hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
天然起源の大気中超微量ハロカ-ボンと低級炭化水素の大気中濃度とその支配要因

大気中微量気体濃度増加による成層圏オゾン層破壊や地球温暖化など地球環境への影響が懸念されている。その中でフロンの使用は国際的に規制され、対流圏でも分解される代替物質の開発が急がれている。これら代替物質や多くの大気汚染物質の大気中寿命を決めるOHラジカル濃度の変遷を知るには、これを支配している大気中のメタンと一酸化炭素および同じくOHラジカルによって支配されている天然起源の塩化メチルなどの大気中における変動や動態の情報が有用である。本研究では、これら対流圏内で分解されるハロカ-ボン類、一酸化炭素とその供給源となるメタンや低級炭化水素を検出定量するための高感度分析装置を試作し、これら微量気体の大気中における正確な濃度、分布、変動を調べるとともに、南極氷床コア試料中の太古の空気や、大気球で採取した成層圏大気試料の分析により、過去の大気中濃度の変遷や成層圏内の高度分布を調べ、その濃度を支配している要因を明らかにすることを試みる。その成果は以下の通りである。1)大気中の超微量成分を低温濃縮するために、新たに全金属製真空ラインを製作し、大量の大気試料から微量気体成分を効率的に濃縮する条件を確立した。2)既存のガスクロマトグラフを改造して濃縮大気試料導入部を設置し、低温濃縮した微量気体成分を分離カラムに導入する条件を確立した。3)新たに購入した質量分析型検出器をガスクロマトグラフに接続し、ガスクロマトグラフで分離された各成分を高感度に検出・同定・分析するための各種条件を検討した。4)電子捕獲型検出器の酸素添加による高感度化により塩化メチルや代替フロンの検出・定量が可能になった。5)成層圏大気中の塩化メチルや代替フロンの高度分布が得られた。6)南極氷床コア試料中の過去の大気を抽出し、塩化メチル、メタン、一酸化炭素の測定に着手した。成層圏オゾン層を破壊する人工の長寿命フロンの使用が国際的に規制されることになったが、大気中には天然起源のハロカ-ボンとして塩化メチルが高濃度に存在する。しかしその検出は極めて困難であり、大気中における正確な濃度や挙動がまだ良く分かっていない。人類活動が始まる以前から現在の濃度に近く変動していないと仮定されているが、確認されていない。本研究では、これら天然に発生源を持つ塩化メチル等のハロカ-ボン類ならびに非メタン系低級炭化水素を検出定量するための超高感度分析装置を試作し、これら微量気体の大気中における正確な濃度、分布、変動を調べるとともに、南極氷床コア試料中に閉じ込められた太古の空気の中の塩化メチルなどを分析して過去の大気中濃度を調べ、その濃度を支配している要因を明らかにし、将来の地球環境への影響を評価する。本年度の主な研究成果は下記の通りである。1)大気中の超微量成分を低温濃縮するために、新たに全金属製真空ラインを製作し、大量の大気試料から微量気体成分を効率的に濃縮する条件を検討した。2)既存のガスクロマトグラフを改造して濃縮大気試料導入部を設置して、低温濃縮した微量気体成分を分離カラムに導入する条件を検討した。3)新たに質量分析型微量成分測定装置を購入し、ガスクロマトグラフに結合して、ガスクロマトグラフで分離された各成分について質量分析検出器による分析を試みた。4)マルチカラムシステムおよびキャピラリ-カラムを用い、カラム温度、昇温条件などの分離操作条件しを検討した。次年度は分析条件を検討する一方、北半球中緯度における大気中濃度と変動、グロ-バルな広域分布や成層圏内の高度分布などを調べる。
コンピューター支援デザインによる積層造型法を応用した3次元再生骨構築法の確立

顎顔面組織は、複雑な形態を示し、高度に分化した機能を有しているため、顎顔面形態・機能障害に対する機能再建においては、3次元形態の忠実な再現を要す。本研究では、顎顔面の骨欠損部における複雑な骨形態を再現し、繊細な機能を再建することを目的として、コンピューター支援デザイン(CAD)による積層造型法を応用した3次元再生骨構築法を確立することを目指す。本年度は、以下の実績を得た。1.間葉系幹細胞の三次元足場素材への導入と骨分化誘導法の確立間葉系幹細胞を、FGF-2等を含有する培養液で増殖させて、回収した間葉系幹細胞を、三次元足場素材に10^7個/mlの割合で生着させた。足場素材には、β-TCPあるいはハイドロキシアパタイトなどを用いた。細胞と足場素材の複合体をβグリセロリン酸とアスコルビン酸を含む骨分化培地で培養し、細胞を分化させ、三次元再生骨を作製した。作製した3次元再生骨を、組織学的、生化学的、生体力学的に評価したところ、I型コラーゲンやアルカリホスファターゼ、オステオカルシンなどの骨マーカーの発現上昇や物質産生、局在が見られた。特に、間葉系幹細胞の採取、培養において、膜類似物質をコートした培養皿を用いて培養すると、幹細胞特性が向上することが明らかとなった。2.動物モデルにおける3次元再生骨による骨再生・再建実験ビーグル犬において、頭蓋骨に欠損を作製する動物実験モデルを確立した。確立したイヌ頭蓋欠損モデルにおいて、欠損部をCTで評価し、欠損部の形状に一致した三次元再生骨を作製し、移植することに、成功した。再生骨の動態を経時的に評価し、形態学的に良好な結果を得た。1.CAD積層造型法による骨再生用の三次元足場素材の作製に関しては、コンピューターにリンクしたデザインシステムによって作製した三次元再生骨の試作を行った。ヒトあるいはイヌのCT画像をSTLファイルに変換し、三次元造型装置により、光硬化樹脂あるいは石膏を原料とした三次元形状の再現に成功した。さらに、欠損部の骨形状を正常対側より算出し、それに基づいた三次元形状の造型に成功した。2.患者由来間葉系細胞における増殖法の確立に関しては、間葉系細胞を患者の同意をもとに採取し、実験に用いた。基礎培地に5%ヒト血清およびFGF-2 10ng/mlを添加した培養液を使用し、間葉系幹細胞が増殖したことを確認した。さらに、最終的に必要な細胞数である10^8個まで確実に増殖させため、液性因子の最適化を図った。すなわち、FGF-2、IGF-I、insulin、BMB-2、growth hormone、PTH、dexamethasone、vitamin D、T3、estrogen、testosterone、IL-IRAの組み合わせを統計学的に検討し、増殖促進に対する効果の最適化を図ったところ、FGF-2を含む液性因子カクテルが、最も効率的に軟骨細胞の増殖を促進することが明らかとなった。
難処理鉄鉱石中に含まれるコバルトの回収および鉄鉱石の資源化

本研究は低品位コバルトを含む鉄鉱石から製鉄原料を得るための脱硫とCoの有効な回収法の開発を目的とした。本年度得られた結果は以下の如くである。(1)コバルトの鉱の分離:コバルト0.03%を含むペル-,マルコナ産鉄鉱石を現地で磁選を行い,その磁選精鉱と尾鉱についてそれぞれ浮選を行った。尾鉱から得られたCo精鉱は0.47%で,精鉱からのはCo0.22%であった。予め磁選を行わない場合のCo精鉱(0.45%)とほゞ同じ品位で,選鉱によるCo品位の向上はほとんど望めないことが明らかとなった。(2)IMAおよびEPMAによる分析:黄鉄鉱中に含まれるCoは大別して1.52.0%Co,0.10.25%,0%Coの3種類に分類される。浮選精鉱の0.45%はこれらの平均品位と考えられる。(3)コバルト精鉱の培焼:示差熱分析の結果コバルト精鉱は400°C附近から反応が起こり,600°Cで完了している。柵原産の黄鉄鉱の場合には440°Cから初まって570°Cで終る。両者を比較するとCoを含む黄鉄鉱精鉱の方が若干低い温度で反応が起こることが明らかとなった。(4)コバルトの浸出:Coの抽出法についてはシェカミン社(ザィ-ル)の精錬法におけると同じ方法で可能であろうが、本研究では鉄分を出来るだけ溶かさないでCoだけを抽出する方法を検討した。浮選精鉱を780°Cで焙焼し,60°Cの希硫酸溶液で抽出した。硫酸が20%と低い濃度ではCoの抽出率は約20%と極めて低い。Cuについては60%程度である。硫酸濃度を80%迄増加させてもCo抽出率は29%とほとんど変らない。Cuについても同様のことが云える。硫酸100%の場合には37%で60%以上が未抽出のまま残る。これは黄鉄鉱中に固溶したCoが燃焼後もFe_2O_3中に微細に結合しているためと考えられた,Feを残してCoだけを抽出するには粉鉱を微細にする必要がある。ペルー、マルコナ産鉄鉱石中には約0.03%のCoが含まれている。本研究においては第1段階として原鉱石中から浮選によりCoの回収を行った。原鉱石をロールクラッシャー、サンプルグラインダーで-48meshに粉砕しさらにボールミルで30分間摩鉱し、-200mesh、7080%の産物について浮選を行った。浮選機はFW型、捕収剤はアミルザンセート、起泡剤はpine oilを使用した。本鉱石中に含まれるCoは硫化鉱と挙動を共にするため、浮鉱中に大部分が濃縮され、尾鉱中に鉄分(主として磁鉄鉱)が濃縮される。粗精鉱を精選した場合の浮鉱産物中に含まれるCo品位は0.45%であり、S:44.5%、Fe:42.3%、Cu:2.15%、As:0.03%である。これは初期の目標値1%に比べてかなり低い値である。Coの鉱物としてはcobalitite:CoAsS、smaltite:CoAs_2、linnalite:Co_2O_3、CoS、Co_3S_4、glancodote:(CaFe)As等が考えられるが精鉱中のAs含有量が低いこと、および精選によってCo品位が1.5%以上増加しないことから、主として黄鉄鉱中に共存するものと考えた。従って精鉱中の数種類の黄鉄鉱についてEPMAを用い、エネルギー分散方式(EDX法)によりCo品位を測定した結果、全く含まれない粒子、Coを含有しているが組織によって1.98%、0.24%とかなり不均一な値が得られた。(他の粒子では1.54%、0.11%)これらの粒子はCo品位が異なっていても顕微鏡下では全く組織上の差は認められない。又上記鉱物についてエッチング試験、反射率測定、硬度測定、磁性測定を行ったがその差は認められない。以上の実験から黄鉄鉱の中にCoを1.52.0%含む粒子、0.10.25%含む粒子、全く含まれない粒子の3種類が存在するものと考えられる。これらの粒子を分離することは現在迄のところ成功していないが、Co1%を含む精鉱を得るプロセスを目下検討中である。本研究の目的は低品位コバルトを含む鉄鉱石から製鉄原料を得ると同時にCoの有効な回収法の開発を目的とした。本年度得られた結果は次の如くである。(1)コバルトの選鉱:コバルトを0.03%含むペル-、マルコナ産鉄鉱石から選鉱によりCo1%程度に濃縮するプロセスの検討を行ったが、目下のところ0.5%Coが最高の結果であった。第1段階として-200mesh75%に摩鉱し、黄鉄鉱を浮遊させることによってその中にCoを濃縮させた。この時のCo品位は0.45%で、目的品位の約半分である。次に得られた黄鉄鉱を高磁力あるいは静電選鉱によって分離を試みたが、Coの濃縮した精鉱は得られなかった。しかし浮選尾鉱としてFe収率90%、Fe品位5458%、S0.34%、As<0.03の鉄精鉱が得られた。

製鉄原料としてはS品位は0.2%以下が望まれているが、鉄実収率を若干下げることによって目的を達成することは可能である。(2)コバルトの浸出。、コバルト精鉱中のCoは主として黄鉄鉱中に含まれていることから第2段階のCoの濃縮には黄鉄鉱の分解が必要である。マルコナ産から得られた黄鉄鉱は少量のため、初めに棚原産の黄鉄鉱を用い、バクテリヤ浸出を行いその最適条件を求めた。バクテリヤ原菌は松尾排水処理場産のである。その結果(1)浸出初期においてFe^<3+>濃度の増加にかかわらず黄鉄鉱の浸出速度は一定である。したがって硫黄層の菌による浸出速度が律速である。(2)浸出中期における黄鉄鉱の浸出速度の増加は浸出日数5日以後のEhが850mv、全鉄浸出率25%以上になっていることから、硫黄をエネルギ-とする菌の増殖によるものと推察した。目下マルコナ産黄鉄鉱について最適条件における黄鉄鉱の浸出とコバルトの挙動について検討中である。本研究は低品位コバルトを含む鉄鉱石から製鉄原料を得るための脱硫とCoの有効な回収法の開発を目的とした。本年度得られた結果は以下の如くである。(1)コバルトの鉱の分離:コバルト0.03%を含むペル-,マルコナ産鉄鉱石を現地で磁選を行い,その磁選精鉱と尾鉱についてそれぞれ浮選を行った。尾鉱から得られたCo精鉱は0.47%で,精鉱からのはCo0.22%であった。予め磁選を行わない場合のCo精鉱(0.45%)とほゞ同じ品位で,選鉱によるCo品位の向上はほとんど望めないことが明らかとなった。(2)IMAおよびEPMAによる分析:黄鉄鉱中に含まれるCoは大別して1.52.0%Co,0.10.25%,0%Coの3種類に分類される。浮選精鉱の0.45%はこれらの平均品位と考えられる。(3)コバルト精鉱の培焼:示差熱分析の結果コバルト精鉱は400°C附近から反応が起こり,600°Cで完了している。柵原産の黄鉄鉱の場合には440°Cから初まって570°Cで終る。両者を比較するとCoを含む黄鉄鉱精鉱の方が若干低い温度で反応が起こることが明らかとなった。(4)コバルトの浸出:Coの抽出法についてはシェカミン社(ザィ-ル)の精錬法におけると同じ方法で可能であろうが、本研究では鉄分を出来るだけ溶かさないでCoだけを抽出する方法を検討した。浮選精鉱を780°Cで焙焼し,60°Cの希硫酸溶液で抽出した。硫酸が20%と低い濃度ではCoの抽出率は約20%と極めて低い。Cuについては60%程度である。硫酸濃度を80%迄増加させてもCo抽出率は29%とほとんど変らない。Cuについても同様のことが云える。硫酸100%の場合には37%で60%以上が未抽出のまま残る。これは黄鉄鉱中に固溶したCoが燃焼後もFe_2O_3中に微細に結合しているためと考えられた,Feを残してCoだけを抽出するには粉鉱を微細にする必要がある。
衝撃波で誘起される新奇発光現象の解明

粉末物質中を衝撃波が伝搬することにより誘起される特殊な発光現象の解明に取り組んだ。可視域から近赤外域にわたるブロードな発光であり、発光性物質でない場合にも観測されることが判明した。また、1万気圧以下の弱い衝撃圧縮においても可視領域に強い発光があることから、粉末試料自体の発光ではなく残留ガスが断熱圧縮され高温状態になり熱放射することがわかった。更に、より詳細な解析から、熱放射以外の発光成分の存在が明らかになり、衝撃波誘起のルミネッセンスである可能性が示唆された。この衝撃波誘起ルミネッセンスはこれまでに報告例のない発光現象と考えられ、新たな研究の展開につながると期待される。前年度において、粉末試料からの衝撃誘起発光は試料のルミネッセンスあるいは熱放射のいずれでも説明できないことがわかり、発光性物質特有の衝撃誘起現象でないことが明らかになった。今年度は発光特性、特に衝撃強度依存性とスペクトルプロファイルを詳細に調べた。その結果、この発光は熱放射である可能性が高いことが判明したが、非常に弱い衝撃圧縮でも数千度に相当する熱放射が観測されることから、前年度の予測通り粉末試料自体の熱放射では説明できないという結論が再確認された。試料空間に存在する粉末試料以外の物質は残留ガス(通常は空気)のみである。粉末試料が衝撃圧縮されると瞬間的に試料は超高圧状態になる。この時、粉末中の空隙に存在するガスも試料と同じ程度の超高圧状態に断熱圧縮されると考えられる。この場合のガスの温度を計算すると発光スペクトルが示す温度とよく一致することがわかった。この結果、衝撃誘起発光は断熱圧縮による残留ガスの熱放射である可能性が高まった。但し、粉末粒子間の摩擦による発光など、他の可能性をすべて排除した訳ではない。そこで上記仮説の真偽を確かめるために、残留ガスを除去したサンプルでの実験を開始した。これまでの所、この仮説を支持する実験結果が得られつつある。更に、詳細な実験及び解析の結果、試料によっては衝撃誘起発光には残留ガスの熱放射以外の成分が含まれる場合があることが明らかになってきた。この発光は発光性粉末試料(蛍光体など)の場合にのみ観測されており、熱放射のようなブロードな発光ではないことなどから、衝撃波で誘起されるルミネッセンスの一種である可能性があり非常に興味深い。発光が非常にブロードであったため、可視領域全体をカバーできるように時間分解発光測定装置を改良して測定を行った。この測定の結果、衝撃波誘起発光スペクトルの発光領域は当初の予想(半値全幅で数十ナノメートル程度)をはるかに上回り、可視域から赤外域にわたる非常にブロードな発光であること、更に、発光性物質ではない粉末でも高強度の衝撃波誘起発光が発生することがわかった。この発光は熱放射である可能性が高いことが判明したが、粉末試料自体の熱放射では説明できなかった。粉末試料の場合、残留ガスが試料中に存在し、粉末試料が衝撃圧縮される瞬間に残留ガスも試料と同じ程度の超高圧に断熱圧縮されることに気が付いた。この場合のガスの温度を計算した結果と残留ガスの量を少なくした試料の実験結果から、この衝撃誘起発光は断熱圧縮による残留ガスの熱放射であるという結論が得られた。また、新しい発見として、蛍光体などの発光性粉末試料の場合、衝撃誘起発光中に熱放射以外の成分が含まれることがあることがわかってきた。この発光は熱放射のようなブロードな発光ではないことなどから、衝撃波で誘起されるルミネッセンスの一種である可能性があり非常に興味深い。新たな今後の研究の展開につながると考えられる。これまでに観測例のない、衝撃波により誘起される特殊な発光現象の解明に向けての実験を開始した。まず、発光特性を詳細に調べるため、強い衝撃波誘起発光を示すことがわかっている粉末蛍光物質EuCl2とCeCl3を最初の試料として用いた。発光はブロードであることが予想されたので、可視領域全体をカバーできるように時間分解発光測定装置を改良して測定を行った。この測定の結果、衝撃波誘起発光スペクトルの発光領域は当初の予想(半値全幅で数十ナノメートル程度)をはるかに上回り、可視域から赤外域にわたる非常にブロードな発光であることがわかった。更に、発光性物質ではないCsCl粉末を試料として用いたところ、EuCl2やCeCl3を大きく上回る強度の衝撃波誘起発光が発生することがわかった。また、衝撃強度依存性を見るために、衝撃強度の非常に弱い場合とその10倍程度の強い衝撃強度の場合の衝撃波誘起発光を比べたところ、衝撃強度の増加に伴い、発光強度は大きく増加する一方、発光波長の変化は小さいこと(数十ナノメートルの短波長シフト)が明らかになった。

これらの実験事実から衝撃波誘起発光は、フォトルミネッセンスあるいは熱放射としてだけでは説明できないことがはっきりした。長波長可視域から近赤外にかけての領域にピークがある非常にブロードな発光であること、発光性物質でないCsCl粉末からも強い衝撃波誘起発光が観測されること、衝撃強度を大きく変化させても発光波長の変化は小さいこと、がこれまでに明らかになってきた衝撃波誘起発光の主な特性であり、衝撃波により誘起される未知の発光現象である可能性が高まった。粉末試料の衝撃波誘起発光の発現機構をほぼ特定できたので、本年度は大きな進展を遂げたと考えている。但し、他の可能性を完全に除外できてはいない点、また、熱放射以外の他の発光成分の存在する可能性が高い点、などの課題が残されている。衝撃波誘起発光はフォトルミネッセンッス類似の発光である可能性が高いと推測していたが、非発光性物質のCsClからも強い衝撃波誘起発光が観測されたことから、当初の予測は必ずしも正しくはないことがわかった。しかし、未知の発光現象の新たな特性が明らかになりつつあるということであり、この発光現象のメカニズムの解明に必要な基礎データが得られているという点では着実に進展しているといえる。特定した発現機構が真に正しいものであることを支持する実験結果をできるだけ多く蓄積する。最も望ましい実験は、残留ガスを完全に取り除いた粉末試料のみのサンプルを用いて実験を行い、その結果をガスを含むサンプルの結果と比較することである。真空ポンプ等を利用して、粉末試料を脱ガスすることは予想以上に難しいことがこれまでの試みからわかっているが、粉末試料内の空隙にガス等他の物質を含まない試料を用いた実験をする方策を考え実施したい。熱放射以外の発光成分の存在が事実だとすれば、非常におもしろい結果であり、衝撃波により誘起される未知の発光現象である可能性もある。発光現象の機構解明に向けた実験を開始する。衝撃波誘起発光は可視域から近赤外域にわたるブロードな発光であることがわかった。現行の装置は可視域全体の測定を可能にするよう改良したものであり、赤外域はカバーされていない。発光スペクトルの全貌を観測するには近赤外域まで測定可能にする改良が必要であるが、技術的にも難しい改良であり、また、費用的にも直ちに実行できるものではない。そこで、現行の時間分解発光測定装置を用いて可視域での発光挙動を詳細に観測する実験を継続する。今後の研究の推め方は当初の研究実施計画通りであるが、上記の通り、新しい発光特性が判明しつつあるので、それを考慮した実験を進める必要がある。特に試料の選定にあたっては、できるだけ可視域に発光強度のある試料を見つけ出し、発光特性の基礎データを蓄積する必要がある。本研究で実施している衝撃圧縮実験は、衝突を利用した超高圧実験であるので一回の実験で破損する部品が多い。そのため、研究費の大部分は光学部品や衝撃装置を運転するための部品等の消耗品に費やす予定である。時間分解発光測定に必要な消耗品(光学部品等)および衝撃波発生装置の運転に必要な消耗品など、研究費のほとんどは消耗品に費やす予定である。
終末期がん患者の在宅療養移行を促進する要因 ライフステージに応じた支援への示唆

前年度の検討の結果、終末期がん患者の在宅療養への移行を実現するということに多くの要因が関係していることが考えられ、これまで研究対象者として考えていた「病院看護師」と「訪問看護師」、2017(平成29)年度の対象の在宅療養に携わる医師への調査は、研究目的と一致しないのではないかと考えるようになった。その為、2017(平成29)年度は、研究目的と方法や対象を再検討することが主であった。検討した点のいくつかを次に挙げる。まず、遺伝子がん・家族性がんについて検討し、本研究の対象であるがん患者の約5%である遺伝子がんの患者の場合、遺伝学的検査を経て集学的治療に臨むか否か多くの選択と意思決定があること、それに伴う看護の役割について示唆を得て検討の必要性があると考えた。また、治療の多様性や精密度が高まり、在宅療養を行いながらの外来治療が実現することが予測され、どのような治療をどうのように選択していくか、がん患者のより一層の個別的な多様な医療看護について検討が必要であると考えた。さらに、医療経営学から、厚生労働省の方針やそれに伴う各県の地域医療構想、各医療圏での病院の生き残りをかけた編成について、収支データ等をもとに検討する方法を知った。それらから、がんの発見、自覚症状を有してから受診まで、診断のための検査を受ける時期や、積極的治療を受け、終末期を迎えるまでの経過を辿る患者・家族が、機能分化された中で寸断されないシステムで患者・家族中心のケアがどのように提供されるのか阻害因子となることはあるのかなど考慮する必要性があると示唆を得た。終末期がん患者の在宅療養への移行を実現するということに多くの要因が関係していることが考えられ、その再検討をしている。上記の遺伝性がん、家族性がん、最新の集学的治療、医療経営学の視点に加えゲノム解析や生命倫理についても検討した。また、実際に終末期がん患者の在宅療養への移行に携わっている医師や看護師の実践の場へ行き示唆を得ていたためである。2014(平成26)2015(平成27)年度にかけて取り組んだ研究結果の「終末期がん患者の在宅療養移行を実現可能とする要因」について、2017年度3月から再検討している。その方法は、これまでの結果の再分析である。研究エフォートの見直しができるように所属研究機関の責任者へ相談する。2016(平成28)年度は、2014(平成26)2015(平成27)年度にかけて取り組んだ研究結果の「在宅療養移行の実現可能とする要因は何であると捉え判断しているか」について、判断に影響を及ぼした要因について検討し、終末期がん患者の在宅療養移行において病院看護師と訪問看護師が看護専門職としてどのように連携していくことが必要かを検討することが目的であった。本研究の前段階の研究において、終末期がん患者の背景や特徴として、地域特性やがん種による影響があると考え各々の文献検討を行った。まず、東日本大震災後のがん患者を取り巻く現状を把握する必要があると考えた。被災した地域の包括支援センターからは震災直後は行政の機能が低下し、復興に向けて多種多様な組織が支援しているがその詳細が不明確であることが、健康支援ボランティア活動情報交換会で述べられていた。一方で、震災を機に被災地のがん患者会のネットワークが広がっている様相がみられた。このがん患者会同士のネットワークを捉えるため第一段階として、日本のがん患者会に関する研究の動向と研究手法の有効性として、「患者会の機能」に焦点を当てている論文に注目したところ「患者会の参加者」「具体的な介入方法」「評価の視点」「患者会それ自体の捉え方」に関する研究が行われていた。がん種による影響として造血器悪性腫瘍患者の終末期に関連する研究から、分子標的薬をはじめとする治療の進歩に伴い治療の選択肢が広がっており「緩和的化学療法の奏効」が、治療の選択や継続中止などの意思決定を困難としおり、看護支援の明らかにする必要性があると考えられた。また「がん終末期の一般的な症状緩和」に加え「造血器腫瘍特有の症状緩和」が必要となり治療に伴う看護が複雑となっていることが考えられた。終末期がん患者が在宅療養移行をするうえで、病院看護師と訪問看護師が連携をはかるとき、保健医療福祉施設や患者会等の地域の社会資源等、地域特性を踏まえた内容、郡部・被災地などを加味した実現要因等を明らかにする必要があり各がん種やその治療の特徴を踏まえた考察が必要となる。

また、治療の多様性や精密度が高まり、在宅療養を行いながらの外来治療が実現することが予測され、どのような治療をどうのように選択していくか、がん患者のより一層の個別的な多様な医療看護について検討が必要であると考えた。さらに、医療経営学から、厚生労働省の方針やそれに伴う各県の地域医療構想、各医療圏での病院の生き残りをかけた編成について、収支データ等をもとに検討する方法を知った。それらから、がんの発見、自覚症状を有してから受診まで、診断のための検査を受ける時期や、積極的治療を受け、終末期を迎えるまでの経過を辿る患者・家族が、機能分化された中で寸断されないシステムで患者・家族中心のケアがどのように提供されるのか阻害因子となることはあるのかなど考慮する必要性があると示唆を得た。終末期がん患者の在宅療養への移行を実現するということに多くの要因が関係していることが考えられ、その再検討をしている。上記の遺伝性がん、家族性がん、最新の集学的治療、医療経営学の視点に加えゲノム解析や生命倫理についても検討した。また、実際に終末期がん患者の在宅療養への移行に携わっている医師や看護師の実践の場へ行き示唆を得ていたためである。2016(平成28)年度は、前年度までの研究と本研究のつながりを吟味して、研究の計画や遂行する上での検討することを目的としていた。その結果、在宅療養への移行を実現するということに多くの要因が関係していることが考えられ、これまで研究対象者として考えていた「病院看護師」と「訪問看護師」、2017(平成29)年度の対象の在宅療養に携わる医師への調査は、研究目的と一致しないのではないかと考えるようになった。今後の研究は、研究目的と方法や対象を再検討していく方針である。2014(平成26)2015(平成27)年度にかけて取り組んだ研究結果の「終末期がん患者の在宅療養移行を実現可能とする要因」について、2017年度3月から再検討している。その方法は、これまでの結果の再分析である。研究エフォートの見直しができるように所属研究機関の責任者へ相談する。研究を推進する上で重要な、がん専門看護師や病院看護師や訪問看護師、がん看護分野が専門の研究者から研究のスーパーバイズを受ける機会を半年間得ることができなかったため次年度使用額が生じたと考える。(理由)研究を推進する上で重要な、がん専門看護師や病院看護師や訪問看護師、がん看護分野が専門の研究者から研究のスーパーバイズを受ける機会を、研究初年度である2016年度に半年間得ることができなかったため2017年度使用額が生じた。2017年度はスーパーバイズを受ける機会を得ることができたと考えるが、年度後半の研究におけるエフォートが明らかに予定より下回っており、所属研究機関の責任者とその点について相談していく方針である。(使用計画)予定している関連学会での知見の収集や参加に加え、がん看護分野が専門の研究者から研究のスーパーバイズを受ける機会を確保するよう調整していく。予定している関連学会での知見の収集や参加に加え、がん看護分野が専門の研究者から研究のスーパーバイズを受ける機会を確保するよう調整していく。
パルス結合積分発火型ニューラルネットの現象解析に関する研究

これまで、カオス的パルス結合ネットワーク(CPCN)の同期現象に関する研究を行ってきた。今年度は、過去の研究によって得られた知見に基づき、CPCNが呈する同期現象を利用した画像領域分割への応用に関する研究を行った。近傍結合されたCPCNのセルに対して入力を印加すると、セルは入力値の近い近傍セルと同期し、それ以外のセルとは非同期的に振舞う。このようにして、CPCN内に局所的に同期したグループが生じる。このネットワークに対して、画像データの画素値を入力として印加すると、基本的な画像領域分割ができることを計算機実験によって確認した。また、CPCNの同期速度に対する基本的な解析も行っており、パラメータによっては、CPCNは高速に同期しうることを確認した。ディジタル計算に基づく画像処理手法では、リアルタイム処理が困難な場合がある。これに対し、アナログ回路網は並列計算が可能であり、回路構成も比較的簡素である。本研究をより発展させれば高機能な画像処理システムを実現できるかもしれない。一方、CPCNのセルである、カオス的スパイキング発振器(CSO)のパルス列入力応答の解析も行っている。同系を詳しく解析することは、CPCNの向期現象や分岐現象を解明するための基礎として重要である。過去に周期パルス列入力系に対する解析手法を提案している。これを発展させ、各種周期、非周期パルス列入力に対する応答特性を解析した。また、入力に対する不応性を新たなパラメータとして導入した。これによって、従来のモデルでは見られないような、より多彩な応答特性を回路が示すことを明らかにした。回路の応答の多様性が明らかになったことにより、CPCNの同期現象を利用した応用研究をさらに発展させるための足がかりを得た。今年度は、カオス的積分発火発振器(CIFO)を対象とし、以下のような研究を行った。・CIFOを構成要素とする大規模なカオス的パルス結合ネットワーク(PCN)を構築した。PCN内の各セルは、同じパラメータを持つ近傍のセルとカオス同期を呈し、それ以外のセルとは非同期的に振舞う。結果としてPCN内に複数個のカオス同期をしたグループが局所的に生じる。このような性質を利用した、カオス的PCNによる画像の領域分割への応用について考察した。従来、周期的PCNについては考察されていたが、カオス的PCNに対する考察は不十分であった。・我々は過去に、等間隔なパルス列入力を有するCIFOの解析手法を提案している。この手法を発展させ、様々な種類のパルス列入力に対するCIFOの応答特性の解析を行った。各種周期的、非周期的パルス列入力に対し、CIFOは様々な同期、非同期現象を呈することを示した。また、各現象が発生するパラメータ領域を定量的な解析によって示した。本系の解析手法、および解析結果は、大規模なカオス的PCNの現象解析に貢献すると思われる。・従来のCIFOは、内部状態が2状態のモデルであった。一般的に、高次元系は様々な興味深い現象を呈し得ることが知られている。そこで、内部状態を3状態に拡張させた高次元CIFOを提案し、系が呈する分岐現象の解析を行った。また、簡素な実装回路によって典型的な現象を示した。
生物の系列行動とその神経機構に関する統計的研究

複雑な系列行動のモデルとしてジュウシマツの歌行動の統計的解析を行った。ジュウシマツの歌系列には言語とも共有される特徴として高次履歴依存性を持っている。高次履歴依存性とは音要素が2つ以上前の履歴に依存して出現することを指す。高次履歴依存性を表現できる確率モデルをいくつか構築し、実際のジュウシマツの歌の音響データに適用した。ベイズ法の枠組みでモデル選択することで、この高次履歴依存性は1次の履歴依存性を持つ隠れマルコフモデルで最もよく説明できることをあきらかにした。1次のみの履歴依存性を持つ比較的単純なモデルでも隠れ状態を考えることで生物行動に見られる高次の履歴依存性が説明できることを示したことが本研究の新規な点である。さらに、隠れ状態を表象する神経回路が存在すれば同様に高次履歴依存性を持った系列が生成可能であることを数値シミュレーションで示した。この研究はヒトの言語や音楽演奏など、直接神経回路レベルでの研究が困難な系列行動の神経基盤を探る上で示唆を与えることが期待される。また、神経活動データから系列に対応するパターンを抽出するための統計モデルを構築した。従来手法では無視されていたニューロン間の相関を表現できるモデルを構築し、変分ベイズ法と再帰計算を組み合わせた効率的なパラメータ推定手法を提案した。提案手法をジュウシマツの神経活動データに適用した結果、ある刺激を与えた状況下ではニューロン間の高次相関を持つモデルが選択されることがわかった。この結果はこれらのニューロンに共通した入力が入っていることを示唆する。この手法は系列行動を生成する非定常な神経活動の研究の有用なツールとなることが期待される。
中世前期における居館の展開からみた在地領主の存在形態に関する研究

西日本で発見された中世前期の居館について、その消長と集落との関係から検討した。この結果、居館は11世紀後半における領域型荘園の立荘を契機とする社会変動を背景に、古代荘園あるいは御厨の施設を改変して出現すること、11世紀後半12世紀に出現した居館は荘園の管理施設も兼ねた荘官層の住まいになること、11・12世紀の居館は荘園経営が強化される13世紀のうちに廃絶する一方、13世紀後半をピークに中世後期に継続する新興武士層の居館が出現すること、新興武士層の居館と集落は一つの地域(荘園・村落)に並存するが、居館を頂点とする主従制が集落に及ぶような状況は認められず、全く別々の社会を構成していたことなど、これまで認知されていなかった多くの事実が確認された。また、これまで武士には在地領主という階層概念が付与されたが、その概念に一致する事例は戸原麦尾遺跡(福岡県所在)以外になく、西日本にはほぼ存在しないことが確定した。そこで、石母田正著『中世的世界の形成』で在地領主のモデルとされた「源俊方」を、関連する史料をもとに考古学の観点から検討した結果、中世前期の集落が形成する際に中心的な役割を担った人物に位置付けられることになった。これによって、考古学的に「在地領主」という階層概念は否定され、武士の存在形態は再び検討しなければならなくなった。なお、当研究と平成19年度奨励研究「11世紀後半における地域編成と中世荘園成立の相関性に関する研究」を併せることで、考古学による中世前期の在地社会論が構築できた。史料の乏しい地域において、考古資料を活用して地域史を解明する際には、これらの研究成果が大きく貢献するものと期待している。
イギリス大企業の構造的・行動的特徴と内部資本市場の機能:1920-80年

この研究は、イギリス大企業の構造と行動の特徴を解明するために、第一次世界大戦集結時から1980年までのいくつかの時点のサンプルについて、大量観察を行った。その結果、以下の結論を得た。(1)現代のイギリス大企業のほとんどは、持株会社形態をとっている。持株会社という組織構造は、第一次世界大戦以前からみられ、イギリス産業の各分野に大規模企業形成される時期に登場した。これら形成期の大規模企業の多くは、外部資本市場とは直接の関係を持たずに発達した。1930年には、それらのほぼ半数が、持株会社となっていた。持株会社のよる子会社の形成は、内部の剰余を、不確実性を避けつつ投資する場をつくる、という機能を果たした。(2)第二次世界大戦後のイギリスにおいては、外部資本市場の資金が、商工業企業に投資されるようになった。その役割を担ったのは、各種の投資機関であった。これらの投資機関は、当初は危険を避ける投資を行ったが、次第に、危険を分散させつつ、普通株にも投資し高利回りを目ざすようになった。(3)第二次世界大戦以後のイギリスでは、大規模企業の発展はそれ以前と比べて非常に急激であった。大規模企業は、外部資本に依存しつつ持株会社化を進めた。持株会社化の発展は、第二次世界大戦以前に比べると、より徹底的であった。持株会社による内部資本市場の形成と、それらの独立性の高い子会社に対する分散的投資は、資本取引コストを最も低くする投資の方法である。今年度は、第二次大戦以前のイギリス大企業について、1919年と1930年のそれぞれ上位50社を対象とした検討を行った。この検討にさいして、企業の構造と行動は経営資源によって決まる、という仮説的命題を立てた。得られた新たな知見は、以下の3点である。1両大戦間期のイギリス大企業においては、持株会社形態をとる企業が増加した。事業活動を主として子会社ととおして行っていたという意味で持株会社とよぶ企業は、両大戦間期の当初は約半数に達し、その後まもなく6割強を占めた。2イギリス大企業は、主として資金的資源の配分機能を果す方向に発達した。固定資産に占める子会社株式は、1920年の53%から1930年には60%に推移し、流動資産に占める子会社融資は同じ期間に16%から44%に変化した。事業資金の半分以上が、持株会社によって形成された内部資本市場において配分されていた。この内部資本市場は、企業が投資対象についての情報を確実にするために、子会社群を形成したものである。3イギリス大企業は、内部留保を抑えて、配当および株式配当を行い、利益を短期間のうちに株主に分配した。すなわち株主の利益を中心とする行動をとった。これは所有者企業の行動であると考えられる。当初の仮説的命題にそくして、「イギリス企業にとって中心的な資源はカネであり、イギリス企業はその配分に適合的な組織構造である持株会社を発達させ、株主の利害を中心とする行動をとった」ことを明らかにした。この研究は、イギリス大企業の構造と行動の特徴を解明するために、第一次世界大戦終結時から1980年までのいくつかの時点のサンプルについて、大量観察を行った。持株会社という組織構造は、第一次世界大戦以前からみられ、イギリス産業の各分野に大規模企業が形成される時期に登場した。持株会社による子会社の形成は、内部の剰余を、不確実性を避けつつ投資する場をつくる、という機能を果たした。

(2)第二次世界大戦後のイギリスにおいては、外部資本市場の資金が、商工業企業に投資されるようになった。その役割を担ったのは、各種の投資機関であった。これらの投資機関は、当初は危険を避ける投資を行ったが、次第に、危険を分散させつつ、普通株にも投資し高利回りを目ざすようになった。(3)第二次世界大戦以後のイギリスでは、大規模企業の発展はそれ以前と比べて非常に急激であった。大規模企業は、外部資本に依存しつつ持株会社化を進めた。持株会社化の進展は、第二次世界大戦以前に比べると、より徹底的であった。持株会社による内部資本市場の形成と、それらの独立性の高い子会社に対する分散的投資は、資本取引コストを最も低くする投資の方法である。
シェーグレン症候群の疾患感受性遺伝子に関する研究

シェーグレン症候群(SS)は乾燥症状を主症状とする自己免疫疾患であり、関節リウマチ(RA)や全身性エリテマトーデス(SLE)など他の自己免疫疾患を合併することも多い。本研究ではSS患者よりゲノムDNAを抽出し、SLEなどの自己免疫疾患との遺伝的背景をおもに一塩基多型(SNP)解析を行い比較検討した。STAT-4、IRF-5などSLEで関連が認められた遺伝子多型はSSでも関連があることがわかり、自己免疫疾患共通の遺伝的背景の存在が示唆された。1.ゲノムDNAの抽出ならびにデータベースの作成:シェーグレン症候群患者から同意を得て、ゲノムDNA、血清、血漿サンプルの収集を行い、これまで200名の検体を収集した。同時に臨床データの収集を行い、将来の層別化解析に向け患者データベースを作成中である。性別、年齢のマッチした健常人コントロールについても同様にDNAサンプルを収集しこれまで約500名のDNAサンプルの収集を行った。2.候補遺伝子のSNP解析:これまで欧米人で報告されてきたシェーグレン症候群の疾患感受性遺伝子について、日本人シェーグレン症候群患者で関連を検討している。3.ゲノムワイドなSNP解析:他施設と協力してゲノムワイドな解析が進行中である。4.各種自己抗体などの臨床検査:シェーグレン症候群で認められる自己抗体との関連も検討予定である。シェーグレン症候群(SS)は口腔内や眼の乾燥感を主症状とする自己免疫疾患である。全身性エリテマトーデス(SLE)や関節リウマチ(RA)などの他の自己免疫疾患に合併することも多いが、他の膠原病を合併しない原発性SSも多く存在する。本研究では、SSの発症や様々な臨床症状と関連する遺伝的背景を遺伝子多型、特に一塩基多型(single nucleotide polymorphism, SNP)を用いて明らかにすることを目的としている。SSの遺伝的背景を明らかにすることにより自己免疫疾患共通の遺伝的背景が明らかとなる可能性、SSに特徴的な遺伝的背景を明らかにできる可能性がある。これまでのSSに関する基礎的および臨床的研究に基づき、SSの発症に重要と考えられる免疫関連分子の遺伝子解析を行う準備段階として、SS患者データベースを作成し、SS患者さんからインフォームドコンセントを取得したのちにDNAの収集をおこなった。1SS患者約200名からDNAを収集した。また、疾患コントロールとしておもに全身性エリテマトーデス(SLE)患者約500名からもDNAの収集をおこなった。RA患者やその他の自己免疫疾患患者からのDNAも収集している最中である。2SS患者の臨床症状、自己抗体プロフィール、他の膠原病の合併の有無などに関しての患者データベースを作成した。3SLEで疾患感受性遺伝子として報告されているいくつかの遺伝子多型はSSにおいても関連が認められ、SSとSLEには一部共通した遺伝的背景を有している可能性が示唆された。未だ十分とは明らかとなっていないシェーグレン症候群の遺伝的背景を明らかにするために以下の点について検討を行っている。1.ゲノムDNAの抽出ならびにデータベースの作成:シェーグレン症候群患者から同意を得て末梢血を採取しゲノムDNAを抽出し、血清サンプルの収集を行っている。同時に臨床データ、各種自己抗体のデータなどの収集も行い臨床データや自己抗体による層別化解析に向けてシェーグレン症候群患者のデータベースを作成している。2.候補遺伝子のSNP解析:これまで欧米人で報告されてきた自己免疫疾患の疾患感受性遺伝子について、日本人シェーグレン症候群患者において検討している。全身性エリテマトーデスなどで関連が報告されているSTAT4、IRF-5などの遺伝子多型はシェーグレン症候群においても関連していることが明らかとなり、自己免疫疾患共通の遺伝的背景が存在することが示唆された。その一方で、SLEでは関連は認められるもののシェーグレン症候群では関連が認められない遺伝子もあり、全身性エリテマトーデスとシェーグレン症候群の遺伝的背景には一部に共通するものがあることが示唆された。3.各種自己抗体などの臨床検査:シェーグレン症候群で認められる代表的な自己抗体である抗SS-A抗体、抗SS-B抗体と遺伝子多型との関連の検討も行っているところである。4.ゲノムワイド解析:他施設と共同して日本人シェーグレン症候群患者の遺伝的背景をゲノムワイドアソシエーションスタディを用いて解析している。ゲノムDNAの収集並びに患者データベースの作成:シェーグレン症候群患者からのゲノムDNAを収集するとともに、健常人ならびに他の自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群など)患者からもゲノムDNAを収集した。それに加えて患者の臨床症状、自己抗体などの検査所見などからなる患者データベースを作成した。疾患感受性候補遺伝子の解析:これまで欧米人で報告されてきた自己免疫疾患の疾患感受性遺伝子について、日本人シェーグレン症候群患者において検討した。全身性エリテマトーデスで関連が報告されているSTAT-4、IRF-5などの遺伝子多型はシェーグレン症候群患者においても関連が明らかとなり、自己免疫疾患に共通する遺伝的背景の存在が示唆された。その一方で、全身性エリテマトーデスで関連が認められた遺伝子の中にはシェーグレン症候群では関連が認められないものもあり、自己免疫疾患の遺伝的背景には共通性、異質性があることが明らかとなった。臨床症状、自己抗体との関連解析:各種自己抗体との関連について層別解析を行ったところ、疾患そのものに強く関連する遺伝子、自己抗体の存在に強く関連する遺伝子が存在することが明らかとなった。ゲノムワイド解析:他施設と共同して日本人シェーグレン症候群患者の遺伝的背景に関してゲノムワイドアソシエーションスタディを行い、シェーグレン症候群の新規疾患感受性遺伝子の探索を行っているところである。

シェーグレン症候群(SS)は乾燥症状を主症状とする自己免疫疾患であり、関節リウマチ(RA)や全身性エリテマトーデス(SLE)など他の自己免疫疾患を合併することも多い。本研究ではSS患者よりゲノムDNAを抽出し、SLEなどの自己免疫疾患との遺伝的背景をおもに一塩基多型(SNP)解析を行い比較検討した。STAT-4、IRF-5などSLEで関連が認められた遺伝子多型はSSでも関連があることがわかり、自己免疫疾患共通の遺伝的背景の存在が示唆された。シェーグレン症候群患者のサンプル収集が遅れているためリウマチ・膠原病、臨床免疫学シェーグレン症候群の患者サンプル、健常人のサンプル収集を進めるとともに遺伝子多型解析、自己抗体との関連を検討する。シェーグレン症候群の患者サンプルの収集が遅れているため統計学的解析に耐えうる十分なサンプル数が確保されていない。また、SSの疾患対照コントロールとしてSLE患者からのサンプルはある程度集まったが、RAなど他の自己免疫疾患のDNAサンプルの収集が十分でない。サンプルの収集が十分ではなく、遺伝子多型解析が十分に行えなかったため。シェーグレン症候群の患者サンプルの収集を推進し、遺伝子多型解析、疾患や自己抗体との関連を検討する。引き続きSS患者のDNAの収集に努めるとともに、SS以外の自己免疫疾患患者からもできるだけ多くDNAを収集する。複数の疾患感受性遺伝子の相互作用、遺伝的背景と環境因子との関連についても検討する。サンプルの収集、遺伝子多型解析を進めるとともに、成果を発表する。十分な検体が集まらなかったため十分な解析が行えなかったため。検体の収集の推進をはかる。引き続きSS患者、健常人のサンプルを収集しデータベースに登録する。サンプル数を増やし統計学的解析に耐えうるサンプル数を確保する。SS以外のRAやSLE、強皮症などの検体の収集も進めていき、自己免疫疾患の対照疾患群としてSS患者群との比較検討を行う。いくつかの候補遺伝子の多型と疾患の病因や病態との関連が明らかとなった場合には、それぞれの遺伝子多型の疾患発症へ関与の程度を多変量解析などを用いて解析する。遺伝子-遺伝子間の相互作用のみならず、遺伝子-環境因子間の相互作用についても統計学的手法を駆使して解析を行なう予定。
シグナル伝達系パスウエイの挙動に基づく体内挙動のシミュレーション法の確立

リウマチ発症のモデルを題材に、細胞内反応と細胞群の挙動を同時に計算して体内での変化を計算する手法を確立した。滑膜細胞内の炎症アンプと呼ばれるIL-6/STAT3の伝達経路とIL-17/NFkBの伝達経路からなる細胞内反応系をモデル化し、ケモカインで誘引されるmacrophageとTh17が血管から関節に侵入して炎症アンプを活性化する過程をモデル化した。F759マウスと呼ばれるIL-6レセプタの突然変異マウスの挙動を再現し、IL-6の産生について培養細胞の実験結果と比較した。sensitivity analylsisにより、炎症アンプの内、IL-6/STAT3の方が重要であることが示唆された。免疫系の破綻によって多くの疾患が発症する。免疫系の制御原理と疾患の関係をコンピュータモデルを用いて理解することは新たな治療法につながると考えられる。今年度は自己免疫疾患の一つであり、臨床的にも重要なリウマチの発症のモデル化に取り組んだ。リウマチでは、関節に存在する滑膜細胞が増殖し、軟骨の破壊を起こすことによって病態が進行する。滑膜細胞の増殖には大阪大学の村上正晃准教授(来年度からは北海道大学)が発見したIL-6とIL-17によって活性化する炎症アンプと呼ばれる反応が重要である。今回のモデルでは、滑膜細胞内のIL-17によって誘導されるNFkBの経路とIL-6によって誘導されるJAK/STATの経路を計算することによって炎症アンプをモデル化した。炎症アンプの挙動の計算とともに、関節内の細胞数やサイトカイン濃度を計算するモデルを構築した。IL-17はヘルパーT細胞の一つであるTh17によって産生されており、Th17は血液中から関節内に侵入する。血管と関節からなるモデルを構築し、リウマチ発症のモデルを構築した。今回は、胸腺などでのヘルパーT細胞分化はモデルに組み込んでいない。血液中に存在するTh17とmacrophageが関節に侵入することにより滑膜細胞の炎症アンプの活性化が起こり、リウマチを発症することを再現した。さらに、抗IL-6抗体により炎症アンプを抑えられることを示すことができた。しかし、臨床的に有効である抗TNF抗体の効果を再現することはできなかった。この結果を日本分子生物学会と日本免疫学会で発表した。免疫系の破綻によっておこる自己免疫疾患の一つであるリウマチ発症のメカニズムを解析するために、発症の分子メカニズムのコンピュータモデルの構築を行っている。昨年度、リウマチの発症を解析するために、血管と関節からなるリウマチ発症のコンピュータモデルを構築した。今年度は、コンピュータモデルと生物学実験との比較を詳細に行い、モデルを改良していくために、F759マウスと呼ばれるリウマチモデルマウスのモデル化を行った。F759マウスでは、IL-6の受容体の一つであるgp130タンパク質に点突然変異があり、759番目のチロシンがフェニルアラニンに置換されている。リン酸化した759番目のチロシンは、IL-6シグナルの抑制物質であるSOCS3が結合する部位である。F759マウスではSOC3が結合できないため、IL-6シグナルが過剰に活性化され、自然発生的にリウマチが発症する。F759マウスをモデル化するために、昨年度のモデルでは、IL-6シグナル経路を簡略化していたところを改良し、SOCS3によるネガティブフィードバックをモデルに組み入れるようにした。F759マウスは、IL-6レセプタとSOCS3の結合反応を除外することによりモデル化した。このモデルを用い、野生型マウスとF759マウスの違いを再現することができた。また、北海道大学村上正晃教授が発見したNFkBとSTAT3の複合体形成の生物学的意味について、モデルで、複合体形成をする場合としない場合の挙動を比較することによって検討した。滑膜細胞の培養細胞実験結果と比較するため、IL-6とIL-17を添加した場合の挙動についても検討した。今回も、血管と関節だけで構成されているモデルで、Th17とマクロファージがケモカインによって関節に誘引されて、IL-17やIL-6を産生するという過程をモデル化しており、胸腺におけるヘルパーT細胞分化をモデル化していない。この結果を、日本分子生物学会と日本免疫学会で発表した。免疫系の破綻によっておこる自己免疫疾患の一つであるリウマチ発症のメカニズムを解明するために、発症の分子メカニズムのコンピュータモデルの構築を行っている。昨年度、F759マウスと呼ばれる、IL-6シグナルの抑制物質であるSOCSの結合ができず、自然発生的にリウマチを発症する突然変異マウスのコンピュータモデルを構築した。モデルの有用性を検証するために、F759とwild-typeマウスから分離した滑膜細胞でIL-6産生速度を計測した結果とシミュレーション結果を比較した。F759マウスの方がIL-6産生量が大きい点では、実験結果・シミュレーションとも一致したが、時間経過が少し異なっていた。シミュレーション結果では、IL-6産生速度はF759, wild-typeとも時間経過とともに次第に増加していった。一方、細胞実験結果では、刺激後20時間まではIL-6産生速度はあまり変わらず、刺激後20時間後からwild-typeのIL-6産生速度が減少することによって産生速度の差が増大していた。従って、IL-6産生速度が刺激後20時間頃に減少する分子メカニズムが存在する可能性があることが分かった。また、F759マウスのコンピュータモデルの個々のパラメータを個別に変化させることによって生じる変化を比較するSensitivity Analysisを行った結果、IL-

6シグナル伝達経路の方がNFkB経路よりも、パラメータ変化による全体の挙動の変化が大きいことが分かった。従って、IL-6シグナル伝達経路の方が発症に及ぼす影響が大きいのではないかと考えられる。リウマチ発症では、関節部での反応が重要であると考え、関節部でのモデル化と実験結果との比較によるモデルの改良に注力したので、胸腺におけるヘルパーT細胞分化はモデル化していない。この結果をECI2015、日本分子生物学会、日本免疫学会で発表した。リウマチ発症のモデルを題材に、細胞内反応と細胞群の挙動を同時に計算して体内での変化を計算する手法を確立した。滑膜細胞内の炎症アンプと呼ばれるIL-6/STAT3の伝達経路とIL-17/NFkBの伝達経路からなる細胞内反応系をモデル化し、ケモカインで誘引されるmacrophageとTh17が血管から関節に侵入して炎症アンプを活性化する過程をモデル化した。F759マウスと呼ばれるIL-6レセプタの突然変異マウスの挙動を再現し、IL-6の産生について培養細胞の実験結果と比較した。sensitivity analylsisにより、炎症アンプの内、IL-6/STAT3の方が重要であることが示唆された。体内各部の免疫系の働きと体全体の調節メカニズムを解明することが各種疾患の発症メカニズムを解明するうえで重要である。その際に、一般的なモデルではなく、一つの具体的な疾患に絞りモデルを構築し、その中で一般的な法則を見つけ出すことが重要である。昨年度開発したリウマチのモデルを改良していくためには、実験結果と比較していくことが必要である。F759マウスはリウマチ様の病態を容易に発生させることができるので、生物学実験が容易である。F759マウスの実験結果と比較検討するために、今年度は、F759マウスのモデル化に注力した。当初の計画である体各部でのヘルパーT細胞の変化や胸腺での分化は組み込んでいない。具体的な疾患であるリウマチの発症でキーとなる関節内での反応を詳細にモデル化し、その発症に関係するヘルパーT細胞を明確にした上で、そのヘルパーT細胞の分化に必要な部位を特定し、モデルに組み込むことが発症を理解するための近道であると考えているので、関節内での発症メカニズム解明のために重要なF759マウスのモデル化に注力した。本研究の主要な課題は、シグナル伝達系パスウエイの挙動に基づく細胞群の挙動を計算し、体全体の挙動の計算と疾患の発症メカニズムを模擬できるシステムの構築である。今年度の実施内容は、当初の計画とは少し異なっているが、主要な課題に沿った研究内容であり、本研究全体の計画から考えれば、順調に進展していると考えられる。バイオインフォマティクスマウスでの実験や分離した滑膜培養細胞での実験が行えるF759