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体幹筋と摂食嚥下関連筋群の関連についての研究

摂食嚥下関連筋の筋力低下は嚥下障害を引き起こす。嚥下障害の発症リスクを予測するためには,摂食嚥下関連筋の筋力低下に影響する因子も検討する必要がある。これまでの研究で,姿勢とむせの関連など,体幹保持機能と嚥下機能について臨床的に関連があることは報告されている。しかしながら,摂食嚥下関連筋と体幹との直接的な関係を示した報告はない。よって本研究は,要介護高齢者を対象として,摂食嚥下関連筋の筋力と体幹との関連を明らかにすることを目的とする。摂食嚥下運動には複数の筋肉(摂食嚥下関連筋)が協調しており,摂食嚥下関連筋の筋力低下は嚥下障害を引き起こす。よって摂食嚥下関連筋の筋力を評価し,それらと関連する因子を調査することが重要である。これまでの研究において,摂食嚥下関連筋群うちオトガイ舌骨筋と舌筋の筋力は,加齢やサルコペニアにより低下することが明らかとなった。一方で,要介護高齢者においては姿勢の安定性と嚥下障害の関連が報告されている。すなわち体幹保持機能が低下していると有意にむせやすい。またこれらの関連性は臨床的にも認められている。しかしながら,これまでに要介護高齢者において,摂食嚥下関連筋群と体幹との直接的な関連を示した報告はない。よって本研究では,要介護高齢者を対象として,摂食嚥下関連筋の筋力と体幹との関連を明らかにすることを目的とした。今年度,研究代表者は健常高齢者を対象とした先行研究を実施した。そこで,摂食嚥下関連筋のうち,オトガイ舌骨筋の筋力(開口力)と舌筋の筋力(舌圧)が,体幹の筋量をもとに算出した体幹筋指数と関連があることを明らかとした。さらに,体幹の筋力と摂食嚥下関連筋群の筋力との関連は不明であったが,健常高齢者を対象として,体幹の筋力(背筋力)が舌圧と関連しているかを調査した。その結果,舌圧に影響するもっとも有意な因子は背筋力であることも明らかとした。研究の成果については,2019年6月に行われる老年歯科医学会で発表予定である。次年度は対象を要介護高齢者とし,調査を継続する予定である。今年度は健常高齢者を対象として,体幹の筋量および筋力について,摂食嚥下関連筋との関係を調査することができた。解析結果をまとめ,論文投稿準備をすすめている。健常高齢者に関する研究成果は,2019年度の国内での学会発表,および国際学会での発表を予定している。今後の推進方策に関して,本研究の対象者は要介護高齢者であるため,今年度健常高齢者を対象として解析を行った結果をもとに,さらに測定を継続する予定である。

解析結果をまとめ,論文投稿準備をすすめている。健常高齢者に関する研究成果は,2019年度の国内での学会発表,および国際学会での発表を予定している。今後の推進方策に関して,本研究の対象者は要介護高齢者であるため,今年度健常高齢者を対象として解析を行った結果をもとに,さらに測定を継続する予定である。
光によって誘導される葉緑体遺伝子発現機構に関する生化学的研究

光シグナル受容体の一つで独自のDNAを有する葉緑体は、光により遺伝子発現が誘導され、光による遺伝子発現調節機構の解析に適している。我々はこれまでに、遺伝子発現調節に機能するとされるカゼインキナーゼII(CK-II)と、その特異基質として分子量34kDaのDNA結合性タンパク質(p34)をホウレンソウ葉緑体中に見い出している。そこで平成5年度は、葉緑体よりp34を高度に精製し、精製p34の生理活性を生化学的に解析することにより、光による葉緑体遺伝子発現の過程で、p34およびCK-IIの果たす役割が解明することを目的として研究を行った。1.ホウレンソウの葉緑体(約1kg)より1.0MKC1を含むBufferで抽出されたタンパク質画分から、各種カラムクロマトグラフィーによりp34を単一polypeptideまで精製した。2.精製p34は(1)DNAとともにRNAに対しても強い結合活性を持つこと、および(2)N末端のアミノ酸部分配列が、葉緑体mPNAの3'末端プロセッシングを制御する分子量28kDaのRNA結合因子(28RNP)の配列と95%以上の相同性があることから、28RNPファミリーに属するタンパク質であると同定された。3.RNA(もしくはDNA)とp34が結合するとp34の立体構造の変化が誘導され、この変化がCK-IIによるp34のリン酸化を著しく促進した。4.p34に対する特異抗体を用いた解析から、タバコ(双子葉植物)、トウモロコシ(単子葉植物)およびゼニゴケ(蘚苔類)の葉緑体にもp34と免疫学的に相同性をもち、CK-IIによってリン酸化されるRNPが検出された。以上の結果から、植物種に共通して、葉緑体mRNA転写後制御機構の過程で、RNP-mRNA複合体がCK-IIによってリン酸化されることにより、その生理機能が調節されていることが考えられた。
細胞分化における唾液高プロリン蛋白質P-Bの役割

"ヒト全唾液に含まれるTypeIIに属する高プロリン蛋白質P-Bと同じアミノ酸配列を有する蛋白質がウシ幼若エナメル質中に存在する"と言う報告に基づいて行ったRT-PCR法によるP-Bの組織分布の研究は、P-Bが唾液腺だけでなく歯胚や心臓、腎臓をはじめ他の多くの組織で発現していることを示した。この結果はP-Bが唾液および唾液腺に於いてのみ作用する蛋白質でないことを示している。ウシ歯胚からのP-Bクローニング過程で得られた1クローンはヒトP-B cDNA相同部位と大腸菌ゲノムのラクトースオペレータを含む領域との相同部位からなるキメラ構造を有していた。このキメラ構造とP-Bの発現制御の関係の有無については不明である。次いで機能検索に供するP-Bを常時供給する為に大腸菌によるP-Bの発現を試みた。本研究開始以前にpETベクターを用いて発現を試みたがP-Bは不溶部にしか検出されなかった。pCold Shock Vector I/BL21を用いた本研究では可溶部にその発現を認めた。条件の改善により収量増加が可能であると考えている。大量調製したP-Bを用い、分子間相互作用に基づいて細胞分化に於けるP-Bの役割を解明する予定であったが、十分量のP-Bを発現させることが出来なかった為、期間中に解明することが出来なかった。ヒトP-B様物質がウシ歯胚に存在するという報告(1990)に基づき、ウシ歯胚からPCRクローニングによりP-Bc DNAを調製し塩基配列を解析した。ウシ歯胚P-B cDNAの成熟蛋白質領域170塩基、3'非翻訳領域223塩基はヒトP-B cDNAの塩基配列と一致した。この塩基配列情報に基づいて合成したプライマーとウシ各種組織由来cDNAを用いてPCRを行い、泳動後Southern Hybridizationで発現をチェックしたところ調べた全組織(歯胚、顎下腺、耳下腺、腎臓、肝臓、脾臓、膵臓、脳、卵巣、子宮、胃、小腸、大腸、涙腺、副腎、肺、心臓)で発現が認められた。これらのうち、歯胚、顎下腺、腎臓、肝臓、脾臓、脳、卵巣、涙腺、心臓について定量PCR(ABI7700)を行ったところ、歯胚の発現量を100とした場合、心臓280,顎下腺250,腎臓59,肝臓2.6,卵巣1.1,涙腺0.8であった。脳、脾臓については定量不能であった。Southern Hybridizationで全組織で発現がみられることから、P-Bが細砲や組織の生存に基本的な役割を担っている可能性が考えられるが、組織間での発現量の大差の意味については不明である。なお、ウシ歯胚P-B cDNAの塩基配列393塩基は、ヒトP-Bc DNAの塩基配列の該当部分と同一であり、全組織にP-Bが分布しているとの情報が得られたので、ウシの場合と同じプライマー、TaqManプローブの組み合わせを用いてヒト肝癌細胞HepG2由来cDNA,ヒトChan肝細胞(非癌化細胞)由来cDNA,市販ヒト肝cDNA中のP-B cDNA量を比較したところ、HepG2由来cDNA>Chan肝細胞由来cDNA>市販ヒトcDNAという結果を得た。P-Bの発現が細胞の分化や癌化と関わっている可能性も否定できない。ヒト唾液に含まれる高プロリン蛋白質P-Bはウシ歯胚においても合成、発現されている。また、歯胚以外のウシ各種組織(歯胚、顎下腺、耳下腺、腎臓、肝臓、脾臓、膵臓、脳、卵巣、子宮、胃、小腸、大腸、涙腺、副腎、肺、心臓)に於いてもP-Bが発現されているが、組織によって発現量が異なる。P-B cDNAの3'側非翻訳領域を標的としてTaqMan法による定量PCRで定量したところ、心臓、顎下腺、歯胚、腎臓では発現量が多く、脳や脾臓では少ない。発現部位がきわめて広範であることから、P-Bの機能が細胞の生存に関わる重要なものである可能性が考えられる。

ウシP-B cDNAのPCRクローニングの過程で、3'非翻訳領域がヒトP-B cDNAと相同性の高い領域と大腸菌ゲノムの部分構造(ラクトースオペレーターを含む領域)より成るキメラ構造を有するクローンを得た。ウシゲノムDNAを解析したところウシゲノムDNA中にもこのキメラ構造が存在するので、ウシ歯胚クローニングの際に人為的に生成したものではないと考えている。また、ウシゲノムDNAの解析はP-B関連遺伝子が複数存在する可能性ならびにキメラ構造を含む領域が複数存在する可能性を示唆した。我々は、ウシ各種組織に於いてP-B発現量が異なるという知見ならびにヒト細胞の癌化や分化においてP-B発現量が変動するという予備実験データを有しているが、特定の遺伝子の発現量が組織や生理的条件の変化に伴い変動する可能性の他に、遺伝子の多重性が発現分布や発現量変動に関わってくる可能性があると考えている。我々がヒト唾液より単離した高プロリン蛋白質P-BとN末部分が同一である蛋白質がウシ歯胚にも存在することがStrawitchらにより報告されているので、ウシ歯胚のmRNAを用いてPCRクローニングを試みたところ、P-BcDNAがクローニングされ、成熟蛋白質領域と一部3'非翻訳領域の塩基配列がヒトP-BcDNAの該当部と一致した。従ってウシ歯胚に存在するP-Bについては歯胚が合成サイトであり、ヒト唾液P-Bと同一アミノ酸配列を有することがわかった。ヒトとウシのP-BcDNAの塩基配列が一致する領域内にあるプライマー・ペアを用いて定量PCRを行なったところ、調べた全ての組織で発現がみられたが、組織間で発現量が大きく異なり、心臓、顎下腺、歯胚、腎臓で大である。ウシ薗胚由来P-BcDNAの3'非翻訳領域、約230塩基は大腸菌のラクトースオペレータを含む領域とほぼ相同である。従って、ウシ歯胚P-BcDNAにはP-B特異的配列と大腸菌特異配列とのキメラ構造より成るものがある。我々は、ヒト細胞の癌化や分化に於いてP-B発現量が変動するという予備実験データを得ており、また、文献的にもレチノールによってヒト白血病細胞の分化時にP-Bの発現が減少するというデータがあるので、癌化や分化誘導時に於けるP-B発現の変動を定量的に捕らえることを試みたが再現性のある結果は得られていない。そこで、P-Bと種々の物質や細胞との相互作用の解析によりP-Bの機能を解明したいと考えており、現在、P-Bを大腸菌により大量発現させる為ベクターを構築中である。P-Bの発現組織分布と発現量や、P-BmRNA中に存在するキメラ構造、P-Bと諸物質、細胞間との相互作用等の意義の探索を通して、P-Bの生理機能,とりわけ癌化や分化との関わりが明らかになることを期待している。生理的機能解明に供する唾液高プロリン蛋白質P-Bの恒常的な産生の為、大腸菌によるP-Bの発現を試みた。P-B cDNAの成熟蛋白質領域をコールドショックベクターI(His・Tag領域を含む)のNdeI/PstIサイトに組み込み、P・B発現ベクター(SYN757)を作製した。コールドショックベクターは、低温で発現誘導することにより、宿主大腸菌由来の蛋白質の合成が抑制され、目的とする蛋白質のみを高効率で得ることができるとされている。宿主大腸菌としてBL21を用い、IPTGにより誘導をかけた。集菌後の菌体を超音波で破砕しその可溶性画分,不溶性画分をそれぞれSDS-PAGE後ウエスタンブロット法により膜転写し抗His-Tag抗体で検出を試みた。
アミロイドβ蛋白(Aβ)重合機構の解明:動物モデルにおけるseed Aβの捕捉

アルツハイマー病(AD)脳内におけるAβ重合はGM1ガングリオシド(GM1)に結合したAβ(GAβ)のseed作用を基礎とするとの仮説をもとに研究を進めた。本研究期間内の成果は以下の3点に要約される。(1)GA形成の生物学的基礎の解明GAβ形成が促進される神経生物学的基盤を、AD発症危険因子である老化ならびにアポリポ蛋白E4発現の神経細胞膜脂質組成に与える影響の視点で検討した。その結果、両因子はシナプス脂質二重膜内のコレステロール分布を変化させ、外葉中のコレステロール含量を約2倍増加させることが確認された。この事実と先の我々の研究結果と考えあわせ、Aβ結合を誘導するGM1クラスターの形成がこれらの因子により促進される可能性が示唆された。また、アポリポ蛋白E4遺伝子をノックインした老齢マウス脳シナプス膜より調整した膜ドメイン(ラフト)内で、可溶性Aβの重合を促進する足るGM1量の増加が生じていることを確認した。以上の結果は、これまでAβ病理との関連が明らかでなかったAD発症危険因子の役割に新たな視点を提供した。(2)脳内GAβの捕捉抗GAβモノクローナル1抗体(4396C)を用いた免疫組織学的検索によりAD脳ならびに老齢サル脳の神経細胞内にGAβを検出した。また老齢サル大脳皮質からは4396CによりGAβが免疫沈降されることも確認され、GAβは脳内で形成される病的産物であると結論した。(3)脳領域特異的Aβ蓄積におけるGM1の役割の検討GAβ形成の病的意義をさらに明らかにすることを目的に、脳領域特異的Aβ積に焦点をあて、遺伝的変異型ARを用いてin vitro実験を行った。その結果、22番目のアミノ酸置換を伴い、脳実質に選択的沈着を示すことが知られているArctic型Aβ(E22G)はGM1により著しい重合誘導を受けることが確認された。一方、同一部位で別種のアミノ酸に置換され、血管壁に沈着するDutch型Aβ(E22Q)はGM1による重合誘導を受けないことが確認された。以上の結果は、脳内の領域特異的Aβ沈着にガングリオシドが重要な役割を果たすことを示すものと考えられた。本研究は、アルツハイマー病発症の分子基盤であるアミロイドβ蛋白(Aβ)異常凝集のメカニズムをAβの構造変化獲得過程に焦点をあて解明することを目標とする。平成12年度は、本研究代表者らが初期アルツハイマー病脳内に見い出した特異なAβ分子であるGM1カングリオシド結合型Aβ(GM1-Aβ)の形成機構を詳細に検討した。検討にあたっては、cholesterol(CH)、sphingomyelin(SM)、GM1、phosphatidylcholine(PC)、さらにはphosphatidylserine(PS)を様々な組成で含む人工脂質二重膜(liposome)を作製するとともに、合成Aβを蛍光合成型であるdiethylaminocoumarin carbonyl group(DAC)標識した。その結果、AβはGM1を含むliposomeに特異的に結合することが確認された。また、GM1を含むliposomeにおいてGM1以外の脂質組成を変化させ検討を加えた結果、AβとGM1との結合はliposome内のCH濃度に大きく依存することが確認された。即ち、GM1が生物学的な膜内濃度で存在する場合においては、CH濃度が高い条件でAβはより多くGM1に結合することが確認された。さらに、このCH濃度依存性のGM1-Aβ形成の分子機構を明らかにすることを目的に、GM1を分子密度に依存して励起する特性をもつ薬剤(BODIPY)で標識し検討を加えた結果、高濃度のCHを含むliposome内でGM1は凝集して、所謂clusterを形成することが確認された。この事実はシナプス外膜のCH濃度が老化ラット脳において上昇しているという事実と総合し興味深いと考えた(以上、論文投稿済み)。また、liposome上で形成されたGM1-Aβが、先に本研究代表者らが想定したようなseeding作用を発揮し、可溶性Aβの凝集を促進するか否かを検討した結果、GM1-Aβは可溶性Aβの凝集を開始させることが、thioflavin Tを用いたkinetic studyで示されるとともに、本研究代表者らが作製した抗GM1-Aβ特異抗体によるAβ凝集抑制で確認された(以上、論文投稿準備中)。本研究はAβ凝集開始起点をターゲットとする薬剤開発の可能性を開くものとしてさらに発展させたいと考える。また、アポリポ蛋白E4

遺伝子をノックインした老齢マウス脳シナプス膜より調整した膜ドメイン(ラフト)内で、可溶性Aβの重合を促進する足るGM1量の増加が生じていることを確認した。以上の結果は、これまでAβ病理との関連が明らかでなかったAD発症危険因子の役割に新たな視点を提供した。(2)脳内GAβの捕捉抗GAβモノクローナル1抗体(4396C)を用いた免疫組織学的検索によりAD脳ならびに老齢サル脳の神経細胞内にGAβを検出した。また老齢サル大脳皮質からは4396CによりGAβが免疫沈降されることも確認され、GAβは脳内で形成される病的産物であると結論した。(3)脳領域特異的Aβ蓄積におけるGM1の役割の検討GAβ形成の病的意義をさらに明らかにすることを目的に、脳領域特異的Aβ積に焦点をあて、遺伝的変異型ARを用いてin vitro実験を行った。その結果、22番目のアミノ酸置換を伴い、脳実質に選択的沈着を示すことが知られているArctic型Aβ(E22G)はGM1により著しい重合誘導を受けることが確認された。一方、同一部位で別種のアミノ酸に置換され、血管壁に沈着するDutch型Aβ(E22Q)はGM1による重合誘導を受けないことが確認された。以上の結果は、脳内の領域特異的Aβ沈着にガングリオシドが重要な役割を果たすことを示すものと考えられた。本研究は、アルツハイマー病発症基盤であるアミロイドβ蛋白(Aβ)異常凝集のメカニズムを、Aβの構造変化獲得過程に焦点をあて、分子レベルで解明することを目標とする。平成13年度は、12年度に引き続き、本研究代表者らが初期アルツハイマー病脳内に見い出した特異なAβ分子であるGM1ガングリオシド結合型Aβ(GM1-Aβ)の形成機構ならびにそのseed作用を詳細に検討した。その結果、GM1-Aβの形成、即ちAβとGM1との結合はGM1が存在する膜内のコレステロール濃度に依存すること、またこれはコレステロール濃度上昇に伴うGM1のクラスター形成に基づくことが示唆された。一方、GM1-Aβのseed作用について、GM1を含むliposomeを合成Aβ溶液に加え、その結果生じるAβ凝集を反応速度論的に解析することで検討した。その結果、GM1存在下でのAβ凝集は一次反応速度論モデルに従うこと、またこの反応はGM1との結合により誘導されるAβの構造変化を基礎とすることが抗GM1-Aβ抗体を用いた解析から明らかになった。以上、細胞膜内コレステロールの上昇を背景に、可溶性Aβが重合を開始する可能性が示唆された。本年度の研究においてはさらに、アルツハイマー病脳における神経細胞膜内コレステロールの変動の可能性を検討する為、アルツハイマー病発症の危険因子であるアポリポ蛋白E(apoE)の神経細胞膜コレステロール分布に対する影響を調べた。検討にあたっては、ヒト型apoE遺伝子をノックインしたマウス(三菱生命研藤田博士との共同研究)を用い、シナプス膜を単離し、脂質二重膜内コレステロール分布を解析した。その結果、アルツハイマー病発症を促進する可能性が指摘されているapoE4を発現するマウスにおいては、シナプス膜外葉中のコレステロールがapoE3発現の場合に比して、約2倍増加することが確認された。これらの研究成果は、アルツハイマー病の危険因子としてのコレステロールの役割をAβ凝集促進との関係で議論する際、重要な知見であると考えられる。
口腔機能とバイタルサインの無拘束計測による生活リズム分析と生活習慣病予防システム

本研究では、バイタルサイン(心電図、体温、血中酸素濃度)と口腔機能(会話、笑い、食事)の情報により生活リズムを分析するネックバンド型無意識・無拘束センシングデバイスを開発した。本デバイスは、バイタルサインセンサと口腔機能のセンサを組み込み、ワイヤレスに生体情報を伝送することができる。本システムにより長期間計測を行い、ライフレコードを提示することで生活リズムがフィードバック可能であることを明らかにした。本研究では、バイタルサイン(心電図、体温、血中酸素濃度、血圧)の情報に加えて、口腔機能(会話、笑い、食事)と行動の情報により生活リズムを分析して、医療機関と健康相談ができる生活習慣病予防システムを開発する。本年度は,バイタルサインセンサと口腔機能のセンサを組み込んだネックバンド型無意識・無拘束センシングデバイスを開発する。バイタルサインセンサを組み込んだ無意識・無拘束計測技術の開発:本研究では、センサの集積化をはかり、首もとにフィットするアームにバイタルサインセンサ(心電図、脈波、血中酸素飽和濃度)と口腔機能センサの各センサを組み込み、センサ情報を携帯型情報端末(PDA)にデータ転送するするネックバンド型デバイスを開発した。心電図などの生体電気信号の計測では、生体電気信号計測回路をワンチップに集積した回路を製作し、ネックバンドに装着した能動型電極(ペースト不要)を介して心電図を誘導することに成功した。口腔音(会話、笑いの頻度、咀嚼、嚥下、いびき)の無拘束センシング:首もとの皮膚表面から検出される口腔音には、呼吸音、音声、摂食・嚥下に関わる音情報が含まれている。それらの音の信号帯域は異なることから信号の時間的性質を利用した分析により分離する。食物摂取時の嚥下音と咀嚼音を検出し、嚥下音の時間的特徴から摂食の時間や咀嚼回数を計測する事に成功した。また,高齢者のデータ収集にも成功し、介護予防において嚥下回数をモニタリングすることで嚥下機能評価が無拘束に行えることを確認した。この成果は高齢者の介護予防に有用な成果である。本研究では、バイタルサイン(心電図、心拍数、血中酸素濃度)の情報に加えて、口腔機能(会話、笑い、摂食嚥下)と行動の情報により生活リズムを分析する。本年度の研究成果を以下に示す。1)心電図R波の計測では、生体電気信号計測回路をワンチップに集積した組み込みシステムを製作し、ネックバンドに装着した乾式電極(ペースト不要)を介して心電図を誘導することに成功した。この乾式電極を装着することにより皮膚障害の低減が期待できる。首もとで検出した心電図R波と四肢誘導の心電図R波を比較した結果,心電図R波ピーク点の検出誤差は最大3.6ms(標準偏差S.D.1.8)であった。2)頸部に3軸加速度センサを2個,心電図計測用電極を配置したネックバンドデバイスを試作して歩行時の3D運動と心電図R波の同時計測に成功した。3軸加速度センサ(Freescale社MMA7361L,±1.5G,感度800[mV/G])を両側電極部分のネックバンド外側に配置することで人の起き上がり、寝返りの検出が可能である。3)接触型マイクロフオンをネックバンドに配置することで,首もとの皮膚表面から口腔咽喉音を検出する。口腔音には、呼吸音、音声、摂食・嚥下に関わる音情報が含まれ、それらの音の信号帯域は異なることから信号の時間的性質を利用した分析により分離する。20歳から90歳の被験者の口腔咽喉音を収集し,会話や笑いの周波数成分から、会話時間(発声時間),爆笑回数を計測する事に成功した。4)7日間の口腔咽喉音の長期間計測から嚥下を検出することで食事の時間を見出すことに成功した。毎日の食事の時間より規則正しい食事が行われているかを評価する基礎データの収集に成功し、生活リズム分析が行えることを明らかにした。1)マルチチャネル-ネックバンド心電計:首回りの皮膚表面の電位分布を心筋の電気双極子モデルで計算し,この電位分布に基づき,心電図の双極誘導において振幅が最大となるように電極を配置したネックバンドを考案した。また,1対の電極では電極の接触圧や位置ずれにより雑音が混入する問題に対してマルチチャネル電極を配置し,3対の関電極で誘導した心電図の加算平均を行うことで体動に頑健なマルチチャネル-ネックバンド心電計を開発した。

2)咳嗽の検出:咳嗽は、肺や気道から口腔から呼気を強制的・破裂的に排出させ,繰り返して生じる気管・喉頭・呼吸筋の反射的な収縮運動である。急激な呼気の排出に伴う音とともに頸部にも急激な動きが発生することに着目し,首もとに接着型マイクロフォンと傾斜センサを一体化させたネックバンドを開発した。このネックバンドセンサにより口腔咽喉音と頸部の動きを同時に計測することにより,日常生活における咳嗽を98%識別することに成功した。口腔咽喉音による検出方法では笑いなど繰り返される音情報と誤識別される問題を解決した。3)接触型ネックバンドマイクロフォンにより,首もとの皮膚表面から口腔咽喉音を検出する。口腔音の時間-周波数分析により、呼吸音、音声、摂食・嚥下に関わる特徴を抽出し、会話、摂食嚥下、誤嚥の検出法を考案した。老人介護施設の協力のもと60歳から90歳の被験者の口腔咽喉音を収集し,会話や笑いの周波数成分から、会話時間(発声時間),爆笑回数の計測ならびに誤嚥検出率80%を得ることに成功した。
双曲型・放物型制御系における解の幾何学的・代数学的構造とスペクトラム構造の研究

本研究では,線形放物系について,境界観測-境界制御機構での独立した2つの安定化論の代数的相似性の証明;一般化固有空間を許す系の場合,安定化に必要な観測器と制御器の最小数を規定する条件の導出;第1種境界をもつ移流拡散系の安定化;系の状態安定化の下で,状態のある汎関数が任意の初期擾乱に対して状態より速い減衰率をもつ制御機構の構築を行った.線形双曲系について,並流型熱交換プロセスの出力トラッキング問題をバックステッピング法により達成した.本研究では,線形放物系について,境界観測-境界制御機構での独立した2つの安定化論の代数的相似性の証明;一般化固有空間を許す系の場合,安定化に必要な観測器と制御器の最小数を規定する条件の導出;第1種境界をもつ移流拡散系の安定化;系の状態安定化の下で,状態のある汎関数が任意の初期擾乱に対して状態より速い減衰率をもつ制御機構の構築を行った.線形双曲系について,並流型熱交換プロセスの出力トラッキング問題をバックステッピング法により達成した.境界観測・境界制御機構をもつ線形放物系における安定化フィードバック制御論,および関連する特別な非線形問題についてのつぎの研究を行った:(1)「安定化」は通常,状態安定化を意味する.本研究では,状態安定化を達成しつつ,かつ,出力を含めある種の線形汎関数が状態より確実に速く減衰するような特別なフィードバック制御機構を構築した.とくに,拘束条件つきの極配置問題において,極配置が任意に可能であるための必要十分条件を,システムの固有値が単純である場合に求めた.また固有値が退化する場合にもその拡張を進め,同様な結果を得た.(2)安定化制御機構においては,従来は不安定固有値の退化度(重複度)の最大値以上の観測器(センサー)が必要とされてきた.本研究では,古典Fourier解析,関数論でよく知られたCarlemanの定理を代数的に再考察することにより,観測器の最小数を求めることができた.不安定固有値の退化度が2以上であっても,システムの(一般化固有関数より成る)有限次元構造によっては,一個のセンサーのみで安定化可能であることを示した.また同様な結果を,アクチュエータについても求め,制御機構に含まれる補償器の係数作用素のスペクトラムの代数的増大条件の拡張を行った(現在,投稿中).(3)Riesz基底をもつ線形放物形境界観測-境界制御系に対する安定化機構には現在,まったく異なった2つのアプローチが提案されている.これら独立したアプローチが,実は代数的に互いに相似であることを示した(第36回,発展方程式研究会にて発表,現在,投稿中).(4)分布入力をもつ並流型熱交換系に対して,エネルギー減衰のための切替制御を提案した.系は一階双曲型偏微分方程式系によって記述され,固定ゲイン出力フィードバックを施した閉ループ系を記述する半群が,spectrum determined growth conditionを満たすことを示した.(5)Neumann境界制御およびDirichlet境界観測を有するカップリングした1次元移流拡散方程式系に対する安定化論を,バックステッピングコントローラとバックステッピングオブザーバを組み合せた形の無限次元コントローラを構成する新しい方法で展開した.境界観測/境界制御機構をもつ線形放物系における安定化フィードバック制御論についてのつぎの研究を行った:(1)動的補償器を組み込んだ安定化機構の新しい枠組みを提案した:被制御系の状態をu(t,.),補償器の状態をv(t)とするとき,従来はXu(t)-v(t)→oとなるような制御系と有界作用素Xの構成であったが,本研究では,u(t)-Yv(t)→oとなるような有界作用素Yの構成を行った.作用素Xは完全可観測性のもとでの逆作用齋が存在しても,そのコンパクト性により逆作用素は必ず非有界になるため,Xu(t)-v(t)→oの評価からはu(t)-Yv(t)→oの評価は決して得られない困難がある.新しいこの枠組みはある意味で,従来の研究の代数的なカウンターパートとして位置づけられる.とくに,センサー,アクチュエータの必要数を含めて制御系設計には作用繁Yの値域の特徴づけが必要である.不安定固有値の退化度に関連して,ある有限次元部分空間を内包するYの値城を保証するためのセンサー,アクチュエータの代数的条件を緩和し,それらの最小実現を達成した(現在,国際数学誌に投稿中).(2)(1)の研究の派生的な成果として,未だに満足な解答が得られていない動的補償器の最小次元実現に部分的な解答を与えることができた.すなわち,従来の結果と比較して確実に次元の低い安定化動的補償器の存在を証明した.(3)最も単純なstatic feedback機構における不安定固有値の再配置問題に関おいて,再配置が被制御系の安定固有値と共通部分をもつように股計するときに起こる代数構造を解明した.すなわち,フィードバック系の楕円型作用素には一般化固有空間が現れることとその次元を明らかにし,したがって制御系には安定性を減じる代数的増大オーダーが現れることを示した(現在,投稿準備中).(4)分布・境界入力をもつ一階双曲系により記述される並流型熱交換プロセスに対し,出力トラッキング制御問題を解いた.閉ループ系に対応する半群が,spectrum determined growth conditionを満たすことを示し,バックステッピング法を適用して,出力トラッキングを達成する制御入力を決めた。(1)動的補償器を内包する安定化機構の新しい枠組みを提案した:

被制御系の状態をu(t,.),補償器の状態をv(t)とするとき,従来の解の減衰評価とは異なる新たな枠組みを構成した:すなわち,u(t,.)-Xv(t)→0となるような有界作用素Xの構成を無限次元Sylvester方程式を介して行った.(a)被制御系の係数作用素Lに付随するRiesz基底の存在を仮定しない,(b)σ(L)には一般化固有空間が伴う,という2つの一般的な問題設定のもとで,有限次元制御論とのギャップを完全に埋めた.新たなFourier解析的アイデアにより,標準的な可観測性,可制御性の条件を有限次元制御論とはまったく異なる別の視点から導いた.その結果,固有値の代数的多重度が1より大きくても,単一のセンサ,アクチュエータで安定化可能な場合がある(最小実現)ことを証明した.(2)静的フィードバック機構をもつ単純な放物型制御系において,係数作用素Lのスペックトルσ(L)が単純固有値から成る場合のスペクトル再配置問題について,つぎの結果を得た:可観測性の仮定のもとで不安定固有値を安定領域に移す具体的なアクチュエータの代数的構成を明らかにし,固有値の一部λが本来の安定固有値に一致するよう設計すれば,λは必ず一般化固有空間を伴う.この新たな代数・幾何学構造により,制御系の安定性が保証されても代数的増大度が加わることを明らかにした.(3)第1種(Dirichlet型)境界をもつカップリング1次元移流拡散方程式系の安定化制御系の構成を行った:境界観測・境界入力機構の場合,楕円型作用素の分数ベキを利用する解析的手法には微分方程式系の適切性の検証において本質的欠陥があるため新たに代数的手法を提案し,系の有限次元構造に可観測性,可制御性を有することに着目し,系の安定度を増大させる有限次元コントローラを設計した.安定化動的補償器の低次元化の達成,及び,制御系のより深く精緻な代数・幾何構造の理解ができた.24年度が最終年度であるため、記入しない。最近まで得られた抽象的な成果を,並流型熱交換方程式系,移流拡散方程式系等,応用に現れる具体的な制御系に応用すること.24年度が最終年度であるため、記入しない。
シグナル伝達にかかわる蛋白質分子の細胞内における立体構造の3次元再構成

本研究は、細胞内シグナル伝達に関与する蛋白質複合体の細胞内における生理的構造および各種の機能状態におけるその構造変化を、高い時間・空間分解能をもつ急速凍結フリーズレプリカ電子顕微鏡法により捉えるとともに、新しいアルゴリズムを用いたコンピュータ画像解析によりそれらの3次元像を再構成することを目標としている。既に、細胞内Ca^<2+>-チャネルを形成することで知られるライアノジン受容体およびイノシトール3燐酸受容体(IP_3R)の高分解能のレプリカ像を得ており、これらの像から最終的な3次元像を再構成する段階に達している。しかし、初めて得られた後者の像は当初の予想よりもはるかに小さく、これまで開発したアルゴリズムを改良して更に精度を上げる必要に迫られた。そこでとりあえず、他の解析の容易な系に同じ方法を適用してその実用性を検証することにした。第1は、バクテリアべん毛モータである。細菌の内膜と外膜とを貫通するこの構造物のレプリカ像から膜の外側と内側のin situ状態における分子構築を本法により測定して大まかな立体構造を推定し、コンピュータ・グラフィクスを用いたシミュレーションを併用してその精密なモデルを提出した。次に滑り運動中のアクチン・重メロミオシン系に同様の方法を適用し、機能遂行中のイオシンクロスブリッジが3次元的にどのような構造変化を起こしているかを解析しているところである。一方、われわれがウシ小脳プルキンエ細胞の滑面小胞体上で見いだしたin situ状態のIP_3R粒子は4量体構造に由来する正方形の表面を有し、また膜内で整った2次元格子を形成していた。通常の新鮮なマウス小脳ではそのような状態の粒子は検出されないので、死後長時間氷上で放置した材料を検索したところ同様の格子が見いだされた。また、その粒子が結合する膜の裏側と思われる部位に線維状の構造物が見いだされた。受容体に結合する細胞骨格かも知れない。
米国の環境政策における報道、世論及びイシュー・ネットワークの構造に関する研究

CD-ROM化された雑誌記事電子索引(Reader's Guide to Periodical Literature CD-ROM版)を活用し、1980年代以降の環境問題に関する報道量の推移を検証し、1980年代末から1990年代初頭にかけて環境問題に関する雑誌報道の第二のピークがあったことを確認した(第一のピークは1970年前後で、補助金申請に先立って既に発表済み)。これら2つの環境報道のピークは、ギャラップ等の世論調査結果にみられる環境保護に関する世論の高まりにほぼ対応するため、マス・メディアの議題設定効果は環境政策においても重要な因子であることが検証できた。また州別の環境保護団体会員数と州別の平均学歴の間に正の相関があることを見い出した。かかる結果は、Kellertによる野生生物に関する国民意識に関する一連の調査結果と整合的であり、環境保護に係る市民運動の主な担い手は高学歴層であることが一層明確となった。さらに1996年における上下院選挙における環境問題の位置づけに関するデータ(メディア報道、郡別選挙結果等)をインターネット、パソコン通信等を活用して収集した。特に同年1月にオレゴン州で行われた特別選挙(連邦上院。同年11月の選挙の行方を占う選挙として注目を集めた。)では環境保護が重要な争点となり、環境と政治に関する重要なケース・スタディーとなった。かかるケース・スタディーは、環境保護がアメリカの連邦選挙において一定のインパクトを与えることを示唆している。以上の研究成果は、アメリカ学会の英文ジャーナルに掲載が決定しているアメリカの選挙と環境問題に関する論文中で公表される。
精神科臨床現場に形成されたモラルと行動制限に対する臨床判断に関する研究

本研究は、精神科看護師(准看護師を含む)を対象とし、統合失調症の仮想事例に対する行動制限、とりわけ隔離に対する臨床判断について評価し、臨床現場に形成されらモラルとの関連を検討し、わが国の精神科看護師の認知行動様式に影響を及ぼすマクロな社会構造的な側面について解明を試み、統合失調症者に対する精神科医療施設内外の新たな支援モデルを見出すことを目的とし調査研究を行った。平成29年度は関東地方の5か所の単科精神科病院に調査協力を得て、精神科看護師(准看護師を含む)を対象に自記式質問紙調査を実施し、得られたデータ170名の結果を解析した。本研究は、患者(統合失調症者の仮想事例)に対する隔離・身体拘束といった行動制限に対する臨床判断について評価し、臨床現場に形成されたモラルとの関連を検討することで、我が国の精神科看護師の認知行動様式に影響を及ぼす、マクロな社会構造的な側面についての解明を試み、統合失調症者に対する精神科医療施設内外の新たな支援モデルを見出すことを目的とする。初年度となる平成26年度は、研究計画の第1段階を進行させることを目標に研究活動を展開した。具体的には、研究代表者及び研究分担者の関連する精神科病院の看護部、精神科看護師の職能団体、学術団体などと本研究テーマ、研究目的などについて情報交換を行い、精神科病院に勤務している精神科看護師を対象に、A.臨床現場に形成されたモラル、B.隔離・身体拘束の必要性、あるいは解除の必要性の認識や行動パターンをテーマに、情報交換を行った。その結果、九州及び沖縄における3か所の精神科病院を訪問し、身体拘束や薬物による過鎮静に対する精神科看護師の認識などについて、情報を得ることができた。次年度は、これらの情報をまとめた上で、隔離・身体拘束に対する臨床現場に形成されたモラルに関する評価尺度の作成に向けて研究活動を展開する予定である。また、病棟の機能(救急病棟、急性期病棟、療養病棟、医療観察法病棟等)、入院時の入院形態が「措置入院」による患者割合といった環境因子についても、A.臨床現場に形成されたモラル、B.隔離・身体拘束の必要性、あるいは解除の必要性の認識や行動パターンに関与する可能性について検討を進める。平成27年度は、(1)精神科臨床現場に形成されたモラルに関する質問紙評価票を作成するため、国内3か所の精神科医療機関の看護職を対象とし、グループインタビューを行った。また、(2)このグループインタビューの内容を参考に、質問紙評価票(案)を作成した。また、(3)ICD-10に基づき作成した統合失調症の急性期仮想事例を作成した。計画では、入院形態は措置入院を想定していたが、幅広い精神科医療機関の看護職が回答できるという理由から、入院時の医療携帯を医療保護入院ということにした。予定していた仮想事例の作成に変更が必要となったため、事例に基づいた質問紙評価票(初案)の作成に遅れがみられた。本研究は、患者(統合失調症者の仮想事例)に対する隔離・身体拘束といった行動制限に対する臨床判断について評価し、臨床現場に形成されたモラルとの関連を検討することで、我が国の精神科看護師の認知行動様式に影響を及ぼす、マクロな社会構造的な側面についての解明を試み、統合失調症者に対する精神科医療施設内外の新たな支援モデルを見出すことを目的とする平成26年度および平成27年度は、第一段階となる、精神科病院の看護部、精神科看護師の職能団体、学術団体と連携し、精神科病院に勤務している精神科看護師を対象に、臨床現場に形成されたモラル、隔離身体拘束の必要性をテーマに、グループインタビュー、もしくはインタビュー調査を行い、得られた結果に基づいて、精神科臨床現場に形成されたモラルに関する評価尺度を作成した。また、第二段階となる、ICD-10に基づいて作成された既存の統合失調症の仮想事例に、他害行為の既往、他害行為のリスク、入院形態(医療保護入院に変更)に関する情報などを加筆した新たな仮想事例を作成し、A.臨床現場に形成されたモラル、B.隔離身体拘束の必要性の認識、C.地域定着に向けたリハビリテーション看護に対する認識などを含む自記式質問紙調査票を作成した。平成28年度は、第三段階となる、本調査を実施する計画であったが、平成27年度に作成した調査票を再度見直し、最終版を作成するために時間をとられることとなった。プレテストの実施、調査票の再検討、調査票の最終版の作成を行うことまでになった。しかし、丁寧に作業を進行させた結果、いくつかの調査項目について、精神科臨床現場に即した調査項目とすることができた。なお、いくつかの関連学会に参加し、本研究課題に関連する知見について情報収集することができたこと、同様の研究課題を探求する研究者との意見交換ができ、新たな視点が得られたことなどがある。本調査の実施が平成28年度に開始することができず、プレテストの実施と調査票の見直し、調査票の最終版の作成までとなっている。また、調査協力機関についても、再検討が必要な状況にあるが、新たな調査協力機関についての内諾に向けて研究協力者との調整を行っている。本研究は、精神科看護師(准看護師を含む)を対象として統合失調症の仮想事例に対する行動制限、とりわけ隔離に対する臨床判断について評価した。臨床現場に形成されたモラル、職場環境などとの関連を検討し、わが国の精神科看護師の認知行動様式に影響を及ぼす要因の解明を試み、精神科医療施設内外の新たな支援モデルを見出すことを目的とした。

関東地方にある単科精神科病院5ヶ所を調査対象機関とし、従事する看護職(看護師および准看護師)を調査対象者とした。調査期間は平成29年7月1日9月30日であった。調査方法は無記名自記式質問紙調査である。調査対象機関となる精神科病院を訪問し、看護部長に調査の概要を説明したうえで、調査可能な部数の調査票と専用の封筒を手渡し、およそ1ヶ月留め置きとした。その後、回答者が専用の封筒に厳封した調査票を、各病院の看護部長がとりまとめ、研究代表者宛に所定のレターパックにより郵送してもらった。調査票は5か所の精神科病院に200部配布され、171部回収され、未記入などの不備があるもの1部を除き、170部を解析に用いた。研究体制は、研究代表者である半澤と研究分担者である石井が質問紙調査票の作成を担当した。調査票に用いた事例は、研究分担者の中根が初案を作成し、石井が臨床看護現場にふさわしいよう加筆し完成した。研究代表者の半澤と研究協力者の酒井が調査協力機関である5ヶ所の精神科病院を訪問し、看護部長に調査協力の依頼をし、上記の調査方法により調査を実施した。回収された調査票の入力、分析、報告書の作成は、半澤が量的データを、石井が質的データを担当した。本研究は、精神科看護師(准看護師を含む)を対象とし、統合失調症の仮想事例に対する行動制限、とりわけ隔離に対する臨床判断について評価し、臨床現場に形成されらモラルとの関連を検討し、わが国の精神科看護師の認知行動様式に影響を及ぼすマクロな社会構造的な側面について解明を試み、統合失調症者に対する精神科医療施設内外の新たな支援モデルを見出すことを目的とし調査研究を行った。平成29年度は関東地方の5か所の単科精神科病院に調査協力を得て、精神科看護師(准看護師を含む)を対象に自記式質問紙調査を実施し、得られたデータ170名の結果を解析した。研究代表者及び研究分担者の関連する精神科病院の看護部、精神科看護師の職能団体、学術団体などと連携し、本研究テーマと研究目的について相談し、有意義な情報交換を行うことができた。平成28年度は、統合失調症の急性期仮想事例を完成させる。また、計画では、入院形態は措置入院を想定していたが、医療保護入院とした方が、多くの医療機関の看護職が回答できるため変更する。その後、完成版質問紙調査票を用いて数名の精神科看護師に対してプレテストを行い、質問紙評価票を完成させ、調査を実施する。本調査の実施を着実に進めるために、研究分担者及び研究協力者との協力体制を見直して強化し、適切に本調査が完成できるように進める。精神保健看護学初年度の研究活動により、当初想定していた1病棟の機能(救急病棟、急性期病棟、療養病棟、医療観察法病棟等)、2入院時の入院形態が「措置入院」による患者の占める割合など『患者の特性に関連する病棟における「環境要因」』のほかに、3精神科看護に対する動機づけ、リーダーシップをとる人がいるといった『精神科看護師の職場環境に関連する「環境要因」』が、精神科看護師のモラルや臨床判断に対して何らかの関与がみられる可能性についても考慮する必要性があると考えられた。次年度の情報交換に際して、この点を検討課題としてさらなる情報交換を行う。グループインタビューの参加人数が計画よりも少ない人数で実施されたため、旅費等の使用額が減じた。
糖質変換を利用した抗腫瘍性天然物の効率的全合成研究

生物活性を有する天然有機化合物を効率的に合成するプロセスの開発は重要なテーマである。また、このプロセスは、地球資源・環境に負荷をかけることのないものであることが肝要である。本研究では植物が大量に生産する「糖質」に着目し、この骨格変換反応を利用することによって、タキソール、アクチノボリン、フマギロールといった、有望な抗腫瘍活性を有する天然有機化合物の効率的な全合成プロセスを開発することを目的としている。タキソールの合成研究においては、入手容易な糖質であるD-グルカールを出発原料とし、Ferrier環化反応により、キラルな多官能性シクロヘキセノンへ高効率的に変換した。これにビニル基を1,4-付加、生じたエノラートをアルデヒドでトラップする「3成分連結反応」によりC環部を構築した。これにA環部をカップリングし、ヨウ化サマリウムを利用したタキサン骨格構築を試みたところ、タキサン骨格の合成を達成することができた。現在、C-11、C-12位間への二重結合の導入、ならびに酸素官能基の導入を検討中である。アクチノボリンの合成においては、D-グルコースから誘導したシクロヘキセノンとビニル金属、ヒドロキシアルデヒドの「3成分連結反応」を鍵として、その全合成プロセスを確立することができた。また、「3成分連結反応」において、求電子剤として用いるヒドロキシアルデヒドの保護基を変更することにより、生じるアルドール成績体の立体化学が、劇的に変化するというきわめて興味深い知見を得た。フマギロール合成においてはD-グルコースを出発原料とし、Ferrier環化反応、Claisen転位反応などを活用することにより、Sorensenらの全合成中間体を効率的に合成するプロセスの開発に成功した。現在、全合成の最終段階にある。生物活性を示す天然有機化合物を効率的に合成するプロセス開発は重要なテーマである.またこのプロセスにおいて,地球資源・環境に負荷をかけることのない原料を用いることも肝要である.本研究では植物が大量に生産する「糖質」に着目し,この骨格変換反応を利用することによって,タキソール,アクチノボリン,フマギロールといった有望な抗腫瘍活性を有する天然有機化合物の効率的な全合成手法を開発することを目的とした.入手容易な糖質であるD-グルコ-スを5-エノピラノシド体へ変換,これに触媒量のトリフルオロ酢酸水銀を作用させることによりFerrier環化反応を行い,シクロヘキセノン誘導体を合成した.これにビニル銅試薬を1,4-付加させ,生じたエノラートを2-ヒドロキシプロパナールと反応させたところ,3成分が結合した成績体が高立体選択的かつ高収率で得られた.本反応を鍵として用い,天然物とは鏡像の関係にある(-)-アクチノボリンを全合成した.また本合成の中間体から天然型の(+)-アクチノボリンの全合成も達成することができた.シクロヘキセノンへの1,4-付加,それに続くエノラートトラップという,いわゆる「3成分連結反応」を利用することで,D-グルカールを出発原料としたタキソールのCD環部の効率的合成を達成した.このCD環部の合成中間体を利用し,別途調製したA環部とカップリングし,タキソールABC環部合成の前駆体を得た.ヨウ化サマリウムや強塩基を用いる分子内アルキル化反応などにより環化を検討したが,現在までのところ環化体は得られていない.現在,同じ中間体から結合位置を変更した基質を合成し,更なる検討を行っている.D-グルコースを出発原料としたフマギロールの合成も順調に進行し,鍵となるシクロヘキセノールのClaisen転位反応,側鎖の炭素伸長反応などに成功し,全合成の重要中間体の合成に成功した.現在最終体への変換を検討中である.

生物活性を有する天然有機化合物を効率的に合成するプロセスの開発は重要なテーマである。また、このプロセスは、地球資源・環境に負荷をかけることのないものであることが肝要である。本研究では植物が大量に生産する「糖質」に着目し、この骨格変換反応を利用することによって、タキソール、アクチノボリン、フマギロールといった、有望な抗腫瘍活性を有する天然有機化合物の効率的な全合成プロセスを開発することを目的としている。タキソールの合成研究においては、入手容易な糖質であるD-グルカールを出発原料とし、Ferrier環化反応により、キラルな多官能性シクロヘキセノンへ高効率的に変換した。これにビニル基を1,4-付加、生じたエノラートをアルデヒドでトラップする「3成分連結反応」によりC環部を構築した。これにA環部をカップリングし、ヨウ化サマリウムを利用したタキサン骨格構築を試みた。しかし高収率で生じた環化体は、望む位置でのそれではなく、異性体の関係にある5環性のdodecahydro-ethanobenzocyclooctene誘導体であることがX線結晶解析により明らかとなった。現在、環化する位置を変更した化合物を合成し、更なる検討を進めている。アクチノボリンの合成においては、すでにその全合成プロセスを確立することができたが、「3成分連結反応」において、求電子剤として用いるヒドロキシアルデヒドの保護基を変更することにより、生じるアルドール成績体の立体化学が、劇的に変化するという新たな知見を得た。この新手法により、われわれが開発した合成ルートを更に短縮化し、より効率的な合成プロセスを開発することに成功した。フマギロール合成においてはD-グルコースを出発原料とし、Ferrier環化反応、Claisen転位反応などを活用することにより、Sorensenらの全合成中間体を効率的に合成するプロセスの開発に成功した。また、同様の方法論を適用することにより、さまざまな生物活性を示す天然アルカロイドであるvittatineをD-グルコースから全合成することができた。これにA環部をカップリングし、ヨウ化サマリウムを利用したタキサン骨格構築を試みたところ、タキサン骨格の合成を達成することができた。現在、C-11、C-12位間への二重結合の導入、ならびに酸素官能基の導入を検討中である。