hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
線虫をモデル生物としたRNAi反応機構の分子遺伝学的解析

RNAi(RNA interference)とは真核生物の細胞に二本鎖RNAを導入した場合に相同配列を持つ遺伝子の発現抑制が生じる現象であり、線虫Celegansで最初に発見された。遺伝子発現を制御する新しい手段として、基礎研究のみならず将来の医療や植物育種等へのRNAiの応用が期待されている。我々の研究グループは線虫をモデル生物として用いてRNAiの分子機序の解明に取り組んでいる。RNAiをRNAの分解反応の流れとして捉える場合、in vitroの無細胞反応系でRNAiを再現して解析することが有効な研究手法として考えられる。そこで、線虫の細胞抽出液を用いてRNAiを再現する無細胞反応系の開発を行った。粗精製した細胞抽出液を用いる工夫によって、RNAi反応において上流で長い二本鎖RNAを小分子RNAに分解するDicer(RNaseIII)活性および下流で標的mRNAを破壊するRISC活性、それぞれを検出する実験系の開発に成功した。RNAiは線虫で最初に発見された現象であるが、線虫におけるRISCの実体は未だ不明であり解明が求められている。現在、RISCの生化学的精製を進めているところである。又、生化学的に同定されてくる分子については、対応する遺伝子の破壊変異体を単離して個体レベルで機能を検証することが望ましい。そこで、ゲノムにランダムに欠失変異を生じさせた線虫集団を凍結保存ライブラリー化して、PCRスクリーニングによって目的遺伝子に欠失を持つ変異体を単離するシステムを構築した。RNAi(RNA interference)とは真核生物の細胞に2本鎖RNAを導入した場合に相同配列を持つ遺伝子の発現抑制が生じる現象であり、線虫C.elegansにおける実験系で最初に発見された。ゲノム情報の発現制御の新しい手法として、基礎研究のみならず将来の医療や植物育種等へのRNAiの応用が期待されている。我々の研究グループは線虫をモデル生物として用い、遺伝学と生化学の両方を組み合わせた手法でRNAiの分子機構について解析を行った。まず、RNAiに関与する遺伝子群を徹底的に同定することを目的として、RNAi活性を欠損した線虫変異体の大規模なスクリーニングを行い、51系統の変異体(fj1fj51)を新たに単離した。そのスクリーニングにおいては、高頻度に出現する傾向のあるV番染色体由来の既知変異を避けて実験を進めることができるように我々のグループ独自の工夫を織り込んだ。引き続いた解析の結果、新しく単離したfj4,fj45変異は未知のRNAi関与遺伝子を反映している可能性が高いと判断するにいたっており、原因遺伝子のクローニングに向けて詳細なマッピングを進めているところである。ところで、既知のRNAi因子の中では、筆者が以前に発見したRDE-1がRNAi現象の鍵であると考えている。RDE-1がどのような因子と相互作用して機能しているのか明らかにするために、エピトープタグを付加したRDE-1蛋白を線虫体内で発現させ、タグに対するアフィニティー樹脂を用いてRDE-1複合体の精製を行った。その結果、RDE-1が複数のRNAi関与因子と相互作用していることが判明した。
神経幹細胞の非対称分裂を介した自己複製における極性化制御因子の役割の解明

大脳皮質におけるニューロン産生は神経幹細胞によって行われる。我々はこれまでに、Wnt5a-RorシグナルがDishevelled2 (Dvl2)のリン酸化を誘導することで神経幹細胞の自己複製能と中間前駆細胞産生能をともに促進することを明らかにしてきた。平成24年度は、そのメカニズムの解明を目的に解析を行い、Wnt5a-RorシグナルがDvl2のSer143のリン酸化を誘導することを明らかにした。リン酸化されたDvl2 (Ser143)は基底小体に局在し、一次繊毛の退縮を促進する働きをもつことが知られており、実際に神経幹細胞の基底小体にも局在していることが示された。一次繊毛は基底小体を基部とする細胞膜突出構造であり、一次繊毛の伸長と退縮の制御は細胞周期の制御と相互に関連している。神経幹細胞も細胞周期のG1期において一次繊毛を形成することが知られており、Wnt5a-Ror-Dvl2シグナルは神経幹細胞において一次繊毛の制御を介して神経幹細胞の細胞周期(主にG1期)の長さを調節することで、自己複製能を促進するのではないかと考えられた。また、Wnt5a-Rorシグナルを抑制すると産生される中間前駆細胞の割合が低下するとともに増殖中の中間前駆細胞の割合も低下することが明らかになった。中間前駆細胞も一次繊毛を形成することが知られていることから、Wnt5a-Ror-Dvl2シグナルは中間前駆細胞においても一次繊毛の制御を介して細胞周期の制御に寄与している可能性が示唆される。中間前駆細胞は分裂を行った後にニューロンへ分化することで、産生されるニューロン数を増幅する役割をもつことから、Wnt5a-Ror-Dvl2シグナルは中間前駆細胞の分裂回数を制御することによって、産生されるニューロン数を増幅する役割を担っているのではないかと考えられた。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は神経幹細胞の非対称分裂を介した自己複製の分子機構を解明することであり、大脳皮質の形成において多様なニューロンが産生される仕組みの理解に繋がることが期待される。発生過程の大脳皮質における神経幹細胞は非対称分裂によりニューロンを産生しながら自己複製を行う。分裂後の細胞の運命決定において、一次繊毛の形成と機能が関わることが示唆されているが、その役割についての詳細は不明である。まず神経幹細胞における一次繊毛の役割を明らかにするために、培養神経幹細胞を用いて解析を行ったところ、未分化な神経幹細胞(Pax6陽性細胞)では約8%の細胞が一次繊毛を持つのに対して、分化した細胞(Pax6陰性細胞)ではその割合は15%程度であることを見出した。さらに一次繊毛の形成と機能に必須の役割をもつIFT20の発現を抑制したところ、自己複製を介した持続的なニューロン産生が減少することを見出した。すなわち、神経幹細胞における一次繊毛の形成は自己複製に必要であると考えられた。また我々はWnt5a-RorシグナルがPCP(平面内細胞極性)制御因子Dishevelled2(Dv12)を介して神経幹細胞の自己複製を制御することも明らかにしているが、神経幹細胞におけるIFTの発現を抑制したところ、Wnt5a-RorシグナルによるDvl2のリン酸化(活性化)が抑制された。この結果は神経幹細胞における一次繊毛の形成または機能がWnt5a-Rorシグナルを活性化するために必要であることを示唆している。これらの結果から、神経幹細胞において選択的に一次繊毛が形成されることにより、Wnt5a-Rorシグナルの活性化を介して神経幹細胞の自己複製を制御していると考えられた。

中間前駆細胞は分裂を行った後にニューロンへ分化することで、産生されるニューロン数を増幅する役割をもつことから、Wnt5a-Ror-Dvl2シグナルは中間前駆細胞の分裂回数を制御することによって、産生されるニューロン数を増幅する役割を担っているのではないかと考えられた。24年度が最終年度であるため、記入しない。当初の研究計画に準じて解析を行うことにより、Wnt5a-Rorシグナルを介した神経幹細胞の自己複製制御におけるPCP制御因子Dv12の関与と一次繊毛の形成に関わるIFT20の関与を明らかにしており、非対称分裂を介した自己複製制御の分子機構を解明する糸口を得ることができたため。平成23年度の研究結果を踏まえて、大脳皮質神経幹細胞の非対称分裂を介した自己複製過程におけるPCP制御因子Dvl2および一次繊毛形成に関わるIFT20の機能解析を行う。特に、当初の計画どおりにin vivoにおける機能解析を行うためにin uteroエレクトロポレーション法、スライス培養法、タイムラプスイメージング法を用いて、これら分子の機能解析を行う。これらの解析によって、PCP制御因子と一次繊毛形成の関連を明らかにするとともに神経幹細胞の非対称分裂を介した自己複製制御に果たす役割を明らかにする。
GreenSwirl: 車両の走行効率を向上させる交通信号制御手法

交通渋滞を引き起こす原因の一つは非合理的な交通信号サイクルであり,一定速度で走行する車両に連続する交差点を常に青信号で通過させる方式であるGreenWaveが提案されている.本研究ではGreenWaveを改善する信号制御方式GreenSwirlを提案する.GreenSwirlは複数のGreenWave道路を渦巻状に配置し,車両の出入りをスムーズにする.また,GreenDriveは道路の走行時間を見積もり,車両の走行時間を短縮させる.ニューヨーク市マンハッタン島の道路網を対象に,交通流シミュレータSUMOを用いたシミュレーションを通して,提案手法の時間短縮効果を確認した.【研究の目的】連続する交差点の信号を制御し、一定速度で特定方向を走行する車両に青信号で通過させ、車両の実効走行速度を向上させる信号制御方式はGreenWaveと呼ばれる。しかし、GreenWaveをそのまま適用すると、反対側車線や直交道路が影響され、広範囲に渋滞が起きる可能性がある。本応募課題では、複数のGreenWave道路を渦巻状に配置し、循環する海流のように車両を走行させるGreenSwirl法を考案する。提案手法の目的は、車両走行経路の一部にGreenSwirl道路を利用させることで、走行時間と燃費を軽減させる。【研究実施計画】1異なるGreenSwirl配置パターンに対する評価、2異なる道路特徴のシナリオに対する評価、3トラフィックパターン分析、4最適なGreenSwirlの配置と形状を発見、5トラフィックパターンに対してGreenSwirlを自動生成。【研究の進捗】実施計画の1について、数種類の異なるGreenSwirl配置パターンを試し、その形状と交通効率向上性能を分析したところ、形状だけでなく、トラフィックの特徴とも大きく関係していることがわかった。この結果は想定した通りである。2について、現在彦根市の道路網を用いて評価している。3トラフィックパターンについて、これまではランダムにトラフィックを生成していたが、現在滋賀県警及びあいおいニッセイ同和保険会社と協議し、現実の車両流トレース情報を提供してもらえる見込みである。4及び5は平成29年度中に実施する予定である。また、本研究の途中成果を"EVTour:電気自動車の乗換スケジューリング法の提案と性能評価"という題目で情報処理学会論文誌に今年2月に発表した。実施計画の1について、数種類の異なるGreenSwirl配置パターンを試し、その形状と交通効率向上性能を分析したところ、形状だけでなく、トラフィックの特徴とも大きく関係していることがわかった。計画通りに実施した。実施計画の2について、現在彦根市の道路網を用いて評価している。計画通りに実施している。実施計画の3トラフィックパターンについて、これまではランダムにトラフィックを生成していたが、現在滋賀県警及びあいおいニッセイ同和保険会社と協議し、現実の車両流トレース情報を提供してもらえる見込みである。県警と自動車保険会社からの協力は想定外で、より現実に近いトラフィック状況を再現可能となった。これは計画以上に進展している。実施計画の4及び5は平成29年度中に実施する予定である。【研究の目的】連続する交差点の信号を制御し、一定速度で特定方向を走行する車両に青信号で通過させ、車両の実効走行速度を向上させる信号制御方式はGreenWaveと呼ばれる。【研究の進捗】コンピュータシミュレーションでは、数種類の異なるGreenSwirl配置パターンを試し、その形状と交通効率向上性能を分析したところ、形状だけでなく、トラフィックの特徴とも大きく関係していることがわかった。現実道路における交通データ(トレースデータ)を用いた分析実験は予定より遅れており、その原因はデータ提供元(滋賀県警察本部交通課およびパナソニックITS推進部)との交渉である。年度内に提供の大枠合意ができたが、提供は30年度5月になったため、遅延が生じた。現在データを受け取ったため、分析実験と投稿作業を行っている。途中結果を国際会議IC-LYCS2018で"Approach traffic congestion problems"というタイトルで発表し、受賞している。また、本課題と並行して、"ソーシャル・キャピタルを利用した高齢者見守りシステム"というタイトルで、高齢者の外出支援システムを開発し、論文発表を2回行っている。交通渋滞を引き起こす原因の一つは非合理的な交通信号サイクルであり,一定速度で走行する車両に連続する交差点を常に青信号で通過させる方式であるGreenWaveが提案されている.本研究ではGreenWaveを改善する信号制御方式GreenSwirlを提案する.GreenSwirlは複数のGreenWave道路を渦巻状に配置し,車両の出入りをスムーズにする.また,GreenDriveは道路の走行時間を見積もり,車両の走行時間を短縮させる.ニューヨーク市マンハッタン島の道路網を対象に,交通流シミュレータSUMOを用いたシミュレーションを通して,提案手法の時間短縮効果を確認した.実施計画の2について、現在彦根市の道路網を用いて評価しているが、さらに他の都市地図も用いる予定である。

実施計画の3トラフィックパターンについて、滋賀県警及びあいおいニッセイ同和保険会社と協議し、現実の車両流トレース情報を提供してもらえる見込みである。滋賀県内のETC2.0車両走行データやあいおいニッセイ同和保険会社の車載機データを利用して実験を行う予定である。実施計画の4及び5は平成29年度中に実施する予定である。高度交通システム
バイオマス資源から乳酸を得る固体触媒反応の開拓

再生可能なバイオマス資源を化学原料に変換する化学プロセスの開拓をめざし、グルコースからの乳酸生成に有効な固体触媒反応に関する研究を実施した。以下の2つの研究成果をあげ、学術論文などで発表した。(1)OH^-イオンで置換したハイドロタルサイト固体触媒によるグルコースからの乳酸生成グルコースから乳酸を各種の固体酸、固体塩基触媒を用いて検討した。この反応は水溶液中で1モル程度以上のアルカリ雰囲気で乳酸が得られることは知られているが、アルカリ廃液が問題である。触媒反応は、固定床流通式反応装置を用い、典型的には反応温度50°Cで行った。その結果、Mg-Al型ハイドロタルサイトを水和処理してアニオンサイトをOH^-イオンで置換した触媒が有効であり、固体触媒的にグルコースを乳酸に最大収率40%で変換することを見いだした。その活性化エネルギーはNaOH触媒より低く、均一系触媒と反応メカニズムが異なることが示唆された。また、Mg/Al比を2∞の間で変えてハイドロタルサイト触媒を合成し、その結晶構造、比表面積、有効塩基量などを分析・測定した。乳酸生成に対して、Mg/Al比が4もしくは5の触媒が最適な表面OH基濃度を持つことを明らかとした。(2)グルコースを高い原子効率で乳酸とグルコン酸に化学変換する固体触媒プロセスの開発グルコースからの乳酸生成において、(1)のハイドロタルサイト法および従来のアルカリ水溶液法ともに、50%もしくはそれ以上の複雑な副生成物を生じた。そこで、塩基触媒反応と酸化触媒反応を同時に進行させることにより、高い原子効率で乳酸とグルコン酸を同時に得ることを検討した。その結果、塩基性触媒とPt/C触媒を共に用いた触媒反応プロセスで、グルコースから乳酸とグルコン酸をそれぞれ45%以上(原子効率90%以上)で得ることに成功した。本研究は、近い将来の資源循環型社会のために、グルコースから化学品をえる固体触媒プロセスを開拓することが目的である。生成する化学品として樹脂の原料としても魅力的な乳酸に着目した。グルコースから乳酸への反応機構において、重要な素過程と予想したレトロアルドール反応に触媒活性を示すことを期待して、固体触媒としては塩基性を示すハイドロタルサイトに着目した。今年度の研究ではハイドロタルサイトの中でも特に、マグネシウムとアルミニウムの化合物(Mg/Al=28)を沈殿法で合成し、粉末X線回折測定、元素分析、TG-DTA、窒素吸着測定などで物性評価を行い、触媒に用いた。50°Cの希アルカリ性水溶液中において、グルコースの反応を行ったところ、アニオンサイトをOH基としたブレンステッド塩基型ハイドロタルサイトが乳酸生成に特異的に活性を示すころを見いだした。反応中にマグネシウムイオンなどの溶出はないこと、生成した乳酸の数はハイドロタルサイトの活性点(OH基)の数よりも多いことを確認した。グルコースからの乳酸生成を無機系の固体触媒反応で行った報告例はなく、本研究で初めて明らかとした。そのハイドロタルサイトの焼成温度を60-450°Cで変えると、焼成温度が高くなるにつれてブレンステッドOH基が増えることを水溶液中での定量分析により示した。また、そのOH基の数と乳酸生成速度に比例関係があることを示し、そのことからブレンステッドOH基が活性点である可能性が高いと考察している。また、乳酸収率は最高で45 C-%を得た。目標として申請書に明記した乳酸収率50 C-%はほぼ達成できた。ただし、副生成物に関してはまだ大部分が未同定であり、次年度はさらなる乳酸収率向上のために、副生成物の同定を含む反応メカニズムの解明、および固体触媒の改良と探索を行う。
市民活動と自治体とのパートナーシップによるシビック・ガバナント―日本の地域政治の事例研究―

本研究は、「生活政治活性化」と「市民ネットワーク」という二つの観点から、日本の都市部における市民社会の特性を考察し、市民参加の内容(生活政治)と方法(シビック・ガバメント)を分析しながら、市民参加の実現の場としての新しい公共領域の特徴を明らかにすることが目的である。このために、この研究は、東京都内の世田谷区や神奈川県の厚木市等を事例として、市民活動を比較しながら分析してる。具体的には、市民参加の為の(1)資源(2)戦略(3)市民ネットワーク(4)自治体とのパートナーシップ等を調査・分析して、シビック・ガバメントの可能性と多様なモデル化を提案することも試みようとした。シビック・ガバメントの可能性は、結論として次のような条件が必要であることが明らかになった。まず、市民社会あるいは、市民セクターのインフラ(例えば、お金、時間、意識、労働等の個人レベルとお互いに必要なニーズの共感帯や意思疎通のチャンネル等の社会レベル)の内容及び概念を具体化し、その基盤を固めて拡大する必要がある。二番目は、市民団体が自ら自主的かつ、民主的であり、持続的に活動を維持・成長させる必要がある。三番目は、市民活動の中で、民主的で、循環的なリーダーシップを育成強化する必要がある。四番目は、自治体や議会などが市民参加を生かす必要性を認めて、自らの権力を相対化する必要がある。各都市での市民参加の進んでいる程度の差は、このような変数によって異なり、各変数によって市民参加のやり方や進め方にも差異が現れた。本研究は、10年以上の長期間で観察・調査する必要があるため、今後も引き続き行なう予定であり、韓国との比較研究を進めて、市民の資源、インフラ、シビック・ガバメントなどの概念内容をもっと充実させたい。
紫外線によるDNA複製阻害機構とDNA傷害の修復機構の分子生物学的研究

1.SV40のin vitroDNA合成系を用いて、紫外線照射のDNA複製反応に及ぼす影響について解析した。鋳型DNAにあらかじめ紫外線を照射した後in vitroのDNA合成反応を行なった。複製反応は紫外線照射量の増加にともなって抑制されたが、完全には阻害されなかった。またその阻害の程度は、細胞に照射した場合と比べると、同等の阻害効果を得るためには、10倍程度の照射量が必要であった。複製反応のどの素過程が阻害されているかを調べるために、DNA合成反応を^<32>Pで標識された基質を用いて行ないその合成産物についての解析を行なった。DNA合成反応後、合成産物を精製し一制限酵素により消化した後、ガロ-スゲル電気泳動で解析した。その結果、DNA複製の伸長反応が主として阻害されていることが示唆された。2.SV40DNAのin vitro複製反応系はでみられた伸長反応の阻害がin vivoでも同様に見られるか、HeLa細胞と、紫外線によるDNA傷害の修復機構に欠陥を有する色素性乾皮症細胞を用いてアルカリアガロ-スゲルを用いて解析をした。その結果、どちらの細胞でもin vitroでの実験と同様に伸長反応の阻害が観察された。3.SV40DNAのin vitro複製反応系をもとにして、効率の良い修復合成反応がみられるin vitroのDNA合成系を確立し、その至適条件を決定した。また、ピリミヂン二量体の簡便な測定法を開発し、in vitroの修復合成系でその除去が効率良く行われていることを示した。平成2年度に行った研究について以下要約する。1.SV40DNAのin vitro複製系を用いて紫外線のDNA複製に及ぼす影響を解析した。この系においては、SV40の複製開始点を持つプラスミドDNAを鋳型として、HeLa細胞抽出液(ヒトまたはアフリカミドリザル細胞抽出液)により、効率の良いin vitroDNA合成がみられ、また、複製反応を、開始過程と伸長過程に分けて観察することができる。鋳型となるプラスミドDNAにあらかじめ紫外線照射を行うことにより、DNA複製は、阻害された。さらに、このDNAを本研究で開発したin Vitroの修復系を用いて修復反応をおこなった後に再度複製活性の測定を行った結果、複製活性は回復し、修復系が正しく機能していることが確認された。2.SV40DNAのin vitro複製系に用いるコンポ-ネントを利用して、in vitroで修復合成がみられる実験系をすでに開発しているが、開発した系の基本的な性格の解析を行った。その結果、系に加える各コンポ-ネントについての至適条件が決定された。3.in vitroの修復反応を幾つかの素過程に分け、それぞれの反応様式についての解析を試みた。特に、DNA合成酵素の阻害剤を用いることにより、修復反応の開始過程だけを観察することに成功した。修復合成過程と比べて開始の過程は比較的その速度が低いことが示された。本年度は平成3年度の実績を元に以下の研究を行なった。この系では、SV40の複製開始点を持つプラスミドDNAを鋳型として、HeLa細胞抽出液により効率の良いDNA合成反応が見られ、動物細胞の染色体複製反応のモデル系として利用されている。DNA合成反応後、合成産物を精製しー制限酵素に消化した後、アガロ-スゲル電気泳動で解析した。

その結果、DNA複製の伸長反応が主として阻害されていることが示唆された。2.SV40DNAのin vitro複製反応系はでみられた伸長反応の阻害がin vivoでも同様に見られるか、HeLa細胞と、紫外によるDNA傷害の修復機構に欠陥を有する色素性乾皮症細胞を用いてアルカリアガロ-スゲルを用いて解析した。その結果、どちらの細胞でもin vitroでの実験と同様に伸長反応の阻害が観察された。今後、以上の知見をもとにして染色体複製の開始反応に与える影響について調べてゆきたい。
電磁波の生体安全基準を満たす人工心臓用非接触電力伝送トランスの最適設計

昨年度は,試作したエネルギー伝送システムを用い,周波数において200k1MHz,電力において520W伝送を行ったときの経皮トランス近傍の生体組織のSAR (Specific Absorption Rate)と誘導電流密度の解析を行った.その結果,SARはICNIRPの基本制限(2W/kg)を大きく下回っており,生体に問題なく伝送できること確認した.ただし,生体組織の誘導電流密度に関しては,ICNIRPの基本制限を超えるところもあった.そこで,本年度は,誘導電流密度を減らすための検討を行った.誘導電流密度は,体外コイル電流に比例することが昨年度の研究により明らかになった.体外コイル電流を減らすためには,a)出力電圧を低く,b)周波数を高く,c)相互インダクタンスを大きくすることが必要である.ここでは,c)に注目し,相互インダクタンスを大きくするために,体外コイルの直径を大きくした拡大モデル(体外コイル外直径100mm,体内コイル外直径70mm,基本モデルよりもそれぞれ10mm拡大)で解析を行った.その結果,それぞれの伝送周波数における最大誘導電流密度は,体表面から20mmの筋層において最大となり,基本モデルと比較すると,誘導電流密度は大きく減少した.さらに,誘導電流密度の減少に伴い,安全に使用可能な伝送周波数の範囲が,基本モデルでは存在しなかったが,拡大モデルでは存在した(600kHz以上(出力電圧12Vの場合)).したがって,コイルを大きくすることは誘導電流密度を小さくする上で有効であることを確認した.これらの成果は,特許出願,IEEE EMBC2006,IEEE Trans. on BMEにも掲載が決まり,極めて大きな成果を得た.本年度は,はじめに,出力電圧の安定化が可能な空心型経皮トランスの設計を行い,実用化可能なエネルギー伝送システムを試作した.次に,試作したエネルギー伝送システムを用い520W伝送を行ったときの経皮トランス近傍の生体組織のSAR (Specific Absorption Rate)の解析を行った.解析は,伝送線路行列法(TLM法:Transmission-Line Modeling Method)を用いた電磁界解析ソフト(Micro-Stripes, KCC日本支店)を用い,本助成金で購入したパソコンを用いて解析を行った.人体の胴体部を楕円柱(短軸:230mm,長軸:280mm,高さ:625mm)とし,生体組織は皮膚,脂肪,筋の3層とした.胴の長さは成人以上の日本人男性の平均値を用いた.皮膚は5mm,脂肪は10mmの厚さとし,残りは筋とした.空心型経皮トランスの体外コイルは,外直径90mm(35回巻),内直径20mmとし,胴から5mm離れた場所に配置した.電磁界解析用メッシュはX軸方向に165本,Y軸方向に70本,Z軸方向に163本とし,コイル近傍を細かく(幅1mm)分割した.モデルの導電率,比誘電率は,イタリアのIFAC (Institute for Applied Physics "Nello Carrara")で定めされている値を用いた.解析の結果,体外コイルに近い部分でSAR値が大きく,コイルからの距離1.5cm(脂肪層)において最大であった.最大値は75.6mW/kgであった.また,出力電力を変化させた場合,出力電力が5Wと20W時のSAR値の差は0.38mW/kgであり,出力電力が変化してもSAR値はほぼ一定値になることがわかった.さらに,周波数・出力電圧を変化させた場合について解析したところ,周波数,出力電圧が高い方がSARが大きくなった.このとき,周波数1MHz,出力電圧24VのときにSARは最大値を示し,その値は126mW/kgであった(20W伝送時).しかしながら,これらはICNIRPの基本制限(2W/kg)を大きく下回っており,生体に問題なく伝送できること確認できた.ただし,生体組織の誘導電流密度に関しては,ICNIRPの基本制限を超えるところもあり,次年度詳細な検討を行う予定である.昨年度は,試作したエネルギー伝送システムを用い,周波数において200k1MHz,電力において520W伝送を行ったときの経皮トランス近傍の生体組織のSAR (Specific Absorption Rate)と誘導電流密度の解析を行った.その結果,SARはICNIRPの基本制限(2W/kg)を大きく下回っており,生体に問題なく伝送できること確認した.ただし,生体組織の誘導電流密度に関しては,ICNIRPの基本制限を超えるところもあった.そこで,本年度は,誘導電流密度を減らすための検討を行った.誘導電流密度は,体外コイル電流に比例することが昨年度の研究により明らかになった.体外コイル電流を減らすためには,a)出力電圧を低く,b)周波数を高く,c)相互インダクタンスを大きくすることが必要である.ここでは,c)に注目し,相互インダクタンスを大きくするために,体外コイルの直径を大きくした拡大モデル(体外コイル外直径100mm,体内コイル外直径70mm,基本モデルよりもそれぞれ10mm拡大)で解析を行った.その結果,それぞれの伝送周波数における最大誘導電流密度は,体表面から20mmの筋層において最大となり,基本モデルと比較すると,誘導電流密度は大きく減少した.さらに,誘導電流密度の減少に伴い,安全に使用可能な伝送周波数の範囲が,基本モデルでは存在しなかったが,拡大モデルでは存在した(600kHz以上(出力電圧12Vの場合)).

したがって,コイルを大きくすることは誘導電流密度を小さくする上で有効であることを確認した.これらの成果は,特許出願,IEEE EMBC2006,IEEE Trans. on BMEにも掲載が決まり,極めて大きな成果を得た.
巧緻な手指運動における脊髄抑制性介在ニューロンの役割

本研究の目的は、霊長類が器用な指運動を行う際に、脊髄に存在する抑制性最終介在ニューロンがどのような機能的な役割を果たしているのかを明らかにすることであった。二年間の研究成果として、(1)運動課題中のサル(ニホンザル)の頚髄から神経活動を細胞外記録する実験セットアップを立ち上げたこと、(2)レバーを人差し指と親指でつまむ課題(精密把握課題)の訓練中のサル(2頭)から、神経発火活動の記録および、局所電場電位の記録を行ったことが挙げられる。データを解析した結果、記録された110個の神経細胞のうち54%に上る59個の細胞において運動中の活動変化が確認された。また、24個(22%)細胞において運動開始前からの活動の変化が確認された。これらの細胞のいくつかは、指の運動に関わる筋の活動に対して、促進性の機能を果たしていることが同定されたことから、脊髄に存在する介在ニューロン、特に興奮性介在ニューロンは、微細な指運動の制御に大きく関与していることを示唆している。これまで得られた結果は、実験前に想定していた脊髄抑制性介在ニューロンが微細な指運動に重要な役割を担っているという仮説とは異なったものであったが、脊髄介在ニューロンにおいて運動ニューロンに対する興奮性の修飾が随意運動中に極めて盛んに行われていること示したものである。また、これらの結果は、サル2頭において一貫した傾向として確認された。以上の結果は、把握運動中のサルの脊髄介在ニューロン活動を記録した初めての研究であり、今後の展望として(1)脊髄介在ニューロンがどのような上位中枢からの入力を受けているのか、(2)脊髄の運動ニューロン群への投射パターン(muscle field)によって発火活動が異なるのかを調べることで、今までブラックボックスとされてきた脊髄における運動情報処理の過程が明らかにされると期待される。本研究の目的は、霊長類が器用な指運動を行う際に、脊髄に存在する抑制性最終介在ニューロンがどのような機能的な役割を果たしているのかを明らかにすることである。第一年度を終えた時点での研究成果として(1)運動課題中のサル(ニホンザル)の頚髄から神経活動を細胞外記録する実験セットアップを立ち上げたこと、(2)1頭のサルに対してレバーを人差し指と親指でつまむ課題(精密把握課題)の訓練を完了したこと、(3)さらにそのサルの頚髄から指運動中の神経活動を記録してデータを収集したことが挙げられる。そのデータを解析した結果、記録された53個の神経細胞のうち81%に上る43個の細胞において運動課題に関連した活動変化を示すことが確認された。さらにそのうち4個の神経細胞において、手指の筋活動を促進する役割を果たしていることを確認することができた。これらの結果は、脊髄に存在する介在ニューロンのうち、特に興奮性介在ニューロンが微細な指運動の制御に大きく関与していることを示唆している。これまで得られた結果は、実験前に想定していた「脊髄の抑制性介在ニューロンが微細な指運動に重要な役割を担っている」という仮説とは異なったものであった。現在、この1頭目の結果を検証するために、別のサルに対して同様の実験を行う準備を進めている。その結果によって、やはり指の運動制御により主体的に関わっているのは脊髄興奮性介在ニューロンなのか、またサルの個体間でこれらの脊髄神経活動の役割はどれほど異なるのかを検証する予定である。
水田水域のおける環境修復対策の総合的評価方法の構築

本研究では、水田水域の環境修復対策に関わる3つの評価方法を検討した。その結果、(1)窒素・炭素安定同位体比法により生物種の栄養段階および食物連鎖長が把握可能なこと、(2)ホトケドジョウを対象としたマイクロサテライトDNA解析により淡水魚の流域内遺伝的分化および遺伝構造が把握可能なこと、(3)HEPにより各生物種の環境修復対策前後の環境価値の算出が可能なこと、などを明らかにした。1.プレ環境修復段階の食物網、栄養段階の推定(担当:水谷、小林、森)小貝川上流の谷津田地域を中心に、安定同位体比を用いた食物網の推定を行っている。畜産排水が流入する溜池のユスリカ類は周辺の溜池と比べてδ^<15>Nが極端に高く、従って特定種の栄養段階を推定するには水域のδ^<15>Nと動物の移動分散範囲に留意すべきこと、一方で高いδ^<15>Nをマーカーとして利用できる可能性、農業用溜池におけるプランクトン種の季節変化に関する知見などが得られた。2.遺伝子マーカーの開発および遺伝的多様性の解析(担当:水谷、小出水)ホトケドジョウを対象に千葉県下田川流域及び茨城県恋瀬川流域のサンプル個体を用いて、Takahashi法またはHamilton法を援用しながらマイクロサテライトDNAマーカーの開発を行っている。また、栃木県市貝町小貝川上流のサンプル個体について、ダイレクトシーケンス法によるミトコンドリアDNAのD-loop領域の塩基配列を決定し、日本国集団における系統地理的な比較分類にも着手している。3.HISモデルの構築、カバー分類およびHEP法による環境価値の算出(担当:水谷、小出水)小貝川上流の谷津田地域で2005年12月-2006年5月に圃場整備事業が実施された地区において、圃場整備事業直後の環境価値をHEP法によって算出し、事業前の予測値との比較を行った。その結果、水深、流速、カバーなどの環境因子が予測と実際で異なり、事業前の予測値に較べて事業後の環境価値が半減する結果となった。2007年度も引き続きHEP法による環境価値の変化を追跡する。4.対象水域におけるプレ環境修復段階の種多様性と遺伝的多様性の総括(全員)栃木県小貝川上流の谷津田地域において、圃場整備事業前(プレ環境修復段階)の種多様性については食物網を明らかにし、種多様性の特徴を総括した。遺伝的多様性については、ホトケドジョウを対象に2007年度に分析する予定である。・ポスト環境修復段階における食物網、栄養段階の変化(担当:水谷、小林、森)谷津田地域においてニホンアカガエルの移動生態を検証した。これは卵塊のδ13Cを用いた先駆的な取り組みである。その結果、90%以上の親ガエルが里山に移動して採餌していることが明らかになり、水路整備など負のインパクトに対する環境修復の必要性が定量的に把握された。傾斜付き水路を施工した圃場整備地区でカエル相の壊滅的な劣化が進んでいることが明らかになり、施設単体の効果とともに施工数量・施工位置等設計段階で解決すべき課題があることを示した。水田魚道の設置が水田内の動物プランクトン相に影響を与える可能性を示し、環境修復にあたっては餌資源量に直結する営農法を確立する必要があることが明らかになった。・開発された遺伝子マーカーによるメタ個体群の空間構造の把握(担当:小出水、水谷)栃木県下のホトケドジョウ個体群を対象にミトコンドリアD-loop領域及びマイクロサテライトDNAによる遺伝特性を分析している。D-loop領域の分析では、小貝川、大川、谷川サンプルについて北関東集団に属する17ハプロタイプを確認した。マイクロサテライト分析では、小貝川と荒川において分析サンプルを採捕し、分析に利用可能な10マーカーを選定した。これらのサンプルを予備的に解析した結果、対立遺伝子数は平均4.85.9、ヘテロ接合度の観測値と理論値はそれぞれ平均0.5830.755と0.5520.699となった。小貝川-荒川における個体群の遺伝的分化はFst=0.1290.169と推定され、水系の違いによる遺伝的差異が確認された。1.ポスト環境修復段階における食物網,栄養段階の変化(担当:水谷,小林,森)市貝町の溜池3個所に生息する生物種(たとえばユスリカ)は,溜池ごとに異なる炭素,窒素安定同位体比を示した。これは溶存態無機炭素のδ13Cが異なるためと考えられた。このことは,溜池下流に生息する二枚貝(濾過食者)のδ13Cに差が認められたことからも裏付けられる。市貝町の二面張り水路および三面張り水路で採取したベントス(同一種)の炭素,窒素安定同位体比の分散値は前者が有意に大きかった。この違いは生態系内部の環境要因の多様性の違いに起因すると考えられるから,炭素・窒素安定同位体比を環境修復対策の定量的な評価に利用できる可能性がある。

2.開発された遺伝子マーカーによるメタ個体群の空間構造の把握(担当:水谷,小出水)ミトコンドリアMtのチトクローム碓伝子と調節領域,マイクロサテライトMsの12遺伝子座を用いて,栃木県南東部におけるホトケドジョウ6集団の遺伝的構造を解析した。Mt解析では北関東分岐群に属する19ハプロタイプを確認したが,ハプロタイプ間の塩基置換率が低く(0.170.67%),集団間の遺伝的構造まで特定できなかった。一方,Ms解析では対立遺伝子数が4.85.9,ヘテロ接合度の期待値が0.540.61となり,どの集団も同程度の遺伝的多様性を示した。集団間の遺伝的分化尺度は0.060.21となり,尺度に基づく系統樹から水系の違いに関連する遺伝的構造を確認した。3.HISモデルの構築およびHEP法による環境価値の評価(担当:水谷)日光市小代の圃場整備事業地区においてホトケドジョウ,シマドジョウ,シモツケコウホネの3種についてHEP法奪用いて事業前挙よびミティグーシヲン計画蟻おサる環境値値蓼算出した。その紳果,後者の環境価値が前者のそれを下回ることが明らかとなり,ミティゲーション計画を見直す必要性が示唆された
ニューロコンピュータを利用した生体高分子の電子状態の計算方法の開発

本年度は特に,昨年度に開発した二電子反発積分および各種分子内ポテンシャルのニューロコンピュータによる最適化法を実際の系に適用して,その有効性を立証することを試みた。具体的には次の3つの課題を取り扱った1.ダイオキシン生成メカニズムの理論的解析ダイオキシンを始めとする環境ホルモンに対する問題は,今や化学を始めとする自然科学的な視点に留まらず,最近では大きな社会問題となっている。しかしながらこれほどまでに問題とされているダイオキシンに関しても,化学的な観点からみると実際にどのような化学反応によって生成されるのかは解明されていなかった。そこで本研究では,プレダイオキシンと孝えられる樹種の異性体からダイオキシンが生成する反応経路を理論計算によって定量的に解析した。その結果,化学物質由来のダイオキシン発生反応のメカニズムを世界で初めて明らかにすることに成功した。この結果については1998年10月の環境トキシコロジーシンポジウム出発し,さらに1999年3月の日本薬学会年会で発表後,専門誌に投稿予定である。2.有機亜鉛アート錯体を用いた高選択的反応に関する理論的研究アート錯体は従来,中心金属にアルミニウムやホウ素を用いたものが広く用いられてきたが,近年,亜鉛を用いたアート錯体が注目され,幅広い有機合成への応用され始めてきている。そこで本研究では,モデル反応を用いず実際の合成反応を理論的に計算するターゲットととして,この有機亜鉛アート錯体を用いた反応を取り上げた。異なる配位子を亜鉛上に導入したアート錯体は,その配位子の移動能の差によって高化学選択的に反応が進行することが最近の実験より示唆されているが,反応中間体および遷移状態を含めた反応解析によって,この移動能の差を理論的に立証することに成功した。計算結果を基にして,より有効な合成反応の摸索が期待される。これらの結果については1998年11月の有機反応討論会で発表し,1999年3月の日本化学会春季年会および目本薬学会年会で発表予定である。1.非経験的分子軌道法およびニュロコンピュータを用いた新規高活性薬物の計算PDEIII阻害活性をもつ心臓作用薬として開発されたビピリジン系化合物の定量的構造活性相関を非経験的分子軌道計算およびニューロコンピュータを用いて実行し、新規高活性化合物の設計を行った。本研究は、従来までの置換基や分子に対する経験的なパラメータを線形的に取り扱う伝統的な構造活性相関法とは異なり、非経験的分子軌道計算から得られた理論的な物理量のみを使用するものである。具体的には、それらの物理量を構造活性相関の入力パラメータとして用い、ニューロコンピュータによってPDEIII阻害活性などの生理活性データとの相関を非線形的に回析するものである。さらに、本法をACAT阻害活性をもつ高脂血症治療薬にも適用し、非経験的分子軌道計算に基づく高活性薬物の定量的構造活性相関の有効性を立証した。この結果は、1997年10月の構造活性相関討論会および日本化学会春期年会第73会で発表し、その後、専門誌に投稿予定である。2.二電子反発積分および各種分子内ポテンシャルのニューロコンピュータによる最適化ニューロコンピュータによる関数フィッティングを、Gauss型関数(GTF)の二電子反発積分に拡張することを試みた。すなわち、4つのGTFから決定される積分値(rs/tu)を各々のGTFの軌道指数および軌道中心に関する非線形関数として取り扱い、特異点を含めた関数フィットをニューロコンピュータを用いて行った。その結果、大次元系に対する非経験的分子軌道計算の際の二電子積分の計算を、ニューロコンピュータの最適化(学習課程)におきかえることに成功した。さらに、タンパク質などの動力学計算を行う際の重要な分子内ポテンシャルのひとつであるアミド回転ポテンシャルは、解析的関数で表現することが困難であったが、それらもまた、ニューロコンピュータで最適化できることが分かった。これらの結果の一部については1998年4月の日本薬学会で発表する。

異なる配位子を亜鉛上に導入したアート錯体は,その配位子の移動能の差によって高化学選択的に反応が進行することが最近の実験より示唆されているが,反応中間体および遷移状態を含めた反応解析によって,この移動能の差を理論的に立証することに成功した。計算結果を基にして,より有効な合成反応の摸索が期待される。これらの結果については1998年11月の有機反応討論会で発表し,1999年3月の日本化学会春季年会および目本薬学会年会で発表予定である。
現代日本における社会階層、ライフスタイル、社会関係資本の連関構造の分析

本研究は、経済資本、人的資本、文化資本に続く第4の資本としての社会関係資本の形成プロセスと機能について、社会的諸資源、近隣ネットワークや社会参加といったライフスタイルとの関連で理論的、実証的に明らかにしようとするものである。手法としては、質問紙調査、実験、コンピュータ・シミュレーション、フィールドワークをもちいた。また、2004年1月に面接調査法による調査を行い、ランダムにサンプル1000ケースに対して707ケースの回収をみた。日本での社会関係資本に関する本格的な面接調査は本調査が最初であり、日本の社会関係資本の状況を知る上での基礎データを提供するとともに、他の手法と補完しながら、以下の知見を最終的に得た。(1)社会関係資本の主要素として一般的信頼感に焦点を絞って解析した結果、信頼の生成メカニズムに関する現行の主要理論(「信頼の解き放ち理論」)のプロセスは、日本では一切確認されない(2)一般的信頼感の生成のためには、近隣ネットワーク、自主的な参加を前提とするクラブへの参加など、中間集団に対するコミットメント関係の形成が重要であり、これらの中間集団において醸成された個別的な信頼感は、他者一般に対する信頼感を形成する重要な基礎となる。また、この知見は共分散構造分析によるデータ解析とコンピュータ・シミュレーションによって同時に確認されており、頑健性が高い。(3)社会関係資本の形成のための投資と回収のプロセスを「社会関係基盤」概念を提出することで定式化し、さらに近畿調査データを用いて、この点を実証し、社会関係資本のセーフティーネットとしての機能と階層固定化機能の両者を確認した。(4)社会関係基盤については、フィールドワークからも投資、回収概念の高い適用可能性が確認された。これらの研究成果については、論文、著書のほか、日独先端科学技術会議(学術振興会・フンボルト財団共催)や本研究を中心に企画された第39回数理社会学会シンポジウムで報告されている。本年度は、文献研究、数理解析、シミュレーション実験、および郵送調査をおこなった。文献研究から、信頼、一般的信頼、安心の諸機能、および概念の再整理の可能性が示唆され、既存の理論的考察の問題点が明らかにされた。数理解析からの理論的展開の可能性としては、階層構造の内面化プロセスおよびその社会構造維持機能の解析が、べき乗則との関連でモデル化され、東アジア型の社会構造について数理モデルからの考察がなされた。また、シミュレーション研究からは、信頼が社会の中に醸成されていく前提として、北イタリアにおいて観察されたような中間集団の役割が重要であることが知見として導出された。より具体的には、いくぶんかの社会移動が社会に存在し、中間集団の中で信頼のシードが生み出されると、そのシードを核として社会全体の信頼感が醸成され、かつ社会的効率が上昇することが明らかにされた。実験および郵送調査からは、信頼と社会的知性に関する既存の理論、実証の結論の根本的な問題が明らかにされるととともに、理論的な再倹討の前提となるデータが得られた。具体的には、相手の人格を見極める能力に優れた高信頼者と人間関係に認知資源を投入する低信頼者という図式がデータによって反証された。低信頼者も高信頼者同様に人格情報に対して敏感であり、基本的に高信頼者と低信頼者は対称な認知、反応構造を有していることが明らかになった。さらに、低信頼-ポジティブ情報敏感、高信頼-ネガティブ情報敏感という信頼戦略ともいえるものが存在し、これが適応的であることが検討された。さらに、大学偏差値と一般的信頼感の強い正の相関という既存の知見も、再調査の結果否定され、信頼をめぐる議論の根本的見直しの必要性が決定的に明らかになった。

本年度は、昨年度に引き続き、文献研究、数理解析をすすめ、それを元に信頼概念の再検討をおこなった。また、前年度の経験的知見にもとづいて、一般的信頼尺度の問題点をさらに整理した結果、一般的他者に対する信頼感が重要なのではなく、なんらかの特性を付与された特定の人々に関する信頼感こそが中心的名位置をしめているのであり、この点を実証的に検討する必要性が明確となった。パットナム、バート、山岸らの社会関係資本をめぐる議論に対して、理論的な検討、批判、展開研究をうけた研究会において、具体的な調査票の作成作業を行い、世界銀行が採用した場面想定法的な調査項目やネットワーク項目からなる調査票を構成した。実査は平成15年12月から平成16年1月にかけて面接調査法でおこなわれた。対象者は近畿2府4県全域の住民基本台帳より層化二段抽出によってランダムにサンプリングした1000人の2055歳の男女であり、調査の結果707名から有効な回答を得た(回収率70.7%)。調査結果の分析は来年度の中心的な課題となるが、その前段階として、迅速かつより正確な職業コーディングを可能とするように、高橋和子氏によるROCCO(自動職業コーディングシステム)の援用を前提に、否定形データの作成を準備した。また、前年度の郵送調査の結果については、ブール代数分析、一般線形モデル、共分散構造分析などの統計手法を適用しながら分析し、信頼の生成条件について関西数理社会学研究会、日本心理学会、日本社会心理学会にて報告した。本年度は、前年度1月に近畿2府5県で実施した社会関係資本、階層、ライフスタイルに関する調査データの解析を中心として研究を遂行したが、それと並行しながら、前年度の実施の実験データの解析、コンピュータ・シミュレーション、フィールドワークおよび理論研究を実施し、以下の知見を得た。(1)前年度までの理論的検討を受け継ぐ形で、社会関係資本の3要素(信頼、ネットワーク、互酬性の規範)のうち信頼をキーとして統一的な概念整理が可能であることを理論的に明確化した。(2)前記の理論研究を受け、社会関係資本の主要素として一般的信頼感に焦点を絞って解析した結果、信頼の生成メカニズムに関する現行の主要理論(「信頼の解き放ち理論」)のプロセスは、日本では一切確認されなかった。(3)さらに、一般的信頼感の生成のためには、近隣ネットワーク、自主的な参加を前提とするクラブへの参加など、中間集団に対するコミットメント関係の形成が重要であり、これらの中間集団において醸成された個別的な信頼感は、他者一般に対する信頼感を形成する重要な基礎となることが確認された。この知見については、近畿圏での調査データの共分散構造分析モデルによる解析と、コンピュータ・シミュレーションによる解析において、同時に確認されており、頑健性が高い。(4)社会関係資本の概念は投資の視点が欠落しているとのArrowらの批判に対応する形で、社会関係資本の形成のための投資と回収のプロセスを、「社会関係基盤」という新たな概念に定式化し、さらに近畿調査データを用いて、人々の所有する社会的諸資源と社会関係基盤の連関構造を実証的に明らかにした。
1,3-ジエン由来アリル銅を用いる多成反応の開発とタミフルの短工程合成への展開

インフルエンザの世界的な大流行が危惧されるという緊急性を鑑み、設定した2つの課題のうち、抗インフルエンザ薬タミフルの短工程合成を優先課題として研究を行った。タミフルはRoche社により製造・販売されている抗インフルエンザ薬である。現行の合成経路では出発原料としてシキミ酸を用いている。シキミ酸は植物である八角の実からの抽出、あるいは遺伝子組み換え大腸菌による発酵によって得られるが、タミフルの全世界的な供給を考えた時、その抽出・精製にかかる時間およびコストが不安材料であった。前年度までに、私は容易に入手可能な1-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエンとジメチルフマレートを出発原料とし、新たに開発した触媒的不斉Diels-Alder反応を鍵反応として用いて、タミフルの触媒的不斉合成法を開発した。一方で、近年タミフルに耐性を持ったインフルエンザウイルスの拡大が広がっている。そこで本年度において私は、確立したタミフルの合成法を基盤として、タミフル耐性インフルエンザウイルスにも効果のある新規薬剤候補化合物の探索を行った。具体的には、報告されているタミフル耐性インフルエンザノイラミニダーゼとタミフルの共結晶構造を参考に、タミフルの3-ペンチルエーテル部位を修飾した化合物群を合成、そのノイラミニダーゼ阻害活性を評価した。その結果、タミフル耐性インフルエンザノイラミニダーゼに対してタミフルよりも7倍程度強い阻害活性を持つ化合物を見出すことに成功した。季節性インフルエンザの90%以上がタミフル耐性を獲得しているため、それらウイルスに対しても効果のある抗インフルエンザ薬が強く求められている現在、本成果の意義は大きい。現行の合成経路では出発原料とじてシキミ酸を用いている。今回、私は1-トリメチルシリル-1,3-ブタジエンおよびフマル酸ジメチルを出発原料として用い、新たに開発した触媒的不斉Diels-Alder型反応およびCurtius転位反応を2つの鍵工程として用いることで、タミフルの合成に成功した。本研究成果は2つの重要性を持つ。1、出発原料として用いた1-トリメチルシリル-1、3-ブタジエンおよびフマル酸ジメチルは石油化学原料から容易に入手可能である。このことは、製造原料の調達というRoche社による製造工程の不安材料を克服する道を開くものであり、その社会的意義は大きい。2、新たに開発した触媒的不斉Diels-Alder型反応は、ジエノフィルを活性化する既存の触媒的不斉Diels-Alder反応とは異なり、ジエンを触媒的に活性化するという前例のない反応機構で進行するものである。これにより、既存の触媒的不斉Diels-Alder反応では用いることができなかった反応基質を用いることが可能となり、その反応機構とあわせて学術的に興味深い。前年度、私は容易に入手可能な1-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエンとジメチルフマレートを出発原料とし、新たに開発した触媒的不斉Diels-Alder反応を鍵反応として用いて、タミフルの触媒的不斉合成法を開発した。本年度、私は前年度に開発したタミフルの触媒的不斉合成法の各工程について条件最適化を行い、全12工程、総収率14%でタミフルの触媒的不斉合成法を確立した。また、確立した合成経路のさらなる改善を行い、煩雑な反応後処理操作を必要とする工程を回避した新しい合成法の開発にも成功した。これらの成果は、タミフルの全世界的な供給に向けた道を開くものであり、その社会的意義は大きい。現在、タミフルの摂取と特に若年者における異常行動の発現との因果関係が疑われている。そこで、確立した合成経路を基盤として、共同研究者とともに、タミフルを担持したアフィニティークロマトグラフィーレジンを合成した。本アフィニティークロマトグラフィーレジンは、タミフルと相互作用する内在性タンパク質の探索・単離・同定に用いることができると期待され、タミフルの摂取と異常行動発現との因果関係解明に向けてその端緒を開くものである。

前年度までに、私は容易に入手可能な1-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエンとジメチルフマレートを出発原料とし、新たに開発した触媒的不斉Diels-Alder反応を鍵反応として用いて、タミフルの触媒的不斉合成法を開発した。一方で、近年タミフルに耐性を持ったインフルエンザウイルスの拡大が広がっている。そこで本年度において私は、確立したタミフルの合成法を基盤として、タミフル耐性インフルエンザウイルスにも効果のある新規薬剤候補化合物の探索を行った。具体的には、報告されているタミフル耐性インフルエンザノイラミニダーゼとタミフルの共結晶構造を参考に、タミフルの3-ペンチルエーテル部位を修飾した化合物群を合成、そのノイラミニダーゼ阻害活性を評価した。その結果、タミフル耐性インフルエンザノイラミニダーゼに対してタミフルよりも7倍程度強い阻害活性を持つ化合物を見出すことに成功した。季節性インフルエンザの90%以上がタミフル耐性を獲得しているため、それらウイルスに対しても効果のある抗インフルエンザ薬が強く求められている現在、本成果の意義は大きい。