hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
翻訳における下訳・修正訳と機械翻訳出力の分析

本年度は以下の点について研究を進め、成果をまとめた。(1)マクロな特徴の整理と取りまとめ:翻訳における下訳文と修正訳文のマクロな性格の違いについて、テキストの特徴として複数種類のデータをもとにまとめた。(2)修正知識の適用条件の決定に及ぼす影響要因の明確化:翻訳の下訳文で修正が必要とされる可能性がある特徴が認知されたときの修正トリガーを分析した。(3)プロッタイプシステムの構築と評価:予定を変更し、自動修正支援システムではなく、翻訳教育の場で人間のやりとりによる修正データを収集するためのプラットフォームのプロトタイプを構築した。インタフェースは完成し、ドキュメントマネジメントモジュールを開発中である。(4)コーパスの整理:これまで下訳・修正訳に対して付与してきたタグの体系を整理し、コーパス構築の指針および実際に構築されたコーパスを整理し、公開に向けた準備を行った。現在、著作権とフォーマットの調整が進んでいる。本年度はとりわけ受動態の英語文がどのような場合に受動態に訳され、どのような場合に能動態に変換されるかを重点的に分析した。そのために、英日翻訳文書において英語原文、日本語下訳、日本語修正訳(完成訳)、英日機械翻訳結果に対して、原文受動態に対する関係を認定するためのタグ付けを行った。また、コーパスに基づき機械学習手法を利用して、英語受動態に対する日本語文のぎこちなさを分析し、下訳から完成訳への修正で受動態から能動態に態が変化している要因を組み入れて態の返還候補部分を自動的に検出する手法を試行的に作成した。コーパスもアルゴリズムも継続的に拡大/改善を続けている。初年度はもう一つ、そもそも下訳が修正されるという行為がどのように分類されるかについても整理を行った。我々の研究は「ぎこちない翻訳」の検出を目標として開始したが、実は、下訳に対する修正は、(1)誤訳の場合、(2)いわゆる英文和訳としてはよいがぎこちない場合、(3)一貫性や基準となる規則(例えば組織で決まった用語を使うなど)に対するクォリティ・コントロールという3つのレベルに分けることができることが明らかになった。修正要因の分析と自動的な修正候補の検出や翻訳者支援も、それぞれに応じた方針が必要であり、その検討も開始している。本年度は、受動構文に対する機械学習アプローチが単にデータ量の少なさの問題だけでなく、学習に必要な特徴量の理解という観点からも現在のところでは進展困難であるとの前年度結果の分析と診断を踏まえ、問題のクラスをとらえ直すことから作業を始めた。その中で、いわゆる「ぎこちなさ」の前に、ぎこちなさと交錯する「誤訳」の要因にまで一度遡って下訳・修正訳・機械翻訳の結果の相違を検討し、それを踏まえ、(1)ぎこちなさと誤訳の境界的結果を生み出す原因の一つである動詞性要素の分析を進めるとともに、(2)下訳・修正訳と機械翻訳出力のマクロな分析をテキスト特徴量の全体的計量として行った。具体的には、動詞性要素の分析においては、とりわけ英語における-ed形と-ing形の文法機能に対するタグセット(トップレベルでは非述語的用法・準動詞と述語的用法・動詞)を準備し、学習データにタグ付けを行う作業を進めた。一方、マクロな分析については、下訳・修正訳・機械翻訳出力に対して、品詞の分布、機能複合辞および助詞のn-gramの分布、機能辞の中でも特に特徴的な表現の個別の分布傾向を調査し分析した。ここから、前年度に行った「受動」「能動」よりも一歩現象としてはミクロな修正現象の傾向性を把握することができた。また、データの少なさを補うために統合翻訳環境「みんなの翻訳」において下訳と修正訳が蓄積されるメカニズムを組み込み、データの補強を行った。
脳脊髄液脳関門を構成する軟膜・グリア性境界膜の発生と破綻のメカニズム

1.成獣および生後発達期のリーラーマウスにおいて、嗅内野より海馬(および歯状回)への投射線維(貫通線維)の走行経路ならびに海馬裂周囲のアストログリアの局在を検討し、本来、生後に減少するはずのアストログリアがリーラーマウスでは何らかの理由で増加、蓄積することにより、貫通線維の海馬裂を横断する走行が妨げられることを見出した。これらの知見をまとめDevelopmental Neuroscienc誌に投稿し、受理された(現在印刷中)。2.フクチン欠損キメラマウスの大脳皮質ニューロンを逆行性あるいは順行性に標識した後、抗ラミニン抗体による基底膜との2重染色を行い、フクチン欠損による基底膜の崩壊と皮質ニューロンの位置異常との関連を調べた。その結果、ラミニン陰性の基底膜崩壊部の直下において皮質脊髄路ニューロンなどが異所性に存在していた。これは、基底膜が皮質ニューロンの細胞移動に何らかの形で関与することを示唆している。3.ゼブラフィッシュフクチン遺伝子の全長クローニングと塩基配列決定を行い、フクチンタンパク質の構造が種を超えて脊椎動物全般に保存されており、共通した生理機能を担っている可能性が高いことを見出した。また、ゼブラフィッシュ胚におけるフクチン遺伝子の発現パターンの解析より、筋肉や神経系を含む多様な組織における、ジストログリカンタンパク質の糖鎖修飾を介した基底膜の形成への関わりが示唆された。さらに、モルフォリノアンチセンスオリゴヌクレオチドの受精卵への注入によるフクチン遺伝子の翻訳阻害を試みたところ、注入胚は用量依存的に体節筋ならびに心筋の発生異常に伴うと思われる形態異常を呈し、フクチンタンパク質の翻訳が相当の効率で阻害されたと推測される。このフクチンノックダウン胚における脳神経系や基底膜の発生異常について、現在も検討を継続している。まず、リーラーマウスにおける嗅内野より海馬(および歯状回)への投射線維の走行経路の異常の有無を調べるために、成獣において同線維の順行性標識を行った。また、同線維を生後0日より経時的に標識し、その生後発生過程を調べた。その結果、リーラーマウスにおける同線維は、正常マウスのように海馬裂を貫通することなく、海馬裂に沿って走行した後、これを迂回するようにして標的に達していた。生後発生過程においては、0日齢では正常動物、リーラー共に海馬裂を横切る線維の存在が確認された。これらの線維は、正常マウスでは発達に伴い増加したが、リーラーではその後減少し、生後4日で完全に消失していた。このリーラーマウスにおける貫通線維の消失とアストログリアとの関連を調べるために、抗GFAP抗体による免疫組織化学法を試みた。生後0日では、正常、リーラーマウス共に、海馬裂の周辺にアストログリアと思われるGFAP陽性細胞が多数認められた。正常マウスでは、このGFAP陽性細胞は貫通線維の発達と同期するかのようにその後、減少していった。一方、リーラーマウスでは、発生に伴いGFAP陽性細胞は逆に増加し、海馬裂周囲に蓄積することが明らかになった。つまり、リーラーマウスにおいては、本来減少するはずの海馬裂周囲のアストログリアが何らかの理由で増加、蓄積することにより、嗅内野からの投射線維の海馬裂を横断する走行が妨げられるものと考えられる。次に、フクチン欠損キメラマウスの大脳皮質ニューロンを逆行性、あるいは順行性に標識した後、抗ラミニン抗体による基底膜との2重染色を行い、フクチン欠損による基底膜の崩壊と、皮質ニューロンの位置異常との関連を調べた。その結果、ラミニン陰性の基底膜崩壊部の直下において、皮質脊髄路ニューロンなどが異所性に存在していた。これは、基底膜がニューロンの細胞移動に何らかの形で関与することを示唆している。

昨年度の実績報告書にも記載した、リーラーマウスの生後発達期における嗅内野海馬路線維(貫通線維)の発生異常と海馬裂周囲のアストログリア集積との関連に関する成果を論文にまとめ、投稿した。また、ゼブラフィッシュを用いたフクチンの機能解析を新たに行うために、まず、ゼブラフィッシュフクチン遺伝子の全長クローニングと塩基配列決定を行った。その結果、ゼブラフィッシュフクチン遺伝子は、ヒトならびにマウスの同遺伝子と非常に高い配列の相同性を示し、ゼブラフィッシュにおいても類似のタンパク質活性ならびに生理機能を有するものと予想された。フクチン分子は種を超えて脊椎動物全般に保存されているものと考えられる。次に、ゼブラフィッシュ胚におけるフクチン遺伝子の発現パターンをin situハイブリダイゼーション法により解析したところ、発生初期より脳神経系に限らず、胚全体にわたり広い範囲に強い発現が認められた。多様な組織における、ジストログリカンタンパク質の糖鎖修飾を介した基底膜の形成への関わりが示唆される。次に、フクチン遺伝子の機能阻害による脳神経系の発生障害を検討するために、モルフォリノアンチセンスオリゴヌクレオチド(MO)の受精卵への顕微注入による翻訳阻害を試みた。フクチンタンパク質検出に適当な抗体がないためにMO注入によるフクチンタンパク質の翻訳阻害を直接、確認することはできていないが、MO注入胚は用量依存的に体節筋ならびに心筋の発生異常に伴うと思われる形態異常を呈しており、恐らくはフクチンタンパク質の翻訳が相当の効率で阻害されたと推測される。また、このフクチンノックダウン胚における脳神経系の発生異常に関する神経細胞や基底膜の構築異常などを解析するための、予備的な細胞染色や免疫組織化学実験を行った。
慢性疾患患者を支える一般外来看護師に向けた教育モデル試案の開発

併設病院の外来部門で取り組まれている外来看護検討会に所属し、最新の外来診療に関する情報共有、臨床課題の検討に取り組み、外来看護に特徴的な役割・能力及び学習ニード、教育ニードや課題について、意見交換を行った。また、専門性の高い看護を提供している看護師10名(専門看護師、認定看護師、看護管理者)に、慢性疾患患者を支える一般外来に勤務する外来看護師に求められる役割と能力に関するインタビュー調査を実施し、<配属された外来部署で必要となる、確かな知識と看護技術><外来定型業務の実践と、最新の専門的知識や知見を活用した看護展開><生活者である患者の全体像を俯瞰しながら治療継続に伴走し、タイムリーに療養環境を整える><治療経過に沿った情報収集・整理から、受診時に生じている(予想される)健康課題と課題解決に必要な支援をアセスメントする><患者の受診しやすさも観点に置き、つなぐ必要のある部門やリソースと交渉・連携して療養生活を支援する><お互いの多様な背景を理解しながら看護チームを組み、それぞれの強みを引き出し、柔軟に外来業務を遂行する>ことが、外来看護師に期待されるという結果が示された。更に、首都圏にある400床以上の、事前に同意を得られた62病院に対し、慢性疾患患者を支える一般外来に勤務する外来看護師の学習ニード・教育ニードに関するアンケート調査を実施した(配布373名、回収203名:回収率54.4%)。結果から、外来看護師が必要と考えている学習内容として、所属部署で患者と良い関係性を維持・形成するために必要なコミュニケーション技術や所属部署で日々の看護を実践するために必要な基本的な知識・技術・態度、感染予防の方法、職場内で互いに協力し仕事を進めていくために必要なリーダー・メンバーシップなどへの希望が高いことがわかった。これらを基に、教育モデル試案を検討し作成した。医中誌、CiNiiを用いて、外来看護に関する研究論文の検索を行った。期間は過去20年とし、現在、約40件の論文を対象とした文献検討を実施している。より詳細な各研究の結果と課題については現在分析中であるが、主な概要として、対象文献の研究傾向は大きく、1疾患別に対象者へ提供する専門的看護に関する研究、2外来部門における看護の役割や専門性に関する研究、3外来看護師の能力開発やキャリア発達に関する研究、4外来看護を提供するシステムに関する研究、に分類された。外来において看護師は、診療部門ごとに主に配置される。そのため、1は最も多く、がん、糖尿病、慢性心不全といった慢性疾患患者を継続的に支援するための看護の役割や支援プログラムに関する研究が行われていた。2については、外来という場から、治療期や長期療養期を支援する看護の特徴や能力をテーマとした論文が多かった。3については、外来看護師自身が抱える迷いや困難感、能力育成のためのキャリア開発の必要性を示唆する研究がみられた。4では、外来という療養の場のシステムを整備していく構成要素として、面談等のためのプライベートスペースの確保、電子カルテの整備、部署横断的なクリティカルパスの活用および看護記録の活用、事務作業専門の看護補助者やクラークの導入、人員配置の充実、認定看護師・専門看護師の配置などが挙げられていた。業務の実態を記述するための大規模な調査は1992年に報告されたものがあったが、研究の傾向として、各施設が現在直面している課題を解決するために取り組むものが多かった。これら文献から得た知見と、近年の外来診療での課題を統合するために、併設病院の外来部門で取り組まれている検討会に所属し、外来診療の現状の課題に関する示唆を得ている。文献検討した内容について、現在論文を執筆中である。併設病院の外来部門で取り組まれている外来看護検討会に所属している看護管理職の委員4名に、外来看護を実践する上で感じている困難なこと、課題と感じていることについて、ヒヤリングを行った。管理者の視点からは、外来で看護を提供する看護チームの特徴について、困難を感じている現状があることが語られ、特徴の概要を以下2点に整理した。1パート・アルバイト・職員といった多様な雇用形態でチームを組むこと、2院内異動者や復職者(病気休暇後・産休育休後など)を含む、専門知識や技術について多様なレディネスを持つ看護職者でチームを組むこと。外来看護検討会において、このような特徴をもつ外来看護チームを構築するためには、各スタッフに「他のスタッフの強みを引き出し、チームとなる力」が必要となることが確認された。「他のスタッフの強みを引き出し、チームとなる力」の養成は、外来看護師に特徴的な教育要素であると考えられ、「調和する力」と命名し、外来看護検討会において講義を実施し、好評を得た。引き続き外来看護に特徴的な役割・能力及び教育ニードについて、外来看護検討会を通じて中核となる要素を抽出し、教育プログラムの素案を検討する予定である。準備が整い次第、外来看護に関わる看護師、認定・専門看護師及び院内教育を企画する教育担当者等に対し、インタビューを実施する予定である。また、こうした外来看護の特徴を学部学生の段階から教育する試みを並行して行い、実践報告としてまとめ、聖路加国際大学紀要に投稿した。2016年度に予定していた調査の研究計画書作成が年度内に完了しなかったため。理由として質問項目を作成するためのヒヤリングが、対象者との日程が合わなかったことが考えられる。併設病院の外来部門で取り組まれている外来看護検討会に所属し、最新の外来診療に関する情報共有、臨床課題の検討に取り組んでいる。

加えて、臨床で期待される外来看護の役割や能力について、当該検討会メンバーと意見交換を行い、外来看護に特徴的な役割・能力及び教育ニードや教育モデル試案の方向性について検討を進めている。昨年度までの活動で、外来看護チームを構築するためには、スタッフひとりひとりが、「他のスタッフの強みを引き出し、チームとなる力」が必要となることが確認されていたが、外来看護検討会において好評であったことから、今年度は各小部署でのミニ講義を実施するという活動に拡がった。この能力は外来看護師に特徴的な教育要素であると考えられ、「調和する力」と命名している。こうしたミニ講義により構成されたプログラムが、外来看護部署では導入しやすいとの意見を、臨床からいただいている。現在、外来看護検討会を通じて、教育モデルの運用可能性について検討中である。しかしながら、2017年度に繰り越して実施予定としていた、2017年度から新コース(学士編入2年コース)が開設される事となり、前年度から今年度にかけて、開設準備や教育(新コース学生への授業、演習および実習等)に係る時間の大幅な追加により、通常業務が多忙となった。その為、研究計画(質問紙調査および教育モデル試案の開発)等に時間を要する事が困難であった。が完成に至らず、今年度、実態調査が行えていない。現在、研究計画書を作成しており、倫理審査通過次第、速やかに質問紙調査を行う予定である。2017年度から新コース(学士編入2年コース)が開設される事となり、前年度から今年度にかけて、開設準備や教育(新コース学生への授業、演習および実習等)に係る時間の大幅な追加により、通常業務が多忙となった。併設病院の外来部門で取り組まれている外来看護検討会に所属し、最新の外来診療に関する情報共有、臨床課題の検討に取り組み、外来看護に特徴的な役割・能力及び学習ニード、教育ニードや課題について、意見交換を行った。また、専門性の高い看護を提供している看護師10名(専門看護師、認定看護師、看護管理者)に、慢性疾患患者を支える一般外来に勤務する外来看護師に求められる役割と能力に関するインタビュー調査を実施し、<配属された外来部署で必要となる、確かな知識と看護技術><外来定型業務の実践と、最新の専門的知識や知見を活用した看護展開><生活者である患者の全体像を俯瞰しながら治療継続に伴走し、タイムリーに療養環境を整える><治療経過に沿った情報収集・整理から、受診時に生じている(予想される)健康課題と課題解決に必要な支援をアセスメントする><患者の受診しやすさも観点に置き、つなぐ必要のある部門やリソースと交渉・連携して療養生活を支援する><お互いの多様な背景を理解しながら看護チームを組み、それぞれの強みを引き出し、柔軟に外来業務を遂行する>ことが、外来看護師に期待されるという結果が示された。更に、首都圏にある400床以上の、事前に同意を得られた62病院に対し、慢性疾患患者を支える一般外来に勤務する外来看護師の学習ニード・教育ニードに関するアンケート調査を実施した(配布373名、回収203名:回収率54.4%)。
言語哲学を通じたモーリス・メルロ＝ポンティの思想解明とその現象学的な意義の探求

モーリス・メルロ=ポンティの言語思想の検討を通じ、すでに古典とされる彼の哲学のうちに新たな思考の可能性を探りつつ、その現象学的な意義を定義するというのが本研究の主たる目的である。本研究において特に問題とされるのは、メルロ=ポンティの初期から中期(194050年代)にかけての思想であり、前年度ではこれを「表現」という観点から徹底的に分析した。この概念がまさに『知覚の現象学』から『世界の散文』に至る彼の中期までの思考の中核を占めており、さらにその一貫性をなすものであることが明らかとなった。これを受けて本年度では(1)後期思想の検討と(2)メルロ=ポンティ哲学の現象学的な意義の探求という二つの軸を基に研究を行い、その成果を関連する諸学会等で公表する予定であった,,いずれにおいても一定の成果が得られ、これまで指摘されることのなかった後期思想における「表現」の概念の重要性を明確にすると同時に、現象学に特有の問題系との関連においてメルロ=ポンティの位置づけを画定し、現象学の探求領域の拡張をはかる作業も行われた。しかしいずれも決定的な結論を導き出すことができず、前年度に比べれば研究成果の公表はわずかなものに留まった。平成24年度の研究実施計画は上記の主題に基づいた研究成果を関連する諸学会および学会誌にて発表することにあったが、上述の通り成果を最終的にまとめることができず、構想においてはかなりの進展があったものの、当初の予定を完全に実現するには至らなかった。したがって研究費は上記の主題と構想の検討に使用する図書やパソコンなどの物品の購入に充てられたが、いずれも本研究遂行の上で有益な運用であった。本研究は、フランスの哲学者、モーリス・メルロ=ポンティの言語哲学の研究である。メルロ=ポンティが言語について行った様々な分析を検討し、それを通じて彼の思想の連続性とその現象学的な意義を明らかにすることが本研究の目的である。メルロ=ポンティが言語についての思索を重ねたのは、とりわけ1950年代においてであるが、この時期は、これまでの研究において、その本質がいまだ明らかにされておらず、本研究は、言語のほか様々な観点から、この時期の思想の解明を試みた。それによって、メルロ=ポンティの1940年50年代を特徴づける重要な概念として「表現」という概念が存在すること、それが彼の初期から中期にかけての思想を通底する概念であることを明らかにした。メルロ=ポンティの哲学における「表現」を主題にした研究は決して少なくないが、その定義を明確にし、それが彼の思想の一貫性を証明する概念であることを明らかにした研究は、本研究を措いて他にはないと自負できる。彼の言語哲学が、一貫して「表現」という概念に支えられているという事実の発見が、今年度の本研究の成果であり、次年度は、この成果に基づいて、メルロ=ポンティの後期の思想の解明を行う予定である。また本年度は、メルロ=ポンティ哲学の現象学的な意義については十分な分析を行うことができなかったため、この点に関しても次年度の課題となる。平成23年度の本研究の実施計画は、博士論文の執筆開始と研究成果を関連する学会や学会誌で発表することにあったが、これは、次項以下で記すように十分に果たされた。博士論文の執筆はすでに開始され、次年度の完成に向けて、順調に進んでいる。また、学会や学会誌での成果の発表も、複数行われた。科学研究費補助金は、主に資料となる図書の購入、論文作成のためのパソコンの購入、また論文投稿費用や学会参加のための移動費・宿泊費等に充てられた。いずれも、適切かつ有益な運用であった。研究の進行自体は滞りなく、博士論文の執筆も予定通り開始されている。

ただし本年度は、本研究の主眼の一つである、メルロ=ポンティ哲学の「現象学的な意義の探求」については十分な考察を行うことができなかったため、この点については次年度の課題となる。特に変更はなく、当初の計画通り、メルロ=ポンティの言語哲学を中心に次年度も研究を行う。本年度は194050年代前半までの初期・中期思想が分析の対象であったが、次年度は1950年代後半から1960年代にかけての、後期思想を中心に据える。また、本年度に十分な成果をあげることのできなかった現象学研究についても、次年度の課題とする。
ＴＲＢ３によるがん抑制遺伝子ｐ５３機能制御と発がん機構の解明

TRB3は小胞体ストレス時に誘導される分子として同定されたキナーゼ様分子である。TRB3は基質結合部位を持つが、キナーゼ活性を持たないpseudokinaseであり、細胞内では主にスキャフォールドタンパクとして様々なシグナル伝達分子の活性を調節する。TRB3の過剰発現は種々のヒトがんにおいても見られ、TRB3が細胞がん化に関与していると考えられているが、その詳細は不明であった。本研究では、TRB3がp53に結合しその作用を抑制することがTRB3によるがん化の一因であることを明らかにした。また、TRB3が小胞体ストレス時のチェックポイントから回避させる新たな機構も見いだした。TRB3はさまざまなストレスに応答して誘導される分子として同定され、細胞のがん化に関与すると考えられているが、その詳細は不明である。本研究では、TRB3がp53を抑制する分子メカニズムを明らかにし、TRB3による細胞がん化への作用を理解することを目的としている。本年度の研究において以下の結果を得た。(1)DNAダメージチェックポイントにおけるTRB3発現低下機構の解析。DNAダメージを与えるとTRB3発現レベルが減少し、それはタンパクレベルでの発現低下によるものであった。DNAダメージによりサイクリンD1はCdh1-APC複合体により分解を受けることが報告されているが、TRB3もサイクリンD1同様、Cdh1-APC複合体によりユビキチン化され分解されることが分かった。この結果から、DNAダメージによりTRB3が低下し、TRB3による抑制から解除されたp53が活性化するというモデルが考えられた。(2)前年度の解析で、小胞体ストレス時にCDKインヒビターp21が誘導され細胞周期停止が起こることを明らかにしていたが、p21はATF4により誘導されること、またTRB3はATF4を抑制することで細胞周期チェックポイントから逸脱させていることを明らかにした。(3)TRB3とp53との詳細な結合領域を同定から、両者の結合をハイスループットでモニター可能な実験系を構築し、TRB3とp53の結合を阻害する化合物スクリーニングに着手した。我々は最近、TRB3ががん抑制遺伝子p53に結合してp53の活性を負に制御していることを見いだし、TRB3によるp53機能の不活化がTRB3による細胞がん化の本質ではないかと考えるにいたった。そこで、本研究では、TRB3がp53を抑制する分子メカニズムを明らかにし、TRB3による細胞がん化への作用を理解することを目的とした。本年度までの研究で以下の結果を得た。(1)TRB3の安定発現細胞株を樹立し、p53を活性化させるストレスを与えた際にp53標的遺伝子の転写活性化が抑制され、p53活性抑制によるアポトーシスからの回避が生じることを明らかにした。また細胞に小胞体ストレスを与えた場合にも細胞は増殖を停止するがその機構はあまり良く理解されていなかったが、この過程にCDKインヒビターp21が関与すること、ならびにTRB3はp21の発現誘導を抑制してそのチェックポイントから逸脱させていることも見いだした。(2)TRB3とp53との詳細な結合領域を同定した。(3)TRB3と結合してp53へリクルートされる転写抑制因子の網羅的解析を行い、その候補をいくつか得た。実際に,クロマチン上でp53の転写抑制に関わる因子のChIPアッセイによる解析は次年度以降に行う予定である。今後は、(1)DNAダメージチェックポイントにおけるTRB3発現低下機構の解析、(2)p53依存性細胞老化へのTRB3の作用等について中心に解析を行う予定である。本年度までの目標として、(1)TRB3によるp53の活性制御、(2)TRB3とp53、Mdm2との結合領域の同定、(3)TRB3によるp53転写活性抑制のメカニズムの解明を挙げていた。(3)の詳細なメカニズムの全容解明にはまだ至っていない所もあるが、TRB3によるあらたな細胞性ストレス制御も見いだすなど、全体として本研究はおおむね順調に進捗していると考えられる。当初掲げた計画の通り、本年度は(1)DNAダメージチェックポイントにおけるTRB3発現低下機構の解析、(2)p53とTRB3との結合を阻害するスクリーニング系の樹立を中心に、今年度と同様に解析を進めて行く予定である。該当なし
シート状2次元パラジウム骨格を持つ有機パラジウム錯体の創製

グラファイト、カーボン微粒子、カーボンナノチューブなどの"炭素"に担持されたパラジウムは、優れた水素化触媒として、実験レベルのみならず、工業レベルにおいても多用されている。さらに近年では、グラファイトとパラジウム金属のどちらも水素を大量に吸収する性質を持つことから、炭素-パラジウムを複合させたグラファイト層間化合物は水素吸蔵材料としても注目されている。これらの優れた特性に関連して、多数のパラジウム原子が、"炭素"上に結合した場合、どのような特異的構造や電子状態が形成されるのかに大きな興味が持たれる。炭素上にシート状の2次元金属構造が形成されたことを分子レベルで確認した例はパラジウムのみならず、全金属種を通じてまだ報告されていない。そこで、本研究では、分子レベルでこのことを実証すべく、パラジウムの2次元シートを"炭素配位子"上に持つ分子の創製を目指して研究をおこなってきた。平成18年度では、2次元パラジウムシートをバインドする不飽和炭化水素配位子として、7員環型芳香族カチオンであるトロピリウム塩を用いて検討を開始した。その結果、クロライド塩存在下、トロピリウム塩がパラジウムゼロ価錯体と速やかに反応し、シクロヘプタトリエニル配位子によってパラジウム3核シートが挟み込まれた新型のサンドイッチ錯体が生成することを見出した。生成した錯体の構造はX線構造解析により決定した。また、多環式芳香族化合物であるナフタセンを配位子として用いた検討もおこなった。その結果、5核パラジウムシート構造がナフタセン配位子間に形成され、ビスナフタセンパラジウム5核錯体が生成することを明らかにした。この生成物についても、X線構造解析によりその構造を決定した。このようにして得られたビスシクロヘプタトリエニルパラジウム3核錯体、およびビスナフタセンパラジウム5核錯体は、平行に配置した2つの不飽和炭化水素配位子間に単層金属シート構造を持つ錯体の最初の合成例であり、金属錯体における重要な新構造概念をもたらすものである。そこで、本研究では、分子レベルでこのことを実証すべく、パラジウムの2次元シートを"炭素配位子"上に持つ分子の創製を目指して研究をおこなっている。平成17年度では、「サンドイッチ合成法」に基づいて本申請者が最近合成したビスペリレンパラジウム4核錯体(JACS,2003)を用いて、4核パラジウムの骨格異性化反応について検討してきた。本申請者が最近報告したビスペリレンパラジウム4核錯体では、サンドイッチ構造が作り出す電子構造によって1次元鎖状パラジウム構造が形成され、安定に保たれていると考えられる。そこで、一方のペリレン配位子のみを他の不飽和炭化水素配位子によって配位子交換させ、パラジウムの形状を鎖状から菱形へ変換し、初めての2次元パラジウムシートを持つ有機金属錯休を生成させることを目指して種々検討をおこなっている。現在までに、シクロオクタテトラエン(COT)が、直鎖状4核パラジウム骨格を菱形に形状変換させる配位子として有効に働くことを見出しており、現在、X線構造解析などの分析手段を用いてこれを証明することを目指している。その結果、5核パラジウムシート構造がナフタセン配位子間に形成され、ビスナフタセンパラジウム

5核錯体が生成することを明らかにした。この生成物についても、X線構造解析によりその構造を決定した。このようにして得られたビスシクロヘプタトリエニルパラジウム3核錯体、およびビスナフタセンパラジウム5核錯体は、平行に配置した2つの不飽和炭化水素配位子間に単層金属シート構造を持つ錯体の最初の合成例であり、金属錯体における重要な新構造概念をもたらすものである。
歯学部学士課程におけるプロフェッショナリズムの醸成過程と影響因子の解明

本研究では1歯学部学士課程における学生のプロフェッショナリズムの実態、2個人の背景や教育などの因子がプロフェッショナリズムに与える影響の大きく2点を明らかにし、学習者や社会性などの多様な視点から歯学部の教育プログラムの改善点を検討や、今後のプロフェッショナリズムの新しい評価法やプログラム開発へと役立てることを目的としている。2018年度では、学年ごとにプロフェッショナリズムが変化する過程の解明することを目標として研究を実施した。まず、プロフェッショナリズムの実態を解明するための研究手法として適したものを判断するために、KJ法を用いての事前調査を行い、その内容については日本総合歯科学会雑誌にて発表を行った。この結果から、醸成過程の解明にはあまり適さないということが判明したため、Steps for Coding and Theorization (SCAT)に手法を変更した。そのうえで、鹿児島大学の歯学部生のうち、プロフェッショナリズムの醸成は臨床実習での教育のみで、プロフェッショナリズムの授業科目を受講していない従来カリキュラムの第5学年の学生と、プロフェッショナリズムの授業科目を受講する新カリキュラムの第4学年の学生を対象として、半構造化インタビューを実施した。これを基に、プロフェッショナリズム醸成過程および学年間での違いを明らかにした。その内容については、日本歯科医学教育学会などの国内外の学会で発表を予定している。2018年度は、学年ごとのプロフェッショナリズムの変化の過程の解明を主としていた。これについて、予備調査に加えて、予定していた内容は概ね遂行することができた。また、研究成果の一部は学術雑誌などで発表することができた。2019年度は、前年度に進めていた過程の解明の精度をより高めていくとともに、他施設へのインタビュー調査を検討していく。加えて、その内容についても国内外で発表を行っていく。発表に対する指摘を基に、さらなる醸成過程モデルの向上につなげていく。
曲率次元条件下における等周不等式と測度の集中現象の解析

ガウス測度を正数上の正値連続非減少関数φを用いて一般化して得られるφ-ガウス測度を考察した.ここでφが恒等関数ならばφ-ガウス測度はガウス測度を,0<q<2,q≠1に対しφが指数qの冪関数ならばφ-ガウス測度はq-ガウス測度と呼ばれる冪分布となる.q-ガウス測度やガウス測度の理論がφ-ガウス測度を扱う際に模範となることが分かったので,q-ガウス測度をモデルとする理論を展開する際に適切な条件を太田慎一氏との共著論文において明らかにした.またこの条件を用いて重付き多様体上の測度に対する解析,例えば輸送不等式をはじめとする関数不等式,距離と測度の関係を描く集中不等式,勾配流に関する考察を与えた.昨年度に引き続き、測度距離空間を主対象として研究を行った。ここで測度距離空間とは、完備可分距離空間とその上のボレル(確率)測度がなす3つ組のことである。今年度も測度距離空間上の幾何解析を主に情報幾何と最適輸送理論を用いて行った。情報幾何とは確率測度族上の計量と接続の幾何である。その中でも特に、ガウス分布やボルツマンエントロピーなどの概念を統計力学の観点から一般化するφ-情報幾何を用いた。そして最適輸送理論とは`物質をある場所から他の場所へ最小費用で運ぶ'理論である。この理論から導かれる(二次の)ワッサースタイン幾何と呼ばれる確率測度空間上の距離の幾何学を用いる。この二つの確率測度空間上の幾何、情報幾何とワッサースタイン幾何、は相異なる。本研究ではこの二つの幾何を同時に扱いそしてガウス型ではない測度距離空間の幾何解析を行ってきた。今年度は輸送不等式と呼ばれるワッサースタイン幾何と情報幾何を距離の幾何と捉え比較する不等式から、幾何学の基本量である`距離'と`体積'を比べる不等式である測度の集中不等式を導くことができた。しかし本質的な問題であるその逆の主張、すなわち集中不等式から輸送不等式を導くことはできなかった。また他にもインフォーマルセミナーや議論を行い、結果を得る段階には至っていないが様々な研究の芽を見つけることができた。今年度はこれといった結果を得ることができなかったが、その分沢山の研究のアイデアを得ることができた。そこで来年度は今年度見出した研究の芽を育み、そして結果の実を収穫したい。ガウス測度を正数上の正値連続非減少関数φを用いて一般化して得られるφ-ガウス測度を考察した.ここでφが恒等関数ならばφ-ガウス測度はガウス測度を,0<q<2,q≠1に対しφが指数qの冪関数ならばφ-ガウス測度はq-ガウス測度と呼ばれる冪分布となる.q-ガウス測度やガウス測度の理論がφ-ガウス測度を扱う際に模範となることが分かったので,q-ガウス測度をモデルとする理論を展開する際に適切な条件を太田慎一氏との共著論文において明らかにした.またこの条件を用いて重付き多様体上の測度に対する解析,例えば輸送不等式をはじめとする関数不等式,距離と測度の関係を描く集中不等式,勾配流に関する考察を与えた.本研究の目的は幾何構造の基礎概念である距離と体積の関係を明らかにすることである.特にリーマン多様体上の測度に対して,距離関数と測度の関係を表す2つの評価,測度集中不等式と等周不等式の関係を曲率次元条件を用いて考察することが念頭にある.ここで測度集中不等式は測度が全測度の半分以上である集合の近傍測度を集合からの距離で下から評価する不等式,等周不等式は集合の周長を集合の測度による関数で下から評価する不等式である.曲率次元条件は測度距離空間のリッチ曲率の下限・次元の上限を意味する条件である.一般に,測度集中不等式は等周不等式より弱い評価である.今年度はユークリッド空間上のルベーグ測度に絶対連続かつ回転対称である確率測度の等周不等式に関する考察を与えた(arXiv:1212.6851参照).証明の鍵はポアンカレ極限と呼ばれる球面上の一様分布を用いたガウス測度の近似の一般化である.この結果により,ガウス測度のリプシッツ写像による押出測度となる回転対称な確率測度がガウス型の等周不等式が満たすことが分かった.この結果自体は既知であったが,本研究では既存の結果より良い評価を与えることが出来た.さらにこの証明はこのような確率測度に対してはガウス型の等周不等式が最適でないことを示唆し,さらに一般にガウス型の等周不等式を考える際には指数関数の特徴を使うが本証明では指数関数の特徴を用いていないため,本研究を深めることによって新しい等周不等式の導出が期待できる.今年度は共同研究によりスティーフェル多様体に関してと、ウィーナー空間上のガウス測度族に関する新しい結果が得られ、近々発表予定である。スティーフェル多様体とはN次元ユークリッド空間の中の正規直交n-標構を元とする多様体である。スティーフェル多様体をNn次元のユークリッド空間の部分集合と見なし、スティーフェル多様体上の一様確率測度-ハール測度-とガウス測度を比較する。

Nを無限大に発散させたとき、ハール測度とガウス測度の距離は弱収束と整合性があるプロホロフ距離に関しては漸近的に零にならないが、弱収束よりも弱い位相を導くある距離に関しては漸近的に零になることを示した。ここでこの距離は測度距離空間-完備可分距離空間とその上のボレル確率測度の組-がなす空間上の距離で、ピラミッドという測度距離空間の収束を論じる際に有益な概念を用いて定義される。例えばk次元ガウス空間-k次元ユークリッド空間とその上のガウス測度の組-はkに関するある種の単調増大性があるため無限次元ガウス空間に収束するように思える。しかし無限次元ユークリッド空間は非可分なので、k次元ガウス空間は測度距離空間の意味では収束しない。しかしピラミッドを用いればその収束が描写できる。抽象ウィーナー空間とはカメロン・マルチン空間と呼ばれる可分ヒルベルト空間およびその上の標準ガウス測度に当たるウィーナー測度、そしてウィーナー測度の台となる可分バナッハ空間がなす三組である。この空間上でウィーナー測度に同値なガウス測度がなす集合は無限次元ヒルベルト多様体となり、さらに情報幾何を用いることでその上の非正曲率リーマン計量-フィッシャー計量-が構築出来る。我々はこの多様体上に最適輸送理論から定まる距離関数-ワッサースタイン距離-と整合性があるリーマン計量を構成した。さらにフィッシャー計量と異なること、および違いが何に基づくのかを明らかにした。幾何解析【研究実績の概要】でも述べたように、輸送不等式から測度の集中不等式を求めることはできた。手法として既知であるガウス型の評価を得るために必要となる指数関数や対数関数の性質が、φ-指数関数やφ-対数関数も同様に持っていることを示し、そしてガウス型の議論を未知であるφ-ガウス型の場合に拡張した。しかしその逆である集中不等式から輸送不等式を導くことはできなかった。原因は、指数関数とφ-指数関数の振舞いが当初に見込んでいたよりも大きく違っていたことにある。その結果、ガウス型の結果をφ-ガウス型に翻訳しようとすると、ガウス型の証明において現れる指数関数をφ-指数関数に置き換えて議論を展開することができず、そのためφ-ガウス型に議論を拡張することができなかった。初年度の目的はある曲率次元条件を満たす重みつき多様体上の適切な確率測度に関してどのような等周不等式が成立つか考察することであった.そしてそのためにE.Milmanの手法を一般化することが目的の一つであり,そのためにはHeintze-Karcherの定理を拡張することが求められた.この一般化ができていないため申請書に記載した「研究の目的」は達成できていない点が多い.以上のように交付申請書に記載した「研究の目的」は達成していないが,申請時には考案していなかった手法が着想できた.【現在までの達成度】で述べたように、指数関数とφ-指数関数の振舞いの違いが本質的であるため、当初計画していた既知のガウス型議論を拡張することで未知のφ-ガウス型の結果を求めることは難しいように思える。その一方で、近年、非ガウス型の理論も当初に考えていた以外の手法が提唱され始めている。そこで今後の方針として、非ガウス型に対する最新の結果を考慮し、そして当初に計画していた方向性とは異なった方向性で研究を進める。引き続きある曲率次元条件を満たす重みつき多様体上の適切な確率測度に関してどのような等周不等式が成立つか考察する.例えば初年度に達成できなかったHeintze-Karcherの定理を一般化し,それに付随する事象を明らかにする.また,「現在までの達成度」で記したように申請時には考案していなかった手法をも明らかにする.そしてこれらを用いてある曲率次元条件を満たす重みつき多様体上の適切な確率測度に対する等
「リスク社会」における情報空間と社会的亀裂に関する比較都市研究

研究代表者は平成10年度から2年間、文部省科学研究費(日本学術振興会特別研究員奨励金、「地方の時代以降における地方政治と住民運動に関する実証的研究」)によって、新潟県巻町・柏崎市の比較研究に取り組んできたが、平成13年度からの本課題はその継続という性格を持っている。二都市が原子力争点をめぐって対照的な選択を行った本事例は、社会的リスクが不平等に配分され、「受益圏・受苦圏」の社会的亀裂が集約化・先鋭化しているような、「リスク社会」(U. Beck)の今日的位相を明らかにしている。平成13年度は第一に、リスクの発生源となっている大都市において「持続可能な都市」づくりがどのように可能なのかという問題意識に基づき、神奈川県鎌倉市における「環境自治体」形成過程の事例研究を行ったところである。平成14年度は、さらに新潟の事例調査を深め、3度にわたる現地調査によって最近の展開をフォローした。そのうえで、平成15年度にまたがってサーベイ調査を実施しつつあるところであり、その成果を踏まえて、新潟県巻町・柏崎市に関する調査をいったん完結させ、著書にまとめる予定である。リスク配分格差は、住民の生活空間における情報メディア接触行動や情報批判力の格差に由来するが、その構造は資本や政策の介入度合いによっても変わってくる。このような「多様化する地域」の姿の一端を、『地域社会学会年報第15集』に投稿した論文によって明らかにした。二都市が原子力争点をめぐって対照的な選択を行った本事例は、社会的リスクが不平等に配分され、「受益圏・受苦圏」の社会的亀裂が集約化・先鋭化しているような、「リスク社会」(U.Beck)の今日的位相を明らかにしている。そこで平成13年度は第一に、リスクの発生源となっている大都市において「持続可能な都市」づくりがどのように可能なのかという問題意識に基づき、神奈川県鎌倉市における「環境自治体」形成過程の事例研究を本格的に開始した。その結果、環境の画一化や計画インフレといった傾向や環境定義のスポンジ化、NPO参加をめぐる論点の複雑さ、等が環境ガバナンスの障害になることが明らかになった。この調査成果は、別に示したように「『環境自治体』は環境ガバナンスを形成するか」と題した雑誌論文として発表した。関連して、『環境社会学研究』に環境運動と環境政策に関するレビュー論文を執筆した。第二に、二都市における選択をもたらした構造変化を探るため、新潟県における調査を継続し、平成14年度にはサーベイ調査を予定している。リスク配分格差は、住民の生活空間における情報メディア接触行動や情報批判力の格差に由来するのではないかという仮説に基づき、離散したフローの空間(M.Castells)の情報構造を明らかにしてゆく。
ミトコンドリア外膜の生合成と分裂・融合の分子機構

ミトコンドリア(Mt)は外膜、内膜2枚の膜に囲まれ細胞における好気的なATP産生、アポトーシス、カルシウムシグナル伝達などに関わる必須のオルガネラである。本申請は特にインターフェースとして様々な機能が集積しているMtの外膜に焦点を絞り、外膜を構成する蛋白質のMtへの配送、蛋白質輸送装置による外膜蛋白質の外膜への組み込み、ならびに外膜の分裂融合装置によるMt膜ダイナミクスの制御機構を明らかにすることを目的とし、以下の事柄を明らかにした。(1)ミトコンドリアDNAにコードされる蛋白質のマトリクス側から内膜への組み込みに関わる因子OXA1を同定し、この内膜組み込みの機構を明らかにした。さらに最初の膜貫通領域の直上に膜間部へのエクスポートに必須な領域があることを見いだした。(2)高分子量GTPaseDrp1は通常細胞質に分布し、Mt表面にリクルートされてのMtの分裂に関わる因子であるがその生理的な重要性は不明であった。我々はDrp1遺伝子のノックアウトマウス作成に初めて成功し、個体ならびに細胞レベルでの表現形の解析を行なった。その結果Drp1は神経のシナプス形成に必須であることを明らかにした。(3)Mtの軸索輸送に関わる新規な因子KLP6の同定に成功した。(4) Mt外膜上のDrp1受容体は不明であったが我々は従来推定されていたFis1ではなくMffと呼ばれる外膜因子が受容体として働くことを初めて明らかにした。ミトコンドリア(Mt)は外膜、内膜2つの膜に囲まれ、細胞に於ける好気的なATP産生やアポトーシス執行に関わる真核細胞に必須のオルガネラである。本申請は特にインターフェースとして様々な機能が集積されているMtの外膜に焦点を絞り、外膜を構成する蛋白質のMtへの配送、蛋白質輸送装置による外膜蛋白質の外膜への組み込み、ならびに外膜の分裂・融合装置による膜のダイナミクス制御、の機構を明らかにすることを目的とし、本年度は以下の事柄を明らかにした。(1)ミトコンドリア内膜に局在し、クリステ構造維持とアポトーシス時のcytochrome c放出に関わる新規なポリトピック膜蛋白質を同定しMICS1と命名した。(2)ミトコンドリア内膜蛋白質LETM1が内膜の呼吸酵素複合体形成に必要でありかつミトコンドリアのチューブ状構造維持に必須であることを明らかにした。(3) RNAi法による網羅的スクリーニングによってミトコンドリア形態調節に関わる遺伝子を特定した。(5) mtDNAにコードされる蛋白質のマトリクス側から内膜への挿入に関わる因子Oxa1を同定し、この内膜組み込みの機構を明らかにし、さらに最初の膜貫通領域にエクスポートに必須な配列があり事を見いだした。
シード物質を用いない希ガス凍結プラズマMHD発電に関する研究

クローズドサイクルMHD発電では、作動気体として電離しにくい希ガスに電離しやすいアルカリ金属を微量添加(シード)したものを用いているが、クローズドサイクル実現のためにはシード物質の回収が不可欠である。これを改善する方法として発電機入口で予備電離の必要があるが、シード物質を用いず希ガスプラズマの再結合が非常に遅いことを利用した凍結希ガスプラズマMHD発電の可能性を提案した。そこで、これまでのヘリウムにセシウムをシードしたMHD発電機(SEED発電機)とヘリウムのみを作動気体とした凍結希ガスプラズマMHD発電機(FIP発電機)についてディスク形発電機を対象としてr-θ2次元数値計算を用いて比較検討した結果、以下のことが明らかとなった。エンタルピー抽出率25%、等エントロピー効率60%を達成する入口電離度や負荷抵抗の運転条件の範囲はどちらもほぼ同じであり、FIP発電機の入口予備電離電力を無視すると最大エンタルピー抽出率はSEED発電機の場合とほぼ同じである。FIP発電機において、最適入口電離度より低い入口電離度では発電機内の電子温度は低下するが、その凍結プラズマは維持される。その際、SEED発電機ではシード弱電離不安定性に起因して非定常なプラズマの非一様構造が現れ、発電性能が低下するのに対して、FIP発電機ではプラズマは定常かつその構造は維持されるが、電気伝導度は低下するので性能は劣化する。一方、最適入口電離度より高い入口電離度では、両発電機ともに発電機入口での強いローレンツ力に起因して発電性能は劣化するが、FIP発電機における発電機入口での電子数密度の不均一は不安定性を引き起こすことはない。最後に、高い発電性能を得るためにはSEED発電機においてシード率の正確な制御が必要であるのと同様に、FIP発電機でも入口予備電離度を正確に制御することが必要であることがわかった。ディスク形発電機において、様々なよどみ点温度に対して、入口電子温度、負荷抵抗値を最適化することにより、シード物質を用いない希ガス凍結プラズマMHD発電の性能をr-θ二次元数値計算により検討した。その結果以下のことが明らかになった。1.発電機入口で予備電離をさせることにより、様々なよどみ点温度(8002400K)に対して、シード物質を用いない凍結希ガスプラズマが発電機内で生成できることを示した。2.希ガスの再結合係数が小さいので、入口擾乱の構造を円周方向に保ったスポーク状の定常プラズマが低よどみ点温度においても得られる。3.本発電機において、よどみ点温度が2000Kの場合には正味のエンタルピー抽出率(発電機から得られた電力から予備電離の電力を引いたものを熱入力で割ったもの)25%、断熱効率63%とシード完全電離プラズマを用いたMHD発電に匹敵する効率が得られ、よどみ点温度が1200Kと低い場合においても正味のエンタルピー抽出率15%、断熱効率55%が得られることがわかった。4.発電機から取り出される生のエンタルピー抽出率を最大とする条件に対して、予備電離に必要な電力を差し引いた正味のエンタルピー抽出率を最大とする条件は低入口電子温度・高外部負荷抵抗側へとずれる。互いの条件での正味のエンタルピー抽出率の差は、低よどみ点温度ほど顕著であるものの、その差は数%と小さく断熱効率の違いはあまり見られない。5.よどみ点温度が低くなるにしたがって生のエンタルピー抽出率は低下するが、予備電離のための電力がより多く必要となるので正味のエンタルピー抽出率はより低下する。以上のように、低いよどみ点温度においてマイクロガスタービンと同等の発電性能を得ることができ、MHD発電本来のより高温においてさらに効率が向上することから、熱源にあわせた広範囲での発電に応用できると期待できる。

最後に、高い発電性能を得るためにはSEED発電機においてシード率の正確な制御が必要であるのと同様に、FIP発電機でも入口予備電離度を正確に制御することが必要であることがわかった。
血管リモデリングにおける血管平滑筋細胞のシグナル伝達とその病態

近年、血管は血行動態の変化や種々の刺激により、その構造を活発に変化させることか明らかとなり、この変化は血管リモデリングと呼ばれ、高血圧や動脈硬化などの多くの血管病の病因、病態と関連して注目されている。血管リモデリングは細胞レベルでは主に血管平滑筋細胞の遊走、増殖/肥大、細胞死(アポトーシス)の結果と理解される。私共は血管平滑筋細胞の肥大反応、遊走反応を促進し、さらにアポトーシスを抑制するアンジオテンシンIIが複数の蛋白質チロシンリン酸化反応を引き起こし、細胞膜受容体から細胞核にシグナルを伝えるMAPキナーゼを活性化し、前癌遺伝子c-fosの発現を引き起こすことを明らかとした。また、アンジオテンシンIIは前癌遺伝子産物Rasの活性化を引き起こすが、この活性化はMAPキナーゼの活性化に必ずしも必要でないことを明らかとした。さらにアンジオテンシンIIは細胞が細胞外基質と接着する部位である接着斑へもシグナルを伝えパキシリン、focal adhesion kinaseやp130^<Cas>のチロシンリン酸化を引き起こすこと、さらに、p130^<Cas>はアンジオテンシンIIによりc-Crk IIとの会合を引き起こすことを明らかとし、Rap1,Rasなどの低分子量GTP結合蛋白の制御に関与する可能性を示した。また血管平滑筋細胞においてアンジオテンシンIIは、細胞の生存、増殖に関与するAkt/Protein Kinase Bを活性化することを明らかとし、この活性化にはEGF受容体を含むチロシンリン酸化酵素、フォスファチジルイノシトール3キナーゼが関与し、さらに細胞骨格が保たれていることが必要であることを明らかとした。近年、血管は血行動態の変化や種々の刺激により、その構造を活発に変化させリモデリングを起こすことが明らかとなり、高血圧や動脈硬化などの多くの血管病の病因、病態と関連して注目されている。私共は血管平滑筋細胞の肥大反応、遊走反応を促進し、さらにアポトーシスを抑制するアンジオテンシンIIが複数の蛋白質チロシンリン酸化反応を引き起こし、細胞膜受容体から細胞核にシグナルを伝えるMAPキナーゼを活性化し、前癌遺伝子c-fosの発現を引き起こすことを明らかにした。また、アンジオテンシンIIは前癌遺伝子産物Rasの活性化を引き起こすが、この活性化はMAPキナーゼの活性化に必ずしも必要でないこと、さらにアンジオテンシンIIは細胞が細胞外基質と接着する部位である接着斑へもシグナルを伝えパキシリン、focai adhesion kinaseやp130^<Cas>のチロシンリン酸化を引き起こす事を明らかにした。さらに、p130 ^<Cas>はアンジオテンシンIIによりc-CrkIIとの会合を引き起こし、Rap1、Rasなどの低分子量GTP結合蛋白質の活性制御に関与する可能性を示した。また血管平滑筋細胞においてアンジオテンシンIIは、細胞の生存、増殖に関与するAkt/Protein Kinase Bを活性化することを明らかにし、この活性化には蛋白質チロシンリン酸化、フォスファチジル3キナーゼが関与し、さらに細胞骨格が保たれることが必要であることを解明した。血管リモデリングとは、様々な血管に対する負荷に応答して、血管構築が変化することであり、高血圧や動脈硬化などの多くの血管病の病因、病態と関連している。血管リモデリングには血管平滑筋細胞の遊走、増殖/肥大のみならず細胞死(アポトーシス)が関与することが明らかとなり注目されている。また、pleckstrin homology domainを持つセリン/スレオニンキナーゼAkt/protein kinaseBは、血小板由来増殖因子やインスリン刺激により活性化され、細胞の生存や増殖、分化といった細胞機能に深く関与することが明らかとなり注目されている。

そこで、本年度の研究では血管平滑筋細胞の肥大反応、遊走反応を促進し、さらにアポトーシスを抑制するアンジオテンシンIIのシグナル伝達へのAkt/proteinkinase Bの関与につき検討した。アンジオテンシンIIはAkt/protein kinase Bの活性化を引き起こし、この活性化はAT1受容体を介したものであり百日咳菌毒素により抑制されず、Gq蛋白を介したものと考えられた。さらにアンジオテンシンIIによるAkt/protein kinase Bの活性化には、EGF受容体を含むチロシンリン酸化酵素、およびフォスファチジルイノシトール3キナーゼの活性が必要であることを明らかとした。また、このアンジオテンシンIIによるEGF受容体を介したAkt/protein kinaseBの活性化は、細胞骨格が保たれていることに依存していることも明らかとし、血管平滑筋細胞におけるアンジオテンシンIIの生存、肥大促進作用の制御にAktが関与する可能性を示した。