hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
一細胞質量顕微鏡法による血液細胞のメタボローム解析

フローサイトメトリーにより分離した血液細胞のスライドガラスへの接着条件、固定条件を最適化することにより、マトリックス支援レーザー脱離イオン化ー質量分析イメージング法および飛行時間型二次イオン質量分析法を用いて、脂質の一細胞質量顕微鏡解析に成功した。一細胞質量顕微鏡解析により、リンパ球のサブセットにおける脂質組成の違い、乳癌培養細胞、乳癌由来癌幹細胞、多発性骨髄腫(MM)細胞の脂質代謝変化を見出すことができた。更にMM細胞において減少したパルミチン酸は、多発性骨髄腫特異的な治療薬である可能性を示した。フローサイトメトリー法により健常人の血液細胞中のCD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、B細胞、NK細胞を分離する条件を確立した。分離された細胞をインジウム酸化スズ被膜スライドグラスへ接着する際の遠心条件、洗浄方法、保存方法を検討し最適化した。更に質量顕微鏡解析におけるレーザー強度、質量範囲等の条件を最適化することにより、一細胞中の生体代謝物を網羅解析し各細胞中のリン脂質フォスファチジルコリン(PC)由来イオンを検出することができた。化合物の特定にはデータベース及び文献情報を利用した。即ち、健常人血液試料調整方法の確立と、質量顕微鏡法における血液細胞中分子の特定に成功した。解析可能となった血液細胞サブセットのうち、T細胞の質量顕微鏡解析を進めた。PC(32:0)水素付加体に相当する質量電荷比(m/z)762.5がCD4陽性T細胞においてCD8陽性T細胞より低いシグナル強度で検出されたのに対し、PC(34:0)水素付加体に相当するm/z 772.5は高いシグナル強度で検出された。リンパ球の種類によりPC組成が異なることが明らかとなった。また、多発性骨髄腫細胞株を添加したモデル血液を用いて、フローサイトメトリー法による患者検体からの骨髄腫細胞の分離・解析条件を検討し、最適条件を明らかにした。血液細胞の一細胞質量顕微鏡解析は報告されておらず、脂質組成に着目した血液細胞亜集団の性状解析を推し進めたという点で非常に重要なものであった。更に本年度は計画を上回る進捗として多発性骨髄腫の回収方法を確立することにも成功した。多発性骨髄腫は形質細胞由来の悪性腫瘍であり、正常形質細胞との比較解析は骨髄腫の病態解明に繋がる可能性がある。以上から本年度はミクロ解剖学的にも基礎医学的にも極めて重要な成果が得られた。昨年度に確立した分離・解析条件に基づき、患者から採取した多発性骨髄腫(multiple myeloma:MM)細胞と健常人由来の正常形質細胞を対象として、質量顕微鏡解析を行った。フローサイトメトリー法によって、1.315.77%のMM細胞と0.030.24%の正常形質細胞を採取し、それぞれ一細胞レベルで質量顕微鏡解析を行った。多段階質量分析まで行った結果、MM細胞では、正常形質細胞に比べ、フォスファチジルコリン(16:0/20:4)の量が有意に少ないことが明らかとなった。本解析結果から、一細胞レベルでの質量顕微鏡解析は、微小細胞集団における脂質代謝特性の解析に有用であると考えられた。また、上記のような一細胞質量顕微鏡解析の実績をもとに、深さ方向の解析を可能とする二次イオン質量分析法による一細胞イメージング解析も行った。その結果、MM細胞では正常形質細胞に比べ、パルミチン酸量が減少していることが判明した。さらに、in vitroにおいて、MM細胞へパルミチン酸を投与したところ、著しいアポトーシスが誘導された。しかし、ヒト末梢血由来単核細胞には同様の処理で細胞死の誘導は認められなかった。本結果より、パルミチン酸はMM細胞特異的な新規治療薬として有用である可能性が示された(Nagata et al, Leuk Res, in press)。昨年度、一細胞レベルの質量顕微鏡解析より明らかとなった正常形質細胞(NPC)に比べて、多発性骨髄腫(MM)において減少したフォスファチジルコリン(PC)(16:0/20:4)について定量的評価を行った。標準試薬を用いたDried droplet法によってPC(16:0/20:4)の濃度はNPCで11.7μg/mlであったのに対し、MM細胞では3.02μg/mlと低いことが明らかとなった。(Hossen etal. Anal Bioanal Chem, 2015)MM細胞におけるPC(16:0/20:4)の減少は、それを構成する脂肪酸であるC20:4、C16:0の減少によると考えられる。特にC16:0の減少に関しては、MM細胞の脂質代謝における長鎖脂肪酸伸長酵素Elovl6の関与が考えられ、MMでElovl6の過剰発現がmRNAレベルで報告されている。脂質代謝酵素の阻害剤が新たな治療薬として注目されており、一細胞レベル質量顕微鏡解析とDried droplet法を組み合わせることによって、がんの脂質代謝関連薬剤の評価が可能であると考えられる。また、MM細胞の脂質プロファイルデータは、治療薬の脂質関連治療が有効な患者を選択する一助となり得る。

一細胞質量顕微鏡解析により、リンパ球のサブセットにおける脂質組成の違い、乳癌培養細胞、乳癌由来癌幹細胞、多発性骨髄腫(MM)細胞の脂質代謝変化を見出すことができた。更にMM細胞において減少したパルミチン酸は、多発性骨髄腫特異的な治療薬である可能性を示した。造血器腫瘍の一細胞質量顕微鏡解析に関しては、昨年度から予想以上の進展をみせている。今年度は、MM患者由来腫瘍細胞と健常者由来形質細胞において発現の異なる分子を、多段階質量分析まで行うことで同定することに成功した。本検討に関しては、現在、論文投稿準備段階であり、申請当初の目標を上回っている。一方、一細胞質量顕微鏡解析法の確立後に実施予定であった単一細胞の二次イオン質量分析は、解析結果をもとにした機能解析まで行うことができ、論文発表にいたることができた。したがって、計画を大きく上回る進展であった。3ヵ年をかけて進める予定である健常人における血液細胞サブセット解析については、昨年度から計画以上に進んでいたこともあり、今年度はMMの病態解析に注力した。本年度は、学術成果という点を加味すると、当初の計画を上回る進展を得ることができたと言える。27年度が最終年度であるため、記入しない。解剖学一般(含組織学・発生学)MMにおける脂質代謝異常に関しては、臨床病理学的因子との比較も含め、検討を進める。申請時の計画に従い、引き続き血液細胞サブセットの質量顕微鏡解析に取り組む。また、確立した一細胞質量顕微鏡法の技法のうち本研究で新たに得られた技術・知見は、がん患者において不良な予後と関連することの知られる循環腫瘍細胞解析にも応用していく。今年度達成目標であった、健常人からの血液細胞の回収方法の確立は計画通り達成できた。更に計画を上回る進捗速度で、回収した細胞を対象とした一細胞質量顕微鏡法の測定条件を確立することに成功した。3カ年を掛けて進める予定である血液細胞サブセット解析については、本年度はCD4陽性T細胞とCD8陽性T細胞中の脂質・代謝物の検出・可視化に成功し計画以上の進展であった。検出された一部の分子について分子種を特定することができた点でも目標を上回った。さらに計画上は来年度以降に行うこととなっていた実施事項として、造血系腫瘍である多発性骨髄腫細胞の回収・解析方法を早くも確立することができた。従って本年度は、当初の計画を大幅に上回る進展を得ることができた。本年度終了時点において、少額のものを購入することよりも、次年度でやや高額の質量顕微鏡装置消耗品や試薬の購入費に含めて使用したほうが有効であると判断したため。申請時の計画に従い、引き続き健常人血液細胞サブセットの質量顕微鏡解析に取り組む。今年度特定された血液細胞で発現する分子以外についても、引き続きデータベースあるいは多段階質量分析法を用いて特定作業を進めていく。造血器腫瘍細胞である多発性骨髄腫細胞の解析については、予定を上回って回収・解析条件を確定することができたので、患者検体を用いた実験に移行していく。計画通り、次年度は二次イオン質量分析法による解析にも取り組む。次年度は、多発性骨髄腫における脂質代謝異常、血液細胞サブセット、循環腫瘍細胞に関して検討を進める。
価格変数が得られない財・サービス間の代替・補完関係を推計する方法の開発について

一般に財の間・サービス需要の代替性・補完性は交差弾力性の正負によって定義されるが、推計は困難である。本研究では、価格データが利用可能ではない、ないしは存在しないときに、多くの需要主体にわたる購入行動ないしは消費行動の実績データを用いて、財の需要間の代替性・補完性を推計する方法を目指した。平成18年度には、理論部分として、確率的効用を仮定した離散選択モデルを論文にまとめ、2007年ヨーロッパ産業経済学会で報告した。平成19年度には、理論モデルに基づいて提案した指標について、実証分析への適用可能性を検証した。あわせて、価格変数を持たないテレビ視聴行動分析へ適用を試み、インプリケーションに富む結果が得られた。この結果をケース・スタディとして、ヨーロッパ産業経済学会で報告した。さらに、その機会に得られた他国研究者からの示唆に基づき、仮想的効用関数を持った消費主体の行動をシミュレートすることによりサンプルを作りだし、提示された推計量の特性を確認した。結果の概要は以下のとおりである。指標Prob(Y=l|X=1)-Prob(Y=1|X=0)が、離散選択行動における代替性・補完性を示す指標として適切である。この指標は、2財間の代替性・補完性の程度と単調な関係を持ち、一定の仮定の下で、交差弾力性を正準化した値と一致する。この特性は、モンテカルロ・シュミレーションによって確認される。推計にあたっては、Schmidt and Strauss(1975)による同時決定ロジット回帰が使えるが、通常のmultinominal logitでもほぼ同じ程度に有効な推計を行える。ただし、推計値は、理論的に予想される値に対し一定のバイアスを持つ。このバイアスは代替性・補完性の検証には影響を与えない。また、価格変数の情報が得られなくとも、結果への影響はきわめて少ない。一般に財の問・サービス需要の代替性・補完性は交差弾力性の正負によって定義されるが、推計は一般に非常に困難である。本研究計画では、価格データが利用可能ではない、ないしは存在しないときに、多くの需要主体にわたる購入行動ないしは消費行動の実績データを用いて、財の需要間の代替性・補完性を推計する方法を開発し応用することを目的としている。さらに、確立した推計方法を用いて、政策的インプリケーションの高い産業分野を対象に、実際に財・サービス間の代替性・補完性を推計することを目指すものである。本年度は、確率的効用を仮定した離散選択モデルを構築し、複数の国内ワークショップおよび研究会において議論を重ね、その成果を論文にまとめた。概要は以下の通りである。すなわち、確率的効用モデルの下で、代替性・補完性を示す指標として適切な変数が存在する。この変数は、Schmidt and Strauss(Econometrica,1975)による同時決定ロジット分析によって推計が可能である。一つの例として、価格変数を持たないテレビ視聴行動に適用が試みられ、直感とそれほど違わない結果が得られた。この論文は、19年度ヨーロッパ産業経済学会で報告すべくすでに申し込み、現在レビューの過程にある。さらに、この結果について、仮想的効用関数を持った消費主体の行動をシミュレートすることによりサンプルを作りだし、提示された推計方法の有効性を確認している。そのため、ワークステーションを設置し、現在シミュレートを繰り返している段階にある。現在のところ、推計方法の有効性が一定程度認められている。さらに、検定を実施するに足りるまで、この過程を繰り返す必要がある。

本研究では、価格データが利用可能ではない、ないしは存在しないときに、多くの需要主体にわたる購入行動ないしは消費行動の実績データを用いて、財の需要間の代替性・補完性を推計する方法を開発することを目的としている。昨年度は、理論部分として、確率的効用を仮定した離散選択モデルを論文にまとめ、19年度ヨーロッパ産業経済学会で報告した。本年度の目的は、理論モデルに基づいて提案した指標について、実証分析への適用可能性を検証することであった。すでに、価格変数を持たないテレビ視聴行動分析へ適用を試み、インプリケーションに富み、直感とそれほど距離のない結果が得られているが、その正当性を検証する方法がないこと、およびヨーロッパ産業経済学会での報告時における他国研究者からの示唆に基づき、仮想的効用関数を持った消費主体の行動をシミュレートすることによりサンプルを作りだし、提示された推計方法の有効性を確認する作業を主に行った。結果の概要は以下のとおりである。ここで提案した代替性・補完性指標の推計値は、理論的な予測通り、代替性・補完性の程度と単調な関係を持つこと。推計にあたっては、Schmidt and Strauss (Econometrica,1975)による同時決定ロジット回帰が使えるが、通常のmultinominal logitでもほぼ同じ程度に有効な推計を行えること。推計誤差は、どちらの方法でもそれほど大きくなく、実用に供することが可能であるが、一定のバイアスが発生すること。このバイアスはロジット推計の係数推計値のバイアスによるものであること。ただし、代替性・補完性の検定に影響を与えないこと。等である。
薬学部学生の医療人育成を目的としたeーラーニング活用によるPBL方略の確立

薬学教育において、学生が患者に高品質の薬学的管理を提供するための能力を身につけることは、非常に重要である。わが国では、薬学部での教育が薬学中心の講義から臨床を志向した患者の薬学的管理学を中心としたカリキュラムへと変更された。しかし、そのような臨床薬学教育は未だ開発途上にある。我々は、既に薬学学生を対象とした模擬患者を活用したロールプレーイングで問題解決型学習(PBL)を導入した。さらに、PBL型のコミュニケーション演習がコミュニケーション技術の獲得を援助する傾向がることを明らかにした。本取組において、我々はe-ラーニングコンテンツを管理するLearning Management System(LMS)を就実大学薬学部の実務実習事前学習に導入した。我々が導入したLMSは、(1)e-ラーニングコンテンツの管理、(2)コミュニケーション機能および(3)満足度などを調査するアセスメント機能の3つの機能を有する。我々は、実務実習事前学習においてLMS上にて提供する処方箋のコンテンツを開発して、学生の処方解析演習に用いた。学生は処方に関するSmall Group Discussion(SGD)において処方箋の意図についての討議を行い、SGDの場所はLMSを活用することによってWeb上に拡大された。さらに、我々はLMSのコミュニケーション機能を利用して電子掲示板にて実務実習施設との連絡や学生の自己評価に活用した。実務実習において、学生はLMSを利用して実務実習モデルコア・コアカリキュラムの自己評価を行い、臨床報告を提出した。我々は、LMSにより事前学習や実務実習支援について学生を対象としたアンケート調査を行った。学生はインターネット上でSGDするこのプログラムの有用性に関して、高く評価した。これらの結果は、我々の開発したLMSによる学習支援が実務実習事前学習においてだけでなく臨床実習施設の実務実習においても役立つことを示唆する。本申請者研究機関のサーバーに設置されたe-learningシステムを活用し、少人数でのトライアルを行った。登録した学生はIDおよびパスワードが割り当てられ、看護教育用の医療マナーのe-learningを受講した。学習者の満足度を測定した結果、内容の一部を薬剤師向けに補正する必要があることが示唆された。2 PBL型演習へのe-learning導入と映像学習素材の作成本研究におけるPBL型演習は代表的な疾患の処方例を解析し、処方意図を「読み・解く」ための演習を行う。この工程は、(1)模擬処方の提供(学習課題)、(2)仮説(主薬や疾病)の設定、(3)グループ内コンセンサスの取得、(4)疑問点の抽出、(5)学習課題の決定、(6)情報収集および(7)グループ討論(SGD)を繰り返し行う(図2)。工程(4)および工程(5)のブレーン・ストーミングで得られた疑問点は、KJ法によって整理されて学習課題が決定される。学習者の学習媒体としてバイタルサインによって薬学的問題点を提供できる医療用シミュレータを導入した。現在、シミュレータ用のプログラムならびに医療シナリオを作成中である。3満足度の分析・評価に関する検討学習者のPBL型演習に対する満足度の測定方法としてCS分析を導入した。また、技能および態度の学習効果の保持について、事前学習の学習項目をOSCEによって評価した。その結果、e-learningによって事前実習の補完をする必要性が高いことが明らかとなった。1PBL型演習へのe-learning導入と映像学習素材の作成本研究におけるPBL型演習は代表的な疾患の処方例を解析し、処方意図を「読み・解く」ための演習を実務実習事前学習にて実施した。この工程は、(1)模擬処方の提供(学習課題)、(2)仮説(主薬や疾病)の設定、(3)グループ内コンセンサスの取得、(4)疑問点の抽出、(5)学習課題の決定、(6)情報収集および(7)グループ討論(SGD)を繰り返し行う。

工程(4)および工程(5)のブレーン・ストーミングで得られた疑問点は、グループ内で共有化されて学習課題が決定される。また、PBL型コミュニケーション演習を実施して、模擬患者を演習内に導入した(医療薬学,35 875-883, 2009)。2満足度の分析・評価に関する検討3薬学OSCE対策としてのe-learning導入平成22年は、6年制薬学生の共用試験が開始された。薬学OSCEを意識した調剤鑑査、無菌操作、薬剤の調製、患者・来局者対応および情報の提供の5領域のなかでコミュニケーション用の教材を導入した。現在、CS分析を行い、次年度に向けてのe-learningを活用したPBL型シミュレーション教育導入についての準備を開始した。1 PBL型演習のe-learningコンテンツ導入とLMSへの展開本研究におけるPBL型演習は代表的な疾患の処方例を解析し、処方意図を「読み・解く」ための演習を実務実習事前学習にて実施した。この工程は、(1)模擬処方の提供(学習課題)、(2)仮説(主薬や疾病)の設定、(3)グループ内コンセンサスの取得、(4)疑問点の抽出、(5)学習課題の決定、(6)情報収集および(7)グループ討論(SGD)を繰り返し行う。本年度は、医療接遇のe-learningコンテンツをLMSで展開して演習内に導入するとともに体系的コミュニケーション演習を構築した(医療薬学,35 875-883,2009)。2実務実習でのLMS活用薬学OSCEを意識した調剤鑑査、無菌操作、薬剤の調製、患者・来局者対応および情報の提供の5領域のなかでコミュニケーション用の教材を導入した。それらの成果を、病院実務実習におけるLearning Management System(LMS)を活用したモデルコアカリの形成的評価により、学習者の修得度を測定した(第20回日本医療薬学年会)。3満足度の分析・評価に関する検討
戦後高等教育における教養教育と教養出版事業についての教育社会学的研究

本年度はCraneをはじめとするアメリカ文化社会学者を参照しながら、高等教育機関と出版社という二つの"文化配信制度"が戦後の日本でいかに成立し、機能したか総括した。その正当性をプロデュースする非市場的システムが立ちあがるとき、文化は商品として大衆消費されうる。Crane、DiMaggioらの研究蓄積から導きだされる命題である。彼らはポップカルチャー消費を拡散性・普及性に、ハイカルチャー消費を凝集性・排他性に閉じこめる二分法に慎重である。ハイカルチャーもときに普及性をもつ。戦後日本の教養消費(人文系であれ芸術系あれ)に特徴的な点は、最初に文字を介した消費がなされる点にある。解説先導型といおうか。作品の直接消費に先だち書籍による間接消費がなされる。本研究が高等教育機関と出版社に注目した理由はここにある。高度成長期にかけて、この間接消費をサポートする体制は着実に整備された。文庫や新書といった廉価啓蒙書が大量生産され、商業ベースにのった。角川書店の成功はその最たる例だった。またこの時期、大学知識人は国民の教養消費の指南役を自負していた。例えば桑原武夫は「新しいデモクラシーとヒューマニズムの精神による、読書の基準化」の試みとして世界近代小説五十選を作成した。1950年代に集中する名著案内や教養指南書も多くが大学教官によるものだった。全国で発足した新制大学が教養課程を必須の構成要素とし、"良識ある市民"の形成を目指した時代。日本が"文化国家"として再出発し、教養出版事業にも活気があった時代。制度的につくられた教養人という視角があてはまりのいい時代だった。わが国の文化社会学は、ブルデューがパイオニア的に紹介されたこともあって、家庭における文化伝達を強調しがちである。そんななか、家庭からは独立した"制度"による文化配信を強調した点が本研究の第一の特色である。読書に代表される大学生の教養消費行動を社会的・時代的要因に関連づけるための研究。主要な問題設定は、なぜ今、大学生が本を読まないかではなくて、なぜかつて、大学生が本を読めたかである。大学生が本を読むにいたるまでのプロセスが(大学教育や出版社の事業戦略を通じて)制度的に方向づけられている事実こそ、本を読む行為そのものにもまして重要な考察対象である、というのが研究を進めるにあたっての作業仮説であった。195060年代は"大学生の教養"を考えるうえで特別な時代であった。大学生は読書にことさらどん欲だった。1964年に朝日新聞社が実施した『第7回読書社会調査』によると、店頭での書籍の購入者の26%が短大・大学生。全購入者の78%が「29才以下」。出版という産業は1920年代以降、こうした高学歴若年層を中心的な顧客として成長を続けてきた。この状況が1970年代の出版不況を契機に激変する。これ以降、出版は"学生商売"から脱皮し、都市サラリーマン階層をターゲットとした産業へと変貌する。大学生の教養ばなれは、他面では出版の大学生ばなれでもあるわけだ。同時に1970年代は、大学設置基準の改正により、一般教育にかかわる卒業要件の弾力化がはかられ、理工系を中心に教養課程の"縮小"が始まった時期でもある。195060年代における大学生の教養志向を強めた要因として、新制大学が、一般教育を専門教育と並ぶ柱に据えて発足したこと、多くの出版社が教養出版事業に意欲的に乗りだしたこと、戦後の知識人たちが"文化による国家再建"をキーワードに積極的に啓蒙活動を展開したことなどが検討された。研究成果は、『IDE現代の高等教育』(民主教育協会発行)にその一部が掲載予定である。また目下、来年度の継続課題として『社会学評論』ヘの投稿を準備中である。

わが国の文化社会学は、ブルデューがパイオニア的に紹介されたこともあって、家庭における文化伝達を強調しがちである。そんななか、家庭からは独立した"制度"による文化配信を強調した点が本研究の第一の特色である。
糖質を基盤とする柔軟な不斉反応空間の構築とその展開

本研究では、ジアセトングルコース-3-ウロ-ウ(1)およびその関連分子を擬似C_2対称性シクロペンタノンを見做し、中心に位置するC-3位周辺を新しい不斉反応空間として検討した。(1)の3-C-ビニル-アロース誘導体(2)ではOsO_4酸化は4:1の選択性であるが、水酸基にTMS基を導入するとその選択性が35:1以上に飛躍的に向上した。これは、(1)のビシクロ[3,3,0]オクタン構造を土台として、自由に動きうるフラノース環上の各置換基が互いに適正に相互作用して柔軟な効率的不斉空間が形成されることを示す。これにより3α-置換基があれば(2)のビニル基に対するハロニウムイオンの付加はSi-面選択的と期待できる。位置選択的に重水素化したアリルアルコール(2)を3α-チオホルムイミダ-トに導き、NXS(X=Br,I)による求電子反応に付し、高ジアステレオ選択的に感情カルバマート(3)を得た。これは別途(2)をエポキシドとした後、ウレタン誘導体として分子内求核置換反応を行なっても達成できた。(3)から簡便な反応で重水素化L-セリンを選択的に合成出来た。(1)のC-3位にスピロ環を形成することで高選択性が発揮できると考え、3-メチルクロトン酸エステルのγ-カルバニオンを求核付加して調製したスピロ型α,β-不飽和-γ-ラクトン(4)に対してアルカリ条件下エポキシ化を行ったところ、高ジアステレオ選択にグリシドラクトン(5)を収率よく与えた。これから(R)-メバロン酸ラクトンをエナンチオ選択的に合成した。この不斉空間をさらに展開すべくグルコ-及びアロ-型3-C-ヒドロキシメチル体を合成し、プロピオン酸エステルとした。そのエノラートのアルキル化を種々検討し、条件によって高い間隔[1,5]不斉誘導が達成できることを明らかにした。
組成的および熱的空孔形成と結晶構造および構成元素との相関の解明

化学量論組成からのズレに依存した構造欠陥の存在が報告されてきたB2型規則合金にまとをしぼり、陽電子消滅法により原子空孔濃度の測定を実施した。温度による空孔濃度変化の計測に加え、化学量論組成からのズレによる空孔の有無とその形成条件についても測定を進めた。本研究の成果はは以下のように要約される。1. B2金属間化合物NiAl中では、構造的空孔が化学量論組成やNi過剰側にも存在することが明かとなった。さらに、組成によっては複空孔の存在が示唆された。2. B2金属間化合物CoAl中でも、構造的空孔が化学量論組成とその両側にも存在すること,組成によっては空孔の存在する副格子が変化することが明かとなった。3. B2型金属間化合物CoTi中では、Ti-rich側では化学量論組成からのズレによる組成的空孔が存在することが見い出された。一方Co-rich側では低温では構造空孔は存在しないが、およそ0.4Tmという低温から熱平衡空孔による陽電子寿命の上昇がみられることを見い出した。さらに空孔形成エンタルピーを評価した。またB2規則相FcAlと同様、熱平衡空孔が極めて抜けにくいことを明かにした。4. B2型規則相NiTi中では、構造的空孔が化学量論組成やNi過剰側に存在しないことが示唆された。5.超高温耐熱材料として有望なMoSi_2、CoSi_2中では、化学量論組成からのズレによる組成的空孔が存在しないことが見い出された。これらの結果に基づき、金属間化合物や規則・不規則合金中の組成的空孔の有無や熱的空孔の形成エンタルピー等を系統的に明かにした。本年度は,B2型およびL1_2型規則合金にまとをしぼり,陽電子消滅法により原子空孔濃度の測定を実施した.温度よる空孔濃度変化の計測に加え,化学量論組成からのズレによる空孔の有無とその形成条件についても測定を進めた.本年度実績は以下のように要約される.1.不規則Ni_3Fe相のL1_2型規則合金への規則化過程において,異常空孔形成現象を発見した.2.B2型金属間化合物CoTi中では,化学量論組成からのズレによる組成的空孔が存在しないこと,およそ0.4Tmという低温から熱平衡空孔による陽電子寿命の上昇がみられることを見い出した.またB2規則相FeAlと同様,熱平衡空孔が極めてぬけにくいことが明かとなった.3.B2規則相NiAl中では,構造的空孔が化学量論組成やNi過剰側にも存在することが明かとなった.今後は,1.B2以外のbccを基礎とする規則構造を取り上げる一方,L1_2以外のfccを基礎とする規則構造についても測定を行う.2.高濃度不規則合金の空孔濃度の組成依存性を系統的に測定する.これらの結果に基づき,金属間化合物や規則・不規則合金中の組成的空孔の有無や熱的空孔の形成エンタルピーを系統的に明かにする.化学量論組成からのズレに依存した構造欠陥の存在が報告されてきたB2型規則合金にまとをしぼり、陽電子消滅法により原子空孔濃度の測定を実施した。本年度実績は以下のように要約される。1.B2金属間化合物NiAl中では、構造的空孔が化学量論組成やNi過剰側にも存在することが明かとなった。

2.B2金属間化合物CoAl中でも、構造的空孔が化学量論組成とその両側にも存在すること、組成によっては空孔の存在する副格子が変化することが明かとなった。3.B2型金属間化合物CoTi中では、Ti-rich側では化学量論組成からのズレによる組成的空孔が存在することが見い出された。一方Co-rich側では低温では構造空孔は存在しないが、およそ0.4Tmという低温から熱平衝空孔による陽電子寿命の上昇がみられることを見い出した。さらに空孔形成エンタルピーを評価した。またB2規則相FeAlと同様、熱平衡空孔が極めて抜けにくいことを明かにした。4.B2型規則相NiTi中では、構造的空孔が化学量論組成やNi過剰側に存在しないことが示唆された。これらの結果に基づき、金属間化合物や規則・不規則合金中の組成的空孔の有無や熱的空孔の形成エンタルピー等を系統的に明かにした。
3次元画像を対象としたマルチCAD(コンピュータ支援診断)システムの基礎的研究

本研究では,以下に示すような人体の診断領域および撮像モダリティに対し,それぞれにおけるコンピュータ支援診断(computer-aided diagnosis, CAD)システム(マルチCAD)の構築に関する基礎的な研究を,2年間にわたり行った.すなわち,1)胸部X線CT画像,2)腹部X線CT画像,3)頭部MR画像,4)腹部MR画像,5)乳腺超音波画像の5つのイメージングと身体の領域を対象に,マルチCADシステムの開発を行った.CAD研究においては,画像データベースの質と量がシステム開発にとって重要な要素であるが,本研究では,共同研究者らの協力を得て,それぞれの領域で50-200症例のデータベースの収集を行った.1)では,肺野におけるノジュールの自動検出システムを開発した.また,体幹部における正常構造の自動抽出・識別するアルゴリズムの開発を行った.具体的には,肺領域における骨陰影,胸郭,肺門部,気管支の自動抽出であり,また,肺野区間の自動分類法の開発である.2)では,大腸内におけるポリープの自動検出システムの開発を行うとともに,肝臓領域の自動抽出についても研究を行った.また,椎体部の定量解析手法(骨そしょう症診断を目指して)の検討を行った.3)では,ラクナ梗塞領域の自動検出法を開発した.4)では,肝臓領域の自動抽出法を開発するともに,肝臓における病変の自動分類システムを開発した.5)では,乳腺腫瘤性病変の良悪性鑑別の手法を開発した.これらのそれぞれの研究において,新しい技術的な手法を開発するとともに,収集した症例を用いて性能評価を行い,臨床応用への可能性などを検討した.本研究によって,マルチCADシステム開発の有効的な結果を得たが,まだ問題点も多く(システム性能の改良への技術開発,臨床例の増加によるさらなる性能評価など),今後もさらなる継続的な研究開発を行うことが重要である.本研究では,以下に示すような人体の診断領域および撮像モダリティに対し,それぞれにおけるコンピュータ支援診断(computer-aided diagnosis, CAD)システム(マルチCAD)の構築に関する基礎的な研究を,2年間にわたり行った.すなわち,1)胸部X線CT画像,2)腹部X線CT画像,3)頭部MR画像,4)腹部MR画像,5)乳腺超音波画像の5つのイメージングと身体の領域を対象に,マルチCADシステムの開発を行った.CAD研究においては,画像データベースの質と量がシステム開発にとって重要な要素であるが,本研究では,共同研究者らの協力を得て,それぞれの領域で50-200症例のデータベースの収集を行った.1)では,肺野におけるノジュールの自動検出システムを開発した.また,体幹部における正常構造の自動抽出・識別するアルゴリズムの開発を行った.具体的には,肺領域における骨陰影,胸郭,肺門部,気管支の自動抽出であり,また,肺野区間の自動分類法の開発である.2)では,大腸内におけるポリープの自動検出システムの開発を行うとともに,肝臓領域の自動抽出についても研究を行った.また,椎体部の定量解析手法(骨そしょう症診断を目指して)の検討を行った.3)では,ラクナ梗塞領域の自動検出法を開発した.4)では,肝臓領域の自動抽出法を開発するともに,肝臓における病変の自動分類システムを開発した.5)では,乳腺腫瘤性病変の良悪性鑑別の手法を開発した.これらのそれぞれの研究において,新しい技術的な手法を開発するとともに,収集した症例を用いて性能評価を行い,臨床応用への可能性などを検討した.本研究によって,マルチCADシステム開発の有効的な結果を得たが,まだ問題点も多く(システム性能の改良への技術開発,臨床例の増加によるさらなる性能評価など),今後もさらなる継続的な研究開発を行うことが重要である.1.本年度は,以下に示すような人体の領域および撮像モダリティごとにデータベースを収集し,それぞれにおけるコンピュータ支援診断(computer-aided diagnosis,CAD)システムの構築に関する基礎的な研究を行った.2.胸部X線CT画像:マルチスライスX線CTによって撮像した胸部領域の3次元画像のデータベースを構築した.正常例5例,肺気腫40例であり,さらに収集を進める予定である.また,肺がん症例の画像データの収集計画も行った.そして,これらの病変検出法の基礎的な技術の開発を行った.さらに,正常構造を抽出・識別する新しい技術を開発し,さらに改善中である.3.腹部X線CT画像:マルチスライスX線CTによって撮像した腹部領域の3次元画像のデータベースを構築した.ポリープ陰影のある症例が10症例であり,さらに収集を進める予定である.ポリープの自動検出のアルゴリズムを開発したが,偽陽性候補を削除する手法の改良が今後の課題である.4.頭部MR画像:MR装置によって撮像した頭部領域の3次元画像のデータベースを構築した.ラクナ梗塞病変がある31症例(262枚)である.梗塞領域の自動検出法を開発し,真陽性率91%で,偽陽性候補数1.4個という良好な結果を得ている.データベースを増やし,さらなる性能の向上を検討中である.5.乳腺超音波画像:超音波装置によって撮像された3次元乳腺画像のデータベースを構築した.乳がん腫瘤性の陰影を200症例収集し,良悪性の自動鑑別の方法を開発した.約80%の鑑別率であり,さらなる性能向上を検討中である.マンモグラフィCADシステムのために開発した手法の適用も検討中である.6.次年度には,これらのさらなるデータベースの増加,解析精度の向上を検討し,マルチCADシステムの初期的な開発を目指す.本年度は,以下に示すような人体の診断領域および撮像モダリティに対し,それぞれにおけるコンピュータ支援診断(computer-aided diagnosis, CAD)システム(マルチCAD)の構築に関する基礎的な研究を,前年度に引き続き行った.

1)胸部X線CT画像:マルチスライスX線CTによって撮像した胸部領域の3次元画像のデータベースを充実させた.今年度に収集した画像症例数は,正常例20例,異常例25例,肺気腫20例の規模であり,基礎研究としてこれらを利用した.まず,体幹部領域内の正常構造を抽出・識別する新しい技術を開発した.具体的には,肺領域における骨陰影,胸郭,肺門部,気管支の自動抽出であり,また,肺野区間の自動分類法の開発を行った.肺気腫病変の定量解析については,閾値法と領域拡張法に基づいた手法を開発し,肺気腫の病勢の定量化に有効であることが分かった.さらに,椎体部の定量解析手法の検討を行い,有用な結果を得ている.2)腹部X線CT画像:マルチスライスX線CTによって撮像した腹部領域の3次元画像のデータベースを充実させた.複素自己回帰モデルを用いた大腸ポリープの自動検出のアルゴリズムを開発し,有効な手法であることを明らかにした.また,肝臓領域のCAD,システムについても検討を行い,MR画像とCT画像を対象に,肝臓自動抽出法の開発,病変部の自動解析法の開発などを行った.3)頭部MR画像:MR装置によって撮像したラクナ梗塞病変がある約30症例の頭部領域の3次元画像のデータベースを用いて,梗塞領域の自動検出法を開発し,有用な結果を得た.4)乳腺超音波画像:前年度に収集した3次元乳腺超音波画像のデータベース(乳がん腫瘤陰影)を用いて,腫瘤陰影の境界抽出法の新たな検討を行うことによって,良悪性の自動鑑別法の改善を行い,乳腺超音波領域のCADシステムとして良好な結果を得た.
口腔乾燥症関連疾患と上部消化器疾患の関連性および発症予知・予後予測法に関する研究

高齢者率の増加に伴い増加している口腔乾燥症ならびに関連疾患である舌痛や味覚異常と上部消化器疾患であるGERD(gastro esophageal reflux disease)やNERD(non-erosive reflux disease)に着目し、相互の関連性を探索することを目的とし調査を行った。調査対象は介護施設ならびに年長者研修施設に所属する高齢者とした。調査項目は口腔内診査、舌の所見、舌の運動機能、嚥下機能の診査に加えて、上部消化器症状に関する15項目ならびに口腔乾燥感および関連する自覚症状を問う5項目から構成された自記式質問紙を用いた質問紙調査を行った。その結果、上部消化器疾患を有する者の5人に3人の割合で口腔乾燥感、また4人に1人の割合で口腔乾燥症関連疾患である舌痛や味覚異常感を有することがわかった。そして、口腔乾燥感を自覚している高齢者はしていない高齢者に比べて5倍程度の確率でGERD症状を有する可能性が示唆された。口腔乾燥感は上部消化器の運動不全と関連が深く、舌痛ならびに味覚異常は酸逆流と関連が深かった。以上の結果は、歯科関係者は口腔乾燥感ならびに舌痛や味覚異常を有する患者ではGERDリスクが高いことを踏まえて医療連携を進める必要があることを示している。本研究は、口腔乾燥症および関連疾患と上部消化器疾患との間の関連性があるかどうかを検索することが目的である。H22年度は地域在住の比較的健康な高齢者624名(男性292名、女性332名)を対象とした調査データの解析を行った。GERDやNERDにおいて胸やけ症状がしばしばみられることから、胸やけの有無と口腔乾燥感との関連をみたところ、胸やけ症状は約20%(122名)の者に認められ、そのうち口腔乾燥感を有する者が17%、舌痛を有する者が4%、味覚異常感を有する者が1%、口臭を有する者が24%であった。男女別では、女性において胸やけ症状は20%認められ、そのうち口腔乾燥感を有する者は22%であった。舌痛を有する者は4%、味覚異常感を有する者は0%、口臭を有する者が26%であった。また男性では、胸やけ症状を有する者は19%認められ、そのうち口腔乾燥感を有する者は11%、舌痛は4%、味覚異常感は2%、口臭を有する者は21%であった。しかし、カイ二乗検定の結果、胸やけ症状と口腔乾燥症関連疾患との間に統計学的に有意な関連性には至らなかった。一方、女性において胸やけ症状と口腔乾燥感ないし口臭との間に一定の傾向がみられた。また胸やけ症状の有無と唾液分泌量(刺激時)との関連をみたところ、男性では胸やけ症状を有する者でやや高値を示し、女性では胸やけ症状を有する者でやや低値と逆の傾向を示したが、両者とも有意差は認められなかった。今後、具体的な疾患名との関連性や付属病院における患者層を対象とした調査を行い、分析していく予定である。H23年度は介護サービスに通所している高齢者84名(男性29名、女性55名、平均年齢81.3歳)を対象に調査を行い、データ解析を行った。調査項目は口腔と全身ならびに生活習慣に関する質問紙調査に加えて、口腔診査ならびに舌運動機能、嚥下機能評価を行った。その結果、口腔乾燥感を有する者は常時と時々をあわせると38%、嚥下機能低下を有する者は常時と時々をあわせて30%であり、胃腸症状を有する者は7%ほどであった。カイ自乗検定の結果、胃腸症状と口腔乾燥感との間に弱い関連性がみられた(P=0.056)。この関連性は男性より女性で強かった。胃腸症状がみられる者では嚥下機能の低下がみられたが有意差は認められなかった。その他の口腔所見で胃腸症状(なし)と有意な関連性がみられたのは、舌運動機能の高さを示す「舌で頬を押すことができる」、「頬をふくらますことができる」であり有意な相関関係がみられた。

全身所見で胃腸症状(なし)と有意な関連性がみられたのは、体の調子、食欲、睡眠などであった。昨年度の結果を踏まえて考察すると、健常高齢者では胃腸症状と口腔乾燥感との関連性はみられないが、今回のように日常生活機能(ADL)が低下した高齢者で、とくに女性において胃腸症状が弱い者では口腔乾燥感を有し、嚥下機能の低下がみられる傾向にあることがわかった。本研究は、口腔乾燥症および関連疾患と上部消化器疾患との間の関連性があるかどうかを検索することが目的である。H24年度は市内シニアカレッジに在籍する高齢者とスタッフ72名(男性34名、女性38名、平均年齢71.9歳、41歳87歳)を対象に胸やけ症状など上部消化器症状に関する15項目ならびに口腔乾燥感および関連する自覚症状を問う5項目から構成された自記式質問紙を用いた調査を行った。その結果、男性の53%、女性の42%が「まれに」以上「しばしば」以下の口腔乾燥感を自覚していた。男性の12%、女性の19%が舌痛を、また男性の18%、女性の19%が何らかの味覚異常感を有していた。70歳以上の高齢者の4割に胸やけや逆流症状などの上部消化器における自覚症状を有していた。そのうち、口腔乾燥感は63%、舌痛は23%、味覚異常感は25%の者に認められた。口腔乾燥感ならびに舌痛、味覚異常感と関連が深かった上部消化器の自覚症状としては、「思わず手のひらで胸をこする」(r = 0.3)、「食後の胸やけ」(r = 0.27)、「のどのヒリヒリ」(r = 0.24)、「苦い水があがってくる」(r= 0.3)、「前屈みをすると胸やけ」(r = 0.26)などであった(rはスペアマンの相関係数を示す)。以上のことから、上部消化器疾患を有する者の4人に3人の割合で口腔乾燥感、また4人に1人の割合で関連疾患である舌痛や味覚異常感を有することが示唆された。今後さらに対象者を増やして検討していく予定である。当初予定していたコントロール群としての地域住民の調査データと疾患群としての介護施設での調査データが揃った状況であり、研究目的をおおむねクリアできていると考えられるため。24年度が最終年度であるため、記入しない。疾患群のN数を増やしてデータ解析のパワーをあげることが必要と思われる。その上でまとめの年度として詳細な統計解析を行う予定である。
新生児低酸素性虚血性脳症に対する低体温療法及び新規治療薬の治療効果判定方法の確立

本研究で、低酸素負荷施行後、低体温療法(TH)非施行群(n=8)と施行群(n=8)にわけて実験を施行した。負荷前から負荷後24時間まで、血圧と心拍数、脳波、時間分解分光装置を用いて脳血液量(CBV)と脳内Hb酸素飽和度(ScO2)を連続測定した。この結果、TH非施行群では、CBV上昇が負荷後脳波抑制時間と相関関係を示したのに対して、TH施行群では、逆相関を示した。この結果から、脳障害の重症度を反映すると考えられる脳波抑制時間とCBVの関係が、THにより変化することが明らかとなった。これは、脳障害が重篤なものはCBVが低下することを示唆しており、TH中にCBV低下が著しいものは、THによる予後改善が見込めない可能性がある。これらの研究結果は、Brain& Development2018; 40: 649-61に掲載された。実験機器の故障により、予定していた実験が施行できなかった。また、新規の脳保護治療を用いた研究結果の解析データに時間がかかっているために、やや遅れている。新規の脳保護治療を用いた研究結果の解析作業の効率化を行い、データ解析を進めていく今年度は、新生仔豚10頭を用いて低酸素負荷を行い、病理組織学的脳障害評価方法について検討を行った。また、病理組織評価方法では、評価部位を増やし、従来のHE染色法に加えて新たな免疫染色方法も取り入れた。その結果、灰白質及び白質での脳障害の新たな組織障害の評価が可能となった。本研究で予定していた新しいCMRO2測定方法の確立は未だであるが、それに向けた実験は直実に進行している。新生仔豚10頭を用いた実験を行い、概ね良好な結果を得ている。今年度は、現在までに低酸素負荷を行った新生仔豚の脳組織に関し、GFAP、TUNEL染色を行い、その脳障害評価を行った。行動評価に関して、主観的な方法によるスコアリングに加えて、ゲージの中で動画撮影による20分間の移動距離の解析を行った。この結果、組織障害が強いものが、移動距離の長さは短く、組織障害が軽いものは、移動距離は長くなり、その回復も早い傾向がみられた。これは、低体温療法を行った豚では、非常に顕著にみられ、低体温を行ったものでは、大脳皮質運動野は障害の軽減は乏しかったのに対し、感覚野における脳障害の著しい軽減を認めた。脳障害重症度の評価判定としての病理組織学的評価を行い、その部位別の障害の程度や、染色による神経細胞の障害の有無を評価することができた。更に頭数を重ねて、本研究の主目標を達成する予定である。上記の結果を踏まえ、負荷後の脳内酸素代謝消費率(CMRO2)が、これら病理組織学的脳障害や、神経学的予後とどのように関係するのかを今後明らかにする。具体的には、侵襲的に頭蓋骨に穴をあけ、洞静脈にカテーテルを留置し、脳内静脈Hb酸素飽和度を測定する。また、TRSによるの相対的脳血流量を算出し、ICGを投与することで得られる脳血流量と比較し、相対的CMRO2値が臨床でも応用できる指標として妥当なものかを検証する。新規の脳保護治療を用いた研究結果の解析作業の効率化を行い、データ解析を進めていく本年度に行う予定であった病理組織染色が行わなかったため、そこで使用する予定であった試薬等などにかかる代金分のため、差を認めた。実験機器の故障などにより、予定の実験が施行できなかった。このため実験計画に遅れが生じたため。次年度は、本年度に施行できなかった免疫染色を施行する予定であり、その際に使用する試薬等などに支出する。
地盤材料の非弾性挙動における各種要因とその相互作用の総合的解明

粘性土、砂礫、セメント改良土、ジオテキスタイル補強材、EPS等などの地盤材料の変形強度特性に及ぼす粘性、ひずみ速度非依存性繰返し載荷効果、年代効果の影響、およびこれらの要因と弾塑性特性との相互作用を系統的な平面ひずみ・三軸圧縮試験・一面せん断試験によって研究をして、そのモデル化を行い数値解析に適用できるようにした。特に、以下の点を明らかにした。1)多様な地盤材料の粘性挙動は固定的なものでなく多様であり、(1)Isotach,(2)Combined,(3)TESRA,(4)Positive and Negative(P&N)と言う四つのタイプに類型化できる。Isotachは最も古典的なタイプであり、一定のひずみ速度での単調載荷において、ひずみ速度が増加すると強度は増加する。粒子間が安定している塑性指数が高い粘性土、セメント改良土、良配合の角張った粒子の砂礫、ジオテキスタイル、EPS等で観察される。P&Nは本研究で発見されたものであり、一定のひずみ速度での単調載荷において、ひずみ速度が増加すると強度は減少する。粒子間が不安定な貧配合の粒子が丸い粒状体等で観察される。ピーク前には他のタイプの粘性が観察される場合でも、残留状態ではこのタイプになる。2)これら多様な粘性タイプは、非線形三要素の枠組みで統一的にモデル化できる。3)クリープ変形は上記の(1)(2)(3)(4)の順に大きくなるが、それとは独立に繰返し載荷効果により残留変形が生じて上記の(4)(3)(2)(1)の順に大きくなる。4)正の年代効果がある場合、クリープ変形に伴う高剛性応力範囲の発達が著しくなり、その法則性は年代効果を受ける非粘性降伏曲面の発達則を持つ弾粘塑性モデルで表現できる。年代効果と塑性降伏は線形の関係ではなく、載荷履歴によって異なる結果となる。それを表現するために、年代効果関数とそのひずみの関数としての損傷関数を定式化した。5)上記を取り入れた数値解析に適用可能なモデルを定式化した。粘土・砂礫および石油高分子ジオシンセティックス・EPS等の地盤材料の非弾性挙動の各種要因とそれらの間の相互作用の解明を目的として系統的な平面ひずみ・三軸圧縮試験・一面せん断試験及び模型実験と理論的解析を行い、以下を明らかにした。1.粘性特性:a)多様な地盤材料の粘性には次の四つの基本タイプがあり、粘着力の有無、粒子形状と粒度分布によって異なる。Isotach粘性(現在の応力は現在の非可逆ひずみε^<ir>とその速度の一義的関数であり強度はε^<ir>が増加すると増加),Combined粘性(Isotach粘性とTESRA粘性の組み合わせ),TESRA粘生(あるε^<ir>で発生した粘性応力増分はε^<ir>の増加に伴って減衰すると同時に、単調載荷における強度はひずみ速度に依存しない)、Positive & Negative粘性(ひずみ速度の増加により発生する正の粘性応力増分はε^<ir>の増加に伴って減衰するが、単調載荷における強度はひずみ速度が増加すると減少する)。

ピーク前では、粘着力がある地盤材料と粘性土や良配合で粒子が角張った粒状体はIsotach粘性を、貧配合で粒子が角張った粒状体はTESRA粘性を、貧配合で粒子が丸い粒状体はP&N粘性を示す。b)同一の地盤材料でも、ピーク応力を超えてε^<ir>が大きくなるほど、Isotach粘性はTESRA粘性に、TESRA粘性はP&N粘性に遷移する。c)多様な粘性タイプと粘性タイプのひずみによる遷移を土質とε^<ir>の関数である粘性タイプパラメータθによって定量的に表現した一般式を導いた。これを組み込んだ非線型三要素モデルによって、クリープ変形・応力ひずみ関係のひずみ速度履歴依存性等を正確に数値解析できる。c)正の年代効果に伴う高剛性応力範囲の拡大の法則性を、年代効果パラメータによって定量化した。2.塑性・粘性・年代効果の間の相互作用:a)弾性・ピーク強度を含む応力ひずみ関係に対する年代効果を定量的に表現した。b)年代効果と非粘性降伏特性の相互干渉を干渉関数で定量的に表現し、その相互干渉のひずみの増加による損傷を損傷関数によって定量的に表現した。b)これらを非線型三要素モデルに組み込み、セメント改良土が短期的に、地盤材料が長期亘り示す複雑な時間効果を統一的に表現した。3.系統的な室内小型模型実験の結果の数値解析できる合理的なモデルを提案した。粘性土、砂礫、セメント改良土、ジオテキスタイル補強材、EPS等などの地盤材料の変形強度特性に及ぼす粘性、ひずみ速度非依存性繰返し載荷効果、年代効果の影響、およびこれらの要因と弾塑性特性との相互作用を系統的な平面ひずみ・三軸圧縮試験・一面せん断試験によって研究をして、そのモデル化を行い数値解析に適用できるようにした。特に、以下の点を明らかにした。1)多様な地盤材料の粘性挙動は固定的なものでなく多様であり、(1)Isotach,(2)Combined,(3)TESRA,(4)Positive and Negative(P&N)と言う四つのタイプに類型化できる。Isotachは最も古典的なタイプであり、一定のひずみ速度での単調載荷において、ひずみ速度が増加すると強度は増加する。粒子間が安定している塑性指数が高い粘性土、セメント改良土、良配合の角張った粒子の砂礫、ジオテキスタイル、EPS等で観察される。P&Nは本研究で発見されたものであり、一定のひずみ速度での単調載荷において、ひずみ速度が増加すると強度は減少する。粒子間が不安定な貧配合の粒子が丸い粒状体等で観察される。ピーク前には他のタイプの粘性が観察される場合でも、残留状態ではこのタイプになる。2)これら多様な粘性タイプは、非線形三要素の枠組みで統一的にモデル化できる。3)クリープ変形は上記の(1)(2)(3)(4)の順に大きくなるが、それとは独立に繰返し載荷効果により残留変形が生じて上記の(4)(3)(2)(1)の順に大きくなる。4)正の年代効果がある場合、クリープ変形に伴う高剛性応力範囲の発達が著しくなり、その法則性は年代効果を受ける非粘性降伏曲面の発達則を持つ弾粘塑性モデルで表現できる。年代効果と塑性降伏は線形の関係ではなく、載荷履歴によって異なる結果となる。それを表現するために、年代効果関数とそのひずみの関数としての損傷関数を定式化した。5)上記を取り入れた数値解析に適用可能なモデルを定式化した。
マクロファージとの相互作用を介した前立腺癌細胞の浸潤・転移促進機序の解明

アンドロゲン受容体シグナルの有無にかかわらず、高転移能を有する前立腺癌細胞はCCL2をより多く産生し、CCL2は前立腺癌細胞の転移能を亢進させるという悪循環が形成されている可能性が示唆された。CCL2はマクロファージの前立腺癌組織への浸潤を誘導し、マクロファージから分泌されるケモカインによってさらに前立腺癌細胞の転移能が亢進する可能性が示された。共培養ののちそれぞれの細胞のRNAを採取し、腫瘍随伴マクロファージに関連するサイトカインであるCCL17の発現変化をPCR法にて評価した。マクロファージ様細胞との共培養ののち、AR陰性の前立腺癌細胞においてCCL17の発現が亢進していた。AR陰性の前立腺癌細胞株をサイトカインCCL2あるいはCCL17とともに培養し、遊走能の変化を評価した。これらサイトカインの添加により、AR陰性の前立腺癌細胞の遊走能が有意に亢進した。CCL17による前立腺癌の遊走能の亢進はこれまでに報告がなく、新たな治療ターゲットとなる可能性があり、さらなる研究促進が必要と考えられる。前立腺癌細胞株LNCaP、LNCaPから当研究室で樹立したandrogen非依存性株LNCaP-SF、androgen receptor (AR)陰性のPC3、DU145とマクロファージ様細胞株THP-1、U937を用いて各種実験を行った。遊走能については一部の癌細胞ではCCL17だけではなく、CCL22でも亢進することが明らかとなった。受容体であるCCR4の発現をimmunocytochemistoryで調べた結果、ほとんどの前立腺癌細胞株にも発現が十分あることがわかった。また、western blotにても同様に前立腺癌細胞株におけるCCR4の発現が明らかとなった。一部の前立腺癌細胞ではこのCCR4の発現は、マクロファージ様細胞と共培養することによって亢進することも明らかとなった。組織マイクロアレイを用いてヒト前立腺癌組織でのCCR4も調べたところ、正常前立腺組織と比較し発現が亢進していることが明らかとなった。CCL17に対する中和抗体を用いたところ、マクロファージ様細胞と共培養した時に亢進した前立腺癌細胞の遊走能が抑制されることが分かった。これらのことから前立腺癌細胞はマクロファージとの相互作用によって分泌されたCCL17および癌細胞にあるその受容体CCR4を介して、遊走能が亢進することが考えられた。CCL17-CCR4を抑制することで、前立腺癌の転移をも抑制できる可能性があり、あらたな治療ターゲットとなる可能性が明らかとなった。泌尿器腫瘍学予定されていた実験の中で、一部未だ評価されていないものもあるものの、大筋の実験の流れは順調に進んでいると考えられるため。マクロファージと前立腺癌細胞の相互作用におけるCCL2およびCCL17を介した前立腺癌の遊走能亢進について、どのようなメカニズムが介在しているかがいまだ不明であり、そのメカニズム(EMTに関連するシグナルE-cadherin, N-cadherin, Snail, Slug, MMP9, Vimentinなど)についてさらなる検証を行う。さらにヒト組織を用いた免疫組織学的な検討と、マウスを用いたin vivoの実験も行う予定である。国内外の学会に参加するため旅費を計上していたが、使用しなかったため、残額が生じた。次年度は研究成果の発表のため積極的に国内外の学会に参加する予定の為、旅費に計上する予定である。また、引き続き試薬類等の消耗品を購入する。