hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
後期資本主義における家族および血縁ネットワークの社会統合的機能-東海地方における事例を素材とした実証的・理論的研究-

一般に、大都市地域であればあるほど、家族や血縁ネットワークの社会統合的機能は、農村部や地方都市と比較して、弱まる傾向があることが指摘されてきた。その理由としてあげられるのは、大都市であるほど核家族化が進行し、また、手近に血縁者がいないことである。このイメージは、都市の新中間層の家族に、確かによくあてはまる。新中間層の家族にとっては血縁よりもむしろ「友縁」や「知縁」などのほうがより重要な意味をもっている場合が多いことも指摘されるようになっている。しかし、その状況に変化の兆があらわれていることも指摘しておかなければ片手落ちであろう。80年代の社会構造の変化とともに顕在化してきたのは、いわゆる「中流」家族の分化であった。所得格差の拡大、資産所有の有無などの諸要因により「中流」意識はもはや共同幻想であることが明確となっている。階層間の格差が開き、固定化する傾向は、今後定着するだろうと思われる。階層分化は家族をめぐる状況に変化をもたらす。上昇する階層-大都市に住む、専門職に従事する、若年高学歴、高所得の層-にとって家族はますますその重要性を減じる可能性がある。他方、下降する階層、あるいは取り残される階層にとって、家族や血縁ネットワークが生活防衛、「生き残り戦略」として再び意味をもつ状況が到来する可能性がある。日本経済の高いパフォーマンスに支えられている限りにおいて、下降する層とはいえ、生活水準は保証されるが、ひとたびリセッションに入れば、現在、豊かさを享受している都市新中間層も基盤がもろいだけに、生活危機に見舞われるかもしれない。実際、欧米においては、正規雇用外の様々な形態での収入が生活水準を維持せしめているという社会学者の指摘もある。高齢化の進行がその傾向を促進するかもしれない。特定の階層で家族がどれほどの重要性をもっているかは、中長期的に追求すべき問題であると思われる。
身体接触を伴うゲーム教材の教育効果-低・中学年を対象として-

ハードな身体接触を伴う運動(「組ずもう」「カバディー」)は、身体接触を避けるように企図した運動(「棒ずもう」「タグカバディ」)よりも児童の攻撃的な感情の表出を押さえ、身体への気づきを高め得ることが認められた。また、「筋出力の制御力」の向上には、身体接触よりも大きな力を発揮するこの影響が示唆された。さらに、「組ずもう」と「カバディ」の学習効果は、量的に見た場合いずれの側面においても3・4年生よりも2年生で大きいと評価された。ハードな身体接触を伴う運動の教育的効果を「情意面」及び「身体への気づき」の観点から検討した。すなわち、ハードな身体接触を伴う「組ずもう」と身体接触を伴わない「棒ずもう」の全8時間からなる授業、ならびに抱きつきで相手を止める「カバディー」とタグを取ればアウトになる「タグカバディ」を小学校3年生児童を対象に行い、「よい授業への到達度調査」「攻撃性調査」「筋出力の制御力」「体への気づき調査」によって、「攻撃性」及び「身体への気づき」の変化を検討した。その結果、「組ずもう」は、「棒ずもう」に比べ、児童の攻撃的な感情の表出を押さえ、身体への気づきを高めることが認められた。また、ハードな身体接触を伴うカバディの授業は,ゲーム領域の教育内容である作戦の高まりが期待できる教材に成りうることが認められ、抱きつきで相手を止めるカバディは,子ども達の身体感覚を高めると同時に,攻撃性を抑えてルールを守ろうとする態度や他者への思いやりの気持ちを育む可能性のあることが示唆された。すなわち、「組ずもう」と身体接触を伴わない「棒ずもう」の授業を4年生児童を対象に実施した。また、抱きつきで相手を止める「カバディー」とタグを取ればアウトになる「タグカバディ」の授業を3生児童を対象に実施した。さらに、タッチフットボールを3年生を対象に実施した。いずれについても「よい授業への到達度調査」「攻撃性調査」「筋出力の制御力」「体への気づき調査」によって、「攻撃性」及び「身体への気づき」の変化を検討した。その結果、「組ずもう」は、「棒ずもう」に比べ、児童の攻撃的な感情の表出を押さえ、身体への気づきを高め得ることが認められた。また、身体接触を伴うカバディならびにタッチフットボールの授業は,ゲーム領域の教育内容である作戦の高まりが期待できる教材に成りうることが認められ、抱きつきで相手を止めるカバディ、タッチフットボールは,子ども達の身体感覚を高めると同時に,攻撃性を抑えてルールを守ろうとする態度や他者への思いやりの気持ちを育む可能性のあることが示唆された。加えて、体性感覚の皮膚感覚の代表として、二点識別能力(スピアマン式触覚計)と重量弁別能力、固有感覚の代表として最大握力の2分の1の力を正確に発揮できるかでみた筋出力の制御力の加齢的変化を横断的に検討した。その結果、これらの三つの能力間には有意な相関関係は認められず、体性感覚の別個の能力を測定していると考えられた。これらの能力をT得点化して総合評価した体性感覚は、加齢的に発達し、6年生で成人のレベルを示す傾向のあることが認められた。ハードな身体接触を伴う運動の教育的効果を、「よい授業への到達度調査」「攻撃性調査」「筋出力の制御力」「体への気づき調査」等によって把握し、「攻撃性」及び「身体への気づき」等の「情意面」、「自他の身体へ認知」及び「体性感覚」等の観点から検討した。具体的な方法としては、小学生を対象に、ハードな身体接触を伴う「組ずもう」と身体接触を伴わない「棒ずもう」、「カバディ」と「タグカバディ」、「タッチフットボール」と「タグフットボール」の授業(810時間)を行い、その効果の相違を明らかにした。その結果、「情意面」及び「自他の身体へ認知」及び「体性感覚」等の学習効果は、身体接触のある教材の方がいずれの種目においても、児童の攻撃的な感情の表出を押さえ、身体への気づきを高めることが認められた。また、「組ずもう」の方が「カバディ」よりも「身体への気づき」を高め、「攻撃的な感情の表出」を抑制することが示唆された。この違いは、「身体接触時間」と「身体接触面積」の差によると考えられた。さらに身体接触を伴う運動学習には適時期があると考えられ、4・5年生よりは2年生に効果的であることが分かった。加えて、筋出力制御力で評価した体性感覚には、身体接触以上に全力による筋収縮の影響が示唆された。加えて、体性感覚である皮膚感覚の代表として、二点識別能力(スピアマン式触覚計)と重量弁別能力、固有感覚の代表として、筋出力の制御力について加齢的変化を横断的に検討した。

これらの三つの能力間には相関関係は認められず、体性感覚の別個の能力を測定していると考えられた。タッチフットボールの比較対象実践をのぞき順調に進んでいる。当初計画にない体性感覚の発達的変化について測定できた点は、計画以上に進展しているといえる。24年度が最終年度であるため、記入しない。3年次の研究を計画どうりに進める。
ナノスケールのd-Π複合共役電子システムの構築と分子デバイスへの応用

本研究では、π共役系多座配位子と遷移金属イオンとから構成される多核金属錯体の合成、及びその性質に関する研究を展開してきた。その研究成果は、以下に要約される。1)p-ベンゾキノン配位子を用いた、銅-価多核錯体の構築酸化還元活性な有機分子であるベンゾキノンは二つの炭素-炭素二重結合を持っているので、遷移金属イオンに対する多座配位子として振る舞うと考えられる。本研究では、酢酸銅(II)とヒドロキノンとの酸化還元反応を利用する事により、ベンゾキノンを配位子とし、これまでにない全く新しい構造を持つ銅(I)二核錯体の合成に成功した。更にこの二核錯体の^<13>C-NMR、及びDFT計算から、通常の銅(I)オレフィン錯体では見られない非常に強いπバックドネーションが働いていることを明らかにした。2)銅(II)-ベンゾキノン二核錯体の結晶化に於ける、超分子異性現象の発現上記の方法により合成された銅(I)-ベンゾキノン二核錯体は、その結晶化に於いて、酢酸銅型およびベンゾキノン錯体型の集合様式をとりうる。その結果、反応温度や濃度の変化に応じて、三種類の超分子異性体が形成された。更に、これら三種類の超分子異性体における赤外吸収スペクトルおよび固体高分解能^<13>CNMRの測定を行った結果、集積構造に応じた顕著なスペクトル変化が確認された。3)ヘキサアザトリフェニレン(HAT)誘導体を用いた環状六量体の構築HATは大きなπ共役系を有する多座配位子であり、更にそのπ^*軌道のエネルギー準位が通常の共役有機分子に比べ非常に低いところに有るために、優れた電子アクセプター性を示す。本研究では、そのHAT誘導体に合理的な化学修飾を施すことにより、自己集合的なナノスケールの環状六量体の合成に成功した。更に、その環状六量体内において、架橋コバルトは七配位の珍しいジオメトリーを有していることを見いだした。また、その環中心にコバルトのヘキサアクア錯体を包摂していることを明らかにした。本研究では、事前に設計されたπ共役系多座配位子と遷移金属イオンを用いた自己集合過程によって、多核金属錯体の合成、及びその性質に関する研究を展開してきた。本研究の研究成果は、以下の二つに要約される。1)p-ベンゾキノン配位子を用いた、銅一価多核錯体の構築ベンゾキノンは酸化還元活性な有機分子であり、更に二つの炭素-炭素二重結合を持っているので、遷移金属イオンに対する酸化還元多座配位子として振る舞うと考えられる。しかし、これまでにベンゾキノンを配位子とした多核金属錯体の研究例はあまりないのが現状であった。更にこの二核錯体の13C-NMR、及びDFT計算から、通常の銅(I)オレフィン錯体では見られない非常に強いπバックドネーションが働いていることがわかった。2)ヘキサアザトリフェニレン(HAT)誘導体を用いた環状六量体の構築HATは大きなπ共役系を有する多座配位子であり、更にそのπ^*軌道のエネルギー準位が通常の共役有機分子に比べ非常に低いところに有るために、優れた電子アクセプター性を示す。3)ヘキサアザトリフェニレン(HAT)誘導体を用いた環状六量体の構築HATは大きなπ共役系を有する多座配位子であり、更にそのπ^*

軌道のエネルギー準位が通常の共役有機分子に比べ非常に低いところに有るために、優れた電子アクセプター性を示す。本研究では、そのHAT誘導体に合理的な化学修飾を施すことにより、自己集合的なナノスケールの環状六量体の合成に成功した。更に、その環状六量体内において、架橋コバルトは七配位の珍しいジオメトリーを有していることを見いだした。また、その環中心にコバルトのヘキサアクア錯体を包摂していることを明らかにした。
ラロン症候群が疑われるウシ矮小体躯症の成長ホルモンレセプター解析

成長ホルモン(GH)濃度が高く,インスリン様成長因子(IGF-1)-1濃度が低い矮小体躯の黒毛和種牛においてレセプターアッセイにより,GHレセプター発現量を測定した.矮小体躯牛では,発育期における肝臓のGHレセプター発現量が少なく,成長するにつれて正常発育牛と同等になった.また,年齢が2歳を超え,成牛となった後の矮小体躯牛に遺伝子組替ウシGH(ソマトトロピン)を筋肉注射したところ,2日後から血清IGF-1濃度は上昇した.この所見は,矮小体躯であっても成牛ではGHレセプターからIGF-1合成までの経路は正常に作動していたことを示す.GHレセプター遺伝子のエクソン1,2および4についてDNAをシークエンスしたところ,これらの塩基配列には矮小体躯牛と正常発育牛との間に差異は認められなかった.したがって,ラロン症候群が疑われた矮小体躯の黒下和種牛は,GHレセプター遺伝子のDNA塩基配列が異常であるラロン症候群とは別の病態であった.この矮小体躯牛は,GHレセプターの発現が成長期に限って低い値を示すことから、その発現をコントロールする因子に異常があることが示唆された.成長期にGHレセプターを制御する因子については未知の部分が多く,詳細についてはさらに検討中である.また,本症は特定種雄牛が関連して発症することが明らかとなっているが,疫学調査では,特定の遺伝様式をとるかどうかは確認できなかった.本症に関連する種雄牛は,矮小体躯症の産子が10%以上に達したため,黒毛和種との交配には用いられず、ホルスタイン種との交配にのみ用いられるようになり,現在は当該地域において黒毛和種牛の矮小体躯症の発症は減少している.成長ホルモン(GH)濃度が高く,インスリン様成長因子(IGF-1)-1濃度が低い矮小体躯の黒毛和種牛においてレセプターアッセイにより,GHレセプター発現量を測定した.矮小体躯牛では,発育期における肝臓のGHレセプター発現量が少なく,成長するにつれて正常発育牛と同等になった.また,年齢が2歳を超え,成牛となった後の矮小体躯牛に遺伝子組替ウシGH(ソマトトロピン)を筋肉注射したところ,2日後から血清IGF-1濃度は上昇した.この所見は,矮小体躯であっても成牛ではGHレセプターからIGF-1合成までの経路は正常に作動していたことを示す.GHレセプター遺伝子のエクソン1,2および4についてDNAをシークエンスしたところ,これらの塩基配列には矮小体躯牛と正常発育牛との間に差異は認められなかった.したがって,ラロン症候群が疑われた矮小体躯の黒下和種牛は,GHレセプター遺伝子のDNA塩基配列が異常であるラロン症候群とは別の病態であった.この矮小体躯牛は,GHレセプターの発現が成長期に限って低い値を示すことから、その発現をコントロールする因子に異常があることが示唆された.成長期にGHレセプターを制御する因子については未知の部分が多く,詳細についてはさらに検討中である.また,本症は特定種雄牛が関連して発症することが明らかとなっているが,疫学調査では,特定の遺伝様式をとるかどうかは確認できなかった.本症に関連する種雄牛は,矮小体躯症の産子が10%以上に達したため,黒毛和種との交配には用いられず、ホルスタイン種との交配にのみ用いられるようになり,現在は当該地域において黒毛和種牛の矮小体躯症の発症は減少している.岐阜県下で発生している発育不良を示すいわゆる矮小体躯牛を23頭を収集して、その原因を病理学的に検索し、明らかに発育不全の原因が診断できる個体と出来ない個体を区別した。それぞれについて末梢血中の成長モルモン(GH)とインシュリン様成長因子-1(IGF-1)の測定を行って、GHが高くIGF-1が低いものをラロン症候群の疑いがあるものとした。その結果、ラロン症候群が強く疑われるものは現在までに4頭であった。今後さらに例数を増やす努力をしている。これらについてアイソトープを用いて肝臓におけるGHレセプターの発現量の測定を行って、ラロン症候群が疑われる症例とラロン症候群とは異なる症例との比較を行っている。また、ラロン症候群では、GHレセプターのGHに対する感受性が低下している可能性が考えられるので、現在、PCR用GHレセプターのプライマーの作成を急いでいる。プライマーが完成したら、既に保存してある臓器からPCRによってGHレセプター遺伝子を増幅してその塩基配列を解析し、ラロン症候群が疑われる症例とその他の症例の比較を行う予定である。成長ホルモン(GH)濃度が高く,インスリン様成長因子(IGF-1)-1濃度が低い矮小体躯の黒毛和種牛においてレセプターアッセイにより,GHレセプター発現量を測定した.矮小体躯牛では,発育期における肝臓のGHレセプター発現量が少なく,成長するにつれて正常発育牛と同等になった.また,年齢が2歳を超え,成牛となった後の矮小体躯牛に遺伝子組替ウシGH(ソマトトロピン)を筋肉注射したところ,2日後から血清IGF-1濃度は上昇した.この所見は,矮小体躯であっても成牛ではGHレセプターからIGF-1合成までの経路は正常に作動していたことを示す.GHレセプター遺伝子のエクソン1,2および4についてDNAをシークエンスしたところ,これらの塩基配列には矮小体躯牛と正常発育牛との間に差異は認められなかった.

したがって,ラロン症候群が疑われた矮小体躯の黒下和種牛は,GHレセプター遺伝子のDNA塩基配列が異常であるラロン症候群とは別の病態であった.この矮小体躯牛は,GHレセプターの発現が成長期に限って低い値を示すことから、その発現をコントロールする因子に異常があることが示唆された.成長期にGHレセプターを制御する因子については未知の部分が多く,詳細についてはさらに検討中である.また,本症は特定種雄牛が関連して発症することが明らかとなっているが,疫学調査では,特定の遺伝様式をとるかどうかは確認できなかった.本症に関連する種雄牛は,矮小体躯症の産子が10%以上に達したため,黒毛和種との交配には用いられず、ホルスタイン種との交配にのみ用いられるようになり,現在は当該地域において黒毛和種牛の矮小体躯症の発症は減少している.
世界文学の時代におけるフィクションの役割に関する総合的研究

研究実施計画記載の項目のうち、フランス語作家アントワーヌ・ヴォロディーヌ氏の招聘イベント(2017年4月27日、関西学院大学西宮上ヶ原キャンパス)、吉田健一をめぐるシンポジウム(2017年7月17日、東京大学駒場キャンパス)を実施した。前者は研究分担者の久保昭博が主催し、後者は研究代表者の武田将明が司会・講師を務め、英文学者の富士川義之と作家の柴崎友香を講師に迎えて行った。韓国作家ハン・ガン氏を招聘したイベントは事情により実施を断念したが、インド系アメリカ人作家のアキール・シャルマ氏と研究分担者の小野正嗣による対話イベントを実施した(2018年3月15日、東京大学駒場キャンパス)。また、現代文学における翻訳の意義を検討するシンポジウムを実施予定だったが、企画内容を変更した。2016年から、グルーバル化への反動としてのナショナリズムの台頭がいわゆる先進国でも顕著に見られるようになり、国民国家という近代的なフィクションに対し、文学者・研究者は再考を迫られている。こうした喫緊の課題に応答すべく、シンポジウム「魅惑するナショナリズムー文学・批評からの応答」を2017年11月3日に東京大学駒場キャンパスで開催した。武田が司会、アーティストのアニー・デュトワ、仏文学者のヴェロニク・フランバール=ワイスバート、作家の平野啓一郎と中島京子、社会学者の大澤真幸、政治学者の片山杜秀が講師を務めた。海外での調査・研究については、小野がインドで現地の作家たちと交流を深め、国立台湾大学で現代日本文学へのフランス文学の影響について講演した。久保はドイツ、ハイデルベルク大学で近代日本文学に関する研究発表を行った。他方、研究分担者の都甲幸治がアメリカにおける現代日本文学の受容について国内で調査し、『群像』11月号に論考を発表している。その他、口頭、論文による成果発表が多数あった。本研究には、(1)世界文学研究の視座から近代文学史を再検討すること、(2)現代の状況に応じたフィクション論を構築すること、(3)国民国家の時代が終焉したあと、文学的フィクションの果たしうる社会的な役割を検討すること、という3つの目的がある。これらすべて相互に関連しているので、明確に区別して論じることはできないが、(1)については、主に武田が近代イギリス文学史を再検討しつつ、地域に限定されない「近代文学」の概念を再考する作業を続けており、複数の論文・研究発表において成果を示している。また、2017年度に実施した吉田健一の文学史上の意義を再検討するシンポジウムも、この目的に関係している。(2)については、フィクション論をめぐるシンポジウムを2016年度に開催し、その成果に基づいて、『早稲田文学』2017年初夏号に座談会(武田、円城塔、西川アサキ)と論考(久保)が掲載された。(3)については、2016年度の終わりに実施したシンポジウム「複数の言語、複数の文学」(その詳細は、『すばる』2017年11月号に掲載されている)、および2017年度に開催したシンポジウム「魅惑するナショナリズムー文学・批評からの応答」で詳しく検討された。また、業績一覧を見れば分かるように、この3つの目的に沿った書籍や論考も多数発表されている。研究成果の数量だけを見れば、「当初の計画以上に進展している」と言っても大げさではないと思われるが、これらの成果をまとめあげ、明確に本研究の独自の達成と言い切れるものを打ち出すよう、さらに研究の質を高めたいと考えている。新しい文学史とフィクションの理論を構築し、本研究が現代の文学状況の活性化に貢献するよう、さらなる工夫が必要である。これまでの豊かな研究成果あるいは収穫を踏まえつつ、後半の2年間でいわば素材を調理し、多くの人が味わえるような形で提供することを目指したい。多くの人、といっても漠然と市井の人々を考えているのではなく、文学フィクションの生産・消費される現場の関係者を具体的に想定している。作家、翻訳家、編集者、出版業者など、文学の生産に携わる者は様々だが、現代の文学研究は、彼らの活動する現場との相互関係が十分とは言えない。また、こうした人々の生み出す書籍を生きる糧として読み、SNS等で意見を発しているようなアクティブな読者とも、アカデミックな文学研究は切り離されている。本研究は、一面において世界文学に関する最先端の研究成果を踏まえ、最新理論の構築を目指すが、同時にいま文学フィクションのあるべき姿を実践的に模索している。そのため、いわゆるアカデミックな枠を超えた共同作業を進めていきたい。特に国内において、上記の方々をゲストに招き、フィクションのあり方について考察する機会を設ける。アカデミズムと出版の現場の意見を交換することは、相互によい影響をもたらすはずである。また、国外における文学フィクションのあり方を知るため、さらには本研究の成果を国際的に発信し、多様な価値観をもつ人々との創造的な対話を生むために、海外からの作家・研究者の招聘と海外での研究発表も、今まで以上に積極的に実施したい。2018年度にはアジアの作家を招聘した国際学会を東京で実施し、2019年度には本研究の関係者が複数で組み、国際学会におけるパネル発表を実施する予定である。その際、国内外の文学者・研究者との長期的・定期的な交流を可能にするシステムの構築も目指す。これまで本研究を通じ、世界の文学状況が年々変化することを実感したため、恒常的な交流なしに、世界文学の問題を理解し、当事者として発言することなど不可能だと考えるからである。今年度は、主に世界文学の現状を確認し、最新のフィクション論を現代の社会に適用する方法を探究した。

2016年9月に、研究分担者である都甲幸治編『世界の8大文学賞』(立東舎)という対談本を刊行し、ノーベル文学書、ブッカー賞、ゴンクール賞など世界の文学賞、および芥川賞、直木賞という日本の文学賞について、現代における意義を検証した。すべての対談に都甲が参加したほか、芥川賞とブッカー賞の対談には武田将明(研究代表者)、ゴンクール賞の対談には桑田光平(連携研究者)が参加した。2016年11月25日に京都大学人文科学研究所でシンポジウム「現代フィクションの条件」を開催、作家の円城塔氏、文筆家の千野帽子氏、京都大学教授の大浦康介氏を招き、久保昭博(研究分担者)の司会により、フィクションと現実の境界が変化する現代におけるフィクションの可能性を議論した。2017年3月12日には東京大学駒場キャンパスでシンポジウム「複数の言語、複数の文学」を開催、作家の温又柔氏、ことばつかいの中村和恵氏、比較文学者の秋草俊一郎氏を招き、都甲幸治が司会を担当した。複数の言語のはざまで執筆する作家たちを対象に、世界文学状況における創作の意義を議論した。2016年11月4日には、ルイジアナ州立大准教授のベンジー・カーン氏を招き、"Anthropologia Sexualis"という講演(東大駒場キャンパスにて、武田将明が司会、ディスカッサント)、同年12月2日には塚原史氏(早稲田大学)を招き、「ダダ百周年と現代芸術:ツァラによるアートのグローバル化と起原への遡行の企て」という講演(関西学院大学、久保昭博司会)を開催した。学術論文についても、武田将明「小説の機能(5)『トム・ジョーンズ』と僭名の時空」、小野正嗣「東京スカイツリーの麓でーあるコンゴ人難民の受難の物語」など多くを発表した。当初の研究計画では、世界文学状況における翻訳の役割を考察するシンポジウムの開催を中心に、補足的な研究会、イベントを実施しつつ、各自が研究の基礎固めをするという予定であった。しかし、研究代表者と分担者、連携研究者のあいだで熱意ある議論が交わされた結果、現代におけるフィクションの役割を考察するシンポジウムと、世界文学状況における文学の意義を問い直すシンポジウムを開催することとなり、どちらも成功裏に終えることができた。さらに、各研究者が、書籍や論文の形で着実に本研究の成果を発表し、また比較的小規模な講演会や研究会を催すなど、非常に活発な研究活動を行うことができた。また、研究者と文学者との連携という目標も、シンポジウムに作家を招待し、その後も交流を重ねることで実現している。加えて、武田将明は国立台湾大学と北京大学に赴き、現地の研究者と情報交換をおこなうことで、東アジアの文学状況への理解を深めることもできた。これは、ひとつには本科研参加者の努力によるが、同時に世界文学とフィクション論という本研究の二つのテーマが、いずれも現在の世界で活発に研究され、刺激的な分野となっているためであろう。2016年は、ポストトゥルースという言葉が流行語となるなど、まさに真実とフィクションとの境界が問われた年であった。今後もアクチュアルな視点を見失うことなく、研究を進めていければよいと考える。
3D免疫染色によるタンパク質の老化基盤の解析

本研究では、ヒト脳部検サンプルの透明化プロトコールを開発すると共に、哺乳類脳組織を均一に染色可能な3D免疫染色プロトコールを確立することを目的としている。今年度は、水溶性化合物を用いた組織透明化の化学的原理の体系化に向けて、求められる透明化パラメータ(脱脂・脱色・屈折率調整・脱灰)の包括的なプロファイリングに基づいた合理的手法を開発した。それぞれのパラメータに対して約1,600種類の水溶性化合物の「包括的なケミカルプロファイリング」を実施した結果、1脱脂には塩を含まないオクタノール/水分配係数の高いアミン(脂溶性アミンおよびアミノアルコールなど)が効果的であること、2脱色にはN-アルキルイミダゾールが効果的であること、3屈折率調整には芳香族アミドが効果的であること、4脱灰にはリン酸カルシウムのリン酸イオンのプロトン化(水素付加)が重要であることを見いだした。さらに、各パラメータにおいて最適化されたケミカルカクテルを統合した一連の新しい透明化プロトコールを開発することで、マウスの各種臓器および骨を含むマウス全身、ヒト組織を含む大きな霊長類サンプルの高度な透明化に成功した(Tainaka et al., Cell Rep., 2018, 24, 2196-2210.e9)。これらの透明化試薬の改良の結果、ヒト脳剖検サンプルの光学的課題である1)透明化後の褐色状の呈色、2)リポフスチンに代表される強度な自家蛍光、を効率よく抑制する透明化プロトコールが得られた。このプロトコールは、グリア細胞や髄鞘、血管、軸索に加えて、老人班やリン酸化タウといった病変マーカーのホールマウント免疫染色・ケミカルプローブ染色に適用可能である。以上の結果から、目的とするヒト脳組織3D免疫染色技術の開発に成功した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は、3D免疫染色によるタンパク質の老化基盤の解析に向けて、ホールマウント免疫染色の病理学的な応用に取り組んだ。その結果、マウス脳に転移した癌細胞および平滑筋アクチンのホールマウント免疫染色に成功した(Kubota et al., Cell Rep., 2017, 20, 236-250)。また、脳内タンパク質の老化基盤を解析するためには、領域ごとに凝集タンパク質の蓄積を定量的かつ包括的に解析することが望まれ、3D画像に基づくマウス脳アトラスの作製が必須となる。既存の解剖学的座標にマウス脳の全細胞を割り当てたマウス脳アトラスを作製するために、マウス脳膨潤技術・高解像度観察用シート照明型蛍光顕微鏡・高精度細胞検出アルゴリズムを開発した(Murakami et al., Nat. Neurosci., 2018, 21, 625-637)。ヒト脳剖検サンプルの3D蛍光イメージングを実施するためには、透明化後の褐色状の呈色、およびリポフスチンに代表される強度な自家蛍光などに代表される光学的な障壁が最も大きな課題となっている。従来の透明化プロトコールに加えて、褐変および自家蛍光を効率よく抑制する化学処理を探索することで、488, 532, 594, 632 nm励起によるマルチカラーイメージングおよび組織由来の自家蛍光を10分の1に軽減させることに成功した。新規プロトコール処理後の組織は、グリア細胞や髄鞘、血管、軸索に加えて、老人班やリン酸化タウ、リン酸化シヌクレインといった病変マーカーの抗原性が高度に維持されていることを確認した。以上により、ヒト脳剖検サンプルの3D免疫染色に向けた技術基盤が確立された。本研究は、哺乳類の透明化脳組織に対するホールマウント免疫染色技術の開発を目的としている。マウス脳において癌細胞や平滑筋アクチンのホールマウント免疫染色プロトコールの開発に成功し、申請者らの透明化手法が全脳免染イメージングに適用できることを示した。ヒト脳剖検サンプルでは、透明化後の褐色状の呈色、およびリポフスチンに代表される強度な自家蛍光などに代表される光学的な障壁が存在するため、そのままでは免疫染色による3Dイメージングに適用することができない。そこで、本年度はこれらの光学的な課題の克服に主眼を置いて研究開発を実施した。その結果、褐変を大きく抑制し、488, 532, 594, 632 nm励起による組織由来の自家蛍光を10分の1に軽減させることに成功した。新規プロトコール処理後の組織は、神経細胞やグリア細胞、髄鞘、血管、軸索などの基本構造体に加えて、老人班やリン酸化タウ、リン酸化シヌクレインなどの病変マーカーの抗原性が高度に維持されていることを確認した。以上により、本研究課題はおおむね順調に進展していると評価できる。

それぞれのパラメータに対して約1,600種類の水溶性化合物の「包括的なケミカルプロファイリング」を実施した結果、1脱脂には塩を含まないオクタノール/水分配係数の高いアミン(脂溶性アミンおよびアミノアルコールなど)が効果的であること、2脱色にはN-アルキルイミダゾールが効果的であること、3屈折率調整には芳香族アミドが効果的であること、4脱灰にはリン酸カルシウムのリン酸イオンのプロトン化(水素付加)が重要であることを見いだした。さらに、各パラメータにおいて最適化されたケミカルカクテルを統合した一連の新しい透明化プロトコールを開発することで、マウスの各種臓器および骨を含むマウス全身、ヒト組織を含む大きな霊長類サンプルの高度な透明化に成功した(Tainaka et al., Cell Rep., 2018, 24, 2196-2210.e9)。これらの透明化試薬の改良の結果、ヒト脳剖検サンプルの光学的課題である1)透明化後の褐色状の呈色、2)リポフスチンに代表される強度な自家蛍光、を効率よく抑制する透明化プロトコールが得られた。このプロトコールは、グリア細胞や髄鞘、血管、軸索に加えて、老人班やリン酸化タウといった病変マーカーのホールマウント免疫染色・ケミカルプローブ染色に適用可能である。以上の結果から、目的とするヒト脳組織3D免疫染色技術の開発に成功した。マウス脳の免疫染色手法においては、いくつかの抗体を用いてマウス脳丸ごとホールマウント免疫染色プロトコールの開発に成功したが、本プロトコールが種々の抗体にも適用可能であるかどうかの検証が必要である。特に、抗体のような分子量の大きい分子を均一に染色させるための化学的改良が必要になると予想される。そこで、抗体分子の浸透性を高度に亢進させる汎用性の高い染色プロトコールの開発に取り組む。また、透明化処理後のヒト脳剖検組織の褐変および自家蛍光を飛躍的に抑制させるプロトコールを利用して、タンパク質老化の分子機構を明らかにする種々の抗体によるホールマウント免疫染色プロトコールを開発する。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
物体操作を行う移動マニピュレータの視覚と動作計画に関する研究

本年度に行った研究では、人間の片手大の小型物体Pを引き出しなどの収納場所Qに納める動作を、ロボットに行わせた。P、Qを別の物体に変えても、対応可能なことを確認した。具体的な成果を以下に述べる。1.物体の把持計画の提案:ロボットが物体把持を行う手法を提案した。ここには、二つめ研究課題があった。一つ目は、物体のどの位置にロボットハンドを接触するかである。本研究では、密な点群で表現した物体モデルについて、ハンドと物体の接触面積と、モーメントバランスを評価基準とした手法を提案した。実機ロボットで実験を行い、提案手法が物体形状の複雑さにあまり影響を受けずに適用可能なことが判った。もう一つの課題は、どのような姿勢で把持を実現するかである。本研究では、移動ロボットには手先姿勢め誤差が問題となることに注目し、その影響を軽減可能な把持姿勢の計画手法を提案し、実験で有効性を検証した。2.収納場所の操作モデル獲得と動作計画:カメラと測域センサを搭載したロボットを用いて、直接教示に基づいて操作モデルを獲得する手法を提案した。これを複数の収納場所に適用し、汎用性の高さを確認した。さらに、提案するモデルでは、単に操作方法の記録だけでなく、見た目や形状情報も同時に獲得するため、一旦作成したモデルは再利用できる。ただし、これはロボットの操作姿勢を提示するものではないため、動作計画法も別途提案した。これにより、手先の操作性を高く保った姿勢で、収納場所の操作を実現できるようになった。3.ロボットシステムの統合と実験:移動マニピュレータシステムを構築し、「小型のペットボトルを把持・運搬し、キャビネットに収納する」といった動作を一貫して行わせ、成功した。より成功率を高くするには、動作計画の結果通りに動くだけでなく、オンラインで計画を修正可能な適応能力も重要であるとの知見を得た。
ケプストラムによる発声機能評価法の研究

正常者ならびに各種喉頭疾患患者の音声を,DATレコ-ダに録音,記録した。また詳細な病歴,喉頭所見を記録し,電子計算機に入力して基本デ-タベ-スを作った。次いで録音した音声を再生し,信号処理ソフトウエアILSの管理下にA/D変換器DASBOX12に入力してディジタルデ-タに変換し,光磁気ディスクCAー6080MOに記録した。このディジタルデ-タにつき,ソフトウエアILSの管理下にケプストラム分析を行い,結果を光磁気ディスクに貯えると共に,図形としてXーYプロツタ上に出力させた。得られたケプストラムの優位ピ-クの高さを計測し、基本周期,ピ-ク数等の情報と共に基本デ-タベ-スに追加記録した。一方,DATレコ-ダの音声を再生し,各被験者ごとに日本音声言語医学会制定のGRBAS尺度による聴覚心理的評価を行い,結果を記録した。デ-タベ-ス管理ソフトウエアを用いて基本デ-タベ-スを多角的に検討し、ケプストラム優位ピ-クの高さと疾患,喉頭所見,聴覚心理的評価成績などとの関係を綜合的に検討した。その結果,一側反回神経麻痺,声門癌など,高度の嗄声を伴う喉頭疾患においては、ケプストラム優位ピ-クの高さが著明に低下することが確認された。また中等度の嗄声を伴う喉頭ポリ-プ等の疾患においても、優位ピ-クの高さが低下するが,手術的治療によって嗄声が恢復すると、優位ピ-クの高さも恢復することが示された。聴覚心理的評価上嗄声度の高いものでは、ケプストラム優位ピ-クの高さが低い傾向があったが、各種聴覚心理的評価値と、優位ピ-クの高さとの関係は、単純ではなかった。
東南アジア諸言語と日本語のイントネーションの音響音声学的研究

本研究では、強調の機能をイントネーションがどのように表すことが可能かを、タイプの異なる複数の言語について、音響音声学的データに基づいて検討した。言語タイプとして、音の高低を用いる声調言語と高低アクセント言語、音の強弱を用いる強弱アクセント言語を取り上げた。声調言語ではイントネーションは通常は用いられないのに対し、他のタイプの言語ではイントネーションが用いられることがわかった。また、発話における声調のピッチパタンは声調ごとの典型的なパタンからの逸脱(調音結合)では説明できず、声調の組合せからなる形態統語論上の単位に付与される動的パタンと考えられることが明らかになった。言語音声の研究において、イントネーションの研究は進んできてはいるが、言語によって状況は様々である。本研究は、通言語的に、すなわち異なるタイプの言語で、イントネーションがどのように用いられているかを調べることが目的であり、言語によって相違する特徴と同時に、言語によらず類似する特徴を調べようとしている。言語学的に広い視野からのテーマ設定である。また、実際の音声を収集して分析することで客観性の高いデータを集め、音響分析により共通の手がかりとして用いられる特徴を抽出することを目指している。本研究で取り上げている4つの言語は、声調言語か否か、ピッチアクセントを持つか否か、多音節言語か単音節言語か、という点でそれぞれ異なるタイプに属する。昨年度の調査では、言語のタイプによっては強調という機能はイントネーションではほとんど表せないものがあることがわかった。それらは声調言語であったが、声調言語の場合、もう一歩踏み込んで考える必要がある。すなわち、日本語や英語でのイントネーションとは一見異なるが、声調の表れ方が変わることで、強調などの機能を表す可能性が残されている。そこで今年度は、声調の調値や持続時間について、2音節以上のつながりの形で、実際の音声を収集して分析を行った。その結果の一つとして、軽音節化という現象が観察されたが、この現象も声調言語の間でも異なることがわかってきた。また、一つの声調言語の中でも軽音節化が起こりやすい声調とそうでない声調があることもわかり、さらに詳細な分析が必要であることが明らかとなってきた。強調を表すのにイントネーションが主に使われるものについても、声調言語の結果を踏まえ、音節の軽重すなわち持続時間も含めてイントネーションを分析するべきだという見解に至っており、より広い視点でイントネーションを考察する可能性がひらけてきている。声調言語であるタイ語とビルマ語、非声調言語ではあるがピッチアクセント言語である日本語、ストレスアクセント言語と言われているインドネシア語という、3種類の異なるタイプの言語について、音調を音響音声学的に調べた。最終年度は、声調言語についてはイントネーションの1部分を成すことになる複数音節にわたる音調の音響音声学的分析を行った。また、非声調言語では、強調と非強調の対比が観察できる文を用いてイントネーションの音響音声学的分析を行った。それぞれの分析結果により、3年間の包括的な結果を出すことができた。成果全体をまとめると以下のようになる。声調言語では、各音節ごとに声調の型があるが、その実現は単なる調音結合ではなく、前後の声調の組み合わせによって進行同化的であると同時に逆行同化的な動的な調節が行われていた。さらに、軽声化が起こることで、より長い句ないし文のレベルでの音調調節のパタンがあることが発見された。すなわち、イントネーションの音響的現れは、どのような型の組み合わせで連鎖するかによって全体の形は変わることが明らかとなった。強調については、文の形や語の選択など音調ではない特徴を用いる可能性が示唆された。さらに、声調言語の間でも、軽声化の現れ方の異なり、あるいは軽声化が見られない言語(ベトナム語)があることも知られており、この点についてはイントネーションとのかかわりで今後も検討すべき課題となった。一方、非声調言語の日本語ではイントネーションは強調あるいはフォーカスと関連があると従来から言われており、やはり非声調言語であるインドネシア語もおおむねそのような関連があることがわかった。日本語は声調言語ではないとはいえ、ピッチアクセント言語であるのでインドネシア語とは異なるはずであるが、どの程度、どのような違いがあるのかについては今後の研究に委ねることになった。イントネーションの研究は言語によっては進んできているが、まだほとんど手もつけられていない言語もあり、言語によってどのように異なるかも知られていない。本研究は、通言語的に、すなわちタイプの異なる言語で、どのように用いられているかを調べることが目的であり、どのように異なるかと同時に、どのような点が共通に見られる特徴であるのかを調べようとしている。イントネーション研究が進んでいる英語に追いつくためなのではなく、言語学的に広い視野からテーマ設定をしている。

実際の音声を収集して分析することで客観性の高いデータを集め、音響分析によって共通の手掛かりとして用いられる特徴を抽出することを目指している。本研究で取り上げている4つの言語は、声調言語か否か、ピッチアクセントを持つか否か、多音節言語か単音節言語か、という点で異なるタイプに属する。今年度の調査で、イントネーションの機能のひとつとして強調を取り上げたが、すでに言語のタイプによっては、この機能はイントネーションが担っていない可能性が出てきた。イントネーション以外の特徴で強調を表せる特徴を探すと同時に、イントネーションが担う他の機能も検討してゆくことになる。現在は音響分析の段階であり、今後は、イントネーションパタンの知覚という視点から聴取実験を行い、言語的機能とイントネーションの実現形との対応を確実なものとしてゆく過程を経て、言語ユニバーサルと各言語ごとの特徴に分けることができると考えている。おおむね予定通りに進んでいる。声調言語については、英語や日本語のようなイントネーションではなく、声調を含めた音の高低変化を追究するために声調の現れ方についても観察を進めた。タイ語については2音節語から8音節語までのデータを収集し、F0値と持続時間の計測を進めている。現時点では、第1音節で第2声と第4声が軽音節化しやすいという結果が得られている。ビルマ語については2音節語から3音節語で軽音節を含むものを観察したところ、軽音節の声調は本来の声調の型のいずれにも該当しないものが現れることもあることがわかった。これら2つの声調言語では、イントネーションを考えるために声調を同時に調べる必要があり、その調査方法も含めて進展させることができた。声調言語ではない2つの言語、インドネシア語と日本語については、声調言語のような軽音節化は顕著ではないが、イントネーションという音調にのみ目を奪われ、音節自体の変化に気づいていなかった可能性もあるので、それらの特徴も考察対象とすることにした。インドネシア語については、F0とともに持続時間も強調の機能に関与すると考えられる資料が得られている。これらの観察・分析結果を踏まえて、聴覚実験を行うための音声合成ツールの提供を受ける予定であり、それに用いる音声パラメータの検討に入る段階にまで進んでいる。作業としてはおおむね予定通りに進んでいる。4つの言語について、イントネーションパタンを調べるために、文を選ぶ作業を行った。4つの言語で比較対照ができるように、強調という機能を取り上げることにし、異なる文のタイプでの強調と非強調の場合との対照を行えるようにした。この際に、タイ語、ビルマ語という声調言語では、声調の組み合わせを網羅するように配慮する必要があった。言語によって録音された文の種類および発話数がだいぶ異なるが、4つの言語についてネイディブスピーカーの発話録音を終えた。デジタイズし、音響分析を行っているが、最も発話数が多いタイ語についてはほぼ分析まで終わっている。他の言語も順次、デジタイズ、音響分析と進めている。
分子標的薬による次世代テーラーメードがん治療の実現にむけた基盤技術

フェルスター共鳴エネルギー移動の原理を応用したバイオセンサーを用い、Ph陽性急性リンパ球性白血病からイマチニブ耐性細胞を単離し、その細胞特性を解析した。耐性細胞群で活性化している24のシグナル伝達経路を同定し、メバロチン酸経路阻害が耐性細胞の再増殖抑制に有効であることを明らかにした。本成果によりスタチンの併用がPh陽性急性リンパ球性白血病やイマチニブ耐性慢性骨髄性白血病の治療における有効な候補となることが示された。BCR-ABLを発現するPh(+)急性リンパ球性白血病[Ph(+) ALL]細胞株を用い、薬剤処理後も高いFRET効率を示す薬剤耐性細胞を、セルソーターを用いて分取した。メチルロースセルロースを用いたコロニー解析を行い、薬剤耐性細胞が血液幹細胞の性格を有するか否かを検討したところ、薬剤耐性細胞における幹細胞の濃縮は認められなかった。次に、耐性細胞群と薬剤感受性細胞の遺伝子発現パターンをcDNAマイクロアレイで比較したところ、耐性細胞において発現亢進が見られる遺伝子を4528個、発現の低下する遺伝子を405個同定した。さらにこれら発現亢進遺伝子をアノテーションソフトで解析し、24の活性化シグナル伝達経路を得た。この24経路のうちメバロチン酸経路について詳細な検討を行なったところ、律速酵素HMG-CoAに対する阻害薬スタチンとイマチニブの併用が、細胞増殖能の抑制と細胞周期の変化誘導(著明なG2/M分画の減少とsubG1分画の増加)に有効であることが明らかになった。また、スタチン処理はイマチニブ継続処理の途中で出現する耐性細胞の再増殖を著しく抑制することも明らかになった。以上の結果は、スタチンの併用がPh(+) ALLおよびイマチニブ耐性CMLの治療における有効な候補であることをしさしている。一方、CMLで成功した分子標的治療薬の薬効評価を、肺癌におけるEGFR阻害薬の効果予測法として応用も検討中である。我々の開発したPicklesはEGFR活性モニターが可能であることが明らかになり、また阻害薬の耐性メカニズムとして知られるc-Metのシグナル伝達経路には影響されないことが明らかになった。またバイオセンサーにも種々の改変を加え、肺癌細胞でEGFR活性モニターと耐性細胞の検出に足る改変型バイオセンサーも開発した。現在は本系を用いて耐性細胞単離作業を行なっているところである。当初の計画通り、BCR-ABLを発現するPh(+)急性リンパ球性白血病[Ph(+) ALL]細胞株を用い、薬剤処理後も高いFRET効率を示す薬剤耐性細胞を、セルソーターを用いて分取した。メチルロースセルロースを用いたコロニー解析を行い、薬剤耐性細胞が幹細胞の性格を有するか否かを検討したところ、薬剤耐性細胞における幹細胞の濃縮は認められなかった。この24経路のうちメバロチン酸経路について詳細な検討を行なった。コレステロール合成経路であるメバロチン酸経路に対しては、その律速酵素HMG-CoAに対する阻害薬スタチンがすでに高脂血症治療薬として汎用されている。そこで、スタチンのPh(+)ALL細胞における細胞増殖及び細胞周期に対する効果を検討した。スタチンおよびイマチニブの単独処理は細胞増殖や細胞周期に軽度の影響を及ぼしたが、同時処理により有意な増殖抑制効果と著明なG2/M分画の減少とsubG1分画の増加を認めた。また、スタチン処理はイマチニブ耐性細胞の再増殖を著しく抑制することが明らかになった。一方、CMLで成功した分子標的治療薬の薬効評価を肺癌におけるEGFR阻害薬の効果予測法として応用可能かどうかについても検討中である。よってPicklesは上記目的に使用可能なバイオセンサーであることが明らかになった。耐性細胞の単離・解析については候補遺伝子の同定までを予定していたが、実際に標的とすべきシグナル経路が同定され、さらに耐性細胞に効果のある薬剤を見出すことが出来た。これは最終年度に達成を予定した内容であり、予定に対して大幅な進捗である。一方で診断技術の他疾患への応用については当初の予定通り1年間で1疾患について基盤の確立が達成された。上記スタチンについては詳細な作用機序の解明とin vivoでの効果を検討する。また、他の23のシグナル伝達経路や、経路探索に含まれなかった遺伝子についても新規標的の可能性について探索する。また肺癌に対する分子標的治療薬薬効評価法を確立するとともに、他の疾患についての可能性を模索する。本研究を通じて、患者個々人の有する耐性細胞の特性まで考慮した「次世代テーラーメード医療」の実現に向けた基礎の構築を達成する。

次年度使用額なった経費は、本学の規定により3月分の人件費を4月に支給するために生じたものであり、研究計画の執行状況が変化したために生じたものではない。全体を通じて、本年度は予定通りに執行し、予定通りあるいはそれ以上の成果を上げることが出来たので、次年度についても当初の計画通り執行を行う。
不均一系超分子における分子認識機構を解明するNMR戦略の開発

本研究では、コラーゲン繊維など巨大かつ不均一な相互作用系における分子間相互作用を立体構造の観点から解明するNMR戦略の開発を目的とする。実施例として、不溶性超分子であるコラーゲンと、コラーゲン認識蛋白質ディスコイディンドメイン(DDR)受容体DSドメインの相互作用系、およびビーズに固定化したカリウムチャネルGIRKの細胞内ドメインとスペルミンの相互作用系を取り上げた。(1)NMRにより、DSドメインの立体構造を決定した(βシート領域の主鎖原子r.m.s.d.は0.49Å)。また、転移交差飽和法によりDSドメイン上のコラーゲン結合部位を同定した。しかし、コラーゲン存在下のNMRスペクトルは分解能が低下しており、試料の高速回転による高感度化・高分解能化が必要であることが分かった。(投稿準備中)(2)NTA-シリカビーズに固定化したGIRKを懸濁したスペルミン溶液のNMRスペクトルを測定した。MAS回転数2-9kHzにおいて安定した回転が得られ、スペルミンのNMRシグナルが高分解能で観測された。(3)Zn-NTAビーズに固定化したGIRK細胞内ドメインとスペルミンとのNOE生成速度は、固定化していない場合に比べ3倍程度亢進しており、このことはレジンに固定化することにより見かけの高分子量化(超分子化)に成功したことを示している。(4)(3)の検討から、GIRKビーズースペルミンの間の転移NOEシグナルにMAS回転数の変化の影響を受けるものと受けないものがあることを見出した。現在、新たな相互作用解析法への展開を目指し、詳細にその影響の原因を究明している。また、コラーゲンとDSドメインのMAS条件下での転移交差飽和法へ発展させる予定である。
海洋生物由来含硫アルカロイドImbricatineの合成研究

ヒトデDermasterias imbricataより単離された含硫ベンジルイソキノリン型アルカロイドimbricatine(1)を合成し,その構造と絶対配置を決定することを目的として以下の研究を行った.2.2を4-methoxyphenylacetyl chlorideにてアミド体へと変換後,trimethylsilyl polyphoshateでBischler-Napieralski閉環し更に-78°CにてNaBH_4還元して1,3-cis-ベンジルテトラヒドロイソキノリン体3を得た.3.予想される3位でのエピメリ化を避ける目的で3のエステル部をLiAlH_4還元後,オキサゾロン体へと変換した.つづいてS上の保護基を除去するためトリフルオロ酢酸第二水銀で処理し,1の南半球をチオール体4として得ることに成功した.4.4に我々の開発した5-arylthio-3-methyl-L-histidine類の一般的合成法を適用し1の北半球を構成する3-methyl-L-histidine部を構築した.つづいてオキサゾロン環の開裂後,両アミノ基をBoc基で保護し,Swern酸化,MeOH中でのI_2酸化を経てエステル体5へと導き,ここに1の全骨格を有する化合物5の合成に成功した.5.5の保有する全ての保護基を除去する条件を(±)-1-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl esterのN-Boc体6にて検討した.その結果,6を過剰のBBr_3にて処理する方法により全ての保護基を除去できることが判明し,合わせて水溶性生成物の単離方法にも若干の知見を得ることができた.今後,この条件を5に適用して1の合成を検討すると共に,本研究目的の達成を目指す予定である.ヒトデDermasterias imbricataより単離された含硫ベンジルイソキノリン型アルカロイドimbricatine(1)を合成し,その構造と絶対配置を決定することを目的として以下の研究を行った.2.2を4-methoxyphenylacetyl chlorideにてアミド体へと変換後,trimethylsilyl polyphoshateでBischler-Napieralski閉環し更に-78°CにてNaBH_4還元して1,3-cis-ベンジルテトラヒドロイソキノリン体3を得た.3.予想される3位でのエピメリ化を避ける目的で3のエステル部をLiAlH_4還元後,オキサゾロン体へと変換した.つづいてS上の保護基を除去するためトリフルオロ酢酸第二水銀で処理し,1の南半球をチオール体4として得ることに成功した.4.4に我々の開発した5-arylthio-3-methyl-L-histidine類の一般的合成法を適用し1の北半球を構成する3-methyl-L-histidine部を構築した.つづいてオキサゾロン環の開裂後,両アミノ基をBoc基で保護し,Swern酸化,MeOH中でのI_2酸化を経てエステル体5へと導き,ここに1の全骨格を有する化合物5の合成に成功した.ヒトデDermasterias imbricataより単離されたアルカロイドimbricatine(1)を合成し,その構造と絶対配置を決定することを目的として,1の含硫ベンジルテトラヒドロイソキノリン部を次のようにして合成した。1.三級アミド体2a,bへのdirectedortho lithiation反応後硫黄で処理し,生成するリチウムチオレート体を4-methoxybenzyl chlorideにてS-アルキル化した。次に,LiAlH_4でアミド基を還元後,ClCO_2Etでベンジルクロリド体へと変換した。これにSchollkopfのアミノ酸不斉合成法である「ビスラクチムエーテル法」を適用し,良好な光学純度を有する含硫D-フェニルアラニン誘導体3a,bを好収率で得た。2.3a,bとフェニルアセチルクロリド体とのSchotten-Baumann反応後,生成するアミド体をtrimethylsilylpolyphosphateでBischler-Napieralski閉環した後,-78°CにてNaBH_4で還元し1,3-cis-ベンジルテトラヒドロイソキノリン体4a,bを得た。3.4a,bをイミダゾール部とカップリングさせるためまず4a,bの2位をBOC基又はCHO基で保護した後,トリフルオロ酢酸第二水銀で硫黄の保護基を除去し5a(R′=CHO)と5b(R′BOC,CHO)を合成した。一方,予想される3位でのエピメリ化を避ける目的で4a,bをLiAlH_4で還元後,オキサゾロン体へと変換し,トリフルオロ酢酸第二水銀で処理して6a,bを合成した。ヒトデDermasterias imbricataより単離された含硫ベンジルイソキノリン型アルカロイドimbricatine(1)を合成し,その構造と絶対配置を決定することを目的として以下の研究を行った.