hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト化マウスの泌尿器癌モデルを用いた膜結合型タンパクの機能解析と新規治療法の確立

本研究は、腎細胞癌の骨転移、脳転移および浸潤性膀胱癌について、ヒト癌細胞株を用いてマウスモデルを作成し、解析するものである。解析対象は、細胞膜結合型セリンプロテアーゼ(TTSP)とその基質であるHGFを中心とした増殖因子やプロテアーゼ受容体などの機能タンパクの働きである。次に単独で複数のTTSPに対し阻害効果を持つ、細胞膜結合型セリンプロテアーゼ制御因子(HAI)を用いてTTSPを制御し、腎細胞癌の骨転移、脳転移および浸潤性膀胱癌の新規治療法を確立したい。特にTTSPの基質である増殖因子が豊富な環境である骨髄や脳では、転移巣治療における増殖因子の活性化阻害が有効ではないかと考えている。
スイス　ＧＡＡＰ　ＦＥＲの財務報告改革に関する研究

本研究は、スイス国内企業とりわけ中小企業を研究対象とし、2007年から新国内会計基準となったFERが企業の財務報告にどのように関連し、影響しているかを調査・分析している。平成24年度から3年間、各年度の「研究実施計画」に沿って研究した。初年度は、中小企業の財務報告に関する意義、FER適用による資金調達と財務報告との関連性等を主な研究課題とした。2年度は、実態調査による資料をもとに、IFRSからFERへ会計基準を変更した企業の理由とその影響を研究した。最終年度は、2012年度末公表の新会計法(2015年度以降適用)を、旧法と比較・検証し、FERとの係りについて研究した。今後、その成果を公表する。本研究の目的は、日本と同様に中小企業が大多数(250名未満の会社数99%)を占めるスイスを中心に、新国内会計基準として構築されたFERとの財務報告上の関連性及び影響に関して、調査、分析し、そこで得た知見をわが国の中小企業制度の今後の制度設計に貢献させることを目的としている。研究計画の実施計画としては、平成24年度から平成26年度までを研究期間とし、主につぎの3点の研究計画を実施する。1スイス国内中小企業のFER適用状況の実態調査、2資金調査方法をめぐる金融機関とスイス中小企業の財務報告の役割に関する実態調査、3スイスGAAP-FERと日本の中小企業会計制度に関する規定内容の比較分析と最終成果のまとめ。上記の目的および実施計画にしたがい、H24年度およびH25年度の2年間でスイスおよび近隣諸国の中小企業の会計制度と財務報告の関連性について実態調査する予定であったが、実際には海外調査の実施が約1年遅れたため、実態調査はスイスのチューリヒ大学IBW研究所およびパリ大学を訪問し資料収集とインタビュー(チューリヒ大学Prof.Dr.Pfaff)に留まった。このため、スイス国内で当初予定していたBX証券取引所、ザンクト・ガレン大学中小企業研究所、ジュネーブIMDセンターはH26年度に訪問することとし、同時に国際財務報告基準(IFRS)との係りおよび近隣諸国の企業の財務報告の実態を引き続き調査する予定である。研究協力者の助言等を仰ぎながら、財務報告の透明性に関連してスイス新会計法とFERとの係りについても調査・研究したい。本研究の目的は、日本と同様に中小企業が大多数(250名未満の会社約99%)を占めるスイスを中心に、新国内会計基準として構築されたFERが中小企業の財務報告とどのように関連し、影響を及ぼしているのか、さらには問題点の所在等を詳細に調査、分析し、そこで得た知見を、現在検討されている我が国(日本)の中小企業会計制度の今後の制度設計に貢献するべく研究することを目的とする。上記の内容に関連する下記項目はすでに研究論文等で公表してきているが本研究では独自の基準体系をとる国内会計基準FERを研究対象の中心とし、いくつかの問題領域を設定した。現行のFERに関する個別問題として、本研究で掲げている主な検討領域はつぎのとおりである。1小企業と中企業の財務報告に実際に適用している債務法とFER会計基準の割合と理由2中小企業の財務報告に関する意義、FER適用による(資本コストを含めた)資金調達と財務報告との関連性3債務法適用企業とFER適用企業のメリット・デメリット(コスト・ベネフィットの面を含む)4企業規模別分類による会計基準の適用がもたらす効用5FERの規定内容の検討(ここでは最近公表されたFER41保険契約を含む;スイスは保険業で世界第2位の業績を示している)6SIX上場基準とFERとの関連性以上の検討領域を3年間の研究期間の課題としているが、今年度は個別問題の2および、4を研究の対象として実施した。本研究の目的は、スイス国内企業とりわけ中小企業を研究対象としている。2007年より新国内会計基準として構築されたFER(会計報告基準)が各企業の財務報告とどのように関連し、影響を及ぼしているかを調査・分析し、そこで得た知見を日本の中小企業会計の制度設計に貢献するべく研究することを目的としている。この目的を遂行するため、平成24年度から平成26年度まで、各年度の「研究実施計画」に照らして研究・調査を遂行してきた。以下は実施してきた研究成果の概要である。平成24年度は1中小企業の財務報告に関する意義、FER適用による(資本コストを含めた)資金調達と財務報告との関連性、2企業規模別分類による会計基準の適用がもたらす効用を主な研究課題とし、文献資料、インターネット等を中心に研究成果を学会報告、論文等で公表した。平成25年度は前年度との2年間で実施予定であった実態調査を1年遅れで実施した。

スイスのチューリヒ大学とフランスのパリ大学を訪問し、資料収集と訪問インタビューを行っている。このうち、チューリヒ大学のIBW研究所ではProf.Dr.Conrad Meyer教授およびIBW研究所所長のProf. Dr. Dieter Phaff教授に再会し、スイス事情に関する貴重な意見を得ることができた。平成26年度も実態調査のため研究協力者とともにスイス・チューリヒのほか、EU本部、Euronext(ユーロネクスト)のパり、ブリュセル、アムステルダムの各証券取引所等を視察した。スイスでは上記のPhaff教授と再度意見交換を行った。また、この訪問では最近話題となっている統合報告と財務報告との関連性について、スイスのみならず、近隣諸国の状況も、企業報告にどのような影響が出ているかを知る上で、有意義な情報を得た。今後は2年間の実態調査結果踏まえ、研究成果を、順次学会報告・論文等で公表する予定である。会計学予定していた研究協力者が他の科研費研究と重なったこと、現地での調査・分析の協力者として予定していたガイドが仕事上の都合で国外での実態調査実施日の調整ができなかったこと、等が重なり、当初予定していた「研究の目的」のうち実態調査は大幅に遅れることとなった。H24年度に予定していた海外実態調査は1年遅れで実施することとなり、H25年度予定分は実質的にH26年度の実施に繰り越され、そのため当初予定のH26年度分析も同時並行的に進める予定である。平成24年度中に、第1回目の現地調査を実施する予定であったが、本務校入試日程等の行事で時間的余裕がなく実施できなかった。今年度中には現地調査を実施する予定である。しかし、SIX証券取引所に上場している全企業(2013年2月末時点)282社については、インターネット上でアニュアルレポートを中心にすべてダウンロードできたので、2011年度または2012年度の上場別企業の会計報告に関する適用基準の分析が可能となった。また、チューリヒ大学IRC研究所時代の調査報告書により、中規模企業並びに中小企業の会計報告適用基準についての分析も可能となった。したがって、電子媒体並びに紙媒体による情報収集はできたので、H24年度に計画した研究は実地調査以外の資料収集は概ね達成できたといえる。BXベルン証券取引所データのうち、ネット上で収集可能な情報も収集済みであり、一部は分析が完了した。したがって、訪問インタビュー、現地での紙媒体による情報収集のみ残されている状況である。H25年度に実施する予定であったスイス国内の研究機関・金融機関とスイス中小企業の財務報告の役割に関する実地調査を予定している。とりわけ、金融機関と中小企業の連携度および財務報告の重要性に関して調査するとともに、FERの適用度合との関連性を分析する予定である。実施調査に際し、連携協力者等の協力を仰ぎ、訪問インタビュー、紙媒体閲覧、インターネットによる情報収集をおこなう。また、同時に、最近のテーマとして話題となっている統合報告と財務報告の関連性についても、スイスのみならず、近隣諸外国の状況を調査し、企業報告にどのような影響がでているかも同時に検証したいと考えている。また、可能であればIFRS4(保険契約)について、世界第2位の保険実績を有するスイスの実情についても検証したい。
生涯学習時代の学校教育と博物館-博物館の持つ教育的機能を中心に-

1,博物館の教育的機能は、展示見学をとおしての教育学習、講座・講演会等の各種普及行事の開催、各種印刷物の発行など多様な形態で存在している。その基礎には、博物館としての特徴的な機能である「もの」=実物資料の収集・保存・管理と、学芸員による調査研究の蓄積がある。2,博物館と学校教育との連携を考える場合には以下の点がふまえられなければならない。(1)博物館は具体的な資料の収集、保存、管理を行なうところに主要な一つの社会的な存在意義がある。そして博物館が行なう調査研究活動は、資料に関連して【.encircled1.】一般的レベル、【.encircled2.】特殊的レベル、【.encircled3.】個別的レベル、の3段階で把えることができるとすれば、個別的レベルのものが主体となる。個々の資料について具体的に使用目的・使用方法、使用(製作)年代、対象化されている知恵・工夫・科学技術、社会的・歴史的背景などが明らかにされなければならない。そうした調査研究の成果が学校教育の教育内容としていかされる必要がある。(2)教育方法の面ても、博物館の展示技術や調査研究方法の中に学校教育に活用できるものが多い。(3)今日の学校教育では様々な問題が生じているが、「学力問題」も主要なものの一つである。その基礎には、子どもが実生活の中で自然・歴史・社会・文化認識を十分形成することが困難になってきたという事情があり、その意味でも博物館が果たし得る役割は大きい。現に各地の博物館では学校教育との連携をはかる事業が展開されてきている。3,今後、STS教育(科学・技術・社会を総合的に把えようとする科学教育運動)は理論的・実践的に重要になり、その中で博物館の持つ教育的機能が積極的に位置付けられる必要がある。1.道内外の博物館における教育普及活動の実施状況や、学校団体の利用状況、学校教育との連携を図る事業の内容等を調査した。結果として、個々の博物館において展示内容や学芸員の配置状況、博物館活動の基本的考え方等によって対応は異なっているものの、生涯学習時代を迎え、さらに学校週5日制がスタートしたことで、学校教育との連携が具体的に模索されてることが明らかになった。2.学校教育の一環として博物館の展示見学や体験学習の実施などによりどのように教育学習効果を上げることができるか、また、どのような教育学習プログラムが作られるべきか、という検討を行ない、北海道開拓記念館に即した第一次案を作成した。また、博物館の利用を郷土史教育・歴史教育の立場からどのように把えられ、どのような実践があるか、という点の検討を行なった。3.学校団体としての博物館利用を検討する前提条件として、博物館における展示の教育論的検討を行ない、また、教育普及活動の意義について検討を行なった。博物館における展示は、「もの」=実物資料によって基本的に構成されており、抽象的な可能性としては無限の教育学習効果を上げることができる。しかし、実際には様々な条件に規定されて「限界」を持っており、これに対して教育普及活動はその「限界」を克服して、多様な教育学習効果を上げるものである。このような視点からの研究の中間報告を、日本社会教育学会において「博物館における教育普及活動の展開とその意義について」というテーマで報告を行なった。また、『北海道開拓記念館研究年報』第21号(1993年)に、「博物館の展示の教育論的考察」として論文執筆した。
迷走神経性胃酸分泌に対する室傍核と延髄の役割

オキシトシンの視床下部室傍核への微量投与はラット胃酸分泌量を抑制した。組織学的にも、この反応が室傍核に限局した効果であり、オキシトシン感受性細胞の興奮に由来したものと判断した。反応は用量依存性であり、かつオキシトシンの結抗剤により阻止されることから、オキシトシン特異性と結論した。閾値反応を誘発するオキシトシン投与量はこれまで生化学的に定量された室傍核の組織濃度に近似しておりこの糸が生理学的レベルで作動する根拠を与えている。延髄迷走神経核への投与も類似の抑制反応を来たした。しかし、この核では反応のオキシトシン特異性が確認されたものの前者とは閾値が異なり、また室傍核への同時投与で反応の経過が変化した。いずれも、室傍核から迷走神経核に至るオキシトシン作動性線維の賦活化の結果と解釈されるが、前者の機能的優位が推定された。こうした反応は迷走神経、切断下では再現されず、アトロピンの前投与でも阻止されるので、コリン作動性の迷走神経がが伝達系に関与している。更に、この反応は動物の血中グルコース濃度に依存することが判明した。すなわち、インスリンにより種々のグルコース濃度が設定された動物では、濃度低下に伴う基礎胃酸分泌の促進につれ抑制効果の発現が顕著となった。この観察は、消化完了に続く胃酸分泌の停止機構が視床下部由来であることを実証したことになる。一方、ガストリンの室傍核への投与は胃酸の分泌を促進させた。効果はガストリンに特異的であり、迷走神経を介し、部分的にコリン作動性出会ったが、動物の血中グルコース濃度の変化には影響されない。オキシトシンとガストリンを含有する視床下部室傍核には両ペプチドを受容する細胞も混在しており胃酸分泌に対する効果はそれぞれ異なる。今後、同じ細胞内のペプチド共存意義と活性を決定する糖質代謝の背景を探るために複数ペプチドの細胞内投与を試みる。
木本植物細胞培養系における分化・脱分化と物質生産

1.細胞培養系の確立イチョウ(Ginkgo biloba)の原植物としての利用価値は高いものの、in vitro培養に関する研究は極めて少ないので、本研究ではまず、イチョウの形態変化をコントロールし、それぞれの細胞培養系の確立をめざした。材料の葉柄、形成層、実生、胚それぞれを、Linsmaier & Skoog無機塩類にオーキシンとサイトカイニンの種類と濃度を変えて添加した培地に移植した。いずれの外植片を用いた場合も、オーキシンとして2,4DまたはNAAと、サイトカイニンとしてBAまたはカイネチンと組み合わせて添加すると、脱分化が容易に起こり、生長盛んなカルスが得られた。またこのカルスは、暗所では白色をしているが、光照射により緑化させることができた。さらに胚由来の白色カルスは、カルス増殖と同じ組成の液体培地に移植するだけで、懸濁培養細胞の誘導が可能であることがわかった。イチョウは脱分化が起こりやすく、得られたカルスも継代培養できることが確かめられた。一方、分化は起こりにくいが、IBA、IAA等のオーキシンのみをホルモンとして添加した培地に胚を移植すると、不定芽、あるいは原基らしきものが発生することが確かめられた。しかし、幼植物体を得るには至らなかった。不定芽の生育や不定根の誘導には、今後さらに検討を有する。2.抽出成分の分析近年、特にイチョウの緑葉の薬効に対する関心が高まっている。そこでここでは、1.で得られた様々な培養細胞と原植物の抽出成分の比較を行ってみた。それぞれのアセトン抽出物をUV、GC、HPLCの機器を用いて分析したところ、成分の種類、量比ともに大きな違いが見られた。今後、培養細胞から、緑葉の薬効成分を獲得するためには、さらに成分を絞り込んだ上での詳細な分析が必要である。
microRNAのエピジェネティック制御を介した胃がんの新規予防・治療法の開発

DNAやヒストン(DNAが巻き付いている蛋白質)がメチル化やアセチル化などの修飾を受けると遺伝子の発現が変化することが知られており、これをエピジェネティクスと呼んでいます。本研究ではDNAメチル化阻害薬やヒストン脱アセチル化酵素阻害薬を用いたエピジェネティック治療が胃がん細胞においてmicroRNAという小さなRNAであるmiR-512-5pを誘導し、その標的であるがん遺伝子Mcl-1を不活性化することで細胞死を引き起こすことが示されました。microRNAを介したエピジェネティック治療が胃がんの新たな予防・治療戦略となることが期待されます。microRNA (miRNA)は21-25塩基程度の小さな非コードRNAであり、標的遺伝子の制御を介して疾患の発生・進展に重要な役割を果たしている。研究代表者らはDNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティクスによる機序によって制御されているmiRNAを同定するために、胃がん細胞株をDNAメチル化阻害薬とヒストン脱アセチル化酵素阻害薬で処理した後、miRNAの発現変化をマイクロアレイによって網羅的に解析した。有意な発現変化を認めた多くのmiRNAが染色体19番上の反復配列であるAlu配列近傍に位置しており、エピジェネティック治療にて、その発現が著明に上昇した。これらのmiRNAの標的はMCL1がん遺伝子であることが示され、エピジェネティック治療によるAlu配列に関連したmiRNAの発現誘導が胃がんの新たな予防・治療戦略となることが示唆された。また、研究代表者らはH.pylori感染後40週のマウス胃粘膜のmiRNAマイクロアレイ解析の結果、筋組織特異的miRNAの発現が有意に低下することを確認した。これらのmiRNAはhistone deacetylase 4 (Hdac4)などを標的として筋細織の分化・増殖を制御しており、マウス心肥大モデルの報告で、これらのmiRNA発現が有意に低下し心筋分化を抑制することで心筋肥大を誘導することが示唆されている(Nat Genet. 38:228, 2006)。研究代表者らもH.pylori感染マウス胃の炎症の強い部位での平滑筋の有意な肥大を確認しており、H. pylori感染に伴う慢性炎症により筋組織特異的miRNA発現が低下し、標的となるHdac4発現が上昇し平滑筋分化が抑制され、胃の平滑筋が肥大することが示唆された。DNAメチル化阻害薬やピストン脱アセチル化酵素阻害薬を用いたエピジェネティック治療は欧米を中心に臨床の場でがん患者に投与され効果をあげているが、胃がん対する効果は不明である。一方、microRNA(miRNA)は21-25塩基程度の小さなRNAであり、複数の標的遺伝子を抑制的に制御し、がんをはじめとする多くの疾患の発生・進展に重要な役割を果たしている。本研究では胃がんに対するエピジェネティック治療の抗腫瘍効果を分子生物学的に解明するため、miRNA発現変化を網羅的に解析した。胃がん細胞株AGSをDNAメチル化阻害薬(5-aza-2'-deoxycytidine)およびピストン脱アセチル化酵素阻害薬(4-phenylbutyric acid)で処理し、miRNAの発現変化をマイクロアレイによって網羅的に解析した。胃がん細胞においてDNAメチル化やヒストン修飾によって制御されているmiRNAの候補を同定し、標的遺伝子についても検討した。興味深いことに、エピジェネティック治療によって最も大きな発現変化を認めた上位15のmiRNAのうち、14(93%)が染色体19番上の反復配列であるAlu配列近傍に位置していた。この変化は他臓器のがんには認められない変化であり、胃がんに対するエピジェネティック治療によってAlu配列に関連したmiRNAが優先的に活性化されることが示された。これらのmiRNAのAlu配列を含むプロモーター領域は高度にメチル化され、ヒストン修飾も不活性化されていたが、エピジェネティック治療によって脱メチル化され、ピストン修飾も活性化されることを確認した。特に最も高い発現上昇を認めたmiR-512-5pは抗アポトーシス因子であるMCL1癌遺伝子を標的にすることが示され、エピジェネティック治療によるmiR-512-5pの誘導がMCL1の抑制を介してアポトーシスを引き起こすことが示された。以上から、エピジェネティック治療がmiRNAを介した胃がんの新たな予防・治療戦略となることが示唆された。
吸着水分子の存在形態と細胞壁の膨潤挙動に関する研究

1). H.18年度:木材及び処理木材の吸着・膨潤挙動実験、および実験結果への吸着理論の適用。新たな吸着理論の適用。2). H.19年度:追試の実施と解析結果の修正と再構築。高次構造の寄与についての検討。3). H.20年度:内部表面のフラクタル解析、高次構造を考慮した実質膨潤の解析。吸着の熱力学的解析。吸着の熱力学的解析。■吸着挙動測定システムの試作を行い予備実験を実施し、所定温度領域において十分な温度変動内での実験が可能であることを確認した。種々の試料について1016ポイントの細かい調湿条件設定を行い所定の相対湿度設定が可能であることを確認するとともに、呼び実験結果を取りまとめ従前の報告との比較検討を行いシステムの動作確認を行った。現在、本実験を実施中である。■種々の無処理試料の吸着特性の実験とともに熱処理に伴う挙動を把握するために、所定の熱処理を実施中である。■一部の終了実験結果については、データのとりまとめを行い吸着等温線を作成するとともに、細胞壁内のミクロフィブリルの拘束の寄与を熱力学的に解析し、円周方向に配向したミクロフィブリルによる拘束が吸着挙動に関与していることを明らかにできた。■膨潤拘束に伴う吸着特性の変化をモデル解析するために、最も単純化した円筒モデルに基づく形態変化パラメータの設定を導入した解析方法を試みている。このモデルは細胞壁内孔側および外側への膨合が、パラメータの値によって評価を目指したものである。■吸着挙動測定システムを用いた実験を実施し、所定温度領域において十分な温度変動内での実験を細かい調湿条件設定のもとに行い、実験結果を取りまとめ従前の報告との比較検討を行った。■種々の無処理試料の吸着特性の実験とともに熱処理に伴う挙動を把握するために、所定の熱処理を実施し、Dubininn理論およびNeimark理論に基づいた解析を実施した。■膨潤拘束に伴う吸着特性の変化をモデル解析するために、円筒モデルに基づく形態変化パラメータの設定を導入した解析方法を試みた。解析結果によって、不明であった密度と膨潤挙動との関係における要因が、内部膨潤に基づく可能性を明らかにできた。■吸着等温線解析の結果から、モウソウチクの水分吸着性は根元ほど大きく先端部に行くほど低下し、それは高相対湿度において顕著に発現した。これは、ヘミセルロースなどの吸湿性の単糖・多糖類の分布、水分吸着性の低い維管束の微細構造による影響とその分布によるものであることを明らかにした。■モウソウチクの吸着特性の熱処理変化を水分吸着過程測定によって解析した。得られた回帰曲線の諸パラメータを比較検討およびDubinin & Rudshkevich理論のパラメータと吸着過程のパラメータとの比較を行った結果、吸着媒である熱処理モウソクチクの特性が処理時間5hrを境に異なることにより、吸着過程の特性が2つの領域に分けられた。これは、吸着サイトの減少と熱分解によるガス化による微細毛細管が形成され吸着特性が変化によることが見出された。エゾマツに関しても同様の空隙構造の形態変化と分布が熱処理温度において異なることが吸脱着挙動に影響することが明らかにした。■熱処理過程での木材の水の吸着挙動の変化について、吸着等温線のH&H理論、D&R理論、そしてNeimarkのフラクタル理論に基づいて解析した。その結果、吸着挙動は概ね重量減少率で統一的に記述でき、重量減少率ΔΔW=-0.2の点が木材の吸着機構が顕著に変化する重量減少率であることを明らかにし、内部表面構造の変化が熱処理温度に強く依存することが定量的に明らかになった。■木材細胞を円筒モデルで近似し、実質膨潤率と実測される外部膨潤率との関係を定式化を試みた。部分モル容積を用いることによって、細胞壁の内部側への膨潤と外部への膨潤が生じる条件を定式化が可能になった。この式に基づいて、単位含水率あたりの膨潤率と密度との関係におけるバラツキが細胞壁断面の形態変化の違いで説明できた。さらに、導かれた式において、Δh/Δrは細胞壁の内側方向と外側方向の膨潤に関するパラメータとして細胞壁断面の形態変化を定量的に議論が可能となった:Δrは外径の外側への膨潤量、Δhは壁厚の全膨潤量。
放射線応答における細胞核高次構造変換

本研究では、ゲノム損傷に応答して形成されるさまざまな放射線誘発核内フォーカスの構造と動態、およびゲノム損傷によるクロマチンの構造変化に焦点を当て、ヒト細胞の放射線応答機構の解明に取り組んだ。その結果、ゲノム修復蛋白質RAD51がゲノム損傷領域に核内フォーカスを形成するためには、ヒストンH2AバリアントであるヒストンH2AXのアセチル化およびユビキチン化修飾による損傷クロマチンから放出が重要であることを報告した。さらに、もうひとつのヒストンH2AバリアントH2AZも、ゲノム損傷部位で損傷クロマチンから放出されることを見いだし、現在論文投稿準備中である。本年度は、細胞死か誘導される大線量放射線被曝とほほすべてのゲノム損傷が修復される低線量放射線被曝における細胞応答の違いを明らかにするために、さまざまなゲノム修復蛋白質が放射線照射後に形成する核内ドメインについて、特にリン酸化されたヒストンH2AX(g-H2AX)およびRAD51が形成する核内ドメインの構成因子を中心としてマルチカラー免疫蛍光抗体法を用いて解析した。その結果、低線量放射線被曝では被曝直後からg-H2AXフォーカスにはユビキチン化蛋白質が集積するが、大線量放射線被曝では、照射6時間からユビキチン化蛋白質はg-H2AXフォーカスに集積することが明らかになった。このことは、放射線被曝における初期の細胞核高次構造変化がその後の細胞の運命の決定への関与を示唆する興味深い知見であり、関連する学会等で発表した。また、放射線照射直後からのゲノム損傷によるクロマチン構造の変化に関連する重要な知見として、ヒストンH2AXとH2AZが損傷クロマチンから放出されることを見いだし、さらにH2AXの放出はアセチル化、ユビキチン化に依存することを明らかにし、Mol Cell Biolに報告した。また、放射線被曝においても重要な細胞障害である酸化ストレスに対する細胞の応答機構を解明するために、酸化ストレスにより形成されるBach2核内フォーカスの動態を解析し、Bach2のSUMO化修飾がBah2フォーカスの動態制御に関与していることを見出し、Exp Cell Resに報告した。本研究では、我々が開発した紫外線レーザーマイクロ照射法を用いることにより、ゲノム損傷に応答して形成されるさまざまな放射線誘発核内フォーカスの構造とその動態とゲノム損傷によるクロマチンの構造変化およびその構成成分の動態に焦点を当て、ヒト細胞の放射線応答機構の解明に取り組んでいる。前年度には、ゲノム修復の相同組換え修復において中心的な役割を果たすRAD51がゲノム損傷領域に核内フォーカスを形成するためにヒストンH2AXのアセチル化およびユビキチン化修飾が重要であることを明らかにした。そこで、本年度はRAD51の蛋白質翻訳後修飾機構がRAD51のゲノム損傷領域での核内フォーカス形成に関与しているかについて紫外線マイクロ照射法などを用いた検討を行った。その結果、まず、紫外線レーザーマイクロ照射により誘導されたゲノム損傷領域にはある特定の蛋白質修飾因子が集積することが明らかになった。ついで、siRNA法によるこの修飾因子のノックダウン細胞では、RAD51のゲノム損傷領域への集積が抑制されることが示された。一方、生化学的解析から、RAD51とこの修飾因子の結合は共有結合ではなく、RAD51のある特定のドメインを介した結合であることが明らかになった。そして、RAD51のこのドメインの変異体はゲノム損傷領域に集積することができず、RAD51のこのドメインを介した修飾因子との相互作用が、RAD51のゲノム損傷部位への集積に重要であることが明らかになった。さらに、RAD51のこのドメインは、この蛋白質修飾結合酵素との相互作用にも必要であること、この蛋白質修飾結合酵素のsiRNA法によるノックダウン細胞ではRAD51の紫外線レーザーマイクロ照射部位への集積が抑制されていることが明らかになり、現在、論文投稿準備中である。本研究では、我々が開発した紫外線レーザーマイクロ照射法を用いることにより、ゲノム損傷に応答して形成されるさまざまな放射線誘発核内フォーカスの構造と動態、およびゲノム損傷によるクロマチンの構造変化に焦点を当て、ヒト細胞の放射線応答機構の解明に取り組んだ。その結果、ゲノム修復の相同組換え修復において中心的な役割を果たすRAD51がゲノム損傷領域に核内フォーカスを形成するためには、ヒストンH2AバリアントであるヒストンH2AXのアセチル化およびユビキチン化修飾が重要であることを明らかにした。H2AXはアセチル化およびユビキチン化依存的に損傷クロマチンから放出されるが、もうひとつのヒストンH2AバリアントであるH2AZも、紫外線レーザーマイクロ照射により導入されたゲノム損傷部位で損傷クロマチンから放出されることが明らかになった。H2AXの放出に係わるユビキチン化酵素UBC13をsiRNA法により発現抑制した細胞ではH2AZの損傷クロマチンからの放出が低下することから、H2AZの動態制御にUBC13が関与することが示唆された。一方、H2AXの放出に係わるヒストンアセチル化

酵素TIP60の発現抑制では、H2AZの損傷クロマチンからの放出は影響されなかったことから、H2AXとH2AZは異なる分子機構により損傷クロマチンでの動態が制御されていることが示唆され、現在論文投稿準備中である。放射線誘発核内フォーカスのひとつRAD51フォーカスの形成機構を解明するために行ったRAD51タンパク質複合体の解析では、複数の構造構築に重要であることが報告されているタンパク質がRAD51と相互作用することが明らかになった。現在、これらのタンパク質とRAD51との相互作用、およびRAD51核内フォーカス形成における役割を検証中である。
障害者スポーツ体制の確立と展開に関する社会学的研究

本研究では、初代障害者スポーツ協会会長である葛西嘉資に着目した。葛西の存在は、パラリンピック開催に必要な資源を調達し、官公庁と民間の協力を可能にしたといえる。葛西の影響力は、1964年のパラリンピックの開催とその支援体制の制度化である「障害者スポーツ体制」を生み出した。葛西の言説には注目すべき点が存在する。それはパラリンピックの開催により、障害者を取り巻く社会的条件整備を目指した点である。つまり障害者スポーツをきっかけとした「社会変革」の志向性である。しかし、この志向は、その後の障害者スポーツには反映されず、パラリンピックの意義とされた社会の変革は実現されなかったのである。これまで、障害者スポーツはリハビリからスポーツへの流れとして、パラリンピックを起点とする単線的発展として歴史化されてきた。このモデルの背後には次の認識が存在する。すなわち、障害者スポーツの普及・振興の進展が、障害者のスポーツ参加への機会の平等と、社会のノーマライゼーション等の進展、社会の変化の促進につながるとするものである。しかし、この認識には問題点が存在する。まず、イベントにおける理念(機会の平等)からの逸脱へ対処できない点であり、次に競技の高度化を志向したことで、社会全体の変革の志向性へ結びつかなくなったことである。以上の点は、我が国における障害者スポーツと60年代後半以降の社会運動の関係の希薄さ生み出したと考えられる。本研究ではこうした制度的状況を「障害者スポーツ体制」とし、分析・検討した。本研究では、初代の障害者スポーツ協会会長である葛西嘉資の言説に着目した。一方でこの葛西の影響力により、障害者スポーツは当事者団体としてより、福祉行政の一部を担う組織として成立・活動することになったといえよう。この葛西の影響力により、1964年のパラリンピックの開催とその支援体制の制度化である「障害者スポーツ体制」が生み出されたといえる。ただし、葛西の初期の言説には注目すべき点が存在する。それが、パラリンピックの開催により、障害者を取り巻く社会的条件整備を目指すこと、すなわち、障害者スポーツをきっかけとした「社会変革」の志向性の存在である。しかし、この志向は、その後の障害者スポーツには反映されず、リハビリ・レクリエーションとしてのみ展開されることとなった。そうした障害者スポーツの福祉的あるいは、「スポーツ的」意味づけは、スポーツにおいても「障害者」の問題を個人化することにつながったといえる。前年度は、初代の障害者スポーツ協会会長である葛西嘉資の言説に着目し、葛西の存在が、パラリンピック開催に必要な資源を調達し、官公庁と民間の協力を可能にしたことを明らかにした。これにより、障害者スポーツは当事者団体としてより、福祉行政の一部を担う組織として成立・活動することになった。本研究ではパラリンピックの開催とその支援体制の制度化を「障害者スポーツ体制」と呼んだ。ただし、葛西の初期の言説や1964年めパラリンピックをめぐる言説には注目すべき点が存在する。それが、パラリンピックの開催により、障害者を取り巻く社会的条件整備を目指すこと、すなわち、障害者スポーツをきっかけとした。「社会変革」の志向性の存在である。当時の新聞・雑誌においてのパラリンピック東京大会の取り上げ方を見ると、その多くがパラリンピックの開催から浮かび上がった欧米と日本の社会的条件の格差を指摘し、スポーツ大会をその現状を変革するための第一歩として捉えている。こうしてパラリンピックに託された社会を変える契機はその後、ほとんど活かされることはなかったといってよい。例えば、身体障害者の就業率を見てみると、昭和35年から平成18年まで変わっていない。その後、障害者スポーツが報道されることはほとんどなくなり、障害者スポーツの意義は、当事者自身のリハビリテーションとしての言説が提示されていくようになる。つまり、パラリンピックの意義として捉えられた社会の変革は実現されていないということがわかる。
STM/STSによる光励起された金属酸化物表面における電子状態の原子レベル観測

光触媒の高活性材料であるV_2O_5表面にUV光を照射し励起電子の振る舞い(エネルギー変化、空間分布)を原子レベル分解能で知るためSTM/STS観測を行った。励起による表面電子状態の変化はI-V特性の変化として観測されるが、原子レベルの空間分布を得るためにUV光ON,OFF時でのトンネル電流差とそのエネルギー依存性を同時に得るSTS分光法の開発を行った。その結果、UV光照射により吸着酸素上でのempty stateの密度増加が観測され、その空間分布も得られた。これはUV光照射により表面酸素の電子がバナジウムイオン側に励起され電荷移動励起三重項状態となっているものと考えられる。また、V_2O_5(010)洗浄表面の1×1構造のSTM観測に成功した。試料は超高真空中640°Cで加熱処理することで原子レベルでの平滑面となり、表面バナジ-ル酸素が脱離する。その時の非占有状態のSTM像はバナジウムイオン像に対応し各バナジウムイオン間隔は単位格子定数と一致した。さらに探針先端の形状に数種のSTMパターンが得られることも判明した。
膵臓癌における肝転移機構の解析―癌細胞解離因子の単離精製と遺伝子クローニング

N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine(BOP)誘導実験膵癌組織から樹立した高転移細胞株(PC-1.0)培養上清中に存在する癌細胞解離因子(DF)の単離精製と、因子の持つ生物活性ならびに肝転移機構との関連について解析した。In vitroにおいて、高転移株PC-1.0は細胞問接着が弱くコロニーを形成せずsingle cellとして増殖した。一方、低転移株PC-1は、細胞間接着が強く常にコロニーを形成し島状に増殖した。このPC-1細胞にPC-1.0細胞の培養上清を添加すると、島状の細胞コロニーは濃度依存的に解離した。PC-1.0培養上清中に存在する癌細胞解離活性はheparin親和性がなく、hydroxylapatiteに強い親和性を有する蛋白であった。DFを細胞解離活性を指標として分離し、これを免疫源として作成した中和抗体を用いてWestern blotを行なった結果、分子量約5万のmajor bandが検出された。生物活性を解析した結果、DFは癌細胞を解離させるのみでなく、細胞運動能を増強し、細胞外マトリクス分子であるfibronectinに対する細胞接着能を亢進させ、細胞浸潤能を増強させた。また、刺激伝達系路の解析から、DFによる膵臓癌の細胞解離とそれに引き続く運動能の増強に、MKK2の活性化、cyclic AMP dependent PKCの活性化、さらにはimmediate early geneであるc-fosの活性化が深く関わっていることが示唆された。本因子の解析は、膵嘩癌の肝転移機構の解明のみならず膵癌の浸潤、転移を予防する新しい治療法開発の糸口となりえるものであると考えられる。私たちは、BOP誘導ハムスター実験膵臓癌の同一腫瘍組織から、高率に肝転移をおこす高転移株、膵組織内に腫瘍を形成するが肝転移の少ない低転移株の二つの細胞株を樹立し、高転移株培養上清中に低転移株の細胞コロニーを解離させる因子(癌細胞解離因子;DF)が存在することを見出した。本年度はDFの本態の解明と膵癌の浸潤・転移機構の関連を明らかにすることを目的に研究を進めた。部分精製したDFを免疫原として作製したDFの中和抗体を用いてWestem blottingを行った結果、現在までのところ分子量約55K前後に2本のmajor bandが検出された。この2本のbandについて微量アミノ酸解析の基礎実験を行った結果、これらの蛋白はムチン様構造を有するIgG Fc binding proteinあるいは新しいタイプのmetalloproteaseと高いhomologyを示した。さらに、RDA(representational difference analysis)法を用いて浸潤・転移性の異なる両細胞株におけるmRNA発現の違いを検討した。その結果、これまでに細胞の解離、遊走、浸潤能の刺激伝達経路に関わる可能性があるMKK2、PI4Kの二つの因子が単離検出された。さらにoncogeneの解析の結果、DFによる細胞遊走能の増強にc-fosの発現が関与し、この細胞遊走能の増強はc-fosantisense oligonucleotidによって優位に抑制されることが明らかとなった。これらの結果は、DFが癌細胞の細胞解離、遊走、浸潤能の刺激伝達系路に深く関わっていることを示唆しており、膵臓癌の浸潤転移機構の初期段階と密接に関連すると考えられる。DFの本態とその刺激伝達系路の解明は、その制御による膵臓癌の浸潤転移の予防法の開発に寄与できるものであると考えている。BOP誘導ハムスター実験膵臓癌から、転移性の異なる二つの細胞株を樹立し、高転移株培養上清中に低転移株の細胞コロニーを解離させる因子(癌細胞解離因子;DF)が存在することを見出し、DFの本態の解明と膵癌の浸潤・転移機構の関連を明らかにすることを目的に研究を進めた。

生物学的特性の解析では、DFは癌細胞内でMKK2、PI4Kのリン酸化を誘導し、c-fosの発現を増強させ、癌細胞間のtight-junction蛋白の発現を低下させて癌細胞を解離させた。さらに、inte grin-β1の発現を増強し、細胞外マトリクスとの接着を増強して細胞遊走能を亢進させることが明らかとなった。これらの結果は、DFが癌細胞の細胞解離、遊走、浸潤能の刺激伝達経路に深くかかわっていることを示唆しており、膵臓癌の浸潤転移機構の初期段階と密接に関連すると考えられる。DFの本態とその刺激伝達経路の解明は、その制御による膵臓癌の浸潤転移の予防法の開発に寄与できるものであると考えている。
睡眠・覚醒とサーカディアンリズムを統合する機能的神経回路の解明

脳セロトニン(5-HT)の働きによって、24時間生物時計と睡眠・覚醒リズムが統合されることを見出した。5-HT急速・選択的除去法をラットに適用すると、睡眠・覚醒の24時間リズムが崩壊した。このときSCNの24時間リズムは強固に保たれ、睡眠・覚醒機能そのものも維持された。しかし、睡眠・覚醒を実行する前脳基底部・視索前野(BF/POA)の神経活動リズムは消失していた。この部位の5-HT受容体を阻害すると、徐波睡眠のリズムが消失した。以上から、SCNからの信号は、5-HTの作用を受けたBF/POA領域に伝えられ、そこで睡眠・覚醒機能を統合し、24時間周期の睡眠・覚醒リズムを生み出すと結論した。我々の精神・身体機能は睡眠・覚醒という脳状態に立脚している。この睡眠・覚醒もまたサーカディアンリズムという生体自らが生み出す24時間リズムに制御されている。脳深部の視交叉上核(SCN)は睡眠・覚醒サーカディアンリズムの生物時計だが、SCNからの信号がどこに伝えられどのようにして睡眠・覚醒のサーカディアンリズムが形成されるのかという基本的な神経システムの理解は、睡眠、サーカディアンリズム双方の複雑さゆえ困難であった。私たちは神経伝達物質セロトニンの急速・選択的な除去法を開発し、ラット睡眠・覚醒のサーカディアンリズムが崩壊することを見出した(Nakamaru et al., Eur J. Neurosci. 2012)。さらにラット脳各領域の神経活動解析と薬理的操作の結果、SCNからのサーカディアンリズム出力が、睡眠・覚醒を直接的に実行する前脳基底部・視索前野領域で統合され睡眠・覚醒サーカディアンリズムが生み出されると結論した(Miyamoto et al., J. Neurosci. 2012)。本年度はサーカディアンリズムと睡眠・覚醒が各脳領域の神経活動と機能へどのように影響を及ぼしているのか、そして脳領域間の相互作用や階層性とどのように関わっているかを調べることに重点を置いた。複数の脳領域での神経細胞集団の挙動を反映するlocal field potential同時記録を開始し遺伝的に神経伝達が変化したマウスを用い解析を進めている。また生体の神経活動記録法を適用し本研究が対象とする脳機能(視覚、可塑性、運動、恒常性)に関する基本的知見を報告した(Toyoizumi et al., Neuron. 2013; Hisatsune et al., Front Neural Circuits.2013; Ogiwara et al., Hum Mol Genet.2013)。私たちの精神・身体機能は睡眠・覚醒という劇的に変化する脳状態に立脚している。さらにこの睡眠・覚醒もまたサーカディアンリズムという生体自らが生み出す24時間リズムに制御されている。私たちは神経伝達物質セロトニンの急速・選択的な除去法を開発し、ラット睡眠・覚醒のサーカディアンリズムが崩壊することを見出した(Nakamaru, Miyamoto et al., Eur J. Neurosci)。さらにラット脳各領域の神経活動解析と薬理学的操作の結果、SCNからのサーカディアンリズム出力が、睡眠・覚醒を直接的に実行する前脳基底部・視索前野(BF/POA)領域で統合され睡眠・覚醒サーカディアンリズムが生み出されると結論した(Miyamoto et al., J. Neurosci)。不眠、うつ病、リズム障害、セロトニン系は強い関連が知られているが、本研究はこれらを統一的にシステムとして理解する枠組みを与えると考えられる。今後睡眠や生体リズムの生物学的意義を神経活動、神経回路に基づいて理解を進めることによって脳機能の制御や設計に貢献すると期待される。サーカディアンリズムと呼ばれる24時間周期のリズムは多くの生物現象に認められ、睡眠・覚醒もこのリズムに強く制御されている。ヒトが自然に朝起きて夜寝るのもこの制御による。これまで、脳深部の視交叉上核(SCN)がサーカディアンリズムの主時計であると知られていたが、SCNからの信号がどこに伝えられ、どのように睡眠・覚醒のサーカディアンリズムが形成されるのかというシステムの理解は進んでいなかった。研究グループは、うつ病とも関連する脳内のセロトニンを急速・選択的に除去する物質を開発し、この物質をラットに投与すると、睡眠・覚醒のサーカディアンリズムが崩壊することを報告した。

今回、自由行動中のラットにこの物質を投与し、数週間にわたって脳の各領域の神経活動を解析した結果、睡眠・覚醒のサーカディアンリズムが無くなっているにもかかわらず、SCNのサーカディアンリズムは強固に保たれ、睡眠・覚醒機能そのものも維持されている(睡眠時の神経活動低下と覚醒時の活性化)ことを見いだした。しかし、睡眠・覚醒を直接的に実行する前脳基底部・視索前野(BF/POA)という部位の神経活動は、サーカディアンリズムが消失していた。この部位のセロトニン受容体を阻害すると、睡眠の多くを占める徐波睡眠のサーカディアンリズムが消失した。これらにより、SCNからのサーカディアンリズムは、セロトニンの作用を受けたBF/POA領域に伝えられ、そこで睡眠・覚醒機能を統合し、24時間周期の睡眠・覚醒リズムを生み出すと結論した。今後、セロトニンとうつ病や不眠、睡眠リズム障害などの体系的理解が深まることで、これら疾患に対する科学的知見に基づいた治療に貢献すると期待される。神経科学本研究が対象としている脳機能に関する研究を複数報告することができた。しかし脳機能とサーカディアンリズムを結びつける本研究目的に適した実験条件の設定および実験データの解析に時間を要していることが理由である。本研究計画の根幹をなす脳セロトニン除去法開発に関する論文とセロトニン系によるサーカディアン振動体と睡眠・覚醒の時間的統合に関する論文を発表したことが評価の理由である。これまでの研究計画に基づき神経活動と神経システムに重点を置いて研究を進める。一方で睡眠・覚醒/サーカディアンリズムと感覚情報処理、神経可塑性とのかかわりや精神疾患との関連をモデルマウスを用いて探っていく。また各脳領域の神経活動と行動都の対応や領域間の相互作用が睡眠・覚醒/サーカディアンリズムとどのように関わっているのかを解析していく。これまでの研究計画に基づき神経活動と神経回路に重点を置いて研究を進める。一方で睡眠・覚醒/サーカディアンリズムと神経可塑性とのかかわりや精神疾患との関連をモデルマウスを用いて探っていく。本研究を推進する上で中核となる論文受理のための実験・解析に多くの時間を費やしたため、それ以外の研究には遅れが生じたことにより次年度使用額が発生した。今後実験消耗品や動物飼育の費用、学会出張等に使用する計画である。
口腔癌に対する放射線化学療法のMethionine－PETによる評価

北海道大学歯科診療センターを受診した頭頚部扁平上皮癌症例に対し、治療前にFDG-PETとMET-PETの撮影を行い、原発巣並びに頚部リンパ節転移巣における各トレーサーの集積状況をSUVmaxを代表値として比較検討を行った.また,原発巣と頚部リンパ節転移巣においてMET-PET、FDG-PETそれぞれの感度、特異度、正確度、陽性適中率、陰性適中率を算定した.比較検討分析中であり,その一部については学会発表などを行ったが最終的な結果については,論文の形として発表する予定である.放射線化学療法の早期効果判定については,適当な症例数がなかなか集まらないため,違った側面からのアプローチを模索しているところであり,それに見合ったデータ分析を行う予定である.また,他の画像検査との診断能の比較や最新のPET検査に関する情報を集め,可能であればそれらとの比較を行い,より精度の高い方法についても模索している段階である.また,生検材料や切除標本を用いて病理組織学的,免疫組織学的解析と血清中の各種マーカーによる診断を行い,分析を行っているところである.蓄積したFDG-PETとMET-PETのデータから臨床病理学的パラメータ(性別,年齢,部位,分化度,T分類,N status,Stage分類,浸潤様式,リンパ節転移),臨床効果判定,組織学的効果判定(大星,下里分類)や病理組織学的,免疫組織学的解析などのデータを統計学的に詳細に分析しているところである.今のところSUVmaxが予後予測因子として活用できる可能性があることが示唆されている.さらなる検討を行いたいと考えている.1.治療前における診断精度北海道大学歯科診療センターを受診した頭頚部扁平上皮癌症例に対し、治療前にFDG-PETとMET-PETの両方を同日に撮影した.今後も引き続き症例を増やしながら原発巣並びに頚部リンパ節転移巣における各トレーサーの集積状況をSUVmaxを代表値として比較検討し,さらに原発巣と頚部リンパ節転移巣においてMET-PET、FDG-PETそれぞれの感度、特異度、正確度、陽性適中率、陰性適中率を算定し、比較・分析検討を行っていきたい.特にMET-PETが炎症巣に集積しにくいのであれば従来のFDG-PETによる偽陽性の減少、また腫瘍の増殖能をより反映しているのであれば偽陰性の減少が期待できる。2.放射線化学療法の早期効果判定術前治療として放射線40Gy/20Fr(1回2Gy、週5回、4週間}を併用した内服の化学療法を施行し、終了後に粘膜炎などが落ち着いてから手術を行う症例がほとんどを占めているのでもう少し動注化学療法や静脈化学療法が適応となる症例を集めていきたい.SUVmaxと手術症例に対しては病理組織学的判定について比較分析を行っていく.その際、治療効果が高ければSUVmaxの減少は大になるが(Kitagawa, et al.Eur J Nuc Med Mol Imaging 30:63, 2003)、SUVmaxの絶対値、減少率それぞれで治療効果との関連を検討する。また、早期に治療感受性があるのか否かを判定できれば予後や医療経済効果に多大な貢献が期待できるため、SUVmaxの変化を検討し、感受性があれば治療継続へ,感受性が乏しいので早期に手術に変更すべきかの判定が可能かを検討していきたい.また,SUVmaxが予後判定などに有用であるかも検討していきたいと考えている.北海道大学歯科診療センターを受診した頭頚部扁平上皮癌症例に対し、治療前にFDG-PETとMET-PETの撮影を行い、原発巣並びに頚部リンパ節転移巣における各トレーサーの集積状況をSUVmaxを代表値として比較検討を行った.また,原発巣と頚部リンパ節転移巣においてMET-PET、FDG-PETそれぞれの感度、特異度、正確度、陽性適中率、陰性適中率を算定した.比較検討分析中であり,その一部については学会発表などを行ったが最終的な結果については,論文の形として発表する予定である.放射線化学療法の早期効果判定については,適当な症例数がなかなか集まらないため,違った側面からのアプローチを模索しているところであり,それに見合ったデータ分析を行う予定である.また,他の画像検査との診断能の比較や最新のPET検査に関する情報を集め,可能であればそれらとの比較を行い,より精度の高い方法についても模索している段階である.また,生検材料や切除標本を用いて病理組織学的,免疫組織学的解析と血清中の各種マーカーによる診断を行い,分析を行っているところである.蓄積したFDG-PETとMET-PETのデータから臨床病理学的パラメータ(性別,年齢,部位,分化度,T分類,N status,Stage分類,浸潤様式,リンパ節転移),臨床効果判定,組織学的効果判定(大星,下里分類)や病理組織学的,免疫組織学的解析などのデータを統計学的に詳細に分析しているところである.今のところSUVmaxが予後予測因子として活用できる可能性があることが示唆されている.さらなる検討を行いたいと考えている.
空間医学データにおける統計的複数クラスタ検出法の開発と実践

位置情報が付加された空間医学データを用いて,注目する疾病発生と関連が強い位置・領域を探し出し,その関連の有意性を判定する統計的クラスタ検出法が提案され,様々な分野で実践され重要なツールになってきている。しかし従来の代表的な方法では,単一クラスタの存在を仮定したモデルで議論されているため,複数クラスタの検出とその全体としての有意性評価については整理されていない。本研究では医学分野における統計的クラスタ検出における複数クラスタモデルの定式化と,その評価について新たな方法論の提案を目指す。さらに空間疫学研究や脳画像解析研究の実データを用いて,実践的な実証研究を併せて行う。本年度は空間疫学における時間集積性および空間集積性の検定での複数クラスタ検出法の理論構築と実践に焦点をあてて研究を行った。昨年度より検討を行っていた時間集積性の検出の状況のもとでの一般化線形モデルの枠組みを用いた複数クラスタモデルおよび最適なクラスタ数を選択するための規準指標を提案について,理論的評価のためのシミュレーション実験および実際の救急搬送データに適用した結果を踏まえ、従来の方法ではできなかった複数クラスタを精度よく検出できることが確かめられた。この成果についてまとめた研究論文を学術専門誌に出版することができた。さらにこれらの理論を空間集積性に拡張し、その理論的評価ならびに実データへの適用を検討し、この設定において良い精度を保ったまたクラスタ検出ができる可能性が確かめられた。現在、論文投稿に向けてまとめている段階であるが、途中経過については国際学会で発表を行うことができた。さらに,関連する理論研究および他分野のデータに対して適用を検討する実践的研究についても引き続き共同研究も実施しており,いくつかの成果が挙げられている。前年からの研究成果を研究論文として出版でき、また途中経過の学会発表も順調に行っており、おおむね順調に進展している。まず提案した方法を空間集積性へ拡張を試みる。その理論的評価ならびに実践的評価を検討し、研究論文としてまとめ投稿を目指す。さらに関連する医学・疫学研究の実践研究も併せて行うべく検討を進めていく。本年度は空間疫学における時間集積性の検定での複数クラスタ検出法の理論の基本的な構築に焦点をあてて研究を行った。特に時間集積性の検出の状況のもとで,従来のスキャン統計量に基づくクラスタ検出法を拡張し,一般化線形モデルの枠組みを用いた複数クラスタモデルを検討した。その上で,最適なクラスタ数を選択するための規準指標を提案した。これによって複数クラスタの包括的な有意性を評価できるようになった。シミュレーション評価とともに,実際の救急搬送データに適用し,従来法による結果との比較を行ったところ,提案法が複数クラスタを精度よく検出できた。これらの結果については現在,学術専門誌に投稿中である。さらに,集積性の検定においてスキャン統計量に基づく多重性を調整したp値を求めるアルゴリズムの理論,また空間疫学に関連する実践的研究についても共同研究も実施し,いくつかの成果も挙げられている。クラスタ検出のための検定における多重性調整に関する研究,および医学の実践研究における研究成果を投稿し受理された。さらに複数クラスタ検出の評価法に関する論文も投稿中であり,おおむね順調に進展している。

前年からの研究成果を研究論文として出版でき、また途中経過の学会発表も順調に行っており、おおむね順調に進展している。時間集積性を事例として提案した複数クラスタの方法を,空間集積性へ拡張し,その評価を検討する。さらに関連する医学・疫学研究の実践研究をすすめる。まず提案した方法を空間集積性へ拡張を試みる。その理論的評価ならびに実践的評価を検討し、研究論文としてまとめ投稿を目指す。さらに関連する医学・疫学研究の実践研究も併せて行うべく検討を進めていく。支出予定であった論文投稿費,論文掲載料の支払いが次年度になった。また海外研究者との研究打合せが先方との都合があわず次年度に繰り越された。これらは次年度に支払・実施される予定である。海外渡航費用ならびに英文校正,論文掲載費用が予定より低く抑えることができた。これらは次年度の研究打ち合わせ旅費ならびに英文校正・論文掲載費用として使用する予定である。