hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
イメージングとRNA-seqをシームレスにつなぐ光誘導性リボソーム標識技術の開発

配列であるAvitagを付加したAvi-RPL10Aを光ビオチン化酵素の基質として培養細胞に発現させ、光照射を行った。光照射の有無でAvi-RPL10Aのビオチン化状態に違いがあるか、ウェスタンブロッティングにより検討したところ、期待に反して、光無しにも関わらず基質の大部分がビオチン化されているという結果を得た。すなわちbirAのケージングが不十分であることが示唆された。PhoCl-ERT2の代わりにpdDronpaを用いた融合タンパク質も構築し、先述の酵素同様に解析を行ったが、やはり光無しでも基質のビオチン化が起きており、birAのケージングが不十分であることが示唆された。PhoClやpdDronpaを利用した転写因子やタンパク質リン酸化酵素の活性操作系はすでに報告されており、同様のアプローチにより光ビオチン化酵素も比較的容易に開発できると当初期待した。しかしながら実際にはbirAを単純に光変換タンパク質でサンドイッチするだけでは目的の酵素を開発することはできず、birAのケージングにはさらなる工夫が必要であることが考えられた。このため当初予定よりも光ビオチン化酵素の開発に遅れが生じている。mRNAの回収法に関しては、ビオチン化を受けたAvi-RPL10Aが細胞内のリボソームに取り込まれることは平成30年度の検討により確認しているものの、未標識細胞を多数含む集団から標識細胞由来のリボソームおよびリボソームに結合するmRNAを精製・回収する方法の検討については先述の光ビオチン化酵素の開発困難性の影響を受けて未着手であり、こちらも実施が遅れている状況である。光ビオチン化酵素の開発を引き続き進めていく。今後は前年度の検討では試さなかった、birAのドメイン分割を行い、さまざまな位置で分割したbirAとPhoClもしくはpdDronpaとの融合タンパク質を作製することで、birAの十分な不活性化および光依存的な再活性化がおきる組み合わせを探索する。既に報告されている、pdDronpaを用いたタンパク質リン酸化酵素の活性操作系もドメイン分割を行ったリン酸化酵素の光依存的な再構成を利用しており、本開発方針は開発の手間自体はかかるものの、成功が見込まれる戦略であると考える。BirAに関しては野生型よりも高活性かつN末端側ドメインを削除することで分子量を元の35kDから28kDへと小さくした改変型のbirA (miniTurbo)がBranonらによって報告されている。今後はbirAに加えてこのminiTurboについても検討を行う。分子量がより小さくなったことで光変換蛍光タンパク質によるケージング/アンケージングが効率よく起きることを期待する。本研究ではリボソーム構成因子RPL10Aの光ビオチン化およびリボソーム-mRNA複合体の精製回収に基づくmRNA回収法の開発を目標としている。
近世琉球の流動的身分に関する基礎的研究

本研究は、近世琉球を構成した基層的な社会制度である身分制のありように着目し、従来議論されてきた家譜を所持するか否かを特徴とする「士(サムレー)」(系持ち)と「農」(無系)による二大身分の強固な制度像の再検討を試みた。近世中後期において琉球内では、海運業者・医師・庖丁人などの技能者や献金を行い王府へ特段の貢献を果たした者が、その功績をもって士へと編入される例が散見され、身分変更が王府の運営と密接に結びついていたことが明らかとなった。近世琉球における身分制の運用には、柔軟な国家運営を可能とするため身分変更が結びつけられ、それを可能とするような流動的身分状況が広がっていたことが示唆された。本研究は、日本・中国という大国に従属しつつ「小国」として独自の国家運営を進めた琉球について、対外的な政策を実施する琉球の官僚制を支えていた身分制に着目するものである。とりわけ、従来の身分論における「固定的」な枠組み認識では十分に説明がなされてこなかった流動的身分層の人々を検討の対象として取り上げた。身分制の構造的特徴及び身分間または身分内を上昇・下降する人々の生き様を通じて、琉球の身分制が柔軟な運用実態を伴って「小国」琉球の運営に結びついていたことを明らかにしようとするものである。また、近似した歴史背景を持つ奄美における身分のありようや中国・日本における身分の問題を比較の対象とすることで、東アジア世界における琉球の特質を明らかにしようとするものでもある。初年度では、史料調査を進め問題の把握を進めるとともに、身分制の構造的特質や流動的身分層の実態に関わる問題を在地研究者の協力を仰ぎながら議論することで試論の検証、視点の確立、問題理解への深化を目指した。史料調査では、主に『尚家文書』(那覇市歴史博物館所蔵)、宮古・八重山系家譜などの閲覧・収集を進め、どのように人々が身分制社会を生きていたのかを検討した。また、「琉球身分制研究報告会」(以下、報告会)を組織し、第一回(2014年6月28日、於沖縄県立博物館・美術館)、第二回(2014年9月15日、於大濱信泉記念館)をそれぞれ沖縄島と石垣島で開催した。報告会では、琉球における身分変更に王府への貢献(「国用」)が深く関わっていること、一方で宮古・八重山と沖縄島の身分制の間には身分間を行き来する「流動性」の差異が存在することなどが試論として明らかとなり、琉球の身分制全体の構造やその実態を身分内または身分間を行き来する人々から描き出すことの有効性が明らかとなった。本研究は、近年、日本や中国などの大国に従属しつつ「小国」として独自の外交を展開していた近世琉球について、研究が立ち遅れてきた国内制度(とりわけ近世社会の基層をなした身分制度)とそれら諸制度の運用状況に着目し国家運営の解明を試みたものである。日中双方の異なる支配秩序に整合的に対応していた近世琉球を支えた官僚層を形成していたのは、17世紀末以降制度化され、公的な認可のもとに作成されていた家譜所持を身分指標とする士(サムレー)層であった。本研究では、家譜を所持するか否かという明確な身分指標のもとに琉球で二大身分制が形成されていたことを確認しつつも、献納によって士籍を与えられた者や王府の必要とした諸技能(庖丁人・医師・海運業者・細工人など)によって士籍を与えられた者が近世中後期以降多数生みだされたこと、また一方で家譜を持ちつつも十分な功績が挙げられずに逼迫し屋取り(寄留して農業を営むもの)する者が数多く存在したことを具体的に検討しつつ、琉球身分制の特質として身分移動が「制度的」に頻繁に発生する「流動的身分状況」が存在したこと、またそれが近世琉球社会の展開に大きな影響を与えていたことを明らかにした。また、「流動的身分状況」の展開は、近世琉球の国家運営においては「国用」(国家の益)に叶う柔軟な人材確保に作用し、それが複雑な国際環境に置かれた近世琉球の外交・内政の整合的かつ十全な展開を支える役割を果たしていたことを明らかにした。研究課題の達成にあたっては、年に数回の報告会(琉球身分制研究報告会、期間内で五回開催)を実施し最新の知見を集約するとともに、広範な領域(とりわけ考古学や民俗学、人類学など)で応用可能な理論構築や歴史的な実態の把握などに努め、一定の成果を得た。本研究では、史料調査及び研究会の組織による成果報告や議論の深化を通じて、従来の身分論では捉えきれない流動的な身分のありようを明らかにすることを目指した。

まず、初年度では沖縄島と石垣島で地元研究者などの協力を得て「琉球身分制研究報告会」が実施でき、非常に多くの研究者の参加を得てさまざまな制度・運用的実態、視点の有効性について活発な討議が行われた。合計10本の研究報告がなされ、従来の身分論では回収されていなかった人々の存在やその事例が持つ問題の広がりが明らかとなった。一方、史料調査については、対象としていた「尚家文書」や宮古・八重山系家譜の収集が進んだものの、当初計画の久米島での調査が実施できず次年度に繰り上げとなった。人文本年度の史料調査については、前年度に残された課題を含め引き続き進め、身分制を議論する上での基礎的な史料の把握・拡充につとめる。また、昨年度実施した「琉球身分制研究報告会」を本年度も引き続き行い、より具体的な検討を進める。第一回、第二回で明らかとなった問題についてより具体的に検討を進めることで、近世期の琉球社会を規定した身分制の構造を捉えるための新たな視点の確立を計っていく。特に運用面での柔軟性を「流動的」な身分層から描くことで、琉球社会がもっていた特質を明らかにしていくこと、その視点の可能性について検討を進める。初年度に計画していた久米島調査が実施できなかったため、旅費及び史料複写費として計上していた金額が繰り越しとなったため。また、実施済みの調査における史料複写費についても見積もりを下回ったため。二年度目に久米島調査を実施するとともに、予定している史料複写などを積極的に進めていく。
浅層型メタンハイドレート地盤の地盤工学的評価に関する研究

メタンハイドレートが海底や湖底の表層部に存在している地盤の特性を明らかにするために,主としてロシア・バイカル湖で採取した堆積土試料に対して各種物理試験や力学試験を行い,ハイドレート有無による地盤特性の共通点や相違点を比較検討した。その結果,ハイドレート有無による土質特性に顕著な差は認められず既存の式でも十分評価できること,またガスの気化によって乱れた試料の強度からも原地盤強度が推定可能であることが示された。ロシア・バイカル湖にて実施した浅層型メタンハイドレート賦存地盤調査から,湖底表層土の工学的特性について検討を行った。調査ではメタンハイドレートを含む湖底表層の堆積土採取,コア観察および現地船上試験(コーン貫入試験,ベーンせん断試験,ベンダーエレメント試験,一軸圧縮試験)を行った。その際,試料はメタンハイドレート含有堆積土のほかに,音波探査によりメタンハイドレートの存在が確認されなかった地盤からも採取し,各種試験での比較を行った。その結果をまとめると以下のようになる。1.泥火山やメタンガス・フレアの存在している地盤の表層で,メタンハイドレートを含むコアが採取された。コア内に観察できたメタンハイドレートの形状は塊状,粒状,板状であり,砂層の間隙中に形成,存在する深層型メタンハイドレートとは異なるものであった。2.メタンハイドレートが観察されたコアでは,メタンハイドレートが存在していた深度より上部で15mm程度の空隙が多く見られた。これはコア引き上げ時における溶存ガスのガス化や昇温,減圧による微小なメタンハイドレートの分解などが影響しているものと考えられる。3.各強度測定値(コーン貫入抵抗,ベーンせん断強度,一軸圧縮強度)およびベンダーエレメント試験より求めたせん断波速度から,メタンハイドレート含有コアでは,採取湖盆,堆積深度および含水比などの物理試験値に関係なく,一様に低い値を示した。また,同一乾燥密度でも,メタンハイドレート含有コアはリファレンスコアよりも一軸圧縮強度が全体的に低い値を示しており,このことから堆積地盤下部から湧出しているガスや水による地盤の撹乱が生じているものと考えられる。今後は,メタンハイドレート賦存地盤の強度低下原因として考察した応力解放や堆積構造の撹乱の影響を,室内実験で再現することでより詳細に検討する。前年度に引き続きロシア,バイカル湖において浅層型メタンハイドレート賦存地盤で堆積土を採取し,コア観察および現地船上試験を行った。さらに,今年度は日本に輸送した堆積土試料を用いて各種室内試験を行い,湖底表層土の地盤工学的特性について検討を行った。1.バイカル湖の複数の領域で堆積土を採取し,各種船上力学試験(コーン貫入試験,べ一ンせん断試験,一軸圧縮試験)を行った。泥火山とリファレンス地盤から採取した試料の強度比較から,泥火山試料はコア引き上げ時の応力解放および湖底でのガス湧出に伴う地盤の撹乱により,リファレンス地盤よりも強度が一様に低くなった。ただし,採取領域の違いにより強度にやや差が見られ,もともと強度の低い領域では,泥火山とリファレンス地盤の強度差が小さかった。2.室内で行った一軸圧縮試験結果から,輸送試料では泥火山とリファレンス試料との強度差が船上試験よりも小さかった。これは,溶存ガスやハイドレートがコア引き上げによる応力解放によって解離し,試料内の間隙水圧の上昇や空隙発生による泥火山試料の強度低下が,輸送による時間経過により空隙の縮小化などのため強度が回復したものと推定された。3.室内圧密試験およびベンダーエレメント試験結果から,原位置の有効土被り圧以上の正規圧密領域では,泥火山試料とリファレンス試料の圧密特性やせん断波速度に差は見られなかったものの,土被り圧以下の過圧密領域では泥火山試料において,高い圧縮特性や低いせん断波速度を示し,泥火山地盤がリファレンス地盤よりも不安定であることが推察された。日本海直江津沖および北海道後志沖の日本海において,浅層型メタンハイドレート(MH)賦存海底地盤から堆積土を採取し,コア観察および各種現地船上試験を行った。さらに,前年度までに採取したロシア,バイカル湖の試料も用いて各種室内試験を行い,海底,湖底表層土の地盤工学的特性について検討を行った。1.淡水域であるバイカル湖から採取した試料では, MHが存在する泥火山とリファレンス地盤の表層土は,深度方向に含水比分布は異なるものの,土粒子の密度,粒度分布,コンシステンシー限界などの物理的性質に顕著な差は見られず,一般的な粘性土に対して求められている強度等の推定式で評価が可能であることが示された。一方,日本海海底地盤から採取した試料では,炭酸カルシウムや珪藻土の含有量の違いなどにより, MH存在地盤の土質特性が他の海域と異なることが示唆された。

2.バイカル湖での泥火山とリファレンス地盤から採取した試料の強度比較から,泥火山試料はコア引き上げ時の応力解放に伴う溶存ガスの気化および湖底でのガス湧出に伴う地盤の撹乱により,リファレンス地盤よりも強度が一様に低くなった。3.泥火山とリファレンス地盤の堆積土の強度差は,採取深度や水深に依存することが明らかされた。また,溶存ガスの含有量が多い泥火山などから採取した乱れた試料の強度からも原地盤強度がある程度推定可能であることを示された。
小胞体ストレス応答と細胞周期制御

真核生物細胞において、分泌系タンパク質の高次構造形成が異常を来し、変性タンパク質として小胞体に蓄積する状態を小胞体ストレスと呼ぶ。小胞体ストレスに応じて、細胞増殖が遅延することが知られている。この現象は、環境や細胞の内部状態が悪いときにはあえて増殖しないという、生体防衛応答の一環だと考えられるが、一方、単にストレスによる細胞のダメージだという解釈もある。真核生物全般に保存されているI型膜貫通タンパク質Ire1は小胞体に局在し、小胞体ストレスに応じて転写因子タンパク質(出芽酵母Hac1、動物細胞XBP1)の合成を促す。これら転写因子タンパク質により、小胞体分子シャペロンやタンパク質分解装置構成因子の発現が誘導され、小胞体ストレスは緩和される。Ire1のストレス感知は小胞体内腔ドメインにて行われていると考えられるが、本研究ではそこに点変異を導入し、常時活性化型変異Ire1を得ることに成功した。この変異Ire1を発現する出芽酵母の増殖は、非ストレス時においても、野生型株よりも遅かった。この知見は、増殖遅延はIre1が引き起こす現象であることを示している。ストレスによるダメージが無い場合でも、Ire1が活性化すれば増殖遅延が起きるということは、増殖遅延が何らかの生理的な意味を有することを示唆している。HAC1遺伝子破壊株でも、常時活性化型変異Ire1の発現により増殖遅延が起きたことから、増殖遅延を引き起こすための細胞内情報伝達において、Ire1の下流に位置するのはHAC1ではなく、未同定の新規因子であると考えられる。分泌系タンパク質の小胞体における高次構造形成が不全を来たす状態を、小胞体ストレスと呼ぶ。変性タンパク質凝集体は毒性を発揮するため、細胞はUnfolded Protein Response(UPR)を引き起こし、自身を防衛する。全真核生物に存在する小胞体局在I型膜貫通タンパク質Ire1は、UPRでの細胞内情報伝達の出発点である。我々は最近、小胞体ストレスに応じてIre1が巨大なホモ多量体となることを報告した。Ire1には小胞体内在性分子シャペロンBiPが会合しており、小胞体ストレスに応じて解離する。BiPの解離はIre1多量体化の必要条件である。一方、Ire1多量体化は、UPR誘起の必要条件ではあるが十分条件では無い。Ire1多量体に変性蛋白質が作用することにより、Ire1は完全に活性化し、RNase活性を発揮する。これは出芽酵母では、HAC1 mRNA前駆体のスプライシング、そして転写因子タンパク質Hac1の産生へとつながる。次いで、Hac1依存的に多様な遺伝子が発現誘導され、小胞体ストレスは緩和される。すなわちIre1は、「BiPの解離と多量体化」および「構造異常タンパク質の直接的相互作用」という2段階を経て活性化する。本研究で我々は、この2段階制御により、「応答の正確性」、すなわち「Ire1が小胞体ストレスに対してのみ、適正な強度で応答する」ことが保証されることを実証した。恒常的に多量体化しているIre1変異体は、エタノール添加や高温、そして弱い小胞体ストレス(低濃度のDTT)により不適切に強く活性化した。エタノールによるIre1変異体の活性化は、実際に細胞の増殖遅延を引き起こす。また、BiP結合部位の他にも、Ire1には自身の多量体化を抑えるサブドメインが存在しており、それらが「Ire1の応答の正確性」にどのように寄与しているか、本研究にて洞察できた。
神経細胞・樹状突起の形態形成を制御するメカニズムの解明

脳のような複雑な神経ネットワークを形成する神経細胞は、それぞれ軸索、及び樹状突起といった高度に極性化した構造を有している。軸索は、細胞体から伸びた一本の細胞質突起で、一般に神経情報の出力を担っている。一方、樹状突起は、無数の細胞質突起から構成される複雑な構造を有しており、神経情報の入力を担っている。よって、神経ネットワークの形成機構を理解するためには、軸索、及び樹状突起、双方の形態形成機構を解明する必要がある。本研究では、特にこれまで解析が困難であった樹状突起の形態形成機構の解明を目的に実験を行い、以下に示す結果を得た。まず、樹状突起の形態を生体内で1細胞レベルの解像度で可視化・解析するために、ショウジョウバエの嗅覚系2次神経・Projection Neuron(以下PNと省略)をモデル系として、遺伝学的モザイク法を用いたスクリーニングを行い、PNの樹状突起形態に異常を来す変異体を4系統回収することに成功した。更に、遺伝学的マッピング法を駆使することにより、これら4系統の原因遺伝子の同定にも成功した。現在、これら4変異体についてそれぞれ機能解析を進めている。このうちの1つの変異体の原因遺伝子は、ヒト遺伝性神経疾患Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2D(CMT2D)の原因遺伝子Glycyl-tRNA synthetase(GARS)のショウジョウバエオソログであることが明らかになった。更に解析を進めた結果、1,gars遺伝子は二つのGARS蛋白質をコードし、一方は細胞質における蛋白質翻訳、もう一方はミトコンドリアにおける蛋白質翻訳に寄与する事。2,ミトコンドリアにおける蛋白質翻訳は、特に樹状突起の形態形成・維持に重要であり、一方、軸索の維持にはあまり関与していない事。3,CMT2D患者で確認されているgars遺伝子における突然変異のうち、少なくともE71G, L129P突然変異は機能欠失型変異である可能性が高い事、などを見いだしている。現在、樹状突起の形態に異常を示す他の変異体についても精力的に解析を進めている。
pH感受性脂質の分子改変による炎症組織の細胞内ポリソームを標的としたmRNA送達

世界初の遺伝子治療薬となるGlybera(アデノ随伴ウイルス)が認可されたことをはじめとし、遺伝子を用いた難治性疾患の治療が現実のものとなりつつある。なかでもmRNAを用いた遺伝子導入は、遺伝子導入効率や安全性の面で優れていると考えられている。我々は、核酸ベクターの構成材料としてSS-cleavable and pH-Activated Lipid-like material(ssPalm)を開発してきた。我々は、ビタミンE足場型ssPalmEを用いることで、脳内のアストロサイトや神経細胞に遺伝子を導入できることを見出した。さらに、オレイン酸を足場とするssPalmOが生体適合性に優れていることを見出した(論文投稿中)。我々は本研究でssPalmOの更なる構造改変を行い、高い生体適合性と遺伝子導入効率を両立可能なmRNAキャリアの創製を目指した。ssPalmOの直鎖アミン構造改変しssPalmO-P4C2を合成した。さらに、ssPalmO-P4C2の部分構造を改変し、新規骨格を持つ第三世代ssPalmOを開発した。ssPalmO-P4C2は潰瘍性大腸炎モデルであるDSS腸炎マウスの大腸で、ssPalmOに比べ10倍以上高い遺伝子発現活性を示した。この際、肝臓、脾臓、腎臓、肺、心臓に対して有意に高い遺伝子発現活性を示した。更なる改変で得られた第三世代ssPalmOは、分泌タンパク質であるエリスロポエチンのmRNAを尾静脈から導入し血中濃度を解析したところ、さらに100倍以上高い遺伝子発現活性を示した。また、本遺伝子発現活性は市販のトランスフェクション試薬などと比較して有意に高いことが明らかとなった。また、第三世代ssPalmOを投与してから24時間後の血中AST/ALT値は正常域であったことから、本粒子は高い生体適合性を有することが示唆された。29年度が最終年度であるため、記入しない。
過排卵が及ぼす未受精卵インプリントへの影響

卵成熟過程における一次インプリントの獲得機構に関してマウスSnurf-Snrpn遺伝子(以下Snrpnと略)に焦点をあて平成19年度も解析を進めた。Snrpn DMR1領域のDHS2に存在するCAS(conservedactivator sequence)は、配偶子ではメチル化を受けていないが、着床後の胚発生過程で両アレルとも二次的にメチル化を受けており、例外的に脳では、父親アレルのみがメチル化を免れていることを平成18年度に報告した。ヒトCASはSNRPN上流のプロモーターのエンハンサーとしての機能を持つ事が知られていることから、マウスCASのエンハンサー活性とDNAメチル化による活性の変化をルシフェラーゼ活性にて解析した。マウスCASはヒト同様にSnrpn上流のプロモーターのエンハンサー活性を持ち、CASのメチル化によりエンハンサー活性が約1/4に減少する事が判明した。マウスCASはヒトと異なり発達期依存的及び組織特異的にメチル化を受けるが、そのメチル化に依存してSnrpn座位より発現するSnrpn、IC-transcriptの発現が調節されていると考えられる。特にマウス卵においてはCAS,U2エキソンは非メチル化していることから、エンハンサーCASによるIC-transcriptの発現が卵成熟過程におけるSnrpn DMR1領域のDHS1(Snrpnプロモーター)のメチル化に関与している可能性が強い。今後CAS領域をふくむノックアウトマウスを作成し、卵におけるSnrpn、IC-transcriptの発現と卵におけるメチル化獲得機構を解析する予定である。卵成熟過程における一次インプリントの獲得機構に関してマウスSnurf-Snrpn遺伝子(以下Snrpnと略)に焦点をあて、DNAメチル化の変化を解析した。Snrpnのプロモーターからイントロン1にかけての約5kbはdifferentially methylatedregion 1(DMR1)と呼ばれ、卵形成期にDNAメチル化が確立されると考えられていたが、実際にはDMR1のプロモーター領域である、DNase hypersensitivity site(DHS1)でのみ卵でメチル化されており、DHS1以外のDMR1領域は、着床後の胚発生過程で両アレルとも二次的にメチル化を受けていることが判明した。しかし例外的に脳では、DMR1領域のDHS2(CAS : conserved activator sequence)では父親アレルのみがメチル化を免れていた。一方Snrpnプロモーター上流のexon Unのメチル化解析を行ったところ、U1は脳でのみ部分的に父親由来アレルが低メチル化していたが、配偶子及び他の組織は両アレルともメチル化していた。U2は卵では低メチル化しており、脳では父親由来アレルが部分的に低メチル化していたが、精子、他の組織ではU1同様両アレルともメチル化していた。Snrpn遺伝子のalternative transcriptであるIC-transcriptは卵ではU2からのみ発現しており、脳ではU1, U2を含むUnから発現していた。最近、CAS領域はエンハンサー活性を持つことが報告された。この領域の組織特異的メチル化が、exon Uのメチル化と相関して脳、卵におけるIC-transcript発現を制御している可能性があり、今後さらに卵成熟過程におけるU2からのIC-transcriptの発現とDHS1のメチル化(germlineDNAメチル化)確立に関して、解析を進める予定である。
哺乳動物の神経分化を制御する分子機構

哺乳動物の神経発生過程では、比較的均一な神経前駆細胞から極めて多様性に富んだニューロンが分化する。この多様性に富んだ神経細胞が分化していく過程では、細胞間相互作用による側方抑制が重要であることが示されている。すなわち、分化が始まった細胞は周囲の細胞が同じ種類の細胞に分化するのを抑制する現象である。この側方抑制には膜蛋白Notchの関与が知られているが、Notchが活性化されてから分化抑制に至る細胞内分子機構についてはよくわかっていない。最近、このNotch経路でbHLH型転写因子Hesが重要な役割を担うことが示唆されている。そこで、神経細胞の多様性を生み出す分子機構を明らかにする目的で、Notch経路におけるHesの役割について解析を行った。まず、活性型Notchによって内在性のHes1とHes5の発現が増加したので、両遺伝子がNotchの機能に必要かどうかを調べるために、HeslあるいはHes5が欠損したマウス、およびHes1とHes5が同時に欠損したマウスを作製した。これらのマウスから調製した細胞に対して、活性型Notchを発現するレトロウィルスを感染させて分化制御を調べた。その結果、Hes1あるいはHes5が欠損した場合には野生型のときと同様、Notchによる分化抑制がみられたのに対して、HeslとHes5が同時に欠損したときにはNotchによる分化抑制が解除された。すなわち、(1)Hes1がHes5のどちらががあればNotchは機能できること、そして(2)両遺伝子はNotchの下流で必須のエフェクターとして機能することが明らかとなった。HesはbHLH型神経分化転写因子Mash1の機能を阻害して分化を抑制することが知られている。これらの結果から、噛乳動物の神経分化は「Notch→Hes1/Hes5'┫Mash1→ニューロンへの分化」(→促進;┫抑制)という経路で制御されることが示された。
固体電子の磁場破壊と量子コヒーレンスに基づく新しい磁気振動現象

分子性導体を模したフェルミ面を持つ強結合モデルを用い,数値計算により熱力学量における新しい磁気振動の温度・磁場依存性を詳しく解析した(論文にて発表).また,解析的に扱えるモデルを構成し,そのモデルを用いて低磁場極限と高磁場極限からの摂動による計算を実行中である.高磁場極限からの低次の摂動論の範囲でも輸送係数と熱力学量の違いは出せるが,目的の“新しい磁気振動は"今のところ得られていない(論文準備中).純2次元電子系では,電子数を一定に保つためのフェルミエネルギー振動が他の物理量の磁気振動波形に大きな影響を及ぼし,新しい磁気振動周波数成分を生み出すことを見出した(口頭で発表,論文準備中).弱い3次元性や有限温度がどの程度フェルミエネルギー振動の効果を抑制するかを解析的および数値的に計算中である.上記の摂動論による計算はフェルミエネルギー一定の計算であるので,電子数一定の場合のついてやり直す必要があるが,未着手である;その計算は実行するに値するかどうか思案中である.元の計画からは少し外れるが,Pippardのネットワークモデル(PNM)を改良して,電子状態密度を再計算している;今後,磁化等の物理量を計算する予定である[改良型PNMとは従来のPNMでは正しく再現されない磁場中電子の状態密度の磁場依存性(いわゆるファンチャート)を再現する様に手を加えたNMである.以前に私自身がPNMでは新しい磁気振動は生じないことを示したのだが,量子トンネルとコヒーレンスを最低限取り入れているので,改良型では新しい振動がやはり出るのではないか期待される.]今の問題を量子ボルツマン方程式(QBE)にのせる努力を行っているが,QBEに依る解析は残念ながら未着手である:これは是非とも実行する必要がある事なので,来年度以降の課題である.分子性導体を模したフェルミ面を持つ強結合モデルを用い,数値計算により熱力学量における新しい磁気振動の温度・磁場依存性を詳しく解析した(論文にて発表).また,解析的に扱えるモデルを構成し,そのモデルを用いて低磁場極限と高磁場極限からの摂動による計算を実行中である.高磁場極限からの低次の摂動論の範囲でも輸送係数と熱力学量の違いは出せるが,目的の“新しい磁気振動は"今のところ得られていない(論文準備中).純2次元電子系では,電子数を一定に保つためのフェルミエネルギー振動が他の物理量の磁気振動波形に大きな影響を及ぼし,新しい磁気振動周波数成分を生み出すことを見出した(口頭で発表,論文準備中).弱い3次元性や有限温度がどの程度フェルミエネルギー振動の効果を抑制するかを解析的および数値的に計算中である.上記の摂動論による計算はフェルミエネルギー一定の計算であるので,電子数一定の場合のついてやり直す必要があるが,未着手である;その計算は実行するに値するかどうか思案中である.元の計画からは少し外れるが,Pippardのネットワークモデル(PNM)を改良して,電子状態密度を再計算している;今後,磁化等の物理量を計算する予定である[改良型PNMとは従来のPNMでは正しく再現されない磁場中電子の状態密度の磁場依存性(いわゆるファンチャート)を再現する様に手を加えたNMである.以前に私自身がPNMでは新しい磁気振動は生じないことを示したのだが,量子トンネルとコヒーレンスを最低限取り入れているので,改良型では新しい振動がやはり出るのではないか期待される.]今の問題を量子ボルツマン方程式(QBE)にのせる努力を行っているが,QBEに依る解析は残念ながら未着手である:これは是非とも実行する必要がある事なので,来年度以降の課題である.
高毒性有機塩素化合物の毒性指標としてのビリルビングルクロン酸転移酵素の誘導性

最近演者らは、Ahーレセプタ-を介する誘導剤である3ーmethylcholanthrene(3ーMC)によってモルモット肝臓のビリルビングルクロン酸転移酵素(bilirubin UDPーGT)が強く誘導されることを見いだした。そこで本研究においては、モルモットにおけるbilirubin UDPーGT活性の誘導性が高毒性有機塩素化合物の新たな毒性指標になりうる可能性について検討を行なった。実験動物にはHartley系雄モルモットを使用し、3ーMCは20mg/kgを3日間連続投与し、3,4,3^1,4^1ーtetrachlorobiphenyl(TCB)と3,4,5,3^1,4^1ーpentachlorobiphenyl(PenCB)はそれぞれ0.5mg/kgを単回投与した。体重の増加の抑制は、PenCB投与群には顕著な体重増加の抑制が観察された。臓器重量変化も、PenCB投与群において有意な肝肥大と胸腺の萎縮が認められた。肝ミクロソ-ムのbenzo〔a〕pyrene水酸化活性はすでに知られているように、ラットのような顕著な変化はなく、PenCB投与群において2倍程度であったが、bilirubin UDPーGT活性はPenCB投与群において約6倍上昇した。以上のように、bilirubin UDPーGT活性が高毒性有機塩素化合物のよい指標になりうることを示す結果が得られた。
日本近世における宗教的物語の状況と神観・霊魂観の変遷

平成二十年度では、まず日本近世の「鬼神論」(神霊信仰をめぐる儒教的知識人の解釈的言説)についての先行研究の整理と、資料の再検討とを行なった。結果、従来指摘されていたほど近世知識人の「世俗化」のプロセスは単純ではなく、神霊の肯定否定いずれにせよ文脈次第で意味が大きく異なり、そうした単純な対立で分類するのではなく、その言説の発せられる場の性質に注目する必要性が確認された。日本宗教学会における発表で論じた、近世後期の戯作者曲亭馬琴の事例は、まさにそういう一面的な捉え方の問題性を示している。馬琴の言説もまた広い意味で「鬼神論」と呼べるが、馬琴は趣味的知識人であり、その言説の場は戯作と考証随筆に限られていた。それゆえ、既に18世紀に蓄積された「鬼神論」のみならず、膨大な漢籍からも多くの論を採り入れてはいるものの、先行説を論理的に進めるというよりは自らの宗教的世界観にひきつけた独自の理解を見せる。秋からは論文「秋成の「神秘思想」における二つの神語り」を執筆。上田秋成についての論が中心であるが、主に彼の論敵であった本居宣長との対比、および両者が言外に強く意識していた無神論的知識人の影響を重視し、内容ではなく語り口にこそ、神霊をめぐる言説の歴史における重要な変化があったことを論じている。この秋成の例が示すように、当時問題であったのは神霊が存在するか否かという単純な問いではなく、古代的な知と当代的な知のどちらを以て生きるべきか、或いは文字文化の発達によって信用されなくなる物語的な知をどう扱うかといった、近代化過程につきまとう普遍的な問いでもあった。中でも秋成や宣長の到達した地点は、まぎれもなく近世後期を代表するものの一つであり、それは中世から近代へと至る神霊観の変遷の決定的な折り返し地点が、近世後期のこの場に見られることをも意味する。以上のことを明らかにし、予定されていた研究課題を全うした。平成18年度は計画通り、これまでの自分の研究蓄積を新たな文脈に位置づけなおし、近世宗教史についての見通しを立体的に広げる作業を中心に研究をすすめた。9月17日の日本宗教学会での発表では、神道思想史に関する近年の視点を踏まえ、そこに上田秋成ら近世中期文人の言説を関係づけた。それは神道思想史という縦の文脈における秋成らの位置づけを探る作業であると同時に、従来は縦の関係として捉えられてきた本居宣長や平田篤胤を、横の関係において捉えなおす作業でもある。11月1日の東アジア恠異学会での発表では、「カミ」をめぐる言説の変遷を、不完全ではあるが古代から近世に到る大まかな流れとして概観し、出版文化と知識人ネットワークいう新たな環境を得た近世中期文人達の言説の、宗教史的重要性について論じた。この発表を通して得られた見通しが、研究課題の遂行に向けて具体的作業を積み重ねて上での、ひとまずの指針になると思われる。『東京大学宗教学年報』に掲載された論文では、秋成が「カミ」をめぐる物語をどう受容し、どのような様式によって語り換えたかという観点から、その言説を整理した。ここで得られた成果は、「カミ」の物語をめぐる言説のジャンル分化という、研究課題中の重要な論点に関する一つの事例研究として、今後も活用していく予定である。『モノ学・感覚価値研究第1号』に掲載された論文は、従来もっぱら文学作品として論じられてきた秋成の『雨月物語』を、当時の宗教史的背景から読み解く試みである。作中の一編「吉備津の釜」を、M・バフチンやT・トドロフ等の文学批評的な手法を応用して分析している。もとより物語論を軸とした文学史と宗教史との架橋は本研究課題の視野にあったが、近世中期に出現した「カミ」をめぐる新たな言説の一つとして、近世文学史上の画期的作品とされる『雨月物語』をも位置付けたことによって、その可能性を示すことができた。理論面においては、これまで活用していた文学理論や宗教学理論に加え、ミシエル・ド・セルト-の宗教史研究や神秘主義研究の読書会において新た方法論を学び、言語論的転回以後の諸理論と従来の実証的な歴史学的研究との接続の仕方を身につけることができた。一方、國學院大学大学院生との宗教史に関する自主ゼミナールにおいては、実証主義的な歴史学的宗教史研究の方法や問題意義を共有することに留意した。そのような活動を通して國學院大学の神道史研究者とのつながりを深めることにより、十二月にはロンドン大学のSchool of Oriental and Afrikan Studiesと國學院大学との大学院生により合同研究発表会に招かれ、日本側の代表者の一人として研究発表を行っている。そこでは、これまでにまとめた上田秋成に関する研究を、中世から近代にいたる宗教史の大きな流れの中における近世の特徴(出版文化と識字率の上昇による宗教識の拡散等)、およびその近世という時代における文人的知識人の意識という観点からまとめ直した。また、近世文人の随筆雑著の類に多く目を通すことによって、従来の諸分野による研究ではとりこぼされてきた不定形の宗教意識、あるいは宗教批判意識の所在を確認し、近世の神霊観の全体像を描くという研究課題を全うするために必要である宗教史的な時代精神の把握に努めた。それを論証するための資料も着々と集まりつつあり、九月の日本宗教学会大会における発表

「江戸中期文人の三教論」もそういった成果を踏まえてのものである。すなわち、上田秋成の宗教観を同時代の啓蒙的宗教者の言説との比較から検討することにより、従来の研究では進歩的な相対主義的知識人として懐徳堂の儒者達との共通点を強調されることの多かった秋成の宗教観が、実は反近代的な要素を多く含んでいることやむしろ宗教者のそれに近いことを明らかにし、近世宗教思想史の新たな問題領域の存在を示すことができた。平成二十年度では、まず日本近世の「鬼神論」(神霊信仰をめぐる儒教的知識人の解釈的言説)についての先行研究の整理と、資料の再検討とを行なった。結果、従来指摘されていたほど近世知識人の「世俗化」のプロセスは単純ではなく、神霊の肯定否定いずれにせよ文脈次第で意味が大きく異なり、そうした単純な対立で分類するのではなく、その言説の発せられる場の性質に注目する必要性が確認された。日本宗教学会における発表で論じた、近世後期の戯作者曲亭馬琴の事例は、まさにそういう一面的な捉え方の問題性を示している。馬琴の言説もまた広い意味で「鬼神論」と呼べるが、馬琴は趣味的知識人であり、その言説の場は戯作と考証随筆に限られていた。それゆえ、既に18世紀に蓄積された「鬼神論」のみならず、膨大な漢籍からも多くの論を採り入れてはいるものの、先行説を論理的に進めるというよりは自らの宗教的世界観にひきつけた独自の理解を見せる。秋からは論文「秋成の「神秘思想」における二つの神語り」を執筆。上田秋成についての論が中心であるが、主に彼の論敵であった本居宣長との対比、および両者が言外に強く意識していた無神論的知識人の影響を重視し、内容ではなく語り口にこそ、神霊をめぐる言説の歴史における重要な変化があったことを論じている。この秋成の例が示すように、当時問題であったのは神霊が存在するか否かという単純な問いではなく、古代的な知と当代的な知のどちらを以て生きるべきか、或いは文字文化の発達によって信用されなくなる物語的な知をどう扱うかといった、近代化過程につきまとう普遍的な問いでもあった。中でも秋成や宣長の到達した地点は、まぎれもなく近世後期を代表するものの一つであり、それは中世から近代へと至る神霊観の変遷の決定的な折り返し地点が、近世後期のこの場に見られることをも意味する。以上のことを明らかにし、予定されていた研究課題を全うした。
高強度赤外線による軟X線アト秒パルス光発生とその計測

本研究において、波長1600 nm,エネルギー0.55 mJ、パルス幅10フェムト秒、繰り返し周波数1 kHzの出力をもつ高安定な光パラメトリックチャープパルス増幅器を用いて、軟X線領域にわたる高次高調波発生実験を行った。また、世界で初めて、水の窓領域での電場波形依存高次高調波発生に成功した。この観測により、軟X線アト秒パルス発生を間接的に示すことができた。またこの軟X線高調波を測定するため光パラメトリックチャープパルス増幅器の出力増強を行い、これによって軟X線アト秒パルス計測(光電子分光)ならびに超高速軟X線吸収分光が可能となり、現在鋭意アト秒パルス計測の実験を行っている。1.水の窓電場波形依存高次高調波と光量増大ならびに圧力依存性の検証結果去年まで開発していた赤外OPCPAレーザーをオペレーションして、高次高調波発生用真空システムを用いて水の窓電場波形依存高次高調波発生実験を行った。この成果は世界で始めて達成され、その結果がNature Communications誌に発表された。この実験ではX線分光器後の水の窓電場波形依存高次高調波の光量を定量的に測定した。この実験は赤外OPCPA光源と高次高調波発生真空系設置改良によってなされた。高圧ガスセルの製作を検討している。高調波発生ガスセルは2気圧程度まで背圧をあげられ、この範囲内で水の窓高次高調波の光量と圧力の依存性を測定した。現在までに高圧ガスによって高調波発生を行うことによってフラックスの向上を確認しており、更なる圧力を加えられるよう、高調波発生の実験系を改良中である。ターボポンプの置き換え、新たな低流量の高圧ガスセルと専用高調波発生チャンバーとルーツポンプまたはドライポンプ等を組み合わせることによって更なる背圧をかけられるように設計する予定である。2.軟X線ビームライン設置これまでの実験は大型の商用製品であるX線分光器を用いて水の窓領域高次高調波を測定した。アト秒パルスを測定するためには光電子分光を用いるために、光電子分光器と既存のX線分光器の両立をするためにチャンバーの構築を進めているところである。発生した軟X線をモニターするために小型軟X線分光器を製作し、光電子分光チャンバー内に納める準備が整っている。また軟X線を反射させ赤外線とのクロスコリレーションをとるためのビームラインをチャンバー内にセットアップした。また他の光学素子ならびに遅延時間をつける真空対応ステージ等を用意している。1.赤外OPCPAの出力増強ならびに軟X線高調波増強実験今年度はアト秒ストリークのために必要な、赤外OPCPA出力増強並びに新ビームライン建設を行った。赤外OPCPA励起用チタンサファイアレーザーの増強、ならびにパルス圧縮器の改良により、励起レーザーを従来の3倍程度増強できている。これにより、赤外OPCPAの出力も0.55 mJから1.5 mJ以上に増強できた。またこの出力を使って、炭素K吸収端での出力増強実験を行った。この増強した高調波の赤外電場依存性の測定に成功した。これにより、軟X線でのアト秒パルス発生と計測実験が行えると考えている。このため、増大した軟X線高調波のための、光電子計測を用いたアト秒高次高調波の計測を準備している。また光量増大を目指し長い相互作用長を有する高圧ガスセルを製作し、新たな低流量の高圧ガスセルと専用高調波発生チャンバーとルーツポンプまたはドライポンプを購入して、更なる背圧をかけられるように変更した。またアト秒パルスを測定するために、光電子分光器とX線モニター用の光分光器の両立を単一の真空チャンバー内に備え、軟X線モニター用小型軟X線分光器を開発し、これを新たに開発する光電子分光チャンバー内に納めた。2.この赤外光源をを用いた高強度物理実験を行い、赤外光源の安定性の検証、ならびにキセノンイオンの核と電子のクーロン相互作用のクロスセクションの測定を行った。また軟X線高次高調波の増強を確認しており、約30倍程度の光量増大を観測した。その結果炭素K吸収端での微細構造(X-ray Absorption Fine Structures)の観測に成功した。これは既存の放射光光源ならびにXFELと同等の機能を、レーザーベースのコンパクトな光源により実現したものである。物理学昨年度の研究目標の1番目である、赤外OPCPAレーザーによる赤外電場波形依存水の窓高次高調波発生については、開発された赤外OPCPAレーザーは非常に安定度が高く、高次高調波発生実験は非常に効率よく行われており、安定した圧力依存性の検証を行えている。水の窓電場波形依存

高次高調波発生実験によって、その結果がNature Communications誌に発表された。高圧ガスセルの製作は完成しており、すぐに、光量の更なる増大を検証できると思われる。また高調波発生の実験系の改良においても、手配中の物品等中である。ターボポンプの置き換え、新たな低流量の高圧ガスセルと専用高調波発生チャンバーとルーツポンプまたはドライポンプ等を組み合わせることによって更なる背圧をかけられるように、早々に実験に着手できる。また昨年度の研究目標の2番目である、軟X線ビームライン設置についてはおおむね当初の計画通り建設が進んでいる。これまでの実験系を改良しつつあり、アト秒パルスを測定するためには光電子分光を用いるために、光電子分光器と既存のX線分光器の両立をするためにチャンバーの基本的設計は終了し、構築を進めているからである。まとめると昨年度達成された2つの目標をほぼ達成し、今年度に計画されている光ストリークチャンバーによるアト秒パルス計測と光電子分光測定が可能となり、当初の実験計画をスムーズに進めていくことができると考えている。平成26年度の研究実施計画は光ストリークチャンバーによるアト秒パルス計測と光電子分光測定を行う予定である。今年度の研究目標の1番目として、アト秒パルス計測を行う。ガスを導入しガスに軟X線と赤外線をあて出てきた光電子のエネルギーを測定するためにTime of Flight型光電子分光装置(TOF)を備える。光ストリークは赤外光と軟X線との希ガス内におけるクロスコリレーションによって行う。従来のクロスコリレーションはレーザー強度に依存するものであるが、アト秒ストリークは赤外電場のベクトルポテンシャルに敏感な測定手法である。軟X線を照射し出てきた電子がそのときの赤外電場の持つベクトルポテンャル分エネルギーシフトを受け、軟X線と赤外電場の時間差に依存する光電子スペクトルが変化する。中赤外光と軟X線の相対時間をスキャンすることによって得られるスペクトルグラムを解析することによってアト秒パルスの郡遅延が再構築でき、アト秒パルス計測が可能になる。2番目として、上記のアト秒パルス計測が達成できた後には、同じセットアップを用いて、アト秒と赤外電場によるポンプ・プローブ法を用いたアト秒時間分解分光を行う予定である。電場周期が長い赤外光を用いると、長時間光ストリークが行える。これにより例えばキセノンをターゲットとした高次高調波発生における発生した軟X線を長時間ストリークすることにより、希ガスの外郭と内殻電子の相関測定を時間分解分光を行える。希ガスによって発生する、軟X線によって生じたオージェ電子の緩和等の測定に応用することが出来る。これは電気掃引オシロスコープと同様に光で1ショットによって、赤外の周期の間電子が掃引出来ることになる。アト秒パルス計測が終わったのに時間の許す限りアト秒分光を進めていきたい。
看護学生における看護職としての法的責任認識の形成に関する研究

臨床実習前後の看護学生、及び学生時から卒後1年目の看護職における、職業上の法的責任認識の変化を2年間の縦断調査により明らかにこすることを研究目的とした。A県B大学看護学部に在籍する3・4年生に、平成13年と14年の1011月に2度の自記式質問紙調査を実施した(3年のみ実習の中間点にも実施。初回配布数は3年115名、4年107名で、各回答をマッチング後の最終有効回答は3年50名(回収率43.5%)、4年43名(同40.2%)であった。分析は対応のあるt検定、反復測定分散分析等を行った(有意水準<.05)。結果旧3年生については、実習前・中・後の経時変化で、実際の医療事故事例を用いた質問項目からなる「実際的な法的責任判断が低下し、引責志向性尺度の「看護の職責自覚」が上昇した。これは、自由記載欄の『事例において専門知識がある者として責任をとらざるを得ないという考えと自分は責任を逃れたいという人間の弱い部分とが葛藤した』『医療事故が他人事ではないと実習を通じて感じた』との意見が示すように、実習を経験して看護師としての使命の重大さを自覚し理想論としての責任認識は強まったものの、一方で自分にも起こりえる事故の現実性・恐怖を意識したため、事故事例に基づいて下す法的責任判断は低下したと考えられる。これは理想と現実の意識が乖離しやすい学生の特徴と考えられ、学生の中で実習経験を法的責任認識の向上にうまく転換するための教育介入の必要性が示唆された。旧4年生については、「実際的な法的責任判断」にのみ低下がみられた。これも上述と同種の理由が考えられるが、この点は今後の縦断調査や面接調査により、原因と介入策について検討を加えたい。事故への関心、学習意欲等の要因による責任認識の変化への交互作用効果を示す要因はなかった。最終的な標本数の少なさによる分析の限界もあり、今後の課題としたい。経年の縦断調査を通じて、教育内容(関係法規や看護倫理の講義学内演習、臨床実習など)や個人特性から、看護学生の法的責任認識がどのような影響を受け、形成されるのかを明らかにすることを研究目的とし、平成13年10・11月に第1回調査を実施した。研究計画では一看護大学の全学年を調査対象として予定していたが、質問紙内容の検討の結果、看護領域の講義が少ない1・2生では、医療過誤事例や専門職としての看護の位置付け・状況などの知識が十分でなく、質問文の理解がやや困難であると予想されたため、3・4年生のみを対象にとして、調査を行なった。3年生は配布数115名に対して、回収数84名(回収率73.0%)、4年生配布数107名に対して、回収数66名(回収率61.7%)であった。現在、質問紙の回答結果のコンピューター入力を終え、単純集計、法的責任認識と諸要因との関連の解析中である。特に第1回調査では、各看識領域の臨末実習に入る前の段階にある3年生と、全ての臨床実習を終えた後の段階にある4年生との学年間比較を中心に検討を進めていく予定である。次年度は、現3生には、臨床実習の中間点にあたる4月に第2回、全ての実習を終える11月に第3回の調査を行ない、看護学生としての経年変化を明らかにする。また元々の研究計画とは異なるが、現4年生には、卒業後約半年が経ち、臨床経験を積み始めた11月(第1回調査から1年後)に第2回調査を行ない、看護学生から新人看護職として働き出した中での経年変化を明らかにしていく予定である。
多核MRSによるフッ素標識糖の組織特異的代謝の研究

本研究は^<19>F MRSを用いて悪性腫瘍の画像診断の指標となる化合物を探索するという新規な方法の確立を目的とした。以下は本年度得られた2-デオキシ-2-フルオロ-D-グルコース(FDG)のマウス体内動態研究の結果である。(1)FDGを出発物質とし、がん特異的代謝物の同定とその保持を検討した結果、FDGの長時間保持を担うのはFDGのエピマである2-デオキシ-2-フルオロ-D-マンノース(FDM)のヌクレオチド体(NDP-FDM)であることが判明した。これは増殖性細胞において生体高分子合成経路の活性化を反映したものといえる。しかるにヌクレオチド体の塩基同定の結果、生化学的な常識に反しNDP-FDMはGDP体でなくUDP体がその主体であることが示された。これは、グルコースやマンノースの2位フッ素標識に伴う酵素認識の変化に由来する現象と考えられる。(2)このようにFDGはUDP-FDMへと変換されるにもかかわらず、生体高分子化合物への組み込みは殆ど認められなかった。このことはUDP-FDMとGDP-マンノースとの構造上の違いとそれに伴う酵素認識の違いに由来すると判断できる。一方、フッ素標識化合物の体内での長時間滞留にもかかわらず、高分子化をうけないことは、NMR法、特にNMR画像化にとっては高分子化による信号のロスをもたらさないため検査用標識化合物として理想的な性質といえる。(3)以上のようにフッ素標識糖であるFDGはがん特異的代謝物の生成とその長時間保持を示し、NMR代謝画像原理として必要なNMR観測可能な代謝物として留まることがわかった。UDP-FDMのNMR信号は他の代謝物と識別可能であるため今後の代謝画像によるがん診断法の確立に向けて本研究成果の発展は大いに期待できる。
切除不能進行再発大腸がんに対する一次治療の経済性および治療効果の統合研究

【緒言】ベバシズマブ(Bmab),セツキシマブ(Cmab),パニツムマブ(Pmab)は切除不能進行再発大腸がんに対する分子標的薬であり,従来のフルオロウラシルベースレジメンと併用することで一次治療に有用である.しかし,高価な分子標的薬が使用されるようになったことで,国民医療費の負担は無視できない.そこで,本研究では臨床的エビデンスと経済的エビデンスを統合した臨床判断分析により一次療法として最適なレジメンを明らかとする.【結果】各レジメンの費用効果分析を行った結果, mFOLFOX6の期待費用は3,527,119円,期待効果は20.1ヶ月であった.Bmab併用の期待費用は8,270,625円,期待効果は27.6ヶ月, Cmab併用の期待費用は13,174,629円,期待効果は29.1ヶ月, Pmab併用の期待費用は12,613,445円,期待効果は35.6ヶ月であった. mFOLFOX6単独療法に対するICERはBmab, CmabおよびPmabで,それぞれ, 637,592円/月, 1,075,162円/月および587,455円/月であった.【考察】分子標的薬治療は効果があるが,治療費も高額である.特にmFOLFOX6+Cmabは,同じ生存月を得るためには最も高価な治療戦略となる.しかし,実臨床では分子標的薬の併用が標準療法となっているため,分子標的薬併用の選択が避けられない場合は, Pmab併用が最も費用対効果が高いと示唆された.【緒言】ベバシズマブ(Bmab),セツキシマブ(Cmab),パニツムマブ(Pmab)は切除不能進行再発大腸がんに対する分子標的薬であり,従来のフルオロウラシルベースレジメンと併用することで一次治療に有用である.しかし,高価な分子標的薬が使用されるようになったことで,国民医療費の負担は無視できない.そこで,本研究では臨床的エビデンスと経済的エビデンスを統合した臨床判断分析により一次療法として最適なレジメンを明らかとする.【結果】各レジメンの費用効果分析を行った結果, mFOLFOX6の期待費用は3,527,119円,期待効果は20.1ヶ月であった.Bmab併用の期待費用は8,270,625円,期待効果は27.6ヶ月, Cmab併用の期待費用は13,174,629円,期待効果は29.1ヶ月, Pmab併用の期待費用は12,613,445円,期待効果は35.6ヶ月であった. mFOLFOX6単独療法に対するICERはBmab, CmabおよびPmabで,それぞれ, 637,592円/月, 1,075,162円/月および587,455円/月であった.【考察】分子標的薬治療は効果があるが,治療費も高額である.特にmFOLFOX6+Cmabは,同じ生存月を得るためには最も高価な治療戦略となる.しかし,実臨床では分子標的薬の併用が標準療法となっているため,分子標的薬併用の選択が避けられない場合は, Pmab併用が最も費用対効果が高いと示唆された.