hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
漢方薬の薬効を利用した脳血管性痴呆治療標的分子の探索・同定とその生理機能解析

またP2VO処置と柴胡桂枝湯投与で相反性変化した遺伝子種は検出されなかった。これらの結果から、釣藤散で変動した遺伝子種に慢性虚血誘発学習行動障害の改善に関わる因子が存在する可能性が推察された。本研究は、釣藤散をはじめとする漢方薬の脳虚血病態動物における学習記憶改善効果を利用して脳虚血処置と漢方薬投与の操作に対して相反性に発現変化する脳内因子の探索同定と、その脳内生理機能の解析により脳血管性痴呆の治療に資する標的分子を開発することを目的とする。両側総頸動脈を永久結紮した慢性脳虚血病態モデル(P2VO)マウスを用い、手術2週間後から物体認知行動試験により非空間的学習記憶能を評価した結果、P2VO動物では顕著な認知障害が認められた。学習記憶障害を発現したP2VO動物に水(対照群)、漢方方剤釣藤散エキス、釣藤散とは臨床的用途の異なる方剤(柴胡桂枝湯)及びコリンエステラーゼ阻害薬タクリン(TH)を5日間、反復経口投与後、再び物体認知試験を行ったところ、釣藤散及びTH投与により障害は有意に改善された。釣藤散とTHが類似した学習記憶障害改善効果を示すことおよび前年度の研究成績から釣藤散の作用にP2VO動物の中枢コリン神経系が関与することが強く示唆された。これらの結果を踏まえ、各薬物処置群の脳より全RNAを抽出し、アセチルコリン(ACh)神経系マーカー遺伝子の発現量変動をRT-PCR法で解析した。その結果、P2VO処置により学習記憶障害を生じた動物では脳内ACh合成酵素(ChAT)、ムスカリン性M3及びM5受容体の遺伝子発現量が有意に低下したが、ムスカリン性M1,M2,およびM4受容体遺伝子発現量に変動がなかった。一方、釣藤散及びTH投与により学習記憶障害が改善されたP2VO動物ではこれらの遺伝子発現量は偽手術群レベルまで回復していた。従って脳虚血病態動物の学習記憶障害に対する釣藤散の改善効果の少なくとも一部は、中枢コリン神経系機能の賦活によるものと考えられ、これにはChATやM3及びM5ACh受容体の脳内遺伝子発現調節系あるいは調節因子が関与する可能性が示された。本年度は両側総頸動脈を永久結紮した慢性脳虚血病態モデル(P2VO)ラットを用い、P2VO処置初期に発現変化する遺伝.子を指標に、本研究課題において脳血管性認知障害する治療効果を示すことが明らかとなった漢方薬釣藤散の影響を検討した。P2VO手術の24時間後より水または釣藤散(75-225mg/kg)を1日1回、計4日間、反復経口投与した。その結果、P2VO処置により発現変化した脳内遺伝子のうち、虚血や外傷による神経損傷に対して抑制的に働くことが示唆されているマクロファージコロニー刺激因子(MCSF)の発現が釣藤散投与により上昇することを見出した。一方、M-CSF以外のコロニー刺灘因子(G-CSF及びGM・CSF)のmRNA発現に対して釣藤散投与は無効であった。釣藤散の脳内M-CSF mRNA発現増加効果ρ
特別支援用ブレンディドラーニングの相互作用設計ダイアログ原則分析と品質特性の関係

本研究では、まず、特別な教育上のニーズを有する学習者へのブレンディドラーニング支援実践におけるダイアログ原則関連エピソード、利用時ワークロードと品質特性関連エピソードの収集・分析を実施した。次に、特別支援教育用ブレンディドラーニング教材・システムの相互作用設計のためのダイアログ原則の評価、利用時品質特性の評価、利用時ワークロードの測定を実施した。最後に、特別支援教育用ブレンディドラーニング教材・システムのダイアログ原則と、利用時品質特性、利用時ワークロードとの関係分析を行い、研究を総括した。具体的には、ダイアログ原則として、タスク適合性(利用者の課題遂行を補助・促進するか)、自己記述性(遂行していること、置かれている段階、許容されている操作、すべき操作が利用者に明示されているか)、利用者の期待への一致、可制御性(利用者がやりとりの方向・ペースを主導・制御できるか)、個別化適合性を評価した。また、利用時品質特性・副特性として、有効性(評価用課題における課題達成数)、満足度(信用性、快適性等)、柔軟性、利用状況完全性を評価した。さらに、利用時ワークロードとして、利用時の注視項目間視線変化の範囲・繰り返し数と視線停留時間、NASA-TLXスコア(知的・知覚的要求、身体的要求、タイムプレッシャー、努力、フラストレーション、作業成績)を測定した。関係分析の結果、ブレンディドラーニング教材・システムにおける利用者の期待への一致、個別化適合性等のダイアログ原則の問題が、信用性、快適性、柔軟性、利用状況完全性等の利用時品質における問題に関連していること、ダイアログ原則や利用時品質におけるこれらの問題が身体障害学生にとっての利用時ワークロードの要因であることが示唆された。本年度は、まず、特別な教育上のニーズを有する学習者へのブレンディドラーニング支援実践におけるダイアログ原則関連エピソード、利用時ワークロードと品質特性関連エピソードの収集・分析を実施した。具体的には、1)特別な教育上のニーズを有する学習者の困難さと支援ニーズの把握のために、学習者の学習場面への参与観察、面接調査等を行った。観察・面接項目は、学習環境と方法、学習上の困難さ、支援内容要望、受けている支援と望む支援等であった。2)把握した困難さ・ニーズに応じて、現有のブレンディドラーニング教材・システムを用いて学習支援を事例的に実践し、その経過、効果を追跡する中で、観察、視線測定、評定尺度法、面接等によって、ダイアログ原則関連エピソード、ワークロード関連エピソード、品質特性関連エピソードとして利用時の負担感・満足度・戸惑い感等の程度、利用の状況と利用効果、利用の円滑さや間違い等の詳細、今後の継続利用の希望、利用時の視線等を収集・分析した。さらに、特別支援教育用ブレンディドラーニング教材・システムの相互作用設計のためのダイアログ原則の現状・問題と要因、及び品質特性の分析を計画開始した。具体的には、1)ブレンディドラーニング教材・システムのダイアログ原則の現状を評価するため、これまでユーザビリティテスト、ワークロード・品質特性測定評価に使用してきた課題の修正版を作成した。2)現有のブレンディドラーニング教材・システムと修正版のダイアログ原則・品質特性評価用課題を用いた相互作用設計のためのダイアログ原則と品質特性の評価、利用時ワークロードの測定、ダイアログ原則の現状検討の計画を開始した。本年度は、下記1を実施し、2を計画開始する計画であった。1.特別な教育上のニーズを有する学習者へのブレンディドラーニング支援実践におけるダイアログ原則関連エピソード、利用時ワークロードと品質特性関連エピソードの収集・分析。具体的には、特別な教育上のニーズを有する学習者の困難さと支援ニーズの把握のために、学習者の学習場面への参与観察、面接調査等。観察・面接項目は、学習環境と方法、学習上の困難さ、支援内容要望、受けている支援と望む支援等。把握した困難さ・ニーズに応じて、現有のブレンディドラーニング教材・システムを用いて学習支援を事例的に実践し、その経過、効果を追跡する中で、観察、視線測定、評定尺度法、面接等によって、ダイアログ原則関連エピソード、ワークロード関連エピソード、品質特性関連エピソードとして利用時の負担感・満足度・戸惑い感等の程度、利用の状況と利用効果、利用の円滑さや間違い等の詳細、今後の継続利用の希望、利用時の視線等を収集・分析。2.特別支援教育用ブレンディドラーニング教材・システムの相互作用設計のためのダイアログ原則の現状・問題と要因、及び品質特性の分析の計画開始。具体的には、ブレンディドラーニング教材・システムのダイアログ原則の現状を評価するため、これまでユーザビリティテスト、ワークロード・品質特性測定評価に使用してきた課題の修正版の作成。現有のブレンディドラーニング教材・システムと修正版のダイアログ原則・品質特性評価用課題を用いた相互作用設計のためのダイアログ原則と品質特性の評価、利用時ワークロードの測定、ダイアログ原則の現状検討の計画開始。これらの計画はおおむね進展していることから上記の達成区分と判断した。本年度は、特別支援教育用ブレンディドラーニング教材・システムの相互作用設計のためのダイアログ原則の現状・問題と要因、及び品質特性の分析を継続実施した。具体的には、現有のブレンディドラーニング教材・システム、改良版のブレンディドラーニング教材・システムと修正版のダイアログ原則・品質特性評価用課題を用い、ペーパープロトタイピング、エキスパート評価、パフォーマンス測定、事後面接の手法を応用して、相互作用設計のためのダイアログ原則と利用時品質特性の評価、利用時ワークロードの測定を実施し、ダイアログ原則の現状を検討した。

ダイアログ原則として、タスク適合性(利用者の課題遂行を補助・促進するか)、自己記述性(遂行していること、置かれている段階、許容されている操作、すべき操作が利用者に明示されているか)、可制御性(利用者がやりとりの方向・ペースを主導・制御できるか)、個人化適合性を評価した。また、利用時品質特性・副特性として、有効性(評価用課題における課題達成数)、満足度(事後面接におけるusefulness、trust、comfortの度合い)、利用状況網羅性の柔軟性として想定外の状況における課題達成数、利用状況網羅性の状況適合性として想定される状況における課題達成数を評価した。さらに、利用時ワークロードとして、利用時の注視項目間視線変化の範囲・繰り返し数と視線停留時間、NASA-TLXスコア(知的・知覚的要求、身体的要求、タイムプレッシャー、努力、フラストレーション、作業成績)を測定した。本年度は、下記を継続実施する計画であった。特別支援教育用ブレンディドラーニング教材・システムの相互作用設計のためのダイアログ原則の現状・問題と要因、及び品質特性の分析。具体的には、改良前と改良後のブレンディドラーニング教材・システム、修正版のダイアログ原則・品質特性評価用課題を用い、相互作用設計のためのダイアログ原則(特に、タスク適合性、自己記述性、可制御性、個人化適合性)と利用時品質特性(有効性、満足度、利用状況網羅性)・副特性(usefulness、trust、comfort、柔軟性、状況適合性)評価、利用時ワークロード(利用時の注視項目間視線変化の範囲・繰り返し数と視線停留時間、NASA-TLXスコア)測定、ダイアログ原則の現状検討である。この計画はおおむね進展していることから上記の達成区分と判断した。本研究では、まず、特別な教育上のニーズを有する学習者へのブレンディドラーニング支援実践におけるダイアログ原則関連エピソード、利用時ワークロードと品質特性関連エピソードの収集・分析を実施した。次に、特別支援教育用ブレンディドラーニング教材・システムの相互作用設計のためのダイアログ原則の評価、利用時品質特性の評価、利用時ワークロードの測定を実施した。最後に、特別支援教育用ブレンディドラーニング教材・システムのダイアログ原則と、利用時品質特性、利用時ワークロードとの関係分析を行い、研究を総括した。具体的には、ダイアログ原則として、タスク適合性(利用者の課題遂行を補助・促進するか)、自己記述性(遂行していること、置かれている段階、許容されている操作、すべき操作が利用者に明示されているか)、利用者の期待への一致、可制御性(利用者がやりとりの方向・ペースを主導・制御できるか)、個別化適合性を評価した。また、利用時品質特性・副特性として、有効性(評価用課題における課題達成数)、満足度(信用性、快適性等)、柔軟性、利用状況完全性を評価した。
歯周ポケット上皮の生物学的特性に関する実験的研究

歯周ポケット上皮の生物学的特性について、酸素抗体法、電子顕微鏡、トレーサー法などを用いて検索した。ラットの上顎第1および第2臼歯の間にゴムを挿入することによって実験的歯周ポケットを形成した。抗ケラチン抗体を用いた酵素抗体法では、ポケット上皮は陽性を示したものの、付着上皮は陰性であった。ポケット上皮および付着上皮の外側基底板は抗ラミニン抗体に対して陽性反応を示した。電子顕微鏡による観察では、ポケット上皮は多角形を呈し、細胞の中央に大きな核が存在していた。細胞小器官の発達は悪く、粗面小胞体やゴルジ装置などはほとんど観察されず、わずかにトノフィラメントの束が観察されるにすぎなかった。またポケット形成は、上皮細胞が歯の表面から剥離するのではなく、細胞と細胞の結合が破壊されることによって起ると考えられた。ペルオキシダーゼやランタンを用いたトレーサー実験では、ポケット底部を構成する上皮細胞の間をトレーサー通過して歯周ポケット内へ出ていることが確認された。電子顕微鏡による観察結果からも、ポケット上皮は物質を容易に通過させうる構造であることが明らかとなった。またポケット上皮直下の結合織中には多数の毛細血管が存在しており、正常付着上皮とほぼ同様の分布状態であった。これに対し、長い付着上皮の直下にはほとんど血管はみとめられなかった。以上の結果から(1)ポケット上皮は未分化な角化細胞であること、(2)ポケットうえかわは物質を容易に通過させうる構造を有し、ここには歯肉溝(ポケット)滲出液による自浄作用が存在すること、(3)付着上皮とポケット上皮の鑑別のためにラミニンの存在を調べることはきわめて有効であること、などが示唆された。研究方法:スプラグードゥリー系雄ラットの左側上顎第1および第2臼歯の歯間に矯正用ゴムを挿入することによって,歯周炎を惹起させ, 1週間後にゴムを除去し,ポケット上皮の形態的および機能的特徴について,光学顕微鏡,酵素抗体法ならびに電子顕微鏡を用いて,経時的に検索した.研究成績:1.実験的歯周炎の程度を,高庶糖飼料と普通固形飼料で飼育した動物を比較すると,前者では歯周炎の程度と範囲が後者より顕著であり,また炎症が長期間(約9週間)にわたって持続していた.2.酵素抗体法による観察では, (1)ポリクロナール・ケラチンに対しては,ポケット上皮も付着上皮と同様に陽性反応を示した.(2)モノクロナール・ケラチンに対しては口腔上皮と歯内溝上皮の棘細胞および顆粒細胞のみが陽性を示し,正常付着上皮もポケット上皮も陰性であった.(3)ラミニンに対しては,対照群では内側および外側基底板そして血管周囲に一致して陽性反応がみられた.実験群ではポケット上皮の表層に陽性反応はみられなかったが,長い付着上皮様の細胞ではセメント質側に不連続ながら陽性反応がみとめられた.3.電子顕微鏡による観察では,ポケット上皮細胞は核の細胞質に占める割合が大で小器官の発達は一般に悪く,いわゆる未分化な細胞の特徴を備えていた.しかし,細胞質内には中間大フィラメントが比較的良く発達しており,角化上皮への分化傾向がうかがわれた.これらの細胞は細胞間隙が著しく拡大しており,透過性関門機構が存在する可能性はほとんどないと考えられた.また長い付着上皮様細胞は断続的に歯根セメント質表面と半接着斑によって結合していたが,細胞同志の接着斑はその数が少なく,結合は弱いことが示唆された.歯周ポケット上皮の生物学的特性について、酵素抗体法、電子顕微鏡、トレーサー法などを用いて検索した。

抗ケラチン抗体を用いた酵素抗体法では、ポケット上皮は陽性を示したものの、付着上皮は陰性であった。ポケット上皮および付着上皮の外側基底板は抗ラミニン抗体に対して陽性反応を示した。電子顕微鏡による観察では、ポケット上皮細胞は多角形を呈し、細胞の中央に大きな核が存在していた。細胞小器官の発達は悪く、粗面小胞体やゴルジ装置などはほとんど観察されず、わずかにトノフィラメントの束が観察されるにすぎなかった。またポケット形成は、上皮細胞が歯の表面から剥離するのではなく、細胞と細胞の結合が破壊されることによって起ると考えられた。ペルオキシダーゼやランタンを用いたトレーサー実験では、ポケット底部を構成する上皮細胞の間をトレーサーが通過して歯周ポケット内へ出ていることが確認された。電子顕微鏡による観察結果からも、ポケット上皮は物質を容易に通過させうる構造であることが明らかとなった。またポケット上皮直下の結合織中には多数の毛細血管が存在しており、正常付着上皮とほぼ同様の分布状態であった。これに対し、長い付着上皮の直下にはほとんど血管はみとめられなかった。以上の結果から(1)ポケット上皮は未分化な角化細胞であること、(2)ポケット上皮は物質を容易に通過させうる構造を有し、ここには歯肉溝(ポケット)の滲出液による自浄作用が存在すること、(3)付着上皮とポケット上皮の鑑別のためにラミニンの存在を調べることはきわめて有効であること、などが示唆された。
銀行のコーポレート・ガバナンスに関する研究

本研究は、銀行のコーポレート・ガバナンス、中でも銀行株式会社における株主利益最大化原則と預金者保護という二つの目的の調整に関する問題を主な研究対象とする。平成16年度には、本研究の序論として位置付けられる部分の研究を行った。すなわち、銀行が株式会社であることを求められるに至った経緯と、銀行法において株主権がどのように扱われているのかについて研究するとともに、整理回収機構が遂行している破綻金融機関の役員に対する責任追及訴訟および株主代表訴訟に関する判例を対象として、銀行取締役の負う善管注意義務の内容に関する分析などの研究を行った。平成17年度には、預金者の法的地位について、(1)債権者としての地位、(2)金融監督法による保護の対象としての地位、(3)ステークホルダーとしての地位、(4)市場規律の担い手としての地位、の4つの側面から研究を行った。得られた主な研究成果は、以下のとおりである。1.銀行が株式会社であることを求められるのは、株主利益最大化を目的とするものではなく、経営の健全化を実現するためである。2.判例においては、銀行取締役の注意義務には、預金者保護の要請と経営の健全性維持の要請とが反映されている。3.銀行株式会社における企業価値の最大化とは、資産内容の健全化による債権者価値の最大化である。4.株主利益最大化原則における株主の利益が株主の中・長期的利益であることを強調することによって、株主と預金者の利害調整を図るべきである。5.株主利益最大化と預金者保護という2つの目的を実現するための結節点となるべき概念として、「銀行経営の健全性」維持の概念を位置付けるべきである。6.預金者の立場からは、融資業務にかかる「クレジット・ポリシー」の要旨を銀行に開示させるべきである。本研究は、銀行のコーポレート・ガバナンス、中でも株主利益最大化原則と預金者の利益保護の調整に関する問題を主な研究対象としている。研究初年度に当たる16年度は、資料の収集に当たるとともに、次のような研究を行った。まず、旧銀行法において、銀行の組織形態として株式会社であることが求められるに至った根拠について、立法趣旨に遡って研究した。さらに、銀行法上、銀行株式会社の株主権がどのように取り扱われているのかについて研究した。そして、以上の研究結果を2004年12月に論文として公表した。次に、株主と預金者との利害の調整に当たるべき銀行取締役の負う善管注意義務の内容を具体的に明らかにすることを目的として、整理回収機構が遂行している破綻金融機関の役員に対する責任追及訴訟および銀行の株主による融資の貸倒に起因する株主代表訴訟に関する判例を対象として、特徴ある判旨を抽出し、株主と預金者との利害が対立する融資業務について、融資決裁における銀行取締役の注意義務に関するわが国判例の到達点を探るべく研究を行った。さらに、銀行法の条文を分析することによって、銀行法を遵守すべき銀行取締役の善管注意義務の内容を銀行法の側面から研究した。以上の研究結果については、論文として2005年3月に脱稿しており、2005年6月の公刊に向けて発表の準備作業を進めている。また、17年度に行う本研究のとりまとめに関する論文の構想の立案作業を並行して進め、おおまかな骨組みについて立案を終えた。本研究は、銀行のコーポレート・ガバナンス、中でも株主利益最大化原則と預金者保護という二つの目的の調整に関する問題を主な研究対象とする。研究終了年度に当たる本年度は、次のような研究を行った。本年度は、預金者の法的地位を4つの側面から考察するとともに、株主と預金者との利害が先鋭に対立する中で、両者の利害をどのような理論によって調整すべきかについて考察した。預金者の法的地位としては、(1)債権者としての地位、(2)金融監督法による保護の対象としての地位、(3)ステークホルダーとしての地位、(4)市場規律の担い手としての地位、の4つがある。

(1)は民法の立場から考察したものであるが、非常に弱い地位にとどまる。銀行取締役は、預金という金銭の価値の保管に際して、預金者に対して善管注意義務を負うことを提言した。(2)は、銀行法を題材として考察した。銀行法が銀行経営の健全性について言及している場合、預金者保護を含意していることを明らかにするとともに、銀行が不良債権の償却と引当てとを適正に実施するために、自己査定の結果と金融検査による資産査定の結果との乖離が著しい場合に、何らかのサンクションを用意すべきことを提言した。(3)は、商法を題材として考察した。銀行株式会社における企業価値の最大化とは、資産内容の健全化による債権者価値の最大化であることを明らかにし、株主価値最大化にいう株主価値が、株主の中・長期的利益であることを強調することによって、株主と預金者の利害調整を図ることを提言した。そして、株主利益最大化と預金者保護という2つの目的を実現するために、「銀行経営の健全性」維持の概念を位置付けるべきであることを提言した。(4)は、情報開示の観点から考察した。預金者の立場から、融資業務にかかる「クレジット・ポリシー」または、「信用リスク管理のための規定」の要旨を開示させることを提言した。
緩除興奮性シナプス後電位(sEPSP):AKAP依存的終止の分子メカニズム

本研究は虫枢、末梢神経の受容体刺激による膜興奮性変調に関与するシナプス電位のうちで、重要な緩徐興奮性シナプス後電位(sEPSP)の発生機序の解明を目的とした。この課題に対して、申請者らは、電位依存性カリウムチャネルであるM(KCNQ2/3)チャネルのムスカリン性アセチルコリン受容体刺激による、電流抑制のシグナル伝達経路での係留タンパク(AKAP150)の役割を解析するというアプローチを採ってきた。つまり、変異体解析から係留している酵素による信号伝達経路を明らかにしようという意図である。本年度は、計画に基づき、カルチニューリンによる制御を詳細に調べた。この過程の解析のためカルチニューリン非結合型AKAPを作成し強制発現し、アセチルコリンの反応性を観察した。HEK細胞を用いた実験系では、反応が減弱しカルチニューリンがこの反応に関与していることが示唆された。また、酵素活性を持たなカルチニューリン変異体の強制発現、カルチニューリン阻害剤(FK506)投与でも同様な結果を得られた。これらの結果はカルチニューリンがアセチルコリンの信号伝達経路に重要な役割を果たしていることが示していた。以前の我々の研究は、リン酸付加酵素のPKCがチャンネル修飾に必要であることを明らかにした。今回、脱リン酸化酵素のカルチニューリンが同様な作用を持つかとが分かった。生化学的に逆の作用を持つ2酵素が、同一生理反応を促進しあう興味深い結果であると考える。
東アジアにおける「公論」形成の比較史的研究

この研究は、民主化について、東アジアにおける経験を吟味し、未来の可能性を探ることを目的とした。日本と韓国は、現在、かなり似通った自由な政治体制を持っているが、その達成の経路はかなり異なったものだった。それは、中国とヴェトナムが自由な体制を創り出すならば、日本や韓国さらに欧米とは違う経路を辿ることを予想させる。我々は、このような観点から、20世紀初頭を中心とする前後100年につき日本・朝鮮・中国・ヴェトナムの経験を比較し、民主化を可能にし、活性化するモジュールを探索してきた。獲得された知見は、A)民主化に際し、他国の完成されたモデルの直輸入や強制を回避すべきこと。それは歴史的事実として存在せず、未来に向かって有効でもない。「先進国」の経験は常に参照されるが、採用は一部である。かつ、自国の過去にあった要素も再利用される。それを欠くと民主化に強い正当性は与えられない。用語上は、B)「民主化」と「人権」を回避し、「公論形成」を強調すべきこと。欧米の伝統に根ざす概念を振りかざし、東アジアにおける欠如を批判することは、西洋の覇権へのトラウマを刺激し、「人権」自体の実現を妨げかねない。むしろ、現地の主体に様々なモジュールを提示し、状況に応じて使ってもらう方が良い。具体的には、C)政治運動や政治制度、イデオロギーよりは、「公論」の慣習とメディアの形成に着眼すべきこと。とくに、政府内部の決定慣行、民間の快定慣行、政府と民間のコミュニケーション慣習、政府批判が正当となる「公論空間」の生成、メディアの役割、「公論」が暴力より正当と認知される過程に注目すべきである。この研究の知見は、東アジアのみならず、非西洋世界全体の民主化について、重要なヒントを与えることであろう。今後、20世紀の後半の東アジア、さらに他地域も視野に入れて、さらに研究を発展させる予定である。本年度は、3年計画の初年度のため、参加者の顔合わせと「公論」に関わる知識や問題意識のすり合わせを重点的に行った。7月23日に最初の会合を開き、日本については張寅性、朝鮮は月脚達彦、中国は季衛東が、歴史的経験を提示しつつ、問題提起を行った。ついで、10月7日に第二回会合を開き、中国について重点的に討議した。村田雄二郎が総括的な報告をしたほか、ゲストとして緒形康氏(愛知大学)を招き、現代中国に関するホットな話題を提供してもらった。12月2日には日本特集の研究会を開き、黒住真による研究史の回顧のほか、ゲストとしてキュウヒュン・キム氏(UC、Davis)を招き、自由民権運動を中心とする報告をしてもらった。この回には、他に、牧原憲夫・山田央子・関口すみ子・上田純子・東島誠らの専門家も招き、討論を深めた。これらの研究会の成果は、研究統括者の三谷のホーム・ページに公開されている(http://ask.c.u-tokyo.ac.jp/^hmitani/)。発表者のレジュメと討論の要旨を収録し、さらに三谷による反省と問題点の整理を載せている。民主化の異なる経験を持ち寄り、移転・借用可能なモジュールを見いだそうとする計画であるが、それぞれの社会の歴史的背景を共有すること自体、至難の業であり、加えて、例えば「公共圏」といった基本語に関しても各国語やディシプリンの間で理解が異なるため、コミュニケーションは容易ではない。

しかし、メンバーは強い熱意を持っており、こうした障害を克服し、国際的な公共圏を創ること自体がプロジェクトの狙いなので、第二年度にいずれも大きな期待を寄せている。開始後間もないため、メンバーによる論文はまだ公表されていないが、ホーム・ページを見れば、具体的で実りある議論が始まっていることを理解していただけるだろう。今年度は、3箇年計画の2年目で、今までの議論を深めるとともに、3年目の終了時に予定する論文集の刊行への準備も始めた。メンバーが発表した論文はまだ少ないが、研究統括者の三谷が開いているホームページで公開しているように、かなりの成果が挙がっている(http://ask.c.u-tokyo.ac.jp/hmitani/)。7月22日に開いた、第4回研究会では、メンバーの金容積が「韓国における近代的公共領域の起源と展開」、ゲストの東島誠が「交通の自由、思想の運輸」と題する報告を行い、韓国と日本の公論システム形成について、比較しつつ討議した。11月3日の第5回研究会では、金珪顕(Kyu Hyun Kim)が「明治初期国民公共圏における『政治スキャンダル』の生成と国家理念の確立」、岩月純一が「ヴェトナムにおける公論システム形成の問題点」という報告を行い、さらに三谷博が「日本における公議システムの形成1幕末と明治初期」と題する発表をして、これまでの議論を集約し、'来年度の論文集作製に向けた、ガイドラインを提示した。この研究会は当初、東アジア各国における公論形成の比較を狙っていたが、研究会を重ねる中でメンバーの間に自由で率直な議論を行う慣習が生成した。9月下旬、メンバーの季衛東の周旋によって、韓国の張寅性・金容稙と日本の三谷博が、中国の清華大学で開かれたシンポジウム、「文明間の対話-全球化時代における公共性と多元性」に招かれたが、折りから話題となった日本の歴史教科書問題に関する討論に際して、韓国のメンバーが日本の国情を中国の聴衆に説明するに当たり、決定的な役割を果たすことになった。張寅性の言う「国際公共圏」が、予想外の副産物として生成し始めたのである。本年度は最終年度のため、もっぱら成果の公表に関わる仕事を行った。まず4月20日には、主要メンバーが集り、東京大学出版会の編集者を招いて、出版計画の打ち合せをし、7月20日には研究会の最終回を開いた。成果公表の最初は、10月19日に東京大学大学院総合文化研究科で開いた公開シンポジウムである。同地域文化研究専攻主催の形で、「近代東アジアの公論形成-民主化の経験と可能性」と題し、村田雄二郎の司会の下、三谷博が「近代日本における公論システムの形成」、金容稙が「儒教的公論政治と公共領域-韓国民主主義の起源」、季衛東が「公約と公憤-近代化中国における法の議論空間」と題する発表と討論を行った。また、12月14・15日に開かれた東京大学シンポジウム「東アジアの公共知」では、メンバーの黒住真・村田雄二郎が組織に尽力し、季衛東・張寅性・三谷博が関連する発表と討論とを行った。これと併行して出版物での公表計画も進行させた。年度末現在までに実現したのは、エッセンスを中国語で公表することで、香港中文大学の月刊誌『二十一世紀』2003年二月号に、三谷・金・張・季の論文が掲載された。中国の今後との関係でどのような反響があるか、楽しみである。
内因性GPC産生経路の解明とその代謝改善への応用

本研究では、機能未知のPLA2サブタイプであるPNPLA7がリゾホスファチジルコリン(LPC)→グリセロホスホコリン(GPC)の代謝を担うリゾホスホリパーゼとして働くことを見出した。リゾホスホリパーゼは従来、細胞膜溶解性のLPCを消去する解毒酵素として認識されており、その実体やGPC産生酵素としての意義は着目されていなかった。本研究は、申請者が独自に樹立したPNPLA7欠損マウスを解析した。その結果、PNPLA7は膜リン脂質からのGPCの産生を通じて肝臓のコリン・メチオニン代謝を制御する重要な分子であることを明らかにした。本研究は,リゾホスホリパーゼの生理的意義を解明した初めてのものである。グリセロホスホコリン(GPC)はリン脂質のホスファチジルコリン(PC)から2つの脂肪酸が脱アシル化した構造を持つ。GPCが代謝されて生じるコリンは、メチル基の供給源、神経伝達物質アセチルコリンの前駆体、細胞膜リン脂質のPCやスフィンゴミエリンの構成要素などとして利用される。GPCやコリンは母乳や食事から外因性に供給される以外にも、主に肝臓や腎臓において細胞膜のPCから生合成されることが知られているが、この内因性供給経路に関わる酵素は分子的に同定されていなかった。我々は、iPLA2/PNPLAファミリーに属する機能未知分子PNPLA7がリゾホスファチジルコリン(LPC)を基質としてGPCを産生するリゾホスホリパーゼとして機能することを見出した。PNPLA7欠損マウスでは、肝臓においてGPCおよびコリン量が大きく減少し、成長遅延、早老、白色脂肪組織の褐色化と喪失、低血糖、ケトン体の増加、脂肪肝などの表現型を示した。これらの多くは長期のコリン・メチオニン欠乏食負荷によって起こるエネルギー代謝異常や恒常性破綻などの病態と共通し、より重篤であった。また、欠損マウスでは全身の消費エネルギーが増加する一方で、糖新生やVLDL分泌の低下により肝臓から全身に供給されるグルコースや脂質が減少していた。これらのエネルギー不足を補う手段として、ケトン体の原料となる脂肪酸を供給するために中性脂質の分解が促進され、白色脂肪組織の褐色化が進行することにより、脂肪組織の喪失が起こるものと結論した。したがって、PNPLA7はPCからGPCを産生する鍵酵素として機能し、Pnpla7欠損マウスが示す表現型の根本的な原因は、この代謝経路が遮断されると食餌からのコリン供給があっても深刻なコリン不足が生じることにあると結論した。コリンは、メチル基の供給源、神経伝達物質アセチルコリンの前駆体、細胞膜リン脂質のホスファチジルコリン(PC)やスフィンゴミエリンの構成要素などとして利用される。コリンは食事から外因性に供給される以外にも、PCから内因的に動員される代謝経路の存在が想定されていた。我々は、iPLA2/PNPLAファミリーに属する機能未知分子PNPLA7がリゾホスファチジルコリン(LPC)を基質としてグリセロホスホコリン(GPC)を生成するリゾホスホリパーゼであることを発見した。PNPLA7欠損マウスの肝臓ではGPCとその下流の代謝物であるコリンが大きく減少し、成長遅延、早老、白色脂肪組織の褐色化と喪失、低血糖、ケトン体の増加、脂肪肝などの表現型を示した。欠損マウスでは全身の消費エネルギーが増加する一方で、糖新生やVLDL分泌の低下により肝臓から全身に供給されるグルコースや脂質が減少していた。これらのエネルギー不足を補う手段として、ケトン体の原料となる脂肪酸を供給するために中性脂質の分解が促進され、白色脂肪組織の退縮と褐色化が進行していた。これらの多くは長期のコリン・メチオニン欠乏食負荷によって起こるエネルギー代謝異常や恒常性破綻などの病態と類似し、より重篤であった。実際にメタボローム解析の結果、欠損マウスの肝臓ではコリン・メチオニン代謝経路の代謝物が一括的に著減していた。したがって、PNPLA7はPCからGPCを産生する鍵酵素として機能し、PNPLA7欠損マウスが示す表現型の根本的な原因は、この代謝経路が遮断されることによるコリン不足に起因すると結論した。加えて、欠損マウスでは神経変性が顕著であり、組織学的には海馬のCA3領域の脱落と大脳皮質の薄層化、行動学的には四肢開脚反射の消失が認められた。この中枢の表現型は脳のコリン代謝物、例えばアセチルコリンの減少に起因すると予想している。代謝学PNPLA7欠損マウスの解析は順調に進んでおり、本酵素がGPC-コリン代謝の鍵分子であることが明らかとなった。

これまで、GPCやコリンは母乳や食事から摂取する栄養素と考えられてきたが、膜PCから内因的に産生されるGPCとその下流のコリンの重要性は殆ど認識されていなかった。本研究は、肝臓においてPNPLA7(リゾホスホリパーゼ)により制御される内因性GPC-コリン産生経路が全身の代謝に極めて重大な影響を与えていることを世界で初めて明らかにしたものである。PNPLA7が属するホスホリパーゼA2ファミリーは、一般にリン脂質から(不飽和)脂肪酸を動員して脂質メディエーターの産生等を介して生命応答の調節に関わるものと考えられてきた。一方で、ホスホリパーゼA2反応のもうひとつの産物であるリゾリン脂質は、一部は脂質メディエーターとして機能するものの、その過度の蓄積は膜を溶解するため、リゾホスホリパーゼはリゾリン脂質を除去するための一種の解毒酵素とみなされてきた。しかしながら本研究は、PNPLA7がリゾホスホリパーゼとしてGPCコリン経路を作動させる重要な酵素であることを明らかにしたものであり、従来のリゾホスホリパーゼの存在意義に関する概念を根本から変えるとともに、脂質メディエーターに非依存的なホスホリパーゼA2ファミリーの新しい機能を同定したものとして高く評価できる。したがって、本研究は脂質代謝の研究領域において革新的な概念を導入するものであり、学術的価値は極めて高いといえる。これまでは欠損マウスの個体レベルの表現型解析が主体であったため、細胞レベル、分子レベルでのPNPLA7の機能と調節機構を解明することが重要である。このため、(1)欠損マウス由来初代培養肝細胞あるいは脂肪細胞を用いて、PNPLA7が調節する代謝応答を精査する、(2) PNPLA7の活性制御機構について、発現制御やリン酸化などの翻訳後修飾を検証するとともに、会合蛋白の探索などを行う、(3)欠損マウス由来細胞へのGPCあるいはコリンの添加による表現型の回復実験を行い、表現型がコリンの不足に起因することの確証を得る。更にPNPLA'欠損マウスは中枢神経系の異常、具体的には海馬CA3領域および大脳皮質第IIIII層の脱落、線条体の萎縮、脳室の拡大等、顕著な組織学的異常を認めていることから、特定のニューロンにおけるコリンリン脂質代謝やアセチルコリン生合成の低下に起因する可能性を予想し、これを検証する。また、GPC濃度がPNPLA7欠損の影響を殆ど受けない臓器では類縁酵素PNPLA6の関与が想定されることから、GPCの重要性を包括的に理解するためには、PNPLA6欠損マウスについても今後解析を進める必要がある。加えて、PNPLA7の上流に位置するホスホリパーゼA2アイソザイム(PNPLA7の基質であるLPCを供給する酵素)の同定も進める。第一の理由は、当該年度に解析を予定していたPNPLA7欠損マウス由来の肝細胞・脂肪細胞の初代培養系の最適化に時間を要したことである。この点については幸い実験条件を整えることができたので、次年度に解析を進める予定である。第二の理由は、PNPLA8欠損マウス(PNPLA7の上流に位置する酵素の第一候補)の繁殖が極めて悪く、十分な個体数を確保できず解析が大幅に遅延していることにある。GPCは精巣などの雄性生殖器においてオスモライトとして重要と考えられていることから、本欠損マウスの精巣ではGPCの不足により生殖異常を生じている可能性を想定している。しかしながら、産仔が全く得られない訳ではないので、交配を継続し得られた産仔を順次解析に用いることで対応する。PNPLA7
器官サイズを制御する新規ロバスト性獲得機構の解明

生物の生命維持に必要な臓器や器官は、温度変化・栄養状態の変動などの撹乱が発生過程に加わったとしても、ある程度決まった形やサイズで形成されることから、器官形成にはロバスト性があると考えられる。そのメカニズムに迫るため、ゼブラフィッシュ内臓の左右非対称性を規定する器官であるクッペル胞(KV)をモデル系とし、独自に構築したKV前駆細胞の数を自在に操作する実験系を利用する。KVサイズを操作しKVの機能(ノード流・内臓左右差の確立)を同一個体で評価することで、器官サイズを機能レベルで補償するためのメカニズムに迫る。本研究では、FGFシグナルによるKVの繊毛形成の調節と、塩素チャネルであるCFTRを介したKVサイズの調節、およびこれらのクロストークの解明を目指している。これまでに、KV細胞で細胞内FGFシグナル活性をライブイメージングする系を構築し、KVサイズとの関係の評価を試みている。また、細胞外FGFの分布を定量するために、Fgf8にタグ配列を挿入したノックインゼブラフィッシュの作成を試みている。さらに、KVサイズを評価する過程で得られた派生的な結果として、KV内腔の楕円体への変形が正常な機能に重要であることを示唆するデータを得た。平成30年度までにKVサイズのスケーリング機構の調節因子を明らかにする計画であったが、KV細胞可視化トランスジェニック・ゼブラフィッシュの産卵率低下などにより、候補分子の阻害剤を用いた実験の進行が遅れている。採卵用の魚の世代を更新するなど対策を講じて必要なサンプル数を確保し、十分な回数の実験を行う。生物の生命維持に必要な臓器や器官は、温度変化・栄養状態の変動などの撹乱(ノイズ)が発生過程に加わったとしても、ある程度決まった形やサイズで形成されることから、器官形成にはロバスト性があると考えられる。本研究では、FGFシグナルによるKVの繊毛形成の調節と、塩化物イオンのトランスポータであるCFTRを介したKVサイズの調節、およびこれらのクロストークを明らかにする。これまでに、KV細胞で細胞内FGFシグナル活性を定量する系を構築し、さらにTgゼブラフィッシュの樹立を行った。その結果、KV細胞でのFGFシグナルをモニターすることに成功した。一方、細胞外FGFの分布を定量するために、Fgf8a変異体ゼブラフィッシュ(ace)背景で、KV細胞にFgf8a-mVenus融合タンパク質を発現するTgゼブラフィッシュの樹立を試みたが、解析に利用可能な個体は得られなかった。今後、蛍光タンパクからペプチドタグへと切り替え、内在性のFgf8にタグ配列を挿入したノックインゼブラフィッシュの作成を試みる。また、薬剤処理によってCFTRを活性化させると、KVサイズが増大しノード流が異常になるというデータを得ている。今後、これらの系においてKVサイズを操作し、KV機能の評価を行う。当初計画していたシグナルモニター系のうち、一部について遅れが生じている。遺伝子改変の方法を修正し、今後全力ですすめていく。細胞外FGF分布を定量する系については、タンパクの標識方法を変更しノックインゼブラフィッシュを作成する。同時に、これまでに確立したKV細胞でのFGFシグナルをモニターする系、および薬剤処理によってCFTRを活性化させる系で、KV前駆細胞をレーザー除去し、KV内腔容積の変化およびKV機能を評価する。作製を予定していたトランスジェニックゼブラフィッシュのうち、一部の作成方法に修正の必要が生じたため、次年度にこれを作製する。候補分子の阻害剤を用いた実験の進行が遅れており、これに関連する動物維持や試薬購入に関連する費用が次年度に必要である。
宗教的聖地における聖性イメージとマネジメントに関する研究

本年度は基本的には資料収集を中心に進めた。宗教領域の書籍だけでなく、文化芸術領域、自然科学領域、経済領域の書籍など幅広く収集し、多角的に分析を加える基礎的資料とした。また調査に関しては7月に、観光関係では以前より調査に入っていた新潟県の「水と土の芸術祭」及び「越後妻有大地の芸術祭」の実施内容に関して把握し、神社などにおける芸術作品の設置と観光状況を把握した。宗教的聖地については静岡県の富士山本宮浅間大社、山宮浅間神社、北口本宮浅間神社、河口浅間神社など世界遺産として登録された富士山山麓の聖地、また山形県の湯殿山神社、月山神社、羽黒山など、羽黒修験の聖地であり日本遺産として登録されている出羽三山の現状の観光状況など現地で確認した。学会発表に関しては、6月に鹿児島県で行われた人工知能学会の仕掛学研究会への参加、および9月に韓国ソウルで行われた「文化コンテンツと人文学の調和を通した産学協力の活性化国際カンファレンス」にて、研究発表を行った。また11月には千葉市美術館にて宗教学者の鎌田東二氏との対談を行い、宗教的聖地の状況のみならず幅広く世界の文化状況などについて意見交換を行った。論文投稿に関しては、これまでの研究内容も含め、イギリスのRoutledge社から出版される学術図書「POSTDISCIPLINARY KNOWLEDGE」に英語論文として"Transcape theory for invisible scape"を投稿した。2019年に出版予定である。また鎌田東二氏との対談についても書籍として出版を準備中である。本年度は資料収集を中心に行ったが、海外の学術誌に論文投稿できる機会があったため、その翻訳のため予算が途中で不足し、まだ十分に資料収集できていない状況にある。予備調査およびテストケースとして山形の調査を行なったが、観光状況との関係で時期に左右される調査項目と、左右されない調査項目があり、また効率よく訪問できる調査ルートの計画が不十分であった。調査項目も多岐にわたり、場合によっては測量などの専門的知識が必要になるため、そうした人材の確保も必要であった。一方で海外の国際研究集会での発表と国際的な学術研究出版社での研究発表の機会を得たことは大きく進捗したと言える。また研究会および専門家との対談において大きな知見を得ることができた。昨年度に引き続き、文献資料の収集にあたる。宗教的聖地関係、特にその空間構造に関する建築的、造園的、都市計画的な資料を収集すると同時に、その背後にある経緯や形象の意味および象徴性を読み解くための、図像学や芸術学、また形態に関わる自然科学領域などの関連領域からも幅広く資料を収集する必要がある。また特に物理構造や空間形態の把握のために、文献資料だけでなくビジュアルおよび三次元的な把握を行う必要があるため、GISやグラフィックスに関するアプリケーションソフトおよび3Dプリンターなどの空間イメージング機器の購入を検討する。加えて異なる文化圏との比較のため、海外の資料についても収集する必要がある。文献収集だけでなく、本年度は現地調査も交えながら観光化の中で急速に変化していく宗教的聖地や文化遺産などの状況を把握する必要がある。調査に関しては項目の整理の段階から、サポートしてもらえる研究員と連携しながら効率よく進めていけるように検討する。宗教的聖地関係、特にその空間構造に関する建築的、造園的、都市

計画的な資料を収集すると同時に、その背後にある経緯や形象の意味および象徴性を読み解くための、図像学や芸術学、また形態に関わる自然科学領域などの関連領域からも幅広く資料を収集する必要がある。また特に物理構造や空間形態の把握のために、文献資料だけでなくビジュアルおよび三次元的な把握を行う必要があるため、GISやグラフィックスに関するアプリケーションソフトおよび3Dプリンターなどの空間イメージング機器の購入を検討する。加えて異なる文化圏との比較のため、海外の資料についても収集する必要がある。文献収集だけでなく、本年度は現地調査も交えながら観光化の中で急速に変化していく宗教的聖地や文化遺産などの状況を把握する必要がある。調査に関しては項目の整理の段階から、サポートしてもらえる研究員と連携しながら効率よく進めていけるように検討する。
耳鳥齋と江戸時代の戯画-漫画・アニメーションの源流

本研究は、江戸時代の戯画作者である耳鳥齋の代表作≪別世界巻≫、≪地獄図巻≫、そして≪仮名手本忠臣蔵≫などの肉筆作品に、『絵本水や空』、『画話耳鳥齋』などの版本を加え、その画業の全貌を明らかにした。加えて、与謝蕪村らによる人物戯画、さらには漫画の元祖とでも言うべき鳥羽絵本をも加えて、大坂の戯画の系譜を鮮明にした。滑稽な世相を鋭く抉り出して、風雅の領域にまで昇華させた数多くの作品が、笑いの町大坂の原点であることを明らかにした。これこそ近代漫画(岡本一平など)、そして現代のアニメーションの源流というべきである。現代のマンガ、アニメーションの源流としての江戸時代の戯画について、その特質と近代・現代につながる性格について研究を進めた。とりわけ、従来研究があまり進んでいない大坂の戯画作者の耳鳥齋の戯画について調査研究を行った。今年度は、まず作品調査を中心に進め、大阪、京都、兵庫、和歌山、三重、名古屋、福岡、東京に出張し、所蔵者を訪ね、写真撮影、文献収集などを行った。所蔵者としては、各地の美術館、博物館から、個人まで多様に広がっており、出張による調査研究が重要である。その結果、新しい作品の発掘や珍しい文献の発見があり、大きな成果を上げることができたように思われる。ただし、3年間の研究計画の内容に照らしてみれば、やはり約3分の1程度の成果であることも否定できず、22年度の調査研究の進展が望まれる。支出については、出張費、絵画資料の購入費、図書費などが中心で、その他に学会発表などに関わる費用が大半である。また、公表した業績としては、耳鳥齋の戯画を3期に分類して考察した「耳鳥齋筆≪大石氏祗園一力康楽之図≫(関西大学図書館蔵)」(関西大学博物館紀要第15号)を初めとして、各種学会での発表や学術雑誌等への論文掲載を積極的に行った。加えて、耳鳥齋の戯画は、贋作も多いため、直接、実作に当たっての調査が不可欠である。多くが新資料であるため、日本美術史の研究に寄与すること大であると考えられる。この調査を続けることで、耳鳥齋の戯画はもちろんのこと、研究の立ち遅れが目立つ江戸時代の戯画についての新たな研究が深化することは間違いない。その成果から、現代のマンガ、アニメーションの成り立ちについても、一定の解明がなされるに違いない。江戸時代から現代に至る<日本の戯画(マンガ)>の特質を明らかにすることは、現代的な意義をもつと考えられる。現代のマンガ、アニメーションの源流としての江戸時代の戯画について、その特質と近代・現代につながる特質について研究を進めた。とりわけ、昨年度に引き続いて、これまで研究があまり進んでいない大坂の戯画作者の耳鳥齋の戯画について調査研究を行った。平成22年度は、前年度に続けて作品調査を中心に研究を進め、大阪、京都、兵庫、島根、東京、福岡、岡山、三重、愛知に出張し、所蔵者を訪問し、作品の写真撮影、戯画に関する文献収集などを行った。所蔵者としては、各地の美術館、博物館から、個人まで多様に広がっており、出張による調査研究によって資料の収集がなされ、一定の研究基盤が固まったと考えている。その結果、新しい作品の発掘や珍しい文献の発見があったことから、大きな成果を上げることができた。ただし、3年間の研究計画の内容に照らしてみれば、やはり約3分の2程度の成果であることも否定できず、23年度の調査研究の進展が望まれる。支出については、出張費、絵画資料の購入費、図書費などが中心で、その他には学会発表などに関係する費用が大半を占めた。また、公表した業績としては、耳鳥齋を含めた顔の研究、それと関連のある同時期の浜田杏堂の画帖(関西大学博物館紀要第16号)の研究、耳鳥齋と大坂の戯画の研究における枠組みを論じた論文などを各種の学術雑誌等へ掲載した。耳鳥齋の戯画は、贋作も多いため、直接、実作に当たっての調査が不可欠であるが、これまでの調査によって、多くの新資料を見出したことから、日本美術史の研究に寄与すること大であると考えられる。江戸時代から現代に至る戯画史の特質を明らかにすることは、日本美術史研究において大きな意義をもつと考えられる。江戸時代中期に商人の町として栄えた大坂で戯画作者として名声を博した耳鳥齋は、京町堀で商いを営むかたわら、絵画や浄瑠璃を嗜み、主として戯画作者として異才を放った人物である。

京都や江戸と比べて、大坂は宮廷絵画(アカデミズム)とは一線を画す風土の地域であったが、商人の町ならではの自由闊達な雰囲気が、職業絵師の狩野派の絵師たちとは異なる多彩な絵師を輩出した。耳鳥齋は、芝居絵、風俗画、そして版本に至るまで略筆を用いた作品によって、軽妙洒脱とでもいうべき的確さとおかしみとを示す戯画を描き、「世界ハ是レ即チーツノ大戯場」と言って、堅苦しい世間を笑い飛ばした。これまで、忘れられた画家という画家像が先行している画家であるが、その奇抜な独創的作品は、近代の宮武外骨や岡本一平らの後世の画家や漫画家たちに大きな影響を与えた。本研究は、代表作の《別世界巻》、《地獄図巻》、そして《仮名手本忠臣蔵》などの肉筆作品に、『絵本水や空』、『画話耳鳥齋』などの版本を加え、その画業の全貌を明らかにした。また、与謝蕪村らによる人物戯画、さらには漫画の元祖とでも言うべき鳥羽絵本をも加えて、大坂の戯画の系譜を鮮明にした。滑稽な世相を鋭く抉り出して、風雅の領域にまで昇華させた数多くの作品が、笑いの町大坂の原点であることを明らかにした。これこそ近代漫画、そして現代のアニメーションの源流というべきである。本研究の独創性がここにある。
活性化プロテインCを用いたアポトーシス制御による新生児脳障害の治療に関する研究

アポトーシス経路において神経細胞の分化抑制や障害防護作用を持つplasminogen activator receptor-1 (PAR-1)の活性化には、活性化Protein Cを代表とするさまざまな凝固線溶系蛋白が関連している。これらの蛋白は神経細胞自らが制御し、凝固線溶系の活性バランス調節を介して間接的にPAR-1制御に作用している。これらを制御することが新生児脳障害治療の戦略になると考えられる。臨床的には、活性化Protein Cや錫メゾポルフィリン、脳低温療法が、新生児脳障害に対する新しい治療法として期待される。発達期の中枢神経におけるprotease-activated receptor-1(PAR-1)の活性化制御は、神経細胞のみならず、グリア系細胞の分化にも寄与していること、また低酸素虚血等によるネクローシス障害にもアポトーシス細胞死にもPAR-1が強く関与していることを明らかにしてきた。今年度は、PAR-1に作用可能な、いわゆる一連の凝固線溶系蛋白群の中枢神経での発現を検討した。胎盤組織を陽性コントロールとした半定量PCR検索にて、PAR-1は多種類のヒト神経芽細胞腫、、グリア系腫瘍の細胞株で強い発現を確認した。これらPAR-1が発現している細胞種の中で、protease nexin-1はGOTO細胞などの神経芽細胞腫で発現が強いが、直接PAR-1の良好なリガンドとはなり得ないurokinase、plasminogenactivator inhibitor-1、plasminogen activator receptor、thrombomodulin、vitronectinなどは、むしろグリア系細胞でより強い発現を認めた。PAR-1最強のリガンドであるthrombin活性を阻害するanti-thrombinIIIの発現がグリア系細胞よりも神経芽細胞腫GOTOでより強いことは興味深い。Protein Cに関してはGOTO細胞での発現は極微量であり、グリア系腫瘍であるA172やEP1にて強い発現を認めた。これらの結果より、PAR-1のリガンドになり得る蛋白は神経細胞自らがautocrine制御しているが、グリア系細胞は凝固線溶系の活性バランス調節を介して間接的にPAR-1制御に作用することで、神経細胞の分化や障害防護に影響を及ぼしている可能性が示唆された。細胞防護の観点から、熱ショック蛋白であるheme oxygenase-1とPAR-1の関与についても検討予定である。昨年度の研究では、protease-activated receptor-1(PAR-1)のリガンドになり得る蛋白は神経細胞自らがautocrine制御しているが、グリア系細胞は凝固線溶系の活性バランス調節を介して間接的にPAR-1制御に作用することで、神経細胞の分化や障害防護に影響を及ぼしている可能性が示唆され、これらを制御することが新生児脳障害治療の戦略になると考えられた。今年度は、これら細胞防護の観点から臨床への応用を想定し、熱ショック蛋白であるheme oxygenase-1(HO-1)の関与について研究した。新生児脳障害の一つである核黄疸の発症予防には、高ビリルビン血症の予防すなわちビリルビン上昇の抑制が不可欠である。そのためには、ビリルビンの産生過程に関わるHO-1が重要な役割を担っていると考えられる。そこで我々は、マウスにhemeoxygenaseの競合的拮抗薬であるTin mesoporphyrin(SnMP)を投与しHO-1の発現への影響・効果について検討した。その結果、マウスモデルにおいて標的臓器の肝臓では、SnMP投与後にheme oxygenase活性抑制効果を示し、その効果は投与後も持続した。一方で、SnMPはHO-1遺伝子を誘導するため、SnMP投与後には蛋白を誘導しビリルビン産生を増加させるリバウンド現象が生じる可能性がある。しかし、我々の検討では、この遺伝子誘導は一過性であり、SnMPのheme oxygenase活性挿制効果に影響を与えないことを確認した。以上より、アポトーシスに関わるHO-1を抑制するSnMPが予防薬として臨床応用できることが示唆された。さらに、近年、低酸素性虚血性脳症に対する後障害予防目的に脳低温療法が普及しつつある。我々の施設でも積極的に治療を行い良好な成績を残している。今回の研究において、アポトーシス制御による新生児脳障害に対する予防的治療の有効性・可能性が示された。