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１９３０年代フランスの文化政策と「現代性」の概念の確立

1937年のパリ万博をめぐる美術作品の発注の状況は、1930年代フランスにおける美術に関する国家主義的動向や社会的役割の重視を背景として、様々な芸術家、思想家、政治家が、現代美術の方向性をめぐってそれぞれの思惑を交差させていたことを反映したものであると考えられる。以上の研究は、美術における「フランス性」の概念が、フランスにおける新たな美術史観が形成される過程と深い相関関係にあることを示す事例研究のひとつとして位置づけられる。当研究は、昨年度に日仏美術学会例会で発表した「装飾芸術の公共性ー1937年パリ万博の壁画作品を中心に」に更なる実証性を与えるものであり、その成果は同題目の論文(『日仏美術学会会報』第36号)にもまとめられている。したがって、研究計画の目的であった3つの項目のうちのひとつ「1937年パリ万博とその周辺」についての調査は、当初の計画通りに研究が進んでいるということができる。松井裕美氏、磯谷祐介氏とともに国際シンポジウム「20世紀視覚芸術・文学における前衛的レアリスム(1914ー68年)」(9月28日29日、名古屋大学)を開催した。当シンポジウムは歴史的な観点から「前衛」と呼ばれた動きの重層性を明らかにし、「後衛」との関係性を問い直すことを狙いとしたもので、3名の基調演者のロミー・ゴラン、サラ・ウィルソン、セゴレーヌ・ルメンに加え、国内外の9名の研究者、および企画者3人による発表では、多様な時代・芸術家・テーマにおけるレアリスムが論じられ、改めて「前衛」と呼ばれる芸術動向のダイナミズムが浮き彫りとなった。このシンポジウムでは、「Between Realism and Abstraction: Dual Interpretation of Cubism in the Interwar Period」と題して英語で口頭発表を行った。この発表では、アメリカで活躍したプレシジオニズムと呼ばれた芸術家たちの言説や作品を読み解きながら、フランスを発祥地とするキュビスムがアメリカという環境においてどのように解釈され、アメリカにおける芸術の発展にいかに寄与したのかについて論じたものである。プレシジオニストのスタイルの進展は、第一次世界大戦の混沌と破壊的状況の後に起こった、古典的傾向、機械時代の「秩序への回帰」の動向という国際的な文脈の中に位置づけられる。本発表では、プレシジオニストのスタイルとコンセプトの基礎となるその機械時代の美学と語彙の重要性を検討し、アメリカ独自の伝統と機械時代との間の親縁性を考察したさらに、坂田一男についての論文は、レジェに師事した坂田一男のフランスでの制作活動をキュビスムとピュリスムとの関係から詳細に論じており、山本氏の専門であるフェルナン・レジェについての精緻な研究によっても裏付けられている。2019年4月から6月にかけては、出産直後の「研究再開準備支援」期間を設けたため、研究活動は限定的なものとならざるを得なかったが、その間にも資料の整理を行い、調査出張の計画を立てた。夏季休暇期間中にはフランスに調査出張し、一次資料の収集を重点的に行った。また、自ら企画・開催にも関わった国際シンポジウムでは、大戦間期のキュビスムの受容の状況について、異なる芸術環境を持つフランスとアメリカとの間でそれぞれ独自の解釈がなされたことをプレシジオニストと呼ばれたアメリカの芸術家たちを中心に英語で発表した。この研究は国外において調査・収集した一次資料の綿密な検証に基づくものである。
スギ科樹木の球果に含まれる生物活性成分

本年度は,これまでの単離成分のラクウショウ球果中に含まれる構成割合を明らかにするとともに,より多くの菌種(白色腐朽菌,褐色腐朽菌,カビ菌,軟腐朽菌)に対する抗菌活性を明らかにし,化学生態学の側面から球果の化学的防御についての考察をおこなった。また,スウェーデン王立工科大学のAnna-Karin Borg-Karlsson教授の下で,欧米で林業被害が拡大している白色腐朽菌のマツノネクチタケおよびマツノアナアキゾウムシに対するアビエタン型ジテルペンの生物活性に関する研究に従事し,トウヒの球果に含まれる化学成分と針葉樹の化学的防御との関係についても研究をおこなった。これまで単離・同定した化合物に加えマツ科樹脂の主要構成成分であるabieticacidおよびdehydroabietic acidを用いてマツノネクチタケに対する抗菌活性試験をおこなった。結果として,水酸基を多く含むアビエタン型ジテルペンが,日本の森林に広く生息する代表的な白色腐朽菌であるカワラタケ同様マツノネクチタケに対して強い抗菌活性を示す可能性が示唆された。しかし,同じ白色腐朽菌どうしであってもキノンメチド構造を有するtaxodioneには菌糸成長阻害活性を示さないといった特異的な活性発現をしている可能性が示唆された。トウヒ材樹脂酸の主要構成成分であるabieticacidおよびdehydroabietic acidを用いて抗菌活性試験をおこなったところ,両化合物はマツノネクチタケには強い活性を示さなかった。このことから,ferruginolを樹脂の主要構成成分とするスギ亜科の樹木はabietic acidを主要構成成分とするマツ科の針葉樹よりもマツノネクチタケに対して強い抵抗性を有している可能性が示唆され,国産材およびその抽出成分の新たな有効利用における可能性が広がったものと考える。申請者はこれまでにスギ科樹木の中でも化石植物と呼ばれる古い属に着目し,その中からラクウショウの球果に焦点を当て抽出成分の単離とその生物活性について研究をおこなってきた。これまでラクウショウ球果ヘキサン抽出物より12種類のアビエタン型ジテルペンを単離し,これら単離化合物のヤマトシロアリおよび木材腐朽菌に対する生物活性を明らかにしてきた。本年度では,これら単離成分のラクウショウ球果中に含まれる構成割合を明らかにし,より多くの菌種(白色腐朽菌,褐色腐朽菌,カビ菌,軟腐朽菌)に対する抗菌活性から,化学生態学の側面から球果の化学的防御についての考察をおこなった。ラクウショウ球果の逐次抽出ではヘキサン抽出物が10.8%,酢酸エチル抽出物が3.53%,メタノール抽出物が1.56%の収率で得られた。また,全抽出物の約70%がヘキサン抽出物から構成されていた。逐次抽出物のヤマトシロアリに対する抗蟻活性(殺蟻,摂食阻害)は,ヘキサン抽出物に殺蟻および強い摂食阻害活性,酢酸エチル抽出物に強い摂食阻害活性が認められた。ヘキサン抽出物および酢酸エチルに含まれる低極性成分は,主に摂食阻害活性に寄与すると考えられた。逐次抽出物の抗菌活性は,白色腐朽菌のカワラタケおよびカイガラタケに対してはヘキサン抽出物が,褐色腐朽菌のオオウズラタケおよびキチリメンタケに対してはヘキサン抽出物および酢酸エチル抽出物が強い活性を示した。軟腐朽菌のトリコデルマおよびミロテシウムに対してはトリコデルマのみにヘキサン抽出物および酢酸エチル抽出物が活性を示し,カビ菌のペニシリウムおよび接合菌のリゾープスに対しては強い活性は認められなかった。特に用いた菌の中では褐色腐朽菌に対してヘキサン抽出物に強い活性が示された。このように,抽出物全体の約7割を占めるヘキサン抽出物に非常に顕著な生物活性が認められ,ラクウショウ球果の低極性成分がシロアリおよび腐朽菌に対して強い活性を示すことを明らかにした。
新規抗血栓療法をめざしたインテグリンαIIbβ3活性化と活性化維持機構の解明

インテグリンαIIbβ3は血栓形成に必須のフィブリノゲン受容体であり、その活性化状態はinside-outシグナルにより厳密に制御されている。しかし、inside-outシグナルの詳細は不明であり本研究課題ではヒト巨核球系細胞株CMK細胞株を用いた検討とともに出血症状を呈する症例の解析よりCalDAG-GEFIの重要性を明らかとした。CalDAG-GEFI欠損症例は強い出血症状を呈していたが、αIIbβ3活性化が遅延することが原因であることを特定し、αIIbβ3活性化を制御する新たな機構を示すことができた。これらの研究成果は学術雑誌Bloodへ発表した。本研究では、血小板活性化制御機構の詳細を明らかにしていくことを目的としているが、これにより冠動脈疾患、脳卒中などの動脈血栓症予防における抗血小板療法の治療成績向上と出血など合併症改善に貢献することが期待される。血小板は骨髄巨核球の細胞質断片に由来するために核を有していない。このため他の細胞系において現在一般的に用いられる遺伝子導入などの実験手法が使用できないこと、また巨核球系細胞株を生理的アゴニストで刺激した場合でもにフィブリノゲン受容体インテグリンαIIbβ3活性化が誘導されない、といったことがこれまでの血小板研究における大きな障壁であった。よって血小板機能異常を有する症例の解析が血小板機能に関する研究の中心であった。本研究のひとつでは、我々の樹立したアゴニスト刺激により誘導されるαIIbβ3活性化をフローサイトメトリーで観察可能とした「巨核球系細胞株CMKシステム」を用いることで発現クローニングによりαIIbβ3活性化、特にαIIbβ3が活性化状態を維持するために必須の分子を同定していく予定としている。今年度の成果として、血小板より精製したRNAを用いてcDNAライブラリーを樹立し、これを一過性の遺伝子導入に使用可能な発現ベクターへ挿入し、エレクトロポレーションによりCMK細胞へ導入。既知の分子の遺伝子が含まれていることをPCR法で確認した。これを用いて現在αIIbβ3活性化状態の変化した細胞クローンをソーティングで採取するための実験を継続している。また血小板機能異常症例に由来するインテグリンαIIb-R995W変異を有するノックインマウスの血小板機能解析では症例と同様の血小板機能異常があることを確認し学会発表を行っている。今年度は昨年に引き続き巨核球系細胞株CMK細胞システム、ヒト・マウス血小板を用いた血小板活性化機能の詳細、特にフィブリノゲン受容体インテグリンαIIbβ3活性化機序を明らかとするための研究を行っている。本研究の成果により血小板機能のコントロールの改善が期待され、心筋梗塞・脳卒中などの動脈血栓性疾患の発症予防に大きく貢献することが期待できる。まず血小板RNAから樹立したcDNAライブラリーを作製、エレクトロポレーションによりCMK細胞へ導入しアゴニスト刺激後のαIIbβ3活性化状態に変化の現れたクローンをソーティングで採取し、重要と思われる候補分子を見出している。候補分子については血小板活性化過程におけるその意義についての検討を行うとともに、引き続き様々な活性化誘導刺激において重要な分子の検索を行っている。またヒト血小板での活性化解析ではαIIbβ3活性化の時間経過が生体内での止血機能に重要であること、CalDAG-GEFIがαIIbβ3の活性化早期に必須の分子であることを明らかとし,第25回国際血栓止血学会での口演発表、第77回日本血液学会学術集会での口演発表によりその成果を報告している。また、血小板機能異常症例に由来する変異を持つαIIb-R995W変異マウスを用いた血小板機能解析ではin vitro、in vivoでの血小板活性化の評価を行い,その成果を第37回日本血栓止血学会学術集会にて報告している。血小板インテグリンαIIbβ3活性化状態と時間経過の関係について新たな知見を見出し、その成果の報告が行えており、CMK細胞システムによる重要分子での成果も明らかになりつつあるため。本研究は血栓形成に必須の分子である血小板フィブリノゲン受容体インテグリンαIIbβ3の活性化機序を明らかとすることを目的に行っている。定常状態における血小板αIIbβ3はフィブリノゲンに対して低親和性であるが血栓形成時にはinside-outシグナルによる速やかな活性化を受け血小板凝集を形成する。申請者らの樹立した巨核球系細胞株CMK細胞システムによる検討からαIIbβ3活性化状態の経時的変化に着目し、inside-outシグナルに重要な分子を同定、活性化制御機構を明らかとする試みを行うと同時に、血小板機能に異常を持つ症例解析も施行した。これらの試みの中で出血症状を呈する症例がinside-outシグナルで重要なRap1活性化を誘導するCalDAG-GEFI欠損が原因であることを見出した。さらに、これまで一般に行われてきたαIIbβ3活性化解析法ではなく、αIIbβ3活性化の経時的変化の観察を可能とするinitial velocity assayによる解析結果からCalDAG-GEFIがαIIbβ3を速やかに活性化させるために重要であるという新たな知見を見出した。この結果は新規抗血小板療法の開発にあたりαIIbβ3活性化のキネティクスが新たなターゲットと成り得ることを示唆しており、本年度は第38回日本血栓止血学会SPCシンポジウムでの講演発表、第78回日本血液学会教育講演において成果報告を行うとともに、アメリカ血液学会誌への論文発表を行っている。

インテグリンαIIbβ3は血栓形成に必須のフィブリノゲン受容体であり、その活性化状態はinside-outシグナルにより厳密に制御されている。しかし、inside-outシグナルの詳細は不明であり本研究課題ではヒト巨核球系細胞株CMK細胞株を用いた検討とともに出血症状を呈する症例の解析よりCalDAG-GEFIの重要性を明らかとした。CalDAG-GEFI欠損症例は強い出血症状を呈していたが、αIIbβ3活性化が遅延することが原因であることを特定し、αIIbβ3活性化を制御する新たな機構を示すことができた。これらの研究成果は学術雑誌Bloodへ発表した。血小板より精製したRNAを用いたcDNAライブラリーの樹立を行い、これらを巨核球系細胞株CMKに遺伝子導入することでインテグリンαIIbβ3活性化に変化を来した細胞クローンを採取することが開始できている。数は現時点では少ないがαIIbβ3活性化状態維持に重要と思われ今後検討を継続できる候補遺伝子が見つかっている。ノックインマウスの検討でもin vitroでの血小板機能の解析結果では、インテグリンαIIb-R995W変異ノックインマウス血小板が症例とほぼ同様の機能異常を有することが確認でき学会で報告することができた。CMK細胞システムでαIIbβ3活性化に重要と思われる候補分子について、細胞株を用いた遺伝子導入、ノックダウンなどの実験によりその重要性の確認を行うとともにそのシグナルの詳細について検討を進めて行く。インテグリンαIIb-R99W変異ノックインマウスではホモマウスでインテグリンの発現量が低下しており,引き続き活性化状態の詳細を検討するとともに血小板表面への発現に影響する機序も含め検討を行う予定である。血栓止血平成27年度は引き続きCMK細胞へのcDNAライブラリー導入を継続し、αIIbβ3活性化状態に変化を来した細胞クローンをさらに得る予定である。これらの結果をふまえてαIIbβ3活性化状態維持に重要な候補分子を定め、CMK細胞に加えこれまでインテグリン研究で使用されてきたCHO細胞などで候補分子の過剰発現、RNAiによる候補分子のノックダウンを行いその機能を確認していく予定である。適切な候補分子の同定が困難な場合には、現在遺伝子導入によりαIIbβ3の発現量を高めたCMK細胞、既知のインテグリン活性化に重要なtalin、kindlin-3の発現量を高めたCMK細胞を準備しており、これらの細胞へcDNAライブラリーを導入して新たな細胞クローンを得ることも考慮していく予定である。インテグリンαIIb-R995W変異ノックインマウスでは平成27年度にはマウスを使用して生体内での血小板機能、血栓形成についての検討を進めて行く予定であるがαIIb-R995W変異をホモで有する血小板ではαIIbβ3の発現量が減少していることが明らかとなったため、ホモの個体で生体内における血小板機能評価が適切に行えるかどうか、ヘテロマウスでの評価を行うことも含め検討を継続していく予定である。また、αIIbβ3活性化に重要とされているRap1bに変異を有するRap1b-N17ノックインマウスについては現在ホモの個体がほとんど生まれてこないため、Rap1B-N17マウスにおいてもヘテロの個体で検討可能か評価していく予定である。
消化器癌に対する腫瘍血管特異的な因子をターゲットとした新しい抗腫瘍療法の開発

本研究の結果とまとめ消化器癌、特に膵臓癌は依然予後不良の疾患であり、新しい治療法の開発が望まれている。本研究の目的は腫瘍における血管新生のメカニズムを解明し、消化器癌に対する新たな治療法を開発することを目的とした。まず、腫瘍増殖と類似した分子機構を持つとされる臓器発生における血管内皮細胞の役割につき検討した。血管内皮細胞が原腸細胞から膵芽細胞に分化する課程で重要な役割を果たしていることを我々はすでに報告しているが、その機構解明を試み、この血管内皮細胞の働きには周囲の間葉細胞との相互作用により引き起こされていることを明らかにした。そこで、消化器癌、特に膵癌にどのような因子が関わってくるかをプロテオミクスの技術を用い検討した。その結果、膵臓癌細胞に発現するApolipoprotein C-1が膵癌細胞の細胞死を防ぐことによりその細胞増殖に重要な役割をしていることを示し、現在、投稿中である。また、膵癌組織内の新生血管にはTGF-β受容体を構成するendoglin(CD105)が特異的に発現していることを見いだした。endoglinは腫瘍内、またはその極周囲の微細な血管の内皮細胞にのみ発現しており、正常の膵臓には発現していないことを示した。また、endoglinを発現している脈管の密度が膵癌患者の予後に相関することを示した。endoglinが幼弱な血管内皮細胞の増殖に関わっていることを加味すると、endoglinの機能を阻害することが膵癌に対する新しい治療法の開発につながる可能性を示した。また、endoglinが血管だけでなく新生リンパ管にも発現していることを始めて見いだした。近年、リンパ管新生も血管新生と共に癌の悪性化に重要な役割を果たしていることが示されてきており、我々の知見はendoglinを標的とした新しい治療法が非常に有望であることを示している。以上の研究より、endoglinが膵癌治療の新しい分子標的になりうることを示した。本研究の目的は幼若血管内皮細胞に特異的に発現するマーカーであるendoglinの膵臓癌における発現を検討し、血管新生に対するその役割を解明することにより膵臓癌の新しい治療法を開発することにある。本年度は、免疫染色法によりendoglinの膵臓癌手術標本を検討することにより、その発現の特徴を解明することに主眼をおいた。1)膵臓癌におけるendoglinの発現。浸潤性膵管癌19例において、endoglinの発現を免疫染色法により検討した。また、血管内皮細胞のマーカーであるPlatelet endothelial cell adhesion molecule(PECAM)の発現を連続切片にて同時に検討し、両者を比較検討した。endoglinの発現は全例において癌組織内、または癌組織ごく近傍の微少血管の内皮細胞に特異的にその発現が認められた。PECAMの免疫染色と比較すると、endoglinの発現は、中膜を持つ大きな血管においては腫瘍内であっても認められず、特に癌による新生血管と推測される微少な血管にその発現が認められた。一方、近接する非癌部の膵臓組織でのendoglinの発現を検討すると、PECAMで染色される血管内皮細胞にはその発現を全く認めなかった。2)新生リンパ管内皮細胞でのendoglinの発現浸潤性膵管癌におけるendoglinの発現を詳細に検討することで、我々は癌組織内においてendoglinがPECAM陰性の微少な管腔構造を持つ組織にも発現していることを見いだした。

PECAM陰性であることから、この管腔構造を持つ組織はリンパ管でないかと考え、リンパ管内皮細胞を特異的に染色するD2-40抗体を用い、endoglinの免疫染色の結果と検討した。すると、D2-40陽性の微少なリンパ管内皮細胞がendoglinをも共発現していることを確認した。このことは、endoglinは新生血管のみならず、腫瘍により誘導された新生リンパ管にも発現していると考えられた。以上から、endoglinは血管やリンパ管が腫瘍により誘導される際に、何らかの働きをしている可能性があり、現在、このことについて検討中である。3)今後の予定以上の結果をふまえ、endoglinを分子標的にすることで、新しい膵臓癌に対する治療の可能性が示され、現在はどのような方法でendoglinの作用を押さえることができるのか、また、endoglinの作用を阻害することにより抗腫瘍効果を期待できるのかにつき検討を加えている。本研究の目的は幼若血管内皮細胞に特異的に発現するマーカーであるendoglinの膵臓癌における発現を検討し、血管新生に対するその役割を解明することにより膵臓癌の新しい治療法を開発することにある。膵癌組織でのEndoglin発現の検討我々は前年度にてTGF-β受容体の構成成分の一つであるendoglinが膵臓癌において癌組織内とその極周囲の微少な血管にのみ発現していることを見いだした。一方で、正常組織においては一般的な血管内皮細胞のマーカーであるPECAMの発現を認める内皮細胞もほとんど発現を認めていなかった。そこで、組織学的な検討の症例数を増やし、合計で36例の膵臓癌切除標本を使い、組織の微少血管密度を測定し、これらと各症例の予後とを比較した。すると、PECAMに染色された微細脈管密度は手術後の生存期間、無病生存期間とは相関を認めなかったが、endoglinに染色された微細脈管密度は統計学的有意差をもって微細脈管密度が低いものほど術後の生存期間、無病再発期間が長かった。このことから、endoglin陽性の脈管は主に腫瘍に引き起こされた新生血管であり、この量が多い、すなわち、血管新生が盛んに引き起こされる腫瘍は悪性度が高い事が示唆された。リンパ管における発現Endoglinはこれまで、血管内皮細胞に発現するとされていた。しかし、我々は膵癌組織の免疫染色の結果を検討している内に、PECAM陰性、endoglin陽性の脈管構造があることを発見した。そこで、この構造がリンパ管でないかと推測し、リンパ管内皮細胞を特異的に染色するD2-40抗体と抗endoglin抗体を用いて連続切片の免疫染色を行った。すると、これら2種類の抗体両方により染色される脈管構造を認め、endoglinは腫瘍内のリンパ管内皮細胞にも発現を持つことを示した。本研究期間では達成できなかったが、今後、抗体や遺伝子治療の技術を用いてendoglinを標的とした新しい治療法の開発を目指す予定である。
小児固形腫瘍の個別化と治療法の開発

小児悪性固形腫瘍、なかでも現在もなお難治性である神経芽腫と肝芽腫を対象とし、網羅的ゲノム解析およびプロテオミクス的手法を用いた新規診断法および臨床リスク分類の作製を行った。具体的には、小児がんに特化して作製した独自のcDNA librariesから11,000個の遺伝子を抽出し、神経芽腫においては、発現プロファイルによる新しい予後予測システムとして診断用実用化ミニチップの作製に成功した。また、BACアレイを基本としたアレイCGH法を用いて、神経芽腫の新しいゲノムリスク分類を確立し、臨床応用へ展開した。さらに、新規血中予後予測マーカーを見いだした。一方、肝芽腫に関しては、アレイCGHに基づく新しいサブタイプ分類が可能となった。このように、手術摘出組織の網羅的な解析から臨床に応用可能な実用的診断および予後予測システムを確立したほか、神経芽腫の発がんに関わる新規KIFIBbeta, RUNX3, ALK遺伝子などを見いだし、これらのうちALKの増幅および点突然変異は臨床的悪性度とも相関していることを明らかにした。小児固形腫瘍の個別化診断法を確立することを目的として、平成17年度は神経芽腫と肝芽腫を対象に以下の成果を得た。(1)神経芽腫:我々が独自に開発した神経芽腫の予後予測用実用化DNAミニチップ(上位ランク200個の遺伝子を搭載したチップ)は、作製したclassifierを用いて行った新たな50例の追加症例による第2相validationを終わり、すべての技術を(株)SRLに移管して、カスタム化による第3相validationを開始した。これまでに約50例の新規症例の解析が終わり、良好な結果を得ている。一方、リスクの層別化をゲノムレベルで行うために、以前にカリフォルニア大学がんセンターと共同で行ったゲノムアレイ(アレイCGH)270例のデータを解析し、ゲノム構造異常による神経芽腫の新しいリスク分類を作製した。今後、実用化ゲノムアレイの作製を試みる。また、神経芽腫患児の血液中に分泌される蛋白質による予後予測法の開発として、これまでに我々が報告してきたpleiotrophin, midkine, BDNFの他に、新たに血中neurexophilinのレベルが予後と相関することを見いだした。(2)肝芽腫:肝芽腫60例の凍結組織からDNAとRNAを抽出し、前者についてはBACアレイを用いたアレイCGH、後者に関してはin-house cDNA microarrayを用いて、肝芽腫のゲノム異常および発現プロファイルを策定した。その結果、肝芽腫には大きく2つのゲノム異常パターンがあり予後と相関していること、予後の悪いゲノム異常の群は、さらに発現プロファイルにより層別化されることを明らかにした。今後、これらの結果を基に、実用化チップの開発を試みる。小児固形腫瘍の層別化と個別化を目指した診断法を確立することを目的として、平成18年度は神経芽腫と肝芽腫を対象として以下の成果を得た。(1)神経芽腫:我々が独自に開発しカスタム化に成功したin-house cDNAmicroarray(上位ランク200個の遺伝子を搭載したミニチップ)を用いて、これまでに100例の神経芽腫症例を対象にprospective validationが終了し、現在その集計を行っている。従来の病期、年齢、MYCN増幅、DNA ploidyなどの予後因子との関連から、ほぼ良好なposterior値が示されているが、最終評価には今後長期のフォローアップが必要である。また、一方で、270例のアレイCGH解析結果からゲノム異常パターンによる新しい層別化システムを確立した。これに我々が開発した遺伝子発現チップによる予後予測を組合わせると、後者は前者とは独立した予後因子であった。したがって、層別化から個別化へ展開する神経芽腫の予後予測システムを完成させることができた。今後、このシステムの検証をグループスタディとの連携で進めていく必要がある。また、全国から送られてくる神経芽腫検体を対象に、DNA ploidy、MYCNコピー数(FISH法と定量的PCR法)の検査結果を10日以内にon-lineで返信する遺伝子診断システムを確立した。現在、これに重要な予後因子である1p loss、11q lossのFISH検査を加えるべく準備中である。(2)肝芽腫:60例のアレイCGH解析から、予後が非常に良く組織学的にfetal typeと相関するsilent aberration群と、予後が比較的悪く組織学的にembryonal typeと相関するaberrant群の2群に分けられることが明らかになった。

また、予後不良と関連する染色体領域とそこにマップされる遺伝子を同定した。小児固形腫瘍の層別化と個別化を目指した診断法を確立し、臨床での前向き評価の実現および新規予後マーカーの検索と創薬への展開を目的として、平成18年度は神経芽腫と肝芽腫を対象として以下の成果を得た。(1)神経芽腫に関し、我々が独自に開発しカスタム化に成功したin-house cDNAmicroarray(上位ランク200個の遺伝子を搭載したミニチップ)を用いて、これまでに120例の神経芽腫症例を対象に前向き評価を行い、ハイブリダイゼーション等のクオリティ評価を行った。その結果、腫瘍組織からのRNA抽出法によりデータの分布に違いがあり、その違いが予後評価に微妙に影響を与えていることが判明した。そこで、RNA抽出法を比較検討し、さらに精度の高いDNAチップ診断が可能になった。また、大量に含まれていると思われるnon-coding RNAの影響についても検討中である。アレイCGHによる神経芽腫の新しいリスク分類を確立し、これまでに行ったBACアレイのほかに、オリゴDNAアレイでも検証を行い、我々のリスク分類がアレイの種類を越えて臨床応用可能であることを明らかにした。したがって現時点では、コストと精度の観点からアジレント社の44Kを前向きスタディに導入することとした。神経芽腫組織バンクと遺伝子診断は順調に経緯し、日本神経芽腫スタディグループの検体センターとして新しいゲノム及び遺伝子発現によるリスク分類導入し、個別化医療への可能性を追求中である。一方、これまでの網羅的解析データから、具体的な神経芽腫および肝芽腫の発がんに関連するゲノム異常領域と候補遺伝子の同定を行い、複数の候補遺伝子について機能的意義を検討している。小児固形腫瘍の層別化と個別化を目指した診断法を確立し、臨床での前向き評価の実現および新規予後マーカーの検索と創薬への展開を目的として、平成20年度は主に神経芽腫を対象として以下の成果を得た。昨年度までに、アレイCGHの測定システムの違いに関わらず、網羅的ゲノム異常パターンによって臨床応用可能な神経芽腫の新しいリスク分類を確立したが、本年度は、東京大学の小川らのグループと一緒に発見したALKチロシンキナーゼ受容体遺伝子の点突然変異の検索を総数188例から346例に拡大し、その結果を我々が提唱するゲノムリスク分類に当て嵌めたところ、2つのゲノム異常サブグループにクラスターが見られることが明らかになった。また、これらの症例の長期フォローアップ調査を行い、現在までに約75%の回収率となっているので、最長フォローアップ期間13年の信頼性の高いリスクグループを確立できるものと期待している。また、日本神経芽腫スタディグループのプロトコール附随研究として申請を準備中である。一方、従来より行っている神経芽腫予後予測用実用化ミニチップ検査は、これまでに140例となり、フォローアップデータを収集してその評価を行う予定である。
恐怖記憶の消去学習と再固定化に着目したPTSD曝露療法併用薬の開発

申請者はこれまでに、グルタミン酸神経系を調節するリルゾールが、認知機能を障害せず、抗不安作用を有し、恐怖条件付け試験において消去学習を促進することを報告した。本研究では、リルゾールの恐怖記憶の再固定化に対する作用を明らかとすることを目的とした。初年度は、リルゾールが背側海馬の機能変化を介して恐怖記憶再固定化を阻害することを明らかとし、リルゾールがPTSD曝露療法併用薬となりうる可能性を示唆した。このときのスケジュールは、1日目に文脈的恐怖条件づけを行い、2日目に条件づけを行ったチャンバーへ3分間再曝露し、直後にリルゾールを皮下投与し、3日目チャンバーへ再曝露しすくみ行動を測定するというものだった。一方、実際のPTSD曝露療法では、恐怖体験から時間が経過した後に受診し治療が施されるケースがほとんどである。そこで本年度は、初年度に用いた文脈的恐怖条件づけ試験を用いて、条件づけから時間が経過した後でもリルゾールが恐怖記憶再固定化を阻害するか検討した。実際には、条件づけから8週間後に、3分、10分、30分間の再曝露処置を行い、直後にリルゾールを皮下投与し、その翌日にすくみ行動測定試験を行った。その結果、リルゾール群のすくみ行動は、10分再曝露、30分再曝露群では対照群(生理食塩水)と同等であった。一方、3分再曝露群では、対照群と比較してすくみ行動は有意に減少していた。これらのことから、リルゾールは古い恐怖記憶に対しても再固定化を阻害する可能性が示唆された。本年度は当初の計画通り、実際のPTSD曝露療法が施されるケースを鑑み臨床に沿ったタイムスケジュールで検討を行い、条件づけから時間が経過した後でもリルゾールが恐怖記憶再固定化を阻害するか明らかにすることができた。よって、「概ね順調に進展している」と考える。これまでの研究により、リルゾールが恐怖記憶再固定化を阻害することが明らかとなった。リルゾールは、in vitroにおける検討で、グルタミン酸トランスポーター(GLASTおよびGLT1)の抑制、非競合的NMDA受容体及びカイニン酸受容体拮抗作用、電位依存性K+チャネルや電位依存性Ca2+チャネルの遮断作用、AMPA受容体のリン酸化および膜輸送の促進による受容体伝達の亢進作用、電位依存性Na+チャネルに高い親和性を示し、Na+チャネルを遮断することでグルタミン酸放出を抑制させる等、グルタミン酸受容体神経伝達に対する複数の作用が明らかになっている。そこで次年度は、リルゾールの再固定化阻害の分子メカニズムを明らかにする。初年度である29年度は、リルゾールの再固定化への影響を以下の文脈的恐怖条件付け試験により検討した。1日目に文脈的恐怖条件付けを行い、2日目にチャンバーへ3分間再曝露し、直後にリルゾールを皮下投与した。3日目あるいは28日目の評価日に、チャンバーへ再曝露し、すくみ行動を10分間観察した。その結果、リルゾール(3 mg/kg)は3日目の評価日のすくみ行動を有意に阻害したことから、リルゾールが恐怖記憶の再固定化を阻害する可能性が示唆された。さらに、投与28日後においても、すくみ行動は対照群と比較して有意に抑制されており自発的に回復しなかったことから、リルゾールが恐怖記憶の再固定化を阻害することが強く示唆された。また、再曝露によりラット背側海馬で増加したCREBのリン酸化はリルゾール投与によって有意に抑制されたことから、リルゾールが恐怖記憶の再固定化を阻害することが確実に明らかとなり、さらに、リルゾール再固定化阻害作用には背側海馬の機能変化が関与している可能性が考えられた。そこで、再曝露直後にリルゾールを背側海馬に局所投与した結果、3日目のすくみ行動が有意に阻害されたことから、背側海馬の機能変化が関与していることが明らかとなった。以上のことから、リルゾールは恐怖記憶再固定化阻害作用を有することが明らかとなった。また、リルゾールがPTSD曝露療法併用薬となりうる可能性が考えられた。初年度である本年度は、リルゾールが恐怖記憶再固定化を阻害する可能性を示しただけでなく、恐怖記憶の自発的回復が起こらないこと、再曝露により増加した背側海馬における転写因子CREBのリン酸化をリルゾールが抑制したことから、確定的に明らかにすることができた。さらに、背側海馬の機能変化が関与している可能性を、局所投与を行うことにより明らかににすることができた。これらの結果は、欧文誌に投稿し受理されたことから(Neuropharmacology 131:1-10, 2018)、「予想以上に進展している」と考える。

このときのスケジュールは、1日目に文脈的恐怖条件づけを行い、2日目に条件づけを行ったチャンバーへ3分間再曝露し、直後にリルゾールを皮下投与し、3日目チャンバーへ再曝露しすくみ行動を測定するというものだった。一方、実際のPTSD曝露療法では、恐怖体験から時間が経過した後に受診し治療が施されるケースがほとんどである。そこで本年度は、初年度に用いた文脈的恐怖条件づけ試験を用いて、条件づけから時間が経過した後でもリルゾールが恐怖記憶再固定化を阻害するか検討した。実際には、条件づけから8週間後に、3分、10分、30分間の再曝露処置を行い、直後にリルゾールを皮下投与し、その翌日にすくみ行動測定試験を行った。その結果、リルゾール群のすくみ行動は、10分再曝露、30分再曝露群では対照群(生理食塩水)と同等であった。一方、3分再曝露群では、対照群と比較してすくみ行動は有意に減少していた。これらのことから、リルゾールは古い恐怖記憶に対しても再固定化を阻害する可能性が示唆された。本年度は当初の計画通り、実際のPTSD曝露療法が施されるケースを鑑み臨床に沿ったタイムスケジュールで検討を行い、条件づけから時間が経過した後でもリルゾールが恐怖記憶再固定化を阻害するか明らかにすることができた。よって、「概ね順調に進展している」と考える。実際のPTSD曝露療法では、恐怖体験から時間が経過した後に受診がなされ治療が施されることがほとんどである。そこで、本年度に用いた文脈的恐怖条件付け試験を用いて、臨床に沿ったタイムスケジュールで検討を行う計画である。リルゾールは、in vitroにおける検討で、グルタミン酸トランスポーター(GLASTおよびGLT1)の抑制、非競合的NMDA受容体及びカイニン酸受容体拮抗作用、電位依存性K+チャネルや電位依存性Ca2+チャネルの遮断作用、AMPA受容体のリン酸化および膜輸送の促進による受容体伝達の亢進作用、電位依存性Na+チャネルに高い親和性を示し、Na+チャネルを遮断することでグルタミン酸放出を抑制させる等、グルタミン酸受容体神経伝達に対する複数の作用が明らかになっている。そこで、リルゾールの消去学習促進、再固定化阻害の分子メカニズムを明らかにすることを計画している。これまでの研究により、リルゾールが恐怖記憶再固定化を阻害することが明らかとなった。そこで次年度は、リルゾールの再固定化阻害の分子メカニズムを明らかにする。動物実験室、行動実験の器具の使用予定が他の研究者と重なり、搬入を遅らせる必要があったため、次年度使用額が生じた。次年度、直ちに動物実験室、行動実験の器具の使用が可能であることが確認できたので、翌年度分として請求した助成金と併せて使用する。
半導体量子ドットにおける多光波混合による位相緩和抑制制御

半導体量子ドット中の励起子の人為的な位相緩和抑制制御の実現に向けて、多光波混合の手法を用いて実験的研究を行った。位相緩和抑制制御パルスを量子ドットに照射すると大幅な位相緩和時間の伸長を観測した。この位相緩和時間の変化を特定するために光学応答を詳細に調べた結果、量子ドット内に局所電場が発生していることが判明した。この局所電場効果を考慮することで、制御パルスによる位相緩和時間の変化を定性的に理解できる結果を得た。半導体量子ドット中の励起子の位相緩和抑制制御を多光波混合の手法で実現するためにInAs系量子ドットを用いて、以下の3点について研究を進めてきた。(1)ポンププローブ法による位相緩和時間の上限となるエネルギー緩和時間(T_1)の測定とパルス面積の算出の基となるダイポールモーメントの評価。(2) 2パルス四光波混合法による位相緩和時間(T_2)の励起強度依存性の評価とラビ振動の観測によるダイポールモーメントの評価。(3)位相緩和抑制制御パルスを照射し、位相緩和時間の制御パルス強度依存性の測定。試料として用いた量子ドットの位相緩和時間は4.2K下においてはポンププローブ法と2パルス四光波混合法の測定によりT_2<2T_1であることを確認した。四光波混合法で観測したラビ振動から算出されるダイポールモーメントの大きさは(1)のエネルギー緩和時間から評価した値と一致する結果を得、パルス面積の評価が正しく行われていることを確認した。また、四光波混合法で観測したラビ振動は減衰形状を示しており、この原因は各量子ドットのダイポールモーメントの不均一性から生じることを明らかにした。通常の2パルス四光波混合法での位相緩和時間は励起強度に依存していなかったが、遅延時間をつけた位相緩和抑制制御パルスを第1パルスに同軸に照射すると位相緩和時間に顕著な変化が観測され、制御パルスのパルス面積により位相緩和時間が早くなったり遅くなる結果を観測した。半導体量子ドット中の励起子の位相緩和抑制制御を多光波混合の手法で実現するためにInAs系量子ドットを用いて、実験的研究を行った。通常の2パルス四光波混合法で測定した量子ドット中の励起子の位相緩和時間は励起強度にほとんど依存性していなかったが、遅延時間をつけた位相緩和抑制制御パルスを第1パルスに同軸に照射すると位相緩和時間に顕著な変化が観測された。特に制御パルスのパルス面積をπ/2からπパルスに設定した場合、位相緩和時間の上限である2T_1(T_1:エネルギー緩和時間)近くまで位相緩和時間が伸長された。一方、π/2パルス以下またはπパルス以上の領域においては位相緩和時間が極端に短くなることが判明した。この位相緩和時間変化の物理機構を明らかにするために、入射パルスの時間幅を変え、ラビ振動の測定を行うことにより、光学応答の変化を調べた。ラビ振動の振動形状は、パルス時間幅に敏感であり、時間幅の長いパルスにより励起を行うと振動構造は通常の2準位系とは異なる構造を示すことが明らかになった。観測したラビ振動をドット内の局所電場効果を考慮し、数値計算により解析を行った結果、観測したラビ振動の形状を再現することを見出した。この局所電場効果は、励起子の遷移エネルギーを励起密度または励起子のポピュレーションにより変調することが理論的に示されており、量子ドットの位相緩和過程はフォノンによる散乱過程だけではなく、ドット内の局所電場効果の関与を強く示唆する知見を得た。これは、多光波混合における制御パルスは、励起密度によって局所電場効果による励起子遷移エネルギーの変調の大きさを変化させ、位相緩和時間の制御を実現していることを示唆するものである。
MRIを応用した頭蓋内圧・組織圧縮率・磁化率・脳温の非侵襲計測

本研究では磁気共鳴画像化法(Magnetic Resonance Imaging, MRI)を応用して圧力・組織弾性・温度あるいは磁化率といった脳の基礎物理量を非侵襲計測する方法を開発し,それらの諸量と生理要因・病的要因との相関を解明を目指すと共に,その結果を臨床応用するための基礎を確立することを目的とした.まず頭蓋内圧力ならびに脳組織弾性に関しては,MR流量測定と等価電気回路の逆問題解析に基づく非侵襲推定法を提案した.血流ならびに脳脊髄液流を電流で,圧力を電圧で,脳実質から脳脊髄腔への圧変換を変圧器で表した等価電気回路を考案し,その1次側電流として大後頭孔付近のオブリーク面のMR流速画像に基づいて得た動脈血流量を,2次側電流として同じ断面で得た脳脊髄液流量を与え,逆問題を解析することにより,頭蓋内圧指標ならびに組織弾性指標を求めた.健常群25名,患者群9名のボランティアに本法を適用し,両指標を縦及び横軸にとって解の分布を2次元マップした,その結果,病態が軽微な患者は両指標の分布が健常群とオーバーラップしたが,病態が重篤な患者では健常群とは有意に異なる位置に両指標が分布した,また患者群のデータのうち術前と術後のデータが揃った例(2例)においては,脳弾性指標は術後の値が術前に較べて高く,頭蓋内圧は術後の値が術前に較べて低くなった.これは腫瘍摘出術によって,脳組織弾性が向上すると共に,頭蓋内圧が低下したことを示唆し,臨床知見と定性的に一致した.これらの結果から,所期の目標であった,頭蓋内圧力指標と脳組織弾性指標に基づく病態の区分けの可能性が示された,温度に関しては,線状掃引型超高速磁気共鳴分光画像化法の応用ならびに,複素自己参照型分布画像法の提案を行い,両手法の有用性を示した,今後は,本研究の成果を生かしてさらに実用化を目指した検討を続ける所存である.本研究では磁気共鳴画像化法(Magnetic Resonance Imaging, MRI)を応用して圧力・組織弾性・温度あるいは磁化率といった脳の基礎物理量を非侵襲計測する方法を開発し,それらの諸量と生理要因・病的要因との相関を解明を目指すと共に,その結果を臨床応用するための基礎を確立することを目的とした.まず頭蓋内圧力ならびに脳組織弾性に関しては,MR流量測定と等価電気回路の逆問題解析に基づく非侵襲推定法を提案した.血流ならびに脳脊髄液流を電流で,圧力を電圧で,脳実質から脳脊髄腔への圧変換を変圧器で表した等価電気回路を考案し,その1次側電流として大後頭孔付近のオブリーク面のMR流速画像に基づいて得た動脈血流量を,2次側電流として同じ断面で得た脳脊髄液流量を与え,逆問題を解析することにより,頭蓋内圧指標ならびに組織弾性指標を求めた.健常群25名,患者群9名のボランティアに本法を適用し,両指標を縦及び横軸にとって解の分布を2次元マップした,その結果,病態が軽微な患者は両指標の分布が健常群とオーバーラップしたが,病態が重篤な患者では健常群とは有意に異なる位置に両指標が分布した,また患者群のデータのうち術前と術後のデータが揃った例(2例)においては,脳弾性指標は術後の値が術前に較べて高く,頭蓋内圧は術後の値が術前に較べて低くなった.これは腫瘍摘出術によって,脳組織弾性が向上すると共に,頭蓋内圧が低下したことを示唆し,臨床知見と定性的に一致した.これらの結果から,所期の目標であった,頭蓋内圧力指標と脳組織弾性指標に基づく病態の区分けの可能性が示された,温度に関しては,線状掃引型超高速磁気共鳴分光画像化法の応用ならびに,複素自己参照型分布画像法の提案を行い,両手法の有用性を示した,今後は,本研究の成果を生かしてさらに実用化を目指した検討を続ける所存である.頭蓋内圧や組織弾性は脳の生理機能の解明・診断のために重要であるが,これまでこれらを非侵襲計測する方法がなく,十分な解析を行うことができなかった.

そこで本研究ではMRIによる流速測定に基づいてこれらの因子を非侵襲推定する方法を提案し,その有用性を検討した.脳循環を解析するため,血流ならびに脳脊髄液流は電流で,圧力は電圧で,脳実質から脳脊髄腔への庄変換は変圧器で表した等価電気回路を考案した.ボランティア(腫瘍患者2名,健常者5名)ならびに脳循環ファントム(自作)実験において動静脈と脳脊髄腔に交わるスライス面で各流速を位相コントラスト法で測定した.血流ならびに脳脊髄液流に対してπ[rad]あたりの速度域を各々60100ならびに5[ml/min]と設定した.ファントム実験においては本計画で購入した純水製造装置で得た水を真空チャンバで脱気し,さらに界面活性剤を加えて使用した.画像から求めた各流量を電流として与え,回路素子(抵抗,リアクタンス,相互インダクタンス)を同定する逆問題を解き,頭蓋内圧と脳組織圧縮率に関する指標を推定した.逆問題の求解においては[-108,108]の範囲の一様乱数により1000通りの初期値を発生させ,大局及び局所最小解をマップした.解析には本計画で購入したパーソナルコンピュータを使用した.全ての実験において大局最小解が求められた.求められた回路定数に2次側電流をかけることにより求められた圧力指標は術前の患者と健常者との間で危険率9.2%で有意な差が見られた.等価回路素子の比ならびに圧力指標が決定でき,かつそれらが一定値に収束したことから,これらが頭蓋内環境を表す因子となりうることが示唆された.以上のように本年度は,研究の基礎段階として流速測定と等価回路による頭蓋内環境因子の非侵襲推定法を提案しその可能性を検討した.今後は撮像・解析アルゴリズムの改良を重ねると共にボランティアデータ収集を続け臨床的な有用性を検討してゆく.本研究では化学シフトに基づく脳内温度分布の非侵襲画像化法ならびにMR流速測定に基づく頭蓋内圧及び組織弾性を非侵襲推定する方法を提案し,その有用性を検討してきた.頭蓋内圧及び組織弾性の推定のために血流・脳脊髄液流を電流で,圧力を電圧で,脳実質から脳脊髄腔への圧変換を変圧器で表した等価電気回路を構築した.MR流速画像から求めた血流ならびに脳脊髄液の流量を電流としてこの等価回路に与え,2次側素子(抵抗,リアクタンス,相互インダクタンス)を同定する逆問題を解き,頭蓋内圧と脳組織圧縮率を推定する方法を提案した.評価関数には推定流量値と実測流量値の差の二乗和をとったため,大局解は3つの素子値のなす3次元空間における直線として求まった.昨年度までに脳循環ファントムならびにボランティア(健常者5名,脳腫瘍患者2名)に対して提案法を適用し,脳弾性指標ならびに圧力指標を決定できることを確認した.以上を受けて,本年度はまず同一の健常ボランティアに対して10回の流速撮像を行ない流量測定と素子推定の再現性を検討した.動脈流量ならびにCSF流量の標準偏差は各々±9%ならびに±10%で定常流と同程度の誤差範囲であった.脳組織弾性ならびに頭蓋内圧指標の標準偏差は各々±8.5%ならびに±12%で,流量測定と同様の再現性を有した.また動脈血とCSFの両流速測定時の心拍数が等しい場合は,異なる場合に比べて推定値のばらつきが著しく小さいことがわかった.そこで新たに健常群30名(2263歳)ならびに脳腫瘍患者群11名(2769歳)のデータを取得し,心拍周期のずれが流速の標本化間隔(=心拍周期/16)よりも小さかった場合のみを使って,脳弾性指標と頭蓋内圧指標を求めた.両指標を縦及び横軸にとって解の分布を2次元でマップした.その結果,病態が軽微な患者は両指標の分布が健常群とオーバーラップしたが,病態が重篤な患者では健常群とは有意に異なる位置に両指標が分布した.この結果から所期の目標であった弾性指標と頭蓋内圧に基づく病態の区分けの可能性が示された.現在,ここまでの成果を原著論文にまとめると共に,血流とCSF流を同時撮像する新しいシーケンスの開発に着手した.昨年度の研究では,MR流量測定と等価電気回路の逆問題解析に基づく頭蓋内圧・脳組織弾性推定の再現性に関する検討を終えた.推定において血流・CSF流撮像時の心拍周期のずれが誤差要因になることを明らかにすると共に,そのずれが流速の標本化周期よりも小さい場合には,両指標の分布が健常群と患者群で区分けできる可能性を示した.これらの点を踏まえ,本年度は以下の知見を得た.1.血流とCSF流の撮像時における心拍周期のずれを除去するため,両流速を同時撮像するDual VENCシーケンスを試作し1.5T-MRIの実機に搭載して試験を行なった.血流とCSFの流速同時測定は達成できたが,各流速画像のSN比が各々を単独で撮像した場合よりも劣化し,頭蓋内圧指標ならびに組織弾性指標のばらつきがむしろ増大した.勾配磁場の最適化が十分でなかったためと考えられ,この点は今後の課題として残った.2.血流とCSFを単独で測定したデータをNavie-Stokesの方程式に当てはめて,頭蓋内圧指標と脳弾性指標を求める方法を検討し,この方法による結果が等価電気回路の逆問題解法と定性的には一致することがわかった.3.高分子・陽イオン・pHの異なる水溶液を作成し,水プロトン化学シフトの温度依存性を詳細に調べた.
顎関節腔内病変と顎運動の関連性について―MR画像所見、関節鏡視所見との比較検討―

本研究では,関節腔内病変と顎運動の関連性について詳細に把握すべく,顎運動計測ならびにその解析を行ってきたが,両者の間に明らかな関連性は認められなかった.今回用いた基準点は,切歯点および顆頭点であった.ここで,顆頭点は解剖学的顆頭点と運動論的顆頭点に大別され,解剖学的顆頭点には平均的顆頭点が,運動論的顆頭点には蝶番運動軸点や全運動軸点がそれぞれ代表的な点としてあげられる.これまでは解剖学的顆頭点を用いてきたが,運動論的顆頭点,中でも全運動軸点に着目しその解析を行った.ここで通常,全運動軸点算出の際には,任意の点および,その点を中心とし等間隔の点における運動路を算出・表示した多点図が用いられるが,運動制限を有する症例においては,その制限の種類により,多点図はさまざまな様相を呈する.それゆえ,場合によっては全運動軸点様の運動路が多数描かれ,全運動軸点の決定が困難な症例に遭遇した.さらには,その中でも多点図が顆頭点付近を中心とした同心円を描く症例ではことさら全運動軸点の算出が困難であった.そこで今回,多点図が同心円を描き,全運動軸点の算出が困難であった3症例の臨床症状,各種画像所見を検討することにより,全運動軸点の算出が困難であった原因とそのメカニズムについて検討し,以下の知見を得た。1.多点図が同心円を描き,全運動軸点の算出が困難であった症例は,下顎頭の骨形態変化,線維性癒着に代表される顎関節の器質的変化により顆路が変化した症例であると考えられた.2.骨形態変化が著しい症例では,顆路が上凸型の経路を示し,顎関節に通常では考えられない負荷がかかる可能性が示唆された.顎関節内障患者に高い頻度で認められる開口制限をはじめとする種々の運動制限は,患者の日常生活への影響が大きく,できるかぎり早期の解除あるいは緩解が望まれる.運動制限の原因としては,まず前方に転位した関節円板による下顎頭運動の直接的な阻害が考えられる.このため,関節円板の動態と顎運動との関連が追究された.すなわち.関節腔造影検査やMR画像検査により,関節円板の転位の程度や関節円板の変形の様子を明らかにしたのち,それらの所見と顎運動との関連が検討された.その結果,運動制限の原因が転位した関節円板にあると思われる場合もあったが,他の因子が原因と思われる場合もあり,より詳細な検討の必要性が示された.そこで本研究では,顎運動の計測部位を切歯部のみならず顆頭点にも広げることによって,より明確に顎関節腔内病変と顎運動経路との関連性についての検討を行うこととし、平成13年度は、以下の方法で研究を実施した。対象患者の抽出として当初、「鶴見大学歯学部附属病院補綴科を受診した顎関節症患者のうち,MR画像検査により片側性の非復位性関節円板転位と診断し,上関節腔内の関節鏡視検査を施行する症例を対象とする.」としたが,症例数等の問題から,鶴見大学歯学部附属病院補綴科を受診した顎関節症患者のうち,MR画像検査および顎運動検査を施行した症例を対象とした。その結果、35症例(男性10名、女性25名)が対象として得られた。このうち、関節鏡視検査も併せて施行した症例は女性のみ4例であった。現段階では、顎運動所見とMR画像所見および関節鏡視所見との間に明らかな関連性は認められないが、来年度とあわせ、可及的に症例を増やして顎関節腔内の病変と顎運動の関連を明らかにし、顎関節内障の診断および治療、さらには原因追究の一助とする所存である。

1.多点図が同心円を描き,全運動軸点の算出が困難であった症例は,下顎頭の骨形態変化,線維性癒着に代表される顎関節の器質的変化により顆路が変化した症例であると考えられた.2.骨形態変化が著しい症例では,顆路が上凸型の経路を示し,顎関節に通常では考えられない負荷がかかる可能性が示唆された.