hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
非拘束脈波モニタリングに基づく生体疲労に着目した走行路面管理手法の開発

道路利用者は,常に路面由来の車両振動に曝露されるにも関わらず,道路交通環境下での生体疲労において,路面性状による影響は解明されていない.そこで,本研究では,非拘束脈波モニタリングに基づき,「受動疲労」と定義した,路面性状由来の生体疲労を考慮した平坦性の評価方法について検討した.その結果,脈波加速度より得られた,心拍変動の低周波成分(LF)と高周波成分(HF)の比であるLF/HFをモニタリングすることで,時間変化に依存した長期的なメンタルストレスを把握でき,受動疲労の評価につながることがわかった.また,HFは,短期的なストレスと関係し,乗り心地などの快適性評価に有効であることを示した.道路利用者は,常に路面由来の車両振動に曝露されるにも関わらず,道路交通環境下での生体疲労において,路面性状による影響は解明されていない.そこで,本研究では,非拘束脈波モニタリングに基づき,「受動疲労」と定義した,路面性状由来の生体疲労を考慮した平坦性の評価方法について検討した.その結果,脈波加速度より得られた,心拍変動の低周波成分(LF)と高周波成分(HF)の比であるLF/HFをモニタリングすることで,時間変化に依存した長期的なメンタルストレスを把握でき,受動疲労の評価につながることがわかった.また,HFは,短期的なストレスと関係し,乗り心地などの快適性評価に有効であることを示した.本研究は,走行路面性状に起因する生体疲労の発生・蓄積メカニズムを解明し,生体脈波に着目した疲労の非拘束モニタリング結果に基づく,新たな走行路面管理手法の開発を目的としている.平成25年度は,三次元測量に基づく路面損傷実態の把握と仮想道路空間の構築を目的とし,(1)道路環境データ収集と路面実態把握,および(2)路面評価型ドライビングシミュレータ(DS)による仮想道路環境の構築に取り組んだ.はじめに,車両の実勢走行速度下で測定が可能な,加速度計を用いた簡易路面平坦性測定装置を用い,北海道内の中核都市における道路調査より,ネットワークレベルでの路面実態を把握した.また,路面測定データ解析の効率化を目的とし,リフティングウェーブレットによる,特徴的な損傷箇所の特定手法を提案した.これにより,生体情報と路面性状を効率的にリンクさせることができるものと期待できる.加えて,三次元道路空間モデリングデータを効率的に収集するため,レーザーレンジセンサーを用いた車載型簡易測定システムの構築を行なっている.続いて,DSにおいて,路面性状(平坦性およびすべり摩擦)の異なる道路環境および走行シナリオを構築し,次年度実施予定の,路面性状に起因する生体疲労の蓄積メカニズム解明に資する,予備走行試験を実施した.その結果,凹凸路面を長時間走行することで,心理的な負荷が増加すること,ならびに,すべり摩擦に起因する車両操安性の低下について,生体脈波により評価可能であることが示唆された.本研究は,「受動疲労」と定義した,走行路面性状に起因する生体疲労の発生・蓄積メカニズムを解明し,生体脈波に着目した生体疲労の非拘束モニタリング結果に基づく,新たな走行路面管理手法の開発を目的としている.平成26年度は,これまでに構築した,路面評価型ドライビングシミュレータ(DS)による仮想道路環境下での走行シナリオを用いて,平坦性および走行時間の観点から,非拘束脈波計測に基づく生体情報により,受動疲労を考慮した路面評価手法について検討した.生体情報の評価は,疲労をメンタルストレスの蓄積と捉え,自律神経系の活動を表す心拍変動に着目し,局所的な路面損傷に起因するメンタルストレスの評価が可能な副交感神経系高周波成分(HF成分)と,血管運動性の交感神経系活性化に関連したストレス指標である高周波-低周波成分比(LF/HF)を指標として行った.その結果,HF成分のモニタリングから,運転者は,路面性状を原因として一時的にストレス状態となるが,走行体験を重ねるにつれ,次第に車両振動へ順応し,ストレスが弱くなることが確認できた.すなわち,HF成分から得られる情報は,路面に対する短期的なストレスと関係し,乗り心地などの快適性評価に有効であることがわかった.一方,LF/HFのモニタリングから,運転者は,走行体験を重ねるにつれ,路面性状を原因とした車両振動によりストレス状態となることが示唆された.すなわち,LF/HFから得られる情報は,時間変化に依存した長期的なストレスの蓄積と関係し,受動疲労の発現と関わりがあるものといえる.このことから,脈波計測に基づき心拍変動をモニタリングすることで,乗り心地などの快適性に加え,これまで不明であった路面性状由来の疲労を,非拘束・非侵襲に把握でき,ヒューマンファクタに基づく新たな走行路面管理への貢献が期待できることが明らかとなった.道路工学,交通工学研究計画に従い,本年度は,(1)道路環境データ収集と路面実態把握と(2)路面評価型ドライビングシミュレータ(DS)による仮想道路環境の構築に取り組み,概ね当初の目的を達成した.(1)について,レーザーレンジセンサーによる三次元道路空間測定システムの本格的な運用は次年度の課題となっているが,ネットワークレベルでの路面状況の実態を把握し,特徴的な損傷箇所の特定方法の開発に成功している.また,(2)においては,DSにおける路面性状を考慮した走行シナリオを構築し,予備試験を実施するまでに至っており,当初の計画以上の進捗を得ている.今後は,レーザーレンジセンサーによる三次元道路空間測定の本格的実施に向けた取り組みを行ない,その結果を利用して,生体疲労の発生・蓄積メカニズムを明らかにするための,脈波測定装置を備えた路面評価型ドライビングシミュレータ(DS)試験環境を整備する.続いて,DS走行試験を実施し,心理負荷を根拠とした,生体脈波指標による路面由来の生体疲労評価を行なう.

最後に,走行路面性状に起因する車両振動レベルおよび持続(曝露)時間に基づき,生体疲労の評価尺度および閾値を設定し,生体疲労に基づく,舗装のネットワーク管理に対応した新たな路面管理手法を提案する予定である.当初,車載型簡易道路測量システム構築のため,ライカ社製のレーザートータルステーションを導入する予定であったが,当該装置導入にあたり,再度情報を収集したところ,SICK社製のレーザーレンジセンサーが,よりコストパフォーマンスにすぐれ,本研究課題の遂行に適することがわかった.そこで,代替品として後者のレーザーレンジセンサーを導入し,余剰金が発生したため,次年度へ繰り越すこととした.今年度は,ドライビングシミュレータを用いた走行試験の予備試験を実施するまでに至ったため,次年度導入予定であった脈波収集システムを前倒しで導入した.一方で,次年度は,レーザーレンジセンサーによる三次元道路空間測定の本格的な実施が望まれるため,車載型簡易道路測量システムの性能向上,および測定データ処理のための数値計算ソフトウェアの導入に,繰り越した予算を活用する予定である.また,ドライビングシミュレータを用いた走行試験を実施するにあたり,実験補助者および実験協力者への人件費・謝金として使用予定である.加えて,得られた成果を,国内外の学術雑誌および学会・会議で積極的に発表していく予定であり,旅費および論文投稿料を計上している.
癌転移に関わる接着分子の探索及びそのシグナル伝達機構の解明と転移抑制薬の分子設計

細胞接着阻害に基づいた新しいタイプの癌転移抑制剤の開発を念頭に細胞外マトリックスの主な成分であるラミニンの活性中心ペプチドYIGSRをモデルとして、水溶性高分子によるバイオコンジュゲーションを試みた。今回は、ペプチダーゼ抵抗性を獲得しつつ、比活性を保持しようとする観点から、出来る限り低分子量のPVP(数平均分子量6,000;PVP6,000)を使用した。なお、比較対照としては、PEG(数平均分子量5,000;PEG5,000、数平均分子量12,000;PEG12,000)を用いた。PEG5,000とPEG12,000は、同等の血中消失パターンを示し、血中半減期は僅か数分であった。一方、PVP6,000は2倍の分子サイズを有するPEG12,000と比較しても4倍以上の血中滞留性を有しており、その半減期は約16分であった。そこでPVP6,000-YIGSRを作製し、血中安定性および血中動態を検討した。PVP6,000-YIGSRの血中安定性はPEG5,000と同様、30分まで殆ど分解されず、高いペプチダーゼ抵抗性(血中安定性)を示した。このPVP6,000-YIGSRの血中動態および組織分布を検討した結果、修飾高分子自身の体内挙動と同傾向で著しく血中滞留性が向上しており、殆ど組織移行していないことが判明した。そこで次にPVP6,000-YIGSRの癌転移抑制効果をBB16-BL6メラノーマ細胞の実験的肺転移モデルを用いて検討した。その結果native YIGSRでは、1.5μmol peptide/mouseを投与した場合、約50%の癌転移抑制効果が認められた。一方、PVP6,000-YIGSRは、YIGSR量にして僅か1/100の投与量(0.015μmol peptide/mouse)において80%以上の抑制効果を示すなど、native YIGSRと比較して100倍以上の抗転移効果を有していることが明らかとなった。
ストレスが副腎皮質DHEA-S分泌に及ぼす影響の解明

本研究は,麻酔下のラットを用い,身体的ストレスがデヒドロエピアンドロステロンサルフェート(DHEA-S)分泌に及ぼす影響とその機序を解明することを目的とした.DHEA-Sは,認知機能障害や骨粗しょう症などの種々の老年症候群との相関が示唆されている.さらにストレス時には分泌が変化し抗ストレスホルモンとしても注目されてきている.高齢者においては加齢とともに身体内外からの身体的ストレスが増加する.本研究により,身体的ストレスが副腎皮質DHEA-S分泌に及ぼす影響と交感神経性および内分泌性機序が解明されれば,老年症候群やストレス耐性低下の予防法の開発に寄与できる.本研究目的の達成において,麻酔したラットの生理的状態を安定に維持した状態で採血を経時的に行い,DHEA-Sを安定に測定することが重要となる.本年度はまず,麻酔下のラットの循環血漿中DHEA-S濃度を経時的に安定に測定する方法の確立を目指した.実験は,Wistar系成熟ラットを用いた.麻酔下,人工呼吸下で血圧や体温を生理的に安定した状態を維持して実験を行った.採血は,大腿静脈または大腿動脈に挿入したカテーテルより微量採血管を用いて行った.末梢静脈血漿あるいは動脈血漿サンプル中のDHEA-S濃度を酵素免疫法により測定した.脱血の影響を少なくするために,最低限の採血量を探り,経時的に繰り返し安定に長時間採血を行えるようにした.本法により,ラットの生理的状態を安定に保ちながら,末梢血中のDHEA-S濃度を経時的・間欠的かつ安定に評価可能となった.今後は,身体的ストレス刺激として皮膚侵害性刺激を行い末梢血漿中のDHEA-S濃度に及ぼす影響とその機序を検討する.本研究は,身体的ストレスがDHEA-S分泌に及ぼす影響とその機序を解明することを目的とする.具体的には,第一に皮膚侵害性刺激がDHEA-S分泌に及ぼす影響を明らかにする.第二にその影響に対する交感神経系の関与を調べ,第三に視床下部ー下垂体前葉内分泌系調節と,脳幹ー交感神経系調節系の関与の度合いを比較する.この目的を達成するために,麻酔したラットの生理的状態を安定に維持した状態で採血を経時的に行い,DHEA-Sを安定に測定することが非常に重要となる.本年度はまず,麻酔下のラットの循環血漿中DHEA-S濃度を経時的に安定に測定する方法の確立を目指した.その結果,Wistar系成熟ラットを用いて,麻酔下にて,人工呼吸下にて,血圧や体温を生理的に安定した状態を維持し,微量の末梢静脈血を経時的に繰り返し長時間採血し,微量の血漿サンプル中のDHEA-S濃度を酵素免疫法により測定し,末梢血漿中DHEA-S濃度を安定に経時的に評価する方法を確立することができた.今後は,本法と,以前我々が確立した副腎あるいは性腺静脈血からの経時的・間欠的採血法とを活用して,身体的ストレス時のDHEA-S分泌に及ぼす影響を明らかにし,その視床下部ー内分泌系および交感神経系を介する機序を解明する予定である.以上より,本研究はおおむね順調に進展していると考えている.身体的ストレスがDHEA-S分泌に及ぼす影響とその機序を解明することを目的とする本研究において,本年度はまずラットの生理的状態を安定に保ちながら,末梢血中のDHEA-S濃度を経時的・間欠的かつ安定に評価することが可能となった.今後は,本法を用い,身体的ストレス刺激として皮膚侵害性刺激がDHEA-S分泌に及ぼす影響とその機序を解明し,本研究の目的を達成する.具体的な検討事項は以下である.1.皮膚侵害性刺激が副腎皮質あるいは性腺からのDHEA-S分泌に及ぼす影響の解明,2.その影響に対する交感神経系の関与の解明,3.脳幹ー交感神経系と視床下部ー下垂体前葉内分泌系の関与の度合いの比較,を行う予定である.本研究は,麻酔下のラットを用い,身体的ストレスがデヒドロエピアンドロステロンサルフェート(DHEA-S)分泌に及ぼす影響とその機序を解明することを目的とした.DHEA-Sは,認知機能障害や骨粗しょう症などの種々の老年症候群との相関が示唆されている.さらにストレス時には分泌が変化し抗ストレスホルモンとしても注目されてきている.高齢者においては加齢とともに身体内外からの身体的ストレスが増加する.本研究により,身体的ストレスが副腎皮質DHEA-S分泌に及ぼす影響と交感神経性および内分泌性機序が解明されれば,老年症候群やストレス耐性低下の予防法の開発に寄与できる.本研究目的の達成において,麻酔したラットの生理的状態を安定に維持した状態で採血を経時的に行い,DHEA-Sを安定に測定することが重要となる.本年度はまず,麻酔下のラットの循環血漿中DHEA-S濃度を経時的に安定に測定する方法の確立を目指した.実験は,Wistar系成熟ラットを用いた.麻酔下,人工呼吸下で血圧や体温を生理的に安定した状態を維持して実験を行った.

採血は,大腿静脈または大腿動脈に挿入したカテーテルより微量採血管を用いて行った.末梢静脈血漿あるいは動脈血漿サンプル中のDHEA-S濃度を酵素免疫法により測定した.脱血の影響を少なくするために,最低限の採血量を探り,経時的に繰り返し安定に長時間採血を行えるようにした.本法により,ラットの生理的状態を安定に保ちながら,末梢血中のDHEA-S濃度を経時的・間欠的かつ安定に評価可能となった.今後は,身体的ストレス刺激として皮膚侵害性刺激を行い末梢血漿中のDHEA-S濃度に及ぼす影響とその機序を検討する.本研究は,身体的ストレスがDHEA-S分泌に及ぼす影響とその機序を解明することを目的とする.具体的には,第一に皮膚侵害性刺激がDHEA-S分泌に及ぼす影響を明らかにする.第二にその影響に対する交感神経系の関与を調べ,第三に視床下部ー下垂体前葉内分泌系調節と,脳幹ー交感神経系調節系の関与の度合いを比較する.この目的を達成するために,麻酔したラットの生理的状態を安定に維持した状態で採血を経時的に行い,DHEA-Sを安定に測定することが非常に重要となる.本年度はまず,麻酔下のラットの循環血漿中DHEA-S濃度を経時的に安定に測定する方法の確立を目指した.その結果,Wistar系成熟ラットを用いて,麻酔下にて,人工呼吸下にて,血圧や体温を生理的に安定した状態を維持し,微量の末梢静脈血を経時的に繰り返し長時間採血し,微量の血漿サンプル中のDHEA-S濃度を酵素免疫法により測定し,末梢血漿中DHEA-S濃度を安定に経時的に評価する方法を確立することができた.今後は,本法と,以前我々が確立した副腎あるいは性腺静脈血からの経時的・間欠的採血法とを活用して,身体的ストレス時のDHEA-S分泌に及ぼす影響を明らかにし,その視床下部ー内分泌系および交感神経系を介する機序を解明する予定である.以上より,本研究はおおむね順調に進展していると考えている.身体的ストレスがDHEA-S分泌に及ぼす影響とその機序を解明することを目的とする本研究において,本年度はまずラットの生理的状態を安定に保ちながら,末梢血中のDHEA-S濃度を経時的・間欠的かつ安定に評価することが可能となった.今後は,本法を用い,身体的ストレス刺激として皮膚侵害性刺激がDHEA-S分泌に及ぼす影響とその機序を解明し,本研究の目的を達成する.具体的な検討事項は以下である.1.皮膚侵害性刺激が副腎皮質あるいは性腺からのDHEA-S分泌に及ぼす影響の解明,2.その影響に対する交感神経系の関与の解明,3.脳幹ー交感神経系と視床下部ー下垂体前葉内分泌系の関与の度合いの比較,を行う予定である.次年度使用額が生じた理由:納品が予定より遅延し,次年度使用額として計上されることとなったことと,研究の遂行順を変更したことにより使用時期が遅くなったため,次年度使用額が生じた.使用計画:前者は,納入次第,令和元年度の消耗品費として使用する.後者は,令和元年初頭に消耗品費として使用する.
空間非一様な反応拡散方程式系がうみだす遷移層の解析

空間非一様な反応拡散方程式であらわされる遺伝子頻度のモデルを1次元の有界区間上,拡散係数微小の状況下で扱い,多数の遷移層をもつ定常解を構成した.この定常解は線型安定であり,このほかに定常解が存在するならば,その定常解は常に自明解0の近くに値をとる.さらに空間非一様性に関するある条件下のもとこの遷移層をもつ定常解は一意の定常解となることを証明することに成功した.さらに積分項付きの空間非一様な反応拡散方程式の研究した.上記の遺伝子モデルにパンミクシーの効果(積分項)を加えたモデル方程式を考え,定常解を構成することに成功した.Thomas Nagylaki(2011)による遺伝子頻度のモデルについて研究する.このモデルは非線形の反応拡散方程式で表され、2種の対立遺伝子A1,A2の優性の度合いが空間的に非一様な状態を記述するモデルである.このモデル方程式の解のダイナミクスに興味があるため定常問題の解(定常解)を数えつくす.平衡状態を表す定常解の集合の全体像が分かれば非線形反応拡散系の解のダイナミクスについてかなり詳しい情報をえることができる.考える領域を1次元区間とし、この遺伝子頻度のモデルに現れる遷移層の解析、定常解の安定性と多重度について研究をおこなった.拡散係数を微小とした条件のもと以下のような結果がえられた。第1の結果は多重遷移層をもつ定常解が存在することを優解劣解の方法を用いて証明した。解は環境の空間非一様性をあらわす変数のすべての0点の近くで遷移層を持つ。第2にこの方程式のすべての定常解の詳細な評価を得ることにより定常解の形状は3つののタイプに分類できることがわかった。第3に第1で構成した定常解は線形安定であることを示した。ここで値Hを導入する.値Hとは、環境の空間非一様性を表す変数を領域全体で積分した量である。最後に、H>0ならば写像度の理論を用いて、第1の定常解が唯一の定常解であることを証明した。すなわちH>0ならば定常解の集合はこの多重遷移層をもつ定常解1つであることがわかった.本年度は遺伝子頻度モデルu_t = ε^2 △u + g(x)u^2(1-u)に現れる定常遷移層の研究をおこなった.ここでεは正の微小係数,g(x)は符号を変える環境変数である.この方程式の非線形項のポテンシャルは,ある場所では単安定になるがそれ以外の場所では安定平衡点を持たないといった型のもので,場所によって方程式の構造がまったく異なり,解の挙動も空間非一様性に大きく影響されることがBrown-Hess(1990), Lou-Nagylaki(2002)などの結果から予想されている.この方程式にたいし申請者-Ni-Su(2010)がすでに遷移層をもつ安定定常解を構成している.この安定定常解を(NNS)と呼ぶとする.本年度はこの方程式を空間1次元の区間I上で解析をおこない,定常解が形成しうるパターンを決定し,定常解の安定性,一意性を示すことに成功した.結果の概略は以下のようである.「(NNS)の定常解は線型安定である.また方程式のもつ環境変数g(x)のI上積分の値がが負ならば(NNS)は唯一のの非定数定常解である.一方,方程式のもつ環境変数g(x)のI上積分の値が正ならば(NNS)のほかに非定数定常解が少なくとももう1つ存在する.その非定数定常解は0のごく近傍に存在する.」昨年度から引き続きある一次元区間上の遺伝子頻度のモデルを研究した。このモデルは空間非一様な係数をもつ非線形の反応拡散方程式を用いて表される.拡散係数を微小にするとこの方程式の解は遷移層を形成する.遷移層は1つだけでなく多数現れることがある---多重遷移層---をもつことがある.本研究では多重遷移層をもつ定常解を構成し,定常解の多重遷移層の位置は方程式のもつ空間非一様性により完全に決定されることを数学的に厳密に証明した.また定常解の安定性を解析することにより、これが唯一の定常解であることを証明した.以上の結果を論文にまとめた。さらにこの結果を多次元に拡張することを目指し、上記論文中一部の定理を多次元に拡張することに成功した。さらに本年度は上記の遺伝子モデルにパンミクシーの効果を加えたモデル方程式を考えた.パンミクシーの効果とは交配により空間的に遺伝子が広がっていく効果を表している.以上に拡散と空間非一様性が微妙なつり合いをとって遷移層を形成する現象について述べてきたが,さらに積分平均の効果を加える.この積分平均の項も均一化を促すものである.拡散,空間非一様性,積分平均の3つの要素はつり合いをとって定常遷移層を形成することができるのか否かという疑問を解決する.この方程式に関し,Li-申請者-NiによるNonlocal effects in an integro-PDE modelfrompopulation genetics (投稿中)では拡散係数とパンミクシーの効果が微小なにたいし定常解が存在することが変分法を用いて証明されている.

本研究では比較定理を用いる方法でパンミクシーの比較的大きい場合について定常解の存在,さらに定常解がもつ遷移層の位置,安定性などの詳細な性質を明らかにする.本年度は次のような非線型反応拡散方程式(P) u_t=du_{xx}+ g(x)(1-u)を1次元区間(0,1)上,ノイマンゼロ境界条件で考えた.ここでdは微小係数,pは1以上の数,g(x)はなめらかな関数で場所により正と負両方の符号をとり,uは2つの対立遺伝子のうち一方の遺伝子頻度をあらわす.自明な定数解以外に非定数定常解を見つけることを目的とする.以下のような結果が得られた.結果1(遷移層の位置).(P)の非定数定常解はS={ x∈(0,1) │g(x)=0 }の近傍のみで遷移層をもち,他の場所では0か1に近い値をとる.結果2(安定性)遷移層をもつ定常解はすべて線型安定であるこれら2つの予想に錐上の写像度の理論を適用すると次の予想が得られる.Gをg(x)の(0,1)区間上積分とする.結果2の証明では非定数定常解における線形化固有値問題を考え,その最小固有値が正であることを漸近解析的方法を用いて証明した.結果3(一意性)Gが非負ならば結果の非定数定常解が一意である.一方Gが負ならば結果1の非定数定常解が1つと,そのほかに0の近傍に非定数定常解が少なくとももう1つ存在する.空間非一様な反応拡散方程式であらわされる遺伝子頻度のモデルを1次元の有界区間上,拡散係数微小の状況下で扱い,多数の遷移層をもつ定常解を構成した.この定常解は線型安定であり,このほかに定常解が存在するならば,その定常解は常に自明解0の近くに値をとる.さらに空間非一様性に関するある条件下のもとこの遷移層をもつ定常解は一意の定常解となることを証明することに成功した.さらに積分項付きの空間非一様な反応拡散方程式の研究した.上記の遺伝子モデルにパンミクシーの効果(積分項)を加えたモデル方程式を考え,定常解を構成することに成功した.本研究の大きな目標である一意性を厳密に証明することができたから.非線形解析パンミクシーの効果(積分項)を含む方程式の定常解を構成し,定常解の性質を解析した結果を論文にまとめる.予想していた結果を証明することができ、現在論文執筆中であるため。上記の概要の欄において本方程式の安定定常解は申請者-Ni-Su(2010)により得られたことを述べたが,その安定定常解を(NNS)と呼ぶとする.(NNS)以外の定常解はいかなるものかという疑問に対し本研究では以下のような結果が得られた.「結果1.遷移層をもつ定常解はすべて安定である.」結果1の証明の方針は以下のようである.各非定数定常解における線形化固有値問題を考える.ミニ・マックス原理とストゥルム・リュウビルの定理を組み合わせて用いる.これらの結果に錐上の写像度の理論を適用すると次の結果が得られる.「結果2.非定数定常解は(NNS)であるか常に0の近傍に値をとるかのどちらかに限られる.なお(NNS)と類似な形の定常解は1つしか存在し得ない.すなわちこのような形状の定常解は(NNS)のみである.」「結果3.方程式のもつ環境変数g(x)のI上の積分値が負ならば(NNS)は唯一の非定数定常解である.」これらをまとめると以下のような結果が得られた「方程式のもつ環境変数g(x)のI上積分の値が負ならば(NNS)の非定数定常解が一意である.一方,方程式のもつ環境変数g(x)のI上の積分値が正ならば(NNS)のほかに非定数定常解が少なくとももう1つ存在する.その非定数定常解は0のごく近傍に存在する.」これらの結果により本方程式の定常解集合の構造が空間1次元の場合には完全に近い形で解明されたといってよく,研究は順調に進展しているといえる.
(擬)ユークリッド空間の部分多様体上のスペクトル幾何学

分担者も含め合計25編以上の論文成果を得た.1997(平成9)年度1.擬ユークリッド空間内の二重調和部分多様体の分類問題について新しい成果を得た.詳説すると(1)二重調和曲線を完全に分類した.(2)3次元擬ユークリッド空間内に二重調和曲面の存在しないことを証明した.(3)4次元擬ユークリッド空間内の二重調和曲面の分類定理を得た.2.擬ユークリッド空間のド.ジッター球面に埋め込まれた空間形極大部分多様体のリッチ曲率に関係する付帯条件による分類問題を論じた.3.擬ユークリッド空間のド.ジッター球面に埋め込まれた一定スカラー曲率の空間形超曲面に関係する球面定理を論じた.4.共形平坦な3次元リーマン多様体のスカラー曲率とリッチ曲率に関する制限条件の下での分類定理を得た.1998(平成10)年度1.擬ユークリッド空間内のドジッター球面に埋め込まれた空間的なコンパクト超曲面のスカラー曲率rがr≦n(n-1)cを満たすならば,それは球面に限る.2.Cloffordトーラスの特長付けを得た.3.(1)スカラー曲率が非負の一定値でリッチ曲率が一定ノルムの共形平坦な3次元リーマン多様体分類問題を論じた.(2)スカラー曲率が負の一定値でリッチ曲率が一定ノルムの共形平坦な3次元リーマン多様体の分類問題を論じた.1999(平成11)年度2.1998(平成10)年度の項で説明した研究内容3についてさらに研究して改良した結果を得た.3.次の未解決問題の研究を引き続き進める:(1)3次元ユークリッド空間内の有限型曲面の決定問題(3次元ユークリッド空間内には極小曲面,球面,直円柱面の3例以外に有限型の曲面は存在しないという予想問題).(2)ユークリッド空間内の二重調和部分多様体の決定問題(次元が4以上のユークリッド空間内では調和なもの以外に二重調和部分様体は存在しない).(3)4次元ミンコフスキー空間内の二重調和部分多様体の完全分類.分担者も含め合計25編以上の論文成果を得た.1997(平成9)年度1.擬ユークリッド空間内の二重調和部分多様体の分類問題について新しい成果を得た.詳説すると(1)二重調和曲線を完全に分類した.(2)3次元擬ユークリッド空間内に二重調和曲面の存在しないことを証明した.(3)4次元擬ユークリッド空間内の二重調和曲面の分類定理を得た.2.擬ユークリッド空間のド.ジッター球面に埋め込まれた空間形極大部分多様体のリッチ曲率に関係する付帯条件による分類問題を論じた.3.擬ユークリッド空間のド.ジッター球面に埋め込まれた一定スカラー曲率の空間形超曲面に関係する球面定理を論じた.4.共形平坦な3次元リーマン多様体のスカラー曲率とリッチ曲率に関する制限条件の下での分類定理を得た.1998(平成10)年度1.擬ユークリッド空間内のドジッター球面に埋め込まれた空間的なコンパクト超曲面のスカラー曲率rがr≦n(n-1)cを満たすならば,それは球面に限る.2.Cloffordトーラスの特長付けを得た.3.(1)スカラー曲率が非負の一定値でリッチ曲率が一定ノルムの共形平坦な3次元リーマン多様体分類問題を論じた.(2)スカラー曲率が負の一定値でリッチ曲率が一定ノルムの共形平坦な3次元リーマン多様体の分類問題を論じた.1999(平成11)年度2.1998(平成10)年度の項で説明した研究内容3についてさらに研究して改良した結果を得た.3.次の未解決問題の研究を引き続き進める:(1)3次元ユークリッド空間内の有限型曲面の決定問題(3次元ユークリッド空間内には極小曲面,球面,直円柱面の3例以外に有限型の曲面は存在しないという予想問題).(2)ユークリッド空間内の二重調和部分多様体の決定問題(次元が4以上のユークリッド空間内では調和なもの以外に二重調和部分様体は存在しない).(3)4次元ミンコフスキー空間内の二重調和部分多様体の完全分類.1.擬ユークリッド空間内の二重調和部分多様体の分類問題について新しい成果を得た(項目11.研究発表に掲載の第1論文).詳説すると(1)二重調和曲線を完全に分類した.(2)3次元擬ユークリッド空間内に二重調和曲面の存在しないことを証明した.(3)4次元擬ユークリッド空間内の二重調和曲面の分類定理を得た.2.擬ユークリッド空間のド.ジッター球面に埋め込まれた空間形極大部分多様体のリッチ曲率に関係する付帯条件による分類問題を論じた(項目11.研究発表に掲載の第2論文).3.擬ユークリッド空間のド.ジッター球面に埋め込まれた一定スカラー曲率の空間形超曲面に関係する球面定理を論じた(項目11.研究発表に掲載の第4論文).4.共形平坦な3次元リーマン多様体のスカラー曲率とリッチ曲率に関する制限条件の下での分類定理を得た(項目11.研究発表に掲載の第3論文).5.他の研究分担者によるものも合わせて18編の研究論文が出版された(る).他に5編の論文が現在投稿中ないし準備中である.6.この研究課題の研究目的である次の未解決問題の研究を引き続き進める:(1).

3次元ユークリッド空間内の有限型曲面の決定問題(3次元ユークリッド空間内には極小曲面,球面,直円柱面の\3\例以外に有限型の曲面は存在しないという予想問題).(2).ユークリッド空間内の二重調和部分多様体の決定問題(次元が4以上のユークリッド空間内では調和なもの以外に二重調和部分様体は存在しないという予想問題).(3).4次元ミンコフスキー空間内の二重調和部分多様体の分類問題(一部の研究成果はすでに有り).7.共形平坦な3次元リーマン多様体のスカラー曲率とリッチ曲率に関する制限条件の下での分類定理の改良を進める.1.項目11研究発表に掲載の論文3の概要擬ユークリッド空間内のド・ジッター球面S^<n+1>_1(c)に埋め込まれた空間的なコンパクト超曲面Mのスカラー曲率γがγ≦n(n-1)cを満たすならば,MはS^nに限る.2.項目11研究発表に掲載の論文4の概要Cliffordトーラスの特徴づけを与える次の結果を得た.3.項目11研究発表に掲載の論文の5の概要(1)スカラー曲率γが非負の一定値でリッチ曲率が一定ノルムSな共形平坦3次元リーマン多様体は空間形かM^2(c)×R^1かM^2(c)×S^1である.(2)スカラー曲率が負の一定値でリッチ曲率が一定ノルムな共形平坦3次元リーマン多様体は空間形かγ^2/3<S≦γ^2/2を満たすものしかない.(3)スカラー曲率が負の一定値でリッチ曲率が一定ノルムな共形平坦3次元リーマン多様体は空間形かH^2(c)×R^1かH^2(c)×S^1であろう,と予想される.この論文5の続き(PartII投稿中)で,上記項目(2)を改良した次の結果(それは上記項目(3)の我々の予想を肯定する結果でもある)を得ている:スカラー曲率が負の一定値でリッチ曲率が一定ノルムな共形平坦3次元リーマン多様体は空間形かγ^2/3+(43/121)^2γ^2/6≦S≦γ^2/2を満たすものしかない.4.他の研究分担者の発表論文も合わせると計14編出版され,現在投稿中,ないし準備中の論文は少なくとも7編ある.5.この研究課題の主テーマと位置付けている次の3つの未解決問題項目には残念ながら進展が見られなかった.今後も引き続き研究を進める:(1)3次元ユークリッド空間内の有言型曲面の決定問題(2) n次元ユークリッド空間内の二重調和部分多様体の決定問題(3) 4次元ミンコフスキー空間内の二重調和部分多様体の分類問題(1.)単位球面内S^<n+1>(1)のRicci曲率Ric(M)≧n/2のn次元極小閉曲面Mの分類問題を研究した(項目11.研究発表欄に掲載の第1論文).詳説すると,Mの第2基本形式の2乗ノルムSがn≦S≦n+(14(n+4))/(9n+30)を満たせば,MはS^<n+1>(1)内のCliffford torusに等長的である.これはS.S.Chern,do Carmo and S.Kobayashiの有名な仕事「単位球面内S^<n+1>(1)のn=Sを満たすn次元極小閉曲面MはCliffford torusに限る」に関連した結果である.(2.)共形平坦な3次元Riemannian多様体Nの分類問題を論じた(項目11.研究発表欄に掲載の第2論文).詳説すると,Ricci曲率の2乗ノルムが一定の共形平坦な3次元Riemannian多様体Nは(2)Scalar
アスパラガスのアレロケミカルの同定と連作障害回避技術の確立

アスパラガス連作障害の原因を探索するために、無菌的生物検定系を開発し、そこで得られるアレロパシー活性を増強する手法を作出することで、実生の根系から放出される物質群を含む無菌浸出液の分析効率を高めた。無菌浸出液中には多量の塩類が含まれており、アスパラガスの肥培管理が連作障害の一要因になっていることが示唆された。本研究は、アスパラガスの長期連作圃場において発生する低収要因を解明し、その主要因と考えられているアレロパシー作用に注目し、アスパラガスの持つアレロパシー活性に関する諸要因を明らかにして、わが国の産地で直面している連作障害の回避技術を確立するものである。研究初年度(平成21年度)は、アレロパシー物質の単離・精製に有効であると考えられる無菌的生物検定系の開発を行い、その検定系へ放出される標的物質(群)の量が、被検定植物であるアスパラガスの実生へLEDを照射することで増加することを見出した。さらに、標的物質(群)の放出動態は、特定領域の光質によって変動することを明らかにした。これらの研究成果は、関連学会において公表するとともに、国内外の学術雑誌に論文を投稿中である。ここで開発した実験系を活用して得られた標的物質(群)について、ODSカラム及びHPLCによる解析を行ったところ、各種有機酸と糖質が検出された。これらを同定し、それぞれについて生物検定を行った結果、アレロパシー活性を有していないことが明らかとなった。そこで、キャピラリー電気泳動によって抽出後サンプルの網羅的解析を行ったところ、多量の塩類が検出された。同定した各種塩を添加した生物検定の結果、極めて強いアレロパシー活性が認められ、これら塩類がアスパラガスの連作障害を招いているものと推察した。アスパラガスの種子を用いて生物検定を行っても同様の強活性が認められたことを考慮し、現在、ハウスにおけるプランターでの再現試験を実施するべく、数百規模のポット栽培によりアスパラガスの実生育成を行っている。研究2年目(平成22年度)は、前年度に開発した無菌的生物検定系において得られた浸出液の解析を進めた。本研究において、この浸出液中には多量の塩類が存在することが解っていたが、それらが生物検定系の検定植物に及ぼす阻害活性の全てを担っているわけではないことが明らかとなった。一方、阻害活性は有機酸に起因することも明らかであり、特に、化学合成したアスパラガス酸を標品としてキャピラリー電気泳動(CE)による解析を行ったところ、無菌浸出液中にアスパラガス酸が放出されているという興味深い結果が得られた。これらの研究成果は関連学会において公表するとともに、学術雑誌に論文が2件掲載された。現在、無菌浸出液中に存在する全ての有機酸の同定を進めており、検定植物にアスパラガスを用いた生物検定を行うための準備を行っている。これまでの研究から、連作障害圃場の土壌や生育衰退株の根圏土壌を分析するのではなく、連作障害圃場へ健全な実生を定植し、一定期間の栽培の後に根圏土壌を詳細に分析することが重要であると考えるに至った。そこで研究最終年度は、温室のポットにおいて育成してきた数百のアスパラガス2年生実生を実際に連作障害圃場へ定植し、経時的に根圏土壌の抽出液をCE-MSによって解析する予定である。研究最終年度(平成23年度)は、アスパラガス無菌実生のアレロパシーが強活性となる光質の種類と組合せ(RGBのバランス)をスクリーニングし、無菌浸出液の解析が速やかに進むように生物検定系を改良した。研究成果は関連学会において公表するとともに、学術雑誌に論文が1件掲載された。特に、アスパラガスが放出した物質がアスパラガスへ影響を及ぼしているかについて、培養細胞と無菌実生の雌雄性を性判別マーカーで判定後に生物検定へ用いることで雌雄株が有するアレロパシー活性の相互作用を検出する実験系を作出したことから、近年開発された手法によって同定した超雄も含めての解析を遂行中である。この研究成果は、次年度の関連学会での発表及び学術雑誌への投稿を準備中である。これまでの研究から、連作障害圃場の土壌や生育衰退株の根圏土壌そのものを分析するのではなく、連作障害が発生しているポイントへ健全な実生を定植し、一定期間の栽培後に根圏土壌を詳細に分析することが重要であると考えるに至っている。

今後は、温室のポットにおいて育成してきた数百のアスパラガス23年生実生を実際に連作障害圃場へ定植し(現地における連作障害発生ポイントは複数箇所について確定済み)、経時的に根圏土壌の抽出液についてメタボローム解析を行う予定である。
EGFR新規プローブの開発とPETへの有効利用評価

がんの個別化医療の充実には、新たな診断薬剤や治療薬剤の開発が鍵を握っている。本研究では、がんの発症や悪性化に深く関与している生体内分子である活性型EGFRに対する新規分子標的薬剤を開発した。薬剤の細胞内滞留性とEGFRの活性とが強く相関し、担がんマウスを用いた体内動態でもEGFRの発現量(活性量)と薬剤の集積様式の間に相関が認められた。また治療実験では、薬剤の連続投与により腫瘍成長抑制の効果が観られた。本研究で得られた成果は、がんの質的診断や治療の充実化に基礎的知見を与えると言える。現在広範囲のがんの非侵襲的診断法として、糖代謝の充進を指標としたFDG-PETが確立されている。一方、がん細胞に特異性の高い分子の発現や変異を標的とした、分子標的治療薬の効果判定や効果予測に有効な新規PETプローブの開発が求められている。EGFRは多種のがんに発現する受容体で、過剰発現や構造変異による異常な活性化が細胞のがん化や異常増殖の一因となることが知られている。本研究では、活性化型EGFRを特異的に検出する分子プローブの開発を目指した。活性化型EGFRに結合しシグナルを伝達するアダプター分子Grb2の持つEGFR結合部位をプローブ候補とし、in vitro及びin vivoにおける基礎的検討を行い、PETプローブとしての有効性を評価する。本年度は、1.GST融合ベクターの構築と目的プローブ分子の合成及び精製、2.EGFR発現細胞を用いたin vitro実験により、細胞へのプローブの取り込みや保持時間(安定性)の検証、3.個体内でのプローブの評価をするための基礎的検証を研究項目に掲げた。本年度は1、2の目標はほぼ達成することができた。大腸菌を用いたタンパク質合成では、その50%以上が不溶画分に含まれてしまったが大量培養によって収量を上げることができた。プローブの細胞内への取り込みはEGFRの発現量に影響は受けなかった。しかしながら、細胞内のプローブの局在はEGFR過剰発現細胞と低発現細胞とでは大きく異なり、プローブの保持時間はEGFR過剰発現細胞の方が延長した。さらに、EGFでEGFRの活性を促進すると保持時間の延長は顕著だった。本年度内では項目3については詳細な検討までは至らなかったが、in vitro実験の結果は合成したプローブがEGFRの活性をモニターするのに有用であることを示唆しており、in vivo実験におけるプローブ評価まで研究を進展させることができる。がん診断において、陽電子放出断層撮影法(PET)は細胞内生化学的変化や生理機能について優れた画像が得られるため広く用いられている。がんのPET診断法の充実化には、がん細胞特異的に発現や変異している分子を標的とした新規PET薬剤の開発が鍵を握る。EGFRは多種のがんに発現する受容体で、過剰発現や構造変異による異常な活性化が細胞のがん化や悪性化の一因となることが知られている。そこで本研究では、活性型EGFRを標的とした腫瘍画像化薬剤の開発を目指した。EGFRのアダプター分子であるGrb2のEGFR結合部位(SH2ドメイン)を薬剤の主構成分子とし、基礎的検討を行い、PET薬剤としての有用性及び結合性を利用した治療薬剤としての可能性にっいても検討した。昨年度の成果より、SH2ドメインを一つ有する薬剤(TSF)の細胞内滞留性とEGFRの活性とは強い相関があることが明らかとなった。そこで本年度は、1.担がんマウスでのTSFの体内動態検討、2.腫瘍のPET画像の取得、3.担がんマウスの治療実験の3つを研究項目に掲げた。1の実験ではTSFを^<125>I標識し用いた。TSF投与後のEGFR過剰発現腫瘍(P)では、経時的に取り込みが上昇したのに対し、EGFR低発現腫瘍(N)や正常組織では減少した。投与後1時間で腫瘍(P)対組織比は最高値に達した。しかし、生体内での速やかな分解が予想され、腫瘍の画像化(2の実験)には至らなかった。今後、分子修飾による細胞内導入の向上や標識法の改善をすることで、腫瘍の画像化が期待できる。3の実験では、SH2ドメインを二つ有した薬剤(TSSF)も合成し、TSFまたはTSSFを細胞に処理した。その結果、両薬剤の長期処理では細胞増殖抑制が観られた。またTSSF処理では細胞内シグナルにも影響を与えた。さらにTSSFはEGFR過剰発現腫瘍への長期投与でも有意な腫瘍の成長抑制が得られた。本研究を通して、Grb2のSH2ドメインは活性型EGFRを標的とした画像化及び治療薬剤の基本骨格として有用であることが示唆された。
神経成長円錐におけるG蛋白共役系とチロシンキナーゼ系の相互作用

神経成長円錐を単離して、チロシンリン酸化を受ける蛋白を免疫プロッティングで検出したところ、少なくとも10種類の異なる蛋白が存在することが分かった。これらを膜結合性のものと可溶性のものに分けて、抗ホスホチロシン抗体のアフィニティーカラムにより、部分精製を行った。それぞれ数種類の異なる蛋白を含んでいるので、さらに現在、各バンドの固定を進めている。G蛋白及びチロシンキナーゼの下流にある情報変換機構として、C-キナーゼがあるが、本年はC-キナーゼのうち、nPKC(Ca^<2+>非依存性)のものを調べた。nPKCのうち、成長円錐ではδPKCが主に存在していた。シナプトソームでは、ホルボールエステル刺激に依ってδPKCは膜から可溶性画分へ移行するが、成長円錐では反対に、可溶性画分から膜へ移行することを見いだした。δPKCはβPKCと異なり、膜骨格には存在せず、GAP-43とは共存していなかった。nPKCの活性化条件下で成長円錐での蛋白リン酸化はアラキドン酸により、抑制された。これはδPKCの性質を反映していると考えられる。成長円錐の成熟にともなう開口放出の変化を調べるために、シナプス前終末に特異的な蛋白の変化を調べたところ、シナプス小胞の融合に必要な蛋白の大部分が成長円錐にも存在することが証明された。大量の開口放出を引き起こすα-ラトロトキシンを用いた実験から、成長円錐には制御性の弱い開口放出能がすでに備わっていることが明らかとなった。一方、制御性の強い開口放出に関与するシナプトフィジンやシナプシン1の量は、幼若な成長円錐では少量であることが示された。現在、制御機構の成熟化に研究の視点をおいて、解析している。
HTLV-1bZIP factorによる炎症性関連疾患発症機構の解析

本研究ではヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)にコードされるHTLV-1 bZIP factor(HBZ)が不安定なFoxp3発現を誘導してインターフェロンガンマの産生を引き起こし、炎症・発がんを誘導していることを明らかにした。また、HBZはGATA3の転写亢進によりCCR4遺伝子の転写を増加させCCR4発現を誘導することを明らかにした。このCCR4発現は浸潤・増殖と関連していた。また、HBZは免疫抑制性受容体TIGITの発現を誘導していることを見出した。TIGITはTリンパ球と樹状細胞からのIL-10産生を誘導し宿主免疫を抑制していると推測された。1.HTLV-1 bZIP factor(HBZ)による炎症惹起機構におけるインターフェロンガンマ(IFN-gamma)の役割の解明:HBZトランスジェニックマウスとIFN-gammaノックアウトマウスの交配により炎症が大きく減弱することを見出した。その原因としてIFN-gammaノックアウトにより皮膚・腸管・肺へのリンパ球浸潤が抑制されていることを見出した。これはインターフェロンガンマがケモカイン受容体の発現亢進から遊走を促進していることが原因であると考えられ、現在、そのメカニズムを解析中である。2.HBZによるexFoxp3 Tリンパ球増加作用:HBZはFoxp3遺伝子の転写を亢進させるが、その発現が不安定なため、exFoxp3細胞へと変換し、炎症を惹起する。HBZトランスジェニックマウスの制御性Tリンパ球Foxp3遺伝子のCNS1,2領域のメチル化を解析したところCNS2領域がメチル化しており、natural Tregよりもinduced Tregの性質を有していることが明らかとなった。また、HBZトランスジェニックマウスでは、Foxp3陽性細胞の多くがinduced Tregであることが判明した。3.HBZによるFoxp3機能抑制機序:HBZとFoxp3を発現させることにより、HBZがFoxp3標的遺伝子の発現変動を阻害することを明らかにした。HBZがFoxp3に結合するだけでなく、Foxp3と相互作用するEosにも結合していた。HBZはFoxp3を中心とした転写調節タンパク質と相互作用して、その制御機構を減弱することが示された。1.HTLV-1 bZIP factor(HBZ)による炎症誘導、発がんにおけるインターフェロンガンマの重要性を明らかにするために、HBZトランスジェニックマウスとインターフェロンガンマノックアウトマウスの交配実験を行い、炎症、発がんの抑制が起こることを見出した。3.HBZ-Tg/IFN-gamma KOマウスでも、遅れて炎症が起こり、その機序としてCCR4の関与が考えられること示した。4.インターフェロンガンマ欠失によりCCR9発現が低下しており、その炎症への関与が示された。これまでにIFNgamma欠損により炎症、発がんが著しく抑制されることから、HBZによって産生が亢進するIFNgammaが炎症・発がんに重要な役割を果たしていることが明らかになった。1.HTLV-1 bZIP factor(HBZ)による炎症、発がんにおけるインターフェロンガンマの重要性をPLoSPathogに報告した。2.HBZトランスジェニックマウスを無菌化して炎症、Tリンパ球の変化を解析した。無菌化によっても炎症が引き起こされ、腸内細菌叢の関与はなくHBZによる細胞内転写経路の撹乱が炎症の大きな要因であることが示された。3.インターフェロンガンマにより発現誘導されるCXCL10ノックアウトマウスをHBZトランスジェニックマウスと交配したが、炎症の抑制は認められず、CXCL10-CXCR3経路の関与の可能性は少ないことが明らかになった。5.IL-6ノックアウトマウスとHBZトランスジェニックマウスの交配実験から、IL-6欠失が予想とは逆に炎症・発がんを著明に促進することが明らかになった。このメカニズムの解析を継続している。HBZによって誘導される炎症におけるインターフェロンガンマの重要性を明らかにし、論文として発表した。さらにIL-6欠損による予想外の影響を見出した。無菌マウスでも炎症の発症に差が認められないことから、腸内細菌叢は炎症に影響を与えないことが示された。HBZによる炎症にCXCL10は関与しないことも明らかにした。1)HBZにより惹起される炎症はインターフェロンガンマの欠失により強く抑制されたことから、炎症の原因となっていることが明らかになった。また、インターフェロンガンマの欠失は発がんも強く抑制した。しかし、同じ炎症性サイトカインであるIL-6の欠失はHBZによる炎症を強く増悪させることが明らかとなった。また、同時に発がんも強く促進した。このようにIL-6はHBZによる病原性に対して、インターフェロンガンマと相反する効果を有していた。その機序としてIL-6がFoxp3陽性細胞への分化を抑制することが、その欠損により失われ、炎症を誘導していることが示唆された。2)HBZはGATA3の発現亢進を介して、CCR4遺伝子の転写を増加させ、感染細胞、ATL細胞上のCCR4発現を誘導していることを見出した。CCR4のリガンドであるCCL17, CCL22はCCR4陽性HBZ発現細胞の遊走を強く誘導した。また、CCR4阻害薬は生体内でのCCR4陽性Tリンパ球の増殖を阻害した。

このようにHBZによって誘導されたCCR4発現は、感染細胞の組織浸潤、増殖を促進しており、病原性と密接に関わることが明らかになった。3)HBZが免疫抑制性受容体TIGITの発現を誘導していることを見出した。TIGITはTリンパ球と樹状細胞からのIL-10産生を誘導し、宿主免疫を抑制していることを見出した。このようにTIGITによる免疫抑制は感染細胞の生体内での免疫回避に作用しているものと推測された。しかし、免疫抑制性受容体は発現細胞の増殖を抑制することが予想されたが、実際にはHTLV-1感染細胞は生体内で良く増殖している。そのメカニズムとしてHBZはTIGITの細胞増殖抑制シグナルは、細胞内でTHEMISと相互作用することによって障害していた。このため、HBZは免疫抑制性受容体TIGIT, PD-1の発現を誘導するものの増殖は阻害されないことが明らかになった。本研究ではヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)にコードされるHTLV-1 bZIP factor(HBZ)が不安定なFoxp3発現を誘導してインターフェロンガンマの産生を引き起こし、炎症・発がんを誘導していることを明らかにした。また、HBZはGATA3の転写亢進によりCCR4遺伝子の転写を増加させCCR4発現を誘導することを明らかにした。このCCR4発現は浸潤・増殖と関連していた。また、HBZは免疫抑制性受容体TIGITの発現を誘導していることを見出した。TIGITはTリンパ球と樹状細胞からのIL-10産生を誘導し宿主免疫を抑制していると推測された。HBZ-IFNgammaを介する炎症・発がん経路に関して更に解析を進め、HBZによる病態の関与を明らかにする必要がある。IL-6欠損により炎症の増悪、発がんの著しい促進があることを見出した。今後、その機序を解析し、HBZによる炎症・発がん誘導機構を明らかにし、HTLV-1関連疾患の病態を解明していく。28年度が最終年度であるため、記入しない。血液内科学平成25年度の研究は概ね達成できた。HBZにより不安定なFoxp3発現が誘導されることが炎症の一因となっていることを見出し、論文として報告した。HBZトランスジェニックマウスとIFN-gammaノックアウトマウスの交配により、IFN-gammaが炎症に重要な役割をしていることが確認できたが、IFN-gammaノックアウトマウスでも遅れて炎症が引き起こされた。IFN-gammaに依存して発現誘導されるケモカイン受容体を同定しており、その組織浸潤における役割の解析を開始している。HBZがFoxp3の作用を減弱する機序の解析は順調に進み、論文投稿に至っている。平成26年12月に交配させたマウスの解析を行っていたところ当初の予想に反してCXCR3のCD4 Tリンパ球遊走への関与が少ないことが明らかになった。研究遂行上、この現象の本質を見極めることが不可欠であることから、CXCr3リガンドであるCXCL10ノックアウトマウスとの交配実験を行い病態に対する影響を解析した上でHBZによるエピゲノム変化の解析を行う必要が生じた。
成人教育の社会的機能に関する史的研究スウェーデン型生涯学習社会の形成過程分析

本研究の課題は、(1)スウェーデンにおける民衆教育の思想的特質を明らかにすること、(2)成人教育の機能の歴史的変遷を明らかにすることの二点であり、今年度前半は、昨年度に引き続き後者に関する作業をおこなった。昨年度末に実施した現地調査の成果をまとめて、論文「スウェーデン民衆教育における移民たちの政治的文化実践」(日本学習社会学会年報第2号)として発表したほか、5月から6月には再度現地調査をおこない、その成果を日本学習社会学会第3回大会で「スウェーデンにおける民衆教育と『新しい社会運動』のかかわり-フェミニズム運動を事例として』と題して報告した。年度後半には、世紀転換期におけるスウェーデン社会思想の特質、特に社会民主主義思想の系譜と労働運動との関連から、労働者文化の形成あるいは農村の近代化過程とそこにおける学習活動の意義について検討する作業を中心におこない、それをもとに、かつて国家が教会を通じておこなった国家統治のための民衆教育が中間層による民衆啓蒙活動を経て民衆自身によって組織化され自律化していく過程、そこでの「民衆教育」概念の変容の過程を分析した。また今年度は、スウェーデン民衆教育の歴史的展開からスウェーデン型生涯学習社会の形成過程とその構造的特質を探るという課題設定のもと、これまでの研究成果を博士学位請求論文としてまとめた。スウェーデンにおける民衆教育の現代的機能に関する現地調査の前段階として、2004年3月に公表された民衆教育政府調査最終答申から民衆教育への割期待を析出し、そこに示される民衆教育の性格変容について指摘した論稿を日本比較教育学会年報に投稿し受理された。また、社会運動と結びつき積極的に社会変革の方途を探ろうとするラディカル成人教育の思想と実践、成人教育理論におけるその位置づけについて検討した論稿を日本学習社会学会年報に投稿し受理された。2005年9月から11月にかけてはスウェーデンに滞在し、成人教育研究の国内拠点であるリンシェーピン大学行動科学研究所成人教育研究部にて、スタファン・ラーション教授をはじめとする民衆教育の代表的研究者らと本研究について意見交換をおこなった。滞在中は、資料収集と並行して、「新しい社会運動」と現代民衆教育との関係のありようについて調査をおこなった。特に、移民の文化実践における民衆教育制度の利用、環境運動の活動基盤としての民衆教育組織に注目し、ムスリム移民団体Ibn Rushd、ストックホルムの環境運動団体Altanativ Stadにてインタビュー、参与観察等を実施した。また、2005年11月8日・9日にイェテボリ大学にて開催されたMimer konferens(民衆教育研究会年次大会)にて、成人教育論・学習社会論におけるスウェーデン民衆教育研究の意義について口頭発表をおこない、民衆教育の実践家からも貴重な助言を得た。