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江戸藩邸作事における建設マネジメント手法に関する文理統合的研究

式台建築の構成とその変遷」、藤川昌樹「萩藩江戸上屋敷式台建築の寛延度作事体制」の5報告を得た。2010年1月の研究会では、高屋麻里子「鷹司様御招請記録ほかにみられる屋敷の使用状況について」、渋谷葉子「赤穂浅野家「鉄砲洲上屋敷絵図」について(その2)」、宮崎勝美「高田藩榊原家の池之端屋敷の絵図」の3報告を得ると共に、国立歴史民俗博物館所蔵の小浜藩藩邸関係史料・江戸城関係史料の調査を行った。本研究は、江戸藩邸の作事に際して作成された浩瀚な「作事記録」を分析することにより、江戸時代の都市における巨大構築物の建設がいかなるマネジメント手法のもと達成されたかを解明しようとするものである。主たる対象として設定するのは萩藩江戸藩邸である。今年度は、(1)「作事記録の会」を計9回開催し、「桜田御普請諸沙汰控」(山口県文書館「毛利家文庫」8館邸18)の輪読を終えて、新たに「桜田上御屋敷・御中屋敷新御普請之次第」(同8館邸17)、の輪読・釈文作成を進めると共に、(2)山口県文書館における補足調査の実施(2011年1月)、また(3)日本建築学会への論文投稿(2編)などの個別テーマの追求を行うと共に、(4)史料集の出版助成を申請した(不採択)。さらに、打ち合わせ及び成果報告を兼ねた研究会を2度(2010年9月於筑波大学及び2011年1月於山口大学)開催し、研究協力者の参加も得た。2010年9月の研究会では、宮崎勝美「萩藩の作事記録と江戸屋敷絵図」、高屋麻里子「式台にみる萩藩江戸上屋敷の変遷と和姫住居」、藤川昌樹「萩藩江戸上屋敷式台建築の寛延度作事における建設マネジメント」、森下徹「史料紹介:岩国徴古館「江戸御屋鋪御普請方」(その1)」、の4報告を得た。2011年1月の研究会では、加藤悠希「明和・安永度作事について-坪単価・請負単位の検討から」、宮崎「桜田御屋敷差図」(毛利家文庫58-487)について」、高屋「萩藩江戸藩邸作事記録にみられる建具と屋敷空間の関係について」、藤川「江戸藩邸作事の展開過程について」渋谷葉子「萩藩江戸屋敷の建築儀礼について」、森下「岩国藩江戸屋敷の再建普請について」、岩淵令治「史料紹介:松代藩「所々御普請御積書類品々留帳」」の7報告を得た。今年度は、(1)「作事記録の会」を計9回開催し、前年度から引き続き「桜田上御屋敷・御中屋敷新御普請之次第」(山口県文書館毛利家文庫蔵8館邸17)の輪読・釈文作成を進めると共に、(2)「江戸桜田屋敷差図」(絵図名誤り、実は新シ橋中屋敷絵図、同58絵図-482)、「江戸桜田御屋敷差図」(嘉永四年写、同58絵図-486)のCAD図作成を行う一方、(3)研究者個々人がこれまで作成したCAD図・釈文の分析を行いつつ個別テーマの追求を行った。また、最終年度にあたるため研究のまとめにも注力し、(4)史料集『萩藩江戸屋敷作事記録』の出版助成を申請し、(5)研究成果を発表するシンポジウム「江戸大名屋敷作事記録を読む」を2011年11月27日(日)に開催し、多数の参加者を得た(於筑波大学東京キャンパス文京校舎)。このシンポジウムでは、宮崎勝美(前東京大学史料編纂所教授)「大名江戸屋敷の作事と作事記録」、高屋麻里子(筑波大学研究員)「絵図と記録にみる萩藩江戸上屋敷の変遷」、加藤悠希(日本学術振興会特別研究員)
全エクソン解析によるてんかん性脳症の表現型に関与する遺伝学的修飾因子の検討

てんかん性脳症の遺伝的背景を明らかにするため、全エクソン解析を行った。まず、非典型的レット症候群と分類不能てんかん性脳症の2家系にGRIN2A遺伝子変異を同定した。これまでに非定型的レット症候群ではGRIN2A変異は報告されていない。この成果により、GRIN2A変異による疾患スペクトラムがより広いものであることが明らかとなった。次に、てんかんを伴う原発性小頭症・脳形成異常において、1例にASPM遺伝子の複合へテロ変異を同定した。本例は、より重度な精神運動発達遅滞を呈し、またASPM変異を伴う原発性小頭症では前頭葉優位に脳形成異常を伴うことが特徴の一つである可能性を示した。てんかん性脳症とは、小児期に発症しけいれん発作や脳波異常によって発達に重篤な影響を及ぼす疾患である。これらの疾患群の遺伝学的背景を明らかにするため、次世代シーケンサーを活用した網羅的解析(共同研究)を行った。結果、2家系にGRIN2A変異を同定した。症例1は手の常同運動、呼吸異常、重度精神遅滞やてんかんを有する非典型的レット症候群の女児で、新生突然変異(c.1643C>G)を認めた。症例2は自閉症スペクトラムを伴う分類不能てんかん性脳症の症例で、スプライス変異(c.1007 + 1 G>A)を認め,てんかんの既往がある母と母方祖母も同様の変異を有していた。またてんかんを伴う脳形成異常に対する全エクソン解析により、1例にASPM遺伝子の複合へテロ変異(c.3055C>T;c.6750delT)を同定した。この内c.6750delTはこれまで報告のない新規変異であった。本症例は小頭症(-7.6SD)、難治性てんかんを認め、ASPM変異を認める他の症例と比較して、より重度な精神運動発達遅滞を呈していた。また頭部MRIでは前頭葉優位なpachygyriaが認められ、ASPM変異を伴う原発性小頭症では前頭葉優位に脳形成異常を伴うことが特徴の一つである可能性を示した。研究対象はてんかん性脳症と呼ばれる、小児期に発症しけいれん発作や脳波異常によって発達に重篤な影響を及ぼす疾患である。これらの疾患群の遺伝的背景を明らかにするため、次世代シーケンサー(Ion Proton)を用いた全エクソンの網羅的解析を行った。まず、2家系にGRIN2A遺伝子変異を同定した。次に、てんかんを伴う脳形成異常に対する全エクソン解析により、1例にASPM遺伝子の複合へテロ変異(c.3055C>T;c.6750delT)を同定した。また、てんかん性脳症に対する全エクソン解析を用いた共同研究の成果として、生後10か月時にてんかんを発症した女児例において、PIGG遺伝子に変異を同定し新たなGPIアンカー異常症として報告した。また、点頭てんかんの男児例にKCNQ3遺伝子変異を同定し、今後報告予定である。これまでに、てんかん性脳症と脳形成異常症を対象として全エクソン解析を計14例に施行した。現在は抽出したvariantの絞り込みなどデータ解析を行っている。当該年度では有力な候補遺伝子の変異は同定されていない。小児神経学原因不明のてんかん性脳症やてんかんを伴う滑脳症や小脳脳幹低形成など脳形成異常の症例に対して、全エクソン解析を用いて原因遺伝子の同定を行っていく。

更に抽出された変異に対してはSanger法で確認を行っていく。次年度は、Ion Protonを用いた全エクソン解析を70例程度に対して行い、疾患原因の解明を推進していく。次世代シーケンサーを主に使用する研究を推進しているが、当初の予定より物品費が少なくなっている。また、海外学会への参加を予定していたが、次年度へ変更したために旅費も予定より減額した。
新規な機能を有する新しい金属酸化物透明導電膜の研究

既存の透明導電膜よりさらに優れた性能や全く新規な性能を有する新らしい透明導電膜を実現することを目的として、以下の1と2の研究を実施し、3と4の成果を得た。1.新規な透明導電膜用材料として金属酸化物である(ZnO)_<1-x>-(MgO)_x-(In_2O_3)_<1-Y>-(Ga_2O_3)_Y-(SnO_2)系複合材料の採用を提案した。高周波マグネトロンスパッタ法を採用し、装置のカソード部を改造した後、組成制御された複合酸化物薄膜を作製した。作製された各種組成の複合酸化物薄膜に対する透明導電性を評価すると共に、電気的特性、光学的特性、化学的安定性、熱的安定性および結晶学的性質を明らかにした。並行して、透明導電性を有する膜の物性解明を進めた。2.優れた性能(機能)を有する膜組成を明らかにすると共に、その機能を最大限に発現させる最適成膜条件を決定した。並行して、異なる組成の複合酸化物薄膜の異なる性能(機能)を利用する積層膜構造について検討した。4.II-III-IV複合酸化物薄膜では、金属元素組成の変化により、膜物性が制御でき、透明導電膜特性、すなわち性能(機能)を制御できた。結果として、多元系金属酸化物透明導電膜は、特定の用途に適合する最適な性能を実現できる新規な透明導電膜材料であることを明らかにした。
西欧近代における観念の図像化運動,あるいはイメージ思考の研究

ルネサンス以降の観念の図像化運動を解明するために,まず多種多様な図像をデータベース化した。このデータベース化されたものを有効活用する手がかりとして,人工洞窟の分析,オペラ座をめぐる言説に関する研究を展開した。また世紀末関連では,「宿命の女」のイメージ,「天使」のイメージが個性化するさまを追った。また,17世紀における道化の図像とオランダ静物画のリアリズムの同質性の分析に手を染めた。ここから西欧の広場の芸能と新世界との関わりを,図像的に展開する可能性を得た。またオペラ・トゥーランドット論「愛のグランド・オペラ2」では,ヤコブと天使が格闘する旧約聖書の不思議な場面と,主人公ふたりのなぞなぞのやり取りに共通性を見るために,ドラクロワ,ゴーギャンの図版とルネサンスの「タンクレディもの」の図版を組み合わせてみた。これを敷衍して,男と女の対決が基本的に天使との格闘による相互宿命の構造をもつことを,明らかにできた。一方,ワーグナー論「観光ロマン主義のリアル」においてもまた,19世紀の熱帯図版,グロッタ図版,パノラマ図版,遊園地図版,王侯の庭園図版を組み合わせる試みを行った。神話的な意味解釈の深みにはまってきた従来のワーグナー論とはまったく違う,光学上のワーグナーという新しい局面が図像研究によって開かれた。また「事物詩」というジャンルにおける「物」と「言葉」の関係を,ホメロス,バロックのエンブレム,リルケ,ヨゼフ・コススという長大なスパンで思考することによって,文芸学的メディア論という方向性を発掘した。かくして,これらの個別研究を質量とも充実することによって,価値観のパラダイムとしての図像研究へと展開する基礎を築いた。本研究の目的は、ルネッサンス以降の特色として、観念の図像化運動が起きていることを、明らかにすることにある。それは通常、哲学史が観念の洗練と抽象化の線で構成されるのとは違って、イメージ思考が先行しているはずだという画期的な視点になるはずである。これは大枠のテーマである。この観点から、長期的には、西欧近世における観念生成をめぐって、(1)観念の図像化運動の諸相、(2)図像の作り手が図像にこめた意味、(3)図像の作り手には関わらない無意識の意味、(4)見過ごされたパラダイムの証言としての図像、(5)観念の図像化運動が起こっている証明、この5つの研究が目指される。そのために、まず(1)のテーマが当面の研究課題になる。すなわち、人間が図像によって世界を構成する動物である諸相を、さしあたってひとつひとつ掘り起こす作業をする必要がある。したがって、平成10年度の研究は、何よりまず大量の図像を収集し、データ・ベース化する体制を整えることから始められねばならなかった。まさしく、可能な限り多様多量な図像を収集・蓄積することが、本研究の基盤であるので、高画質のスキャナーやデジタルカメラ、MOのどの記憶増量機器を用いて、これまでの、ファインアート、エンブレム、建築、庭園、オペラ座研究の周辺で散在するままに放置されていた大量の図版を入力することに、本年度の研究の大半が費やされた。もちろん、データ・ベース化は一朝一夕になし蓮げられぬ息の長い作業であるので、比較図像学による図像のパターン化に焦点を定め、検索の有効性・効率を決定する分類の仕方、クロスレファランスのモデルの試行が並行して進められた。人工洞窟(グロッタ)をめぐる研究は、プラトン以来の洞窟のパラダイムが、映画、テレビ、パソコンといったメディアを支配する局面を解剖することにある。この個別研究の一環として、『イタリア篇』(同朋社、1998年)で、ボボリ公園の人工洞窟を分析した。

『オペラ座』(講談社、1997年)の図像研究を受け、『パリ篇』(同朋社、1998年)では、パリオペラ座が、伝奇小説『オペラ座の怪人』の展開したイメージにとどまらず、ヴァレリーのテスト氏などに対応しているさまを考察した。世紀末関連では、「首を刈る女」たちの図像をめぐって、「宿命の女」という通俗イメージが、オペラ化されることで個性化してゆくさまを追った。これは、プッチーニ論(オーチャード・ホール講演プログラム、1999年)において詳述した。さらに、図像の比較研究として興味深かったのは、17世紀における道化の図像とオランダ静物画のリアリズムの同質性であった(バッハ全集6、小学館、1997年)。ここからは、今後、西欧の広場の芸能と新世界との関わりを図像的に展開する可能性が開けた。研究目的に掲げておいたルルス、ライプニッツを経てドイツロマン派にいたる世界の組み合わせ術については、ジョン・ノイバウアー『アルス・コンビナトリア』を出発点とすべく、翻訳を果たした(ありな、1999年)。今後の図像編集の哲学となるべき重要な出発点である。
運動による骨格筋萎縮の抑制とその新規分子メカニズムの解明

骨格筋は、タンパクの合成と分解のバランスを保つことで形態や機能を維持している。心臓疾患、癌、糖尿病などの慢性疾患や加齢は、そのバランスが不均衡になり骨格筋萎縮を引き起こし生活の質を著しく低下することから、骨格筋萎縮の分子メカニズムを解明し筋萎縮の予防に応用することは重要な課題である。慢性疾患や加齢による骨格筋の萎縮は、酸化ストレスの増大が主たる原因と考えられており、これを抑制することで筋萎縮の予防や軽減が期待できる。これまで申請者は、一酸化窒素(Nitric Oxide: NO)誘導体の投与が抗酸化酵素の発現を増加させ、酸化ストレスを軽減することで骨格筋の萎縮を抑制することを報告している。定期的な運動は骨格筋萎縮を軽減する効果的な予防方法であるが、運動により増加するNOと抗酸化酵素の産生に着目し骨格筋萎縮予防の分子メカニズムの解明を試みた報告はない。そこで本研究では、運動により増加するNOに着目し、NOの増加が抗酸化酵素の産生を調節する分子メカニズムの解明について検討した。方法は、マウスに4週間の自発的運動を行わせ、運動期間終了後に足底筋、ヒラメ筋および腓腹筋を採取し、抗酸化酵素の発現を評価した。また、マウスにNO誘導体を投与し抗酸化酵素の誘導に重要な役割を果たす細胞内ストレスセンサータンパクの発現と活性化の評価を行った。その結果、4週間の自発運動は骨格筋のSOD1、SOD2およびSOD3などの抗酸化酵素タンパクの発現を増加した。マウスへのNO誘導体投与は細胞内ストレスセンタータンパクの核内移行を促進し、その移行は慢性疾患や加齢により萎縮する速筋よりも萎縮しにくい遅筋で顕著に見られた。これらの結果は、筋収縮によるNOの増加は細胞内ストレスセンサーを活性化することで抗酸化酵素の発現を増加する可能性を示唆している。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
窒化白金薄膜表面の実現および気体分子との反応に関する研究

本研究の目的は、触媒機能を持つ白金(Pt)の表面に吸着させた一酸化窒素(NO)を、電子や紫外線の照射により解離させ、還元することにより、通常の条件では作成の困難な窒化白金薄膜の作成を目指すことである。この目的のため、Pt(111)表面上でのNOの吸着および電子や紫外線による脱離・解離機構に関する研究を行った。Pt(111)表面上において、NOは吸着量の変化により、3つの吸着位置(3配位のfccホローサイト、1配位のアトップサイト、3配位のhcpホローサイト)を順番に占有する。それぞれのサイトへの吸着エネルギーを昇温脱離法(TDS)の脱離ピークから見積り、さらにNOの同位体である^<14>NOと^<15>NOを利用することによって、異なる吸着位置に吸着した分子間の相互作用に関する研究を行った。また、走査トンネル顕微鏡法(STM)を用いて吸着構造を観察し、探針からの電子照射および紫外光照射によるNOの脱離及び解離の実験を行った。これらの実験結果から、hcpホローサイトへの吸着エネルギーは非常に小さく、吸着分子の振舞の解釈にサイトの占有についてのエントロピーを考慮する必要があること、アトップサイト吸着分子は電子照射により脱離するのに対し、fccホローサイト吸着分子は解離し、その結果生じた解離種と考えられる表面の微少な凹凸を観測した。ただし、hcpホローサイトのNOによる占有の有無は、より安定なfccホローサイトとアトップサイトに吸着したNO分子の移動を支配していることを示唆する結果が得られ、hcpホローサイトに吸着した分子を制御することにより、他の吸着サイトに吸着したNOの反応を制御することの可能性を示した。そのためにまず、Pt(111)表面上でのNOの吸着および電子や紫外線による脱離・解離機構に関する研究を行った。また、走査トンネル顕微鏡法(STM)を用いて吸着構造を観察し、探針からの電子照射によるNOの脱離及び解離を試みた。これらの実験結果から、同じ3配位の吸着位置にもかかわらず、fccホローサイトに比べ、hcpホローサイトへの吸着エネルギーが非常に小さいことがわかった。また、探針から照射させる電子のエネルギーを変化させることにより、特定の位置に吸着したNO分子のみを反応させることが可能であることを示した。さらに、次年度において紫外線を用いた脱離及び解離の実験を行うために、既存のSTM装置に紫外光源を取付けるなどの実験装置の整備を行った。

この目的のため、Pt(111)表面上でのNOの吸着および電子や紫外線による脱離・解離機構に関する研究を行った。Pt(111)表面上において、NOは吸着量の変化により、3つの吸着位置(3配位のfccホローサイト、1配位のアトップサイト、3配位のhcpホローサイト)を順番に占有する。それぞれのサイトへの吸着エネルギーを昇温脱離法(TDS)の脱離ピークから見積り、さらにNOの同位体である^<14>NOと^<15>NOを利用することによって、異なる吸着位置に吸着した分子間の相互作用に関する研究を行った。また、走査トンネル顕微鏡法(STM)を用いて吸着構造を観察し、探針からの電子照射および紫外光照射によるNOの脱離及び解離の実験を行った。これらの実験結果から、hcpホローサイトへの吸着エネルギーは非常に小さく、吸着分子の振舞の解釈にサイトの占有についてのエントロピーを考慮する必要があること、アトップサイト吸着分子は電子照射により脱離するのに対し、fccホローサイト吸着分子は解離し、その結果生じた解離種と考えられる表面の微少な凹凸を観測した。ただし、hcpホローサイトのNOによる占有の有無は、より安定なfccホローサイトとアトップサイトに吸着したNO分子の移動を支配していることを示唆する結果が得られ、hcpホローサイトに吸着した分子を制御することにより、他の吸着サイトに吸着したNOの反応を制御することの可能性を示した。
細胞接着分子の修飾による同種抗原特異的免疫寛容の誘導

(1)細胞接着分子に対する種々のモノクローナル抗体を用いた実験により,CD2/LF-3およびLFA-1/CAM-1の相互作用を阻害することによって同種リンパ球刺激反応を抑制し,同種抗原に対する低反応(hyporesponsiveness)を誘導すること,IL-2を添加することによりこの低反応性が解除されることがわかった.以上の結果は接着分子の相互作用をmanipulateすることにより同種免疫反応を修飾できる可能性を示唆している.抗原特異的な低反応性を誘導しているかどうかについては現在検討中である.(2)上記の実験途上で,抗原提示細胞の活性化抗原と考えられていたB7/BB1抗原が同種抗原によって活性化されたT細胞上にも存在すること,さらにT細胞上に表現されたこの分子が細胞外から細胞内へのチロシンリン酸化を介して情報伝達に関与していること,また,CD3/T cell receptorを介してシグナルと共同してT細胞の増殖に関与していることが明らかにされた.つまり,B7/BB1抗原は活性化した.抗原提示細胞に表現され,costimulatory ligandとして働いている,という従来から報告されている機能だけではなく,costimulatory signalのレセプターとしても機能していることが分かった.これらの研究成果については平成6年5月の日本血液学会総会で発表する予定である.また,近日中に英文誌へ投稿する.(1)細胞接着分子に対する種々のモノクローナル抗体を用いた実験により,CD2/LF-3およびLFA-1/CAM-1の相互作用を阻害することによって同種リンパ球刺激反応を抑制し,同種抗原に対する低反応(hyporesponsiveness)を誘導すること,IL-2を添加することによりこの低反応性が解除されることがわかった.以上の結果は接着分子の相互作用をmanipulateすることにより同種免疫反応を修飾できる可能性を示唆している.抗原特異的な低反応性を誘導しているかどうかについては現在検討中である.(2)上記の実験途上で,抗原提示細胞の活性化抗原と考えられていたB7/BB1抗原が同種抗原によって活性化されたT細胞上にも存在すること,さらにT細胞上に表現されたこの分子が細胞外から細胞内へのチロシンリン酸化を介して情報伝達に関与していること,また,CD3/T cell receptorを介してシグナルと共同してT細胞の増殖に関与していることが明らかにされた.つまり,B7/BB1抗原は活性化した.抗原提示細胞に表現され,costimulatory ligandとして働いている,という従来から報告されている機能だけではなく,costimulatory signalのレセプターとしても機能していることが分かった.これらの研究成果については平成6年5月の日本血液学会総会で発表する予定である.また,近日中に英文誌へ投稿する.
国産ウイルスベクターを用いた癌に対する遺伝子細胞療法の臨床研究開発

がんに対する遺伝子・細胞療法を開発するため、臨床グレードのInterleukin-12(IL-12)発現アデノウイルス・ベクターを自ら作製した。また、それを用いた樹状細胞による臨床試験の前臨床試験を行い安全性を検証した。また同時に、その全身的抗腫瘍効果をより強く発揮させるための基礎検討を進め、MFG-E8を抗体により阻害することによりアポトーシスに陥った腫瘍細胞の貪食機構を修飾し免疫を更に賦活化する手法を開発した。遺伝子治療ならびに細胞療法は、がんに対する有望な新規治療法として臨床応用が進められている。しかし、早期臨床試験に使用できる遺伝子導入ベクターは本邦アカデミアでは作製できず、臨床開発が大変困難であった。このような状況を打破すべく、我々が基礎的研究を進めてきたInterleukin-12(IL-12)遺伝子導入樹状細胞を用いた癌免疫遺伝子治療プロジェクトにおいて必要となるIL-12発現アデノウイルス・ベクター(Ad-IL-12)を自らの施設において作製し、早期臨床試験を開始することを目標として研究を開始した。本年度は、米国FDA(Food and Drug Administrations)の定めるGMP(Good Manufacturing Procedure)に準拠した臨床試験用ウイルス・ベクターを生産するために、これまで開発してきた製造工程をさらに改良し試薬を作製した。また、臨床試験プロトコール原案を作成し、申請の際に必要となると考えられる前臨床試験についても検討を進めた。試験の対象は皮膚あるいは皮下に転移巣を有する進行メラノーマ患者とし、その腫瘍近傍にIL-12遺伝子を導入した未熟樹状細胞を投与する。この治療により、投与された部位の腫瘍の縮小を図るだけではなく、局所にて獲得された腫瘍抗原が樹状細胞の機能により全身的抗腫瘍免疫反応を惹起することを期待するものである。加えて、治療効果の更なる増強を図るための開発研究として、樹状細胞を中心とした抗原提示細胞が生体内でアポトーシスに陥った腫瘍細胞を貪食する機構に着目し、抗腫瘍特異的免疫反応を増強する方法について知見を得た。これらの成果を基に、さらに研究を進める予定である。この研究により、遺伝子・細胞治療治療全体の水準の底上げにも貢献することを目指している。遺伝子治療ならびに細胞療法は、がんを含む多様な疾患に対する新規治療法として利用できる基幹技術である。しかし、その臨床開発に不可欠な臨床用遺伝子導入ベクターの作製は、これまで海外に委託せざるを得なかったため、臨床開発に支障を来すことも多かった。このような状況を打開するため、Interleukin-12(IL-12)発現アデノウイルス・ベクター(Ad-IL-12)を自ら作製し、それを用いたIL-12遺伝子導入樹状細胞による癌免疫遺伝子治療の早期臨床試験につなげることを目指して研究を開始した。本年度は、これまで開発してきた製造工程をさらに改良し試薬を作製した。そして、この試薬が米国FDA (Food and Drug Administrations)の定めるGMP (Good Manufacturing Procedure)基準を満たすものか否かを検討するとともに、この試薬の特性を生かした臨床試験プロトコール原案を作成し、申請の際に必要となると考えられる前臨床試験についても検討を進めた。臨床試験では、皮膚・皮下に転移巣を有する進行メラノーマ患者に対し、IL-12遺伝子を導入した未熟樹状細胞を腫瘍内投与する。この方法により、投与された部位の腫瘍の縮小を図るだけではなく、局所にて獲得された腫瘍抗原が樹状細胞の機能により全身的抗腫瘍免疫反応を惹起することを期待するものである。加えて、治療効果の更なる増強を図るための開発研究として、生体内においてアポトーシスに陥った腫瘍細胞を樹状細胞が貪食する機構において重要な働きを持つオプソニンの一種であるMFG-E8に着目し、この機能を阻害する抗体を用いて、特異的免疫反応をさらに増強する方法を検討した。これらの成果を基に、腫瘍免疫において重要である複数碗機序を同時に制御できる方法の開発を進めている。遺伝子・細胞療法は、がんを含む多様な疾患に対する治療として有望な手法であると考えられている。しかし、臨床グレードの遺伝子導入ベクターの作製は海外に委託せざるを得なかったため、臨床開発に支障を来すことも多かった。このような状況を打開するため、Interleukin-12(IL-12)発現アデノウイルス・ベクターを自ら作製し、それを用いたIL-12遺伝子導入樹状細胞による癌免疫遺伝子治療の早期臨床試験につなげることを目指して研究を開始した。本年度は、改良型製造工程に基づきより良い品質の試薬を作製した。そして、この試薬が米国FDA(Food and Drug Administrations)の定めるGMP(Good Manufacturing Procedure)基準を満たすものか否かの品質検査を行うとともに、この試薬の特性を生かした臨床試験プロトコール原案を作成し、その前臨床安全試験についても検討を進めた。品質検査においては、プロトコールとして想定されている、樹状細胞を用いたex vivo法に使用する場合、Replication Competent Adenovirus(RCA)の混入がない試験薬であることが確認され、臨床研究に用いることが可能であることが判明した。

前臨床安全試験に関しては、投与された遺伝子改変樹状細胞はリンパ系臓器以外への有意な遊走をしておらず、安全性について問題のないことが示唆された。また、IL-12遺伝子を導入した未熟樹状細胞を腫瘍内投与する際に惹起される全身的抗腫瘍効果をより強く発揮させるために、抗CTLA4抗体の併用療法を検討したところ、期待通り強い抗腫瘍効果が得られた。加えて、生体内においてアポトーシスに陥った腫瘍細胞を樹状細胞が貪食する機構において重要な働きを持つオプソニンの一種であるMFG-E8に着目し、この機能を阻害する抗体を用いて、特異的免疫反応をさらに増強する方法を検討した。また、ヒトMFG-E8に対するモノクローナル抗体も作製した。これらの成果を基に、腫瘍免疫機構を総合的に制御する新しい免疫療法の開発が可能となった。
転写因子TFEBを介したライソゾーム病細胞病態の解析と新規治療法の開発

転写因子TFEBについて、ライソゾーム病の細胞病態との関連性、およびライソゾーム病に対する治療効果について、GM1-ガングリオシドーシスとゴーシェ病のモデル細胞系を用い検討した。ライソゾーム病細胞では、いずれもTFEBが核内に局在し、転写活性が上昇していた。また、TFEBを過剰発現させることで、変異酵素活性を上昇させる効果を示した。さらに、TFEBはシャペロン化合物と併用することで、変異酵素活性上昇効果の相乗効果を示した。以上の結果は、TFEBは変異ライソゾーム酵素の転写活性を上昇させることで、ライソゾーム病の細胞病態を改善する効果がある可能性を示した。ライソゾーム病は先天性代謝異常症の一つの疾患群で、細胞内小器官ライソゾーム機能の遺伝的欠損により引き起こされる。私はこれまで、ライソゾーム病の中枢病変に有効な新規治療法として、ケミカルシャペロン療法の開発を行ってきた。一方で、ライソゾーム病の細胞病態の分子機構は未だ不明な部分が多い。これまで、モデルマウス脳組織のマイクロアレイ発現解析により、転写因子TFEBの発現が疾患脳で有意に上昇していることを見いだしてきた。TFEBはライソゾーム加水分解酵素やオートファジー・ライソゾーム分解系に関わる多くの因子の転写調節に関連する遺伝子で、ライソゾーム病細胞病態に深く関連することが示唆された。今回まず、ライソゾーム病の一つ、GM1-ガングリドーシス患者由来培養皮膚線維芽細胞に対し、ヒトTFEB cDNAおよび核局在型変異TFEB cDNA発現ベクターを用い、TFEBを過剰に発現させることで、種々の細胞病態に改善効果を示す結果を得た。今後は、他のライソゾーム病細胞に対し、同様の解析を行う。また、TFEB以外の転写因子の関与、またはTFEBと結合する他の因子に関し、効果試験を行う予定である。ライソゾーム病とは先天代謝異常症の疾患群の一つで、細胞内小器官ライソゾーム機能の遺伝的欠損により引き起こされる。ライソゾーム加水分解酵素の遺伝的欠損に対し、広範なライソゾーム機能に関連する遺伝子の転写レベルの制御を行う転写因子TFEBについて、ライソゾーム病疾患細胞を用い解析を行った。本年度は、昨年度のGM1-ガングリオシドーシスに加え、テイ・サックス病とゴーシェ病患者培養皮膚線維芽細胞株を用い、ヒトTFEB cDNAおよび核局在型変異TFEB cDNA発現ベクターの効果を調べた。結果、TFEBの過剰発現による機能亢進は、各ライソゾーム患者細胞内での欠損酵素活性の上昇を誘導し、種々の細胞病態に対する顕著な改善効果を認めた。今後は、さらに異なる疾患に対する効果を調べるとともに、各ライソゾーム病細胞におけるTFEB転写活性をルシフェラーゼアッセイ等で定量することで、TFEB発現の疾患細胞への効果の詳細な解析を行う。本年度は、昨年度のGM1-ガングリオシドーシスに加え、テイ・サックス病とゴーシェ病の細胞におけるTFEBの細胞病態に対する改善効果を明らかに出来た。一方で、各疾患に対するTFEB発現の効果が異なることも分かり、今後は他のライソゾーム病も含めた広範な解析の必要性が認識できた。先天性代謝異常症の一つであるライソゾーム病は、細胞内小器官ライソゾーム加水分解酵素やライソゾーム機能蛋白質の遺伝的欠損により引き起こされる。本課題では、広範なライソゾーム関連遺伝子の転写調節に関わる転写因子TFEBについて、ライソゾーム病細胞病態との関連性、およびTFEBを標的とした治療法の開発に関する基礎的な検討を行った。昨年度まで、GM1-ガングリオシドーシス、ゴーシェ病、テイ・サックス病の細胞について、TFEBの細胞内局在とTEFBの過剰発現による細胞病態の改善効果を明らかにしてきた。本年度は、ファブリー病とムコ多糖症細胞でも同様のTFEBの細胞病態に対する改善効果を明らかにした。また、ルシフェラーゼアッセイにより、ライソゾーム病細胞においてTFEB転写活性が上昇していることを認めた。さらに、薬理シャペロンと併用することで。TFEB過剰発現の効果が増強されることを見いだした。今後は、TFEB転写活性を上昇させる効果のある低分子化合物を開発することで、新たなライソゾーム病治療薬の開発に発展することが期待された。TFEBの発現上昇による、ライソゾーム病の細胞病態改善効果に関する予備的な知見が、一つの疾患細胞において得られた。今後の他のライソゾーム病に関しても同様の解析を進めてゆく。ムコ多糖症やファブリー病、マンノシドーシスなどのライソゾーム病細胞に対するTFEB過剰発現の効果を比較検討する。また、ルシフェラーゼアッセイにより、各ライソゾーム病細胞内のTFEB転写活性を定量化する。また、TFEBに関連するシグナル分子について検討を行う。

さらに、TFEB発現亢進と薬理シャペロンを併用することによる、相乗治療効果についても、培養細胞実験で検討を行う。神経生物学TFEBcDNA発現ベクターを用いた過剰発現系により、種々のライソゾーム病線維芽細胞の細胞病態に対する効果を検討する。TFEBと相互作用するmTORなどの関与についても検討を行う。さらに、TFEBの活性を上昇させる化合物の効果を検討する。また、シャペロン化合物とTFEB上昇の相乗効果について検討する。
内視鏡手術支援ロボットアームの開発(内視鏡および鉗子姿勢位置制御機能を目指して)

内視鏡保持アームのプロトタイプを作成し、実用性、問題点を検討。・豚を用いた手術実験では術者・助手との干渉もなく機構、形態は有用と考えられた。・アーム部、駆動部分は分離して滅菌可能とし、垂直軸部分は可倒式としてコンパクトにし、滅菌を容易にした。・機構部の垂直軸の折りたたみは、現状のネジ方式から、ワンタッチで出来る機構を付けた。・ズーム軸の動力伝達方式をフリクションドライブからギアドライブに変更し、スムーズな動作が可能となった。・コネクタはワンタッチで容易に接続できるようにした。・水平軸の移動する半径を200mmから150mmにし、アームの偏心を少なくするようにした。・動物を使ったラボで動作実験し、他の病院の先生や内視鏡メーカーの意見を聞き実用に耐えうる機器であることが確認できた。音声認識機能・内視鏡保持アームの動作にボタンを使うことにより術者の意識が術野より離れることになるので、音声認識により動作を行う機能を付加するために、別に開発中の鉗子保持アシストロボットでの実験を行ない、反応時間が長いことが大きな問題となった。〓音声指示コマンドは短く。"OK"、"GOOD"のように、日常的に使われている英語表現を使っていくべきであると考えられたが、パソコンを使用したシステムでは反応時間の短縮に限界があるので、より機能を特化したシステムを開発していく必要があると確認された。内視鏡保持アームのプロトタイプを作成し、実際の手術台に固定し実用性、問題点を検討。・内視鏡のズーム機能の駆動方式を検討する。・アーム部には通常ドレープをかぶせて使用するが、実際には滅菌する必要があるので、z軸部とアームを分割し、アームを滅菌出来るようにする。・機構部の上下軸の折りたたみは、現状のネジ方式から、ワンタッチで出来る機構を検討する。・コネクタの誤接続を防ぐために、コネクタに色やマーキングなどを付ける。・動物を使ったラボで動作実験し、他の病院の先生や内視鏡メーカーの意見を聞き、参考にする。今後の予定・邪魔にならないケーブルの取り回しとして、ケーブルサポートを製作し取り付ける。また、アーム部と機構部を接続するコネクタの位置を左側から右側に変更する。・ズーム軸の動力伝達方式をフリクションドライプからギアドライブに変更し、スムーズに動作するようにする。・カメラ上下方向駆動モータの位置を変更し、取り扱いの邪魔にならないようにする。・現在のモデルをたたき台としてビジネスモデルと次期バージョンの作成を行う。音声認識機能・内視鏡保持アームの動作にボタンを使うことにより術者の意識が術野より離れることになるので、音声認識により動作を行う機能を付加する。別に開発中の鉗子保持アシストロボットでの実験では命令から動作までの時間が長いことが大きな問題となった。"OK"とか"GOOD"のように、日常的に使われている英語表現を使うと良い。〓音声指示後のロボット動作が遅い。できれば、音声指示コマンドの途中からロボット動作開始のスタンバイができるように。〓雑音の多い中でも誤動作なく音声指示ができる。音声認識機能

・内視鏡保持アームの動作にボタンを使うことにより術者の意識が術野より離れることになるので、音声認識により動作を行う機能を付加するために、別に開発中の鉗子保持アシストロボットでの実験を行ない、反応時間が長いことが大きな問題となった。〓音声指示コマンドは短く。"OK"、"GOOD"のように、日常的に使われている英語表現を使っていくべきであると考えられたが、パソコンを使用したシステムでは反応時間の短縮に限界があるので、より機能を特化したシステムを開発していく必要があると確認された。
個体レベルにおける生体内間葉系幹細胞のメカノセンシング機序解明

本研究では,メカニカルストレス(MS)による骨形成促進のメカニズム解明を目的として,取り出したマウス頭頂骨に対してバネによる張力MSを負荷した。MSの負荷により,頭頂骨縫合部は時間依存的に伸張し,骨芽細胞が発現するアルカリフォルファターゼ(ALP)陽性領域が頭頂骨骨端から縫合中心部へ進展することが観察された。さらに骨芽細胞マーカーであるosterixや骨芽細胞分化の主要制御因子であるrunt related tarnscription factor-2 (Runx2)陽性細胞がMSにより増加し,ALP陽性領域に整列して縫合中心部へ進展する一方で,ALP陰性領域にはosterix陽性細胞が存在しないことが明らかとなった。また,間葉系幹細胞マーカーの一つであるpaired related homeobox-1 (Prrx1)陽性細胞がMSにより増加していた。我々はPrrx1陽性細胞が骨芽細胞へ分化し頭頂骨を形成することを報告しており,MSを受容したPrrx1陽性細胞が増加し,Runx2陽性となりosterix陽性な骨芽細胞へ分化することによって頭頂骨骨形成が行われていると考えられた。さらに,MSによるALP陽性領域拡大の詳細な機序を検討するために,メカノセンサーとして報告されているyes-associated protein (YAP)/transcriptional co-activator withPDZ-bindingmotif (TAZ)に注目しYAP/TAZの動態を観察した。MSの負荷によりALP陽性領域ではYAP/TAZは核内と細胞質内に存在し,ALP陰性領域ではYAP/TAZは核内に存在していた。MSを受容したALP陰性領域の細胞は,YAP/TAZが核内移行することによってALP陽性な骨芽細胞へ分化している可能性が考えられた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。骨はメカニカルストレスにより応答することが知られているがその機序は明らかとなっていない。本研究では骨にメカニカルストレスを処置し,メカニカルストレス応答細胞の性質を明らかとし,メカノセンサー分子やメカニカルストレスを生化学情報へ変換するシグナル分子を同定し,メカニカルストレスの機序解明を目指す。本年度はバネを用いた頭頂骨に対するメカニカルストレスの系の構築および,バネを用いていない無処置群のマウスを用いて骨芽細胞や軟骨細胞へ分化する細胞の性質の検討を行った。バネの強度,長さ,頭頂骨に対する施術法の検討を行ったことにより,バネによる頭頂骨縫合の距離の変化はバネ強度や施術時間依存性が観察され,誤差は少なかった。また,頭頂骨切片に対するアルカリフォスファターゼ染色やコッサ染色により,バネの施術で骨形成誘導がおきていることが確認された。これらのことより安定的な結果を得ることができる系の構築が完成したと言える。また,バネを施術していない無処置のPrx1-GFPマウス頭頂骨の細胞を用いて,フローサイトメトリー法によりPrx1陽性かつ特徴的なCD抗原を発現する細胞群を分離した。これらの細胞群をセルソーターにより単離・培養し,分化刺激処置後にarizarin redとalcian blueにより染色することで各CD抗原を発現する細胞群は骨芽細胞や軟骨細胞へ分化しやすい性質を有していることが明らかとなった。我々はPrx1リネージの間葉系幹細胞が骨芽細胞へ分化することを以前に報告しており,本年度の結果からPrx1陽性な間葉系幹細胞がメカニカルストレスに応答して特定のCD抗原を表出する細胞となり,骨形成に関与する可能性がある。安定的な結果を得ることができるメカニカルストレスの系の構築に時間がかかったが,骨形成に関与する可能性を有する細胞の特徴的なCD抗原の発見が行えたことから進捗はやや遅れていると評価した。

バネを用いたメカニカルストレスの系の構築が行えたことから,Prx1-GFPマウスの頭頂骨に対してバネを施術し,骨形成の増加及びPrx1陽性細胞のmigrationを観察する。また,メカニカルストレス応答細胞では転写因子であるYAP/TAZの核内移行や骨形成因子4の発現が上昇することが報告されていることから,Prx1とこれらの因子との共免疫染色を行い,メカニカルストレス応答細胞の特定を行う。さらに,メカニカルストレス施術後の頭頂骨から細胞を回収し,フローサイトメトリー法によりPrx1陽性かつ特徴的なCD抗原発現を有する細胞群の分布の変化を観察する。また,セルソーターによって単離した細胞を用いてシングル・セルRNAシークエンスを行い,遺伝子発現変化を評価してメカニカルストレス応答細胞の性質を明らかにする。メカニカルストレス応答細胞の性質が明らかになった後に,応答性を有する細胞を培養し,既存のメカノセンサー分子やシグナル伝達の評価や,シングル・セルRNAシークエンスから得られた情報を用いて新規メカノセンサー分子の発見を目指す。これらを行うことにより,メカニカルストレスによって骨形成が行われる機序の解明を行う。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
アジアにおけるホモ・サピエンス定着プロセスの地理的編年的枠組み構築

前年度までに引き続き、アジアにおける現生人類の定着プロセスに関する時間的空間的枠組みをつくるため、次の研究を実施した。(1)データベースの構築、解析。文献収集、探査によって、約10万-2万年前のアジア旧石器時代遺跡を網羅的に調査し、遺跡の位置や地層、年代、出土人骨、出土石器群の特徴などをデータベース(PaleoAsiaDB)に入力した。前年度に定義した石器群技術モードの有無を丹念に記録した。これによって、従来、定量的な比較研究が困難であった東アジア、東南アジアの石器群を一貫した基準で比較することができるようになり、実際、西アジアや中央アジアの石器群との比較研究が飛躍的に進めることができた。(2)データ収集。アジア各地におもむき、編年構築用の実資料の入手に努めた。西アジアではアゼルバイジャン、中央アジアではウズベキスタン、カザフスタン、南アジアではパキスタンで国際的に価値をもつ一次データを得た。また、中国、韓国などで地域編年の核となる遺跡資料の実見調査を実施した。これらに、A02が実施するヨルダン、A03が調査を進めているオマーンなどのデータを統合することによって、相当量の自前データを得ることが蓄積された。(3)成果の統合と解釈。上記のデータを用いて編年上の画期をいくつか抽出した。また、その地理的変異を考察するにあたり、参照モデルを検討した。特に参考にしたのは、狩猟採集民世界に農耕民が進出した際の文化変化である。そこで、当該分野の研究事例を検討し、B01文化人類学、B02現象数理学と意見交換しつつモデル構築をすすめた。(4)アジア各地の編年研究の現状をサーベイするための国際セッションを複数開催し、予備的成果を公表したほか、海外の先端的研究者と情報交換した。データベースの設計、文献探査、資料調査、野外調査によるデータ収集、入力、その予備的解析など、予定していた研究項目はほぼ実施することができている。また、編年構築およびそれに基づいた新人文化形成プロセスの解釈についても大いに研究が進んだ。その成果は、各種の論文のほか、国際会議においても活発に発信したことを特記したい。国外で国際会議セッションを3回主催したほか、国内においても複数回の国際研究集会を開催した。いずれも、単に考古学的新知見を提供するだけでなく、新人文化形成プロセスの理論的理解を深めるため理論班(研究項目B)と協調して実施したことが重要である。野外調査と理論モデルの融合という本新領域の本分を示す成果であって、本研究は当初の計画以上に進展していると言いうる。既に研究は十分、軌道にのっている。このまま、同様の研究をさらに推進する。その際、他の計画研究とも有機的に連携し、研究の融合をはかる。A01の考古科学的研究、A03の年代測定、古環境研究は元来、親和性が高い異分野領域であるが、B01文化人類学、B02現象数理学とも連携する。具体的には、農耕民が狩猟採集民社会に進出したさまを記録した文化人類学データは多々あるため、これを参照しつつ、旧人社会への新人進出の地域的変異が生じた背景をさぐる手がかりとしたい。また、過去二年間の研究を通じて、B02現象数理学から、旧人社会への新人進出モデルとして、生態的進出と文化的進出という二重波モデルが提出されている。これは、本計画研究が構築する地域編年の変異を説明する格好の作業仮説となりうる。二重波モデル説が妥当かどうか、データベース分析を通じて検証していく。本研究は、アジアにおける現生人類の定着プロセスについて、その時間的空間的枠組みをつくることを目的としている。そのため、構成メンバーが分担してアジア各地で関連データを収集し、それらをデータベース(PaleoAsiaDB)に搭載し、その解析をもってアジア全域を包括する大きな編年見取り図を構築する計画である。今年度は次の研究を実施した。(1)データベースの設計。遺跡の位置や地層、年代だけでなく、出土している石器群の特質を大陸規模で定量に比較分析できるよう、仕様を設計した。ヨーロッパの遺跡であればインダストリー名で石器群を代表できるのに対し、アジアでは不可能な地域が多々ある。これに対応するため、個別に石器技術モードを設定することとした。(2)データ収集。西アジア、中央アジア、東南アジアなど研究分担者、連携研究者らが地域担当者として文献を探索し、関係遺跡をリストアップし考古学的、人類学的データの収集、点検を実施した。ウズベキスタン、イラン、中国、韓国などで地域編年の核となる遺跡資料の実見調査を実施した。ウズベキスタン、イランでは発掘調査も実施し、新資料を得た。(3)アジアでは現生人類の拡散期にあっても在地の文化が継続したとされる地域が少なくない。中央アジアの場合について、アンギラク遺跡の資料をもとに検証した。その結果、少なくとも、当該遺跡では連続ではなく交替の可能性が高いと判断された。(4)東アジア各地の編年研究の現状をサーベイする研究会を開催した。その結果、編年枠組みを構築する際に、どのような地域区分を採用するかについて共通理解が得られた。データベースの設計、文献探査や資料調査、野外調査によるデータ収集、その予備的解析など、予定していた研究項目はほぼ実施することができた。ただし、データベース設計に多くの時間をついやしたため、収集したデータの入力が若干、遅れた。設計に時間をかけたのは、アジアの旧石器研究においては、ヨーロッパのような固有のインダストリーが定義されておらず、出土石器群の特徴付けのための入力項目を設定する必要があったからである。現在では問題なくデータ入力が進行している。

初年度に引き続き、アジアにおける現生人類の定着プロセスに関する時間的空間的枠組みをつくるため、次の研究を実施した。(1)データベースの構築。文献収集、探査によって、約10万-2万年前の遺跡を網羅的に調査し、遺跡の位置や地層、年代、出土人骨、出土石器群の特徴などをデータベース(PaleoAsiaDB)に入力した。石器群の記載にあたっては、新たに定義した23のモードの有無によって記述する方法を実践した。これによって、インダストリーが定義されていなかったため従来、定量的な比較研究が困難であった東アジア、東南アジアの石器群を統一的に比較することができるようになった。(2)データ収集。アジア各地におもむき、編年構築用の実資料の入手に努めた。西アジアではイラン、アゼルバイジャン、中央アジアではウズベキスタン、カザフスタン、南アジアではパキスタンで関連データを得た。また、中国、韓国などで地域編年の核となる遺跡資料の実見調査を実施した。これらに、A02が実施するヨルダン、A03が調査を進めているオマーンなどのデータを統合することによって、相当量の自前データを得ることができた。(3)成果の統合と解釈。上記のデータを用いて編年上の画期をいくつか抽出した。また、その地理的変異を考察するにあたり、参照モデルを検討した。特に参考にしたのは、狩猟採集民世界に農耕民が進出した際の文化変化である。そこで、当該分野の研究事例を検討し、B01文化人類学、B02現象数理学と意見交換しつつモデル構築につとめた。(4)東アジア、中央アジア各地の編年研究の現状をサーベイする国際ワークショップを開催し、予備的成果を公表したほか、海外の先端的研究者と情報交換することができた。データベースの設計、文献探査、資料調査、野外調査によるデータ収集、入力、その予備的解析など、予定していた研究項目はほぼ実施することができた。また、アジアの中で最も研究が進展している西アジア地方については、現状の成果をあわせ、約10万から4万年前頃の新人文化形成期の文化パタンを整理し、英文モノグラフにまとめることができた(Nishiaki and Akazawa 2018, Springer)。A01がアジア各地で収集し、現在、A03が測定中の年代測定の結果がでそろってくれば、さらに顕著な成果が整うと確信している。前年度までに引き続き、アジアにおける現生人類の定着プロセスに関する時間的空間的枠組みをつくるため、次の研究を実施した。(1)データベースの構築、解析。文献収集、探査によって、約10万-2万年前のアジア旧石器時代遺跡を網羅的に調査し、遺跡の位置や地層、年代、出土人骨、出土石器群の特徴などをデータベース(PaleoAsiaDB)に入力した。前年度に定義した石器群技術モードの有無を丹念に記録した。これによって、従来、定量的な比較研究が困難であった東アジア、東南アジアの石器群を一貫した基準で比較することができるようになり、実際、西アジアや中央アジアの石器群との比較研究が飛躍的に進めることができた。
高速フーリエ変換CARSスペクトラルイメージングによる術中迅速がん診断法の開発

本研究の最終的な目的は、FT-CARSスペクトラルイメージングを用いた術中がん診断である。現在実際の臨床の現場で行われている染色法による術中がん診断では、切片の染色に時間がかかる、染色された切片の観測によりがんの有無を判断する専門の病理医が必要であるという問題点がある。本研究は組織切片の染色を必要としないラベルフリーの測定手法であるため、短時間でのがん診断が可能となる。また、組織切片の各点のスペクトル情報に基づいたAI診断の実現が期待される。これにより従来法における問題点の解決が期待される。実用に耐えうる精度、すなわち、99.9%の精度でのAIがん診断の実現を目指す。
コヒーレント光ファイバ通信用送信・伝送・受信デバイスの基礎的研究

高品質のコヒーレント光通信を実現する鍵は、送信用および局発用半導体レーザのスペクトル純度を改善することである。本研究では、先ず1/f雑音のスペクトル幅への影響についての検討を行なった。この結果、縦モードが十分に安定化されていれば、高出力時にはスペクトル幅は1/f雑音によって決まることが明らかになった。この、1/f雑音によるスペクトル広がりは、高速システムへほとんど影響しないので、縦モードの安定性を維持しつつ高出力を達成することが重要であるとの結論を得た。次に、半導体レーザのFM変調特性についての研究を行なった。FM変調特性は、キャリア密度の不均一性によって大きな影響を受けることを明かにし、FM変調用レーザの設計指針を示した。伝送デバイスに関しては、非軸対称屈折率分布を持つ光ファイバの解析法に研究を集中した。一つは、有限要素法に基づく解析法に関する研究であり、スプリアス解を除去する方法について検討を行なった。他の方法は、境界積分法である。グリーン関数を用いない新しい方法を提案し、その有効性を示した。コヒーレント光通信では、偏波変動に対するなんらかの対策が必要であるが、ここでは、偏波再結合と呼ばれる受信端での偏波制御方式を提案し、その動作の確認を行なった。次に、位相/偏波ダイバーシティ光受信機の研究を行なった。4ポート型位相、偏波二重ダイバーシティホモダイン光受信機を提案し、その特性を解析するとともに、基本的動作を符合誤り率の測定によって実験的に確認した。この受信機は、信号の位相変動と偏波変動の両方に同時に対処できるので、将来のコヒーレント光通信システムに極めて有用である。本研究の主要部分は、(A)送信用デバイスの研究,(B)伝送用デバイスの研究,(C)受信側偏波制御技術の研究,(D)コヒーレント受信機の研究,の4項目に大別される。送信用デバイスについては、FSK変調を効率的に行ない得る半導体レーザを実現する為、モードホッピングFSK方式と名付けた新方式を研究して来た(成果未発表)。伝送用デバイスについては、主としてサイドトンネル型光ファイバを対象として、境界要素法(新らたに考案された改良型)および有限要素法による解析を行ない、「三角コア型サイドトンネルファイバ」を提案し、かつその最適設計法を導いた。受信側偏波制御技術については、偏光度(degree of polarization)まで含めた偏波状態の連続自動計測が可能な装置を開発した。また、ポアンカレ球に代わる新しい平面図表について発表した。コヒーレント受信機については、偏波ダイバーシティ技術と位相ダイバーシティ技術を合体した形の新しい4ポート型ホモダイン受信機を発明・解析し、かつ送信機、受信機を含む全通信系を試作し、符号誤り率の測定に成功した。コヒーレント光ファイバ通信システムにおいては、信号光と局発光との混合部分を始めとして、干渉計が重要な役割を果す。そこで、光ファイバ干渉計の種々の構成法について、雑音要因の挙動把握並びにその低減法の研究を進めた。光波の周波数フィルタとして作用する光ファイバリング共振器については、内部で生じる光カー効果、偏波状態変動、後方レーリー散乱光の挙動を理論的・実験的に解明し、安定化手法を示した。また、偏波維持光ファイバ中の直交2偏波モード間の干渉計、光ファイバリング干渉計についても雑音低減手法を解明した。1.送信用デバイスの研究半導体レーザのスペクトル線幅に対するキャリヤ効果の影響を評価する方法を,2種開発した.一方は閾値以下でのスペクトル幅の測定,他方はAM雑音スペクトルの測定から,キャリヤ効果の寄与を評価するものである.両者の測定結果は,満足すべき一致を示している.