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大宝律令の画期性に着目した律令制形成過程の再検討

共著書『日本古代律令制入門』所収の「律令制の比較史」では、明治から戦後にかけての日本における律令制研究の歩みを踏まえたうえで、中国では一体のものであった律令と礼制が、日本では時間や段階の差をもって受容されたことや、北宋天聖令の発見により、日本における律令の体系的・逐条的な継受は大宝律令が最初である可能性が指摘されていることを論じた。またこの問題と、日本の律令制を、中国南北朝期の国制を朝鮮諸国経由で継受した「プレ律令制」と、唐令の体系に基づく「狭義の律令制」の二層構造として捉える研究代表者の見解とを結びつけ、日本の律令制形成に与えた百済・新羅等の影響と、大宝律令制定との関連を検討することの重要性を主張している。単著書『古代甲斐国の交通と社会』では、律令制の施行に伴う官道や駅制の施行と令制国の国境確定が、古代甲斐国の地域社会に及ぼした影響について考察しており、北宋天聖令を用いた唐令の復元と日唐令の比較のケーススタディともなっている。口頭報告「古代地域社会と遠距離交通ー官道の開通がもたらしたものー」では、この問題を、特に甲斐国都留郡における官道と駅の設置を題材に追求した。また、口頭報告「古代甲斐国の歴史からみた刻書土器」および「古代の甲斐と都の文化ー文化と情報の伝達をめぐってー」では、甲州市ケカチ遺跡で出土した和歌刻書土器にもふれながら、大宝律令の施行前後で、都と地方との情報伝達のあり方がどのように変容したかを考察した。研究課題全体に関わる基礎的な問題設定について、初年度の段階で活字論文を公刊することができた。特に北宋天聖令の発見により、日本における律令の体系的・逐条的な継受は大宝律令が最初である可能性が指摘されていることや、この問題と、日本の律令制を、中国南北朝期の国制を朝鮮諸国経由で継受した「プレ律令制」と、唐令の体系に基づく「狭義の律令制」の二層構造として捉える研究代表者の見解とを結びつけ、日本の律令制形成に与えた百済・新羅等の影響と、大宝律令制定との関連を検討することの重要性を確認した。また古代甲斐国をフィールドとする地域史を扱った単著書では、本研究課題とも関連する大宝律令の施行が地域社会に及ぼした影響を具体的に考察することができた。以上の理由から、全体として、おおむね順調に進展していると考えられる。2年目にあたる平成30年度には、日本律令制を構成する要素のうち、魏晋南北朝から隋代にかけての律令制を朝鮮半島経由で継受したと申請者が考えている「プレ律令制」の内実について検討するとともに、大宝律令を中心とする律令制の施行が地域社会に及ぼした影響について、主に甲斐国をフィールドとして検討し、著書1点、口頭発表3点の成果を得た。口頭発表「「律令制」研究と「公民制」成立論・再考」では、戦後の古代史研究において、戦前の坂本太郎が提唱した「公地公民制」という概念のうち、「公民制」のみが国家成立のメルクマールとされてきた背景を、大化改新否定論の文脈で位置づけるとともに、代表者が提唱した「プレ律令制」の概念を用いつつ、「公民制」の成立を「狭義の律令制」の成立と同一視してきたこれまでの研究に代えて、「プレ律令制」の文脈で理解することを提唱した。また共著書『講座畿内の古代学第I巻畿内制』所収の「畿内政権論」は、日本の畿内制を、日本律令制における氏族制的な要素の一つとして位置づけ、それが律令制の施行と展開に伴い変質・解体してゆくとした。口頭発表「古代史からみた甲斐の地域性」および「文献からみた貞観噴火」では、大宝・養老律令の施行が地域社会に与えた影響について、駅制の施行と駅路の設定と国郡制との関係や、富士山の噴火が交通に及ぼした影響を題材に考察した。海外調査としては、9月に中国山西省北部で南北朝から隋唐期にかけての史跡・文化財を調査し、特に大同においては、日本の「プレ律令制」の源流とも言える北魏の史跡・文化財(皇帝陵や石窟、寺院など)を通じて、7世紀以前の日本の文化や国制との比較史的な検討を行うための観点を得た。研究課題の中心をなす律令制の段階的な施行が、日本の社会や地域にどのような変化をおこしたかという観点から、共著書1点、口頭発表3点の成果を得た。特に口頭発表
Sept8をモデルとした新奇G蛋白質セプチンの性状・機能解析

新奇G蛋白質セプチンSept8などをモデルとして性状・機能解析を行い,以下に示す知見を得た。1.Sept8が,幼若海馬神経細胞の突起および成熟神経細胞のシナプスに局在することを見出し,そのシナプスにおける機能解析の糸口を得た。その後,酵母ツーハイブリッド法を用いてSept8の結合蛋白質を探索して,シナプス小胞膜蛋白質シナプトブレビンを同定した。シナプトブレビンは細胞内や脳組織内でもSept8と結合していることも見出した。この結果は,Sept8がSNARE複合体形成と神経伝達物質の放出に関与する可能性を強く示唆するものである。2.マウス網膜視神経細胞にSept8が発現している.ことを見出した。また,視神経を薬剤処理してアポトーシスを誘導すると,核内DNAの断片化と平行してSept8の免疫染色性が失われた。これらの結果は,Sept8が神経細胞のアポトーシスのマーカーになることを強く示唆している。3.Sept8類縁蛋白質であるSept14が,胎生後期から新生児期の神経組織に特異的に発現することを確認した。このことは,特定のセプチンが神経発達過程の一時期に重要な機能を有する可能性を示唆する。4.家族性神経痛性筋萎縮症の原因となるSept9(Sept8類縁蛋白質)の1アミノ酸変異が,他のセプチンやRhoのシグナルとの相互作用の異常を惹起することを見出した。この結果は,神経痛の新規治療法の開発のための基礎データになると考えている。セプチンは酵母から哺乳類まで広く保存されているG蛋白質群であり、細胞内シグナル経路・細胞骨格系・細胞周期の制御などを通じて細胞の極性決定・維持機構への関与が示されている。哺乳類では神経組織に大量に発現しており、神経伝達物質やホルモンの放出との関連性が示唆される。しかし、セプチンの性状・機能の詳細やそれらの制御機構は殆ど不明である。本研究ではSept8をモデルとしてセプチンの包括的な性状・機能解析を行い、生理的重要性の解明を目指している。現在までに得られている具体的な成果として以下の点が挙げられる。第一には、Sept8の特異抗体を3種類作成して神経組織における分布を解析したところ、シナプスへの濃縮が認められたことである。特に、Sept8_v3アイソフォームを特異的に認識する抗体では、バゾプレッシンやオキシトシン分泌を行う脳内室傍核と視索上核が特徴的に染色され、Sept8_v3のホルモン・神経伝達物質放出への関与が示唆された.第二の成果として、Sept8結合蛋白質の同定が上げられる。すなわち、Sept8と結合する蛋白質のスクリーニングを行ったところ、シナプス小胞の分泌に関与する蛋白質であるシナプトブレビンを同定したことである。さらに、Sept8は視神経にも局在し、視神経細胞のアポトーシスのマーカーになりうることを示した。一方、セプチンと神経疾患との関連性を示す結果も得られた。すなわち、神経痛性筋萎縮症の原因となるSept9(Sept8類縁蛋白質)の変異が、他のセプチンや低分子量G蛋白質Rhoのシグナルとの相互作用異常であることを見出した。
筋萎縮性側索硬化症における電気シナプス喪失による運動ニューロン死の促進とその制御

本研究ではALSモデルマウスを用い、電気シナプスを形成する代表的Connexin蛋白であるCx36について観察を行った。マウスの腰髄前角でCx36は単独でelectrical synapseとして存在する場合と、興奮性もしくは抑制性のchemicalシナプスと共存しmixed synapseとして存在する場合が観察された。ALSモデルマウスでは、発症以前よりCx36単独で存在するelectrical synapseが脱落していた。一方で化学シナプスと共存するmixed synapse内のCx36は保たれていた。さらにヒトALS剖検例でCx36の発現を観察したところ、腰髄の運動ニューロンが比較的保たれている症例でもCx36の発現が低下している例が認められた。以上より、Cx36の形成する電気シナプスは病態の早期に脱落をしており、ALSの運動ニューロン死に関与していると考えられた。ALSモデルマウスで早期より脱落する電気シナプスの特徴を明らかにした。またヒトALS症例でもCx36の発現が低下していることを明らかにした。筋萎縮性側索硬化症における電気シナプスの脱落が運動ニューロン死にどう寄与するのかを明らかにする。AAV vectorを用いてマウス脊髄内のCx36の発現を抑制もしくは上昇させ、ALSモデルマウスにおける運動ニューロン死が促進されるか、もしくは抑制されるかどうかを観察する。
衛星データおよび地上観測データを用いた西南日本におけるジオダイナミックスの研究

本研究では、西南日本におけるジオダイナミックスの特性を解明するために、人工衛星アルティメトリィ、重力測定、検潮、鉛直線偏差、GPSおよび水準測量などの測地データと超伝導重力計とレーザー伸縮計による高精度の連続観測データを総合して、つぎの研究成果を得た。(1)西南日本におけるGPS/水準測量および重力測定データなどを用いた最小2乗コロケーション法により、この地域のジオイド高を精密に決定することができた。求められたジオイド分布図は、この地域で得られた最も精密なものであり、今後の研究に資するところが大きい。(2)別府-島原地溝において、精密重力測定とGPS測定などを実施し、潜在断層の位置および深さの推定を行なった。これらの研究を通じて、別府-島原地溝の地下構造が次第に明らかになりつつある。(3)広域の海面変動と地殻変動との関係を明らかにするために、人工衛星アルティメトリィ・データを収集した。(4)阿蘇周辺および別府周辺の地震観測網のデータを用いて、別府-島原地溝の震源分布および発震機構を求めた。これらのデータと重力異常との相関を明らかにしつつある。(5)京都大学理学部構内に設置されている超伝導重力計と六甲高雄観測室(神戸市)に設置されているレーザー伸縮計の連続観測データに基づいて、重力および地殻ひずみの時間的変化を監視するとともに、重力および地殻ひずみの観測に及ぼす気温変化や地下水変動の影響を明らかにしつつある。本研究では、西南日本におけるジオダイナミックスの特性を解明するために、人工衛星アルティメトリィ、重力測定、検潮、鉛直線偏差、GPSおよび水準測量などの測地データと超伝導重力計とレーザー伸縮計による高精度の連続観測データを総合して、本年度につぎの研究を実施した。1.西南日本において、GPSによるジオイド比高決定のための測定点の分布密度が疎である地域で、GPS測定を行なった。また、これらのGPS測定点を最寄りの水準点と結合し、標高を決定するための局地水準測定を実施した。2.アルティメトリィ、重力測定、検潮、鉛直線偏差、GPSおよび水準測量などのデータを用いて、最小2乗コロケーション法により、西南日本のジオイド高を精密に決定した。3.別府-島原地溝において、精密重力測定とGPS測定を実施した。4.阿蘇周辺および別府周辺の地震観測網のデータを用いて、別府-島原地溝の震源分布おおよび発震機構を明らかにしつつある。5.京都大学構内に設置されている超伝導重力計と六甲高雄観測室(神戸市)に設置されているレーザー伸縮計の連続観測データに基づいて、重力および地殻ひずみの時間的変化を監視するとともに、地球潮汐の観測に及ぼす海洋潮汐の荷重影響の解析から、地殻および上部マントルの粘弾性的性質を明らかにしつつある。(1)西南日本におけるGPS/水準計量および重力測定データなどを用いた最小2乗コロケーション法により、この地域のジオイド高を精密に決定することができた。(3)広域の海面変動と地殻変動との関係を明らかにするために、衛星衛星アルティメトリィ・データを収集した。

(5)京都大学理学部構内に設置されている超伝導重力計と六甲高雄観測室(神戸市)に設置されているレーザー伸縮計の連続観測データに基づいて、重力および地殻ひずみの時間的変化を監視するとともに、重力および地殻ひずみの観測に及ぼす気温変化や地下水変動の影響を明らかにしつつある。
プレバイオティクスとして機能する微生物産生グルカンの研究

微生物が産生する直鎖β-1,3-グルカンであるカードラン(CD)のラット腸内細菌による分解機構を明らかにするため、分解能を有する腸内菌属の検索を行った。実験1-部分分解CDの資化性試験:セルロースパウダー(CP,対照)またはCDを投与したラットの盲腸内容物を希釈し、選択,非選択の培地に塗布,培養した。各群、各菌種ごとに形成したコロニーから釣菌し、前培養を行った。この菌液を平均分子量が20の部分分解CDを単一の糖質源として0.5%含む培養液に接種した。資化性の判定は、培養後のpHを測定することにより行った。その結果、CP群とCD群とのpHの問に有意差が認められたのはTotal bacteria, Bacteroides、及びClostridiaであった。BifidobacteriaとLactobacilliに差は見られなかった。実験2-CDゲル資化性試験:CDを投与したラットの盲腸内容物は実験1と同様に処理し、8種類の培地に塗布した。培養後、培地上のコロニーは培地の種類ごとに48個、合計384個を釣菌し、前培養を行い菌体液とした。ゲル液化判定用培地は、PYF糖分解性試験培地に、115°C,15分間ゲル化(ハイセットゲル)したCDが0.5%含まれるように添加し、ポリトロンホモジナイザーで磨砕した。上記のゲル懸濁培地に前培養した菌体液を加え培養後、試験管内のCDゲルの液化状態を目視判定した。その結果、分離菌384株を菌属別に見ると、BL培地とGAM培地の嫌気性菌(両培地とも48本中9本),Bacteroides(同5本)、及びClostridia(同10本)において液化が観察された。Bifidobacteria, Lactobacilli,好気生菌、及びEnterobacteriaceaeでは液化した試験管は見られなかった。これらの結果から、CDの分解能を有するラット腸内菌は、Clostridia属とBacteroides属であることが判明した。実験1:微生物産生の直鎖β-1,3-グルカン(以下SBG)がラットの下部消化管において分解され、オリゴ糖サイズのSBGが生成しているかどうかの確認を行った。SBG投与ラットの盲腸内容物から抽出・精製した糖をTLCにより検出すると、盲腸内容物中に単糖と2糖が検出された。さらに、この糖の生成がSBG分解酵素によるものかどうか判断するため、盲腸内容物の無菌上清をSBGとともに培養し、培地中のオリゴ糖を示差屈折検出器を装着した高速液体クロマトグラフにより分析した。単糖(グルコース)は培養開始時より認められ、培養96時間まで経時的に濃度が上昇した。2糖は培養開始24h以降から経時的な濃度上昇が認められた。これらの結果から、ラット下部消化管内において細菌の酵素反応によりSBGから単糖と2糖が主に産生されることが判明した。実験2:次にラットの盲腸内容物からビフィズス菌選択培地より分離したビフィズス菌を、セルロース(対照)またはSBGを投与したラットの盲腸内容物の無菌化上浦を添加した液体培地で培養し、増殖速度を測定した。その結果、SBG投与ラットの内容物では増殖速度の高いことを認め、その盲腸内容物中にビフィズス菌増殖促進物質の存在が確認された。さらにビフィズス菌6株と乳酸桿菌4株の標準株による、オリゴSBGの資化性を調べた。2糖と3糖はビフィズス菌の2株と乳酸桿菌の3株に強く資化されたのに対し、4糖ではビフィズス菌の2株にのみ資化性が認められた。この結果より、2糖、3糖及び4糖はビフィズス菌による資化性の高いことが判明した。以上、SBG投与ラットの盲腸内で生成される2糖と3糖のオリゴSBGが、ビフィズス菌の増殖促進に寄与していることが明らかとなった。上記のゲル

懸濁培地に前培養した菌体液を加え培養後、試験管内のCDゲルの液化状態を目視判定した。その結果、分離菌384株を菌属別に見ると、BL培地とGAM培地の嫌気性菌(両培地とも48本中9本),Bacteroides(同5本)、及びClostridia(同10本)において液化が観察された。Bifidobacteria, Lactobacilli,好気生菌、及びEnterobacteriaceaeでは液化した試験管は見られなかった。これらの結果から、CDの分解能を有するラット腸内菌は、Clostridia属とBacteroides属であることが判明した。
脳内ヒスタミンH_1受容体による摂食調節機構の解析

視床下部の摂食調節機構の神経回路網にはヒスタミンH_1受容体の存在が確認されているが、その摂食調節機構への関与は不明である。今回は、脳内特に視床下部H_1受容体の生理的摂食調節に関与する可能性及びその機序について検討した。H_1受容体拮抗薬を脳内ヒスタミン濃度の高い明期に第3脳室内に投与すると量反応性に摂食が誘発された。この作用はH_2受容体拮抗薬では認められなかった。視床下部諸神経核内への微量注入実験で、作用発現には視床下部腹内側核(VMH)や室傍核(PVN)が関与していることが判明した。H_1受容体の摂食誘発作用はヒスタミンの濃度の低い時期での投与では認められなかった。視床下部におけるヒスタミンのレベルと摂食行動が鏡面像の関係にあることから考えても、脳内ヒスタミンが明期にラットの摂食行動をtonicに抑制していることが推察された。シナプトゾーム由来の神経性分泌ヒスタミンは、その特異的阻害薬であるαーfluoromethylhistidine(FMH)の前処置でほぼ完全に枯渇する。FMHの前処置でヒスタミンレベルを下げると、H_1受容体拮抗薬の摂食誘発作用は減弱した。FMHの前処置はH_1受容体拮抗薬によるVMHのglucose-responding neuronの活動の抑制も減弱した。この結果は、今回確かめられた脳内ヒスタミンの摂食調節作用はシナプトゾーム由来の神経性分泌ヒスタミンの作用であることを証明した。以上まとめると、神経性分泌ヒスタミンはH_1受容体を介して、VMHやPVNに満腹信号を送り、摂食抑制性に作用していることが判明した。ヒスタミン受容体は脳内に広く分布しており,特に摂食の行動に深く関与する視床下部には多く分布している.しかし脳内神経ヒスタミンの摂食行動への関与は解明されていない.今回は両者の関連を明らかにする目的で,各種のヒスタミンH_1受容体拮抗剤, H_2受容体拮抗剤をラットの中枢に投与し,行動発現,ニューロン活動,液性応答を測定した.用いたすべてのH_1受容体拮抗剤は第III脳室内投与で量反応性の摂食誘発作用を有した.一般活動量の測定,飲水量の測定等の結果より, 2次的な作用でなく,直接摂食を調節していることが明確となった.H_2受容体拮抗剤の投与は摂食行動に影響を及ばさなかった.さらに視床下部諸核における作用部位の同定を,局所微量注入法を用いて行った.

その結果, H_1受容体拮抗剤による摂食誘発作用は,視床下部腹内側核を介して発現していることが判明した.同部位のニューロン活動の多連微少電極法を用いての測定では,その活動はH_1受容体拮抗剤で抑制され行動実験と一致した.また,血中グルコース,インスリン,遊離脂肪酸等の体内の液性応答も,摂食行動,ニューロン活動の結果と一致するものであった.以上の様なH_1受容体拮抗剤の作用を, α-fluoromethylhistidine(α-FMH)で前処置後に検討した. α-FMHは肥満細胞由来のヒスタミンには影響を及ぼさない神経性分泌ヒスタミンの特異的合成阻害剤である. α-FMH前処置で脳内分泌ヒスタミンを減少させるとH_1受容体拮抗剤の作用は,著しく減弱した.また,ラット脳内の神経性分泌ヒスタミン濃度が減少する暗期直前にもその作用は消失した.以上の結果から脳内の神経性分泌ヒスタミンは主に視床下部腹内側を介して,摂食抑制性に働いていること,その作用はH_1受容体を介して発現していること,脳内ヒスタミンが摂食行動の概日リズムに関与していること等が明らかとなった.前年度の研究において、脳内のヒスタミンはH_1受容体を介して摂食を抑制していることが判明した。今回は、微量注入実験によって視床下部における作用部位を同定するとともに、その作用機序を解明した。まず、視床下部腹内側核(VMH)、外側視床下野、室傍核(PVN)、視床下部背内側核、視索前野-前視床下野にH_1受容体拮抗薬を両側性に投与した。その結果、VMH、PVN投与群で摂食が誘発され、その程度はVMHでより強大であった。視床下部の他の部位への投与では摂食は誘発されなかった。VMHやPVNへの投与においても、片側性の投与や、視床下部のヒスタミンの濃度が低下する時期での投与では摂食は誘発されなかった。このことは、脳内のヒスタミンがtonicに摂食を抑制しており、H_1受容体拮抗薬によりその抑制がとれることで摂食が誘発されたことを示唆している。このような摂食誘発作用は、シナプトゾーム由来の神経性分泌ヒスタミンを特異的に枯渇させるα-fluoromethylhistidineの前処置で消失する。この結果は摂食調節に関与する脳内ヒスタミンは肥胖細胞由来ではなくて、シナプトゾーム由来の神経性分泌ヒスタミンであることを証明した。以上の実験結果より、神経性分泌ヒスタミンは視床下部のVMHやPVNのH_1受容体を介して摂食抑制性に働くことが判明した。
身体拡張を手掛かりとした自己意識の脳内機構解析

我々はこれまで、ヒトを対象とした心理物理実験により人工物に対して自己の身体所有感及び運動主体感が生じること、神経画像研究により身体の部位と外界との関係を把握するのに後部頭頂皮質が重要な役割を果たすこと、さらにはマウスを対象として自己の身体所有感が調査可能であることを見出してきた。これらの知見のもと、本研究は、健常者及び障害者を対象とする心理物理・神経画像研究、動物実験、さらには数理モデル等による統合的なアプローチを用いて行い、拡張された身体を手掛かりとして自己意識の脳内情報処理を解析し、自己の認識のための基礎となる脳内機構を明らかとする。本研究では、ブレイン-マシン・インターフェイス(BMI)技術によって拡張された身体を手掛かりにして、自己認識の脳内機構を明らかにする。頭頂葉の多感覚野と皮質正中線構造が自己認識に動的に関与すると仮定し、心理物理、神経画像、動物実験、さらには数理モデルを統合的に用いて、脳の中でどこまでが自己として認識されているかの解明を目指す。本研究の学術的意義は、BMI技術を用いて拡張した身体と環境とのかかわりのなかで、「どこまでは自己であるのか」という問いに答えることで、自己意識とは何かという根源的な問題に迫る点にある。本研究により、自己意識の認識のための基礎となる脳内機構が明らかになり、将来的には身体障害者に対する科学的な診断・治療への応用展開が期待される。
ヘムタンパク質に結合した一酸化炭素分子の振動エネルギー緩和の動力学

一酸化炭素が結合したヘムタンパク質を対象として、一酸化炭素からヘムタンパク質側に流れた振動エネルギーがどのような経路を辿って緩和していくのか、その動力学的研究を行った。先ず対象とする系を一酸化炭素が結合した鉄-ポルフィリン(ヘム)部分とタンパク質の部分に大別する。鉄原子を含む分子は一般に、強電子相関系の最も典型的な例の一つであり、電子相関の取り込みの程度によって、定量的議論のみならず定性的議論でさえも大きく異なってしまうことが多い。この点を踏まえ、鉄原子の3d、4s電子の電子相関を十分に取り込むことに重きを置き、高精度電子状態の計算を行うことにした。但し、ヘム部分の全ての原子に対して同様の高精度計算を実行することは事実上不可能なので、鉄原子に直接結合している部分系とその他の部分系に更に大別し、前者に対して特に精度の高い計算を実行した。大域的なポテンシャルから次のことが分かった。鉄原子はヒスチジン側鎖のイミダゾール環と弱く結合しており、一酸化炭素からヘム部分流れた振動エネルギーは、この弱い結合を通じてタンパク質側に流れると考えられる。電子状態計算と同時に動力学の計算にも着手した。ヘムタンパク質のような大きな分子系の場合、複数の電子状態が関与した電子的非断熱遷移を起こすことが多い。この電子的非断熱遷移を取り込むための方法論の開発を行い、更に簡単な化学反応系において反応機構を定性的に理解するため方法論も開発した。今後は、今回開発した方法論を使い、電子的非断熱遷移を伴った振動エネルギー緩和の詳細な動力学研究に発展させることを計画している。対象とする系を一酸化炭素が結合した鉄-ポルフィリン(ヘム)部分と周りのタンパク質部分に分け、ヘム部分の電子状態計算を行った。先ず、一酸化炭素がヘムに配位した六配位型と、配位していない五配位型の鉄ポルフィリン錯体の最安定最適化構造を、非経験的量子化学計算に基づいて計算した。その際、特に、鉄原子の3d、4s電子の電子相関を出来る限り正確に取り込むことに重点を置いた。これは、本研究の主要課題の振動エネルギー緩和の動力学を最も左右する因子と考えられるからである。続いて、一酸化炭素とポルフィリン環中央に位置する鉄原子との距離、イミダゾール環と鉄原子との距離の関数として相相互作用ポテンシャル計算を行った。この相互作用ポテンシャルから以下のような結果が見出せた。一酸化炭素と鉄原子の結合には比較的深いポテンシャルの井戸があるが、ヒスチジン側鎖のイミダゾール環と鉄原子の結合は非常に弱く、この距離の変化に対するポテンシャルの変化は非常に緩やかである。一般的に、ヘム部分はタンパク質に緩く結合している(つまり、ヘム部分はタンパク質部分から比較的独立している)と考えられているが、今回の計算結果も、この事実を支持していた。また、一酸化炭素は分子軸をポルフィリン環平面に対して垂直方向に向けてヘムに強く結合しているが、一酸化炭素を鉄原子から離していくにつれて、分子軸がポルフィリン環平面に対して平行な方向に大きく傾くことが分かった。現在この詳細な解析を行っているが、一酸化炭素とポルフィリン環を構成している窒素原子との電子的な相互作用が関係していると考えられる。
出所後に子育てが必要な女子受刑者への刑務所内支援モデルの開発

受刑経験のある母親と子どもとの関係性再構築と女性の社会復帰後の体験について、研究参加者18名のインタビュー逐語録をグラウンデッド・セオリー法を用いて分析した。<結果>服役後の社会復帰において、受刑経験のある母親とその子どもが、親子関係再構築の過程でのプロセスが見出された。コアカテゴリーを『母親でいられることで自分は変われるかもしれないという願い』として、7つのカテゴリー【過去の出来事から生じる不信】【自分ではコントロールできない状況】【母親としてあるべき姿(規範)を求める】【生き方の方向性で葛藤する】【自分の存在が肯定されると感じる】【自分の存在が非難される】【子どもとの関係性を選択していく】が抽出された。【子どもとの関係性を選択していく】では、以下の3つの大きなプロセスと、その帰結が見出された:1)家庭内で居場所を得る、2)周りの状況に応じた部分的なつながり、3)家族から離れる選択。<考察>子どものいる女子受刑者の社会復帰において、女性が自分の立ち直りの状況を理解し、母子ともに適切な関係性の選択ができるような母子関係再構築プログラムを作成し試行する必要がある。現在、矯正施設や更生保護施設といった施設での調査実施を計画しているが、研究実施に関する依頼や調整などに時間を要しているため調査実施の実現性をふまえて依頼先の調整を行う予定である。依頼先の調整結果によっては、調査施設の変更を含めた研究計画の再考を行う必要がある。研究分担者と会議を行い、今後の研究実施に向けての方策を練るとともに、今後の研究計画について再考する必要があるかどうか評価していく。本研究は、子どもを持つ女子受刑者の出所後の現状と養育課題、および支援ニーズを明らかにし、女子受刑者に対する支援モデルを開発することである。初年度は、調査を確実に実施するため、分担者、協力者、連携研究者と研究の実施に関する打ち合わせを行い、連携体制を構築できた。また、研究2の調査機関である刑務所の管轄である法務省や各刑務所への調査依頼のために、本研究計画についての説明などを行い理解してもらえるように各部署に働きかけを行い、調査実施への準備を整えることができた。≪研究1≫「受刑経験を持つ女性の地域における母子の子育ての現状と経験」の実施状況:【目的】受刑経験を持つ地域生活者の子育ての現状と経験から、多面的・多層的で包括的なデータを収集し、子育ての課題と支援ニーズを抽出する。【対象者】元受刑者で、現在子どもを養育している7名のインタビューを終了している。【研究方法】グラウンデッド・セオリー・アプローチを用いて出所後の社会復帰と子育てにおけるプロセスについて解析中である。【暫定的研究結果】現在までの分析で、≪実の親との関係の難しさ≫≪犯罪からの離脱≫≪子どもとの関係を保つ難しさ≫≪母親としてのアイデンティティ形成の難しさ≫という4つのカテゴリーが抽出できている。今後は、カテゴリー間の関連付けを探り、カテゴリー,特性,次元を階層的に組織化していく。また、事例を増やして、複数のカテゴリーを次元レベルで関連づける仮説を生成していく予定である。初年度に予定していた、分担研究者や、調査施設の連携や調整については、打ち合わせなどを行い、おおむね計画通りであると言える。研究を計画していた≪研究1≫「受刑経験を持つ女性の地域における母子の子育ての現状と経験」では、出所後の母親である条件を満たした研究対象者をリクルートするのが大変難しく、予定していた人数より少なくなってしまっている。しかし、現在までで、7名のインタビューを終了しており、今後も研究対象者を増やせる見込みがあることから、研究の進捗状況としてはおおむね順調であると判断する。現在、矯正施設や更生保護施設といった施設での調査実施を計画しているが、研究実施に関する依頼や調整などに時間を要しているため≪研究1≫「受刑経験を持つ女性の地域における母子の子育ての現状と経験」(質的研究)において、さらに事例を増やしていく予定である。また、今後分析を進めて、学会への発表や、論文での投稿を予定している。今後は、研究2で予定している刑務所職員や支援者などの調査、研究3で予定している女子受刑者に対する養育課題のニーズについての調査を実施できるように準備していく予定である。

研究を遂行する上で課題となるのは、女子刑務所という特異性から、倫理審査の難しさや、調整機関との難航が予想されることである。研究分担者などとの打ち合わせを重ね、協力を得られる体制を構築していく予定である。調査実施の実現性をふまえて依頼先の調整を行う予定である。依頼先の調整結果によっては、調査施設の変更を含めた研究計画の再考を行う必要がある。研究分担者と会議を行い、今後の研究実施に向けての方策を練るとともに、今後の研究計画について再考する必要があるかどうか評価していく。インタビュー事例が計画より集まらなかったことで、質的データ分析のための予算が予定より使われなかった。次年度は、事例データの分析や、今後の研究の打ち合わせ、調査に関わる旅費の使用が増えると思われ、おおむね計画通りに執行できると考える。当初の計画で使用される調査にかかる旅費が発生していない。今後の調査において、調査依頼や調整、実施において旅費が発生する予定である。
顎機能検査資料の自動分析化への試み

顎機能異常患者の診断を迅速に、かつ的確に行なうために検査試料の自動分析化が求められている。本研究は、咀嚼筋筋電図を対象とし、その時系列分析の自動化をめざしている。顎機能異常患者を診断するためには、正常有歯顎者の咀嚼筋活動の様相を正確に把握することが必要と考え、本年度はパーソナルコンピュータとADコンバータを用いた正常有歯顎者における咀嚼筋筋電図の自動解析システムの製作をおこなった。正常有歯顎者のガム咀嚼および、歯牙タッピング時の咀嚼筋筋活動を筋電計測システムを用いて両側咬筋浅層部、両側側頭筋前部前縁より、双極表面電極を用いて導出、記録した。記録されたデータはADコンバータ(カノープス社製ADX98E)によりAD変換され、パーソナルコンピュータ(NEC社製PC-9801VX)を介してハードディスクに取り込んだ。また、パーソナルコンピュータにラムディスクを装着する事により、データ処理を高速化を計った。波形解析ソフト(カノープス社製WAVE MASTER)を用いて、デジタル化されたデータより、Silent Periodの期間と発現頻度、咀嚼リズム、各咀嚼筋の協調性について解析し被験者間における共通性、あるいは相違性について検討した。この結果から、咀嚼筋活動を的確に表現しうる筋の種類やそのパラメータが決定できると考えられる。また、今回申請した小型パーソナルコンピュータを用いて、チェアーサイドでのリアルタイムデータ処理システムを検討しているが、このシステムにより必要十分なデータの採取と、迅速な臨床への応用が可能になるものと考える。
多変数マーラー測度の研究

多変数のマーラー測度は多変数多項式に対して多重トーラス上の積分で与えられる数値であるが、多項式の族に対してはそのパラメータに関する関数と考えることができる。黒川信重(東京工業大学)との共同研究で、井草型の多変数のオイラー積を導入し、解析接続、特殊値などを研究した。また、同じく黒川との共同研究では、ヒルベルト行列の交代行列版の固有値分布を研究した。これらの対象はリーマン予想を反自己共役作用素の行列式と表示するHilbert-Polyaの思想圏内にあるものの、対称行列版は良く研究されているが交代行列版は研究が少ない。しかしむしろ、非自明な固有値の規則性が交代行列版に観察されることを指摘し、種々の予想を提唱した(出版済み)。将来の研究を促す点で意義あると考えている。また、伊吹山知義(大阪大学)、葛巻孝子(岐阜大学)との共同研究では、ジーゲル保形形式に働く定数係数の偏微分作用素の特殊関数的な表示を企図し、研究を進めた。柏原Vergneの重複度自由の設定を活かし、変数分離の長い計算を経て、BC型のルート系に付随する帯球函数との関係づけが得られるというところまでを一般の階数で導出した。対応する保型L函数の特殊値を求める際にこれらの具体形が応用されることが動機であるが、それらの研究者に応用可能な形で論文を執筆する最終の段階にある。Zunderiya Uuganbayar(名古屋大学)との共同研究では、関口英子(東京大学)によって拡張された多変数超幾何微分方程式系の研究を推し進め、非ホロノミー系であるという予想の解決(フルランクあるいは行列サイズが4以上の場合)、次元の組み合わせ的(Kostka数)表示などを与えた。論文は投稿中である。本研究では、異なったパラメータに対するマーラー測度の間の相互の関係を組織的に解明することを目標とし、その応用として楕円曲線のL関数(あるいは保型L関数)とマーラー測度の間の関係を一括して導きたい。特に、マーラー測度の間の相互の関係は数の関係であるが、そこにパラメータを導入して関数の間の関係に(予想の)関係式を拡張する。落合啓之は、指標和に基づくリー群上の積分で表わされた関数(ベッセル関数のある種の拡張)を考え、これが階数2の例外型リー群に付随する場合にはパラメータ0でホインの微分方程式を満足することを示した。この場合、難題であるアクセサリパラメータは決めることができる。現在一般のパラメータの場合に研究を進めている。これらは黒川信重との共同研究である。また、多重ゼータ値や多変数マーラー測度も積分で表示される。(ただし、超幾何積分や球関数とは異なりサイクル上の積分とならない場合が多い。)多重ゼータ値に関しては重シャッフル関係式の空間がワイル群の対称性を持つことを井原健太郎と示した。また、多変数相反多項式を含む多項式族に対して、マーラー測度を一般化超幾何関数で与える公式を黒川信重、M.Lalinと共同で導いた。一方、無限対称群の元に対してゼータ正規化の手法を用いてカシミールエネルギーを導入し、いくつかの非自明な例を与えた。無限になって初めて非可換性が生じたことが新しい。また、非可換調和振動子のスペクトルゼータ関数の特殊値を超幾何積分で与える公式も得た。本研究では、異なったパラメータに対するマーラー測度の間の相互の関係を組織的に解明することを目標とする。落合は黒川信重,M.Lalinとの共同の研究で、マーラー測度の高次への拡張を考え、これらの母関数となるゼータ積分を導入した。高次のマーラー測度の計算できる例は少ないが、多重対数関数や一般超幾何関数の関係式を巧みに用いることにより、いくつかの例を与えた。また、多重ゼータ関数に関して落合は複数の研究を行った。井原健太郎とは、多重ゼータ「値」の線形関係式の対称性を研究し、重さが3の場合に重シャッフル関係式の空間がワイル群の対称性を持つことを示した。また、松本耕二、中村隆、津村博文と共同で、多重ゼータ「関数」のうちMordell-Tornheim型と呼ばれるものに対して、線形関係式と解析接続における特異性の位置を考察した。その他、積分で表わされる特殊関数として、階数2のルート系に付随したベッセル関数のある種の拡張を考えた。パラメータ0ではホインの微分方程式を満足し、もとのパラメータの取り方では超幾何的ではないが、超幾何関数を独立変数の有理変換したものであることがわかる。そして、0でないいくつかのパラメータに対してもこれらの関数がホインの微分方程式からのintertwining微分作用素を使って書けることを観察した。また、やはり黒川と共同で、多変数のオイラー積を導入し、解析接続、特殊値などを研究した。

しかしむしろ、非自明な固有値の規則性が交代行列版に観察されることを指摘し、種々の予想を提唱した(出版済み)。将来の研究を促す点で意義あると考えている。また、伊吹山知義(大阪大学)、葛巻孝子(岐阜大学)との共同研究では、ジーゲル保形形式に働く定数係数の偏微分作用素の特殊関数的な表示を企図し、研究を進めた。柏原Vergneの重複度自由の設定を活かし、変数分離の長い計算を経て、BC型のルート系に付随する帯球函数との関係づけが得られるというところまでを一般の階数で導出した。対応する保型L函数の特殊値を求める際にこれらの具体形が応用されることが動機であるが、それらの研究者に応用可能な形で論文を執筆する最終の段階にある。Zunderiya Uuganbayar(名古屋大学)との共同研究では、関口英子(東京大学)によって拡張された多変数超幾何微分方程式系の研究を推し進め、非ホロノミー系であるという予想の解決(フルランクあるいは行列サイズが4以上の場合)、次元の組み合わせ的(Kostka数)表示などを与えた。論文は投稿中である。
看護管理者のライフコ-ス/キャリア発達に関する研究

看護界で「キャリア開発」が公的に表明されたのは、1977年のILOの看護職員条約勧告である。'80年代に入ってわが国でも論じられ始め、一般企業のCD論が盛んに紹介されてきた。しかし、男性/組織中心の理論が、そのまま看護職に適用できるのか?むしろ、Van Maanen & Sheinのキャリア立体論の有用性が示唆された。幸い、戦後40余年を経て、多くの看護組織のトップが新制度看護教育修了者に世代交代する時代を迎え、ここに新しい「看護職」が、初めて職業としてのライフ・スパンを持つに至った。今日のような医療の一大変革期においては、看護婦のキャリア開発が一層図られる必要があるが、これまではスタッフ育成が中心課題であった。これら新制度看護教育を受けた組織のトップにある看護部長・副看護部長が、有職婦人としていかなる困難に出会い、それらをどのように克服し、自己のキャリアを発達させて今日に至ったか、看護職のライフコ-スの類型を知ることは、今後、積極的に組織成員のキャリア開発を進める上で重要なことと考えた。そこで、全国国公私立大学病院及び附属施設を対象に実態調査を行った。施設回収率57%,既婚率は182人中97人(47%)と意外に高率であり、これを個人・家族・職業上の3側面からキャリア発達を分析した結果、4類型に分類された。ここに初めて看護職のライフコ-スが判明すると共に、キャリア立体論の有用性が実証された。「女性研究者のライフサイクル調査」(昭和57ー59年度科研費による)も、他の高学歴女性のライフコ-スに関するいくつかの報告も、女性の解放がなされた戦後初期からのものであり、同時代を生きた有職婦人として共通性を持つと同時に、職業特性も認められた。職業も家庭もという女性の職業意識の変化と共に看護教育の大学化、一般大学修了者の看護界への参入、養成所卒業者の大学・短大進学など看護婦教育の高度化・資質向上が伸展する中で、看護職のCDプログラムも多様化が要求され、今後ライフコ-スの類型が大きく変化するものと予測される。本年度は初年度のため、「看護管理者のライフコ-ス/キャリア発達に関する調査票」の設問項目を検討し、事前調査し調査票を完成した。看護婦のキャリア発達については、わが国では、1977年のILOによる看護職員条約勧告を契機として誌上で論ぜられ始め、その後海外文献紹介がなされ、1980年代後半になってようやく日本のキャリア研究が発表されるに至ったことは、申請時に述べた通りである。これまでの看護におけるキャリア研究は、主としてスタッフを対象としたものが多く、職位では、せいぜい主任あるいは中間管理者までであった。ここ1ー2年の急速な世代交代により、大学病院の看護部組織のほぼ全員が、戦後の新制度看護教育を受けたものとなり、はじめて看護管理者を対象に調査が行えるに至った。看護組織のトップ集団にある者は、戦後教育を受け、女性の職業人としてほぼ30ー40年の職業歴を有しており、ようやく新しい看護職としてのライフスパンとしてとらえられることとなったといえる。

これまでの関連調査結果と比較可能とすべく「女性研究者のライフサイクル調査」(科研費57ー59年度)の調査項目、その他今年度購入できた海外研究開発レポ-ト「女性管理職の現状と評価」「有職女性の家庭に関する問題と研究」のほか女性労働の既発表文献を参考に検討した。産業におけるCD開発研究は男性が対象であるため、家庭の要素は殆ど顧慮されていないため参考にならず、他方、女性研究者では女性としての共通性はあるものの、研究者個々の独立性が高く、大組織の中での夜勤など勤務交代のある看護職独特の職業と女性性のキャリア発達を経時的に知るための設問設計は、それほどたやすいものではなかった。幾度もプレテストをし、設問を洗練させ、印刷・作成した。各国公私立大学病院看護部長協議会で協力が得られたので、調査実施となる。全国国公私立大学病院およびその附属施設を対象として、看護管理者のライフコ-スとキャリア発達に関する質問紙により、実態調査を行った。対象施設164,回収81(設立主体別回収率:国立57%,公立60%,私立43%)で、回収された看護管理者の調査票は182(内訳:国立51%,公立8.8%,私立38%)であった。現在の平均年齢は、看護婦部55.4才,副看護部52.2才、看護部長の2/3は55才以上である。副看護部長では、国立新設がもっとも若く47.3才、次いで私立新設49.3才、公立50.4才で、国立旧設54.3才が最高で、施設間で差がみられる。既婚率は全体で97人,52.7%(部長54.9%,副部長52.5%)で、国公立約65%私立は新旧ともに約46%、国立新設が27%と最も低率である。平均初婚年齢は、29.5才で一般女子よりはるかに高く、40才過ぎてから結婚したものが4人おり、看護職の一特性と思われる。既婚者の8割以上が平均1.9人の子どもを持つ。出産時年齢は、第1子29.8才、第2子31.8才、第3子34.4才で、9割以上が就業している。4割以上が介護経験を有し(対象の2/3は自分の親)介護は主に自分23人、家族37人で8割は家庭でみており、6割が施設利用の女性研究者との相違は対照的であるが、やはり7割はかなり負担としている。最終学歴は、3/4強が看護婦養成所卒、大学・短大卒(18人,10人)は全体の15%で、多くは夜学・通信教育で、入学年齢は20代10人,30代11人,40代6人,で在学中は9割が未婚であった。初職は看護学校を付設していた病院に85%、その在職期間は8.1年であるが、生涯その職場にいようと思っていた者は1/3で、残り2/3の半数近くは辞めることを考えていたとしている。退職理由の7割はやはり結婚・育児であり、労働条件はあるが、給与を上げた者はいない。看護管理者のライフパタ-ンが初めて記述され、4類型あることが判明し、今後の変化に関心が持たれる。
大麻主要活性成分Δ9-THCの第二世代マウスにおける影響

Δ9-THCを親マウスに反復投与して、この親マウスより産まれたΔ9-THCを直接摂取していない仔マウス(第二世代マウス)における影響を明らかにする。行動生物学的手法を用いて、特に大麻の使用者で多く認められる精神病様症状と認知機能障害に着目して第二世代マウスの行動評価を行う。また、分子生物学的手法を用いて、脳組織における内因性カンナビノイド関連因子の発現変動を解析する。さらに、CB1受容体ノックアウトマウスを用いることで、大麻の第二世代マウスにおける影響について、CB1受容体の関与を検討する。
動脈硬化性血管障害へのＳ１００Ａ１２タンパク質の関与とその機序の解明

維持透析患者847症例で血管障害イベント(脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患)の新規発生および死亡をエンドポイントとして、血中S100A12タンパク質濃度がその寄与因子となるかを前向き観察した。観察2年目終了時点において1新規血管障害による死亡群の血中S100A12タンパク質濃度は非死亡群より有意に高値であること、2血中S100A12タンパク質濃度の中央値で症例を2分割すると、濃度高値群において低値群より血管障害による死亡数が有意に多く、生存率が低い事が明らかとなった。我々はこれまで、横断的研究により末期腎不全患者550症例において血中S100A12タンパク質濃度が過去の血管障害イベントに関連している可能性を明らかとした。次に、同症例において、総死亡と新規血管障害イベント(脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患)の発生および死亡をエンドポイントとして、血中S100A12タンパク質濃度がその寄与因子となるかを前向き観察研究で2年間行い、1新規総死亡群の血中S100A12タンパク質濃度は非死亡群より有意に高値であること、2血中S100A12タンパク質濃度の中央値にて2分割して生存率を解析すると、S100A12濃度高値群において有意に生存率が低い事、3総死亡への寄与因子をCox比例ハザードモデルにて解析すると、血中S100A12濃度が高値である事が有意な寄与因子の一つであること(HR=2.267)、を発見し報告した。これらの疫学的結果より今年度は、S100A12タンパク質が血管障害を引き起こす病態生理学的機序を明らかにするのを目的に、合成S100A12タンパク質のマウス血管平滑筋細胞への直接作用をin vitroで観察したところ、S100A12タンパク質は、1ERK1/2リン酸化を促進した、2Ki67陽性率を上昇させた、3骨形成マーカーのRunt-related gene 2(Runx2)・組織非特異的alkaline phosphatase(Akp2)・Osteocalcin(OCN)の遺伝子発現を促進した、4細胞内カルシウム含量を増加させた、という結果を得た。以上より、S100A12タンパク質は、血管平滑筋細胞の増殖、骨芽細胞化およびカルシウム沈着を促進することにより、動脈の石灰化への関与する可能性が示唆され報告した。また、in vivoでの動物実験を可能とするために、S100A12タンパク質過剰発現マウスの作成に着手した。これまで我々は、横断的研究により末期腎不全症例において血中S100A12タンパク質濃度が過去の血管障害イベントに関連している可能性を明らかとした。今回、これまでにデータベース化された末期腎不全患者550症例において、血中S100A12タンパク質濃度の心血管イベント発生や予後への関与を明らかにするために、症例登録後の総死亡と新規血管障害イベント(脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患)の発生および死亡をエンドポイントとして、前向き観察研究を2年間行った。観察した2年間に50症例(9%)が死亡した。死因は心血管イベント19例、感染症10例、悪性疾患8例、消化管出血などその他の疾患13例であった。死亡群の血中S100A12タンパク質濃度は非死亡群より有意に高値を示した(25.1 vs 17.9ng/ml, p<0.001)。血中S100A12タンパク質濃度の中央値(18.79ng/dl)にて2分割してKaplan-Meier法にて生存率を解析すると、S100A12濃度高値群において有意に生存率が低かった(p=0.001)。総死亡への寄与因子をCox比例ハザードモデルにて解析すると、血中S100A12濃度高値(≧18.79ng/dl, HR=2.267)・年齢(≧65歳, HR=1.961)・血中アルブミン濃度低値(<3.5g/dl, HR=2.198)・心血管疾患の既往(有, HR=2.068)が有意な因子であった。またこれら4因子の累積点数化を行い、新たにデータベース化した303症例において、累積点数別の総死亡率を検討した。この新規登録群においても累積点数の増加に伴って死亡率は有意に増加した。以上より、血中S100A12タンパク質濃度を含めた4因子は、末期腎不全患者の予後の推定に有用である事を発見し報告した。

これらの疫学的結果をふまえ、今年度は新規観察終了者297例を追加して計847例で血管障害イベント(脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患)の新規発生および死亡をエンドポイントとして、血中S100A12タンパク質濃度がその寄与因子となるかを検討した。結果は前向き観察2年目終了時点において1新規血管障害死亡群(n=35)の血中S100A12タンパク質濃度は非死亡群より有意に高値であること(36.3 vs 25.6 ng/ml:p<0.01)、2血中S100A12タンパク質濃度の中央値にて2分割して生存率を解析すると、S100A12濃度高値群において低値群より有意に生存率が低い事(LR test:p=0.0001)がKaplan-Meier生存分析法で明らかとなった。また、in vivoでの動物実験を可能とするためのS100A12タンパク質過剰発現マウスの作成に成功した。我々はこれまで、末期腎不全患者において血管障害イベント(脳血管障害・心血管障害・四肢虚血疾患)の新規発症および死亡をエンドポイントとして、登録時の血中S100A12タンパク質濃度がその寄与因子となるかを前向き観察で検討し、2年間観察を終了した847例において、1血管障害イベントによる死亡群の血中S100A12タンパク質濃度が非死亡群より有意に高値であること、2血中S100A12タンパク質濃度の中央値にて2分割して生存率をKaplan-Meier生存分析法で解析すると、S100A12濃度高値群において低値群より有意に生存率が低いことを明らかにしてきた。これらの結果をふまえ、今年度は同症例のうち最終的に6年間前向き観察できた393例において再検討した。結果は観察終了時点において1新規または再発血管障害発症群(n=80)の血中S100A12タンパク質濃度は非発症群と有意な差は認めず(29.4 vs 25.6 ng/ml:p=0.0834)、2登録時の血中S100A12タンパク質濃度の中央値にて2分割して生存率をKaplan-Meier生存分析法を用いて解析しても、S100A12濃度高値群と低値群の間に生存率の差は認めなかった(LR test:p>0.05)。また血管障害イベントによる死亡群(n=16)での同様の比較でも血中S100A12タンパク質濃度および2分割生存率ともに差は認めなかった。これらの結果より、登録時の血中S100A12タンパク質濃度がその後の血管障害イベントへの寄与因子となるのは、2年後程度まででそれ以降は寄与の度合いは少なくなっていく事が明らかとなった。おそらく、血中S100A12タンパク質濃度も変動が認められるために登録時の測定濃度が反映される期間は限られるためではないかと考えた。維持透析患者847症例で血管障害イベント(脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患)の新規発生および死亡をエンドポイントとして、血中S100A12タンパク質濃度がその寄与因子となるかを前向き観察した。観察2年目終了時点において1新規血管障害による死亡群の血中S100A12タンパク質濃度は非死亡群より有意に高値であること、2血中S100A12タンパク質濃度の中央値で症例を2分割すると、濃度高値群において低値群より血管障害による死亡数が有意に多く、生存率が低い事が明らかとなった。RAGEのリガンドであるS100A12
三叉神経運動核神経細胞における大脳基底核の影響

今年度は平成10年度に引き続きラットを用い黒質網様体(SNr)と三叉神経運動核(Mo5)の電気生理学的結合について例数を増やし検討を加えた。麻酔下ラットのSNr背外尾側部に同心円電極(外径0.3mm)を刺入し電気刺激を加え(1.5s間隔)、同側Mo5細胞をガラス管電極(pontamin sky blue:抵抗15MΩ)を用い細胞外記録を行い、順行性刺激応答を記録。刺激後のMo5細胞の自発発火を100150回加算しPSTHを作成、刺激効果について検討した。その結果、刺激部位が的確であったものにおいて、0.2msecの持続時間、0.3mAの刺激強度の刺激閾値で潜時約3msecの興奮性効果が17個の神経細胞にみられた。これは推測されているSnrからMo5への脱抑制作用を裏付ける結果と考えられた。SNr刺激部位は大脳脚に近接しており,大脳脚刺激またはより深部の三叉神経節の逆行性刺激の可能性も考えられるが,刺激応答の潜時は刺激ごとに完全に一致していない。刺激部位は限局している。刺激強度の閾値は報告されているSNrから反対側上丘投射の電気生理学的報告とほぼ同様である点より否定されるものと考えられた。記録されたこれらのMo5神経細胞は報告されているmyotopographyより、閉口筋支配細胞であることが推測された。一方,開口筋支配であるより深部のMo5神経細胞には刺激応答はみられなかった。Mo5近傍のpremotor neuronを介するMo5への投射様式は閉口筋支配,開口筋支配細胞に対して異なる生理作用が報告されており,本研究結果は,臨床的にみられる大脳基底核症状のオーラルジスキネジアの病態を反映するものと考えられた。Mo5における大脳基底核の役割については、解剖学的に黒質網様体(SNr)、脚内核から三叉神経運動核(Mo5)に同側2シナプス性の投射経路が確認されており、特にSnrはMo5への脱抑制作用が推測されているが、これを裏付ける電気生理学的報告はない。本年度はまずこの点を明らかにする目的で麻酔下ラットのSNr背外尾側部に同心円電極(外径0.3mm)を刺入し電気刺激を加え(1.5s間隔)、同側Mo5細胞をガラス管電極(pontamin sky blue:抵抗15MΩ)を用い細胞外記録を行ない、順行性刺激応答を記録。その結果、刺激部位が的確であったものにおいて、0.2msecの持続時間、0.3mAの刺激強度の刺激閾値で潜時約3msecの興奮性効果がみられた。特に刺激効果がみられた細胞はMo5の背外側に多くみられ、これらは報告されているmyotopographyより、閉口筋支配細胞であることが推測された。解剖学的にMo5に投射するSNr細胞はGABA作動性であり、Mo5近傍のpremotor neuronを介するMo5への投射が確認されている。またSNrから橋外背被蓋への単シナプス順行性刺激の潜時は約1msecと報告されている。少数であるが、今回の検討結果よりSNr支配、Mo5投射のpremotor neuronは抑制性であり、Mo5に対するSNrの脱抑制作用を裏付ける結果と推測された。しかし、SNr刺激部位は大脳脚に近接しており、現在のところcurrent spreadの影響も否定できず、大脳脚または皮質運動野への直接刺激に対するMo5の反応効果との比較が必要である。本年度は以上の点を踏まえ、データを蓄積し、さらにSNrへのGABAおよびその拮抗薬の持続注入によるMo5の反応変化について検討し、オーラルジスキネジアなど大脳基底核症状の病態解明を図る予定である。

Mo5近傍のpremotor neuronを介するMo5への投射様式は閉口筋支配,開口筋支配細胞に対して異なる生理作用が報告されており,本研究結果は,臨床的にみられる大脳基底核症状のオーラルジスキネジアの病態を反映するものと考えられた。