hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ポアソン幾何と関連する幾何学の研究

ポアソン幾何学の対象であるポアソン多様体の大きな特徴の一つは、余接束がリー亜代数の構造を持つことである。リー亜代数はリー亜群の単位元集合の法束として得られるとき積分可能というが,この積分可能性を調べることを直接的な動機として、外微分形式系の積分多様体を求めるという強力な理論について、その内容と幾何学的な応用例について広範に調べ、関連する幾何学の積分可能性の問題についての知見を広げるとともに基本的技法を修得した。申請書では研究の目的として,次のように記述している。a)リー亜代数に対応するリー亜群への積分可能性に関して,具体的なリー亜代数についてリー亜群との関係について研究する。また,接平面場の幾何学に関連して,パフ系の幾何学について微分方程式との関連において研究を行う。b)リー亜代数の積分可能性に関する結果はこれを正しく理解することが研究の推進の上で必須であると考えるので,これまで得られている結果や手法を修得し,微分方程式の対称性の研究へのリー亜群,リー亜代数の応用を念頭において研究を行う。c)「微分方程式の幾何学的理論」への応を念頭に外微分形式系に,関連する研究を行う。この記述のなかで,可能性に関して今年度は偏微分方程式,あるいは外微分形式系の積分可能性。について集中して研究を行い,特に,Cartanの研究の流れに沿う包合系の理論の修得をおとなった。その一部を,次のように専門分野の研究集会で発表した。講演の表題:接触様体上のEuler-Lagrange外微分形式系とNoetherの定理について研究集会;「量子化の幾何学2007」早稲田大学,2007年9月7日内容は,古典的なオイラー・ラグランジュ方程式と同様に,「接触多様体におけるルジャンドル部分多様体に対する汎関数の変分から,モンジユ・アンペール微分式系が得られることと,Noetherの定理に関連する保存則がある種のコホモコジー類として捕らえちれることについて報告したものである。これらは,研究課題の目的である微分方程式の幾何学に関するもので,Lie亜代数の成分可能性を研究する上で,重要な視点を提供するものである。研究代表者は研究目的にあげた項目のうち、「微分式系の包合性の理解、手法の修得」「微分方程式の幾何学的理論に関して外微分形式系の研究」に主眼を置いて研究を遂行した。具体的な研究内容は外微分形式系とG構造に関する包合性の理解と手法の修得であった。特に包合的な描板のスペンサーコホモロジーが自明になること、および描板の延長が線形微分方程式の積分要素の空間として捕らえられ、描板の形式的な包合性の定義が、一般の微分形式系における包合性の定義に一致いていることを確認した。また、2n+1次元の接触多様体上にラグランジュ括弧に関して可換なn+1個の独立な関数があったとき、それらにn個の関数を付げ加えて接触変換を作ることができるが、これを2ベクトルを用いた見通しのよい証明があることを示した。また、微分一形式の標準形に関するダルブーの定理についてコーシー特性系が有効に利用されることを学んだ。そのほか、G構造の構造関数、延長、幾何学への応用、および、線形外微分形式系の包合性、特性多様体に関して知見を深めた。連携研究者福井はミンコフスキー空間の曲線に対するフレネ・セレめ公式を考察した。また、ミンコフスキー時空の中に実現される双曲空間やドジッター空間を尊重して、フレネ・セレの公式を考察することも試みた。その結果、曲線の位置ベクトルのk階までの微分の作る平行多面体の体積を使って、曲率等の情報を明示的に表示する公式を得た。さらに、曲面の漸近方向、主方向の概念の一般化したものとそれらが満たすべき微分方程式を明示的に表すことについて結果を得た。研究代表者は昨年に引き続き、研究目的にあげた項目のうち、「微分方程式の幾何学的理論に関しての外微分形式系の研究」「微分式系の包合性の理解、同値問題の計算方法の習得」に主眼を置いて研究を遂行した。特に、G構造における正規化(normalization)と延長(prolongation)の正しいとらえ方およびG構造の考え方を「同値問題」に適用して計算を遂行する際のアルゴリズム的とらえ方と具体的手法を習得した。その上で、リーマン多様体の局所同値性、リーマン多様体のユークリッド空間への等長埋め込み問題における具体的な計算、ならびに二階常微分方程式の同値問題におけるトーションの計算の流れを確認した。これらは、決して新しい技法ではないが、この方面の研究において十分に理解し身につけておくべき重要な技法であり、以後の研究の遂行に不可欠なものと考える。また、リー亜代数のリー亜群への積分可能性の研究への応用を念頭に置いて、Lieの基本定理とそれを拡張したCartanのLie擬群に関する基本定理の見直し、および、一般の外微分形式における積分多様体の構成に関して、「包合性の理論」のさらなる理解と修得を図った。

さらに、連携研究員、研究分担者とのセミナー、討論を通じてウェッブ構造におけるGronwall予想、C^2におけるCR超曲面の同値問題への上記の技法の応用に関しての知見を深めた。一方、連携研究者の長瀬正義は、接触リーマン多様体(CR多様体における概複素構造の積分可能性の条件を外した多様体)上のKohn-Rossi Laplacianに付随した熱核の研究に関連して、CR多様体におけるTanaka-Webster接続の拡張を導入し、その曲率やトーションの記述に関して十分詳細な情報を得た。
ＨＥＲ２タンパク質間相互作用の可視化～乳癌新規コンパニオン診断技術への展望～

1. HER2陽性乳癌培養細胞を用いた解析:これまでの検討結果からトラスツズマブ高感受性のBT-474と低感受性のMDA-MB-361においてHER2とCEACAM6のPPIが認められたのはBT-474のみであるという結果を得ていた。本年度はトラスツズマブ高感受性のHCC-1419を加えて検討を行った。その結果,HCC-1419とBT-474でCEACAM6ノックダウンによるトラスツズマブ感受性の低下が認められ,またBT-474においてHER2のインターナリゼーションの促進が認められた.以上の結果から乳癌培養細胞株においてCEACAM6とHER2が細胞膜で結合し,HER2のインターナリゼーションを抑制することでトラスツズマブの奏功性に関与することが示唆された.2.ヒト乳癌組織を用いた解析: HER2陽性乳癌組織の術前生検標本で,その後トラスツズマブ療法施行した症例を用いてPLA法によりCEACAM6およびHER2のPPIの解析を行った.その結果,ヒト乳癌組織においてもPPIを検出することができ,さらにPPIの陽性率が高い症例で有意にその治療効果が高いことがわかった.以上の結果からCEACAM6とHER2のPPIを評価することにより乳癌患者のトラスツズマブ奏功性が予測可能であることが示唆された.乳癌培養細胞株においてCEACAM6とHER2が細胞膜で結合し,HER2のインターナリゼーションを抑制することでトラスツズマブの奏功性に関与することと、ヒト乳癌組織において,CEACAM6とHER2のPPIとトラスツズマブの治療効果との関連を示すことができたため。抗HER2薬であるT-DM1においても同様の検討を行い、これまで得られたHER2とCEACAM6のPPIが及ぼす影響をトラスツズマブと比較する。また、HER2陽性乳癌モデルマウスを用いた解析も実施する。1. HER2陽性乳癌培養細胞株を用いた検討: CEACAM6およびHER2のPPIとT-DM1の抗腫瘍効果との関連を検討する。トラスツズマブ同様、siRNAを用いたCEACAM6タンパクのノックダウン下でのHER2シグナル伝達の抑制機能、および抗体依存性細胞傷害活性においてCEACAM6の発現との関係を明らかにする。2.トラスツズマブ単剤投与とPPIの関係の解析:HER2陽性乳癌モデルマウスを用い、トラスツズマブ投与による抗腫瘍効果とPPIの評価を行う。
嚥下リハビリテーションを目的とした喉頭運動の測定と喉頭挙上力の評価

1.SFN-1とビデオX線装置との同時測定開発したシステムSFN-1とビデオX線装置(VF装置)との同時測定を行い,SFN-1から得られる出力波形データと食塊および嚥下諸器官の動きとの対応を求めた.被験者は健常男性3人とし,被験飲料には水溶性バリウム10mlを用いた.被験者の姿勢は椅坐位とした.被験者に被験飲料を口に含ませ,合図とともに一気に飲み込ませた.VF画像の特徴時刻を「喉頭蓋閉鎖」と「食塊先端の下顎骨下縁通過」の2つとした.測定データから次の結論が得られた:1)特徴時刻の再現性は高かった;2)食塊先端の下顎骨下縁通過後に下から3番目のセンサ前を通過し,その直後に喉頭蓋が閉鎖する傾向が認められた.2.喉頭挙上力の定量評価前頸部を圧迫して喉頭運動に負荷を与え,与える前後の喉頭運動のパラメータを比較した.圧迫しても運動の変化が少ないならば,喉頭の挙上力が強いものと考えられる.被験者は健常男性8人とし,被験食品のない空嚥下とした.被験者の姿勢は椅坐位とし,合図とともに空嚥下をしてもらった.前頸部の圧迫は,センサ部を固定するバンドの張力を高めて与えた.結果を以下にまとめた:1)前頸部の圧迫により,喉頭挙上後期の時間が有意に延長した;2)延長はわずかな圧迫で生じ,それ以上増やしても変化は少なかった.以上の結果から,前頸部の圧迫による喉頭挙上後期の時間延長により,被験者の喉頭挙上力を定量評価できる可能性が示唆された.喉頭運動・舌骨上筋群筋電図・嚥下音を同時測定できるシステムを構築し,嚥下評価パラメータを算出するプログラムを開発した.評価パラメータは,以下の9個の時間パラメータとした.1)t_<0,1>:飲み込みの合図開始から筋活動開始までの時間;2)t_<1,9>:筋活動時間;3)t_<1,2>筋活動開始から喉頭挙上開始までの時間;4)t_<2,3>:喉頭の挙上初期時間;5)t_<3,4>:喉頭の挙上後期時間;6)t_<5,6>:喉頭の下降初期時間;7)t_<6,7>:喉頭の下降後期時間;8)t_<2,7>:喉頭の上下運動時間;9)t_<2,8>喉頭挙上開始から嚥下音発生までの時間.嚥下障害の一つである誤嚥の原因には,喉頭の運動速度の低下,喉頭の運動開始の遅れ,喉頭蓋の気道閉鎖時刻の遅れが考えられる.喉頭の運動速度の低下は,パラメータt_<2,3>+t_<3,4>の延長で近似的に評価できる.また,喉頭の運動開始の遅れはパラメータt_<1,2>の延長で評価でき,喉頭蓋の気道閉鎖時刻の遅れはパラメータt_<2,8>の延長で評価できる.水飲み込み時における健常者の嚥下動態を測定した結果,同一個人内では,提案したパラメータ値の再現性が高いことがわかった.よって,健常者での平均値を決定することにより,提案したパラメータが誤嚥評価パラメータとして有効であることを確認した.さらに,前頸部圧迫により負荷を与え,ぞの前後での喉頭運動を測定した結果,前頸部圧迫によりパラメータt_<3,4>が延長する傾向にあることが確認できた.さらに,嚥下機能の低下した高齢者での変化量は,若年者での変化量より大きいことも確認できた.このことから,前頸部圧迫前後におけるパラメータt_<3,4>の変化量から,喉頭挙上力を推定できる可能性があることを確認した.1.SFN-1とビデオX線装置との同時測定開発したシステムSFN-1とビデオX線装置(VF装置)との同時測定を行い,SFN-1から得られる出力波形データと食塊および嚥下諸器官の動きとの対応を求めた.被験者は健常男性3人とし,被験飲料には水溶性バリウム10mlを用いた.被験者の姿勢は椅坐位とした.被験者に被験飲料を口に含ませ,合図とともに一気に飲み込ませた.VF画像の特徴時刻を「喉頭蓋閉鎖」と「食塊先端の下顎骨下縁通過」の2つとした.測定データから次の結論が得られた:1)特徴時刻の再現性は高かった;2)食塊先端の下顎骨下縁通過後に下から3番目のセンサ前を通過し,その直後に喉頭蓋が閉鎖する傾向が認められた.2.喉頭挙上力の定量評価前頸部を圧迫して喉頭運動に負荷を与え,与える前後の喉頭運動のパラメータを比較した.圧迫しても運動の変化が少ないならば,喉頭の挙上力が強いものと考えられる.被験者は健常男性8人とし,被験食品のない空嚥下とした.被験者の姿勢は椅坐位とし,合図とともに空嚥下をしてもらった.前頸部の圧迫は,センサ部を固定するバンドの張力を高めて与えた.結果を以下にまとめた:1)前頸部の圧迫により,喉頭挙上後期の時間が有意に延長した;

2)延長はわずかな圧迫で生じ,それ以上増やしても変化は少なかった.以上の結果から,前頸部の圧迫による喉頭挙上後期の時間延長により,被験者の喉頭挙上力を定量評価できる可能性が示唆された.
水溶性キレートポリマーによる金属イオンの分離・濃縮法の開発

水溶液性キレートポリマーと中空糸膜を用いて希薄濃度の溶液中から金属イオンを分離・濃縮する方法について研究した。水溶性キレートポリマー[ポリアクリル酸およびポリ2アセトアミドアクリル酸]とポリアクリロニトリルの中空糸膜(内径0.8mm、長さ1.2m、2.4m)を用い、Cu(II),La(III)のモデル金属イオンについて実験を行った。試料溶液中に浸した中空糸膜中に水溶性キレートポリマーを循環させる方式と単通させる方式、および水溶性キレートポリマー溶液中に中空糸膜を浸し、中空糸膜中に金属イオン溶液を単通させ、脱金属イオンを行う方式について検討した。本方法では見かけの上で能動輸送が可能であり、循環方式ではポリマー溶液側に回収した金属イオン濃度よりも遙かに低濃度の溶液からも金属イオンを回収・濃縮することができた。単通濃縮法では、出口の金属イオン濃度は滞留時間とともに増加し、試料濃度の10倍の濃縮も可能であった。単通脱金属イオン法では、23分の滞留時間で、試料溶液の80%の金属イオンを脱イオンすることができた。各々の方式において、回収・濃縮速度を解析し、実測値とのカーブフィッティングによって総括物質移動係数、軸方向混合拡散係数を求め、液速度との関係を検討した。金属イオンの多孔質膜透過の総括物質移動係数は10^<-6>10^<-5>m/sと大きく、本方法は効率的な金属イオン回収・濃縮法であり、多くの応用が可能であることが分かった。
オンコジーンを加味した放射線照射後の細胞動態解析による放射線治療効果の予測

放射線治療による眼根治の可能性はAPA活性、癌遺伝子、DNA repair enzyme、細胞内SH量、DNA ploidyなど多数の因子に左右され、それぞれの因子が複雑に関連しあっている。そのうち癌遺伝子は現在までに約50種類が同定されているが、その発現の生物学的意義は明らかになっていない。本研究は放射線感受性の異なる25種のヒト培養細胞を用いて、各種癌遺伝子を測定し、多変量解析から放射線感受性の予測に必要な係数を求め、臨床材料の放射線感受性予測に応用することを目的とした。ヒト悪性腫瘍から作成された培養細胞25種を(食道癌由来扁平上皮癌6種、子宮頚癌由来細胞扁平上皮癌4種、子宮体内膜腺癌5種、卵巣癌由来腺癌4種、神経芽細胞腫3種、子宮肉腫由来平滑筋肉腫1種、子宮絨毛上皮腫1種、悪性黒色腫1種)を用いて、放射線感受性テストは予定の細胞総てに遂行でき、目的を達成した。生存曲線上は悪性黒色腫由来の細胞は極めて放射線感受性が低かったが、多くの細胞は類似した生存曲線を示した。ヒト由来の細胞は動物由来細胞V79等と比較すると、一般的に放射線感受性が高く、また、小線量照射時に生存曲線上見られる"肩"も小さかった。放射線感受性は腺癌と扁平上皮由来細胞の間に差がみられなかった。それぞれの腫瘍細胞中における癌遺伝子の活性を測定する予定であったが、研究期間中には扁平上皮癌3種、腺癌2種についての検討しか遂行できなかった。上記の細胞を凍結しRNAを分離する。分離したRNAに対し、c-myc、N-myc、L-mycプローブに対し、ノーザンブロッティングを行い癌遺伝子の活性化を評価したが、現在までのところ特徴的な所見は認められず、放射線感受性の先行指標となる癌遺伝子を検出することは出来なかった。今後も残りの細胞種を用いて、検討を続ける予定である。
パルスアークプラズマ放電によるY系酸化物高温超伝導薄膜作製に関する研究

パルスアーク放電条件(放電電圧,放電ガスの圧力等)を変化し,Y系酸化物高温超伝導薄膜をMg0(100),SrTiO_3(100)基板上に作製した。マルチチャンネル分光分析システムを用い,発光種の同定およびプラズマ温度の算定に成功した。また,オフアクシスマグネトロンスパッタリング法やレーザアブレーション法を用いてY系超伝導薄膜を作製し,さらに発光種の同定やプラズマ励起温度を算定し各種文献のデータとも比較検討した。作製薄膜の特性は走査電子顕微鏡(SEM),X線マイクロアナライザー(EPMA),4端子法による抵抗-温度特性測定装置や薄膜X線回折装置を用いて分析した。EPMAにより薄膜の組成は放電条件に依存するもののほぼターゲットの組成に近い薄膜をパルスアークプラズマ法で得ることができることがわかった。同じパルスプロセスとしてパルスKrFエキシマレーザやパルスYAGレーザを用いたパルスレーザデポジション法につても比較実験検討を行い,C軸配向したY系超伝導薄膜をMg0(100)基板のみならずYSZバッファー層を用いることによりハステロイおよびインコネル金属基板上にもパルスレーザデポジション法で作製することに成功した。またレーザデポジション機構を有限要素法を用いて一部明らかにした。さらに,超伝導薄膜の保護膜として立方晶窒化ポロン(cBN)薄膜の作製も行い,従来にない方法でcBN薄膜の作製に成功した。またパルスアーク法において装置制御等で問題となる電磁ノイズ対策等についても一部検討した。以上のように,本研究の初期の目的は充分達成された。今後さらにパルスアークプラズマおよびパルスレーザを用いたパルスプロセスの進展により極めて新規な成果が得られることが予想され,この方面の課題を精力的に研究することは学術的および工業的観点から非常に重要であると思われる。酸化物高温超伝導体のデバイス化のための最も重要な基礎技術は薄膜形成であり,スパッタリング法等の方法が提案され試みられている.しかし,装置が高価な上に複雑であり,堆積速度が遅いなど問題点も多くアニール処理なしで超伝導特性を得るには基板を600800°Cに加熱する必要があり,超伝導薄膜をLSIの配線として実用化していく上で大きな障害となっている.本研究では,高周波放電,マイクロ波放電等の定常放電に比べより高温,高密度,高エネルギーのプラズマが得られ,薄膜堆積と同時にサンプルの表面層を加熱でき,高速堆積化,in-situ結晶化や低温プロセスの可能性を有しているパルスアークプラズマ放電を用いてY系高温超伝導薄膜作製を行ない,次の結果を得た.(1)半球状超伝導バルクを放電電極として通り付け放電特性,光エネルギー密度の測定およびY系高温超伝導薄膜の作製を行った.(2)放電電圧や圧力が高すぎると実験中にバルクが電極ホルダーから外れることがあり,バルクと電極ホルダーの接続は導電性接着剤のみでは不十分で改善する必要があることが分かった.(3)放電電圧8KV,圧力8Torr(Ar:O_2=4:1)でほぼ化学両論的組成比の薄膜Y:Ba:Cu=1:(1.942.16):(2.763.56)が得られた.(5)EPMAによる作製薄膜の面分析により,各元素の分布状態の確認に成功した.(6)今年度設置したパルス分光システムを用いて,基礎実験としてスパッタリング法において分光分析を行い,発光種や励起温度の同定に成功し,各種文献のデータと比較した.

酸化物高温超伝導体のデバイス化のための最も重要な基礎技術は薄膜形成であり、スッパタリング法等の方法が提案され試みられている。しかし、装置が高価な上に複雑であり、堆積速度が遅いなど問題点も多くアニール処理なしで超伝導特性を得るには基板を600800°Cに加熱する必要があり、超伝導薄膜をLSIの配線として実用化していく上で大きな障害となっている。本研究では、高周波放電、マイクロ波放電等の定常放電に比べより高温、高密度、高エネルギーのプラズマが得られ、薄膜堆積と同時にサンプルの表面層のみ加熱でき、高速堆積化、in-situ結晶化や低温プロセスの可能性を有しているパルスアークプラズマ放電を用いてY系高温超伝導薄膜作製を行い、次の結果を得た。(1)パルスアーク放電条件(放電電圧、放電ガスの圧力等)を変化し、Y系高温超伝導薄膜をMgO(100)、SrTiO_3(100)基盤上に作製した。(2)昨年度購入したマルチチャンネル分光分析システムを用いて、パルスアークプラズマ放電における分光分析を行い、発光種の同定及びプラズマ温度の算定に成功し、各種文献のデータと比較検討した。(3)作製薄膜の微細構造を走査電子顕微鏡写真(SEM)により、また組成比をX線マイクロアナライザーにより分析した。薄膜はほぼ化学両論的組成比であった。(4)熱伝導方程式を用いた、パルスアークプラズマ放電によるY系高温超伝導薄膜の表面及び内部の温度分布算定では、反射率及び熱伝導率について検討を行った。パルスアーク放電条件(放電電圧,放電ガスの圧力等)を変化し,Y系酸化物高温超伝導薄膜をMgO(100),SrTiO_3(100)基板上に作製した.カルチチャンネル分光分析システムを用い,発光種の同定およびプラズマ温度の算定に成功した.また,オフアクシスマグネトロンスパッタリング法やレーザアブレーション法を用いてY系超伝導薄膜を作製し,さらに発光種の同定やプラズマ励起温度を算定し各種文献のデータとも比較検討した.作製薄膜の特性は走査電子顕微鏡(SEM),X線マイクロアナライザー(EPMA),4端子法による抵抗-温度特性測定装置や薄膜X線回折装置を用いて分析した.EPMAにより薄膜の組成は放電条件に依存するもののほぼターゲットの組成に近い薄膜をパルスアークプラズマ法で得ることができることがわかった.同じパルスプロセスとしてパルスKrFエキシマレーザやパルスYAGレーザを用いたパルスレーザテポジション法につても比較実験検討を行い,C軸配向したY系超伝導薄膜をMgO(100)基板のみならずYSZバッファー層を用いることによりハステロイおよびインコネル金属基板上にもパルスレーザテポジション法で作製することに成功した.またレーザテポジション機構を有限要素法を用いて一部明らかにした.さらに,超伝導薄膜の保護膜として立方晶窒化ポロン(cBN)薄膜の作製も行い,従来にない方法でcBN薄膜の作製に成功した.またパルスアーク法において装置制御等で問題となる電磁ノイズ対策等についても一部検討した.以上のように,本研究の初期の目的は充分達成された.今後さらにパルスアークプラズマおよびパルスレーザを用いたパルスプロセスの進展により極めて新規な成果が得られることが予想され,この方面の課題を精力的に研究することは学術的および工業的観点から非常に重要であると思われる.
深海調査で迫るプレート境界浅部すべりの謎～その過去・現在

日本海溝南部(茨城県沖)において高分解能反射法地震波探査を実施したほか,堆積物調査を日本海溝沿いだけではなく千島海溝にまで範囲を拡大して行った.海底地震・地殻変動観測は, 2011年の地震時すべりが大きかった日本海溝中部域に加えて,地震時すべりが小さかった南部にも観測域を拡大して実施した.高分解能地震波探査の結果,茨城県沖においては沈み込む太平洋プレート上の堆積層が厚く,この特徴は地震時に大規模浅部すべりを起こした日本海溝中部とは異なり,より北部の岩手県沖で見られる特徴に似ている.今年度の探査海域では,海山が沈み込んでいることが特徴であるが,その一つである香取海山近傍では,海溝軸において逆断層性の変形構造が発達していることが認められた.従来,やや水深が浅い海溝斜面堆積物の年代決定において有効であることが示されている,堆積物試料に残された古地磁気永年変動の記録が海溝軸堆積層物の年代決定にも適応可能であることが示され、これを活用することにより,海溝軸にまで及ぶ浅部すべりイベントに対応する堆積層の堆積年代を広域にわたって対比できる見通しがたった。地震時と地震後の地殻変動観測データから地震時すべりと地震後すべりの同時推定を試み,日本海溝近くで浅部すべりイベントは,従来の地震・地殻変動観測データに基づく推定に比べて,より北側にまで及んでいることがわかった.浅部すべりの北限は,地震探査によって地質構造が南北で大きく変化する位置と良い一致を示す.海底地震観測データを用いた低周波微動検知手法の高度化を進め, 2011年の浅部すべりイベントの発生以前においては,通常地震の群発的な活動や地殻変動をともなうようなゆっくりすべりイベントが顕在化する前から,微動活動が海溝軸近くのプレート境界断層ごく浅部において開始していたことが明らかとなった.本研究計画を立案した当初に想定したより,調査観測航海日数が削減される傾向にあるため,限られた航海日数を有効に活用して最大限の研究成果が挙げられるよう努めている.海溝軸周辺での高分解能反射法地震波探査は,当初計画どおりに調査海域を移しつつデータの取得が進んできている.平成29年度には,地震探査航海中に2度の台風に見舞われ、実調査時間を大きく削減されることとなったが、測線間隔を粗くすることで、日本海溝南部の海溝軸近傍を満遍なくカバーする形でデータを取得することができた。これにより、日本海溝の青森沖から茨城沖までを概ねカバーする形でのデータ取得が完了し,日本海溝沿いのプレート境界断層浅部の地質構造の連続的な変化を明らかにすることが可能となった.堆積物調査・解析も,浅部すべりイベントの履歴復元に向け順調に進んでおり,今年度は、特にこれまで調査できていなかった千島海溝で広域的試料取得ができた。2011年に大きな浅部すべりを起こした日本海溝中部で得られた地震・地殻変動観測の結果を総合すると,地震の直前に顕著な低周波微動やゆっくりすべりの活動が顕著であったのに対して,本研究に着手した2014年以降においては,地震後のすべりはほとんど起こっていないことが示された.2011年の地震時浅部すべりがほとんど生じなかったと考えられる日本海溝南部における観測も順調に進捗しており,これまでに得られたデータの解析からは,プレート境界断層浅部でも地震後すべりが継続している可能性が高く,これに付随して低周波微動や超低周波地震の活動がみられる.海溝軸を挟んだ海底間音響測距のデータは,わずかながら基線長が短縮を続けている可能性をしめしており,プレート境界すべりが海溝軸にまで及んでいる可能性を示唆する.平成29年度に堆積物試料の収集が進んだ千島海溝南部において,高分解能地震波反射法探査を実施し,日本海溝全域で得られた浅部すべり活動履歴解明のための地質学調査の範囲を拡大する.千島海溝においても地震時に大規模浅部すべりが発生する可能性があり,日本海溝沿いの地質構造の特徴やイベント堆積物分布との比較を進めることで,過去の浅部すべりの証拠の同定を試みる.日本海溝においては, 2011年に大きな地震時すべりが発生した38°N周辺のイベント堆積層の産状は明らかになったものの,日本海溝全体のイベント堆積層の時空間分布を把握するためには堆積物試料の収集地点の分布に偏りがあることから、特に38°Nから離れた地点の試料の解析を進める。日本海溝南部では,断層線部での地震後すべりが継続しているものの,減速傾向にあると見られることから,それに対応する微動や超低周波地震活動の時空間変化を,この海域において継続して観測から明らかにする.観測は平成30年8月末で完了する予定で,データの詳細な分析を進める.これまでの構造探査・地質調査・地震地殻変動観測から,日本海溝沿いのプレート境界断層浅部は特徴の異なる,南部・中部・北部に分けられることが明らかとなってきた.2011年にみられたような高速の浅部すべりは中部のみで,それ以外については同様の大規模かつ高速な浅部すべりは過去においても発生していない可能性が高い.地震探査で得られる構造マップと地震時および地震前後のすべりの時空間分布を制約条件として,巨大地震発生の繰り返しを再現する地震サイクルシミュレーションを実行し,巨大浅部すべりが日本海溝中部に限定されるのか,限定される要因が何なのか,を追求する.2011年東北地方太平洋沖地震で発生したのと同様なプレート境界断層浅部すべりイベントの過去の時空間分布と,すべり域における断層のすべり特性を解明するために,日本海溝軸近傍の深海域において高分解能地震波探査,海底堆積物調査,海底地震・地殻変動

長期観測に着手した.今年度は,日本海溝北部での探査と中部における堆積物調査と地震・地殻変動観測の実施を計画じていた.地震探査の結果,プレート境界断層の最浅部の地質構造は日本海溝沿いに顕著な変化を示し,沈み込む側の太平洋プレート側の地質構造の変化と良い相関があることが明らかとなった.これは,断層浅部における挙動が空間変化する可能性を示唆し,重要な発見である.堆積物調査は,日本海溝南部から北部までの広範囲で実施でき,計画より大きく進展した,広域に試料の対比ができたことにより,海底堆積物中に過去の巨大地震の痕跡が残されていることを明瞭に示すことができた.さらに,残留磁化に注目した年代決定法により,すべりイベントに関連する堆積物の堆積年代を高精度で決定できることが示された.海底長期観測では,従来にない高密度の地震計アレイを用いた観測に着手した.一方,海溝軸を挟んだ音響測距連続観測の予備観測を進め,水深7,000m・基線長7kmという世界でも前例のない観測に成功した.大深度海底の安定した水温環境の下,低雑音の記録を得ることに成功し,プレート運動に伴う基線長の変化の速度は,断層浅部で定常すべりが発生していると仮定した場合に比べ,有意に小さいという予備的な結果を得た.2011年東北地方太平洋沖地震で発生したのと同様なプレート境界断層浅部すべりイベントの過去の時空間分布と,すべり域における断層のすべり特性を解明するために,日本海溝軸近傍の深海域において高分解能地震波探査,海底堆積物調査,長期地震・地殻変動観測を実施した.今年度は,日本海溝中南部で地震探査,中北部で堆積物調査,中部において地震・地殻変動観測を実施した.地震探査の結果から,プレート境界断層最浅部の地質構造が示す日本海溝沿いの変化の様相がより広域で把握されつつある.それに基づいて推定された沈み込む側の太平洋プレート上における堆積層厚さの分布から, 2011年東北地方太平洋沖地震時に大きな断層すべりを生じた範囲と,堆積層が薄くなっている範囲との対応関係が明らかとなった.また, H26年度以来,取得を続けてきた海底堆積物の詳細な分析の結果,日本海溝中北部では,すべりイベントに由来する堆積物層はその層厚が大きい特徴を示すことがわかった.また,試料の年代測定を進め,過去9,000年の年代決定ができるようになった.海底地震計データから浅部すべりに伴う微動検知するためのツールとして振動方向解析,及び単独観測点法の開発を進めるとともに, H26年度から今年度5月まで実施した地震計群列観測のデータへの適用を試みた.2011年に得られたデータに適用することで, 2011年東北沖地震前に発生した微動を検知可能であることを検証したほか,その詳細な特徴を明らかにすることができた.また,海溝軸を挟んだ音響測距連続観測から, H26年度までに行った予備観測の結果と同様,プレート運動に伴う基線長の変化レートは,断層浅部で定常すべりが発生していると仮定した場合に比べ,有意に小さいことが示された.地震探査を実施する調査航海の日程が台風の影響で大きく変更となったため,当初予定より探査測線間隔が粗くなってしまったが,これまでの初期的な処理・解析の結果,海溝軸近傍における海底下構造のマッピングに耐えうるデータが取得できていることが確認された.
弾性率の異なる自己組織化集合体の創製と体内動態

『DDSデバイスを構築していく上で"キャリアの弾性率"という新しい基礎的知見を見出す』といった申請者のコンセプトを、腫瘍への集積性が弾性率によって異なるといった点で明らかにすることに成功した。また弾性率、架橋率によっては細胞への取り込みが異なることも明らかになり、体内動態(in vivo)と細胞取り込み(in vitro)においてキャリアの弾性率に関連性があることが明らかになった。架橋Nano-PICsomeの架橋率の算出法の確立、安定性、弾性率等の基礎的な物性評価を中心に研究を進めた。ます架橋率は、濃度既知の架橋Nano-PICsomeを重水置換した後に、全反射型赤外吸収(ATR-IR)法にて-CONH伸縮振動、または-COO伸縮振動のピーク強度比を比較することで架橋率を算出することに成功した。さらに得られた架橋率の異なるNano-PICsomeの生理条件下での安定性については、動的光散乱測定(DLS)、蛍光相関分光法(FCS)を用いて評価を行った。架橋剤であるEDCが粒子形成時に含まれる-COOH基に対して0.5等量以上加えることで、生理条件下での安定性が賦与されることが明らかになった。こうして得られた粒子の弾性率を原子間力顕微鏡(AFM)のフォースカーブを解析し算出した所、約10kPaから1MPaまで容易に、幅広く弾性率をコントロールすることができることが明らかとなった。既存のベシクルでは弾性率を変化させるには、膜の厚みを変えるしかないが、高分子ベシクルで膜厚を20nmから40nmまで変えたところで、弾性率は10MPaから20MPa程度しか変化できない(Chen, Q.et.al., Soft Matter, 2009.5.4944-4950.)。さらにベシクルのサイスが同一であるならは、膜厚を変えることで内水相の体積が減ることは明らかである。こういった点からも加える架橋剤の量を変えるのみで、幅広く弾性率をコントロールできることは、本研究の目的である弾性率の異なる粒子の体内動態を評価する上で最適であることが示唆きれた。前年度までに架橋Nano-PICsomeの架橋率(弾性率)を添加する架橋剤の量でコントロールでき、さらに架橋率の算出法等の基礎的物性を明らかにしたので、本年度はこれらの粒子を用い、血中循環性を含む体内動態の評価を担がんマウス(C-26,マウス大腸がん)を用いて重点的に行なった。これまでに申請者らがサイズの異なる架橋Nano-PICsome(10等量架橋、100-300nmの体内動態について既に報告しているが(JACS,2011)、10等量架橋の粒子でEPR効果による腫瘍集積性は150nm以下の粒子でのみ観察された。今回、サイズ(100,200nm)、架橋率(0.5,1,3,5,10等量)ともに変えて検討を行なった。まずいずれのサイズにおいても3等量以上架橋した架橋Nano-PICsomeにおいて高い血中循環性を示した。当初の申請者は、赤血球のようにある弾性率において著しく高い滞留性を示す事を予想したがもそれに反し、架橋率が高い程(弾性率が高い程)、高い血中循環性を示す事が明らかになった。これは血中での安定性においては、弾性率よりも粒子の安定性の方が重要なファクターであることを示唆していると考えられる。一方、EPR効果による腫瘍への集積性は、弾性率を上手くコントロール(血中滞留性はあり、低い架橋率・弾性率において)することで、従来集積しなかった200nmの粒子が集積する事が明らかになった。これはおそらく粒子の弾性率が下がり、変形能が増した事による為だと考えられる。こういったサブミクロンサイズの粒子がEPR効果による腫瘍集積性を示した方向例は過去になく、大変興味深い結果だと言える。
国立大学大学院の現状と今後の方向性に関する総合的研究

本研究は、日本の大学院が国際社会の中で,センター.オブ.エクセレンスとしての地位を獲得し,学問的立場から世界に貢献し,社会の多様なニーズに対応すべく高度な専門職業人の育成・再教育を担うなど,新しい大学院を確立するための情報を得,その指針を明示することを目的として,国立大学大学院を対象に悉皆調査を実施した。(回収率57.1%)。調査内容は,これまで果たしてきた大学院の役割,現状と課題、今後の大学院の方向性である。データは,全体の把握とともに,職階別,専攻分野別,大学類型べつにより分析がなされた。その結果,国立大学大学院と学術研究の発展及び人材養成には大きく貢献してきたが,社会や地域への貢献は少なく,今後こうした方面への強化が求められた。また,研究条件や経済的理由から学生の大学院への進学が危機的に受け止められ,若手研究者の支援の充実策が指摘された。大学院の教育に関しては,スクーリングや演習を修士課程で充実する一方,博士課程では研究会やワーク・ショップの充実が指摘され,課程による相違を見る一方で,組織についても大学院全体を充実すべきとするものや,特定分野への重点的整備を望むものなど,専攻分野によって充実すべき意見が異なり,多様な方策が必要であることが指摘された。他機関との交流や研究業績の評価,社会人の再教育のための新しい課程など,大学院制度の新しい方向も示させれた。調査結果は,報告書「国立大学大学院の現状と課題」として印刷し,関係機関に配布した。本研究は、日本の大学院が国際社会の中でセンター・オブ・エクセレンスとしての地位を獲得し,学問的立場から世界に貢献し,社会の多様なニーズに対応すべく高度な専門職業人の養成・再教育等を担う等,新しい大学院の機能を確立するための情報を得,その指針を明示することを目的とする。本研究では,国立大学大学院に焦点をしぼり,国立大学大学院が果たしてきた役割,現状と課題を明らかにし,これからの大学院のあるべき方向性を示すため,次のような手順で国立大学の全教員に対する悉皆調査を行った。1.予備調査(サンプル)を少人数に対して実施し,そこで得られた意見に基づく設問の設定方法,内容,数及び回答に要する時間等の問題点の整理2.1をもとにした調査項目の検討及び設定3.調査項目に基づく調査票の作成4.国立大学の全教員に対する調査票の配付,回収調査対象が国立大学の全教員と大規模であり,かつ,設問内容があらゆる分野に及ぶことから,6年度は調査項目の設定について十分な時間をかけての検討が必要であった。次年度は,調査票の集計結果に基づいてデータの解析を行い,専門分野別,所属部局別,年齢別あるいは職階別に国立大学大学院の現状,課題,今後の在り方などに関しての認識・考え方にどのような特徴があるのかを考察し,柔軟かつ長期的観点から,今後の国立大学大学院の在り方を検討していく予定である。本研究は,日本の大学院が国際社会の中で,センター・オブ・エクセレンスとしての地位を獲得し,学問的立場から世界に貢献し,社会の多様なニーズに対応すべく高度な専門職業人の育成・再教育を担うなど,新しい大学院の確立するための情報を得,その指針を明示することを目的とし,国立大学大学院を対象に悉皆調査を実施した(回収率57.1%)。調査内容は,これまで果たしてきた大学院の役割,現状と課題,今後の大学院の方向性である。データは,全体の把握と共に,職階別,専攻分野別,大学類型により分析が為された。その結果,国立大学大学院は学術研究の発展及び人材養成に大きく貢献してきたが,社会や地域への貢献は少なく,今後こうした方面への強化が求められた。また,研究条件や経済的理由から学生の大学院への進学が危機的に受けとめられ,若手研究者の支援の充実策が指摘された。大学院の充実では,スクーリングや演習を修士過程で充実する一方博士過程では研究会・ワークショップの充実が指摘され課程による相違をみる一方,大学院全体を充実すべきとするものや,特定分野への重点的整備を望むものなど,専攻分野によって充実すべき意見が異なり,多様な方策が必要であることが指摘された。他機関との交流や研究業績の評価,社会人の再教育のための新しい課程など,大学院制度の新しい方向も示された。

大学院の教育に関しては,スクーリングや演習を修士課程で充実する一方,博士課程では研究会やワーク・ショップの充実が指摘され,課程による相違を見る一方で,組織についても大学院全体を充実すべきとするものや,特定分野への重点的整備を望むものなど,専攻分野によって充実すべき意見が異なり,多様な方策が必要であることが指摘された。他機関との交流や研究業績の評価,社会人の再教育のための新しい課程など,大学院制度の新しい方向も示させれた。調査結果は,報告書「国立大学大学院の現状と課題」として印刷し,関係機関に配布した。
抗トリパノソーマ薬開発の標的としてのGPIトランスアミダーゼの分子組成の解明

申請者らはGPIをタンパク質に結合させる酵素であるGPIトランスアミダーゼのコンポーネントの一つであるGPI8のトリパノソーマオルソログ、TbGPI8と免疫沈降により共沈してくるタンパク質として、P70,P40,P35の3種のタンパク質を同定した。このうちP70はヒトや酵母でGPIトランスアミダーゼのコンポーネントであることが知られている、PIG-Tのオルソログであった。P40とP35については、プロサイクリック型トリパノソーマにおいてノックアウトを行った結果、これらのタンパク質はGPIトランスアミダーゼのコンポーネントであることが証明できた。また、TbGPI8との共沈実験では同定できなかったが、ヒトや酵母でGPIトランスアミダーゼのコンポーネントとして知られているGAA1のトリパノソーマにおけるホモログをゲノムデータベースより見出した。この遺伝子(TbGAA1)もプロサイクリック型トリパノソーマにおいてノックアウトすることで実際にGPIトランスアミデーション反応に関与していることを明らかにし、更にTbGAA1とTbGPI8とが複合体を作っている、即ち、TbGAA1もトランスアミダーゼのコンポーネントであることを証明した。本研究において同定したタンパク質のうちP40及びP35は、哺乳動物や酵母のトランスアミダーゼの既知のコンポーネントと相同性が認められず、またデータベース上にも、トリパノソーマ科の生物にオルソログが見いだせた以外にホモログや有意にホモロジーを有するタンパク質が認められないことから、これらのタンパク質はトリパノソーマ科の生物のトランスアミダーゼに特異的なタンパク質であると考えられた。従って、トリパノソーマのGPIトランスアミダーゼは哺乳動物や酵母のそれと全く異なっている可能性が示唆され、この酵素は抗トリパノソーマ薬開発の非常に有効な標的になると考えられた。
ランボーにおける詩的伝統と革新性

今年度は研究の全体的な枠組みを大幅に見直したため、論文や学会発表という形での成果はなかったが、より正確な問題設定を目指し研究を遂行した。テクスト解釈における解釈者の恣意性という問題は、自作について理論的に語る機会の少なかったランボーを研究する際にはとりわけ大きな困難として立ち現れる。この点について、ランボーの韻文詩に対するスティーヴ・マーフィーのアプローチは方法論的に洗練されたものであり、同時代の読者に対しどのような効果を与えることを狙ってランボーがしかじかの表現を用いたのかを明らかにすることで、過去のテクストを現在の読者が解釈しようとする際に避けがたくつきまとう恣意性をたくみに回避しながら、一連の卓越したミクロレクチュールを実現した。しかしながら社会=政治史的な文脈を重視する立場は、ことがランボーの創作の全体像にまで及ぶと、作品を現実準拠的・寓意的なメッセージへ、つまりテクストをコンテクストへ、一元的に還元しようとするきらいがある。これに対し本研究は、ランボーのテクストがいくつもの二元性から成り立っているという立場を取る。この直観的な命題を検証可能な方法によって論証するため、まず、文献学的な基盤から出発することにした。たとえば1870年から翌年にかけての初期詩篇については、おもにイザンバールとデメニーとヴェルレーヌの3人によって作品原稿が分かち持たれており、程度に差はあるものの、資料としてまとまりを成している。また、ランボーが自作韻文詩を引用した書簡も残されている。これらは、伝記的・社会史的コンテクストとは別の次元で、諸詩篇を文脈において把握することを可能にするものである。そしてその文脈を踏まえたうえで、直喩と隠喩に着目しつつ内在的なテクスト分析に着手し、さらに、活喩法、反語法、二重の署名、脚韻の分析をつうじて、間テクスト的な読解の可能性について検討した。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の第1の軸は、19世紀フランスのロマン派から高踏派へ至る詩的伝統とランボー詩のあいだの連続性と断絶の解明であり、第2の軸は、詩形の次元では定型韻文詩から非定型韻文詩を経て散文詩へと至るランボー作品の内部における主題的一貫性と自己相対化の契機の考察である。平成26年度は、主に第1の軸に即して、ランボーはもちろんのこと、ユゴー、ミュッセ、ラマルティーヌらの大ロマン派、ゴーティエやネルヴァルに代表される小ロマン派、そして高踏派の中心人物であったバンヴィルに関して、一次・二次文献の収集と消化に努めた。この調査に基づき、まず、初期ランボーの4通の書簡とそこに引用された自作韻文詩を、ミュッセの長詩「ローラ」(1833)およびバンヴィルの詩集『綱渡り芸人のオード』(1857)との比較において分析した。そこから導かれる考察については、ミュッセとバンヴィルに関する先行研究の成果を踏まえて論旨を補強し、来年度中に公表することを予定している。次に、本研究の中心的対象であるランボーよりも一世代上のネルヴァルについて、韻文と散文の形式的差異を越えた同一テーマの反復と変奏に着目しつつ、キリスト教的モチーフと異教的モチーフの混淆の様態を分析し、「オルタンシアをさがせーネルヴァル的サンクレティスムの一側面ー小説「オクタヴィ」との比較における詩篇「ミルト」論」と題する論文を『仏語仏文学研究』に寄稿した。本年度は19世紀フランスの詩人たちに関する主要文献の収集と消化に重点を置いていたが、それを満足に終えることができたため。

27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度の調査にいて得られた視座に基づいて、来年度以降は、ランボー作品の総体において、フランス近代詩の伝統的な問題機制がどのような形で受け継がれ、作り変えられているのかを考察する。後期作品である散文詩集『イリュミナシオン』を中心に、主題および表現の細部に着目して、テクスト間の相互参照の様態を解明することが、その主要な方途である。得られた成果については、国内学会等において積極的に公表することを予定している。
拡張アンサンブル法による蛋白質への小分子結合機構の研究

自前で開発したレプリカ交換傘サンプル法(REUS)と呼ばれる拡張アンサンブル法に基づく、薬剤候補分子の蛋白質へのドッキングシミュレーション法を2段階にわたり改良し、独自の結合自由エネルギー計算法の開発に成功した。また、REUSに基づく薬剤候補分子のドッキングシミュレーションにより、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のアイソザイム選択性が実験結果と良く一致することを示すと共に、その選択性が、結合した薬剤候補分子の周りの疎水性アミノ酸の立体構造の安定性の違いに起因することを示した。本年度は、計算機購入が結局次年度に繰り越されたために、主に、手法開発に力を入れた。まず、生体系の分子シミュレーションのためには、効率的な構造サンプル法の開発が必須であるが、遺伝的交叉による構造発生を組み込んだシミュレーション手法の開発に成功した。また、以前開発したレプリカ交換傘サンプル法に基づく、小分子とタンパク質のドッキングシミュレーションを実行し、自由エネルギーの最小状態として予測された結合構造が実験結果とよく一致することを示すことができた。更に、新たにレプリカ交換傘サンプル法とレプリカ交換溶質焼き戻し法を合体した2次元レプリカ交換法を開発して、一回のシミュレーションで、小分子がタンパク質に結合することと、結合状態から溶媒の方に離れていくことを繰り返すことが可能になった。以前は、小分子が一度タンパク質に結合してしまうと離れることができなかったが、それが何度もできるようになったので、結合の自由エネルギーの計算精度を上げることができるようになった。また、タンパク質構造を固定した小分子のドッキングシミュレーションと固定しないシミュレーションの両方を実行することによって、小分子が実験と一致する場所と構造でタンパク質に結合するためには、タンパク質の構造揺らぎが重要なことを示すことができた。これによって、小分子のタンパク質への結合に関する教科書の記述、すなわち、鍵と鍵穴の描像による小分子結合のメカニズムが、そう単純ではなく、小分子とタンパク質の相互作用によって、タンパク質の構造が揺らぐことが重要であることが示唆された。昨年度、独自の開発に成功した拡張アンサンブルドッキングシミュレーション手法(すなわち、レプリカ交換傘サンプル法(Replica-Exchange Umbrella Sampling: REUS)とレプリカ溶質焼き戻し法(Replica- Exchange Solute Tempering: RESTを合体させた2次元レプリカ交換法:REUS/REST)を計算例として、oncoprotein MDM2とリガンドCompound 29の系に適用した。そして、自由エネルギー最小状態として得られたリガンドとタンパク質とのドッキング構造が、X線回折実験の結果とよく一致することを示した。我々は更に、このドッキング構造を元にして、ダブル・ディカプリング法によって、結合自由エネルギーを計算し、これまた、実験結果との良い一致をみた。すなわち、2次元レプリカ交換法とダブル・ディカプリング法による、新しい結合自由エネルギー計算法を新たに提案したことになる。これまで、まず、前半のドッキング構造を決めるのが大変困難であったが、特に、従来の手法では、リガンドが一度タンパク質のポケットに入ってしまうと、そこで固定されてしまうという困難があったが、我々の手法では、リガンドがタンパク質のポケットに入ってドッキングするとともに、また、そのポケットから出てくることを可能にしており、大変精度の高い計算が可能になった。それによって、ドッキング構造の予測能力が大いに上がった。また、ドッキング構造が分かれば、次のステップのドッキング自由エネルギー計算がダブル・ディカプリング法の適用が可能になった訳であり、約1キロカロリー/モルぐらいの高い精度でドッキングの自由エネルギー計算が可能になった。本年度は、蛋白質への小分子結合機構の研究のモデル系として、小分子同士の結合を量子効果を化学結合ができたり解離したりできる、量子効果を取り入れた拡張アンサンブルシミュレーション法の開発を行った。これまでは古典系を扱ってきたが、今回、初めて量子効果を取り入れた。量子効果としては、密度汎関数法を近似する、強結合近似密度汎関数法(Density Functional Tight Binding: DFTB)を採用した。また、拡張アンサンブル法としては、レプリカ交換傘サンプル法(Replica-Exchange Umbrella Sampling: REUS)を採用した。手法開発とプログラム作成を終えた後、テスト系として、まず、マロンアルデヒドの分子内プロトン移動に関する平均力ポテンシャル(自由エネルギー)を計算し、手法の妥当性を確認した。次に、小分子同士の結合過程を調べるために、4つのフタロニトリル分子と鉄原子1個の系にREUS/DFTBを適用し、1個のフタロシアニン分子が形成されることを示すことに初めて成功した。これによって、小分子が蛋白質に結合するときに、化学結合ができたり、壊れたりするような過程を含む場合でも、REUS/DFTBによって、量子効果を取り入れた拡張アンサンブルシミュレーションが実行できるようになった。本手法は小分子系で広く使われているDFTB+や生体分子系で広く使われているAMBERという2つ計算プログラムにおいて開発されたものであり、意義が大きい。昨年度に完成した、古典力学に基づく、2次元レプリカ交換法(レプリカ交換傘サンプル法とレプリカ交換洋室焼き戻し法の合体)による拡張アンサンブルドッキングシミュレーション法に続き、本年度は、更に、強結合近似密度汎関数法による量子効果を取り入れた拡張アンサンブル法の開発に成功した。順調に進展していると言える。本研究において、レプリカ交換傘サンプル法と呼ばれる拡張アンサンブル法に基づく、小分子のドッキング手法を開発し、その有効性を確かめてきたが、これまでは、古典力学に基づいた計算を行ってきた。しかし、小分子がターゲット蛋白質と合体する部分は、量子力学に基づく計算が必要になる場合があるわけで、レプリカ交換傘サンプル法と量子力学計算を合体させる必要があった。

本年、量子力学と拡張アンサンブル法の合体に挑戦し、DFTBと呼ばれる量子力学計算量子力学計算に2つの拡張アンサンブル法(レプリカ交換分子動力学法とレプリカ交換傘サンプル法)を組み込むことに成功した。そして、マロンアルデヒドのプロトン移動に関する自由エネルギー障壁を計算した。そして、その結果はAMBERやCHARMMのプログラムによる結果と比較し、良い一致が得られていることを確認した。また、アラニン10個のホモオリゴマーの折り畳みシミュレーションを実行して、αヘリックスができるかどうかを調べたが、量子力学計算の精度が低い場合は、3-10ヘリックスが形成され、量子力学計算の精度を上げるとαヘリックス構造が形成されることが確認できた。既に、量子力学計算とレプリカ交換傘サンプル法を合体させた手法によって、4つのフタロニトリルから1つのフタロシアニンの生成する拡張アンサンブルシミュレーションに成功しており、蛋白質への小分子の結合に関する精度の高い計算を行う準備が完成した。これまで開発してきた拡張アンサンブル法は、主に古典力学に基づいたシミュレーションに適用してきたが、今回、量子力学に基づいたシミュレーションにも、拡張アンサンブル法を適用できるようになったことは、より精度の高い計算を可能にした訳であり、おおむね順調に進展していると言える。独自に開発した、レプリカ交換傘サンプル法(REUS)に基づく、薬剤候補分子の標的蛋白質へのドッキングシミュレーションを行ってきたが、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)へのの阻害剤のドッキングについての論文を仕上げることができた。阻害剤からHDACの結合場所までの距離の関数としての自由エネルギー(平均力ポテンシャル)をREUS計算によって求め、阻害剤がHDAC3には結合するが、HDAC2には結合しないことを示したが、この論文作成に当たり、更に、従来の分子動力学シミュレーションによって、阻害剤の入口の近くの疎水性アミノ酸の配置の違いによって、HDAC3の方は疎水性アミノ酸の構造が安定なのに対し、HDAC2の方は疎水性アミノ酸の構造が壊れやすいことに、2つの酵素の阻害性の違いが起因することを突き止めた。ここまでは古典力学に基づくシミュレーションであったが、最終的には、量子力学に基づく計算をしなければならない。よって、今年度は、量子力学に基づくREUSを広く使われている量子化学計算パッケージGAMESSにREUSを組み込み、小分子系でシミュレーションを行った。計算時間の節約のために、強結合密度汎関数法(DFTB)に基づく、近似法を用いた。具体的には、マロンアルデヒドにおける電子移動の計算とデカアラニンの折り畳みシミュレーションを行った。