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超音波によって活性が変化する光がん治療薬の創出

ガンの光線力学療法における光副作用を低減するために、超音波照射による光増感剤の活性制御を目指している。具体的には超音波化学反応により、疎水性光増感剤を親水性光増感剤に変化させることにより、自己消光が生じる会合体(OFF状態)から自己消光の無い単量体(ON状態)に制御する系の研究を行った。昨年度までの研究により、低分子化合物に導入した疎水性のテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基が、超音波照射によって親水性のカルボキシ基に変換できることを明らかにした。そこで本年度はテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基を有する光増感剤を用いて、超音波照射による光活性のON/OFFスイッチングが可能かどうかを検討した。まず光増感剤として、カルボキシ基を有する水溶性ポルフィリン(TCPP)を選択した。そしてTCPPのカルボキシ基をテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基に変えた化合物(TPyPP)を合成した。このTPyPPを水中に溶かした結果、水中でTCPPは単量体であるのに対して、TPyPPは会合体を形成していることが明らかとなった。これは親水性のカルボキシ基が疎水性のテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基に変換したため、水溶性が低下したためであると考えられる。次にこの会合体による一重項酸素の生成量子収率を近赤外発光法により評価したところ、TCPPと比べて一重項酸素の生成量子収率は1/17に低下しており、光活性をほとんど示さないOFF状態にすることに成功した。さらに水中のTPyPP会合体に超音波照射を行った結果、テトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基がカルボキシ基に変換されたTCPPが生成し、単量体に変換できた。生成したTCPP単量体は効率よく一重項酸素を生成するON状態であるため、超音波化学反応を用いた一重項酸素生成のON/OFFスイッチングに成功したといえる。ガンの光線力学療法における光副作用を低減するために、超音波照射による光増感剤の活性制御を行った。まず、これまでに開発した超音波応答性光増感剤(SiPC4)を用いて超音波応答性の改良を行った。SiPC4は4個のカルボキシ基を持ち、水中でpHを低下させることにより水溶性を低下させて会合体を形成させていた。この会合による自己消光により一重項酸素を生成しないOFF状態とし、超音波照射による単量体への解離によりON状態にスイッチさせていた。この超音波応答性には初期の会合状態における分子間相互作用の大きさが重要であるとの仮説が得られていた。本年度は水溶液のpHを変化させることにより、SiPC4のカルボキシ基のプロトン化率を変化させ、分子間相互作用を制御した。その結果、pH 6以下では会合体を形成しOFF状態でありつつも、pH変化により会合状態が変化し分子間相互作用が制御できることがわかった。このpH領域で超音波応答性を調べた結果、pHが高い方が一部のカルボキシ基がイオン状態となり、分子間相互作用が弱められ、超音波への応答性が高くなることがわかった。次に超音波応答性を高める別アプローチとして、水溶液中で会合数が小さくなる光増感剤の分子設計および合成を行った。光増感剤には疎水性のポルフィリンを用い、その平面の片側に親水性基を導入した両親媒性分子を設計した。この親水性基の極性を変えることにより、会合状態における分子間相互作用を制御し、会合数の変化が超音波応答性に与える影響を研究することが目的である。今年度は、親水性置換基無し、ヒドロキシ基が1個、カルボキシ基が1個、カルボキシ基が2個の計4化合物を合成した。またこれらの化合物が水溶液中で会合体を形成し、自己消光によりOFF状態になることを明らかにした。大きく分けて2つの計画を同時進行しているが、どちらも当初計画していた内容を完遂できたため。まず光増感剤の会合平衡定数を超音波により制御する系の研究を行った。まず疎水性のポルフィリン(光増感剤)を水中で会合させ、自己消光により光活性の無いOFF状態を作り出す。次に超音波照射により会合体を単量体に変換し、自己消光の無いON状態に変化させる。昨年度に、ポルフィリンの両親媒性を変化させることにより、会合体の作りやすさ、および超音波照射による会合体の解離のしやすさを制御することを目指し、4種類の両親媒性ポルフィリンを合成した。今年度はこのポルフィリンを用いた評価を行った。疎水性を向上させると、会合体が形成しやすくなり、OFF状態として優れる。しかしながら超音波照射による単量体への変換率は低下した。一つのカルボキシ基を有するポルフィリンが最もバランスが良いことを明らかとなった。次に、超音波化学反応により、疎水性光増感剤を親水性光増感剤に変化させることにより、自己消光が生じる会合体(OFF状態)から自己消光の無い単量体(ON状態)に制御する系の研究を行った。高分子に導入した疎水性のテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基は超音波照射により、親水性のカルボキシ基に変換できることが知られている。本課題では低分子光増感剤でも超音波化学反応による親水性の変化を引き起こせるかどうかを明らかにすることを目指した。テトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基を低分子であるベンゼンに導入した化合物を合成した。

これに超音波照射を行うことにより、テトラヒドロピラニル基が脱離し、親水性の安息香酸が生成した。これにより、テトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基の超音波化学反応が高分子だけでなく、低分子であっても活用できることが明らかとなり、これが光増感剤に応用可能であることが期待される。大きく分けて2つの計画を同時進行しているが、どちらも当初計画していた内容をほぼ完遂できたため。ガンの光線力学療法における光副作用を低減するために、超音波照射による光増感剤の活性制御を目指している。具体的には超音波化学反応により、疎水性光増感剤を親水性光増感剤に変化させることにより、自己消光が生じる会合体(OFF状態)から自己消光の無い単量体(ON状態)に制御する系の研究を行った。昨年度までの研究により、低分子化合物に導入した疎水性のテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基が、超音波照射によって親水性のカルボキシ基に変換できることを明らかにした。そこで本年度はテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基を有する光増感剤を用いて、超音波照射による光活性のON/OFFスイッチングが可能かどうかを検討した。まず光増感剤として、カルボキシ基を有する水溶性ポルフィリン(TCPP)を選択した。そしてTCPPのカルボキシ基をテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基に変えた化合物(TPyPP)を合成した。このTPyPPを水中に溶かした結果、水中でTCPPは単量体であるのに対して、TPyPPは会合体を形成していることが明らかとなった。これは親水性のカルボキシ基が疎水性のテトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基に変換したため、水溶性が低下したためであると考えられる。次にこの会合体による一重項酸素の生成量子収率を近赤外発光法により評価したところ、TCPPと比べて一重項酸素の生成量子収率は1/17に低下しており、光活性をほとんど示さないOFF状態にすることに成功した。さらに水中のTPyPP会合体に超音波照射を行った結果、テトラヒドロピラニルカルボン酸エステル基がカルボキシ基に変換されたTCPPが生成し、単量体に変換できた。生成したTCPP単量体は効率よく一重項酸素を生成するON状態であるため、超音波化学反応を用いた一重項酸素生成のON/OFFスイッチングに成功したといえる。H29年度は、H28年度に合成した両親媒性の光増感剤の水溶性、両親媒性などを評価する。また、濃度効果を研究することにより会合体の形成特性を明らかにする。次に、単量体および会合体について一重項酸素の光増感効率を始めとする光化学的性質を研究し、会合体の形成による光機能の変化を明らかにする。さらに会合体に対して超音波照射を行い、単量体への変化を、紫外可視吸光法、蛍光法などによって評価し、また一重項酸素の生成効率の変化を明らかにする。一方、両親媒性の光増感剤とは異なるアプローチによる超音波応答型の光増感剤も研究する。両親媒性の光増感剤では超音波によって単量体が形成しても、再び会合体に戻り、この逆過程により超音波応答性が効率化できない可能性がある。そこで超音波化学反応によって疎水性から親水性に不可逆的に変化するユニットを光増感剤に導入した分子を検討する。この不可逆系では、単量体が蓄積できるためにスイッチング効率の向上が期待できる。H29年度から超音波応答性ユニットを有するポルフィリンの設計・合成を行う。
IgG4 関連疾患の診断における唾液腺検査の有用性の検討

IgG4関連疾患の確定診断のためには病理診断が重要であるが、深部組織では施行が困難であり、診断に苦慮することも少なくない。そこで本研究では、採取がより容易で侵襲が少ない口唇腺生検の有用性について検討を行った。IgG4-RDを疑った64例で口唇腺生検を施行したところ、感度・特異度・正確度はそれぞれ、55.6%、100.0%、68.8%であった。さらに、大唾液腺に病変を認めない患者で口唇腺生検で陽性になった血清IgG4値が有意に高く、罹患臓器数も有意に多かった。以上より、血清IgG4値や罹患臓器数などの他の臨床所見を組み合わせることで、口唇腺生検は診断に有用と考えられる。今年度は、IgG4関連涙腺・唾液腺炎(IgG4-DS)患者と対照疾患であるシェーグレン症候群(SS)患者の臨床データと唾液採取を行うとともに、唾液腺を用いてDNAマイクロアレイを行い、診断メーカーとして有用な分子の網羅的解析を行った。その結果、IgG4-DSとSSの臨床所見を比較すると、IgG4-DSの好発年齢は5060歳代でSSよりやや高齢で、圧倒的に女性が多いSSと比べIgG4-DSは男性がやや多く、性差に明らかな相違がある。IgG4-DSの口腔乾燥感と唾液分泌量の減少は、SSと比べて軽度であり、口唇腺におけるリンパ球浸潤程度は重度であった。病理所見を比較すると、IgG4-DSは周知の通りIgG4陽性形質細胞の浸潤を特徴とするが、リンパ球の浸潤様式はSSのような導管周囲性ではなく、導管自体の破壊もSSと比べて軽度であり、胚中心の発現頻度はSSより有意に高かった。このように、IgG4-DSはIgG4陽性形質細胞の浸潤以外にも特徴的な病理像を呈していた。一方、IgG4-DS患者3例と健常者3例の唾液腺を用いてDNAマイクロアレイを行った結果、両群間で明らかに遺伝子発現は異なり、IgG4-DSで発現増加した遺伝子が450個、減少した遺伝子が732個であった。機能解析では、TおよびB細胞活性化、ケモタキシスなどの免疫反応に関する遺伝子群の発現増加が認められた。PCRによるvalidationでは、IgG4-RDは他群と比べ、コラーゲン様構造マクロファージ受容体(MARCO)のmRNA発現が有意に亢進していた。MARCOはスカベンジャー受容体の1つであり、M2マクロファージに発現するが、IgG4-DSの唾液腺のみM2マクロファージの著明な浸潤を認めた。以上より、MARCOがIgG4-DSの疾患関連遺伝子の1つであることが考えられた。【目的】IgG4関連疾患(IgG4-RD)の診断には、病変局所の組織生検が重要であるが、膵臓や腎臓などの深部組織では施行が困難であり、確定診断に苦慮することも少なくない。本研究では、採取がより容易で侵襲が少ない口唇腺生検を施行し、その診断能について検討を行った。【方法】高IgG4血症や臨床所見によりIgG4-RDを疑い、当科にて口唇腺生検を施行した64例(最終診断:IgG4-RD 44例、シェーグレン症候群(SS)10例、SS疑い5例、悪性リンパ腫2例、SLE 1例、ワルチン腫瘍1例)を対象とした。【結果】口唇腺生検の感度、特異度、正診率はそれぞれ、55.6%、100%、68.8%であった。さらに、大唾液腺病変の有無で比較すると、唾液腺病変を認めない(組織生検が困難な)症例では、口唇腺生検の感度が有意に低かったが、口唇腺生検で陽性となった症例は陰性となった症例に比べ、血清IgG4値や罹患臓器数が有意に高かった。【考察】IgG4-RDにおける口唇腺生検は診断基準を満たす症例が少なく、口唇腺生検による診断は困難であると考えられる。その一方で特異度は高く、他の疾患群と比較してIgG4陽性形質細胞数とIgG4/IgG比はともに有意に高値であったことから、罹患臓器の生検が困難な症例でも血清IgG4値や罹患臓器数などの臨床所見を組み合わせることにより、口唇腺生検はIgG4-RDの診断の一助になる可能性が示唆された。IgG4関連疾患における口唇腺の有用性については不明であったが、本研究によってその有用性が明らかになり、その研究成果は国際リウマチ学雑誌であるMordern Rheumatologyに掲載された。<IgG4関連疾患の顎下線(SMG)における網羅的遺伝子解析とバリデーション>その結果、解析に用いた40,000個の遺伝子のうち、CS群と比較して、IgG4-RD群において有意に発現上昇を認めた遺伝子は1,028個、発現減少を認めた遺伝子は692個であり、合計1,720個が発現変動遺伝子(differentially expressed gene: DEG)として抽出された。また、3群間での遺伝子発現パターンは明らかに異なっており、IgG4関連疾患群では、T/B細胞活性化、炎症反応およびケモタキシスなどに関する機能を持つ遺伝子群の変動が認められた。さらに、IgG4-RD群において発現上昇を認めたDEGのうち、上位にコラーゲン様構造マクロファージ受容体(macrophage receptor with collagenous structure: MARCO)がリストアップされた。

MARCOはMΦや樹状細胞に関連し、貪食作用を示すことで自然免疫に関わる。IgG4関連疾患、CS、シェーグレン症候群、コントロールの唾液腺を用いて検討したところ、IgG4関連疾患におけるMARCOのmessenger RNA発現が他群と比較して有意に亢進していた。また、免疫組織化学染色では、IgG4関連疾患のSMGにのみ強い発現を認めた。二重染色では、M2 MΦのマーカーであるCD163陽性細胞と局在がほぼ一致した。MARCOはIgG4関連疾患の病態形成に関わる新たな特異的自然免疫関連分子である可能性が考えられた。IgG4関連疾患の確定診断のためには病理診断が重要であるが、深部組織では施行が困難であり、診断に苦慮することも少なくない。そこで本研究では、採取がより容易で侵襲が少ない口唇腺生検の有用性について検討を行った。IgG4-RDを疑った64例で口唇腺生検を施行したところ、感度・特異度・正確度はそれぞれ、55.6%、100.0%、68.8%であった。さらに、大唾液腺に病変を認めない患者で口唇腺生検で陽性になった血清IgG4値が有意に高く、罹患臓器数も有意に多かった。以上より、血清IgG4値や罹患臓器数などの他の臨床所見を組み合わせることで、口唇腺生検は診断に有用と考えられる。検体数も予定通り収集できており、DNAマイクロアレイもIgG4-DSの疾患関連遺伝子を同定することが可能であり、今後の診断への応用が期待できる。本年度は組織のDNAマイクロアレイを行って可溶性の疾患関連分子を特定し、唾液におけるこれらの分子の濃度を測定する予定である。口腔外科学1)高感度で再現性のある解析方法の検討本研究では、B細胞の活性化に関わるサイトカイン(IL-4、IL-10、IL-21)に注目し、さらにIgG4-RDの鑑別診断としてシェーグレン症候群(SS)が挙げられるため、過去の我々の研究でSSの病態に関与することが示唆されたTh細胞由来のサイトカイン(TNF、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17)についても検討を行う予定である。具体的にはこれらの分子を標識した異なる蛍光強度を有するビーズを用いて、同時にフローサイトメトリー(FACS VerseTM)による解析を行う予定である。また病態の把握のためにステロイド治療前後に唾液を測定することにより、病態に関与する分子の検索をさらに発展させる。2)診断に有用な唾液成分の同定我々は過去の研究でCBA systemを用いて、SSと健常者の唾液中サイトカイン・ケモカイン濃度を検索し、SSではIL-1β、IL-8、IL-4、IL-6、IL-10、MDCなど様々なサイトカイン・ケモカイン濃度が有意に高値であり、さらに、SS患者を口唇腺内のリンパ球の浸潤程度で軽度・重度の2群に分けて検索したところ、重度の症例でTh2タイプの分子(IL-4、IL-10、MDC)のみが有意に高いことを見い出した(Clin Exp Immunol. 169(1):17-26, 2012)。以上のように、唾液中のサイトカイン・ケモカイン濃度の検索は、SSの診断だけではなく、病態の把握が可能であることも示唆された。本研究では、IgG4-RD患者も加えて同様の検討を行い、さらにIgG4-RDのステロイド治療前後にも測定することによって、診断や病態の把握(治療効果の評価)に有用なものを選択する。研究が順調に進み、予想より物品費がかからなかったため、少額の余剰が生じた。
日本人看護師の「行為についてのリフレクション」のメカニズムの解明と教授方法の開発

本研究の目的は、日本人の看護学生(初心者)、新人看護師(新人)、プリセプター(一人前)の臨床経験のリフレクションによる学習プロセスを明らかにすること、そして新人看護師とプリセプターによる効果的な「行為についてのリフレクション」学習プログラムを開発することである。研究の結果、体験場面が詳細に捉えられなければ、評価や思考へと繋がらないこと、リフレクションの効果を高めるには受容的で自分の感情や思考を確認できるような支援者が重要であることが示された。また、今回作成したプログラムを通して、他者のリフレクションを支援することによって、支援者自身の自己の傾向の気づきにつながることが示唆された。看護学生が臨地実習の中で印象に残り振り返りたいと思った場面のReflective Journal (以下RJ)をもとに、質的統合法(KJ法)を用いて分析した。その結果、RJで取り上げられていた看護場面は、【患者のニーズへの対応困難:患者の真のニーズや対応がわからないことによる戸惑い】、【コミュニケーションがとれない患者への対応困難:繰り返される質問や拒否的態度への戸惑い】、【患者に負担をかけた体験:状況把握不足からもたらされた患者への負担】、【患者からケアを拒否された体験:熟考したケアに対する予測とは異なる患者からの拒否的反応】、【戸惑いの中でのケアへの参加:看護師の助言によりケアに参加できた喜び】、【患者からの承認:患者の喜びとケアに対する手ごたえ】といったシンボルマークに統合された。次にリフレクションを通して学生にもたらされた気づきを分類した結果、【患者よりも自分の思いや立場を優先している自分】、【予想外の出来事に対応しきれない自分】、【否定的な感情に対し客観的に考えて対応できる自分】、【患者の思いに寄り添うことができる自分】、【恐れを感じるものを避けてしまう自分】、【患者と共に喜びを感じられる自分】のカテゴリが抽出できた。ケア場面での看護学生の感情と患者の不安や怒り、喜びなどの感情を改めて問い直し、それらを結びつけながら分析した結果、これらの気づきが導かれていくことが明らかになった。このように経験から自分の価値観や特性といった気づきを導くためには、思考や知識とともに感情の分析をし、これらを統合していく段階が必要であることがわかった。また、継続教育としてのリフレクションについては、現在、調査中であるが、臨床現場では継続した取り組みをしている医療施設は少ないことが明らかとなった。今年度は卒後教育に焦点を当て、新人看護師の臨床体験に対するreflectionについて分析した。卒後教育として、定期的に臨床体験のreflectionを取り入れている医療施設の7名の看護師に面接調査を行った。臨床体験のreflectionの支援者は全員がプリセプターであった。臨床体験のreflection体験の特徴は181コード、89サブカテゴリー、37カテゴリーからなり、reflection体験については概ね自己の成長に必要なものと受け止めていた。【場所は2人だけで話しやすかった】と個室を準備され、【話を聞いてもらえた】り、【行動を否定されなかった】ことから【新人の体験を理解してもらえた】と新人看護師は受け止めており、その結果【自分から話せる機会になった】【自分の行動を深く考える機会になった】と意義も認識できていた。また、新人看護師として成長に必要な【学習すべき点を指摘された】【自分で理解できる方法の助言を受けた】ことや【行動につながる助言を受けた】ことが示され、【自分で理解できる方法の助言を受けた】と認識していた。プリセプターにreflectionの支援を受けたことで、【先輩に接近できるようになった】と先輩への親近感が増していたが中には【正直に全てを話せなかった】【助言の方法によっては本音を言えなくなる】【プリセプターによって教育方法が違う】と自分をオープンにして正直に体験を語るという新人看護師の役割やプリセプターが問いかけによって気づきを引き出すという役割が果たせていない様子も伺えた。臨床体験のreflection後の臨床実践の変化は、24コードが抽出でき、主に患者に対する姿勢を示していた。新人看護師なりに看護観を描けるようになり、看護への志向性を考えられることが示された。今後、どのような支援が有効であるのか、さらに調査対象者を増やし分析する予定である。本研究は、初心者レベルから一人前レベルの日本人看護師に焦点をあて、日本人看護師のリフレクションの特徴と経験学習のプロセスの特徴を明らかにし、日本人看護師の思考過程の特徴をふまえた効果的な「行為についてのリフレクション」学習の枠組みと教授方法を開発することを最終目的としている。初年度である今年度は、まず国内外の文献から、各国のリフレクション教育の状況の違いを比較した結果、日本においては方法を明確に示したものはほとんどなく、経験の単なる振り返りとして用いられていることが少なくないことがわかった。そこで、まず看護学生からを対象に、《自己への気づき》を導きだすことを目的としたリフレクションシートの作成を行った。

作成したリフレクションシートを使用し、心に残った看護場面のリフレクションを通して、《自己への気づき》に至るまでのリフレクチィブプロセスを分析した。その結果、《自己への気づき》"あり"と判断された内容の特徴から、経験の描写において、経験した状況の中で思っていたことや学生の判断を明らかにすることによって、これまでの自分の知識や価値観、行動の根拠を明らかにすることにつながっていた。また、自分自身にこ対する思いを明らかにすることによって、驚きや後悔や戸惑いといった、その状況で心に思い浮かんだ事象が明確になっていくという特徴があった。そして自分の傾向の気づきが《自己への気づき》につながっていることが考えられた。経験の描写の記述が詳細にされていなければ、感情や評価へと繋がっておらず、《自己への気づき》も導かれないことが明らかになった。この結果から、看護学生を対象に「行為についてのリフレクション」による学習を深めるためには、経験している状況をいかに詳細に再構成できるかが重要であり、状況の最高性を促す教育方法の開発の必要性が示された。最終年度に当たり、作成した新人看護師の臨床体験のリフレクションとその支援者としてプリセプターに対する教育プログラムを実施した。プログラムの開始にあたり、リフレクションの意義と方法に関する講義を行い、その後、3か月ごとに新人看護師とプリセプターとの臨床体験のリフレクションプログラムを実施した。新人看護師とプリセプターが一緒に行うリフレクション場面の参加観察による分析の結果、初回は新人看護師は看護者として患者に確認すべき内容や伝えるべき内容を自分のペースで話していたが、回数を重ねるごとに患者の反応を見て、ニーズを確認しながら対話を行っていることがうかがえた。また、回を重ねるごとにプリセプターの問いかけやコメントよりも新人看護師の発言量が増加していた。質問紙による自己評価では、新人看護師、プリセプターともに、1回目、2回目は変化が少なかった。しかし、3回目には、新人看護師では「課題の明確化」「選択肢の拡大」など30項目中24項目が、プリセプターでは、「気づき促進」「考えの提案」など30項目中19項目が、前2回より高くなっていた。新人看護師のリフレクション支援を行いながら、自己の傾向に気づき、支援にやりがいを感じたプリセプターもいたが、全体的には回数による新人看護新の支援へのやりがいに差は見られなかった。本研究期間における看護学生と新人看護師のリフレクションと新人看護師の支援者としてのプリセプターのリフレクションから、初心者レベルのリフレクションには場面の再構成時に活用できる枠組み作りが必要であること、さらに受容的で自分の感情や思考を確認できるような他者の支援が重要であることが分かった。また、リフレクションの支援者には、支援者としての動機づけプログラムの開発が必要であることが示唆された。基礎看護学これまでの研究で看護学生の気づきをもたらす「行為についてのリフレクション」の要素を明らかにすることができた。看護学生についてはさらにデータを増やして、現在、分析中である。
導来圏と安定性条件の研究

導来圏と安定性条件の研究をホモロジカルミラー対称性や壁越え現象を使い行った。特に、同変導来圏を用いたホモロジカルミラー対称性を研究し、Picard-Fuchs方程式の解の中心電荷[Hosono04][Kontsevich12]を用いて、Bridgeland型の安定性条件をミラー対称性で非常に重要なFermat型の3次元Calabi-Yau多様体に対し構築した。解の変形が壁越え現象を与える。また、m-Kronecker箙の安定表現のモジュライ空間のオイラー数の漸近値に対する簡明な公式を与えた。Strominger-Yau-Zaslow(SYZ)予想の圏論的理解や、超弦理論と4次元の場の理論の対応に関する数学的研究を行った。特に、頂点が4つで矢印が一方向きについているA4箙の5回のテンソルでえられる箙A4-5の安定性条件について研究した。このA4-5箙は、超弦理論や数学でよく知られている[Candelas--de-la-Ossa--Green--Parkes 91]等によるミラー対称性の研究で、最も代表的に研究されている3次元Fermat Calabi-Yau多様体Xの(同変)ホモロジカルミラー対称性をもたらす。本研究ではA4-5箙の表現の圏を、Bridgelandによる安定性条件[Bridgeland 04]の概念を拡張し、ミラー対称性の出所であるXの周期による中心電荷[Douglas 02][Hosono 00,04]によって研究した[Okada 13]。中心電荷の定式化はSYZ予想に動機が付けられている。拡張された安定性条件に付随するモジュライ問題から「最も質量が低い安定な対象」の不変量の擬モジュラー性を確認した。この擬モジュラー性のモジュラー変数は[Dimofte-Gukov 09]により4次元の場の理論との関連が予想されている。箙として、n個の頂点1,..,nを持ち頂点iから頂点i+1に向かってn本の矢印をもち可換な関係を持ついわゆるBeilison箙Bnを取る。同様な可換な関係は、フェルマ超曲面の同変導来圏に関係するA型のDynkin箙のテンソル積にも現れる。[Okada, CRM 12]ではBn箙を構成する部分箙であるn-Kronecker箙に非自明な安定性条件を考え、互いに素な次元ベクトルを持つ安定表現のモジュライ空間のオイラー数の対数を[Manschot-Pioline-Sen, JHEP 11]等を用いて研究した。特に、n>>0に関して漸近的な閉じた公式を得た。ここで、オイラー数自体はHarder-Narasimhanシステム[Reineke, Invent. 03]を使い計算は出来るが、一般的に閉じた公式は知られていない。また、Kontsevich-Soibelmanの壁越え公式とも関連している[Kontsevich-Soibelman, arXiv 08][Reineke, Jussieu 10]。オイラー数の対数は、理論物理におけるいわゆるゲージ・重力双対性に関連し研究されている。M. Van den Bergh(U. Hasselt)やS. Galkin(Kavli IPMU)等を招聘し、homological mirror symmetryなど本研究計画に関連する問題について議論した。導来圏と安定性条件について研究した。また、安定性条件に付随するモジュライ空間も普遍量を使い具体的に研究した[Okada, CRM 12]。homological mirror symmetryに関連した導来圏の研究を行う、また超弦理論と量子場の理論に関連した安定性条件の研究の研究を引き続き行う。分野の進展もあり、実際に使用した研究費によって研究が順調に進展した。次年度の研究費では、今後の研究の推進方策に則り国内外の研究者の招聘や研究会への参加、必要な機器や書籍の購入などを十分に行う予定である。
図形認知を担うマウス高次視覚野の研究

本研究は、マウス視覚野の腹側経路を同定し、解析することを目的としている。霊長類では、視覚情報は、背側経路および腹側経路の2系統からなる領野によって処理される。背側経路は、視覚刺激の動きおよび空間情報を分析するために特化し、腹側経路は視覚刺激の形状および質感を処理するために重要である。しかしマウスでは、一次視覚野(V1)とそれに隣接するいくつかの皮質領域の性質が調べられているが、マウスの腹側経路の全体像は、まだ良く理解されていない。マウスの頭蓋骨は透明であり、皮質活動の経頭蓋撮像が可能である。我々はミトコンドリア由来の活性依存性内因性蛍光シグナルに基づいて、マウスにおける皮質活性を調べてきたが、高次視覚野と思われる部位の内在性蛍光応答は弱く、特に覚醒マウスでは、活性依存性の血流応答に強く影響される。そこで我々は、皮質興奮性ニューロンにおいてG-CaMP8を発現する覚醒マウスにおける視覚反応を調べた。特に今回、動く視覚刺激をもちいたところ、POR(postrhinal cortex)およびECT(ectorhinal cortex)の二箇所が明確な視覚的応答を示した。PORおよびECTにおける網膜地図は、V1と比較して明確には観察されず、PORおよびECT応答は、視覚刺激のサイズを変化させてもV1ほど明確に応答強度を変化させなかった。またECTでは、異なるサイズの視覚刺激がECT内の異なる部位を活動させた。これらの知見は、マウスの腹側経路が聴覚野の腹側にあるECTまで及ぶこと、およびPOR、ECTの応答はV1の応答とは明確に異なる特性を有することを示している。また、霊長類の腹側経路との共通性があるものの、動く刺激に応じやすいなどの性質はマウス独特であり、霊長類とげっ歯類の生物学的な違いを示しているものと思われる。興奮性ニューロンにおいてG-CaMP8を発現するマウスの覚醒イメージングを用い、単純な視覚刺激だけで高次視覚野を容易に可視化できることを見出した。また、PORやECTなどの性質を、マクロイメージングを用いて詳細に解析し、同じマウスのV1や霊長類の腹側経路との違いを明らかにしたのは、大きな進歩である。しかし、マクロイメージングで応答を見出したにもかかわらず、二光子顕微鏡による観察では、ニューロンの細胞体を捉えることが出来なかった。AAVベクターなど別の手段によって、ニューロンを可視化するなどの手段を検討していく必要がある。我々はこれまでマウスの図形認知機能はM字型の迷路を用いて研究してきた。この方法では、図形の短期記憶や、図形と音の連想記憶などを解析することができる。しかし、実験者が直接マウスをハンドルして行うので、68匹のマウスを解析するのに一人当たり3ヶ月もの期間が必要である。そこで、マウスのホームケージに小型のディスプレイと左右二本の給水口(迷路の代用)を設け、マウスの飼育環境下で行動解析を自動的に行う装置を開発した。現在のところ、図形を提示したサイドの給水口を舐める学習(第一段階)は、数日で80%以上の正答率を示す程度にマウスを訓練することができている。第二段階として、特定の図形と報酬との関連性を覚える学習も、一週間程度で80%以上の正答率を示すまでに訓練できるようになった。しかし、ある図形から別の図形に変化した(あるいはしない)場合を認知して応答する第三段階の学習は、マウスのパフォーマンスが低く、成績も不安定である。今後学習方法を改良して、実験者が直接行う迷路学習以上のパフォーマンスを示すようにしていく必要がある。図形認知を担う高次視覚野を同定するためには、麻酔下の記録のみにては不十分であり、覚醒マウスにおけるイメージングが望ましい。しかし、当該部位は側頭部に位置し、正立型の顕微鏡でそのまま可視化するには、マウスの側頭部を上に向けた無理な位置で固定しなければならない。そこで我々は光学的に優れたプリズムミラーを用いて光軸を曲げ、側頭部にある高次視覚野をイメージングすることに成功した。覚醒下の脳活動をフラビン蛋白蛍光で可視化しても、信号が小さく、動きに伴う血流変化などで脳活動が明確に見えない場合が多い。そこで我々は、カルシウム依存性の蛍光蛋白GCAMP8を、興奮性ニューロン特異的に発現するマウスを用いてイメージングを行った。このマウスは覚醒下でも十分な信号強度が見込めるため、血流変化の影響をそれ程受けずにデータを取得することが可能である。覚醒状態のマウス側面部における脳活動を解析し、視覚刺激に対する応答を解析したところ、ゆっくり動く図形刺激に対して聴覚野の後方部分が応答することを見出した。従来我々は麻酔下のフラビン蛋白蛍光イメージングで、聴覚野より背側に存在する部分が図形認知を担う部位であると考えていたが、実際はこの部分を含み、さらに聴覚野の後方までを含む広範な部位が対象領域であると思われる。この部分の活動は、従来知られている一次視覚野や二次視覚野と異なり、視野の広範囲を覆う縞刺激などにはあまり応じないこと、また視覚刺激のサイズにそれ程左右されないこと、ゆっくり動くと応じやすくなることなどの特徴があることが判った。図形認知を担う高次視覚野の応答は、さらに聴覚野の腹側部分に位置する嗅周野まで及ぶことが判った。嗅周野は嗅内野に接し、嗅内野は海馬に投射することから、図形を認知し、さらに記憶する経路の一部が可視化された可能性があると思われる。

本研究計画立案時には、聴覚と視覚の連想記憶を用い、音によって引き起こされる視覚野応答を用いて図形認知を担う高次視覚野を同定する方法を考えていた。しかし、CGAMP8を発現するマウスの覚醒イメージングを用い、単純な視覚刺激だけで高次視覚野を容易に可視化できることを見出したことは、予想外の大きな進歩である。しかし、我々が見出した部位が図形認知を担う高次視覚野であると最終的に確認するためには、単一ニューロンレベルの応答を2光子顕微鏡等の手段で可視化し、図形に選択的であることを示す必要がある。プリズムを用いたイメージングシステムは、10倍の対物レンズを用いた2光子顕微鏡で解析することが可能であることが判明しているので、この点を至急確認する必要がある。本研究は、マウス視覚野の腹側経路を同定し、解析することを目的としている。霊長類では、視覚情報は、背側経路および腹側経路の2系統からなる領野によって処理される。背側経路は、視覚刺激の動きおよび空間情報を分析するために特化し、腹側経路は視覚刺激の形状および質感を処理するために重要である。しかしマウスでは、一次視覚野(V1)とそれに隣接するいくつかの皮質領域の性質が調べられているが、マウスの腹側経路の全体像は、まだ良く理解されていない。マウスの頭蓋骨は透明であり、皮質活動の経頭蓋撮像が可能である。我々はミトコンドリア由来の活性依存性内因性蛍光シグナルに基づいて、マウスにおける皮質活性を調べてきたが、高次視覚野と思われる部位の内在性蛍光応答は弱く、特に覚醒マウスでは、活性依存性の血流応答に強く影響される。そこで我々は、皮質興奮性ニューロンにおいてG-CaMP8を発現する覚醒マウスにおける視覚反応を調べた。特に今回、動く視覚刺激をもちいたところ、POR(postrhinal cortex)およびECT(ectorhinal cortex)の二箇所が明確な視覚的応答を示した。PORおよびECTにおける網膜地図は、V1と比較して明確には観察されず、PORおよびECT応答は、視覚刺激のサイズを変化させてもV1ほど明確に応答強度を変化させなかった。またECTでは、異なるサイズの視覚刺激がECT内の異なる部位を活動させた。これらの知見は、マウスの腹側経路が聴覚野の腹側にあるECTまで及ぶこと、およびPOR、ECTの応答はV1の応答とは明確に異なる特性を有することを示している。また、霊長類の腹側経路との共通性があるものの、動く刺激に応じやすいなどの性質はマウス独特であり、霊長類とげっ歯類の生物学的な違いを示しているものと思われる。興奮性ニューロンにおいてG-CaMP8を発現するマウスの覚醒イメージングを用い、単純な視覚刺激だけで高次視覚野を容易に可視化できることを見出した。また、PORやECTなどの性質を、マクロイメージングを用いて詳細に解析し、同じマウスのV1や霊長類の腹側経路との違いを明らかにしたのは、大きな進歩である。しかし、マクロイメージングで応答を見出したにもかかわらず、二光子顕微鏡による観察では、ニューロンの細胞体を捉えることが出来なかった。AAVベクターなど別の手段によって、ニューロンを可視化するなどの手段を検討していく必要がある。図形認知を担う高次視覚野の同定に成功したので、その性質を、2光子顕微鏡などを用いて、さらに詳細に解析していくべきである。
メラニン形成関連遺伝子の標的シグナルと尋常性白斑の病態の分子生物的解明

本研究はヒトの皮膚メラノサイトにおけるメラニン形成過程とその生理的機能及び色素異常症(尋常性白斑)の分子生物学的病態の機序の解明を目的とする。その研究の実際的アプローチとしてチロシナーゼとチロシナーゼ関連蛋白(tyrosinase related protein 1;TRP-1)のcDNAco-transfectionの手技を用い解明する。このアプローチは従来の生化学的生物学的方法とは全く異なり、分子生物学的面からの新しい情報を得ることが期待できる。具体的には本研究において以下の5点を研究した。1.チロシナーゼ遺伝子蛋白のfoldingと分子チャペロン(カルネキシン)との関連2.チロシナーゼ、TRP-1遺伝子の標的シグナルの解明3.チロシナーゼ遺伝子蛋白とリソゾーム関連蛋白との分子レベルでの相互関係4.尋常性白斑のメラノサイトのメラニン形成異常の分子生物学的解明5.メラニン形成と色素脱失機構の解明これらの研究によりメラノソーム生合成機序における初期メラノソーム(メラノソームstageI)が後期エンドソームに関係すること、チロシナーゼ遺伝子蛋白の輸送には小胞輸送が重要な働きを示し、この中にRab7,PI-3kinase等が加わること、またチロシナーゼ遺伝子蛋白の小胞体内での糖化におけるfoldingに際してはカルネキシンが重要な役割を占めることが分かった。また、メラニン形成の基質であるチロシナーゼを化学的に修飾し、実際にメラノサイトの選択的障害、及び色素脱失を起こさせることに成功した。得られた所見は尋常性白斑の病態の解明のみならず、他の色素異常症の新しい治療法の開発にも応用し得る。本研究はヒト皮膚におけるメラノサイトの分化の過程、メラニン形成系の分子生物学的機能を明らかにすることを目的としている。特にメラノソーム生合成、メラノサイトの細胞増殖におけるチロシナーゼ関連蛋白(TRP-1)lysosome関連蛋白(LAMP1,2)の機能を解明する。具体的には分子生物学的遺伝子導入法(cDNA transfection)の手技を用い、チロシナーゼ関連蛋白のcDNAを無色素性悪性黒色腫細胞及びコントロールとしてサル・腎細胞(COS7)に導入した。これによりチロシナーゼ、TRP-1,LAMP1,2,3の遺伝子の発現、蛋白の発現及びその酵素活性、細胞の増殖及び分化を検索した。具体的にはTRP-1はチロシナーゼcDNA transfectionに基づくところのアポプトーシスを阻止すること、この過程はLAMP1分子と協調して行い、殊にLAMP1分子はメラニン形成が実際に行われる場であるところのメラノソームの内膜に沿い、膜を被覆し、それと同時にメラニン形成に際して生じるところのフリーラジカルを吸収し、これにより細胞死を阻止することが明らかとなった。現在、TRP-1がゴルジ-装置からメラノソームへ移行する場合の標的シグナル及びそれに関する他の分子、例えば、Rab7あるいはP13Kinaseの関与の研究中である。また、stageIのメラノソームはどういった細胞内小器官から発生するかも併せて研究中である。最終的にはこれらが尋常性白斑の病態とどの様な関連を有するかを尋常性白斑の周辺からメラノサイトを分離・培養し実験を行う。その研究の実際的アプローチとしてチロシナーゼとチロシナーゼ関連蛋白(tyrosinase related protein 1;TRP-1)のcDNA co-transfectionの手技を用い解明する。1.チロシナーゼ遺伝子蛋白のfoldingと分子チャぺロン(カルネキシン)との関連2.チロシナーゼ、TRP-

1遺伝子の標的シグナルの解明3.チロシナーゼ遺伝子蛋白とりソゾーム関連蛋白との分子レベルでの相互関係4.尋常性白斑のメラノサイトのメラニン形成異常の分子生物学的解明5.メラニン形成と色素脱失機構の解明これらの研究によりメラノソーム生合成機序における初期メラノソーム(メラノソームstage I)が後期エンドソームに関係すること、チロシナーゼ遺伝子蛋白の輸送には小胞輸送が重要な働きを示し、この中にRab 7,PI-3 kinase等が加わること、またチロシナーゼ遺伝子蛋白の小胞体内での糖化におけるfoldingに際してはカルネキシンが重要な役割を占めることが分かった。また、メラニン形成の基質であるチロシナーゼを化学的に修飾し、実際にメラノサイトの選択的障害、及び色素脱失を起こさせることに成功した。得られた所見は尋常性白斑の病態の解明のみならず、他の色素異常症の新しい治療法の開発にも応用し得る。
確率過程論的手法による区間力学系の中立不動点近傍への滞在の解析

中立不動点を持つ区間写像力学系は,様々な非平衡系に見られる間欠現象を記述するモデルとして,理論・実験の両観点から広く研究されてきた.この文脈の下では,中立不動点の近傍は持続的・周期的に振る舞う安定状態と見なせる.また中立不動点の遠方は一時的・非周期的に生ずる不安定状態と見なせる.本研究では,確率過程論において培われてきた研究観点・手法や無限エルゴード理論を基にして,この力学系の中立不動点の近傍および遠方への滞在時間・滞在頻度に関する種々の統計的性質,とくにスケーリング極限を解析することを目指す.中立不動点を持つ区間写像力学系は,様々な非平衡系に見られる間欠現象を記述するモデルとして,理論・実験の両観点から広く研究されてきた.この文脈の下では,中立不動点の近傍は持続的・周期的に振る舞う安定状態と見なせる.また中立不動点の遠方は一時的・非周期的に生ずる不安定状態と見なせる.本研究では,確率過程論において培われてきた研究観点・手法や無限エルゴード理論を基にして,この力学系の中立不動点の近傍および遠方への滞在時間・滞在頻度に関する種々の統計的性質,とくにスケーリング極限を解析することを目指す.
第一次世界大戦前後における英米大学間学術交流プログラムの創設基金によるフェロ-シップを中心に-アメリカの財団教育

本研究で明らかになった知見は以下のとおりである。(1)19世紀末、帝国主義の時代風潮のなかで、イギリス本国と自治領・植民地との間に大学間ネットワークが形成されるに至った。(2)その過程で、英米学術交流プログラムの創設が提案されていった。(3)英米学術交流プログラムは、C.J.ローズによってイギリスのオックスフォード大学に設立されたローズ留学基金をモデルとしたものであった。(4)第一次世界大戦前後、アメリカ社会にはカ-ネギ-財団やロックフェラ-財団など多くの企業財団が相次いで誕生するが、これらの財団はその文化活動の一環として社会福祉や教育に目を向け、種々の援助をおこなったが、なかでも大学・高等教育を重視し多大の資金を提供した。(5)英米学術交流プログラムの創設というアイデアをこれらアメリカの企業財団の資金と結びつけ、その実現にあたってイニシアティヴをとり、尽力したのはF.アイデロッテを初めとするローズ・スカラーOBたちであった。(6)こうして創設された英米学術交流プログラムの主なものには、コモンウェルス・ファンド・フェロ-シップ、グッゲンハイム・フェロ-シップなどがあった。国際学術交流プログラムが顕著なかたちで創設されたのは第一次世界大戦前後の英米両国、とりわけ米国においてであった。それらは、帝国主義の時代風潮のなかでC.J.ローズによって設立されたローズ留学基金をひとつのモデルとし、同じ頃、アメリカ社会に相次いで誕生した企業財団(カ-ネギ-財団やロックフェラ-財団など)基金をもとに設立されたものなのである。本研究は、第一次世界大戦前後のイギリスとアメリカにおいて、国際(英米)学術交流プログラムがいかなる社会的背景のもと、どのような経緯で創設されるに至ったのか。(2)誰を対象としいかなる条件のもとに提供されたのか、(3)どのような人々がその恩恵をこうむり、国際学術交流・大学間交流の進展にいかなる寄与をなしたのか、等々について実証的に明らかにしようとするものである。平成7年度の研究によってこれまでに得られた主な知見は以下のとおりである。(1)英米学術交流プログラムは、帝国主義の時代風潮のなかでC.J.ローズによって英国オックスフォード大学に設立されたローズ留学基金をモデルとしたものである。(2)第一次世界大戦前後、アメリカ社会にはカ-ネギ-財団やロックフェラ-財団など多くの企業財団が相次いで誕生するが、これらの財団はその文化活動の一環として社会福祉や教育に目を向け種々の援助をおこなった。(3)アメリカの大型企業財団は教育の分野に多大な援助活動をおこなったが、なかでも大学・高等教育を重視した。そして、英米学術交流を中心としてさまざまな国際交流プログラムを創設した。(1) 19世紀末、帝国主義の時代風潮のなかで、イギリス本国と自治領・植民地との間に大学間ネットワークが形成されるに至った。(3)英米学術交流プログラムは、C. J.ローズによってイギリスのオックスフォード大学に設立されたローズ留学基金をモデルとしたものであった。(5)英米学術交流プログラムの創設というアイデアをこれらアメリカの企業財団の資金と結びつけ、その実現にあたってイニシアティヴをとり、尽力したのはF.アイデロッテを始めとするローズ・スカラーOBたちであった。
微細化が招く工学的限界を克服するディペンダブルVLSI設計技術

半導体製造技術の微細化に伴って顕在化しているリーク電力の増大、遅延変動の増大、ソフトエラーの発生確率の増大などの問題に対し、効率的な符号や多閾値電圧トランジスタを用いて低消費電力で遅延変動に対してロバスト性の高い非同期式システムを実現する方式を確立した。また、多数のプロセッサコアが一チップ上に実装されたVLSIに対してコアレベルの冗長性を利用することで、高信頼・高性能なVLSIシステムを実現する方式を確立した。半導体製造技術の微細化に伴って顕在化しつつあるVLSI設計における工学的限界を克服するチップアーキテクチャと設計技術・評価技術を確立するのが本研究の目的である。平成19年度は、研究計画書に記載した通り、いくつかの研究項目を並行して行った。国際的な半導体製造業者団体の予測に基づいて将来の遅延変動特性のモデルを生成し、アナログシミュレータHSPICEを用いてクロック信号を用いる同期式回路と従来の1-out-of-2符号に基づく非同期式回路、及び1-out-of-4符身に基づく非同期式回路の遅延変動特性の評価を行った。その結果、微細化が進むに従って提案する1-out-of-4符号を用いた回路構成が速度及び消費電力の両面で有効であることを確認した。また、1-out-of-4符号を用いた回路構成として、スタンダードセルライブラリを用いたレジスタ回路や加算回路などのプロセッサを構成するための基本的な回路要素の設計を行った。1チップ内に複数のコアを持つチップ・マルチコアプロセッサ(CMP)の高信頼化モジュラー設計方式に関して、平成19年度はプロセッサコア間に起こる共有資源の競合に着目した。CMPにおいて資源競合が生じると各プロセッサコアには他のプロセッサコアが資源を解放するまでの待ち時間が生じる。実時間制約を満たすために従来手法では周波数を上げる等の手法が取られて消費電力が増加していたのに対し、本研究では、競合の総量は変化させずに、各プロセッサコアの共有資源アクセスに関する優先度を制御することにより競合を調節する手法を提案した。4プロセッサコアのCMPにおいて提案手法を適用していくつかのベンチマークで評価した結果、平均10%近くの消費電力を削減できることを確認した。平成20年度は、平成19年度に引き続き各項目の研究を行った。遅延変動に対して高いロバスト性を有するm-out-of-n符号を用いた非同期式回路は、一般的な2値符号を用いた回路と比較して回路規模が大きくなるため、微細化が進むとリーク電力の影響が大きくなる。そこで、平成20年度は、m-out-of-n符号を用いた非同期式回路に対して、回路が動作していない休止相状態では回路の状態が一意に定まることに着目し、オフ状態となっているトランジスタにリーク電流の小さい高スレッショルド電圧トランジスタを適用する手法、及び、休止相状態で保持された値が反転しないようにパワースイッチトランジスタと接続する手法を提案し、90nmプロセスを用いて評価を行った。その結果、前者は30%の速度低下はあるものの80%以上のリーク電力削減を細粒度に実現することが出来ることを確認し、後者では91%以上のリーク電力削減が可能であることを確認した。チップ・マルチコアプロセッサにおける共有資源の競合に対して、優先度を制御することにより低電力マルチコアプロセッサを実現する方式に関して、性能・電力変化に関するモデリングを行い、各プロセッサコアの周波数を揃えるように制御することにより全体の消費電力を最小化できることを確認した。また、不連続値をとる実際の動的電圧・周波数調整可能システムにおいて本手法を適用するアルゴリズムを提案し、いくつかのベンチマーク回路に適用した結果、平均13%の消費電力を削減できることを確認した。VLSIチップ上に搭載可能なトランジスタ数は半導体製造技術の微細化に伴って増加しており、多数の共有リソースが1チップ上に実装されるようになっている。遅延変動に対して高いロバスト性を有する非同期式回路システムにおいて、これら共有リソースを管理するには、複数の要求信号の調停を行う多入力アービタが重要な役割を果たす。これまで提案されてきた多入力アービタは調停結果に偏りが生じる、消費電力が大きいなどの問題があった。そこで、スクエア型メッシュアービタと遷移論理によるトークンを用いたリングアービタを提案し、低い消費電力で公正な調停を実現することが出来ることを確認した。VLSIは微細化・大規模化に伴い、ソフトエラーなどの一過性故障の発生確率が増大し、信頼性の低下が問題となりつつある。そこで、近年主流のアーキテクチャである複数のプロセッサコアを1チップに実装したチップマルチプロセッサにおいて、コアレベルの冗長性を利用した高信頼度化手法としてPair&Swapを提案した。Pair&Swapでは、与えられたタスクの二つの同じコピーが2つのプロセッサコア上で実行され、その結果が比較される。比較結果の不一致により誤りを検出した場合、他のペアと相方を交換して新たなペアを構成し、不一致のタスクを再実行して再度比較することで、発生した故障が一過性か永久かを判断する。

永久故障の場合、故障したコアを特定して隔離し、システム全体のタスク割り当てを再構築することにより、漸次縮退を実現する。本研究では、信頼性と性能の両方を考慮した新しい指標としてMean Computation To Failureを提案し、本手法と従来手法である三重化冗長システムをマルコフ過程によりモデル化して評価した。その結果、提案手法は従来手法よりも高い性能と信頼性を実現できることを確認し、初期状態のコア数の増加に伴い、従来手法に比べて約1.5倍のMCTFを実現できることを確認した。
単一微粒子の連続自動分析のためのマイクロフローシステムの開発

固体微粒子吸着剤への固相濃縮や、微小液滴の抽出など微粒子濃縮を利用した分析法が注目されている。本研究では単一微粒子マニピュレーション法と、微粒子一粒毎の測定が可能な顕微分光法・マイクロ電気化学法を組み合わせて、溶液フロー条件下での単一微粒子分析法を確立することを目的とした。本研究では、単一微粒子を測定対象とするために、フローセル中に、微粒子を導入し、これをレーザー捕捉等の手法を用いてその一粒を固定化した後、他の微粒子を排出し、系中に一粒のみを残すシステムを開発した。これにより、連続的な単一微粒子試料の高感度分析が達成されるだけでなく、微粒子の界面で起こる現象を調べるための新たな研究手段となること、特に、微粒子のひとつである生細胞のその場観測や分析に非常に有用な手法となり得ることを示した。具体的には一粒の固定化法として、固体微粒子のフロー条件下でのレーザー捕捉法の開発と、捕捉力・プロトコルの最適化、マイクロピペットを用いた液滴の固定化法とそのサイズ制御、細胞自身の壁面に対する接着力を利用した固定化手法を開発した。さらに、フロー条件下での顕微分光法等を最適化し、実際の測定系として、単一イオン交換樹脂を用いたイオン交換ダイナミクスの測定と濃縮効率、単一油滴を用いた液/液溶媒抽出ダイナミクスの測定と抽出効率、単一酵母細胞を用いた細胞染色過程、および応答ダイナミクスの測定の検討を行った。これらの結果を通して、系中の単一微粒子を利用する分析法を開発し、その高感度分析法への応用、およびダイナミクス測定への応用等に対する有用性を示した。また、本研究を遂行中に、界面活性剤を含む水相中に作製した単一微小油滴が、自発的に振動する現象を見出した。これは非線形化学現象を利用した新たな分析法への展開が期待される。本年度は、溶液フロー条件下での単一微粒子分析法を確立するために、システムの作製とフロー条件下でのレーザー捕捉・マニピュレーション法の最適化に重点をおいて研究を進めた。既存設備であるレーザー捕捉・顕微分光システムを改造し、フローセル・デュアルシリンジポンプと組み合わせた新しいシステムを作製した。これを用い、フロー条件下での単一微粒子のレーザー捕捉力を実測することに成功した。また、フローセル内の溶液の流れ、および微粒子周りのフロー状態の流体力学的検討を行い、レーザー捕捉力と比較・検討することにより、微粒子の捕捉位置、微粒子粒径、流速など、フロー条件下での単一微粒子のレーザー捕捉の条件を明らかにした。分析への応用のモデルシステムとして固相濃縮分析を例にとり、イオン交換樹脂一粒による色素イオンの濃縮過程を顕微吸光分析法により検討した。希薄色素溶液をセル内にフローさせたときの樹脂一粒の吸光度の経時変化を追跡した。種々の樹脂粒径、流速、溶液濃度で濃縮効率および速度を調べ、微量分析への応用の可能性を示すことができた。以上の結果を踏まえ、次年度は高感度検出を目指し、発光測定および電気化学測定を試みる。また、イオン交換樹脂のほかに、ラテックス、液滴など、測定対象微粒子を広げ、汎用性を高めることを目指す。初年度に作製したシステムの最適化を進めるとともに、溶液フロー条件下での単一微粒子のマニピュレーション法の理論的解析により得た結果より測定対象となる微粒子の検討を進めた。また、顕微強化での分光測定の高感度化を図るため、新たに顕微蛍光測定および熱レンズ顕微鏡による光熱変化測定法を導入した。