行な直線群があり、それら直線群がなす10角形にそってセルオートマトンの信号が伝搬することを用いて、コロナ極限が正10角形に漸近することを証明した結果をAUTOMATA 2016において発表した。さらに、コロナ極限の存在条件を求め、周期タイリングでは点対称凸多面体に収束することを示した。

さらに、周期タイリングの場合にコロナ極限を求めるアルゴリズムを示し、それを用いて、正多角形タイルのみによる一様な周期タイリングで1-, 2-regularな場合についてコロナとエッジコロナとをすべて計算した。その結果、4, 6, 8, 10, 12, 16角形のコロナ極限が存在することがわかった。以上の結果をまとめた論文を投稿準備中である。さらに、ペンローズタイリング上の近傍半径の大きなセルオートマトンの高速化のための手法を考案した。上述の直線群に沿って5組のリボンと呼ばれる構造が存在するが、そのうちの2組に着目しセル空間を掃引する。その時、近傍の大きさに合わせてリボン上のセルから周辺のセル配置をテーブルに保存することで総和型と呼ばれる規則を持つセルオートマトンを高速実行する。現在、学会発表のための準備中である。われわれは準周期タイリング上のセルオートマトンにおける信号伝搬について研究した。特にセル空間上の最大速度の信号伝搬を自然に表現できるコロナ極限という概念を導入し、準周期タイリングの一つであるペンローズタイリングではそれが正10角形に収束することを示した。さらにコロナ極限が存在するための条件を示し、周期タイリングでは点対称凸多角形になることを示した。1, 2-regularなタイリングに限っても4, 6, 8, 10, 12, 16角形のコロナ極限(またはエッジコロナ極限)を持つ場合があることがわかった。研究方針として、等方性の検証と、高速シミュレーションのための手法の開発をあげていたが、等方性の検証に関しては、ペンローズタイル、アンマンタイルの場合に、コロナの形状が正多角形に漸近することを示すことができ、また、ひし形ペンローズタイルを用いるのが局所的な等方性の見地から有効であることが分かった。しかし未だその他一般の準周期タイルの場合に正多角形に漸近することを示すことができない。すなわち個々のタイルの局所的な性質からそのタイルに関してのみ示すことができるが、一般的な証明手法を見いだすことができていない。また、高速シミュレーションに関しては、ライフゲームのような総和型規則の場合に、隣接セルの遷移を計算する場合、近傍のずれの部分に含まれる数だけを増減することで大きな近傍サイズの場合でも高速に計算する方法が知られているが、この手法をペンローズタイルの場合に適用することを想定している。しかし、ペンローズタイルの場合にずれの部分を適切に表現することができていない。周期タイリングの場合に得られた新たな知見を踏まえ、コロナ極限の形状を周期タイリングと準周期タイリングの双方で詳しく調べる必要が出てきた。特に回転対称性に直接対応する正多角形になる場合と、それ以外の多角形になる場合の違い、すなわち見かけの対称性がなくても頂点が形成される理由を明らかにする。また、周期タイルにおいても、そもそも多角形になることすら自明ではないし、今年度の知見により複雑な周期タイルでコロナ極限が正8角形に非常に近い形に成長していくようなことが可能かもしれない。平成28年度は前期に周期タイリングに関して上記の点に関して集中的に調べ、その結果を準周期タイルの場合と比較検討することで、準周期タイリングのコロナ極限について明らかにしていきたい。また、昨年度完成できなかった高速なシミュレーションのための手法の開発を継続して行う。
作物生産場における局所適時環境調節の最適設計と実装

作物の高収益安定生産のための効率的な環境調節技術の開発と実装が強く求められており、作物生育域の必要な場所と必要な時間のみに限定したムダのない局所・適時環境調節の最適設計が有効と考えられる。本研究は、作物生産を決定づける多様な植物ー環境系輸送プロセスの作物生産場における時空間変動の新規評価法を駆使して、作物生産場における局所適時環境調節の最適設計と実装を可能にすることを目的としている。初年度の2017年度においては、葉面輸送現象(対流、熱収支、光合成、蒸散)の多点連続評価法を確立し、多様な生産場での各種環境調節稼働時の葉面輸送現象の時空間変動の評価を可能にした。また、RIイメージングを用いて光合成産物の葉から果実への動態の評価法を確立し、果実への集積速度が果実の生育段階で著しく異なることを明らかにした。さらに、葉菜と果菜を対象に、温度、光、CO2濃度、気流の局所適時環境調節法を検討し、それらの寒地および暖地での周年生産への適用について調査した。2年目の2018年度においては、これらの評価法を駆使して、多様な作物生産場での光合成、蒸散、気孔反応などの時空間変動に対する各種環境調節の効果の可視化によって局所適時環境調節の最適化のための基本情報を取得した。また、光合成産物のローディングとアンローディングの動的グレイボックスモデルを提案し、シンク活性等のモデルパラメータの特徴や積算光合成量と転流動態との関係を明らかにした。さらに、局所適時環境調節の例として、果菜生産を対象にした省エネでの弱光補光と局所適時CO2施用の効果および寒冷地での厳冬期の葉菜生産をめざした地温不易層を活用した作物生育域に限定した局所適温管理の効果の定量的評価を可能にした。これらの成果を、国際誌、国際学会、国内学会で積極的に発表し、最優秀ベストプレゼンテーション賞、最優秀ポスター賞等を受賞した。本研究は。(課題I)作物群落域の微気象と葉面輸送現象の時空間変動の評価、(課題II)光合成産物のソース・シンク間の動態の時空間変動の評価、(課題III)局所適時環境調節の効果の評価と実装に向けた最適化の3課題で構成されている。課題Iについてはほぼ達成された。課題IIについては、RIイメージングによる光合成産物の動態の時空間変動の可視的定量評価を可能にするとともに、光合成産物のローディングとアンローディングの動的グレイボックスモデルを提案し、シンク活性等のモデルパラメータの特徴と光合成の動態との関係性を明らかにしている。また、課題IIIについては、イチゴを対象に弱光補光と局所適時CO2施用の光合成への効果を実測とモデルによって明らかにし、また地温不易層を活用した局所適時温度管理による寒冷地厳冬期の夜間の作物生育域の温度上昇効果を数値シミュレーションによって明らかにしている。すでに国際誌、学会誌に論文10報程度掲載されており、国際学会、国内学会での発表も多数あり、ベストプレゼンテーション賞、最優秀ポスター賞などを数件受賞している。以上のことから、最終年度の達成目標の70%以上を達成していると判断される。ほぼ当初の計画通りに、研究が進展しているが、温度、光、CO2濃度の局所適時環境調節の効果を、葉面輸送現象だけでなく、最終的な収量ででも評価することによって、局所適時環境調節の最適化と実装を検討するとともに、冬季の野菜栽培が困難な寒地(北海道等)および夏季の野菜栽培が困難な暖地(高知県等)での周年栽培を可能とするような実装可能な局所適時環境調節システムを提案する。作物の高収量・高品質安定生産と省エネ・省資源・省力・低コストを両立させる効率的な環境調節技術の開発と実装が強く求められており、作物生育域の必要な場所と必要な時間のみに限定したムダの無い局所・適時環境調節の最適設計が有効と考えられる。本研究は、作物の収量と品質を決定づける植物ー環境系輸送プロセス(光合成、蒸散、転流、根のイオン吸収等)の作物生産場における時空間変動の新規評価法(葉面輸送現象の多点連続評価法、RIイメージングによる転流動態の非破壊連続評価法、動的グレイボックスモデル群等)を駆使して、作物生産場における局所適時環境調節の最適設計と実装を可能にする。下記の3課題で構成される。課題I:作物群落域の微気象と葉面輸送現象の時空間変動の評価。課題II:光合成産物のソース・シンク間の動態の時空間変動の評価。課題III:局所適時環境調節の効果の評価と実装に向けた最適化課題Iについては、真鍮製模擬葉を用いた葉面境界層コンダクタンスの多点連続測定法を確立し、イチゴハウス、トマトハウスおよび茶園での各種環境調節稼働時の葉面境界層コンダクタンスの時空間変動を明らかにした。また、それらの結果と各種モデルを駆使して、光合成、蒸散、気孔コンダクタンスの時空間変動も評価可能であることを明らかにした。課題IIについては、RIイメージングによる転流動態の非破壊連続評価法を用いて、イチゴ植物における光合成産物のソース・シンク間の動態の時空間変動の評価法を確立し、光合成産物が葉から果実へ50分程度で集積し始め、集積速度が果実の生育段階で著しく異なることを明らかにした。課題IIIについては、温度、光、CO2濃度、気流の局所適時環境調節法を、葉菜(ホウレンソウ)と果菜(イチゴ)を対象に検討し、それらの暖地および寒地での周年生産への適用について調査した。

初年度の平成29年度は、課題Iに関して、葉面境界層コンダクタンスの昼夜の多点連続測定法を確立するだけでなく、実際の作物生産場(イチゴハウス、トマトハウス、茶園)での葉面境界層コンダクタンスの時空間変動に対する自然換気、循環扇、換気扇、温風ダクト、防霜ファンの効果を明らかにすることができ、さらにそれらの結果に基づいて、光合成、蒸散、気孔コンダクタンス、熱収支の時空間変動の評価が可能である確証を得た。課題IIに関しては、量子科学技術研究開発機構のRIイメージングおよびC13トレーサー法を用いて、光合成産物のソース・シンク間の動態の時空間変動と器官別分配の評価法を確立するだけでなく、光合成産物の果実への集積速度が果実の生育段階で著しく異なり、イチゴ果実では白熟期にシンク能が最大になることを明らかにし、シンク能を組み込んだ動的グレイボックスモデルの基本型も提案できた。課題IIIに関しては、地温不易層を応用した適温管理、冬季の弱光補光、畝間ダクトを用いたCO2施肥等の局所適時環境調節法を、暖地、寒地の周年栽培に応用することも検討できた。主要な成果はすでに、原著論文6報、学会全国大会発表10件、国際学会発表4件で公表した。作物の高収益安定生産のための効率的な環境調節技術の開発と実装が強く求められており、作物生育域の必要な場所と必要な時間のみに限定したムダのない局所・適時環境調節の最適設計が有効と考えられる。本研究は、作物生産を決定づける多様な植物ー環境系輸送プロセスの作物生産場における時空間変動の新規評価法を駆使して、作物生産場における局所適時環境調節の最適設計と実装を可能にすることを目的としている。初年度の2017年度においては、葉面輸送現象(対流、熱収支、光合成、蒸散)の多点連続評価法を確立し、多様な生産場での各種環境調節稼働時の葉面輸送現象の時空間変動の評価を可能にした。また、RIイメージングを用いて光合成産物の葉から果実への動態の評価法を確立し、果実への集積速度が果実の生育段階で著しく異なることを明らかにした。さらに、葉菜と果菜を対象に、温度、光、CO2濃度、気流の局所適時環境調節法を検討し、それらの寒地および暖地での周年生産への適用について調査した。2年目の2018年度においては、これらの評価法を駆使して、多様な作物生産場での光合成、蒸散、気孔反応などの時空間変動に対する各種環境調節の効果の可視化によって局所適時環境調節の最適化のための基本情報を取得した。また、光合成産物のローディングとアンローディングの動的グレイボックスモデルを提案し、シンク活性等のモデルパラメータの特徴や積算光合成量と転流動態との関係を明らかにした。さらに、局所適時環境調節の例として、果菜生産を対象にした省エネでの弱光補光と局所適時CO2施用の効果および寒冷地での厳冬期の葉菜生産をめざした地温不易層を活用した作物生育域に限定した局所適温管理の効果の定量的評価を可能にした。これらの成果を、国際誌、国際学会、国内学会で積極的に発表し、最優秀ベストプレゼンテーション賞、最優秀ポスター賞等を受賞した。本研究は。(課題I)作物群落域の微気象と葉面輸送現象の時空間変動の評価、(課題II)光合成産物のソース・シンク間の動態の時空間変動の評価、(課題III)局所適時環境調節の効果の評価と実装に向けた最適化の3課題で構成されている。課題Iについてはほぼ達成された。
発達障害に対する生活リズム及び生活スキル支援が就労支援継続に及ぼす影響の検証

本研究は、睡眠覚醒リズム異常が並存する自閉スペクトラム症において、基本的生活スキルの不足が就労などの自立に向けた支援継続に困難をきたしている例を対象としている。それらの症例に対して、介入なし群、睡眠覚醒リズムの改善のみ介入群、基本的生活スキル訓練と睡眠覚醒リズムの改善を同時に行う介入群間で支援サービス受給の継続期間の差が認められるかどうかを検討する計画である。平成30年度は、平成29年度に引き続き10名の患者から延べ8500時間の睡眠計測を行い、外来での睡眠衛生指導を行なった。入院による生活訓練を希望したものは0名であった。平成29年度に蓄積された症例と合わせると、平成31年3月末時点で、生活スキル訓練介入群4例、外来での睡眠覚醒リズム治療のみ介入群20例、介入なし群5例のデータがえられた。また、特別支援学校高等部在籍患者の就労に向けた支援に睡眠衛生指導を組み合わせて実施し、就労に結びついたケースが1例、自立支援局理療科在籍生に対して睡眠衛生指導を行い、資格取得につながったケースが1例、得られた。中学生に対する睡眠衛生指導で不登校状態から復学あるいは高校進学したものが3例得られた。当院受診患者コホートが、生活スキルの不足で適応性が低下している群から、本人の発達状態と目標のミスマッチによる不適応をきたした群へと推移しているのは平成29年度から継続している状況である。そのため、就労あるいは復学に際して、生活スキル向上よりも、本人および家族・支援者の障害理解・受容が課題となるケースが圧倒的多数であり、今後の課題として、生活スキルを切り口とした医療から支援者へのフォードバックを行うことも重要であると考えられた。平成30年度は、国内学会で5件(日本児童青年精神医学会)、国際学会で3件(IACAPAP2018)の発表を行った。生活スキル訓練介入が少ない理由として、本人の生活スキルの定着の悪さそのものが就労の困難になるというより、本人の発達特性および知的水準にミスマッチな生活環境設定や就労目標が理由であることが多かったことが考えられる。その問題解決には、本人および家族の障害理解・受容が重要であると考えられた。これらのことから、外来での睡眠衛生指導ケースに大きく偏ることになったものと考察する。患者コホートの変遷から、支援者支援がより重要であることが明らかになりつつあるが、引き続き生活スキル訓練入院ケースを積み重ねる予定である。並行して、家族への支援としてペアレントトレーニングを導入する。従来のペアレントトレーニングは、本研究の対象となる思春期青年期の症例を対象としていない。しかし、平成31年令和元年度の当院児童精神科の臨床で、思春期自閉スペクトラム症者の家族支援を目的としたペアレントトレーニングの実践を行うことが決定され、令和元年5月末から開始される。その際に睡眠状態の調査も行う予定となっており、家族の障害理解・受容の影響を検討する。教育への支援としては、医療から医師・臨床心理士・言語聴覚士・ソーシャルワーカーなどが学校場面へ出向き、インフォーマルアセスメントを実施する。その評価結果を医療場面での検査結果と合わせて、教育関係者の障害理解・受容を支援する試みを行う予定である。平成29年度は、研究遂行に必要な測定環境、解析環境の整備と同時に、倫理審査で研究遂行について承認されたのち、参加者のリクルートを開始する計画であった。研究遂行環境の整備については予定通り終了し、倫理審査での承認も得られたため、当センター病院児童精神科の受診患者から研究参加者をリクルートしているが、平成29年度の初診患者プロフィールが過去の傾向から大きく変わってきており、就労を最終目的としているが就労支援に至ることが難しい症例が非常に少なく、就学、復学を目的とするケースを対象とする必要が出てきた。そのため、平成30年度以降、今回の研究計画におけるエンドポイントを就労もしくは就学・復学と修正し、研究を継続すること、追加の解析として睡眠覚醒リズム異常と適応行動尺度における特徴量との関連を検討することも進める予定である。平成29年度は、国内学会で4件(日本睡眠学会、日本児童青年精神医学会、日本神経発達科学会)、国際学会で1件の発表を行った。睡眠覚醒リズムの測定装置および睡眠分析環境の購入と整備、統計解析環境の購入と整備については予定通り完了した。倫理審査での承認を得ることも予定通り完了した。研究参加者のプロフィールについては、過去の実績から作成した計画当初の想定と実際の初診患者のプロフィールが大幅に変わっており、今後もその傾向が続くことが予想されることから、研究計画の修正を行う必要がある。しかしながらその修正を前提とした場合、遂行環境整備後、生活スキル訓練介入群4例、外来での睡眠覚醒リズム治療のみ介入群10例、介入なし群5例と順調に症例が蓄積されている。

それらの症例に対して、介入なし群、睡眠覚醒リズムの改善のみ介入群、基本的生活スキル訓練と睡眠覚醒リズムの改善を同時に行う介入群間で支援サービス受給の継続期間の差が認められるかどうかを検討する計画である。平成30年度は、平成29年度に引き続き10名の患者から延べ8500時間の睡眠計測を行い、外来での睡眠衛生指導を行なった。入院による生活訓練を希望したものは0名であった。平成29年度に蓄積された症例と合わせると、平成31年3月末時点で、生活スキル訓練介入群4例、外来での睡眠覚醒リズム治療のみ介入群20例、介入なし群5例のデータがえられた。また、特別支援学校高等部在籍患者の就労に向けた支援に睡眠衛生指導を組み合わせて実施し、就労に結びついたケースが1例、自立支援局理療科在籍生に対して睡眠衛生指導を行い、資格取得につながったケースが1例、得られた。中学生に対する睡眠衛生指導で不登校状態から復学あるいは高校進学したものが3例得られた。当院受診患者コホートが、生活スキルの不足で適応性が低下している群から、本人の発達状態と目標のミスマッチによる不適応をきたした群へと推移しているのは平成29年度から継続している状況である。そのため、就労あるいは復学に際して、生活スキル向上よりも、本人および家族・支援者の障害理解・受容が課題となるケースが圧倒的多数であり、今後の課題として、生活スキルを切り口とした医療から支援者へのフォードバックを行うことも重要であると考えられた。平成30年度は、国内学会で5件(日本児童青年精神医学会)、国際学会で3件(IACAPAP2018)の発表を行った。生活スキル訓練介入が少ない理由として、本人の生活スキルの定着の悪さそのものが就労の困難になるというより、本人の発達特性および知的水準にミスマッチな生活環境設定や就労目標が理由であることが多かったことが考えられる。その問題解決には、本人および家族の障害理解・受容が重要であると考えられた。これらのことから、外来での睡眠衛生指導ケースに大きく偏ることになったものと考察する。前述の通り、過去の診療実績から推定される初診患者プロフィールと平成29年度の初診患者プロフィールが大幅に異なっていることから、就労移行支援、就労支援を受ける前段階という研究参加者選定基準では研究遂行に困難が続くことが予想される。そのため、アウトカム指標の設定を就労移行支や就労支援の継続可能期間だけではなく、13歳以上の生徒まで対象を拡大し就学および復学後の登校率を学齢期にある参加者のアウトカムとして設定したい。患者コホートの変遷から、支援者支援がより重要であることが明らかになりつつあるが、引き続き生活スキル訓練入院ケースを積み重ねる予定である。並行して、家族への支援としてペアレントトレーニングを導入する。従来のペアレントトレーニングは、本研究の対象となる思春期青年期の症例を対象としていない。