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在宅廃用症候群患者の生活行動獲得の基本となる端座位確立をめざした看護の構築

本研究は在宅で療養している廃用症候群患者が、生活行動を再獲得するための基本となる端座位の確立を目指す基礎研究である。わが国では医療ニーズの高い患者の在宅療養促進が予想されるが、在宅において筋萎縮や関節拘縮のある寝たきり患者の生活行動を獲得するための看護は確立していない。近年、廃用症候群患者に対し、端座位の看護介入によって自発性が向上した報告がある。しかし、その研究のほとんどが入院患者を対象としている。そこで、在宅廃用症候群患者に焦点をあて、訪問看護師がどのような看護を行っているのか実態調査を行い、さらに、廃用症候群患者への端座位介入の有効性を検証することとした。本研究における廃用症候群とは、筋萎縮(筋力低下)や関節拘縮があり自力で起き上がることができない患者とした。在宅療養において患者が座位を確立することは、食事や排泄などの生活の自立の基礎となり、介護量の軽減となり得る。そのため、在宅における端座位の確立は、患者および家族の生活の質の向上に大きく貢献できると考える。今年度は、在宅療養している廃用症候群患者のに対する看護の実態を明らかにすることを目的として、文献検討とアンケート調査を実施した。文献検討では、訪問看護において筋萎縮や関節拘縮に着目した具体的な看護実践の記述がある文献はほとんどなかった。アンケート調査については、ランダムに抽出した全国の訪問看護ステーションの管理者へ調査依頼と研究趣旨を郵送により書面で説明し、訪問看護師への調査票の配布を依頼した。主な調査内容は、担当している廃用症候群患者の人数、訪問時間・回数、訪問時の実際の看護内容、最も重要と思う看護とした。現在、郵送にて回収している段階である。今年度の研究計画においてアンケート調査を実施し、データを分析する予定としていたが、調査依頼に対して承諾を得られた施設が少なく、対象者を確保することが困難であったため、調査期間を延長した。平成30年度に引き続き、在宅療養している廃用症候群患者のに対する看護の実態をアンケート調査を継続する。当初の研究計画の変更はない。平成30年度は質問紙調査が中心であり、経費が予定した額より少なかったたことが主な理由である。次年度も調査を継続するため、その経費として使用予定である。
米軍統治下の沖縄における占領の社会史と秩序意識に関する基礎研究

本研究は、米軍統治下の沖縄における秩序意識について、占領下の社会変容を明らかにし、米軍の住民管理や行政制度、司法制度等がどのように形成・運用され、権力に関する人びとの意識に影響を与えたかについて歴史的に考察する。特に社会的に「周辺化」された領域(住民が対象となった刑事事件や冷戦的反共主義による政治事件、女性や子ども、国際児、外国人、ハンセン病や精神疾患等)に注目する。具体的には、琉球列島米国民政府文書や琉球政府の法務部や公安局等の住民管理の諸制度や裁判に関する公文書、刑事人権や福祉関係者のオーラルヒストリー収集等を通じて、社会変容と制度の変化が人びとの秩序意識に与えた影響の検証をおこなう。
超伝導トンネル接合素子を用いた極端紫外線2次元アレイ分光検出器の開発

理化学研究所内の超伝導接合素子(STJ)作製専用プロセスラインを用いて極端紫外線に用いることのできるピクセルアレイ型STJの作製を行った。まず、サファイヤ基板の上にAl_2O_3をスパッタ法で成膜し、その上にNb/Al/AlOx/Al/Nbといった膜をスパッタ法で積層してSTJ素子を作製した。特に、STJの側面を酸素プラズマで酸化する方法を新たに開発することによって、トンネル障壁における漏れ電流を劇的に減少させることができた。また、Alの膜厚を増加させることで、出力信号の増幅が行えるようになった。これらの素子を、He^3クライオスタットを用いて0.35Kまで冷却し、高エネルギー加速器研究機構のフォトンファクトリーで照射実験を行い、STJ単素子で極端紫外線(47eV)の検出に成功した。55eVの光子に対して、18eV(FWHM)の分解能を達成した。また、多チャンネル読み出しに関しては、X線の領域であるが4チャンネルまで成功した。EUVでの多チャンネル読み出しにおいては、複数のチャンネルへの電気的接続によるノイズの増加の影響が大きいが、信号検出は成功した。本研究の目標である極端紫外線を2次元アレイSTJ検出器で検出することは、ほぼ達成した。しかしながら、さらなる多チャンネル化、高分光能力を達成するためには、いくつかの課題が残った。多チャンネル化に関しては、読み出し回路系の低ノイズ化等の改善もしくは、読み出し系の超伝導回路化が必要である。高分光能力には、キャップエネルギーの低い、すなわち生成電子の大きい、材質(Taなど)に変更する必要がある。平成12年度は素子の設計・試作と極端紫外線による評価装置の開発を行った。理化学研究所内の超伝導接合素子(STJ)作製専用プロセスラインを用いて極端紫外線に用いることのできるSTJの試作を行った。まず、Si基板およびサファイヤ基板の上にAl_2O_3をスパッタ法で成膜し、その上にNb/Al/AlOx/Al/Nbといった膜をスパッタ法で積層してSTJ素子を作製した。これらの素子をHe3クライオスタットを用いて0.35Kまで冷却し、トンネル障壁のクオリティに高い感度を有するX線特性評価を行い、これらの素子がSTJ素子を用いたX線検出素子としては、現状での世界レベルに匹敵する性能を有していることを確認した。理化学研究所内に極端紫外線用STJの評価装置の構築を行い、低真空度の極端紫外線評価装置と高真空度のHe3クライオスタットとの接続方を確立した。この装置の完成により、今後の開発の基礎を確立できた。これと平行して、高エネルギー加速器研究機構のフォトンファクトリーで照射実験を行い、STJ単素子で極端紫外線(55eV)の検出に成功した。2次元アレイ素子用のフォトマスクの設計・製作は完了しており、2次元アレイ素子の試作を行っている。平成13年度は、平成12年度に整備した極端紫外線導入システムを用いた極端紫外線光子の1光子検出を試みたが、45eVまでの極端紫外線光子の検出に成功したが、目標である10eV程度までの光子の検出には、至らなかった。これには2つの原因が考えられた。1つは、Heガスフロー型の極端紫外線光源からのHeガスがクライオスタットの最低温度部に多量に侵入して最低温度部の温度が上昇してしまうためである。これに対しては、光源側のガスが漏れにくいペンシルビームコリメータを新たに導入し、検出器の置かれた最低温度部への熱流入を押さえることに成功した。もう一つの原因は、読み出し雑音が約8eVと紫外線光子の検出のためには大きすぎるということであった。

軟X線光源を用いた予備実験の結果、この雑音成分の大部分はクライオスタット内のステンレス同軸信号配線の高い浮遊容量(約200pF)に起因することがわかった。そこで、この配線を低抵抗(1.3Ω)の単線に置き換え、浮遊容量を約60pFに低減した。この結果、読みだし雑音を2.1eV相当にまで低減すること成功した。これにより、極端紫外線光子により発生する信号出力が雑音成分に埋もれることなく検出される目処が立った。さらに、並行して素子作製プロセスの改良を進め、2次元アレィ素子の作製方法の確立とともに、新たに陽極酸化法を導入することにより、素子の漏れ電流を1nA以下に抑えたまま臨界電流値を約10倍にすることに成功した。臨界電流値の上昇は、トンネル障壁の厚みがさらに薄くなっていることを意味し、これにより、発生準粒子のトンネル確率が飛躍的に向上し、出力信号が大きくなることが期待され、より高いS/Nでの極端紫外線光子検出が可能になると考えられる。以上のように、平成12年度は、読み出し系と素子作製においてほぼ究極的と言える極めて重要となる要素技術を開発することができた。これらを用いて、すでに極端紫外線用素子の作製をすすめており、平成14年度に真空紫外線領域まで検出可能な高いエネルギー分解能(波長分解能)の2次元検出器の実現をめざす。平成14年度は素子の設計・作製と評価実験を行った。理化学研究所内の超伝導接合素子(STJ)作製専用プロセスラインを用いて極端紫外線に用いることのできるピクセルアレイ型STJの作製を行った。まず、サファイヤ基板の上にAl_2O_3をスパッタ法で成膜し、その上にNb/Al/AlOx/Al/Nbといった膜をスパッタ法で積層してSTJ素子を作製した。特に、STJの側面を酸素プラズマで酸化する方法を新たに開発することによって、トンネル障壁における漏れ電流を劇的に減少させることができた。また、Alの膜厚を増加させることで、出力信号の増幅が行えるようになった。これらの素子をHe^3クライオスタットを用いて0.35Kまで冷却し、高エネルギー加速器研究機構のフォトンファクトリーで照射実験を行い、STJ単素子で極端紫外線(47eV)の検出に成功した。55eVの光子に対して、18eV(FWHM)の分解能を達成した。また、多チャンネル読み出しに関しては、X線の領域であるが4チャンネルまで成功した。EUVでの多チャンネル読み出しにおいては、複数のチャンネルへの電気的接続によるノイズの増加の影響が大きいが、信号検出は成功した。分解能に関しては、解析中である。本研究の目標である極端紫外線を2次元アレイSTJ検出器で検出することは、ほぼ達成した。しかしながら、さらなる多チャンネル化、高分光能力を達成するためには、いくつかの課題が残った。多チャンネル化に関しては、読み出し回路系の低ノイズ化等の改善もしくは、読み出し系の超伝導回路化が必要である。高分光能力には、ギャップエネルギーの低い、すなわち生成電子の大きい、材質(Taなど)に変更する必要がある。
国際刑事裁判所規程における「補完性の原則」の意義と限界

私の研究課題は「国際刑事裁判所規程における『補完性の原則』の意義と限界」である。これまで様々な角度から国際刑事裁判所(ICC)における補完性の原則の意義を検討してきたが、今年度は研究最終年度として、次のような問題意識のもとにICCの意義と限界を徹底的に検討した。すなわち伝統的な国際法の方法論では、ICC規程の裁判権の対象となっている犯罪は、国際機関であるICCで国際法を直接に適用して処罰する方式と、国際法を受容した国内法によって国内裁判所で処罰する、という二つの方法が考えられる。したがってICCの真の意義は、国内法に基づく国内裁判所における裁判と比較して検証される必要がある。つまり、ICCにはあるが、国内裁判所にはない機能が明らかになってこそ、ICCの意義が確定するのである。そこで、私はこの問題を「国内裁判所では認められる国家元首や外交官に与えられている国際法上の刑事手続きからの免除という特権はICCでは認められない、ひいては、国内裁判では不処罰となるような者に対してこそ、ICCの裁判権は有効に機能するという通説は妥当か」という問題に還元し、内外の学説・判例・ICCの設立過程を検討した。その結果、確かにICC規程に免除の否定が規定されてはいるが、その有効性は関係国の意思に委ねられているのであり、通説はICCの妥当基盤が国家の合意である点を見落として解釈していることが明らかとなった。ICCは史上初の常設的国際刑事裁判所として一定の意義を有することは疑いないが、それが真に国際社会の刑事裁判所として発展・定着するためにはまだ相当の道のりがあるというべきであり、ICCの妥当基盤が国家の意思にある以上、今後、一層国家の協力を仰ぐ必要がある。そのためにも、ICCはその正統性を高める必要があり、この点に関しては、すでに活動を開始したICCが、これから実際にどんな事件で自分の裁判権が有効であるかを(補完性の原則を通じて)認めるかが注目される。1998年ローマで採択された国際刑事裁判所(ICC)規程(ローマ規程)は2002年に発効し、活動を開始した。ローマ規程はICCと諸国家の国内裁判所と関係について、「補完性の原則」(前文・1条・17条)を規定する。つまりICCは国内裁判所が機能しない場合にのみその権限を行使する「補完的」な存在である。ところで、これまで国際犯罪規制は国内裁判所を通じて行われてきたので、実際に事件が起きた場合にICCと自国の管轄権の行使を主張する国家の間に軋櫟が生じうる。したがってローマ規程における「補完性の原則」の内容を正しく把握することは単に理論的に重要であるばかりではなく、実際上も大きな意味を持つ。そこで今年度は研究の対象をローマ規程の関連規程の解釈に絞り、その起草過程・内外の研究者の見解を丹念に検討した。ローマ規程における補完性の原則が正確にはどのような意味を持つのかについては二つの異なる見解が対立する。ICCの役割を最小限度に抑えたい立場は国家が何らかの手続を開始していればICCは管轄権を行使できないとするのに対して、ICCの役割を最大限確保したい立場は単に国家が手続を開始しただけでは十分ではなく、その審理が国際的標準にかなっているかどうかも問題にすべきだとする。起草過程の検討により、この見解の対立はローマ規程採択の際の外交会議に起因することがわかった。つまり国家の刑罰権という高度に政治的な問題を取り扱う多数国間条約の作成においては諸国家がICCに求める或いは許す権限について完全な一致を見ることはできず、このような対立をいわば抱えたままでローマ規程は採択された。ローマ規程が発効した以上今後この対立の解決はICC自身の判断に委ねられることになる(今年度の研究成果は「国際刑事法の発展と国内法」としてまとめた)。国際刑事裁判所(ICC)は多数国間条約であるローマ規程によって設立され、個人に直接国際法を適用する画期的な試みであるが、従来国家が有してきた刑事管轄権との競合という問題を抱えている。この問題を解決するためにローマ規程が導入したのが、「補完性の原則」である。本年度はこの原則の機能に着目して研究を続けてきた。具体的には、この原則の適用によってどのような場合にICCが管轄権を行使できるのかという問題と、公正な裁判が行われるために不可欠な容疑者の身柄の引渡に、この原則はどのような効果をもたらすのかという問題を検討した。前者に関しては、管轄権の競合が起こった場合はICCの側が国内裁判所が訴追を真正に行う意図又は能力があるかどうかを判断する権限を有していることから、広くICCの管轄権が確保される制度として構築されている点が評価される。しかしこの枠組みは国内法が整備されているいわゆる先進国に有利な制度であり、ICC自体を推進してきた国の国民は、ICCで裁判を受けることはないという結果になり、このことの是非はあらためて検討すべき課題として浮上した。また後者については、ローマ規程では身柄を実際に拘束している国の裁量を認めている。これは同じく国際刑事裁判所といっても、国連安全保障理事会決議によって設立されたユーゴ国際裁判所と比べると、確実な身柄の確保という観点からは後退したとも言える。しかし、これは国連加盟国に義務づけを行うことができる安全保障理事会決議で設立された裁判所と、通常の条約という形式で採択された裁判所の違いであり、換言すれば、国際社会の合意の程度の違いであるといえよう。

次年度は引き続きこのようにICCを他の国際刑事裁判所と比較し、相対化することによって、補完性の原則の意義と限界を明らかにしたいと考えている。私の研究課題は「国際刑事裁判所規程における『補完性の原則』の意義と限界」である。これまで様々な角度から国際刑事裁判所(ICC)における補完性の原則の意義を検討してきたが、今年度は研究最終年度として、次のような問題意識のもとにICCの意義と限界を徹底的に検討した。すなわち伝統的な国際法の方法論では、ICC規程の裁判権の対象となっている犯罪は、国際機関であるICCで国際法を直接に適用して処罰する方式と、国際法を受容した国内法によって国内裁判所で処罰する、という二つの方法が考えられる。したがってICCの真の意義は、国内法に基づく国内裁判所における裁判と比較して検証される必要がある。つまり、ICCにはあるが、国内裁判所にはない機能が明らかになってこそ、ICCの意義が確定するのである。そこで、私はこの問題を「国内裁判所では認められる国家元首や外交官に与えられている国際法上の刑事手続きからの免除という特権はICCでは認められない、ひいては、国内裁判では不処罰となるような者に対してこそ、ICCの裁判権は有効に機能するという通説は妥当か」という問題に還元し、内外の学説・判例・ICCの設立過程を検討した。その結果、確かにICC規程に免除の否定が規定されてはいるが、その有効性は関係国の意思に委ねられているのであり、通説はICCの妥当基盤が国家の合意である点を見落として解釈していることが明らかとなった。ICCは史上初の常設的国際刑事裁判所として一定の意義を有することは疑いないが、それが真に国際社会の刑事裁判所として発展・定着するためにはまだ相当の道のりがあるというべきであり、ICCの妥当基盤が国家の意思にある以上、今後、一層国家の協力を仰ぐ必要がある。そのためにも、ICCはその正統性を高める必要があり、この点に関しては、すでに活動を開始したICCが、これから実際にどんな事件で自分の裁判権が有効であるかを(補完性の原則を通じて)認めるかが注目される。
ネットワーク分散知識システムのための知識共生モデルの構築に関する研究

情報に関する活動(例えば収集など)やコミュニケーションに関する活動(他人とのコンタクトなど)は現代における人間の活動の中で非常に重要なものとなっている.これらをトータルとしてコンピュータで支援することが求められている.ここではこの人間の情報・コミュニケーション活動を2つの層の6つの種類の活動に大別することで,全体をモデル化する.第1の層は情報の扱いに関する3種の要素があり,それぞれ"Collect(集める)","Create(創る)","Donate(提供する)"とする.これはユーザを中心とした視点から見た情報のライフサイクルである.情報はユーザによって収集され,それらの情報に基づいて新しい情報が創造される.そして新しい情報は社会に提供され,将来の創造のために利用される.新たな情報が無から作り出されることは稀であり,多くの場合は既存の情報が下敷きとなる.第2の層はコミュニケーションの扱いに関する"Relate(つなげる)","Collaborate(ともにする)","Present(現す)"の3種の要素である.これも第1層と同様にユーザ中心のコミュニケーションプロセスであるといえる.ある人物が他の人々との関係を得て,新しい情報を生み出すために協調する.そして彼ら自身が新たな情報源として社会に対しその存在を表明する.2つの層は相互に依存しあっている.情報を集めたり,提供したりするにはその相手が必要であり,それには他者のつながりを求めたり,自らを現す必要がある.逆に誰かとつながるには情報を集めないとわからない.このようなつながりをつくりつつ,つながりをチャンネルとして他者とコミュニケーションを行うことが本研究で目標とした知識主体のひとつの在りようであること考えることができる.このようなモデルの下,個別の研究を行った.(1)二つの異なる階層的情報源間の関係を構造的および意味的な方法で求めることを行った.(2)知識主体の自律的形成過程を明らかにするために,Webコミュニティの研究を行った.(3)知識主体の実装方法としてエージェントを実現するためには,いつでもどこでも誰でも安全に使えるような仕組みである必要がある.そこで,3種類のエージェント(ユーザインタフェースエージェント,プログラマブルエージェント,サービス仲介エー-ジェント)を用いてこれらの問題を解決する分散システムフレームワークを提案した.情報に関する活動(例えば収集など)やコミュニケーションに関する活動(他人とのコンタクトなど)は現代における人間の活動の中で非常に重要なものとなっている.これらをトータルとしてコンピュータで支援することが求められている.ここではこの人間の情報・コミュニケーション活動を2つの層の6つの種類の活動に大別することで,全体をモデル化する.第1の層は情報の扱いに関する3種の要素があり,それぞれ"Collect(集める)","Create(創る)","Donate(提供する)"とする.これはユーザを中心とした視点から見た情報のライフサイクルである.情報はユーザによって収集され,それらの情報に基づいて新しい情報が創造される.そして新しい情報は社会に提供され,将来の創造のために利用される.新たな情報が無から作り出されることは稀であり,多くの場合は既存の情報が下敷きとなる.第2の層はコミュニケーションの扱いに関する"Relate(つなげる)","Collaborate(ともにする)","Present(現す)"の3種の要素である.これも第1層と同様にユーザ中心のコミュニケーションプロセスであるといえる.ある人物が他の人々との関係を得て,新しい情報を生み出すために協調する.そして彼ら自身が新たな情報源として社会に対しその存在を表明する.2つの層は相互に依存しあっている.情報を集めたり,提供したりするにはその相手が必要であり,それには他者のつながりを求めたり,自らを現す必要がある.逆に誰かとつながるには情報を集めないとわからない.このようなつながりをつくりつつ,つながりをチャンネルとして他者とコミュニケーションを行うことが本研究で目標とした知識主体のひとつの在りようであること考えることができる.このようなモデルの下,個別の研究を行った.(1)二つの異なる階層的情報源間の関係を構造的および意味的な方法で求めることを行った.(2)知識主体の自律的形成過程を明らかにするために,Webコミュニティの研究を行った.(3)知識主体の実装方法としてエージェントを実現するためには,いつでもどこでも誰でも安全に使えるような仕組みである必要がある.そこで,3種類のエージェント(ユーザインタフェースエージェント,プログラマブルエージェント,サービス仲介エー-ジェント)を用いてこれらの問題を解決する分散システムフレームワークを提案した.本年度は初年度として,知識共生の概念について考察し,問題と目標,および解決の方法を明らかにした.次に個別の研究としてはインターネットディレクトリにおける統合方法について研究を行い,統計的手法による方法を開発した.知識共生概念の検討においてまず次のような仮説を設定した.知識をもつ担体、知識主体(knowledgeable entity)というものを仮定する。この知識主体は知識を利用して問題を解決したりすると同時に自らの知識を拡張する。知識主体は計算機によるプログラム(いわゆるソフトウエアエージェント)であってもよいし、人間、あるいは人間のグループであってもよい。インターネットにおける情報流通はこの知識主体間の関係を用いて再定義される。インターネットに存在するそれぞれの情報源もここでいう知識主体であり、またインターネットの利用者も同様である。このような利用者と情報源の関係も知識主体間の関係として再定義される.これにより問題のクラスを次の4つに分けた.(A)知識主体の静的関係の構築:ここでは知識の統合やalignmentなど複数の知識間の関係をいかに表現して発見できるかが課題である。(B)知識主体の動的関係の構築:知識の変化する過程に注目して、この過程をモデル化、システム化することが課題である。

(C)知識主体の自律的形成:一定の目的をもった知識主体が人間やエージェントの関係からいかに形成されうるかについての問題。(D)知識主体の自律的拡張:さらに知識主体がいかに自らの知識を拡張していくかの問題。次に上記の(A)の問題の一つとしてインターネットディレクトリにおける統合方法を取り上げて研究を行った.ここでは共有インスタンス(URL)の分布をκ統計量で比べることで異なるディレクトリのカテゴリーの類似を計算した.この対応関係を用いて一方にしかないインスタンスを他方のディレクトリにマップさせることが可能になった.本年度は,前年度考察した知識共生の概念に基づき、個別の領域での知識共生の実現の方法について研究を行った。知識共生概念の検討においてまず次のような仮説を設定した.知識をもつ担体、知識主体(knowledgeable entity)というものを仮定する。この知識主体は知識を利用して問題を解決したりすると同時に自らの知識を拡張する。知識主体は計算機によるプログラム(いわゆるソフトウエアエージェント)であってもよいし、人間、あるいは人間のグループであってもよい。インターネットにおける情報流通はこの知識主体間の関係を用いて再定義される。インターネットに存在するそれぞれの情報源もここでいう知識主体であり、またインターネットの利用者も同様である。このような利用者と情報源の関係も知識主体間の関係として再定義される。これにより問題のクラスを次の4つに分けた.(A)知識主体の静的関係の構築:ここでは知識の統合やalignmentなど複数の知識間の関係をいかに表現して発見できるかが課題である。(B)知識主体の動的関係の構築:知識の変化する過程に注目して、この過程をモデル化、システム化することが課題である。まず(A)の問題の解決方法として、概念体系の収集と統合という仕組みを提案した。ここでは、さまざまな領域の概念体系を概念の階層的関係と例(インスタンス)として表現し、これらの概念体系間の構造の類似性を利用することで関係を機械的に発見する。次に(B)の問題の解決方法として、モバイルエージェントによる開放型分散環境による情報共有機構の提案と評価を行った。分散的な情報やサービスの共有においては情報・サービス自身あるいは環境の変化が著しい。
生体内で確実に骨増生効果を示す顎骨MSCを識別し得る特異的マーカーの探索

顎骨骨髄中に存在する間葉系幹細胞(MSC)は腸骨由来MSCと同等かそれ以上の骨分化能を有し、歯槽骨の増生を図るための有望なセルソースと考えられる。一方、顎骨MSCの生体内での骨増生能にはバラつきがあるため、細胞移植前に骨増生のポテンシャルを予見することが重要である。しかし、現時点で生体内での骨増生能を判定する有効なマーカーがない。骨増生を予見する因子として、今回我々は顎骨MSC中に発現するmiRNAに着目し、miRNA発現解析によって、生体内で確実に骨増生効果を示す顎骨MSCを識別し得るか検証することを目的とした。当該年度は、5名のドナーより採取・培養された顎骨MSCを用いて、in vitroでの骨分化パターンをALP活性定量、アリザリンレッド染色、骨分化関連遺伝子発現によって評価を行った。解析の結果、高骨分化能を有する3例、低骨分化能の2例に分けることができた。次に、それぞれの群間で発現するmiRNA発現パターンの解析を行った結果、高骨分化能の顎骨MSCで8倍以上発現が高いmiRNAが6種類、低骨分化能の顎骨MSCで8倍以上発現が高かったmiRNAが6種類同定された。さらに4倍以上の変化を有する因子を合わせるとそれぞれ40因子程度同定された。現在、上記の評価によって得られたmiRNAがターゲットとするgeneの解析を実施中で、骨分化に関連するgeneを標的とする新規のmiRNAの探索を行っている。また、顎骨骨髄由来MSC以外に腸骨骨髄由来MSCのmiRNA発現解析も行っており、局在の違いによるMSCの特徴の解析も実施中である。細胞移植治療において、移植部位に十分な血管の導入が行われなければ、いくら骨分化能の高い細胞を移植しても生着せず目的の効果は得られないという事実から、今回我々は血管新生の重要性に着目し、顎骨MSCから分泌される血管新生因子の発現パターンを解析することによって、生体内で確実に骨増生効果を示す顎骨MSCを識別し得るか検証することを目的とする。鹿児島大学病院臨床研究倫理委員会の承認を得て、H28年度は9例のインプラント埋入患者において、インプラント埋入直前に溢出する骨髄液を顎骨より採取し、MSC培養を試みた。9例中7例は骨髄液播種後、細胞の増殖が認められなかった。これらの培養に失敗した骨髄液の多くは骨髄液のWBC/RBC比が低く、骨髄液採取時に大量の末梢血が混入し、赤血球によるMSCの接着阻害などが原因と考えられる。2例においては、採取した骨髄液を96well plateに薄播きしsingle cell cultureを行うことによって、それぞれ3wellおよび2 wellにコロニーが確認され、継代培養を行いMSCの増殖に成功した。得られた細胞の一部をSCIDマウス背部皮下へ移植を行い、骨増生能と血管誘導能について現在評価を行っている。顎骨由来MSCの培養成功率が低いこと、また、採取される骨髄液が非常に少量のため、目的の実験に用いるために必要な細胞数を確保するためには、長期培養により細胞を増殖させる必要があり、この過程に時間を有する。そのため当初の計画からは遅れが生じている。鹿児島大学病院臨床研究倫理委員会の承認を得て、H29年度は6例のインプラント埋入患者において、インプラント埋入直前に溢出する骨髄液を顎骨より採取し、MSC培養を試みた。6例中3例は顎骨髄液播種後、細胞の増殖が認められなかった。培養に成功した3例においては、継代培養を行い、得られた細胞を用い代表的な血管新生因子であるVEGFおよびbFGF遺伝子発現比較を行った結果、各ロットによって血管新生因子発現パターンが異なることが判明した。次に、血管新生因子発現パターンと骨再生効果の相関性を評価するために、得られた細胞をβ-TCPと混和し、SCIDマウス頭頂骨部への移植を試みた。しかしながら、細胞とβ-TCPを混ぜアテロコラーゲンで固める方法では、均質な移植体の作製が困難であり、移植効果にバラツキが生じた。そこで、新規の移植体作成法の開発に取り組み、アテロコラーゲンを使用せず均質な移植体の作製に成功した。現在、新規作成法によって作製した移植体をSCIDマウスへ移植し、骨増生能と血管誘導能について評価を行っている。

顎骨由来MSCの培養成功率が依然低いこと、さらに採取される骨髄液が非常に少量のため、目的の実験に用いるために必要な細胞数を確保するため、長期培養により細胞を増殖させる必要があり、この過程に非常に時間を有する。また、今年度は、顎骨由来MSCとβ-TCPを混和した移植体を作製し、骨再生効果と血管新生因子発現パターン解析を行うことを目標としていたが、均質な移植体作製法の開発に時間を有し、そのため当初の計画からは遅れが生じている。顎骨骨髄中に存在する間葉系幹細胞(MSC)は腸骨由来MSCと同等かそれ以上の骨分化能を有し、歯槽骨の増生を図るための有望なセルソースと考えられる。一方、顎骨MSCの生体内での骨増生能にはバラつきがあるため、細胞移植前に骨増生のポテンシャルを予見することが重要である。しかし、現時点で生体内での骨増生能を判定する有効なマーカーがない。骨増生を予見する因子として、今回我々は顎骨MSC中に発現するmiRNAに着目し、miRNA発現解析によって、生体内で確実に骨増生効果を示す顎骨MSCを識別し得るか検証することを目的とした。当該年度は、5名のドナーより採取・培養された顎骨MSCを用いて、in vitroでの骨分化パターンをALP活性定量、アリザリンレッド染色、骨分化関連遺伝子発現によって評価を行った。解析の結果、高骨分化能を有する3例、低骨分化能の2例に分けることができた。次に、それぞれの群間で発現するmiRNA発現パターンの解析を行った結果、高骨分化能の顎骨MSCで8倍以上発現が高いmiRNAが6種類、低骨分化能の顎骨MSCで8倍以上発現が高かったmiRNAが6種類同定された。さらに4倍以上の変化を有する因子を合わせるとそれぞれ40因子程度同定された。現在、上記の評価によって得られたmiRNAがターゲットとするgeneの解析を実施中で、骨分化に関連するgeneを標的とする新規のmiRNAの探索を行っている。また、顎骨骨髄由来MSC以外に腸骨骨髄由来MSCのmiRNA発現解析も行っており、局在の違いによるMSCの特徴の解析も実施中である。顎骨由来MSCの培養成功率を上昇させるため、細胞培養皿や血清等の変更も含めて、培養条件の再検討を行う。顎骨MSCが増殖した段階で、プロテインアレイ解析によって血管新生因子発現を網羅的に解析し、骨再生能と血管新生能との関連性を明らかにする。顎骨MSCから分泌される血管新生因子はプロテインアレイ解析を用いることによって網羅的に解析を行い、解析の効率化を図る。また、H29年度に新規に開発した移植体作製法によって作製した移植体をマウスへ移植し、骨再生能と血管新生能との関連性を速やかに明らかにする。(理由)本年度予定していたSCIDマウスを用いた移植実験が計画通りに実行できず、当初予定していた実験動物購入費用を使用できなかったため。また、細胞培養にかかる消耗品の使用が当初の予定よりも少なかったため。(使用計画)実験動物の購入および、細胞培養に必要な物品一式の購入によって適切に使用する。
神経細胞のセンサーとしての繊毛の機能とその分子機構の解明

本研究提案では、脊椎動物モデル(ゼブラフィッシュやキンギョ、マウス)を用いて、生体における繊毛の役割を解明する。平成30年度は、新規な繊毛関連遺伝子の3系統の遺伝子欠損マウス作成が完了し表現型の観察を行ってきた。それぞれのステージにおける組織の蛍光免疫染色を行い共焦点蛍光顕微鏡による観察を行った。また、視細胞繊毛の根本部分に局在する蛋白質SCLT1の解析をすすめた。この遺伝子には繊毛関連網膜疾患の患者とその家系において変異が見いだされ、疾患の原因遺伝子である可能性が強く示唆された。マウス網膜を用いた蛍光免疫染色を行い、SCLT1が繊毛基部の中心体の近傍に局在することが明らかとなった。これらの結果は、オープンアクセスオンラインジャーナルScientific Reports誌に発表を行った。さらに、キンギョを用いた繊毛機能の解析を進めている。繊毛関連異常による表現型を見出し現在、キンギョ変異体のゲノム解析を進めている。この解析のためには、キンギョの全ゲノムリファレンス配列が必要となるが、今年度、キンギョの全ゲノム配列をPacBioロングリード次世代シーケンサーを用いて解析し論文として発表を行った。キンギョの全ゲノム重複とRNA-seq解析による網羅的な遺伝子発現のパターンが明らかとなった。一方、新規なゼブラフィッシュ繊毛関連変異体について免疫染色による解析やこの変異がオプシン輸送能に与える影響を詳細に解析し論文の発表準備を進めている。これらの研究により、脊椎動物の発生における繊毛が機能するメカニズムの一端が明らかとなった。本研究提案では、脊椎動物モデル(ゼブラフィッシュやマウス)を用いて、中枢神経系における繊毛の役割を解明する。ゼブラフィッシュ変異体の解析に関しては、これまでに、鞭毛内輸送(intraflagellar transport, IFT)複合体Aの構成要素の1つであるIFT122の変異体を同定したが、昨年度はこの変異体の詳細な表現型解析を進めた。ゼブラフィッシュIFT122変異体ではこれまでに報告されている中では、どの視細胞変性ゼブラフィッシュ変異体よりも視細胞変性が遅延していることがわかり、IFT122変異体は新しいタイプの視細胞変性モデルとして有用であることが明らかとなった。IFT122変異体視細胞におけるオプシンの輸送機構を明らかにするために、ヒートショックによりオプシンGPF融合蛋白質を発現誘導することができるシステムを用いて解析を行った。IFT122変異体にオプシンGPF融合蛋白質を発現させたところ、オプシンGPF融合蛋白質の外節への輸送が野生型と比べて有意に遅いことがわかった。しかし、外節への輸送能はIFT122変異体においても完全に欠失したわけではなく、ある程度の輸送能は保たれておりIFT122は繊毛を介した蛋白質の輸送効率を制御する因子であることが明らかとなった。これらの結果は、学会発表を行うとともに、国際的な学術誌において論文として掲載された。現在、ゼブラフィッシュの変異体作製のためCRISPR/CAS9システムによる高効率なゲノム編集を行う実験系の開発を進めている。一方で、マウスを使った神経系における繊毛機能の解析も順調に進んでおり、昨年度は繊毛キナーゼであるICKの内耳における役割を解析し論文として報告した。IFT-floxマウスと中枢神経系にCreを発現するマウスの掛け合わせも進めている。これらのマウスを用いて中枢神経系における繊毛の機能と繊毛型GPCRの関係の解明を進める予定である。ゼブラフィッシュ変異体の解析に関しては、これまでに、鞭毛内輸送(intraflagellar transport, IFT)複合体Aの構成要素の1つであるIFT122の変異体を同定した。この変異体は網膜視細胞において進行性の視細胞脱落が見られる。昨年度はこの変異体の詳細な表現型解析を進めた。ゼブラフィッシュ幼魚の凍結切片を用いて蛍光免疫染色を行い視細胞の変性状態を詳細に観察したところ、ゼブラフィッシュIFT122変異体ではこれまでに報告されている視細胞変性モデルゼブラフィッシュよりも、視細胞変性が著しく遅く進むことがわかった。このことからIFT122変異体は、新しいタイプの視細胞変性モデルとして有用であることが明らかとなった。IFT122変異体の視細胞におけるオプシンの輸送機構を明らかにするために、ヒートショックによりオプシンGPF融合蛋白質を発現誘導することができるシステムを用いて解析を行った。ゼブラフィッシュ網膜にオプシンGPF融合蛋白質をコードする遺伝子をTol2システムによって導入し、ヒートショックによりオプシンGPF融合蛋白質を誘導したところ、野生型のゼブラフィッシュではオプシンGPF融合蛋白質が視細胞外節へ効率よく輸送された。これに対し、IFT122変異体にオプシンGPF融合蛋白質を発現させたところ、オプシンGPF融合蛋白質の外節への輸送が野生型と比べて有意に遅いことがわかった。しかし、外節への輸送能はIFT122変異体においても完全に欠失したわけではなく、ある程度保たれておりIFT122は繊毛を介した蛋白質の輸送効率を制御していることが明らかとなった。これらの結果は学会発表を行うとともに、国際的な学術誌において論文として掲載された。平成29年度は、新規な繊毛関連遺伝子の3系統の遺伝子欠損マウス作成が完了し表現型の観察を開始している。それぞれのステージにおける組織の蛍光免疫染色を行い組織の正常性を観察している。視細胞繊毛局在蛋白質の発現を制御する蛋白質であるSamd7について機能解析を行った。

Samd7は桿体視細胞に発現し錐体オプシンなど視細胞の修飾繊毛である外節に局在する蛋白質の発現をエピジェネティックに制御することが明らかとなった。Samd7はポリコーム複合体の組織特異的な構成要素としてヒストンH3K27me3の制御を行っていることや、ポリマーを形成してクロマチン構造の制御を行う可能性が示唆された。これらの研究は論文として発表し、学会においても口頭発表を行った。また、共同研究により視細胞繊毛の根本部分に局在する蛋白質の機能解析をすすめている。この遺伝子には繊毛関連網膜疾患の患者とその家系において変異が見いだされ、疾患の原因遺伝子である可能性が強く示唆された。これらの結果は、論文として発表準備中である。さらに、キンギョを用いた繊毛機能の解析を進めている。繊毛関連異常による表現型を見出し現在、キンギョ変異体の全ゲノムシーケンスを進めている。繊毛を介したシグナルの異常がキンギョの形態形成に与える影響の観察を行っている。今後は、キンギョ変異体の表現型を誘導する遺伝子異常をほかのキンギョ系統と比較することにより詳細に解析する予定である。一方、新規なゼブラフィッシュ繊毛関連変異体について免疫染色による解析やこの変異がオプシン輸送能に与える影響を詳細に解析する予定である。これらの研究により、脊椎動物の発生における繊毛の新たな機能が明らかになることが期待される。平成29年度は、新規な繊毛関連遺伝子のKOマウスの解析については、予定していた3系統を作成が完了し表現型の観察を開始している。それぞれ、胎生期、網膜発生期(生後14日目まで)、視細胞の維持(生後2か月以上)についての表現型解析をおこなっている。繊毛局在マーカーを用いてこれらのそれぞれのステージにおける組織の蛍光免疫染色を行い組織の正常性を観察している。また、網膜電図による解析を行い電気生理的な異常の検出を行っている。視細胞繊毛局在蛋白質の発現を制御する蛋白質であるSamd7について機能解析を行った。また、遺伝子欠損マウス網膜のマイクロアレイ解析により錐体遺伝子の発現が上昇し逆に桿体遺伝子の発現が低下していることを見出した。Samd7は桿体視細胞に発現し錐体オプシンなど視細胞外節に局在する蛋白質の発現をエピジェネティックに制御することが明らかとなった。この蛋白質に対する抗体を入手し蛍光免疫染色を行った結果、繊毛の根本部分にシグナルが見られた。
定着性沿岸資源管理をめぐる政治性と当事者性の地域間比較研究

地球上のさまざまな地域で定着性沿岸資源のおおくは、これまで地域社会による固有ルールによって共同資源管理がなされてきた。しかし、市場圧力はもとより、生態環境の悪化、過疎化や高齢化などの要因から地域による共同管理の枠組みがうまく機能していていないケースもみうけられる。他方、生物多様性保全への国際的な関心のたかまりから、非当事者である人びとが、地先資源の管理についても発言権をましているのが、現実である。たしかに1970年代以降の環境主義の時代において生物多様性の保全を目的とした資源利用への規制は、説得力をもつようにみえる。それは、生物多様性の恩恵を享受するのが「人類」であるからである。しかし、問題は、抽象的な人類ではなく、個別文化をせおった人びとが、ひとしく生物資源の多様性の恵みをあずかることができるような社会システムが存在していない点にある。本研究では、上記の視野にたち、沿岸資源の代表として近年、中国で消費が拡大している干ナマコに着目し、東南アジア、日本、香港、中国におけるフィールドワークから、国境をこえた生産者や流通業者、消費者といった資源利用者らを「当事者」ととらえ、それぞれのアクターが、資源利用に関して、どのような認識をもち、どのような実践をおこなっているか、それぞれのアクターをむすぶノードの実態をあきらかにした。とくに、従来は商業機密により、香港を中心とする流通ネットワークについては、詳細が把握されていなかったが、本調査により、香港の乾燥海産物輸出入組合が、定着性沿岸資源の持続的利用を意識し、世界の取引先をまきこみ、漁業者らへの資源管理の必要性をうったえていることが明らかになったことは、本研究の大きな成果のひとつである。今後は、香港を中心としたこれらの流通ネットワークの史的発展をふまえた詳細な検討が必要である。本研究の目的は、近年、絶滅の危機に瀕しているとして、ワシントン条約(CITES)により国際貿易の制限が検討されているナマコの資源管理について、(i)ワシントン条約による貿易規制の問題点を分析するとともに、(ii)流通業者・生産者間の重層的な社会経済的関係にみられる歴史性を検討しながら、(iii)資源管理における流通業者の役割を評価し、資源管理方法のあらたな枠組みの設計をおこなうことにある。初年度にあたる今年度、以下のような研究をおこなった。研究代表者の赤嶺は、日本語で著された地球環境主義と生活環境主義、政治生態学(political ecology)に関する文献資料を収集するとともに、タイのバンコクで干ナマコの流通事情と資源管理に関する実態調査とその史的変遷についてのフィールドワークをおこない、30種ほど流通する熱帯種のうち、バンコクにおいては烏参と漢語表記されるHolothuria nobilisの需要がもっとも高いことをあきらかにし、一律的な貿易規制では資源管理がうまく機能しえないことを指摘した。研究分担者の長津は、マレーシアとシンガポールで刊行された地球環境主義と政治生態学、ならびにマレーシアにおける少数民族政策に関する文献資料を収集するとともに、マレーシアのサバ州においてサマ人の資源利用についてのフィールドワークをおこない、地球環境主義を支持するNGOらの活動がたかまるにつれ、サマ人らの生活様式に変化がみられつつあることを確認した。研究協力者のシドニーチャン(香港中文大学・準教授)は、中華人民共和国広東省広州市の一徳路に集中する乾燥海産物の問屋らのフィールドワークから、香港南北行-広州市一徳路間の貿易ネットワークの現状とその史的変遷について概要をあきらかにした。また、香港における乾燥海産物貿易史についての文献調査にも着手し、南北行の歴史がタイとの米貿易の発展史と無関係ではありえないことを指摘した。
軟Ｘ線吸収分光法による電極固液界面の局所電子構造の解明

電気化学反応を理解する上で、電極固液界面を含む電解質溶液の局所電子構造を調べることが重要である。軟X線吸収分光法(XAS)は液体・溶液を元素選択的に観測できる有用な手法である。本研究では液体層の厚さを20 - 2000 nmの範囲で調整可能な液体セルを開発して、透過法XAS測定を可能にした。そして液体セルに電極を備えることにより、電気化学反応中の溶液の局所構造変化をXASでその場観測することに成功した。また電位変調XAS法を開発することにより、サイクリックボルタンメトリーと同じ掃引速度(100 mV/s)で、電気化学反応をXASでその場観測できるようにした。本研究の目的は、電極と電解質溶液が接する固液界面に形成する電気二重層の局所電子構造を明らかにすることである。そのために元素選択的に局所電子構造を明らかにできる軟X線吸収分光法により電極固液界面を直接その場観測する。具体的には、電位変化による白金電極上の電解質溶液の局所構造変化を明らかにする。また色素増感型太陽電池における、紫外光照射による酸化チタン電極と電解質溶液の間の電荷移動に伴う構造変化を明らかにする。これにより電極固液界面における電気二重層の役割を統一的に理解することを目的とする。本年度は透過型軟X線吸収分光法のための液体セルを改良することにより、その液体薄厚を、20nm程度まで薄くすることを可能とした。そして分子科学研究所極端紫外光研究施設の軟X線ビームラインBL3Uにおいて、液体と窒化シリコンの間の固液界面の軟X線吸収分光測定を行った。また同時並行で、液体セルの試料層に電位変化を加えることが可能な液体セルを開発した。この液体セルには4つの電流導入端子を設けて、これにより電極の作用極、対極、参照極を設けることが可能である。また液体セルの試料に近い部分の加熱と冷却が行えるようにして、これまでの液体セルよりも温度変化をより精密に行うことを可能とした。ポテンショスタットを用いてサイクリックボルタンメトリー測定を行うことを可能とした。また電極に電位を周期的に印加して、この状態で電極固液界面の軟X線吸収分光法と赤外吸収分光法を測定して、その時のシグナルをロックインアンプに通すことにより、電位変化によるそれぞれの差分スペクトルを得ることができる測定システムの開発を行った。本研究の目的は、電極の固液界面に形成する電気二重層の局所構造が、電気化学反応によりどのように変化するかを明らかにすることである。また電位変化による電解質溶液の局所構造の変化を調べることも目的とする。そのために元素選択的に局所電子構造を明らかにすることが可能な軟X線吸収分光法(XAS)により、電極固液界面と電解質溶液の電位変化を直接その場観測する。昨年度までに、XAS測定のための液体セルに電極を設置することにより、電気化学反応中の電解質溶液の局所構造をその場観測することを可能にした。これにより硫酸鉄水溶液の電気化学反応中の鉄イオンの価数変動をFe-L吸収端のXAS測定から求めた。そしてXASの結果とサイクリックボルタンメトリー(CV)の結果を対応させることにより、硫酸鉄水溶液の酸化還元反応の機構を明らかにした。これまでの電気化学反応のXAS測定は、一定電位でXAS測定を行い、測定終了後に、次の電位でのXAS測定を行うことを繰り返す方法で行ってきた。そのため実際の電位の掃引速度は0.08 mV/sとなり、通常のCVの電位掃引速度(100 mV/s)と比較して非常に遅くなる問題があった。本年度はXAS測定のそれぞれの光エネルギーで電極電位を変化させて、その時の軟X線吸収量を一度に測定する、電位変調XAS法を新たに開発した。これによりCVと同じ100 mV/sの電位掃引速度での電気化学反応のXAS測定に成功した。本研究では電位変調XAS法を硫酸鉄水溶液の電気化学反応に適応して、異なる電位掃引速度での鉄イオンの価数変動をFe-L吸収端のXAS測定から求めて、その酸化還元反応の機構を明らかにした。本研究の目的は、電極と電解質溶液が接する固液界面に形成する電気二重層の局所構造が電位変化によりどのように変化するかを明らかにすることである。そのために元素選択的に局所電子構造を明らかにできる軟X線吸収分光法により、電極固液界面と電解質溶液の電位変化を直接その場観測する。

また色素増感型太陽電池における、紫外光照射による酸化チタン電極と電解質溶液の間の電荷移動に伴う構造変化を明らかにする。これにより電極固液界面における電気二重層の役割を統一的に理解することを目的とする。本年度は電極を備えた液体セルの開発を行い、電解質溶液の軟X線吸収分光測定を可能にした。作用極には窒化シリコン膜に金を蒸着したものを用いた。また対極は白金のメッシュを用いて、参照極には飽和KCl溶液中の銀塩化銀電極を用いた。そして電解質溶液の電位をポテンショスタットを用いて調整することを可能にした。この電極液体セルを用いて、硫酸鉄水溶液中の鉄イオンの電位変化による価数変動を鉄L吸収端の軟X線吸収分光測定で調べた。その結果、電位を上昇させることによる、鉄の二価イオンの酸化過程が電位に対して非線形に起こることが分かった。また電位を下降させることによる、鉄の三価イオンの還元過程が電位に対して線型に起こることが分かった。以上の軟X線吸収分光の結果と、サイクリックボルタンメトリーの結果を対応させることにより、硫酸鉄水溶液の酸化還元反応の機構について考察した。本年度の計画通り、電極を備えた液体セルの開発を行うことができた。また電位変化による差分スペクトルを測定することが可能なシステムの構築にも成功した。25年度が最終年度であるため、記入しない。本年度の計画通り、電解質溶液の電位変化による溶液中の溶質の局所構造の変化を、軟X線吸収分光法により明らかにすることに成功した。完成した測定システムを用いて、電位変化に伴う白金電極上の電解質溶液の局所構造変化を軟X線吸収分光法と赤外吸収分光法を用いて調べる予定である。完成した測定システムを用いて、電位変化による電解質溶液の局所構造を調べる。また光照射システムを構築して、光励起による固液界面の局所構造の変化を軟X線吸収分光法で調べられるようにする。
胎生期低栄養が小胞体ストレス応答を介して成人期の脂肪蓄積リスクとなる機序の解析

マウスを用いて、母獣の摂餌制限による体制低栄養環境により、成獣期に肝脂肪変性が著しく増悪する動物モデルを確立した。この動物生デルを用いて、胎生期の低栄養環境は、肝細胞に小胞体ストレスを惹起しておりたたみ不良タンパク質を蓄積し、肝臓マクロファージ浸潤による慢性炎症ならびに脂肪蓄積の増悪を来すことを明らかにした。さらに、小胞体ストレスを緩和するシャペロンを傾向投与しておりたたみ不良タンパク質の蓄積を軽減することで、肝臓の慢性炎症ならびに脂肪蓄積は劇的に改善することを示し、新たな先制医療の開発の可能性を明らかにした。我が国では低出生体重児の出産率は増加の一途をたどっており年間約10万人に達する。欧州の疫学研究から低出生体重児は、成長後に肥満・メタボリックシンドロームを発症するハイリスク群となる可能性が報告されている。近年、肥満の増悪による糖・脂質代謝異常に脂肪組織や肝臓における慢性炎症による臓器リモデリングが重要な役割を果たすことが明らかとなり、さらにその制御メカニズムとして小胞体ストレス応答が注目されている。本研究計画は、「胎生期の低栄養環境は、小胞体ストレス応答性を恒久的にプログラムし、出生後に飽食の環境を生きた場合に肥満・メタボリックシンドロームを発症するハイリスク群となる」という仮説を想定してその検証を目指す。さらに、胎生期に低栄養に曝された場合に、小胞体ストレスを軽減する食生活の改善やシャペロン作用のあるサプリメントの投与により肥満・メタボリックシンドローム発症リスクの軽減をめざす「先制医療(preemptive medicine)」を指向した基礎的な検討を目指す。母獣の摂餌制限による胎生期低栄養マウスモデルをもいて、胎生期の低栄養によって肝脂肪変性が増悪する動物モデルを調整した。そして、胎生期低栄養環境により、産生仔の肝臓において小胞体ストレス応答が惹起されること、小胞体ストレス緩和剤tauroursodeoxycholic acid (TUDCA)の経口投与により小胞体ストレスを緩和すると肝脂肪変性はコントロール群と同程度まで回復することを見いだした。この研究成果をSci Rep. (5, 16867; doi: 10.1038/srep16867. 2015)に発表した。平成28年3月4日、胎生期低栄養マウスモデルの肝脂肪変性の解析において、当初想定していた小胞体ストレスの活性化のみならず、広範な脂質代謝の変化が生じている事が明らかとなった。その解析のために、網羅的メタボローム解析ならびに網羅的遺伝子エピジェネティクス解析を行う必要が発生した。欧州の疫学研究から低出生体重児は、成長後に肥満、肝脂肪変性、メタボリックシンドロームを発症するハイリスク群となる可能性が報告されている。本研究計画は、「胎生期の低栄養環境は、小胞体ストレス応答性を恒久的にプログラムし、出生後に飽食の環境を生きた場合に肥満・メタボリックシンドロームを発症するハイリスク群となる」という仮説を想定し、動物実験によりその基礎的な検証を行い、「先制医療(preemptive medicine)」を指向した基礎的な検討を目指すことを目的とした。研究期間に1.妊娠マウス母獣に40%の摂餌制限を行うことで、成長した産生仔において肝脂肪変性が増悪するモデルを調整した。2.上記動物モデルにおいて、肝脂肪変性が増悪した肝臓組織ではではマクロファージの浸潤数の亢進とともに小胞体ストレス応答が亢進していることを見いだした。3.上記動物モデルの産生仔に、小胞体ストレスを軽減する合成シャペロンであるTauroursodeoxycholic acid (TUDCA)を経口投与することで、慢性炎症の改善と共に、肝脂肪変性の劇的な改善を認めることを見いだした。3.上記動物モデルの産生仔に、小胞体ストレスを軽減する合成シャペロンであるTauroursodeoxycholic acid (TUDCA)を経口投与することで、慢性炎症の改善と共に、肝脂肪変性の劇的な改善を認めることを見いだした4.マイクロアレイを用いた網羅的な遺伝子解析により、胎生期の低栄養によって脂肪肝が悪化したマウス肝臓では、胎生期の正常栄養群に比べて、38の遺伝子発現が増加し、15の遺伝子発現が低下することが明らかとなった。5.胎生期低栄養群に小胞体ストレスを軽減する合成シャペロンであるTauroursodeoxycholic acid (TUDCA)を経口投与することで、22遺伝子発現が改善し、15遺伝子の発現が増加していた我が国では、妊孕世代女性の栄養摂取不足が問題となっている。我々の研究グループは、浜松市妊婦の食事調査を行い、妊娠期間を通じての平均エネルギー摂取量は1,600キロカロリーであり、妊娠後期には厚生労働省の推奨値より37%低く、我が国の胎児の多くが比較的低栄養環境に曝されている可能性に警鐘を鳴らした。