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事例と理論をつなぐケアリング研究－ヘブライ的存在論の地平から

本研究全体としては、(1)対人援助の現場にみられる悪循環の打開を問題意識とした、新たなケアシステムの構築と、そのような考察を可能とするような(2)事例と理論をつなぐ「臨床の知的研究スタイルの形成という二つを目的としていた。本研究では「臨床の知」的研究スタイルの手がかりをM.ブーバーの理論を形成しているヘブライ的思考と言語に求めた。ブーバーの対話論がケア論の源泉となった理由は、そのヘブライ的思考様式と言語に遡ることができる。ヘブライ思想は、観念より現実、抽象的普遍性より実在的個別性、観想より行動、知識より意志を志向し、事象をアクチュアルに捉える思考様式と「事例と理論」を分離しない言語の位相を有しているのである。研究計画の最終年度である平成24年度は、事例と理論をつなぐ「臨床の知」的研究スタイルの形成に資することをねらいとして、ブーバーの理論研究を中心に行い、その理論研究によって、事例研究の考察を深めていく作業を行った。具体的には、「関劇「他者」「接触」をめぐる言語と思考枠組みの特徴を抽出する作業のなかで、ヘブライ語ードイツ語ー日本語間を往来し、ヘブライ語やヘブライ思想の日本語記述への応用可能性を探った。二項対立的に論じられる「ケアリング関係vs市場原理的システム」の摩擦や相克は対人援助論の領域において広く共有されるものである。このような双方の関係を、ヘブライズムの地平に遡って枠組みを再構成し、課題に根本からアプローチしようとする本研究の試みは、ヘブライ思想を古典としてではなく現代のコンテキストにおいて再解釈し、その社会的意義を実践との接続において再発見する点で重要である。また、対人援助の現場での実態調査とブーバーの思想研究を相互交渉させた研究成果は、文献とフィールド研究という複眼的スタイルを提示した点に意義がある。本研究全体としては、対人援助の現場にみられる悪循環の打開を問題意識として、(1)事例と理論をつなぐ「臨床の知」的研究スタイルの形成と(2)ケアの質を支える新たなケアシステムの構築、という二つを目的ととしている。その中で1年目である平成23年度は、上記の目的(1)に関連して、精神障害者の施設「あかつきの村」でのフィールドワークを通した援助実践とその問題の実態把握(事例研究(1))および、Mブーバーの思想における「接触」を軸とした関係性の中の人間の変容とその言語化の問題(理論研究(2))に取り組んだ。事例研究(1)では、「あかつきの村」で関係者の聞き取りと参与観察を行い、社会復帰を目標とすることのない生活者にいかに寄り添うかという視点から、言語や病気に応じた支援のみならず、その存在や生を肯定し、生活者を支えていく援助の必要性が明らかとなった。理論研究(2)では、ケアリングの関係における人間の変容をみるための理論の精微化を目指して、「接触」の構造において精神(ルーアッハ)と言葉(ダーバール)、の相互転換による人間生成の諸相を明らかにし、さらに、「接触」を軸に読み深めてきた他者関係の議論を「共同態」の在り方の議論へと展開させた。あかつきの村でのフィールド調査においては、着実にスタッフへのインタビュー、参与観察、資料の整理を行い問題の実態把握に取り組むことができた。

また、M.ブーバーの対話思想研究においては、イスラエルでの資料収集などを行いながら、「接触」という鍵概念を展開させながら、事例を理解するための枠組みとするため理論として、精微化を進めることができている。このような状況から、計画のとおりおおむね順調に進展していると思われる。研究の推進方策については、これまでと同様にフィールドでの事例研究と、理論研究を並行して遂行し、互いに相互交渉させていく方法をとる。しかしながら、今年度は、事例研究と理論研究を組み合わせることで「臨床の知」にそぐう、いかなる研究スタイルを提示し得るのかを公表する成果発表に重点を置く。
精神疾患患者死後脳における神経細胞ゲノム動態の解析

本研究では、神経細胞核内のゲノム動態をゲノム修飾と配列多様性の二つの側面から検討を行ってきた。ゲノム修飾については様々なシトシン修飾状態について微量脳組織を用いた解析技術の確立と共にその基本特性を明らかにしつつ、精神疾患患者死後脳に特徴的なパターンの抽出に成功した。また、配列多様性については、トランスポゾンLINE-1の新規転移が、統合失調症患者死後脳神経細胞で増大していることを明らかにした。また、ヒト死後脳試料に対し超高深度ゲノム解析を行い体細胞変異を同定すると共に、一卵性双生児統合失調症関連障害不一致例において体細胞変異の同定に成功した。脳神経系細胞が含むゲノムDNAにはコピー数多型、染色体異数性、転移因子挿入パターン多型など様々な体細胞変異が起きていること、また、環境要因が作用しDNAメチル化状態などのエピゲノム状態が変動していることが知られている。これらの現象およびその破たんは、脳神経細胞の機能・構造ひいては高次脳機能に多大な影響を与えることが考えられる。しかしこれまで、統合失調症などの精神疾患では深く研究されていない。本計画研究では、死後脳試料から神経細胞を単離する技術を用い、患者神経細胞ゲノムを用い、体細胞ゲノム変異の探索と、DNAメチル化状態などエピゲノム状態を明らかにすることを目的とする。H24年度は、米国スタンレー財団より提供された多数例の健常者及び統合失調症患者凍結死後脳から、セルソーターを用い神経細胞核および非神経細胞核の単離を行った。神経細胞核及び非神経細胞核それぞれのフラクションからゲノムDNAを抽出した。体細胞変異に関してはトランスポゾンLINE-1のコピー数定量、および小数例でのエクソーム・全ゲノム解析を行った。その結果、統合失調症患者死後脳神経細胞においてLINE-1のコピー数増大を認めた。エクソーム解析、全ゲノム解析についてはデータを取得し、基本的な変異のマッピングを行っている。シトシン修飾状態(DNAメチル化状態及びハイドロキシル化状態)については、少数検体を用い全ゲノムバイサルファイトシークエンシングを行った。顕著なメチル化差異と共に、神経細胞における非CpG部位のメチル化蓄積などを認めた。ハイドロキシメチルシトシンについては、ドットブロットを用いた定量法を確立し、神経細胞におけるハイドロキシメチルシトシンの顕著な濃縮を認めた。さらにChip-Seqの変法を用いハイドロキシメチルシトシンの網羅的解析を試み、神経細胞と非神経細胞で顕著なパターンの違いを同定した。今後、患者サンプルを用いた関連研究に移行する。脳神経系細胞のゲノムDNAは、コピー数多型、染色体異数性、転移因子挿入パターン多型、染色体の微小欠失など、様々な体細胞変異が生じていることが知られている。また、環境要因が作用し、DNAメチル化状態などのエピゲノム状態が変動していることが知られている。これらの現象およびその破たんは、脳神経細胞の機能・構造ひいては、高次脳機能に多大な影響を与えると考えられるが、統合失調症などの精神疾患では深く研究されていなかった。本研究計画は精神疾患患者死後脳試料から神経細胞、非神経細胞を単離し、体細胞変異およびエピゲノム解析を行うことを目的としている。昨年度はトランスポゾンLINE-1のコピー数増大を統合失調症患者神経細胞で認めた。本所見について、神経発達障害動物モデルであるPolyI:C投与マウスおよび、新生仔へのEGF投与マカクモデル双方で検討したところ、この二つのモデルの脳試料でもコピー数の増大を認めた。また、統合失調症を発症した22q11欠失患者から樹立したiPS由来神経細胞においてもコピー数増大を認めた。これらのことから遺伝および環境双方の要因によって神経細胞ゲノムの不安定性が増加すると考えられた。次に、肝臓と脳試料の全ゲノム解析を患者・健常者出行ったところ、LINE-1の新規挿入部位は患者側で顕著な変動を認めた。一方エピゲノム解析においては、前年度取得した全ゲノムバイサルファイトシークエンス配列の解析を行いつつ、微量DNAでの検討が可能な実験系の構築を行っている。レトロトランスポゾンLINE-1の体細胞転移と精神疾患様行動異常の相関を検討するため、神経発達障害動物モデルであるマウスpolyI:Cモデルを用い、様々な脳領域とL1コピー数の検討を行う。今年度は大規模な個体数での行動解析指標の取得を終え行動異常の発現の確認と、様々な脳領域および肝臓などの体細胞組織からゲノムDNA抽出を終えた。モデルマウスにおけるLINE-1メチル化状態を検討するため、パイロシークエンシングを用いたマウスにおけるLINE-1メチル化率定量法の確立を行った。本定量法では、マウスで転移活性を保持している3種のLINE-1サブファミリーにおけるプロモーター領域のメチル化率を個別に測定する系の確立に成功した。本法を用い、polyI:Cモデル動物でのメチル化率定量を開始した。また、ヒト死後脳微量DNAを対象としたLINE-1挿入部位検討法の確立のため、改良L1-HsSeq法を確立し、ヒト死後脳試料への応用を開始した。トランスポゾン新規転移、一塩基多型や染色体異数性など、脳神経細胞における体細胞変異を網羅的にカタログ化するため、平均X100の深度での全ゲノム解析を大脳、小脳、神経細胞、非神経細胞および肝臓試料について行い、バイオインフォマティクス解析を開始した。一塩基多型についてはインフォマティクス解析が終了したサンプルについて、独立した手法を用いた検証実験を開始した。

本年度の実績として、複数のヒト死後臓器(肝臓、前頭葉皮質、小脳、前頭葉神経細胞、前頭葉非神経細胞)から抽出したゲノムDNAで行ったX100以上の深度の全ゲノム解析データを用いて、一塩基変異を対象とした体細胞変異の検出を行った。得られたシークエンスデータの品質管理後、体細胞変異検出アルゴリズムであるMutectおよびStrelkaを用いて候補体細胞変異の検出を行った。まず、前頭葉皮質と小脳全ゲノムデータを用い、シークエンスデータの品質管理条件と解析アルゴリズムのパラメーターを複数点設定し、体細胞候補の変異を様々に得た。これらについて一括して独立した検証実験を、MiSeqを用いたアンプリコンシークエンシング法、および、パイロシークエンシング法を用いて行った。その結果、パイロシークエンシング法による確認はもともとアレル割合の高い候補でのみ追試できたが、MiSeqによるアンプリコンシークエンシング法はアレル割合の低い候補も含めて良好に追試できた。追試実験の結果、最も偽陽性・偽陰性の少ない品質管理条件および解析パラメーターの設定を行った。また確立した解析手法を前頭葉神経細胞・前頭葉非神経細胞肝臓試料のシークエンスデータに適用し、それぞれの試料で体細胞変異の候補を同定した。エピゲノム解析については、微量ゲノムDNAを用いた増幅法により、プロモーター領域に特化したDNAメチル化解析法の条件設定を行った。脳組織における体細胞変異の同定と追試、解析パイプラインの構築に成功した。本年度の実績として、前年度確立した、ヒト死後脳の高深度全ゲノム解析データからの体細胞変異検出とアンプリコンシークエンシングによる独立した実験手法による検証実験系を、統合失調症関連障害に関して不一致な一卵性双生児血液試料に適用した。双生児試料は計4組の血液由来ゲノムDNAを用いたエクソーム解析データを用いた。その結果、1組の双生児において合計6カ所の体細胞変異の同定に成功した。3%以上とアレル頻度の高い変異箇所に関しては、パイロシークエンシング法による追試にも成功した。これらのアレル頻度の高い体細胞変異は、発生初期に生じ様々な臓器で共有されていると考えられ、双生児間の表現型差異に貢献している可能性が考えられた。脳神経系ゲノムのエピゲノム解析からは、これまで取得したデータを基に、特にトランスポゾン関連配列に着目したメチル化及びハイドロキシメチル化解析を行った。進化的に新しLINE-1サブファミリーほどDNAメチル化率が低く、ハイドロキシメチル化レベルが上昇することを見出した。この傾向は神経細胞で顕著に認められ、public databaseを利用した解析でも追試できた。一方で、肝臓試料ではこのような傾向は認められなかった。
粉体が係るマルチフィジックスシミュレーション手法の開発

本年度の研究では,主に固気液三相流の直接数値計算の手法開発と応用に取り込んでいた.研究実績の概要について報告する.(1)固気液三相流問題の直接数値計算固気液三相流は化学工学や原子力工学などの工学分野において重要な研究対象である.現象の解明と予測には,マイクロスケールで固気液三相流相互作用を評価できる直接数値計算(DNS)手法の開発と確立が期待されている.この問題を解決するために,著者はDEM-VOF-DNS法という固気液三相流直接計算手法を提案する.本手法では,固体粒子を離散要素法(DEM)で模擬し,流体界面の追跡にVOF法を使用した.両者は埋め込み境界(IB)法によって連成された.本手法を用いて,液面に浮遊する粒子の平衡位置や横毛管力による凝集などの問題を計算した.本計算手法について,2015年化学工学会第80年会においてポスター発表が行われ,学生賞(銅賞)も受賞した.(2)固体粒子間液架橋力の数値計算様々工学分野では,粉体粒子材料の湿式プロセッシングが広汎に利用される.その場合,球状粒子による固体多孔質層に液体が入り込み,粒子表面の間に架橋構造が形成される.乾燥状態に比べて,液架橋力の影響で粒子層挙動が劇的に変わってしまう.様々な条件(粒子充填率・粒子径分布・湿度など)の下で産業プロセスの予測と最適化には,固体粒子間の液架橋力のモデル式が不可欠である.典型的な固気液三相流体系である液架橋問題に対して,前述のDEM-VOF-DNS法が有力である.本研究では,球形粒子間に準静状態にある液架橋を対象として,その作用力を液架橋体積・粒子間距離・接触角などのパラメータの関数として評価し,計算結果を既存の近似式と数値解に比較検討した.本研究は2015年化学工学会第47回秋季大会において口頭発表を行った.27年度が最終年度であるため、記入しない。27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度の研究では,主に自由液面を有する気液二相流の数値解析手法の開発,およびそれに基づいた流体ー固体(粉体)連成問題に取り組んでいた.研究内容は以下の二つの課題から構成される.複雑形状および移動境界を有する体系内の非圧縮性気液二相流は,津波の大規模水波から懸濁液中の上昇気泡まで,様々な自然流れや工学プロセスで広範に現れる.特に原子力工学分野では,配管中の水・蒸気の熱流動現象解析などの課題が挙げられる.これらのプロセスの現象解明・設計最適化には,複雑境界のモデリングとその影響を反映した気液相互作用の数値解析が重要である.本研究では,計算アルゴリズムの簡便性と安定性を考慮したうえで,気液二相流の数値解析手法としてCoupled Level Set and Volume-of-Fluid (CLSVOF)法を用いた.そして, CLSVOF二相流解法の直交格子系に埋め込み境界(Immersed Boundary, IB)法を導入することによって,任意形状を有する複雑境界のモデリングを行い, 2次元解析のためのCLSVOF-IB法を開発した.本手法は気液二相流界面の追跡精度を保ちながら,格子生成不要で任意に与えられた固体境界を効率よく表現できる.粉体粒子が関わる固気液三相流れは産業分野で幅広く取り扱われており,その数値解析による産業プロセスの設計補助と最適化手法が期待されている.そのため,本研究の目的は,前述の埋め込み境界法を補助的に用いた気液二相流解析手法と離散要素法(Discrete Element Method, DEM)を連成したオイラーラグランジュ法を開発することとした.その初歩的な検討として,本年度では局所体積平均近似に基づいてDEM法とVOF法の流体粒子連成手法を提案した.高濃度な固体粒子相を有する3次元体系に対して,固気液三相の相互作用を含む混相流挙動を解析した.解析結果と実験データの比較により,本手法を検証した.本年度の研究では,主に固気液三相流の数値解析手法の開発に取り組んでいた.その概要は以下の二つの部分に分けて報告する.複雑形状及び移動境界を有する体系内の非圧縮性気液二相流は様々な工学分野で広く取り扱われている.これらの問題に対して数値解析の応用により現象解明と産業プロセスの高度化が期待される.また,固気液三相流の数値解析への先導的な研究としても取り組むに値する課題である.従来手法では基本的に固定直交格子が用いられるため,計算格子に適合しない任意形状や移動境界のモデリングが困難である.このような背景から,本研究では複雑境界を有する3次元体系における非圧縮性気液二相流問題の数値解析を実行するために,VOF-IB手法を開発し,既往手法で扱いにくい任意形状境界や移動境界の表現に成功した.検証問題に本手法を適用して,その妥当性を示すことができた.(2)固気液三相流の数値解析のためのDEM-VOF計算手法の開発固気液三相流は連続相の気液二相流と分散相の固体粒子に構成される混相流を意味する.このような流れは様々な産業分野で幅広く取り扱われており,その数値解析による産業プロセスの設計高度化と最適化手法が現在期待されている.実際の工学応用に対して,既存手法には流体-粒子連成モデルについての問題点が存在する.

これらの問題を解決するために,本研究ではDEM-VOF法を開発した.本手法の妥当性を検証するために,気泡-粒子の浮上運動,粒子群の入水挙動,三相流ダムブレーク,回転円筒容器などの3次元数値解析および検証実験を行った.現在我々の把握した範囲では,本手法が複雑体系内の固気液三相流計算を実行できる唯一のものである.このように,DEM-VOF手法の有効性が証明され,産業分野における現実的な固気液三相流問題への適用可能性が展開された.本年度の研究では,主に固気液三相流の直接数値計算の手法開発と応用に取り込んでいた.研究実績の概要について報告する.(1)固気液三相流問題の直接数値計算固気液三相流は化学工学や原子力工学などの工学分野において重要な研究対象である.現象の解明と予測には,マイクロスケールで固気液三相流相互作用を評価できる直接数値計算(DNS)手法の開発と確立が期待されている.この問題を解決するために,著者はDEM-VOF-DNS法という固気液三相流直接計算手法を提案する.本手法では,固体粒子を離散要素法(DEM)で模擬し,流体界面の追跡にVOF法を使用した.両者は埋め込み境界(IB)法によって連成された.本手法を用いて,液面に浮遊する粒子の平衡位置や横毛管力による凝集などの問題を計算した.本計算手法について,2015年化学工学会第80年会においてポスター発表が行われ,学生賞(銅賞)も受賞した.(2)固体粒子間液架橋力の数値計算様々工学分野では,粉体粒子材料の湿式プロセッシングが広汎に利用される.その場合,球状粒子による固体多孔質層に液体が入り込み,粒子表面の間に架橋構造が形成される.乾燥状態に比べて,液架橋力の影響で粒子層挙動が劇的に変わってしまう.様々な条件(粒子充填率・粒子径分布・湿度など)の下で産業プロセスの予測と最適化には,固体粒子間の液架橋力のモデル式が不可欠である.典型的な固気液三相流体系である液架橋問題に対して,前述のDEM-VOF-DNS法が有力である.本研究では,球形粒子間に準静状態にある液架橋を対象として,その作用力を液架橋体積・粒子間距離・接触角などのパラメータの関数として評価し,計算結果を既存の近似式と数値解に比較検討した.本研究は2015年化学工学会第47回秋季大会において口頭発表を行った.本年度は,(1)VOF-IB法による複雑形状境界を有する気液二相流の数値解析,(2)DEM-VOF法を用いた固気液三相流の数値解析手法の開発に取り組んだ.その内容は現在国際学術雑誌に投稿しておる.また,学会発表での受賞もあった.これらの研究成果をもって,研究が概ね順調に進展していると考えられる.27年度が最終年度であるため、記入しない。固気液三相流の数値解析の高度化を目指して,今後の研究は計算モデルの開発と工業応用の展開の二つの方向性に進む予定となっている.(1)固気液三相流に特有な毛管力や粒子間の液架橋力などについて,現在では計算モデルが確立されていない.現在開発中の固気液三相流直接数値計算手法により,これらの作用モデルを構築することが可能である.(2)分散・混合・界面プロセスにおける多くの産業機械を正確に模擬できる数値手法が求められている.現在,二軸回転混煉機への本手法の適用が検討されている.本研究において数値計算手法の開発が主要課題となっている.計算モデルの導入とシミュレーションコードの実装が順調に進んでいる.また,計算モデルの妥当性・精度評価についても,検証実験との比較によって確かめた.ここまでしっかり築いた基礎の上で,次年度の研究がスムーズに進展できると考えている.27年度が最終年度であるため、記入しない。2次元CLSVOF
川崎病の長期予後の危険因子に関する分析疫学的研究

川崎病既往者全体の予後を明らかにする目的で,医療機関を受診していない既往者も含めたすべての患者の追跡を多施設共同研究で行った.本研究を遂行するために,川崎病研究班の班員を中心とした52病院の小児科医からなる追跡研究グループを編成した.この52病院を受診した川崎病患者で,13回の調査のうち第8回から第12回までの川崎病全国調査で報告された患者を本研究のベースとした.すべての対象者は初診時から1992年末日,またはこの日以前の死亡例は死亡日まで追跡された.1993年1月1日以降の生死の状況は,まずこの日以降の病院受診で生存を確認した.1993年1月1日以降の受診がない対象者は,住民基本台帳(住民票)により生存を確認した.1982年7月から1992年12月の10年6月の間に,参加52病院を訪れた川崎病患者は8,417人であった.このうちから,容疑例652人,再発例384人,発病後第15病日以降の初診例786人,外国人10人を除き,6,585人(8,417人の内の78.2%)を本研究の対象者とした.観察終了日までに19人(0.3%)の死亡が確認された.観察人値の合計は37,370人年(男:21,271人年,女:16100人年)であり,平均観察期間は5.7年(37,370÷6,585)であった.全観察期間における期待死亡数と比較した場合の観察死亡数は,統計学的に有意ではないものの,男で高い傾向が見られた.急性期の標準化死亡比は特に男で高かった.しかし,急性期以降では,男女ともほぼ1.0に近い標準化死亡比が観察された.急性期の死亡は事故が原因による1人を除いてすべて川崎病によるものであった.これらの7人の川崎病による死亡は,1人が川崎病による脳症,残り6人が川崎病による心臓病であった.急性期以降では11人の死亡が確認されている.死亡原因は川崎病による虚血性心疾患が2例,循環器系の先天異常が2例,血液・免疫系の悪性新生物が2例,その他が5例であった.5回にわたる川崎病全国調査より52の協力が得られた医療機関の受診者のリストを作成した.具体的には,1982年7月1992年12月の10年6か月間に52病院を受診した全ての川崎病患者から、(1)初発例(再発例は対象外),確実例(容疑例は対象外),第14病日以内の初診例(第15病日以降の初診例は対象外)を抽出した.全体で6585名がこの条件に該当した.これら6585名について,氏名,住所,性別,生年月日,初診年月日,心後遺症の有無,γ-グロブリン療法の有無の入力を行い,ベースラインデータの作成が完了した.これとは別に追跡の具体的な方策の検討を行った.全ての対象者に関して現在の生存状況を調べ,生命予後の観察を行うこととした.生存状況の観察は,(1)医療機関受診の事実による確認(2)医療機関の受診がない場合者には住民基本台帳の閲覧(住民票の申請)による生存の確認,(3)死亡が確認された場合には医療機関からの死亡診断書情報の入手,の段階を踏んで行うこととした.死亡率は厚生省が公表している人口動態統計を基に,全国の死亡率との比較を行い,「川崎病の既往がある者の死亡率は,日本の全国平均の死亡率と比較して高いかどうか」を検討することとした.一部の医療機関の対象者については,受診時,あるいは受診がない場合には調査票を郵送して,現在の日常生活活動度(QOL)などの調査を行うこととし,調査票の作成を行った.調査票には現在の受診状況,日常生活上の制限の有無,循環器疾患罹患状況などを含めた.以上のとおり,本年度はベースラインデータの作成,次年度以降の研究計画の具体的な策定を行った.川崎病既往者全体の予後を明らかにする目的で,医療機関を受診していない既往者も含めたすべての患者の追跡を多施設共同研究で行った.本研究を遂行するために,川崎病研究班の班員を中心とした52病院の小児科医からなる追跡研究グループを編成した.この52病院を受診した川崎病患者で,13回の調査のうち第8回から第12回までの川崎病全国調査で報告された患者を本研究のベースとした.すべての対象者は初診時から1992年末日,またはこの日以前の死亡例は死亡日まで追跡された.1993年1月1日以降の生死の状況は,まずこの日以降の病院受診で生存を確認した.1993年1月1日以降の受診がない対象者は,住民基本台帳(住民票)により生存を確認した.1982年7月から1992年12月の10年6月の間に,参加52病院を訪れた川崎病患者は8,417人であった.

このうちから,容疑例652人,再発例384人,発病後第15病日以降の初診例786人,外国人10人を除き,6,585人(8,417人の内の78.2%)を本研究の対象者とした.観察終了日までに19人(0.3%)の死亡が確認された.観察人値の合計は37,370人年(男:21,271人年,女:16100人年)であり,平均観察期間は5.7年(37,370÷6,585)であった.全観察期間における期待死亡数と比較した場合の観察死亡数は,統計学的に有意ではないものの,男で高い傾向が見られた.急性期の標準化死亡比は特に男で高かった.しかし,急性期以降では,男女ともほぼ1.0に近い標準化死亡比が観察された.急性期の死亡は事故が原因による1人を除いてすべて川崎病によるものであった.これらの7人の川崎病による死亡は,1人が川崎病による脳症,残り6人が川崎病による心臓病であった.急性期以降では11人の死亡が確認されている.死亡原因は川崎病による虚血性心疾患が2例,循環器系の先天異常が2例,血液・免疫系の悪性新生物が2例,その他が5例であった.平成7年度に作成した患者リストをもとに,保護者の同意のうえで患者の追跡を行った.追跡期間を初診時から平成6年末日までとした.先ず,平成7年1月1日移行の対象者の医療機関受診状況を各医療機関を対象に確認した.追跡対象者6,576名中923名の受診があり,これらの者は観察終了日現在の生存が受診によって確認された.受診がなかった者は住民基本台帳により生存の確認を試みた.その結果,5,575名の住民票を入手することができ,これらの者は住民基本台帳に登録されていることで観察終了日の生存が確認された.残りの者のうち,戸籍抄本によって32名の生存が確認され,以上の結果,観察終了日に生存が確認された者は合計6,530名であった.観察終了日以前の死亡は20名で確認され,合計6,550名(99.6%)が追跡できた.追跡不能者は26名であり,これらの者の多くは長期間受診がなく,医療機関に残っている住所地の住民基本台帳に登録されておらず,転居により除票の保存期間(5年間)が経過したものと考えられる.死亡者20名について医療機関より死亡診断書を入手した.他の医療機関で死亡診断書(死体検案書)を作成したケースでは,法務省の許可により死亡届に添付されていて法務省の出張所に保管されている死亡診断書のコピーを入手した.初診後2か月以内の急性期の死亡例は8例で,事故による死亡1例を除く7例が川崎病による死亡であった.急性期以降の死亡12例のうち,川崎病によるものが2例,循環器系の先天異常によるものが3例,血液・免疫系の悪性新生物によるものが2例であった.平成9年度はこれらのデータをもとに,人口動態統計のデータをもとにした全国の死亡率とこの集団の死亡率の比較を行い,川崎病既往者の予後とこれを規定する因子を明らかにする予定である.川崎病既往者全体の予後を明らかにする目的で,医療機関を受診していない既往者も含めたすべての患者の追跡を多施設共同研究で行った.本研究を遂行するために,川崎病研究班の班員を中心とした52病院の小児科医からなる追跡研究グループを編成した.この52病院を受診した川崎病患者で,13回の調査のうち第8回から第12回までの川崎病全国調査で報告された患者を本研究のベースとした.すべての対象者は初診時から1992年末日,またはこの日以前の死亡例は死亡日まで追跡された.1993年1月1日以降の生死の状況は,まずこの日以降の病院受診で生存を確認した.1993年1月1日以降の受診がない対象者は,住民基本台帳(住民票)により生存を確認した.1982年7月から1992年12月の10年6月の間に,参加52病院を訪れた川崎病患者は8,417人であった.このうちから,容疑例652人,再発例384人,発病後第15病日以降の初診例786人,外国人10人を除き、6,585人(8,417人の内の78.2%)を本研究の対象者とした.観察終了日までに19人(0.3%)の死亡が確認された.観察人値の合計は37,370人年(男:21,271人年,女:16,100人年)であり,平均観察期間は5.7年(37,370÷6,585)であった.全観察期間における期待死亡数と比較した場合の観察死亡数は,統計学的に有意ではないものの,男で高い傾向が見られた.急性期の標準化死亡比は特に男手高かった.しかし,急性期以降では,男女ともほぼ1.0に近い標準化死亡比が観察された.急性期の死亡は事故が原因による1人を除いてすべて川崎病によるものであった.
大腸癌におけるｐ５３およびオートファジー機能解明と治療への応用

1.大腸癌細胞株において、p53Knockdown(KD)細胞及びcontrol細胞にDNA障害を加えた所、オートファジーの誘導が認められ、p53KD細胞においてLC3IIの集積が強かった。また、siATG5で処理したのちに5-FUによるDNA障害を加えた所、p53KD細胞はアポトーシスの程度が低い傾向が認められた。2.化学療法後の大腸癌肝転移切除サンプルを用いてオートファジー関連蛋白の免疫組織染色を行った。ある分子は高発現群においてリンパ管浸潤が有意に高かった。まず、当院における大腸癌診療データベースを充実させるために、対象症例における様々な臨床病理学的因子および治療内容、予後を整理した。次にinvitro実験では化学療法後の大腸癌肝転移切除サンプルを用いてオートファジー関連蛋白の免疫組織染色をさらに症例を増やして行った。昨年から追加した症例も合わせて免疫染色の結果をそれぞれの分子でpositive群、negative群に群わけした。ある分子においてはpositive群ではnegative群に比較し奏効率および病理組織学的判定が低いことが判明した。また免疫染色上、ある分子は大腸癌での発現が著しく低下していた。この分子を発現レベルによって高発現群と低発現群に分けた所、高発現群においてリンパ管浸潤が有意に高いことが判明した。次にinvivo実験としてオートファジー関連分子(ATG5、Beclin-1、LC3)knockdown細胞(HCT116、LS174T、Lovo)をレトロウイルスを用いて作成した。ある分子のオートファジーknockdown細胞阻害大腸癌細胞株に5-FU処理を行ったところ、control細胞と比較して有意に殺細胞効果が増加することが判明した。同様に、クロロキンを用いてオートファジー阻害と5-FU処理を同時に行ったところ、クロロキンにより5ーFUの殺細胞効果が増加することが判明した。現在はp53発現とオートファジー誘導により分けられた4つの条件下で抗癌剤(大腸癌化学療法のkey drugであるoxaliplatin、irinotecan、5-FU)処理をそれぞれ行い、前述した方法によるオートファジー誘導の確認と、細胞死アッセイ(MTTアッセイ)、アポトーシスアッセイ(TUNEL染色、活性型カスパーゼ3測定)を行っているところである。今年度は昨年度までの臨床検体を用いた研究結果のメカニズムに関するinvitroの実験を主に行った。LS174T大腸癌細胞株(p53wt)におけるp53 knockdown(KD)細胞株とcontrol細胞株を用いて飢餓状態及び5-FUによるDNA障害時のオートファジー誘導確認ならびにアポトーシスの誘導確認を行った。まず、p53KD細胞及びcontrol細胞をオートファジーのコントロールとして飢餓状態に置いた後、継時的に細胞を回収した。飢餓状態によるオートファジーの誘導をLC3及びp63の蛋白発現にて確認した。p53wt及びp53 KDいずれの状態においてもオートファジーの誘導が認められたが、p53KD細胞においてLC3IIのaccumulationが強い傾向にあった。次に、p53KD細胞及びcontrol細胞を5-FUによるDNA障害を加えた後に継時的に細胞を回収した。オートファジーの誘導をLC3及びp63の蛋白発現にて確認した。飢餓状態と同様にp53wt及びp53KD細胞いずれの状態においてもオートファジーの誘導が認められたが、p53KD細胞においてLC3IIのaccumulationが特に後期において強い傾向にあった。また、p53KD細胞及びcontrol細胞に5-FUによるDNA障害を加えアポトーシスの誘導を確認した。p53KD細胞ではアポトーシスの誘導は起きなかったが、p53KD細胞及びcontrol細胞をsiATG5で処理したのちに5-FUによるDNA障害を加え、アポトーシスの誘導を確認した。p53KD細胞はcontrol細胞と比較してアポトーシスの程度が低い傾向が認められた。以上の結果より、大腸癌細胞株においてオートファジーはDNA障害時にアポトーシスを促進する働きを持っていることが示唆された。研究の主である、大腸癌における抗癌剤感受性とp53 statusおよびオートファジーの活性程度との関連を明らかにし、オートファジー活性化の有無が大腸癌化学療法の治療効果に対する新規バイオマーカーとして機能するかを検討した。まず、化学療法後の大腸癌肝転移切除サンプルを用いて、オートファジー関連蛋白であるATG5、Beclin-1、LC3の免疫組織染色を行った。免疫染色の結果をそれぞれの分子でpositive群、negative群に群わけした。また、各症例のp53statusをシークエンスにて確認し、奏効率との関連を調査中である。大腸癌細胞株HCT116、LS174TおよびLovoにおいて、レトロウイルスを用いてp53-shRNAベクター及びコントロールベクターを導入し、p53knockdown細胞とcontrol細胞を構築した。上記大腸癌細胞株をオキサリプラチン、イリノテカン、5-FUの濃度を様々に振り分け、オートファジーが最も誘導される濃度を決定した。

3薬剤共にオートファジーの誘導がLC3のWestern Blottingで確認された。現在はオートファゴゾーム形成に必須な関連遺伝子であるATG5、ATG7、Beclin-1、LC3に対するsiRNAを構築し、そのknockdown効果を確認中である。今年度の予定であった細胞死アッセイ及びアポトーシスアッセイが終了しておらず、やや遅れていると判断した。invitro、臨床検体を使用した研究ともに研究に必要な予備実験は終了しており、実験系がうまくいくことは確認している。invitroにおいては免疫染色のうち、解析が終了したのが20例ほどであるため、やや遅れている。また臨床病理学的因子との関係性はデータベースの整理が遅れており、解析には至っていない。invivo実験においては、おおむね予定通りに進行しているが、研究成果を論文投稿するにはまだ実験が必要なため、(3)と判断した。p53野生型細胞・とオートファジー誘導により分けられた4つの条件下で抗癌剤(oxaliplatin、irinotecan、5-FU)処理をそれぞれ行い、細胞死アッセイ(MTTアッセイ)、アポトーシスアッセイ(TUNEL染色、活性型カスパーゼ3測定)を行う予定である。これまで判明した結果と合わせて論文投稿を行う予定である。今後の研究方針として、in vitro、臨床検体を使用した研究の両方を同時並行しながら研究を遂行していく。臨床検体を使用した研究では免疫染色をさらに多数例で行った後に解析を進める。また臨床病理学的因子との解析のためのデータベース整理が早急な課題である。予後検討については症例数を確実に増やし、詳細な検討を行いたい。invitro実験では大腸癌細胞株への抗癌剤添加実験をさらに行い、オートファジーの継時的な動向を解析する。さらに、オートファジー関連分子knockdown細胞でのオートファジーの動向を解析し、各分子の関連性とその意義について評価を行う。該当なし次年度の使用予定研究費は今後の研究方針に沿って行う。臨床検体を使用した研究では各種抗体費用、免疫染色の消耗品に研究費を充てる。invitro実験では細胞培養、DNA・RNA抽出、cDNA作成、PCR、western blotting、シークエンスの消耗品に使用する。また、抗癌剤の使用にも研究費を充てる。その他、施設使用・管理費、学会発表における渡航費も必要となる。
不飽和有機フッ素化合物と芳香族ホウ素化合物との無塩基カップリング反応

前年度までの研究成果として、10族遷移金属触媒を用いたテトラフルオロエチレンと有機ホウ素化合物との無塩基カップリング反応の開発に成功している。この手法はトリフルオロスチレン誘導体をテトラフルオロエチレンから一段階で合成できる有力な手法である。しかし一方、テトラフルオロエチレンを出発原料とし、より複雑な構造を有する含フッ素化合物を合成しようとした場合には、カップリング反応は適していなかった。このような背景の下、平成26年度にはテトラフルオロエチレンと有機ホウ素化合物、ヨードアレーンなどを原料とした、テトラフルオロエチレン架橋構造を有する化合物の新規合成法の開発に成功した。反応は一価の銅錯体およびフェナントロリンン配位子の存在下、40度から60度といった穏やかな条件下にて効率よく進行した。また、反応の鍵中間体となるフルオロアルキル銅錯体については、X線結晶構造解析およびNMR測定による構造解析を行った。この手法を用いることで、テトラフルオロエチレン架橋構造を有する化合物をはじめとした多様な含フッ素化合物を容易に合成することが可能である。テトラフルオロエチレン架橋構造は生理活性物質や含フッ素モノマー、液晶化合物などの鍵構造として注目されていたが、効率的な合成法が存在しないことが大きな課題であった。本研究で開発した手法を用いれば、高速応答・低電圧駆動などを実現する次世代の液晶材料となりうる液晶化合物を、市販の試薬から6段階ときわめて容易に合成できることを明らかとした。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、有機フッ素化合物と芳香族ホウ素化合物を原料とした、塩基を必要としない鈴木・宮浦カップリング反応の開発を目的としている。2012年度にはパラジウム触媒存在下、3級アルキルホスフィンを配位子に用いることで、テトラフルオロエチレンなどの含フッ素オレフィン類とホウ素化合物とのカップリング反応が無塩基条件下にて進行すること明らかにした。鈴木・宮浦カップリング反応は炭素一炭素結合を形成する強力な手法として知られており、幅広い官能基許容能や反応操作の簡便さなどから天然物や医薬品、液晶材料など様々な化合物の合成に利用されている。しかし、反応性の低い有機ホウ素化合物を活性化させるため、フッ化セシウムなどの塩基が必須となる点が課題として残されていた。一方、本研究で開発した手法は、炭素一フッ素結合を切断することで生じるフッ素原子をホウ素化合物との反応に利用することで無塩基条件での反応を可能とする。錯体化学的なアプローチから検討を進めた結果、炭素-フッ素結合のパラジウムへの酸化的付加により生じるフルオロパラジウム錯体がホウ素化合物に対して高い反応性を有しているために、塩基を加えずとも反応が進行することを明らかにした。原料から切断される、従来は「廃棄物」であったフッ素原子に着目し、これを有効活用する試みは国内外通じて本研究が初めてである。本手法は従来法と比較して廃棄物や溶媒の大幅な削減が可能であり、バルクスケールへのスケールアップにおいても有利であるといえる。特殊な試薬の調製を必要としないため後の応用研究に与える波及効果も非常に大きいものであり、日本が世界に誇るクロスカップリングの分野のいっそうの発展に大きく貢献できるものであると考えている。鈴木・宮浦カップリング反応は炭素-炭素結合を形成する強力な手法として知られており、幅広い官能基許容能や反応操作の簡便さなどから天然物や医薬品、液晶材料など様々な化合物の合成に利用されている。一方、本研究で開発した手法は、炭素-フッ素結合を切断することで生じるフッ素原子をホウ素化合物との反応に利用することで無塩基条件での反応を可能とする。

このような背景の下、平成26年度にはテトラフルオロエチレンと有機ホウ素化合物、ヨードアレーンなどを原料とした、テトラフルオロエチレン架橋構造を有する化合物の新規合成法の開発に成功した。反応は一価の銅錯体およびフェナントロリンン配位子の存在下、40度から60度といった穏やかな条件下にて効率よく進行した。また、反応の鍵中間体となるフルオロアルキル銅錯体については、X線結晶構造解析およびNMR測定による構造解析を行った。この手法を用いることで、テトラフルオロエチレン架橋構造を有する化合物をはじめとした多様な含フッ素化合物を容易に合成することが可能である。テトラフルオロエチレン架橋構造は生理活性物質や含フッ素モノマー、液晶化合物などの鍵構造として注目されていたが、効率的な合成法が存在しないことが大きな課題であった。本研究で開発した手法を用いれば、高速応答・低電圧駆動などを実現する次世代の液晶材料となりうる液晶化合物を、市販の試薬から6段階ときわめて容易に合成できることを明らかとした。26年度が最終年度であるため、記入しない。テトラフルオロエチレンと有機ホウ素化合物を基質とした無塩基カップリング反応を開発した。それらの成果を纏めた論文が学術論文誌に掲載された。テトラフルオロエチレンに加え、さまざまな含フッ素アルケン、含フッ素アレーンを用いた無塩基反応の開発に成功した。錯体科学的または速度論的なアプローチから触媒反応の機構解明を行うとともに、基質適用範囲の拡大を行う。重要な反応中間体である金属フルオロ錯体の生成、反応性に着目した機構研究を行う。
明治仏教おける結社活動に関する調査研究

明治仏教における教会・結社設立ついては、昭和62年度、63年度の「研究実績の概要」で、すでに概観したところであるが、2箇年にわたる調査研究を通して、次のような点が明確にされた。まず明治十年代に最盛期を迎える仏教各宗派ならびに諸宗派協同の教会・結社運動の実態究明については、第二次世界大戦後の近代仏教の研究史上において、維新期の神仏分離・廃仏毀釈をめぐる諸問題や、明治三十年代以降の近代仏教の形成期の思想活動などにみる華々しい研究課題の影に隠れて、ほとんど着目されていないというのが実情であった。しかしながら実際は、廃仏毀釈後の仏教の復興、そして近代仏教の形成へと展開する明治仏教史の全体の流れに沿って、あらたな視点より教会、結社の問題を捉えなおすとき、布教者と民衆との新たな結合関係の上に展開された結社運動の占める位置と、その歴史的意義とは極めて大きいものがあったとされなければならない。以上の観点から本研究で得た成果は、通仏教主義の立場から展開された信仰の結社「和敬会」と、結社運動に指導的役割を演じた大内青巒の教化思想の樹立について考察が試みられた。それは『洞上在家修証義』の例にもみるように曹洞扶宗会での思想活動に窺れるところである。またさらに着目されなければならない点としては、和敬会などの結社活動のもうひとつの目標が文明開化の進展とともに一層非宗教的、反宗教的性格をあらわにする、いわゆる士太夫、学者・書生などの中等以上の階層に属する開明期知識人への教化活動にみられる。なお教会・結社運動が果した大きな役割としては、仏教各宗派の近代教学の確立をうながした点にみられる。この点については最近若干の学究者の注目を集めているところである。日本近代仏教史の研究は,第二次大戦後四十年余の研究史上において,神仏分離・〓仏毀釈の実態の究明や,真宗教団の政教関係をめぐる諸問題の考察などについては比較的進展をみたとはいえ,近代仏教史全体から捉えなおすとき,新教団の形成と教学の近代的把握が始まる時期の基礎的な研究については,殆ど着手されていないというのが実情である.そこで本研究は,仏教復興の実態を明治十年代における仏教各宗派の「教会結社条例」の末派寺院への布達に始まる教会・結社運動に着目し,特に曹洞扶宗会・諸宗派協同の結社などについて検討した.ところで結社運動には,開明的啓蒙思潮に対応せんとする超宗派的な立場と,幕藩体制以来の旧教団から脱却して,新教団の形成を志向する立場とに大別される.まず前者を代表する結社運動としては,大内青巒の代表で,全国各地に支会をもつ和敬会が挙げられる.通仏教主義を標榜する和敬会の影響は,明治十年代から二十年代にかけて四十の道府県の各地に二百三十を数える仏教諸宗派協同の結社の結成をみている.ちなみに北陸仏道教会は,富山・石川・福井・新潟の四県にわたる諸宗派協同の講社として最大の規模を誇っている.また明道教会は,在家仏教者鳥尾得庵の発起に始まり,東京本部を中心に京都・大阪・兵庫・滋賀・愛知・三重・神奈川・長野・秋田・青森の各府県に三十二の支社を数える.また後者の代表的な結社としては,曹洞扶宗会の『洞上在家修証義』による教化法の樹立を目指す結社運動に窺われる.それは全国各地の千百十に及ぶ扶宗講社に支えられ,地方の禅侶と信者との新たな結合関係の上に実現されたものとみられる.六十二年度は,調査で群馬県前橋市の橋林寺より『修証義』関係の宗議会資料を,また清光寺の襖の裏張りからは,真宗教団の管理体制の強化に圧服され,衰退の一途を辿った酬恩社関係の手書きの資料を入手した.六十四年度は収集資料の集大成を試みる.明治仏教における教会・結社設立ついては、昭和62年度、63年度の「研究実績の概要」で、すでに概観したところであるが、2箇年にわたる調査研究を通して、次のような点が明確にされた。

なお教会・結社運動が果した大きな役割としては、仏教各宗派の近代教学の確立をうながした点にみられる。この点については最近若干の学究者の注目を集めているところである。昭和63年度は、前年度と同様に資料の調査収集を継続するが、同時に課題毎に資料を整理し、問題究明に不足する基礎的資料の補充に努めた。その資料整理の成果は、次のような七個の課題によって分類された。1.維新仏教と政教関係。(1)『官許教導職々員録』(天台・真言・浄土・臨済・曹洞・真宗・日蓮・時宗等の各宗派僧侶への官吏待遇、但し無結)にみる教導職補任の実情。(2)華園摂信の日誌にみる政教関係問題。以上(1)(2)における問題点は、まず政府の教部省通達で「三条教則」に則る教化活動を支える組織として、僧侶の「帰依信者の講中会社」の組織を公認するが、期せずして、宗教政策の強圧への忍従を余儀なくされていた状況を打破する信仰復活の結社運動として、政府の仏教統制政策の弱体化に迫る契機ともなった。2.仏教各宗派の教会・結社条例とその影響。その課題では(1)曹洞宗教会条例・(2)真宗教会規約・(3)真宗大谷派教会結社条目・(4)本願寺派教会結社条例等によって、主要な結社運動を対比した。3.仏教諸宗派協同の教会結社の結成とその動向。和敬会の影響の一端は、加藤恵証の『弁士必携仏教演説指南』に認められる。特に僧侶論・釈尊論・集会条例対策論、巡回布教講師派遣の広告が目立っている。4.曹洞扶宗会の結成とその発展。5.曹洞扶宗会首唱者大会議の模様。6.曹洞扶宗会の教化思想の樹立などの課題では、仏教諸宗派中真宗諸派と共に、最大の規模を誇る曹洞扶宗講社結成の実態を、収集発掘された資料に探った。特に6.教化思想の樹立では『洞上在家修証義』が『正法眼蔵』の宗教を如何に体現したかを追及し、禅仏教における庶民信仰の実情を、各地の曹洞扶宗講社での僧俗との結合関係に探った。また7.曹洞扶宗会扶宗講社発展の実情では、講社の分布情況・講社々長名などの結社運動の規模の全貌が漸くにして明らかにされた。
ラブラス型近似と関連する極限定理の研究

1.大偏差原理に関するラブラス型近似の問題に関して、まずマルコフ過程の通常のオーダーでのラブラス型の極限定理に関しては、ヘシアンが退化している場合に今までは対称マルコフ過程でのみ得られていたのと同様の一般的枠組みを非対称マルコフ過程の場合にE. Bolthausen氏、J. D. Deuschel氏とともに得た。また通常のオーダーとは異なる新しいタイプのラプラス近似の問題に関してはランダム行列の固有値に関する極限定理との関連で独立同分布の場合に主に千代延氏によって状態空間とポテンシャル関数に適当な条件を置くことにより極限定理が得られた。またこれと同様のタイプのラプラス近似の問題に関する研究を対称マルコフ過程にも着手した。この場合に大偏差原理に関してはほぼ結果が得られたが、ラプラス型の近似に関しては弱い形の問題に対して結果がえられつつある段階である。2.ランダム媒質中の確率過程に関してまず一次元のランダム媒質中の拡散過程の問題に関しては今までは同一の媒質中の極限定理が得られていたが、主に田中氏、鈴木氏によって左右に別々の特別なランダム媒質を与えた場合の新しいタイプの極限定理がえられた。また臨界状態でのランダム媒質中の運動を調べるためにフラクタル上の粒子のランダム媒質中の極限定理にも着手し、高橋氏と均質化に関する結果を得た。また相互作用をもち互いに反射しあうボールの運動に関しては主に種村氏によってその構成がなされた。3.従属性が強い場合この場合の極限定理を求めていくために、まず無限分解可能分布に関して、前島氏等とある特別な例を通してその射影分布との関係に関する結果を得た。また更に従属性が強い場合として半自己相似過程を取り上げ、前島氏、西郷氏と作用素的半自己相似過程を導入し基本的結果を得た。1.大偏差原理に関するラプラス型近似の問題に関しては、通常とは異なるオーダーでのラプラス近似について主に研究分担者の千代延氏との研究連絡を頻繁に行うことで研究をすすめた。その結果千代延氏は独立同分布の場合に、もとになる空間やポテンシャル関数に強い仮定をおいて、弱い形でのラプラス近似型の極限定理を示すことにほぼ成功した。来年度はこの極限定理を完全な形にすることと、さらに強い形のラプラス型の極限定理を求めていく。また、このタイプのラプラス型近似を対称マルコフ過程の場合に示すことにも着手した。この際最も必要になる評価の形までは特定できたが、これを示すことはできていない。従って、来年度では類似の研究を行っている研究者との研究連絡を重ねて必要なタイプの評価を得ることを目指す。またラプラス型近似の応用とその精密化に関連して、何人かの研究者を慶応大学に招聘して研究討論を行った。2.ランダム媒質中の確率過程に関しては、主に研究分担者の田中氏と鈴木氏が1次元の場合に左右が異なるランダム媒質中の運動の例に関して今までの手法を更におしすすめることで従来とは異なるタイプの極限定理の可能性を確認した。これを確実なものとすること及び別のアプローチによって更に一般のランダム媒質の場合を調べることが次年度の目標である。3.これらの結果をより一般化するために無限分解可能分布の研究をすすめ、特に自己分解可能分布の持つ詳しい構造の性質に関し、研究分担者の前島氏と一つの知見を得た。1.大偏差原理に関するラプラス型近似の問題に関してはまずマルコフ過程の通常のオーダーでのラプラス型の極限定理に関してヘシアンが退化している場合に一般的枠組みを非対称マルコフ過程の場合にE.Bolthausen氏、J.D.Deuschel氏とともに得た。また通常のオーダーとは異なる新しいタイプのラプラス型近似の問題に関しては独立同分布の場合に主に千代延氏によって状態空間とポテンシャル関数に適当な条件を置くことにより極限定理が得られた。

またこれと同様のタイプのラプラス近似の問題に関する研究を対称マルコフ過程にも着目し大偏差原理に関してはほぼ結果が得られたが、ラプラス型の近似に関しては弱い形の問題に対して結果がえられつつある。2.ランダム媒質中の確率過程に関してはまず一次元のランダム媒質中の拡散過程の問題に関して主に田中氏、鈴木氏によって左右に別々の特別なランダム媒質を与えた場合の新しいタイプの極限定理がえられた。また臨界状態でのランダム媒質中の運動を調べるためにフラクタル上の粒子のランダム媒質中の極限定理にも着手し、高橋氏と均質化に関する結果を得た。3.従属性が強い場合の極限定理を求めていくために、まず無限分解可能分布に関して、前島氏等とある特別な例を通してその射影分布との関係に関する結果を得た。また更に従属性が強い場合として半自己相似過程をとりあげ、前島氏、西郷氏等と作用素的半自己相似過程を導入し基本的結果を得た。