hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
エンドサイトーシスを標的とした癌分子標的治療薬の開発

本研究の目的は、細胞表現型を指標にしたハイコンテンツスクリーニングシステムを構築して、エンドサイトーシスを標的とした新規癌分子標的治療薬を開発することである。イメージングサイトメーターを用いて薬剤が誘導するさまざまな細胞形態変化を定量的に評価することに成功し、さらに形態変化パターンから薬剤作用を予測する手法「モルフォベース」を開発した。スクリーニングで見出したエンドサイトーシスを撹乱するNPD1801は、カルモジュリンとの結合・機能阻害→Ras-Raf経路活性化→後期エンドソーム-リソソーム融合阻害→リソソームの機能不全、を引き起こして抗癌作用を示すことを明らかにした。本研究の目的は、エンドサイトーシスを標的とした新たな癌分子標的治療薬を開発することである。本年度は、主にエンドサイトーシス制御薬剤探索のためのハイコンテンツスクリーニング系の構築を行った。また、エンドサイトーシス制御候補化合物として見出した細胞質空胞化を誘導するNPD1801の作用標的解析を行った。以下に結果を示す。まず、MCF-7細胞でライブセルイメージング解析をしたところ、NPD1801処理後約15分から細胞質上に空胞が出現し、時間とともにそれらが増加、融合していく様子が観察された。この空胞はFITC-dextranを取り込んだことから、エンドサイトーシスに由来する外因性空胞であることが示唆された。初期エンドソーム、後期エンドソームやリソソームなどのエンドサイトーシス関連オルガネラに対する免疫・蛍光試薬染色をした結果、この空胞は後期エンドソーム/リソソームマーカーのLAMP1が局在した酸性液胞であることがわかった。次に、NPD1801の細胞内標的分子を明らかにする目的で、NPD1801固定化プローブを用いて結合タンパク質のアフィニティー精製を行った。NPD1801を光親和型固定化法でアガロースビーズ上に固定化し、それを細胞抽出液と反応させ、共沈してきたタンパク質をMALDI-TOF/MSで解析した。その結果、NPD1801ビーズ特異的に共沈してくるタンパク質としてカルモジュリンを同定した。以上の結果より、NPD1801は細胞内でカルモジュリンに結合し、リソソームの形成や機能を破綻させることで、細胞質空胞化を引き起こすことが示唆された。本年度は、主に細胞表現型を指標にしたハイコンテンツスクリーニング系の構築とNPD1801の作用機作解析を行った。ハイコンテンツスクリーニングで用いる予定であったエンドサイトーシス関連オルガネラマーカー安定発現細胞株の樹立が困難であったことから、細胞表現型変化を数値化するためのパラメータを変更して系を構築した。すなわち、HeLa細胞の明視野画像と核染色画像を取得し、細胞の形態・凹凸や核の形態など35パラメータを設定することで、化合物が誘導する細胞形態変化の特徴を数値化およびクラス分けをすることが可能となった。今後、エンドサイトーシス関連オルガネラの染色画像も追加してパラメータ数を増やしていく予定である。また、アッセイ系の構築と並行して、理研天然化合物バンク(NPDepo)の化合物ライブラリーおよそ30,000化合物について、癌細胞増殖阻害活性を評価しデータベース化した。この活性情報をもとに、抗癌性化合物のハイコンテンツスクリーニングを実施し、目的の活性化合物を取得していく。前年度までに、NPD1801は細胞内でカルモジュリンと特異的に結合することを明らかにしてきた。本年度はNPD1801が誘導する細胞質空胞化の作用機構解析を行った。その結果、NPD1801を処理した細胞では、カルモジュリンの機能阻害→Ras-Raf経路の活性化→後期エンドソームの膨張および後期エンドソーム-リソソームの融合阻害→リソソームの機能不全が引き起こされていることが示唆された。本年度は主に、構築したシステムを用いて抗癌活性化合物の作用機構解析を行った。昨年度までに構築した細胞形態変化を指標にしたハイコンテンツスクリーニングシステムを用いて、既存の抗癌剤やシグナル伝達阻害剤などおよそ200化合物を評価した。その結果、本システムは薬剤の「作用」と「細胞形態変化」を定量的に関係付けられることがわかり、作用既知薬剤の細胞形態変化情報をデータベース化することで、作用未知化合物の作用メカニズムを予測することが可能となった。NPD6689、NPD8617およびNPD8969は、1次スクリーニングで見出した癌細胞増殖阻害活性化合物である。本システムで解析した結果、これらの化合物はいずれもチューブリン阻害剤と推定された。

3化合物はin vitroでチューブリン重合を阻害し、また化合物処理したHeLa細胞では、間期微小管の崩壊やM期紡錘体の形成異常、G2/M期停止を引き起こした。これらのことから、3化合物はいずれもチューブリン重合阻害剤として作用することが明らかとなった。ピロリジラクトンはNPD6689と同様に1次スクリーニングで見出した癌細胞増殖阻害活性化合物である。本システムで解析したところ、ピロリジラクトンはプロテアソーム阻害剤と推定された。In vitroプロテアソームアッセイを行った結果、ピロリジラクトンは20Sプロテアソームのトリプシン様活性、キモトリプシン様活性およびカスパーゼ様活性を阻害し、特にトリプシン様活性を強く阻害した。またHeLa細胞において、ピロリジラクトンはユビキチン化タンパク質の蓄積を誘導し、細胞周期をG1期およびG2/M期で停止させた。これらのことから、ピロリジラクトンはプロテアソームを標的にしていることが明らかとなった。薬剤スクリーニングで用いるエンドサイトーシス関連オルガネラマーカー安定発現細胞株の樹立が困難であったことから、当初予定していたハイコンテンツスクリーニングにおいて、細胞表現型変化を数値化するためのパラメータを変更したため。24年度が最終年度であるため、記入しない。細胞表現型を指標にしたハイコンテンツスクリーニングを引き続き実施し、エンドサイトーシス作用化合物の取得およびその作用解析を行っていく。また平行して、NPD1801のエンドサイトーシス制御機構および抗がん効果について解析していく。
新しい機能をもつ受容体作製の基礎的研究

受容体の研究はまだ歴史が浅く,これを工学的に利用するためには,まず受容体の構造と機能との関連という基礎的課題を解明しなければならない.我々は世界に先駆け,ヒトインスリン受容体cDNAのクローニングを行いその一次構造を決定した.インスリン受容体はαとβサブユニットよりなり,通常はα_2β_2の構造をとると考えられている.インスリンがαサブユニットに結合すると, βサブユニットのチロシンキナーゼが活性化され,それがインスリンの情報伝達発現に関与していると考えられるが,明らかでなかった.我々はヒトインスリン受容体cDNAを使い,異種動物細胞内で活性あるヒトインスリン受容体を発現させることに成功した.さらに遺伝子工学の手法を使い一部アミノ酸を人工的に変えた変異受容体を作製し,インスリン情報伝達発現にはβサブユニットのチロシンキナーゼ活性が必須であることを証明した.次に新しい機能をもつ受容体作製の試みとして,インスリン受容体と非常に構造の類似しているインスリン様細胞増殖因子(IGF-1)受容体のβサブユニットとインスリン受容体のαサブユニットをもつ人工キメラ受容体をcDNA上で作製し,動物細胞で発現させたところ,インスリンがキメラ受容体αサブユニットに結合することによりIGF-1受容体βサブユニットが活性化され,従来とは異った情報が伝達されることが明らかとなった.このことから, 2つの異なる受容体のキメラ分子を作ることにより,ライガンドとは異なる情報を細胞内に伝達することが可能となった.今後は,受容体の基本構造のもう1つの重要な点であるライガンド結合部位を決定する.また工学的に利用可能にするため細胞工学の手法を用い受容体を大量生産する.受容体の研究はまだ歴史が浅く,これを工学的に利用するためには,まず受容体の構造と機能との関連という基礎的課題を解明しなければならない.我々は世界に先駆け,ヒトインスリン受容体cDNAのクローニングを行いその一次構造を決定した.インスリン受容体はαとβサブユニットよりなり,通常はα_2β_2の構造をとると考えられている.インスリンがαサブユニットに結合すると, βサブユニットのチロシンキナーゼが活性化され,それがインスリンの情報伝達発現に関与していると考えられるが,明らかでなかった.我々はヒトインスリン受容体cDNAを使い,異種動物細胞内で活性あるヒトインスリン受容体を発現させることに成功した.さらに遺伝子工学の手法を使い一部アミノ酸を人工的に変えた変異受容体を作製し,インスリン情報伝達発現にはβサブユニットのチロシンキナーゼ活性が必須であることを証明した.次に新しい機能をもつ受容体作製の試みとして,インスリン受容体と非常に構造の類似しているインスリン様細胞増殖因子(IGF-1)受容体のβサブユニットとインスリン受容体のαサブユニットをもつ人工キメラ受容体をcDNA上で作製し,動物細胞で発現させたところ,インスリンがキメラ受容体αサブユニットに結合することによりIGF-1受容体βサブユニットが活性化され,従来とは異った情報が伝達されることが明らかとなった.このことから, 2つの異なる受容体のキメラ分子を作ることにより,ライガンドとは異なる情報を細胞内に伝達することが可能となった.今後は,受容体の基本構造のもう1つの重要な点であるライガンド結合部位を決定する.また工学的に利用可能にするため細胞工学の手法を用い受容体を大量生産する.
看護専門外来システムの構築と総合的アウトカム評価に関する研究

A大学附属病院に9領域の教育-臨床連携による看護専門外来を開設し、看護のイノベーションとして看護役割拡大モデルを提示した。9領域の看護専門外来は、リラクセーションマッサージ、リラクセーション外来、リンパ浮腫外来、がん看護相談外来、乳腺看護外来、糖尿病療養相談・フットケア外来、母性看護外来、神経内科看護相談外来、母乳外来である。従来の診療体制の医学モデルに看護独自の専門性を加えて、キュアとケアを融合させた。本研究の特色は、臨床-教育連携による看護の役割拡大としての新たな看護職による事業であり、初年度の目的はモデルとした看護専門外来のシステム確立である。1.看護専門外来のサービス内容の洗い出し主な実施内容は外来・入院患者のみならず家族も対象としての相談、施術(リラクセーション技法、マッサージ、リンパ浮腫への予防・対応、フットケア)などである。複維な相談内容に伴う面接は複数回12時間を要して行われ、中でも母性看護相談は核家族で妻を支える夫も含めて対応するケースが多かった。患者・家族からのニーズも高く開設曜日や人材を増やして欲しいとする要望が多く、人材確保の課題が大きく残されている。2.看護専門外来の実践例を増やす特に、開設2年目となる糖尿病療養相談の年間実績は、開設3ヶ月の初年度18名から相談50名、フットケア125名など総数212名と増加し診療報酬は253300円であった。がん看護相談件数は半期で前年度の約2倍の380件となり、他分野もおおむね前年度より増加した。3.システム化と外来体制の基盤強化施設側と交渉し拠点となる部屋や物品類を確保し実施環境を整備するとともに、新たに母乳外来体制を確立させた。さらに、職員への周知目的で施設長はじめ他職種も参加した活動報告会を開催し評価を行っている。4.システムの運営と評価のための連携会議の設置専門性と高度な実践力で行う看護専門外来の貢献できる範囲はさらに発展・拡大できる可能性がある。本研究の特色は、臨床-教育連携による看護の役割拡大としての新たな看護職による事業であり、本年度目的は外来の運営とアウトカム評価方法の確立である。1)各専門外来のシステム運営と活動状況の洗い出しおよび活動基盤強化すでに開設している外来(リラクセーション外来、リンパ浮腫外来、がん看護相談外来、乳腺外来、糖尿病療養相談外来、母性看護相談外来)に、新たに母乳外来と緩和マッサージ外来ならびに神経内科看護相談外来を加え活動を整備・強化した。2)連携会議の設置専門外来9領域の連携会議を充実させた。連携会議は、専門外来の運営にあたる教育機関の専門領域研究者・看護部門の責任者・専門看護師・認定看護師などで構成し定期的に開催して、外来運営と活動状況を報告し評価や改善点などについても検討した。3)モデル施設および専門外来の拡充A大学病院をモデルとして、当該施設に期待される看護専門外来ニーズを調査し実施体制を強化した。外来運営に当たる人材の供給もとである大学教育機関および臨床看護部門の責任者らと有効な外来システムを充実させるための検討を行い、継続的な人材育成担保のためのキャリア開発のシステム化を図った。4)システムの運営と評価の検討当該施設において各領域の活動状況報告会を医師や事務部門も交えて開催し、施設内へのシステムの周知を促し評価を行うとともに、国内では看護学学会学術集会の交流集会において参加者との討論を行った。これらの意見や評価を踏襲して運営を充実させるための評価指標となるように検討した。サービスを受ける患者にもきめ細かな対応が評価されている。また、臨床-教育連携による本事業は、関係者の関心も高くすでに教育・臨床の他機関より問い合わせや外来の見学があり、新たな看護の役割拡大に果たす効果が高いのではないかと思われる。本研究は、臨床・教育連携による看護の役割拡大として、看護職による新たな事業の提示を特色としている。本年度の目的は、(1)役割拡大をより確実なものとするために看護専門外来の運営を継続・発展させるとともに、(2)院内外へ活動状況を提示し交流を通してアウトカム評価指標を確定させることを目的とした。主に以下のことを実施した。1)9分野看護専門外来のシステム構築と運営ならびに連携会議による基盤強化開設運営している外来(リラクセーションマッサージ、リラクセーション外来、リンパ浮腫外来、がん看護相談外来、乳腺看護外来、糖尿病療養相談・フットケア外来、母性看護外来、神経内科看護相談外来、母乳外来)の基盤を強化するために、臨床・教育双方からなる定期的な検討の連携会議を開催し、外来運営と活動状況を報告し評価や改善点などについても検討した。その結果、これまで以上にスムースな外来運営と、診療部門からの紹介や相談が寄せられた。2)事業を継続するための人材の育成開設している看護専門外来を維持し継続させるために、各分野の人材育成が急務であったため、連携会議を通して、キャリア開発のシステムをA大学病院のモデル施設に創出し、施設のラダー教育へ組み込みながら育成している。年度末に担当者ならびに施設の看護職や他部門の参加者による活動報告会を実施するとともに、今後活動したい看護専門外来のニーズ等も調査した。

また、退職による有能な人材の再雇用のシステムを創り、継続してサービス提供ができるシステムを構築した。その結果、キャリア開発のシステムの運用ができるようになった。3)調査票策定・確定看護専門外来のアウトカム評価指標の開発のため、患者用質問紙調査票ならびに活動している看護職の面接調査ガイドラインなどを策定し、決定した。その際、国内の看護学学術集会において参加者との討論内容も参考にして、調査票を作成した。
自律移動型ロボットのための準遠方領域・超波長分解能レーダセンサの研究

本研究では,災害現場等を想定した自律型ロボットの周囲環境計測のための,超広帯域(UWB)電磁波を用いた準遠方領域(10100波長域と定義)レーダ技術を開発する.報告者は現在まで,超波長分解能・影領域画像化性能を有するレーダ技術を独自に発展させてきた.しかし,同技術は近傍界領域(10波長以内)を想定しているため,準遠方領域では画像再現域の狭小化により,目標形状認識が困難となる.本研究では同問題に対し,楕円体群補間・多重散乱波による画像化拡大・マルチスタティックモデルによる移動目標推定・偏波解析に基づく画像領域拡大等に基づく手法を提案し,従来技術に対する優位性を数値計算等により示した.超広帯域(UWB)レーダシステムは,数cm級の距離分解能を有し,粉塵環境・暗闇等の光学計測が適用困難な状況での3次元計測が可能である.このため,災害救助,資源探査等の各種ロボットセンサやセキュリティセンサに有用である.既に従来の分解能限界を超えるレーダ画像化手法RPM(Range Points Migration)法を提案しているが,計測領域が数十から数百波長の準遠方界計測においては,処理時間・画像化領域・精度等において解決すべき問題点がある.本年度では,多重散乱環境を考慮した高精度楕円体外挿法を検討した.既に人体等の目標を複数の楕円体群で近似し,RPM法より得られた一部のイメージから高精度に楕円体を外挿補間する手法を提案している.しかし,画像化において目標からの直接散乱波(一回散乱波)しか用いていないため,楕円外挿の基となる画像領域が非常に狭小となる場合は,外挿精度が著しくという劣化する問題があった.同問題を本質的に解決するため,室内空間で壁を想定し,同壁と目標間で生じる多重散乱波(特に二回散乱波)を用いる手法を考案した.同二回散乱波は,壁に対して鏡像位置にある素子からの直接反射波とみなすことができ,RPM法をバイスタティックモデルに拡張することでイメージング可能である.また精度・ロバスト性を確保するため,実空間ではなくデータ空間(素子位置と距離で定義)で外挿する手法に拡張し,その有用性を数値計算により例証した.同手法は,RPM法の特質により目標と目標間の二回散乱波の影響を抑えることで虚像を抑圧することも確認している.今後は,同手法の3次元化及び偏波情報を用いた目標外挿法を検討する予定である.本年度では,室内環境における超分解能・高精度立体イメージングを実現させるために以下の課題を実施した.1多重散乱波を用いた目標領域外挿法既に高分解能・高精度立体画像化手法として距離情報のみを用いた空間干渉計を原理とした,RPM法を提案している.しかし,一般に素子の稼働領域すなわち開口面積が限定される状況では,本手法で得られる推定像は全体像のごく一部しか再現できないという問題を有している.同問題を軽減するため,人体目標等を楕円体の集合とみなし外挿する.特に本課題では,楕円外挿精度を高めるため,壁と目標間で生じる二重散乱波の距離情報を利用する.数値計算による性能評価により同手法が直接散乱波のみの外挿結果に比べて,提案法が高精度に外挿領域を拡大させることを確認した.同手法は国内学会及び国際会議で各1件ずつ発表済みであり,学術誌レターとして採録が決定している.2多偏波データを用いた高精度立体画像化法送受信で偏波を切り替えることで得られる多偏波データにRPM法を適用し,その有用性を評価した.具体的には,x方向及びy方向での直線偏波を送受信で切り替えて得られる多偏波データから距離点を抽出し,各距離点にRPM法を適用した.数値計算では,部分的に各偏波の散乱特性が顕著となる立体目標を想定した.同評価では,各偏波で異なる目標領域が再現されることが判明した.特に形状が交差する領域ではクロス偏波が卓越し,その部分が高精度に再現されることが分かった.本成果は,多偏波データが近距離立体イメージングにおいて,特に画像領域拡大や局所的な形状情報を与える特徴を有していることを示したものであり,形状認識等において有用なデータであることを例証している.同成果は国内学会で発表しており,今後,偏波行列解析等を導入することで更に詳細な形状情報を抽出することを検討している.本研究では,災害現場等を想定した自律型ロボットの周囲環境計測のための,超広帯域(UWB)電磁波を用いた準遠方領域(10100波長域と定義)レーダ技術を開発する.報告者は現在まで,超波長分解能・影領域画像化性能を有するレーダ技術を独自に発展させてきた.しかし,同技術は近傍界領域(10波長以内)を想定しているため,準遠方領域では画像再現域の狭小化により,目標形状認識が困難となる.本研究では同問題に対し,楕円体群補間・多重散乱波による画像化拡大・マルチスタティックモデルによる移動目標推定・偏波解析に基づく画像領域拡大等に基づく手法を提案し,従来技術に対する優位性を数値計算等により示した.超広帯域(UWB)レーダシステムは,光学計測技術を超える測距性能(数mm)を有し,粉塵環境・暗闇等での画像化が可能であるため,特に災害救助,資源探査等の各種ロボットセンサや非侵襲人体計測に有用である.既に従来の分解能限界を超えるレーダ画像化手法RPM法を提案しているが,計測領域が数十から数百波長の準遠方界計測においては,処理時間・画像化領域・精度等において解決すべき問題点がある.本年度では,準遠方界計測での3次元画像化の高速化のため,従来のRPM法のアルゴリズムを本質的に改良した.

従来のRPM法では,到来角度推定において探索領域を離散化する必要があり,特に準遠方計測で十分な画像化精度を保持するには,同探索領域が広がり,離散化誤差を抑え,画像化精度を保持するには,膨大な計算量が必要であった.これに対し,提案法ではアンテナ位置を中心・観測距離を半径とする球の交点の集積度を評価することで,探索領域の離散化を回避し,従来法で同程度の精度を得るための処理時間を1000倍以上短縮することに成功し,従来法と同程度の耐雑音性能も確保することを数値計算により示した.更に,多重散乱波イメージングにおいて,散乱波識別のための信号処理法を導入した.一般に,奇数回・偶数回の多重散乱波の識別には,位相情報が不可欠である.しかし,超波長画像分解能に必須となるCapon法やMUSIC法おける出力値は位相情報を保持しない.同問題を改善するため,Capon出力から推定される伝達関数を用いた位相識別法を導入し,Capon法の超分解能を保持しつつ,多重散乱波の識別が可能とする手法を提案した.同識別法により,RPM法及び多重散乱波イメージングの分解能を保持しながら,誤識別による虚像を抑圧することが可能となることを数値計算により示した.今後は,同手法の実験的検討を実施する予定である.UWBレーダによる狭小素子可動域における目標認識法において,当初設定した多重散乱波を積極的に用いることで目標境界領域を高精度に外挿する手法を確立し,その有効性を数値計算により例証している.多重散乱波の識別には,位相情報を利用することで直接散乱波と二回散乱波を区別することに成功し,複数の楕円目標が存在して,干渉が生じる状況においても,高精度に境界を外挿することを実現している.本手法は,壁の位置を既知として扱っている以外は,目標等に関する先見情報は一切用いておらず,高速に目標形状やサイズを把握できるため,室内環境での目標認識及び位置・形状計測に重要な貢献をなすと予測する.これらの成果を踏まえ,本研究は当初の研究目的を達成するために順調に成果を上げていると判断する.研究目的に示す通り,準遠方界計測における波長限界を超える分解能・精度を保持する立体イメージング法を開発するため,従来のRPM法が有する本質的な問題点を解決した.従来のRPM法を単純に遠方計測領域に拡張すると,処理時間と画像化精度・分解能の間に深刻なトレードオフが存在し,両方を実用に供するレベルに引き上げることは困難であった.これに対し,本年度で開発した手法は,新しい着眼点に基づき,従来の問題点を本質的に解決した.同成果は,レーダ3次元イメージング技術の分解能・処理速度・精度等の画像化性能を飛躍的に高めるものであり,重要な成果であると評価する.また,従来の超分解能距離法では提供できなかった位相情報抽出においても,一定の成果を上げ,これにより画像化精度を直接的に向上することになった.
Claudin-4結合分子を用いた経鼻ワクチンの免疫誘導のメカニズム解析

粘液などの鼻腔物理的バリアは異物の侵入を防いでおり、経鼻ワクチンに対しても障壁となっている可能性がある。そこで、申請者がこれまでに開発したclaudin-4指向性分子であるC-CPEを用いた経鼻肺炎球菌ワクチン(PspA-C-CPE)を粘液貯留の認められるTtll1欠損マウスに投与したところ、鼻腔での免疫誘導組織であるNALT周辺の過剰な粘液により、PspA-C-CPEのNALTへの結合不全が生じた。これにより胚中心形成異常が認められ、粘膜免疫誘導も低下した。一方、粘液を除くことによりこれらの粘膜免疫誘導低下は回復した。すなわち、過剰な粘液が経鼻ワクチンの障壁となりうることを明らかにした。粘膜ワクチンは全身・粘膜免疫の双方を誘導可能であるため感染症ワクチンとして理想的な効果が期待できる。申請者はこれまでにclaudin-4結合分子であるウエルシュ菌毒素C末断片(C-CPE)をワクチンデリバリー担体として用い、鼻腔上皮細胞に高発現するclaudin-4を標的としたワクチンデリバリー技術を独自に開発している。本研究ではC-CPEを用いたワクチンデリバリーを基盤とし、これまで関連性が推測されていたものの精査されてこなかった繊毛や粘液といった鼻腔物理的バリアが経鼻ワクチンの免疫誘導に与える影響に着目し、研究を行った。繊毛運動異常に伴う粘液の貯留が認められるTtll1欠損マウスに肺炎球菌ワクチン抗原であるPspAとC-CPEとの融合タンパク質(PspA-C-CPE)を経鼻投与し、免疫誘導を検証した。その結果、Ttll1欠損マウスではPspA特異的な全身免疫の誘導は認められた。しかしながら、PspA特異的な鼻腔での粘膜免疫誘導の低下が認められ、鼻腔物理的バリアが経鼻ワクチンの粘膜免疫誘導を阻害することが明らかになった。次に、鼻腔での粘膜免疫誘導の中核的な組織であるNALTの各種リンパ球をフローサイトメーターを用いて測定することで粘膜免疫誘導低下のメカニズムを検証した。その結果、Ttll1欠損マウスでは抗体のクラススイッチや親和性成熟の場となっている胚中心におけるB細胞の誘導低下が認められた。さらに、胚中心形成に重要なサブセットとして同定されている濾胞ヘルパーT細胞に関しても胚中心B細胞の結果と相関するように誘導低下が認められていた。また、組織学的な観点からNALTでの胚中心形成を検証したところ、胚中心の形成不全が認められた。これらの結果からも、鼻腔物理的バリアの異常が認められる場合、胚中心での免疫応答不全に伴う粘膜免疫誘導の低下が生じることを明らかにした。初年度では主に申請者グループが独自に進めている鼻腔上皮に発現するclaudin-4の結合分子であるC-CPEを用いた経鼻ワクチンデリバリーを基盤とし、繊毛運動異常や粘液の貯留といった過剰な鼻腔物理的バリアが経鼻ワクチンの粘膜免疫誘導を阻害することを明らかとしたため、おおむね順調に進展していると考えられる。粘膜ワクチンは全身のみならず、粘膜組織に免疫誘導できることから理想的な感染症ワクチンである。申請者はこれまでに鼻腔関連リンパ組織(NALT)上皮細胞上にclaudin-4が高発現しており、ウエルシュ菌毒素C末断片であるC-CPEと肺炎球菌ワクチン抗原であるPspAとの融合体(PspA-C-CPE)を用いることにより効率的にワクチンを送達できることを報告している。しかしながら、投与組織である鼻腔には粘液などの物理的バリアが存在し、経鼻ワクチンもまた影響を受けている可能性がある。本申請課題ではC-CPEを用いたclaudin-4指向性経鼻ワクチンを用いて鼻腔物理的バリアが経鼻ワクチンに与える免疫学的影響を検証した。初年度までに、鼻腔繊毛運動異常に伴う粘液の貯留が認められるTtll1欠損マウスを用いた検証から、鼻粘液が過剰に貯留する場合、抗体のクラススイッチや親和性向上の場である胚中心形成異常に伴う粘膜免疫誘導が低下することを見出した。最終年度では粘液除去による粘膜免疫誘導を中心に検証した。粘液除去剤としてN-アセチルシステインをTtll1欠損マウスに経鼻投与したところ、少なくとも投与後3060分はNALT周辺の粘液の除去が確認できた。また、PspA-C-CPEを投与したところ少なくとも投与後30分で上皮細胞への結合が認められた。そこで、N-アセチルシステインを投与し、その30分後にPspA-C-CPEを経鼻投与することで、粘液を除去することによる経鼻ワクチンへの影響を検証した。その結果、粘液除去したTtll1欠損マウスは正常マウスと比較して同等程度に胚中心B細胞および粘膜免疫の誘導が認められた。すなわち、過剰な粘液が貯留する場合にはあらかじめ粘液を除去するなどの考慮が必要であることを明らかとした。

一方、粘液を除くことによりこれらの粘膜免疫誘導低下は回復した。すなわち、過剰な粘液が経鼻ワクチンの障壁となりうることを明らかにした。初年度では繊毛運動不全や粘液の貯留といった鼻腔物理的バリアの異常が認められる場合、経鼻ワクチンを投与しても鼻腔での胚中心形成不全に伴う粘膜免疫誘導低下を招くことを明らかとした。本年度ではN-アセチルシステインなどの粘液除去剤を用い、繊毛機能のみが不全となった状況を構築し、経鼻ワクチンによる免疫誘導を解析する。さらに、初年度の結果を踏まえ、鼻腔物理的バリアの異常と免疫誘導低下に関してその原因を詳細に解析する。免疫誘導低下の原因に関してはTtll1欠損によりC-CPEの標的分子であるclaudin-4の発現が変動することや粘液の影響によりC-CPEのNALT上皮細胞への結合性が変化することなどが考えられる。これらに関して免疫学的、組織学的な手法を用いることで経鼻ワクチンにおける鼻腔物理的バリアの影響を詳細に精査する。本研究を介して優れた経鼻ワクチンデリバリーおよび適切な投与に関する重要な知見を得ていく予定である。粘膜免疫初年度では国際学会においてその成果を発表する予定であったが、国内学会での発表で多方面より粘液除去により経鼻ワクチンに対する影響がどのように変化するのかといったご意見を頂いた。これをもとに現在では粘液除去の検討を行っており、この結果を含めた形で国際学会で発表することとしたため未使用額が生じた。このため、本年度行われる国際学会に参加し、その成果発表を行うために未使用額を充てることを予定している。
シグナル伝達における酸性オルガネラの生理機能及びその分子機構の解析

細胞内栄養状態を関知し、細胞の増殖や代謝、生存における調節因子mTOR複合体の活性化にV-ATPaseが関与している。mTORのシグナル伝達経路は細胞分化・増殖に直接関わっており、ガンの発生や浸潤、組織の再生のキーファクターである。本研究は、まず、浸潤性がん細胞の株化細胞やがん患者組織を用い、V-ATPaseの各サブユニットのがん細胞での発現量、局在を明らかにした。さらに、骨転移能の高いがん細胞において、酸性微環境形成の関与するV-ATPaseのサブユニット・イソフォームの同定し、分泌性リソソームと骨転移や骨痛との関連を明らかにした。これらの研究成果は、癌治療薬探索の切り口になると考えている。リソソームは細胞内の栄養状態(アミノ酸など)を感知する場として重要である。mTORC1複合体は細胞内のアミノ酸濃度を感知して、細胞成長・代謝・タンパク質合成などの様々な細胞機能を制御する重要なシグナル因子であるが、その活性化はリソソーム膜上で起こる。mTORC1複合体は低栄養条件下では不活性型として細胞質に存在するが、細胞内のアミノ酸濃度が上昇すると、リソソーム膜上の活性型Rag複合体(GTP型RagA/B、GDP型RagC/D)と結合することでリソソームへ移行し、活性化される。研究代表者らは、これまで、ATP6ap2が、V-ATPase酵素のアセンブリーに必須であることを明らかにした。ATP6ap2が欠損すると、V-ATPaseの膜内在性ドメインの構成サブユニットが特異的に分解し、mTORC1が不活性化され、オートファジーが誘導されることを見出した。今回V-ATPaseサブユニットATP6ap2の欠損細胞を作製した。ATP6ap2欠損マウスは胎生致死である。一方、イントロン内にloxPを導入した変異アレル、ATP6ap2floxは機能を保っており、ホモ接合でも明らかな表現型を示さない。そこで、ATP6ap2floxマウスの胎性12.5日目の胚より、常法に従って胚性繊維芽細胞(MEF)の初代培養細胞を調整する。ATP6ap2floxはCre recombinaseによってATP6ap2Δに変換される。Cre recombinaseを発現するadenovirus (AdxCre)をMEFに感染させ、ATP6ap2ΔをホモでもつMEFを作成する。これまでの予備的な解析の結果、AdxCreをM.O.I = 10-50程度で感染させた場合、感染後4日目でATP6ap2タンパク質が検出限界以下となることが分かっている。この細胞を用いてmTORの活性の変化を検討中である。mVam2やRab7をノックアウトしたマウスは胎生致死である。イントロン内にloxPを導入したホモ接合体は野生型と同様明らかな表現型を示さない。今年度、Cre recombinaseを発現するadenovirus (AdxCre)を用い、mVam2やRab7を欠損させたMEF細胞を樹立し、mVam2欠損MEF細胞では、リソソームのマーカー・タンパク質であるLamp2に対する抗体を用いて蛍光染色を行ったところ、mVam2欠損MEF細胞では、リソソームがLamp2のシグナルが野生型に比べて著しく低下し、リソソームの形態形成が異常であることを明らかにした。Rab7欠損MEF細胞も同様な手法を用いて樹立し、Rab7欠損MEF細胞では、Lamp2のシグナルが野生型に比べて上昇することが明らかとなった。また、リソソーム形態形成に必要なHOPSタンパク質mVam5,8,9のタンパク質の量が変異細胞で蓄積していることが示された。さらに変異細胞では、、細胞内のLC3やp62などのオートファジーのマーカーが蓄積していることが明らかとなった。これらの変異細胞を用いて、mTORC1の活性化がどのように変化するか、mTORの基質であるS6 kinase (T389), 4EBPのリン酸化状態を調べたところと、野生型に比べて、飢餓条件に対する応答が著しく低下したことが示された。今後、mTORシグナルが増殖因子の経路由来か、それとも栄養供給を感知する経路由来かを明らかにしていく予定である。当初予定している酸性オルガネラの形態形成異常の細胞の構築:mVam2やRab7欠損細胞の構築が計画通り、順調に進展し、これらの変異細胞を用いた解析が進行中である。ほ乳類の初期発生では、細胞の分化と形態形成が小さな胚の中で短時間の間に高度に秩序だって進行する。さらに、着床直後の胚は、胎盤が形成できておらず、その時期の栄養供給が後期エンドソーム・リソソーム系酸性オルガネラによる栄養物質の取込と分解に依存していると考えられているが、詳細なメカニズムはまだ明らかではない。mTORの活性化がエンドソーム・リソソーム系オルガネラを必要とするという報告もあることから、リソソーム形成に重要な役割を持つHOPS複合体の構成因子の変異胚で、mTORシグナルに異常が起きている可能性があると考える。『mTORのシグナル経路が初期胚の各胚葉細胞でどのように活性化され、伝達されるか?』を明らかにするために、形態的にmTOR欠損マウスと酷似した表現型を示す、HOPS因子の欠損マウスを用いて、初期胚での栄養供給、増殖因子のシグナル伝達、mTOR活性の状態を各胚葉ごとに解析を行った。

まず、各胚葉のマーカー・タンパク質GATA6, Otc3/4, Cdx2に対する抗体で胚のwhole mount蛍光染色を行い、着床直後の変異胚の胚葉の発生状態を解析した。その結果、胚体外外胚葉の発生が著しく遅いことが明らかとなった。そこで、胚体外外胚葉の幹細胞(TS)や原始内胚葉の幹細胞(XEN)を樹立し、細胞レベルでmTOR活性を検討した。さらに、LC3やp62などのオートファジーのマーカーを用いて、胚発生時の栄養供給状態を免疫染色法で解析した。細胞内栄養状態を関知し、細胞の増殖や代謝、生存における調節因子mTOR複合体の活性化にV-ATPaseが関与している。mTORのシグナル伝達経路は細胞分化・増殖に直接関わっており、ガンの発生や浸潤、組織の再生のキーファクターである。本研究は、まず、浸潤性がん細胞の株化細胞やがん患者組織を用い、V-ATPaseの各サブユニットのがん細胞での発現量、局在を明らかにした。さらに、骨転移能の高いがん細胞において、酸性微環境形成の関与するV-ATPaseのサブユニット・イソフォームの同定し、分泌性リソソームと骨転移や骨痛との関連を明らかにした。これらの研究成果は、癌治療薬探索の切り口になると考えている。当初予定しているV-ATPase欠損細胞の樹立の研究計画に関して、順調に進展し、欠損胎生繊維芽細胞をすでに複数ロットを樹立した。今後、これらの細胞を用いて、mTORの活性を詳細に解析する予定である。mTORシグナルは細胞増殖と分化の制御の要として知られているが、初期発生における役割はほとんど解明されておらず、mTORの活性化がエンドソーム・リソソーム系オルガネラを必要とするという報告もあることから、リソソーム形成に重要な役割を持つHOPS複合体の構成因子の変異胚で、mTORシグナルに異常が起きている可能性があると考える。HOPS因子の欠損マウスが形態的にmTOR欠損マウスと酷似した表現型を示すことから(未発表データ)、初期胚での栄養供給、増殖因子のシグナル伝達、mTOR活性の状態を各胚葉ごとに解析し、初期発生における新たなシグナル伝達経路の知見が得られることも期待している。今後、細胞レベルでの解析と同時に、マウス欠損胚を用いた解析を進める予定である。分子細胞生物学酸性オルガネラの酸性化を中心的に行う酵素V-ATPaseのみならず、酸性オルガネラの形態形成がmTORシグナル伝達にどのように影響するかを詳細に調べるために、mVam2やRab7欠損細胞を用い、リソソームの形態形成に欠損が生じると、mTORC1の活性化がどのように変化するか、mTORの基質であるS6 kinase (T389), 4EBPのリン酸化状態や、Rag複合体の変動を解析する。さらに、mVam2過剰発現細胞では、リソソームの凝集が観察されるが(未発表データ)、このようなリソソームの形態変化がmTORC1の活性化に対する影響を明らかにする予定である。実験の進捗度に合わせ、実験動物や動物実験用の器具等の購入は次年度に変更したためである。実験の進捗度に合わせ、実験動物の購入が次年度に変更したためである。実験動物や動物実験用の器具等を購入する予定実験動物の購入の予定。
『低湿地』に関する民俗学的研究

水田稲作の視点に強く縛られてきた従来の民俗学研究では、各地に存在した『低湿地』は生産性の低い貧しい土地であるとして捉えられてきた。しかし、漁撈・狩猟・採集といった複合生業の視点から低湿地を眺めると、水田稲作の視点だけでは捉えることのできない低湿地に適応した人々の暮らしぶりが見えてきた。今年度は、低湿地を舞台として営まれた漁撈・狩猟・採集といった生業活動のあり方とその稲作との複合関係について、昭和初期に時間軸を設定して聞き取り調査を行った。その結果、稲作に過度に特化することなく、さまざまな生業を複合することによって、低湿な環境をうまく利用して暮らす人々の知恵についてもある程度明らかにすることができた。具体的には、鹿児島県種子島の調査からは、低湿な水田地帯を舞台として伝統的な鴨猟が行われ、それが稲作を生業の中心とする人々にとって重要な農閑期の自給的生業活動になっていたことがわかった。ことに鴨猟が稲作民の動物性たんぱく質の獲得に果した役割は大きかったものと想像される。またツキアミと呼ぶごく単純な手網を用いた鴨猟のあり方は、銃猟が普及する以前の民間に伝承される狩猟法として注目された。同様に手網を用いた素朴な鴨猟が伝承されている石川県大聖寺における調査からは、水田稲作を生業の中心としながらも、鴨猟が農閑期における主要な現金収入源として位置付けられてきたことがわかった。自給的なたんぱく質獲得のための狩猟活動という意味合いから一歩進んで、この場合には稲作民における現金収入の方途として鴨猟が注目されていたといえる。
高周波数パルスデトネーション燃焼器をガスタービンエンジンに活かすための基礎工学

パルスデトネーション技術とは、管内でデトネーション(最も激しい爆発の際の燃焼モード)を繰り返し発生させ、高温のガス流を連続パルス的に発生させる技術である。この技術をガスタービンエンジンの分野で活かすため、燃焼器としての活用および溶射用熱源としての活用に関する研究を行った。前者に関しては実際にタービン駆動実験システムを構築し、約10%の熱効率を達成するとともにエネルギーバランスを実験的に明らかにした。後者に関しては実際に溶射実験システムを構築し、燃焼器で加熱・加速された合金粉体の温度・速度を測定し、溶射条件を適切に設定することでタービン動翼の要求仕様を満たす皮膜を溶射できることを示した。本研究の目的は、パルスデトネーション(PD)技術をガスタービンエンジンの分野で実用化することであり、特に、(1)PD燃焼器をガスタービンエンジンの燃焼器として活用すること、および(2)PD燃焼器を溶射用熱源として活用することを目指している。本年度は、上記(1)に関し、水冷系を改良することで運転周波数60Hzで10分間の連続運転を達成し、定常運転時の熱効率約10%を得た。また、タービンの等エントロピー効率を測定し、パルスデトネーションで駆動するタービンの等エントロピー効率が定常流でタービンを駆動する場合のそれとほとんど同じで、共に約60%であることを実験的に見出した。今後の課題としては、熱損失を低減させるために冷却系の最適化、およびもっと等エントロピー効率が高いタービンを用いた実験の必要性が明らかとなった。上記(2)に関しては、ロボットアームに取り付け可能な内径10mm、長さ350mmの小型PD燃焼器(水冷なし)を試作し、その動作特性を実験的に調べた。その結果、周波数250Hzでのパルスデトネーション動作を達成した。また、運転周波数250Hzで動作しているPD燃焼器に溶射材であるCoNiCrAlY(合金)粉末を導入し、20秒間連続動作させ、安定に動作することを確認した。さらに、合金粉末導入位置を調整することにより、酸化物度検出眼界(0.2%)以下、気孔率1.0%の溶射皮膜を得た。その際の飛行中の粉末表面温度が2000°Cを超えていることも確認でき、合金粉末の融点である約1340°Cよりも十分に高いことがわかった。本課題では、以下の2つの目的を設定した。1.ガスタービンエンジンの燃焼器としてパルスデトネーション(PD)燃焼器を活用するため、PD燃焼器によるタービン駆動実験を長時間連続して行い、実用化のための課題を明らかにし、その解決法を見出す。2.タービン翼に保護皮膜を溶射するための熱源としてPD燃焼器を活用するため、高周波数PD燃焼器を熱源とした溶射プロセスを明らかにし、溶射条件を最適化する方法を確立する。前者に対しては、長時間連続してガスを安定供給できるよう、燃料ガス(水素)の供給系にマスフローコントローラを増設し、また、自着火を防止するため燃焼器内面の過度な温度上昇を抑えつつ、かつ熱損失を減らして冷却機構を最適化するため、燃焼器の前半部分に水冷機構を、後半部分に空冷機構を設けた。これらを行った上で10分間以上の連続運転を行い、出力を測定した結果、自らのタービン圧縮機で圧縮した空気を使った自立運転を行うためには空気使用量の低減が不可欠であることが明らかとなった。空気使用量低減のため、空気を用いないパージ法である液滴パージ法を導入し、パージ用空気を全く使わずに20分間の連続運転に成功した。また、現行のシステムでは、タービン入口温度を下げるために二次空気を導入しているが、水滴導入によりこの二次空気も使わないで連続運転できるようになれば、自らのタービン圧縮機で圧縮した空気だけを使った自立運転が可能であることが明らかとなった。後者に対しては、新たに開発した液滴パージ法をPD燃焼器に導入し、そのことによってエチレンと純酸素による燃焼を実現し、以前のガスパージ法のときに比べて溶射粉体(合金)の温度が500度以上上昇し、3000°C程度の粉体温度を実現した。また、この方法により高融点セラミックスであるカルシア安定化ジルコニアの溶射を試み、効率は低いものの、溶射可能であることがわかった。ガスタービンエンジンの燃焼器としてパルスデトネーション(PD)燃焼器を活用するための研究については、燃焼器とタービンの間に設置されている衝撃圧力緩和用バッファ室を最適化した。このバッファ室は熱損失を増大させるエンジン要素の一つである。バッファ室形状を、必要なだけ衝撃波を弱めつつ表面積を最小化する目的で、円筒形状のバッファ室の長さLと直径dを様々に変化させて衝撃圧力減衰率を測定し、その結果を基にバッファ室形状を最適化した。結果として、バッファ室表面積を従来の30%にすることができた。

また、圧縮機効率が既知のターボチャージャを導入することでタービンの等エントロピー効率およびエンジンの熱効率を精度良く評価できるようになり、エンジンの熱効率12.6%を達成した。ただし、運転時間がまだ不十分で熱的定常状態に達しておらず、さらに運転時間を伸ばす必要のあることがわかった。溶射用熱源としてPD燃焼器を活用するための研究については、PD燃焼器におけるデトネーション発生位置を測定し、また、燃焼器への紛体導入位置を変化させて溶射実験を行い、デトネーション発生位置が点火位置から50150mmであることを明らかにし、紛体導入位置をデトネーション発生直後の位置にするのが良いことを見出した。また、PD燃焼器を熱源とした溶射プロセスを明らかにするため、燃焼器を出た後の溶射紛体の温度と速度の変化の仕方を測定した。その結果、溶射紛体が燃焼器を出た後、約100mmの位置までは温度と速度がともに上昇し続けることを明らかにした。その結果を基に、基材を燃焼器出口から100mmの位置に設置してCoNiCrAlY合金の溶射実験を行い、厚さ以外はタービンブレード用皮膜のスペックを満たす皮膜を作ることができた。さらに、マスフローコントローラを導入してガス供給速度を安定化し、150Hzで15分間の燃焼器連続運転に成功した。パルスデトネーション(PD)燃焼器によるタービン駆動に関しては、水冷系の整備により10分単位の連続動作が可能となり、定常出力の測定が可能となった。また、PD燃焼器による溶射に関しては、PD燃焼器の小型化とその燃焼器による皮膜溶射が達成された。これらにより、技術を最適化するための基盤が確立された。25年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、パルスデトネーション(PD)技術をガスタービンエンジンの分野で実用化することを最終目的とし、ガスタービンエンジンの燃焼器としてPD燃焼器を活用するため、およびタービン翼に保護皮膜を溶射するための熱源としてPD燃焼器を活用するため、以下の基礎工学的な小課題を設定している。以下、具体的な小課題とその達成度をまとめる。ガスタービンエンジンの燃焼器としてPD燃焼器を活用するため、(1)装置の冷却機構を十分に整備し、10分単位の連続運転を実現する。[100%](2)装置のガス供給部・燃焼器部・タービン入口部・タービン出口部の各々に複数個の温度センサー・圧力センサーを設置し、長時間連続運転時における各部の状態変化を明らかにする。[100%](3)装置各部の状態変化と熱効率の変化との関係を明らかにし、熱効率を向上させるために解決すべき課題を特定する。[80%](4)特定した課題の解決方法を推定し、実験によって検証する。[60%]タービン翼に保護皮膜を溶射するための熱源としてPD燃焼器を活用するため、(1)加熱・加速された溶射材粉体の温度・速度を測定する装置を整備し、溶射条件による溶射材の温度・速度の変化および皮膜特性の変化を明らかにし、またそれらの相関を解明する。[60%](2)溶射条件の最適化を試み、実験によって検証する。[40%]今後は、パルスデトネーション(PD)燃焼器によるタービン駆動および溶射に関し、様々なパラメータを最適化し、技術を実用化するための基礎工学的知見を確立してゆく。
K.ラートゲンの日本社会論とそのM.ヴェーバーへの影響に関する研究

カ-ル・ラートゲン(1855-1921)が日本の社会・経済問題に触れている文献を蒐集し、その日本観の特徴づけをおこなった。とくに、ベルリンの週刊誌『ナツィオーン』に掲載された「日本人の国民性」という評論には、日本人の内部にさまざまな異質性が孕まれていることが指摘され、封建制の残存物と功利主義とが明治期の日本人の精神を彩っていることが論じられており、小篇ながら多角的な分析がみられる。また、東京(帝国)大学における政治學講義録は、彼の国家論を包括的に展開したものであり、それはヴェーバーの国家論・封建制論とも深い関連をもっていることが判明した。ヴェーバーは、封建制というものを、家産制の専制権力が各種下級権力や小領主たちによって簒奪されていくところに形成発展するものだととらえている。それは、ラートゲンをはじめとするアジア封建制史あるいはヨーロッパ封建制史の研究者たちの諸成果を踏まえ、さらにそれを比較社会学の立場から類型化したものだったのである。こうしたラートゲン=ヴェーバー関係を探究するとともに、ヴェーバーの『ヒンドゥー教と仏教』のなかの日本論の読み直しを手がかりとしながら、ヴェーバーの資本主義精神論の洗い直しをおこなった。すなわち、資本主義創出過程における非合理的宗教的契機の歴史的意義を再確認しつつ、後発諸国の資本主義化においてはそうした非合理的契機は必要ないことを主張した。そして、日本において資本主義化を促進した要因として、封建的関係意識が功利主義と混在して維持精神を形成したこと、近世において育まれてきた目的志向的倫理観(ライシャワー)が立身出世主義へと転換したこと、石高制と村請制(とりわけ後者)によって、近世農民層のあいだにはつよい教育志向が生み出され、大衆的規模において知的水準の向上がみられたこと、この三点を指摘した。カ-ル・ラートゲン(1855-1921)が日本の社会・経済問題に触れている文献を蒐集し、特に彼が学術雑誌以外のメディア(新聞・週刊誌等)に寄稿した論稿を手がかりとして、彼の日本観の特徴づけをおこなった。たとえば、週刊誌『ナツィオーン』に掲載された「日本人の国民性」という随想(これはベルリンで1904年に刊行されたものなので、ヴェーバーがこれを読んだ可能性がある)において、ラートゲンは、日本への旅行者が日本印象記を書くときには、非常に親切な日本人像とまるで天国のような日本像とを描くか、逆にひどく無愛想な日本人像を描くことになるかのいずれかであり、日本の全体像を描こうという試みは結局のところ失敗に終わると述べている。得体が知れないというイメージと、学問や真理のために奉仕する真摯な意思の持ち主というイメージとが交錯しているのが日本人の特色だとラートゲンは見ており、そのことから、彼は、日本人の全体は決して均質ではなく、その内部にはさまざまな異質性が孕まれていると指摘している。このように、彼の日本理解は勝れて相関主義的に精密である。本研究の研究者は、こうしたラートゲンの論点を明らかにすることに努め、また近世日本の社会構造(とりわけ日本的封建制)に対する理解を深めることに努め、現在、学会発表のための準備を進めている。前年度から引き続き、カ-ル・ラートゲンの著作を蒐集した。特に東京帝国大学における政治學講義録は、彼の国家観を知る上で重要であり、またこれはマックス・ヴェーバーの国家論とも密接な関連を持つことが判明した。そこでラートゲンとウェーバーそれぞれの前近代社会観と近代社会観を比較検討する作業を進め、1997年6月12日に佛教大学の学内研究会においてその中間報告を行なった。また、この二人の関係について『佛教大学報』第47号(1997年9月1日)に研究ノートを発表した。

10月27日にはSACCS研究会例会(於神戸大学)において研究発表をし、この研究の現時点におけるまとめとして、佛教大学『社会学部論集』第31号(1998年3月2日)に論文「ヴェーバーの資本主義精神論と明治維新論とにかんする方法的省察」を発表した。今年度の支出は、『マックス・ヴェーバー全集』の購入、執筆に必要なパソコン関連ハードウェア、文具に費したものである。
X線ガンマ線観測による超強磁場パルサー「マグネター」の放射過程の検証

中性子星パルサーのなかでも最も強い磁場をもつ「マグネター」は、その磁場が千億テスラにも達すると信じられている。マグネターからの放射も特徴的で、2004年には「hard tail」とよばれる平坦なスペクトルを持つ硬X線放射が発見された。本研究の目的はX線からGeVガンマ線の広帯域観測でスペクトルを抑え、マグネターの「hard tail」の放射起源を探ることであった。当該年度中にRea et al.(2011)により、数個の有名なマグネターについて同等の研究がなされた。その結果、GeVガンマ線は検出されなかった。今後は私が、他のマグネターに関しても同様の研究を行う。最近になって、安定で明るい標準光源として検出器較正に使われてきた「かに星雲」から硬X線変動が検出された(Wilson-Hodge et al. 2011)。「かに星雲」は、中心の中性子星パルサーから放出されたプラズマが星間物質と相互作用して形成されるパルサー風星雲で、硬X線帯域の変動が複数の衛星で同時に観測されたのはこれが初めてである。私は、硬X線帯域で世界最高感度を誇る「すざく」衛星搭載HXD検出器を用いた分光観測から、これと同時期にスペクトルにも変動があることを世界で初めてつきとめ、投稿論文としてまとめた。さらに、Chandra衛星の高精細なX線画像から、星雲の構造的な変化とスペクトル変動の兆候もつかみ、博士論文としてまとめた。また、マグネターや中性子星パルサーの研究を長期的スパンで進めるために、2014年打上予定のX線天文衛星ASTRO-Hで高い時刻付け性能をもつシステムの開発にも注力した。ASTRO-Hでは世界標準衛星組み込みネットワークSpace Wireを使って時刻付け機能を構築する。この技術は今後の他衛星の開発にもいきるものである。超強磁場パルサーの放射機構を明らかにすることが本研究の目的である。平成23年度、マグネターの観測は行えなかったが、中性子星パルサーの典型である「かに星雲」のパルサーから発見されたスペクトル変動を確認し、投稿論文として発表した。これはパルサーの放射機構に迫る重要な研究といえる。今後は、より詳細な画像解析を行い、スペクトル変動との同期性を明らかにしていく。将来的には、ASTRO-H衛星を用いてより高感度にスペクトル変動をとらえる。かにパルサーの観測にかかせないASTRO-Hの時刻付け機能は検証段階に入っている。今後は、衛星搭載品を用いた試験を行い、打ち上げに向けた動作確認や性能評価を、平成23年度に引き続き私が主導して行っていく。マグネターからの放射も特徴的で、2004年には「hard tai1」とよばれる平担なスペクトルを持つ硬X線放射が発見された。当該年度中にRea et al. (2011)により、数個の有名なマグネターについて同等の研究がなされた。「かに星雲」は、中心の中性子星パルサーから放出されたプラズマが星間物質と相互作用して形成されるパルサー風星雲である。私は、硬X線帯域で世界最高感度を誇る「すざく」衛星搭載HXD検出器を用いた分光観測から、スペクトルにも変動があることをつきとめ、国際会議などで成果を報告し、投稿論文を執筆中である。また、マグネターや中性子星パルサーの研究を長期的スパンで進めるために、2014年打上予定のX線天文衛星ASTRO-Hで高い時刻付け性能をもつシステムの開発にも引き続き注力している。ASTRO-Hでは世界標準衛星組み込みネットワークSpaceWireを使って時刻付け機能を構築する。この技術は今後の他衛星の開発にもいきるものであるので、私が主著者として、投稿論文を執筆中である。