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光子ビームを用いた中性子過剰Λハイパー核の弱崩壊過程の研究

本研究では,東北大学電子光理学研究センターの実光子ビームを利用することで,ラムダハイパー核の寿命測定を実現し,新しいラムダハイパー核測定法を確立することを目的としている.本研究が成功した暁には,既に測定されてきたハイパー核とは異なる,全く新しいハイパー核の崩壊測定にアプローチすることができ,原子核内部という高密度環境下における弱崩壊過程の解明に役立つと期待される.この研究目的を達成するためには,新たに液体ヘリウム標的セル,寿命測定に必要な検出器(高時間分解能検出器・カロリメータ・電子陽電子非感応検出器)の開発が必須である.今年度,実験において鍵となる検出器である「高時間分解能検出器」の回路を独自に開発・製作することができた.この回路は超高速アンプAD8000を基にした微分増幅回路であり,浜松ホトニクスのSiPM(S13360-3050)からの信号を高速で処理することが可能である.この回路とシンチレータ(EJ-200)を組合わせ,ハイパー核実験で実際に使用する予定の数量分の高時間分解能検出器を準備し,実験環境下での性能評価を行うことに成功した.また,上記の高時間分解能検出器用回路をベースとすることでカロリメータ・電子陽電子非感応検出器の読出回路の開発も進めることができた.これにより,シンチレータとSiPMを組み合わせた汎用可能な検出器技術として有用である.この検出器の開発や結果に関して,国際会議における口頭発表3件,国内会議・セミナーにおいて発表2件ある.同時に,研究計画全体,期待される政界について国際会議において口頭発表2件行い,本研究の計画を周知することができた.このように,実験実施に向けた準備が順調に進んでいると同時に,研究の社会への周知も進んでいる状況である.今年度計画していた,高時間分解能検出器用の回路開発及び,検出器本体の製作を順調に進めることができた.現在検出器を設置するフレームにマウントされている状態にあり,いつでも光子ビームを利用して実験できる状況にある.その他の検出器(カロリメータ・電子陽電子非感応検出器)の回路開発も,前述の高時間分解能検出器用の回路をベースとして利用できることが判明し,計画通り今年度,必要数量を量産可能な状況にある.上記の検出器の性能を確認するために,東北大学電子光理学研究センターで実際に利用する光子ビームを利用してテスト実験を進めることができていることも,本計画を順調に進める一役を担った.ラムダハイパー核生成用の液体ヘリウム標的に必要な物品をH30年度に準備することができた.その上,実際に液体ヘリウム標的の製作実績のあるKEKのJ-PARCハドロングループの協力も得ることができ,物品・技術の両面で標的製作の準備を整えることができている.今年度の後半に東北大学電子光理学研究センターでハイパー核実験を行うべく準備を進める.実験を行う上で今年度製作が必要な検出器(カロリメータ・電子陽電子非感応検出器)の回路製作を行い,シンチレータと組合わせて実機を量産する計画である.これらの検出器は前年度購入したフレームにマウントして実験室に設置する.液体ヘリウム標的はKEKのサポートのもと,製作を行い,これに関しても実験室に導入予定である.同時に,今年度夏にハイパー核実験を行うための計画書を実験課題採択委員会に提案し,ビームタイムの確保を行う.これら実験に必要な準備が整い次第,今年度の後半に東北大学電子光理学研究センターでハイパー核実験を実施,物理データを収集する計画である.本研究では,東北大学電子光理学研究センターの実光子ビームを利用することで,ラムダハイパー核の寿命測定を実現し,新しいラムダハイパー核測定法を確立することを目的としている.本研究が成功した暁には,既に測定されてきたハイパー核とは異なる,全く新しいハイパー核の崩壊測定にアプローチすることができ,原子核内部という高密度環境下における弱崩壊過程の解明に役立つと期待される.この研究目的を達成するためには,新たに液体ヘリウム標的セル,寿命測定に必要な検出器(高時間分解能検出器・カロリメータ・電子陽電子非感応検出器)の開発が必須である.今年度,実験において鍵となる検出器である「高時間分解能検出器」の回路を独自に開発・製作することができた.この回路は超高速アンプAD8000を基にした微分増幅回路であり,浜松ホトニクスのSiPM(S13360-3050)からの信号を高速で処理することが可能である.この回路とシンチレータ(EJ-200)を組合わせ,ハイパー核実験で実際に使用する予定の数量分の高時間分解能検出器を準備し,実験環境下での性能評価を行うことに成功した.また,上記の高時間分解能検出器用回路をベースとすることでカロリメータ・電子陽電子非感応検出器の読出回路の開発も進めることができた.これにより,シンチレータとSiPMを組み合わせた汎用可能な検出器技術として有用である.この検出器の開発や結果に関して,国際会議における口頭発表3件,国内会議・セミナーにおいて発表2件ある.同時に,研究計画全体,期待される政界について国際会議において口頭発表2件行い,本研究の計画を周知することができた.このように,実験実施に向けた準備が順調に進んでいると同時に,研究の社会への周知も進んでいる状況である.今年度計画していた,高時間分解能検出器用の回路開発及び,検出器本体の製作を順調に進めることができた.

現在検出器を設置するフレームにマウントされている状態にあり,いつでも光子ビームを利用して実験できる状況にある.その他の検出器(カロリメータ・電子陽電子非感応検出器)の回路開発も,前述の高時間分解能検出器用の回路をベースとして利用できることが判明し,計画通り今年度,必要数量を量産可能な状況にある.上記の検出器の性能を確認するために,東北大学電子光理学研究センターで実際に利用する光子ビームを利用してテスト実験を進めることができていることも,本計画を順調に進める一役を担った.ラムダハイパー核生成用の液体ヘリウム標的に必要な物品をH30年度に準備することができた.その上,実際に液体ヘリウム標的の製作実績のあるKEKのJ-PARCハドロングループの協力も得ることができ,物品・技術の両面で標的製作の準備を整えることができている.今年度の後半に東北大学電子光理学研究センターでハイパー核実験を行うべく準備を進める.実験を行う上で今年度製作が必要な検出器(カロリメータ・電子陽電子非感応検出器)の回路製作を行い,シンチレータと組合わせて実機を量産する計画である.これらの検出器は前年度購入したフレームにマウントして実験室に設置する.液体ヘリウム標的はKEKのサポートのもと,製作を行い,これに関しても実験室に導入予定である.同時に,今年度夏にハイパー核実験を行うための計画書を実験課題採択委員会に提案し,ビームタイムの確保を行う.これら実験に必要な準備が整い次第,今年度の後半に東北大学電子光理学研究センターでハイパー核実験を実施,物理データを収集する計画である.高時間分解能検出器の回路設計を他の検出器に応用することで,他の検出器の回路開発費用を抑制できたため,次年度使用額が生じた.生じた使用額は,検出器の回路製作費用として使用する計画である.
食道癌に対するＤＮＡ修復機構を標的とした分子治療に関する研究

食道癌におけるDNA修復異常の分子機構を明らかにするとともに、これらの経路を標的とした分子標的治療を検討することを目的に研究を行った。酸化的DNA損傷塩基とその修復酵素の発現を検討し、食道発癌における酸化的DNA修復機構の関与、食道発癌の危険因子である喫煙がDNA酸化損傷を介して食道発癌に関与する可能性が示唆された。また、DNA二本鎖切断に対する修復機構の異常が食道癌の悪性度や、治療効果を規定する因子となり得る可能性も示唆された。本研究における目的は、「食道癌におけるDNA修復異常の分子機構を明らかするとともに、これらの経路を標的とした分子標的治療を検討すること」である。これまでの報告より消化管発癌におけるDNA修復機構関与は明らかであるが、食道発癌抑制においてのDNA修復経路の関与、その比重については定かではない。食道扁平上皮癌において、p53遺伝子変異90.6%に、p53遺伝子座のLOHを67.5%に、p53タンパク質発現異常を56.4%に認める、しかしながら予後との間に相関は認めず、悪性度ではなく発癌において重要であることを報告した。(Egashira A et al., J Surg Oncol 2011)。また、DNA二本鎖切断修復機構に直接関わるRAD51タンパク質発現解析を行い、約15%に細胞質優位の発現、細胞質および核発現消失などHR経路異常の関与が示唆される結果を得た。今年度は、食道癌に対する化学(放射線)療法の感受性およびその効果についての解析を加えた。術前化学療法(NAC)を施行した37例の解析し、臨床的奏効率48%と比較的高率であるが、組織学的治療効果においてgrade 1b以上(癌細胞の1/3以上が死滅)のresponderは29.4%であった。また、食道癌245例を対象とした解析にて、根治的化学放射線療法における治療効果完全寛解(CR)が得られた症例は、進行度と相関しcStage0/1/2/3/4a: 100 / 94.7 / 73.3 / 36.6 / 13.3%であった。放射線および化学療法(シスプラチン及び5FU)によって引き起こされるDNA損傷については、複数の修復経路が関与していることが知られている。これらの結果を踏まえ、さらに症例の蓄積を行うと同時に、治療前の生検材料を用いた解析の準備を進め、予後、化学放射線療法の感受性などとの関連を検討中である。食道癌は非常に予後が悪い疾患であるものの、集学的治療によりその成績は向上してきている。食道癌におけるDNA修復異常の分子機構を明らかするとともに、これらの経路を標的とした分子標的治療を検討することを目的に研究を行った。酸化的DNA損傷塩基(8-OHdG)とその修復酵素(OGG1)の発現を検討したところ、8-OHdGは重喫煙者の正常食道に多く、また正常組織よりも癌組織に多く発現し、OGG1は逆に癌組織で発現が低下していた。これは食道発癌における酸化的DNA修復機構の関与を示唆するとともに、食道発癌の危険因子として広く認識されている喫煙がDNA酸化損傷を介して食道発癌に関与する可能性を示唆している。DNA二本鎖切断修復機構、特に相同組換えにおいてにおいて中心的な役割を果たすRAD51タンパク質についての解析では、RAD51タンパク質高発現がリンパ節転移および予後不良に相関していること、また術前治療後に手術を施行した患者においては、RAD51低発現と治療効果に相関を認めた。この結果は、DNA二本鎖切断に対する修復機構の異常が食道癌の悪性度と関連するのみならず、治療効果を規定する可能性を示唆している。これまでの諸家の報告より消化管発癌におけるDNA修復機構関与は明らかであるが、食道発癌抑制においてのDNA修復経路の関与、その比重については定かではない。細胞が損傷を受けた時に、細胞周期を停止しDNA修復経路へと誘導するか、逆に細胞死経路へ至らせるかを選択する際にp53タンパク質が重要な役割を果たす。我々はこれまでに食道癌においてp53異常を高頻度に認めること、またp53遺伝子変異の原因としてDNA修復機構異常の関与が示唆されることを報告してきた(Egashira A et al., Cancer Sci, 2007)。そこでp53異常について、その遺伝子変異、LOHおよびタンパク質発現の解析を行った。食道扁平上皮癌90.6%に遺伝子変異を認め、その変異スペクトラムは他の癌腫と異なり、トランスバージョン(主にG:C→T:A)変異が優位であった。一方、p53遺伝子座のLOHを67.5%に、p53タンパク質発現異常を56.4%に認めた。

これらの異常と予後との間に相関は認めず、悪性度ではなく発癌において重要であると考えられた(Egashira A et al., J Surg Oncol 2011)。これらの結果を踏まえ、DNA修復、特にDNA二本鎖切断修復機構に直接関わるRAD51について、タンパク質発現解析を行っている。現在約100例についての解析を行っており、これまでの観察と同様に約15%の症例で、細胞質優位の発現、細胞質および核発現消失などHR経路異常の関与が示唆される結果を得ている。症例の蓄積を行うと同時に、予後、化学放射線療法の感受性などとの関連を検討中である。今年度は実臨床における、食道癌に対するDNA修復経路を標的とした治療効果および治療成績を中心とした解析を行った。研究代表者が異動となったため解析系の再構築などが必要となったためである。その途中に、食道癌の特徴の一つである重複癌症例についての解析を行い、重複癌を有する食道癌においてもその治療成績は変わらないことを報告した(Egashira A. et al. submitted)。食道癌に合併する重複癌としては頭頚部癌が多く、その多くは食道癌と同じcarcinogenに暴露されており、発癌経路は類似していると考えられる。この知見により、たとえ重複癌を有していてもそれぞれに対する治療を的確に行う事で、比較的良い成績が得られることを示している。上述の術前化学療法および根治的化学放射線療法の結果を踏まえ、症例の蓄積を行うと同時に、治療前の生検材料を用いた解析の準備を進め、予後、化学放射線療法の感受性などとの関連を検討中である。本研究の目的である「食道癌におけるDNA修復異常の分子機構を明らかするとともに、これらの経路を標的とした分子標的治療を検討すること」について、解析を行ってきた。まず、細胞が損傷を受けた時、DNA修復経路あるいは細胞死経路への誘導を選択する際に重要であるp53経路の異常を解析した。その結果は、食道扁平上皮癌90.6%に遺伝子変異を認め、その変異スペクトラムは他の癌腫と異なり、トランスバージョン(主にG:C→T:A)変異が優位であった。一方、p53遺伝子座のLOHを67.5%に、p53タンパク質発現異常を56.4%に認めた。また、DNA修復機構の中でこれまで解析があまり行われてこなかったDNAポリメラーゼの校正機能について、大腸癌を用いて解析を行った。その結果DNAポリメラーゼ校正機能異常の頻度は少ないものの大腸癌細胞において検出され、発癌に於いても何らかの役割を果たしていると考えられた。(Yoshida R etal.,European Journal of human genetics 2011 )。またRAD51タンパク質については、現在約100例についての解析を行っており、これまでの観察と同様に約15%の症例で、細胞質優位の発現、細胞質および核発現消失などHR経路異常の関与が示唆される結果を得ている。症例の蓄積を行うと同時に、予後、化学放射線療法の感受性などとの関連を観察中である。さらに研究代表者の異動に伴い解析対象例を増加することが可能となり、準備を進めている。本研究の目的は「食道癌におけるDNA修復異常の分子機構を明らかするとともに、これらの経路を標的とした分子標的治療を検討すること」である。
精子鞭毛運動の制御における分子ナノシステムの解明

本研究では、精子鞭毛運動の調節機構の全容解明を最終目標とする。研究期間中においては、主に精子走化性等の卵由来物質による鞭毛運動の調節システムの解明に焦点を絞り、これまで構築してきた精子鞭毛運動のイメージングシステムを用い、カタユウレイボヤ精子誘引物質SAAFによる精子走化性運動時の鞭毛運動制御機構の解明を試みている。走化性運動時の精子では方向転換のために鞭毛波形の対称性が対称から非対称へと急激に変化するが、この鞭毛波形の変化が見られる直前に細胞内Ca^<2+>の一過的な上昇(Ca^<2+>バースト)が開始することが明らかとなった。このときの鞭毛波形変化と細胞内Ca^<2+>濃度について詳しく解析したところ、Ca^<2+>の絶対濃度と対称性が必ずしも比例関係にはないことがわかった。さらに、誘引物質濃度勾配中においてCa^<2+>バーストがどこで起こるかを調べところ、精子は誘引源に向かって泳いでいるときではなく、常に誘引源から最も離れたときに反応していることが明らかとなった。以上の結果より、精子は誘引物質濃度が減少から上昇に変わる点(濃度変化の極小値)を検出し、Ca^<2+>バーストが生じることで鞭毛波形を瞬時に変化させ、遊泳方向の転換を行っているのではないかと言う仮説を立て、検証している。また、ユウレイボヤの精子活性化及び走化性にはNa^+/Ca^<2+>exchanger(NCX)が重要な働きを持つが、実際に細胞内からのCa^<2+>排出に働いていることが明らかとなった。走化性行動中の精子頭部の軌跡を記録すると、精子が誘引源から遠ざかる方向に移動するときに鞭毛の非対称性が増し、軌跡の曲率が一過的に減少することを明らかとしている。そこでこの鞭毛の非対称性がSAAFのどのような濃度変化によって引き起こされているのか検討した。さらに、我々がこれまで開発した、精子鞭毛内イメージング装置を用い、阻害剤等の鞭毛内Ca^<2+>濃度変化への作用と走化性における鞭毛打への作用を調べた。その結果、精子が誘引源から遠ざかる方向に移動する時におけるSAAF濃度の極小値が刺激となり、鞭毛内カルシウムが増加し、鞭毛の非対称性が増大していることが示唆された。また、ユウレイボヤの精子活性化及び走化性にはNa^+/Ca^<2+>exchanger(NCX)が重要な働きを持つが、実際に細胞内Ca^+の変化に影響を与えていることが明らかとなった。さらに、より詳細なナノシステムの解明のため、領域内共同研究として筑波大学稲葉博士との共同研究により、遺伝子改変カタユウレイボヤを用いた精子鞭毛運動の解析を開始した。
日本型資本主義の調整(レギュラシオン)様式に関する制度的・計量的研究

本研究成果は、(I)レギュラシオン理論の方法論、(II)日本型資本主義へのレギュラシオン・アプローチ(総論)、(III)制度諸形態、(IV)成長体制と調整様式、よりなる。まず、(I)は、「資本蓄積とレギュラシオン・アプローチ」(平野)と「<制度の経済学>と現代経済学の革新」(磯谷)よりなり、特に、ミクロとマクロをつなぐ「賃労働関係」の概念の重要性が指摘され、制度分析における経済主体の理論が探求されている。(II)は、「日本型資本主義と企業主義的調整」(山田)と「日本型経済システムの『制度』分析」(磯谷)よりなり、日本型資本主義の調整様式に関する「企業主義的レギュラシオン」仮設が提示され、調整様式と制度の観点から総論が展開されている。(III)は、「春闘における産業間賃金波及効果の変化」(都留)、「レギュラシオンの政治経済学」(井上)、「階層化された市場・企業ネクサス」(植村=海老塚)、「福祉サービスにおける制度と市場の問題」(平野)が納められ、各制度諸形態が分析されている。日本型資本主義は、大企業正規従業員に関する雇用保証を基軸に、春闘というメゾ・レベルの調整様式をもち、また、内的フレキシビリティと雇用や賃金に関する外的フレキシビリティとを効率的に統合しており、それを可能としている構造が「階層化された市場・企業ネクサス」であることが示されている。しかし、企業内福祉が中心であり、公的福祉サービスと市場福祉サービスの適切な混合形態の新たな創設が望まれる。(IV)は、「企業社会と市民社会」(山田)と「戦後蓄積体制における成長と分配」(植村)よりなり、以上の分析に全体的構図を与えている。「企業主義的レギュラシオン」を労働インセンティブ、企業社会と市民社会の関係にわたって分析するとともに、マクロ経済的には、高度成長期は設備投資(利潤)主導型成長パターンを示し、70年代中葉以降は輸出主導型成長パターンを示したことが、析出されている。日本経済の基礎的統計データの収集と確認を行い、現在、名古屋大学と一橋大学において保有している統計データの整理作業、特に「長期経済統計」の加工作業に着手した。また、先行研究の検討については、本研究参加の各研究者が、コリア、ボワイエ、リピエッツなどのレギュラシオン理論家たちの主要な議論と既存の日本的企業体制の分析を中心に、検討作業を行った、その結果として、以下のことが確認された。1.「成長体制」の特徴を確定するための戦後期全般にわたる時系列データについては、データベース化し全員が共有することで、共同研究の基礎条件が整備された。特に、固定資本ストック、資本蓄積率、利潤率、労働生産性上昇率、実質賃金上昇率、分配率、部門成長率に関してデータを加工し導出した。それによって、高度成長期における高利潤率、高蓄積率、カウンターサイクリカルな労働分配率の変動をともなった設備投資主導型成長、70年代以降における低利潤率、低蓄積率、安定的な分配をともなった輸出主導型成長、という成長パタンの相違が検出された。また、70年代中期の「賃労働関係」の制度的再編成を裏付けるマクロデータを確認した。2.さらに、賃労働関係、企業組織、マクロ的成長パタン等の関する内外のレギュラシオン・アプローチに基づく研究を検討し、作業仮説の提示が進められた。日本型資本主義の「調整(レギュラシオン)」は、日本的企業体制を中心に編成され、日本の企業組織固有の「インセンティヴに基づく参加」を通して成立していて、「企業主義的レギュラシオン」と呼びうるものである。しかし、それは均質なものではなく大企業と中小企業、正規労働者と非正規労働者、など複合的格差構造のもとで編成され、また「春闘」のようなメゾ・レベルの調整様式も存在していることが重要であることが確邦された。

(IV)は、「企業社会と市民社会」(山田)と「戦後蓄積体制における成長と分配」(植村)よりなり、以上の分析に全体的構図を与えている。「企業主義的レギュラシオン」を労働インセンティブ、企業社会と市民社会の関係にわたって分析するとともに、マクロ経済的には、高度成長期は設備投資(利潤)主導型成長パターンを示し、70年代中葉以降は輸出主導型成長パターンを示したことが、析出されている。(I)レギュラシオン理論の方法論、(II)日本型資本主義へのレギュラシオン・アプローチ(総論)、(III)制度諸形態、(IV)蓄積体制と調整様式、にわたって研究の総括がなされた。まず、(I)レギュラシオン理論自体に関する方法論的研究の進展がはかられ、特にミクロとマクロをつなぐものとしての「賃労働関係」の概念の重要性が検討され(平野)、それとともに制度分析の基礎としてミクロ経済主体の理論が、探求された(磯谷)。(II)日本資本主義ヘのレギュラシオン・アプローチの方法論的枠組みの総括的検討がなされ、それに基づいて、「企業主義的レギュラシオン」仮説が提示され(山田)、その観点から日本型資本主義分析の研究史の総括的検討がなされた(磯谷)。(III)以上の仮説の提示をうけて、企業主義的レギュラシオンを構成する各制度諸形態が分析された。特に、春闘における産業間賃金波及効果が計量経済学的に分析され、そのメゾ・レベルの調整様式としての重要性が確認された(都留)。また、レギュラシオン理論が、現在進行中の「第二の大転換」に際して注目しているフレキシビリティの問題が検討され、「攻めのフレキシビリティ」と「守りのフレキシビリティ」という概念が析出された(井上)。これをうけて、日本型資本主義の高いフレキシビリティは、「攻め」と「守り」の混合形態であって、技術革新や産業転換に対応する内的フレキシビリティと雇用や賃金の外的フレキシビリティとを効率的に統合しており、それを可能としている構造が「階層化された市場・企業ネクサス」であることが示された(植村=海老塚)。そこで企業内福祉が中心であり、その問題点が指摘され、公的福祉サービスと市場による福祉サービスの適切な混合形態の新たな創設が検討された(平野)。(IV)以上の分析にふまえて、日本型資本主義の調整様式と蓄積体制の全体的構図が与えられた。特に、日本における企業社会と市民社会の関連が問われ、日本固有のインセンティブ・システム(「インセンティブに基づく参加」)が検討されるとともに、勤労者を包み込むマクロ的環境が示された(山田)。また、そのもとでマクロ経済的には、高度成長期は設備投資(利潤)主導型成長パターンを示し、70年代以降は輸出主導型成長パターンを示したことが、計量経済学的に析出された(植村)。
抗悪性腫瘍薬の代謝とその薬効・安全性評価への応用

我々は、ヒト肝臓を酵素試料として汎用されている化学療法剤の薬物相互作用及びその代謝に関する検討を試みた。1.ヒト肝ミクロソーム画分酵素源を用いた種々抗癌剤のCYP2C19および3A4分子種に対する阻害効果の検討本研究事業において我々は国で汎用されている代表的な抗癌剤9種(シクロフォスファミド(CY)、ダカルバジン、テガフール、エトポシド(ET)、ビンクリスチン(VC)、ビンブラスチン(VB)、タモキシフェン、ダイノルビシン、ドキソルビシン)の各種CYP分子種に対する阻害作用について検討し更に、CYP3A4、2C19に対する影響が顕著であったビンカアルカロイド(VC、VB)の阻害作用に関して精査した。それぞれのCYP分子種に対する影響は、それぞれのCYP分子種に対する代表的な基質であるミダゾラム(CYP3A4)、メフェニトイン(CYP2C19)を用いて行った。その結果、それぞれのCYP分子種に対する阻害様式は、VB、VC共に競合的阻害が示された。VBのCYP3A4、2C19に対する阻害のKi値はそれぞれ30μM、80μMであった。一方、VCのKi値は58μM、91μMであった。これらの結果より、VBの臨床的血中濃度を考慮すると、CYP3A4に対する薬物相互作用の可能性が示唆された。2.多剤併用時の薬物相互作用に関する検討CY、ET、VCの単独、2剤併用時および3剤併用時のCYP3A4、2C19に対する影響を検討した。その結果、これら3剤のうち、2剤併用時のCYP3A4に対する影響は、単独使用時と比較し、必ずしも相加的には認められず、むしろ減弱が示された。また、3剤併用時にはその傾向が強まる事が示された。一方、2C19に対する同様の検討より、ET、VC併用時に相加的に近い阻害が示されたが3剤併用時にはCYの影響はほとんど認められなかった。これらの結果より、多剤併用時には、全ての併用薬物が相互に影響しあうのではなく、酵素の対する親和性の高い2種が主に関与することが示唆された。また、本検討より、それぞれの抗癌剤の代謝経路の変化が示唆され、今後、指標薬物に対する代謝阻害効果の評価と同時に、それぞれの抗癌剤の代謝に関しても検討する必要性が考えられた。本年度我々は、ヒトおよびラット肝臓を酵素試料として汎用されている化学療法剤の薬物相互作用およびその代謝に関する検討を試みた。1.汎用化学療法剤の代謝に関する検討汎用化学療法剤の代謝に関して、その代謝の一部がcytochrome P450(CYP)により行われる可能性が示唆されているにもかかわらず、その酵素の特定がなされていないドキソルビシン(DOX)を選択し、ラット肝ミクロソーム画分を酵素源として検討した。

その結果、DOXは、ラット肝ミクロソーム酵素源により、NADPH依存的にHPLCチャート上少なくとも1種類の代謝物と考えられるピークを示し、このピークが一酸化炭素および代表的なCYP阻害剤であるSKF525-Aにより阻害されたことから、CYP分子種の関与が示された。また、このピークに関してさらにEadie-Hofstee plotを行った結果、一相性を示したことから、単一のCYP分子種により触媒されていることも明らかとなった。代謝に関与するCYP分子種の同定に関しては現在各種CYP分子種の特異的基質、阻害剤等を用いて検討中である。2.ヒト肝ミクロソーム画分酵素源を用いた種々抗癌剤のCYP分子種に対する阻害効果の検討ヒト肝ミクロソーム画分酵素源を試料として、代表的な抗癌剤9種(シクロフォスファミド(CY)、ダカルバジン(DTIC)、テガフール(THFU)、エトポシド(ETO)、ビンクリスチン(VCL)、ビンブラスチン(VBL)、タモキシフェン(TMX)、ダウノルビシン(DNR)、ドキソルビシン(DOX))の各種CYP分子種に対する阻害作用に関して検討した。その結果、臨床的に極めて多くの医薬品の代謝に関与しているCYP3A4に対して、CY、VCR、VBR、TMXで30-60%の阻害が示された。また、CYP2C19に対しては、前述のCYP3A4の場合とほぼ類似していたが、CYでの阻害は極めて顕著に示され、また、ETOによる軽度の阻害も観察された。さらにCYP2D6に対しては、ETO、VCR、VBR、TMXで約20-50%程度の阻害が示された。CYP2C9に対しては、ETO、TMXで30-50%程度の阻害が示された。本検討より、ヒトCYP分子種に対するこれら抗癌剤のうち、ETO、VCR、VBR、TMXは臨床的に汎用される医薬品との相互作用にみる薬効への影響の可能性が示された。本年度我々は、平成10年度に行った検討を踏まえ、ヒト肝ミクロソーム画分酵素源を用いて、種々抗癌剤の各種cytochrome P450(CYP)に対する阻害作用に関して検討した。1.ヒト肝ミクロソーム画分酵素源を用いた種々抗癌剤のCYP2C19および3A4分子種に対する阻害効果の検討昨年度の本研究事業において検討した我が国で汎用されている代表的な抗癌剤9種(シクロフォスファミド(CY)、ダカルバジン、テガフール、エトポシド(ET)、ビンクリスチン(VC)、ビンブラスチン(VB)、タモキシフェン、ダウノルビシン、ドキソルビシン)の各種CYP分子種に対する阻害作用の結果を基に、本年度は、特にCYP3A4、2C19に対する影響が顕著であったビンカアルカロイド(VC、VB)の阻害作用に関して精査した。それぞれのCYP分子種に対する影響は、それぞれのCYP分子種に対する代表的な基質であるミダゾラム(CYP3A4)、メフェニトイン(CYP2C19)を用いて行った。その結果、それぞれのCYP分子種に対する阻害様式は、VB、VC共に競合的阻害が示された。VCのCYP3A4、2C19に対する阻害のKi値はそれぞれ30μM、80μMであった。一方、VCのKi値は58μM、91μMであった。これらの結果より、VBの臨床的血中濃度を考慮すると、CYP3A4に対する薬物相互作用の可能性が示唆された。2.多剤併用時の薬物相互作用に関する検討CY、ET、VCの単独、2剤併用時および3剤併用時のCYP3A4、2C19に対する影響を検討した。その結果、これら3剤のうち2剤併用時のCYP3A4に対する影響は、単独使用時と比較し、必ずしも相加的には認められず、むしろ減弱が示された。また、3剤併用時にはその傾向は更に強まる事が示された。
ウシ乳腺上皮細胞からの上皮小体ホルモン関連蛋白産生とその傍分泌機構の解明

上皮小体ホルモン関連タンパク(PTHrP)は悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症の主要な原因物質として1987年に発見され、上皮小体ホルモンに類似した機能と構造を持つ。PTHrPは泌乳中の乳腺組織をはじめ様々な正常組織で産生されているが、その役割は不明な点が多い。分娩1週間前後の乳牛の乳房からコラゲナーゼ消化法により腺房を分離し、液体窒素中に保存しておいた腺房細胞を24穴プラスチックシャーレを用いてコラーゲンゲル培養およびコラーゲン被覆培養を行なった。コンフルエント直前にモネンシン、コルヒチンおよびサイトカラシンBを種々の濃度で培地に添加し、PTHrP産生と細胞内小胞輸送、微小管およびアクチンフィラメントの重合に及ぼす影響について検索した。PTHrPの産生はモネンシンおよびサイトラカラシンB添加により濃度依存性に減少したが、逆にコルヒチン添加では軽度増加した。PTHrPのmRNA発現をRT-PCR法ならびにin situ hybridization法で検索したところ、その発現はモネンシン添加により減じた。乳腺上皮細胞におけるPTHrP分泌はアクチンフィラメントの形式と関係するが、微小管の形成とは関連しないこと、さらに培養乳腺上皮細胞のPTHrP分泌様式は調節性分泌ではなく構成性分泌であることが示唆された。また、形態学的にモネンシン添加により乳腺上皮細胞は膨化したことから、細胞内小胞輸送が阻害されたことによりPTHrPの産生が抑制されてことが示唆された。コンフルエント直前にモネンシン、コルヒチンおよびサイトカラシンBを種々の濃度で培地に添加し、添加24時間後および48時間後のPTHrP産生と細胞内小胞輸送、微小管およびアクチンフィラメントの重合に及ぼす影響について検索した。PTHrPの産生はモネンシンおよびサイトカラシンB添加により濃度依存性に減少したが、逆にコルヒチン添加では軽度増加した。乳腺上皮細胞におけるPTHrP分泌はアクチンフィラメントの形成と関係するが、微小管の形成とは関連しないこと、さらに培養乳腺上皮細胞のPTHrP分泌様式は調節性分泌ではなく構成性分泌であることが示唆された。また、形態学的にモネンジン添加により乳腺上皮細胞は膨化したことから、細胞内小胞輸送が阻害されたことによりPTHrPの産生が抑制されたことが示唆された。しかし、サイトカラシンB添加によるPTHrP分泌量の低下の原因がアクチンフィラメントの脱重合によるものなのか、あるいはPTHrP mRNA発現の低下によるものなのかについては解明できなかった。

コンフルエント直前にモネンシン、コルヒチンおよびサイトカラシンBを種々の濃度で培地に添加し、PTHrP産生と細胞内小胞輸送、微小管およびアクチンフィラメントの重合に及ぼす影響について検索した。PTHrPの産生はモネンシンおよびサイトカラシンB添加により濃度依存性に減少したが、逆にコルヒチン添加では軽度増加した。PTHrPのmRNA発現をRT-PCR法ならびにin situ hybridization法で検索したところ、その発現はモネンシン添加により減じた。乳腺上皮細胞におけるPTHrP分泌はアクチンフィラメントの形成と関係するが、微小管の形成とは関連しないこと、さらに培養乳腺上皮細胞のPTHrP分泌様式は調節性分泌ではなく構成性分泌であることが示唆された。また、形態学的にモネンシン添加により乳腺上皮細胞は膨化したことから、細胞内小胞輸送が阻害されたことによりPTHrPの産生が抑制されたことが示唆された。
超対称ゲージ理論の格子定式化の展開

様々な超対称ゲージ理論の非摂動的側面の理解を格子定式化に基づいて達成するため、第一の目的は本研究代表者が行ってきた2次元理論に関する超対称性を保つ格子定式化の方法を様々な理論に拡張し、数値計算を行うことである。第二の目的は、2次元理論の格子定式化と行列模型の方法を組み合わせて4次元理論を非摂動的に構成する手続きを以前に議論したが、この手法の妥当性のチェックおよび更なる改良を目指して行列模型の手法の開発を行うことである。第一の目的に関しては、連携研究者の松浦壮氏とこれまでの格子定式化におけるゲージ場の取り扱いを簡単化することに成功した。またグラディエントフローを用いたエネルギー運動量テンソルの構成法を連携研究者の鈴木博氏および牧野広樹氏と2次元の厳密に解ける模型で確認した。最終年度は花田政範氏、加堂大輔氏、松浦壮氏と更なる格子理論の改良を超対称性を保った上で行うことに成功し、論文を現在執筆中である。第二の目的に関しては、松浦壮氏と4次元理論を構成する手法の有効性をスカラー場の1ループ量子効果を計算し具体的にチェックした。行列模型の手法の開発について、連携研究者の黒木経秀氏と以前に議論したゼロ次元超対称二重井戸行列模型と2次元タイプIIA超弦理論の対応を両者の相関関数を計算し具体的に確認した。Michael G. Endres氏、黒木経秀氏、鈴木博氏とともに二重井戸行列模型の超対称性が非摂動効果によって自発的に破れることを解析的に示した。更に、西垣真祐氏とランダム行列理論の方法を用いてすべての非摂動効果を含む自由エネルギーの厳密表式を得ることに成功した。最終年度は黒木経秀氏とともに、二重井戸行列模型の超対称性で保護されない演算子の相関関数を摂動の全てのオーダーで解析的に得た。1点相関関数について論文を発表し査読中であり、2点相関関数についての論文を現在執筆中である。本研究の主眼は4次元を含む様々な次元の超対称ゲージ理論の非摂動的理解を格子定式化を通じて達成することである。そのための第一の目的としては、本研究代表者が進めてきた超対称性の一部を厳密に保つ格子定式化の方法を超対称QCD系をはじめとする様々な超対称ゲージ理論に拡張し、数値解析を行うことである。第二の目的としては、2次元超対称ゲージ理論の格子定式化に行列模型の方法を用いることにより4次元理論を構成することである。第一の目的に関して、連携研究者の松浦壮氏とともに2次元N=(2,2), (4,4)超対称ヤン・ミルス理論の格子定式化におけるゲージ場の取り扱いを大きく簡単化することに成功した。これにより数値計算を行う際の労力が軽減され、理論の非摂動的理解が進むと期待される。また、このゲージ場の構造は様々な超対称ゲージ理論の格子定式化においても共通する部分が多いため、簡単化された格子理論の新たな解析的な性質を調べることは定式化の拡張を考える上で重要である。第二の目的に関して、連携研究者の黒木経秀氏とともに二重井戸ポテンシャル中のゼロ次元超対称行列模型と2次元タイプIIA超弦理論の対応を両者の相関関数を具体的に計算し、結果を比較することにより示した。さらに、Michael G. Endres氏、および連携研究者の黒木経秀、鈴木博両氏とともに、この行列模型の超対称性が自発的に破れ、かつそれが超弦理論を定義する二重極限においても生き残ることを解析的に示した。上の対応に基づくと、これは2次元タイプIIA超弦理論の時空の超対称性が非摂動効果により自発的に破れることを示唆している。我々の知る限り、超弦理論の研究において非摂動効果による超対称性の自発的破れが解析的に議論されている例はないため、この研究を進めることは超弦理論における超対称性の破れの機構を解明する上で意義深いと考えられる。2次元N=(8,8)超対称ヤン・ミルス理論を本研究代表者の方法で2つの超対称電荷を保って格子定式化し、それに行列模型の方法を用いて4次元N=4超対称ヤン・ミルス理論を構成するシナリオを以前提案した。直接4次元超対称ゲージ理論の格子定式化を行う際の困難を、行列模型の方法を組み合わせることにより回避しているのが特徴である。このシナリオでは、まず2次元平面×ファジー球面の空間が得られ、そこから極限を取って通常の平坦な4次元空間が実現される。量子効果を含めた場合にこの極限操作の有効性をチェックするため、連携研究者の松浦壮氏とともにスカラー場の2点相関関数に対して1ループの摂動計算を行った。その結果、ファジー球面の非可換性の影響が極限の後にも残る「非可換アノマリー」の現象が現れることがわかり、現在論文を執筆中である。別の計算法の結果と比べると、非可換アノマリーはゲージ不変な物理量に影響しないと期待されるが、今後詳細に検討を進める計画である。また、行列模型の方法の開発に関係して、昨年超対称性の自発的破れを起こすことを見出した二重井戸ポテンシャル中のゼロ次元超対称行列模型を引き続き研究した。西垣真祐氏とともにランダム行列理論の手法を用いた解析を行い、すべての非摂動効果を含む自由エネルギーの厳密な結果を求めることに成功した。これは対応する2次元タイプ

IIA超弦理論の分配関数の厳密な結果を意味するため、超弦理論の超対称性が自発的に破れる場合の解析において意義深いと考えられる。格子理論で近年議論されている、グラデェエントフローを用いたエネルギー運動量テンソルの構成法の有効性について、連携研究者の鈴木博氏、牧野広樹氏とともに厳密に解ける2次元O(N)非線形シグマ模型で確認した。本研究の主眼は4次元を含む様々な次元の超対称ゲージ理論の非摂動的理解を格子定式化を通じて達成することである。2次元N=(8,8)超対称ヤン・ミルス理論を本研究代表者の方法で2つの超対称電荷を保って格子定式化し、行列模型の方法と組み合わせることで4次元N=4超対称ヤン・ミルス理論を非摂動的に構成することを以前に提案した。この提案の有効性を量子論のレベルで確認するため、連携研究者の松浦壮氏とスカラー場の2点相関関数に対し1ループの摂動計算を行った。この構成法では中間段階で2次元平面×ファジー球面の空間が得られ、そこから極限を取って通常の4次元平坦空間が実現される。計算の結果、ファジー球面の影響が極限の後に残る「非可換アノマリー」の現象が起こることがわかったが、この効果はゲージ不変量には現れないと期待される。この結果について論文を発表した。現実的な数値解析では格子理論の収束性を早める改良を行うことが望ましいが、2次元N=(2,2)超対称ヤン・ミルス理論の格子定式化において、超対称電荷を保存しつつ改良が可能であることを連携研究者の松浦壮氏および加堂大輔氏らとともに見出し、論文発表の準備段階にある。また、行列模型の方法の開発に関係して、連携研究者の黒木経秀氏とともに二重井戸ポテンシャル中のゼロ次元超対称行列模型において超対称性によって保護されない演算子の相関関数を1/N展開の全てのオーダーにおいて求めることに成功した。その展開の総和を考えるとボレル和不可能で不定性が生じるが、これは超弦理論の一般的な散乱振幅の摂動展開に対応するため、むしろ期待されるべき結果といえる。これについて論文執筆中である。近年注目されているresurgenceの考え方によると、この不定性はインスタントン効果からくる不定性と相殺し全体で定まった結果を与える可能性があり、現在考察を進めている。超対称QCD系など様々な超対称ゲージ理論の格子定式化を達成するための基礎として、4次元超対称ヤン・ミルス理論の構成に関して「非可換アノマリー」の出現や、2次元N=(2,2)超対称ヤン・ミルス理論の格子定式化の改良の新たな成果が得られた。これらは超対称QCD系への応用において有効になると期待される。また行列模型の方法の開発について、超対称性で保護されない一般的な演算子の相関関数の計算が進展したことはほぼ計画に沿っている。超対称QCD系への応用はまだ準備段階にとどまっているが、その基礎となる成果は着実に上がってきている。特に、格子定式化の改良に関しては期待以上の進展であるため、総合的にはおおむね順調に進展していると思われる。様々な超対称ゲージ理論の非摂動的側面の理解を格子定式化に基づいて達成するため、第一の目的は本研究代表者が行ってきた2次元理論に関する超対称性を保つ格子定式化の方法を様々な理論に拡張し、数値計算を行うことである。第二の目的は、2次元理論の格子定式化と行列模型の方法を組み合わせて4次元理論を非摂動的に構成する手続きを以前に議論したが、この手法の妥当性のチェックおよび更なる改良を目指して行列模型の手法の開発を行うことである。
熱力学的極限に挑む断熱モード磁束量子プロセッサの研究

横浜国立大学では、前年度までに開発したAQFP回路のトップダウン設計環境を用いて8ビット規模のAQFP加算器や、シフタ、レジスタファイルなどのマイクロプロセッサコンポーネントを設計し、産業技術総合研究所で試作したチップを用いて低速測定においてその動作を実証した。また、8ビットAQFP桁上げ先見加算器の演算エネルギーの評価を5GHzのクロックスピードにおいて行い、1.5aJ程度であることを実測により示した。これは1接合当たり24k_BTの消費エネルギーに相当し、AQFP回路の低消費エネルギー性を示すことができた。更に1ビットAQFPマイクロプロセッサを設計、試作し、低速測定においてその動作実証に成功した。名古屋大学では、磁性体を用いた位相制御型超伝導メモリの研究を進めた。昨年度、1ビットの情報を保持するメモリセルとAQFP読み出し回路の研究を行ったが、今年度はその動作を確認するとともに、それを二次元に配置してマトリクスメモリを完成させ、選択した位置のメモリセルにアクセスできることを数値解析により実証した。産業技術総合研究所で作製したチップ上に磁性体薄膜を成膜してパターン化し、4行4列のメモリセルで構成される16 bitマトリックスメモリを試作した。産業技術総合研究所では、ジョセフソン接合を2段に重ねた3次元超伝導回路プロセスを用いてAQFP回路の試作を行うとともに、本プロセスにおける各種デバイスパラメータの制御性や歩留まりの評価を行い、通常の2次元回路と同等の結果が得られることを確認した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、大規模断熱モード磁束量子(AQFP)回路、位相制御型超伝導メモリならびに3次元Josephson集積回路プロセスの実現に向けて、各要素技術の確立を目指した。横浜国大では、AQFP回路の大規模集積化に向け、論理ゲートの基本特性を明らかにした。論理ゲートの消費エネルギー、動作スピード、動作余裕度の関係を調べ、最適な回路パラメータを導いた。熱雑音を考慮し、配線長の増大に対して回路動作余裕度の関係を理論的、実験的に検討した。以上の検討結果に基づいて、セルライブラリを構築した。AQFP基本ゲートの回路パラメータの最適化とレイアウト設計、試作、評価を行い、AQFP論理ゲートのセルライブラリの基本セットを完成させた。また、セルライブラリを用いて1万接合規模のAQFPゲートアレイが広い動作余裕度で正常に動作することを示した。名古屋大では、超伝導体/強磁性体/超伝導体(SFS)接合を基本構造とするメモリの実現に向け、強磁性薄膜の最適化を行なった。特性変化を起こしにくく、磁気特性を調節できる、PdNiを磁性材料として選択した。Niの原子パーセントを変化させ、異常ホール効果やSQUIDの磁場応答変化によって、PdNi薄膜の特性を調査した。その結果6.2at%以下では超常磁性、6.5at%以上では強磁性を示すことが分かった。また、PdNiを常伝導層としたジョセフソン接合は、臨界電流値のばらつきが十分小さく、集積回路に適用可能であることが分かった。産総研では、多層化AQFP回路を実現するための3次元超伝導集積回路プロセスの主要要素となる2層のNb/AlOx/Nb接合作製プロセスの開発を行った。コンタクト以外の部分で下層のレイアウトと独立に上層のレイアウトを行うためには下層の高度な平坦化が必須となる。今年度は平坦化工程を最適化した4層Nb構造を作製し、良好な表面平坦性と接合特性を確認することができた。本年度は昨年度に引き続き、大規模AQFP回路、位相制御型超伝導メモリならびに3次元ジョセフソン集積回路プロセスの実現に向けて、各要素技術の確立を目指した。横国大では、AQFP回路の大規模集積化に向け、論理ゲートの最適回路パラメータを検討した。論理ゲート内や、配線と論理ゲート間の磁気的な寄生結合をシミュレーションにより評価し、動作余裕度を改善したセルライブラリを構築した。これらを用いて1000接合規模の演算回路である8ビット桁上げ先見加算器の動作実証に成功した。また、記憶素子として重要なラッチ回路として、フィードバック型ラッチと磁束保持型ラッチを提案し、両者において安定な動作を確認した。また、AQFP回路の高速動作実証のために必要な高速電圧増幅器を開発し、その動作検証を行った。位相制御型超伝導メモリには、位相がインヒーレントにπだけずれるπシフト磁性ジョセフソン接合の開発が不可欠である。名大ではこの実現のため、軟磁性体であるPdNi合金のNi割合や合金薄膜の厚さを可変パラメータとして、超伝導体-磁性体-超伝導体(SFS)構造ジョセフソン接合や超伝導体-磁性体-絶縁体-超伝導体(SFIS)構造ジョセフソン接合を作製・評価した。超伝導ループに接合3個を含むSQUIDの特性や臨界電流の温度依存性から、πシフト磁性ジョセフソン接合が実現できたと判断している。3次元ジョセフソン集積回路プロセスを実現するためには、最上層を除く全層に平坦化を施す必要がある。産総研では、この平坦化工程がNb/AlOx/Nb接合に及ぼす影響を調べた。その結果、接合層直上の平坦化工程に注意が必要なことが明らかとなり、最適な平坦化条件を決定することができた。この結果を基に、AQFPゲートもしくはSFQゲートを上下二層に積層可能なデバイス構造と作製プロセスを構築し、評価用レチクルを作成した。横国大では、昨年度に開発したAQFP論理ゲートの動作余裕度の拡大を図った。

論理ゲート内や、論理ゲートと配線間の磁気的寄生結合を数値シミュレーションにより評価した結果、これらの結合が回路の動作に大きく影響することを突き止めた。以上に基づき、対称性を用いたレイアウト構造と磁気シールディングを取り入れた論理ゲートを構築し、セルライブラリを完成させた。その結果、8万接合規模のAQFPゲートアレイが高い回路歩留まりで動作することを示した。これらの回路は、超伝導集積回路として世界最大規模であり、開発したAQFP回路の極めて優れた安定性を示している。名大では、平成28年度に実施予定であったπシフト磁性ジョセフソン接合によるπSQUIDを、すでに実現した。加えて、回路応用上重要となる臨界電流値や接合抵抗値も比較的適正な値に近い。さらに特性ばらつきは、標準偏差で1.5%以下となっており、集積化にも十分耐え得ると考えられる。産総研では、3次元Josephson集積回路プロセスに必須の平坦化工程のNb/AlOx/Nb接合特性への影響を詳細に調べ、悪影響を回避できる作製条件を明らかにした。また、デバイス構造とプロセス条件を決定し、評価用レチクルを作成したことにより、3次元Josephson集積回路実現に向けて着実に進捗している。本年度は、大規模AQFP回路、位相制御型超伝導メモリ、3次元ジョセフソン集積回路プロセスの実現に向けて研究を行い、以下の研究実績を得た。大規模AQFP回路の実現においては、最適化された回路パラメータを用いて、AQFP回路のセルライブラリを構築した。これらを用いて、8b桁上げ先見加算器や16ワード1bレジスタファイルを設計し、動作実証に成功した。また、AQFP回路の高速動作実証を2GHzで行い、10^-12以下の低エラーレート動作を実証した。更にAQFP論理回路のモデル化を行ない、AQFP回路の論理シミュレーションを行えるようにした。また、回路の機能記述から論理回路を生成するツール、論理ゲートを自動配置配線するツールを開発した。以上を統合して、AQFP回路のトップダウン設計を行うための統合設計環境を構築した。位相制御型超伝導メモリについては、磁性ジョセフソン接合を含む超伝導ループを利用するものと強磁性体パターン自身を記憶媒体とするものの2種類の研究を進めた。前者に向け、強磁性ジョセフソン接合の0位相シフト接合とπ位相シフト接合の作り分け技術を確立した。後者については、マトリクス状に配置した強磁性パターンを個別に磁化、すなわち書込みする技術を確立した。大規模化、AQFPとの適合性の観点から、後者が大容量化に適していると結論付けた。3次元ジョセフソン集積回路プロセスについては、ジョセフソン接合(JJ)を含むゲート層2層のダブルゲートニオブ集積回路を作製し、JJ特性を始めとするプロセスパラメータの測定を行うとともにAQFP回路の作製を行った。上下ゲート層のJJ特性に大きな違いは見られず、IcRn = 1.6 mVの良好な値が得られている。作製した2層AQFP回路の正常動作と回路面積削減効果の確認により、本プロセスの有効性を実証した。
多様化する保育施設における「保育の質」確保のための物理的環境整備について

保育所施設整備のための基準・指針に関わる提言として、保育所の環境・空間の整備方法に関するガイドラインを作成することを目指す。ガイドラインは、現在の最低基準に加えた「推奨」基準を示すものとして面積基準および環境・空間の設え方について示すとともに、多様化した保育施設に必要となる新たな基準として対象年齢や規模に合わせた項目についても提案し、子どものための保育環境の質の向上に資することが期待できる。
マウスのPH-1/GHF-1の劣性変異を正常化する因子に関する研究

昨年、我々はマウスにおいて既に報告されたPIT1遺伝子の異常(W261C変異)の劣性変異をホモに持つにも関わらず、正常マウスと大きさが変わらず甲状腺ホルモン値も正常範囲のマウスを4匹見出した。しかしながら、これらのマウスは本年度に入り、動物実験施設での感染事故のため死亡した。そこで、以降、ヨード濃縮障害のため甲状腺機能低下症を来した近親婚の両親を持つ症例の解析を行った。ラットの甲状腺のI輸送蛋白(NIS)のcDNA構が1996年初めにDai,G.らにより報告されたので、この情報を元に正常のヒト甲状腺より抽出したRNAを用いてRACE法によりヒトNISのcDNAの単離を試みた。また、患者で以前、甲状腺種が生じて切除していたので、この組織よりRNAを抽出して、正常NIScDNAの蛋白コード領域を同定すると同時に、患者のcDNAをRT-PCR法により増幅、塩基配列を決定し比較した。すると、8割方の蛋白コード領域を決定した時点で一塩基置換を認めた。その後、他のグループが明らかにしたヒトNISのcDNAの全構造を用いて患者NISの残る蛋白コード領域を調べた結果、先程の一塩基置換による一アミノ酸置換のみが認められた。この変異NIScDNAをHEK-293細胞で発現して^<123>I取込み能を見たところ、正常NIScDNAでは取込まれたが、変異NIScDNAでは全く取込まれなかった。また、ゲノムDNAの解析を行ったところ、変異が患児ではホモで両親ではヘテロであることが明らかとなった。以上のことよりNIS遺伝子の本変異がヨード濃縮障害の病因であることを明らかにした。