hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
IL-2肝動注による肝類洞リンパ球の活性増強機構と薬理動態変化の解析

大腸癌の切除不能肝転移に対してIL-2とMMC,5-FU併用免疫化学肝動注療法が高い奏功率(75%)を示したこと(pilot study)をもとに、その有効性を確認するために多施設共同での無作為化臨床試験(Phase II)を施行した。46例の登録(うち適格42症例)を得た中間解析での奏功率は化学療法単独群が40%であったのに対してIL-2併用群では60-78%と高く、pilot studyを支持する結果が得られたため、さらに大きな規模での臨床治験(後期第II相試験)に進むことになった。これら臨床治験と並行して、本法の作用機序の解析をラットの肝動注の実験系で進めてきた。平成6年度はIL-2肝動注による肝類洞内リンパ球機能の免疫学的変動を、平成7、8年度はおもにIL-2の薬理学的作用に重点をおいて解析を行った。その結果、IL-2肝動注によって肝類洞内リンパ球の^<51>Cr遊離法によって測定されるNK,LAK活性は増強し、さらに総リンパ球数は数倍に増加していた。したがって肝臓全体としての抗腫瘍活性はそれらの積として著明に増強することが判明した。IL-2の薬理学的作用に関する検討では5-FUとMMCの肝抽出率(HER)を測定したところ、IL-2の併用でそれらが上昇することが判明した。この事実は化学療法剤の肝臓での停留率が亢進し、全身的な副作用が軽減することを意味する。さらにIL-2併用による肝臓内5-FU代謝酵素の変動を検討したがIL-2併用によってもTS(thymidylate synthase)やDPD酵素活性に大きな影響は認められずIL-2によってこれらの酵素活性に変動がおこる可能性は低いと考えられた。以上の結果からIL-2の作用は肝類洞リンパ球の抗腫瘍活性の増強効果と化学療法剤の肝抽出率増強作用によるものが主で5-FU代謝酵素に与える影響は少ないと考えられた。大腸癌の切除不能肝転移症例に対してIL-2MF肝動注を施行して70%以上の奏効率を得た(pilot study)ことをもとに多施設によるprospective randomizedstudy(PhaseII)を展開中である。中間解析では期待された結果が得られ、さらに次の段階に進むべく準備を進めている。臨床治験と並行して、本法の作用機序の解析をラットの肝動注の実験系で進めている。IL-2MFを1週間投与した後、肝類洞内リンパ球を肝潅流法にて採取し、その抗腫瘍活性をCr遊離法で、リンパ球亜分画の変動をフローサイトメトリー法でそれぞれ検討した。その結果IL-2(4x10^4JRU/day)投与で肝類洞内リンパ球数は4-5倍に増加するとともにその抗腫瘍活性自体も亢進した。したがって肝臓全体としての抗腫瘍能(organ capacity)は対照群の10倍以上に増強した。併用するMF化学療法はこの作用を阻害しなかった。リンパ球亜分画の変動ではCD8^+,CD25^+分画の増加が認められたことからキラーT細胞やナチュラルキラー(NK)細胞が分画が活性化されていることが判明した。さらに化学療法剤の肝抽出率(HER)を測定するとIL-2の併用でそれらのHERが上昇することもわかった。この事実は化学療法剤の肝臓での停留率が亢進し、全身的な副作用が軽減することを意味する重要な知見である。

次年度にはこの作用のメカニズムを解明するために動物での担癌モデルを用いてIL-2の腫瘍血管内皮に対する作用を検討する予定である。大腸癌の切除不能肝転移症例に対してIL-2MF肝動注を施行して76%の奏効率を得た(pilot study)ことをもとに全国15施設によるprospective randomized study(Phase II)を施行した。A群:MMC,5-Fu(MF),B群:IL-2(210万単位/週2回)MMC,5-FU(大量間歇IL-2MF),C群:IL-2(70万単位持続)MMC,5-FU(少量持続IL-2MF)の3群設定を行い、1995年12月までに46例の登録を得た。うち無治療期間不足、他病変存在などの不適格4例を除く42例が適格症例であり、うちわけはA群15例、B群15例、C群12例であった。さらに観測不備など不完全3例(いずれもC群)を除いた39例が完全例であった。(A群15例、B群15例、C群9例)。各群間で背景因子に有意差は認めず、奏効率はそれぞれA群40%(6/15),B群60%(9/15),C群78%(7/12)であった。これはこれまでのpilot studyの結果を支持するものであり、今後さらに大きな規模での臨床治験を計画中である。これら臨床治験と並行して、本法の作用機序の解析をラットの肝動注の実験系で進めている。昨年度までの解析にてIL-2肝動注で肝リンパ球の抗腫瘍活性が選択的に増強されることが確認されたため今年度はIL-2の薬理学的作用に重点をおいた解析を行った。すなわちラットで5-FuとMMCの肝抽出率(HER)を測定し、IK-2の併用作用を検討したところ、IL-2の併用でそれらが上昇することが判明した(K.Okuno et al.Surgery Today:in press)。この事実は化学療法剤の肝臓での停留率が亢進し、全身的な副作用が軽減することを意味する。今後はさらに担癌モデルを用いてIL-2の腫瘍血管内皮に対する作用を検討していきたい。パイロットスタディーとして良好な成績(奏功率76%)を得た大腸癌の切除不能肝転移に対するIL-2とMMC,5-FU併用免疫化学肝動注療法の有効性を確認するために多施設共同での無作為化臨床試験(Phase II)を施行した。A群:MMC,5-FU(MF),B群:IL-2(210万単位/週2回)MMC,5-FU(大量間歇IL-2MF),C群:IL-2(70万単位持続)MMC,5-FU(少量持続IL-2MF)の3群設定を行い、46例の登録を得た。うち42例が適格症例であり、うちわけはA群15例、B群15例、C群12例であった。さらに観測不備など不完全3例(いずれもC群)を除いた39例が完全例であった(A群15例、B群15例、C群9例)。各群間で背景因子に有意差は認めず、奏功率はそれぞれA群40%(6/15),B群60%(9/15),C群78%(7/12)であった。これはこれまでのパイロットスタディーの結果を支持するものであったため、さらに大きな規模での臨床治験(後期第II相試験)に進むことになった。昨年度はIL-2の薬理学的作用に重点をおいた解析を行った。すなわちラットで5-FUとMMCの肝抽出率(HER)を測定し、IL-2の併用作用を検討したところ、IL-2の併用でそれらが上昇することが判明した。
人に飽きられないコンパニオンロボットの自律行動生成

本研究では,人とロボットが共生する社会において,温かな印象を人に与え,生命感を持ち,人に飽きられることなく,人にとってかけがえのない存在となりうるロボット(コンパニオンロボット)の実現を目指している.最終年度である本年度は,人の行動を詳細に分析し,人の行動をモデルとしロボットの行動生成を試みた.以下にその概要を示す.1.ネットワーク接続した2つのPCを用い,10人に対し人と人の行動分析を行った.その結果,行動は,"追い・逃げ"のように相手の動きに依存する「インタラクティブ行動」と,"カドに行く"のような相手の動きから独立した「非インタラクティブ行動」およびそれらの両方の可能性を含む「無行動」があり,それらの行動出現回数の割合は,10:3:2の割合であることが分かった.2.被験者との相対速度を1/1.52,1/1.5,1,1.5,1.52に取った場合の印象評価を行った結果,1/1.5の場合に人は最も「癒やされ」,1.5の場合に最も「飽きない」ということが分かった.3.以上の結果を踏まえ,行動出現確率,および速度を1/1.5と設定し実験を行ったところ,全体として人対人の印象と類似しており,「複雑さ」,「飽きのこなさ」,「愛着」,「人なっっこさ」,「積極性」,「もう一度やりたい」の項目において,人対人の場合よりも良い印象をもたれることが分かった.4.実機の製作を終え,ロボット動作確認を行った。その結果,シミュレーションと比較すると多少左右に振動しながらではあるが,全方向に移動可能であることが確認できた.またカメラ,ジャイロ,タッチセンサ,およびレーザレンジファインダの動作確認を終えた.今後,実機をとおした実験をとおして,本研究で得られた知見の検証を行っていく予定である.本研究では,人とロボットが共生する社会において,温かな印象を人に与え,生命感を持ち,人に飽きられることなく,人にとってかけがいのない存在となりうるロボット(コンパニオンロボット)の実現を目指している.今年度は,人の行動原理や行動軌跡を参考とし研究を進めた.以下にその概要を示す.1.人の飽きのメカニズムとロボットの行動生成原理についてロボットの行動生成原理として,1.好奇心と飽きに基づく行動生成,2.興味度に基づく行動生成の2種類について検討した.前者については,ロボットが立てる人の予想行動と実際の人の行動が同じであるときに,ロボットは好奇心を持ち,その行動を続けるが,人が同じ行動ばかり続けるとロボットは飽きを感じ,行動を変化させるというものである.しかしながら,実際の人の感性では,"予想がある程度当たり続けた後,はずれる",逆に"予想がはずれ続けた後,当たる"場合,興味深い(面白い)と感じる.そこで,後者の行動生成原理では,Stanleyの提案している馴化のモデルを採用し,上述の応答を模擬できるモデルを作成した.2.ロボットの行動生成プログラムについてこれまでは,ロボットの基本行動を"後追い,逃げ,無干渉,無行動"の4種類としていたが,本研究では,人の行動を再分析し,それらを,自発的行動(先導者の行動とは無関係に起こる行動)と他発的行動に再分割し,前者として"後追い・逃げ",後者として"近づき,離れ,静止,その他"を考えた.また,軌道生成にはスプライン曲線を用いた.その理由は,スプライン曲線は人の描くなめらかな軌跡を生成するのに適しているからである.スプライン曲線の生成手法には数種類のものが存在するが,その中で申請者は,人の行動軌跡を模擬するのに適しているCatmull-Romスプラインを用いた.上記の1と2を踏まえて,大学生9名と教員1名に対して,人対人を含む計8パターンのロボットの印象評価を行った.「全行動パターンのうち,どのパターンが人が動かしていたものだと思いますか?」という質問に対して,7名が"人対人"以外の行動パターンを答え,そのうち5名が本研究で作成した行動パターンを選んだ.すなわち,多くの人をだませる程度の行動を生成することができたと言える.その他,実機の設計・製作に取り掛かった.本研究では,人とロボットが共生する社会において,温かな印象を人に与え,生命感を持ち,人に飽きられることなく,人にとってかけがえのない存在となりうるロボット(コンパニオンロボット)の実現を目指している.最終年度である本年度は,人の行動を詳細に分析し,人の行動をモデルとしロボットの行動生成を試みた.以下にその概要を示す.1.ネットワーク接続した2つのPCを用い,10人に対し人と人の行動分析を行った.その結果,行動は,"追い・逃げ"のように相手の動きに依存する「インタラクティブ行動」と,"カドに行く"のような相手の動きから独立した「非インタラクティブ行動」およびそれらの両方の可能性を含む「無行動」があり,それらの行動出現回数の割合は,10:3:2の割合であることが分かった.2.被験者との相対速度を1/1.52,1/1.5,1,1.5,1.52に取った場合の印象評価を行った結果,1/1.5の場合に人は最も「癒やされ」,1.5の場合に最も「飽きない」ということが分かった.3.以上の結果を踏まえ,行動出現確率,および速度を1/1.5と設定し実験を行ったところ,全体として人対人の印象と類似しており,「複雑さ」,「飽きのこなさ」,「愛着」,「人なっっこさ」,「積極性」,「もう一度やりたい」の項目において,人対人の場合よりも良い印象をもたれることが分かった.4.実機の製作を終え,ロボット動作確認を行った。

その結果,シミュレーションと比較すると多少左右に振動しながらではあるが,全方向に移動可能であることが確認できた.またカメラ,ジャイロ,タッチセンサ,およびレーザレンジファインダの動作確認を終えた.今後,実機をとおした実験をとおして,本研究で得られた知見の検証を行っていく予定である.
二次カーネルに基づく非線形アレー信号処理による音源分離・音源定位の研究

カーネルを用いた高次元写像による非線形マイクロホンアレー信号処理を用いた音源分離と音源定位に取り組み、特に二次および更に高次の写像を用いた高解像度の音源定位手法の開発に成功した。また、音源定位の際に分析される非線形写像の共分散が、写像の2倍の次数のクロスモーメント分析に相当するという統計的な性質を明らかにした。従来研究されていた音源定位手法よりも計算量・解像度の両面で有意であるということが確認された。本研究の目的は、高次非線形写像関数を用いて疑似的にマイクロホンアレーの素子数を増やすことによる音声信号処理手法の開発である。今年度は方位推定への応用に焦点を当てて、昨年度の二次写像よりも高次の非線形写像に取り組んだ。非線形写像で狭帯域観測信号を高次元写像することにより、見かけ上のマイクロホンアレーの素子数が増加し、MUSIC方式の方位推定の性能が大幅に向上することを確認した。まず、任意の次数の非線形写像のカーネル法と解析的な写像関数による表現を定式化し、問題に応じて効率的な方を使用できる写像手法を確立した。また、MUSICの性能限界である、素子数以上の音源数の方位推定ができないという問題点も、疑似的な素子数増加により解決されることを実験的に示した。さらに、提案手法の統計的性質についての理論的な考察により、写像観測信号の共分散分析が写像の2倍の次数のクロスモーメント分析に相当しているということが明らかになり、分析の情報量が変化する原因を突き止めた。高次統計量を用いた方位推定手法は過去にもクロスキュムラント分析に基づくものが研究されており、提案手法はこの手法と同程度の推定精度であることがわかった。しかしモーメント分析はキュムラント分析よりもはるかに単純であるため、同程度の推定精度を大幅に小さい計算量で得られることを示した。さらに、クロスキュムラント分析では難しい、複数の次数のモーメントを同時に分析することにより、推定精度は大幅に向上し、これまでに研究されているどの方位推定手法よりも高い推定精度が得られるということを示した。高分解能な方位推定手法として知られる従来のMUSIC法は、音声のための方位推定手法として最も幅広く利用されている手法である。しかし、音源数よりも多数のマイクロホンを必要とし、また音源数に対してマイクロホン数が十分に大きくなければ推定精度が低下するため、装置規模が大掛かりになるという問題を抱えていた。信号を二次カーネルを用いて高次元空間に写像することにより音源数の制約を大幅に緩和することを目指す本研究の初年度である平成23年度は、二次カーネルによる写像の効果についての理論的な検証と基礎実験を行い、従来よりも高精度な方位推定手法として確立することに成功した。まず二次カーネルを用いたMUSICの拡張を定式化し、従来のMUSICよりも高方位推定精度が向上し、またマイクロホン数よりも音源数がある程度大きくなる場合でも高い精度の方位推定が可能であることが確認された。また、カーネルによる写像は一般に解析的には得られないが、二次カーネルについては別のユークリッド空間への写像であることを解析的に書き出すことが可能でるため、解析的な写像ベクトルを導出した。これにより、1)二次カーネルは次元数を二乗にまで増やすことができる写像であるということの解明、2)二次カーネルMUSICは共分散行列のかわりに4次のクロスモーメントを分析しているということの解明、3)カーネルを用いるよりも効率的なMUSICの計算法の開発、という3つの成果が得られた。上述のように二次カーネルMUSICは4次のモーメントの分析であるということを解明したが、関連研究を調査するうちに、高次統計量を利用したMUSICの拡張として類似したキュムラントを用いた方位推定が研究されていることが分かった。実験の結果、性能は同程度であり、また提案手法の効率計算法は大幅に計算コストが低く、提案手法はより有効性な手法である。申請書に記載した1)共分散構造の分析とMUSIC型方位推定、2)コンパクトな規定表現法とオンライン学習、の両方の研究を計画通りに達成し、またその意義と効果が期待していたよりも大きいということが確認できた。カーネル法が高次元写像に相当するということはよく知られた事実であり、また高次元写像という解釈は効果として非常に直観的なものであるが、その統計的な解釈については非常に曖昧であった。しかし当該年度の研究計画2)におけるコンパクトな規定表現による効率的計算法を理論的に分析するうち、二次カーネルで写像したMUSIC分析は高次モーメント分析であるという統計的観点からの説明が可能となり、1)の共分散構造の分析が完全なものとなった。さらに2)のコンパクトな規定表現が達成されたことにより、オンライン学習が難しいカーネル法の効率的なリアルタイム実装の枠組みが得られた。研究開始時点では、カーネル法が空間の位相構造を崩すことによる副作用が心配されたため、マイクロホン数が十分確保されている場合は従来のMUSICに劣る性能が得られると予想していた。

しかしクロスモーメントの分析であるという理論的背景が確立されたため、副作用は問題とならないことがわかり、また実験的にもそれは検証され、マイクロホン数が大きい場合でも従来のMUSICよりも性能を大幅に向上させることを確認した。また高次モーメントの分析であるということが明らかになったことにより、近年のキュムラントを用いたMUSICの拡張との関係が明らかになった。モーメントとキュムラントは情報の量としては似通ったものであるが、モーメントの方がより計算が効率的で、また統計的に安定な推定量であるため、提案手法の方が有効な手法である。以上の成果より、本年度の研究達成度は研究計画以上に進展していると自己評価する。本年度の研究の成果を踏まえ、平成24年度の研究計画は、音源分離との統合をめざした申請時のものから若干の軌道修正を加え、予備的なテーマとして考えていたより効果的なカーネル写像を重点的に研究することとする。検討を重ねた結果、カーネルによる写像は方位推定には非常に適したものであるが、音源分離への効果的な利用には問題が残されているということがわかった。しかし、音源分離では利用が難しいより高次元の写像が方位推定には効果的であるということがわかったため、より高次元の写像を用いた方位推定を重点的に研究する。平成23年度の研究により二次カーネルを用いたMUSICは4次のモーメントを正確に分析しているということが明らかになり、したがってより高次元の写像はより高次のモーメントの分析になっていることが明らかである。高次モーメントの利用は観測データからより多くの情報をもたらすため、さらなる性能向上が期待できる。しかし高次モーメントは統計的バイアスに脆弱であるため、低次のモーメントと併用の併用が効果的であると考えられる。次数ごとの重みづけはカーネルの設計に帰着し、また計算量の増大を伴わないため、カーネルによる高次統計量分析が非常に効果的である。従来の高次統計量を用いたキュムラント分析型MUSICでは、次数の増大は計算量の増大を招き、また複数の時数の統計量を併用するのは難しいため、今後の研究により本研究の意義はより高まっていくものと考えられる。また研究の進捗によっては予備的な研究テーマとして、MUSIC以外の簡易な方位推定手法へのカーネルの利用を検討し、計算量の低い装置のための高精度方位推定手法の確立を目指す。24年度は23年度よりも実環境実験を重視するため、23年度に購入した実験装置を拡充し、スピーカとパワーアンプを購入する。実環境実験装置の一部は23年度の購入を予定していたものであるが、基礎実験のためのソフトウェアの購入を優先して不足が生じたため、24年度の支給額と合わせて購入するために繰り越している。また、23・24両年度の研究成果を国内外に発表するため、渡航旅費と論文掲載費を執行する。
記憶ヘルパーT 細胞の生体内における役割の解明

研究成果の概要(和文):われわれは、記憶ヘルパーT細胞が骨髄中で休止状態にもかかわらず、活性化マーカーCD69分子を発現していることに注目し、当研究室で作製したCD69遺伝子欠損マウスを解析することで、エフェクターヘルパーT細胞が骨髄へ移動する際にCD69分子が重要な働きを持つことを明らかにしてきた。またこの骨髄への移動に際して、接着分子インテグリンの1つであるCD49bも重要な働きを持つことを、CD49b遺伝子欠損マウスを用いて解析した(現在投稿中)。これらの更なる解析により、脾臓やリンパ節で分化したエフェクターヘルパーT細胞の一部がCD49bとCD69を共発現し、それらが選択的に2段階で骨髄へ侵入することを明らかにした。さらに、骨髄の記憶ヘルパーT細胞のみを欠損したCD69遺伝子欠損マウスの液性免疫反応を評価したところ、免疫早期の抗体価や脾臓におけるプラズマ細胞数には差がないにもかかわらず、高親和性抗体価や骨髄におけるプラズマ細胞数には著しい欠損が見られた。更なる解析により、この原因は、骨髄の記憶ヘルパーT細胞が脾臓などで分化したプラズマ細胞の骨髄へのホーミングを直接調節していることによるものと考えられた。この調節は、抗原依存的であり、TCR/MHCを介したT細胞-B細胞相互作用であることが示唆された。CD69遺伝子欠損マウスでは、濾胞ヘルパーT細胞や胚中心B細胞、胚中心の形成は正常に見られることより、今まで知られていない液性免疫における胚中心反応以降でのヘルパーT細胞の役割を明らかにすることができた。この調節に関わる分子を現在同定しており、更なる解明に繋げていきたい。1.記憶ヘルパーT細胞を再活性化させる抗原提示細胞の動態解析蛍光色素で標識した抗原をマウスに投与し生体内における抗原を追跡した結果、二次免疫応答特異的に骨髄への抗原集積が観察され、その多くがMHC classII陰性の類胴内皮細胞に付着していることを発見した。また一部の抗原は、MHC classII陽性細胞の細胞表面に付着あるいは細胞内に取り込まれており、それらMHC classII陽性細胞の大部分が成熟B細胞であることを明らかにした(投稿準備中)。二次免疫応答時における記憶ヘルパーT細胞への抗原提示に対して、一次免疫応答時に主として抗原提示を行う樹状細胞が働くのではなく、成熟B細胞が主として働くことが考えられた。2.骨髄における記憶ヘルパーT細胞と記憶プラズマ細胞との相互作用における解析既にCD69欠損マウスは他の細胞集団が正常にもかかわらず、骨髄記憶ヘルパーT細胞のみを欠損していることを明らかにしている(投稿中)。この欠損マウスの解析によって、骨髄記憶ヘルパーT細胞はB細胞上の抗体の親和性成熟には影響を与えないが、プラズマ細胞の骨髄への定着を調節していることがわかった。また抗原特異的ヘルパーT細胞は、二次リンパ器官で活性化し長期生存するために骨髄に移動する際、CD69を接着分子として用いることも明らかにしており、現在長期生存に必要なニッシェへ移動するために骨髄内で必要な他の接着分子やケモカインなどを同定し、記憶ヘルパーT細胞の発生段階をさらに明らかにしようとしている。その上で平成23年度には、記憶ヘルパーT細胞がプラズマ細胞の骨髄への定着をどのように調節しているのかを明らかにしていきたい。骨髄における記憶ヘルパーT細胞と記憶プラズマ細胞との相互作用われわれは免疫記憶の中枢として働く記憶ヘルパーT細胞は二次リンパ器官において発生後8週間以内に骨髄へ移動し、その後何ヶ月も骨髄に定着し続けることを発見した。しかしながら、ヘルパーT細胞がどのような分子メカニズムで二次リンパ器官から骨髄へ移動するのか不明であった。

そこで、記憶ヘルパーT細胞が骨髄中で休止状態にもかかわらず、活性化マーカーCD69分子を発現していることに注目し、当研究室で作製したCD69遺伝子欠損マウスを解析することで、エフェクターヘルパーT細胞が骨髄へ移動する際にCD69分子が重要な働きを持つことを明らかにした。CD69遺伝子欠損マウスでは免疫後の脾臓やリンパ節、末梢血でのエフェクターヘルパーT細胞の増殖・分化が正常であるにもかかわらず、骨髄の記憶ヘルパーT細胞のみを欠損することが明らかになった。さらにCD69特異的抗体による骨髄への移行能への効果を解析した結果、脾臓への移行には異常がなかったにもかかわらず、骨髄への移行には有意に異常が見られた。これらのことより、CD69は二次リンパ器官で活性化したヘルパーT細胞が骨髄に移動するためのホーミングレセプターとして働いていることが示唆された。CD69遺伝子欠損マウスの液性免疫反応を評価したところ、免疫早期の抗体価や脾臓におけるプラズマ細胞数には差がないにもかかわらず、高親和性抗体価や骨髄におけるプラズマ細胞数には著しい欠損が見られた。CD69遺伝子欠損マウスでは、濾胞ヘルパーT細胞や胚中心B細胞、胚中心の形成は正常に見られることより、今まで知られていない液性免疫における胚中心反応以降でのヘルパーT細胞の役割が明らかになったと考えている。骨髄における記憶ヘルパーT細胞と記憶プラズマ細胞との相互作用われわれは、記憶ヘルパーT細胞が骨髄中で休止状態にもかかわらず、活性化マーカーCD69分子を発現していることに注目し、当研究室で作製したCD69遺伝子欠損マウスを解析することで、エフェクターヘルパーT細胞が骨髄へ移動する際にCD69分子が重要な働きを持つことを明らかにしてきた。またこの骨髄への移動に際して、接着分子インテグリンの1つであるCD49bも重要な働きを持つことを、CD49b遺伝子欠損マウスを用いて解析した(現在投稿中)。これらの更なる解析により、脾臓やリンパ節で分化したエフェクターヘルパーT細胞の一部がCD49bとCD69を共発現し、それらが選択的に2段階で骨髄へ侵入することを明らかにした。さらに、骨髄の記憶ヘルパーT細胞のみを欠損したCD69遺伝子欠損マウスの液性免疫反応を評価したところ、免疫早期の抗体価や脾臓におけるプラズマ細胞数には差がないにもかかわらず、高親和性抗体価や骨髄におけるプラズマ細胞数には著しい欠損が見られた。更なる解析により、この原因は、骨髄の記憶ヘルパーT細胞が脾臓などで分化したプラズマ細胞の骨髄へのホーミングを直接調節していることによるものと考えられた。この調節は、抗原依存的であり、TCR/MHCを介したT細胞-B細胞相互作用であることが示唆された。CD69遺伝子欠損マウスでは、濾胞ヘルパーT細胞や胚中心B細胞、胚中心の形成は正常に見られることより、今まで知られていない液性免疫における胚中心反応以降でのヘルパーT細胞の役割を明らかにすることができた。この調節に関わる分子を現在同定しており、更なる解明に繋げていきたい。初年度の研究を発展させた他細胞との相互作用の研究やCD69遺伝子欠損マウスの解析により、当初の計画ではなかった、骨髄記憶ヘルパーT細胞の役割という大きな課題を解決することができた。骨髄記憶ヘルパーT細胞の役割を明らかにしたため、大きな研究軸を確立することが出来た。
日本の所得・資産分配に関する理論的・実証的研究

広範な経済統計の検証を通して、日本の所得・資産の分配の現状とその変化を規定している要因と構造を明らかにすることが本研究の課題であった。本研究から得られた知見を概括すれば、次の通りである。(1)賃金所得については、近年個人間の賃金分布にわずかな拡大傾向があるものの、学歴、年齢構成の変化と勤続収益率の変化が相互に相殺することで、米・英と比べはるかに安定的に推移してきた。また、米・英に比べ分布はより平等であるが、年功賃金的様相を示す高賃金の一次部門と低賃金および年齢に伴う賃金上昇のない二次部門とに明確に分離される構造を持ち、近年後者が拡大している。また、経済全体としての労働分配率を変化させる要因として、マクロ的な総需要の変動と同時に、労働市場における賃金調整制度や財市場における不完全競争の度合といった市場の組織面の要因が重要性である。(2)利子・配当等の資産所得、とりわけ株式、土地のキャピタル・ゲインを考慮すると、近年これらを含む所得分配はかなり大きく不平等化している。また、家計資産ストックの分配においても1980年代後半の資産価格の上昇が不平等化に果たした役割はきわめて高い。(3)大学教育の相対価格の上昇が近年の大学進学率の停滞を引き起こしている。大企業や公共部門・雇用条件のよい産業への就職機会上有利な入試難易度の高い大学へ高所得世帯の子女が集中する傾向があり、その意味で個人間の機会均等は崩れつつある。(4)家計の資産分配を規定する貯蓄行動について、ライフ・サイクルの富と遺産動機にもとづく富の蓄積の双方が重要である。後者については単なる次世代に対する利他的配慮だけでなく、老後の介護・生活保障との交換が意識されている。遺産動機が存在するといっても、それ自体として資産分布を不平等化させるものではないが、予期しない資産価格上昇による分配の歪みが幾世代にわたって継承される可能性もある。(5)公的年金制度における最近の改革にも拘らずいまなお合理的理由のない所得再分配効果が世代間、世代内の両方で生じている。(6)開発途上国への所得移転の現状の展望から、今後望ましい貢献のあり方についてさらに論議が必要である。1992年7月に研究代表者・分担者を中心とする小規模のコンファレンスを行い、掘り下げる必要のある研究課題を以下のように絞りこんだ。1日本経済のマクロ的成長・循環、産業間部門移動と要素分配率の変動の要因分解...自営部門の扱いに関する検討を含む。2家計資産所得の分布...とりわけ利子・配当・地代、帰属地代、キャピタル・ゲイン所得の規模と分布を資産保有統計からの推計。3家計資産分布とその変化...1989年全国消費実態調査個表にもとづく資産保有分布の実態の分析と5年前の調査との比較。4企業部門における留保所得および純資産の家計部門への帰属...企業の純資産および留保所得の家計に対する適切な帰属方法の検討。5賃金・雇用・労働時間構造の変化...最近における男女、年齢、職種、企業規模間の労働働時間、就業構造、および賃金格差の変動の要因分解。6労働市場の二重構造とその変化...1980,1990両年の賃金センサス個票を用いたスウィッチ回帰分析による市場の二重構造とその変化の把握。

7貯蓄動機の分析...日本家計の貯蓄行動の背後にあるライフ・サイクル、備荒、家族内暗黙の保険、遺産など各種動機の強さの測定。8貯蓄・相続行動と階層分化の可能性の検討...日本経済の人口・成長環境の変化のもとでの資産保有分布変動のシミュレ-ション分析。9年金制度をめぐる世代間・世代内分配の公平...日本の年金制度の負担・給付をめぐる世代間バランスと世代内バランスの評価。10所得・職業階層と教育支出...大学及び大学進学までの教育支出の大きさと親の所得、資産、職業階層との関連の分析。11国際公共財としての援助移転...国民純資産水準の国際的対比と公共財としての所得・資産移転の役割の検討。3月下旬に中間成果(別表)をもちより、コンファレンスを行なう。本年は、昨年度の研究集会で発表された暫定的成果を深化させるとともに、各テーマについて過去の研究との連絡をつけることを含め、より包括的なものとすることめざして研究を続けた。本年度末(3月17-19日)に予定される研究集会では、つぎの論文が成果として報告される。(1)貯蓄と資産形成...1989年全国消費実態調査にもとづく(高山憲之)(2)見せかけの不平等と真の不平等--世代種複モデルによるシュレーション(照山博司)(3)日本における貯蓄動機(チャールズ・ホリオカ、大竹文雄)(4)日本の対外援助(深尾京司)(5)日本の労働分配率(西村清彦)(6)日本経済の成長・循環と労働分配率(7)日本の労働市場の二重構造(石川経夫)(8)80年代の賃金構造の変化(玄田有史)(9)教通を通じた所得移転(樋口美雄)(10)分配における帰属家賃とキャピタル・ゲイン、(11)日本の公的年金の再分配効果(八田達夫)このうち、賃金構造調査の個表をもとに日本の労働市場の二重構造に関する量的、質的計量を行なった研究代表者の(7)の論文は、4月1日ー3日にイタリア・トリノで開催される国際研究集会でもMeasuring the Extent and Nature of Duality in the Japanese Labour Marketとしても発表される。3月の研究集会における分担者相互および外部の研究者との討論をもとに、書物の刊行をめざす予定である。前年度末(1993年3月)に行なわれたコンファレンスの討論を踏まえ、研究代表者が編者となって、コンファレンス提出論文の改訂を重ね、全体として統一されたフォーマットにもとづく、日本の所得・資産の分配に関する基礎的レファレンスとなる書物を準備した。最終的に次の11の章をもつ書物の原稿が完成した。()内は著者名である。(1)所得分配の現状を最近の推移(橘木・八木)、(2)家計資産の分配とその変遷(高山、有田)、(3)高度成長期以後の日本の製造業の労働分配率:「二重構造」と不完全競争(西村)、(4)労働分配率と日本経済の成長・循環(吉川)、(5)高学歴化、中高年齢化と賃金構造(広田)、
多様な鉄硫黄クラスター合成システムの反応特性と微生物の生存戦略

近年我々は、Fe-Sクラスター(Fe-S蛋白質のコファクター)の形成に必須な二種の独立した大腸菌マシナリー(ISC、SUF)を明らかにした。生物界には、さらにNIFを加えた三種類のFe-Sクラスター合成系が分布している。これらクラスター合成系のそれぞれの特性と共通原理、多様化の進化的意義を明らかにすることを目的として、本研究では以下の解析を進めた。1.大腸菌のiscとsufオペロンの二重欠損変異体(合成致死)が、ピロリ菌のnifSUによって嫌気条件下、相補されることを明らかにした。すなわちNIFマシナリーは、わずか2成分という最もコンパクトなFe-Sクラスター合成系として機能すること、その一方で、酸素存在下では機能することができないという特性を持つことが判明した。真核生物では唯一、赤痢アメーバに分布するNIF類似マシナリーについても、同様の相補能を確認した。これらNIFマシナリーの分布は嫌気的(微好気的)な微生物に限られており、低酸素環境への適応進化と捉えることができる。2.大腸菌のISC並びにSUF、好熱菌Aquifex aeolicusのISC、好熱性古細菌SulfolobustokodaiiのSUFマシナリーの構成成分について、各々単独、または複合体として過剰に発現させ、精製と機能解析、結晶化を進めた。昨年度の大腸菌YfhJ(IscX)に続き、本年度はSufA,SufC,SufDの構造決定に成功した。また、SulfolobusのSufC+SufD複合体についても良質の結晶を得ることができた。SufDについては、構造情報に基づいて種々の変異を導入し、機能的に重要な部位を同定した。加えて、AquifexのIscUが意外にもFe-Sクラスター中間体を結合した状態で精製できることを見出し、さらに変異を導入することによって中間体の安定化を達成した。
歴史史料、および地質痕跡による過去のプレート間巨大地震の検証

駿河湾奥部から紀伊半島沖の海域では東海地震系列の巨大地震が百年ほどの周期で起きている。また、紀伊水道・四国南方海域を震源とする南海地震系列の巨大地震が、東海地震とペアをなして起ていることはよく知られている。さらに関東地方南方海域に起きた元禄地震(1703)と、三陸沖に発生した慶長十六年(1611)三陸沖地震や寛政五年(1793)三陸沖地震もやはりプレート境界型の地震である。本研究では、江戸期以前に起きたこれらのプレート境界型巨大地震を古記録の記載と、被害の生じた現地の調査によってそれらの実相を明らかにすることを目的とした。また本研究では、京都や伊勢外宮などで数百年から千余年にわたって書き継がれた日記中に現れた有感地震記録をデータベース化し、海溝型巨大地震と関連性があるかどうかについて検証した。江戸時代の初頭に起きた慶長9年12月(1605)地震は、これまで実態が明らかではなかったが、本研究中に房総半島先端部の二箇所の寺院で直接の現地記録が見いだされ実相が明確化した。中央構造線は近畿地方から四国、九州に及ぶ大きな構造線であるが、これまでこの構造線を震源とする地震は、知られていなかった。しかし、近畿地方に大きな被害をもたらした慶長元年(1596)伏見桃山地震と、その前日に起きた豊後国(大分県)の地震の間に、伊予国(愛媛県)の中央構造線の至近の位置に地震で倒壊した3ケ所の寺院の記録が見いだされ、この一連の地震が中央構造線を震源とする地震である可能性が強いことが検証された。地質痕跡のなかに過去の地震津波痕跡を見いだす分野では、火山活動に伴う津波の痕跡の研究、新生代初期の堆積層のなかに巨大津波の痕跡の存在解明する研究が行われた。これ等の成果は、国際性を重んじて英文の論文とし、オランダElsevier社から"Tsunamiite(津波堆積物)"と題する単行本書物を我々自身が編著者となって刊行し、その各章に本研究の成果を収めた。津波の潟湖底堆積物の研究としては、三重県紀伊長島町諏訪池の4点において、湖底堆積物を長差各3mのピストンコアの採取を行い、歴史時代、先史時代にわたる最大9層の東海地震による津波堆積物を検出した。C14年代測定の結果、江戸時代の1707年宝永地震、平安時代の1096年嘉保東海地震、684年白鳳東海地震の津波痕跡の他、鎌倉時代にも史料の見つかっていない東海地震による津波痕跡を検出した。先史時代の東海地震の津波で最古のものは、BC400-500年ころの事象が検出された。北海道十勝地方、噴火湾、およびパプアニューギニア国ラバウルで津波による沿岸堆積物が検出された。また北海道の日本海岸に起きた1741年寛保渡島大島噴火にともなう津波の史料調査、現地調査結果をまとめ、被災海岸となった江差地方で沿岸堆積物中に津波痕跡を検出した。安政南海地震(1854)に約半年先行して起きた安政伊賀上野地震(1854)の史料調査、現地調査を行い、この地震に伴う11回の顕著前震、顕著余震の分布から、この地震が木津川断層系の活動であることが解明された。知多半島、および岐阜県土岐市とその周辺で地質堆積層中に存在する津波痕跡を調査した。本研究は、大きく歴史史料に基づく研究と、地質痕跡に基づく研究に分かれる。

また、研究の対象とした海溝型の地震は、東海・南海沖の巨大地震、および北海道に大きな津波をもたらした過去の地震である。このほか、外国の海溝型地震、津波の例として、1998年パプアニューギニア国地震、1994年ラバウル市周辺の噴火に伴う津波、トルコ国北アナトリア断層に生じた津波などを取り上げた。南海沖・東海沖の海溝型地震の研究では、歴史史料研究として都司(2002)の安政伊賀地震の発震機構の研究、中西(2003)の慶長元年(1596)の伊予地震の研究がなされた。中西の研究はこれまで知られていなかった中央構造線の活動によると推定される地震事例の研究である。地質痕跡研究としては、紀伊半島諏訪池(紀伊長島町)、高知県須崎市桐間池の湖底堆積層のコアサンプル採取調査が行われ、約10層あまりの東海・南海地震による津波痕跡が見いだされた。最古の津波痕跡はBC6世紀のものである。志岐・山崎らは知多半島先端部の内海町海岸と、岐阜県土岐市の岩石地層中に地震津波痕跡を見いだし、東海地震系列の地震が中新統の地質年代までさかのぽって存在したことを確認した。北海道の太平洋海岸の津波痕跡事例として、西村らは噴火湾沿岸に駒ヶ岳噴火(1640)にともなう津波堆積物を見いだし、また道東地方の十勝海岸で、4000年におよぶ数層の津波堆積物を調査した。日本海に起きた津波事例として、寛保元年(1741)の渡島大島の噴火に伴う津波、1993年北海道南西沖地震の津波について、都司(2002)は歴史史料的に、西村(2002)は海岸堆積物の調査によって研究を進めた。このほか、関東地方南方で起きた海溝型地震である元禄地震(1703)の津波の九十九里海岸被害、三陸海岸では慶長三陸地震の史料的研究が行われた(都司、2002など)。
水稲栽培および水田利用に関する共同研究

本年度においては、以下の派遣調査と招聘研究を行った。(1)日本から中国への派遣調査;研究者3名参加(堀口・佐々木・秋山)、期間10日間(9月2日9月11日)、中国調査地(長沙市近郊農家・郷鎮企業、韶山潅区水利施設、自由市場など)、学術報告検討会(佐々木・稲作栽培技術の比較、秋山・農業企業形態と経営管理)。(2)中国から日本への招聘研究;招聘研究者2名(周・呉)、期間39日間(9月20日から10月28日)、日本調査地(農業試験場・農業改良普及所、出水市大規模稲作農家、大隅半島・水田複合経営、薩摩半島・水田施設園芸、長崎県市町村農業公社など)、学術報告検討会(周・水田作付方式と経営類型、呉・家族請負制と土地制度改革の現段階)。本年度の調査研究では、以下の諸点が明らかになった。(1)中国の水稲栽培技術は増収・増産を基調して発展してきた。しかしながら、近年、国内的にも国際的にも「食味・品質」への関心が高まっている。その結果、中国の水稲栽培は「基本食糧自給」確立の方向と「商業的農業・商品生産の発展」方向との達成が課題とされている。(2)中国では商業的農業及び郷鎮企業の展開によって、都市近郊の農村は活性化して発展しつつある。しかしながら、集約的な換金作物である野菜栽培への特化あるいは郷鎮企業の「多様な」農村工業化によって、水稲生産を担当する体制が脆弱化している。そのため、伝統的な「稲-稲-野菜」あるいは「稲-稲-豆類」などの水田作付方式・水田経営類型が急速に衰退している。(3)中国の水田利用を土地制策の面からみると、1978年までは所有権と利用権の比較的安定した「両権合一」段階であったが、1980年代以降、「所有と経営の分離」が「承包合同」「家族請負制」など「両権分離」の多様な形態で模索されてきた。こうした段階では、「経営権」の在り方と「経営者能力・企業家精神」などが重要課題となっている。(4)中国の土地制度改革の改善実験では、「両田制」すなわち「口糧田・商品田」の区分・結合、「株式制」すなわち「名義株式(集団株式)・農在株式(農戸株式)」の区分・結合、などが試みられている。「株式制の農在株式」は売買・抵当権設定・家族継承が可能であり、半ば「私的所有権」が認められた形態といってよい。(5)中国と日本の水田利用の比較は、栽培技術及び農業経営の両側面ともに重要性を増している。両国に共通する課題が、近年累積している状況である。(6)両国の水稲栽培技術面では、集団的な水土地利用調整、湛水作物と畑作物の田畑輪換耕作、食味・品質重視栽培品種の収量安定化、など共通する課題が多い。(7)また、わが国における第3セクターによる土地利用型農業の支援あるいは市町村レベルの公益法人形態による農地管理、などは中国の郷鎮企業あるいは「株式制の実験」と共通した課題を抱えている。こうした第3セクター・公益法人さらには株式形態を含む法人経営などの「多様な企業形態」の経営管理問題は中国と日本の共同研究の継続が望まれる。

(4)中国の土地制度改革の改善実験では、「両田制」すなわち「口糧田・商品田」の区分・結合、「株式制」すなわち「名義株式(集団株式)・農在株式(農戸株式)」の区分・結合、などが試みられている。「株式制の農在株式」は売買・抵当権設定・家族継承が可能であり、半ば「私的所有権」が認められた形態といってよい。(5)中国と日本の水田利用の比較は、栽培技術及び農業経営の両側面ともに重要性を増している。両国に共通する課題が、近年累積している状況である。(6)両国の水稲栽培技術面では、集団的な水土地利用調整、湛水作物と畑作物の田畑輪換耕作、食味・品質重視栽培品種の収量安定化、など共通する課題が多い。(7)また、わが国における第3セクターによる土地利用型農業の支援あるいは市町村レベルの公益法人形態による農地管理、などは中国の郷鎮企業あるいは「株式制の実験」と共通した課題を抱えている。こうした第3セクター・公益法人さらには株式形態を含む法人経営などの「多様な企業形態」の経営管理問題は中国と日本の共同研究の継続が望まれる。平成4年度は日本側研究者3名を派遣し,中国側研究者1名を招聘した。派遣研究者が中国滞在中に行った研究・調査内容とその成果は以下の通りである。堀口・宮内は湖南地方の赤赤黄色土の実態観察とその水田・畑地利用状況の調査を行った。また,湖南農学院に収集されている中国各地の土壌プロファイル標本により,中国土壌の地域比較を行った。その結果,中国土壌の多様性とその土壌学的構造について認織を深めることができた。岩本は湖南省長沙市近郊の農村2カ所を訪問し,地域概況をふまえたうえで農家訪問調査を行った。その結果,家庭請負生産制は完全に定着し農家の支持を得ていること,80年代後半停滞していた農業生産力ま回復基調にあること,土地近郊農村では兼業化が進展する一方,野菜・果樹・花き等を中心に商品生産農業が発展しつつあることが判った。招聘研究者の蒋の滞日中の研究テーマは,水田土壌の粘土鉱物組成と土壌理化学性との関連性の分析であった。分析内容は,土壌粒子の粒径分画と粘土分画を主としたX線回折による鉱物種の同定,土壌pH,有機物量,置換性Ca・Mg・K・Na量の測定,有効態PおよびP固定態の測定,遊離鉄・アルミ酸化物の定量等であった。成果としては,X線回折分析の手法を修得したこと,鉱物組成と理化学性の関連性について解析し得たことである。他の研究分担者は来年度以降の派遣・招聘に備えて,調査対象地域の水田農業に関する文献収集とその検討にあたった。なお今年は検究計画の初年度にあたるので研究成果を公表できるまでには至っていない。来年度以降,成果の取りまとめとその公表を行っていきたい。平成5年度は、日本側研究者3名を派遣し、中国側研究者1名を招聘した。国分は中国で盛んに行われている水稲交雑種技術の現状と成果について、農学院研究者との研究交流や施設見学を通して知見を得た。また、益陽にある農学院の実験農場を見学し、水稲交雑種の栽培がどのような生態環境の中で行われ、その栽培技術上の留意点がどこにあるかについて認識を深めることができた。櫛下町は、主として関係する専門分野の研究者との交流を通して、中国南部の水稲害虫の生態的特徴と防除法について知見を得た。また、中国渡米の日本の水稲害虫の飛来経路についても、参考になる研究資料を得た。岩本は前年度に引き続き、長沙市近郊の農村を調査した。水稲生産力の向上・安定化のもとで米価格は低位に推移しており、農家の農業所得は伸び悩んでいる。一方近郊農村では、郷鎮企業発展に活路を求めようとしており、資本や技術員の導入に力を入れている。新しい知見としては、湖南省のような内陸地域にも台湾や香港資本が進出している点であった。
カロテノイド/レチノイド類による有蹄類の異物代謝の新たな調節機構の解明

シトクロムP450の分子種のひとつCYPIA1は様々な発がん物質や変異原物質を代謝的に活性化し、化学物質の毒性を決定する重要な異物代謝酵素である。CYPIA1はAhR(アリルハイドロカーボン受容体)によって転写調節を受けており、CYPIA1の上流域のXRE (Xenobiotic Response Element)に結合してその転写を活性化することが知られている。最近、我々はカロテノイド類がAhRの機能に影響を及ぼすことを見出しており、カロテノイドがCYPIA1の生理的な動態の決定因子の一つである可能性を見出している。そこで、本研究では、カロテノイド類がAhRに及ぼす影響、およびその他のシトクロムP450分子種を制御する転写調節因子とのクロストークを明らかにし、カロテノイド類の新たな機能を明らかにすることを目的とする。本年度は、実際に産業動物などがどの程度の重金属類を蓄積しているのかを明らかにし、実施に環境中で人や動物が暴露されている範囲での金属暴露を細胞を用いて行った。H4IIE細胞、およびHepG2細胞を用いて実際に動物が暴露される可能性のある濃度で金属類及びカロテノイドの暴露が異物代謝酵素群にどのような影響を及ぼすのかについて調べた。金属類の曝露によりシトクロムP450、グルクロン酸抱合酵素等の発現量が減少した。メカニズムとして酸化ストレスの介在が考えられたが、同時に転写調節因子の発現量も減少していた。(抄録なし)シトクロムP450の分子種のひとつCYP1A1は様々な発がん物質や変異原物質を代謝的に活性化し、化学物質の毒性を決定する重要な異物代謝酵素である。CYP1A1はAhR(アリルハイドロカーボン受容体)によって転写調節を受けており、CYP1A1の上流域のXRE(Xenobiotic Response Element)に結合してその転写を活性化することが知られている。最近、我々はカロテノイド類がAhRの機能に影響を及ぼすことを見出しており、カロテノイドがCYP1A1の生理的な動態の決定因子の一つである可能性を見出している。平成23年度は、主に培養細胞を用いたin vitro実験により、カロテノイド類がAhRの機能の及ぼす影響を明らかにした。ラットや人の肝臓の培養細胞(H4IIE細胞、HepG2細胞)を用いて、βカロテンやレチノール、AhRの典型的リガンドである多環芳香族類や、環境化学物質である重金属類を曝露した。特に、重金属類が、AhR、CYP各分子種や抱合酵素類の発現を抑制することが明らかとなった。また、金属類、特に鉛や銅は、カロテノイドを切断・開裂する酵素BCMO(β-carotene 15,15'-monooxygenase)の発現も抑制することが明らかとなった。シトクロムP450の分子種のひとつCYP1A1は様々な発がん物質や変異原物質を代謝的に活性化し、化学物質の毒性を決定する重要な異物代謝酵素である。■最近、我々はカロテノイド類がAhRの機能に影響を及ぼすことを見出しており、カロテノイドがCYP1A1の生理的な動態の決定因子の一つである可能性を見出している。■そこで、本研究では、カロテノイド類がAhRに及ぼす影響、およびその他のシトクロムP450分子種を制御する転写調節因子とのクロストークを明らかにし、カロテノイド類の新たな機能を明らかにすることを目的とする、■カロテノイド類がAhRによるCYP1A1発現調節に及ぼす影響について以下の研究成果を得た。平成24年度は、ラットや人の肝臓および腸管の培養細胞を用いて、βカロテンやレチノール、金属類等を曝露し、次の点を明らかにした。(1)金属類の曝露によりシトクロムP450、グルクロン酸抱合酵素等の発現量が減少した。この現象はβカロテンにより一部レスキューされたことから、活性酸素により機序が考えられた。(2)金属類の曝露により、AhRのmRNAレベルでの発現量が減少し、その標的遺伝子であるCYP1A1とパラレルな動きを示した。(3)Xenobiotic responsibleelement(XRE)のレポータープラスミドを用いた研究から、金属曝露により転写活性が抑制されること、活性酸素種のトラップによりその活性が利カバーされることが明らかとなった。

そこで、本研究では、カロテノイド類がAhRに及ぼす影響、およびその他のシトクロムP450分子種を制御する転写調節因子とのクロストークを明らかにし、カロテノイド類の新たな機能を明らかにすることを目的とする。本年度は、実際に産業動物などがどの程度の重金属類を蓄積しているのかを明らかにし、実施に環境中で人や動物が暴露されている範囲での金属暴露を細胞を用いて行った。H4IIE細胞、およびHepG2細胞を用いて実際に動物が暴露される可能性のある濃度で金属類及びカロテノイドの暴露が異物代謝酵素群にどのような影響を及ぼすのかについて調べた。金属類の曝露によりシトクロムP450、グルクロン酸抱合酵素等の発現量が減少した。メカニズムとして酸化ストレスの介在が考えられたが、同時に転写調節因子の発現量も減少していた。カロテノイド類や環境化学物質の薬物代謝酵素群に対するクロストークについてその現象をつかむことができた。そのメカニズムにういては今後の検討課題であるが、おおむね予定通りに研究が進んでいると評価した。計画書通りに実験が進んでいる。カロテノイドとAhRの相互作用や、AhRの転写活性に及ぼす金属類の影響が明らかになっており、概ね、順調に進展していると判断した。またカロテノイドの蓄積には種差があることも明らかにしており、その蓄積の種差がP450の活性を実際に変動させている可能性も見いだしている。最終年度となる平成25年度にはこれまでのデータにより、カロテノイドがAHRやその他の異物代謝酵素の転写調節因子に及ぼす影響を明らかにすることができる見込みである。平成24年度以降には、カロテノイド類がAhRをはじめとする転写調節因子とどのようにクロストークするのか、その分子メカニズムを明らかにする。また、AhRだけではなくCARやPXRなどの核内調節因子やNrf2など、薬物代謝酵素群の調節因子との相互作用について明らかにする。平成25年度以降は、これらの研究結果をまとめると同時に、カロテノイド類の臓器分布に影響する因子とそのカスケードを明らかにする。研究計画通りに研究を推進する予定であり、計画の変更はない。既に結果の一部を論文にまとめつつあるが、最終年度までに国際学術雑誌。および学会での発表を予定している。(抄録なし)