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脊椎動物の個体発生に伴う概日リズム形成機構の解明

体内時計は、生物の多様な生命現象に観察される日周変動であり、生体の個々の細胞に内在する細胞時計により構成される。脊椎動物の細胞時計の実体は、CLOCK、BMAL、CRY、PERの時計蛋白質により制御されるフィードバックループである。CLOCK:BMAL二量体蛋白質はCryとPer遺伝子の転写を活性化し、CRYとPERはこの二量体の転写能を抑制する。この転写の活性化と抑制は、約24時間の周期で繰り返される。その結果、CLOCK:BMAL二量体蛋白質が調節する時計標的遺伝子の発現とその遺伝子産物が制御する行動、代謝、体温等の多様な生命現象に概日リズムが形成される。興味深いことに、細胞時計は生物の初期胚には存在せず、個体発生に伴い組織・器官を構成する個々の細胞内に形成されていく。細胞時計が、組織・器官内で互いに同調すると、行動等の生命現象に概日リズムが形成される。個体発生に伴う細胞時計および体内時計の形成についての理解は進んでおらず、その分子機構の解明は生体リズム研究領域の重要な課題となっている。本研究は、哺乳動物と共通の体内時計制御機構を有するゼブラフィッシュを用いて、課題1:生体組織内で細胞時計が互いに同調する機構と、課題2:個体発生に伴い細胞時計が形成される機構を解明することを目的とした。課題1に関しては、発生期に光依存的に細胞時計を組織内同調させる3つの光誘導性の細胞時計構成分子を同定することに成功した(Hirayama J et al. Sci. Rep 2019)。また、課題2に関しては、化合物ライブラリーを用いたスクリーニングにより、発生期の細胞時計の形成を担い得る細胞内シグナル経路の候補を複数同定した。組織・器官レベルの日周変動である概日リズムは、行動や代謝,体温等の生理機能を制御する生体の恒常性維持機構である。個体発生に伴い個々の細胞に形成される細胞時計が、光等の刺激によって組織・器官内で互いに同調すると、概日リズムが形成される。しかしながら、個体発生に伴う細胞時計の形成機構と同調機構については不明な点が多く存在する。これまでの研究は、哺乳動物と共通の概日リズム制御機構を有するゼブラフィッシュの行動リズムの解析系を確立し、またゼブラフィッシュ胚の細胞時計の可視化法の構築を進めてきた。本研究の目的は、これら両実験系を用いて、課題1:生体組織内で細胞時計が互いに同調する機構と、課題2:個体発生に伴い細胞時計が形成される機構を解明することである。第1の課題については、ゲノム編集技術を用いて、これまでに報告してきた複数の細胞時計の組織内同調の候補制御因子の遺伝子改変ゼブラフィッシュを作出した。また、作出した遺伝子改変ゼブラフィッシュ稚魚の行動リズムを解析し、光依存的な行動リズム形成に異常を示す遺伝子改変個体を選定した。ゼブラフィッシュの胚や稚魚は透明度が高く、生きた個体での細胞時計の可視化に適している。そこで、第2の課題については、蛍光バイオプローブを用いて、ゼブラフィッシュ胚および稚魚の生体組織内の細胞時計を可視化する系の構築を目指した。ゼブラフィッシュにおいて松果体の細胞時計は、行動リズムの形成に主要な役割を担っている。先ず、松果体に特異的に発現する遺伝子プロモーターに細胞時計の標的DNA配列を融合させることにより、その活性が松果体特異性と細胞時計依存性を持つようにしたプロモーターを準備した。次に、このプロモーターの下流で、蛍光蛋白質を発現する蛍光バイオプローブを構築した。現在、このプローブを発現するトランスジェニック個体の作製を進めている。以下に記載する通り、これまでの実験を計画に従い進められているため。発生期の細胞時計の生体組織内での同調機構の解明という課題1については、細胞時計の光同調制御因子の候補として報告してきた遺伝子のノックアウトゼブラフィッシュを作製し、それらの一部の個体に行動リズムの形成異常という表現型を見出すことができている。個体発生に伴う細胞時計の形成機構の解明という課題2に関しては、発生期の細胞時計を可視化するための蛍光バイオプローブを構築をしている。また、このプローブを発現するトランスジェニック個体の作出を開始している。概日リズムは、生物の多様な生命現象に観察される日周変動であり、行動や代謝,体温等の生理機能を制御する生体の恒常性維持機構である。しかしながら、個体発生に伴う細胞時計および概日リズムの形成についての理解は進んでおらず、その分子機構の解明は生体リズム研究領域の重要な課題となっている。これまでの研究は、哺乳動物と共通の概日リズム形成機構を有するゼブラフィッシュにおいて、発生期の細胞時計の光同調を担う3つの細胞時計制御因子を同定した。現在までに、ゲノム編集技術により、同定した3因子全てを機能阻害したゼブラフィッシュ個体を作出した。また、独自に構築したゼブラフィッシュ稚魚の行動解析系を用いて、このKO個体の行動リズムを解析した。その結果、野生型の稚魚において観察される光依存的な行動リズムの形成が、作出した遺伝子改変ゼブラフィッシュにおいて、阻害されることを見出した。また、時計遺伝子レポーターを用いて細胞時計を可視化し、作出した遺伝子改変個体から樹立した培養細胞に存在する細胞時計の光同調能を解析した。その結果、遺伝子改変個体の細胞時計の光同調能が野性型個体に比べて低下していることを見出した。

さらに、遺伝子改変個体の行動リズム形成の異常が、この細胞時計の光依存的な組織内同調の阻害に起因することを指示する結果を得た。当初の目的の一つである発生期の細胞時計の組織内同調を担う因子の同定が達成できている。また第二の目的である発生期の細胞時計の形成を担う細胞時計形成を担う細胞内シグナル経路の同定に関しても化合物スクリーニングより候補因子を選定している。体内時計は、生物の多様な生命現象に観察される日周変動であり、生体の個々の細胞に内在する細胞時計により構成される。脊椎動物の細胞時計の実体は、CLOCK、BMAL、CRY、PERの時計蛋白質により制御されるフィードバックループである。CLOCK:BMAL二量体蛋白質はCryとPer遺伝子の転写を活性化し、CRYとPERはこの二量体の転写能を抑制する。この転写の活性化と抑制は、約24時間の周期で繰り返される。その結果、CLOCK:BMAL二量体蛋白質が調節する時計標的遺伝子の発現とその遺伝子産物が制御する行動、代謝、体温等の多様な生命現象に概日リズムが形成される。興味深いことに、細胞時計は生物の初期胚には存在せず、個体発生に伴い組織・器官を構成する個々の細胞内に形成されていく。細胞時計が、組織・器官内で互いに同調すると、行動等の生命現象に概日リズムが形成される。個体発生に伴う細胞時計および体内時計の形成についての理解は進んでおらず、その分子機構の解明は生体リズム研究領域の重要な課題となっている。本研究は、哺乳動物と共通の体内時計制御機構を有するゼブラフィッシュを用いて、課題1:生体組織内で細胞時計が互いに同調する機構と、課題2:個体発生に伴い細胞時計が形成される機構を解明することを目的とした。課題1に関しては、発生期に光依存的に細胞時計を組織内同調させる3つの光誘導性の細胞時計構成分子を同定することに成功した(Hirayama J et al. Sci. Rep 2019)。また、課題2に関しては、化合物ライブラリーを用いたスクリーニングにより、発生期の細胞時計の形成を担い得る細胞内シグナル経路の候補を複数同定した。課題1に関しては、表現型が観察されたノックアウト個体の細胞時計の動態を解析し、細胞時計の光同調異常の有無を検討する。課題2に関しては、構築した蛍光バイオプローブを発現するトランスジェニック個体の系統樹立を進める。樹立後は、トランスジェニック個体の細胞時計のライブイメージング解析系を確立する。発生期の細胞時計の組織内同調を担う因子の同定に関する成果について、論文を投稿中であるので、平成30年度中に本論文を受理されるよう努める。また、第二の目的である発生期の細胞時計の形成を担う細胞時計形成を担う細胞内シグナル経路の同定に関しては、化合物スクリーニングより選定した候補因子について、ゼブラフィッシュを用いた遺伝学的解析を進めていく。
B細胞抗原受容体シグナル制御機構とその異常による自己免疫病の解析

自己免疫疾患は、自己抗原に対する免疫系のトレランスの破綻によって起こるが、その機序は未だ不明である。自己トレランスは、自己抗原と結合したリンパ球の除去や不応答によって成立するので、抗原受容体シグナル伝達の異常は自己免疫疾患につながると考えられる。実際、抗原受容体(BCR)刺激により活性化されるチロシンキナーゼLynのノックアウトマウスではB細胞反応が亢進しており、抗体産生の増加、自己抗体産生がみられ、自己免疫性腎炎等の自己免疫病を発症した。さらにLyn欠損トリB細胞株DT40を用いて、Lynは抗原受容体シグナルによるc-myc遺伝子発現誘導に抑制性に働くこと、この抑制は蛋白キナーゼC(PKC)の活性化の抑制によること、さらにこの抑制活性はLynのキナーゼ活性に非依存的であることを見出した。DT40細胞に発現しているPKCアイソザイムのうち、抗IgM抗体およびPMA刺激によってPKCα,β,μが活性化され、そのうちPKCαの活性化が野生型に比べLyn欠損DT40細胞において増強していた。従って、Lynにより活性化が抑制されているPKCアイソザイムの一つはPKCαであると思われた。次にLynとPKCの結合を免疫沈降により調べたが、LynとPKCとの明らかな結合はないと思われた。さらに、BCRシグナル伝達におけるPKC活性化の抑制に必要なLynの機能ドメインを同定するために、SH2およびSH3ドメインの点変異体を作製し、Lyn欠損DT40細胞に導入したが、どちらも野生型Lynと同程度にBCR架橋あるいはPMAによるc-myc発現誘導を抑制した。。従って、Lynによるシグナル抑制機能にはキナーゼドメインのみならずSH2あるいはSH3ドメインの機能も必要でないことが示された。このことから、LynのN末端側のユニークドメインがそのシグナル抑制機能に重要であろうと予想される。LynがどのようにPKCの活性化と同時にc-mycの発現誘導を制御しているのかを明らかにするために、c-mycプロモーターに結合し転写を誘導すると報告されているNF-κBの活性化機構を調べた。その結果、BCR刺激によりIκB-kinase(IKK)βが活性化すること、NF-κBの活性化にはSyk、Btk、PLCγ2およびB細胞特異的アダプターBASHが必要なこと、そして、種々のPKCインヒビターを用いた実験より、PKCαあるいはβが必要なことが明らかになった。従って、Syk,Btk,BASHによるPLCγ2によりPKCα/βの活性化、IKKβの活性化、そしてNF-κBの活性化が誘導されると思われた。今後、PLCγ2によるPKCα/βの活性化機構を解析し、Lynによる抑制機構を明らかにしたい。。

自己抗原には反応しないという自己トレランスの機構が破綻したとき、自己免疫疾患が発症すると思われるが、その発症機序は未だ不明である。自己トレランスは、自己抗原と結合したリンパ球の除去や不応答によって成立するので、抗原受容体シグナル伝達の異常が自己免疫疾患につながると考えられる。実際、抗原受容体刺激により活性化されるチロシンキナーゼLynのノックアウトマウスではB細胞反応が亢進しており、抗体産生の増加、自己抗体産生がみられ、自己免疫性腎炎等の自己免疫病を発症した。さらにLyn欠損トリB細胞株DT40を用いて、Lynは抗原受容体シグナルによるc-myc遺伝子発現誘導に抑制性に働くこと、この抑制は蛋白キナーゼC(PKC)の活性化の抑制によること、さらにこの抑制活性はLynのキナーゼ活性に非依存的であることを見出した。この新しいLynの機能は、抗原受容体の自己抗原に対する非特異的反応を抑制するのに寄与していると思われる。本研究では第一にLynによって活性化が抑制されているPKCのアイソザイムを決定することを試みた。そのために、まず、PKCアイソザイムのそれぞれに対する抗体を用いてDT40細胞に発現しているアイソザイムを調べた。その結果、DT40にはPKCα,β,ι,λ,μ,ζが発現しており、PKCε,γは発現していなかった。トリPKCδ,θに反応する抗体は得られなかった。そして、抗IgM抗体およびPMA刺激によってPKCα,β,μが活性化され、そのうちPKCαの活性化が野生型に比べLyn欠損DT40細胞において増強していた。従って、Lynにより活性化が抑制されているPKCアイソザイムの一つはPKCαであることが分かった。第二に、LynとPKCの結合を調べたが、刺激後のDT40細胞からの抗Lyn抗体免疫沈降物の中にPKC活性は検出できなかった。従って、LynとPKCとの直接の結合はないと思われる。第三に、PKC活性化の抑制に必要なLynの機能ドメインを同定するために、SH2およびSH3ドメインの点変異体を作製した。自己抗原には反応しないという自己トレランスの機構が破綻したとき、自己免疫疾患が発症すると思われるが、その機序は未だ不明である。実際、抗原受容体(BCR)刺激により活性化されるチロシンキナーゼLynのノックアウトマウスではB細胞反応が亢進しており、抗体産生の増加、自己抗体産生がみられ、自己免疫性腎炎等の自己免疫病を発症した。この新しいLynの機能は、B細胞の自己抗原に対する非特異的反応を抑制するのに寄与していると思われる。本年度は、BCRシグナル伝達におけるPKC活性化の抑制に必要なLynの機能ドメインを同定するために、SH2およびSH3ドメインの点変異体を作製した。これらおよび野生型、キナーゼ変異型Lynの発現ベクターをLyn欠損DT40細胞に導入し、BCR架橋あるいはPMAによるc-myc発現誘導の抑制に必要なドメインの同定を試みた。
喉頭摘出者における代用音声の発声調節機構に関する研究-喉頭発声との関連-

1、気管食道瘻手術の不成功例の分析気管食道瘻形成術による発声の成功率はおよそ80%であるが、不成功例の主原因は気管膜様部・食道側側吻合部の閉鎖、気管膜様部の脱落、患者の発声意欲の欠如であることがわかった。これらのうち、側側吻合部の閉鎖は術者の技術的未熟さに起因する。気管膜様部の脱落の原因には、患者の早期嚥下による機械的な要因と、気管膜様部の血流障害による壊死がある。気管膜様部の脱落は甲状腺全摘時すなわち上下甲状腺動脈を切断した場合に頻度が多いことがわかった。気管食道瘻手術に用いられる気管膜様部は下方有茎であるのでもともと血流に乏しく、それに加えて気管膜様部を栄養する下甲状腺動脈が切断されると血流量低下が促進される。下甲状腺動脈の切断は1本では血流低下は少ないが2本になる著明となり、したがって甲状腺全摘時に発生しやすいと考えられた。2、気管食道瘻発声における下咽頭収縮筋・頸部食道筋の支配神経気管食道瘻発声において新声門を形成する下咽頭収縮筋筋活動の支配神経は迷走神経・舌咽神経由来の咽頭神経叢であることが確認された。また、頸部食道筋の発声時収縮は、気管食道瘻発声時に呼気を食道に逸脱させず、呼気を発声に有効に使う合目的的現象であるが、その支配神経は迷走神経食道枝であると結論された。さらに正常人では横紋筋部の食道は呼気時に収縮して内腔が閉鎖していると結論された。すなわち、喉頭摘出には迷走神経食道枝の脱神経した頸部食道部は発生時収縮せず、呼気によって膨らむのに対し、神経が残存した部分は術前同様収縮するので、あたかも頸部食道が術後収縮閉鎖するように観察されたものである。すなわち、気管食道瘻発声時の頸部食道閉鎖機能は術後新たに獲得されたものではなく、残存機能が顕現化したものと考えられた。1.気管食道瘻発声と喉頭発声の違いについて喉頭発声における声門摩擦音「ハ、へ、ホ」(以下[h])は声門で生成される無声子音である。喉頭摘出後における気管食道瘻発声ではこれら[h]は最も生成が困難な日本語であるが、部これら[h]を生成できる患者が存在する。気管食道瘻発声者80名の内[h]生成可能な患者8名を対象とし、不可能な4名を対照としてその差異を内視鏡検査、空気力学的検査、筋電図検査により解明した。[h]生成時に呼気流率と新声門上圧の一過性増加が見られ、一方甲状咽頭筋筋放電と新声門下圧の一過性低下を認めた。[S]生成時にも呼気流率と新声門上圧の一過性増加や甲状咽頭筋筋放電の一過性低下は見られたが、新声門加圧の低下は認めなかった。[h]生成時の筋放電の一過性低下は[s]生成時のそれより著名であった。母音/a:/生成時の新声門抵抗は[h]生成可能群では不能群と比べて有意に低値を示した。以上から、気食瘻発声では新声門摩擦音[h]生成が(1)他の無声音に比較してさらに甲状咽頭筋を弛緩させる新声門調節と(2)新声門下圧の一過性低下すなわち呼気調節との協調により遂行されていることがわかった。2.両側甲状腺動脈切断による気管膜様部粘膜血流量の変化気管食道瘻形成術では残存気管膜様部と食道粘膜の間に側側吻合をなし、気管膜様部を用いて痩孔を完成させる。喉頭癌や下咽頭癌の手術では甲状腺を同時に摘出する、すなわちその栄養動脈を切断することがしばしばある。これら動脈は上記気管膜様部や頸部食道をも栄養していると考えられ、その結紮が本手術に与える影響は大きいと考えられる。甲状腺を全摘することが治療上必要な下咽頭癌患者において、両側の上下甲状腺動脈を順次切断して行く過程での気管膜様部血流量の変化をレーザー血流計を用いて計測した。左右併せて4本の甲状腺動脈の内、一側2本と他側上甲状腺動脈を結紮しても気管膜腰様部の血流量の低下は認められず、4本とも切断して初めて著明な血流量の低下を招くことがわかった。

気管食道瘻手術に用いられる気管膜様部は下方有茎であるのでもともと血流に乏しく、それに加えて気管膜様部を栄養する下甲状腺動脈が切断されると血流量低下が促進される。下甲状腺動脈の切断は1本では血流低下は少ないが2本になる著明となり、したがって甲状腺全摘時に発生しやすいと考えられた。2、気管食道瘻発声における下咽頭収縮筋・頸部食道筋の支配神経気管食道瘻発声において新声門を形成する下咽頭収縮筋筋活動の支配神経は迷走神経・舌咽神経由来の咽頭神経叢であることが確認された。また、頸部食道筋の発声時収縮は、気管食道瘻発声時に呼気を食道に逸脱させず、呼気を発声に有効に使う合目的的現象であるが、その支配神経は迷走神経食道枝であると結論された。さらに正常人では横紋筋部の食道は呼気時に収縮して内腔が閉鎖していると結論された。すなわち、喉頭摘出には迷走神経食道枝の脱神経した頸部食道部は発生時収縮せず、呼気によって膨らむのに対し、神経が残存した部分は術前同様収縮するので、あたかも頸部食道が術後収縮閉鎖するように観察されたものである。すなわち、気管食道瘻発声時の頸部食道閉鎖機能は術後新たに獲得されたものではなく、残存機能が顕現化したものと考えられた。
発展途上国の貧困、障害者、地域に根ざしたリハビリテーションに関する総合的研究

バングラデシュの物乞いの調査から、障がいと貧困への新たな視点を提示した。彼らの喜捨を引き寄せる面は、市民の忌避感・嫌悪感と自己嫌悪を催す営みでもある。脱-物乞いを目指し喜捨を求める事態は、観念と実践の歪んだ結びつきを具現している。作業療法、理学療法、義肢装具、福祉用具の調査より、その実態が日本の40年前と同等と判断でき、今後への課題を明らかにした。NGOと公的な施設とのネットワーク構築により、様々な福祉的サービスを提供することも大きな課題となっている。平成24年度の実績としては,今後の成果発表につなげるための予備的な調査が主体であり,次年度へ向けた調査の下地を作ったことである。まず、佐野・坂本が8月に障害を持った物乞いの人々のフィールド調査を行った。さらにCRP(Centre for the Rehabilitation of the Paralysed :麻痺者リハビリテーションセンター)での調査、ダッカ大学、ジャハンギルノゴール大学の研究者たちへの調査協力依頼を行った。10月には、CRPのMahfuzur Rahman氏を神戸学院大学に招聘(2012年10月3日10月13日)し、ATBH6(All Together Better Health 6)と学内拡大研究会で、バングラデシュにおけるリハビリテーションの現状を報告、科研費メンバー研究会ではCRPの活動について報告を受けた。拡大研究会には、チッタゴン大学社会学部のチョードリー教授の参加も得た。2月には、ダッカ大学現代言語研究所のRazaui Faquire准教授(現:教授)を神戸学院大学に招聘(2013年2月16日2月26日)した。この間、拡大研究会を1回、科研費メンバー研究会を2回行い、バングラデシュの社会保障、社会福祉の現状について報告を受けた。また2月23日(土)には、「日本とバングラデシュをつなぐもの」というタイトルで、一般市民向けの講演会を実施し、多数の参加者を得た。平成25年度の計画としては,今後の成果発表につなげるための本格的な調査を行う予定であった。これに伴い、12月までにワークショップの事前打ち合わせとフィールド調査を終え、平成26年3月までに日本とバングラデシュの研究者によるワークショップを現地で実施する予定であった。しかし、バングラデシュの国政選挙絡みの政治的混乱によって現地の政情が不安定になったことから、フィールド調査は坂本による8月の調査、佐野による9月の調査のみになった。坂本は障害を持った物乞いの調査を行い、佐野は主に地域に根ざしたリハビリテーションに関する調査を行った。佐野の物乞いに関する調査は、フィールド調査論文として「南アジアの障がいと貧困ーバングラデシュ・ダカ市の物乞いの調査から」にまとめた。この同じ期間にCRP(麻痺者リハビリテーションセンター)の創設者で、大英勲章とバングラデシュの国民栄誉賞を受賞したValerie Taylor女史を招聘し、11月30日(土)に「CRP設立の経緯と新たなチャレンジ」というタイトルで、一般市民向けの講演会を実施し、多数の参加者を得た。また、NGO・アジア協会アジア友の会においても、懇談会を開催した。平成26年度の計画は、社会調査チームとリハビリテーション・福祉工学チームがそれぞれ獲得してきた調査結果を報告書にまとめる予定であった。しかし、バングラデシュの政治混乱のため25年度の計画が遅れ、25年度中に開催予定であったセミナー等を26年度に開催せざるを得なかった。6月に佐野が現地調査とセミナー等の打ち合わせを現地で行い、その後の9月に“StudyMeeting : Sharing Knowledge among Kobe Gaknin University and Centre for the Rehabilitation of the Paralyzed (CRP)"のタイトルで、ワークショップを開催した。12月には、CRP内のBangladesh Health Profession Institute(BHPI)においてセミナーを開催し古川が報告を行った。1月には、創価大学講師の岩木秀樹氏、2月にはジャハンギルノゴール大学前政治学部長のモヒウディン教授とバングラデシュ政府:女性子ども省のカーン氏を招聘し、一般市民にもオープンな研究会を開催し多くの参加者を得た。2月28日にはサバールにおいて、“Seminar on Disability : Understanding practice of Japan and Bangladesh"のタイトルでCRPと合同でセミナーを開催した。セミナーの参加者は、大学生、CRP職員、ジャーナリスト、大学教員、欧米の研究者など60名以上を数えた。このセミナーの活動内容は、現地のNew Ageなどの英字新聞3紙やベンガル語3紙の計6紙に大きく取り上げられた。また、現地調査の内容については、社会保障に関するもの、物乞いに関するもの、リハビリテーションの現状に関するものを3本の論文にまとめた。平成27年度は、研究期間を1年繰り越した最終年度であった。9月に佐野が、国立ダカ大学、国立ナショナル大学ダカ校において、障害を持った物乞いの人々に関するアンケート調査を実施した。また、それぞれ社が違う7名の新聞記者にも同様のアンケート調査を実施した。この調査の内容は、その後「バングラデシュの障がい者に対するイメージー大学生とジャーナリストに対するイメージ調査からー」のタイトルで学会発表を行い、その1部を論文にまとめた。また、坂本らは障がい者の社会的排除の問題で労働機会を剥奪された障がい者の貧困化を取り上げ、高梨らはバングラデシュではあまり調査、研究されていない精神保健、精神医療などについての現地調査の内容を論文にまとめた。12月にセミナーをジャハンギルノゴール大学、またはCRP(麻痺者リハビリテーションセンター)で行う予定で、佐野が打ち合わせを兼ねて9月に調査に赴いた。しかし、10月に発生した日本人に対するテロ行為(殺害)のため、外務省による渡航中止勧告を受けセミナーの開催を断念した。

そのため3月にDaily Samakal(バングラデシュの日刊紙)の編集委員、Goutam Buddha Mondal氏を招へいし、一般市民も参加した講演会(タイトル:The Present Political Situation in Bangladesh)を開催した。また、同氏と共にPeople with Disabilities and Social Exclusion in Bangladeshをテーマにワークショップを行った。3月に佐野が最終報告書をまとめるために、追加の現地調査を行った。その折りにDaily Samakalのインタビューにこたえ、バングラデシュの障がい者などのマイノリティー問題や政治状況について意見を述べ、その内容は同紙の2016年4月7日付に掲載された。バングラデシュの物乞いの調査から、障がいと貧困への新たな視点を提示した。彼らの喜捨を引き寄せる面は、市民の忌避感・嫌悪感と自己嫌悪を催す営みでもある。脱-物乞いを目指し喜捨を求める事態は、観念と実践の歪んだ結びつきを具現している。作業療法、理学療法、義肢装具、福祉用具の調査より、その実態が日本の40年前と同等と判断でき、今後への課題を明らかにした。NGOと公的な施設とのネットワーク構築により、様々な福祉的サービスを提供することも大きな課題となっている。12月までにワークショップの事前打ち合わせとフィールド調査を終え、平成26年3月までにワークショップを現地で実施する予定であった。しかし、国政選挙絡みの政治的混乱によって現地の政情が不安定になったことから、調査予定の変更とワークショップ開催を断念せざるを得なかった。これらの理由で、研究達成度はやや遅れているのが現状である。25年度の計画がバングラデシュの国政選挙後の混乱から遅れが生じたため、25年度中に開催予定であったセミナー等を26年度に開催せざるを得なかった。さらに、2014年12月より再開された同国での政治的混乱(連日ゼネスト等)を原因とする、セミナー規模縮小やフィールド調査に支障がでたため。27年度が最終年度であるため、記入しない。NPO論、国際福祉論、国際関係論今年度も研究目的に合わせて現地調査を行う。特に、地域に根ざしたリハビリテーション、マスコミ、適正技術、社会保障制度などを重点に調査をすすめて行きたい。現地の政治的不安定状況を勘案し、可能ならば、ワークショップやセミナーを開催したい。バングラデシュの政治的混乱のために科研費の未使用分が発生したため、期間を1年延長し、27年度に政治的混乱が収まれば、現地でのセミナー開催などを行い、その後、すべての調査内容を踏まえて最終報告書をまとめたい。
正標数の体上のアーベル多様体のモジュライ空間の構造について

代数幾何学及び数論幾何学において重要な研究対象である正標数の体上のアーベル多様体のモジュライ空間の構造を研究している。Ekedahl-Oort strataの境界を調べるために多くの代数的、組み合わせ論的な計算を要するためノートパソコンを購入した。これは論文作成にも使用している。1.任意のEO-stratumに対し、その任意の一般元のfirst Newton slopeを決定した。これは全く予想さえされていなかった事実で、本質的に新しい結果だと思う。2.さらにOortらが最近研究しているfoliationについての次のような結果を得た。各NP stratumの中には1つ特別なfoliation(central stream)が入っているのだが、そのconfigurationに関し完全な記述を与えた。・Oort教授との研究打ち合せのためユトレヒトを訪問した。同時にアムステルダムにも向かいvan der Geer教授らとも意見の交換をおこなった。・私の研究にはコンピューターによる多くの実験が必要である。そのためサーバーと数学ソフトMathematicaを購入した。4月から5月にかけてオランダのユトレヒト大学に滞在しFrans Oort教授と意見交換を行った。その間に得たアイデアをもとに正標数のアーベル多様体の性質に関する以下のような結果を得ることができた。それは、主偏極アーベル多様体のp-divisible groupとp-kernelの関係についてのもので主張は「Aを主偏極アーベル多様体とし、そのp-kernel A[p]の構造が分かっていた(ψとする)としたとき、Aのp-divisible groupの同種類は組み合わせ論的に計算できるξ(ψ)で上から抑えられる。しかもこの評価は最良である」と述べられる。このような古くからある問題を解決できたのは非常に幸運であったと思う。証明は最近提起されたOort予想を解く事によってできる。現在これに関する論文を執筆中である。また、この論文のための準備となる論文を今年度2つ執筆した(現在投稿中)。一つは昨年度末に解決したcentral streamsの配置の決定に関するもので7月に、もう一つはminimal p-divisible groupsのsuccessive extensionをそのp-kernelのsuccessive extensionから構成するというもので11月に完成した。一つ目の論文は上の問題をより簡単な命題に帰着するために、2つ目の論文とそのアイデアはその命題の証明の幾つかの重要な部分で使われた。研究に於いてPCによる多くの実験的な計算を必要とするため数学のソフトMaple10を購入した。
RNA結合タンパクMusashi2の破骨細胞における機能解明：動物モデルの確立

高齢者社会に伴い、骨粗鬆症患者は急激に増加している。骨の強度は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスにより成り立っているが、骨吸収能が骨形成能を上回ることで、骨量の減少により骨粗鬆症を生じる。骨粗鬆症は、軽微な外傷で大腿骨・脊椎骨折を引き起こしやすく、その結果QOLを低下させることが問題である。治療のためには破骨細胞の制御が重要であり、破骨細胞の分化に関与しているRNA結合タンパクMusashiに着目した。破骨細胞においてMusashiが高発現し、Notchシグナルを介して破骨細胞分化を制御していることを以前に報告した。そこで、本研究では遺伝子改変マウスモデルを作成し、Musashiの破骨細胞における更なる機能をin vitroとin vivoの双方より解明し、治療標的とする。また、破骨細胞分化のin vitro研究は重要であるために、現在破骨細胞分化の培養を行っている。破骨細胞は骨髄単球よりM-CSFとRANKLというサイトカイン刺激を受けて分化する。そこで、マウス骨髄細胞を回収し、M-CSFを加え単球へと分化誘導し、M-CSFとRANKLを加えて、破骨細胞へ分化させている。RANKLによって破骨細胞の分化速度が変化するために、最適な分化速度の条件を調べている段階である。今後は若手研究で更なるin vivoとin vitro機能解明を行う予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
「初期有機農業史」構築のための基礎的研究

1)東京および京都において、とくに日本における有機農業の源流にあたるものとして、農本主義者の反近代、反科学、反技術的な志向が書かれた史料、さらに日本やドイツ、アメリカなどの農業技術一般の収集・整理を行った。2)これらを分析した結果、まず、ドイツのバイオダイナミック農業やイギリス統治下インドのハワードの農法ほど厳密な有機農業は同時代の日本にはみられないことがわかった。それが本格化するのは、一九七〇年代である。3)ただ、反近代的・反科学的・反西洋的な志向が帝国日本の有機的な農業思想にみられた。そこにもドイツと同様に極めてファナティックな民族主義があるが(黒澤酉蔵や杉野忠夫)、一方で、ナチスほど農業の科学化(とくに化学化)が進んでいないため、手作業の重視、精神性の重視、天皇の崇拝などの点で「有機性」の強調がみられた(とくに日本の典型的な農本主義者である杉野忠夫については「学に刻まれた満洲の記憶」『満洲記憶と歴史』で発表した)。4)本研究の当初の計画からは予想外の展開であったが、戦後の有機農業が批判する肥料に反応しやすく農薬に強い品種をうみだす技術について、史料を収集・整理し、成果を論文にまとめることができた(「稲も亦大和民族なり」『大東亜共栄圏の文化建設』)。品種改良の歴史は、これが農業技術の根幹にあたるものであるため、初期有機農業が対抗するメインの歴史であり、初期有機農業史構築のための前提となる。1、国内における史料収集東京大学農学部図書館、東京農業大学図書館、石川県立農業短期大学(渡辺庸一郎文庫)にて有機農業関連文献資料およびナチスの農業政策に関する調査、蒐集。とりわけ、ハワード農法の普及者であるJ・1・ロデイルの日本語文献を調査。ロデイルは、日本で広く受容されているので、日本における受容の系譜を調査。2、国外における資料収集ドイツポツダム連邦文書館において、ナチス高官のBD農法関連の史料調査および蒐集。ベルリン・フンボルト大学において、BD農法の機関誌DEMETERの閲覧。また、同大学図書館にて、Berliner TageblattやFrankfurter ZeitungやNSラントポストなど、当時の新聞記事も調査。コブレンツ連邦文書館において、ナチス食糧・農業大臣のバイオ・ダイナミック農法関連の資料収集。3、データ・ベースの製作上記1、2で蒐集した史料の整理およびデータ入力を進めた。(未完成)4、報告書「草創期有機農業運動史概説」(仮)の執筆の準備。また、上記の資料収集の成果を踏まえ、ナチズムの有機農業受容を中心に論じた『ナチス・ドイツの有機農業「自然との共生」が生んだ「民族の絶滅」』(柏書房、2005年2,月)を上梓した。5、新たな知見上記の資料収集および研究によって、エコロジズムと有機農業、エコロジズムとナチズムの親和性と相違点を明らかにすることができただけでなく、現実の農村問題からの逃げ場としての有機農業ではなく、社会建設のヴィジョンをもった有機農業こそ、将来の農業発展にとって相応しいことを明らかにした。本年度は、以下の四点において研究を進めた。1)昨年度に出版した拙著『ナチス・ドイツの有機農業』に関して、関西農業史研究会(6月)、ドイツ現代史研究会(2006年1月)で発表し、また、雑誌『談』75号で、ナチスの有機農業に関するインタビューを受け、そのなかで広く批判・意見を聞く機会を得た。どれも、技術史のなかのナチズムという視点から有機農業の問題を位置づけなおす視点を得ることができた。2)7月8月にかけてベルリンのフンボルト大学農学部図書館、国立図書館、連邦文書館でドイツの有機農業・農業技術に関する資料収集を行った。これによって、昨年度までにはなかった「農業技術史のなかの有機農業」という位置づけを考える素材を集めることができた。3)研究会「健康と動員」を定期的に開催し、そこで日本における「食」の問題について議論し、資料を読む機会があった。ここではとくに日本の有機農業の受容のされかた(たとえば『夏子の酒』)や、「食」の共同性と有機農業問題について発表したり、議論をしたりすることができた。4)農業機械の問題は有機農業を語る上で欠かせない。有機農業においては機械に対する態度は多種多様であるからだ。直接有機農業については触れなかったが、トラクターに関して、「耕す体のリズムとノイズ」(菊地暁編『身体論のすすめ』)で論じた。以上の4点から、本年度は「技術史のなかの有機農業」および「食の問題としての有機農業」という視点を新たに得ることができた。来年度はこの視点をさらに深めていきたい。

そこにもドイツと同様に極めてファナティックな民族主義があるが(黒澤酉蔵や杉野忠夫)、一方で、ナチスほど農業の科学化(とくに化学化)が進んでいないため、手作業の重視、精神性の重視、天皇の崇拝などの点で「有機性」の強調がみられた(とくに日本の典型的な農本主義者である杉野忠夫については「学に刻まれた満洲の記憶」『満洲記憶と歴史』で発表した)。4)本研究の当初の計画からは予想外の展開であったが、戦後の有機農業が批判する肥料に反応しやすく農薬に強い品種をうみだす技術について、史料を収集・整理し、成果を論文にまとめることができた(「稲も亦大和民族なり」『大東亜共栄圏の文化建設』)。品種改良の歴史は、これが農業技術の根幹にあたるものであるため、初期有機農業が対抗するメインの歴史であり、初期有機農業史構築のための前提となる。
文部科学省スクールカウンセラー活用事業に係る学校臨床心理士へのサポートのあり方

本研究の目的は,全国に公立学校のスクールカウンセラーとして配置されている臨床心理士に対するサポートの実態把握と,今後の課題検討である。平成17年度の予備調査では、東京臨床心理士会所属の臨床心理士に、スクールカウンセラー(以下SCと略す)として活動する上でのサポートの状況を調査した。それをもとに質問紙を作成し、平成18年8月から10月にかけて、全国調査を企画実施した。東京臨床心理士会及び(財)日本臨床心理士資格認定協会の了解を得て、既存の名簿により郵送調査した。回収率は予備調査33.4%、全国調査37.8%である。調査内容はほぼ共通であるが、予備調査では一部自由記述での回答を求めた。スクールカウンセラー(以下SC)経験者には、経験年数、SC以前の臨床経験年数、経験校数、学校に対する認知度、初任者及びSC継続のための研修歴、所属の都道府県臨床心理士会(以下県士会)での初任者研修・サポート組織の有無、県士会での研修内容、個人スーパーヴィジョン(以下SV)を受けた内容、連携外部機関、困った経験、他職種からの援助期待を聞いた。非SCとの共通項目は、県士会のSCへのSVシステムの有無、スーパーヴァイザー(以下ヴァイザーと略)経験及び講師経験、ヴァイザーに望む資質、連携経験とSCの印象、個人属性として、主たる臨床現場及び所属県士会である。ヴァイザー及び講師経験、ヴァイザーに望む資質、SCの印象で、経験者、非SC間に差がみられた。また経験校数、初任者研修の有無、サポートシステムのあり方、研修内容、連携機関等に関し、自治体規模による差がある。さらに、資格取得直後のSC4名に聞き取り調査を行った。今後の課題として最も重要なのは、個人SVシステムの充実、県士会規模によるサポートシステムの違いへの対応、SCの県を越えた人事交流、初任者への徹底したサポートであることが明確になった。平成17年度は、まず、予備調査として、東京臨床心理士会所属の臨床心理士に対して、スクールカウンセラー(以下SCと略す)として活動するうえでのサポートの状況について調査を行つた。方法については、平成17年度現在、発行されている、東京臨床心理士会名簿を元に、名簿に登載されている臨床心理士全員に対して、10月から12月にかけて調査用紙を送付した。調査内容は、SCとしての活動の有無、SC経験者に対して、経験年数、派遣校数、学校教育についての理解の程度、事前研修、活動中の研修、個人スーパービジョンを受けたか否か、活動前に必要な知識、臨床心理士会としてのサポート組織の有無、臨床心理士以外のサポートの要望、スーパーバイザーに望む資質、自身の講師経験およびスーパーバイザー経験、スーパーバイジーに望む条件、SC以外の心理臨床活動および最もコミットしている領域、その他SCに望むことなどを、選択式および自由記述にて回答を求めた。SC未経験者に対しては、講師経験以下の回答を求めた。回答者数378名、うちスクールカウンセラー経験者186名未経験者192名。(1)事前研修については、最近SC活動を始めた人はその機会があるが、初期から活動していた人はなかった。(2)活動中の研修は、ほとんどの人が受けている。(3)スーパービジョンを受けた経験は、31%で、学校理解の程度や臨床心理士としての経験とは無関係である。また、(4)SC経験者と未経験者で、講師経験スーパーバイザー経験に差はない。という結果になっている。(5)臨床心理士以外にサポートを受けたいと思う人については、第一に挙げられるのが精神科医であり、それに次ぐのは、担当指導主事である。

(6)SVの資質として望まれるものは、学校教育の特殊性の理解であり、SC経験者を望む声も多い。この結果を元に、全国規模の調査を実施中である。個人情報保護法の施行により、臨床心理士名簿に基づいた調査方法の可否を検討するのに時間が必要であり計画よりも遅れている。平成18年度は、前年度の予備調査から質問紙を作成し、平成18年8月から10月にかけて、全国調査を企画実施した。調査対象者は財団法人日本臨床心理士資格認定協会発行の、2002年臨床心理士登録名簿による。個人情報保護の観点から、この使用に際しては、事前に財団法人日本臨床心理士資格認定協会にご了解いただいた。調査用紙配布総数8301、届いたと考えられるもの6945、回答数2628、回収率37.8%である。調査内容は、スクールカウンセラー(以下SC)経験者に対し、経験年数、臨床心理士資格取得から何年目でSCとなったか、経験校数、学校に対する認知度、初任者及びSC継続のための研修歴、所属する都道府県臨床心理士会(以下県士会)での初任者研修・サポート組織の有無、県士会での研修内容、個人スーパーヴィジョン(以下SV)を受けた内容、連携外部機関、困った経験、他職種からの援助期待である。非SCと共通にたずねた項目は、県士会でのSCへのSVシステムの有無、スーパーヴァイザー経験及び講師経験、SCのスーパーヴァイザーに望む資質、連携経験とSCの印象、個人属性として、主たる臨床現場及び所属県士会である。主たる現場、スーパーヴァイザー及び講師経験、スーパーヴァイザーに望む資質、SCに対する印象で、経験者(1291)、非SC(1337)のあいだに差がみられた。また経験校数、初任者研修の有無、サポートシステムのあり方、研修内容、連携機関等に関し、自治体規模による差がある。資格取得後の年数で差があったのは、学校に対する認知度、SVを受けた経験及び困った内容である。さらに、資格取得直後のSC4名に聞き取り調査を行った。以上の結果から、今後の課題として最も重要なのは、個人SVシステムの充実、県士会規模によるサポートシステムの違いへの対応、SCの県を越えた人事交流、初任者への徹底したサポートである。
地域主体環境ガバナンスのための伝統知データベース構築

環境ガバナンスに資するデータベースの概要を研究代表者が管理するウェブサイトに構築するとともに、伝統知とその法的問題点について査読入り学術図書1冊と当該課題に関する査読入り学術論文を4本出版した。学会発表は7回行った。また、毎年著名な研究者を筑波大学と国連大学高等研究所へ招へいし、シンポジュウムと研究者交流を行い、オーストラリア、カナダ、アメリカ、ドイツ、インド、ブラジルの研究者との共同研究へとつなげることができた。当該課題に関する修士論文を3本主査として指導した。今年度の活動は、主に(1)現地調査、(2)シンポジュウム開催、(3)著書の出版、(4)国内外ネットワークの拡充、(5)データベースの準備に分類できる。以下に、その詳細を述べる。(1)現地調査は、オーストラリア北部のカカドゥ国立公園周辺にあるアボリジニのコミュニティーで行った。また、資料をオーストラリア、キャンベラのAustralian Institute of Aboriginal and Torres Strait Islanders Study、オーストラリア国立大学、カナダのブリティッシュ・コロンビア大学、アメリカの議会図書館、スミソニアン博物館などで行った。(2)5月に外務省の気候変動課から交渉官を招聘して講演をホストするとともに、12月にはカナダから2名(内1名先住民)とオーストラリ国立大学から1名招聘して、セミナーを筑波大学で開催した。(3)カナダのブリティッシュ・コロンビア大学出版局から著書の1章(査読有)を出版するとともに、2つの原稿を提出した。これらは翌年度23年に出版された。(4)オーストラリア国立大学からレジデンスのステータスをもらい、セミナー発表を行い、数名の研究者と今後の連携を確かめることができた。(5)データベースを作成する準備段階として、ウェブサイトを拡充した。また、データベースのためのサーバーを購入し、デザインを計画した。今年度の研究実績は(1)論文等の出版、(2)シンポジウムなどの開催、(3)ウェブサイト更新、(4)現地調査、(5)国内外ネットワーク拡充、(6)教育活動へのフィードバックに分類できる。以下項目ごとに説明する。(1)査読入論文をアメリカUCLAの学術雑誌から1本と日本の学術図書から1章を出版した。ほかには11月に図書の原稿を筑波大学出版会へ提出し、査読中である。3月はじめに学術雑誌へ論文を投稿した。(2)5月に外務省の気候変動課課長を招聘した。12月に国連大学高等研究所で国際シンポジウムを開催し、ブラジルやカナダ、インドから講演者を招聘した。これを契機に上記の図書出版編著を手がけている。(3)ウェブサイトは内容を拡充し、データベースをデザインしデータ入力をすすめている。現地フィールド調査を次のトピックで行った:モンゴルの遊牧民の伝統知、バングラディッシュの農地における女性の伝統知、ベトナムの結婚式に関する伝統知、中国如皋市における伝統的都市計画の伝統知、沖縄読谷村の伝統知、広島県宮島の管絃祭をとおした伝統知、北海道白老・二風谷アイヌ民族の伝統知、カナダ先住民族の伝統知、オーストラリアのアボリジニの伝統知。また、文献調査をアメリカの議会図書館、スミソニアン博物館群、加のブリティッシュ・コロンビア大学図書館で行った。(4)海外ネットワークは、オースラリア国立大学、豪連邦科学産業研究機構、米のフォーダム大学、カナダのブリティッシュ・コロンビア大学、伯連邦パラ大学とEMBRAPAへ広げた。独ミュンヘンにあるレイチェル・カーソン・センターとも今後共同研究の可能性が生まれた。国内は国連大学高等研究所とパートナーシップを維持している。学内では、新たな「研究グループ」を立ち上げた。(5)伝統知を研究する学生が2名増えた。今年度の研究実績は(1)論文・著書等の出版と学会発表、(2)シンポジウムなどの開催、(3)ウェブサイト更新、(4)現地調査、(5)国内外ネットワーク拡充、(6)教育活動へのフィードバックに分類できる。査読有論文をカナダの学術雑誌から1本と日本の学術図書から1冊出版した。学会発表は、アメリカの人文系国際学会でモンゴルについての発表、カナダ西部の先住民族に関する発表の2回と、キルギス共和国の環境省に招聘され、当環境省主催の国際学会・ワークショップにおいて、日本の湿地と文化について招聘講演をした。10月には、大学の推薦をいただきdelegateととして生物多様性締約国会議に出席することができた。5月に外務省の気候変動課課長を招聘した。8月にオーストラリアの研究者を招聘し、先住民族と水利権について講演を開催した。同時に、アメリカの政府やベトナムの大学、ブラジルの大学から招聘者を加え、セミナーを開催した。12月に国連大学高等研究所で国際シンポジウムを開催し、カナダから講演者を招聘した。ウェブサイトは内容を拡充し、データベースをデザインしデータ入力をすすめている。現地フィールド調査を次のトピックで行った:モンゴルの遊牧民の伝統知、バングラディッシュの農地における女性の伝統知、北海道白老・二風谷アイヌ民族の伝統知、カナダ先住民族の伝統知。また、文献調査をブリティッシュ・コロンビア大学図書館で行った。海外ネットワークは、豪連邦科学産業研究機構、カナダのブリティッシュ・コロンビア大学、伯連邦パラ大学とEMBRAPAへ広げた。

国内は国連大学高等研究所とパートナーシップを維持している。出版、研究連携、現地調査は計画通りか想定以上によい方向へすすんでいるといえる。ただ、データベースの作成が、知的所有権の問題や倫理問題をクリアすることから始めているため、時間がかかっている。しかし、権利問題・倫理問題をクリアすることはきわめて重要であり、これなしには次の段階へ進むことはできない。そういう意味で、先端をいく倫理的な体制を着実に構築することを当面の課題と考えている。この方向性は、当初の計画との大きなズレはない。還元すれば、倫理問題に想定以上の時間をかけて慎重に対応しているといえる。24年度が最終年度であるため、記入しない。伝統知のデータベース化には先住民族や地元民との協力体制を構築する必要がある。ここが1番のボトルネックとなる。そのため、世界の先端をいく倫理体制を構築するとともに、各国の研究者と問題点を共有・意見交換しながら研究をすすめていくことが必要である。この点については現在研究しており、その成果を著書として出版する計画で動いている。来年度は、これまで以上に先住民族との協力体制をはかることも必要であると考えている。データベースについては、基本的に教育・研究ツールとなるものを目指している。
耐久消費財の経済的陳腐化に関する研究

1.耐久消費財産業における供給形態とR&D投資の関係の分析耐久消費財の生産企業が消費者に財を供給するときの契約形態が、企業のR&Dのインセンティブにどのように影響するかを分析した。販売契約による供給を行う企業の方が賃貸契約による供給を行う企業よりも高い品質の製品を供給することが明らかとなった。財の耐久性が高いほどこのような傾向にあり,中古市場の規模の拡大が販売企業のR&Dインセンティブを高めるという結論が得られる。米国反トラスト法では、幾つかの耐久財産業において賃貸契約による財の供給を禁じているが、このような規定は企業のR&D活動を抑制させる可能性がある。2.耐久消費財の経済的陳腐化のメカニズムの分析技術進歩が著しい耐久消費財産業においては,生産企業が供給する財の経済的耐久性は、技術進歩率と物理的耐久性に依存することを示した。物理的耐久性が高いほど,その財の経済的耐久性も高くなる。しかしながら,消費者余剰も考慮した社会的望まレさの観点からは,均衡における経済的耐久性の程度は過大になる傾向があることが示される。3.中古市場における情報の非対称性と経済的陳腐化の関係の分析中古市場で取引される製品の耐久性に関して売り手と買い手の間に情報の非対称性が存在する場合、耐久消費財の生産企業は新製品の導入を抑制するインセンティブを持つことを明らかにした。従って,情報の非対称性が大きいほど,財の経済的耐久性が拡大する。(1)耐久生産企業が消費者に財を供給するときの契約形態が、企業のR&Dのインセンティブにどのように影響するかを分析した。品質改善に関する規模の経済が大きい場合には、販売契約による供給を行う企業の方がより高い品質の製品を供給することが明らかとなった。また、中古市場の規模の拡大が企業のR&Dインセンティブを高めることを示した。(2)耐久財生産企業が供給する財の経済的耐久性は、技術進歩率と物理的耐久性に依存することを理論的に示した。また、中古市場が存在しない場合の耐久財産業における経済的陳腐化の程度は、社会的には過少になる傾向があることを示した。しかし、中古市場の規模と経済的耐久性の間の関係を定量的に扱うためのモデル構築が残されている。(3)Akerlofによる逆選択の理論を応用することにより、中古市場において中古財の売り手と買い手の間に情報の非対称性が存在する場合、耐久財生産企業が新製品の導入を抑制するインセンティブを持つことから、中古財の経済的耐久性が大きくなることを示した。製品の物理的耐久性の下限の水準が低いほど、または上限の水準が高いほど、経済的耐久性の大きさは拡大する傾向があることを示した。また、各消費者の嗜好が同質的になるほど、経済的耐久性の大きさは拡大する傾向があることが明らかとなった。
肺コレクチンを介するマクロファージ細菌貪食の分子機構

肺コレクチンのSP-AとSP-Dは、生体防御レクチンとして呼吸器の自然免疫生体防御を担っている。本研究の目的は、肺コレクチンを介するマクロファージ細菌貪食とコレクチン・細菌相互作用の分子機構を解明し、感染現象における肺コレクチンの機能を明らかにすることである。以下に今年度の研究成果を要約する。1.肺コレクチンは、レジオネラ菌の増殖をカルシウム依存性に抑制した。また、レジオネラ菌由来リボ多糖(LPS)は、肺コレクチンのリガンドであり、LPSの添加によって肺コレクチンによるレジオネラ菌増殖抑制効果が失われたので、肺コレクチンによるレジオネラ菌増殖抑制作用には、コレクチンとLPSとの相互作用が重要であることが示唆された。2. IV型分泌機構によるレジオネラ菌のマクロファージ傷害活性(pore-forming activity)について、肺コレクチン存在下でレジオネラ菌をマクロファージに感染させると、傷害細胞膜を有するマクロファージ数が有意に低下していた。このことは肺コレクチンがレジオネラ菌によるproe-forming activityを抑制することを示している。3.レジオネラ菌を30分間感染させたマクロファージを04日間培養したところ、感染直後のマクロファージでは肺コレクチン存在下での感染で有意に多くの菌がマクロファージに取り込まれていたが、感染2-4日で、マクロファージ内で生存している菌数は有意に低下していた。このことは、肺コレクチンがレジネラ菌の細胞内増殖を抑制することを示している。4.酸性で蛍光を発するpHrodo標識レジオネラ菌を肺コレクチン存在下でマクロファージに感染させたところ、蛍光陽性マクロファージ数が有意に増加していた。このことは、肺コレクチン存在下ではレジオネラ菌含有ファゴソームがリソソームと融合し、レジオネラ菌の酸化が促進されたことを示唆している。肺コレクチンのSP-AとSP-Dは,生体防御レクチンとして呼吸器の自然免疫生体防御を担っている。本研究の目的は,肺コレクチンを介するマクロファ一ジ細菌貪食とコレクチン・細菌相互作用の分子機構を解明し,感染現象ににおける宿主分子「肺コレクチンとその受容体」の機能を明らかにすることである。以下に本年度の研究成果を要約する。1.肺コレクチンのSP-AとSP-Dは,濃度依存性に,また,カルシウム依存性に非定型抗酸菌(M.avium)に結合した。結合阻止実験により,SP-Dのリガンドはリポアラビノマンナンであると考えられた。SP-Aのリガンドは,M.aviumの脂質画分に存在すると考えられるが,現在同定中である。さらに,肺コレクチンは,M.aviumの凝集活性を有していた。SP-Aに比較してSP-Dの方がより強力な凝集活性を有しており,その十字架様の多量体構造が重要であることが示唆された。2.SP-AとSP-Dは,カルシウム依存性にレジオネラ(L.pneumophila)に結合し,L.pneumophilaの培養液中での増殖を有意に抑制した。さらに,肺コレクチン存在下でL.pneumophilaをマクロファージに貪食させ,マクロファージ細胞内における細菌増殖を調べると,SP-AとSP-D存在トで貪食させた場合にはL.pneumophilaの細胞内増殖が有意に阻止され,コントロールに比較して400-800倍の抑制率であった。L.pneumophilaは,細胞内寄生菌として,特に高齢者や免疫不全状態での発症が社会的にも問題となっているので,肺コレクチンの抗L.pneumophila因子としての生物活性は注目される。3.貪食受容体のスカベンジャー受容体(SR-A)に対する結合蛋白質を,酵母two-hybrid法およびアフィニティ精製後の質量分析により,同定し,microtubule-binding proteinのHook3であることが判明した。Hook3のC端側領域(Val614-Ala717)の陽性荷電アミノ酸残基がSR-A細胞質ドメインの陰性荷電アミノ酸残基(Glu12,Asp13,Asp15)と相互作用することによる結合であることが示された。