hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
企業の内部金融依存化と家計の外部金融依存化：アジア経済統合下のマクロ経済政策

いくつかの新興国では、2000年以後、家計向け貸出が急激に増加している。多くの場合、家計向け貸出の増加は企業向け貸出の減少または停滞を伴っている。本研究の目的は、アジア地域の新興国を主要な対象として、家計向け貸出と企業向け貸出の近年の状況を調査し、これら貸出の増減を伴った国内金融システムの変化の構造的要因と将来の生産や所得に与える影響を実証的に検討することである。分析の結果、外国からの資本流入や経済発展プロセスの特徴が大きくかかわっていること、また家計向け貸出の増加は将来の生産低下や景気循環を増幅させる影響を持つことを確認した。これら分析結果を踏まえ、政策提言についても検討した。平成27年度は以下のことを行った。第1は、アジア地域における企業の内部金融依存化と家計の外部金融依存化の状況の把握である。Bank for International Settlements (BIS)やCEIC Data Company Ltd.(CEIC)などの経済統計データベースから得た銀行貸出に関する統計データを利用して、企業向け貸出や家計向け貸出などアジア地域の銀行貸出の状況を調査した。アジア地域では、2000年代、国により程度の差があるが、家計向け貸出が増加傾向であることが確認できた。さらに、世界金融危機前後に、アジア地域の銀行の貸出状況が変化していることも確認できた。これについては引き続き調査を行う。第2は、アジア地域の企業の内部金融依存化と家計の外部金融依存化の国内外の要因を検討した。特に、国外要因として、グローバル流動性からの影響に注目した検討については、その検討結果を国内外の学会(日本経済学会、Asia-Pacific Economic Association)で報告した。第3は、経済統合、企業金融、そして金融発展に関する文献調査を行い、関連する先行研究を確認した。研究分担者の高阪とは、同席する研究会前後の時間を利用するなどして、適宜打ち合わせの機会を設けている。また、銀行貸出などの統計データは、今後統計的分析を行うために整理を行っている。BISやCEICデータベースを通じた統計データの入手、データの整理、そして分析の作業がやや遅れている。有料データベースの利用は、当初初年度のみの予定であったが、作業が次年度にも及ぶため、次年度も利用することにした。平成28年度は以下のことを行った。第1は、アジア地域と欧州地域の企業の内部金融依存化と家計の外部金融依存化の状況を統計データをもとに調査した。統計データは、主に、Bank for International Settlements (BIS)やCEIC社のデータベースから得た貸出先別の貸出額である。地域や時期の違いにより、これら2つの依存化の程度にばらつきがあることを確認した。詳細な結果は、塩谷(2017)でまとめた。第2は、2つの依存化の要因について検討した(交付申請書記載の課題1)。文献調査に加えて、国外からの資本流入による影響を統計的分析により検討した。直接投資など企業に資本が流入した場合、家計の外部金融依存化が強まる傾向が確認された。詳細な結果は国外学会(East Asian Economic Association)で報告(Enya and Shinkai, 2016)し、有益なコメントを得た。第3は、2つの依存化が景気循環などマクロ経済に与える影響について、主に文献調査により検討した(交付申請書記載の課題2)。家計向け貸出と企業向け貸出で、その増加がマクロ経済に与える影響は異なり、家計向け貸出はより景気循環を増幅させ、銀行危機を引き起こすことがより多いと主張する先行研究が多いことを確認した(高阪, 2016)。研究分担者の高阪とは、同席する研究会やその前後を利用して、適宜打ち合わせの機会を設けている。研究結果は、適宜、まとめて国内外の学会で報告している。そしてここで得られたコメントを参考にして改善に取り組んでいる。最終年度である平成29年度はこれまでの検討をベースにして以下のことを行った。第1は、企業の内部金融依存化と家計の外部金融依存化の要因およびマクロ経済に与える影響の検討(課題1および課題2)である。アジア・欧州地域を対象とした国内要因および直接投資などの企業への外国資本流入といった国外要因の検討について、昨年国際学会での報告した研究成果を改善し、ディスカッションペーパーの形にまとめた(Enya and Shinkai, 2018)。第2は、同様の検討課題(課題1および課題2)について、借入部門を区別した外国資本流入および国内信用のデータを用いて、アジア・欧州地域を対象とした分析を行った。国内の銀行貸付以外の企業への資金流入(外国からの流入も含む)が、代替的な効果を持ち、企業への国内銀行貸付の減少、個人への国内銀行貸付の増加につながったことを確認した(Sugimoto and Enya, 2017)。これまでの検討により、経済発展や国際的生産ネットワークの進展など企業部門の資金調達環境の変化によって、企業の国内銀行からの貸付依存度や個人の国内銀行からの貸付依存度が影響を受け、マクロ経済を不安定化させることを確認した。そして、マクロプルーデンス政策、資本規制、為替制度、産業政策などマクロ経済の不安定化を避けるための政策についての検討(課題3)い、検討したことをまとめた(塩谷,2018、Kohsaka, 2017)。これらの分析により、本研究課題の研究目的を達成することができた。

本研究の目的は、アジア地域の新興国を主要な対象として、家計向け貸出と企業向け貸出の近年の状況を調査し、これら貸出の増減を伴った国内金融システムの変化の構造的要因と将来の生産や所得に与える影響を実証的に検討することである。分析の結果、外国からの資本流入や経済発展プロセスの特徴が大きくかかわっていること、また家計向け貸出の増加は将来の生産低下や景気循環を増幅させる影響を持つことを確認した。これら分析結果を踏まえ、政策提言についても検討した。アジア地域における企業の内部金融依存化と家計の外部金融依存化について、その要因や各国景気循環に与える影響に関する統計的分析を行う。統計データは、引き続き、BISやCEICデータベースから入手し、統計分析行うための整理を続ける。そしてこの統計データを利用して分析を行う。分析結果は、適宜、関連学会で報告するとともに、ワーキングペーパーに纏め上げる。適当な段階で、専門学術雑誌への投稿を行い、交換を目指す。また、前年と同様に、研究分担者とは適宜打ち合わせの機会を設け、得られた知見を共有する。そして関連する学会や研究会への出席や文献調査を通じて、科研研究に有益な情報収集を行う。企業の内部金融依存化と家計の外部金融依存化の要因(交付申請書記載の課題1)については、国内外学会で報告した研究結果をさらに改善させ、今後は学術雑誌への投稿を目指す。また、これら2つの依存化が景気循環などマクロ経済に与える影響(交付申請書記載の課題2)については、これまでの文献調査の結果を踏まえ、統計的分析を行い、結果を研究会や学会で報告し、そして、これについても学術雑誌への投稿を目指す。同時に、これらの知見をもとに、経済統合化が進むアジア地域のマクロ経済政策の検討も行う(交付申請書記載の課題3)。前年と同様に、研究分担者との打ち合わせは適宜行い、得られた知見は共有する。金融、国際経済学理由の1つは、有料データベースの利用契約に関するものである。利用契約は、当初初年度のみの予定であったが、契約期間の都合と作業の遅れ理由により、次年度も利用契約を行うことにした。そのために、初年度の有料データベース利用契約のための予算の一部を、次年度に使用(費目「その他」)することにした。他の理由は、文献調査や学会報告など研究作業の一部を次年度に行うためである。主な理由は、ノート型パソコンの購入を次年度に変更したことである。その他の理由は、文献調査や学会報告などの研究作業の一部を次年度に変更したことである。有料データベースの利用契約として30万円(費目「その他」)を使用する予定である。その他、次年度に行うことになった研究作業を行う費用として使用する予定である。主なものは、統計分析ソフトや文献購入のための「物品費」と学会報告のための「旅費」である。年度の早い時期に、ノート型パソコンを購入費用として25万円程度を支出する予定である。
シベリア・ユピック語の文字・音声資料の電子コーパス化とその利用に基づく記述研究

前年度に電子テキスト化したシベリア・ユピック語の文字資料をコーパス資料として用いられるように分析・整理をすすめつつ、音声資料の文字化をおこなった。<音声資料にかんして>1970年代に人類学者によって録音された当時70代の数名の話者による語りのテキスト8編を、アメリカ合衆国アラスカ州セント・ローレンス島ギャンベル、およびアンカレッジにて(2007年7月18日9月26日)シベリア・ユピック語話者数名の協力のもと、書き起こし、テキストの内容にかかわる語彙・文法調査をおこなった。このことにより、現在では用いられない語彙、文法などの掘り起しができた。この資料を他の文字資料とあわせてデータベース化を進める予定である。またご文字資料として現地還元のため出版予定である。<文字資料にかんして>これまで出版されてきたシベリア・ユピック語のテキストをソフトウェアToolboxによりデータベース化を進めた。このデータベース化によって、発話ごとに語を形成する複統合語であるシベリア・ユピックの形態素分析を効率よく進めることができるようになった。このデータベースを利用した成果としてシベリア・ユピック語の文法概説である永井(2007)を出版した。このデータベースを利用したテキスト集、シベリア・ユピック語の教科書の出版を予定している。また談話の中での動詞の用いられ方についてコーパスを利用して考察した論文を準備している。シベリア・ユピック語の電子コーパス化を目指し,すでに出版されている文字資料の大部分をテキストファイル化した.今後,コーパスとして使用できるように形態素分析をおこないつつテキスト処理をおこなう段階にある.7月から8月にかけておこなった現地調査では,1980年代後半から1990年代初頭に録画されたシベリア・ユピック語の映像資料を新たに2点入手することができた.今後この資料についてもこれまでの音声資料とともに書き起こし作業をおこなっていく.テキストファイル化した文字資料はコーパスとしては公開段階にはないが,これを使って従属節にかかわる二つの文法現象について研究をすすめている.一つ目として,シベリア・ユピック語の従属節にあらわれる自動詞と他動詞の談話的な使用ついて研究を進めている.ある種の従属節では,継起的な動作を表す場合には主語が主節の主語と同一である必要があるが,同時的な動作を表す場合には主語の異同は問われない.継起的な動作は自動詞と他動詞どちらもあらわれうるが,同時的な動作は他動詞の自動詞化を必要とする.この使い分けが他動性の違いによる談話における前景・後景に対応していることがテキスト資料を用いて研究を進めたことで明らかとなった.二つ目として,先に述べた従属節における他動詞の自動詞化において受動構文がみられることについて研究を進めている.シベリア・ユピック語は他のエスキモー諸語同様,能格型の格標示をもつ言語で,逆受動についての記述は多く見られたが,受動について,その用法が明らかにされたことはなかった.現在,この二つのテーマについて投稿論文を執筆中である.前年度に電子テキスト化したシベリア・ユピック語の文字資料をコーパス資料として用いられるように分析・整理をすすめつつ、音声資料の文字化をおこなった。
光触媒反応機構の解明とそれにもとづく高活性光触媒・高効率反応系の開発

1.作用スペクトルによる光触媒反応の解析:光触媒を評価するのに作用スペクトルが最適であること,メチレンブルーの退色反応が光触媒活性の評価に不適当であることを明らかにした.さらに,従来ひろく行われてきたシャープカットフィルターにより得られる作用スペクトルは,真の作用スペクトルの積分スペクトルであることを示し,光触媒の吸収スペクトルには対応しないことを示した.2.新規気相合成法による高活性酸化チタン光触媒の調製:気相中で微粒子を合成すると,粒子どうしの衝突による大粒子化を抑えることができるため,粒子の結晶性を向上させるために比較的高温で反応させても比表面積が極端に低下しない.塩化チタンと酸素の混合気体を急速に加熱,冷却することによって,高結晶性かっ大比表面積の酸化チタン微粒子を調製することに成功した.このアナタース微粒子光触媒は,(101)面と(001)面のみが露出した特異な十面体形状をもち,さまざまな反応系において高い光触媒活性を示すことを明らかにした.調製条件を変化させることによって粒径,比表面積あるいは結晶形状などを制御できた.3.アナタース/ルチル混合酸化チタンからの各結晶相の単離と再構成:アナタース/ルチル混合酸化チタンの代表例であるデグサP25から両結晶相を単離し,これの粉末X線回折(XRD)パターンから酸化チタン中の両結晶相の定量法を確立した.その結果,相当量のアモルファス成分が含まれていることが明らかになった.定量結果にもとづいて,デグサP25を各相の単純な物理混合により再構成したところ,分離前とほぼひとしい物性,特性を示した.また,再構成サンプルの光触媒活性は,複数の反応系のいずれにおいてもデグサP25の光触媒活性とほぼひとしいことから,結晶粒子間の強い相互作用や電子移動は,もしあっても光触媒活性に影響をあたえないものと推察された.1.作用スペクトルによる光触媒反応の解析:光触媒を評価するのに作用スペクトルが最適であること,メチレンブルーの退色反応が光触媒活性の評価に不適当であることを明らかにした.さらに,従来ひろく行われてきたシャープカットフィルターにより得られる作用スペクトルは,真の作用スペクトルの積分スペクトルであることを示し,光触媒の吸収スペクトルには対応しないことを示した.2.新規気相合成法による高活性酸化チタン光触媒の調製:気相中で微粒子を合成すると,粒子どうしの衝突による大粒子化を抑えることができるため,粒子の結晶性を向上させるために比較的高温で反応させても比表面積が極端に低下しない.塩化チタンと酸素の混合気体を急速に加熱,冷却することによって,高結晶性かっ大比表面積の酸化チタン微粒子を調製することに成功した.このアナタース微粒子光触媒は,(101)面と(001)面のみが露出した特異な十面体形状をもち,さまざまな反応系において高い光触媒活性を示すことを明らかにした.調製条件を変化させることによって粒径,比表面積あるいは結晶形状などを制御できた.3.アナタース/ルチル混合酸化チタンからの各結晶相の単離と再構成:アナタース/ルチル混合酸化チタンの代表例であるデグサP25から両結晶相を単離し,これの粉末X線回折(XRD)パターンから酸化チタン中の両結晶相の定量法を確立した.その結果,相当量のアモルファス成分が含まれていることが明らかになった.定量結果にもとづいて,デグサP25を各相の単純な物理混合により再構成したところ,分離前とほぼひとしい物性,特性を示した.また,再構成サンプルの光触媒活性は,複数の反応系のいずれにおいてもデグサP25の光触媒活性とほぼひとしいことから,結晶粒子間の強い相互作用や電子移動は,もしあっても光触媒活性に影響をあたえないものと推察された.作用スペクトル解析による光触媒反応機構の解析:昨年度までにひきつづき,既存の多波長分光照射装置をもちいて各種光触媒反応の作用スペクトル解析および作用スペクトルの光強度依存性解析を行った.主要な成果としては,(1)光触媒活性の評価法としてひろく採用されているメチレンブルーの退色反応が,自己光反応によっても進行することを明らかにし,必ずしも光触媒活性の評価には適切でないことを示した.(2)領域内の共同研究者から提供された硫黄ドープ酸化チタンが可視光域の光照射によって光触媒活性を示すことを明らかにした.(3)金微粒子を担持させた酸化チタンを酢酸水溶液に懸濁させた反応系について,金粒子の表面プラズモン励起による光触媒反応が,400-600nmの波長領域で進行することを明らかにした.光音響スペクトル(PAS)解析による光吸収および再結合過程の解析:光触媒反応の作用

スペクトルは,光触媒の光吸収スペクトルと,励起電子-正孔の反応効率スペクトルの積であるので,光吸収スペクトルを正確にもとめることができれば,励起電子-正孔の反応効率スペクトル,すなわち,光触媒反応の真の量子効率を知ることができる.しかし,従来の測定方法である,光触媒粉末の拡散反射スペクトル法では,原理的に正確な吸収スペクトルを得るのが難しい.本研究では,光触媒粉末が光吸収して生じる励起電子-正孔の再結合による熱発生を観測する光音響スペクトル(PAS)法が,拡散反射スペクトル法とはちがって粉末粒子による光散乱の影響をうけないことに着目し,これを用いた正確な吸収スペクトルの取得ができることをさまざまな酸化チタン光触媒について実証した.さらに,強い連続光を照射して光触媒反応を起こさせながらPAS測定を行う測定系を構築し,光触媒反応中の光触媒の光吸収の変化を追跡することに成功した.作用スペクトルによる光触媒反応の解析:光触媒を評価するのに作用スペクトルが最適であること,メチレンブルーの退色反応が光触媒活性の評価に不適当であることを明らかにした.さらに,従来ひろく行われてきたシャープカットフィルターにより得られる作用スペクトルは,真の作用スペクトルの積分スペクトルであることを示し,光触媒の吸収スペクトルには対応しないことを示した.新規気相合成法による高活性酸化チタン光触媒の調製:気相中で微粒子を合成すると,粒子どうしの衝突による大粒子化を抑えることができるため,粒子の結晶性を向上させるために比較的高温で反応させても比表面積が極端に低下しない.塩化チタンと酸素の混合気体を急速に加熱,冷却することによって,高結晶性かつ大比表面積の酸化チタン微粒子を調製することに成功した.このアナタース微粒子光触媒は,(101)面と(001)面のみが露出した特異な十面体形状をもち,さまざまな反応系において高い光触媒活性を示すことを明らかにした.調製条件を変化させることによって粒径,比表面積,あるいは結晶形状などを制御できた.アナタース/ルチル混合酸化チタンからの各結晶相の単離と再構成:アナタース/ルチル混合酸化チタンの代表例であるデグサP25から両結晶相を単離し,これの粉末X線回折(XRD)パターンから酸化チタン中の両結晶相の定量法を確立した.その結果,相当量のアモルファス成分が含まれていることが明らかになった.定量結果にもとづいて,デグサP25を各相の単純な物理混合により再構成したところ,分離前とほぼひとしい物性,特性を示した.また,再構成サンプルの光触媒活性は,複数の反応系のいずれにおいてもデグサP25の光触媒活性とほぼひとしいことから,結晶粒子間の強い相互作用や電子移動は,もしあっても光触媒活性に影響をあたえないものと推察された.
テーダ関数とその一般化の満たす微分および関数方程式の研究

上記課題を次の5つの方向で実施した。1.8一頂点模型および高種数の曲線に結びついた新しい差分方程式系について2.超幾何関数の合流を説明する一般的手続きについて3.2次元イジングパーコレーション混合性について4.(3,6)型超幾何系のモノドロミーおよび局所構造について5.代何幾何,代数解析のための計算アルゴリズムについて。それぞれ次のことも明らかにした。1.ヤン・バクスターの方程式の解を使って定義される多くの模型の相関関数がある種の差分方程式を満たすとことに気づき,8一頂点模型の1点関数がこの方程式をとくことにより得られること,カイラルポット模型の相関関数は従来のq差分方程式の高種数代数曲線への拡張された方程式をみたしていることを示した。2.ゲリファント型超幾何関数の合流の方法をリ一環的視点かり明らかにし,既知の最も簡単な場合においても新しい知見を与えた。3.2次元および高次元インジング模型について,そのギッブス分布が臨界点上で条件付き混合性を持つこと,その混合係数が指数的に減少することを示し,*-パーコレーションの発生について新しい結果をみちびいた。4.グラースマン多様体G(k,n)に付随した超幾何微分方程式系のモノドロミーをk=2の場合を元にして代数的に求める方法を与え,その結果をk=3,n=6に応用して,代数関数解をもつ群を決定した。ある持黒点の近くでの基本解の級数による表示に成功した。5.非可換上の代数的演算に適した計算機言語を開発し,得られたシステムによって微分方程式,差分方程式の様々の実験的研究が可能となり,実用に供した。
大脳皮質-大脳基底核関連の機能的解析

大脳基底核の入力部のひとつである線条体(尾状核と被殻)は、大脳皮質の広い領野から入力を受けているが、入力様式について、複数の大脳皮質の領野からの情報が大脳基底核で収束し、情報の統合が起こっているという説と、複数の大脳皮質の領野からの情報は並列、分散処理され、情報の統合はあまり起こっていないという説がある。これまで、サルを用いて調べたところ、大脳皮質一次運動野上肢領域からの投射は主として被殻の外側部に終わるのに対し、大脳皮質補足運動野上肢領域からの投射はより背内側部を中心に終わり、それぞれの約1/4が中央部で重なることがわかった。本年度は、さらに線条体から淡蒼球への投射について検討を加えた。金属微小電極をサルの被殻に刺入し、単一ニューロン活動を記録する。大脳皮質の電気刺激による応答などを手がかりに、大脳皮質一次運動野より入力を受ける被殻の領域と、補足運動野より入力を受ける領域を同定した。その後、それぞれの領域の中心にビオチン化デキストランアミン(BDA)あるいはWGA-HRPなどの順行性標識物質を微量注入し、標識終末や標識細胞を可視化した。一次運動野から入力を受ける被殻の領域からは、淡蒼球外節、内節の腹側部に投射していた。それに対し、補足運動野から入力を受ける領域からは、淡蒼球外節、内節の背側部、また一部、黒質網様部にも投射していた。したがって、両領域からの投射は、淡蒼球では完全に分かれており、また、両者の間にはどちらからも入力を受けていない領域があった。まとめると、大脳皮質一次運動野と補足運動野からの入力情報の一部は、被殻において収束、統合されているが、被殻から淡蒼球への投射は並列処理であり、更なる情報の統合は行われていないと考えられる。
細胞生物学的特性と宿主反応に基づく声門上がん浸潤メカニズムの解析

早期発見が困難でリンパ節転移が多く、声門がんに比較して予後不良な声門上がんの細胞生物学的特性と宿主反応に基づく浸潤様式と臨床経過を検討した。とくに喉頭室に主病変を置き、加齢による粘膜上皮の変化や喉頭腺の変化を観察した。腺組織の構成は高齢者ほど声門下部よりも声門上部の方の実質腺組織率が低下し、粘液腺の比率が高い傾向をみとめた。成人では喉頭前庭部や仮声帯の大半は扁平上皮化生した粘膜で覆われていた。一方喉頭室では線毛上皮が優位であったが、喫煙者の喉頭室の一部に扁平上皮化生が観察された。喉頭室粘膜の免疫組織学的観察では分泌因子(SC)、サイトケラチン7(Kr-7)は扁平上皮とは反応せず、腺上皮や喉頭腺細胞質に観察された。PCNA、Ki-67は扁平上皮がんに観察された。一方、線毛上皮は残存するものの細胞の配列が乱れ、一部が上皮化生様の変化をきたした喉頭室粘膜では、SCやKr-7に反応するのは部分的で、肥厚した粘膜の基底部にはPCNA陽性細胞が発現していた。この傾向は上皮化生が鮮明な領域ほど強く、上皮化生がほぼ完成した部分や、severe dysplasiaからcarcinoma in situに近似する変化を示す粘膜では特に顕著であった。すなわち、声門上部の扁平上皮化生部では、増殖活性を持つ細胞が基底部に発現し、異形上皮の出現・がん化へ繋がる可能性が示唆された。喉頭がん浸潤に伴って発現するTリンパ球に周囲の樹状細胞の分布を検討した。未熟なDCであるLangerhans細胞は正常リンパ節および転移リンパ節内のリンパ濾胞周囲に密に分布し、リンパ節転移のない患者のリンパ節内の分布数が、リンパ節転移陽性患者よりも有意に多かった。生存群のリンパ節内樹状細胞は死亡群に比較して有意に多く、リンパ節転移陽性群でも、樹状細胞数平均値は生存群の方が多かった。樹状細胞の分布は喉頭がんおよび下咽頭がん患者の予後に影響を与える因子であることを示している。頭頸部がん治療の一環として、喉頭がんだけでなく下咽頭がんや中咽頭がんなどの原発巣手術に伴って、喉頭を摘出する例が年間約40例に達する。これらの摘出喉頭を対象に喉頭蓋喉頭面、仮声帯、声門下部の粘膜表面をデジタルマイクロスコープで記録し、喉頭粘膜における線毛上皮と扁平上皮仮生部分の面積を計測した。各頭頸部がん患者のリスクファクター(特に喫煙・飲酒)を入院時の情報として記録した。記録後の摘出喉頭はさらにホルマリン固定・脱灰後、喉頭下咽頭の全割標本を作成した。特に、喉頭の局所免疫防御機構の中心的役割を果たす、喉頭腺を粘膜腺上皮と粘膜内腺組織を中心に検索し、その分布を詳細に検索した。加齢と共にこれらの腺組織が如何に変化していくかを、形態・機能の面から計測することを予定し、まず漿液腺や粘液腺の分布様式の変化を記録した。また、喉頭がん治療の主体をなす放射線治療で、喉頭腺が如何に変化するかを画像計測装置で検討した。

これまでの研究の結果、成人の喉頭には喉頭蓋、仮声帯、声門下部にかけて喉頭腺が密に分布し、とくに喉頭室には粘膜下に喉頭腺が集中して分布していた。声門下部および声門上部の喉頭腺は漿液腺が優位だが、高齢者では粘液腺の比率が増える傾向があった。とくに声門上部では高齢者ほど粘液腺が増える傾向があった。一方放射線治療を行った後に、喉頭全摘を行った再発例での喉頭腺分布を観察した結果では、声門上部、声門下部ともに腺組織の密度が減少し、腺房は繊維化を伴う結合組織に置き換わり分泌能の低下が疑われた。今後は、声門上部を中心に分泌蛋白による粘膜免疫さらにはdendriteによる局所での声帯防御について検討していく。頭頸部がん治療の一環として、喉頭がんだけでなく下咽頭がんや中咽頭がんなどの原発巣手術に伴って摘出した喉頭を対象に、引き続き喉頭前庭部、仮声帯、声門下部の粘膜上皮を観察し、喉頭粘膜の扁平上皮仮生の程度と広がりを計測した。また喉頭全摘を行った頭頸部がん患者の治療前の情報(喫煙歴、放射線治療歴など)を記録し、扁平上皮化生との関連を検討した。摘出喉頭はさらにホルマリン固定・脱灰後、喉頭下咽頭の全割連続段階切片法によるHematoxylin-Eosin染色標本を作成した。特に、喉頭の局所免疫防御機構の中心的役割を果たす喉頭腺の分布を、粘膜腺上皮と粘膜内腺組織を中心に検索し、その変化画像解析装置を用いて詳細に検索した。加齢と共にこれらの腺組織が如何に変化していくかを、形態・機能の面から計測し、まず漿液腺や粘液腺の分布様式の変化を記録した。その結果、成人喉頭における声門下部での喉頭腺の密度は、過去に検討し報告した小児喉頭の声門下部の喉頭腺密度とほぼ同比率であった。また、成人喉頭声門下部の喉頭腺密度は全年齢層でほぼ一定であったが、声門上部は高齢者ほど腺密度が減少し、粘液腺の比率が増加する傾向にあった。すなわち、声門上部は加齢の影響を受けやすく、喉頭腺の変化も声門下部よりも大きい可能性が示唆された。喉頭がん症例については、がん浸潤とがん関連因子(PCNA, p21など)の発現分布と喉頭がん進展との関連を解析した。p21とT stageとは逆の相関、PCNA陽性率とT stageには正の相関が存在した。声門がんと声門上がんとではPCNAやp21の発現状況が異なっており、とくに声門上がんの増殖能に重要な関連があることが判明した。本研究開始以来採取してきた,代表的な頭頸部がんである喉頭がん,下咽頭がん,中咽頭がん等の合併摘出喉頭を対象に,喉頭粘膜とくに声門上部での扁平上皮化生の発現を,画像解析装置を用いて計測した6その結果,成人喉頭声門上部のもっとも外界の影響を受けにくい喉頭室粘膜上皮にも扁平上皮化生が発現する変化を観察した。これらの扁平上皮化生移行部を対象に,上皮性因子(Kr-7,Secretory Component),増殖因子(PCNA,Ki-67)等の発現を免疫組織学的に検討した。腺上皮では同様にSCやKr-7の染色性が強く示されたが,移行部を境に扁平上皮化生部分は染色されず,粘膜上皮の性状の変化が明らかになった。細胞の増殖活性を示すとされるPCNA(またはKi-67)の発現は,均一な腺上皮では基底部にみられるのみであった。一方,上皮化生様の変化をきたした喉頭室粘膜では,Kr-7に反応するのは部分的で,肥厚した上皮部分ほどPCNA陽性細胞が発現していた。この傾向は上皮化生がより鮮明にみられる領域ほど強く,上皮化生がほぼ完成した部分では基底部の細胞増殖が盛んで,severe dysplasiaからcarcinoma in situに近似する変化を示す部分では特に顕著であった。声門上がんではがん関連遺伝子(p21^<WAF1/Cip1>)や増殖因子の発現と再発やリンパ節転移発現との関連を中心に解析した。
異時同図法の比較芸術学的研究

交付申請書に記した研究計画にしたがって、本研究は、次の三つの作業を進めることで実施された。1データの収集日本の古代中世絵画、西洋の装飾写本に関しては、作例、文献ともに、かなりのデータが収集できた。しかし、これは、「包括的」というにはほど遠い。2先行研究の批判まず、WickhoffやWeirzmannによる装飾写本研究を検討した。この両者には、同時代の文化思潮(印象派絵画や映画技法)の影響がつよい。これを修正しながら、新しいモデルを構想するには、従来の美術史学における、異時同図法による作品の受容史を、さらに批判的に検証していく必要があるだろう。3作例の分類と、意味作用の機能的分析諸作例の機能的意味作用を分析した結果、「視線巡覧型」と「多重露出型」という二つの理想型モデルが得られた。前者の例は、絵巻物や大画面、フリーズに多く見られ、後者は、枠のなかの小画面や礼拝像によく見られる。なお、二三の重要作例については、とくに詳細な分析を行なった(業績参照)。異時同図法を比較芸術学的な観点から分析するという当初の目的は、必ずしも十分に達成されたとはいいがたい。今後、とくにデータ(文献・作例)をさらに収集したうえで、成果をまとめて刊行することにしたい。
ケアラーの健康の自己評価に基づく行動変容促進プログラムの開発

介護保険制度が施行され、まもなく20年を迎える今日においても、これまで家族が担ってきた介護を社会で支えることは介護保険制度の大きな目的の1つである。その要となっている介護支援専門員(以下、ケアマネジャー)は、在宅療養者が望む可能な限りの暮らしを実現するために、家族介護者の介護状況や体調についてマネジメントすることは重要である。中でも、家族介護者(以下、介護者)が療養者と同居している場合は、その介護力も把握しながらサービスが計画されている。つまり、介護者の健康状態は、療養者の望む生活の継続に、密接に関係しているのである。今回の調査対象者は、平成24年に創設された、在宅サービスの1つである地域密着型サービスの看護小規模多機能型居宅介護(以下、看多機)に勤務しているケアマネジャーである。看多機は、「通い、泊り、訪問(看護・介護)」を包括的に提供でき、かつこれらのサービス間連携がスムーズに行える点では、療養者および介護者のニーズに柔軟な対応が可能である。そこで、看多機のケアマネジャーが、介護者の健康に対してどのような意識をもって支援しているのか、その実態を把握するために全国の看多機事業所に、無記名自記式アンケート調査を実施した。2019年2月の時点で、事業所を開設して1年以上経過している事業所(331ヶ所)に、『介護支援専門員による家族介護者の健康に関する意識調査』用紙を郵送した。その結果、2019年3月31日時点の回収数は167ヶ所、回収率50.4%であった。介護者の健康への支援に対して広く文献検討等を行い、全国の看多機のケアマネジャーに2018年度中にアンケート調査を実施することができた。さらに、回収率が50%を超えたことは、アンケート内容への関心の高さを反映した結果として、ケアマネジャーによる介護者への健康支援について、効果的なアプローチ方法を検討するための基礎データ収集ができた。無記名自記式アンケートの調査結果より、介護者は自身の体調変化に気が付かず、適切な対応時期を逃してしまっている可能性があるのか、またケアマネジャーは介護者の健康への支援をどのような形で把握してケア計画に反映しているのか、などの分析をすすめ、介護者自身の健康にむけた自己評価プログラム(案)を作成予定である。次年度使用額が2101円が生じた理由は、謝金・人件費の予算見込みと、実態との差と考えられる。翌年度は、データ収集分析に人件費等への使用に必要である。
血栓予防食品の探索と作用機序の解明-ジアシルグリセロールを用いた検討-

生活習慣病の主要な危険因子のひとつは疑いもなく食事である。また、生活習慣病に血栓形成が深い関わりをもつことから、適切な食事による血栓の予防は生活習慣病の予防にとっても有益であろうと考えられる。私はこれまで、「食事による血栓症予防」というテーマのもと、種々の血栓予防食品を報告してきた。中でも最近、機能性油脂としてのジアシルグリセロール(DAG)に抗血栓作用があることを明らかにした。Virchowの定理以来、血栓形成には血球成分・血流・血管壁の3つの因子が関与していることが知られている。このことからDAGは、これらのいずれかに影響を及ぼした結果、抗血栓作用を示していることが考えられる。そこで、DAGの抗血栓作用メカニズムの一端を、我々がこれまで確立してきた生理学的手法を用いて検討を行っている。昨年度において私は、DAGが血小板反応性・凝固能・血管内皮依存性拡張反応・形態的動脈硬化度に及ぼす影響について報告した。さらに今年度については、DAGの血管内皮機能保護作用メカニズムを明らかにするため、血中Nox量・大動脈中BH4量に及ぼす影響を検討した。その結果、TAG油ならびにDAG油を摂取させたマウスにおける、血中Nox量・大動脈中BH4量には、コントロールのそれに比べて有意な差は認めることはできなかった。このことから、DAGはNO産生系以外の系を介して、血管内皮機能を保護している可能性が考えられた。中でも最近、同じ脂肪酸組成をもつトリアシルグリセロール(TAG)とジアシルグリセロール(DAG)を2ヶ月間マウスに摂取させ、血栓形成傾向、動脈硬化形成等に及ぼす影響を検討し、DAG摂取が血漿総コレステロール値、中性脂肪値の上昇抑制ならびに、血栓形成傾向、動脈硬化形成を有意に抑制することを明らかにした。そこで今回私は、DAGの抗血栓作用メカニズムの一端を、我々がこれまで確立してきた生理学的手法(ずり惹起血小板反応性測定法【ヘモスタトメトリー法】ならびに血管内皮依存性血管拡張反応測定法【FMV法】)を用いて明らかにすることを目的とした今年度においては、DAGが血小板反応性・凝固能・血管内皮依存性拡張反応・形態的動脈硬化度に及ぼす影響について検討し、DAGの抗血栓性作用が血管内皮機能の保護に起因することを明らかにした。また、本成績を学術論文として専門誌に発表した。次年度については、DAGが血中脂質分画・血中NOx量・大動脈中BH4量に及ぼす影響を明らかにし、DAGの血管内皮機能保護作用メカニズムの一端を明らかにしたいと考えている。
振動実験によるため池堤体・基礎地盤の動特性の推定と耐震性評価

兵庫県南部地震で被災した淡路島震災復旧ため池について、微動観測並びに弾性波探査を現地で実施した。併せてマサ土試料について室内せん断試験を行い、ピーク・残留強度を測定した。得られた知見は以下の通りである。1)微動アレイ観測から得られた卓越振動数は右岸側に進むにつれ微増し、堤高の違いを表現している。また、弾性波探査よりも3成分微動アレイのデータの方が信頼性があり、堤体のS波速度構造の同定に役立つことが明らかになった。2)室内試験で求めた強度を用いて兵庫県南部地震時に被災したため池について解析した結果、最終沈下量の値が観測値と大きくずれず、滑りが生じた後に残留強度を用いることの妥当性が認められた。兵庫県南部地震の際に被災し改築された淡路島の震災復旧ため池について常時微動観測を実施し、堤体の卓越振動数をH/Vスペクトルから推定した。その結果、左岸・右岸側の値は1012Hz、中央部は5.45.8Hzであり、基礎地盤の谷形状を反映しているものと推定された。次に、過去に実施した弾性波探査からレイリー波の速度構造を深さ方向に推定し、固有振動数解析を中央部2地点と右岸側の3地点について実施し、先の微動観測結果と比較・検討した。その結果、中央部については両者ともよく一致したが、右岸側については約10%の誤差が生じた。これは、右岸側においては下流部に旧堤体土が多く残存し、堤体の非均質な影響を微動観測が捉えた結果と解釈される。兵庫県南部地震の際に被災後改築した復旧ため池について、微動観測と表面波探査を実施した。微動観測は堤頂部の3カ所で辺長3mの正三角形アレイを構成し、水平2成分垂直1成分の3成分を観測することによりH/Vスペクトルと空間自己相関関数を算出し、各地点の卓越振動数と位相速度分布を求めた。併せて表面波探査を同地点で実施し、微動測定から得られた位相速度分布と比較・検討した。1)卓越振動数の値から、基礎地盤は中央部約20mの範囲でほぼ平坦であるが、以降右岸側は急峻なV字谷の形状を呈しているものと推察された。2)表面波探査から得られる位相速度分布は、堤軸断面の内部構造を反映していることが明らかになった。兵庫県南部地震で被災した淡路島の震災復旧ため池について、微動観測並びに弾性波探査を現地で実施した。併せて代表的な築堤材の一つであるマサ土試料についてリングせん断試験を行い、ピーク強度・残留強度を測定した。1)微動アレイ観測から得られた卓越周波数は、堤体の中央部から右岸側に行くにつれ微増し、堤高の違いを表現しているものと解釈される。2)弾性波探査の結果はデータが大きくばらつき、内部構造を同定することが困難であった。これは人力による探査そのものに限界があるものと考える。他方、3成分微動アレイから得られたデータからは弾性波探査ほどのばらつきが見られず、S波速度構造を同定できることが明らかになった。また、微動アレイデータからP波構造を経由することなく、直接S波構造を同定できる可能性を見いだした。3)室内実験においてマサ土試料のリングせん断試験を実施することにより、築堤土のピーク強度・残留強度を同時に測定できることが明らかになった。これは大地震時のすべり解析を行う上で貴重な知見となった。4)兵庫県南部地震時で被災したため池について、当時の資料と今回の実験値を用いてすべり解析を実施した結果、最終沈下量の解析値が実際の値と大きくずれず、残留強度を用いることの正当性が認められた。今回の実験・解析により微動観測からため池堤体の振動特性を、表面波探査から堤軸断面の位相速度を求めることができたが、堤軸直交断面の内部構造を照査するまで至らなかった。これは、微動アレイ観測の際、堤頂幅の制約から充分なアレイを組むことができなかったことが一因であると考える。8ページ農業土木学ため池堤体・基礎地盤の動特性を推定するに当たり、従来の方法に加えて微動観測点を多数展開して同時観測し、空間自己相関法を用いて内部構造を同定する。モデル化を行った後地震応答解析を実施し、堤体の残留変形・沈下量などを求めることにより大地震時の安定性について検討を行う。今回の微動観測は鉛直動1成分水平動2成分の1地点3成分の観測であり、解析は各地点の卓越振動数を求め、別途実施した表面波探査の結果から固有振動数を求めてため池堤体のS波速度分布を同定するものであった。

表面波探査の解析結果と併せてため池堤体の内部構造を推定し、ある程度の知見は得たが、表面波探査結果の10m以深の情報の精度に問題があり、今後地震時に影響を及ぼす工学的地震基盤までのS波速度構造を複数の微動計を用いた同時観測により直接推定する必要があると考える。当初の計画では3台の振動計を購入する必要があったが、新たな知見により1台の購入で可能であると判断し、残額が発生した。ため池堤体・基礎地盤のS波速度構造を推定するため、複数の地点における水平・鉛直3成分微動の同時観測によりレイリー波・ラブ波の分散曲線を求め、理論分散曲線と整合するS波速度分布と工学的地震基盤の位置を推定する。得られたS波構造から振動モデルを構築し、地震時におけるため池堤体の動的挙動特性を解析により求め、大地震時におけるため池の安全性について検討する。26年度は正三角形アレイを構築して微動観測を実施したが、27年度はそれに加えて堤軸上に複数の地震計を設置し、ため池堤体上で同時観測することにより表面波の分散曲線を求め、堤体・基礎地盤のS波内部構造を同定する。得られた結果を用いてモデル化を実施し、応答解析によりため池堤体の挙動を解析することにより地震時の安全性について検討を行う。当初計画では微動計を3台購入する予定であったが、新たに得られた知見から1台で実施できる見通しとなったため、残額が発生した。25年度は3成分の微動計1台を用いてため池堤体の卓越振動数を求めることにより堤体内部のS波速度分布を推定したが、地震時のため池堤体の動特性を求めるに当たっては、堤体・基礎地盤を併せたS波構造を複数の微動計を用いて同時観測することにより同定する必要がある。そのため、26年度に新たに3成分微動計を購入し、複数の微動計を用いた同時観測によりレイリー波・ラブ波の分散曲線を求め、ため池堤体・基礎地盤のS波内部構造を推定する。得られたS波速度分布により振動モデルを構築し、動的解析を実施することにより大地震時におけるため池の安全性について検討を加え、結果を学会に発表して論文にまとめる計画である。
抑制性神経回路の発達変化に対する神経回路活動の修飾作用

神経回路活動による抑制性回路網形成への影響を調べるため、聴覚系にある台形体内側核(MNTB)から外側上オリーブ核(LSO)へのグリシン作動性入力に注目した。細胞内Cl^-を本来の濃度に保持したままグリシン応答を記録可能なグラミシジン穿孔パッチクランプ法を用いてLSO神経細胞内Cl^-濃度調節機構の発達変化、これに対する神経回路活動の修飾作用を検討した。出生8日目以内のラットでは60%以上のLSO細胞はグリシンに対して活動電位の発生を伴う脱分極応答を示した。これに対し生後12-14日ではすべてのLSO細胞は過分極応答を示した。各々の細胞内Cl^-濃度を測定した結果、グリシン応答が興奮性から抑制性に変化するのは細胞内Cl^-濃度調節機構の変化によることが判明した。すべての日齢において細胞内Cl^-濃度調節機構はフロセミド(1mM)によってほぼ完全に抑制されたため、細胞内Cl^-濃度の発達変化は2種類のCl^-トランスポーター(KCCおよびNKCC)の機能的発現の変化に起因していることが示唆された。細胞外K^+の増加または細胞内K^+のCs^+への置換によって成熟LSO細胞内Cl^-濃度は上昇したが、未熟動物の細胞内Cl^-濃度には影響しなかった。一方、細胞外Na^+除去によって未熟動物の細胞内Cl^-濃度は減少したが成熟細胞内Cl^-濃度には大きな変化は与えなかった。以上から、未熟動物においてはNKCCよる細胞内へのCl^-取り込み機構があるがCl^-汲みだし機構がないため細胞内Cl^-濃度が高い。一方、成熟動物では、KCCによるCl^-汲みだし機構が細胞内Cl^-濃度を低く保っているためGABAやグリシンに対し過分極応答を示すことが判明した。
構造系と制御系の同時最適設計方法の開発と実用化

本研究では、制御性を考慮した構造物の最適設計、および構造系と制御系の同時最適設計法を提案し、プログラム開発と応用を行った。一般に大域的な最適解探索能力に優れ創発的な解を生み出すことができるといわれる遺伝的アルゴリズムに改良を加えることにより、構造物の初期設計段階である位相形状を最適化するアルゴリズムを構築した。そして、制御性のよい固有特性を有する構造系を設計するために、感度解析および遺伝的アルゴリズムを用いた構造物の位相形状最適化の方法を提案、開発し、実機構造の位相形状最適化を実現した。さらに、感度解析を用いた構造系と制御系の同時最適化方法を開発した。提案方法では、FEMでモデル化された構造物をモード座標に変換して低次元モデルを作成し、ここで無視されたモードを考慮に入れた実システムを作成し、両システムの極配置を最適化することにより高次モードの安定性を満足しながら追従性能を向上させることを可能にしている。構造系と動的補償器の同時最適設計を行うことにより、より高性能な周波数応答の整形と安定性の実現が可能であることを明らかにした。この方法を用いて、基礎構造で構成される位置決め制御機構の同時最適化に適用した結果、良好なサーボ特性が実現され本手法の有効性を確認した。モード解析による構造系と制御系の最適設計法、および両者の同時最適設計法の開発を行った。この中で、出力定数フィードバック系とH^∞制御系に対する構造系と制御系の同時最適設計を、コンプレックス法により実行する方法を提案した。本方法により、閉ループ系の周波数特性の高性能化とロバスト安定性の向上が実現できることを示した。本研究で設定した同時最適化問題では、実システムで定義される2次形式評価関数および外乱から制御量までのH^∞ノルムを目的関数として採用している。これらは、設計変数に対して不連続関数となるが、目的関数の感度を用いずに設計変数の最適解を探索するコンプレックス法を用いることにより、同時最適化を可能にしている。また、構造系の質量を最適化問題に導入することにより、制御性能と質量のバランスのとれた設計を実現している。提案する同時最適化方法により、基礎モデルの時刻歴応答特性および周波数応答特性の最適化を実現し、本手法の有効性を実証している。さらに、アクチュエータとセンサーの配置を設計変数に加え、遺伝的アルゴリズムに基づいて構造系と制御系の同時最適化を行う方法を開発し、より高性能な統合システムの実現に貢献できることを明らかにしている。遺伝的アルゴリズムを用いた構造系の設計法を開発し、目的関数の感度を必要とせずに、様々な設計変数と制約条件の下で最適解探索を行うことを可能にした。本手法を、制御性を考慮した情報機器の位置決めデバイスの構造設計に適用し、サーボ系において問題となる構造物の1次固有振動数の増大を達成した。これにより、サーボ性能の向上が期待できる構造を実現した。そして、感度解析を用いた構造系とサーボ系の統合最適設計法の提案および開発を行った。この方法は、構造系の形状、制御系の比例ゲインおよび動的補償器のパラメータを設計変数とし、サーボ性能を向上させるための各設計変数の最適値を決定するものであり、位置決め制御機構の簡易モデルの統合最適設計および実験を行うことにより、手法の有効性を検証している。次に、高性能な周波数応答の整形を実現させるために、構造系とH∞制御系の統合設計手法の開発を行った。まず、コンプレックス法による構造系とH∞制御系の統合設計法の提案および開発を行い、さらにセンサー、アクチュエータ配置を含めた統合設計手法の開発を行っている。後者の方法では、最適化手法として遺伝的アルゴリズムを用いることにより、設計変数が離散値となるセンサー、アクチュエータ配置の最適化を可能にし、構造系との連携においてより自由度の高い設計を行うことを可能にしている。さらに、動的補償器の次数を増やさずに複数のモードの制振を行える、モード重み係数を用いたH∞制御系の設計法を提案し、その実用性を検証している。
敗血症関連脳症の病態解明と新たな治療戦略

近年、重症敗血症患者は全世界で毎年数千万人が罹患し、特に脳症の併存は死亡率を上昇させる。我々はマウス敗血症モデルを作成し、敗血症関連脳症の機序解明を試みた。モデルは盲腸結紮穿孔モデルを使用した。エストロゲン、L-キヌレニン投与が生存率を改善することを確認し、腹腔滲出細胞でキヌレニン受容体のアリール炭化水素受容体とトリプトファン分解酵素であるTryptophan 2,3-dioxygenaseのmRNA発現を測定したところキヌレニン経路の関与が示唆された。一方、その過程で本モデルの欠点の一つとされる腹腔内膿瘍形成を高率にコントロールできる改良型モデルの作成に成功した。敗血症は、感染症による全身性の炎症(主に炎症性サイトカインや抗炎症性サイトカインが関与)によって生じる一連の症候群であり、救急集中治療領域では現在でも治療に難渋し、未だ決定的治療法がなく、新規の薬物治療法が期待されている。我々は、実験動物で汎用されている敗血症動物モデル(盲腸結紮穿孔モデル)を作成し、抗炎症作用のある各種性ステロイドホルモン(Estradiol、Progesteron、2ーMethoxyestradiol)を投与し、敗血症関連脳症に対する病態解明、また治療法について模索することを主眼とした。敗血症動物モデルはマウスを使用し、モデル作成後control群では4日以内に全例致死するモデルを確立した。モデル作成後、浸透圧ポンプを用いて上記各種薬物の持続注入を3日間行い、以下の知見を得た。現在、1)Estradiolと2ーMethoxyestradiolについては、致死モデルが長期生存するケースを確認できている。一方、2)我々が現在まで行った方法では長期生存率は低いと考える。3)そこで、あらゆる投与法の可能性(浸透圧ポンプ内の濃度、また浸透圧ポンプとの併用によるその他の投与経路など)を模索している。現状の方法では確率が低いとはいえ、敗血症致死モデルが薬物投与により致死を回避でき長期に生存できていることを考えると、上記薬物が極めて有効に作用する可能性がある。実際の敗血症患者に決定的治療法が確立されていないことを考えると上記薬物の適切な投与法や投与量を見出すことは大変重要であると考える。これらの知見をもとに、更に高い生存率の投与法を見出し、その後、中枢神経細胞保護効果の機序について検討する。以上。重症敗血症は、近年、炎症性サイトカインをはじめとする種々の炎症性メディエータの関連が強く示唆されている。なかでも敗血症関連脳症の合併が予後不良の原因の一つとされ問題となっている。そこで我々は敗血症動物(CLP)モデルを作成し、炎症性サイトカイン制御を介した治療法を模索する。一つはエストロゲン(E2)の抗炎症作用に、またもう一つは譫妄との関連が示唆されているキヌレニン経路に着目する。まず、各薬物使用におけるマウスの生存率を調べた。E2は浸透圧ポンプを用いてモデル作成時に腹腔内に留置した。またL-キヌレニンについてはモデル作成の1前投与(1時間)、2同時投与、3後投与(1時間)、4後投与(34時間)でそれぞれ腹腔内注射を行った。なお、生存率のエンドポイントを術後7日目とした。コントロール群とそれぞれの薬物投与群の2群間において生存分析をKaplan-Meier法を用いて計算し、統計学的評価はlog-rank検定で行った。A.コントロール群(n=8)とE2群(n=8)では7日目の生存率はE2群が有意に高かった(E2群の生存率38%、P<0.05)。B.コントロール群(n=11)とL-キヌレニン前投与群(n=14)ではL-キヌレニン前投与群の生存率が有意に高かった(生存率85%、P<0.0001)。C.コントロール群(n=11)とL-キヌレニン同時投与群(n=10)ではL-キヌレニン同時投与群において生存率が有意に高かった(生存率40%、P<0.05)。D.コントロール群(n=11)とL-キヌレニン後投与(1時間)群(n=11)ではL-キヌレニン後投与(1時間)群において生存率が有意に高かった(生存率38%、P<0.001)。E.コントロール群(n=4)とL-キヌレニン後投与(34時間)群(n=4)では有意差はなかった(生存率0%)ことが明らかとなった。近年、重症敗血症患者は毎年数千万人が罹患し、現在その数はさらに増加傾向にある。生存者でも肉体的あるいは精神的合併症によって日常生活が制限され、特に脳症の発症は死亡率を上昇させ、また生存者においてはICU退出後も続く認知機能障害に関連した社会的問題が生じている。我々は昨年度までにマウス敗血症モデルにおいてエストロゲン、L-キヌレニン投与がが生存率に寄与することを発表した。一方それらの実験過程で、敗血症において動物実験から得られた知見が臨床治療に反映できた結果は少ないことに疑念を感じた。申請者らは敗血症研究のゴールドスタンダードと考えられている盲腸結紮穿孔(CLP)モデルの欠点を克服できる「改良型新規マウスCLPモデル」の作成に成功した(Niiyama et al. Clinical & Translational Immunology 2016)。

CLPモデルを使用した実験結果は、CLPモデル作成中のさまざまな因子(盲腸穿孔の数や針孔の大きさ、また盲腸の結紮部位よりも末端の圧、動物宿主反応の不均一性の問題、すなわち、宿主の免疫応答が膿瘍形成を促すなど)に強く依存し、特に腹腔内膿瘍形成は大きな欠点の一つである(Dejager et al. Trends Microbiology 2011)。申請者らは腹腔内脂肪組織がモデル動物の生存率に強く関与するという仮説を立て、脂肪組織を切除した「改良型新規マウスCLPモデル」と従来モデルの生存率を比較検討したところ2群間で有意差を認めた。また、新規モデルは、従来モデルに比べて術後12時間後の血中IL-6値が有意に高く、生存率の差を支持する知見を得た。これらの結果は、従来モデルに比べ敗血症の病態をより確実に作成できることを示唆する。今後は本モデルを使用して実験を継続する予定である。近年、重症敗血症患者は全世界で毎年数千万人が罹患し、特に脳症の併存は死亡率を上昇させる。我々はマウス敗血症モデルを作成し、敗血症関連脳症の機序解明を試みた。モデルは盲腸結紮穿孔モデルを使用した。エストロゲン、L-キヌレニン投与が生存率を改善することを確認し、腹腔滲出細胞でキヌレニン受容体のアリール炭化水素受容体とトリプトファン分解酵素であるTryptophan 2,3-dioxygenaseのmRNA発現を測定したところキヌレニン経路の関与が示唆された。一方、その過程で本モデルの欠点の一つとされる腹腔内膿瘍形成を高率にコントロールできる改良型モデルの作成に成功した。現在、盲腸結紮穿孔モデルを用いて17βエストラジオールやL-キヌレニンがマウス生存率改善に及ぼす機序を調べている。ここに若干の時間を要しており、そのために脳症に対する機序の解明がやや遅れている。救急、集中治療今後は血漿中の炎症性サイトカインやトリプトファン・キヌレニンの解析、組織のTDO2(tryptophan 2,3-dioxygenase)やIDO1(Indoleamine 2,3-dioxygenase)の発現解析を行い、敗血症に対する新規治療法への応用を目指している。敗血症動物モデル(盲腸結紮選考モデル)を作製し、4日以内に全例致死するモデルを確立することができた。現在、各種性ステロイドホルモンをモデル作製後に投与することで長期生存例が存在することを確認できた。しかしながら、長期生存するための最適な薬物投与量・投与法を見出すことに少々苦慮しており現在時間を要している。実験の進捗が若干遅延しているため。更なる長期生存率上昇の可能性を模索するため、あらゆる投与法の検討を開始している。具体的には、浸透圧ポンプの内の薬物濃度の変更、浸透圧ポンプによる薬物使用期間、または浸透圧ポンプとその他の投与法との併用等による生存率の差異を確認する。最適な投与法を確立した後、敗血症関連脳症に対する薬物の作用機序の解明と治療法をキヌレニン経路にも焦点を当てて検討する。今後、網羅的遺伝子解析等の外注に費用がかかる予定である。現在、当初の計画通り、敗血症モデルとしての盲腸結紮モデル作成は確立できた。また各種性ステロイドホルモンによる生存率についても検討し、それらの薬物作用による長期生存例も確認できているが、長期生存率の更なる改善にむけて薬物投与量や投与法をさらに検討している段階である。この検討にやや時間を要しているところである。今後は、DNAマイクロアレイ法を用いた網羅的遺伝子発現の解析、さらに遺伝子発現変化が検出されたサイトカイン関連分子のmRNA発現をqRT