hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
皮膚老化の進行過程を抑制するための抗酸化作用を有する物質の皮内送達法の探索

本研究では,赤ワインに含まれる機能性ポリフェノールであるレスベラトロール(RES)に着目し,経皮送達性ならびに脳内移行性を検討した.RESの誘導体であるプテロスチルベン(PTE)とアセチルPTEを合成し,それらのメラニン産生抑制作用を検討した.RESの皮膚累積透過量は吸収促進剤である脂肪酸エステルC8の併用により,促進剤がない場合と比較して,約12倍増大した.C8は,RESの皮膚透過性を促進させるだけでなく,皮内送達も向上させる作用があることを明らかにした.また,RESと同様にPTEとアセチルPTEは,少なくともチロシナーゼ阻害活性阻害機構によりメラニン産生抑制作用を有することを明らかにした.1)レスベラトロール(Res)の皮膚透過性を調査するため、その浸透性に及ぼす角質層の影響を検討した。ヘアレスマウス摘出皮膚の角質層を剥離した場合、角質層がある場合と比較して、試料処置後8時間後でのResの累積透過量は10倍に増加し、皮内滞留時間は1/3に短縮され(0.83h)、透過速度は10倍(8.2mg/cm2・h)に増大した。この結果より、皮膚の最外層である角質層がResの皮膚浸透の最大障壁であることがわかった。2)角質層を介したResの皮膚浸透性を向上させるため、各種吸収促進剤の効果を検討した。皮膚に試料処置後8時間でのResの累積透過量は脂肪酸エステルC8の併用により、促進剤がない場合と比較して、約12倍に増加した。一方、生活習慣病を予防・改善するモノ不飽和脂肪酸のオレイン酸、天然のエキス精油成分リモネンにはそれぞれ吸収促進作用はなかった。また、環式モノテルペンのメントール、精油である成分ネロリドールはわずか2倍程度しかそれぞれ透過が促進しなかった。これらの結果から、皮膚角質層からResを血液中まで経皮吸収させるためには、吸収促進剤として脂肪酸エステルC8が有用であることが明らかになった。3)Resの皮膚内蓄積性を明らかにするため、放射性標識体[3H]Resを用いて、各種吸収促進剤の併用による皮膚内蓄積率に及ぼす影響を検討した。皮膚に試料処置後8時間でのResの皮膚蓄積率は、適用した全量に対して脂肪酸エステルC8で約20%であり、そのときの累積透過量もほぼ同程度(約20%)であった。一方、上述したその他の吸収促進剤では、Resの皮内蓄積量および累積透過量とも促進剤がない場合と比較して変化がなかった。これらの結果は、脂肪酸エステルC8は、吸収促進剤としてResの皮膚透過性を促進させるだけでなく、同時に皮膚内送達性も向上させる作用を有することが明らかになった。1. B16マウスメラノーマ細胞を用いて,レスベラトロール(Res)によるメラニン産生の抑制効果を評価した。Resの0.110 microMの濃度範囲では,メラニン産生の抑制効果はみられなかった.そこで、Resの構造中2箇所の水酸基をメチル化した誘導体のプテロスチルベンを新たに合成した。プテロスチルベンをResと同様の濃度範囲で検討したところ、0.1および1 microMの濃度においては、メラニン産生抑制作用は認められなかったものの、5および10 microMの濃度で、コントロールに比べ、それぞれ3.8および21.2%のメラニン産生の抑制効果が認められた。また、これらの濃度においては細胞毒性も認められなかった。2. Resが皮膚を透過し循環液中に到達した場合について、その脳への移行性についてマウス脳灌流法を用いて検討することから、既存の中枢作用薬と比較した。[3H]-Resの脳内分布容積は、脳灌流の時間経過に伴い増加し、少なくとも120秒までの灌流時間内であれば、血液側から脳側への一方向性の取り込みを追跡できることがわかった。[3H]-Resの血液脳関門透過固有クリアランスは、アマンタジンの約1.5倍、アポモルヒネの1/2倍の値であることが明らかとなった。このことから、レスベラトロールは既存のパーキンソン病治療薬と比較して、ほぼ同等の脳内移行性を有していることがわかった。3.エルロチニブは肺癌治療に大きな役割を果たしているが,その副作用として皮膚障害が高頻度に出現する。そこで、Resを適用後に副作用として皮膚障害が発生した場合について、副作用の予防対策としてヘパリン類似物質含有の保湿剤による予防効果がどの程度有効であるか検討した。保湿剤の短期的な単独塗布ではエルロチニブによる皮疹の発現までの期間を遅延させる予防的な効果は期待できないことが示俊された。プテロスチルベン(PTE)はレスベラトロール(RES)のジメチル化誘導体であり,それらの構造的な類似性にもかかわらず,PTE(80%)はRES(20%)より高い生物学的利用能を有する.PTEの抗酸化活性は,抗発がん性,神経疾患の変調,抗炎症,血管系疾患の減少,および糖尿病の改善などの予防や治療効果に関与することが,in vivoおよびin vitroモデルで報告されている.そこで本研究では,PTEの経皮吸収化に加えて,皮膚に対する抗酸化効果を目指して,RES誘導体であるPTEとアセチルPTEをそれぞれ合成し,それらのメラニン産生抑制作用を比較検討した.RESを出発原料とし,PTEを経由し,アセチルPTEを合成した.細胞内メラニン産生抑制は,B16メラノーマ細胞(100,000 cells)を用いて,細胞播種24時間後に各試料を添加48時間の効果を評価した.RES誘導体による細胞毒性試験およびチロシナーゼ阻害活性試験を検討した.

試料添加2日後の細胞内メラニン生成量は,既知の美白剤である1mMコウジ酸および100 microMロドデノールでそれぞれ約25%および約30%の抑制効果が認められた.PTE(1 microM)はRES(50 microM),アセチルPTE(20 microM)より低濃度でメラニン産生量に対する有意な抑制効果を示し,それらの機構にチロシナーゼ阻害作用の関与が明らかとなった.また,それら濃度は細胞の生存率に影響を及ぼさなかった.以上のことから,PTEはRESに比べ,その脂溶性から細胞膜透過性に優れ,皮膚に対して安全性の高いメラニン産生抑制効果を有することが示唆された.本研究では,赤ワインに含まれる機能性ポリフェノールであるレスベラトロール(RES)に着目し,経皮送達性ならびに脳内移行性を検討した.RESの誘導体であるプテロスチルベン(PTE)とアセチルPTEを合成し,それらのメラニン産生抑制作用を検討した.RESの皮膚累積透過量は吸収促進剤である脂肪酸エステルC8の併用により,促進剤がない場合と比較して,約12倍増大した.C8は,RESの皮膚透過性を促進させるだけでなく,皮内送達も向上させる作用があることを明らかにした.また,RESと同様にPTEとアセチルPTEは,少なくともチロシナーゼ阻害活性阻害機構によりメラニン産生抑制作用を有することを明らかにした.レスベラトロール(Res)はサンタベリーやブドウに含まれるポリフェノールの一種であり、若返りの成分とも呼ばれ、美容成分として高い注目を集めている。強い酸化力をもち、細胞の酸化を防ぐとともに老化要因を抑制し、長寿遺伝子を活性化することにおいても、若々しさを保つことが期待されている成分である。本研究は皮膚老化の進行を抑制するため、抗酸化作用を有するResによるアンチエイジング効果を目指した皮膚内送達法の確立を目的に、皮膚老化の遅延の可能性を探索している。これまでに、角質層がResの皮膚浸透の最大障壁であることから、皮下ならびに血液中まで経皮吸収させるためには、吸収促進剤として脂肪酸エステルC8が有用であることを明らかにしている。さらに、C8がResの皮膚透過性を促進させるだけでなく、同時に皮内送達性も向上させる作用を有することを[3H]Resを使用して明らかにしている。Resにはメラニン産生に必要な酵素であるチロシナーゼの抑制や、美肌成分であるヒアルロン酸・コラーゲンを分解するヒアルロニダーゼ・コラゲナーゼの抑制効果をもつことにより、美白効果があると予測される。しかしながら、本年度、Resによる細胞内メラニン産生抑制効果を明らかにすることができなかった。この原因については現在検討を進めているが、細胞内のチロシナーゼ活性を抑制しメラニン産生量を抑制するメカニズムについて明らかにする必要があると考えられる。Resの水酸基の2ヶ所をメチル化したプテロスチルベンを合成した。その結果、既存のコウジ酸やアルブチンなどの美白成分には劣るものの、プテロスチルベンによるメラニン産生抑制効果を見いだすことに成功した。今後は、Resならびにプテロスチルベンのメラニン産生抑制効果に関するメカニズムの追究が必要であると考えられる。
ＰＤＶ法を用いた衝撃波／境界層干渉流れの速度計測システムの開発

本研究では,PDV(Planar Doppler Velocimetry)法を用いた衝撃波/境界層干渉流れの速度計測システムを提案し,一定断面積矩形ダクト内の衝撃波/境界層干渉流れの速度計測に適用することでその有用性について検証した.実験では,衝撃波部分における急激な速度変化やその下流の再加速領域をうまく捉えることができた.さらに,実験により得られた速度分布は数値シミュレーション結果と定量的に良い一致を示し,本計測システムが衝撃波/境界層干渉流れの速度計測に有効であることが分かった.本年度は,昨年度開発したPDV法を用いた速度計測システムを一定断面積矩形ダクト内における衝撃波/境界層干渉流れの速度計測に適用した.さらにナビエ・ストークス方程式を支配方程式とした数値シミュレーションおよび壁面静圧測定を行い,計測結果の妥当性を検証した.以下にその結果を要約して示す.壁面静圧の測定結果から衝撃波直前マッハ数が1.45であることが明らかになり,設計マッハ数1.5とほぼ等しいことを確認した.さらに,数値シミュレーションにより得られた壁面静圧分布は,実験結果と良い一致を示し,本数値シミュレーションが流れ場をうまく再現できていることを確認した.トレーサー粒子として凝縮した水蒸気の微粒子,線香の煙(平均粒径1μm以下)を用いて一定断面積矩形ダクト内における衝撃波/境界層干渉流れの速度計測を行った.流れ場への影響を避けるため相対湿度3040%で実験を行ったが,水蒸気の凝縮粒子では散乱光強度が小さく,速度分布を得ることができなかった.いっぽう,線香の煙では,十分な散乱光強度を得ることができ,垂直衝撃波部分における速度の急激な変化やその下流の再加速領域をうまく捉えることができた.さらに,実験で得られた速度分布は,壁面におけるレーザー光の反射やトレーサー粒子の散布ムラなどの影響によりややばらつきがあるものの,上述の数値シミュレーション結果と概ね良い一致を示し,本計測システムが衝撃波を伴う流れ場の速度計測に有効であることが分かった.本研究では,PDV(Planar Doppler Velocimetry)法を用いた衝撃波/境界層干渉流れの速度計測システムを提案し,一定断面積矩形ダクト内の衝撃波/境界層干渉流れの速度計測に適用することでその有用性について検証した.実験では,衝撃波部分における急激な速度変化やその下流の再加速領域をうまく捉えることができた.さらに,実験により得られた速度分布は数値シミュレーション結果と定量的に良い一致を示し,本計測システムが衝撃波/境界層干渉流れの速度計測に有効であることが分かった.本年度は,ヨウ素セルの製作,ヨウ素セルの温度制御システム,点計測用の受光光学系の構築を行うとともに,これらを用いたヨウ素の吸収線計測を行った.また,次年度に行う二次元計測用の受光光学系や測定部の設計を行った.本計測法では,ヨウ素セルの本体とコールドフィンガー部の温度を個々に制御する必要がある.ヨウ素セル本体はニクロム線を用いたジュール加熱により設定温度に対して±0.5°C程度で温度制御できることを確認した.コールドフィンガー部の温度管理はセル内のヨウ素の飽和蒸気圧(吸収線の形状)に関係することから,小型恒温槽を用いて精密な温度制御を行った.その結果,設定温度に対して±0.1°C程度の範囲内に納まり,計測に十分適した温度管理ができることを確認した.ヨウ素の吸収線計測では,インジェクションシーダーにより狭帯域化されたNd:YAGレーザー(532nm)を用いた.レーザー光の検出には2個のフォトダイオードを用い,製作したヨウ素セルを通過したものとそうでないもの同時に計測し,ヨウ素の吸収率を算出した.本実験に用いたレーザーの波長可変範囲において,2本の吸収線が観測され,これらのピークが1110,1111に相当することが他の文献との比較から明らかになった.さらに吸収線の計測は日をまたいで繰り返し行い,吸収線形状が外気の温度等に左右されないことを確認した.二次元計測用の受光光学系は,カメラ1台で計測できるようにハーフミラーを用いた光学系を構築した.また,計測用のノズルとして,設計マッハ数が1.5のラバルノズルの先に断面積が一定の矩形ダクト取り付けた計測部を設計した.本年度の到達目標は,1.ヨウ素セルの製作,2.吸収線の評価,3.点計測による計測精度の検証であったが,3.に関しては本年度中に達成することができなかった.その理由としては,フォトダイオードの故障が挙げられ,その修理に時間を割かれてしまったことが遅れの要因である.しかしながら,修理期間中に次年度に予定していた二次元計測用の受光光学系の構築および計測部の設計等が本年度中に完了したことから,研究全体の進捗状況としては,大きく遅れていないものと考えられる.はじめに本年度遂行できなかった点計測システムを用いた回転円盤の計測を行い,本計測システムの測定精度を検証する.また,二次元計測用の測定部の製作,入射光学系の構築および流速計測を行うとともに,実験結果と比較するための数値解析も同時に進める予定である.特に,本研究ではトレーサ粒子として凝縮した水蒸気を用いる予定であるが,こうしたトレーサ粒子の衝撃波/境界層干渉流れに対する追従性や凝縮の状態が測定精度に及ぼす影響などについて焦点を絞って研究を進めていく予定である.わずかに残差が出たのは,計測精度検証実験が本年度中に遂行できなかったため,それに用いる予定であった光学部品(集光レンズ,ミラー等)を購入しなかったためである.残差分については次年度,予定通り光学部品の購入に使用する予定である.
レドックス制御作用機序解明を指向したペプチド由来生体反応活性種モデル系の創製

生体内のレドックス制御において重要な役割を果たしているセレノシステイン由来活性中間体は、極めて不安定であるためモデル研究すら困難であった。本研究では、反応中間体の高活性と安定性を両立できる新規なペプチドモデル系の創製を目指し、巨大分子キャビティをペプチドのCradleとして活用することで、ペプチド由来活性中間体そのものを安定化できるCradled peptideモデルの開発を行う。これを用いて活性中間体の「標準物質」を合成し、その構造および反応性を直接的に解明する。それにより、これまで仮説にとどまっていた生体反応の想定機構を化学的に検証するとともに、より化学的根拠に基づく機構の提案を行う。
超非対称核子系の核構造－新奇手法による飛躍的理解

魔法数付近の核子数をもつ超非対称原子核では、独立粒子の描像で期待される球形状態と核子間相関によって引き起こされる変形状態のせめぎ合いによって、様々な形をした励起状態が励起エネルギーの狭い領域に出現するという「変形共存」の可能性が指摘されている。本研究では、スピン偏極した不安定核のベータ・ガンマ・中性子核分光法という独自の手法を用いて、魔法数20付近の中性子数を持つ中性子過剰核31Mgおよび30Mgの励起状態の構造(スピン・パリティ、遷移確率)を詳細に解明することに世界で初めて成功した。その結果、このような軽い中性子過剰核においても様々な変形度を持つ特異な状態が共存することを実験的に証明した。安定な原子核に中性子をどんどん付け加えると(あるいは、抜き取ると)、原子核の構造はどのように変化するのだろうか?核内有効核力の理解は妥当なのか、多体系を取り扱う手法は有効なのかという、基本的課題の解決を飛躍的にはかるために、長年の懸案となっている中性子過剰核31Mgの準位構造を、我々独自の実験手法を用いて一気に解明することを目的とする。ポイントは、高強度の31Naビームと不安定核のスピン偏極装置を組み合わせて初めて可能となる新しい核分光法を用いることにある。この手法によって、31Mg核の構造を詳細に明らかにできる。その成果は、原子核物理学のみならず、宇宙における元素合成過程の研究にも大きなインパクトを与える。そのために。カナダ国立素粒子原子核研究所TRIUMFにおいて、超中性子過剰な不安定核である31Naのビームを生成し、我々が建設したスピン偏極装置を用いて31Na核のスピンを大きく偏極させ、31Na核が放出するβ線の放出角度の非対称度と娘核である31Mg核が放出するγ線、あるいは中性子を同時に計測する。平成25年度は、β線、γ線、中性子を検出する装置(10台のプラスティックシンチレーター、8台のGe検出器、3台の中性子検出器からなる)を大阪大学において設計・製作・テストを行い、順次TRIUMFに輸送しては組み上げた。また、検出器が出力する電気信号を処理するための電子回路系の組み上げも行った。こうして、実験準備を8割方終えることができた。その間、現地の加速器グループと緊密な議論を行い、ビーム供給スケジュールを平成26年8月26日から9月2日までと決定できた。激しい競争の中でビームタイムを獲得できたことは大きな成果である。本研究の目的の第一段階である31Mgの核構造を解明するための実験を、平成26年8月26日から9月2日の7日間にわたって、カナダTRIUMFで行った。まず、31Naビームのスピンをレーザー光ポンピング法を用いて偏極させるために、これまでに実績のある30Naビームを用いてシステム全体の較正を行った。次に31Naを32%の偏極度でスピン偏極を生成することに成功し、ただちにそのベータ崩壊遅発ガンマ線放出および中性子放出を測定し、31Mgの準位の励起エネルギーとそのスピン・パリティ、遷移確率を求めた。その結果、5つの準位のスピン・パリティを決定できた。また、中性子のスペクトルの解析から、中性子放出閾値より上にある21の準位の励起エネルギーを初めて確定した。これらの実験結果と理論計算を比較することによって、通常の殻模型では説明できない状態が存在することを突き止めることができた。現在、より詳細なデータ解析を行っている。今回の実験では加速器グループとの連携が非常に成功し、期待の10倍のビーム強度を得ることができた。そのため、較正用に取得した30Mgのデータからも、2010年に得たデータを上回る情報を得ることができた。特に、30Mgには特異な運動モードがあることを明確にすることができた。本研究の第一段階の目的である、30Mgおよび31Mgの核構造に関する実験データの解析を全て完了させることができた。その結果、30Mgと31Mgに未発見の励起状態や遷移経路が存在することを突き止めるとともに、多くの励起状態のスピン・パリティを決定した。続いて、理論計算との比較によって、以下の特徴的な構造が明らかとなった。30Mgでは、殻模型でよく説明できる球形の状態、大きく変形した状態、負パリティを持った状態という、多様な構造の状態が比較的低い励起エネルギー状態に混在することが明らかとなった。さらに、scissors modeと呼ばれる、中性子と陽子がハサミのように逆位相で集団運動するという特異な構造の特徴を示す状態が発見された。31Mgでは、大きく変形した状態や、それが回転運動しているという集団運動状態が低励起エネルギー領域に存在するとともに、球形の状態が高励起エネルギー領域に存在することが初めて突き止められた。さらに、これまでの理論計算では説明できないような性質の集団運動状態が発見された。これと並行して、本研究の第二段階の目的である32Mgの核構造解明実験の準備を行った。まず32Na原子の超微細構造を解明する必要があるが、32Naのような極めて生成量の少ない原子の超微細構造は全く未知である。そこで、非常に高い測定効率を持つ新たなレーザー分光法の開発を行った。

高速で飛行する32Na原子ビームに対して、UVレーザーを同軸方向に照射して原子の高励起状態を生成し、中間状態から放出される脱励起光を測定する(励起光と脱励起光の波長が異なる)という新しい手法を考案し、新たな計測系をシミュレーションにもとづいて最適設計・製作した。3月末にカナダTRIUMFにおいて、安定核である23Naビームを用いた実証実験を行い、現在データ解析中である。30Mgと31Mgの核構造に関するデータの解析結果は、当初の予定を超えた豊富な内容となり、詳細な議論ができた。その結果、新たな発見がいくつかさなれたことは特筆される。また、32Mgの構造実験に関しては、非常に高い測定効率とS/N比を持つ新たなレーザー分光法の開発を、独自のアイデアにもとづいて行うことができた。具体的には、高速で飛行する不安定核原子ビームに対して、UVレーザーを同軸方向に照射して原子の高励起状態を生成し、中間状態から放出される脱励起光(励起光と脱励起光の波長が異なる)を測定するための、球面ミラー、大口径レンズ系、狭帯域フィルター、及び超高感度光電子増倍管からなる計測系を、シミュレーションに基いて最適設計し、製作することができた。さらに、3月末にはカナダTRIUMFにおいて、安定核である23Naビームを用いた実証実験を行い、実証実験を行うことができた。本研究の次のステップである32Naのスピン偏極生成のためには、32Na原子の超微細構造分裂エネルギーの分だけ周波数が離れたレーザー光2つを用意する必要がある。しかし、32Na原子の超微細構造はこれまで誰も測定したことがない。そこで、平成27年度中に球面鏡を用いた高感度なレーザー分光システムを開発した。平成28年4月始めに、安定核23Naビームを用いたテスト実験を行った。その結果、光電子増倍管信号のアンプ系のゲインやビームを直接計測するためのマイクロチャンネルプレートに不具合が見つかり、改良を行った。加速器施設の工事のためビームタイムが得られない状態がしばらく続いていたが、平成29年7月に実験を行うことが決定した。これに成功すれば、直ちに32Naの核偏極生成に挑戦する。32Na核や近い将来の目標である33Na核のベータ崩壊では中性子放出確率が高いことが予測される。そこで、このベータ遅発中性子を測定し、中性子非束縛状態の構造を突き止めるために、高感度な中性子検出器(シンチレーター)の開発を行った。プロトタイプの性能をチェックするために、12月に大阪大学核物理研究センターにおいて17Nのベータ遅発中性子の測定を行った。優れた性能が達成されたが、さらなる性能向上を目指して改良を検討している。平成28年度の大きな成果は、31Mgの核構造に関する結果をPhysics Lettersに掲載したことである。ごく最近注目され始めた変形共存現象がこのような軽い原子核でも見られるという実験的証拠を提示したもので、注目を集めている。それと同時に国際会議で招待講演を行った。さらに、30Mgの結果もあわせたfull paperを執筆中である。平成29年度の早い時期に投稿予定である。魔法数付近の核子数をもつ超非対称原子核では、独立粒子の描像で期待される球形状態と核子間相関によって引き起こされる変形状態のせめぎ合いによって、様々な形をした励起状態が励起エネルギーの狭い領域に出現するという「変形共存」の可能性が指摘されている。
19世紀末フランス「知識界」再編局面における社会的表象としての科学者

本研究は、187090年代に進行したフランス「知識界」の再編成を、「知識界」の形態的変容ならびにイデオロギー的変容の側面から考察し、前者については、自由業・知的職業就業者および著作者の統計的考察に基づき、1,「知識界」の量的規模の急速な拡大、2,文人・ジャーナリスト・詩人・教授層の台頭に伴う「知識界」の中核を構成する社会職業的範疇の交代および「知識界」構成分子間における相克・分裂を指摘し、この時期における「知識界」が形態的変容に伴う成長期の危機にあったこと、および、大学人がこの「知識界」の形態的変容の一翼を担ったことを明らかにした。後者については、1,18世紀以降における代表的文化生産者像を考察し、最早これらが、この時期における「知識界」全体にとって支配的な社会的表象としての役割を果たしえず、「知識界」の新たな構造化の完結には、新たな文化生産者の理想像が不可欠であったこと、2,「科学者」という社会的表象の考察を通じて、(1),「科学者」が「真理」の探究に伴う特殊な象徴資本の保有者と見なされ、またそれゆえに、科学の世界以外における政治的社会的権威をも賦与されるにいたったこと、(2),「科学者」が文化的正統性の担い手として社会的に認識され、国民的崇拝の対象として定着したこと、(3),「科学者」が、大学人のみならず「知識界」の重要な一翼を担う作家にとっても文化的準拠モデルとなったこと、を指摘することにより、この時期に、「科学者」が「知識界」における新たな支配的な社会的表象として登場したことを明らかにした。以上により、「知識界」の新たな構造化に際して、大学人がその量的規模の拡大を通じて「知識界」の形態的変容の一翼を担ったのみならず、とくに「科学者」という社会的表象の析出を通じて、「知識界」のイデオロギー的変容に決定的役割を果たした(187895年)ことを明らかにした。標記課題に関する参考文献・資料の調査・収集・整理に努め、研究を推進するとともに、渡仏の上、専門研究者のレヴユ-を受け有益な示唆を得た。研究の具体的成果は、以下の通りである。1「知識界」の形態的変容に関する考察については、1870-90年代における自由業・知的職業就業者の量的増加および職業分野別著作者数の変化の統計的考察に基づき、(1)この時期に、「知識界」の規模が急速な量的膨張を遂げたこと、(2)「知識界」の中核を形成する社会的範疇が、旧来の伝統的文化生産・消費者層から文人・ジャーナリスト・詩人・教授層に置き代わるとともに、これら「知識界」の新たな構成分子が、職業範疇間および職業範疇内において相克・分裂していたこと、を指摘し、この時期における「知識界」が、形態的変容に伴う成長期の危機にあったことを明らかにした。2「知識界」のイデオロギー的変容の考察(1)-文化生産者像の史的系譜の考察-については、18世紀以降における代表的文化生産者像の系譜(文人=フィロゾ-フ、作家、詩人等)を歴史的に考察し、これら文化生産者の理想的人物像が、もはやこの時期における「知識界」全体にとって支配的な社会的表象としての役割を果たしえず、「知識界」がイデオロギー的危機に陥っていたこと、したがって、「知識界」が新たな構造化を完結するには、これら代わる新たな文化生産者の理想像が不可欠であったことを明らかにした。

なお、上記研究成果の一端は、「19世紀末フランス「知識界」の形態的変容に関する一考察」の表題の下に、広島大学教育学部紀要1997に公表した。標記課題に関する参考文献・資料の調査・収集・整理を継続し、研究を推進するとともに、研究結果のとりまとめを行った。なお、渡仏の上、専門研究者のレヴューを受け有益な示唆を得た。研究の具体的成果は、以下の通りである。1,「知識界」のイデオロギー的変容の考察(2)-「知識界」における支配的な社会的表象としての科学者の考察-に関して、(1),科学者という社会的表象については、代表的科学者に関するアカデミー・フランセーズ入会・歓迎演説の分析に基づき、科学者が「真理」の探究に伴う特殊な象徴資本の保有者と見なされ、またそれゆえに、科学の世界以外における政治的社会的権威をも賦与されるにいたったこと、(2),科学者崇拝の出現については、アカデミー・フランセーズ会員構成および国葬者名簿の分析に基づき、科学者という主知主義的理念を具現した人物こそ文化的正統性の担い手であるという認識が1880年代には社会的に定着したこと、および、1890年代中葉には、科学者が国民的崇拝の対象として定着したこと、(3),科学者の文化的準拠モデル化については、「自然主義」および「心理主義」の作家の代表的作品の考察に基づき、大学人のみならず「知識界」の重要な一翼を担う作家にとっても、科学者が文化的準拠モデルとなったこと、を指摘し、この時期に、科学者が「知識界」における支配的な社会的表象としての地位を確立したことを指摘した。2,まとめ。以上、「知識界」の形態的・イデオロギー的変容に関する考察に基づき、成長期の危機にあった「知識界」の新たな構造化に際し、大学人が量的規模の拡大を通じてその一翼を担ったのみならず、とくに科学者という社会的表象の析出を通じて、イデオロギー面において決定的役割を果たしたことを明らかにした。
表皮角化細胞分化における細胞膜リン脂質の役割解明

アトピー性皮膚炎や乾癬などの皮膚疾患では表皮角化細胞の分化に異常が見られており、これらの皮膚疾患に対する創薬標的分子の同定には表皮角化細胞の分化制御機構の理解が重要である。最近、申請者はある種の細胞膜リン脂質が表皮角化細胞の分化を制御することを示唆する結果を得た。そこで本研究では当該細胞膜リン脂質の変化が細胞分化に与える影響を解明することを目的とする。具体的には表皮角化細胞の分化に関与するリン脂質代謝酵素を特定し、その酵素を操作することにより細胞膜リン脂質の量や細胞分化の制御が可能かを検討する。また、細胞分化に関与することが想定される細胞膜リン脂質の近傍に存在するタンパク質を探索、特定し、細胞膜リン脂質による表皮角化細胞分化制御機構を解明する。当該年度の研究により表皮角化細胞において標的リン脂質の量を制御するリン脂質代謝酵素を特定した。また、近傍タンパク質ビオチンラベル化法により標的リン脂質の近傍に存在するタンパク質の探索を行い、表皮細胞の分化に寄与する可能性が高い複数の細胞膜局在タンパク質が得られてきた。さらに標的リン脂質を減少させ、特定された標的リン脂質近傍タンパク質への影響を調べたところ、標的リン脂質の減少により当該タンパク質の細胞内局在に変化が見られることが判明した。このことから標的リン脂質は今回特定した近傍タンパク質の細胞内局在を制御することにより表皮角化細胞の分化を調節している可能性が高いと考えられた。当該年度の研究により、標的リン脂質の量を制御する脂質代謝酵素の特定、表皮細胞分化に関与する標的リン脂質の近傍タンパク質の探索、特定、標的リン脂質の近傍タンパク質と標的リン脂質との関連を明らかにすることができたため。昨年度の研究により得られてきた標的リン脂質近傍タンパク質のうち、昨年度に解析を行っていないものに関して、標的リン脂質の量の変化による影響を調べる。また、昨年度までの研究で、標的リン脂質代謝酵素の一つを欠損したマウスにおいて表皮の異常が観察されているため、その解析を進める。
造精機能障害とアポトーシス----活性酸素と転写因子NFκBの関与

精巣細胞は、様々なストレスによりその造精機能が障害される。造精障害にアポトーシスが関与していることが報告されているが、われわれは、ラットを用いて1)停留精巣(成熟ラットの精巣を腹腔内固定した高温度環境のみのモデルと、胎仔期にFlutamideを投与することにより作成した停留精巣モデルラット)、2)精巣捻転症(片側および両側)、3)精路閉塞症(片側および両側)、4)化学的去勢(酢酸リュープロレリン3mg/kg投与)、5)dienthylstilbesterol(500μg/body×28日)投与、6)外傷(精巣生検、片側および両側)の各モデルで、造精障害とアポトーシスな発現および転写因子nuclear factor-kappa B(NFκB)の関与について検討した。いずれのモデルも、コントロールに比べ有意な精巣の萎縮をきたし、その過程において多数のアポトーシス細胞の発現を認めた。2)3)6)の片側モデルでは反対側の精巣にもアポトーシスを認め、自己免疫性精巣炎の発症について、アポトーシスが関与していることが示唆された。2)では、カルシウム依存性のシステインプロテアーゼであるカルパインが増加し、抗酸化剤によりカルパイン産生およびアポトーシス発現が抑制された。3)ではアポトーシス細胞の増加に伴い、NOSの発現が増えた。いずれのモデルもアポトーシス発現に伴い、NFκBが核内に移行しているとともに、p53蛋白の発現増加を認めた。さらに4)5)でNFκBの阻害剤を投与すると、NFκBの核内移行が抑制され、アポトーシス発現が増強した。以上の結果から、正常ラット精巣細胞ではNFκBが活性化しており、これによりアポトーシスが抑制されていると考えられた。また造精障害時にはアポトーシスの発現が強く認められ、これにはNFκB活性の抑制が関与していると思われた。精巣細胞はLH-RHアゴニストの大量投与によりアポトーシスを起こすことが報告されている。また転写因子Nuclear Factor kappa B(NFкB)はアポトーシスに関与すると言われる。われわれはラット精巣細胞アポトーシスにおけるNFкBの役割について検討した。10週齢のWistar系雄ラットを用い以下の4群に分けて実験した。L群:酢酸リュープロレリン3mg/kg皮下注、LN群:リュープロレリン+1%N-acetyl-1-cysteine(NAC、NFкBの阻害剤)自由飲水、N群:NACのみ、C群:コントロール。これらを4週間に屠殺し精巣を摘除後、TUNEL法にてアポトーシス細胞の検出を、またNFкBのp50、p65サブユニットを免疫染色とWestern blottingにて検出した。平均精巣重量はC群(1.53g)>N群(1.42g)>L群(1.31g)>LN群(1.18g)の順で、L・LN群間以外は有意差があった。Johnsenscoreも精巣重量と同様な順で有意差を認め、アポトーシス細胞はL,LN,N群でコントロールより多く認めた。C群ではp65の核染色陽性細胞を多数認めたが、他の3群はほとんど認めかった。これらの結果から、正常ラット精巣細胞ではNFкBが活性化しており、これによりアポトーシスの抑制がなされていると考えられた。またLH-RHアゴニストによる造精障害・アポトーシスの発現にはNFкB活性の抑制が関与していると思われた。また転写因子Nuclear factor-kappa B(以下NFκB)はアポに関与すると言われる。

われわれはラット精巣細胞アポにおけるNFκBの役割について検討した。どの群のラットも体重増加率に有意差はなく、N群・LN群のラットは1日あたり1%NAC水22.5ml(NAC0.225g)を摂取していた。またリュープロレリンを投与したラットは4週後もホルモン値は去勢レベルであった。精巣重量はC>N>L>LN群の順で、それぞれ平均1.53、1.42、1.31、l.18gであり、L・LN群間以外は有意差を認めた。Johnsenscoreも同様の有意差であり、アポトーシス細胞はL、LN、N群でコントロールより多く認めた。C群ではp65の核染色陽性細胞を多数認めたが、他の3群はほとんど認めかった。以上の結果から、正常ラット精巣細胞ではNFκBが活性化しており、これによりアポトーシスの抑制がなされていると考えられた。またLH-RHアゴニストによる造精障害・アポトーシスの発現にはNFκB活性の抑制が関与していると思われた。精巣細胞は、様々なストレスによりその造精機能が障害される。造精障害にアポト-シスが関与していることが報告されているが、われわれは、ラットを用いて1)停留精巣(成熟ラットの精巣を腹腔内固定した高温度環境のみのモデルと、胎仔期にFlutamideを投与することにより作成した停留精巣モデルラット)、2)精巣捻転症(片側および両側)、3)精路閉塞症(片側および両側)、4)化学的去勢(酢酸リュープロレリン3mg/kg投与)、5)diethylstilbesterol(500μg/body×28日)投与、6)外傷(精巣生検、片側および両側)の各モデルで、造精障害とアポトーシスな発現および転写因子nuclear factor-kappa B(NFκB)の関与について検討した。いずれのモデルも、コントロールに比べ有意な精巣の萎縮をきたし、その過程において多数のアポトーシス細胞の発現を認めた。2)3)6)の片側モデルでは反対則の精巣にもアポトーシスを認め、自己免疫性精巣炎の発症について、アポトーシスが関与していることが示唆された。2)では、カルシウム依存性のシステインプロテアーゼであるカルパインが増加し、抗酸化剤によりカルパイン産生およびアポトーシス発現が抑制された。3)ではアポトーシス細胞の増加に伴い、NOSの発現が増えた。いずれのモデルもアポトーシス発現に伴い、NFκBが核内に移行しているとともに、p53蛋白の発現増加を認めた。さらに4)5)でNFκBの阻害剤を投与すると、NFκBの核内移行が抑制され、アポトーシス発現が増強した。以上の結果から、正常ラット精巣細胞ではNFκBが活性化しており、これによりアポトーシスが抑制されていると考えられた。また造精障害時にはアポトーシスの発現が強く認められ、これにはNFκB活性の抑制が関与していると思われた。
中国水利の歴史的研究

本年度は前年度に作成した『中国水利史研究文献目録』の校訂を行い、同書は近々、コネスコと財団法人東洋文庫によって出版される予定である。また、研究分担者は前年度にひきつづき、旅費を用いて史料調査・蒐集を行って、個別研究を進めた。11月5日に科学研究費補助金研究の打ち合わせ会を行い、何人かの研究分担者は中間報告を行い、また、各研究分担者は研究の進捗状況を報告し、お互いにアドバイスしあった。これらの経過をふまえて、年度末に『中国水利の歴史的研究平成5年度科学研究費補助金総合研究(A)研究成果報告書』を出版した。その成果は先秦から現代中国までの悠久の時間を網羅し、また、華北、華中、西北の広汎な地域を対象とし、そして、治水、潅漑、水運、水神、都市水利、水利と社会経済構造という水利の総合問題を考察し、その実態を明らかにしたことにあった。水利問題を中国社会のなかで通史的に位置づけ、各時代の社会経済問題と関連させるという本研究の目的は十分に果せたと確信する。そして、本研究によって、中国社会の歴史的理解には水利事業の役割・機能を考察することが重要であり、不可欠であることが益々明らかになったと考える。本年度は従来までの中国水利史に関する先行研究を整理し、研究の現状と問題点を検討した。「中国水利史研究文献目録」は近日中にユネスコと財団法人東洋文庫が刊行主体となって出版される予定である。また、各研究分担者は旅費を用いて史料調査・蒐集を行ったり、設備備品費を用いて、図書を購入して、史料蒐集・分析を行った。そして、11月4日の中国水利史研究会大会において、各研究分担者は研究の進捗状況を報告し、おたがいにアドバイスしあった。何人かの分担者には中間報告をしてもらった。今年度中に出た各研究分担者の業績は裏面以下の通りである。各分担者が順調に研究論文を発表し、業績を積んできている。これらの成果を受け、平成5年度には「中国水利史研究文献目録」を完成させる。そのために、校正等最終的作業を行なう。また、11月には研究会を開き、研究分担者に中間報告を行ってもらい、意見交換等を行って、研究のとりまとめを行なう。そして、年度末に研究報告書を作成し、出版する。これらの成果によって、中国水利史研究を総合化、体系化できると確信する。本年度は前年度に作成した『中国水利史研究文献目録』の校訂を行い、同書は近々、ユネスコと財団法人東洋文庫によって出版される予定である。11月5日に科学研究費補助金研究の打ち合せ会を行い、何人かの研究分担者は中間報告を行い、また、各研究分担者は研究の進捗状況を報告し、お互いにアドバイスしあった。その成果は先秦から現代中国までの悠久の時間を網羅し、また、華北、華中、西北の広汎な地域を対象とし、そして、治水、灌漑、水運、水神、都市水利、水利と社会経済構造という水利の総合問題を考察し、その実態を明らかにしたことにあった。
地球型系外惑星の気候多様性の解明および気候状態に基づく惑星緒量の推定

多様な地球型系外惑星を想定した気候シミュレーションの結果を用いて,将来のスペース望遠鏡でそれらの系外惑星を観測した場合にどのようなデータが得られるのかを推定する.これにより,将来の天文観測において系外惑星の海陸分布・自転角速度・自転傾斜角を推定する方法について検討をおこなう.本研究は,惑星科学分野の気候シミュレーション技術と天文学分野における系外惑星観測技術を融合させ,系外惑星研究の新たなブレイクスルーをもたらすことをめざすものである.多様な地球型系外惑星を想定した気候シミュレーションの結果を用いて,将来のスペース望遠鏡でそれらの系外惑星を観測した場合にどのようなデータが得られるのかを推定する.これにより,将来の天文観測において系外惑星の海陸分布・自転角速度・自転傾斜角を推定する方法について検討をおこなう.本研究は,惑星科学分野の気候シミュレーション技術と天文学分野における系外惑星観測技術を融合させ,系外惑星研究の新たなブレイクスルーをもたらすことをめざすものである.
中脳水道中心灰白質におけるマイクロダイアリシスを用いた排尿関連神経伝達物質の解析

1.排尿反射調節機構に関わる中脳水道中心灰白質(PAG)の神経伝達物質の動態を解明するため、無麻酔無拘束ラットを用いて、排尿反射誘発時のPAGの細胞外液中の神経伝達物質の動態を評価する方法を確立した。排尿反射は持続的な生理食塩水の膀胱内注入により誘発し、神経伝達物質に関してはPAGに透析用プローブを挿入し、還流液中のドーパミン、グルタミン酸およびGABAの濃度変化を検討した。2.排尿反射誘発に伴いラットPAGの細胞外液中ドーパミンおよびグルタミン酸濃度は上昇したが、GABAに関しては逆に低下を示した。次いでD_1およびD_2受容体それぞれの作動薬、遮断薬をPAGに投与し、排尿反射の変化と神経伝達物質の変化を検討した。結果、D_1受容体遮断薬は排尿反射を亢進し、同時にGABA濃度の変化を減少から増加へ逆転させた。この時ドーパミンやグルタミン酸変動に対しては影響を及ぼさなかった。D_1受容体遮断薬ならびにD_2受容体の作動薬、遮断薬はこれらの神経生化学および生理学的パラメータに影響を与えないことが確認された。3.今後は、現時点までに解明された正常ラットにおける神経伝達物質の変化から、上位中枢の黒質線条体系のドーパミンの減少に伴う排尿障害の解明のために、病態モデルとして神経毒である6-OHDAを用いたパーキンソンモデルを用いた検討を予定している。蓄尿と排尿の2つの相反する下部尿路の機能を円滑に遂行するためには末梢および中枢神経による複雑な神経支配が必要である。ラットの排尿反射経路は脊髄中枢として腰仙随が重要であり、さらに上位には中脳水道中心灰白質(PAG)を含んだ脳幹部が上位排尿中枢として存在する。またPAGは大脳皮質などからの下降性投射を受け排尿行動は包括的な調節を受けていると考えられる。PAGの機能は複数の神経伝達物質により調節され、中でもドーパミン神経が重要な役割を担っていると考えられている。そこで、PAGにマイクロダイアリシスを埋め込み、さらに膀胱瘻カテーテルを留置した無麻酔無拘束のラットを用いて、排尿反射に伴うPAGの神経伝達物質の変化、PAGへドーパミンD1およびD2受容体の作動薬/遮断薬を投与した際の影響、ドーパミン神経破壊によるパーキンソン病モデルにおける変化を検討した。結果、膀胱内への生理食塩水注入による排尿反射誘発に伴いPAGのドーパミンおよびグルタミン酸濃度は増加し、逆にGABA濃度は減少した。

PAGへD1受容体遮断薬を投与すると、排尿反射は促進され、GABA濃度は減少から増加へと変化した。D1受容体作動薬、D2受容体作動薬/遮断薬は排尿反射へ影響しなかった。パーキンソン病モデルでは排尿反射の促進、GABA濃度の増加を認め、またD1受容体作動薬の投与により促進した排尿反射は抑制された。以上の結果からPAGのドーパミン神経はD1受容体を介して慢性的に排尿反射を抑制し、その調節機構にはGABA神経が関与しているものと考えられた。パーキンソン病においてはこのD1受容体を介した抑制性調節機構が破綻することにより、臨床的に高額度に認められる膀胱の異常収縮を来すものと推測された。
皮膚の清潔ならびに皮膚生理機能を維持するための看護ケアに関する基礎的研究

本研究は皮膚表面の状態ならびに皮膚生理機能を指標に、(1)皮膚表面に与える影響からみた湯使用後の効果的なケアの検討、(2)皮膚生理機能に及ぼす医療用粘着テープの影響、そして(3)清拭時の拭く強さならびに回数を変えた際の皮膚への影響について検討を行った。(1)皮膚表面の角層水分量、油分量、皮膚表面のpHを指標とした。温湯につけた直後は水分量と油分量は有意に増加するが、10分後には元に戻った。湯から出した直後ならびに5分後にセラミド入りクリームを塗布すると角層水分量ならびに油分量の増加、そしてpHの低下は60分後まで持続したが、湯から出した10分後に塗布すると20分後には角層水分量は元に戻ってしまった。以上の結果から、湯を使用する場合、終了後5分以内に保湿剤を用いると角層水分量は保たれ、乾燥によるドライスキンを予防し、皮膚生理機能を維持することができると考えられた。(2)角層水分量、油分量そして経表皮水分喪失(TEWL)指標に医療用粘着テープを1日間ならびに2日間貼付した際の、皮膚生理機能に及ぼす影響を調べた。前腕手掌側に5種類のテープを貼付し比較検討した。その結果、角層水分量は紙製テープ以外は全て有意に増加したが、pHならびに油分量には変化はみられなかった。TEWLはいずれのテープも剥離すると有意な増加がみられたが、その程度は紙製テープが最も小さく、プラスチック製のテープは大きかった。また、全てのテープにおいて1日間貼付と2日間貼付において差は認められなかった。以上の結果より、1日以上テープを貼付する場合、皮膚生理機能への影響からみると紙製アクリル系粘着剤のテープが最も影響が少ないことが明らかとなった。(3)前腕手掌側、頸部、腰背部、下腿前部において拭く強さならびに拭く回数を変えた際の皮膚への影響と清浄度について調べた。皮膚生理機能として角層水分量、油分量、そしてTEWLを、清浄度としてATP活性を測定比較検討した。その結果、拭く強さを強くするあるいは回数を増やすといずれの部位でもATP活性は減少する反面、TEWLは逆に上昇した。これは強く拭くあるいは回数を増やすと清浄度は上がるが皮膚のバリア機能が減少していることを示している。部位によって程度の差はあるものの対象者によって清拭時拭き方を変える必要があると考えられた。皮膚には体温調節、身体保護機能などのほかに保湿などのバリア機能もある。臨床では輸液針などの固定に絆創膏を用いているが、人によってはかぶれや発赤、掻痒感など生じる場合も少なくない。今回、絆創膏の貼付によってこのバリア機能がどのような影響を受けるのか調べることを目的として実験を行った。対象は健康女性10名(2245歳)とし、皮膚生理機能として角層水分量・油分量・pH、水分蒸散量(TWEL)を測定した。絆創膏はマイクロポア(3M)、ポアテープ(ミリオン)、トランスポア(3M)、優肌絆(日東)の4種類を用い、それぞれ比較検討した。

左右の前腕手掌側の皮膚生理機能を測定した後、上記4種類の絆創膏をそれぞれ貼付した。貼付後1日で片方の腕の絆創膏を、そして2日で反対側の腕の絆創膏を剥がし、それぞれの皮膚生理機能を測定した。入浴など被験者の生活行動上の規制は特に設けず、はがれた場合は再度、同じ種類のテープを貼付してもらった。マイクロポア貼付後水分量は減少傾向がみられたが有意な変化ではなかった。その他のテープは全て水分量は有意に増加した。これは入浴あるいはシャワー浴により水分が皮膚とテープ間に保持され、そのまま維持されたものと考えられた。皮脂量、pHはいずれのテープも有意な変化はみられなかった。TWELはいずれのテープも剥がした直後は有意に増加していた。しかし、マイクロポアの増加程度は他のテープと比較して有意に小さく、また2日後では15分後には元のレベルに戻っていた。また、優肌絆は被験者全員が貼付し直しており、粘着性が他のテープと比較して弱いことが示された。以上のことから、通気性や皮膚のバリア機能の維持という点からみると紙製のマイクロポアが最も皮膚に影響を与えないテープであることが示唆された。今後は、テープの素材や粘着物質の成分との関連を検討する必要があると思われる。昨年度は、種々の絆創膏を皮膚に貼付したときの皮膚生理機能を比較検討し、通気性や皮膚のバリア機能の維持という点から、紙製のマイクロポアが最も皮膚に影響を与えないテープであることを報告した。今年度は、看護実践において頻繁に行われる「清拭」に焦点を当て、皮膚をこする強さと皮膚生理機能、ならびに皮膚の清浄度とを比較検討した。健康女性10名(1920歳)を対象とし、皮膚生理機能として角層水分量、油分量、経表皮水分蒸散量(TWEL)、そして皮膚の清浄度の指標としてATP活性を測定した。清拭は温湯清拭とし、皮膚の構造が異なる、前腕手掌側、背部、下肢腹側、頸部を測定対象とした。拭き方は通常の強さで1回拭いた場合、強く1回拭いた場合、通常の強さで1回と3回拭いた場合で比較検討した。また、皮膚を拭く強さは接触圧を測定することによって評価した。前腕、背部、頸部では通常より強く拭くとTWELは上昇したが、清浄度を示すATP活性は下肢と頸部においてのみ強く拭くと減少する傾向が見られた。また、拭く回数を増やすと下肢以外の部位でTWELは増加した。ATP活性は頸部以外の部位で減少した。今回の結果から、下肢は強く拭いたり、拭く回数を増やしても皮膚のバリア機能にはさほど影響しないことが示された。しかし、それ以外の部位では強く拭く、あるいは回数を増やすことによって清浄度は減少するもの、バリア機能が損なわれる可能性が示された。今後は、皮膚構造との関連を検討し、各身体部位によって効果的な拭き方を検討する必要があると考えられた。今年度は昨年度の実験を追加すると共に、さらに皮膚保護剤の効果を検討した。1.昨年度行っていた清拭時の皮膚を擦る強さと回数を変えた際の皮膚生理機能(経表皮水分蒸散量TEWL)、清浄度(ATP活性)への影響に関して、データ数を追加しN=20とした。頸部では、TEWLは増加し、ATP活性は減少する傾向がみられたが、その程度は拭く強さや回数において有意な差はみられなかった。前腕手掌側では強く拭いた方が、また背部では拭く回数を多くするとATP活性の減少は大きかったが、同時にTEWLも強さに応じて有意に増加した。
胃がんにおける発がんおよび免疫標的治療に対する腸内細菌の役割の解明

我々は、胃癌における腸内細菌と免疫環境の関連について明らかにすることを目的に本研究を計画した。特に免疫チェックポイント阻害剤を使用する際に、腫瘍に対する免疫反応がバイオマーカーとして注目され、腫瘍免疫環境に関して多くの研究が進められているが、胃内の腸内細菌との関連についての検討はこれまでに報告されていない。そこで、胃癌に対してニボルマブを使用する患者を対象に、前向きに腸内細菌および血液・組織中の免疫マーカーを調べる研究を計画・開始した。本研究では、ピロリ菌感染の有無についてもあわせて調べており、胃癌における免疫環境への影響について検討する予定である。2018年度は主に研究の準備に時間をかけており、2019年度にサンプルを使った解析を開始する予定としている。実際にニボルマブを投与する患者の検体を前向きに収集しており、免疫チェックポイント阻害剤の有効性の指標に関する検討が可能となっている。糞便中の腸内細菌の検討に加え、胃癌組織検体中のFusobacterium nucleatumをはじめとする細菌叢についても検討し、これまでに明らかにされていなかった胃内の細菌叢の薬物治療への影響についても解明したいと考えている。ピロリ菌感染については、血中ピロリ菌抗体をニボルマブ治療開始前に測定しているが、驚くべきことに多くの患者で、除菌歴がないにも関わらずピロリ菌抗体は陰性であった。今後、ピロリ菌抗体の値と、腫瘍免疫環境、ニボルマブ治療効果との関連も検討していく予定である。当初より、初年度は検体収集に時間をかける予定であったため、予定通り前向きの試験を計画し、倫理承認を得ることができ、実際に症例集積をすすめることができた。一方で、サンプルに関しては全例で必要な検体を全て回収できているわけではなく、今後の課題となっている。次年度の解析にむけてさらに症例を集積したいと考えている。2019年度は、引き続き症例を集積することに加え、腸内細菌、免疫マーカーの解析もすすめる。腸内細菌の解析については慶應義塾大学医学部微生物学・免疫学教室との共同研究として順次解析をすすめ、血液・組織中のT細胞マーカーを含めた各種免疫マーカーの解析については慶應義塾大学大学院医学研究科先端医科学先端医科学研究所細胞情報研究部門と協力し測定をすすめる。2019年度は、2018年度に集めた検体の解析を予定しており、2018年度よりも研究費が必要であるため次年度使用額が生じた。繰り越した資金については各種解析費用に使用予定である。