hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
クレアチン欠乏症治療を目指した変異クレアチントランスポーターの細胞局在機構の解明

本研究の結果から、hCRT変異(G561R)はhCRTの糖鎖付加の変化を伴う細胞内局在の変化を起こさせることでクレアチン輸送能の低下を引き起こしていることが示唆された。細胞内局在を正常化する化合物が先天性クレアチン欠乏症の治療薬候補化合物となる可能性がある。当初計画通り順調に進んでいるが、一部、当初予想しない結果が得られたため、計画の修正を行った。当初、翻訳後修飾に関しては定量プロテオミクスによって解析を予定していたが、細胞分画のため多量の細胞を培養する必要が生じた。そこで、まず、糖鎖付加の変異であることを予想し、解析した結果、予想通りの結果が得られた。そこで、定量プロテオミクスではなく生化学的解析によって解析を推進することによって当初計画以上に分子機構解明が進行した。クレアチン、クレアチニン、グアニジノ酢酸の定量系に関しては、カラムを工夫することによってラベル化を行わずに尿中のクレアチン、クレアチニン、グアニジノ酢酸の定量に年度中間で成功した。これまでの成果をうけ、さらに詳細に分子レベルの解析を行うためゲノム編集技術を利用しクレアチントランスポーター欠損上皮細胞、及び脳血管内皮細胞の制作を進めている。樹立後は、クレアチントランスポーター遺伝子欠損の分子レベルの影響を解析するとともに、シクロクレアチンの輸送解析を行う予定である。28年度が最終年度であるため、記入しない。分子生物薬剤学生化学的解析を継続するとともに、その結果を基盤として定量プロテオミクスを実施する。研究分担者から患者由来繊維芽細胞の提供をすでにうけ、培養を開始したため、これら細胞も定量プロテオミクスで解析することによってクレアチン供給以外の治療につながる分子機構についても探索を進めることを新たに計画している。消耗品費を計画的に購入し、費用を圧縮したため次年度使用額が生じた。旅費を圧縮し、人件費を別予算から支出したため次年度使用額が生じた。次年度使用額は、H28年度の初めに消耗品ヒトして使用を計画している。次年度使用額は、H27年度の初めに消耗品費として使用を計画している。
内用放射線治療応用に向けた放射性ヨウ素化テロメラーゼ阻害剤の開発

真核生物の染色体末端に存在する構造体であるテロメアを延長させる酵素であるテロメラーゼに対する阻害活性を有する高比放射能の放射性ヨウ素標識分子を、癌の内用放射線治療薬剤として応用し得る可能性について検討するため、そのような分子の創製を目指している。テロメラーゼの触媒遺伝子であるhTERTに対する混合型の非競合阻害剤であるBIBR1532をリード化合物として選択し、その分子のベンゼン環に^<131>I及び^<125>I放射性ヨウ素原子を導入すべく、最初にBIBR1532自身の改良合成法の開発に取組み、次にそれを基に、非放射性ヨウ原子を導入した標的分子の合成研究に着手した。N、N-Dimethylaoetamideを溶媒、Pd(II)を触媒とするHeck反応を用いて、2-bromonaphtaleneにmethyl crotonateを作用せしめることによりC-C結合を構築し、目的のα、β-不飽和エステル体(46%)を再現性高く得ることができた。得られたα、β-不飽和エステル体を加水分解後(86%)、遊離カルボン酸体をthionylchorideと処理して酸クロラド体へ変換、引続きpyridne-ether中methyl anthranilateとの縮合反応に付し、BIBR1532のメチルエステル体を79%で得ることができた。最後に加水分解(81%)を経て、BIBR1532自身を得る高い再現性と操作が容易な合成法を様々な試みを経て確立した。BIBR1532へのヨウ素原子の導入は、あらかじめヨウ素原子を導入したmethyl anthraniateに対するアミド結合形成反応によってベンゼン環を結合させる経路を考案した。Anthranilic acidにIClを作用、濃硫酸中メタノールによりメチル化後、2-amino-5-iodobenzoic acid methylesterを合成した。引続き、α、β-不飽和カルボン酸体との縮合反応に付し、5-iodo-BIBR1532のエステル体(23%)を得た。5-iodo-BIBR1532(71%)はメチルエステル体の加水分解により71%の収率で得ることが出来た。このことにより他の誘導体3-iodo-、4-iodo-、6-iodo-BIBR1532を開発する合成経路の道を開くことができた。なお、BIBR1532及び5-iodo-BIBRI532のテロメラーゼ阻害活性をTRAP法により評価中である。テロメラーゼ阻害活性を有する高比放射能の放射性ヨウ素標識分子を、癌の内用放射線治療薬剤として応用し得る可能性について検討するため、そのような分子の創製を目指している。高いテロメラーゼ阻害活性を有するBIBR1532をリード化合物として選択し、その分子のベンゼン環に^<131>I及び^<125>I放射性ヨウ素原子を導入すべく、最初にBIBR1532分子自身の改良合成法の開発に取組み、次にそれを基に、非放射性ヨウ原子を導入した標的分子の合成研究に着手した。合成アプローチとして、まず(1)ナフタレン骨格に炭素数3の不飽和エステル基の導入、次に(2)アミド結合形成反応によってベンゼン環を結合させる経路を考案した。(1)に関して、Pd(II)を触媒とするHeck反応を用い、2-bromonaphtaleneにmethyl crotonateを作用せしめることにより、目的のα,β-不飽和エステル体(40%)を再現性よく得る反応条件を見出した。次に(2)に関して、得られたα,β-不飽和エステル体の加水分解後、遊離カルボン酸体をoxalyl chlorideと処理、酸クロラド体へ変換、引続きピリジンTHF中methyl anthranilateとの縮合反応に付し、加水分解を経て、BIBR1532分子自身(30%)を得る改良合成法を見出した。この手法に基づいて、ナフタレンα,β-不飽和カルボンの酸クロライド体を、anthranilic acidから合成したmethyl4-iodoanthranilateとの縮合反応に付し、引続き加水分解後、本研究課題の標的分子の一つである5-iodo-BIBR1532を得る合成経路を開発することができた。

最後に加水分解(81%)を経て、BIBR1532自身を得る高い再現性と操作が容易な合成法を様々な試みを経て確立した。BIBR1532へのヨウ素原子の導入は、あらかじめヨウ素原子を導入したmethyl anthraniateに対するアミド結合形成反応によってベンゼン環を結合させる経路を考案した。Anthranilic acidにIClを作用、濃硫酸中メタノールによりメチル化後、2-amino-5-iodobenzoic acid methylesterを合成した。引続き、α、β-不飽和カルボン酸体との縮合反応に付し、5-iodo-BIBR1532のエステル体(23%)を得た。5-iodo-BIBR1532(71%)はメチルエステル体の加水分解により71%の収率で得ることが出来た。このことにより他の誘導体3-iodo-、4-iodo-、6-iodo-BIBR1532を開発する合成経路の道を開くことができた。なお、BIBR1532及び5-iodo-BIBRI532のテロメラーゼ阻害活性をTRAP法により評価中である。
ピグー財政論の研究：　理論と政策、および厚生経済学との関係

ピグー厚生経済学体系の一翼をなすピグー財政論を研究した。具体的には、120世紀前半の社会変動(社会保障の発展や両大戦)との関係、2租税や公債に関する彼の理論分析、3厚生経済学体系の中での位置づけ、を精査した。その結果、以下のことが明らかになった。1ピグー『財政学』各版(初版1928,第2版1929,第3版1947)の比較から、彼の財政論が当時の社会変動に応じて展開していることが分かった。2同書の精査により、彼の財政理論が従来より明確化された。3同書の第3版・第3編は、ピグー雇用論・公共事業論の完成形態である。なお、ピグー『財政学』第3版の邦訳が順調に進み、2017年の出版予定である。平成24年度の特筆すべき研究成果としては、次の2点が挙げられる。第1に、ピグー厚生経済学の最初の体系書である『富と厚生』(Wealth and Welfare, 1912)の邦訳書の出版である(八木紀一郎監訳/本郷亮訳『ピグー富と厚生』名古屋大学出版会, 2012)。その原書は約500頁にも及ぶ大著であるため、これまで邦訳がなかった。原書の出版100周年(すなわちピグー厚生経済学の成立100周年)である2012年にその邦訳書を出版できたことは、今年度の最大の成果であると言える。これにより、ピグー厚生経済学の一翼を担う財政論(理論と政策論)の研究も、むろん大いに促進されると期待できる。特に初期の(すなわち第一次大戦以前の)ピグー財政論の内容は、前述の邦訳書の該当ページを参照することにより、おのずと明らかである。第2に、同じく厚生経済学の成立100周年を記念して、経済学史学会・全国大会(2012年5月26日小樽商科大学)において、セッション「ピグー厚生経済学の再検討ー『富と厚生』出版百周年記念ー」(組織者:本郷亮・山崎聡)を開催した。このセッションは、わが国の専門的ピグー研究者5名による個人報告と討論からなる(本郷の個人報告「ピグー厚生経済学とは何か?ー『富と厚生』の形成過程ー」を含む)。またこのセッションは、これまで同学会では前例のない計200分に及ぶ大規模なものであり、ピグー研究の盛り上がりを強くアピールすることができた。このセッションでは、特に1920年代のピグーの財政論が扱われた。すなわち第一次大戦の膨大な戦費の問題が、1920年代のイギリス財政の最大の問題であったが、そこでのピグーの議論からは、課税および国債発行に関するピグーの政策論のみならず、その背後にある理論的洞察も浮かび上がった。平成25年度は、本研究の第3年目の年度だった。当初の研究計画に従い、ピグー『財政の研究』(初版1928年,第3版1947)を主なテキストとして、次の3項目を個別に研究した。すなわち、1.地方自治体の財政問題、2.社会保障論とその財政面、3.公債発行と世代間平等、である。『財政の研究』における、(国税以外の)地方税をめぐる議論、および地方自治体による公営事業の財政は、従来まったく見落とされてきた重要な研究対象だが、平成25年度の研究を通じて、ピグーの地方財政論の豊かな内容が次第に明らかになってきた。また従来から知られているように、ピグー厚生経済学体系は20世紀初頭以来の社会保障制度の整備を重要な時代背景として形成された。従来のピグー研究では、もっぱら平等分配論や歳出面ばかりが注目されてきたが、平成25年度の研究を通じて、その歳入面に関するピグーの立場が次第に明らかになってきた。むろん20世紀前半は、2度の世界大戦があったように、国家財政の厳しい時代であったため、歳入面に関する彼の立場には変化も見られ、けっして単純なものではない。特に『財政の研究』の初版(1928年)と第3版(1947年)の間には、予想外に大きな差異があり、その1つの原因はケインズ『一般理論』(1936年)の影響であると考えられる。したがって、上記課題の特に2.と3.については、今後さらに考察を深めてゆく余地が残っている。しかしながら、各種租税と公債に関する彼の議論を精査するなかで、各時期の彼の立場をある程度まで整理することができた。その他の実績としては、厚生経済学に関する論文集(平成25年夏にミネルヴァ書房より出版)に論文を寄稿した。またピグー厚生経済学体系(財政論はこの一部である)の研究上、特に重要なピグーの論文の邦訳を2つおこなったが、これはピグー研究の基盤整備の一環である。

3同書の第3版・第3編は、ピグー雇用論・公共事業論の完成形態である。なお、ピグー『財政学』第3版の邦訳が順調に進み、2017年の出版予定である。本年度(平成23年度)は、本研究の第1年目にあたる年度であった。それゆえ、研究の基礎を固め、方向性を定めることに努めた。すなわち考察時期を第一次大戦以前と以後とに分けたうえで、ピグー財政論の大まかな展開を整理し、各時期の財政に関わる主要問題とピグーの主要な政策提言とを整理した。また内外の先行研究の収集・整理をおこなった。第一世界大戦以前には当時の社会保障制度(年金・医療保険・失業保険)の財源調達問題が、また大戦以後には膨大な戦時国債を処理する問題が、それぞれ重要になるということは当初から予想されていた。しかし本年度の研究によってピグーが、第一次世界大戦以前には「土地税」と「相続税」の増税を、また大戦以後には(土地税と相続税に加えて)「所得税」の増税と「(臨時的)資本課税」を、それぞれ財源として考えていたことが明確になった。本年度の研究では、ピグーの所得税論と資本課税論についての詳しい考察はおこなえなかったが、土地税と相続税については、ピグー厚生経済学の最初の体系書である『富と厚生』(1912年)の精査によって、大部分は明らかにすることができた。本研究の第1年目を終えたにすぎない現状では、完全な形での研究成果の公表は時期尚早であり、研究を継続することが必要である。しかし、前述の研究成果の一部は、平成24年5月の経済学史学会全国大会(於小樽商科大学)におけるセッション「ピグー厚生経済学の再検討:『富と厚生』出版百周年」(組織者:本郷亮・山崎聡)の中で、報告される予定である(本郷亮「ピグー厚生経済学とは何か?『富と厚生』の形成過程ー」)。また同年6月末に公刊予定の邦訳書『ピグー富と厚生』(本郷亮訳/八木紀一郎監訳,名古屋大学出版会, 2012)の解題の中でも論及される。2014年度(最終年度)は研究全体を総括し、ピグー財政論を「20世紀イギリス財政論の古典」として再評価すると同時に、厚生経済学を「福祉社会論の古典」として復権させることを課題とした。今年度の研究成果は、公刊済みのものとしては次の1点である。本郷亮「幸福:幸福度研究は経済学に革命をもたらすか」(橋本努編『現代の経済思想』勁草書房, 2014年10月, 61-84頁)。これは一見、上記課題とは無関係に見えるが、実際にはそうではない。上記課題の達成には何らかの現代的ツールが不可欠である。私はそのツールの最有力候補として、近年台頭してきた幸福度研究(功利主義の進化形態)に着目した。国民の幸福度の向上を課題とする「幸福の経済学」と、国民の厚生を高めるための政策原論であるピグー厚生経済学とは、その学際性、その背景をなす伝統的功利主義思想などの点で、顕著な共通性をもつ。それゆえ現代的観点からのピグー再評価が可能になる。今後公刊予定のものとして、以下の2点がある。第1に、今年度内に刊行予定の論文である。その主題は、ピグー財政学の完成版である『財政学』第3版(1947)を、それ以前の版と比較しつつ、その特徴を考察すること。第3版の最大の特徴は「財政と雇用」という編の追加であり、これはケインズへの対応である。この第3版の精査により、「ケインズ革命」を財政論の次元から考察することは世界的にも新しい試みである。第2に、『財政学』第3版の全訳作業は、全体の6割まで邦訳が完了した。厚生経済学体系を構成する3部作の1つである同書の訳業は、厚生経済学の研究上も、啓蒙上も、非常に有効な手段である。
サーファクタントを用いた貴金属スパッタ薄膜の構造制御

DRAM (Dynamic Random Access Memory)や強誘電体メモリ(FeRAM)などのキャパシタ電極、および磁気記録デバイスへの応用が進められているスピンバルブ膜には、表面が極めて平坦で結晶配向性の優れた貴金属薄膜が必要とされている。そこで、本研究では、スパッタリング法により貴金属薄膜を作製する際にサーファクタント(界面活性剤)となる微量ガスを添加し、表面形態および結晶配向性を改善することを目的とした。本研究では貴金属薄膜としてRu膜をRFマグネトロンスパッタ装置を用いて作製し、基板温度、堆積速度、スパッタガス(Ar+O_2混合ガス)の組成などの作製条件が、表面形態と結晶配向性に与える影響を詳細に検討した。その結果、500°C程度の高い基板温度、10nm/min程度以下の低い堆積速度、数%程度の微量な酸素ガスの添加により、表面粗さが約1nmと非常に平坦で、かつX線回折ロッキングカーブの半価幅が1.2°と結晶配向性の優れたc軸単配向Ru薄膜を作製できることを明らかにした。特に、O_2ガスはサーファクタントとしてRu結晶の最密面であるc面の表面エネルギーを下げるとともに、Ru原子の凝集を抑制して表面形態を改善する効果があると考えられる。次に、DRAM電極へ適用する上で重要な課題となるRu膜の表面粗さに対する誘電体膜の堆積条件の影響を検討した。Ru膜上に誘電体膜としてTa_2O_5膜をスパッタリング法で堆積し、Ta_2O_5膜の基板温度の影響を調べた結果、Ta_2O_5膜の基板温度が400°C程度以下であれば、Ta_2O_5/Ru積層膜の表面・界面ともに平坦であるが、Ta_2O_5膜の基板温度が500°Cに上昇すると表面界面ともに急激に凹凸が激しくなることがわかった。また、この表面荒れの主な原因は、Ru薄膜の表面が酸化されRuO_2が形成されるためであることを明らかにした。この結果、c軸単配向Ru薄膜の優れた表面平坦性を活かすためには、誘電体膜の堆積温度を400°C以下としてRu膜の酸化を抑えることが必要であると結論される。RFマグネトロンスパッタ装置を用いて熱酸化膜付Si基板上にRu薄膜を作製した。Ru薄膜の結晶配向性の改善を目的として、基板温度(室温500°C)、堆積速度(2.531nm/min)、スパッタガスとして用いたAr+O_2混合ガスの組成(O_2流量比010%)などのスパッタ条件と膜厚(8213nm)の影響を検討した結果、基板温度の上昇、堆積速度の低下、適度なO_2ガスの導入(O_2流量比48%)、膜厚の増加により、Ru薄膜のc軸配向性が向上することを確認した。最適条件では、X線回折(XRD)ロッキングカーブの半価幅が1.2°と非常に配向性の良いc軸単配向Ru薄膜を得ることができた。

また、Ar+O_2混合ガスの組成によるRu薄膜の表面粗さの変化について、X線回折ピークに現れるラウエ振動と原子間力顕微鏡(AFM)を用いて評価した結果、O_2流量比48%で作製したc軸単配向Ru薄膜の表面形態は、表面粗さが1nm程度と非常に平坦であることを確認した。さらに、O_2ガスの導入は、膜厚10nm程度の極薄膜領域での結晶配向性の改善にも効果があることを明らかにした。単配向で非常に平坦な表面形態のRu薄膜が得られた理由としては、1)高い基板温度と堆積速度を遅くすることで、基板表面に入射したRu原子の表面マイグレーションが促進されることと、2)Ru薄膜表面に吸着したO_2ガスがサーファクタントとして働き、hcp構造のRu結晶の最密面であるc面の表面エネルギーを下げるとともに、Ru原子の凝集を抑制する効果があるためと考えられる。昨年度の研究より、酸素のサーファクタント効果を利用したスパッタリング法を用いることで、非常に平坦なc軸単配向Ru薄膜を作製できることが明らかとなったので、本年度はこのc軸単配向Ru薄膜のDRAM (Dynamic Random Access Memory)のキャパシタ電極への適用性について基礎的検討を行った。RFマグネトロンスパッタ装置を用いて、熱酸化膜付Si基板上に電極となるRu薄膜と高誘電率膜であるTa_2O_5薄膜を形成し、Ta_2O_5/Ru積層膜を作製した。Ta_2O_5薄膜の高誘電率化あるいはリーク電流の低減のために、高い堆積温度あるいは、成膜後の熱処理が行われるが、これにより電極膜の表面形態が変化すると、キャパシタの電気特性に大きな影響が生じる、そこで、本研究では、Ta_2O_5薄膜の堆積温度による、Ta_2O_5/Ru積層膜の表面及びTa_2O_5/Ru界面の形態変化を、原子問力顕微鏡とX線回折法を用いて評価した。その結果、Ta_2O_5薄膜の堆積温度が400°C程度以下の場合は、表面、界面ともに平坦であるが、堆積速度が500°Cに上昇すると急激に凹凸が激しくなることがわかった。酸素をサーファクタントとして用いて作製したc軸単配向Ru薄膜と純アルゴンガスを用いて作製したランダム配向の微結晶Ru薄膜の表面形態の変化を比較することで、高温酸素雰囲気中でTa_2O_5薄膜を堆積することによりRu薄膜の表面が酸化され、RuO_2が形成されることが表面荒れの主な原因であることが明かとなった。この結果、平坦なc軸単配向Ru薄膜をキャパシタ電極として適用する場合、高誘電率膜の堆積温度を400°C程度以下としてRuの酸化を抑えることが必要であると結論される。
マウス白血病細胞分化の分子機構

従来の研究によりマウスフレンド細胞の分化に関する3種のタンパク質性因子(DIF-I,DIF-II,DIF-III)の関与が証明された。最近それぞれ部分精製したDIF-IとDIF-IIからDIF-IIIがin vitroで生成する再構成系が確立された。この系では反応終了後、DIF-IIIの生成と同時にDIF-Iが消失した。このことはDIF-IとDIF-IIとの相互作用によりDIF-IIIが生成し、このDIF-IIIが究極的にフレンド細胞の分化の決定に関与していることを強く示唆している。さらにDIF-IIIが生成する際にDIF-Iが検出されなくなることから、DIF-IIによりDIF-Iが修飾を受けDIF-IIIに変換するのではないかと考えられた。上述した試験管内でDIF-IIIを生成するin vitroの反応は脱燐酸化阻害剤Na_3VO_4やZnCl_2によって阻害される。また、DIF-Iをアルカリ.ホスファターゼ、ウシ心筋プロテインホスファターゼで処理してもDIF-IIの関与なしにDIF-IIIが生成した。これらのことから、DIF-IとDIF-IIとの共役反応には脱燐酸化反応が含まれることが推定される。そこでこの仮説が正しいかについて、細胞を用いても検討を行った。in vitro反応を阻害したNa_3VO_4やZnCl_2はDMSOによるフレンド細胞の分化誘導を阻害した。Na_3VO_4は細胞内でもDIF-I,IIの生成は阻害しなかったが両因子からのDIF-IIIの生成を阻害した。以上の結果は、DIF-Iが燐酸化タンパク質であることを示唆している。Na_3VO_4やZnCl_2は、燐酸化チロシンホスファターゼの阻害剤として知られていることから、最近見い出されたチロシンキナーゼ阻害剤、herbimycin A,genistern,ST638を用いた解析を行った。その結果、genistern,ST638はDIF-Iの誘導剤マイトマイシンCと相乗的にフレンド細胞の分化を引き起こし、細胞内にはDIF-IIIが誘導されていた。又、herbimycin Aは単独でフレンド細胞の分化を誘導した。又これらの物質はフレンド細胞のみならず、胚性腫瘍細胞(F9)の分化も誘導した。これらの事実から脱癌-再分化のプロセスには蛋白質のチロシン残基の脱燐酸化が関与していると云う仮説を提唱したい。
心筋症患者iPS細胞由来心臓組織シートを用いた重症心不全治療創薬研究

心筋症患者iPS細胞の樹立に際して、心筋症患者の術中の心筋組織を採取し、その特性を調べて病態パターンを認識する計画とし、1例の標本採取を行った。iPS細胞由来心筋組織シートについては、心臓組織構成細胞である心筋細胞・壁細胞を個別に分化誘導し、混合比率を厳密にコントロールしたシートを作成した。化合物スクリーニング法については、多電極細胞外電位測定システム上で、細胞外電位測定を測定した。薬物応答性評価の一つとして心毒性評価に着目し、薬剤性QT延長作用を引き起こすE4031を用い、細胞外電位波形にてQT(FPD)延長作用を再現した。また特徴的なリエントリー型不整脈現象も二次元的に視覚的に観察できた。1.心筋症患者iPS細胞の樹立については、京都大学医学部附属病院「医の倫理委員会」規定に基づくiPS細胞臨床開発部の正式な手続きに則り、十分なインフォームド・コンセントおよび同意書を得られた拡張型心筋症患者の術中の皮膚生検により皮膚線維芽細胞を得る予定とした。その際に心筋組織を同時に採取し、その特性を調べて典型的な病態パターンを認識する予定とした。その情報が今後の疾患iPSにおける病態再現モデルの規範なると考えられた。現在「心臓血管手術施行患者からの切除標本を用いた心血管系細胞および組織の特性解析研究」の臨床介入研究実施計画書の作成を完了しており、今後京都大学医学部附属病院「医の倫理委員会」へ提出し、26年度内に標本採取を行い、特性解析およびiPS樹立を進める。2.iPS細胞由来心筋組織シート作成については、単層高密度培養法をもとにした我々の心筋細胞効率的分化誘導法(Uosaki, PLoS One 2011)を応用した手法により誘導された心筋構成細胞群を温度感受性培養皿上に播種し、自己拍動性心臓組織シートを得ている(Masumoto, AHA 2012 abstract #11848)。現在疾患iPS細胞ではなく通常のiPS細胞を用いているが、より薬剤スクリーニングに適した組成の均一化した心筋組織シート作成に着手している。3.化合物スクリーニング法については、まず多電極細胞外電位測定システム上に心臓組織シートをおき、細胞外電位波型を測定し、その波形の特徴を解析した。シート全体で同期した自発拍動の記録だけではなく、その薬物応答性評価の一つとして、創薬を考慮する際に重要な心毒性評価に着目し、検討を行った。臨床にて薬剤性QT延長作用を引き起こすE4031を用いた薬剤負荷試験を行い、細胞外電位波形にてQT(FPD)延長作用を再現できることを確認した。1.心筋症患者iPS細胞の樹立については、十分なインフォームド・コンセントおよび同意書を得られた心筋症患者の術中の皮膚生検により皮膚線維芽細胞を得る計画とした。その際に心筋組織を同時に採取し、その特性を調べて典型的な病態パターンを認識する計画とした。26年度は「心臓血管手術施行患者からの切除標本を用いた心血管系細胞および組織の特性解析研究」の実施申請書を作成し、京都大学医学部附属病院「医の倫理委員会」へ提出し、承認を得た。今後標本採取を行い、特性解析およびiPS樹立を進める。2.iPS細胞由来心筋組織シート作成は、単層高密度培養法をもとにした我々の心筋細胞効率的分化誘導法(Uosaki, PLoS One 2011)を応用した手法により誘導された心筋構成細胞群を温度感受性培養皿上に播種し、自己拍動性心臓組織シートを得ている(Masumoto, Sci Rep 2014)。現在疾患iPS細胞でなく通常iPS細胞で、より薬剤スクリーニングに適した組成の均一な心筋組織シート作成に着手している。具体的には、心臓組織構成細胞である、心筋細胞・内皮細胞・壁細胞を個別に分化誘導し、それらを混合したシートの作成を進めている。特に心筋細胞と壁細胞において、混合比率を変えたシートを作成し、シートの性状・電気的特徴などを検討している。3.化合物スクリーニング法については、まず多電極細胞外電位測定システムで、心臓組織シートの細胞外電位測定を測定し、その波形を解析した。シート全体で同期した自発拍動の記録だけではなく、その薬物応答性評価の一つとして、創薬に重要な心毒性評価に着目し、検討を行った。臨床にて薬剤性QT延長作用を起こすE4031での薬剤負荷試験を行い、細胞外電位波形にてQT(FPD)延長作用を再現できた。26年度にはさらに同様の作用を持つ薬剤(Chromanol・Sotalol・Flecainide・Cisapride・Moxifloxacinなど)での負荷検討も行い、同様にQT(FPD)延長作用を再現できることを確認した。1.心筋症患者iPS細胞の樹立については、心筋症患者の術中の皮膚生検により皮膚線維芽細胞を得る計画とした。その際に心筋組織を同時に採取し、その特性を調べて典型的な病態パターンを認識する計画とし、「心臓血管手術施行患者からの切除標本を用いた心血管系細胞および組織の特性解析研究」の研究計画書を作成した。京都大学医学部附属病院「医の倫理委員会」の承認を得て、1例の標本採取を行った。

2.iPS細胞由来心筋組織シート作成については、単層高密度培養法をもとにした我々の心筋細胞効率的分化誘導法(Uosaki, PLoS One 2011)を応用した手法により誘導された心筋構成細胞群を温度感受性培養皿上に播種し、自己拍動性心臓組織シートを得ており、(Masumoto, Sci Rep 2014)、シートの作成法をより発展させ、組成の均一化した薬剤スクリーニングに適する心筋組織シートの作成を行った。具体的には、心臓組織構成細胞である、心筋細胞・内皮細胞・壁細胞を個別に分化誘導し、それらを混合したシートを作成した。特に心筋細胞と壁細胞において、その混合比率を厳密にコントロールしたシートを作成し、シートの性状・電気的特徴などを検討した。3.化合物スクリーニング法については、多電極細胞外電位測定システム上に心臓組織シートを乗せ、細胞外電位測定を測定し、その波形の特徴を解析した。シート全体で同期した自発拍動の記録だけではなく、その薬物応答性評価の一つとして、創薬を考慮する際に重要な心毒性評価に着目し、検討を行った。臨床にて薬剤性QT延長作用を引き起こすE4031を用いた薬剤負荷試験を行い、細胞外電位波形にてQT(FPD)延長作用を再現できることを確認した。またこの薬剤負荷により、QT(FPD)延長のみでなく、特徴的な不整脈現象を観察することができ、臨床的に重要な不整脈のin vitro病態再現モデルとして、病態解明および創薬研究において有用な結果を得ることができた。心筋症患者iPS細胞の樹立に際して、心筋症患者の術中の心筋組織を採取し、その特性を調べて病態パターンを認識する計画とし、1例の標本採取を行った。iPS細胞由来心筋組織シートについては、心臓組織構成細胞である心筋細胞・壁細胞を個別に分化誘導し、混合比率を厳密にコントロールしたシートを作成した。化合物スクリーニング法については、多電極細胞外電位測定システム上で、細胞外電位測定を測定した。薬物応答性評価の一つとして心毒性評価に着目し、薬剤性QT延長作用を引き起こすE4031を用い、細胞外電位波形にてQT(FPD)延長作用を再現した。また特徴的なリエントリー型不整脈現象も二次元的に視覚的に観察できた。心筋症患者iPS細胞の樹立に関し、実際の生検組織採取に至ることができなかったが、解析用の組織採取のための倫理委員会の承認を得ることができ、準備を整えるに至った。多電極細胞外電位測定システムでの心臓組織シートでの心毒性評価は多剤での評価を行えており、より詳細な薬剤応答性を検討できている。また心臓組織構成細胞の混合シートを用いての検討も進展しているが、より実際の心臓組織に近いシートを作成し、薬剤スクリーニングを行なっていくうえで重要と考えられる。27年度が最終年度であるため、記入しない。心臓血管外科学心筋症患者iPS細胞の樹立を進めることに並行して、薬剤スクリーニングにより適合したiPS細胞由来の心筋組織シートの作成方法の確立を進める。心筋症患者iPS細胞の樹立後には、確立した方法での心筋組織シート作成およびその細胞外電位測定システムでの評価を行い、通常のiPS由来心筋組織シートと比較を行い、病態解明に迫るとともに、薬剤スクリーニングを行い、候補化合物をピックアップする。心筋組織シート作成法の検討および心筋組織シートを用いた多電極細胞外電位測定システムでの心毒性評価については、いずれ心筋症患者iPS細胞を用いた際に必要となる手法の予備的な検討として、順調に進展していると考えられる。
TFF1をターゲットとした胃癌腹膜播種の分子標的治療に向けた基礎的研究

Trefoil factor 1 (TFF1)は、胃癌において癌抑制遺伝子と考えらているがそれを示唆するような臨床データは皆無である。今回、胃癌切除症例182例を用いて免疫組織染色でTFF1発現を評価し、臨床病理学的因子および予後との関連について検討を行った。さらにその発現制御に関してはDNAメチル化に注目し、バイサルファイトシーケンス法でメチル化の程度と発現の相関について検討した。その結果、TFF1低発現例は高発現例と比較して、有意に深達度が高く予後不良であり、多変量解析においては独立した予後規定因子であった。In vitro実験においても、TFF1のノックダウンにより浸潤能の亢進を認めた。また、細胞株・切除組織の双方において、プロモーター領域のメチル化はTFF1の発現と逆相関しており、TFF1がメチル化によってサイレンシングされていることが示唆された。今後は、TFF1低発現(高メチル化)症例を対象としたTFF1組み換え蛋白による胃癌の新規治療法・予防法の開発が期待される。研究代表者は、低酸素環境において胃癌悪性度に関わる遺伝子群を抽出すべく、HIF-1欠失胃癌細胞を用いた網羅的遺伝子解析を行った。その結果、胃粘膜修復に関わる癌抑制遺伝子TFF1に着目し、胃癌におけるTFF1の発現意義を検討した。まず、胃癌切除標本185例を用い、TFF1の免疫組織学的発現と臨床病理学的因子・生存期間との関係について解析した。TFF1低発現例は高発現例と比較して、腫瘍深達度(T因子)が深く、有意に生存不良であった。多変量解析においては、独立した予後規定因子であり、以上の結果はこれまでに報告のない新知見であった。次に着目したのは、TFF1の発現調節機序である。癌抑制遺伝子の多くはDNAメチル化によりサイレンシングを受けており、TFF1のプロモーター領域にも複数のCpG配列が存在しているが、メチル化による制御は明らかにされていない。胃癌細胞株6種を用いてバイサルファイトシーケンス法により、プロモーター領域のメチル化状況を解析したところ、メチル化の程度はTFF1発現と逆相関していることが判明した。続いて、切除標本でも同様の解析を行なったところ細胞株と同様の結果が得られ、とくに低酸素応答領域(HRE)とTATAbox近傍に位置するCpGメチル化が発現と強く関係していた。低酸素は数多くの遺伝子発現変化をもたらすが、なかにはTFF1のように癌抑制に働く遺伝子も存在し、その総和として癌悪性度が亢進すると考えられる。しかし、一部の癌においては、HREやTATA box近傍のDNAメチル化によって、TFF1の基礎発現および低酸素誘導が抑制され、その結果、粘膜の修復障害をもたらし癌の浸潤能が亢進、生存不良に寄与すると推察された。研究代表者は、低酸素環境において胃癌腹膜播種に関わる遺伝子群を抽出すべく、HIF-1α欠失胃癌細胞を用いて、HIF-1α依存的に低酸素誘導を受ける遺伝子を複数抽出した。その中で特にTFF1に着目し、胃癌におけるTFF1の発現意義を検討した。胃癌切除標本185例を用い、TFF1の免疫組織学的発現と臨床病理学的因子・生存期間との関係について解析した。研究開始当初、TFF1は胃癌の予後不良因子であることを予想していたが、結果はその逆で、TFF1低発現例で有意に生存期間が短く、また病理学的深達度(T因子)も深いことが明らかとなった。過去の文献によると、TFF1ノックアウトマウスは胃腫瘍を発生することから、TFF1の癌抑制遺伝子としての機能が推測されているが、その後、これを支持する研究は進んでいない。上記の結果は、この基礎研究を支持する非常に重要な結果であると考える。そこで、代表者が次に着目したのは、TFF1の発現調節機序である。まず、胃癌細胞株6種を用いてバイサルファイトシーケンス法により、プロモーター領域のメチル化状況を解析したところ、メチル化の程度はmRNAの発現と逆相関していることが判明した。続いて、切除標本でも同様の解析を行なったところ、細胞株とほぼ同様の結果が得られ、とくに低酸素応答領域(HRE)におけるCpGメチル化が発現と強く関係していた。

この結果は、TFF1が低酸素とDNAメチル化の双方により制御されていることを示唆するものである。低酸素によって制御される遺伝子が、癌の進展に対して抑制的に働いているという結果は、これまでに報告のない新知見であり、非常に価値が高いと思われる。当初の予想とは結果が異なっており、それに伴って方向性も変更せざるを得なかったが、研究の進捗状況としては、概ね順調と考えている。平成23年度の目標に掲げていた、「TFF1の胃癌における発現意義の究明」、さらに「臨床病理学的因子・患者予後との関連についての検討」については、ほぼ達成されたと考えており、さらにその発現調節にまで研究を進めることができた。しかしながら、結果が予想と反していたため、平成24年度の目標に挙げている、「TFF1を標的とした分子標的治療の開発」と「腹水中TFF1測定による腹膜播種再発の予想」については、現時点では達成困難と考えている。従って、平成24年度については、予定を変更して追加実験を行い、その結果を加えて論文を作成する予定である。平成23年度の研究結果で、TFF1低発現例は、胃癌の深達度(T因子)が深く、予後不良であることが明らかとなった。今後の方針としては、当初の予定とは異なるが、まずは、TFF1ノックダウン細胞(すでに実験系は23年度に確立済)を用いて、in vitroでの浸潤能および増殖能について検討を行い、免疫染色での結果を確認したいと考えている。さらに、同細胞をヌードマウスの胃に同所性移植を行い(本実験系も23年度に確立済)、マウスの生存期間を比較検討したいと考えている。ここまでで、「胃癌におけるTFF1発現意義と発現調節機構」という内容で論文作成の予定である。さらに、同じ実験系で結腸直腸癌での検討を行いたいと考えている。平成23年度のうちに予備実験は開始しており、これまでに50例の結腸直腸癌でTFF1のmRNA発現と生存期間についての解析を終了し、胃癌と同様の結果を得ている。胃癌については、TFF1のノックダウンのための、siRNAのデザインおよび作成費、さらにin vitroでの浸潤能・増殖能の実験に、マトリゲル、MTT assay用のdyeの購入が必要である。また、ヌードマウスの実験におけるマウスの購入費用などが必要である。加えて、研究成果の報告のための学会参加費用、論文作成費用などに研究費を当てたいと、考えている。結腸直腸癌についても同様の実験を開始しているので、細胞培養のための液体培地やFBS、real time RT-PCRのキット、TFF1の抗体、免疫組織染色のキットなども、本研究費のなかから購入を考えている。
カメリーン・ニオス湖1986年ガス噴出災害の調査研究

1986年10月5日-21日の間、カメルーン・ニオス湖ガス噴出災害に関連し、周辺地域を含めて地学的調査研究を行なった。ニオス湖および、1984年に同様のガス災害を起した、マヌン湖および比較としてウチ湖(いずれもカメルーン火山列の火口湖)の各深度のCTD測定,採水,現地における滴定等を行なった。災害を生じた2つの湖水は類似した特徴を示し、顕著な成層構造を残しており、【HCO_3】および遊離炭酸、Mg,Fe,Ca,アルカリ等に豊む。特にニオス湖水は飽和時の約20%の【CO_2】を含み、災害発生時、飽和状態に近かったものが、何らかの引き金により反転し、数時間以内に大量の【CO_2】ガスを放出したというモデルを支持する。水温は、10m以深徐々に増大するが、その変化は断熱状態における脱ガス時の冷却効果の計算見積りと一致する。脱ガスは各深度において複数の対流セルが生じ、深所から湖水面へ向って、段階的に起きたと考えれば、測定当時保持されているような、成層構造の説明は可能である。湖岸にみられる、最高80mにおよぶ、水波による侵食作用は脱ガス時のじょう乱によるものと考えられる。脱ガス量は、飽和を仮定すると0.63【Km^3】であり、地形と死者の分布から求められる、ガス流下のモデルを満足させるに充分な量となる。マヌン湖水の特徴もニオス湖と類似するが、ウム湖水は【CO_2】も陽イオン類も含量がきわめて少く、前2者の特異性を指示している。この地域は新期単成火山群が広く分布し、多類のスコリア【II】,マール,サージ堆積物,溶岩流が見られ、【CO_2】の火山性起源を支持している。岩石は弱乃至中程度のアルカリ岩系に属し、ベイサナイトが約半分、かんらん石玄武岩が半分である。ニオス湖畔で行った地震観測では、微小地震を含め全く観測されなかった。両湖水の低いS含有量は、有毒ガスとして【H_2】S,【SO_3】の存在を疑わせるもので、皮ふ火傷の多い報告との関係の説明が困難である。
ウエストサクソン方言福音書6写本(古英語5写本と13世紀写本)の完全比較

古英語期(700-1100年)の文語標準語とされるウエストサクソン方言で翻訳された聖書の福音書が、写本の違いによって、綴りの相違はもとより語順・文法形態・文脈にも違いを見せながら13世紀まで書き継がれた様子を、個々の写本の転写により明らかにし、自由訳とされる福音書の中に古英語らしさと翻訳体とが混在するさまを実感できるような形で提供する準備が出来た。ほぼ同時代に同一方言で書かれた写本間の異同を見ることにより、語学的に重要な「差異」とは何かを知り、言語変化の原因を探る手がかりを見出すことが出来る資料となるはずである。本研究では、古英語ウエストサクソン方言訳の福音書5写本と13世紀写本1つの、あわせて6写本を完全に転写し、一冊の刊本として仕上げることを目的としている。それをもとに語彙・形態・文脈の異同を見ることにより、これらの写本間の関係をより正確に把握することが出来るような形に仕上げたい。本年度は古英語ウエストサクソン方言訳の福音書のうち、MS CCCC 140,Bodley 441,Cambridge ULC Ii.2.11の転写を行った。思いのほか、細部に関して判断に迷うところがあり、正確を期するために時間が掛かったが、やはりCambridge ULC Ii.2.11の独自性は随所に見られると言って良い。それに関連して、東京大学駒場キャンパスの寺澤盾助教授にお願いし、以前に中世イギリス資料センターとして集めたマイクロフィルムをお借りして、手元のファクシミリでは不鮮明な箇所を確認した。ついでながら、同時期の写本のマイクロフィルムも幾つかお借りし、文字のvariationに関してもチェックをした。6月には、韓国ソウルで開催された韓国英文学会の国際大会で、基調講演としてBoethiusのDe consolatione Philosophiaeの古英語訳に関する散文と韻文のスタイル・語彙・syntaxの違いを述べ、特に散文訳のラテン語との距離について説明した。7月にはイギリス、Leeds大学で開催されたInternational Medeival Congressの1つのsessionで、古英語の感情表現の動詞の類義語に関する発表を行った。特に後者では、Monchen大学のHans Sauuer教授が司会を務めてくれたこともあり、Leeds大学のJoyce Hill名誉教授や、ポーランドのJacek Fisiak教授など、多くの学者と意見を交換することができ、またBritishLibraryのlibrarianから質問を受けるなど、有意義であった。Londonでの滞在はわずかだったが、MS Cotton Otho C.i(vol.I)の不鮮明な箇所を一部ながら確認することができた。また11月の東京大学本郷キャンパスで開催された日本英語学会では、今回の研究課題に関係するsymposiumを2007年9月に我々の英語史学会で行うことになっているメンバーとの打ち合わせを、本会の前に行うことができた。12月の京都産業大学での日本中世英語英文学会では司会を務めると共に、写本・聖書の専門家と意見を交わすことができた。今年度は特にMS CCCC140とMSULC Ii.2.11との間の相違点を明らかにすることを目標とした。すでにMS CCCC140とMS Bodley 441との間には,従来の調査以外に特記すべき体系的相違のないことが昨年までの調査で裏付けられたため,同系列でMatthewを欠くMS Cotton Otho C.i(vol.1)よりは,系列が違い,写本年代も半世紀は遅れるが,同一の原典をもつとされるIi2.11との比較が重要で,優先されるべきと考えた。8月のLund(Sweden)での国際英語正教授学会参加の際の写本研究家達との討議を踏まえ9月名古屋での我々主催の英語史学会シンポジウムでの発表で,その調査報告を行った。まず語彙的には,訳語の選択にわずかな違いはあるものの,同じ聖書でも詩編訳とは異なり,Ii.2.11の選択の基準に法則性は見られなかった。次に機能語としての前置詞は,ラテンの格を訳出するかどうかよりも,2写本間の選択の違いが目立つ結果となった。前つづりに関しては,2写本どちらか一方が用いる場合がMatthew, Lukeに,前つづりを異にする場合がMark,Lukeに多く見られた。人称代名詞および関係詞として用いられる不変化詞では,選択の違いは主格に多く見られ,CCCC140に特徴的な3人称複数形の使用はIi.2.11には見られなかった。動詞形では様々な相違が見られた。特に1・2人称複数でのVS語順の場合の動詞形,不定形と分詞形,非定形に,それぞれの写本の特徴が出ていた。文脈全体の語順(要素順)に関しては,ラテンが同じでも古英語訳で語順を変え得ることがわかった。

つまり,語順自体が比較的自由な古英語にとっては,語順の変換が文脈の理解の妨げとはならないのである。また,それぞれの写本の誤訳,「英語的」訳も,見つけることができた。今年度はまず、5月にポーランドに出張、現在の研究、特に福音書写本間の統語的相違について発表、その後、2年前から審査して頂いていた私の業績に対し、Habilitationを戴き、その礼としての講演を行った。その翌週、広島大学での日本英文学会に評議員として参加したのを期に、2009年の英語史学会(SHELL)の国際会議の広島開催を打ち合わせると共に、同学の資料(主に中世後期)を見せて頂いた。8月には学術振興会より国際会議出席のグラントを戴き、ミュンヘン大学で開催された国際歴史英語学会(ICEHL)において発表、長年の師であるオックスフォードE. G. Stanley教授や友人のグフスゴーChristian Kay教授、ミュンヘンHans Sauer教授達と歓談、研究に関する意見交換を行った。その後Kay教授から、Historical Thesaurusの出版が決まったという情報と共に、研究者として出版前に電子コーパスを使う許可を得た。我々のように古英語・中英語を読むことが専門の者にとっても、コーパスの存在は有難く、しかも現代までをカヴァーするとなると、パイロット・スタディーとして使う利点があるので、これからの研究に大いに役立つ。その意味でミュンヘン行きの成果は大きかった。12月には日本中世英語英文学会での司会および評議委員会出席のため大阪府立大学に出張、この際も大阪大学、京都大学、名古屋大学に立ち寄って、資料を調べた。今年度は千葉大学の文学部の改装工事に伴い研究室を一時引っ越さざるを得なかったので、早めに事務用品などを買って科研費の清算を行い、あとは集めた資料の整理と研究成果の執筆に時問を費やした。今年度は当該研究の最終年度と言うことで、まずはこれまでの写本の転写の正確さの検証と、残りの写本の転写の完成を目標にした。すでに終わっているMSS CCCC140, Bodley441, CUL Ii.2.11, Royal I.A xiv, Hatton38について、福音書の各章、各verseごとに見直す作業をコンスタントに行うと同時に、7月にはBritish LibraryでCotton Otho C.i(vol.I)の転写とBodlein LibraryでEng.Bib.C.2の転写を行い、さらにCambridgeのUniversity LibraryでCUL Ii.2.11の中で気にかかっていたJohnの部分の転写を確認した。その後8月28-30日の広島大学での英語史学会と千葉大学での国際フォーラムの開催に、共催者・主催者の側としてプログラムを充実させるべく招待したAntonette diPaolo Healey教授(トロント大学)、Hans Sauer教授(ミュンヘセ大学)、Robert D.Stevick教授(ワシントン大学)、Young-Bae Park教授(韓国Kookmin大学)と滞在中・会議中を通じて会談、特にHealey教授かちは古英語辞書編集主幹としての示唆を、Sauer教授からは中世ラテン語の注釈としての古英語に関する教えを受けた。またStevick教授とは中世資料の電子テクスト化の計画を、Park教授とは韓国での刊本出版の可能性を話し合った。
足底部剪断力計測デバイスによる歩行および足部機能の新たな評価手法の開発

本研究課題では,日常生活中や臨床現場において簡便に活用可能な足部機能・歩行機能の評価手法が確立されていないことに着目し,ヒトの足底部にかかる「剪断力」の観点から行う定量的評価手法の構築を目的とする.ここでは,小型の三軸力剪断力センサとデータ伝送用の無線装置を備えた靴型の足底部剪断力計測デバイスを設計・開発を進める.さらに,開発デバイスを用いて,健常者・高齢者・足部疾患患者を対象とした歩行データの取得を行うことで,足部の解剖学的構造や歩行動作分析に密接に関わる計測パラメータに着目した自動分析アルゴリズムを作製し,足部/歩行機能の新たな評価パラメータの創出を目指した計測システムを構築する.本研究課題では,日常生活中や臨床現場において簡便に活用可能な足部機能・歩行機能の評価手法が確立されていないことに着目し,ヒトの足底部にかかる「剪断力」の観点から行う定量的評価手法の構築を目的とする.ここでは,小型の三軸力剪断力センサとデータ伝送用の無線装置を備えた靴型の足底部剪断力計測デバイスを設計・開発を進める.さらに,開発デバイスを用いて,健常者・高齢者・足部疾患患者を対象とした歩行データの取得を行うことで,足部の解剖学的構造や歩行動作分析に密接に関わる計測パラメータに着目した自動分析アルゴリズムを作製し,足部/歩行機能の新たな評価パラメータの創出を目指した計測システムを構築する.
汎用ハンドによる組立作業の実現性向上のためのアライメント戦略と把持形態の総合計画

本研究では,製造業における工業製品の組立作業において,平行なスティック指を複数本有する低自由度機構の汎用的なロボットハンド(以下,汎用ハンド)により,冶具などを用いずに非整列状態で作業台面上に供給された多種多様な形状の部品を,アライメント(整列)操作によってその初期位置・姿勢の不確かさを吸収して精確に把持し,組立作業を実現できるようなアライメント操作戦略,および把持形態を総合的に計画するための手法を構築することを目的としている.アライメント操作を行う際,指と対象部品との接触位置によっては部品がぐらついてしまう恐れがあり,そのような場合にはアライメント操作が失敗してしまう可能性がある.このような状況を回避するため,部品がぐらつかずに確実にアライメントできるような操作戦略を見出すことが必要となる.平成30年度には,平成29年度に構築した指と対象部品とが接触する際の運動学的拘束条件下での部品の許容運動集合を算出するシミュレータと,平成28年度に提案した対象部品のぐらつきが生じ得るかどうかを判定するアルゴリズムを改良した上で連携させ,対象部品のぐらつきにくさの定量的評価を自動化した.また,例題に対するシミュレーションを行うことで,シミュレータの動作ならびに計算結果の妥当性の確認を行った.さらに,平成29年度に構築したロボットアームとロボットハンドを用いて部品のぐらつきにくさを検証する実機実験を行い,シミュレーション結果が実環境においても妥当であることを確認した.加えて,低自由度の汎用ハンドの把持形態の計画に向けて,平行スティック指を有する1自由度ハンドを対象とした,把持対象部品表面への指配置問題を幾何的に解く効率的なアルゴリズムを提案し,これを実装したシミュレータを構築するとともに,複数形状部品を対象とした指配置問題の解析をシミュレータを用いて行い,提案するアルゴリズムの有用性を確認した.本研究では,工業製品の組立作業において,互いに平行な複数のスティック状の指を有する汎用的なロボットハンド(以下,汎用ハンド)により,作業台面上に供給された多種多様な形状の部品の初期位置・姿勢の誤差をアライメント(整列)操作を行うことで吸収し,組立作業を確実に実現できるようなアライメント戦略および把持形態を総合的に計画するための手法を構築することを目的としている.平成28年度には,アライメント操作中に対象部品がぐらつかないかどうかを判定するための方法として,アライメント操作中に汎用ハンドの1本以上の指と対象部品とが接触する場合における,対象部品のぐらつきにくさの定量的評価手法を提案した.既に本研究の予備的な成果においても,対象部品のぐらつきにくさを定量的に評価する一手法を提案していたが,当該手法では汎用ハンドの指の動きによって生じる対象部品のぐらつき時の運動制約が考慮されておらず,ぐらつきにくさの評価結果が適切でない場合が生じるという問題があった.また,同手法では,アライメント操作中に1本の指と対象部品とが接触する場合のみを対象としており,2本以上の指と対象部品とが接触する場合には適用することができなかった.このため,本年度に提案した手法では,そのような対象部品の運動制約を考慮し,ぐらつき時に許容される対象部品の運動を加味した上で,複数本の指と対象部品とが接触する場合においてもぐらつきにくさを評価することができるようにした.本研究では,当初,予備的な成果としてこれまでに提案している対象部品のぐらつきにくさの定量的評価手法を応用する方針であったが,当該手法では,先の研究実績の概要で述べたように汎用ハンドの指の動きによって生じる対象部品のぐらつき時の運動制約が考慮されていないことが明らかとなった.このため,当初前提としていたぐらつきにくさの評価方法を再構築することが必要となり,進捗状況が当初の予定よりもやや遅れている状況にある.本研究では,製造業における工業製品の組立作業において,平行なスティック指を複数本有する低自由度機構の汎用的なロボットハンド(以下,汎用ハンド)により,冶具などを用いずに非整列状態で作業台面上に供給された多種多様な形状の部品を,アライメント(整列)操作によってその初期位置・姿勢の不確かさを吸収して精確に把持し,組立作業を実現できるようなアライメント操作戦略,および把持形態を総合的に計画するための手法を構築することを目的としている.アライメント操作を行う際,指と対象部品との接触位置によっては部品がぐらついてしまう恐れがあり,そのような場合にはアライメント操作が失敗してしまう可能性がある.このような状況を回避するため,部品がぐらつかずに確実にアライメントできるような操作戦略を見出すことが必要となる.平成29年度には,前年度に提案した手法を用いて作業台面上での対象部品のぐらつきにくさの定量的評価を計算機上で行えるようにするための第一ステップとして,二本以上の指と対象部品とが接触する際の運動学的拘束条件下での部品の許容運動集合を,凸多面錘理論における高速解法を利用して算出するアルゴリズムを実装した,許容運動集合算出シミュレータを構築した.また,例題に対するシミュレーションを行うことで,シミュレータの動作ならびに計算結果の妥当性の確認を行った.さらに,実機実験の実施に向けて,産業用の垂直多関節型6自由度ロボットアームと汎用ハンドの試作機から構成されるアーム・ハンドシステムの構築を行った.本研究課題の計画は,課題採択時の所属機関在籍時に行ったものであり,その内容は当時の所属機関における研究環境を考慮して決定したものであったが,当初予定していた研究期間の最終年度である平成29年度より現在の所属機関に移籍し,研究環境が大きく変化したため,研究計画時に前提としていた研究環境を一から整備する必要が生じた.