hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
1-2才期の乳児の類似性認知-体制化と次元成立過程-

乳幼児期のカテゴリ化や概念行動に含まれる「類似性認知」の諸様相を明らかにすることが本研究の目的であり、このテーマに関して本年度に行なった研究の内容とその実績は、次の様にまとめられる。(1)先ずクリティカルな発達期と、日常生活場面におけるこどもの類似性認知の諸特徴を知るために、予備的調査において、母親との面接(20名)を実施した。この結果から、本研究テーマに関して2才期以降の発達期にきわめて重要な行動的変化があることが示唆された。(2)この結果に基づいて、2才期(2:3か月)から4才期(一4:7か月)にわたる乳幼児の計55名を対象にして、この発達期における乳幼児が、外界の日常的な対象物の類似性をどう認知し行動するかについて検討するために、実験的研究を実施した。特に、本研究では、模倣分類課題を用いたが、この方法によって、対象(物)の関係的類似性の認知と、その処理能力がどのように獲得されていくかを検討することに焦点をあてている。関係的類似とは、単に事物の特徴そのものの類似性(たとえば、色が似ている/同じ)の照合ではなく、「色」という次元として同一性(赤と赤のマッチングではなく、赤と青は色次元として同一)の認知である。こどもの多次元構成の対象物からの分類行動が、モデルが示した特定の属性のマッチングではなく、モデルの行動の次元的同一性(関係性)を認知した関係的行動として可能になる発達期を同定することができた。主な結果は、関係的類似の認知には対象の熟知性が関係していること、熟知性の高い対象には2才期の後半から、また、比較的抽象度の高い次元に関する関係性については、3才期中期以後に達成されることが明らかになった。
腎障害進展過程における新規酸化LDL受容体LOX-1の意義

LOX-1とは1997年に同定された血管内皮細胞における主要な酸化LDL受容体である。最近、LOX-1が内皮機能障害を惹起して動脈硬化促進的に作用することを示唆する報告がなされている。本研究では糸球体硬化と動脈硬化の類似性から糸球体硬化の進展過程においてもLOX-1が重要な役割を果たすという仮説を立て、それを検証するために以下の検討を行った。まず、糸球体硬化モデルのひとつであるDahl食塩感受性高血圧ラットの腎臓においてLOX-1の発現レベルを検討した。4週齢のDahl食塩感受性(DS)ラット、食塩抵抗性(DR)ラットをそれぞれ0.3%ないし8%食塩食で飼育した。一部の食塩負荷DSラットには降圧薬(Ca拮抗薬低用量または高用量)を連日経口投与した。4週間後、食塩負荷DSラットのみで高血圧、腎機能障害、糸球体硬化の指標と考えられるTGF-βやコラーゲンの発現亢進などとともに、LOX-1の著明な発現亢進を認めた。LOX-1の発現亢進は食塩負荷の期間を延長するとさらに高まり、逆に降圧薬により用量依存的に軽減した。LOX-1のmRNA、タンパクの腎臓内局在をin situ hybridization法、免疫組織染色法にて調べると、糸球体にLOX-1の発現が認められた。血管外膜、間質の細胞にも発現がみられた。また、糸球体分画におけるLOX-1の発現も食塩負荷DSラットで増加しており、降圧薬投与により抑制された。糸球体のどの細胞に発現しているかはまだ特定できていないが、少なくとも培養糸球体内皮細胞においてはLOX-1は発現していた。他方、16週齢の自然発症高血圧ラット(SHR)では全身血圧の上昇を呈するものの腎機能は正常で、糸球体硬化の所見を認めなかった。このラットではLOX-1の発現も亢進していなかった。LOX-1が高血圧性糸球体硬化を進展させる分子機序については、糸球体高血圧などの要因によって亢進したLOX-1が内皮の活性化を惹起し、LOX-1の下流候補因子である接着分子やケモカインの発現を誘導してinflammation、細胞外マトリックスの増生などを来たし、腎硬化を進展させている可能性がある。1)動物モデルでの検討ダール食塩感受性ラット(Dahl-Sラット)では、食塩負荷により腎臓におけるLOX-1発現が著明に亢進する。この発現増加は腎皮質に限局しており、免疫組織染色およびin situ hybridizationによると、腎皮質の糸球体、血管および間質の一部に陽性像が見られた。Dahl-S高食塩ラットに4%コレステロール食を負荷しても、有意な発現の増強は見られなかった。Dahl-S高食塩群では、血圧の上昇、腎障害(血中クレアチニン、尿蛋白排泄量の上昇)および高脂血症を認めた。TGF-β、l型コラーゲンの発現もDahl-S高食塩群の腎臓で増加していたが、LDL受容体、スカベンジャー受容体の発現には変化なかった。Manidipine投与によりDahl-S高食塩群の血圧は正常化、腎障害と高脂血症も改善し、これに伴い腎臓におけるLOX-1,TGF-β,l型コラーゲンの遺伝子発現はいずれも減少した。

一方、SHRでは、大動脈におけるLOX-1発現は、Dahl-S高食塩ラットと同様に亢進していたが、腎臓では発現の増加を認めず、血中コレステロール値にも変化なかった。5/6腎摘腎不全ラットでは血圧と血中コレステロール値の上昇を認めた。LOX-1発現は、5/6腎摘ラットの残存腎で亢進しており、これはAT1受容体拮抗薬の投与により抑制された。2)細胞レベルでの検討培養血管内皮細胞におけるLOX-1の発現は、mechanical stressのほか、TGF-βによって濃度依存性に増加し、さらに酸化LDL,メサンギウム細胞の培養上清によっても増加した。LOX-1とは1997年に同定された血管内皮細胞における主要な酸化LDL受容体である。最近、LOX-1が内皮機能障害を惹起して動脈硬化促進的に作用することを示唆する報告がなされている。本研究では糸球体硬化と動脈硬化の類似性から糸球体硬化の進展過程においてもLOX-1が重要な役割を果たすという仮説を立て、それを検証するために以下の検討を行った。まず、糸球体硬化モデルのひとつであるDahl食塩感受性高血圧ラットの腎臓においてLOX-1の発現レベルを検討した。4週齢のDahl食塩感受性(DS)ラット、食塩抵抗性(DR)ラットをそれぞれ0.3%ないし8%食塩食で飼育した。一部の食塩負荷DSラットには降圧薬(Ca拮抗薬低用量または高用量)を連日経口投与した。4週間後、食塩負荷DSラットのみで高血圧、腎機能障害、糸球体硬化の指標と考えられるTGF-βやコラーゲンの発現亢進などとともに、LOX-1の著明な発現亢進を認めた。LOX-1の発現亢進は食塩負荷の期間を延長するとさらに高まり、逆に降圧薬により用量依存的に軽減した。LOX-1のmRNA、タンパクの腎臓内局在をin situ hybridization法、免疫組織染色法にて調べると、糸球体にLOX-1の発現が認められた。血管外膜、間質の細胞にも発現がみられた。また、糸球体分画におけるLOX-1の発現も食塩負荷DSラットで増加しており、降圧薬投与により抑制された。糸球体のどの細胞に発現しているかはまだ特定できていないが、少なくとも培養糸球体内皮細胞においてはLOX-1は発現していた。他方、16週齢の自然発症高血圧ラット(SHR)では全身血圧の上昇を呈するものの腎機能は正常で、糸球体硬化の所見を認めなかった。このラットではLOX-1の発現も亢進していなかった。LOX-1が高血圧性糸球体硬化を進展させる分子機序については、糸球体高血圧などの要因によって亢進したLOX-1が内皮の活性化を惹起し、LOX-1の下流候補因子である接着分子やケモカインの発現を誘導してinflammation、細胞外マトリックスの増生などを来たし、腎硬化を進展させている可能性がある。
阿蘇山の火口直下に存在する圧力源の実体と噴火活動における役割の解明

本研究では,基本周期15秒という特異ともいえる阿蘇火山の長周期微動源の物理的実体と噴火活動における役割の解明を目指してきた.研究期間中に阿蘇山の噴火活動がなかったため後者の目標を達成することは出来なかったが,静穏期の観測研究から阿蘇山の火口直下の構造と火山性微動の発生様式の理解が進み多くの成果を得ることが出来た.研究は火山における広帯域地震観測を一つのキーワードにし,複数の短周期アレイ観測,電磁気探査など様々な観測を行うと共に,噴火が起きた場合に備えての準備観測を平行して行った.成果を列挙すると,(1)稠密広帯域地震観測から微動の振動源の幾何学的形状(亀裂状の構造)を明らかにした.活動的火山の火口直下にこのような構造が地震学的に明らかにされたのは初めてのことである.(2)電磁気探査のデータ解析から,火口直下1kmあたりに低比抵抗層の存在を明らかにした.長周期微動の振動源を帯水層における熱水活動とした当初の予想と調和的な結果である.阿蘇火山では定常的な噴気活動が行なわれていることも考えると,これらの結果から,火口直下1km辺りに存在する帯水層において地下水/高温ガス/マグマなどの接触などによる熱水反応によって長周期振動が生み出されそれに伴って帯水層周辺に存在する亀裂群(亀裂・弱面の集合体)が開閉および膨張・収縮を繰り返しているという鮮明なイメージが浮かび上がってきた.(3)1994年に得られたデータの最解析をし,水蒸気爆発時にはその直前に長周期振動源が膨らみ,水蒸気爆発の準備段階が広帯域地震計で観測可能であることを示した.(4)短周期地震計アレイデータの解析から,短周期微動が長周期微動の励起源であることや,亀裂状構造から地表の噴気孔への流体の流れが明らかになりつつある.これらの成果は5編の英文論文として公表されている.本研究では,基本周期15秒という特異ともいえる阿蘇火山の長周期微動源の物理的実体と噴火活動における役割の解明を目指してきた.研究期間中に阿蘇山の噴火活動がなかったため後者の目標を達成することは出来なかったが,静穏期の観測研究から阿蘇山の火口直下の構造と火山性微動の発生様式の理解が進み多くの成果を得ることが出来た.研究は火山における広帯域地震観測を一つのキーワードにし,複数の短周期アレイ観測,電磁気探査など様々な観測を行うと共に,噴火が起きた場合に備えての準備観測を平行して行った.成果を列挙すると,(1)稠密広帯域地震観測から微動の振動源の幾何学的形状(亀裂状の構造)を明らかにした.活動的火山の火口直下にこのような構造が地震学的に明らかにされたのは初めてのことである.(2)電磁気探査のデータ解析から,火口直下1kmあたりに低比抵抗層の存在を明らかにした.長周期微動の振動源を帯水層における熱水活動とした当初の予想と調和的な結果である.阿蘇火山では定常的な噴気活動が行なわれていることも考えると,これらの結果から,火口直下1km辺りに存在する帯水層において地下水/高温ガス/マグマなどの接触などによる熱水反応によって長周期振動が生み出されそれに伴って帯水層周辺に存在する亀裂群(亀裂・弱面の集合体)が開閉および膨張・収縮を繰り返しているという鮮明なイメージが浮かび上がってきた.(3)1994年に得られたデータの最解析をし,水蒸気爆発時にはその直前に長周期振動源が膨らみ,水蒸気爆発の準備段階が広帯域地震計で観測可能であることを示した.(4)短周期地震計アレイデータの解析から,短周期微動が長周期微動の励起源であることや,亀裂状構造から地表の噴気孔への流体の流れが明らかになりつつある.これらの成果は5編の英文論文として公表されている.本研究では,基本周期15秒という特異ともいえる阿蘇火山の超長周期微動源の解明を目指している.1997年8月に,広帯域地震計18台を用いて,中岳第一火口周辺において集中観測を行なった.得られた長周期微動の振幅は,火口内の観測点で非常に小さいなどの,当初の予想とは異なる分布を示し,これまで考えられてきた等方的な膨張・収縮に加え,垂直クラックの開閉成分が震源モデルとして必要であることがわかった.このモデルを仮定し,各観測点の振幅比をもっともよく説明する開口亀裂面を求めると,第一火口の南西約200m・深さ約1kmに中心があり,地表と約75度の傾きを持った火口列に平行に傾斜した縦横数百mの面となる.さらに,この亀裂面を地表に向けて延長していくと,ほぼその延長上に火口列が並んでいることになる.このことは,阿蘇火山の火口の分布は,地下の亀裂の形態を反映していることを示唆する.阿蘇火山では定常的な噴気活動が行なわれていることも考えると,これらの結果から,火口直下1km辺りに存在する帯水層において地下水/高温ガス/マグマなどの接触などによる熱水反応によって長周期振動が生み出されそれに伴って帯水層周辺に存在する亀裂群(亀裂・弱面の集合体)が開閉および膨張・収縮を繰り返しているという鮮明なイメージが浮かび上がってきた。さらに1997年11月に,この帯水層を比抵抗構造で検出するために,MT法を用いた比抵抗構造予備観測を実施した.これまでの結果では,数km深の探査に重要であると考えられる1秒10秒の帯域が電流性ノイズに汚染されていることが明らかになった.

今後,リモートリファレンス処理によりこのノイズが除去可能かどうかを検討し,必要ならばMT法以外の方法の導入も考える.本研究では,基本周期15秒という特異ともいえる阿蘇火山の超長周期微動源とその噴火活動における役割の解明を目指している.今年度は,広帯域地震計による定常観測を続けるとともに,阿蘇火山の合同構造探査計画に併せて,地震学的・電磁気学的な探査をおこなった.具体的には,1998年11月に行われた阿蘇火山構造探査計画に際し,稠密広帯域+短周期地震計アレイ観測を平行して行った.今回の観測の目的は,(1)火口西斜面に稠密に展開した広帯域地震計により,火口直下に存在するcrack状の微動源内での振動伝播を観測し,長周期微動の発生メカニズム,震動源の物性・形状などをさらに詳しく解明する;(2)長周期微動に伴ってしばしば観測される1-3Hzの微動を,短周期地震計アレイで観測し,震源位置等の特定を行い,長周期微動との関連を明らかにし,その発生メカニズムに制約を与える;(3)構造探査の発破による振動を観測し,crack状の微動源等からの散乱波を観測し,微動源の形状に制約をあたえる,等である.予備的な解析結果はによると;(a)広帯域地震観測網によって得られた記録は,観測された長周期微動の振幅については,昨年度の研究によって求められたクラックの開閉と等方点震源というモデルから計算される振幅とよい一致を示している;(b)短周期アレイでえられたデータに対しては,点震源の仮定で微動源の決定を行い,微動源が火口の西側に集中していることが明らかになった.この位置は,広帯域地震観測から決められたcrack状振動源の上端の位置と大体一致する.電磁気探査としては,1998年12月に,中央火口丘周辺部の時間領域電磁探査法およびバイポール・ダイポール法による電気伝導度構造探査を実施した.解析は現在進行中である.これまでの観測から明らかになったことは,数編の論文として国際学術誌等に投稿中である.本研究では,基本周期15秒という特異ともいえる阿蘇火山の長周期微動源の実体解明を目指している.今年度は,今までの定常観測を続けるとともに,(1)初年度におこなった観測の解析の公表,(2)昨年度阿蘇火山の合同構造探査計画に併せておこなった地震学的・電磁気学的探査のデータ解析,(3)新たな地震アレイ探査をおこなった.具体的には,(1)稠密広帯域地震観測から微動の振動源の幾何学的形状(亀裂状の構造)を明らかにし,国際誌にYamamoto et al.(1999)として公表した.活動的火山の火口直下にこのような構造が地震学的に明らかにされたのは初めてのことである.(2)電磁気探査のデータ解析から,火口直下1kmあたりに低比抵抗層の存在が明らかにした.長周期微動の振動源を帯水層における熱水活動とした当初の予想と調和的な結果である.(3)長周期微動に伴って観測される1-3Hzの微動の長周期微動との関連を明らかにし,その発生メカニズムに制約を与えるために,短周期地震計アレイを同時に2ケ所に展開した.個々のアレイは29の地震計からなり,火口から1.5Km程の範囲に設置した.これにより,二つのアレイから見込むような形で短周期微動を観測でき,位置の特定が確実になる.初期解析の結果からは,短周期微動は亀裂状の構造をもった長周期微動の振動源の上端で集中して起きていることが明らかになりつつある.
分子間架橋を応用したＮＦＡＴｃ１複合体解析による骨エピジェネティクスの基盤的研究

高齢化社会に伴い骨粗鬆症増加が予測されるが、その治療薬は決して十分ではない。骨リモデリングは骨形成と骨吸収のバランスで制御され骨芽細胞と破骨細胞の機能調節がその本質である。しかしながら、その制御における骨エピジェネクスの役割は明らかでない。破骨細胞分化のマスターレギュレーターNFATc1に着目し、クロマチンとエピジェネティクスの接点で作用する転写複合体解析を行った。機能的会合分子WHSC1と新規のリン酸化/アセチル化を同定した。さらに、RNA-seq解析でRANKL刺激か下の時間依存的下流遺伝子の調節機構を見出した。lincRNAも認め、新たな制御機構の存在を切り開いた。高齢化社会に伴い骨粗霧症の急激な増加にもかかわらず、その治療薬の選択肢は決して十分ではない。その病態の中心に位置する骨リモデリングは骨形成と骨吸収のバランスで制御されているが、その本質は骨芽細胞と破骨細胞の機能調節である。骨エピジェネティクス制御が次世代型創薬ターゲットとして期待される中で、骨芽細胞と破骨細胞のクロマチンレベルでの制御分子機構はほとんど明らかにされていない。そこで、破骨細胞分化のマスターレギュレターであるNFATc1に着目し、クロマチン機能とエピジェネティクスを制御する転写因子複合体ネットワークに重要な分子群に対して、分子間架橋技術を応用し網羅的に同定することで、NFATc1生理機能発現の根底で作用する核内シグナルとクロマチン制御メカニズムの本質に迫る。LC-MS/MSを用いたNFATc1の複合体解析から新規転写複合体会合分子を複数同定することに成功した。中でもWHSC1は、ヒストンH3K36のトリメチル化を調節するエピジェネティクス制御因子であり、破骨細胞機能における機能解析を現在進めている。また、NFATc1の新規タンパク翻訳後修飾として、RHD-nNFAT(DNA結合ドメイン)やIPT結合ドメインにおいて、セリン残基のリン酸化、リジン残基のアセチル化、アルギニン残基のメチル化を同定した。これらの化学修飾は転写活性の新たな調節機構の可能性を示している。「過剰な骨吸収を抑制しながら骨形成は抑制しない」骨粗鬆症治療薬の開発が求められているが、そのためには破骨細胞分化における多彩な下流遺伝子の発現制御における詳細な分子学的メカニズムの理解が必要と考えられる。そこで、骨ネットワーク制御機構の中心的役割を担うRANKL依存的NFATc1シグナルに着目して、破骨細胞分化においてRANKL刺激で有意に発現変化の見られる遺伝子を次世代型シークエンサーにて解析し、NFATc1の発現変化と比較することによりNFATc1転写因子複合体に関連性の高い遺伝子の抽出を行った。さらに、NFATc1過剰発現系においてtandem affinity purificationでNFATc1結合蛋白を抽出し、LC-MS/MSによるNFATc1のタンパクコードと結合分子解析を施行した。実際に、NFATc1の複合体解析から新規転写複合体会合分子を複数同定することに成功したが、中でもWHSC1は、ヒストンH3K36のトリメチル化を調節するエピジェネティクス制御因子であり、その心臓発生における重要性や変異による骨形成異常症の報告など、臨床的関連性が裏付けられた。実際、WHSC1のノックダウンによりRANKL依存的下流遺伝子のプロファイルに影響を認めた。これらの結果は、RANK-RANKLシグナルによるNFATc1複合体を介した破骨細胞分化制御機構とそのepigenetic mechanismが、新規骨代謝マーカーや新規創薬基盤の開発につながる可能性を示唆している。高齢化社会に伴い骨粗鬆症の急激な増加にもかかわらず、その治療薬の選択肢は決して十分ではない。そこで、破骨細胞分化のマスターレギュレターであるNFATc1に着目し、クロマチン機能とエピジェネティクスを制御する転写因子複合体ネットワークに重要な分子群に対して、転写因子NFATc1の複合体解析を行い、機能的会合分子としてWHSC1を同定した。また、新規のリン酸化/アセチル化部位を同定して、その配列もチーフから上流シグナルの探索を行った。また、次世代型シークエンサーを用いてRANKL刺激における遺伝子発現変化を、RNA-seqでのゲノムワイド解析を行った。その結果、RANKL-RANKシグナルを介したNFATc1シグナルを中心とした遺伝子制御が確認され、TRAP、Calcitonin receptor、Cathepsin K、Integrin β3、DC-STAMPなどのNFATc1下流遺伝子は6倍以上の転写誘導が認められた。

一方、興味深いことに最近注目を集めている長鎖非翻訳性RNA(linc RNA)も多数認められ、破骨細胞分化における新たな機能制御機構の存在が示唆された。ChIP-seqによるヒストンコード解析と組み合わせ、シグナル依存的・経時的変化を解析を行って、投稿予定である。26年度が最終年度であるため、記入しない。医歯薬学26年度が最終年度であるため、記入しない。トランスクリプトーム解析において、共同研究を推進することで、ゲノムワイドでの網羅的遺伝子解析が順調に進展している。トランスクリプトーム解析や複合体解析など、共同研究を推進することで、新規の知見やゲノムワイドでの網羅的遺伝子解析結果が得られており、順調に研究が進展している。本研究では、おおむね順調に進展しており、次年度は次世代型シークエンサーを用いたトランスクリプトーム解析を中心に、研究展開を行う予定である。本研究では、おおむね順調に進展しており、次年度は新たに同定されたNFATc1「タンパクコード」や転写制御分子・転写産物調節を中心に、RANK-RANKLシグナルと破骨細胞分化における機能的役割の研究展開を行う予定である。ノックダウン効率やshRNA及びsiRNAの導入による細胞障害が分化に影響を与えるため、CRISPRシステムなどゲノム編集技術の導入による細胞障害性のない機能解析システムの樹立が必要である。ゲノムワイドの転写産物解析においてサンプル調整の遅れが生じ、研究計画より一ヶ月程解析作業が遅延したため、次年度使用額が生じた。調整の遅れたサンプルも併せ、転写産物解析に必要な試薬購入に使用する予定である。
社会的顔認知とその多様性の心理物理学的解析

顔認知研究では,多くの顔画像について「どれくらい○○か」という心理値を集めることが格別に重要である.そのための古典的方法としてマグニチュード評定が用いられてきたが,観察者は反応のたびに特定の内的基準に基づいて数値や量に変換する必要があり,社会的ステレオタイプなどの曖昧さをもつ次元で安定したデータを集めるのは困難である.一方で,いわゆる一対比較方法は判断が容易で安定した尺度を得ることを可能にするものの,刺激数が多くなるにつれ,その組み合わせにより必要な反応数が爆発的に増加するという問題をもつ.そこで,少数の試行に基づき多数の顔刺激に関する任意の心理尺度を構成する心理物理学的手法を開発した.この方法では,観察者がN個の刺激から最も○○である刺激を選択することにより,一試行ごとにNの比較判断データを得るとともに,試行ごとに最尤法に基づく心理測定関数の推定と適応的なソーティングに基づき,全ての刺激の心理的な順位と尺度値を推定する.この研究成果は,2つの国際会議および領域班会議において発表され,国内外の多くの研究者より問い合わせを得た.これとは別に,初学者でも容易に本格的な心理物理学実験を極めて短いプログラムで行うことを可能にするmatlab関数ライブラリを開発し,国内学術誌における解説記事の公刊と同時にWeb上で公開した.加えて,研究計画に明記されていたもう一つの柱である自然な顔画像を用いた逆相関法の効率化についても予備的検討を進めた.研究計画に明記されていた主に二つの新たな計測・解析法のうち,一つについては開発にほぼ成功したと言える.しかしながら学会発表などにおいて数理心理学上の問題が残ることも指摘されているため改良が必要である.研究計画に明記されていたもう一つの柱である自然な顔画像を用いた逆相関法の効率化は,自然な顔画像の生成方法と逆相関法そのものの改良の二点に基づくものであるが,今年度中に進めた予備的検討によると,いずれも難航が予想される.前者については,観察者の反応とうまく対応する変数に即した画像操作が意外なほど難しい.後者については,かねてより考えていたものと類似の手法がすでに発表されていることがわかった.今後は,これらの問題点を克服することを目指す一方で,異なる視点から逆相関法のすぐれた利用法を発見するなどの方向でも研究を進める予定である.顔認知研究では,多くの顔画像について「どれくらい○○か」という心理値を集めることが格別に重要である.そのための古典的方法としてマグニチュード評定が用いられてきたが,観察者は反応のたびに特定の内的基準に基づいて数値や量に変換する必要があり,社会的ステレオタイプなどの曖昧さをもつ次元で安定したデータを集めるのは困難である.一方で,いわゆる一対比較方法は判断が容易で安定した尺度を得ることを可能にするものの,刺激数が多くなるにつれ,その組み合わせにより必要な反応数が爆発的に増加するという問題をもつ.そこで,少数の試行に基づき多数の顔刺激に関する任意の心理尺度を構成する心理物理学的手法を開発した.この方法では,観察者がN個の刺激から最も○○である刺激を選択することにより,一試行ごとにNの比較判断データを得るとともに,試行ごとに最尤法に基づく心理測定関数の推定と適応的なソーティングに基づき,全ての刺激の心理的な順位と尺度値を推定する.この研究成果は,2つの国際会議および領域班会議において発表され,国内外の多くの研究者より問い合わせを得た.これとは別に,初学者でも容易に本格的な心理物理学実験を極めて短いプログラムで行うことを可能にするmatlab関数ライブラリを開発し,国内学術誌における解説記事の公刊と同時にWeb上で公開した.加えて,研究計画に明記されていたもう一つの柱である自然な顔画像を用いた逆相関法の効率化についても予備的検討を進めた.研究計画に明記されていた主に二つの新たな計測・解析法のうち,一つについては開発にほぼ成功したと言える.しかしながら学会発表などにおいて数理心理学上の問題が残ることも指摘されているため改良が必要である.研究計画に明記されていたもう一つの柱である自然な顔画像を用いた逆相関法の効率化は,自然な顔画像の生成方法と逆相関法そのものの改良の二点に基づくものであるが,今年度中に進めた予備的検討によると,いずれも難航が予想される.前者については,観察者の反応とうまく対応する変数に即した画像操作が意外なほど難しい.後者については,かねてより考えていたものと類似の手法がすでに発表されていることがわかった.今後は,これらの問題点を克服することを目指す一方で,異なる視点から逆相関法のすぐれた利用法を発見するなどの方向でも研究を進める予定である.
虚血性難聴に対する骨髄幹細胞を用いた再生治療の試み

虚血性難聴モデル動物に骨髄造血幹細胞を用いた再生治療を試みた。内耳虚血負荷を加えた砂ネズミに骨髄造血幹細胞を内耳に移植すると、聴性脳幹反応(ABR)の虚血性障害が有意に改善した。更に蝸牛を摘出し、有毛細胞の細胞死の有無を検討すると、幹細胞治療群で有意に内有毛細胞の虚血性細胞死が抑制されていた。次いで細胞死抑制機構における骨髄造血幹細胞の役割を検討するために、骨髄造血幹細胞を蛍光色素でラベリングし経時的に細胞動態を調べると、内耳に移植された骨髄造血幹細胞は鼓室階に留まっており、内有毛細胞に再分化したり、障害を受けた内有毛細胞と融合した骨髄造血幹細胞は見いだせなかった。従って内耳虚血障害では、骨髄造血幹細胞が有毛細胞に再分化したり障害有毛細胞と融合して、有毛細胞を再生する可能性はほとんどないと考えられた。一方幹細胞は多分化・自己再生能以外に各種栄養因子を分泌することが知られている。そこで各種栄養因子を調べてみると、骨髄造血幹細胞治療群の蝸牛では有意にglialcell line-derived neurotrophic factor (GDNF)のタンパク量が増大していることが明らかとなった。以上のことより、骨髄造血幹細胞は内有毛細胞に再分化したり、障害を受けた内有毛細胞と融合するのではなく、内耳でのGDNFの発現を増大させることで虚血性内耳障害を軽減させることが明らかとなった。今回の検討では残念ながら骨髄造血幹細胞からは有毛細胞の再生は認められなかった。そこで現在有毛細胞自身の再生を目指して、胚性幹細胞を用いた分化誘導実験を行っている。これに成功すれば有毛細胞を直接再生することが可能となり、再生治療の新たな手法を開発できるものと考えられる。骨髄造血幹細胞を用いて、砂ネズミ虚血性難聴モデルで再生治療を行った。その結果骨髄造血幹細胞を内耳に移植すると、聴性脳幹反応(ABR)の虚血性障害が有意に改善した。次いで細胞死抑制機構における骨髄造血幹細胞の役割を検討するために、骨髄造血幹細胞を蛍光色素でラベリングし経時的に細胞動態を調べると、内耳に移植された骨髄造血幹細胞は鼓室階に留まっており、内有毛細胞に再分化したり、障害した内有毛細胞と融合した骨髄造血幹細胞は見いだせなかった。一方骨髄造血幹細胞から何らかの栄養因子が分泌され虚血性内有毛細胞死を防御する可能性が考えられたので、文献的に報告のあった、glialcell line-derivedneurotrophic factor (GDNF)、brain derived neurotrophic factor(BDNF)、fibroblast growthfactor(FGF)1、FGF2、angiopoietin-1(Ang1)、neurotrophin-3 (NT3) anderythropoietin (EPO)に関して検討した。その結果幹細胞治療群の蝸牛では有意にGDNFのタンパク量が増大していることが明らかとなった。以上のことより、骨髄造血幹細胞は直接内有毛細胞に再分化したり障害内有毛細胞と融合するのではなく、内耳でのGDNFの発現を増大させることで虚血性内耳障害を軽減させることが明らかとなった。
開放量子系としての量子計算機モデルと、それに基づく量子アルゴリズム

本研究において、量子系ダイナミクスの操作は中核的な役割を果たすが、量子情報処理の実行に際して、量子計算機独自のダイナミクスと異なる量子操作(すなわち人工量子ダイナミクス)の実装を求められる。その観点からも、独自ダイナミクスを「抑制」する方法は、実装可能な量子操作の範囲を特定するための一種の試金石的な役割を果たす。今回のように、独自ダイナミクスがユニタリな場合、ダイナミクス抑制の一つの方法として、ユニタリ操作の「逆操作化」を用いて、独自ダイナミクスを打ち消す方法が考えられる。この逆操作化とは、未知のd次元ユニタリ量子操作を施すことが保証されているブラックボックスがあるとき、ブラックボックスが本来実装するはずのユニタリ操作ではなく、その逆変換を実装するように量子回路を設計する問題である。これまでの先行研究では、「正確」かつ「決定論的」な逆操作化は、入力とされるユニタリ量子操作を1回使用する範囲では不可能であることがしられており、今年度の研究成果は、この従来の知見を覆すものになった。それは、我々が発見した量子アルゴリズムは入力量子操作を複数回利用するためであり、今後の量子アルゴリズム設計において、この「複数回利用」は高階量子操作の実装可能性を広げる可能性を有することが改めて判明した。なお、本研究において、逆転化させる万能プロトコルは、たとえ確率的な実装であってもかならずd-1回入力ユニタリ操作が必要なことを証明し、我々のプロトコルは利用回数において最適であることが示せた。本研究の主目的である開放量子系としての量子計算機モデルに関して、まず開放量子系のモデル化について現在判明している範囲を改めて調査した。念のため、自然界の基本相互作用から検証を始めた。重力は十分弱いと想定されるため、まずは無視することにした。それ以外の相互作用について素粒子物理の基本模型から検討し、量子電磁力学はキログラム原器の再定義の基本理論として用いられていることなどから、現時点において実験的に検証されている範囲で最も信頼性が高くかつ計算手法が確立している理論であると考えられる。一方で、外部から操作する量子系に関しては、本研究が求める精度で詳細な議論を展開している先行研究は発見できなかった。その意味で、本研究は新領域を開拓しつつあると言える。また、本研究計画では、独自の量子ダイナミクスを有する量子系を操作し、物理学的に有意味な情報処理を実現する量子アルゴリズムを構築することにあるため、この独自ダイナミクスを変換する技術が必要となる。これは、数学的には「高階量子操作」を実現することになるが、高階量子操作に関して新しい知見(可能性・不可能性も含めて)を解析するための数学的手法を整備しつつあり、成果が得られ始めている。本研究計画において、外部から操作される量子系を高精度に記述するモデルを構築することは、計画の中核をなす。ゆえに、可能な限り正確なモデルを構築するために、モデルの導出に必要な近似仮定を列挙し、利用した近似の整合性を確認する。最も基本的な物理理論として量子電磁力学に限定し、モデル構築をする。その際に、(1)量子系の速度が光速に比べて十分小さいこと(非相対論近似)、(2)外部電磁場が「古典的電磁力源」によって生成されていること(これは電磁力源を構成する「量子系」がそれ以外の量子系の影響を受けないことに想定する)、(3)電場・双極子相互作用の仮定(これは一種の非相対論的である)、(4)Lindblad型マスター方程式の導出に伴う様々な仮定などが導入される。特に、外部から操作されている量子系のダイナミクスを記述するための高精度なモデル構築を目指す。これらの近似は、その成立条件を決定している物理変数が存在するため、実験値を元にこれらの条件が成立する量子系を検討する。情報処理で重要なのは、出力結果の信頼性であり、これは計算途中で生じたエラーを適切に見積もることが求められる。そのため、近似精度を可能であれば数学的に評価する。また、数学的な評価はかなり保守的になると思われるため、数値計算などを利用して実際生じるエラーの参考値を求めたい。これまで知られている開放量子系の時間発展方程式は、多体系の場合、異なる導出が複数個知られており、それらの整合性は必ずしも自明でないため、本研究が想定する量子系において最適なものを検証する。なお、入力量子操作を複数回利用することで、量子操作の制御性が拡大されることに留意し、効率的な量子アルゴリズムの構築への応用を検討する。

それは、我々が発見した量子アルゴリズムは入力量子操作を複数回利用するためであり、今後の量子アルゴリズム設計において、この「複数回利用」は高階量子操作の実装可能性を広げる可能性を有することが改めて判明した。なお、本研究において、逆転化させる万能プロトコルは、たとえ確率的な実装であってもかならずd-1回入力ユニタリ操作が必要なことを証明し、我々のプロトコルは利用回数において最適であることが示せた。本研究の主目的である開放量子系としての量子計算機モデルに関して、まず開放量子系のモデル化について現在判明している範囲を改めて調査した。念のため、自然界の基本相互作用から検証を始めた。重力は十分弱いと想定されるため、まずは無視することにした。それ以外の相互作用について素粒子物理の基本模型から検討し、量子電磁力学はキログラム原器の再定義の基本理論として用いられていることなどから、現時点において実験的に検証されている範囲で最も信頼性が高くかつ計算手法が確立している理論であると考えられる。一方で、外部から操作する量子系に関しては、本研究が求める精度で詳細な議論を展開している先行研究は発見できなかった。その意味で、本研究は新領域を開拓しつつあると言える。また、本研究計画では、独自の量子ダイナミクスを有する量子系を操作し、物理学的に有意味な情報処理を実現する量子アルゴリズムを構築することにあるため、この独自ダイナミクスを変換する技術が必要となる。これは、数学的には「高階量子操作」を実現することになるが、高階量子操作に関して新しい知見(可能性・不可能性も含めて)を解析するための数学的手法を整備しつつあり、成果が得られ始めている。本研究計画において、外部から操作される量子系を高精度に記述するモデルを構築することは、計画の中核をなす。ゆえに、可能な限り正確なモデルを構築するために、モデルの導出に必要な近似仮定を列挙し、利用した近似の整合性を確認する。最も基本的な物理理論として量子電磁力学に限定し、モデル構築をする。その際に、(1)量子系の速度が光速に比べて十分小さいこと(非相対論近似)、(2)外部電磁場が「古典的電磁力源」によって生成されていること(これは電磁力源を構成する「量子系」がそれ以外の量子系の影響を受けないことに想定する)、(3)電場・双極子相互作用の仮定(これは一種の非相対論的である)、(4)Lindblad型マスター方程式の導出に伴う様々な仮定などが導入される。特に、外部から操作されている量子系のダイナミクスを記述するための高精度なモデル構築を目指す。これらの近似は、その成立条件を決定している物理変数が存在するため、実験値を元にこれらの条件が成立する量子系を検討する。情報処理で重要なのは、出力結果の信頼性であり、これは計算途中で生じたエラーを適切に見積もることが求められる。そのため、近似精度を可能であれば数学的に評価する。また、数学的な評価はかなり保守的になると思われるため、数値計算などを利用して実際生じるエラーの参考値を求めたい。これまで知られている開放量子系の時間発展方程式は、多体系の場合、異なる導出が複数個知られており、それらの整合性は必ずしも自明でないため、本研究が想定する量子系において最適なものを検証する。
TGFβ1 シグナルによる脳小血管病変発症・脳腎連関の分子機構解明

【目的】脳小血管病変は高血圧を背景に穿通枝においてヒアリン化を伴う細動脈硬化により引き起こされる.一方脳小血管病変に慢性腎臓病の合併頻度が高いことから脳腎連関が注目されている.遺伝性脳小血管病であるCARASILはHtrA serine peptidase 1変異によりTGFβ1シグナル活性が亢進,血管内皮細胞の変性を生じることが明らかにされ,その脳小血管の病理像は高血圧性細動脈硬化に類似していることが報告された.一方TGFβ1と動脈硬化の関連については, TGFβ1は高血圧の促進因子であるとされるが,動脈硬化に対しては抑制因子とする報告もあり,その役割にはまだ一定の結論が得られていない.そこで我々は片腎摘出と食塩負荷による高血圧モデルラットを用いて高血圧による腎および脳小血管病へのTGFβ1の関与を検討した.【方法】片腎摘出1週後のラットにdeoxycorticosterone(DOCA)と1%食塩水を4週間投与した(DOCA-salt)。1週ごとにtail-cuff法にて収縮期血圧(SBP)を測定した。大腿動脈に挿入したカニューレから観血的に覚醒下平均動脈圧(MAP)を測定後、腎臓、胸部大動脈、頸動脈、脳組織を摘出し、また脳組織からデキストラン法で脳小血管を分離し抽出し、各臓器・血管におけるTGFβ1発現をELISA法、Western blotting法にて検討した【成績】DOCA-saltにおいて経時的にSBP、MAPが有意に上昇した。DOCA-salt群の3週目では4週目に対して腎臓(0.06 ±0.005 ng/mg vs. 0.16 ±0.012 ng/mg)、胸部大動脈組織(0.59 ±0.07 ng/mg vs. 2.64 ±0.45 ng/mg)においてTGFβ1量が増加していた。頸動脈と脳では3週目には(0.019 ±0.004 ng/mg vs. 0.022 ±0.003 ng/mg)と有意な変化は認められなかったが、4週目には0.039 ±0.011ng/mgと有意に上昇したが、胸部大動脈と比較するとその増加は小さかった.【結論】高血圧モデルラットにおいてTGFβ1は腎・大動脈で先行して発現が増加し,その後頸動脈・脳で増加を認める.【目的】脳小血管病変は高血圧を背景に穿通枝においてヒアリン化を伴う細動脈硬化により引き起こされる.一方脳小血管病変に慢性腎臓病の合併頻度が高いことから脳腎連関が注目されている.遺伝性脳小血管病であるCARASILはHtrA serine peptidase 1変異によりTGFβ1シグナル活性が亢進,血管内皮細胞の変性を生じることが明らかにされ,その脳小血管の病理像は高血圧性細動脈硬化に類似していることが報告された.一方TGFβ1と動脈硬化の関連については, TGFβ1は高血圧の促進因子であるとされるが,動脈硬化に対しては抑制因子とする報告もあり,その役割にはまだ一定の結論が得られていない.そこで我々は片腎摘出と食塩負荷による高血圧モデルラットを用いて高血圧による腎および脳小血管病へのTGFβ1の関与を検討した.【方法】片腎摘出1週後のラットにdeoxycorticosterone(DOCA)と1%食塩水を4週間投与した(DOCA-salt)。頸動脈と脳では3週目には(0.019 ±0.004 ng/mg vs. 0.022 ±0.003 ng/mg)と有意な変化は認められなかったが、4週目には0.039 ±0.011ng/mgと有意に上昇したが、胸部大動脈と比較するとその増加は小さかった.【結論】高血圧モデルラットにおいてTGFβ1は腎・大動脈で先行して発現が増加し,その後頸動脈・脳で増加を認める.【目的】脳小血管病変は高血圧を背景に穿通枝においてヒアリン化を伴う細動脈硬化により引き起こされる.一方脳小血管病変に慢性腎臓病の合併頻度が高いことから脳腎連関が注目されている.遺伝性脳小血管病であるCARASILはHtrA serine peptidase1変異によりTGFβ1シグナル活性が亢進,血管内皮細胞の変性を生じることが明らかにされ,その脳小血管の病理像は高血圧性細動脈硬化に類似していることが報告された.一方TGFβ1と動脈硬化の関連については,TGFβ1は高血圧の促進因子であるとされるが,動脈硬化に対しては抑制因子とする報告もあり,その役割にはまだ一定の結論が得られていない.

そこで我々は片腎摘出と食塩負荷による高血圧モデルラットを用いて高血圧による腎および脳小血管病へのTGFβ1の関与を検討した.片腎摘出1週後のラットにdeoxycorticosterone(DOCA)と1%食塩水を3もしくは4週間投与した(DOCA-salt)。1週ごとにtail-cuff法にて収縮期血圧(SBP)を測定した。大腿動脈に挿入したカニューレから観血的に覚醒下平均動脈圧(MAP)を測定後、腎臓、胸部大動脈、頸動脈、脳組織を摘出し、各臓器におけるTGFβ1発現をELISA法、Western blotting法にて検討した。【成績】DOCA-saltにおいて経時的にSBP、MAPが有意に上昇した。DOCA-salt群の3週目では4週目に対して腎臓(0.06±0.005ng/mg vs. 0.16±0.012ng/mg)、胸部大動脈組織(0.59±0.07ng/mg vs. 2.64±0.45ng/mg)においてTGFβ1量が増加していたが、頸動脈と脳(0.019±0.004ng/mg vs. 0.022±0.003ng/mg)では有意な変化は認められなかった。一方、DOCA-salt群の4週目では頸動脈と脳組織でもTGFβ1発現が有意に増大した。【結論】高血圧モデルラットにおいてTGFβ1は腎・大動脈で先行して発現が増加し,頸動脈・脳でも増加を認める.【目的】脳小血管病変は高血圧を背景に穿通枝においてヒアリン化を伴う細動脈硬化により引き起こされる.一方脳小血管病変に慢性腎臓病の合併頻度が高いことから脳腎連関が注目されている.我々は22年度片腎摘出と食塩負荷による高血圧モデルラットを作成し,TGFβ1が腎・大動脈で先行して発現が増加し,その後頸動脈・脳でも増加を認めることを見出し,共通してTGFβ1が高血圧による臓器障害に関与していることを見出した.23年度は脳小血管をデキストラン法で抽出し,TGFβ1を定量的に検討し,さらに各臓器のどの部位でTGFβ1が増加しているかを免疫組織学的に検討した.【方法】片腎摘出1週後,deoxycorticosterone(DOCA)と1%食塩水を4週間投与した高血圧モデルラット(DOCA-salt)を作成した.脳組織からデキストラン法で脳小血管を分離し抽出した.また腎臓、胸部大動脈、頸動脈、脳組織を摘出後凍結固定し,各種TGFβ1抗体を用いて各臓器における発現を免疫染色で検討した.【成績】DOCA-saltにおいて脳組織全体でのTGFβは0週0.02±0.005ng/mgから4週0.039±0.011ng/mgと有意に上昇したが、胸部大動脈0週0.31±0.08ng/mgから4週0.90±0.25ng/mgへ有意に上昇していることと比較するとその増加は小さかった.デキストラン法で抽出した脳小血管では0週4.91±0.81ng/mgから4週13.7±5.25ng/mgとTGFβ1量が有意に増加しており,脳組織でのTGFβ1増加は脳小血管由来と推定された.【結論】高血圧モデルラットにおいてTGFβ1は脳内でも特に小血管で増加を認める.【目的】脳小血管病変は高血圧を背景に穿通枝においてヒアリン化を伴う細動脈硬化により引き起こされる.一方脳小血管病変に慢性腎臓病の合併頻度が高いことから脳腎連関が注目されている.
高次元信号に適用可能な独立成分分析の開発と応用

人間の脳は、画像のような非常に大量の信号を含む複雑なデータを、一瞬で単純化して学習し、重要な特徴をつかむことが出来るが、同様の処理をコンピュータで自動的に行うには非常に時間が掛かる。本研究では、従来手法を統計学的、情報理論的な知見に基づき改良して、処理速度を大幅に向上させることに成功した。更に、改良手法を画像等の実際のデータに適用して、その有用性を実証した。本年度は、第一に、巨大自然画像に対して提案する独立成分分析アルゴリズムを適用して大規模数値実験を実行し、12×12ピクセルの小型画像と、64×64ピクセルの巨大画像からedge filterを抽出し、その性質の違いを詳細に調べた。その結果、edge filterの位置や選好角度の分布に関しては目立った違いは見られなかったが、edgeの形状に関しては、巨大画像から抽出されたものの方がより長く、より鋭いという性質を持つことを見出した。このことから、巨大画像は単なる小型画像の拡大ではなく、本質的に異なる統計的性質を持っているという興味深い可能性が示唆された。第二に、提案する独立成分分析アルゴリズムを、適応的主成分分析を組み込むことで改良した。それにより、信号選択フェーズにおいて大域的最適性が保証されるようになりかつ収束の判定が容易になり、より効率的かつ頑健なアルゴリズムを構築することに成功した。また、一般に独立成分分析で扱うことが困難な、データのサンプル数が少ない場合でも、改良アルゴリズムが高い性能を示すことを実証した。第三に、開発したアルゴリズムに対して、情報理論的な解釈を与えた。これにより、InfoMax原理等に基づく他手法との関連が明らかになり、提案アルゴリズムの本質的な性質の解明へと近づいた。また、この解釈を利用することで、これまで必要だったデータの前処理を省くことが出来るようになり、工学的な面でも、アルゴリズムの更なる効率化を実現することが出来た。今年度は、主として、提案する分析手法の改良を行った。(1).従来、提案手法は、データを主成分分析等で前処理し、白色化を行った後にしか適用することが出来ず、前処理の計算コストが無視出来なかった。また、どのような前処理が最適であるかもはっきりとしていなかった。今回提案手法を拡張し、前処理無しにピクセル画像等の元データを直接処理出来るようにした。更に、その手法の収束性を保証した。この結果、計算の効率化および問題の明確化の双方を達成することが出来た。更に、その副産物として、観測信号数が元信号数より多いover-completeな場合においても有効な独立成分分析の新手法を構築することが出来た。(2).従来、本分析手法は、最適化を十分に行うと、over-fittingを起こして結果がかえって悪くなるため、恣意的に最適化を打ち切る必要があった。それに対し、今回、over-fitting回避の一手法である情報量基準の組み込みを行い、この問題を回避することを試みた。数値実験の結果、この改良が有効であることが示唆された。(3).適用データとして、画像以外にも、文書データ、遺伝子データ等を収集し、提案手法の適用実験を行い、適用範囲の拡大を行った。また、提案手法のアルゴリズムを詳細に再検討し、各部のチューニングを行い、更なる高速化を行った。本年度は、情報量基準の利用による独立成分分析の改良とその検証、及び、自然画像処理における提案手法の性能評価に主に取り組んだ。1.独立成分分析における最適化の収束条件に関して、昨年度より情報量基準を用いた分析を行ってきたが、本年度は、分析を更に進め、動的な閾値に基づく収束条件を提案した。具体的には、最適化の各ステップにおいて、最適化関数の減少率を計算し、その率がある一定量より大きい場合のみ、実際の最適化が行われるような条件を提案した。この結果、最適化初期には大まかに、収束期にはより精密に、最適化が行われるようになり、効率的な最適化が可能となった。他研究では、このような収束条件は経験的に定められることが多かったが、本研究では、情報量基準に基づき理論的に導出出来ることを示した。また、数値実験により、実際に独立成分分析が高速化されることを示した。2.本研究の提案手法を実データ、特に自然画像に適用し、他手法との性能を比較した。具体的には、自然画像から抽出された独立成分群のいくつかの主要な統計量を計算し、手法間で比較した。その結果、提案手法は、大幅に少ない計算時間で、他手法とほぼ同様の性質の独立成分群を抽出出来ることが実証された。また、提案手法はサンプル数が少なくても有効である、という知見を見出した。従来の独立成分分析では、十分なサンプル数が存在することが前提であったが、実問題ではこの前提が満たされない場合も多い。従って、この知見により、提案手法の実問題における優位性が示された。
呼吸器疾患の病態における接着分子の役割と新しい治療法の開発

本研究は,呼吸器疾患の病態における接着分子の役割を解明し新しい治療法を開発することを目的とし,各種呼吸器疾患における接着分子の役割を明らかにするため培養細胞を用いたin vitroでの研究,動物モデルを用いたin vitroでの研究,各種呼吸器疾患について臨床検体を用いた研究,さらに,それらの結果を踏まえた新しい治療法の臨床応用とほぼ計画どおりに遂行され下記のごとき成果を得た.1)ラットのエンドトキシン気管内注入による急性肺傷害モデルにおいて好中球の接着分子CD18に対する抗体が肺への好中球の浸潤を抑制しうるという知見をえ報告した.2)サルコイドーシスや間質性肺炎などの呼吸器疾患において血中およびBALF中の可溶型接着分子ICAM-1を測定し,これが疾患の活動性を反映するよいマーカーとなることを見いだし報告した.3)放射線肺臓炎の発症に接着分子のICAM-1が重要な役割を果たしているという知見を得て報告した.5)IL-8による好中球の血管内皮細胞を介したtransmigrationのみでは血管透過性亢進は亢進しないが,TNFαなどのサイトカインとの共同作用によって血管透過性が亢進すること.この反応は,CD18に対する抗体で抑制されることを示し報告した.6)気道上皮細胞,血管内皮細胞におけるTNFαによるICAM-1の発現刺激経路にオキシダントが関与し,アンチオキシダントであるN-アセチルシステインが抑制することを見いだし報告した.7)接着分子発現を抑制しうる薬剤でありかつアンチオキシダントであるN-アセチルシステインの臨床的有用性を知るため,特発性間質性肺炎症例に吸入で用いその効果を検討中であり,成績の一部を報告した.本研究は,呼吸器疾患の病態における接着分子の役割を解明し新しい治療法を開発することを目的とし,各種呼吸器疾患における接着分子の役割を明らかにするため培養細胞を用いたin vitroでの研究,動物モデルを用いたin vitroでの研究,各種呼吸器疾患について臨床検体を用いた研究,さらに,それらの結果を踏まえた新しい治療法の臨床応用とほぼ計画どおりに遂行され下記のごとき成果を得た.1)ラットのエンドトキシン気管内注入による急性肺傷害モデルにおいて好中球の接着分子CD18に対する抗体が肺への好中球の浸潤を抑制しうるという知見をえ報告した.2)サルコイドーシスや間質性肺炎などの呼吸器疾患において血中およびBALF中の可溶型接着分子ICAM-1を測定し,これが疾患の活動性を反映するよいマーカーとなることを見いだし報告した.3)放射線肺臓炎の発症に接着分子のICAM-1が重要な役割を果たしているという知見を得て報告した.5)IL-8による好中球の血管内皮細胞を介したtransmigrationのみでは血管透過性亢進は亢進しないが,TNFαなどのサイトカインとの共同作用によって血管透過性が亢進すること.この反応は,CD18に対する抗体で抑制されることを示し報告した.6)気道上皮細胞,血管内皮細胞におけるTNFαによるICAM-1の発現刺激経路にオキシダントが関与し,アンチオキシダントであるN-アセチルシステインが抑制することを見いだし報告した.7)接着分子発現を抑制しうる薬剤でありかつアンチオキシダントであるN-アセチルシステインの臨床的有用性を知るため,特発性間質性肺炎症例に吸入で用いその効果を検討中であり,成績の一部を報告した.1)サルコイドーシスにおける血中および気管支肺胞脆洗浄液中の可溶性ICAM1測定の意義と臨床的有用性についての検討:サルコイドーシス患者(サ症)の血中および気管支肺胞洗浄液(BALF)中の可溶性intercellularadhesion molecule-1(sICAM-1)をELISA法によって測定し、疾患の活動度や種々の臨床的パラメーターとの相関を検索し、その測定の意義と有用性について検討した。血中sLCAM-1は、サ症では健常者と比較して、有意に高値を示した。この値は、血中sl-2R値とよく相関していたが、血中ACE値との相関は認めなかった。BALF中sICAM-1値も、健常人と比し高値を示し、BALF中リンパ球数と正の相関が認められた。血中およびBALF中sICAM-1値は、臨床病期の進行に伴いい高値を示す傾向が見られた。経過を追って測定し得た症例では、自然寛解或いは悪性に伴って血中およびBALF中のsICAM-1もその病勢を反映して変動した、サ症における血中およびBALF中のsICAM1の測定は、その病態解析の面からのみならず、疾患の活動度の判定など臨床的にも有用である可能性が唆された。2)放射線肺臓炎患者の気管支肺胞洗浄液および血清中の可溶性接着分子ICAM-1を測定し、ICAM-1が肺臓炎発症に重要な役割を果たしているという知見を得た。3)ラットのエンドキシン気管注入による急性肺傷者モデルを用いて好中球の接着分子CD18に対する抗体が肺への好中球の浸潤を抑制しうる事を証明した。今年度は,主として,培養血管内皮細胞を用いて呼吸器疾患の病態における接着分子の役割を検討し,以下の成果を得た.1)in vitroの血管透過性測定システムにおいて好中球依存性の血管透過性亢進が接着分子抗体によって抑制されることを報告し,好中球依存性内皮細胞傷害には,接着分子を介した好中球と血管内皮細胞な密な接着が重要であることを示した.