hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
フラボノイドの作用機序から探る細胞保護作用の発動機構の解明

フラボノイドは天然に存在する機能性成分でさまざまな細胞保護作用がある。本研究ではフラボノイドによるNrf2の活性化機序および細胞保護作用機序について検討した。フラボノイドの中で細胞保護作用は示すが、HO-1の誘導能がないクリシンを見出し、HO-1を誘導するケルセチンと比較をすることでHO-1の作用機序を検討した。その結果、HO-1は、カルシウムの流入より上流のシグナルに作用することが明らかとなった。さらに、ケルセチンによる脂質ラフトの構造変化により、細胞膜構成蛋白質であるcaveolin-1とNrf2が細胞膜から細胞質および核へ移行することによりHO- 1の発現が誘導される可能性が示唆された。フラボノイドは主に野菜や果物に存在する天然の機能性成分で抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗酸化作用など多彩な細胞保護作用を示す。これまでの研究からフラボノイドの持つ多彩な細胞保護作用が転写因子Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2)を介したheme oxygenase (HO)-1の活性化および発現誘導によることを明らかにしてきた。細胞外ストレスと同様にフラボノイドがストレスセンサーであるNrf2を活性化させ、細胞を警戒状態に導くことが細胞保護的作用の根幹であると考えた。本研究ではHO-1の誘導能を指標にフラボノイドによる刺激でNrf2が活性化する機序を解明することを目的とした。今年度はHO-1の誘導能が異なる細胞あるいはフラボノイドを探索し、Nrf2を活性化へ導く分子の探索、同定を行う条件設定を行った。フラボノイドのひとつであるケルセチンによりHO-1の誘導能が異なる2種類の細胞(肺胞上皮細胞株H441細胞およびLA4細胞)を用いて各種条件設定を行った。ケルセチンによるHO-1誘導能のあるLA4細胞にケルセチンあるいは細胞外ストレスとして過酸化水素を添加し、最も強くNrf2の活性化を誘導できる条件を探索し、得られた条件がH441細胞ではNrf2が活性化されないことを確認した。さまざまなフラボノイドを用いてHO-1の誘導能を確認した。HO-1を強く誘導するケルセチンをベースに8種類のフラボノイドを用いてHO-1の誘導能を確認した。その結果、検討したフラボノイドのうちHO-1を誘導しないものが3種類あり、なかでもクリシンは細胞保護作用を持つにもかかわらずHO-1を誘導しないことが明らかとなった。また、クリシンはNrf2の活性化もみられず、Nrf2-HO-1系とは異なる機序で細胞保護作用を持つ可能性が明らかとなった。フラボノイドは天然の機能性成分で抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗酸化作用などを有する。フラボノイドは転写因子Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2)を介したheme oxygenase (HO)-1の活性化により多彩な細胞保護作用を示すことを明らかにしてきた。本研究ではフラボノイドによる刺激でNrf2が活性化する機序を解明することを目的とした。フラボノイドによるHO-1誘導能を持たない細胞とHO-1誘導能を持つ細胞を用いて、フラボノイドとNrf2の活性化を中継する分子の探索を試みたが、特定の分子を同定するまでには至らなかった。そこで次に、これまでにフラボノイドの細胞保護作用発揮に関与することを見出しているphospholipase D、caveolin-1、STIM1などの分子のうち、HO-1の発現を負に調節することが報告されているcaveolin-1について検討した。細胞はマウス線維芽細胞株NIH3T3細胞を使用し、フラボノイドはHO-1を強く誘導することが分かっているケルセチンを使用した。細胞膜の脂質ラフトに多く発現するGM1やcaveolin-1の発現を評価することによりケルセチンによる脂質ラフトの構造変化を確認し、ケルセチンは脂質ラフトを破壊する可能性が示唆された。さらにcaveolin-1はケルセチン曝露後に、細胞質および核へと移行することが明らかとなった。Nrf2は定常状態で細胞膜にも発現しており、caveolin-1と同様にケルセチン処理後に細胞膜分画で減少し、細胞質および核分画へ移行した。以上の結果より、ケルセチンは細胞膜に作用し、caveolin-1を脂質ラフトから剥離し、細胞質および核へと移行させることでNrf2/HO-1を活性化する可能性が示唆された。薬理学当初の計画ではフラボノイドであるケルセチンによるHO-1誘導能を持たない肺胞上皮細胞株H441細胞とHO-1誘導能を持つ肺胞上皮細胞株LA4を用いてケルセチンによるNrf2の活性化を促進する分子あるいは阻害する分子の探索・同定を行う予定であったが、質量分析解析の条件設定に時間がかかり同定まで至らなかった。

代わりに平成26年度の研究計画として予定していたHO-1を誘導しないフラボノイドの解析を行った。フラボノイドの中でも細胞保護作用は有するが、HO-1を誘導しないクリシンについて解析を進めた。当初の計画と順番が前後した部分があるが、異なるHO-1の誘導能を持つ細胞およびフラボノイドを用いてNrf2の活性化分子の探索・同定を行う準備は整ったので、当初の計画をおおむね達成できたと考える。平成26年度はケルセチンによるNrf2の活性化を促進する分子あるいは阻害する分子を探索・同定する。さらに同定した分子の機能解析をin vitroで解析する。同定したタンパク質について過剰発現およびsiRNAによるノックダウンの系を用いて細胞外ストレスあるいはケルセチン刺激によるNrf2の活性化を確認する。また、Nrf2の活性化のもとで誘導される分子の発現についてHO-1だけでなくNQO1やSODなども評価し、最も効果的に誘導されるものを解析する。また、H23-H24科学研究費補助金(若手(B)課題番号23790292)の研究でフラボノイドの多彩な生理作用を発揮するための共通の作用機構として見出した細胞膜に局在する分子であるcaveolin-1についてNrf2の活性化を促進するか検討する。caveolin-1を過剰発現あるいはsiRNAによりノックダウンさせ、ケルセチン刺激によるNrf2の活性化を検討する。また、Nrf2を活性化する細胞内シグナル伝達経路についても検討する。
エネルギー代謝における個人内変動の要因および肥満との関連

エネルギー代謝や身体活動の個人内変動を評価し、褐色脂肪組織活性や肥満などとの関連について検討した。その結果、褐色脂肪組織活性が、寒冷誘導熱産生の季節変動や食事誘導熱産生や脂質利用量に関与していた。また、冬においてのみ寒冷誘導熱産生と総エネルギー消費量との間に有意な相関がみられた。夕食での脂肪比率は睡眠時の酸化基質や睡眠の質と量に影響した。早朝空腹時に運動すると24時間の脂肪酸化量が増大することを見出した。小学生において、男女ともに、学校へ通っている時期に比較して夏休み中の方が活動的ではなかった。しかし、その間の体重増加と、加速度計で評価した身体活動量の変化との間には有意な相関がみられなかった。身体活動やエネルギー消費量・基質利用については、同一個人内での日内・日間・季節変動については知見が少ない。そこで、2年度目にあたる25年度は以下のような検討を行った。1.褐色脂肪活性とエネルギー代謝の季節変動および日内変動(斉藤、髙田、徳山、田中茂穂):初年度に引き続き、健常男性計45名を対象に、FDG-PET/CTにより褐色脂肪活性を、また、夏と冬における寒冷誘導熱産生を評価し、寒冷誘導熱産生の季節変動に褐色脂肪が寄与しているとの結果が得られた。また、そのうちの36名において、夏と冬に、二重標識水法による総エネルギー消費量、3次元加速度計による身体活動(強度や連続性)などの測定も行った。現時点では、加速度計による身体活動量の季節変動と褐色脂肪活性に関連があることがうかがえた。さらに、褐色脂肪活性の有無と食後の熱産生の日内変動との関係を明らかにするため、我々が開発したヒューマンカロリメーターにおける食後の熱産生の評価法を用いて、1日半に及ぶヒューマンカロリメーターでの測定を実施した。2.小学生における身体活動量の季節変動および体重変化との関連(田中千晶、田中茂穂):、4つの小学校へ通う222名の小学生を対象として、5月および夏休みに、3次元加速度計による身体活動量や体重などの測定を行い、夏休みに生じやすい小児肥満の原因について検討した。その結果、身体活動量の季節変動と体重変化との関係はほとんどみられなかったが、体重は、夏休み中における座位行動時間の増加の指標となることが示唆された。3.運動実施時刻や夕食の栄養素組成の違いが脂質酸化に及ぼす影響(徳山):早朝空腹時の運動は他の時間帯の運動及び非運動日よりも24時間の脂質酸化量を増大させた。また、夕食の栄養素組成の違いがその後の睡眠時に利用される基質に引き起こす変化を介して、睡眠構造に影響を及ぼす可能性を示した。そこで、24年度は以下のような検討を行った。1.褐色脂肪活性とエネルギー代謝の季節変動および日内変動(斉藤昌之、髙田和子、徳山薫平、田中茂穂):健常男性20名を対象に、夏(7-9月)と冬(1-3月)に温暖安静時および寒冷刺激時のエネルギー消費を測定するとともに、二重標識水法による総エネルギー消費量、3次元加速度計(オムロンヘルスケアActive style Pro HJA-350IT)による身体活動(強度や連続性)の測定も行った。さらに、FDG-PET/CTにより褐色脂肪活性も評価した。現時点での予備的検討によると、寒冷誘導熱産生の季節変動に褐色脂肪が寄与しているとの結果が得られた。2.食後の熱産生や安静時代謝量の日内変動(徳山薫平、田中茂穂):健康な成人男女を対象にヒューマンカロリメーターで測定したデータを利用して、食後の熱産生を評価する方法について検討した。また、活動後の代謝亢進を考慮して身体活動量とエネルギー消費の回帰式を作成し、その式に基づいて、身体活動量を総エネルギー消費量から引いて安静時代謝の日内変動を計算する方法を検討した。3.成人における身体活動量の季節変動および体重変化との関連(田中千晶、田中茂穂):成人男女を対象に、3次元加速度計で評価した日常の身体活動の強度と肥満の関連について検討した。その結果、epoch lengthに関わらず、主に歩行による中高強度活動時間(男女)、および、歩行以外のやや低強度(2.02.9メッツ)の活動時間(女性)、歩行によるやや低強度の活動時間(男性)について、BMIと弱い相関がみられた。今後、週間変動や日内変動の関与についても検討する予定である。1.褐色脂肪活性とエネルギー代謝の季節変動および日内変動(松下真美、高田和子、徳山薫平、田中茂穂、斉藤昌之(研究協力者))健常被験者36名を対象として、夏と冬に日常生活におけるエネルギー消費量や褐色脂肪活性に関する測定を実施して得られたサンプルの分析を進め、総エネルギー消費量や活動量計で評価した身体活動量については、褐色脂肪活性の有無による差はみられないことが明らかとなった。また、エネルギー代謝の日内変動に対する褐色脂肪の関与について、健常男性12名を対象にヒューマンカロリメーターを利用してエネルギー消費(EE)を24時間にわたって測定し、FDG-PET/CTにより評価した褐色脂肪活性との関係を調べた。これまでのデータとあわせて検討した結果、一日の総EEや睡眠時EEは褐色脂肪活性との相関はみられなかったが、食後のEEは褐色脂肪活性が高い被験者の方が高い傾向が見られた。2.夕食の食事組成、就寝前の光暴露および運動する時間帯の違いが睡眠やエネルギー代謝に及ぼす影響(徳山薫平)

夕食での脂肪比率は睡眠時の酸化基質に影響するのみならず、睡眠の質と量にも影響した。また就寝前の短波長光暴露は睡眠には顕著な影響を及ぼさなかったが、翌朝の覚醒度低下や朝食後のエネルギー代謝亢進を低下させる効果を見出した。運動する時間帯の違いは24時間の脂肪酸化量に影響し、朝食前の運動に体脂肪酸化を促進する効果が強いことを見出した。食後熱産生の定量法の検討として、運動後余剰酸素消費を考慮した新たな方法を検討し、論文を投稿した。3.小学生における身体活動量の季節変動および体重変化との関連(田中千晶、田中茂穂)座位行動は、男女ともに、学校へ通っている時期に比較して夏休み中において有意に高かった。逆に、1.5メッツ以上の身体活動に関する多くについては、学校へ通っている時期に比較して夏休み中において有意に低かった。1.褐色脂肪活性とエネルギー代謝の季節変動および日内変動(松下真美、高田和子、田中茂穂、斉藤昌之(研究協力者)、日比壮信(研究協力者))寒冷刺激に伴う熱産生について、季節変動に対する褐色脂肪の寄与に関する研究成果を取りまとめて原著論文として発表した。また、二重標識水法を用いた日常生活における総エネルギー消費量の季節変動についても、尿サンプルの分析やデータの解析を進め、季節差や寒冷刺激に伴う熱産生の関与などについて、学会発表を行った。さらに、ヒューマンカロリメーターを利用して実験的研究を行い、食事誘導熱産生や脂質利用量に対する褐色脂肪の寄与を明らかにした。FDG-PET/CTに代わるヒト褐色脂肪の評価法として、簡便かつ非侵襲な近赤外時間分光法の活用についても検討を進めた。2.運動のタイミングが基質代謝に与える影響(徳山薫平)24時間の脂肪酸化量は、エネルギーの摂取と消費のバランスが釣り合っている場合には運動しても増加しないとされてきたが、早朝空腹時に運動すると24時間の脂肪酸化量が増大することを見出した。エネルギー消費や基質の酸化速度の経時変化と食事摂取のタイミングから体内貯蔵エネルギーや炭水化物(グリコーゲン)の変化を推定すると、早朝空腹時の運動が一過性にグリコーゲン貯蔵量を減少させることが24時間の脂肪酸化促進の機序であることを示唆する結果を得た。また、高時間分解能でのエネルギー代謝測定の解析から食後熱産生の新しい推定方法を提案した。3.小学生における身体活動量の季節変動および体重変化との関連(田中千晶、田中茂穂)学校へ通っている時期(5月)から夏休み後にかけての体重増加と、加速度計で評価した体重増加との間には有意な相関がみられなかった。ただし、5月の体重が大きいと夏休み中における歩行以外の中強度活動時間が減少する傾向がみられた。エネルギー代謝や身体活動の個人内変動を評価し、褐色脂肪組織活性や肥満などとの関連について検討した。その結果、褐色脂肪組織活性が、寒冷誘導熱産生の季節変動や食事誘導熱産生や脂質利用量に関与していた。また、冬においてのみ寒冷誘導熱産生と総エネルギー消費量との間に有意な相関がみられた。夕食での脂肪比率は睡眠時の酸化基質や睡眠の質と量に影響した。早朝空腹時に運動すると24時間の脂肪酸化量が増大することを見出した。小学生において、男女ともに、学校へ通っている時期に比較して夏休み中の方が活動的ではなかった。
バイオイメージングを用いた角膜実質幹細胞の同定

Keratocan-IRES2-nls-CreとKeratocan-IRES2-CreERT2マウスの作製をして、ROSA26mT/mGまたはROSA26LacZと交配し、ノックイン遺伝子の機能を解析した。Keratocan-IRES2-nls-Cre /ROSA26LacZのCreは胎生期の眼周囲中胚葉細胞と海馬CA1の錐体細胞に発現していた。Keratocan-IRES2-CreERT2/ ROSA26mT/mGマウスでは、タモキシフェンによりほとんどのケラトサイトでflox遺伝子を摘み取ることができた。これらのマウスはケラトサイト幹細胞研究の有用なモデル動物になりうると考えられる。Keratocan-IRES2-nls-CreとKeratocan-IRES2-CreERT2ノックインマウスの作製のため、遺伝子標的ベクター(gene targeting vector)を作製した。PCRによる相同組換え(homologous recombination)のスクリーニング条件の決定のために、3' fragmentを7kbに伸長したポジティブコントロールベクターを作製して、ES細胞にランダムインテグレーションで染色体遺伝子に組み込み、PCR(プライマーセットと反応条件)の条件を決定した。Keratocan遺伝子、IRES2-nls-Cre遺伝子、IRES2-CreERT2遺伝子に変異が存在しないことを、シクエンサーで確認後、理化学研究所CDBにおいてB6Nより作製されたES細胞(HK3i)に遺伝子標的ベクターをエレクトロポレーションで導入した。ES細胞にKeratocan-IRES2-nls-CreのES細胞のコロニー192クローンとKeratocan-IRES2-CreERT2のES細胞のコロニー192クローンをPCRで相同組換えのスクリーニングをしたが、陽性のクローンが得られず、遺伝子標的ベクターの5'fragmentを3.5kbから、6.7kbに伸長した遺伝子標的ベクターを再度作製した。ES細胞のクローンをKeratocan-IRES2-nls-Cre 384クローンとKeratocan-IRES2-CreERT2 192クローンのPCRスクリーニングを行い、Keratocan-IRES2-nls-Cre 9クローンKeratocan-IRES2-CreERT2 8クローンの陽性のクローンを得た。さらに、5'probe, 3'probe, NeoR probeを32P-CTPを用いて作製し、BamH1で切断したPCR陽性クローンの染色体DNAをサザンブロットで確認した。その結果、Keratocan-IRES2-nls-Cre 4クローンとKeratocan-IRES2-CreERT2 2クローンの相同組換えクローンに問題がないことを確認した。Keratocan-IRES2-nls-CreとKeratocan-IRES2-CreERT2ノックインマウスの作製のため、Keratocan-IRES2-nls-CreとKeratocan-IRES2-CreERT2ノックインマウスの作製をして、2種類のCre reporter mouse、ROSA26mT/mGまたはROSA26LacZ、と交配し、それぞれのノックイン遺伝子の機能を解析した。Keratocan-IRES2-nls-Cre /ROSA26LacZにより、Keratocan-IRES2-nls-CreのCre発現は胎生期の眼周囲中胚葉細胞と一部の強膜細胞、極一部の角膜内皮細胞、さらには海馬CA1の錐体細胞に発現していることが解った。Keratocan-IRES2-nls-Cre/ ROSA26mT/mGのイメージングにより、ケラトサイトの形状は従来より信じられていたヒトデ型ではなく、広い細胞質に細長い突起を多数持っている形状であることが解った。角膜上皮欠損により、ケラトサイトにアポトーシスを誘導すると、ケラトサイト消失の状態と再生の状態が観察された。CAG-FUCCI2をROSA26に組み込んだ、ROSA26(loxP-NeoR-loxP-CAG-FUCCI2)を作製して、Keratocan-IRES2-nls-Creと交配し、ケラトサイトの再生を観察した。ケラトサイトが消失すると、速やかに局所で細胞増殖をおこし、経過により、過剰に増殖してしまうことで、混濁の原因を作っていることが解った。角膜上皮の欠損により、周辺部角膜では、血管の増生をおこすが、ケラトサイトは消失せず、角膜中央のケラトサイト増殖時には、極一部の血管周囲の細胞が増殖周期にはいることが観察された。一方、Keratocan-IRES2-CreERT2/ ROSA26mT/mGにおいては、タモキシフェンによりほとんどのケラトサイトでflox遺伝子を摘み取ることが可能であることが解った。周辺部角膜で細胞増殖周期に入る細胞はケラトサイトの幹細胞である可能性が高く、今後、FUCCI2とは波長域の重ならない、Cre reporter mouseを作製して細胞の形態を確認すると同時に、細胞系譜を4色の蛍光蛋白で標識したrainbow mouseを作製することで仮説の証明をより確実なものとしたい。Keratocan-IRES2-CreERT2/ ROSA26mT/mG

マウスでは、タモキシフェンによりほとんどのケラトサイトでflox遺伝子を摘み取ることができた。これらのマウスはケラトサイト幹細胞研究の有用なモデル動物になりうると考えられる。Keratocan-IRES2-CreERT2の作製は、予定より早期に実現した。内在性の性ホルモンの影響により、遺伝子が組み変わる問題も解決する方法を見いだしており、概ね順調であると考えている。角膜実質精巣摘出したKeratocan-IRES2-CreERT2 /ROSA26mT/mG雄のケラトサイト障害モデル(角膜上皮欠損)において、ケラトサイトのバイオイメージングを経時的に行い、ケラトサイトの分裂と移動を確認し、幹細胞の同定につなげる。現在、理化学研究所CDBでキメラマウスをそれぞれ16匹と28匹作製し、現在、ジャームライン・トランスミッション(germline transmission)を確認中で,ほぼ予定どおりである。細胞膜CFP発現マウスを作製したが我々が使用している、レーザー顕微鏡(NikonA1R)のレーザー管の仕様の問題でシグナルを捉えるのが困難であることが判ったため、中止し、既存のマウスを購入することにした。Keratocan-IRES2-nls-CreとKeratocan-IRES2-CreERT2のヘテロマウスを作製し、マウスの保存のため、雄を理化学研究所CDBに凍結保存用に預ける。Keratocan-IRES2-nls-CreとKeratocan-IRES2-CreERT2をROSA26mTmGと交配して、CreERT2とCreが発現している細胞を発生、成長を通してバイオイメージングで確認する。キメラマウスの購入、ジャームライン・トランスミッションの確認のための試薬の購入を持ち越したため。ジャームライン・トランスミッションをPCRで確認。現在所有しているレポーターマウスを使用し研究を行う。
ビタミンB12欠乏が引き起こすレドックス制御破綻の分子メカニズムの解明

線虫(Caenorhabditis elegans)も我々哺乳類と同様にビタミンB12を生育に要求し、その欠乏はレドックス制御の破綻を引き起こすがその詳細な分子機構は不明である。しかし、生体内でビタミンB12はメチオニン合成酵素とメチルマロニル-CoAムターゼの補酵素として機能することから、これらのうちいずれかあるいは両方の機能不全がそれに関与すると思われた。そこで、これらの経路を個々にあるいは両方抑制した線虫を調製し、どちらの経路がレドックスバランスの崩壊に関与しているかを特定し、その分子メカニズムを解明する。
多成分KPhierarchyと凸体の幾何

非線形シュレーディンガー階層は2成分KP階層からの簡約操作によって得られる.この階層に関して,山田裕史氏との共同で多項式τ関数の構造を詳しく調べた.特に,ある自然なウエイトに関して斉次となっているようなτ関数を完全に記述することに成功した.アフィン・リー代数の頂点作用素を利用して得られたτ関数の明示公式は,長方形のヤング図形に付随するシューア関数を用いたものである.この議論の副産物として長方形のシューア関数が斉次τ関数を尽くすことが証明された.その際,τ関数のサポート多面体に関するPet erson-Kacの結果が有効に用いられた.さらに,長方形のシューア関数がヴィラソロ特異ベクトルとなっているという結果を,この枠組みで見直すことにより,自然な別証明を与えることができた.KP階層のB型版であるBKP階層に関連してシューアのQ関数という特殊多項式が重要である.特に,ねじれたアフィン・リー環の基本表現と関連して通常のシューア関数の他にシューアのQ関数を含んだ興味深い等式が,最近の山田裕史氏の研究によって見いだされている.この公式に対し,多成分BKP階層の頂点作用素を基本にして簡明な証明を付けることに成功した.これは中島達洋氏の協力によるものである.2成分KP階層についてトロイダル化という一般化の方向を議論したのが筧三郎氏,高崎金久氏との共著論文である.自己双対ヤン・ミルズ方程式と密接に関連したこの系に対してWrons Kian型の特殊解の構成や,トロイダル代数の対称性についての議論を行った.2成分KP階層に,やや変則的な簡約を行って得られるのが矢嶋・及川階層である.この矢嶋・及川階層について,自己相似条件を課すことにより得られるパンルヴェ系について,菊地哲也氏,筧三郎氏との共同で調べた.1.NLS階層の多項式解Affine Lie環の表現論を積極的に用いることにより、NLS階層の多項式解を構成することができた.その解は有限鎖の各頂点上に.長方形のヤング図形に対するSchur多項式が並ぶという構造を持っている.この解のサポート多面体は1次元単体(すなわち線分)という最も簡単な凸体になっている.逆に,1次元単体をサポート多面体に持つような多項式解はすべてここで構成されたものに一致するという強い結果も得られた.NLS階層の場合,一般の多項式解のサポートは2次元の凸体すなわち多角形である,その多角形の境界をなす1次元単体上に着目すると.上記の解と全く同様の構造を持っていることが計算機実験などによりわかってきた.解の極因子の運動方程式を考察するなどの方法を引き続き用いて,組み合わせ論的な記述を得るための研究を続けたい.2.矢嶋・及川階層の多項式解NLS階層と同様,2成分KP階層への埋込みを用いて記述できる階層のもう一つの例として,A型の「(1+2)簡約」として生ずる階層を詳しく調べている.リー環の階数が上がるので3次元の凸体を考察して行くことになる.これまで表現論的な準備を整えてきた.その過程で多項式解の具体的構造に関する結果などが得られた.また,同次性条件を課すことにより,パンルヴェ性を持つと期待できる常微分方程式が得られた.この程式はAffineWeyl群の対称性を自然に持っており,このことを背景として,特解が組み合わせ論的に興味深い性質を示すことが期待できる.3.NLS階層のトロイダル拡張NLS階層のトロイダル拡張に関する種々の結果をまとめることができた.有理解(多項式タウ関数)に関する結果を含んでいる.非線形シュレーディンガー階層は2成分KP階層からの簡約操作によって得られる.この階層に関して,山田裕史氏との共同で多項式τ関数の構造を詳しく調べた.特に,ある自然なウエイトに関して斉次となっているようなτ関数を完全に記述することに成功した.アフィン・リー代数の頂点作用素を利用して得られたτ関数の明示公式は,長方形のヤング図形に付随するシューア関数を用いたものである.この議論の副産物として長方形のシューア関数が斉次τ関数を尽くすことが証明された.その際,τ関数のサポート多面体に関するPet erson-Kacの結果が有効に用いられた.さらに,長方形のシューア関数がヴィラソロ特異ベクトルとなっているという結果を,この枠組みで見直すことにより,自然な別証明を与えることができた.KP階層のB型版であるBKP階層に関連してシューアのQ関数という特殊多項式が重要である.特に,ねじれたアフィン・リー環の基本表現と関連して通常のシューア関数の他にシューアのQ関数を含んだ興味深い等式が,最近の山田裕史氏の研究によって見いだされている.この公式に対し,多成分BKP階層の頂点作用素を基本にして簡明な証明を付けることに成功した.これは中島達洋氏の協力によるものである.2成分KP階層についてトロイダル化という一般化の方向を議論したのが筧三郎氏,高崎金久氏との共著論文である.自己双対ヤン・ミルズ方程式と密接に関連したこの系に対してWrons Kian型の特殊解の構成や,トロイダル代数の対称性についての議論を行った.2成分KP階層に,やや変則的な簡約を行って得られるのが矢嶋・及川階層である.この矢嶋・及川階層について,自己相似条件を課すことにより得られるパンルヴェ系について,菊地哲也氏,筧三郎氏との共同で調べた.
養魚用水の再利用により生ずる陽イオン量の蓄積に関する研究

養魚を行うにあたって,飼育水の水質は非常に重要な問題である.飼育水は長期にわたって使用されると,魚類の排出物及び残餌によって汚染され,それらの分解に伴い水中にアンモニアが増加する.しかし,飼育水を循環濾過するとアンモニアは亜硝酸を経て硝酸にまで酸化され,同時にリン酸,ケイ酸も増加する.水中に硝酸等が増加すると水のpHが低下し,さらに,水のアルカリ度も減少し,酸素が増加して,水が酸性化する.水を循環濾過するにあたり,種々の濾過材料を使用してみたところ,濾材の種類によりpHの低下,アルカリ度の減少,酸度の増加,アンモニアの増加と減少,亜硝酸の増加と減少,硝酸の蓄積,リン酸の蓄積が異なった.ガラスまたは合成樹脂からなる濾材を使用するとpHの低下,アルカリ度の減少,酸度の増加,アンモニアの増加と減少後の再度の増加の程度が大きかった.これと比較して,サンゴ砂,大磯砂からなる濾材では,それらの程度が小さかった.循環濾過槽内で長期間にわたり魚類を飼育し,飼育水が酸性化してくると,それに伴い水中の陽イオン量が増加してき,それがカルシウム及びマグネシウムであることを知った.この陽イオン量の増加は濾材によって,著しく異なり,サンゴ砂,大磯砂では多く,ガラス,合成樹脂では少なかった.飼育水中の陽イオン量の増加は魚類の飼料に由来するもののほか,濾材の種類により強く影響されることがわかった.また,カルシウム及びマグネシウムの溶出が期待できないガラス,合成樹脂では,水の酸性化に伴いアンモニアが急増することが示唆された.淡水魚で5か月間,海水魚で2か月間の実験を行ったが,この程度の期間では,水質の変化に伴う魚類への影響について,顕著な魚体の変化を見出だしえなかった.養魚を行うにあたって,飼育水の水質は非常に重要な問題である.飼育水は長期にわたって使用されると,魚類の排出物及び残餌によって汚染され,それらの分解に伴い水中にアンモニアが増加する.しかし,飼育水を循環濾過するとアンモニアは亜硝酸を経て硝酸にまで酸化され,同時にリン酸,ケイ酸も増加する.水中に硝酸等が増加すると水のpHが低下し,さらに,水のアルカリ度も減少し,酸素が増加して,水が酸性化する.水を循環濾過するにあたり,種々の濾過材料を使用してみたところ,濾材の種類によりpHの低下,アルカリ度の減少,酸度の増加,アンモニアの増加と減少,亜硝酸の増加と減少,硝酸の蓄積,リン酸の蓄積が異なった.ガラスまたは合成樹脂からなる濾材を使用するとpHの低下,アルカリ度の減少,酸度の増加,アンモニアの増加と減少後の再度の増加の程度が大きかった.これと比較して,サンゴ砂,大磯砂からなる濾材では,それらの程度が小さかった.循環濾過槽内で長期間にわたり魚類を飼育し,飼育水が酸性化してくると,それに伴い水中の陽イオン量が増加してき,それがカルシウム及びマグネシウムであることを知った.この陽イオン量の増加は濾材によって,著しく異なり,サンゴ砂,大磯砂では多く,ガラス,合成樹脂では少なかった.飼育水中の陽イオン量の増加は魚類の飼料に由来するもののほか,濾材の種類により強く影響されることがわかった.また,カルシウム及びマグネシウムの溶出が期待できないガラス,合成樹脂では,水の酸性化に伴いアンモニアが急増することが示唆された.淡水魚で5か月間,海水魚で2か月間の実験を行ったが,この程度の期間では,水質の変化に伴う魚類への影響について,顕著な魚体の変化を見出だしえなかった.養魚を行うにあたって、飼育水の水質は非常に重要な問題である。飼育水は長期にわたって使用されると魚類の排出物及び残餌によって汚染され、それらの分解に伴い水中にアンモニアが増加する。しかし、飼育水を循環濾過するとアンモニアは亜硝酸を経て硝酸にまで酸化され、同時にリン酸も増加する。水中に硝酸及びリン酸が増加すると水のpHが低下し、さらに、水のアルカリ度も減少し、酸度が増加して、水が酸性化する。循環濾過水槽内で魚類を長期にわたって飼育し、酸性化した飼育水中の陽イオン量を測定したところ、水中の陽イオン量が増加していることを発見し、その大部分がカルシウム及びマグネシウムであることを知った。水を循環濾過するにあたり、種々の濾過材料を使用してみたところ、材料の種類により水中への硝酸及びリン酸の蓄積量並びにカルシウムの蓄積量が異なった。合成樹脂またはガラスからなる濾材を使用すると、カルシウム及びマグネシウムの蓄積は少なく、陽イオンとしてアンモニアが多量に蓄積し、飼育魚類の成長もよくなかった。大磯砂またはサンゴ砂のような濾材を使用すると、カルシウム及びマグネシウムの蓄積は多く、飼育魚類も順調に成長した。このことから、飼育水中のカルシウム及びマグネシウムの蓄積は餌料に由来するもののほか、濾材によって強く影響されることが示唆された。海水魚を上記と同様な方法で飼育したところ、飼育海水中においても硝酸,リン酸の増加,pHの低下,アルカリ度の減少,酸度の増加による海水の酸性化を明らかにし得たが、海水中に多量に存在するマグネシウム及びカルシウムの影響により、それら陽イオンの増加を明確にすることができなかった。水中に蓄積された陽イオン物質の飼育魚類に与える影響を今後の課題とする予定である。
rhBMPにより誘導される新生骨の性状と、歯の萌出および移動に関する実験的研究

口唇口蓋裂患者の顎裂部骨欠損に対する人工的移植物質としてのrhBMP-2の有効性の検討を目的として、ビーグル犬に形成した歯槽部骨欠損に濃度の異なるrhBMP-2を移植し、誘導された新生歯槽骨への1.歯の移動実験と2.歯の萌出実験を行った。1.歯の移動実験:ビーグル成犬に骨欠損を形成し、移値したrhBMPによって誘導される新生骨の性状と歯の移動に伴う新生骨のリモデリングを組織学的に観察し、次の結果を得た。(1)10μg/100μlおよび40μg/100μlのrhBMP-2共に骨欠損部に新生骨を誘導した。しかし、10μg/100μl rhBMP-2が誘導する新生骨の歯槽骨へのリモデリングは40μg/100μl rhBMP-2より時間的に早かった。(2)rhBMP-2の濃度の低下により新生骨への円滑な歯の移動が可能であった。2.歯の萌出実験:ビーグル幼犬に骨欠損を形成し、移値したrhBMP-2によって誘導される新生骨への永久歯の萌出様相をレントゲン写真を用いて経時的に観察すると共に、組織学的手法を用いて観察し、次の結果を得た。(1)10μg/100μl rhBMP-2の移植により誘導された新生骨では、歯は移植部位を避けるように近心から萌出した。(2)5μg/100μl rhBMP-2の移植により誘導された新生骨における歯の萌出様相は正常な条件下での萌出と差異を認めなかった。以上の動物実験結果より、実験的骨欠損部位に移植したrhBMP-2は新生骨を誘導し、新生骨への永久歯の移動と萌出が可能であることが示された。さらに、rhBMP-2により誘導される新生骨の物理的性状ならびに新生骨中への歯の移動と萌出はrhBMP-2の濃度が深く関与していることが明らかにされた。これらの基礎的研究から、顎裂に対する二次的骨移植の人工的移植物質としてのrhBMP-2の臨床応用の可能性が示唆された。1, rhBMP-2により誘導された新生骨の性状に関して実験動物にビーグル成犬を用いて、実験的骨欠損部を作成し、骨欠損部にrhBMP-2(担体としてPLGA:ポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体)を100μg/mlの濃度で移植した。移植後8週、16週、24週で屠殺し、新生骨の性状に関して観察した。(1)移植後8週で、100μg/mlのrhBMP-2により骨欠損部に十分な量の骨の新生を認めた。またテトラサイクリンとカルセインを用いた生体染色の結果より、活発な骨形成が進行している状態が認められた。(2)移植後16週で、移植部は骨組織で満たされていたが、骨の一部は吸収され、骨の改造が始まっていた。(3)移植後24週で、移植部は骨の改造がかなり進行し、本来の歯槽骨に近い状態であった。

2, rhBMP-2により誘導された新生骨への歯の移動に関して実験動物にビーグル成犬を用いて、実験的骨欠損部を作成し、骨欠損部にrhBMP-2(担体としてPLGA:ポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体)を100μg/mlの濃度で移植し、移植16週後に歯の移動を開始した。歯の移動は8週行い、移植部まで移動した時点で屠殺し、歯の移動様相に関して観察した。(1)圧迫側の新生骨中に吸収像を認めるとともに、添加側に骨の添加を認めた。(2)歯根に吸収像を認めず、新生骨中への円滑な歯の移動が可能であった。今後の研究としては、rhBMP-2により誘導された新生骨の骨改造に関する長期的な検討、およびrhBMP-2によって誘導された新生骨への歯の萌出誘導についての検討を考えている。rhBMPにより誘導された新生骨への歯の萌出様相に関して実験動物は雄ビーグル幼犬(生後12週)を用いた。上顎第三乳切歯および第二切歯歯胚の抜去後、顎裂部を想定して同部の歯槽骨にデンタルバーを用いて8×8×8mmの立方状の骨欠損部を形成した。この部位に、5μg/100μl rhBMP-2(低濃度群)および10μg/100μl rhBMP-2(高濃度群)を移植した。rhBMP-2の担体には、ゼラチンをベースにPLGA(polylactic acid polyglycolic acid co-polymer)でcoatingしたものを用いた。また、骨欠損部を放置した非移植群と、骨欠損部を形成せず上顎第三乳切歯のみ抜去した対照群を設定した。レントゲン写真により上顎第三切歯の萌出様相を経時的に観察し、rhBMP-2により誘導された新生骨中への歯の萌出様相を検討すると共に、テトラサイクリンとカルセインでラベリングを行い、移植後9週で屠殺後、組織学的手法を用いて、rhBMP-2により誘導された新生骨の性状について検討し、以下の結果を得た。1.低濃度群において、移植部に新生骨が確認された。上顎第三切歯の移植部への萌出様相は対照群と大きな差異を認めなかった。2.高濃度群の移植部には、他群に比べ、高密度の骨新生を認めた。上顎第三切歯は移植部を避けるように近心から萌出した。以上の結果から、rhBMP-2により誘導される新生骨の性状ならびに新生骨中への歯の萌出様相には、rhBMP-2の濃度が大きく関与していることが示唆された。また、5μg/100μl濃度のrhBMP-2により誘導される新生骨への歯の萌出様相は、正常な条件下での萌出と差異が認められないことが示唆された。
ゲノム編集技術を駆使した植物トリテルペノイド生合成遺伝子の機能解析

多くの生理活性物質が存在することが知られている植物トリテルペノイドの生合成には、シトクロームP450モノオキシゲナーゼ(CYP)の複数のサブファミリーが関わる。本研究では、酵母発現系を用いたヘテロガスな系によりCYPの酵素機能を解析するとともに、植物内におけるCYPの本来機能の評価のために、ゲノム編集された植物組織を作出した。その結果、酵母発現系で複数のCYPの機能を明らかにするとともに、シロイヌナズナ、トマト、薬用植物カンゾウなどで、CYP遺伝子破壊植物/植物組織を作成し、CYP遺伝子のin plantaでの機能検証をすることができた。多くの生理活性物質が存在することが知られている植物トリテルペノイドの生合成には、シトクロームP450モノオキシゲナーゼ(以下CYP)の複数のサブファミリーが関わる。本研究では、酵母発現系を用いたヘテロガスな系により、その酵素機能を解析するとともに、これら代謝酵素遺伝子の植物内における本来の機能評価を行うために、近年急速に発展してきたゲノム編集技術を用いる。これにより、目的とする酵素遺伝子の欠失、置換などを植物体内で行い、植物における当該酵素ならびに当該酵素が係わるトリテルペノイドの機能を明らかにし、植物代謝生化学研究の新たな基盤形成に資することを目的とする。研究代表者らはすでにCYP716Aサブファミリーが、β-アミリンなどの28位の酸化活性を有することを、酵母を用いた機能解析により見いだしている(Fukushima et al. PCP 2011)。本遺伝子サブファミリーは、双子葉植物に広く見られることから、双子葉植物に共通な生理機能を有する可能性が推察された。シロイヌナズナには、2種のCYP716Aファミリー(CYP716A1, A2)がある。H27年度、酵母を用いた機能解析により、両分子種に28位水酸化活性があることに加え、CYP716A2では、22α水酸化酵素活性もあることを見出した(Yasumoto et al. FEBS Let 2016)。さらに、これらの遺伝子のTALENによる欠失変異植物体を取得した。一方、カンゾウ由来の30位の酸化酵素であるCYP72A154、ならびに24位水酸化酵素であるCYP93E3についてCRISPR/Cas9によるゲノム編集のためのベクターを構築した。今後これらのCYPについてゲノム編集植物における機能評価を行う。これまでCYP716AサブファミリーのCYPの多くは、トリテルペノイドの28位水酸化ならびに酸化に関わると報告されていたが、今回、シロイヌナズナ由来のCYP716A2が、トリテルペノイドの28位水酸化ならびに酸化のみならず22α位の酸化に関わることを見出した。CYP716A2により生成される22α-ヒドロキシ-α-アミリンは、炎症シグナルの鍵酵素である5-リポキゲナーゼ阻害活性を有することが示され、抗炎症薬への応用が期待される。22α-ヒドロキシ-α-アミリンはパタゴニアに生息するキク科植物からの報告されている。今後名古屋議定書により外来植物へのアクセスが難しくなると考えられるが、抗炎症薬への応用が期待される22α-ヒドロキシ-α-アミリンを生産させることが可能となり、予想外の成果となった。植物での機能を評価するためのゲノム編集に向けた研究は順調に進んでいる。シロイヌナズナではCYP716AサブファリミリーCYP716A1ならびにCYP716A2の両遺伝子を破壊した植物について、今年度この二重変異体の表現型を解析したところ、通常の栽培条件では表現型には異常は見られなかった。さまざまなストレス条件化で表現型が変わることが期待される。一方、トマトでは、6分子種のCYP716ファミリー酵素遺伝子が存在する。これらの6種の遺伝子について酵母を用いた機能解析を行った結果、CYP716A44, CYP716A46は、他のCYP716Aサブファミリーの多くと同様28位の酸化活性を示したが、CYP716E26については、これまでに報告のない6β位の水酸化活性を有していることを酵母発現系により見出した(Yasumoto et al. 2017)。さらに、CYP716A44は、根で高発現していたことから、CYP716A4を標的とするCRISPR/Cas9発現ベクターを作成しアグロバクテリウムリゾゲネスを介した形質転換を行った。その結果、CYP716A4遺伝子が欠失した毛状根を作出することができた。この毛状根について予備的にトリテルペノイド分析を行ったところ、非形質転換毛状根で検出された28位酸化物であるベツリンならびにベツリン酸が検出されないことがわかった。すなわち、酵母を用いた機能解析の結果を、植物組織においても検証することができた。カンゾウにおいては、これまで研究代表者等が単離したCYP72A154、ならびにYP93E3に加え、28位の酸化酵素遺伝子CYP716A179を酵母発現系により機能同定した(Tamura et al. 2017)。CYP72A154、CYP93E3については、これらの遺伝子を標的とするCRISPR/Cas9発現ベクターを作成しアグロバクテリウムリゾゲネスを介した形質転換を行った。

これまでCYP716AサブファミリーのCYPの多くは、トリテルペノイドの28位水酸化ならびに酸化に関わると報告されていたが、H27年度シロイヌナズナ由来のCYP716A2が、トリテルペノイドの28位酸化のみならず22α位の水酸化に関わることを見出したことに加え、今年度は、トマトCYP716E26が、これまでに報告のない6β位の水酸化活性を有していることを見出すことができた意義は大きい。さらに、酵母で28位酸化活性を示したトマトCYP716A44について、CYP716A44破壊毛状根を作成し、トリテルペノイド解析を行った結果、28位酸化トリテルペノイドが検出されず、in plantaでの本酵素遺伝子の機能検証をすることができた。以上、研究は順調に進展している。多くの生理活性物質が存在することが知られている植物トリテルペノイドの生合成には、シトクロームP450モノオキシゲナーゼ(CYP)の複数のサブファミリーが関わる。本研究では、酵母発現系を用いたヘテロガスな系によりCYPの酵素機能を解析するとともに、植物内におけるCYPの本来機能の評価のために、ゲノム編集された植物組織を作出した。その結果、酵母発現系で複数のCYPの機能を明らかにするとともに、シロイヌナズナ、トマト、薬用植物カンゾウなどで、CYP遺伝子破壊植物/植物組織を作成し、CYP遺伝子のin plantaでの機能検証をすることができた。シロイヌナズナCYP716A1, A2については両遺伝子が欠失した植物をTALENを用いたゲノム編集により得ることができた。また、カンゾウCYP72A154ならびにCYP93E3についてはCRISPR/Cas9によるゲノム編集ベクターを構築できた。カンゾウでは培養ストロンを用いた毛状根培養系による形質転換/ゲノム編集を計画しているが、形質転換効率があまり高くないことがわかってきた。引き続き本計画通り実施する予定であるが、カンゾウに加え、形質転換毛状根がルーチンに作成できることが判明したタンポポについても検討することとする。トマトで予備的に得られた結果について、他のCYP716ファミリー分子種についてもゲノム編集を行い、組織特異的発現との関連性の検証ならびに植物体における表現型との関連について調べる。また、カンゾウについては、トマトと比較して形質転換効率が低いが、現在、誘導した形質転換毛状根の選抜を行っており、今後ゲノム編集の確認ならびにトリテルペノイド分析を行う。またタンポポについても継続する。植物代謝生化学
市場経済体制下の中国における大学組織の再編成に関する研究

文革後の中国では、挙国一致の目標である「四つの現代化」実現のために高等教育の分野において種々の改革が実施されてきた。なかんずく、80年代に入って計画経済体制から「社会主義市場経済体制」への移行が模索される中、これまで無償であった高等教育が有償となったことに象徴されるような「市場化」に伴う劇的な変革がなされてきた。加えて、第9次5か年計画期(19962000年)に高等教育機関在籍者数を650万人と現有規模の約2倍にするという発展計画の下に、運営効率を高めるための大学組織、とくに学内管理運営体制の見直しと再編、大学間合併、国立大学の地方移管、さらに私立大学の設置認可など新たな展開を示している。こうした一連の動きは、中国の高等教育に関するイメージの大幅な変更を迫るものであり、中国高等教育の特質ないし根本原理に関わる事象である。本研究では、市場経済体制への移行が本格化した90年代に生じた高等教育分野の変化の全体像を明らかにし、論文「1990年代における中国高等教育の発展」にまとめた。次いで、大学内部の組織変容に注目し、大学問協力、産学協同、共同建設・共同管理、合併などの実態を分析し、論文「中国高等教育の管理体制改革と組織変容」にまとめた。さらに、市場経済体制下の中国における大学の変容のうち、最も顕著で、しかも高等教育システム全体に及ぼす影響が最大のものは私立ないし民営大学の出現と発展であることに鑑み、平成10年度は研究の焦点を民営大学問題に絞り、とくに1950年代初期の高等教育の全般にわたる改革の中で消滅した私立大学との対比において、市場経済体制下で現れてきた民営大学の意味をさぐり、論文「中国高等教育の民営化に関する一考察」にまとめるとともに、関連法規の訳出を行った。中国では、80年代以降、「四つの現代化」実現のために高等教育の分野において種々の改革が実施されてきた。とくに、これまで無償であった高等教育が有償となったことに象徴されるような「市場化」に伴う劇的な変革が進んだ。こうした高等教育界における市場化や大学組織の再編状況を解明するため、本年度はまず、『人民日報』、『光明日報』、『中国教育報』、『中国高等教育』、『教育研究』など、中国で発行される新聞および教育専門誌の中から関連する論文、論説、記事を広く収集、翻訳し、整理・分類して、検討した。この過程で明らかになったのは、計画経済体制から市場経済体制への移行に伴って、大学の運営効率向上を目指した学内管理運営体制の見直し、大学間協力、産学提携、異なる設置母体間の大学共同管理、複数大学の合併、国立大学の地方移管など、既存の機関の組織再編が行われたばかりでなく、従来存在しなかった私立大学が出現し、急速に発展してきており、一部は既存の公立校に準じて設置認可されるなど、まったく新たな状況も生まれてきた事実である。民弁大学と呼ばれる私立高等教育機関については中華社会大学、黄河科技大学など個別ケースに注目して、その運営や教育の実状に迫るべく努めた。なお、本年度はこの研究課題に関して中国国内で最も先進的な研究活動を展開している厦門大学高等教育研究所を訪問し、潘懋元名誉所長、劉海峰所長をはじめ同研究所の専門家の前で本年度分の研究成果の一部を報告するとともに、本研究の妥当性や意義を検討し、高い評価を得た。

なかんずく、80年代に入って計画経済体制から「社会主義市場経済体制」への移行が模索される中、これまで無償であった高等教育が有償となったことに象徴されるような「市場化」に伴う劇的な変革がなされてきた。加えて、第9次5か年計画期(19962000年)に高等教育機関在籍者数を650万人と現有規模の約2倍にするという発展計画の下に、運営効率を高めるための大学組織、とくに学内管理運営体制の見直しと再編、大学問合併、国立大学の地方移管、さらに私立大学の設置認可など新たな展開を示している。こうした一連の動きは、中国の高等教育に関するイメージの大幅な変更を迫るものであり、中国高等教育の特質ないし根本原理に関わる事象である。本研究では、市場経済体制への移行が本格化した90年代に生じた高等教育分野の変化の全体像を明らかにし、論文「1990年代における中国高等教育の発展」にまとめた。次いで、大学内部の組織変容に注目し、大学間協力、産学協同、共同建設・共同管理、合併などの実態を分析し、論文「中国高等教育の管理体制改革と組織変容」にまとめた。さらに、市場経済体制下の中国における大学の変容のうち、最も顕著で、しかも高等教育システム全体に及ぼす影響が最大のものは私立ないし民営大学の出現と発展であることに鑑み、平成10年度は研究の焦点を民営大学問題に絞り、とくに1950年代初期の高等教育の全般にわたる改革の中で消滅した私立大学との対比において、市場経済体制下で現れてきた民営大学の意味をさぐり、論文「中国高等教育の民営化に関する一考察」にまとめるとともに、関連法規の訳出を行った。
ヒトB細胞分化におけるアミノ酸を介した免疫代謝機構の解明～SLE新規治療の創出～

近年免疫代謝という概念が注目を集めている。本研究では、基礎医学分野では注目されるが、自己免疫疾患領域では未開拓である免疫代謝の研究を、古典的シグナル伝達経路との関連性、またエピゲノム解析など最先端研究分野と関連させ、SLE病態解明に繋げる点で、学術的特色・独創性を有する。また既存薬ではシグナル等の「阻害」が中心に行われてきたが、本研究では後述のように免疫代謝バランス異常を解明し、薬剤によるその「バランス異常の是正」を目指しており、有害事象リスクの軽減も期待される。また本研究は、感染症、癌治療、アレルギー疾患など他分野への応用も期待される。
重フェルミオン系のメタ磁性の研究

反強磁性と超伝導の共存する典型的な重フェルミオン物質Ru_2Si_2とよく似た物性を示し、かつ、0.03μ_Bという微小な反強磁性モーメントを持ったURu_2Si_2とは異なり0.85μ_Bという大きな局在モーメントを持ったUPd_2Al_3に着目して、強磁場によって重フェルミオン状態がどうなるかという観点で強磁場下での磁化と磁気抵抗の測定を行った。この物質はPrNi_2Al_3型(Hexagonal)の結晶構造をもつが、URu_2Si_2とは異なり、スピン系はXY型であると推定されている。そこでc面内に強磁場をかけて磁化測定を行った。その結果、18テスラの磁場で非常にシャープな1段のメタ磁性が観測された。XY型であるとすると面内に磁場をかけてこのようなメタ磁性を起こすことを説明することは、通常の反強磁性のモデルを用いる限り難しい。したがってURu_2Si_2でみられたように、このメタ磁性が重フェルミオン状態の強磁場による破壊を示していると考えられるが、メタ磁性を起こす磁場での磁気抵抗の変化はURu_2Si_2に比較するとかなり小さいという違いもありはっきりとはわからない。そこで、このメタ磁性を詳細に調べるために強磁場磁化の角度変化の測定を行った。磁場をc面から起す角度をθ、面内でまわす角度をφとする時、転移磁場H_cの角度変化は磁場をc軸方向へ起していった場合、強磁場側へシフトしていきθ=60°では32Tに達している。完全なXY型だとした時予想される1/cosθに近いが、角度の大きいところで少し外れているようである。また、c面内に磁場をまわした場合1T程度の6回対称の変化があり、c面内にもわずかな磁気異方性があることがわかった。この転移のモデルについて現在検討をしているところである。