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炭化ホウ素球のホウ素中性子補足療法への応用

ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)ではホウ素化合物として主にパラボロノフェニルアラニン(BPA)が使用されている。BPAの取り込みがみられない腫瘍細胞に対しては、高ホウ素化合物を局所投与する方法が考えられる。炭化ホウ素(B4C)球はナノ粒子で、中性子を効率的に捕捉する。B4C球を腫瘍内に投与後に中性子照射を行うことで、中性子単独と比較して腫瘍抑制効果がみられた。親水性の2-メタクロイルオキシホスホリルコリンunitと疎水性のn-ブチルメタクリレートunitからなるPurebright MBでB4C球を可溶化できた。B4C球は腫瘍投与する化合物としてBNCTに有用であることが示唆された。ホウ素中性子捕捉療法はホウ化合物をあらかじめ腫瘍に取り込ませ、ホウ素が中性子を捕捉することで飛程距離の短い放射線を発生させ、腫瘍細胞を選択的に破壊する治療である。実際の癌治療ではホウ素化合物として、パラボロノフェニルアラニン(BPA)とボロカプテイト(BSH)が用いられており、これらを静脈内投与して腫瘍細胞に到達させることになる。BSHは濃度勾配で細胞内に移行し、BPAはアミノ酸トランスポーター(LAT)により取り込まれる。そのため、静止期細胞やLATの発現が低下した腫瘍細胞ではBPA濃度は低値となる。炭化ホウ素(B4C)粒は炭化ホウ素を集合させたナノ粒子で高い濃度でホウ素を含有している。本研究では新規ホウ素化合物であるB4C粒のBNCTにおけるホウ素化合物としての有用につき研究した。B4C粒は径が200 nmの粒子でPBSを用いてストック液を調整した。ヒト口腔扁平上皮癌細胞SASの懸濁液にB4C粒を50 ppmの濃度で添加したのち、中性子照射を行い、経時的にMTT assayならびにコロニー形成法で生細胞率と細胞生存率を測定したところ、いずれも中性子単独よりも低下し、有意差を認めた。B4C粒単独で細胞傷害性を示すことはなかった。B4C粒を細胞懸濁液に加えて旋回培養したのちに遊離のB4C粒を除去して細胞内ホウ素濃度を測定したところ、1 ppm以下の低値であった。そのため、通常の培養条件下ではB4C粒が細部内に取り込まれることはなく、細胞外に存在するB4C粒が中性子を捕捉して近接する細胞に傷害性を示したと考えられた。以上より、B4C粒は口腔癌に対するBNCTのホウ素化合物としての役割を果たすことが明らかとなった。ホウ素中性子捕捉療法はホウ化合物をあらかじめ腫瘍に取り込ませ、ホウ素が中性子を捕捉することで飛程距離の短い放射線を発生させ、腫瘍細胞を破壊する治療である。ホウ素化合物として実際の癌治療で主として用いられるパラボロノフェニルアラニン(BPA)は静脈内投与して腫瘍細胞に到達させる。BPAはアミノ酸トランスポーター(LAT)により取り込まれるため、静止期細胞やLATの発現が低下した腫瘍細胞では十分取り込まれない。そこで、高濃度のホウ素を含有する炭化ホウ素(B4C)のナノ粒子を腫瘍内に投与して、組織内照射に準じた方法でBNCTを行い、従来のBNCTでは不十分な効果が得られない腫瘍を消褪させる方法の研究に着手した。リン酸緩衝液(PBS)を用いてB4C球ストック液を調整し、ヒト口腔扁平上皮癌細胞SAS懸濁液にB4C球を50 ppmの濃度で添加して中性子照射を行ったところ、生細胞率と細胞生存率のいずれでも中性子単独よりも低下し、B4C球はBNCTのホウ素化合物としての役割を果たすことが明らかとなった。B4C球の細胞内ホウ素濃度は1 ppm以下であり、細胞外に存在するB4C球が中性子を捕捉して近接する細胞に傷害性を示したと考えられた。マイクロバブル存在下で超音波照射を行うと、細胞内にB4C球の集合体を確認することができ、超音波照射後の細胞を洗浄しても高いホウ素濃度を維持することから、超音波照射による細胞膜穿孔法(ソノポレーション)を用いて炭化ホウ素球を細胞内に導入できることが明らかとなった。一方、PBS懸濁液中で保存すると次第に凝集塊を形成した。そこで、安定的にB4C球を可溶化する媒体の探索を行った。ホウ素中性子捕捉療法はあらかじめ腫瘍に取り込ませたホウ素が中性子を捕捉することで新たに飛程距離の短い放射線を発生し、選択的に腫瘍細胞を破壊する放射線治療である。現状ではホウ素化合物としてパラボロノフェニルアラニン(BPA)を静脈内投与して腫瘍細胞内ホウ素濃度を上昇させるが、BPAの細胞移行にはアミノ酸トランスポーター(LAT)が関与するため、その発現が低下した細胞では十分取り込まれない。また、静止期細胞での取り込みも低い。そこで、高濃度のホウ素を含有する炭化ホウ素(B4C)のナノ粒子を腫瘍内に投与して、中性子を照射する方法、すなわち組織内照射に準じたBNCT(組織内BNCT)を考案し、従来法では効果が得られない腫瘍細胞の破壊を試みた。リン酸緩衝液(PBS)を用いてB4C球ストック液を調整し、ヒト口腔扁平上皮癌細胞懸濁液に50 ppmの濃度でB4C球を添加して中性子照射を行ったところ、生細胞率と細胞生存率のいずれでも中性子単独よりも低下し、B4C球はBNCTのホウ素化合物としての役割を果たした。しかしながら、PBS懸濁液中でB4C球を保存すると次第に凝集塊を形成することから、安定的にB4C球を可溶化する媒体が必要となった。

2-methacryloxyethyl phosphorylcholine (MPC)と-butyl methacrylate (MBA)よりなる水溶性、両親媒性ポリマーPMB (商品名Purebright MB)は難溶性抗癌剤の可溶化にも用いられる非刺激性、非毒性の溶媒である。最終濃度5 mg/mlでB4C球を可溶化して滅菌後に、口腔扁平上皮癌細胞との培養を行ったが、細胞毒性はみられなかった。PMB可溶化B4C球は組織内BNCTにおけるホウ素化合物として利用できると考えられた。ただ、京大原子炉の運転中止で中性子照射実験には至っていない。ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)ではホウ素化合物として主にパラボロノフェニルアラニン(BPA)が使用されている。BPAの取り込みがみられない腫瘍細胞に対しては、高ホウ素化合物を局所投与する方法が考えられる。炭化ホウ素(B4C)球はナノ粒子で、中性子を効率的に捕捉する。B4C球を腫瘍内に投与後に中性子照射を行うことで、中性子単独と比較して腫瘍抑制効果がみられた。親水性の2-メタクロイルオキシホスホリルコリンunitと疎水性のn-ブチルメタクリレートunitからなるPurebright MBでB4C球を可溶化できた。B4C球は腫瘍投与する化合物としてBNCTに有用であることが示唆された。培養細胞ならびにヌードマウス腫瘍に対して炭化ホウ素球を用いて中性子照射を行っても中性子単独と比較して高い細胞傷害性と抗腫瘍効果がみられ、BNCTのホウ素化合物としての有用性が確認された。さらに、超音波を用いたソノポレーションによるB4C球の腫瘍細胞内導入を培養細胞系で確認した。口腔外科学B4C球のPBS中での凝集性が明らかとなったため、凝集性を防ぐ可溶化媒体の研究が必要と考えられた。媒体候補として絞り込んだSolubilizer SL-11とPUREBRIGHT MBを用いて、B4C球可溶化し、その細胞毒性、ホウ素化合物溶液としての有用性、ソノポレーションによる培養細胞ならびにヌードマウス腫瘍への導入性について検討する。そのうえで、EGFを結合して、口腔扁平上皮癌で発現するEGFレセプター(EGFR)を標的とした選択性を待たせる方針である。炭化ホウ素(B4C)粒の細胞内への分布を調べ、培養液中にB4Cが存在する状態でのBNCTの効果を明らかにできた。ヌードマウスを用いたin vivoの実験も実施しており、その解析を行っている。B4C球の均一的な可溶化に必要な溶媒の選定に時間を要し、採用試薬の必要量の購入が行えなかった。当初、B4C粒を包含したリポソームに抗EGFR抗体を結合させて、EGFRを発現する口腔癌に対する標的化を予定していた。しかしながら、B4C粒にはPBS中で長期保存すると集合体を形成するため、集合体の構造ならびに超音波処理で分散させたのちの構造物を走査電顕にて解析する。そして、B4C粒集合体のホウ素化合物としての有用性を明らかにする。B4C粒はナノ粒子として全身投与するのでなく、組織内照射のように舌癌や歯肉癌などに直接注入して、これに中性子を照射する新しいタイプのBNCTへ応用できると考えられる。B4C粒集合体は標識しなくても光学顕微鏡下に観察できるため、腫瘍内投与後の腫瘍ならびに全身臓器における局在を組織学的に明らかにしたい。さらに、全身投与のホウ素化合物BPAと局所投与のB4C粒を組み合わせたBNCTを考案する方針である。
複合メディアの構成要素としての言語の役割に着目した読解力育成授業の開発研究(2)

平成21年度に機会を得た奨励研究では、文字言語テクストと、複合テクストの比較を通じてテクスト読解方略を育成するメディア教材、特に静止画を含む複合テクストの開発と実践提案を行った。平成23年度は、さらにBGMやナレーションといった聴覚要素を含む映像表現について教材の開発を中心に研究した。年度の前半は、英国におけるメディア理論書、指導書、教材DVDから、発達段階に応じた映像リテラシーを検討した。日本のメディア表現(CM、映画の予告編冒頭、ドキュメンタリー)の中から、教材として使用できそうなものを資料収集し、教材化に向けてある程度の分析を終えた。8月に開催された大阪府高槻市の現職教員対象研修「第7回国語科メディア・フォーラム映像メディアをいかした読む・書く・話す・聞く言語活動の開発」では、今までの実践提案とともに、映像教材を用いた実践ワークショップを行い、先生方と意見交換の機会を得た。年度の後半は、大阪教育大学附属池田中学校,豊能町立中学校等に実践協力を依頼し、いくつかのパイロット授業を実施し、学習者の反応分析を試みた。映像を用いた実践提案の一例は、大阪教育大学研究紀要にまとめた。(平成24年度前期出版予定)現在分析中の実践報告は次年度中に学会等で発表する予定である。中学校における映像教材を取り入れたパイロット授業から、文字言語を読むという行為と意味の生成そのものについて学習者により強く自覚させる機会を提供できることが、学習者の反応から見て取れた。課題として、制限ある年間指導時数の中で、映像機器設定を伴うメディア学習を独立した単元として位置づけることの困難さが明らかになった。そのため、既存の文字言語教材と関連づけた映像メディア教材の作成を検討し、年間指導計画の中に無理なく取り入れる工夫が求められる。現在、教科書に取り上げられている教材との関連した教材の開発に取り組んでいるところである。
権力分有の変遷から描く補完的ヨーロッパ史：エストニア、スペイン、モルドヴァの事例

研究分担者の奥野は、9月7日から10月2日までバルセローナで現地調査を行なった。調査内容は次のとおりである。カタルーニャの独立運動の状況、カタルーニャの集合的アイデンティティの史的形成、1714年に同君連合国家スペイン王国のなかの国家として消滅してから現在のように独立を求めるに至るまでのカタルーニャの自治意識や自己決定権、等についてインタビュー調査(カタルーニャの研究者、政治家、市民運動家)や文献調査(カタルーニャ図書館等)を行った。なお、これらの各自の調査及び研究報告に先立ち、5月23日に打ち合わせを行った。また、2019年度予定していた小森の現地調査は、上記国際シンポジウムへの参加のため、次年度の実施へと変更した。2018年度に実施を予定していたナルヴァ(エストニア)現地調査を延期した。その理由は、上記に記したとおり、現地での研究成果報告の機会があったためである。この機会に、現地研究者との意見交換も含め、今後の研究に有意義な情報が得られた。また、本科研の予算ではないが、2019年3月初旬にエストニアで実施された国会選挙の調査を行なう中で得た情報等も、今後の研究に役立てられる。その他の点については、概ね計画通りに研究を遂行することができた。研究計画に記したとおり、研究代表者、研究分担者、研究協力者による共同の現地調査を行い、知見を深めるとともに共有することを通じて、比較研究としての強みを生かした成果につなげる。具体的には、2019年度は、トランスにストリアの調査及びモルドヴァの研究者との意見交換を予定している。また、紛争や共存という観点からの分析をより意味あるものとするため、科研メンバー以外の国内研究者との交流を行う。その一つとして、地域紛争研究会での報告を予定している。最終年度には、成果報告の場として、国際学会での報告、あるいは外国人研究者を招聘しての国内研究会を予定している。ナルヴァ(エストニア)の現地調査を予定していたが、タルト(同国)での国際シンポジウムに招待されたため、現地調査が実現できなかった。同シンポジウムでの報告内容は、本科研の研究テーマにも関わるものであり、現地研究者との意見交換などを行うこともできたため、3年間の研究期間全体でみれば、研究計画からの大きな逸脱にはならないと考える。2019年度は、モルドヴァ及びトランスニストリアの現地調査と現地研究者の意見交換を予定しているが、「次年度使用額は」これに同行を予定している研究協力者の旅費等にも当てる。
ゲルマニウムドット多層膜による高効率シリコン系太陽電池の開発

研究の目的は、ゲルマニウム(Ge)ドット多層膜形成過程を明らかにし、同多層膜をp-i-n接合のi層に用いた高効率太陽電池を作製するために必要な知見を得ることである。昨年度は、所望のドット形状と密度を作製するために、ドット成長パラメータの最適化を行った。一方、こうして形成されたGeドットをSi層で挟みつつ、多層化することにより、太陽光の吸収効率を飛躍的に増大させることができる。ところが初年度に明らかにしたように、このように自己組織的に形成されたGeドットをキャッピングすると、そのサイズ、形状、化学組成が劇的に変化する。本年度は、このGeドット形状が大きく変化する現象(ナノリング、ナノハット形成)に関し、その形成過程を光電子顕微鏡を用いて詳細に調べた。その結果、シリコン極薄層でキャップしたGeドット表面は、形成条件によりナノハット、ナノドット、ナノピラミッドという三種類の形状を取ること、それらはGeドットにSiが混入して形成されるSiGe混晶のSi/Ge組成比に由来するものであることを明らかにした。こうした形状は、電子の閉じ込め効果にきわめて大きな影響を持つため、太陽電池の作製においてその制御が重要である。Si基板上に自己形成されたGeアイランドは,これを保護するSi層でキャッピングされることで,そのサイズ,形状,化学組成が劇的に変わる.申請者らは最近,このSiキャップ層の形成温度をある範囲に設定することで,半球状のGeアイランドの周辺にリング状の「つば」が付随した「ナノハット」が形成されることを見出した.さらにこのナノハットを選択化学エッチングすると,周辺の「つば」だけが残ってナノリングとなる.本研究では,これらナノハットおよびナノリングの発現メカニズムを解明し,そのサイズと密度を制御するプロセスを構築するとともに,これらナノ構造の量子物性の探索と応用展開の指針を得ることを目的として研究を行った。本研究ではSiリッチなナノリングを自己組織的に形成する技術を開発した。すなわち、GeアイランドをSi層でキャッピングした後、Geを選択化学エッチングすることによってナノリングが得られる。エッチング後にナノリングが形成するのは、Siキャッピング中に飛来するSi原子が各アイランドの底辺領域に選択吸着し、かつ、Geアイランドの頂点付近で生じるSi/Ge相互拡散によって原子が頂点からアイランド周辺へ泳動するためであると理解される。Siキャップ層形成過程においてはGeアイランドの形状,サイズが大きく変化を受け,そのことが,これらナノ構造の電子的・光学的特性を大きく左右することが懸念される。ナノ構造の電気的及び光学的特性は、サイズのみならず形状に大きく影響されるためSiキャップ時におけるGeアイランドの形状変化の機構解明とその制御は,表面科学的に興味深いだけでなく,工業的にも今後きわめて重要である.本研究で見出されたナノリングの電子状態の制御や荷電ナノリングからの発光特性の制御といった新奇物性の探索が今後期待される。本研究の目的は、ゲルマニウム(Ge)ドット多層膜形成過程を明らかにし、同多層膜をp-i-n接合のi層に用いた高効率太陽電池を作製するために必要な知見を得ることである。ドットサイズと密度の制御はSiGe混晶薄膜バッファ層を最適化することにより行なう。本年度は所望のドット形状と密度を作製するために、ドット成長パラメータの最適化を行なった。その結果、Ge被覆率と成長温度が、太陽電池作製に用いるアイランド特性を決定する主たる二要因であることを明らかにした。まず温度依存性では、高温成長は低温成長よりGeアイランドが大きいことを明らかにした。被覆率依存性では、低Ge被覆率ではアイランド密度が低く、太陽光スペクトルのうち近赤外領域近傍の光吸収が低下すること、一方、高被覆率ではアイランドサイズが増大し、転位が発生することを明らかにした。大きなアイランド中に存在する転位は太陽電池としての性能を劣化させるから、転位なしのアイランドを高密度配置させることが、太陽電池としての性能を向上させる上で最も重要である。この意味で、成長温度の精密制御がきわめて重要である。高温成長ではSiとGeの相互拡散を増大させることが明らかになった。この相互拡散はバンドギャップを変調させ、その結果、近赤外領域の光吸収特性に影響する。成長パラメータを精密制御し、SiとGeの相互拡散を低減しGeアイランド密度を高密度化することが太陽電池の作製にとって重要である。
好塩基球におけるインターロイキン4産生を誘導するシグナル伝達機構の解明

好塩基球はIL-3受容体を介しIL-4を産生するが、自身の状態に伴いIL-3への応答性を変化させている。それは抑制型受容体Paired immunoglobulin-like-B(PIR-B)が、IL-3に対する応答性を負に制御する事によって担われる。さらにPIR-Bは、IgGに対する応答性も負に制御している。そして様々なPIR-B変異体の再導入実験により、PIR-Bの抑制作用にPIR-B細胞内ドメインが必須であり、さらにITIMチロシン残基に依存しない未知の抑制機構の存在が示唆された。アレルギー疾患に深く関係している2型免疫応答は、IL-4により分化が誘導される。このTh2応答初期に産生されるIL-4は、活性化した好塩基球により供給される事が近年わかってきている。従って好塩基球の活性化メカニズムの解明は、Th2応答制御という観点から、各種アレルギー疾患に対する新規治療法の開発へ直接的に貢献する事が期待できる。マウス骨髄細胞をIL-3で培養する事により、野生型好塩基球は自身の活性化に伴い、IL-3によるIL-4産生が抑制される(FceRIに対する反応性が増強される。)。一方、Paired Ig-like Receptor B(PIR-B)欠損マウス由来の好塩基球は、活性化状態にあってもIL-3に対する反応性を失わない。すなわち、活性化好塩基球におけるIL-3誘導性IL-4産生は、PIR-Bにより特異的に負に制御されていた。そして、IL-4産生におけるIL-3レセプターからのシグナルは、FcRγ-Syk経路の活性化に依存するが、PIR-Bを欠損させた活性化好塩基球でも同様にSykの恒常的な活性化が見られ、既存の経路を介している事がわかった。従って、PIR-BはSyk上流でIL-3シグナルを負に制御していると予想できた。また、PIR-B作用機序が、既知であるImmunoreceptor tyrosine-based inhibitionmotif(ITIM)依存的であるかどうかを調べるため、PIR-BのITIM変異体を作製し、その変異型PIR-B分子をPIR-B欠損好塩基球に導入し、IL-3に対する応答性を検討した。その結果、野生型PIR-Bを導入した時と同様に、PIR-B ITIM変異体の導入によって、IL-3誘導性IL-4産生が完全に抑制された。面白い事に、細胞質部分を完全に欠失させたPIR-B分子ではその抑制がかからなかった。従って、PIR-BはITIM非依存的に、活性化好塩基球におけるIL-3誘導性IL-4産生を制御しているという全く新しいPIR-Bのメカニズムが明らかになった。アレルギー疾患に深く関係している2型免疫応答は、IL-4により分化誘導される。そしてIL-4の供給源は好塩基球により担われている。従って好塩基球の活性化メカニズムやサイトカイン産生シグナル伝達の解明は、Th2応答を制御するという観点から各種アレルギー疾患に対する新規治療法の開発に繋がる可能性がある。我々は、野生型活性化好塩基球がIL-3応答性を消失しIL-4を産生しなくなり、一方でPaired Ig-like Receptor B (PIR-B)欠損マウス由来の活性化好塩基球ではIL-3に対する応答性が消失されない、という事を見出した。すなわち、活性化好塩基球におけるIL-3応答性は、PIR-Bにより負に制御されている事が明らかになった。IL-4産生を誘導するIL-3レセプターシグナルはFcRγ-Syk経路の活性化に依存する。PIR-B欠損活性化好塩基球による異常なIL-4産生も、Sykの恒常的な活性化が見られ、同じFcRγ-Syk経路を介している事がわかった。従ってPIR-Bの作用点は、Sykの上流をターゲットとしていると考えられる。さらに、PIR-B自体の抑制作用を調べるために、様々な変異型PIR-B分子をPIR-B欠損好塩基球に導入しIL-3に対する応答性を検討した結果、PIR-Bによる抑制作用は既存のImmunoreceptor tyrosine-based inhibitionmotif (ITIM)経路だけでなく、これまでに知られていないITIM非依存的な抑制経路が存在する事が示唆された。従ってPIR-Bは、活性化好塩基球におけるIL-3R-FcRγ-Sykを介するIL-4産生誘導シグナルをITIM依存的経路だけでなく、ITIM非依存的な機序を用いて強力に抑制している事が明らかになった。次に、IL-3受容体以外のPIR-Bターゲットについて検討した。

非常に面白い事に、PIR-Bは、同じFcRγ依存的なFcεRIには関わっておらず、FCγ受容体を負に制御していた。さらにFCγ受容体シグナルもIL-3受容体シグナルと同様の抑制機序でPIR-Bにより抑制されていた。
大自由度系における巨視的動的構造の形成機構に関する動力学的研究

本研究では、系の時間発展方程式が明示的に持つ特徴的な時間スケールと比べてゆっくりとした運動の発現機構を理解するために、軌道を長時間にわたって捕捉することにより元の時間スケールと比べて遥かに長時間の相関をもたらす擬アトラクターと呼べるような性質をもつ相空間内の構造についての研究をすすめた。その結果として、いくつかのこれまでに知られていなかったタイプの擬アトラクターを見つけることができた。特に大自由度のカオス的な力学系においてしばしば現れ、パラメータ空間の広い範囲にわたって存在しうるような準安定状態に対応する疑似アトラクターの出現機構について明らかにしたことは、本研究で得られた大きな成果といえる。また、個々の疑似アトラクターについての理論的解析に加えて疑似アトラクター間遷移のダイナミクスについても、数値実験を用いた現象論的アプローチからの解析、及び疑似アトラクターの持つ対称性に着目したアプローチなどの方法での解析等の面から研究を進め、幾つかの興味深い結果を得た。これらの準安定状態の力学的構造及びそれらの間の遷移にともないあらわれる非定常的な振舞いの解析によりえられた結果は、本質的に大きな自由度を持ちしかも完全に乱れているわけではない系で見られるような複雑な振舞いを扱う上での基礎的な概念の理解を進めるものであり、複雑な系でしばしばみられる階層的構造の現象論的な記述及びその形成機構の理解といった問題にも深く関与する重要な意味を持つものであると考えられる。大自由度のカオス系の集団的な運動についてみてみると、特に離散時間の系に関してはこれまでの研究である程度その生成の機構についての理解がすすんできたのに対し、連続時間の系に対しては数値的な計算の難しさや安定性の解析の難しさのため、まだ理解が遅れている部分が多い。そこで離散と連続の間をつなぐものとして、非同期的な状態更新を行なう結合カオス系のモデルを考え、そこでの集団運動の生成機構の解析を行なった。ここでは状態更新に確率的な非同期性を導入した場合、定常状態が安定化する、つまり集団運動が消える傾向があることが明らかになった。これは連続時間の系と離散時間の系との間で集団運動の性質に大きな違いが存在する可能性を示すものではあるが、この2つの系の間の関係については今後もさらに調べていく必要がある。またこれと並行して、捕食・被捕食的相互作用が支配的となるような大自由度生態系の個体数ダイナミクスについての研究を行なっている。これまでに、一般的なパラメータを持つ系においても初期に与えられた多様性と同じオーダーの多様性が安定に維持されるという結果をえている。この結果は生態系、特に多様な種が同所的に共存している生態系における、多様性の維持機構を考える上では特に重要な意味を持ちうるものとなっている。またこの系は対称性をもつ散逸力学系の単純化したモデルとしての性質をもっており、散逸的な力学系における乱雑さと複雑守の関係を考える上でも興味深い結果となっている。大自由度の力学系においてはしばしば相空間中に擬似的なアトラクター、つまり軌道を完全に引き寄せるわけではないにもかかわらず、典型的な初期条件から出発した軌道を長時間捕捉するようながしばしばあらわれることが観測されている。こういった現象を生むような機構はこれまでにも幾つかのタイプが知られているが、多くの場合系の摂動に対して壊れやすい性質をもっている。その一方でノイズの影響を受けているような系でも同様の現象が一般的に見られており、そのメカニズムについてはまだ理解が進んでいない部分が大きい。本年度はこういった現象をうむ機構について、特に摂動に対するロバストネスを持つ機構に関しての研究成果が得られている。オンオフ間欠性として知られる現象と深く関連はしているが、系の非線形性がさらに複雑な形で挙動に関与することにより生じる間欠性の機構を新しく発見し、その結果を論文として発表した。またこれと平行してより大自由度の系で特徴的に見られる機構に関しても研究が進んでいる。これらの研究結果は力学系の複雑な振舞いを理解する上で重要な一ステップになるものであると考えられる。

本年度の研究では、こういった疑似アトラクターのしめす様々な特徴についてのこれまでの研究成果をふまえて、特に大自由度の離散力学系モデルに焦点を当ててこういった現象を生む機構についての解析を進めた。本年度の成果としてはこれまでに知られていなかった大自由度系特有のタイプの擬似的アトラクターが存在しうることを明らかにしたということがあげられる。本研究計画の目標とする課題と直接的に関係すると考えられる現象で、ここで関与する機構の本質的な部分は大自由度をもつ広い範囲の系に関しても適応する可能性を持ち、生物などの複雑系や各種の乱流における興味深いダイナミクスを理解するための一つの手がかりとなる可能性を持つものである。ただし現時点ではこの現象についてはまだ未解明の点も多くその全貌が明らかになったわけではない。現在は、計算機実験を用いた現象面での特徴の解析と、解軌道や疑似アトラクターの構造についての理論的解析の両面から引き続き研究を進めている。本研究では、系の時間発展方程式が明示的に持つ特徴的な時間スケールと比べてゆっくりとした運動の発現機構を理解するために、軌道を長時間にわたって捕捉することにより元の時間スケールと比べて遥かに長時間の相関をもたらす擬アトラクターと呼べるような性質をもつ相空間内の構造についての研究をすすめた。その結果として、いくつかのこれまでに知られていなかったタイプの擬アトラクターを見つけることができた。特に大自由度のカオス的な力学系においてしばしば現れ、パラメータ空間の広い範囲にわたって存在しうるような準安定状態に対応する疑似アトラクターの出現機構について明らかにしたことは、本研究で得られた大きな成果といえる。また、個々の疑似アトラクターについての理論的解析に加えて疑似アトラクター闇遷移のダイナミクスについても、数値実験を用いた現象論的アプローチからの解析、及び疑似アトラクターの持つ対称性に着目したアプローチなどの方法での解析等の面から研究を進め、幾つかの興味深い結果を得た。これらの準安定状態の力学的構造及びそれらの間の遷移にともないあらわれる非定常的な振舞いの解析によりえられた結果は、本質的に大きな自由度を持ちしかも完全に乱れているわけではない系で見られるような複雑な振舞いを扱う上での基礎的な概念の理解を進めるものである。複雑な系でしばしばみられる階層的構造の現象論的な記述及びその形成機構の理解といった問題にも深く関与する重要な結果であると考えられる。
市町村における地域保健活動のエンパワーメントに関する疫学的研究

初年度は、エンパワーメントに関する先行研究について、情報収集、レビューを行い、我が国の市町村における地域保健活動を念頭においた場合の、エンパワーメントの構成概念規定を行った。2年次は、市町村における地域保健活動のエンパワーメントについて、記述疫学的に現状を把握し、また、エンパワーメントについての構成概念妥当性の検討を行った。全国の市町村の記述疫学像として、職員のアイディアの活用を十分に行っている市町村は13.0%、住民のアイディアの活用を十分に行っている市町村は8.8%、保健センター職員または保健師が予算編成によく関わっている市町村は70.4%、地域の組織の活性化のための活動をよく行っている市町村は22.0%などであった。主観的、総括的エンパワーメント度は、高いまたはやや高い市町村は28.5%であった。主観的エンパワーメント度が高い市町村ほど、地域保健・老人保健事業報告により把握される高血圧割合(中等度以上)、また喫煙率が低いなどの結果であった。3年次は、基準関連妥当性の検討を行った。市町村保健活動の主観的エンパワーメント度と種々の活動成果との人口および人口当たり保健師数を調整したオッズ比(95%信頼区間)は、乳幼児健診は信頼できて安心1.35(1.07-1.71)、妊娠前および妊娠中に喫煙しないこと1.72(1.24-2.38)で有意に高い結果であった。また個々のエンパワーメントの要素と主観的エンパワーメント度とのオッズ比は、保健計画策定やその他市町村の保健活動のあり方を考える上での地域の組織の協力2.21(1.64-2.98)、地域の健康問題についての市町村長への説明2.18(1.69-2.82)などと有意に高い結果となった。本研究により、市町村における地域保健活動のエンパワーメントと保健活動成果に一定の関連があることが明らかとなった。本年は3年計画の初年度であり、エンパワーメント(Empowerment)に関する先行研究について、情報収集、レビューを行い、我が国の市町村における地域保健活動を念頭においた場合の、エンパワーメントの構成概念規定を行った。エンパワーメントに関する先行研究は、教育、精神保健、女性社会学などの分野で多数行われてきた。Rappaport(1981)は、エンパワーメントを、個人の能力、自然形成的な支援システム、率先した行動を、社会政策や社会変革に結びつける構成概念であると定義している。Eng(1994)は、コミュニティ・エンパワーメントについて、コンピテンス(competence)という言葉もほぼ同義に使いつつ、その要素として、参加、関与、自己認識、発言、対立の解決、社会との関係構築、意思聴取手法、社会的支援を挙げている。Miller(1994)は、地域公衆衛生活動の活発度(performance)を評価するために、調査、政策形成、保障に分けてチェック項目を提唱している。医学中央雑誌による検索では、精神・心理、糖尿病患者、また看護職のエンパワーメンントに関する文献が多数見られた。本研究テーマに直結する文献は多くはないものの散見された。門間(2000)は、保健婦のエンパワーメントの下位尺度として、家族への励まし、主体性、コミュニティへの影響に分類し、また生活満足度、働きがい度、自己充実的達成動機との関連を検証している。田村(2000)は、エンパワーメントに関して測定すべき項目として、問題解決能力、自己効力感、自尊心を挙げている。次年度は、全国の市町村を対象に、エンパワーメントの程度および関連要因に関する調査、分析を行う。本年度は、市町村における地域保健活動のエンパワーメントについて、記述疫学的に現状を把握すること、また、エンパワーメントについての構成概念妥当性の検証を行うことを目的とした。

全国の市町村の記述疫学像として次のことが明らかとなった。職員のアイディアの活用を十分に行っている市町村は13.0%、住民のアイディアの活用を十分に行っている市町村は8.8%、住民が気軽に行政に意見できる機会づくりを十分に行っている市町村は15.2%。一方、保健センター職員または保健師が予算編成によく関わっている市町村は70.4%、市町村内で保健業務に関する研修会やOJTをよく行っている市町村は9.6%、地域の組織の活性化のための活動をよく行っている市町村は22.0%、市町村と地域の保健に関する組織との間で相互に本音の情報交換や提案のやりとりなどをよく行っている市町村は15.7%であった。主観的、総括的エンパワーメント度は、高い市町村が62%、やや高い市町村も含めると28.5%であった。現状の人員や予算のもとでの最大を100%とした時に、主観的な保健事業の達成度が90%以上である市町村は30.6%、住民に必要な質・量が満たされた状態を100%とした時の達成度が90%以上である市町村は2.4%であった。一部、構成概念妥当性の検討を行った結果、主観的エンパワーメント度が高い市町村ほど、地域保健・老人保健事業報告により把握される高血圧割合(中等度以上)、また喫煙率が低いなどの結果であった。次年度は、今回把握した以外の種々のデータとも結合した解析を行い、全国の市町村についてエンパワーメント測定結果と種々の保健指標との関連、市町村のエンパワーメントに寄与する要因を解析し、成果報告を行う予定である。市町村における地域保健活動のエンパワーメントについて、これまで、構成概念妥当性の検討、記述疫学的な現状分析などを行ってきた。今年度は主として基準関連妥当性の検討を行った。すなわち、市町村保健活動の主観的エンパワーメント度の高い市町村において、保健事業の成果を上げているかを明らかにすることなどを目的とした研究を行った。市町村への調査データに加えて、2005年に全国から無作為抽出した182市区町村のうち、協力の得られた147市区町村(協力率80.8%)の乳幼児健診を受診した児の母親等に自記式調査を行った連結不可能匿名化データと市町村単位に結合して、ロジスティック回帰分析を用いてオッズ比の算出などを行った。市町村保健活動の主観的エンパワーメント度と種々の活動成果との人口および人口当たり保健師数を調整したオッズ比(95%信頼区間)は、乳幼児健診は信頼できて安心1.35(1.07-1.71)、妊娠前および妊娠中に喫煙しないこと1.72(1.24-2.38)で有意に高い結果であった。また個々のエンパワーメントの要素と主観的エンパワーメント度とのオッズ比は、保健計画策定やその他市町村の保健活動のあり方を考える上での地域の組織の協力2.21(1.64-2.98)、地域の健康問題についての市町村長への説明2.18(1.69-2.82)、市町村と地域の保健に関する組織との間での相互の本音の情報交換や提案のやりとり2.11(1.60-2.78)などと有意に高い結果となった。
π-d相互作用を持つ有機伝導体の開発と物性

本年度は磁性と伝導に興味の視点を置き、1)TTF系ドナーを持つ電荷移動錯体中に遷移金属磁性d電子を導入した系、および2)π電子系の磁性が発現する系について研究を行った。1)の系については(BEDT-TTF)_3CuBr_4の圧力下での磁化率測定、高圧下での伝導度測定を行い、常圧59Kに存在する一次相転移がモット半導体からバンド半導体への転移であることを明らかにした。また、伝導度の実験から20kbar以上において、Cuスピンの磁気相転移が金属伝導電子の影響を大きく受ける可能性が明らかとなった。磁性d電子の存在する系として新たにC_1TET-TTF・FeX_4および[Ni(dddt)_2]_3(FeX_4)_2(X=Cl, Br)を開発するとともに、それらの結晶構造解析、磁性の測定を行った。この結果、[Ni(dddt)_2]_3(FeBr_4)_2については、6Kに反強磁性転移が見いだされた。またC_1TET-TTF・FeX_4は低次元磁気構造を持つことが明らかとなり、反強磁性転移が9K(X=Br)、4K(X=Cl)に見いだされた。2)については、(BEDT-TTF)_2X(X=ICl_2, AuCl_2)の磁気測定を行い、二次元的磁気構造を明らかにした。いずれの塩も面内交換相互作用は59Kであり、また面間相互作用がアニオンXの大きさに大きく影響されることが明らかとなった。さらに、(BEDT-TTF)_2Br・C_2H_4(OH)_2の磁性および伝導に関する実験を行った。この系では温度に依存して3つの相が存在し、190K以上の高温領域では局在スピンの存在する強相関金属状態となり、80-190Kは一次元ハイゼンベルグ磁性体としての特徴を持ち、80K以下においてスピン-パイエルス状態となることが明らかとなった。
消化管内走行/検査/投薬マイクロメカニズムに関する研究

滑らかなカプセル形状ながら、胃や腸の中を自走できるカプセルについて研究開発を行った。従来の内視鏡では検査が難しい小腸を、従来のカプセル内視鏡より短時間で検査できるようになる。本研究では、カプセルに駆動回路を内蔵し無線化することを試みるとともに、MEMS技術により薬剤を蓄え放出する機構を作製し評価した。本走行カプセルに搭載し、将来の検査・治療、に役だてることができる。消化管の手術後に行う導通試験の時間短縮のため、慣性反力による滑らかな外表面を持つ走行カプセルを提案した。走行カプセルを作製して走行実験を行いながら小型化、無線化を進めるとともに、投薬のためのMEMSデバイスを組み込む。消化管の手術後に行う導通試験の時間短縮のため、慣性反力走行による滑らかな外表面をもつ走行カプセルを提案し、基礎実験を行った。今年度は無線化のための方法と駆動回路を検討し、原理確認の実験を行った。走行カプセルの構造と走行原理直径7mm,長さ12mmのカプセル本体に固定したコイルに交流電流を流し、コイル内の永久磁石(質量)が移動する際の慣性反力、壁面への衝突の衝撃力、走行面とカプセル間の摩擦力との組み合わせで走行させた。走行速度向上方法の検討走行カプセルの速度向上のため、実験による走行原理の解析と入力波形の改良を行った。コイルのカプセル内位置、磁力分布の非対称性によりカプセルは一方向に走行する。また、永久磁石を移動させる際に絶対値の大きな電圧を加え、逆方向に移動させる際には絶対値の小さな電圧を加えれば、カプセル本体は常に同じ方向に移動し、単純な対称波形の時より大きな速度が得られることがわかり、駆動回路設計にも反映させることとした。無線化のための基本検討無線化し、カプセルを自走させる方法を検討した。電池を搭載してカプセルを駆動させるためには、電池の直流電流を交流に変換する回路が必要である。そこで小型の無安定マルチバイブレータ回路を作成し、カプセルを駆動に必要な基本波形が得られることを確認した。しかし、単純な無安定マルチバイブレータでは、間欠パルス波形は得られるものの、常に電流方向が一定であるため、カプセル内永久磁石を往復運動させるためには各方向1対ずつ、すなわち2重のコイルが必要となり、小型化にとっては不利である。そこで、P型N型二種類のトランジスタを対向させた回路に改良することで、1つのコイルに対して両方向の電流を交互に流せる回路を設計・製作し、動作を確認した。消化管の手術後に行う導通試験の時間短縮のため、慣性反力走行による滑らかな外表面をもつ走行カプセルを提案し、基礎実験と運動解析を行った。今年度は計算機でカプセルの運動を計算し、アニメーション表示するシミュレータを作製し、実際のカプセルを用いた確認のための走行実験を行った。また投薬のためのマイクロ流路を作製した。走行カプセルの構造と走行原理直径7mm,長さ12mm走行カプセルを作製した。これは本体に固定したコイルに交流電流を流し、コイル内の永久磁石(質量)が移動する際の振動を利用して走行する。計算機シミュレーション方法の検討走行カプセルの速度向上のため、計算機シミュレータ作製を行った。物理モデルを用いた動作解析はすでに行い、電磁力を一定と仮定して結果を得ていた。しかし、カプセル内部コイルの電磁力を実験により測定したところ、コイル内永久磁石の移動距離に応じてカプセル走行の電磁力が変化することがわかった。そこで、理論解析では困難なこの電磁力の非線形性も考慮し、ルンゲクッタ法を用いた数値計算を行った。その結果、理論解析よりもより走行実験に近い結果を得ることができるようになった。シミュレーション結果表示方法の検討上記シミュレーション結果を、使用者にわかりやすく表示するため、アニメーション表示プログラムを作製した。シミュレーション計算をしつつ、走行カプセルのコンピュータグラフィックモデルが、画面上を走行し、動作の様子をリアルタイムで見ることができる。また、シミュレーション用パラメータを変えながら動作できるグラフィカルユーザインターフェイスも作製した。以上により、カプセルの性能向上のための設計がシミュレーションを通して検証できるようになった。投薬のためのマイクロ流路カプセルからの投薬を目指し、マイクロポンプのための流路をMEMSプロセスを用いて作製した。消化管の手術後に行う導通試験の時間短縮のため、慣性反力による滑らかな外表面を持つ走行カプセルを提案し、実際のカプセルを用いた確認のための走行実験を行った。また、投薬のためのMEMSデバイスを作製した。ワンチップマイコンArduinoを用いた小型コントローラの作製走行カプセルの駆動には、入力波形発生器とバイポーラアンプを従来使ってきた。これらの機材は大きく重く(サイズ30cm,重量5kgほど)カプセル自走化、無線化の障害となっていた。そこで、ワンチップマイコンArduinoを用いることによって、携帯可能な小型コントローラを製作した。プログラムにより波形を調整でき、かつ大きさは15cm×10cm×3cm,重量300gに収まり、大幅な小型化、軽量化が達成できた。

自走化、無線化Arduinoと電池を搭載して外からの電力供給なしでも、電池で自走できるマシンを作成した。回路部を小型化するためにコントロール回路にはArduino-nanoを用い、電源にはリチウムポリマー電池を用いた。自走(秒速10mmほど)できるものの、ボディが8cm長さあり、さらなる小型化をする必要がある。投薬メカニズムMEMS技術を活用して投薬メカニズムを作製した。電流を流すと金属薄膜が電解液に溶けて薬剤が容器から出ていく原理を用いている。走行カプセルに収めるため、薬剤を放出するメカニズムは単純小型で信頼性の高い方式を採用した。Si深掘り加工により容器を作製し、基本動作が確認できた。消化管内を自走して検査時間の短縮を目指したカプセルを、設計・製作・評価した。特にカプセル小型化、無線化(自走)、投薬機構、生体採集機構を重点化して進めた。この結果、(1)電源、駆動回路、走行機構を滑らかなカプセルの内部に収めて自走させること、(2)MEMS技術によりカプセルに収まる投薬機構を製作すること、(3)形状記憶合金アクチュエータを利用した生体採集機構を製作すること、を達成した。(1)無線化では、ワンチップマイコンを用いてプログラミング可能かつ走行に必要な波形発生する回路をカプセル内に収めて自走実験に成功した。ただしカプセルの大きさが直径20mm,長さ40mmとまだ大きく、呑み込めるサイズに小型化する課題が残った。(2)投薬メカニズムは、MEMS加工技術により、Siウエハを500μm深掘りして薬タンクを製作し、金の薄膜による蓋を形成して、電流を流すと蓋が溶けて薬が吐出する機構を作製できた。ただし、容量をより大きくする課題が残った。(3)生体採集アクチュエータは、微小なブラシを出し入れして生体を微量最終するもので、形状記憶合金を用いたアクチュエータで微小ブラシを前後に動作するものを製作した。しかし、サイズがまだ15mmあり、さらなる小型化が必要である。必要な各要素を具体化することができたことが、今回の成果であり、意義のある点である。振動を利用することにより、滑らかな外形で、体内を傷つけることなく自走できることは、本研究の走行カプセルが初めて実現したことである。現状のカプセル内視鏡は自走できないため検査に時間がかかるという問題点を本カプセルは解決できる。さらなる小型化と改良により、今後医療現場において、検査、治療に役立つことと期待している。
帝国日本の同盟外交ー１９０２年～１９３３年を中心にー

1910年に英米仏独日露の資本家団体により結成された中国に対する国際借款団について、借款団内部における交渉の争点となった諸問題が日本外交史においていかなる意味を持つのかについて検討を進めた。(1)各国銀行団はそれぞれ本国政府に指示を仰ぎ交渉に臨んだが、その背後で行われた政府間交渉に注目すると、借款団加入に際して日本とロシアが承認を要求した満蒙特殊権益は、アメリカが「中国との条約に基づく権利」のみ承認されうると主張した一方で、日米両国との協調関係を望むイギリスは、門戸開放が維持される限り日本の主張は認められると考えていたことが明らかとなった。そしてこのようなイギリスの態度が、日本の勢力圏拡大を阻止するためにイギリスの協力を欲したアメリカを失望させたと考えられる。上記研究成果について、2018年11月25日史学会第116回大会において報告した。論文化には至っていないため、次年度中にまとめて学術雑誌に投稿したい。(2)上記過程において、第三次日英同盟締結時と同様に、対中国借款問題においてもアメリカとドイツの利害関係の一致という状況が見られることが明らかになった。東アジアへの進出という点でイギリスやフランスに遅れをとった2つの帝国がどのような植民地政策・対中国政策を採用したのか、またそれらに対する英仏および日本の認識がいかなるものであったのかについて分析する必要があると考えられる。この点について、2018年10月にイギリスのThe National ArchivesやBritish Libraryにおいて、また2019年1月にアメリカでの史料調査を行った。イギリスにおいて外務省外交文書や植民地相文書、米国議会図書館においては駐日米国大使など外交官の私文書を、米国国立公文書館(メリーランド州)においては国務省文書を調査した。蒐集した史料の精査は次年度に持ち越される。当初、本年度においてはワシントン会議で日英同盟が解消される時期までが分析対象となっていた。しかし、第一次世界大戦以前の東アジアをめぐる大国間関係、とりわけ満蒙特殊権益に対する認識のあり方をより緻密に分析することが、大戦後の同盟解消を論じる上で重要な点になると考え、当初の予定を変更した。よって、研究課題自体に大きな変更はないものの、重点を置く部分が変わり、当初の予定よりやや遅れていると評価した。また海外史料調査と学会発表に時間を割いたため、論文の投稿が予定より遅れている。来年度は研究成果の発表に力を入れる。来年度は、今年度に比して論文執筆に注力し、これまでの研究蓄積の発表を積極的に行いたい。また、海外史料調査は引続き行うが、国内史料への目配りに不十分な部分が学会報告などを通して明らかとなった。日本の外交文書だけでなく、外交官や知識人の私文書、新聞や雑誌史料など、幅広い史料を丹念に検討する。本年度は、計画当初は19世紀末から1905年に第二次日英同盟締結に至るまでの期間を対象としていたが、日英同盟の転換点の1つとして1911年の第三次日英同盟締結に注目した修士論文の成果に基づき、修士論文の論文化に向けた学会発表と史料調査を行った。(1):1908年頃から前景化しつつあった日英双方の同盟認識のズレに注目して、従来の研究では「同盟の衰退」として過小評価されてきた第三次日英同盟締結の意義について再評価を試みた。第三次同盟は、アメリカを同盟の発動対象外としたことが弱体化と評価される根拠であったが、日英両国の外交文書を用いて外交交渉過程を再度丁寧に分析し、さらにイギリスの帝国防衛委員会史料により、日英ともに東アジアにおけるアメリカやドイツの動きに注目し、目的意識を強くもって同盟を更新したことを明らかにした。上記研究成果の一部については、2017年11月23日の奈良女子大学史学会大会において「第三次日英同盟と日英両国の同盟認識」として報告した。(2):上記(1)の過程において、同盟が機能する場面として最も期待されたのは中国であることを確認し、対中国借款をめぐり影響力保持を狙う日露、対米協調の実現と同時に中国における特殊利益維持を求めるイギリス、そしてドルによる中国への影響力増大の野心をもつアメリカ、これらの要素が、第三次日英同盟締結後という状況において、どのような影響を相互に与えたかについて分析することを課題として設定した。それに基づき、2018年2月にはイギリス国立公文書館やチャーチルアーカイブズセンター、オックスフォード大学ウェストン図書館などにおいて、外交文書やイギリス外交官や海軍軍人等の私文書を調査した。史料の精査は次年度に持ち越されるが、イギリス政府およびイギリス銀行団の、日米両国の対中政策に対する考え方を明らかにするための大きな手がかりになると考えている。新たな課題・分析視角を設定し、それに基づいて精力的に史料を収集することができた。ただし、そこに多くの時間を割いた結果、「研究実績の概要」(1)の成果を論文として投稿するには至らず次年度に持ち越された。

(1)各国銀行団はそれぞれ本国政府に指示を仰ぎ交渉に臨んだが、その背後で行われた政府間交渉に注目すると、借款団加入に際して日本とロシアが承認を要求した満蒙特殊権益は、アメリカが「中国との条約に基づく権利」のみ承認されうると主張した一方で、日米両国との協調関係を望むイギリスは、門戸開放が維持される限り日本の主張は認められると考えていたことが明らかとなった。そしてこのようなイギリスの態度が、日本の勢力圏拡大を阻止するためにイギリスの協力を欲したアメリカを失望させたと考えられる。上記研究成果について、2018年11月25日史学会第116回大会において報告した。論文化には至っていないため、次年度中にまとめて学術雑誌に投稿したい。(2)上記過程において、第三次日英同盟締結時と同様に、対中国借款問題においてもアメリカとドイツの利害関係の一致という状況が見られることが明らかになった。東アジアへの進出という点でイギリスやフランスに遅れをとった2つの帝国がどのような植民地政策・対中国政策を採用したのか、またそれらに対する英仏および日本の認識がいかなるものであったのかについて分析する必要があると考えられる。この点について、2018年10月にイギリスのThe National ArchivesやBritish Libraryにおいて、また2019年1月にアメリカでの史料調査を行った。イギリスにおいて外務省外交文書や植民地相文書、米国議会図書館においては駐日米国大使など外交官の私文書を、米国国立公文書館(メリーランド州)においては国務省文書を調査した。蒐集した史料の精査は次年度に持ち越される。当初、本年度においてはワシントン会議で日英同盟が解消される時期までが分析対象となっていた。しかし、第一次世界大戦以前の東アジアをめぐる大国間関係、とりわけ満蒙特殊権益に対する認識のあり方をより緻密に分析することが、大戦後の同盟解消を論じる上で重要な点になると考え、当初の予定を変更した。よって、研究課題自体に大きな変更はないものの、重点を置く部分が変わり、当初の予定よりやや遅れていると評価した。また海外史料調査と学会発表に時間を割いたため、論文の投稿が予定より遅れている。来年度は研究成果の発表に力を入れる。第三次日英同盟の締結に関する研究成果について、次年度中の学術雑誌への投稿を目指す。本年度に収集した史料について分析・検討をすすめると共に、時期を下り、第一次世界大戦という要因が東アジアおける日英、そしてロシア、アメリカとの多国間関係にいかなる変容を齎したかについて、第三次同盟の存在に留意しながら検討する。また、アメリカ国立公文書館における史料調査を行い、日英米関係の立体的な理解を深めたい。来年度は、今年度に比して論文執筆に注力し、これまでの研究蓄積の発表を積極的に行いたい。また、海外史料調査は引続き行うが、国内史料への目配りに不十分な部分が学会報告などを通して明らかとなった。日本の外交文書だけでなく、外交官や知識人の私文書、新聞や雑誌史料など、幅広い史料を丹念に検討する。
IL-22結合タンパクによる皮膚炎症慢性化に対する制御機構の解明

平成30年度ではIL-22BP欠損マウスの尋常性乾癬モデルにおける免疫細胞構成解析を行った。具体的には、尋常性乾癬発症野生型(WT)マウスおよびIL-22BP欠損マウスの耳介および所属リンパ節を採取し、免疫細胞構成とともにCD4陽性T細胞サブセット(TH17細胞/TH22細胞)、IL-17/IL-22産生γδT細胞の存在比率、細胞数についてフローサイトメトリー法を用いて解析した。その結果、IL-22BP欠損マウスでは皮膚炎症組織への好中球、γδT細胞の浸潤がWTマウスと比較して増加していた。また、WTマウスと比較して、IL-22BP欠損マウスではTH17細胞、TH22細胞、γδT細胞からのIL-17、IL-22の高産生が認められた。さらに、IL-22BPのマウスへの投与を目的として、可溶型IL-22BP-ヒトIgFcキメラ分子の作製および生物活性評価を行った。はじめに、IL-22BP cDNAをクローンニング後、ヒトIgFcキメラ分子発現ベクターに挿入し、IL-22BP cDNA-ヒトIgFcキメラ分子発現ベクターを作製した。次に、作成したIL-22BP cDNA-ヒトIgFcキメラ分子発現ベクターを293T細胞に遺伝子導入し、得られた培養上清より可溶型IL-22BP-ヒトIgFcキメラ分子を精製した。また、可溶型IL-22BP-ヒトIgFcキメラ分子の生物活性評価はIL-22処置マウス皮膚角化細胞を用いて行った。IL-22シグナルによりマウス皮膚角化細胞は激しい増殖および終末分化異常の誘導を示すが、可溶型IL-22BP-ヒトIgFcキメラ分子の添加によりこれら皮膚角化細胞の過増殖および分化制御不全が著しく抑制された。以上の結果から、尋常性乾癬の病態においてIL-22BPは皮膚炎症組織での炎症細胞の浸潤および炎症性サイトカイン産生の調節に関与することが考えられた。さらに、IL-22BPはIL-22シグナルの増強を阻害し、皮膚角化細胞の異常分化増殖の抑制を示すことが考えられた。研究課題申請書の年度計画に従って、研究の進捗が認められた。平成31年度では、尋常性乾癬に対するIL-22BPの防御効果の評価を行う。平成29年度ではIL-22BP欠損マウスにおける尋常性乾癬の病勢について比較検討した。具体的には野生型(WT)マウス、IL-22BP欠損マウスの耳介にイミキモド(ベセルナクリーム5%; IMQ)を8日間塗布し尋常性乾癬を発症させ、耳介の紅斑、腫脹、脱落乾燥表皮を経日的に測定した。また、IMQ塗布前後に耳介、所属リンパ節を採取し、定量的PCR法にて病態局所のサイトカイン、ケモカインの遺伝子発現を測定した。さらに、IMQ塗布8日目に耳介を採取し、病理組織解析を用いて皮膚炎症及び皮膚病変部でのケラチノサイト増殖を評価した。以上の結果から、IL-22BP欠損マウスでは尋常性乾癬の病勢が増悪することが考えられた。平成30年度では、以下の解析を行う。