hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
メソ構造を利用した光化学反応の高次機能制御

次に,液液界面に金ナノ粒子薄膜を選択的に生成しこれを光反応場とすることで非線形光化学反応の速度が大幅に増大することが明らかとなった。さらに,金属ナノ構造体において,連続発振光励起により非線形発光が効率的に励起されることなどが明らかとなった。以上の成果は,メソ構造体が新規光応答制御スキームを構築する上で有望であることを示す。本研究の成否を左右するのは,メソ構造体において光励起される空間構造を可視化・理解とその光化学反応への応用の実現性である。これまでに,発光性試料,非発光性試料の光励起状態の可視化法を構築できている。今後これらを基礎にメソ構造の理解が深まることが期待される。また,光反応についても,これまでにメソ構造による光化学反応の特性を見出しその基礎検討を終えている。今後これらの成果をもとに,高次機能制御に繋げる計画である。当初の研究計画程度の進捗である。光の波長と同程度のスケールであるメソ構造体は,光アンテナ効果や遅延効果により,ナノスケールの空間に光を閉じ込め光電場を増強する。増強光電場では,光と物質の間に強結合相互作用が誘起され,従来の光ー物質相互作用を超える極めて特異な光学過程が誘起されると期待される。本研究では,金属および半導体メソ構造における光ー分子相互作用の増強機構の究明と,これを用いた新規光応答制御スキームの構築を目標とする。メソ構造を利用し一分子一光子応答を超える新規光応答制御スキームを構築し光化学反応,また分子の高次機能制御を実現するために,本年度は(1)メソ物質の吸収と散乱の同時測定法の構築とそれによる励起モードの可視化,(2)メソ構造における非線形光学過程の究明,(3)プラズモンとエキシトンとの結合状態の究明に取り組んだ。まず,最初の課題である吸収と散乱の同時評価法の構築では,同一試料に対して近接場透過測定と反射測定を同時に実現し,それぞれのスペクトルから,吸収スペクトルと散乱スペクトルをそれぞれ独立に決定できることを明らかにした。またこれらの測定により,透過と散乱のイメージにおけるコントラスト発現機構を解明した。次に,課題(2)では,メソ構造における非線形光学過程を精密に評価するために,真球状の金属および半導体粒子を調製しそれらの二光子発光過程と第二高調波過程をついて研究した。金属ナノ構造体を用いた研究では,その非線形発光断面積を単一粒子レベルで精密に決定することに成功した。また,局在光励起では発光断面積が増大することを明らかにした。一方,半導体粒子を用いた研究では,第二高調波発生に特異なサイズ依存性が存在することを明らかにした。課題(3)は,領域内の共同研究として研究を進めている。現在までにテスト計測を終了し,プラズモンとエキシトンとの結合状態を究明するために,必要な実験条件を明らかにした。本研究の成否を分けるのは,メソ構造において光励起される励起状態の空間構造を高精度に可視化し,理解する点にある。これまでに幾つかの可視化手法を発展させることに成功し,従来に比べてメソ構造の光励起状態の理解が格段に進んでいる。また,それによりメソ構造に特異的な光学過程の存在や増強効果を見出している。さらに,光化学反応への適用も開始し,その有効性を確認している。以上の研究成果は,概ね当初の計画どおりである。以上の理由から,本研究は概ね順調に進展していると判断している。
土壌水分及び空気湿度がキャサバの気孔開閉に及ぼす影響

キャッサバは植物体内の水分状態を高く保つことで長期間の早魃にも耐えることができる.本研究では,高い水ポテンシャル域で閉鎖する気孔反応に着目して,植物体内外の水環境が気孔の開閉に及ぼす影響について調べた.実験では,低土壌水分下における葉内糖類およびアミノ酸の動態と,葉が低湿度空気にさらされたときの気孔反応を調査した.土壌が湿潤なときには,葉身のスクロースがキャッサバ葉の浸透ポテンシャルを制御するおもな物質であり,葉身のスクロース含量がある程度増加すると光合成産物はデンプンの形態で葉身に蓄積され,スクロースの過度な集積を抑えることがわかった.土壌が乾燥すると,葉身内のプロリン含量がわずかに増加するものの,他の溶質の集積は見られず,またスクロース含量も低く推移するため,浸透ポテンシャルは高い値で安定していた.この浸透ポテンシャルが恒常的に高く保たれることで,葉の水ポテンシャルのわずかな低下に対して膨圧が減少し,気孔が閉鎖すると考えた.一方,最近の研究でキャッサバの気孔は葉の膨圧が同じでも湿度が低下すると閉鎖し,孔辺細胞は乾燥空気に触れることでも容易に膨圧を失うことが報告されている.しかし従来の気孔開度の測定は,チェンバーの入口と出口の湿度差をもとに計算するものであり,湿度が変化する条件下では測定上の問題が指摘されている.そこで本研究では,チェンバー内の湿度を変えて,そのときの気孔反応を超拡大CCDカメラで直接観察することにした.実験では,葉の透過光を光源として葉裏面の気孔を観測したが,ハレーションのために気孔開度の微妙な変化を計測するにはいたらず,精密なデータを得るためにはさらに計測システムを工夫する必要がある.また,この超拡大CCDカメラの他の実験への適用性を知るために,根箱に栽植したシコクビエの根系調査に用いたが,根系の発達過程や組織の観察などに有効であることがわかった.キャッサバが乾燥土壌下でも植物体内の水分状態を高く保つことができる一つの要因は、高い水ポテンシャル域で閉鎖する気孔によるもので、それは葉の浸透ポテンシャルを高く保つ機構によることを明らかにしてきた。一方、キャッサバの気孔は葉の水ポテンシャルだけではなく大気湿度にも敏感に反応し、葉が乾燥空気に触れても気孔が閉鎖することが報告されている。本研究では、土壌および大気の水環境に変化に対するキャッサバの気孔反応の機構を明らかにすることを目的とし、大気の乾燥に対する気孔反応について調査をおこなっている。大気湿度に対する気孔反応は、葉の周辺環境を変化させることなく計測する必要があり、従来使用されてきた小型チャンバーに葉を挿入する方法では厳密な湿度の制御は難しい。そこで、葉からの蒸散を無視できるような大型チャンバーを用い、気孔開度の計測は超拡大CCDカメラで遠隔観察する手法を試みることにした。平成9年度は、この計測システムの確立に重点を置いた。当試験で使用したカメラは被写体に接触することがないため、葉の周辺環境を変化させることなしに気孔を長期間にわたって連続観察することができることか確認できた。しかし、気孔開度の観察には、レンズの倍率を2,000倍程度にまであげる必要があり、それに伴うレンズへの入射光不足や、わずかな葉の揺れによる焦点のずれが問題となった。入射光不足は照光機を工夫することで克服できたが、被写体を固定する装置についてはまだ改良を加える必要がある。また、葉を挿入する大型チャンバーは、温度、湿度、風速を調整できるものが完成している。現在は人工光下で室内運転しているが、運搬可能な赤外線吸収用フィルターを製作できれば、屋外での計測も可能となる。平成10年度は、上記システムをさらに改良しながら予備試験を繰り返し、夏季の本調査に臨むことになる。キャッサバは植物体内の水分状態を高く保つことで長期間の早魃にも耐えることができる.本研究では,高い水ポテンシャル域で閉鎖する気孔反応に着目して,植物体内外の水環境が気孔の開閉に及ぼす影響について調べた.実験では,低土壌水分下における葉内糖類およびアミノ酸の動態と,葉が低湿度空気にさらされたときの気孔反応を調査した.土壌が湿潤なときには,葉身のスクロースがキャッサバ葉の浸透ポテンシャルを制御するおもな物質であり,葉身のスクロース含量がある程度増加すると光合成産物はデンプンの形態で葉身に蓄積され,スクロースの過度な集積を抑えることがわかった.土壌が乾燥すると,葉身内のプロリン含量がわずかに増加するものの,他の溶質の集積は見られず,またスクロース含量も低く推移するため,浸透ポテンシャルは高い値で安定していた.この浸透ポテンシャルが恒常的に高く保たれることで,葉の水ポテンシャルのわずかな低下に対して膨圧が減少し,気孔が閉鎖すると考えた.一方,最近の研究でキャッサバの気孔は葉の膨圧が同じでも湿度が低下すると閉鎖し,孔辺細胞は乾燥空気に触れることでも容易に膨圧を失うことが報告されている.しかし従来の気孔開度の測定は,チェンバーの入口と出口の湿度差をもとに計算するものであり,湿度が変化する条件下では測定上の問題が指摘されている.そこで本研究では,チェンバー内の湿度を変えて,そのときの気孔反応を超拡大CCDカメラで直接観察することにした.実験では,葉の透過光を光源として葉裏面の気孔を観測したが,ハレーションのために気孔開度の微妙な変化を計測するにはいたらず,精密なデータを得るためにはさらに計測システムを工夫する必要がある.また,この超拡大
脳の高次機能の計算論的および実験的研究

重点領域研究の総括班としての活動は以下の通りである。1.総括班会議の開催。合計4回の班会議を開催し,研究計画の立案シンポジウムおよびワ-クショップの計画実行。研究交流の企画を行った。さらに下部組織として実行委員会をもうけ,計画の実行に当らせると共に,研究成果の交流をはかり研究を推進するために,重点領域ニュ-スレタ-を刊行し,NO.6からNO.9までを発刊した。また,「紙上討論」と題し,脳の情報表現など,いくつかのテ-マでの討論の特集を開始した。2.夏のワ-クショップ:研究を推進するため蓼科高原において,8月2729日の3日間,「思考と行動への挑戦」をテ-マとするワ-クショップを開催した。班員を含め合計200名を越す参加者があり,脳の高次機能研究の戦略をめぐって,多くの研究発表と活発な討論が行なわれた。3.第2回シンポジウムの開催:脳の高次機能の研究成果を公開する目的で,日本都市センタ-において,「脳とニュ-ラルネットー思考と行動」と題するシンポジウムを開催した。参加者は300名にものぼり,たいへんな盛況であった。なお、本シンポジウムにおける講演の一部は,成果として公開される予定である。4.冬のワ-クショップ:夏に比べてより実質的な研究交流を行う目的で、1月79日の3日間,蔵王温泉において冬のワ-クショップを開催した。参加人員は約60名で,実質的な討議が深夜におよぶまで行なわれた。
キレート化合物による骨格筋遺伝子導入法の開発:スポーツ科学への応用

われわれは、骨格筋細胞や組織に大きなダメージを与えることなく、遺伝子導入の効率を高めることができる遺伝子導入促進剤およびそれを含む遺伝子導入用組成物の国際特許取得のため、2004年9月10日に国際公開した。すなわち、カルシウムイオンおよび/あるいはマグネシウムイオンを捕足する物質が、遺伝子導入効率を高めることを見出した。さらに、本研究は、遺伝子導入を望む外来遺伝子を含み、遺伝子導入される動物の骨格筋細胞中で外来遺伝子を発現することができる組み換えベクターと遺伝子導入促進剤とを媒体中に含む遺伝子導入用組成物を提供する。遺伝子導入促進剤は、カルシウムイオン/マグネシウムイオンを捕足する物質からなる。つまり、カルシウムイオン/マグネシウムイオンのキレート化剤が好ましい。たとえば、EDTA、CyDTA、DTPA-OH、EDDP、およびHDTA、ならびにこれらの塩(好ましいのは、ナトリウムやカリウムのようなアルカリ金属塩、複数のカルボキシル基の一部が塩になっているものを含有するもの)である。これらのうち、EDTAは細胞や組織へのダメージが軽微であり、医薬品としてすでに認可されているものでもあるので、最も望ましい。なお、カルシウムイオン/マグネシウムイオンを捕足する物質としてキレート剤は好ましいが、必ずしもキレート剤に限定されず、両イオンを捕足できる物質であれば他のものでもよい。本研究により、遺伝子導入促進剤は、骨格筋細胞や組織に大きなダメージを与えることなく、遺伝子導入の効率を高めることができる。遺伝子導入促進剤の存在下に遺伝子導入を行うことにより、細胞や組織に大きなダメージを与えることなく細胞への遺伝子導入効率を向上させることができるので、本研究は、遺伝子治療の効率を高めることができ、遺伝子治療に有用な遺伝子導入用組成物を提供することが可能である。我々の見出したキレート化合物を用いる骨格筋遺伝子導入法について、導入効率の改善と作用機序を明らかにするために、EDTA濃度、キレート作用の関与、導入試薬の浸透圧を検討した。遺伝子導入操作後、骨格筋線維における緑蛍光タンパク質発現を指標とした実験において、導入効率は310mMのEDTA添加により上昇し、それよりも低、高濃度のEDTAを用いると導入効率が低下した。この効果がキレート作用に依存するかを調べたところ、Ca^<2+>やMg^<2+>添加によって2価陽イオン濃度依存性に遺伝子導入効率が低下すること、EDTAと分子構造の異なる種々のキレート化合物でも遺伝子導入効率の改善ができることが明らかになった。さらに、遺伝子導入効率と浸透圧の関係を検討したところ、通常のPBSに比較して低浸透圧のPBSを用いた方が導入効率が向上した。そこで、EDTA濃度、および遺伝子導入溶液の浸透圧の骨格筋組織に対する傷害性について調べるために、遺伝子導入操作後に、傷害された筋線維に取り込まれる色素、エヴァンス・ブルーを投与した。その結果、PBSの単独投与では、直接注射針によって傷害された筋線維だけが染色されるが、PBS/EDTA投与は、広範囲に筋線維の染色性を上昇させることがわかった。この染色性の亢進は、PBS/EDTA投与後数日にわたって観察される。さらに、低張PBS/EDTAを用いた場合は、筋線維の染色性が減弱した。PBS/EDTA投与により変性する筋線維の範囲は、染色性の亢進する範囲よりはるかに小さいので、この染色性亢進は、一過性であると考えられる。したがって、EDTAなどの2価陽イオンのキレート剤は、骨格筋線維の細胞膜の透過性を一過性に亢進させ、遺伝子導入効率を改善する可能性が示唆された。
指標多様体の組み合わせ的モデルとその群作用のダイナミクス

自由群の指標多様体の研究において以下のような顕著な成果を挙げた.まずSchottky空間の位相構造を理解する重要な鍵となる収束定理を完成させた.またSchottky空間の境界とprimitive stable表現の空間の交わりを完全に決定し,それらの点が全て閉多様体の表現の集積点となっていることを示した.一般のKlein群につて,Sullivanの剛性定理をCannon-Thurston写像との関連でより深く理解することに成功した.さらにCannon-Thurston写像の非単射点とconical limit pointsの関係を詳しく調べることができた.以上の全ての結果を専門誌に出版した.以下のような研究を行った.写像類群の自由群のPSL(2,C)への指標多様体への作用を考え,作用が真正不連続になる部分を決定する問題を考えた.この集合はSchottky空間を含むが,Schottky空間のpurely loxodromic群は全てこの集合に含まれており,さらにSchottky空間の任意の点は,離散だが忠実でない表現で,真正不連続領域に含まれる点列の極限としてかけることを示した.同様の研究を自由群以外の群に拡張することも試みて,端緒となるいくつかの結果を得ている.写像類群の作用の類型として,Teichmuller空間の境界として解釈できる様々な空間,組み合わせモデルへの作用を調べ,それと比較することにより進めている.有理関数の半群の力学系とランダムな複素力学系の研究を行った.有理半群の力学系では,主にJullia集合のHausdorff次元や,2元生成半群のパラメータ空間を調べ,ランダム複素力学系ではランダム性によりカオス性が弱まることを見た.曲面の写像類群のエントロピーについて考察し,特に, (正規)エントロピーが小さい擬アノソフ写像類の構成法と,そのような擬アノソフ写像類の写像トーラスとして表れる3次元双曲ファイバー多様体について研究を行った.指標多様体の中で,一番重要とされる,自由群の指標多様体について,外部自己同型群のダイナミクスと,Schottky群の境界にある群の性質についての研究を進めた.外部自己同型群の作用についての不連続領域である,primitive stableな群の特徴づけについての,Woojin Jeon, Inkang Kim, Cyril Lecuireとの共同研究は昨年度に始められたが,今年度最終的な結果を得て,出版することができた.またSchottky空間の境界にある群は全て3次元閉多様体の極限となることを示した.Woojin Jeon氏と共同で,極限集合のP-S測度の特異性に関する研究を行い,Cannon-Thurston写像が存在する状況下での解析を完全に行うことに成功した.複素多様体上の正則写像の半群の力学系およびランダム複素力学系を研究し,特に一次元ランダム複素力学系において、極限状態関数のマルチフラクタル解析などを行った.曲面の写像類群の興味深い部分群(例えば超楕円的ハンドル体群)の研究を行ない,特に擬アノソフ写像類について注目し,最小エントロピーの漸近挙動の研究を行った.また曲面の基本群が両側順序を持つ場合,その順序を保つ写像類について研究を行った.大鹿は,Klein群の変形空間を指標多様体の部分空間としてとらえる視点を用いた研究を推進した.指標多様体には外部自己同型写像が変換群として作用する.そのダイナミクスを考えた.特に主たる変形空間の近傍での閉多様体に対応する表現の集積などの様子を記述することに成功した.またGromov双曲的群がconvergence群として作用するときに,non-conical limit pointをCannon-Thurston写像を用いて特徴付けることをJeon, Kapovich, Leningerとの共同研究で行った.またSullivan-Tukiaの測度剛性定理をCannon-Thurston写像を用い解釈することをJeonとの共同研究で行った.阪大の同僚である宮地との共同研究で,extremal lengthのmeasured lamination spaceにおける微分公式を与えて,その応用として,Thurstonのsymplectic formを用いた埋め込みについての新しい結果を得た.さらにTeichmuller空間のコンパクト化についての考察を深め,様々なコンパクト化の共通部分であるnull-set compactificationについての結果を得た.角はリーマン球面上の正則写像のなす半群の力学系とランダム複素力学系の両者を交錯させながら同時に発展させる研究を行った.その中で自然に現れる複素平面上の特異関数や高木関数の複素平面上版を詳しく調べた.Klein群作用のダイナミクスを用いた研究については,Woojin Jeon氏との共同研究が一応の決着がつき,論文を出版することができた.その他の結果についても着実に論文を執筆,出版するとともに,様々な国際研究集会において,招待講演を行っている.Klein群の変形空間がノンコンパクトな場合,Bestivna-Paulinの同変Gromov収束の理論により,発散列は部分列を取ると,R-tree上への基本群の等長変換に収束する.R-treeへの作用が,幾何学的に実現できるかという問題に取り組んだ.曲面群の時はSkoraの定理により,このような作用は全てmeasured laminationとして幾何学的に実現できることがわかっている.境界付きのコンパクト3次元多様体の基本群が同様の性質を持つかというのは自然な問題である.特に内部が双曲構造を持つ場合,上の変形空間の発散列の問題と関連して自然に起こる問題である.今回の研究では,3次元の場合は幾何学的実現は必ずしも可能でないことを実例をもって示し,さらに幾何的実現ができない状況を完全に決定することに成功した.特にThurstonが1980年代に出した,hyperbolic structuresのrelative compactnessに関する定理は修正の必要があることがわかった.この定理はThurstonのHaken

manifoldsの一意化定理の本質的なステップであるが,修正した定理でも一意化定理の証明には問題ないこともわかった.自由群の指標多様体の研究において以下のような顕著な成果を挙げた.まずSchottky空間の位相構造を理解する重要な鍵となる収束定理を完成させた.またSchottky空間の境界とprimitive stable表現の空間の交わりを完全に決定し,それらの点が全て閉多様体の表現の集積点となっていることを示した.一般のKlein群につて,Sullivanの剛性定理をCannon-Thurston写像との関連でより深く理解することに成功した.さらにCannon-Thurston写像の非単射点とconical limit pointsの関係を詳しく調べることができた.以上の全ての結果を専門誌に出版した.指標多様体の外部自己同型の作用については,自由群の場合に限れば,当初目標としていた結果を得ることができたので,この部分は十分に成果が上がったと言える.また複素球面上の正則写像の半群の力学系の研究も順調に進んでいる.モデル多様体を利用して,力学系を分析する部分は未完成であり,現在進行中であるが,今後研究の研究の土台となる部分までは,研究が進んでおり,今年度以降の研究により,完成させることができると期待される.指標多様体については,今後閉多様体の分布状況についてより詳しい研究を開始する.具体的には,閉多様体に対応する表現が収束する場合の状況を完全に分類しようと考えている.さらに幾何学的群論の新しい手法を導入することにより,閉多様体に対応する表現を幾何的極限を用いて理解しようと考えている.これにはTeichmuller空間の様々な距離の組み合わせ的モデルについての考察を深め,quasi-isometric定数をgenusの関数として評価する必要がある.この部分の研究も進めたい.これらの研究を,現在招待されている,Strasbourg,天津,シンガポールでの研究集会で順次発表し,また参加者と議論をすることにより新たな研究の方向を探る.位相幾何学自由群の指標多様体に関して得た結果を一般の指標多様体へと拡張するのが,まず当面の課題となる.このためには,一般のKlein群の変形空間とその幾何極限に関する深い理解が必要であるので,まずこの部分の研究から始めたい.この中で特に力を入れるべきなのは,Gromov-Hausdorff極限が,指標多様体での極限と異なる場合の解析である.この場合多様体の退化がどのように起こるかという解析をmarkingがどこに位置するかという情報とともに見る必要がある.
精子幹細胞における分化開始と共役したエピジェネティック因子群の翻訳制御機構

精子幹細胞が自己複製能を不可逆的に喪失し、精子形成へ向けて運命決定される一時期において、大規模なゲノム修飾が引き起こされる転換点が存在する。この大規模なゲノム修飾を起こすための鍵となる酵素(Dnmt3aとGLPタンパク質)の増加は、転写ではなく翻訳により制御されることが示唆されている。本研究は、この転換点における翻訳制御の実態を明らかにするため、1) mRNAの核外輸送、2)全mRNAの翻訳の亢進/脱抑制、3) mRNAの選択的な翻訳の亢進/脱抑制、の可能性について解析する。これにより、精子幹細胞の分化開始機構が明らかになるだけでなく、不妊症の原因解明やその治療への応用も期待される。
免疫セマフォリンによる宿主免疫応答の制御

セマフォリンファミリーは従来神経系の発生におけるガイダイス因子として同定されてきた分子群であるが、「免疫セマフォリン分子群」と呼ばれる免疫系で機能する分子群の存在が本特定計画研究を通じて浮かび上がりつつある。我々は現在「免疫セマフォリン分子群を分子基盤とした宿主免疫応答の人工的操作」という新たなパラダイムの確立を目指して本研究計画を遂行中である。本年度の研究計画により以下のことが明らかとなった。1)ヒト由来のリコンビナントCD100/Sema4D蛋白を作成し、CD100/Sema4Dがヒトの系においても受容体であるCD72を介してB細胞及び樹状細胞の活性化に関与することを示した。2)従来マウスの系で知られていたB細胞及び樹状細胞へのCD100/Sema4Dの活性に加え、CD100/Sema4Dがヒトの単球を刺激し炎症性サイトカインの産生を誘導することを示した。3)Sema4A欠損マウスを作製し免疫系での機能解析を行った。Sema4A欠損マウスでは抗原特異的なT細胞の活性化及び抗体産生が障害されていた。又Sema4A欠損マウスではP.acnesにより誘導されるTh1反応が著しく障害されておりSema4Aの生体内でのTh1反応への関与が示唆された。4)マウスマラリアの感染時に肝臓での発現が増強することで知られているSema4Gの欠損マウスを作製しホモ接合体を得た。5)無脊椎動物のセマフォリン分子と進化系統樹上近縁に位置するセマフォリン分子Sema6Dが受容体であるplexin-A1を介して心臓の発生に関与することを示すとともに、免疫系ではマクロファージや樹状細胞に対する活性化能を有することを明らかにしている。
難聴モデルマウスへの低侵襲蝸牛内投与による聴力獲得

先天性難聴は1000出生に1人の割合で発症し、その半数以上は遺伝子変異を原因とする遺伝性難聴とされている。コネキシン26をコードするGjb2遺伝子は遺伝性難聴原因遺伝子の50%以上と最も高頻度に変異が検出されるが、未だ有効な根本的治療法や治療薬は存在しない。我々は遺伝性難聴において世界で最も頻度の高いコネキシン26の聴覚障害の治療法開発のため、アデノ随伴ウィルス(AAV)を用いた遺伝子治療の開発を行った。これにより遺伝子改変モデルの聴力を有意に改善させることに世界で初めて成功した。先天性難聴は1,000人出生に1人と高頻度に発生し、その半数以上が遺伝性の原因であるといわれている。日本人においてGJB2 (コネキシン26をコードする)遺伝子変異はそのうち最も高頻度で見出される先天性難聴の原因遺伝子と知られている。我々はそのモデル動物としてCre-loxP系を用いてGjb2のコンディショナルノックアウトマウスを作成した。このマウスは成長段階において蝸牛コルチ器の形成が阻害されていき、聴力が獲得できない。したがって聴力獲得以前の治療が必要となる。以前に出生直後のマウス蝸牛にアデノ随伴ウィルスベクターを導入し、聴力の低下なく遺伝子導入に成功しており、この方法を用いて正常Gjb2遺伝子を発現するアデノ随伴ウィルスベクターを用いて、このノックアウトマウスの聴力獲得を目的とする。本年の研究にてこの方法でGjb2コンディショナルノックアウトマウスの蝸牛にコネキシン26の発現を認め、聴力の改善傾向を認めた。組織学的にもコルチトンネルの形成が認められたり、コルチ器の高さも未治療のマウスと比較し優位に高くなっていた。今後はらせん神経節細胞の細胞数の比較、電気生理学的検査などを行っていく予定である。このマウスはヒトのGJB2遺伝子の変異による言語習得前の高度難聴と極めて類似した表現形を示すことが判明しており、ヒトGJB2遺伝子変異による難聴のモデルマウスとして治療法を考案していく。遺伝性難聴は約1,600出生に1人の高頻度に発症する疾患であり、聴覚と言語発育の著しい障害を引き起こす極めて高度なQOLの低下をもたらす。これまでの研究により30以上の原因遺伝子が同定されたが、最終的には100以上の難聴遺伝子の関与が推察されている。遺伝性難聴の根本的治療法は皆無であり、新たな治療戦略を必要としている。本研究ではウイルスベクターによる内耳遺伝子導入法を独自の遺伝性難聴モデルに適用する。主に標的とするのは蝸牛線維細胞・支持細胞および同細胞で機能するコネキシン(CX)26遺伝子(GJB2)である。GJB2は遺伝性難聴において世界で最も高頻度に変異が検出される難聴原因遺伝子として知られている。この治療による聴力回復に関する有効性と安全性を評価する。本研究では、CX26欠損による聴覚障害を修復する治療法として欠失した遺伝子の導入を我々の作製した遺伝性難聴モデルマウスへ適用し安全性・有効性評価を行うことにより、これまで皆無であった遺伝性難聴の根本的治療法を開発することを目的とした。これまでの研究では、新生仔マウス(生後0日齢)へのCX26遺伝子を搭載したアデノ随伴ウイルス(AAV)の投与によりCX26欠損マウスの蝸牛組織にCX26遺伝子を発現させ、コルチ器の形態異常およびラセン神経節細胞の変性を保護することが確認された。聴性脳幹反応(ABR)による聴力解析ではAAV投与側の内耳が対側の内耳よりも3割程度の有意な聴力改善が示された。これは遺伝性難聴の臨床応用が期待できる重要な成果として英国遺伝学雑誌に掲載された(Hum Mol Genet, 2015)。我々はより低侵襲のウィルスベクター投与法の佳発を目指し、半規管からのウィルス液還流法と正円窓からの濃縮液注入法の比較検討を行った。半規管還流法では大量の液体を液循環により投与できることから蝸牛全体への遺伝子導入に有効であった。耳鼻咽喉科学以前に出生直後のマウス蝸牛にアデノ随伴ウィルスベクターを導入し、聴力の低下なく遺伝子導入に成功しており、この方法を用いて正常Gjb2遺伝子を発現するアデノ随伴ウィルスベクターを用いて、このノックアウトマウスの聴力獲得を目的としていた。組織学的にもコルチトンネルの形成が認められたり、コルチ器の高さも未治療のマウスと比較し優位に高くなっていたりと治療効果が確認できているため。らせん神経節細胞の細胞数の比較、電気生理学的検査などを行っていく予定である。

マウスでの難聴改善が認められれば、サルでの実験を検討していく海外の学会に都合がつかずに発表を見送った。ウイルスベクターの使用が予想よりも少なく、再作成する必要がなかった。国内外の学会にて発表を行う。論文作成を行う。ウイルスベクターの再作成を行う。
ミトコンドリア病治療薬のための網羅的機能測定スクリーニングシステムの開発

ミトコンドリア病は、エネルギー産生が出来なくて早期に死亡する難病である。我々はMELASの細胞モデルを利用し、新規バイオマーカー(GDF-15)を発見(Mitochondrion 20:34-42.2014)、特許申請を行った(特願2014-005391、PCT/JP2015/50833)。このGDF15は、ミトコンドリア病のバイオマーカーとして最も理想的な指標となる事を示した(Annals of Neurology, 2015;78(5):814-23)。今後、ミトコンドリア病を疑う際の国際的スタンダードとなる(Nature Reviews Disease Primers 2016)。高乳酸血症の病態を踏まえた治療薬は未だ世界に存在しない。ミトコンドリア病では、高乳酸血症の程度が高度であるほど臨床的に重症で死亡率も高くなる事が示され(Neurology 2011;77:1965-1971)、高乳酸血症を治療することがミトコンドリア病の重症度を軽減できると考えられるようになった。最近の臨床研究より、ミトコンドリア病に対する薬物療法の臨床的有効性が報告され(BBA 2010 ;1800(3): 313-5.、Brain & Dev 2012;34:87-91、BBA2012;1820:632-636)、医薬品開発プロジェクトが重要となってきた。我々はMELASの細胞モデル(ローゼロサイブリドシステム)を利用し、細胞増殖速度、アポトーシス、ATP合成能、酸素消費速度、電子伝達系酵素活性、L/P比、代謝産物のメタボローム解析などを行い、PAの高乳酸血症低減の作用機序を網羅的に検証し、新規バイオマーカーの開発を計画した。その結果、今までにミトコンドリア病のバイオマーカーとして最も適した指標として報告されたFGF-21(Suomalainen A et al. Lancet Neurology 2011;10:806-818)と比較して、感度特異度ともに96.7%を誇る新規バイオマーカーを発見した。現在、特許申請を行っており、今後のミトコンドリア病を疑う際の国際的スタンダードとなると思われる。また、このバイオマーカーは、治療判定にも有用と考えられ、臨床的評価指標のスタンダードとなると考えられる。開発した新規バイオマーカーは論文化中である。最近の臨床研究より、ミトコンドリア病に対する薬物療法(ピルビン酸ナトリウム:PA)の臨床的有効性を報告(BBA 2010 ;1800(3):313-315、Brain & Dev 2012;34:87-91、BBA 2012;1820:632-636)し、医薬品開発プロジェクトが重要となってきた。我々はMELASの細胞モデル(ローゼロサイブリドシステム)を利用し、細胞増殖速度、アポトーシス、ATP合成能、酸素消費速度、電子伝達系酵素活性、L/P比、代謝産物のメタボローム解析などを行い、PAの高乳酸血症低減の作用機序を網羅的に検証し、新規バイオマーカー(GDF-15)を発見(Mitochondrion 2015;20:34-42)、特許申請を行った(特願2014-005391、PCT/JP2015/50833)。その結果、今までにミトコンドリア病のバイオマーカーとして最も適した指標として報告されたFGF-21(Suomalainen A et al. Lancet Neurology 2011;10:806-818)と比較して、感度特異度ともに96.7%を誇る新規バイオマーカーを発見した(Annals of Neurology, revised 2015)。この新規バイオマーカーGDF-15は、今後のミトコンドリア病を疑う際の国際的スタンダードとなると思われる。また、このバイオマーカーは、治療効果判定にも有用と考えられ、臨床的評価指標のスタンダードとなると考えられる。開発した新規バイオマーカーは論文化中である(Annals of Neurology, revised 2015)。最近の臨床研究より、ミトコンドリア病に対する薬物療法(ピルビン酸ナトリウム:PA)の臨床的有効性を報告(BBA 2010;1800(3):313-5, Brain & Dev 2012;34:87-91, BBA 2012;1820:632-636)し、医薬品開発プロジェクトが重要となってきた。

我々はMELASの細胞モデル(ローゼロサイブリドシステム)を利用し、細胞増殖速度、アポトーシス、ATP合成能、酸素消費速度、電子伝達系酵素活性、L/P比、代謝産物のメタボローム解析などを行い、PAの高乳酸血症低減の作用機序を網羅的に検証し、新規バイオマーカー(GDF-15)を発見(Mitochondrion 2015;20c:34-42)、特許申請を行った(特願2014-005391、PCT/JP2015/50833)。その結果、今までにミトコンドリア病のバイオマーカーとして最も適した指標として報告されたFGF-21(Suomalainen A et al. Lancet Neurology 2011;10:806-818)と比較して、感度特異度ともに96.7%を誇る新規バイオマーカーを発見した(Annals of Neurology, 2015;78:814-23)。この新規バイオマーカーGDF-15は、今後のミトコンドリア病を疑う際の国際的スタンダードとなる(Nature Disease Primer 2016 in press)。このバイオマーカーの汎用品を開発し、体外診断薬として薬価承認申請を行う予定で、モノクローナル抗体を作成し、サンドイッチELISAキットでの測定を行った。臨床性能試験を行うためのPMDAへの対面助言を2016年6月に予定しており、世界初の汎用品キットの完成も目前である。ミトコンドリア病は、エネルギー産生が出来なくて早期に死亡する難病である。我々はMELASの細胞モデルを利用し、新規バイオマーカー(GDF-15)を発見(Mitochondrion 20:34-42.2014)、特許申請を行った(特願2014-005391、PCT/JP2015/50833)。このGDF15は、ミトコンドリア病のバイオマーカーとして最も理想的な指標となる事を示した(Annals of Neurology, 2015;78(5):814-23)。今後、ミトコンドリア病を疑う際の国際的スタンダードとなる(Nature Reviews Disease Primers 2016)。世界に先駆けて、新規バイオマーカーGDF-15を同定、特許申請(特願2014-005391、PCT/JP2015/50833)を行った。また、その臨床応用の有用性としての論文は、Annals of Neurologyという学術雑誌のFull articleとして現在revise中であり、reviewerのコメントも概して好意的であることから採択できると考えている。また、このGDF-15は、今後ミトコンドリア病を疑う場合のfirst line examinationとして位置づけ出来る、非常に有用な検査であり、グローバル展開を見据えて、現在キット開発中である(平成27年度のAMED採択課題として研究進行中)。今後は、世界に発信できるミトコンドリア病の診断薬として期待される。加えて、現在ピルビン酸ナトリウムの高乳酸血症に対する治療薬開発を行っており(平成27年度のAMED採択課題として研究進行中)、ミトコンドリア病に対する薬物療法の効果判定に関して、FGF-21やGDF-15などの新しいバイオマーカーを用いたスクリーニングシステムの開発を行っている。現在、交絡因子に関して網羅的に検討中である。ミトコンドリア病現在、ピルビン酸ナトリウムの高乳酸血症に対する治療薬開発を行っており(平成27年度のAMED採択課題として研究進行中)、ミトコンドリア病に対する薬物療法の効果判定に関して、FGF-21やGDF-15などの新しいバイオマーカーを用いたスクリーニングシステムの開発を行っている。
初動負荷トレーニング理論を応用した連鎖反射ストレッチングの研究

我々は小山裕史が開発した初動負荷トレーニング動作の特徴を解明するために、ラットプルダウン動作を用いて検討した。初動負荷トレーニングにおける動作は、動作の切り換えしが素早く、短時間で最大パワーの発揮が可能であることが明らかとなった(平成15年度)。そこで平成16年度は、本動作の特徴である「かわし動作」(伸展-屈曲で動作が切り換わるときにひねりを加える動作)について筋活動とキネマティクスをしらべ、検討した。動作はラットプルダウンを用いた。筋活動は、僧帽筋、広背筋、大胸筋、上腕二頭筋、上腕三頭筋から記録し、解析した。その結果、かわし動作を行うことによって、伸筋から屈筋へと動作が切り換わる時に回旋筋群が協力筋として位相のタイミングをずらしながら活動することが明らかとなった。すなわち、これらの活動は伸筋と屈筋だけで賄う筋張力を分担することとなり、主動筋への負担を軽減する機能ともなっていた。「かわし動作」は体幹筋から末端部へ力を合目的的に伝達させ、負荷を持ち上げるのを助け、動作をストレス無く起こさせるように働くことが示唆された。本成果は、国際電気生理運動学会で発表し、アメリカスポーツ医学会で発表する。論文としては、バイオメカニクス研究9巻1号で報告した(印刷中)。本初動負荷トレーニングは、関節への外乱に対する抵抗力と筋の柔軟性を高め、怪我の予防と健康の維持増進につながる。この特徴を活かし、マシンなしでも効果が可能な連鎖反射ストレッチング体操を考案した。現在のところ42種類の体操を考案、実践し、映像化した。この成果の一部はホームページ(http://www.f.waseda.jp/shujiwhs/index-j.htm)に開示した。近年、小山裕史氏は筋力トレーニングで「初動負荷」の概念を提唱し、その理論に基き多くの国内外のスポーツ選手を指導され、パーフォーマンスの向上に寄与している。しかしながら、本動作における科学的な研究は運動生理学的側面からの報告が僅かにあるだけで、バイオメカニクスと運動制御に関する報告はまだない。そこで本年度は、小山氏が開発したトレーニングマシンを使って初動負荷理論に基づいた動作を行ったときの特徴を明らかにするために、被験者が椅子に腰掛けてラットプルダウン動作を初動負荷理論にしたがって行ったときの動態を従来のトレーニング動作と比べた。測定項目はシャフトの上下移動、シャフトに掛かるフォース、パワー、肩関節と肘関節の角度、および広背筋と上腕二頭筋のEMG活動とし、解析した。その結果、初動負荷動作は従来のトレーニング動作と比べ、シャフトが上昇し最上点に達したところから下方へ動作が切り換わるときに発揮されるフォースが大きく、さらに、動作が切り換わる時点からシャフトの最大速度、最大フォース、および最大パワーが出るまでの時間が短かった。シャフト上方時の肩関節外転が肘関節伸展に先行した。このとき、広背筋は上腕二頭筋に比べ活動の開始が先行し、長く、大きく、活動した。以上、初動負荷トレーニングにおける動作は、動作の切り換えしが素早く、短時間で最大パワーの発揮ができることが明らかとなった。またキネマティクスと筋活動からは体幹から遠位へと力を伝えるような制御機構がとられていることが示唆された。これらの結果を本年度の第58回日本体力医学会大会にて以下の演題で報告した。1)初動負荷動作のパワー発揮特性:吉田雅司、藤森健、小山裕史、鈴木秀次体力科学Vol52:p748,20032)初動負荷動作のパワー発揮とその神経筋制御:藤森健、吉田雅司、小山裕史、鈴木秀次体力科学Vol52:p749,2003我々は小山裕史が開発した初動負荷トレーニング動作の特徴を解明するために、ラットプルダウン動作を用いて検討した。
小学校児童の逆上がり及び後方支持回転動作を改善するための学習指導方略の開発

本研究では、小学校体育授業で扱われる鉄棒運動の技に着目し、中学年児童の動作を改善するための学習指導方略を開発することを目的とする。取り上げる技は、「逆上がり」と「後方支持回転」とし、児童の動きを観察的に評価するための評価基準を開発する。この目的を達成するために、1「逆上がり」及び「後方支持回転」動作の実態調査、2観察的評価の基準を開発、3動作の質の評価に関連する動作の検討、4動作の改善を課題とした指導プログラムの開発、5授業実践から検討を行う。
好熱菌酵素を低温高活性化するためのガイドラインの構築

高い耐熱性を持つが常温・低温での活性が小さい好熱菌酵素の工業利用を推進するには、低温活性の改善法の確立が望まれる。研究代表者は、本研究以前に2つの好熱菌由来脱水素酵素の低温活性を、補酵素との結合に関わるアミノ酸の置換によって改善した。本研究に於いても同様に補酵素結合アミノ酸の置換によって超好熱菌由来グルコース脱水素酵素の低温高活性化に成功した。つまり、補酵素のアデニンと結合する非極性アミノ酸の側鎖体積をメチル基一つ分変化させることによって、多くの好熱菌由来脱水素酵素の低温高活性化が達成できることを明らかにした。この手法によって、これまで以上に酵素の産業利用を推進できる可能性がある。超好熱菌由来脱水素酵素の、補酵素アデニン環に近接する非極性アミノ酸の置換による低温高活性化の検証と、高度好熱菌由来脱水素酵素の低温活性を常温菌由来相同酵素と同程度まで向上させる方法論の検討をおこなった。その成果の概要は以下のようになる。1.補酵素NADのアデニン環と相互作用する非極性アミノ酸の側鎖の体積をメチル基一つ分変化させることによる、好熱菌由来脱水素酵素の低温高活性化の一般性の検証をおこなった。超好熱菌Sulfolobustokodaii由来NAD依存型グルコース脱水素酵素のアデニン結合残基であるVal254をIleに置換した変異体を構築し、解析したところ、25°Cにおける酵素活性が野生型酵素より向上していることがわかった。また、耐熱性は損なわれなかった。この成果については、論文発表をおこなった。また、この成果は、本研究計画の主要な目的の一つであった、補酵素のアデニンと結合する非極性アミノ酸の側鎖体積をメチル基一つ分変化させることによる、好熱菌由来脱水素酵素の低温高活性化の一般性を示したと言える。2.本研究計画のもう一つの主要な目的である、好熱菌酵素の低温活性を常温菌相同酵素と同程度まで向上させるため、単独で低温高活性化に寄与するアミノ酸置換を複数個同時に導入した変異体を作製し、解析したが、検討したすべての組み合わせでさらなる低温高活性化は見られなかった。そこで、好熱菌酵素と常温菌酵素のアミノ酸配列の比較による高活性化戦略を探索し、その結果、T. thermophilus由来耐熱性3-イソプロピルリンゴ酸脱水素酵素の25°Cにおける酵素活性を10倍以上向上させるアミノ酸置換の組み合わせを同定した。この成果は、ここで採用した戦略の有効性を十分に示すものであり、この方法論については特許出願した。好熱菌由来脱水素酵素の補酵素結合、非極性アミノ酸の置換による低温高活性化の検討と、複数のアミノ酸置換の相乗効果を検討した。補酵素NADのアデニン環と相互作用する非極性アミノ酸の側鎖の大きさをメチル基一つ大きくするか小さくすることによって、好熱菌由来脱水素酵素の高い耐熱性を損ねることなく、低温における酵素活性を向上できるか検討するした。Thermus thermophilus由来イソクエン酸脱水素酵素、Thermoplasma acidophilum由来グルコース脱水素酵素の補酵素結合部位にある非極性アミノ酸を他の非極性アミノ酸に置換した変異型酵素を作製し、25°Cでの酵素活性を測定した。その結果、両脱水素酵素において、低温高活性化型変異酵素の獲得に成功した。この成果は、本研究計画の主要な目的の一つであった補酵素結合に関わる非極性アミノ酸の側鎖サイズをわずかに変化させることが、好熱菌由来脱水素酵素の一般的な低温高活性化設計法になることを示したと言える。T. thermophilus由来耐熱性3-イソプロピルリンゴ酸脱水素酵素で見出されていた低温高活性化に寄与する複数のアミノ酸置換を組み合わせた変異型酵素を作製し、それらのアミノ酸置換の相乗効果を検討した。その結果、検討したすべての組み合わせで、単独のアミノ酸置換に比べ、酵素活性の減少が見られた。複数のアミノ酸置換を同時に活性部位近傍に導入すると、活性部位の構造変化が大きくなりすぎるためであると解釈した。補酵素結合残基の置換による低温高活性化が、いずれも側鎖体積のわずかな変化によってもたらされていることから、複数のアミノ酸置換により加算的に高活性化するためには、活性部位から離れたアミノ酸置換を組み合わせなければならないという指針を確立した。酵素は優れた特異性、環境への低負荷等、工業利用上の多くの利点があるが、安定性の低さがしばしば問題となる。好熱菌酵素は様々な条件で安定であるが、常温での活性の低さに難点がある。酵素の工業利用を推進するには、高い安定性と常温を含む広い温度域で高い活性を持つ酵素を効率よく設計することが重要な課題である。

既に、少ないアミノ酸置換で好熱菌酵素の低温活性を改善した例が報告されていたが、高活性化の分子機構は様々で、低温高活性化のための一般則は確立されていなかった。本研究では、好熱菌脱水素酵素に着目し、補酵素との結合に関与する非極性側鎖の大きさをメチル基一つ大きくする、または小さくすることが、好熱菌脱水素酵素のgeneralな低温高活性化法になるか検討した。その結果、高度好熱菌Thermus thermophilus由来イソプロピルリンゴ酸脱水素酵素と乳酸脱水素酵素、および超好熱菌Sulfolobustokodaii由来グルコース脱水素酵素が、補酵素NADまたはNADHのアデニン環との結合に関わる非極性アミノ酸を別の非極性アミノ酸に置換することによって、低温活性が改善した。さらに、低温活性が改善した好熱菌変異型酵素は、野生型酵素と同程度の耐熱性保持することも明らかにした。したがって、当初の目的通り、補酵素のアデニンと結合する非極性アミノ酸の側鎖体積をメチル基一つ分変化させるという、多くの好熱菌由来脱水素酵素に適用できる低温高活性化のためのガイドラインの構築に成功した。加えて、(1)常温菌由来酵素とのアミノ酸配列の比較をおこなう、(2)両者でアミノ酸が異なる部位に、常温菌型のアミノ酸置換を導入する、(3)ただし、活性中心から0.8 nm以内にあるアミノ酸部位のみを対象とする、(4)アミノ酸配列および立体構造上で近接する部位のアミノ酸置換は同時に導入する、という好熱菌酵素を低温高活性化するための新たなガイドラインも構築した。生体触媒工学平成25年度の当初の予定は以下の通りであった。1.グルコース脱水素酵素の補酵素のアデニンと結合する非極性アミノ酸を別の非極性アミノ酸に置換した変異型酵素を作製し、野生型酵素と比較して低温高活性化するか調べる。2.T. thermophilus由来3-イソプロピルリンゴ酸脱水素酵素の低温高活性化に寄与する複数のアミノ酸置換の効果の加算を検証する。1については、超好熱菌Sulfolobustokodaii由来NAD依存型グルコース脱水素酵素のアデニン結合残基であるVal254をIleに置換した変異体の25°Cにおける酵素活性が、野生型酵素と比べ向上することを明らかにした。また、その際、耐熱性を損なうことがないことも明らかにした。この成果から、本研究計画の主要な目的の一つであった、補酵素のアデニンと結合する非極性アミノ酸の側鎖体積をメチル基一つ分変化させることによる、好熱菌由来脱水素酵素の低温高活性化の一般性の検証を達成できた。2については、単独で高活性化に寄与するアミノ酸置換を組み合わせた二重アミノ酸置換変異型酵素を構築し、解析したが、作製したすべての二重アミノ酸置換変異型酵素が、単独のアミノ酸置換を持つ変異型酵素と比べ酵素活性が低下した。そこで、好熱菌酵素の低温活性を常温菌酵素と同程度にまで高活性化させるための新たな戦略を確立し、実際にT. thermophilus由来3-イソプロピルリンゴ酸脱水素酵素の25°Cにおける酵素活性を10倍以上向上させるアミノ酸置換を同定した。この結果から、次年度内に好熱菌酵素の低温活性を常温菌酵素と同程度にまで向上させるための指針が得られた。以上のように、平成25年度は概ね当初の予定通りに研究が進捗した。
ナノスケールデバイスの過渡的電気・熱連成シミュレーション技術の開発とその応用

ナノスケールトランジスタを対象に、内部の電子と熱の輸送を統一的に解くシミュレーション技術を新たに開発した。フォノン輸送やゼーベック効果など、モンテカルロ法を用いた熱電輸送解析に必要な新規アルゴリズムを提案し、またそれら要素技術を統合することにより電子とフォノンの輸送問題を同時に解くシミュレータを開発することができた。さらに得られた知見を等価回路モデルで表現し、回路レベルでの熱電解析を可能とした。準弾道電子と準弾道フォノン系の統合モンテカルロシミュレータを活用し、微細トランジスタのドレイン内部で発生する非定常フォノン状態、いわゆるホットスポットの過渡的な発生と消失について、印加電圧のオン/オフに対する応答を調べた。今回はSi-MOSFETチャネル部を模した1次元n-i-n構造中の電子とフォノンを粒子でモデル化し、それらの分布の時間発展をモンテカルロ法で追跡した。電子伝導の解析部においては、電子とフォノンの衝突回数をカウントすることで発熱分布を求め、それに従ってフォノンを生成した。さらにフォノン拡散によって変化したフォノン温度分布から電子-フォノン散乱確率を更新し、その情報を電子伝導モデルに逐次フィードバックすることで自己無撞着な解析を実現した。チャネル長10nmの極微細素子の場合、ソースから注入された電子は印加電圧から得た運動エネルギーの大部分をドレイン内部にて光学フォノンを放出することで失うが、光学フォノンは群速度が遅いため、熱が周囲に拡散するにはフォノン-フォノン散乱を通じた音響フォノンへの変換を待たなければならない。シミュレーション結果では、それらの描像を反映し、ターンオン直後には時間に比例した光学フォノン温度の上昇が見られ、続いて光学から音響への緩和を経た音響フォノン温度の立ち上がりが確認された。これらのシミュレーション結果は、2種類の時定数を有するRCを2組含んだ熱等価回路で良好に記述することが可能であることが分かった。ナノスケールの極めて微細な電子デバイス中の発熱と熱伝導を、原理的な物理メカニズムに基づいて高精度に解析するためのシミュレータを開発した。厚さ1ミクロン以下のシリコン薄膜において、熱伝導率が低下することが実験的に知られているが、今回、その傾向(膜厚依存性および温度依存性)をシミュレーションで良好に再現することができた。我々のシミュレータでは、モンテカルロ法を用いて、フォノンに対するボルツマン輸送方程式を数値的に解く。これまで他機関より報告されているフォノンーフォノン散乱の取り込みに加え、(1)現実的なバンド計算の結果から抽出した現実的なフォノン分散曲線のデータをシミュレータに反映する、(2)薄膜界面においてフォノンは拡散的に反射されるものと仮定しランバート余弦則に従って散乱角分布を決定する、といった物理モデルを今回新たに追加したところ、これらを考慮することが実験値の再現に対して本質的に重要であることがわかった。また、本シミュレータのさらなる応用として、シリコンナノワイヤの熱伝導率の解析も行った。その結果、直径の大きなナノワイヤでは良好な実験結果の再現が得られたものの、数10ナノメートルの領域では、シミュレーション結果が実験値を数倍程度上回ることが分かった。フォノン閉じ込め効果やワイヤ界面の原子乱れ、ひずみなど、今回取り入れていない効果が熱伝導度を低下させている可能性を示唆する結果と考えられる。半導体中の熱伝導解析のためにフォノンのボルツマン輸送方程式を粒子法で直接解くモンテカルロ(MC)シミュレータを開発し,それを用いてSi-FinFETからの熱排出にフォノン凖弾道性が与える影響を調べた.UTSOI,Fin,ナノワイヤFETなどの極微細トランジスタは,従来の平面型バルクMOSFETと比較して熱伝導性の悪い酸化膜に囲まれた構造を有するためチャネルから基板への熱結合が弱く,顕著な自己発熱効果の発現が懸念される.それらの動作や信頼性の予測には,電子に加え熱伝導の正確な理解も重要となるが,フォノン平均自由行程以下のサイズを持つナノスケールデバイスにおいては,凖弾道輸送効果の影響が無視できなくなると考えられ,新たなシミュレーション技術の構築が求められていた.MCシミュレータの開発にあたっては,バルクのほか薄膜Siの既存の熱伝導率(Tsi20nm)を良好に再現することに成功した.その鍵は,(1)フォノンのフルバンド構造から求めた状態密度および群速度を取り入れたこと,さらに(2)界面におけるフォノン境界散乱をランバート則に基づいて適切に処理した点にある.次に作製したシミュレータを用い,フォノンの持つ準弾道性が現実的なFinFET構造内部の温度分布に与える影響を調べた.古典的な熱伝導解析法であるフーリエ則を用いた計算結果と比較したところ,MC法はより高温のホットスポット出現を予測した.フィン部(Tsi=8nm)の熱伝導は,高頻度のフォノン界面散乱の影響のため拡散的,すなわちフーリエ則で記述可能であるのに対し,フィン端からコンタクト電極へ流れる熱流に関しては準弾道性の影響が現れ,古典的手法(温度勾配に比例していくらでも熱流が上昇できる)の精度が悪くなる.ホットスポットの温度を正確に予測するには,このようなフォノン準弾道性に起因する熱抵抗成分を加味する必要があることが分かった.

これまで課題であった薄膜シリコン中の熱伝導シミュレーションの精度が大幅に改善し、実験結果を良好に再現できるようになったことで、今後の実デバイスを想定した応用展開に道が開けた。24年度が最終年度であるため、記入しない。これまでに開発した電子とフォノンの統合シミュレータを用いた応用解析を本格的に推進する。FinFETや超薄膜SOI-MOSFETを対象として、微細素子中の熱伝導の挙動を詳細に観察するとともに、効率的な熱制御法や、熱電変換の可能性を検討する。