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新規シトルリン抗原同定-関節リウマチにおける病原性の解明とバイオマーカーへの展開

シトルリン化ペプチドに対する自己抗体(ACPA)は関節リウマチ(RA)に特異的であるが、ACPAの認識する自己抗原の詳細は不明である。今回RA関節液中にシトルリン化cellular fibronectin (Cit-cFn)が特異的に存在することを明らかにした。Cit-cFnはACPAと関節内で複合体を形成する可能性があり、RAの病態形成に寄与する可能性がある。また、ACPAの意義について検討を行い、抗MCV(変異ビメンチン)抗体は、抗CCP抗体や抗RA-CP抗体と異なり、罹患関節数との相関が示され、RAの活動性評価における有用性が示唆された。本研究の目的は関節リウマチ(RA)に特異的なシトルリン化ペプチドを同定し、そのバイオマーカーとしての役割を検討するとともに、抗シトルリン化ペプチド抗体(ACPA)の産生機転を明らかにすることである。平成22年度は、抗MCV抗体(変異型シトルリン化ビメンチンに対するACPA)について血清レベルでの反応性を検討した。その結果、RA血清のシトルリン化ペプチドに対する反応性は多様であり、抗MCV抗体と抗CCP抗体の反応優位性に基づきRA患者を分類できることが確認された。予備検討では抗MCV抗体優位群では小関節に関節炎をきたしやすい傾向が認められた。これは新規ACPAアッセイ系が確立された場合、複数のACPA反応パターンの組み合わせによりRA患者をサブセット分類できる可能性を示唆し、臨床的意義が期待される。シトルリン化抗原については、候補分子アプローチについて検討した。シトルリン残基はペプチド中のアルギニンにシトルリン化酵素が作用することにより生成される。従ってアルギニンに富むペプチドはRA特異的シトルリン化ペプチド候補となる。フィブリノゲン、ビメンチンのアルギニン比率はそれぞれ5.7%、9.2%であるが、今年度はマトリックス蛋白、核内転写因子、熱ショック蛋白、アポトーシス/細胞増殖関連因子などRAとの関連が推定される分子のアルギニン比率を検索し、その比率の高い蛋白質のリストを作成した(2.0%23.9%)。その中でフィブロネクチン、トロンボモジュリンなどRAとの関連が示唆される分子について、シトルリン化体の血清学的解析を進めた。平成23年度は、候補分子アプローチと並行してマウス関節炎やRA患者検体からのRA特異的なシトルリン化ペプチドの探索、B細胞レベルでのACPA反応性の検討を行う予定である。抗シトルリン化ペプチド抗体(anti-citrullinated paptide antibody,ACPA)のうち、現在実地臨床で用いられているのは第2世代抗CCP抗体(抗CCP2抗体)のみである。熱ショック蛋白(Heat shock protein)やフィブロネクチン(fibronectin)、トロンボモジュリン(thrombomodulin)は、昨年度に作成したアルギニン残基の割合が高いペプチドのリストに含まれる分子である。これらのペプチドをin vitroでシトルリン化することにより、新規ACPA測定系を作成することが可能であった。新規ACPAの感度・特異度はCCP2の方が良好であり、これらの診断学的な有用性は低いが、RAの病態を解明していく上で重要な知見であると考えられる。特にフィブロネクチンについては、シトルリン化されたcellular type fibronetinがRA関節液中に検出され、ACPAとの免疫複合体形成を介してより具体的にRA病態に関与しうる可能性があり、病因論的に有意義な知見であると考えられる。シトルリン化ペプチドは関節リウマチ(RA)の自己抗原として重要である。フィブリノゲンはRAのシトルリン化自己抗原の有力候補であり、市販抗シトルリン化フィブリノゲン・モノクローナル抗体とRA血清との反応性を検討したが、20B2、23H2との反応性はなく、4.19は健常人血清とも反応し、抗原検索における有用性は低いと考えられた。次に候補アプローチとして、アルギニン比率がフィブリノゲン(5.7%)と同レベルであるフィブロネクチン(5.3%)について解析を行った。フィブロネクチンはplasma fibronectinとcellular fibronectin(cFn)に分けられ、当該年度はシトルリン化cellular fibronectin(Cit-cFn)について解析を行った。RA患者およびコントロールの関節液、一部の患者ではペア血清についてELISAにより定量した。また、Cit-cFnの存在をimmuneprecipitation (IP)-Western blottingによって検索した。その結果、ELISAにより定量した関節液中のCit-cFnレベルはControl群と比較してRA群で有意に高値であった。また、Cit-cFnはIP-Westernによっても同定された。一方、cFnは血清中に検出されたが、Cit-cFnはRA血清中には検出されなかった。

RA関節液中のCit-cFnレベルは血清よりも有意に高く、cFnのシトルリン化はRA関節内で起こっている可能性が示唆され、Cit-cFnはRAの病態形成に関与していると考えられる。新規の抗シトルリン化ペプチド抗体(anti-citrullinated paptide antibody,ACPA)の測定系が逐次可能になっている。関節リウマチ検体は十分に集積されつつあるので、新規ACPAの臨床的な意義付けをすることも可能である。24年度が最終年度であるため、記入しない。引き続き、候補分子アプローチに加えて滑膜抽出液や血清亜分画を用いた包括的アプローチも逐次行い、新規の抗シトルリン化ペプチド抗体の測定系をさらに開発し、その臨床的意義意義を明らかにしていく。
組織乱流理論による人工わんど設計指針の確立

自然豊かな河川環境の創造のための人工わんどの設計に対する水理学的な技術指針を得ることを目的として,わんど形成の手段となる水制周辺の乱流構造の解明と制御法の開発、主流とわんどおよび植生域内流体との混合機構の解明について研究した。非越流型,越流型水制および透過型の水制の実験を行い,越流や透過流の水制背後のはく離流の構造に及ぼす影響を検討した.不透過の場合は固定床では明確な循環流が形成されるが,移動床においては水制先端付近で局所洗掘と下流の峰状の堆積のため,水制背後に流れが入り込み循環流は規模が縮小する.水深が大きい場合は水制背後に縦渦が発生し,これが水制背後の流速の回復を促進する.透過度が大きい場合は洗掘はほとんどなく循環流も縦渦も形成されないため水制のかなり下流まで減速効果が維持される.越流型水制では水制上部の流れが加速され水制背後の循環流域が縮小する.屈折透過型水制の場合は循環流が形成されるが,逆流は小さく乱れも減少し局所洗掘が大幅に減少する.以上より,堤防付近の減速効果のみを期待するならば,透過度の大きな水制または越流型の水制でかなりの効果を発揮し,わんどの形成において熱・物質輸送を期待するなら,屈折透過型の水制が洗堀も少なく有効である.次に,わんど周辺の樹木群の流れに及ぼす影響を検討した.流れの比較的短い区間に樹木群がある場合でも水位変動に与える影響は大きく,低水路の2次流を発達させ樹木群隣接領域の掃流力の増大を招く.樹木群境界では周期的な大規模渦が発生し横断混合に大きな役割を果たす.非定常の2次元平面流計算によってこのような周期的な大規模渦構造がある程度予測された.わんどに求められる水理機能としては,流れの停滞と浮遊土砂の堆積および良好な水質の維持および洪水に対する持続性であり,本研究の研究成果が人工わんどの設計に有用な情報を与えるものと確信する.本年度は次の項目について研究を行った.(1)わんど形成の有力な方法と考えられる水制の周辺の流れ構造および河床変動特性についての基礎的な研究,(2)わんどによって形成が期待される河道内樹木群の流れに及ぼす影響,(3)局所的樹木群が洪水流の非定常性に及ぼす影響である.(1)については,非越流型および越流型水制において3種の透過度の異なる水制の実験を行った.透過度の違いにより水制背後のはく離流の構造に違いがみられ,透過度が小さい場合は再循環流が形成されるが,水制背後に下から回り込む流れがしだいに発達して縦渦を形成した.この縦渦は水制背後の流速の回復を促進していることがわかった.透過度が大きい場合は循環流は形成されず,また縦渦も形成されない.したがって,水制を透過した減速流はなかなか回復せずかなり下流まで減速効果が維持された.越流型水制では水制上部の流れが加速され水制背後の循環流域が縮小する点が異なったが,非越流型と同様な縦渦の形成が認められた.河床変動は水制先端付近が洗掘され,この土砂が下流に流れと平行な峰状に堆積する.透過型では若干洗掘深が小さくなった.(2)については,比較的短い区間に樹木群がある場合でも水位変動に与える影響は大きいことがわかった.また,樹木群からの流出が低水路の2次流を発達させ,流量分配の増加による低水路流速の加速と,低水路上部の流れの樹木群の低速流との運動量交換から低水路底面近傍が特に加速され,樹木群隣接領域の掃流力の増大を招くことがわかった.水位および流速の横断分布は2次流および樹木群抵抗を考慮した2次元平面流計算によってある程度予測可能となった.(3)非定常流では局所的な樹木群区間の前後では樹木群抵抗による上流域の貯留現象と樹木群区間における加速現象のため,増水期と減水期とで水面形が大きく異なり水面勾配が局所的に大きく変化した.自然豊かな河川環境の創造のための人工わんどの設計に対する水理学的な技術指針を得ることを目的として,わんど形成の手段となる水制周辺の乱流構造の解明と制御法の開発、主流とわんどおよび植生域内流体との混合機構の解明について研究した。非越流型,越流型水制および透過型の水制の実験を行い,越流や透過流の水制背後のはく離流の構造に及ぼす影響を検討した.不透過の場合は固定床では明確な循環流が形成されるが,移動床においては水制先端付近で局所洗掘と下流の峰状の堆積のため,水制背後に流れが入り込み循環流は規模が縮小する.水深が大きい場合は水制背後に縦渦が発生し,これが水制背後の流速の回復を促進する.透過度が大きい場合は洗掘はほとんどなく循環流も縦渦も形成されないため水制のかなり下流まで減速効果が維持される.越流型水制では水制上部の流れが加速され水制背後の循環流域が縮小する.屈折透過型水制の場合は循環流が形成されるが,逆流は小さく乱れも減少し局所洗掘が大幅に減少する.以上より,堤防付近の減速効果のみを期待するならば,透過度の大きな水制または越流型の水制でかなりの効果を発揮し,わんどの形成において熱・物質輸送を期待するなら,屈折透過型の水制が洗堀も少なく有効である.

次に,わんど周辺の樹木群の流れに及ぼす影響を検討した.流れの比較的短い区間に樹木群がある場合でも水位変動に与える影響は大きく,低水路の2次流を発達させ樹木群隣接領域の掃流力の増大を招く.樹木群境界では周期的な大規模渦が発生し横断混合に大きな役割を果たす.非定常の2次元平面流計算によってこのような周期的な大規模渦構造がある程度予測された.わんどに求められる水理機能としては,流れの停滞と浮遊土砂の堆積および良好な水質の維持および洪水に対する持続性であり,本研究の研究成果が人工わんどの設計に有用な情報を与えるものと確信する.本年度は,スリット状の透過部を持つ透過型水制について研究を行った.透過流を屈折させることにより,水制背後のはく離循環流および河床変動を制御する方法について検討した.不透過の場合は固定床では明確な循環流が形成されるが,移動床においては水制先端付近で局所洗掘が生じ下流に流れと平行な峰状の堆積が起こるため,水制背後に流れが入り込み循環流は規模が縮小した.屈折透過型水制の場合は循環流が形成されるが,逆流は小さくなり乱れも減少し,局所洗掘が大幅に減少した.また,水面の可視化画像解析から不透過型と透過型の水制のはく離渦構造の発生・変形過程の違いが明らかにされた.以上より,水制先端の洗掘を軽減し水制背後の循環流を形成することのできる屈折透過水制の有利性が示された.わんど周辺には樹木群の繁茂が期待されるとともに,樹木を用いた護岸や水制によってわんどの形成を促すことから河道内樹木群の流れに及ぼす影響を検討した.本年度は,樹木群の生育地盤高さを考慮して密生度を変化させた実験を行い,大規模渦構造および横断方向の物質交換特性について研究した.本研究の範囲ではいずれの密生度においてもほぼ同周期の大規模渦が発生したが,密生度が大きくなるほど規則性が顕著となった.染料による可視化実験および流速変動の時系列解析から,樹木群内の低速流が周期的に急激に外側へ押し出される流れ構造が明らかとなった.非定常の2次元平面流計算によってこのような周期的な大規模渦構造がある程度予測された.わんどに求められる水理機能としては,流れの停滞と浮遊土砂の堆積および良好な水質の維持が考えられる.また,人工わんどは洪水によって消滅しない持続性を持たなければならない.本研究で得られた各種水制の水理機能および河道内樹木群の水理的影響に関する研究成果が人工わんどの設計に重要な指針を与えるものと確信する.
視覚障害者にとって触読し易い触図の凹刺激の表示法と触読動作の解明

本研究は,視覚障害者にとって触読し易い点図の凹刺激(点字図書や点字教科書の点図の中で方眼紙の升目には凹線や空間領域を示す凹点パターン)の表示法と触読動作を明らかにすることを目的としている.この目的達成のために,学術的知見が不足している凹刺激と触読性に着目し,方眼紙の升目の「凹線間隔」と空間領域を示す凹点パターンの「凹点間隔」「凹点直径」との触読性の関係を明らかにしていきたいと考えている.本研究は,視覚障害者にとって触読し易い点図の凹刺激(点字図書や点字教科書の点図の中で方眼紙の升目には凹線や空間領域を示す凹点パターン)の表示法と触読動作を明らかにすることを目的としている.この目的達成のために,学術的知見が不足している凹刺激と触読性に着目し,方眼紙の升目の「凹線間隔」と空間領域を示す凹点パターンの「凹点間隔」「凹点直径」との触読性の関係を明らかにしていきたいと考えている.
小型霊長類コモンマーモセットを用いたキメラ個体作出技術の開発

非ヒト霊長類の実験動物は、生理学的、解剖学的にヒトに近いモデルとして様々なバイオメディカル研究に貢献している。中でも小型非ヒト霊長類のコモンマーモセット(マーモセット)は、遺伝子改変技術が確立し、新たなモデル動物としての開発が進められている。これまで非ヒト霊長類では、ES細胞、iPS細胞からキメラ動物が作製できなかったが、ゲノム編集技術の発達により標的遺伝子のノックアウト(KO)動物の作成が可能となった。しかしながらゲノム編集技術による標的遺伝子KI動物の作製は、マウスのように多くの卵子を使用できない非ヒト霊長類に応用することは困難であり、これを克服するためには、非ヒト霊長類におけるES細胞、iPS細胞からキメラ動物作製を可能にする必要がある。そこで霊長類のES/iPS細胞を用いたキメラ動物作出のための基盤技術としてのキメラマーモセット作製技術を確立する。平成27年度は、GFPマーモセットの受精卵をドナー胚として、どのステージのドナー細胞とホスト胚の組み合わせが最も適切かを移植細胞の内部細胞塊への寄与をin vitro, in vivoにおいて免疫組織科学的に明らかにした。自然交配卵のGFP陽性マーモセット胚盤胞の内部細胞塊、卵割期桑実胚期胚の割球を卵割期および胚盤胞期胚に注入し、キメラ胚作出の条件検討を行った。培養後の注入胚は、パラホルムアルデヒド固定後、抗Nanog抗体、抗GFP抗体を用いた免疫染色を行い、ホスト胚の内部細胞塊への移植細胞の寄与率を解析した。これらの検討により、キメラ胚作製時のドナー胚、レシピエント胚の最適発生ステージの組み合わせが示唆された。マーモセット受精卵を用いたキメラ胚作製実験は順調に進んだ。またテトラプロイド補完法についても新たな知見が認められ、研究を更に推進するために、実際にES細胞、iPS細胞でキメラ胚を作成し検討を行うために必要なnaive型ES細胞/iPS細胞を作成の準備も開始した。ホスト胚の内部細胞塊に移植細胞の寄与率が高いキメラ胚を作製し、仮親の子宮に胚移植を行う。キメラ動物作製では、生殖系列キメラが作出されることが重要である。そこで生殖細胞がキメラとなっているかどうかを明らかにするために75日胚を回収し、生殖巣におけるGFP陽性始原生殖細胞の存在を抗GFP抗体、抗Vasa抗体を用いた免疫組織染色により検証する。ブタnaive様iPS細胞では、胎児発生が進むにつれ、移植細胞の寄与率が下がる事が報告されている(Fujishiro et al., Stem Cells and Development 2013)。そこで75日胚でGFP陽性細胞が認められたら、90日齢の胎児においても同様に調べる。キメラ胚の作出が困難な場合には、アカゲザルではキメラ個体が得られている集合胚キメラの条件に近い方法でキメラ胚作製を試みる。即ち、卵割期胚とGFP陽性内部細胞塊とのアグリゲーションキメラ胚を作製し、盤胞期まで培養を行った上で抗Nanog抗体、抗GFP抗体を用いた免疫染色を行って内部細胞塊へのドナー細胞の寄与率を検討する。

ブタnaive様iPS細胞では、胎児発生が進むにつれ、移植細胞の寄与率が下がる事が報告されている(Fujishiro et al., Stem Cells and Development 2013)。そこで75日胚でGFP陽性細胞が認められたら、90日齢の胎児においても同様に調べる。キメラ胚の作出が困難な場合には、アカゲザルではキメラ個体が得られている集合胚キメラの条件に近い方法でキメラ胚作製を試みる。即ち、卵割期胚とGFP陽性内部細胞塊とのアグリゲーションキメラ胚を作製し、盤胞期まで培養を行った上で抗Nanog抗体、抗GFP抗体を用いた免疫染色を行って内部細胞塊へのドナー細胞の寄与率を検討する。
染色体構築の多様性を生み出すRNAプログラムの解明

分裂酵母in vivoでの染色体セントロメア欠損アッセイを用いたこれまでの我々の解析は、そのような致死的状況下において機能が発揮されるようになる『染色体構築の多様性を生み出すRNAプログラム』が存在することを新たに示唆した。すなわち、セントロメアの破壊に応じて「ネオセントロメア形成」細胞と「テロメア融合」細胞が低頻度で出現するが、その相対頻度は細胞のRNAi機構の欠損によって劇的に変化するものであった。何らかの機能的なRNAi標的分子が、種分化や進化につながる大規模なDNA構築変化の高次生命現象を制御している可能性がある。本研究ではそのような限られた局面に働き出すRNA制御機構を明らかにし、生命の恒常性と多様性を両立させるメカニズムの解明を目指している。本年度はまず、RNAi変異株を用いて通常培養時にも潜在的な「テロメア融合」現象が起こっていないか、解析を加えた。そのためには鋭敏かつ正確な「テロメア融合」検出アッセイ系が必要であり、その樹立と条件検討をすすめた。未だ適切な手法と条件は見出されず、来年度も継続して条件確立に努力する予定である。また、RNAi変異株で見られるヘテロクロマチン領域の欠陥を細胞生物学的アプローチで解析した。RNAi変異はヘテロクロマチン領域のクラスター形成に影響することを見出した。また、セントロメア欠損時に特異的に生み出されるsiRNAの検出にも着手し、アッセイ条件の整備などを現在も継続して進めている。
全反射X線回折法を用いた分子配向過程の動的測定システムの開発

本研究では超薄膜作製時の構造制御法を確立するため、有機物質等の真空蒸着過程における基板上での分子配向を解析出来るシステムの開発を目的とし、以下のような成果を得た。1)有機超薄膜の構造評価装置の開発:真空蒸着法で作製した有機超薄膜の構造や分子配向は、基板の温度や種類・蒸着速度等多数の要因に支配される。真の構造制御を確立するには有機超薄膜の構造・配向を精密に評価することが必要であり、X線の全反射現象を利用した有機超薄膜用回折計を製作した。その結果、100A程度の極超薄膜の構造評価が可能であることが判明した。更に、試料セルに温度制御装置を付加することにより、構造・配向の温度変化も追跡出来るようになった。2)無極性有機分子の構造・相転移挙動の観測:代表的有機低分子nーパラフィン等を対象に真空蒸着法に依って作製した超薄膜分子の構造、温度・時間依存性、相転移挙動、配向変化挙動を上記有機超薄膜用全反射X線回折装置を用いて調べた。例えば、nーC_<27>H_<56>の場合、温度の上昇に伴い、分子軸が水平配向から垂直配向へと変化すること、更に、垂直配向の場合、大部分の分子の軸は0.1以内の非常に揃った角度分布で配向している事も判明した。3)極性有機分子の高電界印加による構造制御:分子圧電・焦電・強誘電素子の素材として期待されるPVDFや(VDF/TrFE)共重合体等の有極性有機分子の真空蒸着薄膜の構造評価および構造制御を試みた。その結果、基板に付着直後の不安定な分子に直流高電界を印可することにより、結晶性がより優れた極性構造の結晶を得ることが出来ることが判明した。4)真空蒸着過程のin situ解析システムの開発:超真空蒸着装置に高精度化した有機薄膜用全反射X線回折計を組合わせたシステムを設計・製作した。蒸着時における分子配向の′′その場観測′′および構造制御が可能となるように、蒸着装置本体のコンパクト化・蒸着源および基盤の温度コントロ-ルおよび薄膜形成中の試料に対する電界印加用の電極のベルジャ-内設置などの工夫を行った。装置は完成し、現在有機分子の真空蒸着過程のin situ解析に使用中で興味あるデ-タの取得が期待される。本研究では超薄膜作製時の構造制御法を確立するため、有機物質等の真空蒸着過程における基板上での分子配向をで解析出来るシステムの開発を目的とし、本年度は以下のような成果を得た。

更に、試料セルに温度制御装置を付加することにより、構造・配向の温度変化も追跡出来るようになった。2)無極性有機分子の構造・相転移挙動の観測:代表的有機低分子nーパラフィン等を対象に真空蒸着法に依って作製した超薄膜分子の構造、温度・時間依存性、相転移挙動、配向変化挙動を上記有機超薄膜用全反射X線回折装置を用いて調べた。例えば、nーC_<27>H_<56>の場合、温度の上昇に伴い、分子軸が水平配向から垂直配向へと変化すること、更に、垂直配向の場合、大部分の分子の軸は0.1°以内の非常に揃った角度分布で配向している事も判明した。3)真空蒸着過程のin situ解析システムの開発:超真空蒸着装置に高精度化した有機薄膜用全反射X線回折計を組合わせたシステムを設計し、装置を製作中である。設計にあたっては、超真空蒸着容器内で高精度全反射X線回折測定が可能となるようにX線測定系の配置を考慮するとともに、蒸着時における分子配向の′′その場観測′′および構造制御が可能となるように、蒸着装置本体のコンパクト化・蒸着源および基盤の温度コントロ-ルおよび薄膜形成中の試料に対する電界印加用の電極のベルジャ-内設置などの工夫を行った。本研究では超薄膜作製時の構造制御法を確立するため、有機物質等の真空蒸着過程における基板上での分子配向を解析出来るシステムの開発を目的とし、以下のような成果を得た。1)有機超薄膜の構造評価装置の開発:真空蒸着法で作製した有機超薄膜の構造や分子配向は、基板の温度や種類・蒸着速度等多数の要因に支配される。真の構造制御を確立するには有機超薄膜の構造・配向を精密に評価することが必要であり、X線の全反射現象を利用した有機超薄膜用回折計を製作した。その結果、100A程度の極超薄膜の構造評価が可能であることが判明した。3)極性有機分子の高電界印加による構造制御:分子圧電・焦電・強誘電素子の素材として期待されるPVDFや(VDF/TrFE)共重合体等の有極性有機分子の真空蒸着薄膜の構造評価および構造制御を試みた。その結果、基板に付着直後の不安定な分子に直流高電界を印可することにより、結晶性がより優れた極性構造の結晶を得ることが出来ることが判明した。4)真空蒸着過程のin situ解析システムの開発:超真空蒸着装置に高精度化した有機薄膜用全反射X線回折計を組合わせたシステムを設計・製作した。蒸着時における分子配向の“その場観測"および構造制御が可能となるように、蒸着装置本体のコンパクト化・蒸着源および基盤の温度コントロ-ルおよび薄膜形成中の試料に対する電界印加用の電極のベルジャ-内設置などの工夫を行った。装置は完成し、現在有機分子の真空蒸着過程のin situ解析に使用中で興味あるデ-タの取得が期待される。
ナスル朝社会復元を目的とするカスティーリャ＝グラナダ「境域」の未刊行史料調査

本研究においては、最後の「レコンキスタ」の舞台となった15世紀におけるカスティーリャ王国とナスル朝グラナダ王国との接触領域(「境域」)における諸交渉の実態を解明するために、当時の最前線拠点ヘレス・デ・ラ・フロンテーラの都市参事会議事録を分析した。その結果、同世紀においてナスル朝領域と維持されていたミクロかつ地域的な外交関係の存在を明らかにした。1対ナスル朝「境域」における史料の調査と収集(於ヘレス・デ・ラ・フロンテーラ)夏に、ヘレス市立古文書館(Archivo municipal de Jerez de la Frontera)で集中的に調査を実施した。15世紀の都市参事会議事録(Actas Capiturales)に対象を限定して、同議事録に含まれる情報の全体像を掴むとともに、実際の記述内容の精査に取りかかった。議事録の保管状況は現在のところ芳しくなく、劣化が進行している。最前線に位置する同都市議事録に含まれる「対岸」、すなわちナスル朝グラナダ王国に関する議題(領域侵犯、誘拐・略奪、外交, etc.)を特定したうえで、まずは電子化を実施した。なお、今回は1447年から1467年にかけての議事録該当箇所の集中的な分析と電子化を行った。次年度に上記以外の議事録の調査を実施したうえで、15世紀のナスル朝グラナダ王国に関する新情報を整理する。先行研究で扱われていない、ミクロな国境をめぐる戦争・外交関係に関する新たな知見が期待できると確信している。2研究成果の公開1の古文書館調査の結果を部分的に用いながら、ナスル朝グラナダ王国とカスティーリャ王国との間の「境域」に関連する研究成果を公開した。第一に、「境域」で活躍する仲介者に着目して口頭報告を実施した。第二に、「境域」で日々展開されていたと思しき、キリスト教からイスラームへの、あるいはその逆への改宗行為に関する論文を公開した。そして第三に、両王国の越境「外交」全般に関する情報を利用して、単著書の内容に反映させた。都市ヘレスの未刊行史料調査を集中的に実施し、議事録全体の残存状況の確認を済ませて、閲覧と読解、電子化に着手できた。古文書館員との「コネ」も確立されており、次年度の再調査の実施も確約された。このように、史料の調査・収集・分析の面で、何の滞りもなく予定通りに進行していると判断している。1.対ナスル朝「境域」ヘレス・デ・ラ・フロンテーラにおける未刊行史料の調査と収集昨年度に引き続いてヘレス市立古文書館(Archivo Municipal de Jerez de la Frontera)にて15世紀の「境域」情勢に関する情報が記載されている都市参事会議事録の調査を実施した。昨年度の調査対象(14471467年)以後の時期(14681480年)と前年度の調査対象以前(14101443年)の議事録の調査を網羅的に行ない、対ナスル朝に関連する情報が盛りこまれている箇所の電子化を行った。なお、本年度に調査した議事録も劣化が急速に進行しているため、議事録全体の早急な電子化による保存が必要となることを現地の古文書館職員とともに確認しあい、対応の検討に入っている。2.西地中海圏における中世後期の政治外交関係へ向けた準備バルセローナの王立古文書館(Archivo de la Corona de Aragon)で、将来的に網羅的な調査を予定している対マグリブ関連の未刊行文書の残存状況の予備調査を実施した。3.研究成果の公開を行った。上記の調査結果を部分的に用いつつ、昨年に引き続き、口頭報告と論文にて「境域」で活躍した仲介者の活動実態に関する研究を公表した。本研究課題の第一目標であったカスティーリャ・グラナダ「境域」の西方都市ヘレス・デ・ラ・フロンテーラの古文書館の調査は、予想していた以上に成果を収めており、その解読成果も、部分的に公表することができている。他方で、もう一つの調査対象であった同「境域」の東方部に位置する都市ロルカの古文書館の調査は、協力を期待していた研究者との連絡の不備によって、実際の調査で成果をあげることができなかった。そこで本年度はこの連絡の不備を補うべく、急遽、調査地をバルセローナのアラゴン王立古文書館に変更することで、西地中海圏をめぐる宗教を超えた政治・外交交渉の実態を将来的に解明していくにあたっての予備調査を実施した。本研究課題の目的であるナスル朝領域の社会の実態を別の角度から検討するための足がかりを獲得することを目指して行なわれた本予備調査は、一定の成果をあげることができたと考えている。本年は、以下の3点で成果をあげることができた。(1)前年度に引き続いてヘレス市立古文書館(Archivo Municipal de Jerez de la Frontera)に所蔵されている15世紀都市参事会議事録の調査を実施し、これをほぼ完了した。ナスル朝グラナダ王国との間の諸交渉をめぐる議事を記載した箇所の電子化を実施し、今後の自身の研究にいつでも利用できる形にすることができた。これに関連して、同古文書館司書との面談を通じて、損傷・劣化の激しい同議事録の全体的な電子化実施への協力をとりつけることができた。(2)ヘレス市立古文書館所蔵の未刊行史料から得られた15世紀カスティーリャ・グラナダ「境域」で展開していた地域的な外交関係の新知見を整理して分析した。

その結果、都市ヘレスと定期的に外交関係を保っているナスル朝領域最前線のビリャルエンガ渓谷村落の有力者と思しき「イブン・ハーシム(Benahaxin)」一族の存在を特定できた。このような「境域」の政治・外交で活躍する者たちの動きをまとめ、東京外国語大学で開催された国際学会において「カスティーリャ王国・グラナダ王国「境域」の生活と外交」という表題で報告し、ヨーロッパ、ラテンアメリカのスペイン史研究者に対して自身の研究成果を公表することができた。(3)上記の国際学会でフローセル・サバテ(スペイン国立レリダ大学)と、マルティン・リオス(メキシコ国立自治大学歴史学研究所)と今後実施予定の西地中海での共同研究に関して意見交換を実施した。本研究においては、最後の「レコンキスタ」の舞台となった15世紀におけるカスティーリャ王国とナスル朝グラナダ王国との接触領域(「境域」)における諸交渉の実態を解明するために、当時の最前線拠点ヘレス・デ・ラ・フロンテーラの都市参事会議事録を分析した。その結果、同世紀においてナスル朝領域と維持されていたミクロかつ地域的な外交関係の存在を明らかにした。以後の研究は、以下の三点において遂行される。1ヘレス市立古文書館での15世紀都市議事録の調査(継続)2もう一つの対ナスル朝「境域」における未刊行史料の調査に着手する。具体的には、「境域」の東方部の拠点ムルシアとロルカの両古文書館の調査を実施し、西方部の拠点ヘレスの情報とつきあわせて検討を行っていく。3ナスル朝領域に関する知見を、西地中海イスラーム圏というより大きな場におきなおして検討する。このために、同時期の地中海南岸マグリブに関する史料と研究文献を収集して比較する必要があろう。本研究の最終年度である平成29年度は、以下の三つの課題を推進していく。1)ヘレス市立古文書館で調査を行った15世紀の議事録の調査の完了と成果の公表2)都市ロルカ古文書館の調査の実現3)上記の二点の成果をふまえて、西地中海圏の政治と宗教を超えた諸交渉を分析していくにあたっての枠組みの模索中世スペイン史、地中海交流史
運動方向弁別における注意の空間解像度の神経メカニズム

感覚情報の一部を取り入れ、他を排除する選択的注意の神経メカニズムの解明は、神経科学における重要な課題である。我々は、運動方向弁別課題を用いてcrowding(小さい対象物(target)の検出を行なう際、その周辺に妨害刺激(distracter)があると、target検出能力がdistracterによって阻害される現象)を測定し、distracterを増やすとあるところまではtarget検出能力が下がるが、さらにdistracterを増やすと逆にtarget検出能力が上昇すること(anti-crowding)を報告した。これは視覚系にはtarget周辺に広がったノイズを排除する機構が備わっていることを示している。本年度はcrowding課題を遂行中のサル大脳皮質MT野から単一神経細胞外記録を行い、サルの行動とMT野ニューロンとの関係を検証した。サル・ニューロンの弁別閾値はともに周辺RDSの直径が大きくなると一時上昇し、その後下降した。さらに、ニューロン活動からどの程度サルの答えが予測できるか(Choice Probability:CP)を計算した。CPは運動方向弁別では0.5よりも大きいことが知られているが、我々はさらにcrowding課題では周辺RDSが大きい時に閾値が低下するニューロンほどCPが高いことを発見した。これはサルが、ノイズ排除ができるニューロンから選択的に情報を読み出す適応的な戦略を獲得していることを示唆する。一昨年、運動方向弁別課題を用いてヒトでcrowding(小さい対象物(target)の検出を行なう際、その周辺に妨害刺激(distracter)があると、distracterによってtargetの検出能力が阻害される現象)を測定した。その結果、distracterを増やしていくと、あるところまではtarget検出能力が下がるが、さらにdistracterを増やすと、逆にtarget検出能力が上昇すること(anti-crowding)を発見した。今年度は、crowding課題を遂行中のサル大脳皮質MT野から単一神経細胞外記録を行い、MT野ニューロンの運動方向弁別能力でcrowdingとanti-crowdingを説明できるかを検証した。まず、偏心度の3割の直径を持つrandom-dotstereogram(RDS)を中心部分に、その周辺にランダムな方向に動くRDSを呈示し、中心のドットの運動方向を答えるcrowding課題を1頭のサルに訓練した。中心のドットは記録しているニューロンの受容野中心に位置し、ニューロンの最適方向あるいは反対方向に動いた。一定の速度で動くドットの割合は、中心は580%の間でトライアルごとに変動し、周辺は常に0%であった。周辺のRDSは中心の0、2、4、8、16倍の大きさとしてトライアルごとに変動させた。サル・ニューロンの閾値はともに周辺のRDSの直径が大きくなると一時上昇し、その後下降した。35個のMT野ニューロンから神経活動の記録を行い、周辺のRDSの大きさが中心の16倍のときの閾値を4倍のときの閾値と比較したところ、3個のニューロンで閾値が有意に低下し、さらに全体としても閾値が低下したことがわかった。以上の結果は、anti-crowdingがMT野ニューロンの活動の変化で説明できることを示唆する。
境界型肺高血圧症における予後規定因子の同定と早期治療効果に関する検討

膠原病患者で肺高血圧境界領域からの早期治療介入が病勢の進行に与える効果や安全性を明らかにすることを目的に行った。境界型患者37例を対象に、右心カテーテル留置下運動負荷で平均肺動脈圧が30mmHg以上に上昇した31例を早期薬物治療介入群(E群)と非介入群(N群)に割り振り、1年ごとに同様の検査で両群間での血行動態各指標の違いを検討した。最大運動負荷時の平均肺動脈圧はE群で低下傾向に対しN群では上昇傾向を認め、運動時平均肺動脈圧の増加量やそれを心拍出量の増加量で除した割合はN群で有意に上昇していた。運動誘発性肺高血圧症に対する早期薬物治療介入は病勢進行抑制に安全かつ効果的であることが示唆された。研究目的は、肺高血圧症を発症する可能性の高い、いわゆる高リスク例の抽出方法としての右心カテーテル留置下運動負荷試験の有効性の確立と、早期薬物治療開始の効果と安全性を明らかにすることである。心臓超音波検査を用いたスクリーニング検査にて三尖弁逆流速度から推定した収縮期肺動脈圧より肺高血圧症が疑われた膠原病患者35例に対して右心カテーテル検査を施行し、安静時平均肺動脈圧25mmHg未満であった28例(平均年齢62.3±11.5歳、女性25例)に、さらにエルゴメーターを用いた運動負荷を行って血行動態各指標の変化を観察した。運動負荷により平均肺動脈圧が30mmHg以上に上昇した症例は24例であった。治療開始前安静時と運動負荷ピーク時の平均肺動脈圧(mmHg)は16.8±4.3から38.9±7.7(p<0.05)と有意に増加した。また、体血管抵抗(dyne・sec・cm-5)は運動負荷により1594.7±411.6から1184.9±451.7へと有意に低下したのに対し(p<0.05)、全肺血管抵抗(dyne・sec・cm-5)は272.3±83.4から349.0±144.7 (p<0.05)と有意に増加し、健康人と異なり、安静時肺高血圧を呈する以前の早期から肺血管内皮障害に伴う運動時の異常な反応性が示された。これまでに1年後の運動負荷時の反応性の変化が追跡できた症例が10例(治療群4例、無治療群6例)であり、両群ともに1年後の安静時の肺高血圧進展例はなかったものの、2群間比較において運動負荷による⊿MPAP、⊿MPAP/⊿COの変化に差を認めており、肺高血圧症発症前の境界領域例に対する早期治療介入が肺高血圧症進展抑制に有効である可能性が示唆する結果が得られている。今後、さらに症例数を増やし、仮説を検証していく予定である。本研究の目的は、将来肺高血圧症を発症するリスクの高い症例を右心カテーテル留置下での運動負荷検査によって抽出することができないか、また、肺高血圧症を発症するリスクが高い症例に対して、早期薬物治療介入が病勢の進行に与える影響、有効性、安全性を明らかにすることである。主に膠原病患者に対して心臓超音波検査を用いたスクリーニングを施行し、三尖弁逆流速度から推定した肺動脈収縮期圧より肺高血圧症が疑われた症例に右心カテーテル検査を行い、安静時平均肺動脈圧が25mmHg未満の症例を対象として、右心カテーテル留置下での運動負荷検査を施行した。運動負荷時に平均肺動脈圧が30mmHg以上に上昇した症例を薬物治療の介入群と非介入群に割り振って現在、運動負荷時の各種血行動態指標の変化を追跡中であり、1年以上経過が追跡できている症例が介入群4例、非介入群10例である。これまでの解析では両群間で運動負荷時の平均肺動脈圧、全肺血管抵抗の変化やこれら数値と心拍出量の変化量の比などといった指標における差が認められてきており、高血圧症発症前の高リスク例に対する早期薬物治療介入の有効性を示唆する結果といえる。さらに今後追跡症例数を増やして検討を継続する予定である。本学には膠原病専門医が少なく、膠原病の診療科がないことが、本研究への新規登録患者数の増加が滞っている大きな要因となっている。これからも新規登録患者数を増加させるべく努力を行っていく。本研究は、将来的に肺高血圧症に進展するリスクの高い症例を右心カテーテル留置下での運動負荷検査によって抽出することができないか、また、肺高血圧症を来す前の境界領域の段階からの早期治療介入が病勢の進行に与える有効性や安全性を明らかにすることを目的としている。膠原病患者における肺高血圧症のスクリーニング法として心臓超音波検査を用い、三尖弁逆流速度から肺高血圧症が疑われた患者に対して右心カテーテルを行った。その結果において、安静時平均肺動脈圧が25mmHgに達していない患者35例を対象に、さらに右心カテーテル留置下のエルゴメーターを用いた運動負荷を行い血行動態各指標を測定した。運動負荷により平均肺動脈圧が30mmHg以上に上昇した患者29例を早期薬物治療介入群と非介入群に割り振り、定期的に右心カテーテル留置下運動負荷検査を行い追跡してきた。これまでに1年以上経過が追跡できている患者は非介入群で10例、介入群で6例、2年以上観察できている患者が非介入群で9例、介入群で4例である。

これまでの解析から運動負荷時の血行動態指標に両群間で差が示されており、運動負荷時の肺動脈圧上昇例に対する早期薬物介入の有効性が示唆されつつある。今後さらに症例数を増やし、かつ経過観察例を増やして検討を継続する予定である。三重大学には膠原病診療科がなく、膠原病専門医も限られていることから、新規に本研究の対象例として参画が得られにくい現状がある。また、登録した患者の中にも運動負荷困難例や追跡調査時に同意取得が得られない患者があることから、目標としていた症例数に達するのに予想以上に時間がかかっているのが現状である。本研究は、膠原病患者を対象に、将来的に肺高血圧症に進展するリスクの高い症例を抽出できないか、また、肺高血圧症を来す前の境界領域の段階からの早期治療介入が病勢の進行に与える効果や安全性を明らかにすることを目的としている。息切れなど胸部症状を有するか、症状がなくても心臓超音波検査で右心負荷所見を有する患者をエントリーし、右心カテーテルによる血行動態指標の測定を安静時ならびに運動負荷時に行った。安静時に平均肺動脈圧が25mmHgを超えていない患者37例を対象として、右心カテーテルを留置したまま、アンギオ台上でエルゴメーターによる負荷を漸次増加させ、平均肺動脈圧が30mmHg以上に上昇した症例31例を早期薬物治療介入群(E群)と非介入群(N群)に割り振り、1年ごとに同様の検査によって病勢の進行の有無や両群間での血行動態各指標の違いを検討した。両群間での患者の年齢や性別など背景やBNP値、安静時の肺動脈圧や肺血管抵抗地に有意差はなかった。安静時の平均肺動脈圧(MPAP:mmHg)はE群とN群間でベースラインと1年後では16.8±6.7→14.6±1.9、18.0±3.1→16.0±4.7と差は認めなかったが、最大運動負荷時には43.2±10.7→41.2±6.1、38.0±5.8→40.7±6.8、肺血管抵抗(Wood単位)は2.32±0.6→1.48±0.55、1.68±0.5→2.15±1.0と統計学的有意差はないものの、E群で低下傾向に対しN群では上昇傾向を認めた。ΔMPAP(mmHg)は26.4±6.1→26.6±6.2、20.0±4.7→24.7±4.9とN群で有意に上昇していた。さらにΔMPAP/ΔCOは8.2±1.9→6.0±3.5、3.7±1.5→5.6±2.5とN群で有意に上昇していた。運動誘発性肺高血圧症に対する早期薬物治療介入は病勢進行抑制に安全かつ効果的であることが示唆された。膠原病患者で肺高血圧境界領域からの早期治療介入が病勢の進行に与える効果や安全性を明らかにすることを目的に行った。境界型患者37例を対象に、右心カテーテル留置下運動負荷で平均肺動脈圧が30mmHg以上に上昇した31例を早期薬物治療介入群(E群)と非介入群(N群)に割り振り、1年ごとに同様の検査で両群間での血行動態各指標の違いを検討した。最大運動負荷時の平均肺動脈圧はE群で低下傾向に対しN群では上昇傾向を認め、運動時平均肺動脈圧の増加量やそれを心拍出量の増加量で除した割合はN群で有意に上昇していた。本学に膠原病専門医がいないことが強く影響し本研究への新規登録患者数の増加が滞っていることが研究進行が遅れている大きな原因である。他病院からの紹介患者を中心に研究を進めているのが現状である。現在、新規で登録している患者の追跡調査の同意取得に努め、脱落例をできるだけ少なくする努力とともに、膠原病患者を診療している県下の医師との情報交換を研究会や講演会を通して行い、新規患者の登録増加をさらに進めていく予定である。
ヒト生殖系列におけるインプリンティング制御機構の解明

本研究は14番染色体インプリンティング遺伝子群の制御機構をはじめとする配偶子形成過程でのゲノム刷り込みのメカニズムを明らかにし、不妊、流産、先天異常の原因の解明、生殖補助医療の向上に結びつけることを目標としている。昨年度、エピ変異の発症メカニズムの解明のために、エピ変異患者のゲノムDNAを用いてCGHアレイにて微小欠失の同定を試みたが明らかな欠失は同定されなかった。そこで平成22年度はこれらの患者、両親のサンプルを用いて14q32.2領域を網羅的に次世代シークエンサーで解析を行った。解析を行った2例の14番染色体父親性ダイソミー(upd(14)pat)表現型を示すエピ変異患者、1例の14番染色体母親性ダイソミー(upd(14)mat)表現型を示す患者に共通する塩基置換は認められていないが、父親性ダイソミー患者2例で共通する塩基置換を数十か所認めており、確認作業を進めている。さらに、upd(14)pat患者胎盤、母親由来のインプリンティングセンターを含む微小欠失症例の胎盤を用いて14番染色体インプリンティング領域に存在する父性発現遺伝子であるDLK1,RTL1抗体を用いた免疫染色、電顕による組織学的検討、定量PCR法による発現解析をおこない、RTL1が胎盤絨毛血管内皮に限局して発現しており、患者において、その発現が増強していることを確認した。さらに、RTL1が過剰発現しているupd(14)pat患者において胎盤の絨毛血管内皮細胞基底膜の腫脹を電顕にて同定した。RTL1が胎児・母体間の栄養、酸素の輸送に大きな役割を果たしている可能性が示唆される。RTL1の発現が消失しているupd(14)mat患者において、子宮内胎児発育遅延、胎盤低形成の報告を認めており、原因不明の胎盤低形成に対する候補遺伝子と考えられ、原因不明の低形成を認める胎盤にてRTL1の発現を現在検討している。われわれは、14番染色体父親性ダイソミーの表現型を示す患者の解析をとおして、2か所のインプリンティングセンターのうちIG-DMRのみを欠失した症例とMEG3-DMRのみを欠失している症例の詳細な解析から以下を明らかとした。(1)IG-DMRは個体と胎盤の両者でDMRとなっているが、MEG3-DMRは個体でのみDMRとなっており胎盤では低メチル化状態にある。(2)IG-DMRは個体においてMEG3-DMRのメチル化パターンを支配する。(3)個体では母親由来アレルのMEG3-DMRが全インプリンティング遺伝子の発現パターンを制御し、胎盤では母親由来アレルのIG-DMRが全インプリンティング遺伝子の発現パターンを制御する(PLoS Genetics in press)。これまでに同一インプリンティング領域において生殖細胞でメチル化が確立するgerm line DMRと受精後にメチル化が確立するseconday-DMRの機能が明確となったインプリンティング領域はなく、我々の研究が初めてである。エビ変異の発症メカニズムの解明のために、エビ変異患者のゲノムDNAを用いてCGHアレイにて微小欠失の同定を試みたが明らかな欠失は同定されなかった。そこでこれらの患者、両親のサンプルを用いて14q32.2領域を網羅的に次世代シークエンサーで現在解析を行っている。14番染色体父親性ダイソミーの表現型に関連する遺伝子の検索のために、14番染色体父親性ダイソミー患者の胎盤、皮膚培養細胞を用いてのマイクロアレイ解析を行った。現在、候補となる遺伝子のピックアップが終了したところである。生殖補助医療の遺伝学的安全性の検討については、生殖補助医療をうけた児の胎盤、躋帯血を用いてDMRのメチル化状態の解析を開始している。さらなるサンプルの集積を進めていく。RTL1の発現が消失しているupd(14)

mat患者において、子宮内胎児発育遅延、胎盤低形成の報告を認めており、原因不明の胎盤低形成に対する候補遺伝子と考えられ、原因不明の低形成を認める胎盤にてRTL1の発現を現在検討している。
蛍光X線装置およびICP-質量分析装置による生体試料からの微量金属元素の検出

1.蛍光X線分析装置1%硝酸を用いて12種の金属元素(Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Se、Cd、Hg、Pb)標準品を希釈し、作成した検体50μlをマイラー膜に滴下した。充分に乾燥させた後に測定を行い、前年度設定したろ紙を用いた方法と比較したところ、スペクトルのベースラインはマイラー膜を用いた方が良好であった。ドリンク類、尿、血漿、全血に標準液を添加し、マイラー膜を用いて分析を行ったところ、良好な結果を得た。各溶液中金属元素の検出限界はCd、Hg、Pb以外の9種で2-10ppm、Cdは40-100ppm、Hgは20-60ppm、Pbは20-80ppmであった。内部標準を用い、各試料における検量線を作成したところ、Cd、Hg、Pb以外の9種では良好な直線性を得た。またその9種については再現性も良好であった。1%硝酸を用いて12種の金属元素(Li、Al、Cr、Mn、Fe、Ni、Cu、Zn、As、Se、Cd、Pb)標準品を希釈し分析を行った。12種とも1ppb程度で検出可能であった。内部標準を用い、1%、10%、20%硝酸に標準品を添加し検量線を作成したところ、全ての試料において12種とも良好な直線性を示し、再現性も良好であった。1%硝酸に12種金属元素を添加し、マイクロウエーブ処理後分析を行ったところ、回収率はFeとPb以外の10種で84-123%であった。健常成人から採取した血液1mlに70%硝酸1mlと過酸化水素1mlを加え、1時間放置した後にマイクロウエーブ処理を行った。黄色透明になった溶液を分析したところ、Cr:7ppb、Mn:13ppb、Ni:90ppb、Cu:60ppb、Zn:300ppb、Se:35ppbが検出された。以上により、生体試料等からの上記金属元素の微量検出が可能であると考える。1.蛍光X線分析装置1.蛍光X線分析装置1%硝酸を用いて12種の金属元素(Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Se、Cd、Hg、Pb)標準品を希釈し、作成した検体50μlをマイラー膜に滴下した。
階層化された不安定性を有する高分子確率的素子を用いた生体模倣デバイス

本研究は、室温付近に融点をもつ高分子物質の物性ゆらぎを積極的に用いた確率的遅延素子の創製を目的とした。さらに、確率的遅延素子から構成される素子ネットワークが創発する集団協調動作を調べ、生体型センサおよび生体型情報処理プロセッサの実現のための基礎を材料科学の立場から追及した。低融点高分子物質として、これまで用途が限定的であった低融点バイオベースポリマーに着目し、エレクトロニクス用途開拓を図った。具体的には、確率的遅延素子の創製、素子ネットワークを用いた自発的内部状態の発生と、外部からの環境センサ信号入力による状態遷移や状態制御を試みた。バイオベースポリマーや生分解性高分子の中には、低融点であるがゆえに従来用途が限定的であるものが多い。本研究では、このような従来利用価値が低いと考えられてきた高分子物質に注目し、次世代の生物模倣型のエレクトロニクスへの応用を見据えた高分子デバイス研究を行った。生体情報処理システムは、その構造のみならず、神経回路網のダイナミクスも階層化されており、そのダイナミクスによって複雑な信号情報処理を行っている。この階層化された神経回路網のダイナミクスによって、生物は、環境変化に対する柔軟性・頑強製を獲得している。本研究では、この階層化されたダイナミクスを人工的に模倣するために、階層性を有する不安定性を内包したデバイスシステム、すなわち、(i)基本素子レベルでの不安定性、(ii)複合基本素子レベルでの不安定性、(iii)素子ネットワークレベルでの不安定性を有する素子ネットワークデバイスの創製を目指している。現時点では、基本素子レベルでの不安定性を、低融点高分子物質を用いた確率的遅延微分素子(SDDE)と高分子強誘電体を用いたヒステリシス付き閾値素子(TEH)の開発を行った。植物を原料とするポリ乳酸[PLLA]と低融点生分解性高分子であるポリ(e-カプロラクトン)[PCL]とから構成される結晶性非相溶高分子混合系を用いたSDDEとポリ(フッ化ビニリデン)[PVDF]とポリ(メタクリル酸メチル)[PMMA]の混合系を用いた高分子強誘電体ナノ薄膜を用いたTEHの開発を行った。現在、SDDEとTEHとから構成される複合基本素子を作製し、確率共鳴現象といった確率的電気特性の評価を行っている。本研究は、生体の神経系がもつ階層的で複雑な時空間相関による低消費電力の信号情報処理を模倣したデバイスの創製を目標としている。そのために、室温付近に融点をもつ高分子物質の物性ゆらぎを積極的に用いた確率的遅延素子の創製を目的として研究を行った。低融点高分子物質として、これまで用途が限定的であった低融点バイオベースポリマーや生分解性高分子に着目し、エレクトロニクス用途開拓を図った。平成24年度は、確率的遅延素子に必要なキャパシタ素子のための低融点高分子の探索と低融点高分子を用いた確率的遅延素子の試作を行った。低融点高分子としては、耐熱性が乏しいことにより用途が限定的であった、潜在的バイオベースポリマーであるポリ(ブチレンセバケート)[融点:約65 °C]や化学合成生分解性高分子であるポリ(ε-カプロラクトン)[融点:約60 °C]といった脂肪族ポリエステルと、ポリ乳酸(PLLA)やポリブチレンサクシネート(PBS)といったPBSeやPCLと比較して高融点のポリエステルとの混合系を用いた平行平板キャパシタを作製し、その誘電特性や電場パルス応答特性により、遅延時間特性の違いや確率性の発現を調べた。PBSeやPCL単体のナノ薄膜を用いた場合には、融点以上での高分子の流動化に伴うキャパシタ構造が崩壊したため、PLAやPBSとのブレンドや多層膜化を検討し、キャパシタ構造が崩壊しないように、PLAやPBSにリブ(支柱)としての役割を担わせた。鋭意努力の結果、キャパシタ構造を維持しつつ電気容量が大きな時間ゆらぎをもつ条件を発見した。生体型情報処理システムはデジタルコンピュータと比較して高エネルギー効率な情報処理を行っており、予期せぬ環境変化において、アトラクター選択の原理に基づいて柔軟に振舞っていると考えられている。本研究は、そのような生体型情報処理を模倣するデバイスの基本素子の作製を材料科学の立場から追求している。電子回路および数値シミュレーションより、遅延微分素子自身が発生する内部ノイズを用いた確率的遅延微分素子(SDDE)を設計した。高融点材料(ポリ(L-乳酸)[PLLA])と低融点材料(ポリ(ε-カプロラクトン)[PCL])とからなる非相溶高分子混合系薄膜を用いたデバイス素子を作製し、加熱による低融点材料の融解に伴うキャパシタの静電容量の時空間ゆらぎを調べた。これらを特定の比率で混合し、スピンコート法を用いてガラス基板上に薄膜形成を行った後、熱処理を施したキャパシタ型素子を作製し、素子が持つ内部ノイズ特性を調べた。