hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
βディフェンシンを介したレプチンによる口腔粘膜治療薬としての可能性

上皮細胞に対するニコチン存在下でのレプチンの影響を検討する目的で、まず始めに口腔粘膜細胞に対するニコチンの影響を確認するため、口腔粘膜細胞に各種濃度のニコチンを添加し、培養を行った。in vitroの実験で当研究を始めてしばらく経った頃に、口腔粘膜上皮細胞株が以前より増殖速度が低下し、細胞や核の形態に変化が現れたため、別の時期に凍結していた細胞を使用し培養を行ったが、その細胞にも同様の変化が生じた。そこで何度か同じ様な操作を繰り返し行なったことに加え、細胞培養液(メディウム)の輸入が困難な状況が約半年続き、in vitroの実験が実行不能な状態に陥ったため当初の計画に大きく遅延が生じた。口腔粘膜は、人が呼吸や摂食する上でまず初めに様々な外来異物に曝される器官であり、宿主の恒常性を維持する上で非常に重大な役割を担っている。しかし、この口腔粘膜が一旦破綻すると、宿主は大きな危険に曝露されることになる。そのため口腔粘膜創傷を早期に治療し、物理的バリアを確保しようという目的の下、抗肥満ホルモンとして知られるレプチンを口腔粘膜の創傷に貼付することで副作用の発現無く早期に治癒させうることを見出してきた。一方、レプチンを炎症性サイトカインであるIL-1βとともに上皮細胞に作用させることで、天然の抗菌ペプチドであるβディフェンシン2(hBD-2)の発現が上昇するという報告がある。また、喫煙者では口腔粘膜上皮細胞からのhBD-2の産生・分泌が常に上昇しているとの報告があり、恒常的に外来毒素に曝され、炎症性サイトカインが放出され、本来果たすべき免疫応答がなされていないことが、喫煙者の口腔内環境の悪化につながっているとも考えられる。そこでまず口腔粘膜創部にレプチンのみを作用させることで、hBD-2の産生に影響するか否かにつき検討するために、日本家兎の歯肉創部にレプチンもしくはPBSをコラーゲンに混和しゲル化させたものを毎日貼付した。これらをレプチン群と、コントロール群として貼付後6日目に組織採取し、hBD-2に対する免疫組織化学的検討を行った。その結果、コントロール群と比較して、レプチン群においてhBD-2の発現が日本家兔の下顎歯肉創縁部の上皮細胞で多い傾向が認められたものの、有意差は認められなかった。また、in vitroにおいて口腔粘膜上皮細胞に対するニコチン存在下でのレプチンの影響を検討する目的で、口腔粘膜細胞に対するニコチンの影響を確認するため、口腔粘膜細胞に一定濃度のニコチンを添加し、各種濃度のレプチンを添加し培養を行ったところ、レプチンの影響はなかった。喫煙モデル動物を作成し、口腔粘膜への影響を明らかにするとともに、その影響の軽減にレプチンの応用が可能か否かについて明らかにすることを目的に以下の検討を行う。まず、これまでに肺への喫煙の影響などで多数報告されている方法に準じ、タバコ主流煙発生装置を用いて、マウスなどの動物を3週間から半年程度飼育し、口腔粘膜への影響について検討する。口腔粘膜は経時的に採取し、RNAおよびタンパク質の回収・保存および組織を固定保存し、組織学的に、またIL-8、IL-1β、hBD-2などを指標として免疫学的に、喫煙群、非喫煙群における口腔粘膜の状態について明らかとする。
薬物取り込み・排出トランスポーターの細胞膜ソーティングの分子機構と薬理学的意義

我々は、昨年度の本特定領域研究において、腎臓や小腸の上皮細胞刷子縁膜や肝臓の血液側膜に発現する薬物トランスポーター群とPDZタンパク質群との特異的な相互作用を見出すとともに、PDZタンパク質の一つであるPDZK1が有機カチオントランスポーターOCTN2やペプチドトランスポーターPEPT2の機能制御因子であることを見出した。本年度は、PDZタンパク質群の薬理学的意義をさらに追究するため、ともにPDZタンパク質と結合するペプチドトランスポーターPEPT1とその輸送駆動力であるH^+勾配を形成するNa^+/H^+ exchanger (NHE)3との機能的カップリング、およびPDZK1のホモログであるPDZK2によるトランスポーター機能制御について検討した。NHE3がPEPT1と同時に存在すると、PEPT1による基質輸送能が上昇し、輸送にNa依存性が見られるとともに、より高いpH条件下でも効率的な輸送の見られることを示した。このことは、PDZタンパク質との結合により両者が近接して存在することで、PEPT1によるペプチドや基質薬物輸送がより効率的に行なわれることを示唆する。一方、PDZK2はPDZK1と同様、OCTN2の輸送機能を促進したものの、PDZK1が細胞表面でのOCTN2の発現量に影響を与えないのに対し、PDZK2はOCTN2の発現量を上昇させることが示された。このことはPDZK2がOCTN2の輸送機能よりもむしろソーティングの制御に関与することを示唆する。さらに薬理学的意義を強く示唆するため、臨床応用の進められているモデル薬物として尿酸生合成阻害薬Y-700を用い、その肝細胞における輸送メカニズムを明らかにした。以上、本研究ではPDZタンパク質群のいくつかの薬理学的意義を示唆し、薬物動態において重要なタンパク質群である可能性を明らかとすることができた。薬物トランスポーターは医薬品の吸収、分布、排泄などの体内動態過程の重要な役割を果たすことが示唆されている。従ってそれらの細胞膜表面での発現のみならず細胞内でのトラフィックは、医薬品の効果や副作用と密接に関係する可能性がある。本研究では、これまで細胞内トラフィッキングならびに細胞膜への局在に関わる分子機構がほとんど明らかとなっていない薬物トランスポーターに焦点を当て、薬の生体内への吸収および生体外への排泄に重要な役割を果たす小腸および腎臓に局在するトランスポーターについて、それらと相互作用をするアダプタータンパク質を見い出し、薬物輸送、ひいては薬物体内動態に及ぼす生理的役割を解明することを目的とした。本年度は、腎臓や小腸のアピカル膜に局在する種々のトランスポーター(有機アニオントランスポーターOATs、有機カチオントランスポーターOCTNs、ペプチド/βラクタム抗生物質トランスポーターPEPTs)について、同じくアピカル膜ないしその近傍に発現する4つのPDZタンパク質(分子内に複数のPDZドメインを有する)との特異的な相互作用を見いだし、一方でそれらトランスポーターと同一familyに属し血液側に発現するトランスポーターでは相互作用しないことを見いだした。これら相互作用はいずれもトランスポーターのC末端4アミノ酸残基とPDZドメインが重要であり、トランスポーターの機能調節に関わることが示唆された。このことは薬物トランスポーター群のアピカル膜局在とPDZタンパク質との関係を示唆する最初の報告であり、局在機構の解明につながるものと考えられた。一方、血液側膜に局在するトランスポーター群について、数種類のアダプタータンパク質群との相互作用を検討したところ、特異的な相互作用が認められたものの、その生理的役割については今後さらなる検討が必要となった。
カルボニル共役π電子系化合物の性質と反応

カルボニル共役π電子系化合物の性質と反応に関する研究によって以下の結果が得られた。1.固体状態における構造についての新規の概念の発見トロポロンは代表的なケトーエノール互変異性系の一つであり,溶液状態における速いプロトン移動が,固体状態では^<13>C NMRの時間スケールにおいて平衡過程が凍結されている。モノチオトロポロンは,トロポロンの環外位にある酸素原子の一つが硫黄におきかわった化合物である。我々はこのモノチオトロポロンが溶液のみならず固体状態においても速いチオン-エンチオル平衡混合物として存在していることを見いだした。そしてこの固体状態における挙動の違いは結晶中のパッキングの違いにもとずくことを明らかにした。2.活性トロボノイドと活性メチレン化合物との反応によるアズレン類合成活生トロポノイドと活性メチレン化合物との反応によるアズレン類の合成方法は,5員環部分に種々の置換基を有するアズレンの合成に幅広く利用されてきた。それにもかかわらず,その反応機構の詳細については長いあいだ解きあかされる事もなく未解明のまま今日に至っていた。我々は,本アズレン合成法の代表例として,2-メトキシトロポン(活性トロポノイド)とマロノニトリル(活生メチレン化合物)との反応によるアズレン生成反応の機構について検討した。その結果,多段階反応であるにもかかわらず,出発物質から生成物へと速やかに収率よく進行する過程を解明した。カルボニル共役π電子系化合物であるトロポン(1)は,ケトン構造を有する交差共役8π系化合物である。トロポン(1)の環化付加反応に関しては膨大な反応例が報告されており,環化付加反応では他に例を見ない多様な反応様式を示すことが知られている。トロポン(1)の環化付加反応の多様性に対して,その硫黄類以体であるトロポチオン(2)は[8+2]環化付加反応を示すことを報告した。この反応様式の差に疑問をもち,トロポン(1)の[4+2]環化付加の初めての報告例であるとベンザイン(2)との反応について再検討した。本反応について溶媒,反応温度,ならびにベンザインの発生源を変えるなどし検討した。テトラヒドロフラン中すでに報告されているKendeの反応条件で反応させたところ,報告されている[4+2]付加体3が主生成物として得られた。溶媒をTHFからジクロロメタンにかえて反応を検討した。1H NMRスペクトルを用いて反応追跡したところ,反応の初期において,[8+2]付加体4が主生成物として生成していることが判明した。反応の進行にともない,[4+2]付加体3の生成量が増大し,最終的には3が主生成物になることが判明した。また反応時間が長くなることによって構造不明物が増加していくことがみられた。反応条件および分離精製条件を検討することによって[8+2]付加体4を得ることができた。この結果から,トロポン(1)とべンザインの反応経路は従来定説となっていたDiels-Alder反応ではなく,[8+2]環化付加が真の姿であることが判明した。現在,[8+2]付加体4から最終生成物に至る過程について詳細な検討をおこなっている。昨年度えられたカルボニル共役π電子系化合物の反応についての研究成果のうえにたって,さらに詳細に低温から高温にいたるさまざまな温度におけるNMRおよびIRの測定による反応解析および反応における中間体の単離とその構造決定ならびに性質の検討行った。昨年度の研究でカルボニル共役π電子系化合物の反応性や生成物が実験の反応条件によってかなり影響をうけることが分かってきた。そこで,今年度においては,反応に影響を最も与えうることが予想されるに反応濃度,反応時間,ならびに溶媒(の極性)の各条件について詳細に検討した。その結果,これらの反応条件のすべてが反応過程に影響を与えることによって,得られる生成物が異なってくることが判明した。

これらの個々の反応条件の違いがどのように反応過程に関わってきて異なった生成物を与えるようになってくるのかについて,実験ならびに分子軌道法を用いた理論計算の両面から検討し,反応過程の解明について取り組んでいる。今までに得られた成果によれば,反応温度は最終生成物が何になるかには影響をあたえるものの,反応の本質的な違いをもたらすことに関しては,反応濃度と反応溶媒の極性の二つ反応条件がかなり重要な因子であることがわかってきているところである。さらに,いままでに知られている有機化合物の反応についてえられてきている反応濃度と反応溶媒の極性の影響と本研究で得られた成果との相異点を明らかにすることをめざし研究を押し進めているところである。昨年度までに得られたカルボニル共役π電子系化合物の反応についての研究結果の上に立って,カルボニル共役π電子系化合物(トロポン類,ケテン)の付加反応についての反応解析を低温から高温にいたるさまざまな温度におけるスペクトル(NMRおよびIR)の測定によって行なった。さらに,これらの反応における中間体の単離とその構造決定ならびに性質の検討を行なった。反応に影響を最も与えうることが予想される反応濃度,反応時間,ならびに溶媒(の極性)の各条件について詳細に検討した結果,反応過程に介在する中間体の検出に成功した。これらの詳細は反応のモニターに加えて分子軌道法を用いた反応機構についての詳細な検討によってカルボニル共役π電子系化合物(トロポン類,ケテン)の反応過程が明らかになった。一方,新規に合成したカルボニル共役π電子系化合物の物性について,詳細に溶液と固体状態の両面から物性の検討を串こなった。NMR,IRそしてX線結晶構造解析を用いた検討から,既知の有機化合物との顕著な違いを見い出した。この新規に得られた物性は,今までには見られない固体状態における早い互変異性現象である。
生活科の授業と評価に関する開発的研究

1.平成元年3月の学習指導要領によって新設された「生活」科は「生活自立者の育成」という従来の教科には見られない目標を掲げており、このため、その指導計画の作成や授業のあり方、及び指導の改善に直結する評価のあり方をめぐってなお大いに研究の必要が残されている。この問題意識から、本研究では、小学校の協力を得て、生活科の授業案づくり→授業実施→収集された評価諸資料からの授業及び改善策の検討という一連の研究調査活動を通して、指導と評価の一体化に向けた評価のあり方に関する知見を得ることを目的とした。2.そして、平成45年度にわたって6小学校との協力のもとに実施された授業と評価関連諸資料の整理を踏まえ、そのうちのA小学校における第2学年単元「小さな生き物を飼おう」(18時)の授業を事例として取り上げ、R.E.ステイクの「顔」モデルを活用した延べ5単位時間に及ぶ授業の評価検討作業を行ない、あわせて授業者インタビューも行ない、それらの結果を研究成果報告書(本文A4版147頁)にまとめた。3.主な知見を報告すれば、(1)生活科の授業構成のポイントは児童の「活動や体験」を「問題解決」として組織するところにあること、(2)授業改善のポイントは、「問題解決」としての授業の計画と実際との間に見られるズレの検討を通して、児童の「関心・意欲・態度」「思考・表現」「気付き」がいかに統合的に広がり・深められたかを見極めるところに求められること、(3)今回採用したステイクの「顔」モデルは、授業者が自らの授業を対象化し自省を通して(他者評価も介して)指導改善を探る契機となるなど、指導と評価の一体化をめざす評価活動のための有効なモデルたりうること、等が判明した。本研究は、小学校の協力を得て、低学年の新設教科「生活」の授業計画づくりとその展開、及び指導の改善に直結する評価の進め方に関する開発的研究を行い、実践的知見を得ることを目的としている。本年・平成4年度においては、2年間にわたる継続研究の1年次として、以下の研究調査、整理を行なった。1 6小学校の協力を得て、秋の単元に向けた授業及び評価の計画と実践に関する研究打ち合わ会議を開催(8月)。2 10-1月にかけ、5協力小学校で研究授業及び評価資料の収集(1学年3、2学年2)。なお、この間、3小学校を訪問。3 5小学校における収集諸資料(授業案、授業の録音記録、評価関連資料)の整理中。ここでは、主に、録音された授業記録のテープ起こしとその整理を行なっている(計22コマ)。4生活科の教科用図書、及び指導書(12社計48冊)を入手し、それらに見られる単元計画、授業展開、及び評価に関する特質の分析的検討を継続中(約半数分を終了)。なお、最終年に当たる平成5年度においては、(1)上記、授業の分析とその評価研究結果を基に、各学校と検討会を実施するとともに、5年度秋(可能ならば、同単元)に向けた授業及び評価研究プランの作成→授業実施→その評価研究の継続、(2)及び、教科書分析の継続を行い、その成果を報告書として公表することにしている。本研究は、小学校の協力を得て、低学年の新設教科「生活」の授業計画づくりとその展開、及び指導の改善に直結る評価の進め方に関する開発的研究を行い、実践的知見を得ることを目的としている。本年度においては、2年間にわたる継続研究の最終年次として、以下の研究、及びその整理に当たった。1.収集された5協力小学校における授業記録の録音テープ起こし(延べ計25単位時間)と指導案、評価関連資料の整理を行った。2.そのうちのA小学校における第2学年単元

「小さな生き物を飼おう」(18時)の授業から、計5単位時間分を取り上げ、授業と評価に関する分析的検討を行い、その結果を研究成果報告書(本文147頁)にまとめた。3.また、報告書の作成に先立って、その概要を基に、A小学校を訪問し、授業者との質疑、意見交換を行い(指導改善策の検討を中心に)、その結果を報告書に盛り込んだ。4.生活科の教科用図書及び指導書に関して、そこに見られる単元計画、授業展開、及び評価に関する特質の分析的検討を継続した。本研究は、本年度で一応終了であるが、残された授業と評価資料、及び教科用図書の検討作業を引き続き行いたい。
チューイングによるストレス性骨粗鬆症胎児期発症の抑制機構の賦活化

本研究では妊娠中のストレス負荷により引き起こされる新生仔の骨粗鬆症に対する咀嚼刺激の効果を解析した。妊娠ストレス負荷をかけた母マウスの血中コルチコステロン濃度は有意に上昇した。妊娠ストレス中に咀嚼刺激を与えると、母マウスの血中コルチコステロン濃度は有意に低下した。妊娠ストレス負荷をかけた母マウスから生まれた仔マウスでは、骨形成の抑制と骨吸収の促進による骨量が有意に低下した。妊娠ストレス条件下咀嚼刺激を与えた母マウスから生まれた仔マウスの骨量がある程度回復した。これらの結果より、妊娠ストレス条件下での咀嚼刺激はストレス反応を緩和し、妊娠期ストレス性骨粗鬆症の発症を抑制しているものと考えられる。2014年度は妊娠マウスの拘束ストレスとチューイング刺激の実験を行った。ストレスとチューイング刺激を受けた母マウスから生まれた仔マウスを5カ月齢まで飼育した。仔マウスの大腿骨と腰椎をX線マイクロCTにより観察し、三次元画像解析法により骨形態計測パラメータの定量解析を行った。その結果、妊娠期の母マウスにストレスをかけると、生まれた仔マウスの骨量が低下した。一方、妊娠期の母マウスにストレス条件下でチューイングさせると、仔マウスの骨量低下がある程度改善された。以上の結果から母体のストレス負荷中のチューイングは新生仔の骨粗鬆症の発症と進行抑制を抑制することが示唆された。2015年度は、当初の計画に従い以下の研究を行った。1)妊娠期ストレスとチューイングによる母マウスのストレスホルモンの影響を解析した。妊娠13日目から出産までの1週間妊娠マウスに1回40分間の拘束ストレスを1日3回負荷する。チューイングマウスには上述のストレス負荷中に木製の爪楊枝を噛ませた。実験終了後に、ネンブタール麻酔下にて採血し、血中コルチコステロン濃度をELISAキットを用いて測定した。その結果、その結果、妊娠期の母マウスにストレスをかけると、血中グルココルチコイド濃度が正常対照群に比べ有意に上昇した。妊娠期の母マウスにストレス条件下でチューイングさせると、血中グルココルチコイド濃度がストレス群に比べ有意に低下した。2)妊娠中にストレス条件下でチューイングさせてマウスとチューイングさせなかったマウスから生まれた仔マウスは5カ月齢まで飼育した。カルセインの二重標識法により骨形成速度の定量解析を行った。また、骨の非脱灰研磨標本を作製し、酒石酸耐性ホスファターゼ(TRAP)染色キットを用いて、TRAP陽性破骨細胞の定量解析を行った。その結果、妊娠期の母マウスにストレスをかけた仔マウスの骨形成速度が正常対照群より有意に低下した。妊娠期の母マウスにストレス条件下でチューイングさせると、仔マウスの骨形成速度がストレス群に比べ有意に上昇した。妊娠期の母マウスにストレスをかけた仔マウスTRAP陽性破骨細胞数が有意に増加した。妊娠期の母マウスにストレス条件下でチューイングさせると、仔マウスの陽性破骨細胞数がストレス群に比べ有意に減少した。おおむね研究計画の通り順調に進展している。今年度は研究計画の通りに、ストレス関連因子の検討、および骨の微細構造の解析を行う予定である。妊娠中のストレスにより引き起こされる新生仔の骨粗鬆症の発症に対するチューイングの効果を実験動物マウスを用いて解析した。1.妊娠ストレス母マウスの血中ストレスホルモン濃度は無処置の対照群に比べ、有意に上昇した。妊娠ストレス期間中にチューイング刺激を与えると、母マウスの血中ストレスホルモン濃度がストレス群に比べ有意に低下した。2.妊娠ストレス母マウスから生まれた仔マウスでは、1)大腿骨と腰椎の骨量、骨梁幅、骨梁数が有意に低下し、骨梁間隙が有意に増加した。2)骨形成速度および骨形成マーカーであるオステオカルシン濃度が有意に低下した。3) TRAP陽性破骨細胞数、破骨細胞面および骨吸収マーカーであるI型コラーゲン架橋Nーテロペプチド(NTx)濃度が有意に上昇した。3.妊娠ストレス条件下でチューイング刺激を与えた母マウスから生まれた仔マウスでは、1)大腿骨と腰椎の骨量、骨梁幅、骨梁数が有意に上昇し、骨梁間隙が有意に低下した。2)骨形成速度および血中オステオカルシン濃度が有意に上昇した。3) TRAP陽性破骨細胞数、破骨細胞面および血中NTx濃度が有意に低下した。これらの結果より、妊娠中のストレスは視床下部-下垂体-副腎系が過剰に活動し、新生仔の骨リモデリングに悪影響を与え骨形成の抑制と骨吸収の促進により骨量が低下し骨粗鬆症に陥る。妊娠ストレス条件下でのチューイング刺激はストレス反応を緩和し、新生仔における骨形成の抑制と骨吸収の促進を改善し、妊娠期ストレス性骨粗鬆症の進行を抑制しているものと考えられる。

妊娠ストレス条件下咀嚼刺激を与えた母マウスから生まれた仔マウスの骨量がある程度回復した。これらの結果より、妊娠ストレス条件下での咀嚼刺激はストレス反応を緩和し、妊娠期ストレス性骨粗鬆症の発症を抑制しているものと考えられる。実験研究を開始する前に十分準備したので、予定の計画通りに進んでいる。今後は、妊娠マウスにストレスとチューイング刺激を施し、生まれてきた仔マウスの骨標本を採取・作製する。骨細胞、骨芽細胞と破骨細胞の機能形態学的解析およびストレス関連因子の測定を行う。すべての実験データを統計学的処理して検定を行い、本研究結果を学会発表・論文投稿するとともにホームページ上で公開する。医歯薬学平成27年度は研究計画の通りに、ストレス関連因子の検討、および骨の微細構造の解析を行う予定である。実験研究は当初の予定計画通りに進んでいます。未使用額6,504円は次年度の経費に充てることとします。当初平成26年度の計画では、マイクロCTによる骨量の計測と骨強度の測定を同時に行う予定であった。しかし、研究の過程で動物の骨標本を用いたマイクロCTの解析を先に行ったため、骨強度試験の実施は次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てることとした。次年度も予定計画通りに進めて行きます。平成26年度で予定していた骨強度の測定は、計画を変更し、平成27年度に行うこととする。
知能の加齢変化におけるAPOE遺伝子と心理社会的要因の相互作用に関する縦断研究

本研究課題は、一般地域住民を対象とした「国立長寿医療研究センター・老化に関する長期縦断疫学研究(NILS-LSA)」の一貫として、知能の加齢変化に対するAPOE遺伝子と心理社会的要因の交互作用を検討し、遺伝的なリスクを有していても知的な能力を高く維持するための心理社会的方策を明らかにすることを目的としている。平成30年度には、以下の研究を進めた。(1)解析:前年度までに構築した知能の加齢変化に関する15年間の縦断データベースを用いて以下の解析を行った。1これまでに行ったWAIS-R-SFの各下位検査得点を目的変数とした解析に加えて、認知機能障害のスクリーニング検査であるMMSE得点を目的変数として、APOE遺伝子型がその縦断変化に及ぼす影響について検討した(MMSEデータを入手可能な60歳以上を対象とした)。その結果、APOE遺伝子型、ベースラインの年齢、経過年数の交互作用が有意であり、APOE遺伝子ε4を保有している場合、70歳以降にMMSE得点が顕著に低下することが示された。2前年度までに、知能の加齢変化との有意な関連が見出されている心理社会的要因が、知能低下の遺伝的なリスクを緩衝する要因となり得るかを検討するために、APOE遺伝子型、心理社会的候補要因と追跡年数の交互作用の効果を検討した。その結果、主効果を示す要因、すなわち、APOE遺伝子ε4の有無に関わらず知能の水準と関連する要因は見出されたが、APOE遺伝子ε4の保有者が知能を高く維持するための要因は抽出されなかった。一方、教育歴についてはその交互作用が有意であり、高教育歴かつAPOE遺伝子ε4を有する場合にMMSE得点の低下が最も顕著であった。(2)研究発表:上記の研究結果の一部に関して、学会発表を行い、論文執筆を行った。本研究課題は、一般地域住民を対象とした学際的縦断研究である「国立長寿医療研究センター・老化に関する長期縦断疫学研究(NILS-LSA)」の一貫として、知能の加齢変化に対するAPOE遺伝子と心理社会的要因の交互作用を検討し、遺伝的なリスクを有していても知的な能力を高く維持し続けるための心理社会的方策を明らかにすることを目的としている。初年度にあたる平成27年度には、以下の研究を進めた。1.具体的内容:(1)データ収集:NILS-LSAの追跡調査として、個別面接及び質問紙調査により、知能、心理社会的要因、背景要因のデータを収集し、15年間の縦断データベースを構築した。(2)解析:これまでに蓄積済みのデータを用いて、以下の解析を行った。1成長混合分布モデルを用いて、知能の加齢変化の個人差のパターンを抽出した。その結果、知能の側面によって加齢変化のパターンは異なること、高齢になっても知能を高く維持する高齢者が存在することが明らかとなった。2遺伝的なリスクを緩衝する要因の候補因子を抽出するために、心理社会的特性がその後の知的な能力の低下に及ぼす影響を、一般化推定方程式を用いて検討した。その結果、余暇活動や生きがいとしての趣味、開放性のパーソナリティ、活動能力、ソーシャルネットワークの豊富さが知的な能力を維持するために効果的であることが明らかとなった。(3)研究発表:上記の解析結果に関して、学会発表を行い、論文を執筆した(投稿準備中)。2.意義・重要性:中高年者の知能はサクセスフル・エイジングの重要な資源である。日本国内における知能の加齢変化やその要因に関する実証データはほとんど蓄積されていないことから、縦断データを収集し、知能の加齢変化に関わる要因を明らかにしようとする本研究の意義は大きいと考えられる。平成27年度には、NILS-LSAの追跡データの収集を行うとともに、知能の維持・向上に効果的な心理社会的要因の選出を行う予定であった。データ収集に関しては、予定どおり完遂し、15年間の縦断データベースを作成することができた。心理社会的要因に関しては、さらに検討を進めているところであるが、一定の成果を得ることができた。従って、おおむね順調に進展していると判断した。本研究課題は、一般地域住民を対象とした学際的縦断研究である「国立長寿医療研究センター・老化に関する長期縦断疫学研究(NILS-LSA)」の一貫として、知能の加齢変化に対するAPOE遺伝子と心理社会的要因の交互作用を検討し、遺伝的なリスクを有していても知的な能力を高く維持するための心理社会的方策を明らかにすることを目的としている。研究期間の2年目にあたる平成28年度には、以下の研究を進めた。1.具体的内容:(1)データ整理:前年度に収集したデータと蓄積済みのデータを統合して、15年間の縦断データベースを構築した。(2)解析:上述のデータを用いて、以下の解析を行った。1知能を維持することの重要性を検討するために、知能とその後の死亡との関連を検討した。その結果、論理的抽象的思考能力や情報処理速度の高さがその後の生存を予測することが示された。2APOE遺伝子が知能の加齢変化に及ぼす影響を検討した。その結果、APOE遺伝子ε4は、50代後半から知能低下に影響すること、ただし、それらの影響には個人差があることが示された。3前年度の網羅的な解析の結果から、遺伝的なリスクを緩衝する要因としてパーソナリティに着目し、パーソナリティがその後の知能の変化に及ぼす影響を検討した。その結果、開放性や誠実性がその後の知能の維持に役立つ可能性が示された。

4遺伝的なリスクを緩衝する要因として、新たに心理的ウェルビーイングに着目し、基礎的な解析を行った。(3)研究発表:上記の解析結果に関して、学会発表を行い、論文を執筆した。2.意義・重要性:中高年者の知能は、より良い加齢のための重要な資源である。日本では、知能の加齢変化やその要因に関する実証データはほとんど蓄積されていないことから、縦断データを収集し、知能の加齢変化に関わる要因を学際的に検討しようとする本研究の意義は大きいと考えられる。平成28年度には、15年間の縦断データベースの作成を行うとともに、APOE遺伝子が知能の15年間の加齢変化に及ぼす影響や、その影響を緩衝する心理的要因について検討する予定であった。それに関して、一定の成果を得ることができた。従って、おおむね順調に進展していると判断した。本研究課題は、一般地域住民を対象とした「国立長寿医療研究センター・老化に関する長期縦断疫学研究(NILS-LSA)」の一貫として、知能の加齢変化に対するAPOE遺伝子と心理社会的要因の交互作用を検討し、遺伝的なリスクを有していても知的な能力を高く維持するための心理社会的方策を明らかにすることを目的としている。研究期間の3年目の平成29年度には、以下の研究を進めた。1.具体的内容:(1)解析:前年度に構築した知能の加齢変化に関する15年間の縦断データベースを用いて以下の解析を行った。1APOE遺伝子型が知能の縦断変化に及ぼす影響について検討した。その結果、APOE遺伝子ε4を保有している場合、特に50歳代半ば頃から、一般的な知識力や情報処理速度がより顕著に低下することが示された。2前年度までに、知能の加齢変化との有意な関連が見出されている心理社会的要因(教育歴、抑うつ、開放性、誠実性パーソナリティ等)が、知能低下の遺伝的なリスクを緩衝する要因となり得るかを検討するために、APOE遺伝子型、心理社会的候補要因と追跡年数の交互作用の効果を検討した。その結果、主効果を示す要因、すなわち、APOE遺伝子ε4の有無や追跡年数に関わらず知能の水準と関連する要因は見出されたが、APOE遺伝子ε4の保有者が知能を高く維持するための要因を抽出することはできなかった。3知能低下の遺伝的なリスクを緩衝する要因として、新たに主観的幸福感に着目し、基礎的な解析を行った。(2)研究発表:上記に関して、学会発表を行い論文を執筆した。2.意義・重要性:中高年者の知能は重要な心理的資源である。日本では、知能の加齢変化やその要因に関する実証データはほとんど蓄積されていないことから、縦断データを収集し、知能の加齢変化に関わる要因について、遺伝的因子を含め学際的に検討しようとする本研究の意義は大きいと考えられる。平成29年度には、APOE遺伝子による知能低下を緩衝する心理社会的要因を明らかにし、研究を総括する予定であった。解析は予定どおりに行われたものの、APOE遺伝子型と有意な交互作用効果を示す心理社会的要因を見出すことができず、研究期間を延長し、次年度にも継続して探索することとなった。従って、一定の成果を得ることはできたものの、研究課題の進捗としてはやや遅れていると判断した。
プロスタグランジンD合成酵素の結晶構造解析と阻害剤開発

プロスタグランジン(PG)D_2は、睡眠誘発や痛覚修飾などの中枢作用を示し、同時に炎症メディエーターとして肥満細胞やTh2細胞から放出される。我々は、それぞれ中枢神経系と免疫担当細胞に局在し、睡眠調節や炎症反応に関与するPGD_2の生合成を行なうマウス・リポカリン型PGD合成酵素(PGDS)およびヒト・造血器型PGDSの遺伝子組換え型酵素の結晶化に成功した。そして、高エネルギー研究所及びSPring-8放射光施設でのX線結晶回折データの収集を行い、リポカリン型PGDSは、1種類の阻害剤との複合体の結晶化に成功し、2.5Å分解能の電子密度図を得た。一方、造血器型PGDSは、経口投与での有効性を確認したHQL-79を含む4種類の阻害剤を用いて、それぞれのMgあるいはCaイオン複合体の結晶化とX線結晶回折データの収集に成功し、1.2から1.8Åの高分解能で三次元構造座標を決定した。そして、部位特異的変異法により、両PGDSの活性中心アミノ酸残基を同定した。同時に、ヒト・リポカリン型およびヒト・造血器型PGDSを大量発現するTGマウスの機能解析を進め、ヒト・リポカリン型PGDS-TGマウスが尾先端への痛覚刺激により、脳内PGD2量の増加を伴う一過性の徐波睡眠発作を起こし、抗原誘発肺炎症モデルにおいて、両TGマウスがPGD2の過剰生産によるアレルギー反応の増悪を示す事を見出した。これらの実験系は、PGDS阻害剤に基づく「居眠り防止薬」や「抗アレルギー薬」等の医薬品開発のin vivoスクリーニングに有効である。プロスタグランジン(PG)D2は、睡眠誘発や痛覚修飾などの中枢作用を示し、同時に、炎症メディエーターとして肥満細胞から放出される。我々は、それぞれ、中枢神経系と免疫担当細胞に局在し、睡眠調節やアレルギー反応の鍵を握る酵素であるマウス・リポカリン型PGD合成酵素(PGDS)およびヒト・造血器型PGDSの遺伝子組換え型酵素の結晶化に成功した。そして、高エレルギー研究所及びSPring-8放射光施設での高分解能X線結晶回折像の収集を行い、2.5Å程度の分解能の三次元構造座標を決定した。さらに、リポカリン型および造血器型PGDSと3種類の阻害剤との複合体の結晶化にも成功し、造血器型酵素複合体については放射光でのX線結晶回折像の収集を行い1.2から1.8Å分解能の三次元構造座標を決定した。次に、阻害剤の有効性の検討に使用するヒト培養細胞のスクリーニングを行い、TE671細胞がリポカリン型PGDSを、CMK細胞が造血器型PGDSを発現することを確認し、一部の阻害剤がこれらの培養細胞におけるPGD2生産を阻害することを証明した。さらに、ヒト型PGDSを大量発現するトランスジェニック(TG)マウスを用いて、ヒトPGDSに対する阻害剤のin vivo薬効評価系を開発した。つまり、ヒト・リポカリン型PGDS-TGマウスでは、遺伝子解析のために行う尾末端の切断に伴う痛覚刺激により、刺激後3時間をピークとして5時間に及ぶ、脳内PGD2濃度の上昇を伴う徐波睡眠の増加が起きることを見出した。これは、世界で初めて確立された徐波睡眠の異常モデル動物であり、眠気の蓄積を押える「居眠り防止薬」としてのPGDS阻害剤の薬効評価系として有効である。一方、ヒト・造血器型PGDS-TGマウスでは、卵白アルブミン感作を用いたアレルギー性気管支喘息モデル実験において、肺におけるPGD2産生の亢進による、肺への好酸球の浸潤や肺胞洗浄液中のTh2サイトカインの上昇が亢進した。これは、「坑喘息薬・坑アレルギー薬」としてのPGDS阻害剤の薬効評価系として使用である。

これらの研究成果により、臨床応用が期待されるPGDS阻害剤リード化合物の開発条件が整備された。プロスタグランジン(PG)D-2は、睡眠誘発や痛覚修飾などの中枢作用を示し、同時に炎症メディエーターとして肥満細胞や免疫担当細胞から放出される。我々は、それぞれ中枢神経系と免疫担当細胞に局在し、睡眠調節や炎症反応の調節に深く関与する酵素であるマウス・リポカリン型PGD合成酵素(PGDS)およびヒト・造血器型PGDSの遺伝子組換え型酵素の結晶化に成功した。そして、高エネルギー研究所及びSPring-8放射光施設でのX線結晶回折像の収集を行い、リポカリン型PGDSは、1種類の阻害剤との複合体の結晶化に成功し、実験室系のX線発生装置を用いてX線回折像の収集を行い2.8Å分解能の初期電子密度図を得た。造血器型PGDSは、3種類の阻害剤を用いてそれぞれの複合体の結晶化に成功し、放射光でのX線結晶回折像の収集を行い1.2から1.8Åの高分解能で三次元構造座標を決定した。続いて、これら阻害剤と複合体の3次元構造座標の情報を基にコンピューターを用いて化合物データベースから酵素阻害剤の候補化合物を検索・評価し、リード化合物を設計した。合成された化合物について精製酵素を用いた阻害活性・培養細胞評価系を用いた細胞透過性と細胞レベルでの酵素阻害活性を調べ、数種の有効な化合物を見出した。さらに、複合体の結晶化に成功した造血器型PGDS阻害剤(HQL-79)の作用を、ヒト・造血器型PGDS-TGマウスの抗原誘発肺炎症モデルを用いて調べた結果、この化合物の経口投与での有効性を確認した。
古代インドにおける発酵乳の研究-ヴェーダ文献を中心として

古代インドでは牛を中心とする牧畜生活が行われており,多彩な乳製品が基本食物とされていた。仏典にも多くの乳製品が登場し,醍醐を最上とする重要な比喩表現も散見する。しかし,それらの具体的な製品について,加工法の解明と同定は課題として残されたままであった。本研究ではヴェーダの祭式文献(中心となるものはB. C. 800-600年頃)から知られる以下の発酵乳製品について,加工法の解明と同定を行い,その神話的宗教的意義と共に言語的側面からも精査した:ダディ(dadhi=酸発酵乳),サーンナーィヤ(samnayya=酸発酵乳と加熱乳の混合物),アーミクシャー(amiksa=カッテージチーズ様凝固発酵乳),パヤスヤー(payasya=amiksaに同じ),アータンチャナ(atancana=発酵または酸化促進剤),ヴァージナ(vajina=ホエイ)。(1)サーンナーイヤ及びアータンチャナの加工過程の解明と同定とを行った。以下の文献箇所の翻訳と,相互対照に基づく精査が中心となる:マイトラーヤニーサンヒターI 1,3及びIV 1,3;カタサンヒターI3及びXXXI 2;タイッティリーヤサンヒターI 1,3;タイッティリーヤブラーフマナIII 2,3;ヴァージャサネーイサンヒターI 2-4;シャタパタブラーフマナ(マーディヤンディナ派)I7,1,9-21;同(カーンヴァ派)II 6,2;マーナヴァ・シュラウタスートラI 1,3;バウダーヤナ・シュラウタスートラI 1及び3;アーパスタンバ・シュラウタスートラI 11-14;カーティヤーヤナ・シュラウタスートラIV 2,1-46。これらは新月祭・満月祭の本祭前日に行う準備祭の章に相当する。アータンチャナ(発酵促進剤,種菌)の代用品への言及を含んでおり,当時の多様な発酵乳製造法を明らかにする上での重要な資料ともなる。(2)当時の牧畜を中心とする生活が宗教及び思想の基盤となる輪廻説に与えた影響を明らかにするため,「子供の誕生」を巡る議論の展開を,具体的な文献の記述の翻訳と精査に基づいて跡づけた:リグヴェーダ,アタルヴァヴェーダ,マイトラーヤニーサンヒター,カタサンヒター,タイッティリーヤサンヒター,タイッティリーヤブラーフマナ,シャタパタブラーフマナ,ジャイミニーヤブラーフマナ,アイタレーヤブラーフマナ,ブリハッドアーラニヤカウパニシャッド,ディーガニカーヤ,アヴァダーナシャタカ,チャラカサンヒター等。また,妊娠中の母胎の構造(卵膜:羊膜,絨毛膜,胎盤)と後産とに関する語彙に関する調査と考察から,当時の人々が持っていた医学的知識の内実を明らかにした。ヴェーダ文献に基づく,古代インドの乳加工を巡る神学議論と生活形態及び食生活の実態解明を目指し,2010年度はサーンナーイヤ及びアータンチャナを巡る神学議論を精査した。「インドラによるヴリトラ殺し」の神話とこれに関する議論の部分について,ヤジュルヴェーダ学派に伝わる各文献の翻訳と相互対照に基づく精査とが中心となった。これらは新月祭・満月祭の供物であるサーンナーィヤの由来と神学議論の章に相当し,凝固剤(発酵促進剤)アータンチャナとその代用品に関する言及を含む。前年度の成果を踏まえてサーンナーイヤの実態を解明し,ダディ,アーミクシャー,パヤスヤーとの間にある相違を明確にした。サーンナーィヤが発酵乳(ダディ)と加熱乳との混合物であるのに対し,アーミクシャー及びパヤスヤーは酸化によるタンパク質の凝固がもたらしたカテージチーズ様のものであるという結論に達した。また,共に言及されることの多いヴァージナは,乳清(ホエイ)であると考えてよい。アーミクシャーを巡る神話に関するカタ派の伝承などから,アーミクシャーとパヤスヤーとは,同一の乳製品が時代の推移に伴う祭式理解の変遷に基づいて,異なる名称で呼ばれるに至ったものと推測される。これらの乳加工の背景には,発酵乳を巡る神話と神学議論とが深く関わっている。5月の印度学宗教学会(大阪国際大学)では,発酵乳だけでなく乳加工全体の概観に触れ,8月の国際宗教学会(トロント)では神話と神学議論について,9月の日本印度学仏教学会(立正大学)では具体的な加工工程と文献学的,言語学的問題について,それぞれ位相を移して研究発表を行った。

また,当時の牧畜生活が医学的な人体理解(特に産科学)の基盤形成に関与していた可能性を,12月のインド思想史学会(京都大学)において具体的に指摘した。古代インドでは牛を中心とする牧畜生活が行われ,多彩な乳製品が基本食物とされていた。しかし,それらの具体的な加工法の解明と同定はされていない。本研究ではヴェーダの祭式文献から知られる以下の発酵乳製品について,加工法の解明と同定を行った:ダディ(dadhi),サーンナーィヤ(samnayya),アーミクシャー(amiksa),パヤスヤー(payasya),アータンチャナ(atancana)。各製品は,祭式の供物或いは供物を調理する際の材料として頻出する。基本資料は,ヴェーダの散文文献中最古層に位置するヤジュルヴェーダ学派の文献(紀元前108世紀頃),本年度は特に『タイッティリーヤ・サンヒター』II5,3,5-6,『シャタパタ・ブラーフマナ』16,4を中心に,補助資料として『パウダーヤナ・シュラウタスートラ』13,『アーパスタンバ・シュラウタスートラ』113-14等も精査した。上記資料は従来,サーンナーィヤを供物とする特別な新月祭の準備規定と理解されてきた。報告者は博士論文(2002年東北大学)においてこの理解が古層のマイトラーヤニー及びカタの両サンヒターには当てはまらないことを指摘した。本年度はこの仮説をより精密に検討し,口頭発表を行った(第5回ヴェーダ学ワークショップ,ブカレスト)。また,発酵乳とソーマとをめぐる神話の背景にある展開点を示す動詞ati-pavi/pu「ソーマがacc.を越えて清まる→ソーマを飲んで下痢をする」について,語形と語義の展開を跡付けた(第62回日本印度学仏教学会,京都)。ソーマが身体症状を惹起するという神話モチーフが神学議論の展開とどのように連関しているか,という新たな問題点が明らかになった。更に,関連する成果についても総合地球環境学研究所国際シンポジウム(京都)及び第15回国際サンスクリット学会(デリー)において発表した。
ミクロレベル・エージェントによるマクロ経済シミュレーション手法の確立

本研究は、情報科学において発展したオブジェクト指向分析とマルチエージェント・シミュレーションの成果を応用して、ミクロ的な基礎付けを持つマクロ経済シミュレーション手法となるエージェントベース・シミュレーションの手法の開発を目的としている。オブジェクト指向分析により基礎となる経済モデルのフレームの設計を行い、また、エージェントベース・シミュレーションに数値確率分析法の適用を行い、多数の異質なエージェントにデータに基づく初期値を付与しシミュレーション結果を確率的に評価することが可能となり、現実の経済に近いシミュレーションが可能であることを明らかにした。エージェントベースシミュレーションでは、多数のエージェントにそれぞれ異なる初期値を付与する必要があるが、シミュレーションに必要となる初期値を、観測値(ミクロデータ)から効率よく生成する手法はこれまで無かった。また、エージェントベースシミュレーションのシミュレーション結果は複雑で確率分布も不明であり、シミュレーション結果の確率的評価はこれまで難しかった。そこで平成19年度は前述の点を解決した。エージェントベースシミュレーションにおける初期値の設定、シミュレーション結果の推定、仮説検定において、数値確率分布法が有効であることを示した。エージェントベースシミュレーションでは、多数のミクロレベル・エージェントの初期パラメータに、それぞれ現実に近い値を揃える必要があるが、数値確率分布法によるデータ指向乱数生成法を採用することで解決できることを明らかにした。また、エージェントベースシミュレーション結果の評価では、採用する政策が有効であるかどうか仮設検定を最終的に行う必要があるが、数値確率分布法による推定、検定手法を採用することで、政策の有効性を評価できることを明らかにした。次年度も引き続き研究を継続し、考案した基本モデルに、個々の企業、家計をベースとした現実に近いエージェントのパラメータと行動ルールを実装することで、政策シミュレーションに用いることのできる基礎モデルの構築を完成させ、研究成果の報告を行う。本研究は、情報科学において発展したオブジェクト指向分析とマルチエージェント・シミュレーションの成果を応用して、ミクロ的な基礎付けを持つマクロ経済シミュレーション手法となるエージェンベース・シミユレーションの開発を目的としている。本年度は、オブジェクト指向分析により、UMLにより経済モデルめ記述を行なった。これにより、モデル内に多数の異質なエージェントが存在し、各エージェントが学習を行い行動基準を変化させ、さらにエージェント間に相互作用を認める複雑なモデルを記述することが可能となった。また、エージェントベース・シミュレーションに、改善された数値確率分析法の適用を行なった。数値確率分布法とは、分布が未知の場合であっても、変数間に任意の関係がある場合であっても、小標本からでも分布を推定し、データ間の関係を保持した乱数生成や推定や検定を可能とする新しい数値統計計算手法である。これにより、多数の異質なエージェントにデータに基づく初期値を付与することが可能となり、現実の経済に近いシミュレーションが可能となり、また、複雑なモテルであっても、シミュレーション結果の推定や、各種政策の仮説検定が可能となった。残された課題は、個々の企業や家計の行動や市場を詳しく観察し、より現実に近いモテルを記述することであるが、それには行動経済学による人間行動の研究の更なる発展と、モテル化の対象となる当該分野の研究者との共同研究が必要となる。また、モデルが複雑になるにつれてコンピュータに必要とされる計算が増大するが、より効率的な処理も必要となる。
一般相対論と宇宙論の展望

一般相対論及び膨張宇宙論を中心とし、その周辺領域である数理物理学、高エネルギー宇宙線や銀河形成などの分野も含めた広範な分野の、国内外の研究者の間の研究連絡を行った。具体的な研究成果は、研究成果報告書にあるように、相対論、宇宙論の広範な分野に及ぶ。その項目は、一般相対性理論の検証、重力崩壊、重力波、重力レンズ、初期天体形成、大規模構造形成、銀河の形成とその進化、宇宙背景放射、宇宙モデル、ダークマター、インフレーションシナリオ、量子宇宙と超弦理論、軽元素起源、ガンマ線バースト、最高エネルギー宇宙線、などである。平成10年度はまず、4月に開催された、国際研究集会、第49回山田コンファレンス「ブラックホールと高エネルギー天体物理学」を開催した。この研究会は外国からの招待講演者30名を含む、全体で140名ほどの大掛かりなものとなり、当該研究課題に関する最新の成果が披露されたとともに、活発な議論を通じて理解を深めることができた。さらには、11月には当該研究課題に関する国内研究集会「天体核研究会(一般相対論と宇宙論の展望)」を開催し、分担者を含む30名ほどの参加者を得て、活発な討論を展開することができた。以上のような研究集会を通じて、今後の当該研究分野の進む道筋を示すことができたものと自負している。その成果を問うべく、この年も、分担者の多くは国際会議に出席し、その成果を発表した。例えば、杉山は8月に「MPA/ESO Cosmology Conference: Evolution of Large-Scale Structure」(ドイツ)において、招待講演を行った。また、中尾は2月に「South African Relativistic Cosmology Conference」(南ア)において研究成果発表を行った。一般相対論と膨張宇宙論を中心とし、その周辺領域である数理物理学、高エネルギー宇宙線や銀河形成などの分野を含めた広範な分野についての研究打ち合わせを行う機会を多く持った。Y.Hoffman氏を京都大学に招へいし、「Data Analysis of a Cosmological Observation」についてのレビューを受けた。Hoffman氏は宇宙の大規模構造の形成、またデータアナリシスにおける世界的権威であり、我々とは、当該分野における今後の共同研究の可能性も含め、議論を行った。具体的には、大規模構造のバイアスの問題、観測データの誤差を最小にするためのウイナ-フイルターの利用方法、今後出てくるであろう宇宙背景放射の全天マップの取扱い方法等について、詳細な研究打ち合わせを行った。これらのことは、日本のすばる望遠鏡などを含めた来世紀初頭に立案されている様々な大型観測計画(SDSS、MAP等)への我々の寄与を考えていく上でも、非常に重要な問題であり、大変に有益であった。また、当該研究課題の研究成果を問うために、国内研究会、学会はもとより、いくつかの国際会議において、研究成果発表を行った。例えば、背景輻射の揺らぎを精密に測定することで宇宙の膨張速度、密度、曲率などを、決定することが可能になることを示した、「宇宙背景輻射の揺らぎで宇宙論パラメータをはかる」、さらに、銀河以下の、矮小銀河や球状星団などのスケールでの揺らぎについてはじめて正確にその発展を求めることに成功した、「膨張宇宙における密度揺らぎ」、原始銀河雲の分裂収縮についてその物理的内容を詳細に検討した「原始銀河雲の進化について」、また、今後の重力波観測計画と関係し、裸の特異点が存在する場合の重力波についてその波形を求めることに成功した、「Gravitational Wavesfromnaked singularitiesについて」等である。さらに、論文リストにも見られるように、前述の膨張宇宙における小スケールでの密度揺らぎの発展について、そのフォーマリズムはすでに、研究論文にまとめた。これは音速の時間変化の発展方程式を基礎方程式から導き出し、音波モードの密度揺らぎの振動がどのように発展するかを調べたものである。

また、その結果得られる、実際の密度揺らぎのスペクトルについての研究論文も、すでに掲載が決定されている。さらにその他にも、研究課題に関係する様々な研究、たとえば、中性子星からのガンマ線の放出過程、超新星からのニュートリノの放出過程などについての研究も着実に進展し、研究論文にまとめることができた。一般相対論及び膨張宇宙論を中心とし、その周辺領域である数理物理学、高エネルギー宇宙線や銀河形成などの分野も含めた広範な分野の、国内外の研究者の間の研究連絡を行った。まず、平成10年4月に開催された、国際研究集会、第49回山田コンファレンス「ブラックホールと高エネルギー天体物理学」を開催した。この研究会は外国からの招待講演者30名を含む、全体で140名ほどの大掛かりなものとなり、当該研究課題に関する最新の成果が披露されたとともに、活発な議論を通じて理解を深めることができた。この会議を開催するにあたっての補助、特に収録作成に費用が費やされた。なかでも、収録の原稿を印刷するためのプリンターを購入し、またその整理のためにパソコンを購入した。さらには、平成11年11月には当該研究課題に関する国内研究集会「天体核研究会(一般相対論と宇宙論の展望)」を開催し、分担者を含む30名ほどの参加者を得て、活発な討論を展開することができt。そのための旅費を支出した。また、分担者の多くは国際会議に出席し、その成果を発表した。例えば、杉山は8月に「MPA/ESOCosmology Conference:Evolution of Large-Scale Structure」(ドイツ)において、招待講演を行った。また、中尾は2月に「South African Relativistic Cosmology Conference」(南ア)において研究成果発表を行った。
構造揺らぎを考慮した溶液内化学反応理論の開発

1.分子内の構造揺らぎを扱うためには、相互作用点モデルに基づく記述が便利である。しかしながら、このモデルは距離空間(Distance Geometry)内での表現であるために、現実の三次元空間との対応が必ずしも容易ではない。このために相互作用点モデルを用いると直感的な理解がしばしば困難になる。典型的な例は溶媒和構造を表す動径分布関数である。これは一次元方向への射影であるために、実際に「どんな水和構造か」という視覚的な理解と常に単純に結び付けられる訳ではない。そこで、我々は相互作用点モデルによる結果(動径分布関数の組)を、通常の三次元空間内の分布関数へ変換する新しい方法を提案した。この方程式では、溶質分子を構成する各原子を中心とした球面調和関数等の角度依存する基底関数系で分布関数を展開する。その結果、単純な線型方程式を解けばよく、従来の類似法で必須となる繰り返し計算等を避けて、簡便に三次元分布関数を決定できる特長がある。また、液体の積分方程式理論はもちろんのこと、分子シミュレーションや散乱実験の解析にも利用できる可能性がある。2.典型的な量子化学的立場では、分子間相互作用は、波動関数・電子分布に基づいて議論される。一方、分子シミュレーションなどの古典的描像では、分子を構成する原子間の相互作用として捉えるほうが一般的であり、直感にも直接訴える。そこで、量子化学的な多体相互作用をMulliken近似に基づいて分解することで、量子化学的な分子間相互作用を原子を単位とした新しい表式を導いた。この方法は、今後構造揺らぎを扱う積分方程式理論を構築していく上で、重要な礎になると考えている。3.キサンチンオキシダーゼによる酸化反応について、量子化学計算や、周辺残基の効果を取り入れたQM/MM型の計算を行い、反応機構を解明した。その結果、従来理論計算によって提案されている機構は、計算手法や実験事実との整合性に問題があることが明らかとなった。水等の溶媒中など現実の環境にあって、生体分子をはじめとする内部自由度の大きい分子の構造揺らぎは本質的に重要である。分子動力学法や液体の積分方程式理論等さまざまな統計的な手法を用いた理論的アプローチは、こうした揺らぎを調べていくために必要不可欠な方法論である。ところで、これらの方法の多くは古典力学に基礎を置いているために、注目している分子における化学結合の生成・解裂や電子状態変化といったイベントを記述することは一般に不可能である。一方で種々の量子化学の方法はこうした化学過程の記述には長けているものの、その構造が常に固定された絶対零度条件下の「凍った」分子しか扱うことができない。つまり、溶液内の分子における結合の生成・解裂を伴う化学反応や化学過程に対して構造揺らぎの効果を議論できる理論的手法は、現在にいたるまで確立していない。本申請では、構造揺らぎの効果を取り入れて溶液内分子の化学反応・過程を調べることができる新しい方法論を開発し、それを実際の化学・生体分子系に応用することを目的としている。今年度は、理論開発についての検討を行うとともに、次年度以降の計算結果との比較を行う基礎的データとして位置づけられる基本的な化学過程の1つとして、炭酸脱水酵素による二酸化炭素の水和反応の機構を取り上げ、主に量子化学的手法を用いて詳細な検討を行った。この結果、活性の中心である亜鉛周囲の水分子の位置と、従来のモデルでは無視されて来た残基(Thr200)が、反応機構の決定に大きな影響を与えていることを見いだした。これらの結果は、学術論文として公表予定である。