hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
特別養護老人ホームにおける看護職を対象とした「死の看取り」の教育プログラムの開発

看取り期にある高齢者10人以上の看取り事例を収集する予定であったが、人の「死」に関わるデータのため、看取り期の入居者の事例の収集に時間を要し、データ収集および教育プログラム試案に基づいて看取られた高齢者の遺族調査、施設職員調査が平成26年度に遅延した。平成27年度はこれらのデータ分析し、教育プログラム試案の成果と課題を明らかにし、教育プログラム試案を精選し、教育プログラムの開発につなげる。【目的】本研究の目的は,特別養護老人ホーム(以下,特養)の看護職が看取りに関する知識・技術・態度を主体的に修得し,望ましい看取りを実現できる教育プログラムの開発することである.【方法】研究者が作成した「看取りの教育プログラム試案」に基づき,研究参加者である特養看護職を支援しつつも共同して取組むテクニカルアプローチによるアクションリサーチとした.【結果】アクション1で作成された「教育プログラム試案」の教育目的は「特別養護老人ホームの看護職が看取りに関する知識・技術・態度を主体的に修得し,望ましい看取りが実現できる」であり,教育目標が5つ設定された.教育内容は『看取りの勉強会』の開催と,これを通じて修得した知識を活用し,多職種連携による『看取り事例への適用』であった.教育方法は,『看取りの勉強会』では週1回の全5回で構成した教育内容を看護職が主体的に実施することとし,『看取り事例への適用』では看護職が看取りの経過に基づいて多職種と連携して看取りを実践することとした.アクション2の「教育プログラム試案の適用」は,看取りの推進に困難性を有するA施設の看護職5人と,看取りに取組んでいなかったC施設の看護職6人を研究参加者とした.いずれの施設も『看取りの勉強会』は看護職全員が教授案作成に基づく展開ではなく研究者の支援を要した.『看取り事例への適用』は,事例の積み重ねとともに看護職の役割を発揮した取組みとなった.アクション3の「教育プログラム試案の評価」では,看護職の知識・技術・態度の修得状況,遺族の評価から,試案の有効性と妥当性が確認できた.アクション4の「教育プログラム試案の修正」では,必要に応じて「教授・学習方法」を勉強会に加えることとした.【結論】「教育プログラム試案」は一部修正が必要であったが,その有効性は確認され,「看取りの教育プログラム」の雛型が開発された.研究目的は,特別養護老人ホームの看護職が看取りに関する知識・技術・態度を主体的に修得し,望ましい看取りを実現できる教育プログラムを開発することである.研究方法はアクションリサーチによるデザインとし,看取りの推進に困難性を有するA施設の看護職と看取りに取組んでいないC施設の看護職に,研究者が作成した教育プログラム試案を適用した.結果,教育目標が達成し,かつ遺族から看取りへの満足感が示され,試案の適切性と有効性が確認された.一方,看護職個々の「教授・学習方法」のレデイネスを踏まえ,これらを勉強会に加える必要があることが示され一部修正を加えた.以上から,看護職の看取りの教育プログラムが開発された.教育プログラム試案に基づいて看取られた高齢者の遺族調査が終了した。また、介入した施設職員への質問紙調査が終了した。現在、結果の分析および評価を実施しており、順調に進展している。老年看護学今後は、「死の看取り」の教育プログラム試案に基づいて介入した施設調査の看護職の変化をプロセス評価とし、遺族調査と施設職員質問紙調査を結果評価として、教育プログラム試案の成果と課題を明らかにする予定である。平成25年度は、特別養護老人ホームにおける看護職を対象とした「死の看取り」の教育プログラム試案を用いた介入研究を実施した。
フリーラジカルスカベンジャーによる網膜虚血再灌流障害の防御

最近では,虚血や光といった様々なストレスによるフリーラジカルの発生が失明率の高い糖尿病網膜症や加齢黄斑変性症をはじめとする多くの網膜疾患に関与していることが認識されている。また,それらの病態の本質としてフリーラジカルの大量発生によって誘導される網膜神経細胞のアポトーシスが考えられている。本研究においては,代表的な酸化ストレスである網膜虚血-再灌流障害のラット実験モデルを用いて,フリーラジカルスカベンジャーである成人T細胞白血病由来因子(以下ADF)の神経防御効果について検討し,以下の結果を得た。1)網膜虚血-再灌流後経時的に網膜機能を反映する網膜電図を記録したところ,網膜外層由来のa波の振幅はコントロールラット群,ADF投与ラット群ともに正常ラット群と統計学的に有意差は認められなかったが,網膜内層由来であるb波と律動様小波の振幅は,再灌流後7日から28日までコントロールラット群に比べADF投与ラット群において統計学的に有意に良好な回復を示した。2)網膜虚血-再灌流後経時的に眼球摘出し組織切片を作成後網膜組織を観察したところ,網膜外層の障害はコントロールラット群,ADF投与ラット群ともに軽度で差違は認められなかったが,網膜内層の障害はコントロールラット群で強く,網膜内層厚が再灌流後4日から28日までコントロールラット群に比べADF没与ラット群において統計学的に有意に厚く維持されていた。3)作成した組織切片を用いてTUNEL染色を行い,アポトーシスの発生状況について検討したところ,網膜内顆粒層のTUNEL染色陽性細胞数は再灌流後1日と2日でコントロールラット群に比べADF投与ラット詳において統計学的に有意に減少していた。このように,フリーラジカルスカベンジャーであるADFが,網膜虚血-再灌流障害に対し電気生理学的,組織学的に防御効果を持つことを明らかにした。また,フリーラジカルを消去することで網膜神経細胞のアポトーシスを抑制できることが示された。フリーラジカルの発生が網膜神経細胞にアポトーシスを誘導するという病態の再確認と臨床上治療困難な糖尿病網膜症など多くの疾患に対する新たな治療法の可能性を示唆するものと考えられる。ラットの網膜虚血-再潅流障害モデルを用いて,フリーラジカル消去能を持つ成人T細胞白血病由来因子(ADF)の網膜神経細胞死に対する防御効果の有無について検討した。7週齢のSDラットに対し,高眼圧負荷(110mmHg)により60分間の眼虚血後,眼圧を正常に戻し血流を再潅流させた。ADFの投与は虚血直前と再潅流直後にそれぞれ0.5mg(in 0.4ml PBS)ずつ尾静脈より投与した。コントロール群には虚血直前と再潅流直後にそれぞれ0.4ml PBSのみ投与した。ADFの網膜虚血-再潅流障害に対する防御効果を評価するために,電気生理学的に網膜機能を反映する網膜電図(ERG)の記録,組織学的に網膜内層厚の計測,そして網膜神経細胞死(主にアポトーシス)の検出としてTUNEL染色を行い,TUNEL染色陽性細胞数の計測を経時的に再潅流後1日から28日目まで行った。ERGの記録において,a波(視細胞由来)の振幅の回復はADF投与群とコントロール群の間に統計学的に有意差は認められなかったが,b波(網膜内顆粒層のミューラー細胞または双極細胞由来)と律動様小波(OP波)(網膜内顆粒層のアマクリン細胞由来)の振幅の回復はコントロール群に比べ,再潅流後7日から28日目までADF投与群で統計学的に有意に良好であった。b波とOP波の振幅の回復率はADF投与群で約55%,コントロール群で約30%であった。網膜内層厚は,再潅流後4日から28日目までコントロール群に比べADF投与群において統計学的に有意に厚く,再潅流後28日目の網膜内層厚はADF投与群で78.5±8.9μm(n=7),コントロール群で46.1±6.4μm(n=7)であった。また、TUNEL染色陽性細胞数もコントロール群に比べADF投与群において統計学的に有意に減少しており,組織学的にもADF投与によって網膜が維持されていることが判明した。来年度は,網膜虚血-再潅流障害における網膜神経細胞死の機序,そしてADFの防御機序について明らかにするためにTBA法によりフリーラジカルの代謝産物である過酸化脂質の網膜内での定量,免疫染色により網膜内での過酸化脂質の局在を検討する予定である。また,網膜虚血-再潅流障害におけるアポトーシスは細胞周期関連遺伝子であるc-jinやcyclinD1の関与が今までの我々の研究から示唆されることから,ADF投与によりそれらの発現がどのように変化するかも検討予定である。1)網膜虚血-再灌流後

経時的に網膜機能を反映する網膜電図を記録したところ,網膜外層由来のa波の振幅はコントロールラット群,ADF投与ラット群ともに正常ラット群と統計学的に有意差は認められなかったが,網膜内層由来であるb波と律動様小波の振幅は,再灌流後7日から28日までコントロールラット群に比べADF投与ラット群において統計学的に有意に良好な回復を示した。2)網膜虚血-再灌流後経時的に眼球摘出し組織切片を作成後網膜組織を観察したところ,網膜外層の障害はコントロールラット群,ADF投与ラット群ともに軽度で差違は認められなかったが,網膜内層の障害はコントロールラット群で強く,網膜内層厚が再灌流後4日から28日までコントロールラット群に比べADF没与ラット群において統計学的に有意に厚く維持されていた。3)作成した組織切片を用いてTUNEL染色を行い,アポトーシスの発生状況について検討したところ,網膜内顆粒層のTUNEL染色陽性細胞数は再灌流後1日と2日でコントロールラット群に比べADF投与ラット詳において統計学的に有意に減少していた。このように,フリーラジカルスカベンジャーであるADFが,網膜虚血-再灌流障害に対し電気生理学的,組織学的に防御効果を持つことを明らかにした。また,フリーラジカルを消去することで網膜神経細胞のアポトーシスを抑制できることが示された。フリーラジカルの発生が網膜神経細胞にアポトーシスを誘導するという病態の再確認と臨床上治療困難な糖尿病網膜症など多くの疾患に対する新たな治療法の可能性を示唆するものと考えられる。
消化器がんオーダーメード化学療法:臨床実践との照合・展開研究

消化器がんオーダーメード化学療法(遺伝子診断・治療システム)の確立を大目的とし、消化器がんで汎用される5抗がん剤を対象に、NADPH/チトクロムP450還元酵素、NADPH/キノン酸化還元酵素、グルタチオンS転移酵素π、ジヒドロピリミジン脱水素酵素、多剤耐性随伴蛋白、β-チューブリン、O^6-メチルグアニンDNAメチル転移酵素(MGMT)の7種の遺伝子の発現解析を行い、計12種の化学療法のなかから至適治療を選択するオーダーメード初期モデルについて探索的臨床研究を行った。また、cDNAマイクロアレイを用いて多量の遺伝子発現情報も収集、臨床データとの照合からさらに有用な診断指標(効果増強の標的)の策定を試みた。研究は倫理委員会の承認を受け、ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針(案)に沿って参加の意志を文書で確認した高度進行、再発胃がん症例のみを対象に実施した。予後調査など研究は現在も継続中であるが、30症例の参加を得、オーダーメード化学療法群、対照群各15例で検討した。前者では1例で腫瘍の完全消失(CR)、5例で有意な縮小(PR)が認められ、観察された有害事象はgrade2までと対照群に比べてきわめて軽微であった。臨床有用性の感触が得られたことから、ヒト消化器がん細胞10株を用い、抗がん剤のさらなる効果増強につながる7遺伝子の新たな生物学的特性を探索した。その結果、MGMTがDNAトポロジーと密接に関連すること、同DNA修復酵素を標的とすることでトポイソメラーゼ(TOPO)I阻害剤のみではなくTOPOII阻害剤の効果増強も可能となることが明らかとなった。しかしながら、cDNAマイクロアレイ発現解析で観察された個々の遺伝子発現プロファイルは極めて多岐にわたり、クラスタリング解析によっても薬剤応答の指標となる遺伝子あるいは発現プロファイルを新たに特定することはできなかった。
移植臓器保護法の研究:プロスタグランディン(PG)及び Ca拮抗剤の効果

1.Ca拮抗剤の温阻血障害肝における効果の検討ラット肝全温阻血モデルを作成し, Ca拮抗剤Verapamilを阻血直前,直後の各30分間, 10μg/kg/minにて門脈内持続投与した.対照群としては,同容量の生理的食塩水を使用し, Verapamil投与の効果を検討した.(1)生存率:対照群のラット7日間生存率をみると,阻血時間60, 90, 120分間で, 100, 50, 0%であったのに対して, Verapamil投与群では, 100, 89, 56%と,生存率が有意に改善した.(2)肝エネルギーチャージ:阻血後血流再開後の肝エネルギーチャージでみても対照群の回復が阻血前の10%にとどまったのに対して, Verapamil投与群では30%までと有意に高値を示した. (3)肝機能についても, Verapamil投与群では良好に推移した.以上のことより, Ca拮抗剤Verapamilは,阻血後の肝ミトコンドリア機能の回復に有効であり,阻血障害肝に対しての保護効果が示唆された.2.PGI_2アナログ(OP-41483)の温阻血障害肝における効果の検討ラット肝全温阻血モデルを使用し,同様にOP-41483を門脈内,及いは静脈内に持続投与し,その保護効果を検討した.(1)生存率:対照群ラット生存率は120分阻血時, 0%に対して, OP-41483門脈内投与群は75%と著明な改善を示した.(2)肝エネルギーチャージ:阻血後の肝エネルギーチャージの回復も対照群に比し,良好であった.以上のことより, OP-41483は,温阻血障害肝に対して保護効果を持つことが明らかとなった.その機序の解明については,現在研究中である.1.Ca拮抗剤の温阻血障害肝における効果の検討ラット肝全温阻血モデルを作成し, Ca拮抗剤Verapamilを阻血直前,直後の各30分間, 10μg/kg/minにて門脈内持続投与した.対照群としては,同容量の生理的食塩水を使用し, Verapamil投与の効果を検討した.(1)生存率:対照群のラット7日間生存率をみると,阻血時間60, 90, 120分間で, 100, 50, 0%であったのに対して, Verapamil投与群では, 100, 89, 56%と,生存率が有意に改善した.(2)肝エネルギーチャージ:阻血後血流再開後の肝エネルギーチャージでみても対照群の回復が阻血前の10%にとどまったのに対して, Verapamil投与群では30%までと有意に高値を示した. (3)肝機能についても, Verapamil投与群では良好に推移した.以上のことより, Ca拮抗剤Verapamilは,阻血後の肝ミトコンドリア機能の回復に有効であり,阻血障害肝に対しての保護効果が示唆された.2.PGI_2アナログ(OP-41483)の温阻血障害肝における効果の検討ラット肝全温阻血モデルを使用し,同様にOP-41483を門脈内,及いは静脈内に持続投与し,その保護効果を検討した.(1)生存率:対照群ラット生存率は120分阻血時, 0%に対して, OP-41483門脈内投与群は75%と著明な改善を示した.(2)肝エネルギーチャージ:阻血後の肝エネルギーチャージの回復も対照群に比し,良好であった.以上のことより, OP-41483は,温阻血障害肝に対して保護効果を持つことが明らかとなった.その機序の解明については,現在研究中である.
巨大都市における水の需給に関する環境平衡の研究-北京および大阪湾岸域を対象として-

巨大都市が抱える問題のうち、水に関わるものに(1)治水、(2)利水、(3)水環境がある。本研究では北京市(市街地域)および大阪湾岸域を対象としたが、両地域の水問題には共通する課題もあれば、そうでない点もあった。(1)に関しては北京においては降水量が少ないこともあって特に問題ではない。ただし、中国において洪水がないということでなく、少なくとも市街地中心部で氾濫が起こるというわけではない。大阪においては集中豪雨のような異常時はビル街、住宅地を問わず氾濫の危機を抱えている。特に低平地市街地では寝屋川流域に見られるように大規模な治水施設が必要であり、このことと水環境の保全や創造に今後大きく係わる傾向がみられる。(2)に関しては、北京においては周辺の地下水利用からダム貯水池の表流水への転換が進んでいる。これによって地下水位の回復など好ましい状態も生ずるが、大規模な導水計画があって広域的な水環境変貌は予想もつかない。大阪をはじめとする湾岸部では、琵琶湖を水源とする上水システムが限界状態にきており、これによって自然からかけ離れた水収支状態になっている。(3)は本研究のまとめの目標であり、地球環境問題に沿った水循環の保全の中で、巨大都市が考えねばならない課題が抽出された。日本においては高齢化社会、少子化社会にも対応する必要がある。巨大都市が抱える社会的問題のうち、この研究においては水関連社会基盤と水環境に関わる課題を取り上げ、日本においては主たる都市域として大阪湾ベイエリア都市、中国では北京市を主たる対象とし参考として上海市および天津市を選択し、実態調査と国際比較をしている。今年度は研究の討議を北京市で2回、大阪・神戸で各1回行い、その機会を利用して対象都市の水関連社会基盤施設を視察した。研究討議を通じて得た主たる成果は以下の通りである。寝屋川低平地都市河川流域(大阪府)は、都市化の進行に対応して内水処理を含む洪水制御施設の構築が進行中であるが、下水道普及および洪水対策とはうらはらに河川水量の減少、河川環境と親水性の低下が懸念される。このような同様の事態は北京市には見られないが、地下水汲み上げによる地下水位が河川水位低下を呼ぶという現象がある。また、北京市の洪水は、その年雨量が大阪の約半分であるにも拘わらず、降雨期間が集中することによって都市河川が危険な状態になることがある。従って寝屋川流域の諸施設の視察により中国側研究者が北京市の洪水制御に対する適用性が検討され、この課題を今後追求することが肝要と考えられた。これ以外に北京市の水不足を補うため、密雲ダムからの導水があり、三峡ダムからの大運河の計画もある。これらの水資源開発の方式は日本との比較において興味ある課題であった。特に、阪神大震災による水環境施設の被害と今後の復興計画を課題にとりあげ、討議を行った。これを含め3回のフォーラムにより14題の論文が話題となり、これらを今年度のフォーラム論文集として印刷することができた。巨大都市が抱える問題のうち、水に係わるものとして治水と水供給のバランス、水環境問題への取り組みを主に検討を進めてきた。本年は研究期間の2年目に当たり、中国への派遣を2回、日本への外国研究者来日1回を実行し、中国、日本で各1回ずつ研究フォーラムを開催した。6月の中国への派遣時には、中国の直轄都市の一つである天津市において、フォーラムを開催、フォーラムの課題に関連して天津市街地区に関する下水道施設、および海河に沿う渤海までの洪水制御施設を見学した。これにより天津地域では上水供給が下水施設より優先していること、海河の洪水制御の規模が大流域であるにも拘わらず小さく、農業用水と関連する特異な水利用形態を持っていることが判った。10月の派遣においては、北京市の水ガメである密雲ダムの見学と、北京市の代表的下水処理場を見学することにより、水の循環を日本の大都市と同様の循環系で評価できると確信し、中国側研究者の検討とその収集資料をもとに北京市の水収支図を作ることに一応成功した。

11月の中国研究者の来日時には大阪大学でフォーラムを開催、大都市の水収支と水制御問題について論じ合った。また大阪府の高潮防潮水文を中心とする治水施設および寝屋川流域の下水処理場を見学し、大阪の市街地の水制御施設について理解を深めた。寝屋川流域の将来に向けての水制御については別途研究を進めており、河道ネットワークについて各種貯留施設を含めて、流量追跡と貯留量追跡を行い、大胆な水量輸送システムの導入により将来の水環境整備する可能性を確かめた。巨大都市が抱える問題のうち、水に係わるものに(1)治水、(2)利水、(3)水環境がある。本研究では北京市(市街地域)および大阪湾岸域を対象域としたが、両地域の水問題には共通する課題もあれば、そうでない点もあった。(1)に関しては北京においては降雨量が少ないこともあって特に問題ではない。ただし、中国において洪水がないということでなく、少なくとも市街地中心部で氾濫が起るというわけではない。大阪においては集中豪雨のような異常時はビル街、住宅地を問わず氾濫の危機を抱えている。特に低平地市街地では寝屋川流域に見られるような大規模な治水施設が必要であり、このことと水環境の保全や創造に今後大きく係わる傾向がみられる。(2)に関しては、北京においては周辺の地下水利用からダム貯水池の表流水への転換が進んでいる。これによって地下水位の回復など好ましい状態も生ずるが、大規模な導水計画があって広域的な水環境変貌は予想もつかない。大阪をはじめとする湾岸部では、琵琶湖を水源とする上水システムが限界状態にきており、これによって自然からかけ離れた水収支状態になっている。(3)は本研究のまとめの目標であり、地球環境問題に沿った水環境の保全のなかで、巨大都市が考えねばならない課題が抽出された。日本においては高齢化社会、少子化社会にも対応する必要がある。
月経周期に着目した育児期女性のQOL評価と子育てへの影響に関する縦断研究

本研究の目的は、育児期女性における月経周期に起因する症状の実態把握を行い、QOLや子育てにどのように影響を及ぼしているかを明らかにすることである。近畿圏の自治体で質問紙調査を行った結果、月経前気分不快障害(PMDD)疑いのある女性は全体の5.6%であった。また、PMDD疑いありの女性には、就労有、第1子が3歳以上、夫が話を聞いてくれない、健康状態がよくない女性が有意に多かった。さらにPMDD疑いなしの女性に比べ、QOL、SOC、養育肯定感(SAPS)が低く、不適切な養育行動の頻度は有意に高かった。QOL高群では、PMDD疑いありの女性がQOL低群の約半分であった(オッズ比0.449)。地域母子保健領域において、児童虐待を未然に防ぎ適切な支援を行う「児童虐待発生予防」が重要な課題となっている。本研究の目的は、女性の多くに潜在する月経周期に関する心身の症状に着目し、育児期女性における実態を把握するとともに育児期女性のQOLを評価すること、またそれらが子育てにどのように影響を及ぼしているかについて、実態調査(横断調査)と縦断調査によりに明らかにすることである。今年度は横断、縦断調査実施準備を中心に(1)調査票の作成、(2)調査自治体との調整を行った。(1)および(2)のために研究班会議、自治体との打ち合わせを計8回実施した。(1)調査票の作成:特に不適切な養育行動として尋ねる質問項目について、虐待の発生予防という観点をもって文献レビューにより検討した結果、実際に行っている不適切な養育行動16項目に加え、予期不安を示す2項目を選定した。また、育児期女性のQOLや子育てに影響を与える要因について検討を重ね、調査票を作成した。(2)調査自治体との調整:縦断調査の実施予定であるA市に具体的調査実施方法を提示し、研究協力依頼と倫理的配慮内容について調整を行った。縦断調査の具体的実施手順を明確にし、また縦断研究のため疫学研究の倫理指針に則った対象者追跡のための具体的方法について検討を重ねた。完成した研究計画書を所属する大学の研究倫理審査委員会に提出し、承認を得た。現在、調査準備は最終段階であり、縦断研究のベースライン調査は2014年6月から開始する予定である。本研究は、女性の多くに潜在する月経周期に関する心身の症状に着目し、育児期女性における実態を把握するとともに、育児期女性のQOLを評価すること、またそれらが子育てにどのように影響を及ぼしているかについて、実態調査(横断調査)と縦断調査により明らかにすることである。今年度は、1縦断調査において調査自治体との調整を踏まえた調査プロトコルの完成と調査の開始、2横断調査実施予定の自治体との調整と調査の開始、を行った。1については、縦断調査実施自治体であるA市と縦断調査対象者の抽出方法と具体的実施方法について協議を重ね、調査プロトコルを作成し、自治体及び研究者の役割について確認した。第一子を縦断調査対象者、それ以外を横断調査対象者として4か月児健診受診対象者からそれぞれリストアップし、調査票の発送を6月より開始した。A市の出生数より、予定調査期間は平成27年9月までの予定である。2横断調査実施自治体について検討し、A市を含む5自治体が決定した。5自治体に対して調査依頼を行い、具体的実施方法等について調整し、順次横断調査を開始した。現在、1自治体において調査が終了、残りの自治体については継続中である。本研究は、女性の多くに潜在する月経周期に関する心身の症状に着目し、育児期女性における実態を把握するとともに、育児期女性のQOLを評価すること、またそれらが子育てにどのように影響を及ぼしているかについて、横断調査と縦断調査により明らかにすることである。1回目調査(横断調査)はH27年6月H28年7月に調査票を配布し、5自治体4235名に配布し、1284名より回答が得られた(回収率30.3%)。母親の平均年齢は33.4±4.9歳、修学年数は14.5年であった、就労有が17.7%、核家族世帯91.8%、子どもの平均人数は17.±0.8人であり、第1子の平均年齢は3.0±3.1歳であった。母親の健康状態、子どもの健康状態については良いが91.6%、98.0%であった。全体のWHO/QOL平均値は3.36±0.5であった。そのうちPMDDの疑いのある人は63人(5.6%)、PMDD疑いあり群となし群の2群で比較したところ、あり群のQOLすべての領域、SOC総得点、養育肯定感得点において疑いあり群が有意に低く、不適切な養育行動9項目と行動不安2項目の得点が有意に高かった。育児期女性QOLは、30代女性のQOL平均値と比較して高く、特に社会関係領域について高かった。今回のPMDD疑いの頻度は宮岡(2009)の結果5.9%とほぼ同じであった。PMDDが疑われる者はよりQOL、SOCが低く、不適切な養育行動および行動不安が高いという結果であり、PMDDは育児期女性のQOLや子育てに大きな影響を与えている可能性が示唆された。横断調査(1回目調査)は開始前に調査自治体との調整に時間を要したものの、開始後は順調に経過した。当初、実施期間はH27年6月H

28年5月までの予定であったが、縦断調査の対象となる母親の数(縦断調査予定自治体において1回目調査の返送がありかつ2回目調査の同意が得られた母親)の返送が少なかったこともあり、2か月延長して実施した。その結果、縦断調査対象者は244名、H27年12月から縦断調査対象自治体において、2回目調査票の配布を開始した。2回目調査の回収率向上のため、調査回答お礼はがきを作成し、送付している。なお縦断調査の終了予定はH28年1月である。本研究は、女性の多くに潜在する月経周期に関する心身の症状に着目し、育児期女性における実態を把握するとともに、育児期女性のQOLを評価すること、またそれらが子育てにどのように影響を及ぼしているかについて横断調査(実態調査)と縦断調査により明らかにすることである。前年度得られた横断調査結果におけるロジスティック回帰分析の結果、WHO/QOL高群の母親は有意にPMDDの疑いがなく(オッズ比0.449)、子・母親が健康、経済的余裕有、地域への愛着有、近所づきあい有、情緒的サポート有等に有意差が認められた。以上より、育児期女性のアセスメントには月経周期に関する精神的症状も考慮していく必要があると考えられた。また地域への愛着や近所づきあい、情緒的サポートに関連がみられたことから、育児期女性のQOLには地域や近隣との情緒面も含めた関係も重要であることが示唆された。縦断調査ではA市居住の第1子をもつ母親全員に2回目調査の同意の有無を確認し、同意が得られた母親のうち子が1歳6か月時点の平成27年11月29年1月にA市に居住している211名を対象として2回目調査質問紙を郵送、161名から返送を得た(回収率76.3%)。4か月時点と比較して1歳6か月時点では、産休者が減り有職者が増加、近所づきあい、子育てサークルの参加者が有意に増加していた。対応あるt検定の結果、WHO/QOLでは全体2項目のみ有意に減少、多くの不適切な養育行動項目の頻度が有意に増えていた。以上より、子どもの成長に伴い子どもに対する不適切な養育行動が増えていくことが示唆され、乳児期から幼児期の成長に伴う子の変化を見通せるような情報提供や助言が必要であることが示唆された。今後は幼児期後期までの育児期女性におけるQOLと不適切な養育行動について調査していく予定である。本研究の目的は、育児期女性における月経周期に起因する症状の実態把握を行い、QOLや子育てにどのように影響を及ぼしているかを明らかにすることである。近畿圏の自治体で質問紙調査を行った結果、月経前気分不快障害(PMDD)疑いのある女性は全体の5.6%であった。また、PMDD疑いありの女性には、就労有、第1子が3歳以上、夫が話を聞いてくれない、健康状態がよくない女性が有意に多かった。さらにPMDD疑いなしの女性に比べ、QOL、SOC、養育肯定感(SAPS)が低く、不適切な養育行動の頻度は有意に高かった。QOL高群では、PMDD疑いありの女性がQOL低群の約半分であった(オッズ比0.449)。昨年度は調査開始までの自治体との調整に時間がかかり、やや遅れている状況であったが、今年6月より調査が開始となり、縦断調査、横断調査とも順調に経過している。しかし、縦断調査の回収率が思ったより低かったため、対象の児の健診受診時に回収を促すチラシを配布し、調査への協力を呼び掛けている。
温熱刺激がNrf2を活性化する新規機構の解明：がん性悪液質への温熱療法を見据えて

我々は、温熱刺激による骨格筋の質的変化について検討してきた。最近、温熱刺激による骨格筋の新たな質的変化として、温熱刺激が酸化ストレス応答性転写因子「Nrf2」を活性化することを見い出した。従来、Nrf2は、酸化ストレスによって活性化すると理解されている。しかし、温熱刺激によるNrf2の活性化は、酸化ストレス非依存的である可能性が示唆された。つまり、温熱刺激によるNrf2の活性化は独特であり、現在までの科学的知見では説明することができない。そこで本研究では、温熱刺激がNrf2を活性化させる生理的意義・分子メカニズムを解明することで、温熱刺激およびNrf2の研究領域における新分野の開拓に挑むことが目的である。平成30年度は、平成29年度の研究により提示されたメカニズムの候補が、本当に主たる制御因子であるのか否かを検討するための実験系の構築を行った。まず、本研究に最も適当な骨格筋への遺伝子導入手法を検討するために、アデノ随伴ウィルスならびにエレクトロポレーションを用いた遺伝子導入の効率・期間・遺伝子導入量などを比較検討した。その結果、本研究プロジェクトにおいては、エレクトロポレーションを用いた遺伝子導入が最適であると判断され、プロトコールの最適化を行った。続いて、Nrf2の活性化を促す因子として、熱感受性カルシウムイオンチャンネルの貢献が示唆された。そこで、熱応答性のカルシウムイオンチャンネルの活動を評価するための実験系を構築した。本手法を確立したことにより、熱応答に伴うカルシウム動態をリアルタイムかつ細胞内の空間分解能を高めて測定できるようになった。平成30年度は、主に実験系のセットアップ・新規測定手法の開発が主な取り組みとなった。次年度は、平成30年度に確立した実験手法を駆使して、温熱刺激によるNrf2の活性化動態を詳細に解明する。平成30年度は、本研究に最も適当な実験手法の選定ならびに新しい評価手法の確立を行った。これにより、より妥当な実験条件の設定や高精度の測定が可能となったが、実際に温熱刺激による応答を評価するに至ってはいない。ただし平成30年度において、測定条件を検討を終えているため、次年度には、速やかにメインの課題の検証に取り掛かることが可能である。Nrf2が活性化するメカニズムとして、酸化ストレスの増大が考えられている。しかし、温熱刺激は、酸化ストレスの上昇を伴わずにNrf2を活性化させることが明らかとなった。さらに、オートファジー関連遺伝子としても知られているP62のリン酸化の亢進が、Nrf2を活性化させたメカニズムの候補であることを示唆する知見がすでに得られている。今年度は、骨格筋の培養細胞ならびにマウスの骨格筋組織でp62をノックダウンさせた際に、Nrf2の活性化応答が遮断されるか否かを評価する。なお、Nrf2の活性化の指標は、これまでの研究と同様に、Nrf2の標的遺伝子の発現量などを評価する予定である。また、市販のNrf2を認識する抗体が低品質である関係で、一部メカニズムの検証実験が昨年度までに遂行できていない。今年度はNrf2にタグを挿入したプラスミドを骨格筋細胞・組織に導入することで課題解決を試みる。温熱刺激がNrf2を活性化する意義は現在未解明である。ただし、Nrf2は他の転写因子HSF1と相互代償的に機能している可能性を示唆する知見が得られている。したがって、今年度は、骨格筋の培養細胞ならびにマウスの骨格筋組織でNrf2およびHSF1のシングル・ダブルノックダウンさせた際に、どのような生理応答が遮断されるかを評価する。Nrf2は、細胞の抗炎症に貢献する可能性が示唆されている。そこで、温熱刺激によってNrf2が活性化するのであれば、炎症が病因となる骨格筋の疾患に対して温熱刺激が有力なアプローチとなる可能性が考えられる。本研究では、がん性の悪液質に注目し、温熱刺激の治療法としての潜在性を検証する。癌性悪液質は、がんの細胞をマウスへ移植することで誘導する。骨格筋の重量、発揮筋力、ミトコンドリア機能などを測定・評価項目として予定している。そこで本研究では、温熱刺激がNrf2を活性化させる生理的意義・分子メカニズムを解明することで、温熱刺激およびNrf2の研究領域における新分野の開拓に挑む。平成29年度は、主にメカニズムの解明に向けた検討を行った。その結果、Nrf2を活性化させるオートファジー関連分子p62の351番目のセリン残基のリン酸化が亢進することが明らかとなった。さらに、その上流因子として、タンパク質合成など様々なプロセスに関わるタンパク質キナーゼmTORC1の活性化の関与が示唆された。今後は、現在得られている知見が、温熱刺激によるNrf2の活性化にどの程度貢献しているのかについて、阻害剤・遺伝子の発言抑制を用いた実験モデルを構築し、検証していく。

一方で、温熱刺激がNrf2を活性化させる生理的意義を明らかにするための研究を併せて推進し、温熱刺激によるNrf2の活性化を包括的に明らかにしていく。酸化ストレス非依存的な活性化経路の候補を発見しており、当初設定した短期目標は達成しているものと考えられる。我々は、温熱刺激による骨格筋の質的変化について検討してきた。最近、温熱刺激による骨格筋の新たな質的変化として、温熱刺激が酸化ストレス応答性転写因子「Nrf2」を活性化することを見い出した。従来、Nrf2は、酸化ストレスによって活性化すると理解されている。しかし、温熱刺激によるNrf2の活性化は、酸化ストレス非依存的である可能性が示唆された。つまり、温熱刺激によるNrf2の活性化は独特であり、現在までの科学的知見では説明することができない。そこで本研究では、温熱刺激がNrf2を活性化させる生理的意義・分子メカニズムを解明することで、温熱刺激およびNrf2の研究領域における新分野の開拓に挑むことが目的である。平成30年度は、平成29年度の研究により提示されたメカニズムの候補が、本当に主たる制御因子であるのか否かを検討するための実験系の構築を行った。まず、本研究に最も適当な骨格筋への遺伝子導入手法を検討するために、アデノ随伴ウィルスならびにエレクトロポレーションを用いた遺伝子導入の効率・期間・遺伝子導入量などを比較検討した。その結果、本研究プロジェクトにおいては、エレクトロポレーションを用いた遺伝子導入が最適であると判断され、プロトコールの最適化を行った。続いて、Nrf2の活性化を促す因子として、熱感受性カルシウムイオンチャンネルの貢献が示唆された。そこで、熱応答性のカルシウムイオンチャンネルの活動を評価するための実験系を構築した。本手法を確立したことにより、熱応答に伴うカルシウム動態をリアルタイムかつ細胞内の空間分解能を高めて測定できるようになった。平成30年度は、主に実験系のセットアップ・新規測定手法の開発が主な取り組みとなった。次年度は、平成30年度に確立した実験手法を駆使して、温熱刺激によるNrf2の活性化動態を詳細に解明する。平成30年度は、本研究に最も適当な実験手法の選定ならびに新しい評価手法の確立を行った。これにより、より妥当な実験条件の設定や高精度の測定が可能となったが、実際に温熱刺激による応答を評価するに至ってはいない。ただし平成30年度において、測定条件を検討を終えているため、次年度には、速やかにメインの課題の検証に取り掛かることが可能である。<メカニズムに関連する研究について>現在までに得られているメカニズムの候補が、温熱刺激によるNrf2の活性化にどの程度貢献しているのかについて、阻害剤・遺伝子の発言抑制を用いた実験モデルを構築し、検証していく。現在、細胞培養モデルを用いた予備実験を実施しており、必要に応じて生体モデルでの検討を行う。また、タンパク質関連分析において良質なNrf2の抗体が市販されていない問題を解決するために、ゲノム編集技術を用いたタグのノックインを試みている。これらの予備的検証結果を踏まえて、最適な実験モデルを選択していく。<生理的意義に研究について>温熱刺激がNrf2を活性化させる意義を明らかにするために、Nrf2の欠損もしくは発現抑制モデルの構築を試みる。
アルフレッド・シュッツ文庫を利用したシュッツの社会理論とその影響に関する研究

シュッツ文庫には、シュッツの未刊の草稿を含む遺稿や、彼と同時代の哲学者・社会科学者とのあいだで交わされた書簡、彼自身による蔵書への書き込みなど、シュッツ理論に関する第一級の資料が所蔵されている。現在これらの資料はすべてマイクロフィルムの状態で保管されているが、このままの状態で使用を続けると、傷や汚損が積み重なり、次第に資料が劣化していく危険性がある。実際、シュッツ文庫所蔵の資料すべてを丹念に確認したところ、汚損等によって資料の内容を確認しにくくなっている部分が確認された。そこで、今後さらに劣化が進行するのを防ぐため、資料の電子化を行なうことが急務であると判断した。現在までに、全体の四割程度の電子化が完了している。また、資料の電子化と並行して、シュッツ理論に関する二次資料の収集・整理を行った。二次資料の収集にあたっては、日本国内で刊行された文献だけでなく、国外で刊行された資料、とりわけこれまで目配りが手薄であった南米、南欧(スペイン語圏、ポルトガル語圏、イタリア語圏)、ならびに北欧、東欧の二次資料についても、前者に関してはブエノスアイレス大学のカーロス・ベルべデール教授に、また後者に関しては、コンスタンツ大学のヨッヘン・ドレアー博士に協力を依頼し、集中的に収集した。現在、日本国内の二次資料と国外の二次資料を突き合わせながら比較・検討を行っている。資料保存と利便性の観点から、現在、マイクロフィルムで保存されている資料を電子化することが、本研究においてまず取り組まねばならない課題であると判断した。電子化を進めていくにあたって、マイクロフィルムをすべて確認してみたところ、目次データに多くの不備がみつかった。それらの不備は、当該資料が早稲田大学に移管される以前の編集作業において生じたものであり、目次データと実際の資料の内容を丹念に照合しないかぎり、発見することは不可能であった。新たに判明したこの事態に対処するため、資料を電子化するに先立って資料のすべてを点検したうえで分類・整理しなおす必要が生じた。数万頁に及ぶ資料の内容の再確認、整理の仕方の検討、目次の作成には、当初予定していたよりもはるかに膨大な時間とエネルギーが必要であった。これが、本研究の進捗状況は「やや遅れている」と言わざるを得なくなった理由である。しかし、マイクロフィルムに収録されている資料の内容を正確・精確に反映した目次が作成されたことにより、従来に比べて所蔵資料の利便性は、はるかに向上した。現在、シュッツの草稿、シュッツと同時代の哲学者・社会科学者とのあいだで交わされた書簡に関しては電子化が完了し、残りの資料についても目下、電子化を進めており、2019年度上半期にはすべての資料の電子化が完了する予定である。したがって、「やや遅れている」現在の進捗状況は、今年度中に十分、解消可能である。シュッツ理論に関する二次資料に関しては、海外の研究者たちの協力を得ながら、すでに国内外の膨大な二次資料を収集し、現在も収集しつつある。それと同時に、収集された二次資料を整理しながらその内容を確認し、それらの比較・検討を行いつつある。収集した資料については、シュッツ理論に関心を寄せる研究に資すために、「シュッツ文庫」のホームページ上で閲覧できるよう準備を進めている。現在、「シュッツ文庫」所蔵資料の四割程度の電子化が完了している。今後、まずなすべきことは、これまで同様に正確かつ精確な形で残りの資料の電子化を進めてそれを完成させることであるが、それに関しては、すでに電子化の形式などについて、研究代表者、研究分担者、研究協力者が検討を加えて共有した考え方に基づいて、専門業者と繰り返し詳細に打ち合わせを行っており、2019年度上半期には完成する見込みである。資料の電子化が完了し次第、シュッツ理論の形成と展開に関する内在的な研究・検討を本格的に進めていく。すでにこれまで、研究代表者を中心に、研究分担者、研究協力者で検討会を数度、開催し、従来の研究で明らかにされてきた点と未だ解明されていない点とを選り分け、グループ内での共有を図ってきたが、今後は、各自の関心に従って電子化された資料に直接あたり、従来の研究との比較・検討を行う一方、適宜、研究会を開催し、各自の研究成果を持ち寄ってそれを共同討議に委ね、探究の視野を拡大し深化させていく。2018年度中に収集した国内外の二次資料については、これまで研究分担者が中心になって整理を行ってきたが、今後は、研究代表者、研究分担者、研究協力者がそれぞれの関心に従ってそれらに当たりながら、従来の研究との比較・検討を行い、シュッツ理論のこれまでの、また今日の研究動向を把握し、シュッツ理論の今日的意義を明らかにしていく。この研究もまた、所蔵資料に関する研究同様、適宜、開催される研究会に持ち寄り各自の研究成果の視野の拡大と深化を図っていく。収集した二次資料については、広く世界中の研究者の研究の一助となるように、「シュッツ文庫」のホームページ上でそのすべてが閲覧できるよう、研究協力者の協力を得ながら準備を進めているが、新たに収集された資料の一部は、すでにホームページ上で閲覧できるようになっている。

現在これらの資料はすべてマイクロフィルムの状態で保管されているが、このままの状態で使用を続けると、傷や汚損が積み重なり、次第に資料が劣化していく危険性がある。実際、シュッツ文庫所蔵の資料すべてを丹念に確認したところ、汚損等によって資料の内容を確認しにくくなっている部分が確認された。そこで、今後さらに劣化が進行するのを防ぐため、資料の電子化を行なうことが急務であると判断した。現在までに、全体の四割程度の電子化が完了している。また、資料の電子化と並行して、シュッツ理論に関する二次資料の収集・整理を行った。二次資料の収集にあたっては、日本国内で刊行された文献だけでなく、国外で刊行された資料、とりわけこれまで目配りが手薄であった南米、南欧(スペイン語圏、ポルトガル語圏、イタリア語圏)、ならびに北欧、東欧の二次資料についても、前者に関してはブエノスアイレス大学のカーロス・ベルべデール教授に、また後者に関しては、コンスタンツ大学のヨッヘン・ドレアー博士に協力を依頼し、集中的に収集した。現在、日本国内の二次資料と国外の二次資料を突き合わせながら比較・検討を行っている。資料保存と利便性の観点から、現在、マイクロフィルムで保存されている資料を電子化することが、本研究においてまず取り組まねばならない課題であると判断した。電子化を進めていくにあたって、マイクロフィルムをすべて確認してみたところ、目次データに多くの不備がみつかった。それらの不備は、当該資料が早稲田大学に移管される以前の編集作業において生じたものであり、目次データと実際の資料の内容を丹念に照合しないかぎり、発見することは不可能であった。新たに判明したこの事態に対処するため、資料を電子化するに先立って資料のすべてを点検したうえで分類・整理しなおす必要が生じた。数万頁に及ぶ資料の内容の再確認、整理の仕方の検討、目次の作成には、当初予定していたよりもはるかに膨大な時間とエネルギーが必要であった。これが、本研究の進捗状況は「やや遅れている」と言わざるを得なくなった理由である。しかし、マイクロフィルムに収録されている資料の内容を正確・精確に反映した目次が作成されたことにより、従来に比べて所蔵資料の利便性は、はるかに向上した。現在、シュッツの草稿、シュッツと同時代の哲学者・社会科学者とのあいだで交わされた書簡に関しては電子化が完了し、残りの資料についても目下、電子化を進めており、2019年度上半期にはすべての資料の電子化が完了する予定である。したがって、「やや遅れている」現在の進捗状況は、今年度中に十分、解消可能である。シュッツ理論に関する二次資料に関しては、海外の研究者たちの協力を得ながら、すでに国内外の膨大な二次資料を収集し、現在も収集しつつある。それと同時に、収集された二次資料を整理しながらその内容を確認し、それらの比較・検討を行いつつある。収集した資料については、シュッツ理論に関心を寄せる研究に資すために、「シュッツ文庫」のホームページ上で閲覧できるよう準備を進めている。現在、「シュッツ文庫」所蔵資料の四割程度の電子化が完了している。今後、まずなすべきことは、これまで同様に正確かつ精確な形で残りの資料の電子化を進めてそれを完成させることであるが、それに関しては、すでに電子化の形式などについて、研究代表者、研究分担者、研究協力者が検討を加えて共有した考え方に基づいて、専門業者と繰り返し詳細に打ち合わせを行っており、2019年度上半期には完成する見込みである。
ヒトコンドロモジュリン-I遺伝子の構造決定

1)ヒトコンドロモジュリンI(ChM-I)cDNAのクローニングヒト高分化型軟骨肉腫よりmRNAを抽出し、γファージに組み込みcDNAライブラリーを作成した。ウシChM-Iの5′側をプローブにしてライブラリーのスクリーニングを施行したところポジティブクローンを取得した。塩基配列を確認したところ、このクローンは塩基長1.5kbでありヒトChM-Iをコードしていることが明らかとなった。2)ヒトChM-I遺伝子のクローニングClontech社よりEMBL3に組み込まれたヒト胎盤由来のヒトゲノムライブラリーを購入し、ヒトChM-I cDNAをプローブとしてライブラリーのスクリーニングを施行したところ、ポジティブクローン1つを取得した。このクローンの制限酵素地図を作成した後、塩基配列を確認したところ、3′側5.7kbにN端codingexonと次のexonとが含まれていることが確認された。現在このクローンより3′側をgenomic walkingによってクローニングを行っている。
遷移金属－フォトレドックス触媒系による反応性化学種形成を鍵とする有機分子変換反応

前年度までに本研究員は、フォトレドックス触媒と呼ばれるルテニウムやイリジウムのポリピリジル錯体が、可視光照射下、梅本試薬やトニー試薬といった求電子的トリフルオロメチル化剤を一電子還元しCF3ラジカルを発生させることに着目し、アルケンやアルキンのトリフルオロメチル化を伴う二官能基化反応を報告している。この知見を発展させ、今年度は新たな基質としてアレンに着目した。アレンに対するトリフルオロメチル化反応の報告例はわずかで、特にフォトレドックス触媒を用いたアレン類のトリフルオロメチル化反応は我々の知る限り未だ報告例がない。研究の結果、フォトレドックス触媒存在下、梅本試薬と1,1-二置換芳香族アレンのジクロロメタン/酢酸混合溶液に室温で可視光を照射したところ、対応する2-CF3-アリルアセテートが効率的に生成することを見出した。本反応は高位置、立体選択的に進行し単一の異性体を生成物として与えた他、一置換、1,3-二置換、三置換芳香族アレンに対しても適用可能であった。さらに本反応の生成物は含CF3化合物合成の有用な中間体として期待でき、実際にパラジウム触媒や銅触媒によって更なる分子変換が可能であった。本研究成果は査読を経てChem.Commun.誌へ掲載された。また本研究者は平成28年10月9日から三ヶ月間、英国St. Andrews大学O'Hagan研究室へ留学した。O'Hagan研では芳香族チオアセチレン(ArSCCH)にフッ化水素を反応させ、芳香族ジフルオロエチルチオ化合物(ArSCF2CH3)を合成する反応について研究を行った。SCF2CH3基はトリフルオロメチル基やトリフルオロメチルチオ(SCF3)基に比べ合成例や性質の評価がほぼない。本研究者は本反応が種々の芳香族チオアルキンに対し適用できること、SCF2CH3基の極性がCF3基とSCF3基の間にあることなど明らかにした。28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、遷移金属触媒とフォトレドックス触媒の協働作用による反応性化学種形成を鍵とした有機分子変換反応の開発を目的としている。これまでに我々は、フォトレドックス触媒と呼ばれるルテニウムやイリジウムのポリピリジル錯体が、可視光照射下、梅本試薬やトニー試薬といった求電子的トリフルオロメチル化剤を一電子還元することでCF3ラジカルが発生することを見出し、これを鍵としたアルケン類のトリフルオロメチル化を伴う二官能基化反応を報告している。本年度は、フォトレドックス触媒と求電子的トリフルオロメチル化剤の反応系に銅触媒を組み合わせることで、高原子価のCu(CF3)(OTf)種が発生すれば、内部アルキンに対し求電子的に反応し、四置換トリフルオロメチルアルケン前駆体となるトリフルオロメチル基置換アルケニルトリフラートの立体選択的な合成が可能ではないかと考え、検討を行った。研究の結果、目的とした内部アルキンからのトリフルオロメチル基置換アルケニルトリフラート合成反応は、銅触媒を必要とせず、フォトレドックス触媒単独の触媒系で効率良く進行することを見出した。本反応は、フォトレドックス触媒と求電子的トリフルオロメチル剤の反応により生じたCF3ラジカルが、直接アルキンに対し付加することで進行していると考えられる。また本反応は生成物の二重結合の立体に関して高選択的に進行することがわかった。これに関して、計算の結果、電子的に特異なトリフルオロメチル基が求核剤の付加を制御していることが示唆され、トリフルオロメチル基を含む分子の反応性に関する知見の一つとなり得ると考えている。さらに本反応の生成物であるアルケニルトリフラートは、粗生成物のままパラジウム触媒による鈴木カップリングや薗頭カップリングが可能であり、四置換トリフルオロメチルアルケンの簡便な合成法の確立に成功した。研究開始当初銅触媒とフォトレドックス触媒を組み合わせることでCu(CF3)(OTf)種を発生させ、内部アルキンと反応させることを目論んだが、検討の結果フォトレドックス触媒単独で目的とした反応が進行し、トリフルオロメチル基を持つアルケニルトリフラートが効率的に得られることを見出した。また反応は生成物の二重結合に関して立体選択的に進行すること、生成物は単離せずワンポットでカップリング反応が可能で、様々な四置換トリフルオロメチルアルケンへ誘導できることを見出した。本研究成果は学会発表及び査読論文によって公表した。遷移金属触媒とフォトレドックス触媒を組み合わせるという当初のアプローチとは異なるものだが、よりシンプルな条件で目的とした四置換トリフルオロメチルアルケンが得られる反応系の確立に成功した。またフォトレドックス触媒の反応性及びトリフルオロメチル基が反応に及ぼす影響など、今後の研究に役立つ知見が得られ、研究ははじめの目論見と多少異なるものの大きく進展したと考えている。

研究の結果、フォトレドックス触媒存在下、梅本試薬と1,1-二置換芳香族アレンのジクロロメタン/酢酸混合溶液に室温で可視光を照射したところ、対応する2-CF3-アリルアセテートが効率的に生成することを見出した。本反応は高位置、立体選択的に進行し単一の異性体を生成物として与えた他、一置換、1,3-二置換、三置換芳香族アレンに対しても適用可能であった。さらに本反応の生成物は含CF3化合物合成の有用な中間体として期待でき、実際にパラジウム触媒や銅触媒によって更なる分子変換が可能であった。本研究成果は査読を経てChem.Commun.誌へ掲載された。また本研究者は平成28年10月9日から三ヶ月間、英国St. Andrews大学O'Hagan研究室へ留学した。O'Hagan研では芳香族チオアセチレン(ArSCCH)にフッ化水素を反応させ、芳香族ジフルオロエチルチオ化合物(ArSCF2CH3)を合成する反応について研究を行った。SCF2CH3基はトリフルオロメチル基やトリフルオロメチルチオ(SCF3)基に比べ合成例や性質の評価がほぼない。本研究者は本反応が種々の芳香族チオアルキンに対し適用できること、SCF2CH3基の極性がCF3基とSCF3基の間にあることなど明らかにした。目的とした反応の一つであるアルキンからの四置換トリフルオロメチルアルケン合成反応の開発は達成したため、今年度は申請書の記載通り、パラジウムなどの遷移金属触媒とフォトレドックス触媒を組み合わせた反応の開発に取り組む予定である。遷移金属の光活性化には電子移動(酸化還元)による活性化とエネルギー移動による活性化が考えられるが、両反応形式とも考慮し検討を進め、不活性結合活性化を経由する反応や、原子移動型溝呂木-ヘック反応など、難易度の高い分子変換反応の開発を目指す。28年度が最終年度であるため、記入しない。
透析患者における経口分子標的抗がん剤の適正使用法の確立

研究目的腎細胞がん患者における分子標的薬ソラフェニブの効果および副作用モニタリングを行うとともに、薬物血中濃度解析を実施することにより、透析患者における分子標的薬の安全な使用法の確立をめざす。研究方法本研究は、京都大学大学院医学研究科・医学部および医学部附属病院医の倫理委員会で承認を得て行った(G-260)。患者に対しては十分なインフォームドコンセントを行い、文書による同意を得て実施した。京都大学医学部附属病院泌尿器科の入院患者を対象に、薬物血中濃度をHPLC法によって測定した。また、薬剤管理指導業務や電子カルテ調査を通して副作用モニタリングを行った。研究成果血液透析患者1例と非透析患者4例。透析患者は50歳代、腎細胞がんの男性。ソラフェニブは低用量200mg/日から開始し、常用量の800mg/日まで漸増したが、副作用は特に見られなかった。一方、非透析患者ではすべての患者に副作用が見られ、Grade3以上では肝機能障害、手足症候群、高血圧があった。薬物血中濃度は、非透析患者のソラフェニブAUC_<0-12>は42.3mg h/L (18.1-62.7)、M-2(ソラフェニブの活性代謝物)のAUC_<0-12>は10.0mg h/L (1.9-21.4)、透析患者のソラフェニブAUC_<0-12>は51.2mg h/L、M-2のAUC_<0-12>は3.7mg h/Lであり、大きな差は認められなかった。透析前後におけるソラフェニブ血中濃度は1.46、3.38mg/Lであり、透析による除去はないと思われた。ソラフェニブ開始後202日にPDと診断されるまでは一定の効果があった。本症例では、透析患者においてもソラフェニブの常用量投与は可能であったが、一例の結果であるため、症例数を増やして検討を重ねる必要があると考える。