hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
生徒のミスコンセプションの克服を基盤にした数学教授法の開発

(1)ミスコンセプションを認識する場(2)ミスコンセプションを克服する場(3)獲得した知識を利用する場実験結果から、図形の認識についてのミスコンセプションをもつ生徒が、この教授法によってミスコンセプションを克服すること、またミスコンセプションを克服する過程で獲得した知識を利用して多様な問題解決活動を生み出すことが明らかになった。この実験結果は、提案された教授法の有用性を示している。今後は、他の問題解決におけるミスコンセプションを同定し、ミスコンセプションの克服を基盤した教授学的実験を行い、教授法のさらなる一般化を図ることが課題となる。
膜脱分極による遅延性遺伝子発現機構

神経活動に伴う膜脱分極は、神経細胞の生存・機能維持及び形成されたシナプス結合回路の長期的な安定性をもたらすと予想される。ラット上頚神経節(SCG)の培養系についての膜脱分極下で発現の変化する遺伝子の探索、及びSCG細胞のNGF除去後の細胞死に関し膜脱分極によるNa+の流入に依存した神経細胞生存/死制御の機構の存在を明らかにした。1)神経細胞の脱分極に伴い遅延性に発現する遺伝子の単離SCG細胞を用いて高カリウム処理による脱分極に伴い遅延性に発現の変化する遺伝子をRAP-PCR法を用いて探索した。対照と比較したところ、25本のバンドに変化が見られた。それらのクローニングを行い、15本のバンドに関したcDNAを持つと思われる約50個のプラスミドを得た。脱分極に対する応答の再現性を確かめる為、プラスミドDNAをドットブロットしたメンブレンを準備し、レバースノーザンを行った。その結果、高カリウムによる脱分極処理で発現の増加する3種のクローン(RAP1-11,1-16,3-2)と発現の減少する3種のクローン(RAP1-2,2-9,4-24)について再現性が確かめられた。うち4本(RAP1-2,1-11,3-2,4-24)に付いてシークエンシング、ホモロジー検索を行ったところ、3本は未知で、1本(RAP1-11)は、登録はあるが機能の不明なヒト脳で発現する遺伝子クローン36066と高い相同性があった。2)ベラトリジンによる脱分極に伴うナトリウム流入に依存した神経細胞の生存ベラトリジンはNa+チャンネルの活性化剤である。1μM以下の濃度ではNa+の流入のみが観測された。更に低濃度のベラトリジン(0.250.75μμM)は細胞死を遅延せることがわかった。この細胞死遅延効果は明らかに細胞外のNa+に依存しており、ベラトリジンによる細胞内Na+濃度の増加と相関していた。このことは、神経細胞の生存/細胞死制御に関しNa+を介した機構が存在することを示唆している。
有機リン系殺虫剤の尿中マーカーガイドライン値設定－リスク評価のパラダイムシフト－

最終年度では、前年度のジクロルボス(DDVP)投与実験に引き続き、別の有機リン系殺虫剤(OP)であるフェニトロチオン(FNT)を11週齢の雄性Wistarラット40匹に濃度段階別に4群に分け強制経口投与した。5日間を1クールとして、2日間の休薬期間を挟み、2クールを実施した(合計12日間)。最終投与後に代謝ケージにラットを移し、6時間後・12時間後・24時間後の各時点尿を採集した。尿試料は-80°Cで保管した。採尿終了後、ペントバルビタール下に大動脈採血を行い安楽死させ、血液・脳・肝臓を採取した。保管した尿試料については、ガスクロマトグラフ質量分析計を用いた測定法により(Ueyama et al, 2010)、FNTの尿中代謝物であるジメチルリン酸およびジメチルチオリン酸を測定した。血液についてはエルマン試薬を用いたVoss and Sachsse (1970)の変法により、解剖後速やかに赤血球および血漿中のコリンエステラーゼ(ChE)活性を測定した。脳は-80°Cで保管後、同様にChE活性を測定した。得られたデータより、ChE活性をアウトカムとして、ベンチマークドーズ法によりFNT投与量との関係を、非線形モデル解析により尿中代謝物の総和(ΣDMAP)との関連を、それぞれ解析した。FNTについて、ΣDMAPを用いたChEへの健康影響に対応した評価指標を推定でき、従来の評価指標との関係を確認した。初年度におけるDDVPの結果についても同様の解析を行い、2つのOPについて、尿中代謝物を用いた健康影響を加味した曝露評価指標設定の可能性について検討した。
電圧印加エピタキシャル成長法による分子配向制御法の開発

優れた機能性を有する有機材料を作製するためには、目的とする分子の配向制御法の開発が必要である。平成9年度においては、KCl単結晶上に櫛形電極を作製し、電圧をかけながら銅フタロシアニン薄膜を成長させた場合、通常のエビタキシャル成長と異なる方向に配向することが、エネルギー分散型全反射X線回折法による測定で分かった。このことより、新規分子配向制御法の開発に対する指針を得た。一方。薄膜の分子配向制御と同様に高次構造の制御も機能性発現には重要な要素である。平成10年度は薄膜の高次構造評価のために、エネルギー分散型X線反射率測定計を新規に開発し、銅フタロシアニン薄膜の形成過程における高次構造の観測を行った。その結果、膜厚10nm付近における薄膜形態の変化が観測され、薄膜形成機構解明に向けた多くの有用な知見を得ることができた。これはエネルギー分散型全反射X線回折法により観測された分子配向変化の結果と一致する。また、白色X線を極低角で鏡面試料に照射した場合、全反射臨界エネルギーより僅かに高いエネルギーのX線が物質の極表面を伝搬するが、この表面伝搬X線の測定をエネルギー分散型X線反射率測定計を用いて測定した。試料にパラフィン薄膜を用いた場合、薄膜の側面から単色性の高い表面伝播X線が出射されることを発見した。表面伝搬X線のエネルギーは薄膜の密度、膜厚によって変化するため、正確にエネルギー分析することにより、薄膜の構造決定が可能と考えられる。そのために、有機超薄膜試料に対する高感度な構造評価技術が望まれていた。そこで、我々はX線の全反射現象を利用し、材料表面や超薄膜試料の組成・構造評価に対する感度を向上させた“全反射X線分光法"を開発した。本手法は、“全反射X線蛍光分析法"“エネルギー分散型全反射X線回折法"及びエネルギー分散型X線反射率測定法“の総称である。ここでは、有機半導体である銅フタロシアニン(CuPc)を蒸着試料、SiO2ガラスを基板として用い、超薄膜の形成過程における構造の観測を、全反射体X線分光法を用いて行った。その結果、膜厚10nm付近における分子配向及び薄膜形態の変化が観測され、薄膜形成機構解明に向けた多くの有用な知見を得ることができた。一方、KC1単結晶上に櫛形電極を作製し、電圧をかけながらCuPc薄膜を成長させた場合、通常のエピタキシャル成長と異なる方向に配向することが、全反射X線分光法により確認された。更に、3.3-10kV/cmの範囲で電圧依存性、基板方位に対する電界方向依存性を調べたが顕著な変化は見られなかった。また、基板には研磨したKC1を用いたが、AFMによりモフォロジー観測を行ったところ、微小な劈開面の集合体であることが分かった。このことから研磨したKC1基板は、劈開したKC1基板と同様に(100)原子面が現れていることが分かった。一方。
神経回路形成の時空間制御メカニズムの解明

高次脳機能の基盤となる脳神経系の形成機構の解明は、神経科学の最重要課題の一つである。正常な脳神経系の形成には、多様な形成プロセスが適切な部位(Right place)で作動するのみならず、適切な時期(Right time)に開始することが必須であるが、開始時期制御メカニズムには不明な点が多い。我々はこれまでに大脳皮質一次体性感覚野においてバレル形成開始が、新生仔の出生(=母親の出産)により制御されることを見出した。そこで本研究課題では、出生直後に生じる脳神経系の成熟に焦点を絞り、その制御メカニズムの解明を目指している。これまでに出生が、神経回路の形成のみならず、哺乳行動の発達も制御していることを見いだした。さらに出生後に生じる神経細胞の成熟機構が明らかとなった。本研究の成果は基礎神経科学へのインパクトのみならず、ヒトの早産による脳機能障害のメカニズムの理解などの臨床周産期医学や小児科領域にも大きな波及効果を及ぼすなど社会的インパクトも大きい。26年度が最終年度であるため、記入しない。脳神経系の形成・発達過程を制御する環境要因の解明は、脳神経医学の重要課題の一つである。「出生」(=母親から生まれ出ること)は哺乳類の生涯で最も劇的な環境の変化である。この急激な環境の変化に対して新生仔の脳神経系は対応を迫られることは想像に難くないが、出生が脳神経系の形成過程に及ぼす影響はあまりわかっていなかった。そこで本研究では、マウス大脳皮質の体性感覚野を用いて脳神経系の形成過程における出生の機能的意義を検討した。その結果、出生がマウス大脳皮質の体性感覚野における神経回路の形成開始を制御していることを見いだした。具体的には、マウスを人為的に早産で産ませると体性感覚神経系の形成も早まったのである。おもしろいことに体性感覚神経回路の形成時期と同時期に見られるヒゲ傷害バレル可塑性の臨界期終了時期は早産により影響を受けなかった。この結果は、出生が選択的に体性感覚神経回路の形成開始を制御していることを示唆している。さらに出生の下流に位置する形成開始制御メカニズムの検討を行い、出生直後に脳脊髄液中のセロトニンの濃度低下が生じること、セロトニン濃度低下が出生と回路形成とをつなぐメカニズムであることを見出した。また体性感覚系以外にも出生により制御されている神経回路を探索した結果、視覚系の神経回路形成も出生及びセロトニン低下により制御されていることを見出した。本研究の結果、出生が回路形成を制御する重要な要因であることが明らかとなった。出生の機能的意義の同定に成功し、その下流にセロトニンが位置することも明らかとなった。幸い、論文として発表することができたため。これまでに、体性感覚系および視覚系の神経回路形成が出生により制御されていることを見いだしている。そこでさらに他の発達過程が出生に制御されている可能性を検討する。
DNAポリメラーゼ阻害活性を有するカテキン類の合成と構造活性相関

DNAポリメラーゼ阻害活性を有するカテキン類として、3-アシルカテキンおよび3-アシルエピカテキン誘導体とプロシアニジンオリゴマーの純粋品を化学合成し、種々の生理活性を探索するとともに、そのDNAポリメラーゼ阻害活性と構造-活性相関を検討した。化学合成においては、従来カテキン誘導体の合成に使用されていたベンジル保護基ではなく、シリル型保護基を用いることによって、実験室においても数十グラムスケールでの大量合成を可能とした。3-アシルカテキン類においては、3-アシルエピカテキン類よりも3-アシルカテキン類の活性が高く、脂肪酸鎖長が長くなるにつれてDNAポリメラーゼ阻害活性が向上する傾向が見られた。また、同一鎖長においては、飽和よりも不飽和度の高い不飽和脂肪酸に高い活性が見られた。次に、カテキンとエピカテキンの組み合わせからなる4量体と5量体のオリゴマーを合成し、DNAポリメラーゼ阻害活性を行った。単量体や二量体に比べ、オリゴマーが長い四量体や五量体になるにつれてDNAポリメラーゼ阻害活性が向上することを確認した。さらにカテキンの代謝産物に興味を抱き、腸内細菌の代謝産物の一つであるg-ブチロラクトン類の合成を行なった。現在、そのDNAポリメラーゼ阻害活性をカテキン類と比較検討中である。カテキン類やその誘導体の合成では、フェノール性水酸基の保護基としてベンジル基が用いられてきたが、保護の際の副生成物の分離精製や再現性の問題から大量合成が困難であり、脱保護の際に不飽和結合が還元されるなどの問題があった。そこで我々は、t-butyldimethylsilyl (TBS)基を保護基として用いたカテキン誘導体の合成を検討した。この結果、3位に不飽和脂肪酸を有する3-アシルカテキン誘導体(4種)をグラムスケールで合成することに成功した。さらに、TBS基を保護基としたカテキン-カテキンの二量体合成にも成功し、カテキン類の組み合わせを変えてカテキンの二量体の合成を試みている。現在、合成した3-アシルカテキンと3-アルキルカテキンのDNAポリメラーゼ阻害活性評価を行っている。また、カテキン類が腸内細菌等で代謝されることによりγ-butyrolactone類が生成することが報告されている。そこで、これらの鏡像体を含めた合成を計画し、光学活性benzylglycidyl etherを出発物質として、エピガロカテキンの種々のラクトン代謝物(4種)をそれぞれ合成した。合成したラクトン化合物と、代謝実験により得られたラクトン代謝物の比旋光度を比較した結果、エピカテキン類から代謝されたラクトン化合物の絶対立体配置はRであると決定した。しかし、比旋光度の値は代謝物が合成品の約半分程度であるなど、代謝経路中に何らかのラセミ化経路の存在を示唆している。今後は、合成したγ-butyrolactone類の生理活性について検討する予定である。カテキン類やその誘導体の合成におけるフェノール性水酸基の保護基としてt-butyldimethylsilyl (TBS)基を用いたカテキン誘導体の合成を検討し、3位に飽和および不飽和脂肪酸を有する3-アシルカテキンおよびエピカテキン誘導体をキログラムスケールで合成することに成功した。さらに、TBS基を保護基としたカテキン-カテキンの二量体合成にも成功し、カテキン類の組み合わせを変えてカテキンの二量体4種の合成が行えることが確認できた。また、カテキン類が腸内細菌等で代謝されることによって生じるとされるγ-butyrolactone類の鏡像体を含めた合成を行い、6種のラクトン代謝物をそれぞれ合成した。合成した3-アシルカテキンや3-アシルエピカテキンと3-アルキルカテキン、また一連のプロシアニジン類のDNAポリメラーゼに対する阻害活性評価を行った。3-プシルカテキン類においては、脂肪酸鎖長が長くなるにつれて阻害活性が向上する傾向が見られ、C18の同一鎖長においては、飽和よりも不飽和度の高い不飽和脂肪酸に高い活性が見られた。また、3-アルキルカテキンの阻害活性は対応する3-アシルカテキンより低かった。

一方、3-アシルエピカテキン類においては、C16の飽和脂肪酸の活性が最も活性が高くなり、カテキン類とエピカテキン類に興味深い違いが見られた。合成したγ-butyrolactone類の生理活性についてさらに検討する予定であり、最も高活性な化合物については、動物を用いた評価を行うことを計画している。フェノール性水酸基の保護基にt-butyldimethylsilyl (TBS)基を用いるカテキン誘導体の合成により、3位に飽和および不飽和脂肪酸を有する3-アシルカテキンおよび3-アシルエピカテキン誘導体24種類をグラムスケールで合成することに成功した。これらのDNAポリメラーゼ阻害剤活性を検討したところ、3-アシルカテキン誘導体の活性が3-アシルエピカテキン誘導体に比べて高いこと、脂肪酸側鎖の鎖長が長く、不飽和結合が導入される程活性が高くなることが明らかとなった。さらに、DNAポリメラーゼ阻害剤の抗ガン作用について放射線との併用効果を、活性の強かった「カテキン+ステアリン酸(C-C18:0)」および「カテキン+α-リノレン酸(C-C18:3)」を用いた検討を始めた(神戸学院大学の水品善之准教授およびNIHのWilliam G.Thilly教授のグループとの共同研究)。また、合成した3-アシルカテキン誘導体においては、アポトーシスを誘導する活性も確認され、飽和脂肪酸の鎖長と活性との関係を検討した(Chemico-Biological Interactionsの論文)。今後、茶成分の代謝物とされるγ-butyrolactone類の合成法(Synthesisの論文)をもとに、光学活性体8種の合成を進めており、茶成分とされるカテキン類と代謝物とのDNAポリメラーゼ阻害剤活性を比較しながら構造活性相関の精査を進める予定である。
精神科領域におけるラモトリギン使用方法の確立

【研究実績の概要】本研究は、ラモトリギン(LTG)を適切に使用した医療を推進するため、LTGトラフ血中濃度、薬物代謝酵素遺伝子多型と治療効果の関連を解析することを目的とした。本研究では、18名の患者から同意が得られた。そのうち17名の患者より得られた血液を用いて、PCR-制限断片長多型(RFLP)法によりUGT1A4*3(L48V)の遺伝子解析を行った。その結果、14名がUGT1A4野生型(*1/*1)、3名がUGT1A44変異型(*1/*3)であった。次に、LTGの血中濃度をHPLCにて測定した。採血時間はLTG最終服用後9時間以上経過した時点(トラフ値)とし、血中濃度投与量(C/D)比を算出した。UGT1A4遺伝子の野生型(*1/*1)群、変異型(*1/*3)群の他、LTG単剤投与群及び添付文書上でLTGの体内動態に影響を及ぼすとされている併用薬剤であるバルプロ酸ナトリウム(VPA)やカルバマゼピン(CBZ)の併用群についてもC/D比を比較、検討した。C/D比は単剤群(0.032±0.012day/L、平均±標準偏差、n=7)に比べ、VPA併用群(0.052土0.014day/L、n=7)で有意に高く(p<0.05)、一方、CBZ併用群のC/D比(0.014day/L、n=2)は、単剤群に比べ低い傾向を示した。UGT1A遺伝子の野生型(*1/*1)群と変異型(*1/*3)群で比較すると、VPA併用群(*1/*1、0.055土0.013day/L、n=6 vs*1/*3、0.035day/L、n=1)で、UGT1A4遺伝子の変異を持つ患者の方がC/D比が低くなる可能性が示唆された。しかし、現時点ではUGT1A4*3型患者が少ないため、今後さらに患者数を増やし、LTGトラフ血中濃度、UGT1A4遺伝子多型と治療効果との関係について、より継続した研究推進の必要がある。
Belle実験におけるB中間子希崩壊の研究

高エネルギー加速器研究機構のB-ファクトリーの加速器、KEKB,と測定器、Belle、は、順調に世界最高の性能で運転され、収集されたB中間子対発生の事象数は4億を超え、様々なB中間子崩壊反応が観測され、既に120編を超える学術論文として結果を発表している。特に、B中間子崩壊におけるいくつかの崩壊モードにおいてCP対称性の破れを発見した。この観測は、小林・益川理論と合致しこの理論の正当性を深める結果となった。一方、このうち、このうち特に注目すべき観測結果としては、B中間子がφ中間子とKs中間子に崩壊する過程で大きなCP対称性の破れの観測があげられる。観測結果が標準理論からの予測と大きくずれるものであるために、現在、実験精度を高めて引き続き観測を継続している。一方、B中間子の非常に稀な崩壊モードの観測も標準理論を越える現象を探す意味から重要であり、Belle実験はこの研究も行っている。Stamen氏はB中間子がK中間子とパイ中間子に崩壊する反応の詳細な研究を行い、この崩壊モードにおいて、CP対称性がB中間子・反B中間子の混合によらない過程でも起こっていることを確認した。この反応は、B中間子がφ中間子・Ks中間子崩壊と同じくB中間子を構成するb-クオークがペンギンダイアグラムを通してd-クオークに遷移する過程などから起ると考えられる。そこで、Stamen氏はこのことに注目し、様々な分析を行っており、その研究成果が期待される。
高次情報ネットワークによる芫等教育を対象とした適応型遠隔教育システムの研究

情報化時代の高等教育は、多様化する社会の要求に応えるために、生涯教育の比重が高くなり教育に変革が生じつつある。高次情報ネットワークを高等教育へ活用することによって、教育機会の拡大、生涯教育の促進、個別要求への対応を、経済的に実現すべきである。一方、高等教育の重要な特徴は学習者の背景知識、能力、学習目的等がかなり異なる点であり、個別適応型学習環境が不可欠である。更に、教育は単に新しい技術を用いて実現できるというものではなく、理念および概念の構築、実現技術、実験を通しての多角的な評価、のスパイラルによって方向づけをすべきである。また、高等教育においては学習者自身が理解や進捗の自己評価能力を持つので、初等中等教育で必要な学習評価型教育支援機能は重要ではなく、教育コンテンツの充実が重要である。本研究では、情報ネットワークを高度に活用した遠隔教育システムに関して、特に、科学技術系教育や研修のための教育コンテンツを用いた教育の実践評価、教育への知識処理技術の応用、教育コンテンツの汎用開発環境をもつ遠隔教育システムの研究・開発に焦点を当てた。高次情報インフラの高等教育および生涯教育への適用のあり方を明らかにすることによって、"いつでも、どこでも、だれでも"型高等教育環境の実現を目指している。本研究では、2年間に渡る研究成果をベースとして、実際に社会のニーズに応える有用な成果物を出すこととし、Internet環境下で共同利用できる汎用遠隔教育環境WebLSの開発と評価を行った。このシステムは、WindowsOSで、世界のどこからでもアクセスでき、ITの非専門家である教師自身がワープロ感覚で教材開発が出来る。新しく教材を作成することに加えて、学術論文から教材への自動取り込み、パワーポイントコンテンツやビデヲの取り込み、編集などが極めて容易に出来る。一方、受講生も一般的なInternetブラウザ環境で、このシステムにアクセスでき、各自のペースで勉強することが出来る。コンテンツそのものはXML表現になっているので、互換性が高い。また、このシステムに色々な機能を付加することによって、実用的な遠隔教育環境へと発展させることが可能である。21世紀の高等教育は、多様化する社会の要求に応えるために、生涯教育の比重が高くなり教育に変革が生じつつある。高機能次世代Internetを高等教育へ活用することによって、教育機会の拡大、生涯教育の促進、個別要求への対応を、経済的に実現すべきである。一方、高等教育の重要な特徴は背景知識や学習目的が受講者によってかなり異なる点であり、適応型学習機能が不可欠である。更に、教育は単に新しい技術を用いて実現できるというものではなく、理念および概念の構築、実現技術、実験を通しての多角的な評価、のスパイラルによって方向づけをすべきであると考える。本研究では、情報ネットワークを高度に活用した遠隔教育システムに関して多角的に研究し、概念形成、モデリング、理論および手法の研究、教育支援環境、実験システム試作、および評価までを行い、高次情報インフラの高等教育および生涯教育への適用のあり方を明らかにすることによって、"いつでも、どこでも、だれでも"型高等教育環境の実現を目指している。この目標に向けて行った本年度の主な研究実績は以下の通りである。1)サーベイ及び既に開発して運用している遠隔教育システムの評価に基づき、高等教育向き遠隔教育システムのフレームワークを考察した。2)知的教育支援環境のソフトウェアプラットフォームとして、汎用フレーム型知識工学環境ZERO++の動作の安定性および速度を高める工夫を行った。また、より汎用性を高めるためにSUN WS以外に近年普及が進んでいるLinuxへの移植も行った。

3)非同期型遠隔教育システムに不可欠のWebコンテンツの開発・編集・利用環境の設計をし、基本部分のインプリメンテーションを行った。4)現在、ZERO++を用いて、中学校教員(技術科)を対象とした遠隔現職教員研修システムの中核となる題材に関する知識もモデリングを検討している。この知識は、研修内容の学習指導案に基づき構成され、単元構想、教授項目に関する知識、背景知識から構成され、対象モデルの考え方により構成されている。その一部を使い教員研修システムを構築中である。情報化時代の高等教育は、多様化する社会の要求に応えるために、生涯教育の比重が高くなり教育に変革が生じつつある。高次情報ネットワークを高等教育へ活用することによって、教育機会の拡大、生涯教育の促進、個別要求への対応を、経済的に実現すべきである。一方、高等教育の重要な特徴は学習者の背景知識、能力、学習目的等がかなり異なる点であり、個別適応型学習環境が不可欠である。更に、教育は単に新しい技術を用いて実現できるというものではなく、理念および概念の構築、実現技術、実験を通しての多角的な評価、のスパイラルによって方向づけをすべきである。また、高等教育においては学習者自身が理解や進捗の自己評価能力を持つので、初等中等教育で必要な学習評価型教育支援機能は重要ではなく、教育コンテンツの充実が重要である。本研究では、情報ネットワークを高度に活用した遠隔教育システムに関して、特に、科学技術系教育や研修のための教育コンテンツを用いた教育の実践評価、教育への知識処理技術の応用、教育コンテンツの汎用開発環境をもつ遠隔教育システムの研究・開発に焦点を当てた。高次情報インフラの高等教育および生涯教育への適用のあり方を明らかにすることによって、"いつでも、どこでも、だれでも"型高等教育環境の実現を目指している。最終年度である平成14年度は、平成13年度の研究成果をベースとして、Internet環境下で共同利用できる汎用遠隔教育環境WebLSの開発と評価を行った。このシステムは、WindowsOSで、世界のどこからでもアクセスでき、ITの非専門家である教師自身がワープロ感覚で教材開発が出来る。新しく教材を作成することに加えて、学術論文から教材への自動取り込み、パワーポイントコンテンツやビデヲの取り込み、編集などが極めて容易に出来る。一方、受講生も一般的なInternetブラウザ環境で、このシステムにアクセスでき、各自のペースで勉強することが出来る。コンテンツそのものはXML表現になっているので、互換性が高い。また、このシステムに色々な機能を付加することによって、実用的な遠隔教育環境へと発展させることが可能である。
ウシにおけるウイルス抵抗性Mx遺伝子のスプライシング変異による特異的感染防御機構

わが国においても、家畜に様々な感染症が発生し、社会を震撼させている。生体には病原体に対して防御機構が備わっており、この防御力には経験的に個体差のあることが知られている。抗病性に関わるMx遺伝子の解析中に、ウシMx1遺伝子は通常のMx1mRNAの他に、スプライシング変異によりエクソン3から3が転写されないで、代わりにエクソン3'(イントロン3内の配列)に置き換わったMx1BmRNAを産生するという、特異的な機構により防御している可能性が示唆された.分子的にMx1タンパク質の最初の24アミノ酸が、Mx1Bでは異なる27アミノ酸に置換していた。細胞質で増殖する水疱性口内炎ウイルスを用いた感染実験の結果、Mx1はその増殖を抑制したが、Mx1Bは抑制しなかった。原因として、Mx1Bには特異的配列27アミノ酸中に核移行シグナルが存在していることが示唆された。したがって、ウシMx1は細胞内局在を変えることで核および細胞質で増殖する各種ウイルスに対して巧みに防御する機構を有することが推測された。そこで、ウシ各種品種(ホルスタイン・黒毛和種を含めたヨーロッパ系7品種とインド牛起源のブラーマン種)および水牛のMx1Bアミノ酸を調べたところ、全て同じ配列で高い保存性を示した。このことから、ウシ科反芻動物においてMx1Bは重要な機能を果たしていることが示唆された。しかし、同じ反芻動物であるヒツジとヤギについては、ともにMx1BmRNAの発現は確認できたが、アミノ酸に置き換わることないmRNAと推定された。したがって、Mx1Bは反芻動物全般に渡って機能的なタンパク質として合成されるとは考えられなかった。さらに、同じ偶蹄目のブタでは、Mx1BmRNAの発現は全く確認されなかった。わが国においても、ウシ口蹄疫、BSE、トリインフルエンザウイルス症が発生し、社会を震撼させるとともに、畜産業界に多大な損害を与えた。一方、生体には本来病原体の感染に対して防御機構が備わっており、防御の程度には個体差のあることが知られている。この個体差を生ずる遺伝的多様性が科学的に解明されれば、抗病性育種が可能となる。そして、このような抗病性遺伝子の一つにウイルス抵抗性Mx遺伝子がある。そこで、ウシMx遺伝子に関する知見を得る目的で研究を行ない、以下の成果を得た。ヒト・マウスを含めて哺乳動物には2種類のMx遺伝子があることが知られているが、ウシにおいても同様2種類(Mx1およびMx2)あることを確認した。しかし、ウシMxは、マウス、ブタそしてニワトリと異なり、調べたいくつかの品種間で変異性がきわめて低く、Mx1・Mx2ともに1箇所のアミノ酸置換のみしか検出されなかった。さらに、水疱性口内炎ウイルス(VSV)を用いた感染実験の結果、Mx1・Mx2とともにVSV増殖抑制能力を有していた。このことより、ウシMx遺伝子はウイルスによる自然淘汰を受けながら、アミノ酸置換を伴うことなく分子レベルの保存性を強く保ってきたことものと推測された。ウシMx1遺伝子に関しては、さらにN末端側に27アミノ酸のみを異にするスプライシング変異体の存在することが確認された。この変異体はMx1Bと命名された。ところが、本研究でMx1BにはVSVに対する抗ウイルス活性が検出されなかった。そこで、このウシMx1Bについてのアミノ酸配列を詳細に検討したところ、Argに富む核移行シグナルの存在が確認された。

したっがて、細胞内局在の違いから、Mx1はVSVの増殖を抑制し、Mx1Bにはその能力のないことが予測された。MxにGFP遺伝子を連結させ、緑色蛍光を指標に観察したところ、確かにMx1は細胞質に、Mx1Bは核におよび核周縁部に検出された。わが国においても、家畜に様々な感染症が発生し、社会を震撼させた。最近のウイルス感染症の特徴の一つに分子進化が早く、ワクチンの利用が困難なことがある。一方、生体には病原体に対して本来防御機構が備わっており、防御力には個体差のあることが経験的に知られている。この抗病性に関わるMx遺伝子の解析中に、ウシMxl遺伝子には特異的な機構により防御している可能性が示唆された。すなわち、通常のMxlmRNAの他に、スプライシング変異によりエクソン1から3が転写されないで、代わりにエクソン3'(イントロン3内の配列)に置き換わったMx1BmRNAの産生されることが観察された。分子的にMxlタンパク質の最初の24アミノ酸が、Mx1Bでは異なる27アミノ酸に置き換わっていた。細胞質で増殖する水疱性口内炎ウイルスを用いた感染実験の結果、Mx1はその増殖を抑制したが、Mx1Bは抑制しなかった。原因として、Mx1Bには特異的配列27アミノ酸中に核移行シグナルが存在していることが示唆された。このことから、ウシMx1は細胞内局在を変えることにより核および細胞質で増殖する各種ウイルスに対して巧みに防御する機構の存在が推測された。そこで、今年度は、いくつかの品種を調べてMx1B特異的27アミノ酸配列中に変異が存在するか明らかにするとともに、近縁種である水牛およびヒツジにおいてもMx1B特異的アミノ酸配列が保存されているか検討した。その結果、ホルスタイン・黒毛和種を含めたヨーロッパ牛7品種全てと、インド牛起源とされているブラーマン種や、さらに水牛においても、Mx1B特異的27アミノ酸は全く同じ配列として保存されていた。このことから、ウシ科の動物にはMx1Bが重要な役割を果たしていることが強く示唆された。しかし、ヒツジMx1BmRNAは確認されたものの、途中に終始コドンを伴う変異が存在し、機能していないものと予想された。わが国においても、家畜に様々な感染症が発生し、社会を震撼させている。生体には病原体に対して防御機構が備わっており、この防御力には経験的に個体差のあることが知られている。抗病性に関わるMx遺伝子の解析中に、ウシMx1遺伝子は通常のMx1mRNAの他に、スプライシング変異によりエクソン1から3が転写されないで、代わりにエクソン3'(イントロン3内の配列)に置き換わったMX1BmRNAを産生するという、特異的な機構により防御している可能性が示唆された.分子的にMx1タンパグ質の最初の24アミノ酸が、MXIBでは異なる27アミノ酸に置き換わっていた。このことから、ウシMx1は細胞内局在を変えることで核および細胞質で増殖する各種ウイルスに対して巧みに防御する機構を有することが推測された。そこで、ウシ各種品種(ホルスタイン・黒毛和種を含めたヨーロッパ系7品種とインド牛起源といわれるブラーマン種)および近縁の水牛のMx1Bアミノ酸を調べたところ、全て同じ配列できわめて高い保存性を示した。
重症喘息の分子機構解明と新治療標的の探索

気管支喘息の病態には、ヘルパー2型T(Th2)細胞が産生するサイトカイン(Th2サイトカイン)や脂質メディエータが重要な役割を担っていると考えられており、喘息の発症や増悪にはウィルス感染が関与している。重症喘息では、特にインターロイキン(IL-)13の関与が注目されており、喘息におけるIL-13発現の機序、ウィルス感染による喘息増悪の機序を検討した。Th1細胞を慢性的に抗原刺激すると、転写因子E4BP4を誘導して、IL-13を発現することが判明した。また、喘息患者の末梢血T細胞でIL-13を発現する細胞の多くはE4BP4が陽性であり、喘息でIL-13を産生する細胞は、Th2細胞のみでなく、一度分化したTh1細胞もIL-13産生能を有することが明らかとなった。喘息発症におけるウィルスの関与の検討で、抗原感作の際にウィルスが作用すると喘息反応が増強した。これは、樹状細胞に発現誘導された共刺激分子B7-H1(PD-L1)が、IL-13を選択的に産生するCD8 T細胞を誘導することによって生じることが判明した。喘息患者の気道上皮はウィルス感染に対する防御が低下しており、喘息はウィルス感染に伴い増悪する。インターフェロン(IFN-)λは感染防御を担っているが、IL-13は気道ウィルス感染に伴うIFN-λ産生を抑制することが判明した。本研究により、喘息におけるIL-13の産生細胞とその発現誘導の機序が明らかとなり、ウィルス感染による喘息増悪の機序に関する新たな知見が得られた。これらを制御することにより、重症喘息に対する新たな治療法の開発が期待される。重症喘息においては、2型ヘルパーT細胞(Th2)が主に産生するサイトカインIL-13が重要な役割を担っている。本研究では、T細胞におけるIL-13発現の機序とその制御、気道構築細胞におけるIL-13誘導シグナルの喘息反応への役割を明らかにする。転写因子GATA-3はTh2細胞分化を促すがその機序は不明であった。マウスIL-4とIL-13の遺伝子座の中に遺伝子発現を制御する配列HS2とCGREが存在していたため、この配列のIL-4とIL-13発現への関与を検討した。HS2/CGREを欠失した遺伝子改変マウスの解析により、GATA-3がHS2やCGREに結合することでそれぞれIL-4やIL-13の発現スイッチをオンにすることが判明し、GATA-3によるサイトカイン発現制御が明らかになった。細胞内シグナル経路の一つJAK-STATを抑制するため、喘息マウスモデルを用いてJAK阻害薬の喘息抑制効果を検討した。感作時からJAK阻害薬を投与すると気道炎症の軽減効果は見られたが気道過敏性亢進は抑制されなかった。これはJAK阻害薬がT細胞分化に影響を与えていることが原因であった。抗原曝露時のみにJAK阻害薬を投与すると喘息反応は制御できたため、T細胞分化に影響しないJAK阻害薬の開発が必要と考えられた。喘息患者の気道上皮はウイルス感染に対する防御が低下しており、喘息はウイルス感染に伴い増悪する。IFNλは気道ウイルスに対する感染防御を担っているが、IFNλ産生に対するIL-13の影響を検討したところ、IL-13は気道ウイルス感染に伴うIFNλ産生を抑制することが判明し、喘息増悪予防のターゲットが明らかとなった。本年度は、T細胞におけるIL-13発現の機序とその制御を以下のように検討した。Jak/STATサイトカインシグナル経路を抑制的に制御するSOCS

3をT細胞で恒常的に発現亢進させるとTh2応答性が増強する。そこで、T細胞でのSOCS3発現抑制により喘息反応がコントロールできるか否かを検討したところ、SOCS3欠失マウスからのCD4T細胞のTh2分化は低下しており、CD4T細胞にSOCS3 siRNAを導入後にマウスに移入し抗原を曝露すると喘息反応が抑制された。T細胞でのSOCS3のコントロールが新たな喘息治療ターゲットとなりうることが明らかとなった。マウス喘息モデルに対するウィルス気道感染時に作用する2本鎖RNA(dsRNA)の影響を調べたところ、共刺激分子B7-H1(PD-L1)を介してCD8T細胞からのIL-13産生を増強し、喘息反応を悪化させていることが判明した。この成果は、ウィルス気道感染時の喘息増悪機序の解明に繋がるとともに、治療薬の作用メカニズム解析に応用できるものと考えられる。リンパ濾胞内に存在するリンパ濾胞型ヘルパーT細胞はIL-4を産生し抗体産生の制御に関わっている。IL-4遺伝子上に存在する転写因子GATA-3の結合するHS2領域を欠損したマウスではB細胞による抗体産生が大きく低下したが、Th2細胞によるアレルギー反応には影響せず、アレルギー反応と抗体産生のメカニズムの違いが明らかとなった。さらに、喘息患者の末梢血CD4T細胞検体を収集し、喘息/COPD/肺線維症などを合併した患者の手術肺より気道検体を収集した。重症喘息においては、2型ヘルパーT細胞(Th2)が主に産生するサイトカインIL-13、脂質メディエータ、などが重要な役割を担っており、喘息の発症や増悪にはウィルス感染が関与している。本年度は、抗原提示細胞とT細胞の相互作用、さらに抑制性の脂質メディエータの関与について検討した。ウィルスが感染した気道上皮細胞ではB7-H1の発現が増強し,ウィルス特異的CTLを抑制することで感染が遷延しやすくなる.上皮におけるB7-H1発現を抑制することはウィルスによる喘息増悪を早期に頓挫させる治療法となる可能性がある.マウス喘息モデルにおいて,抗原感作の際にウィルス関連分子である2本鎖RNAが作用すると,抗原再曝露による喘息様反応が著明に増強し,これは樹状細胞に発現誘導されたB7-H1がIL-13を選択的に産生するCD8T細胞を誘導することによって生じる.また,抗原再曝露時には気道の樹状細胞や肺胞マクロファージにB7-DCが発現し,IFN-γを介して喘息様反応を抑制する.これら共刺激分子や共抑制分子の機能を制御することによって,喘息病態に対する新たな治療が可能と考えられた。脂質メディエータの一つロイコトリエンB4(LTB4)の低親和性LTB4受容体BLT4の生理作用は不明な点が多かったが、生理作用のない脂肪酸と考えられていた12-HHT(ヒドロキシヘプタデカエイコサテトラエン酸)がLTB4よりも低濃度でBLT2を活性化することが近年判明した。BLT2欠損マウスを用いて抗原感作曝露によるアレルギー性喘息モデルの解析、及び喘息患者検体でのBLT2発現レベルの解析の結果より、12-HHT/BLT2系はCD4陽性T細胞でIL-13発現をコントロールすることにより、免疫・アレルギー反応を負に制御し、CD4陽性T細胞におけるBLT2の発現レベルの低下が喘息の病態に関与していることが判明した。JAK阻害薬の抗喘息効果、気道ウイルス感染を防御性するIFNλ発現へのIL-
岩石の圧縮破壊過程とそのメカニズムに関する研究

変位くい違い法に基づいた亀裂伸長解析法を開発するとともに、本手法を岩石の圧縮破壊過程解析に適用し、巨視的破断面の形成過程と荷重変形挙動との関係について検討を加えた。その結果、圧縮下の岩石における巨視的亀裂のモードは亀裂面強度特性と密接に関係し、限界ずれ量の値の減少に伴って、モードI亀裂伸長からモードI・モードII複合亀裂伸長に移行することを明らかにした。また、限界ずれ量が小さな場合には、この複合亀裂伸長により、縦割れ型の剥離破壊が生じること、さらに、この剥離破壊が断続的に発生することなどを明らかにした。また、限界ずれ量の値が比較的大きな場合には、複数のモードII亀裂が発生・伸長して、岩石内に多くのすべり面が形成されることを示し、この結果としてclass Iの荷重変形挙動が現われることを明らかにした。周方向変位制御試験により破壊進行段階の異なる岩石供試体を作成するとともに、これらの供試体に加圧状態で蛍光塗料を浸透・固化させて、岩石内の亀裂の可視化計測を実施した。そして、class II岩石の破壊プロセスはモードI・モードII複合亀裂伸長による縦割れ型の剥離破壊であることを実験的に確認した。また、この破壊形態は、同時に実施したX線CTスキャナーによる断面計測によっても確認された。以上の結果をもとにして、圧縮下における岩石の破壊プロセスに関する理論モデルを提案した。提案したモデルでは、class IIの荷重変形挙動は剥離破壊による有効断面積の低下として説明され、class Iとclass IIの相違は巨視的亀裂のモードと伸長プロセスの相違、すなわち、亀裂面の強度特性として一般化表現される。そして、このプロセスにおいてclassIIの荷重変形挙動が現われることを示し、classIIの荷重変形挙動は剥離破壊による有効断面積の低下に起因することを明らかにした。また、限界ずれ量の値が比較的大きな場合には、複数のモードII亀裂が発生・伸長して、岩石内に多くのすべり面が形成されることを示し、この結果としてclassIの荷重変形挙動が現われることを明らかにした。すなわち、以上の結果はclassIとclassIIの相違は巨視的亀裂のモードの相違であり、これは亀裂面の強度特性に支配されることを示している。紫外線蛍光法と画像処理法を結合した岩石内亀裂計測システムを開発するとともに、予備実験として、花こう岩供試体の亀裂を可視化抽出し、亀裂寸法分布と方位分布を明らかにした。この結果、本システムの有用性が確認された。そこで、現在は巨視的破壊亀裂抽出処理への適用を試みている。前年度までの数値解析的検討の成果にもとづいて、岩石の圧縮破壊における亀裂伸長プロセスの可視化計測を実施した。まず、周方向変位速度一定制御のための材料試験機の構成試験を実施し、試験機ストローク信号と供試体変位量との関係を明らかにした。また、供試体に加圧状態で蛍光塗料を浸透・固化させるための専用供試体ケースと恒温槽を設計・試作し、これらにより供試体中の亀裂を固定させる技術を確立した。次に、大島花崗岩を供試体として周方向変位速度一定制御試験を行い、その再現性を確認した後、最大強度点以降の破壊段階の異なる5種の供試体を作成した。そして、これらの供試体をX線CTスキャナーにより断面計測を行った後、一軸圧縮荷重下で蛍光塗料を浸透・固結させ、紫外線蛍光法による亀裂の可視化計測を実施した。

これらの結果、class II岩石の破壊プロセスはモードI・モードII複合亀裂伸長による縦割れ型の剥離破壊であることを実験的に確認した。すなわち、縦割れ型剥離破壊が表面近傍から断続的に発生し、これは従来説を否定すること、筆者等が提案した理論モデルが妥当であること、などを明らかにした。さらに、理論モデルに関する考察により、剥離破壊による有効断面積欠損によりclass II特有の荷重変形曲線が現われることを明らかにした。
職業を持つ2型糖尿病患者の就労と療養の両立に関する研究

糖尿病は自己管理が必要な病気であるが患者にとってライフスタイルを変容させていくことは容易ではない。特に、職業を持つ糖尿病患者は、社会的役割を担いながら療養を生活に取り入れていくことが求められ、より一層の困難が予測される。本研究では、職業を持つ2型糖尿病患者が就労しながらうまく糖尿病の療養を継続していけるための支援への示唆を得るために、就労している患者の特徴、また患者のセルフケア行動・メンタルヘルスに影響する要因について職場環境に着目し明らかにすることを目的とした。面接調査と配票調査を実施した結果、過重負担や夜勤の頻度などの職場環境要因はセルフケア行動と関連することが示された。就労している糖尿病患者は未就労者の患者に比べ運動の実行程度が低かった。職場で糖尿病について公表している人は約8割であり、公表している人はしていない人に比べ食事に関するセルフケアを実行できており、糖尿病による肯定的な変化を感じていた。糖尿病を持つことによる仕事への影響を感じている人は、良好なメンタルヘルスが保てていなかった。職場で相談できる人がいる人は良好なメンタルヘルスが維持できていた。これらの結果より、職業を持つ2型糖尿病患者の支援を考える上では、対象者が置かれている職場環境とともに、社会関係に着目していくことの必要性が示された。今年度は、文献検討と面接調査を行った。文献検討では、職業を持つ糖尿病患者(1型、2型を含む)の就労上、または療養上での困難について、「糖尿病」「仕事(または職業・就労・有職)」をキーワードに、過去10年間における国外の研究を対象にレビューを行った。就労率が低いこと、病気休暇取得日数が多いこと、また日々の仕事をこなしていくことへの支障を持つなど、糖尿病による職場での生産性へのネガティブな影響が報告されていた。さらに、通院する時間の確保が難しいなどの健康管理上の困難や、人間関係におけるネガティブな変化などの困難も報告されていた。一方で、職場でのサポートは病気の肯定的な受け止めに関連していることが報告されており、患者個人へのアプローチと同時に個人の取り組みを支える環境づくりの必要性が示された。これらの結果については、第12回日本糖尿病教育・看護学会で学会発表を行った。面接調査では、都市部の診療所に通院する2型糖尿病患者のうち就労している26名を対象にインタビューを行い、現在感じている困難や周囲への要望などについて自由に語ってもらった。多くの患者は自己管理の必要性を認識しているものの、規則的な食事や定期的な運動を行うことに難しさを感じていた。通院のため仕事を抜けることへの職場への気兼ねを感じている人もみられた。受診に関しては、待ち時間が少ないことや医療者とのコミュニケーションを持てることが通院を継続していくために大切であると語っていた。前年度に行つた面接調査の結果をもとに質問紙を作成し、配票調査を行った2つの医療施設の外来に通院する2型糖尿病患者188名(就労者123名、未就労者63)の協力を得て実施した。質問内容としては、(1)職場特性、(2)糖尿病による仕事への影響、(3)職場や社会とのかかわり、(4)セルフケア行動、(5)メンタルヘルヌどにろいて尋ね、それらの実態の把握と関連性について検討を行った。また、未就労の糖尿病患者との比較からも就労している糖尿病患者の特徴を捉えた。セルフケア行動との関連については、夜勤の頻度が多い人は食事療法の実行程度が低かった。過重負担が強い人、所定の時間外での勤務がい人において運動の実行程度が低く、未就労の糖尿病患者との比較においても就労している糖尿病患者は運動の実行程度が低かった。職場や社会とのわりにおいては、職場で糖尿病について公表している人は約8割であり、公表の程度は食事療法の実行に関連していた。社会関係における自主規制を行っている人は、就労者、未就労者ともに34割しこれらの程度は就労の有無とは関連を示さなかった。また、糖尿病を持つことによる仕事への影響を感じている人は、良好なメンタルヘルスが保てていない結果であった。

結果発表としては、前年度行った面接調査の結果を日本糖尿病・教育学会(2008年9月)で学会発表を行った。今年度行った配票調査の結果については、今後、日本慢性看護学会(2009年7月)、国際学会(The First Asia-Pacific Conference on Health Promotion and Education、2009年7月)で学会発表を予定している。
変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開

我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高い活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することにすでに成功した.本化合物はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性中心に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として期待されている.そこで本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.本研究により得られた成果は,耐性ウイルスに対する戦略として大いに期待される.この様にして得られた化合物は現在人類の最緊急課題である副作用と耐性を克服する抗エイズ薬として有望である.変異HIVおよびHIV-2において,そのプロテアーゼの酵素活性は低く,更に変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.これらのことは,低酵素活性が感染性低下のひとつの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチも試みた.その結果,小分子型ジペプチド阻害剤KNI-413とKNI-549を見いだした.また,KNI-272に耐性をもつHIV-1に対して活性を持つKNI-241さらに小分子化したKNI-727をデザインした.本研究は,世界中から期待されているHIVプロテアーゼ阻害剤研究を,酵素・阻害剤複合相互作用の解析に基づき理論的に行ったもので,変異ウイルスに対応できるHIV阻害剤のデザインの方法を確立したといえよう.我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高い活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することにすでに成功した.本化合物はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性中心に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として期待されている.そこで本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.本研究により得られた成果は,耐性ウイルスに対する戦略として大いに期待される.この様にして得られた化合物は現在人類の最緊急課題である副作用と耐性を克服する抗エイズ薬として有望である.変異HIVおよびHIV-2において,そのプロテアーゼの酵素活性は低く,更に変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.これらのことは,低酵素活性が感染性低下のひとつの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチも試みた.その結果,小分子型ジペプチド阻害剤KNI-413とKNI-549を見いだした.また,KNI-272に耐性をもつHIV-1に対して活性を持つKNI-241さらに小分子化したKNI-727をデザインした.本研究は,世界中から期待されているHIVプロテアーゼ阻害剤研究を,酵素・阻害剤複合相互作用の解析に基づき理論的に行ったもので,変異ウイルスに対応できるHIV阻害剤のデザインの方法を確立したといえよう.
ケイ素-ケイ素π単結合の構造と性質の解明

本研究ではこれまで知られていなかったケイ素-ケイ素π単結合をもつ化合物を合成し、その構造や性質を以下のように明らかにした。trans-1,-ジブロモ-1,2,2,3,4,4-ヘキサ-tert-ブチルシクロテトラシランを2等量のカリウムで還元すると、1,2,2,3,4,4-ヘキサ-tert-ブチルビシクロ[1.1.0]テトラシランが橙色の結晶として50%の収率で得られた。X線結晶構造解析の結果、ビシクロ[1.1.0]テトラシラン環は完全な平面構造をとっていることがわかった。橋頭位のケイ素-ケイ素結合長は2.856Aであり、これはこれまでに報告されている最も長いケイ素-ケイ素結合(2.697A)より大きな値である。ESR、直流磁化測定、分子軌道計算、^<29>Si NMRなどの結果から、橋頭位のケイ素-ケイ素結合はπ結合のみの単結合であることが明らかになった。ビシクロ[1.1.0]テトラシランには、長結合異性体、短結合異性体という二つの結合伸長異性体が存在することが理論計算から予測されているが、この化合物の生成はケイ素-ケイ素π単結合をもつ第三の結合伸長異性体が存在することを示している。同様にして、trans-1,3-ジブロモ-1,2,2,3,4,4-ヘキサ-tert-ブチルシクロテトラゲルマンを2等量のカリウムで還元すると、1,2,2,3,4,4-ヘキサ-tert-ブチルビシクロ[1.1.0]テトラゲルマンが得られた。この化合物はケイ素類似体とは異なりビシクロ[1.1.0]テトラゲルマン環はやや折れ曲がった構造をしている。また、橋頭位の二つのゲルマニウム原子はいずれもピラミッド構造をとり、その原子間距離は3.127及び3.121Aであった。理論計算によると、ゲルマニウム原子間にはやや歪んだπ単結合が存在することが示唆される。このゲルマニウム-ゲルマニウムπ単結合の性質についてさらに検討する予定である。
電気二重層の超高真空モデリングとその応用

本研究では、超高真空中、極低温に保持したPt(111), Ru(0001)表面上に水分子を吸着させたときの水分子の吸着構造を明らかにし、ついで、SO_3やHCL, O_2, COなどの分子を水とともに共吸着させて得られる表面構造が現実の電極表面二重層構造をどこまで再現させることができるかについて行った。ついで電気二重層における水和水分子が果たす役割、界面における電子移動、プロトン移動によるローカルな仕事関数変化を考察することにより、ポテンシャルドロップや電極電位に関する検討を行った。UHV中のモデリング実験で、吸着硫酸種+H_3O^+の被覆率を変化しても仕事関係値(電極電位の変化に対する寄与)の変化がないことを、明らかにした。したがって、電極電位の変化と最も直接的な因果関係にあるのは、吸着層近傍の水分子の配向変化であるということになる。したがって、電極電位と水分子(H_2O, H_3O+, OH^-, O^2)の吸着、配向変化の間には1:1の対応関係があると結論することができる。Ru(0001)表面では比較的Ru....H_2O結合が強くモノマーとして存在している。モノマー吸着水も77Kの昇温により、合体してダイマー、テトラマーとなる。170Kに昇温すると解離してOHを生じる。逆にAu(111)表面では、水分子と金原子との結合が著しく弱く20K以上の温度範囲で小さな水クラスター分子は全く存在しない。