hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
再発する難治がんに存在する治療抵抗性がん幹細胞を標的とする新規ナノミセルの創出

我々は、化学療法・放射線療法耐性である悪性中皮腫のがん幹細胞を特定し、癌幹細胞阻害剤(スタウロスポリン(STS))をスクリーニングにより見いだした。さらにSTSをエピルビシン(Epi)ミセルに同時封入することによって、がんの完治を目指したナノ治療薬の開発に成功した(ACS Nano 10 (6) 5643-5655 (2016))。そのミセルはpH応答性Epiミセルと同様に、がん組織周辺および癌細胞内の低pH環境に応答してSTSとEpiを同時に放出し、悪性中皮腫細胞の同所移植マウスモデルに対して、全例3ヶ月以上の生存が確認され、投薬休止後も半数以上の個体で9ヶ月以上再発しなかった。本年度は、STS内包Epiミセルの耐性獲得腎がんに対する効果をスニチニブ耐性腎癌786-0/感受性腎癌SKRC45を用いて同所移植モデルによって、比較・検証した。STS内包Epiミセル投与によって、スニチニブ耐性腎癌同所モデルに対しても、全例3ヶ月以上の生存が確認された。さらにその薬剤耐性克服のメカニズムについても、検討を行った。その結果、スニチニブ耐性は、PTENの欠失によるMDR-1の高発現によって起こり、PTEN遺伝子を加えるとMDR-1の発現がなくなり、スニチニブ感受性に転換した。スタウロスポリンは、MDR-1の活性を抑制し、がんの耐性を克服することを明らかにした。さらに、マウス腎癌細胞(Renca)を用いて、同所移植・肺転移モデルを作製し、STS/Epi内包ミセルを投与したところ、STS/Epi/mは、スタウロスポリンを加えることによって肺への転移を有意に抑制した。順調に研究成果が出ている。来年度に予定している新規の薬剤耐性抗癌剤のスクリーニングを行っており、新規のスタウロスポリンホモログの合成に成功しており、新規ミセルの作製に着手している。本年度の成果は、現在、論文の投稿を行っている。前述のようにさらに安全性の高いミセルの作製に着手している。新規のスタウロスポリンホモログを同定し、そのミセル化を試みている。前述の様に、スタウロスポリンは、MDR-1を抑制し、高い抗腫瘍効果および、転移の抑制があることを見いだしたが、スタウロスポリンは、毒性のウインドウが狭いため、新規のスタウロスポリンホモログの同定とミセル化を試みている。以前の研究において、スタウロスポリン(STS)およびその類似体が、癌細胞より癌幹細胞に対して低濃度で効果を示すことを確認し、臨床第1相試験中のpH応答性エピルビシン(Epi)内包ミセルにSTSを同時内包させたSTS/Epi内包ミセルが難治性の中皮腫同所移植モデルに対して画期的な治療効果を示すことを確認している。平成29年度においては、難治癌であるスニチニブ耐性腎癌に対するSTS/Epi/mの投与による効果を確認した。腎癌において第一選択薬は、スニチニブ・ソラチニブであるが、その投与は、一時的にがん抑制がみられるが、数ヶ月以内に再発することが知られている。その問題を解決するため、スニチニブ耐性がん(786-0)を見いだし、同所移植モデルによってその抗腫瘍効果が、スニチニブでは、見られないが、我々の開発したナノ治療薬STS/Epi/mにおいて高い効果があることが、わかった。また、ミセルに同時封入したEpiは、細胞を殺傷する際、Calreticulinなどのタンパクを膜表面に露出させることによってDendritic cellに提示し、免疫を誘導する(Immunogenic cell death ICD (Pol et al, OncoImmunology; 2015))。我々が開発したSTS/Epi/m投与により、マウス腎癌(Renca)同所モデルにおいて、著しくICDが誘導され、肺転移を抑制し、また、ワクチン効果による再発(生着)の抑制があることを見いだした。さらに、同時封入したSTSは、薬剤耐性変異であるGatekeeper変異キナーゼに対して正常およびその他の突然変異キナーゼに対してより、高い効果を示した。これらの結果は、我々のナノ治療薬が、耐性癌になった癌に対して高い効果を示すと同時に、がん免疫を誘導し、転移および再発を抑制することが期待されることが明らかになった。スニチニブ耐性腎癌に対して、我々の開発したミセルが、高い効果があることを明らかにすることができた。また、スニチニブ耐性腎癌の耐性メカニズムを明らかにし、どうして、我々のミセルの高い効果を示すかの証明をすることができた。同時に、このミセルは、免疫を誘導し、再発、転移を抑制することを示すことができたため。STS内包Epi

ミセル投与によって、スニチニブ耐性腎癌同所モデルに対しても、全例3ヶ月以上の生存が確認された。さらにその薬剤耐性克服のメカニズムについても、検討を行った。その結果、スニチニブ耐性は、PTENの欠失によるMDR-1の高発現によって起こり、PTEN遺伝子を加えるとMDR-1の発現がなくなり、スニチニブ感受性に転換した。スタウロスポリンは、MDR-1の活性を抑制し、がんの耐性を克服することを明らかにした。さらに、マウス腎癌細胞(Renca)を用いて、同所移植・肺転移モデルを作製し、STS/Epi内包ミセルを投与したところ、STS/Epi/mは、スタウロスポリンを加えることによって肺への転移を有意に抑制した。順調に研究成果が出ている。来年度に予定している新規の薬剤耐性抗癌剤のスクリーニングを行っており、新規のスタウロスポリンホモログの合成に成功しており、新規ミセルの作製に着手している。本年度の成果は、現在、論文の投稿を行っている。作製した新規癌抗癌剤封入ミセルの癌モデルに対する他の癌種に対する効果を確認し、血中滞留性、がんへの集積を含めた、Biodistribusionの研究を行う。また、その抗腫瘍効果のメカニズムをさらに、詳細に検討する。前述のようにさらに安全性の高いミセルの作製に着手している。新規のスタウロスポリンホモログを同定し、そのミセル化を試みている。前述の様に、スタウロスポリンは、MDR-1を抑制し、高い抗腫瘍効果および、転移の抑制があることを見いだしたが、スタウロスポリンは、毒性のウインドウが狭いため、新規のスタウロスポリンホモログの同定とミセル化を試みている。今年度の海外の学会がなかったため、差額分は、来年度に回す研究の進捗は、順調であったが、昨年度に購入した試薬での研究の継続、および、論文発表の準備のため、本年度の使用額が少なくなった。
有害免疫反応を示さない高機能酵素の開発とそのファブリー病治療への応用

α-ガラクトシダーゼA(GLA)活性を持たせた改変型α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ(NAGA)をCHO細胞で大量生産した。この新酵素は、ファブリー病患者由来の培養細胞に取り込まれ、GLAよりも安定に機能した。また、若齢のファブリー病モデルマウスに継続投与した所、有害免疫反応を示さず、臓器への糖脂質の蓄積を抑制し、病理学的所見を改善した。改変型NAGAは、ファブリー病に対する新規酵素補充治療薬として有望と考えられる。α-ガラクトシダーゼA (GLA)欠損に起因するファブリー病に対する治療として、組換えGLAを用いた酵素補充療法(ERT)が有効である。しかし、ERTにより、しばしば患者の体内に抗体が産生され、有害免疫反応や治療効果減弱が起こることが臨床で問題になっている。そこで、GLAの代わりに、ファブリー病患者がもともと体内に有するα-N-アセチルガラクトサミニダーゼ(NAGA)の立体構造の一部を改変して、GLA活性を持つ新規組換え酵素を開発することで、ファブリー病新規治療薬の創出を目指した。NAGAを構成するアミノ酸のうち、基質認識に関係する2アミノ酸残基を置換した改変型NAGA (Mod. NAGA)を分子設計し、無血清培養液を用いた浮遊CHO細胞での大量生産系を確立した。この生産系で培養液中に分泌される改変型NAGAを、カラムクロマトグラフィー法で精製した。精製されたMod. NAGAは、糖タンパク質で、オリジナルのNAGAが持たないGLA活性を有すこと、また、その糖鎖末端には当該酵素の細胞内取り込みに関係するマンノース6-リン酸残基が存在することを確認した。Mod. NAGAは、GLAに比べて緩衝液中や血液中で高い安定性を示し、両者の抗原性は異なることを明らかにした。Mod. NAGAによる治療効果と安全性とを調べるための実験動物として、新たにヒトNAGAトランスジェニック・GLAノックアウトマウスを作製し、その系統維持を行った。肝臓特異的に発現するアルブミンプロモーター下流にヒトNAGA遺伝子を組み込んだ発現ベクターをGLAノックアウトマウスの受精卵に注入し、生まれたマウスの肝臓においてヒトNAGAが発現していることを、ウェスタンブロット法および免疫染色法で確認した。当初の計画に基づき、研究初年度(平成27年度)は、ファブリー病の新規治療薬候補としてのMod. NAGAを大量生産する系を作製し、当該酵素を精製して、その生化学的性状を明らかにすると共に、治療効果と安全性とを調べるための実験動物を作製し、系統維持することを目標として、研究を行った。その結果、無血清培養液を用いたCHO細胞の浮遊細胞培養系で、Mod. NAGAを大量生産(産生効率:約20mg/L)し、カラムクロマトグラフィーで効率的に精製する方法を確立した。また、精製したMod. NAGAを試料とした生化学的解析で、同酵素の基質特異性が転換し、その安定性や細胞内取り込みおよび抗原性に関する性質がファブリー病治療薬に適していることを示した。これにより、本酵素が、次年度以降の研究に使用可能であることが証明された。また、ヒト由来の酵素であるMod. NAGAを投与した際、ファブリー病患者と同様の状態(GLA欠損、且つ、NAGA保持)にあって、治療効果と安全性とを調べる対象となるヒトNAGAトランスジェニック・GLAノックアウトマウスを作製したことにより、次年度に計画した動物実験を予定通り進めることが可能となった。α-ガラクトシダーゼA (GLA)欠損症であるファブリー病に対して、有害免疫反応を惹起しない酵素補充治療薬の創出を目的として、研究を行った。昨年度(研究初年度)に生産方法を確立した、GLA活性を持つ改変型ヒトα-N-アセチルガラクトサミニダーゼ(NAGA)の治療効果を調べるため、細胞および動物実験を行った。GLAノックアウトマウス胎児由来iPS細胞から分化誘導した培養心筋細胞および培養線維芽細胞を試料として、培養液中に改変型NAGAを添加した所、細胞内GLA活性が容量依存的に増加した。また、マンノース6-リン酸(M6P)の同時添加により、細胞内GLA活性増加が抑制されたことから、改変型NAGAは主にM6P受容体を介して細胞内に取り込まれたと考えられた。今年度は、生後5週齢のヒトNAGAトランスジェニック・GLAノックアウトマウスに対して、改変型NAGAを尾静脈内に複数回投与した所、肝、腎および心組織内のグロボトリアオシルセラミドやグロボトリアオシルスフィンゴシンなどの糖脂質の蓄積量が減少し、病理学的に、層状封入体の形成が抑制された。GLAノックアウトマウスに対してヒトGLAを繰り返し投与した場合、ヒトGLAに対するIgG1およびIgG2a抗体がマウス血中に産生され、ヒスタミン含量が増加して死亡するのに対して、ヒトNAGAトランスジェニック・GLAノックアウトマウスに対して改変型NAGAを繰り返し投与しても、同酵素に対する血中IgG1およびIgG2a抗体の産生やヒスタミン含量の増加は認められず、マウスの死亡例はなく行動にも異常はみられなかった。改変型NAGAは、ファブリー病の新規治療薬として有望であると考えられた。研究初年度(平成27年度)には、無血清培養液を用いた浮遊CHO細胞で改変型NAGAを生産する方法を確立し、同酵素をカラムクロマトグラフィーで精製した。そして、精製された改変型NAGAが、GLA酵素活性を獲得したことを示した。

また、改変型NAGA投与により誘発される免疫反応を調べるため、体内酵素に関してファブリー病患者と同様の状態(GLA欠損、且つ、NAGA保持)にあるヒトNAGAトランスジェニック・GLAノックアウトマウスを作製した。今年度(平成28年度)は、これらの試料と動物を用いて、改変型NAGAのファブリー病治療薬としての有効性と副作用に関して調べた。その結果、改変型NAGAは、M6P受容体を介して、細胞内に取り込まれ、疾患モデルマウスの臓器における糖脂質蓄積を抑制することが示された。また、現行のGLAを用いた酵素補充治療時に問題となる有害免疫反応はみられなかった。以上の如く、研究はほぼ予定通りに進行しており、当初の計画どおり、GLAと改変型NAGAの免疫反応に関する解析を次年度に進めることが可能となった。α-ガラクトシダーゼA (GLA)欠損に基づくファブリー病に対して、ヒト組換えGLAを用いた酵素補充治療(ERT)が行われているが、その際、しばしば患者に抗体が産生され、アレルギー反応や治療効果の減弱がみられている。そこで、有害免疫反応を呈さないERT用酵素薬の創出を目指して研究を行った。研究初年度は、α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ(NAGA)の基質認識部位を修飾して、新たにGLA活性を持たせた改変型NAGAを、無血清培養条件下での浮遊CHO細胞培養系を利用して大量生産する系を確立した。研究第2年度は、精製した改変型NAGAを、GLAノックアウトマウス由来のiPS細胞から分化させた培養心筋細胞や線維芽細胞に投与し、従来欠損していたGLA活性が回復することを示した。更に、改変型NAGAを、若齢のヒトNAGAトランスジェニック・GLAノックアウトマウスに複数回投与し、臓器内に蓄積していた糖脂質が分解され、且つ、当該酵素に対する抗体産生が起こらないことを明らかにした。研究最終年度(今年度)は、ヒトGLAおよび改変型NAGAに対する抗血清を作製し、これらと夫々の抗原との間の分子間相互反応について、表面プラズモン共鳴法で解析した。その結果、夫々の抗原と抗体間の反応における結合の強さや結合速度はほぼ同等であり、且つ、GLAと改変型NAGAとの間の交差反応は起こらないことが示された。従って、GLAと改変型NAGAの抗原性は異なることが証明された。本研究で開発した改変型NAGAは、ヒト組換えGLAを用いたERTにおいて、有害免疫反応を呈するファブリー病患者に対する新しい治療薬となり得ると考えられる。α-ガラクトシダーゼA(GLA)活性を持たせた改変型α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ(NAGA)をCHO細胞で大量生産した。この新酵素は、ファブリー病患者由来の培養細胞に取り込まれ、GLAよりも安定に機能した。また、若齢のファブリー病モデルマウスに継続投与した所、有害免疫反応を示さず、臓器への糖脂質の蓄積を抑制し、病理学的所見を改善した。改変型NAGAは、ファブリー病に対する新規酵素補充治療薬として有望と考えられる。研究第2年度(平成28年度)には、Mod. NAGAの治療効果と安全性とを、細胞および動物を対象として解析する。ファブリー病モデルマウス胎児由来の細胞から、標準法によりiPS細胞株を樹立し、心筋組織へ分化誘導する。
造礁サンゴの骨格形成および同位体比記録に関する定量的モデルの一般性の検証と改良

近年、造礁サンゴ骨格を用いて高い時間分解能で、過去の海洋環境、特に海水温変化の復元を試みる研究が多く行なわれている。一方、サンゴ骨格の形成過程によって骨格の同位体比記録が変形を受ける可能性が指摘されている。研究代表者は、石垣島周辺海域に生息する造礁サンゴを用いて、サンゴ骨格形成および同位体比記録を記述する包括的なモデルを構築した。本研究の目的は、このモデルの一般性の検証と改良をおこなうことである。そこで本研究では、琉球列島の中でもサンゴ礁の分布域の北限近くに位置する喜界島周辺海域において、造礁サンゴの生息する水深25m以浅の海洋環境(水温・塩分・海水の酸素同位体比・溶存無機炭素の炭素同位体比)の詳細な観測と、そこに生息する造礁サンゴの採取を行なった。海洋環境の連続観測には、平成12年11月に水深10mと20mに設置した塩分・水温計と水深5mから25mまでの5m毎に設置した水温計を用いた。これら観測機器のメンテナンスのために平成13年4、7、11月に現地に赴き、同時に各水深で海水を採取し、塩分計校正用の海水試料および海水の酸素同位体比、溶存無機炭素の炭素同位体比測定用の試料とした。海洋環境の観測は現在も継続して行っているが、現時点までの分析で次のことが明らかになった。(1)水温は明瞭な年周期変化を示し、水深10mにおける最高水温は約31°C、最低水温は22°Cである。(2)海水の酸素同位体比は、冬に高く(約0.6‰)、夏に低い(約0.3‰)。また、これらの海洋環境の観測とともに、降水や湧水の同位体組成も分析した。造礁サンゴは、平成13年7月に水深25mおよび15mで、平成13年11月に水深20mでそれぞれ1群体を採取した。これらのサンゴ骨格の成長線・同位体比の分析は現在進行中である。一方、サンゴ骨格の骨格形成過程や同位体比記録を記述するモデルを改良し、より定量的扱いができるようにした。近年,造礁サンゴ骨格を用いて高い時間的分解能で,過去の海洋環境,とくに海水温の変化を復元した研究が多く行われている.一方,サンゴ骨格形成の動的過程によって骨格の同位体組成が変形を受ける可能性が示されている.申請者は石垣島周辺海域に生息する造礁サンゴを用いて,サンゴ骨格形成および同位体比記録を記述する包括的なモデルを構築した.しかし,このモデルの一般性の検証と改良のためには多様な海域に生息する造礁サンゴの成長線や同位体比を解析することが必要不可欠である.そこで本研究は,琉球列島の中でもサンゴ礁の分布域の北限近くに位置する喜界島周辺海域において,造礁サンゴの生育する水深30m以浅の海洋環境(水温・塩分・光量・炭酸種濃度・炭素生産量・海水の酸素同位体比・溶存無機炭素の炭素同位体比等)の詳細な観測と,サンゴ骨格の成長線・同位体比分析に基づき,サンゴ骨格の形成および同位体比記録に関する定量的モデルの一般性の検証と改良を行うことを目的とする.本年度の夏,喜界島の周囲のサンゴ礁を慨査し,島南部の荒木沖の礁斜面を調査地に選定し,冬に自記水温計と塩分・水温計を設置し,同時に採水を行った.荒木沖を選定したのは,1.同地点では陸水の影響が少なく,外洋の海洋環境を代表していると考えられること,2.白化の影響が比較的軽微で水深30m以浅に多くのサンゴが生育し,特に本研究で用いるハマサンゴ(Porites sp.)が普遍的に見出されるためである.今後,これらのセンサーを定期的にメインテナンスし,来年の夏もしくは秋にハマサンゴを採取し,分析を行う予定である.近年、造礁サンゴ骨格を用いて高い時間分解能で、過去の海洋環境、特に海水温変化の復元を試みる研究が多く行なわれている。

(1)水温は明瞭な年周期変化を示し、水深10mにおける最高水温は約31°C、最低水温は22°Cである。(2)海水の酸素同位体比は、冬に高く(約0.6‰)、夏に低い(約0.3‰)。また、これらの海洋環境の観測とともに、降水や湧水の同位体組成も分析した。造礁サンゴは、平成13年7月に水深25mおよび15mで、平成13年11月に水深20mでそれぞれ1群体を採取した。これらのサンゴ骨格の成長線・同位体比の分析は現在進行中である。一方、サンゴ骨格の骨格形成過程や同位体比記録を記述するモデルを改良し、より定量的扱いができるようにした。
ＤＮＡの電荷移動における溶媒の役割に関する研究

生体分子の電子状態計算手法であるQM/MM法と,生体分子の溶媒和を記述できる液体の統計力学理論である3D-RISM理論をくみあわせたQM/MM/RISM法を提案した。本手法では,生体分子の反応活性中心を量子化学手法(分子軌道法または密度汎関数法)で取り扱い,その他の部位を分子力場で,そして溶媒分子を統計力学理論である3D-RISM法で扱う。この手法および従来法(RISM-SCFや3D-RISM-SCF)を相補的に用いて,溶液内化学過程への応用を行った。特にDNAへのプロフラビンのインターカレーション過程の解析を行い,溶媒の働きを明らかにした。また,DNAの電荷移動過程の解析へ展開した。QM/MM法と3D-RISM-SCFの連成計算プログラムコード(QM/MM/3D-RISM)の開発を行った。MM部分のプログラムはTinkerを採用した。Tinkerは無料で配布されているコードで自由にソースコードを変更することができる。本コードを用いて、プロフラビンによる選択的DNAインターカレーションの研究を行った。まず、本研究では有限の長さ(10塩基対)のDNA分子が無限の水に入っている(無限希釈)系を考える。DNAの中央付近のインターカレーションに直接関与する2塩基対とインターカレーターであるプロフラビンを量子化学的に扱うQM領域とし、その両端の電荷移動に直接関与しない部分は古典的な分子力場で扱うMM領域とする。溶媒はすべて3D-RISMで扱った。本研究の成果はJournal of Molecular Liquids誌にて発表した。また、QM/MM/3D-RISMでDNAを扱う際にQM領域の原子に対して部分電荷を決定するが、その際に発生する計算の不安定性を回避するためにRESP法を導入し、プログラムを行った。これによりDNAのように強く分極した部位を持つ分子に対しても安定して計算を行えることを確認した。QM/MM法と3D-RISM-SCFの連成計算プログラムコード(QM/MM/RISM)の開発,および高度化を前年度に引き続いて行った。また,化学反応の反応経路探索のための手法の組み込みを行った。また,本プログラムを用いて,Coumalin153のストークスシフトに関する研究を行った。Coumalinは電子励起における溶媒効果を見るためのプローブとされている物質である。この研究ではCoumalin153の基底状態および第一励起状態の電子状態について詳細に解析し,溶媒の静電的・分子的特徴と溶質の電子状態変化の相関をみた。また,得られた理論的結果と実験との対応をつぶさに行い,これまで曖昧であった溶媒相関を明快に説明することに成功した。この成果はJournal of the Physical Society of Japanに掲載が決定している。また,3D-RISM理論に基づいて得られた3次元溶媒分布関するから,溶媒分子の配置を予測するアルゴリズムの開発を行った。3次元溶媒分布は溶媒の分布確率を表す連続的な関数であることから,自由エネルギーなどの物理量の計算に必要な量であるが,一方で単純に分子位置を把握することが難しかった。そこで,本アルゴリズムでは分布関数を基にして,もっとも存在確率の高い位置から順番に溶媒分子を配置することでもっとも"ありそうな"配置を決定することができる。得られた溶媒配置は実験で観測されたものと良い一致を示した。このアルゴリズムは単にDNAの水和・イオン配置を予測するだけでなく,分子シミュレーションやタンパク質構造予測の分野への波及効果も期待できる。現在,この手法に関する論文はJournal of Computational Chemistry誌に受理されている。DFTプログラムおよびab initio MOプログラムと液体の統計力学理論である3D-RISMの連成計算手法の開発を行い,溶液内生体分子(DNA,アミノ酸),有機分子の光電子励起および電子移動,プロトン移動過程に関する研究を行った。具体的には,色素分子(クマリン153)の光吸収/発光過程における溶媒効果の研究では島根大学西山桂准教授との共同研究を進め,13種類に及ぶ溶媒のストークスシフトを求め,分子論的な説明を与えた。また,アミノ酸の水ーアセトニトリル混合溶媒中での構造安定性,および分子内プロトン移動反応についての応用を行い,各溶媒の親和性の違いによるこれら機構の変化を分子論的に解明した。また,塩基対間の電子移動における溶媒効果に関する研究も行った。当初予定では実際のDNAの電子移動の解析を行うはずであったが,プログラムコード開発の遅れ,震災による予算配分の遅れによる計算機調達の遅れ,また,異動による多忙によりそこまで到達できなかった。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は,プログラムコード開発を早期に終了し,実際の計算に移る。また,現状のプログラムコードで可能な解析については,既に解析を始めている。

また,研究計画段階では無かった別の解析手法の検討(FMO/RISMおよびLCMO-FMOの組み合わせによるDNA電子移動解析)も行う。24年度が最終年度であるため、記入しない。
中世の石切新技法登場時期の研究

わが国では山城から平城への移行という中世末期の社会的要請の中で、新しい大型矢穴による石切技法が劇的に全国に普及した。この大型矢穴技法の導入時期とルート解明を目指したのが本研究である。一般的に、わが国では中世末から近世初頭に政治と社会状況の大きな変化に合わせて、城郭は山城から平城に移行する。この時期と、石切り技法において大型の矢穴技法(もちろん日本の発明ではなく大型矢穴技法のルーツは古代エジプトにある)が開始される時期とがほぼ重なる。こうして私は中世の新石切り技法に関して未解明の2つの問題にアプローチしている。1つは、その新しい技法が何処の国から日本に入ってきたかはまだ分かっていないことへの探求である。2つ目はそれ以前に、中世初頭に矢穴技法(極小さな矢穴)が岡山県内で存在していることを発見している。それについては確かな時代判定を花粉分析等の科学的調査によって行いたいと考えている。前者は今年度も続き、後者は20年度から実施する計画である。古来大抵の日本の文化は中国大陸からもたらされているとされている。ひとまずそれを無視することは出来ないので、19年度は中国大陸の矢穴技法を15日間掛けて調査した。建設年代の分かる橋梁、運河、港湾、寺院城郭、そして採石場を中心に行った。北京の盧溝橋、北運河、天津の寺院や東清陵、徐州の約2000年前の採石場、広州とその古港、マカオの全寺院と城塞、廈門の石材、泉州の洛陽橋、蘇州宝帯橋、朱家角と大運河等々を調査した。毎日が発見の連続であった。結果、中国には日本のような大型矢穴による石切り技法は現時点では全く目撃することは出来なかった。また国内的には元寇の碇石の大半を見て回った。矢穴は全て小さいものであった。また日本で、これまで云われているような、大きい石材は大きい矢穴で切り、小さい石材は小さい矢穴で切るというのも、中国で見る限り全く当てはまらないということも分かった。中国ではどのような長尺ものでも小さい矢穴であった。ここに、日本へのルートは別にあることがいよいよ濃厚になってきた。20年度は温めている1つの仮説に基づいた調査をする。それは信長、秀吉、家康主役の中世末、近世初頭の日本への影響力は「宣教師」を無視することは出来ないのではないか、というものである。わが国に伝来した石切りの画期的技法として、矢穴による石切技術がある。その技術には小型矢穴石切技法と大型矢穴石切技法の2種類があり、大型矢穴技法の源流は4500年前のエジプトのピラミッドに遡る。後者の大型矢穴技法のわが国への導入は中世末期から近世初頭である。戦国時代が終わり、城郭は山城から都市における平城への移行という社会的要請と関わって、それ以前の小型矢穴技法と違って、全国へ劇的に普及した。そして日本の城郭、土木建築を飛躍的に発展させ、社会に大きな影響を及ぼした。にも関わらず小型、大型矢穴の区別、あるいはそれらの石材加工技法がどの様なルートで如何なる歴史的背景のもとに伝来したかも、実はこれまで分かっていなかった。それを究明しようと試みたのが本研究の狙いである。私の中ではそもそものこの問題へのアプローチとして、源流としてのエジプトからすでに調査を開始していた。わが国は古来多くの文化を隣国中国から受け入れているので、中国における実態調査を次に進めた。そして矢穴技法そのものが、日本を含めて世界各地で同時発生したかも知れないという問題に対しても検討しておく必要があった。旧世界と隔絶し、かつ高度な石造文化を持つ新大陸のインカ・マヤ・アステカは格好のフィールドであった。しかし中国や中南米には石を割るための大型矢穴技法は認められなかったのである。日本へ伝来した中世末期という時期を考えると、スペインの宣教師たちによる導入が考えられるのではないかとの仮説のもとに、次にスペインを調査した。その結果スペインの石切り技法は全て大型矢穴技法であった。こうして全体で数十ケ所の石造遺跡を調べた現段階では、日本の矢穴技法の伝来ルートと時期は概ね押さえられたのではないかと思う。
学校数学における図形の概念形成に関する研究

本研究の目的は,図形の概念形成を促進する学習指導の方法を確立するために,既に理論的に抽出されている図形に関する諸概念の関係についての理解の状態の移行を促す要因の妥当性及び実行可能性を検証することである。本年度は,昨年度に要因を基に構想した学習指導を実施し,その要因の妥当性及び実行可能性を検証した。小学校4年生の平行・垂直及び四角形の単元の授業前後に,その授業が行われた学級の児童に対して四角形の分類に関する質問紙調査を実施し,理解の状態の向上を確認した。具体的には,質問紙調査の結果,授業の観察記録及びビデオ収録を分析し,授業前に図形の概念を弁別できる状態2の児童がその授業を受けて,図形の概念を相違点を基に弁別し,類似点を基に同類と見なすことができる状態3の準備段階に到達したことを確かめた。実際に図形の概念の性質を詳細かつ明確に捉え,列挙すること,性質の類似点及び相違点に関係づけて,図形の作図を行うことの要因を考慮して授業が行われた。この授業を通じて,図形の概念間の関係についての児童の理解が変化したと判断できることから,要因の効果を示すことができた。この成果を平成12年11月に鳴門で開催された日本数学教育学会論文発表会で発表した。また,状態2から状態3への移行を促すさらなる要因を抽出するために,上記の調査結果の分析を通じて,相違点及び類似点から図形の概念を分類する条件を,一般と特殊の隣接しない2つの図形の関係として,平行四辺形と正方形,ひし形と長方形の関係を基に明らかにした。それは平行四辺形と正方形,ひし形と長方形について,その類似点を辺や角の相等に着目して捉えることである。この成果を「数学教育学の進歩II」に投稿した。平成13年7月に発表される予定である。本研究の目的は,図形の概念形成を促進する学習指導の方法を確立するために,既に理論的に抽出されている要因の妥当性及び実行可能性を検証することである。本年度は次の3つの結論を得ることができた。第一に,状態3から状態4への移行を促す要因の意義及び妥当性を明らかにした。すなわち,状態3は図形の概念間の関係についての理解を促すために重要な役割を果たし,図形の概念間の包摂関係を理解できるようになる状態4に到達するために必要不可欠であるという特徴を明らかにした。その結果,状態3に到達すること自体が状態3から状態4への移行を促す要因であることを示した。この成果を,日本科学教育学会誌"Journal of Science Education in Japan"に発表した。第二に,状態3から状態4への移行を促す要因を考慮した合同や相似の概念についての学習指導,すなわち,モザイクパズルを用いた図形やその関係についての理解を促す学習指導を提案した。その学習指導では,合同及び相似の観点から図形の概念を捉え直すことによって,図形の概念及びその関係についての理解が深まることを示した。この成果を,横浜で開催された日本数学教育学会論文発表会で発表した。第三に,提案した学習指導の実行可能性を調べるために,モザイクパズルを用いた図形構成に関する小学校6年生を対象にした授業を実施した。子どもたちは図形の学習に意欲的に取り組み,図形の構成要素の関係などの観点を決めて,それに従って図形を構成した。しかし,図形間の関係を明確に捉えるまでには至らなかった。そのため,図形間の関係に着目できるような発問などを工夫し,再度授業を実施することが来年度の課題となった。
キラルな分子の光電子角度分布における分子整列の影響の理論的解明

気相でのエナンチオマーの選択的検出法については、最近多くの提案がなされている。エナンチオマーの選択は、宇宙空間での化学進化を考える場合にも重要な過程である。光電子円二色性とは、分子にキラリティがあり偏光が円偏光である場合、光電子の強度が光の進行方向について前後非対称となる現象のことである。円二色性とは違い、磁気的相互作用を必要としない。また、光電子の反跳の作用で、ラセミ体が自然に分離すると信じられている。しかし、これまでは光電子円二色性とキラリティとの関係が十分に説明されてこなかった。本研究では、時間反転と点群対称性を考慮して、分子がキラルである場合に限り光電子円二色性が存在することを明かにした。一方で、光電子円二色性は、時間反転に関して対称でも反対称でもないことを明かにした。これは、時間反転に関して対称である円二色性とは異なる。その結果、キラル分子だけでなく、CO分子のπ軌道などについても、光電子円二色性は存在する。このことを、実際の数値計算でも確認した。ただし、縮重したπ軌道は、互いに逆の光電子円二色性を示すので、熱平衡状態では観測されない。光電子円二色性の対称性が明かになったことで、完全な立体化学的考察が可能になった。そこで、応用として光イオンの配向の問題を理論的に解決した。これまで、円偏光による光イオン化について、光イオンが配向する可能性が指摘されてきた。今回、時間反転対称性を考慮することで、光イオンは配向しないという結論を得た。ただし、光電子の反跳を考慮すれば、配向した光イオンが空間的に分離する可能性を指摘した。これまでに、対称性の議論は多くなされてきが、一般調和関数の利用を前提としていたため、多面体群への適用が困難であった。本研究では、既約テンソルと有効演算子を定義することで、すべての点群および時間反転対称性を扱うことを可能にした。キラルでない分子について,光イオンの円二色性が存在するという新規現象を理論で予測することができた。円二色性の強さも計算し,光電子円二色性と同程度であることを確認した。自然界の分子には鏡像とそれ自身が重ならないようなキラル分子が多く存在する。キラル分子については,光の吸収が左右の円偏光で違う円二色性が,古くから知られている。光イオン化過程を考えると,光イオン化の確率だけでなく,光電子の角度分布においても左右の円偏光で差異があることが知られている(光電子円二色性)。その差異は,円二色性と違い電気双極子相互作用のみで説明でき,強度は数桁大きい。本研究の目的は,分子を整列させることで分子のキラリティの検出感度をさらに向上させることが可能かどうかを理論的に明らかにし,新たな観測スキームを提案することである。本年度は,対称性を使った考察で,分子を整列させた場合に分子のキラリティに依存する物理量を探すことを第一の目的とした。そのために,正確な定義に基づいて,物理量がキラリティに依存することの証明も行うこととした。特に,反転と鏡映対称性のみを考慮した不完全な証明(Ritchie 1976など)ではなく,すべての対称性を考慮した厳密な証明を目指した。厳密な証明を目指す過程で,キラルではない分子についても,光イオンを検出すれば円二色性が存在することに気がついた。光イオンを進行方向で分割すれば,円偏光のみを利用した不斉合成の可能性があることになる。これは,当初の目的(光電子円二色性の分子整列度依存性)よりも重要なテーマであると考えられる。そこで,この証明と考えられる応用を2016年12月に学会で報告した。厳密な定義にもとづいた,光電子円二色性の証明がほぼ完成しているうえに,光イオンに関しての円二色性という新しい現象の予想もできた。また,数値計算で円二色性の強さも確認した。光イオン化における光電子の角度分布について,左右の円偏光で差異があることが知られている。これは光電子円二色性と呼ばれ,電気双極子近似だけで説明できる。一般に,直線偏光または,円偏光による光イオン化では,光電子角度分布は二つのパラメータで記述できる。その一方が光電子円二色性の原因であり,分子がアキラルであるか,光が直線偏光であれば恒等的にゼロであると考えられている。現在,分子がアキラルであるというのは,その分子が回映対称性Snを持つということである。しかし,これまでの理論では,そのうち鏡映対称性S1,反転対称性S2しか考えられてこなかった。また,通常の円二色性と光電子円二色性の対称性における違いは考察されてこなかった。本年度は,すべての点群のすべての既約表現について,光電子円二色性の有無を調べた。これまでにも光電子殻度分布おける分子の対称性の議論は多くの論文でなされてきた。ただし,そのほとんどが球面調和関数を,一般調和関数というものを利用している。一般調和関数は,既約表現ごとに定義されるので,計算に分子の対称性を反映させることができる。しかしながら,球面調和関数を一般調和関数で簡潔に表現する公式が,点群T,O,Iについて得られていない。

そこで本研究では,有効演算子を導入して,一般調和関数を使うことなく,光電子角度分布の対称性を議論した。この方法により,光電子非対称性パラメータの対称性を,すべての点群のすべての既約表現について議論することが容易になった。その結果,光電子円二色性の有無に関して一般的な証明を得ることに成功した。また,吸収における円二色性の有効演算子が時間反転対称性について偶であるのに対して,光電子円二色性の有効演算子は偶奇が混じっていることを明かにした。光電子角度分布の理論に関して,すべての回映対称性Snについて調べ上げるというのは,想定内であったが,時間反転対称性を議論できたのは想定以上であった。主な結果は,速報で発表済みである。気相でのエナンチオマーの選択的検出法については、最近多くの提案がなされている。エナンチオマーの選択は、宇宙空間での化学進化を考える場合にも重要な過程である。光電子円二色性とは、分子にキラリティがあり偏光が円偏光である場合、光電子の強度が光の進行方向について前後非対称となる現象のことである。円二色性とは違い、磁気的相互作用を必要としない。また、光電子の反跳の作用で、ラセミ体が自然に分離すると信じられている。しかし、これまでは光電子円二色性とキラリティとの関係が十分に説明されてこなかった。本研究では、時間反転と点群対称性を考慮して、分子がキラルである場合に限り光電子円二色性が存在することを明かにした。一方で、光電子円二色性は、時間反転に関して対称でも反対称でもないことを明かにした。これは、時間反転に関して対称である円二色性とは異なる。その結果、キラル分子だけでなく、CO分子のπ軌道などについても、光電子円二色性は存在する。このことを、実際の数値計算でも確認した。ただし、縮重したπ軌道は、互いに逆の光電子円二色性を示すので、熱平衡状態では観測されない。光電子円二色性の対称性が明かになったことで、完全な立体化学的考察が可能になった。そこで、応用として光イオンの配向の問題を理論的に解決した。これまで、円偏光による光イオン化について、光イオンが配向する可能性が指摘されてきた。今回、時間反転対称性を考慮することで、光イオンは配向しないという結論を得た。ただし、光電子の反跳を考慮すれば、配向した光イオンが空間的に分離する可能性を指摘した。これまでに、対称性の議論は多くなされてきが、一般調和関数の利用を前提としていたため、多面体群への適用が困難であった。本研究では、既約テンソルと有効演算子を定義することで、すべての点群および時間反転対称性を扱うことを可能にした。光イオンについての円二色性の実験による観測可能性を追求する。そのためには,分子の変形を考慮したシュミレーションが不可欠である。分子の変形を考慮することは,当初の計画にも含まれていた。しかし,光イオンの円二色性は軌道の縮重と関係しているため,分子の変形を考えることがより重要である。本年度の理論研究は,ランダムに整列した分子についての光イオン化であった。今後は,整列した分子,空間中に固定された分子などを対象に,有効演算子法を適用する予定である。また,光電子角度分布以外の分子の性質に関しても,演算子法の可能性を探求する。参加できた学会が予定より少なかったため。バックアップ装置の導入を延期したため。次年度は,バックアップ装置および文献資料の購入,学会発表を予定している。国際学会の参加を予定している。
「女性」というアイデンティティの政治学

2003年度は、「売買春と性暴力」をめぐって、次の3点から研究を進めた。1,フェミニズム理論のなかでの女性の表象の意味について、探ってきた成果をまとめた。とくにポストコロニアル理論とフェミニズムを接合させようとするG.C.スピヴァックに依拠し、従来の階級/人種理論がどのようにして女性への抑圧を無化してしまうかについて、労働者/プロレタリアートの表象とのからみで検討した。2,現在の社会運動が抱えている矛盾--世代間の断絶・若い世代の非政治性--を、ジェンダーの観点から考察した。70年代初頭の女性たちの運動が提起した問題、ミクロとマグロの接合、痛みの共有等の論点がいまだ解消されずにあることが根本の原因であることを明らかにした。3,中米各国(キューバ・プエルトリコ・コスタリカ)に調査に赴き、それぞれの地域での女性たちの運動に関して知見を深めた。主に「基地と女性」の問題とDV・女性に対する暴力について活動しているグループにインタビューを行なった。その結果、それぞれ異なる特色をもちながらもかなり大きな共時性のなかで行なわれていることが分かった。4,沖縄調査を継続し、従来からの主題「基地と売買春」について資料を収集し、関係者にインタビューを行なった。今回の調査では、点と線に止まらない、肉付けをもった輪郭を得ることに成功した。復帰運動を担った人々へのインタビューでは、本土からは窺い知れない認識をもって闘いに臨んでいたことが分かった。2002年度は、「売買春と性暴力」をめぐって、次の3点から研究を進めた。1、性暴力と社会的な権力構造の関係。性暴力は単独でどの領域にも普遍的に見出されるようなものではなく、それぞれの社会領域に固有の権力関係によって生じるものであることを明らかにするために、とくにキャンパス・セクシュアル・ハラスメントに絞って考察。アカデミック・ハラスメントとの関連を解明することで、キャンパス・セクハラのよりよい解決のあり方を考えた。その成果を論文として発表した。2、売買春の社会的な位置を探るために、戦後の女性政策・福祉政策の調査に着手した。従来、売春問題は売春防止法にもとづく婦人相談所において取り扱われていたが、現在婦人相談所は主にドメスティック・ヴァイオレンスの問題に対応している。婦人相談所(現・DV防止センター)の歴史と現状を実地に調査することで、売買春の歴史的位置付けを考察する。この調査は現在進行中である。3、英語圏における研究状況の調査。文献調査とインターネットにより、英語で発表されている研究を概観した。売買春についてアメリカでは何点か具体的な調査が行なわれている。またジェンダー・セクシュアリティ理論の最前線を追い、その可能性を検討した。その成果を論文と翻訳によって発表した。以上3点によって、現在、売買春のおかれている位置を一定程度明らかにできた。現在国内外で、セックス・ワーカーの主体性を認める議論が出ているが、その一方で子ども買春に見られるようにセックス・ワーカーへの搾取構造は複雑化している。その状況に研究が追いついていないといわざるを得ない。今後は、売買春に関する理論的研究を活発にすると同時に、困難に直面する女性に対する社会的支援を進める政策的議論が求められる。来年度は、「資本とジェンダー・セクシュアリティ」の関係を理論的に解明する作業と、また行政による女性支援のあり方を考える作業とふたつの方向で進める予定である。
敗血症による中枢神経系障害の分子生物学的解明

pentobartbital麻酔下に、Wistar系Ratを用いて盲腸穿孔モデルを作成した。24時間後、Ratをエーテル麻酔下でforebrainを取りだし、Polytron PT-10型ホモジナイザー及びPotter型ホモジナイザー使用し、ホモジネートを行った。ホモジネートした組織をBeckman型遠心器を使用して、cytosolとmembraneに分離した。精製分離したmembraneをBradford法にてタンパク定量し、精製分離したmembraneと及びcytosolを使用してアマシャム社製protein kinase Cキットでprotein kinase Cのactivityを測定した。membraneと及びcytosol両方のprotein kinase C activityを測定することで、protein kinase Cのtranslocationが障害されているか検討したところ、membraneと及びcytosol両方でprotein kinase Cのactivityが障害されており、protein kinase Cのtranslocationが障害されているのではなく、protein kinase Cのactivityそのものが、障害されていることがわかった。敗血症性脳症において、意識障害をおこす分子生物学的原因のひとつとして、細胞内伝達システムのが、protein kinase Cのactivityが障害されていることがわかった。次年度では、このprotein kinase Cのactivityがエンドトキシンにより引き起こされているのか、すれとも他の原因により引き起こされるのかを研究する。
LATS1キナーゼ欠損で起きる先天性難聴の原因および聴毛機能解析

Hippo経路は細胞周期を調節し、組織の大きさや形態、硬さや脆弱性などを規定する細胞内シグナル伝達経路である。細胞の骨格を維持する分子としてLATS1/2キナーゼがあり、そのうちLATS1のみが内耳コルチ器に存在すること、LATS1の欠損によって先天性内耳有毛細胞障害を引き起こすことを見出している。本研究では、胎生期から出生までにおけるLATS1のコルチ器形成における生理的意義を明らかにするべく、LATS1ノックアウト(KO)マウスを用いて、LATS1 KOがPCP蛋白に与える影響やHippo経路における働きを解明する。
レイティングを用いた対人競技における競技力評価法の開発

本研究では、チェスや囲碁で用いられるレイティング手法を採用し、対人競技における競技力を包括的に評価する方法の開発を目指している。本年度は、「対人競技における競技力を包括的に評価する方法の開発と検証」として、国際柔道連盟が公開している大会情報(オリンピック、世界選手権大会、グランドスラム大会などの主要大会15万試合分の選手名や対戦結果)を収集し、数値解析ソフトウェアMatlabを用いて選手のレーティングが実施できるようにプログラムを開発した(現在はEloレーティング採用)。採用したレーティングの手法が妥当であるかを検証するためには、多くの対戦結果が必要であると考え、2010年からの対戦結果を公開している国際柔道連盟のウェブサイトの情報(OSINT)を収集し、選手のタイトル数などとレーティング結果の関係を分析した。レーティング結果を用いた選手ランキングと国際柔道連盟のランキング(大会結果からポイントが付与されるシステム.以下IJFランキング)は異なる結果になった。IJFランキングは、大会出場数の影響を受けることから、競技力を正確に反映しているとはいえない。特に、経済的な支援のない国は出場大会数が限られており、実力があってもランキング上位になることは極めて少ないためである。レーティング手法を用いることで、オリンピックや世界選手権大会で複数メダルを獲得できる選手は、高いレイトになっていることから、対人競技の包括的な競技力(パフォーマンス)を評価できる可能性があることが示唆された。ナショナルチームのコーチの眼とレーティングを用いた選手の競技力評価の関係性を明らかにし、次年度の「評価に関する情報量の違いがコーチの課題設定とトレーニング計画立案に与える影響」を明らかにしていく。本年度は「「対人競技における競技力を包括的に評価する方法の開発と検証」を完了することを目標としてきた。数値解析ソフトウェアMatlabを用いて15万試合分のデータから選手のレーティングが実施できるようにプログラムを構築したが、バグの修正などにかなりの時間を要した(実際のデータと計算結果に問題がないかのチェック)。検証の一つであるナショナルチームのコーチの眼とレーティングを用いた選手の競技力評価の関係性については調査中であるため、概ね順調に進んでいるといえる。2019年度は、「評価に関する情報量の違いがコーチの課題設定とトレーニング計画立案に与える影響」について明らかにすることを目的とする。開発した競技力評価法をコーチング実践に導入し、アスリートの「組手の厳しさ」に限定して評価を行う。開発した評価法では、情報の確度を高めるため、実際に対戦(乱取を含む)をしたことのあるアスリートが情報を与える。例えば、A選手とB選手の両方と対戦したことのあるC選手に、A選手とB選手の「どちらの組手が厳しいか」、「どちらの組手がきれない(道衣を離さない)か」などの質問を行い、必ず2名のアスリートを比較する形式で情報を収集する。これらの情報を用いて、「組手の厳しさ」のレイティング(同所属のアスリート内で)を行う。また、「組手の厳しさ」に関連する体力要素(握力、上肢筋力、把握筋持久力)の客観的評価を行い、評価に関連する情報量(レイティングのみ、体力評価のみ、レイティング+体力評価など)の違いがコーチの課題設定、トレーニング計画の立案にどのような影響を与えるかを明らかにしていく。多くの被験者をリクルートすることが、本研究を遂行する上の課題としてあったが、体力測定およびレーティングに関して協力していただける大学が3校(50-70名)決まっているため、順調に研究を進めることができる。

2019年度は、「評価に関する情報量の違いがコーチの課題設定とトレーニング計画立案に与える影響」について明らかにすることを目的とする。開発した競技力評価法をコーチング実践に導入し、アスリートの「組手の厳しさ」に限定して評価を行う。開発した評価法では、情報の確度を高めるため、実際に対戦(乱取を含む)をしたことのあるアスリートが情報を与える。例えば、A選手とB選手の両方と対戦したことのあるC選手に、A選手とB選手の「どちらの組手が厳しいか」、「どちらの組手がきれない(道衣を離さない)か」などの質問を行い、必ず2名のアスリートを比較する形式で情報を収集する。これらの情報を用いて、「組手の厳しさ」のレイティング(同所属のアスリート内で)を行う。また、「組手の厳しさ」に関連する体力要素(握力、上肢筋力、把握筋持久力)の客観的評価を行い、評価に関連する情報量(レイティングのみ、体力評価のみ、レイティング+体力評価など)の違いがコーチの課題設定、トレーニング計画の立案にどのような影響を与えるかを明らかにしていく。多くの被験者をリクルートすることが、本研究を遂行する上の課題としてあったが、体力測定およびレーティングに関して協力していただける大学が3校(50-70名)決まっているため、順調に研究を進めることができる。次年度使用額が生じた理由は,参加する予定であった学会に参加できなくなったためである.次年度は,学会への参加に関わる旅費,2019年度に予定している実験の被験者およびレーティングプログラムの改修などの人件費・謝金を中心に使用する.また,レーティング用アプリケーションのユーザーインターフェースの改修などにも使用する.
計算機実験に基づくネットワーク最適化問題に対する実用的解法の開発

本研究の目的は,ネットワーク最適化問題に含まれるさまざまな問題に対して実用面において必要とされている解法の開発である。高速に(つまり多項式時間で)解ける問題のクラスの発見と、その実用的解法の開発と検証を行った。また、NP困難問題(解き難い問題)に対しては、総当り的(指数時間)解法の分散、並列処理などによる効率化とその検証、発見的解法の開発と検証を計算機実験に基づいて遂行した。本研究の目的は,ネットワーク最適化問題に含まれるさまざまな問題に対して実用面において必要とされている解法の開発ある。具体的には、(1)高速に(つまり多項式時間で)解ける問題のクラスの発見と、その実用的解法の開発と検証、また、NP困難問題に対しては、(2)総当り的(指数時間)解法の分散、並列処理などによる効率化とその検証、(3)パフォーマンス比が定数上限を持つ近似解法、あるいは発見的解法の開発と検証を計算機実験に基づいて遂行する。その結果、今年度の成果としては,以下の通り、ネットワーク最適化問題に関連する問題に対して、逐次処理による厳密解法の理論的考察、発見的解法の高精度化を基盤として研究を行い、研究論文10件を発表した。1.耐故障ネットワーク構成問題に関連するリンク故障への対応の抽象化である辺連結度に関する辺付加問題についての研究(2件)2.通信プロトコル等の設計検証に関連するインバリアント算出法についての研究(1件)3.スケジューリング問題解法の部分問題なるペトリネットの発火系列問題についての研究(3件)4.スタイナー木(指定点をすべて含み、かつ辺重み総和が最小の木)の効率的構成法に関する研究(1件)。5.最大重みマッチング問題解法の高速化に関する研究(1件)6.グラフの最短経路木を、入力グラフの辺重みが変化した後に高速に再構成するオンラインアルゴリズム設計に関する研究(2件)。本研究の自的は,ネットワーク最適化問題に含まれるさまざまな問穎に対して実用面において必要とされている解法の開発である。具体的には、(1)高速に(つまり多項式時間で)解ける問題のクラスの発見と、その実用的解法の開発と検証また、NP困難問題に対しては、(2)総当り的(指数時間)解法の分散、並列処理などによる効率化との検証、(3)パフォーマンス比が定数上限を持っ近似解法、あるいは発見的解法の開発と検証を計算機実験に基づいて遂行する。その結果、今年度の成果としては,以下の通り、ネッ卜ワーク最適化問題に関連する問題に対して、逐次処理による発見的解法の高精度化を基盤として、分散処理による高速化を図った解法に関する研究を行い、実用的解法の開発に関する学術論文2件の発表と学会発表9件を行った。●通信プロトコレなどの設計検証に関運するインバリント算出法についての研究(1件)●スケジューリング問題などに関連するペトリネットの発火系列問題についての研究(3件)●プリント基板等の配線問題などに関連するスタイナーホ(定点をすべて含み、かつ辺重み最小の木)効率的構成法的に関する研究(1件)●VLSI設計に関連する最大重みマッチング問題解法の高速化に関する研究(2件)●配置問題などに関連するグラフの最小重み点被覆問題の解法設計と検証に関する研究(1件)。●携帯電話のチャンネル配置問題などに関連するグラフの点彩色問題の発見的解法設計と検証に関する研究(1件)、およびこの問題の最適解を求めるために分散処理により高速花を図った解法に関(件)本研究の目的は,ネットワーク最適化問題に含まれるさまざまな問題に対して実用面において必要とされている解法の開発である。今年度は、ネットワーク最適化問題に関連する問題に対して、逐次処理による発見的解法の高精度化を基盤とし、分散処理による高速化を図った解法に関する研究を行った。その結果、今年度の成果としては,以下の通り、実用的解法の開発に関する学術論文2件の発表と学会発表9件を行った。【(1)に関する結果】各点の辺次数上限が設定されている場合に、所望の点連結度を持ち、かつ辺数が最小のグラフ構成法に関する多項式時間解法の研究(2件)。【(2)に関する結果】携帯電話のチャンネル配置問題などに関連するグラフの点彩色問題における最適解を求めるために、分散処理により高速化を図った解法に関する研究(2件)。【(3)に関する結果】ペトリネット(ベクター加算システムの具体的モデル)に関して、スケジューリング問題などに関連する発火系列問題についての研究(2件)、指定した2つのベクトルに対して一方から出発して他方に出来るだけ近いベクトルヘ遷移する手法に関する研究(1件)。最適初期資源配分問題の解法に関する研究(2件)。

VLSI設計などに関連する最大重みマッチング問題解法の高速化に関する研究(1件)。配置問題などに関連するグラフの最小重み点被覆問題の解法設計と検証に関する研究(1件)。