hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新人看護師の学習意欲に影響を与える因子に関する縦断的調査

また13次調査データの変化をText Mining Studioで分析することで、新人看護師の学習意欲に影響を与える因子の経時的変化についても示唆を得たいと考えている。分析の終了後は、論文作成に着手する予定である。2年目の計画も全て予定通りに終えた。本研究は、新人看護師の学習意欲に影響を与える因子を3回に渡って調査することで、新人看護師の学習意欲に影響を与える因子の全体的な理解をはかる共に、新人看護師の学習意欲に影響を与える因子の経時的変化についても明らかにすることを目的としている。3年目となる今年度は、Text Mining studioでのデータ分析を開始した。まずはデータを整える作業やユーザ辞書登録などの作業を行い、その後、「学習意欲が上がった要因」と「学習意欲が下がった要因」について、特徴分析(属性毎に特徴的に表れる単語や表現を抽出する)、係り受け頻度解析(構文解析で得られた係り受けの情報を元に、係り受けの頻度情報を表示する)、対応バブル分析(属性と単語や係り受けの関係を距離とバブルの大きさを用いてマップ上に表示する)などを実施した。しかし、学習意欲に影響を与える因子の全体的な理解をはかるためには、単語や係り受け表現レベルの分析では不十分であることが分かった。そこで、記述データをまず質的にカテゴリ化して「学習意欲が上がった要因カテゴリ」と「学習意欲が下がった要因カテゴリ」を抽出し、その後、それらのカテゴリと各属性との関連や、調査時期による違いを明らかにすることとした。調査時期による比較を行うためには、13次データ共通の分析ルールをText Mining studio上に作成する必要があるため、現在は共通分析ルールを作成している。予定していた分析を行いその結果を確認したところ、学習意欲に影響を与える因子の全体的な理解をはかるためには、予定していた分析方法では不十分ということが分かった。そのため、記述データをまず質的にカテゴリ化して「学習意欲が上がった要因カテゴリ」と「学習意欲が下がった要因カテゴリ」を抽出し、その後、それらのカテゴリと各属性との関連や、調査時期による違いを明らかにすることとした。調査時期による比較を行うためには、13次データ共通の分析ルールをText Mining studio上に作成する必要があるが、その作業には膨大な時間を要する為、予定期間に分析を終わらせることが困難となり、補助事業期間延長を申請した。平成29年度は、協力施設に勤務する新人看護師約630名に対し、5月下旬、10月下旬、3月下旬の3回、学習意欲に関する同一の調査用紙を用いて、アンケート調査を行う予定である。また、調査と並行してデータ分析も進める予定である。1・2次調査データの「学習意欲が上がった要因」「学習意欲が下がった要因」のテキストデータの分析を終了する。また、3次調査のデータについても入力・分析を行い、論文作成に着手する予定である。調査時期による比較を行うための13次データ共通の分析ルールをText Mining studio上で完成させる。その後、共通分析ルールのもとで13次データをそれぞれカテゴリ化し、「学習意欲が上がった要因カテゴリ」・「下がった要因カテゴリ」と各属性や調査時期との関連を明らかにする。分析終了後は、論文作成に着手する。
遺伝子導入による精子不動化単クロ-ン抗体・Fab分画を大量産生する細胞株の樹立

我々は、すでに精子不動化ヒト型IgMを産生するヒトーマウスヘテロハイブリド-マよりその抗体遺伝子を単離して、IgGlにクラススイッチした後それをマウスの細胞株に導入して、ヒト型SIーMab(IgGl)を産生する形質転換株(En46)を作製したが、本研究では、さらに安定に、しかも大量にSIーMab及びそのFab分画を産生する細胞株の作製を試みた。1)ヒト型SIーMabを大量に産生する細胞株の作製En46のcDNAライブラリ-を作製して、それが産生するヒト型SIーMabをコ-ドするH鎖cDNAおよびL鎖cDNAを単離した。それぞれを、動物細胞において極めて効率良くcDNAを発現させることができるベクタ-BCMGSーHygおよびBCMGSーNeoに挿入した。それらを順次、電気穿孔法にてマウスミエロ-マ細胞X63.AG8に導入し、目的のヒトSIーMabを産生する形質転換株(D5L3)を得た。D5L3の抗体産生量および精子不動化活性はEn46の約3倍あり、またその活性は、非選択培地での長期培養によっても失われることのない安定したものであった。2)ヒト型SIーMabのFab分画の産生する細胞株の作製1)で単離したH鎖γ1遺伝子CH1ドメインをコ-ドする領域の直後にsiteーdirected mutagenesisによりストップコドンを導入した遺伝子断片を作製し、それをBCMGSーHygに組み込み、1)と同様にL鎖cDNAとともにマウス細胞株に導入した。選択培地にて形質転換株を選別した後、ELISAにてその培養上清中のFab分画を調べたところ、24個の陽性クロ-ンを得ることに成功した。現在それらの形質転換株について解析中である。1)精子不動化モノクロ-ナル抗体(SIーMab)をコ-ドするcDNAの単離:精子不動化ヒト型IgGlを産生する形質転換細胞株のひとつEn46よりmRNAを抽出・精製して、それを鋳型にcNDAを生成し、ファ-ジベクタ-λgt11に組み込みcDNAライブラリ-を作成した。ヒトIgのJH及びCλをプロ-ブにしてcDNAライブラリ-をスクリ-ニングし、En46が産生するヒトSIーMAbのH鎖及びL鎖をコ-ドするcDNAを単離した。2)導入遺伝子の作成:プラスミドベクタ-BCMGNeoに単離したγ1とλの両cDNAを直列に挿入した。Fab fragmentを発現させるための遺伝子は、単離したγ1cDNAのCH1ドメインをコ-ドする領域の直後にsitedirected mutagenesisによりストップコドンを導入した遺伝子断片を作成して、それをλ鎖cDNAと共にBCMGNeoに挿入して作製する予定であり、現在その断片の合成まで行った。3)形質転換細胞株の作成作成した導入遺伝子を電気穿孔法を用いてIg非産生性マウスミエロ-マ細胞X63.Ag8に導入し、G418を含む選択培地にて形質転換細胞株を選別している所である。ただ、電気穿孔法による遺伝子導入率がやや当初の予想を下回っており、同時に燐酸カルシウム法とDEAEーDEXTRAN法も試みている。1)ヒト型SIーMabを大量に産生する細胞株の作製昨年度作製した、発現ベクタ-BCMGSーHygあるいはBCMGSーNeoに組み込んだH鎖とL鎖の遺伝子を電気穿孔法を用いて、順次免疫グロブリン非産生性マウスミエロ-マ細胞X63.AG8にトランスフェクションした。選択培地にて形質転換株を選別して、幾つかのヒト型SIーMabを産生する細胞株を得た。

そのうちの一つ、D5L3につきその抗体産生量および精子不動化活性を調べたところ、ともに以前作製した形質転換株En46の約3倍であった。さらに非選択培地での長期培養によってもその活性は失われることなく、安定な形質転換株であることが分かった。2)ヒト型SIーMabのFab分画を産生する細胞株の作製まず1)と同様に電気穿孔法にて、BCMGSーNeoに組み込んだL鎖cDNAをマウス細胞株に導入して、安定形質転換株を作製した。次に、昨年度作製した、γ1鎖cDNAのCHIドメインをコ-ドする領域の直後にストップコドンを導入した遺伝子断片を発現ベクタ-BCMGSーHygに組み込み、それをL鎖形質転換株にトランスフェクトした。選択培地にて形質転換株を選別した後、ELISAにて培養上清中へのFab分画の産生を調べたところ、24個のFab産生クロ-ンを得ることに成功した。
中心極限定理の一般化と写像の集中現象の応用について

測度の集中現象の幾何解析への応用について考察をした。とくに閉リーマン多様体上のラプラシアンの固有値の挙動と測度の集中現象の関係について調べた(東北大学の塩谷隆氏との共同研究)。我々はリッチ曲率が非負の閉リーマン多様体の列のラプラシアンの第k固有値が無限大に発散するとき、測度の集中現象が起きることを示した。エマニュエルミルマンの最近の結果と併せて次を得た。非負リッチ曲率の仮定の下でラプラシアンの第k固有値が無限大に発散するならば、第1固有値も無限大に発散することを示した。この考察の応用として非負リッチ曲率を持つ閉リーマン多様体上のラプラシアンの固有値の間の普遍不等式を得た。証明の際にはグロモフが1999年に導入したおブザーバブル距離と呼ばれる測度距離空間の間の距離に関する考えている多様体の収束について論じた。第k固有値が無限大に発散すると部分列をとると考えている多様体が高々k個からなる有限測度距離空間にオブザーバブル距離に関して収束することがわかる。我々は最適郵送問題の道具を用いて非負リッチ曲率の仮定の下で極限空間が連結となることを示した。従って考えている多様体のラプラシアンの第k固有値が無限大に発散すると極限が1点からなることがわかる。この距離に関する極限が1点からなるときは、測度の集中現象と同値となる。このようにして極限空間の構造を調べることによってラプラシアンの固有値についての結果を得たのは意義深い。写像の集中現象の応用について考察をした。CAT(0)空間を値域とした確率過程の収束について考察を進めた。具体的には樹木とよばれる1次元CAT(0)空間やHadamard多様体を値域とした独立同分布確率変数列に対する大数の法則について考察した。このような距離空間を値域とした場合の確率過程の収束を論じる上での困難な点は、空間の非線形性にある。またその空間に値をとる確率変数列の期待値や、和の平均値の定義などにも様々な流儀があり、空間の非線形性ゆえにそれらの流儀は全て異なる。私は、期待値をその分布の重心(これは標準的な定義と思われる)としK.-T.Sturm氏により2003年に導入された帰納的平均値と呼ばれる和の平均値と定義した場合に考察を進めた。Sturm氏の結果によると上述の定義で値域が一般のCAT(0)空間の場合にいつでも大数の弱法則、強法則が成立する。しかし、Sturm氏は大数の弱法則の収束の速さについては議論を進めていなかった。私は値域を樹木やHadamard多様体に限定することにより大数の弱法則の収束の速さについて考察を進めた。樹木やHadamard多様体に限定したのは、一般のCAT(0)空間の場合であると分布の重心(期待値)の挙動がHilbert空間とどの位異なるのかが制限されないため議論が困難となるからである。樹木やHadamard多様体の場合であると完全に分布の重心の簡単な特徴づけを行うことができるので昨年度に樹木やHadamard多様体に値をもつ1-Lipschitz写像の集中現象を量的に研究した。その結果と直積測度距離空間の測度集中の結果を用いて確率変数列の帰納的平均値がその重心にGauss型集中を起こすことを明らかにした。さらに確率変数列の帰納的平均値の重心ともともとの分布の重心との距離の差を評価することにより証明を完成させた。また私の上述の証明の手法により、Sturm氏によって得られていたある不等式が他の平均値の定義の場合でも同様に得ることができれば、同様に大数の弱法則の収束の速さがGauss型になることもまで明らかになった。
地盤の併用型補強技術を活かした災害に強い斜面安定化システムに関する研究

本研究では、主に災害外力として降雨浸透を対象として、地盤改良と締固め技術を組み合わせた斜面の侵食抵抗に関する基礎的なデータを得るとともに、地盤補強において締固めを効果的に行うことで、降雨浸透に対する抵抗力が大きく改善することを実験的に明らかにしました。また、簡単に斜面の表層の健全度を非破壊の状態で評価するための診断装置を開発するとともに、原位置での適用性を明確にしました。本研究は,地盤の補強技術,しらす地盤やまさ土地盤および非破壊診断装置に関する知識と経験を活かして,地盤補強,地盤改良,植生工を組み合わせた相乗効果の期待できる併用型地盤補強による斜面表層の侵食抵抗強化技術の提案,水理・力学指標の計測可能な非破壊表層斜面診断装置の開発,「だれでも」,「どこでも」設置が可能な簡易な斜面監視装置の開発を進めるとともに,計測結果と連動した実用的な危険度予測・監視システムの確立をめざすものである。その中で,今年度の実績の概要は以下のようである。1.現地発生土を活かした耐侵食性,安定性,補修性に優れた補強土層の開発のための基礎実験(1)対象とする補強土層の構成の選択と耐侵食性に与える併用型補強効果の明確化地域性を考慮して,しらすを母材として締固め,石灰系の安定処理を併用した補強土層を対象とした実験を行った。耐侵食性に及ぼす各補強効果の影響を明確にするために,系統立てた侵食模型実験を実施した。(2)耐侵食性に与える締固め度と生石灰,消石灰の混合効果の把握締固め度および消石灰の混合と生石灰の混合の違いを指標にして系統立てた2種類の侵食実験を実施した。その結果として,しらすを母材とした補強土層の場合,良く締固めるほど耐侵食性が増すこと,また,消石灰を混合し締固めることで,さらに侵食抵抗が増すことを明らかにした。また,侵食抵抗と補強土層のもつせん断強さとの関連性を示した。2.水分特性と変形特性を計測可能な携帯型非破壊斜面診断装置の開発と室内および現場での適用水分センサー機能を有する携帯型の水分量計測装置を試作するとともに,斜面の点検に利用できる新たな非破壊斜面健全度診断装置を開発し,室内および原位置にて適用性を検証した。重要な改善点は,ロッド先端と載荷プレートを斜面上でも適用できるように工夫すること,および低コストの小型の水分センサーをいくつかの測定深さに設置できるよう工夫することのふたつである。1)耐侵食性に与える併用型補強効果の明確化と一般性のある評価指標の抽出耐侵食性に及ぼす補強効果の影響を次の条件を設定し侵食模型実験を通して,検討した。A:自然含水比のしらすのみを補強土層としたケース,B:しらす(締固め度90-95%)+石灰系の安定処理のケースで実験的な検討を行った、その結果、消石灰と生石灰によって人工的に粘着力を付与した火山灰砂質土の侵食抵抗を評価する指標とし一て軸圧縮強さが有効であることを明確にした上で,一軸圧縮強さを指標とした侵食抵抗とその限界流速の評価法にっいて重要な知見を得た。このことにより,侵食を受けやすい火山灰砂質土の効果的な改善方法にっいて言及した。2)斜面の表層を対象とした低コストで簡易な携帯型非破壊診断装置の開発と原位置地盤への適用昨年度開発した装置の精度と適用限界を明確にするために,締固め度の異なる不飽和状態の斜面地盤を作成し,その変形係数と水分量(保水量)の測定精度を確認した。また、安定的なデータ得るための計測回数を明確にし、さらに、斜面上で安定的な結果を得るための装置の改良も行った。3)斜面全体の安定性に与える併用型の表層補強土層の効果の明確化と危険度評価指標の抽出降雨による斜面の危険度評価を行うための模型斜面実験装置を試作した。降雨装置と地下水位置を変動でき,また傾斜を変動できる機能を備えたものとなっている。これにより、表層の補強土層の斜面安定に与える効果を検証することが可能となる。最終年度である今年度の研究実績の概要は以下のようである。1.斜面の表層を対象とした低コストで簡易な携帯型非破壊診断装置の開発と原位置地盤への適用この2年間で開発し、改良を加えて来た装置の精度と適用限界を明確にするために,昨年度実施ができなかった大学キャンパス内の斜面への適用と防災ドクターとして踏査するいくつかの斜面を対象として,本装置の適用を試みた。その成果は、研究概要として取りまとめた。

2.地盤内水分量とサクション値の変動を多点で同時計測可能な簡易モニタリング技術の開発表層だけでなく,地下水面程度までの地盤内の水分保持特性が現地にて計測できる水分センサーを取り付けたモイスチャーコーンの精度を検証し,砂質土に有効な校正式を提示するとともに、サクション値を深さ方向に多点で計測できるサクションコーンを試作した。3.斜面全体の安定性に与える併用型の表層補強土層の効果の明確化と危険度評価指標の抽出併用型補強を活かした補強土層を表層に有する模型斜面を各種作成し,降雨による斜面の危険度評価を昨年度試作した模型斜面実験装置を用いて系統立てて実施し,表層の補強土層の斜面安定に与える効果を検証する。その中で,斜面内の含水状態の変化,サクション値の変化,また地下水位の変化などを注意深く計測し,それらの計測結果に基づいて,危険度評価のための要因分析を行った。4.降雨履歴と診断結果を併用した斜面の危険度監視システムの提案(1)モニタリングシステムの常時活用に向けての基礎データの収集模型斜面に水分センサーとテンションメータを複数設置し,降雨実験を行い,水分量特性の経時的変化のデータを収集し,締め固めの違いが、地盤内水分の浸透・蒸発特性に与える影響を明確にした。(2)診断およびモニタリング結果を反映した降雨特性に基づく危険度評価手法の考え方の提案平成21年7月の九州北部を襲った豪雨による土砂災害の事例をベースに今後検討することとした。
局所脳虚血後の脳内レセプタ-,局所脳血流,グルコ-ス代謝と学習能力の経時的変化

平成2年度は、我々の開発した同時標識オ-トラジオグラフィ-法にて中大脳動脈閉塞(MCAO)後の脳血流とムスカリン性アセチルコリンレセプタ-(mAChR)を測定した。mAChRの方は3HーQNBとcarbachol、pinezepineよりそれぞれtotal binding、M1レセプタ-(postーsynaptic)、M2レセプタ-(preーsynaptic)に分けて測定した。結果は虚血部位を20ml/100g/min以下のsevere ischmic area、20ー40ml/kg/minのmoderate ischmic areaに分けて検討するとMCAO3時間、6時間ではsevera ischemic area、moderate ischmic areaのtotal bindingは共に10%以内の低下にとどまり、比較的良く保たれていた。24時間後にはsevere ischmic areaでは4335%、moderate ischmic areaでは17%の低下を示した。severe ischmic areaのM1、M2結合能についてみるとM2レセプタ-に比較してM1レセプタ-の方が低下率は著明であった。この解釈はpreとpostsynapticsideのレセプタ-の脆弱性の差か、あるいは最近dialysis法を用いた分析によると虚血巣ではアセチルコリンの前駆体のコリンが増加していることが報告されていることよりsynaptic spaceに集積したコリンによる結合部位の占拠によることが推測されるが、この点に関しては今後の検討を要する。脳虚血後の学習能力の経時的変化をラットを用いて検討した。方法:1)ラット左中大脳動脈を電気凝固にて閉塞し、虚血モデルを作製した。2)次にshuttleboxによる条件回避学習試験を虚血1週後、1ヵ月後に施行した。3)条件回避学習試験後、と殺し脳を取り出し、25μの凍結切片を作製し、^3H-N-methylQNBに1時間侵積後洗浄し、^3H感受性フイルムに密着させオートラディオグラフィーによりムスカリン性アセチルコリンレセプターを測定した。4)同一切片をH・E染色し、今回購入したマクロ写真装置により組織写真を作製し、オートラディオグラムの解剖学的同定及び組織学的変化を観察した。結果:1)条件回避学習試験は1週後に開始したラットでは回避率はsham群86.1%に対して虚血群83.3%と有意の差はみられなかった。しかし1ヵ月後に開始したラットではsham群86.7%に対して虚血群79.0%と回避率の低下を認めた。2)組織学的変化では虚血測の尾状核線状体、感覚運動皮質に梗塞変性組織を認め、1ヵ月後のグループでは同側の視床の萎縮を認めた。しかし、梗塞以外局所的細胞変性、脱落は認めなかった。3)アセチルコリンレセプターは虚血1週後グループでは両側の感覚運動皮質、尾状核線状体の軽度低下を認め、1ヵ月後グループではその低下はより高度となり、新たに海馬、同側視床のVPL核の低下も認めた。以上の結果は従来の脳血流測定の結果と合わせて考えると、虚血の直接及ばない海馬、視床といった遠隔部のアセチルコリンレセプターの機能低下を示唆しているが、アセチルコリンレセプターが特異的に障害されているのか、他のレセプターはどうか?また学習能力の低下との関連等今後より詳細な検討を要する。1)昭和63年度計画で未終了であった中大脳動脈閉塞後のGABAレセプタ-の変化を測定した。結果は中大脳動脈閉塞3時間後では変化がなく、24時間後では虚血の中心部の線状体外側、外側前頭葉皮質でそれぞれ、16%、52%の結合能増加を認め、48時間ではさらに線条体で57%、前頭葉で60%増加を認めた。2)レセプタ-の変化と血流の関係については、中大脳動脈閉塞3時間、24時間、48時間後のラットを用い、新たに開発した二重標識法にて行った。その結果虚血3時間後には線条体、前頭葉ては平均血流がそれぞれ9±6、11±3ml/100g/minと低下しているにもかかわらず、アセチルコリンレセプタ-、GABAレセプタ-の結合には変化があらわれず、24時間になりアセチルコリンレセプタ-でそれぞれの部位で35%、14%の低下、GABAレセプタ-で16%、57%の増加を認め48時間でアセチルコリンレセプタ-は80%、28%の低下、GABAは57%、60%の増加がみられた。3)そこで当初の予定を変更して虚血3時間後にセカンドメッセンジャ-系を^3H-Forskolinを用いて測定したところ、線条体では60%、前頭葉では10%の低下が認められた。4)中大脳動脈閉塞後慢性期のグルコ-ス代謝に関しては、猫中大脳動脈閉塞モデルにおいての研究が他設設より報告があり、ほぼ同様のモデルであるラット中大脳動脈閉塞で行なう意義があるかどうかは現在検討中である。

結果は虚血部位を20ml/100g/min以下のsevere ischmic area、20ー40ml/kg/minのmoderate ischmic areaに分けて検討するとMCAO3時間、6時間ではsevera ischemic area、moderate ischmic areaのtotal bindingは共に10%以内の低下にとどまり、比較的良く保たれていた。24時間後にはsevere ischmic areaでは4335%、moderate ischmic areaでは17%の低下を示した。severe ischmic areaのM1、M2結合能についてみるとM2レセプタ-に比較してM1レセプタ-の方が低下率は著明であった。この解釈はpreとpostsynapticsideのレセプタ-の脆弱性の差か、あるいは最近dialysis法を用いた分析によると虚血巣ではアセチルコリンの前駆体のコリンが増加していることが報告されていることよりsynaptic spaceに集積したコリンによる結合部位の占拠によることが推測されるが、この点に関しては今後の検討を要する。
アロマセラピーによる陣痛発来促進　無作為化比較パイロット試験

女性が持つ生理機能を最大限に活用でき、育児への移行もスムーズにする自然分娩と、その開始である自然な陣痛発来は、妊娠女性の願いである。アロマセラピーは書籍や学術雑誌で陣痛発来を促すための使用が奨励され、使用実態もある補完統合医療である。しかし、奨励・使用実態のある方法による効果の検証は進んでいない。そこで、研究により効果を検証するために、まず本研究により研究手法を形成し、無作為化比較パイロット試験を実施し、研究手法の実行可能性を検討する。具体的には妊娠38週以降のリスクのない女性に陣痛発来のためのアロマセラピーを実施いただき、質問紙やインタビュー等で実行可能性についてのデータを収集し検討する。
システムウイルス感染症学：感染ダイナミズムに基づいた病態機構の解明

ヒトには、常に体の環境を健常状態に維持する機構が備わっている。これは生体の恒常性維持機構と呼ばれ、病気の発症とはこの健常状態から疾病状態へ推移する事である。例えば急性ウイルス感染の場合、一過性の炎症応答・組織障害が生じるものの、通常、生体は健常状態に戻る。致死的なウイルスに感染した場合、生体システムは不可逆的な破綻を起こす。一方、慢性ウイルス感染の場合、ウイルスが自然に排除される事はまれで、多くは長期的に体内に保持され、生体は異なる安定状態(疾患状態)を維持する。この疾患状態は、抗ウイルス薬の投与によって人為的に健常状態へと戻す事も可能である。他方、いくつかの慢性ウイルス感染では、抗ウイルス薬を用いてもウイルスを排除できず、健常状態に戻す事は出来ない。本研究では、1)ウイルス感染下における生体の恒常性維持・変容を生体システムの変化や破綻の観点から定量的に理解する;2)疾患を統合的に理解し、それを制御する方法を提案する、ことを目的とした。本課題では、2000-01年にウガンダで発生したエボラウイルス感染患者の血中ウイルス量を数理解析し、ウイルス増殖機構と現行の抗エボラウイルス薬の効果を定量的に明らかにした。また、C型肝炎に対する治療薬の効果的な組み合わせを数理的に解析し、現行の治療薬の組み合わせと比較して薬剤耐性ウイルスの出現リスクを大幅に下げられる3剤の組み合わせを見出した。さらにヒト化マウスを用いてHIV感染初期におけるウイルスタンパク質と内因性免疫の競合を定量的に明らかにした。このように異なる病態を示すウイルス感染症をモデルとして、生体の恒常性維持・変容を生体システムの変化や破綻を定量的に理解することができた。ヒトには、常に体の環境を一定の良い状態(健常状態)に維持する機構が備わっている。これは生体の恒常性維持機構と呼ばれ、病気とはこの健常状態から疾病状態へ推移する事である。例えば、インフルエンザウイルスによる急性感染の場合、一過性の炎症応答・組織障害が生じるものの、通常、生体は健常状態に戻る。ウイルスに感染する事で、生体システムが変化し、病気になった場合であっても、免疫システムの修復機構によって再び健常状態へと回復し得る事に対応している。また、エボラウイルスに感染した多くの場合、出血性ショックを起こし、死に至る。生体システムが不可逆的破綻を起こした状態を意味する。一方、生体システムがこれらのウイルス感染に対して新たな安定状態を作りあげ、その状態を維持する事もある。例えば、C型肝炎ウイルス(HCV)による慢性感染の場合、ウイルスが自然に排除される事はまれで、多くは長期的に体内に保持される。この場合、ウイルス増殖というストレスとそれに対する免疫応答との拮抗の結果、生体は異なる安定状態(疾患状態)を維持する。しかし、HCVの疾患状態は、抗ウイルス薬の投与によって人為的に健常状態へと戻す事ができる。他方、宿主の遺伝子に組み込まれるヒト免疫不全ウイルス(HIV)による慢性感染では、もはや抗ウイルス薬を用いてもウイルスを排除できず、健常状態に戻す事は出来ない。本研究では、1)ウイルス感染下における生体の恒常性維持・変容を生体システムの変化や破綻の観点から定量的に理解する;2)疾患を統合的に理解し、それを制御する方法を提案する、ことを目的とする。本年度は、ヒトにおけるエボラウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染に対する抗ウイルス薬の併用効果、HIVの増殖機構等に関する数理解析を実施し、多くの学術論文を発表した。ヒトの健常状態は、体の環境を一定の良い状態に保とうとする恒常性によって維持されている。病気とはこの健常状態から別状態へ推移する事である。従って、ウイルス感染による生体システムの変化を体系的に理解することは病態を理解するために重要である。本研究は、感染経路や増殖形態および発現病態が異なるウイルスの感染における生体の恒常性維持・変容を生体システムの変化や破綻の観点から定量的に理解し、疾患を制御する方法を提案することを目的とする。本年度は、ヒト免疫不全ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルスを用いて、ウイルス学的解析と数理学的解析を組み合わせて病態発現の定量的解析や病態阻害の定量的解析を実施した。HIV-1に関しては、ヒト集団内における流行伝播効率に与えるヒト遺伝子多型の寄与だけでなく、およびエイズ病態進行におけるウイルス遺伝子とヒト遺伝子の相互作用を明らかにした。C型肝炎ウイルスに関しては、併用により既存薬の抗ウイルス活性を最大化できる臨床開発段階の侵入阻害薬を数理解析を用いて決定した。HTLV-1に関しては、Taxタンパク質の発現振動を数理解析により解明した。このように、実験ウイルス学と数理科学の融合研究により、ウイルス感染下における生体の恒常性維持・変容を生体システムの変化や破綻の観点から定量的に理解するだけでなく、それを制御する方法を提案することができた。これらの成果はそれぞれ国際科学誌に原著論文として発表した。エイズの原因ウイルスであるヒト免疫不全症候群ウイルス1型(HIV-1)については、1)ヒト集団内における流行伝播効率に与えるヒト遺伝子多型の寄与、2)ウイルス遺伝子とヒト遺伝子の相互作用がエイズ病態進行とウイルスの感染効率に与える影響に着目し、実験ウイルス学と数理科学の学際融合研究を実施した。C型肝炎ウイルスについては、併用により既存薬の抗ウイルス活性を最大化できる臨床開発段階の侵入阻害薬を、培養系でのウイルス感染複製実験および数理解析で調べた。

その結果、抗ウイルス活性は使用する侵入阻害薬の系統に大きく依存しており、early receptorであるSRBIの阻害剤を用いた場合に最も既存薬の効果を最大化できることが明らかとなった。CD4陽性Tリンパ球に感染し治療抵抗性の悪性腫瘍である成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia: ATL)を引き起こすヒトT細胞白血病ウイルス1型に関しては、Taxの機能解析を実施した。HTLV-1は発がん作用を有するTaxというウイルスタンパク質の遺伝子を持っているが、Taxは免疫の標的になりやすいため白血病細胞では殆ど検出されず、その役割や作用機構は明らかになっていなかった。本研究では、白血病細胞のごく一部の細胞が短時間Taxを作動させることで、細胞集団全体の生存を維持しているという、HTLV-1が極めて巧妙な手口により感染を維持していることを数理解析を用いて明らかにした。ヒトには、常に体の環境を健常状態に維持する機構が備わっている。これは生体の恒常性維持機構と呼ばれ、病気の発症とはこの健常状態から疾病状態へ推移する事である。例えば急性ウイルス感染の場合、一過性の炎症応答・組織障害が生じるものの、通常、生体は健常状態に戻る。致死的なウイルスに感染した場合、生体システムは不可逆的な破綻を起こす。一方、慢性ウイルス感染の場合、ウイルスが自然に排除される事はまれで、多くは長期的に体内に保持され、生体は異なる安定状態(疾患状態)を維持する。この疾患状態は、抗ウイルス薬の投与によって人為的に健常状態へと戻す事も可能である。他方、いくつかの慢性ウイルス感染では、抗ウイルス薬を用いてもウイルスを排除できず、健常状態に戻す事は出来ない。本研究では、1)ウイルス感染下における生体の恒常性維持・変容を生体システムの変化や破綻の観点から定量的に理解する;2)疾患を統合的に理解し、それを制御する方法を提案する、ことを目的とした。本課題では、2000-01年にウガンダで発生したエボラウイルス感染患者の血中ウイルス量を数理解析し、ウイルス増殖機構と現行の抗エボラウイルス薬の効果を定量的に明らかにした。また、C型肝炎に対する治療薬の効果的な組み合わせを数理的に解析し、現行の治療薬の組み合わせと比較して薬剤耐性ウイルスの出現リスクを大幅に下げられる3剤の組み合わせを見出した。さらにヒト化マウスを用いてHIV感染初期におけるウイルスタンパク質と内因性免疫の競合を定量的に明らかにした。このように異なる病態を示すウイルス感染症をモデルとして、生体の恒常性維持・変容を生体システムの変化や破綻を定量的に理解することができた。来年度以降も、生体システムに異なる変化をもたらすウイルス(インフルエンザウイルス、エボラウイルス、HCV、HIV)による感染実験とその数理科学的解析を通じて、感染ダイナミズムに基づいた病態機構の解明ならびに新規治療法の開発を目指す『システムウイルス感染症学』の創出を目指す。
Word Grammar理論の研究

本研究の目的は第一にChomskyなどの言語理論と競合しながら現在、研究されつつある言語理論の中でも有望なもののひとつで、英国の言語学者Richard Hudsonが提唱するWord Grammar理論の全貌を明らかにすることであった。あわせて、競合するLexical Functional Grammar、Head-Driven Phrase Structure Grammar、Categorial Grammar、Cognitive Grammar、Lexical Semanticsなど、他の言語理論とその理論的枠組みを比較することにより、この理論の特長および弱点を現代英語の統語構造、意味構造の分析などを通して明らかにすることであった。さらに、このWord Grammarの枠組みを用いた日本語の分析を世界で初めて行うことにより、比較的語順が自由であり、文の主要素の省略が一定の談話的制約においてかなり自由である日本語の分析に、この理論が他の文法理論より有効であることを示すことも目的のひとつであった。3年間に亘る研究では、毎夏、研究代表者が英国に渡り、海外共同研究者である、この理論の創始者のHudson教授を始め、同じく海外共同研究者であるRosta、Gisbome、Holmes、Payneの4氏とLondon大学University College Londonで共同研究、workshopを行った。workshopでの共同討論の成果は、代表者である菅山がヨーロッパを中心にさまざまな学会で精力的に口頭発表をした。発表の詳細は以下の研究発表の欄に記してあるが、ここに主な発表の内容を簡単に記す。2002年7月22日-25日までドイツのPotsdam大学で開かれたヨーロッパ言語学会(Societas Linguistica Europaea)/2003年8月27日-30日までポーランドのWarsaw大学で開かれたヨーロッパ日本研究協会(European Association for Japanese Studies)第10回国際会議の言語学・日本語学部門/2004年5月19日から21日にわたってタイ国Thammasat大学で開かれたSoutheast Asian Linguistics Society第14回国際会議の「形態論と統語論」部門。これらの学会ではいずれも、発表に対して参加していた研究者からの反応も大きく活発で有意義な討論が行われた。その内容は印刷物として著した論考の随所に活かされている。本研究の目的は、Chomsky理論と競合する言語理論の中でも有望なもののひとつで、英国の言語学者Richard Hudsonが提唱するWord Grammar理論の全貌を明らかにし、併せて、競合する他の言語理論と、理論的枠組みを比較考察することにより、この理論の特長および弱点を現代英語の統語構造、意味構造の分析を通して明らかにすることである。今年度予定していた研究計画に従い、これをほぼ予定通り遂行し、以下のような実績を上げた。1.Word Grammar理論の公刊・未公刊の文献収集のため、2002年7月20日から8月26日までドイツ、英国へ出張した。英国ではUniversity College London図書館、言語学・音声学教室で文献を収集した。2.ドイツではPotsdam大学で、競合する言語理論の公刊・未公刊の文献、とくにヨーロッパで発表されたものを集めた。3.2002年7月22日から25日までドイツのPotsdam大学で開かれたヨーロッパ言語学会(Societas Linguistica Europaea)で、蓄積してきた過去の研究成果の一部を口頭発表した。発表の詳細は次ページ、研究発表の欄に記してある。英語の他動詞の目的語の省略の可能性について、語彙意味論とWord Grammarの分析を比較しながら考察し、自分の立場を明らかにした。

学会後、英国へ渡り、8月26日まで、海外共同研究者のHudson, Rosta, Gisborneの各氏とLondon大学にて共同研究、workshopを行った。私は主に英語の'be+to infinitive'構文の構造、上述の英語の他動詞の目的語の省略の可能性についてWord Grammarの枠組みで研究した。この研究成果の一部も次ページの研究発表の欄に記入してある。1.Word Grammar理論についてのworkshop参加、公刊・未公刊の文献収集、研究成果発表のため、2003年7月31日から9月1日まで英国、ポーランドへ出張した。英国では、University College London言語学教室で海外共同研究者のHudson教授が主宰するWord Grammarのworkshopに毎週参加し、Andrew Rosta, Nik Gisborneの各氏と討論などを行った。また、同大学図書館、言語学・音声学教室で関連する文献を収集した。2. workshopでは、私はもっぱらWarsawで発表する日本語の名詞句内の語順について発表し、参加者から助言を求めた。この研究成果の一部は次ページの研究発表の欄に記入してある。3.2003年8月27日から31日までポーランドのWarsaw大学で開かれたヨーロッパ日本研究協会(European Association for Japanese Studies)第10回国際会議の言語学・日本語学部門で、研究成果の一部を口頭発表した。発表の詳細は次ページ、研究発表の欄に記してある。日本語の「この赤い花」は、なぜ「赤い花」という語順も可能であるのかという問題について、英語の限定詞と比較しながらWord Grammarによる独自の説明を行った。学会に参加していた研究者からの反応も大きく活発で有意義な討論が行われた。本研究の目的は、Chomsky理論と競合する言語理論の中でも有望なもののひとつで、英国の言語学者Richard Hudsonが提唱するWord Grammar理論の全貌を明らかにし、併せて、競合する他の言語理論とその理論的枠組みを比較考察することにより、この理論の特長および弱点を現代英語の統語構造、意味構造の分析を通して明らかにすることある。今年度予定していた研究計画に従い、これをほぼ予定通り遂行し、以下のような実績を上げた。
咀嚼嚥下動態評価による安全な介護食の開発

本研究の目的は,介護食品の基材であるゲルの物性を舌圧および主観的感覚で評価することで,食品物性と咀嚼嚥下動態の関係を明らかにすることである.計測結果から,破断荷重が増加するにつれて舌圧最大値および「つぶしにくい」という感覚が増加する傾向を認めるなど,ゼリー食品の初期物性がゼリーを舌で押しつぶして嚥下を行う際の経時的な舌圧発現様相の変化に及ぼす影響が明らかとなった.また,官能評価と舌圧発現様相の関係性も明らかとなり,主に機器によるテクスチャーの評価と官能評価をもとに製作される介護食品の基準に対して,新たに生体計測という評価軸を加える可能性を示唆する結果を得られたと考えられる.近年,高齢嚥下障害患者の急速な増加に伴い,介護食への関心も高まりつつあり,さまざまな食品基材や加工法が導入され,現在も市場は拡大している.しかし,その物性に関する基準は機器測定や官能評価によるものであり,実際の咀嚼嚥下機能を十分に考慮しているとは言えない.申請者らは,介護食を咀嚼・嚥下する場である口腔内での物性の評価として,介護食摂取時の咀嚼嚥下動態のなかでも食塊の形成と送り込みに重要な「舌圧」に着目し,口腔内と機器測定との違いについて研究を進めてきた.本研究は,今後一人一人の嚥下障害患者により安全な介護食を提供することを見据え,介護食の基材であるゲル(ゼリー状食品)の物性を舌圧で評価することで,食品物性と咀嚼嚥下動態の関係を明らかにすることを目的として,研究を進めてきた.本年度は計測・分析に必要なパソコンなどを購入し実験環境を整えた.また,食品企業の協力の下,破断荷重,破断歪がそれぞれ異なる9種類のゲルを製作し,計測の準備を整えた.本年度は10名の被験者を募り計測を行う予定であったが,7名の被験者で計測を行うことができた.この計測を進めていく中で主観的評価法であるVASについて,被験者間でのバラツキを少なくするため,評価方法に改良が必要であると考えられたため,再度評価法を見直し,現在再評価の準備を進めている段階である.計測の他,情報収集,情報交換のため学会に参加し,他研究機関による最新の研究内容を見聞することで,今後の研究の参考となる知識を得ることができた.本年度の実績をもとに,次年度も引き続き研究を進めていく.研究環境,試験食品の準備も整い,当初の目標に近い被験者数を募ることができており,現在のとこと順調に進んでいると考える.近年,高齢嚥下障害患者の急速な増加に伴い,介護食への関心も高まりつつあり,さまざまな食品基材や加工法が導入され,現在も市場は拡大している.しかし,その物性に関する基準は機器測定や官能評価によるものであり,実際の咀嚼嚥下機能を十分に考慮しているとは言えない.申請者らは,口腔内での物性の評価として,食塊の形成と送り込みに重要な「舌圧」に着目し,これまで食品化学の専門家とともに,口腔内と機器測定との違いについて報告してきた.本研究の目的は,介護食の基材であるゲル(ゼリー状食品)の物性を舌圧で評価することで,食品物性と咀嚼嚥下動態の関係を明らかにすることである.本年度は昨年度に計測を行った破断荷重・破断歪の異なる9種類のゼリーを舌で押しつぶして嚥下した際の舌圧発現様相のデータの分析を主に行った.また,昨年度に行っていたゼリーの押しつぶしやすさなどの主観的評価法であるVASの再計測を行い,舌圧発現様相の結果とふまえ,食品物性が舌で押しつぶして摂取する際の舌圧発現様相への影響,また舌圧発現様相と主観的評価との関連について検討した.結果として,ゼリーの押しつぶす過程において初期では破断荷重が大きいほど硬口蓋の正中部において舌圧は強くなり,中期においては硬口蓋の正中部から後方にかけて舌圧は強くなる傾向を示したが,ゼリー押しつぶしの後期,嚥下時においてはテクスチャーによる変化はみられなかった.また,主観的評価の結果から「つぶしにくい」と感じる場合押しつぶし時の舌圧は高くなるなど舌圧発現様相と主観的評価との関連付ける傾向がみられた.これらの成果は日本補綴歯科学会第125回学術大会にて口頭発表を行った.本研究より得られた結果は,要介護者用食品製作の基準に,新たに生体計測という評価軸を加える可能性を示唆するものであり,今後の安全な食品製作の一助となるものと考えられる.本研究の目的は,介護食品の基材であるゲルの物性を舌圧および主観的感覚で評価することで,食品物性と咀嚼嚥下動態の関係を明らかにすることである.計測結果から,破断荷重が増加するにつれて舌圧最大値および「つぶしにくい」という感覚が増加する傾向を認めるなど,ゼリー食品の初期物性がゼリーを舌で押しつぶして嚥下を行う際の経時的な舌圧発現様相の変化に及ぼす影響が明らかとなった.

また,官能評価と舌圧発現様相の関係性も明らかとなり,主に機器によるテクスチャーの評価と官能評価をもとに製作される介護食品の基準に対して,新たに生体計測という評価軸を加える可能性を示唆する結果を得られたと考えられる.本年度の結果から,主観的評価法であるVASについて,評価方法を再検討する必要があると考えられたため,次年度で再評価を行ったうえで本年度での計測結果とあわせて分析・考察を行う予定である.結果についてはまずは学会報告などを考えているが,順調に進めば論文の執筆も進めて行く予定である.有床義歯補綴学物品購入費が計画当初よりも安価で済んだため,また参加予定であった学会に急遽参加できなくなったため,次年度使用額が生じることとなった.情報交換のための学会参加費用,論文執筆,投稿費用にあてることを計画している.
首都直下地震時避難所の高機能化・居住環境向上と住民の自主運営実現のための実践研究

大地震発生後の避難所は、家屋被害や焼失で失った被災者の住まいとなり、生命と生活を守る空間として重要な役割を果たすほか、自宅避難生活者も含めた地域住民の復旧・復興拠点となる。避難所で暮らす最大人数は、首都直下地震の東京都想定(2012年)によれば東京23区だけで200万人を超過する。本研究では、避難所運営のための住民の準備状況・居住環境を評価し、改善項目を明確化した上で、実際の避難所の環境改善と機能を高度化するための実践型研究を神栖市等で実施する。研究計画としては、これまでの避難所運営経験を文献等から広範囲に調査し、避難所を類型化して運営に関するすぐれた手法を把握する。それらを基に避難所で事前に検討すべき項目の整理(チェックリスト)と、避難所の居住環境向上のための評価方法を検討する。当該年度の研究計画として、避難所の円滑な運営方法の構築を東日本大震災や熊本地震等の避難所運営経験者へのヒアリング調査および文献調査からまとめ、避難所運営の実態とその改善方策をまとめた。研究成果として、避難所生活者人数の規模によって運営統括者の状況・住民自治の成立しやすさが異なることから、規模別・時間経過とともに避難所の運営方法をとらえる必要のあることが分かった。特に生命に関わる建物使用の判断など住民自治だけでは責任を果たすことに限界のあるものがあり、地方自治体が意思決定者の最終的主体になることが必須となる。一方、現場での生活は住民自治体制をとるのが理想的であることから、これらの両面を時間軸で考慮した運営方法について全体を見通しながら組織化を図り、構築していくことが求められることを明らかにした。これらの成果は日本建築学会等で発表した。研究計画は予定通りに進行しており、文献調査は目標を達成した。さらに研究対象地である茨城県神栖市との連携もとれており、数回の打ち合わせを行った。文京区での研究実施は文京区の準備状況がすぐれており、時期を焦らないことから次年度に送ることにしたが、文京区との協働体制は従来からとれており、協働して作成した「避難所スターターキット」が各避難所に配備完了の運びとなった。研究当初は、神栖市及び文京区で調査やワークショップ等を行うことを予定していたが、当該年度は、神栖市に集中し、文京区を次年度以後に回すこととした。また、初年度は文献調査やヒアリング結果のまとめを中心にしたため、今後に行うものとして、避難所運営のシステム構築、アセスメントに用いるチェックリストのまとめ、外部から行う避難所の運営アセスメント、住民へのアンケート調査を行う。これらは当研究メンバーだけの議論ではなく、外部有識者とも議論を深めることを行う。あわせて行政の考える運営方法とのすりあわせが必要であり、それらを推進する計画である。

あわせて行政の考える運営方法とのすりあわせが必要であり、それらを推進する計画である。当該年度は、研究代表者および研究分担者がそれぞれ学内の役職に就任したことに伴い、研究活動に制約があったため、予定していた研究調査が実施できなくなったことによる。そのため学内でできる文献調査に焦点をしぼり、文献やwebでの調査・まとめ作業を行う人件費として支出した。このため文献調査および考察作業ははかどっており、研究の成果を着実に上げることができたため、学会での発表等につながっている。また研究分担者については、役職就任で多忙のため当該年度の支出を延期し、次年度に調査・分析等に要する費用を支出することとした。翌年度分は、人件費は継続して支出し、学会発表等の発表費用、出張旅費、および研究調査のための物品、関連資料印刷や交通費等に使用することを計画している。
進行肝細胞癌に対する新たな遺伝子治療ベクターの開発

進行肝細胞癌に対する遺伝子治療ベクターの開発として、肝細胞癌において特異的に発現しているαフェトプロテインのプロモーターを用いることによって、肝細胞癌特異的な治療法が可能であることを示してきた。また特異性を保ったまま、発現量をあげるためにCre、Loxの系を用いるベクターを作製してきた。本年度は、このCreとLox pを有する2つのウイルスベクター系を用いて自殺遺伝子であるHSV-TK遺伝子を導入し、動物実験を行った。その結果、抗腫瘍効果を得るためには、大量のウイルスベクターを投与することが必要であった。この機序を検討したところ、2つのウイルスがひとつの細胞に感染して効果を示すためには、MOI25以上が必要であることがわかり、臨床に導入するには大きな問題であることが明らかとなった。。このように自殺遺伝子を用いた治療法では、バイスタンダー効果によって抗腫瘍効果をあげられるものの充分な効果には至らない可能性が示された。このことから自殺遺伝子療法に免疫療法を加えるベクターの考案を進めた。自殺遺伝子療法によって死にいたった細胞に対して、マクロファージが動員され、その後の抗腫瘍免疫が引き起こされる可能性を検討した。HSV-TKの発現に加えて、monocyte chemoattractant protein-1(MIP)を導入したベクターを作製し、動物における抗腫瘍効果および、マクロファージの関与について検討した。MIPを導入することにより、抗腫瘍効果は有意に上がり、またこの効果発現にはマクロファージの関与していることを示した。一連の検討によって、効率の良い自殺遺伝子の導入と抗腫瘍免疫の導入によって新抗癌の治療ベクターが開発される可能性が示された。転移した肝細胞癌を治療するために、αフェトプロテイン遺伝子を用いたTranscriptional targetingという新しい概念のウイルスベクターを作製し、動物を用いた肝細胞癌の治療実験に成功し、つづいて、このベクターの問題点であった治療遺伝子の発現量不足についても、Cre、LoxPの系を用いた2重感染法によって極めて高い発現量を可能にした。しかしこの系では2つの異なるベクターがひとつの細胞に感染する必要から、大量のベクター投与が必要であった。そこでCreとLoxPを同じベクター上に組み込んでベクターを作製し、解析を行った。容易にCre-LoxP recombinationが生じるため、αフェトプロテイン遺伝子を4.9kbのものからプロモーター領域を含むだけのものにして解析した。またαフェトプロテインのプロモーター活性を低下させるためホルモンの添加など、各種の培養条件を解析した。しかしプラスミッド作製の時点ですでにrecombinationを生じている可能性が考えられたため、アデノウイルスの調整後にrecombinationを検討する方法では時間がかかるため、PCR法を用いて簡便に早期にrecombinationを検出する系を開発した。現在、この系を用いてrecombinationを生じないベクターのコンストラクションをスクリーニングしている。現在のところrecombinationの率は5%程度であるが、これが293細胞にtoxicな影響を与えており、アデノウイルスベクターのタイターが十分に得られず、recombinationの率を1%程度に下げる条件の検討を行っている。また、HSV-TKの発現量が少なくとも十分な腫瘍効果をえるための新たなベクターの改変を行っている。。
新規3-スチリルクロモン誘導体の口腔癌治療薬としての可能性に関する基礎研究

クロモン環を有する誘導体の中からヒト口腔扁平上皮癌細胞を選択的に傷害する物質の探索およびQSAR解析を行った。12種類のフロ[2,3-b]クロモン誘導体の中では、フェニルエチル基およびメトキシ基を有する4種の化合物が高い腫瘍選択性を示したが、口腔癌細胞にアポトーシスを誘導しなかった。腫瘍選択性と分子内不飽和結合数、分子の柔軟性、密度、脂溶性、サイズと形状との間に相関がみられた。20種類のピラノ[4,3-b]クロモン類(10対のジアステレオマー)の中では8-クロロ-4,4a-ジヒドロ-3-メオキシ-3-メチル-3H,10H-ピラノ[4,3-b][1]ベンソピラン-10-オンと3-エトキシ-4,4a-ジヒドロ-8-メトキシ-3H,10H-ピラノ[4,3-b][1]ベンゾピラン-10-オンが最大級の腫瘍選択性を示した。前者はcytostaticな増殖抑制を示し、正常口腔ケラチノサイトに対する毒性は、ドキソルビシンよりも弱かった。腫瘍選択性と3D構造、極性、イオン化ポテンシャルとの間に相関がみられた。15種類の2-(N-サイクリックアミノクロモン誘導体の腫瘍選択性は、分子の形状、特に、3D構造と強い相関を示した。最大活性を示す7-メトキシ-2-(4-モルホリル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オンは口腔癌細胞にアポトーシスを誘導しなかった。15種類の3-(N-サイクリックアミノクロモン誘導体の腫瘍選択性は、3D構造と脂溶性と相関した。最大活性を示した3-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(3a)は、口腔癌細胞にアポトーシスを誘導をしなかったが、DXRよりもケラチノサイト毒性が弱かった。以上の結果は、クロモン誘導体の腫瘍選択性には、分子の形状が関与し、アポトーシス誘導能と相関しないことを示唆する。新規3-スチリルクロモン誘導体の副作用を検討するために、ヒト口腔正常細胞、すなわち、口腔粘膜上皮細胞(HOK)および歯肉上皮前駆細胞(HGEP)に対する傷害性を、代表的な抗癌剤と比較検討した。トポイソメラーゼ1阻害薬(CPT、SN-38)、トポイソメラーゼII阻害薬(DXR, DNR)、微小管阻害薬(DOC)、チロシンキナーゼ阻害薬(Gefitinib)などの抗癌剤は、ヒト口腔間葉系細胞(歯肉線維芽細胞,歯根膜線維芽細胞、歯髄細胞)と比較してヒト口腔扁平上皮癌細胞(歯肉由来Ca9-22,舌由来HSC-2, HSC-3, HSC-4)に対して強い細胞傷害活性、すなわち、高い腫瘍選択性を示した(TS=>1853,>997,70, 55,>2708,4)。しかし、これらの抗がん剤は、いずれも正常ヒト口腔上皮系細胞(HOK、HGEP)に対して強い傷害性を示すことが見いだされ、腫瘍選択性は低下した(TS=>33, <12, 2, <2. >2,4, 0.2)。一方、新規3-スチリルクロモン誘導体は、高いTS値を示した(>200)。代表的な抗癌剤のDXRは、HOK細胞にアポトーシス(微絨膜の消失、クロマチンの凝集、カスパーゼの活性化)を誘導した。3-styryl-2H-chromenes誘導体誘導体のうち、クロメン環の7位の位置にメトキシ基、スチリル部フェニル基の4位に塩素を置換した誘導体[12]は高い腫瘍選択性を示した(TS=57.6)。16種の3-benzylidenechromanone誘導体の細胞傷害活性と腫瘍選択性のQSAR解析を行ったところ、クロマノン環の7位のメトキシ基、ベンゼン環の4'の水酸基あるいはメトキシ基を有する化合物は、ドキソルビシンや5-FUを凌ぐ、高いTS値を示した。分子形、大きさ、極性が腫瘍選択性に関与していた。口腔正常細胞の中では、ケラチノサイト(ヒト口腔粘膜上皮細胞やヒト歯肉線維芽細胞)は、間葉系細胞(歯肉線維芽細胞、歯根膜線維細胞、歯髄細胞)に対して、強い細胞傷害作用を示すこと、そして、そのmechanismには、アポーシスの誘導が関与していることを明らかにした。しかしながら、本研究の主題である新規3ースチリルクロモン誘導体の合成(クロモン環への置換基の導入)が効率的に進んでいない。11種類の合成ピペリン酸エステルは腫瘍選択性を示したが、中でも、(2E,4E)-5-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2,4-pentadienoic acid 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl ester [4]は、最大の腫瘍選択係数(TS値)を示した。TS値、PSE値は、doxorubicinには及ばなかったが、5-FUを上回った。同様な結果は、歯肉由来のCa9-22とHGFを用いても観察された.[4]は、HSC-2細胞にアポトーシスを誘導した。抗HIV活性を示さなかった。3049種の化学的記述子のなかで、17個が細胞傷害活性と腫瘍選択性とよく相関していた。これらの化合物の腫瘍選択性は分子サイズ、イオン化ポテンシャル、分子形状、電気陰性度と関連する特徴量と相関した。