hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
サイエンス・リンケージ等多様な指標を用いた多面的・総合的な大学評価方法の研究

1994年以降の日本の特許を分析対象として独自のデータベースを構築するとともに、特許に引用されている学術論文を自動的に計測するプログラムを開発すること等を通じ、これまで行われてきた大学の評価手法である論文の数や質の分析、大学からの特許出願件数、共同研究の件数及び金額、研究者の受け入れ、奨学寄付金の額等と併せて多様な観点から大学の社会に与えているインパクトを多面的・総合的に分析した。コンピュータに特許庁発行特許公報CD-ROM及び特許公開公報CD-ROMからテキストデータのみを抽出し、基礎データとした。これをもとに、特許公報及び特許公開公報のテキスト書式から、分析時に必要なデータ項目に分けてテーブルとしたデータベースを作成した。引用サンプルデータを引用検出プログラム結果と照合可能な形式で作成した。任意のサンプルデータから引用パターンを調査し、引用検出プログラムに使用すべき文字列パターンを決定した。引用パターンを効率よく検索するアルゴリズムを搭載したプログラムを設計した。データベース中の特許が論文を引用している件数(サイエンス・リンケージ)を、データベース全ての特許について自動的に計測を行った。特許が属している技術分類によって、サイエンス・リンケージが大きく異なっていることを明らかとした。この計測結果をこれまで大学の評価指標として利用されてきた論文の数や質、大学からの特許出願件数、共同研究の件数及び金額、研究者の受け入れ、奨学寄付金の額等と併せ、多様な観点から多面的・総合的な新たな大学評価方法の構築を行った。今年度は1994年以降の日本の特許を分析対象として独自のデータベースを構築するとともに、特許に引用されている学術論文を自動的に計測するプログラムを開発すること等を通じ、これまで行われてきた大学の評価手法である論文の数や質(インパクトファクター)分析、大学からの特許出願件数、共同研究の件数及び金額、研究者の受け入れ、奨学寄付金の額等と併せて多様な観点から大学の社会貢献を多面的・総合的に分析することにより大学等の研究成果である論文等が産業におけるイノベーションに与えている影響を分析するための準備を行った。1コンピュータの準備パーソナルコンピュータ上に大容量記憶装置を搭載した。以後の使用において、保守性の高い設備とし、定期的な部品交換などによって使用に障害が発生することを防ぐ仕様とした。2データベースの構築当該コンピュータに特許庁発行特許公報CD-ROM及び特許公開公報CD-ROMからテキストデータのみを抽出し、基礎データとした。3引用検出プログラムの試作引用サンプルデータを引用検出プログラム結果と照合可能な形式で作成した。1994年以降の日本の特許を分析対象として独自のデータベースを構築するとともに、特許に引用されている学術論文を自動的に計測するプログラムを開発すること等を通じ、これまで行われてきた大学の評価手法である論文の数や質(インパクトファクター)分析、大学からの特許出願件数、共同研究の件数及び金額、研究者の受け入れ、奨学寄付金の額等と併せて多様な観点から大学の社会に与えているインパクトを多面的・総合的に分析した。特許が属している技術分類によって、サイエンスリンケージが大きく異なっていることを明らかとした。

サイエンス・リンケージの計測結果をこれまで大学の評価指標として利用されてきた論文の数や質、大学からの特許出願件数、共同研究の件数及び金額、研究者の受け入れ、奨学寄付金の額等と併せ、多様な観点から多面的・総合的な新たな大学評価方法の構築を行った。
適応型プライバシ保護機能を有するIoTデータ解析基盤

様々な人や組織がIoT (Internet of Things)データ及びWeb上のデータ(Twitter等のソーシャルデータやブログ等の記事)を横断的に活用した新たなサービスの構築・普及を考えており、今後これらのデータを流通させ、組み合せて活用していく制度やインフラが整っていくことが予想される。それにより人々の利便性は大きく向上するものの、どこから個人のプライバシ情報が漏洩するかが予想できなくなり、プライバシを保護する共通的で強固な枠組みの構築が重要な課題となる。個々のデータを匿名化して安全に共有する研究はこれまでにも多数行われているが、現在想定されていない技術発展によるIoTデータの種類及び量の増加や精度向上にも随時適応する機能を備えた上で、匿名化データの組合せを考慮した、個人特定リスクや個人属性値特定リスクを定量的に制御して軽減することが可能な、安心・安全にデータを共有できる基盤を提案することが本研究の目的である。変更はあるもののおおむね計画どおりの進捗で研究が遂行できているため。既存の指標を基に、Web/IoTデータ対して普遍的に利用できる有用性指標を定義する。次にプライバシ情報漏洩リスクを、任意に設定された値まで減少させることのできる匿名化手法を提案する。予定していた購入予定物品に関し、年度内での納品が不可能となったため。今年度は、前年度購入予定物品を購入する。
ガラス中の金属球へのレーザ照射により誘起される物質移動現象と光学デバイスへの応用

申請者らは,ガラスの片面に金属箔を密着させ,反対側からガラスを通して連続発振レーザを照射した際,金属箔が溶融し直径100μm程度の球となって,ガラス内部に入る現象を見いだした.さらにレーザ照射を続けることで金属球がガラス内部を光源方向に移動する.ガラス内部での金属球の移動に伴って,移動軌跡には金属成分のドープ,金属ナノ粒子の析出,ガラス成分の偏在が起きる.本申請では,この物質移動メカニズムを解明することを目的とする.さらに金属球のマニピュレーション手法の確立,および軌跡の組成変化と光学特性の評価を行う.最終的にガラス内部に光学特性の異なる領域を3次元的に作製する手法を確立する.申請者らは,ガラスの片面に金属箔を密着させ,反対側からガラスを通して連続発振レーザを照射した際,金属箔が溶融し直径100μm程度の球となって,ガラス内部に入る現象を見いだした.さらにレーザ照射を続けることで金属球がガラス内部を光源方向に移動する.ガラス内部での金属球の移動に伴って,移動軌跡には金属成分のドープ,金属ナノ粒子の析出,ガラス成分の偏在が起きる.本申請では,この物質移動メカニズムを解明することを目的とする.さらに金属球のマニピュレーション手法の確立,および軌跡の組成変化と光学特性の評価を行う.最終的にガラス内部に光学特性の異なる領域を3次元的に作製する手法を確立する.
古典学のための多言語文書処理システムの開発

・目的としていた、多様な転写入力方法に対応していると同時に、その一つの入力方法からローマ字転写、ナーガリー文字、グランタ文字、カンナダ文字、タミル文字、マラヤーラム文字を印刷出力とすることの出来るシステムを構築することを達成した。・このシステムにおけるサンスクリット語のローマ字転写表記のモードにおいては、TeX出力がPostScriptフォントを利用できるようにVirtual Fontを作成し、現在のインターネット上での電子出版における標準的方法であるPDF形式に変換する際に、標準フォントの使用による国際的互換性とファイルサイズの縮小というきわめて有用な効果をあげることを可能とした。・ローマ字転写表記のサンスクリット語テキストのハイフネーション区切り規則に関して調査した結果に基づいて、第一次試案を策定してこのシステムに実装し、この第一次試案を何人かの研究者にテストしてもらうことによって一応実用になるレベルにまで改良した。・グランタ文字処理システムに関しては、20世紀前半に出版されたテキストを調査することによって、印刷本に必要なグランタ文字の結合文字の分布、3文字以上の結合の場合の下付き処理のあり方を収集分析する作業を第一に行なった。こうした分析に基づいて、グランタ文字のフォントをMETAFONTプログラムによって制作して、グランタ文字印刷システムを上記システムに統合した。・今回の研究によって、このシステムの設計思想の汎用性が確認され、今後すべてのインド系文字への応用が可能であることが証明された。来年度以降には、すべてのインド公用語やチベット語タイ語などに拡張していく予定である。1.すでに開発済みのカンナダ語TEXシステムを拡張して、既存のナーガリー文字・タミル文字・マラヤーラム文字のTEXシステムを統合してPerlによる一つのPreprocessorで4種類の文字が出力できるようなシステムを開発した。2.上記のシステムにおいてサンスクリット語のローマ字転写表記のモードにおいてTEX出力がPostScriptフォントを利用できるようにVirtual Fontを作成した。3.グランタ文字のテキストを入力して、印刷本と対照することによって、グランタ文字の結合文字の分布、3文字以上の結合の場合の下付き処理のあり方を可能な限り抽出して、来年度のグランタ文字印刷システムの作成準備を整えた。4.ローマ字転写表記のサンスクリット語テキストのハイフネーション区切り規則に関して調査した結果に基づいて、第一次試案を策定してシステムに実装した。5.上記のサンスクリット語テキストのハイフネーション区切り規則に関しては、この第一次試案を多くの研究者にテストしてもらうことによっていっそう完全のものに改良していく予定である。
成熟社会対応の高寿命型空間構造システム及び性能設計法に関する研究

成熟した社会では、小材料で地震災害に強い、かつ、修復可能な長寿命の構造物が必要とされる。この研究では、地震被害を受けにくい大規模な体育館構造物の開発を進めた。また、被害をある程度受けても変形を自分で修復できる構造の基本形式を研究し、また、地震に対してどのような被害が生ずるかを適切に判断できる方法について研究した。成熟した社会では,ストック性の高い,高寿命・リサイクル型の高品質建築を適正な価格で提供することが要求される。本研究では,空間構造を対象として高寿命の維持コスト低価格構造システムの開発を目指し,その構造の地震時被害抑制法,対応する性能設計法(複数モード限界耐力計算法)を研究する。18年度は,(1)高寿命型自然エネルギー利用型の空間構造策定のため,内外の資料から空間構造の設計例とその設計コンセプトを調査した。免震型骨組膜構造(透光性,2重膜,膜変形自律修正),Schlaich教授等が発展させつつある環境適応型の空間構造などの特徴を分析し,日本における低環境負荷空間構造の設計コンセプト(自律型システム)を検討した。一方,地震に対する高寿命性確保の視点から,支承部・下部構造降伏型耐震要素とその修復工法を考慮したリサイクル型高寿命空間構造を設定する。(2)空間構造の地震時挙動は,研究の進んでいる高層建築と性質が大いに異なる。この異なりを考慮した複数モード型限界耐力計算(水平・上下応答の考慮)を提案し,地震動の入力レベルに応じた支承部・下部構造降伏型構造の性能保証設計法の妥当性を検証した。さらに,設計の効率化を目指し,これを援用して最適パラメータの探索を容易するため,(3)効率的なパラメトリック解析のためのグリッド計算システム(コンピュータを連動利用した計算効率化システム)を構築し,最適パラメータ推定を推進し,構造解析・設計の低廉化・効率化を検討した。これらの研究成果は,日本建築学会構造系論文集,構造工学論文集に投稿するとともに,国際シェル空間構造学会(IASS)の国際シンポジウムにて成果発表を行うことができた。19年度は,主として,空間構造の高寿命化,あるいは,自律型変形修復システム化に関して,以下の研究調査を進めた。(1)下部構造降伏型のドーム状の空間構造に関して,下部構造が劣化型の履歴特性を有する場合に関して,地震応答性状を解析的に求めるとともに,(2)応答性状に基づいて,主たるモードの2個を用いて,ドームならびに下部構造の応答値を推定し,地震荷重を算定する方法を研究した。地震動の強さごとに,損傷限界,修復限界,安全限界に対応して,地震荷重を求め,かつ,応答を評価する方法として,2モード型の性能検証型設計法を提案し,グリッド計算システムを援用したパラメトリックな解析結果に基づいて,その有用性と妥当性を検証した。IASS Journal等に研究成果が掲載,IASS国際会議で発表された。(2)自律的変形修復型の構造を目指し,接合部で偏心接合された単層ラチスドームを提案し,その座屈性状,座屈荷重推定法を検討し,その提案した座屈荷重推定法の妥当性を検証した。自律型を実現するために,直交するアーチを偏心した束材で接合させ,通常の荷重状態においても幾何学的非線形性による変形場を実現することで,弾性変形で回復するメカニズムをまず実現した。さらに大きな荷重の元では,束材に塑性変形を集中させることで,アーチ本体には損傷の出ない構造とした。このメカニズムにより,自律型変形修復システムを考案した。この研究成果については,IASS国際会議で発表し,構造工学論文集に掲載された。また,実際の荷重に対しての実現性についての研究は,鋼構造論文集に投稿中である。(3)自律的変形修復型の空間構造の地震時の特性について,ほほ検討結果が得られたが,その変形修復性の有用性がほぼ確認できた。現在,研究論文をまとめている段階である。成熟した社会においては、建築された構造物は経済的使用年限を過ぎれば一部は解体・リサイクルされ、ある一部はストックとして蓄積され補修維持されつつ社会の便に供される。得に、社会性の高い建築としての空間構造ではこの性質が強い。また地震活動の高い日本では、地震後に補修可能な、あるいは、地震により変形が生じても地震後には変形が復元される自己修復型の構造形式が望ましい。また、ストック型社会では、高寿命な建築の性能評価に当たり、地震被害額をライフサイクルコストに含めて評価し、長期間にわたる経済的評価が必要となる。本研究では、自己修復型の空間構造の原型を考案しその実現可能性を確認すること、また、自己修復型の空間構造の性能評価型設計法の研究を目的とした。本研究では、主に3種の方向から研究を推進した。ひとつは、(1)自己修復型の空間構造として、束材で偏心接合された直交ラチスドームを考案し、その自己修復特性を、固定荷重・雪荷重、地震動に対して確認し、その実現可能性を明らかにした。強地震に対しても、主たる構造には殆ど残留変形は無く、束材の曲げエネルギーで地震エネルギーが吸収さされ、地震後にはほぼ固定荷重時の鉛直変形に修復する性能を確認し、雪荷重、地震時にも自己修復性のあることを明らかにした。

一方、座屈拘束ブレース(損傷許容型)で支持される空間構造の地震時性能が高いことを多くの地震応答解析から明らかにした。また、合わせて、座屈耐力の評価法を提案した。もう一方は(2)空間構造の性能設計法に必要となる地震時応答特性を静的解析から求めるため空間構造のPushover解析法の確立に向け、地震応答性状を解析的に求め、これを基本として2モード型の性能設計法の基礎を提案した。さらに、(3)空間構造の性能を、構造体だけでなく、仕上げ材等も含めて評価するため、グリッド計算システムを構築し、これを援用したフラジリティ評価計算をシステム化し、実用的な地震リスク解析法を展開し、建築の建設費等も考慮した空間構造の性能評価法について研究を進め、空間構造の体系化に方向性を与えた。これらの成果は、研究論文として公表され、今後、ストック性の高い空間構造の建設に有効に利用されるものである。
クレーター年代学の見直しと地球惑星の集積形成史

隕石の衡突で形成されるクレータの頻度分布は,隕石供給源としての太陽系内の力学的状態を解明するカギであるのみならず隕石衡突史を時間目盛とした年代学として,表面の写真しか入手できない惑星について,そのテクトニックス解明にも有用である.クレータ年代学の従来の時間目盛は,月面上の古いクレータだけに基いて作成されていたので,最新の調査に基いて,地球上のクレータについてのデータも用いて,クレーター年代学の見直しを行った.その結果は次の通りである.(1)地球,月の両方のデータが合理的につながって理解できるためには,隕石衝突率は従来,考えられていたような時間的になめらかな減りではあり得ない.(2)約40億年前, 20億年前および現在という三つの時期に,数億年経続されるスウォーム(群発)があり,中間の時代には隕石衝突率は極めて小さい. (3)最近のスウォーム(約6億年前から始まり現在も経続している)は,単純なインパルス的なものではなく,約35億年前に,特に隕石衝突率の高い時代があったと推定される.(4)このような時間的に変動する隕石衝突率に基いて作成した新しいクレータ年代標準カーブによると,まだデータのない月のコペルニクスクレータは20億年(従来の推定では9億年)前の形成,ノースレイは15-20億年前の形成であることが,示唆された.(5)単位面積当たりの隕石衝突率を月と地球について比較した結果,地球の方が,数倍大きな衝突率を有することがわかった.これは,質量の大きい地球の衝突断面積が大きい効果だけでは,説明しきれない程度である.この原因は,月・地球系での隕石フラックスが,比較的低速であることにより,衝突速度に脱出速度分の効果が加わったものであることを示している. (6)(5)の結果,地球へ衝突する隕石は,高速のコメット起源のものでなく,低速入射する小惑星起源のものが主であると推定された.隕石の衡突で形成されるクレータの頻度分布は,隕石供給源としての太陽系内の力学的状態を解明するカギであるのみならず隕石衡突史を時間目盛とした年代学として,表面の写真しか入手できない惑星について,そのテクトニックス解明にも有用である.クレータ年代学の従来の時間目盛は,月面上の古いクレータだけに基いて作成されていたので,最新の調査に基いて,地球上のクレータについてのデータも用いて,クレーター年代学の見直しを行った.その結果は次の通りである.(1)地球,月の両方のデータが合理的につながって理解できるためには,隕石衝突率は従来,考えられていたような時間的になめらかな減りではあり得ない.(2)約40億年前, 20億年前および現在という三つの時期に,数億年経続されるスウォーム(群発)があり,中間の時代には隕石衝突率は極めて小さい. (3)最近のスウォーム(約6億年前から始まり現在も経続している)は,単純なインパルス的なものではなく,約35億年前に,特に隕石衝突率の高い時代があったと推定される.(4)このような時間的に変動する隕石衝突率に基いて作成した新しいクレータ年代標準カーブによると,まだデータのない月のコペルニクスクレータは20億年(従来の推定では9億年)前の形成,ノースレイは15-20億年前の形成であることが,示唆された.(5)単位面積当たりの隕石衝突率を月と地球について比較した結果,地球の方が,数倍大きな衝突率を有することがわかった.これは,質量の大きい地球の衝突断面積が大きい効果だけでは,説明しきれない程度である.この原因は,月・地球系での隕石フラックスが,比較的低速であることにより,衝突速度に脱出速度分の効果が加わったものであることを示している. (6)(5)の結果,地球へ衝突する隕石は,高速のコメット起源のものでなく,低速入射する小惑星起源のものが主であると推定された.
頭頚部癌における新たな治療標的としてのインテグリン細胞接着分子機能の解明

本研究において、われわれは抗コレステロール薬であるsimvastatinが頭頸部扁平上皮癌の増殖・浸潤を阻害することを見出した。Simvastatinは培養下で癌細胞の接着を阻害し、インテグリンファミリーの一つであるβ1-インテグリンの発現低下を来たし、その下流のシグナル分子であるfocal adhesion kinase(FAK)とextracellular sugnal-related kinase(ERK)の不活化と癌抑制潰伝子のp21、p27の活性化を引き起こしていることがWestern blot及びRT-PCR法を用いた解析で明らかとなった。Simvastatinは濃度依存性にcell viabilityを抑制し、10μMの濃度で10%以下まで低下し、アポトーシスのマーカーであるactive caspase-3の有意な発現亢進、フローサイトメトリーによる解析でG1/S期における細胞周期停止が見られた。Matrigel invasion assayによる解析ではsimvastatinがin vitroで有意に癌細胞の細胞外基質への浸潤及び遊走を抑制していることがわかった。cDNAマイクロアレイ解析においてもsimvastatinによる細胞増殖分子、DNA合成酵素、インテグリン関連分子の発現低下、及び、アポトーシス関連分子の発現上昇がかくにんされた。これらのことから、抗高脂血症薬であるsimvastatinが細胞膜における細胞外基質との接着レセプターであるインテグリンの発現を阻害することによって、細胞間及び細胞外基質との接着を阻害し、癌細胞の増殖・浸潤を抑制し、今後の癌治療に寄与する可能性を示唆したものである。インテグリンは細胞-細胞外基質間の接着を媒介する分子で、癌の増殖、浸潤に大きな役割を果たしていることが知られている。われわれはインテグリンの発現が頭頸部扁平上皮癌の重要な治療標的の1つであると推察している。本年度は3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA(HMG-CoA)還元酵素阻害薬で高コレステロール血症治療薬として広く用いられているsimvastatinのインテグリン発現抑制作用を介した増殖・浸潤抑制効果とその分子メカニズムについて検討を行った。in vitroでsimvastatinを頭頸部扁平上皮癌細胞(Tu167細胞及びJMAR細胞)に作用させた場合、細胞接着性の喪失に起因した細胞形態の変化を来たし、Matrigel invasion assayによって細胞外基質への浸潤能、運動能の抑制がsimvastatinによりもたらされることがわかった。またフローサイトメトリー解析ではsimvastatinによりG1期での細胞周期停止を介して細胞増殖を抑制することが明らかとなった。RT-PCR、Western blot解析により、これらの抗腫瘍効果はβ1インテグリンの発現低下及びERKシグナルの不活化、p21、p27といった癌抑制遺伝子の活性化と関連していることが示された。さらにcDNAマイクロアレイ解析を行い、simvastatinがアポトーシス、細胞接着、DNA複製などに関連する数多くの分子の発現変化に影響を及ぼしていることを確認した。これらの結果からsimvastatinがインテグリンを介した細胞-細胞外基質間の接着を有意に阻害するとともに癌細胞の増殖を抑制していることが示唆された。
小脳プルキンエ細胞の自発発火特性の分子的基盤と発達機構の解明

(1)アンキリンGによるNav1.6チャネル機能の修飾機構を解析するため、tsA201細胞への強制発現系を用いてTTXサブトラクション法による持続性電流の定量をおこなった。アンキリンGは、これまでの結果と同様に、有為に持続性電流量の抑制を引き起こした。一方で、他のアンキリンアイソフォームであるアンキリンBは、抑制効果を示さなかった。現在、両者のタンパクの直接結合と持続性電流量減少効果との関係を明らかにするため、抗体を用いた免疫沈降実験を試みている。(2)神経分化過程において電気的活動を担う分子機構として、電位依存性チャネル以外の因子が存在するのではないかと注目し、脊椎動物の起源となるホヤのゲノム中から、網羅的にイオンチャネル関連分子の検索をおこなったところ、イオンチャネルと同様の電位センサーを有しながら、細胞内ドメインに酵素構造をもつ新規膜タンパクを同定した。発現系実験を用いた解析から、この分子はイノシトールリン脂質の分解能を有すると同時に、チャネル様の電位センサー機構をもつことを発見した。さらに、膜電位変化により酵素活性が変化することを見出した。この分子は、ホヤの神経節に発現が確認されており、また、文献的に発生過程の脳に同一の分子が発言することが知られている。今回の発見は、チャネル分子以外に膜電位情報を細胞内に伝達する機構を見出した点で重要である。従来、イオンの流入を介さない膜電位依存的な神経機構が知られてきたが、本分子の発見により、これらの分子機能の解明に迫れる可能性がある。今後、イオンを介さない電位センサー分子が発生過程で果たす役割をさらに会席する予定である。
化学修飾フラーレンを用いた遺伝子導入試薬の新機軸

研究代表者は,平成13年度より本特定領域研究公募研究に参画した.しかし,研究代表者が特別推進研究を執り行うこととなり本年度6月までに本特定領域研究を辞退している.研究目的:本研究は,遺伝子治療における新たな化学ベクターの開発を目指し,炭素クラスター「フラーレン」を基礎骨格にもつ化学ベクターの開発,またその構造活性相関によるスクリーニングにより化学べクターの新たな分子設計指針を見いだすことを目的とする.本特定領域研究では,遺伝子治療における新たな化学ベクターの開発を目指し,炭素クラスター「フラーレン」を基礎骨格にもつ化学ベクターの開発,またその構造活性相関によるスクリーニングにより化学ベクターの新たな分子設計指針を見いだすことを目的とし研究を行った.研究辞退までに構造活性相関研究を進め,フラーレンのDNA結合力とその遺伝子導入能には直接的な関係が無いことを見いだした.またフラーレン遺伝子導入試薬が4kbpのプラスミドDNA一分子の凝縮を引き起こすことを原子間力顕微鏡による分子の直接観察から明らかにした.この単分子凝縮能は既存のリポフェクション試薬のもつ多分子集合能と異なっており,今後特別推進研究においてさらに詳細を検討していく予定である.方法と結果:新規DNA結合フラーレンの設計・合成を行った.合成した化合物について,1)プラスミドDNAをもちいた遺伝子導入実験,2)原子間力顕微鏡を用いたDNA/フラーレン錯体の直接観察を行った.考察:DNAに結合するフラーレンはその分子構造に依存し遺伝子導入機能が変化する.DNA/フラーレン錯体の直接観察からナノメートルからマイクロメートル単位での分子集合体の構造がその機能発現に重要であることが示唆された.研究代表者は,平成13年度より本特定領域研究公募研究に参画した.しかし,研究代表者が特別推進研究を執り行うこととなり本年度6月までに本特定領域研究を辞退している.研究目的:本研究は,遺伝子治療における新たな化学ベクターの開発を目指し,炭素クラスター「フラーレン」を基礎骨格にもつ化学ベクターの開発,またその構造活性相関によるスクリーニングにより化学べクターの新たな分子設計指針を見いだすことを目的とする.本特定領域研究では,遺伝子治療における新たな化学ベクターの開発を目指し,炭素クラスター「フラーレン」を基礎骨格にもつ化学ベクターの開発,またその構造活性相関によるスクリーニングにより化学ベクターの新たな分子設計指針を見いだすことを目的とし研究を行った.研究辞退までに構造活性相関研究を進め,フラーレンのDNA結合力とその遺伝子導入能には直接的な関係が無いことを見いだした.またフラーレン遺伝子導入試薬が4kbpのプラスミドDNA一分子の凝縮を引き起こすことを原子間力顕微鏡による分子の直接観察から明らかにした.この単分子凝縮能は既存のリポフェクション試薬のもつ多分子集合能と異なっており,今後特別推進研究においてさらに詳細を検討していく予定である.方法と結果:新規DNA結合フラーレンの設計・合成を行った.合成した化合物について,1)プラスミドDNAをもちいた遺伝子導入実験,2)原子間力顕微鏡を用いたDNA/フラーレン錯体の直接観察を行った.考察:DNAに結合するフラーレンはその分子構造に依存し遺伝子導入機能が変化する.DNA/フラーレン錯体の直接観察からナノメートルからマイクロメートル単位での分子集合体の構造がその機能発現に重要であることが示唆された.
ナヴィエ・ストークス方程式および関連する非線形偏微分方程式の研究

Navier-Stokes方程式を二乗可積分関数空間で考えるのが、エネルギーの観点からいえば、一番である。近時、さまざまな空間で考えるようになった。ベソフ空間、ハーディー空間などである。昨年、研究代表者増田久弥は、Navier-Stokes方程式を連続関数空間で研究した。方法的には、連続関数空間でStokes作用素が解析的半群を生成することを証明するのに成功した。この結果は今年イタリアで開催されるNavier-Stokes方程式に関する国際研究集会(増田がオルガナイザー)で発表予定。そのほか、凸領域においてはディリクレー条件を満たす(ある種の)非線形ラプラス方程式は自明解しか持たぬという有名なPohozaievの定理がさまざまな凸でない領域でも成立することを見出した。研究分担者森本浩子は2次元定常的Navier-Stokes方程式を一般流速条件のもと考案し解の存在を示すことに成功した。上記イタリアの国際研究集会で発表予定。研究分担者中村正彰と石村直之は2時限Navier-Stokes方程式および磁気流体系の解の有限なモードによる同定の研究をした。磁気流体の場合二つの外力が十分大きな時間がたつと互いに近づくならば、対応する解も、十分大きな時間において、近づいていくことを示した。研究分担者高木泉は生態形成の基礎モデルであるGierer-Meihardt方程式を研究し、その定常解の安定性および点凝集周期解の存在など画期的な研究成果をえた。単位球面内において一定のガウス曲率をもつ極小局面は局所的にも分類されている。研究分担者剣持勝衛は、増田久弥と共同で、複素射影空間内でそのような局面を完全に分類した。2石村と中村は、2次元Navier-Stokes方程式の時間無限大での漸近挙動について新しい興味ある知見をえて、論文に発表した。また、ふたりは、ベナール方程式の解のアトラクターの収束性についての新しいい知見をえて、論文に発表した。さらに、電磁流体方程式のついて、研究論文として、発表した。3高木は、活性因子と抑制因子かあらなる反応拡散系の定常解でその分布が有限個の点の近傍に集中するものを構成し、その安定性をしらべた。抑制因子の拡散係数が十分大きいときに、一個の点のまわりに集中する定常解はあるパラメータを動かすと、安定性をうしなわれ、かわりに周期解があらわれることを示した。2つの論文として、発表した。4加藤は時間的な遅れを粘菌の方程式を研究し、カナダの国際研究集会で発表し、報告集が近日中に出版予定。5立沢はCabor frameを用いて、擬微分作用素の解析をおこない興味ある結果をえた。論文として、発表した。Navier-Stokes方程式を二乗可積分関数空間で考えるのが、エネルギーの観点からいえば、一番自然である。そのほか、凸領域においてはディリクレー条件を満たす(ある種の)非線型ラプラス方程式は自明解しか持たぬという有名なPohozaievの定理がさまざまな凸でない領域でも成立することを見出した。研究分担者森本浩子は2次元定常的Navier-Stokes方程式を一般流速条件のもと考察し解の存在を示すことに成功した。研究分担者中村正彰と石村直之は2次元Navier-Stokes方程式および磁気流体系の解の有限なモードによる同定の研究をした。

磁気流体の場合二つの外力が十分大きな時間がたつと互いに近ずくならば、対応する解も、十分大きな時間において、近ずいていくことを示した。研究分担者高木泉は生態形成の基礎モデルであるGierer-Meihardt方程式を研究し、その定常解の安定性および点凝集周期解の存在など画期的な研究成果をえた。単位球面内において一定のガウス曲率をもつ極小曲面は局所的にも分類されている。研究分担者剣持勝衛は、増田久弥と共同で、複素射影空間内でそのような曲面を完全に分類した。
能動・受動型測器と数値モデルを複合利用したエアロゾルの大気境界層への影響解明

能動・受動型測器の複合利用によって解析した季節毎のエアロゾル光学特性の鉛直分布を、一次元大気モデルに入力し、境界層への影響を調べた。エアロゾルによる地上日射の減少は、顕熱フラックスを減少させ、境界層高度と気温の低下を招いた。春冬の自由大気中の高濃度エアロゾルによる直接加熱は、大気の安定度を変え、上記の影響を強化させた。エアロゾル光学特性の19762008年の変動が境界層へ与える影響を、同モデルを用いて調べた。エアロゾルの変動は、地上日射の増加、顕熱・水蒸気フラックスの増加、境界層高度の上昇と水蒸気量の増加、温室効果の増加の過程により、地上気温の上昇をもたらす可能性が示された。平成25年度は、平成24年度に開発した放射伝達モデルと境界層モデルを組み合わせた一次元大気モデルを用いて、1976年から2008年のつくばにおけるエアロゾル光学特性の長期変動が、大気放射場を通して大気境界層へ与える影響について感度実験を行った。また、スカイラジオメータとライダーの観測を継続し、データの収集を行った。先行研究で得られている1976年から2008年のエアロゾル光学特性の変動は、光学的厚さの減少(エアロゾル量の減少)と一次散乱アルベドの増加(光吸収能力の低下)に特徴づけられている。一次元大気モデルを用いた感度実験の結果、これらの変動は、大気への直接加熱量の減少と地表面へ入射する日射量の増加をもたらした。そして、地表面での日射量の増加は、顕熱・潜熱フラックスの増加を引き起こした。この顕熱フラックスの増加は、大気境界層高度を増加させた。一方、潜熱フラックスの増加は、大気中に含まれる水蒸気量を増加させた。大気中の水蒸気量の増加は、温室効果を増強し、地上気温の日平均値と日最低値を増加させた。日最高気温に関しては、顕熱フラックスの増加よりも、エアロゾルによる大気への直接加熱量の減少が大きく影響した結果、減少する傾向が見られた。このように、エアロゾル光学特性の1976年から2008年の長期変動は、太陽放射ー地表面ー大気境界層ー地球放射の物理過程へ大きな影響を持ち、結果、気温、水蒸気等の大気要素の長期変動をもたらし得ることがわかった。本年度は、能動(ライダー)・受動測器(スカイラジオメータ)による観測から、光吸収性を含めたエアロゾル光学特性の鉛直分布を推定する手法の開発と、エアロゾル光学特性の変動が、大気放射場を通して大気境界層へ与える影響を調べるための一次元大気境界層モデルの開発を行った。観測からエアロゾル光学特性の鉛直分布を推定する手法の手順は、まず、スカイラジオメータの太陽直達光、散乱光の観測から大気気柱平均(または積算)の光学特性を推定する。次に、大気気柱平均(積算)値をもとに、ライダー観測の各高度から帰ってくる信号を使って、鉛直分布を求める。開発した推定法の評価を行うために、鉛直に不均質な分布のエアロゾルを想定してシミュレートしたライダーとスカイラジオメータのデータを作成し、テストを行った。エアロゾル光学特性の鉛直構造は、概ね良く推定できていた。光学特性のうち、光吸収性に関わる消散係数と一次散乱アルベドの推定に対する誤差は、それぞれ約20%と約5%であった。また、エアロゾルの粒径分布の鉛直構造も、定性的に扱える程度には推定できることがわかった。開発した推定法を使って、黄砂が到来する春季の実際の観測データを解析したところ、大気境界層内のエアロゾルとその上空のダストの光学特性を区別して示す結果が得られた。一次元大気境界層モデルの開発に関しては、気象庁の短期予報モデルに使われている大気境界層の物理過程を組み込んだ数値モデルを導入した。今後、大気放射伝達の物理過程を高度化し、エアロゾル光学特性の影響を調べることが出来るように改造していく。2012年から2013年のつくば市で観測したライダーとスカイラジオメータのデータからエアロゾル光学特性の鉛直分布を推定し、季節変動を導出した。大気境界層内の光学的厚さは、季節的な変動が小さく、概ね0.1程度であった。自由大気中では、春の光学的厚さが0.12で、境界層内と同程度以上の大きな値が平均値として得られた。高度毎のエアロゾルの特徴をまとめると、光吸収性が大気境界層で最も強く、また、エアロゾルの濃度が大きい時ほど弱くなる傾向が見られた。粒子サイズは、自由大気上部で粗大粒子が卓越し、下部では微小粒子が卓越していた。大気境界層内では、濃度が大きい時ほど微小粒子が卓越する傾向があった。次に、自由大気中に高濃度のエアロゾルが流入した

6事例を抽出し、後方流跡線解析を組み合わせて特徴を調べた。西から流入した4事例では、黄砂と考えられる粗大粒子が卓越していた。北から流入した2事例では、ロシアの森林火災が起源と推測され、微小粒子が卓越するという特徴が見出された。これらの季節毎、高濃度事例毎の光学特性を一次元大気モデルに入力し、大気境界層への感度実験を行った。いずれの場合も、エアロゾルによって、顕熱フラックスの減少、境界層高度の低下、境界層内の気温の低下がもたらされていた。さらに、光学的厚さを変えずに、全てのエアロゾルを大気境界層内に圧縮した実験を行った所、エアロゾルによる気温や境界層高度の低下幅が小さくなった。このことから、春や冬の自由大気中のエアロゾルは、自由大気中に存在すること自体が、大気境界層へ与える影響を大きくしていることが分かった。大気放射本研究で予定している工程は、大きくは、「1.観測からエアロゾルの光学特性の鉛直分布を推定する手法の開発。」、「2.エアロゾルの大気境界層への影響を調べるための数値モデル開発。」、「3.エアロゾルの短期・長期変動が大気境界層へ与える影響の解析。」の3つである。当初の予定通り、平成25年度までに1、2の工程を終え、3の工程の内、エアロゾルの長期変動が大気境界層へ与える影響を調べることが出来た。また、ライダーとスカイラジオメータの継続観測を行うことが出来、予定通りのペースで作業は進行している。本研究で予定している工程は、大きくは、「1.観測からエアロゾルの光学特性の鉛直分布を推定する手法の開発。」の3つである。本年度と次年度で1と2の工程を終える予定でいる。1の工程は、本年度で達成することが出来た。2の工程に関しては、本年度でベースとなる数値モデルを導入することが出来き、予定通りのペースで作業は進行している。引き続き、ライダーとスカイラジオメータの観測を実施し、データを蓄積する。そして、開発済みの推定法を使って、エアロゾル光学特性の鉛直分布を導出し、エアロゾル光学特性の短期変動を調べる。そして、開発済みの一次元大気境界層モデルを用いて、エアロゾル光学特性の高度分布の短期的な変動が、大気境界層へ与える影響について調べていく。引き続き、ライダーとスカイラジオメータの通年観測を実施し、データを蓄積する。そして、開発した推定法を使って、エアロゾル光学特性の鉛直分布を導出し、エアロゾル光学特性の短期変動を調べていく。大気境界層モデルの開発に関しては、本年度に導入したベースとなる数値モデルに、より高度な大気放射伝達の物理過程を組み込む作業を行っていく。大気境界層モデルが完成した後、先行研究で得られているエアロゾル光学特性の長期変動の結果を使って、エアロゾルの長期的な変動が、大気境界層へ与える影響について調べていく。また、ライダーとスカイラジオメータから得られたエアロゾル光学特性の鉛直分布の短期変動が、大気境界層へ与える影響についても調べていく。観測機器(スカイラジオメータとデータ収録を含めた周辺部)の消耗部品の購入を予定していたが、観測不能に陥るような消耗が見られなかったために次年度使用額が生じた。平成26年度も継続してスカイラジオメータの観測を行うため、機器の消耗部品の購入に充てる。
技術革新とインスティテューションの共進ダイナミズムに対する日本企業の適応力の分析

本年度(平成19年度)は、これまで行ってきた既存研究レビュー・分析モデル構築・データ収集・分析に基づいて、研究を継続し、最終的に博士論文にまとめ、9月に学位を取得した。その研究成果の一部は国外の学会(IAMOT(International Association for Management of Technology:国際MOT学会)において発表し、他の研究者・実務家との活発な議論を行うことによって、より実践に即した新規性のあるものに仕上がった。最終的な博士論文の概要は下記のようになる。本論文では、研究開発の効率化と多角化のトレードオフ関係に対処する能力として、研究開発の適応力の概念を提案し、その適応力と多角化、インスティテューションの相互作用の分析を、日本の電気機器、精密機械、輸送機械の27社の特許データを用いて、行った。多角化と適応力は個別の効果だけでなく、相互作用が企業収益に影響を与えることが示された。また、それら相互作用に、時代とともに変化するインスティテューションが影響を与えることも示された。従って、社長のリーダーシップをうまく活用しながら、現状の開発テーマや技術分野を常に把握し、入れ替えるという文化を企業全体のシステムとして埋め込むことの必要性が明らかにされた。・基礎研究のレビュー(MOT、経営学、進化論、個体群生態学、数理生態学等)とそれに基づく研究の理論的構築(研究開発の適応可能性とその支配要因に関する学際的体系化)と実証分析モデルの開発・修正(産業レベルマクロ分析、企業レベルミクロ分析)・特許や科学論文を使用した計量書誌学的手法と統計的手法を更に発展させ、ミクロ・マクロ両面の特許等の基本データベースの構築(産業レベル、企業レベル)。・インスティテユーションに関する外部環境分析の発展・深化・国内外の学会や21世紀COEプログラム(SIMOT)等を通した協力体制の整備。
α7型ニコチン性アセチルコリン受容体刺激薬による潰瘍性大腸炎抑制作用機序の解明

潰瘍性大腸炎(UC)は活動期と緩解期を繰り返す難治性の病気であり、特定疾患に指定されている。また、現在の治療薬では根治は難しく、これまでにない作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれている。一方、マクロファージに存在するアセチルコリンニコチンα7受容体(_<α7>nAChR)の刺激を介した抗炎症作用機序(Nature, 2003)が発見され、_<α7>nAChR刺激薬は新しいタイプのUC治療薬になると考えられるが、詳細な検討は行われていない。そこで本研究では、既に安全性が確認されている既存薬に着目し、_<α7>nAChR刺激作用を持つ新規UC治療薬の探索・検討を行っている。昨年度の本助成により、我々は抗悪性腫瘍薬使用時に用いる制吐剤であるトロピセトロンに_<α7>nAChR刺激作用があることに着目し、トロピセトロンがUCの代表的な実験動物モデルであるデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)腸炎モデルを抑制することを明らかにした。そこで、本年度は_<α7>nAChRの刺激薬、阻害薬を用いて、そのDSS腸炎抑制効果のメカニズムを明らかにする目的で検討を行った。その結果、(1)選択的_<α7>nAChR刺激薬によりDSS腸炎が抑制されること、(2)トロピセトロンのDSS腸炎抑制効果は選択的_<α7>nAChR阻害薬により打ち消されること、(3)_<α7>nAChR刺激薬はDSS腸炎を形成することによる大腸組織でのIL-6、IFN=γ量の上昇をタンパクレベルで抑制することを見出した。これらの結果はトロピセトロンが_<α7>nAChR刺激作用を介してDSS腸炎を抑制しており、そのメカニズムにはL-6、IFN-γが関与していることを示唆するものである。臨床では様々なUC治療薬が使用されるが、ステロイド剤による糖尿病や骨粗鬆症、インフリキシマブによるinfusion reactionなど副作用の観点からも様々な問題が残されている。上述したようにトロピセトロンは既に臨床で使用されている薬剤であり、その安全性が確認されている。以上の結果から、本研究が安全性の高い新規UC治療薬開発の一助となることを期待している。
デュアルスペシフィックホスファターゼの阻害剤開発と機能探索

1.ホスファターゼの解析:ヒト細胞由来のデュアルスペシフイシティーホスファターゼVHRの構造生物学的解析を目的として,VHR蛋白質を調製した。VHR遺伝子を組み込んだ大腸菌BL21から,VHR蛋白質を約20mg調製した。VHR単独での結晶化は成功し,現在はVHRと阻害剤RK-682との共結晶を作成中である。2:新しいホスファターゼ阻害剤の開発:2-1.放線菌由来のホスラクトマイシン類が,セリンスレオニンホスファターゼ(PP2A)の強力かつ選択的な阻害剤であることを明らかにした。2-2.放線菌培養液から,新しいホスファターゼ阻害剤RK-1009(factumycin関連化合物)を単離した。これまで,原核生物ではスレオニン残基のリン酸化酵素・脱リン酸化酵素に関する報告はほとんどなかったが,今回,.RK.1009で処理した放線菌において著しいリン酸化スレオニンの蓄積が認められた。2-3.放線菌培養液からチロシンホスファターゼ阻害剤ホスファトキノンAとBを見出した。ホスファトキノンAとBはチロシンホスファターゼCD45を特異的に阻害し、その50%阻害濃度はそれぞれ約10,μg/mlであった。また、その阻害様式は基質に対して拮抗型であった。VHR,PTPs2,PPl,PP2A,cdc25a,cdc25bに対してホスファトキノンは,50μg/mlでも阻害活性は示さないことから,CD45に対して高い特異性を示す阻害であることが示された。,1.ホスファターゼの解析:ヒト細胞由来のデュアルスペシフイシティーホスファターゼVHRの構造生物学的解析を目的として,VHR蛋白質を調製した。,
戦国期・織豊期城下町の空間構造に関する歴史地理学的研究

戦国期・織豊期城下町研究には、都市景観の構成要素、スケール、時期、景観描写の現実と認識との相違についての基準を明確化し、多面的かつ実証的な景観復原と空間分析を行う歴史地理学の方法・視点が必要であると考える。そして、このような視点・方法を導入し、全国の主要な戦国期・織豊期城下町を対象として空間構造の再検討を行った。その成果を総括した結果、ローカルな歴史的・地理的文脈に規定され、社会構造の変化とともに変遷を繰り返す、当該期城下町の動態的な空間構造が明らかとなった。ここから、地域の資史料分析とフィールドワークに立脚した空間構造の変遷プロセス研究の有効性を主張した。平成18年度は、戦国期・織豊期城下町空間のデータベースに入力する情報を検討するための基本資料の収集を、主として近畿・中国・九州・関東地方において進めた。基本資料とは、(1)各城下町の景観や旧地形に関する先行研究(論文・図書・自治体史)、(2)(1)の根拠とされる各種資料(中世史料・近世古地図・近世地誌類・発掘調査報告書・最新の発掘調査成果など)、(3)各城下町の大縮尺の現行の地図(地形図、都市計画図、地形分類図、空中写真)である。これらめ資料の多くは現地の図書館や博物館等の文化財保存施設に比較的まとまった状態で所蔵されていた。現地の所蔵機関には、資料の所在に詳しい専門員が配置されていることも多かったので、可能な限り現地に出向いて、網羅的に資料収集を行った。このとき併せて、最新の発堀調査成果の情報や現行の地図類を収集した。その一方で、平成18年度の研究を通じて,研究課題を遂行する上で対処すべき課題が二点存在じていることが分かった。一つは、(1)が他地域と比較して極めて少ない地域があり、データベースの内容を全国的に同じレベルに統一することが難しいということである。この点については、平成19年度に、全国比較に際しで重要と判断される城下町に限定して、空間構造の復原研究を行うことで対処する予定である。第二に、資料批判の方法論が確立していないにも関わらず、後世になって過去を回顧して描かれた「古図」と呼ばれる一種の推定図が復原の根拠に無批判に使用されているという点である。この点については、平成18年度に、近世絵図の資料的特性と適切な利用法に関する考察を加え、論文として発表した。平成19年度には、平成18年度に資料調査を行っていない地域及び不十分であった地域において、同様の資料収集を進める予定である。平成19年度は,平成18年度に引き続き,戦国期・織豊期城下町空間についての基本情報の収集を,主として中国・東海・関東地方において進めた。基本資料とは,各城下町の景観や旧地形に関する先行研究(論文・図書・自治体史),先行研究の根拠とされる各種資料(中世史料・近世古地図・近世地誌類・発掘調査報告書・最新の発掘調査成果など),各城下町の大縮尺の現行の地図(地形図,都市計画図,地形分類図,空中写真)である。これらの資料の多くは現地の図書館や博物館等の文化財保存施設に比較的まとまった状態で所蔵されていた。現地の所蔵機関には,資料の所在に詳しい専門員が配置されていることも多かったので,可能な限り現地に出向いて,網羅的に資料収集を行った。このとき併せて,最新の発掘調査成果の情報や現行の地図類を収集した。上記の調査を通じて,当初予想した以上に,微地形の判読できるスケールで城下町の空間構造を復原している事例が少ないことが判明した。特に中国・東海・関東地方においでは,より詳細に個別実証研究を積み重ねていく必要があると考える。そこで今年度は,以下の三点の研究を主に行った。第一に,周防山口に関して空間構造の精緻化を行い,形態分析の方法を深化究を主に行った,第一に,周防山口に関して空間構造の精緻化を行い,形態分析の方法を深化させると共に,新しい空間論文の復原案を提示し,論文として発表した。第二に,駿河清永における戦国期江尻城とその周囲に展開した港町の空間構浩の復原を行い,「中近世移行期における都市景観と自然地形」と題して,第14回中世都市研究会(東京大学)にて口頭発表を行った。第三に,これまでの研究結果をひとまず総括し,中間報告として,"The Landscape of Local political cities in Medieval Japan'と題し,第14回国際中世史学会(リーズ大学:イギリス・リーズ)にて英語で口頭発表を行い,国際的な議論を喚起した。平成20年度は、戦国期・織豊期城下町空間のデータベースに入力する情報を検討するための基本資料の収集を、東海地方において進めだ。

基本資料とは、(1)各城下町の景観や旧地形に関する先行研究(論文・図書・自治体史)、(2)(1)の根拠とされる各種資料(中世史料・近世古地図・近世地誌類・発掘調査報告書・最新の発掘調査成果など)、(3)各城下町の大縮尺の現行の地図(地形図、都市計画図、地形分類図、空中写真)である。本研究課題の研究期間を通じて、全各地の戦国期・織豊期城下町に関するや研究状況についての情報を収集した。これらはその都度データベースに入力したが、まだ整理作業は終了していない。入力と整理の作業を完了させるために、研究期間終了後にも、当分継続してこの作業を行う予定である。上記の作業を通じて、東海地方の戦国期・織豊期城下町の中では、港湾を付属させる城下町において、景観変化が顕著に見られることが確認・推定された。そこで、比較的豊富に景観復原に利用可能な資史料の残る駿河国清水・江尻(現静岡市清水区)を事例として選定し、その具体的な景観を時期毎に分けて復原し、それらの景観復原図を比較して、景観変遷過程を明らかにしたその結果、国期から近世にかけて、清水・江尻では地形にデリケートに対応する都市景観が段階的に形成され、とりわけ水際線と海を臨む台地上の開発が同時期に大きく進展したことが、この地の景観形成の大きな特徴であることが分かった。この成果は、中世都市研究14に論文として発表した。このような研究課題を通じて判明した城下町の景観形成と微地形との対応関係については、著書『中世都市の空間構造』においても言及し、城下町を含む中世都市研究において微地形は単なる歴史の舞台以上に大きな役割を果たすことを主張した。
膀胱癌に対するBCG膀注療法における制御性T細胞の意義と治療応用

制御性T細胞が膀胱癌の再発や進展に関与しているかを検討した。まず臨床標本を解析し、105例の初発筋層非浸潤膀胱癌を解析した結果、腫瘍組織中にTreg浸潤が多い症例で有意に再発率が高く、BCG膀胱注入症例に限っても同様の傾向が見られた。以上から制御性T細胞が膀胱癌の再発や進展に関連していると考えられた。つぎに膀胱癌に対するBCG注入療法で制御性T細胞がどのように働くか検討するためラット膀胱癌モデルで制御性T細胞の変化を解析した。BCG膀胱注入治療群ではコントロール群に比べて末梢血中のTregが高い傾向が見られた。引き続き、Treg除去体外循環治療を併用する治療実験を行っている。ヒト膀胱癌における制御性T細胞の意義を調べるため、膀胱癌に対する膀胱全摘標本のパラフィン切片を用いて、制御性T細胞(Treg)のマーカーであるFoxP3の免疫染色を行い、臨床病期との比較検討をおこなった。症例によりばらつきはあるものの腫瘍組織周囲にはFoxP3陽性のT細胞がみられ、特に臨床病期の進んだ症例の方がTregの出現数が多い傾向であった。今後さらに症例を増やして検討する予定である。動物を用いた検討では、まずラット膀胱癌モデルを作成した。Fisher344系ラットの膀胱内に、ラット膀胱癌の細胞株であるAY-27細胞2.0×10 6乗個を膀胱内へ注入して膀胱癌モデルを作成し、小動物用内視鏡を用いて腫瘍の生着を確認した。2週間後の腫瘍生着率は約80%であったが、長期経過後では腫瘍が拒絶されるケースがあり、6週間後の生着率は33%であった。他の正所性担癌モデルとしてN-Butyl-N-nitrosamine (BBN)内服による発がんモデルがあるため、今後はこちらのモデルでも検討していく予定としている。また今後Treg除去カラムを使用する体外循環治療を行うにあたって、膀胱癌担癌ラット内での腫瘍免疫担当細胞の発現形態を評価した。免疫抑制性細胞の発現に関して、AY-27細胞を膀胱注入したラットの血液中のTregをflow cytometryを用いてCD4+CD25+Foxp3+T細胞の発現率でモニタリングしている。抗腫瘍免疫の評価では腫瘍特異的なcytoxicic T cellを評価するため、ELISPOT法を用いて担癌ラットの血液、脾臓細胞に腫瘍抗原刺激を与えるとIFNγの産生が増加することを確認した。ヒト膀胱癌における制御性T細胞の意義を調べるため、初発筋層非浸潤膀胱癌に対する経尿道的膀胱腫瘍切除術(TUR-Bt)のパラフィン切片を用いて制御性T細胞(Treg)のマーカーであるFoxp3とT細胞のマーカーであるCD3の多重免疫染色を行い、T細胞におけるTregの割合を算出し臨床予後(再発)との関連を検討した。計74症例で検討し、再発リスクの高い症例ほど腫瘍周囲組織内のTregの割合が高い傾向が見られた。免疫抑制性マクロファージのマーカーであるCD163と、汎マクロファージのマーカーであるCD68の多重免疫染色も行い、汎マクロファージにおける免疫抑制性マクロファージの割合も検討したが、こちらは臨床病期や予後との明らかな関連は見られなかった。動物を用いた検討ではラットの膀胱癌モデルを作成した。0.05% N-Butyl-N-nitrosamine(BBN)を12週間自由飲水させ、20週めに評価し、小動物内視鏡・エコー・組織切片にて10匹中10匹(100%)の個体で乳登場腫瘍が発生することを確認した。安定した腫瘍発生が得られるためこの膀胱癌モデルを用いて体外循環によるTreg除去カラム治療実験を進めていくこととした。体外循環治療群と非治療群においてエンドポイントでの腫瘍サイズ、flow cytometryによる血液・脾臓中のTregやLAP(TGFβ)発現細胞の比率、ELISA法によるIFNγ・TGFβの濃度を比較している。現在のところ実験個体数が極めて少なく、有意な差は見られていない。体外循環治療にBCG膀胱注入治療を併用する群の治療実験も開始したところである。臨床検体を用いたTregの検討では、過去の組織と臨床予後との検討は進んだが、後方視的な検討でありさらに症例数を増やしていく必要がある。また、BCG膀胱注入治療中のTregの挙動を検討するための、現在治療継続中症例からの検体採取が遅れている。動物実験においては当初予定していた腫瘍細胞の膀胱注入では腫瘍生着率が不安定であったため、治療実験には化学発癌によるラット正所性膀胱癌モデルを使用することとしたが、腫瘍発生までに約20週の期間を要するため治療実験開始が遅れた。はじめに、ヒト膀胱癌における制御性T細胞の意義を検討するため、筋層非浸潤膀胱癌(NMIBC)で腫瘍周囲のTregを評価し再発の予測因子となるか検討した。2001から2008年の間に経尿道的膀胱腫瘍切除術を施行し定期的に経過観察された初発NMIBC 105例を対象とし、組織切片を抗CD3抗体、抗Foxp3抗体にて多重免疫染色した。腫瘍周囲のCD3陽性細胞(Tcell)とCD3・Foxp3共陽性細胞(Foxp3+ T cell, Treg)を計測し、TcellにおけるTregの割合を算出して再発との相関を検討した。結果、Treg割合は平均18.0(±8.7)%であった。