hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ウエアラブルなセンサを用いた下肢の総合運動解析システムの開発と医療分野への応用

歩行分析は,整形外科やリハビリテーション分野で非常に有用な技術として広く使用されているが,現状よく用いられている据え置き型の3次元動作解析装置と床反力計の組み合わせでは場所や歩数に制限があることが問題であるため,場所を選ばず,連続計測も可能なウエアラブルなセンサシステム開発のニーズは非常に大きい.本研究では,超薄型・超軽量で姿勢センサも内蔵した6軸の移動式床反力センサプレート,および,それを2個柔軟な履物に装着した履き心地のよいウエアラブル床反力センサを開発し,実験により良好な精度で計測できることを確認した.別途開発した下肢用のウエアラブルな姿勢センサとあわせて下肢の運動解析システムを構築し,従来は困難であった階段昇降などでの連続歩行などにおいても,歩行中の関節モーメントの推定に見通しが得られ,提案法の有効性が確認できた.歩行分析は,整形外科やリハビリテーション分野で非常に有用な技術として広く使用されているが,現状よく用いられている据え置き型の3次元動作解析装置と床反力計の組み合わせでは場所や歩数に制限があることが問題であるため,場所を選ばず,連続計測も可能なウエアラブルなセンサシステム開発のニーズは非常に大きい.本研究では,超薄型・超軽量で姿勢センサも内蔵した6軸の移動式床反力センサプレート,および,それを2個柔軟な履物に装着した履き心地のよいウエアラブル床反力センサを開発し,実験により良好な精度で計測できることを確認した.別途開発した下肢用のウエアラブルな姿勢センサとあわせて下肢の運動解析システムを構築し,従来は困難であった階段昇降などでの連続歩行などにおいても,歩行中の関節モーメントの推定に見通しが得られ,提案法の有効性が確認できた.キー技術であるセンサ関連では,患者の歩容を乱さない柔軟な6軸床反力センサと,誤差が小さく外乱の影響も受けない姿勢センサを新たに開発し,医療分野で十分通用するウエアラブルなセンサシステムに仕上げるとともに,個人の身体各部の質量の推定技術を新しく開発し,センサ出力から算出する関節モーメントの精度の大幅向上を目指しており,今年度は以下のことを実施した.ノイズに強く安価で誤差が小さい下肢の3次元姿勢センサシステムの開発として,2組の3軸加速度計を1つの剛体に組み込み,動的な加速度と重力による加速度の分離計算式,座標変換を用いる方法の,計算アルゴリズムを作成するとともに,電子回路・信号処理プログラムの作成およびセンサの試作を行った.数値シミュレーションにより,提案する方法の妥当性を検討した結果,比較的単純な機構では,2次元,3次元のいずれの場合でも誤差の原因となる積分を用いずに良好な結果が得られることがわかった.履き心地のよい履物に内蔵した6軸床反カセンサ(タイプ1)の開発として,パラレル型のカセンサのコンパト化およびそれを複数内蔵した履物型の床反力センサを試作し,電子回路・信号処理部分,データの集積方法の検討を行った.試作したウエアラブルなセンサを用いて床反力を計測し,従来法である設置式の床反力計のよる実験結果と比較検討した結果良好な精度が得られた.また,精度を確保する上では,床反力だけでなく,姿勢もあわせて計測する必要があることがわかった.キー技術であるセンサ関連では,患者の歩容を乱さない柔軟な6軸床反力センサと,誤差が小さく外乱の影響も受けない姿勢センサを新たに開発し,医療分野で十分通用するウエアラブルなセンサシステムに仕上げるとともに,個人の身体各部の質量の推定技術を新しく開発し,センサ出力から算出する関節モーメントの精度の大幅向上を目指して今年度は以下のことを実施した.逆動力学の精度の向上のためには,統計的な身体の各部の質量を用いるのではなく,個人ごとの質量を同定することが望ましいと考え,床反力計と3次元動作解析装置を用いて運動する被験者の各部の質量を推定する方法を提案し,数値シミュレーションによりその手法の妥当性について検討した結果,センサ出力に誤差がなければ,十分な精度で質量が推定できること,センサに誤差が存在する場合にそれが質量推定の誤差にどのように影響するかについて明らかにした.履き心地のよい履物に内蔵した6軸床反力センサ(タイプ1)の開発として,昨年度の検討結果を受けて,精度を確保ために,ロードセルを内蔵した2箇所6軸の力センサ位置で,小型の姿勢センサも内蔵し,個々のセンサの出力を全体座標系へ座標変換する方法を開発した.従来法である設置型の床反力計と複数カメラを用いる3次元動作解析装置を用いた従来法との比較実験により精度の検証を行った結果,柔軟性と精度が両立するセンサシステム開発の見通しが得られた.また,センサシステムの重量も歩容を乱さない程度の軽量化およびコンパクト化ついての見通しも得られた.内部に3軸のロードセル3個を内蔵しその出力を信号処理することにより6軸の反力を計算するとともに,姿勢センサを内蔵して推定した3軸の姿勢角を用いてセンサ座標系で計測した前述め6軸の反力を全体座標系へ変換することが可能な超軽量・超薄型(厚さ9mm,重量110g)の移動式フォースプレートを開発し,まず,フォースプレート単体での実験を行い反力の計測精度の検証を行った.その移動式フォースプレートを2組柔軟な履物に装着することにより,履き心地と精度の両立が可能な床反力センサを開発した.開発した床反力センサによる計測結果を従来法である据え置き型のフォースプレートでの計測結果と比較した結果,準静的実験,足踏み歩行実験とも非常に良好な結果が得られ,提案したウエアラブル床反力計測システムの妥当性を確認した.

さらに,下肢用のウエアラブルな3軸の姿勢センサとしてフォースプレート内蔵の姿勢センサと同様の3軸のジャイロ,加速度計,地磁気センサを用いた姿勢角の推定方法や複数の加速度計により相対角を推定する新たな方法を開発し,前述の履き心地と精度を両立させる床反力センサと組み合わせた計測装置を開発し,その出力に逆動力学を適用してウエアラブルな下肢の運動解析システムを構築し,従来の据え置き型のシステムでは多くの制約のため困難であった例えば階段昇降時時の連続歩行における関節モーメントの推定のような種々の条件での運動解析が可能となることを示した.また,上記の逆動力学の精度向上のための技術として,3次元動作解析装置と床反力計の出力に信号処理を施すことにより人間の部位ごとの質量および重心位置を同定する方法について検討を行い,理論的には提案法による同定が可能であることを示した.
進行期神経芽腫に対するＫＩＲリガンド不一致臍帯血移植における分子学的基盤の解析

<神経芽腫患者由来腫瘍を用いた異種移植(Patient-derived Tumor Xenograft, PDXモデルの作成>神経芽腫患者から採取された微少な腫瘍検体をNSGマウスなどの超免疫不全マウスに移植して初代マウス(F0)を作成した。同時に腫瘍検体からゲノムDNAとRNAを抽出して遺伝子発現情報や遺伝子変異、染色体のコピー数などの遺伝情報を取得する。移植後に腫瘍体積の増大が確認されたマウスから腫瘍を摘出し、次世代のマウス(F1,F2,F3)を作成する。最終的に3回以上の継代を経て得られた腫瘍組織の遺伝情報を取得し、患者由来の腫瘍検体から得られた遺伝情報との同一性を検証することでPDXモデルの樹立を確認できた。平成30年度に3例の患者検体から受理が可能であった。<KIRリガンド不一致CBTを行った腫瘍の分子学的基盤の解析>神経芽腫の予後因子である染色体コピー数(11qLOH, 1p lossなど)をアレイCGHおよびSNPアレイで解析する。MYCN遺伝子のFISH (Fluorescence in situ Hybridization)法による増幅判定、DNA量をPI(Propidium Iodide)による核酸染色と、FACSによる含有量解析によってDNA ploidy解析などを行い、アロ反応性NK細胞を利用した新規免疫療法が、既存の予後因子とどのような相関があるのか解析している。<GD2を標的としたキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)の作成>非ウイルスベクターであるpiggyBacトランスポゾン法を用いた遺伝子導入技術により神経芽腫細胞表面に存在するGD2を標的としたモノクローナル抗体を遺伝子導入してキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)を作成した。GD2.CAR-T細胞のデザインを最適化するために、上記のPDXモデルを用いて検証する。平成30年度に確立できたPDX1モデルを、臨床検体を用いて継続する。神経芽腫患者から採取された微少な腫瘍検体をNSGマウスなどの超免疫不全マウスに移植して初代マウス(F0)を作成する。最終的に3回以上の継代を経て得られた腫瘍組織の遺伝情報を取得し、患者由来の腫瘍検体から得られた遺伝情報との同一性を検証することでPDXモデルの樹立を確認し複数の患者から樹立する。<GD2を標的としたキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)の作成>非ウイルスベクターであるpiggyBacトランスポゾン法を用いた遺伝子導入技術により神経芽腫細胞表面に存在するGD2を標的としたモノクローナル抗体を遺伝子導入してキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)を作成し、最適化するためにPDXモデルで検証し臨床研究の基盤研究を進める。

最終的に3回以上の継代を経て得られた腫瘍組織の遺伝情報を取得し、患者由来の腫瘍検体から得られた遺伝情報との同一性を検証することでPDXモデルの樹立を確認できた。平成30年度に3例の患者検体から受理が可能であった。<KIRリガンド不一致CBTを行った腫瘍の分子学的基盤の解析>神経芽腫の予後因子である染色体コピー数(11qLOH, 1p lossなど)をアレイCGHおよびSNPアレイで解析する。MYCN遺伝子のFISH (Fluorescence in situ Hybridization)法による増幅判定、DNA量をPI(Propidium Iodide)による核酸染色と、FACSによる含有量解析によってDNA ploidy解析などを行い、アロ反応性NK細胞を利用した新規免疫療法が、既存の予後因子とどのような相関があるのか解析している。<GD2を標的としたキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)の作成>非ウイルスベクターであるpiggyBacトランスポゾン法を用いた遺伝子導入技術により神経芽腫細胞表面に存在するGD2を標的としたモノクローナル抗体を遺伝子導入してキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞(CAR-T)を作成した。GD2.CAR-T細胞のデザインを最適化するために、上記のPDXモデルを用いて検証する。<神経芽腫患者由来腫瘍を用いた異種移植(Patient-derived Tumor Xenograft, PDXモデルの作成>神経芽腫患者から採取された微少な腫瘍検体をNSGマウスなどの超免疫不全マウスに移植して初代マウス(F0)を作成した。同時に腫瘍検体からゲノムDNAとRNAを抽出して遺伝子発現情報や遺伝子変異、染色体のコピー数などの遺伝情報を取得する。移植後に腫瘍体積の増大が確認されたマウスから腫瘍を摘出し、次世代のマウス(F1,F2,F3)を作成する。
フードシステムの変貌メカニズムと再編の課題-こんにゃくのケース-

平成17年度は研究課題に即し、第1に、歴史分析を踏まえたこんにゃくのフードシステムの現状分析を実証的に行った。第2に、フードシステムの再編に注目し、先進事例の成立過程、条件について考察した。その具体的な内容は、(1)研究内容の学際的な還元、(2)現地実態調査、(3)研究内容の実践現場への還元、(4)関連学会への出席、の4点に大きく集約される。以下はその詳細である。(1)研究内容の学際的な還元・・・これまでの研究成果を基に、博士論文「こんにゃくのフードシステム研究-品目別視点に基づく構造論的接近-」を完成させ、2005年11月に提出した。それに加えて、2006年3月の日本農業経済学会においては、主産地のこんにゃく生産農家を対象とした、聞き取り調査の結果に基づく個別報告を行う。そこでは、これまでの研究成果であるフードシステムの変貌メカニズムを意識した上での、こんにゃく生産農家の現状分析、今後の課題について論じ、フードシステム研究と地域農業再研究をつなぐ研究を予定している。(2)現地実態調査・・・博士論文の提出後の2006年2月、3月に、論文で扱った事例への追加調査を行った。特に、論文で取り上げた以降の近年の経営状況や今後の課題についての聞き取り調査を行った。(3)研究内容の実践現場への還元・・・研究内容の社会的貢献を図り、各所で研究内容の報告を実施した。報告先は、東京都こんにゃく協同組合、埼玉こんにゃく協同組合、熊本県小国町、群馬県昭和村など。(4)関連学会への出席・・・研究課題と関連性が深いフードシステム学会、日本農業経済学会、日本農業市場学会などに出席し、議論を重ね、研究内容へのフィードバックを図った。平成16年度は研究課題に即し、日本古来の伝統的加工食品であるこんにゃくのフードシステムに焦点を当て、構造変化の全体像と、その変貌メカニズムを明らかにすべく、研究活動を行った。その具体的な内容は(1)現地実態調査、(2)研究内容の学際的な還元、(3)研究内容の実践現場への還元、(4)関連学会への出席、の4点に大きく集約される。(1)現地実態調査・・・平成17年2月において、群馬県昭和村のこんにゃく生産農家10戸を対象とした聞き取り調査を実施した。そこでは、こんにゃく生産農家の経営状況と、現時点での問題点、今後の意向などの実態把握を行った。上記の調査を代表として、その他にも各地で精力的な聞き取り調査を行い、研究の深化を図った。(2)研究内容の学際的な還元・・・平成16年度の研究成果を基に、フードシステム研究に「こんにゃくのフードシステムの構造的変貌」と題して、投稿した。フードシステム研究において空白の領域であった歴史的動態的な視点、総合的な視点による分析を埋めた。また、平成16年7月には日本農業市場学会において、共同研究で「若年層のこんにゃく製品に対する消費と意識の実態」と題して個別報告を行った。また、その内容を基に報告論文として投稿した。報告先は、調査を実施した東京都こんにゃく協同組合、埼玉こんにゃく協同組合、熊本県小国町、群馬県昭和村など。
銀行合併が顧客企業の活動に与える影響

この研究の目的は、銀行合併発表が銀行の顧客企業に与える影響を明らかにすることである。計量経済データの分析の結果で、合併する銀行の顧客企業は、合併されたメインバンクからの貸出を大幅に減少させるということを明らかにした。企業は、メインバンクからの貸出の減少に対抗してヘッジすることができず、企業の借入金総額も大幅に減少する。ゾンビ企業は、銀行合併後にメインバンクからの貸出減少をヘッジすることは特に困難である。したがって、ゾンビ企業は、メインバンクの合併後、借入金総額が急減する。さらに、ゾンビ企業は、主要銀行による合併発表に伴い、設備投資が減少し、倒産する確率が上がる。当初初年度に予定していた銀行合併の動機と長期のパフォーマンスへの影響の分析は取りやめ、銀行合併の銀行自体の株価(Abnormal Return)への影響と倒産(デフォルト)までの時間への影響の分析を行った。既存の研究から、株価の分析にはまだまだ分析する余地が多くあること、また倒産までの時間の分析は既存研究が少なく、研究する余地が多く残っていることが分かったためである。また株価と倒産までの時間の分析を合わせて、市場の評価ミスを分析することができるためである。分析するために、(1)合併のアナウンスメント・データ(2)銀行の財務データ(3)株価データを集めて整理し、イベントスタディー法とduration analysisを用いた。分析の結果、銀行合併のアナウンスメント前後1週間で、合併行のabnormal returnは統計的に有意に上昇することが分かった。一方、非合併行のabnormal returnの上昇は見られなかった。ただし株価の分析結果と異なり、倒産までの時間は合併行の場合短くなり、非合併行の場合長くなることが分かった。この結果は市場の評価ミスを示唆しており、今後より深く分析する必要がある。また、銀行や合併の特徴によって合併が株価や倒産までの時間に与える影響が異なることも分かった。たとえば資産規模80兆円を超える「メガ合併」の場合、abnormal returnの上昇が大きいことが分かった。また、資本比率の低い銀行のabnormal returnが合併によって上昇することも分かった。ただし、資本比率の低い銀行は倒産までの時間が短くなることも分かった。この点も市場の評価ミスを示唆しており、より深く分析すべき点である。次年度への準備として、次年度の研究計画に必要な(1)銀行の顧客企業の財務データ(2)銀行の顧客企業の株価データと(3)銀行の顧客企業とメインバンク(主要取引銀行)のmatchingデータを集め、すぐに分析に使えるように整理した。初年度(平成26年度)には銀行合併による銀行自体の株価(Abnormal Returns)への影響と倒産(デフォルト)までの時間への影響の分析を行った。ただし、株価の分析結果と異なり、倒産までの時間は合併行の場合は短くなり、非合併行の場合は長くなることが分かった。本年度(平成27年度)には銀行合併による銀行をメインバンクとする企業の株価(Abnormal Returns)への影響を分析を行った。銀行側の分析と同じくイベントスタディー法を用いた。銀行の顧客企業とメインバンク(主要取引銀行)のmatchingデータは入手が難しいことから、この点に関する既存研究は少ないため、本研究は既存研究への貢献が大きいと考えている。いわゆる「clustering」の問題にも対処した。また銀行、顧客企業、合併の特徴によって影響がどう違うかを検討した。分析の結果はメインバンクが合併行の場合、企業のabnormal returnは上昇するが、銀行・合併・顧客企業の特徴によって大きなばらつきがあり。銀行合併は、資本比率の低い全ての銀行の顧客企業にとって悪いニュースである。特にメインバンクが合併行の場合に影響が大きくなる。また「メガ合併」は全ての企業にとって悪いニュースになる。経営状況が非常に悪化している「ゾンビ企業」のabnormal returnは上昇するが、メインバンクが合併行の場合abnormal returnは低下する。本年度の研究は先に提出した研究計画に予定していなかった物だった。当初予定した「銀行合併による銀行の顧客企業への貸し付けへの影響分析」にはまだ進んでいない。本研究では、銀行合併が銀行の顧客企業への貸し付けに与える影響を分析する。貴重なパネルデータを用いて、需要サイドの影響を補正できる。また銀行合併のメインバンクからの貸出金の供給のみに焦点を絞って観察する。さらに、銀行合併が銀行の顧客企業のパフォーマンス(具体的に借入金利、総貸出金額、デフォルトまでの時間と企業の設備投資)への影響も検討する。合併した銀行をメインバンクに持つ企業は、メインバンクからの貸出金の供給が明らかに減る。健全な企業はメインバンク以外の銀行から貸出金を集められるが、銀行に不健全に依存している企業、いわゆる「ゾンビ企業」はできない。

上述の通り、当初の計画を変更し、銀行の合併の動機と長期のパフォーマンスへの影響の代わりに銀行合併の銀行自体の株価(Abnormal Return)への影響と倒産(デフォルト)までの時間への影響の分析を行った。計画の変更の理由の1つは、銀行合併の銀行自体の株価(Abnormal Return)への影響の分析の既存研究は当初考えていたよりも少なく、銀行合併の効果を考える上でまだ多くの実証分析が必要であることが分かったためである。具体的には銀行や合併の特徴による株価への影響にはまだまだ分析する余地があった。また、銀行合併は合併行のみでなく、銀行セクター全体に影響を与える可能性があるため、合併行のみでなく、非合併行も合わせて分析する必要があると考えた。そして、最近の研究で株価の分析にはclusteringの問題(異なる銀行や企業のabnormal returnが相関し、標準誤差が過小推定される問題)があることが指摘されており、この問題に対処する推定法を考える必要もあった。また、倒産までの時間の推定に新しい手法を使う余地があったことも計画変更の理由の1つである。たとえばHarada and Ito (2011)やVeronesi and Zingales (2010)がMertonモデルを用いて倒産までの時間を推定している。本研究は医学の分野などで用いられてきたsurvival analysisを用いての推定を試みた。3つめの計画変更の理由は、銀行合併の株価への影響と倒産までの時間への影響を合わせて市場の評価ミスを分析できることである。市場の評価ミスはBouwman et al. (2009)が短期と長期の株価への影響の違いをもとに分析しているが、本研究は長期の株価の代わりに倒産までの時間を用いた。市場の評価ミスの既存研究は少なく、銀行合併の際の市場の評価ミスの既存研究はほとんどない。よってこの点の分析が銀行合併を考える上で重要だと考えた。次年度(平成28年度)以降には、なぜ銀行合併が銀行の顧客企業の株価や倒産までの時間へ影響を与えるのかを分析する予定である。具体的には、銀行合併が顧客企業への貸し付けに与える影響と、銀行合併の銀行と顧客企業の関係への影響を分析する。株価と倒産までの時間の分析と同じく、銀行、顧客企業、合併の特徴による影響の違いも分析する。金融・ファイナンス当初は、次年度以降に銀行合併が顧客企業への貸し付けに与える影響のみを分析する予定であったが、それに加えて(1)銀行合併の銀行の顧客企業の株価と(2)倒産までの時間への影響、そして(3)銀行合併の銀行と顧客企業の関係への影響を分析する。平成27年度は銀行合併の銀行の顧客企業の株価と倒産までの時間への影響の分析を行う。
国際カルボアニオン化学シンポジウムの企画とカルボアニオン研究の組織化

1998年8月14日開催の第5回国際カルボアニオン化学シンポジウム(ISCC-5)について、企画準備会を数回開催し、カルボアニオン化学の現状を討論しつつ、その開催の準備を行った。この結果、(2)27名の招待講演者を決定した(内日本人6名)。(5)“Post-Symposium"として“仙台国際シンポジウム・市民フォーラム有機化学の世界一各国の大学事情・入学と研究"を企画した。さらにカルボアニオン化学の重点領域研究申請への可能性をも議論した。
非等方インフレーションにおける非ガウス性

非等方インフレーションにおける非ガウス性の系統的な計算を行った。さらに、非等方インフレーションにおけるスペクトル指数、テンソル・スカラー比などの観測可能量まで考慮してPlanckデータの比較検討を行い、非等方インフレーションのモデルパラメータへの制限を明らかにした。これまでの非等方インフレーションでは、ゲージ運動項とポテンシャル関数の間に特別な関数関係を仮定していた。非等方インフレーションの普遍性を明らかにするために、より一般的なポテンシャルとゲージ運動項を用いた解析を行い、過渡的な非等方インフレーションやインフレーションの最終段階で非等方インフレーションが起きることを明らかにした。宇宙背景放射観測の進歩によって、数パーセントの観測精度に対応したインフレーションの理論的精密化が急務となっている。そのような状況のなか、申請者らは、数パーセントの非等方性を示すインフレーション(非等方インフレーション)を発見した。本研究では、非等方インフレーションにおける揺らぎの統計的非ガウス性を評価し、非等方インフレーションモデルを宇宙背景放射観測衛星PLANCKの観測データによって検証することを目的としている。我々は、超重力理論において典型的なゲージ場の運動項が、非等方的な膨張をするインフレーションを生み出すことを発見した。発見と同時に、統計的な非等方性、温度揺らぎと重力波との相関を計算し、宇宙背景放射に対する予言を明らかにした。その後の研究で非等方インフレーションにおいて、非線形性を表すパラメータをf_{NL}として、f_{NL}= 10 - 100程度の統計的非ガウス性が存在する可能性が示唆された。しかし、実際にその定量的評価にまでは至っていなかった。本研究で、非ガウス性を定量化することで宇宙背景放射に対する非等方インフレーションの予言を明確にすることに成功した。特に、テンソルースカラーの相関も評価し、プランクのデータと比較することでモデルへの制限を明らかにした。また、2階の反対称テンソル場もベクトル場と同様に非等方インフレーションを引き起こすことを明らかにし、その非ガウス性を定量化することに成功した。さらに、k-インフレーションモデルへの非等方インフレーションの拡張も行い、非等方インフレーションの普遍性を確立した。今年度は、これまでアーベル型ゲージ場の場合に得られた成果を非アーベル型に拡張するための基礎研究を行った。まず、ヒッグスインフレーションにおける非アーベルゲージ場のダイナミクスを調べ、インフレーションの終了時に大きな磁場が生成されることを明らかにした。この現象は非アーベルゲージ場の場合には、一般的におこるであろうと期待され、宇宙磁場の起源にとって重要な成果であると思われる。さらに、非アーベルゲージ場がアシストするインフレーションモデルにおけるタキオン不安定性とその原始重力波への影響について研究を行い、宇宙背景放射の観測結果と矛盾すること無く、干渉計型重力波観測器やパルサータイミングによる観測によって検証可能な振幅をもったカイラルな原始重力波が生成されることを明らかにした。今後は、曲率揺らぎとの相関等、より詳細な解析を行う予定である。本研究では、非等方インフレーションにおける揺らぎの統計的非ガウス性を評価し、非等方インフレーションモデルを宇宙背景放射観測衛星PLANCKの観測データによって検証することを目的としていた。これまでに非ガウス性の計算を行い、Planckのデータと無矛盾である事を明らかにすることは成功した。今後は、非等方インフレーションの一般性に関する研究が重要となる。そこで今年度は、ベクトルに加えて反対称テンソル場が存在する場合の非等方インフレーションを研究し、ベクトル型と反対称テンソル型の混合型非等方インフレーションに関して厳密解を発見した。これに関しては、これまでに計算した非ガウス性の結果がそのまま適用できる。この解の安定性に関しても詳細に調べた。さらに、これまで調べてこなかったゲージ結合関数に関して数値計算を行い、短期的な非等方インフレーションが普遍的に起きる事を発見した。これにより、非等方インフレーションの普遍性を明らかにする事に成功した。また、この場合,MHz周波数帯の重力波の振幅が非常に大きなピークを持ち得ることを発見した。これは将来の重力波観測にとって大きな意味を持つ発見である。

非等方インフレーションの普遍性を明らかにするために、より一般的なポテンシャルとゲージ運動項を用いた解析を行い、過渡的な非等方インフレーションやインフレーションの最終段階で非等方インフレーションが起きることを明らかにした。今年度の計画は非アーベルゲージ場の場合に生じるタキオン不安定性が、揺らぎの生成や進化にどのような影響を与えるのかを明らかにすることであった。我々は宇宙背景放射の観測と矛盾することのないモデルにおいて、タキオン不安定性による原始重力波の解析を行った。結果として、パルサータイミングで観測可能な波長領域で重力波の振幅が増大することを明らかにした。こうやって生成された重力波はパリティー不変性を破っており、基礎物理学の問題とも関連した重要な成果と考えられる。また、実際にこのパリティーを破った重力波の観測方法に関する研究も行っている。研究は順調に進行しており、今後は曲率揺らぎの解析まで含めて、より詳細な計算を進めて行く。宇宙論原始重力波に関する計算と曲率揺らぎの計算をまとめて観測との整合性を検討する予定である。これまでの成果をもっと一般化するためには、摂動計算の系統的方法の研究を行う必要があるが、今の所、この方向の研究があまり進んでいない。非アーベルゲージ場が背景にあるときの宇宙論的摂理論の研究は今後の重点項目と考えている。さらに、非可換ゲージ場によって生成される非等方インフレーションモデルの婆にも重力波の計算を実行して行く。当初の計画では、アーベルゲージ場の非ガウス性をPlanckのデータと比較し、モデルの検証を行うというものであったが、アーベルゲージ場について非ガウス性を定量化し、テンソルとスカラーの相関まで評価した。それにより、プランクのデータとの比較を行うことに成功した。このように、当初の研究計画は完全に遂行された。さらに、2階の反対称テンソル場による非等方インフレーションモデルや非等方k-インフレーションモデルへの拡張に成功した。特に、2階の反対称テンソル場のモデルについて非ガウス性の定量化に成功し、このモデルについても、Planckのデータと比較し、モデルの制限を行った。よって、当初の計画以上の進展があったと言える。KEKで行われた国際会議への支出を予定していたが、招待講演となり、支出の必要がなくなったため。今後は、計画通り、非アーベルゲージ場の引き起こすインフレーションモデルの研究を行い、その非ガウス性を評価していく。特に、アキシオン結合がある場合にはパリティーの破れた非ガウス性の構造がどのようになるかに着目し、観測と比較可能な定量化を行う。この際、できるだけ素粒子モデルに忠実な計算を行うことを計画している。また、これらのモデルにおける原始重力波の生成に関する研究も同時に進めて行く予定である。国際会議での成果発表を精力的に行うことを計画しており、その旅費に使用する。所属機関変更に伴い、異動で多忙となり、当初予定していた会議への参加を取りやめたために使用よていであった旅費を次年度に回すことにした。次年度に、研究成果の発表のために旅費として使用する予定である。
軽症痴呆と日常生活動作との関連についての疫学的研究

本研究は縦断研究により軽症認知症(痴呆)と日常生活動作との関連及び地域での活動に参加する高齢者における認知症の罹患率を明らかにすることを目的とする。これまで本研究では平成15年度にベースライン調査(日常生活に関する調査、血圧測定及び認知症スクリーニング検査)を実施し、ベースライン調査から1年半経過した平成16年度末にベースライン調査と同様の内容の調査を再度、実施した。本年度は平成16年度末に収集した疫学調査データを入力し、データベースを作成して軽症認知症と日常生活動作との関連について解析を行うとともに、ベースライン調査時から1年半経過後の認知症の罹患率を明らかにすることを試みた。我が国で高齢化が最も進行している島根県の東部に位置するH町の60歳以上の高齢者クラブ員で、ベースライン調査時に調査協力の同意が得られた研究対象者278名(男77名、女201名)のうち、H町と共催した平成16年度末の「元気でいきいき教室」に参加し、日常生活に関する調査、血圧測定及び認知症スクリーニング検査(改訂長谷川式簡易知能評価スケール(HDS-R))に応じたのは128名(男37名、女91名)であった。128名中、ベースライン調査時にHDS-Rにて脳機能活性度が低下していないと評価されたのは119名(男34名、女85名)であった。このうちベースライン調査から1年半経過後の調査でHDS-Rにて脳機能活性度が低下している疑いのある者と評価されたのは4名(男2名、女2名)であった。この結果から、島根県H町の60歳以上の高齢者クラブ員におけるベースライン調査から1年半経過後の脳機能活性度が低下している疑いのある者の割合(罹患率)は3.4%であった。カイ二乗検定の結果、脳機能活性度が低下していない者に比べて、脳機能活性度が低下している疑いのある者は転びやすくなった者の割合が有意に高かった(p<0.05)。本研究は縦断研究により軽症痴呆と日常生活動作との関連及び地域での活動に参加する高齢者における痴呆の罹患率を明らかにすることを目的とする。研究開始初年度の本年度は研究対象者のベースライン調査による断面研究を実施した。我が国で高齢化が最も進行している島根県の東部に位置するH町の60歳以上の高齢者クラブ員595名のうち、町と開催する元気でいきいき教室に参加した287名(男80名、女207名:参加者率48.2%)に、調査の意義を説明し、調査協力の同意が得られた278名を対象とした。研究対象者に対して日常生活に関する調査、血圧測定及び痴呆スクリーニングを行った。痴呆のスクリーニング検査には浜松医療センターの金子らによる二段階方式診断法及び改訂長谷川式簡易知能評価スケール(HDS-R)を用いた。二段階方式診断法は前頭葉前野機能が年代相当に保持されているかを判定するかなひろいテストと大脳後半部機能を評価するMMSテストからなる。かなひろいテストでは275名中55名(20.0%)が、HDS-Rでは277名中20名(7.2%)が脳機能活性度が低下している疑いのある者と評価された。加齢とともに低下している者の割合は増加していた。かなひろいテストとHDS-Rの評価との間には正の相関が認められた(相関係数0.334;p<0.01)。HDS-Rの評価を従属変数とし、日常生活に関する調査項目のうち、年齢、かなひろいテスト得点、最高血圧、自分で料理する、自分で掃除する、子供と会う頻度、気力がない、腰痛の既往の有無、骨折の既往の有無を説明変数としてロジスティック回帰分析を行った。HDS-Rによる痴呆疑いは男性において加齢が、女性において加齢、かなひろいテスト低得点、骨折の既往有が有意に影響していた。かなひろいテストによる痴呆疑いに関しての分析では、女性においてHDS-R低得点が有意に影響していた。本年度は昨年度に実施した研究対象者のベースライン調査(日常生活に関する調査、血圧測定及び認知症スクリーニング検査)の結果報告会を年度当初に研究対象者を含む「元気でいきいき教室」参加者に対して行った。またベースライン調査から1年半経過した年度末にベースライン調査時と同様の内容の調査を再度、研究対象者に対して実施した。我が国で高齢化が最も進行している島根県の東部に位置するH町の60歳以上の高齢者クラブ員で、ベースライン調査時に調査協力の同意が得られた研究対象者278名(男77名、女201名)のうち、H町と協力して開催した本年度末の「元気でいきいき教室」に参加し、日常生活に関する調査、血圧測定及び認知症スクリーニング検査(改訂長谷川式簡易知能評価スケール(HDS-R)、かなひろいテスト)に応じたのは128名(男37名、女91名)であった。この128名中22名(17.2%)がかなひろいテストの結果から脳機能活性度が低下している疑いのある者と評価された。

またこの128名についてベースライン調査時にかなひろいテストにて脳機能活性度が低下していないと評価された107名のうち、今回の調査でかなひろいテストにて脳機能活性度が低下している疑いのある者と評価されたのは9名であった(脳機能活性度が低下していると思われる者の割合8.4%)。今後は日常生活に関する調査のデータ入力および集計、HDS-Rのデータ集計を進め、軽症認知症と日常生活動作との関連について解析を行うとともに、HDS-Rによるベースライン調査時から1年半経過後の認知症の罹患率を明らかにする予定である。本研究は縦断研究により軽症認知症(痴呆)と日常生活動作との関連及び地域での活動に参加する高齢者における認知症の罹患率を明らかにすることを目的とする。これまで本研究では平成15年度にベースライン調査(日常生活に関する調査、血圧測定及び認知症スクリーニング検査)を実施し、ベースライン調査から1年半経過した平成16年度末にベースライン調査と同様の内容の調査を再度、実施した。本年度は平成16年度末に収集した疫学調査データを入力し、データベースを作成して軽症認知症と日常生活動作との関連について解析を行うとともに、ベースライン調査時から1年半経過後の認知症の罹患率を明らかにすることを試みた。我が国で高齢化が最も進行している島根県の東部に位置するH町の60歳以上の高齢者クラブ員で、ベースライン調査時に調査協力の同意が得られた研究対象者278名(男77名、女201名)のうち、H町と共催した平成16年度末の「元気でいきいき教室」に参加し、日常生活に関する調査、血圧測定及び認知症スクリーニング検査(改訂長谷川式簡易知能評価スケール(HDS-R))に応じたのは128名(男37名、女91名)であった。128名中、ベースライン調査時にHDS-Rにて脳機能活性度が低下していないと評価されたのは119名(男34名、女85名)であった。このうちベースライン調査から1年半経過後の調査でHDS-Rにて脳機能活性度が低下している疑いのある者と評価されたのは4名(男2名、女2名)であった。この結果から、島根県H町の60歳以上の高齢者クラブ員におけるベースライン調査から1年半経過後の脳機能活性度が低下している疑いのある者の割合(罹患率)は3.4%であった。カイ二乗検定の結果、脳機能活性度が低下していない者に比べて、脳機能活性度が低下している疑いのある者は転びやすくなった者の割合が有意に高かった(p<0.05)。
ヒト遺伝性難聴に対する根本治療確立を目指した基礎研究

Tet system制御ベクターとSlc26a4を標的としたshRNA(shRNA-pds)を組み込んだ応答ベクターが同一ベクターに搭載されたKnockout Single Vector Inducible RNAi System(Takara)を作製した。このTet systemベクターを胎生11.5日のマウス耳胞内に投与し、エレクトロポレーション法にて耳胞へ導入した(以下、shRNA発現誘導マウスモデルと記載)。このマウスに対して、1胎生11日から生後6日まで2胎生16日から生後6日までドキシサイクリンの投与を行い、コントロールにはドキシサイクリンの投与を行わない群を使用した。耳胞へのTet systemベクター導入後、胎生18.5日に帝王切開を行い、胎仔を出産させ、生後30日時点で聴覚機能評価(聴性脳幹反応検査)を評価した。ドキシサイクリンを投与しなかった群は難聴を発症しなかったが、ドキシサイクリンを投与した12群では難聴を発症した(図1)。Slc26a4遺伝子が発現する期間は胎生16.5日から生後6日までであるため、その時期に遺伝子が発現しないことで難聴が発症することが考えられた。また、申請者らの過去の報告(Miwa、Molecular Therapy 2013)と同様の方法を用いてCx30欠失マウス耳胞への正常Cx30遺伝子導入を行う前に正常マウス耳胞へeGFPを導入し。その後継時的に目的遺伝子の発現について免疫染色法、Western blot法にて確認した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。先天性難聴の過半数は遺伝子異常が原因である。遺伝子異常による先天性難聴の根本的治療を考えた場合、その治療時期により1)異常な表現型の出現前、2)異常な表現型の出現後の2つに分けて考える必要がある。本研究は1)の治療を目指し、すべての内耳の原基である胎生期耳胞を治療ターゲットとし、治療手段として遺伝子治療および人工多能幹細胞(iPS細胞)を用いた細胞治療を用い、それぞれの治療効果について検討を行う。遺伝性難聴のモデルとしては、Pendred症候群の主たる原因遺伝子であるSLC26A4遺伝子の欠失マウスを用いる。また、治療可能域(生後いつの時期まで治療可能か)について検討するために出生直後のマウス内耳を用いて同様の検討を行う。本年度は、SLC26A4欠失マウス耳胞内に正常SLC26A4遺伝子をエレクトロポレーション法にて遺伝子導入を行い、その後の形態、機能について最長12ヶ月後まで経時的に評価を行うこととしており、胎生期18.5日、生後14日、生後30日までの蝸牛形態観察、聴覚評価を行った。SLC26A4欠失マウスの生育・繁殖がやや遅く、かつエレクトロポレーション法による遺伝子導入法による死亡率が高いため。前年度までに、SLC26A4欠失マウス耳胞内に正常SLC26A4遺伝子をエレクトロポレーション法にて遺伝子導入を行い、その後の形態、機能について最長12ヶ月後まで経時的に評価を行うこととして、そのうちの胎生期18.5日、生後14日、生後30日までの蝸牛形態評価、聴覚評価を行い、蝸牛形態が正常化し、難聴発症が抑制されることを確認した。今年度は、それらの後のステージについては現在飼育し、評価を待機している状態である。さらに、iPS細胞もしくはiPS由来の細胞を正常マウス耳胞およびSLC26A4欠失マウス耳胞へ移植し、細胞の生着・分化について形態、生後の内耳機能異常の有無について評価を行うこととしていたが、マウス由来のiPS細胞を正常マウス耳胞へ注入したところ、注入後2,4,7日の蝸牛において生着しなかった。実験における人員不足およびエフォートの不足。さらに熊本地震によるマウス飼育中断、研究室の器械・器材の損傷、移転などにより研究環境が整わなかったことが挙げられる。

前年度までに、SLC26A4欠失マウス耳胞内に正常SLC26A4遺伝子をエレクトロポレーション法にて遺伝子導入を行い、その後の形態、機能について最長12ヶ月後まで経時的に評価を行うこととして、そのうちの胎生期18.5日、生後14日、生後30日、生後90日、生後150日までの蝸牛形態評価、聴覚評価を行い、蝸牛形態が正常化し、難聴発症が抑制されることを確認した。今年度は、前年度にうまくいかなかったiPS細胞の生着を目指す。すでにiPS細胞を、胎生期内耳の分化・発生の時期に合わせたiPS細胞を作成し、移植を開始している状況である。エレクトロポレーション法による胎生期内耳への遺伝子導入技術はすでに成熟を迎え、ほぼ確実に胎生期内耳へ遺伝子導入することができ、評価可能であるマウスサンプルが増加しているため。ただし、iPS細胞に関しては移植しても、生着しないことが多く、その確率を増加させることが必要と考えている。Tet system制御ベクターとSlc26a4を標的としたshRNA(shRNA-pds)を組み込んだ応答ベクターが同一ベクターに搭載されたKnockout Single Vector Inducible RNAi System(Takara)を作製した。このTet systemベクターを胎生11.5日のマウス耳胞内に投与し、エレクトロポレーション法にて耳胞へ導入した(以下、shRNA発現誘導マウスモデルと記載)。このマウスに対して、1胎生11日から生後6日まで2胎生16日から生後6日までドキシサイクリンの投与を行い、コントロールにはドキシサイクリンの投与を行わない群を使用した。耳胞へのTet systemベクター導入後、胎生18.5日に帝王切開を行い、胎仔を出産させ、生後30日時点で聴覚機能評価(聴性脳幹反応検査)を評価した。ドキシサイクリンを投与しなかった群は難聴を発症しなかったが、ドキシサイクリンを投与した12群では難聴を発症した(図1)。Slc26a4遺伝子が発現する期間は胎生16.5日から生後6日までであるため、その時期に遺伝子が発現しないことで難聴が発症することが考えられた。また、申請者らの過去の報告(Miwa、Molecular Therapy 2013)と同様の方法を用いてCx30欠失マウス耳胞への正常Cx30遺伝子導入を行う前に正常マウス耳胞へeGFPを導入し。その後継時的に目的遺伝子の発現について免疫染色法、Western blot法にて確認した。ヘテロマウスとノックアウトマウスを交配し、実験に使用するマウスを増加させる。エレクトロポレーション法による遺伝子導入の方法の条件設定、すなわち電流・電圧・刺激回数の設定を行う。実験環境の整備および人員の確保と、マウスの飼育・繁殖を行い。iPS細胞の細胞移植については、胎生期内耳の分化・発生の時期に分化度を併せたiPS細胞を用いる。iPS細胞に限らず、EGFPを全身に発現するマウスを用いて耳胞を採取し、同細胞を移植し、分化度についての考察を進める。iPS細胞を生着させるために、発生段階のステージを合わせ分化させたiPS細胞を大量に培養する。また、iPS細胞移植後の生着確率を上昇させるために、免疫不全マウスを用意する予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
鉄窒素錯体を用いた窒素分子の活性化による直截的な含窒素有機化合物合成法の開発

遷移金属錯体を用いた穏和な反応条件下における窒素分子の触媒的変換反応は古くから研究されているが,その成功例は数例に限られている。筆者の所属する研究室では,鉄錯体を用いて常温常圧の穏和な反応条件下において窒素分子をアンモニアの等価体であるシリルアミンへ触媒的に変換できることを報告している。また筆者は昨年度においてコバルト錯体を用いることによっても同様の反応条件下において窒素分子を触媒的にシリルアミンへ変換できることを見出した。同反応は窒素ーケイ素結合形成反応であるが,窒素ー炭素結合形成反応へと展開することで窒素分子を直接的に含窒素有機化合物へ変換する手法の開発へつながると期待される。九州大学吉澤研究室と共同で行った反応機構研究により,これらの触媒反応系において系中でケイ素配位子を有する窒素錯体が生成し,反応中間体として働くことが示唆された。しかし,この推定反応中間体は非常に不安定であることも予想されており,反応中間体の単離には至っていない。この知見をもとにして筆者は三座型のケイ素配位子,特にリンーケイ素ーリン(PSiP)型配位子に注目し,同配位子を有する安定な鉄またはコバルト窒素錯体の合成を試みた。様々なPSiP型配位子および鉄錯体前駆体の組み合わせを検討した結果,PSiP型配位子を有する新規な鉄窒素錯体の合成に成功した。また,コバルト窒素錯体の合成も同様に検討し,PSiP型配位子を有する新規なハロゲン化コバルト錯体の合成にも成功した。27年度が最終年度であるため、記入しない。筆者の所属する研究室ではフェロセンやペンタカルボニル鉄などの安価で入手容易な鉄錯体を触媒に用いることで,常温常圧の穏和な反応条件下で窒素分子をアンモニア等価体であるシリルアミンへ変換できることを報告している。同反応は窒素ーケイ素結合形成反応であるが,窒素ー炭素結合形成反応へと展開することで窒素分子を直接的に含窒素有機化合物へ変換する手法の開発へ繋がると期待される。筆者は研究課題の達成を目的として,詳細な反応機構の解明および高活性な触媒の開発に取り組んだ。研究を遂行する過程において,種々のコバルト錯体がシリルアミン合成反応における有効な触媒として作用することを見出した。これまでにコバルト触媒を用いた穏和な反応条件下における窒素分子の変換反応は達成されていなかったことから,筆者は本反応について詳細な検討を行った。種々のコバルト錯体を触媒に用いてシリルアミン合成反応を試みた結果,これらのコバルト錯体が鉄錯体と同程度の触媒活性を示すことが判明した。反応中間体の単離には成功していないが,九州大学吉澤研究室との共同研究により,トリメチルシリル配位子および溶媒由来の1,2-ジメトキシエタン配位子を有するコバルト窒素錯体が鍵中間体として生成することが示唆された。この結果をもとに,筆者は電子供与性の二座型配位子である2,2'-ビピリジン(bpy)に注目した。bpy配位子を有するコバルト窒素錯体がより高い触媒活性を示すことが理論計算からも示唆されたため,本反応にbpyを添加した結果,シリルアミン生成量が増加することが判明した。以上,筆者はコバルト錯体を用いた穏和な反応条件下における窒素分子の触媒的変換反応の開発に成功した。当初の計画通り,新たに設計したピンサー型ケイ素配位子を有する鉄錯体の前駆体の合成に成功した。現在,窒素錯体への変換反応を検討している。また,研究実施状況に述べた通り,筆者はコバルト錯体を用いた触媒的窒素固定反応の開発に成功した。

この成果により,今後は鉄に限らず他の入手容易で安価な遷移金属を触媒に用いた窒素固定反応開発への展開が期待できる。27年度が最終年度であるため、記入しない。鉄窒素錯体の合成を試みると同時に,コバルト窒素錯体の合成も行い,それらの触媒活性を評価する。また,シリルアミン合成反応において得られた知見をもとにして,遷移金属窒素錯体と炭素ラジカル種の反応を検討し,研究課題である直截的な含窒素有機化合物合成反応の開発を行う。
ダウン症候群精神遅滞の関連候補遺伝子のマウスモデルにおける解析

ヒト21番染色体は、その大部分がマウス16番染色体上の一部領域と相同である。その相同領域内のsod1からznf295まで約81個の遺伝子を含む領域がトリソミーであるTs1Cjeマウスと、cbr3からc2orf11まで約33個の遺伝子を含む領がトリソミーであるTs1Rhrマウスは、ダウン症候群マウスモデルとして広く利用されている。申請者がダウン症精補遅滞を惹き起こす候補遺伝子の一つとして考えているpep-19遺伝子は、Ts1Rhrトリソミー領域Ms1Cjeトリソミー領域)に含まれている。Ts1Cjeマウス(或はTs1Rhrマウス)とpep19ヘテロマウスを交配するのに先立ち、Tb1Cjeマウス、Tb1Rhrマウスにおいて、Y-maze test, Open field test, Object reoognitntest, 3 Chamber test等の行動解析を行い、トリソミー領域の行動学的異常に及ぼす影響を調べた。その結果Ts1Cjeマウスにおいては、Ts1Rhrマウスに比較して、顕著に記憶学習の低下傾向が認められた。社会性の障害は、見られなかったMRI装置を用いた脳の形状、脳室の大きさの評価を継続して行っている。過酸化ストレスのマーカーである13-HPODE、40HNEを認識する抗体を用いて、lipid peroxidationについて、Ts1Rhrにおいて変化の有無を検討している最中である。また、Ts1Rhrマウスとpep-19ヘテロマウスを交配するのに際して、前年度に解析に必要充分な個体数を揃えることができなくて、分子生物学的解析が少し遅れてしまったことをふまえて、体外受精の手法を用いて、多数の個体を得た。その相同領域内のsod1からznf295まで約81個の遺伝子を含む領域がトリソミーであるTs1Cjeマウスと、cbr3からc21orf11まで約33個の遺伝子を含む領域がトリソミーであるTs1Rhrマウスは、ダウン症候群マウスモデルとして広く利用されている。申請者が、ダウン症精神遅滞を惹き起こす候補遺伝子の一つとして考えているpep-19遺伝子は、Ts1Rhrトリソミー領域(及びTs1Cjeトリソミー領域)に含まれている。Ts1Cjeマウス(或はTs1Rhrマウス)とpep-19へテロマウスを交配するのに先立ち。Ts1Cjeマウス及びTs1Rhrマウスに体重の変化が認められるかどうかを検討した。その結果、正常マウスと比較して、生後3ヶ月において、Ts1Cjeマウスは体重低下が認められるのに対し、Ts1Rhrマウスでは変化は認められなかった。現在、MRI装置を用いて、脳の形状、脳室の大きさを評価している。また、神経発生異常の観点から、Ts1Cjeマウス、Ts1Rhrマウスにおいて、免疫組織学的検討から、interneuron数、海馬、線条体、皮質におけるoligodendrocyteの数が正常マウスに比べて統計的な有意差が認められない事がわかった。Ts1Cjeマウス、Ts1Rhrマウスについて、トリソミー領域内のpep-19遺伝子のみを2倍体に戻すことにより、精神遅滞症状が改善するかどうかを行動解析を用いて調べるに先立ち、Ts1Cjeマウス、Ts1Rhrマウスにおいて、Y-maze test, Open filed test, Object recognition test, 3 chambertest等を行い、トリソミー領域の行動学的異常に及ぼす影響を調べた。

行動解析は、計画通りに進んでいるが、分子生物学的解析に関しては少し遅れている。理由としては、同条件で解析に必要十分な個体数を一度にそろえることが困難であり、行動解析に使用した個体を分子生物学的解析に使用できないことが挙げられる。従って、継続的に実験を繰り返し、データを蓄積していく必要がある。場合によっては体外受精などにより、一度に多数の個体を得る方法をとる。Ts1Rhrトリソミー領域は、Ts1Cjeトリソミー領域の一部である。よって、解剖学的解析、分子生物学的解析および行動解析において、Ts1Cjeマウスで正常マウスと差が認められなかったパラメーターに関して、Ts1Rhrマウスと正常マウス間で差が出る可能性は非常に低いと考えられる。即ちTs1Rhr領域内に含まれるpep-19遺伝子が関与している可能性も非常に低いと考えられる。まず、Ts1Cjeマウスにおいて、正常マウスと差が認められるパラメーターのみ、Ts1Rhrマウスにおいて検討して、Ts1Rhrマウスと正常マウス間で差が認められた場合ののみ、Ts1Rhrマウスとpep-19へテロマウスを交配して、pep-19遺伝子のみを3倍体から2倍体に戻すことにより、改善傾向が認められるかどうかを検討する。現在までの達成度の部分で記述したが、行動解析は、計画通りに進んでいるが、分子生物学的解析に関しては少し遅れている。よって、H23年度未使用分が生じてしまった。H23年度未使用分とH24年度研究費を合わせて、実験に多数の個体を使用できるよう、体外受精をするなどの工夫をしながら、初年度に引き続き、当該年度においても行動解析およびMRI解析のデータの蓄積を行う。本研究課題の他の解析とは異なり、生存している状態の個体を用いているため、同条件で解析に必要十分な個体数を一度にそろえることが困難である。過酸化ストレスのマーカーである13-HPODE、4-HNEを認識する抗体を用いて、lipide peroxidationについて、Ts1Cjeマウス及びTs1Rhrマウス、pep-19のみを2倍体に戻したTs1Rhにおいて変化の有無を検討する。また、神経変性変化について、tau蛋白のリン酸化、及びリン酸化に関わる因子であるGSK3β、JNK/SAPKの活性化について検討する。Doublecortin陽性のneuroblastの数、Ki-67,BrdU染色による細胞増殖率を評価することで、neurogenesisの変化について検討する。TUNEL法により、アポトーシスの変化についても検討する。