hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
中性脂質蓄積制御からの脂肪肝/脂肪肝炎の予防治療薬の開拓

肝臓で中性脂質(コレステリルエステル(CE)とトリグリセリド(TG))が異常蓄積した脂肪肝状態は、炎症と線維化を惹起し、脂肪肝炎へと進展することから、その予防・治療法が求められている。本研究では、1)微生物資源を対象に、脂肪滴の生成を阻害する機能分子だけでなく、細胞内に中性脂質CEとTGを脂肪滴として蓄積させ、形成した脂肪滴を除去する(分解する)機能分子を探索すること、2)既に申請者の研究グループが発見したSOAT2選択的阻害剤ピリピロペン(PRD誘導体)や中性脂質分解促進剤ダイナピノン(DPA)などの脂肪肝炎発症モデルにおいての有効性を検証すること、3)項目1)で発見した新しい微生物由来の細胞内脂肪滴生成阻害機能分子もしくは除去(分解)機能分子の構造やその標的分子を解明することを目的として進めている。まず、1)脂肪滴生成阻害分子の探索については、我々の研究室で供給される約2,000サンプルの微生物培養液サンプルを中心に評価した結果、真菌の培養液から新規化合物2種3成分を発見した。また、脂肪滴除去(分解)機能分子の探索については、約1500サンプルの評価が終了し、13株の精製候補株を見出した。つぎに、2)動物実験に関する研究については、SOAT2選択的阻害剤ピリピロペンA誘導体に焦点をあて、脂肪肝炎(NASH)に対する影響を評価した。最後に、3)標的分子の解明に関する研究については、項目1)で発見した3成分はいずれも細胞内のCEを選択的に阻害し、その標的分子はCEの最終生成酵素であるSOATであった。微生物資源を対象に細胞レベルで脂肪滴生成阻害分子もしくは脂肪滴除去(分解)機能分子をスクリーニングした結果、細胞内のCE生成を特異的に阻害する2種の機能分子を発見した。そのうちの1成分は、非常に高いSOAT2選択的阻害活性を示した。ピリピロペンA誘導体の動物実験に関しては、脂肪肝/脂肪肝炎発症モデルマウスに対する投与が終わり、現在、解析を進めている。引き続き、本研究では、微生物資源から、動物細胞内の脂肪滴(CEやTGで構成されている)を観察する細胞評価系を用いて、脂肪滴の生成を阻害する機能分子や脂肪滴を除去する機能分子を探索する。また、脂肪肝や脂肪肝炎の標的分子として期待されるSOAT2を制御する機能分子(ピリピロペン誘導体)については、疾患モデル動物を用いて、脂肪肝や脂肪肝炎に対する薬理効果を解析することで、標的分子としての有用性を証明する。さらに、細胞内の中性脂質の生成を阻害するのではなく、分解を促進するという脂肪肝や脂肪肝炎では理想的な表現型を示すダイナピノンについては、量的確保を行い、疾患モデル動物を用いた薬理学的検討を進める。1)微生物資源からの機能分子の探索研究:スクリーニングサンプルは、申請者の研究グループが分離、培養した微生物資源ライブラリーを用いる(年間、2,000から3,000サンプルが供給される)。2)モデル動物を用いた薬理試験:ピリピロペン誘導体の動物実験の解析をまとめ、SOAT2阻害が脂肪肝や脂肪肝炎の創薬標的として有効であることを証明する。また、中性脂質分解促進剤DPAについても、同様に疾患モデル動物で評価することで、脂肪肝や脂肪肝炎の治療薬としての可能性を証明する。3)作用メカニズムの解析:項目1)で得られた新規機能分子について、細胞内での脂質の網羅的なリピッドミクス解析と機能分子の各種標識体を利用した結合タンパク質分子の解析という両面から作用メカニズム解析を進める。最終的に、作用メカニズムを明らかにし、その標的分子を特定する。

引き続き、本研究では、微生物資源から、動物細胞内の脂肪滴(CEやTGで構成されている)を観察する細胞評価系を用いて、脂肪滴の生成を阻害する機能分子や脂肪滴を除去する機能分子を探索する。また、脂肪肝や脂肪肝炎の標的分子として期待されるSOAT2を制御する機能分子(ピリピロペン誘導体)については、疾患モデル動物を用いて、脂肪肝や脂肪肝炎に対する薬理効果を解析することで、標的分子としての有用性を証明する。さらに、細胞内の中性脂質の生成を阻害するのではなく、分解を促進するという脂肪肝や脂肪肝炎では理想的な表現型を示すダイナピノンについては、量的確保を行い、疾患モデル動物を用いた薬理学的検討を進める。1)微生物資源からの機能分子の探索研究:スクリーニングサンプルは、申請者の研究グループが分離、培養した微生物資源ライブラリーを用いる(年間、2,000から3,000サンプルが供給される)。2)モデル動物を用いた薬理試験:ピリピロペン誘導体の動物実験の解析をまとめ、SOAT2阻害が脂肪肝や脂肪肝炎の創薬標的として有効であることを証明する。また、中性脂質分解促進剤DPAについても、同様に疾患モデル動物で評価することで、脂肪肝や脂肪肝炎の治療薬としての可能性を証明する。3)作用メカニズムの解析:項目1)で得られた新規機能分子について、細胞内での脂質の網羅的なリピッドミクス解析と機能分子の各種標識体を利用した結合タンパク質分子の解析という両面から作用メカニズム解析を進める。最終的に、作用メカニズムを明らかにし、その標的分子を特定する。2018年度の実験計画の1つであるピリピロペン誘導体の動物実験を行ない、現在、摘出した臓器や血漿の解析を進めている。肝臓や小腸での遺伝子発現プロファイルを解析する遺伝子の選定を現在進めているため、2019年度に一部繰り越した。
Pκλ上のイデアルの構造理論

Pκλ上のイデアルの構造的性質の理論を展開した。最小のイデアルthe bounded idealと同型なイデアルは、例外的な場合を除いて、最小の正規イデアルthe nonstationary idealを含まないことを示した。また、κ上の場合と同様にUlam idealを定義し、the bounded idealはUlamではないことを示し、イデアルIがUlamであることの特徴付けを、Iのextensionのcoherenceなどを用いて与えた。さらに、剛性についてもUlam iedalとの関係などを明かにした。Pκλ上のイデアルの構造理論の研究を進めた。特に、rigidty(剛性)とUlamイデアルに集中して取り組み、κ上の場合に対応する多くの事実がPκλ上でも成り立つが、いくつかの点では本質的に異なることを明かにした。ただし、isocoherenceについては,そのままPκλ上に移すと齟齬が生じるので、擬isocoherentという概念を導入した。κ上と異なる点は、イデアルの正規性は全単射に関する剛性は保証するが、一般の写像についての剛性は保証しないことである。前年度の研究において、弱正規イデアルがselectiveであることを示すのに、measure one set上でSup-関数が1対1であることを必要としたが、剛性に関しても同様である。最小の弱正規イデアルを含みmeasure one set上でSup-関数が1対1ならばUlamであることも分かった。また、UlamイデアルではないQ-point、剛性をもたないselectiveイデアルの存在は確実視され、具体的な例は未発見だが、候補がだいぶ絞られてきた。κ上とよく似た主な事実として、次のことを明らかにできた:1)有界イデアルとそのpositive setへの制限はUlamでなく剛性ももたない。2) 1)に挙げた以外のUlamではないイデアルを具体的に構成した。3) Ulamイデアルと剛性との関係。4)剛性および全単射に関する剛性の、2つのpositive setへの制限間のcoherenceと擬isocoherenceによる特徴付け。5) Ulamであることの、そのイデアルを含む2つのイデアル間の同型、coherenceおよび擬isocoherenceによる特徴付け。まったく進んでいない部分もあるが、最初から相当な困難は予測していたので、深刻には考えていない。一方、rigidityとUlamイデアルについては、簡単ではなかったが、新しい概念を導入して、予想外にスムーズに行った。濃度λの非有界集合が存在する場合, Rudin-Keisler順序でPκλ上の有界イデアルより小さいイデアルは、非定常イデアル(実際にはそれよりも小さい特定のイデアル)を含まないことを示した。従来は、有界イデアルをどんな非有界集合に制限しても、非定常イデアルを含まないことが知られていた。また、κがMahlo基数のとき、Pκλの濃度をもつ集合で生成されるイデアルは、最小の強正規イデアルを含まないことを示した。これは、有界イデアルは強正規ではないという定理を一般化したものである。κ上のP-point、Q-pointのPκλへの一般化としては、Rudin-Keisler順序を重視して研究してきたが、それとは別に、κ上でのP-small、Q-smallを濃度の観点から直接翻訳することも考え、基礎的な事実をいくつか得た。特に、κが後続基数のとき、κ上の飽和イデアルとP-pointの関係と同様なことが成り立つことがわかったが、全体としては未だ統一的な理論構築には至っていない。強制法の一般論としては、基礎モデル全体の構造を考察し、それらが下方に有向順序をなしていることを示した。また、延長可能基数などの超巨大基数が存在するときには、最小の基礎モデルが常に存在することを示した。集合論的位相空間論への応用として、リンデレフ空間の濃度と巨大基数の関係について考察し、もし反巨大基数的性質が成り立つならば、各点Gδであるリンデレフ空間で濃度が連続体濃度より大きなものが存在することを示した。新理論の構築には困難が伴うことは織り込み済みだったが、Pκλの複雑さは予想以上で、なかなか統一的な理論にまとめられない。κ上のイデアルのPκλ上へのRudin-Keisler順序にこだわらない一般化として、I-small (逆像がすべてIに属すること)な関数が、Iの双対フィルターの元上でIκλ-small (Iκλは有界イデアル)であるようなイデアルIを考える。これは、κ上のP-pointイデアルの自然な一般化の一つである。このようなIを含む正規イデアルが存在するためには、Iと非定常イデアルの両方を含むイデアルの存在が必要十分であることを示した。さらに、κが後続基数で濃度ηのPκλからλへのalmost disjointな関数族が存在すれば、このようなイデアルはη-飽和ではないことがわかった。イデアルのKatetov順序については、「I≦Jではないとき、Jに属さない集合の最小濃度non*(J)がnon*(I)より小さい」ような強制モデルの構成を目指した。そのために、スラロームに関する基数不変量c(f, g): f以下の関数をcoverする幅gのスラロームの最小濃度とnon*(I)の関係を調べた。Katetov-Blass順序で極小なFσイデアル

EDについてnon*(ED)=c(f, f-1)を示した。c(f, f-1)は強零イデアルに属さない集合の最小濃度に等しいことが知られている。また、I(1/n)={A : Σ1/n、nはAに属する、が有限}に対して、I≦I(1/n)ではないIを具体的に構成した。集合論的位相空間論への応用として、リンデレフ空間の積のリンデレフ度数とω1-強コンパクト基数および可側基数の関係を明かにした。Pκλ上のイデアルの構造的性質の理論を展開した。最小のイデアルthe bounded idealと同型なイデアルは、例外的な場合を除いて、最小の正規イデアルthe nonstationary idealを含まないことを示した。また、κ上の場合と同様にUlam idealを定義し、the bounded idealはUlamではないことを示し、イデアルIがUlamであることの特徴付けを、Iのextensionのcoherenceなどを用いて与えた。さらに、剛性についてもUlam iedalとの関係などを明かにした。これまでの研究の延長として、次の点に集中する:1)Rudin-Keisler順序で有界イデアルの下にあるイデアルと、正規イデアルの関係κ上からの一般化としてRudin-Keisler順序に注目してP-point、Q-point、selectiveイデアルをPκλ上に定義したが、時間が許せば、違う方向での一般化についても考えたい。Pκλでは、κ上と異なり、非有界性と濃度が分離していることが一番の困難の原因である。これまでは、構造に着目して、できるだけ濃度による扱いを避けてきたが、最終年度は、濃度の観点からみた理論と、構造からみた理論の二本立てで進んでみる。公理的集合論2月に神戸大学で研究打ち合わせをする予定であったが、他の業務の関係で出張できなかった。1月に米子で開催された、山陰基礎論・解析学セミナーに出席予定であったが、在籍大学における仕事の関係で出張を取りやめた。その旅費の分を無理に消化するよりは、次年度に回した方が合理的であると考えた。1回分の国内出張旅費に当てる。
医療リスク教育を目的とした医用HAZOP法の開発-基本外科手技の分析演習を通じて

本研究は、医療分野において頻発している事故・ニアミスの防止を目的として、医療行為に内在するリスク要因の洗い出しと分析・評価を行う医用HAZOP法を新たに開発し、一般外科手技に関する臨床教育における有用性を検証することにある。平成17年度は研修医に対して外科手技に関するHAZOP演習を行い、事後アンケートを分析した。演習参加により安全意識向上に影響することが判明し、結果を日本医学教育学会において発表した。扱った題材は気管挿管、脊椎麻酔、中心静脈穿刺などである。さらに、演習を専門医レベルに対しても試行し、HAZOP演習の手法に関して専門医において評価が高いことが判明した。椎間板ヘルニアに対する演習の分析結果を日本脊椎脊髄病学会で報告した。平成18年度は手術治療による合併症のうちひとつを予めターゲットにしたHAZOPや、看護師や薬剤師などのコメディカルへの適応を試みた。テーマとしては人工股関節置換手術、転倒転落事故の要因、注射箋変更管理などである。結果としては、HAZOP演習は網羅性において優れており、ほかのリスク分析手法につなげて院内における対策を計画できた。加えて、HAZOP演習が外科手技だけでなく医療業務全般に応用可能であり、複数の職種が参加するリスク分析において有用であった。課題として演習に長時間要することが判明したので、医療行為の工程をまとめる作業やHAZOPシートを自動生成するソフトウェア開発が必要と考えられそのプロタイプを開発した。また、当初計画していたもののHAZOP演習の有無による事故報告の差に関しては、報告絶対数が少なく検討できなかった。1.医療HAZOPの試行(1)平成16年度研修医への試行結果の解析平成16年度に開始された新臨床研修制度において、大学で基本診療科の研修を行った38名の研修医を対象として、外科手技に関するHAZOP演習を行った。事後アンケートを分析し、演習参加により安全意識向上に影響することが判明し、結果を日本医学教育学会において発表した。平成17年度研修医に関しても同様のHAZOP演習を継続した。(2)専門医レベルへの試行専門医に対して脊椎外科内視鏡手技に関するHAZOP演習を行い、研修医と同じ事後アンケートを行った。その結果、HAZOP演習の手法に関して専門医において評価が高いことが判明した。結果を日本脊椎脊髄病学会で報告した。(3)コメディカルへの試行病院における医療安全上の課題である転倒転落事故に関して、看護師長を対象にHAZOP演習を試行した。さらに、ほかのリスク分析手法につなげて院内における対策を計画できたことから、HAZOP演習が外科手技だけでなく医療業務全般に応用可能であることが判明した。さらに、複数の職種が参加するリスク分析において有用であることがほかの試行例でも判明しつつある。2.医療HAZOPの方法論に関する検討(1)対象となる医療従事者レベルと題材の要件連続した演習形式を採用する分析手法のため、対象参加者にはある程度の経験が必要であり、また実際の医療事故を題材とすることが参加者のモチベーションを高めることが判明した。(2)論文あるいは書籍出版への検討基本的な項目立て、内容に関して計画を開始した。【目的】もっとも重大な結果を招く医療事故が多いのは、医師が直接関与する治療や診断手技の領域である。この領域での事故を可及的に減少させるためには、システムの改善のみならず医師自身の安全意識の向上や事故予防技術の習得が極めて重要である。本研究では、医師に対する安全技術の教育手法として、化学・原子カプラントなどの産業分野で用いられているHazard and Operability Study (HAZOP法)の医学教育への応用を目指した。【方法および結果】産業界の安全管理の専門家に協力を求め、医療行為に内在するリスク要因の洗い出しと分析・評価手法を医療HAZOPとして開発した。医療HAZOPでは、医療行為の時間経過に沿って工程をまとめる作業、ガイドワードに従ったりスクの想定、対策立案を少人数グループによるブレーンストーミングを中心に行う。

臨床研修医と整形外科専門医を対象としてHAZOP演習を試行したところ、初期研修医レベルの医療安全の概念を教育する手法として有効であり、専門研修に対しても従来のOJTを補完するものと結論した。また、病院における転倒転落事故や誤嚥事故に関して、看護師や言語療法士と専門医を混合したグループを対象にHAZOP演習を行い、複雑な事故発生要因が明確化され、新たな事故対策が可能となった。医療HAZOPは複数の職種が参加するリスク分析においても有用であり、医療業務全般に応用可能であることが判明した。【考察】手法自体の有用性は確認できたが、1回のセッションに時間がかかるのが問題と思われた。そこで演習を支援するソフトウェアの開発が今後の課題であり、平成18年度にその一部を開発した。
黄色ブドウ球菌エンテロトキシンAの催吐活性にスーパー抗原活性は必要か

ブドウ球菌エンテロトキシンA(SEA)は黄色ブドウ球菌の産生する菌体外タンパク質で嘔吐誘導活性を示す一方、スーパー抗原活性を有することが知られている。しかし、SEAによる食中毒の機序はまだ明らかにされていない。そこで本研究において以下の知見が得られた.Site-directed mutagenesisによりSEA分子上のT cell receptor (TCR)または抗原提示細胞のMHCクラスIIと結合する部位を変異させ,13種のmSEAsを作製した.これらのmSEAとSEAのヒト末梢血リンパ球(HPBL)及びスンクス脾細胞に対するスーパー抗原活性について比較検討した.さらに,SEAと各mSEAをそれぞれスンクスに投与し,嘔吐誘導活性を比較検討した.作製したmSEAはいずれも抗SEA抗体と反応した.HPBLに対し,mSEAのN25G,F47G,C96G,C106A,H187A,H225AとD227Aの細胞増殖活性及びIL-2,IFN-γ,TNF-αの産生誘導活牲が顕著に低下し,スーパー抗原活性が明らかに欠損した.スンクスの脾細胞に対し,F47G,F47S,C96G,C106A,V174G及びD227Aの細胞増殖活性はSEAと比べ有意に減少した.スンクス嘔吐実験において,F47G,F47S,H61D,H187A,H225A及びD227Aは明らかに嘔吐誘導活性が減少した.これらの結果により,SEA分子上のF47とD227はスンクスにおけるスーパー抗原活性と嘔吐誘導活性の両方に重要であり,H61,H187とH225はスンクスの嘔吐誘導活性のみに重要であると考えられ,この二つの活性部位は同一ではないことが示唆された.ブドウ球菌エンテロトキシンA(SEA)は黄色ブドウ球菌の産生する菌体外タンパク質で嘔吐誘導活性を示す一方、スーパー抗原活性を有することが知られている。しかし、両活性がSEA分子の同一部位で発現されているかどうかは明らかではない。そこで、本年度の研究では以下の結果を得た。1.SEA産生標準菌株FRI722株からゲノムDNAを抽出・精製し,sea遺伝子を発現ベクターpGEX-6p-1にクローニングした.組換えベクターを大腸菌に導入して,GST fusion protein systemによりタンパク発現系を構築した.Bulk GST Purification Modulesにより高純度のrSEAを大量に精製できた.2.site-directed mutation法によりmutant SEAを発現できる大腸菌株を構築した.本年度では,SEA分子上の47,60,61,96,106,175,187,225,227番目のアミノ酸を変異させ,mutant SEAを作製・精製できた.また,deleted mutation法により嘔吐活性への関与が推測される部位を変異させ,mSEAを構築し,大量発現・精製できた.3.mSEAとrSEAをそれぞれヒト末梢血単核球に対するマイトジェン活性とサイトカイン(IFN-γ,TNF-α,IL-2等)の産生誘導活性を調べ,変異後mSEAのスーパー抗原活性の有無,または欠損の程度を検討し,スーパー抗原活性が欠損していた変異毒素が得られた.4.現在,作製したmSEAとrSEAを用い,嘔吐動物モデル・スンクスのT細胞に対するマイトジェイン活性と嘔吐誘導活性を検討中である.ブドウ球菌エンテロトキシンA(SEA)は黄色ブドウ球菌の産生する菌体外タンパク質で嘔吐誘導活性を示す一方、スーパー抗原活性を有することが知られている。しかし、SEAによる食中毒のメカニズムはまだ明らかにされていない。本年度の研究では:Site-

directed mutagenesisによりSEA分子上のT cell receptor(TCR)または抗原提示細胞のMHCクラスIIと結合する部位を変異させ,13種のmSEAsを作製した.これらのmSEAとSEAのヒト末梢血リンパ球(PBL)及びスンクス脾細胞に対するスーパー抗原活性について比較検討した.さらに,SEAと各mSEAをそれぞれスンクスに投与し,嘔吐誘導活性を比較検討した.作製したmSEAはいずれも抗SEA抗体と反応した.ヒトPBLに対し,mSEAのN25G,F47G,C96G,C106A,H187A,H225AとD227Aの細胞増殖活性及びIL-2,IFN-γとTNF-αの産生誘導活性が顕著に低下し,スーパー抗原活性が明らかに欠損した.スンクスの脾細胞に対し,F47G,F47S,C96G,C106A,V174G及びD227Aの細胞増殖活性はSEAと比べ有意に減少した.スンクス嘔吐実験において,F47G,F47S,H61D,H187A,H225A及びD227Aは明らかに嘔吐誘導活性が減少した.これらの結果により,SEA分子上のF47とD227はスンクスにおけるスーパー抗原活性と嘔吐誘導活性の両方に重要であり,H61,H187とH225はスンクスの嘔吐誘導活性のみに重要であると考えられ,この二つの活性部位は同一ではないことが示唆された.
大断面トンネルの上部安定性に関する実験的研究

本研究では、断面の大きさの違い、また支保工の剛性・構造などの違いによりトンネル天端および切羽周辺の変形メカニズム、また地山内及び支保工への土圧の分布にどのような差異が生じるかに注目してモデル実験・および数値解析により検討した。まず、2次元問題において断面の大きさがトンネル天端付近の変形メカニズム・支保工への土圧分布などにどのような影響を及ぼすかを検討した。その結果、トンネルは空洞径が大きくなるにともなって相対的に安定性が低下することがわかった。また、地山材料の限界ひずみについても現場で遭遇する不均一な材料を想定してその限界ひずみについても検討した。ここでは、不均質性岩盤の限界ひずみについて、人工的な作成した不均質岩質材料を用いて実験を行い、その特性について検討した。さらに、崩壊にいたる過程で計測される変位を逆解析することにより空洞の安定性を推測するための手法について検討した。ここでは、トンネル周辺地山に生じる非弾性ひずみを初期応力および弾性係数に並ぶ未知パラメータとし、これらをノルム最小化法を用いて数少ない変位計測から決定する方法を開発した。この方法によれば地山に関する予備情報を必要とせず、ポアソン比のみを仮定することによって、地山の非弾性挙動を逆解析することが可能である。また、本方法で得られる解が確率論的にも十分安定したものであることを確かめた。さらに、その方法を実トンネルの変形挙動の評価に適用した結果、十分実用に供し得ることが分かった。
分子性結晶の相転移における有機分子の動的挙動の解明

申請者は最近,(E)-スチルベン類のエチレン結合は,X線結晶解析によって異常に短く観測されることが多いが,これは結晶格子に対するベンゼン環の向きを変化させずに起こるC-Ph結合のねじれ振動によって引き起こされる外見上の結果であることを明らかにした.同様の現象は,アゾベンゼン類およびベンジリデンアニリン類でも見いだされるが,短縮の程度はスチルベン類にくらべて小さいことが分かった.アゾベンゼン類およびスチルベン類の結晶では,分子の向きが長軸まわりに180°異なるような配向の乱れ(disorder)がしばしば観測される.温度変化X線結晶解析から,これらのdisorderは,N-PhないしC-Ph結合の内部回転によって引き起こされる配座変換に由来することがわかった.この配座変換は,結晶格子に対するベンゼン環の向きの変化を最小限にしながら起こるものである.固体NMRスペクトルの解析から,4,4'-ジメチルアゾベンゼンにおける配座変換の活性化エンタルピーは76KJ mol^<-1>と決定した.スチルベン型化合物のうち結晶構造にdisorderのあるものでは,ねじれ振動の阻害が分子内の立体的要因によって阻害されるようなことがない限り,配座変換がおこっていると推定した.申請者は最近,(E)-スチルベン類のエチレン結合は,X線結晶解析によって異常に短く観測されることが多いが,これは結晶格子に対するベンゼン環の向きを変化させずに起こるC-Ph結合のねじれ振動によって引き起こされる外見上の結果であることを明らかにした.同様の現象は,アゾベンゼン類およびベンジリデンアニリン類でも見いだされるが,短縮の程度はスチルベン類にくらべて小さいことが分かった.アゾベンゼン類およびスチルベン類の結晶では,分子の向きが長軸まわりに180°異なるような配向の乱れ(disorder)がしばしば観測される.温度変化X線結晶解析から,これらのdisorderは,N-PhないしC-Ph結合の内部回転によって引き起こされる配座変換に由来することがわかった.この配座変換は,結晶格子に対するベンゼン環の向きの変化を最小限にしながら起こるものである.固体NMRスペクトルの解析から,4,4'-ジメチルアゾベンゼンにおける配座変換の活性化エンタルピーは76KJ mol^<-1>と決定した.スチルベン型化合物のうち結晶構造にdisorderのあるものでは,ねじれ振動の阻害が分子内の立体的要因によって阻害されるようなことがない限り,配座変換がおこっていると推定した.
タンパク質のニトロ化修飾を指標とした２型糖尿病予防薬・治療薬の開発

培養細胞を用いて、脂肪細胞の分化を抑制する物質を探索した。利用したのは3T3-F442A細胞(ECACC, European Collection of Authenticated Cell Culturesより購入)で、インスリン(10マイクロg/ml)による分化誘導と同時に各種化学物質を加え、分化の抑制効果(脂肪滴蓄積の抑制効果)を観察した。その結果、効果的に脂肪滴の蓄積を抑制できる物質を確認した。効果があったのは一酸化窒素の合成に関わる物質であり、脂肪細胞の成熟に一酸化窒素が重要な役割を持つ可能性が考えられた。現在、機能的に類似した複数の化学物質を用いて同様の効果が得られるかを確認している。また、脂肪滴蓄積の抑制効果が、タンパク質のニトロ化(一酸化窒素と活性酸素の存在下で生じる翻訳後修飾)と関連するかについても検討している。抑制効果のある化学物質を添加した細胞とコントロール細胞からタンパク質を回収し、抗6-ニトロトリプトファン抗体および3-ニトロチロシン抗体を用いたウエスタンブロット法を実施し、ニトロ化タンパク質の増減を確認している。増減に差があるタンパク質に関してはLC-MS/MS分析によりタンパク質を同定し、脂肪滴蓄積の抑制効果との関連を検討する予定である。来年度は、脂肪細胞の分化抑制(脂肪滴蓄積の抑制)に一酸化窒素がどのように関与するかを解明し、2型糖尿病予防薬・治療薬の開発を推進したい。研究で用いる培養脂肪細胞を変更したため、予想よりも研究の進捗に遅れが生じている。しかしながら、新たに用いた培養細胞(3T3-F442A)により興味深い知見が得られており、研究期間を1年延長することで、当初の目標を達成できると考えている。これまでの研究で、脂肪細胞の分化に一酸化窒素が関与する可能性が考えられた。今後は、その機序の解明を試みる予定である。本年度は培養脂肪細胞(3T3-L1)を用いて、高血糖状態の指標および肥満の亢進の指標となり得る物質の探索を行った。先行研究より、培養脂肪細胞を高グルコース環境で維持するとニトロ化が増加することが報告されているので、タンパク質のニトロ化修飾に着目した。コンフルエントな3T3-L1細胞をインスリン・デキサメタゾン・イソブチルメチルキサンチンで処理し、脂肪細胞への分化誘導を行った。分化を確認後(約10日後)、細胞を22 mM D-グルコース存在下で2時間から12時間培養した。その後細胞を回収し抗6-ニトロトリプトファン抗体を用いてウエスタンブロット法を実施した。対照には同濃度のL-グルコースを用いた。その結果、先行研究とは異なり、今回の実験ではニトロ化修飾量に顕著な差は見られなかった。今後、さらに高いグルコース濃度において検討を行う予定である。次に脂肪細胞への分化の前後でニトロ化修飾の亢進するタンパク質が存在するかを確認した。分化誘導前と後の3T3-L1を用い6-ニトロトリプトファン抗体を用いたウエスタンブロット法を実施した。その結果、誘導後の50 kDaおよび60 kDa付近に6-ニトロトリプトファンのシグナルが検出された。このことは脂肪細胞への分化によりニトロ化が亢進するタンパク質が存在することを示している。現在、これらのタンパク質を同定するため、2次元電気泳動を実施し対応するスポットのLC-MS/MS分析を試みている。今後これらのニトロ化タンパク質が肥満の指標として利用可能であるかを詳細に検討する予定である。本年度はウエスタンブロット法の条件検討に時間がかかり、当初の予定よりも遅れることとなった。これまで培養脂肪細胞として3T3-L1を用いて、高血糖および肥満の亢進の指標となり得る物質の探索を実施してきたが、指標となり得る物質の発見には至らなかった。そこで、本年度は3T3-L1細胞よりも脂肪細胞への分化効率の高い培養脂肪細胞(3T3-F442A)を用いることにした。3T3-F442AはEuropean Collection of Cell Cultures (ECACC)より購入し、10%ウシ胎児血清を含むD-MEM培地で培養した。コンフルエントになった3T3-F442A細胞にインスリン(10マイクロg/mL)を投与し、14日間培養を続けたところ、これまで用いた3T3-L1よりも多くの細胞が脂肪細胞に分化していた。この3T3-F442A細胞に由来する脂肪細胞を用い、分化の前後でニトロ化修飾の亢進するタンパク質が存在するかを確認した。抗6-ニトロトリプトファン抗体および抗3-ニトロチロシン抗体を用いたウエスタンブロット法を実施したところ、6-ニトロトリプトファンおよび3-ニトロチロシンのシグナルが検出された。現時点ではタンパク質の同定には至っていないが、今後これらのタンパク質を同定するため、2次元電気泳動および対応するスポットのLC-MS/MS分析を実施する予定である。そして、これらのニトロ化タンパク質が肥満の指標として利用可能であるかを詳細に検討する予定である。脂肪細胞のモデルである3T3-L1細胞の分化効率が悪く、分化の前後においてニトロ化修飾の明瞭な差が見られなかった。そこで、より分化効率の高い3T3-F442A細胞を用いて研究を進めることにした。これにより、以前よりもニトロ化修飾が強く検出されるようになった。今後、ニトロ化修飾を受けているタンパク質の同定を試みる予定である。

培養細胞を用いて、脂肪細胞の分化を抑制する物質を探索した。利用したのは3T3-F442A細胞(ECACC, European Collection of Authenticated Cell Culturesより購入)で、インスリン(10マイクロg/ml)による分化誘導と同時に各種化学物質を加え、分化の抑制効果(脂肪滴蓄積の抑制効果)を観察した。その結果、効果的に脂肪滴の蓄積を抑制できる物質を確認した。効果があったのは一酸化窒素の合成に関わる物質であり、脂肪細胞の成熟に一酸化窒素が重要な役割を持つ可能性が考えられた。現在、機能的に類似した複数の化学物質を用いて同様の効果が得られるかを確認している。また、脂肪滴蓄積の抑制効果が、タンパク質のニトロ化(一酸化窒素と活性酸素の存在下で生じる翻訳後修飾)と関連するかについても検討している。抑制効果のある化学物質を添加した細胞とコントロール細胞からタンパク質を回収し、抗6-ニトロトリプトファン抗体および3-ニトロチロシン抗体を用いたウエスタンブロット法を実施し、ニトロ化タンパク質の増減を確認している。増減に差があるタンパク質に関してはLC-MS/MS分析によりタンパク質を同定し、脂肪滴蓄積の抑制効果との関連を検討する予定である。来年度は、脂肪細胞の分化抑制(脂肪滴蓄積の抑制)に一酸化窒素がどのように関与するかを解明し、2型糖尿病予防薬・治療薬の開発を推進したい。研究で用いる培養脂肪細胞を変更したため、予想よりも研究の進捗に遅れが生じている。しかしながら、新たに用いた培養細胞(3T3-F442A)により興味深い知見が得られており、研究期間を1年延長することで、当初の目標を達成できると考えている。遅れはあるものの興味深い結果が得られつつあり、来年度以降のペースアップにより本研究課題がさらに進展するものと想定している。脂肪細胞のモデルとして、3T3-L1細胞の代わりに、3T3-F442A細胞を用いることで、ニトロ化修飾の明瞭な差が観察された。今後はそれらのタンパク質が2型糖尿病の予防薬・治療薬の効果を判定するマーカーとして利用できるかを検証したい。これまでの研究で、脂肪細胞の分化に一酸化窒素が関与する可能性が考えられた。今後は、その機序の解明を試みる予定である。予定よりも研究が遅れ、当初予定していた粘菌由来薬剤によるニトロ化抑制効果の検証が実施できなかった。そのため、これらの実験は次年度に実施することにした。研究に用いる培養脂肪細胞を変更したため(3T3-L1から3T3-F442Aへ変更)、当初の予想よりも研究が遅れ、次年度使用額が生じることになった。次年度に関しては、脂肪滴蓄積の抑制効果がタンパク質のニトロ化(一酸化窒素と活性酸素の存在下で生じる翻訳後修飾)と関連するかについて、引き続き検討する予定である。具体的には、脂肪滴蓄積抑制効果のある化学物質を添加した細胞とコントロール細胞からタンパク質を回収し、抗6-ニトロトリプトファン抗体および3-ニトロチロシン抗体を用いたウエスタンブロット法を実施し、ニトロ化タンパク質の増減を確認する予定である。
新しい希土類ヒドリドクラスターの合成と重合反応に関する研究

本研究において四核から六核までの新規希土類金属ヒドリドクラスターの合成に成功した。これらを用いてd-ブロック遷移金属であるモリブデンやタングステンのヒドリド錯体と組み合わせることによって、分子構造が明確でしかも可逆的に水素を吸着・放出する混合型多金属ヒドリドクラスターの合成に成功した。この成果は、多金属化合物の構造と水素の吸着・放出の相関に基礎的な知見を与えるとともに、新しい水素吸蔵材料の開発にもつながると期待できる。C_5Me_4SiMe_3基を有する四核イットリウムヒドリドクラスター[(C_5Me_4SiMe_3Y)_4(μ-H)_8]は不飽和基質に対する高い還元能やユニークな構造・反応性などで近年注目を集めている。このクラスターは単核のハーフサンドイッチ型ビス(アルキル)錯体[(C_5Me_4SiMe_3)Y(CH_2SiMe_3)_2(THF)]と水素との反応によって生成するジヒドリド錯体[(C_5Me_4SiMe_3)YH_2(THF)]の四量化によって得られるが、その四核骨格の構築には配位子の嵩高さや反応溶媒が影響していると思われる。そこで本年度は、反応に及ぼすCp配位子の置換基や反応溶媒の影響を詳細に検討した。C_5Me_4SiMe_3基より立体的に小さなC_5Me_5基を有するイットリウムのビス(ベンジルアミン)錯体[(C_5Me_5)Y(CH_2C_6H_4NMe_2)_2]をTHF溶媒中、水素と反応させることにより、五核の希土類ヒドリドクラスター[{(C_5Me_5)Y}5(μ-H)_10(THF)_2]が得られた。構造はX線構造解析で確認し、金属骨格はtrigonal bipyramidal構造であることがわかった。また、この反応をトルエン中で行うと五核ヒドリドクラスターはまったく生成せず、ベンジルアミン配位子が残った四核錯体[(C_5Me_5)_2Y_2(CH_2C_6H_4NMe_2)H_3]_2が得られた。これらの結果は立体的により小さなC_5Me_5基を用いることにより、より高次のクラスター生成を誘発するが、その生成には中間体"[(C_5Me_5)YH_2(THF)]"を安定化するTHFの配位が必要であることを示唆している。更なるクラスターの高次化を目指して、立体的により小さなC_5Me_4H基を有するビス(ベンジルアミン)錯体[(C_5Me_4H)Y(CH_2C_6H_4NMe_2)_2]と水素の反応をTHF溶媒中で行ったところ、予想に反して四核のヒドリドクラスター[{(C_5Me_4H)Y}_4(μ-H)_8(THF)_4]が得られた。これはCpの立体障害が小さくなることで金属回りの配位空間が広がり、中間体"[(C_5Me_4H)YH_2(THF)]"にTHFが配位したまま自己集合したためと考えられる。イットリウム金属のみならずイオン半径の異なる希土類金属、Cp配位子の多様性、さらにクラスターの核数など、これらの組み合わせを考えると本研究で開発される新規希土類ヒドリドクラスターからは極めて多彩な化学が展開できるものと期待される。希土類金属1つに対して1つの支持配位子を有するジヒドリド種"(L)LnH_2"は安定な多核構造を形成するため、2つの支持配位子をもつモノヒドリド種"(L)_2LnH"とは全く異なる構造、反応性を示し、近年注目されている。シクロペンタジエニル配位子(Cp)を有するジヒドリド種は、これまでC_5Me_4SiMe_3のような嵩高い配位子を有し、かつ比較的イオンサイズの小さい希土類金属からなる四核ヒドリド錯体にほぼ限られていた。本年度の研究では、ビス(アミノベンジル)錯体[(C_5Me_4R)Ln(CH_2C_6H_4NMe_2-o)_2](Ln=Sc,Y,LaLu ; R=SiMe_3,Me,Et,H)を用いることにより、C_5Me_4SiMe_3基のみならず、C_5Me_5基やC_5Me_4H基などを有する新たな四核、五核、六核の希土類ヒドリド錯体[(Cp)LnH_2]_n(THF)_mの合成に成功し、またこれまで得られなかったランタンLaなどの大きなイオン半径の金属を有するポリヒドリド錯体[(C_5Me_4SiMe_3)LaH_2]_4(THF)_2の合成も実現した。これら新規希土類ヒドリド錯体の反応性、性質などについて現在研究を進めている。

また、同様な手法により、非シクロペンタジエニル系配位子をもつ希土類ポリヒドリド錯体として、ピンサー型PNP配位子を有する三核希土類ヒドリド錯体[(Me-PNP^<iPr>)LnH_2]_3(Me-PNP^<iPr>={4-Me-2-(^iPr_2P)-C_6H_3}_2N) ; Ln=Y,Lu)やカチオン性二核ポリヒドリド錯体[(Me-PNP^<iPr>)_2Ln_2H_3(THF)_2][BPh_4]の合成にも初めて成功した。「新しい希土類ヒドリドクラスターとd-ブロック遷移金属を含む多金属ヒドリド化合物の水素吸蔵性に関する研究」希土類金属とd-ブロック遷移金属を含む混合型多金属ヒドリド化合物は、大きく性質の異なる金属核同士が協奏的に基質の活性化を行うことで、従来の同種多金属化合物にはない特異な反応挙動を示すと期待される。特に構造明確な分子性の多金属ヒドリド化合物は、例えば水素吸蔵合金LaNi_5のような無限構造を有する無機固体化合物の分子モデルとしてとらえることができ、非常に興味深い。しかしながら、その合成法が確立されておらず、また生成したヒドリド化合物の構造同定の困難さからこれまであまり研究されてこなかった。今回、これまで新しく開発した希土類ヒドリド化合物[{(C_5Me_4SiMe_3)YH_2}(THF)]や[{(C_5Me_4H)YH_2}(THF)_4]や[{(C_5Me_5)YH_2}(THF)_2]を用いてd-ブロック遷移金属であるモリブデンやタングステンのヒドリド錯体[(C_5Me_5)M(PMe_3)H_5](M=Mo,W)と反応させることによって、分子構造が明確でしかも可逆的に水素を吸着・放出する混合型多金属ヒドリド化合物の合成に成功した。さらに水素との反応に伴う構造変化をX線構造解析で直接観察することにも成功した。これまでこのようなタイプの多金属ヒドリド化合物の合成や水素との反応プロセスを明らかにした例はない。この成果は、多金属化合物の構造と水素の吸着・放出の相関に基礎的な知見を与えるとともに、新しい水素吸蔵材料の開発にもつながると期待できる。
環境ストレス応答における園芸植物の多核NMRによる分子動態研究

生体内の水の動的状態は代謝と深く関与し、重要な意義をもつ。本研究では環境応答として園芸植物の水分子や、糖分子の動態変化をNMRイメージング(MRI),NMR顕微鏡、高分解能多核NMRで非破壊的にモニターし、さらに顕微化学的観察により水の動態に及ぼす要因を探った。1)チューリップ球根におけるMRIによる休眠打破過程の探査(論文1,2,3,4,5,10,11)。鱗葉の表皮周辺に局在していた自由水は低温処理によって組織全体に広がり、このとき、澱粉粒と核の消失を伴うことを明らかにした。常温にシフトした球根の呼吸活性は著しく増大し、TNBTによる染色パターンはMRIともよく対応した。伸長期の花茎や鱗葉では、自由水成分の割合が著しく増大したことから、低温誘導による澱粉粒の分解は呼吸活性の増大と水の運動性増大の双方に作用し、チューリップ花茎の健全な生長に寄与していることが示唆された。2)オオムギ種子の発芽過程におけるNMR顕微鏡による糖の分布の解析(論文6)。発芽初期には麦芽糖含量の増大と中性脂肪の減少を伴い、糖は維管束周辺と胚乳、シュートに蓄積していることを明らかにした。シュートに存在する糖は蔗糖、ブトウ糖で構成され、これらの糖は維管束を移動し、速やかに葉の葉肉組織に取り込まれることを明らかにした。3)果実の成熱過程における水のコンパートメントの解析(論文7,8,9)。イチジク、ウメの果実は、成熟に伴い自由水含量が著しく増大することを明らかにした。さらにT_2は、細胞壁の分解によって増加した水溶性ペクチンと高濃度の糖との相互作用によるゲル化の影響を強く受けていることを示した。また、オウトウ果実の果肉と種子の自由水分布は成熟に伴い反転することを明らかにした。本研究では^1H-NMRイメージング(MRI)及び高分解能多核NMRにより環境(温度)変化が球根植物組織の水分子の動態に及ぼす現象とその要因について解明した。まず、チューリップ球根の鱗葉において、低温曝露によりプロトンのシグナル密度が著しく高くなることをMRIにより明らかにした(Iwaya-Inoue et al.Cryo Letters 1996)。これは、TNBTによる活性染色ともよく対応し、低温下の鱗葉では代謝が盛んであることが示唆された。さらに同材料において、水プロトンのシグナルは低温期間が長くなるにつれて徐々に鱗葉全体に広がり分散し、呼吸活性の増大とよく相関した(Iwaya-Inoue et al.Acta Hort.1996)。これらの結果から、低温処理で誘導された水の運動性の増大と、澱粉粒の分解に伴う潜在的な高い代謝活性は、生育適温へ移植後のチューリップ花茎の健全な生長に不可欠なものと考えられる。これらの結果については1996年の国際会議(イスラエル、成田)で3題、国内で5題発表した。さらに、高分解能^1H-NMRにより、チューリップ各組織の水の状態を知るためにスピン-格子緩和時間(T1)をinversion recovery法により測定し、水の動態成分をスペクトル反転過程とシグナル強度のセミログプロットにより解析した。その結果、T1は100ms以下、300-800ms、及び1000ms以上の3成分で構成され、各器官により異なった構成比をもち、細胞内で異なるコンパートメントを形成していることが示唆された。一方、果実の成熟過程について、細胞の水の運動性に着目した研究にも着手している。

イチジクの果実の水のT1は、成熟に伴い長い成分の水の運動性が増大した。^<13>C-NMR観測や組織化学的手法により、膜構造の崩壊、高分子化合物の低分子化、及び液胞の発達が水の運動性に寄与していると推定される。これらの結果については、1997年春の日本植物生理学会で2題及び、夏の日米合同植物生理学会(カナダ)で1題を発表予定で、なお、投稿論文を準備中である。本研究では高分解能多核NMRにより、果実の成熟過程における水分子の動態変化とその要因について解明した。水分子の動態を表すパラメータとして、各組織のT1,T2成分をスペクトル反転過程、スペクトル分割及びシグナル強度のセミログプロットにより解析した。その結果、イチジクやウメ果実は、成熟に伴い自由水の運動性が増大し、アポプラスト由来の結合水の減少を伴うことを明らかにした。液胞由来の自由水の増大期は細胞伸長期と一致し、これは「膨圧形成説」(Yamaki and Ino 1992)による果実の肥大機構を非破壊的に証明する結果となった。さらに^<13>C-NMR観測や組織化学的手法により、細胞壁の崩壊、デンプンや乳液などの低分子化、糖やペクチンの蓄積が水の運動性と関連することを明らかにした(現在Plant Scienceに投稿中、さらに2報を準備中、学会報告では、1997年春の日本植物生理学会で2題、秋の園芸学会で2題、植物学会で1題及び、夏の、合同植物生理学会(カナダ)で1題を発表)。一方、^1H-NMRイメージング(MRI)及び高分解能多格NMRにより、環境(温度)変化による球根植物の休眠打破の指標を検討した。チューリップ球根の鱗葉では、低温曝露によりプロトンのシグナル密度が著しく高くなることやT2成分の割合が増えることを明らかにした。低温期間が長くなるにつれ含水量は鱗葉組織では増大し、花芽組織では減少し、MRIはその結果をよく反映した。低温処理による鱗葉組織の水の運動性が長期にわたって高く維持されることは、植え付け後の、鱗葉や花芽の澱粉分解に伴う呼吸活性の増大と関連し、チューリップ花茎の健全な生長に不可欠なものであることが示唆された(Okubo et al.1998In press,Iwaya Inoue et al.1998accepted、学会報告では低温生物工学会で1題を発表1997年)。
極限環境用ダイヤモンドナノマシンロジック回路基盤技術の構築

従来のシリコンMEMSは、半導体電気伝導を利用しているため、エネルギー損失が大きい、品質因子が低い(1000)、機械的、電気的、化学的および熱的な安定性が悪い、センサの感度と分解能が低い、という欠点を有しています。ダイヤモンドは5.5 eVの広いバンドギャップを有し、物質中で最高の機械性能、最大の熱伝導率・耐熱性等の優れた物性を持つため、究極のMEMS材料として注目され、既存の材料をはるかに凌ぐ通常環境から極限環境まで広く利用が期待されています。ダイヤモンドMEMS/NEMSにとって、微細加工技術とデバイスコンセプトのイノベーションは最も重要な課題です。従来の多結晶ダイヤモンドを用いたMEMSデバイスの報告もありますが、機械性能、安定性および再現性はあまり良くないのが現状です。従って、高信頼性・高性能なMEMS/NEMSを実現するために、「単結晶」ダイヤモンドを用いた可動構造体の作製技術を開発し、独創的なデバイスコンセプトに基づいて研究開発をすることが重要です。一般に、MEMSを幅広に応用するためには高Q値機械共振子の作製が不可欠です。Q値は機械共振子の最も基本的な性能指数であり、NEMSスイッチの作動電圧などを決定する。本研究は、スマートカットを用いて、ダイヤモンド機械共振子を開発した。2014年、その機械共振子のQ値を決めるエネルギー散逸機構も解明し、続いて2017年に、マイクロ波プラズマ気相成長法によってダイヤモンド薄膜の成長プロセスを改善して、Q値10000程度を持つダイヤモンドカンチレバーを作製するプロセスを開発しました。今年度、原子スケールエッチング技術を組み合わせることで、ダイヤモンドカンチレバーの結晶欠陥を取り除き、50万以上の超高Q値を持つダイヤモンド機械共振子の開発に成功しました。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。2015年度は、単結晶ダイヤモンドマイクロ及びナノカンチレバー可動構造体の作製技術を確立したとともに、単結晶ダイヤモンドカンチレバーの機械性能の評価の上に、ダイヤモンド機械共振子におけるエネルギー散逸機構も解明した。具体的には、以下の通りです。(1)単結晶ダイヤモンドマクロ及びナノ可動構造体の作製。MEMSデバイスの実現のために、様々な単結晶ダイヤモンド可動構造体を作製して、その可動構造体の機械共振性能を測定した。(i)HeとCイオン注入されたダイヤモンド基板の上に、ダイヤモンドエピタキシー層を成長して、2-8um幅、0.6-1.7um厚さ、20-120um長さを持つ様々な単結晶ダイヤモンド機械可動構造体共振器を作製した。(ii)レーザードップラー干渉速度と変位法を利用し、作成された単結晶ダイヤモンド機械振子の共振周波数を評価した。共振周波数と機械共振子の幾何学的形状との関係を分析することによって、ダイヤモンド機械振子のヤング率は1100 GPaを取得した。(2)単結晶ダイヤモンド可動構造体の散逸機構の解明。(i)単結晶ダイヤモンドカンチレバーの共振性能によって、品質係数とダイヤモンド機械共振子の寸法および測定温度の変化を測定した。(ii)測定値された品質係数に基づいて、カンチレバーのエネルギー散逸機構はクランプ損失と欠陥損失であることをわかった。プロジェクト計画は、三つの段階である。今年度第一段階では、計画の通り、単結晶ダイヤモンドマイクロ及びナノカンチレバー可動構造体の作製技術を確立したとともに、ダイヤモンド機械共振子におけるエネルギー散逸機構も解明した。極限環境では、電気信号に安全、迅速に応答及び制御するため、熱的に安定した耐放射線性論理回路が必要である。従来の半導体デバイスは、熱リーク電流の問題があり、オン/オフ比または高温で出力が低減する。本研究では、従来のスイッチの問題点を克服するため、極限環境でも動作できるダイヤモンドナノマシンロジック回路を目指す。2016年度は、2015年度ダイヤモンド機械共振子におけるエネルギー散逸機構も解明した上に、高品質結晶ダイヤンモンド及び高品質係数を持つ機械共振子の作製に成功した。さらに、ダブルゲートがある単結晶ダイヤモンドナノマシンスイッチを作製した。(1)高品質単結晶ダイヤモンドの成長及び高品質因子機械共振子の作製高信頼性MEMSスッイチングデバイスの実現のために、高品質因子を持つ単結晶ダイヤモンド機械共振子を作製して、その機械共振子の機械共振性能を測定した。(i)カーボンイオン注入されたダイヤモンド基板の上に、ダイヤモンドエピタキシー層を成長して、2-12um幅、0.1-1.8um厚さ、30-160um長さを持つ様々な単結晶ダイヤモンド機械共振子を作製した。ダイヤモンド共振器の厚さに対する品質係数の依存性が観察された。イオン注入された単純なダイヤモンド基板から作る機械共振子は、イオン注入によって誘発された欠陥の存在のために、約100非常に低い品質係数を持った。エピ層の厚さが0.1umから1.8umに増加し、品質係数は3000ー40000に向上した。(2)単結晶ダイヤモンドロッジ子の試作電子ビームリソグラフィを用いて、ダブルゲートダイヤモンドスイッチとインバータとXORの論理回路を作製した。ダイヤモンド機械共振子の作製は、ダイヤモンドNEMSスイッチを開発する必要がある。

今年度は、ダイヤモンド共振子の特徴を明らかにし、高品質因子機械共振子を改善する方法を提案した上に、約40,000の品質因子を持つ機械共振器の作製に成功した。また、ダイヤモンドNEMSスイッチを製作した。上記の結果はプロジェクトの計画と一致する。今年度は、以前に解明したエネルギー散逸機構に基づいて、超高品質値のMEMS/NEMS共振子を開発しました。イオン注入アシストリフトオフ法によって作製したダイヤモンドMEMS共振子はイオン注入による欠陥層が含まれ、共振ピークは広く、Q値は1,000程度と低かった、そこでQ値を向上するために、二つの方法を開発した。一つ目の方法は、イオン注入によって誘起された欠陥層の上部に厚い高結晶品質ダイヤモンドエピ層を成長させ、欠陥層の影響を低減させる方法である。ダイヤモンドエピ層の厚さが増加すると、Q因子が向上していることがことを確認できた。エピ層の厚さが1.81マイクロメールの時、Q値は30,000に到達した。二つ目の方法は、イオン注入によって誘起された欠陥を完全に除去する方法である。本手法を用いることで、ダイヤモンドエピ層のみで構成された機械共振子を作製できた。ダイヤモンドカンチレバー共振子の底部の欠陥層を除去するために、酸素雰囲気中でアニール処理をした。共振周波数の変化とカンチレバーの厚さを評価したことで、ダイヤモンドのエッチング速度を評価した。アニール処理は、酸素雰囲気中で500°C、380時間行った。アニール処理後のカンチレバーの厚さを見積もった結果、約1.44μm減少していることが明らかとなった。Q値は410,000以上であり、Q値が著しく改善していることが確認できた。これらの結果より、カンチレバー底部の欠陥層が大きいエネルギー損失を誘導し、Q値を低下させていることが明らかとなった。よって本研究では、単結晶ダイヤモンドのみでカンチレバーを作製し、カンチレバー底部の欠陥層を除去することで、非常に高いQ値を得ることに成功した。また本研究にて得られたQ値はこれまでに報告されてきた多結晶またはナノ結晶ダイヤモンドカンチレバーのQ値よりも遥かに高い値であった。高品質ダイヤモンド機械共振子の製造は、ダイヤモンドNEMSスイッチを開発する鍵である。超高品質係数共振子を開発した。また、ダイヤモンドMEMSスイッチにため新アクチュエータを製作しました。上記の結果はプロジェクトの計画に含まれています従来のシリコンMEMSは、半導体電気伝導を利用しているため、エネルギー損失が大きい、品質因子が低い(1000)、機械的、電気的、化学的および熱的な安定性が悪い、センサの感度と分解能が低い、という欠点を有しています。ダイヤモンドは5.5 eVの広いバンドギャップを有し、物質中で最高の機械性能、最大の熱伝導率・耐熱性等の優れた物性を持つため、究極のMEMS材料として注目され、既存の材料をはるかに凌ぐ通常環境から極限環境まで広く利用が期待されています。ダイヤモンドMEMS/NEMSにとって、微細加工技術とデバイスコンセプトのイノベーションは最も重要な課題です。