hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
マルチメディアQoEの明示的向上・最大化クロスレイヤ制御技術の研究

3.力覚メディア・音声・ビデオ通信によるQoE向上最初に,昨年度に提案したメディア適応型メディア内同期制御方式を,メディア毎に適切なプレイアウトバッファリング時間を用いる方式に拡張した.そして,その拡張方式を,Skippingを力覚メディア,プレイアウトバッファリングを音声・ビデオに用いる方式,及び同一のプレイアウトバッファリング時間を3メディアに適用する方式の二つと,QoE多次元評価により比較し,拡張方式の有効性を明らかにした.更に,音声・ビデオの高品質化がQoEに及ぼす影響の評価も行った.(4)板書型遠隔講義における教育効果に影響を及ぼす要因の明確化
日本書紀を中心とした東アジア漢字文化圏における書記用文体の成立と交流に関する研究

日本書紀は、広く一般に通用する書記用文体が大陸・半島・列島を問わず確立されていない時代にあって、なおかつ、国内においては数多くの渡来人を受け入れた多様な言語環境のもとにあって、文字記載という方法を用いて意味内容の伝達を試みた文献であると言える。その際に行われた表現上・修辞上の創意工夫は如上の困難な様相を反映したものであり、それゆえに、日本書紀には当時の多様な言語状況を書き留めた標本的な価値が認められる。本研究は、日本書紀の修文・成書の過程を解き明かすことにより本文研究の基盤構築を図り、その背景に認められる八世紀初頭の東アジアにおける文字・語彙・語法・文体の交流の実態を解明することを目的とする。
炎症性腸疾患における神経ペプチドシグナルの制御機構解明と疾患治療への応用

本邦において、潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病(CD)などの炎症性腸疾患(IBD)の発症・重篤化メカニズム解明と炎症・免疫担当細胞の機能制御による疾患治療法開発への応用は重要な課題の一つである。本研究で、IBDの病態発症・重篤化における神経ペプチド受容体NK2Rを介した炎症・免疫制御メカニズムの解明をヒト臨床検体やDSS誘発マウス大腸炎モデルを使用して行った。まず健常人末梢血単球由来樹状細胞に対してIFN-α/βやIFN-γあるいはpolyI:C刺激によりNK2Rが発現誘導されること、このNK2R遺伝子の発現増強がSTAT1阻害剤存在下で抑制されることを確認した。またUCおよびCD患者検体を使用し、神経ペプチド受容体の発現を免疫組織化学染色法により検討した結果、病変組織へのマクロファージ・樹状細胞の浸潤とSTAT1の活性化およびNK2Rの発現を確認した。次に、DSS誘発マウス大腸炎モデルを構築して検証した結果、病態の発症においてミエロイド系マクロファージが関与すること、病変組織においてSTAT1が活性化すること、またSTAT1欠損条件において病態の軽減が認められた。さらに病変組織におけるミエロイド系マクロファージにおいて、炎症性サイトカインやケモカインの産生誘導やケモカイン受容体の発現増強がSTAT1欠損下において軽減していることも確認した。神経ペプチドシグナルとIBDとの関連性について明らかにするために、NK2R阻害剤をDSS誘発大腸炎モデルに投与したところ、部分的に病態を軽減する結果を得た。以上の結果から、ミエロイド系マクロファージにおけるSTAT1-NK2Rを介した神経ペプチドシグナル依存的な炎症・免疫機能の制御による、新規IBD治療法の開発が期待できると考えられる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本邦において、潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病(CD)などの炎症性腸疾患の発症・重篤化メカニズム解明と炎症・免疫担当細胞の機能制御による疾患治療法開発への応用は重要な課題の一つである。本研究で、炎症性腸疾患の病態発症・重篤化における神経ペプチド受容体NK2Rを介した炎症・免疫制御メカニズムの解明をヒト臨床検体やマウス大腸炎モデルを使用して行った。次に、DSS誘発マウス大腸炎モデルを構築して検証した結果、病態の発症においてマクロファージが関与すること、病変組織においてSTAT1が活性化すること、またSTAT1欠損条件において病態の軽減が認められた。さらに病変組織における炎症・免疫細胞において、炎症性サイトカインの産生誘導がSTAT1欠損下において軽減していることも確認した。神経ペプチドシグナルと炎症性腸疾患との関連性について明らかにするために、NK2R阻害剤をDSS誘発大腸炎モデルに投与した結果、部分的に病態を軽減する結果を得た。以上の結果から、神経ペプチドシグナルによる炎症・免疫機能の制御が、実際にマウス大腸炎モデルにおいても認められたことから、今後、その詳細な作用メカニズムの解明を行なうとともに、炎症性腸疾患患者の病態との関連について検証を行なうことで、神経ペプチドシグナルの制御による、新規炎症性腸疾患治療法の開発に繋がる科学的エビデンスが得られるものと考えられる本研究では、健常人よりヒト末梢血を採取し、in vitro培養系にて単球由来樹状細胞、あるいは抗原特異的T細胞を誘導し、各種サイトカインやpoly I:Cなど各種刺激およびミミック分子や阻害剤などの存在下で共培養を行なった。その結果、IFN-α/βやIFN-γあるいはpolyI:C刺激によりHLAクラスII、副刺激分子、さらにNK2Rの細胞表面発現レベルが転写活性化因子の一つであるSTAT1依存的に制御されていることを見出した。次に、潰瘍性大腸炎やクローン病患者の病変組織における各種免疫細胞の浸潤とSTAT1および神経ペプチド受容体NK2Rの発現について、免疫組織化学染色により解析したところ、マクロファージおよび樹状細胞の浸潤とSTAT1の活性化およびNK2Rが病変組織に発現していることを確認した。また、マウスDSS誘発大腸炎モデルについてSTAT1欠損条件やマクロファージや樹状細胞の除去により病態が改善されることを確認した。さらに神経ペプチド受容体NK2Rのアンタゴニストを投与することで病態が改善される効果を示唆するデータが得られた。またマクロファージ細胞株や大腸炎モデルマウスから回収したマクロファージにおいて、STAT1シグナルの阻害あるいは欠損下において代表的な炎症性サイトカインであるTNF-αやIL-6の産生誘導が抑制されていることも確認した。従って、STAT1およびNK2Rを介した神経ペプチドシグナルカスケードを標的とする新しい炎症性腸疾患の治療法の開発が期待される。以上の結果から、今後、神経ペプチドシグナル下流標的分子の同定、マウス治療モデルでの有効性の検証やヒト患者の病態との詳細な比較検討を行うことで、実際にヒト臨床応用が見込まれる、非常に有望な成果・エビデンスが蓄積されているものと考えている。

本邦において、潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病(CD)などの炎症性腸疾患(IBD)の発症・重篤化メカニズム解明と炎症・免疫担当細胞の機能制御による疾患治療法開発への応用は重要な課題の一つである。本研究で、IBDの病態発症・重篤化における神経ペプチド受容体NK2Rを介した炎症・免疫制御メカニズムの解明をヒト臨床検体やDSS誘発マウス大腸炎モデルを使用して行った。まず健常人末梢血単球由来樹状細胞に対してIFN-α/βやIFN-γあるいはpolyI:C刺激によりNK2Rが発現誘導されること、このNK2R遺伝子の発現増強がSTAT1阻害剤存在下で抑制されることを確認した。またUCおよびCD患者検体を使用し、神経ペプチド受容体の発現を免疫組織化学染色法により検討した結果、病変組織へのマクロファージ・樹状細胞の浸潤とSTAT1の活性化およびNK2Rの発現を確認した。次に、DSS誘発マウス大腸炎モデルを構築して検証した結果、病態の発症においてミエロイド系マクロファージが関与すること、病変組織においてSTAT1が活性化すること、またSTAT1欠損条件において病態の軽減が認められた。さらに病変組織におけるミエロイド系マクロファージにおいて、炎症性サイトカインやケモカインの産生誘導やケモカイン受容体の発現増強がSTAT1欠損下において軽減していることも確認した。神経ペプチドシグナルとIBDとの関連性について明らかにするために、NK2R阻害剤をDSS誘発大腸炎モデルに投与したところ、部分的に病態を軽減する結果を得た。以上の結果から、ミエロイド系マクロファージにおけるSTAT1-NK2Rを介した神経ペプチドシグナル依存的な炎症・免疫機能の制御による、新規IBD治療法の開発が期待できると考えられる。本邦において、潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病(CD)などの炎症性腸疾患(IBD)の発症・重篤化メカニズム解明と炎症・免疫担当細胞の機能制御は重要な課題である。本研究で、難治性IBDの病態発症・重篤化における神経ペプチド受容体NK2Rを介した炎症・免疫制御メカニズムをヒト臨床検体やマウス大腸炎モデルを用いて解明し、新規治療の概念を提唱した。はじめに健常人末梢血単球由来樹状細胞に対してIFN-α/βやIFN-γあるいはpolyI:C刺激によりNK2Rが発現誘導されること、このNK2R遺伝子の発現増強がSTAT1阻害剤存在下で抑制されることを確認した。またUC、CD患者検体を使用し、神経ペプチド受容体の発現を免疫組織化学染色法により検討した。病変組織へのマクロファージ・樹状細胞の浸潤とSTAT1の活性化およびNK2Rの発現を確認した。次に、DSS誘発マウス大腸炎モデルを用いて検証した。病態の発症においてマクロファージが関与すること、病変組織においてSTAT1が活性化することが明らかになり、STAT1欠損条件において病態が軽減された。
高齢者の身体運動能力改善に有効な水中運動療法の開発に関する学際的・実証的研究

本年度には、水中運動に関する以下の研究を行った。本研究の目的は、水中後方歩行時の生理学的応答および主観的運動強度(RPE)を、水中前方歩行時のそれと比較検討することによって、水中後方歩行時の生体応答について明らかにすることであった。健常な男性8名を対象に、水中トレッドミルを用いて、各歩行中の酸素摂取量、心拍応答、呼吸交換比、換気量、血中乳酸濃度、血圧応答、RPE、歩数および歩幅を測定した。その結果、水中後方歩行時の酸素摂取量、心拍応答、呼吸交換比、換気量、血中乳酸濃度、収縮期血圧およびRPEは、水中前方歩行時よりも有意に高かった。また、水中後方歩行時には、水中前方歩行時と比較して、歩数が有意に高く、歩幅は有意に低かった。これらのことから、水中後方歩行時の生理学的応答および主観的運動強度は、水中前方歩行時と比較して高いことが示唆された。本研究結果は、水中での運動処方やリハビリテーションに応用するための基礎的資料として重要であると考えられた。本研究の成果は、既にGait and Posture誌に掲載済みである。本年度には、前年度に実施した水中でのランニング時の筋活動動態に着目したバイオメカニクス的研究の解析および論文の執筆も行った。本研究成果は、既にMedicine and Science in Sports and Exercise誌に掲載が受理されている。更に、本年度には、高齢者に対する水中運動の応用のための基礎データを得るために、健常成人男性を対象とした、水中歩行時の生理学的応答などに関する実験も実施した。これらの研究結果は、現在、詳細な解析を進めており、学術論文として国際誌に投稿準備中である。本研究の目的は、中高齢者での水中歩行時の呼吸循環系応答、主観的運動強度(RPE)および筋活動動態を、陸上歩行時のそれと比較検討することによって、中高齢者における水中歩行時の生体応答について明らかにすることであった。健常な中高齢男性9名を対象に、水中トレッドミル(フローミル;水流速度が任意に設定可能な回流水槽内にトレッドミルを設置した運動負荷装置)および陸上トレッドミルを用いて、各歩行中の筋電図、歩数、歩幅、酸素摂取量、心拍応答、RPEおよび血中乳酸濃度を測定した。その結果、中速および高速では、水中歩行時および陸上歩行時における酸素摂取量、心拍応答、RPEおよび血中乳酸濃度に有意差はみられなかった。また、全ての速度条件において、水中歩行時の歩数および歩幅は、陸上歩行時よりも有意に低かった。さらに、各速度条件下での水中歩行時での筋活動は、陸上歩行時と比較して有意に低かった。それに対して、同一の速度条件下では、水中歩行時の酸素摂取量、心拍応答、RPE、血中乳酸濃度、歩幅および筋活動(大腿直筋、内側広筋、大腿二頭筋および腓腹筋)は、陸上歩行時と比較して有意に高かった。したがって、同一速度での歩行時には、中高齢者における水中歩行時の呼吸循環系応答、主観的運動強度および筋活動は、陸上歩行時と比較して高いことが分かった。本研究の知見は、中高齢者に対する水中での運動処方やリハビリテーションに応用するための基礎的資料として重要であると考えられた。本研究結果は、本年度、国際誌への投稿を行った。本年度は、更に、高齢者に対する水中歩行の応用のための基礎データを得るために、健常成人男性を対象とした、種々の水中歩行時での呼吸循環系応答や主観的運動強度などに関する研究も実施した。これらの研究結果は、現在、詳細な解析を進めており、学術論文として投稿準備中である。本年度は、先ず始めに、水中歩行のバイオメカニクス(筋活動動態)に関する文献考証および困難極まる水中環境下での歩行時の筋活動(筋電図)測定に関する方法論について攻究し、総説論文を作成した。その結果、水中歩行時の筋活動は、歩行の方向、歩行速度、加齢および水流の有無によって影響を受けることが明らかになった。さらに、水中での最大随意収縮時の筋活動は、陸上のそれと比較して、低くなることが明らかになった。これらの知見は、水中での運動処方やリハビリテーションへの応用だけでなく、本領域における将来的な研究に対して示唆に富む、重要な知見であると考えられた。本研究の成果は、既に、Exercise and Sport Sciences Reviews誌に掲載が受理されている。更に、本年度には、水中運動に関する以下の実験も行った。本研究の目的は、健常者での水中運動時(深水ランニング:米国において一般的に用いられている水中運動様式のひとつであり、浮揚ベストを用いて運動を実施することから、完全に体重を免荷した状態で運動実施が可能であり、高齢者や術後患者などのように体重免荷を要する集団に対して有用な運動様式である)の筋電図を陸上運動時のそれと比較することによって、同運動時の筋活動動態について明らかにすることであった。健常成人を対象に、深水ランニングおよび陸上ランニング時の筋電図、歩数および心拍応答を測定した。その結果、全ての実験条件において、深水ランニング時の下肢筋活動、歩数および心拍数は、陸上ランニング時よりも有意に低かった。

健常な男性8名を対象に、水中トレッドミルを用いて、各歩行中の酸素摂取量、心拍応答、呼吸交換比、換気量、血中乳酸濃度、血圧応答、RPE、歩数および歩幅を測定した。その結果、水中後方歩行時の酸素摂取量、心拍応答、呼吸交換比、換気量、血中乳酸濃度、収縮期血圧およびRPEは、水中前方歩行時よりも有意に高かった。また、水中後方歩行時には、水中前方歩行時と比較して、歩数が有意に高く、歩幅は有意に低かった。これらのことから、水中後方歩行時の生理学的応答および主観的運動強度は、水中前方歩行時と比較して高いことが示唆された。本研究結果は、水中での運動処方やリハビリテーションに応用するための基礎的資料として重要であると考えられた。本研究の成果は、既にGait and Posture誌に掲載済みである。本年度には、前年度に実施した水中でのランニング時の筋活動動態に着目したバイオメカニクス的研究の解析および論文の執筆も行った。本研究成果は、既にMedicine and Science in Sports and Exercise誌に掲載が受理されている。更に、本年度には、高齢者に対する水中運動の応用のための基礎データを得るために、健常成人男性を対象とした、水中歩行時の生理学的応答などに関する実験も実施した。これらの研究結果は、現在、詳細な解析を進めており、学術論文として国際誌に投稿準備中である。
意味と関係の構成のコンテクストに関する研究-分数概念の学習と指導を中心に-

1.分数の意味構成の分析ー教師と共同で分数の意味に関する2時間分の授業プランを作成し、4つの教室(主として5年生対象)で授業を実施して、分析を行った。その結果、(1)分数にはさまざまな意味(量・操作・割合・商など)があるが、分割量分数(量Aのa/bはa/bAである)を基本的概念とすることで、それらの意味を関連づけて学習することが可能であること、(2)いわゆる「テープ問題」(「2mのテープの1/4」を「1/4m」としてコンフリクトを感じない)の根本的原因は、「m」(普遍単位)と「テープ」(個別単位)の間の基準変換の困難さ、および単位の有無による意味の違いへの無自覚さにあること、(3)とりわけ後者に対する指導として、語使用の状況を共有しない他者を登場させることが有効であること、が明らかになった。2.中学校の数学の教室での意味と関係の構成の分析ー公立中学校の3年生の教室をフィールドとし、「二次方程式」の単元の開始から終了までの約1ヶ月間にわたって、授業の参与観察、教師・生徒への質問紙調査・インタビューなどを実施した。授業(全18時間)については「会話分析」を行い、また、質問紙調査の結果は主として因子分析によって解析した。その結果、(1)生徒は、学校と塾という異なる文化をもつ二つの活動システムを「境界横断」しながら学習を行っていること、(2)教室の中に受験文化と探究の文化という異質な学習文化が存在していること、(3)教師は、単元や1時間の授業といった時間の組織化、publicおよびpersonalな対話の組織化などにおいて、これらの文化の対立から生じるディレンマの調停を行っていること、が明らかになった。本研究は、授業において意味と関係が構成されていく際のコンテクストを明らかにすることを目的としている。本年度は、そのようなコンテクストに関する理論的枠組みを提示するとともに、その枠組みを使いながら、分数を中心に算数・数学の学習・指導の批判的検討を行った。具体的な成果は以下の通りである。1.学校・教室のコンテクストの理論的検討-エンゲストローム(Y.Engestrom)の「活動システム・モデル」を中心に、意味と関係の構成のコンテクストについて理論的検討を進めた。前提作業として、エンゲストロームの主著“Learning by Expanding:An Activity-theoretical Approach to Developmental Research"(1987)の翻訳を共同で行った(1999年3月刊行予定)。また、それが現代日本の学校・教室のコンテクストに対して有効に適用できるようにするために、学校実践や授業実践についての種々の文献・ビデオの分析を通して、モデルの具体化をはかった。2.分数概念の指導プランの作成-「量分数」と「分割分数」の対立を調停する「分割量分数」の概念にもとづいて、意味構成のコンテクストと関連づけられた分数概念の指導プランを作成した。3.分数の授業の分析-上記の指導プランにもとづく分数の授業を記録し、対象、道具(とくに具体物やモデル)、子どもが実質的に参加している文化的共同体、教室のルール、教師と子ども・子ども同士の役割分担といった要素に着目して分析した。
電気光学空間変調器による光周波数分離・制御

光波の広帯域性を極限まで利用するには,光波の持つ高速性と空間並列性を相互に有効に利用する新しい光制御デバイスの開発が不可欠である.電気光学結晶の分極反転は光エレクトロニクス分野での利用が期待されている.分極反転によって電気光学係数の符号を自在に制御することができ,結晶を通過する光波に対してさまざまな光制御が実現できるのである.電気光学素子は動作波長領域がきわめて広く,また超高速動作が可能であるため,さまざまな極限光制御デバイスへの利用が期待されている.本研究では,マイクロ波領域で動作し,入力波長分離と高速位相制御が同時に可能な新しい位相格子形空間光変調デバイスを,電気光学結晶の分極反転を利用して試作・開発し,空間光変調を利用した新しい光波長制御システムについて研究する.光波長の空間分離とその位相制御が同時に可能になると,新しい極限超高速光通信システム,超高速光波形制御などへの応用が期待される.まず,LiTaO_3の電界印加分極反転についてその条件を詳細に検討し,パルス電界印加が分極反転精度の向上に有効であることを確認するとともに,従来から実施されてきたパルス幅よりもかなり長い0.1s程度のパルスでも,25μm以下の反転幅を実現できることが明らかした.光偏向器および波面制御素子を試作し,その動作を確認した.試作素子は光偏向器に波面収差補正部を組み込んだものであり,フーリエ変換光学系および回折格子などと組み合わせることによって電気的な光波長分離素子を目指したものである.分極反転位相格子は周期75μmのものを試作し,位相格子としての機能を確認した.試作素子にはアニール前にも反転残留電界によって既に位相格子が形成されており,その残留電界はほぼ2.5kV/mmと見積もられる.印加電界によって理論通りの波長分離が可能であることを確認した.現在,これらを組み合わせた波長分離・制御素子の実験を進めている.光波の広帯域性を極限まで利用するには,光波の持つ高速性と空間並列性を相互に有効に利用する新しい光制御デバイスの開発が不可欠である.電気光学結晶の分極反転は光エレクトロニクス分野での利用が期待されている.分極反転によって電気光学係数の符号を自在に制御することができ,結晶を通過する光波に対してさまざまな光制御が実現できるのである.電気光学素子は動作波長領域がきわめて広く,また超高速動作が可能であるため,さまざまな極限光制御デバイスへの利用が期待されている.本研究では,マイクロ波領域で動作し,入力波長分離と高速位相制御が同時に可能な新しい位相格子形空間光変調デバイスを,電気光学結晶の分極反転を利用して試作・開発し,空間光変調を利用した新しい光波長制御システムについて研究する.光波長の空間分離とその位相制御が同時に可能になると,新しい極限超高速光通信システム,超高速光波形制御などへの応用が期待される.まず,LiTaO_3の電界印加分極反転についてその条件を詳細に検討し,パルス電界印加が分極反転精度の向上に有効であることを確認するとともに,従来から実施されてきたパルス幅よりもかなり長い0.1s程度のパルスでも,25μm以下の反転幅を実現できることが明らかした.光偏向器および波面制御素子を試作し,その動作を確認した.試作素子は光偏向器に波面収差補正部を組み込んだものであり,フーリエ変換光学系および回折格子などと組み合わせることによって電気的な光波長分離素子を目指したものである.分極反転位相格子は周期75μmのものを試作し,位相格子としての機能を確認した.試作素子にはアニール前にも反転残留電界によって既に位相格子が形成されており,その残留電界はほぼ2.5kV/mmと見積もられる.印加電界によって理論通りの波長分離が可能であることを確認した.現在,これらを組み合わせた波長分離・制御素子の実験を進めている.
STM探針を用いたカーボンナノチューブによるナノワイヤリング技術の開発

本研究では,カーボンナノチューブ(CNT)を将来的に超微細集積回路内での配線材料として応用するため,走査型トンネル顕微鏡(STM)探針先端によりCNTをマニピュレートし微小領域に対してワイヤリングする技術の開発を目的としている.そのため,以下に示す3つの研究を柱に実験を行った.[1]微細加工用STMの製作:CNTのマニピュレーションに適したSTMヘッド設計し,開発した.主な特徴としては,広域スキャン(X-Y:16×16μm^2,Z:1.2μm)が可能なチューブピエゾを採用し,探針の任意走査を可能にするプログラムの開発,±3mmのX-Y方向の粗動機構,除震機構ならびに徹底的なノイズ対策等を行った.これにより,タングステンSTM探針により広範囲にわたってCNTを探索し,フィードバックループを切った状態で探針を動かすことでCNTの任意方向への移動が可能となり,動作を確認した.[2]マイクロキャピラリーによるCNTの任意配置:先端直径が1μm以下のガラス製のキャピラリーを3次元手動マニピュレーターに取り付け,画面倍率3000倍のCCDカメラ直下でCNTを2次元的に任意配置するシステムを開発した.これにより2本のCNTを組み合わせ,"十字","T字","平行"などの形状に0.5μmの精度での配置が可能なことを確かめた.[3]STM探針によるボンディング:北陸先端科学技術大学院大学において,SEM/STM複合装置を用い,間隔4μmの金属電極間に橋渡ししたCNTに対し,パルス電圧の印加によってボンディングを行った.電極としてTiを用いた場合,STM探針からの電界蒸発現象によりTi微粒子がCNT上に堆積され,伝導度が加工前の3×10^<-6>A/V(非線形)から加工後は5×10^<-4>A/V(線形)へと2桁の改善が認められた.これらの成果については,2002年春の応用物理学会での発表が決定している.走査型電子顕微鏡(SEM)中で使用可能な走査型顕微鏡(STM)ヘッドの作製を行ってきた.その試作機として,本年度は大気中で動作するSTMヘッドの作製,制御装置ならびに画像取り込み用ソフトウエアの開発を行った.その結果,SiO_2基板上に蒸着した10nm程度の粒径のAuクラスターを観察することができた.この実績を踏まえ,現在JEOL製のSEMチャンバー中に導入できるよう,5cm四方程度の大きさのSTMヘッドの設計を行っている.また,STM探針によるCNTのマニピュレーションならびにナノワイヤリングに対する予備実験を,北陸先端科学技術大学院大学において,同大学に設置されているSEM/STM複合装置を用いて行った.その際,基板上に分散したCNTにSEM像を観察しながらSTM探針をアプローチし,1本のCNTを選択し,その形状を観測することができた.それによると,本研究室で作製した多層CNTの多くは単体ではなくバンドル状になっているものや,表面が厚いカーボンナノ粒子で覆われているものがあるということが分かった.また,パルス電圧の印加によりそのバンドルをほどくことができることも分かった.STM探針によって一本のCNTを持ち上げることはできなかったが,基板に沿って動かすことや,パルス電圧の印加によっての切断等もできることが示された.そして,STM探針をCNT上にアプローチした場合,パルス電圧を15ボルト以上にすると,CNTのバンドルがほどけることや,CNTが切断されるといった現象が観測できた.それにより,CNTのワイヤリング技術でパルス電圧の印加を用いる場合は,15ボルト以下で行う必要があるこという指針が得られた.本研究では,カーボンナノチューブ(CNT)を将来的に超微細集積回路内での配線材料として応用するため,走査型トンネル顕微鏡(STM)探針先端によりCNTをマニピュレートし微小領域に対してワイヤリングする技術の開発を目的としている.そのため,以下に示す3つの研究を柱に実験を行った.[1]微細加工用STMの製作:CNTのマニピュレーションに適したSTMヘッド設計し,開発した.主な特徴としては,広域スキャン(X-Y:16×16μm^2,Z:1.2μm)が可能なチューブピエゾを採用し,探針の任意走査を可能にするプログラムの開発,±3mmのX-Y方向の粗動機構,除震機構ならびに徹底的なノイズ対策等を行った.これにより,タングステンSTM探針により広範囲にわたってCNTを探索し,フィードバックループを切った状態で探針を動かすことでCNTの任意方向への移動が可能となり,動作を確認した.[2]マイクロキャピラリーによるCNTの任意配置:先端直径が1μm以下のガラス製のキャピラリーを3次元手動マニピュレーターに取り付け,画面倍率3000倍のCCDカメラ直下でCNTを2次元的に任意配置するシステムを開発した.これにより2本のCNTを組み合わせ,"十字","T字","平行"などの形状に0.5μmの精度での配置が可能なことを確かめた.[3]STM探針によるボンディング:北陸先端科学技術大学院大学において,SEM/STM複合装置を用い,間隔4μmの金属電極間に橋渡ししたCNTに対し,パルス電圧の印加によってボンディングを行った.電極としてTiを用いた場合,STM探針からの電界蒸発現象によりTi微粒子がCNT上に堆積され,伝導度が加工前の3×10^<-6>A/V(非線形)から加工後は5×10^<-4>A/V(線形)へと2桁の改善が認められた.これらの成果については,2002年春の応用物理学会での発表が決定している.
VI型コラーゲンの構造解析と体内分布の多様性に関する研究

生体のタンパク質の約30%を占めるコラーゲンは、細胞外基質の主要な構成成分であり、その種類もI型からXIX型に及ぶ。VI型コラーゲンは組織では分子集合体を作り、約100nm周期のビーズ状線維として電子顕微鏡観察される。組織を産生ATP溶液中でインキュベートすると、ビーズ状線維が分子をそろえて横並びに集合し、100nm間隔の周期構造を持つ幅広い線維になる。またVIコラーゲンはプロテオグリカン(PG)、グリコサミノグリカン(GAG)、コラーゲン細線維など他のマトリックス分子と協同して組織構築に与るが、その関与の仕方は組織により異なる。さまざまな生体組織でこの関与の仕方を調べた。VI型コラーゲンの体内分布様式より考えられる他の分子との相互作用の多様性は、コラーゲンタンパク質の非ヘリックス部にあると考え、VI型コラーゲンを精製し、VI型コラーゲン分子とPG,GAGとの相互作用を調べた。PGやGAGを特異的に消化する酵素であらかじめ組織を処理すると、角膜では、VI型コラーゲンは線維形成性コラーゲンから離れて存在することから、VI型コラーゲンはPGを介して線維線維形成性コラーゲンと相互作用していることが明らかとなり、このPGはデコリンであることが示された。軟骨をおおう関節幕ではVI型コラーゲンは独自で組織間隙を構成し、ヒアルロン酸と強力に結合していることが示された。胎盤ではVI型コラーゲンはトロホブラストの基底膜に近接して存在していた。さらに、VI型コラーゲンは分子の両端の非ヘリックス部が非対称性にS-S結合し、これにPGやGAGが加わって他のマトリックス分子との相互作用が可能になることが明らかとなった。
形象埴輪からみた古代東国の政治史的研究

関東地方への埴輪伝播そのものは4世紀中葉頃に畿内から直接、あるいは東海・中部地方を経由して伝播してきたものと思われるが、形象埴輪は4世紀末葉頃になって伝播してきた可能性が高い。その背景には、関東地方各地の各首長が、畿内の複数の首長とそれぞれ関係を持っていたことが考えられる。ただしこのような複雑な関係は5世紀初頭頃には終焉を迎え、奈良県北部で定形化した形象埴輪が普遍的に伝播してくるようになる。これは、前期大和政権の全国への浸透と政権の安定が原因と考えられる。ただし、畿内的な形象埴輪群はこれら初期の一群にほぼかぎられ、その後は単発的に地方色の色濃い埴輪群が各地で出現してくる。このような傾向は全国的に認められるが、西日本に比べ関東地方ではその傾向が顕著である。これは、埴輪に対する意識の違いも含め、大和政権の対地方政策の差が背景にあるものと思われる。5世紀後葉以降、人物埴輪を中心とした器種組成による新たな埴輪祭祀の伝播は、当時の大和政権における対関東地方政策を示しており、新興勢力と考えられる埼玉古墳群では直接的な製作技術が畿内から伝えられているのに対し、前代から大きな在地的勢力となっていた群馬県内では在地色を有した人物埴輪が製作されている。6世紀代の後葉頃まではこれら二大勢力が関東地方ばかりでなく、周辺各地へと埴輪の直接供給も含め技術伝播を繰り返し勢力拡大を図ったと思われるが、6世紀末葉頃には埼玉地域も群馬県からの影響を強く受けるようになり、,埴輪の終焉時期には群馬県が関東地方では最大かつ最も影響力のある地域へと成長を遂げたと考えられる。ただし、反大和政権として勢力拡大を進めたわけではなく、埴輪終焉後いち早く古墳が方墳化することから、畿内の最有力集団と密接な関係を構築したことが原因と考えられる。関東地方での形象埴輪は、4世紀末葉頃に奈良県北部からの伝播によって出現したものと考えられる。伝播初期には群馬県を中心とする地域にほぼ限られ、このような傾向は5世紀中葉頃まで継続したようである。その後人物埴輪が伝播してくる5世紀後葉頃になると、継続的に埴輪を製作していた群馬県ばかりでなく、埼玉県特に埼玉古墳群を中心とした地域でも埴輪製作が開始される。ともに畿内からの製作技法・表現意匠の影響や伝播を受けるが、群馬県では前代からの技術体系が確立していることから、影響は比較的少ない。一方、埼玉県では畿内の技術体系をほぼそのまま受容しており、畿内との密接な関係が想定される。この背景には、畿内大和政権の対群馬政策が投影されているのかも知れない。関東地方ではこれら2地域が埴輪の終焉まで拠点的埴輪製作工人集団を形成し、関東地方ばかりでなく、中部高地・東北南部にまで影響を与えている。群馬県の影響は西は中部高地から北は福島県にまで及ぶのに対し、埼玉県の影響は南関東から茨城県の一部にまで達している。したがって、群馬県は北部、埼玉県は南部に強い影響力を持っていたと考えられる。その一方で、6世紀中葉以降になると神奈川県・千葉県・茨城県では群馬系・埼玉系の両者が存在する。これは、南関東各地の首長が埼玉県を中心とした一元的な関係に終止符を打ち、北部の群馬県との関係も構築しようとした証とも考えられる。あるいは逆に、群馬県からのはたらきかけによるものかも知れない。また、6世紀後葉以降埼玉県の形象埴輪そのものが群馬県からの影響を受けるようになることから、埼玉県の関東地方南部への影響力が徐々に低下し、逆に群馬県の勢力が強大になっていったことを示しているものと考えられる。

関東地方への埴輪伝播そのものは4世紀中葉頃に畿内から直接、あるいは東海・中部地方を経由して伝播してきたものと思われるが、形象埴輪は4世紀末葉頃になって伝播してきた可能性が高い。その背景には、関東地方各地の各首長が、畿内の複数の首長とそれぞれ関係を持っていたことが考えられる。ただしこのような複雑な関係は5世紀初頭頃には終焉を迎え、奈良県北部で定形化した形象埴輪が普遍的に伝播してくるようになる。これは、前期大和政権の全国への浸透と政権の安定が原因と考えられる。ただし、畿内的な形象埴輪群はこれら初期の一群にほぼかぎられ、その後は単発的に地方色の色濃い埴輪群が各地で出現してくる。このような傾向は全国的に認められるが、西日本に比べ関東地方ではその傾向が顕著である。これは、埴輪に対する意識の違いも含め、大和政権の対地方政策の差が背景にあるものと思われる。5世紀後葉以降、人物埴輪を中心とした器種組成による新たな埴輪祭祀の伝播は、当時の大和政権における対関東地方政策を示しており、新興勢力と考えられる埼玉古墳群では直接的な製作技術が畿内から伝えられているのに対し、前代から大きな在地的勢力となっていた群馬県内では在地色を有した人物埴輪が製作されている。6世紀代の後葉頃まではこれら二大勢力が関東地方ばかりでなく、周辺各地へと埴輪の直接供給も含め技術伝播を繰り返し勢力拡大を図ったと思われるが、6世紀末葉頃には埼玉地域も群馬県からの影響を強く受けるようになり、埴輪の終焉時期には群馬県が関東地方では最大かつ最も影響力のある地域へと成長を遂げたと考えられる。ただし、反大和政権として勢力拡大を進めたわけではなく、埴輪終焉後いち早く古墳が方墳化することから、畿内の最有力集団と密接な関係を構築したことが原因と考えられる。
DNAチップによるSNPs検出法の、個人識別および突然死等死因究明への応用

1、第6染色体上のHLA class I, II, IIIを含む全HLA遺伝子領域のSNPsを検索し、これらのSNPsをsequence specific primer(SSP)法によりタイピングするためのprimerをデザインした。これまでにこのprimerセットを160組作製した。2、第19染色体のKIR遺伝子の多解析を行い、これまでに24種の遺伝子、9種のハプロタイプを同定した。3、インフォームドコンセントを得て、日本人の健常者、慢性関節リウマチ症および花粉症患約100人のDNA試料を収集した。口蓋裂症や突然死事例等のDNA試料については現在収集中である。4、HLA領域のSNPsおよびKIR遺伝子多型について、健常対照群100試料、リウマチ群100試料における遺伝子頻度を求めた。ハプロタイプについては解析中である。5、DNAチップを用いた検出法を検討し、Dye labelling法よりもM13tailed labelling法により、PCR産物をラベルする方法が良い結果を得ることを確認した。6、これらの遺伝子多型の個人識別への応用を検討した。親子鑑定の事例について検討を行ったところ、SNPsだけでも高い父権肯定確率は得られたが、さらに多くの染色体について調べる必要があるため、第6、第19染色体以外にABO式血液型遺伝子(第9染色体)を同一条件でSNPsタイピングする系を検討した。今後さらに多くの染色体上のSNPsに拡大してゆく予定である。1、第6染色体上のHLA遺伝子全領域に亘るSNPsをsequence specific primer(SSP)法で検出するためのprimerセットをこれまで150組作製してきたが、今回さらに40組を設計、作製し、合計190組のprimer作製した。2、これらのSNPsについて日本人正常対照についての多型頻度を決定した。3、これまでは、主としてHLA class Iおよびclass III領域のSNPsを調べていたが、今回class II領域の新たなSNPsを検索している。4、第19染色体のKiller Immunoglobulin-like Receptor(KIR)遺伝子の多型解析を行い、これまで報告されていた2種のハプロタイプ以外に6種のハプロタイプの存在を同定した。5、KIRの各種遺伝子の日本人における発現頻度を求めた。6、インフォームドコンセントを得て、各種疾患や突然死事例等のDNA試料の収集を開始した。1、第6染色体上のHLA遺伝子全領域に亘るSNPsをsequence specific primer(SSP)法で検出するためのprimerセットをこれまで160組作製してきたが、これらSNPsのallele frequencyを日本人健常者100人について求めた。2、インフオームドコンセントを得て、慢性関節リウマチ症および花粉症患者約100人の試料についてSNPsのallele frequencyを求めた。現在、この結果の解析中である。3、口蓋裂症や突然死事例等のDNA試料を収集中である。4、第19染色体のKiller lmmunoglobulin-like Receptor(KIR)遺伝子の多解析を行い、これまでに24種の遺伝子、9種のハプロタイプを同定したが、これらについて、健常対照群100試料、リウマチ群100試料における遺伝子頻度を求めた。
人工光捕集アンテナを基盤とした光機能性超分子ナノデバイスの創製

緑色光合成細菌の光合成器官を模倣し、人工的な光捕集・伝達に優れた光機能性超分子ナノ構造体を構築し、その機能解明やデバイス開発を行うことを本研究の目的としている。平成27年度は、クロロフィル誘導体を用い、(1)クロロゾーム型ロッド状自己集積体(SA)の光機能評価、(2)サイズ制御、(3)他色素との複合化、(4)光機能性超分子ナノデバイスの評価を行った。以下にその詳細を記す。1.ロッド状SAの光機能評価:ロッド状SAの励起エネルギー移動過程は、分光測定やモデル計算が行われただけで、それ自体を顕微分光した例はない。ロッド状SAの顕微分光を行うために、ガラス基板を疎水化し、ロッド状SAの固定化と安定化を試みた。真空・低温下で蛍光測定を行うことで、サブマイクロメーターのSAの蛍光像が観察可能であった。2.サイズ制御:昨年度に見出したSAの成長を阻害しうるクロロフィル分子を用い、顕微鏡によるロッド状SAのナノ構造の観察を行った。均一なサイズのロッド状SAは形成せず、ロッド状SAは強い分子間相互作用により成長することが明らかとなった。3.他色素との複合化:ロッド状SAと他の色素分子を組み合わせることで、光機能に優れた超分子構造体の構築を目指した。昨年度に見出した亜鉛バクテリオクロロフィル-a誘導体に加え、亜鉛クロロフィル-a誘導体もロッド状SAと複合体を形成することが新たにわかり、様々な色素分子を用いて固体状態でのエネルギー移動系を構築することに成功した。4.光機能性超分子ナノデバイスの評価:ロッド状SAおよびその複合体のデバイス評価を行った。光電流測定により、ロッド状SAが外部へ光電子移動する媒体として有用であることが明らかとなった。また、亜鉛クロロフィルにエネルギーアクセプターを共有結合で連結した分子をロッド状SAと複合化させ、外部へのエネルギー移動系を新たに構築することに成功した。27年度が最終年度であるため、記入しない。緑色光合成細菌の光合成初期過程を模倣し、人工的な光捕集・伝達に優れた超分子ナノ構造体を構築し、天然の光捕集アンテナの機能解明や太陽光を利用したデバイス開発を行うことを本研究の目的としている。平成26年度は、クロロフィル誘導体を用い、光捕集アンテナの機能解明として、(1)クロロゾーム型ロッド状自己集積体(SA)の光機能性の評価と(2)サイズ制御、太陽光を利用したデバイス開発として、(3)他色素との複合化を行った。1.ロッド状SAの光機能性の評価:緑色光合成細菌に含まれるロッド状SAの励起エネルギー移動過程は、分光測定やモデル計算が行われただけで、顕微分光された例はない。ロッド状SAはほとんど濃度消光せず、アクセプター分子へエネルギー移動することに優れているが、それ自体の蛍光強度は小さいうえに、酸素が存在する環境下で光照射すると不安定である。ロッド状SAを安定化させ、蛍光強度を増大させるための条件を検討した。真空・低温下で蛍光測定を行うことで、ロッド状SAの安定性及び蛍光強度が向上し、アモルファスなSAの蛍光像が観察可能であった。2.サイズ制御:これまでのロッド状SAの調製方法では、長さが不均一な構造体しか構築できていなかった。そこで、均一な長さのロッド状SAを形成させるために、SAの成長を阻害しうる分子の設計・合成を行い、溶液中での分光測定で、その評価を行った。合成したもののうち、亜鉛クロロフィル誘導体がロッド状SAの成長阻害に有効な分子であることを見出した。亜鉛バクテリオクロロフィル-a誘導体がロッド状SAと共会合体を形成することを見出し、固体状態でのエネルギー移動系を新たに構築することに成功した。

4.光機能性超分子ナノデバイスの評価:ロッド状SAおよびその複合体のデバイス評価を行った。光電流測定により、ロッド状SAが外部へ光電子移動する媒体として有用であることが明らかとなった。また、亜鉛クロロフィルにエネルギーアクセプターを共有結合で連結した分子をロッド状SAと複合化させ、外部へのエネルギー移動系を新たに構築することに成功した。ロッド状SAの顕微分光においては、今後さらなる条件検討が必要であるが、着実に研究が進行している。ロッド状SAのサイズ制御では、その成長を止めうる分子を系統的に合成し、サイズ制御に有効な分子を見出している。また、二年度目に行う予定であった他色素の複合化に関して、ロッド状SAと共会合する色素分子を見出し、固体状態でのエネルギー移動系を新たに構築することにも成功した。27年度が最終年度であるため、記入しない。1.ロッド状SAの顕微分光を行うための条件検討ならびに蛍光強度が大きいロッド状SAの調製を行う。2.亜鉛クロロフィル誘導体がロッド状SAの成長を阻害することがわかったので、これを用いて長さが均等なロッド状SAを構築するための混合方法を検討する。3.初年度に構築したエネルギー移動系に用いた色素分子を基本とした光機能性超分子ナノデバイスの構築を行い、そのデバイスの評価を行う。
強相関電子系における強磁性の理論的研究

本研究は、金属強磁性の出現メカニズムの解明とそれに関連する現象の理解につながる知見を大規模数値シミュレーションによって得ることを目的としている。そのため、我々は次近接ホッピングを持つ1次元ハバード模型を少数系クラスターの厳密対角化法によって調べてきた。ハバード模型は金属強磁性を記述しうる最も簡単な模型の一つとして良く知られている模型である。しかしながら、この系で近似を用いずに電子間相互作用を取り扱うことが大変難しいことも同時に良く知られている。そのような電子相関を直接シミュレーションで丸ごと取り込むことによって、我々は、ハーフフィリング近傍において完全強磁性と非磁性の状態の間に部分スピン偏極の基底状態が相互作用の幅広い領域で明瞭に現れることをこの模型に見出し、既に報告している。我々は、今年度、そのように新しく見出された部分スピン偏極状態の金属相からハーフフィリングのモット絶縁体相へ到る金属絶縁体転移の振る舞いについて上記の方法で、より詳しく解析した。計算プログラムとしては、出来るだけ大きなサイズの系を取り扱うことができるように、並列化の手法としてMPIライブラリを用いた汎用性のある形に発展させたものを今年度以前から使用している。その結果、部分強磁性が発生する程度のクーロン相互作用がある場合にホールドープされた金属状態からモット絶縁体であるハーフフィリングに至るこの模型の金属絶縁体転移(モット転移)の電荷圧縮率がこれまでに知られていたものと異なる指数で発散する場合があるが、その付近での振舞いがより具体的に明らかとなった。強相関電子系における金属絶縁体転移の理解を更に深めるための格好の舞台を提供するものとなる、この模型の更なる研究につながる重要な知見が得られたと考えている。本研究の目的は、金属強磁性の出現メカニズムの解明につながる知見を大規模数値シミュレーションによって得ることである。そのため、我々は次近接ホッピングを持つ1次元ハバード模型を少数系クラスターの厳密対角化法によって調べている。そのような電子相関を直接シミュレーションで丸ごと取り込むことによって、我々はハバード模型の1次元系が次近接ホッピングを持つ場合に、ハーフフィリング近傍の金属相で部分スピン偏極状態が絶対零度で実現していることを明らかにした。大規模数値シミュレーションであっても取り扱える系の大きさは限られているが、部分スピン偏極状態の出現は系の様々なサイズで同様に出現していることを明らかにできた。このことは、十分大きな系でも部分スピン偏極相が存在していることを示している明瞭な証左となっている。また、そのような部分スピン偏極基底状態が現れている場合に、局所スピンモーメントの温度依存性を調べた。この物理量はスピン揺らぎの理論の中で重要な役割を果たしているもので、我々の計算は、無秩序相の高温から部分強磁性秩序相の低温までの温度領域において近似を用いずに行ったものとして初めてのものとなった。その結果、局所スピンモーメントは両方の相を跨ぐ温度領域で弱い温度依存性となっていることが分かった。この振舞いは、弱強磁性体に対するスピン揺らぎの理論の中で仮定として導入されているもので、その仮定の正当性を強く支持する成果となった。そのため、我々は次近接ホッピングを持つ1次元ハバード模型を少数系クラスターの厳密対角化法によって調べた。我々は、今年度、そのように新しく見出された部分スピン偏極状態の金属相からハーフフィリングのモット絶縁体相へ到る金属絶縁体転移の振る舞いについて上記の方法で調べた。この方法を使うに当たり、出来るだけ大きなサイズの系を取り扱うことができるように、並列化の手法としてMPIライブラリを用いた汎用性のある形に発展させ、計算を進めた。その結果、部分強磁性が発生する程度のクーロン相互作用がある場合にホールドープされた金属状態からモット絶縁体であるハーフフィリングに至るこの模型の金属絶縁体転移(モット転移)の電荷圧縮率がこれまでに知られていたものと異なる指数で発散することや、更に大きなクーロン相互作用では、部分強磁性金属相とモット絶縁体相の間で相分離が起こっていることが明らかとなった。クーロン相互作用の強さと言う連続パラメータの制御により、金属絶縁体転移の振る舞いがこのように変わる事例の報告は初めてである。この模型は、そのような振る舞いを部分強磁性と言う新しいスピン状態のもとで実現している。この系は、強相関電子系における金属絶縁体転移の理解を更に深めるための格好の舞台を提供するものとなると期待される。

しかしながら、この系で近似を用いずに電子間相互作用を取り扱うことが大変難しいことも同時に良く知られている。そのような電子相関を直接シミュレーションで丸ごと取り込むことによって、我々は、ハーフフィリング近傍において完全強磁性と非磁性の状態の間に部分スピン偏極の基底状態が相互作用の幅広い領域で明瞭に現れることをこの模型に見出し、既に報告している。我々は、今年度、そのように新しく見出された部分スピン偏極状態の金属相からハーフフィリングのモット絶縁体相へ到る金属絶縁体転移の振る舞いについて上記の方法で、より詳しく解析した。計算プログラムとしては、出来るだけ大きなサイズの系を取り扱うことができるように、並列化の手法としてMPIライブラリを用いた汎用性のある形に発展させたものを今年度以前から使用している。その結果、部分強磁性が発生する程度のクーロン相互作用がある場合にホールドープされた金属状態からモット絶縁体であるハーフフィリングに至るこの模型の金属絶縁体転移(モット転移)の電荷圧縮率がこれまでに知られていたものと異なる指数で発散する場合があるが、その付近での振舞いがより具体的に明らかとなった。強相関電子系における金属絶縁体転移の理解を更に深めるための格好の舞台を提供するものとなる、この模型の更なる研究につながる重要な知見が得られたと考えている。
免疫反応を調節する制御性T細胞の脳虚血に対する保護機構

Organic cation transporter 3 (= OCT3)はヒスタミンの分解・排出に関与することが知られている。ヒスタミンは炎症に関与しており、脳虚血時における炎症機構の重要性が最近注目されている。そこで本研究ではOCT3ノックアウトマウスを用いて、ヒスタミンが脳虚血に及ぼす影響を検討した。その結果、OCT3をノックアウトすると虚血領域でのヒスタミン量は増大し、脳虚血障害は改善した。更に制御性T細胞の減少も改善し、脳虚血時の制御性T細胞の減少が脳虚血障害を増悪させる因子であることが明らかとなった。近年の研究から、正常個体の免疫系には自己反応性T細胞を抑制する活性をもった「制御性T細胞」とよばれるT細胞のサブセットが存在し、病的免疫応答を制御していることが明らかになってきた。そして自己免疫疾患の発生を抑制する機能を持ったT細胞の単離の試みがなされ、1995年にCD25を発現するCD4+T細胞がこの機能を持つことが明らかにされた(J Immunol 155:1151-1164,1995)。また転写因子FoxP3が制御性T細胞の特異的分子マーカーであり、そのマスター遺伝子として機能するということが明らかとなった(Science 299:1057-1061,2003)。またその後の研究により制御性T細胞は自己免疫のみならず、アレルギー、炎症、移植免疫、感染免疫、腫瘍免疫といったほとんどあらゆる種類の免疫反応を制御する能力を持つことが示され、免疫系における恒常性の維持に必須の役割を果たしていることが分かってきた。脳虚血の病態機構として各種炎症性サイトカインを含む免疫系の重要性が認識されるようになっている(Curr Opin Neurol. 20:334-42,2007)。即ち、脳虚血も炎症の1つであり、脳虚血により引き起こされる炎症反応が、脳虚血の病態機構に重要な影響を及ぼすと考えられるようになってきた。そこで本研究では「制御性T細胞」が脳虚血に及ぼす影響を検討した。まず脳虚血後の「制御性T細胞」の比率を検討した所、脳虚血後3時間目には有意に制御性T細胞比率が減少し、同時に脾臓ではIL-6やMCP-1といった炎症性のサイトカインが上昇していることが明らかとなった。現在制御性T細胞の脳虚血に及ぼす分子機構を解明するため、初代培養神経細胞を用いて検討を行っている。正常個体の免疫系には自己反応性T細胞を抑制する活性をもった「制御性T細胞(=Treg)」と呼ばれるT細胞のサブセットが存在し、病的免疫応答を制御していることが明らかになってきた。その後の研究により制御性T細胞は自己免疫のみならず、アレルギー、炎症、移植免疫、感染免疫、腫瘍免疫といったほとんどあらゆる種類の免疫反応を制御する能力を持つことが示され、免疫系における恒常性の維持に必須の役割を果たしていることが分かってきた。一方脳虚血も炎症の1つであり、脳虚血により引き起こされる炎症反応が、脳虚血の病態機構に重要な影響を及ぼすと考えられている。そこで本研究では制御性T細胞がマイクログリアや骨髄由来単球・マクロファージ系に及ぼす影響を詳細に検討し、これらの細胞による中枢神経系の炎症機構が脳虚血に及ぼす影響を解明することを目的とする。本年度は脳虚血後のTregの血清中の変化を検討した。その結果、Tregは脳虚血24時間後に優位に減少していることが明らかとなった。最近Tregの調節にヒスタミンが関与することが報告されている。そこで脳虚血後にヒスタミンの前駆体であるヒスチジンを投与すると、脳虚血後のヒスタミン量とTregが優位に上昇し、更に脳障害が軽減することが明らかとなった。現在Tregとヒスタミンとの関連を更に詳細に検討するために、ヒスタミントランスポーターのノックアウトマウスを用いた実験での検討を始めている。近年年脳虚血の病態機構に免疫系の及ぼす影響の重要性が認識されるようになっている(Nat Med.17:796-808, 2011)。即ち、脳虚血も炎症の1つであり、脳虚血に伴う組織障害により引き起こされる炎症反応が、脳虚血の病態機構に重要な影響を及ぼすと考えられている。炎症の主要なメディエータとしてヒスタミンが知られており、ヒスタミン等の活性化アミンの分解・排出に関与する物質としてOrganic cation transporter(=OCT)が同定された。このうち、特にOCT3はヒスタミンの分解・排出にかかわる分子として知られている(J Exp Med 202:387-93, 2005)。更にヒスタミンにはTregを誘導する作用があることが明らかとなった(J Immunol 178:8081-8089, 2007)。

そこで本研究ではOCT3のノックアウトマウスを用いて、脳虚血と制御性T細胞、及びヒスタミンとの関係を詳細に検討した。その結果OCT3をノックアウト(=KO)したマウスでは、野生型(=WT)マウスに比して、虚血側大脳皮質や血清のヒスタミン濃度は虚血後24時間目には有意に高く、脳梗塞量も有意に減少した。更に血清中の制御性T(Treg)細胞比率はKOマウス群で虚血後24時間目には有意に上昇していた。そしてWTマウスにヒスタミンの前駆体であるL-ヒスチジンを投与したところ、大脳皮質及び血清のヒスタミン濃度には変化が見られず、血清中のTreg細胞比率も変化しなかった。一方KOマウスではL-ヒスチジンの投与により、大脳皮質及び血清のヒスタミン濃度が上昇し、Treg細胞比率も上昇した。以上のデータより、組織ヒスタミン濃度はTreg細胞細胞比率と関連しており、脳虚血時に見られる、Treg細胞比率の減少を改善することで、脳虚血障害を改善しうることが明らかとなった。我々は制御性T細胞が脳虚血後に減少する事を明らかとした。そしてヒスタミンの前駆体であるヒスチジンを投与すると、脳虚血後のヒスタミン量とTregが優位に上昇して脳障害が軽減することが明らかとした。以上の知見は今まで全く報告がなく、脳虚血の病態機構の一端を明らかにすることができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。現在ヒスタミンと制御性T細胞の関連を詳細に調べるため、ヒスタミントランスポーターのノックアウトマウスを用いた検討を開始している。