hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
写本に基づくバルトリハリの文章意味論の再検討

本研究は、古代インドの言語哲学者たちが「文の意味」についてどのように考えたかを諸サンスクリット文献の分析を通じて検討するものである。従来の仕事の成果を踏まえ、本研究では、インド6世紀の言語哲学者バルトリハリの主著『ヴァーキヤ・パディーヤ』の第2巻自註全体のテキスト分析を行うとともに、写本研究を行った。その成果として、バルトリハリの文章意味論は、全体論的な文脈において理解されるべきものであることを明らかにした。(1)本研究の主たる目的は、研究代表者がこれまで行なってきたインド古典期の言語哲学研究の成果を踏まえ、「意味論」、とりわけ「文」にかかわる「意味論」(文意論)の特質を、インド6世紀の思想家バルトリハリの主著『文章単語論』(ヴァーキヤ・パディーヤ)の第2巻自注のテキスト分析を通じて明らかにすることである。(2)テキスト分析には、信頼しうる校訂テキストが必要であるが、現行の刊本は、校訂が不完全であるので、新たに撮った当該テキスト写本の写真に基づき校訂テキストを作成し、それに基づきテキスト分析を行なう。(3)テキスト分析に際しては、作成した校訂テキストをもとにして、XML文書化ツールを用いて諸テキスト情報をタグとして埋め込んだ「電子版研究ノート」を作成する。今年度は、まず最初の段階として、インド古典期の文法学者であり哲学者であったバルトリハリの『文章単語論』の第二巻について、その写本の写真に基づく校訂テキストの作成を目指した。出来るだけ鮮明な画像を得るために画像の処理を行い、それに基づいて文字転写の作業を行うという手順で、全体の三分の一ほどについて、校訂テキストと呼びうるものを作成し終えた。このテキストデータについて、次にXML文書化のためのタグ付けを行った。今回の研究は、テキストの分析、特に思想史的観点からの分析が目的であるから、タグの項目については、文法学・言語哲学における重要な概念をもっぱら対象とした。ただし、ここで試みたのは、エディタによるテキストデータに対するタグ付けによるXML文書化であって、それ以上の成果が得られた訳ではない。実際には、旧来通りの写本に基づいて校訂テキストを作り、異読をあげ、またそれを読解し、翻訳し、注釈を作るという作業の方が、バルトリハリの「文章意味論」の特質を明らかにするためにはやはり重要であった。この研究成果については、今後国際学会などで発表する。ただし、コンピュータを使ったテキストの分析に新たな方向が見えなかったわけではない。これまで文字データをもとにXML文書を作成するという方法で行ってきた作業が、写本そのものの画像を対象にして、それを直に分析し、さらにそれにノートをつけたり、翻訳を付けたり出来るというプログラムの開発が現在なされているということを、ごく最近知ったところである。この方法について、今後出来る限りの情報を得て、本申請者の研究に利用することが可能かどうかを探りたいと考えている。バルトリハリ『文章単語論』の第二巻の写本の写真に基づいて、校訂テキストを作成する作業を続けた。文法学・言語哲学における重要な概念を対象としてタグ項目を決定し、テキストデータにタグをつけて、XML文書とする作業を行い、テキスト分析に利用可能な校訂テキストのXML文書化の試みを続行した。この間、写本そのものの画像を対象にして、その上に直接タグ付けをおこないつつ、各種のノートをつけ、さらに翻訳をも付すことのできる総合的な画像テキスト解析プログラムを、実験的に利用する機会を得た。しかし、このプログラムは、現在試行中のもので、インド系の文字への応用はまだ実験段階に止まっている。特に、申請者が目指すのがテキスト全体の分析であることから、このプログラムを使用しての分析はまだかなり不完全なままに残った。結果的には、旧来どおりのエディターによるテキスト作成と、それに基づく読解、翻訳、注釈作成の作業が今年度も主となった。この成果の一部は、バルトリハリの思想の影響を強く受けたと思われる、6世紀の思想家マッラヴァーディンの議論法についての総合的な研究として、平成21年4月末にスペインのバルセロナで開催されるインド哲学の国際学会で発表することになっている。インド哲学の初期の姿を示すマッラヴァーディンの思想の本格的な研究は、これまで余り行われておらず、本申請者の成果発表は、今後の研究にとって重要なものとなろう。バルトリハリ作『文章単語論』第2巻の写本の写真に基づいて校訂テキストを作成する作業を続けた。写真から起こしたディプロマティック・テキストをもとにして、現行の諸刊本との校合を行い、批判校訂版テキストの完成に向けた作業も行った。この作業は6割程度を完成した。また、校訂テキストをもとにして、XML文書化ツールを用いてテキストに関連する諸情報をタグとして埋め込み、「電子版研究ノート」としてそれを完成する作業も全体の6割ほどについては、作業を完了した。

「電子版研究ノート」によるテキスト分析(翻訳・注釈)の成果として、バルトリハリの思想の影響を強く受けた6世紀のジャイナ教の思想家マッラヴァーディンの議論法についての総合的な研究として、「パースペクティヴィズムおける空華」と題した研究発表を、スペインのバルセロナで開催されたインド哲学の国際学会で行い、参加者から高く評価された。これは、インド哲学の初期の段階における諸思想について相対的な立場から評価しようとしたマッラヴァーディンの議論法の特徴を、彼が繰り返し喩例として用いる「空華」の存在資格を問うことによって明らかにしようと試みたもので、テキストに現れる「空華」の全用例を分析するとともに、その思想の背後にあるパースペクティヴィズムの性格を、バルトリハリのそれとの比較によって明らかにすることを試みたもので、本格的なインド古典期初期の思想史研究として重要なものとなるはずである。インド言語哲学における「意味論」、とりわけ「文」にかかわる「意味論」の特徴を、インド6世紀の思想家バルトリハリの主著『文章単語論』第二巻本文および自註の写本を用いて、そのテキスト分析を通じて明らかにすること。これが本研究の目的であった。今年度の実施計画とその成果は次の通りである。1)マラヤラム文字写本の写真を用いて、『文章単語論』第二巻の新たな校訂テキストを完成することを目指した。しかし校訂版として公表できるような形で完成することは出来なかった。マラヤラム文字写本の読解については、ウィーン大学の室屋安孝研究員(現在ライプチヒ大学)を招き、専門的な助言を得た。また、各種の写本の扱いについての知見を深めたが、テキスト校訂版の公表は今後のこととする。電子版研究ノートは、私家版としては完成し、以下のごとく、テキスト分析・読解研究に使った。2)テキストの読解研究を進め、バルトリハリの文章意味論の特質についての検討を完了することを目指した。これについては、「単語の意味と文の意味をめぐる議論(VP II. 44の周辺)」として論文にまとめた。概要は研究成果報告書に記した通りである。『文章単語論』第二章の本文の写本、自註の写本、本文の出版テキスト、自註の出版テキスト、注釈のテキスト、本文の解釈、諸注釈が示す解釈、これらの各レベルでのテキスト解釈に関わる議論を、他学派の論者の主張や批判も参照しながら、単語の意味と文の意味をめぐる議論の箇所を中心に読解し、検討した。写本の読み、出版本の読み、本文の理論的解釈について、インド言語哲学史上に新たな知見を提示することが出来たと考える。3)バルトリハリの文章意味論を、インド言語哲学史上に位置づける論考を成果として発表することを目指した。これについては、上記2)に示したものが、成果となる。主として、ミーマーンサー学派の唱えた文章意味論との比較で、バルトリハリの文章意味論の特質を、そこでは論じている。
《郷土の音楽教材ｅ－ライブラリ》の活用による「地域の音楽文化遺産」伝承の試み

本研究では、山形県内の音楽素材を1伝統音楽的音楽素材(民謡やわらべうたなど)、2西洋音楽的音楽素材(地域出身の音楽家の作品など)、3生涯学習的音楽素材(特色ある音楽活動、音楽施設など)の三つに分類し、それらを学校教育及び社会教育用に教材開発した。また、開発した教材を有効に活用するために、1インターネットを活用した<e-ライブラリ>の開設運営、2大学における授業実践、3市民向け解説付きコンサートに取り組んだ。これにより地域の音楽素材を活用した授業実践の推進と音楽文化遺産の継承が図られた。本研究は,山形に係る郷土の音楽素材を1伝統音楽的素材(民謡やわらべうたなど),2西洋音楽的素材(地域出身の作曲家の音楽作品),3生涯学習的素材(特色ある音楽活動,音楽施設など)の三つに分類し,それらを活用した教材開発及び実践により,地域の音楽文化遺産の伝承と時代の要請に応じた音楽科教員養成に資することを目的とする。25年度の研究実績は次のとおりである。i)地域の音楽素材による教材開発および≪郷土の音楽教材e-ライブラリ≫の開設:学校教材用の編曲教材の開発とウェブ上への公開をした。また,学校現場の教員がウェッブ(Web)上から教材データの入手ができるシステムを構築した。ii)≪郷土の音楽素材≫を活用した教員養成カリキュラムの構築と実践:ライブラリの資料や開発した教材を学部・大学院の授業実践で活用し,教材の有効性を検証するとともに教員養成の場からの地域の音楽文化遺産の伝承を試みた。学部の授業では「指揮法(担当:渡辺)」「音楽文化入門(担当:佐川)」において,大学院の授業では「音楽活動支援論(担当:佐川)」「声楽研究(藤野)」において活用した。iii)≪郷土の音楽素材≫を活用したアウトリーチ・プログラムにおいては,教員志望学生による近隣の学校および地域における解説付きコンサートを実施した。置賜地方の小学校,中学校の鑑賞教室で大沼哲,松島彜の作品を取り上げた。また鶴岡市の市民向けコンサートで松島彜の歌曲を取り上げた。本研究は,山形県の音楽素材を1伝統音楽的音楽素材(民謡やわらべうたなど),2西洋音楽的音楽素材(地域出身の作曲家の音楽作品),3生涯学習的音楽素材(特色ある音楽活動,音楽施設など)の三つに分類し,それらを活用した教材開発と下記の三つの実践により,地域の音楽文化遺産の伝承と時代の要請に応じた音楽科教員養成に資することを目的としている。具体的な取り組みは次のとおりである。I:地域の音楽素材による教材開発および≪郷土の音楽教材e-ライブラリ≫の開設と運営(1学校教材用の映像資料,音源,解説,編曲教材の開発・作成,2学校現場の教員がウェッブ(Web)上から教材データの入手ができるシステムの構築,3必要に応じたレファレンス・サービスと授業実践サポートの実施)。II:≪郷土の音楽教材≫を導入した教員養成カリキュラムの構築と実践(1開発した教材を活用した学部・大学院の授業実践による教材の有効性の検証と指導法の研究,2教員養成の場からの地域の音楽文化遺産の伝承と教材の改善)。III:≪郷土の音楽教材≫を活用した教員志望学生のアウトリーチ・プログラムの開発と実践(1教員志望学生による近隣の学校および地域における鑑賞教室,解説付きコンサートの実施,2開発した教材の活用と有効性の検証改善)。本年度は3か年11段階の研究計画のうち,第1及び第2段階として基礎資料,関連文献の収集など,ライブラリの整備を中心に取り組んだ。大きな研究実績は,米沢市出身の大沼哲(1889-1944),山形市出身の松島彜(1890-1985)という,日本の音楽史上で大きな役割を果たした二人の作曲家の資料整備が進んだことである。これらの収集資料をデータベース化することはできたので,引き続きライブラリの整備・拡充を図っていく。また,山形県内のわらべ歌を素材とした編曲教材も完成しており,次年度の市民向けコンサートで活用していく。本研究では山形県内各地域の音楽素材を、1伝統音楽的音楽素材(民謡やわらべうたなど)、2西洋音楽的音楽素材(地域出身の作曲家の音楽作品)、3生涯学習的音楽素材(特色ある音楽活動、音楽施設など)の三つに分類し、それらの教材化と三つの実践を通して地域の音楽文化遺産の伝承と時代の要請に応じた教員養成に資することを目的とした。実践の第1は、地域の音楽素材による教材開発および≪郷土の音楽教材e-ライブラリ≫の開設と運営である。具体的には、1学校教材用の映像資料、音源、解説、編曲教材の開発、2学校現場の教員がウェッブ(Web)上から教材データの入手ができるシステムの構築、3必要に応じたレファレンス・サービスと授業実践サポートの実施の三つの取り組みをした。第2は、開発した≪郷土の音楽教材≫を導入した教員養成カリキュラムの構築と実践である。ここでは、1開発した教材を活用した学部・大学院の授業実践による教材の有効性の検証と指導法の開発、2教員養成の場からの地域の音楽文化遺産の伝承と教材の改善に取り組んだ。

第3は、≪郷土の音楽教材≫を活用した教員志望学生によるアウトリーチ・プログラムの開発と実践である。ここでは、1教員志望学生による近隣の学校および地域における鑑賞教室の実施、2開発した教材の活用と有効性の検証改善に取り組んだ。これらの取り組みの成果としては、ア)≪郷土の音楽教材e-ライブラリ≫の開設とレファレンス・サービスが、「地域の音楽素材」を活用した授業実践を推進し、地域の音楽文化遺産の伝承と音楽文化振興が図られた。イ)教員志望学生による≪郷土の音楽教材≫を活用したアウトリーチが、市民に音楽教育の可能性と重要性を再認識させる場となるともに、活動成果のフィードバックが大学の教員養成を補完する働きをもたらした。音楽科教育ライブラリの拡充・整備は順調に進んでいる。特に西洋音楽的音楽素材の資料整備は順調である。また,それらを活用した実践も概ね順調に進んだ。アウトリーチ及び教員養成における活用は継続的に取り組みながら改善をしていく。昨年度から伝統音楽的音楽素材の資料整備が課題となっており,26年度中に一定の目途を付ける必要がある。また,編曲教材については編成等に配慮しながら更に充実させていきたい。今年度の主たる取組はライブラリの整備・拡充であった。このうち,西洋音楽的音楽素材の資料整備は概ね順調に進んだが,伝統音楽的音楽素材の資料整備については十分な状況とはいえない。県内の民俗芸能等をライブラリするにあたっての整備計画を再検討する。また,学校教育で活用すること,教員養成の場でも授業教材として活用していくことを考慮し,編曲教材を開発することに主眼を置いて取り組むよう方向を修正していきたい。ライブラリの整備・拡充が第一であるが,資料の有効な活用方法を検討したい。そのために地域の新聞等への広報活動や音楽関係者への周知に努力する。また編曲教材については,地域の学校関係者の意見も取り入れ,より活用しやすく,編成や難易度にも配慮した教材の開発に努める。ライブラリの整備・拡充を一層推進する。そのうち特に,松島彜,大沼哲関係の資料整備に重点を置いて取り組む。大沼哲,松島彜に関しては,日本の音楽史上に果たした功績が極めて大きいものがあり,コンサートで作品を取り上げることに加えて,研究論文の発表と市民向けの紹介資料を作成する。ライブラリの周知,研究成果の公開は,ホームページを開設し発信していくとともに,所蔵資料を活用した市民向けレクチャー・コンサートを開催する。教員養成の場における実践では,学部生の声楽,指揮法の実技授業の教材にライブラリから採り上げ,教員養成の場からの地域の音楽文化遺産の伝承を図る。研究内容の進捗状況によるものである。具体的には,録音資料の制作経費が不要になったためである。録音資料の制作経費及び研究成果公開のホームページの内容充実に充てる。次年度の研究は,1ライブラリの整備・拡充,2ライブラリの公開,3ライブラリの教材を活用したアウトリーチ・プログラムの実施,4市民向けコンサートの開催の四つが活動の大きな柱となる。
音声の遺伝―方法論の検討ならびに双生児音声データの収集と分析

1.問題と目的:ヒトの音声は、音源が声道で共鳴を受けた産物である。この音声が家族で近似していることは知られ、遺伝的により近い形態をとる双生児では声道が類似するために、音声がより近似すると考えられる。これまで、双生児音声を知覚的に観察した報告は数多くあるが、それを定量化して遺伝で規定される音声の諸側面を調べた研究はあまりない。そこで、本年度は、双生児の音声の音響的特性について、一卵性と二卵性双生児ペアでの近似性を調べた。2.研究対象:日本全国の多胎児サークルに文書で研究の依頼を行った。研究期間内に協力可能であったサークルの集い(青森、山梨、神奈川、福岡、宮崎)で、音声の収録を行った。対象は、幼児から学童の双生児ペア27組で、分析対象とした音声資料が収集可能であったのは、21組(一卵性MZ8組、二卵性DZ13組)であった。双生児42名(男子20名、女子22名)の年齢は、212歳(平均4.52歳)であった。3.方法:音声資料は、日本語5母音の持続発声とし、音響分析プログラムMulti-Speechを用いて解析を行った。母音の中央部を切りだし、音声基本周波数Foと共鳴周波数(F1,F2,F4)を測定した。さらに、音響理論に基づいて、F4値より声道長(声帯から唇までの距離)の推定値を求めた。統計処理として、MzとDzで別々に級内相関を求めた。4.結果と考察:母音Foは、202Hz514Hz(平均307.6Hz)であった。級内相関係数は、Mzで0.73、Dzで0.09、であった。一方、F4(39305560Hz)より推定された声道長は、10.7015.14cm(平均11.76cm)であった。級内相関係数は、Mzで0.86、Dzで0.34、であった。この声道長の級内相関の違いより、かなりの部分が遺伝で規定されると考えられた。5.結論と展望:双生児の音声は、その基本周波数(声の高さとほぼ一致する)と推定された声道長において、近似しており、特に声道長が遺伝でかなりが規定されることが明らかになった。これは、声道が構造上個体に付随する管腔であり、その随意的変化が小さいものであることからも、支持される。一方、声の高さは意図的かつ場面への適応的行動として変化の可能性がより高いため、遺伝の影響が明確化されなかったのであろう。音声信号には話者の生体・行動特性を示す音響情報が含まれると考えられ、抽出した音響パラメータを用いての話者認識や双生児での音声遺伝研究への展開が期待できる。しかし、音声信号にはかなりの個体内変動と個体間変動(個人差)が認められ、これらを統制する必要がある。そこで、本年度の研究では、変動を統制する方法論の検討を行い、次いで通常の音声サンプル収集法と個体内変動の抑制と個人差の顕在化が期待された音声データ収集法を少数例で試行した。また、個人差を理解するための基礎資料として、音声サンプルを大学生46名より収集した。さらに、次年度に行う双生児での調査のプロトコールを作成、調査対象へのコンタクトをとった。1.方法論の検討:音声の変動、音声サンプルの収集法と測定(音響パラメータ)、音声遺伝・話者認識の調査研究についての文献収集とレビューをもとに、今後の調査研究での音声サンプル収集法および変動の統制方法についての提案を行った。2.音声の個体内変動:成人男女・小児(学童)に有意味語(雨/ame/)100回,有意味語(朝/asa/)・無意味語(あぱ/apa/・あば/aba/)50回を生成させ、音響分析により音響パラメータ(基本周波数Fo,持続時間TD,第13フォルマント値Fn)を抽出した。この結果、話者にかかわらず、Fo・TDとも正規分布をとり、変動係数は10%前後であった。また、音声材料にかかわらず、TDの変動率に大きな違いを認めなかった。3.音声変動の統制:反応時間(RT)パラダイムと遅延聴覚フィードバツク(DAF)を上記の対象者に各30回試行した。RT条件では、話者にかかわらずTDの短縮と分布の歪みを認めた。個人差の顕在化が期待されたDAF条件では、成人男子と小児でTDの延長、成人女子で著変なし、であった。4.音声の個人差・基礎資料:大学生46名より上記の方法(23)を含む音声サンプルを収集した。音響分析の自動化をはかり、音響パラメータ抽出を継続的に行っている。5.双生児調査の準備:上記の研究結果をもとに、音声データ収集のプロトコールを作成した。調査対象とのコンタクトがとれたので、次年度上半期より双生児サンプルでの音声の収集と分析を行う。

2.研究対象:日本全国の多胎児サークルに文書で研究の依頼を行った。研究期間内に協力可能であったサークルの集い(青森、山梨、神奈川、福岡、宮崎)で、音声の収録を行った。対象は、幼児から学童の双生児ペア27組で、分析対象とした音声資料が収集可能であったのは、21組(一卵性MZ8組、二卵性DZ13組)であった。双生児42名(男子20名、女子22名)の年齢は、212歳(平均4.52歳)であった。3.方法:音声資料は、日本語5母音の持続発声とし、音響分析プログラムMulti-Speechを用いて解析を行った。母音の中央部を切りだし、音声基本周波数Foと共鳴周波数(F1,F2,F4)を測定した。さらに、音響理論に基づいて、F4値より声道長(声帯から唇までの距離)の推定値を求めた。統計処理として、MzとDzで別々に級内相関を求めた。4.結果と考察:母音Foは、202Hz514Hz(平均307.6Hz)であった。級内相関係数は、Mzで0.73、Dzで0.09、であった。一方、F4(39305560Hz)より推定された声道長は、10.7015.14cm(平均11.76cm)であった。級内相関係数は、Mzで0.86、Dzで0.34、であった。この声道長の級内相関の違いより、かなりの部分が遺伝で規定されると考えられた。5.結論と展望:双生児の音声は、その基本周波数(声の高さとほぼ一致する)と推定された声道長において、近似しており、特に声道長が遺伝でかなりが規定されることが明らかになった。これは、声道が構造上個体に付随する管腔であり、その随意的変化が小さいものであることからも、支持される。一方、声の高さは意図的かつ場面への適応的行動として変化の可能性がより高いため、遺伝の影響が明確化されなかったのであろう。
がん薬物療法における血管新生阻害作用に関連した臨床薬理研究

がん薬物療法を受けるがん患者(大腸,乳腺,腎臓,造血器,軟部肉腫,肺がんなど原発臓器は問わない)を対象として出血・血栓症をきたした患者の評価を継続した。特に、血管新生阻害作用を有する分子標的薬であるベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドマイドを投与中の患者では、出血・血栓症の発症リスクが高いが、対象患者では血栓症の発症が中心であった。また、ニボルマブ、ペムブロリズマブなど免疫チェックポイント阻害薬の適応拡大や併用療法など、がん薬物療法の選択肢が増えたため、血管新生阻害作用由来の副作用か他の薬剤の影響かの鑑別が困難になっている。がん患者に発症した血栓症の治療として新規抗凝固薬の内服を開始する患者は引き続き外来患者を中心に散見されている。治療効果判定の画像で無症状のうちに血栓症が判明する場合には、次治療として免疫チェックポイント阻害薬など他の抗がん薬を選択する場合もみられるようになった。一方で、血栓症治療で改善が認められ、外来通院可能な患者では新規抗凝固薬の内服を継続しながら、がん薬物療法を再開する患者も判明している。したがって、血栓症の急性期が過ぎた後に、がん薬物療法と新規抗凝固薬の内服を継続して実施する患者では薬物相互作用など留意すべき点が多くなっている。新規抗凝固薬の選択による薬物相互作用の影響など長期観察の蓄積が意義を持つものと考えられた。本研究に関連して、日本臨床薬理学会主催第6回ベッドサイドの臨床薬理学ーワークショップ2018ーにおいて「血管新生阻害薬によるがん薬物療法中の患者」をテーマに研究代表者らが発表した。がん薬物療法を受けるがん患者(大腸,乳腺,腎臓,造血器,軟部肉腫,肺がんなど原発臓器は問わない)での出血・血栓症のイベントが予測よりも少ない状況が継続している。偶発的に画像診断で判明する場合もあり、新規抗凝固薬の内服を開始する患者も散見されている。免疫チェックポイント阻害薬単独あるいは併用など他の抗がん薬を選択する場合もみられるため、特に腎がん、消化器がん領域では必ずしも血管新生阻害薬を後治療で使用されない場合も多くなっている。引き続き症例集積を継続し、新規抗凝固薬の内服後の経過についても薬物相互作用の観点を含め観察を続ける。心・脳血管障害の合併により、抗凝固薬としてワルファリンの他、新規抗凝固薬(トロンビン阻害薬:ダビガトラン、第Xa因子阻害薬:リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン)を投与されているがん患者を対象として、抗がん薬との薬物相互作用の影響を解析する。上記対象患者に加えて、がん患者に発症した血栓症の治療として新規抗凝固薬の内服を開始する患者も散見される。平成31年度も同様の臨床経過に関する観察研究と抗凝固薬との薬物相互作用の検討を行う。がん患者に発症した血栓症治療の臨床情報や副作用および治療耐用性について、出血・血栓症の臨床経過、発症との関連を検証する。さらに薬物相互作用の影響を解析する。免疫チェックポイント阻害薬など新規抗がん薬の開発によって治療選択肢が増える中でより長期での副作用経過などの追跡を継続する。がん薬物療法を受けるがん患者(大腸,乳腺,腎臓,造血器,軟部肉腫,肺がんなど原発臓器は問わない)を対象として出血・血栓症をきたした患者の評価を行った。がん患者に発症した血栓症の治療として新規抗凝固薬の内服を開始する患者も散見された。血栓症については、がん治療の効果判定の画像などで無症状のうちに血栓症が判明する患者が見られ、がん治療の継続を望む患者のニーズがあることが判明した。したがって、血栓症の急性期が過ぎた後に、がん薬物療法を継続しながら、新規抗凝固薬の内服を継続して実施する患者では薬物相互作用など留意すべき点が多くなっており、長期観察が必要と考えられた。平成29年度も同様の臨床経過に関する観察研究と抗凝固薬との薬物相互作用の検討を行うが、がん患者に発症した血栓症治療の臨床情報や副作用および治療耐用性について、出血・血栓症の臨床経過、発症との関連の検証を継続する。がん薬物療法を受けるがん患者(大腸,乳腺,腎臓,造血器,軟部肉腫,肺がんなど原発臓器は問わない)での出血・血栓症のイベントが予測よりも少なく、血栓症が中心であった。また、偶発的に画像診断で判明する場合もあり、新規抗凝固薬の内服を開始する患者も散見されている。引き続き症例集積を継続し、新規抗凝固薬の内服後の経過についても観察し予後予測因子の関連を見い出す検討を重ねていく。

特に、血管新生阻害作用を有する分子標的薬であるベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドマイドを投与中の患者では、出血・血栓症の発症リスクが高いが、対象患者では血栓症の発症が中心であった。また、新たに適用となった薬剤では、ラムシルマブ、アフリベルセプトなどが血管新生阻害作用を有して広く使用されるようになっている。一方でニボルマブなど免疫チェックポイント阻害薬の適応拡大もあり、がん薬物療法の選択肢が増えたため、血管新生阻害作用由来の副作用か他の薬剤の影響かの鑑別が困難になっている。がん患者に発症した血栓症の治療として新規抗凝固薬の内服を開始する患者も引き続き外来患者を中心に散見された。血栓症については、治療効果判定の画像で無症状のうちに判明する場合がある。がん治療の継続を望む患者のニーズが高く、適用拡大が進んでいる免疫チェックポイント阻害薬など他の抗がん薬を選択する場合もみられるようになった。一方で、血栓症治療で改善が認められ、外来通院可能な患者では新規抗凝固薬の内服を継続しながら、効果を得ているがん薬物療法を再開する患者も判明している。したがって、血栓症の急性期が過ぎた後に、がん薬物療法と新規抗凝固薬服を継続して実施する患者では薬物相互作用など留意すべき点が多くなっており、長期観察の蓄積が重要な意義を持つものと考えられた。本研究に関連して、第38回日本臨床薬理学会学術集会において、最近の分子標的薬を中心とする抗がん薬の進歩と臨床薬理的な視点の重要性に焦点をあてたシンポジウム「臨床薬理学と臨床腫瘍学の接点」で研究代表者らが発表した。がん薬物療法を受けるがん患者(大腸,乳腺,腎臓,造血器,軟部肉腫,肺がんなど原発臓器は問わない)での出血・血栓症のイベントが予測よりも少なく、血栓症が中心であった。また、偶発的に画像診断で判明する場合もあり、新規抗凝固薬の内服を開始する患者も散見されている。適用拡大が進んでいる免疫チェックポイント阻害薬など他の抗がん薬を選択する場合もみられるため、特に腎がん、消化器がん領域では必ずしも血管新生阻害薬を後治療で使用されない場合も多くなっている。引き続き症例集積を継続し、新規抗凝固薬の内服後の経過についても観察し予後予測因子の関連を見い出す検討を重ねていく。がん薬物療法を受けるがん患者(大腸,乳腺,腎臓,造血器,軟部肉腫,肺がんなど原発臓器は問わない)を対象として出血・血栓症をきたした患者の評価を継続した。また、ニボルマブ、ペムブロリズマブなど免疫チェックポイント阻害薬の適応拡大や併用療法など、がん薬物療法の選択肢が増えたため、血管新生阻害作用由来の副作用か他の薬剤の影響かの鑑別が困難になっている。がん患者に発症した血栓症の治療として新規抗凝固薬の内服を開始する患者は引き続き外来患者を中心に散見されている。治療効果判定の画像で無症状のうちに血栓症が判明する場合には、次治療として免疫チェックポイント阻害薬など他の抗がん薬を選択する場合もみられるようになった。一方で、血栓症治療で改善が認められ、外来通院可能な患者では新規抗凝固薬の内服を継続しながら、がん薬物療法を再開する患者も判明している。したがって、血栓症の急性期が過ぎた後に、がん薬物療法と新規抗凝固薬の内服を継続して実施する患者では薬物相互作用など留意すべき点が多くなっている。
マウス神経初期発生におけるnoggin,Shhのシグナル伝達の解明

アフリカツメガエルの受精卵を用いた研究から、神経初期発生においては胚背側部に形成されるSpemannオ-ガナイザーが重要な役割を果たしていることが知られている。中でも、この領域から産生されるnoggin,chordin,follistatin,cerberus等の分泌蛋白が中胚葉組織を背側化するとともに、外胚葉組織を神経外胚葉に誘導することが知られている。マウスでの神経発生のメカニズムを解析するため、マウスのnoggin,chordinのcDNAを単離した。マウスnoggin,chordinともアフリカツメガエルの分子と高い相同性を有していた。nogginはマウス胎生7日から発現が認められ、発生が進むとともにmRNAの量が増加し、生後も小脳・嗅球・大脳皮質・海馬といった中枢神経の各部に発現していたレチノイン酸刺激および細胞凝集により神経へ分化するP19EC細胞において、nogginmRNAはレチノイン酸刺激で早期に誘導することを見い出した。一方chordinは、胎生7日に強く発現した後、減衰し成体においては小脳・海馬に弱く発現していた。さらに、nogginの結合蛋白を解析するため、マウスnogginとアルカリフォスファターゼ(ALP)との融合蛋白を作製し、脳内におけるnoggin結合蛋白の局在を検索したところ、小脳のプルキニエ細胞層・海馬のCA1領域にその存在を見い出した。また、yeast two-hybridsystemを用いてnogginと結合する蛋白を検索し、16個のcDNAを単離した。マウスnoggin mRNAをin vitroで合成しzebrafish受精卵に注入したところ背側部が拡大した表現型をとることを見い出した。このことから、脊椎動物で保存された背側化・神経誘導のメカニズムが存在することを明らかにした。
拡散不安定場におけるパタ-ン形成と根系・土塊の形成過程

本研究は,根系パタ-ンと耕うん土塊形状の「かたち」の共通性の解明という研究課題を糸口にして,環境と相互作用しながら形態形成していく植物生長現象,さらにはファイトテクノロジ-研究構想の中心課題の一つである土壌・植物複合系の数理的解明への挑戦という展望のもとに,萌芽的研究として開始された.具体的な研究目的及び研究項目を要約すると,次の通りである.1)トウモロコシ根系と土塊形状のフラクタル性を解明する.2)歪場の拡散不安定から弾性的亀裂拡大の考察する.3)Lシステムを拡張した根系生長モデルを作成する.4)根系及び土塊のパタ-ン形成における制御パラメ-タを選択する.本研究で達成された成果は,次の通りである.1)ロ-タリ耕うんで得た重粘土土塊には,その輪郭,亀裂,亀裂分布にべき分析が認められ,フラクタル性が確認された.更に耕うんづめの高速振動と亀裂発生間隔の関連性を確認した.2)トウモロコシ根系は異方的なべき分布を示し,自己アフィンフラクタルの様相を示した.3)土の粘弾性的性質を弾性的歪と塑性流動からなる非線形拡散方程式でモデル化し,拡散不安定場における弾性歪の局所的蓄積をシミュレ-トした.4)トウモロコシ根系形態を階層的にモデリングし,Lシステムの限界を解消した根系生長モデルを確立した.5)根系および土塊のパタ-ン形成の共通性を解明し,土壌・根系複合システムにおけるダイナミックス解明の手がかりを得た.本研究は,根系パタ-ンと耕うん土塊形状の「かたち」の共通性の解明という研究課題を糸口にして,環境と相互作用しながら形態形成していく植物生長現象,さらにはファイトテクノロジ-研究構想の中心課題の一つである土壌・植物複合系の数理的解明への挑戦という展望のもとに,萌芽的研究として開始された.具体的な研究目的及び研究項目を要約すると,次の通りである.1)トウモロコシ根系と土塊形状のフラクタル性を解明する.2)歪場の拡散不安定から弾性的亀裂拡大の考察する.3)Lシステムを拡張した根系生長モデルを作成する.4)根系及び土塊のパタ-ン形成における制御パラメ-タを選択する.本研究で達成された成果は,次の通りである.1)ロ-タリ耕うんで得た重粘土土塊には,その輪郭,亀裂,亀裂分布にべき分析が認められ,フラクタル性が確認された.更に耕うんづめの高速振動と亀裂発生間隔の関連性を確認した.2)トウモロコシ根系は異方的なべき分布を示し,自己アフィンフラクタルの様相を示した.3)土の粘弾性的性質を弾性的歪と塑性流動からなる非線形拡散方程式でモデル化し,拡散不安定場における弾性歪の局所的蓄積をシミュレ-トした.4)トウモロコシ根系形態を階層的にモデリングし,Lシステムの限界を解消した根系生長モデルを確立した.5)根系および土塊のパタ-ン形成の共通性を解明し,土壌・根系複合システムにおけるダイナミックス解明の手がかりを得た.ひげ根系作物であるトウモロコシを根箱で栽培し,播種後1ケ月における2次元的な根系サンプルを得た。この根系サンプルを2値画像として取り込み,根系分布のべき則すなわちフラクタル性を確認した。更に分布の異方性も解析し,根系分布は自己アフィンフラクタルであることを確認した。単純な根系分枝のル-ルを用いて,Lシステムによる根系パタ-ン形成のシミュレ-ションを行い,根系パタ-ン形成の幾何学的特徴を解析した。現在,更に詳しく根系分枝の状態を観察しており,実際に則した分枝ル-ルの基本則を見い出しつつある。これと,メタル-ルとしてのべき則を組み合わせた根系パタ-ン形成モデルを検討中である。土塊の形成問題では,重粘土における深耕アップカットロ-タリ耕うん実験を実施し,得られた土塊サンプルのフラクタル性を確認した。更に小土塊形成の要因のひとつと考えられる亀裂の特徴及び発生間隔を調査した。一方で耕うんづめの振動解析を行い,耕うんづめの弾性振動と土塊内部に形成される亀裂に相互関連のあることをつきとめた。耕うんづめの受ける抵抗の距離相関を計算し,短距離相関の高いことも確認した。非線形なパタ-ンが不可逆的に成長していくひとつの数理モデルとして,拡散不安定場における歪場パタ-ンを考察した。一次元問題ではあるが,非線形カップリング効果のパタ-ン成長への寄与を確認した。今後は,根系パタ-ン形成モデルの構築,2次元における拡散不安定場の解析等を行い,土塊と根系のパタ-ン形成現象の共通する特徴を検討する予定である。本研究は,ひげ根系作物の根系パタ-ン形成とロ-タリ耕うんによる土塊形成を結び付けた解析理論の展開をめずす萌芽的な研究として開始したものであるが,特に今年度の目的として,(1)拡散不安定場における2次元パタ-ン形成問題の解析,(2)根系パタ-ン形成のアルゴリズムと解析プログラムの開発,(3)根系パタ-ンと土塊形成における破壊面発達の制御パラメ-タの考察,を掲げて研究を展開した。実施結果は以下の通りである.1.トウモロコシ根系分布パタ-ンを画像解析し,異方的なべき分布特性を発見して自己アフィンフラクタル性を確認した.これは土破壊面発達と共通する特徴をもつ可能性があることを示すものである.

2.複雑なトウモロコシ根系の形態を観測スケ-ルの大小に着目して階層的モデルングを実施した.全体的特徴としては根系分布のべき分布特性や根密度などをモデリングし,メタル-ルとして定式化した.最も小さなスケ-ルは根端の伸張運動で,ランダム転頭運動と屈地性などを基礎にしたル-ルを作成した.中間的なスケ-ルは根系分枝の規則化可能な大きさを選択し,確率Lシステムを応用した根系分枝ル-ルを定式化した.3.階層的モデリングで得られた各ル-ル群を用い,大局的には大スケ-ルのル-ルが小スケ-ルのル-ルを制約するという階層間の相互関係を基調として,根系生長モデルを作成した.4.作成した根系生長モデルを用い,不定根及び1次分枝根と2次分枝根の各生長のシミュレ-ションを実施し,実際に得た根系形態とよく一致することを確認した.以上,上記(2)の目的は基本的に達成でき,(1)と(3)の目的が取り組める基礎的な知見が得られた.しかし(1)と(3)に関しては,(2)の研究が予想外に困難だったので,十分に取り組むことはできなかった.
一酸化窒素(NO)還元機構解明

チトクロムP450norは、P450のスーパーファミリーにも関わらず、従来の機能である酸素一分子添加酵素として機能せず、一酸化窒素(NO)還元する機能を持っている(2NO+NADH+H^+→N_2O+H_2O+NAD^+)。前年度には、NO還元メカニズムを解明するため、機能に重要なアミノ酸である286SerをValとThrに置換した変異型P450norを調製して、活性測定及びX線の結晶構造解析を行って、NO還元メカニズムに関わる水素イオンのネットワックを特定することが出来た。今年は、それと共に、P450のI-helixに共通に保存されている243Thrに着目し、それの変異型を調整し、活性測定及びX線の結晶構造解析を行った。243Thrの変異型には、Asn,Ala,Valの3種類を調整し、NO還元活性測定を行った結果それぞれ、2%,3%,0%を示しており、NO還元に直接的に関わっていると考えられる。これらの変異型を高分解(ぞれぞれ1.4A分解能)のでX線構造解析を行った結果、NO分子からI-helixでの水素イオンのネットワックが切断せれており、NO還元に関わる電子供与体であるNADHの結合部位であると思われるところからのネットワックである。以上の結果から、NO還元メカニズムはに関わる電子は、I-helixの243Thrから、水素イオンの供給は286Serからくると推測でき、このネットワックより、NO分子を還元していると特定することが出来た。チトクロムP450(P450)は通常酸素一分子添加する酵素として知られている。しかし、P450norは、P450のスーパーファミリーにも関わらず、従来の機能はせず、一酸化窒素(NO)還元する機能を持っている(2NO+NADH+H^+→N_2O+H_2O+NAD^+)。これらの酵素のNO還元メカニズムを解明することが本研究の目的である。すでに、研究者はP450norの構造をX線構造解析により報告しており、この構造から、機能に重要なアミノ酸を特定して、286SerをVa1とThrに置換した変異型P450norを調製した。変異型P450norの活性は天然型と比較し、4%,11%くらいの著しく減少しており、これらをX線構造解析を行った。分解能はそれぞれ1.7Aで、すべて配位子NO結合型で構造を決定した。この構造から、NO還元機能に欠かせない水素イオンのネットワックはどのようになっているか?が重要な問題になっている。この観点から、天然型と比較すると配位子NOから、水74-286Ser-水33-393Aspの水素イオンのネットワックが、286Va1,286Thrの構造では、水74がなくなっており、この水分子を通じて、水素イオンのネットワックができ、NO還元する水素イオンのネットワックを特定することが出来た。
MRIによる拡散強調画像を用いた末梢神経の描出に関する研究

家兎より摘出した坐骨神経のMR画像を撮像し,画像から拡散係数を求めることができた.以下に具体的な方法と結果を示す.【方法】家兎をペントバルビタールの静脈内過量投与により屠殺し,坐骨神経を摘出した.摘出した坐骨神経は,周囲からの拡散の影響を排除するために,ミネラル・オイルの中につるした状態で撮像を行った.使用した機器は、静磁場を4.7テスラ有する実験用MRI(Omega CSI-II)である.撮像したMR画像は,T1強調像,T2強調像,ならびに拡散を強調したT2強調像(強調する拡散の方向を変えて2種類)である.【結果】通常のT1強調像,T2強調像では,周囲のミネラル・オイルに比べ坐骨神経は低信号に描出された.拡散強調像でも,同様の画像が得られた.しかし,長軸方向に拡散を打ち消す撮像法を行うと,短軸方向の拡散を打ち消す撮像法に比べ,坐骨神経の信号がより強く抑制され,より低信号に描出された.これにより,信号強度から,坐骨神経の拡散係数(この場合,みかけの拡散係数,すなわちapparent diffusion constantとなる)を0.37×10^3(mm^2/s)と算出することができた.また,短軸方向の拡散を打ち消す撮像法に比べ,長軸方向に拡散を打ち消す撮像法での信号強度がより強く抑制されたことから,末梢神経(この場合家兎坐骨神経)でも,拡散の異方性(anisotropy)が存在することが示唆された.家兎より摘出した坐骨神経のMR画像を撮像し,画像から拡散係数を求めることができた.以下に具体的な方法と結果を示す.【方法】家兎をペントバルビタールの静脈内過量投与により屠殺し,坐骨神経を摘出した.摘出した坐骨神経は,周囲からの拡散の影響を排除するために,ミネラル・オイルの中につるした状態で撮像を行った.使用した機器は、静磁場を4.7テスラ有する実験用MRI(Omega CSI-II)である.撮像したMR画像は,T1強調像,T2強調像,ならびに拡散を強調したT2強調像(強調する拡散の方向を変えて2種類)である.【結果】通常のT1強調像,T2強調像では,周囲のミネラル・オイルに比べ坐骨神経は低信号に描出された.拡散強調像でも,同様の画像が得られた.しかし,長軸方向に拡散を打ち消す撮像法を行うと,短軸方向の拡散を打ち消す撮像法に比べ,坐骨神経の信号がより強く抑制され,より低信号に描出された.これにより,信号強度から,坐骨神経の拡散係数(この場合,みかけの拡散係数,すなわちapparent diffusion constantとなる)を0.37×10^3(mm^2/s)と算出することができた.また,短軸方向の拡散を打ち消す撮像法に比べ,長軸方向に拡散を打ち消す撮像法での信号強度がより強く抑制されたことから,末梢神経(この場合家兎坐骨神経)でも,拡散の異方性(anisotropy)が存在することが示唆された.
SH2ドメインを有するセリン/トレオニン蛋白質リン酸化酵素ファミリーに関する研究

PHドメインは蛋白質配列データベースの検索過程で見いだされ、細胞内シグナル伝達に関与する広範な蛋白質中に存在することが示されている。RACプロテインキナーゼはセリン/トレオニン蛋白質リン酸化酵素の一種であり、当初、そのアミノ末端側の酵素活性制御領域にはSH2ドメイン配列をもつと推定されていたが、本研究開始後にこのSH2ドメイン様構造を含む領域はPHドメインであることが明らかにされた。そこで、RACプロテインキナーゼのPHドメインに焦点をあて解析を実施した。RACプロテインキナーゼの3種類のサブタイプα、β、γをクローニングし、これらの間でPHドメインとリン酸化酵素触媒ドメインは高いホモロジーを示すことが示された。また、αおよびβは広範な組織に分布しているが、γは脳組織、精巣等に発現が限局していることが明らかにされた。RACプロテインキナーゼPHドメインのGST融合蛋白質を用い結合蛋白質の検索を実施し、特異的結合蛋白質のうち一種類はプロテインキナーゼC分子種であることを見い出し、欠失ミュータントを用いプロテインキナーゼCとの結合部位がPHドメインアミノ末端側のβシートのβ1およびβ2を含む領域であることを明らかにした。また、3種類のRACプロテインキナーゼサブタイプが、三量体G蛋白質βγサブユニットとも結合することも示された。RACプロテインキナーゼとプロテインキナーゼCとの共発現細胞を用いて免疫沈降法により両者の結合を検討した結果、両者が実際に細胞内で結合することが証明され、また、両分子ファミリーのサブタイプ間で結合特異性が存在することが示された。以上のように、RACプロテインキナーゼ分子ファミリーについて基礎的解析を完了し、本酵素ファミリーの生理的意義の解明にむけた研究を行なう要件を整えることができた。セリン/トレオニンリン酸化酵素の一種であるracプロテインキナーゼ(rac)はそのカルボキシル末端側にプロテインキナーゼCに高い相同性を示す蛋白質リン酸化酵素ドメインを有し、そのアミノ末端にSH2ドメインと考えられる構造をもつ。最近、このアミノ末端領域はPHドメインと呼ばれる蛋白質間相互作用により情報伝達に関与する機能ドメインと類似した構造をもつことが明らかにされた。本年度の研究においてはまず、racに対する特異抗体を作製し、特異抗体によるイムノブロット法を指標としてCOS細胞に発現した組換え体racをほぼ均一に精製しその酵素学的性質を検討した。その結果、racにはプロテインキナーゼCに比較して約100分の1程度のごとく低い活性が検出されたのみであり、なんらかの酵素活性調節機構が存在することが予想さた。そこで、racのSH2/PHドメインについてGST(glutathione-S-transferase)との融合蛋白質を作製し、各種細胞抽出液を用いてその結合蛋白質の検索を行ったところ、複数の結合蛋白質が検出され、そのうちのはプロテインキナーゼCであることが判明した。racのSH2/PHドメインについて欠失変異体GST融合蛋白質を作成しプロテインキナーゼCとの結合に必須なアミノ酸領域を検討したところ、SH2/PHドメインの中のβI、βIIと命令される領域が必須であることが判明した。また、プロテインキナーゼCについても欠失変異体を作製し検討したところ、その活性調節ドメインを介してracのSH2/PHドメインと結合することが明かになった。従って、racのPHドメインとプロテインキナーゼCが特異的に結合することが初めて明らかになり、両蛋白質リン酸化酵素の間の相互作用が示された。次年度は引き続きracとプロテインキナーゼCとの相互作用による細胞内情報伝達系におけるクロストークについて検討を実施する予定である。

セリン/トレオニンリン酸化酵素の一種であるRACプロテインキナーゼは、そのアミノ末端側の酵素活性制御領域に本研究申請時にはSH2ドメインと考えられる配列をもつと考えられていたが、本研究および国外の研究グループから報告によりこのSH2ドメイン様の構造を含む領域がPHドメインであることが明らかにされた。PHドメインは細胞内シグナル伝達に関与する多種類の蛋白質中に存在し、蛋白質間相互作用によりシグナル伝達に関与すると推定されその役割が注目を集めている。本研究では初年度に引き続き、RACプロテインキナーゼファミリーについて検討を行い、報告されていた2種類のサブタイプ、αおよびβに加えて新たなクローンを得たのでγと命名した。αおよびβはこれまでに広範な組織に分布していることが知られていたが、γは脳組織、精巣等に発現が限局していることが示された。ついで、これら3種類のRACプロテインキナーゼを発現培養細胞からカラムクロマトグラフィーにより単一蛋白質として精製し、生化学的解析によりこれらのRACプロテインキナーゼがセリン/トレオニン蛋白質リン酸化酵素活性を持ち、プロテインキナーゼCに比較してその比活性が百分の一程度であることが示された。また、3種類のRACプロテインキナーゼのPHドメインのGST融合蛋白質を作製し、試験管内では各種のプロテインキナーゼC分子種およびG蛋白質βγサブユニットと結合することを明らかにした。一方、RACプロテインキナーゼとPKCとの共発現細胞を用いて免疫沈降法により両者の細胞内における結合も証明し、RACプロテインキナーゼ分子ファミリーについてその生化学的性質と活性制御に関する基礎的解析を完了し、本酵素ファミリーの生理的意義の解明にむけた研究を行なう要件を整えることができた。
乾癬の発症に関する主遺伝子ならびにその遺伝子効果の検討

乾癬発症の疾患感受性形成に関与する遺伝要因の血清学的ならびに遺伝子レベルでの解析を進め、以下のような成果を納めた。(1)尋常性乾癬(PV)の発症の少なくとも一部は二重劣性遺伝によることを明らかにし、ついで、その遺伝要因の一つとして、HLAーA1ーB37ーCw6および、B39ーCw7の各々と連鎖した遺伝子の関与を推測した。(2)乾癬性関節炎(PA)の疾患感受性はHLAーA2ーBw46ーCw11ーDRw8ーDQw6ーDPB2.2(A2が第一義的相関を示す)および、B27の各々と正の連鎖不平衡にあることを推定した。そして、HLAーA2と連鎖した主遺伝子は、優性遺伝に従うことを明らかにした。(3)HLAーA2遺伝子の多型性解析からは、PA患者と健康者DNAの間に差がみられなかった。(4)汎発性膿疱性乾癬(PP)の疾患感受性はHLAーA2と正の連鎖不平衡にある。(5)PVとPAに共通した疾患低抗性はHLAーDRw13ーDQw6ハプロタイプと正の連鎖不平衡にある。以上の遺伝子レベルでの解析から、PV、PAならびにPPは互いに異なった疾患であることが明らかにされた。乾癬と相関を示すHLAの生物学的役割について検討し以下の成果を納めた。(1)HLAーA2ーBw46ーCw11ーDRw8ーDQw6ーDPB2.2ハプロタイプ陽性PA患者群で、血中アナフィラトキシンC4aレベルは非常な高値を示したことから、同ハプロタイプはPA患者の補体C4蛋白の血中レベルでの制御に関与することが示唆された。(2)HLAーA1ーB37ーCw6ハプロタイプ陽性PV患者群で血清リノ-ル酸が低値を示したことから、同ハプロタイプはPV患者の低リノ-ル酸血症維持に関与することが推測された。このように、乾癬発症におけるHLA遺伝子支配ならびに乾癬を構成する各々の病型の独立性が明らかにされた。これらの研究成果は難治性疾患である乾癬の病態解明に貢献するものであり、該当する遺伝子を導入したモデル動物の開発、ひいては将来の治療への道を拓くものと期待される。乾癬発症の疾患感受性形成時のHLAの役割についての解析を進め、以下のような成果を納めた。1)乾癬性関節炎(PA)とHLAとの相関ではHLAーA2と連鎖した優性遺伝子が主遺伝子効果を担っていることを明らかにした。HLAーA2遺伝子の多型性をPCR法によるRFLP解析を行なったが、患者群と正常対照群の間に有意差はみられなかった。2)尋常性乾癬(PV)は二重劣性遺伝に従うこと、さらにHLAと相関することから、HLAと連鎖した疾患感受性遺伝子の存在を推測した。

罹患同胞対9組を用いて罹患同胞対法による検討を行なったが、その存在を証明するには至らなかった(X^2_2=1.22;p>0.5)。これは収集したサンプル数が少なかったためと思われる。乾癬と相関を示すHLAの生物学的役割を検討した。1)血中アナフィラトキシンC4aのレベルは、PA患者群では正常対照群に比べ有意に増加していた。2)HLAーA2ーBw46ーDRw8ハプロタイプ陽性PA患者では同ハプロタイプ陰性PA患者に比べ高値を示した。この結果から、C4a産生能と同ハプロタイプとの相関が明らかとなった。(Arch.Dermatol.Research in press)3)PVでは必須脂肪酸の一つであるリノ-ル酸の血中レベルが正常対照群より有意に低下していた。(日皮会誌,100(3)臨増378(抄),1990年)この低リノ-ル酸血症はHLAーA1ーB37ーCw6ハプロタイプと相関することが明らかとなった。(投稿準備中)本研究により、乾癬の疾患感受性構成要因のうちHLAが強く関ることが明らかとなった。このHLAはある特定の対立遺伝子なのかあるいはハプロタイプなのかを明らかにするために、今後HLAクラスII領域遺伝子の多型性解析を行なう予定である。乾癬発症の疾患感受性形成時のHLAの役割についての遺伝子解析を進め、以下のような成果を納めた。乾癬性関節炎(PA)を用いた解析から、1)HLAーDPBl*0202(DPB2.2)の頻度が25.0%と対照群の7.2%に比べ増加していたが有意差はみられなかった。HLAーDPB2.2は、既に前年度明らかにした。HLAーA2ーBw46ーCw11ーDRw8ーDQw6ハプロタイプと連鎖不平衡にあることから、HLAーDPB2.2とPAとの弱い相関は二次的なものと推測される。2)HLAーDRw10(DRB1*1001)ーDQw5(DQA1*0101,DQB1*0501)ハプロタイプは12.5% 0%とP<0.005の有意差でPA患者群において増加していた。反対に、HLAーDRw13(DRBl*1302)ーDQw6(DQAl*0102,DQBl*0604)ハプロタイプは有意ではなかったが0%vs10.7%とPA患者群で減少していた。3)PAと相関するHLAハプロタイプには少なくとも3つ(HLAーA2ーBw46ーCw11ーDRw8ーDQw6ーDPB2.2、HLAーDRw10ーDQw5およびHLAーDRw13ーDQw6)存在することが判明し、PAがmultigenic inheritanceに従うことが明らかとなった。乾癬の発症にはこれまでHLAーCw6およびCw7をはじめとするHLAクラスI遺伝子の関与が重視されていたが、DNA多型を応用した今回のHLA遺伝子解析の研究から、HLAクラスII遺伝子の関与も大きいことが明らかとなった。このHLAクラスII遺伝子領域には生体の免疫応答を支配する免疫応答遺伝子や免疫抑制遺伝子が存在することから、免疫病理組織学的に免疫異常症として扱われていた一部の乾癬はHLAの側からみても免疫応答異常の可能性が大きいといえる。
有機トランジスターによって駆動される全有機発光ダイオードシステムの構築

(1)有機トランジスター材料の合成Wang氏が中国において用いていた有機トランジスター材料を日本において合成する作業を行っている。現在、約半分の工程まで進んだところである。今後、この段階までで得られた化合物の構造を確認した上で、次の合成ステップに進めていく予定である。(2)低分子系および高分子系有機EL素子の作製と評価今後の研究の準備として、当研究室の装置と設備を用いて低分子系の有機EL素子の作製法とその評価法を習得、確立した。また、高分子系素子は、既存の導電性ポリマーを用いて、スピンコート法による素子作製とその評価法を習得、確立した。また、有機薄膜の各種の分光学的な評価法も確立した。(3)有機EL素子における透明電極の修飾とその解析当研究室においては、ITO基板の上に銅の薄膜を蒸着し、さらにプラズマ処理を施したものを電極として用いると、有機EL素子の駆動電圧を低下させる効果があることを見出していた。この効果の確認を行うとともに、その効果が現れる原因を探った。その結果、新たな知見として、構造的にナノメートルサイズの微細ワイヤーが形成されていることが確認された。このナノ構造体の解明のために、XRDおよび高分解能SEMなどの測定・観察を行い、主にCuOからなるものであること、また、条件によっては10マイクロメートル以上の長さにも成長することを見出している。得られた結果は、行っている処理がナノ構造体の簡便な作製法につながる可能性を示しており、本来の研究目的からは多少ずれてはいるが、学術的に意義深いものである。