hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
末梢血白血球遺伝子発現からの機能性精神障害の解明

機能性精神障害(統合失調症、気分障害など)を対象に、末梢血白血球遺伝子発現を指標にして病因候補遺伝子を抽出し、候補遺伝子との相関研究を行った。その結果、末梢血白血球のmRNA量は、統合失調症では、PDLIM5およびTGFBR2遺伝子発現量が、うつ病では、HDAC5およびCREB、VEGF遺伝子発現量が変化しており、状態像を示す候補遺伝子マーカーとして挙げられた。一方、疾患対照相関解析から、統合失調症ではPDE4B遺伝子、うつ病ではPCNT2遺伝子が、その発症の脆弱性に関与する疾患特異的マーカーと思われた。多くの精神疾患は、精神症状に加え、自律神経症状などの身体症状を伴うため、脳で起こっている遺伝子発現の変化を、末梢を循環している白血球の遺伝子発現を調べることによって推測できると考えている。今回、統合失調症およびうつ病での末梢血白血球遺伝子発現および遺伝子関連解析を行った。うつ病では、Histone deacetylase 5(HDAC5)およびcyclic AMP response element-binding protein 1(CREB)、vascular endothelial growthfactor (VEGF)遺伝子について検討し、統合失調症では、昨年うつ病で検討し報告したPDLIM5、免疫に関連するTransforminggrowthfactor-beta receptor 2(TGFBR2)遺伝子について検討した。それぞれ治療前患者末梢血白血球から抽出したmRNA分画を性、年齢の一致した健常対照群と比較した。その結果、うつ病群の末梢血白血球でのHDAC5およびCREB遺伝子mRNA発現量は、健常対照群と比較して上昇しており、抗うつ薬で治療後には、健常対照群と同等の発現量に回復した。VEGFmRNAも増加していたが、治療後に発現量は変化せず、関連解析でも有意な差はなかった。一方、統合失調症群末梢血白血球PDLIM5遺伝子mRNA発現量は、うつ病とは異なり、未治療では増加しており、慢性期では低下することが確認された。末梢血白血球のTGFBR2遺伝子発現量は、健常対照者に比較し、統合失調症では増加し、うつ病で変化が見られないことと異なっていた。PDLIM5とTGFBR2遺伝子の統合失調症との関連解析では、有意な相関は確認できなかった。以上から、末梢血白血球遺伝子発現を検討することで、精神障害の病態に接近できる可能性が確認された。遺伝子変化に注目し、機能性精神障害の生物学的指標を明らかにする目的でreal-time PCR法を用いて、末梢血白血球で発現しているmRNA量の測定、疾患対照相関解析を行った。PDE4B (phosphodiesterase4B)遺伝子は、家系解析から精神障害との報告があること、すでに精神障害関連遺伝子として報告のあるDISC1(disrupted in schizophrenia1)遺伝子と結合し、細胞内のcAMP量を調節すること、PDE4B阻害薬rolipramが精神症状を改善することなどから精神障害に関わる因子であることが推定され、末梢血白血球でmRNAが発現していることも分かっている。うつ病患者と健常対照者での末梢血白血球でのPDE4BmRNA発現量を比較し、うつ病の状態像と関連することを見出した。しかし、PDE4B遺伝子の疾患対照相関解析では有意な差は確認できず、うつ病の状態像を示すマーカーであると予想された。一方、統合失調症では、疾患対照相関解析からとPDE4B遺伝子の間には有意な相関がみられ、統合失調症の脆弱生を表す遺伝子マーカーと考えられた、DISC1遺伝子に結合する別のタンパク質PCNT2の末梢血白血球遺伝子発現は、うつ病患者の末梢血白血球で増加していることが報告されているため、PCNT2遺伝子とうつ病の疾患対照研究を行ったところ、うつ病とPCNT2遺伝子の間に有意な相関を見出し、うつ病の脆弱性遺伝子マーカーと考えられた。また、女性において、月経前症候群に関連する状態像マーカーとして、セロトニントランスポーター遺伝子、COMT遺伝子に注目して末梢血の遺伝子発現量を、健常対照者で性周期に合わせ解析したが、性周期に一致した発現量の変化は認められず、これらの遺伝子発現は性周期の影響を受けないと確認された。
経肺投与DDSの基盤確立に向けた肺胞I型/II型上皮細胞のタンパク質輸送機構解明

初代培養ラット肺胞上皮II型・I型細胞を用いて、アルブミンの輸送について比較解析したところ、取り込みはII型のほうがI型に比べて高く、またクラスリン介在性エンドサイトーシスによることが明らかとなった。一方、インスリンの取り込みは両細胞で同程度であり、クラスリンの関与は小さかった。ラット肺胞上皮II型由来のRLE-6TN細胞においてもインスリンはエンドサイトーシスによって取り込まれ、その取り込みはカチオン性ポリアミノ酸によって促進された。カチオン性ポリアミノ酸の効果は、ラットを用いたin vivoインスリン経肺投与実験でも認められた。これらの知見は新たな経肺投与製剤の開発のための情報として重要である。本研究は、経肺投与ドラッグデリバリーシステム(DDS)のための基盤を確立することを目的としている。本年度はラット肺胞上皮細胞の初代培養系を用い、I型およびII型上皮細胞の至適培養条件の確立とそれを用いたタンパク質輸送実験を行い以下の結果を得た。1)様々な条件検討の結果、II型上皮細胞はトリプシンおよびパーコール不連続密度勾配遠心法を用いて単離し、500万個/35mm dish播種し2日間培養したものをII型細胞、200万個/35mm dish播種し6日間培養したものをI型(様)細胞として用いることとした。II型細胞は立方上皮状で細胞内に特徴的なラメラ小体を有し、I型細胞は扁平上皮状であった。またII型ではSP-B,CINC-1の、I型ではRTI40,IGFBP6,mdr1aのmRNA発現が高く、II型からI型への形態転換に伴って遺伝子発現プロファイルも変化することが明らかとなった。2)FITCで蛍光標識したアルブミン、インスリン、トランスフェリン、IgG、デキストランの取り込みを解析したところ、アルブミン、インスリンでは他の基質に比べて高い取り込みクリアランスを示した。3)アルブミンについてさらに解析したところ、細胞タンパク質あたり、細胞1個あたりの取り込みともにII型のほうがI型に比べて高いこと、その取り込みは主に、クラスリン介在性エンドサイトーシスによることが明らかとなった。また、RITC標識デキストランとFITCデキストランを同時に用い細胞間隙輸送を補正することで、アルブミンの経細胞輸送経路の存在が示唆された。今後は、それぞれのタンパク質のII型細胞、I型細胞における取り込みの分子メカニズムの詳細について解析するとともに、取り込みの制御法についても検討し、経肺投与DDS開発の基盤情報を蓄積する。本研究は、高分子医薬の経肺投与ドラッグデリバリーシステム(DDS)開発のための基盤を確立することを目的としている。本年度はラット肺胞上皮の初代培養細胞、ラット肺胞上皮II型由来のRLE-6TN細胞およびラットを用いて、インスリンの輸送機構解析とその制御について検討し、以下の結果を得た。1)肺胞上皮II型・I型細胞間でインスリンの取り込み活性は同程度であった。両細胞におけるインスリンの取り込みにはエネルギー依存性、濃度依存性が認められ、エンドサイトーシスの関与が示された。ダイナミンGTPase阻害剤dynasoreによって、II型細胞におけるインスリン取り込みが著しく阻害され、ダイナミンの関与が示唆された。2)インスリンのRLE-6TN細胞への取り込みには、一部、クラスリン介在性エンドサイトーシスが関与することが示された。3)RLE-6TN細胞において、カチオン性ポリアミノ酸であるpoly-L-ornithine(PLO)共存によってインスリンの細胞内取り込みが著しく上昇し、その取り込みには新たにマクロピノサイトーシスが関与した。細胞内に取り込まれたインスリンは、一部、リソソームへ移行したが、PLO共存下ではインタクトなインスリンの細胞内からの消失半減期が延長した。4)ラットにインスリンを経肺投与した場合、インスリン単独に比べPLOの併用によって血中グルコース濃度は有意に低下し、PLOによるインスリンの吸収促進効果が観察された。今後は、カチオン性ポリアミノ酸によるインスリン取り込み促進効果の分子機構とその応用性ついて検討を進め、経肺投与DDS開発の基盤情報を蓄積する。本年度はラット肺胞上皮の初代培養細胞、肺胞上皮II型由来のRLE-6TN細胞、ラットを用いて、インスリンを中心に、輸送機構解析とその制御について検討し以下の結果を得た。1)ラット初代培養肺胞上皮I型・II型細胞一個あたりのFITC-インスリン取り込みクリアランスは、他の高分子(IgG、トランスフェリン、4および70kDaデキストラン)と比較して極めて高く、インスリンの取り込み過程には特殊なシステムが関与することが示唆された。FITC-アルブミンの取り込みは、FITC-インスリンと比較してI型細胞では同程度であったが、II型細胞ではさらに高い値を示した。2)ラット肺胞上皮II型由来のRLE-6TN細胞において、クラスリン重鎖に対するsiRNA処置でFITC-

アルブミンの取り込みが低下し、阻害剤を用いた機能解析実験と対応する結果が得られた。現在、エンドサイトーシスレセプターであるメガリンに対するsiRNAを用い、FITC-インスリンやアルブミンの取り込みに対する影響を解析中である。3) RLE-6TN細胞へのインスリン取り込みに対するカチオン性ポリアミノ酸の影響を検討し、ポリ-L-オルニチン、ポリ-L-リジンでFITC-インスリンの取り込み促進効果を認めた。そのメカニズムについて、少なくとも一部はカチオン性ポリアミノ酸によるインスリンの細胞膜表面への結合増大とそれに伴う取り込み増大であることが示された。カチオン性ポリアミノ酸によるインスリン取り込み促進効果はラットを用いたin vivoインスリン経肺投与実験でも観察され、また吸収促進のための至適な量比があることも判明した。これらの結果は、高分子医薬のDDS開発に向けて、有益な情報を提供するものと考える。
非イオン性インターヌクレオチド結合をもつDNAの合成と機能

近年、遺伝子の情報発現を抑制することによってエイズやガンのようなウイルス性疾患を治療する方法としてアンチセンス法が脚光を浴びている。高い細胞膜透過性、生体内酵素に対する高い安定性、およびDNA、RNA相補鎖に対する強い二重鎖形成能力が期待されるリン酸部に電苛をもたないオリゴDNA、すなわち非イオン性インターヌクレオチド結合を有するオリゴDNA、なかでも、適度な水溶性をもった、部分的に修飾を施したオリゴDNAは、このアンチセンス法に有効な物質として、その効果的化学合成法が強く望まれている化合物である。しかしながら、非イオン性インターヌクレオチドを有するDNAは塩基性条件下、極めて不安定であり、脱保護に過酷な塩基性条件を必要とするアシル系保護基を用いた現行の合成法ではその合成は困難であった。今回、本研究者らは、パラジウム触媒反応によって温和な条件下で容易に脱保護が可能なアリル系保護基を用い、メチルおよびフェニルホスホン酸ジエステル、メチル、エチル、およびフェニルリン酸トリエステルなどの非イオン性インターヌクレオチド結合を任意の位置に任意の数だけ導入したオリゴDNAを意のままに合成できる、きわめて一般性かつ柔軟性の高い方法を開発した。なお、フェニルホスホン酸ジエステルおよびフェニルリン酸トリエステル誘導体は本研究によって初めて合成されたものである。
急性炎症時好中球血管外遊走における血管内皮細胞内VASPの役割に関する研究

そして本年度の研究で以下の研究実績を得た.好中球血管外遊走時におけるactin baseの血管内皮細胞骨格変化に関する実験その結果、好中球血管内皮細胞下遊走の際の内皮細胞内F-actin, Myosin IIの活性化、内皮細胞内MLCリン酸化が認められ、好中球血管外遊走と血管内皮細胞骨格変化は相関することが確認された.好中球血管外遊走時における血管内皮細胞内VASPに関する実験以上より,血管内皮細胞内VASPリン酸化はPKAを介し結果的に細胞間透過性を低下させ好中球遊走を抑制した.これら炎症効果に関し今後検討を加え,VASPリン酸化を促進する因子,特にheat shock70に着目し次年度よりさらなるメカニズム解明のため研究予定である.
新しい有機合成反応とくに酸化反応の研究

エノールフォスフェイトを経由するα-ハロジケトン化合物のアルキル化反応エノールフォスフェイトはトリフェニルフォスフィンとα-ブロモジケトンより調製され、続いてギルマン試薬などの有機銅化合物を作用させるとアルキル化が進行することを見いだした。検討の結果、亜リン酸トリエチルを用いた場合に対応するα、β-不飽和ジケトンが高収率で得られることが分かった。本反応はエノールフォスフェイトを単離することなく一挙にアルキル化が進行する点で従来知られていた方法に比べて有用であり、様々の基質について中程度から高収率で目的のα、β-不飽和ケトンが得られる。トリフロロメタンスルホン酸無水物及びジフェニルスルホキシドを用いるナトリウムエノラートによるワンポットベンジル化反応ジフェニルスルホキシドにトリフロロメタンスルホン酸無水物を作用させた後、プロトンスポンジの存在下ベンジルアルコールを加え。反応させると活性なジフェニルアルコキシスルホニウム中間体が調製され、続いてナトリウムエノラートとの反応によりC-ベンジル化体が選択的に高収率で得られる事を見いだした。様々のベンジルタイプのアルコールにて高収率且つ選択的に目的物が得られ、求核種についても活性メチレン化合物だけでなく、ケトンやエステルのナトリウムエノラートを用いることが出来る。トリフロロメタンスルホン酸無水物を用いるベックマン転位を経るワンポットアミジン、エナミン合成法トルエン溶媒中オキシムにアミン存在下、トリフロロメタンスルホン酸無水物を作用させるとベックマン転位によりイミノカルボカチオン中間体を生じアミンで捕捉すればアミジンが、また、ナトリウムエノラートを用いるとエナミンが収率良く得られる。本反応は緩和な条件下、ルイス酸等を用いないで様々なオキシムからワンポットの反応でアミジン及びエナミンを中程度から高収率で与える。リン元素の還元力を有効に利用する新しい炭素-炭素結合生成反応の開発を目指して研究を行った。具体的には、3価のリン化合物によって2-ハロ-1,3-ジカルボニル化合物を還元して3位に脱離性の官能基を持つ中間体を調製した後、引き続いてアルキル銅試薬を用いて付加脱離反応を行い、3位に新しいアルキル基を選択的に導入する新しいタイプの炭素-炭素結合形成反応の開発を行った。すなわち、2-ブロモ-1,3-ジフェニルプロパン-1,3-ジオンに対するジメチルシアノ銅試薬を用いるメチル化反応をモデル反応として反応条件の検討を最初に行った。2-ハロ-1,3-ジカルボニル化合物から3位に脱離性の官能基を持つ中間体を生成させるため、3価のリン化合物としてトリエチルホスファイトを用いてPerkow反応によりエノールホスフェートを生成させた。生じたエノールホスフェートを単離することなく、引き続きジメチルシアノ銅試薬を用いて付加脱離反応の検討を行ったところ、ジメチルシアノ銅試薬のみでは反応は十分に進行せず、ルイス酸を加えると収率が向上することが分かった。様々なルイス酸を検討したところ、ボロントリフルオリドが最も良い結果を与え、1,3-ジフェニル-2-プロペンノンが高い収率(94%)で得られることが分かった。また、この反応の溶媒としてはエーテル系溶媒、その中でもテトラヒドロフランが最もよい溶媒であった。さらに、ジメチルシアノ銅試薬以外のアルキル銅試薬として、ジブチルシアノ銅試薬やジフェニルシアノ銅試薬を用いてブチル化反応やフェニル化反応を試みたところ、いずれの場合も中程度の収率(50-60%)で目的とするエノン体が得られることが分かった。
フランスにおける少子化対策法制の総合的研究

本研究は、フランスの少子化対策法制の根本にある考え方及びその全体像を明らかにすることを目的としている。フランスの少子化対策は、19世紀末の経営者による家族のための付加賃金に始まり、第一次及び第二次大戦をはさみながら、法的制度へと発展し、その対象も被用者から非被用者、さらには全国民へと拡大してきた。特に、1990年代の家族の貧困化、家族のきずなの弱体化の中で、出産奨励策としての位置付けを払しょくし、子どもと親のきずなを支援する一般施策へと展開してきた経緯が明らかとなった。また、フランスの家族政策のあり方については、その発展段階に対応し、家族機能社会化論、総合的家族政策論、「家族政策」否定論といったいくつかの考え方が存在し、それによって、家族政策の範囲をどう捉えるかも異なってくる。これは、わが国の少子化対策のあり方を考える上でも、参考になるものである。さらに、家族政策決定に際しては、専門家や関係団体等の意見を幅広く聴取する「家族会議」が重要な役割を果たしており、開かれた政策決定手法として示唆に富む。平成19年度は、フランスの社会保障各制度における少子化対策の具体的施策を明らかにすることを目的に、パリでの現地調査を中心とした研究を行った。具体的には、11月に研究者3名が共同で健康・社会連帯省(ministere de la Sante et et des solidarites)及びパリ市を訪れ、少子化対策の沿革、施策内容等に関する詳細かつ膨大な資料を収集したほか、少子化対策に関連する施策を調査するため、全国医療保険金庫(Caisse Nationale d'Assurance Maladie)、年金研究所(Observatoire des Retraites)、全国自律連帯金庫(Caisse Nationale de solidalite pourl'aotonomie)を訪問してヒアリングを行った。また、パリ大学の著名な社会保障法学者とも少子化問題に関する意見交換を行った。これらの調査結果の一部は、研究代表者が編集幹事を務めた「海外社会保障研究」の「フランス社会保障制度の現状と課題」に掲載された清水論文「フランスにおける家族政策」及び原田論文「フランスの高齢者介護制度の展開と課題」に生かされている。ちなみに、少子化対策という観点からは、幼児を抱える家族の親が要介護状態になったときにどのような社会的支援が用意されているのかも重要な要素になると考えられる。また、研究代表者の単著『変貌する世界と日本の年金-年金の基本原理から』第II部第1章「フランスの年金改革-社会保険方式の下での多様性と連帯」(pp65-110)においても、調査結果の一部が生かされている。これらの成果は、19年度の調査結果の一部であり、平成20年度に再度フランスを訪問して、不足する文献等を収集するとともに、少子化対策に関するインタビューを行うなどにより、フランスにおける少子化対策法制の全体像とその基本にあるものを明らかにしたいと考えている。また、アソシアション(association)と呼ばれる公益団体のうち、児童の養育・教育を行っている集団教育協会(Assocaition de Groupements Educatifs)を訪問し、その活動実態を調査した。このほか、引き続き関係資料の収集に努めるとともに、自立連帯金庫が主催してパリで行われた介護問題のシンポジウムに参加し意見交換を行った。以上の調査を踏まえ、フランスの少子化対策の全体像を明らかにすることを目的として「フランス少子化対策の系譜一出産奨励策から一般施策へ一」を執筆するとともに、調査の経過報告を「フランスの少子化対策」として社会保障の専門誌に掲載した。また、連携研究者である原田は、少子化対策の中心である出産支援策を取り上げ、「フランスにおける医療・出産保険と家族政策(一)(二)-出産支援の理念とその具体化の変遷-」を執筆した。
雄マウス求愛歌による繁殖機能促進メカニズムの解明

1雄のUSVs(超音波音声)とフェロモンの統合神経核の同定:雄のUSVsに対して雌が嗜好性を示すためには雄のフェロモンなどの嗅覚刺激との共提示が必要であることがこれまでの研究で明らかになっていた(Asaba et al., 2014)。本年度は、複数の刺激に由来する情報を統合する領域だと考えられており、前年度の実験により雄のフェロモンとUSVsの共提示により高い神経活性があることが検出された内側前頭前皮質に着目して、その神経活性と雌の行動との関連を調査した。免疫組織化学的手法を用いてc-fosタンパク質の発現を解析した結果、前辺縁皮質(PrL)において、雄フェロモンとUSVsを共提示した群では、対照群である溶媒とノイズを共提示した群に比べて、陽性細胞数が有意に多く観察された。再生音提示中の行動と相関分析を行った結果、PrLのc-fos陽性細胞数と超音波スピーカー探査行動の持続時間には、正の相関が認められた。このことから、雌はこの領域で雄の聴覚情報と嗅覚情報を統合し、嗜好性や接近行動を示すことが示唆された。2雄のUSVsが雌の生殖内分泌へ及ぼす効果の調査:超音波スピーカーによる雄のUSVsの提示により、雌の生殖内分泌中枢が活性化されるかを神経細胞単位で調査した。性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)のサージ状分泌を制御し、また排卵の誘発に関与する前腹側周囲核(AVPV)におけるキスペプチンニューロンと、GnRHのパルス状分泌とFSH分泌を制御し、卵胞発育に関与する弓状核(Arc)におけるキスペプチンニューロンの活性を、リン酸化cAMP応答配列結合タンパク(pCREB)を指標に二重免疫組織化学的手法により観察した。その結果、Arcにおいて、USVs提示群は、ノイズ提示群に比べて活性化キスペプチン陽性細胞の割合が高い傾向が見られた。これらの結果から、雄のUSVsはArcにおけるキスペプチンニューロンに作用し、卵胞発育を促進する可能性が示された。27年度が最終年度であるため、記入しない。雄マウスは雌マウスに出会うと、歌構造をもつ超音波音声を発するが、雌マウスにおける雄の求愛歌の受容と伝達に関わる神経回路と繁殖制御機構に対する効果は明らかにされていない。先行研究では、雄の求愛歌が雌の繁殖効率を促進させ、さらに雌マウスは雄の嗅覚刺激が存在している際に、異系統雄の歌へ嗜好性を示すことを明らかにしてきた。本課題は、雄マウスの求愛歌が雌の生殖機能を活性化するメカニズムを、嗅覚との感覚統合神経回路も含めて明らかにすることを目的としている。「雄マウス求愛歌が雌の交尾行動に及ぼす影響の調査」:性行動時における雄の歌の役割を調べるために、無声化処置を施した雄を作出し、偽処置の雄と比較して、雌の性行動が変化するかを調べた。その結果、偽処置雄提示群の雌は、無声化処置雄提示群の雌に比べて、雄への接近回数やその持続時間が有意に高くなることが明らかになった。このことから、雄の歌は雌の接近行動を誘起している可能性が考えられた。「求愛歌と雄フェロモンの統合神経核の同定」:雄フェロモンの存在下で、歌、あるいはノイズを提示された雌の脳内神経活動を観察した。In situハイブリダイゼーション法を用いて、前初期遺伝子であるC-fosを指標に脳全体を解析した結果、歌とフェロモンの共提示によって、前辺縁皮質が特異的に活性化していることがわかった。前辺縁皮質は感覚統合や意思決定に関連していることから、雌マウスは雄の嗅覚情報と聴覚情報を統合することで嗜好性を示すことが示唆された。これらの発見は、生物の繁殖に重要な雌雄間コミュニケーションを支える感覚統合と意思決定の神経基盤を理解する上で、重要な一歩となると考えられた。雄マウスは雌マウスに出会うと、歌構造をもつ超音波音声を発するが、雌マウスにおける雄の歌の受容と伝達に関わる神経回路と繁殖制御機構に対する効果は明らかにされていない。これまでの研究では、雌マウスは雄の嗅覚刺激が存在している際に、異系統雄の歌へ嗜好性を示すことを明らかにしてきた。そこで、本研究では、雄マウスの求愛歌が雌の生殖機能を活性化するメカニズムを、嗅覚との感覚統合神経回路も含めて明らかにすることを目的とし、行動解析及び内分泌、神経活動の変化を調査している。「雄の歌が雌の繁殖機能に及ぼす効果の調査」:性行動時における雄の歌の役割を調べるために、無声化処置を施した雄を作出し、偽処置の雄と比較して、雌の性行動が変化するかを調べた。その結果、偽処置雄提示群の雌は、無声化処置雄提示群の雌に比べて、雄への接近回数やその持続時間が有意に多くなった。in situハイブリダイゼーション法を用いて、前初期遺伝子であるc-fosを指標に脳全体を解析した結果、歌とフェロモンの共提示によって、前頭前皮質内側部が特異的に活性化していることがわかった。

前辺縁皮質は感覚統合や意思決定に関連していることから、雌マウスは雄の嗅覚情報と聴覚情報を統合することで嗜好性を示すことが示唆された。これらの発見は、生物の繁殖に重要な雌雄間コミュニケーションを支える感覚統合と意思決定の神経基盤を理解する上で、重要な一歩となると考えられた。1雄のUSVs(超音波音声)とフェロモンの統合神経核の同定:雄のUSVsに対して雌が嗜好性を示すためには雄のフェロモンなどの嗅覚刺激との共提示が必要であることがこれまでの研究で明らかになっていた(Asaba et al., 2014)。本年度は、複数の刺激に由来する情報を統合する領域だと考えられており、前年度の実験により雄のフェロモンとUSVsの共提示により高い神経活性があることが検出された内側前頭前皮質に着目して、その神経活性と雌の行動との関連を調査した。免疫組織化学的手法を用いてc-fosタンパク質の発現を解析した結果、前辺縁皮質(PrL)において、雄フェロモンとUSVsを共提示した群では、対照群である溶媒とノイズを共提示した群に比べて、陽性細胞数が有意に多く観察された。再生音提示中の行動と相関分析を行った結果、PrLのc-fos陽性細胞数と超音波スピーカー探査行動の持続時間には、正の相関が認められた。このことから、雌はこの領域で雄の聴覚情報と嗅覚情報を統合し、嗜好性や接近行動を示すことが示唆された。2雄のUSVsが雌の生殖内分泌へ及ぼす効果の調査:超音波スピーカーによる雄のUSVsの提示により、雌の生殖内分泌中枢が活性化されるかを神経細胞単位で調査した。性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)のサージ状分泌を制御し、また排卵の誘発に関与する前腹側周囲核(AVPV)におけるキスペプチンニューロンと、GnRHのパルス状分泌とFSH分泌を制御し、卵胞発育に関与する弓状核(Arc)におけるキスペプチンニューロンの活性を、リン酸化cAMP応答配列結合タンパク(pCREB)を指標に二重免疫組織化学的手法により観察した。その結果、Arcにおいて、USVs提示群は、ノイズ提示群に比べて活性化キスペプチン陽性細胞の割合が高い傾向が見られた。これらの結果から、雄のUSVsはArcにおけるキスペプチンニューロンに作用し、卵胞発育を促進する可能性が示された。in situハイブリダイゼーションを用いたc-fosの全脳マッピングにより、歌とフェロモンを提示された雌マウスの脳における反応を網羅的に解析し、前頭前皮質内側部が特異的に活性化していることがわかった。これにより、嗅覚-聴覚情報の統合部位も絞りこむことができ、おおむね順調に進展していると考えている。歌による生殖内分泌中枢の活性化については、神経活動の指標としてpCREB(リン酸化cAMP応答配列結合タンパク)を用いて視床下部のKisspeptin神経細胞の活性を二重免疫染色化学により解析することが可能になった。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後は、前辺縁皮質を中心にさらに解析を進め、神経活性特異的に人工的な抑制性Gタンパク受容体を発現させることでその神経活性を抑制できるDREADDs-Gi c-fos Tgマウスを駆使して人為的に抑制し、歌嗜好性が消失するのかを実証実験する。視床下部の生殖内分泌中枢については、歌と雄フェロモンの提示によりKisspeptin神経細胞の高い活性傾向が見られているため、例数を追加し検討していく。平行して、歌提示により雌のエストラジオールや黄体刺激ホルモンなどの性ホルモンの分泌が促進されるか調査する予定である。
癌浸潤並びに血管新生に共通に関わる分子装置の解析及び阻害剤開発に関する研究

乳癌を例とした解析の中で、GEP100-Arf6-AMAP1シグナルがEGF刺激による乳癌細胞の浸潤活性に重要であることを明らかにしてきた。申請者らの研究成果から、VEGF刺激による血管新生においてもGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが重要な役割を担う共通のシグナルであることを明らかにした。また、GEP100がPHドメインを介してリン酸化VEGFR-2と複合体を形成すること、VEGF刺激によるGEP100-Arf6-AMAP1シグナルの活性化はVEGFR-2の951番目のリン酸化チロシンを介していること、そしてGEP100/VEGFR-2の結合を阻害する低分子化合物を見い出した。さらに、病理学的解析からGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが創薬標的としての可能性があることが示された。本研究は、癌浸潤に特化した分子Arf6、AMAP1、GEP100が血管新生においても重要な役割を担う共通のシグナルであること、また、どのような分子機序で血管新生に関与しているのかを明らかにし、より効果的な癌浸潤阻害剤の開発に繋がる知見を提示することを目的としている。申請者は、低分子量Gタンパク質Arf6を中心とした浸潤に特化された分子装置の同定とそれらの蛋白質複合体形成のインターフェース構造に基づく癌細胞の浸潤・転移の特異的阻害剤の研究・開発を進めている。本研究期間では、以下の研究成果を得た。ヒト血管内皮細胞において、血管内皮増殖因子VEGF(vasucular endotherial growth factor)の刺激によってArf6が活性化されること、Arf6の活性化はGEP100を介していることを明らかにした。さらに、VEGF刺激によってチロシンリン酸化されるVEGFR-2のリン酸化サイトの中でも、951番目のチロシンリン酸化を介してGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが活性化されることを見いだした。GEP100、Arf6、AMAP1各々の発現抑制や、AMAP1とcortactin複合体形成の阻害は、血管内皮細胞のin vitroのtubular formation及び、マウス個体を用いたin vivo angiogenesisを阻害する結果を得ている。以上のことから、GEP100-Arf6-AMAP1シグナルは癌細胞の浸潤だけでなく、血管新生においても関わる共通のシグナルであることが分かった。血管新生のどのような現象にGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが関与しているか、現在解析を行っている。2.臨床標本を用いた妥当性の検討ヒト乳癌の病理検体を用い、GEP100の発現がヒト浸潤性乳管癌の約80%に観察されることを見いだした。また、皮膚の炎症部位の血管新生が誘導されている箇所においても、GEP100及びAMAP1の発現を確認した。これらの結果は、培養細胞で得られた知見が、病理組織でも反映されており、創薬標的としての可能性を強く示唆するものである。これまでに、GEP100-Arf6-AMAP1シグナルは癌細胞の浸潤だけでなく、血管新生においても関わる共通のシグナルであることを見いだし、VEGF/VEGFR-2シグナルにおけるGEP100の結合部位を同定した。さらに、このシグナルがVE-cadherinのエンドサイトーシスにも関与していることが、siRNAによる発現抑制実験により明らかになった。VE-cadherin動態にGEP100-Arf6-AMAP1シグナルがどのように関与しているか、解析を行っている。2.臨床標本を用いた妥当性の検討血管新生が過剰に生じている皮膚の炎症サンプルにおいて、GEP100,AMAP1が血管内皮細胞に発現していることを確認した。乳癌の病理サンプルにおいて、さらに検討を進めている。3.血管新生に必要な蛋白質複合体の構造解析と創薬分子標的の提示VEGF/VEGFR-2シグナルにおけるGEP100の結合に関して、構造解析を行うことを進めている。

また、GEP100はEGFRに結合することを明らかにしており、この結合を阻害する化合物を見いだしている。この化合物がVEGFR-2/GEP100の結合を阻害するか、癌細胞の浸潤・転移の特異的阻害剤のリード化合物になるか検討を行っている。本研究は、乳癌細胞の浸潤に重要な役割を担っているGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが血管新生においても重要な役割を担う共通のシグナルであること、また、どのような分子機序で血管新生に関与しているのかを明らかにし、より効果的な癌浸潤阻害剤の開発に繋がる知見を提示することを目的としている。癌浸潤と血管新生とに共通に用いられる分子装置を同定することで、それらの蛋白質複合体形成のインターフェース構造に基づく癌細胞の浸潤・転移の特異的阻害剤の研究・開発を進めている。本研究期間では、以下の研究成果を得た。乳癌細胞に浸潤に重要な役割を担うGEP100-Arf6-AMAP1シグナルは、VEGF刺激により誘導される血管新生過程で生じる血管内皮細胞の透過性に関与し、透過性制御に関わる接着分子VE-cadherinの細胞動態に関与することが分かった。2.臨床標本を用いた妥当性の検討乳癌の再発症例の組織切片を用いた病理学的解析から、GEP100は、乳癌の悪性度と相関のあるHER2陽性組織において発現が高い結果が得られ、再発のバイオマーカーになる可能性が示唆された。3.血管新生に必要な蛋白質複合体の構造解析と創薬分子標的の提示GEP100はPHドメインを介して、リン酸化EGFR及びリン酸化VEGFR2と複合体を形成する。Oxford大学との共同研究で、GEP100のPHドメインの構造解析を行った。また、Grb2の結合を阻害する低分子化合物TB03は、GEP100とEGFR及びGEP100とVEGFR2の結合を阻害した。これらのことから、GEP100の結合を特異的に阻害する、癌浸潤と血管新生を阻害するリード化合物の候補を提示し、構造解析の結果と合わせて阻害剤の開発に貢献出来る知見を得た。
戦後日本における専門職養成政策の政治プロセス-医療・法律・技術・教員の専門職を中心に-

平成12年度の研究実績としては、昨年度に引き続き、(1)文献・資料収集とデータベース構築、(2)文献講読・史資料解読・データの統計的分析と、それらを踏まえた上での(3)様々な専門職養成の政策プロセスのパターン分析と昨今の大学改革における方向性に関する考察を進めた。まずGHQ/SCAP関係のマイクロフィルムのハードコピー化、一般新聞や各省庁・大学関係・専門職各団体の刊行物などの関係資料の収集・コピーを行い、これらと並行して『全国大学一覧』などから、特に医療系分野のデータをインプットして戦後の高等教育機関に関するデータベースを整備した。また、政治過程論と専門職関連の国内外の文献講読を進め、専門職-専門教育をめぐる様々な政治アクターのイッシューの分析を通して、戦後日本の専門職養成政策の政治プロセスをマクロ・ミクロの両面から解明し、今後の専門職大学院などに関するインプリケーションを考察した。すなわち、研究対象としての「政治プロセス」と「政策」のレベルの相違、政治アクター摘出の方法論やモデル化の意義、人材「適正数」概念の有効性、福祉国家におけるヘルスマンパワー策定のダイナミクスなどに関する考察を深めることができた。これらの一連の考察は、国立大学の医療系学部を中心とする論考の一部や、現在提起されている「専門職大学院」のあり方とその職業的学位の性格に関する論文にとりまとめた。ただし、本年度後半期以降に長期出張(在外研究)が重なったために、これらの史資料とデータの整理は不十分でそれらを生かした論考が未消化のまま残されており、さらに踏み込んだ分析を今後計画している。本研究の目的は、新制大学発足時から現在に至る戦後日本の高等教育における専門職(医療職など)の養成政策・計画の政治jプロセスを、文部省・関係省庁・大学・専門職団体などの様々な政治アクターの専門職ー専門教育をめぐるイッシューの分析を通して明らかにすることにある。平成11年度の研究実績としては、(1)基本的な文献・資料の収集と統計的作業(2)資料の購読・統計結果の分析と文献購読、を中心に進めた。まず、基本的な資料の収集と統計的作業に関しては、内外の政策プロセス論関係や高等教育・専門職に関する文献・論文、個々の大学史・学校史の他に、戦後直後のGHQ/SCAP関係のマイクロフィルム、一般新聞、教育関係の専門新聞、各省庁の出版物、専門職団体の刊行物、専門業界の雑誌、大学関係の定期刊行物、など様々な関係文献・資料を収集・コピーし、それらの購読を進めた。これと並行して、『全国大学一覧』『全国短大・高専一覧』『学校基本調査』など各種の資料から、政策の改正・変更の重要なパラメータとなる短大・大学・大学院の学部・学科の新増設や統廃合、またそれに伴う定員・実員の増減などのデータをインプットしてデータベースを構築し、戦後のマクロな趨勢を分析した。以上の作業の結果として、まず、医療職の中でもこれまでに最もクリティカルな論議が続いてきた看護婦(士)を取り上げ、その戦後日本のおける養成政策と複雑な教育制度について分析し、また教員養成に教育学部とともに当たりつつも、理念的にきわめて曖昧だった文理学部に関する政策とその存廃議論に関する考察を、それぞれ発表した。
ノイズ注入により機能回復する極低電圧・低電力論理回路の設計基盤の構築

電源電圧がMOSFETの閾値電圧以下となるような「完全サブスレッショルド領域」で動作する確率共鳴ゲートを構成・試作し、ノイズ注入によるゲート機能の回復を評価し、提案コンセプトの実証を行った。完全サブスレッショルド領域におけるCMOSインバータの入出力特性は、申請者のこれまでの研究により一つの連続式により記述でき、この完全サブスレッショルドインバータの組み合わせによりラッチ回路の安定性の理論的解析が可能になる。2018年度は、フローティングゲートCMOSインバータ(FG-INV)による閾論理演算に基づく確率共鳴NAND回路を構成・評価した。FGにおけるバックゲート効果(MOSFETのゲート-基板間容量によるFGの感度低下)が無視できれば提案方法は有用であるが、バックゲート効果を無視できなければTGの容量(面積)を大きくしなければならない。上記問題を解決するために、2018年度はFG-INVを二つ用いたラッチ回路(センスアンプ)を活用した。この回路は二つの安定点(解)を持ち、入力VAに対してその出力Vout1,2は一意に決まる。バックゲート効果により入力VAのFG電圧への寄与が弱くなっても、センスアンプにより両FG電圧の僅かな差が増幅されてVout1,2に表われるため、TGの容量を小さくできる。先行シミュレーションでは、数fFの容量でもラッチが正しく機能することがわかっている。また、このセンスアンプは双安定系であるので、FGへのノイズ注入により確率共鳴を起こすことができ、VAの振幅とFG-INVの閾値Vthのバラツキを緩和できる。電源電圧降下により、スタンダードセルによる論理回路が動作しない状況でも、確率共鳴NANDによる論理回路はノイズを注入することで動作する確証を得た。FG-INVによる閾論理演算に基づく確率共鳴NAND回路を構成・評価した結果、FGにおけるバックゲート効果無視できることが明らかとなり、10fF程度の容量でラッチが正しく機能することがわかったため。また、FGへのノイズ注入により確率共鳴を起こすことができたため、素子バラツキを緩和できる見通しが立ったため。今後は、以下の三点を明らかにする予定である:1.フローティングゲートのフィードバック回路による積和演算閾論理と双安定系(ラッチ)による基本閾論理ゲート(確率共鳴(SR)論理ゲート)の最適構成を明らかにする2.素子バラツキおよび外部ノイズにより論理ゲートの入力値が閾値以下となる場合にノイズを注入して確率共鳴を起こし、論理演算を正しく行なうための物理条件を明らかにする3.チップ試作を通して検出した入力を安定化させる機能ラッチ回路の信頼性を明らかにする上記三点を明らかにすることで、(a)論理演算の低電力化:バッテリー駆動かつHPC(高性能コンピューティング)がさほど必要とされないインターネットのエッジ側装置(端末)において、長時間駆動やエナジーハーベスティング技術の恩恵を直接受けられる集積回路の設計学の確立、および(b) FGプロセスが必須になることから、我が国が得意とするフラッシュ型不揮発メモリのプロセスの強みを活かした卓越した技術・産業の基盤の確立、の二点が期待できるため、これらを通して集積デバイス学、回路設計学、システム設計学の分野を横断する研究する学術・研究の基盤を構築し、停滞気味の日本の半導体集積回路研究の活性化に向けた研究活動を行う予定である。今後は、以下の三点を明らかにする予定である:1.フローティングゲートのフィードバック回路による積和演算閾論理と双安定系(ラッチ)による基本閾論理ゲート(確率共鳴(SR)論理ゲート)の最適構成を明らかにする

2.素子バラツキおよび外部ノイズにより論理ゲートの入力値が閾値以下となる場合にノイズを注入して確率共鳴を起こし、論理演算を正しく行なうための物理条件を明らかにする3.チップ試作を通して検出した入力を安定化させる機能ラッチ回路の信頼性を明らかにする上記三点を明らかにすることで、(a)論理演算の低電力化:バッテリー駆動かつHPC(高性能コンピューティング)がさほど必要とされないインターネットのエッジ側装置(端末)において、長時間駆動やエナジーハーベスティング技術の恩恵を直接受けられる集積回路の設計学の確立、および(b) FGプロセスが必須になることから、我が国が得意とするフラッシュ型不揮発メモリのプロセスの強みを活かした卓越した技術・産業の基盤の確立、の二点が期待できるため、これらを通して集積デバイス学、回路設計学、システム設計学の分野を横断する研究する学術・研究の基盤を構築し、停滞気味の日本の半導体集積回路研究の活性化に向けた研究活動を行う予定である。
キャピラリーアレイ電気泳動によるがんの高性能遺伝子診断システムの開発

本研究においては、既に開発した新規DNA解析法であるCE-LIFシステムとF-SSCPを有機的に結合した高性能遺伝子診断システムを開発し、がん遺伝子およびがん抑制遺伝子に存在する変異および多型を高い感度で検出できることを実証した。また、キャピラリーアレイ電気泳動(CAE)開発に必要な新規ゲルの開発を行った。1.蛍光ラベル化したがん遺伝子あるいはがん抑制遺伝子のワイルドタイプおよび変異型をPCRにより増幅し、CE-LIFシステムを用いて、F-SSCP法により解析した。その際の条件検討を行った。2.がん遺伝子あるいはがん抑制遺伝子の変異および多型を検出するための最適条件を検討した結果、解析に要する時間は、100塩基程度のDNAで30分、300塩基程度のDNAでは60分であった。以上の検討によりCE-LIFとF-SSCPを結合し、CE-LIFの迅速さ、高感度さとF-SSCPの簡便さを兼ね添えたがんの高性能遺伝子診断システムを開発した。3.キャピラリーアレイ電気泳動(CAE)を開発するために、新たに、熱可逆性ゲルである数種の新規ゲルを開発した。このゲルは、室温ではSSCP解析を行い、ゲルの温度を上昇させるとキャピラリーから押し出し新たなゲルと交換できる。従って、この新規ゲルを用いれば、ゲル充填キャピラリーを大量に調整することなく、測定毎にゲルを交換するだけで、高精度なSSCP解析を行うことができる。これらの成果は、がんの遺伝子診断を高速化・高精度化する上で重要な貢献をなすものである。以上の研究成果を基礎に、さらに、システムを発展させて、多数のがん遺伝子・がん抑制遺伝子を同時に解析できるCAEシステムを開発し、F-SSCPと組み合わせ多数の遺伝子の多型を同時に検出できるがんの超高速遺伝子診断システムを確立するための検討を行う。
トランスオミクス解析による細胞競合代謝ネットワークの解明

正常細胞と生じたがん細胞との間には相互作用が働き、がん細胞は正常細胞による排除圧を受け組織より排除される。この現象は細胞競合として知られ、この時に起こる代謝変化はがん細胞の排除に必要であることが知られている。しかし細胞競合の代謝変化の全貌は未だ明らかとなっておらず、これは代謝変化が単一でない複数の因子の働きによることに起因している。近年、代謝システムの全体を捉える概念としてトランスオミクスが提唱されており、複数の生物学的ビッグデータ(オミクス)の統合から代謝の全容を解明する試みが進んでいる。本研究では大規模トランスオミクス解析手法を開発、細胞競合に応用し特異的代謝ネットワークの全容を解明する。
複数画像情報の統合に基づく大腸ポリープ診断治療の融合的支援

コンピュータによって,大腸ポリープの早期診断と治療の両方を融合的に支援する診断治療支援システムに関して研究し,以下の成果を得た.(1) CT像からの大腸ポリープ診断を支援するシステムの開発および実装,(2)大腸鏡カメラの体内での位置を計測するための計算手法の開発,(3) CT像から得られるポリープ位置へ大腸鏡を誘導するためのナビゲーション情報の生成,(4)大腸ポリープ診断治療融合的支援システムのプロトタイプの開発を行った.コンピュータによって,大腸ポリープの早期診断と治療の両方を融合的に支援する診断治療支援システムに関して研究し,以下の成果を得た.(1) CT像からの大腸ポリープ診断を支援するシステムの開発および実装,(2)大腸鏡カメラの体内での位置を計測するための計算手法の開発,(3) CT像から得られるポリープ位置へ大腸鏡を誘導するためのナビゲーション情報の生成,(4)大腸ポリープ診断治療融合的支援システムのプロトタイプの開発を行った.本研究の目的は、複数画像情報の統合に基づく大腸ポリープ診断治療の融合的支援である。特に、CTデータからコンピュータグラフィックス(CG)像として生成される仮想化内視鏡像、仮想展開像、断面像などの各種映像の知的処理と、人体に挿入する実際の内視鏡による診断・治療とを高度なレベルで統合することで、次世代型大腸ポリープ診断治療支援システムを開発する。本年度は以下の研究項目を実施した。(1)次世代型大腸ポリープ診断治療支援システムの全体仕様設計次世代型大腸ポリープ診断治療支援システムの全体仕様について検討した。具体的には、システムで必要とされる数値的仕様(検出すべきポリープの大きさ等)を決定した。また、システム内で実現される各サブモジュールが持つべき要求仕様を検討した。(2)大腸ポリープ診断治療支援情報に関する検討大腸ポリープ診断治療時にどのような情報が提示されるべきかを、(1)CT像を用いた検査、(2)大腸内視鏡による検査、(3)両方を併用した検査、それぞれで必要となる支援情報を検討した。特に,仰臥位と腹臥位のレジストレーションに基づくナビゲーションが有用であるとの判断に至った。(3)大腸芯線アトラスの実現大腸の解剖学的構造を抽出・理解するのに必要な大腸芯線アトラスについて検討した。本アトラスでは、大腸芯線を上向結腸、横行結腸、下向結腸、S字結腸・直腸の4部位の解剖学的構造を解析する手法を確立した.また,ひだの形状特徴に関する情報の集約手法も開発した.(4)大腸周辺解剖学的構造抽出手法の開発次世代大腸ポリープ検査診断システムにおいて不可欠な大腸とその周辺の解剖学的構造解析手法を検討した。具体的には、ヘシアン解析に基づく大腸空気領域(大腸内腔領域)、大腸壁、大腸ひだ、盲腸結腸紐、血管、リンパ節の各領域を自動抽出する手法を開発した。本研究の目的は、(1)次世代型大腸ポリープ検査診断支援システムの設計、(2)画像解析等をコア技術とした各種要素技術の開発、(3)各種画像の知的統合法の検討、(4)データベースの構築、(5)臨床の場における試験運用、システム評価である。本年度は以下の研究を行った。(1)複数3次元画像統合に基づく精密解剖学的構造認識理解手法の開発画像位置合わせ情報を用いて解剖学的構造認識理解を更に向上させる手法として,直列的に動作するのではなく、情報を互いにフィードバックしながら動作する手法について検討した。(2)精密大腸ポリープ検出手法の開発直径3mm程度の非常に小さなポリープ、平坦型のポリープまでをも高感度で精密に抽出する手法を実現するため、曲率、濃度値関数のヘシアン行列の特徴、局所濃淡分布、偏微分方程式による形状モデルなど種々の手法を開発・検討した.(3)精密大腸ポリープ解析手法の開発(1)で抽出された精密解剖学的構造認識理解情報を用いて、大腸ポリープの存在位置の解剖学的名称による表示、肛門部から数えたひだ番号、関与する血管の解剖学的名称、リンパ節番号などを自動的に判断する手法を開発・検討した。(4)大腸ポリープ質的診断支援の検討MRI像を用いた大腸ポリープの質的診断支援を行う手法について検討した。診断と治療の両方を融合的に支援する次世代型大腸ポリープ診断治療融合的支援システムの開発に関して,以下の項目を検討した,(1)CT像による大腸ポリープ診断支援システム実現CT像による大腸ポリープ検査診断支援システムとして仮想大腸展開像、仮想化大腸鏡像、MPR像、CPR像が統合的に表示されるシステムを実装した.複数画像はすべて解剖学的観点から完全同期して提示される。(2)大腸鏡位置検出機能実現大腸鏡を用いた検査時に大腸鏡の先端位置を計測するために,大腸鏡から得られるビデオ画像と解剖学的構造情報の対応付けによる先端位置追跡手法を検討した.(3)大腸鏡誘導情報統合手法の実現大腸の芯線情報・ひだ情報などの大腸解剖学的構造情報と上記大腸鏡先端位置情報を統合し,現在位置や大腸鏡視線方向,目標までの経路上の距離といった情報の生成を検討した。(4)大腸鏡的確誘導システムの実現CT像上で検出された大腸ポリープまで的確に誘導する手法を検討した。大腸鏡画面上に、大腸解剖学的構造情報を表示し、ポリープの位置と現在位置の関係が分かる方法を検討した。(5)大腸ポリープ診断治療融合的支援システムの実現これまでの研究成果を統合し、大腸ポリープ診断治療融合的支援システムを検討した。

大腸鏡の先端位置推定の精度がまだ十分ではないため,臨床の場における試験運用・評価までは至っていない.(6)データ収集検査データとして,腹部CT像および内視鏡検査画像を収集した.
医療機関における看護職者のエンパワメント測定尺度開発のための基礎的研究

本研究は、医療機関における看護職者のエンパワメント尺度開発のための基礎的研究であり、研究目的は、患者と看護職者の心理的エンパワメント形成を支援する教育プログラムへの参加、交流を通して生じる患者・看護職者間のトランスフォーメーションの構造的・質的変化の要因を探り、看護職者の心理的エンパワメントが看護チームや組織に及ぼす影響過程について明らかにすることである。初年度は国内学の文献を対象にシステマティックレビューを実施し、特に組織で働く看護職者のエンパワメントに焦点を当て概念を整理し、使用する尺度について検討した。その結果、看護職者のエンパワメントは組織マネジメントの観点から「ワークエンパワメント」、組織における「構造的エンパワメント」として捉えられていた。看職員がエンパワーされるためには、機会・パワー構造・情報サポート・資源へのアクセス認識が重要であり、その結果、個人や集団に対する組織の一員として自己効力感を高め、高い職務への動機付け、組織コミットメントの向上、低いバーンアウト、自律統制感の向上、参画的マネジメントの知覚向上、職務満足の向上に繋がることが明らかとなった。先行研究ではConditions of Work Effectiveness Questionnaire-II (CWEQ-II)、Psychological Empowerment Scale (PES)、Job Activities Scale(JAS)、Organizational Relationships Scale(ORS)、Maslach Burnout Inventory (MBI)などの尺度が多用されていたが、本研究での尺度開発に向けては日本人看護職への適用について今後検証してゆく必要がある。
去勢抵抗性前立腺がんのアンドロゲン受容体転写協調因子を標的としたポリアミド創薬

前立腺がんの増殖・進展は主にアンドロゲン受容体(AR)により制御されており、去勢は有効な治療法であるが、多くが経過中に去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)に変化する。我々は中分子化合物であるピロール・イミダゾールポリアミド(PIP)を用いて、この治療抵抗性のメカニズムを標的とした化合物の開発を行い、国内外にて2件の特許を取得している。本研究ではこれらのPIPを用いた前立腺がん治療薬開発と臨床応用に向けた検討を行う。
蓄積型ネットワークにおける待ち行列制御・経路制御の研究

インターネットにおける通信品質の改善のために、帯域確保、優先制御といった様々なQoS(Quality of Service)が提案されている。しかし、通信回線が高速化すれば、何も制御を行わない場合であっても十分な通信品質が得られるようになるため、より現実に即した柔軟性の高いQoSが模索されている。本研究では、帯域(通信速度)という尺度ではなく、時間指定の宅配サービスのように、ある締切時刻までに相手先にデータが届けばよいという尺度にもとづいたQoSについて検討した。まず、パケット毎に締切時刻のラベル付けを行い、ネットワーク内に配備される蓄積型ルータ装置において計画的なパケット配信を行うための待ち行列制御法ならびに経路制御法を検討した。具体的には、締切時刻を考慮した優先度付き待ち行列と適応型マルチパスルーティングを用いることで柔軟な遅延時間の制御と負荷分散を図った。リンク遅延に加え、サービス率に関係する回線速度と利用率に関係する待ち行列長を考慮し、精度の高い遅延予測値を行った。計算機シミュレーションにより性能評価を行った結果、提案方式は、与えられた締切時刻までの範囲内で柔軟に迂回経路を選択しながら輻輳ノードを回避し、副次的な効果としてパケットロスの低減が得られた。次に、パケット単位ではなくデータ単位での蓄積制御や遅延予測について検討した。基礎検討として、締切時刻が与えられた条件下における信頼性通信(Reliable Transmission)の実現法について検討した。パケットの再送回数に応じて適切な締切時間と送信反復回数を設定することで、データの送信終了時刻の制御を図った。計算機シミュレーションの結果、締切違反率とネットワーク負荷が与えられた場合の最適な設定値を得た。また、特に高負荷の場合において、本提案の締切時刻にもとづく待ち行列制御・経路制御法が有効であることを確認した。本研究では、インターネットにおける通信品質の改善のために、時間指定の宅配便サービスのように、ある締め切り時刻までに相手先にデータが届けばよいという尺度に基づいたQoS(Quality of Service)の実現方法について検討した。従来の通信フロー制御にもとづく帯域確保や優先度割当ては、通信速度の高速化にともなって何も制御を行わない場合であっても十分な通信品質が得られるようになり、相対的にその必要性が低下するといった問題があった。そこで、帯域(通信速度)という尺度ではなく、締め切り時刻という絶対的な尺度にもとづいたQoSについて検討した。平成13年度は、締め切り時刻にもとづいた計画的なパケット配信を行うためにネットワーク内に配備する蓄積型ルータ装置について、待ち行列制御方法ならびに経路制御方法を検討し、その構成を提案した。具体的には、締め切り時刻を考慮した適応型マルチパスルーティングと優先度待ち行列を用いることで柔軟な負荷分散を図った。遅延予測値についは、リンク遅延、サービス率に関係する回線速度、利用率に関係する待ち行列長の情報を用いて計算した。予測値の精度不足の問題については、待ち行列長の二次以上のモーメントの観測が困難であっため、経路制御のセンシティビティを与える評価関数を用いることで対応した。計算機シミュレーションにより性能評価を行った結果、提案方式は、与えられた締め切り時刻までの範囲内で柔軟に迂回経路を選択し、輻輳ノードを回避し、研究課題としていたパケットロスの低減を可能とすることがわかった。さらに、締め切り時刻の設定値とそれが守られるか否かの関係についても明らかにした。以上の結果について従来方式との比較を行い、提案方式の優位性を示した。