hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
環境の保全・活用における「物語」の効果に関する研究

本研究では、(1)既往研究を横断的にレビューする中で、環境の保全活用に効果を持つものとしての「物語」の働きが整理されたとともに、(2)具体的な「物語(アニメ作品)」を対象にした分析によって、永く愛される環境のもつ豊かな意味とそれをもたらす物語の構造について明らかにし、(3)具体的な「環境(保育園児の散歩環境)」を対象にして、物語が生み出されるための散歩環境との親密な関わり(ふれあい)を可能にする物理的空間の質を捉えた。以上、我々の持続可能で豊かな環境づくりのための、一つの強力なツールとなるであろう「物語」についての考察が深められた。(1)既往研究レビュー環境意識調査における物語論・環境経済学(吉岡ほか)、環境を語る民話や物語・民話の分析(松谷ほか)、自然保護のイデオロギーとしての民間伝承(櫻井ほか)、「物語り」概念の整理(長谷部ほか)、「語り」と「語り合い」概念の整理(呉ほか)、ナラティブ・ベイスド・メディスン(鈴木ほか)、環境哲学(尾関ほか)、現代の環境保護の物語の事例(鈴木ほか)、心理学と語り(河合ほか)といった関連多分野の文献レビューを行い、「環境と物語」を取り巻く問題を整理した。融合分野の研究においては、他分野の成果を統合しつつ研究の方向性を確認すること自体に意義があると考えられる。(1)「物語」をもつ環境事例の収集と視察平成20年6月に埼玉県狭山丘陵に点在する「トトロの森」を現地取材した。トトロのふるさと財団が保護している複数の緑地と、淵の森と呼ばれる東村山市の緑地の計5か所を視察し、物語を利用した環境保護の一例を確認した。こうした取り組みの分析は今後の課題である。(2)「物語」の分析環境と物語の関係について、アニメ映画「クラック」を題材にし、永く愛される一脚のイスとそれが持つ物語の関係に着目しながら分析を行った。これは、環境の物語研究の試行でもあり、身近な環境の一つであるイスに着目して、その物語と意味を分析する手法を展開するための試みである。(3)学会学術誌への投稿及び学会大会での発表日本建築学会大会において、「住環境における植栽の意味の分類-科学的又は物語的側面から-」と題して研究発表を行い、建築、都市計画分野をはじめ、特に、心理学の質的研究分野の研究者との討論を行うことができた点が、融合分野での研究の意義でもある。(1)環境の保全・活用に関する「物語」の分析の展開環境と物語の関係について、アニメ映画「クラック」を題材にし、永く愛される一脚の椅子と、それが持つ物語の関係に着目した分析を展開させた。特に、一脚の椅子の背景にあるケベックの文化的特殊性、意匠の歴史的位置づけ、関わる人物と行為の多様性、時間的側面(持続可能性)について分析することができた。永く愛される環境の持つ特性を、アニメ作中の椅子を事例に多面的に考察できたことに意義がある。(2)学会学術誌への投稿及び学会大会での発表日本インテリア学会大会において「アニメ作品「CRAC!」におけるロッキングチェアの意味の研究」と題して連続する2編の研究発表を行い、環境の保全・活用という側面での好例として、永い間多くの人々に愛されたイスについての分析を行い、永く愛される理由について文化、歴史、意匠、時間といった側面から明らかにし、インテリア分野において発表できたことは意義があった。(3)物語をもつ環境の事例調査としての「保育園児の散歩と環境の関係」の分析環境が豊かな物語を獲得するためには、その環境と密接に関係する出来事の存在が前提と考えられたため、具体的な事例をもとに研究を進める必要があると考えられた。そこで、以前の研究において居住環境の植栽を意味づける重要な主体であった保育園児に着目し、その散歩を現地調査し、いかなる環境といかなる行為をもって結びついたかを明らかにした。特に、個人的に育てられた植栽や、都市計画的に配された街路樹、緑道の緑、その他散歩ルート上の様々な環境と園児の行動との関係にはそれぞれ特徴があった。園児を対象としたため、「語り」を採取することはできなかったが、環境に物語を生みだすような「環境との密接な関わり」があるかどうかは、その環境の空間的特徴と関係があることを示唆する結果が得られた。
ポリペプチド棒状高分子のサーモトロピック液晶に関する基礎研究

サーモトロピック液晶性ポリペプチドの合成とコレステリック液晶の構造物性を調ベ、以下の諸点を明らかにした。(1)リオトロピック液晶性ポリペプチドは適切な側鎖化学修飾をほどこすこと(分子内溶媒効果を生み出すべく十分に長い側鎖を結合すること)で、サーモトロピック液晶性ポリペプチドに変換し得る。(2)液晶種はコレステリック液晶であり、そのらせんねじれ(1/P)の温度依存性は、経験式1/P=a{(T_N-b)/(T-b)-1}に従う。この式は、低温域(T《T_N)でねじれ角の温度変化が著しいこと、またT=T_Nでらせんセンスの逆転がおこることを示し、主鎖とそれを取り囲む側鎖からなるポリペプチド特有の二重構造に由来する特性であることが認められた。(3)コレステリック液晶のグランジャン単一ドメイン組織が簡単に調製でき、また、その構造を簡単に固定(ガラス)化できることがわかった。上述したように、らせんピッチは温度に対して著しく変化するため、いかなるピッチ長のコレステリックらせん構造も固定化が可能であり、らせん構造に由来する光学特性の幅広い応用が現実のものとなった。(4)サーモトロピック液晶を形成するポリペプチドの発見は、広く天然に分布する棒状高分子のサーモトロピッ化を可能とする。実際、筆者らは、セルロース誘導体においても類似な化学修飾によりサーモトロピック液晶状態を発現させることに成功した。本研究は、天然高分子の利用に関する一分野を開発した点においても、重要な研究であったと言える。サーモトロピック液晶性ポリペプチドの合成とコレステリック液晶構造特性について調べ以下の点を明らかにした.(1)従来,リオトロピック・コレステリック液晶のみを形成すると考えられてきたポリペプチドを,適当な側鎖修飾(分子内溶媒効果を満たすべき十分に長い側鎖を付加すること)で,サーモトロピック・コレステリック液晶性ポリペプチドに変換できることがわかった.(2)ポリペプチド・サーモトロピックコレステリック液晶のコレステリックらせんピッチ(P)に及ぼす種々の因子(化学構造,温度など)について検討した.とりわけピッチの温度依存性は興味深く,広い温度域(100°C250°C)で調べた結果,次式で説明できることがわかった.この式はTiでのらせんセンスの逆転またピッチの逆数と温度との非線形関係を示す.また, a, b値はコレステリック層間距離(d)に依存し,前者はdの増大とともに減少し,後者は増大するという一般的な傾向が認められた.(3)ポリペプチド・サーモトロピック液晶では,グランジャン単一ドメイン組織を容易に調製でき,またそれを完全に固定化できることがわかった.らせんピッチは温度に対して著しく変化することは上述したとうりであるが,そのためどのような大きさのピッチのコレステリックらせん構造も固定化が可能となり,らせん構造に関連する光学特性の幅広い応用が可能となった.前年度の研究において、ポリペプチドのサーモトロピック・コレステリック液晶は、高分子液晶として多くの特異な構造・物性を有することが明らかにされた。中でもらせんピッチの著しい温度依存性は特筆すべきものである。本年度研究は、主にこの点に着目し、ポリペプチド分子の構造特性とコレステリックらせん構造特性との相関を明からにした。結果は以下のとうりである。(1)ポリペプチドのコレステリック液晶のらせんねじれ角(1/P)の温度依存性は、式1/P=a{(T_N-b)/(T-b)-1}で表わすことができる。この温度依存性は、低温域で著しいねじれ角の温度変化が見られること、またT=T_Nでらせんセンスの逆転が起こるという二つのきわだった特徴を持つ。また、サーモトロピック、リオトロピック系を問わずこの特徴は共通に見られ、ポリペプチド分子の構造特性に由来するものであることがわかった。

(2)セルロース誘導体のコレステリック液晶でも、ポリペプチド系と同様のピッチの温度依存性が認められ、両者共通の分子構造特性、すなわち光学活性な剛直主鎖と屈曲性側鎖からなる二重構造がこの異常な温度依存性を誘起する要因の一つであることが推論された。(3)光学活性な主鎖とそれをらせん状に取り囲む側鎖が、それぞれ独自に逆のセンスを持つらせん構造を誘起し、またそれぞれの温度依存性が異なるためらせんセンスの逆転が起こるものと考え、個々のねじれ角の温度依存性を分離観測する試みを行った。その結果、光学活性主鎖に由来するらせんはL対に対して左巻きであり、一方側鎖に由来するねじれは右巻きであることがわかった。また前者のねじれ角の温度変化は小さいのに対して、後者のねじれ角は温度とともに減衰することがわかり上述した温度依存性を定性的に説明できることがわかった。
電極／単分子／電極接合における熱電変換特性の解明とその活用

1.メカニカリーコントローラブルブレークジョンクション(MCBJ)法を利用した熱起電力測定を行うために必要な、微小ヒーターと温度計を組み込んだ基板を開発した。開発に際し、通常よく用いられる抵抗型の温度センサーではなく、より小型化が可能と期待される極微の熱電対を利用した。テストデバイスのゼーベック係数(S)を測定した結果、バルク素材から予測されるSとは異なる挙動が得られた。このことは、厚みが薄くなるに連れ、電気伝導にともなう電荷の表面散乱などの効果が現れるためと解釈でき、微小熱電対の設計指針として重要である。2.前年度に見出したタービリジン鉄錯体のスイッチング挙動に関しエネルギー状態の考察を行い、ターピリジン鉄錯体の酸化還元に伴う電子準位の変化が原因である可能性があるとの結論に至った。ターピリジン鉄錯体の酸化還元準位、電極に用いた金電極のフェルミレベル、さらに電気伝導度のスイッチが観測された電圧との関係をエネルギー図としたところ、ターピリジン鉄錯体の酸化還元準位付近で電気伝導度のスイッチが起きていると推測できた。この仮定を検証する実験を行うため、電気化学制御をおこなえるMCBJ測定装置の開発に着手した。3.低温下で各種オリゴチオフェンの電流電圧特性を測定し、1準位共鳴トンネルモデルで解析することにより、電子状態を明らかにした。この結果、オリゴチオフェンのねじれにより電子状態が変化するという理論モデルと一致する結果を得た。この結果から、単分子接合の電流電圧特性が単分子接合の電子状態の解析に有用であることが明らかになり、ゼーベック係数の直接測定の他にもゼーベック係数を見積もる手段として利用できる可能性が示された。。・予定していたSTM型のブレークジャンクションによる熱起電力測定が困難な状況となり、測定が十分に行えなかった。・無機材料との複合分子層の作成に着手できなかった。・金属錯体単分子接合の熱起電力測定を確実に行う。・電気化学制御下での実験を行い、錯体の電子状態を制御した状態でコンダクタンスを決定する。平成29年度の実施予定項目と状況を下に記す。1.走査型トンネル顕微鏡(STM)を利用した単分子接合の電流-電圧(I-V)特性の測定機構の開発:保有機材であるNanonis(SPECS社)のコントローラを、Labviewプログラミングインターフェースで制御することで、単分子接合を作製するための針の上下運動をおこないながら、探針と基板の間の電圧を掃引し、I-V特性を測定する機構を作製した。STM測定には、独自の改良を施した機材を使用したいたため、この機材を駆動するために必要なモーター駆動インターフェースを自作し、必要なアプローチ機構を実装した。実際に、作製した機能を利用し、ダイオード特性を示すと期待される分子についてIV測定を行い、非対称なIV特性の観測に成功した。2.メカニカリーコントローラブルブレークジャンクション(MCBJ)法用の基板への温度計および加熱機構の取り付け:STMよりも安定に単分子接合を維持できるMCBJ測定ようの基板に取り付けるための、マイクロメートルサイズの抵抗型温度センサ兼加熱機構および、熱電対の作成を電子線リソグラフィーによりおこなった。物理特性測定装置(PPMS)を利用し、制御温度に対する温度センサの出力をモニターすることで、温度センサ部分のキャリブレーションを精密に行った。その結果、試料温度室変化のヒステリシスが検出でき、抵抗センサでは0.01K程度、熱電対では0.1K程度の精度での温度測定が可能であることがわかった。3.金属錯体単分子接合のゆらぎ特性の解明:鉄イオンを中心金属とするターピリジン錯体の単分子接合の電流電圧特性を測定し、電気伝導度が二値間をランダムにスイッチする現象を見出した。1.4Vよりも低い電圧では、高い電気伝導度状態が、1.4Vよりも高い電圧では、低い電気伝導度状態が安定であることを明らかにした。実測成果がまだ十分とはいえないが、装置の開発は、ほぼ計画通りの進展している。

この結果から、単分子接合の電流電圧特性が単分子接合の電子状態の解析に有用であることが明らかになり、ゼーベック係数の直接測定の他にもゼーベック係数を見積もる手段として利用できる可能性が示された。。・予定していたSTM型のブレークジャンクションによる熱起電力測定が困難な状況となり、測定が十分に行えなかった。・無機材料との複合分子層の作成に着手できなかった。現状の装置での測定例をつみ、操作性や作業手順を見直す。装置の安定性をより確保できるようなマイクロスコープ本体や測定環境に関する改善を行い、早急にターゲットである錯体分子の測定を手がける。・金属錯体単分子接合の熱起電力測定を確実に行う。・電気化学制御下での実験を行い、錯体の電子状態を制御した状態でコンダクタンスを決定する。当初、STM装置の改良などのために、FPGAの購入を検討していたが、既存設備の機能を利用することで目的とする機能が実装できることがわかったため、購入を見送った。距離センサ付き圧電素子など、別の必要機材を購入するための資金の一部として利用予定である。より精度の高い位置センサ内蔵型圧電素子の購入を検討していたが、現在持っていた機材でのテストの結果を受けてから検討することとした。
糸球体足細胞の支持構造としてのアクチン線維の構築と多様性に関する研究

1)足細胞の形態形成とスリット膜の分子構築:足細胞の細胞骨格の要素の一つとして、あらたに中間径線維に付属するタンパク質を認識するモノクローナル抗体P-31を見いだし、そのタンパク質であるp250を同定した。また微小管付属タンパク質の一種で足細胞を含め多くの細胞で発現するMAP4が、ニューロンに特異的なMAP3と同一のものであることを証明した。スリット膜の構成タンパク質であるnephrinは、もともとフィンランド型の先天性ネフローゼ症候群の原因遺伝子として見いだされたものであるが、そのラット型のものが、かつて新潟大の腎研究施設で作られた5-1-6抗体が認識するタンパク質そのものであることを証明した。スリット膜の分子構築全般についても報告した。2)糸球体の支持構造としての間質の特性:メサンギウム細胞の収縮力や細胞外基質産成に対するアンジオテンシンIIの影響を知るために、その受容体遺伝子をノックアウトしたマウスの糸球体構造を解析した。また腎臓の間質全般の構成細胞ならびに間質と上皮との界面をなす基底膜についても調べている。さらに腎臓の間質の特異性を知る一助として、肝臓のグリソン鞘の間質を微細形態学的に解析し、そこに含まれるコラーゲン線維に2つのポピュレーションがあることを見いだしている。3)腎血管系の進化・発生:腎臓は血管系と密接な関係を有する臓器であり、その発生・進化の過程は、密接に相関する。足細胞の構造的な多様性は、腎血管系の発生進化という文脈の中で理解すべきものである。本研究では、血管系の発生過程を知るモデルとして、胎盤の幹絨毛内の血管を電子顕微鏡を用いて観察し、そこに含まれる動脈と静脈を初めて同定することに成功するとともに、その微細構造的な特徴を報告した。また腎血管系の特性について、発生について、進化についても報告した。今年度は、培養足細胞を使うための準備と、各種脊椎動物の腎糸球体を電子顕微鏡観察するための材料集めを中心に行ってきた。しかし研究分担者の小林が、平成10年7月より愛媛大学に転出したため、同設備を用いた研究を続行するために、栗原秀剛が平成11年1月から着任し、栗原の開発した不死化細胞株を用いることになっている。当初の予定よりも、多少時間がかかっているが、培養足細胞を使う実験の準備を進めている。クリーンベンチ、炭酸ガス培養器、倒立顕微鏡を設置したクリーンルームは完成し、次年度の科研費を待って、本格的に足細胞を培養した研究を開始する。栗原は、足細胞に特異的な細胞骨格および膜の裏打ち蛋白を多数解析しており、足細胞表面の陰性荷電の主体であるpodocalyxinのDNAをクローニングし、この蛋白と共沈するアクチン結合蛋白として、cortactinを同定している。各種脊椎動物の腎臓については、魚類のニジマス、両生類のカエル、爬虫類のカナヘビについて潅流固定を行い、電子顕微鏡標本を作製して、観察を始めている。また、病的状態における足細胞の形態変化とそれに伴う足突起内のアクチン繊維の再配分も研究中で、その実験モデルの一つとして、アンジオテンシンに対する1型受容体欠損マウスの腎臓の微細構造を調べている。足細胞のアクチン繊維の特徴を明らかにするために、筋細胞ではない他の細胞種のアクチン繊維を調べる目的で、腎臓の間質の線維芽細胞についても電顕的な観察を行っている。その成果については、学術誌などに一部発表されている。今年度は、各種脊椎動物の腎糸球体を光学顕微鏡および電子顕微鏡で観察すること、さらに足細胞のアクチン線維を解析するための新しい技術の検討を中心に行ってきた。凍結超薄切片を用いた免疫電顕法を行うためのセットアップについては、この技術に熟練した栗原によってすみやかに完了し、この技術を使っていくつかの新しい知見が出ている。

クローニングした足細胞表面陰性荷電の主体であるpodocalyxinについて解析した結果、この蛋白の細胞質ドメインが種を超えて良く保存されていることが分かったため、各動物種における糸球体の細胞質ドメイン特異抗体の反応性を調べたところ、魚類のように中腎に由来する糸球体の足細胞においてもポドカリキシン様蛋白が発現していることが判明した。坂井によって開発された低温脱水法を用いた電子顕微鏡試料作製技術により、足細胞におけるアクチン線維を可視化することが可能となった。足細胞培養系については、いくつかの分化マーカーの発現について検討を進めている。各種脊椎動物の腎臓については、魚類のニジマス、両生類のカエル、爬虫類のカナヘビに加えて、鳥類のウズラおよび哺乳類のラットについて灌流固定を行い、電子顕微鏡標本を作製、準超薄切片と超薄切片を作製し観察を続けている。また、足細胞の持つ特殊な細胞間接着装置であるスリット膜の構成蛋白については栗原を中心として研究を進めており、スリット構成蛋白と考えられるいくつかの新規の蛋白を同定している。その成果については学術誌に一部発表されている。1)足細胞の形態形成とスリット膜の分子構築:足細胞の細胞骨格の要素の一つとして、あらたに中間径線維に付属するタンパク質を認識するモノクローナル抗体P-31を見いだし、そのタンパク質であるp250を同定した。また微小管付属タンパク質の一種で足細胞を含め多くの細胞で発現するMAP4が、ニューロンに特異的なMAP3と同一のものであることを証明した。スリット膜の構成タンパク質であるnephrinは、もともとフィンランド型の先天性ネフローゼ症候群の原因遺伝子として見いだされたものであるが、そのラット型のものが、かつて新潟大の腎研究施設で作られた5-1-6抗体が認識するタンパク質そのものであることを証明した。スリット膜の分子構築全般についても報告した。2)糸球体の支持構造としての間質の特性:メサンギウム細胞の収縮力や細胞外基質産成に対するアンジオテンシンIIの影響を知るために、その受容体遺伝子をノックアウトしたマウスの糸球体構造を解析した。また腎臓の間質全般の構成細胞ならびに間質と上皮との界面をなす基底膜についても調べている。さらに腎臓の間質の特異性を知る一助として、肝臓のグリソン鞘の間質を微細形態学的に解析し、そこに含まれるコラーゲン線維に2つのポピュレーションがあることを見いだしている。3)腎血管系の進化・発生:腎臓は血管系と密接な関係を有する臓器であり、その発生・進化の過程は、密接に相関する。足細胞の構造的な多様性は、腎血管系の発生進化という文脈の中で理解すべきものである。本研究では、血管系の発生過程を知るモデルとして、胎盤の幹絨毛内の血管を電子顕微鏡を用いて観察し、そこに含まれる動脈と静脈を初めて同定することに成功するとともに、その微細構造的な特徴を報告した。また腎血管系の特性について、発生について、進化についても報告した。
口腔癌に対する腫瘍融解性ウイルス療法に関する研究

腫瘍融解性ウイルス療法は弱毒化ウイルスを腫瘍に感染させ、細胞変性効果によって腫瘍を破壊する治療である。本研究では神経毒性遺伝子γ134. 5を欠失した単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1) R849と細胞融合能を持つHFを親株としてRH2を作製し、その抗腫瘍作用ならびに次世代高速シーケンシング技術を用いて遺伝子構造の解析を行った。RH2は強い細胞融合能を有し、口腔扁平上皮癌治療に有用と考えられる。さらに、HF10と違って神経毒性遺伝子を欠失するため、脳腫瘍にも適応できるウイルスベクターといえる腫瘍融解性ウイルス療法は弱毒化ウイルスを腫瘍に感染させ、細胞変性効果によって腫瘍を破壊する治療である。さらに、HF10と違って神経毒性遺伝子を欠失するため、脳腫瘍にも適応できるウイルスベクターといえるヒト口腔扁平上皮癌(OSCC)に対して強い腫瘍融解性を示す単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)ベクターを作製するため、神経毒性遺伝子である_<γ1>134.5を欠失させLacZを組み込んだR849と細胞融合能を有し病原性が低下したHF株をVero細胞に重感染させ、X-gal染色陽性でしかも細胞融合を示すウイルスを分離した。これらを純化して、OSCC細胞で安定して細胞変性効果を示す組換え体を獲得し、RH1、RH2と命名した。ウイルス粒子からDNAを抽出し、制限酵素切断パターンを比較したところ、RH1はHF、RH2はR849と近似していた。標準株である17株とHF10株との間で差異がみられる遺伝子を増幅しシーケンシングしたところ、RH1は_<γ1>34.5遺伝子を保有し、RH2は欠失していること、組換え体に特有の変異を持つことが分かった。RH2は親株よりも大きな細胞融合体を形成し、_<γ1>34.5を欠失するため、OSCCの治療用ベクターとして有用性が高いと考えられた。遺伝子導入法の新たな方法として、ソノポレーションが開発されている。これは、超音波によって一過性に細胞膜に小孔を形成して、細胞外の物質を取り込ませる技術である。R849の吸着10、30分後に超音波照射を行い、その後洗浄にて未吸着ウイルスを除去してブラック形成を行ったところ、ブラック数は非処理対照と比較して有意に増加した。超音波照射時にマイクロバブルを存在させるとその効果はより顕著となった。ソノポレーションは腫瘍融解性ウイルスのOSCC細胞に対する感染効率を高めることが示唆された。腫瘍融解性ウイルス療法は弱毒化ウイルスを投与して、ウイルスの細胞変性効果で腫瘍を破壊する癌治療法で、最近ではその腫瘍免疫誘導効果も注目されている。本研究では現在臨床段階にある単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)のHF10と神経毒性遺伝子gamma34.5を欠失したR849を親株として、RH2を作製した。RH2はHF10と同様に細胞融合能を持つが神経毒性遺伝子は欠失しており、より安全性の高いウイルスといえる。そこで、次世代高速シーケンシング技術としてRoche社のGenome SequencerFLX(GS-FLX)を用いてRH2の塩基配列を解析した。HSV-1遺伝子は株特有なULとUS領域とこれらの両端に存在する繰り返し配列からなっている。GS-FLXで得られた塩基配列ど公表されているstrain FとHF10の塩基配列との間でBLAST検索を行ったところ、RH2の塩基配列はstrain Fの83%をカバーし、一致率は99.1%であった。HF10の場合94%をカバーし、一致率は99.6%であった。open reading frameをアミノ酸に翻訳してRH2と100%一致するものを探索したところ、UL領域ではRH2とstrain FあるいはHF10との一致率はそれぞれ36.2%と45.3%、US領域では、RH2とstrain FあるいはHF10との一致率はそれぞれ7.7%と69.2%で、US領域はHFに由来すると考えられた。細胞融合に関与する遺伝子UL27はHF10と同様817番のLeuがProに変異していた。親株と比較してRH2でアミノ酸に変化を認める遺伝子が11個あり、UL27以外にUS4、US6といった糖蛋白質が含まれていた。このような遺伝子変異がRH2の強い細胞融合性に関与すると考えられる。腫瘍融解性ウイルス療法は弱毒化したウイルスを腫瘍に感染させ、その細胞変性効果によって腫瘍を破壊する治療である。本療法のベクターとして、最も研究が進んでいるのが単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)である。過去2年間で、新規の腫瘍融解性HSV-1としてRH2を作製した。これは脳炎の原因となる神経遺伝子gamma34.5を欠失しそこにLacZ遺伝子が挿入されたR849と自然変異体で細胞癒合能を有するHFとの組換え体である。次世代シーケンサーGS-FLXを用いて遺伝子のシーケンシングを行い、公表されているHSV-1のF株とHF10株(HFのクローン)の塩基配列と比較したところ、HF10と同様に細胞融合に関与するウイルス糖蛋白質gBでアミノ酸変異を生じていた。

しかし、HF10のようなUL56遺伝子の欠失はみられなかった。得られた塩基配列を日本遺伝子データバンク(DNA Bank of Japan ; DDB)にアクセス名RH2 ACCESSION AB618031で登録した。遺伝子構造全体が決定されたHSV-1としては、RH2は第5番目のウイルスといえる。RH2は培養ヒト口腔扁平上皮細胞で細胞を融合し細胞傷害を示すことから、ヌードマウス腫瘍における抗腫瘍効果について検討した。腫瘍内にRH2を投与して腫瘍内の感染ウイルス量を経時的に測定したところ、7日まで次第に減少するが14日目ではやや増加がみられ、腫瘍内でもRH2は増殖能を発揮すると考えられた。抗腫瘍効果はHFに匹敵するものであった。RH2投与後の腫瘍中央部では壊死が進行し、その周囲で活性化カスパーゼ3を発現するアポトーシス細胞がみられた。しかし、RH2感染によって誘導される巨細胞では活性化カスパーゼ3は検出されなかった。したがって、RH2感染では、非アポトーシス性細胞死が誘導されると考えられた。
非平衡グリーン関数を用いた微視的な量子スピンポンピング理論の構築

本研究の最重要課題であった「非平衡グリーン関数に基づく微視的なスピンポンピング理論の構築」については初年度に達成することができた。そこで最終年度はその発展研究「準平衡マグノン凝縮中の超スピン流の電磁力学的制御方法の確立:幾何学的位相を活用して」についてバーゼル大学(スイス)に長期滞在し、Daniel Loss教授、Pascal Simon教授(パリ11大学)、Kevin A. van Hoogdalem博士と共同で研究を発展させた。強磁性絶縁体中の巨視的量子効果である「マグノン凝縮」はある種の「スピン波の超伝導体」と位置づけることができる。さらに従来の超伝導体にはない、磁気双極子であるマグノンに特有の特徴としてAharonov-Casher位相と呼ばれる一種のBerry位相が挙げられる。この種の幾何学的位相は電場を通じて制御可能であることに着目し、マグノン凝縮流、特に超スピン流の一種である永久マグノン凝縮流の電磁気的制御方法および直接検出方法を理論的に提案した。この研究は近年発展目覚ましいスピントロニクス(マグノニクス)分野で注目されている超スピン流の一種である`Magnon-Supercurrent'のさきがけとなるものである。現在はドイツのグループによって2015年に世界で初めて観測されたMagnon-Supercurrentの実験結果を踏まえ、「熱的Magnon-Supercurrent」の理論を構築している。マグノン凝縮状態は巨視的量子状態であり、情報の損失に対して安定であることが期待されるため、量子スピントロニクスデバイス開発へ向けての基礎研究にも大きく貢献することが期待される。現在はこれらの研究成果を糧に、更なる発展研究として「マグノン超流のac/dc変換機構」および「熱的マグノン流の熱磁気的性質」の微視的解明にも取り組んでおり、着実な成果を得ている。26年度が最終年度であるため、記入しない。近年、従来の電荷のみならず電子のもう一つの情報、スピン、の積極的な活用を試みる研究分野「スピントロニクス」が飛躍的な進展を遂げており、主要課題は「電子スピン角運動量の流れ、スピン流生成」である。電荷の流れである「電流」がジュール熱によるエネルギーの散逸を伴うのに対し、「スピン流」は上向きと下向きのスピンを持つ電子が互いに逆向きに運動している状態であり、正味の電流はゼロで、ジュール熱によるエネルギー散逸を生じないという特色を持つ。これまでのエレクトロニクス技術に基づくコンピュータや通信機器は、ジュール熱により多大なエネルギー損失を生じるという困難を抱えている。そのため、ジュール熱による散逸を伴わないスピン流は、基礎物理学の探求のみならず、省エネルギーデバイス開発の基礎研究の観点からも非常に重要である。これまで、スピン流はスピンポンピング法と呼ばれる手法により生成され、主に古典力学に基づいて解析されてきた。本研究で、従来見落とされていたスピン流生成に必要不可欠な「本質的に量子力学的な非平衡ダイナミクス;スピン反転過程」を非平衡グリーン関数法をもちいることで陽に理論にとりいれることに成功し、国内外の実験結果に整合する量子スピンポンピング理論を構築した。さらにその結果、従来の手法とは質的に異なる、新たなスピン流生成手法を理論的に提案することに成功し、実験での検証方法を明示した。以上のように本研究は、従来の古典力学に基づくスピントロニクス研究に、粒子の量子性(統計性)と非平衡ダイナミクスを陽にとりいれることで理論と実験を紡ぐ架け橋となり、量子的信報を低エネルギーコストで積極的に活用・制御する「量子情報スピントロニクス」の礎を築く研究である。

上記のように、本研究の主目的である「量子力学的なスピンポンピング理論」を構築し、論文を学術誌に発表・公開して複数のセミナー、学会等で発表を行った。現在は本研究から発展したプロジェクトに取り組んでいる。本研究をさらに発展させ、量子力学的な粒子(ポーズ粒子)特有の「凝縮」という巨視的量子効果を活用した制御性の高い新たなスピン流生成手法を提案し、「量子情報スピントロニクス」に新たな潮流を切り拓く。特に、幾何学的・量子力学的効果である「Berry位相」を活用して「永久スピン流」の可能性を探索し、実験方法を理論的に提案する。
深海底地盤力学の構築に向けた間隙流体-土骨格-熱力学連成モデルの確立

深海底地盤の力学メカニズム解明に向け,特殊な環境変化を伴う地盤状態を評価できる手法の開発,理論の整理を中心に研究活動を進めた.研究過程では,変形ー流体浸透ー物質輸送問題の連成手法を開発し,複合的な要因により変化する現象の総合的な理解に努めた.これまで切り離して整理されることの多かった地盤骨格における変形-安定問題,浸透問題,物質移動問題整理のための理論の構築を行った.開発を行った数理モデルは要素レベルで実施された既往の実験結果を高い精度で表現できることが明らかになり,現象の総合的な理解のための指針とすることが出来た.また,地盤材料の粒度分布を測定することで飽和透水係数を理論的に導出する手法の開発を行った.一般的な粒度分布を持つ地盤試料であれば,簡単な関数フィッティングにより実験を伴わずとも簡便に透水係数を外挿することが可能であることが示された.当該手法はさらなる理論の発展により領域に微小な間隙空気を含んだ不飽和地盤における透水係数の拡張が期待できる.加えて,海底表層地盤の変形安定問題として,未固結地盤の力学特性の把握に努めた.海底表層の土砂を巻き込みながら流動する海底乱泥流を例にとり,そのメカニズムの解明に向けて,粒子懸濁液を領域に注入することで,土砂の運搬の様子を検討した.実験は開発途上であり,予備試験の段階であるものの,土砂が斜面下流に運搬される様子を確認することが出来,実験の整理とともに,数理モデルの開発を進めている.深海底地盤の力学メカニズム解明に向け,特殊な環境変化を伴う地盤状態を評価できる「間隙流体-土骨格-熱力学連成手法の構築」を研究目的としている.海底と地殻に挟まれた領域には必ず海底地盤が存在し,その領域は地球規模でみると狭く,占有率は大きくない.しかしながら自然界でみられる多くの境界部同様,多様な物理化学現象が観察される領域であり,地球ダイナミクスの解明とその産業利用に大きな期待が寄せられている.研究過程では,これまで独立に捉えられてきた,1.流体浸透-物質輸送問題,2.熱輸送-状態変化関係,3.地盤骨格の変形安定問題の理論統合に向け,実験・解析事実を蓄積し,それらを深海底地盤工学へ応用する手法を模索している.現在,数理理論の構築を中心に研究を進めており,既存の地盤工学の力学体系に熱-化学作用を取り入れることでそれらの影響が構成モデルにどのように影響を与えるか検討を進めている.また,地盤中の熱や流体,溶解物質が地盤内を運動する際,温度,圧力,濃度といった環境因子の中でそれらがどのように運動し,領域に伝播するか,質量保存則,混合体理論をもとに明らかにする手法を検討している.さらに,海底表層地盤の変形安定問題として,未固結地盤の力学特性の把握も進めたいと考えている.連続体理論をもとに,海洋との境界域に存在している構造が未発達である地盤の力学現象を流体-固体力学を援用し整理する手法も併せて検討を進めている.熱力学を中心とした理論構築に向けて,地盤中の熱移動-拡散モデルの整理を行っている.既存の実験データを見直し,地盤力学の力学体系に援用する手法を模索している.また,海底表層軟弱地盤の力学体系構築に向け,海底面における一次元堆積過程を表現する手法の構築を併せて進めている.深海底地盤の力学メカニズム解明に向け,特殊な環境変化を伴う地盤状態を評価できる「間隙流体-土骨格-熱力学連成手法の構築」を研究目的としている.海底と地殻に挟まれた領域には必ず海底地盤が存在し,その領域は地球規模でみると狭く,占有率は大きくない.しかしながら自然界でみられる多くの境界部同様,多様な物理化学現象が観察される領域であり,地球ダイナミクスの解明とその産業利用に大きな期待が寄せられている.研究過程では,これまで独立に捉えられてきた,1.流体浸透-物質輸送問題,2.熱輸送-状態変化関係,3.地盤骨格の変形安定問題の理論統合に向け,実験・解析事実を蓄積し,それらを深海底地盤工学へ応用する手法を模索している.現在,数理理論の構築を中心に研究を進めており,既存の地盤工学の力学体系に熱-化学作用を取り入れることでそれらの影響が構成モデルにどのように影響を与えるか検討を進めている.また,地盤中の熱や流体,溶解物質が地盤内を運動する際,温度,圧力,濃度といった環境因子の中でそれらがどのように運動し,領域に伝播するか,質量保存則,混合体理論をもとに明らかにする手法を検討している.さらに,海底表層地盤の変形安定問題として,未固結地盤の力学特性の把握も進めたいと考えている.連続体理論をもとに,海洋との境界域に存在している構造が未発達である地盤の力学現象を流体-固体力学を援用し整理する手法も併せて検討を進めている.理論体系の構築に向けて,地盤内の間隙構造を試料の粒度分布より算出する手法の検討を行った.構築した数理モデルは実験事実と精度の良い一致が見られ,実現場へ適用する手法を検討している.また,高粒子レイノルズ域における粒子の沈降速度を算出する手法について検討を行い,簡易な一次元モデルで多粒子環境における干渉沈降を模擬するための理論の構築を行った.深海底地盤の力学メカニズム解明に向け,特殊な環境変化を伴う地盤状態を評価できる「間隙流体-土骨格-熱力学連成手法の構築」を研究目的としている.

海底と地殻に挟まれた領域には必ず海底地盤が存在し,その領域は地球規模でみると狭く,占有率は大きくない.しかしながら自然界でみられる多くの境界部同様,多様な物理化学現象が観察される領域であり,地球ダイナミクスの解明と産業利用に大きな期待が寄せられている.研究過程では,変形ー流体浸透ー物質輸送問題の連成手法の開発を進めている.既往の実験結果をもとに構築した理論の整合性を確認し,実現象の定量的な説明や,将来のマネジメント手法の提案を目標とする.地盤中の熱や流体,溶解物質が地盤内を運動する際,温度,超高圧力,濃度といった環境因子の中でそれらがどのように運動し,領域に伝播するか,質量保存則,混合体理論をもとに明らかにする手法を検討している.加えて,海底表層地盤の変形安定問題として,未固結地盤の力学特性の把握も進めている.連続体理論をもとに,海洋との境界域に存在している構造が未発達な地盤の力学現象を流体-固体力学を援用し整理する手法も併せて検討を進めている.海底表層の土砂を巻き込みながら流動する海底乱泥流を例にとり,そのメカニズムの解明に向けて,実験水槽により作成した懸濁液を領域に注入し,土砂の運搬の様子を検討した.予備試験の段階であるが,相当量の土砂が斜面下流に運搬されることが確認され,結果の整理を進めている.地盤変形-間隙水浸透-移流拡散現象を統合したモデルを構築し,連成現象を同時に取り扱うことのできる微分方程式群を有限要素法へ適用した.初期濃度分布が存在する試料を一軸圧縮した実験結果をもとに理論の適用性を検討した結果,圧密条件下で間隙水を絞り出され,物質移動を伴いながら試料が変形する様子を模擬することができた.また,地盤内の間隙構造を試料の粒度分布より外挿し,透水性を評価する手法を併せて検討している.関連する国際誌に論文2編が登載され,国際学会においても関連する発表を行った.深海底地盤の力学メカニズム解明に向け,特殊な環境変化を伴う地盤状態を評価できる手法の開発,理論の整理を中心に研究活動を進めた.研究過程では,変形ー流体浸透ー物質輸送問題の連成手法を開発し,複合的な要因により変化する現象の総合的な理解に努めた.これまで切り離して整理されることの多かった地盤骨格における変形-安定問題,浸透問題,物質移動問題整理のための理論の構築を行った.開発を行った数理モデルは要素レベルで実施された既往の実験結果を高い精度で表現できることが明らかになり,現象の総合的な理解のための指針とすることが出来た.また,地盤材料の粒度分布を測定することで飽和透水係数を理論的に導出する手法の開発を行った.一般的な粒度分布を持つ地盤試料であれば,簡単な関数フィッティングにより実験を伴わずとも簡便に透水係数を外挿することが可能であることが示された.当該手法はさらなる理論の発展により領域に微小な間隙空気を含んだ不飽和地盤における透水係数の拡張が期待できる.加えて,海底表層地盤の変形安定問題として,未固結地盤の力学特性の把握に努めた.海底表層の土砂を巻き込みながら流動する海底乱泥流を例にとり,そのメカニズムの解明に向けて,粒子懸濁液を領域に注入することで,土砂の運搬の様子を検討した.実験は開発途上であり,予備試験の段階であるものの,土砂が斜面下流に運搬される様子を確認することが出来,実験の整理とともに,数理モデルの開発を進めている.平成27年度より所属が変更になり,施設環境が変化したため,本研究は理論解析を中心に進め,環境が整い次第実験準備を進めることとする.現在進めている理論を進化させるとともに,それぞれを混合体理論などにより統合する手法を模索する.
障害者のスポーツ参加を通じた社会的統合化に関する研究

ノーマリゼーション社会の具現化の1つとして、本研究では、障害者のスポーツ参加を通じた社会的統合化について、その到達点のあり様を検討するとともに、ドイツの医療保険を活用した障害者の地域におけるスポーツクラブへの参加のしくみを明らかにし、この2つのことから、障害者の地域のスポーツクラブへの参加を通じた障害者と健常者の社会的統合化のためのしくみについてその可能性に言及した。本研究では、障害者と健常者のスポーツにおける統合化の到達点として、「メインストリーミング化とは異なる新たな到達点がどこにあるのかを明らかにすること」および、「総合型地域スポーツクラブにおける障害者の受け入れ体制の課題を解決させる社会的しくみを構築するための方法を検討すること」の2点である。前者については、「統合」の対概念が「分化」であることから、障害者と健常者が認識上で「分化」する地点に着目し、「自己-他者」の認識課程に焦点を当てた文献研究を主として行う。後者については、ドイツの総合型地域スポーツクラブにおける障害者の受け入れ体制を手掛かりとして検討する。ドイツにおける、障害者の地域のスポーツクラブへの参加の実態やそのしくみ(社会保障制度との関連)を明かにするため、ドイツの障害者スポーツに関連する複数の機関を訪問して、資料の収集を行った。以下のことが明らかとなった。ドイツでは、障害や疾病を有する人が地域のクラブ等に参加する際に、医師からの運動に関する処方箋があれば医療保険の適用を受けられる制度がある(1回参加に対して5Cが保険対象としてクラブに支払われる。保険適用期間は、疾病や障害に応じて異なる)。この制度は、社会法典第IX編(リハビリテーションおよび障害者参加)および第V編(法定疾病者保険)に法的根拠を有している。行政区である州単位でその運用に若干の違いはあるが、経済的側面から見た場合、参加者自身および地域のクラブ等の両者にとって、参加し易く受け入れ易い体制になっている。また、医療的側面から見た場合にも、障害者が日常生活を営む上で、医療機関との繋がりは切り離せないものであり、受け入れるクラブにとっても医師からの処方箋は、障害者を安全に受け入れるために重要な役割を果たしている。このような障害者のスポーツ参加への医療保険の適用制度の歴史的背景には、第二次世界大戦における戦傷者保護があり、戦傷者の身体的機能回復の一貫としてスポーツが取り入れられたことに端を発する。その後、生活環境の変化の中で疾病や障害なども医療保険の対象になっていった。また、社会保障制が、国から恩恵的に受けるものではなく、社会連帯の重要な一部を成しているという思想基盤が見られた。本年度の研究では、障害者の地域のスポーツクラブへの参加に際し、社会保障制度とスポーツ制度とが一体化することの有効性が見出された一方で、歴史的背景が異なるドイツの制度がどこまで日本に適用可能性をもつのか、慎重に検討すべきであるとも認識も得た。次の3点について研究を行い、それぞれ以下の結果を得た。1.障害者のスポーツ権の位置づけについて、スポーツの公共性について念頭におきつつ、ドイツにおける障害者のスポーツの歴史的背景がわかる資料およびヒアリング調査に基づき障害者のスポーツ権について考察した。その結果、戦傷者のリハビリテーションとしてのスポーツという意味だけではなく、スポーツクラブへの参加という生活文化が戦前から根付いていたため、戦傷者に対する国家的保護においても戦傷者のスポーツ参加が当然の権利として受け入れられていたことがわかった。2.訪独し、障害者スポーツの制度上の課題やクラブ運営上の課題等を明らかにするためにインタビュー調査を行った。その結果、障害者スポーツに医療保険が適用される制度があると言っても、実際には生活習慣病に関連のある心疾患、糖尿病等の悪化の予防的プログラムへの参加者が多く、切断や車いす利用者等の身体障害者や知的障害者、精神障害者の参加者数は増えているわけではないことがわかった。また、障害者と健常者とが同時に練習する際には能力上の差が大きく、同一種目であっても必ずしも合同で行なわれているわけではないことがわかった。自治区による社会保障制度の差異についても調査したが、社会保障制度は連邦のしくみであることから州や自治区による違いは無いことがわかった。3.ドイツの総合型スポーツクラブにおける障害者の受け入れ体制の課題を考察した。その結果、2の結果に関連して、クラブが採算を採りつつ自主運営を行っていくため、ニーズに基づく教室としての心疾患や糖尿病等の悪化への予防プログラムへの対応は多くみられたが、ニーズが顕在化しにくかったりまたは絶対的なニーズが多くはない障害種別のプログラムは、医療保険制度が適応されるかといってどのクラブでも実施の体制を築けるわけではないことが考察された。ドイツにおける医療保険制度を適用した障害者のリハビリテーション・スポーツ制度について、障害者のスポーツ権と社会保障制度を成立させている歴史的、社会的背景とを踏まえた上で、日本における適用可能性を検討した。

その結果、障害者のスポーツに限らず、歴史的にスポーツを地域のクラブで行ってきたドイツと学校体育や学校単位で行う部活動、企業単位を中心として行ってきた日本とでは、生活の中におけるスポーツ文化の捉え方が異なっており、クラブスポーツの形態が緒をついたばかりの日本において、地域のスポーツクラブで障害者があたり前にスポーツを行う生活感覚を皆が持つことは容易ではないことが考察された。また、リスク社会と言われている(U.ベック等)現代において、医療保険制度の適用を受けながら障害者が自らも通う地域のスポーツクラブでスポーツをしている姿を日常的に目にすることは、社会連帯が薄い社会における自己の将来像の疑似的可視化につながる可能性を有しており、それゆえ、医療保険の適用に必要な社会連帯と個人のリスクへの対応の2つの側面が同時に満たされる可能性が見出された。以上のことを踏まえると、日本における医療保険制度を用いた障害者の地域スポーツクラブへの参加については、生活におけるスポーツクラブ文化の醸成がキーになると考察された。これらの内容について国内の学会で発表し、質疑応答を経てた。その結果、今後の研究課題として、本制度の実現可能性を高めるためには、指導者の養成方法の詳細を明らかにすることと、医療保険適用の費用対効果として、リハビリテーション・スポーツの効果の検証をどのように考えるべきであるのか等について、考察する必要があるとの認識を得た。主として以下の3つのテーマで研究を行い、研究成果を得た。(1)「障害」の認識について、「自己-他者」の認識過程に着目し、「自己」と「他者」との認識の分化がどのように行われるのかを考察した。考察に際しては本研究が医療保険制度と関連していることから、医療保険制度や健康づくりへと視野を広げて検討した。その結果、障害の認識に関係の深い「正常-異常」の認識が、医療保険制度の維持や医療制度の国家管理化の文脈の中で恣意的になされる可能性があることが明らかとなった。(2)ドイツにおける医療保険制度を適用した地域スポーツクラブでの障害者のスポーツ参加が、障害者の社会的統合化にどのような可能性を持つものであるのかということについて、これまでの調査研究の結果および考察を踏まえて、ドイツの障害者スポーツ振興の実務担当者および研究者とディスカッションを行った。その結果、同制度が機能することで1970・80年代は社会的統合化の可能性を持ちえたが、近年では、市民型スポーツクラブ以外のスポーツ施設(民間フィットネスセンター等)でも行われる流れが見え始めていることから、医療保険制度を適用した地域スポーツクラブでの障害者の社会的統合化には、医療保険制の適用の根幹にある共助の思想や地域に根差したクラブライフが同時に求められるとの認識を共有した。(3)本研究の成果について、障害児及び障害者の体育・スポーツ等に関する科学的研究の発表の場であるアダプテツド・スポーツ学会および、スポーツの制度や政策を社会学的の見地から議論する日本スポーツ社会学会等で発表を行った。いずれの発表も、海外の事例の発表にとどまるものではなく、障害者スポーツ領域の研究では数少ない研究視点である歴史社会学的な分析を伴うものであり、歴史や社会背景の異なる日本での適応可能性を検討する上で意義深いものとなった。
ネオ・ラテン叙事詩における伝統の形象化～ファーマ、エクフラシス、光

ヴィーダ『キリスト物語』の検討の最終段階が今年度の主たる取り組みになった。本研究においてキーワードとして挙げたエクフラシスと光の関係性について、叙事詩文学の創作、鑑賞の議論に接続することを目指した論文を発表した。この研究によって古代ラテン語文学がキリスト教主題をいかに扱ってきたのかについて興味深い実例を叙事詩文学史への目配せを行いながら提示することができた。それと同時にヴィーダの叙事詩創作の実践が当時の多くの詩作の例に漏れず、レトリックとの関係についても検討されるべき必要性が明らかになった。このレトリックもまた本作のキリスト教主題に深くかかわっていると想定される。今後はこの『キリスト物語』論を一つの到達点として、そこに至る叙事詩文学の変遷を詩学の伝統との関りから描くことを次のステップとして試みたい。一方で古代ラテン語文学からヴィーダをはじめとしたネオ・ラテン文学に至る過程を通時的に捉える試みにも今年度は注力した。このラテン叙事詩文学の整理について口頭での研究発表を行った。そこでは特に「歴史」「神話」「宗教」の三つの観点から、民族や言語、文化の異なる複数の他者が古代ラテン語叙事詩文学の形式の中に「接続」されていく状況を描きだすことを試みた。こうした展開は西洋文学の枠を超えアジアにも類似した動きが認められることから、ラテン語文学を通じて世界的な文化動向の理解に至る点で公益性を有する研究であると考える。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
精神分裂病の難治化における中枢ヒスタミン神経系の役割に関する研究

精神分裂病の病態とヒスタミン神経系の関係を明らかにするために、まず精神分裂病の動物モデルとされるメタンフェタミン逆耐性現象形成ラットにおける中枢ヒスタミン代謝とヒスタミンH1及びH2受容体の変化を検討した。その結果、メタンフェタミン急性投与および慢性投与終了後には側坐核および線条体におけるヒスタミンN-メチル転移酵素活性が増殖し、慢性投与終了7日目にはH1およびH2受容体mRNA量も増加した。次にメタンフェタミン急性運動効果および逆耐性現象に対するヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子ノックアウトマウスおよびH1、H2受容体遺伝子ノックアウトマウスにおける影響を検討した。その結果、ヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子ノックアウトマウスおよびH1/H2受容体遺伝子ダブルノックアウトマウスにおいて、メタンフェタミン急性投与による自発運動量および慢性投与による逆耐性現象形成が促進された。臨床的には、インフォームドコンセントを得た健常者およびICD-10の診断基準を満たす精神分裂病患者について、H1およびH2受容体遺伝子の遺伝子多型の検討と、H1受容体の放射性リガンドである[^<11>C]ドキセピンを用いたPETによる脳内H1受容体の測定を行った。その結果、H1受容体遺伝子のA1068C、T1346C (Leu449Ser)およびC-17Tの3つの多型は、精神分裂病との有意な相関が見られた。またPET解析においても、精神分裂病患者の外側前頭前野および帯状回前部においてヒスタミンH1受容体結合能の低下を認めた。以上のことより、精神分裂病では中枢ヒスタミンの代謝が亢進し、急性精神病状態および精神病の再発脆弱性の形成過程に抑制的に作用している可能性が示唆された。精神分裂病の病態とヒスタミン神経系の関係を明らかにするために、精神分裂病のモデルとされるメタンフェタミン逆耐性現象形成ラットにおける、中枢ヒスタミンH1及びH2受容体の変化を検討した。ウィスター型雄性ラットに4mg/kgのメタンフェタミンを1日1回21日間連続投与し、連続投与終了後、断薬1、7及び14日目に断頭した。線条体からtotal RNAを抽出し、半定量的RT-PCRを用いて中枢ヒスタミンH1及びH2受容体mRNAの発現量を測定した。その結果、メタンフェタミン21日間連続投与終了後7日目、ラット線状体におけるH_1受容体mRNA量は対照群に比べ有意に増加していた。一方、連続投与終了後1日目と14日目はラット線状体におけるH_1受容体mRNA量に変化はなく、7日目に比較し低値となった。また、H_1受容体mRNAと同様に、H_2受容体mRNA量は最終投与終了後7日目に有意に増加していたが、1日目と14日目には変化が認められなかった。このことから、ヒスタミン受容体は、精神病の発病脆弱性の形成において、一過性の変化を示すことが示された。また、慢性精神分裂病患者におけるヒスタミン受容体遺伝子の遺伝子多型の検討と、ポジトロンエミッショントモグラフィー(PET)を用いた、分裂病患者と健常者のヒスタミン受容体占拠率の検討をするための準備として、ICD-10の診断基準を満たす、寛解期にある精神分裂病患者をえらび、インフォームドコンセントを得た上で、患者の臨床症状を評価尺度により評価した。精神分裂病の病態とヒスタミン(HA)神経系の関係を明らかにするために、精神分裂病のモデルとされるメタンフェタミン(METH)逆耐性現象についてHAの合成酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子ノックアウト(HDC-KO)マウスおよびヒスタミンH1、H2受容体遺伝子ノックアウト(H1-,H2-KO)マウスを用いて検討した。

HDC-KOおよびH1-、H2-KOマウスとそれぞれに対応する野生型マウスにメタンフェタミン(1mg/kg)を腹腔内投与し、移所運動量の変化を計測した。さらに、METH(1mg/kg)14日間連続投与し、逆耐性現象の形成を評価した。その結果、HDC-KOマウスにおいてMAP急性投与による移所運動量の増加が野生型に比べて大きく、その持続時間が延長していた。また、MAPを連続投与すると、逆耐性現象がHDC遺伝子KOマウスでより早く形成された。H1-,H2-KOマウスにおいては、METH急性運動効果と逆耐性現象形成に関して野生型と有意差を認めなかった。中枢HAは覚醒アミンとして働く一方で、METHの急性運動効果と逆耐性現象形成過程に対して抑制的に作用していることが明らかになった。また、H1あるいはH2受容体の欠損はもう一方の受容体によって代償されていることが明らかになった。これらのことからHA神経系は急性精神病状態および精神病の再発脆弱性の形成過程に抑制的に作用している可能性が示された。また前年度から引き続き、慢性精神分裂病患者におけるヒスタミン受容体遺伝子の遺伝子多型の検討と、ボジトロンエミッショントモグラフィー(PET)を用いた、分裂病患者と健常者のヒスタミン受容体占拠率の検討をするための準備として、ICD-10の診断基準を満たす、寛解期にある精神分裂病患者をえらび、インフォームドコンセントを得た上で、患者の臨床症状を評価尺度により評価した。インフォームドコンセントを得た健常者およびICD-10の診断基準を満たす精神分裂病患者について、採取されたDNAサンプルを用いたヒスタミンH1およびH2受容体遺伝子の遺伝子多型の検討と、ヒスタミンH1受容体の放射性リガンドである[^<11>C]ドキセピンを用いたポジトロンエミッショントモグラフィ-(PET)による脳内H1受容体の測定を行った。その結果、ヒスタミンH1受容体遺伝子には翻訳領域にA1068CとT1346C(Leu449Ser)、転写領域にC-17Tの3つの多型があることが分かり、各々の多型とも精神分裂病との有意な相関があった。またPET解析においても、精神分裂病患者の外側前頭前野および帯状向前部においてヒスタミンH1受容体結合能の低下を認めた。'ヒスタミンH2受容体遺伝子については、翻訳領域にG543A、転写領域にA-592GとG-1018Aの3つの多型を見つけ出したが、精神分裂病との有意な相関はみられなかった。精神分裂病患者の髄液におけるヒスタミン代謝回転の上昇という報告を加味すれば、ヒスタミンH1受容体結合能の低下はそれに伴うダウンレギュレーションと思われるが、ヒスタミンH1受容体の異常も考慮されうる。前年度までにおいて精神分裂病の動物モデルにおいて中枢ヒスタミン神経系の関与を示唆していたが、今年度の研究において臨床的にも、精神分裂病の病態にヒスタミン神経系が関与することが明らかになった。