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食道癌に対する低侵襲手術「鏡視下食道切除・再建術」の確立と展開

食道がんに対する低侵襲手術を確立することを目的として、1997年6月2日に「鏡視下食道切除・再建術(HALS併用)」を施行した。その患者さんは10年経過した現在も健在で、1年に2回元気に外来通院中である。これまでに115例に本術式を適応している。術死は1例(0、8%)である。粗5年生存率は56%であった。今回の2年間の研究期間中に、「neoad juvant chemotherapy」を導入し、手術後には「adjuvant chemotherapy」と必要に応じてradiationを追加するという治療戦略を導入した。「鏡視下食道切除・再建術(HALS併用)」は、下縦郭の隔清を腹部側から横附膜を切開しておこなう術式を確立できた。この方法はHALSとのマッチングがよく、手術時間も6時間以内≧短縮してきている。また、胸腔鏡操作では、両側の反回神経に血管テープを用いてテーピングをすることで、反回神経周囲の隔清が徹底するとともに、術後の内視鏡による声帯運動の確認により、反回神経マヒがほとんどないことが確認された。この手法を「ロープーウェイ・テクニック」と呼んでいる。反回神経へのテーピングは両側頸部の隔清中に甲状腺下局の高さで両側の反回神経を露出しておこない頸部で巻いたテープを胸部操作時に胸くう鏡下に確認して、その起始部までの剥離とその周囲のリンパ節隔清を徹底する。とくに左反回神経は、大動脈弓下の反回神経起始部まで剥離を徹底する。この出来上がりの状況はちょうどロープーウェイをゴンドラが進んでいくようすににていることからこのように表現した。上記の工夫により、10年前にはじめた「鏡視下食道切除・再建術(HALS併用)」は、その手術手技が完成されたと考えている。食道癌に対する低侵襲手術を確立することを目的として、1997年に鏡視下食道切除・再建術(HALS併用)の本邦第一例(世界第1例)を施行した。その患者さんは5年経過した現在も健在で1年に2回、元気に外来通院中である。これまでに、本術式を35例に施行している。手術死亡や重篤な合併症は認めない。基本的な手術主技は既に確立しており、手技も一定化している。すなわち、「HALSによる胃管再建術」を先に実施して、ひきつづき、「胸腔鏡下食道切除術」をおこなう。手術時間も当初は11時間位を要したが、現在では6時間と短縮している。最近の7例は手術後、2-3週で退院している。食道癌に対する治療成績の向上を目的として、進行食道癌に対する治療体系の中心に「鏡視下食道切除・再建術」をおき、手術の前に「neo-adjuvant chemotherapy」を施行し、手術のあとには「radio-chemotherapy」を施行している.

患者さんのQOLを保つ意味でも、治療の間には退院期間をおいている.すなわち、neoadjuvant chemotherapyを入院中(1W)に行ない,その間に術前検査をおこなう.その後退院して、3W目に再度入院し、「鏡視下食道切除再建術」を施行.約1ヶ月弱で退院して外来フォロー.手術後2ヶ月めに、再度入院してchemo-radiotherapyを施行する.以上のような、レジメンに従うと、比較的ゆったりしたスケジュールのなかで、また、従来の大開胸開腹の手術に比べても、手術侵襲が少ないと考えられる.以上のように、「鏡視下食道切除・再建術」はその手技も確立され、手術時間も6時間位に短縮されてきている.展開として、neoadujant chemotherapyと術後のchemoradiotherapyとのコンビネーションの中に位置付けられてきている.食道癌に対する低侵襲手術を確立することを目的として、1997年に鏡視下食道切除・再建術(HALS併用)の本邦第一例(世界第1例)を施行した。その患者さんは5年経過した現在も健在で1年に2回、元気に外来通院中である。これまでに、本術式を52例に施行している。適応はT4を除くすべての症例である。手術死亡や重篤な合併症は認めない。基本的な手術手技は既に確立しており、手技も一定化している。すなわち、「HALSによる胃管再建術」を先に実施して、ひきつづき、「胸腔鏡下食道切除術」を行う。手術時間も当初は11時間くらいを要したが、現在では6時間以内と短縮している。最近の7例は手術後、2-3週で退院している。食道癌に対する治療成績の向上を目的として、進行食道がんに対する治療体系の中心に「鏡視下食道切除・再建術」をおき、手術の前に「neo-adjuvant chemotherapy」を施行し、手術のあとには「radio-chemotherapy」を施行している。患者さんのQOLを保つ意味でも、治療の間には退院期間をおいている。すなわち、neoadjuvant chemotherapyを入院中(1w)に行い、その間に術前検査を行う。その後退院して、3w目に再度入院してchemo-radiotherapyを施行する。以上のような、レジメンに従うと、比較的ゆったりしたスケジュールのなかで、また、従来の大開胸開腹の手術に比べても、手術侵襲が少ないと考えられる。以上のように、「鏡視下食道切除・再薙術」を中心とした治療法を異時的によりに施行することにより、食道癌治療は低侵襲治療に変わってきたと考えられる。
応力腐食割れにおける各階層の挙動解明と統合化シミュレーションによる寿命評価

構造用金属材料における応力腐食割れ(SCC)、材料、応力および腐食環境の組み合わせの下で、微小なき裂の発生と合体、き裂進展、そして多数の大きなき裂の形成あるいは最終破壊というミクロからマクロにわたる階層過程により生じる。本研究では、微小き裂発生に対する確率過程とき裂の合体と進展に対する破壊力学に基づいて、SCC過程のMonte Carloシミュレーションを開発した。特に、本シミュレーションでは、平滑表面における半楕円表面き裂の影響と部材の応力分布の影響を考慮できるようにしている。鋭敏化処理したステンレス鋼SUS 304に対するシミュレーション結果は実験により観察されるSCC挙動を再現しており、本シミュレーションは実構造物おけるSCC挙動の予測に適用できることを示した。本研究は,SCCにおける微小き裂発生から大き裂形成にいたる各階層の挙動を解明し,実機における応力腐食割れ(SCC)挙動をモンテカルロ・コンピュータ・シミュレーションにより再現し,寿命評価を行うというものである.平成20年度は,以下の3項目について研究を進めた.1. SUS304鋼の加速環境下でのSCC試験と微小き裂の発生条件と進展特性平成19年度に導入した定荷重SCC試験装置に,断面積の異なる試験領域を有する多段応力引張試験片を用いて,鋭敏化処理したSUS304鋼の沸騰水型原子炉(BWR)の加速環境下でのSCC試験を行った.経過時間,応力レベルに対応したSCCき裂数,き裂長さになっていることを確認した.種々の経過時間で取り出した試験片のき裂長さの分布の変化より発生条件と進展特性を決定できる可能性を明らかにした.2.微小き裂の合体条件SCCにより微小き裂が発生し,合体が観察される試験片について,大気中静的引張試験を行い,その過程でのき裂の発生・合体の観察を試みた.き裂発生・合体が観察されたが,試験片本数が不十分であり,微小き裂の合体条件の確立の可能性を明らかにした.3.シミュレーションの検証とシミュレーションの大規模化に対する対策平成19年度までに開発されたシミュレーションプログラムを用いて,鋭敏化処理されたSUS304のSCC実験に対応する解析を行い,実験結果とシミュレーション結果を比較することにより,問題点の抽出と有効性の検証を行った.さらに,広い解析領域(数百mm×数百mm)でのシミュレーションを可能とし,計算効率が上がるように,マルチスケール・シミュレーション解析の手法を考案した.本研究は,SCCにおける微小き裂発生から大き裂形成にいたる各階層の挙動を解明し,実機における応力腐食割れ(SCC)挙動をモンテカルロ・コンピュータ・シミュレーションにより再現し,寿命評価を行うというものである.1.SUS304鋼の加速環境下でのSCC試験と微小き裂の発生,合体,進展特性鋭敏化処理したSUS304鋼の沸騰水型原子炉(BWR)の加速環境下でのSCC試験を,定荷重SCC試験装置に多段応力引張試験片を用いて行い,微小き裂の発生,合体および進展過程を明らかにした.2.SCC挙動のシミュレーションに基づく予寿命評価法の確立SCC挙動のシミュレーションを種々のき裂発生条件,合体条件,進展特性をインプットデータとして入力して行った結果,これまで実験により観察されていたSCC挙動を合理的に説明できた。ある条件化でモンテカルロ・シミュレーションを繰り返すことにより,き裂分布,限界き裂長さあるいは最終破壊に達するまでの時間(SCC寿命)等が統計量として得られ、これらの統計量に基づく余寿命評価が可能であることを明らかにした。3.実機におけるSCC挙動への応用と有効性鋭敏化度の異なる材料におけるSCC過程をシミュレーションした結果、鋭敏化度が低くなるほど、き裂進展過程が重要となり、数個の主き裂の形成により破壊に至ることが示唆された。このことは実機のSCC挙動の特徴を説明するものである。この結果および前年度開発した大き裂まで解析可能な階層化シミュレーション法により、本手法による実機の寿命予測が可能であることが示された。
遺伝性高チロジン血症の分子遺伝学的解析と遺伝子治療の応用的研究

本研究によって(1)遺伝性高チロジン血症I型原因遺伝子のクローン化、(2)本疾患での遺伝子の変異の解明、(3)本疾患で二次的に障害される4-ヒドロキシフェニルピルビン酸酸化酵素(HPD)の遺伝子構造の解明を達成した。また(4)高チロジン血症マウスにおける遺伝子異常の同定と、(5)その異常がチロジン代謝に与える影響について明らかにした。これらの研究の結果、(1)遺伝性高チロジン血症のなかの1型と3型の原因遺伝子の構造を明らかにし、遺伝的異常を明らかにした。また(2)モデルマウスにおける検討を行うことで、肝細胞障害とチロジン代謝との関連を明らかにすることが出来た。すなわち、サクシニルアセトンに由来する低分子物質が、肝細胞特異的遺伝子発現を抑制し、これにより肝細胞分化障害され、肝細胞死が生じることが明らかになった。これらの結果をもとに、遺伝性高チロジン血症における肝細胞障害の機序を考えると、一つの仮説としてDNA損傷とそれに引き続く細胞内遺伝子調節の変化を想定することができる。一方遺伝子導入による代謝補正の研究も進めた。HPD欠損症の遺伝子治療では、肝臓においてこの酵素活性の正常化を計ることが求められる。本研究者はヒトHPDを発現する組換えアデノウイルスを作成した。このウイルスを培養肝細胞に感染させることによって肝臓と同レベルのHPD蛋白の発現に成功した。その結果3型で欠損しているHPDを培養細胞で発現することに成功した。この研究の次の段階は、動物レベルで遺伝子を投与し、肝臓での酵素欠損の補正を検討することである。これら研究を進めることで、生体内での遺伝子損傷とその補正に関しての新しい研究モデルが確立出来るものと考えられた。本年度の研究では(1)遺伝性高チロジン血症I型原因遺伝子のクローン化、(2)本疾患での遺伝子変異の解明、(3)本疾患で二次的に障害される4-ヒドロキシフェニルピルビン酸酸化酵素(HPD)の遺伝子構造の解明を達成した。その結果、肝細胞特異的成熟障害をきたす疾患の遺伝子異常を明らかにし、さらに、転写の異常をしめす遺伝子の特徴についての考察も行った。ヒトフマリルアセト酢酸分解酵素(FAH)遺伝子をクローン化し、その構造を明らかにした。その結果この遺伝子は全長が約40kbで、14個のエキソンから構成されていることが判明した。我が国のFAH欠損症患者由来の培養細胞を用いて、FAH遺伝子の突然変異の解析を行った。その結果アミノ酸置換を伴う点突然変異を見いだした。4-ヒドロキシフェニルピルビン酸酸化酵素の遺伝子構造の解析を行い、HPD遺伝子の大きさは、約30kbで14のエキソンにわかれていて、12番染色体上に位置していることを明らかにした。HPD遺伝子の調節領域の解析から(i)この遺伝子は肝細胞特異的な調節因子に結合する配列を有すること、(ii)この遺伝子は発達特異的な発現に必要な塩基配列を有すること、が明らかになった。さらに高チロジン血症マウス肝臓を用いてmRNAの解析を行ったところ、mRNAではエキソン7が欠損していることを見いだした。そこでこのマウスのHPD遺伝子のエキソン7とその近傍の塩基配列を決定したところ、エキソン7内終止コドンをもたらす点突然変異を見いだした。したがってこのマウスではエキソン内の点突然変異によってエキソンスキップが生じているものと考えられた。これらの研究によって、本年度の目標にしていた遺伝性高チロジン血症の遺伝子解析を達成し、さらにモデルマウスの解析も終了することが出来た。

昨年度の研究では(1)遺伝性高チロジン血症I型原因遺伝子のクローン化、(2)本疾患での遺伝子の変異の解明、(3)本疾患で二次的に障害される4-ヒドロキシフェニルピルビン酸酸化酵素(HPD)の遺伝子構造の解明を達成した。その結果、肝細胞特異的成熟障害をきたす疾患の遺伝子異常を明らかにし、さらに、転写の異常をしめす遺伝子の特徴についての考察も行った。本年度の研究では高チロジン血症マウスにおける遺伝子異常の同定と、その異常がチロジン代謝に与える影響についての検討を行った。まず、高チロジン血症マウスHPD遺伝子ではエキソン7内に点突然変異が生じ、これによって終止コドンが形成されていた。同時に、この終止コドンによって第7エキソンの欠失がmRNAにおいて生じていた。次にこの変異遺伝子を交配によってアルビノ致死マウスに導入した。その結果、アルビノ致死マウスの致死形質が改善し、生存した。これはアルビノ致死マウスにおける肝細胞の成熟の障害がチロジン代謝産物によるものであることを示す直接的な証拠である。これらの研究によって、本年度の目標にしていた、遺伝性高チロジン血症における遺伝子異常と、それによる肝細胞障害の発生機序に関しての検討を進めることが出来た。HPD欠損症の遺伝子治療では、肝臓においてこの酵素活性の正常化を計ることが求められる。本研究者はヒトHPDを発現する組換えアデノウイルスを作成した。このウイルスを培養肝細胞に感染させることによって肝臓と同レベルのHPD蛋白の発現に成功した。次の段階として上記のモデルを用いて治療研究を行う予定である。本研究によって高チロジン血症の分子病理と病態の理解、及び遺伝子治療の基本的検討が達成出来た。
グルタミン酸とGABAによる膵ランゲルハンス氏島の血糖調節制御の分子機構

小胞型グルタミン酸トランスポーター(vesicular glutamatetransporter, VGLUT)と小胞型GABAトランスポーター(vesicular GABAtransporter, VGAT)はそれぞれ、グルタミン酸とGABAによる化学伝達の必須因子である。このtransportersは中枢のシナプス小胞だけでなく、膵臓ランゲルハンス氏島における分泌顆粒に局在しており、それぞれグルタミン酸とGABAの小胞内濃縮を司っている。本研究はVGLUTとVGATの構造と機能を解明することを通じて、ラ氏島におけるこれらのアミノ酸の血糖制御における意義を確定することを目的とした。計画した実験は全て成功裏に終わり、一部は成功裏に研究展開している。以下要旨を記す。(1)VGLUT2のトポロジーを解明した。Cytoplasm側ならびにLumen側に対する特異抗体を用いる方法で行った。関連論文はBiol Pharm Bullに発表した。(2)精製VGLUTをリボソームに組み込みin vitroでのVGLUT輸送測定系を確立した。これを用いてVGLUTの輸送に必要な必須アミノ酸残基を決定した。さらに、輸送機能は維持しているがターゲッティングに変化がある変異体を複数同定した(Juge et al.,投稿中)。(3)同様の方法をVGATに応用できた。現在、VGATの輸送に必要な必須アミノ酸残基を決定しつつある。(4)VGLUT1 KO miceは膵臓のラ氏島におけるVGLUT1を欠損していることを確認した。このmiceはラ氏島におけるグルタミン酸シグナル伝達系が低下していると考えられる。現在このmiceが高グルカゴン血症になるかどうか解析中である。(5)小腸のL細胞におけるグルタミン酸シグナル伝達系を解析した。L細胞のGLP-1含有分泌顆粒にVGLUT2が発現している。L細胞は高グルコース刺激によりグルタミン酸とGLP-1を共分泌する。グルタミン酸シグナリングはgastropancreointestinal tractに共通するホルモン制御系である。J.Neurocnemに発表した。(6)ラ氏島のグルタミン酸およびGABAシグナリングに関する一連の受容体を同定した。Diabetesの3報報告した。以下要旨を記す。申請課題の各研究企画につき以下の成果をあげた。研究計画(1):1-1,α細胞におけるグルタミン酸によるグルカゴン分泌抑制機構を分子レベルで解明した。代謝型受容体mGluR4が介する抑制性cAMPカスケードによるものであった。成果はDiabetes誌に印刷中である。1-2,α細胞の分泌顆粒に存在する小胞型グルタミン酸トランスポーター(VGLUT2)の膜トポロギーを解明した。また部位変異導入法によりVGLUT2の変異体を複数作成し、機能アミノ酸残基の一つを同定することができた。これらの成果に関わる論文を作成中である。1-3、既知のmGluR4アゴニストの10倍以上強力なグルタミン酸誘導体を合成できた。グルカゴン分泌抑制能も10倍以上であった。これは有望なグルカゴン分泌抑制薬である。現在、この物質をリード化合物として複数の誘導体を合成中である。現在、特許申請の準備を進めている。

研究計画(2):2-1、β細胞に発現している新しいイオン型グルタミン酸受容体を同定した。この成果は現在論文としてDiabetesに投稿中である。2-2,SLMVsの構成蛋白の一つとして神経型と異なった新しい小胞型GABAトランスポーター(vesicular GABAtransporter, VGAT)を同定した。成果はDiabetesに掲載された。研究計画(3)、グルタミン酸によるソマトスタチンの分泌促進現象を発見した。2-1でふれた新しい受容体がここでも関与していた。成果は現在投稿中である。以上、研究計画は極めて順調に進んでいる。ほとんどの企画が当初の目標を既に達成、2年目で予定される計画に取り組んでいる。研究計画(1):1-1,α細胞におけるグルタミン酸によるグルカゴン分泌抑制機構を分子レベルで解明した。代謝型受容体mGluR4が介する抑制性cAMPカスケードによるものであった。成果はDiabetes誌に発表した(論文1)。1-2,α細胞の分泌顆粒に存在する小胞型グルタミン酸トランスポーター(VGLUT2)の膜トポロジーを解明した。また部位変異導入法によりVGLUT2の変異体を複数作成し、機能アミノ酸残基の一つを同定することができた。これらの成果に関わる論文を作成中である。1-3、既知のmGluR4アゴニストの10倍以上強力なグルタミン酸誘導体を合成できた。グルカゴン分泌抑制能も10倍以上であった。これは有望なグルカゴン分泌抑制薬である。現在、この物質をリード化合物として複数の誘導体を合成中である。現在、特許申請の準備を進めている。この成果は現在論文としてDiabetesに発表した(論文2)。成果はDiabetesに掲載された(論文3)。2-1でふれた新しい受容体がここでも関与していた(論文2)。ほとんどの企画が当初の目標を既に達成、3年目で予定される計画に取り組んでいる。小胞型グルタミン酸トランスポーター(vesicular glutamatetransporter, VGLUT)と小胞型GABAトランスポーター(vesicular GABAtransporter, VGAT)はそれぞれ、グルタミン酸とGABAによる化学伝達の必須因子である。
悪性脳腫瘍における多剤併用療法の検討ー抗癌剤の変異誘起作用に関連してー

我々は治療の過程での耐性獲得(acquired resistance)に注目しその原因を抗癌剤の有する変異誘起作用の面から検討を行い、多剤併用療法の見直しを行うことを本研究の目的とした。本研究の結果から、以下のごとく考察を加え総括を行った。(1)V79細胞とC6細胞を用いた突然変異検出実験において、ACNUは変異誘起作用を有し、既知の突然変異原(MNNG,MMS,EMS)では誘導されないACNU耐性を特異的に誘導することが実証された。(2)脳腫瘍のACNU治療経過中における耐性発現の一つの機序としてACNUそのものが変異原として作用し、新たなACNU耐性細胞を誘導する可能性が示唆された。(4)ACNUを用いた多剤併用療法において、その変異誘起作用も考慮し、併用薬剤を選択することの必要性が示唆された。(5)Ca^<2+>-antagonistであるINNは、変異誘起作用によって誘導された耐性細胞の出現を抑制することが実証された。当教室での組識培養に関する設備と昭和61年度科学研究費補助金により購入した設備備品を使用し研究をおこなった。1.抗癌剤の変異誘起作用の判定に使用する細胞を分離し、さらにその性状分析をおこなった。(1).in vitroでの継代・培養中に、自然発生的にheterogeneityを形成している可能性があるC6rat glioma細胞を、濾紙法にて2回=cloningをおこない、10種のsub-cloneを分離した。(2).分離したsub-cloneから、95%以上のコロニー形成率を示す1種=(C6-74細胞)を選択した。3.変異誘起作用の判定は、8-azaguanine耐性とauabain耐性のforwardmutationを指標とするため、C6-74細胞におけるそれぞれの選択培地濃度を濃度一生存曲線より求めた。以上の基礎的実験をもとに、今後DNAをレセプタとする抗癌剤の変異誘起作用を、突然変異率の算定にておこなう予定である。当教室での組織培養に関する設備と昭和62年度科学研究費補助金により購入した設備備品を使用し研究を行った.2.変異誘起作用を有する抗癌剤による5ーfluorouracil(5ーFU)耐性とmethotrexate(MTX)耐性の誘導を検討した.最初にRGC6細胞における5ーFUとMTXの濃度一生存曲線から選択培地濃度を求めた.現存までのところACNUは5ーFU耐性細胞を誘導することを確認しており,ACNU45μg/mlにおいて突然変異率(生細胞10^5個当たりの耐性出現頻度)は10であった.今後, ACNU Mitomycin C,Bleomycin,Actinomycin Dによる5ーFU耐性とMTX耐性の誘導に関し,さらに検討をかえる予定である.V79細胞を用いた突然変異検出実験によって、以下の事をおこなった。1.ACNU処理による種々の抗癌剤耐性細胞の誘導に関する検討〔方法〕対数増殖期の細胞をACNUにて処理し、正常培地にて6日間培養を行った。この細胞を再播種し、生存率検出群と突然変異検出群の2群に分けた。生存率検出群は正常培地で、突然変異検出群はそれぞれの選択培地にて、10-14日間培養を行った。出現した耐性コロニー数を算定し、突然変異頻度(10^5個生細胞当りの耐性細胞出現頻度)を求めた。ACNUの変異原としての処理濃度は、生存率が1-10%となる1-4μg/mlを用いた。選択培地濃度は、生存率が10^<-4>-10^<-7>になる高濃度のものを使用し、今回、adriamycin(ADM)(270ng/ml)、cisplatin(1μg/ml)、mitomycin C(MMC)(110ng/ml)、demecolcin(21ng/ml)を用いた。〔結果〕ACNU処理によってADM、MMC、cisplatin、demecolcinのいずれの耐性細胞も誘導され、その発現はACNU処理濃度に依存した。しかし選択培地に用いた抗癌剤の種類によって突然変異率は異なり、生細胞率は異なり、生存率が85%となるACNU処理では、対照と比較し、それぞれ50倍、19倍、8倍、4倍であった。

〔方法〕ACNUにて処理し形質発現時間後、選択培地として、ADM(280ng/ml)、MMC(110ng/ml)を用い、それぞれに、細胞の生存率に影響を及ぼさない量のINN(2.5μg/mlを含む群と、含まない群に分け、比較検討した。〔結果〕ACNU処理によるADM耐性とMMC耐性の発現は、INNの選択培地への添加により抑制された。Ca2^<+->antagonisであるINNは、変異誘起作用によって誘導された耐性細胞の出現を抑制する事が実証された。
新規成分含有ガム咀嚼が心身に及ぼす効果の総合的検討

ガム咀嚼の心身への効果は含有成分によって多様に変化する。本研究では、ガム咀嚼の効果を唾液分泌、自律神経活動および脳活動から総合的に評価する方法を用いて、ガムの新規成分である辛味成分カプサイシンを含むガムの咀嚼が生じる効果について分析した。カプサイシン含有ガムの咀嚼は、無味および甘味のベースガムと比較してより強力かつ持続的な唾液分泌促進効果を示し、他のガムと同様に副交感神経活動低下と交感神経活動上昇ならびに脳波のβ波の割合増加を誘発した。さらに、計算課題中にカプサイシンガム咀嚼を行った場合のみ、時間経過に伴う解答数の減少が抑えられたことから、覚醒効果が高く作業効率向上に役立つ可能性が示唆された。ガム咀嚼には覚醒効果がある一方で、ストレス緩和や唾液分泌促進効果があるとの報告がある。このような作用は、ガムに含まれる成分により修飾することが可能である。本研究では、ガムのフレーバーとして一般的な成分に加え、カプサイシン等の新規成分を用いて、唾液分泌と心身に及ぼす効果について検討を進めている。心身への効果の客観的指標として、唾液中ストレスマーカーとして知られるアミラーゼ活性、脳波および自律神経活動の分析を行った。ガム咀嚼直後の唾液分泌速度は、ガム咀嚼なし、無味無臭ガム咀嚼では安静時に比べ有意な変化がなかったのに対し、グリーンミントおよびコーヒーのガムでは有意な増加がみられた。ガムの主観的評価は、無味無臭ガムでは不快方向であったのに対し、2つのフレーバーガムは快評価であり、情動も唾液分泌に影響したと考えられた。アミラーゼ活性ではグリーンミントのみで低下が認められ、ミント系香りのリラックス効果の結果と考えられた。脳波の変化からは、フレーバーの有無にかかわらず、咀嚼中にβ波成分の増加が認められ、咀嚼による意識レベル覚醒化の可能性が示唆された。一方、自律神経については、グリーンミントとコーヒーにおいてガム咀嚼前半の交感神経活動の上昇が認められ、咀嚼により口内に広がったフレーバーの刺激によるものと考えられた。これらの結果から、ガム咀嚼の共通効果とフレーバーによる効果の違いが示された。一方、カプサイシンについては、まず溶液の口腔内刺激が及ぼす効果を同様のファクターに関して検討したところ、酸味やうま味刺激に比べてより顕著な唾液分泌促進効果が認められ、アミラーゼ活性変化から交感神経活動の上昇が示された。脳波活動からみると高濃度では不快感によるストレス上昇につなるが、低濃度ではストレス上昇がみられなかったことから、カプサイシン入りガムを快と感じるためには濃度調整が重要であることが示された。従来使用されているフレーバーを含むガムの咀嚼の効果についての検討は進んでいる。しかし、新規の成分であるカプサイシン入りガムに関しては、カプサイシン刺激そのものに対する生体応答の検討を行い、濃度による応答変化の検討を行ってきたため、カプサイシン入りガムを咀嚼した場合の唾液分泌や自律神経応答、脳波変化についてはまだ十分なデータが集まっていない状況にある。また、溶液を味わう場合と異なり、咀嚼運動が加わる場合は大きな筋電図が発生するため、咀嚼中は脳波記録がその影響を受けるという問題が残されている。前額部のみに電極を貼付し脳波を記録して、α波、β波、θ波の割合からリラックス度、集中・緊張度を分析する方法については問題なく実施できている。しかし、さらに詳細な情動解析のため、側頭部を含めた頭皮上10カ所に電極を貼付して記録された脳波から分析する方法においては問題が生じており、実験方法をさらに検討し、安定かつ信頼できるデータを収集できるようにする課題が残されたため。ガム咀嚼には唾液分泌促進効果や覚醒効果があることが知られており、その効果はガムに含有される成分により異なると考えられる。これまでの我々の研究では、無味無臭のガムに比較して、グリーンミントやコーヒー風味のガムは唾液分泌促進効果が高いことが示されている。一方、脳波からみた変化ではフレーバーの有無にかかわらず、咀嚼によるβ波成分の増加が認められ、咀嚼そのものが意識を覚醒化させる可能性が示唆されている。高齢者では、口腔内感覚覚醒のために辛味成分のカプサイシンが利用されることから、カプサイシン溶液による唾液分泌への効果を検討したところ、酸味や甘味溶液よりも顕著に唾液分泌を促進させることが明らかとなった。そこで、今年度は適度な刺激性とおいしさを有するカプサイシン含有ガム(カプサイシン+甘味)と甘味のみを含むベースガムを調製し、これらのガムを咀嚼した際の唾液分泌量、自律神経活動および脳波の変化について検討した。その結果、5分間のガム咀嚼中の前半においては、両ガムともに多量の唾液を分泌させたが、後半および咀嚼後においては、カプサイシンガムの方がより高く持続的な唾液分泌促進効果を有することが示された。自律神経活動においては、ベースガム、カプサイシンガムともに、咀嚼中に副交感神経活動の低下と交感神経活動の上昇が認められ、咀嚼後は比較的速やかに咀嚼前の状態に戻ったことから、咀嚼そのものによって自律神経が活動的方向に変化したと考えられた。

また、脳波においては、咀嚼中のβ波成分の割合増加とMidα波成分の割合減少が両ガム共通に認められ、この変化はカプサイシンガムの方がより大きかった。これらの結果から、カプサイシン添加ガム咀嚼により、唾液分泌へのより持続的な促進効果およびより高い覚醒効果が期待できることが示唆された。新規の成分であるカプサイシンを含むガムを調製し、実験に使用しているが、このガムはほぼ全員が快と回答したことから適切な濃度となっていると考えられ、カプサイシンガム咀嚼による特徴的な人体への作用を記録しつつある。しかし日常的辛味摂取習慣のある被験者には、十分な刺激性を確保できていないケースがあるため、さらに高濃度のカプサイシン含有ガムの調整も必要となっている。このような個人差を考慮したうえで、より精度の高い確実なデータを得るためには、さらに被験者を増やす必要があり、順調な進捗状況とはいえない。また、カプサイシンについては一定程度データ収集が進んでいるものの、新たな成分としてうま味を含むガムの効果についても検討したいと考えており、そのガムの調製がまだ進んでいない状況にあるため。また、咀嚼運動に伴う脳波への筋電図の混入の問題も解決できておらず、現在行っている周波数成分の割合を分析する方法には問題はないが、脳波から基本感情の解析を行うためにはさらに精密な記録方法の工夫が必要となる。このような点での課題が残されているため、やや遅れた状況にあるとした。前年度、0.2%カプサイシンムを含む辛味ガムと甘味のみを含むベースガム(甘味ガム)を5分間咀嚼した際の唾液分泌、自律神経活動および脳活動に及ぼす効果の比較検討を進めた。今年度はさらにその検討を続けるとともに無味ガム咀嚼との相違についても検討を行った。その結果、3種類全てのガムにおいて5分間の咀嚼中、安静時よりも唾液分泌量は増加したが、咀嚼前半の2.5分間においては甘味と辛味ガムは無味ガムよりも著明な促進効果を示した。特に辛味ガムは咀嚼後半から咀嚼直後にかけても他のガムよりも促進効果が高く持続的作用を示した。一方、心拍変動からみた自律神経活動は、無味ガムでも甘味・辛味ガムと同程度の交感神経活動の上昇と副交感神経活動の低下を示し、味にかかわらず咀嚼運動が自律神経活動の変化を誘発したと考えられた。咀嚼終了後の唾液アミラーゼ活性からみた交感神経活動は辛味ガムのみで上昇したことから、辛味ガムによる交感神経活動の上昇は咀嚼後も持続する可能性が示唆された。脳活動の指標となる脳波については、筋電図の混入を極力低減させるため、Fp1、Fp2からの導出に絞ることとし、その脳波から優位な周波数成分の時間的割合を求めた。その結果、3種類すべてのガム咀嚼中に、α波特にmidα波の割合が減少すると同時にβ波の割合が増加した。β波の安静時に対する変化率は辛味ガムがより高い値を示したが、他のガムとの有意差は認められず、脳波の変化にはガム咀嚼自体の影響が大きいと考えられた。しかし、辛味・甘味ガムでのみ咀嚼前半におけるβ波の増加がより顕著であることから、含有成分も何らかの影響を与えている可能性が示唆された。本結果から、味にかかわらずガム咀嚼が自律神経を活動的方向へ変化させ、脳を覚醒化する効果をもつこと、加えて、辛味ガムは強力で持続的な唾液分泌促進効果をもち口腔乾燥の改善に利用できる可能性が示唆された。ガム咀嚼の心身への効果は含有成分によって多様に変化する。本研究では、ガム咀嚼の効果を唾液分泌、自律神経活動および脳活動から総合的に評価する方法を用いて、ガムの新規成分である辛味成分カプサイシンを含むガムの咀嚼が生じる効果について分析した。
産婦人科教育への反転学習の導入とその実効性の向上のための研究

平成28年に策定された研究代表者が所属している大学の「中期目標・中期計画」には、教育研究の質の向上のための方策として、アクティブ・ラーニング(以下、AL)を段階的の導入し自律的学習者を育成すると明記されている。この方針に基づいてすでに大学教育センターを中心にALの説明ならびに導入拡大の事業が実施されてきた。しかしながら、ALの重要な手法の一つである反転授業(フリップト・クラスルーム、以下、FC)については、すでに大学教育センターが中心となってFCのための教材を簡便に作成する方法を確立され、それが全学に周知されているにもかかわらず、FCを積極的に導入している授業科目はまだ少数であるのが現状である。とくに医学部医学科の臨床医学領域の教育においては、以前より、チュートリアル教育ならびに臨床実習等のALの手法が用いられていることから、ALの拡大への意思はほとんどなく、その結果、FCを講義に導入している臨床医学科は(産婦人科以外には)ほとんどなかった。こうした中、研究代表者は、産婦人科の課外教育(2014年度より、臨床実習(2016年度より)、ならびに、産科と婦人科の全系統講義講義(2017年度より)、にFCの導入した。2018年度もこれらの教育すべてにFCを導入した結果、FCによって教育効果は明らかに向上させることができることを実感できた。本学の「中期目標・中期計画」に記載されているとおり、今後、可及的速やかに、医学部のみならず全学的にFCの導入が拡大されるべきものと確信した。上記の研究実績の概要の項に記載したとおり、産婦人科の課外教育、臨床実習、ならびに、産科と婦人科の全系統講義講義にFCの導入し、2018年度もこれらの教育すべてにFCを導入した。学生へのアンケートの結果から、FCによって教育効果は明らかに向上させることができることが明らかにでき、今後、医学部のみならず全学的にFCの導入が拡大されるべきものと確信できた。これらの進捗は当初の計画通りである。2017年度に産婦人科系統講義にFCを完全導入したが、本学の教育カリキュラムが本年度より変更されるため、新カリキュラムに合わせた内容に変更する必要がある。そのために、まず、現在申請者らが行っている産婦人科の課外教育で、新たなFC教材を開発し、実際に課外教育に用いることでこれまでの学生との学習効果の比較を行う。また、この課外教育で行っている少人数での実習は、医学教育のコアカリキュラムで必要とされる基本的な資質と能力に含まれる「コミュニケーション能力やチーム医療の実践」ならびに「医療の質と安全の管理」を学ぶ上で有用であり、これをいかに「診療参加型臨床実習」へ生かしていくか、課外教育の場を用いて検討していくことを考えている。また、臨床実習を充実させるために多くの大学で課題となっている指導者の育成にも大いに役立つものと考える。本学では、7年前より医学生の“産科への興味の醸成"を目的に、医学科5年生の希望者に産科救命救急の対応プログラムであるALSO (Advanced Life Support in Obstetrics)コースの受講を目的とした課外教育を行ってきた。課外教育という性質上、時間的制約があるため、4年前からこの課外授業において反転授業の手法を導入したところ、効率的に授業が進められた。そこで今回、産婦人科の正規教育において反転授業の導入を試みた。医学科4年生の産婦人科が担当するすべての講義に反転授業を導入した。講義内容の必要な部分を中心に予習用の1015分の解説音声付きスライドファイルを作成し、講義前に当該学年の学生がWeb上で閲覧できるようにした。学生には、携帯端末もしくはコンピュータで予めこのファイルを閲覧し指示された予習を行うことを求め、その予習状況について各講義の冒頭で小テストを行って確認することとした。さらに、コース終了時に反転授業に関してのアンケートを実施した。その結果、1コマの講義に対する予習に要した時間は平均10分30分と答えた学生が多く、標準的には予習として、1回か2回程度は予習用の教材を学習してくると考えられた。また、小テストは学習を進める上で効果的であったとする学生が多かった。課外教育とは異なり、積極的に講義へ参加する学生ばかりではない正規教育においても、反転授業は有効に機能しうると考えられた。しかしながら、「講義の一部を前だしする」のみの反転授業の教育効果は限定的であったので、講義の内容と連携した反転教材の作成が必要であると考えられた。平成30年度には産婦人科の反転授業のあり方についてはさらに検討することとした。本研究は医学部における産婦人科の教育(系統講義)に反転授業を導入することにより、これまでの教育効果を向上できる可能性があるものと考え、それを実証する目的で着手したものである。まずは研究の初年度である平成29年度には、研究代表者の所属する大学における産婦人科のすべての講義に反転授業を導入し、その効果や問題点を学生のアンケートや教育担当者からの聞き取りによって判断することを予定していた。それに対し、実際に、婦人科では19時限分、また、産科では24時限分の反転授業教材を講義担当者(延べ12名)が作成し、講義前に学生に公開した。さらに、学生の反転授業の学習状況の確認の目的で、すべての講義の冒頭に、反転教材で扱った内容の知識を小テストにて確認した。以上の結果、小テストの成績から判断して、80 90 %の学生が反転学習をしてから講義に出席しているものと考えられた。

また、学生へのアンケートの結果からは、反転授業と小テストを採り入れた講義に、概ね80 %程度の学生が効果があると判断し、自由記載においても肯定的な意見が多くを占めた。以上のように、当初の予定どおりに本研究は進捗している。しかしながら、概要欄にも記載したとおり、「講義の一部を前だしする」のみの反転授業の教育効果は限定的であり、今後、講義の内容を再構成し、それと連携した反転教材の作成が必要であると考えられたので、平成30年度以降も研究を継続して実施する。平成28年に策定された研究代表者が所属している大学の「中期目標・中期計画」には、教育研究の質の向上のための方策として、アクティブ・ラーニング(以下、AL)を段階的の導入し自律的学習者を育成すると明記されている。この方針に基づいてすでに大学教育センターを中心にALの説明ならびに導入拡大の事業が実施されてきた。しかしながら、ALの重要な手法の一つである反転授業(フリップト・クラスルーム、以下、FC)については、すでに大学教育センターが中心となってFCのための教材を簡便に作成する方法を確立され、それが全学に周知されているにもかかわらず、FCを積極的に導入している授業科目はまだ少数であるのが現状である。とくに医学部医学科の臨床医学領域の教育においては、以前より、チュートリアル教育ならびに臨床実習等のALの手法が用いられていることから、ALの拡大への意思はほとんどなく、その結果、FCを講義に導入している臨床医学科は(産婦人科以外には)ほとんどなかった。こうした中、研究代表者は、産婦人科の課外教育(2014年度より、臨床実習(2016年度より)、ならびに、産科と婦人科の全系統講義講義(2017年度より)、にFCの導入した。2018年度もこれらの教育すべてにFCを導入した結果、FCによって教育効果は明らかに向上させることができることを実感できた。本学の「中期目標・中期計画」に記載されているとおり、今後、可及的速やかに、医学部のみならず全学的にFCの導入が拡大されるべきものと確信した。上記の研究実績の概要の項に記載したとおり、産婦人科の課外教育、臨床実習、ならびに、産科と婦人科の全系統講義講義にFCの導入し、2018年度もこれらの教育すべてにFCを導入した。学生へのアンケートの結果から、FCによって教育効果は明らかに向上させることができることが明らかにでき、今後、医学部のみならず全学的にFCの導入が拡大されるべきものと確信できた。これらの進捗は当初の計画通りである。平成29年度の研究を通して、反転授業は産婦人科の講義の教育効果の向上には有用であることが明らかになったが、前述のとおり、反転授業の方法論をさらに検討する必要があると思われた。具体的には、(1)実際の講義の構成を、反転授業があることを前提としたものにすること、(2)その新しい構成の講義に対して、何を反転授業で扱うことがもっとも有効であるかを検討すること、(3)現在はパワーポイントのファイルに講義担当者が直接音声を入力することによって反転授業教材を作成しているが、視聴のしやすさには個人差があり、できる限り全反転教材を視聴しやすいものにすべきこと、(4)そのために、音声入力を外部に依頼することを検討すべきこと、(5)小テストの実施や評価について、学生がより反転授業の学習をする意欲が湧くようなものに工夫すべきこと、等々の課題である。
生理学的機構を考慮した代替生活史意思決定モデル構築とその個体群への波及効果の解析

本研究では、ホルモンと行動がフィードバックすることで生活史選択がどのように方向付けられるかを明らかにする。研究対象であるサクラマスは河川で成熟する残留型と海に下る降海型の二つの生活史を持つ。成熟による形態・行動の変化にはホルモンが関与しており、残留型の成熟にはテストステロンなどの成熟因子群が大きく関わっている。1年目は個体間の闘争による勝敗の経験がホルモンの産生量を変化させ、稚魚が降海、残留の意思決定を行うことをモデル化する。ホルモン応答の強度によって、意思決定がどのように変化するのかを解析する。2年目以降はホルモンの合成経路を考慮し、より精緻なモデルを構築することで定量的な解析を進める。
サブミリ波銀河の赤方偏移分布決定による宇宙星形成史およびダークマター分布の解明

1.サブミリ波銀河の研究:宇宙における星形成活動や銀河の形成・進化過程を探るには、可視光・近赤外線での観測とともに、ダストで隠された星形成活動をトレースするミリ波・サブミリ波での観測が必須である。これまで研究代表者は、ミリ波・サブミリ波で明るい爆発的星形成銀河の観測を行ってきた。しかし望遠鏡の感度や分解能に限界があり、暗い銀河まで観測することができなかった。そこで初期運用中のアルマ望遠鏡を用い、波長1.3mmで高感度かつ高空間分解能の観測を行った。その結果、従来よりも一桁以上感度の良いデータを取得し、これまで見つかっていなかった非常に暗い銀河を15個検出した。その個数密度は銀河形成の理論予測とよく一致していることから、これまで検出できなかったより「一般的な銀河」に近い種類の銀河を捉えていると考えられる。従来見つかっていたミリ波・サブミリ波で特別に明るい爆発的星形成銀河と、一般的な銀河をつなぐ天体が検出されたことは、銀河進化の全体像に迫る大きな一歩である。本研究は米国論文誌に掲載された(Hatsukade et al. 2013, Astrophysical Journal Letter, 769, 27)。2.ガンマ線バースト母銀河の研究:ガンマ線バースト(GRB)は、大質量星の終末に起因すると考えられており、その周囲には星の材料である分子ガスが大量に存在しているはずだが、これまでGRBが発生した銀河で分子ガスからの電波が観測されたことはなく、大きな謎であった。研究代表者らは、アルマ望遠鏡を用いて2つのGRB母銀河の分子ガスとダスト連続波の観測を行った。その結果、世界で初めて分子ガスからの電波放射を検出することに成功した。GRBO20819Bでは分子ガスと塵の分布に大きな違いがあることも分かった。こうした塵の多い環境は、GRBを起こした天体の周囲には若く巨大な星が大量にあり、こうした星が放つ非常に強い紫外線によって分子ガスが壊されているのではないかと考えられる。本研究は英国科学誌Natureに受理され、出版予定である(Hatsukade et al. 2014, Nature in press.)。(抄録なし)本研究の目的は、(1)宇宙の真の星形成史を明らかにすること、(2)サブミリ波銀河の形成・進化過程を明らかにし、他の銀河種族との関係を明らかにすること、(3)サブミリ波銀河の空間分布から、宇宙のダークマター分布を明らかにすることである。本研究員は、南米チリ共和国の標高4860mに設置されたASTE望遠鏡に高感度連続波カメラAzTECのデータを用いて研究を実施してきた。これまで取得されたデータを統合することによって、波長1mm帯での世界最大のサンプルを構築した。この大規模サンプルを用いることで、検出されたサブミリ波銀河の空間分布をこれまで以上正確に求めることが可能となった。角度二体相関関数という手法を使い、サブミリ波銀河の空間分布の特徴を測定した。理論モデルと比較することによって、サブミリ波銀河が付随するダークマターハローの質量を求めることに成功した。さらに遠方や近傍宇宙の銀河種族と比較することで、ダークマターハロー質量の観点でサブミリ波銀河と他の銀河種族との関係、サブミリ波銀河の進化についての示唆を得た。また、サブミリ波銀河が持つ分子ガスの質量、および赤方偏移を探るため、国立天文台野辺山宇宙電波観測所で開発中の45m望遠鏡用新分光計システムめ試験観測にも携わった。2011-2012年冬に観測を行い、複数の明るいサブミリ波銀河から分子ガスを検出することに成功した。これによってサブミリ波銀河の分子ガスの質量や速度の性質について明らかにすることが出来た。さらに、宇宙の星形成活動を明らかにするという目的を達成するため、これまでとは独立なの手法としてガンマ線バースト母銀河の観測も行ってきた。オーストラリアの電波干渉計ATCAを用いて観測を行い、星形成活動に対しで深い制限を付けることに成功した。1 ALMAを用いたサブミリ波銀河の観測的研究:サブミリ波で明るい銀河(サブミリ波銀河)は、大規模な星形成活動を行う初期宇宙の銀河であり、宇宙における星形成活動や、銀河の形成・進化を研究する上で重要な天体である。これまで本研究員は、ASTE望遠鏡等を用いてサブミリ波銀河の観測を行ってきた。しかし、望遠鏡の感度や分解能に限界があり、暗い銀河まで観測することができなかった。そこで、研究員らは、初期運用中のAtacama Large Millimeter/submillimeter Array(ALMA)を用いて深い観測を行った。その結果、これまでよりも一桁以上暗い天体を検出することに成功した。この結果を用いて、暗いサブミリ波銀河の性質や、宇宙の星形成活動・背景放射への寄与の研究を行った。現在、この結果を論文として投稿中である。2ハーシェル宇宙望遠鏡データの解析:本研究員は、宇宙航空研究開発機構の赤外線天文観測衛星「あかり」のグループと協力して、南天のAKARI Deep Field South領域における赤外線銀河、サブミリ波銀河の研究を行ってきた。この領域における遠赤外線データを取得するため、イギリスの研究グループと協力し、ハーシェル宇宙望遠鏡での観測提案を行った。2012年に観測が実行され、データが取得された。本研究員は、イギリスの共同研究者の研究機関(Open University)に滞在し、このデータの解析を行った。滞在期間中にデータ解析を終え、検出された天体のカタログを作成した。

現在、このカタログを用いた赤外線銀河の研究を進めている。このカタログは、他の望遠鏡のデータと照合して銀河の研究を進める上で重要なものとなっている。また、今後のつい観測でも利用する予定である。3ガンマ線バースト母銀河の星形成活動の解明:ガンマ線バーストは、大質量星の終末に起因すると考えられており、母銀河の星形成活動と密接に関係していると考えられている。母銀河における星形成活動を明らかにするため、本研究員は、母銀河におけるダストに隠された星形成活動や分子ガスの探査を行ってきた。平成24年度には、新たに3つの母銀河について、オーストラリアの電波干渉計ATCAを用いて電波シンクロトロン放射の観測を行った。また、研究員らがALMAに提案を行っていた初期運用観測も実行され、これまでで最も深く良質なデータを取得することに成功した。現在、このデータの解析を行っており、学会や論文等で発表を行う予定である。4国立天文台野辺山宇宙電波観測所45m望遠鏡によりサブミリ波銀河の分子ガス観測:研究員は、サブミリ波銀河が持つ分子ガスの質量、および赤方偏移を探るため、国立天文台野辺山宇宙電波観測所45m望遠鏡を用いた分子ガス観測を行ってきた。初期成果は、論文として出版されている(研究発表3)。平成24年度も、野辺山観測所のプロジェクトの一つとして大規模探査を行った(野辺山宇宙電波観測所遠方銀河レガシーサーベイ)。その結果、複数の明るいサブミリ波銀河から分子ガスを検出することに成功した。今後も観測を継続し、さらにサンプル数を増やして研究を進めていく。1.サブミリ波銀河の研究:宇宙における星形成活動や銀河の形成・進化過程を探るには、可視光・近赤外線での観測とともに、ダストで隠された星形成活動をトレースするミリ波・サブミリ波での観測が必須である。これまで研究代表者は、ミリ波・サブミリ波で明るい爆発的星形成銀河の観測を行ってきた。しかし望遠鏡の感度や分解能に限界があり、暗い銀河まで観測することができなかった。そこで初期運用中のアルマ望遠鏡を用い、波長1.3mmで高感度かつ高空間分解能の観測を行った。その結果、従来よりも一桁以上感度の良いデータを取得し、これまで見つかっていなかった非常に暗い銀河を15個検出した。その個数密度は銀河形成の理論予測とよく一致していることから、これまで検出できなかったより「一般的な銀河」に近い種類の銀河を捉えていると考えられる。従来見つかっていたミリ波・サブミリ波で特別に明るい爆発的星形成銀河と、一般的な銀河をつなぐ天体が検出されたことは、銀河進化の全体像に迫る大きな一歩である。本研究は米国論文誌に掲載された(Hatsukade et al. 2013, Astrophysical Journal Letter, 769, 27)。2.ガンマ線バースト母銀河の研究:ガンマ線バースト(GRB)は、大質量星の終末に起因すると考えられており、その周囲には星の材料である分子ガスが大量に存在しているはずだが、これまでGRBが発生した銀河で分子ガスからの電波が観測されたことはなく、大きな謎であった。
２つのＲｅｃＡホモログＲａｄ５１、Ｄｍｃ１の集合反応の分子レベルでの統括的理解

DNA相同鎖検索反応は、組換えの根幹をなす反応であり、真核生物ではRecAのホモログRad51が体細胞分裂期の相同鎖検索に機能する一方、減数分裂期の相同鎖検索にはRad51に加え、減数分裂期特異的RecAホモログDmc1が働くと考えられている。Rad51と働くPsy3-Csm2-Shu1-Shu2複合体のコア要素、Psy3-Csm2複合体のX線構造解析から、この複合体はRad51と構造的に相同であり、Psy3-Csm2-Shu1-Shu2複合体に代表されるRad51メデエイターがRad51フィラメントの末端に結合することで、Rad51フィラメント形成の促進や安定化に関わるモデルを提出した。DNA相同鎖検索反応は、組換えの根幹をなす相同検索反応を真核生物ではRecAのホモログRad51が体細胞分裂期の組換えに機能する一方、減数分裂期の組換えにはRad51に加え、減数分裂期特異的RecAホモログDmc1が働くことと知られている。Rad51, Dmc1ともにDNA上のフィラメント構造は類似していて、その特異性は一緒に働く正,負の因子群の働きにより決まる。本研究は、Rad51, Dmc1によるDNA鎖相同検索反応の分子基盤を理解するために、我々の同定したRad51集合を助ける新規因子、Psy3-Csm2-Shu1-Shu2複合体の構造学解析に基づく分子論的機能解析、Dmc1の集合を担うMei5-Sae3複合体の構造解析に加え、相互作用する因子をDNA末端の機能的非対称性と言う点から機能解析し、統括的に体細胞、減数分裂期の組換えの特性を分子レベルで理解することを目的とする。23年度は以下の成果を上げた。Psy3, Csm2, Shu1, Shu2の4つの因子は組換えに関わることが示されているが、その分子実体は不明であった。これらの因子の中で、Psy3, Csm2がコアとして4量体を形成し、これらが細胞内で、Rad51の集合を促進することを見出していた。さらに、Psy3-Csm2-Shu1-Shu2 (PCSS)4量体、Psy3-Csm2 (PC) 2量体を精製し、それらがDNA結合活性を有することを見出している。PC2量体の構造解析を目指して、結晶化を試みたところ、良質な結晶が得られ、十分な解析像が得られた。位相を決めるため、セレノメチオニンの誘導体を精製し、結晶化に成功した。現在、解説像をもとに、構造の精密化を行っている。Dmc1の集合を助けるMei5-Sae3の性質を理解するため、その構造解析の第一歩として、その結晶化に成功した。DNA相同鎖検索反応は組換えの根幹をなす反応であり、真核生物ではRecAのホモログRad51が体細胞分裂期の組換えに機能する一方、減数分裂期組換えにはRad51に加え、減数分裂期特異的RecAホモログDmc1が働く。本年度はPsy3-Csm2-Shu1-Shu2複合体のコア要素であるPsy3-Csm2複合体のX線構造解析に成功した。この複合体はアミノ酸レベルでは全く似ていないRad51と構造的に相同であることが分かり、Psy3-Csm2-Shu1-Shu2複合体に代表されるRad51メデエイターがRad51フィラメントの末端に結合することで、このフィラメント形成の促進や安定化に関わるモデルを提出した。このモデルは組換えの制御の新しい側面を見出した点で価値が高いといえる。一方、Dmc1のメデエイターであるMei5の結合する因子として、PAF複合体を同定した。この複合体は転写の伸長に関わることを知られているが、組換えでの機能については不明であった。この変異体の解析から、少なくともこの複合体が減数分裂期の組換えの開始反応であるDNA2重鎖切断の形成に関わることを示した。転写複合体が組換えを制御すると言う点で新規性が高い研究と言える。