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スタンレー・ホーンベックにみる異文化理解と対外関係の研究

1920年代後半から第二次世界大戦中に至るまで10年以上の異例の長きにわたって米国国務省中枢にあって対極東政策の策定の中心にあったスタンレー・ホーンベックについて異文化理解の観点を中心に検討した。彼の極東政策に時折見られる頑なな態度は、1909年から1913年にかけての20代後半における中国滞在時の経験と、首都ワシントンにおける東部エリート集団の中での孤立によって形成されたという解釈を提示した。当初の計画通り、国際関係の研究に異文化理解の文化学的手法を取り入れた先行研究を含む基本図書を購入し通読を開始した。また、当時のアメリカ国務省高官の日記やメモワールなどについても刊行されており入手可能なものの収集を開始した。その他の一次資料については、当初の計画と異なり本年度の研究拠点が米国北東部となったため、当初の計画では調査旅行を実施して入手する予定であった、当時国務省幹部の多くを占めていた米国北東部の出身者の資料については比較的容易にアクセス可能となるため、その利を生かして、資料収集並びに分析につとめた。また、米国に拠点をおいたため、国際関係に異文化理解のアプローチを導入して多大な成果を上げてこられたハーバード大学の入江昭名誉教授に、複数回にわたって面談し、本研究計画に対してレビューを受けることができるなど得るところが大きかった。ただ、当初、アクセスが容易であると考えた日本側の資料、並びに東京に集中して所蔵されており効率的に調査可能な日本に所蔵された米国の対アジア関係資料へのアクセスが比較的困難となった。これに関しては、当初、米国出張旅費のためとしていた旅費をもちいて日本への調査出張を実行して解決した。これらの結果、予備的知見として、当時の国務省上層部の大多数を占めた北東部のアイビーリーグ出身者たちに、ホーンベックはあまりよく思われておらず、そのことが彼の国務省内での態度に影響を与えたのではないかという仮説を得た。この点についての実証は難しいが、今後、関係者の個人資料を丹念にあたることで、解明していきたい。昨年度に引き続き国際関係の研究に異文化理解の文化学的手法を取り入れた先行研究を含む基本図書の通読を継続した。また、入手した刊行されている当時のアメリカ国務省高官の日記やメモワールの講読を進めた。その他の一次資料については、昨年度同様、研究の本拠が米国北東部となったため、比較的容易にアクセスすることが出来た。特に、電子複写が認められておらず、筆写やタイプ打ちのみが認められている史料は日本からの短期の研究旅行では十分研究することが出来ないが、そのような史料を十分に検討することができた。また、米国西部のスタンフォード大フーバー研究所へ研究旅行を実施し、同所所蔵のホーンベック文書、並びに同時期に国務省の極東関係の部署に所属していた他の省員の文書を調査することが出来た。米国にいる地の利を生かして、本研究プロジェクトの途中経過についてハーバード大学神学大学院のディビッド・ホール教授に面談し、宗教の分野からの知見をうることができた。また同大学歴史学部の入江昭名誉教授からも本プロジェクト全体のレビューを受けることができた。ただ、一方で、研究計画構想当時、調査が容易と思われた日本所蔵の資料についてはアクセスが却って困難となり、研究旅行を実施して短期間に行わねばならなかった。英国公文書館所蔵の資料については、インターネットを通したリサーチを実施し、電子的に資料を入手することができた。本プロジェクトの成果の一部をイギリスの出版社から英字の共著として刊行することが出来た。昨年度に引き続き国際関係研究に異文化理解の文化学的手法を取り入れた先行研究やその他の二次文献を含む先行研究の通読を継続した。またこのプロジェクト中に入手した刊行されたアメリカ政府高官の日記やメモワール、資料集の講読を継続した。また、初年度と次年度にアメリカで収集した一次資料の分析を進めた。特にスタンフォード大学フーバー研究所の文書館に所蔵されているホーンベック文書の中の初期のホーンベックの手記は、様々なサイズの用紙にかなり達筆な筆記体で記述されており、その解読には時間を要した。これはこれまで明らかにされてこなかった彼のアジア経験が如何に後の極東政策に影響したのかを検討する上で不可欠な作業である。同文書館所蔵の同時期の国務省員の文書からは、ホーンベックの難しい人柄を如実に描写するもの見つかり、有益であった。また、本年度から研究拠点がアメリカから日本へと移動したため、これまでかえって接近が困難であった資料に集中的にアクセスし、分析を進めた。夏の米国調査旅行においては、ハーバード大学のデイヴィッド・ホール名誉教授、並びに入江昭名誉教授に、時間を割いていただき、計画のレビューを受けることが出来た。その中でプロテスタンティズムの果たす役割を重視する重要性と、日本を重視する余り、中国要因が軽んじられがちであるとの批判をそれぞれ頂き研究を修正することができた。研究成果の一部が生かされたモノグラフを執筆中であり完成間近である。昨年4月に研究拠点を国内に移すことで、申請時に予定していた研究環境へと戻ることができた。米国滞在時に収集した史料を検討すると同時に、これまで却って接近が容易ではなかった国内の史料の分析を集中的に進めることで、研究の進度はほぼ予定通りに進めることが出来た。昨年度に引き続き国際関係研究に異文化理解の文化学的手法を取り入れた先行研究やその他の先行研究を含む二次文献の通読を継続した。また米国務省高官の日記やメモワールの講読を継続した。

それと並行して、このプロジェクトによって入手が可能となったホーンベック文書やソールズベリ文書などのホーンベックと彼にまつわる人々の一次史料の分析を進めた。それによって、これまでホーンベック自身が特異な人格であるかのような記述が当時の国務省職員の多くの文書にみられるものの、米国北東部の名門寄宿型ハイスクールから名門アイビーリーグ大学に共に進学し、家族ぐるみでも付き合いのある東部エリートたちが多数勤務する当時の国務省において、そのようなつながりを持たない地方出身のホーンベックが、ハル国務長官による重用もあり、彼らから良く思われない前提条件があったのは当然であり、精査していくと、必ずしも彼の人格が一方的に特異であった訳ではないことが明らかとなってきた。彼の周りの有力者たちが書き残した資料にこれまでの研究の多くが依拠してきたために、そのような人々の目を通してみたホーンベック像が、広まったとの仮説を得た。現在、当時の文書を精査することでそういった側面を明らかにしつつある。ここまでの検討の成果として太平洋戦争開戦直前の時期におけるホーンベックとその他の政府高官との軋轢をホーンベック文書などを初めとする文書の検討から明らかにし、その成果の一部を本年度末にモノグラフとして公刊することが出来た。より踏み込んだ内容についても現在モノグラフを執筆中であり近々完成予定である。1920年代後半から第二次世界大戦中に至るまで10年以上の異例の長きにわたって米国国務省中枢にあって対極東政策の策定の中心にあったスタンレー・ホーンベックについて異文化理解の観点を中心に検討した。彼の極東政策に時折見られる頑なな態度は、1909年から1913年にかけての20代後半における中国滞在時の経験と、首都ワシントンにおける東部エリート集団の中での孤立によって形成されたという解釈を提示した。研究拠点が引き続き米国となったのは研究計画作成時の予想とは異なるものであったが、昨年一年をかけて修正を図り、その地の利を生かして、接近可能な米国の資料を集中的に調査することによって、昨年度、やや遅れていた研究の達成度はほぼ研究計画通りに回復することができた。これまでに入手した先行研究の講読並びにこれまでの調査によって入手した国内外の資料の分析を継続する。特に、初年度と次年度に収集した米国側の史料と、昨年度集中的に分析した国内所蔵の史料を、本年度は付き合わせていく。夏季には米国への研究出張を実施し、これまでレビューを受けてきた研究者による最終レビューを受けるとともに、欠けている史料の収集も行う。秋以降はそれらを総合的に分析し、一つのモノグラフとして完成させることを目指す。地域研究これまでに入手した先行研究の講読や調査によって入手した資料の分析を進める。今年度から研究拠点が日本に移るため、これまで短期の滞在によってしか接近できなかった日本所蔵の資料を集中的に調査する。一方で、夏季休業中に米国への研究旅行を実施して、研究の進み具合のレビューを受けると共に、これまでの分析で欠けていることがわかった資料を補う予定である。そのような調査と並行して、成果発表として、学会もしくは研究会で報告を行うと共に、学会誌、もしくは著書として本研究の成果を発表する準備にかかる。
潜在的酵素活性の制御による新規酵素の創製

タイプ3銅タンパク質におけるペルオキソ銅中心の本質的な反応性を化学的処理によって発現させ、酸化活性のないヘモシアニンに水酸化活性を付与することに成功した。一方で、加水分解酵素の亜鉛中心を銅中心に置換することに加え、金属に配位しているアミノ酸残基を対象に絞った部位特異的変異導入により加水分解酵素の持つ酸化活性を増幅させることに成功した。本研究は酵素的交差反応性に着目し、本来の補欠分子とは異なる金属に結合した状態の酵素タンパク質を作製し、その新規な反応性を得ることを目的としている。本年度は初年度であるため、まずは基盤となる対象タンパク質の調整法確立を行った。その後、構造の類似したタンパク質であるが、機能の異なるファミリーが存在する酵素群に注目し、同じタンパク質骨格を用いて複数の機能、特に酵素活性を発現させることを目標とした。タンパク質骨格として金属結合選択性が寛容な二核亜鉛中心をもつ金属β-ラクタマーゼ、酸素との結合能を有する二核銅中心を持つタイプIII銅タンパク質を選択した。前者については銅置換組み換え体を調整するための発現系および精製系を確立した。その結果、得られた銅置換体はカテコール誘導体に対して酸化活性を有することが明らかになった。速度論的な特性評価を行い、反応機構の解明とともに、分光学的特徴や酸化還元挙動などの検討をおこない、さらには酸素との反応性を確認し、その活性種について考察を加えた。また、後者についてはコバルト置換体を作製し、得られた置換体について、前者と同様にカテコール誘導体に対して酸化活性を発揮することが分かった。また、分光学的特徴に関しても議論を行った。今後は、配位子となっているアミノ酸残基に部位特異的変異を導入することで補因子である金属との結合能に摂動を与えるとともに他のタンパク質テンプレートにも同様の実験を試み、酸化活性の変化を観測する予定である。本年度は昨年度に構築した、対象タンパク質の調整法をもちいてその特性評価および部位特異的変異体の調整・特性評価を行った。タンパク質骨格として金属結合選択性が寛容な二核亜鉛中心をもつ金属-ラクタマーゼ、酸素との結合能を有する二核銅中心を持つタイプIII銅タンパク質を選択した。前者については銅置換組み換え体を調整し、銅の配位子となるアミノ酸を窒素原子に限定した変異体を調整した。その結果、得られた変異体はカテコール誘導体に対して強い酸化活性を有することが明らかになった。また、銅中心の分光学的特性評価の結果、チロシナーゼなどと同様のタイプIII銅に類似していることが分かった。これは、人工的に二核タイプIII銅酸化酵素を構築した初めての例である。一方で、対照実験としてタイプIII銅タンパク質としてチロシナーゼを取り上げ、配位子となっているアミノ酸残基に変異を導入し、金属取り込みの評価や速度論的な特性評価を行った。その結果、金属中心の構築に伴い、銅酸素活性種が重要な中間体となることを発見し、また、配位子アミノ酸の役割について新たな知見をえた。
ストリング絡み目のＣｎコボルダント分類に関する研究

m-ストリング絡み目全体の集合SL(m)は,スタッキング積と呼ばれる演算の下で半群の構造を持つ.SL(m)をコボルダントと呼ばれる同値関係で割ると,この半群は群となる事が知られている.更に,可換群になるならばm=1である(また,そのときに限る)事も知られている.本研究では,SL(m)に群構造を与える新たな同値関係(Cn-コボルダント)を考え,Cn-コボルダント群が可換群になる為の必要十分条件を与えた.ここで,Cn-コボルダントとは,コボルダントとHabiro氏の定義したCn-同値を組み合わせて得られる同値関係である.本研究課題では、ストリング絡み目の集合に対し、Cn-コボルダントという新たな同値関係を導入し、その分類問題を研究する。その為,以下の予想をたてて研究を進めてきた。[予想]各成分が自明なストリング絡み目がCn-コボルダント同値である為の必要十分条件は、長さn+1以下のミルナー不変量が一致することである。ここで「各成分が自明」という条件は、主張を簡易化するための条件であり、本質的ではない。ストリング絡み目のCn-コボルダント分類は、一般にnが大きくなるほど、分類が細かくなり、問題が飛躍的に難しくなることも知られている。研究代表者とMeilhanの共同研究によって、nが6以下の場合は解決済みなので、nが7以上の場合を研究すれば十分であることがわかる。予想は2種類の変数を含んでいる。一方は、Cn-コボルダントの「n」であり、他方はストリング絡み目の成分数(これを「m」とする)である。(m,n)=(1,任意のn)、(m,6以下のn)の場合はすでに分かっていたので,(2,7)、(2,8)の場合に限定し研究を行い、昨年度は「2成分のストリング絡み目がCn-コボルダントである為の必要十分条件は、位数nー1以下の有限型コボルディズム不変量が一致することである」という結果を得た。有限型コボルディズム不変量とミルナー不変量は、ある種の条件下では一致することが知られている。今年度はこの結果を(2,9以上のn)に拡張ずることを試みた結果、n=8の場合がクリティカルであり,まずは次の問題を解決することが重要であることが明らかになった.[問題]2成分ストリング絡み目のCn-コボルダント類からなる群(Cn-コボルダント群)が可換になる為の必要十分条件を求めよ。今後は,この問題を解決することを新たな目標に据えて研究を進めていく予定である.2成分のストリング絡み目のCn-コボルダント分類が本研究の目的であり,分類を与える手段としてミルナー不変量が強力な道具でなるということから,昨年度までは,次の予想[予想:各成分が自明なストリング絡み目がCn-コボルダント同値である為の必要十分条件は,長さn+1以下のミルナー不変量が一致することである.]を解くという形で研究を進めてきた.昨年度の研究実施報告書に記述した通り,昨年度の研究過程で,解決するべき重要な問題[問題:2成分のストリング絡み目のCn-コボルダント類からなる群(Cn-コボルダント群)が可換になる為の必要十分条件を求めよ.]が新たに生じた.今年度は,この問題に取り組み,その解決に成功した.具体的には以下の結果を得た.[定理]2成分のストリング絡み目のCn-コボルダント群が可換であるための必要十分条件はnが8以下である事である.この定理は,Habiro氏のクラスパー理論とコンピュータによる計算結果をあわせる事により得られた.また,この定理の系として次の結果も得られる.[系]nが8以下のとき,2成分のストリング絡み目がCn-コボルダントである為の必要十分条件は,位数7以下の有限型コボルディズム不変量が一致する事である.更に,一般の成分数に関しても以下の事がわかった.[命題]成分数が3以上のストリング絡み目のCn-コボルダント群が可換であるための必要十分条件はnが2以下である事である.m-ストリング絡み目全体の集合SL(m)は,スタッキング積と呼ばれる演算の下で半群の構造を持つ.SL(m)をコボルダントと呼ばれる同値関係で割ると,この半群は群となる事が知られている.更に,可換群になるならばm=1である(また,そのときに限る)事も知られている.本研究では,SL(m)に群構造を与える新たな同値関係(Cn-コボルダント)を考え,Cn-コボルダント群が可換群になる為の必要十分条件を与えた.ここで,Cn-コボルダントとは,コボルダントとHabiro氏の定義したCn-同値を組み合わせて得られる同値関係である.本研究課題では、ストリング絡み目の集合に対しCn-コボルダントという新たな同値関係を導入し、その分類問題を研究する。特に、以下の予想の解決を目標として研究を進める。

ここで「各成分が自明」という条件は、主張を簡易化するための条件であり、本質的ではない。実際この予想が肯定的に解決できれば、この条件が無い場合の分類も得られる事がわかっている。ストリング絡み目のCn-コボルダント分類は、一般にnが大きくなるほど、分類が細かくなり、問題が飛躍的に難しくなることも知られている。研究代表者とMeilhanの共同研究によって、nが6以下の場合は解決済みなので、nが7以上の場合を研究すれば十分であることがわかる。上述の予想を肯定的に解決することが理想であるが、まずは未解決でかつ1番やさしいところから取り掛かる事にする。予想は2種類の変数を含んでいる。一方は、Cn-コボルダントの「n」であり、他方はストリング絡み目の成分数(これを「m」とする)である。これまでの研究により、(m,n)=(1,任意のn)、(m,6以下のn)の場合は解決済みなので、これに続くのは(m,n)=(2,7)の場合である。本年度は、(2,7),(2,8)の場合に限定し研究を行い、次の結果を得た。[定理]2成分のストリング絡み目がCn-コボルダントである為の必要十分条件は、位数nー1以下の有限型コボルディズム不変量が一致することである。有限型コボルディズム不変量とミルナー不変量は、ある種の条件下では一致することが知られているので、この結果は、本年度の目標と極めて近い結果であると言える。本年度は、研究計画書に記載した通りの研究を行ったが、期待していた通りの結果を得ることができなかった。本年度の研究で得られた結果を加味し,新たな目標を設定することで研究の軌道修正をした。その為,若干の遅れが生じたが,今回設定した研究目標が達成できれば,おおむね満足のいく結果が得られると確信する.本年度は、研究計画書に記載した通りの研究を行った。完全とは言えないまでも、ほぼ目標通りの結果を得ることに成功した。わずかに遅れてはいるが、十分満足のいく結果であるので、おおむね順調と言える。今年度は、以下の問題の解決を新たな目的に据えて研究を進める。[問題]m成分ストリング絡み目のCn-コボルダント類からなる群(Cn-コボルダント群)が可換になる為の必要十分条件を求めよ。本年度中に達成できなかった研究が少し残っているので、そのやり残しを早々に完了させ、次年度の研究につなげたい。この為、研究計画の若干の修正は必要なものの、おおむね研究計画通りで問題ない。本年度は,都合により海外への出張を1回取りやめた.次年度は,本来の計画に加え海外出張を1回増やす予定である.平成23年度と同じく研究交流の為の出張・招聘が研究費の大半を占める。以下に主な出張・招聘の予定を記載する。23年度に予定していた備品の購入を、大学の校費で賄えた為、30万程度の繰越金が生じた。この分は、グルノーブル大学のメイヨン氏の招聘にあてる予定である。(1)グルノーブル(フランス)に出張しグルノーブル第1大学のMeilhan氏と研究交流を行う.(平成24年5月)(2)ワシントンDCに出張し、ジョージワシントン大学のPryzytycki氏及び同氏の研究グループとの研究交流を行う。(3)大阪工業大学の渋谷氏,塚本氏と研究交流を行う.(年度の前半,後半に各1回)(4)グルノーブル大学のメイヨン氏を招へいし、研究交流を行う。(25年3月)
肺障害・修復機構における再生上皮細胞の意義

肺の構成細胞である細気管支上皮は、カタラーゼ等、多くの抗酸化酵素を産生し、酸化ストレスに対する防御的役割を果たす。本年度は、肺障害後に出現する異常な再生上皮が担う抗酸化機構について検討するため、まずヒト間質性肺炎肺組織を用いてカタラーゼ発現の有無を検討した。ヒト間質性肺炎肺組織におけるカタラーゼmRNA及びカタラーゼ活性は正常コントロール肺と比較し有意に低下していた。Western blotting法で検討したカタラーゼ蛋白発現は間質性肺炎肺組織で低下する傾向を示した。免疫染色では、正常細気管支上皮に発現するカタラーゼは再生上皮では発現が低下していた。マウスブレオマイシン線維化肺モデルを作成し、各線維化段階における肺組織のカタラーゼ発現を検討したところ、カタラーゼmRNA及びカタラーゼ活性はブレオマイシン曝露7日後ですでに低下していた。LCM(Laser Capture Microdissection)法を用いて採取した細気管支上皮におけるカタラーゼmRNA発現は、有意にブレオマイシン曝露7日後に低下していた。次にカタラーゼ活性のないアカタラセミアマウスを入手し、ブレオマイシン曝露後の炎症及び線維化の程度を検討したところ、アカタラセミアマウスではワイルドタイプマウスに比較して、好中球性炎症・KCmRNA・MIP2mRNAの高値、TGFβmRNAの上昇、線維化スコアーの高値が認められ、カタラーゼ活性のないアカタラセミアマウスではブレオマイシン曝露によって炎症が遷延し線維化が増強することが確認された。これにより、細気管支上皮を中心とした肺組織におけるカタラーゼ発現低下が、線維化形成に寄与する可能性が示唆された。
グルコース調節ストレスによって誘導される抗癌剤耐性の分子機序

グルコース調節ストレス応答は,固形腫瘍内で起こる栄養飢餓・低酸素状態などのストレスによって誘導される細胞応答である。今回,ヒト大腸癌HT-29,卵巣癌A2780細胞において,同ストレスによってトポイソメラーゼI (topol)阻害剤カンプトテシン(CPT)の耐性が誘導されることを見い出し,耐性機序を解析した.耐性誘導に伴い,ストレスを受けた細胞へのCPTの蓄積が低下し,CPTによるtopo I-DNA cleavable complexの形成量が低下した.しかし,topolの発現量・活性の変化は認められなかった.以上から,ストレスによるCPT耐性には,CPTの細胞内への蓄積低下が重要であると考えられた.また,細胞周期の解析の結果,ストレスによりG1 arrestが起こることが明らかになった.CPTはS期に特異性を示す薬剤であることから,このG1 arrestもCPT耐性に寄与しているものと考えられた.グルコース調節ストレスは,CPT耐性以外にもアドリアマイシン,VP-16などのtopol II阻害剤,ビンクリスチンなどの微小管重合阻害剤の耐性も誘導する。こうした多剤耐性は,臨床の多剤耐性現象と良く合致する。臨床における固形癌の耐性には,ストレス応答的な一過性の耐性あるいは固形癌特有の耐性メカニズムの重要性が示唆されていたが,その研究の糸口がつかめたものと考えられる。今後このストレスによる抗癌剤耐性の分子メカニズムを解明し,臨床の耐性との関連性を明確にしていきたい。
自己推進運動系における自発的対称性の破れとモード分岐

本研究では、非生物系から成る実空間モデル系の実験を基軸として、生体に代表されるような非平衡開放系における自己推進運動のメカニズムに迫り、その本質を捉えたモデルを構築することを目的としている。本年度は昨年度に引き続き、マランゴニ効果に駆動される自己推進運動系に関する実験と理論的解析を行った。具体的な実験系としては、レーザー光を用いて水上に浮かべた油滴を局所的に加熱することにより引き起こされる、液滴の自己推進運動を扱った。具体的な研究結果を以下に述べる。(1)液体基盤の組成(界面活性剤濃度)を変えて系統的な実験を行った結果、界面活性剤濃度に応じて油滴の運動方向が変化することを見出した。界面活性剤濃度が非常に低い場合や純水の場合には液滴はレーザー焦点から逃げるのに対し、十分に濃度が高い時にはレーザー光に引き寄せられる様子が観測された。共同研究により、気水界面・油水界面における界面張力の温度依存性のバランスによって液滴の運動方向が決定付けられることが明らかになった。(2)液滴がレーザー光に引き寄せられるような条件下において、レーザー出力を変化させた際の液滴の運動様相を調べた。その結果、レーザー出力を上げていくと、駆動力の増加に伴って静止状態から往復運動、回転運動へと運動モードが変化することが実験的に見出された。この運動モード転移は、駆動力の時間遅れを考慮に入れた力学モデルにより定性的に再現された。これにより、駆動力が十分に大きい時には運動の左右対称性が自発的に破れ、回転運動が生じ得ることが示された。(抄録なし)本研究では、化学系から成る実空間モデル系での実験を基軸として、生体に代表されるような非平衡開放系における自己推進運動のメカニズムに迫り、その本質を捉えたモデルを構築することを目的としている。本年度は特に、マランゴニ効果による自己推進運動系に着目して研究を行った。その結果、以下のような成果が得られた。(1)水上に浮かぶ油滴と固形界面活性剤から成る固/液複合体の自己推進運動に関する実験を行った。これまでの研究で、複合体が自発的に並進運動や回転運動といった規則運動を示すことや、その運動モード間の転移が固体サイズに依存して起こることが明らかとなっている。今回、固体のサイズだけでなく油滴のサイズも同時に変化させて実験を行うことにより、複合体の運動モード転移には固体と油滴のサイズ比が重要なパラメータとなることを見出した。また、固体のサイズを固定して油滴のサイズを変化させた際の運動モード転移の様相を、共同研究者が行った理論的計算と比較した結果、実験と理論の整合性があることが示された。これにより、複合体の自発的な回転運動が生じるメカニズムが明らかとなった。(2)局所的な熱的非平衡場において引き起こされる自己推進運動に関する実験を行った。具体的には、液体基盤上に浮かべた液滴にレーザー光を照射して局所加熱することで、温度マランゴニ効果に駆動される液滴の運動を観測した。レーザー出力を上げていくと、液滴の運動モードが静止状態から往復運動、回転運動へと変化することを見出した。この時、液滴内部の対流を可視化することにより、往復運動が生じる際には左右対称のロール状対流が生じているのに対し、回転運動が生じる際には対流構造が自発的に左右非対称になっていることが確認された。また、温度勾配により生じる液滴内部の対流が運動に与える効果を考慮に入れた簡単な力学モデルにより、実験結果を定性的に再現することができた。本年度は化学マランゴニ効果に駆動される油滴/固形界面活性剤複合体の運動モード変化のパラメータ依存性に関する実験を行った。その結果は共同研究者が行った理論的研究とともに論文として出版された。また、局所加熱によって引き起こされる油滴の自己推進運動に関する実験も行い、それに対応する力学的モデルを考案した。この結果をまとめた論文を、現在執筆中である。

このように、順調に研究成果が得られている。化学的あるいは熱的な非平衡場における液滴の自己推進運動に関して実験を中心に研究を行った結果、前後非対称性を有する自己推進物体の一般的な特徴が明らかになりつつある。今後は、これまで得た知見から他の実験系(例えば、加振機を用いた振動場による自己推進運動系など)での運動モードを予測し、実際に検証実験を行っていく予定である。その後、実際の生体や生体由来の分子を用いた実験系を構築し、実空間モデルとの比較・検討を行うことで生体の運動原理に迫ることを目標とする。(抄録なし)
発展途上国の農村開発研究への地理学的アプローチ：貧困削減と環境保全の両立に向けて

発展途上国の農村開発における二つの重要課題、すなわち貧困削減と環境保全を同時に分析するための枠組みとして、フェアトレード認証が媒介役となり環境保全が貧困削減の手段の役割を果たす関係(仮説)を提案する。理論的な「手段・目的関係」が現実にはどのような状況下で機能するかを探究するために、1人間と自然環境との関係に焦点を当てた地理学文献のレビュー、2アジアの農業生産者グループとプランテーションの計4事例の比較分析を行なった。同「手段・目的関係」が機能するには、フェアトレードにより導入された手段と並行して存在するその他の手段(農業、非農業)との共存が不可欠であることが、結論の一つとして明らかになった。1.新規論文草稿の作成:本プロジェクトの最終目標である論文の草稿を、来年度の学会発表に向けて執筆した。また、その準備として行なった文献調査に基づくレビュー論文を執筆し、同論文はタイの大学出版会から刊行された出版物におさめられた。2.国内・海外研究者との意見交換:京都で行なわれた国際地理学会において「認証農業と生計多様化の関係性」について、タイで行なわれた国際ワークショップにおいて「フェアトレード運動と環境保全の関係性」について、それぞれ発表し、他の参加者から貴重な意見をいただいた。次年度、上記1の論文草稿の発表と意見交換を行なうために国際地理学会ポーランド会議及び5th International Conference of the Asian Rural Sociological Association (ラオス)にアブストラクトを提出し、共に受理された。4.海外現地調査の実施:昨年度より、農村貧困層が関与する薬草の収集・栽培・販売・利用について情報収集を行なっているが、本年度はインド・タミルナドゥ州及びケララ州にて2回の現地調査を実施した。当初、調査地として南アフリカを検討していたが、見積費用が予算を大幅に上回ることが判明したため、より近距離でより多くの情報を入手可能なインドに最終的に決定した。1.関連文献の収集、分析:合計35誌の査読付き英文ジャーナル(地理学ジャーナル9誌、環境・自然資源に焦点を当てているもの7誌、農村・農業に焦点を当てているもの8誌、発展途上国の開発と環境を視野に入れているもの11誌)の中から、特に自然資源管理と経済活動との関係について理論化を試みた既刊論文を探し、レビューを行なった。2.論文執筆:サブテーマの一つである「農業振興と生計多様化との関係」に焦点を当てた論文をフィリピンの事例を用いて執筆した。すでに英文ジャーナルに投稿済み、審査中である。3.海外・国内研究者との意見交換:上記論文のドラフトにコメントをもらう形で、欧米の研究者3名と意見交換を行なった。そのうちの1名にはセカンド・オーサーとして投稿論文に参加してもらうことになった。さらに、同論文を基により多くの海外研究者と意見交換を行なうため、次年度に開催される国際学会(Regional Conference of the International Geographical Union)での口頭発表に申し込み、これが受理された。また、国際開発学会全国大会で、同じ関心を持つ研究者3名と企画セッションを設け、上記フィリピンの事例を発表すると共に、今後の事例横断的分析の可能性について意見交換を行なった。4.これまでの研究成果の発表:フェアトレード認証と有機認証の果たす役割について招待講演、及び図書の一部を執筆する機会をいただき、研究者だけでなく、実務者や消費者として貧困削減と環境保全に関心を持つ聴衆・読者に研究成果をフィードバックした。5.海外現地調査の準備:貧困削減と環境保全の両立というテーマをより普遍的に捉えるため、新たに、農村貧困層が関与する薬草の収集・栽培・販売・利用に関する事例研究の準備を開始した。関連情報の収集とともに、現地調査の一部をインドで実施した。1.中心的な課題論文の作成:最終年度は、フェアトレード認証を貧困削減と環境保全をつなぐ媒介役と解釈し、その可能性と限界を論じる論文草稿の作成が中心となった。草稿に基づき、3つの国際学会で発表し、地理学者及びその他の社会科学者と意見交換を行なった。いただいた意見を反映させる形でさらに修正を加えた論文を、国際ジャーナルに投稿。現在、審査中である。2.英文書籍への執筆参加:本研究課題に取り組むにあたり、海外の研究者との交流・意見交換を重視してきたが、その過程で二件の英文書籍刊行プロジェクトに著者の一人として参画することができた。一件は、昨年度にすでに着手したHandbook of Research on Fair Tradeで、最終原稿を入稿し、出版に至った。他の著者の大半が欧米研究者である中、日本からアジアの視点を提供できたことは有意義なことと思料する。もう一件は、参加した国際地理学会議の南アジア・セッションから派生した形でSpringerのシリーズAdvances in Geographical and Environmental Sciencesの一冊としてEnvironmental Geography of South Asiaの発行が決まり、その一章を提供したことである。これまでに実施したインドの有機農業にかかる二つの事例研究を新たな視点から分析し直し、論稿を執筆。編集者へ第一稿を提出済みである。

3.投稿論文の修正:フィリピンの事例に基づくジャーナル論文は前年度から引き続き修正を重ね、ようやく受理の目途が立った。4.補足現地調査の実施:このジャーナル論文完成のため、及び冒頭に記載した中心的な論文作成のために、2011年に現地調査を行なったフィリピン・ネグロス島を再び訪れ、補足調査を行なった。(1)は同研究会のメンバーとして参加。(2)は研究成果に基づき一般読者向けに原稿を執筆し、2014年6月号のウェブと紙面で発表。人文地理学、開発研究、地域研究・国際地理学会の大会が国内で開かれたために、渡航費用の節約ができ、タイで行なわれた国際ワークショップへ追加で参加することが可能になった。・新しい論文を構想し、かつ英語で執筆することは個人研究では容易なことではないが、時期、内容ともに適切な国際学会を選ぶことができ、そこでの発表を目標として設定することができた。・本プロジェクト開始当初は全く予期していなかったことだが、フェアトレード研究の第一人者Prof. Laura Rayholdsから書籍出版プロジェクトへの誘いをいただき、海外研究者との意見交換という本プロジェクトの一つの目的をより効果的に進めることができるようになった。初年度は文献サーベイに重点を置いたので、進捗を妨げる要因は特になかった。また、本研究では同分野(地理学)の国内外の研究者との交流が大きな意味を持つが、次年度に関連国際学会が日本で開かれることはタイムリーである。同学会への参加を一つの目標にして準備を進めることができた。2.新規論文の加筆修正:上記の学会発表・研究者交流を通じて得られた知見を本プロジェクトを総括する論文の草稿に反映させ、国際ジャーナルに投稿できるレベルにまで仕上げる。3.現在出版準備中の書籍用原稿(英文)を完成させる。4.海外現地調査のまとめ:前年度までに計3回インドで実施した、薬草をめぐる貧困層の生計に焦点を当てた短期現地調査の結果を適宜上記論文に反映させるとともに、同調査結果に基づいて新たな研究計画を策定する。1.海外研究者との意見交換:すでに口頭発表が受理されている国際学会(Regional Conference of the International Geographical Union 2013)でのセッションを活用し、同じ関心領域を持つ地理学者との交流を深めたい。また、南アフリカへの現地調査(後述)のための渡航を利用して、南アフリカ大学の開発研究分野の研究者らと意見交換を行なう予定。2.引き続いての文献資料の分析:すでにピックアップした前述の35誌のジャーナルの新着論文をチェックしながら、自然資源管理と経済活動との関係についての既存の理論・命題を整理し、レビュー論文としてまとめる。
線虫バイオセンサーによる、毒物検出法と解毒物質スクリーニング法の開発

食品や環境中に含まれる有害物質が体内に取り込まれると、直接もしくは間接的にDNAや細胞、組織などに損傷を与えてしまう。こうした損傷が体内に蓄積し、老化や様々な病気の原因となる。有害物質から生体を防衛する役割を担う酵素のひとつが、GST (Glutathione S-Transferase)である。当該年度は、ある一定濃度の食品危害物質アクリルアミドを一定時間だけ線虫に処理した場合、悪影響なくGSTの発現を誘導させる効果があることを調べた。このようなアクリルアミド処理をした線虫は、農薬アルジカルブに対する耐性が付与され、さらにこの反応は、当研究室にて遺伝学的に発見したXREP-1/XREP-3経路を介した反応であることもわかった。摂取する量および時間をコントロールすれば、食品危害物質アクリルアミドも有益物質として利用できるかもしれない。すなわち、毒と薬は紙一重であり、摂取量を変えるだけで毒にも薬にもなるのである。またY2H法の実験結果から、GSTの発現を負に制御するXREP-1と、正に制御するXREP-3との間に結合性があることもわかった。さらにどちらかに変異が生じたばあい、両者が結合できなくなることもわかった。すなわち、ふだんXREP-1はXREP-3と結合することで、XREP-3を抑制しているが、毒物が体内に取り込まれると、XREP-1との結合がはずれて自由になったXREP-3がGST発現を誘導するというシナリオが描けた。こういったXREP-1/XREP-3の振る舞いは、哺乳類で知られているKeap1/Nrf2と非常によく似ており、線虫によって展開されつつある当該分野の成果は、今後ヒトへの応用が期待される。本研究は、生物体内の解毒代謝に働く分子を利用する迅速・簡便・経済的な線虫バイオセンサーを用いて、環境・食品中の様々な危害化学物質を検出・評価すること、そしてそれらを解毒、緩和する食品・成分を探索することを目的とする。グルタチオンS-トランスフェラーゼ遺伝子(gst)、およびUDPグルクロン酸トランスフェラーゼ遺伝子(ugt)に、レポーター遺伝子gfp(green fluorescence protein)を融合させた遺伝子を線虫に導入し、計11種類の組み換え体ラインを作製した。これら組み換え体ラインからいくつかを選抜し、線虫バイオセンサーとして、食品危害物質アクリルアミドをはじめ、その他同じく食品危害物質であるクロロプロパノール類(3-MCPD、1,3-DCP)、カドミウム、メチル水銀について、反応濃度や反応速度などについて計測した。さらには、生物個体に与える様々な影響、つまり成長、運動、生殖能力、寿命などへの影響についても調べた。線虫バイオセンサーは生物個体が持つ危害化学物質に対する応答反応を利用するものであり、バイオセンサーが遺伝子の発現として反応する濃度と生きた生物個体上に影響があらわれる濃度とを対応させることで、各種危害化学物質に対する評価がリアルタイムで可能となった。また、同じ線虫バイオセンサーを利用して、アクリルアミドによるGST発現誘導を抑制する効果を持つお茶の成分は、水溶性の高いものであることがわかり、現在同定中である。未知の物質であれば、機能性食品成分として特許を取得し、商品化を目指すことが可能である。また既知の物質であっても、商品に付加価値をつけることができる。生体異物や活性酸素を除去するための重要代謝酵素として、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)が挙げられる。このgstとgfp(green fluorescence protein)とを融合させた遺伝子を、モデル生物である線虫Caenorhabditis elegansに組み込み、線虫バイオセンサーを作成した。本バイオセンサーは、GST発現をGFPの蛍光で視覚化することができ、(1)様々な毒物の検出と評価、(2)解毒物質のスクリーニング、に利用することが可能である。今回はさらに、(3)機能性食品成分のスクリーニングに応用できることを証明できた。ローズマリーの成分であるカルノシン酸、わさびやアブラナ科植物の成分であるイソチオシアネート類(Allyl isothiocyanate, Sulforaphane, Benzyl isothiocyanate)は、GSTを効果的に発現誘導することがわかった。これらの物質を線虫に摂取させると、酸化ストレスに対する耐性を付与することから、生物に対して長寿・健康増進効果をもった機能性食品成分であることが示唆された。さらにこの耐性付与は、転写因子SKN-1を介したGSTの発現誘導によることも明らかとなった。現在、野菜や生薬等の天然物由来抽出試料をスクリーニングにかけ、未知の機能性食品成分を探索中である。そのなかで数種類の粗抽出物に、GST発現誘導性があることを突き止めた。物質を同定し、毒性評価やストレス耐性試験をおこない、未知の機能性食品成分の発見を目指している。未知の物質であれば特許を取得し、商品化を目指すことが可能である。

摂取する量および時間をコントロールすれば、食品危害物質アクリルアミドも有益物質として利用できるかもしれない。すなわち、毒と薬は紙一重であり、摂取量を変えるだけで毒にも薬にもなるのである。またY2H法の実験結果から、GSTの発現を負に制御するXREP-1と、正に制御するXREP-3との間に結合性があることもわかった。さらにどちらかに変異が生じたばあい、両者が結合できなくなることもわかった。すなわち、ふだんXREP-1はXREP-3と結合することで、XREP-3を抑制しているが、毒物が体内に取り込まれると、XREP-1との結合がはずれて自由になったXREP-3がGST発現を誘導するというシナリオが描けた。こういったXREP-1/XREP-3の振る舞いは、哺乳類で知られているKeap1/Nrf2と非常によく似ており、線虫によって展開されつつある当該分野の成果は、今後ヒトへの応用が期待される。
大学間共同の高大連携と評価手法の開発研究による高大接続入試への提案

福井大学と静岡大学の2大学が共同して新たな高大連携のあり方とそこでの学習成果に基づく多様な能力を多面的・総合的に評価する手法の研究開発を行い、それを通して高大接続入試への提案を目的に実践した結果、次の3点を明らかにした。1点目は、本研究で開発したルーブリックにより受験生のプレゼンテーションを多面的・総合的に評価する高大接続入試を福井大学工学部建築・都市環境工学科の平成32年度入試に提案し導入が認められた。また開発したルーブリックにより受験生の作品等の成果を多面的・総合的に評価する高大接続入試を福井大学教育学部芸術・スポーツ教育美術科の平成33年度入試に提案し導入が認められた。このようにルーブリックの開発により工学部及び教育学部では初めて高大接続入試の導入が決定した。2点目は、開発したルーブリックは福井大学国際地域学部で実践している課題探究プロジェクト(Project-Based Learning)での多様な学習成果に対する評価にも有効であることが分かった。本研究で開発したルーブリックは、入試における受験生の多様な能力を多面的に評価するだけでなく、大学教育で実践しているプロジェクトの成果を評価する手法としても有効であることが分かった。3点目は、多様な学習成果をルーブリックによる多面的・総合的に評価するには評価疲れ及び評価ズレ(評価の信頼性)をいかに低減するかが重要であることが分かった。本研究の目的は本研究のフィールドである福井県下の高校と大学の協働およびもう一つのフィールドである静岡県下の高校と大学の協働による新たな高大連携のあり方とそこでの学習成果に基づく多様な能力を多面的・総合的に評価する手法の研究開発(評価基準の確立と共通化)を行うと共にそれを通して高大接続型入試への提案を行うことである。初年度(平成28年度)は研究分担者らが主催した静岡県高大接続システム改革シンポジウム「多面的・総合的評価の入学者選抜への導入」において、研究代表者が「福井大学の取り組み高大接続改革」と題して講演を行い、静岡県内の高校関係者や大学の関係者と今後の入試改革のあり方について意見交換を行った。また福井県では研究代表者が中心となって福井県内外の5校の高校生19名を対象に「情報工学分野」の課題探究プロジェクトを実施した。課題探究の実践で培った多様な学習成果を研究代表者が開発したルーブリックにより高校教員、県教委職員および大学教員が評価を行った。この評価結果を基に参加した生徒に対して「実践証明書」を発行した。一方、静岡県では研究分担者が中心となって静岡県内の高校4校12名の高校生を対象に「機械工学分野」の課題探究プロジェクトを実施した。そして課題探究の実践で培った多様な学習成果を研究分担者が開発したルーブリックにより高校教員および大学教員が評価を行った。研究代表者および研究分担者が開発したルーブリックに関して評価の信頼性や評価疲れが指摘された。今後、ルーブリック評価方法の確立および共通化を目指して議論を進め高大接続型入試の開発を行う予定である。初年度(平成28年度)の研究計画は本研究のフィールドである福井県下の高校と大学の協働により高大連携・課題探究プロジェクト委員会を設立し課題探究プロジェクトを実施し、その評価結果を参加者にフィードバックすることともうひとつのフィールドである静岡県下の高校と大学との協働により探究プロジェクトを実践することである。研究代表者が中心となって福井県において高校教員と大学教員による高大連携・課題探究プロジェクト委員会を設立した。そして福井県内外の高校生を対象に工学系の課題探究プロジェクトを実践し、この実践で培った多様な学習成果を自ら開発したルーブリックにより評価し、その結果を参加者にフィードバックした。一方、研究分担者が中心となって静岡県下の高校と大学との協働により機械工学分野の課題探究プロジェクトを実践し、研究分担者が開発したルーブリックにより多様な学習成果を評価した。以上のように研究代表者と研究分担者が連携し福井県と静岡県において課題探究プロジェクトを実践し、その実践で培った多様な学習成果をルーブリックにより評価している。これらの取り組みにより本研究課題の進捗状況はおおむね順調に進展していると考える。本研究の目的は本研究のフィールドである福井県下の高校と福井大学の協働及びもう一つのフィールドである静岡県下の高校と静岡大学の協働による新たな高大連携のあり方とそこでの学習成果に基づく多様な能力を多面的・総合的に評価する手法の研究開発(評価基準の確立と共通化)を行うと共にそれを通して高大接続型入試への提案を行うことである。平成29年度は研究代表者らと福井県教育委員会との連携により福井県内の高校4校と「福井プレカレッジ」を実践した。「福井プレカレッジ」とは大学による高校の課題研究への支援を通し、高校で育む資質と大学が求める資質の橋渡しを行い、高校生の大学における学びに必要な主体性や学ぶ意欲・探究する力を身につけると同時に、大学の学びへの興味関心を喚起し、進学目標を明確にすることを目的にした事業。この「福井プレカレッジ」では工学系4件、教育系2件、国際系2件の課題探究プロジェクトを実施した。この8件のうち工学系で1件、教育系で1件で課題探究プロジェクトの実践で培った多様な学習成果をルーブリックにより評価を行った。一方、静岡県では研究分担者が中心となって静岡県内の高校との連携により2件の課題探究プロジェクトを実施した。2件とも課題探究プロジェクトの実践で培った多様な学習成果をルーブリックにより評価を行った。以上のように福井県と静岡県のそれぞれで高校関係者と大学関係者が協力して評価結果を蓄積・共有して新たな評価手法の研究開発を行っている。

研究代表者は今年度の成果を全国大学入学者選抜研究連絡協議会大会(第12回)に「多様な学習成果に対する評価手法の信頼性・妥当性」と題して研究発表を行った。また大学入試研究ジャーナルNo28に論文投稿を行い、【原著論文】として採択された。平成29年度は初年度(平成28年度)と比較して福井県下及び静岡県下での課題探究プロジェクト回数が大きく増加した。福井県下では初年度は工学系の課題研究プロジェクトだったが、平成29年度は工学系4件、教育系2件、国際系2件の計8件のプロジェクトを実践した。8件のうち、2件についてルーブリックにより評価を行った。一方、静岡県下では初年度は1件のみであったが、平成29年度は計2件のプロジェクトを実践した。2件ともルーブリックにより評価を行った。以上のように研究代表者と研究分担者が連携し福井県と静岡県において課題探究プロジェクトを実践し、その実践で培った多様な学習成果をルーブリックにより評価している。これらの取り組みにより本研究課題の進捗状況はおおむね順調に進展していると考える。福井大学と静岡大学の2大学が共同して新たな高大連携のあり方とそこでの学習成果に基づく多様な能力を多面的・総合的に評価する手法の研究開発を行い、それを通して高大接続入試への提案を目的に実践した結果、次の3点を明らかにした。1点目は、本研究で開発したルーブリックにより受験生のプレゼンテーションを多面的・総合的に評価する高大接続入試を福井大学工学部建築・都市環境工学科の平成32年度入試に提案し導入が認められた。また開発したルーブリックにより受験生の作品等の成果を多面的・総合的に評価する高大接続入試を福井大学教育学部芸術・スポーツ教育美術科の平成33年度入試に提案し導入が認められた。このようにルーブリックの開発により工学部及び教育学部では初めて高大接続入試の導入が決定した。2点目は、開発したルーブリックは福井大学国際地域学部で実践している課題探究プロジェクト(Project-Based Learning)での多様な学習成果に対する評価にも有効であることが分かった。本研究で開発したルーブリックは、入試における受験生の多様な能力を多面的に評価するだけでなく、大学教育で実践しているプロジェクトの成果を評価する手法としても有効であることが分かった。3点目は、多様な学習成果をルーブリックによる多面的・総合的に評価するには評価疲れ及び評価ズレ(評価の信頼性)をいかに低減するかが重要であることが分かった。今後の研究の推進方策は下記の3点である。1点目:研究代表者のフィールドである福井県内での課題探究プロジェクトと研究分担者のフィールドである静岡県内での課題探究プロジェクトを継続実施し、ルーブリック評価結果の蓄積を行う。2点目:福井県、静岡県合同の評価手法検討委員会を設立し、ルーブリック評価の確立および共通化の検討を行う。3点目:課題探究プロジェクトでのルーブリック評価結果が大学入試の選抜方法の一部に活用できるか可能性を探る。今後の研究の推進方策は下記の2点である。
レドックスセンサー機能と腎保護効果を併せ持つナノ粒子抗酸化剤の開発

抗酸化物質含有ナノ粒子(RNP)を開発し,急性腎障害モデルの治療に応用した.RNPは抗酸化物質としてTEMPOを含有させ,酸性領域で自己崩壊し含有TEMPOによる抗酸化能を発揮させるよう設計した.既存の抗酸化物質に比べ,長時間の生体内安定性と虚血再灌流腎など酸化ストレス亢進部位への選択的集積(レドックスセンサー機能)が認められ,これにより急性腎障害に対しすぐれた腎保護効果を有することが示された.抗酸化物質含有ナノ粒子(RNP)を開発し,急性腎障害モデルの治療に応用した.RNPは抗酸化物質としてTEMPOを含有させ,酸性領域で自己崩壊し含有TEMPOによる抗酸化能を発揮させるよう設計した.既存の抗酸化物質に比べ,長時間の生体内安定性と虚血再灌流腎など酸化ストレス亢進部位への選択的集積(レドックスセンサー機能)が認められ,これにより急性腎障害に対しすぐれた腎保護効果を有することが示された.本研究はDDS(Drug Delivering System)技術を応用し,抗酸化剤や降圧剤などの薬理効果が期待されるTEMPOLなどのニトロキシルラジカルをベースとした新たな腎保護薬・慢性腎臓病治療薬開発することを目的とする.本年度の研究計画に従い研究を実施し,以下の成果を得た.1.ニトロキシルラジカルの選定ニトロキシルラジカル・誘導体は4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine(TEMPO)およびそのヒドロキシルアミン体を用いナノ粒子を合成した.2.ナノ粒子の合成およびin vitro評価研究代表者・分担者により出願中の特許(特願2008-120626号)に基づき行った.RNPは内部構造の調整により,酸性域で粒子が崩壊し内部TEMPOが放出されるpH応答型RNPとpHの影響を受けないpH不応型RNPを作成した.得られたRNPは平均粒径約40nmでありDDSとしてターゲッティング可能なものであった.TEMPOと比べ還元物質に対し高い還元耐性を示した.pH応答型RNPはpH=5.5付近で粒子崩壊が確認された.RNPはブロードな1本線のESRスペクトルを示したが,粒子崩壊後はTEMPOと同様の3本線ESRシグナルを示し,ESRによりRNPの挙動が検出可能であることが確認された.3.動物実験による生体内安定性・安全性の確認RNPをラットに投与した際の生体半減期はpH応答型で約20分,pH非応答型で約5.7時間であり,TEMPOLそのものの半減期(約10秒)と比べ格段に優れた生体内安定性が示された.また毒性評価でもTEMPO,4-amino-TEMPOと比べ優れた低毒性を示した.投与6時間後においてもTEMPO還元体が腎・肝など臓器中に還元され,長時間の抗酸化活性を認めた.本研究はDDS(Drug Delivering System)技術を応用し,抗酸化剤や降圧剤などの薬理効果が期待されるTEMPOLなどのニトロキシルラジカルをベースとした新たな腎保護薬・慢性腎臓病治療薬開発することを目的とする.本研究は以下の各ステップからなる.1.薬理効果の高いニトロキシルラジカル・誘導体の選定2.この化合物のナノ粒子合成3.動物実験による生体内安定性・安全性の確認4.疾患モデルにおけるレドックスセンサー機能効果検討5.疾患モデルにおける抗酸化薬理効果検討昨年度までの研究においてTEMPOをニトロキシルラジカル体として選定しナノ粒子(RNP)を合成,生体内安定性・安全性の確認した.本年度は疾患モデルとして虚血再還流障害急性腎障害モデルを用い.ナノ粒子はTEMPO含有pH応答性,pH非応答性RNPを用いその抗酸化および腎保護効果を検討した.pH応答型RNPは非粒子化TEMPO,TEMPO非含有ナノ粒子,pH非応答RNPに比べ,急性腎障害後の血清クレアチニン・尿素窒素上昇の抑制が認められ,組織病理学的にも尿細管障害の抑制効果が認められ,pH応答型RNPのすぐれた腎保護効果が示された.一方,血液中での安定性は非粒子化TEMPOの半減期約10秒に対しpH応答型RNP約25分,非応答型約5.7時間と高い安定性を示した.これらの事実は,単なる抗酸化物質のナノ粒子化だけでなく,pH応答性を導入することによる疾患特異的部位へのアクティブターゲッティングによる薬物集積性が急性腎障害治療に有用であることを示した.今後は生体局所でのナノ粒子動態,形状変化,抗酸化効果発現などについて詳細な検討を行う予定である.本研究はDDS(Drug Delivering System)技術を応用し,抗酸化剤や降圧剤などの薬理効果が期待されるTEMPOLなどのニトロキシルラジカルをベースとした新たな腎保護薬・慢性腎臓病治療薬開発を目的とする.本研究は以下の各ステップからなる.1.薬理効果の高いニトロキシルラジカル・誘導体の選定2.この化合物のナノ粒子合成3.動物実験による生体内安定性・安全性の確認4.疾患モデルにおけるレドックスセンサー機能効果検討5.疾患モデルにおける抗酸化薬理効果検討昨年度までの研究においてTEMPOをニトロキシルラジカル体として選定しナノ粒子(RNP)を合成,生体内安定性・安全性の確認,虚血再還流障害急性腎障害モデルにおけるRNPの腎保護効果を示してきた.本年度は意図した設計通りにRNPが作動するかどうかなど,RNPの体内動態解析を中心に検討した.既報の通り,pH応答型RNPは非粒子化

TEMPO,TEMPO非含有ナノ粒子,pH非応答RNPに比べ,急性腎障害後の血清クレアチニン・尿素窒素上昇の抑制,組織病理学的に尿細管障害の抑制効果が認められる.RNPはその構造上の特性から,粒子化された状態か否かをESR信号から知ることができる.この特性を利用し,虚血再潅流障害におけるRNP生体内動態をex vivoにてESR解析した.結果として,pH応答型RNPは血中では粒子化形態を保つものの,虚血再潅流腎で選択的に粒子形態が崩壊し,内部の抗酸化物質が露出し抗酸化作用を発揮していることが確認された.これによりpH応答性を導入することによる疾患特異的部位へのアクティブターゲッティングによる薬物集積性が急性腎障害治療などの酸化ストレス病態の治療に有用であることを示した.さらに上記5に関連し腎障害における腹膜透析療法への応用に付き基礎的探索を行った.