hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
在宅死を可能にするための在宅ケア基盤づくりの方略ーフィンランドと日本の比較検討

両地域での比較調査研究等から、北海道より更に自然環境が厳しいフィンランド国ラップランド地域住民は在宅療養及び在宅死は可能であり、且、自然であると考えており、在宅療養・死を可能にする医療専門職者は訪問看護師であると答えているが、北海道民は在宅療養・死は困難であると考え、在宅療養・死を可能にするカギを握っているのは医師であると思っている。訪問看護師の役割・在宅医療情報が住民に届いておらず、誤解を招いていることが明らかになった。1調査を基に在宅療養・死を可能にする啓発プログラム案構築、2在宅療養・死についての意思表示を可能にするテキスト出版,3在宅死を支援するICTつー活用の可能性検証。2014年度は、広域積雪地域、地域の点在という共通点を有しながらも、医療体制、文化的、宗教的背景などの異なるフィンランド国ラップランド州(中心都市は北極圏内)及び北海道住民を対象に、【在宅死】についての個別インタビューを対象者の居住地域において実施した。対象者は非医療職者成人とし、20歳(ラップランド州では18歳)80歳代の各世代の男女から協力への同意を得られた合計45名を対象とした。結果:1.家族、特に幼い子供を残して死ぬことへの不安が、死に直面した時の最大の不安要因であり、両地域に共通していた。2.漠とした死への恐怖・不安が両地域で異なっていた(11.7% vs. 30.4%)。3.両地域で終末期を迎える場所についての意識に違いがあり、ラップランド州(以下、L州)では約82%が自宅としたのに対して、北海道は39.1%が一般的に人は自宅で迎えるべきだとする結果を得た。考察:在宅医療体制や文化的(あるいは宗教的、歴史的)な要因が背景にあると考えられる。L州ロバニエミ市では、病院ー保護施設ー在宅ケアー在宅病院の4者が連携をして在宅医療を進めるシステムを設けており、在宅療養者の【こぼれ】がないようにシームレスな継続ケアを可能にしているしていることが【終末期は在宅で】という認識の高さにつながっていると推測できた。フィンランド人の80%がルーテル派のキリスト教徒、北海道民で何らかの信仰をしている割合は33.6%であることも要因として推測できる。今後は両国で調査対象者数を増加して、論拠を高める予定である。1)2015年度は、2014年度に北海道及びフィンランド国L州(以下、L州)において実施した基礎調査を基に調査項目の精査を重ねた上で、大規模調査を行った。大枠の調査項目は基本属性、看取りについての意識・考え方、看取りの体験、自分の終末期、在宅死を可能にする要因等の質問を含む39項目とした。研究者らの経験から年代や在住地域による意識の相違があることを推測して、各年代、在住地域(都市部か遠隔地か?)毎にバランスよく配布することを決定した。尚、配布に先立ち、調査票を「英語へ、英語からのフィンランド語へ」、翻訳をした上で、翻訳の正確性を担保する目的で「フィンランド語から英語へ、英語から日本語へ」逆翻訳を行った。また、調査票に用いられた言葉の概念理解が両地域で異なる場合があり、それらの語彙に精査・確認委時間を要したが、アウトカムに影響する部分であるので重要と判断し、精査に十分な時間を割いた。北海道とL州の地域住民合計2519名に配布。回収率は其々北海道が64%(n=973),L州が29.4%(n=294)。2016年3月末時点で、全データの入力を終了した。2)2016年度に計画している日本(札幌市)ーフィンランド(ロバニエミ市)をICTで繋いでのシンポジウム開催に向けての具体的内容(日時、場所、規模、ICT環境確認など)について、協力関係にある国立ラップランド大学の担当教員ら3名及び国立ヘルシンキ大学教員1名と協議を重ね、概要の合意形成に至った。2016年9月23日(金)16:00-18:00(フィンランド10:0-12:00)に札幌市立大学講義室1とラップランド大学大講義室を繋いでONLINE遠隔シンポジウム開催、テーマは「在宅療養・在宅死を可能にする社会を目指して」とする。2015年度の計画である11年目の基礎調査の結果の分析(2014年度に済)と調査内容の精査【修正・加筆】2本調査の実施のうち、12共、完了した。合計1267票のデータ入力を終了している。加えて、2016年度開催予定のシンポジウムの概要を決定し、1回目のICT遠隔操作の確認も行い、課題(フィンランド側での日本側の画面映り具合)の確認と解決への方策とIT専門家と協議を行った。シンポジウムのポスター案作成と翻訳終了。2016年度は、2015年度に回収・入力を完了したフィンランドL州と北海道の調査データの分析を実施した。フィンランド語の自由記載内容に関しては、意味内容に誤解がないかをフィンランド語を母国語とする協力者の支援で確認をし、分析を進めた。分析結果によると1L州住民は全年齢層において、在宅での見取りは可能であり,且自然であると考えている。また、必要な専門職者としてはか【訪問看護師】を一番に挙げている。2北海道民は【在宅での見取りは困難】と考えており、また、在宅での見取りを可能にする専門職者として【医師の存在】が最も重要であると考えている。

北海道の対象者の多くが3訪問看護師の役割・在宅医療の情報がなく(得る場と方法の不足)在宅医療について誤解をしている現状が明らかになった。2016年9月には、計画に沿って、ICTを用いた国立ラップランド大学と札幌市立大学をつないで【在宅療養・在宅死を可能にする社会を目指して】と題する国際シンポジウムを開催した。フィンランド側からはロヴァニエミ市訪問診療部医師・保健センター病院長のムスタモ氏、在宅医療機器会社副社長ムヌッカ氏、日本側から認定訪問看護師、および在宅向け医療機器製作会社技術者から本シンポジウムのテーマに沿った講演をしてもらい、続いて両国の参加者104名(20歳代ー80歳代)で意見交換を行った。【事前に身近な人達と在宅見取りの希望】などについて明確にしておくことの重要性、在宅死だからこそ感じられる家族の死後の余韻、国が違っても人々の願いや思いは同じだと分かったが方略はことなると分かった、ICTを用いて遠方の国の人と簡単に意見交換ができることが不思議でもあり、経験できて良かった、などのポジティブな意見を多数得た。同シンポジウムのアンケート回収率は89.6%であった。また、フィンランド都市部の学生を中心に質的インタビュー調査を実施した。2016年度に計画をしていた大規模アンケート調査データクリーニング・フィンランド自由記載内容の正確な翻訳、データ分析・シンポジウム結果から得た【在宅見取り・死を可能にする】課題と要因の整理、シンポジウム報告書作成・発行(P1ー34)、市民対象の啓発プログラムの骨子案検討を3月末日で完了している。加えて、1調査から導き出した【その時が訪れた時の本人の意思確認(在宅で最期を迎えたい)の重要性について国際学会において口演、加えて同学会シンポジストとしても参加、22017年度開催予定の全国学会に抄録提出・採択済、3同学会(2)において【市民公開講座】開催に応募・採択済、また、3道内建築家・研究者らと共同で交流集会(北のケア環境仮題)を企画しており、研究者としては【自宅での見取り】を意識したケア環境への提言をする予定。2017年度は2014年ー2016年の基礎調査を基に2時間の【在宅療養・看取りについて学ぶ会:我が家の音がきこえる、以下、プログラム】最終案を作成し、道内遠隔地2か所と都市部1か所で公開講座形態で一般市民を対象(計147名)に、検証実施。結果、プログラム参加後は【在宅療養・看取りの可能性】をポジティブに捉えた結果となった。これらの結果から、国際比較基礎研究結果と同様に【在宅療養・看取り】に関する知識の欠如が要因の一つであることが明確になり、それは同時にプログラムの有効性を明らかに示唆する結果であった。2018年度以降のプログラム展開を考慮しプログラム精査を実施・一部改善。日本在宅ケア学会において市民講座【在宅療養・看取りの自身の意思表示の重要性の視点から】を企画実施、162名が参加し、プログラムの有効性を再確認した。同学会において、1220名を対象とした基礎調査結果を発表し、20代の方が70代より【在宅療養に対するイメージ】が良いこと、日本の在宅医療体制が家族に多く依存する体制であることの課題が浮き彫りとなったことを示した。。この結果を得て、国際比較の対象でもあったフィンランドの在宅医療・ケア体制を系統的、且正確な理解に基づいた研究考察のためにラップランド地域の行社会福祉行政官・医療行政担当官・老年専門医師にKanKuシステムを含む在宅医療・ケア制度についてインタビュー調査を実施。2018年以降の研究を意識して在宅看取り経験家族(30年前と2年前)にインタビュー調査を行い、介護保険導入前後の家族の負担度に大差があることを明らかにした。
分光光源型マルチスペクトルカメラによる浅部皮下組識観察システムの開発

○人体浅部皮膚組織の映像を撮影するための条件設定と観測用CCDカメラの作成を行った.(1)皮膚浅部組織の光特性皮膚組織の浅い部分における光吸収度や拡散度を知るために赤外線波長域を中心として,波長特性の異なるローパスフィルタにて分光撮影を行った.皮膚組織の部位の組成により,波長毎の拡散や吸収特性が異なることがわかった.短波長では拡散が大きく,長波長では吸収が大きい傾向にある.(2)皮膚組織モデルの作成どの部位でどの程度の吸収や拡散があるのかを推測するために皮膚組織のモデルを作成し,コンピュータによるシュミレーションを行った.皮膚組織の部位特性を見るためのモデルであるため,等サイズのピクセルモデルとして作成した.(3)観測波長域の検討皮膚画像を特徴付けるスペクトルを既存の分光光度計の光源を利用して,光の皮下透過性や分散特徴を見るための評価おこなったが,均一な組成分布でないため特定の波長を決定することは困難であった.このため分散する光が少なく透過する光が多い長波長域を利用するため550nm以上の長波長全般を利用することにした.(4)観測カメラの製作既存のCCDカメラは,可視領域を中心とした設計で各種のフィルタや画像処理がなされている.このため,本研究で必要となる赤外線領域を捕らえるために赤外除去フィルタを削除したCCD素子を利用し,また可視領域を除外するためにローパスフィルタを備えたCCDカメラを作成した.さらに観測結果をリアルタイムで見るために動画像に対応したカメラとし,静止画像は動画情報からキャプチャーする方式とした.○人体浅部皮膚組織の映像を撮影するための分光光源照明装置とマルチスペクトルCCDカメラの製作を行った.(1)分光光源装置の製作分光光源は,皮膚画像を特徴付けるスペクトルを既存の分光光度計の光源を利用して,光の皮下透過性の特徴を見るための評価を行った.この結果より,強度の強いスペクトル波長光の必要性が判明したため,この光を得るのにゼラチンフィルターとランプの組み合わせた光源製作した.(2)マルチスペクトルCCDカメラの製作既存のCCDカメラは,各種のフィルタが組み込まれていることやカメラ装置内部に電子的画像処理を自動的に行なう仕組みが施されている.そのため加工されていないローデータ映像を撮影するためにCCDモジュールに前処理的な光学フィルタを施さないCCDカメラ装置を作成した.さらに特徴光源の光を補足するためにカメラに各スペクトル波長帯領域を撮影するフィルタを備えたカメラの製作を行った.(3)皮膚浅野組織の撮影条件探索浅部皮膚組織の特徴を忠実に撮影や映像の再現をするために,被写体となる組織の状態を描画するのに必要な波長帯域の波形分析を行い,皮膚浅部の光透過率や色素特性の測定を行った.これには前記にて作成したスペクトル光源とカメラを用いた.○人体浅部皮膚組織の映像を撮影するための条件設定と観測用CCDカメラの作成を行った.(1)皮膚浅部組織の光特性皮膚組織の浅い部分における光吸収度や拡散度を知るために赤外線波長域を中心として,波長特性の異なるローパスフィルタにて分光撮影を行った.皮膚組織の部位の組成により,波長毎の拡散や吸収特性が異なることがわかった.短波長では拡散が大きく,長波長では吸収が大きい傾向にある.(2)皮膚組織モデルの作成どの部位でどの程度の吸収や拡散があるのかを推測するために皮膚組織のモデルを作成し,コンピュータによるシュミレーションを行った.皮膚組織の部位特性を見るためのモデルであるため,等サイズのピクセルモデルとして作成した.(3)観測波長域の検討皮膚画像を特徴付けるスペクトルを既存の分光光度計の光源を利用して,光の皮下透過性や分散特徴を見るための評価おこなったが,均一な組成分布でないため特定の波長を決定することは困難であった.このため分散する光が少なく透過する光が多い長波長域を利用するため550nm以上の長波長全般を利用することにした.(4)観測カメラの製作既存のCCDカメラは,可視領域を中心とした設計で各種のフィルタや画像処理がなされている.このため,本研究で必要となる赤外線領域を捕らえるために赤外除去フィルタを削除したCCD素子を利用し,また可視領域を除外するためにローパスフィルタを備えたCCDカメラを作成した.さらに観測結果をリアルタイムで見るために動画像に対応したカメラとし,静止画像は動画情報からキャプチャーする方式とした.
多孔質アルミナマスクを用いたシリコン基板上での半導体ナノロッドアレイの成長制御

本年度は、シリコン単結晶およびガラスを基板として、基板上にニッケル触媒層とゾルゲル法と相分離を組み合わせた得られるシリカゲル多孔質層の二層構造とした表面修飾膜を均質に作製することに成功した。またエタノールをニッケル上で接触分解させることでCNTを作製する手法において、この表面修飾膜に対して、CNTがパターニングされて成長することを確認した。半導体基板上にウェットプロセスで多孔質膜を作製して、半導体生成のパターニングに用いるという手法は報告例が少なく、本研究の成果は新しい材料合成法として重要と言える。また、材料合成法を簡略化するための要素技術を検討し、触媒層のコート、シリカゲル多孔質層の作製、いずれにおいても1回の塗布によって十分な厚みを持つ均質な膜を得る方法を開発した。具体的には、水溶性有機高分子を塗布後、ニッケル塩若しくはニッケル塩とコロイダルシリカを含む溶液をスピンコートによって塗布、焼成して触媒層を得る。その上にケイ素アルコキシドと有機高分子を含む溶液をディップコートによって塗布し乾燥することで、多孔質シリカゲル膜を得ることに成功した。二年目以降は、多孔質層をシリカ以外の金属酸化物、具体的には化学的耐久性の高いチタニアおよびアルミナで生成できる条件検討を進めるが、シリカにおいて目的のパターン化した半導体をシリカ表面に成長できたことは大きな成果である。また、陽極酸化によるアルミナ多孔質膜作製においても、金属アルミニウムに対する多孔質膜生成を進め、条件と生成する膜の細孔サイズの関係を明らかにするなど、実験室ノウハウを蓄積できた。今後、基板上へのアルミニウム蒸着と陽極酸化によって基板上での陽極酸化膜作製を進める。本年度は、シリコン単結晶基板および参照基板としてガラス基板に対して、無機酸化物層の均質な塗布方法の検討から着手した。洗浄および基板表面処理、塗布液の組成調整などの条件を様々に検討した結果、水溶性有機高分子層を塗布した後に無機酸化物層前駆体をスピンコートする方法を開発した。この方法により複数回のコートー焼成を繰り返すことなく、一回のコート操作によって十分な厚さの酸化物層を得ることができ、再現性良く均質な酸化物層を得る方法の開発に成功した。この酸化物層は、酸化ニッケル層および酸化ニッケルーコロイダルシリカ層の二種類を作製し、酸化ニッケルを還元した後エタノールの接触分解によるカーボンナノチューブ(CNT)生成を試みた。酸化ニッケル層を還元してCNTを生成した場合、塗布液のニッケル濃度に比例してCNTの直径がおおきくなり、均質なニッケル層から膜厚に対応したニッケル粒子が触媒として作用してCNT成長が起きたためと考えられた。一方で酸化ニッケルーコロイダルシリカ層を還元してCNTを生成した場合、塗布液のニッケル濃度に関わらずCNT直径を細く制御できることが分かった。これは、コロイダルシリカ凝集体の隙間がニッケルの凝集を抑制したためと考えられる。マスク層の作製においては、ケイ素アルコキシドを原料としたゾル液を適切な組成としてディップコートすることにより、円形の孔が空いたシリカゲル(PS)膜を得ることに成功した。シリコン基板にニッケル触媒層とPS膜を多重コートすることにより、触媒層の露出をパターニングしてCNT生成を試みたところ、PS膜の多孔部にのみCNTが成長することを確認し、基板上でのCNTのパターン成長が可能なことを見出した。膜厚を正確に見積もるための方法の検討を進めている。多孔質膜のため光学的な手法では密度が正確に出せないため正確な値を出せない。具体的には、FE-SEMによる直接観察でルーチン化した操作で膜厚を見積もるための方法を検討している。同時に、成膜にあたって、膜と基板の結合強度に問題があり、薄片状に剥がれることがあるため、基板の表面処理と高分子層塗布を組み合わせることで、膜の基板への結合強度を上げることの検討を進める。PS膜については、文献で報告されていたチタニア膜以外に、シリカ膜の生成も可能なことがわかった。今後は、化学処理に強いチタニア、アルミナでの成膜の検討を進める。また、PS膜の細孔サイズ細孔密度の制御について引き続き条件検討を進め、構造形成過程を明らかにし、制御法を確立していく。一年目について、陽極酸化による多層膜作製(AO膜)については、マンパワー不足により検討を余り進めることができなかったが、金属アルミニウムの陽極酸化の条件と生成する細孔の関係について実験室的ノウハウが蓄積してきた。二年目は、スパッタリングにより基板上へアルミニウム金属膜を生成し、このアルミニウム膜の陽極酸化によってPS膜よりも微細な細孔を有する多孔質アルミナ膜の生成を試みる。現在、アルミニウム膜の膜厚と均質性の制御について予備検討を進めている。基板上に成長するCNTについてニッケル粒子径や成長条件を詳細に検討し、CNT結晶性の制御、直径の制御、長さの制御法について検討を進める。また、他大学および学内研究者と共同研究を模索し、パターン化した多孔質膜を有するシリコン基板上での半導体のエピタキシャル成長の検討を進める。

また、材料合成法を簡略化するための要素技術を検討し、触媒層のコート、シリカゲル多孔質層の作製、いずれにおいても1回の塗布によって十分な厚みを持つ均質な膜を得る方法を開発した。具体的には、水溶性有機高分子を塗布後、ニッケル塩若しくはニッケル塩とコロイダルシリカを含む溶液をスピンコートによって塗布、焼成して触媒層を得る。その上にケイ素アルコキシドと有機高分子を含む溶液をディップコートによって塗布し乾燥することで、多孔質シリカゲル膜を得ることに成功した。二年目以降は、多孔質層をシリカ以外の金属酸化物、具体的には化学的耐久性の高いチタニアおよびアルミナで生成できる条件検討を進めるが、シリカにおいて目的のパターン化した半導体をシリカ表面に成長できたことは大きな成果である。また、陽極酸化によるアルミナ多孔質膜作製においても、金属アルミニウムに対する多孔質膜生成を進め、条件と生成する膜の細孔サイズの関係を明らかにするなど、実験室ノウハウを蓄積できた。今後、基板上へのアルミニウム蒸着と陽極酸化によって基板上での陽極酸化膜作製を進める。本年度は、シリコン単結晶基板および参照基板としてガラス基板に対して、無機酸化物層の均質な塗布方法の検討から着手した。洗浄および基板表面処理、塗布液の組成調整などの条件を様々に検討した結果、水溶性有機高分子層を塗布した後に無機酸化物層前駆体をスピンコートする方法を開発した。この方法により複数回のコートー焼成を繰り返すことなく、一回のコート操作によって十分な厚さの酸化物層を得ることができ、再現性良く均質な酸化物層を得る方法の開発に成功した。この酸化物層は、酸化ニッケル層および酸化ニッケルーコロイダルシリカ層の二種類を作製し、酸化ニッケルを還元した後エタノールの接触分解によるカーボンナノチューブ(CNT)生成を試みた。酸化ニッケル層を還元してCNTを生成した場合、塗布液のニッケル濃度に比例してCNTの直径がおおきくなり、均質なニッケル層から膜厚に対応したニッケル粒子が触媒として作用してCNT成長が起きたためと考えられた。一方で酸化ニッケルーコロイダルシリカ層を還元してCNTを生成した場合、塗布液のニッケル濃度に関わらずCNT直径を細く制御できることが分かった。これは、コロイダルシリカ凝集体の隙間がニッケルの凝集を抑制したためと考えられる。マスク層の作製においては、ケイ素アルコキシドを原料としたゾル液を適切な組成としてディップコートすることにより、円形の孔が空いたシリカゲル(PS)膜を得ることに成功した。シリコン基板にニッケル触媒層とPS膜を多重コートすることにより、触媒層の露出をパターニングしてCNT生成を試みたところ、PS膜の多孔部にのみCNTが成長することを確認し、基板上でのCNTのパターン成長が可能なことを見出した。膜厚を正確に見積もるための方法の検討を進めている。多孔質膜のため光学的な手法では密度が正確に出せないため正確な値を出せない。具体的には、FE-SEMによる直接観察でルーチン化した操作で膜厚を見積もるための方法を検討している。
生体情報の無意識・非接触・常時測定の研究

ユーザが特別の意識をせずに情報を取り込み、また情報を出力する無意識コンピューティング環境において、生体情報は最も代表的であり最も重要なデータとなる。本研究では、電界センサやカメラ等により無意識、非接触での連続的な生体情報の取得を目指し、その要素技術の開発に取り組んだ。近接導体の位置や形状の変化を静電容量の変化として求めるセンサを開発し、脈波データを得た。また、体動等によるノイズを含む脈波データをもとに、加速度センサデータを援用して心拍数を精度よく推定する信号処理手法を開発した。さらに、カメラにより撮影された動画像から疾病やストレス状態の推定に有効な心拍間隔の抽出を行う手法を開発した。非接触での生体情報の常時観測を目指し、まずは電界センサを用いた人体検出手法について検討を行った。具体的には、有限要素法にもとづく電磁界シミュレータを用い、導体(人体)がセンサに近付いた際に観測される電圧の解析を行い、センサ構造の検討およびその特性についての詳細な解析を行った[岸野他、電子情報通信学会総合大会]。電界センサの検討と並行して、より微小な体動を検知できる可能性のある静電容量センサについても検討を行った。予備的に試作した、近接導体の形状変化を静電容量の変化として観測するセンサにより、脈波に近い波形を得ることができている。しかし、この際に観測される波形には、人間の体動や、体温によるセンサの膨張・収縮、および周囲の電磁界環境の変化により生じるノイズ等が強く重畳されていることが判明した。非接触での生体情報取得に向けて、こうしたノイズの大きい環境下で得られる測定データから正確に脈波等の情報に変換する信号処理技術が重要であることが明らかとなったため、今年度はまず、こうしたノイズが重畳された脈波から元の脈波を推定する信号処理手法の開発に取り組んだ。Webに公開されている、体動等による大きなノイズを含む光電脈波測定データと加速度センサのデータを例題として、脈波を推定する手法を検討した。提案手法では、ノイズに頑健な推定を行うために、粒子フィルタを応用して周波数スペクトルのピークを複数追跡する。提案手法により、これまでに提案されている手法と同等またはより良い精度で心拍数を推定することが可能となった[藤田他、電子情報通信学会ソサイエティ大会][藤田他、回路とシステムワークショップ]。提案手法は、それ自身でスマートウォッチ等の活動量計での心拍推定に有用である。今後はさらに、本手法を活用し、脈波推定、および脈波からの心拍数、血圧等の生体情報の取得へ研究を展開する。櫛形(交差指型)電界センサ等、大型のセンサを用いる非接触の測定において不可避と考えられる、ノイズが重畳された測定データに対し、ノイズの影響を低減して精度よく脈波推定を行える技術を確立できたことは大きな成果である。この手法の応用は、かならずしも電界センサに限定されず、例えば画像を入力として脈波の推定を行う場合等にも応用できる。初年度に引き続いて、光電脈波測定データと加速度センサのデータから脈波を推定する方法について検討を実施した。同時に、電界センサによる体動の検出と体動に含まれる脈波データの抽出、および、画像データからの脈波データの抽出に取り組んだ。その結果、画像データは電磁界センサよりも測定が簡便である一方で、適切な条件を満たせば、身体の複数箇所で脈波データを忠実に取得できることが明らかとなった。そこで今年度は、動画像データからのバイタルデータの取得方法を中心に検討を実施した。血液が緑色の光をよく吸収することから、手のひらの動画像を一定時間毎に区切り、緑色成分の平均値を計算することで画像から脈波を抽出できる。精度を向上するため、体動や環境光等の変化を除去する多項式フィルタと自己相関を用いる心拍間隔推定手法を新たに考案した。広く市販されているコンパクトカメラによる撮影画像から求めた心拍間隔は、精度の基準とした光電式容積脈波センサによる結果と比較し平均絶対値誤差で14ミリ秒以内に収まっており、極めて高い推定精度が得られた。また、若干の体動や照明条件の変化があっても、推定を正常に行うことができる。血圧と相関する数値を求めるには至っていないが、脈拍数に加え、様々な疾病やストレス等の指標の一つとして用いられる心拍間隔についても良い精度で推定が可能となったことは、非接触でのバイタルデータ取得に向けた大きな進展であると考える。脈拍数や血圧等の生体情報を非接触に得るという目標に向け、脈波推定結果から脈拍数や血圧等への変換方法について調査・検討を行っている。その結果、脈波を人体の複数箇所で測定することにより脈波の伝搬速度を求め、これを血圧等に変換する方法が提案されていることがわかった。

本研究でも、上記、ノイズに頑健な脈波推定技術を応用して、脈波推定、および脈波からの心拍数、血圧等の生体情報の取得へ研究を展開する。そのために、当初検討していた櫛形の大型電界センサに加え、画像による脈波推定手法について検討を行う。画像センサでは、電界センサと比較して、人体複数箇所の同時測定が比較的容易であるためである。電界センサでは、人体のかなり大きな部分についての測定となるため、複数箇所の測定を行うには、センサの空間分解能を向上させることが重要となる。センサの空間分解能を向上させる方法についても並行して検討する。研究室ホームページにおいて、発表論文の成果概要について平易にまとめている。集積回路工学センサから受けたアナログ信号をディジタル信号処理可能とするために、高速A/D変換ボードを購入した。複数のボードを比較検討した結果、当初の予定よりも安価に購入できたことが主な理由である。これまでの検討により、より確実に非接触での血圧推定をより確実に行うよう、静電センサによる検討に加え、画像からの脈波取得を行うこととなった。その際には、高フレームレートのカメラ等が必要となるため、その購入に充当する計画である。
生体内ナノ分子計測を利用した心疾患病態の解析

1)ラットの幼若心筋細胞のZ線にAcGFPを発現させ、心筋細胞内のサルコメアについて解析を行った。サルコメア長変化の測定精度は、3 nmであった(SL nanometry)。また、赤外レーザーによる熱刺激法と組み合わせ、体温よりもわずか1°C高い条件において高速(10 Hz)のサルコメア振動(HSOs)が惹起されることを見出した。2)マウスin vivo心臓において、心筋細胞内のナノ分子情報を抽出できる新たな顕微システムを構築した。その結果、同一細胞内であってもサルコメア長にはバラツキが存在すること、それらが同調することによって調和の取れた心拍が生み出されていることが明らかとなった。H.23年度は心疾患病態のナノ解析に向けた基盤技術の構築を行った。以下に詳細を記す。1)摘出心臓を用いた実験遺伝子発現技術を駆使することによって、心臓において単一サルコメアの動きを共焦点下に観察した(カメラ速度:30fps)。すなわち、α-actinin-GFP発現組み換えアデノウイルスベクター(ADV)を作製し、これを麻酔・開胸したマウスの心臓に投与した。ADV投与23日後、心臓を摘出すると、約20%の心筋細胞において横紋構造が観察された。静止時のサルコメア長は2.00μmであり、この値は他のグループが異なる実験系を使って報告している値漫矛盾しなかった。なお、単一サルコメアの長さの測定精度は10nmである。また、自動拍動中のマウス摘出心臓のサルコメア長の測定に成功し、収縮、拡張時にそれぞれ1.7および2.2μmであった(細胞外Ca濃度:1mM)。上で述べたGFP発現によるサルコメアイメージングを発展させ、高速でのサルコメアイメージング(約100fPs)とともに生理学的データ(心電図・心内圧)を並行して記録した。すなわち、心臓においてα-Actinin-GFPを発現したマウスを麻酔下で開胸し、心尖部より心臓カテーテルを左心室内へ挿入、観察中継続して心内圧を測定した。また、心電図も同時に取得した。その結果、心拍1回分の各単一サルコメア長の経時変化を最大0.5秒まで解析することに成功した。平均サルコメア長は、伸展相で1.99μm、収縮相では1.71μmであった。単一サルコメアの長さの測定精度は10nmである。また,同一細胞においても単一サルコメア長の間には最大で300nmもの違いがあり、生体内サルコメア長には不均一性があることが示された。心臓の異なる階層(細胞、摘出心臓、個体)において研究を行った。(I)ラットの幼若心筋細胞のZ線にAcGFPを発現させ、サルコメアの動態解析を行った。サルコメア長の測定精度は、3 nm(カメラ速度:50 fps)であった。また、Ca感受性蛍光指示薬を用いて、細胞内Ca濃度とサルコメア長変化の同時計測にも成功した。この際のサルコメア長変化の測定精度は、8 nm(カメラ速度:50 fps)であった。さらに、心不全治療薬(omecamtiv mecarbil:OM)の薬効評価を試みた。OMを加えるとサルコメアの動きが増大した。(II)マウスより心臓を摘出し、Ca蛍光指示薬を用いて心臓の表面から心筋細胞内Ca動態を観察した。その結果、心筋組織内の細胞からランダムなCaウエーブが観察され、そこに外部電極から電気刺激を与えると刺激に同調した細胞内Caの上昇(Caトランジェント)が観察された。(III)In vivoマウス心臓において、単一サルコメアの動きを共焦点下に観察した(カメラ速度:100 fps)。すなわち、α-actinin-AcGFP発現組み換えアデノウイルスベクター(ADV)を麻酔・開胸したマウスの心臓に投与した。ADVを投与したマウス心臓において、開胸してサルコメア長を計測すると、短縮相、拡張相において平均でそれぞれ1.7 um、1.9 umという値が得られた。さらに、心臓の動きにともなう焦点ズレの問題を克服した。すなわち、心電図や心臓内圧から判断した一回の心臓周期を約20のフェーズに分割し、対物レンズを動かしながら取得した焦点深度の異なる画像群から焦点の合った画像を再構築した。その結果、心周期のどの部分においても焦点が合っている動画を構築することに成功した。さらに、拡張型心筋症のモデルマウスを用い、心臓の内因性調節機構が減弱している仕組みを分子論的に明らかにした。細胞、個体の二方向から研究を行った。(I)心筋細胞を用いた実験:ラットの幼若心筋細胞のZ線にAcGFPを発現させ、サルコメアの動態解析を行った。サルコメア長の測定精度は、世界最高となる3 nmであった(50 fps)。これらの幼若心筋細胞は電気刺激に応答し、サルコメア長の短縮・伸展が認められた。さらに、Caイオノフォアにて処理を行い、Caポンプ機能を阻害した上で幼若心筋細胞を低濃度のCa溶液に暴露すると、サルコメアの鋸波状の自励振動(Cell-SPOC)が観察された。これらの結果は、生理的な拍動条件下、幼若心筋細胞においてもサルコメアの自励振動機構が駆使されていることが示唆される。また、AcGFPの代わりにCa濃度に応じて蛍光強度を変化させるカメレオンをZ線に発現させることに成功した。

サルコメアの短縮にともなってZ線(カメレオンの発現部位)の蛍光強度が上昇し、伸展にともなってそれが低下した。(II)心筋細胞における熱依存性収縮実験:我々は、温度が上昇することによってCa非依存性に心筋細胞が収縮することを報告している(BBRC 2012)。昨年度、in vitro motility assayを用い、数°Cの温度上昇によってアクトミオシン分子の活性が上がることを示した。さらに、幼若心筋細胞から任意のサルコメアを一つ選び、それに熱を与えることによって収縮を惹起することに成功した。(III)In vivoマウス実験:In vivoマウス心臓において、単一サルコメアの動きを共焦点下に観察した(カメラ速度:100 fps)。すなわち、α-actinin-AcGFP発現組み換えアデノウイルスベクター(ADV)を作製し、これを麻酔・開胸したマウスの心臓に投与した。ADV投与23日後に心臓を摘出し、表面から共焦点観察を行った。心臓を停止させた静止時のサルコメア長は2.0 umであった。心筋細胞ならびにin vivo心臓において、以下の研究を行った。I)幼若心筋細胞を用いた研究:1)ラット培養幼若心筋細胞のZ線(α-actinin)にAcGFPを発現させ、各生理的条件下でのサルコメア長変化を解析した。サルコメア長の計測限界は3 nmであった(i.e., SL nanometry:J Gen Physiol 2014)。さらに、SL nanometryを赤外レーザーによる熱刺激法と組み合わせ、ラットの体温よりもわずか1°C高い条件において高速(10 Hz)のサルコメア振動(HSOs)が惹起されることを見出した(BBRC 2015)。HSOsはin vivo心臓において不整脈の発生に関与している可能性がある。2)1)の方法に基いて、AcGFPの代わりにCa濃度依存性に蛍光波長を変えるYC Nano-140をラット培養幼若心筋細胞のZ線に発現させ、SL nanometryを行った。その結果、世界で初めて、細胞内局所のイオン(Ca)濃度と分子(α-actinin)位置情報を抽出することに成功した(論文作成中)。3)マウスiPS細胞を分化誘導し、拍動するiPS心筋を得ることに成功した。これらの細胞には筋原線維が規則正しく形成されており、サルコメア長は約2.0 umであった。II)動物個体を用いた研究:1)マウスin vivo心臓において、心筋細胞内のナノ分子情報を3次元的に抽出できる新たな顕微システムを開発した。このシステムを用い、マウスin vivo心臓において、心筋細胞内のサルコメアの動きやCaの動きを高空間(20 nm)・時間(100 fps)分解能で3次元的に捉えることに世界で初めて成功した(論文投稿中)。2)In vivo拍動中の心臓表面の心筋細胞に赤外レーザーを照射した。その結果、数°Cの加温によって心筋細胞の収縮が増強することが示された。H27年度、細胞および個体のレベルで研究を行った。(I)心筋細胞実験:我々は、ラットの幼若心筋細胞のZ線にGFPを発現させ、心筋細胞内のサルコメアの挙動を3 nmの精度で測定することに成功している(SL nanometry)。H27年度、SL nanometryを赤外(IR)レーザー(波長:1455 nm)による熱刺激法と組み合わせ、体温よりもわずか1°
社会的共通資本の理論的、制度的、歴史的研究

:社会的共通資本の理論的,学説的,制度的,歴史的,文化的側面について総合的な研究を行った.理論的,学説的側面に関して,山,森林,草原,河川,湖沼,海浜,海,水,土壌などの自然環境,道路,鉄道,バスなどの公共的交通機関,上下水道,電力・ガス,通信などの社会的インフラストラクチャー,教育,医療,金融.都市,農村などの制度資本からなる社会的共通資本の主要な構成要素について,それぞれの歴史的,技術的,経済的,社会的,文化的特質を浮き彫りにするような理論的モデルを構築し,その社会的,制度的,政策的含意を明らかにする研究を行った.:社会的共通資本の理論的,学説的,制度的,歴史的,文化的側面について総合的な研究を行った.理論的,学説的側面に関して,山,森林,草原,河川,湖沼,海浜,海,水,土壌などの自然環境,道路,鉄道,バスなどの公共的交通機関,上下水道,電力・ガス,通信などの社会的インフラストラクチャー,教育,医療,金融.都市,農村などの制度資本からなる社会的共通資本の主要な構成要素について,それぞれの歴史的,技術的,経済的,社会的,文化的特質を浮き彫りにするような理論的モデルを構築し,その社会的,制度的,政策的含意を明らかにする研究を行った.社会的共通資本の理論的、学説的、制度的、歴史的、文化的側面について総合的な研究を行った。理論的、学説的側面については、大気、森林、河川、水、土壌などの自然環境、道路、公共的交通機関、上下水道、電力・ガスなどの社会基盤、さらに教育、医療、司法、金融制度、都市、農村、文化資本などの制度資本からなる社会的共通資本の主要な構成要素について、技術的、経済的、社会的、文化的特質を浮き彫りにするような理論的モデルを構築し、その制度的、政策的含意を明らかにする作業を行った。その主な成果は、つぎのDiscussion Papersとして発表され、H.Uzawa, Economic Analysis of Social Common CapitalとしてCambridge University Pressから刊行予定である。制度的側面、制度的、歴史的、文化的側面について、社会的共通資本の重要な構成要素である自然環境、農村、都市、教育、医療、金融、文化資本の各分野について、それぞれの果たしてきた歴史的、社会的、経済的な役割を分析し、持続的な経済発展が可能になるためには、どのような制度的前提条件がみたされなければならないかを考察した。社会的共通資本の理論的、学説的、制度的、歴史的、文化的側面について総合的な研究を行った。その主な成果は、Discussion Papersとして発表され、H.Uzawa, Economic Analysis of Social Common CapitalとしてCambridge University Pressから刊行された。社会的共通資本の理論的,学説的,制度的,歴史的,文化的側面について総合的な研究を行った.(1)理論的,学説的側面に関して,大気,森林,河川,水,土壌などの自然環境,道路,公共的交通機関,上下水道,電力・ガスなどの社会基盤、教育、医療、司法、金融制度、都市、農村、文化資本などの制度資本からなる社会的共通資本の主要な構成要素について,技術的,経済的,社会的,文化的特質を浮き彫りにするような理論的モデルを構築し,その制度的,政策的含意を明らかにする作業を行った.1960年代から1990年代にかけて展開された動学的最適資本蓄積の理論,内生的経済成長の理論,時間選好の一般理論に加えて,1980年代から現在にかけて展開された社会的共通資本の経済理論を有効に適用し,これらの理論の深化,展開を通じて経済学の動的理論の発展に寄与した.これらの研究成果のうち,Global Warmingに関するものはH.Uzawa, Studies in the Economic Analysis of Global Warmingと題するDiscussion Paperとして配布された.(2)制度的,歴史的,文化的側面に関して,自然環境については,主として地球温暖化の問題について,その理論的研究を深化するとともに,その現実的可能性を検討した.教育,医療については,日本,スウェーデン,米国についての国際比較を中心として研究を進めた.これらの成果の一部は,平成18年5月に開催された慶友国際医療フォーラム2006で発表された.また,『地球温暖化と二十一世紀』(宇沢弘文・細田裕子編),『社会的共通資本としての教育』(宇沢弘文・間宮陽介編),『社会的共通資本としての医療』(宇沢弘文・間宮陽介編)という3冊の共同論文集として東大出版会から刊行される予定である.社会的共通資本の理論的,学説的,制度的,歴史的,文化的側面について総合的な研究を行った.

(1)理論的,学説的側面に関しては,社会的共通本の主要な構成要素について,技術的,経済的,社会的,文化的,特質を浮き彫りにするような理論的モテルを構築し,その制度的,政策的含意を明らかにする作業を行い,HUzawa,Studies in the Economic Analysis of Social Common Capitalとしてまとめた.(2)制度的,歴史的,文化的側面に関しては,地球温暖化,教育,医療,SocialInfrastructureに焦点を当てて研究を進めた.これらの成果は,平成19年10月27日,慶友国際医療:フォーラム2007「医の公共的威信と社会的信頼を取り戻す-同志社大学生命医科学部開設を記念して-」で発表された.(3)国際研究集会の開催平成19年10月27日,東京で慶友国際医療フォーラム2007「医の公共的威信と社会的信頼を取り戻す-同志社大学生命医科学部開設を記念して-」を開催した.(4)宇沢・細田『地球温暖化と二十一世紀』,宇沢・間宮編『社会的共通資本としての教育』,宇沢・間宮編『社会的共通資本としての医療』,宇沢『社会的共通資本の経済学』,H.Uzawa,Social Infrastructure in Japan:Issues and Lessonsの編集作業を行った.社会的共通資本の理論的,学説的,制度的,歴史的,文化的側面について総合的な研究を行った.1. Global Warmingに関しては,宇沢弘文・細田裕子編Economic Affairs No.9『地球温暖化と経済発展-持続可能な成長を考える』(東京大学出版会,2009年3月)として刊行された.また,つぎの3つの研究報告は,専門雑誌に発表される予定である.2.理論的,学説的側面に関しては,社会的共通資本の主要な構成要素について,技術的,経済的,社会的,文化的特質を浮き彫りにするような理論的モデルを構築し,その制度的,政策的含意を明らかにする作業を行った.3.現在進行中の刊行物宇沢弘文・間宮陽介編『社会的共通資本としての医療』(東京大学出版会)宇沢弘文・間宮陽介編『社会的共通資本としての教育』(東京大学出版会)宇沢弘文・大熊孝編『社会的共通資本としての川』(東京大学出版会)宇沢弘文・細田裕子編『社会的共通資本とは何か』(東京大学出版会)宇沢弘文著『日本の医療を考える』(岩波書店)
蚊の吸血に学ぶ自動採血法に関する研究

本研究では血管穿刺時に得られる力学情報や血液の接触検知により針の制御を行うための制御系を開発することを目的とした.これまで正常に穿刺できたときの穿刺力波形や電気インピーダンスの変化については同一個体において定性的な再現性が得られている.一昨年度は定量的な再現性を得るために採血針取替毎に発生するカセンサとのクリアランス変化を解消するような独立構造とし,針の位置決めを電動化して装置の精度確保を行った.装置の改良後,ウサギ5頭の後耳介静脈への穿刺実験を通して穿刺力波形の再現性を確認した.また穿刺失敗の原因の多くは穿刺時の血管の逃げや潰れなど穿刺部位組織の変形によるものであった.当初,穿刺部位の皮膚の固定により組織変形の抑制を試みたが軟組織の固定は限界あるため,今年度は変形しやすい細胞穿刺に用いられる振動穿刺法を検討した.実験はピエゾの圧電変形時の慣性により駆動(f=50kHz)するアクチュエータに採血針とカセンサを取り付け,ウサギ3頭(体重約2kg)の後耳介静脈(約φ1-1.5mm)に速度2.5mm/s,皮膚に対して角度約15度で穿刺した時の穿刺力を計測した.振動穿刺時の血管穿刺に要した力は0.149±0.049N(n=9),穿刺時間は4.15±1.08sであった.同様な条件で行った振動を与えない穿刺の場合はそれぞれ0.173±0.045N, 2.26±0.57s(n=25)であった.血管穿刺の際の皮膚組織などの変形は穿刺力が小さいほど抑制されると考えられる.振動穿刺時の穿刺力の減少は約14%であり,あまり大きな減少であるとは言えない.今回は装置の都合で振動周波数や穿刺速度が固定されていたが,調整を行うことで穿刺力減少の可能性が期待された.また穿刺時間が振動穿刺の場合に長くなった理由は皮膚の固定が緩かったことが考えられる.しかしながら穿刺時間が長くなると振動がない場合には穿刺力が大きくなるにかかわらず,振動穿刺時の穿刺力はほぼ一定していることからも穿刺力の減少には針に振動を与えることが効果的であると考えられた.本研究では血管穿刺時に得られる力学情報や血液の接触検知情報により針の制御を行うための制御系を開発することを目的としている.これまで正常に穿刺できたときの穿刺力波形や電気インピーダンスの変化については同一固体において定性的な再現性が得られている.本年度はまず定量的な再現性を得るためにセンサの設置方法を再検討するとともに,従来手動で行っていた針の位置決めを要求備品の3次元マニピュレータ(シグマ光機SGSP20-85)を用いて電動化して精度確保を行った.穿刺力計測センサは使い捨て採血針の取り替えの際に取り付けのクリアランスが狂い易い構造であったため,取り替え時の影響のない独立構造とした.これらの装置を用いてウサギ5頭に対して後耳介静脈への穿刺実験を行い,穿刺力波形の再現性について検討した.穿刺力波形はその形状に個体差は認められなかったが,大きさには差が認められた.しかしながら同一個体においても穿刺毎に差がある場合もあり,穿刺力波形の大きさは皮膚の固定状態に大きく依存すると考えられた.また今回センサの精度向上により針先が皮膚を滑る様子が穿刺力波形から判断できた.穿刺失敗の原因である血管潰れや貫通は同一個体での波形のバラツキのため,穿刺力からは判断できなかった.血管が潰れても針先が血管内に入って血液に触れたことは電気インピーダンスなどによって判断が可能であることはこれまでの研究で確認されているが,血管が潰れていく過程を穿刺力から検出できれば血管貫通事故防止が可能と思われる.これにより再現性のある穿刺力波形計測の条件を設定するため,穿刺部位の皮膚の固定が重要であることが示唆された.来年度は穿刺部位の皮膚固定方法について蚊の吸血機構を参考に検討を行う.本研究では血管穿刺時に得られる力学情報や血液の接触検知により針の制御を行うための制御系を開発することを目的とした.これまで正常に穿刺できたときの穿刺力波形や電気インピーダンスの変化については同一個体において定性的な再現性が得られている.一昨年度は定量的な再現性を得るために採血針取替毎に発生するカセンサとのクリアランス変化を解消するような独立構造とし,針の位置決めを電動化して装置の精度確保を行った.装置の改良後,ウサギ5頭の後耳介静脈への穿刺実験を通して穿刺力波形の再現性を確認した.また穿刺失敗の原因の多くは穿刺時の血管の逃げや潰れなど穿刺部位組織の変形によるものであった.当初,穿刺部位の皮膚の固定により組織変形の抑制を試みたが軟組織の固定は限界あるため,今年度は変形しやすい細胞穿刺に用いられる振動穿刺法を検討した.実験はピエゾの圧電変形時の慣性により駆動(f=50kHz)するアクチュエータに採血針とカセンサを取り付け,ウサギ3頭(体重約2kg)の後耳介静脈(約φ1-1.5mm)に速度2.5mm/s,皮膚に対して角度約15度で穿刺した時の穿刺力を計測した.

振動穿刺時の血管穿刺に要した力は0.149±0.049N(n=9),穿刺時間は4.15±1.08sであった.同様な条件で行った振動を与えない穿刺の場合はそれぞれ0.173±0.045N, 2.26±0.57s(n=25)であった.血管穿刺の際の皮膚組織などの変形は穿刺力が小さいほど抑制されると考えられる.振動穿刺時の穿刺力の減少は約14%であり,あまり大きな減少であるとは言えない.今回は装置の都合で振動周波数や穿刺速度が固定されていたが,調整を行うことで穿刺力減少の可能性が期待された.また穿刺時間が振動穿刺の場合に長くなった理由は皮膚の固定が緩かったことが考えられる.しかしながら穿刺時間が長くなると振動がない場合には穿刺力が大きくなるにかかわらず,振動穿刺時の穿刺力はほぼ一定していることからも穿刺力の減少には針に振動を与えることが効果的であると考えられた.
ミトコンドリア動態に着目した心臓の生理的・病的老化の共通基盤の解明

ミトコンドリアは個体の寿命、臓器の機能を維持する上で非常に重要な細胞内小器官である。所属研究室はミトコンドリアに局在するユビキチンリガーゼMITOLを発見した。心臓におけるMITOLの機能を解析したところ、ミトコンドリア動態が組織老化の基盤を制御している可能性を見出した。本研究は、心臓におけるMITOLの存在意義を解明し、『老化』の基盤メカニズムを明らかにすることを目的とする。具体的には、心臓におけるMITOLの重要性と、生理的・病的老化にともなうMITOLの運命・機能の解析から、心臓の組織老化を中心的に駆動するミトコンドリア動態の存在意義とその分子機構を明らかにする。
心不全発現過程における心筋筋小胞体Ca^<2+>動員機構の経時的検討

心不全における収縮、弛緩障害には、細胞内Ca2+動員異常が大きな要因としてあげられ、これにはSR機能変化(Ca2+取り込み、放出異常)が深く関与している。従来よりCa2+-ATPase蛋白量およびmRNA量の低下にともないCa2+取り込み機能異常を認めた報告は多いが、Ca2+放出機能に関しては、細胞内Ca2+トランジェントの研究より異常を示唆する報告は多いものの測定上の困難さから詳細な検討はされていない。平成9年度,我々は、ストップドフロー蛍光装置によりmsecの時間単位のSRのCa2+放出能を測定し心不全ではSRのCa取り込み能に加えてCa放出速度が著明に低下していることを明らかにした。従来より、心筋収縮に先行する細胞内Ca2+トランジェントは心収縮、拡張性に関わる重要な因子であり、Ca2+トランジェントの上行脚は主にSRからのリアノジン受容体を介するCa放出により規定されると考えられている。従って、今回示した心不全時のCa放出能の障害は心収縮性の低下に深く関与していると考えられる平成10年度には,強心薬の心機能に及ぼす効果をSR機能の面から検討し、以下の重要な知見をえた。1)心不全では収縮予備能は低下しているが拡張予備能は保たれており、その原因として心不全時、SR Ca ATPaseのcAMPに対する感受性が増強していることが示唆された.2)PDE阻害薬のミルリノンはドプタミンに比し、SR Ca ATPaseのcAMPに対する感受性増強効果が強く,心不全時の拡張能改善に有効であることが示された。心不全の約30%は拡張不全によりもたらされるが、現時点では拡張能改善に特に有効である薬剤はない。今回の研究結果は拡張能改善薬の開発に重要な示唆を与えると考えられる。高頻度右室ペーシングにより作成した犬の心不全モデルを用いて,心不全の血行動態と細胞内Ca動態(心筋筋小胞体のCa2+放出,取り込み能)を詳細に検討してきた。まず,正常心筋より精製した心筋筋小胞体(SR)を用いて,ストップドフロー蛍光装置により急速なCa2+放出動態が高精度に測定しうることを示した(Yano et al,JCardiovasc Pharmacol,1998,inpress)。次に高頻度右室ペーシングにより作成した犬の心不全モデルにおいては、Ca2+放出チャンネル(リアノジン受容体)数の減少に加えて不全心筋SRからの急速なCa放出の速度が正常犬に比し著明に低下していたが一方,Ca放出トリガーに対してよりsensitiveになっており(低刺激で容易にCa放出が生じる),細胞内Caoverloadをきたしやすい状態であることを示した(第47回米国心臓病会議(ACC),1998).また,同犬心不全モデルにける各種心不全治療薬の効果として,ミルリノン(フォスフォジエステラーゼ(PDE)阻害薬)とドブタミンでは左室弛緩能、筋小胞体Ca-ATPase活性に対する効果に差異があり,ミルリノンはSR膜結合型のPDEを直接阻害し筋小胞体Ca-ATPase活性を高め,ドブタミンに比し著明に左室弛緩能を改善しることを認めた(第47回米国心臓病会議(ACC),1998)。犬以外の心不全モデルにも検討を加えており,心筋症ハムスター心不全モデルでは,SRのCa放出チャンネル(リアノジン受容体)数が心収縮能低下に先行して減少しており(Ueyama T,Ohkusa T,Yano M et al,Am J Physiol,1998,in press)Growth hormon慢性投与によりリアノジン受容体数の増加が心機能改善と並行して認められた(Ueyama T,Ohkusa T,Yano M et al,Cardiovasc Res,1998,in press)。

ヒト不全心筋においても、SRのCa-ATPaseおよびリアノジン受容体のmRNAレベルと左室収縮能のあいだにの間に有意な相関関係を認めた(Ohkusa et al,Heart&Vessel,1997).以上より心不全時にSR機能が心機能の重要な規定因子であることが示唆され,SR機能を高めることにより心収縮能,拡張能を改善させうる可能性が示された.心不全発現過程における心収縮、拡張障害を、心筋筋小胞体(SR)のCa放出、取り込み能の障害と並行して検討した。平成9年度、犬の頻脈誘発性心不全モデルにおいて、強心薬(dobutamine,milrinone)に対する収縮予備能は低下しているが、拡張予備能は保たれていることを示した(第47回米国心臓病会議(ACC),1998)。平成10年度はその原因の一つとして、dobutamine,milrinone投与下における、心筋SR内CaATPaseのcAMPに対する感受性が、増大していることを明らかにした。さらに、milrinoneは拡張能改善効果、CaATPase活性増大効果が、dobutamineと比較して強く、その理由として、SR膜結合型のphosphodiesteraseIIIを阻害し、CaATPase近傍のcAMPを局所的に増加させる可能性が示唆された(Journal of Cardiology,vol 32,supp 232,1998)。また心不全時の心収縮障害に直結する現象として、SRからのCa放出速度の著明低下を9年度に示したが(第47回米国心臓病会議(ACC),1998)、10年度はその機序として、Ca放出channel(RyR)の修飾蛋白であるFK binding protein(FKBP)がRyRからはずれている結果([3H]FK506結合実験にてBmax低下)、RyRが構造変化をきたし(RyRをcrosslinker SAEDを用いて蛍光ラベルしたSRにて確認)、RyRのチャンネルstabilityが低下していること、さらに、Ca放出刺激に対する反応性低下およびCaのleaking減少を生じていることを明らかにした(第63回日本循環器学会総会学術集会、平成11年3月発表予定)。