hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
汎用性の高い小型全天カメラシステムの開発と天文/気象観察実験教育プログラムの構築

星空は、児童・生徒にとって身近な自然の一つであり、理科の天文分野の学習も興味・関心が高い。しかし、必ずしも学習内容の理解が高いとは言えない。これは、天文分野の観察・実験があまり実施されていないことが一因である。そこで、天文分野、天体の位置や動きなどの実感を伴った学習から、空間認識能力についての育成を図ることを目的として、学校等学習の現場で活用できる遠隔操作可能な小型全天カメラを開発し、教材・教育プログラムの作成・授業実践と評価を行う。研究計画当初は、比較的安価に入手できるようになった高感度広視野デジタルカメラの民生品を用いて、従来よりも低コストかつ小型・高性能の全天カメラを開発、及び、作成する予定で進めていた。しかし実施初年度の試作から360°撮影可能な市販小型カメラであるTheta-Sが、おそらく熱暴走の関係で1日以上の連続撮影が行えなという問題点があることがわかった。また、2020年度から小学校プログラミング教育が全面実施される背景も考慮し、超小型PC“Raspberry Pi"とそのカメラモジュールなどを組み合わせた撮影装置の開発や検討を行なった。“Raspberry Pi"は、1台でプログラミングや制御など様々な場面における学習に利用でき、小中高校の教育現場でも少しずつ利用され始めている。児童生徒が製作に携わることで「ものづくり」の教材にもなりうる。汎用性や気象分野での教材も鑑み、温度センサー、湿度センサーなども組み合わせており、まだ試作段階であるが、次年度に向けて進めていく。一方、昨年度から進めている調査で、方位についての理解ができていない児童・生徒が多いこと、中学校では方位の学習について授業研究や実践は多いが、小学校ではあまり行われていないことなどがわかった。傘や透明半球を用いた授業研究や実践などを行なうとともに、上記の全天カメラの方向性の検討を進めた。前年度は、低コストで、小型・汎用的な全天カメラシステム教材を開発すべく、360°撮影可能な市販小型カメラであるTheta-Sを用いて装置をPython言語プログラムで制御し、温度センサーとファンを組み合わせ、防塵ボックスとアクリルドーム等に入れて屋外に固定する方法で開発/製作を行なったが、試験運用の段階で、根幹となるTheta-Sが、1日以上の連続撮影が行えなという問題点が見つかった。メーカーにより設計情報が公開されていないが、原因の一つとして、防塵ボックスなどの密閉空間のなかで、カメラの充電池部分が高温になり熱暴走する可能性が考えられ、様々な対応方法を検討した。本年度は、さらに安価で扱いやすい“Raspberry Pi"と連動するカメラモジュールを用いた手法を検討し、いくつか試作を行った。加えて、学校現場など無線のインターネットが必ずしも利用できない環境下でも動作するような工夫を施した装置、および、気象分野でも利用できる装置について検討と試作を行った。他方、天文分野で基礎的な事項となる方位についての理解ができていない児童・生徒が多いこと、中学校における授業研究や実践は多いが、小学校ではあまり行われていないことなどがわかった。学校現場などで広く活用できる教材の開発を目的として、安定して動く小型で汎用的な全天カメラシステムの開発・製作を低コストで行うべく、引き続き検討を進める。これまでの試作では、安定性や汎用性が課題となっているため、“Raspberry Pi"と連動するモジュールや気象測定が可能なセンサーなどの製品の改良を進め、開発製作を行なう。加えて、教育学研究科および教職大学院の院生、教育実習を行なった教育学部生や現職教員、科学館職員らと協力して引き続き、星の動き・方位などの天文分野について実感を伴って体系的な理解が深まるような教材や教育方法についても調査を進める。本研究は、理科の中でも、観察・実験が困難とされる天文分野において、実感を伴った理解を図ることを目的として、学校等学習の現場で活用できる遠隔操作可能な小型全天カメラを開発し、教材・教育プログラムの作成・授業実践と評価を行う。特に近年、比較的安価に高性能の広視野デジタルカメラが民生品で入手できるようになり、様々な研究現場で利用されているが、教育現場ではあまり活用されていない。そこで、従来よりも低コストかつ小型・高性能の全天カメラを開発/作成し、活用した天文分野/気象分野の教材や教育手法の確立を目指す。低コストで、小型・汎用的な全天カメラシステム教材を開発すべく、360°撮影可能な市販小型カメラであるTheta-Sと、Python言語プログラムと超小型PC “Raspberry Pi"を用いて撮影装置を制御し、温度センサーとファンを組み合わせ、防塵ボックスとアクリルドーム等に入れて屋外に固定する方法で開発/製作を行った。特に、Rasberry Piは、雑誌「子供の科学」で小中学生向けのプログラミング学習教材にも取り入れられており、児童生徒自身が、安価で実用的な装置作成のめどが立った場合には、児童生徒が製作に携わることで「ものづくり」の教材にもなりうる。しかし、製作・試験運用を進める過程で、Theta-Sが、1日以上の連続撮影が行えなという問題点に気づいた。メーカーにより内部設計や構造が公開されていないため原因は定かではないが、カメラが熱に弱く、充電池部分が高温になることで熱暴走し、シャットダウン機構が働いている可能性が考えられる。上記の問題点に気づき、その対策の検討を本年度は進めた。他方、小・中学校の現場で、方位についての理解ができていない児童生徒が多いことがわかり、特に小学校においては理科だけでなく社会とも連携した指導が重要であり、全天カメラの必要性が再認識された。

前年度までに、デジタル一眼カメラと円周魚眼レンズを組み合わせ、地上の風景と共に暗い星まで撮影することにより、児童生徒の見慣れた風景を基準として天体の動きを実感して理解できる全天スカイモニターを開発・製作した。可搬型の筐体設計を施したため、埼玉大学ほか旧国立天文台堂平観測所等各所で運用し、同一県内でも光害により星空が異なることが視認できる装置であることを確認した。しかし、製作費用がかかり、電源系や制御するパソコンが必要となるため、大学や研究機関等に設置が限られていた。より実感を伴った理解を促し、場所の違いを明確にするためには、様々な場所への配備が必要であり、汎用性が高い装置が望まれる。これらの課題を克服するために、低コストで、小型・汎用的な全天カメラシステム教材を開発すべく、360°撮影可能な市販小型カメラであるTheta-Sと、Python言語プログラムと超小型PC “Raspberry Pi"を用いて装置を制御し、温度センサーとファンを組み合わせ、防塵ボックスとアクリルドーム等に入れて屋外に固定する方法で開発/製作を行った。しかし、これらの製作・試験運用を進める段階で、Theta-Sが、1日以上の連続撮影が行えなという問題点に気づいた。メーカーにより内部が公開されていないため原因は定かではないが、カメラが熱に弱く、特に密閉空間の中で充電池部分が高温になることで熱暴走することが考えられる。以上のことは研究計画を立案した時には想定していなかった事柄ではあるが、研究開始1年目でもあり、新しいカメラ、装置や手法を再検討している。星空は、児童・生徒にとって身近な自然の一つであり、理科の天文分野の学習も興味・関心が高い。しかし、必ずしも学習内容の理解が高いとは言えない。これは、天文分野の観察・実験があまり実施されていないことが一因である。そこで、天文分野、天体の位置や動きなどの実感を伴った学習から、空間認識能力についての育成を図ることを目的として、学校等学習の現場で活用できる遠隔操作可能な小型全天カメラを開発し、教材・教育プログラムの作成・授業実践と評価を行う。研究計画当初は、比較的安価に入手できるようになった高感度広視野デジタルカメラの民生品を用いて、従来よりも低コストかつ小型・高性能の全天カメラを開発、及び、作成する予定で進めていた。しかし実施初年度の試作から360°撮影可能な市販小型カメラであるTheta-Sが、おそらく熱暴走の関係で1日以上の連続撮影が行えなという問題点があることがわかった。また、2020年度から小学校プログラミング教育が全面実施される背景も考慮し、超小型PC“Raspberry Pi"とそのカメラモジュールなどを組み合わせた撮影装置の開発や検討を行なった。“Raspberry Pi"は、1台でプログラミングや制御など様々な場面における学習に利用でき、小中高校の教育現場でも少しずつ利用され始めている。児童生徒が製作に携わることで「ものづくり」の教材にもなりうる。
卵減数分裂におけるA型サイクリンの機能

サイクリンはCdkと結合して細胞周期におけるCdkキナーゼ活性を調節する蛋白質である。細胞周期におけるM期サイクリンの機能と構造の関係を明らかにするため、XenopusサイクリンAを出芽酵母に導入して細胞周期停止を引き起こし、それを抑圧する酵母変異株(サプレッサー変異)を分離して、サイクリンAのM期特異的な機能に関るサイクリンドメインの解析と因子の同定について解析を行った。M期サイクリンの分解ボックスとcdk結合部位サイクリンボックス間の保存領域であるN末端ヘリクッスに注目してその機能を解析した結果、N末端ヘリクッスはCdc2と弱い相互作用を示すことがわかった。サイクリンによる酵母生育阻止を抑圧するサプレッサー変異株の中から同定したcdc28変異は、サイクリンのN末端ヘリックス構造と相互作用するCdc28のC末端葉に変異部位をもち、異なるサイクリンとの選択的相補能をしめした。サイクリン-Cdk複合体はサイクリンボックスとPSTAIRE領域との強い結合で複合体を形成しているが、サイクリンN末端ヘリックスとCdkのC末端葉との弱い結合が、サイクリン-Cdkの結合特異性を決めて細胞周期の継時進行において重要な役割を果たしている可能性が示された。今後、酵母の2-ハイブリッド法とサプレッサー変異株の分離を利用して、この領域と特異的に結合する機能制御因子をクローニングし、サイクリンのN末端分解ドメインと相互作用する調節因子の遺伝子クローニングとM期サイクリンの分解に関する機能解析を行なう計画である。
ディアスポラにおける民族宗教の変質と再編－ヒンドゥー教と道教の動態的側面を中心に

インド系・華人系双方のディアスポラそれぞれにおける民族宗教の維持と変容の問題を追求したプロジェクトである。インド人ディアスポラについては世界に拡散するタミル系のヒンドゥー教徒の寺院をめぐる宗教実践を中心に、華人系ディアスポラに関しては東南アジアに展開する道教寺廟と年祭(特に九皇大帝を祀る九皇會)を軸に取材・調査を行った。移民先の諸条件や諸制約に沿ってその土地ごとの改変を余儀なくされつつも維持されている民族宗教について、変化する要素と不変の要素とを同定し、ディアスポラにおいて民族宗教が有する意義、役割。機能などを考察した。成果を多くの論文や著書に結実させ刊行した。機能などを考察した。本年度は本研究計画の着手年度として、インド系および華人系ディアスポラの宗教事情を予備的に調査し、概要を把握することに努めた。調査対象地域は主として東南アジアで、シンガポール、タイ(バンコク首都圏)、インドネシア(東ジャワ州スラバヤ市)について、基礎調査を行った。各調査地では、ヒンドゥー教および道教の寺院について、政府関係者や寺院関係者による補助を得ながら調査を行った。また、インドにおけるオリジナルなヒンドゥー教の寺院儀礼の調査のため、南インド・タミルナードゥ州政府の学校教育相の特段の協力を得て、タミルナードゥ州南部の諸ヒンドゥー寺院を訪れ、インタビュー、儀礼の観察、資料収集を行っている。文字化されていない非バラモン的な寺院儀礼や寺院組織の状況を知り得たのは大きな収穫で、来年度以降の調査研究に有効に用いられるであろう。今年度に発表した研究成果としては、ディアスポラを含む海外におけるヒンドゥー教徒の宗教意識の最新動向を扱った論文、インド映像産業の新傾向と海外市場について宗教的側面にも言及してレポートしたシンポジウム報告要旨、およびインドのヒンドゥー民話の海外でのオペラ化についての報告論文の計3編(うち査読付き2本)がある。次年度以降は、中国系の宗教についての成果発表・公開が課題の一つとなる。実施計画中で、グローバル化の進むディアスポラ的環境におけるインド系宗教と中国系宗教の展開と新機軸について、比較宗教学的な方法を用いた海外調査を実施し、基礎的データの収集、問題点の整理、諸問題の考察を行うとしていた。この計画に沿って、調査研究の初年度であったH22年度の成果を踏まえ、さらなる展開と深化を図った。華人系とインド系の両民族集団が混在し、典型的なディアスポラを形作っている場所として、当初の予定通りシンガポール、マレーシアのペナン等を訪れ、宗教儀礼、信者集団、司祭の詳細な調査を行った。調査に当たっては、祭祀(ritual)や司祭職(priesthood)の本来的な形態について文献等を駆使して把握し、それによって得られた知見を現地での実践形態と比較対照するという方法を採用した。ペナンについては、H22年度およびH23年度ともに、祭事の挙行が本務先の授業期間等とあいにく重なったために本格調査を実施できなかった。そこで年度末に、祭事は逸したが改めてペナン島のジョージタウン市を訪れ、ヒンドゥー教と道教の多数の寺院を実地調査し、特に前者について、司祭等と面接し聴き取りを行うなど、新知見と資料の収集に努めた。一連の成果は、華人系宗教については、マレーシアとタイの事例を日本宗教学会の学術大会などで発表して公開・意見交換し、またインド系宗教については、シンガポールの寺院祭祀に取材した論文を学術誌『東方』に著し詳細な報告を行った。本研究は、世界各地にディアスポラを形作るインド系と中国系の民族宗教の維持と変容の動態について、主としてヒンドゥー教と道教に取材しつつ調査研究するものである。移民先は旧来のディアスポラ(旧ディアスポラ)と比較的最近になって形成された新ディアスポラ(ネオディアスポラ)の二つに大別されるが、両者の相違と新傾向についてもじゅうぶんな考慮が払われる。平成24年度に新ディアスポラでの調査に踏み込んだが、平成25年度においては、再度東南アジアの旧ディアスポラに焦点を絞り、マレーシア連邦(ジョホール州ジョホールバル市)やシンガポール共和国の状況などを集中的に調査した。前者においては、農暦(中国暦)9月に挙行される道教寺院・三善宮における九皇大帝の祭儀を数日にわたって参与観察し、かつ寺廟評議会の幹部委員と面会して情報を収集し、最新の知見を得た。後者(シンガポール)においては、セラングーン地区のヒンドゥー女神寺院(ヴィーラマーカーリヤンマン寺院)のニティヤプージャーの儀礼調査と国立図書館でのヒンドゥー寺院の修復工程の完了にともなう儀礼(クンバービシェーカ)に関わる寺院出版物(非売品)の複写などの資料収集をおこなった。調査研究の結果は、学会発表(日本宗教学会)やシンポジウム(京都大学人文科学研究所)でのパネル報告などのかたちに反映させ得たとともに、複数の学術論文や著書(共同執筆)の形態でも公開することができた。

平成24年度は、本研究計画に則り、本研究資金等によって、インド・東南アジア・欧米に出張し、海外に展開する以前の故地における宗教的様相と、海外に展開した姿とを対照的・対比的に調査し考察することができた。インドではタミルナードゥ州のヒンドゥー寺院や司祭養成施設を訪れ、祭礼等への参与観察、宗教儀礼調査、インタビュー等を柔軟に選びつつ、多方面から当該課題に関する最新の知見を得た。さらに、シンガポール共和国、マレーシア連邦(ジョホール州とペナン州)、タイ王国(バンコク都)、インドネシア共和国(東ジャワ州)、ドイツ連邦共和国(シュトゥットガルト市、フランクフルト市)、カナダ(オンタリオ州トロント都市圏)に赴き、ヒンドゥー教の世界拡大について、上記と同様の調査をおこなった。ドイツでの調査結果は、日本宗教学会の学術大会で研究発表をおこなっている。道教に関しては、シンガポールで春節時に取材をおこない、マレーシアのペナン島でも、中華系の寺院で現地調査に従事した。両宗教の交流について、やはりシンガポールでの春節時に、隣接するヒンドゥー教と仏教・道教寺院間の信者の動きなどを中心に事例研究を行っている。これらの成果は、(現在執筆中のものも含め)のちに記すような複数の論文および図書のかたちに結実し、学界および江湖に広く公開している。本研究計画の開始以来、インドネシア及びマレーシアにおけるフィールド調査に資するようインドネシア人に就いてインドネシア語の習得に努めてきたが、日常会話レベルにとどまらず、文献読解もできるまでに上達した。平成24年度は、その成果も1点公表している。アジアのインド系及び華人系移民による民族宗教(ヒンドゥー教と道教)の受容と変容、意義、ホスト社会との関係についての総合的調査研究プロジェクトである。平成26年度には、主に東南アジアのディアスポラでの実態について現地調査を行い、儀礼の詳細と寺院活動について調べた。シンガポール、マレーシア(ペナン州およびジョホール州)、タイ(バンコク都)、インドネシア・ジャカルタ首都圏を中心に現地調査に赴き、非サンスクリット系の神格や祭祀へのブラーフマン司祭の関与と神観念の変容に焦点を絞り検証した。取材に当たっては、信者集団等についても効率的に知り得るよう、特定祭事に重なるように日程調整し集中調査を行った。ペナン島とジョホールバル市では、ヒンドゥー寺院に加え華人系道教寺廟も訪れ、運営評議会のトップに面接取材を行い、ディアスポラにおける民族宗教の現状につき比較宗教的観点から調査に従事した。欧米に展開するスリランカ・タミル難民の宗教正確を知るべく、内戦終結後のスリランカに赴き、首都コロンボにてタミル系のヒンドゥー寺院を10か寺近く訪れてスリランカのヒンドゥー教について新知見を得た。夏期休暇中にイスラム圏に赴き、オマーンでグジャラート系のヒンドゥー寺院2か寺を集中調査し、インド系移民の宗教生活につき知見を得た。インドネシア・ジャカルタのスィンドゥ系シヴァ寺院では、タミル系新移民の宗教実践につき参与観察し得た。またインド系宗教の一つとして、バンコクにあるスィク教グルドワーラを訪問し、文化活動や教育活動についても知り得た。
前立腺癌再燃予測因子としてのFGFR2の研究

今年度は、これまで蓄積してきた試料について、FGFR2IIIb、FGFR2IIIcの発現量をreal-time定量的PCR法で測定し、この発現性が前立腺癌の再燃にあたえる影響について検討した。【成績】b/c≧0.5群は14例、b/c<0.5群は17例であり、2年非再燃率はそれぞれ、71.4%(10/14例)、17.6%(3/17例)であった。3年非再燃率はそれぞれ、57.1%(8/14例)、5.9%(1/17例)であった。b/c≧0.5群、b/c<0.5群との問には、有意な差が認められた(Logrank test : p<0.01)。【考察】予想どおりIIIb/IIIc ratioが小さい場合には早期に再燃してくることが判明したが、再燃時期についての検討では、FGFR2IIIb/FGFR2IIIc比と非再燃期間との間には有意な相関は認められず、FGFR2IIIb/FGFR2IIIc比は「分子生物学的再燃時期予測マーカー」とはなり得ないと判断された。FGFR2IIIb発現量と非再燃期間との間には有意な相関が認められ、工夫により「分子生物学的再燃時期予測マーカー」となりうる可能性も考えられた。今後は、年齢・病期・Gleason Score等他の再燃予測因子の候補と比較評価する計画であり、現在進行中である。本研究では、上皮細胞に存在しKGFのレセプターであるFGFR2IIIbと、そのスプライシングバリアントであるFGFR2IIIcの発現量の比、即ち「IIIb/IIIc ratio」を再燃予測因子の候補として検討することにしているが、その試料となるものは、18Gの前立腺針生検標本から得られる組織である。18G生検針より得られた標本からはreal-time quantitative PCRを用いて遺伝子発現の定量法を確立しているが、採取した試料が、同部位をもう一度穿刺して病理学的に診断した標本と、全く同じ個所をサンプリングしているのか、これまで不確実であった。一本の針生検標本を分割し、安定した病理組織診断と充分量の研究用試料を同一の針生検標本から得ることは極めて困難である。今年度私は、生検組織をOCT Compoundに包埋し、クライオスタットで長軸方向に薄切して、顕微鏡用プレパラートを作製してから残片組織をTRIzol液処理することによりこの問題を解決し、生検標本の採取法を確立した。すべての標本でHE染色による病理組織診が可能であった。抽出したtotal RNA量は10.8±5.6μg/本(平均±SD,n=14)、real-time RT-PCRで測定したGAPDH発現量は薄切残片で1.7×10^5±1.3×10^5copies/標本、薄切で3.7×10^3±5.4×10^3copies/枚であり、残片からは各種遺伝子の発現量の定量、薄切1枚からは発現の定性確認がある程度可能であると思われた。薄切1枚の形状は厚さ6μm、幅654±77μm、長さ9.2±1.6mmで、針生検1本から約90枚とれた。今後はこれらのプレパラートの免疫染色による上皮間質比の測定と、real-time RT-PCRによるIIIb/IIIc ratioを測定する予定である。生検標本の個数は20を越え、順調に集まりつつある。今年度は、前立腺針生検標本において間質の割合が線維芽細胞増殖因子受容体の発現比FGFR2IIIb/IIIc ratioに与える影響について、その画像解析法も含めて検討した。昨年度開発し確立した生検標本からのRNA採取法を利用し、同一標本からcDNAとHE染色組織プレパラートを得た。cDNAは、昨年度と同様にABI PRISM7700を用いてreal-time quantitative PCRを行い、FGFR2IIIb、FGFR2IIIcの発現量を定量した。

FGFR2IIIb/FGFR2IIIcを計算し、以下の画像処理結果と比較した。今年度は、コンピュータ関連の技術進歩により、プリンター解像度のめざましい向上があったので、当初予定していた免疫組織染色による画像解析を変更し、科研費で購入した顕微鏡画像取り込み装置からの画像を直接プリントアウトし、手動による細胞核数の計測で、上皮/間質比を計測した。この方法を用いると、細胞質の大きさによる影響が全くなく、ひとつひとつの細胞活動としての形質発現をより正確に把握できる。今回は、10症例の前立腺針生検標本プレパラートを用いて画像解析を行った。標本は、400倍で取り込み、44-82分割してA4サイズでプリントした。すべての分画における上皮細胞核数、間質細胞核数を計測した。全細胞数、上皮細胞%、間質細胞%、上皮/間質比は、それぞれ17245±7731個、49±18%、51±18%、1.29±1.06(平均値±SD)であった。FGFR2IIIb/IIIc ratioは、1.8±3.6(平均値±SD)であり、上皮/間質比とFGFR2IIIb/IIIc ratioの回帰分析ではP=0.768(R2乗=0.011)となって、これら2者の間には全く相関は認められなかった。今回の結果より、FGFR2IIIb/IIIc ratioは、上皮・間質の割合に関わらず、前立腺癌予後因子のひとつとして、そのままの値で検討可能であることが確かめられた。今年度は、これまで蓄積してきた試料について、FGFR2IIIb、FGFR2IIIcの発現量をreal-time定量的PCR法で測定し、この発現性が前立腺癌の再燃にあたえる影響について検討した。【成績】b/c≧0.5群は14例、b/c<0.5群は17例であり、2年非再燃率はそれぞれ、71.4%(10/14例)、17.6%(3/17例)であった。3年非再燃率はそれぞれ、57.1%(8/14例)、5.9%(1/17例)であった。b/c≧0.5群、b/c<0.5群との間には、有意な差が認められた(Logrank test : p<0.01)。【考察】予想どおりIIIb/IIIc ratioが小さい場合には早期に再燃してくることが判明したが、再燃時期についての検討では、FGFR2IIIb/FGFR2IIIc比と非再燃期間との間には有意な相関は認められず、FGFR2IIIb/FGFR2IIIc比は「分子生物学的再燃時期予測マーカー」とはなり得ないと判断された。FGFR2IIIb発現量と非再燃期間との間には有意な相関が認められ、工夫により「分子生物学的再燃時期予測マーカー」となりうる可能性も考えられた。今後は、年齢・病期・Gleason Score等他の再燃予測因子の候補と比較評価する計画であり、現在進行中である。
室温で動作する生体磁気情報計測用超高感度磁界センサシステムの開発

センサシステムの超高感度化については振幅変調型および位相計測型の両方の高周波キャリア型薄膜磁界センサ素子および処理回路を最適化し、10^<-9>Gauss/Hz^<1/2>台の磁界検出分解能を達成するための指針をほぼ整理し、伝送線路型センサ、直接通電型センサについて極限における高感度化を推進した。振幅変調型磁界センサにおいては501kHzの交流磁界において、7.6×10^<-9>Gauss/Hz^<1/2>(7.6×10^<-13>TIHz^<1/2>)の磁界検出分解能を達成した。これは室温で動作する薄膜磁界センサとしてはワールドレコードと考えられる成果である。また位相計測型センサにおいては1Hzの交流磁界において4.0×10^<-8>Gauss/Hz^<1/2>(7.6×10^<-12>T/Hz^<1/2>)の磁界検出分解能を得た。さらにこれらのセンサ素子の高感度化についての基礎検討を踏まえて、センサ素子、回路ユニット、パソコン、計測器全体を一体化した、生体磁気信号計測ユニットを構成し、心臓等から発生する微小磁界計測用プロトタイプを開発した。本研究は室温で動作する薄膜磁界センサの高感度に関する研究であり、平成17年度までに10^<-9>Gauss/Hz^<1/2>台の磁界検出分解能を得ることを目標とする。平成16年度は計画通り、センサシステムの超高感度化について振幅変調型および位相計測型の両方の高周波キャリア型薄膜磁界センサ素子および処理回路を最適化し、10^<-9>Gauss/Hz^<1/2>台の磁界検出分解能を達成するための指針をほぼ整理することができ、来年度は十分に目標達成可能である見通しを得た。来年度は平成16年度に得られた知見に基づき、センサ素子の更なる高感度化とセンサシステムとしての様々の高感度化に必要な検討を進め、目標とする上記分解能の達成を全力で目指す。振幅変調型センサ素子については、高いSN比を得ることを指向し素子の設計をした。設計には、バイアス磁化率の理論、LLG方程式、有限要素法による電磁界解析などを用い、最適なセンサ素子形状を検討した。ここではセンサ面積を5mm×5mmと固定し、その中にミアンダ形センサ素子を作成した場合の最適素子断面形状を検討した。主としてセンサの素子幅を変化させて、200μm400μmでSN比の極大値があることを示し、実験的にも確認した。位相計測型センサ素子については高周波信号の信号線を上下2枚の軟磁性薄膜でサンドイッチ構造にした素子構造について検討を行い、外部磁界に対する位相変化を大きくする素子構造を提案した。具体的には、(1)信号線の左右両側に間隔をおいて接地線を配置したコプレーナラインとした構造、(2)信号線の上下に配置した磁性薄膜を接地線として使用する構造、(3)磁性薄膜の更に外側に、絶縁層を介して接地層を配置した構造、これら3種類についてDMTD法による高精度時間差計測回路と組み合わせてセンサ素子の高感度化の検討を行った。結果として、各々について位相変化角度を最大にする構造を提案できた。振幅変調型磁界センサにおいては501kHzの交流磁界において、7.6×10^<-9>Gauss/Hz^<1/2>(7.6×10^<-13>T/Hz^<1/2>)の磁界検出分解能を達成した。

さらにこれらのセンサ素子の高感度化についての基礎検討を踏まえて、センサ素子、回路ユニット、パソコン、計測器全体を一体化した、生体磁気信号計測ユニットを構成し、心臓等から発生する微小磁界計測用プロトタイプを開発した。
肺における新規サーファクタントSCGB3A2の線維化抑制機序の解明

線維症患者数は細胞の損傷をきっかけとして、炎症、コラーゲン・マトリックス沈着を経過して発症する難治性疾患であり、決定的な治療薬は存在しない。本研究では、新規生理活性物質SCGB3A2が線維化抑制能を有すると考え、肺線維症におけるSCGB3A2の効果とその作用機序の検討を目的とした。ブレオマイシン(BLM)誘導性肺線維症モデルマウスにリコンビナントSCGB3A2を投与した結果、SCGB3A2が肺線維症を改善した。さらに、TGFβ刺激によって線維芽細胞を筋線維芽細胞に分化させた時、SCGB3A2添加によって筋線維芽細胞への分化抑制とコラーゲン遺伝子の発現を抑制することを示した。線維症患者数は世界規模で年々増加し、深刻な問題である。また、癌治療のための放射線照射や抗癌剤として使用されるブレオマイシン(BLM)の副作用として肺組織の線維化が認められるが、決定的な治療薬は存在しない。線維症は、細胞の損傷をきっかけとして、炎症、コラーゲン・マトリックス沈着を経過して発症する。本研究は、抗炎症作用および増殖作用を持つSCGB3A2は、線維化を抑制する可能性が高いと考え、肺線維症におけるSCGB3A2の効果とその作用機序を検討することを目的とした。初めに、BLM誘導性肺線維症モデルマウスを用いてSCGB3A2の効果を検討し、SCGB3A2が肺線維症の改善を明らかにした。この時、マイクロアレイによってSCGB3A2の下流因子を網羅的に解析した。この結果、特に線維化を促進するTGFβ情報伝達経路の遺伝子群が有意に変化していた。そこで、TGFβ経路に着目して、SCGB3A2の線維化抑制に関与する情報伝達経路を検討した。すなわち、野生型成獣マウス肺から線維芽細胞を分離し、TGFβ刺激により、筋線維芽細胞に分化させた時のSCGB3A2の効果を検討した。この結果、SCGB3A2はTGFβによる筋線維芽細胞への分化とコラーゲン遺伝子の発現を抑制した。この時、SCGB3A2は線維化抑制に働く、STAT1の活性化とSMAD7の発現を増加させ、線維化促進因子であるSMAD2の活性化を抑制していた。このSTAT1の経路は現在臨床で使用されるIFNγの機序に類似している。そのため、SCGB3A2がIFNγ受容体に結合した可能性が考えられた。そこで、IFNγリガンド結合部位に反応する抗IFNγ受容体抗体とSCGB3A2を同時に反応させた時の線維芽細胞のSTAT1の活性をみたところ、STAT1はリン酸化されることが確認された。以上より、SCGB3A2はIFNγ受容体には結合せず、独自の系でSTAT1を活性させ、SMAD7の発現を亢進し、最終的に線維化を抑制することが明らかになった。線維症患者数は細胞の損傷をきっかけとして、炎症、コラーゲン・マトリックス沈着を経過して発症する。難治性疾患であり、決定的な治療薬は存在しない。本研究では、抗炎症作用および増殖作用を持つSCGB3A2が線維化抑制能力を有すると考え、肺線維症におけるSCGB3A2の効果とその作用機序の検討を目的とした。この時、マイクロアレイによってSCGB3A2の下流因子を網羅的に解析し、線維化を促進するTGFβシグナル伝達経路の遺伝子群が有意に変化していた。そこで、TGFβシグナル伝達経路に着目した。野生型成獣マウス肺から線維芽細胞を分離し、TGFβにより、筋線維芽細胞に分化させた時、SCGB3A2は筋線維芽細胞への分化抑制とコラーゲン遺伝子の発現抑制を示した。この時、SCGB3A2は線維化抑制に機能するSTAT1の活性化とSMAD7の発現を増加させ、線維化促進因子であるSMAD2の活性化を抑制していた。また、現在臨床で使用されるIFNγの受容体はSTAT1を活陸化させるが、SCGB3A2はIFNγ受容体に結合しないことを示した。さらに、病理学的解析により、喘息モデルマウス肺ではSCGB3A2の発現は低下するが、BLM誘導性肺線維症モデル肺では、SCGB3A2の発現は顕著に増加することを明らかにした。またSTATI、SMAD2の発現を調べ、培養系と一致する傾向が認められた。本年度は、特に病理学的解析を詳細に検討し、TGFβシグナル伝達系に関与するキーファクターの発現がBLM誘導性肺線維症モデル肺でも同様な動向を示すことを明らかに、SCGB3A2がSTAT

1経路を活性化させることで、TGFβシグナル伝達系を制御し、肺線維症を抑制することを明らかにした。線維症患者数は細胞の損傷をきっかけとして、炎症、コラーゲン・マトリックス沈着を経過して発症する難治性疾患であり、決定的な治療薬は存在しない。本研究では、抗炎症作用および増殖作用を持つ新規生理活性物質SCGB3A2が線維化抑制能力を有すると考え、肺線維症におけるSCGB3A2の効果とその作用機序の検討を目的とした。ブレオマイシン(BLM)誘導性肺線維症モデルマウスにリコンビナントSCGB3A2を投与した結果、SCGB3A2が肺線維症を改善した。この時、マイクロアレイによって線維化を促進するTGFβシグナル伝達経路の遺伝子群が有意に変化していた。そこで、TGFβシグナル伝達経路に着目し、野生型成獣マウス肺から単離した線維芽細胞をTGFβ刺激により、筋線維芽細胞に分化させた時、SCGB3A2は筋線維芽細胞への分化抑制とコラーゲン遺伝子の発現抑制を示した。さらに、SCGB3A2は線維化抑制に機能するSTAT1の活性化とSMAD7の発現が増加し、線維化促進因子であるSMAD2の活性化を抑制していた。また、現在臨床で使用されるIFNγはSTAT1を活性化させるが、SCGB3A2はIFNγ受容体に結合しないことIFNγ受容体特異抗体による結合抑制試験、IFNγ受容体siRNAによる発現抑制試験にて明らかにした。さらに、病理学的解析により、BLM誘導性肺線維症モデル肺では、SCGB3A2の発現は顕著に増加することを明らかにした。またSTAT1、SMAD2の発現を調べ、培養系と一致する傾向が認められた。
体細胞における未分化性維持機構解明とその発癌メカニズム解明への応用

RESTはエピジェネティック機構を介し、細胞分化、発がんのいずれにも関与し、未分化性維持機構と発がんメカニズムの共通性を説明しうる可能性を持つ遺伝子である。現在までの報告により、Restは神経分化において重要な役割を果たす転写抑制因子であることが示され、がん抑制遺伝子としての機能を有することが示唆されている。近年、RestがES細胞の未分化性維持に必須であることが報告された(Nature 2008)。我々は本研究において、RestコンディショナルノックアウトES細胞、REST発現誘導可能ES細胞を作製し、ES細胞の未分化性維持機構、初期分化におけるRestの機能的役割を検討した。Restノックアウト(KO)ES細胞が存在可能であり、Oct3/4, Nanog, Sox2などのES細胞未分化性維持に重要な遺伝子の発現も保たれていることが明らかとなった。Rest KO ES細胞を胚盤胞に注入しキメラマウスを作製すると、Rest KO ES細胞は異なる三胚葉系の細胞に分化することが確認され、RestはES細胞の未分化性維持には必ずしも必要ないことが明らかとなった。一方で、分化培養条件下においてRest KO ES細胞では、Gata4/Gata6の発現が抑制され、原始内胚葉への分化が抑制されることが示唆された。反対にRESTの強制発現により、ES細胞の速やかな分化誘導が観察された。以上より、RestはES細胞未分化性維持に必要ないことが示されたのみならず、RestがES細胞の初期分化を促進することが明らかとなった。今後、Restの分化調節機構とその発がんメカニズムの接点について解析する予定である。Rest/NRSFは神経発生過程に重要な役割を果たすことが示唆されている。近年Restは癌抑制遺伝子としての機能も示唆されている。しかしながら,その詳細な機能解析については,未知な部分が多い。本年度は,Restコンディショナルノックアウトマウスを作製し,その解析を行った。Rest遺伝子不活化は,ドキシサイクリン誘導creを用いて行った。まずは,4週齢コンディショナルノックアウトマウスにドキシサイクリンを投与し,消化管や肝臓,脾臓などにおけるRest遺伝子のdeletionをサザンプロッティングにより確認した。Rest遺伝子は多くの臓器でdeletionされることが確認されたにも関わらず,マウスには明らかなphenotypeは確認されていない。現在,胎生期での不活性化や長期間にわたる影響を検討中である。最近Rest遺伝子がES細胞の未分化性維持における役割が報告された。我々もRest KO ES細胞を樹立した。Rest KO ES細胞の分化能についても今後検討する予定である。Canonical Wntpathwayは多くの発生段階,発がん過程に重要な役割を果たすことが知られている。申請者らはcanonical Wnt pathwayの重要な構成成分であるbeta-cateninの誘導マウスを作製した。大腸上皮の分化,発がんに着目し,beta-cateninの役割について検索中である。その中で,beta-cateninの幹細胞における役割と細胞増殖における役割を明らかにしたい。本年度は、RestコンディショナルノックアウトES細胞およびマウスを作製し、その表現型を解析した。特に2008年のNatureに報告された、RestがES細胞未分化性維持に必須であるという報告に着目し、RestのES細胞未分化性維持における役割について実験を行った。RestコンディショナルノックアウトES細胞にcre recombinaseを一過性に発現させることにより、Rest-/-ES細胞を樹立することができた。この事実は、RestがES細胞の未分化性維持に必須でないことを示唆し、Natureの報告と比較すると興味深い。我々は、さらに、ドキシサイクリンによりcre recombinaseを誘導可能なRestコンディショナルノックアウトES細胞を樹立することに成功した。

このES細胞を利用すれば、Rest遺伝子のノックアウト直後における遺伝子発現変化、細胞の性質変化を観察することが可能であり、今後、Restノックアウト後のadaptationの否定が可であると考えられる。Restコンディショナルノックアウトマウスは、主にRestのがん抑制遺伝子としての役割を明らかにする目的で解析を行った。家族性大腸腺腫症のモデルマウスであるApc Minマウスと交配し、Restノックアウトによる大腸発がん過程への影響を検討している。Rest遺伝子座はヒト大腸がんで頻繁に欠失していることが報告され、腫瘍形成に対しての促進作用が期待される。RESTはエピジェネティック機構を介し、細胞分化、発がんのいずれにも関与し、未分化性維持機構と発がんメカニズムの共通性を説明しうる可能性を持つ遺伝子である。現在までの報告により、Restは神経分化において重要な役割を果たす転写抑制因子であることが示され、がん抑制遺伝子としての機能を有することが示唆されている。近年、RestがES細胞の未分化性維持に必須であることが報告された(Nature 2008)。我々は本研究において、RestコンディショナルノックアウトES細胞、REST発現誘導可能ES細胞を作製し、ES細胞の未分化性維持機構、初期分化におけるRestの機能的役割を検討した。Restノックアウト(KO)ES細胞が存在可能であり、Oct3/4, Nanog, Sox2などのES細胞未分化性維持に重要な遺伝子の発現も保たれていることが明らかとなった。Rest KO ES細胞を胚盤胞に注入しキメラマウスを作製すると、Rest KO ES細胞は異なる三胚葉系の細胞に分化することが確認され、RestはES細胞の未分化性維持には必ずしも必要ないことが明らかとなった。一方で、分化培養条件下においてRest KO ES細胞では、Gata4/Gata6の発現が抑制され、原始内胚葉への分化が抑制されることが示唆された。反対にRESTの強制発現により、ES細胞の速やかな分化誘導が観察された。以上より、RestはES細胞未分化性維持に必要ないことが示されたのみならず、RestがES細胞の初期分化を促進することが明らかとなった。今後、Restの分化調節機構とその発がんメカニズムの接点について解析する予定である。
時間軸を考慮したニューロベース強化学習によるシンボル処理創発への突破口の模索

膨大な時空間情報の中での効率的な学習は,実世界での高次機能創発の鍵を握る。本研究では,特に時間軸の扱いに注目した。事象の重要度を「主観的」に判断し,過去の事象に対する学習に利用する「因果トレース」の考え方を提唱し,状態価値の学習で飛躍的に学習性能が向上した。また,「概念」は行うべき行動の差に基づいて形成されるとの考えの下,強化学習によってリカレントネット内で離散的・抽象的な状態表現が形成された。さらに,自律的なコミュニケーション学習によって物体の動きの情報を伝達できることを示した。時間軸の処理に対して新たな展望をもたらしたが,シンボル処理創発にはダイナミクスの学習能力の更なる向上が必要である。ニューラルネットにおける各ニューロンの出力変化の大きさに応じて入力を保持して,過去の状態に対して効率的に価値関数の学習を行う微分型トレースについて,学習初期の学習速度が遅いという問題点およびトレースの初期値の与え方をどうするかという2つの問題点に対し,過去の出力変化と現在の出力変化の相対的な関係に基づいて入力信号を取り込む割合を変化させる方法,および,試行開始時に,入力の総和が0の場合の出力からの変化量に基づいて入力信号を取り込む方法を導入した。そして,100ステップかけて通過できる状態が100個1次元に配置された簡単な環境で価値関数の学習をさせ,微分型トレースが,適格度トレースに比べて効率的に学習ができることを示すことができた。一方,時系列の連続値センサ入力に対し,学習によって「部屋」「廊下」などの離散的な状態へ分節化することについては,複数の部屋移動タスクにおいて,部屋の中の壁やボタンまでの距離の情報を入力として与え,ボタンを押すと周りのドアの1つがランダムに開き,さらにその部屋に移動してボタンを押すと再び周りのドアの1つがランダムに開くという流れを繰り返し,4つめの部屋に到達すると報酬がもらえる環境を計算機上に構築し,学習を試みた。そして,ドアの開き方によらずゴールに到達できることを確認するとともに,中間層に,開くドアの方向によらず,ドアが開いて新しい部屋が出現する前と後を離散的に区別するニューロンが発現することを確認した。これは,連続値入力信号から「部屋」という単位を切り出すことにつながる成果であると考えている。また,コミュニケーションにおける動詞表現の獲得については,コミュニケーションを行う前段階として,画像から物体の動きを認識することができるかどうかを確認したところ,画像サイズが大きくなると認識が難しくなるという問題があることが判明した。学習のための過去の記憶における時間軸の調整を行う微分型トレース(因果トレースと名前を変更した)については,状態滞在時間に大きなアンバランスがある場合の状態価値の学習に対して,他の手法と比較して,圧倒的な優位性があることを示すことができた。また,その際,過去のイベントの中間層での表現において,中間層ニューロン間での役割分担が進むことを確認し,本手法が学習時の時間の扱いに対する画期的な方法であり,今後に向けて大きな発展性があることを示すことができた。また,微分型トレースを動作の学習も含めた強化学習へ適用することに関しては,懸念されていた試行錯誤による微分型トレースの効果の大幅な減少は限定的であることを示唆する結果が得られた。多数の部屋からなる環境での強化学習による離散的・抽象的表現の獲得については,ロボットシミュレータWebots上で部屋とロボットよりなる環境を構築し,ロボットが画像データを取り込んで学習できるようになった。しかし,まだ十分なデータを取るには至っていない。一方,コミュニケーションにおける動詞表現の獲得については,送信者には物体が運動している状況を捉えた簡単な視覚センサ信号を入力し,送信する信号とセンサの動きを生成し,受信者側にはその信号を入力し,物体の動きを認識させる。両者が強化学習で学習した結果,送信者側は過去のセンサ信号を考慮した適切なコミュニケーション信号を送ることができ,受信者側もその信号を受けて,「そこまでのセンサ信号からだけでは認識できない」という状態も含めて,適切な認識結果を出力できることを示した。その際,送信者が予め動きの認識を学習すること,その際に問題を徐々に難しくしていくこと,さらには,認識学習からコミュニケーション学習に移行する際に,ニューラルネットの内部表現が大きく壊れないようにする工夫が必要であった。まず,時間に対してフラットに学習して行く従来の方法に対し,状況に変化が起きた時の入力を保持することで効率的に学習する方法として微分型トレースを考案し,それをニューラルネットで学習する場合に,時間をさかのぼることなく実時間で計算をするためのアルゴリズムを導出した。

その後,簡単な迷路問題に適用することで,学習初期のニューロンの値の変化が小さいときに全体的にトレースの取り込みが小さいこと,ゴール直前の評価が上がりにくいこと,さらには,試行開始時のトレースの初期値をどのように設定するかという問題点があることを明らかにした。これに対して,従来の適格度トレースと併用することを中心に,解決方法を考えた。時系列の連続値センサ入力に対し,学習によって離散的な状態へ分節化することについては,2つの部屋からなり,ボタンを押すと扉が開き,扉の向こうに新たに出現した部屋に移動すると報酬がもらえる環境を計算機上に作成し,リカレントニューラルネットを用いた強化学習によって,扉が開く位置によらず適切な行動を学習することができるようになった。また,状態の分節化および遷移を促進するための方法として,リカレントネットの初期重み値の与え方を変えてカウンタタスクの教師あり学習に適用したが,中間層ニューロンの単調な変化によって状態遷移を表現できても,増加と減少がともに起こるような状態遷移の表現を学習することは困難であった。そこで,従来広く使われて来た入力の重み付け総和を非線形変換して出力を得る静的ニューロンに代わり,微分方程式に基づく動的ニューロンの導入を試みたが,今のところ効果は観察できていない。しかし,外部からの信号によらず,リカレントネット内部で順次状態が遷移し自励振動させる重み値を探ったので,次年度以降,それを参考にして,外部信号によって状態遷移するようなダイナミクスの学習による獲得を加速させたい。時間軸の調整を行う微分型トレースについては,状態価値の学習のみで行動の学習は含んでいないものの,従来良く用いられている適格度トレースに対する優位性を示すことができたこと,そして,「主観的な時間軸」の形成とその利用という今後への大きな可能性を示すことができ,23年度から比べて大きく達成度は挽回できた。多数の部屋からなる環境での学習は,計算機シミュレーションで行い,比較的複雑な環境での学習の確認と離散的な状態表現の出現を確認でき,大きな成果を得たが,実際のロボットと多数の部屋からなる学習実験環境の構築は進んでいない。それから,コミュニケーション学習における動詞表現の獲得に関する研究および実験環境の構築も,まだ前段階である動きの認識の学習で問題点が見つかり,その解決に時間がかかっており,予定していた成果は得られていない状況である。以上のように,予定通りに進んでいるところとそうでないところがあることを総合的に考慮し,「やや遅れている」と判断した。微分型トレースに関しては,簡単な迷路問題でその効果を確認する予定であった。実際に学習させてみることで,(1)学習初期のニューロンの値の変化が小さいときにトレースの取り込みが小さいこと,(2)ゴール直前の評価が上がりにくいこと,さらには,(3)試行開始時のトレースの初期値をどのように設定するかという3つの問題点があることを明らかにし,解決方法を考案したが,まだ解決方法の効果の確認までは至っていない。しかし,問題点を明らかにし,解決方法まで考案することまでできたのでおおむね予定通りと考えている。状態の分節化の学習による獲得に関しては,STDPおよび掛け算ニューロンの導入は行っていないものの,リカレントネット内でダイナミクスの検討をある程度進めることはできた。
ナルコレプシー治療薬モダフィニルの有効性の性差と遺伝子多型による差異に関する検討

モダフィニルに効果の性差とCOMTの遺伝子多型による差異に関する報告(Dauvillriers2001,2002)の追試を日本人に行っている。加えて治療のアルゴリズム上では第二選択薬であるリタインについても、同様の検討を行っている。約50例の症例について、遺伝子多型に関しては、COMT(158 Va1/Met)に加えて、orexin2 receptor(1246G>A), clock gene(3111 T>C),BDNF (66 val/met)を検討した。またナルコレプシーは特異的なHLA型を持つことが報告されているために、HLA遺伝子型のDRB1*1501、DQB1*0602の有無についても検討した。HLA typingに関しては、脱力発作のあるナルコレプシーでは、95%の症例でHLA-DRB1*1501、HLA-DQB1*0602が陽性であったが、少数ではそれ以外の症例もみられた。また治療薬の違いについて、HLA typingとモダフィニルvsメチルフェニデートで比較したところ、HLA-DRB1*0901:メチルフェニデート処方患者が有意に多い(p〈0.05)、HLA-DQB1*0301:モダフィニル処方患者が有意に多い(p〈0.05)、HLA-DQB1*0303:メチルフェニデート処方患者が有意に多い(p<0.05)の結果が得られたので、今後は症例数を増やして検討を継続したい。今までのところ、COMT多型に関しては、診断名や処方薬に対する有意な影響は認められてない。モダフィニルに効果の性差とCOMTの遺伝子多型による差異に関する報告(Dauvillriers2001,2002)の追試を日本人に行った。治療のアルゴリズム上では第二選択薬であるリタインについても、同様の検討を行っている。約50例の症例について、遺伝子多型に関しては、COMT (158 Val/Met)に加えて、orexin2 receptor (1246G>A), clock gene (3111 T>C), BDNF (66 val/met)を検討した。orexin2 receptor 1246G>Aについては、32例のうちでG/G, 28/32, G/A, 4/32であった。clock 3111 T>Cについては、T/C, 10/32, T/T, 22/32であった。COMT 158については、Val/Met, 22/32, Val/Val, 9/32, Met/Met, 1/32であった。BDNFval66metについては、Val/Met, 23/32, Val/Val, 5/32, Met/Met, 4/32であった。また治療薬の違いについて、HLA typingとモダフィニルvsメチルフェニデートで比較したところ、HLA-DRB1*0901:メチルフェニデート処方患者が有意に多い(p<0.05)、HLA-DQB1*0301:モダフィニル処方患者が有意に多い(p<0.05)、HLA-DQB1*0303:メチルフェニデート処方患者が有意に多い(p<0.05)の結果が得られたので、今後は症例数を増やして検討を継続したい。モダフィニルに効果の性差とCOMTの遺伝子多型による差異に関する報告(Dauvillriers2001,2002)の追試を日本人に行うことを計画している。加えて治療のアルゴリズム上では第二選択薬であるリタインについても、検討を行う予定である。COMTだけではなく、MAO、CYP、ABC、ドパミントランスポーターの遺伝子多型についても網羅的に検討を行う予定である。その結果により、遺伝薬理学的な背景を踏まえたテーラーメイド医療を将来的には可能にすることを考えている。ナルコレプシー患者に対して、治療のアルゴリズムに従い、モダフィニルを当初100mg/日で投与を開始して、2週間ごとに必要量まで漸増していく。最大量は300mg/日である。最大量でも効果が不十分である場合には、リタリンを10mg/日から漸増して、2週間ごとに最大60mg/日まで増量する。治療開始後の各来院時点での、薬剤の血中濃度を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定する。また用量が確定した時点から、4週間後の血中濃度も測定する。最終回の採血時点での血中濃度をもとに、薬物代謝の個人差と治療効果との関係を検討する。Polymerase chainreaction(PCR)法にて遺伝子解析を行い、モダフィニルとリタリンの過眠症状への効果と、COMT、MAO、CYP、ABC、ドパミントランスポーターの遺伝子多型との関連性を検討する。現在は症例を蓄積しながら、臨床データを集積して、採血を継続的に行っている。

モダフィニルに効果の性差とCOMTの遺伝子多型による差異に関する報告(Dauvillriers2001,2002)の追試を日本人に行うことを計画している。加えて治療のアルゴリズム上では第二選択薬であるリタインについても、検討を行う予定である。COMTだけではなく、MAO、CYP、ABC、ドパミントランスポーターの遺伝子多型についても網羅的に検討を行う予定である。その結果により、遺伝薬理学的な背景を踏まえたテーラーメイド医療を将来的には可能にすることを考えている。ナルコレプシー患者に対して、治療のアルゴリズムに従い、モダフィニルを当初100mg/日で投与を開始して、2週間ごとに必要量まで漸増していく。最大量は300mg/日である。最大量でも効果が不十分である場合には、リタリンを10mg/日から漸増して、2週間ごとに最大60mg/日まで増量する。治療開始後の各来院時点での、薬剤の血中濃度を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定する。また用量が確定した時点から、4週間後の血中濃度も測定する。最終回の採血時点での血中濃度をもとに、薬物代謝の個人差と治療効果との関係を検討する。Polymerase chainreaction(PCR)法にて遺伝子解析を行い、モダフィニルとリタリンの過眠症状への効果と、COMT、MAO、CYP、ABC、ドパミントランスポーターの遺伝子多型との関連性を検討する。現在は症例を蓄積しながら、臨床データを集積して、採血を継続的に行っている。モダフィニルに効果の性差とCOMTの遺伝子多型による差異に関する報告(Dauvillriers2001,2002)の追試を日本人に行っている。加えて治療のアルゴリズム上では第二選択薬であるリタインについても、同様の検討を行っている。約50例の症例について、遺伝子多型に関しては、COMT(158 Va1/Met)に加えて、orexin2 receptor(1246G>A), clock gene(3111 T>C),BDNF (66 val/met)を検討した。またナルコレプシーは特異的なHLA型を持つことが報告されているために、HLA遺伝子型のDRB1*1501、DQB1*0602の有無についても検討した。HLA typingに関しては、脱力発作のあるナルコレプシーでは、95%の症例でHLA-DRB1*1501、HLA-DQB1*0602が陽性であったが、少数ではそれ以外の症例もみられた。また治療薬の違いについて、HLA typingとモダフィニルvsメチルフェニデートで比較したところ、HLA-DRB1*0901:メチルフェニデート処方患者が有意に多い(p〈0.05)、HLA-DQB1*0301:モダフィニル処方患者が有意に多い(p〈0.05)、HLA-DQB1*0303:メチルフェニデート処方患者が有意に多い(p<0.05)の結果が得られたので、今後は症例数を増やして検討を継続したい。今までのところ、COMT多型に関しては、診断名や処方薬に対する有意な影響は認められてない。