hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
何故薬がのめないのか、生活者としての患者の服薬管理と正確な薬歴DBの構築

患者が薬を服用できない理由を標準化し収集することにより、副作用以外に実際には薬を継続服用できていない実態をデータベース化することによって、服薬に対するコンプライアンスなど患者主体の医療の推進に寄与することを目指した。さらに、看護業務における与薬の安全性、効率性を追求した実施入力システムを開発し、服薬確認や薬をのめない理由など実施データによる薬歴DBの構築、ならびに薬の看護師管理・患者管理の判断根拠をアセスメントデータとして蓄積し、安全な与薬業務のIT支援機能と電子看護記録の実現を目指した。本研究は、(1)患者が薬を服用できない理由を標準化し、それらの情報を収集することにより、明らかにされている副作用以外に、実際には薬を継続服用できていない実態をデータベース化することによって、服薬に対するコンプライアンスなど患者主体の医療の推進につなげる。(2)看護業務における与薬の確実性、安全性、効率性を追求した実施入力システムを開発し、服薬確認や薬をのめない理由など実施データによる薬歴データベースの構築、ならびに薬の看護師管理・患者管理の判断根拠をアセスメントデータとして蓄積し、安全な与薬業務を支援するシステム化とそれらによる電子看護記録の実現を目指す。(3)特定機能病院として地域における急性期医療の中核的な役割を果たしている本院において、持参薬の実態を明らかにし、DPC導入後の院内処方薬と持参薬の使用状況、さらにそれらの併用禁忌チェックの可能性などを明らかにし、リスクマネジメントに活かす。という3点を目的としている。研究初年度である平成18年度は、看護師の与薬の機会を利用し服薬の確認とともに、服薬が中止に至った理由や服薬困難な原因について情報収集を行い、それらの情報を体系化し、蓄積することによって客観化を図った。体系化については、主体者を医師、患者、看護師に分類し、項目(患者状態変化、患者の訴え、ノンコンプライアンス、看護師の遅配、等)ごとの理由、詳細内容と細分化を図り、より具体的な情報収集ができるようにした。内服実施情報とともに、患者のDPC、処方、検査値、看護情報など、病院情報システムに蓄積されているデータとの相関や新しい知見の発見に繋がるDWHのDB設計を行い、一部実装を試みた。研究2年度である平成19年度は、初年度の体系化された情報収集の継続とともに、目的(1)、(2)の継続と、新たに(3)に対する計画遂行を行った。DPC導入後の院内処方薬と持参薬の使用状況を調査した。さらに持参薬と院内処方薬の併用禁忌の可能性などを明らかにし、リスクマネジメントに活かせるようなシステム仕様について検討を行った。また、病院DWHを応用した薬剤疫学DBを利用して、従来よりリサーチされてきた処方歴(オーダ情報)に基づく薬剤疫学研究の調査結果と、実際に服用した薬歴による薬剤疫学研究の差異を明らかにしていった。特定機能病院として地域における急性期医療の中核的な役割を果たしている鹿児島大学医学部・歯学部附属病院において、持参薬の実態を明らかにし、DPC導入後の院内処方薬と持参薬の使用状況、さらに持参薬と院内処方薬の併用禁忌の可能性などを明らかにし、リスクマネジメントに活かす、ということを目的として研究に取り組んだ。具体的な取り組みとして、(1)病院DWHを応用した薬剤疫学DBを利用して、従来よりリサーチされてきた処方歴(オーダ情報)に基づく薬剤疫学研究の調査結果と、実際に服用した薬歴による薬剤疫学研究の差異を明らかにした。(2)外来患者に対する服薬実施状況の把握と、内服中止、あるいは困難な理由を、患者の協力を得ながら収集することを目指して、プレテストを実施した。研究初年度より入院中の患者に対して、薬のコンプライアンスに関する啓発を行い、退院後の継続服用の重要性と、継続できない場合はその理由を収集することの意義を理解してもらい、生活者としての患者が薬による治療の主体者として意識づけられる服薬支援へと発展させていくための基盤整備に取り組んだ。
初期官衙における空間構造の成立と展開に関する実証的研究

本研究は、古代宮都と地方官衙の建物・空間内でおこなわれた活動と空間利用の実態を考古学的分析により明らかにすることにより、「ロの字形」を呈する初期官衙の歴史的特質の解明を目的とする。本研究では「各地の初期官衙では中央官人と在地豪族との一体感の醸成と上下関係の再確認に適した饗宴空間としての機能が期待され、「ロの字形」の建物配置が採用された」とする仮説を立て、各遺跡の遺構・遺物の検討を通じて検証をおこなうものである。研究初年度にあたる今年度は、地方官衙遺跡の集成と代表的な遺跡の実地踏査・遺物調査を実施した。地方官衙遺跡の集成作業では、国庁や郡庁の発掘調査報告書を検索し、建物配置の復元案について精査した。遺跡の実地踏査と出土遺物の調査は、西日本では大宰府跡・豊前地域、東日本では伊勢・遠江・駿河地域を対象に実施した。また、遺跡内での各種の活動を示唆する出土遺物の分析の一環として宮都出土貯蔵具について検討をおこなった。これらの調査・研究により、研究目的の達成のためには検出遺構の再検討と出土遺物の組成分析の両者を併せて検討する視点が有効であるとの見通しを追認できた。引き続きこの視点に基づいた事例研究の積み重ねが必要であり、次年度以降も同様の視点で研究を進めたい。また、研究成果の一部について「大宰府政庁I期遺構群の再検討」と題する論文を投稿・発表し、市民講座において「古代宮都からみた国庁のすがた」と題する講演をおこなった。研究実施計画通りに地方官衙遺跡の集成作業と代表的な遺跡の実地踏査・遺物調査を実施した。研究成果をまとめた査読論文を公表し、市民向けの歴史講座で講演をおこなうなど、成果の公開も順調に進んでいる。今年度の研究の進展をふまえ、引き続き事例研究を進める。また、本研究で主な対象としている「ロの字形」建物配置の歴史的意義を明らかにするためには、もう一つの建物配置類型である「コの字形」建物配置の意義も併せてを考える必要があると考えるに至った。次年度以降は「コの字形」建物配置を呈する事例についても検討の対象に加え、比較研究を進めたい。国庁・郡庁を対象に実施した集成作業についてもさらに対象を広げ、遺跡の評価が定まっていない「官衙関連遺跡」についても検索作業を進め、遺構・遺物の精査をおこないたい。物品購入にあたり、同品質のものであればより安価な物品を購入し、専門書についても安価な古書を買い求めるなど効率的な購入計画を立てて使用した結果、当初予定額と実支出額に差額が生じた。次年度も引き続き綿密な購入計画に基づいた効率的な物品購入をおこない、より多くの成果が得られるよう資料調査旅費・学会参加旅費に充て、積極的に調査・研究を進めたい。
脳内ネットワーク解析に基づく脳深部破壊効果の研究

本態性振戦30名、パーキンソン病27名、健常者17名の安静時機能的MRI (Rs-fMRI)を撮影した。その内本態性振戦7名ではFUSによる左視床破壊術を行い、術前と3ヶ月後にClinical Rating Scale for Tremor (CRST)による振戦評価と、Rs-fMRIの撮影をそれぞれ行った。Preliminaryな解析として上記の7名と健常被験者7名に於ける、振戦治療前後での機能的結合値変化解析を行った。Rs-fMRIの解析にはseed to voxel analysisを用い、Seedは左視床とした。Seedから全脳の各voxelへの機能的結合値を算出し、z-scoreに変換後、術前後での比較を行った。Height threshold p < 0.001 uncorrected, cluster threshold p < 0.05 FDR correctedを有意とした。さらに同領域間の健常者と本態性振戦術前患者の機能的結合値の比較を行なった。結果、1左視床破壊により、右上肢CRST scoreは術前と比べ、治療1ヶ月後、3ヶ月後に有意な改善を認めた。、2左視床をseedとした機能的結合値は振戦治療の前後で次のような変化が見られた。左背側運動前野尾側部との間で治療後に強くなるclusterを認めた。健常者との比較では左背側運動前野尾側部-左視床間の機能的結合値が本態性振戦患者で弱い傾向を認めた。ついで解剖学的結合の変化をDTI dataを元に解析した。解析はTract-Based Spatial Statisticsによる神経線維変化とProbabilistic tractographyを元に視床の各大脳領域との結合を解析する手法を用いて、FUS術前後での変化を解析した。結果はいずれの手法においても有意な術後変化を捉えることは出来なかった。FUS治療前後におけるMRI data収集とその解析は順調に進捗し、解析結果も得られている。MEG dataの収集と解析には遅れが生じている。上記得られた結果を国際学会で発表する予定としている。さらに、解析方法を改良し、さらに細かな機能結合変化を解析する予定である。本態性振戦29名、パーキンソン病14名、健常者17名の安静時機能的MRI (Rs-fMRI)を撮影した。Rs-fMRIの解析にはMatlab(CONN)を使用し、preprocessingを行った後、左視床をSeedとしたseed to voxel analysisを行った。SeedにはHarvard-Oxford AtlasをもととしたROIsより左視床を選択した。(それぞれp = 0.313, p = 0.156)、2機能的結合解析では、振戦治療後に左視床ー背側運動前野尾側部間の機能的結合値の増強を認めた(cluster size = 84, MNI coordinate [x y z] = [-20 2 50])。健常者との比較では左背側運動前野尾側部-左視床間の機能的結合値が本態性振戦患者で弱い傾向を認めた(p = 0.0967)。これは本態性振戦で減弱していた視床ー背側運動前野尾側部間の機能的結合がFUSによる振戦治療により強くなったものと考えられた。この結果は関連学会で報告している。MRI撮影は順調に進み、すでにある程度の機能的結合変化に関する知見が得られている。ただし、脳磁図記録は遅れている。

結果、1左視床破壊により、右上肢CRST scoreは術前と比べ、治療1ヶ月後、3ヶ月後に有意な改善を認めた。、2左視床をseedとした機能的結合値は振戦治療の前後で次のような変化が見られた。左背側運動前野尾側部との間で治療後に強くなるclusterを認めた。健常者との比較では左背側運動前野尾側部-左視床間の機能的結合値が本態性振戦患者で弱い傾向を認めた。ついで解剖学的結合の変化をDTI dataを元に解析した。解析はTract-Based Spatial Statisticsによる神経線維変化とProbabilistic tractographyを元に視床の各大脳領域との結合を解析する手法を用いて、FUS術前後での変化を解析した。結果はいずれの手法においても有意な術後変化を捉えることは出来なかった。FUS治療前後におけるMRI data収集とその解析は順調に進捗し、解析結果も得られている。MEG dataの収集と解析には遅れが生じている。1パーキンソン病患者での解析を予定通り進める。ただし、パーキンソン病患者に対するFUSを利用した淡蒼球破壊術は熱凝固が困難であることが明らかになり、視床破壊術に変更となる可能性が高い。2本態性振戦患者では視床破壊術前後での被検者数を増やす。上記得られた結果を国際学会で発表する予定としている。さらに、解析方法を改良し、さらに細かな機能結合変化を解析する予定である。解析開始前に使用予定であったパソコンが故障し買い替えが必要となった。解析ソフトの支出を減額し大まかには予算に相当するものとなったが多少のあまりが生じた。次年度以降に学会費、消耗品に使用予定である。学会参加のための交通費が予定より安価であったため次年度使用額が生じた。今後論文作成のための費用として使用する予定である。
CASを活用した中学校の代数カリキュラムと教授単元の開発に関する研究

本研究では, CAS(Computer Algebra System)を活用した中学校の代数カリキュラムの考察,および教材や教授単元の開発を行うと共に,実践された教授単元よりCASを活用した代数学習を通して学習者に促されたことがらについての実証的な考察を行った.実践された教授単元は,自然数の素因数分解と整式の因数分解,数としての平方根の認識を深めることを意図した単元「平方根」などであり,生徒の代数学習の質的な深化がみられた.本研究では, CAS(Computer Algebra System)を活用した中学校の代数カリキュラムの考察,および教材や教授単元の開発を行うと共に,実践された教授単元よりCASを活用した代数学習を通して学習者に促されたことがらについての実証的な考察を行った.実践された教授単元は,自然数の素因数分解と整式の因数分解,数としての平方根の認識を深めることを意図した単元「平方根」などであり,生徒の代数学習の質的な深化がみられた.平成17年度の研究では,「CASを活用した代数的活動をとらえる枠組みの構築に向けた基礎的研究」に焦点をあてつつ,中学3年の選択数学での授業実践を通したCASを活用した代数的活動の考察を行った。代数的活動とは,代数的な考えを学習者が身につけることを促す学習活動や,代数的な考えを問題解決に活かす数学的活動を指す。また,代数的な考えとは,数学的表現を用いた記号化,正しいと認めた規則に基づく式変形などの活動,文脈とのつながりを自由にしていくことに伴う思考活動,式それ自体を対象や要素とみる抽象化と構造化などである。例えば,1次方程式a(13+x)=45+xで解くことができる年齢算の問題で,定数aに該当する数値には規則性がある。xに該当する数値が人の年齢として適する場合を挙げると,定数aに該当する数は「32の約数+1」となる。これは,年齢差に1を加えたものである。もとの1次方程式を(a-1)(13+x)=(45+x)-(13+x)と変形し、その式の意味を解釈することや、分数関数Y=32/(x-1)の自然数値の意味を解釈することなどと「年齢差+1」は関連する。ふりかえりを組織的に行う,異なる数学的表現間のつながりを図るなど,グローバルな内省の活動によって,深まりのある代数学習が行われる。Kieran, Stacy, DrijversらによるCASを活用した代数的活動,代数的洞察,理解の様相などの先行研究の分析を通し,CASの活用が「生成,変形,グローバルな内省」の諸活動を促進することが期待できる。本年度は,Kieranによる3つの代数的活動を軸に,ここに「習得と整理」「探求と発見」という2つの学習の様相を表す視点を入れ,枠組みの試案と具体例を検討した。平成18年度においては,Kieranによるグローバルな内省の活動に焦点をあて,メタ認知やCASの活用に関わる先行研究との関連性を示しながら,そのメカニズムを解明したい。同時に,具体例の開発を通して,代数的活動をとらえる枠組みづくりを一層進める予定である。平成18年度の研究では,「CASを活用した代数的活動をとらえる枠組みの構築に向けた基礎的研究」を継続的に進めるとともに,学習の質的深化を促す代数的活動について,中等学校段階の具体例と先行研究の分析から考察を進めた。「CASを活用した代数的活動をとらえる枠組み」の考察において,本年度は特にKieran, Drijversらによるプロジェクト研究に焦点をあてた。KieranらはChevallardの教授学の考え,LagrangeによるCASを活用した数学学習の理論を基礎におきながら,「課題(Task)-理論(Theoy)-技術(Technique)」によるTTT理論を掲げる。TTT理論は,個人の学習における手続きと意味の関係,ユーザーにとって人工物に過ぎなかったものが「道具」と変容する過程,授業という場での課題や他者との出会いなど,CASを活用した数学授業や学習の諸要素を包括的にとらえる。Kieranらは,TTT理論をベースにおきながら,1次方程式の学習,x^n-1の因数分解の学習に焦点をあてた教授実験を行う。後者においては,紙と鉛筆で解くこととCASを活用してことを意図的に比較させ,学習者が自分の思考過程をふりかえる内省の活動を重視している。Kieran, Drijversらによるプロジェクト研究の枠組みと成果をふまえ,同様の教授実験を静岡県内の中学校(3年)や高等学校(1年)で行ったときに,どのような結果が生まれるかの考察を平成19年度に行う予定である。学習の質的深化を促す代数的活動については,「洞察と新たな意味形成」をキーワードに,事例開発と関連する数学的活動論の考察を進めている。洞察とは,学習者が今まで学んだことを整理し,今までを活用して新たなことがらを探究する学習の相である。新たな意味形成は,学習者が新たに学んできたことの中に,今まで学んできたことを価値づける学習の相である。特に後者は「学び直し」による新たな見方・考え方,視点を創り出すことにつながる。例えば,その典型として乗法がある。同数累加から導入された乗法が,アレイ図の活用や倍概念を育む数直線の活用をを通して乗法そのものの対象化が生じる。面積との関連づけによる「単位線分の長さ:線分の長さ」としての乗法の視覚化,作用としての乗法の見方,中学3年の無理数の学習における乗法の意味の変容への過程がある。

平成19年度の研究では,「CASを活用した代数的活動をとらえる枠組みの構築に向けた基礎的研究」を継続的に進めるとともに,「CASを活用した中学校の代数的活動の教授実験」を中学3年を対象に行い,その考察を進めた。「CASを活用した代数的活動をとらえる枠組み」の考察については,KieranやDrijversらによる先行概究の考察を継続的に進めるとともに,学習の質的深化という視点からの代数的活動の考察と事例開発を行っている。「CASを活用した中学校の代数的活動の教授実験」については,「CASを活用して自然数の素因数分解に関わる性質を探究する」と「CASを活用してX^n-1の形の式の因数分解に関する性質を探究する」という2つの段階からなる教授実験を,中学3年を対象に行った。前者においては,111111,1111111など同じ数が連続してできる自然数を,CASを活用して素因数分解し,その結果から浮かび上がる数の性質や規則性を発見する活動などを行っている。後者においては,段階的にX^n-1の形の式の因数分解を行いながら,多項式の因数分解に対する意味形成とx^n-1の因数分解の性質に関わる洞察を行っている。なお,教授実験では,紙と鉛筆による方法とCASによる方法を比較対照し,関連づける活動を重視した。一連の教授実験を通して,生徒の因数分解に対する認識のゆらぎ,CASの活用と他者との議論を経た因数分解に対する認識のゆらぎの克服,x^n-1の因数分解の性質に関わる洞察についての中学生なりの可能性,数の素因数分解との関連を図ろうとする姿勢などがみられた。また,静岡大学教育学部2年の授業,数学科教科内容指導論において,自然表示関数電卓の使用を前提とした中学校から高等学校の必修数学までの範囲での,教材開発に焦点をあてた授業を展開した。例えば,Five steps to Zeroに関わる教材解釈,倍数の判別法などを起点とした自然数の性質の探究,統計データを活用して代数の授業に活かす教材の開発などを行った。また,「CASを活用した中学校の代数学習の教授実験」として,平成19年度に行った教授実験での研究課題をふまえ,「CASを活用してx^n-1の形の式の因数分解に関する性質を探求すること」を再度行い,事後のインタビュー調査も含めて,生徒の学習過程の分析を行った。さらに,中高接続を意識しながら,「CASを活用した平方根の学習」を行い,単元「平方根」の学習でみられた特徴的な生徒の学習過程を分析し,その可能性と課題を現在も検討している。前者のx^n-1の因数分解に関する教授実験では,生徒の学習過程の中に,因数分解に関する認識のゆらぎがみられたり,その認識のゆらぎを自覚し,のりこえ,因数分解に対する認識を深化させる様子などがみられた。例えば,因数分解の定義が漠たる状態であるときには,他者の考えがx^n-1の因数分解に対する見方をゆさぶることや,因数分解とは何かの議論が進んだり,具体例で因数分解をする行為の意味をふりかえることにより,x^n-1と同値な式への見方が深まることがみられた。また,認識のゆらぎを自覚,超克し,認識が深化する過程で,CASによる活動と紙と鉛筆による活動双方を積極的に関連づけようとする動きもみられている。後者の単元「平方根」の教授実験では,二分法のアルゴリズムに従って,√<50>の近似値を有理数から徐々に接近していく場面などでCASが使われた。
コレステロール代謝経路の分子遺伝子学的検討と動脈硬化の治療

家族性高コレステロール血症(Familial hypercholesterolemia,FH):ホモ接合体およびヘテロ接合体性FH症例350例においてPCR-DGGE法を用いてLDL-レセプター(LDL-R)遺伝子異常を検討した。FH患者において,変異K790Xは20.9%と高頻度に認められ,北陸地方のFHにおけるcommon mutationと考えられた.われわれが見出したLDL-R遺伝子変異の合計11種のLDL-R遺伝子変異により,北陸地方のFH患者の38.8%が解明された.MTP欠損症(無βリポ蛋白血症):MTP欠損症患者の空腸生検から得たRNAをRT-PCRにて増幅し全長MTPcDNAを得た。発端者はイントロン9スプライスアクセプターG(-1)-to-A変異のホモ接合体であった。HinfI制限酵素によるPCR-RFLPの結果,母、妹、母方祖父は同変異のヘテロ接合体であったが、父および父方祖父母は正常型であった。STR多型マーカー解析でMTP遺伝子(4q22-24)を含む患者染色体4q21-35の領域は、母由来の染色体のみから成るイソダイソミーであった。その結果、uniparental disomy(UPD)という希な遺伝形式によることが判明した。Tangier病:HDL-Cが極端に低下し、特徴的な扁桃肥大や動脈硬化を伴うTangier病は本邦では10例もない希な遺伝疾患である。1999年本疾患の成因はABC1遺伝子異常による細胞内のコレステロールの排出障害であることがNature Genetics 22:336,1999に報告された。われわれの3症例においても本邦で初めてABC1遺伝子異常が確認され、エクソン18のA2743CとN875H変異であった。高ホモシステイン血症に関与する遺伝子変異が家族性高コレステロール血症(FH)における冠動脈硬化症の発症にどのように関与するかを検討した.血漿ホモシステイン値を上昇させるMTHFR遺伝子が制限酵素HinfIにより切断される場合,677番目の塩基がCからTに変化していることを示唆する.正常対立遺伝子をA、異常対立遺伝子をVとすると、遺伝子型はAA、AV、VVの3群に分けられた。血漿ホモシステイン値を測定し得た37例では,AAが11.3、AVが10.8、VVが18.1と3群間に有意差を認めた。男性ヘテロFHにおいてMTHFR遺伝子変異は血漿ホモシステインの高値を介して冠動脈硬化症の発症を促進すると考えられた。白色人種FHではLDLレセプター遺伝子異常以外にFDB(apoB-3500(GtoA)変異)が高頻度に認められる.FDBには3500以外に3531などの変異の報告されている。今回はDGGE法を用いてコドン3500以外の変異の可能性を含め検討した.FH160家系200名,家族性複合型高脂血症35家系51名を含む原発性高コレステロール血症患者405例(男性190例,助成215例)を対象とした.今回のスクリーニングでもapoB変異は認められなかった.MTP欠損症(無βリポ蛋白血症)患者空腸生検から得たRNAからRT-PCRにて全長MTPcDNAを得た。HinfI制限酵素によるPCR-RFLPの結果、母、妹、母方祖父は同変異のヘテロ接合体であったが、父および父方祖父母は正常型であった。

STR多型マーカー解析でMTP遺伝子(4q22-24)を含む患者染色体4q21-35の領域は、母由来の染色体のみから成るイソダイソミ-であった。父子判定を8つの異なる染色体にある多型で検討し、父権肯定確率は0.993であった。その結果、uniparental disomy(UPD)という希な遺伝形式によりことが判明した。FHホモ接合体5症例とその家族、さらにFHヘテロ接合体と臨床診断された200例においてPCR-DGGE法を用いてLDL-レセプター(LDL-R)遺伝子異常を検討した。2家系において、LDL-R遺伝子エクソン17の790番目のアミノ酸LysをコードするコドンAAGが停止コドン(TAG)へと変化する変異K790Xを見いだした。FH患者において、この変異は20.9%と高頻度に認められ、北陸地方のFHにおけるcommon mutationと考えられた。今回の1家系において、LDL-R遺伝子エクソン5の245番目のアミノ酸AspをコードするGATがAAT(Asn)へと変化する新たな変異を見いだしFH Nahaと命名した。従来われわれが見出した9種のLDL-R遺伝子変異を含め、合計11種のLDL-R遺伝子変異により、北陸地方のFH患者の38.8%が解明されたことになる。白色人種FHではLDLレセプター遺伝子異常以外にapoB異常症が高頻度に認められる。今回、DGGE法を用いてもFDB(apoB-3500(G to A)変異)とそれ以外の変異の可能性を検討した。FH160家系200名、家族性複合型高脂血症35家系51名を含む原発性高コレステロール血症患者405例(男性190例、女性215名)を対象とした検討でもFDBは認められなかった。MTP欠損症(無βリポ蛋白血症)患者空腸生検から得たRNAからRT-PCRにて全長MTPcDNAを得た。発端者はイントロン9スプライスアクセプターG(-1)-to-A変異のホモ接合体であった。Hinf I制限酵素によるPCR-RFLPの結果、母、妹、母方祖父は同変異のヘテロ接合であったが、父および父方祖父母は正常型であった。STR多型マーカー解析でMTP遺伝子(4q22-24)を含む患者染色体4q21-35の領域は、母由来の染色体のみから成るイソダイソミーであった。家族性高コレステロール血症(Familial hypercholesterolemia,FH)ホモ接合体およびヘテロ接合体症例350例においてPCR-DGGE法を用いてLDL-レセプター(LDL-R)遺伝子異常を検討した。LDL-R遺伝子エクソン17の790番目のアミノ酸LysをコードするコドンAAGが停止コドン(TAG)へと変化する変異K790Xを見いだした。MTP欠損症(無βリボ蛋白血症)患者空腸生検から得たRNAからRT-PCRにて全長MTPcDNAを得た。Hinf I制限
水溶液中の溶質が感じるポテンシャルの揺らぎと溶質間相互作用

細胞質では多数の巨大分子が混み合っている。この混み合った水溶液の安定性が最近関心を持たれる様になり議論されて来ている。この問題に対する理論的取り組みは、主に巨大分子に着目して行われて来た。そうした従来の取り組みに対して、我々は溶媒分子の並進運動の効果を調べた。そのため、溶媒分子をも露に扱う模型を扱う必要があった。そこで、液体の積分方程式理論(OZ-HNC理論)を用いてこの問題を再検討した。多くの枯渇力の議論の場合と同様に、巨大分子を含む各分子は剛体球モデルで扱った。その結果、混み合い分子が希薄な場合ですら、1)巨大球間相互作用の引力部分は溶液分子の並進運動に由来している事、及び2)巨大球間相互作用における混み合い分子添加効果を定性的に説明する為に、混み合い分子添加に伴う溶媒分子を含めた全数密度の変化が重要である事が分かった。この問題について小粒子を無視する事のできる条件などを考察した。また具体的な蛋白質のモデルや、キセノシの吸着などの計算を行い複雑な形状の分子にたいしてもこうした溶媒分子の取り扱いが重要である事を示した。平成19年度には上記の結果をふまえて、単純電解質溶液中の同符号に帯電した巨大球間相互作用に対する研究を開始した。その結果は、2つの巨大球が同符号の電荷を持つ場合でも、電解質濃度が細胞質程度であれば、溶媒分子の並進運動効果による引力は重要である事を示唆している。さらに、この計算結果と、より詳細な水のモデルを用いた場合の計算結果を比較検討する事で、ホフマイスター系列及び逆ホフマイスター系列を合理的に理解する描像を得た。溶質会合の(逆)ホフマイスター系列の話として考える。まず、ホフマイスター系列は、イオン半径が小さくなるに従って溶質分子間の引力が強くなると纏められる。溶媒分子の並進運動効果による引力は、溶液を構成する分子の数密度に概ね比例する。ここで、イオン半径の小さなイオンほど電縮の効果が大きいため、溶液を構成する分子の数密度が大きくなる。従って、イオン半径の小さなイオンほど、同じ濃度での溶液分子が駆動する溶質間引力は大きくなる。よって、溶液分子の数密度に注意する事でホフマイスター系列は説明できそうである。一方、正電荷を持った溶質の会合に対するアニオンの効果は逆ホフマイスター系列になるが、これは水分子に対してSPC/Eなどの詳細な水分子モデルを用いた場合にのみ計算結果に現れる。この事は、アニオンから水をはぎ取る脱水和の効果が系列を決める大きな要因になっていると理解出来る。これらの内容を纏めて出版した。大きく分けて3つの結果が得られているので、以下にそれぞれ記す。1.分子サイズの溶質の感じる静電ポテンシャルの揺らぎをDRISM-HNC理論とSPC/Eモデルの水を用いて研究した。なお、溶質電荷は-2.5eから+2.5eまで連続的に変化させて計算をおこなった。常温常圧の水に対する計算の結果、溶質電荷の増大に対する水の応答は誘電飽和の描像とは逆の傾向を示すことが示された。更に、それぞれの溶質電荷に対して、部分モル体積を計算した。溶質と水の間の動径分布関数と部分モル体積の溶質電荷依存性の結果から、溶質電荷の増大により構造破壊領域の拡大を伴う水和構造の変化が生じるという描像を得た。2.DRISM-HNC理論の結果は、電荷の増大に伴い静電ポテンシャルゆらぎが増大することを示唆している。我々は、水それに和構造に基づく説明を与えた。しかし,水和状態と水分子間の相関という視点からの考察は十分ではなかった。そこで、分子シミュレーションによる計算を開始した。まず、DRISM-HNC理論の場合と同様の物理量について計算を行い、上記の結果との比較。検討をおこなった。その結果、一辺30Å程度の立方体を基本セルに用いた場合、溶質電荷が-0.5eから+1.0e程度の範囲では、シミュレーションの結果とDRISM-HNC理論の結果との整合性は良い。しかし、溶質電荷の絶対値が大きい範囲では、揺らぎが飽和し、逆に減少し始める事が分かった。いくつかの基本セルサイズを用いたシミュレーション結果は、大きなサイズの基本セルの場合ほどDRISM-HNC理論との整合性が良い。従って、溶媒和殻が基本セルの境界に及ぶ事で、揺らぎが抑制されDRISM-HNC理論との違いを生み出していると考えられる。よって、DRISM-HNC理論の方か現実に対応している可能性が強い。今後より大きな基本セルサイズを用いてこの問題を検証してゆく必要がある。溶媒間の相関こダイナミカルな性質に注目して上記の解釈の再検討をおこなったが、まず上記のセルサイズの問題を解決する必要がある。また、水以外の溶媒(アセニトリル)について計算が進行中である。3.細胞質では多数の巨大分子が混み合っており巨大生体分子自身の安定性にも強く影響すると考えられ、議論されて来た。従来、この問題の理論的取り組みは、主に巨大分子に着目して行われて来た。そうした従来の取り組みに対して、我々ほ溶媒分子の自由度の効果を調べる為に、溶媒分子をも露に扱う模型に対して液体の積分方程式理論(OZ-HNC理論)を解く事でこの問題を再検討した。多くの枯渇力の議論の場合と同様に、巨大分子を含む各分子間の直接の相互作用は剛体相互作用とした。すなわち、巨大剛体球を中剛体球(混み合い分子)、小剛体球(溶媒分子)

二成分流体の中に沈め、二つの巨大球間の平均力ポテンシャルを評価した。その結果、混み合い分子が希薄な場合ですら、1)巨大球間相互作用の引力部分は大きく、その大部分が溶媒分子の並進運動に由来している事、及び、2)巨大球間相互作用における混み合い分子添加効果を定性的に説明する為に、混み合い分子添加に伴う溶媒分子を含めた全体積充填率の変化が極めて重要である事が分かった。細胞質では多数の巨大分子が混み合っている。この混み合った水溶液の安定性が最近関心を持たれる様になり議論されて来ている。この問題に対する理論的取り組みは、主に巨大分子に着目して行われて来た。そうした従来の取り組みに対して、我々は溶媒分子の並進運動の効果を調べた。そのため、溶媒分子をも露に扱う模型を扱う必要があった。そこで、液体の積分方程式理論(OZ-HNC理論)を用いてこの問題を再検討した。多くの枯渇力の議論の場合と同様に、巨大分子を含む各分子は剛体球モデルで扱った。その結果、混み合い分子が希薄な場合ですら、1)巨大球間相互作用の引力部分は溶液分子の並進運動に由来している事、及び2)巨大球間相互作用における混み合い分子添加効果を定性的に説明する為に、混み合い分子添加に伴う溶媒分子を含めた全数密度の変化が重要である事が分かった。この問題について小粒子を無視する事のできる条件などを考察した。また具体的な蛋白質のモデルや、キセノシの吸着などの計算を行い複雑な形状の分子にたいしてもこうした溶媒分子の取り扱いが重要である事を示した。平成19年度には上記の結果をふまえて、単純電解質溶液中の同符号に帯電した巨大球間相互作用に対する研究を開始した。その結果は、2つの巨大球が同符号の電荷を持つ場合でも、電解質濃度が細胞質程度であれば、溶媒分子の並進運動効果による引力は重要である事を示唆している。さらに、この計算結果と、より詳細な水のモデルを用いた場合の計算結果を比較検討する事で、ホフマイスター系列及び逆ホフマイスター系列を合理的に理解する描像を得た。溶質会合の(逆)ホフマイスター系列の話として考える。まず、ホフマイスター系列は、イオン半径が小さくなるに従って溶質分子間の引力が強くなると纏められる。溶媒分子の並進運動効果による引力は、溶液を構成する分子の数密度に概ね比例する。ここで、イオン半径の小さなイオンほど電縮の効果が大きいため、溶液を構成する分子の数密度が大きくなる。従って、イオン半径の小さなイオンほど、同じ濃度での溶液分子が駆動する溶質間引力は大きくなる。よって、溶液分子の数密度に注意する事でホフマイスター系列は説明できそうである。一方、正電荷を持った溶質の会合に対するアニオンの効果は逆ホフマイスター系列になるが、これは水分子に対してSPC/Eなどの詳細な水分子モデルを用いた場合にのみ計算結果に現れる。この事は、アニオンから水をはぎ取る脱水和の効果が系列を決める大きな要因になっていると理解出来る。これらの内容を纏めて出版した。
癌の浸潤転移におけるＦＧＦ受容体とインテグリンのクロスシグナリング

これまで我々は増殖因子FGF1がその受容体であるFGFRのみならず接着分子インテグリンとも相互作用することを明らかにしており、この細胞膜上での複合体形成ががんの浸潤転移において重要な働きを有すると考えている。昨年度に引き続き乳癌細胞株を用い、細胞の遊走や浸潤に対するFGFとインテグリンの相互作用の影響について解析をおこなった。また正常乳腺上皮細胞株を用い、がん進展のプロセスと考えられている上皮間葉転換(EMT)におけるFGFとインテグリンの相互作用についても解析をおこなった。1)野生型FGF1およびFGF2、そしてインテグリンに結合できないFGF1およびFGF2の変異体を組換えタンパク質として精製し、増殖因子としての活性を評価した。FGFファミリー分子に属するFGF9についてもインテグリンとの相互作用を検討するため新たに組換えタンパク質として精製を試みた。2)昨年に引き続き複数の乳癌細胞株に対して、野生型FGFおよび変異型FGFを作用させ、2次元培養系にて形態的変化と、シグナル伝達について解析をおこなった。またこれら細胞を用い細胞遊走能や浸潤能について解析をおこなった。昨年、解析ができなかった細胞株についても検討した。その結果、乳癌の種類を問わず浸潤転移における共通メカニズムとしてFGFとインテグリンの相互作用が重要であることが示唆された。3)我々はFGF1がEMTを促進させることを明らかにしており、FGF2も同様な効果を有することを明らかにした。正常乳腺細胞にTGF-beta1をもちいてEMTを誘発させたとき、FGF2はEMT関連タンパク質の発現を増強した。変異型FGF2ではこの効果はみられなかった。これよりFGF2とインテグリンの相互作用がEMT促進に重要であることが示唆された。一昨年に研究分担者1名が抜けたことで一部の実験がやや遅れている。また用いている乳癌細胞株のいくつかに再現性に問題があるものがあり、それにより遅れがでている。新たに細胞株を入手し実験をおこなう予定である。本年度はFGF1およびFGF2とインテグリンの相互作用について乳癌細胞株および正常乳腺上皮細胞について検討を中心におこなったが研究遂行上大きな問題は生じていない。引き続き研究分担者1名の減少分は研究代表者および2名の分担者で適宜負担し進めている。前年度に解析ができなかった正常乳腺上皮細胞を用いた3次元培養、およびin vivoの実験として担癌マウスをもちいて変異型FGFによる腫瘍増殖の抑制効果について準備を行っている。我々はFGF1がFGF受容体のみならずインテグリンとも結合することをこれまでに明らかにしており、この複合体形成ががんの浸潤転移において重要な働きを有すると考えている。本年度は種々の乳癌細胞株を用い、細胞の遊走や浸潤におけるFGFとインテグリンの結合が及ぼす影響について解析をおこなった。a)研究の主要な材料として成長因子を組換え体として発現・精製する必要があり、研究開始にあたり。野生型FGF1およびFGF2、そしてインテグリンに結合できないFGF1およびFGF2の変異体を組換えタンパク質として大腸菌に発現させ精製した。実験の質にかかわる部分であり十分な時間を割いておこなった。b)正常乳腺細胞にTGF-beta1などで上皮間葉転換(EMT)を誘発させ腺房構造が乱れた時のFGFの作用とインテグリンの役割を解析するために、まずTGF-beta1とFGFの量比の検討をおこなった。c)インテグリンとFGFの癌細胞に対する役割を解析するために、乳癌細胞株、MDA-MB-231、MCF7、ZR-75-30、SK-BR-3細胞を用いて、これらの細胞が野生型FGFおよび変異型FGFにたいしてどのように反応するか観察した。初年度は平面培養系にてFGFに対する形態的変化の解析と、シグナル伝達についての生化学的解析をおこなった。またこれら細胞を用いて細胞遊走能や浸潤能について解析をおこなったところ、FGFとインテグリンの結合が乳癌細胞の遊走や浸潤に重要であることが示唆された。研究分担者1名が部署移動に伴い研究遂行が困難となり、分担分の調整をする必要が生じた。また研究代表者の研究室は開設間もなく、本研究課題の開始にともない研究環境の整備を進めており一部の実験のセットアップが滞っている。FGF1およびFGF2とインテグリンの相互作用について乳癌細胞株における役割を中心に研究を進めた。初年度は主要な材料である組換えタンパク質の精製や、細胞の培養条件、各成長因子による細胞刺激の検討が中心であり研究遂行上大きな問題は生じていない。

2)昨年に引き続き複数の乳癌細胞株に対して、野生型FGFおよび変異型FGFを作用させ、2次元培養系にて形態的変化と、シグナル伝達について解析をおこなった。またこれら細胞を用い細胞遊走能や浸潤能について解析をおこなった。昨年、解析ができなかった細胞株についても検討した。その結果、乳癌の種類を問わず浸潤転移における共通メカニズムとしてFGFとインテグリンの相互作用が重要であることが示唆された。3)我々はFGF1がEMTを促進させることを明らかにしており、FGF2も同様な効果を有することを明らかにした。正常乳腺細胞にTGF-beta1をもちいてEMTを誘発させたとき、FGF2はEMT関連タンパク質の発現を増強した。変異型FGF2ではこの効果はみられなかった。これよりFGF2とインテグリンの相互作用がEMT促進に重要であることが示唆された。一昨年に研究分担者1名が抜けたことで一部の実験がやや遅れている。また用いている乳癌細胞株のいくつかに再現性に問題があるものがあり、それにより遅れがでている。新たに細胞株を入手し実験をおこなう予定である。本年度はFGF1およびFGF2とインテグリンの相互作用について乳癌細胞株および正常乳腺上皮細胞について検討を中心におこなったが研究遂行上大きな問題は生じていない。研究分担者1名の減少分は研究代表者および2名の分担者で適宜負担する予定である。前年度に解析が不十分であった正常乳腺上皮細胞を用いた3次元培養に関して解析を進める。引き続き研究分担者1名の減少分は研究代表者および2名の分担者で適宜負担し進めている。前年度に解析ができなかった正常乳腺上皮細胞を用いた3次元培養、およびin vivoの実験として担癌マウスをもちいて変異型FGFによる腫瘍増殖の抑制効果について準備を行っている。年度途中に研究分担者1名が部署移動に伴い研究遂行が困難となったことより、予定より研究費の使用が減少した。また一部の実験のセットアップが滞っており、使用予定の消耗品の購入が翌年度になった。研究の遂行が一時停滞したことにより、抗体やシャーレなどの消耗品の使用頻度が減少した。これにより次年度使用額が生じた。次年度の当初に遅れている実験に集中するために繰り越し分は使用する。
BNTX誘導体の抗トリコモナス活性発現メカニズムの解明、及び、構造活性相関研究

本研究は、7-ベンジリデンナルトレキソン(BNTX)誘導体が有する抗トリコモナス活性に着目し、その作用機序の解明を目指すと共に、構造活性相関研究を通じて既存薬のメトロニダゾールに匹敵するような活性化合物を見出す事を目的としたものである。平成30年度の計画に従い、新たに30検体ほどのBNTX誘導体を合成して抗トリコモナス活性評価を行ったが特に著しい結果は見られなかった。また、前年度に見出した新奇転位反応(ナルトレキソン誘導体と2-ピリジンカルボキシアルデヒドによる反応)は、17位窒素上の置換基がシクロプロピルメチル(CPM)基以外の置換基でも同様に進行する事を確認した。これらの転位成績体のオピオイド受容体結合試験の結果は、非常に興味深いものであった。まず転位成績体のうち、Favorskii型中間体に反応溶媒のメタノールが求核付加したメチルエステル誘導体に関しては、特に窒素上の置換基がCPM基の時、オピオイド受容体と非常に強く結合した(MOR:Ki=1.49nM, DOR:Ki=1.94nM, KOR:Ki=0.795nM)。また、窒素上の置換基を変えることによって受容体への親和性や受容体タイプ選択性が大きく変化することも見出した。一方、転位成績体のうちスピロ-γ-ラクトン構造を有する化合物については、ほぼ全ての化合物がDOR(δオピオイド受容体)に対して選択性を示す結果となり、特に窒素上の置換基がCPM基の化合物とフェネチル基の化合物については強いDORアゴニスト活性を示した。このフェネチル基置換スピロ-γ-ラクトン転位成績体については、有望なDORアゴニスト候補化合物であることからin vivo評価も行ったところ、投与量依存的に十分な鎮痛作用を示す結果となった。本研究は、7-ベンジリデンナルトレキソン(BNTX)誘導体が有する抗トリコモナス活性に着目し、その作用機序の解明を目指すと共に、構造活性相関研究を通じて既存薬のメトロニダゾールに匹敵するような活性化合物を見出す事を目的としている。研究計画に従って、ベンジリデン部位をヘテロ環やアルキリデン基に変換した誘導体、不飽和二重結合を還元した誘導体など80以上の化合物を合成した。これらの化合物に対し抗トリコモナス試験とオピオイド受容体結合試験を行った結果、抗トリコモナス活性の発現には「チオール捕捉能」と「モルヒナン骨格」の関与が重要である事が分かった。前者を支持する結果として、不飽和二重結合を還元したBNTX誘導体だけではなく、ベンジリデン基のオルト位に嵩高い置換基を導入し、二重結合の反応性を低下させた誘導体も著しく活性が低下した事が挙げられる。この結果は、我々が提唱しているマラリアに対する耐性解除活性の機序と類似する。一方、マラリアの研究結果とは異なり、オピオイド受容体結合能を低下させた化合物でも十分な抗トリコモナス活性が発現した事から、オピオイド受容体との相互作用よりはむしろ化合物のモルヒナン構造自体が活性発現に重要な因子となっている可能性が高い。尚、これまでに合成したBNTX誘導体の最も高いIC50は10.5μMであった(既存薬のIC50は5.2μM)。また、既存薬はT. vaginalisだけではなくT. mobilensisにも活性を示したのに対し、BNTX誘導体は後者の種には全く効果を示さなかった。この結果もまた、BNTX誘導体の作用機序が既存薬のそれとは異なる可能性を示唆するものである。さらに、BNTX誘導体合成の過程で、カップリング基質に2-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いると、モルヒナン構造のC環が5員環に環縮小する新奇転位反応を見出し、その反応機構も解明した。29年度は、1様々なBNTX誘導体を合成し、21次スクリーニングとしてそれらの抗トリコモナス活性試験を実施し、そしてその活性試験の結果を考慮した上で、3オピオイド受容体結合試験や他のトリコモナス種への活性試験、活性酸素濃度測定を行う計画であったが、ほぼ計画通り研究は進行している。今年度はベンジリデン部位を種々変換した様々なBNTX誘導体を80以上合成し、その全てにおいて抗トリコモナス活性試験を実施した。また、抗トリコモナス活性の強弱様々な化合物を約40種選抜して、それらのオピオイド受容体結合試験も行った。その結果、マラリアにおける耐性解除活性の発現因子としてはδオピオイド受容体拮抗活性が重要と考えられていたが、抗トリコモナス活性に関してはそれほど重要ではなく、むしろBNTXのモルヒナン骨格自体が重要である可能性が高い事が推測された。現時点では既存のメトロニダゾール(IC50 = 5.2μM)には及ばないものの、その半分程度の活性(IC50 = 10.5μM)を持つ誘導体の合成に成功している。一方、ここまでの抗トリコモナス活性試験はT. vaginalisに対して実施してきたが、他のトリコモナス種T. mobilensisに対しては、これらのBNTX誘導体はほとんど活性を示さなかった。既存薬はどちらの種にも活性を示した事から、この結果は、BNTX誘導体の活性発現機序と既存薬の機序が異なる可能性を示唆するものであり、既存薬に対して耐性を持つトリコモナス症に対しても薬効を期待できる。細胞内活性酸素濃度測定についてはまだ実施していない。さらに誘導体合成の過程でモルヒナン骨格独自の新奇転位反応を見出した。これはモルヒナン骨格のC環を一挙に5員環に環縮小するFavorskii型の反応になる。

中間体の単離やReactIRによる反応系中のIR測定により、その反応機構の解明に成功した。本研究は、7-ベンジリデンナルトレキソン(BNTX)誘導体が有する抗トリコモナス活性に着目し、その作用機序の解明を目指すと共に、構造活性相関研究を通じて既存薬のメトロニダゾールに匹敵するような活性化合物を見出す事を目的としたものである。平成30年度の計画に従い、新たに30検体ほどのBNTX誘導体を合成して抗トリコモナス活性評価を行ったが特に著しい結果は見られなかった。また、前年度に見出した新奇転位反応(ナルトレキソン誘導体と2-ピリジンカルボキシアルデヒドによる反応)は、17位窒素上の置換基がシクロプロピルメチル(CPM)基以外の置換基でも同様に進行する事を確認した。これらの転位成績体のオピオイド受容体結合試験の結果は、非常に興味深いものであった。まず転位成績体のうち、Favorskii型中間体に反応溶媒のメタノールが求核付加したメチルエステル誘導体に関しては、特に窒素上の置換基がCPM基の時、オピオイド受容体と非常に強く結合した(MOR:Ki=1.49nM, DOR:Ki=1.94nM, KOR:Ki=0.795nM)。また、窒素上の置換基を変えることによって受容体への親和性や受容体タイプ選択性が大きく変化することも見出した。一方、転位成績体のうちスピロ-γ-ラクトン構造を有する化合物については、ほぼ全ての化合物がDOR(δオピオイド受容体)に対して選択性を示す結果となり、特に窒素上の置換基がCPM基の化合物とフェネチル基の化合物については強いDORアゴニスト活性を示した。このフェネチル基置換スピロ-γ-ラクトン転位成績体については、有望なDORアゴニスト候補化合物であることからin vivo評価も行ったところ、投与量依存的に十分な鎮痛作用を示す結果となった。29年度はモルヒナン骨格のベンジリデン部位を中心に構造変換を行った。その結果、チオール捕捉能を持ち、抗トリコモナス活性発現に重要な因子であると考えている不飽和二重結合の重要性を確認する事が出来た。一方、3位フェノール性水酸基を保護する事で、オピオイド受容体との親和性を低下させたBNTX誘導体もまた十分な活性を示す事が分かった。この事から、オピオイド受容体との親和性(特に想定していたのはδオピオイド受容体拮抗活性であったが)は、抗トリコモナス活性発現においてそれほど重要な因子ではない事が推測された。そこで30年度は、モルヒナン骨格がオピオイド受容体と相互作用する為に必要な部位、特に17位窒素上の官能基の変換を中心とした構造活性相関研究を行う。17位窒素上の置換基を検討するメリットは以下の通りである。1ベンジリデン基と並び置換基検討が容易である。2塩基性窒素上の置換基を変える事で、分子全体の極性や水溶性に大きな影響を与える事が出来る。これらの誘導体に対して、抗トリコモナス活性試験とオピオイド受容体結合試験を検討し、細胞内活性酸素濃度測定についても併せて検討する。29年度は、誘導体合成の過程で新奇Favorskii型転位反応を見出した為、その反応機構の解明に注力した。本反応は市販のナルトレキソンのC環(6員環)を一段階で5員環に縮小する事が出来る反応であり、モルヒナン化合物を基盤とした創薬研究において重要な変換反応となり得る。
実河川に自然堆積した粘着性土の浸食機構の解明と現地浸食試験法に関する研究

本研究では,実河川に堆積する粘着性土の浸食過程の解明と,浸食速度の予測手法の確立とを目的としています.なお,著者のこれまでの研究によって,いわば理想的な条件下における粘着性土の浸食過程が明らかなってきており,これが本研究の基礎となっています.本研究では,これまで十分な検討がなし得なかった「浸食のメカニズム」についての細部にわたる検討を行い,浸食の際に供試体表面に現れる波の成長・発達のプロセスとこれが浸食自体にどのように関わるかについて明らかにし,これによって現象の理解を深めることができました.さらに,浸食速度の予測を可能とすることに努め,結果的に浸食速度式の誘導とその検証とを行うことができました.これがひとつの成果です.さらに,これらの成果を実河川に適用していくことを目指し,次の2点についての検討に着手しました.ひとつは,実河川に堆積している粘着性土が乾燥・湿潤の履歴を受けていることに注目し,浸食過程ならびに浸食速度に及ぼすこの履歴の影響について定量的に評価することにあります.研究の結果,供試体内に生じる水含有率の不均一さにより規模の大きな浸食が生じる可能性が高まること,浸食速度に関しては平均的には上記の理想的な状態におけるものとほぼ同一とみなせること,などが明らかになりました.さらに,これまでに実験手法に代わって,実河川において浸食速度を直接計測する試験機の試作ならびに試験方法の確立についての検討を行いました.これは,これまでの研究が実験室内の水路においてなされたものであり,同様の検討を現地材料に対して行うためには,供試体をその状態を保ちながら輸送する,という難しい問題があることを考慮してのことです.今後に残された課題も少なくありませんが,価値ある成果が得られたと考えております.本研究では,実河川に堆積する粘着性土の浸食過程の解明と,浸食速度の予測手法の確立とを目的としています.なお,著者のこれまでの研究によって,いわば理想的な条件下における粘着性土の浸食過程が明らかなってきており,これが本研究の基礎となっています.本研究では,これまで十分な検討がなし得なかった「浸食のメカニズム」についての細部にわたる検討を行い,浸食の際に供試体表面に現れる波の成長・発達のプロセスとこれが浸食自体にどのように関わるかについて明らかにし,これによって現象の理解を深めることができました.さらに,浸食速度の予測を可能とすることに努め,結果的に浸食速度式の誘導とその検証とを行うことができました.これがひとつの成果です.さらに,これらの成果を実河川に適用していくことを目指し,次の2点についての検討に着手しました.ひとつは,実河川に堆積している粘着性土が乾燥・湿潤の履歴を受けていることに注目し,浸食過程ならびに浸食速度に及ぼすこの履歴の影響について定量的に評価することにあります.研究の結果,供試体内に生じる水含有率の不均一さにより規模の大きな浸食が生じる可能性が高まること,浸食速度に関しては平均的には上記の理想的な状態におけるものとほぼ同一とみなせること,などが明らかになりました.さらに,これまでに実験手法に代わって,実河川において浸食速度を直接計測する試験機の試作ならびに試験方法の確立についての検討を行いました.これは,これまでの研究が実験室内の水路においてなされたものであり,同様の検討を現地材料に対して行うためには,供試体をその状態を保ちながら輸送する,という難しい問題があることを考慮してのことです.今後に残された課題も少なくありませんが,価値ある成果が得られたと考えております.本年度は,主に以下の2点についての検討を行いました.第一に,今後現地河川に堆積した粘着性土の浸食機構を解明する上で必要となる「供試体の乾燥・湿潤履歴」に注目し,これが浸食速度に及ぼす影響を明らかにするための実験的検討を行いました.その結果,供試体の含水状態ならびに浸食速度の時間的な変化について興味深い結果を得ております.次に,これまでの著者らの研究において不十分であった「浸食が進行するブロセス」に焦点を当てた実験的研究を行い,その理解を深めることができました.さらに,前年度までの研究成果を見直し,これを再構築することで,カオリンを中心とした粘着性材料に関する浸食速度式を誘導することもできました.第二に,次年度に実施予定の「現地に堆積している粘着性土の浸食試験」に向けて,新たな浸食試験機の開発に取り組みました.試験機は,予算の関係から,当初の計画に比べて小規模のものとなりましたが,現時点でその組み立てをほぼ終えつつあり,次年度はじめから予備試験・本試験に入る準備ができました.このように,本年度に関しましては,申請時の計画に沿った形で概ね順調に研究を進めてきております.こうした研究活動とあわせて,土木学会水理委員会基礎水理部会において組織された研究分科会(世話人:関根正人)の活動の一環として,「粘着性土の浸食機構に関するシンポジウム」を早稲田大学で開催することができました.本研究助成と予算上直接関係するものではありませんが,現象の解明に向けて活発な議論を展開し,また参加者相互間の理解を深めるこどかできたと考えております.本研究では,実河川に堆積する粘着性土の浸食過程の解明と,浸食速度の予測手法の確立とを目的としています.なお,著者のこれまでの研究によって,いわば理想的な条件下における粘着性土の浸食過程が明らかなってきており,これが本研究の基礎となっています.