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標準Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ加群の研究

本研究では,実簡約型リー群の標準Whittaker (g,K)-加群の構造解析を行い,以下のような成果を得た.(1)群Spin(n,1), SL(3,R), Sp(2,R)の場合に,標準Whittaker (g,K)-加群の構造を完全に決定した.その研究の過程で交代行列実現による直交リー環の普遍包絡環の中心元の新たな構成法を得たほか,SL(3,R)とSp(2,R)の主系列表現の組成列を完全に決定した.(2)あるクラスのsplit群の場合,標準Whittaker (g,K)-加群たちはcoherent familyの一部をなすことを示した.本研究では,研究代表者が定義した標準Whittaker (g,K)-加群の構造を解析し,その組成列の決定を主目的としている.昨年度までに,既に無限小指標がgenericな場合と,群がU(n,1), Spin(r,1)の場合については,標準Whittaker (g,K)-加群の構造を決定してある.そこで一般の群の場合を調べるための手がかりとして,平成25年度も具体例の構成を目的として,他の群,特にSp(2,R)やSpin(2n,2)の場合に取りかかったが,かなりの困難に直面した.そこで今年度は,次の二つに重点を置いて研究を進めた.まず第一は,本研究の主題と類似した問題であるKazhdan-Lusztig予想や,深く関係すると思われるisotropy表現に関する結果と,本研究で既に得られた結果とを照らし合わせ,類似点・相違点を探ることである.これについては,群がsplitな場合には,標準Whittaker (g,K)-加群には自己双対的な構造があり,主系列表現の組成列を上下に貼り合わせたものになっているのではないかという観察を得たが,それを証明するまでには至らなかった.また,以前から研究を行っていた,多重旗多様体上の対合的部分群による軌道分解についても,成果を得た.本研究では,研究代表者が定義した「標準Whittaker (g,K)-加群」の構造を解析し,その組成列を決定することを主な目標としている.無限小指標がgenericな場合と,無限小指標がintegralで群がSL(2,R), U(n,1)の場合については,申請時までに構造が完全に解明されていた.その続きとして,平成24年度は,無限小指標がintegralで群がSpin(n,1)のときに,U(n,1)の場合と同様の手法を用いて,標準Whittaker (g,K)-加群の構造を完全に決定した.この成果については,現在投稿中である.このSpin(n,1)の場合では,K-typeのshift作用素によって,ある表現に含まれるベクトルが消滅するか否かで,標準Whittaker (g,K)-加群の組成列を調べている.この計算に使う道具として,U(n,1)のときと同様に,不変包絡環の中心元を用いた.その際,本研究に使うという目的にあった中心元を構成する必要があったため,本研究の副産物として,交代行列実現による直交リー環の不変包絡環の中心元の新たな構成方法が得られた.実階数が高い群の標準Whittaker (g,K)-加群の構造解析も始めたが,困難が多いため,比較的扱いやすい主系列表現の構造解析を始めることにし,群がSp(2,R)の場合に,主系列表現のsocle filtrationを決定する問題に着手した.本研究では,実簡約型リー群の標準Whittaker (g,K)-加群の構造,特に組成列の決定問題を主目的としている.平成26年度は前年度までに引き続き,具体例の構成に主眼を置き,低階数の群,特にSL(3,R)について,標準Whittaker (g,K)-加群の構造を調べ,この群の場合については組成列を完全に決定した.本年度の研究の過程で,一般の群の場合に適用できる手法をいくつか開発した.その一つ目はtranslation functorによる振る舞いである.本研究開始当初から,群がsplitなら標準Whittaker (g,K)-加群をtranslation functorで動かすと,別の標準Whittaker (g,K)-加群と同型になることを予想していたが,SL(n,R)やSp(n,R)を含むあるクラスではこれが正しいことを示した.二つ目は,確定特異点型偏微分方程式系の境界値問題の活用である.これは松本久義氏の研究(Duke Math. J. 53 (1986), no.3, 635-676)で既に使われていたが,今回SL(3,R)の場合に用いると,組成列の順序をかなりの精度で確定できることがわかった.この手法は一般のsplit群に対しても適用可能と考えられ,本研究の大きな進展につながると考えられる.本研究では,研究代表者が定義した標準Whittaker (g,K)-加群の構造を解析し,その組成列を決定することを主な目標としている.平成27年度は,昨年度にSL(3,R)の場合で成功した手法をSp(2,R)の場合に適用して解析を行った.詳しく述べると以下のようになる.標準Whittaker (g,K)-加群を特徴付ける微分方程式は,いくつかの超平面に確定特異性を持つような,確定特異点型偏微分方程式系である.

その部分的境界値を用いて1変数への還元を行うことで,緩増加なWhittaker関数をある程度特定できる.これに加えて既に知られているWhittaker関数の明示公式や,主系列表現のsocle filtrationの情報を組み合わせることで,無限小指標がregularかつ整なときのSp(2,R)の標準Whittaker (g,K)-加群の構造を調べた.その結果,Sp(2,R)の標準Whittaker (g,K)-加群のsocle filtrationを完全に決定することに成功した.この結果は,群がsplitならば,(1) K-タイプを固定したときに上記の微分方程式系の緩増加関数解の次元は無限小指標によらない,(2)標準Whittaker (g,K)-加群には自己双対性がある,という従来からの予想への肯定的な例ともなっている.本研究では,実簡約型リー群の標準Whittaker (g,K)-加群の構造解析を行い,以下のような成果を得た.(1)群Spin(n,1), SL(3,R), Sp(2,R)の場合に,標準Whittaker (g,K)-加群の構造を完全に決定した.その研究の過程で交代行列実現による直交リー環の普遍包絡環の中心元の新たな構成法を得たほか,SL(3,R)とSp(2,R)の主系列表現の組成列を完全に決定した.(2)あるクラスのsplit群の場合,標準Whittaker (g,K)-加群たちはcoherent familyの一部をなすことを示した.当初の計画では,平成25年度までに具体例の構成を行い,平成26年度以降は一般的な状況下で標準Whittaker (g,K)-加群の組成列を決定する予定であった.昨年度までは少々遅れ気味であったが,26年度にSL(3,R)について具体例が構成でき,その際に用いた確定特異点型偏微分方程式系の境界値問題を用いる手法は,一般の群の場合の研究に非常に有効に働くものであると考えている.そのため,当初予定していた方針とは多少異なるものの,最終目標である,一般の群に対する標準Whittaker (g,K)-加群の組成列の決定に対しては,概ね順調に研究が進展していると考えている.リー群の表現論平成26年度の研究で得られた手法や結果は,今後の研究に大きな進展をもたらすものであった.まず第一に,SL(3,R)の場合に用いた,確定特異点型偏微分方程式系の境界値問題を使う方法は,一般のsplit群に対しても適用可能である.第二に,実階数2の群であるSL(3,R)の場合に,緩増加関数と確定特異点における境界値との対応が得られたので,一般のsplit群に対しても,階数2の部分群へ帰着することにより,組成列の情報を引き出すことができると考えられる.以上の経緯を踏まえ,今年度は,まず実階数2のsplit群について,SL(3,R)で成功した緩増加関数と確定特異点における境界値との対応を確立し,その上で一般のsplit群について,階数2のへの帰着により,標準Whittaker (g,K)-加群の組成列を完全に決定する予定である.当初の研究実施計画では,平成25年度にはSp(2,R)やSpin(2n,2)といった実階数2の群の標準Whittaker (g,K)-加群の組成列を完全に決定する予定でいたが,上記研究実績の概要にあるように,この点に関しては困難に直面し,決定に至っていない.交付申請時の研究計画では,平成24年度にはSpin(n,1)の標準Whittaker (g,K)-加群の構造を決定し,更に他の低階数の群についても解析を行うとしていた.上記「研究実績の概要」にあるように,この目標はほぼ達成されている.これまでの研究により,実階数の高い群の場合には,U(n,1)やSpin(r,1)で成功した手法をそのまま適用することで標準Whittaker (g,K)-加群の構造を解析するのは困難であると思われる.
高度化した一分子蛍光計測によるタンパク質の構造形成運動の解明

本研究は、先端的な分光計測法を開発することで、タンパク質のフォールディング過程と、発ガン抑制タンパク質であるp53がDNA上を探索する過程を解明することを目的とした。マイクロ秒の時間領域におけるタンパク質運動を一分子レベルで追跡する一分子蛍光観察装置を開発し、フォールディング計測に応用した。また、DNAの上をp53がすべり運動する過程を観察する蛍光顕微鏡法を開発し、p53のターゲット探索のさまざまな側面を解明した。本研究の成果をもとに、実験データと分子動力学計算結果の同化や、核内を模した環境におけるDNA結合タンパク質の運動解明など、分野のさらなる展開が期待される。1)タンパク質のフォールディング過程の解明:数十マイクロ秒の時間分解能で、一分子の蛍光強度変化を連続追跡する装置を開発し、タンパク質の高速度ダイナミクスを追跡する研究を展開した。プロテインAのBドメイン(BdpA)を取り上げ、Alexa488と633にてラベルしたBdpAについて平衡変性過程を一分子観察し、得られた結果からタンパク質の運動性に関する解析を行った。変性したBdpAがサブミリ秒の時間領域で揺らぎ運動を行うことを見いだした。次に、ユビキチンを取り上げた。ユビキチンの2番目と65番目の残基にシステインを導入しAtto532とAlexa647にてラベル化した。高速一分子蛍光計測を行ったところ、複数の中間状態が存在し、変性剤濃度により敏感に分布を変化させることが示唆された。また、溶液混合セルを用いて天然状態にあるユビキチンを高濃度の変性剤と混合し、混合後の運動を一分子観察する実験を可能にした。2)タンパク質デザインを目指した一分子ソーターの開発:ファージ・ディスプレイ法と蛍光観察装置を組み合わせることで、さまざまな配列を持つライブラリーから、目的の構造や特性を持つタンパク質を一分子レベルで選択を行う実験手法の確立を目指した。焦点深度を大きく設定した光学系を開発した。また、さや流セルを開発し、選別する試料が流路の中心部のみを流すことに成功した。また、ソレノイドバルブを用いることで、1秒間に数分子を選別することを可能にした。M13ファージのg3pタンパク質表面に、緑色蛍光タンパク質(GFP)のC末端断片を発現させた。このファージに別に精製したGFPのN末側断片を混ぜるとGFPが再構成され、GFP蛍光が観察されることを確認した。さらに、GFPを再構成したファージを一個体ごとに観察できることを確認した。このファージを用いた選別実験を行う予定である。本研究は、新しい一分子分光計測法と関連技術を開発し、タンパク質のフォールディング過程や機能発現過程に応用すること、さらに新規タンパク質をデザインすることを目標として計画した。本年度は、以下の進展が見られた。1.ラインフォーカス型一分子の蛍光観察装置を用いて、タンパク質のフォールディング運動を観察し、データの解析方法を深化させた。プロテインAのBドメインについて、二つのラベル化試料を一分子観察し、サブミリ秒の時間領域で揺らぎ運動を行うことを見いだした。ユビキチンの2番目と65番目の残基にAtto532とAlexa647をラベルした。得られた試料を用いて、再現性よく一分子蛍光データを得るための測定条件を確立した。2.ハイブリッド型フォトダイオードとラインフォーカス型共焦点顕微鏡を組み合わせた高時間分解能一分子観測装置を開発した。本装置を用いることで10マイクロ秒の時間分解能で10ミリ秒程度の観測時間一分子蛍光観察を可能にした。装置を用いてプロテインAのBドメインの計測を行った。3.発癌制御因子であるp53がDNA上を滑り運動し、標的配列を探索する過程を一分子観察法で追跡した。フローセルの内面にλDNAを伸長した状態で固定し、蛍光色素をラベルしたp53を導入した。このセルを自作の全反射蛍光顕微鏡に設置し、p53がDNA上を滑り運動をする様子を観察した。その結果、p53が幾つかの拡散定数を示すことを見いだした。4.ファージ・ディスプレイ法と一分子蛍光観察装置を組み合わせ、目的のタンパク質を提示したファージを選択する手法の確立を目指した。GFPのC末端断片を提示したファージにGFPのN末側断片を混ぜ、ファージ表面にGFPを再構成させた。このファージを一分子選別装置により観察・選別し、さらに、回収を可能にした。本研究は、先端的な分光計測法によりタンパク質のフォールディング過程や機能を理解し、新規構造をデザインするために計画した。本年度は各課題について以下の成果を挙げた。1.マイクロ秒分解一分子観察法によるタンパク質の高速度ダイナミクスの観察10マイクロ秒の時間分解能で一分子蛍光を観測するライン共焦点顕微鏡を用い、タンパク質の高速ダイナミクスを追跡した。プロテインAのBドメインについて、一分子蛍光観察を行った結果を報告した。ユビキチンの折り畳み転移の一分子蛍光観察を行い、ユビキチンの変性状態が比較的不均一な集合体であることを示した。また、一分子蛍光観察の障害となっていた試料のフローセル表面への吸着現象を、フローセル内面をMPCポリマーにて被覆することで大幅に低下できることを見いだした。青色蛍光タンパク質(BFP)に二色の蛍光色素ラベルを施し、変性したBFPと分子シャペロンGroELとの間の相互作用について一分子観測を進め、変性させたBFPとGroELの複合体のFRET効率の計測に成功した。ライン共焦点顕微鏡に新しい光検出器であるHPDを導入する装置開発を進めた。さらに、βラクトグロブリンのフォールディング過程についての報告を行った。

2.タンパク質デザインを目指した一分子ソーターの開発タンパク質ライブラリーを提示したファージを一分子ごとに観測し、目的の分光特性を持つファージをセレクトすることで、タンパク質デザインの新しい方法を開発する実験を継続した。蛍光ファージを感度よく検出するための取り組みを行った。本年度は、一分子蛍光測定を難しくする要素として長い間の課題であったタンパク質の吸着問題を防止する方法を発見したことにより、研究の大幅な進展が見られた。すなわち、ユビキチンについての一分子測定をほぼ完了し、論文投稿の直前の状態になっている。BFPについての実験も大きく進み、論文化を検討中である。さらに、二つの溶液を今後し、混合直後の一分子の振る舞いを調べる研究も進めている。このように、平成27年度の研究は計画以上に大きく進展したと考えている。第一のプロジェクトである高時間分解一分子蛍光分光法によるタンパク質のフォールディング運動の観察では、ユビキチンの変性状態における構造の不均一性と遅いダイナミクスを明らかにした。変性状態のユビキチンについて、一分子FRET効率観測を行った。その結果、変性状態のユビキチンの構造の不均一性が示唆された。さらに、変性状態のユビキチンについてミリ秒以上のゆっくりした運動が存在することを示した。第二のプロジェクトである一分子蛍光観察法を用いた発ガン制御タンパク質p53の運動解析では、DNAの中心にp53の標的配列を埋め込み、この上をp53がどのように運動するのかを観察した。その結果、p53が標的配列に出会った後で結合する確率が7%でしかないことを見いだした。さらに、活性化変異体ではこの確率が18%となり、不活性化型変異体では0%となった。すなわち、p53は活性化されると結合確率を制御することで標的に結合することが示唆された。p53のDNA上における運動を観察するための新しいDNAの固定化法であるDNAガーデン法を開発した。第三のプロジェクトであるタンパク質デザインを目指した一分子ソーターの開発では、タンパク質を提示したファージのライブラリーの中から、特定の特性を持つタンパク質を提示したファージを、蛍光強度を手がかりに選別する手法を確立すべく努力を継続している。M13ファージの外殻タンパク質であるg8pの一部にGFPを提示させ、従来の100倍以上の蛍光強度をもつファージを作製した。さらに、光学系の全面的な改良を行った。改良した装置を用いて強く光るファージを流すことで、ファージ一個体ごとに選別して測定し、その多くを大腸菌培地に回収し、コロニーを作らせることに成功した。本年度の研究において、我々は高速一分子観測装置を使った測定により、ユビキチンの変性状態における構造の不均一性と遅いダイナミクスを明らかにすることができた。この成果の論文発表も行った。さらに、発ガン制御タンパク質であるp53の運動解析を行い、p53の標的配列を埋め込んだDNAの上をp53がどのように運動するのかを観察することができた。
転換期における「貧困」に関するアウグスティヌスの洞察と実践の研究

本研究は、古代末期北アフリカ、ヒッポのキリスト教司教アウグスティヌスの「貧困」理解を取り扱い、時代の転換期における「貧困」に関して、彼がいかなる洞察を有し、実践的に関与したかを、彼の初期作品、民衆に語った『説教』、『神の国』、および『詩篇講解』等の原典読解を通じて解明した。これによって、「貧困」についての「霊性化」という彼の思想の一貫した傾向を見出している。本研究は、オーストラリアや韓国の研究者との有益な交流を通して推進された。研究初年度に当たり、両研究者は緊密な連絡の下に基本的なテクスト資料・データベースの整備に当たり、両名とも、9月に「アジア環太平洋初期キリスト教学会(APECSS)国際研究集会」(仙台)で発表し、研究協力者Pauline Allen教授(オーストラリアカトリック大学初期キリスト教研究センター所長)との意見交換を行った。さらに、11月に中世哲学会(富山)で打ち合わせを行い、また両名とも10年3月に第1回韓国教父学会国際研究集会(ソウル)にて発表し、オーストラリアチームの共同研究書Preaching Poverty in Late Antiquity (2009)の成果を批判的に検討することに着手した。具体的には、出村は、アウグスティヌスの「貧困」に対する洞察の基本的前提となる彼の修道生活における「貧困」の自己理解のあり方を検討した論文を公表した。ついで、貧困への洞察の神学的基礎となる彼の『パウロ書簡』解釈の発展を跡づける試みをAPECSS研究集会で発表した。さらに『説教』や『詩篇注解』の精査を通じて、貧しい他者への施しなどの実践的関わりを唱道するアウグスティヌスの論述の理論的根拠を提示し彼のキリスト教倫理の特徴の解明を試みた。上村は、計画全体の基盤となるアウグスティヌス初期の「貧困」を包括的に検討した論文を公表した。またアウグスティヌスの宗教的な言説の典型といわれる「霊的な修練(exercitatio animi)」の実態を検討することによって、宗教に対してとるべき態度がいかに形成されているかを解明することに着手した。「霊的な修練」のアウグスティヌス「書簡」全般での実態を検討した成果を、9月にAPECSS研究集会で発表し、ついで「霊的な修練」の始まりを解明した成果を10月の国際教父・中世・ルネッサンス学会(フィラデルフィア)にて発表した。さらに、次年度以降の研究の中心となる『神の国』での「貧困」の問題圏における社会性の実態について、韓国ソウルでの国際研究集会にて発表し課題となるべきテーマを絞りこむことを試みた。本研究の2年目において、既に入手した古代末期の貧困に関するデータベースを活用しつつ、前年度の研究から明らかになった課題を検討することに着手した。また、幾つかの学会において研究成果を発表すると共に、共同セミナー等でオーストラリアの研究チームとの討議を進め、最終年度に作成する予定の報告書の内容について、具体的な検討を行った。出村は国際学術誌に前年度9月のアジア環太平洋初期キリスト教学会での発表を論文に練り上げたもの掲載し、また、「貧困」と「心」についての序論的な論文を発表した。上村は、前年度末3月に韓国ソウルで開催された国際学会での発表を再考することによって、「貧困」の問題圏における社会性の実態を初期著作に遡って考察した成果を、北米教父学会(米国シカゴ)において発表した。そして、アウグスティヌスの宗教的な言説の典型である「霊的な修練(exercitatio animi)」の実態を、「説教」において検証した成果をカナダ教父学会(モントリオール)において発表した。さらに、『神の国』において検証した成果をメルボルの国際学会において発表した。この場で、出村は古代末期の危機的状況における「著作」の贈呈先への効用を論じる発表をし、上村とともにオーストラリアの研究チームとの討議を行った。さらに、上村は、2011年7月に英国リーズで開催される予定の国際中世会議が学会統一テーマを「貧者と富者」と決定したことに合わせて、本研究全体の成果を発表するべく準備を進めた。本研究の最終年度において、これまでに明らかになった課題を検討するとともに全体の研究成果をまとめ、2011年7月に開催された国際中世会議においてや8月のオックスフォード国際教父学研究集会で発表した。それらを踏まえ、研究成果報告書を二分冊で刊行し、その内容をオーストラリア研究チームとの共同討議において発表した。具体的には、出村は、8月オックスフォードでの第16回国際教父学研究集会に参加し、「心」の概念についてプレナリー・レクチャーを講じた。さらに、シドニーで、オーストラリアカトリック大学とマッコーリー大学との共同セミナーEpistolary Conversations II:Opening theletter of Classical and Late Antiquityに出席し、書簡を資料にしてアウグスティヌス研究を進める方法的問題点について情報を収集した。

以上を踏まえ、出村は単著『アウグスティヌスの「心」の哲学:序説』岡山大学文学部研究叢書33(平成23年12月20日)を刊行し、とりわけその第4章に本研究は反映されている。上村は、これまでに入手・整備したテキスト資料とデータベースを活用し、アウグスティヌスによる「貧困」の語り(narrative)、特に「喜捨」に関する言説に独自の「霊性化(spiritualisation)」が成立していることを明らかにし、この点をアウグスティヌスの全著作にわたって検証した。その成果は英国リーズで開催された上述の国際会議において報告され、セッション内でこの問題を討議した。さらに、オーストラリア研究チームがすでに公刊している研究書Preaching Poverty in Late Antiquity(2009)のアウグスティヌスに関連する第4章を翻訳し、成果報告書の別冊として刊行すると共に、報告書本体においてこれまでに発表した論考をまとめた。なお、両名は、それらに基づく研究成果全体を、2012年3月にオーストラリア・ブリスベンで開かれた共同研究集会において報告した。
腫瘍内低酸素がん細胞の動的平衡の時空間解析と放射線分割療法最適化への展開

本研究で我々は、腫瘍組織内の低酸素環境下で低酸素誘導性転写因子HIF-1依存的にCre-ERT2を発現するシステムを活用し、悪性腫瘍の増殖過程で低酸素領域を構成するがん細胞がどのような時間軸で入れ替わっているのかを解析した。その結果、腫瘍血管から70-85ミクロン離れて存在する低酸素がん細胞が、24時間後には血管から85-100ミクロンの位置に移動し、さらにその24時間後には血管から100ミクロン以上離れた壊死領域に押し出されることを見出した。この結果は、放射線を分割照射する場合に24時間程度のインターバルをおくことの有用性を示している。先行研究を通して我々は「放射線治療後のがんの再発を防ぐためには、腫瘍内低酸素領域を構成するがん細胞が入れ替わるタイムスケールを明らかにし、その情報をもとにして放射線分割照射の間隔を最適化する必要があること」を報告してきた。そこで平成2627年度の二年間に亘る本研究では、移植腫瘍と比較してヒトの臨床病態に近い自然発症がんモデルの中で、当該動的平衡のタイムスケールを明らかにすることを目的としている。平成26年度は当初の計画に従って、HIF-1依存的にCre-ERT2を発現する人工遺伝子を構築した。そしてHIF-1が活性化した細胞に光標識を導入できる遺伝子改変マウスHIF-Creを樹立するために、トランスジーンの調整、採卵、DNAのインジェクション、移植、ファウンダーマウスの作成、キメラマウスの作成、そしてHIF-CreマウスのF1世代の獲得まで、一連の実験を実施した。本モデルマウスは、固形腫瘍内低酸素がん細胞の動態を時間空間的に解析するツールとして有用であり、次年度以降のインビボ実験で当初の目的を達成できる見込みが付いたといえる。放射線治療後の再発がんが、主に原発腫瘍内の“低酸素がん細胞(血管から約70ミクロンほど離れて存在するがん細胞)"に由来することが知られている。これまでの研究で我々は、腫瘍内低酸素細胞に光のタグ(標識)を導入出来る人工遺伝子5HREp-Cre-ERT2とCAGp-floxed STOP-lucを構築し、「移植腫瘍内の低酸素領域に存在するがん細胞が、腫瘍の増殖過程で日々入れ替わっていること」を証明した(Harada. Nature Commun. 2012)。本研究で我々は、低酸素領域を構成するがん細胞が入れ替わるタイムスケールを明らかにすることを目的に、免疫組織化学染色実験とインビボイメージング実験を実施した。その結果、低酸素領域に存在するがん細胞はおよそ24-48時間で入れ替わることが明らかになった。また、遺伝子工学手法を用いて低酸素領域に存在するがん細胞特異的にアポトーシスを誘導した後、放射線治療を施した場合にがんの再発率が有意に低下することを証明し、当該領域のがん再発における重要性を明らかにすることが出来た。HIF-1が活性化した細胞に光標識を導入できる遺伝子改変マウスHIF-Creの樹立に向け、トランスジーンの調整、採卵、DNAのインジェクション、移植、ファウンダーマウスの作成、キメラマウスの作成、そしてHIF-CreマウスのF1世代の獲得まで、当初の計画に沿って一連の実験を終了した。概ね順調に進展していると自己評価した。放射線腫瘍生物学平成26年度に得た“HIF-Creマウス"と“自然発がんモデルマウス(例えばKRAS G12V tgマウス)"とを交配する。そして、in vivo光イメージング実験や、免疫組織化学染色法を駆使して、HIF-1が活性化した低酸素がん細胞が、どの様なタイムコースで悪性固形腫瘍内を移動するのか、時間空間的に解析する。また、腫瘍の増殖過程のみならず、放射線照射後の低酸素がん細胞のダイナミクスも解析する。低酸素がん細胞の変遷を定量する目的にはCAGp-floxed STOP-lucマウスを、一方、低酸素がん細胞の局在変化をミクロレベルで捉えるためには、CAGp-floxed STOP-DsRed2マウスやCAGp-floxed STOP-EGFPマウスを適宜使い分ける。得られた時間情報を放射線の分割照射法に適応して、担がんマウスを対象にするインビボ実験によって治療効果を比較・検討する。年度末に入手出来る予定であった海外製研究試薬の輸入に時間が掛かり、年度内に入手できなかったため。次年度の初めに研究試薬を輸入して、研究を実施する。
中国明清時代捐納制度の研究

平成17年度中、以下のように研究活動を行った。1、国内では、京都大学付属図書館・京都大学文学部付属図書館・京都大学人文科学研究所付属漢字情報研究センターに赴き、捐納関係の資料を調査収集した。2、海外では、中華人民共和国の国家図書館・北京大学図書館・中国科学院情報文献センター・南京図書館・南京大学図書館・甘粛省図書館・青海省図書館などに赴き、捐納関係の資料を調査収集し、現地の研究者との意見交換をした。なお、私費で天津図書館と南開大学図書館にも赴き、損納関係の資料を調査収集した。3、中国国家図書館において、「日本の大学における中国史教育について」を題に講演を行った。4、昨年度までの調査収集から得た資料をもとに、1889年に中国の浙江省で災害救助のために実施した捐納の捐納者リストをデータベース化し、分析を行った。5、捐納の社会影響と社会的役割いついて、1889年の浙江水害を例に、まず捐納が実施する制度的背景を研究した。前近代、とりわけ清朝国家の財政制度では、年間支出の80%以上が皇族や官僚の俸禄、および軍事費などであり、自然災害などに対応するものはほとんどなかった。このような背景のなかで、国家は、自然災害への救助に対し、賦税の減免や救済金の支出などの措置を講じていたが、被害の規模からすれば、通常財政範囲内で対応しきれないものも多かった。そこで、政府は、救済資金をさらに調達するために、捐納を実施した。1889年の場合、政府は、国立学校の学生資格・国家の栄典・名誉的なポストを売り出し、資金の調達を実施した。代表者は、これまでの研究のなかで、「報捐」と呼ばれる捐納をして官職などを購入した段階のことについてすでに明らかにした。今年度では、科学研究費補助金の交付を受けて、当初提出した研究計画にしたがって、捐納をして官職を購入した者(以下、「捐納出身者」と称す)は、その官職を購入したあとの進路を明らかにすることを目標にして、研究を行った。その結果、新たに得た資料をもとに、「清代の捐納制度と候補制度について」(『中国近世社会の秩序形成』、京都、京都大学人文科学研究所、2004年2月出版予定)と題する論文を執筆した。拙論のなかで新たに得られた主な知見は以下である。1、「月選」と呼ばれる中央吏部で毎月のように行われていた清代地方文官の銓選制度を説明し、さらに新しい資料をもとにその実態、つまりすべて地方文官のポストは「月選」の対象ではないことを明らかにする。2、新たに得た資料をもとに、捐納出身者の銓選問題を検討し、彼らが吏部の「月選」で登用されるのは非常に難しいことであると指摘する。3、一時的に職を離れ、これから職務に復帰しようとする者を対象に作られた清代候補制度の概要を説明したうえで、一部の捐納出身者は登用の難しい「月選」を避け、「在外候補」の制度を利用し候補官となって、地方での直接登用を狙うことをはじめて説明する。4、清末における候補官の実態(人数など)を説明し、登用されるまでの臨時性の仕事である「署事」と「差委」の制度をはじめて明らかにする。5、捐納が頻繁に開かれる清末において、すべての捐納出身者と進士などの「正途」出身者の登用は行き詰まった。官僚制度の歴史から考えれば、伝統中国と伝統中国の官僚文化を長く支えてきた官僚制度内部にある千年以上にわたって蓄積されたエネルギーはほぼ燃え尽きて、自らの終点に接近したことを意味する。

追伸:平成15年度、SARSの流行を受けて、国内での資料調査と収集に重点を置き、国立国会図書館などに赴いて、資料の調査収集をした。海外での資料調査と収集は平成16年度に実施したい。平成16年度中、以下のように研究活動を行なった。1、国内では東洋文庫、東京大学付属東洋文化研究所、京都大学付属図書館、京都大学文学部付属図書館に赴き、資料を調査収集した。2、海外では中華人民共和国の国家図書館、北京大学図書館、中国科学院情報文献センター(以上は北京市)、南開大学図書館(天津市)に赴き、資料を調査収集し、現地の研究者との意見交換をもした。3、中国の南開大学法学院(天津市)において、日本における中国研究の現状について講演を行なった。4、昨年度と今年度の資料調査で得た資料をもとに、1899年に中国の浙江省で災害救助の資金調達のために開いた捐納(「賑捐」)の捐納者リストをデータベース化した。5、購入した『明清档案』(第12輯、CD-ROM版)をもとに、捐納に関する資料を抽出する作業をした。6、昨年度と今年度の資料調査で得た中国清朝時代の官僚名簿である「縉紳全書」をもとに、前近代中国における官僚人事情報の編纂、出版、流通、および使用について、「前近代中国の職員録」を題に、研究論文を発表した。伝統中国の官僚制度を認識するために、官僚の人事を動態的、かつ連続的に記録する「縉紳全書」は無視できない資料である。そのなかには中央官庁に勤める官僚をはじめ、全国各地に配置されるのべ2万名におよぶ文官の人事情報が盛り込まれていて、文官の氏名や出身はもとより、任命方式・着任次期・任地の税額・特別手当の額などを載せている。なお、付録として載せている捐納出身候補官の「分発」資料は、中国清朝時代の官僚制度と捐納制度を研究するために欠かせない資料である。平成17年度中、以下のように研究活動を行なった。1、国内では、京都大学付属図書館・京都大学文学部図書館・京都大学人文科学研究所付属漢字情報研究センターに赴き、捐納関係の資料を調査収集した。2、海外では中華人民共和国の国家図書館・北京大学図書館・中国科学院情報文献センター(以上は北京市)・南京図書館・南京大学図書館(以上は南京市)・甘粛省図書館(蘭州市)・青海省図書館(西寧市)などに赴き、捐納関係の資料を調査収集し、現地の研究者との意見交換をした。なお、私費で天津図書館と南開大学図書館(以上は天津市)に赴き、捐納関係資料の調査収集をした。3、中国国家図書館において、「日本の大学における中国史教育について」を題に講演を行なった。4、昨年度までの調査収集から得た資料をもとに、1889年に中国の浙江省で災害救助の資金調達のために実施された捐納(「賑捐」)の捐納者リストをデータベース化し、分析を行なった。5、捐納の社会影響と社会的役割について、1889年の浙江水害を例に、まず賑捐が実施する制度的背景を研究した。前近代、とりわけ清朝国家の財政制度では、年間支出の80%以上が皇族や官僚俸禄、および兵餉などであり、自然災害などに対応するものはほとんどなかった。このような背景のなかで、国家は、自然災害への救助に対し、賦税の減免や救済金の支出などの措置を講じていたが、被害の規模からすれば、場合によっては、通常財政範囲内では対応しきれないことも多かった。そこで、政府は、救済資金を調達するために、中央戸部や地方において、賑捐を実施することにした。1889年の場合は、賑捐に際して、国家が国立学校の学生資格(「貢監」)・栄典(「封典」)・名誉的なポスト(「虚銜」)などを売り出した。
ジェネリック医薬品普及に向けた製造・流通・消費者サイドにわたる経営学的調査研究

ジェネリック医薬品に関わる行政機関、業界団体、製薬企業、卸売企業に聞き取り調査を行い、日本のジェネリック医薬品の現状と更なる普及に向けた課題を探った。その結果を基にアンケート項目を精査し、「一般社団法人日本ジェネリック医薬品販社協会会員企業」(81社回答率49.3%)、「社団法人日本医薬品卸業連合会構成会員企業」(88社回答率25.0%)、「後発薬製造販売承認を得ている企業」(194社『月刊ジェネリック』2012年8月号回答率25.2%「後発薬」とは「ジェネリック医薬品」と同義)、「47都道府県」(回答率97.8%)に対して、内容が異なる4種類のアンケート調査を実施した。アンケート調査に先立ち調査項目を精査するために引き続き、医薬品卸売企業や県の薬事関連の部署に聞き取り調査を行った。前年度から1年近くの時間をかけ行った聞き取り調査は、調査項目の精査を主目的とするものであったが、先発薬メーカーによるジェネリック医薬品への参入とジェネリック医薬品メーカーとの提携・買収、先発薬中心の医薬品卸企業のジェネリック医薬品の取扱いと買収・合併といった再編、先発薬及びジェネリック医薬品メーカーによる原薬メーカーの買収や新興国への進出といった前年度の結果に加え、ジェネリック医薬品の普及状況の地域差が人口や有力ジェネリック医薬品専業卸企業の存在といった多様な要因が関係している可能性が推察されるなど十分意義のあるものであった。とりわけ、国際的に大手製薬メーカーによる原薬メーカーの買収が進行し、日本向け原薬供給が難しくなりつつあり「原薬の安定供給」が喫緊の課題であることが判明した。以上の聞き取り調査を踏まえアンケート項目を精査するとともに、研究計画当初は想定していなかった、インドとの経済連携協定(EPA)のジェネリック医薬品業界への影響や、東日本大震災の影響、具体的対応策、今後の対応策の有無等を含めたアンケート用紙を3種類作成した。そして、「一般社団法人日本ジェネリック医薬品販社協会会員企業」(81社平成24年11月16日発送平成25年1月15日締切)、「日本医薬品卸業連合会構成会員企業」(88社日本ジェネリック医薬品販社協会重複加盟企業を除く平成24年11月16日発送平成25年1月15日締切)、「後発薬製造販売承認を得ている企業」(194社『月刊ジェネリック』2012年8月号収載日本国内に拠点のない企業を除く平成24年12月6日発送平成25年1月30日締切)」に送付した。現在、回収期限後も回答をいただいた企業を含め集計を終え、分析中である。平成2324年度は、アンケート調査に先立ち調査項目精査のため、厚生労働省、日本ジェネリック製薬協会、日本医薬品卸業連合会、一般社団法人日本ジェネリック医薬品販社協会、全国各地のジェネリック医薬品メーカーと医薬品卸売企業、都道府県薬事関係部署に聞き取りを行った。研究者によるこのような調査はあまり行われておらず、調査項目の精査にとどまらず、各地方の実情や課題を把握でき有意義であった。さらに、当初想定外であった東日本大震災の影響、具体的対応策、今後の対応策の有無、インドとの経済連携協定(EPA)のジェネリック医薬品業界への影響等の項目を含めたアンケート用紙3種を作成し、「一般社団法人日本ジェネリック医薬品販社協会会員企業」、「日本医薬品卸業連合会構成会員企業」、「後発薬製造販売承認を得ている企業」(『月刊ジェネリック』2012年8月号に掲載され、国内に拠点のない企業を除く194社)」に送付した。当初研究期間は2年の予定であったが東日本大震災の発生による研究計画の再検討や、聞き取り調査から消費者の意識調査は年齢層、急性期疾患、慢性期疾患等の条件により大きく異なる可能性が高く困難である事が判明し、研究計画の再構築が必要となり1年延長をして頂いた。また、先述の聞き取り調査過程で、ジェネリック医薬品の普及状況に隣接県でも差があり、文献では把握できない各都道府県の個別事情があると判明した。それ故、平成25年度は、厚生労働省の施策に対する各都道府県の対応、災害に対する医薬品供給への行政としての取り組みといった内容を中心に、47都道府県薬事関係部署にアンケートを送付した。また、厚生労働省「後発医薬品のさらなる使用促進のためのロードマップ」に対する厚生労働省、日本ジェネリック製薬協会、一般社団法人日本ジェネリック医薬品販社協会等へ今後の展望についての聞き取りを行った。アンケート調査に先立ち調査項目を精査するために、厚生労働省、日本ジェネリック製薬協会、日本医薬品卸業連合会、日本ジェネリック医薬品販社協会、及び全国各地のジェネリック医薬品メーカーと医薬品卸売企業に聞き取り調査を行った。研究者によるこのような調査はあまり行われておらず、調査項目の精査のためにとどまらず十分意義のあるものであった。その結果、ジェネリック医薬品業界を取り巻く環境は、研究計画立案時点から変化しつつあったものの、その動きが加速していることが判明した。

それは、(1)海外大手先発薬メーカーならびに日本の先発薬メーカーによるジェネリック医薬品への参入と、それに伴う日本のジェネリック医薬品メーカーとの提携や買収、(2)先発薬メーカーの参入に伴い先発薬中心の医薬品卸企業のジェネリック医薬品の取扱いと医薬品卸企業の買収・合併といった再編、(3)海外大手ジェネリック医薬品メーカーの日本への本格参入、(4)海外の大手先発薬及びジェネリック医薬品メーカーによる医薬品ならびに原薬メーカーの買収や新興国への進出などである。一方、先の聞き取り調査の過程で、隣接県でもジェネリック医薬品の普及状況に差があり、文献では把握できない各都道府県の個別事情があることが判明した。それゆえ、可能な限り各都道府県の薬事関連の部署にも聞き取り調査を行った。各都道府県の普及率の違いの原因は、行政側の取り組みの差などで一般的に説明できない。現時点の調査では、全体像は把握できていないが、普及率の格差縮小は今後のさらなるジェネリック医薬品普及に向けた大きな要因のひとつになると考えられ、重要性が高いと思われる。会計学、財務会計、金融商品会計、公正価値会計、経営学一昨年、研究計画作成時点では予想もできなかった、東日本大震災とそれに伴う福島第1原発事故が発生し、聞き取り調査範囲、震災の影響等の聞き取り調査内容等の研究計画の見直しに時間を要し、聞き取り調査に当初予定していた以上の時間が必要となった。くわえて、研究計画当初は想定していなかった、インドとの経済連携協定(EPA)のジェネリック医薬品業界への影響や、東日本大震災の影響、具体的対応策、今後の対応策の有無を含めるなどアンケート項目の精査、作成にも想定以上の時間を要した。また、昨年度新たに追加した各都道府県の個別事情等に関する薬事関連部署へのアンケート調査は、厚生労働省の「平成24年度までに後発医薬品の数量シェア30%以上」という目標が難しくなったこともあり、次なる国の施策の動向を踏まえた調査とするため25年度に行うこととした。(なお、厚生労働省から「後発医薬品のさらなる使用促進のためのロードマップ」(平成25年4月5日)が出され、平成30年3月末までに後発医薬品の数量シェア60%以上という新たな目標設定がなされ、その数量シェアも後発医薬品に置き換えられる先発医薬品及び後発医薬品をベースとするものに変更された。)以上のような理由から、研究の進捗状況は現在やや遅れ気味となっている。昨春、研究計画作成時点では予想もできなかった、東日本大震災とそれに伴う福島第1原発事故が発生した。それゆえ、東北、北関東は聞き取り調査に伺うのもはばかれ、聞き取り調査範囲等研究計画の見直しに時間を要した。くわえて、ジェネリック医薬品業界では、テバ社による大洋薬品工業の買収及び興和テバ株式会社の完全子会社化といった大きな状況変化があり、聞き取り調査項目についても再検討が必要となった。以上のような理由から、研究の進捗状況は現在やや遅れ気味となっている。研究計画に基づき現在集計を終えているアンケート調査の分析を早急に進める。なお、必要に応じて追加の聞き取り調査を行うことを考えている。
大規模コホート調査に基づく気になる子どもへの早期支援プログラムの開発研究

経年的な子どもの発達、社会適応、健康状態、問題行動の発現への影響を踏まえ、科学的な根拠に基づく「気になる子ども支援プログラム」の開発を目的とした。全国の06歳児と保護者約36,000組の12年間パネルコホート調査を用い、子どもの特性別に発達の軌跡と関連要因について分析した。その結果、家庭環境要因、子ども特性要因、家族特性要因、地域サポート要因の子どもの発達への影響の大きさと軌跡を明らかにした。経年的な子どもの発達、社会適応、健康状態、問題行動の発現への影響を踏まえ、科学的な根拠に基づく「気になる子ども支援プログラム」を開発し、実用化のためのモデルを提案することを目的とする。経年的な子どもの発達、社会適応、健康状態、問題行動の発現への影響を踏まえ、科学的な根拠に基づく「気になる子ども支援プログラム」を開発し、実用化のためのモデルを提案する。また気になる子どもの特性別に発達の軌跡と関連要因に関する学術的な知見を得るとともに、すでに開発済みの「保育の質の評価指標」に「気になる子ども支援プログラム」の内容を反映し、保育園、認定子ども園など、幼児期の支援機関における気になる子どもへの支援の充実を図ることを目的とする。初年度は、国内外の「気になる子ども支援プログラム」に関する情報収集、保護者と子育て支援専門職の気になる子どもの支援に関するニーズと内容把握、「気になる子ども」発達軌跡と関連要因に関する既存データ再分析を行った。分析対象は全国の0歳6歳児と保護者約24,000組であり、毎年3,000名ずつ平成1118年の8年間パネルコホート研究を継続したデータである。調査内容は、保育環境、家庭環境、子どもの発達状態、健康状態、社会適応、問題行動、家族と子どもの属性などである。子どもの社会性の発達の軌跡を把握し「気になる状態」の統計的な根拠を得るため、子どもの特性別に発達の軌跡と関連要因について分析した。具体的には、家庭環境要因(保護者とのかかわり、友人とのかかわり、社会的なかかわり、安全性、制限や罰の回避状況など)、保育環境要因(保育利用時間、保育開始年齢など)、保護者特性要因(周産期からの保護者のストレス、健康状態、就労、年齢など)、子ども特性要因(身体・精神面の健康状態、気質など)、家族特性要因(家族構成、きょうだいなど)、地域サポート要因(子育て支援の状態、連携など)の把握とともに子どもの社会性の発達を3つの因子に類型化し、今後の海外研究と比較検討が可能な客観的な評価手法を提案した。2年度は、保護者と子育て支援専門職の気になる子どもの支援に関する実態把握、「気になる子ども」発達軌跡と関連要因に関する既存データ追加分析を行った。分析対象は全国の0歳6歳児と保護者約30,000組であり、毎年3,000名ずつ平成1120年の10年間パネルコホート研究を継続したデータである。具体的には、家庭環境要因(保護者とのかかわり、友人とのかかわり、社会的なかかわり、安全性、制限や罰の回避状況など)、保育環境要因(保育利用時間、保育開始年齢など)、保護者特性要因(周産期からの保護者のストレス、健康状態、就労、年齢など)、子ども特性要因(身体・精神面の健康状態、気質など)、家族特性要因(家族構成、きょうだいなど)、地域サポート要因(子育て支援の状態、連携など)の把握とともに子どもの社会性の発達を3つの因子に類型化したものにつき妥当性を検証し、今後の海外研究と比較検討が可能な客観的な評価手法を提案した。3年度は、保護者と子育て支援専門職の気になる子どもの支援に関する実態把握、「気になる子ども」の社会性の発達軌跡と関連要因に関する既存データ追加分析を行った。

分析対象は全国の0歳6歳児と保護者約33,000組であり、毎年3,000名ずつ平成1121年の11年間パネルコホート研究を継続したデータである。調査内容は、保育環境、家庭環境、子どもの発達状態、健康状態、社会適応、問題行動、家族と子どもの属性などである。子どもの社会性の発達の軌跡を把握し「気になる状態」の統計的な根拠を得るため、子どもの特性別に発達の軌跡と関連要因について分析した。具体的には、家庭環境要因(保護者とのかかわり、友人とのかかわり、社会的なかかわり、安全性、制限や罰の回避状況など)、保育環境要因(保育利用時間、保育開始年齢など)、保護者特性要因(周産期からの保護者のストレス、健康状態、就労、年齢など)、子ども特性要因(身体・精神面の健康状態、気質など)、家族特性要因(家族構成、きょうだいなど)、地域サポート要因(子育て支援の状態、連携など)の把握とともに子どもの社会性の発達を3つの因子に類型化したものにつき妥当性を検証し、今後の海外研究と比較検討が可能な客観的な評価手法を提案した。経年的な子どもの発達、社会適応、健康状態、問題行動の発現への影響を踏まえ、科学的な根拠に基づく「気になる子ども支援プログラム」を開発し、実用化のためのモデルを提案した。また気になる子どもの特性別に発達の軌跡と関連要因に関する学術的な知見を得るとともに、すでに開発済みの「保育の質の評価指標」に「気になる子ども支援プログラム」の内容を反映し、保育園、認定子ども園など、幼児期の支援機関における気になる子どもへの支援の充実を図ることを目的とした。4年度は、保護者と子育て支援専門職の気になる子どもの支援に関する実態把握、「気になる子ども」の社会性の発達軌跡と関連要因に関する既存データ追加分析を行った。分析対象は全国の0歳6歳児と保護者約36,000組であり、毎年3,000名ずつ平成1122年の12年間パネルコホート研究を継続したデータである。
ツパイゲノム情報に基づく肝炎ウイルス動物感染系の確立に関する研究

1今年度は、100種以上のツパイの分子に対して抗体を作成し、その性状解析を行った。2ツパイ新生児に対して、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)を接種し、感染を成立させる事に成功した。3HCVに対して、抗ウイルス効果を示す物質を探索したところ、フランス松の樹液であるピクノジュノールが細胞毒性を示す事なく、50ug/mLの濃度まで効果がある事が明らかとなった。また、最近開発された抗HCV薬でプロテアーゼ阻害剤であるテラプレビルは、非常に有効な抗HCV剤ではあるが、耐性ウイルスも出現する。ピクノジュノールをテラプレビル耐性ウイルスに作用させたところ、抗ウイルス効果をもつ事が明らかとなった(Ezzikouri et al., Antivirus Res., 2015)。以上の様に、本年度の研究からピクノジュノールは既存の抗ウイルス薬の効果を高める、極めて有用な天然物である可能性が明らかとなった。4HBVに対してもピクノジュノールが有効であるかを検討し、試験管内でウイルス抗原を減少させる効果があるという予備的知見が得られた。さらに詳細を検討している。今後、ツパイ感染系での評価も予定している。26年度が最終年度であるため、記入しない。1今年度は2頭のツパイの全ゲノム配列を決定した。またこれらの遺伝子配列に基づいて自然免疫や獲得免疫を担うTLR分子群やSTAT, IRF、サイトカイン、ケモカイン、各種CDマーカー分子等のcDNA配列(100種以上)を決定した。またこれらの配列に基づきペプチド抗体も作成した。21で作成した抗体を用いてツパイにおける免疫反応の解析が可能になった。今後FACSを利用してウイルス感染後のツパイの免疫反応の解析を行う。これにより、詳細なウイルス病原性の解析や薬剤効果の評価が可能となる。3ツパイに対しB型肝炎ウイルス(HBV)を感染させたところ、新生児に接種した場合には持続感染が成立する事が明らかとなった。さらに接種法を検討して効率良く持続感染する方法を確立する。また、C型肝炎ウイルス(HCV)は、遺伝子型の1b, 2a, 4aを成獣に接種して感染が成立したが、血中ウイルス価の変動が見られ持続的に高いウイルス価を示す個体が見られなかった。そこで免疫系があまり確立していない新生児にHCVを接種して持続感染系の確立を試みる。4次年度以降は1、2に関しさらに解析を進め、効率良くHCV, HBVが感染するツパイ系を確立する。また、試験管内で抗ウイルス効果が認められた薬剤(抗酸化剤、天然物、阻害剤、TLRアゴニストなど)や治療ワクチン等をHBV, HCV感染ツパイに投与し、ウイルスやその病原性への効果を明らかにする。効果の認められた候補物質に関しては前臨床へ向けて応用を進める。ツパイの2匹の全ゲノム解析が終了し、それらの情報に基づいて100種以上の抗体を作成するなど当初の計画以上に進展している。・HBV, HCVをツパイの新生児に接種し、より効率の良い持続感染系を確立する。・ツパイ免疫解析系を確立し、ウイルスの病原性解析や薬剤の効果判定を可能にする。・抗ウイルス効果のある候補物質をスクリーニングによって得る。有効なものは応用に向けて研究を進める。