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WTO諸協定のもつ発展途上国へのイノベーションインパクト

近年、知的財産権の保護とイノベーションについての議論が盛んである。WTOが設立され、TRIPS協定はWTO加盟国全てに知的財産権保護のミニマム・スタンダート実施を求めるようになり、以来、知的財産権保護は途上国においてまで統一化されつつある。本研究においては、こういった制度のもとで、途上国の経済発展はいかに促進されるのか、WTO諸協定、特にTRIPS協定が途上国の経済発展に意味するものについて、様々な角度から検討を行い、その成果を論文のかたちにまとめ、報告書を作成した。(1)知的財産権、イノベーションと投資インセンティブについて、実証的に調査研究をおこなった。結果、知的財産権保護が投資効果を高めるためには、単に特許保護範囲を広げることよりエンフォースメント(権利者による権利行使)が重要であることを実証した。また、特許保護の強度及び会社所有の関係が技術移転と直接投資に与える相関関係を実証的に研究した。その他、タイ国においては、商標制度がコスト効果的に運用されるための条件を提示した。(2)知的財産権と競争について、知的財産権保護が競争にもたらす影響についての分析方法の調査を行った。(3)WTO諸協定が途上国に与えるイノベーション・インパクトについて、特にTRIPS協定が途上国でいかに受容され、新たな議論を提起したかの検討を行った。また、南アフリカ共和国においては、ダンピング措置に着目し、WTO参加が産業政策にいかなる影響を与えているか検討した。今年度は下記のテーマについて研究し、問題の所在と将来の研究方向を明確にした。(1)知的財産保護と開発との関係について、日本企業のライセンスのデータを利用し、途上国における知的財産権保護が技術移転に与える影響を分析した。また、バイオテクノロジーの特許保護と開発について専門家の意見を聴取し、文献の収集と整理をした。(2)WTO諸協定と途上国の開発問題との関連性について、とくにAD、TRIMs、TRIPsおよび補助金協定が途上国に提示する問題を検討した。今年度はとくにインド、タイの研究所と協力し、後者に報告書を依頼した。さらに医薬品特許とTRIPs協定との関係について一連の公開会議を開催した。その他、WTO貿易と開発に関する資料室の基礎を構築し、関係国際機関(WTO、WIPO、OECD、ASEAN等)からの継続的な資料収集体制を整えた。I.14年度の共同研究は次のテーマを中心とし、内外の専門家およびメンバーによる研究会を開催した。(3)中国のWTO加盟、知財保護と経済発展(4)TRIPS協定とITの著作権保護(5)移行経済と知財保護およびイノベーション(6)ライセンス契約と途上国の経済発展およびイノベーション特許権の保護範囲と投資インセンティブの相関関係特許権の執行の強さは、司法制度や、国、産業によって異なる。特許権の執行の強さが異なると、最適な特許権の保護範囲も異なってくると考えられる。特許権の保護範囲の拡大によって、投資インセンティブが高まるのか。この問題を、差止めの執行成功確率のみが高い場合と損害賠償の執行成功確率のみが高い場合で分析、比較した。それにより、以下の結論が得られた。1)裁判費用が高いため、損害賠償請求も差止め請求も行われないような場合、保護範囲の限界的拡大によって投資は上昇しない。2)損害賠償請求が正の確率で行われる場合、保護範囲の限界的拡大により常に投資は増大するが、差止め請求が正の確率で行われる場合、投資が増大しないことがある。3)投資が実施料を高めるためのコミットメントの役割を果たしているため、特許権者の裁判費用が限界的に上昇すると投資は増大する。中国の知財保護と研究開発中国では、研究開発奨励のために知財保護制度をいかに改正したのか。おもに成果の所有権の整備である。おもに(1)職務発明制度(2)発明者、著作物の作者の権利(3)専利権の獲得と専利出願権について調べた。その他、中小企業によるイノベーション基金の設立、研究開発投資に対する税制上(営業および所得税)の優遇措置などの奨励策がとられている。

応用開発型科学研究機関を民営企業にして市場に参入させることがさかんである。ストックオプション制度も導入され、会社法も改正された。しかし国家のこのような役割は、中国の研究開発の障害である場合も多い。TRIPS協定と途上国途上国でのTRIPS協定の実施状況と権利行使制度および経済発展へのインパクトについてタイおよび中国の例をとって実施研究した。III.政策研究大学院大学にWOと経済発展に関する資料センターを構築し、文書の整理を行った。大野健一の経済開発理論を枠組として、プロジェクトメンバーは、次の研究をおこなった。長岡貞男は、知的財産権が研究開発の誘因と効率性に与える影響、市場競争とライセンス契約、技術標準の利用と革新のための知的財産制度のあり方、研究開発生産性の決定要因、専有可能性などの需要要因と技術機会の供給要因の相関関係、イノベーションを担う個人への報酬制度のあり方。動的な効率性を促進する競争政策や通商政策のあり方について理論的探求と実証を試みた。隅藏康一は、途上国におけるバイオ分野の研究開発の可能性と自国で医薬品や機能性食品を開発する方法を探究した。それに先立ち、当該分野に関し、いかなる特許制度を構築するか、とくにゲノムビジネスや医療における特許保護について,生命倫理関連の問題も含め研究した。畠中薫里は、先進国と途上国での法執行確率の相違に着眼し、知的所有権に関する、差止めおよび損害賠償の執行確率の差異について理論的・実証的研究をした。「特許権の保護範囲をひろげれば、投資は高まる」というのが一般論であるが、執行確率が低い場合は、保護範囲の拡大によって投資を高めることができないことを理論的に証明したことがおもな成果である。さらに、この現象は、差止めの執行確率が低い場合に、より顕著に発生することも示した。山根裕子は、途上国におけるTRIPS(知的財産権の貿易側面に関する)協定の実施状況とその産業的なインパクトについて、チリ・メキシコで現地調査をした。遺伝資源の保護、医薬品の開発・生産・流通問題が、この条約下にいかなる展開をみせているか、とくに中国で研究した。
水素－マグネシウム投与による新しい脳保護法の開発

くも膜下出血に対するマグネシウム脳槽内投与の脳血管攣縮予防、および水素水経静脈投与のearlybrain injury軽減効果につき併用による効果、また生命・機能予後を改善し得るか検討する。動物実験では生存率・神経学的評価にて良好な治療効果を確認した。一方重症くも膜下出血患者を対象に臨床研究を開始し、途中経過では各治療群はコントロール群と比較し脳血管攣縮の抑制を中心に良好な成績となっている。くも膜下出血後4日から14日に発生しうる遅発性脳血管攣縮(delayed cerebral vasospasm)は患者に機能的障害を来しうる重要なる病態の一つである。血管収縮やearlybrain injuryなどの脳障害などにより、患者の脳に虚血性合併症を生じる。しかしながら、有効なる治療法が無いのが現状である。脳血管拡張作用のあるMg脳槽潅流と抗酸化力のある水素水静脈内投与の併用療法が、SAH後の遅発性虚血性神経障害の予防に有効である可能性がある。研究代表者(森)は、以前よりマグネシウム脳槽潅流にて、くも膜下出血後の脳血管攣縮の抑制効果を動物実験および臨床研究にて実証してきた。脳主幹動脈の攣縮にはCa ionchannelの阻害剤であるMgが有効であることは明白となったが、一方遅発性の虚血性合併症(DIND)の原因は脳主幹動脈の攣縮のみならず、くも膜下出血後の酸化的ストレスなどの影響も考えられる。我々は脳梗塞後の酸化的ストレスによる神経細胞障害を水素治療によって軽減可能であることも報告してきた。現在、脳血管攣縮の治療は、単に攣縮血管の治療のみならず、背後に存在する神経細胞障害をも同時に治療できる治療法が求められている。今回、我々は水素ーマグネシウム投与による新しい脳保護法が動物実験および臨床研究にて、遅発性脳血管攣縮による虚血性脳損傷を抑制しうるかを研究するものである。この方法は世界初の試みである。くも膜下出血の重大な合併症として知られている、再出血および遅発性脳血管攣縮が生命・機能予後を左右する重大な因子であることは疑う余地がなく、手術や薬剤治療によりある程度は克服されつつあるものの満足できるものではいまだない。近年の研究の結果これらに加え急性期脳損傷(early brain injury)が問題視されており、この病態に酸化ストレスの関与が示唆されている。水素は強力な抗酸化剤かつ抗アポトーシス作用を示す薬剤として多数報告がなされており、当科でも同様の効果を脳梗塞や脳出血につき以前に動物モデルを用いた検討で確認した。また、マグネシウムはカルシウムイオンと競合し血管拡張作用を有する薬剤であり、マグネシウム添加溶液の脳槽内持続灌流が遅発性脳血管攣縮を予防し、特に重症くも膜下出血患者の転帰に対する効果が期待できることは研究代表者(森)らにより基礎および臨床試験で報告されている。本研究では重症クモ膜下出血に対する水素静脈投与およびマグネシウム脳槽内投与の併用療法が急性期脳損傷および遅発性脳血管攣縮の合併を抑制し、生存率や機能予後を改善し得るか否かについて検討することを目的とする。動物モデルを用いた急性期の重症くも膜下出血においては脳浮腫の軽減に伴う生存率の向上や脳組織内の酸化ストレスの改善が認められた。また、臨床試験でも前向き比較介入検討試験を実施している。途中経過ではあるが(2016年4月現在18症例登録)、遅発性脳血管攣縮の軽減を中心に良好な成績が見られている。くも膜下出血研究初年度である平成25年度は、まず水素ーマグネシウム投与治療の安全性について動物実験で実証した。雄性SDラットに対して全身麻酔下に動静脈ライン、直腸温モニター、脳槽ドレーン、ICPセンサーを留置。Sham群では乳酸リンゲル液を1.5μL/minで30分間脳槽内投与するのと同時に開始輸液2mLを30分かけて静脈内投与した。Mg投与群ではMg溶液(5mmol/L)の脳槽内投与と開始輸液の静脈内投与、Mg+H2投与群ではMg溶液の脳槽内投与と水素水(0.8mmol/L)の静脈内投与を行った。結果は生理的パラメーターの値はすべて正常範囲内であった。平均血圧、体温、血液ガスデータは4群間で有意差を認めず、投与後の有意な変動も認めなかった。ICPは全群で投与開始後一過性に軽度上昇する傾向を認めたが、投与終了後は速やかに投与前とほぼ同じ値まで低下した。各群において組織学的にあきらかな異常所見は認めなかった。正常およびSAHモデルラットに対するMg脳槽潅流および水素水静脈内投与の併用療法は、脳圧を含む生理的パラメーターに悪影響を及ぼさないと考えられる。動物実験では、平成25年度科研費で購入したフリーラジカル測定装置を用いて、SAH後の水素または水素ーマグネシウム投与の抗酸化作用を中心に検討していく予定である。一方、臨床研究では防衛医科大学校での倫理委員会の許可を得ることが出来、また水素水発生装置の準備も完了し、臨床研究が開始できる準備が整った。

今回の研究計画は動物実験および臨床研究からなるが、動物実験に関する研究が始まっているが、臨床研究が開始されていないため次年度使用額が生じた。臨床研究で必要な手術器械を購入する予定である。
肝チトクロームP-450と薬物代謝に及ぼす吸入麻酔薬の影響

現在使用されている吸入麻酔薬、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルランの代謝と臓器障害を薬物代謝酵素チトクロームP450(P450)との関連において検討した。ハロタンは低酸素下で肝のP450を分解し、細胞内遊離ヘムの増加をもたらす。遊離ヘムはpro-oxidantとしてハロタン肝障害に関与し、ヘムによって誘導されたヘム分解の律速酵素ヘムオキシゲナーゼは細胞毒である遊離ヘムを分解することにより生体防御的に働くことが示唆された。また、必須微量元素である亜鉛はP450の減少と、ハロタンとP450の相互反応阻害によりハロタン肝障害を予防する作用を有することが示唆された。エンフルランも低酸素下でP450を減少させたことから、低酸素下エンフルラン投与による肝障害にもP450が関与していることが示唆された。セボフルランとイソフルランの代謝産物である無機フッ素の血中濃度は、セボフルラン麻酔症例では50μM以上に上昇する症例も存在した。また、無機フッ素による家兎腎障害は近位尿細管に認められ、その発生には無機フッ素血清濃度のみならずその持続時間が重要であることが明らかとなった。さらに、家兎にセボフルラン、メトキシフルランを投与すると、血清無機フッ素濃度が同等のとき、麻酔薬の種類に関係なく腎内濃度が一定となったことから、メトキシフルラン腎代謝が必ずしも腎障害の主因とは言えず、また、同様の腎内濃度を示すセボフルランも完全に安全とは言い切れないことが示唆された。以上より、吸入麻酔薬の臓器障害にはその代謝産物とP450の両者が関与していることが明らかとなり、特にP450については吸入麻酔薬の代謝に伴い変化することが明らかとなった。したがって、吸入麻酔薬を用いた臨床麻酔においては麻酔併用薬剤の薬物代謝が影響を受ける可能性が考えられる。そこで現在、吸入麻酔薬が麻酔併用薬剤の代表である筋弛緩薬の代謝に及ぼす影響について、質量分析計(GC/LC/MS)を用いて詳細に検討している。現在、臨床使用されている吸入麻酔薬は、生体内に入るとその一部は肝チトクロームP-450(P-450)により、酸化的または環元的代謝を受けると言われている。しかし、平山らは、phenobarbital(PB)投与によりP-450を誘導したラットを10%酸素下にhalothane(HA)投与することにより、誘導されたP-450が直ちに分解されることを明かにした。本研究は、Wistar系雄性ラットにPBまたはmethylcolanthrene(MC)を投与し、PBまたはMCに対するP-450を誘導した後、in vivoの研究においては、ラットに、それぞれ、IMAC量のHA、enflurane(EN)isoflurane(IS)またはsevoflurane(SE)を10%または21%酸素下に2時間吸入させた時のP-450と肝チトクロームb5(cyt b5)の量、アミノピリン脱メチル化活性(ADM)とアニリン水酸化活性(AH)を測定した。In vitroの研究においては、PBまたはMCによりP-450を誘導した直後のmicrosomeについて極低酸素下または21%酸素下でHA、EN、ISまたはSEを投与してP-450とcyt b5の量を測定した。ラットにPBまたはMCを投与するとP-450は、それぞれ、正常時の3、25倍と2,33倍と1.10倍に増加した。

In vivoおよびin vitroのいづれも、低(10%)酸素下にHAを投与時には、PBまたはMCで誘導したP-450は、それぞれ、誘導時の約50%減少した。ADMは、PBまたはMC投与により、それぞれ、正常時の1、55倍に増加しHA投与により、それぞれ誘導時の約50%と20%減少したが、cyt b5の変化は、認められなかった。しかし、低(10%)酸素下でのHA以外の3麻酔薬と、21%酸素下における4麻酔薬は、PBおよびMCで誘導したP-450とその関連物質には影響を及ぼさなかった。本研究結果と、アルコール誘導によるP-450に対してENが影響を及ぼすと言われていることから、4種類の揮発性吸入麻酔が影響を及ぼすP-450の種に相違があることが明らかとなった。ステロイド核を有する筋弛緩薬ベクロニウム(VEC)、パンクロニウム、ピペクロニウム、ORG9426(ロクロニウム)とそれらの代謝物をGC/LC/MS装置にて測定するための条件を検討した。これらの化合物はandrostane骨格の3位および17位にacetyloxy基を持ち、ここが加水分解を受けることにより、3-OH、17-OHおよび3,17-OH体を生ずる。ORG9426は3位にacetyloxy基を持たないため17-OH体のみを生ずる。基本的な検討はすべてVECを用いて行った。LCのカラムはODSを、移動相はMSに導入するため揮発性である必要がありメタノール・酢酸アンモニウム緩衝液の混合液を用いた。保持容量は3-OH-VEC<3,17-OH-VEC<<VEC<17-OH-VECの順で、メタノール濃度増加により保持容量は全体的に減少した。pHを低下させるとVECおよび17-OH-VECの保持容量は著しく減少し、3位のacetyl基の有無が保持容量の変化に大きく関係していた。メタノール40%、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH=4.6)60%、流量1ml/分で4種類の化合物が10分以内に分離容出された。LCからMSへの導入はサーモスプレー方式(流量1ml/分、ステム温度106°C)で行った。MSのスペクトル分析ではすべての化合物で親イオンが観測されたが、主要な信号はVECと17-OH-VECではm/z値が416のものであり3-OHおよび3,17-OH-VECでは374であった。これらは16位のmethylpiperidinium基と17位のacetyl基が解離したものと考えられる。イオン化を増加させるためのfilamentあるいはdischarge電極の使用は、使用しない場合に比べて両者ともfragmentイオンを増加させたが、filamentでは50%程度の感度の向上がみられたのに対しdischarge電極ではほとんど感度の向上はみられなかった。Fragmenterの使用は多数のfragmentイオンを生じるのみでむしろ大幅な感度の低下が見られた。
多様な細胞機能を制御するレギュカルチンの病態生理的役割の解明

本研究において、多機能性レギュカルチン(RGN)に関する研究を実施し、以下に示す研究実績を得た。1肥満症の病態機序におけるRGNの関与の解明:CRISPA-Cas9システムを用いてRGN遺伝子をノックアウトさせた脂肪前駆細胞3T3L1細胞を作製した。次いで、RGNの発現を阻止することにより、3T3L1細胞の脂肪分化が抑制されることを見出した。この結果は、RGNが脂肪分化を制御する生体内因子であることを証明した研究成果となった。2 RGNの細胞周期停止機能を利用した癌の治療法の開発:培養した膵臓癌細胞、肺癌細胞、肝癌細胞に対してウイルスベクターを用いてRGNを過剰発現させることにより、細胞増殖能が低下することを見出した。さらに、ヒトの膵臓、肺、肝臓の腫瘍組織から採取した癌細胞において、RGNの発現が低下していることを見出した。これらの結果は、RGNの発現低下が膵臓癌、肺癌、肝癌の発症に関与することを示唆する知見であり、RGN発現用ウイルスベクター及びRGN発現誘導剤が抗腫瘍治療薬になりうることが示唆された。3骨粗鬆症の病態機序におけるRGNの関与の解明: RGNを発現誘導する新規天然化合物を単離し、その化合物が骨吸収を促進する炎症性サイトカインの産生を抑制することを見出した。これらの結果から、炎症性サイトカインの増加による骨粗鬆症に対する治療薬の開発においてRGNが新しい標的因子となることが示唆された。4 RGNによる細胞内ストレス関連疾患の発症抑制の解明:神経細胞様に分化したPC12細胞において、RGNを過剰発現させることにより、アミロイドβによる細胞毒性が軽減されることを見出した。さらに、CRISPA-Cas9システムを用いてRGN遺伝子をノックダウンさせたPC12細胞では、アミロイドβによる細胞毒性が増強されることを見出した。これらの結果は、RGNがアミロイドβによる神経毒性に対する生体防御因子であることを示唆する研究成果となった。多機能性レギュカルチン(RGN)に関する研究の現在の進捗情報は以下の通りである。1肥満症の病態機序におけるRGNの関与の解明:当初の研究計画通り、細胞培養の実験系において、RGNの発現変化に依存して脂肪分化が変化することを見出すことができ、RGNが脂肪分化促進因子であることを証明することができている。また、実験の進行が少し遅れているが、RGNを過剰発現させたトランスジェニックラットを用いた実験では、RGNによる脂肪分化の異常亢進が肥満の発症に関係していることを支持する結果を概ね得ている。2 RGNの細胞周期停止機能を利用した癌の治療法の開発:当初の研究計画通り、RGN遺伝子を高効率で高発現できるアデノウィルスを作製し、そのウイルスを膵臓癌細胞や肺癌細胞に感染させることで、細胞増殖能を低下させることができている。また、膵臓癌細胞や肺癌細胞をRGN発現誘導化合物で処理することで、細胞増殖能を低下させることができている。3骨粗鬆症の病態機序におけるRGNの関与の解明:当初の研究計画では、骨粗鬆症の発症に血中RGN濃度の上昇が関与していることを明らかにするための実験を進めてきたが、再現性のある結果を得ることができなった。そこで、研究計画を変更して、骨粗鬆症の発症に関与する炎症性サイトカインの産生に対するRGN発現誘導化合物の抑制効果について調べ、炎症性サイトカイン遺伝子の発現誘導に関与するNF-kBの活性化がRGNによって抑制されることを見出している。4 RGNによる細胞内ストレス関連疾患の発症抑制の解明:当初の研究計画通り、細胞内ストレスが関連した疾患におけるRGNの病態生理的役割について研究を進め、特に、アルツハイマー病の発症に関与するアミロイドβに注目して、培養細胞の実験系でアミロイドβによって惹起される酸化ストレス及び小胞体ストレスに対してRGNが保護効果を示すことを見出している。多機能性レギュカルチン(RGN)に関する研究の今後の推進方策は以下の通りである。1肥満症の病態機序におけるRGNの関与の解明: RGNが脂肪分化を促進することを見出したことから、肥満モデルラットに対してRGNの発現誘導化合物を投与して、肥満の発症が抑制されるか否かを調べる予定である。また、RGNを過剰発現させたトランスジェニックラットの高脂血症・高コレステロール血症の発症メカニズムを調べ、肥満症におけるRGNの病態生理的役割について調べる予定である。2 RGNの細胞周期停止機能を利用した癌の治療法の開発: RGN発現誘導化合物及びRGN発現用アデノウィルスによる癌細胞の増殖抑制について、培養細胞レベルで調べる予定である。また、癌のモデルマウスに対してRGN発現誘導化合物を投与したり、RGN発現用アデノウィルスを感染させることで、腫瘍形成が抑制されるか否かを調べる予定である。3骨粗鬆症の病態機序におけるRGNの関与の解明:炎症性サイトカイン産生増加による骨粗鬆症のモデルマウスに対してRGN発現誘導化合物を投与して、骨粗鬆症の発症が抑制されるか否かを調べる予定である。4 RGNによる細胞内ストレス関連疾患の発症抑制の解明:細胞内で小胞体ストレス及び酸化ストレスを惹起させた時にRGNによって制御されるカルシウム情報伝達経路を同定することができている。そこで、RGNによるカルシウム情報伝達経路の制御が細胞内ストレス応答反応の一つであることを調べる予定である。1肥満症の病態機序におけるRGNの関与の解明:

CRISPA-Cas9システムを用いてRGN遺伝子をノックアウトさせた脂肪前駆細胞3T3L1細胞を作製した。次いで、RGNの発現を阻止することにより、3T3L1細胞の脂肪分化が抑制されることを見出した。この結果は、RGNが脂肪分化を制御する生体内因子であることを証明した研究成果となった。2 RGNの細胞周期停止機能を利用した癌の治療法の開発:培養した膵臓癌細胞、肺癌細胞、肝癌細胞に対してウイルスベクターを用いてRGNを過剰発現させることにより、細胞増殖能が低下することを見出した。さらに、ヒトの膵臓、肺、肝臓の腫瘍組織から採取した癌細胞において、RGNの発現が低下していることを見出した。これらの結果は、RGNの発現低下が膵臓癌、肺癌、肝癌の発症に関与することを示唆する知見であり、RGN発現用ウイルスベクター及びRGN発現誘導剤が抗腫瘍治療薬になりうることが示唆された。3骨粗鬆症の病態機序におけるRGNの関与の解明: RGNを発現誘導する新規天然化合物を単離し、その化合物が骨吸収を促進する炎症性サイトカインの産生を抑制することを見出した。これらの結果から、炎症性サイトカインの増加による骨粗鬆症に対する治療薬の開発においてRGNが新しい標的因子となることが示唆された。4 RGNによる細胞内ストレス関連疾患の発症抑制の解明:神経細胞様に分化したPC12細胞において、RGNを過剰発現させることにより、アミロイドβによる細胞毒性が軽減されることを見出した。さらに、CRISPA-Cas9システムを用いてRGN遺伝子をノックダウンさせたPC12細胞では、アミロイドβによる細胞毒性が増強されることを見出した。これらの結果は、RGNがアミロイドβによる神経毒性に対する生体防御因子であることを示唆する研究成果となった。多機能性レギュカルチン(RGN)に関する研究の現在の進捗情報は以下の通りである。1肥満症の病態機序におけるRGNの関与の解明:当初の研究計画通り、細胞培養の実験系において、RGNの発現変化に依存して脂肪分化が変化することを見出すことができ、RGNが脂肪分化促進因子であることを証明することができている。また、実験の進行が少し遅れているが、RGNを過剰発現させたトランスジェニックラットを用いた実験では、RGNによる脂肪分化の異常亢進が肥満の発症に関係していることを支持する結果を概ね得ている。2 RGNの細胞周期停止機能を利用した癌の治療法の開発:当初の研究計画通り、RGN遺伝子を高効率で高発現できるアデノウィルスを作製し、そのウイルスを膵臓癌細胞や肺癌細胞に感染させることで、細胞増殖能を低下させることができている。また、膵臓癌細胞や肺癌細胞をRGN発現誘導化合物で処理することで、細胞増殖能を低下させることができている。3骨粗鬆症の病態機序におけるRGNの関与の解明:当初の研究計画では、骨粗鬆症の発症に血中RGN濃度の上昇が関与していることを明らかにするための実験を進めてきたが、再現性のある結果を得ることができなった。
最終氷期における中部高地の景観変遷と黒曜石資源開発をめぐる人間－環境相互作用

寒冷な気候に支配されていた日本列島の旧石器時代。当時の狩猟採集民は、標高1,2002,000mの中部高地原産地を頻繁に訪れ、石器原料となる黒曜石を獲得した。本研究では、中部高地原産地の古環境変遷史を明らかにし、理化学的な原産地分析を用いて旧石器時代の黒曜石利用の変動を復元する。これら古環境と人間行動の変化を一つのデータセットとして統合し、環境変化のインパクト、人間の適応、文化的な自然への働きかけという観点から、旧石器時代の歴史を見直す。
ナイト流不確実性下の意思決定モデルの構築:ニューロエコノミクスによる検討

平成24年度は、1)不確実性下の意思決定プロセスの個人差要因の検討、2)不確実性への選好と社会的分配場面におけるマキシミニ選好との関連に関する検討を行った。まず、不確実性下の意思決定プロセスの個人差要因の検討として、前年度までに行った実験課題をさらに展開し、不確実性下の意思決定プロセスに関する個人差要因はいかなる心理・神経的基盤にもとづいているのかを明らかにすべく、複数の実験室実験および調査研究を行った。これらの実証的検討の結果、大多数の人々が客観的確率が不明な状況における不確実性(ナイト流不確実性)を避けると同時に、リスク(確率が所与の状況)における分散を忌避する傾向を示し、概念レベルでは異なるナイト流不確実性とリスクというエレメントが心理・神経的には同一の基盤に基づいて判断されている可能性があることが示唆された。次に不確実性への選好と社会的分配場面におけるマキシミニ選好との関連に関する検討として、人々の不平等回避傾向モデルとロールズ型のマキシミニ選好との関連を検討するための実験室実験を実施した。これらの一連の実証研究の結果、これまで最もよく用いられているFehr-Schmidt型の不平等回避モデルでは、(1)自身よりも取り分が多い他者が存在することの不効用と、(2)自身よりも取り分が少ない他者が存在することの不効用という2つの要素から人々の不平等回避傾傾向をとらえているが、最後通牒ゲームといった特殊なバーゲニング場面を除けば、ほぼ多くの場面で(2)のみによって人々の行動が記述可能であることが明らかになった。さらに、実験室実験における行動のパターンおよびfMRIを用いた実験の結果、上述の(2)の要素はロールズ型のマキシミニ選好の一環としてとらえられることが明らかになった。これらの一連の研究結果、学術論文に掲載されると同時に、さらに数篇の論文を投稿中である。本研究プロジェクトの遂行にあたって,平成22年度は,人々の不確実性下の意思決定過程の行動・神経的基盤を検討するために,予備的検討として不確実性下の意思決定に関する複数の行動実験を実施した.加えて,人々の不確実性への選好と実験・行動ゲーム理論的予測が整合的なものであるかどうかを検討するために,複数の実験・行動ゲーム実験も同時に実施した.行動実験研究では,不確実性への選好の行動モデルの比較し,各モデルへの適合性を検討した.同時に,人々が社会における不平等度をどのようにとらえているのか(不平等回避選好)を実験的手法によって検討した.これら一連の行動実験研究から,人々の不確実性への選好と不平等を是正する態度との間に行動的連動が存在することが明らかになった.これらの結果は,先行する研究において指摘されている不確実性下の意思決定モデルと不平等度の判断とが構造的に同型であるとする理論モデルが実証的側面からも支持されることを示唆している.加えて,前述の実験において観察された個人間の不確実性選好,時間選好,利他的選好の個人差がいかなる心理・社会・行動・神経的基盤から生じているのかの検討をするために,神経内分泌学,脳画像解析(fMRI)の知見を援用しながら,行動的モデルを提案すると同時に,生理学的観点からの検討も始めている.これらの研究成果は,各種学会において発表されると同時に,学術雑誌にも複数の研究成果が発表された.本年度は、前年度までの研究を受け継ぐかたちで不確実性のもとでの意思決定について実証、理論の両側面からの検討を行った。実証面では、前年度より行なってきた行動実験結果を再考しつつ、新たな行動実験およびfMRI(機能的核磁気共鳴装置)を用いた脳機能画像計測実験を行った。これら一連の実験では、確率情報が所与である状況と確率情報が未知の状況(ナイト流不確実性下)の両状況を用意し、これらの状況のもとでの人々の行動反応を測定し、両状況における行動反応関数を同定すると同時に、これらの状況下における意思決定時における行動反応関数と脳活動との関わりを検討した。加えて、Voxel Based Morphometry法を用いた脳の構造測定実験や神経内分泌物質測定実験を行い、上述の行動反応関数から導かれる不確実性下の意思決定の個人差要因と脳構造および神経内分泌物質との関わりについて検討を行った。また一連の実験では上述の測定課題に加えて、不確実性下の意思決定と職業選択、日常生活における経済的意思決定傾向および税制の指示傾向などとの関連について従来の社会調査における調査結果を踏まえつつ探索的検討を行った。理論面では、上述の一連の実験知見を考慮し、これまで行われてきた不確実性下の意思決定におけるモデルを再整理するとともに、一連の実験結果を整理するための行動経済学、実験経済学モデルの作成のための基礎的作業を行った。

次に不確実性への選好と社会的分配場面におけるマキシミニ選好との関連に関する検討として、人々の不平等回避傾向モデルとロールズ型のマキシミニ選好との関連を検討するための実験室実験を実施した。これらの一連の実証研究の結果、これまで最もよく用いられているFehr-Schmidt型の不平等回避モデルでは、(1)自身よりも取り分が多い他者が存在することの不効用と、(2)自身よりも取り分が少ない他者が存在することの不効用という2つの要素から人々の不平等回避傾傾向をとらえているが、最後通牒ゲームといった特殊なバーゲニング場面を除けば、ほぼ多くの場面で(2)のみによって人々の行動が記述可能であることが明らかになった。さらに、実験室実験における行動のパターンおよびfMRIを用いた実験の結果、上述の(2)の要素はロールズ型のマキシミニ選好の一環としてとらえられることが明らかになった。これらの一連の研究結果、学術論文に掲載されると同時に、さらに数篇の論文を投稿中である。本研究課題は、不確実性下、特にナイト流不確実性下の意思決定について行動実験および脳機能画像測定実験を通じてその行動および神経的基盤について検討するというものである。本課題二年目にあたる本年度は、前年度に行った本課題の予備的検討をさらに大規模に展開し、学生および一般人を対象とする実験を行た。加えて、従来の関連研究やモデルを整理しつつ新たな知見を発表するための準備も着実に進んでる。次年度では、これまでの実証的知見を整理しさらに追加の実験を行うと同時に、一連の実験結果を専門学術誌に公刊するための準備をすすめる予定である。
統合失調症患者の虚弱と骨粗鬆症を予防する多職種参加型栄養管理プログラムの開発

統合失調症患者では低栄養や運動不足のため、虚弱や筋肉減少症(サルコペニア)がみられる。そこで長期入院患者の身体の状況や骨代謝を調査した。長期入院患者では、BMIの割に体脂肪が多く肥満傾向にあり、筋肉量や筋力は少なく、サルコペニア有病率は非常に高かった。精神科デイケア利用者ではサルコペニア肥満の有病率も高いことが明らかになった。次に精神科デイケアにおいて利用者に個別栄養教育を行い、その有効性を検討した。個別栄養教育により栄養バランスの良い食事を考えるようになるなど、食意識の改善や実際の食行動が変化した。精神科デイケアで行う個別栄養教育は、食に関する意識的、行動的な改善効果を有することが分かった。統合失調症、統合失調症型障害及び妄想性障害は、精神疾患の中でも最も在院日数の長い疾患である。患者の中には長年にわたる疾病の影響などで低栄養となっている者も多く、虚弱や筋肉減少症との負の連鎖が見られる。また、骨粗鬆症の発症も増加していると思われる。そこで本課題を行うため、2014年度では統合失調症による長期入院患者の身体の状況、骨代謝などを詳細に調査・解析し、その実態を明らかにした。対象は播磨地域の精神科病棟に長期入院している4060代の比較的自立での高い統合失調症患者25名(男性16名、女性9名)である。骨代謝マーカーの測定を行うため、骨代謝に関わる薬を服用している者は対象から外した。測定項目は(1)身体測定:患者の身長、体重、BMI、腹囲、内臓脂肪指数、体脂肪率、筋肉量。(2)筋力としては握力を測定。(3)骨密度測定(踵)。(4)骨代謝に関わる項目の血液検査:血清カルシウム、血清リン、骨代謝マーカーである。対象者の年齢は、57.5±7.3歳、総入院期間と病歴は20.8±13.8年、32.5±11.5年であった。身体測定の結果、BMIは普通体重に属する者が多かったが、体脂肪率や内臓脂肪指数は全体的に高かった。腹囲の平均値も男女とも高めであった。また、筋肉量は著しく少なく、特に下肢筋肉量が同体格での平均値と比べても少なかった。筋力も全員が基準値未満であった。今回の対象者の中で、筋量サルコペニア有病率は男女ともに100%であった。また、筋力サルコペニアの有病率は男性66.7%、女性44.4%であった。骨密度の測定を行うと8割を超える者が骨粗鬆症の診断基準にあった。統合失調症による長期入院患者では、BMIの割に体組成的には肥満傾向が強く、筋肉量や筋力は著しく少なく、サルコペニア有病率は非常に高かった。今後虚弱をもたらす要因の解明に多角的に取り組んでいくことが必要である。精神科デイケア利用者のサルコペニアの実態と食事摂取量の関係を調査した。精神科デイケアの統合失調症患者25名を対象とした。Asian Working Group for Sarcopeniaの基準を用いると、25名中5名がサルコペニアであった。サルコペニア群の体重あたりのエネルギーとたんぱく質の量は非サルコペニア群と差がなく、身体活動量の低下が原因と考えられた。サルコペニアでBMI25が以上のサルコペニア肥満はサルコペニア5名のうち3名であった。以上より統合失調症患者の精神科デイケア利用者におけるサルコペニア肥満の有病率は高いことが明らかになった。精神科デイケアにおいて利用者に個別栄養教育を行い、その有効性を検討した。精神科デイケア利用者34名を対象とし、介入群と対照群に無作為に振り分けた。介入群には食物摂取量や外食の頻度、惣菜の利用頻度などから決定した個別栄養教育を実施した。食事に関するアンケートの総スコアでは、介入によって介入群で大幅な上昇が見られた。しかし有意差はなかった(介入群7.6±11.8点、対照群3.6±5.2点)。アンケート結果を食意識、食行動、食態度の項目別に比較しても有意な差はなかった。質問項目ごとに比較すると「あなたは食事から必要な栄養素をとれていると思いますか」と「乳製品(牛乳やヨーグルト、チーズなど)を食べるように心がけていますか」の2項目において介入後のスコアが有意に改善した。食生活セルフエフィカシーでは、介入後の総スコアが改善した(介入群4.1±7.5点、対照群1.5±5.2点)。しかし、これにも有意な差はなかった。質問別に比較すると、「家庭において、野菜を毎日食べることができる」と「生活習慣病になりにくい食生活をすることができる」のスコアが有意に改善した。以上から精神科デイケアでも個別栄養教育を行うことにより食意識が改善した。27年度には対象者は多くなかったものの教育介入プログラムが実施できた。その有効性も示された。これにより28年度に予定通りの調査が行える見込みができた。これまでの研究から統合失調症による入院患者やデイケア通所者ではサルコペニア有病率高いことを明らかにした。また、精神科デイケア通所者に個別栄養教育を1回実施するだけで食意識や食生活のセルフエフィカシーが改善することも示した。そこで今回は指導回数を増やすことでより高い効果が得られるかを調べた。

精神科デイケアに通所する30名(男性15名、女性15名)を対象とし、介入群(15名)と対照群(15名)に無作為に振り分けた。食事に関するアンケートと食物摂取頻度調査を教育の前後に行った。食事に関するアンケートは食行動、食態度、食意識を問う質問、行動変容尺度の食事に関する行動変容ステージを問う質問、食事に関する自己効力感を問う質問より構成した。栄養教育としては、個別栄養教育(1人に対し20分間を2回)を行った。食事に関するアンケートの食行動、食事に関する行動変容ステージ、食生活セルフエフィカシーの項目では、介入前の得点には差がなかった。しかし、食態度の項目においては介入後の変化量に有意差が見られた。質問別における介入後の得点の変化量では、「栄養バランスの良い食事がどのようなものか思い浮かべることができる」で有意な改善が見られた。食物摂取頻度調査では、果物の摂取量において介入前後の変化量に有意な差が見られた。個別栄養教育により、食意識の改善や実際の食行動が変化するなど、精神科デイケアで行う個別栄養教育は、食に関する意識的、行動的な改善効果を有することが分かった。さらに一つのテーマを二回に分けて実施することで、その内容に関連する項目で意識、行動の変化量に有意な差が見られた。このことからテーマを定め2回にわたり栄養教育を行うことは対象者の食意識、食行動改善に効果的であることが分かった。以上のことから、精神科デイケアで行う個別栄養教育は、利用者にとって有効であると考えられた。統合失調症患者では低栄養や運動不足のため、虚弱や筋肉減少症(サルコペニア)がみられる。そこで長期入院患者の身体の状況や骨代謝を調査した。長期入院患者では、BMIの割に体脂肪が多く肥満傾向にあり、筋肉量や筋力は少なく、サルコペニア有病率は非常に高かった。精神科デイケア利用者ではサルコペニア肥満の有病率も高いことが明らかになった。次に精神科デイケアにおいて利用者に個別栄養教育を行い、その有効性を検討した。個別栄養教育により栄養バランスの良い食事を考えるようになるなど、食意識の改善や実際の食行動が変化した。精神科デイケアで行う個別栄養教育は、食に関する意識的、行動的な改善効果を有することが分かった。2014年度においては調査フィールドを設定した。調査の初年度であったので、研究機関から比較的行きやすい播磨地域の精神科単科病院とした。統合失調症患者の栄養摂取量調査と栄養アセスメント、統合失調症患者の栄養摂取量調査と栄養アセスメント、統合失調症患者の栄養摂取量調査と栄養アセスメントを実施した。今回は入院患者を対象としたため、栄養摂取量調査は主に間食摂取量調査とした。病院関係者からの協力も得られ、2014年秋に調査が実施できた。問題点は、長期入院者には高齢者が多く、4060代の自立して生活ができる患者が想定外に少なかったことである。本課題では対象者数を80人程度を目指していたが、25人になってしまった。しかし、対象者の身体の虚弱が強く、この人数であっても有意な結果が得られ、2015年度以降の調査への影響は全く出なかった。27年度は短期の介入研究を行った。28年度には3-6ヶ月にわたる長期の介入を実施し、その効果を明らかにする。27年度の研究から栄養教育と同時に運動を実施することが重要であることが明らかになったので、精神デイケアに設置されたトレーニングマシンなどによる運動も組み入れ、有効性を検証する。代謝病学・臨床栄養学
絶対光独立栄養型ラン藻シネココッカスにおける転写制御ネットワークの解明

本研究は、二成分制御系を介した転写プロファイルの解析、無機物質同化系を制御する転写因子の同定と機能解析、概日時計遺伝子を介したゲノムワイドのグローバルな転写制御の分子機構の解析を行い、ラン藻(シアノバクテリア)に特有の転写制御ネットワークを明らかにすることを目的とする。17年度までに得られた主な成果は以下の通りである。(1)絶対光独立栄養型ラン藻シネココッカスSynechococcus PCC 6301株の全ゲノム配列(2,696,255bp)を決定した。この中に、2つのrRNA遺伝子オペロン(rrnAとrrnB)、45のtRNA遺伝子、4つの低分子RNA遺伝子、およびを2525個のタンパク質遺伝子をアノテートした。二成分制御系遺伝子を37個同定した。全タンパク質遺伝子の10%の遺伝子は他の生物種のゲノムに存在しないことを明らかにした。さらに、シネココッカスSynechococcus 6301株のゲノムの全遺伝子および遺伝子間領域をカバーするオリゴDNAチップを作製した。(2)他のラン藻種にはなく、Synechococcus 7942株/6301株にのみ存在する遺伝子群の中に、潜在的な硝酸輸送活性をもつ新規トランスポータの遺伝子(syc1147)とその活性を制御する二成分シグナル伝達系の遺伝子群(syc2277-syc2278)を同定した。(3)時計関係の研究での最大の研究成果として,連続暗期中で転写・翻訳活性が極端に低下し,kai遺伝子の転写翻訳が完全に停止してもKaiC蛋白質のリン酸化振動が完全に持続することを発見した。さらに、KaiABC蛋白質の試験管内リン酸化振動発生を世界で初めて明らかにした。これらの研究は,シアノバクテリアに限らず哺乳類,植物を含む生物時計の分子機構の常識を一変させ,大きな反響を呼んだ。ラン藻は、環境要因の変動に対して光捕集系や無機物質同化系の活性を最適化するための酵素活性制御系と遺伝子発現制御系を有している。本研究では、ゲノムサイズがラン藻の中でも比較的小さいSynechococcus6301株の環境応答に関わる転写、転写後、翻訳レベルでの制御因子を同定し、それらによる遺伝子発現制御ネットワークの全貌解明を目的とする。1)Synechococcus6301株ゲノムの塩基配列決定を行い、最長310kbのcontigを含む1kb以上のcontig120個を構築した(2002年2月22日現在)。全contigの塩基配列を集計すると2.6Mbとなり、ゲノム全体の95%に相当する。現在、ギャップフィリングとアノテーション作業を精力的に進めている。2)現時点でアノテートした仮タンパク質遺伝子(1381個)の配置について、Synechococcus6301株とSynechocystis6803株の間で比較したところ、両株で遺伝子配置が著しく異なることを明らかにした。3)Synechococcus7942株とSynechocystis6803株のもつCbbRホモログのうち、炭酸水素イオン能動輸送体の遺伝子の活性化に関わる制御遺伝子CmpRを同定した。ラン藻および葉緑体において高度に保存されているCbbRホモログであるRbcR遺伝子を上記の2株からクローン化し、Synechococcus7942株においてその変異株を作製した。さらに窒素代謝に関わる遺伝子群のグローバルな活性化因子であるNtcAについてSynechococcus7942株で変異株を作製した。今後、この変異株を用いて、窒素代謝に関わる遺伝子群を網羅的に同定する予定である。

ラン藻は、環境要因の変動に対して光捕集系や無機物質同化系の活性を最適化するための酵素活性制御系と遺伝子発現制御系を有している。本研究では、ゲノムサイズがラン藻の中でも比較的小さいSynechococcus 6301株の環境応答に関わる転写、転写後、翻訳レベルでの制御因子を同定し、それらによる遺伝子発現制御ネットワークの全貌解明を目的とする。1)Synechococcus 6301株ゲノムの全塩基配列(2,696,297bp)を決定した。遺伝子予測プログラムglimmerにより、約3千のタンパク質遺伝子の存在を予測した。また、tRNAScanにより46個のtRNA遺伝子を同定した。現在、アノテーションの精査を進めている。2)Synechocystis 6803株ゲノムには、99個のトランスポゼース様遺伝子が存在するが、Synechococcus 6301株ゲノムには、トランスポゼース様遺伝子が1個しか存在しないことを見い出した。3)炭酸水素イオン能動輸送体遺伝子が炭素欠乏下だけでなく強光条件下でも活性化されること、反対に強光誘導性遺伝子として知られるpsbA2、psbA3遺伝子が炭素欠乏下でも活性化されることを示し、ラン藻が炭素欠乏ストレスと強光ストレスを同一の機構によって感知していることを明らかにした。4)炭酸水素イオン能動輸送体遺伝子の転写制御因子CmpRが、強光誘導性遺伝子として知られるpsbA2、psbA3遺伝子のエンハンサーとしても機能することを明らかにした。本研究は、二成分制御系を介した転写プロファイルの解析、無機物質同化系を制御する転写因子の同定と機能解析、概日時計遺伝子を介したゲノムワイドのグローバルな転写制御の分子機構の解析を行い、ラン藻(シアノバクテリア)に特有の転写制御ネットフークを明らかにすることを目的とする。本年度、得られた主な成果は以下の通りである。1.絶対光独立栄養型ラン藻シネココッカス(Synechococcus PCC 6301)のゲノムの全塩基配列(2,696,258bp)を決定した。この中に2525個のタンパク質遺伝子をアノテートした。二成分制御系遺伝子37種を同定した。2.窒素同化系遺伝子群のco-inducerである2-オキソグルタル酸が硝酸イオン輸送体の制御ドメインに結合することを示し、この物質の翻訳後活性制御における重要性を明らかにした。3.窒素同化の翻訳後制御に関わるPIIタンパク質がアンモニア同化系遺伝子群の転写を抑制することを見いだした。4.比較ゲノム解析により硝酸還元群素の活性発現に必要な新規遺伝子を同定した。5.LysR型転写制御因子であるRbcRがRubisco遺伝子を活性化するととを証明した。6.ラン藻の機能不明の膜輸送体のひとつが、二成分制御系と自身の変異によって硝酸イオン輸送能を獲得することを発見した。7.Synechococcusのゲノムワイドな概日発現に関して,KaiCが時計遺伝子のみでなく,ほとんどの遺伝子のプロモーターに抑制的に働くことを示した。また,kaiBCオペロンの概日発現には必ずしも特異的cisエレメントが必要なわけではないことを明らかにし,概日リズムの発振モデルに新たな展開をもたらした。
超高温プラズマ診断用ショットキ・ダイオード検出器の開発

本研究は,サブミリ波超高温プラズマ診断技術において不可欠な高感度,高速応答のショットキ・バリアー・ダイオード(SBD)の性能向上及び各研究機関への供給を目的として実施された.1.SBDの性能向上SBD検出期の性能は,その感度と雑音特性の両方に依存する. SBDの雑音特性については従来不明な点が多かったが,本研究ではGaAs表面のストイキオメトリー(GaとAsの組成比)に注目し,それをESCA(Electron Spectroscopy for Chamical Anolysis)で分析しながら雑音特性との関係を調べた.その結果次のようなことが明らかになった.(1)GaAs表面のストイキオメトリーは雑音特性に影響を及ぼし, 1:1に近づくほど雑音(20MHz以上の領域)が小さい.(2)GaAs表面のストイキオメトリーを1:1に近づけるためには,アンモニア水のリンスが効果的であり, 20MHz以上の雑音が3dB以上低減される. (3)20MHz以上の雑音に対して, GaAs表面の酸化物の影響は少ない.2.SBDの供給本年度は2研究機関に10ヶのSBDを供給した.尚,本研究が科学研究費補助金で開始されて以来,これまでの供給SBDの総数は160ヶ余りになっている.本研究は,サブミリ波超高温プラズマ診断技術において不可欠な高感度,高速応答のショットキ・バリアー・ダイオード(SBD)の性能向上及び各研究機関への供給を目的として実施された.1.SBDの性能向上SBD検出期の性能は,その感度と雑音特性の両方に依存する. SBDの雑音特性については従来不明な点が多かったが,本研究ではGaAs表面のストイキオメトリー(GaとAsの組成比)に注目し,それをESCA(Electron Spectroscopy for Chamical Anolysis)で分析しながら雑音特性との関係を調べた.その結果次のようなことが明らかになった.(1)GaAs表面のストイキオメトリーは雑音特性に影響を及ぼし, 1:1に近づくほど雑音(20MHz以上の領域)が小さい.(2)GaAs表面のストイキオメトリーを1:1に近づけるためには,アンモニア水のリンスが効果的であり, 20MHz以上の雑音が3dB以上低減される. (3)20MHz以上の雑音に対して, GaAs表面の酸化物の影響は少ない.2.SBDの供給本年度は2研究機関に10ヶのSBDを供給した.尚,本研究が科学研究費補助金で開始されて以来,これまでの供給SBDの総数は160ヶ余りになっている.
大偏差原理とその応用

本研究の目的の一つはコンパクト空間上の一般の非対称マルコフ過程の大偏差原理に対するラプラス近似の精密化を求めるものであった。自由エネルギーのヘシアンが退化する場合も含めた一般論としてBolthausen等との共同研究で次のような結果を得た(プレプリント)。Eをコンパクト距離空間、M^+_1をその上の確率測度全体とする。Ωを道の空間D([0,∞);E)、{P_x}をその上のマルコフ過程で強いエルゴード正を持つものとする。T>0に対してL_Tを経験分布とするとL_Tはあるrate関数Iで大偏差原理を満たす。UをM^+_1上の有界で"滑らか"な関数とする。Z_<x,T>=P_x[exp(TU(L_L))]のT→∞での漸近挙動の主要項は一般論より自由エネルギーF=I-Uの最小値f_0から決まり、そこでのヘシアンが非退化の時には次の定数項係数を既に決定したが、更にヘシアンが退化する場合には、ヘシアンが退化している確率分布とその方向を含むようなM^+_1の有限次元の部分多様体Nが存在することが示せ、これと関数Uがパラメータξに滑らかに依存しているときの漸近挙動の一様性を示すことで、N上のある非負有界連続関数f,g_xと、N上のリーマン体積n_0によってZ_x,_Te^<-f0T>(T/(2π))^<(dimN)/2>∫_Ng_x(ξ)e^<-f(ξ)T>n_0(dξ)と表せることが示せた。1次元のランダム媒質の問題に関しては、田中教授が河津氏との共同研究等により次の結果を得た。Pを媒質空間上のWiener速度、P_wをポテンシャルw中の正のドリフトκ/4を持つブラウン運動とし、P(dwdw)=P(dw)P_w(dω)とおく。T_xをxへの到達時刻とする。0<κ<1の場合にT_xとω(t)のPの下での極限分布をκより定まる片側安定分布を用いて決定した。またκ【+-】1の場合にはT_xとω(t)のPの下での大数の法則が示された。