hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
介護施設等における認知症高齢者の行動・心理症状（BPSD）に関する研究

北海道内の10ヶ所の介護施設等に居住している認知症高齢者312人を対象に、1年間の前向きコホート研究を実施した。施設職員への質問紙を用いたベースライン調査の結果、BPSD有症率が64%であり、症状別では「興奮」が最も多かったことを明らかにした。また、BPSDの時点有症率の関連因子についても検討した。さらに、1年後の追跡調査では、237人から回答を得て、BPSDの1年間の期間有症率、累積発症率、維持率および消失率を算出した。本研究は、介護老人福祉施設、地域密着型介護老人福祉施設、介護老人保健施設および認知症対応型共同生活介護(グループホーム)(以下、介護施設等)における認知症高齢者の行動・心理症状(BPSD)の時点/期間有症率とその関連因子を明らかにするために、3年間の研究期間で縦断研究を実施するものである。本年度は、以下のとおり実施した。1. BPSDの有症率に関する文献調査:MEDLINE、医学中央雑誌等のデータベースを用いてBPSDの評価尺度、有症率および関連因子に関する国内外の文献の網羅的レビューを行ない、情報収集した。2.調査対象施設への協力依頼:北海道内の4つの介護老人福祉施設、2つの地域密着型介護老人福祉施設、3つの介護老人保健施設、1つのグループホームの計10施設に調査協力を依頼した。3.ベースライン調査の準備:10施設の入居者(688人)のうち、認知症に罹患している高齢者(推計602人)のご家族等(代諾者)に調査協力依頼状と同意書の送付(一部発送準備中)を行なった。4.質問紙の作成(介護施設等職員記入用):BPSDの症状の有無、重症度および介護負担度、個人因子(性、年齢、婚姻状況、職業、入居時期、入居前の居住場所等)、要介護度、認知症高齢者/障がい高齢者の日常生活自立度、認知症の基礎疾患、現疾患、服用薬剤、日常生活動作、認知機能、環境因子(居室人数、施設での定期的活動、日中の過ごし方、他者との関係性、家族・友人との交流頻度、ここ1か月の健康・生活面での大きな変化等)、および回答者情報に関する質問項目を設けた。その他、施設情報(人員配置、入居条件、レクリエーション等)についても別途聞き取り用質問票を作成中である。さらに、調査に協力頂く介護施設等職員から質問紙の改善点等の意見収集を行なった。本研究は、介護老人福祉施設、地域密着型介護老人福祉施設、介護老人保健施設および認知症対応型共同生活介護(グループホーム)(以下、介護施設等)における認知症高齢者の行動・心理症状(BPSD)の時点および期間有症率とその関連因子を明らかにするために、3年間の研究期間で縦断研究を実施するものである。平成27年度は、昨年度の研究成果を踏まえ、以下のとおり実施した。1.ベースライン調査1実施(平成27年4月11月):調査参加に協力を得られた10カ所の介護施設等において、認知症高齢者494人のご家族等(代諾者)から同意が得られた220人および施設長の承諾が得られた92人の計312人を対象とした。介護担当職員に質問紙を配布し回答を得た。2データ入力・解析(平成27年6月平成28年3月):質問紙からパソコンにデータを入力し、データーベースを作成した。統計ソフトを用いて、認知症高齢者におけるBPSDの時点有症率の推定と、BPSD全体およびタイプ別有症率の関連因子の検討を行なった。2.ベースライン調査結果のフィードバック準備:各施設に対し、分析結果を報告する準備をした。3.学会発表・論文作成:国際学会にて成果を発表するとともに、英文論文にまとめ投稿した。平成27年度は、10カ所の介護施設等において、ベースライン調査を実施した。各施設において、認知症高齢者のご家族等からの代諾あるいは施設長の承諾を得たところから順次、調査を開始し、おおむね2ヵ月を目安に回答を依頼した。すべての質問紙の回収までにやや時間を要したものの、データ入力・解析を迅速に進め、学会・英文論文にて、研究成果の発表に努めた。ベースライン調査結果に関する協力施設へのフィードバックについては、本年度中の実施に至らなかったが、次年度早々に完了する予定である。以上のとおり、平成27年度は、交付申請書における計画におおむね沿ってベースライン調査の実施と分析を着実に進めることができたと考える。本研究は、介護老人福祉施設、地域密着型介護老人福祉施設、介護老人保健施設および認知症対応型共同生活介護(グループホーム)における認知症高齢者の行動・心理症状(BPSD)の時点/期間有症率とその関連因子を明らかにするために、3年間の研究期間で縦断研究を実施するものであった。初年度には、BPSDの有症率に関する文献調査、および、北海道A市とその近郊にある計10施設への調査協力依頼を行ない、質問紙を作成した。次年度には、ベースライン調査を実施するため、調査対象施設の入居者688人のうち、認知症高齢者の日常生活自立度判定基準I以上の方で、ご家族あるいは施設機関長を代諾者として同意を得た312人を対象に、施設職員への質問紙を用いて、入居者の基本属性、健康状況、生活環境、およびBPSDの代表的な12症状について尋ねた。その結果、欧米の先行研究に比較してBPSDの時点有症率はやや低かったものの頻度の高いBPSDの症状は同様であることを明らかにした。また、BPSDの時点有症率の関連因子やBPSDへの薬物療法の現状についても明らかにし、国内外の学会にて報告した。

最終年度には、協力施設へのベースライン調査結果の報告と、国際学術誌への論文発表および国内学会発表を行なった。また、ベースラインから1年後となる追跡調査を実施し、入院や死亡による退居を除く237人から回答を得回答を得て、1年間の期間有症率を算出した。本研究結果は、介護負担の大きな要因となっているBPSDへの適切な対処方法を確立するために有用な資料として活用できるものと考える。今後は、縦断データの分析を進めるとともに、本研究を基盤として、より長期の縦断研究へ発展させ、認知症高齢者の自立した生活の維持とQOLの向上に寄与するエビデンスを提供していきたい。北海道内の10ヶ所の介護施設等に居住している認知症高齢者312人を対象に、1年間の前向きコホート研究を実施した。施設職員への質問紙を用いたベースライン調査の結果、BPSD有症率が64%であり、症状別では「興奮」が最も多かったことを明らかにした。また、BPSDの時点有症率の関連因子についても検討した。さらに、1年後の追跡調査では、237人から回答を得て、BPSDの1年間の期間有症率、累積発症率、維持率および消失率を算出した。本年度は、BPSDに関する文献検索を実施し、国内外での知見を整理することができた。さらに、質問紙で用いるBPSDの尺度について、国内外での使用状況を確認し、当該研究に適した尺度を決定した。調査対象施設および対象者の選定にあたっては、当初、道内の全施設から無作為抽出した施設において、認知症を有している入居者の方々から50%の割合で抽出する予定であった。しかし、回答率確保と施設ごとの対象者の抽出条件を一定に揃えることが容易ではないことが懸念されたため、先行研究を参考に当該調査で必要な対象者数を500人と算出し、最初に研究協力への承諾を頂いた施設から紹介を得る形で対象施設を増やし計10カ所の介護施設等から承諾を得た。現在、認知症を有する入居者のご家族等代諾者に調査依頼状を送付しているところである。また、介護施設等職員に、質問項目や回答選択肢について聞き取りを行ない、質問紙の改訂を重ねた。以上のとおり、平成26年度は、交付申請書における計画におおむね沿ってベースライン調査の準備を着実に進めることができたと考える。平成28年度は、以下のとおり、ベースライン調査から1年後となる追跡調査を実施し、本研究全体の研究成果をまとめる。1.追跡調査の実施1質問紙の作成(平成28年4月6月):ベースライン調査で使用した質問紙と基本的に同様の内容とする。追跡調査にあたって必要事項を修正する。2追跡調査の実施(平成28年7月10月):ベースライン調査で回答を得た認知症高齢者を対象とする。介護施設等職員記入用質問紙を配布・回収し回答を得る。3解析(平成28年9月平成29年1月):統計ソフトを用いて、介護施設等の認知症高齢者におけるBPSDの1年有症率の推定と、追跡調査時点で新たに生じたBPSDの関連因子について検討する。2.結果のまとめと社会還元(平成29年2月3月):得られた結果を取りまとめ、介護施設等の認知症高齢者のBPSD有症率およびその関連因子について成果の発表を行なう。具体的には、介護施設等の職員および認知症高齢者のご家族向けに、研究結果をまとめた報告書を作成し配布する。さらに、国内外の学会および学術誌において成果の発表に努める。
認知症に罹患した知的障害者が安心して生活できるケア方法の確立に関する包括的研究

障害者支援施設に入所している知的障害者を対象として、1認知症(様)症状がある人の割合、2認知症(様)症状があるに現れる症状、3認知症(様)症状がある人への支援と課題、4支援と制度における課題、5支援の現状と課題、の5調査を行った。1の調査では、2010年、2016年に全国の障害者支援施設で医師に認知症と診断された入所者の数について調査を行った結果、前者は全体の0.7%、後者では1.6%であり、認知症罹患者が有意に増加している可能性が示唆された。2の調査では、初期の認知症(様)症状はダウン症者は遂行機能障害、ダウン症ではない知的障害者(非ダウン症者)がそれぞれ有意に現れることが示唆された。認知症が進行しその後に現れた症状はダウン症者、非ダウン症者に差は見られなかった。3の調査では、知的障害者が認知症に罹患することが認識されていない段階では、支援員が戸惑い、それにより不適切な支援が提供される可能性が示唆された。また、知的障害者が認知症に罹患する事実を認識した後は、認知症の特性を理解した上で支援を構築していく必要性があること、ただし、直ちに支援そのもの、また支援に対する考え方の転換が困難であることが支援員のヒアリングから明らかになった。4の調査は障害者支援施設に対して、入所している知的障害者に認知症(様)症状があることによって生じている支援・制度課題について質問紙調査を行った。その結果、「認知症の判断ができない」、「個別対応が必要も人員の確保ができない」、「他の利用者と比べて支援量が多い」、「若年者と支援方法が違い対応困難」、「適切な治療受診が困難」の項目がそれぞれ50%を超えていたことから、具体的な支援・制度課題が明らかになった。5は認知症(様)症状がある知的障害者を先駆的に支援する支援者に支援の困難や課題について聞き取り調査を行い、その内容を明らかにした。平成27年度の成果は、1.認知症特性がある知的障害者の日本における疫学的調査、2.認知症特性がある知的障害者の支援(ケア)にかかる国内外の先行研究の整理、3.認知症特性のある知的障害者を先駆的に支援している施設に対するヒアリング調査、の3点を行った。1では、2011年に国立のぞみの園において行われた障害者支援施設における65歳以上の知的障害者の状況調査について、約8000人分のデータを、許可を得て再分析した。その結果、65歳以上の年齢で初発のてんかん発作がある場合は、その後認知症の罹患の割合が高まることを明らかにした。2では、日本では認知症特性がある知的障害者の支援の先行研究整理をした。その結果、1ケアの内容について、2ケアに要する時間について、3居住移動について、4終末期ケアについて、5ケアの評価について、6他利用者への影響について、の6点に整理することができた。ただし、これらは海外の知見であり日本では関連研究は散見するに過ぎなかった。そこで日本の認知症特性を有する知的障害者の支援の現状と課題を明らかにする必要性を指摘した。3では、認知症特性がある知的障害者の支援を先駆的に行っている5施設12人にヒアリング調査を行った。その結果、知的障害者支援において認知症特性がある人のケアの構築のプロセスとして、まず【認知症発見の契機】、そして【認知症特性対応への試み】であるが、その過程で、【支援・価値転換の困難(壁1)】を経験する。そして【支援模索からつかむ『変化』という共通点】を見い出し、【支援の本質への回帰と自信】へ到達する、というプロセスを経ること、またここまで到達するまでに10年近くかかったことが明らかになった.さらに、【支援のみでは解決できない課題(壁2)】が現在も横たわっており,今後これら課題の緩和・解決を目指していくことが必要となる認識を持っていることを明らかにした。ほぼ研究計画どおりに進んでいる。平成28年度は、日本の障害者支援施設に入所する認知症様相症状がある知的障害者の現状及び支援課題を明らかにするため、4つの調査・研究(研究1研究4)を行った。第1研究は知的障害者の認知症についての疫学的な経年調査、第2研究では知的障害者に現れる認知症様相症状の整理、第3研究では支援の実態に関する調査、第4研究では支援課題の調査を行った。以下各研究の詳細を示す。第1研究は、障害者支援施設に入所する知的障害者で、医師から認知症の診断を受けている人、診断はないが施設の支援員等が認知症ではないかと判断した人の数を2010年に行った調査結果と、今回行った調査結果を経年的比較した。第2研究は、認知症様相症状がある知的障害者の具体的な認知症様相症状を明らかにすること、また支援の中で認知症様相症状の発見に繋がる情報となることを考え、認知症を疑う契機となった症状と、出現した認知症様相症状について質問紙を用い、個別の症状について回答してもらうことによって明らかにした。また、ダウン症と非ダウン症を比較しそれぞれの症状の特徴を明らかにした。第3研究では、障害者支援施設において認知症様相症状がある知的障害者を支援している施設に対し、支援の実際と課題についてのヒアリング調査・分析を行い,支援の実際と課題を明らかにした。

第4研究は、支援課題の一般化のため、障害者支援施設で認知症様相症状がある知的障害者の支援をしている104施設に対し、支援課題、認知症様相症状がある人に適した居住の場、また認知症様相症状がある人に関する自由記述の内容のアンケート調査を行い、支援課題の一般化、また認知症様相症状がある知的障害者が過ごすのに適した場が知的障害者支援に基盤がある施設等であるという調査結果を示した。研究1では、1障害者支援施設に入所する知的障害者で認知症の診断がある人の割合は年々有意に増加傾向にある、2診断はないが支援員に認知症様相症状があると判断される人の割合も増加傾向にある、3ダウン症の人は非ダウン症の人と比較すると医師に認知症と診断されている人の割合が有意に高い、の3点の結果を得た。研究2では、支援員が認知症を疑うきっかけとなる認知症様相症状は多い順から「言ったことを忘れる、同じ質問を繰り返す」(24.2%)「無気力・意欲がなくなった・表情がなくなった」(13.4%)、「仕事が出来なくなった、使い慣れた道具が使えない」(12.4%)等を明らかにした。研究3では、1認知症様相症状への対応は,支援を通じて適応促進の試みや支援策が見いだされること、2認知症様相症状がある人を支援する際には指導的支援から支持的支援への価値転換に困難を来す場合があること、3直接支援での課題は症例等の知見の蓄積が十分ではない状況から生じていると捉えられること、4障害者支援施設で認知症様相症状がある人を支援することが想定されていないことといった制度未整備から生じる課題があること、の4点を明らかにした。研究4では、1障害者支援施設では認知症様相症状そのものよりも、支援体制、環境から生じる傾向がみられたこと、2居住の場として適切であるのは,基盤は知的障害者支援を専門とした施設がより良いと考えられていること、の2点を明らかにした。平成29年度は、平成27、28年度に行った研究が予定よりも進んだこと、また他の研究者による当該テーマの研究の進展により、当初計画していた研究内容と変更することにした。すなわち、報告者が中心になって開発した日本語版知的障害者用認知症判別尺DSQIIDの信頼性・妥当性の検証を予定していたが、他の研究者により行われ公表されたたこと、またDSQIIDの研究を進めることを考え、原作者であるイギリスのDeb.S教授を訪問することとしていたが、そちらも取りやめることにし、知的障害者の認知症罹患の状態像を明らかにする研究に取り組んむことが本研究の進展に貢献すると考えた。そのため、1度研究を停止し、研究計画を再考する1年とした。したがって、平成29年は本研究はあまり進展しなかった。ただし、平成27年度に行った研究成果を日本発達障害学会、日本社会福祉学会で報告した。日本発達障害学会では「障害者支援施設に入所する高齢知的障害者に現れた認知症様症状の特徴ーダウン症者と非ダウン症者の比較による検討ー」、日本社会福祉学会では、「障害者支援施設における認知症様症状がある知的障害者の支援と制度における課題ー障害者支援施設に対する質問紙調査よりー」の題目で報告した。なお、日本発達障害学会では優秀発表賞を受賞した。また2018年2月に『発達障害研究』に本研究の成果を投稿したところ1度の査読のやり取りを経て採択され、掲載された。平成27、28年度に行った研究が予定よりも進んだこと、また他の研究者の当該テーマにおける研究の進展により、当初計画していた研究内容を再考することにしたため。障害者支援施設に入所している知的障害者を対象として、1認知症(様)症状がある人の割合、2認知症(様)症状があるに現れる症状、3認知症(様)症状がある人への支援と課題、4支援と制度における課題、5支援の現状と課題、の5調査を行った。
転写因子機能メカニズムの汎用解析システムの創出

転写因子は、遺伝子発現調節領域のDNA配列に結合すると同時に、多様なパートナー分子(コファクター)、クロマチン修飾酵素と転写複合体を作ってターゲット遺伝子群の発現調節に働く。本研究では、特異抗体を用いずに転写複合体形成分子のMass Spec同定やChIP-Sequence法を行う方法として、Tandem Affinity Purification(TAP)-tagを用いた二重精製法に利用可能なトランスジェニックマウスを作成することを試みた。このTransgenicマウスは臓器特異的・時期特異的にTAP標識転写因子を発現することが可能であり、特異抗体に頼らない新しいin vivo転写因子作用メカニズム解析に用いる実験系として期待される転写因子は、遺伝子発現調節領域のDNA配列に結合すると同時に、多様なパートナー分子(コファクター)、クロマチン修飾酵素と「転写複合体」を作って働く。発生シグナル・環境要因・病的刺激などの「上流制御系」が、転写複合体を構成する多様な分子の機能を修飾することにより、時間・空間特異的な遺伝子発現調節が行われる。一方、ひとつの転写複合体が制御する「下流遺伝子」は多数にわたり、それらの遺伝子群の発現制御により細胞全体の機能・形質の劇的な変化をもたらす。このように、転写複合体による遺伝子発現調節は「ゲノム遺伝子数をはるかに越えた多様な細胞分化・臓器機能調節の根幹」として働き、その破綻は様々な病態に直結する。この見地より私達は、心血管系の分化・形態形成・成熟機能の制御に働く転写因子の研究を行ってきた。本研究では、特異抗体を用いずにIP-Mass Spec法(転写調節複合体構成分子の解析)やChIP-Sequence法(転写調節因子のターゲット遺伝子の網羅的解析)を行う方法として、Tandem Affinity Purification(TAP)-tagを用いた二重精製法に利用可能なトランスジェニックマウスを作成することを試みた。現在までにNotchシグナル伝達系やBMP-ALKシグナル伝達系の下流因子として働くHairy-related transcription factor (Hrt)にTAP-tagを融合させたタンパク分子を発現させるマウス系統を確立した。このTransgenicマウスはCre依存的に臓器特異的・時期特異的なHrt-TAPを発現することが可能である。このマウス系統を用いて上記のIP-Mass Spec法やChIP-Sequence法を行うことは、特異抗体に頼らない新しいin vivo転写調節因子作用機序解析法として期待される。このTransgenicマウスは臓器特異的・時期特異的にTAP標識転写因子を発現することが可能であり、特異抗体に頼らない新しいin vivo転写因子作用メカニズム解析に用いる実験系として期待される心血管系の分化・形態形成と成熟機能の調節メカニズムの解明は循環器内科学の重要な課題である。転写調節因子(転写因子)は、多様なコファクター、クロマチン修飾酵素と転写複合体を作って多数の下流遺伝子群の発現調節に働き、発生シグナル・病的刺激などから伝わる生命情報を細胞・組織・個体全体の機能や形質の劇的な変化へとつなげる。遺伝子発現調節の多様性の根幹である、転写複合体形成やターゲット下流遺伝子の詳細を知ることは非常に重要である。今回、私たちが以前同定したHrt2転写因子を最初のターゲットとして選択し、新しいコファクター・下流遺伝子解析法を用いて転写因子の機能メカニズムを明らかにすることを試みる。本年度の研究において、Tandem Affinity Purification Tag融合Hrt2(TAP-Hrt2)の発現系を作製し、培養細胞系にTAP-Hrt2を発現させ、TAP精製の手技および効率の検討を行った。TAP-Hrt2は培養細胞において安定した発現を示し、Tandem Affinity Purificationによる既知の複合体形成因子の精製も可能であることが明らかになった。現在、TAP-Hrt2分子が内在型のHrt2と同様の転写因子機能を保持しているか、さまざまな実験系を用いて検討している。また、TAP-Hrt2を部位および時期特異的に発現するマウスを作製するためのシステム構築を行っている。本年度の研究において、Tandem Affinity Purification Tag融合Hrt2(TAP-Hrt2)のプラスミド発現系を作製した。様々な培養細胞系にTAP-Hrt2を発現させ、TAP精製の手技および効率の検討を行った。TAP-Hrt2は培養細胞において安定した発現を示し、既知の複合体形成因子の共精製も可能であることが明らかになった。この結果を中心に、TAP-Hrt2を部位および時期特異的に発現するマウスを作製するための情報がそろいつつあると言える。本年度において行った培養細胞系を用いた解析を続行しながら、マウスを用いたin vivo解析を進めるためトランスジェニックマウス系の確立を試みる。さらに年度後半ではトランスジェニックマウスの検証(TAP-Hrt2の発現パターンなど)とトランスジェニックマウスを用いたin vivo環境におけるHrt2機能メカニズムの生化学的・分子生物学的解析を行う計画である。

本年度の研究と同様に培養細胞系を用いた解析を続行しながら、マウスを用いたin vivo解析を進めるためトランスジェニックマウス系の確立を試みることに研究費を使用し、後半ではトランスジェニックマウスの検証(TAP-Hrt2の発現パターンなど)とトランスジェニックマウスを用いたin vivo環境におけるHrt2機能メカニズムの生化学的・分子生物学的解析に研究費を使用する計画である。
ジュゼッペ・ボッタイの芸術戦略―イタリア・ファシズム下の芸術活動と批評の関連性―

ジュゼッペ・ボッタイの芸術戦略は「両極性」の徹底化であった。それは、多様で重層的な文化や芸術を一元化しようとする気運に歯止めをかけるためにオルタナティブを生み出していく方法を指す。この戦略にはふたつの段階があった。ひとつはファシズムが国家の基盤固めを目指した1920年代末であり、もうひとつの段階は体制が世界大戦に突入しつつあった1930年代末である。前者の時代において「国家の偉大なる伝統と精神」を代弁刷る作品が強く求められたが、ボッタイはどのような形態や内容がファシズムにふさわしいかを直接指示するのではなく、芸術家たちを組合に加入させ、関連機関を統廃合し、国家主導で美術展を開催するなど、新たな芸術を生み出すための「環境」を整備した。また、ファシズム末期においては、ナチス・ドイツに歩調を合わせ、イタリアでも人種法が導入され(1938年)、モダンアート排斥の気運が高まった。それに対してボッタイは、「中央修復研究所」および「ベルガモ絵画賞」の設立、景観美や自然美の保護法制定(いずれも1939年)などの政策を打ち出し、ファシズムの暴力、歴史の改竄、芸術へのイデオロギー的抑圧に対抗する別の「極」を生み出した。こうした「両極性の戦略」を徹底しえたのは、ぼったいが「ファシズム文化の理想」を追い求めたからであった。彼にとって、ファシズム芸術の一元化は、その砂漠化・陳腐化を意味しており、それに対処する理論と実践が不可欠であった。これまで個々の作家や作品分析、各ジャンルの究明が重んじられてきた両大戦間期の芸術・文化について、本研究は作品の背後にある言説(美術批評、建築批評、文化政策論)に着目し、芸術と政治がいかに綿密に連動しながらその時代の文化を築き上げていたのかを、ボッタイの活動に見出した。イタリア・ファシズムの特異な文化の形成に、「両極性の戦略」は大きく貢献していたのである。本研究は、ドイツやソヴィエトとは性質を異にする、イタリア・ファシズム文化の諸相を、美術や建築、さらにそれに関連する批評言説を手がかりに明らかにするものである。特に絵画・建築と政治の複雑な結びつきを、当時の批評言説にそって分析することで、次の二点を明らかにした。第一に、この時代の芸術表現が、「精神」そのものであると考えられるかぎりにおいて、二つの独特な捉え方が支配的であった、ということである。ひとつは芸術=精神を、官僚的・経済的制度によって、いわば「外側」から管理しようという立場であり、もうひとつは、純粋な精神こそが、自律的で純粋な芸術を生み出すという考えである。しかも、こうしたふたつの考え方は、芸術家の政治的立場や政治家の芸術に対する姿勢と交錯しているがゆえに、イタリア・ファシズムは多様性をはらんだ文化を形成することになったのである。第二の点は、当時書かれた芸術批評において、修辞が果たしていた重要な役割である。つまりドイツやフランスから移入された「非イタリア的な」近代芸術に、イタリア固有の性格を付与するためには、それを説得する術のほうが不可欠だったのである。言い換えれば、レトリックはこの時代、作品制作を左右するひとつの条件として成立していたことになる。この逆説は、前述した「芸術精神説」と一見対立しているようにみえながら、実は表裏一体のものなのではないだろうかと、私は考えている。イタリア・ファシズム文化のもつ矛盾したこれら性格を、さらに深く探求することは、近年問い直されている「近代」の評価や、その歴史記述にも密接に関連しているのである。本年度の研究は、ジュゼッペ・ボッタイの芸術に対する思想と実践を考察する上で不可欠な文化的・思想的背景を検証するものであった。なかでも、ファシズム期の建築と観念論哲学という分野に絞って研究を進めた。両者とも、ファシズム文化の統制者(ボッタイ)にとって看過しがたい重要な議論の対象であったが、それらとボッタイとの関連性が指摘される場合、あまりに概略的な理解に基づいて分析される傾向が強かった。このことを考慮して、わたしは全体主義国家という特殊な政治状況下で、建築と哲学という分野において、当時どのような問題が存在し、いかに議論されていたのかを個別に整理し、理解する必要があるのではないかと考えた。この考えにもとづいて、建築批評家として知られるエドアルド・ペルシコと、イタリア観念論哲学の代表者、ジョヴァンニ・ジェンティーレを取り上げ、かれら二人の著作の精読と分析とを行った。これら二つの分野についてのいっそう深い理解を獲得することで、ボッタイの文化政策がいかなる性質をもつのかをはっきりと浮かび上がらせるための準備が整ったといえる。こうした一連の研究は、ボッタイの思想と実践にも密接に関連している。近年の「近代再考」の気運のなかで、多角的で、個々の領域を横断するような研究が求められている。ボッタイは、まさしく多角的で領域横断的な文化の組織者であった。絵画や建築、美学思想や大衆文化など、一見無関係と思われるようなものを、近代国家にとってなくてはなちない文化的要素として連動させ、結び付けていく彼の手腕は、今日的な議論にとってもアクチュアリティをもっているのである。

ひとつはファシズムが国家の基盤固めを目指した1920年代末であり、もうひとつの段階は体制が世界大戦に突入しつつあった1930年代末である。前者の時代において「国家の偉大なる伝統と精神」を代弁刷る作品が強く求められたが、ボッタイはどのような形態や内容がファシズムにふさわしいかを直接指示するのではなく、芸術家たちを組合に加入させ、関連機関を統廃合し、国家主導で美術展を開催するなど、新たな芸術を生み出すための「環境」を整備した。また、ファシズム末期においては、ナチス・ドイツに歩調を合わせ、イタリアでも人種法が導入され(1938年)、モダンアート排斥の気運が高まった。それに対してボッタイは、「中央修復研究所」および「ベルガモ絵画賞」の設立、景観美や自然美の保護法制定(いずれも1939年)などの政策を打ち出し、ファシズムの暴力、歴史の改竄、芸術へのイデオロギー的抑圧に対抗する別の「極」を生み出した。こうした「両極性の戦略」を徹底しえたのは、ぼったいが「ファシズム文化の理想」を追い求めたからであった。彼にとって、ファシズム芸術の一元化は、その砂漠化・陳腐化を意味しており、それに対処する理論と実践が不可欠であった。これまで個々の作家や作品分析、各ジャンルの究明が重んじられてきた両大戦間期の芸術・文化について、本研究は作品の背後にある言説(美術批評、建築批評、文化政策論)に着目し、芸術と政治がいかに綿密に連動しながらその時代の文化を築き上げていたのかを、ボッタイの活動に見出した。イタリア・ファシズムの特異な文化の形成に、「両極性の戦略」は大きく貢献していたのである。
外来がん化学療法における5-FU薬液調製時のガラス片異物発生状況と防止策の確立

【目的】大腸がん治療では高用量の抗悪性腫瘍薬5-フルオロウラシル(5-FU)を用いた持続注入療法(FOLFOX、FOLFIRI)が標準治療とされており、外来がん化学療法では、インフューザーポンプを用いての持続投与が行われている。一方、5-FU注はガラスアンプル製剤であり、かつ低用量規格品のみの販売であるため、薬液調製時には十数アンプルのカットを必要とし、輸液中にガラス片異物が混入する危険性が極めて高い。本研究では、5-FU薬液調製時のガラス片異物発生状況を調査するとともに、フィルター使用の必要性を検討した。【方法】経験年数が異なる薬剤師16名を対象に、光遮へい型自動微粒子測定装置にて、アンプルカット試験および異物発生状況調査を実施し、薬液中不溶性微粒子の粒子径および粒子数を測定した。フィルターの性能評価には、ポリスチレン製標準ビーズを用いた。【成果】5-FU注アンプルカット直後の薬液中には、不溶性微粒子が存在した。粒子径25μm以上の粒子数は、薬剤師間で有意な差がみられ、さらに経時的な薬液中粒子数の減少ならびにアンプル底部での沈降粒子数の増大が観察されことから、アンプルカットによりガラス片が発生していることが示された。一方、5μm以下の粒子に関しては、全ての薬剤師にて多く検出されたが、日本薬局方第13局の定める不溶性微粒子数の限度数を考慮した場合、製造販売されたアンプル製剤には一定の不溶性微粒子(粒子径10μm未満)の存在が許容されていることから、製剤由来の粒子が存在する可能性も示唆された。さらに、注射筒に吸引した際に増加する粒子においては、ガラス片のみならず、注射筒由来のシリコンや気泡の影響が考えられた。従って、ガラス片由来の異物除去には、5μmのフィルター使用が有効であるが、一方で、製剤由来やシリコン等の異物除去には0.8μmのフィルター使用が必要であることが示された。
肝再生制御因子としてのソニックヘッジホッグ発現機序の解明に関する研究

本研究では肝再生における新たな調節因子をなりうるソニック.ヘッジホッグ(SHH)の作用機序についてラット肝切除モデルを用いて検討した。PCNAlabering index(L.I.)は術後24時間が最も高値で、非実質細胞ではPCNAL.I.は術後経時的に上昇した。全経過において、肝実質細胞.非実質細胞ともにPCNAL.I.は90%肝切除モデルが有意に高値であった。Shhに関しては90%・70%肝切除モデル間に発現強度の差はないが、肝実質細胞では術後24時間で最も高値で、術後経時的に上昇した非実質細胞は異なる発現パターンであった。肝実質細胞では各Zoneに均等に発現していたが、非実質細胞ではZone 1にのみ発現増強していた。Gli-1はShh発現と同様の発現パターンを呈した。本研究はShh pathwayが肝再生において、肝実質細胞・非実質細胞の再生と肝組織構築に重要な役割を果たすことを示唆した。背景・目的)肝切除術後肝再生のメカニズムは肝細胞と間葉系細胞の再生により構成されるが、大量肝切除術後の過度の肝細胞増殖と比較して類洞内皮細胞増殖が相対的に減少による肝微小循環障害が惹起され、機能的肝細胞数減少により術後肝不全が引き起こされる。ソニック・ヘッジホッグ(SHH)は、多くの器官系のデザインの形成に必須で、特に膵細胞の発生に抑制的に働くことや、TGF-βsupergene familyに属し、肝細胞増殖を抑制し肝類洞内皮細胞の増殖を促進するactivin β投与により過剰発現する。本研究では肝再生における新たな調節因子をなりうるSHHの作用機序について解明する。方法・結果)・肝切除におけるSHHの発現Wistar Rat7週齢を用いて、肝左葉・中葉切除(70%肝切除)、肝左葉・中葉・右葉切除(90%肝切除)を施行し術後経時的(0、24、48、72時間)に検討した。70%肝切除モデルにおいて免疫組織染色ではSHHは経時的に発現が上昇していた。またReal time PCRで、SHHは術後各時間における差を認めないものの術後発現の増加を維持していることを確認した。同様にPtchは発現が低下しておりSHHによる抑制効果が確認された。90%肝切除におけるSHHの発現については現在検討中である。今後の予定)・SHHの作用発現伝達因子であるPtch、Smo、Gli発現を確認(免疫組織染色、Real time RCR)するとともに肝再生率による相違について比較検討する予定である。・activinやactivinの発現を抑制するfollistatin(肝再生促進因子)投与による肝再に対する効果を確認しSHHや関連因子の発現の変動について同様に比較検討する。これらの検討により肝再生におけるSHH発現の機序・意義について解明する。[背景・目的]ソニック・ヘッジホッグ(SHH)は、多くの器官系のデザインの形成に必須で、特に膵細胞の発生に抑制的に働くことや、TGF-βsupergene familyに属し、肝細胞増殖を抑制し肝類洞内皮細胞の増殖を促進するactivin β投与により過剰発現する。本研究では肝再生における新たな調節因子をなりうるSHHの作用気助について解明する。[方法・結果]Wistar Rat7週齢を用いて、肝左葉・中葉切除(70%肝切除)、肝左葉・中葉・右葉切除(90%肝切除)を施行し術後経時的(0、24、48、72時問)に検討した。肝再生率は90%肝切除モデルにおいては術後全経過において有意に高値で、肝実質・非実質細胞ともにPCNA L.I.も実質細胞では術後24時間で最も高値であり、非実質細胞では術後経時的に上昇した。Shhに関しては90%、70%モデル間の発現には差はないものの、肝細胞では術後24時間で最も高値であった。Gli-1はshh発現とほぼ同様の発現パターンを呈した。またshh・Gliともに非実質細胞では術後72時間が最も発現していた。Ptch-1も発現を認めるが、sham、90%、70%、各時間で同様に染色され、差は見られなかった。Rea1-Time PCRに関しては70%・90%肝切除モデル両群においてShh、Ptch、Gliに有意差を認めず、また肝再生において一定の経時的は変化も示さなかった。[まとめ]
高効率パワーデバイスの動作に影響を及ぼすCVDダイヤモンドの転位の解明

ダイヤモンドパワーデバイス高性能化の糸口として、デバイス特性とダイヤモンドの結晶性の相関に着目した。今回特に、リーク電流とドリフト層中の転位の相関を明らかにするため、疑似縦型ショットキーバリアダイオード(SBD)を作製し、逆方向にバイアスをかけた際のリーク電流を測定した。これに加えて、ショットキー電極直下に存在する転位をX線トポグラフィ像で解析した。その結果、転位密度が同程度の素子で耐電圧特性にばらつきがあり、所謂キラー欠陥となる転位の存在を見出すことはできなかったが、刃状転位と未同定の欠陥がデバイス特性への影響力が大きいことを見出した。いくつかの手法を用いてIb型ダイヤモンド基板の結晶性を評価した。Ib型ダイヤモンドは、デバイス用基板として一般的に用いられる、絶縁性基板である。この基板のX線トポグラフィ像および複屈折顕微鏡から、転位密度の平均が10^4であることが分かった。また、この基板に半導体ダイヤモンドを成長させて、ショットキーバリアダイオードを作成した。耐圧特性を評価したところ、リーク電流が1mAに到達したときの電圧が3001000超Vとばらつきが見られた。そこで、逆方向特性の要となる低濃度p型半導体ダイヤの転位を、X線トポグラフィ像を用いて評価した。その結果、全体の転位密度(3×10^4)に対して、各電極の中にある転位密度はばらつきがあり、また、各電極中にある全転位密度と耐圧特性には相関がみられないものの、転位種ごとに評価すると、大きな転位束と耐圧特性との相関が顕著であるという結果がみられた。これまで、ダイヤモンドパワーデバイスの高度化には、低濃度p型半導体ダイヤモンド中の転位束を減らす必要があることは概念的に示唆されてきていた。今回の実験結果によって、それを耐圧特性と転位密度の相関として、定量的に示すことができた。高効率パワーデバイスの動作に影響を及ぼすCVDダイヤモンドの転位を解明するために、最大耐圧1kVの疑似縦型ショットキーバリアダイオード(p-ダイヤ/Ib型ダイヤ)を複数作成し、X線トポグラフィ法でショットキー電極中の転位種分布を観察した。デバイス作製は産総研内設備、X線トポグラフィ測定は高エネルギー加速器研究機構内のフォトンファクトリーにて実施した。転位種分布と素子の耐圧測定の相関を調べた結果、いわゆるキラー欠陥の存在は確認できなかったものの、刃状転位・混合転位・未同定欠陥A, Bのうち、刃状転位、未同定欠陥Bの2つが素子特性を劣化させる傾向にあることを解明した。この結果はリーク電流が小さいとき(1μA)でも大きい時(2mA)でも変わらなかった。この結果は、ダイオード動作の初期段階からブレークダウンの段階まで、転位が素子に影響を及ぼすメカニズムは変わらないことを示唆している。本結果は国際学会にて発表するとともに、論文にまとめた。まとめた論文は、Diamond related materials誌にアクセプトされている。電力制御系統でのエネルギーロスを抑えて、省エネルギー社会を実現するために、新しい材料を用いた電力制御素子(パワーデバイス)の開発が急務となっている。新しい材料の一つ、ダイヤモンドは、高耐圧のパワーデバイス応用が期待される材料であるが、現状では理想の数十分の1の耐圧特性しか出すことが出来ていない。本申請課題ではダイヤモンドの結晶性、特に転位に着目し、転位が耐圧特性低下の要因になっているのかを議論した。疑似縦型ショットキーバリアダイオードを複数作製して各素子の耐圧特性を評価した後、デバイス構造中の半導体ダイヤモンド層の転位分布を位相差顕微鏡で観察し、またX線トポグラフ法で転位種の同定を行った。疑似縦型ショットキーダイオードの耐圧特性と転位分布および転位種の同定結果を比較した結果、刃状転位と未同定の欠陥を内包する疑似縦型ショットキーダイオードの耐圧特性が、著しく低いことを見出した。刃状転位については、以前、基板研磨手法の最適化により半導体ダイヤモンド中での発生を抑制できることを見出している。未同定の欠陥はX線トポグラフ法では同定できなかった欠陥であり、転位束か不純物の可能性があるが、平成27年度中に結論を得ることはできなかった。本結果は、国内学会、国際筆頭論文で報告した。また、国内学会誌(NEW DIAMOND)に寄稿したX線トポグラフ法の総論の中で、応用編として、本結果の概要をまとめた。高効率パワーデバイスの動作に影響を及ぼすCVDダイヤモンドの転位を解明のため、1kV耐圧デバイスの作成・転位評価、解析を実施し、より影響が大きいのが刃状転位・未同定欠陥Bであることを示すことができた。結晶評価平成26年度で解明できなかった、未同定欠陥Bを同定することと、より高耐圧のデバイスを作成して転位種分布と耐圧特性の相関を議論するのが大きな課題である。

より高耐圧のデバイスを作成するためには、デバイス構造の最適化(p+層を挟む、フィールドプレート作成など)が必要となるが、これらの作業は既存設備の利用で達成可能である。未同定欠陥Bの解析については、TEM設備を有する施設の利用を検討していきたい。ダイヤモンドパワーデバイスの高度化を目指す過程で、ショットキーバリアダイオードを作成、デバイス特性を評価し、基板とドリフト層内部の転位の密度と転位種との相関を定量的に示すデータを得ることができたから。これらのデータを用いて、来年度は転位束のないショットキーバリアダイオードの作成とデバイス特性の向上が達成できると期待される。出張の際、安価な航空チケットが手に入ったり、入札の結果予定よりも安く物品購入できたため、次年度使用額が生じた。今回明らかになった、デバイス特性に悪影響を及ぼす転位束を、CVDダイヤモンド合成中に作り出さないように、CVD合成条件を再検討する。また、引き続き、ショットキーバリアダイオードを作成し、デバイス中の結晶品質評価とデバイス特性評価を行い、転位束以外にもデバイス特性に悪影響を及ぼすファクターがないかどうかを検証する。転位以外のファクターとして、結晶歪の評価を行う。評価手法は逆格子空間マッピングを検討中である。次年度は、ダイヤモンドデバイスを新規に作成するためのダイヤモンド基板と研磨代(40万)、X線トポグラフィ測定用の原子核乾板代(10万)、学会発表旅費(15万)、実験出張旅費(10万)、プロセス施設利用料(15万)および論文執筆費用(10万)として補助金を利用したいと考えている。エピ膜観察用X線トポグラフィ観察ジグを当初予定よりも安価に導入することができた。また、材料費として計上していたメタンガス、トリメチルボロンガス、X線トポ撮影用原子核乾板(ホログラフィープレート)は在庫分を利用することができたので、次年度使用額が生じた。翌年度分として、物品費は、昨年度計上したホログラフィープレートの購入、実験試料としてダイヤモンド基板の購入及び合成前処理のための研磨代、いったん合成した試料を再利用する際にかかる再生研磨代、材料ガス代、デバイスプロセス時に要するメタルマスク等消耗品代に利用したいと考えている。また、秋に開催される国際学会に参加するため、その出張旅費・参加費として助成金を利用したい。
自閉症の病態に関する神経生物学的研究

自閉性障害の成因の検討(概要)精神・言語発達や運動障害の療育を受けている小児93名を対象とした。年齢は0.7歳から7.8歳(平均3.9歳)であった。以下、診断名と人数を示す:構音障害3,発達性言語障害(DLD)は9、注意欠陥多動性障害(ADHD)13、学習障害(LD)1、登園拒否1、精神発達境界3、精神遅滞27、自閉性障害12、乳児期運動発達障害1、足の奇形2、脳性麻痺21。成因に関わる基礎疾患や既往歴は、精神遅滞と脳性麻痺にみられたが、自閉性障害、発達性言語障害、注意欠陥多動性障害、学習障害にはみられなかった。乳児期に運動発達の遅滞や筋緊張異常などの運動発達歴の異常は自閉性のない81名のうちの44名にみられた。この44名のうち、脳性麻痺21名と軽微運動障害2名を除いた21名は、現在は運動障害は認められないが、乳児期に運動発達の異常がみられた。自閉性の有無と乳児期の運動発達歴の異常は有意の関連がみられた(Wilcoxonの順位和検定でp<0.05)。すなわち、自閉性があると、乳児期の運動発達歴の異常を来たすことはないといえた。脳性麻痺や軽微運動障害など、現在の運動障害との関連性について有意差はないが、傾向がうかがわれた(t検定でp=0.1、Yatesの補正済み)。すなわち、自閉性があると、脳性麻痺や軽微運動障害など運動障害を伴うことがない、という傾向がみられた。自閉症について,錐体路を主体とした運動障害の合併が少ない点から脳性麻痺との類似性が乏しいこと、成因に関わる基礎疾患や既往歴が自閉症ではみられなかったこと、の2点から、自閉症は脳性麻痺の成因とされている周生期や在胎期(胎芽期、胎児期)の異常によるものではないといえる。すなわち、自閉症の成因は遺伝子の関与ないし胎生早期(受精直後)の異常による可能性が高いと推測された。
校務の情報化推進のための研修運用システム構築の試み

本研究を推進のためには、情報をわかりやすく区分したネットワーク環境とそれら情報が円滑に活用されるための支援システムと他の取り組み組織が必要と考えた。まず、教職員のICT活用ムード(気運)の形成においては、「職員満足度調査」にて評価した。「教職員間で、教育におけるざっくばらんな意見交換の場や雰囲気がある」の項目において81%から92%に、研修内容についての「力量を高める研修は充分に行われたか」の項目では、教職員の研修に対する満足度が75%から96%へ上昇した。このことより情報化の研修において、スキル等が計画的に育成されるシステムを導入することはプラスとして評価されたと考える。また、各学年ブロックにおける情報化リーダーの育成にOJTを活用し、情報化リーダー内での個々の高まりを意識させると共に、全ての教職員のICT活用能力に応じたサポート体制(OJT研修を中心とした)を確立できるようにし、校務における情報化が一層推進できるシステムの確立に努めた。その結果として、「教員のICT活用指導力」チェックリストの校務と関わる2領域「A領域(3/4の設問)」において「わりにできる」「ややできる」の割合が85%から87%に、E領域(校務にICTを活用する能力)」では,76%から83%と共に上昇が見られた。満足度調査とチェックリストの結果から,情報主任と情報リーダーが行ってきた個々への支援は,校務の情報化推進において有効であることが確認された。特にOJT研修は個人のレベルに即したものであるので非常に有効であったと考えられる。このことは、研修を受けた回数により教員のICT活用指導力が高まる(清水ほか2008)やICT活用の意義を理解することを目的とした教員研修において、受講者のICT活用に対する意識が向上する(小清水ほか2010)の結果とも合致する。よって,教職員のICT活用ムードを高める取り組みと情報化リーダーの育成とOJTを合わせた研修システムは有効であったと考える。
自然免疫応答および炎症関連性癌発症におけるＧＡＤＤ３４の機能解析

本研究では、細菌感染による炎症応答および炎症関連大腸癌発症におけるGADD34の機能について解析した。その結果、GADD34はLPSにより活性化されるIKKβの脱リン酸化を促進し、マクロファージによる炎症性サイトカイン産生を抑制することで、LPSによる組織傷害を抑制することが明らかとなった。一方で、AOM/DSS誘導性の炎症関連大腸癌発症においては、GADD34は大腸組織においてDSSによるIL-6産生、またIL-6/STAT3経路の活性化による上皮細胞の増殖を促進し、DSS誘導性の大腸炎及びそれに起因する大腸癌発症を促進することが明らかとなった。GADD34 (growth arrest and DNA damage-inducible protein)はDNA傷害、小胞体ストレス、飢餓ストレスなど様々な細胞傷害性ストレスにより発現が誘導されることが知られており、近年、炎症の制御に関与することが示唆されている。本研究ではGADD34の自然免疫応答および炎症関連性癌発症における機能を解明することを目的としている。本年度は、GADD34遺伝子欠損(KO)マウスを用いて炎症関連大腸癌モデルを作成し、大腸癌発症におけるGADD34の機能解析を行った。GADD34KOマウスおよび正常マウス(WT)で、発癌剤であるアゾキシメタン(AOM)と腸炎を誘導するデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を投与して炎症関連大腸癌モデルを作製し、大腸における腫瘍発生、およびDSS処理後の早期の炎症反応について組織学的解析および分子生物学的解析を行った。その結果、AOM/DSS処理開始後62日において大腸に腫瘍発生がみられたが、腫瘍発生はGADD34KOマウスにおいてWTマウスよりも有意に抑制されることが確認された。また、腸炎を誘導するDSS投与において大腸組織でのGADD34の発現上昇、炎症性サイトカイン(IL-6、TNFα、IL-1β)の発現誘導がみられ、GADD34KOマウスではWTマウスに比べ炎症性サイトカイン産生が有意に抑制された。さらに、DSS投与によりIL-6-STAT3経路の活性化がみられたが、GADD34KOマウスではWTマウスに比べ活性化が抑制され、STAT3が促進する上皮細胞の増殖も抑制されることが確認された。以上の結果から、GADD34が炎症性サイトカイン産生、特にIL-6の産生を促進することにより、DSS誘導性の潰瘍性大腸炎、およびそれに起因する大腸癌の発症を促進することが明らかとなった。本研究ではGADD34の自然免疫応答および炎症関連性癌発症における機能を解明することを目的としているが、本年度はGADDKOマウスを用いて炎症関連大腸癌モデルを作成し、大腸癌発症におけるGADD34の機能について解析を行った。その結果、GADD34KOマウスではWTマウスに比べ有意に炎症誘導性の大腸癌発症が抑制されることを明らかにした。また、DSS投与による腸炎誘導においてGADD34KOマウスでは炎症性サイトカイン産生および上皮細胞の増殖が抑制されることが明らかとなり、GADD34が潰瘍性大腸炎およびそれに起因する大腸癌の発症を促進するメカニズムを明らかにし、論文発表、および学会発表を行い概ね順調に進展していると考えられる。GADD34 (Growth arrest DNA damage induced protein 34)はDNA傷害、小胞体ストレス、飢餓ストレスなど様々な細胞傷害性ストレスにより発現が誘導されるストレス応答蛋白質であり、本研究では、生体防御機構におけるGADD34の関与を明らかにすることを目的としている。本年度は、細菌感染による急性炎症におけるGADD34の機能解析を行った。GADD34遺伝子欠損(KO)マウスに細菌感染を模倣するLPSを過剰投与した結果、GADD34KOマウスでは野生型(WT)マウスに比べ血清中の炎症性サイトカインの増加、死亡率の増加が見られた。また、GADD34KOマウスではWTマウスに比べ、LPS刺激による肝臓でのeIF2aのリン酸化、ATF4、CHOPの発現誘導が亢進しており肝細胞アポトーシスの増加、また、クッパー細胞からの炎症性サイトカイン産生が増加していた。さらに、in vitroで、LPS刺激によりマクロファージ細胞株(RAW264.7)においてGADD34の発現が誘導されることが確認された。shRNAによりGADD34遺伝子発現を抑制したRAW264.7では、コントロールRAW264.7に比べLPS刺激による炎症性サイトカイン産生の増加、Nf-kB経路、IRF3経路のより強い活性化がみられた。また、免疫沈降の結果、GADD34がシグナル伝達物質のIKKbに結合することが確認された。これまでに、GADD34は脱リン酸化酵素PP1と結合し脱リン酸化に関与していることが示されており、今回の結果から、GADD34はLPS刺激によるTLRシグナル活性化において、IKKbに結合して脱リン酸化を促進しNFkbシグナル経路の活性化を抑えることで、炎症性サイトカイン産生を抑制するということが明らかとなった。今年度は自然免疫応答におけるGADD34の関与について、GADD34KOマウス、および、GADD34遺伝子発現抑制細胞株を用いて、in vivo, in vitroでのLPS刺激によるTLRシグナルを介したマクロファージの活性化におけるGADD34の作用機序の解析を行った。その結果、GADD34はLPS刺激により発現が増加し、TLRシグナルのIKKbに結合して脱リン酸化を促進し炎症性サイトカイン産生を抑制するというメカニズムを明らかにし、論文発表を行い、概ね順調に進展していると考えられる。

その結果、GADD34はLPSにより活性化されるIKKβの脱リン酸化を促進し、マクロファージによる炎症性サイトカイン産生を抑制することで、LPSによる組織傷害を抑制することが明らかとなった。一方で、AOM/DSS誘導性の炎症関連大腸癌発症においては、GADD34は大腸組織においてDSSによるIL-6産生、またIL-6/STAT3経路の活性化による上皮細胞の増殖を促進し、DSS誘導性の大腸炎及びそれに起因する大腸癌発症を促進することが明らかとなった。GADD34は様々な細胞傷害性ストレスにより発現が誘導されることが知られているが、細菌、ウィルス感染による炎症誘導におけるGADD34の機能については十分に明らかにされていない。次年度は、細菌感染による急性炎症誘導におけるGADD34の機能解析を行う予定である。GADD34KOマウスとWTマウスを用いて、細菌感染を模倣するLPS投与の大量投与による生存率の比較、各臓器における炎症状態、さらに、炎症性サイトカイン産生についてin vivoで解析を行う。また、炎症誘導に重要であるマクロファージの機能についてGADD34KOマウス、WTマウスでの腹腔マクロファージ、Kupffer細胞といった様々な組織マクロファージでの活性化メカニズムについて比較解析する。さらに、in vitroにおいてGADD34遺伝子欠損マクロファージ細胞株を作成し、LPS刺激による炎症性サイトカイン産生の解析および、そのシグナル伝達経路におけるGADD34の機能を明らかにする予定である。昨年度までに、GADD34KOマウスを用いて炎症関連大腸癌モデルを作成し大腸癌発症におけるGADD34の機能解析を行ったが、炎症関連大腸癌モデルではGADD34KOマウスはWTマウスに比べ有意に腫瘍形成が抑制され、大腸での炎症性サイトカイン産生も抑制されることが示された。一方で、LPS刺激による急性炎症モデルでは、GADD34はTLRシグナル経路の活性化を抑制し炎症性サイトカイン産生を抑制するという結果が得られた。これらのことから、GADD34は炎症誘導の違いにより異なる作用を示すことが示唆された。今年度は、他の炎症性疾患および発がんモデルを用いて、炎症誘導の違いによりGADD34の作用が異なるメカニズムを詳細に解析する。免疫学本年度中に、GADD34KOマウスを用いた炎症誘導性大腸癌および、細菌感染におけるGADD34の機能解析を行ってきたが、慢性炎症または急性炎症を誘導する炎症刺激の違いによりGADD34の機能が異なるという結果が得られた。このことは、GADD34が様々なストレス刺激に対し異なるメカニズムで作用しており、重要な機能を示すと考えられるが、その詳細な分子メカニズムの解明が本年度中に終了せず、一部の試薬購入、論文投稿料等について次年度に繰り越すこととなった。