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腸管寄生虫感染による宿主小腸粘液産生細胞の変化とその意義

このような杯細胞の数の変化や粘液の糖鎖構造の変化が免疫系の調節を受けているかどうかを調べるために、Nb感染ラットの小腸から虫体を感染9日目(NormalWorm)および13日目(Damaged Worm)に取り出し正常及び免疫ラット小腸内に移入し、その後の小腸杯細胞の変化を組織化学的に検索した。Normal Wormを正常ラットに移入した場合には約1週間定着した後に排除がおこるのに対し免疫ラットに移入した場合には直ちに排虫が始まり5日目までに完全に排除された。またDamaged Wormを正常ラットに移入した場合にも移入後すぐに排虫がおこった。いずれの場合にも排虫時期に一致して小腸杯細胞の粘液はGalNAc,GlcNac,Sialic Acidを糖鎖末端に強く発現するようになった。これらの結果は杯細胞粘液の糖鎖末端の変化が免疫応答によって調節を受けていることを強く示唆している。同様の虫体移入実験をマウスをレシピエントにして行なってみるとNormal Worm,Damaged Wormいずれも移入後直ちに排除された。組織化学的マウス小腸杯細胞は正常でも既にGalNAc,GlcNAc,Sialic Acidを糖鎖末端に強く発現しているので、先の結果と合わせて考えると杯細胞から放出される粘液の糖鎖末端構造が虫体の定着を規定していると思われる。Nb虫体表面にはGalNac,GlcNAcが強く発現されているので、もし虫体や宿主からGalNAc,GlcNAcを認識するdivalentあるいはpolyvalentな物質が分泌・放出されるならばそれによって粘液と虫体とのあいだに強固な結合が形成されmucus trappingがおこると推定される。今後この物質を追及することにより排除のmechanismが物質レベルで明らかになると考えられる。我々はこれまでS.ratti(Sr)とN.brasiliensis(Nb)という2種類の小腸上部寄生性蠕虫を用いて腸管の感染防御機構を解析を進めてきた。その結果、Sr,Nbの排除はいずれもT細胞依存性ではあるが、IL-3依存性粘膜型肥満細胞はSr排除にのみ有効で、Nbには作用しないことが判明した。一方、Nb排除の時期の小腸粘液産生細胞が増加し、しかも粘液の糖鎖末端に構造変化があこることが明らかになった。本年度はこれらの成果を踏まえて、小腸杯細胞粘液の質的量的変化が感染防御に果たす役割を解明するために、以下の実験をおこなった。1)Nbのみ選択的に排除される適当な実験モデル動物を確立することこの点については、肥満細胞欠損W/WvマウスでNbの排虫が正常マウスより48時間遅れるだけで、しかも、その遅延は骨髄移植により改善されないことから、Nb排除機構における肥満細胞の関与が否定された。さらにラットやマウスでIL-3依存性粘膜型肥満細胞によって排虫が起こることが確認されている糞線虫をスナネズミを感染させると排虫がまったく起こらないが、Nbに対する排虫は正常に見られることが明かとなった。したがって、Nbのみ選択的に排除できる二様の動物モデルが確立できた。2)杯細胞粘液の糖鎖構造の変化と排虫における意義粘液糖鎖構造の変化がNbの排虫に重要であることを証明すらために次のような実験を行った。まず初感染13日に得た“Damaged"wormを正常ラット小腸に移入して杯細胞の増加
解熱剤ジクロフェナクの致死性解析を起点とした低副作用化合物のケミカルバイオロジー

インフルエンザ脳症を誘発する解熱剤(ジクロフェナク)の作用機序を明らかにするため、脳浮腫の原因として重要な血管内皮細胞間タイトジャンクション(TJ)障害に与える影響を検証した。その結果、インフルエンザウイルスに感染した血管内皮細胞内では、ウイルスによるZO1等の裏打ち蛋白質の局在変化とその分解促進によるTJの崩壊が誘導されている事、一方、ジクロフェナクは、これとは別に、裏打ち蛋白質の合成そのものを阻害することで、インフルエンザ感染による血管内皮細胞間タイトジャンクション障害を促進している事が明らかとなった。解熱効果の強いアスピリン、ジクロフェナクナトリウム(以後、ジクロフェナク)、メフェナム酸はインフルエンザウイルス感染時にライ症候群として致死性脳症を起こす危険性から、小児での使用は禁忌とされている。本年度の研究では、1)インフルエンザウイルス感染時にライ症候群を起こす解熱剤と、起こさない解熱剤の細胞障害性の違いを分子レベルで明らかにすることを試みた。具体的にはインフルエンザウイルス感染とジクロフェナク処理によって、ジクロフェナクが引き起こす細胞内のCa2+の変動、ミトコンドリア膜電位の変化、ミトコンドリア膜透過性の変化、アポトーシスの誘導作用を検討した。2)ジクロフェナクを処理することで、インフルエンザウイルスの細胞からの放出が阻害されることを見出した。そこで、この作用が、ウイルスのエクソサイトーシスを阻害するのか、ウイルスタンパク質を修飾して、ウイルス粒子の合成、あるいは放出を阻害するのかについて、検討をおこなった。検討の結果、ジクロフェナク処理は細胞からのインフルエンザウイルス放出を阻害するが、同様の現象が、Caチャネルブロッカー、Naチャネルブロッカーでも認められた。ジクロフェナク処理は、細胞内Ca2+濃度を低下させ、Ca2+濃度の低下に伴う細胞の円形化を確認した。これらの事から、ジクロフェナクは、Caチャネルブロッカーと類似の作用で細胞内Ca2+濃度を低下させ、ウイルスの放出阻害を引き起こしていると推定した。今後、インフルエンザウイルス感染に伴うミトコンドリア膜の透過性の亢進と細胞内Ca2+の低下の関係、ウイルス放出阻害の機序を解明する。高熱を発症している小児を前に医者は、どのような解熱剤を使用すべきか迷う。解熱効果の強いアスピリン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸は、ライ症候群として致死性脳症を起こす危険性から小児では禁忌とされ、我が国では解熱せずに放置している現状にある。しかし、我々が最近明らかにしたように、高熱持続による酵素の熱失活を原因とするインフルエンザ脳症(熱不安定性フェノタイプ症)が明らかになり、これらの患者では解熱剤を使用しなければ極めて危険となる。本研究では、1)ライ症候群を起こす解熱剤と、起こさない解熱剤の細胞障害性の違いを分子レベルで検討した。2)安全性の高い解熱剤とライ症候群を発症する解熱剤の違いを、血液脳関門を焦点に血管内皮細胞の膜透過性を指標に検討した。3)上記の結果を基盤に、安全性の高い解熱剤化合物の検討を進めた。検討の結果、ライ症候群で見られる全身の浮腫、脳浮腫の発症には、血管内皮細胞の膜透過性の亢進が関与しているが、ジクロフェナクナトリウム等の解熱剤が関与するナトリウム、クロールの細胞膜透過性がこの発症機序に関与していることが明らかとなった。鎮痛効果には、細胞膜でのナトリウムイオン、クロールイオンの透過性が関与するが、これらイオンの透過性が、細胞内微小骨格の変動を導き、その結果がウイルスの細胞膜からの放出に影響していることが推定された。インフルエンザウイルスの細胞膜からの放出阻害は、ウイルスの細胞内の蓄積を導き、ウイルス蛋白質の細胞内蓄積は、細胞死の原因の一つになると推定している。(研究の目的)インフルエンザ脳症は、主に小児の感染で問題となる重篤な合併症の一つである。脳症を引き起こす一つの要因として、解熱剤の非ステロイド系の抗炎症剤(NSAIDs)で起こるライ症候群での急性壊死性脳症があるため、現在ではその投与は禁忌となっている。一方、我々の最近の研究から、インフルエンザの高熱持続が、熱不安定性遺伝子多型を有する患者において、ミトコンドリアでの脂肪酸代謝障害を介する全身のエネルギー危機を引き起こし脳症発症に繋がる事が明らかとなった事から、これらの患者では解熱剤の処方が不可欠となる。そこで、今年度の研究では、前年度の研究成果に基づき、インフルエンザ感染に伴う発熱でのNSAIDsの併用を念頭に、脳症発症に重要な脳浮腫を引き起こす原因となる、これらファクターの血管内皮細胞の透過性亢進機構について分子レベルで解析を行った。(研究の成果)インフルエンザ感染及び脳症を誘発するNSAIDs(ジクロフェナック)の、血管内皮細胞間タイトジャンクション障害機序について、HUVECを用いたin vitro解析システムで検証した。

その結果、インフルエンザウイルスに感染した血管内皮細胞内では、ウイルスによるZO1等の裏打ち蛋白質の局在変化と分解促進によるタイトジャンクションの崩壊が誘導されている事、又、ジクロフェナック等のNSAIDsは、これとは別に、,裏打ち蛋白質の合成そのものを阻害することで、インフルエンザ感染による血管内皮細胞間タイトジャンクション障害を促進している可能性が考えられた。一方、3940°Cの熱ストレスは、血管内皮細胞間のタイトジャンクション崩壊に影響を与えなかった。今回得られたこれら成果に基づいて、今後その詳細を明らかにしていく予定である。
カルボキシルエステラーゼの機能解析に基づくエステル型医薬品の分子設計の効率化

医薬品の開発において、薬物の物理化学的あるいは生物学的特性を改善するために、水解酵素活性を利用した分子修飾が施されることがある。しかしながら、一見単純なエステル結合でも、そのin vivo変換効率は動物種間で大きく異なるため、人における体内動態の予測ができず、医薬品開発の妨げとなっている。本研究では、経口投与後のエステル医薬品の体内動態に大きく寄与する小腸および肝臓の加水分解活性の種差を検討し、さらに、ヒトカルボキシルエステラーゼ(CES)の発現系細胞ホモジネートを用いたin vivo加水分解活性の予測の妥当性を評価した。さらに、小腸上皮細胞モデルであるCaco-2細胞にヒト小腸酵素を発現させ、消化管吸収時のバイオアベイラビリティを予測するための培養細胞系を樹立することを目的として検討を行った。まず、小腸および肝臓の加水分解活性について検討した結果、いずれの動物種においても、小腸の加水分解活性はCES2ファミリー酵素の活性と同様で、アシル基の大きな基質を認識し難く、アイソザイムの活性および発現量の相違が種差の要因であることが明らかとなった。また、回腸にくらべ空腸に酵素の発現量が多く、それに伴って活性も増大することが明らかとなった。肝臓には基質認識性の広いCES1酵素およびCES2酵素が存在するが、肝臓の加水分解活性はCES1酵素によって説明でき、CES1発現系細胞の活性から予測可能であると考えられた。これらの結果から、CES1とCES2酵素の基質特異性の差異を利用することにより、小腸および肝臓の加水分解をコントロールしたプロドラッグのデザインが可能であると考えられた。さらに、ヒトにおける薬物吸収のモデル細胞であるCaco-2細胞には、CES1およびCES2酵素が既に発現しており、加水分解を予測できる小腸上皮細胞モデルとしては、CES1およびCES2の発現量を調節する必要性が示された。薬物の物理化学的あるいは生物学的特性を改善するために、水解酵素活性を利用した分子修飾が施されることがある。プロドラッグで代表されるこれらの医薬品を経口投与後の体内動態は、主に小腸および肝臓に発現するカルボキシルエステラーゼ(CES)活性に依存する。しかしながら、CES活性の動物種差が大きく、動物実験の結果がヒトに反映されないことに加え、ヒトCES特性が明らかにされていないため、理論的背景に基づくプロドラッグのデザインはなされていないのが現状である。本研究では、プロドラッグ開発の効率化を目的として、経口投与後の体内動態に最も影響及ぼす小腸および肝臓に発現するCESの基質特異性について検討した。まず、CES1ファミリーに属するCESHU1とCES2ファミリーに属するCESHU3の哺乳動物細胞発現系を作成し、さらに、種々の分子サイズの基質を合成して、その加水分解活性を測定した。その結果、ヒト小腸ではCES分子種のHU3、ヒト肝臓ではHU1が代謝活性化に主要なアイソザイムであることが明らかとなった。CESHU3はアシル基の嵩高い基質を加水分解し難いのに対し、CESHU1はアシル基の嵩高さに関係なく触媒活性を示すものの、立体構造を良く認識した。さらに、CESHU1とHU3のアルキル側鎖の構造要求性は大きく異なった。一方、ヒト肝臓CES活性の個人差は主にCES発現量の差異に基づくことを明らかにした。これらの結果は、CESHU1とHU3の基質特異性の差異を利用することにより、小腸および肝臓の加水分解をコントロールしたプロドラッグのデザインが可能であることを示すものであり、さらに基質の構造特性を解析することによって、効率的なプロドラッグ開発に貢献できるものと考えられる。

医薬品の開発において、薬物の物理化学的あるいは生物学的特性を改善するために、水解酵素活性を利用した分子修飾が施されることがある。しかしながら、一見単純なエステル結合でも、そのin vivo変換効率は動物種間で大きく異なるため、人における体内動態の予測ができず、医薬品開発の妨げとなっている。本研究では、経口投与後のエステル医薬品の体内動態に大きく関与する小腸および肝臓の加水分解活性の種差を検討し、sらに、ヒトカルボキシルエステラーゼ(CES)の発現系細胞ホモジネートを用いたin vivo加水分解活性の予測の妥当性を評価した。さらに、小腸上皮細胞モデルであるCaco-2細胞にヒト小腸酵素を発現させ、消化管吸収時のバイオアベイラビリティを予測するための培養細胞系を樹立することを目的として検討を行った。まず、小腸および肝臓の加水分解活性について検討した結果、いずれの動物種においても、小腸の加水分解活性はCES2ファミリー酵素の活性と同様で、アシル基の大きな基質を認識し難く、アイソザイムの活性の相違が種差の要因であることが明らかとなった。また、回腸にくらべ空腸に酵素の発現量が多く、それに伴って活性も増大することが明らかとなった。肝臓には基質認識性の広いCES1ファミリーおよびCES2ファミリーの酵素が存在するが、肝臓の加水分解活性はCES1酵素によって説明でき、CES1発現系細胞の活性から予測可能であると考えられた。さらに、結腸がん細胞であるCaco-2細胞における加水分解活性は高くはないものの、CES2酵素に比べて、CES1ファミリー酵素が多量に発現しており、加水分解を予測できる小腸上皮細胞モデルとしては、CES2発現量を増大させる必要性が示された。現在、発現量調節のための、細胞培養条件について検討中である。
リチウムの化学状態を評価する電子分光手法の研究

Li元素はLi電池などの各種の応用において重要な元素であり、それらの化学状態や分布を調べる手法の開発に取り組んでいる。特に、走査型電子顕微鏡(SEM)を用いた装置系におけるLi分析技術について着目しており、分光法として反射EELS(REELS)を用いたLi-K吸収端評価によるLi分析手法の応用と技術開発を行っている。本研究では、各種のLi電池系材料でREELSを実施し、本手法の適用拡大を進めた。EELSを用いた測定手法では、60eV程度に位置するLiのK吸収端信号を分析してそのスペクトルを解析に用いた。本年度においても引き続きオージェ電子分光法に用いられる電子分光装置を用いて各種のLi材料のREELSを取得、解析を行った。特に、これまで同軸円筒型検出器(CMA)を主に用いて測定をしてきていたが、静電半球型検出器(CHA)を用いた測定系において得られたLiスペクトルについても測定、解析を進めた。各種のLi材料の評価から、CHAを用いた測定はスペクトルのエネルギー分解能が比較的高く、各種のLi材料において、サーマルFE電子銃と同様とのスペクトルを得られていることをいくつかの材料において確認した。また、化合物だけでなく、Li金属についても各種の分光器において測定を試みた。さらに、Li電池材料において、断面試料加工プロセスの影響などダメージの影響を検討したが、イオン照射によるLiの脱離現象などをREELSから確認することができた。本研究を通して、解析や試料作製など基礎的な検討を行い、実際の材料表面や電極断面のLi分析を行うことができた。走査型電子顕微鏡(SEM)は実験室レベルで運用され、かつ、簡便に高い空間分解での分析を示現することができるツールとして有望である。透過型電子顕微鏡に比べても測定試料に自由度が大きい点がメリットとしてあげられる。しかし、軽元素であるLiはリチウムイオン電池等への応用の観点からも重要な元素であるにも関わらずその簡便な評価が難しいのが現状である。本研究では、リチウムイオン電池の電極材料評価を迅速に行うための化合物中のリチウム(Li)を検出可能な走査電子顕微鏡ー反射電子エネルギー損失分光(SEM-REELS)による測定技術の開発を行い、電池材料評価への応用をはかっている。典型的なLi正極材料酸化物について、電気化学的にLiを引き抜いた試料を用意した。Li元素のエネルギー領域の表面電子分光スペクトルをそれぞれの試料について取得した。具体的には、REELSによるLi K吸収端領域およびオージェ電子分光(AES)によるLi KVV領域の電子分光スペクトルを同時取得してそのスペクトル形状や、強度とLi濃度変化との比較検討を行った。その結果、REELS測定を用いたLi K吸収端評価による測定では比較的容易にLi量の差違を捉えられることが分かった。また、電池のサイクル特性の著しく異なる正極についてLi分布の差違を比較するため、充放電後の電極断面試料を作製して、電極の複数エリアに対して、スペクトラムイメージングによるLi K端測定を行い、電極内部のLi分布の差異を評価することができた。これまでの実験結果から、REELSを利用したLi K端測定は安定してLiの化学状態シグナルを検出できることが分かってきた。電極断面におけるLi強度マッピングなど実際の電池劣化解析にも用いることに成功しており、今後さらに電池材料分析への活用を広げるための準備を行っている。一方で、測定速度や化学状態評価の際に重要なエネルギー分解能の観点では透過型電子顕微鏡(TEM)を用いたEELS評価に比べて劣っており、測定の高精度化や高速化については引き続き検討する必要がある。Liは特にLi電池に於いて重要な元素であり、SEMベースでのLi分光法として反射EELS(REELS)を用いたLi-K吸収端評価による分析手法と応用について検討している。各種のLi電池系でREELSを実施し、本手法の適用拡大を進めている。REELSにおいてはあまり大きな損失エネルギーではない60eV程度に位置するLiを主に分析している。一方で、Li電池材料にしばしば含まれるTiやMn等の遷移金属元素のM吸収端もLi近傍の領域に位置しており、スペクトラムイメージングを用いて測定し、M吸収端のスペクトル形状を解析に用いることで、Liの分布だけでなく材料の遷移金属元素の分布をREELS側から評価できることが分かった。各種の電池材料の分析テストに着手した。Li化した炭素負極の分析を行いスペクトル取得を行った。また、ハイドレートメルト電解液を用いた電池材料表面での表面生成物の特定のためのLi分析に本手法を適用した。特に不安定な材料系においては電子ビームの影響なども生じることが分かった。現在、測定系については、同軸円筒型検出器(CMA)を用いているが、高速な反面、特にREELS分析においてはエネルギー分解能があまり良くなくスペクトルの分解能、解析精度等に課題があった。そこで静電半球型検出器(CHA)を用いた測定系においてもLiスペクトルの取得解析を行った。TEM-EELSとほぼ同等のエネルギー分解能でのスペクトル取得が可能であることが分かった。TEMでは試料作製の難しいミクロンスケールの試料に対して適用可能であり、点分析を用いて反応後の表面生成物のLi化学状態を評価したり、粒子間のLi分布等を面分析で可視化できるようになってきている。現在、CHA等の既存技術、装置のエネルギー分解能でも十分Liの分析をより高い分析精度で実現可能な手法であることがわかってきた。Li以外の元素のスペクトル解析や、サンプリング方法の検討、測定速度の高速化については引き続き検討を進め、さらに手法の適用拡大をはかっている。

特に、走査型電子顕微鏡(SEM)を用いた装置系におけるLi分析技術について着目しており、分光法として反射EELS(REELS)を用いたLi-K吸収端評価によるLi分析手法の応用と技術開発を行っている。本研究では、各種のLi電池系材料でREELSを実施し、本手法の適用拡大を進めた。EELSを用いた測定手法では、60eV程度に位置するLiのK吸収端信号を分析してそのスペクトルを解析に用いた。本年度においても引き続きオージェ電子分光法に用いられる電子分光装置を用いて各種のLi材料のREELSを取得、解析を行った。特に、これまで同軸円筒型検出器(CMA)を主に用いて測定をしてきていたが、静電半球型検出器(CHA)を用いた測定系において得られたLiスペクトルについても測定、解析を進めた。各種のLi材料の評価から、CHAを用いた測定はスペクトルのエネルギー分解能が比較的高く、各種のLi材料において、サーマルFE電子銃と同様とのスペクトルを得られていることをいくつかの材料において確認した。また、化合物だけでなく、Li金属についても各種の分光器において測定を試みた。さらに、Li電池材料において、断面試料加工プロセスの影響などダメージの影響を検討したが、イオン照射によるLiの脱離現象などをREELSから確認することができた。本研究を通して、解析や試料作製など基礎的な検討を行い、実際の材料表面や電極断面のLi分析を行うことができた。リチウムイオン電池の各種電極断面におけるLi分布解析や、活物質表面近傍のリチウム化合物の評価等、リチウム電池材料、デバイスへの応用適用の拡大を図る。測定試料作製プロセスや、試料導入プロセスをより最適化することにより、より不安定な材料についても測定を検討する。簡便なLi分析を目指す観点から、測定時間、エネルギー分解能等の測定条件、精度の最適化を引き続き行う。電池材料のLi分析への応用をさらに進める。断面加工の手法、条件などの測定試料作製の検討、スペクトル測定の条件検討による測定速度の最適化を通して、より不安定な材料系や分析視野が多く必要な系などへ応用拡大を模索する。測定データの解析(Li近傍のスペクトルの解析方法)の検討やイメージングのための処理をさらに検討する。これらの知見とオージェ電子分光とあわせて、二次電子スペクトルの活用を進める。機器利用料について、想定使用額に満たなかったため。旅費および機器利用料が想定額に満たなかったため。今年度、測定装置の機器利用費および、成果発信のための旅費にあてるとともに、実験、解析のための消耗品、試薬等にあてる。次年度使用額に関しては、共通機器利用および、より精度の高い分析を検討する観点から、外部の研究機関の測定装置利用を検討しており、装置利用費にあてる。
層状構造をもつ金属間化合物における巨大磁気抵抵効果

近年、スピン・エレクトロニクスの発展により、磁性と電気伝導との間に強い相関がある物性への関心が高まっている。本研究はその中の1つの典型として、金属間化合物FeRhにおける巨大磁気抵抗(GMR)効果をとりあげた。FeRhはメタ磁性転移を生じ、それに対応してGMR効果を示す物質として知られている。この物質は、Fe、Rhそれぞれ一層が交互に積層した、いわば自然界に存在する多層膜とみなすことができることからGMRの原因は人工格子と同様な伝導電子のスピン依存散乱であるという報告がなされている。しかし、FeRhは反強磁性物質であることから、メタ磁性転移にともない反強磁性ギャップの消失など、フェルミ面そのものに変化が現われることが予想される。このフェルミ面の変化がGMRの原因として主要な役割を果たしていると考えるほうが自然である。本研究ではFeRhの伝導電子の輸送特性、熱的物性を通じて、メタ磁性転移にともなうフェルミ面が変化が存在すること、また、それがFeRhのGMRの主たる原因であることを明らかにするために、磁化、磁気抵抗、ホール効果、熱電能、比熱の同一試料、同一条件における系統測定を行なった。以下に主な成果を示す。・メタ磁性転移にともない、ホール係数および熱電能はその絶対値だけでなく符号をも変えることが明らかになった。このことから磁気構造の変化がフェルミ面の変化を生じている事が示唆され、これがGMRの主たる原因であることを明らかにすることができた。・異常ホール効果を、二つの伝導電子左右非対称散乱機構(skew散乱およびside-jump散乱)による成分に分離することができ、それらの解析よりFeRhの磁性が遍歴電子によるものであることを明らかにした。・熱電能は絶対値が大きく、また、磁気転移にともない符号も反転することから、磁場、温度でその性能のスイッチングができる熱電素子への応用の可能性が提案された。・磁化、磁気抵抗測定から、2段のメタ磁性転移が明らかになり、約23Tの磁場範囲に複雑な磁気構造を持った中間状態が存在することが分かった。・比熱および電気抵抗の温度依存性の結果より、約3Kに、フェルミ面の変化をともなう新しい磁気転移が存在することを発見した。近年、スピン・エレクトロニクスの発展により、化合物における磁性と電子輸送効果との関連する現象への関心が高まっている。本研究はその典型物質として、FeRh系金属間化合物における巨大磁気抵抗効果をとりあげた。FeRhはメタ磁性転移の過程で巨大な負の磁気抵抗(GMR)効果を生じる。また、FeRhは、その磁気構造から、自然界に存在する多層膜とみなすことができる。この事から、FeRhにおけるGMRの原因は人工多層膜と同様な伝導電子のスピン依存散乱であるという報告がなされている。しかし、FeRhは反強磁性体である事から、メタ磁性転移にともなう反強磁性ギャップの消失など、フェルミ面に変化が現れることが予想される。このフェルミ面の変化がGMRの原因として主要な役割を果たしていると考える方が自然である。本研究ではFeRh系合金の電子輸送特性を通じてメタ磁性転移に対応したフェルミ面の変化を明らかにするために、ホール効果、磁気抵抗、磁化の系統測定をおこなった。その結果、磁化は低磁場でわずかに増加し、約23Tにプラトーを持ち、約3Tで強磁性状態へ移行する、すなわち2段目の転移が見られ、約23Tに複雑な磁気構造があることを発見した。磁気抵抗は1段目の転移でわずかに増加し、2段目の転移で巨大な減少を生じる。一方ホール係数は1段目の転移点近傍で符号を変え、2段の転移終了後に値を変えることを見い出した。低磁場でも磁化が変化しているため、現時点で正常成分と異常成分の分離はできないが、磁化、磁気抵抗ともわずかしか変化しない低磁場での転移点近傍においてホール係数が符号を変える事から、磁気構造の変化がフェルミ面の変化を生じている事が示唆され、これがGMRの原因であることを強く支持する結果を得ることができた。また、比熱および電気抵抗測定の結果より、3K以下の低温で、フェルミ面の変化を伴う新しい磁気転移の存在を発見した。

このことから磁気構造の変化がフェルミ面の変化を生じている事が示唆され、これがGMRの主たる原因であることを明らかにすることができた。・異常ホール効果を、二つの伝導電子左右非対称散乱機構(skew散乱およびside-jump散乱)による成分に分離することができ、それらの解析よりFeRhの磁性が遍歴電子によるものであることを明らかにした。・熱電能は絶対値が大きく、また、磁気転移にともない符号も反転することから、磁場、温度でその性能のスイッチングができる熱電素子への応用の可能性が提案された。・磁化、磁気抵抗測定から、2段のメタ磁性転移が明らかになり、約23Tの磁場範囲に複雑な磁気構造を持った中間状態が存在することが分かった。・比熱および電気抵抗の温度依存性の結果より、約3Kに、フェルミ面の変化をともなう新しい磁気転移が存在することを発見した。
下咽頭癌での血管新生の制御機構に関する研究

癌細胞は、血管新生によって構築された新生血管網を利用して、増殖に必要な栄養の補給、排泄と遠隔臓器への転移を行っている。このことは、癌の増悪因子である増殖能と転移能を血管新生に依存していることを意味する。血管新生促進因子の中でVEGFの特徴は血管内皮細胞の増殖を特異的に促進することである。VEGF陽性例で死亡例が多く、癌細胞が血管新生を促すことに上り、浸潤能を活性化し、予後を悪くしていると考える。血管新生を抑制するとされているTSP-1、IL12、TIMP-1等のそれぞれの因子の組織における役割を調べることにより癌細胞と血管の関係を明らかにし、さらに癌細胞の増殖浸潤を制御について検討が必要と考える。VEGF陽性例で死亡例が多く、癌細胞が血管新生を促すことにより、浸潤能を活性化し、予後を悪くしていると考える。血管新生を抑制するとされているTSP-1、IL12、TIMP-1等のそれぞれの因子の組織における役割を調べることにより癌細胞と血管の関係を明らかにし、さらに癌細胞の増殖浸潤を制御について検討が必要である。また、細胞レベルの実験を行うための下咽頭扁平上皮癌細胞株であるFaDuの培養を行い、培養細胞を用いた実験の準備を整えた。
有機低分子ゲルの準安定状態を活用した熱刺激によるエネルギー変換素子の開発

1.緒言電子供与性分子と電子受容性分子から形成する電荷移動錯体は、その分子構造や軌道の重なりによって特異な電荷移動吸収帯を示すことが知られている。本研究では、電子受容性の有機低分子ゲル化剤を用いて、様々な電子供与性分子との共存下で多様に色調を変化するソフトマテリアルの開発を試みた。2.実験および結果電子受容性分子として知られるナフタレンジイミドを基体とするゲル化剤を用いて、様々な構造異性体を持つアルコキシナフタレンの共存下のゲル物性を評価した。興味深いことに、今回用いたゲル化剤はアルコキシナフタレンの構造異性に依存して多様な電荷移動吸収帯を示した。これらは、紫外可視吸収スペクトルを始めとするスペクトル的な評価と電子顕微鏡による分子組織体の観察などによって多角的に評価された。さらに、これらのゲルは、溶液状態とは異なる色彩を示しており、ゲル化剤が分子が自己集積する際にのみ特定の電子供与性分子を認識してゲル化するという機能を有していることを示した。(Angew.Chem.Ed.Int.,45,1576(2006).)3.総括本研究では、機能性部位を導入するゲル形成促進部位に導入するという事前設計に基づいた手法によって、新しい特性を持つ機能性ゲルの開発を行った。これらは、光学的性質を変えるバルクのゲルとしての興味深い特性を与えるのみならず、超分子化学の知見に基づき、分子構造から考案した分子設計指針が、低分子ゲルという比較的未開拓の分野において強力なボトムアップ的手法として機能することを提示するものである。1.緒言サーモクロミックな特性を持つ色素は、自己集積部位の特性に応じた共役構造のコンフォメーション変化によって光の吸収を制御できるため、この特性を利用した機能性材料の開発が期待されている。本研究では、「熱」という刺激を引き金として、光学的性質と粘性を同時に変化させるソフトマテリアルの開発を試みた。2.実験および結果(1)オリゴチオフェンを基体とした低分子ゲル中を開発し、その自己集積現象によって生じた低分子ゲルが熱によって可逆的にゾル-ゲル相転移を生じると共に色調をも変化させることを見出した。また、オリゴチオフェンの長さの異なるゲル化剤を系統的に評価し、一般に評価法に乏しいゲル化剤としての特性を数値化して評価した。(Chem.Eur.J., 11,4735(2005))。(2)半導体性のTTFを基体とする低分子ゲルを開発し、それらが自己集積してできる繊維状会合体が導電性を示す混合原子化状態を作製する手法を行った(J.Am.Chem.Soc, 127,14980(2005))。3.総括本研究では、機能性部位を導入するゲル形成促進部位に導入するという事前設計に基づいた手法によって、新しい特性を持つ機能性ゲルの開発を行った。これらは、光学的性質を変えるマクロなゲルとしての評価と共に、導電性のワイヤーとしてみるミクロな分子組織体の評価を検討した。
核内RNAウイルスの認識と制御に関わるDNA損傷応答機構の解明

ウイルス感染に対する自然免疫応答は、宿主細胞に感染したウイルスを細胞内のセンサー分子により認識することで開始されことが知られている。本研究では、DNA損傷応答機構によるボルナ病ウイルスやインフルエンザウイルスなどの核内RNAウイルスの認識と制御の分子メカニズムを解明することを目的に遂行された。これまでに、核内のDNAセンサー分子であるIFI16とHMGB1がボルナ病ウイルスの核内複製を認識して宿主応答を引き起こしていることを見出している。また、DNA損傷応答がそのウイルス応答機構に関与している可能性を示している。そこで平成30年度は、ボルナ病ウイルスの複製酵素であるRNAポリメラーゼ(L)タンパク質に着目して、その結合宿主因子の解析とDNA損傷機構との関連性を追究した。その結果、Lタンパク質と宿主のメチルトランスフェラーゼ(MTase)補因子が結合することを見出すとともに、その補因子と相互作用するMTaseが、HMGB1と同様にボルナ病ウイルスのクロマチン上での複製に負の影響を与えていることを明らかにした。現在、ウイルスの核内での持続感染におけるMTaseとIFI16など他因子との相互作用について解析を進めている。これまでに、宿主のDNA損傷修復に関与する宿主因子HMGB1、IFI16、DNA-PKのボルナ病ウイルスの複製に関与することを示すとともに、ウイルスの複製に必須のRNAポリメラーゼと相互作用する宿主因子の解明も行っている。これらの結果を基に、核内RNAウイルス複製と宿主のDNA損傷応答機構の関与について考察が行えると考えられる。今年度は、ボルナ病ウイルスの核内複製によって活性化されるDNA損傷応答シグナルの詳細を突き止める。特に、DKu70/80の関与がまだ明らかになっておらず連携研究員との共同研究により解析を進める計画である。また、ボルナ病ウイルスの複製におけるIFI16の役割について論文発表を行う。ウイルス感染に対する自然免疫応答は、宿主細胞に感染したウイルスを細胞内のセンサー分子により認識することで開始される。本研究は、DNA損傷応答機構による核内RNAウイルスの認識と制御の分子メカニズムを解明し、新しい抗ウイルス戦略を構築することを目的に遂行された。平成29年度は、これまでにボルナ病ウイルスの複製への関与が示唆されている宿主因子であるHMGB1、IFI16ならびにRBMXがどのように協調して、核内でのボルナ病ウイルス認識に関与しているを明らかにするために、ボルナ病ウイルス感染細胞を用いて、DNA損傷センサー分子のノックダウンを行った。その結果、IFI16のノックダウンによりボルナ病ウイルスの複製が上昇することが示され、HMGB1を介してIFI16が核内でのウイルス感染を認識していることが示唆された。また、核内でのボルナ病ウイルスの複製場にDNA損傷に関与するDNA-PKが共局在することも明らかにした。また、DNA-PK阻害剤により、ボルナ病ウイルスの複製効率が上昇することも明らかとなった。当初の計画に従い、DNA損傷に関与する宿主因子であるHMGB1、IFI16、DNA-PKのボルナ病ウイルスの複製に関与する役割を明らかにした。その結果に基づき、現在論文の執筆を行っている。今年度は、核内におけるボルナ病ウイルス複製に関して、その他のDNA損傷因子であるKu70/80の関与を明らかにしていく。既に、連携研究員の小池より、Ku70ノックダウン細胞を入手しており、この細胞を用いてボルナ病ウイルスの感染を行い、その関与を分子レベルで突き止める。
発見的な知識の構成を支援する仮想実験環境の構築

研究計画に基づき,仮想実験環境を構成する主要モジュールである,1a)仮説生成器,2a)実験計画器,1b)仮説入力インターフェース,2b)実験計画インターフェニスの設計と実装を行った.仮説生成器は,対象系において成立する定性的・定量的制約の集合(あらかじめ与えておくから,観測(既知)事実を説明できる部分集合を求める能力を持つ.実験計画器は,仮説を説明するために必要な事実を推論する能力を持つ.また,対象系においてしばしば現れる定性的・定量的制約の組み合わせを抽出し,「モデルグラフ」(各ノードがモデル(制約の1つの組み合わせ)に,その間のエッジが仮説(モデル)の切り替えに対応する)として記述しておくことにより,推論の効率化を実現した.インターフェースとしては,初等力学を例として,概念マップ.(意味ネットワーク)の形で仮説・実験計画を入力できるものを実装した.これらのモジュールを,平成14年度に作成した仮想実験シミュレータおよび可視化モジュールと統合し,発見学習を支援する仮想実験環境のプロトタイプを作成した.現在は,初等力学のいくつかの例題を対象として動作しているが,汎用的な設計のため,他の領域(電気回路,熱力学等を検討中)に対しても使用可能である.学習効果の検証は今後の課題であるが,予備実験の結果では,システムの助言は被験者によって有効であると評価され,システムの生成したシミュレーションを観察した被験者の多くが適切に誤りを認識するという,良好な結果が得られている.平成14年度の研究計画である、仮想実験シミュレータと可視化モジュールの構築を行った.仮想実験シミュレータについては,当初,特定の分野に依存する形での設計・実装を計画していたが,新たな設計技法(部分制約解析法)の開発により,分野に依存しないシミュレータの設計・実装を行った.部分制約解析法では,任意の連立方程式(学習者の誤概念を反映した過制約/制約不足を含む可能性を持つ.また,連続的/離散的方程式であるを問わない)で表される制約集合から無矛盾な(解が一意に計算できる)部分集合を取り出す,あるいは制約集合をそれぞれ無矛盾な部分集合に分割することができる.(具体的な技法としては,連立方程式を表す制約ネットワークを,一貫性管理機構であるTMS (Truth Maintenance System)を用いながら部分グラフ探索を行っている)この仮想実験シミュレータの実現により,仮想実験環境において,学習者が入力する任意の仮説(何らかの制約違反を含む可能性が高い)を反映したシミュレーションを生成することが可能となった.この成果は,第36回知的教育システム研究会,ICCE2002において報告済みである.可視化モジュールについては,当初の計画通り,特定の分野(力学・電気)に依存する形での設計を行った.定性推論機構により,シミューレートされる誤った連立方程式(の部分集合)が,正しいものとどのような定性的差異を持つかをシステムが把握する機能(汎用)を実現し,その差異を教育的に評価するための基準を,初等力学および電気回路の分野について整備した.基準は,分野独立の部分と分野依存の部分とから構成される.可視化モジュールの実現により,仮想実験環境において学習者が誤った仮設を入力したとき,その誤りを適切に反映するフィードバックの生成が可能となった.この成果は,第37回知的教育システム研究会において報告した.研究計画に基づき,仮想実験環境を構成する主要モジュールである,1a)仮説生成器,2a)実験計画器,1b)仮説入力インターフェース,2b)実験計画インターフェニスの設計と実装を行った.仮説生成器は,対象系において成立する定性的・定量的制約の集合(あらかじめ与えておくから,観測(既知)事実を説明できる部分集合を求める能力を持つ.実験計画器は,仮説を説明するために必要な事実を推論する能力を持つ.また,対象系においてしばしば現れる定性的・定量的制約の組み合わせを抽出し,「モデルグラフ」(各ノードがモデル(制約の1つの組み合わせ)に,その間のエッジが仮説(モデル)の切り替えに対応する)として記述しておくことにより,推論の効率化を実現した.インターフェースとしては,初等力学を例として,概念マップ.(意味ネットワーク)の形で仮説・実験計画を入力できるものを実装した.これらのモジュールを,平成14年度に作成した仮想実験シミュレータおよび可視化モジュールと統合し,発見学習を支援する仮想実験環境のプロトタイプを作成した.現在は,初等力学のいくつかの例題を対象として動作しているが,汎用的な設計のため,他の領域(電気回路,熱力学等を検討中)に対しても使用可能である.学習効果の検証は今後の課題であるが,予備実験の結果では,システムの助言は被験者によって有効であると評価され,システムの生成したシミュレーションを観察した被験者の多くが適切に誤りを認識するという,良好な結果が得られている.
バキュロウイルス糖鎖エンベロープ蛋白質の哺乳動物における自然免疫誘発機序の解明

バキュロウイルスは二本鎖の環状DNAを遺伝子として持つ昆虫病原ウイルスで、昆虫細胞内での組み換え蛋白質発現系システムとして広く汎用されている。また、近年では哺乳動物細胞にも増殖することなく、且つ効率良く外来遺伝子を導入できることが明らかとなり、新しい遺伝子治療用ベクターとしての応用が期待されている。我々はこのバキュロウイルスのマウス固体への遺伝子導入実験の過程で、野生型のバキュロウイルスを経鼻接種することによりマクロファージを主体とする自然免疫系が誘導され、致死的なインフルエンザウイルスの感染に対して強い抵抗性が付与されることを見い出した。また、他の接種経路(筋肉内、皮下、腹腔内、静脈内)における防御効果も詳細に検討した結果、鼻腔内で最も高い感染防御効果が認められたことから、病原微生物などの初期感染経路において重要な粘膜免疫を強く活性できることが示された。さらに、近年、自然免疫認識受容体として見い出されたToll Like Receptor (TLR)及びそのシグナル伝達アダプター分子であるMyD88遺伝子を欠損したノックアウトマウスを用いた解析から、バキュロウイルスによる自然免疫誘導にはTLR9とバキュロウイルスのウイルスDNAゲノムとの相互作用が重要であることが示された。また、バキュロウイルスによるTLR9シグナル活性誘導は、クロロキンなどのエンドソーム内へのプロトン流入を阻止する薬剤にて阻害されたことから、ウイルス感染後の脱殻したウイルスDNAゲノムが細胞内腔に局在しているTLR9と相互作用した結果誘導されたシグナル応答である可能性が示唆された。また、バキュロウイルスによるTLR9シグナル活性誘導は、クロロキンなどのエンドソーム内へのプロトン流入を阻止する薬剤にて阻害されたことから、ウイルス感染後の脱穀したウイルスDNAゲノムが細胞内腔に局在しているTLR9と相互作用した結果誘導されたシグナル応答である可能性が示唆された。
トリプルネガティブ型乳癌の新規バイオマーカーLSD1の臨床への応用

本研究では、トリプルネガティブ型乳癌患者においてLSD1過剰発現がPARP阻害剤適応例選択のバイオマーカーとなりうる可能性についてその生物学的機序も含めて検証する。われわれはこれまでの先行研究において、エピジェネティック制御因子の一つであるリジン特異的脱メチル化酵素(LSD1:Lysine-Specific Demethylase 1)の過剰発現がトリプルネガティブ型乳癌において予後不良因子であること、InVitro系におけるLSD1の過剰発現が、BRCA1蛋白の発現を抑制し、PARP阻害剤が選択的に効果を示すバイオマーカーの一つになり得ることを見いだした。さらにPARP阻害剤耐性を獲得した細胞株の解析において、NF-kBシグナリングが活性化していることも見いだしてきた。だがそれらは限られた症例数、およびInvitor系での解析であることが臨床への応用の課題であった。初年度は解析対象症例を拡大し、これらの事実の実臨床における再現性を確認、および臨床情報とのより詳細な相関解析を目指した。当院で実施された乳がん手術検体の中から、免疫染色法による評価でER蛋白発現陰性かつPgR蛋白発現陰性かつHER2蛋白発現陰性の、トリプルネガティブ型乳がん100症例を目標に抗LSD1蛋白抗体と抗BRCA1抗体を用いた免疫染色による蛋白発現評価を行った(現時点での染色済み症例は約50症例)。蛋白発現の評価はH-Scoreを用い2人の病理医が行った。現在、症例に紐付いた臨床情報とH-Scoreの値を用いて、LSD1蛋白発現の高低とBRCA1蛋白発現の連関および臨床的予後の関係について検討を行っている。臨床サンプルを用いた検討であるため採取可能な症例が限られており、計画より進捗が遅れている。残りの症例について免疫染色を行い、臨床情報との連関を検討する。LSD1高発現の症例についてはバイオロジーの検討のため50症例を目標にシングルセルシークエンスを行う。同時に、臨床への応用可能性の検証のため、PARP阻害剤が投与された症例で同様の検討を進める。
3次元衝撃吸収機構を有する制震構造システムの開発

本研究では、既往の対地震用制震構造では、せいぜい中小規模の地震動に対して有効であるに過ぎないという現況に立脚し、兵庫県南部地震の如く直下型地震において建築構造物に甚大な被害をもたらす要因の一つと考えられる巨大な水平動とほぼ同時に作用する上下動の影響による衝撃的な入力を考慮し、大地震を想定した「3次元衝撃吸収機構」を有する総合制震システムの開発を検討して行くために、まずこの分野の研究の現況把握が重要であると位置づけ、文献資料を中心として収集し、現状の整理と分析を行った。これを参考とし、大地震を想定した場合に考慮すべき諸条件の詳細な検討と、これらの条件に適合した制御アルゴリズムの提案、並びに効果・損失の評価を実施した。すなわち、外乱の影響を速やかに除去し制御系の過渡応答特性を改善するためのフィードフォワード制御回路の導入、過大入力に対して制御装置の差動限界を超えるような場合においても安定な制御系を構成するための手法、並びに、構造物系全体の理論モデルに含まれる非線形性・不確定性に対応した制御インターフェースの構築といった諸問題を考慮したモデル規範形適応制御、並びに離散型最適制御法の提案を行った。さらに、これらの成果を集約し、大地震を想定した衝撃的な入力を考慮した建築構造物の動的応答制御システムの開発に対する検討を行った。すなわち、制震構造システムの制御装置に対して大地震時の過大入力に対する衝撃緩和性能を具備させたアクティブ・エアバッグシステムの開発、並びに上下方向衝撃緩和装置を導入した免震支承の開発に着手し、数値解析、並びに実験的検証を実施することにより、大地震対応の諸性能に関する定量的な評価を実施している。これらの研究成果をふまえ、抽出された将来への研究課題を解明して行くために、さらに、継続して強力に研究を推進して行くことが重要と考えている。本研究では、地震動の衝撃的な入力を考慮した建築構造物系の動的応答制御設計の手法として、地震動の水平動、ならびに上下動成分に対する衝撃吸収機構を具備した「3次元衝撃吸収機構を有する制震構造システム」の開発を目的としており、今年度は、衝撃吸収機構を免震・制震構造システムに導入するための理論的・数値的検討、ならびシステムの有効性を実証的に検討するための制震実験用加振装置の制作を行った。1.制震・免震構造の現況調査と数値実験にもとづき各種制震(振)システムの特性・性能についての定量的検証を行った上で、これらの性能評価を行った。(1)免震構造(2)受動型制震(振)構造(3)能動型制震(振)構造2.衝撃吸収機構を免震・制震構造に導入した具体的なシステム構成について検討を行った。(1)上下衝撃吸収・水平免震機構を有する免震支承システム(2)アクティブ・エアバッグシステム3.衝撃吸収機構を実現するための制御アルゴリズムの構築と検証を行った。(1)過大入力を考慮した非線形制御アルゴリズムの構築とその妥当性の理論的・数値的検証-離散型最適制御法(2)地盤特性や構造パラメータの非線形特性等の未知パラメータを有するシステムへの適応性を有する制御アルゴリズムの構築とその妥当性の理論的・数値的検証-モデル規範形適応制御法4.構造特性値、ならびに制御系の同定手法に関する検討を行った。(1)RD法による減衰パラメータ同定に関する多質点系・非線形系への拡張の検討(2)適応型拡張カルマンフィルタ法において適宜重みづけ手法を導入した即応・収束安定アルゴリズムの検討(3)誤差予測法を適用した非線形系の構造特性値のロバスト同定手法の検討5.実験的検証を行うための装置の設計・制作を行った。(1)水平動2方向入力が可能な加振装置の制作(2)上下動入力装置の仕様検討と設計

(3)衝撃吸収機構を有する制御デバイスの仕様検討と設計本研究では、大地震を想定した建築構造物系の動的応答制御設計の手法として、「3次元衝撃吸収機構を有する制震構造システム」の開発を目的としており、今年度は、衝撃吸収機構を導入した制震構造システムの制御効果を実証的に評価するために、総合実験用制御装置の制作を行った上で、制震実験用加振装置を用いた実験的検証を行った。1.制震・免震構造の性能評価によって得られた性能指標を設計に結び付けるために、各種ハイブリッド型制震システムの複合効果に関する定量的検証を行った。(1)衝撃吸収性能付き免震構造(2)受動型制震構造+衝撃吸収機構(3)衝撃吸収性能付き能動型制震構造2. 3次元衝撃吸収型制震構造システムの試設計を行った。(1)上下衝撃吸収・水平免震機構型支承システム(2)アクティブ・エアバッグシステム3.衝撃吸収機構を実現するための制御アルゴリズムの性能評価を行った。(1)離散型最適制御法:・過大入力を考慮した非線形制御アルゴリズム・外乱に対するフィードフォワード性能の最適化(2)モデル規範形適応制御法:・地盤特性や構造パラメータの非線形特性等への適応化・制御力の飽和に対して動的安定性が保証される制御アルゴリズム4.システムコンディションに応じた適切な制御系の同定手法に関する検討を行った。(1)適宜重み付け手法を導入した適応型拡張カルマンフィルタ法の応用的手法(2)予測誤差法を適用した非線形系のロバスト同定手法5.総合実験用の制御装置の制作とこれを用いた実験的検証を行った。(1) 3次元入力が可能な加振装置の完成と3次元入力特性に関するデータの集積(2)総合制震システムの模型実験装置の完成と制御装置全体の基本特性に関するデータの集積(3)総合実験の実施と数値解析による追証結果に基づく、制御系の理論モデル、ならびに制御アルゴリズムの妥当性の検証とシステムの性能評価
超音波を用いた患部追跡型低侵襲癌治療システムの開発

像再生演算用のハードウェア(HW)実装を検討した。これまでの研究では1フレーム分の3次元画像データを出力するレイテンシ(待ち時間)は約1[sec/frame]であった。また、1秒間に演算出力可能な3次元画像の枚数(スループット)は約1.2[frame/sec]である。また従来の考え方でハードウェ化を行っても、最終的に要求仕様(30[frame/sec]以上)を満たせるようなHWを設計するのは困難なことが判明した。これは、受信データ全チャネル分のFFT演算が完了しない限り遅延・加算演算に取り掛かれない、また全チャネル分の遅延・加算演算が完了しない限り相互相関演算に取り掛かることができないためである。しかも演算の全体的なパイプライン化がなされていないため、SW処理のような逐次演算であり、HW実装のメリットである並列演算が十分できていないことも要因となっている。3次元超音波撮像の像再生演算向けのHWを設計するにあたり、より効率的な高速演算を図るべくシストリックアレイアーキテクチャへの実装を提案・検討した。そのために像再生の演算過程を再検討し、改良を加えた。その結果、1チャネル分のデータがFFT演算された順に次々とパイプライン化されたSystolic Arrayに投入できるため効果的な高速演算が可能となった。水槽内で化学反応をさせながら画像再構成を行うために画像再構成用アレイを組み込んだシステムを作製した。超音波イメージングの高速化とダイナミックレンジの向上実験の準備段階で、超音波診断装置標準ターゲットの3次元像を撮像することに成功しているためにほとんどのハードウエアは研究室製の超音波撮像システムを流用した。送受信レートは0.2msec間隔であり,原理的には150mmの距離にある動く対象を1秒間に5000コマの最大速度で観測することが可能なシステムである。しかし,画像化するための信号を高速で得ても、画像化処理用のコンピュータに汎用のPCを使用しているため、送信32ch受信32chでは画像形成に約5分を要している。この画像化処理を高速化するために、Linuxベースの市販のユニットを組み合わせて8ノードまでの並列計算システムを構築した。この上で信号処理ソフトウェアを開発し、像再生の高速化をはかった。具体的にはこれまで使用していたプログラムにMPIを実装し並列計算を可能にした。現在32chの送信子を駆動して画像を得ているが、その計算時間は1/61/7程度に減少し、並列計算の効果を得ることに成功した。本研究で用いる3次元超音波撮像システムは3次元像が得られるにもかかわらず、市販の2次元用医療診断装置の半分以下の数の超音波素子(ch)しか使用していない。そのために得られた画像のダイナミックレンジは15db程度と市販の2次元像用の50dbに比べてかなり劣っている。素子数を増加させるとダイナミックレンジは向上するものの計算時間が増えることになる。シミュレーション結果から、8ノードの並列計算システムでは素子数を128まで増やしても計算は安定して行われ、計算時間も5分で行えることが明らかになった。素子数を128に増加させた場合のダイナミックレンジは30dbとなることもシミュレーションより明らかにした。さらに素子数を増加させた場合、その効果はほとんどなくなることを明らかにした。この結果より本手法による最適な超音波プローブは128chの送受信で行うということがわかった。市販の50dbには及ばないものの一秒間に5000コマのフレームレートを考えれば、十分利用できると言える。128chでシステムを駆動できるよう改良中で、現在は64chまで可能なシステムを作製した。治療用アレイ20kHzの周波数の超音波を用いて、焦点にエネルギーを集中させる方法を提案した。2次元アレイトランスデューサーを設計製しそれぞれの素子から送波する信号の制御をデザインし、実際に作られる音場をシミュレーションにより再現した。多数の信号発生器とアンプを必要とする本手法の問題点を克服するために信号はデルタシグマ変調により1ビット化した。このことにより、信号発生器は1ビットのパターンジェネレーターを用いればよく、アンプもスイッチングアンプを用いることができる。(チャンネルに任意波形発生器やリニアアンプをつける必要がなくなる)シミュレーションにより超音波エネルギーを集中させるごことができることを確認した。デルタシグマ変調の次数を変更することによって音場が変化するが、現在のアレイ配置では時間2次のデルタシグマ変調を用いれば十分であり、さらに高次のデルタシグマ変調は必要ないこともわかった。診断用アレイシミュレーションで設計したアレイおよび送波信号を実際の実験するために、ハードウェアに実装するための検討も行ってきている。現在VHDLを用いて実装したときのゲートの最適化およびそれによって決定される石のサイズの決定をしている。具体的には外部ピンアサイン、FFT、RAM、送信データ格納用RAM、遅延データ乗算ユニット、相互相関ユニット等を実装させている。

しかも演算の全体的なパイプライン化がなされていないため、SW処理のような逐次演算であり、HW実装のメリットである並列演算が十分できていないことも要因となっている。3次元超音波撮像の像再生演算向けのHWを設計するにあたり、より効率的な高速演算を図るべくシストリックアレイアーキテクチャへの実装を提案・検討した。そのために像再生の演算過程を再検討し、改良を加えた。その結果、1チャネル分のデータがFFT演算された順に次々とパイプライン化されたSystolic Arrayに投入できるため効果的な高速演算が可能となった。水槽内で化学反応をさせながら画像再構成を行うために画像再構成用アレイを組み込んだシステムを作製した。