hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ワイエルストラス型表現公式の一般化と応用

(1)双曲型空間の平坦な曲面に対して知られているワイエルストラス型表現公式を,積分(微分方程式の解)を用いない形のダルブー型の公式に書き換え,応用としてエンドの数が小さい完備平坦曲面の分類を行った.(2)双曲型空間の平均曲率1をもつ曲面に対するワイエルストラスがた表現公式の類似が成り立つようなambient spaceと曲面のクラスを指摘した.(3)一般にfront, frontalとよばれる,特異点をもつ曲面のクラスにgenericに現れる特異点(cuspidal edges, swallowtails, cuspidal cross caps)を判定する条件を見出した.(4)双曲型空間内の特異点をもつ平坦曲面(平坦フロント)の概念を整備し,ワイエルストラス型表現公式を用いて,特異点の性質を調べた.(5)3次元ミンコフスキー空間の特異点をもつ極大曲面のよいクラス(極大面)を定義し,その大域的な性質,特異点の性質を調べた.(1)双曲型空間の平坦な曲面に対して知られているワイエルストラス型表現公式を,積分(微分方程式の解)を用いない形のダルブー型の公式に書き換え,応用としてエンドの数が小さい完備平坦曲面の分類を行った.(2)双曲型空間の平均曲率1をもつ曲面に対するワイエルストラスがた表現公式の類似が成り立つようなambient spaceと曲面のクラスを指摘した.(3)一般にfront, frontalとよばれる,特異点をもつ曲面のクラスにgenericに現れる特異点(cuspidal edges, swallowtails, cuspidal cross caps)を判定する条件を見出した.(4)双曲型空間内の特異点をもつ平坦曲面(平坦フロント)の概念を整備し,ワイエルストラス型表現公式を用いて,特異点の性質を調べた.(5)3次元ミンコフスキー空間の特異点をもつ極大曲面のよいクラス(極大面)を定義し,その大域的な性質,特異点の性質を調べた.・完備で,小さい絶対全曲率,双対絶対全曲率をもつ,3次元双曲型空間の定平均曲率1の曲面を,ワイエルストラス型表現公式とその周期計算の技術を用いて分類した。この種の曲面は,ユークリッド空間の極小曲面と局所的には対応づけられるが,分類の過程で大域的には対応づけられない例を見い出すことができた.・高次元のユークリッド空間の極小曲面については,古典的な,3次元ユークリッド空間の極小曲面に対するワイエルストラス表現公式の類似が良く知られている.さらに全曲率に対するチローン・オサーマン不等式が既知であるが,その等号条件を記述した.また,この類似に倣って高次元のある種の対称空間(SL(n, C)SU(n)を含むクラス)の曲面に対して「正則右ガウス写像をもつ」もののワイエルストラス型表現公式を見い出し,オサーマン型不等式を証明した.・3次元双曲型空間の定平均曲率1をもち,完備・有限全曲率で端がすべて非正則かつ既約であるものの例を見い出した.この場合,周期問題が,不確定特異点をもつ微分方式の周期の計算に帰着されるので具体的な計算ができない.そこで,対称性が高い場合に周期を計算する技術を見い出した.・3次元双曲型空間の平坦は曲面に対してもワイエルストラス型表現公式が知られている。完備な平坦曲面は自明なものしかないが,比較的性質の良い特異点の存在を許すと,ユークリッド空間の極小曲面論,双曲型空間の定平均曲率1の曲面と同様な豊かな対象となりうることを示し,理論の枠組を提唱した。3次元双曲型空間の平均曲率1をもつ曲面についてワイエルストラス型表現公式のピリオド問題,およびオッサーマン型の不等式と関連して,絶対全曲率および双対絶対全曲率が小さい完備な曲面の部分的な分類を与えた.また,球面三角形に対応するSU(2)表現を用いて,完備有限全曲率,すべての端が非正則(双曲型ガウス写像が端に真性特異点をもつ)かつ既約(対応する基本群のSU(2)表現が既約)なものを構成した.3次元双曲型空間の(特異点を許す)平坦曲面についてGalvez, Martinez, Milanによるワイエルストラス型表現公式は線型常微分方程式の解によって平坦曲面を与える公式であるが,これを用いて正則データ(ここでは双曲的ガウス写像とcanonical form)の微分のみによって曲面を与える公式を導いた.これは平均曲率1の曲面の場合の"Smallの公式"の対応物である.一方,双曲的ガウス写像を,単位法線方向に両向きに延びる測地線が与える理想境界上の点の組と見なし,これを用いて曲面を再現する公式を導いた.一般に双曲型空間の完備平坦曲面はホロ球面と円筒に限るが,上記の公式を用いると特異点を含む非自明な平坦曲面の例をたくさんつくることができる.このような例を含む平坦曲面のクラスを,双曲型空間の単位余接バンドルへのルジャンドルはめ込みの射影(フロント)として定義し,平坦フロントの理論の枠組みをつくった.今年度は,ワイエルストラス型表現公式を用いて特異点をもつ曲面を調べた.とくに(1)3次元ミンコフスキー空間内の空間的極大曲面のうち,ある種の特異点を許すもののクラス(極大面maxfou)を定表し,その大成的な性質を調べた.

実際,完備・有限型極大面(リーマン計量が退化しているので,この概念も新しく定表する必要がある)に対してオッサーマン型の定理(位相の有限性,全曲率=ガウス学像の次数についての構成とその符号条件を得た.(2)一般に3次元多様体内のフロントと呼ばれる特異点を許す曲面のクラスを考察し,そこにジェネリックに現れる特異点であるcuspidal edgeとswallowtailの判定条件を得た.その応用として,3次元双曲型空間内の平坦なフロント(ワイエルストラス型表現公式がしられており,そのvariantを昨年構成した)の特異点を詳細にしらべた.とくに完備な平坦フロントの平行曲面(これも平坦フロントとなる)族のうち有限個を除いてすべての特異点がcuspidal edge, swallowtailとなることを示した.(3)さらにこれらの曲面の完備性の概念を拡張し,弱完備という概念を提唱した.弱完備有限型な3次元双曲型空間内の平坦フロントに対して,そのエンドの漸近挙動の解析が現在進行中である.特異点をもつ曲面の微分幾何学的な性質について考察した.とくに(1)3次元双曲型空間の,ある種の特異点をもつ平坦な曲面(平坦フロント)について,完備性の概念を拡張し,弱完備性の概念を得た.また,co-orientableでないフロント(p-フロントと名付けた)のワイエルストラス表現を用いた取り扱いの方法を見付けた.それをもちい,完備平坦フロントの焦面が弱完備な平坦p-フロントになることを示し,そのエンドの性質を調べた.(2)すでに,3次元多様体内のフロントのジェネリックな特異点すなわちcuspidal edgeとswallowtailの判定条件はあたえているが,さらにfrontal,すなわち(一般にははめこみでない)Legendrian liftをもつ曲面について,そのジェネリックな特異点としてあらわれるcuspidal cross capの判定条件をあたえた.これを用いて,3次元ミンコフスキー空間の極大曲面の特異点の挙動を解析した.(3)一般に3次元リーマン多様体内のフロントの特異点に対して曲率の概念を導入し「特異点の微分幾何学的研究」を行った.
大学における専攻分野のジェンダー論的研究

女性の理系分野への進出を拡大するための条件を探ることを目的に、94年度までに実施した(1)理系・文系の女子学生・男子学生調査及び(2)2070代の理系出身女性の事例研究の結果の分析を行うとともに、新たに(3)大学の理系教員20人へのインタビュー調査の実施・分析を行い、報告書にまとめた。各調査の主な知見は次のとおりである。(1)男女とも理系のほうが文系より早く進路を決めた人が多い。理系の女子は、両親が高学歴で、また専攻分野の決定に身近な人の影響を最も受けている。一方、男子はそうした条件がなくても理系に進学しており、身近な人の影響も女子ほど受けていない。専攻分野の特徴(必要な能力/時間的制約/就職との関係など)については、理系と文系の違いは比較的男女共通しているが、理系の中で男子より女子のほうが感じているのが、仕事の関係でのメリット、時間・体力面での厳しさなどである。(2)理系選択への中・高校時代の先生の影響は多くの女性があげており、家族の影響は40代以上よりも2030代で強い。20代は職種も多様で男女差別はあまり感じていないが、30代になると仕事内容などに男女格差を感じ、30代後半は転職者が多い。60代以上はすべて教員である。科学技術分野に女性を増やすためのさまざまな提言も得られた。(3)専攻分野と性別の関係についての教員の基本的な認識は、(1)向き不向きは男女差より個人差が大きい、(2)各分野で男女双方の視点を生かすことが大切、(3)男女ともに理系・文系両方の視点が重要、である。しかし就職は女性に不利で、また理系分野への女性の進出については、女性・男性教員で姿勢に違いがある。理系女性のロールモデルとなりうる女性教員自身のキャリア形成においても男性より不利な面があり、また男性教員は男女学生への指導にも潜在的な違いのあることがうかがわれた。
脳動脈瘤家系のパーソナルゲノムの全塩基配列決定：特にゲノム構造多型の解析

我々は85の脳動脈瘤家系を用いた罹患同胞対ゲノムワイド連鎖解析により、染色体7q11領域に疾患との連鎖を報告している。これら罹患同胞対家系の長期フォローにより、子の世代に新たに罹患者を生じた家系が認められた。本研究ではこの家系を対象に次世代シーケンサーによる網羅的遺伝子配列解析を行い、感受性遺伝子の特定を目指した。大量の配列データから目的の変異を絞り込むため、本家系の連鎖解析も加え効率よく候補の絞り込みを行った、その結果、染色体7q11近傍およびその他の新規連鎖領域から、有望な候補遺伝子が特定された。これらは脳動脈瘤の成因としてかねてから予想されていた分子生物学的機序に関連する遺伝子であった。前年度までに、罹患者7名を有する脳動脈瘤大家系から発端者1名を選定し、次世代シーケンサーSOLiD4(ライフテクノロジーズ)による全ゲノムシーケンシングを完了している。本年度は、SOLiD4がSOLiD5500xlにバージョンアップしたのを受け、解析ソフトウエアもBioScopeからLifeScopeへとアップグレードされた。そこで本年度は、この新しい解析ツールによるデータの再解析を行っている。大きな欠失・挿入に加えcopy numbervariation(CNV)の解析も行っている。一方で、得られた膨大なデータ量のなかから、いかに有望な遺伝子領域を絞り込んでいくかも解析の鍵となる。そのために、本家系の発端者を含む罹患者4例と非罹患者3例について、SNPアレイを用いて全ゲノム100万SNPのジェノタイピングも行っている。前年度はこのSNPデータを用いて、ゲノムワイド連鎖解析を行ったが、不完全浸透を示す個体の存在が強く疑われる家系であったため、適切なパラメータを設定することが困難で、高いLOD値を示す領域も存在しない、といった問題点があった。そこで本年度は、本家系の高密度SNPデータを日本人HapMapデータと結合させることにより相の決定を行い、家系メンバーで共有されるIdentity-by-descent(IBD)セグメントを明らかにした。解析にはBEAGLE Version3.3.2 (http://faculty.washington.edu/browning/beagle/beagle.html)を使用した。全ゲノムシーケンスを行った発端者を含む3人以上の罹患者で、2cM以上共有されているセグメントが251個特定できた。これらのセグメント内に存在する候補SVを、Comparative Genomic Hybridization法でバリデーションを進めていく。研究代表者らは先行研究で85の脳動脈瘤家系を用いた罹患同胞対ゲノムワイド連鎖解析を完了している。この研究で、染色体7q11領域に疾患との連鎖を報告している。本研究ではこの家系に注目し、感受性遺伝子の特定を目的に研究を行った。本家系は罹患者7名を有する脳動脈瘤大家系であり、罹患メンバー4名および非罹患メンバー3名からゲノムDNAのサンプリングができた。これら7名について次世代型シーケンサーSOLiDシステム(ライフテクノロジーズ)による網羅的配列解析を行った。このうち、発端者1名については全ゲノムシーケンスおよび全エクソームシーケンスを、残り6名については全エクソームシーケンスを行っている。さらに、SNPアレイを用いた全ゲノム100万SNPのジェノタイピングも合わせて行い、家系メンバーで共有されるIdentity-by-descent(IBD)セグメントを明らかにして罹患者で共有されている変異を高精度に抽出できるようにした。このように複数の配列解析方法を組み合わせることにより、structural variant(SV)などもカバーできるようにした。さらに、脳動脈瘤はいわゆる多因子疾患であるため、解析にあたっては不完全浸透や表現型模写の存在を想定せねばならない。本研究では、不完全浸透が存在する様式、および表現型模写が1例存在する様式で、それぞれ有望な候補遺伝子を特定することができた。特に、後者の様式で特定された遺伝子は、研究代表者らが先の連鎖解析で見出した7q11に存在していた。近年、脳動脈瘤においてもゲノムワイド関連解析(GWAS)が行われているが、検出された関連遺伝子は、かつての連鎖解析で検出された領域と全く一致していない。いわゆる「missing heritability」を検出するため、本研究のように遺伝的背景が濃厚な家系に注目した網羅的解析は有用であると考えられた。本分野においては一塩基置換(single nucleotide polymorphism: SNP)を用いた解析が一般的だが、発症メカニズムとの機能的な関連を見出すには至っておらず、構造多型(structural variation: SV)を含めた解析が不可欠である。そこで、本年度は家系内に7人の罹患者を有する大家系の発端者を対照に、次世代シーケンサーSOLiD4(ライフテクノロジーズ)を用い、paired-end mapping法により全ゲノム配列決定およびSVの同定を行った。

合計72,765,020,758塩基長の出力を得、平均coverageは23.64であった。ここからBioScope(ライフテクノロジーズ)を用いてSVの抽出を行ったところ、2,342個の大きな欠失・挿入が検出された。このうち、遺伝子領域に存在するものは877個、さらにコーディング領域を含むものは190個であった。さらにここから疾患発症に関わるものをフィルタリングしていく必要がある。そのための方法としてゲノムワイドで家系内連鎖解析を行い、LOD値が正の領域を採用するという方法が使われる。そこで、本家系の発端者を含む罹患者4例と非罹患者3例について、Omni1-quad SNP array(イルミナ)を用いて、全ゲノムにわたりおよそ100万SNPのジェノタイピングを行い、ゲノムワイド連鎖解析も行った。本家系は不完全浸透の優性遺伝形式をとっているので、家系内浸透率でパラメトリック連鎖解析を行い、多点HLOD値が正の領域と今回検出されたSVの重なりをみた。その結果、合計23個のSVにまで絞り込めた。現在、SNPデータを用いたComparative Genomic Hybridization法(SNP-CGH)による検出データのバリデーションと家系内伝達の検証を進めているところである。通常の連鎖解析に加え、新たにIBDセグメント解析を終えた。これにより罹患者で共有されているヴァリアントを高精度に予測することが可能となった。すでに23個のSVにまで絞り込み、SNPデータを用いたComparative Genomic Hybridization法(SNP-CGH)による検出データのバリデーションと家系内伝達の検証を進めている有望な構造多型等のバリエーションが検出された場合には、多数の患者・対照サンプルでジェノタイピングをおこない関連解析を行う。そのために効率の良い遺伝子タイピング法を開発する。有意な関連が示された場合には機能解析も行う。脳動脈瘤に特有な遺伝子多型の大量遺伝子タイピング法を開発し、いくつかのpopulationで、脳動脈瘤患者サンプルと、保有する脳動脈瘤がないことが分かっているコントロールサンプルを用いて、関連解析を行う。それとともに機能解析を進める主には、上記計画に研究費が費やされる。主には、上記計画に研究費が費やされる。
音韻論的知見に立脚したロシア語イントネーションの記述体系の構築

ロシア語のイントネーションパタンは何種類あるのかを明らかにするために、Imitation taskと呼ばれる手法を用いた実験を行った。Imitation taskとは、自然発話の基本周波数(FO)曲線の一部を操作した一連の刺激音を分析・再合成を用いて作り、その刺激音を被験者に聞かせ、聞いたものを真似て発話させ、発話された音声のFO曲線を計測するという、イントネーションのカテゴリーを探求する有用な手法の一つであると考えられているものである。実験の目的は、下降のタイミングの異なるFO曲線が、カテゴリカルに異なる2種類のイントネーションパタンなのか、それとも単一のパタンなのかを明らかにすることである。実験はまず日本在住のロシア人2人を対象に行った。比較的良好な結果が得られたことから、同様の実験をモスクワ(ロシア)で被験者4人を対象に行った。実験結果は、下降のタイミングの異なるFO曲線がカテゴリカルに異なる2種類のイントネーションパタンであるとする見解を支持するものであった。この結果は、ロシア語にはFO下降のタイミングによって区別される2種類の下降パタンが存在することを示すとともに、Imitation task手法がイントネーションのカテゴリを探求する手法として有用なものであることを確認するものとなった。日本在住のロシア人2人を対象に行った実験結果の報告は、第18回日本音声学会全国大会で行うとともに、『ロシア語研究』17号で行った。モスクワで行った実験結果も含めたより詳細な議論は、2005年6月にオランダで行われるBetween Stress and Tone Conferenceで発表することが決定している。第1に、単純な統語構造を持つ文(短文の平叙文)の朗読音声を対象にした音響実験を行ない、ロシア語における最も中立的なイントネーションパタンを明らかにする試みを行った。特に、発話速度や声域(pitch range)の変化という音声的要因により、イントネーションパタンがどのように変動するかを調査した。研究成果は、日本言語学会、日本音声学会、ロシア語研究会(木二会)にて口頭発表、国際学会Speech Prosody2004にてポスター発表するとともに、ロシア語研究会学会誌『ロシア語研究』に雑誌論文として発表した。第2に、ロシア語におけるyes-no疑問文とwh疑問文におけるイントネーションパタンの音響的な差異を明らかにする実験を行い、それらのパタンを妥当に表示できる音韻論的解釈を提案する試みを行った。研究成果は日本ロシア文学会にて口頭発表するとともに、日本ロシア文学会の学会誌『ロシア語・ロシア文学研究』に雑誌論文として発表した。第3にロシア語イントネーションを通言語的な観点から考察するために日本語のイントネーションの研究も行った。まず、日本語の自発音声のイントネーションの記述体系の構築に携わった。研究成果は、日本音声学会学会誌『音声研究』に発表している。次に、日本語諸方言(とくに無アクセント方言)のイントネーションパタンを調査するために、九州や東北地方の方言調査を行った(この調査の報告はまだ行っていない)。
悪性腫瘍の制御に関わる新規標的分子の特定と新たな抗癌療法の開発

本研究では、エンドリソソーム性アスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンEが正常細胞に影響を及ぼすことなく抗腫瘍効果を発揮することに着目し、カテプシンEを用いた新たな抗癌療法の開発検討を行うと共に、カテプシンEの腫瘍免疫における役割について検討した。カテプシンEは癌細胞特異的アポトーシス誘導因子であるTRAILを癌細胞膜上より切断、遊離すること等の複数の機構を介して抗腫瘍効果を発揮する。前立腺癌細胞に対してカテプシンEと抗癌剤ドキソルビシンを併用投与した結果、抗腫瘍効果が相乗的に発揮されることが前年度までにin vitroおよびin vivoの実験系にて明らかとなった。今年度においては、各種口腔癌細胞株に対して、カテプシンEと抗癌剤ドセタキセルを併用投与することによって、癌細胞の増殖抑制効果を相乗的に発揮することが、in vitroにおけるisobolographic解析を用いて明らかとなった。また、その腫瘍増殖抑制効果はTRAILの受容体であるDR4、DR5等の発現や細胞内抗アポトーシス因子c-FLIPの発現が変動することによって、引き起こされたものであることがわかった。また、in vivoにおける解析では、カテプシンEの腫瘍内直接投与では、主要な臓器への影響はほとんど認めず、腫瘍増殖抑制効果が示された。さらにカテプシンE発現量の異なる遺伝子改変マウスに皮膚癌誘発実験を行ったところ、カテプシンE発現量に応じて腫瘍周囲に免疫系細胞の浸潤を認め、その結果、腫瘍の増殖・悪性転化が抑制されていることが示唆された。これらのことからカテプシンEが複数の機構を介して抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなり、また、カテプシンEを外来性に投与した場合、その効果は通常用いられている抗癌剤と併用可能であり、両者の投与量を減じた副作用の少ない抗癌療法の実現が期待された。本研究では、エンドリソソーム性アスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンEと抗癌剤との併用により為害性が少なく、かつ細胞種に限定されない増殖抑制効率の高い抗癌療法の検討を行った。In vitroにおける解析では、これまでの報告でカテプシンE誘導性アポトーシスに比較的感受性の低い癌細胞株に対して併用投与実験を行った。併用する抗癌剤としては従来から用いられている抗癌剤(ドキソルビシン)を使用した。また、そのメカニズムについて、TRAILと各種TRAILレセプターの発現量およびその下流にあるアポトーシスシグナル伝達に関与する分子群の動態をタンパクレベル及びmRNAレベルにおいて、ウェスタンブロット法およびリアルタイムRT-PCR法等を用いて解析した。その結果、それぞれを単独投与させた場合に比べ、両剤を併用投与することによって癌細胞の増殖を相乗的に抑制することが明らかとなった。さらにその腫瘍増殖抑制効果は抗癌剤によってTRAIL誘導性アポトーシスに関与する分子であるc-FLIPの発現減少が誘導された結果もたらされたものであることが示唆された。In vivoにおける解析では、ヌードマウスに前述の癌細胞を移植し、カテプシンEと抗癌剤の単独投与実験および併用投与実験を行った。その結果、それぞれの単独投与に比べて両剤の併用投与時に明らかな腫瘍増殖抑制効果を示した。これらのことからカテプシンEと抗癌剤を併用することで、相乗的な腫瘍抑制効果が発揮されることが示唆された。今後は、カテプシンEと抗癌剤との組み合わせの探索や他の癌細胞株に対してもカテプシンE誘導性アポトーシス感受性と関わる分子について更なる解析を行っている。また、in vivoにおけるカテプシンEと抗癌剤との併用効果のメカニズムについても解析を行う予定である。
現代朝鮮語における接続形の構造と意味に関する総合的研究

29年度は、年次計画の2年目にも記載したとおり、「接続形が含みうるTAM形式」「接続形に後接可能な語尾」について研究を進めた。一つ目の観点に関しては、本研究で対象とする全ての接続形とアスペクト、テンス、モダリティを表す文法要素との結合の可否を検討したうえで、結合した際の接続形とTAM要素の意味がどのように制限されるかを考察するものである。このテーマに関する成果の一部を、2017年8月に東京大学で開催された国際会議Role and Reference Grammar 2017にて`Modality in Adverbial Clauses and Clause Linkage in Korean'という題目で発表した。二つ目の観点「接続形に後接可能な語尾」についても1年目に引き続き考察を進め、各接続形の従属度が高くなるほど、後接しうる助詞(計画書では語尾とした)の種類も多くなるということを明らかにした。さらに、助詞が後接すると接続形の意味自体も制限を受けることを指摘した。当初の計画では「節の同主語、異主語」についても考察する予定であったが、先行研究でもある程度記述があるため、代わりにこれまでまとまった研究のなかった、接続形と述語の語彙的性質との関係について研究を行った。これに関しては、接続形の従属度が高ければ高いほど述語の用言のクラスが制限されるようになるということを指摘し、どのような用言の性質によって接続形の意味が左右されるかを明らかにした。本年度は最終年度であるため、今までの研究の成果を博士論文にまとめるため、執筆作業に専念した。30年度中には最終的な成果を提出する予定である。また、研究計画書にあった以外にも補助動詞の-(a/e) noh-「-ておく」について論文を執筆し、『韓国語学年報』(神田外語大学韓国語学会)に投稿済みである。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、現代朝鮮語の接続形(日本語の接続助詞に相当)を対象とし、これに関わる様々な問題、具体的にはa.接続形が含みうるテンス、アスペクト、ムード形式、b.節の同(異)主語(switch reference)、c.接続形に後接可能な助詞、d.節連接(clause linkage)、e.従属節の主節化(insubordination)について節の独立度という観点から明らかにしようとするものである。当該年度は、研究実施計画通り、「21世紀世宗計画最終成果物」コーパスを用いて用例を収集、分析した。上のcの問題について研究し、その成果を2件発表した。1件は''Converb + topic marker' conditionals in Korean'という題目で、国際学会にてポスター発表した。もう1件は「現代朝鮮語の逆条件を表す「副動詞+とりたて」」という題目で国内学会にて口頭発表した。また、eの観点に関して、以前口頭発表していた内容を論文にまとめ、「現代朝鮮語の「従属節の主節化」における節の構造とモダリティ」という題目で学会誌に投稿し、現在審査中である。さらに、aの問題、特に接続形がムード形式を含む場合について、接続形の研究にも理論的に大きく寄与するであろうRole and Reference Grammarの枠組みを利用し研究した。その成果の一部を発表するため、国際学会に'Modality in Adverbial Clauses and Clause Linkage in Korean'という題目で発表を申し込んでおり、こちらも現在審査中である。当初の研究実施計画通りに研究を進め、成果を発表することができた。しかし、ここまで研究を進めてきて、述語の性質からみた接続形の意味についても考察する必要があると判断たため、用例の分析を進めつつ、新たに文献等を収集しているところである。韓国で刊行されている文献についてはあまり収集することができなかったため、こちらも収集が必要である。

また、研究計画書にあった以外にも補助動詞の-(a/e) noh-「-ておく」について論文を執筆し、『韓国語学年報』(神田外語大学韓国語学会)に投稿済みである。今後は、a.接続形が含みうるテンス、アスペクト、ムード形式についてさらに研究を進め、さらに上記「現在までの進捗状況」で述べたように、述語の性質からみた接続形の意味についての考察も行う予定である。次が最終年度にあたるため、これまでの研究成果を博士論文としてまとめていく。29年度が最終年度であるため、記入しない。
未熟B細胞に由来するリンパ芽球性白血病・リンパ腫に特異的なマーカーのクローニング

precursor B細胞に由来する白血病、リンパ腫に特異性を示すマウス単クローン抗体WH2及びWH14の反応性についてさらに検討を加えた。1.WH2の特性:1)正常人末梢血液単核球との反応性を二重染色法を用いてFlowcytometryにて検討(n=4)した。CD20陽性B細胞及びCD3陽性T細胞のいずれにも約50%にWH2陽性細胞を認めた。また、リンパ腫に対してはB細胞性リンパ腫では21例中17例、T細胞性リンパ腫では7例中4例にそれぞれ陽性を示した。すなわち、WH2は未熟なB、T細胞の他、成熟したB、T細胞の一部にも反応を示し、未熟なリンパ球から成熟したリンパ球にかけて発現する分化抗原を認識していることが示唆された。2)HBL-3(precursor B細胞由来,hybridoma作製時にimmunogenとして用いている),Molt3(T cell由来),U937(単球由来)に対してWH2のmodulationを検討した。抗原抗体複合物のcapping及びinternalizationはHBL-3のみにみられ、他2種の細胞株では認められなかった。3.WH2,WH14の認識する抗原の遺伝子クローニング:lymphoblast cell lineから得られたcDNAlibraryから、WH2、WH14が認識する抗原をcodeする遺伝子配列をクローニングするため、マウス腹腔内で濃縮されたWH2、WH14抗体を用いてimmunoscreeningを行っている。しかし、現在のところ、陽性クローンは得られていない。
多剤耐性癌細胞に対するP糖蛋白特異的細胞傷害性T細胞の誘導とIL-4による調節

癌化学療法中にしばしば認められる多剤耐性癌細胞は、多剤耐性化に伴って分子量170kDのP糖蛋白を発現しこれが薬物のeffluxを促進することによって多剤耐性を示す。我々は多剤耐性細胞を免疫学的に排除することが可能であるかどうかについて検討した。Adriamycinで誘導したマウスの多剤耐性白血病細胞株P388/ADRは細胞表面にp糖蛋白を発現しており、このp糖蛋白は強い免疫原性を示してCTLを誘導した。このCTLはP糖蛋白特異であり、P糖蛋白を発現していない親株P388に細胞障害性は認めなかった。一方、P糖蛋白発現の調節因子については殆ど分かっていないが、我々は、IL-4がP糖蛋白をdown-regulateすることを発見した。生体内では刺激に応じてTリンパ球がIL-4を分泌するが、これが生体内でP糖蛋白特異的CTLの産生にどのような影響を及ぼすかについては不明で今後の検討を必要とする。(1)多剤耐性白血病細胞株P388/ADRをstimulatorに、BDF1マウス脾細胞をresponderとしてmixed lymphocyte and tumor cell culture(MLTC)を行うことによりCTLを得た。P糖蛋白特異的モノクローナル抗体C219はこのCTL活性をdose dependentに抑制し、得られたCTLはP糖蛋白に特異的であることが分かった。このCTLを多剤耐性白血病マウスに投与してin vivoでの効果について検討中である。(2)P338/ADRをIL-4存在下で培養するとP糖蛋白のdown-regulationが起こる。IL-4存在下で培養すると蛍光強度(mean fluorescence channel)及びP糖蛋白陽性細胞は著明に減少した。この効果は抗IL-4モノクローナル抗体で抑制された。このDown regulationを受けたP388/ADRをstimulatorとしてMLTCを行ったがP糖蛋白特異的CTLは誘導されなかった。このことより、p糖蛋白が強力な免疫原として働くことが示された。
異常原子価3d遷移金属を発光中心とする広帯域光増幅器用結晶化ガラス材料の開発

近赤外波長域に広帯域発光を示す光増幅器用3d遷移金属イオン含有透明結晶化ガラスの開発を目指した.Cr4+イオンを安定に固溶し得る結晶化ガラスを作製,熱処理前後の基礎光物性評価を行った.Zn2SiO4, Mg2SiO4, Li2ZnSiO4結晶はd2電子配置=4価の状態で安定に固溶する.作製した試料の発光スペクトル,蛍光寿命,量子収率を評価した所,結晶化後はCr4+に基づく1.11.5μmの波長領域に広帯域発光を示した.Mg2SiO4試料のみ,Cr3+イオンに基づく,0.9μm付近の発光を示した.他の2試料に比べ,Li2ZnSiO4析出結晶化ガラス試料は長い蛍光寿命と高い量子効率を示した.近赤外波長域に広帯域発光を示す光増幅器用3d遷移金属イオン含有透明結晶化ガラスの開発を目指した.Cr4+イオンを安定に固溶し得る結晶化ガラスを作製,熱処理前後の基礎光物性評価を行った.Zn2SiO4, Mg2SiO4, Li2ZnSiO4結晶はd2電子配置=4価の状態で安定に固溶する.作製した試料の発光スペクトル,蛍光寿命,量子収率を評価した所,結晶化後はCr4+に基づく1.11.5μmの波長領域に広帯域発光を示した.Mg2SiO4試料のみ,Cr3+イオンに基づく,0.9μm付近の発光を示した.他の2試料に比べ,Li2ZnSiO4析出結晶化ガラス試料は長い蛍光寿命と高い量子効率を示した.超広帯域波長多重光ファイバ通信実現のため,近赤外波長域に広帯域発光を示す光増幅器用3d遷移金属イオン含有透明結晶化ガラスの開発を目指した.そのため,通常安定な3価や6価でなく,クロム(IV)イオンを安定化できる酸化物結晶の作製と評価,同結晶を析出できる結晶化ガラス組成の探索と結晶析出のための熱処理条件の最適化,析出結晶の粒径,ガラスマトリックスとの屈折率差と光透過率の関係解明,結晶中およびマトリックス中に存在するクロムイオンの価数状態と光物性の調査を行った.まず,Cr4+イオンを安定に固溶し得る結晶化ガラスの組成探索と母ガラス作製,熱処理前後の基礎光物性評価を行った.Zn2SiO4, Mg2SiO4, Li2ZnSiO4結晶はそれぞれZnO4やSiO4の四面体サイトを有するために,クロムはd2電子配置=4価の状態で安定に固溶する.ターゲット結晶の構成成分を含み,かつ適度な熱的安定性が期待されるケイ酸塩組成のガラスを溶融法で作製した.得られたガラスは何種類かの温度で熱処理し,析出結晶とその粒径をXRD等により確認した.各試料はダイアモンドカッターで切削加工研磨,光物性測定に供した.作製した試料の発光スペクトル,蛍光寿命,量子収率を評価した.X線回折により,目的組成のナノ結晶が析出していることを確認した.いずれの試料も熱処理結晶化後はCr4+に基づく1.11.5μmの波長領域に広帯域発光を示した.Mg2SiO4試料のみ,Cr3+イオンに基づく,0.9μm付近の発光を示した.他の2試料に比べ,Li2ZnSiO4析出結晶化ガラス試料は長い蛍光寿命と高い量子効率を示した.Tanabe-Suganoダイアグラムより検討した結果,同試料は結晶場強度が強く,1E準位から3A基底状態へのスピン禁制遷移が支配的であったのに対し,Zn2SiO4結晶析出試料は,結晶場強度が弱く,長波長発光を示すが,3重項間のスピン許容遷移が優勢になるため,蛍光寿命が短かったと考察された.近赤外に広帯域発光を示す3d遷移金属イオン含有ガラスをいくつかの異なる組成において溶融法により作製し,熱処理により,Cr4+イオンを含有した結晶化ガラスを作製した.Cr4+イオンを安定に固溶し得る結晶化ガラスの組成探索と母ガラス作製,熱処理前後の基礎光物性評価を行った.Zn2SiO4, Mg2SiO4, Li2ZnSiO4結晶はそれぞれZnO4やSiO4の四面体サイトを有するために,クロムはd2電子配置=4価の状態で安定に固溶する.ターゲット結晶の構成成分を含み,かつ適度な熱的安定性が期待されるケイ酸塩組成のガラスを溶融法で作製した.得られたガラスは何種類かの温度で熱処理し,析出結晶とその粒径をXRD等により確認した.各試料は光物性測定に供し,発光スペクトル,蛍光寿命,量子収率を評価した.X線回折により,目的組成のナノ結晶が析出していることを確認した.いずれの試料も熱処理結晶化後はCr4+に基づく1.11.5μmの波長領域に広帯域発光を示した.Mg2SiO4試料のみ,Cr3+イオンに基づく,0.9μm付近の発光を示した.他の2試料に比べ,Li2ZnSiO4析出結晶化ガラス試料は長い蛍光寿命と高い量子効率を示した.Tanabe-Suganoダイアグラムより検討した結果,同試料は結晶場強度が強く,1E準位から3A基底状態へのスピン禁制遷移が支配的であったのに対し,Zn2SiO4結晶析出試料は,結晶場強度が弱く,長波長発光を示すが,3重項間のスピン許容遷移が優勢になるため,蛍光寿命が短かったと考察された.無機材料科学Cr4+イオン状態を安定に固溶できる

ケイ酸塩ナノ結晶を析出させた,3種類の結晶化ガラス試料の作製に成功した.いずれも母ガラスはCr3+イオンを含んでいたが,熱処理,結晶析出後に4価が安定に固溶され,着色が変化した.結晶化後にはCr4+イオン特有の波長1μm以上の長波長発光が観測され,光ファイバ通信波長域に広帯域な発光を得ることができた.中でもLi2ZnSiO4結晶析出試料は長い蛍光寿命と高い量子効率を確認できた.長い蛍光寿命と高い量子効率を確認できたLi2ZnSiO4結晶析出結晶化ガラス試料について,蛍光スペクトル特性や蛍光寿命の評価を進めつつ,母ガラス組成,熱処理条件の最適化,添加Cr濃度の最適化,光増幅実験を行う.
穀物の間欠乾燥プロセスのモデル同定と適応制御

穀物初期水分や乾燥空気温度の変動の影響を抑制し、品質を維持した効率的な乾燥プロセスを達成する制御方法の開発のために以下の項目について検討した。1.乾燥プロセスのシステム同定層内温度分布、水分分布が無視できる薄層乾燥プロセス、薄層の直列結合系を想定した厚層乾燥プロセス、更に、簡略な乾燥式を近似として用いた厚層乾燥プロセスについて、それぞれ状態空間モデルの検討を行なった。その結果、入排気の温度のみから穀物水分を推定する1入力1出力系とシステムを見做し、Kalman filterによる推定により、穀物水分の安定した推定が可能であることがわかった。2.品質のモデリング(品質評価関数の作成)食味との相関が認められる発芽勢・率を品質指標として用い、初期水分、穀温との関係を定式化した。これにより、乾燥の進行に伴って、発芽率を維持するための許容乾燥空気温度を明らかにした。3.多変数制御システムの設計と評価品質モデルに基づく乾燥空気温度の制御および2槽モデルに基づく乾燥部滞留時間の制御を行なうルール形適応制御について検討した。その結果、入排気温度、穀温等から推定される乾燥部出口での穀物水分を制御するPIフィードバック方式による滞留時間制御システムの設計・開発を行ない、初期水分や乾燥空気温度の変動に対して十分な応答が得られることを確認した。今後、適用範囲の拡大のために他の品質指標を含む品質のモデリング、水分推定モデルの精度向上など、実用化技術への対応のための試験的研究の準備を進めている。本年度は、穀物、主に籾の間欠乾燥プロセスのシスム同定を行い、実験及び考察より以下の知見を得た。1.間欠乾燥プロセスを乾燥サブプロセスと休止サブプロセスに分け、両者における制御量、操作量、計測入力、外乱等を明らかにした。考察の結果、収穫時の穀物水分分布が乾燥開始時の乾燥プロセスに大きな影響を与えることが分かった。2.乾燥サブプロセスにおける穀物薄層乾燥のモデル化を行い、乾燥空気の入排気状態から穀物温度と水分を推定する自己回帰モデル(ARモデル)を同定した。また、入排気の温度と湿度について、応答遅れなしに計測することが高い同定精度の達成に不可欠であるとの知見が得られた。3.広範な乾燥デ-タの生成のために、多品種の籾について薄層乾燥実験を行い、その乾燥特性を求めた。4.熱・物質収支式より誘導した状態方程式と自己回帰モデルとの関係を考察した結果、状態方程式から自己回帰モデル表現への誘導が可能であることを明らかにした。これにより、入排気状態から穀物水分・温度の推定を可能とするばかりでなく、モデル同定の精度に影響を与える要因の評価法が見出され、オンライン同定の精度を高めるための知見が得られた。5.休止サブプロセスについて、穀物粒内の水分移動を記述する状態方程式を2槽モデルおよび玄米・籾殻の乾燥実験の結果より求めた。本年度は、「品質基準評価関数の作成」と「多変数制御システムの設計」を目的とし、以下の知見を得た。1.品質指標として、ビール麦種子の発芽勢率を取り上げた。初期含水率と材料温度を設定した条件下で乾燥処理した種子の発芽勢率を測定した。ただし、試料の乾燥特性曲線を求め、2槽モデルの適用性を確認し、それに基づく熱収支式から試料温度を推算し、乾燥時間により試料温度を制御する方法を用いた。実験の結果、初期含水率が高い程、発芽勢率の熱感性が高く、試料温度を正確に制御する必要を認めた。例えば、初期含水率約50%d.b.では、試料温度40°C程度で発芽率が低下し始めた。したがって、初期含水率が比較的高い乾燥初期ほど試料温度を精密に制御する必要があることが分かった。重回帰分析により、初期含水率、試料温度の関数として発芽勢率を推定する品質予測式を得た。2.循環式乾燥機を用いた実験を通じて、乾燥過程での穀物重量、入排気の温湿度、穀物層内温度、入気側及び排気側の穀物温度の変化を測定し、試料含水率を推定可能な項目を検討した。その結果、実験室レベルでは、重量による穀物含水率の精度良い推定が可能であることがわかった。

さらに、重量より推算した試料含水率とその他の測定項目との相関を調ベ、穀物層出口の排気側穀温と試料含水率との間に比較的高い相関を見出した。同箇所での穀温を測定し、含水率を推定、制御する制御システムを自己回帰モデルを用いて記述した。ただし、穀物層入口-出口間での排気側穀温の温度差も試料含水率と相関する傾向を示したが、その検討に十分な実験結果が得られなかったため、出口部の穀温による試料含水率の間接測定について、検討を継続することとした。本年度は「制御システムの検証および評価」を行い、以下の知見を得た。1.計算機シミュレーションにより発生させた乾燥過程について、カルマンフィルタによる穀物水分の推定を行い、乾燥開始初期を除いて精度の良い推定が可能であることを確認した。2.穀物の乾燥部滞留時間の制御に関して、カルマンフィルタによる乾燥部出口の穀物水分の推定を試み、滞留時間操作による出口水分の変動の推定が可能であることを明らかにした。3.穀物の乾燥部滞留時間の制御に、偏差と微分操作量の平方和の積分値を評価関数とする速度形PIコントローラを採用し、乾燥部入口の穀物水分と入気温度のステップ状変動に対する出口穀物水分の応答を調べた。その結果、初期水分の変動に関して、乾燥空気温度30,40,50°Cの場合、出口水分は各々1.0,1.5,2.0%程度,一時的に変動し影響を受けるが、全体的には出口水分は設定水分とほぼ一致した。しかし、入気温度の変動に対しては、出口水分の変動は大きく、±4%程度の変動は避けられず、温度変化に応じてゲインを調整するゲイン調整型コントローラが好ましいことがわかった。4.穀物の間欠乾燥において、乾燥・休止時間を2槽モデルから導出されるθ_k,θ_Tとし、それに対応する乾燥部出口の穀物水分を設定値として穀物の乾燥部滞留時間を制御する方式を明らかにした。乾燥時間θ_kは品質モデルに基づいて、例えば、発芽率の維持に適した許容乾燥空気温度から決定されるが、水分低下に伴い許容乾燥空気温度が変化するので、品質モデルを組み込んだルール型適応制御システムを提案した。今後の課題として、品質モデルの品質指標の種類とその範囲の拡大、乾燥開始初期におけるモデル同定の精度向上、更に、実際規模へのスケールアップに際しての制御システムの適用方法などの問題があり、実用化を目的とした試験研究が今後必要と考えられる。
ＲＮＡを娘細胞に不均等に分配する二種類のメカニズムの解析

RNAの非対称分配は様々な発生過程における非対称細胞分裂に重要な役割を果たしている。また、初期発生における胚葉の分離は、発生過程を理解する上で重要なテーマである。我々はホヤの胚を用いて、Not転写因子をコードするmRNAの中胚葉割球への非対称な分配が、内中胚葉の分離に関わっていることを示してきた。ホヤ胚において内胚葉と中胚葉の分離は16-32細胞期にかけて起こる。この過程を詳細に解析したところ、次のようなことがわかった。1.細胞分裂前の内・中胚葉割球の核はNot mRNAを転写しながら、将来の中胚葉割球側に移動する。2.核膜が崩壊する頃にNot mRNAが中胚葉側の細胞質に検出されようになる。3.Not mRNAを置き去りにしたまま、形成中の分裂装置が細胞の中央へと戻っていく。4.細胞質分裂が起こりNot mRNAは中胚葉割球のみに分配される。本年度は、我々は核の移動方向を決めるのに重要である細胞極性について解析を行った。その結果、PI3KとPTENが核の移動に関与していることが明らかとなった。PI3Kは、Phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2)をtriphosphate (PIP3)に変換するリン酸化酵素であり、逆の反応はPTENによって起こる。このシステムは、細胞分化・増殖や代謝、細胞移動、細胞骨格の再構築などに関与することが知られている。中・内胚葉をつくる親細胞の中で、PI3KとPIP3が将来の中胚葉側の表層(すなわち、核が移動していく先)に多く存在していることがわかった。PI3KやPTENのノックダウンや過剰発現は核の移動を阻害し、PIP3の局在を乱し、結果的にNot mRNAの非対称分配が失われた。よって、PI3KとPIP3が将来の中胚葉側の表層に片寄っていることで、そちらに向けて核が引き寄せられるということが判明した。24年度が最終年度であるため、記入しない。単一の受精卵から様々なタイプの細胞を作り出すために、胚は非対称分裂を繰り返す。このとき、二つの娘細胞は異なった発生運命を獲得するが、この非対称性をもたらす機構として、親細胞内で細胞分裂が始まるまでに何らかの因子が偏っており、その因子が二つの娘細胞に不均等に分配されることが重要である。本研究では細胞分裂時における非対称性制御プログラムに関して解析を行うことを目的としている。脊索動物のホヤの胚では、中内胚葉細胞が32細胞期に分裂する際に、中胚葉になる娘細胞にのみNot遺伝子のmRNAを分配することで中胚葉と内胚葉運命を分離していることが明らかになっている。そこで、Not mRNAの局在の維持に着目し、関与するタンパク質を同定することで局在維持のメカニズムの解明に取り組んだ。yeast three hybrid(Y3H)法を用いてNot mRNAと結合する可能性のあるタンパク質の候補を12種類同定した。これらのうち6種類について機能解析を行い、局在の維持に関与する可能性のあるタンパク質を2種類同定した。Not mRNAの局在の維持に関わる可能性があるClone6、15について、予想されるアミノ酸配列からドメイン解析を行った。その結果、Clone6にはふたつのCENP-B_Nドメイン、ひとつのCENP-Bドメインがあることが分かった。Clone15にはふたつのcoiled-coil領域と、ひとつのARK-bindingドメインがあることが分かった。

24年度が最終年度であるため、記入しない。yeast three hybrid法を研究室に導入し、局在の維持に関与する可能性のあるタンパク質を2種類同定することができた。この結果は、細胞内でのmRNA分配や局在の維持を理解する上で、大きく貢献する可能性がある。それぞれのタンパク質の抗体を作成し、その細胞内分布を明らかにする。さらに、プルダウンアッセイを行い、実際に候補タンパク質とNot mRNAが結合することを示していきたい。また、それぞれのタンパク質の機能を阻害したときに、その後の遺伝子発現がどのように変化するかも調べる必要がある。
抗がん剤の血液毒性を決定付ける薬物トランスポーターの役割

臨床報告で明らかになったOATP1B3,MRP2の遺伝子多型がdocetaxelの血液毒性リスクを決定するというメカニズムをin vitro試験から実証した。Docetaxelは、OATP1B3によって主に肝取り込みされることを明らかにするとともに、血液細胞もしくはその前駆細胞に発現するMRP2による排出機能の低下が、血球毒性につながる可能性を示唆する結果を得た。さらにこれら機能低下を組み入れた数理モデルを構築し、OATP1B3,MRP2の機能変動が血液毒性のリスク変動に与える影響について考察した。本研究では、抗がん剤の血液毒性に関わるトランスポーターの役割について明らかにすべく、臨床研究の結果、既にOATP1B3,MRP2の遺伝子多型とdocetaxelの引き起こす重篤な血液毒性の発現との関連が認められていることに着目し、docetaxelの毒性を決定するOATP1B3,MRP2の役割について、in vitro解析を実施した。その結果、docetaxelは、OATP1B3によって主に肝細胞中へ取り込まれていることが、遺伝子発現細胞ならびにヒト肝細胞を用いた取り込み実験の結果、明らかとなったことから、OATP1B3の遺伝子多型は、docetaxelの肝取り込みを抑制することで、クリアランスを低下させ、血中暴露が上昇した結果、副作用が増強したと考えることができる。一方で、MRP2の遺伝子多型については、docetaxelが代謝により肝消失することから胆汁排泄過程とは考えにくく、血球細胞上のMRP2の機能低下が、血球へのdocetaxelの暴露を上昇させたとする仮説をたて、その実証を試みた。まず、MRP2安定発現細胞を用いて、docetaxelの毒性を観察したところ、細胞内蓄積の上昇とともに殺細胞活性が増強された。一方で、ラット骨髄細胞を用いて、G-CSFによる誘導条件下での血球細胞のコロニー形成に対するdocetaxelの抑制作用について観察した結果、MRP2欠損ラットであるEHBRより採取した骨髄細胞や、MRP阻害剤であるMK571存在下でのコロニー形成に対するdocetaxelの阻害効果は、通常の状態より強く出ることが示唆された。以上の結果より、docetaxelの血液毒性とOATP1B3, MRP2の遺伝子多型との関連は、肝取り込みの低下による全身クリアランスの低下、血球での排出低下による血球での暴露上昇と別々のメカニズムによって生み出されている可能性を示唆することができた。本研究においては、過去の臨床研究より導かれたdocetaxelの血液毒性と薬物トランスポーターOATP1B3,MRP2の遺伝子多型との関連を見出したことに端を発し、抗がん剤の血液毒性を決定づける薬物トランスポーターの役割を解明するものである。本年度は、前年度までに得られたOATP1B3,MRP2がdocetaxelの輸送に関係するという事実に基づき、docetaxelの血中濃度推移、血球減少に与える影響をすべて考慮したPK/PDモデルを構築し、OATP1B1,MRP2の機能がどの程度変化した場合、好中球減少のリスクがどの程度高まるかについて、定量的なシミュレーションによる解析を実施した。Docetaxelのクリアランスや好中球減少に対する影響を規定するEC50値の個人間変動をモンテカルロシミュレーションにより再現し、一定のpopulationにおける重篤な好中球減少が起こる割合を推定した。その結果、先の臨床研究で発見されたOATP1B3.MRP2の遺伝子多型により、輸送機能が41%,36%にまで低下していれば、臨床報告と同様の好中球減少のリスク上昇が起こりうることを示すことができた。この業績は、現在海外学術誌に投稿準備中である。このような解析を通じることで、抗がん剤を基質とするトランスポーターの機能が変動した際に、抗がん剤による好中球減少のリスクを集団内のばらつきを考慮したうえで推定できる可能性が示唆された。さらに、この機能減少を定量的に説明するために、OATP1B3,MRP2について、それぞれヒト試験で用いうるプローブ薬物の探索を行っている。その結果、OATP1B3については、telmisartanが選択的基質として用いうること、また、MRP2については、肝シンチグラムによりGd-EOB-DTPAを用いて定量可能である可能性が示唆された。