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高齢者の健康指標となる唾液評価法:カンジダ,ムチン,アルブミンに注目して

唾液は円滑な咀囑,嚥下を行うために必須なものであり,生体防御においても,重要な役割を果たしている.しかし,加齢,投薬の副作用などによる唾液分泌量の減少や唾液性状の変化は,口腔内の自浄性を低下させ,細菌叢だけでなく,摂食・嚥下機能にも大きく影響すると考えられる.さらに,これらのことが誤嚥性肺炎などの呼吸器疾患や,消化器疾患の誘因や増悪要因になることが予想される。そのため,高齢者の唾液の性状を評価することは重要な課題であると考えた.今回,高齢者,要介護高齢者では,若年者と比較して,ムチン,アルブミン濃度が有意に高く,カンジダの検出数も有意に多かった.また,カンジダの検出数が多い群では,検出されない群と比較して,ムチン,アルブミン濃度が高い傾向にあった。これは,唾液中のムチン濃度の増加がカンジダの増殖を導き,誤嚥性肺炎のリスクの高い環境を作り出すというわれわれの仮説を証明する結果であった。一方,唾液中のアルブミン濃度は仮説とは逆に,高齢者,要介護高齢者で高くなった。唾液中のアルブミンは歯周組織や口腔粘膜の血管から漏出することより,栄養状態を反映するのではなく,口腔内の炎症により増加するのではないかと考えられる。そのため,唾液中のアルブミン濃度を測定することは,口腔内の感染や炎症を測るうえで重要であるといえる。以上のことより,カンジダ,ムチン,アルブミンに注目した唾液評価によって,誤嚥性肺炎のリスクファクターや,高齢者の口腔の健康状態を評価できる可能性があり,臨床的に重要な応用性をもつものであるといえる.唾液中のムチン濃度は,若年者,高齢者,要介護高齢者群の順に高い値であった.このことにより,唾液の粘性が高まり,唾液が口腔内に停滞しやすい状態であると考えられる.また,唾液中の,ムチン濃度とカンジダの検出数との間の関係では,若年者および高齢者群では大きな関係は認められなかった.しかし,要介護高齢者群では両者の間に正の相関が認められた.カンジダは誤嚥性肺炎原因菌と共凝集することが知られており,免疫機能の低下した要介護高齢者では,ムチン濃度の上昇は誤嚥性肺炎のリスクを高めていると考えられる.唾液中のアルブミン濃度とカンジダの検出数との間の関係では,若年者,高齢者,要介護高齢者ともに両者の間に大きな関係は認められなかった.しかし,唾液中のアルブミン濃度は若年者,高齢者,要介護高齢者群の順に高くなっており,栄養状態および免疫機能の低下と唾液中のアルブミン濃度との間には何らかの関係があるのではないかと考えられる.唾液中のヒスタチン濃度とカンジダの検出数との間の関係では,若年者および高齢者群では大きな関係は認められなかった.しかし,要介護高齢者では両者の間に正の相関が認められた.ヒスタチンは抗カンジダ作用を有しており,カンジダ数の増加に伴いヒスタチン濃度が増加したのではないかと考えられる.平成17年度は,更に被検者数を増やすとともに,ムチン濃度,アルブミン濃度,ヒスタチン濃度,HBD-2濃度,カンジダの検出数,および栄養状態との間の関係を分析し,カンジダ,ムチン,アルブミンに注目した唾液評価が高齢者の健康指標となるかどうかを検討する予定である.唾液は円滑な咀囑,嚥下を行うために必須なものであり,生体防御においても,重要な役割を果たしている.しかし,加齢,投薬の副作用などによる唾液分泌量の減少や唾液性状の変化は,口腔内の自浄性を低下させ,細菌叢だけでなく,摂食・嚥下機能にも大きく影響すると考えられる.さらに,これらのことが誤嚥性肺炎などの呼吸器疾患や,消化器疾患の誘因や増悪要因になることが予想される。以上のことより,カンジダ,ムチン,アルブミンに注目した唾液評価によって,誤嚥性肺炎のリスクファクターや,高齢者の口腔の健康状態を評価できる可能性があり,臨床的に重要な応用性をもつものであるといえる.
コーポレート・ガバナンスの現代的特質と課題:日本型ガバナンスの探究

本研究は、現代の代表的企業である巨大株式会社企業を対象に、コーポレート・ガバナンスの今日的特色および基本的課題を明らかにするとともに、その結果を踏まえつつ我が国企業のこれからの方向、および日本型ガバナンスの展開可能性に関して基礎的考察を試みることを狙いとする。本報告書の第1章では、コーポレート・ガバナンス問題の展開が今日の社会における規制緩和の社会的潮流と密接に関わっていることが論じられる。第2章では、コーポレート・ガバナンスにおける基本問題の1つとしての、だれのためのガバナンスかという問いに対する検討がなされる。コーポレート・ガバナンス問題の基本的領域、社会的責任論と企業権力、および、コーポレート・ヘゲモニーとコーポレート・ガバナンスについて考察がなされる。第3章では、コーポレート・ガバナンスにおけるもう1つの基本問題である、どのようにして経営者を規律づけ、動機づけるのかという問題に関して、考察がなされる。現代の経営者職能について論じられたあと、ステークホルダー・アプローチに基づく企業経営技法が考察される。そして、経営者の規律づけとコーポレート・ガバナンスの問題が、経営者支配および取締役会改革に関連して論じられる。第4章では、日本的経営と日本型ガバナンスがとり上げられる。わが国における社会的責任課題と社会的責任研究についての動向、日本的経営とその国際的適用可能性、および日本型ガバナンスの可能性が述べられる。最後に、第5章では、経営学研究とコーポレート・ガバナンス論について論じられる。経営学の方法、経営学の研究領域、および現代経営学研究とコーポレート・ガバナンス論について検討がなされている。本研究はこれからのコーポレート・ガバナンスについて展望を試みるとともに、それを基礎に日本型コーポレート・ガバナンスの主張可能性について考察することを狙いとするが、本年度は前者に焦点を当てつつ文献研究を中心に検討を進めた。その結果、以下の成果を得た。第1に、経営者の規律づけを問題とする形で今日、コーポレート・ガバナンスへの関心が諸方面で高まっていることの背景に、大規模株式会社企業の社会経済的ヘゲモニーの増大、経営者の裁量性の拡大、および企業と経営者の拘束への社会的関心の強まりが存在することを、Daggerその他の論者の見解のうちに確認した。第2に、特定ステークホルダーを法的ガバナンス構造の枠内でとり上げる主流派論者の問題接近も、セルフ・ガバナンスを中心に問題を画一的に論じる、社会的責任論ないし「企業と社会」論の接近も不十分であること、また、技術論的経営学理論としてのコーポレート・ガバナンス理論の構築のためには、社会的責任論とコーポレート・ガバナンス論、権力と責任、自律性と他律性、効率と公正、発現と退出、アカウンタビリティ、等の切り口・視点からコーポレート・ガバナンス問題についての掘り下げを行う必要があることを明らかにした。第3に、規制緩和という社会の今日的動向についてならびに社会的責任論の歴史的な展開動向について考察することで、コーポレート・ガバナンス問題の出現と今後に関して理解を深めた。また、これらの成果の一端を、日本経営教育学会の第31回全国大会(平成11年6月東洋大学)および日本経営財務研究学会第23回全国大会(平成11年10月滋賀大学)で、夫々、統一論題報告の形で明らかにするとともに、共同執筆の著者、および雑誌論文として発表した。本研究の狙いはコーポレート・ガバナンスの今後の展開について考察するとともに、その結果に基づいて日本型コーポレート・ガバナンスの主張可能性の如何を論ずることにある。コーポレート・ガバナンスをめぐる理論と経営実践における今日的動向についての前年度の検討結果を参考に、本年度は、企業に対するステークホルダー・アプローチの視点からコーポレート・ガバナンスと経営管理を眺めつつ、今日の社会経済でのコーポレート・ガバナンスの本質的動向の把握と日本型コーポレート・ガバナンスの位置づけとのための基礎固めを行った。主要な成果は以下の3点である。第1は、現代の企業におけるガバナンスとマネジメントを適切に理解するためには、企業に対するステークホルダー・アプローチが基本的に重要であることを、「企業と社会」論の主要文献の検討のうちに明らかにしたことである。第2は、コーポレート・ガバナンスをステークホルダー・アプローチに基づいて論ずる場合でも、株主を第1次的ステークホルダーとみる主流的立場から、多元的ステークホルダーによるコーポレート・ガバナンスへの参加を主張する見方にわたるさまざまなものが存在することを確認したことである。

第3は、コーポレート・ガバナンスの本質的動向をどのように解するかは、根本的には、今日の企業指導原理をどう理解するかに、とりわけ株主価値原理をどう評価するかに掛かっていることを認識したことであり、また、日本型コーポレート・ガバナンスについての論議もこうした認識に基礎づけられるべきことを把握したことである。これらの成果の一端を雑誌論文に発表するとともに、学会報告へのコメンテーター見解(経営行動研究学会第7回中部部会、中京学院大学、平成12年12月)の形で明らかにした。本研究はコーポレート・ガバナンスの今後の展開について考察するとともに、その結果を踏まえて日本型コーポレート・ガバナンスの主張可能性に関して論議することを狙いとするが、平成13年度は以下の形で研究を進めた。まず、本年度の前半ではつぎのことを検討し、成果を得た。すなわち、第1に、コーポレート・ガバナンス問題は企業はだれのものかという問題、及び経営者を公正と効率の2点からいかにコントロールするかという問題に関わるが、前者の考察のためには現代の企業の権力・影響力の増大への留意の必要性、ならびに企業とその経営に対するステークホルダー・アプローチの意義の認識の増大を確認すべきことを、改めて理解した。第2に、第1のことと関連するが、企業はだれのものかを巡っては多元的ステークホルダーの存在を念頭に置かねばならぬこと、また、経営者のコントロールについては取締役会改革への動きと企業評価団体の展開の傾向とに注意すべきことを明らかにした。第3に、従業員や取引先を重視するとともに、監督官庁、メインバンク、社長会、企業内組合、従業員持株会といったものによる経営者コントロールに依存してきたところの日本型コーポレート・ガバナンスが、多元的ステークホルダー重視の面ではガバナンスのグローバル・スタンダードたりうる一方、経営者コントロール面ではこれまでのパターンの大幅な修正を余儀なくされるであろうこと、しかしながら、グローバル・スタンダードはともかく、ローカル・スタンダードとしての日本型ガバナンスの存在の可能性は大いにありうることを理解した。以上の結果に関しては、その一端を学術誌及び日本経営学会統一論題報告で公表した。つぎに、本年度の後半では、上記の研究成果、及び平成1112年度の研究成果に基づき、研究のとりまとめにあたるとともに、その結果を研究成果報告書にまとめた。
昆虫の外皮分析に基づく固体材料表面への付着土低減方法の提案

本研究では、土と固体表面の付着特性を明らかにし、効果的な付着土の低減を達成できる新素材の開発を目指した。得られた主要な結論を以下に述べる。1)既存の直接せん断試験機を改造して付着特性測定用の試験機を製作した。一連の実験を実施して本試験機による付着特性の評価が可能であることを実証した。2)湿潤土中に生息する昆虫を観察し、その中で硬い外皮を有するものを捕虫し外皮の成分分析・構造分析を実施した。この点については残念ながら新素材につながる重要な情報を得ることができなかった。3)ステンレス・アルミ、銅、テフロン等の複数の固体材料に対して一連の付着試験を実施し、結果の評価を試み右付着力や供試材表面に残る付着土質量と粘土試料含水比などとの関係が定量的に明らかになった。また、これらの付着特性は供試材(固体材料)表面の濡れ性と強い相関性を示すことが明らかになった。4)実験の過程で、粘土粒子の帯電性が付着に強い影響を及ぼすことが予想されたので、これらの点についても一連の実験の行い検討した。試験には帯電性を示すベントナイト系の試料および帯電性の少ないカオリナィト系の試料を用いた。その結果、負に帯電したベントナイト系の試料は陽極板側に付着し、付着量は電気容量や通電時間にほぼ比例することが明らかになった。5)粘土粒子の帯電性を莉用すれば、付着低減の可能性があることが明らかになった。つまり、付着を防止したい固体表面を負に帯電させれば、粘土粒子は明らかに付着しにくいことが判明した。平成12年度の主な研究内容は以下の通りである。1.付着試験の実施既存の直接せん断試験機を改造して付着特性測定用の試験機を製作した。固体材料としてはステンレス、テフロン、アルミ、銅の4種類、粘土としてはカオリンを採用した。それぞれについて付着強度を測定するとともに、液滴の接触角を測定して、濡れ性の評価を行った。一連の試験の結果得られた主要な成果は次の通りである:・圧着力が大きくなると付着力も大きくなるという結果から、粘土粒子の接触点数が付着に大きく影響していることが分かった。・固体表面の形状や性質の付着力に対する影響に関しては、親水性材料でも疎水性材料とほぼ同等の付着力が得られたという結果から判断して、表面の性質よりは表面形状が大きな影響を及ぼしていることが分かった。2.昆虫の外皮の成分分析湿潤土中で生息する昆虫(今回は特に食糞性コガネムシ)を採集し、外皮の成分分析・構造分析を実施した。分析は、松野が既存の分析装置を用いて実施した。分析結果は次年度以降に新素材開発の基礎データとなる。
フィルター付き多様体上の微分方程式と部分リーマン幾何

フィルター付き多様体の典型的な例として接触多様体がある。Monge-Ampere方程式は接触多様体上の微分式系として座標によらない表現を持ち、幾何学的にも極めて興味深い対象である。これまで石川剛郎氏との共同研究で、接触幾何の観点からMonge-Ampere方程式の研究を進めてきたが、特に、射影幾何に付随して自然に決まる3次元射影空間上のMonge-Ampere方程式に対して閉じた特異点を持たない解は射影平面に限る、という顕著な結果を得た。さらに高次元の場合にも複素カテゴリーでは無条件で、実カテゴリーでは階数についての付帯的条件の下で、同様の定理の成り立つことを得た。またMonge-Ampere方程式のLegendre fibringに関する解の特異点についてもいくつかの興味ある知見を得た。これらの成果は石川氏との共著の論文Solution surfaces of Monge-Ampere equationsとして纏められた。今年度6月、International Sophus Lie Centre主催のLieの生地ノルウエーでの国際研究集会に講演者として招待され、これまでの成果(特にMonge-Ampere方程式に関するものおよびフィルター付き多様体上の微分方程式系に対する解の存在定理)を発表した。同時にISLCの所長Komrakov氏をはじめ若い研究者TunitskyやDoubrovらと微分方程式の幾何学的、群論的研究について共同研究を進めることを計画した。早速Komrakov氏を日本学術振興会の短期研究員として今年度の終わりより1ヶ月近く日本に召聘し共同研究を実施する。これを契機として日本の研究者とISLCの交流の輪が一層広がり、この方面の研究の活発な進展を見ることが期待される。
コンピュ-タを利用した数学(幾何)教育

筑波大学とグルノ-ブル大学との協定内容は、幾何学的な問題解決過程における、児童・生徒の推論過程に見られる日・仏の文化的異同を調べることであった。当初は、教科書、カリキュラム、ペ-パ-テストを中心にした研究計画であった。しかし、学習指導にコンピュ-タを導入することにより、新たな研究の局面が開かれる可能性がでてきた。今回の調査研究では、その可能性について、フランスの実態を調査し、コンピュ-タ・システム、プログラム、今後の方針などについて、グルノ-ブル大学の研究者と研究打合せを行なった。具体的成果は次の通りである。(1)コンピュ-タを導入しているパリ市内の小・中学校で行なわれている数学教育の実態を調査した。(2)グルノ-ブル大学で開発された幾何学を学習するコンピュ-タプログラム“CabriーGeometry"の詳細を調査した。(3)“CabriーGeometry"を利用しての研究方法についての討議を行なった。(4)“CabriーGeometry"の日本語版の開発にともなう問題点、可能性について検討した。(5)筑波大学で開発されたCAIシステムの紹介を行い、グルノ-ブル大学が行なう教育用プログラム開発への協力を確認した。(6)“CabriーGeometry"を日本の中学生を対象に実際に試行するため、必要なソフトを入手した。今後、筑波大学とグルノ-ブル大学が数学教育におけるコンピュ-タ利用に関して、協力して研究を進めるために必要な情報交換ができ、これからの研究を推進していくための期待以上の基礎を築くことができたことが、本研究の成果である。
神経グリア回路網における細胞内カルシウム放出チャネルの存在意義

細胞質おけるカルシウム濃度は百種類以上の蛋白質分子の活性制御機構に関与しており、その時間的・空間的制御は細胞機能に必須である。カルシウム動態を制御するチャネル蛋白質は数多く存在するが、中でもイノシトール1,4,5三リン酸受容体(IP_3受容体)は小胞体からのカルシウム放出を担う主要なチャネル蛋白質であり、その活性は様々なキナーゼや結合蛋白質によって制御されている。神経グリア回路網における細胞内カルシウム濃度変動や、IP_3受容体の機能や存在意義を明確にするためには、細胞種得的な遺伝子改変マウス(ノックアウトマウス)の作製が急務である。三種のIP_3受容体サブタイプ遺伝子のうち、タイプ1の遺伝子を欠損するマウスは様々な臓器の機能不全により致死であるため、多くの解析が不可能である。そこでまず神経細胞特異的にタイプ1 IP_3受容体を欠損するマウスの作製を行った。今年度までに、タイプ1 IP_3受容体の開始コドンを含むエクソン両端にloxP配列を挿入したマウスの作出に成功した。現在、大脳興奮性神経細胞にのみCreリコンビナーゼを発現するEmx-Creマウス(理化学研究所より入手済み)と交配を行っている。一方、タイプ3 IP_3受容体ノックアウトマウスを用い、神経成長因子(NGF)依存的なDRGの軸索伸長に対してIP_3受容体からのカルシウム放出が負の制御を行うことを明らかにした。これは、従来の薬理学的手法を用いた結果と相反するものであり、その分子機構解明により軸索伸長における新たなモデルの提唱につながり得るものであると考えている。イノシトール1,4,5三リン酸受容体(IP3R)は小胞体からのカルシウム放出を担う主要なチャネル蛋白質である。神経グリア回路網におけるこのチャネル蛋白質の機能や存在意義を明確にするためには、遺伝子改変マウスの作製が急務である。三種のIP3Rサブタイプのうち、タイプ1の欠損マウスは致死であるため、解析が不可能である。そこで細胞種特異的にタイプ1 IP3Rを欠損するマウスの作製を行っている。現在までに、条件的にタイプ1 IP3R遺伝子をノックアウトできるようにゲノム遺伝子を改変したマウス胚性幹細胞(ES細胞)の樹立を完了し、キメラマウスを作製した。しかし、キメラマウスと野生型マウスの交配によってヘテロマウスを得ることができていない。これは、キメラマウスの生殖細胞に遺伝子組み替えES細胞由来のものがない可能性を示唆している。現在、他のES細胞クローンを用いたキメラマウスの作製を行っている。一方、IP3受容体が細胞質側から様々な制御を受けていることは良く知られているが、小胞体内腔側からも制御されているか否かは、その機構が不明なことから長い間論争となってきた。我々は生化学的手法によってIP3受容体の小胞体内腔側ループに結合する蛋白質ERp44を同定した。カルシウムイメージング実験及び人工脂質二重膜に埋め込んだIP3受容体タイプ1を用いた電気生理学的実験から、ERp44は小胞体内腔のレドックス状態・カルシウム濃度・pH変化に依存してIP3受容体の活性を制御していることが示唆された。これは小胞体内腔からのIP3受容体の機能調節機構を明確に示した最初の例であると考えられる。
免疫性神経疾患の予防・治療に有効な遺伝子ワクチンの創製

本研究の最終目標は多発性硬化症患者に抑制免疫を誘導して、活性化T細胞の機能をおさえ、効果的に再発を防止できる有効な遺伝子ワクチンを開発することにある。そのために多発性硬化症の動物モデルである自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を作製してT細胞レセプターのEAE抑制効果を検討した。まず、ワクチン自体は不活性で、構造的には疾患惹起性T細胞のT細胞レセプターに類似している必要がある。T細胞レセプターはα鎖β鎖の二量体を形成し、それぞれ可変部位、遺伝子組み換え部位、定常部位から構成されているが、安定的な抑制免疫を誘導するには、T細胞レセプターのどの部分が重要であるのかはわかっていなかった。平成13年度、β鎖単独、α鎖β鎖二量体を発現しうる遺伝子ワクチンを作製し動物モデルに投与した結果、両者の間に顕著な抑制効果の差はなかった。むしろ、投与ルートによる差が強く、リンパ節注が最も有効、筋注がそれに次ぎ、遺伝子銃による投与は無効であった。これと関連して、遺伝子ワクチンの投与により、ワクチンに反応する調節性T細胞や抗体が誘導されたかを検定した。まず抗体産生については、遺伝子ワクチン含まれるT細胞レセプター遺伝子と同じ配列を発現ベクターに組み込んで組み換え蛋白を作成し、これを用いたELISA法を行った。この結果、ワクチン投与により自己免疫性脳脊髄炎の発症が抑制された個体でも、抗体産生は感度以下であった。一方、遺伝子ワクチン投与によりEAEの発症が抑制された動物においては脳炎惹起性抗原であるミエリン塩基性蛋自に対するT細胞の反応が顕著に抑制され、T細胞レセプター蛋白に対する反応は上昇していた。これらの所見から遺伝子ワクチン投与により誘導される自己免疫疾患抑制効果は主に調節性T細胞が担っていることが明らかとなった。そのためにはいくつかの条件を満たさなければならない。T細胞レセプターはα鎖β鎖の二量体を形成し、それぞれ可変部位、遺伝子組み換え部位、定常部位から構成されているが、安定的な抑制免疫を誘導するには、T細胞レセプターのどの部分が重要であるのかはわかっていない。本年度、β鎖単独、α鎖β鎖二量体を発現しうる遺伝子ワクチンを作製し、その有効性を多発性硬化症の動物モデルである自己免疫性脳脊髄炎の抑制効果で検定した。その結果、両者の間に顕著な抑制効果の差はなかった。今後は、投与回数や投与方法(筋注か、遺伝子銃による投与か)についても検討を加え、より有効なワクチン療法を開発する。これと関連して、遺伝子ワクチンの投与により、ワクチンに反応する調節性T細胞や抗体が誘導されたかを検定する手技の開発を試みた。まず抗体産生については、遺伝子ワクチン含まれるT細胞レセプター遺伝子と同じ配列を発現ベクターに組み込んで組み替え蛋白を作成し、これを用いたELISA法を行った。このことは、ワクチンの構造や投与法を改善することにより、より有効なワクチン療法を開発する余地のあることを強く示唆している。
ヒストンのアセチル化により遺伝子発現を制御するリガンドの創製と医薬への応用

ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)には18種類のアイソフォームが知られているが、アイソフォーム選択的HDAC阻害薬は、各アイソフォームのより詳しい機能の解明に有用であり、副作用の少ない抗がん剤としても期待できる。本研究では、HDACアイソフォームの一つであるHDAC6に着目し、その阻害薬の創製を目的とした。昨年度までに見出したHDAC6選択的阻害薬をリード化合物とし、HDAC6選択的阻害薬を設計・合成した。その結果、さらにHDAC6選択性の高い化合物を見出した。HDAC6は、乳癌細胞における発現が多いことが報告されていることから、現在、HDAC6阻害薬の乳癌細胞への効果を調べているところである。また、HDACファミリーの酵素であるSIRTは、テロメア領域のピストンをNAD^+に依存して脱アセチル化することにより遺伝子発現を制御し、老化に関与することが示唆されている。一方でSIRTアイソザイムの一つであるSIRT1は、非ヒストンタンパクであるp53を脱アセチル化し、その活性を抑制することも報告されている。最近、SIRT1が転写抑制因子のBCL6の脱アセチル化を行い、血液系癌細胞の増殖に関与することも明らかにされた。したがってSIRT阻害薬は、SIRTの詳しい機能を解明するための生物試験用試薬としてだけではなく、新たな作用機序の抗癌剤としても期待される。本研究において、ベンズアミド・フォーカストライブラリーの酵素阻害活性評価を行った結果、全く新規な構造のSIRT阻害薬を見出した。本化合物をリード化合物とし、SIRTホモログの結晶構造を基に、いくつかの誘導体を設計・合成し、酵素阻害活性評価を行った結果、強いSIRT阻害活性を持つ化合物を見出した。それらの化合物は、ヒトがん細胞であるDaudi細胞およびHCTll6細胞に対して、増殖抑制作用を示した。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)には18種類のアイソザイムが知られているが、アイソザイム選択的HDAC阻害薬は、各アイソザイムのより詳しい機能の解明に有用であり、副作用の少ない抗がん剤としても期待できる。本研究では、HDACアイソザイムの一つであるHDAC6に着目し、その阻害薬の創製を目的とした。すでに報告されているHDAC6選択的な小分子合成基質をリード化合物とし、HDAC6選択的阻害薬をを設計・合成した。HDAC6はα-チューブリンを基質とすることから、western blottingを用いてアセチル化ピストンとα-チューブリンを検出することでHDAC6選択性を評価した。その結果、細胞内でHDAC6を選択的に阻害する化合物を見出した。また、HDACファミリーの酵素であるSIRTは、テロメア領域のヒストンをNAD^+に依存して脱アセチル化することにより遺伝子発現を制御し、老化に関与することが示唆されている。最近、SIRT1がHIVのTatタンパクの脱アセチル化を行い、HIVの増殖に関与することも明らかにされた。したがってSIRT阻害薬は、SIRTの詳しい機能を解明するための生物試験用試薬としてだけではなく、新たな作用機序の治療薬としても期待される。本研究では、既存のSIRT阻害薬として知られるcarba-NAD^+とSIRTホモログの共結晶構造を基に、いくつかのベンズアミド誘導体を設計・合成し、酵素阻害活性評価を行った。その結果carba-NAD^+よりも強いSIRT阻害活性を持つ化合物を見出した。
足場なき人間形成論の解明―エーリッヒ・フロムの思想の現代的意義をめぐる学際研究

本研究の目的は、エーリッヒ・フロムの「周縁的」な学問的立場、ならびに彼の移民としての経験から生み出された思想を、人間形成論として再評価することであった。本研究は以下のように遂行された。a.従来の研究が、移民であったフロムの思想を、「アメリカ」とどのように結びつけてきたかを解明するために、フロム思想の受容のされ方に着目した。フロムの著作が、「心理主義」的傾向を孕むものとして解釈されていたこと、そしてその見方が、「アメリカ」の思想傾向と結びつけられていたことを明らかにした。その成果は論文「エーリッヒ・フロムの思想の新たな解釈を求めて:フロムと心理主義、プラグマティズム、アメリカの関係性」として出版されることが決定した【査読有,印刷中】。b.フロムとデューイの思想上の関わりを問い、彼らの思想の教育学的意義を解明するために、フロムによるデューイ理論の解釈を検討した。その成果の一部は、2019年6月に、「エーリッヒ・フロムとジョン・デューイ:両者の「目的」観をめぐって」と題する口頭発表原稿において公表されることが決定した【査読有】。c.フロムとアドルノの思想上の関わりを問うために、フロムがアドルノの論文においてどのように批判されていたのかを再検討した。その成果の一部は、2018年7月に、「エーリッヒ・フロムの臨床的思考の可能性:アドルノのフロイト解釈を手がかりにして」と題する口頭発表原稿において公表された【査読無】。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、学問領域と国境を越える亡命者であったエーリッヒ・フロムの「周縁的」で学際的な学問的立場、ならびに、そこから生み出された足場なき人間形成論を主題とし、彼が影響を受けた思想・哲学、時代状況、さらに彼への批判的言説との思想的対話を行うことで、フロム思想を教育思想として再評価することである。具体的に研究を遂行するために、申請者は、フロムの思想とデューイの思想の関わりを問う研究を行った。2017年10月14、15日に大阪大学で開催された教育哲学会において「「周縁的」亡命知識人E.フロムの人間形成論ーJ.デューイの思想との関わりに注目してー」と題する口頭発表を行った。フロムの教育思想は、彼の学問的、宗教的遍歴をたどり、それらの視点から解明されるだけでなく、フロムが著作を発表した当時の時代状況をも考慮に入れることでより豊かに再解釈される。上述の口頭発表では、フロムにとっての「アメリカ」経験がもつ教育哲学・思想的意義を明らかにするために、フロムが批判的に受容していたデューイの思想・哲学を手がかりにしてフロムの思想を読みといた。また、2017年12月10-16日にかけて京都大学大学院教育学研究科で開講されたUCL教育研究所(ロンドン)との合同授業に参加し、同授業で得た知見をふまえ、報告書に掲載される英語論文を執筆した。さらに研究計画に基づいて、2018年3月15日からドイツ・テュービンゲンにあるエーリッヒ・フロム研究所にて資料収集を行い、フロムのアシスタントであったライナー・フンク氏と交流する機会をえた。また、2018年3月23-25日にはイギリス・オックスフォードで開催された「英国教育哲学会」に参加した。本研究は、研究実施計画に基づき、おおむね順調に進展している。本研究の成果は、2017年10月14ー15日に大阪大学で開催された教育哲学会において「「周縁的」亡命知識人E.フロムの人間形成論ーJ.デューイの思想との関わりに注目してー」と題する口頭発表や、“Tracing the Fate of Voice in Gaslight"と題する、英文報告集論文として公表されている。また、積極的に海外での資料収集、および学会への参加を行った。しかしこれらの研究活動の成果を学会誌に投稿するに至っていない。その理由としては、当初予期していた以上に未見資料が存在しており、文献の収集に時間がかかったことがあげられる。本研究を国際的な領域で拡げていく余地は残されており、また、海外での文献調査の成果をより積極的に論文としてまとめ、発表する必要がある。したがって本研究課題の進捗状況を、やや遅れていると判断した。

その成果の一部は、2019年6月に、「エーリッヒ・フロムとジョン・デューイ:両者の「目的」観をめぐって」と題する口頭発表原稿において公表されることが決定した【査読有】。c.フロムとアドルノの思想上の関わりを問うために、フロムがアドルノの論文においてどのように批判されていたのかを再検討した。その成果の一部は、2018年7月に、「エーリッヒ・フロムの臨床的思考の可能性:アドルノのフロイト解釈を手がかりにして」と題する口頭発表原稿において公表された【査読無】。本研究の課題を推進するために、今後はより積極的に成果を公表する必要がある。具体的には、昨年度の口頭発表「「周縁的」亡命知識人E.フロムの人間形成論ーJ.デューイの思想との関わりに注目してー」の原稿を発展させ、論文として学会誌に投稿することを目指す。また、修士論文で扱ったフロムとアドルノの関係について研究した論文を『京都大学大学院教育学研究科紀要』に投稿することを目指す。さらに、本研究は引き続き海外での文献調査、資料収集が必要となるため、積極的に海外の研究所を訪れ、フロム研究の国際的なネットワークを拡げていく予定である。また、フロムに関する研究に基づいて、本研究の教育学研究における意義を明確にするために、積極的に国内外の教育学関連の学会、集会等に出席し、先端の知見を取り入れながら研究を推進していく予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
胎仔ライディッヒ細胞分化メカニズムの解析

雌雄間での遺伝子発現の違いは性差構築の根幹を成す。本研究では生殖腺の性差、特に性ステロイドホルモン産生細胞に着目し、その性差がいかにして作り出されるのかを解明することを目的とする。そのため、まず胎仔精巣ライディヒ細胞特異的発現を誘導するエンハンサーを同定した。引き続き、このエンハンサーを用い、胎仔精巣ライディヒ細胞をGFPラベルしたトランスジェニックマウスを作製し、以下の成果を得た。これまで胎仔ライディッヒ細胞のみを回収することが不可能であったため、胎仔ライディッヒ細胞における遺伝子発現や胎仔ライディッヒ細胞の機能は不明であった。本実験ではGFPでラベルされた胎仔ライディッヒ細胞を高純度に回収することが可能となったので、胎仔ライディッヒ細胞における遺伝子発現とステロイドホルモン産生について解析を行ってきた。その結果、従来より胎仔ライディッヒ細胞はテストステロンを産生すると言われてきたが、実はテストステロンの前駆体となるアンドロステンダイオンまでしか産生できず、最終産物のテストステロンは胎仔セルトリ細胞で産生されることを示すデータが得られた。これはそれぞれのステップを触媒する酵素遺伝子の発現解析から示された。今後、それぞれの細胞における酵素活性の詳細な検討と、これらの2種の細胞を培養することで、テストステロン産生経路の再構築を行い、これらの実験結果をもって学術雑誌に発表する予定である。【Wnt4遺伝子破壊マウスのメス生殖腺に見られるステロイド産生細胞の解析】胎仔ライディッヒ細胞特異的エンハンサー(FLE)を用いたレポーター遺伝子を組み込んだトランスジェニック(Tg)マウスを作製し、生殖組織において胎仔ライディッヒ細胞でのみ活性が見られるラインを複数獲得した。このTgマウスとWnt4遺伝子破壊マウスを掛け合わせた結果、Wnt4遺伝子破壊型マウスではメス生殖腺においてもFLEの活性が見られる個体が存在した。しかし結果にはばらつきがあった。また本来ステロイド産生を示さないWnt4遺伝子ヘテロ破壊型マウスのメス生殖腺でも活性が見られる個体があった。更にこれらの活性パターンは同じラインの中でもばらついた。原因として、Tgマウスを作製する際に、FLEを組み込んだレポーター遺伝子が複数の箇所にトランスフェクションされた可能性が濃厚であると考えている。現在これらのラインを検討しなおしている。【Tgマウス((Cre)のライン化、及びライディッヒ細胞の系譜の特定】FLEを用いて、ライディッヒ細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現するTgマウスを作製し、ライン化した。このマウスとRosaマウスを掛け合わせ、細胞を標識した。その結果、メスの生殖腺の構成細胞も標識されていた。Tgマウス自体の欠陥という可能性は消せていないが、もしかすると、FLEはライディッヒ細胞に分化する直前に活性を開始し、メスにおいては分化時に抑制されている可能性がある。今後、Tgマウスの状態を調べることに平行してこれらも明らかにしていきたい。今まで胎仔ライディッヒ細胞については、分化の前後をつなぐマーカー遺伝子が存在しなかった。これらの結果の推測が正しければ、FLEはライディッヒ細胞分化メカニズムを解析する上で更に強力なツールになり得ると考える。
自由曲面の計測値の情報化と形状精度評価

本研究は、自由曲面の離散化測定値の情報処理と自由曲面を離散的に計測する精密計測システムの開発を目的としたもので、得られた成果は以下のようにまとめられる。(1)自由曲面計測システムの性能向上とシステム化前年度開発した自由曲面精密計測システムに、試料姿勢自動設定機構を設計し、改造を行った。このシステムの特徴は、自由曲面形状を測定している途中で試料の姿勢を判断し、どの程度姿勢補正をすべきかを決定するアルゴリズムと制御機構からなっている。ハ-ドウェア構造はすべての制御軸が0.1μmの分解能で迅速に駆動できるようになっている。一方、制御のためのソフトウェアは、少量の測定デ-タによっても確実な補正が行えるように、Fuzzy制御を適用した。この制御の後件部は人間の勘と技能を繰り返し調査し決定している。これによって、フィ-ドバック制御による場合の1桁以下のデ-タ量で確実な姿勢制御が行えるようになった。(2)デ-タ圧縮のアルゴリズムの整備と機能向上自由曲面の測定デ-タには、偶発的な誤差と離散化による誤差が含まれる。これを除くために前年度開発した三次元スプライン関数の最適割り当てアルゴリズムを発展させ、スプラインパッチ同士を滑らかに連ねる手法の開発を行った。この手法は、マトリクスウェイティング方式であり、隣同士の重なり点に適切な尺度をもつ重み関数を与え、滑らかさを表現できるようにした。さらに、このように三次元スプライン関数化によって表現された自由曲面のグラフィクス表示が行えるようにした。21世紀に向けて機械の高性能化のための重要技術は形状の認識であるとの観点から、本研究は計測された情報の形式とその扱いに的をしぼって進めることを目的とした。今年度は、その第1段階として、当初の研究計画に従って遂行できた。今年度の成果及び本研究の中間成果は当初の計画との関連で、次のようになっている。(1)自由曲面計測システム市販の微細形状測定機を基本に、エアテ-ブル、位置検出機構、ノ-バックラッシ駆動機構を用いた測定面姿勢補正システムを設計し、試作した。これらは、パ-ソナルコンピュ-タによりすべて管理される構造としてある。そして、試作したシステムの性能を検証した結果、0.1μmの位置制御、0.5μm/20mmのテ-ブル姿勢制御が、1回の補正シ-ケンスにより可能であった。さらに、測定デ-タ収集の自動化とその制御アルゴリズムを検証し、そのための制御回路及びソフトウェアを作成し、順調に作動することを確認した。このように、計測システムに関しては、本年度の計画に沿って実現された。(2)測定デ-タの圧縮化三次元形状デ-タには、量子化誤差と離散化誤差が複合化し、精度が低下してくる。これに対応して、三次元スプライン関数の自動最適割当てのアルゴリズムを考案して、その実行を試み、効果のあることを確認した。さらに、これらの最適化アルゴリズムにより、デ-タ量を1550%に圧縮できることを確めた。このように本研究は、当初の予定に沿って行ったが、肌細いシステムの整備、情報の選択と表示など高度な研究への準備が完了し、次年度の研究遂行を可能としている。ハ-ドウエア構造はすべての制御軸が0.1μmの分解能で迅速に駆動できるようになっている。一方、制御のためのソフトウェアは、少量の測定デ-タによっても確実な補正が行えるように、Fuzzy制御を適用した.この制御の後件部は人間の勘と技能を繰り返し調査し決定している。

これによって、フィ-ドバック制御による場合の1桁以下のデ-タ量で確実な姿勢制御が行えるようになった。(2)デ-タ圧縮のアルゴリズムの整備と機能向上自由曲面の測定デ-タには、偶発的な誤差と離散化による誤差が含まれる。これを除くために前年度開発した三次元スプライン関数の最適割り当てアルゴリズムを発展させ、スプラインパッチ同士を滑らかに連ねる手法の開発を行った。この手法は、マトリクスウェイティング方式であり、隣同士の重なり点に適切な尺度をもつ重み関数を与え、滑らかさを表現できるようにした。さらに、このように三次元スプライン関数化によって表現された自由曲面のグラフィクス表示が行えるようにした。
免震層変形の効果的低減を目指した免震構造システムの評価研究

免震構造は応答加速度を低減する有効な方法であるが,大きな応答変位が生じるため十分な免震層クリアランスが必要であり,巨大地震や長周期地震動による過大な応答変形が懸念されている。本研究では免震層変形の効果的な低減と応答加速度の抑制を目的とした検討を行い,免震層の応答変形のみに基づいた簡易で効果的なセミアクティブ制御,過大な応答変形が生じた場合に機能する簡易な連結機構摩擦ダンパーの提案について成果が得られた。免震構造は,地震時の応答加速度を大幅に低減できる有効な構造であるが,その反面,大きな応答変形が生じるため十分な免震層クリアランスが必要であり,大地震や長周期成分を含む地震動に対しては免震層クリアランスを超える過大な応答変形が危惧されている。本研究では,免震層の応答変形を効果的に低減し,かつ上部構造の応答加速度を抑制する応答制御システムの提案を目的としており,解析的検討による応答制御手法の検討・提案と振動台実験による検証を行う。平成20年度の研究により以下の知見が得られた。1.さまざまな地震動について解析的な検討を行い,地震動の特性による免震建物の応答性状への影響の分類,各種ダンパーを設置した場合の相違の定量化を行った。2.磁気粘性流体ダンパーを用いたセミアクティブ制御によって,免震層の応答変形と建物頂部の応答加速度を低減するシステムを検討し,解析的検討によってその応答低減効果を検証した。これにより,応答変形の大きさに依存した制御力の発揮と,慣性力の増大を抑えるための制御力低減を行う制御則を提案し,既往の方法よりも効果的であることが確認できた。3.一層免震構造試験体に,制御を行う磁気粘性流体ダンパー,及び弾塑性型の特性を有する摩擦ダンパーを設置して,振動台による加振実験を行い,応答性状を把握した。今年度については,研究全体における予備的実験と位置付けられ,ダンパー特性の把握,適切な解析モデルの構築,実験システムの検証を行うことができた。本研究では,免震層の応答変形を効果的に低減し,かつ上部構造の応答加速度を抑制する応答制御システムの提案を目的としている。本年度の研究成果により以下の知見が得られた。1.磁気粘性流体ダンパーの制御力を変化させるセミアクティブ制御については,時刻歴応答解析が必須である非線形制御の欠点を補うべく,周波数応答解析が可能な複素ばね剛性モデルへの等価置換を試みた。これにより,制御設計の簡便化,変位制御設計の明確化に成果があった。また,免震試験体の振動台実験により検証を行った。2.変形制御機構(連結機構摩擦ダンパー)については,すべり支承免震試験体を用いた振動台実験を行った。応答加速度の上昇を抑えつつ,応答変形を抑制できることが確認できた。3.また,オイルダンパーと転がり支承を持つ3層免震試験体に連結機構摩擦ダンパーを設置した振動台実験も行った。前年度は予備的実験として1層試験体での有効性を検証したが,本年度は,多質点系の免震構造に対しても連結機構摩擦ダンパーは応答変形低減効果があり,連結時の衝撃も小さいことが確認できた。しかしながら高次モードの振動を励起する場合もあるので,適切な弾性剛性,摩擦力の設定が必要である。1.速度依存型ダンパーと変位依存型ダンパーを設置した場合の免震建物の地震応答を検討し,建物が実際に振動している周期(応答周期)は固有周期より短く,さらに地震動ごとに特定の値を有することが分かった。これにより,応答最大速度が擬似応答速度より大きくなり,速度依存型ダンパーには過大なダンパーカが作用することが分かった。変位依存型ダンパーは大きな速度には反応しないため,ダンパーカを小さく抑えることができる。2.転がり支承免震試験体にオイルダンパーまたは磁気粘性流体ダンパーを設置した振動台実験を行い,応答速度,応答周期,地震動入力エネルギーの検証を行った。3.地震動の振動成分と建物の応答性状を考慮し,周波数領域でのより一般的な検討を行うために複素減衰モデルを適用し,速度依存型ダンパーにおいてダンパー力及び地震動入力エネルギーが増大する現象を考察した。建物固有周期に対して,変位依存型ダンパーはより長周期の地震動成分の伝達率が大きく,速度依存型ダンパーはより短周期の地震動成分の伝達率が大きくなることが原因と考えられる。
転写と共役したクロマチン初期化制御の解析

前年度までに、分裂酵母の5'非翻訳領域(UTR)では転写と共役してクロマチン構造が解きほどかれることを示唆する情報を得ていたが、その機構はまったく不明であった。本年度は、転写と共役したクロマチン制御を分子レベルで理解することを目的として、継続時間を考慮した隠れマルコフモデル(dHMM)に基づくヌクレオソーム配置予測を試み、さらに、UTRが内在的にもつ塩基レベルの特徴を詳細に調査した。その結果、最新のヌクレオソーム配置情報でdHMMをトレーニングすれば既知ヌクレオソーム配置は高い精度で予測可能であることが判明した。ヌクレオソーム状態を107塩基対から147塩基対まで想定してモデルを組んだところ、当然ながら147塩基対と規定した場合に最適解が得られたが、一部の込み合った領域ではより短いモデルが予測に適するケースも見受けられた。興味深いことに、5'-UTRはヌクレオソーム配置に適しているが、アデニン(A)とチミン(T)の塩基構成に特徴をもつ領域であることが判明した。センス鎖がTに富み、Aに乏しく、しかしながらAあるいはTがおよそ150塩基対毎にピークを迎えるように波打って存在しており、このピークの位置はヌクレオソームのDyadの位置と一致した。同様の配列パターンは3'-UTRとncRNA領域にもエンリッチした。この結果は、ヌクレオソームのDyad付近にT優位なATリッチ配列が存在し、Tが多い側の鎖がセンス鎖として転写される際にヌクレオソームが解きほぐされることを強く示唆している。この領域は転写速度が高くRNAが高次構造をとることを示唆する結果を前年度に得ており、DNA配列に埋め込まれた未知のクロマチン制御機構が転写産物の運命決定に寄与する可能性がある。27年度が最終年度であるため、記入しない。独自に得たRNA-seqとChIP-seqのデータと既存のゲノムワイドデータを組み合わせた詳細な解析を行い、以下の知見を得た。1)タンパク質をコードする1,508の遺伝子に対し、転写開始に必須の役割を果たす基本転写因子であるTFIIBの結合ピークとRNAの転写開始点を対応づけた。2)上の遺伝子には5'非翻訳領域(5'-UTR)の長い遺伝子が多く含まれていたが、3)その領域から転写されたRNAは二次構造を形成し、4)その領域のヌクレオソームは不安定であり、5)しかもその領域を転写するRNAポリメラーゼIIの速度が早いことが示唆された。一方で、6)コーディング領域(CDS)のヌクレオソームは安定しており、CDS領域の転写は比較的遅いらしい。これらの知見は、ひとつの転写領域の内部にヌクレオソームの安定性が異なる部分領域が存在することを示しており、転写と共役したクロマチン動構造制御は当初予想したものよりも複雑であることを暗示している。5'-UTRにおけるヌクレオソームの不安定性はRNAポリメラーゼIIによる転写速度を高め、それにより適切な二次構造形成が促進される可能性がある。5'-UTRに該当するRNAの二次構造には本来の翻訳開始点より上流に頻出するAUG配列が含まれていることから、二次構造の形成は正確な位置からの翻訳を保証する可能性がある。これらの知見は、RNAの高次構造を介した翻訳開始点の選抜とクロマチン制御が関連し、しかもその制御が転写と共役していることを示唆するものである。「研究実績の概要」に記した観察結果は当初予想していなかったのだが、真核生物に普遍的な重要な現象を捉えることができているのではないかと考えている。

また、抗体や試料のやりとりや高速シーケンシングなど、新学術領域内で班員との連携を高め、公募班として領域に参画できたメリットをうまく活かして研究を進めることができていると考える。27年度が最終年度であるため、記入しない。5'-UTR領域のクロマチンの状況を翻訳後修飾レベルで把握することがより重要であると考えている。5'-UTR領域とCDS領域ではヒストンの翻訳後修飾に違いがあり、その差がヌクレオソームの安定性の違いをもたらすとの仮説に立ち、それを検証する。また、ひとつの転写開始点から出発したひとつのRNAポリメラーゼII分子が転写を担当するにもかかわらず、領域によってヌクレオソームの安定性に違いをもたらす仕組みを、DNAエレメントなどのシス要因だけでなく、転写装置などのトランス要因も検討しつつ明らかにする必要がある。
アレルギー疾患の新たな治療法の開発:アレルゲン記憶におけるCD27の役割

このことから、体細胞突然変異とクラススイッチは異なった過程で起こっていることが判明した(文献2)。アレルギー反応は、抗原特異的IgE抗体によって惹起されるので、ナイーブB細胞からも低親和性IgE抗体が産生されることは興味深い。記憶B細胞からアレルゲン特異的IgE抗体産生を抑えられれば、アレルギー治療に効果的であると考えられることから、今後は、アレルゲンに対する記憶B細胞の誘導を抑えることを考えたい。本研究は、臨床的に有用な診断や治療法の開発に応用する包括的研究とすることができた。免疫アレルギーの基礎的研究はもとより、アレルギーの診療の発展に大きく寄与するものと期待される。アレルギー疾患とB細胞上のCD27との関係を研究するにあたり、IgE産生とCD27について調べてきた。ヒトの末梢血B細胞はCD27陽性細胞と陰性細胞に分けられ年齢が上がるに従いCD27陽性細胞は増加するが、臍帯血ではB細胞のほとんどがCD27陰性である。IgE産生にはインターロイキン4(IL-4)やIL-13などのサイトカインとT細胞-B細胞の直接的な接触によるCD40/CD154相互作用が必須である。IL-4とCD40刺激により、成人末梢血CD27陽性B細胞だけでなく、成人末梢血CD27陰性B細胞や臍帯血B細胞からもIgEの産生がみられた。さらに、CD32トランスフェクタントで抗CD40抗体をクロスリンクすると、CD27陽性B細胞、CD27陰性B細胞および臍帯血B細胞からのIgE産生が増強された。一方、IgGおよびIgA産生については、Staphylococcus aureus Cowan strain(SAC)+IL-2またはIL-10+抗CD40抗体のクロスリンクのような一般的な刺激では成人末梢血CD27陰性B細胞や臍帯血B細胞からその産生は全くみられない。SAC+IL-2+IL-10+抗CD40抗体のクロスリンクにより、IgG産生はCD27陰性B細胞、臍帯血B細胞ともCD27陽性B細胞と同程度に認められた。また、形質細胞への分化も誘導された。しかし、CD27陰性B細胞、臍帯血B細胞やこれらから誘導された形質細胞ではsomatic hypermutationはほとんどみられなかった。以上より、class switchingとsomatic hypermutationは異なった過程で起こることが明らかとなった。新生児のアレルギー疾患で産生されるIgEはsomatic hypermutationを起こしていないため、アレルゲンに対して低親和性の抗体であると思われる。このことが、アレルギー疾患の成立や年齢による違いにどのように関わっているのかさらに検討していきたい。
学校数学における数学的モデル化能力の育成に関する研究

本研究の目的は,小学校における数学的モデル化能力の育成に関する学習指導を改善するための指針を得ることであった。目的達成のために,次の三つの事項について研究を展開した。第一に,児童による数学的モデル化能力の育成のための示唆を得ることを目的とした教授実験の実施に先立ち,数学的モデル化能力の育成方法を事前に検討した。その方法は,はじめの問題場面の条件を変更したり,新たな条件を追加したりすることで作成する新たな問題場面の提示,及び教授実験の全般における他者との相互作用の機会の意図的な設定である。第二に,上記の方法に基づいて教授実験を実施し,その教授実験から得られた結果を質的に分析し,考察した。その結果,新たな問題場面の提示は,児童によるモデルや結論の修正を促すのに有効であることが示された。さらに,他者との相互作用の機会の設定により,児童が互いに考えを説明し,理解し合う際に,モデルや結論を評価,検討することが期待された。第三に,教授実験の考察から得られた知見に基づき,数学的モデル化能力を育成するために望ましい教材と指導法を提案することで,数学的モデル化能力を育成する学習指導を改善するための指針を得た。教材に関しては,有意義な「場」が組み込まれた文章題,あるいは問題に取り組む際に他者を想定し得るような文章題が有効であることが示唆された。指導に関しては,完全には構造化されていない問題場面の提示,異なる価値観を持つ児童同士による議論の場の設定が有効であることが示唆された。本研究は,小学校において数学的モデル化能力を育成することによって,伝統的に数学的内容を重視する学習指導に対し,数学的モデル化という新たな視点から子どものプロセス面を明らかにしたこれまでにない研究である。本研究の研究成果は,従来の小学校における学習指導,及び数学的モデル化の研究に対し,新たな展望をもたらすことが期待される。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
非ウイルス性肝細胞癌の病態解明を目的としたトランスレーショナル・リサーチ

非ウイルス性肝細胞癌は、しばしば短期間で巨大肝腫瘤を形成し根治切除が行われても、術後早期に残肝転移、縦隔転移、肺転移を来すことがあるが、このような転移進展形式は通常のウイルス性肝細胞癌では極めて稀である。今回、術後早期に急激な再発をきたし病巣制御が困難となる症例において肝癌の大きさやウイルス、術前栄養状態などが関連しているかどうかについて検討した。【方法】2007年1月から2016年5月までに初回肝切除が施行されたHCC169例のうち、因子解析が可能であった138例を対象とした。Fluminant HCCを術後3ヶ月以内に早期再発をきたした症例と定義し、その予後と臨床的特徴について検討した。【結果】Fulminant HCCは19例(13.7%, 19/138)と比較的高率に認められ、背景肝は非ウイルス性8例、HCV7例、HBV4例だった。その予後は極めて不良で術後中央生存値は2ヶ月で1年生存率13%、2年生存率は認めなかった。一方non-Fluminant群(119例)の3年生存率は85%、5年生存率は70%であり予後はFulminant HCCに比して良好であった(p<0.0001)。Fulminant HCCを周術期に選別すべく危険因子解析を行ったところ、単変量解析では術前低Albumin値(p=0.029)、術前血中高ヒアルロン酸値(>125ng/mL,p=0.01)、出血量増多(p=0.008)が危険因子として挙げられ、多変量解析では術前血中ヒアルロン酸値(>125ng/mL)のみが有意な危険因子として選ばれた。ヒアルロン酸は肝臓の線維化マーカーであり、腫瘍の細胞外マトリックス量と相関している可能性が示唆された。現在MMP2やMMP9,テネイシンCなど免疫染色によりヒアルロン酸と細胞外マトリックスとの相関関係を腫瘍部で確認している。今回の臨床研究において肝切除後急激な再発をきたすような肝癌は術前より血中ヒアルロン酸が高値であることを証明し有意な予後規定因子であることを証明したこれにより、ヒアルロン酸は肝臓の線維化マーカーであり、腫瘍の細胞外マトリックス量と相関している可能性が示唆されるため現在MMP2やMMP9,テネイシンCなど免疫染色によりヒアルロン酸と細胞外マトリックスとの相関関係を腫瘍部で確認している。これらの事実が証明できれば予後不良肝癌の分子生物学的動態を解明する一助になり、また術前にどのような肝癌が術後早期再発をきたすかを解明するきっかけとなることが予想される。また今後は基礎的研究を遂行していく予定であるが、現状では教室の人員の問題などがあり開始できていないので、早急に人員を確保し基礎的研究を開始したいと考えている本研究の目的である予後不良肝癌と虚血再灌流傷害との関連性についてさらに解明していく。臨床的には術中の肝十二指腸間膜遮断(プリングル氏法)のTotal時間と術後再発との関連性について手術記録、麻酔記録をもとに解析する。基礎研究ではストレプトゾトシン(STZ)投与と高脂肪食負荷の組み合わせにより全例がNASHを経て肝がんへ進行するSTAMマウス(NASH-HCCモデルマウス)を用いて肝虚血再灌流傷害モデルを作成し肝細胞癌の術後の動態をPET/MRI(TriFoil社)を用いて評価する。肝障害の評価として血液検査ーGOT/GPT肝組織検査-H&E染色、マクロファージ(CD11b)、好中球(Ly6G)の免疫染色肝アポトーシスの指標としてCaspase3, 9の免疫染色、TUNEL染色を行う。また肝再生に関してはPCNA, CyclinD1, Phosphorylated Histon3などの染色、ウエスタンブロットを行い評価する。