hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
Mass cytometry によるPh－ALL微小残存病変の検出と診断への応用

マスサイトメトリーを用いた急性リンパ性白血病細胞の解析にあたり、解析の対象とする抗原および抗体の選定と重金属ラベリングによる解析のプラットホームを構築は研究に必須である。リンパ球抗原に加え骨髄球系抗原、および細胞の分化、増殖シグナルに関わる細胞内外の抗原を35抗原を設定し、次年度以降臨床検体を用いた解析の基礎をつくることができた。微小残存病変の解析においては、症例毎に白血病特異的な表面抗原の設定が有用とされている。CD13やCD33などの骨髄球系表面抗原の発現は1/3の症例に陽性になるとされており解析の対象とした。従来のCD45blast gating法では、CD45の発現と側方散乱の強さにより白血病細胞(芽球)の分画を特定するが、マスサイトメトリー法ではこのような特定法が敷衍できない。このため、CD34やCD38といった幼若血球に発現するとされる表面抗原に加えて、その他の骨髄球系抗原やT細胞系抗原など、広く白血病細胞関連抗原の対象とした。また、B細胞性急性リンパ性白血病ではhematogone(血球回復期に出現するB細胞性幼若細胞)と白血病細胞との識別が必要であり、有効とされる複数の抗原をピックアップした。CRLF2や異常IKAROS蛋白の発現は予後に相関するとされており、やはり白血病特異的抗原として追跡が必要と考え解析の対象に加えた。結果的にマスサイトメトリーで一度に解析できる最大37抗原のうち35抗原を設定した。これらに対する抗体に重金属ラベリングを施し臨床検体解析の準備を整えた。急性リンパ性白血病においては、骨髄球系抗原を発現することもあること、特にB細胞性急性リンパ性白血病ではhematogone(血球回復期に出現するB細胞性幼若細胞)との識別が必要であること、予後に関係する抗原が知られていることなどから、国内外の文献および自施設での研究結果の検討し、マスサイトメトリーで解析できる37抗原以内での抗原の選定に時間を要した。2018年12月には抗原の選定を終了し、抗体を発注、2019年2月には抗体への重金属ラベリングを終了した。3月には細胞の処理の方法の検討を終えた。抗原および抗体のプラットホーム構築を終え、臨床検体の解析を行い、急性リンパ性白血病の臨床経過における微小残存病変の変遷の解析へ取りかかる。白血病細胞の解析においては100万イベントを対象とし微小残存病変やヘテロな細胞集団の解析にあたる。解析によって得られたデータに基づき新たに解析すべき抗原の検索を行いながら、新たな白血病の臨床病態の解明と臨床への応用を検討していく。自施設で既に購入されていた抗体や試薬を活用したところ、当初の予定より新規購入の費用が小さく納まった。またデータ解析に必要なコンピュータの購入までは及ばなかったため次年度使用額が生じた。

既購分の抗体や試薬の残余はまちまちで次年度以降に不足分を補う必要があること、臨床検体の解析に合わせてコンピュータの購入を予定していることから、これらへの使用を予定している。
感染性心内膜炎動物モデル系の確立と口腔レンサ球菌における病原性の検討

感染性心内膜炎は,血中に侵入した菌が損傷している心内膜に付着することによって,はじめて成立する病態と考えられている.これまでは,心内膜炎動物モデル系には,実験動物の頸静脈からカテーテルを挿入し,人工的に弁損傷を惹起するという機械的な方法が用いられてきた.このモデルには,技術的な難しさおよび得られる結果の統計学的信頼性における問題点があり,技術的に簡便でかっ得られる結果にばらつきの少ないモデルを考案することの重要性が考えられた.そこで,本研究では薬物学的に心内膜の損傷を誘発するモデルの確立を試みた.また,従来のモデルでは屠殺した動物の心臓の病理組織の分析を行い疣贅の形成を観察しているにすぎず,菌体投与後の全身状態の経時的変化は議論されていなかった.そこで,炎症状態の経時的な評価も可能なモデルとすることを目指した.薬物には,コラーゲン阻害剤を選択し,成長期ラットの食餌中に混入し飼育するという簡便な方法で,心内膜の人工的損傷を作り出すことができた.次に,実際に心内膜炎患者血液より分離されたS.mutans株と口腔から分離された標準株とを用いて病原性の検討を行った.すると,コラーゲン阻害剤を混入しない普通飼料で飼育したラットにおいて,血中分離株が口腔分離株よりも病原性が強いことが明確に示せなかった.それに対し,コラーゲン阻害剤を混入したラットでは,血中分離株の病原性の強さを明確に示していた.本モデルの問題点として,コラーゲン阻害剤を飼料中に混入するのでは,心内膜の人工的損傷を作り出す摂取量を明確にできないということが挙げられた.そこで,様々な濃度のコラーゲン阻害剤を腹腔内投与したが,飼料中に混入するモデルのように明確な損傷は誘発できず,このモデルでは阻害剤を持続的に摂取する必要性が示唆された.う蝕原性細菌として知られているStreptococcus mutansの様々な主要な表層タンパクの欠失株を用いて,ヒト多型核白血球による食作用を検討した.すると,Protein antigen c(PAc)およびBiofilm regulatory protein A(BrpA)を欠失させた株で有意に低い食作用率を呈した.そこで,ラット頸静脈よりそれぞれの菌を感染させ,その影響を検討した.この菌血症モデルでは,PAcおよびBrpA欠失株が血液中で有意に長期間にわたり検出され,それが全身性炎症の惹起につながっていることが示された.感染性心内膜炎は,主に基礎となる心疾患が存在する対象で発症すると考えられている.これまでに行われてきたカテーテルを用いて心臓弁を損傷する機械的なモデルの改良のため,簡便にかつ効率的に心内膜を損傷するモデルの確立を行うこととした.まず,成長期ラットの食餌中に様々な濃度のコラーゲン阻害剤を混入させ,心内膜へ与える影響を検討している.今後,菌血症モデルおよび心内膜炎モデルを用い,病原性の比較検討を行っていく予定である.さらに,S.mutansに関する検討に加え,感染性心内膜炎患者血液より実際に分離された様々なレンサ球菌の基礎的な分析を行っている.特に,Streptococcus sanguinisに関しては,口腔分離株との分子生物学的性状の比較から,病原性に関与すると考えられる表層構造物の特定を進めている.感染性心内膜炎は,血中に侵入した菌が損傷している心内膜に付着することによって,はじめて成立する病態と考えられている.これまでは,心内膜炎動物モデル系には,実験動物の頸静脈からカテーテルを挿入し,人工的に弁損傷を惹起するという機械的な方法が用いられてきた.このモデルには,技術的な難しさおよび得られる結果の統計学的信頼性における問題点があり,技術的に簡便でかっ得られる結果にばらつきの少ないモデルを考案することの重要性が考えられた.そこで,本研究では薬物学的に心内膜の損傷を誘発するモデルの確立を試みた.また,従来のモデルでは屠殺した動物の心臓の病理組織の分析を行い疣贅の形成を観察しているにすぎず,菌体投与後の全身状態の経時的変化は議論されていなかった.そこで,炎症状態の経時的な評価も可能なモデルとすることを目指した.薬物には,コラーゲン阻害剤を選択し,成長期ラットの食餌中に混入し飼育するという簡便な方法で,心内膜の人工的損傷を作り出すことができた.次に,実際に心内膜炎患者血液より分離されたS.mutans株と口腔から分離された標準株とを用いて病原性の検討を行った.すると,コラーゲン阻害剤を混入しない普通飼料で飼育したラットにおいて,血中分離株が口腔分離株よりも病原性が強いことが明確に示せなかった.それに対し,コラーゲン阻害剤を混入したラットでは,血中分離株の病原性の強さを明確に示していた.本モデルの問題点として,コラーゲン阻害剤を飼料中に混入するのでは,心内膜の人工的損傷を作り出す摂取量を明確にできないということが挙げられた.そこで,様々な濃度のコラーゲン阻害剤を腹腔内投与したが,飼料中に混入するモデルのように明確な損傷は誘発できず,このモデルでは阻害剤を持続的に摂取する必要性が示唆された.
発がんにおける内在的突然変異誘導因子と外的因子の相互作用解析モデルの構築

(I)発がんにおける突然変異の原因として外的な化学的・物理的要因が従来重視されてきたが、これらが生体で実際にがんに導く突然変異を誘発しているのか、最近の報告からは疑問視されている。逆に内在的な突然変異因子と外的因子の相互作用が注目を浴びはじめてきた。その内的因子のひとつであるAIDのトランスジェニックマウスではTリンパ腫と肺がんが生じるが、それらのため早期に死亡し、他の組織での発がんが検討できない。この問題を解決するため、AIDの発現を時間空間的に制御可能なトランスジェニックモデルを作成した。Creリコンビナーゼの働きによりAID発現のスイッチが恒久的に入るトランスジェニックマウスを作成した。これとBリンパ球、神経、精巣のそれぞれに特異的なCreの発現を示す3系統のトランスジェンニックマウスと交配することにより、該当臓器におけるAIDの過剰発現をみるマウス系統を樹立した。これらのマウスのAID発現臓器にがんが生じるかどうか観察を開始した。また、タモキシフェンによりAIDの活性を制御しうるAID-ER-GFPトランスジェニックマウスを得た。(II)AIDの作用機序に関する研究から、AIDによるクラススイッチ組換え誘導にはウラシルDNAグリコシラーゼの酵素活性は不要であることを示し、AIDの基質がDNAであるとする仮説と矛盾する結果を得た。
糖尿病における胎児のアンチオキシダントの発現低下と奇形発生の関連について

高血糖における奇形の発生機序をフリーラジカルおよびスカヴェンジャーシステムの面から検討した。我々はembryo culturesystemを用い、高血糖(72mM glucose)で培養したembryoにおける奇形の発生機序としてフリーラジカルの増加に対しglutathione(GSH)を中心とするスカヴェンジャーシステムが低下を示す事が重要である事を示した(Diabctcs44:992,1995)。妊娠糖尿病ラットにおいてGSHの腹腔内投与を行なう事によりembryoにおける奇形の発生が抑制出来るかとうか検討した。strcptozotocin(65mg/kg体重)を投与し、糖尿病ラット(20mM glucose以上)を作製し、matingを行ない、妊娠糖尿病ラットを作製した。主な器官形成期に相当する妊娠第6日11日に腹腔内にGSHを投与し、妊娠第11日(embryo cultureが終了する時期)にembryoを取り出し、奇形の発生頻度、embryoのGSH濃度およびGSH関連諸酵素の測定を行なった。1)正常妊娠ラット群2)妊娠糖尿病ラット群3)妊娠糖尿病ラット+インスリン治療群4)妊娠糖尿病ラット+GSH投与群の各群において検討した。糖尿病ラット群では正常妊娠ラット群に比し、発育遅延、奇形の発生頻度(神経管閉鎖不全21%vs2%,p<0.01)は増加した。妊娠糖尿病ラットにGSHを投与する事により、奇形の発生頻度は著明に減少した(1%vs21%,p<0.01)。また、糖尿病ラットのembryoは正常妊娠ラットに比し、フリーラジカルの増加を示し、embryo内のGSH濃度は低下を示した。しかし、GSH投与により、フリーラジカルの産生は低下し、embryo内のGSH濃度は上昇し、正常妊娠ラットのレベルに帰った。従って妊娠糖尿病ラットの奇形の発生機序として器官形成期のembryoにおいてフリーラジカルの増加に対し、スカヴェンジャーシステムが低下を示す事が重要だと考えられた。器官形成期のembryoは、エネルギー産生経路を主として嫌気性解糖系に依存しているため、scavenger systemが未熟であることが推察される。高血糖培養液に2mM GSH esterを添加し、48時間培養すると、embryoのGSH濃度は正常レベルにまで回復し、奇形の発生頻度を著明に減少させた。すなわち、高血糖による奇形の発生機序はfree radicalの産生の増加に対し、酸化的ストレスの防御機構として重要であるGSH合成機能が低下を示す事を明かとした。我々はembryo culturesystemを用い、高血糖(72mM glucose)で培養したembryoにおける奇形の発生機序としてフリーラジカルの増加に対しglutathione(GSH)を中心とするスカヴェンジャーシステムが低下を示す事が重要である事を示した(Diabetes44:992,1995)。本年度は妊娠糖尿病ラットにおいてGSHの腹腔内投与を行なう事によりembryoにおける奇形の発生が抑制出来るかとうか検討した。streptozotocin(65mg/kg体重)を投与し、糖尿病ラット(20mM glucose以上)を作製し、matingを行ない、妊娠糖尿病ラットを作製した。主な器官形成期に相当する妊娠

第6日11日に腹腔内にGSHを投与し、妊娠第11日(embryo cultureが終了する時期)にembryoを取り出し、奇形の発生頻度、embryoのGSH濃度およびGSH関連諸酵素の測定を行なった。1)正常妊娠ラット群2)妊娠糖尿病ラット群3)妊娠糖尿病ラット+インスリン治療群4)妊娠糖尿病ラット+GSH投与群の各群において検討した。糖尿病ラット群では正常妊娠ラット群に比し、発育遅延、奇形の発生頻度(神経管閉鎖不全21%vs2%,p<0.01)は増加した。妊娠糖尿病ラットにGSHを投与する事により、奇形の発生頻度は著明に減少した(1%vs21%,p<0.01)。また、糖尿病ラットのembryoは正常妊娠ラットに比し、フリーラジカルの増加を示し、embryo内のGSH濃度は低下を示した。しかし、GSH投与により、フリーラジカルの産生は低下し、GSH濃度は上昇し、正常妊娠ラットのレベルに帰った。従って妊娠糖尿病ラットの奇形の発生機序として器官形成期のembryoにおいてフリーラジカルの増加に対し、スカヴェンジャーシステムが枯渇し、細胞防御機構が低下を示す事が重要だと考えられた。
元素の起源と宇宙の進化

本研究の目的は、短寿命核の天体核反応率の測定と、超新星爆発機構及び中性子過剰核物質等の理論的な考察・計算等を通じて、元素の起源と宇宙の進化を研究することである。ア)実験研究クローン分解法と間接法による短寿命核の天体核反応率の測定を集中的に実施し、太陽ニュートリノ問題と関連する^7Be(p,γ)^8B反応率の再測定・解析を実施するとともに、高温天体における水素の爆発的核燃焼率(RP過程)に関わる多数の反応率を決定した。前者においては直接測定法による実験値のうち比較的小さな値と合致する高精度の結果を得ており、現在、論文にまとめている。後者においては、^<22>Na→^<23>Mg→^<24>Al→^<25>Siの流れに関して星の温度と密度の条件を確立することに成功した。また、RP過程でどこまで重い元素ができるかを決める鍵である^<59>Cu(p,γ)^<60>Cu反応の研究を実施した。また、不安定核の直接反応では、RP過程の入口に相当する^<19>Nc(p,γ)^<20>Na反応を目標にして不安定核ビームの開発を進め、毎秒5x10^8個のビームを得ることに成功した。イ)理論的研究超新星爆発機構と誕生後間もない中性子星の進化を解明するため、i)有限温度の中性子過剰核物質である超新星物質の状態方程式(EOS)の探究と、ii)星の自転とその効果による流体的爆発現象の解明を前年度に継続して行った。前者においては、相対論的平均場法と有限温度ハートリーフォック法からのアプローチを採用し、各々、不安定核の基礎的性質をよく再現するパラメターの決定と高密度超新星物質のEOSと熱力学的諸量の導出し、論文として発表した。後者においては、超新星コア内の対流効果を調べ、爆発が起こるためにはある適当な角運動量が必要で、軸方向に放出されるニュートリノによりジェット爆発が誘起される可能性があることを指摘できた。これらの研究成果は、約50篇の論文ないし解説として公表した。本研究は、短寿命核の天体核反応率と中性子過剰核(物質)の性質の研究を軸に、天体核現象を解明しようとするものである。前者は、「短寿命核ビーム」という新しい手法を活用した実験的研究を主眼とし、本年度は下記のような基礎研究を行なった。(ア)高効率超低バックグラウンドガンマ線検出器の製作:天然放射能の少ない材料及び光電子増倍管の使用により、格段にバックグラウンドの少ない検出器の製作に成功した。(イ)NeNaサイクルとNe-E問題の研究:不安定核^<24>Alの熱核反応率の実験と隕石中に見られる^<22>Neの同位体異常の解明に必要な^<22>Ne(p,γ)^<23>Mgの反応率の研究を開始した。後者では、^<24>Mg(p,d)反応で^<23>Mgの新準位をしきい値近傍に発見し、現在反応率の評価を進めている。(ウ)太陽ニュートリノの研究:^7Be(p,γ)^8B反応の融合断面積を、^8Bビームのクーロン分解反応を用いて測定する実験を開始した。予備測定は既に終了し、学術誌に近く発表予定である。さらに測定精度のよい測定をめざし、4mに及ぶ真空槽を製作した。本実験はこの真空槽内に全ての検出器を収納し、二次反応の無い低バックグラウンド環境を実現して実行する。後者は理論的研究を中心とし、ワークステーションの導入等により研究環境を整備し、さまざまな数値計算プログラムを開発しつつ下記の研究を展開した。(エ)大質量星の重力崩壊における自転効果の研究:2次元、3次元の流体計算を実施し、適当な角運動量をもっているときのみ鉄コア内対流が効果的に起こり、超新星爆発に至ることを示した。この結果の一部は既に論文として発表されている。(オ)相対論的多体論効果の研究:多数の不安定核にたいする系統的な数値計算を可能にする半現象論的ラグランジアンの構築に成功し、それに基づく中性子過剰核の質量や物質密度等の計算値は実験と良い一致を示すことを示した。(カ)高密度超新星物質と誕生時中性子星の研究:密度、2核子状態、陽子混在度に依存する2核子有効相互作用を用いた有限温度のハートリーフォック計算を実行し、現在論文にまとめている。本研究は、短寿命核の天体核反応率と中性子過剰核(物質)の解明を主目標としている。前者は、実験的研究を主眼とし、本年度は下記のような研究を行なった。(ア)反跳核分離器の製作:QQEDQQ型のオンライン型反跳核分離器を設計・製作し、一次ビームのエネルギー幅5%、受容角度6度において、質量分解能40を実現した。(イ)RP過程の研究:^<28>Si(^3He,^6He)^<25>Si反応による精密核分光を実施し、^<25>Siのしきい値近傍の準位をはじめて解明した。これにより、不安定核^<24>Alの熱核反応率の評価が定まった。(ウ)太陽ニュートリノの研究:^7Be(p,γ)^8B反応の融合断面積を、^8Bビームのクーロン分解反応を用いて測定する実験結果の解析を進めた結果、相対エネルギー0.6-1MeV領域で直接測定の断面積の小さい値と一致することを示した。

測定器の受容角度、角度分解能、バックグラウンド等を改善し、相対エネルギーのより低い値とE2成分の大きさを実験的に求めるを測定を実施し、現在解析中である。後者は理論的研究を中心とし、下記の研究を展開した。(エ)超新星の自転重力崩壊:2次元(軸対称)、3次元の流体計算を昨年度にひきつづき実行した。3次元計算によれば、適当な角運動量のとき、中心に形成される原始中性子星が自転効果のため偏平になり、ニュートリノが軸方向に大量に放出され、ジェット的爆発が起こることなどを示した。(オ)相対論的多体論効果の研究:平均場理論の研究を進め、そのパラメターを最近の不安定核のデータをできるだけ取り込んで決定した。(カ)誕生時中性子の研究:有効核子間力による有限温度ハートリー・フォック計算を行い、誕生時中性子星においては、冷たい中性子星と比べて半径が25%大きく、冷却、収縮過程で20-25%のスピンアップが生ずるなどの特徴を見い出した。これらの研究成果は、約35篇の論文ないし解説として公表した。本研究は、短寿命核の天体核反応率と、中性子過剰核(物質)の状態方程式の決定及びそれを用いた中性子星、超新星の研究を主目的としている。前者は、実験的研究を主眼とし、本年度は下記のような研究を行なった。(ア)低バックグラウンドガンマ線検出器及びQQEDQQ型のオンライン型反跳核分離器の試験:東大核研の短寿命核ビーム装置において、実践的な試験測定を実施し、所期の性能を確認した。(イ)RP過程の研究:^<24>Alおよび^<25>Siの精密核分光実験を一層進め、新星等の爆発的水素燃焼過程の当該する天体核反応率を明らかにした。(ウ)太陽ニュートリノ研究:測定器の受容角度、角度分解能、バックグラウンド等を改善し、^8Bビームのクーロン分解反応の再測定と解析を実施した。その結果、^7Be(ρ,γ)^8B反応の融合断面積におけるE2遷移の寄与は小さいことが確認された。得られた天文学的S因子の値は、前回の実験値よりやや大きいが、誤差の範囲で一致した。(エ)超新星の自転重力崩壊:2次元(軸対称)、3次元の流体計算を昨年度にひきつづき実行し、ニュートリノジュット等の詳細な振る舞いを検討し、超新星爆発における自転効果の重要性を再確認した。今後、現実的な状態方程式を取り込む予定で、プログラムの開発を進めた。(オ)相対論的状態方程式の研究:平均場理論の研究を進め、そのパラメターを決定し、不安定核の基礎的性質をよく説明できることを示した。(カ)誕生時中性子の研究:有効核子間力による有限温度ハートリー・フォック計算を用いる誕生時中性子星等の研究を進め、中間子凝縮効果等を定量的に求めた。これらの研究成果は、約40篇の論文ないし解説として公表した。本研究の目的は、短寿命核の天体核反応率の測定と、超新星爆発機構及び中性子過剰核物質等の理論的な考察・計算等を通じて、元素の起源と宇宙の進化を研究することである。ア)実験研究クローン分解法と間接法による短寿命核の天体核反応率の測定を集中的に実施し、太陽ニュートリノ問題と関連する^7Be(p,γ)^8B反応率の再測定・解析を実施するとともに、高温天体における水素の爆発的核燃焼率(RP過程)に関わる多数の反応率を決定した。前者においては直接測定法による実験値のうち比較的小さな値と合致する高精度の結果を得ており、現在、論文にまとめている。後者においては、^<22>Na→^<23>Mg→^<24>Al→^<25>Siの流れに関して星の温度と密度の条件を確立することに成功した。
軽量化構造を可能にするクリンチ接合の接合強度メカニズム探究の基礎研究

メカニカルクリンチングの接合後の強度メカニズムは,実験とシミュレーションによって検討した.メカニカルクリンチングは低コストで入熱のない接合法として,抵抗スポット溶接の代替え工法として,期待されている.今回の研究では接合断面形状と接合後の強度発生の相関について検討を加えた.正確な接合断面形状を特定するために,任意の断面から中心断面形状を導く方法を開発した.接合後の破壊モードは上板破断とインターロック分離の2種類とされていたが,インターロック分離には2種類の破壊モードが確認された.中心断面形状を導く式を用いて,断面と破壊強度の相関を考えたところ,上板破断荷重の予測式を構築できた.軽量化を実現するためアルミ合金の接合をメカニカルクリンチングで検討した.メカニカルクリンチングはパンチで板をダイ内に進入させ,2枚板を重ね接合する.接合された2枚の板はS字状のインターロックを形成し,接合後の強度を得る.接合体であるため,設計要件である接合強度が必要不可欠である.これまでは実験で幾度も試験体を作り,実験により接合後の強度を求めていた.本研究では接合断面形状から接合後の強度を予測する.したがって接合後の強度発生のメカニズム構築が必要である.以降,パンチ側板を上板,ダイ側板を下板とする.昨年の研究から,接合後の破壊状態に2つのモードが確認された.引張試験において上板破断となる場合とインターロックが抜ける場合の2つのモードである.上板破断モードは上板の最小板厚部が破断する.研究の結果,単純引張による破断と考えられる.その結果,上板最小板厚部のリング状断面積を用いて上板破壊荷重が予測可能となり,破断荷重の予測式を構築できた.この式は異種金属でも使用可能であることが実験により明らかになった.一方,インターロックが抜けるモードではアルミ合金板同士の接合条件を用いて検討を行った.インターロックの抜けは下板のS字状のくぼみ部が広がり,上板のS字状の張出部以上に拡大して抜けている.そこで,下板の弾性変形の条件式を構築し,破断荷重の予測が可能となった.今後は異種金属接合において,インターロック部が塑性変形して抜ける予測式の構築が必要である.異種金属におけるインターロックの抜けメカニズム構築を研究し,メカニカルクリンチングの研究のまとめとしたい.メカニカルクリンチングの接合後の強度メカニズムは,実験とシミュレーションによって検討した.メカニカルクリンチングは低コストで入熱のない接合法として,抵抗スポット溶接の代替え工法として,期待されている.今回の研究では接合断面形状と接合後の強度発生の相関について検討を加えた.正確な接合断面形状を特定するために,任意の断面から中心断面形状を導く方法を開発した.接合後の破壊モードは上板破断とインターロック分離の2種類とされていたが,インターロック分離には2種類の破壊モードが確認された.中心断面形状を導く式を用いて,断面と破壊強度の相関を考えたところ,上板破断荷重の予測式を構築できた.メカニカルクリンチングは異種金属接合に有効は手段である.しかし,接合予測の研究は始まったばかりであるため,アルミニウム合金板を用いてメカニカルクリンチングの接合予測を行った.板厚は1.5mmに限定して研究を進めた.メカニカルクリンチングの接合性の良否はせん断試験よりも剥離試験の方が顕著に表れるため,昨年度は接合後の剥離強度の予測に着目して研究を進めた.接合後の剥離試験において破壊モードが2種類存在した.パンチ側板を上側板,ダイ側板を下板と定義した場合,パンチ側面の上板破壊と上下板がS字状に引っかかるインターロック部の抜けの2つのモードである.昨年の研究では両モードのどちらか低い方の荷重が最終剥離荷重として出力されていることが分かった.したがって予測法は2つのモードを個別に予測し,予測結果の小さい値のモードで破壊する剥離強度となる.2つの破壊モードのうち,パンチ側面の上板の破壊モードは断面観察による板厚と相関があることが判明し,予測式を検討した.しかし予測式の変数は断面観察により求める.そのため純然たる予測法とはなっていない.そのため,今後は断面予測が重要となると思われる.すでに昨年度の研究では断面観察なしで,上板の厚さを判定する方法を試みている.その結果,(ダイとパンチのクリアランス/下板熱さ)と(上板減少率)との間に比例的な関係があることが判明した.上記の結果により,これまで実験以外に検討手法がなかったメカニカルクリンチ接合方法であるが接合後の上板破壊荷重の予測が完成に近づいた.この研究の成果は,設計段階で強度予測が可能となる最初の段階をクリアしたと考えている.軽量化筐体(自動車ボデー,電装品用筐体)製造に使用される融点の異なる高比強度材料の接合にメカニカルクリンチが有望視されている.既に接合条件などが研究されているが,接合後の強度予測が難しく実用化が困難である.そこで,平成24年度からメカニカルクリンチング接合の強度予測について検討を開始した.設計時に必要な接合強度は剥離強度とせん断強度である.メカニカルクリンチングは上下板をインターロックという,S字型の引掛りを設けて接合する.このインターロックの形成量が多いと接合強度が高いと予想し,研究を行った.剥離試験における破壊モードが2種類.インターロック外れによる破壊と上板破壊である.上板破壊は最小板厚部の測定により,予測が可能となった.

インターロック外れは,重ねた板の強度により,インタローックの外れ方が異なり,各々の条件式が必要になった.せん断強度についてはインターロックの形成なし(接合できていない)で1kNの荷重を示した.設計工学メカニカルクリンチングの接合後の破壊形態には2つのモードがあることが示された.この2つのモードにおける破壊強度の予測式が構築できている.当初の計画の70%が達成できた.残りは異種金属接合時における塑性変形をともなう抜けモードの予測式である.現在,塑性変形しながら抜けていくプロセスの検討を進めており,研究は順調に計画通りに進んでいる.これまで,多くの研究者,エンジニアが苦労してメカニカルクリンチングの適用検討を進めてきたが,予測法の検討は世界を見ても誰も実現できていない.昨年の研究で,剥離強度の検討を行い,上板破壊モードの予測が可能となった.さらに予測法で用いた断面測定値も予測式の検討ができている.したがって,メカニカルクリンチングの接合性予測研究は順調に進行していると考えている.今後はもう一つのモードであるインターロック部の破壊が予測可能となれば,予測法がほぼ完成する.メカニカルクリンチの接合形態の良否は引張試験によって判断されてきた.現在までの研究により,引張試験の示す荷重値が予測可能となりつつある.実験はアルミ合金同士の接合を主に研究を進めてきたが,メカニカルクリンチングは異種金属での接合も可能であり,今後の活用が期待されている.本年度は異種金属接合における強度予測式の構築を進めていく.既に,上板破壊モードにおける予測式が異種金属接合に使用できることが明らかになった.今後はインターロックの抜けについて,異種金属接合用の予測式構築を進めていく.本年度の研究の主体は上板と下板のインターロック部の剥離荷重の予測法に関する研究である.予測法に使用するパラメータはインターロック量とインターロック角度と考えている.実験とシミュレーションを用いて研究を進めていく.アルミニウム合金板を用いて研究を進めるが,さらに予測法のさらなる拡張のため,板厚変化,板材質変化を進めていく.また現在軟鋼板を入手できたので,軟鋼板とアルミニウム合金板との異種金属接合における予測法に発展させていきたい.また,シミュレーションによる予測にはプログラミングが不可欠である.今後シミュレーションの研究も進め,実験,ひずみ測定値とシミュレーションの3種の結果を用いて予測法の構築を進めていく予定である.強度予測を実験主体に実施した.昨年度にシミュレーションを導入予定だったが,上手くできなかったため,本年度再トライを行う.Marcの導入を進める.さらにダイセットの設置を再検討する.導入は早期に実施し,結果を早めに出すよう研究を進めていく.シミュレーションシステム,プレスシステムの導入が必要不可欠である.シミュレーションシステムは約100万円.プレスシステムは150万円ほど必要と思われる.さらに金型類などの消耗パーツの購入も本年度は多くなると考えている.
英国におけるフェア・ディーリングの本質は何か

2018年度は3年の研究計画の初年度である。本年度は、まず、世界各国における著作権の権利制限規定の状況について整理を行った。その成果の一端を、まずは、「著作権法における権利制限規定の未来」(ジュリスト1523号)において公表した。この論文では、著作権の権利制限規定というと真っ先に思い浮かべられるアメリカ著作権法のフェア・ユースとアン女王法下でのイギリスの古い判例との関わり、現在はフェア・ユース規定を持たないイギリスにおけるフェア・ユース導入をめぐる議論、そして、同じくフェア・ユース規定を持たないカナダやフランスの議論状況に関する紹介を行った。この論文の執筆の過程での研究を通じて、カナダは、イギリスの著作権法を規定を受け継いでいるにも関わらずアメリカのフェア・ユースの議論をも意識した議論が行われていること、また、イギリスとオーストラリアの間では、国境を超えた研究者の移動も多く、イギリスの学界と議論の土台を共有していることなどを把握することができた。また、本研究の目的のひとつは、近年繰り返し議論が行われているわが国の著作権法の権利制限規定のあり方に対して示唆を得ることにある。この点との関連では、わが国の権利制限規定をめぐる判例の状況について、『新・判例ハンドブック情報法』の担当部分の執筆を通じて、権利制限規定に関する古典的なものから比較的新しいものまで議論の整理を行い、わが国の権利制限規定の現在の状況を見直す機会を得た。今後は、イギリス著作権法を直接取り入れたという歴史を持つカナダやオーストラリアの著作権法におけるフェア・ディーリングをめぐる判例や学説の状況について詳しく検討していく予定である。これらの国における議論の状況を分析することによって、イギリスにおけるフェア・ディーリングの本質がいったいどのようなものであるかということが、イギリスだけを研究の対象とするよりも一層明らかになると思われるからである。したがって、2019年度は、まずはカナダとオーストラリア、研究の進捗によっては他のコモンウェルスの国々についての研究を深めていきたい。
河川災害に対する住民対応行動の形成構造とその適切な誘導に関する研究

河川洪水時の避難行動など、住民の対応行動には多様な要因が影響をもたらす。本研究では、まず、洪水ハザードマップをはじめとする社会的な災害教育、ならびに、学校教育・地域伝承といった平常時の災害教育についての検討を行い、住民の災害意識や避難行動に与える影響を明らかにした。また、実際に洪水が生じ避難の必要が生じた場合、この行動を規定する最大の要因は災害情報伝達である。そこで本研究では、住民の災害情報取得の実態を詳細に調査し、災害情報伝達と住民の避難行動の関係を明らかにした。この研究では、災害情報の住民理解の構造を明らかにするとともに、情報伝達メディアの相違による情報理解の相違についても詳細な検討を行っている。さらに、このような災害情報の伝達過程を表現するシミュレーションモデルを開発し、災害情報の効率的な伝達方法を検討するためのシナリオシミュレータの開発も行った。このシミュレーションモデルは、コンピュータ上に展開される実際の地理情報空間のなかで、住民にどのように災害情報が伝達されるのかを再現するシステムである。これによって、災害時の情報伝達環境の事前検討が可能になっており、既に実用システムとしての運用も行われている。災害時の住民避難の中でも、河川災害については住民が迅速な避難行動を行わないことが知られている。その主たる要因は、河川災害に対する理解、とりわけその流体力に関する理解の欠如が指摘されている。このため、洪水時においては、住民の多くが被害軽減行動などの浸水に備える行動をとる。そこで本研究では、世帯内における住民の役割分担に着目し、被害軽減行動の発生構造を明らかにしている。また、世帯内に要介護高齢者などの災害弱者が存在する場合、その避難行動は困難を極める。そこで本研究では、要介護高齢者の避難対策についても検討を行った。本年度の成果として、まず、洪水ハザードマップをはじめとする社会的な災害教育、ならびに、学校教育・地域伝承といった平常時の災害教育について、住民の災害意識や避難行動に与える影響を明らかにした。そこで本研究では、平成10年8月末の郡山水害を事例に、住民の災害情報所得を詳細に調査し、災害情報伝達と住民の避難行動の関係を明らかにした。河川洪水時の避難行動を促すための方策について、本年度は、昨年度に引き続き、まず、洪水ハザードマップに関する研究を継続した。ここでは、地域の地理的条件や過去の災害履歴のもとで効果的な洪水ハザードマップを作成するための条件を明らかにするとともに、作成された洪水ハザードマップに対する自治体の自己評価の実態を明らかにした。これらの成果により、地域の特性を活かした洪水ハザードマップの作成方法に対して具体的な提言を行うことができ、それによって、国が整備している洪水ハザードマップ作成マニュアルの改訂が行われた。本年度において特に成果があがった研究は、住民の災害に対する認識の構造を明らかにし、その下での災害情報提供のあり方を検討した研究である。

この研究では、洪水災害に対する住民のリスク・イメージの形成構造を明らかにするとともに、それらの認識が災害時の住民の対応行動に与える影響を明らかにした。また、災害情報の住民理解の構造を明らかにし、効果的な避難行動を誘導するための災害情報提供のあり方について、具体的な提言を行うことが出来た。本年度はさらに、災害時の住民に対する情報伝達が効率的に行われるための情報伝達メディアの構成や、伝達タイミングを検討するための、災害情報伝達シミュレーションモデルの開発も行った。このシミュレーションモデルは、コンピュータ上に展開される実際の地理情報空間のなかで、住民にどのように災害情報が伝達されるのかを再現するシステムである。これによって、災害時の情報伝達環境の事前検討が可能になっており、既に実用システムとしての運用も行われている。
衛星搭載アクティブセンサーによる雲微物理特性導出とその生成機構の解明

衛星搭載雲レーダとライダを組み合わせて用いることで、氷雲の配向と形状を考慮した微物理特性抽出アルゴリズムを開発した。水平面に偏って配向している平板状の氷粒子と3次元空間にランダムに配向する氷粒子の混合状態をモデル化し、詳細な粒子の配向状態を考慮して、レーダとライダの波長における後方散乱係数を求めた。衛星搭載雲レーダとライダから、有効半径、氷水量、そして2つの氷粒子のタイプの混合比を全球で求めることができた。本研究課題の目的は、人工衛星を使用した氷雲と水雲の観測データを解析し、雲微物理特性を全球で抽出し、雲の生成メカニズムを明らかにすることである。衛星データは、CloudSat/CALIPSO/MODIS/AIRSを使用する。CloudSatは雲レーダを、CALIPSOはライダを、MODISは受動型イメージャーを、AIRSは赤外サウンダーをそれぞれ搭載している。CloudSat/CALIPSOからは雲の鉛直方向の雲の出現高度の特定、雲粒子タイプ(水粒子、3次元ランダムに配向する氷粒子、水平面に配向する板状氷粒子)、雲粒子の微物理特性を抽出する。本年度は、CloudSatとCALIPSOを用いた雲域抽出手法、雲粒子タイプ識別(水粒子、3次元ランダムに配向する氷粒子と水平面に配向する板状氷粒子の識別)、氷粒子微物理特性(有効半径、雲水量・雲氷量、個数密度)の解析手法を開発した。これらを2006年3ヶ月間の全球の衛星データに適用した。この結果、これまで標準プロダクトとして提供されてきたNASA-LangleyのCALIPSOチームによるCALIPSOから導出したものは、下層雲を大きく過大評価していること、上層雲もやや過大評価することが判明した(Hagihara et al. 2010 JGR)。この要因は、ノイズやエアロゾルの雲への誤判定が大きな要因である。雲粒子タイプ識別手法として、やはりCALIPSOを用いたものを開発したが、雲の鉛直方向に解像した雲粒子タイプの識別が可能になったと考えられる(Yoshida et al. 2010 JGR)。現在、この結果を利用して、CloudSatのみで観測される雲域についても粒子識別手法の開発を行っている。有効半径や氷水量といった雲微物理特性の導出を可能にするアルゴリズムを開発した。CloudSatとCALIPSOで同時に見えている雲域に関して適用可能なものを開発し、それを上記の3ヶ月のデータに適用した(Okamoto et al., 2010 JGR)。アルゴリズムの精度を感度実験を実施して確定した。氷粒子モデルの非球形性が最大の不確定性要因であること、多重散乱の効果が次に大きい要因であることが判明した。本課題では、衛星に搭載されたアクティブセンサである雲レーダとライダを中心に、氷雲と水雲を解析し、微物理量の全球解析を実施すること、それらから雲微物理特性の生成のメカニズムを解明することを目的としている。昨年度に引き続き、本年度もCloudSatとCALIPSOを用いた雲域抽出手法、雲粒子タイプ識別(水粒子、3次元ランダムに配向する氷粒子と水平面に配向する板状氷粒子の識別)、氷粒子微物理特性(有効半径、雲水量・雲氷量、個数密度)の解析手法を実施した。氷粒子に関しては、レーダおよびライダの片方のセンサで雲域を検出できない場合にも微物理特性を抽出可能にする改良を行った(Sato and Okamoto 2011)。この特徴の一つは最適化手法であるLevenberg-Marquadt法を導入したことであり、誤差の影響の最小化が達成できた。全球解析の結果、有効半径がほぼすべての緯度帯で、上層では30-40ミクロン程度の大きさであること、下層に行くに従って大きく成長することが判明した。氷水量は、下層では1立方メートルあたり0.1g以上で、レーダとライダで同時に観測された雲域のみを対象とする場合と比較して1桁程度大きかった。ライダ光に対する非球形散乱理論取り扱いにも大きな進展があった。新しい散乱理論を用いて、有効半径や氷水量に加え、平板状粒子の濃度に言及可能なアルゴリズムの改良を行うことができ、実際に鏡面散乱の卓越する領域で、平板状氷粒子の濃度が数十%程度と現実的な値を示した(Okamoto et al., 2012)。下層雲のライダ光による後方散乱の取り扱いにも大きな進展があった。精度の高い計算手法の開発を行うことで、波長532nmと1064nm波長の後方散乱係数の比がほぼ1となることを示すことに成功した。これによってCALIPSOの波長1064nmの1ミクロンの校正手法も確立されたと考えている。雲微物理特性には、エアロゾルが深く関与しているが、本課題ではCALIPSO衛星を用いたエアロゾルの解析も実施した。エアロゾル領域の検出手法に大きな進展があり、従来と同じ水平解像度である水平3.3kmでも、wavelet法を導入することで、SN比を倍以上向上させ、エアロゾル領域の検出が可能となった。

本課題では、衛星に搭載されたアクティブセンサである雲レーダとライダから、氷雲と水雲を解析し、雲微物理特性の生成のメカニズムを解明することを目指している。特に雲の物理特性の4年以上のデータに表れる特徴を衛星観測から求めることは、大きな柱の一つである。ここで課題となるのは、CALIPSO衛星搭載ライダのレーザーの照射角度が、2006年の打ち上げられた直後から真下から0.3度だけ傾けた状態だったのから、2007年11月に3度傾けて照射されるように変更されたことである。これによって、減衰された後方散乱係数の帯状平均値は、温度ー20度から0度の範囲で顕著に減少し、偏光解消度は増加を示していることがわかった。これらは、水平面に偏って配向している板状氷粒子によって引き起こされていると考えられる。この状況を実際の解析で取り込むには、まず、配向を含む詳細な粒子散乱モデルを作成する必要があった。従来の手法では、鏡面散乱に対応する、完全に真下向きの後方散乱特性の計算しかできなかったのだが、今回散乱理論の拡張に成功し、レーザ光を傾ける前と後で同じ氷粒子の配向状態に基づく散乱計算を実行した。理論計算からは、3度傾けると、粒子の水平面に対する角度分布を考慮した配向状態によっては、0.3度傾いた場合と比較して1桁くらい大きいこと、それらはサイズにも依存することがわかった。これらの計算結果をレーダ・ライダ解析アルゴリズムに導入し、2006年から2009年の10月の全球解析を実施した。この結果、帯状平均の形をほぼ変化ないレベルを仮定することで配向モデルのパラメータを決定することができた。Cloudsat衛星とCALIPSOと同期したAIRSセンサによる水蒸気解析も順調に進み、雲出現頻度と過飽和度は良い対応であった。下層雲のライダ光の計算は誤差が大きく精度の高い計算は困難であると考えていたが、今回バックワードモンテカルロ法の計算手法を改良することで、信頼性の高い計算結果を得られることとなった。下層雲の波長比が多重散乱の影響を考慮しても1に近いという結果を得て、CAHPSOで従来信頼性が低いとされていた赤外波長も、再校正により解析に使用可能であるという見通しが初めて得られた。またこの成果から、可視と赤外波長を両方用いる氷粒子とエアロゾルの解析手法の開発に一気につなげることが可能である。24年度が最終年度であるため、記入しない。下層雲を用いたCALIPSOの波長1064nmの再校正手法に基づいて、全球の観測データに関しても再解析を実施する。それに基づいてエアロゾルの検出、各種エアロゾルタイプ毎の消散係数の精度の高い抽出を行う。またライダ光の鏡面散乱のおきている領域や、下層雲からの後方散乱特性、についても信頼性の高い解析手法が得られたので、全球の数年にまたがる衛星データの雲とエアロゾルの長期解析と検証を実施する。これらやMODISセンサによる雲解析結果、AIRSから得られた水蒸気量解析結果を合わせて、大気大循環モデルにおいて再現された雲微物理特性の検証と生成メカニズムの解析を行っていく方針である、24年度が最終年度であるため、記入しない。
乳幼児突然死症候群における質量顕微鏡による診断マーカーの確立についての検討

乳幼児突然死症候群(Sudden Infant Death Syndrome : SIDS)は乳幼児死亡の大きな原因のひとつであるが、その原因はいまだ不明である。睡眠中に発症することが多いことから、睡眠中の循環呼吸調節にかかわる中枢の発達遅延があるのではないかと指摘されている。質量顕微鏡によるミエリン塩基性蛋白(myelin basic protein : MBP)等の髄鞘構成蛋白の組織片直接解析法を確立し、定量的に解析することによって、SIDSの診断マーカーとしての可能性の可否について検討することが本研究の目的であった。パラフィン包埋切片は保存が簡便であり症例が蓄積されているため、もっとも適していると考えられたが、質量顕微鏡でのMBP測定は困難であることがわかった。凍結切片では可能であるが、今後の検討のためには対象試料数のさらなる蓄積が必要である。質量顕微鏡によるミエリン塩基性蛋白(myelin basic protein : MBP)等の髄鞘構成蛋白の組織片直接解析法を確立し、発現量を測定することによって、SIDSの診断マーカーとしての可能性の可否について検討することが本研究の目的である。まず、組織固定の方法等の最適条件について検討が必要であった。パラフィン包埋切片は保存が簡便であり症例が蓄積されているため、もっとも理想的であると考えられたが、質量顕微鏡でのMBP測定は困難であった。ホルマリンの影響によると考えられた。したがって、凍結切片などの他の固定法を用いた試料について検討を行っていく予定である。乳幼児突然死症候群(Sudden Infant Death Syndrome: SIDS)は乳幼児死亡の大きな原因のひとつであるが、その原因はいまだ不明である。質量顕微鏡によるミエリン塩基性蛋白(myelin basic protein: MBP)等の髄鞘構成蛋白の組織片直接解析法を確立し、発現量を測定することによって、SIDSの診断マーカーとしての可能性の可否について検討することが本研究の目的であった。パラフィン包埋切片は保存が簡便であり症例が蓄積されているため、もっとも理想的であると考えられた。しかしながら、パラフィン包埋切片における質量顕微鏡でのMBP測定はホルマリンの影響のために困難であり、凍結切片では可能であるが、今後の検討のためには対象試料数のさらなる蓄積が必要であると考えられた。
膵癌幹細胞に関わる薬剤耐性関連microRNAの同定とその臨床応用

1.膵癌細胞株を用いた薬剤耐性株の樹立とsphere形成プロトコールの確立。膵癌細胞株Panc1およびMiaPaCa2を用いて膵癌標準治療薬であるジェムシタビン(GEM)に持続曝露し、耐性株を樹立した。樹立した耐性株について、再度MTTアッセイを行い、耐性の獲得を確認した。次にsphere形成を行った。Panc1を用いて無血清培地(EGF,FGFを添加)・非接着培地を用い、1週間でsphereを形成した。MiaPaCa2ではやや形状がいびつであった。2.膵癌幹細胞関連miRNAプロファイリングの作成と候補miRNAの同定。親株と耐性株並びに親株とSphereにおいてマイクロアレイ解析を施行し、共通して特に顕著な発現上昇を認めたmiR-1246を候補として選出した。4.候補miRNA導入細胞株を用いた免疫不全マウス移植による検証。まずレンチウイルスベクターを用いてPanc1のmiR-1246持続強制発現株を樹立し、その発現が約50倍に上昇していることを確認した。免疫不全マウスNOD/SCIDにそれぞれ4ヶ所、接種細胞個数を変えて皮下移植し造腫瘍能およびGEMの腹腔内投与に対する治療抵抗性の変化を確認した。miR-1246持続強制発現株では有意に造腫瘍能が亢進し、GEM腹腔内投与に対して治療抵抗性の増強を認めた。以上よりmiR-1246は膵癌細胞株において癌幹細胞性に関わるmiRNAであることが示された。今後miR-1246の臨床検体での発現を調べていくことにより新たな治療標的となる可能性もしくは新たなバイオマーカーとなり得る可能性が示唆された。
新生児、早産児の皮質、皮質下機能を含む視覚能測定と臨床応用

極低出生体重児の6歳時における学習障害や広汎性発達障害の頻度は一般集団に比べ3-5倍と高率である。こうした障害の背景には皮質下視覚経路や視覚野の障害の存在があることが知られている。そこで今回我々は生後3か月の正期産児と修正3カ月の早産児における視覚認知機能を、視線追跡装置で測定した。本装置は角膜反射法を用いて児の眼球運動を追跡でき、顔に対する注視時間の測定等が可能であった。早産児は正期産児に比べ全体的に注視時間が短い傾向にあったが、顔の上部や目を注視する点は正期産児と同様に強く認められた。【研究目的】超低出生体重児は精神運動発達遅滞、視聴力障害ならびに広汎性発達障害、視覚空間認知障害等が多いことが報告されている。こうした障害の背景には皮質下視覚経路や視覚野の障害が存在する場合があり、これらの視覚機能障害を早期発見し、介入することは新生児医療における必須の課題と思われる。そこで、我々は視線追跡装置(アイトラッカーTobii 1750)を用いて、新生児の視覚機能測定を行い、脳機能障害の早期発見、早期介入に繋げることを大きな目的として、その先行研究として今回皮質、皮質下機能を含む視覚能の評価の指標となる視運動性眼振(OKN)の測定を行ったので報告する。【対象】対象は当院新生児集中治療室に入院していた早産児4名(在胎2530週)と正期産児4名(在胎3741週)の計8名の児。測定は生後3ヶ月頃、すなわち早産児は修正40週前後の退院前時期に、正期産児は退院後外来でのフォローアップ時期にそれぞれ行った。【方法】視線追跡装置を用いて、0.32 cyc./degの白黒縞模様の画像を、1秒あたりゆっくり移動するもの(3.8 deg/sec)と速く移動するもの(15.0 deg/sec)の両者を左右両方向提示し、児の眼球運動を追跡した。【結果】本装置は角膜反射法を用いて児の眼球運動を追跡でき、ベッドサイドでも外来でも簡便に測定できた。生後3ヶ月の早産児では速度の遅い縞は左右両方向ともに正確に追跡することができたが、速い縞については眼球運動にばらつきがでた。これに対し同年齢の正期産児は速度の速い縞も正確に追跡可能であった。【考察】OKN反応がおこる速度幅は生後3ヵ月にむけて大幅に広がることが報告されているが、生後3ヶ月の早産児においてはまだ速度の速い縞に対する眼球運動の反応は不十分であった。次年度の研究ではさらに未熟児網膜症児や仮死児とともに症例の検討を加えていく。【目的】極低出生体重児の6歳時における学習障害や広汎性発達障害(PDD)の頻度は一般集団に比べ3-5倍と高率である。PDDでは全般的な知能に比べ顔の同定や表情判断力が劣ることが知られている。我々は視線追跡装置を用いて新生児・早産児の視覚認知機能測定を行い、脳機能障害の早期発見、早期介入に繋げることを目的として今年度は顔に対する選好、注視機能の評価を行った。【対象】当院入院の早産児7名(在胎24週33週、出生体重6621396g)、病的新生児4名(脳室周囲白室軟化症(PVL)、脳室内出血、新生児痙攣、重症仮死児1名ずつ)の計11名を対象として、当院出生の正期産正常出生体重児計17名と比較検討した。早産児は修正3ヶ月に正期産児は生後3ヶ月に測定した。【方法】顔刺激として同一人物の正常顔と混合顔(顔の内部構造(目・鼻・口)の配置をずらした)とを左右同時に一画面に提示した。5人の顔の左右を入れ替えたもの計10種類を5秒ずつ合計50秒提示し、注視部位と注視時間を検討した。【結果】早産児の正常顔上半分への注視時間(8.8±2.4秒)は明らかに下半分(3.1±1.9秒)より長く(p=0.028)、正期産児(11.47±4.0:5.13±3.7秒,p=0.018)とほぼ同様に顔の上部への選好性が見られた。注視部位では、正常顔、混合顔ともに目を見ている時間が最も長く、正期産児、病的新生児3名も同様の傾向を示したが、PVL児1名は注視時間が著しく短く注視部位も定まらなかった。【考察】新生児の顔認知は上下の非対称性がある際、より多くの要素が上部に配置されたものを好むが、今回早産児、病的新生児においてもそれが認められた。

またPDDの児では目元より口元への注視が多くなる報告があるが、今回検討した症例ではPVL児以外、目元への注視が多くみられた。今後は、発達に伴う経時的変化の評価を行っていく。
シグマトロピー反応をもちいた生体機能分子の実用的合成

本研究は,シグマトロピー転位反応を用いた,新しい1,2-ジアミノ骨格構築法の開発を目的とし,2,3-ジアミノブタン酸と海綿Agelas dendromorphaから単離・構造決定された4環性ピロール骨格構造を有する海洋天然物アゲラスタチンAの合成研究を行った。L-乳酸メチルエステルを出発原料とし,Horner-Wadsworth-Emmons反応を経てα,β-不飽和ケトンを合成した。得られたケトンを立体選択的に還元し,アリルアルコールを合成した。アリルアルコールからアリルシアナートを誘導した後,転位反応を経てカルバメートを合成した。得られたカルバメートに対して同様に転位反応を行いイミダゾリジノンを合成した。得られたカルバメートの二重結合を酸化的に開裂した後,加水分解を経て目的の(2R,3R)-ジアミノブタン酸の合成に成功した。また,同様の手法を用いて(2R,3S)-ジアミノブタン酸の合成にも成功した。アゲラスタチンA(1)はPietra等によって構造決定され,最初のラセミ体の全合成は,1999年にWeinreb等が報告している。そこで,アリルシアナートの転位反応を鍵反応とした全合成を計画した。L-アラビトールを出発原料としてα,β-不飽和アルデヒドを合成した。Soai等によって報告されているジエチル亜鉛の不斉付加反応を用い,アリルアルコールとした。引き続き,アリルシアナートの転位反応による不斉転写によってカルバメートを得た。閉環メタセシス反応を用いシクロペンテン骨格の構築と,2回目の転位反応を行い1,2-ジアミノ骨格をもつシクロペンテン中間体の合成に成功した。現在,ピロール環の導入と全合成を検討中である。