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メチシリン耐性黄色ブドウ球菌産生毒素の心臓毒性にかかわる神経性機構に関する研究

近年、抗生物質の濫用を背景に持つ老人患者、癌患者、手術患者などに多発する院内感染の急増は社会問題化している。ことにメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)による院内感染では多数の死亡症例が報告され、対策が急務とされている。しかし、MRSA自体の病原因子に関する報告はなかった。1993年、野田教授(千葉大学医学部)らは術後感染死亡者から分離培養したMRSAが二種類の新規の蛋白性トキシンを産生すること、この毒素がマウスで心停止を起こすことを見い出し、この毒素とそれによる心停止がMRSA感染死亡の原因のひとつであると推定した。我々は、これらのMRSA産生毒素の発現する心臓毒性のうち電気生理学機能異常に着目し、研究を開始した。マウスの心電図およびモルモット摘出乳頭筋標本における微小電極法による検討から、この毒性の発現に神経性機能がかかわっていることを見い出し、薬理学的に証明した。特に、MRSA産生毒素初期の発生張力の増加には心筋組織内にある交感神経末端からのカテコールアミン遊離が関連していることがわかった。実験をさらに進めて、パッチクランプ法を用いた細胞レベルの実験を予定していたが、MRSA産生毒素の精製を大量に行なうことが難しく、この検討は出来なかった。そこで次に、緑膿菌産生毒素や遺伝子工学的手法で大腸菌より得られたMRSA毒素(GST-HS-cytotoxin)について検討したところ、MRSA産生毒素同様の心臓毒性を発現することがわかった。このように、病原微生物の産生するサイトトキシンの致死活性の一部は、神経性の機構を介した心臓毒性にある可能性が示唆された。以上のことから、MRSA産生毒素の心臓毒性の機構解明がMRSA感染死亡への対策の糸口となると考えられ、今後本研究の成果をふまえ、細胞レベルにおける検討をさらに詳細に行なう必要があると思われる。抗生物質の濫用を背景に持つメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)による院内感染で多数の死亡症例が報告され、対策が急務とされている。野田教授(1993年)のグループが分離した新しい蛋白性毒素をマウスに微量投与した所、心臓が停止し死亡することが明らかとなり、この毒素とそれによる心停止がMRSA感染死亡の原因のひとつであると推定し、MRSA産生毒素の心臓毒性について電気生理学的手法を用いて解析した。1、マウスの心電図におよぼす影響麻酔マウスにMRSA産生毒素(2 μg)を尾静脈投与すると、投与開始2-3分で心拍数が減少し、心電図上PR間隔の延長、QRS波形の変化が認められた。その後、徐脈、PR間隔の延長は更に高度となり、心室性不整脈も発現し、約5分で心停止を来たした。これらから、この毒素はL型Ca^<++>チャネルが重要な役割を果たす洞房結節ペースメーカー機能、房室結節伝導を抑制すると共に、Na^+チャネルが重要とされる心室内伝導をも抑制する事がわかった。2、モルモット摘出乳頭筋標本における微小電極法による検討次にモルモット摘出乳頭筋標本において微小電極法で収縮力と活動電位を同時記録したところ、MRSA毒素(20 ng/ml)灌流により発生張力の著名な増加、静止膜電位の減少、活動電位持続時間の短縮が観察された。あらかじめプラゾシンおよびプロプラノロールを潅流してアドレナリンα_1およびβ受容体を遮断すると、MRSA毒素による発生張力増加反応は消失した。

以上の結果から、MRSA毒素は直接的に心室筋細胞に作用し細胞膜を障害して細胞内Ca^<++>過負荷を引き起こすと共に摘出乳頭筋標本にある交感神経末端からカテコールアミンを遊離させる作用を持つ事が示唆された。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)産生毒素による心停止がMRSA感染死亡の原因のひとつであると推定し、MRSA産生毒素の心臓毒性について電気生理学的手法を用いて解析した。その結果、平成6年度にはMRSA産生毒素の心臓毒性の発現に神経性機構がかかわっていることを見い出し、薬理学的に証明した。本年度は実験をさらに進めて、モルモット摘出乳頭筋標本における微小電極法による検討から、MRSA毒素により静止膜電位の減少、活動電位持続時間の短縮と共に起こる発生張力の変化は3相性であること、アドレナリンα_1およびβ受容体遮断で消失する初期の発生張力の著明な増加は、MRSA毒素の反復処置後ではもはや認められないことを示した。これらのことから、MRSA産生毒素による初期の発生張力の増加には心筋組織にある交感神経末端からのカテコールアミン遊離が関連していることがさらに明らかとなった。パッチクランプ法を用いた細胞レベルの実験を予定していたが、MRSA産生毒素の精製を大量に行なうことが難しく、この検討は出来なかった。そこで次に、本研究の遂行中に入手可能となった緑膿菌産生毒素および遺伝子工学的手法で大腸菌より得られたMRSA毒素(GST-HS-cytotoxin)について、マウスの心電図に対する影響を検討した。緑膿菌産生毒素もGST-HS-cytotoxinもMRSA産生毒素同様の心臓毒性を発現することがわかり、病原微生物の産生するサイトトキシンの致死活性の一部は、神経性の機構を介した心臓毒性にある可能性が示唆された。今後、MRSA産生毒素のみならず病原微生物の産生するサイトトキシンの心臓毒性の機構解明のため、心筋の細胞レベルにおける検討を詳細に行なう必要があると思われる。
強磁性と超伝導性が共存する新規フェルダジルラジカル錯体の開発

近年、有機強磁性体や有機超伝導体に関する研究が多くの注目を集め、前者では20種、後者では80種に及ぶ例がこれまで見いだされている。しかしながら、強磁性と超伝導性の両機能を併せ持つ分子性強磁性超伝導体はこれまで見出されていない。本研究においては研究代表者の向井がこれまで詳細な磁性研究を行なって来た、安定フェルダジルラジカル(1,3,5-Triphenyl-verdazyl,1,5-diphenyl-3-phenyl-6-oxoverdazylなど)をスピン源とし、導電性分子(TCNQ、Me_2TCNQ、Ni(dmit)_2^-、Pd(dmit)_2^<2->など)との組み合わせによる分子性錯体を合成し、伝導性・磁性の複合機能を有する新しい分子性超伝導・磁性体、特に、初めての純有機強磁性・超伝導体の開発を目指した研究を行なった。本研究では、1.まず、これらのフェルダジルラジカルに正電荷を持った置換基を導入した分子(3-(4- and 3-Methylpyridinium)-1,5-diphenylverdazyl(p- and m-MePyDV))など、多くの分子の合成を試みた。3.合成した分子性錯体の、磁化率、ESR、電気伝導度の測定、結晶構造解析を行ない、10種に近い新しい純有機常磁性・半導体と分子性常磁性・半導体を得る事に成功した。強磁性・超伝導体を得るには至らなかったが、このような磁性と伝導性の両機能を同時に有する分子性化合物の例は大変限られて居り、本研究で得られた結果の意義は大きい。本研究においては研究代表者の向井がこれまで詳細な磁性研究を行なって来た、安定フェルダジルラジカル(1,5-Diphenyl-3-phenyl-verdazyl,1,5-diphenyl-3-phenyl-6-oxoverdazylなど)をスピン源とし、導電性分子(TCNQ、Me_2TCNQ、TTF、Ni(dmit)_2^-、Pd(dmit)_2^<2->など)との組み合わせによる分子性錯体を合成し、伝導性・磁性の複合機能を有する新しい分子性超伝導磁性体、特に、初めての純有機強磁性超伝導体の開発を試みた。3更に、合成した分子性錯体の、磁化率、ESR、電気伝導度の測定を行い、また、結晶構造解析を試みた。以上の結果から、数種の純有機磁気半導体と十種を超える分子性磁気半導体を得る事に成功した。本研究においては研究代表者の向井がこれまで詳細な磁性研究を行なって来た、安定フェルダジルラジカル(1,3,5-Tripheny1-verdazyl,1,5-diphenyl-3-phenyl-6-oxoverdazylなど)をスピン源とし、導電性分子(TCNQ、Me_2TCNQ、Ni(dmit)_2^-、Pd(dmit)_2^<2->など)との組み合わせによる分子性錯体を合成し、伝導性・磁性の複合機能を有する新しい分子性超伝導・磁性体、特に、初めての純有機強磁性・超伝導体の開発を目指した研究を行なった。

本研究では、1.まず、これらのフェルダジルラジカルに正電荷を持った置換基を導入した分子(3-(4-and 3-Methylpyridillium)-1,5-diphenylverdazyl(p-and m-MePyDV))など、多くの分子の合成を試みた。3.合成した分子性錯体の、磁化率、ESR、電気伝導度の測定、結晶構造解析を行ない、10種に近い新しい純有機常磁性・半導体と分子性常磁性・半導体を得る事に成功した。強磁性・超伝導体を得るには至らなかったが、このような磁性と伝導性の両機能を同時に有する分子性化合物の例は大変限られて居り、本研究で得られた結果の意義は大きい。.
珪酸塩鉱物の圧力誘起転移のカイネティクスと弾性波速度

プレートの流動現象や、沈み込むスラブの運動を把握するためにはダイナミカルな構造研究をする上で、地殻やマントルの構成鉱物の環境変化(温度・圧力・成分等)に伴って、生じる転移・分解・融解・結晶内イオン交換反応等の諸々の構造変化のカイネティックスや機構を究明することが重要な課題である。本実験ではケイ酸塩鉱物や類似鉱物の圧力誘起による構造変化と逐次観察と動的構造の研究を行った。1.マントルの主構成鉱物であるカンラン石(Mg_2SiO_4)について分子動力学(MD)計算を用いて圧力誘起の構造転移のシミュレーションを行った。室温では3540GPa圧力領域で圧力誘起非晶質相転移が生じ、95100GPaで未記載な結晶構造に再結晶化することが計算から明らかになった。ダイヤモンドアンビル高圧発生装置と放射光X線を用いた高圧実験でカンラン石のGe置換体のMg_2GeO_4の圧力誘起非晶質相転移を実際に確認した。2.マフィックな珪酸塩鉱物が海洋地殻で水和物に変質し、それらがサブダクションでの低温(<500°C)で応力下での構造安定性を調べ水の挙動を研究する。そのためCa(OH)_2の圧力誘起相転移と準安定相の存在領域を放射光X線回折実験で決定しその機構を解明した。その結果水和鉱物は高圧下では脱水反応はせず、非晶質相として地殻内部にもたらされ、これらがマグマなどに重要な水の起源として考えられる。3.マルチアンビル高圧発生装置に装着し、SiO_2の同一の多形構造転移を示すGeO_2の圧力誘起非晶質相転移した物質についてS波とP波の弾性波速度を測定し、体積圧縮率や剛性率を求めた。これらの弾性波速度の温度・圧力変化の研究はサブダクション・ゾーンで生じる深発地震の発生の解明にも貢献した。また分子動力学から求められた温度圧力関数にした弾性常数の変化と比較し検討した。
等粘性負荷運動の生理学的特性とトレーニング効果の解明

粘性負荷運動による筋力発揮の特徴を定量的に解析した研究は非常に少ない。我々は,等粘性による運動を研究対象とし、等尺性運動や等速性運動との比較から,等粘性運動における関節トルク発揮の特徴を明らかにすることを本研究の目的とした。被験者は、測定に同意した9名の健康な女性を対象とした。各被験者は等粘性運動,等尺性運動,等速性運動の3つの運動を行った。測定肢位は背臥位とした。左腕を被験側とし、前腕回外位にて上腕二頭筋を主動作筋とした肘関節屈曲運動を実施させた。等粘性運動には我々が開発した負荷装置を使用した。肘関節運動の可動域はベッド上で肘関節の完全伸展位から屈曲130°までとした。負荷強度として,粘性係数を0.02kg/s・mから0.20kg/s・mまで0.02kg/s・m毎の10段階に設定した。等尺性および等速性運動の測定にはCYBEX Normを使用した。等尺性運動の測定角度は肘関節屈曲10°から20°間隔に130°までとし、各角度において5秒間の最大努力をした。等速性運動の角速度は60deg/sec,120deg/sec,180deg/sec,240deg/sec,300deg/secの5種類とし、屈曲運動の可動域は屈曲10°から130°とした。関節角度と等粘性運動で発揮されるトルクとの関係をみると、粘性係数が高ければ筋出力が高くなることが示された。また、等粘性運動と他2つの運動様式とで発揮トルクとの関連をみると、等尺性運動や等速性運動における角度-トルク関係は非常に強い相関がある。それに対し等粘性運動においては,運動開始直後からのトルクの立ち上がりが急峻であり,ピークトルクに達する角度が運動開始に近い角度であった。本研究では,等粘性運動と同様に動的運動様式である等速性運動は等尺性運動と同様の角度-トルク関係を有する運動様式であるのに対して,等粘性運動は前者2つの運動様式とは異なる角度-トルク関係の特徴を持つ運動様式であることがわかった。本研究課題の研究期間は2年間である。1年目として等粘性負荷運動装置の試作および改良を行った。装置の製作に予想以上の時間を要したので,2年目に実験を実施する予定である。等粘性負荷運動装置の概要は後述の通りである。装置は操作部,制御部,およびコンピュータに分かれ,操作部はトルクセンサ,モータ,ワイヤ巻取り機構,およびワイヤ,などからなる。また,制御部はモータドライバ,電源供給部,などで構成される。コンピュータとUSBにより接続でき,コンピュータ制御によって稼動する。簡便に設置可能とするために大きさは30×30×10cmであり,重量はkgと,従来の筋力測定および訓練機と比較して非常にコンパクトである。水平に設置するだけでなく,装置背部にあるフックを引っ掛けることで垂直に設置することができ,あらゆる方向への運動抵抗を与えられる。粘性係数をコンピュータプログラム上で設定することにより,ワイヤの引き出しに対して粘性抵抗を加えることができる。ワイヤの長さは2mである。生体が運動中に出力しているトルク,装置が出力しているトルク,運動速度などをコンピュータ画面に表示すると共に,それらのデータをコンピュータに保存することができる。また,トルクセンサからアナログ信号を出力することが可能であり,A/D変換されたデータをプログラムに表示することができる。モータの出力は最大でNmであり,トルクセンサの許容はNmである。また,ワイヤの許容はNmであり,この装置は主に上肢用として使用する。

また、等粘性運動と他2つの運動様式とで発揮トルクとの関連をみると、等尺性運動や等速性運動における角度-トルク関係は非常に強い相関がある。それに対し等粘性運動においては,運動開始直後からのトルクの立ち上がりが急峻であり,ピークトルクに達する角度が運動開始に近い角度であった。本研究では,等粘性運動と同様に動的運動様式である等速性運動は等尺性運動と同様の角度-トルク関係を有する運動様式であるのに対して,等粘性運動は前者2つの運動様式とは異なる角度-トルク関係の特徴を持つ運動様式であることがわかった。
行政の電子化・情報化と行政法システムの適合化の研究

わが国でも、近年、e-Japan計画の進展など電子政府化の改革が急速に進められてきているが、それにともない、電子的な行政手続の実現のための改革がなされた(行政手続オンライン化法等)。これは、従来の行政手続を前提にして、その電子社会への接続を試みた法制度であり、またいわゆるe文書法で、民間側に保存義務が個別法令に基づき課されてきた文書についても通則としては電子的な作成・利用・保存等を認める改革がなされ、これも前述行政手続オンライン化法の基本的な構想に従うものである。本研究では、こうした電子政府化に伴う法制度改革の必要性に着目してその制度改正の前後と今後の課題を明らかにしたが、特に、電子文書と紙文書の混在とその真正性確保のための法整備、そのためのタイムスタンプ(時刻認証サービス)の法的認知や、電子化文書・電子文書ともに、長期保存に向けての電子署名技術の特性に応じた、技術的な対応とそれを支援する法整備の必要性といった課題がなお存在していることが、明らかにできた。本研究プロジェクトが終了した次年度である平成18年度は、電子署名法の評価・検討を予定している年度であるが、その電子署名法についても、長期的に証拠としての安全性を確保するための技術とその法制度的な支援が必要であることを明らかにしている。本年度は、日本およびドイツにおける電子政府化の進展状況を調査するとともに、その法的、行政管理的観点などからの課題を検討し、整理する作業を中心に研究をすすめた。この作業を通じて、アメリカ、カナダ、シンガポールなどに比べて比較的発展が遅れているが急速に電子化を進めつつある日独の状況が明かになり、また、両国の電子政府化をめぐる法制度的な整備の状況についても、その準備、制定過程を明かにして、次年度以降の研究作業の基礎作業を終えることができた。この研究調査の内容については、ドイツについては、日本語で論文を執筆したほか、日本については、ドイツの電子政府化のプロジェクトであるMedia@Komm(メディア・アト・コム)の随伴研究(ハンブルク大ハンスブレドウ研究所主催)の分担研究として英文のレポートを執筆した(成果は年度末時点では未刊のため業績としてあげることができなかった)。また、本年度の研究の中では、特に、電子政府の重要な基盤のひとつである電子署名法制を取り上げ、これについても、日独比較の観点から、電子署名法制を検討し、それぞれの成果を論文としてまとめることができた。日本の電子署名法および公的認証制度など署名関連法制については、主として電子署名法の課題について検討した成果を公表したほか、ドイツ語でも電子署名法制の現状と課題について検討した論文を、ドイツの電子署名法研究の第一人者であるアレクサンダー・ロスナゲル教授(ドイツ、カッセル総合大学教授)との共同研究を通じて、ドイツの法律雑誌に掲載し公表した。また、ドイツの署名法制の特徴やその展開についても、従来から行ってきたマルチメディア法研究の作業の延長として、最近までの状況を検討し、その結果を公表したほか、電子署名を基礎としながらドイツで進められている電子政府化、行政手続の電子化対応の状況と特徴、その課題を検討し、これについても公表を行った。特に、電子的行政手続に関する日独の違い(ドイツでは民間認証機関を基礎とするのに対し、日本は多様な認証サービスを利用するなど)を明かにし、また行政手続法上検討を要する点も明かにしえたと思われる。電子政府化の改革は、実務レベルでは、計画的・組織的に進められており、すでに2003年度末において、国のレベルでは広範な電子的な手続が可能になってきている。本年度の研究では、こうした電子政府・電子的行政手続の実現のために必要となる、行政関連法制の改正と適合化の現状を把握した上で、その法的な課題を明かにする作業を行った。第一に、行政手続オンライン化法の内容について検討し、特に、送受信方法の種類(メールによる送受信の可否)についての解釈の可能性、Webによる手続の場合に不利益な処分通知では限界があること、電子文書と紙文書の媒体変換についての規定・手順の欠如、長期的な電子文書の原本性を保持したままでのアーカイブシステムについての検討の必要性があることなどについて指摘を行った。今後の早急な対応が求められる課題である。

第二に、電子的な行政手続の前提として、現在の電子署名法が持つ問題点や課題について研究し、長期的な署名検証可能性の不十分さ、認証事業者の破産等業務休止への未対応、経済基盤要件のなさ、仮名署名の不認知、時刻認証・属性認証の未認知、個人情報保護のための規制の不十分さなどについて改善すべき問題点を指摘した。第三に、ドイツにおける電子政府と電子的な行政手続の実現のための法改革を調査し、そこからわが国が学ぶべき点を明かにし、中でも標準化や標準的な管理手法については詳細に検討・紹介を行うことができた。最後に、広義の電子政府化の改革に含まれる電子的な訴訟手続の整備について、あるべき訴訟法改正の内容と、電子的訴訟手続を認めるに際して必要な考慮事項について検討を加えた。今年度においては、e-Japan IIなどに示されるわが国の国の行政組織における電子政府化の動向と地方自治体の電子政府化の事例をふまえながら、電子政府や電子的行政手続の実現のために必要となる電子認証基盤の整備と、行政手続法、行政手続オンライン化法の現状の調査と課題の把握のための研究を実施した。電子署名を利用した電子文書の利用によって、行政内部の文書管理システムに求められる長期保存のための特殊な保存機能(長期的検証確保)や官民双方における時刻認証サービス(タイムスタンプ)の利用および長期保存のためのアーカイブ・システムの制度的な検討を中心に研究を進めることができた。今年度の研究成果としては、(1)電子政府とそれを支える認証基盤や関連法政についての各国との比較研究のプロジェクトの成果を公表することができたほか、(2)わが国でのITベンダーの技術者や標準化機関における標準策定の関係者との共同研究の実施、さらには(3)ドイツにおける電子文書長期保存のプロジェクト(ArchiSig)についての調査・分析を行うことができた。特に、署名付文書の長期保管の要求事項は、電子政府や電子司法を進めていく上では解決が求められる必須要件であり、その点についての調査研究が実施でき、タイムスタンプの不可欠な役割やその信頼性確保のための作業に参加することにより、来年度の最終的なまとめの作業に向けて、基礎的な調査研究を実施することができた。特に、署名つき電子文書の特性として、長期保管に際しての信頼性の低下・危殆化に伴う再署名(署名の効力延長)手続が必要なことなど、法的にも有意味な知見を獲得することができた。電子文書の長期保管については、来年度の成果公表に向けて準備作業を行った。本年度は、本研究プロジェクトの最終年度にあたるため、これまでの研究成果をまとめ、公表する準備作業をするとともに、これまでの研究調査で課題を残している点について、さらに研究調査を進めた。これまでの研究調査のうち、昨年度成立したいわゆるe文書法によって、民間部門での保存義務が課せられる文書の電子的な保存等が法令上認められることになったが、このe文書法の施行に伴って、民間部門での電子政府・オンライン行政手続への対応がどのように改善されてきているかについて調査研究を行い、現在、改正に向けての調査研究がすすめられつつある電子署名法についての課題のとりまとめと、改正作業に向けての学問的な準備作業を行った。
心疾患早期診断のための分子イメージング技術の開発

我々は、細胞および個体において心筋細胞内分子情報を抽出することのできる高精度イメージングシステムを開発した。I)ラット単離心筋細胞において、量子ドットを用い、単一サルコメア長を正確に計測した。II)ラット幼若心筋細胞にAcGFPを発現させ、単一サルコメア長変化を3 nmの精度で計測した。III)マウス心臓において、Ca蛍光指示薬を用いて心筋細胞内Ca動態を観察した。IV)マウス個体の心筋細胞内にAcGFPを発現させ、単一サルコメアの動きを観察した(サルコメア長の計測精度、20 nm)。本研究において開発したこれらの技術は、心疾患の早期診断装置を開発する上で重要な知見を提供するものと期待される。マウスin vivoにて心筋細胞内分子情報を抽出する基盤技術を開発するため、以下の研究を行った。In vivoマウス心臓において、心筋細胞内の単一サルコメアの動きを共焦点下に観察することのできる技術を開発した(カメラ速度:100 fps)。すなわち、α-actinin-AcGFP発現組み換えアデノウイルスベクター(ADV)を作製し、これを麻酔・開胸したマウスの心臓に投与した。ADV投与23日後に心臓を摘出し、表面から共焦点観察を行った。静止時のサルコメア長は2.0 μmであった。単一サルコメアの長さの測定精度は10 nmである。さらに我々は、対物レンズにピエゾを設置し、独自開発した技術(ハードおよびソフト)を駆使することによって、心臓の動きにともなう焦点ズレの問題を克服した。すなわち、心臓の圧変化に応じて対物レンズ位置を高速で動かし(100 μm)、それによって心臓サイクルの各時点において10 nmの精度でサルコメア長変化を捉えることに成功した。心臓のマクロパラメーターも同時に測定し、心電図T波の出現→サルコメア長の短縮→心臓内圧の上昇の順に変化が生じていることを捉えた。さらに、これらの基本技術を心疾患病態モデルに応用した。申請者らは、トロポニンTに変異を有する拡張型心筋症マウスモデルを有しており、このマウスの心筋ではサルコメアの発揮する張力が著しく低下していることを見出している。この病態モデルから心臓を摘出し、心臓表面からの観察によって心筋細胞を観察すると、正常心臓に比べ、細胞のサイズが著しく大きくなっていた。さらに、正常心臓に比べ、サルコメア長は変化していないにもかかわらず、サルコメアの数が増えていることが分かった。これらの変化は、拡張型心筋症における代償性機構の一つだと考えられる。我が国における心疾患の死亡率は非常に高く、現在、癌に次いで第二位となっている。多くの心疾患は進行性をともなうため、患者のQOLと延命を改善するためには、早期に発見し、投薬治療を出来る限り早い段階で行うことが求められる。ところが、臨床で現在使用されている診断装置(X線-CT、MRI、超音波など)は精度が十分でないため、心疾患早期の段階で生じる心筋細胞内の微小な機能・構造異常を捉えることができない。本研究において申請者らは、心臓ナノ医学(Cardiac Nanomedicine)を創成することを目的とし、nm精度で病態診断や治療効果の判定を可能にする新しい技術の開発を行った。まず、ラットの幼若心筋細胞を用い、収縮構造の最小単位であるサルコメアのZ線にAcGFPを発現させ、収縮構造の最小単位であるサルコメアの動態解析を行った。その結果、3 nm(カメラ速度:50 fps)の計測精度でサルコメアの動的挙動を計測できるシステムを構築することに成功した(サルコメア長ナノ計測:Shintani et al., 2014)。これは、Gアクチン一分子の直径(5 nm)よりも小さな値であり、世界最高のサルコメア長計測精度である。また、サルコメア長ナノ計測をマウス個体の心臓に応用し、心筋細胞一個の興奮・収縮情報(サルコメア長、Ca濃度)を、高時間(10 ms)・空間(20 nm)分解能でイメージングできる技術を開発した(論文作成中)。さらに、これらの技術を拡張型心筋症モデルマウスに応用し、心臓の内因性調節機構(Frank-Starling機構)が減弱しているメカニズムを分子レベルで解き明かすことに成功した(Inoue et al., 2013; Kobirumaki-Shimozawa et al., 2014)。これらの成果に基づいて、今後、心疾患を超早期に診断することのできる装置の基盤技術を開発する。本研究の目的は、生きた小動物(ラット、マウス)個体の心臓から心筋細胞内ナノ領域の分子情報を抽出する新しいシステムを開発することである。

これにより、心臓の生理学的機能および病態メカニズムを分子レベルで解明し、心疾患の早期にどのような変化が見られるかを明らかにする。H.23年度、心筋サルコメアのZ線に大量に含まれるαアクチニンの抗体と明るくシャープな蛍光を発する蛍光ナノ粒子(量子ドット:QD)の複合体をin vivoラットの心臓に負荷した。その結果、心臓表面からの観察により約2.0 um周期の横紋様構造が確認された。心臓の切片を電顕にて観察すると、多くのQDがT管(心筋ではZ線に沿って存在)に局在していたが、Z線付近にも一部のQDが存在していた。さらにこの方法を、遺伝子工学の手法を用いて改良した。すなわち、アデノウイルスベクターを用いてin vivoマウスの心筋細胞のZ線にα-actinin-GFPを発現させた。マウスを麻酔下で開胸し、拍動中のサルコメアを高速で観察するとともに、心電図や心臓内圧(心臓カテーテルを左心室内へ挿入することによって測定)といったマクロパラメータを同時に計測した。カメラ速度は100 fpsである。これにより、in vivoマウス心臓の生理的状態を、マクロパラメータを用いて客観的に評価しつつサルコメア長計測を行うことが可能になった。サルコメア長の計測精度は10 nmである。現在、ピエゾシステムを顕微鏡に加えることによってフィードバックをかけ、心臓の拍動周期に合わせて対物レンズの位置を変えながら焦点を自動的に合わせるシステムを構築している。本研究の目的は、生きた動物の心臓から心筋細胞内ナノ領域の分子情報を抽出するシステムを開発し、これを基盤技術として、新しい心疾患早期診断装置の開発に挑むことである。H.24年度、生理学・医学分野で汎用されているマクロパラメータ(心電図、心臓内圧)と同時に、心筋収縮を表す最も重要なパラメータである「サルコメア長」を高精度で計測することに成功した。これは世界で初めてのことであり、本研究が目指す心疾患診断装置開発につながる。したがって、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。本研究の目的は、生きた動物の心臓から心筋細胞内ナノ領域の分子情報を抽出するシステムを開発することである。これを基盤技術として、新しい心疾患早期診断装置の開発に挑む。H.23年度、生理学・医学分野で既に確立されているマクロパラメータ(心電図、心臓内圧)と同時に、最も重要な心筋細胞内パラメータの一つであるサルコメア収縮波形を捉えることに成功した(現在、論文作成中)。これは、世界で初めてのことであり、本研究が目指す心疾患診断装置開発に向けて大きなステップを踏み出したと言える。したがって、現在までのところ、おおむね順調に進んでいると判断している。H.24年度、マウスin vivo心臓において心筋サルコメアの長さを10 nmの精度で計測することのできる顕微システムの構築に成功した。この独自開発した顕微システムに高速位置フィードバックシステム(開発中)を組み入れ、計測精度を上げる。また、心筋細胞の膜電位情報と細胞内Ca濃度についても、in vivoにて行う。膜電位情報は膜電位感受性色素を使う。Ca情報の抽出については、先ずは蛍光指示薬(Fluo-8など)を使う予定である。
特別ニーズ保育における基本的生活習慣に関する家庭支援モデルの構築

特別ニーズ保育における巡回相談を活用した身辺自立形成に関する保育者主体の家庭支援のモデルを、子どもの特性と家庭、保育者と家庭との連携、保育支援システムの視点から開発した。特別ニーズ児の親は、子どもの身辺自立形成に困り感やストレスがあるが、保育者への援助要請には至っておらず、保育所は親からの発信を待たずに積極的に親に働きかける必要がある。家庭支援には3つの型が考えられ、支援の過程では動画の補助的活用が子どもの行動と対応を具体的に理解する、対応を共有する、振り返り行動を促す点で効果が示された。今後の課題として保育所を中心とした地域の家庭支援システム構築の充実を挙げた。保育所等における巡回相談を活用した特別ニーズ児への身辺自立に関する家庭支援に関し、調査、実践からモデル開発し、その効果を明らかにすることを目的に、平成25年度は次の研究を行った。保育所等における特別なニーズ児の身辺自立に関する家庭支援の要素の抽出1)保育における特別なニーズ児への身辺自立の指導、家庭支援の実態把握:1文献研究:特別ニーズ保育における基本的習慣に関する家庭支援研究について調査し、研究動向と課題を明らかにした。また特別ニーズ児に焦点をあてて、保育者主体の家庭支援について研究し、その意義と課題を明らかにした。2調査研究:事例研究の対象園において、特別なニーズ児の身辺自立に関する実態調査(質問紙および面接調査)を実施し、支援方針の決定について、当該園の保育特性、保育者の困り感の内容から検討した。また、C県の保育所・幼稚園の保育者を対象に、特別ニーズ児の身辺自立場面での保育者の困り感、困難な内容とその対応について質問紙調査を実施した。結果では困難内容として行動上の問題が多く挙げられたが、対応は個別対応が多く、行動観察や対応案・個別の指導案の作成は多くなかった。2)事例を通した特別ニーズ児への身辺自立指導法の家庭での適用方法の検討認可保育園1園において事例研究を実施し、2歳から6歳まで特別ニーズ児について、定期的に巡回相談を実施し、障害児、発達障害の疑い児、不適応児への身辺自立場面での支援および、子育て困難家庭への保育所主体の家庭支援の方法を検討した。また基本的生活習慣形成を重視する保育園を対象に保育カンファレンスを行い、ニーズを把握した。平成25年度の実態調査および事例分析の成果に基づき、特別ニーズ保育における身辺自立に関する家庭支援の方法のたたき台を作成することを目的とした。保育者と保護者の協働の視点からの巡回相談の利用の中で保育士が実践する子どもの行動の見立てや具体的な対応等の方法についての家庭教育へ適用案を検討し、フィールドワークにより実践した。保育者の記録の内容改善や協働の方法について、個別カンファレンスおよび定期的な全保育者とのカンファレンスを活用する方法を検討した。また特別ニーズ児の身辺自立上の課題に関し、保育所と家庭との連携、複数保育者との共通理解を促す際に、補助的手段として、ビデオ録画記録(保育所と家庭)、タブレット型パソコンの利用、ビデオ視聴記録表の使用を試みた。その結果、保育者や保護者が子どもの行動と対応を具体的に理解する、対応を共有する、振り返り行動を促す、という点で、一定の成果を得た。以上の成果に関し、分担者および共同研究者である特別なニーズのある就学前児への家庭支援を実践する専門家が話題提供、討論する自主シンポジウムとして企画し、基本的生活習慣に関する保育者主体の家庭支援のあり方を議論した。さらに、特別ニーズ児の親の抱く子どもの身辺自立に関する困り感から保育者や専門家への援助要請へのプロセスを明らかにするため調査を母親600名を対象に実施した。結果として定型発達児に比して、特別ニーズ児の保護者は身辺自立上の困り感を感じているがその一方で援助要請を希望していないことが明らかとなった。結果から、特別ニーズ児の親は支援希望はあるが自分からは援助要請を行いにくい状況であることが考えられた。そこで保育現場は親からの発信を待たず積極的に働きかけていくための、家庭支援の方法を検討することを今後の課題とした。本研究では、保育所等の特別ニーズ保育における巡回相談を活用した身辺自立等に関する家庭支援の方法を明らかにすることを目的に文献研究、巡回相談事例の分析、調査研究、先進的地域の取り組みの分析を行った。前年度までの事例・調査研究に加え、共働き率が高く、同時に、福祉国家としての地位を早くから確立してきた北欧の気になる子どもの支援システムを通して、我が国における「気になる子ども」の支援システムを検討した。結果、北欧における気になる子どもの支援システムには、多機関・多職種が関与しネットワークの構築があり、自治体担当者、ネウボラ保健師といった連絡調整の鍵となる専門家の存在があった。我が国にも専門家が複数存在し、連携を図りながら支援にあたっているが、支援の構造がクリアでなく、窓口が1本化していない自治体も多い。身辺自立形成に関する保護者から保育者への援助要請、保育者の家庭支援に関する実態を、母親600名、身辺自立が気になる子どもを担当する保育者170名を対象に調査をした。結果、気になる子の保護者は,子どもの特性による困り感や育児ストレスがあるが,困り感から援助要請にはつながっておらず,かつ育児ストレスが多いほどため込む傾向が示され、支援希望はあるが自分からは援助要請を行いにくい状況であると考えられた。

本研究では、保育施設における支援体制を整える上で、これまで以上に関連機関や関係者が連携を図り、ネットワークの中に情報を集約し必要な助言を提供するキーパーソンや機関を明確に設置すること、巡回頻度増加、専門スタッフチームのより密接な関わりの改善の必要性が示された。また家庭支援におけるスキルの提示、行動変容に関しては、口頭や文章だけでなく、動画や静止画の併用が有用であること、保育現場は親からの発信を待たずに、身辺自立形成に困り感を示す乳幼児の保護者に積極的に働きかけていく必要性があることが示された。特別ニーズ保育における巡回相談を活用した身辺自立形成に関する保育者主体の家庭支援のモデルを、子どもの特性と家庭、保育者と家庭との連携、保育支援システムの視点から開発した。特別ニーズ児の親は、子どもの身辺自立形成に困り感やストレスがあるが、保育者への援助要請には至っておらず、保育所は親からの発信を待たずに積極的に親に働きかける必要がある。家庭支援には3つの型が考えられ、支援の過程では動画の補助的活用が子どもの行動と対応を具体的に理解する、対応を共有する、振り返り行動を促す点で効果が示された。今後の課題として保育所を中心とした地域の家庭支援システム構築の充実を挙げた。保育所の巡回相談によるフィールドワーク、事例を通した家庭支援の実施とその効果の分析を行った。保育者への特別ニーズ児の身辺自立に関する調査結果の分析と考察、保育者主体の家庭支援に必要な調査実施と要因分析、など、モデル構築に必要なデータの収集を実施した。また、関連専門職との意見交換場としてシンポジウムの参加および企画を行い、本研究について議論を行った。以上のことからおおむね順調に進展していると判断した。特別支援保育、特別支援保育平成25年度、26年度の研究成果に基づき、特別ニーズ児の身辺自立に関し、保育の場における支援の内容、方法、補助的手段、および専門職の活用方法について明らかにする。加えて、保育者主体の家庭支援を円滑に進めるうえでの、内容、方法、補助的手段、専門職の活用方法を明らかにする。その上で、モデルの構築を行う。方法として、フィールド調査の継続、保育者への面談調査、および保育者対象のWEB調査を実施し、結果を分析考察する。保育所等における特別なニーズ児の身辺自立に関する家庭支援の要素について、文献と調査研究を通して、保育における特別なニーズ児への身辺自立の指導、家庭支援の実態把握を実施した。また特定の園において、事例研究を行い、特別ニーズ児への身辺自立指導法の家庭での適用方法を検討した。よって、研究はおおむね当初計画通り進んでいるといえる。しつけに関する保護者調査を600人の母親を対象にWEB調査したがキャンペーンがあり見積金額が予定よりも少なかったため、余剰金が生じた。保育所等における巡回相談を活用した身辺自立家庭支援のモデル開発に向け、さらに事例研究および調査研究を進める。1.特別ニーズ保育における巡回相談を利用した身辺自立に関する家庭支援モデルの開発:1)平成25年度の実態調査および事例分析の成果に基づき、特別ニーズ保育における身辺自立に関する家庭支援のたたき台の作成を行う。1モデル構築に向けた調査研究として、保育者による子どもの実態把握の方法、および家庭支援における保護者との情報共有の方法の工夫に関し、国内外の先進的な地域や重点的に取り組む地域を対象に調査を行う。
犬悪性乳腺腫瘍に対するミトコンドリア呼吸鎖複合体阻害の抗腫瘍効果に関する研究

申請者らはこれまでにメトホルミンがニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)の細胞内量の減少を介して抗腫瘍効果を発揮する新規作用機序を発見した。今年度には、NADと細胞増殖抑制との関連に関して主にNAD依存細胞内酵素であるSIRTファミリーとPARPに関して検討を行った。メトホルミン感受性株及び非感受性株の間でSIRT及びPARPの発現量を比較したところ違いは認められなかった。また細胞内poly(ADP)ribosyl化タンパク量及びアセチル化タンパク量の違いの確認にも至らなかった。これらの結果からメトホルミンはNAD依存的にSIRT,PARPを介さない作用機序を持つ可能性が示唆された。申請者らはまた、犬乳腺腫瘍以外の犬悪性腫瘍に対するメトホルミンの有用性を28の犬腫瘍細胞株パネルを用いて検討した。その結果犬悪性黒色腫の一部がメトホルミンに対して高い感受性を持つ可能性が示唆され、移植モデルにおいてもメトホルミンは悪性黒色腫原発巣の成長を抑制する傾向を示した。このように申請者らは今年度までに、メトホルミンの犬悪性腫瘍に対する抗腫瘍効果を明らかにし、またNADを介する新たな作用機序を発見した。またメトホルミンが犬の他の悪性腫瘍に対しても抗腫瘍効果を持つ可能性を示した。これらの結果の一部は今年度The Veterinary JournalのOncology Special Issueに連続した二報として掲載され、一報は雑誌の年間アワードであるAndrew Higgin's Prizeを受賞した。申請者らが実施した研究は、未だに治療困難な疾患である犬の悪性乳腺腫瘍に対して、副作用の少なく効果的な新たな治療方法を提案するものであり、その社会的な意義は高く評価されたと考える。27年度が最終年度であるため、記入しない。申請者らは今年度ミトコンドリア呼吸鎖複合体阻害薬(OXPI)と腫瘍幹細胞性の関連の評価及びOXPI感受性及び細胞増殖抑制に関わる因子・シグナル経路の探索を目的として研究を行った。腫瘍幹細胞性とOXPI感受性に関しては未だ検討中ではあるが、OXPIへの感受性に関わる因子・シグナル経路として、OXPIによる細胞内ニコチンアミドアデニンヌクレオチド(NAD)減少を新たに見出した。OXPIであるメトホルミン感受性犬悪性乳腺腫瘍株では、これまでに知られてたAMPKの関与による増殖抑制以外のメカニズムが存在することが示唆されていた。そこで申請者らがメトホルミンによる呼吸鎖複合体1の阻害、及びそれに伴うNADHからNADへの変換阻害に着目し検討したところ、薬剤暴露によって細胞内NADが有意に減少することがわかった。また外部からのNAD添加によりメトホルミンによる細胞増殖抑制効果が減少することを発見した。NAD添加により細胞内のNAD濃度の回復も認められた。申請者らはまた網羅的な遺伝子発現解析から感受性株におけるメトホルミンのAMPK非依存的な作用機序が細胞周期の進行抑制であることを見出した。メトホルミン暴露に伴い細胞内のCyclinD1量が減少し、Rbタンパクのリン酸化度合いも減少した。さらにこのメトホルミンによる細胞周期進行の抑制はNAD添加によって有意に回復することが判明した。申請者らは当初の計画通り網羅的遺伝子探索によってミトコンドリア呼吸鎖阻害薬(OXPI)であるメトホルミンが感受性株において細胞周期の進行を抑制している可能性を発見し、すでに確認されていたG0/G1周期での細胞周期停止の制御分子としてCyclinD1, Rbの関与を確認した。またこのような細胞への影響を与える理由として、新たに細胞内のニコチンアミドアデニンヌクレオチド(NAD)量に着目し、この関与を確認するに至った。

これらの結果はメトホルミンの細胞障害機序として全く新規のものであり、研究の成果は大きいと考えられる。またNADは細胞内の様々な分子の活性にかかわっているため、この発見を足掛かりにして感受性細胞の表現形ひいてはOXPIの感受性マーカーとなる分子の同定に至る可能性がある。したがって、当初の腫瘍細胞中の幹細胞分画に関する検討を行うという予定とは異なっているが、研究は順調に進行していると考えている。27年度が最終年度であるため、記入しない。NADはPARP、SIRTなど多くの分子の働きを調節する因子である。PARP,SIRTともに細胞内では損傷遺伝子の修復などに関わっていることが知られている。このような働きは幹細胞分画で最も高まると考えられる。したがって今後は細胞内NAD依存的分子の腫瘍細胞における働きやそれらと幹細胞性、OXPI感受性に関する検討を追加していく。具体的にはメトホルミン添加後の細胞内ポリADPリボシル化分子の定量や、SIRT、PARP分子の発現と薬剤感受性の相関、これらの分子を欠損させた時の細胞表現形変化や薬剤感受性変化に関する検討を追加する。
結晶格子を用いた実時間2次元ナノベクトルエンコーダの開発とアトムクラフトへの展開

無応力状態の結晶格子表面の格子間隔は約0.2nmで安定しており,これは普遍的な長さ基準になりうる.また,走査型トンネル顕微鏡(STM)は,大気中で原子像を捉えることのできる顕微鏡である.そこで,結晶格子間隔をスケールとし,STMを検出器として組み合わせれば,サブnmオーダ分解能の2次元変位計が製作可能であ.本研究では,実時間でサブナノメートル分解能の2次元変位・長さを検出し,かつXYステージを制御するシステムを実時間2次元ベクトル変位エンコーダと定義しこの開発を目的とする.本年度は以下の成果を得た.(1) STM探針の原子配列に沿った往復運動制御STM探針に高速ディザー変調を加えて,変調信号とトンネル電流をロックイン同期検波をすることで結晶格子像のXY軸方向の傾斜信号を得,それを基にSTM探針を特定の原子配列に沿ってトラッキングしながら動かす実験を行った.広範囲で原子分解能を保持する精密XYステージ駆動法を開発し,特定の原子配列に沿って最大100nmの往復運動させることに成功した.(2)2次元位置決め実験(1)の方法を拡張し,およそ5nmの範囲で,STM探針をいろいろな原子配列に沿って動かし,2次元的な位置決め実験を行った.以上より,実時間2次元ベクトル変位エンコーダの開発可能性を確認した.無応力状態の結晶格子表面の格子間隔は約0.2nmで安定しており,これは普遍的な長さ基準になりうる.また,走査型トンネル顕微鏡(STM)は,大気中で原子像を捉えることのできる顕微鏡である.そこで,結晶格子間隔をスケールとし,STMを検出器として組み合わせれば,サブnmオーダ分解能の2次元変位計が製作可能であ.本研究では,実時間でサブナノメートル分解能の2次元変位・長さを検出し,かつ,XYステージを制御するシステムを実時間2次元ベクトル変位エンコーダと定義しこの開発を目的とする.本年度は以下の成果を得た.(1)STM探針の原子頂点への静止制御STM探針に高速ディザ-変調を加えて,変調信号とトンネル電流をロックイン同期検波をすることで結晶格子像のXY軸方向の傾斜信号を得,それを基にSTM探針を特定の原子頂点へ静止位置決めを行う実験を行った.XY軸方向の傾斜信号を0とするようにXYステージを制御し,結果としてSTM探針を原子頂点へ静止制御させることに成功した.(2)STM探針の原子配列に沿った往復運動制御(1)の方法を拡張し,XY軸方向の傾斜信号を実時間で組み合わせて,特定の原子配列に沿ってSTM探針を往復運動させる実験を行った.およそ5nmの範囲で,STM探針を原子配列に沿って往復運動させることが出来た.実時間2次元ベクトル変位エンコーダの開発可能性を確認した.無応力状態の結晶格子表面の格子間隔は約0.2nmで安定しており,これは普遍的な長さ基準になりうる.また,走査型トンネル顕微鏡(STM)は,大気中で原子像を捉えることのできる顕微鏡である.そこで,結晶格子間隔をスケールとし,STMを検出器として組み合わせれば,サブnmオーダ分解能の2次元変位計が製作可能であ.本研究では,実時間でサブナノメートル分解能の2次元変位・長さを検出し,かつXYステージを制御するシステムを実時間2次元ベクトル変位エンコーダと定義しこの開発を目的とする.本年度は以下の成果を得た.(1) STM探針の原子配列に沿った往復運動制御STM探針に高速ディザー変調を加えて,変調信号とトンネル電流をロックイン同期検波をすることで結晶格子像のXY軸方向の傾斜信号を得,それを基にSTM探針を特定の原子配列に沿ってトラッキングしながら動かす実験を行った.広範囲で原子分解能を保持する精密XYステージ駆動法を開発し,特定の原子配列に沿って最大100nmの往復運動させることに成功した.(2)2次元位置決め実験(1)の方法を拡張し,およそ5nmの範囲で,STM探針をいろいろな原子配列に沿って動かし,2次元的な位置決め実験を行った.以上より,実時間2次元ベクトル変位エンコーダの開発可能性を確認した.
固体電解質型燃料電池の燃料極ガス拡散特性の研究

固体電解質型燃料電池の燃料極特性の検討を行った。電極の高性能化にはガス拡散抵抗の減少が必須である。拡散抵抗を減少させる燃料極材料の作成法と、材料の強度について検討した。また、メタンや一酸化炭素ガスを窒素ガスで希釈して燃料として用いた。(1)材料の検討ニッケル/ジルコニアサ-メットを種々の出発原料から調整した。粉末法として、酸化ニッケル粉末とYSZ粉末をメノウ乳鉢で混合し、高温電気炉がで焼成した。ゾルゲル法では、硝酸ニッケルとジルコニウムブトキシドをイソプロピルアルコール中で合成した。また溶液法として、硝酸ニッケルと硝酸ジルコニルをイソプロピルアルコール中で溶解させた後、析出させて作った。粉末法で作成した試料の粒径は不均一で大きいのに対し、ゾルゲル法や溶液法で調整した材料は粒径が非常に小さく均一で、微細な電極構造となることを走査型電子顕微鏡写真から確認した。この構造は拡散速度を著しく向上させた。また、補助金で購入した加熱装置により、実験中に試料上に析出物があることを観察した。実験後にエネルギー分散形X線分析装置で元素分析を行った結果、サ-メットのジルコニウム上に炭素の析出を認めた。電極上の炭素析出はガス通路を塞ぎ、また反応面積を減少させることから性能を劣化させる原因となる。研究の結果、炭素析出の抑制には燃料中に水蒸気を10%以上混入させることが有効であった。(2)材料の強度電極を密な構造から多孔質構造にすることでガスの拡散速度を向上させたが、同時に空間率の増大により、機械的強度を低下させた。運転と停止の操作を繰り返したところ、10回以内にサ-メットにクラックが入ってしまった。ニッケルが酸化と還元を繰り返すことで膨張と収縮を繰り返すためであると考えられた。信頼性向上のためには材料の強度について今後検討を加える必要がある。
意味論的手法による非古典述語論理および非古典無限論理の研究

様相述語論理において,Barcan formulaの名で知られる論理式BFは,様相述語論理が定領域のKripkeモデル全体に関して完全になるために必要である上,現実の問題を記述する際にもしばしば要請されることから,重要な論理式とされている.不思議なことに,BFをさまざまに変形させたものが,無限論理や共通認識論理など他の論理のKripke完全性,種々の代数の埋め込みの連続性,coalgebraの振る舞いの記述など,いろいろな分野で重要な役割を果たしている.本研究では,そうしたBFの変形の幾つかと,それらの働きを分類・整理することを行った.これらの内では,様相代数の埋め込みの連続性が,基本的な役割を果たしていることが分かった.様相代数の埋め込みの連続性が,Kripkeフレームと様相代数との双対性を,無限和や無限積のレベルまで拡張するため,様相述語論理と様相無限論理のKripke完全性を成り立たせている.また,共通認識論理は,様相無限論理のfragmentとしてとらえられることから,共通認識論理におけるBF(に相当する論理式)の役割も,ここから説明できることがわかった.一方,coalgebraにおいて,BFに相当する性質である,predicate liftingのintersection preserving propertyと他の現象との関係は,まだほとんどわからない.ただ,Kripkeフレーム,様相代数のいずれもcoalgebraの枠組みでとらえられることを考えると,この方面から,より本質的な性質が抽出できる可能性は考えられる.1.共通認識論理の公理化について:共通認識論理の公理化における問題点のひとつは,共通認識演算子をどのように公理化するかということである.共通認識演算子の公理化には,大きく分けて二通りの方法があるが,このことは,共通認識演算子を代数的に表現する方法に,ある単調関数の不動点として表現する方法と,ある集合の下限として表現する方法の二通りの方法が存在することと対応している.また,共通認識論理の公理化の際には,様相述語論理の定領域の公理に相当するものをどのように表現するかが,もうひとつの問題になる.特に,無限の演算子を持たない場合はいくつかの工夫が必要になる.以上のような点について,これまでの研究の比較検討を行い,"京都大学数理解析所短期共同研究シーケント計算による証明論"で発表した.2.中間無限論理とKripkeモデルについて:Kripke完全な中間無限論理が,finite model propertyを持たないことと,disjunction propertyを持たないことを示した.これは,有限命題論理の場合と異なる,無限論理特有の現象である.また,Fineの定理の「完全な」拡張が無限論理では成り立たないことを示した.以上の点について,"MLG数理論理学研究集会"で発表した.3.Constructive falsityを持つ中間述語論理について:中間命題論理が,universalのとき,その述語拡大に定領域の公理とconstructive falsityを加えてもKripke完全性が保たれることを代数的手法により示した.その系として,subframe logicに対しても同様の結果が得られる.この結果が適応できる論理には,例えば,幅が一定のKripkeモデルや高さが一定のKripkeモデルの定める全ての中間命題論理がある.これらの点について,"日本数学会年会"で発表を行った.共通認識論理とは,共通認識を表す様相演算子を持った様相命題論理である.この論理はコンパクトでないことが,Segerberg等によって知られている.共通認識論理の述語拡大にBarcan formulaを加えたものを,共通認識述語論理とよぶが,これはrecursively enumerableにならないことがWolterによって知られている.このコンパクトでないということと,recursively enumerableでないという二つの性質のため,共通認識述語論理は,定領域のKripke frame全体に関して完全という,明快な特徴づけが存在するのに対し,十分に性質のよい証明系は得られていなかった.それに対し,本研究では,共通認識述語論理に対し,後述するような意味でよい性質を持つ,二つの証明系を与えた.一つは,非コンパクトな推論規則を一箇所にしか持たない証明系である.前述のように,共通認識述語論理はコンパクトでないから,すべての推論規則をコンパクトにすることはできない.それを,共通認識演算子の右入れ一箇所に制限することを行った.これにより,実際に証明図を与えるのが,簡単になった.もうひとつは,非コンパクトな推論規則がただ一つで,しかも,カットを持たない証明形である.この証明系は,一種のタブロー法によるもので,実際に証明図を与えるのには不向きであるが,subformula propertyを満たすことから,理論上の応用範囲は広いものである.実際,それを用いることで,Wolterの結果の拡張として,共通認識論理に含まれるformulaのうち,共通認識演算子の正の出現,量化記号,知識演算子のすべてを含むものの集合はrecursively enumerableでないが,その補集合はrecursively enumerableであることを示した.様相述語論理において,Barcan formulaの名で知られる論理式BFは,様相述語論理が定領域のKripkeモデル全体に関して完全になるために必要である上,現実の問題を記述する際にもしばしば要請されることから,重要な論理式とされている.不思議なことに,BFをさまざまに変形させたものが,無限論理や共通認識論理など他の論理のKripke完全性,種々の代数の埋め込みの連続性,coalgebraの振る舞いの記述など,いろいろな分野で重要な役割を果たしている.本研究では,そうしたBFの変形の幾つかと,それらの働きを分類・整理することを行った.これらの内では,様相代数の埋め込みの連続性が,基本的な役割を果たしていることが分かった.