hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
計算幾何工学:ロバスト化機能をもった幾何計算ソフトウェアの統合研究

本研究では,現存する多くのロパスト幾何計算技術を,それぞれの提案者自身が持ち寄って,統一的な観点から比較・評価し,利用者にわかりやすい形でそれぞれの手法の長所・短所を整理した.ここで取り上げた技術は,大きく三つに分類できる.第一はピクセル・ボクセルアプローチで,浅野哲夫のディジタル画像の各種最適化,乾正知の加工計画アルゴリズム,木村文彦の変形臓器表現などが含まれる.第二は位相的アプローチで,大沢晃のスペースモデリング,東正毅の位相拘束利用アルゴリズム,杉原厚吉の位相優先法などが含まれる.第三は代数的アプローチで,今井浩のグレブナー基底利用アルゴリズム,比留川博久のシルエットアルゴリズム,杉原厚吉の一般化ミンコフスキー演算などが含まれる.これらの手法を機械加工のための逆オフセット計算,ディジタル画像の領域分割・曲線抽出・ディジタルハーフトーニング,結晶ボロノイ図の計算,軟性臓器のモデリング,外科手術シミュレーション,多角形の衝突検出と押詰め,可視空間追跡,ソリッドモデリング,立体干渉計算,形状パラメトリック設計,最小費用流計算,ロボット動作計画,メッシュの平滑化,ミンコフスキー和などに応用した.そして,その経験を通じて,第一のアプローチは,低次元に汎用性がありロバスト性も確保しやすいが,高次元には向いていないこと,第二のアプローチは,高速でどのような計算精度のもとでも使えるが,アルゴリズム開発に個別問題ごとの工夫が要ること,第三のアプローチは,次元にかかわりなく適用できるが,有理計算を要するなど計算環境に制約があることなどの長所・短所をまとめることができた.本研究では,現存する多くのロパスト幾何計算技術を,それぞれの提案者自身が持ち寄って,統一的な観点から比較・評価し,利用者にわかりやすい形でそれぞれの手法の長所・短所を整理した.ここで取り上げた技術は,大きく三つに分類できる.第一はピクセル・ボクセルアプローチで,浅野哲夫のディジタル画像の各種最適化,乾正知の加工計画アルゴリズム,木村文彦の変形臓器表現などが含まれる.第二は位相的アプローチで,大沢晃のスペースモデリング,東正毅の位相拘束利用アルゴリズム,杉原厚吉の位相優先法などが含まれる.第三は代数的アプローチで,今井浩のグレブナー基底利用アルゴリズム,比留川博久のシルエットアルゴリズム,杉原厚吉の一般化ミンコフスキー演算などが含まれる.これらの手法を機械加工のための逆オフセット計算,ディジタル画像の領域分割・曲線抽出・ディジタルハーフトーニング,結晶ボロノイ図の計算,軟性臓器のモデリング,外科手術シミュレーション,多角形の衝突検出と押詰め,可視空間追跡,ソリッドモデリング,立体干渉計算,形状パラメトリック設計,最小費用流計算,ロボット動作計画,メッシュの平滑化,ミンコフスキー和などに応用した.そして,その経験を通じて,第一のアプローチは,低次元に汎用性がありロバスト性も確保しやすいが,高次元には向いていないこと,第二のアプローチは,高速でどのような計算精度のもとでも使えるが,アルゴリズム開発に個別問題ごとの工夫が要ること,第三のアプローチは,次元にかかわりなく適用できるが,有理計算を要するなど計算環境に制約があることなどの長所・短所をまとめることができた.本研究組織に属する各研究分担者が独自に提案し開発してきているロバスト幾何計算技術を統一的視点から調査し,各手法の長所・短所を比較・検討した.検討の対象とした手法には,杉原の提案する「位相優先法」,浅野の提案する「ディジタル画像の計算幾何学的アプローチ」,今井の提案する「整数計画に基づく単体分割」,比留川の提案する「相空間における代数的動作計画法」,大澤の提案する「スペースモデリング」,乾の提案する「3次元デジタル画像表現・操作法」,東の提案する「クラスタリングによる退化対策」,木村の提案する「立体記述のためのボクセル彫刻方式」などが含まれる.さらに海外におけるロバスト化技術である「三値論理に基づく方法」,「イプシロン幾何」,「公理系に基づく方法」,「トレランスに基づく方法」などについても同様の調査を行なった.さらに,共通の幾何問題に対していくつかの手法を適用し,その性能比較実験を行なった.凸包構成問題に対して,位相優先法,代数的方法,ボクセル彫刻方式を適用し,高速性では位相優先法が優れ,精度では代数的方法が優れ,安定性ではボクセル彫刻方式が優れていることなどが分かった.立体の単体分割問題には,位相優先法,整数計画に基づく方法を適用し,高速性では位相優先法が優れ,問題のバリエーションに対する柔軟性では整数計画に基づく方法が優れていることなどが分かった.また,図形の交差計算問題に対して,スペースモデリング,ボクセル彫刻方式,クラスタリングによる退化対策を組み込んだ方法,ディジタル画像操作による方法などを適用した.その性能比較の検討は現在行なっているところである.前年度に引き続き,本研究組織に属する各研究分担者が独自に提案し開発してきているロバスト幾何計算技術を統一的視点から調査し,各手法の長所・短所を比較・検討した.検討の対象とした手法には,杉原の提案する「位相優先法」,浅野の提案する「ディジタル画像の計算幾何学的アプローチ」,今井の提案する「整数計画に基づく単体分割」,比留川の提案する「相空間における代数的動作計画法」,大澤の提案する「スペースモデリング」,乾の提案する「3次元デジタル画像表現・操作法」,東の提案する「クラスタリングによる退化対策」,木村の提案する「立体記述のためのボクセル彫刻方式」などが含まれる.本年度はまず,海外のロバスト幾何計算研究者との交流を通して手法の比較を行った.対象としたのは,幾何計算ソフトウェアライブラリLEDAを作っているドイツのマックスプランク研究所を中心とするグループと,記号摂動の実装を行なっている米国のベル研究所のグループである.

7月に英国で行なわれた応用数理国際連合大会において,これらのグループと共同で設けたロバスト幾何計算に関する特別セッションや,研究者の来日の機会などを通して,手法の比較と今後の共同研究の方向を検討した.その結果,LEDAライブラリの上で日本側の開発手法を動かしてみるという方法で共同研究の見通しを立てることができた.一方,国内では,昨年化に検討を開始している画像データ構造を利用した計算の安定化という共通視点からの手法比較をさらに深め,ディジタル画像において高速化が難しいユークリッド距離計算を,効率よく行うことのできる近似解法を共同研究の成果として得ることができた.前年度に引き続き,本研究組織に属する各研究分担者が独自に開発し,実装してきているロバスト幾何計算技術を統一的視点から調査し,各手法の長所・短所を比較検討するとともに,それぞれの長所を生かした工学的応用手法を開拓してきている.その中で本年度は次のような成果が得られた.記号列の欠陥を許す最適照合のアルゴリズムを利用して道路画像から交通流の情報を認識するシステムの,車輌領域切り出し手法を開発した(今井浩).グラフィックスハードウェアの高速性・ロバスト性を利用して線分ボロノイ図の構成算法を作り,ダイキャスト型の切削加工のための工具経路生成に応用した(乾正知).立体の干渉計算を浮動小数点方式で行いしかもロバスト性を達成するために,退化状況から導かれる位相拘束を推論規則にまとめ,ソリッドモデリングに応用した(東正毅).障害物回避経路の探索問題を代数的に記述し,記号処理の厳密性とロバスト数値計算技術を組み合わせて,高速に解く方法を開発した(比留川博久).ロッド形のロボットの最適な障害物回避経路が,パラメータ空間において障害物を表す超曲面の上を通るだけで実現できることを証明し,それを利用した高速アルゴリズムを設計した(浅野哲夫).今まで2次元図形に対して開発してきたスペースモデルの考え方を3次元図形処理へ拡張し,そのシステムを試作した(大沢晃).ボクセル表現のロバスト性と柔軟性を利用して,人の臓器などのやわらかい物体をモデル化する方法と,その外科手術支援への応用について検討した(木村文彦).偏微分方程式の差分解法がボクセル表現と同様のロバスト性をもつことに着目し,結晶成長ボロノイ図の構成算法を作ると同時に,それを敵ロボットの間をぬって進むロボット動作計画へ応用した(杉原厚吉)前年度に引き続き、本研究組織に属する各研究分担者が独自に開発し、実装してきているロバスト幾何計算技術を統一的視点から調査し、各手法の長所・短所を比較検討するとともに、それぞれの長所を生かした工学的応用手法を開拓してきた。本年度の主な成果は次のとおりである。
フィブロインと滑膜細胞、細切軟骨片を用いた一期的軟骨再生法確立のための基礎的研究

[目的]フィブロインスポンジ(FS)上に播種したヒト滑膜細胞から軟骨分化誘導が可能かどうかを検討することである。[方法]ヒト滑膜細胞をFS上に播種し、増殖因子BMP-2の存在下または非存在下に軟骨分化誘導培地中で培養し、細切軟骨片添加の影響を組織学的、生化学的に検討した。[結果]BMP-2添加群ではFS表層に軟骨に分化したと思われる細胞が存在した。また、SOX9、ACANの遺伝子発現量およびCOL-2 / COL-1発現比は、軟骨片との共培養群で有意に高くなった。[考察]今回の結果より、滑膜細胞を播種して軟骨分化させたFSによる被覆法は、軟骨欠損の治療に応用できる可能性がある。人工膝関節置換術を施行した患者(10名)より同意を得て滑膜組織を採取し、研究に使用しました。フィブロインスポンジ上に播種したヒト滑膜細胞を10% FBSおよび0.2 mM Asc2-Pを添加したDMEM/F12培地にて2日間培養後、1% FBS, 1% ITS mix, 160μg/ml sodium pyruvate, 100 ng/ml dexamethasone, 0.2 mM Asc2-Pを添加したDMEM/F12培地に変更し、さらに2週間培養しました。異なる細胞密度(2 million /ml, 10 million/ml, 50 million/ml)、フィブロインスポンジ孔径(平均50, 100, 200 micro m )について検討しました。5ng/ml TGF beta-1およびinsulin添加群と非添加群とで比較をしたところ、アルシャンブルーによる染色, S100蛋白による免疫染色および生化学的検討で、いずれも明らかな差が認められませんでした。そこで、BMP2 200ng/mlを添加群と非添加群とで、比較を行いました。その結果、real-time RT-PCRによる解析で、軟骨分化のマーカーであるSox9、II型コラーゲン、アグリカンの遺伝子発現がBMP2添加群で有意に増加し、逆にI型コラーゲンの発現は有意に低下することが確認されました。組織学的検討では、アルシャンブルーによる染色でプロテオグリカンを含む軟細胞外基質の形成が部分的に認められ,、同部では免疫染色でS100蛋白の陽性の細胞の存在が確認されました。細胞密度は2 million /mlでも十分な差が認められ、またフィブロインスポンジ孔径は、平均100 micro mで最も大きな差が認められました。これらの結果より、ヒト滑膜細胞はフィブロインスポンジ内ではBMP2存在下で軟骨への分化傾向を示すこと、細胞密度は2 million /mlで十分であること、フィブロインスポンジ孔径は平均100 micro mが指摘であることが明らかになりました。平成27年度はフィブロインスポンジ上に播種したヒト滑膜細胞と細切軟骨組織片を試験管内で共培養した場合の軟骨分化促進効果について解析しました。人工膝関節置換術時に両膝から関節軟骨組織および滑膜組織を採取し、関節軟骨は生理食塩水にて洗浄後、2mm角の大きさに細切しました。滑膜組織は、洗浄し可及的に微細に切断した後、1mg/mlのcollagenaseを用いて37度で30分の酵素処理を行い、滑膜細胞を単離しました。単離した滑膜細胞は、前年度に設定した2 million/mlの細胞密度でフィブロインスポンジ上に播種しました。12時間静置後に播種面が上になるようにTissue culture insert上にスポンジを置き、10% FBSおよび0.2 mM Asc2-Pを添加したDMEM/F12培地にて2日間培養しました。12時間無血清培地とした後、1% FBS, 1% ITS mix, 160μg/ml sodium pyruvate, 100 ng/ml dexamethasone, 0.2 mM Asc2-P , 10ng/ml TGFbeta3を添加したDMEM/F12培地に変更し、さらに2週間の培養を行いました。この際、対照群、200ng/mlのBMP2添加群(BMP群)、BMP添加+軟骨片共培養群(BMP+CA群)の3群に分けて培養を行い軟骨分化の評価を行いました。その結果、SOX9の発現量およびアグリカンの発現量は、対照群と比較してBMP群で優位に増加し、BMP+CA群でさらに増加する傾向を示しました。同様にII型コラーゲン/I型コラーゲン発現比も、対照群と比較してBMP群で優位に増加し、BMP+CA群でさらに増加する傾向を示しました。組織学的所見では、対照群と比較してBMP群およびBMP+CA群で、Alcian blueによる細胞外基質染色性の増強と、S100蛋白陽性細胞数の増加を認めました。組織中のプロテオグリカン含有量も、対照群と比較してBMP群およびBMP+CA群で増加していました。しかし、組織学的所見およびプロテオグリカン含有量は、BMP群とBMP+CA群の間には明らかな差は認められませんでした。当初の計画通り、フィブロインスポンジ上に播種したヒト滑膜細胞と細切軟骨組織片を試験管内で共培養した場合の軟骨分化促進効果について確認をすることができました。当初は、対照群、200ng/mlのBMP

2添加群(BMP群)、軟骨片共培養群(CA群)、BMP添加+軟骨片共培養群(BMP+CA群)の4群で解析を行いましたが、BMP2非添加の場合は、滑膜細胞の軟骨分化傾向が低いためか、対照群とCA群の間で明らかな差が得られませんでした。そこで、対照群、BMP2添加群(BMP群)、軟骨片共培養群(CA群)、BMP添加+軟骨片共培養群(BMP+CA群)の3群で再度検討を繰り返したところ、SOX9、アグリカンの発現量、II型コラーゲン/I型コラーゲン発現比において、BMP群とBMP+CA群の間で有意な差が認められました。平成28年度は、前年度までの結果により得られた至適条件下に分離滑膜細胞播種したフィブロインスポンジと軟骨片を含む移植用インプラントを作製し、ヌードマウス(Athymic mice, nu/nu)の皮下に移植する実験を行いました。実験群は、フィブロインスポンジのみの群、滑膜細胞播種群、滑膜細胞播種および細切軟骨片含有群、滑膜細胞播種およびfreeze & sawを行った細切軟骨片を含有群の4群とし、移植後4週、8週で摘出し、前年度までと同様に組織学的、生化学的評価を行いました。組織学的検討:得られた滑膜細胞層を中性ホルマリンにて固定後、HE、アルシャンブルー、サフラニン-Oによる染色と、S100蛋白およびII型コラーゲンに対する免疫染色により、軟骨分化を評価しました。滑膜細胞播種群と滑膜細胞播種およびfreeze & sawを行った細切軟骨片を含有群では、フィブロインに播種された滑膜細胞はHE染色のみで染色され、アルシャンブルー染色、サフラニン-O染色、S100蛋白およびII型コラーゲンに対する免疫染色では染色されませんでしたが、滑膜細胞播種および細切軟骨片含有群では、移植後8週でこれらの染色で陽性に染まる部位が認められました。またこれらの細胞は蛍光顕微鏡による観察で、PKH26で標識された滑膜細胞であることが示されました。生化学的検討:滑膜細胞層をpapainにて酵素処理後、DNA量(ヘキストダイによる定量)、プロテオグリカン含有量(DMMB法)を測定し、さらに組織よりRNAを抽出し、real-time RT-PCR法によるI, II型コラーゲン、アグリカン、Sox9の遺伝子発現定量を行いました。滑膜細胞播種および細切軟骨片含有群では他群と比較して、プロテオグリカン含有量明らかな増加は認められませんでしたが、アグリカン、Sox9の発現量ならびに、II型/I型コラーゲン発現比の増加を認めました。[目的]フィブロインスポンジ(FS)上に播種したヒト滑膜細胞から軟骨分化誘導が可能かどうかを検討することである。[方法]ヒト滑膜細胞をFS上に播種し、増殖因子BMP-2の存在下または非存在下に軟骨分化誘導培地中で培養し、細切軟骨片添加の影響を組織学的、生化学的に検討した。[結果]BMP-2添加群ではFS表層に軟骨に分化したと思われる細胞が存在した。また、SOX9、ACANの遺伝子発現量およびCOL-2 / COL-1発現比は、軟骨片との共培養群で有意に高くなった。[考察]今回の結果より、滑膜細胞を播種して軟骨分化させたFSによる被覆法は、軟骨欠損の治療に応用できる可能性がある。
同位体分析と数理モデルを利用した先史人類集団の授乳習慣と人口動態の復元

3年目の研究計画として掲げた,授乳習慣と人口動態の観点からの日本列島における人類の適応の考察は,きわめて順調に進んだ.前年度までに出した測定データとまとめた文献の内容をもとにして,本年度は成果の論文化に多くの時間を割いた.また,特筆すべき成果として,同位体分析や元素分析を利用した授乳・離乳習慣復元の研究について,方法論の基礎から将来の方向性までをまとめた総説論文を発表したことが挙げられる.本年度に実施した研究は以下の通りである.(A)考古学試料の同位体分析として,由比ヶ浜南遺跡における離乳年齢復元,モヨロ貝塚における食生態復元と離乳年齢復元.(B)霊長類への応用として,飼育下チンパンジー・オランウータンにおける観察と試料採集,野生チンパンジー・オランウータンの研究に向けた予備調査.(C)総説論文の執筆.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。1年目の研究計画として掲げた,データ解析手法の開発,先行研究のレビュー,古人骨試料の分析は,いずれも順調に進んでいる,本年度はここに霊長類への応用が加わったため,成果の論文化に割く時間的リソースが低下した.しかし現在,結果の出ている研究に関しては,国際誌への投稿準備を最優先で進めている.本年度に実施した研究は以下の通りである,(A)考古学試料の同位体分析江戸時代の4つの遺跡(一橋高校,堺環濠都市,池之端七軒町,雲晴寺)について,骨試料をサンプリングし,同位体分析を進めている.このうち,雲晴寺の研究に関しては,共同研究者による形態学的な分析とあわせて,共同研究者を筆頭著者として成果が論文化された.(B)霊長類への応用霊長類の授乳習慣についての同位体生態学的な基礎的知見を得るため,食性や母子接触の観察や試料サンプリングが容易な動物園のチンパンジーを対象に,毛・糞・食物の同位体分析を行なった.(C)離乳による同位体比変化のモデル化これまで断片的にしか報告されていなかった小児骨コラーゲンの置換速度を新たに推定し.これを組み込んで,窒素同位体比の変化を客観的・定量的に解析できるモデルを開発した.モデルはR言語のパッケージとして配布した.(D)これまでに行なった研究の論文化有珠モシリ遺跡(北海道,続縄文文化),モヨロ貝塚(北海道,オホーツク文化)より出土した小児骨の同位体分析の結果を,現在,論文化している.2年目の研究計画として掲げた,開発したデータ解析手法の妥当性の検証,授乳習慣が人口動態に与える影響の考察,古人骨試料の分析は,いずれも順調に進んでいる.前年度に出した測定データとまとめたレビュー内容をもとにして,本年度は成果の論文化に多くの時間を割いた.その結果,江戸時代の一橋高校遺跡の古人骨集団では,開発した離乳年齢を定量的に評価するモデルを適用し,より正確な離乳年齢を求め,これを江戸の都市化の際の人口動態の観点から解釈するという,本研究全体のモデルケースとなる成果を得ることができた.次年度も,同様の方法をさらに他の遺跡にも適用し,日本に列島における人類の適応をさらに検証する.歴史人口学において示唆されている江戸時代の遅い離乳年齢を実証的に検討するため,東京都の一橋高校遺跡(江戸時代前期)より出土した小児93体と成人46体の骨コラーゲンを前年度に同位体分析した.本年度は,歴史人口学の知見をレビューし,得られた結果の解釈を中心に研究を進めた.成果は国際誌に論文として発表した.離乳にともなう骨コラーゲンでの窒素同位体比の変化から,離乳年齢を定量的に復元するモデルを開発した,すでに報告されている39の古人骨集団にこのモデルを適用するメタ研究を行ない,完新世のあいだヒトの離乳年齢には大きな変化がなかったことを明らかにした.この研究成果は国際誌に論文として発表した.有珠モシリ遺跡(北海道,続縄文文化)より出土した小児骨の同位体分析の結果を論文化した.3年目の研究計画として掲げた,授乳習慣と人口動態の観点からの日本列島における人類の適応の考察は,きわめて順調に進んだ.前年度までに出した測定データとまとめた文献の内容をもとにして,本年度は成果の論文化に多くの時間を割いた.また,特筆すべき成果として,同位体分析や元素分析を利用した授乳・離乳習慣復元の研究について,方法論の基礎から将来の方向性までをまとめた総説論文を発表したことが挙げられる.本年度に実施した研究は以下の通りである.(A)考古学試料の同位体分析として,由比ヶ浜南遺跡における離乳年齢復元,モヨロ貝塚における食生態復元と離乳年齢復元.(B)霊長類への応用として,飼育下チンパンジー・オランウータンにおける観察と試料採集,野生チンパンジー・オランウータンの研究に向けた予備調査.(C)総説論文の執筆.26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は,当初予定していた考古学試料への同位体分析の応用のほかに,現生霊長類での基礎的実験が加わった.そのため,データの獲得は計画以上に進んだが,反対に成果の論文化は滞ったためである.データ解析手法の開発は,当初の計画通りに進んだ.

1年目の研究成果を順調に論文化し, 2年目の計画も滞りなく進捗しているため.ひきつづき,入手したサンプルの分析を進めるとともに,主に霊長類についてさらなる試料の入手をすすめる.成果は早い段階での論文化を目指し,現在いくつかの原稿が査読者のレビュー下にある.ひきつづき,入手したサンプルの分析を進めるとともに,考古学・歴史学・人類学の文脈にそって結果を解釈する,また,霊長類の離乳年齢復元についても検討を進める.
スキルス型癌の間質浸潤におけるリン酸化蛋白質の解析

癌のなかでもスキルス型癌は間質組織への浸潤性がきわめて高く,腹膜播種をおこす難治性の癌である。本申請の目的は,主にスキルス型胃癌でその浸潤能と相関して活性化されている信号経路を蛋白質のリン酸化を指標として同定し,その信号経路を遮断することをスキルス型癌の治療に応用することである。マウスへの移植実験で高い浸潤能をもつスキルス型胃癌由来の細胞株を用い,特に癌細胞がヌードマウスにおいて腹膜播種してゆく過程で実際にチロシンリン酸化が亢進している蛋白質を同定する試みを行ってきた。その結果いくつかの分子を同定でき,そのひとつとして膜貫通型蛋白質でSrcキナーゼの基質であることが知られているCDCP1が,スキルス型胃癌細胞の移動能と足場非依存性増殖を規定していることを明らかにし,CDCP1の発現抑制により同スキルス型胃癌細胞の腹膜播種が阻害される事を示した。また,EPh受容体に対するリガンドであるephrinファミリーはヒト消化管の癌で高頻度に発現しており,そのうちephrin-B1は浸潤性の高い癌細胞で高発現がみられている。膵臓癌細胞ではephrin-B1の発現は実際にヌードマウスでの腹膜播種を促進した。Ephrin-B1め癌細胞の浸潤制御に関わる信号経路として,ephrin-B1のC末に依存した信号伝達がArf1の活性化を介してメタロプロテアーゼ(MMP)の細胞外分泌過程を促進するという新規機能がみられた。Ephrin-B1のC末を欠損させた変異体による同経路の遮断により,膵臓癌細胞の組織浸潤を抑制することが確認できた。一方で,受容体による刺激にともないephrin-B1の細胞内ドメインはチロシンリン酸化されるが,そのリン酸化を介した経路をephrin-B1のアミノ酸置換変異体の発現により遮断することでも,スキルス胃癌細胞のin vivoでの浸潤が阻害された浸潤性の高いいくつかのヒトスキルス型胃癌細胞において、ephrin-B1の発現量、およびそのリン酸化レベルの充進がみられ、それらの癌細胞からephrin-B1の発現をsiRNAによって低下させると細胞の移動、浸潤能の抑制をみとめた。同スキルス型胃癌細胞はマウスの腹腔内で著明な腹膜播種をきたすが、ephrin-B1の細胞内領域でリン酸化を受けるチロシン残基をアミノ酸置換した変異体をそれらの癌細胞に強制発現させたところ、その腹膜播種が抑制され、また正所性に胃壁内に移植した癌細胞の周囲組織やリンパ管への浸潤、および所属リンパ節への転移も阻害された。またそれと別にEph-ephrinのスキルス型癌細胞の浸潤制御に関わる信号経路として、ephrin-B1のC末に依存した信号伝達がArfの活性化を介してMMP(-8)の細胞外分泌過程を促進し、そのことが癌細胞の周囲基質の分解をともなう組織浸潤に寄与しているという新規機能がみられた。一方、当研究所で樹立されたスキルス型胃癌由来の細胞株を用いて、in vitroにおける通常培養状態よりも、ヌードマウスの腹腔内注入により形成された癌の浸潤組織において、よりチロシンリン酸化が亢進している蛋白質の精製を行った。そのうち、特にSrcファミリーと結合能を有することに着目して精製した蛋白質を質量分析で解析した結果では、現時点でSrcファミリーの基質として知られる細胞膜貫通型蛋白質や、低分子量G蛋白質に対するGAP活性をもつものなどがスキルス胃癌の間質浸潤に相関していた。それらの蛋白質のリン酸化を介した信号が、どうスキルス胃癌の浸潤に寄与しているかを解析中である。一方で,受容体による刺激にともないephrin-B1の細胞内ドメインはチロシンリン酸化されるが,そのリン酸化を介した経路をephrin-B1のアミノ酸置換
ヒトプリオン病の髄液診断の確立とフィールドワークを通しての新規プリオン臨床研究

我々はプリオン病患者髄液中の超微量の異常プリオン蛋白の検出に世界で初めて成功した。さらにプリオン病の治療の可能性のある薬剤が報告され,治療介入試験が開始されている。治療研究を目標にし、技術革新によりプリオン病の早期診断法・プリオン病の病態マーカーの確立を研究目的とする。さらに末梢血からのプリオン病の診断を試みる。一方で急速進行性認知症の研究を世界的研究グループで行い、プリオン病の髄液研究のトップランナーとしてバイオマーカーと異常プリオン蛋白の臨床応用に向けた研究を共同で行う。さらに日本では稀だが、海外で多数報告されている致死性家族性不眠症治験の病態メーカーについて探索を試みていく。我々はクロイツフェルト・ヤコプ病(CJD)の患者髄液中の超微量の異常プリオン蛋自の検出に世界で初めて成功した。この技術を改良・臨床応用し、CJD髄液診断の精度を後向き及び前向き研究にて検証する。プリオン病の完治の可能性を秘めた治療薬の報告が数多く報告され,治療介入試験が開始されている。治療研究を視野に入れ、技術革新によりプリオン病の早期診断法・プリオン病の病態マーカーの確立を研究目的とする。さらに我々は急速進行性認知症の研究を世界的研究グループに参加し、プリオン病の髓液研究のトップランナーとしてバイオマーカーと異常プリオン蛋自を臨床応用に向けた研究を共同で行う。さらに欧州しか存在しない遺伝性プリオン病の治験の病態メーカーの探索を試っていく。又日本と欧米との孤発性プリオン病の病型の違いを明らかにし、髄液中のバイオマーカーと異常プリオン蛋自の検査の有用性を明らかにする。我々はクロツフェルトヤコブ病の患者の脳組織から超微量異常プリオン蛋白検出法に成功した。この技術に改良・臨床応用を行い、プリオン病患者の髄液中の異常プリオン蛋白の検出に成功した。プリオン病の髄液中の診断については当初後ろ向き研究を行ってきた。一方でここ4年程度プリオン病の完治の可能性を秘めた治療候補薬が多数報告されている。これらの事実を考慮すると、治療介入試験が開始される可能性が極めて高い。治療研究を視野に入れ、さらなる技術革新を行い、プリオン病の早期診断法・病態マーカーのみ出し、確立することが急務である。本研究ではプリオン病の早期診断法・病態マーカーのみ出し、確立することを本研究の目的とする。さらに急速信施構成認知症の研究を世界的な研究グループに参加し、プリオン病の早期診断法・病態マーカーの有効性を評価する。又欧州しか存在しない遺伝性プリオン病の治療の診断・病態マーカーの探索を施行する。又日本と欧米との孤発性プリオン病の病型の違いを明らかにし、髄液中のバイオマーカーと異常型プリオン蛋白の検査の有用性を明らかにする。1)バイオマーカーの標準化の研究が成功し、後ろ向き研究の国際共同研究が進み、論文が徐々にacceptされている。2)今回神経内科の分野のmajor journalであるAnnals of neurlogyに投稿予定である。3)国際共同研究による前向き研究が始まる予定になっている。プリオン病は100%の致死性急速進行性認知症であり、プリオン病の診断法・治療法は未だ確立されていない。プリオン病の補助診断法として脳波検査・画像検査・髄液検査があり、いずれも一長一短があり、我々はプリオン病患者髄液中の超微量の異常プリオン蛋白の検出に世界で初めて成功した。我々はクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)の患者髄液中の超微量の異常プリオン蛋白の検出に世界で初めて成功した。さらに我々は急速進行性認知症の研究を世界的研究グループに参加し、プリオン病の髄液研究のトップランナーとしてバイオマーカーと異常プリオン蛋白を臨床応用に向けた研究を共同で行う。一方で欧州に存在する家族性致死性不眠症(FFI)の治験が昨年より開始された。この前提に立つと欧州しか存在しない遺伝性プリオン病の治験の病態メーカーの探索を試っていく。特に治療を考慮すると、治療効果を評価するサリゲートマーカーが必要である。JPNDでは治療効果を評価したサリゲートマーカーはRT-QUIC法を利用し、ヒトプリオン病の脳組織での異常プリオン蛋白の半定量法を開発し、その手法の確立を行う。今後海外との共同研究を行い、サリゲートマーカーとしてRT-QUIC法を利用した髄液の異常プリオン蛋白の半定量法の有用性も検討する。

さらに日本では稀だが、海外で多数報告されている致死性家族性不眠症治験の病態メーカーについて探索を試みていく。1)海外との共同研究が進行し、共同研究の論文が2つacceptされ、来年の業績にはいれることが可能となっている。1)今回神経内科の分野のmajor journalであるAnnals of neurlogyに投稿予定である。2)国際共同研究による前向き研究が始まる予定になっている。6か国による国際共同研究での前向き研究を準備している。一方で前段階の予備研究にて欧州と日本のプリオン病の違いが徐々に明らかになってきている。28年度が最終年度であるため、記入しない。神経内科学1.早期診断への応用・急速進行性認知症の前向き研究:国内の認患者についてはCJDサーベイランス委員会を通して、選確定例およびCJD疑い患者館液を集積する。すでに長崎大学には年間500ー700症例プリオン病疑いを含む急速進行性認知症の髄液が検査依頼を受けている。急速進行性認知症患者の臨床像と髄液採取について検討を行う。髄液のバイオマーカー一検査ならびにRT-QUIC法を行い、CJD検出率を検討する。髄液検査結果を送付し、脳生検結果やその他の検査結果、臨床経過を提供してもらい、髄液検査の正診率、正診時期を詳細に検討する。海外の症例の髄液について500検体程度を同様に検査する。陽性検体ではend-point RT-QUIC法により異常プリオン定最評価を追加して行う。2.髄液中の異常プリオン蛋自の半定量法の確立:私たちはRT-QUIC法によってヒトのプリオン病の髄液中の異常プリオン蛋自を検出する方法を可能とした。さらに我々はウィリアムの報告に基づき、脳サンプルをend-point RT-QUIC法によってヒト異常プリオン蛋自の定量化を試みている。まず孤発性プリオン病患者と遺伝性プリオン病患者の脳サンプルをend-point RT-QUIC法にて解析を行った。end-point RT-QUIC法の解析にてSD50は108と計算できた。さらに同一サンプルにて異常プリオン蛋自の定量を行うためにdotーblotアッセイを行い、SD50との相関関係を試みた。SD50とdot-blotによる異常プリオン蛋白との相関関係は極めて高い。この結果よりRT-QUIC法によるSD50は異常プリオン蛋白の定量化を可能とでき、さらに髄液中のRT-QUIC法によるSD50の結果より異常プリオン蛋自を定量することが推定することが可能となった。そこで我々は多数例の検討と経時的な変化を行う。バイオマーカーのキット代が急に値上がりとなり、予定分のキットを購入できず、その差額分を調整したため28年度が最終年度であるため、記入しない。今回物品費において359円差額が消費税の上昇にて差額が生じた。計算上ではあるが、今後内容に気をたい。本年度はキット代が据え置きとなり、公費の調整ができるようになったので、きっちりと利用できます。物品費に使用したい。
睡眠時無呼吸症候群による母児病態変動解析

妊娠中の睡眠障害はよくおこる事象であり、その一型である睡眠時無呼吸症候群(SAS)と妊娠との関連についての報告はわずかである。SASは周期的な低酸素状態の代償として交感神経系が刺激され高血圧や耐糖能異常を発症することが知られており、妊娠においても母体の妊娠高血圧症候群や妊娠糖尿病の発症リスク上昇や胎児低酸素による胎児発育不全を発症することが推測される。SASと妊娠の関連を研究することでこういった母児の疾病予防や治療につながると考える。本研究では、日本人妊婦のSAS頻度、妊婦におけるSASスクリーニング妥当性、SAS合併妊婦のCPAP療法有用性、妊娠高血圧症候群および妊娠糖尿病、胎児発育不全妊婦のSAS検査と治療による周産期予後改善の有無の4つを解明することを目的とした。ライフワークイベントにより研究を中断せざるを得ない状況となり職務復帰したが、平成27年度はほとんど研究を実施できないまま平成27年12月31日付けで退職した。研究期間中、平成26年度に筑波大学附属病院臨床研究倫理審査委員会に本研究を申請し承認を得て、筑波大学附属病院産科外来を妊娠初期に受診した日本人妊婦全例を対象に研究への参加について説明をし、同意を得られた方を随時登録した。妊娠初期と中期にスクリーニング検査としてESSスコアを用いて睡眠時無呼吸症候群(SAS)疑い症例を抽出し、夜間パルスオキシメーターでSASの診断を行った。SAS診断された症例は2例であり専門医にコンサルテーションを行いポリソムのグラフィーでと重症度判定を行ったが、SASの治療を開始にまでは至らなかった。また、妊娠高血圧症候群や妊娠糖尿病、胎児発育不全と診断された疾患妊婦全例を対象に、本研究の説明を行い同意を得られた症例に対して、上記疾患の診断された時点での夜間パルスオキシメーター検査を行った。SASの診断がついた症例は1例であったが、専門医診断を拒否し治療介入症例にはいたらなかった。本研究では、日本人妊婦のSAS頻度、妊婦におけるSASスクリーニング妥当性、SAS合併妊婦のCPAP療法有用性、妊娠高血圧症候群および妊娠糖尿病、胎児発育不全妊婦のSAS検査と治療による周産期予後改善の有無の4つを解明することを目的としている。平成26年度は、筑波大学附属病院臨床研究倫理審査委員会に本研究を申請し承認を得た。筑波大学附属病院産科外来を妊娠初期に受診した日本人妊婦全例を対象に研究への参加について説明をして、同意を得られた方を随時登録している。妊娠初期と中期にスクリーニング検査としてESSスコアを用いて睡眠時無呼吸症候群(SAS)疑い症例を抽出し、夜間パルスオキシメーターでSASの診断を行っている。現時点でSAS診断された症例は2例であり専門医にコンサルテーションを行いポリソムのグラフィーでと重症度判定を行っているところである。SASの治療を開始した症例はいまのところはない。また、妊娠高血圧症候群や妊娠糖尿病、胎児発育不全と診断された疾患妊婦全例を対象に、本研究の説明を行い同意を得られた症例に対して、上記疾患の診断された時点での夜間パルスオキシメーター検査を行っている。現時点でSASの診断がついた症例は1例であるが、専門医診断を拒否しており治療介入症例はない。

SASの診断がついた症例は1例であったが、専門医診断を拒否し治療介入症例にはいたらなかった。平成26年度は概要でも記載した通り、対象症例の収集とスクリーニング検査を行っていくことが中心であり、順調に症例数を集積できている。スクリーニング検査からSAS診断に至る症例も収集できており、このペースで研究が進んでいけば研究の目的は達成できると考えている。平成27年度も平成26年度と同様に、症例の集積およびESSスコア、夜間パルスオキシメーターによるSAS診断、その後のポリソムノグラフィーによる重症度診断、CPAP療法による治療介入を続けていく。さらに、対象症例の周産期予後が判明した時点で筑波大学周産期グループのデータベースから予後データを収集する。平成28年度は、得られた症例のデータを解析して、日本人妊娠女性におけるSASの有病率を明らかにする。またSASと関連のある母体リスク因子抽出も行う。さらに、ESSスコアの日本人妊婦における感度等を解析しSASスクリーニング妥当性を評価する。SASと診断された妊婦のCPAP療法後のESSスコア、夜間酸素飽和度、母児周産期合併症などを解析し、その治療の有用性を明らかにする。また、妊娠高血圧症候群や妊娠糖尿病、胎児発育不全妊婦におけるSASの合併頻度を明らかにする。そして、これらの疾患妊婦をSAS群と非SAS群にわけ、疾患コントロールや母児周産期予後などを統計学的に比較検討し、これらの疾患に対するSASの影響を明らかにする。
心室中部閉塞型肥大型心筋症の原因遺伝子解析

心室中部閉塞型肥大型心筋症(MVO)の診断基準を満たす30症例の臨床データを登録し心筋症原因遺伝子解析を行った。結果、20%に遺伝子変異を同定したが、サルコメア関連遺伝子群の変異はミオシン結合タンパクC、ネブレット変異のみであり、その他同定された変異は、ファブリー病と拡張型心筋症の原因遺伝子変異であったことから、通常の肥大型心筋症とは病因・病態形成機序が大きく異なることが示唆された。なお、欧米人ではMVOにはMYL3やMYL2変異が報告されているが、本研究ではそれらの遺伝子変異は見出されず、欧米人と日本人では原因遺伝子変異のパターンが異なる可能性が考えられた。東京医科大学病院では、肥大型心筋症300症例の中から画像診断でMVO合併HCMと診断された20例について、適切なインフォームドコンセントの後、遺伝子解析用サンプリング採血,心電図,心エコー,心臓MRI,心臓カテーテルの各検査所見を登録した。登録後、共同研究施設である東京医科歯科大学難治疾患研究所において、直接シークエンス法でMVO合併HCMの原因遺伝子の同定に向けた連鎖解析と候補遺伝子解析を始めたが、HCMではサルコメア蛋白の他にもタイチン,Z帯の構成蛋白,メタビンキュリンなど心筋間の介在板を構成する蛋白の遺伝子変異などが報告されており、従来の直接シークエンス法では研究期間内に解析出来る遺伝子の種類に限界があるため、解析ターゲット遺伝子を設定し次世代シークエンサーでの網羅的解析に解析方法を変更した。該当するMVO合併HCM症例30例に対しインフォームドコンセントを得て、遺伝子解析用サンプリング採血および心電図、ホルター心電図、心エコー検査、心臓MRI検査、心臓カテーテル検査の各所見を登録した。末梢血よりDNAを抽出後、既知の心筋関連原因遺伝子67種についてイオントレントPGMシステムを用いてマルチプレックスPCR,アダプターを結合しライブラリーを作成し、シークエンス反応を行った。得られたリードデータはトレントスイートを用いて、ヒト対象配列にMapping後、変異を抽出し、さらにCLCゲノミックワークベンチを用いて既存の国内外の複数の健常データベースとの対比による絞り込みアノテーション付けを行いその後、サンガー法によるシークエンスの確認。さらに変異データベースと対比し、複数のIn-silico解析による機能変化予測を行い変異を同定した。変異の同定された症例に関しては、臨床病型との因果関係の解析並びに遺伝子の家系内解析を行った。遺伝子解析の結果全体の35%に変異を同定。同定された変異のうち、すでにHCMの原因遺伝子として報告されている変異はサルコメア変異のミオシン結合タンパクCとライソゾーム変異のαガラクトシダーゼの2例のみであった。その他見出された6つの変異はすべて新規原因遺伝子上の変異でありデスモプラキン、プラコグロビン、TMEM43、インテグリンキナーゼ、PRDM16、ネブレットはいずれもHCMの原因遺伝子としての報告はなく、DCM,ARVC,LVNCの原因遺伝子での変異であった。通常HCMに高頻度で認めるサルコメア変異はミオシン結合タンパクのみで全体の6%、HCMでは報告されたことがない他の表現系の心筋症原因遺伝子での新規変異を24%に認めた。平成25年度および26年度の2年間、肥大型心筋症(HCM)で東京医科大学病院を受診した435名の肥大型心筋症(HCM)患者の中で心室中部閉塞型肥大型心筋症(MVO)の診断基準を満たす30症例の臨床データを登録し、適切なインフォームドコンセントを得て、遺伝子解析用サンプリング採血および心電図、ホルター心電図、心エコー検査、心臓MRI検査、心臓カテーテル検査の各所見を登録した。また登録した症例に対し、既知の心筋疾患関連原因遺伝子67種についてIon Torrent PGM Systemを用いて網羅的に変異を検索した。解析の結果、連続30症例中6例(20%)に遺伝子変異を同定したが、HCMの原因遺伝子とされるサルコメア関連遺伝子群の変異はミオシン結合タンパクC変異2例、ネブレット変異1例に過ぎなかった。その他の変異については、HCM類似病態(心ファブリー病)の原因遺伝子とされるαガラクトシダーゼ変異が2例と不整脈原性右室心筋症(ARVC)や左室緻密化障害(LVNC)の原因遺伝子であるデスモプラキン変異が1例であった。ことから、MVOは通常のHCMとは異なる変異パターンを示すことが明らかになった。通常のHCMでは約半数に病因変異が同定されるが、今回の解析おいて、MVO症例の80%では既知の原因遺伝子のいずれにも変異が検出されないことから、MVOはHCMとは病因・病態形成機序が大きく異なることが示唆される。また、その中でもAPHからMVOに進行した例には変異が見出されず、高度な非対称性中隔肥厚による内腔狭窄により心腔内に圧格差が生じMVOとして診断された例(ASH型)のみに変異が見出された。なお、これまでに欧米人ではMVOにはMYL3やMYL2変異が見出されると報告されているが、日本人症例ではそれらの遺伝子に変異は見出されなかったため、欧米人と日本人では原因遺伝子変異のパターンが異なる可能性が考えられた。

結果、20%に遺伝子変異を同定したが、サルコメア関連遺伝子群の変異はミオシン結合タンパクC、ネブレット変異のみであり、その他同定された変異は、ファブリー病と拡張型心筋症の原因遺伝子変異であったことから、通常の肥大型心筋症とは病因・病態形成機序が大きく異なることが示唆された。なお、欧米人ではMVOにはMYL3やMYL2変異が報告されているが、本研究ではそれらの遺伝子変異は見出されず、欧米人と日本人では原因遺伝子変異のパターンが異なる可能性が考えられた。心室中部閉塞型肥大型心筋症症例の遺伝子解析用サンプリング採血および各臨床所見の登録を行い、東京医科歯科大学難治疾患研究所において、心筋疾患関連原因遺伝子についての検索を進めている。現在30症例の登録、遺伝子解析を行い、変異の同定された症例に関しては、臨床病型との因果関係の解析並びに遺伝子の家系内解析を行っている。循環器内科サンプルサイズを4050症例に設定し、臨床所見の登録並びに遺伝子解析を進めていく。変異の同定した症例に関しては引き続き家系内解析も行い、変異と臨床病型との疾患機序解明を進めていく。遺伝子解析方法を直接シークエンス法より次世代シークエンスを用いた方法に変更したため、その準備に時間がかかった。遺伝子解析方法の変更により試薬を含めた解析費用が削減されたため。登録症例の件数を増やしながら、並行して次世代シークエンサーによる解析を進めていく。また、現在既に同定されている遺伝子変異に関しては、サンガーシークエンス法にて確認予定である。更に症例数を増やし、症例登録並びに遺伝子変異解析を進める。H25年度の未使用額の発生は、効率的な消耗品調達を行なった結果であり、H26年度の消耗品の購入に充てる予定である。主に次世代シークエンサーによるDNAシークエンシングおよびそのデータ解析に用いる。
治療用高エネルギーX線を利用した体内線量リアルタイムモニタリングシステムの開発

放射線治療の成功には、標的への線量集中性を高め、正常組織への投与線量を最小限に抑えることが重要であるが、治療中に患者の位置ずれがあった場合には計画通りの線量が投与されない可能性がある。本研究では、X線を二次元画像に変換することが可能なElectronic Portal Imaging Deviceを利用して体内を透過したX線を取得し、体内線量を測定するシステムを開発した。2018年度は、実際の治療を想定し、人体の肺と軟部組織、骨の密度と形状を模した胸部ファントムでシステムの検証を行った。ファントム内に線量測定用のフィルムを設置して治療用X線を照射し、線量分布を測定した。照射中に取得したEPID画像より、システムを使ってファントム内の線量分布を再構成した。治療計画装置でも線量分布を計算し、得られた結果を比較した。システムで計算した線量分布は、軟部組織で3%、肺の中心部で5%以内の精度で測定値と一致していた。肺の尾側付近では、軟部組織との境界面の影響で7%のずれがあった。これは境界面での計算精度に加え、フィルムの自己吸収による測定誤差に起因すると考えられる。治療計画では、システムによる計算や測定で見られた境界面での線量変化は再現されていなかった。本研究で構築した手法で、臨床的に使用し得る精度で投与された体内線量の検証が可能であった。本研究は、放射線治療中の患者を透過したX線をElectronic Portal Imaging Device (EPID)により画像化し、その画像をもとに患者体内の線量をモニタリングするシステムの開発をテーマとする。患者体内の線量は、モンテカルロシミュレーション(MC)により計算する。平成28年度は、システム構築に必要なMC入力データを取得し、実際の治療用X線を再現するための調整を行った。MCを用いてX線をEPIDに照射した場合のシミュレーションを行い、EPID画像を算出した。実測したEPID画像と比較し、十分な精度で一致していることを確認した。患者を模した水等価および肺等価ファントムの内部に線量測定用フィルム(GAFCHROMIC EBT3)を設置し、治療用X線発生装置(Trilogy, Varian)の6 MVおよび10 MVのX線を照射してファントム内の線量分布を測定した。MCで計算したファントム内線量分布を実測値と比較し、照射野内で3%以内の精度で一致していることを確認した。EPID画像を構成する入射光子には、線源(治療装置)から直接届く一次線と、放射線がファントムやEPIDの構造体などにより散乱されて発生する散乱線がある。ファントムからの散乱線の割合が大きくなると、画質の低下に大きく影響する。この散乱線の量がEPIDの設置位置により変化することが確認され、画質の低下を抑えるのに最適なEPIDの設置位置を検討した。EPIDとファントムの距離を大きくすることで散乱線の割合を減らすことができるが、線源からの距離も離れるため画像が拡大される。十分な視野を確保できるようEPIDとファントムの距離を適切に選ぶことで良い画質が得られ、精度の向上につながると考えられた。当初の計画にはなかったEPID設置位置と散乱線の検討を行った。散乱線はEPID画像の画質や感度に影響するため、システムの線量分布再構築の精度に直接関係する。よってこの検討は重要であると判断した。これに伴い、計算速度向上のための空間分解能と計算精度の検討は見直しが必要であると思われる。本研究は、放射線治療中の患者を通過したX線をElectronic Portal Imaging Device (EPID)により画像化し、その画像をもとに患者体内の線量をモニタリングするシステムの開発をテーマとしている。平成29年度は、システムにCT画像を取り込んで線量計算させる機能を追加し、精度検証を行った。線量計算の効率化のため、CT画像上の不必要な部分のボクセルを自動的に除外する機能を作成し、計算速度がおよそ2倍に向上した。精度検証は、算人体の肺を再現したファントム(002LFC thorax phantom, CIRS)に治療用X線を照射してEPID画像を取得した。システムに取り込んだファントムのCT画像を密度情報に変換し、線量計算を行った。ファントム内の線量分布は、線量測定用フィルム(EBT3, Ashland)で測定し、計算値と比較した。線量分布は軟部組織で2%以内、肺の内部で5%以内の精度で測定値と一致した。肺で線量の差が大きくなったのは、フィルムの自己吸収によって実際の線量よりも測定値が高くなったことが原因として考えられる。患者体内の3次元線量分布を表示する機能を追加し、線量分布を視覚的に確認することが可能となった。当初の平成29年度以降の計画は、(1)患者の位置ずれの再現、(2)治療時の線量分布が治療計画からずれた場合の線量差の表示および線量分布データでの出力である。(1)について、一般的に治療時に想定される6方向(頭尾、左右、腹背)の位置ずれをシステム内に再現した。線量計算は時間を要するため、平成30年度に計算と解析が終了する見込みである。(2)について、システム内に保有している線量分布情報を、外部ソフトウェアからの読み取りが可能な形式で出力する機能を作成した。システムにも3次元線量分布を表示する機能を追加し、線量分布を視覚的に確認することが可能となった。

放射線治療の成功には、標的への線量集中性を高め、正常組織への投与線量を最小限に抑えることが重要であるが、治療中に患者の位置ずれがあった場合には計画通りの線量が投与されない可能性がある。本研究では、X線を二次元画像に変換することが可能なElectronic Portal Imaging Deviceを利用して体内を透過したX線を取得し、体内線量を測定するシステムを開発した。2018年度は、実際の治療を想定し、人体の肺と軟部組織、骨の密度と形状を模した胸部ファントムでシステムの検証を行った。ファントム内に線量測定用のフィルムを設置して治療用X線を照射し、線量分布を測定した。照射中に取得したEPID画像より、システムを使ってファントム内の線量分布を再構成した。治療計画装置でも線量分布を計算し、得られた結果を比較した。システムで計算した線量分布は、軟部組織で3%、肺の中心部で5%以内の精度で測定値と一致していた。肺の尾側付近では、軟部組織との境界面の影響で7%のずれがあった。これは境界面での計算精度に加え、フィルムの自己吸収による測定誤差に起因すると考えられる。治療計画では、システムによる計算や測定で見られた境界面での線量変化は再現されていなかった。本研究で構築した手法で、臨床的に使用し得る精度で投与された体内線量の検証が可能であった。これまでの研究で、動かないもの(ファントム)に対するシステムの精度検証を行い、十分な精度があることが示された。しかし、実際の治療では患者の設置誤差や体動が考えられる。治療時における患者の位置ずれを3 mm以内と想定し、線量分布再構成の精度を検証する。位置誤差の原因には、設置時における誤差などのランダムに発生する要素と、ある特定の方向に系統的に発生する要素がある。これらの要素について個別に検証する。具体的には、位置ずれをシステムにより検出し、シミュレーションにより位置ずれを再現して線量分布計算を行う。ファントム内に線量測定用フィルムを設置して線量分布を実測し、計算値と比較する。臨床現場では誤差の原因が複合的に発生するため、実際の治療により近い条件を想定し、すべての誤差の要素を含めた場合についても同様の検証を行う。放射線治療において、投与された線量が治療計画からずれたと判断された場合、ずれた分の線量を治療計画に反映させることを目指す。そのためには、線量が過剰または不足している箇所を治療計画CT上に明確に示す必要がある。一般的な治療計画装置等で共通の規格であるDICOM形式で線量情報を出力する機能を作成し、様々な治療計画装置で表示できるようにする。本システムはすでにDICOM画像を読み込む機能を有しており、線量情報をDICOM形式に変換し出力する機能を新たに追加する。これまでの研究で、水などの均一な物質だけでなく、肺のような不均質な組織に対しても精度検証を行い、臨床的に問題となるような投与線量の誤差をモニターするには十分な精度があることが分かった。不要な計算領域を除外することで、計算速度が向上した。今後は、より高い精度と速度向上を目指し、ボクセルサイズの変更や物理過程の選定を含めた計算環境の最適化を行う。実際の治療では、患者の設置誤差や体動がある。