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高次脳機能発達における神経特異プロテオグリカンNGCの発生工学的機能解析

ニューログリカンC(NGC)は、私達が発達期のラット脳において発見した膜貫通型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンである。本研究では、脳の神経回路形成におけるNGCの役割を、主に遺伝子工学的手法により明らかにすることを目指してきた。これまでに解明した主な点を以下にまとめる。1.ヒトNGC遺伝子は、6つのエクソンからなる約19kbの大きさであり、CSPG5として国際登録した。染色体座は、FISH法により3p21.3であることがわかった。2.マウスNGC遺伝子の大きさは約17kbであり、染色体座は9F1であった。3.NGCには、スプライシングによる3種類の変異体(NGC-I,-II,および-III)があることがわかった。主要変異体であるNGC-IとNGC-IIでは、第1エクソンによりコードされているN-末端のアミノ酸配列が異なること、またNGC-IIIは、NGC-Iの細胞内領域に、第5エクソンによりコードされる27アミノ酸からなるペプチドが押込されていることが明らかとなった。4.NGCの細胞外ドメインにあるセリン残基が、リン酸化されることがわかった。5.Site-directed mutagenesisにより、NGCは、マウスの配列で123番目のセリン残基にのみコンドロイチン硫酸が導入されていることが示された。6.第2エクソンを欠失するように設計したターゲッティングベクターをCre-loxPシステムにより作製し、相同組換えを起こしたES細胞を5クローン得た。そのうち1クローン由来のキノラマウスの交配により、ヘテロ接合体が得られた。ヘテロ接合体同志の交配により得られたホモ接合体を、Cre-トランスジェニックマウスと交配し、NGC遺伝子についてヘテロ接合体を得た。現在、NGC遺伝子の完全欠損マウスの誕生を待っているところである。ニューログリカンC(NGC)は、私達が発達期のラット脳において発見した新奇な膜貫通型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンである。本研究では、脳の神経回路形成におけるNGCの役割を、主に発生工学的手法で解明することである。本年度は、次の諸点を明らかにした。1.トランスジェニックマウスの作製ラットNGC遺伝子をニューロフィラメントL鎖遺伝子の発現調節領域につないだベクターを用いて、NGCが恒常的に神経細胞表面に発現するマウスの作製を試みた。ベクターを注入した個体の約半数に、NGC遺伝子の導入を確認した。しかし、それらの個体を肉眼的に観察した限りでは、形態や行動に異常は認められなかった。現在、タンパクレベルでのNGCの発現を調べるため、繁殖させている。2.マウスのNGCゲノムDNAの構造解析とターゲッティングベクターの作製NGCの発現調節機構の解析と、ノックアウトマウスの作製を目的として、マウスNGC遺伝子の構造を調べた。その結果、約17kbの範囲に、6個のエクソンが存在することが明らかとなった。また、NGC遺伝子(CSPG5として国際登録)は、マウスでは9番染色体(9F1)に存在することがわかった。ターゲッティングベクターとしては、NGCのエクソンII以降に対応する部分が欠損するするように設計した。現在、相同組み換えを起こしたES細胞のスクリーニングのための、PCRの条件を決めている。ニューログリカンC(NGC)は、私達がcDNAのクローニングに成功した神経特異的膜貫通型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンである。本研究の目的は、脳の機能発達におけるNGCの役割を、主に発生工学的手法で解明することである。本年度の進捗状況は次の通りである。1.トランスジェニックマウスの作製ラット

NGC遺伝子をニューロフィラメントL鎖遺伝子の発現調節領域に組み込んだベクターを用いて、NGCが神経細胞表面に恒常的に発現するマウスの作製を試みた。遺伝子導入を確認したマウスの脳を材料として、抗ラットNGC抗体を用いたWestern blot分析を行ったが、ラットNGCは検出できなかった。そこで、プロモターを神経特異的遺伝子SCG10のプロモターに変更し、新たにトランスジェニックマウスを作製するためのベクターの作製に着手した。2.ノックアウトマウスの作製相同組み換えを起こしたES細胞をスクリーニングするためのPCRの条件が決定できたので、現在、ES細胞にターゲッティングベクターの導入を試みている。3.NGCの発現様式の解析マウス小脳の発達に伴うNGCの量的変動をWestern blot法により調べたところ、NGCは生後5日から15日にかけて減少し、小脳が成熟する生後20日にはほぼ成獣のレベルになった。驚くべきことに、発達期の小脳のNGCはコンドロイチン硫酸側鎖を結合したプロテオグリカン型であったが、成熟小脳のNGCは、大部分が非プロテオグリカン型であった。即ち、NGCはパートタイムプロテオグリカンであることがわかった。ニューログリカンC(NGC)は、私達がcDNAのクローニングに成功した神経特異的膜貫通型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンである。本研究の目的は、脳の機能発達におけるNGCの役割を、主に発生工学的手法で解明することである。本年度の進捗状況は次の通りである。1.NGCノックアウトマウスの作製Cre-lox Pシステムのターゲティングベクターを用いて相同組み換えを起こしたES細胞のクローンを5株得た。2株から、90%以上の高いキメラ率を示す雄キメラマウスが得られた。現在、これらをC57B雌マウスと交配・繁殖し、ヘテロ接合体の誕生を待っている。2.NGC細胞外ドメインの動物細胞による発現と生理活性の検索EGFファミリー分子としてのNGCの神経保護活性やグリア細胞の分化・増殖制御活性を調べることを目的として、C-末端にHISタグを結合したNGCの細胞外ドメインをマウス神経芽腫由来Neuro2a細胞に発現させ、培養液に分泌されるリコンビナント融合タンパクの精製を試みた。コンドロイチン硫酸(CS)側鎖を結合したプロテオグリカン型融合タンパクが分泌されることが確認できたが、HISタグが分解除去されてしまうため、精製が困難であった。現在、別のタグとの融合タンパクを作製する準備を進めている。NGCは、パートタイムプロテオグリカンであり、CS側鎖の有無により機能が異なることが予想される。CS側鎖が導入されうるセリン残基を、個々にアラニン残基に変えることにより、CS側鎖が導入されている部位を調べたところ、NGCは、123番目のセリン残基に1本だけCS側鎖を結合していることが明らかとなった。ニューログリカンC(NGC)は、私達が発達期のラット脳において発見した新奇な膜貫通型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンである。本研究では、脳の神経回路形成におけるNGCの役割を、主に遺伝子工学的手法により明らかにすることを目指してきた。本年度の主な成果は次の通りである。
超原子価ヨウ素によるシクロプロパノール環開裂法の高選択性増炭反応への応用

超原子価ヨウ素化合物によるシクロプロパノール環開裂法の高選択性増炭反応への応用の一般性を確かめるため、各種のシクロプロパノール誘導体を酢酸中でphenyliodine(III)diacetate(PIDA)と反応させた。その結果いずれの場合も収率良く目的のオレフィン性カルボン酸が得られた。さらにこの反応は化学選択性が高く、二重結合、エポキシドが共存しても障害とならぬほか、シクロプロパン環上に酸素置換基がないと開裂反応が進行せず、反応溶媒としてメタノールやエタノールのようなアルコールを用いると対応するエステルが生成することも見いだした。PIDA以外の超原子価ヨウ素化合物も検討した。メタノール溶媒中でphenyliodine(III)bistrifluoroacetate(PIFA)と反応させたところ反応時間は大幅に短縮し5分以内に反応は完結した。(PIDAを用いた場合は反応終了まで7時間必要とした。)iodoso(III)benzene、iodoxy(V)benzeneを用いた場合にはメタノール溶媒中では全く反応は進行しなかったが、酢酸溶媒中では反応が進行し、オレフィン性カルボン酸が収率良く得られた。さらにトリフルオロメタンスルホン酸のような強酸触媒がこの反応を促進することも見いだした。この増炭開裂反応を応用して天然物合成を行った。まず含窒素架橋双環系化合物を不斉塩基で光学活性エノールシリルエーテルとし、これをシクロプロパン化した後PIDAで環開裂を行ない光学活性ピペリジン体を合成した。この化合物を用いてピペリジンアルカロイド・(-)-ピニジンの不斉合成に成功した。
ポリシング機構の研究

ポリシング機構の研究において,固定砥粒方式による各種機料の研磨の基礎的資料を得るため錫ボンド砥石の作製を行った。マトリックスに錫を選定したのは,摩擦抵抗が少なく軟質で工作物の損傷を極小に押さえることが期得されるためである。錫ボンド砥石の製作の前例はなく,まず分散めっき法を利用して電解条件を決定することでCBN#3000の砥石を作製し評価を行った。その結果,SKD11機に対して,0.06μmRmaxの表面加工面が得られ,砥粒を微細なものにすることでブロックゲ-ジ面の域に達することが可能である知見を得た。次に,セグメントの生産性を考慮して粉末冶金法による成形法を検討した。その為の成形条件,焼結条件を決定し,中210mm,CBN#3000,集中度50の定盤を作製することに成功した。本定盤を用いた研磨結果は,従来の実験結果より研削迷度が幾分低下するもので,ケミカルな母地の溶解を行うメカノケミカル加工を考慮することによって良好な結果を得ることが出来た。更に,ダイヤモンド砥石,#5000を作製し,錫ボンド砥石の研磨の基礎的事項について検討を加えた。従来シリコンウエハの研磨に多く使用されているラップ液を用い,研磨実験を行った結果,0.05μmRmaxのスクラッチフリ-の表面が得られ,研削迷度もメカノケミカル加工を加えることで,その能率が向上するとの知見を得た。以上の実験結果より,錫ボンドによるCBN,ダイヤモンド砥石は,固定砥粒方式でもスクラッチフリ-をぜい性物のシリコンウエハ-で得ることができ,工業的応用が可能でその発展性に期得のもてるものであった。ポリシング機構の研究において、固定砥粒方式による各種材料の研磨の基礎的試料を得るため錫ボンド砥石の製作を行った。砥石のマトリックスとして錫を選定したのは、摩擦抵抗が少なく軟質であることで工作物の損傷を極小に押さえ、化学的活性の研磨液使用の際工具への極端な反応が避けられ、メカノケミカル加工を評価することが容易であることによる。錫ボンド砥石の製作の前例はないので、まず分散めっき法を利用してその電解条件を決定し、直径40mm、厚さ5mm、集中度37、CBN^#3000の砥石を製作した。この砥石による研磨実験において、SKD11材に対し、0.06umRmaxの加工面を得た。砥粒を微細にすればブロックゲ-ジ面の域に達することが可能である。シリコンウエハ加工においては、0.1umRmaxの表面粗さであった。この場合は加工変質層の評価が必要である。次に固定砥粒ポリシング定盤用セグメントを生産性も考慮して成形条件、焼結条件を決定した。この砥石は、砥粒集中度、錫と樹脂の混合比、添加剤により砥石の組織、硬さ、空孔などを調整することで使用目的に応じた砥石を製作することができる。今回は、3種類の砥粒集中度を選択して電着砥石と類似の研磨条件で実験を行った。集中度5075の焼結砥石は、電着砥石に比較して3倍程度の加工能率が得られ、特に最初の5分間において著しい差のあることが分った。これらの実験に基いて30×30mm、集中度50、CBN^#3000のセグメントで構成したφ210錫ボンド定盤を製作した。シリコンウエハのメカノケミカル加工を試み、30%水溶性研磨液を基準とすると、酸性コロイダルシリカによる表面粗さは、改善が認められた。

また塩酸5%を添加することで加工量は2.5倍向上し、砥石ドレッシングの効果もあった。今後の課題として最良の研磨効果のある研磨液の探索が必要である。90年度は、錫ボンドダイヤモンド#5000定盤を作製し、メカノケミカルラッピングによりシリコンウエハを加工しその性能を調べた。また,錫ボンド砥石のドレッシング法を確立するため,現有の設備を使用して効果的な方法を検討した。まず機械的な方法として、前回作製したCBN#3000定盤に対し、同質の砥石ペレットを修正リングに整列接着し、すり合せ砥石ドレッシングを行い加工能率を比較した。これにはラップ液に化学的溶解させるメカノケミカル作用を加えて行った。この実験から錫母地に対する溶液への溶解量を調べる必要が生じ、種々の溶液に錫板を浸陵することで減量を測定した。通常ラップ液は、アルカリ性が使用される場合が多いことから、錫内電位一pH図を参考にアルカリ性域での化学的溶解を促進するたねNaHCO^<13>(ph8.5)及びNaOH(pH12)水溶液中にFe,Cu,Cを対とし、浸陵時の電位の錫板の溶解量の関係を求めたところ、いずれの場合でも浸陵時のみの場合よりも溶解量が多いものであった。特にC対としたものが顕著で異種金属間のポテンシャルを利用することで溶解の促進をさせ得ることが認められた。このことは純錫に適当な添加物を加えて砥石を作製すれば、化学的ドレッシングに敏感な砥石が可能なことを意味し、次年度の砥石製作の重要な指針となった。
日本産モグラ類の系統分類学的知見の個体群内変異の分析に基づく形態学・生態学的検討

広島県比和町産のコウベモグラMogera wogura 349頭の頭骨を用いて34部位の計測を行ない、全561組み合わせの相対値の中から、雄では頬骨弓長に対する下顎臼歯列長、雌では脳頭蓋長に対する頬骨弓長の比が最も明瞭に体のサイズに依存して変化し、かつ齢の影響を受けないことを見い出した。この2形質に基づいてこれらの個体および北海道大学所蔵の日本各地の同種の個体173頭を大小2群に分け、それらの齢別捕獲数を比較し、分散定着期以前には小型の個体が、それ以降には大型の個体が、高い生存率を示すようであることを見い出し、本種の体サイズの地理的変異が、若齢個体の分散定着の難易度の地域差によって形成されるようであるという知見を得た(アズマモグラMogera imaizumiiについても国立科学博物館所蔵の標本を用いて同様の計測を行ない、分析中である)。また、モグラ科動物化石標本の検討のために、これらの多数の現世の個体の標本の計測値から得られた相対値を元に種の判別のための判別関数を作出した。これを用いて、国立科学博物館所蔵の静岡県産の未同定化石1点を、コウベモグラであると推定した。比和町産コウベモグラ個体群の構造をコホート分析法により分析し、この個体群のサイズが100250頭前後であることなどを推定した。最近この地域で得られた本種の白化個体の標本1点を検討し、その記載を行なった。同地域産のヒミズUrotrichus talpoides678頭の齢を臼歯の磨耗状況から推定し、齢構成の変動や繁殖状況の齢差を見い出した。北陸地方でのモグラ類を含む小型哺乳類の分布状況についても若干の調査を行なった。これらの成果を日本哺乳類学会など関連4学会で報告し、3編の原著論文を著した。今後もさらに数編の論文を作成し、本研究を契機とするモグラ類に関するシンポジウム(平成9年11月、比和町で開催予定)およびいくつかの関連学会で発表してゆく予定である。
樹木のゲノム編集とその生物学的影響の解明-ポプラの花芽形成を標的として-

本課題では、ポプラの花成抑制遺伝子と推測されるPnTFL1遺伝子およびPnFTL3遺伝子をゲノム編集して機能を失った遺伝子組換えポプラについて、成長や花成、光合成、植物ホルモン、遺伝子発現などを調べ、ゲノム編集の影響を明らかにすることを目指す。本年度も、前年度と同様に短日条件(明9時間、暗15時間)でゲノム編集ポプラおよび非遺伝子組換えポプラを挿し木で増殖した。それらを長日条件(明期16時間、暗期8時間)に移し育成した結果、13系統のゲノム編集ポプラの全てが花成したが、非組換えポプラでは花成が起こらず、ゲノム編集ポプラの花成促進の性質が再現された。ゲノム編集ポプラの成長特性を明らかにするため、2週間ごとに樹高を測定した。しかし、茎頂の花成による伸長停止や多数の萌芽枝の伸長のため、ゲノム編集ポプラおよび非組換えポプラの樹高の測定値は極めて雑多であり、比較は困難であることがわかった。16週間育成した後に茎と葉を分けて収穫し、バイオマス(乾燥重量)を測定した。ゲノム編集ポプラは非組換えポプラよりも、茎および葉のバイオマスが小さい傾向にあった。この結果は、花成により茎の伸長や葉の大きさが抑制されたためと考えられた。窒素代謝への影響を調べるため、葉抽出液中の遊離アミノ酸含量をHPLCで分析した。ゲノム編集ポプラは非組換えポプラに比べて葉面積あたりのグルタミン酸の量が多い傾向にあったが、アスパラギン酸および他の18種のアミノ酸については違いが認められなかった。花成に関わる遺伝子発現の変化を調べるため、長日条件に移行後、0、4、8、12週後に葉を採集し、RNAを抽出した。応募時の研究計画調書に記載した平成30年度の研究計画である成長特性、花芽形成、アミノ酸分析、および遺伝子発現解析の材料準備を達成したため。当初の研究計画に沿って、最終年度は、ゲノム編集したポプラにおける遺伝子発現の解析等を進める予定である。本年度は、材料である8系統のゲノム編集ポプラおよび非遺伝子組換えポプラを挿し木で増殖した。長日条件(明期16時間、暗期8時間)では花成してしまう可能性があったため、挿し穂(n=4)を短日条件(明9時間、暗15時間)で育成した結果、全部の挿し穂が発根した。しかし、短日条件下で育成を続けると、茎の成長がやがて停止した。その後、長日条件に移行したところ、茎の成長が進み、ゲノム編集した8系統の全てで花芽が分化したが、非組換えポプラでは花成は起こらなかった。ゲノム編集が光合成能力におよぼす影響を調べるため、葉の二酸化炭素(CO2)固定速度を測った。非組換えポプラと8系統のゲノム編集ポプラとでCO2固定速度に有意な差は無く、ゲノム編集によるPnTFL1やPnFTL3の変異は光合成能力に影響しないことが明らかになった。ゲノム編集による遺伝子の変異について、PnTFL1およびPnFTL3の各対立遺伝子ごとに改めて解読したところ、各対立遺伝子(PnTFL1a、PnTFL1b、PnFTL3a、PnFTL3b)によって変異の種類が異なっている場合が多いことが分かった。また、花成関連遺伝子であるLEAFY (LFY)遺伝子、およびAPETALA1 (AP1)AP1遺伝子の発現に及ぼすゲノム編集の影響を調べるため、リアルタイムPCR法に使用するDNAプライマーを設計した。応募時の研究計画調書に記載した平成29年度の研究計画である成長特性および光合成能の解析、遺伝子発現解析の準備を達成したため。ゲノム編集ポプラは非組換え

ポプラに比べて葉面積あたりのグルタミン酸の量が多い傾向にあったが、アスパラギン酸および他の18種のアミノ酸については違いが認められなかった。花成に関わる遺伝子発現の変化を調べるため、長日条件に移行後、0、4、8、12週後に葉を採集し、RNAを抽出した。応募時の研究計画調書に記載した平成30年度の研究計画である成長特性、花芽形成、アミノ酸分析、および遺伝子発現解析の材料準備を達成したため。当初の研究計画に沿って、平成30年度以降は、ゲノム編集したポプラにおける花芽形成や形態異常などの特性解析、総窒素量・アミノ酸組成等の分析、遺伝子発現解析を進める予定である。当初の研究計画に沿って、最終年度は、ゲノム編集したポプラにおける遺伝子発現の解析等を進める予定である。生じた次年度使用額は、物品費および謝金の支出が当初計画よりも少額だったためである。物品費では、光合成測定に使用するガスボンベや他の消耗品が予定よりも少量で済んだ。謝金については、非常勤職員の雇用期間が当初の予定よりも短期間だった。次年度は、ゲノム編集したポプラにおける花芽形成や形態異常などの特性解析、総窒素量・アミノ酸組成等の分析、遺伝子発現解析を進めるため、物品費、旅費、謝金を使用する計画である。また、生じた次年度使用額は、研究成果の論文公表のため、英文校閲費や論文掲載料として使用する計画である。物品費では、ゲノム編集ポプラのアミノ酸測定が順調に進んだため、使用する薬品類が予定よりも少なくて済んだ。次年度は、ゲノム編集したポプラにおける遺伝子発現解析や植物ホルモンの解析を行うため、物品費、旅費、謝金を使用する計画である。
風力発電機を含む電力系統の過渡安定度および安定化制御に関する研究

本研究で得られた結果を以下に箇条書きに記す。(1)同期発電機1台が2回線送電線を通して無限大母線に接続されている1機無限大母線系統の同期発電機母線からローカル送電線を通して風力発電機が接続されているモデル系統を設定し、以下に示すような解析を行い、新たな知見を得た。1a)風力発電機-風車系に対して2質点モデルを導入し、2回線送電線の発電機至近端での3相地絡故障に対するシミュレーション解析を行った。この際、風力発電機は多数台の風力機を合わせた大出力機1台とした。種々の慣性定数、軸のバネ定数に対して計算を行い、その結果として、バネ定数が大きいほど風力機の過渡安定度が高い、慣性定数に関しては全体として慣性が大きいほど安定度が高く、特に風力発電機の慣性が大きいほど安定度が高いことが明らかとなった。1b)上記1a)において、風力発電機を2台並列および5台並列に分割した2ケースに関して、種々の出力の割合を設定して同様な解析を行った。その結果、出力の高い発電機ほど不安定になりやすいことが判明した。また、複数台の風力機のうち一部が不安定になっても残りが安定を維持する場合があることも確認した。1c)以上の解析において、風力発電機-風車系を単質点モデルとした場合の解析も行い、いずれの条件においても風力機が安定となることを確認した。従って、2質点モデルでは不安定になる場合が多々あることから、多質点モデル表現の重要性を確認した。(2)上記(1)で用いたモデル系統の風力発電機至近端に可変速フライホィール発電機を設置したモデル系統を設定し、同様に3相地絡故障時、および風速変動時に関する検討を行い、以下の知見を得た。2a)可変速機は風力機の定常運転時に必要な無効電力を供給することができ、従って風力機に併設される力率改善コンデンサを省略することができる。2b)地絡故障時、並びに突風等急激な風速変動時に高速に可変速機から風力機に無効電力を供給することにより、風力機の過渡安定度を改善できる。2c)風速変動に伴う風力機の出力変動および端子電圧変動を可変速機からの有効・無効電力補償により平滑化することができる。本年度の研究の結果得られた結果を以下に箇条書きに記す。1b)上記1a)において、風力発電機を出力が1/2の2台並列に分割し、種々の出力の割合を設定して同様な解析を行った。

その結果、出力の高い発電機ほど不安定になりやすいことが判明した。1c)以上の解析において、風力発電機-風車系を単質点モデルとした場合の解析も行い、いずれの条件においても風力機が安定となることを確認した。従って、2質点モデルでは不安定になる場合が多々あることから、多質点モデル表現の重要性を確認した。(2)上記(1)で用いたモデル系統の風力発電機至近端に可変速フライホィール発電機を設置した新たなモデル系統を設定し、同様に3相地絡故障に対する検討を行い、以下の知見を得た。2a)可変速機は風力機の定常運転時に必要な無効電力を供給することができ、従って風力機に併設される力率改善コンデンサを省略することができる。2b)地絡故障時に高速に可変速機から風力機に無効電力を供給することにより、風力機の過渡安定度を改善できる。2c)風速変動に伴う風力機出力変動を可変速機からの有効電力補償により平滑化することができる。本年度の研究の結果得られた結果を以下に箇条書きに記す。(1)同期発電機1台が2回線送電線を通して無限大母線に接続されている1機無限大母線系統の同期発電機母線からローカル送電線を通して複数風力発電機(5台)が接続されているモデル系統を設定し、以下に示すような解析を行い、新たな知見を得た。1a)風力発電機-風車系に対して2質点モデルを導入し、2回線送電線の発電機至近端での3相地絡故障および不平衡故障に対するシミュレーション解析を行った。種々の慣性定数、軸のバネ定数に対して計算を行い、その結果としてバネ定数が大きいほど、また慣性定数に関しては全体として慣性が大きいほど、特に風力発電機の慣性が大きいほど過渡安定度が高いことが明らかとなった。また、風力発電機の出力に関しては、出力の高い発電機ほど不安定になりやすいことが判明した。また、複数台の風力機のうち一部が不安定になっても残りが安定を維持する場合があることも確認した。1b)上記解析において、風力発電機-風車系を単質点モデルとした場合の解析も行い、いずれの条件においても風力機が安定となることを確認した。(2)上記(1)で用いたモデル系統の風力発電機至近端に可変速フライホィール発電機を設置したモデル系統を設定し、同様に3相地絡故障時、および風速変動時に関する検討を行い、以下の知見を得た。2b)地絡故障時、並びに突風等急激な風速変動時に高速に可変速機から風力機に無効電力を供給することにより、風力機の過渡安定度を改善できる。2c)風速変動に伴う風力機の出力変動および端子電圧変動を可変速機からの有効・無効電力補償により平滑化することができる。
スピン・クロスオバー錯体に於ける光誘起磁気相転移とその光制御

スピン状態を高スピン状態と低スピン状態間の転移を安定かつ可逆に起こさせることができる物質系の磁気相転移を光を用いて起こさせ、そのダイナミックスを調べることを目的として研究を行った。特に、このような物質としてスピン・クロスオーバー錯体と半磁性半導体に着目し、これらの系での光誘起磁気相転移およびその光制御の研究を行った。以下に、得られた成果の概要を示す。(1)スピン・クロスオーバー錯体における光誘起磁気相転移ダイナミックスの研究光照射下でのFe^<2+>を含むスピン・クロスオーバー錯体の吸収スペクトルおよび磁化率の変化を測定することにより、この系での光誘起磁気相転移の詳細を調べた。その結果、励起強度に依存した閾値特性があること、転移効率が1以上であること、光照射後しばらくはゆっくりした転移であるが、ある時間が経過すると急激に転移しだすことが判明した。また、顕微鏡による直接観察により、この系の光誘起磁気相転移過程においては空間的に相分離が起きていることも見出した。さらに、この光誘起磁気相転移過程が外部磁場により大きく影響を受けることも判明した。(2)半磁性半導体における光誘起磁気相転移とその光制御に関する研究Mn^<2+>を含む半磁性半導体中では、励起子のボーア半径内のMn^<2+>の局在スピンが強磁性的に揃った磁気ポーラロンが生成できる。磁気ポーラロンを複数作り、そのスピンの向きを揃えることにより強磁性転移を起こさせることが出来るかを吸収スペクトル及び磁化率の変化を測定することにより調べた。その結果、光を照射すると、Mnスピン系の有効温度が上昇し、その結果として、磁気ポーラロンの形成エネルギーと励起子ゼーマン分裂幅が、共に減少することが判明した。一方で、入射光を介して、Mnのスピンフリップが見出されており、この系でも、光の角運動量を用いて磁性スピン制御が可能であることを示している。今後は、低繰り返しのレーザーを用い、格子温度を可能な限り下げた中で実験を進める。外部パラメーターを変えることにより、スピン状態を高スピン状態と低スピン状態間の転移を安定かつ可逆に起こさせることができる物質群はスピンクロスオーバー物質群と呼ばれている。この物質系の磁気転移を外部パラメーターとして光を用いて光誘起で起こさせ、そのダイナミックスを調べることを目的とした。物質中の磁性の変化に敏感な現象としてファラデー回転効果に着目し、この測定系の作成を行った。特に、磁気相転移過程のダイナミックスを調べることができるように、フェムト秒レーザーを用いたポンプ・プローブ測定ができるような配置にくみ上げた。この系を用いて、磁性半導体であるCdMnTe,GaMnAs中の光誘起磁気相転移のダイナミックスの解明を試みた。これらの系では光励起により生成された電子、正孔のスピンの時間変化が系のスピンダイナミックスを支配していることが判明した。電子、正孔のスピンとMnイオンのスピンの相互作用により、磁気ポーラロンが生成していく過程を現在研究中である。次に、コヒーレント制御法を磁気相転移系に適用するために、フェムト秒フェーズロックパルス対を用いたコヒーレント制御法の開発に取り組んだ。CdTe,ZnSe系半導体および層状半導体GaSe中の励起子スピンをフェムト秒フェーズロックパルス対で制御することにより、特定のスピン状態のみをコヒーレントに生成、消滅させられることが判明した。

この方法を用いて半磁性半導体GaMnAs,CdMnTe,ZnMnSe中にスピンのそろった励起子を高密度に生成することにより、スピンのそろった高密度磁気ポーラロンを作り上げ、その結果、半磁性半導体が光誘起強磁性転移の現象を示すのではないかと期待して研究を行っている。外部パラメーターを変えることにより、スピン状態を高スピン状態と低スピン状態間の転移を安定かつ可逆に起こさせることができる物質系の磁気相転移を外部パラメーターとして光を用いて光誘起で起こさせ、そのダイナミックスを調べることを目的として研究を行っている。特に、このような物質としてスピン・クロスオーバー錯体と半磁性半導体に着目し、これらの系での光誘起磁気相転移およびその光制御の研究を行っている。以下に、本年度得られた成果の概要を示す。(1)スピン・クロスオーバー錯体における光誘起磁気相転移ダイナミックスの研究光照射下でのFe^<2+>を含むスピン・クロスオーバー錯体の吸収スペクトルおよび磁化率の変化を測定することにより、この系での光誘起磁気相転移の詳細を調べた。その結果、励起強度に依存した閾値特性があること、転移効率が1以上であること、光照射後しばらくはゆっくりした転移であるが、ある時間が経過すると急激に転移しだすことが判明した。また、顕微鏡による直接観察により、この系の光誘起磁気相転移過程においては空間的に相分離が起きていることも見出した。(2)半磁性半導体における光誘起磁気相転移とその光制御に関する研究Mn^<2+>を含む半磁性半導体中では、励起子のボーア半径内のMn^<2+>の局在スピンが強磁性的に揃った磁気ポーラロンが生成できる。磁気ポーラロンを複数作り、そのスピンの向きを揃えることにより強磁性転移を起こさせることが出来るかを吸収スペクトル及び磁化率の変化を測定することにより調べた。その結果、励起子共鳴励起下で光励起することにより、強磁性転移が起こることが判明した。特に、0.5テスラ程度の外部磁場を印加しておくことにより光誘起磁気転移は起こり易いことが判明した。また、複数の光パルスを時間的にずらして照射することにより、この磁気転移は加速されることも判明した。スピン状態を高スピン状態と低スピン状態間の転移を安定かつ可逆に起こさせることができる物質系の磁気相転移を光を用いて起こさせ、そのダイナミックスを調べることを目的として研究を行った。特に、このような物質としてスピン・クロスオーバー錯体と半磁性半導体に着目し、これらの系での光誘起磁気相転移およびその光制御の研究を行った。以下に、得られた成果の概要を示す。
制度論アプローチによる地球持続性学の構想

本研究は、社会的能力の形成と制度変化という観点から、アジア地域の環境ガバナンスなどの制度論的分析を行い、『アジアの環境ガバナンス』を出版した。アジア地域の環境ガバナンスの分析結果から、アジア地域においては、現状では、基軸となる環境制度が存在せず、持続可能なアジア社会の制度的基盤が脆弱であることを明らかにした。また、2011.3.11の東日本大震災・福島原発事故に対する震災復興や原子力リスク・ガバナンスについても検討し、『原子力規制委員会の社会的評価』と『フクシマから日本の未来を創る』を出版し、自然災害や技術災害に対する防災や復興における社会的能力形成と制度変化の関係性について考察した。本挑戦的萌芽研究「制度論アプローチによる地球持続性学の構想」は、社会科学における制度論研究と開発協力における能力構築論とを融合させ、進化させることにより、持続可能な制度形成という観点から地球持続性学を構築することを目的としたものである。また東日本大震災と福島原発事故を受け、2012年度の研究計画では、持続性と震災復興、今後の日本や世界の方向性を示す環境イノベーションや環境ガバナンスのあり方について研究することとした。特に環境ガバナンスの研究においては、アジアの環境ガバナンスを制度論という視角から検討し、その特徴や発展メカニズム、さらにはアジア地域統合と環境ガバンンスとの関係を考察した。アジア地域環境制度が何らかの基軸制度を持ち、補完しあう関係にあり、全体として東アジアの地域環境に関わる「制度の束」あるいはビルディング・ブロックとして機能しているのか、それともお互いに競合・分散・相殺する関係(スタンブリング・ブロック)にあるのかは重要な論点であるが、現状ではどちらとも評価が難しく、むしろ地域統合のあり方をめぐり様々な試行錯誤が行われている段階と評価した。また、インフォーマル性、合意、開かれた地域主義といったアジア地域制度の3大特徴が今度どのように変容するのか、しないのかも重要なポイントであることを明らかにした。さらに、現在のアジア環境ガバナンスには、EANET、NEASPEC、NOWPAPといった環境問題のために設立された制度と、日中韓TEMMサミット、ASEAN+3環境大臣会合、東アジア首脳会議・環境大臣会合といった首脳会合(政治サミット)の環境分野としての制度が並存しており、今後の東アジアの地域環境ガバナンスは、ある意味で「環境専門制度」と地域統合・地域共同体を志向する政治協力制度の「部分・補完制度としての環境制度」の両輪によって展開していくとの展望を示した。本挑戦的萌芽研究「制度論的アプローチによる地球持続性学の構想」は、持続性を規定する主要な4要素である環境的持続性、社会的持続性、経済的持続性および制度的持続性の中で、制度的持続性に着目し、制度論の観点からグローバル社会の持続性学のあり方を探ろうとしたものである。また、2011.3.11の東日本大震災と福島原発事故をうけ、震災復興や原子力リスク・ガバナンスのあり方についても、社会的能力と制度という観点から検討し、地球社会の持続性への示唆を明らかにしようとした。制度論と持続性研究では、アジアの環境ガバナンスに焦点を当て、その特徴や発展メカニズム、さらにはアジア地域統合と環境ガバンスとの関係を考察し、研究成果を松岡(編)(2013)『アジアの環境ガバナンス』勁草書房として出版した。編著では、アジア地域の様々な環境制度が、何らかの基軸制度を持ち、相互に補完しあう関係にあり、全体として東アジアの地域環境に関する「制度の束」、あるいはビルディング・ブロックとして機能しているのか、それとも相互に競合・分裂・相殺する関係(スタンブリング・ブロック)にあるのかが重要な論点であるが、現状では評価が難しく、様々な試行錯誤が行われている段階と評価した。また、インフォーマル性、コンセンサス主義、オープン・リージョナリズムといったアジア地域制度の特徴の変容過程も論じた。東日本大震災と福島原発事故を受けた震災復興と原子力リスク・ガバナンスと持続性に関する研究成果としては、松岡(2012)『フクシマ原発の失敗』早稲田出版、松岡他(2013)『原子力規制委員会の社会的評価』早稲田出版、松岡(編)(2013)『フクシマから日本未来を創る』早稲田出版という3冊を刊行した。これらの著書で、災害復興や原子力リスク・ガバナンスの構築においても、社会的能力形成と制度形成との関係分析が重要であることを明らかにした。本挑戦的萌芽研究「制度論アプローチによる地球持続性学の構想」は、社会科学における制度論研究と国際開発協力における能力構築論とを融合・進化させることにより、途上国と先進国が持続的に共存しうる国際開発協力のあり方を研究することにより、持続可能な制度形成という観点から地球持続性学を構築することを目的としたものである。上記の目的を達成するため、交付申請書では2011年度は以下の2点を目的とした。(1)能力構築の議論およびD. NorthやE. Ostromなどの途上国の経済発展や開発援助における制度研究に関する文献の詳細な調査研究を行い、両者の研究・議論を突き合わせ、両者の融合・進化の方向性を明らかにする。

(2)以上の理論的な検討を踏まえ、国際開発援助や国際環境協力分野の実務家や研究者によるワークッショップなどを開催し、能力構築論と制度研究の整理・分析・評価を行い、両者の融合・進化のあり方について専門的検討を行う。その後、2011年3月11日の東日本大震災と福島原発事故を受け、制度論および能力形成論のアプローチから地球持続性学を構築するため、2011年度活動計画について、以下のような2点にも取り組むこととした。(1)社会的能力形成と制度変化の観点から震災復興プロセスの分析・研究を行う。(2)地球持続性へ向けた震災復興を構想し、今後の日本や世界の方向性を示す環境イノベーションについて研究する。以上の目的と計画を踏まえ2011年度は以下の2点の研究活動を行った。(1)制度論と社会的能力形成アプローチから環境イノベーションへの研究としては、シュンペーター的な非連続なイノベーション論と制度論の経路依存性に基づく連続的なイノベーション論とが対立してきたが、本研究では社会的なイノベーションという観点から両者の議論の統一を試みてきた。(2)上記の観点を生かして震災復興研究を行った。本挑戦的萌芽研究「制度論アプローチによる地球持続性学の構想」は、社会科学における制度論研究と開発協力における能力構築論とを融合・進化させることにより、途上国と先進国が持続的に共存しうる開発協力のあり方を研究することにより、持続可能な制度形成という観点から地球持続性学を構築することを目的としたものである。また東日本大震災と福島原発事故を受け、2012年度の研究計画では、地球持続性と震災復興、今後の日本や世界の方向性を示す環境イノベーションや環境ガバナンスのあり方について研究することとし、以下の2点から、おおむね研究は順調に進展していると評価できる。地球持続性と震災復興については、特に福島原発事故の前後におけるリスク認識や安全行政への信頼意識について、福島県いわき市を対象にインタビュー調査などを実施し、事故前における伝統的な信頼意識、事故後における主要価値類似性(SVS)にもとづく信頼意識への変化を明らかにした。こうしたリスク意識や信頼意識の変化に基づき、今後はリスク・ガバナンスのあり方を展望することが可能となったと考えている。さらに、環境イノベーションや環境ガバナンスについては、特にアジアの環境ガバナンスについて調査研究を行い、アジアの環境ガバナンスの現状や問題点、今後の方向などを調査研究した。こうした調査研究から、今後の東アジアの地域環境ガバナンスは、ある意味で「環境専門制度」と地域統合・地域共同体を志向する政治協力制度の「部分・補完制度としての環境制度」の両輪によって展開していくとの展望を示した。今後はこうした地域環境ガバナンスの研究成果の上で、国内の環境ガバナンスと環境イノベーションと関係性についても研究していくことが可能となったと考えている。
カイコのZ染色体連鎖遺伝子と性決定遺伝子の構造、機能および進化

カイコZ染色体の大規模な構造解析は、Bmkettin遺伝子周辺の領域でしか行われていない。本研究ではBmper、T15.180a、Rcf96、BmClockの3遺伝子をプローブとして、カイコのBACライブラリーを探索した。その結果、Rcf96を出発点として約270kbにわたるBACコンティグが作製できた。また、T15.180a、Bmper、およびBmClockをプローブとして、それぞれ約170kbの断片を含むBACを1個ずつ得た。得られたZ染色体由来のBACについて、ショットガン法で全塩基配列を決定した。その結果、Bmkettin周辺の約320kbにおいて、13個の遺伝子を同定した。またBmperのBACには1個の遺伝子を、Rcf96のBACからは4個の遺伝子を、T15.180aのBACからは、3個の遺伝子を、そしてBmClockのBACからは3個の遺伝子を、それぞれ同定した。推定されるアミノ酸配列から生物機能を推定したところ、Z染色体の遺伝子には神経機能や運動機能など行動に関わるものが多い傾向があったが、ハウスキーピング遺伝子と思われる遺伝子も存在していた。細胞あたりのこれらの遺伝子の発現量は雄で多い傾向があり、カイコでは遺伝子両補正が行われていないとする説を支持する結果であった。ショウジョウバエの遺伝子量補正を支える遺伝子であるmof、mle、msl-1、msl-2、msl-3、roX1、roX2の7遺伝子のうち、カイコのWGSやESTに存在していたのはmof、mle、msl-3だけだった。これら3者はタンパク質にまで翻訳されていたが、性染色体とは無関係であり、遺伝子量補正以外の機能を担っていると推定される。
ギャップ結合による洞機能パリティ保証機構の解明

ギャップジャンクション(GJ)は、細胞間の通路であり、コネキシン(Cx)と呼ばれる単位蛋白により構成される。Cx45は胎児では心臓全体、成体では刺激伝導系に限局して存在し、活動電位の伝播に関わる。我々は、個々の心筋細胞の活動電位を協調させ、適切なリズムの出力を得るためには、Cx45によるエラーチェック機構(パリティ保証機構)が必要であると仮定した。その仮説を検証するため、胎生期及び成体における心筋Cx45ノックアウトマウスを作製したところ、胎児・成体の両方に於いて、心臓伝導障害が認められた。これらの結果から、Cx45は心臓刺激伝導系のパリティ保証機構に重要な役割を果たしていることが示唆された。平成24年度は、計画の通り、1. ER1α-FloxCx45マウス(コントロール及びタモキシフェン投与群)の電気生理学的検査を更に進めると共に、2. Cx45の発現により活性が制御されるNFATC転写因子の核内移行についての実験を行った。また、胎生期にCx45をノックアウトした場合の心臓の収縮様式から、心臓刺激伝導障害の推測を行った。1.電気生理学的検査の解析結果は、コントロール群に比較してタモキシフェン群に於いて洞結節回復時間の有意な延長が認められた。このことはCx45が洞結節のパリティ保証機構において重要な役割を果たしていることを示唆するものである。2. NFATC転写因子についての実験では、蛍光で標識したNFATC(Tomato-NFATC)と、1CMV-Cx45-IRES-GFPまたは2CMV-IRES-AcGFPをN2A細胞にダブルトランスフェクションし、tomatoとGFPの発現を確認後、ガラス電極を用いて高濃度のカルシウム溶液またはIP3を細胞内に注入した。注入した細胞と隣接する細胞におけるNFATCの核内移行を、蛍光カメラでタイムラプス撮影し、Cx45の有無による差について検討した。Cx45を発現した細胞群と、Cx45を欠く細胞群との間で、隣接する細胞におけるNFATCの核内移行には、残念ながら有意差はみられなかった。3.更に、コントロールマウス及びCx45の胎生期ノックアウトモデル(胎生9.5日)について、点解析ソフトMotion Anlyzerを用いて、胎生期心臓の収縮様式について画像解析を行った。その結果、Cx45ノックアウト群では、房室ブロック及び逆行性伝導と思われる収縮異常が認められた。成体におけるCx45ノックアウトでは、房室ブロックはみられず、主に洞結節の機能異常が認められることとは対照的な結果であった。ギャップジャンクション(GJ)は、細胞間の通路であり、コネキシン(Cx)と呼ばれる単位蛋白が12個集合することによって形成される。心筋にはCx43, 40, 45, 30.2, 31の発現が報告されている。心臓刺激伝導系にはCx40, 45, 30.2が発現しており、中でもCx45は洞結節の中心部に多く存在し重要な役割を果たすと考えられている。数多くの心筋細胞の中には活動電位の発火が速いものから遅いものまで様々な細胞が存在する。我々はリズムの生成、伝導を整然と行うためには、心筋細胞同士をつなぐGJによるエラーチェック機構(パリティ保証機構)が必要であり、その役割をCx45が担っていると仮定した。その仮説を検証するため、胎生期及び成体における心筋Cx45ノックアウトマウスを作製した。胎児心臓では、Cx45が最初に心筋細胞に発現するCxであり、その発現は出生時まで続く。我々は、Cx45の胎生ノックアウトマウスの胎生8.5から10.5日の心臓を用いて、点追跡ソフトを用いたビデオ解析により、伝導ブロックと逆行性伝導がみられることを検証した。心臓の収縮は心房から心室への秩序立ったものではなく、蠕動様で、胎児は胎生10.5日で死亡した。収縮期及び拡張期の心室容積を計算すると、胎児の発育に十分な心拍出量が得られていないと考えられた。一方、成体心臓ではCx45は刺激伝導系に限局して発現している。タモキシフェンを用いた時期特異的・心臓特異的Cx45ノックアウトでは、成体心臓に於いては電気生理学的検査で洞結節回復時間の延長がみられ、洞結節機能が障害されていることが証明された。これらのことから、胎児心臓においては、刺激伝導及び心筋収縮の全般、また成体の心臓に於いては主に洞結節機能について、Cx45によるパリティ保証機構が存在すると考えられた。心臓のペースメーカーとして重要な洞結節において、形態も発火頻度も一様ではない細胞群が一定のリズムを形成できるのは、細胞間を連絡しているギャップジャンクション(GJ)によるエラー訂正機能(パリティ保証機構)があるためであると我々は考えている。

本研究の目的は、洞結節におけるGJの役割とパリティ保証機構について検討を進め、GJ機能を修飾して洞機能不全症候群の治療につながる基礎的データを得ることである。平成23年度は、マウス成体において、刺激伝導系に特異的に発現しているGJ蛋白、コネキシン45(Cx45)のノックアウト及び電気生理学的検査(食道ペーシング)を行った。Cre-変異エストロゲン受容体(ER1α)マウスとFloxCx45マウス(Cx45遺伝子をloxP配列で囲んである)の交配により得られたER1α-FloxCx45マウスに、タモキシフェンを投与すると、Cre蛋白を発現しCx45遺伝子が心筋特異的にノックアウトされる。ER1α-FloxCx45マウス群とFloxCx45マウス群(コントロール)について、タモキシフェン投与前後に食道ペーシングを行い、洞結節および房室結節機能を評価した。ER1α-FloxCx45マウス6例において、洞結節回復時間はタモキシフェン投与後に有意に延長した(投与前:186.0±10.0 msec vs.投与後:241.7±11.2 msec, n=6, P=0.003)。コントロール群では有意な変化はなかった。房室結節機能(Wenckebach及び2:1ブロック出現レート)、心房バースト刺激による心房細動誘発率及び心房筋の不応期は、投与前後で明らかな差を認めなかった。これらの結果から、洞結節のCx45は、洞結節機能において重要な役割を果たしていることが示唆された。このような結果は私の知る限りでは、国内においても海外においても未報告と思われる。今年度予定していた、成体におけるCx45ノックアウトとその電気生理学的解析及び転写因子への影響の検討をほぼ完了することができ、更に胎生期Cx45ノックアウトによる心臓の収縮異常から、心臓刺激伝導異常についての解析も行うことができた。これらの結果から、成体におけるCx45のノックアウトが洞結節機能に影響することを胎生期ノックアウトと比較して示すことができた。以上より研究の達成度はおおむね順調と考えている。平成23年度は、マウスの交配が順調に進み、希望の遺伝子型(ER1α-FloxCx45マウス)を得ることができた。タモキシフェン投与によるCx45の心臓特異的なノックアウトを行い、X-gal染色により洞結節及び房室結節のLacZ発現(=Creの発現)を確認した。これらのマウス及びコントロール群について、電気生理学的検査を行い、洞結節回復時間の有意な延長が認められた。このような変化はコントロール群ではみられなかったことから、Cx45が洞結節のパリティ保証機構において重要な役割を果たしていることが示唆された。出産、育児による6か月のブランクがあったため、電気生理学的検査と結果の解析はまだ予定の全部は終了していないが、Cx45のノックアウトが洞結節機能に影響することを示すことができ、研究の達成度はおおむね順調と考えている。また、当初の研究計画には含まれていなかったことであるが、Cx45の発現により活性が制御されるNFATC転写因子についての予備実験も、平成23年度内に行うことができた。
シスプラチン反復投与による慢性腎臓病への移行性を予測する新規バイオマーカーの研究

抗悪性腫瘍剤シスプラチン(CDDP)の副作用の一つに重篤な腎障害が知られている。CDDPの反復投与に伴うCKD移行性に関する有用な予測マーカーはない。本研究では、CDDP反復投与時のCKD移行性の評価として非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)や対称性ジメチルアルギニン(SDMA)が有用か明らかにすることを目的とした。ラットにCDDP(3mg/kg)もしくは生理食塩水をそれぞれ7日間隔で4回反復投与した。CDDP投与群では、2サイクル目投与前のbaseline Sreは正常値を示した。4サイクル終了時ではCDDP投与群でbaseline SCreは増加しCKDへの移行性が示された。一方、尿中AMDAやSDMAは2サイクル目の投与前から顕著な上昇が見られ4サイクル目終了時まで上昇したままであった。腎組織をHE染色により評価したところ、4サイクル目終了時のCDDP投与群では異形近位尿細管像が見られた。このことから、尿中ADMAやSDMAはCDDP投与後のCKD移行を早期に発見する上で有用であることを動物実験レベルで初めて明らかにした。次に、尿路上皮がん(UC)患者を対象とした臨床試験を計画した。UC患者の中には片側腎の摘除を受けた単腎患者が存在するが、CDDPへの忍容性は不明である。そこでまず、CDDPが投与された単腎患者を対象に電子カルテデータの後ろ向き解析を行った。その結果、単腎患者でも両腎患者と比較してCDDPへの忍容性に違いがないことを明らかにした。これらの結果を踏まえ、CDDP投与患者を対象とした前向き臨床研究を開始した。一例目の単腎患者の尿中ADMA、SDMAはCDDP投与後に一時的に上昇した後、サイクル内にbaseline値に復していた。その際、SCreの明らかな上昇は認められなかった。患者背景などを考慮する必要はあるものの、本研究によりCDDP投与患者の尿中ADMAやSDMAの推移が初めて明らかになった。現在まだ症例集積中だが、CDDPの複数サイクル投与時の腎機能の推移を調べ、化学療法施行前の尿中ADMA、SDMA測定の臨床的意義を検討していく。
統合失調症患者に対する認知機能リハビリテーション用ソフトの効果検討

統合失調症患者に対してオリジナル版ソフトJCORESを用いた認知機能リハビリテーションを行う介入群(n=22)と、通常診療を継続する対照群(n=17)に無作為に割り付け、各群の介入前後で神経心理学検査の評価得点の変化について検討を行った。トレーニングの頻度と期間は1回60分、週2回、全24回、また言語グループの頻度と期間は1回60分、週1回、全12回である。介入前後で有意な変化がみられた項目は、陰性症状尺度と総合精神病理尺度、言語性記憶と遂行機能、全般的認知機能で、いずれも介入群が対照群よりも有意に改善していた。しかし、社会機能に関しては両群において介入前後では統計学的な有意差は認めなかった。オリジナル版「Jcores」を用いて認知機能リハビリテーションを実施する群(介入群)と通常の外来治療を継続する群(対照群)に年齢と性別を層別化した上で無作為に割り付けた。対象者については,介入群は10名(平均年齢36.8±9.8歳),対照群は9名(平均年齢39.0±8.3歳)で合計19名であった。群の等質性の検討に関しては,群を独立変数,demographic data(年齢,性別,未治療期間,罹病期間,入院月数,教育年数,JARTの合計得点,クロルプロマジン換算及びビペリデン換算を実施した服薬量)を従属変数としt検定を行った。この結果,クロルプロマジン換算した服薬量が介入群より対照群において有意に高かった(t=-2.58, p<0.01)。また,その他のdemographic dataに有意な差は認めなかった。群別にみる介入前後の各評価尺度得点および検査得点の検討に関しては,群を独立変数,介入前後の各評価ツールの得点差を従属変数とし,クロルプロマジン換算した服薬量を共変量とし,共分散分析を行った。この結果,いずれの変数においても両群に有意差は認めなかった。また介入群10名のうち7名と,対照群9名のうち7名に対して介入前後でNIRSを用いて文字流暢性課題遂行中の脳血液量変化を測定した。なおNIRS装置は左右前頭前野を中心に合計24チャンネルについて計測を行った。群を独立変数,介入前後の各チャンネルのoxy-Hb濃度変化量を従属変数とし,クロルプロマジン換算した服薬量を共変量とし,共分散分析を行った。この結果,CH21(左背外側前頭前野)において介入群は対照群より課題遂行中のoxy-Hb濃度に有意な変化がみられた(F=8.67, p<0.05)。本研究に参加した施設は全国6施設であり、そのうち3施設でNIRSを実施した。本研究に同意した全患者数は52名であった。そのうちJ-CORESを用いた認知機能リハビリテーションを行った介入群は27名、通常の診療を継続する対照群は25名であった。介入期間中に抗精神病薬の投与量が変更になった、他の心理社会的治療が新たに開始された等の理由で解析から除外し、最終的に統計学的処理をおこなった参加者は、介入群が22名、対照群は17名である。この被験者のうちNIRSを実施できたのは、介入群が10名、対照群は9名であった。患者背景は、年齢は、介入群が39.1±6.73才、対照群は38.0±9.13才であった。罹病期間は介入群が13.6±6.21年、対照群は15.2±11.89年であった。抗精神病薬内服量(クロルプロマジン換算値)は介入群489.2±295.75mgが、対照群681.6±389.79mgであった。抗コリン薬内服量(ビペリデン換算値)は介入群0.70±1.45mgが、対照群は1.56±1.60mgであった。知的指数は介入群が106.8±9.49、対照群は98.9±12.90であった(p<0.05)。介入による変化量では、介入前評価において両群間で有意な差があった知的指数を共変量とし、群を独立変数、各評価項目の介入前後の変化量を従属変数とし、共分散分析をおこなった。精神症状に関しては、陰性症状尺度と総合精神病理尺度の介入前後の変化量が、認知機能に関しては言語性記憶と遂行機能、全般的認知機能の介入前後のZ score換算値の変化量が、介入群の方が対照群より介入前後で有意に改善していた。

またoxy-Hb濃度に関しても両群で介入前後では統計学的な有意差は認めなかった。統合失調症リハビリテーション介入群及び対照群の目標数は各群20名であり、2年間の初年度としては達成度は概ね順調に進展している。介入群及び対照群の目標数に達するよう参加者を募る。