hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞培養法を応用した体内型人工食道の開発に関する実験的研究

人工食道の実用化において最大の障壁となっているものは縫合不全と狭窄である。われわれは移植プロテーゼとして生体組織と人工材料の複合体を用い、このプロテーゼ内腔を速かに上皮化することで永久生着可能な人工食道を実用化する可能性を実験的に検討した。生体親和性の高いプロテーゼとして吸収性縫合糸管(Polyglycoricacid,Dexon)と金属メッシュ管(Stainless steel)を用いた。これらのプロテーゼを雑種成犬皮下に有茎大網を巻いて埋没し、埋没後14週の各時期にプロテーゼを摘出し、内腔面への肉芽組織増生の程度を組織学的に検討した。この結果埋没後4週にていずれのプロテーゼ内腔にも良好な肉芽組織の増生がみられ、内腔面の上皮化にとって十分な支持組織となり得る結合織管をつくりえることが確認された。さらに、結合織管を他部位へ移植し得る可能性を検討するために広背筋筋弁を巻いたプロテーゼの埋没実験を行い、埋没後4週にて有茎大網使用時と同様に良好な結合織管作製に成功した。次に内腔上皮化の工夫として、Cell-Seeding法応用の可能性を検討した。まず上皮細胞採取を試み、Collagenase処理による犬大網中皮細胞の採取には成功したが、Tripsine処理による犬皮膚の細胞採取は失敗した現在Dispase処理による皮膚及び口腔粘膜の細胞採取を検討中である。金属メッシュ管埋没実験例の1例で、プロテーゼ内腔の結合織上に重層扁平上皮の増生を認め、検討の結果、し開創からの偶然の皮膚組織迷入が原因で生じたものと推測された。この現象をヒントに、プロテーゼ中央に小孔を開け有茎皮膚を意図的に迷入させたところ全例に内腔結合織上に迷入皮膚を中心とした上皮の拡大を認め、プロテーゼ内腔を上皮化させる有効な方法である可能性が示唆された。さらに、より速かな上皮化のために上皮増殖因子の応用を考えた。EGFを浸透圧ポンプを用いてプロテーゼ内腔へ持続投与し、その効果につき実験検討中である。さらにCell-Seeding法とEGFの併用を検討中である。
参加型GISの構築に関する研究

本研究は、市民参加活動に地理情報システム(GIS)用いられている事例を調査した。市民参加活動において、地域の現状を知り、地域の課題解決を図るために、GISをどのように利活用すればよいかということを明らかにし、いくつかの実践例を踏まえ、その学習方法を示した。インターネットの普及に合わせ、地理情報システム(GIS)のアプリケーションもWebGISとして普及し、一般市民も利用することが可能になってきた。一方、このような環境が整ってきたにもかかわらず、市民が身近に利用するアプリケーションは、インターネットによる地図検索とカーナビゲーションの域を出ない。本来GISは、地域の情報を蓄積し、さまざまな地域の課題解決に利用できる筈であるが、市民が、GISを利用して行うためには、意識や教材や環境など、さまざまな課題があると想像できる。そこで、本研究では、一般市民がGISを利用することが考えられる身近なテーマとして、地域を対象に活動している市民参加型活動を対象とした。市民参加型活動にも多様な活動が存在しているが、例えば安心安全をテーマとした活動を例にとると、すでに地域安全マップつくりという活動が全国的な運動として展開されているところである。しかし、この運動は、必ずしもGISの利用を想定しておらず、手書きの紙地図作成が中心である。この原因として、上記に述べたように、意識や教材や環境が整っていないためであることは否めないが、GISという言葉を知らないといった段階であるためであろう。そこで本年度は、まず既にGISを利用した試みを行っている各地の市民団体に対し、GISに関する人員配置がどのようになっているか、その人員の役割等をヒアリングした。その結果、まず、既存文献を参考に、市民参加活動組織の内部を役割に合わせて整理したところ、(1)活動のコアとなっている層、(2)具体的活動を行っている層、(3)呼びかけに応じて参加している関心層、(4)その他の無関心層に分けられることがわかった。さらに、このような層によって、求められるGISの使い方や機能が異なり、整理することができることがわかった。今後は、このような整理に基づき、教材を上記の(1)(4)のニーズに合わせたものを作成することができる。特に、GISに関する専門的なトレーニングが必要な人材は、(2)の活動層であり、(3)の関心層は、特別なトレーニングを必要としないで利用できるように考えるべきである。また、(1)のコア層は、大学・研究機関を含めたGISネットワークの構築が重要である。中でも最も重要な点は、活動の中心であるコア層におけるGISの理解である。従って、H20年度より、コア層が関心を持つ内容のカリキュラムから、試作し内容の具体化を図る予定である。市民参加型活動の中で、屋外で行われる活動において、紙地図を利用した活動案内や活動成果の発表が数多く見られるが、このような情報は、一過性であり、イベントが終了するとともに、消えてしまうことが多い。そこで、このような活動において、GISを適用することにより、活動の成果が蓄積され、さらに活動を発展させることが可能になると想定した。具体的には、デジタルカメラを利用するまち歩き等の活動に適用したところ、小型GPSを持つことで、まち歩き終了時には、WebGIS上にその行動データが記録され、まち歩き終了時に、その活動を皆で確認することができた。そこで得られた課題は、このような技術を利用して活動を行えるファシリテータが不足していることが判り、ファシリテータ向けに、どのような内容のテキストが必要かを研究した。この研究の過程で、WebGISを利用した地域SNSが広がっていることがわかり、地域SNSにおけるWebGISの利用状況を調査した。その結果、WebGISの利用は限定的であり、単なるイベント紹介でることがわかった。この原因として、地域SNSの機能に情報検索機能といった機能が不足しているため、地域の参加型活動の成果を発表する道具として不十分なことがわかった。参加型GIS全般については、講演会で発表すると同時に、2009年2月に発行されたシリーズGIS第3巻「生活・文化のためのGIS」第5章に市民参加型GISとして発表した。また、研究成果としては、平成20年10月に開催された地理情報システム学会全国大会で発表した。政府では、地理空間情報活用推進法が施行され、活用人材の育成が重要な政策として行われている。また、これまでの市民活動に対して、「あらたな公」として社会的な役割を担える組織の育成が急務である。本研究は、最終年度にあたり、これまで調べてきた国内外の事例を元に、市民参加団体向けのGIS教育教材を作成した。この教材を用い、国内の2か所で車いすを使ったバリフリーマップ作製ワークショップにGISを用いた手法を実施し、その手法を実証した。今回対象とした地域の課題解決に向けた市民参加活動団体に向けたGIS教育の手法は以下のとおりである。(1)課題の収集:小型GPSとデジカメを用いたフィールドワークを行い、課題となる内容のデータを画像、コメント、位置情報として収集する(2)課題の認識:収集した情報を簡易GIS(地図太郎)に取り込み、地図上に課題を表現する。この際、これまで気が付かなかった点を明らかにするように表現方法を工夫する(3)合意形成:個人の課題の認識に順位付けし、グループ討議を通してグループとしての課題の順位付けを行う。

この過程を通して参加者は、地域の特徴や背景を知る。(4)分析:さらに、統計情報など、外部の情報を収集し、外部の専門家の協力により、課題を分析する。(5)対策の検討:行政の参加により対策の検討を行い、解決策の具体化を図る
産業構造の変化と経済成長

3年間の研究によりえられた最大の成果は、吉川が米国カリフォルニア大学ロサンジェルス校(UCLA)青木正直教授と共同で行った産業構造の変化と経済成長に関する理論的研究である。論文はJournal of Economic Behavior Organizationに発表される。従来の経済成長理論では「新しい」成長理論も含めて、成長を制約する基本的な要因は資本の限界生産の逓減であった。上記の研究では個別の財・サービスに対する需要の飽和が経済成長を制約する基本的要因だと考える。したがって新しい財・サービスを生み出す力が成長の主動因となる。このモデルのインプリケーションは、経済成長は必然的に産業構造の変化を伴うというものである。技術進歩の測度としてはこれまで全要素生産性(TFP)のみが考えられてきたが、新しい財・サービスを生み出し産業構造の変化をもたらすことが、TFPとは異なるイノベーションであることを理論的に示すことが出来た。さらに吉川は、松本幸夫氏(日本政策投資銀行)と共同で、産業構造の変化と経済成長の間に日本やドイツでは正の相関があることを示した。また戦後の米国経済についてはそうした関係が見出せないが、19世紀や戦前の米国経済については日本と同じように正の相関があることを見出した。このほか浅子はその著書でマクロ政策との関係で戦後日本経済の成長と構造変化について実証分析を行った。大瀧は新しい成長理論など新古典派的なマクロ経済学とは異なるケインズ的なマクロ理論のミクロ的基礎について研究を行った。福田は東アジアの経済成長に関する実証分析を行った。宮川は資本ストックのデータを自ら作製し、90年代に入り日本の経済成長が低下した原因について考察した。本年度は3年計画の初年度に当たるため研究会(名称:マクロ経済学研究会)を立ち上げ、10年7月以降8回の研究会を行った。研究会では研究分担者がそれぞれの研究成果を発表したほか関連の研究を行っているゲスト・スピーカーをむかえたセミナーも行った。具体的な内容は以下のとおりである。研究代表者である吉川は、産業構造の変化と経済成長の関連を分析するための理論モデルをつくるべく研究を行っている。成果は"Demand Creation and Economic Growth"というタイトルの論文に纏められ、東京大学経済学部のDPに加えられる予定であるが、研究会でこの論文を発表した。分析者である大瀧は多部門マクロモデルを分析するフレームワークを研究しており、研究会では「動学的ケインズ理論のミクロ経済学的基礎」というタイトルで発表した。また宮川は産業別の設備投資に関する研究報告を行った。研究会ではこのほか外部から桜井宏二郎氏(日本開発銀行)、塩路悦朗氏(横浜国立大学)、ミカエラ・ノタンジェロ氏(北海道大学)、ベルデルボス氏(一橋大学)を招き、それぞれ製造業における技術進歩と雇用、地域別経済成長率格差、成長理論モデル、日本の電気機械産業の海外直接投資について発表してもらった。さらに日本滞在していたビアチェンティー二教授(伊カリアリ大学)にもEUの地域間成長率格差についてセミナーをしてもらった。本年度の研究成果はDPに纏まりつつあるもの、刊行予定のものが多い。11年度の研究会は研究成果が全体として纏まりのあるものになるようなコーディネーションを中心にする予定である。3年計画の2年目に当る本年度は各研究者がそれぞれ予定している課題について実質的な研究を進めた。吉川洋:生産性の異なる多くの産業から成る「多部門ルイス・モデル」の研究を行った。簡単な実証分析と問題設定については「部門間生産性格差とマクロ経済学」(11.「研究発表」にある吉川・大瀧編著所収)という論文に纏めた。また技術進歩と産業構造の変化についても、「技術進歩とマクロ経済学」という論文を纏めた。さらに技術進歩の需要創出効果に着目した理論モデルに基き、高齢化の下で日本経済の潜在成長率が今後どのように推移するかを展望した論文も発表した。

浅子和美:戦後日本の経済成長にとってマクロ政策がどのような役割を果たしてきたかについて研究を行った。成果は論文の形で発表した。大瀧雅之:有効需要理論の理論的基礎づけに関する研究を行い、その成果を論文の形で発表した。宮川努・徳井丞次:新しい成長理論で強調されているR&D活動に関する実証研究を共同で行った。本年度は外国企業による日本国内への直接投資が、日本企業のR&Dにどのような影響を与えるか実証分析を行い、成果を論文の形で発表した(11.「研究発表」にある吉川・大瀧編著所収)。以上本年度は、研究者各自がそれぞれの中間的成果を論文の形で明らかにした。3年計画の3年目に当たる本年度は各研究者がそれぞれ予定している課題について実質的な研究を進めた。吉川洋:生産性の異なる多くの産業からなる「多部門ルイス・モデル」の研究を行った。成果は他の問題も含め『現代マクロ経済学』と言う書物に纏めた。また産業構造と経済成長の関係ついて松本幸夫氏と同題の論文を纏めた。成果は書物の形で発表した。宮川努:新しい成長理論で強調されている機械投資について資本ストックのデータを作製することも含めて実証分析を行った。以上本年度は、研究者各自がそれぞれの研究成果を論文・書物の形で明らかにした。吉川・宮川の研究成果は財務省におけるコンファランス(2001年3月2日)で発表され、同省発行の『フィナンシャル・レビュー』に掲載される予定である。
触媒的ハイロドロボレ-ション反応による有機合成

ハイドロボレ-ション反応はすでに多くの有機合成反応に利用されているが通常無触媒下で進行するため触媒的ハイドロボレ-ションの研究はほとんどなされていない。しかし,触媒下では無触媒下での反応と異なる立体選択性,官能基選択性,位置選択性を示す可能性がある。本研究ではPd,Rh触媒存在下でのカテコ-ルボランによるハイドロボレ-ションについて研究し,これらの選択性に対する検討および新規な有機ホウ素反応試剤の合成と有機合成への利用を調べた。(1)多官能性有機ホウ素化合物の合成とクロスカップリング反応。水素化ホウ素化合物は還元性の強い試薬であるがRhー触媒下では二重結合への付加がカルボニル基の還元より優先する。この方法によりケトン性カルボニル基を有するボロン酸誘導体を収率良く合成できた。得られたボロン酸エステルとハロゲン化ビニル,アリ-ルとのクロスカップリング反応も検討し有機合成への利用を調べた。(2)アリル型ホウ素化合物の立体選択的合成。アリル型ホウ素化合物はジアステレオ選択的アリル化剤として有機合成上重要であるPdー触媒存在下で共役ジエンとカテコ-ルボランを反応されると14ーは付加体であるアリル型ホウ素化合物が収率良く得られた。反応は立体選択的でありシス体のみを99%以上選択的に与える。(3)不整ハイドロボレ-ション。ClRh(COD)とDIOP,BINAP,CHIRAPHOS,BPPFAから調製した不整触媒を用いて代表的なオレフィン類の不整ハイドロボレ-ション反応を検討した。ノルボルネンでは59%ee,またインデンでは74%eeと高い不整収率が得られ,光学活性有機ホウ素化合物合成の有効な手法となることを証明した。ハイドロボレ-ション反応は有機ホウ素化合物の合成法として利用されている。ボランによるオレフィンのハイドロボレ-ション反応は無触媒下で進行する。従って、触媒下でのハイドロボレ-ション反応についての研究はほとんどない。しかし、触媒下では無触媒下での反応とは異なる官能基選択性、立体選択性、位置選択性などが期待できる。本研究では、Pd,Rhなどの遷移金属触媒下でのハイドロボレ-ション反応について研究、新規な有機ホウ素反応試剤の合成を行った。ボラン試薬としては無触媒下では反応が極めて遅いカテコ-ルボランを用い検討した結果、種々のRh,Pd錯体がよい触媒活性を示すことを見いだした。これらの結果は下記の合成反応に応用した。水素化ホウ素化合物は還元性の強い試薬であるが、Rh-触媒下では二重結合への付加がカルボニル基の還元より優先する。たとえばケトオレフィンのハイドロボレ-ションによりケトン性カルボニル基を有するボロン酸を収率よく合成できた。これら触媒的ハイドロボレ-ションの官能基選択性について研究し多官能性有機ホウ素化合物の合成について検討した。また得られたケトボロシ酸はクロスカップリング反応により種々の有機合成反応に利用できた。アリル型ホウ素化合物はジアステレオ選択的アリル化剤として重要なものであるが簡便な合成法は無い。Pd-触媒下共役ジエンを1,4-ハイドロボレ-ションすることによりアリル型ホウ素化合物の合成方法について検討し高収率で対応するアリル型ボロン酸エステルを合成することができた。この反応はPd(PPh)により触媒されシス-アリルホウ素化合物が位置および立体選択的に得られる興味ある結果を得た。

昨年度は触媒的ハイドロボレ-ション反応について立体選択性,官能基選択性,共役ジェンに対する1,4ハイドロボレ-ションなどを検討した。ボラン試薬としては無触媒下では反応が極めて遅いジアルコキシボラン,特に合成の容易なカテコ-ルボランを用いて検討した結果,種々のRhー錯体が触媒活性を示すこと見い出した。また共役ジェンに対してuzはPd(PPh_3)_4錯体が最も良い結果を与えた。いずれも反応は位置および立体選択的であり,低温でも容易に進行することから本年度は不斉ハイドロボレ-ション反応への応用を中心に検討した。ceRh(COD)に少過剰の(+)DIOP,(+)BINAP,(S,S)CHIRAPHOS,(S)(R)BppFAを反応させ不斉配位子を有するRhー錯体を調製した。これにオレフィンおよびカテコ-ルボランを加えー10°Cで反応後,アルカリ性過酸化水素分解により相当するアルコ-ルへ誘導した。調べた配位子の中ではDIOPが高い不斉収率を与えた。代表的結果を記載するとノルボルネン(59%ee),(Z)ー1ーフェマルー1ープロペン(47%ee),(E)ー1ーフェニルー1ープロペン(36%ee),インデン(74%ee)となった。ヒドロケイ素化合物を用いた不斉ヒドロシリル化反応がすでに報告されている。不斉誘起における立体化学はヒドロシリル化反応と同じ結果が得られたが,不斉収率はヒドロシリル化で報告されている値よりはるかに高い結果が得られた。得られた光学活性はアルキル基を有するボロン酸誘導体を合成反応に利用する目的からクロスカップリング反応についても検討した。我々は以前にホウ素化合物のクロスカップリング反応について報告しているが先の条件をボロン酸誘導体に応用することはできない。検討した結果,パラジウム触媒存在下にTl_2CO_3を塩基として反応させると収率7080%でハログン化ビニルやアリ-ルと反応することを見い出した。
In silicoによるPD-1/PD-L1阻害活性を持つ低分子化合物の同定

12万個の化合物ライブラリーより、in silico dockingプログラム(AutoDock)やADMEスコア(StarDrop6.4, Optibrum社)を用いて化合物の1次スクリーニングを行った。その内、52化合物について、PD-1/PD-L1特異的ELISA系での2次スクリーニングを行ったところ、対照化合物として使用しているブリストルマイヤーズ社で開発中のPD-1/PD-L1結合阻害剤BMS-202よりも強いPD-1/PD-L1結合阻害活性を示す化合物を複数個同定した。さらに、PD-1/PD-L1結合阻害剤のin vivoでの薬効評価系としての有用性を確認するために、対照薬剤BMS-202について、抗PD-1抗体治療モデルとして報告(Clin Cancer Res, 23, 149, 2017)しているPD-L1陽性ヒトリンパ腫SCC-3細胞を移植したヒト化MHCダブルノックアウトNOGマウス系において評価を行った。BMS-202は腫瘍の増殖抑制効果を示したが、抗腫瘍効果のメカニズムは、免疫学的な寄与は少なく直接的な抗細胞活性によるものと想定された。この結果は、これまでに報告されたBMS-202構造類似体の特性を示唆していた(Oncotarget, 8, 72167, 2017)。以上よりPD-L1陽性ヒトリンパ腫SCC-3細胞を移植したヒト化NOGマウスモデルは、PD-1/PD-L1結合阻害剤のin vivo薬効評価系としても有用であることが示唆された。当研究室にて開発したPD-1/PD-L1特異的ELISA系での2次スクリーニングにおいて、対照薬BMS-202よりも強いPD-1/PD-L1結合阻害活性を示す化合物を複数個同定した。見出された化合物について、特許の申請状況や周辺化合物の調査を進めるとともに、今後の合成展開等について検討を進めている。そこで、今後のPD-1/PD-L1結合阻害剤のin vivoでの評価を進めるにあたり、対照薬剤BMS-202の薬効プロファイルを検討するために抗PD-1抗体治療モデルとして報告しているヒト化MHCダブルノックアウトNOGマウス系において評価を行った。BMS-202は腫瘍の増殖抑制効果を示したが、そのメカニズムは、直接的な抗細胞活性によるものと想定され、免疫的な寄与は少なかった。以上より強いPD-1/PD-L1結合阻害活性を示すとともに、直接的な細胞傷害活性が弱い化合物を選択する必要性があると考えられた。見出された直接的な細胞傷害活性が弱い化合物の細胞レベルにおけるPD-1/PD-L1結合阻害活性について、現在開発が進められているBMS-202以外のPD-1/PD-L1結合阻害剤や抗PD-1抗体等を対照薬とした高次評価を進める。また、先行リード化合物の周辺化合物の合成や大量合成が容易であり、かつ経口投与において生体内移行性が優れた新規候補化合物を選択する。その中で選択された新規候補化合物のin vivoでの有用性を明らかにするためにPD-L1陽性ヒトリンパ腫SCC-3細胞を移植したヒト化NOGマウス系を利用して、化合物にて治療を行った腫瘍の解析(腫瘍内浸潤免疫細胞のフローサイトメトリー,定量PCR解析等)を行う。さらに、新規化合物の知財化について検討を行い、特許化の可能性のあるものは特許出願を行う。

BMS-202は腫瘍の増殖抑制効果を示したが、そのメカニズムは、直接的な抗細胞活性によるものと想定され、免疫的な寄与は少なかった。以上より強いPD-1/PD-L1結合阻害活性を示すとともに、直接的な細胞傷害活性が弱い化合物を選択する必要性があると考えられた。見出された直接的な細胞傷害活性が弱い化合物の細胞レベルにおけるPD-1/PD-L1結合阻害活性について、現在開発が進められているBMS-202以外のPD-1/PD-L1結合阻害剤や抗PD-1抗体等を対照薬とした高次評価を進める。また、先行リード化合物の周辺化合物の合成や大量合成が容易であり、かつ経口投与において生体内移行性が優れた新規候補化合物を選択する。その中で選択された新規候補化合物のin vivoでの有用性を明らかにするためにPD-L1陽性ヒトリンパ腫SCC-3細胞を移植したヒト化NOGマウス系を利用して、化合物にて治療を行った腫瘍の解析(腫瘍内浸潤免疫細胞のフローサイトメトリー,定量PCR解析等)を行う。さらに、新規化合物の知財化について検討を行い、特許化の可能性のあるものは特許出願を行う。当予算によりドラッグデザイン用コンピューターの導入を予定していたが、別予算により導入したために次年度使用額が生じた。今後はドラッグデザイン用コンピューターの導入予算として使用する見込みである。
腫瘍壊死因子(TNF)産生部位の臓器別検討

<研究目的>腫瘍壊死因子(TNF)やインターロイキン-1などのサイトカインは、マクロファージをはじめとするリンパ球からエンドトキシンなどの炎症発現物質の刺激により産出されることはすでに知られている。しかし、IN VIVOにおいてはどの臓器がエンドトキシンの刺激により主にTNFを産出しているかは一定の見解が得られていない。この研究ではその臓器を特定できるか否か、さらに特定できた場合におけるその臓器の関与の程度を検討した。<方法・結果>ラットにエンドトキシン3mg/kg尾静脈よりIVした90分後に門脈(PV)、中心静脈(CV),腎静脈直上下大静脈(IVCPR)、下行大動脈(Ao)の4ヵ所から同時に採血しTNFを測定した。TNFの測定値はそれぞれ332,322,339,318 units/mlであり濃度較差は見られなかった。次に腎動静脈を結紮した後、エンドトキシン静注後同様にTNFを測定した。PV,CV,IVCPR,AoそれぞれのTNF濃度は153、169、137、135であり約半減した。<考察>この実験では、TNFの濃度較差がPVとCV、CVとAoで見られないことからエンドトキシン刺激においてTNFを肝臓および肺が主に産出しているとは言いがたい。そこでIVCPRにおけるTNFの濃度上昇に注目した。これらの結果から考えてみるとIN VIVOにおいてはエンドトキシン刺激によるTNF産出は主に腎臓が司っていると考えられた。今まで敗血症において腎機能低下は知られていても腎臓そのものが果たす役割は言及されたことはなかった。この実験において初めてそのことを示唆したものと思われる。
心肥大発症におけるヘパラナーゼの病因的役割の解明

ヘパラナーゼ(HPA)はヘパラン硫酸(HS)プロテオグリカンのHS鎖を特異的に分解するエンドグリコシダーゼである。HS鎖には種々のヘパリン結合性増殖因子群(HB-EGFs)が結合・貯蔵されていることから、HPAは細胞外マトリックスの崩壊を生じさせると共にHB-EGFsを遊離させ、癌細胞の浸潤・転移などに関与することが知られている。本研究は、HPAの心疾患発症シグナル伝達への役割を明らかにすることによって、心血管系疾患のさらなる病態解明及び治療薬開発に対して新たな知見を提供することを目的とするものである。本年度は,右心室肥大を発症させることが知られている植物アルカロイド・モノクロタリンによる心肥大発症モデルラットを作成し、心肥大発症へのヘパラナーゼの関与を調べると共に、上皮細胞成長因子受容体(EGFR)活性化を介した心肥大発症シグナルヘのヘパラナーゼの役割を検討した。モノクロタリン(60mg/kg, i.p,)をラットに単回投与し、投与25日後に心エコー検査を実施したところ、左心室の肥大は認められなかったが、右心室の著明な肥大が認められた。さらに心室重量の測定結果では、心エコー検査の結果と同様に、右心室重量が有意に増加した。また、組織学的に検討したところ、1)右心室では左心室と比べ、心室組織の線維化が認められること、2)心筋細胞の肥大が認められることから、モノクロタリン投与により右心室肥大が生じていることが明らかになった。そこで各心室におけるヘパラナーゼ及びマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)遺伝子の発現について調べた。右心室及び左心室から総RNAを抽出し、ノーザンブロット法により各遺伝子の発現を調べたところ、右心室および左心室共に、ヘパラナーゼの発現が増加していた。また、MMP-2遺伝子も同様に両心室で発現が増加していたが、MMP-9についてはモノクロタリン投与により両心室で発現が誘導されることはなく、検出限界以下であった。さらに、実際のHB-EGFプロセシング酵素としてのマトリックスメタロプロテアーゼ活性をザイモグラフィー法により調べたところ、右心室および左心室での前駆体MMP-2の有意な増加、右心室での活性型MMP-2の増加傾向が認められた。一方、遺伝子発現は検出限界以下であったMMP-9は、前駆体および活性型ともに両心室で有意に増加していることが明らかになった。以上の結果から、MMP-2およびMMP-9の両酵素はヘパラナーゼと共に右心室肥大時のHB-EGFプロセシングに関与していること可能性が考えられ、さらに肥大を生じていない左心室においてもその遺伝子発現、活性に変化が認められたことから、肥大発症の引き金として重要な役割を果たしていることが考えられた。本研究は、HPAの心肥大発症シグナル伝達への役割を明らかにすることによって、心肥大に基づく心血管系疾患のさらなる病態解明及び治療薬開発に対して新たな知見を提供することを目的とするものである。イソプロテレノール頻回投与による心肥大モデルラットを作製した。心室重量及び組織学的解析により肥大が確認された。さらに摘出左心房標本を用いて収縮能を検討したところ,G蛋白質共役型受容体アゴニストによる反応性の低下が認められたことから,機能低下も生じていることがわかった。膜結合型HB-EGFsを遊離させるマトリックスメタロプロテアーゼ-2及び-9の心室における発現は,遺伝子,タンパク質及び活性レベルで増加していた。一方,HPA遺伝子の発現は肥大に伴い増加し,さらにウエスタンブロット法による解析ではタンパク質レベルでも増加していた。現在、細胞培養系における情報伝達機構を検討する実験に着手しているが,培養細胞が安定的に供給することが難しく,計画が少々遅れている。また,株化細胞を利用した3次元細胞培養システムでスフェロイド作成を試みている。さらにイヌの心疾患モデル(僧帽弁閉鎖不全症)におけるHPAの発現動態を調べるために,イヌHPA遺伝子のクローニングを行った。イヌHPA cDNAは1632塩基の翻訳領域を持つことが明らかとなり,アミノ酸レベルでヒト,ウシ,マウス及びラットと各々79.9%,77.8%,76.3% and 75.3%の相同性を保持していることが明らかになった。昨年度に引き続き、イヌの心疾患モデル(僧帽弁閉鎖不全症)におけるHPAの発現動態解析の基礎的知見を得るため、イヌHPAの解析を行った。

健常イヌの右心房、右心室、左心房及び左心室においてHPA遺伝子の発現はほとんど認められなかった。肝臓や腎臓などの他の主要臓器においても同様な結果であったが、胎盤においては非常に高い発現が認められた。in situハイブリダイゼーション法によりイヌ胎盤におけるHPA産生細胞の同定を試みたところ、胎盤迷路部の母体側血管内皮細胞にHPA遺伝子の発現が認められた。さらに胎盤粗抽出液中のヘパラン硫酸分解活性を調べたところ、胎盤にはスラミン(ヘパラナーゼ阻害剤)によって阻害されるヘパラン硫酸分解活性、すなわちHPA活性が存在することが明らかになった。HPAのシグナル伝達への関与に関する実験では、G蛋白質共役型受容体(GPCR)アゴニスト投与と同様に心疾患を誘発し、さらには一部のGPCRに直接的に相互作用すると考えられているドキソルビシンを使用して実験を行った。ドキソルビシン(25mg/kg)をマウスに単回投与後、心エコーにて心機能を評価し、心室におけるHPA及び膜結合型HB-EGFを遊離させるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-2及び-9の発現を調べた。ドキソルビシン投与2日目以降、左心室拡張末期径が有意に低下し、投与4日目では左心室収縮末期径も低下した。ドキソルビシン投与によりHPAの発現に変化は認められなかったが、MMP-2の発現は投与1日及び2日目で有意に増加していた。MMP-9については投与2日から増加した。また、GPCRアゴニスト投与と同様な心肥大を発症する植物アルカロイド・モノクロタリンについても同様な実験を行い、HPAの心疾患シグナル伝達への関与を検討している。ヘパラナーゼ(HPA)はヘパラン硫酸(HS)プロテオグリカンのHS鎖を特異的に分解するエンドグリコシダーゼである。HS鎖には種々のヘパリン結合性増殖因子群(HB-EGFs)が結合・貯蔵されていることから、HPAは細胞外マトリックスの崩壊を生じさせると共にHB-EGFsを遊離させ、癌細胞の浸潤・転移などに関与することが知られている。本研究は、HPAの心疾患発症シグナル伝達への役割を明らかにすることによって、心血管系疾患のさらなる病態解明及び治療薬開発に対して新たな知見を提供することを目的とするものである。本年度は,右心室肥大を発症させることが知られている植物アルカロイド・モノクロタリンによる心肥大発症モデルラットを作成し、心肥大発症へのヘパラナーゼの関与を調べると共に、上皮細胞成長因子受容体(EGFR)活性化を介した心肥大発症シグナルヘのヘパラナーゼの役割を検討した。モノクロタリン(60mg/kg, i.p,)をラットに単回投与し、投与25日後に心エコー検査を実施したところ、左心室の肥大は認められなかったが、右心室の著明な肥大が認められた。さらに心室重量の測定結果では、心エコー検査の結果と同様に、右心室重量が有意に増加した。また、組織学的に検討したところ、1)右心室では左心室と比べ、心室組織の線維化が認められること、2)心筋細胞の肥大が認められることから、モノクロタリン投与により右心室肥大が生じていることが明らかになった。そこで各心室におけるヘパラナーゼ及びマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)遺伝子の発現について調べた。
交代制ルールを中心とした子どもの仲間との関係調整の発達

本研究の目的は、幼児の協力場面における自己と他者の関係調整の年齢差と性差を、交代制ルールの産出を中心に検討することを目的としている。30年度は、まず29年度に実施した実験のビデオ分析をさらに詳細に行った。この実験では、幼児を二人組にしてビー玉落としゲームを実施してもらったが、交代制ルールがほとんど観察されなかった。そのため、部分的な交代制ルールの産出、各幼児のひもを引っ張るタイミング、また相手との関係調整のための行動や発話など、29年度に分析できていない部分を検討した。その結果、部分的な交代制ルールは産出されていること、二人がひもを同時に引く同時制ルールが多いこと、二人に役割の偏りがみられることなどが明らかになった。従って、対象の4歳から5歳にかけて交代制ルールの産出の過渡期にあることがより明確になった。また、今後幼児同士の関係調整の必要性を理解させるために、同時にひもを引くことができない場面を設定する改善策が示唆された。また30年度は、29年度に得られた幼児の関係調整の実験状況を大学生に当てはめて実験を行った。幼児の実験だけでは、ビー玉ゲーム課題において交代制ルールの産出の発達的な理想形を明らかにすることが困難である。従って、大学生24名を対象として二人組のビー玉落とし課題の実験を行った。その結果、大学生ではすべてのペアで交代制ルールが産出された。従って、平等性を重視する交代制ルールの産出が発達の最終形態であることが示唆された。さらに、大学生114名を対象に協同授業の実験を行った。分析の結果、協同授業でのグループ活動終了後自己の貢献度が高かった学生は、交代制ルールの重要性についての意識が高いことが示された。さらに、ビー玉ゲーム課題は大学生には簡単すぎるため、紙コップ積み立て課題についても実験を行った。これについては、次年度に分析を行っていく予定である。研究は、おおむね順調に進んでいる。30年度は、29年度の幼児の協力場面における仲間との関係調整の発達の実験を受けて、詳細な相互作用の分析を計画していた。ほぼ計画通りに実施できた。幼児の協力場面の相互作用のビデオ分析を詳細に実施し、29年度と30年度の分析結果を総合して、大分県立芸術文化短期大学研究紀要に論文を発表することができた。また、29年度の幼児の実験から、幼児にとっての協力行動の困難性が明らかになったことから、協力行動の完成形を調べるために、大学生を対象とした実験を計画していた。計画通りに、大学生の協同場面での実験を実施できた。大学生では、交代制ルールが明確に産出されることが明らかになった。さらに、大学生に適した協力課題を設定したり、授業内での協力行動にも場面を広げたりして検討し、協力場面における交代制ルールの産出についての知見を幅広く見出すことができた。その結果の一部を、日本心理学会と日本協同教育学会で発表することもできた。しかし、協力行動に必要となる特定のソーシャルスキルを見出すことはできていない。29、30年度の分析から、大学生が産出する交代制ルールを幼児がどう理解し関係調整に用いるのかを検討する必要性が明らかになった。また、幼児の行動の分析から、協力場面となるビー玉落としゲームの設定の改善点が明らかになり、計画通りに研究を進めることができている。31年度は、幼児の協同行動における交代制ルールの発達を明らかにするために、ビー玉落としゲームの課題設定を改善する。これまでの研究結果から、幼児ではひもを二人が同時に引いてしまうという同時制ルールが優勢であり、交代制ルールの産出が少ないことが示されている。しかし、同時にひもを引くとすぐにゲームが終了してしまい、二人の関係調整の必要性を幼児が実感しにくい。従って、ひもを二人の幼児が同時に引っ張った場合に、ビー玉の枠が動かないような設定にして、同時制ルールではゲームが終了しないように改善する。課題設定の改善により、ゲームの理解つまり関係調整の必要性の理解が促進されると予想される。その上で、関係調整のための交代制ルールがどのように産出され、その年齢差と性差を再検討することを今年度の目的とする。29年度には明らかにされなかった交代制ルールによる関係調整の発達や協力行動のプロセスが示されると考えられる。また30年度に実施した大学生の協同行動の実験は、分析の途中であるため、分析を進める。それにより、協力行動の成否にかかわらない交代制ルールの産出についても明らかにしていく計画である。大学生についてはソーシャルスキルの測定も可能であるため、交代制ルールと様々なソーシャルスキルの関係性についても明らかにする。交代制ルールに関する意識やそれに関わるソーシャルスキルが特定されれば、幼児の協同行動の場面にも適応し保育に必要な支援にも何らかの示唆を与える結果を出すことを計画している。これらの31年度の研究成果は、9月に行われる日本心理学会と3月に行われる日本発達心理学会において発表する予定である。本研究の目的は、子どもが仲間関係の中でどのように自己と他者との関係調整をして協応的な仲間関係を形成していくのか、その発達を明らかにすることである。特に、幼児の協力場面における自己と他者の関係調整の年齢差と性差を検討することを目的としている。29年度は、協力の目的が明確な場面設定と協同・競争の条件設定を行い、各条件での交代制ルールを中心とした関係調整の年齢差と性差を検討する実験を行った。

幼稚園の園児、4歳児26名と5歳児26名の計52名を、同性・同年齢の二人組にして、ビー玉落としゲームを行ってもらい、その様子をビデオ録画した。ビー玉落としゲームは、二人の幼児が両側からひもを引っ張って調整し、真ん中の木枠に入ったビー玉を幼児側の穴に落とすルールだった。幼児が同時にひもを引っ張ると木枠が二分割されビー玉側溝に落ちてしまい失敗となる。協同条件では、どちらの幼児の側の穴にビー玉が入っても、二人ともご褒美のシールがもらえる条件だった。競争条件では、自分の側の穴にビー玉が入った幼児だけがシールをもらえる条件だった。協同条件と競争条件はカウンターバランスされて幼児のペアは両条件にも各10試行参加した。10点満点での成功得点について2年齢×2性別×2報酬条件の3要因の分散分析を行った。その結果成功得点は、男児の方が女児よりも、平等条件の方が競争条件よりも有意に高いことが示された。従来の研究では、女児の方が関係調整がスムーズにいくことが示されていたが、この課題では男児の方がうまく協力しており、従来とは異なる新たな結果が見出された。また、年齢差は見出すことはできなかった。全体的に成功得点が低く、ひもを引っ張る順序に関する交代制ルールもほとんど見られなかった。今後、練習試行を増やすなどして、ひもの調整に関する理解を促進した上での交代制ルールを含めた関係調整を検討する必要がある。研究は、おおむね順調に進んでいる。29年度は、初年度であり、幼児の協力場面を設定して、仲間との関係調整の発達に関する実験を行うことを計画していた。ほぼ計画通りにまず、幼児の協力場面を観察するために必要なビー玉落としゲームの実験課題を作成することができた。また研究協力を依頼した幼稚園から、平等条件と競争条件の条件設定やビデオ撮影を含めて理解が得られ、実験の許可を得ることができた。平等条件と競争条件を設定して、幼児の協力場面における関係調整についての実験を実施することができた。協力の成功得点と行動のビデオを分析して、年齢差と性差と条件による違いを検討した。その結果、関係調整が男児の方が成功得点が高く、また、役割意識や協力度などの協力場面のコミュニケーション行動においても男児の方が意識が高いという性差が見られた。このような従来の研究では見られなかった性差を見出すことができた。しかし、年齢差を見出すことはできなかった。実際に実験を行ったことで、ビー玉落としゲームの状況に関する幼児の理解のレベルを実際に把握することができた。協力場面における交代制ルールを検討する際の、幼児への教示の難しさや場面設定の難しさなど課題を明らかにすることができた。今後の研究を改善するための基礎的なデータを得ることができて、計画通りに研究を進めることができている。研究成果の一部を日本発達心理学会で発表することができた。本研究の目的は、幼児の協力場面における自己と他者の関係調整の年齢差と性差を、交代制ルールの産出を中心に検討することを目的としている。30年度は、まず29年度に実施した実験のビデオ分析をさらに詳細に行った。この実験では、幼児を二人組にしてビー玉落としゲームを実施してもらったが、交代制ルールがほとんど観察されなかった。
酵素の反応機構の相互作用直接測定からの研究

サブユニットが会合して機能発現する酵素分子のサブユニットそれぞれを二次元面上に配向させて並べ、その相互作用を表面力測定より評価し、酵素機能をサブユニット間ならびにサブユニット-基質間相互作用から評価する新しい研究アプローチを提出することを目的とした。ヘプタプレニル二リン酸合成酵素は、Mg^<2+>を介して基質であるFPPにさらに別の基質であるIPPを順次縮合させ炭素鎖を延長する酵素である。ポリヒスチジン(His-tag)をN端に組み込んだヘプタプレニル二リン酸合成酵素のサブユニットIならびにIIを、イミノジアセテート-Cu^<2+>を親水基とする単分子膜(DSIDA)の表面に結合させて、二次元的に配向の揃った表面の調製をおこなった。このタンパク質単分子膜を、それぞれガラス基板とカンチレバーの先端に接着したコロイド粒子(直径:数十μm)上に累積し、コロイドプローブ原子間力顕微鏡を用い、タンパク質間に働く相互作用を直接測定した。これまで、IPPとMg^<2+>が存在するときは接着力が働かず、FPPとMg^<2+>が共に存在するときのみサブユニットI-II間に接着力が働くことがわかった。つまり、会合体に必要な基質はFPPであることを直接測定により明らかにした。今回、どのようにサブユニットIとIIの会合体が形成されるのかを検討するため、水晶発振子マイクロバランス(QCM)を用いて、サブユニットI及びIIに対するFPPの吸着量測定をMg^<2+>の有無についておこなった。サブユニットIとII間に接着力が働く条件(Mg^<2+>が存在する場合)では、サブユニットIよりもサブユニットIIにFPPが結合することがわかった。これらのことから、サブユニットが会合体を形成する過程のモデルを提案することができた。ポリヒスチジン(His-tag)をC端に組み込んだプレニルトランスフェラーゼIIのサブユニットIならびにIIをイミノジアセテートーCu^<2+>を親水基とする単分子膜(DSIDA)の表面に結合させて、二次元的に配向の揃った表面の調製をおこなった。このタンパク質単分子膜を、それぞれガラス基板とカンチレバーの先端に接着したコロイド粒子(直径:数十μm)上に累積し、コロイドプローブ原子間力顕微鏡を用い、タンパク質問に働く相互作用を直接測定した。媒質中の基質とMg^<2+>の有無に着目し、定量送液ポンプで溶液を交換しながら相互作用の変化を調べた。得られる測定結果を解析し、結合力ヒストグラムを作成した。基質とMg^<2+>のともに存在する時のみサブユニットI-II間に接着力が働くことがわかった。基質の結合部位を吸着実験から決定し、酵素の作用機構の解明を目指し、生化学的に提出されている作用モデルと比較検討している。
磁性流体の磁束制御機構とパワコントロールシステムへの応用

磁性流体の磁気特性はヒステリシスを持たないため損失を著しく減少できる他,交流の大電流による励磁でも発熱が少なくできる。一方,磁性流体の磁化特性は広範囲に線形性を有するため,大電流でも波形歪み及び過渡応答など,良好な特性を有するものと考えられる。この磁性流体を用いたインダクタは永久磁石による外部制御磁界によってインダクタンス制御が可能であることから高周波用可変インダクタとしての応用が期待されている。しかし,磁性流体が低透磁率であり,インダクタス制御量など十分な特性を有するものとはいえない。そこで本研究においては上記の問題を解決すべく高透磁率磁性流体の作製に関する研究開発,内部励磁型磁性流体可変インダクタの研究,さらに,磁性流体インダクタにC型フェライトコアを組み合わせ複合型磁性流体インダクタを構成し,各磁気特性の測定を行い,基本原理を明らかにした。さらに,磁性流体インダクタと複合磁性流体インダクタとの特性比較を行いインダクタとしての基礎的検討およびセンサ機能について明らかにした。本研究では磁性流体が液体である特徴を生かし、磁性流体中に励磁コイルを入れた内部励磁型磁性流体インダクタを作製し,その固定インダクタとしての高周波特性並びに外部平行磁界によるインダクタンス制御特性を測定し,磁性流体インダクタの基礎的特性について次のような事項を明らかにした。(1)磁性流体インダクタのインダクタンスは周波数の対数増加に伴い直線的に減少し,Qの値は空心時に比べ著しく低下する。これは磁性流体の磁気緩和機構に起因することが考えられる。(2)インダクタンス制御量は制御磁界が30kA/m以下で大きい値を示すことが明かになった。さらに,Qの値は磁束制御により空心時のQの値に近付くことが明かになった。(3)空心,磁性流体,フェライト粉末で構成した場合の高周波可変インダクタとしての基礎特性を比較した結果では磁性流体インダクタのQ特性だけが制御磁界により著しく制御されることが了解させた。(4)本研究では従来の直交磁界による可変インダクタに対し新たに平行磁界による可変インダクタ特性について基礎特性を明らかにした。今後双方の制御磁界による可変インダクタ性能を比較解析することから磁性流体インダクタとしての最適構成について明らかにする予定である。磁性流体を用いたインダクタは永久磁石による外部制御磁界によってインダクタンス制御が可能であることから可変インダクタとしての応用が期待されている。しかし、磁性流体が低透磁率であり,インダクタス制御量など十分な特性を有するものとはいえない。そこで本年度の研究においては上記の問題を解決すべく磁性流体インダクタにC型フェライトコアを組み合わせ複合型磁性流体インダクタを構成し,各磁気特性の測定を行いその基礎特性を明らかにした。さらに,昨年度までの磁気流体インダクタと複合磁性流体インダクタとの特性比較を行いインダクタとしての基礎的検討を加えた結果明らかになったことを下記に記述する。(1)C型フェライトコアを複合化することにより,これまでの磁性流体インダクタと比較してインダクタンスの値が70倍に増加した。(2)インダクタンス制御量およびインダクタンス制御感度双方の値が飛躍的に増大したことにより,可変インダクタとしてのインダクタンス制御性の大幅な向上が図られた。(3)複合型磁性流体インダクタの各特性は,複合化させるフェライトコアの材質特性に依存するため,用途に応じた最適な材質およびギャップ長の選定が必要である。
心臓自律神経活動を基準にした運動療法の確立と予防医学的効果の検証

本研究は安全で有効な有酸素運動を心臓自律神経活動動態から評価し、最適な運動処方の開発を目指すとともに、習慣的な運動実践がもたらす自律神経活動動態、血圧・循環調節ホルモンなどに対する影響を総合的に解明しようとすることである。平成11度は、心拍変動パワースペクトル解析による、心臓自律神経活動動態の定量化を可能にするコンピュータシステムの開発・較正を行った。平成12年度の実験では、心臓副交感神経活動を基準にした「安全運動閾値」の測定法を確立することを目的として健常者(男子学生51名)のみでなく、心不全患者(n=13)を対象に比較検討した。その結果、本研究で開発した心拍変動パワー解析法により、簡便に心臓自律神経活動を基準とした安全運度閾値の設定が可能となった。また、心不全患者においては、収束・非収束の判定が新機能を評価するうえで非常に有用であることが示唆された。13年度の実験では、「安全運動閾値」で運動処方箋を作成し、生活習慣病のリスクが高く、自律神経活動の低下した肥満者を対象に12週間の運動トレーニングを実施した。その結果、「安全運動閾値」での運動トレーニング12週後では、血圧、血中コレステロール、中性脂肪、HDL及びLDL-Cコレステロール、体脂肪、等々の生活習慣病リスクファクターや心臓自立神経活動が有意に改善した。また、強力な血管収縮物質であるエンドセリンやストレスホルモンであるカテコラミンおよび心負担度の指標である脳性ナトリウム利尿ペプチドの増加が運動中に認められなかった。これらの自律神経活動の可逆的効果から、「安全運動閾値」での運動は、心臓に負担が少なく、中年肥満者におけるエネルギー代謝機構を改善し肥満を解消させるだけでなく、虚血心疾患や突然死を予防する可能性があることを示唆された。この研究では、現代社会において深刻な問題となている肥満の予防・治療に貢献する運動処方の確立を目指すものである。本研究の特徴は安全で有効な有酸素運動を心臓自律神経活動動態から評価し、最適な運動処方の開発を目指すとともに、習慣的な運動実践がもたらす自律神経活動動態、肥満遺伝子レプチン、β3アドレナリン受容体、血圧・循環調節ホルモンおよび内因性オピオイド(βエンドルフィン)に対する影響を総合的に解明しようとすることである。平成11度は、研究の遂行に不可欠な漸増運動負荷試験中での瞬時心拍、血圧(収縮期、拡張期血圧)、心拍変動及びBeat-by-beat心拍出量(それによる毎拍ごとの末梢血管抵抗の測定)の時系列解析用ソフトの開発を行った。また、心拍変動パワースペクトル解析による、心臓自律神経活動動態の定量化と当該研究室が開発した、瞬時心拍変動のトーン・エントロピ-解析との比較検討を行い、より簡便でフィールドでも利用できる心電図のコンピュータ処理・解析システムの開発・較正もおこなった。被験者数名を対象に今回開発した測定を実施した結果、心拍変動のスペクトル解析や新たに導入した心拍変動パワー解析により、漸増運動負荷試験時における心臓交感・副交感神経活動の両神経の定量化が可能であり、心拍変動スペクトル総エネルギーや心臓副交感神経活動のレベルを反映する高周波成分の指数関数的な減衰から簡便に心臓自律神経活動を基準にした「安全運動閾値(SET)」が決定できる可能性が示唆された。運動中に発生する突然死の多くは、不整脈を誘発させる自律神経活動の異常が原因であることを考慮し本研究では、運動中の心臓自律神経活動の連続評価によりより安全な運動処方の確立を目指すものである。平成12年度の実験では、漸増運動負荷試験中の心臓自律神経活動

動態、血圧・循環調節ホルモン、エンドセリンなどの動態を明らかにし、心臓副交感神経活動を基準にした、「安全運動閾値」の測定法を確立することを目的として実験を行なった。実験では健常者(男子学生51名)のみでなく、心不全患者(n=13)を対象に比較検討した。健常者及び心不全患者を対象として心電図を連続測定し、心臓の収縮1拍あたりの心拍変動パワー(ms^2/beat)を求め、漸増運動負荷試験中の心臓自律神経活動を評価した。さらに、心拍変動パワーが収束する点を心臓自律神経活動が減衰する点として、安全運動閾値と定義した。健常者51例全員で心臓自律神経活動を考慮した最適運動強度の設定が可能であった。一方、心不全患者では、13例中8例で、安全運動閾値設定が可能であったが、5例では心拍変動パワーの収束が認められなかった。この5例の年齢や全身持久力に有意な差はなかったが、収束した13例に比べ、安静時心臓自律神経活動や心機能の低下が認められた。以上の結果から、本研究で開発した心拍変動パワー解析法により、簡便に心臓自律神経活動を基準とした安全運度閾値の設定が可能となった。また、心不全患者においては、収束・非収束の判定が心機能を評価する上で非常に有用であることが示唆された。この研究では、現代社会において深刻な問題となっている肥満の予防・治療に貢献する運動処方の確立を目指し、安全で有効な有酸素運動を心臓自律神経活動を基準にして評価し、最適な運動処方の開発を目指すとともに、習慣的な運動実践がもたらす自律神経活動動態、肥満遺伝子レプチン、および血圧・循環調節ホルモンなどに対する影響を総合的に解明しようとするものである。平成13年度の実験では前年度までに確立した手法を用い、運動負荷試験中の心臓自律神経活動動態、とくに心臓副交感神経活動を基準にした「安全運動閾値」で運動処方箋を作成し、生活習慣病のリスクが高く、自律神経活動の低下した肥満者を対象に12週間の運動トレーニングを実施した。その結果、「安全運動閾値」での運動トレーニング12週後では、血圧、血中コレステロール、中性脂肪、HDL及びLDL-Cコレステロール、体脂肪、等々の生活習慣病リスクファクターや心臓自律神経活動が有意に改善した。また、強力な血管収縮物質であるエンドセリンやストレスホルモンであるカテコラミンおよび心負担度の指標である脳性ナトリウム利尿ペプチドの増加が運動中に認められなかった。これらの自律神経活動の可逆的効果から、「安全運動閾値」での運動は、心臓に負担が少なく、中年肥満者におけるエネルギー代謝機構を改善し肥満を解消させるだけでなく、虚血心疾患や突然死を予防する可能性があることが示唆された。