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「人生の意味」に関する分析実存主義的研究と応用倫理学への実装

本年度も一昨年度に引き続き「人生の意味」に関する著作があるT.Metz、さらに「反出生主義」を主張し、分析実存主義を提唱しているD.Benatarを招聘した。この二人を囲んで北海道大学で研究分担者・研究協力者による研究会を実施し、さらにこの二名を基調報告者とする国際会議を開催した。国際会議には国内外から70名が参加し、約40人が発表した。この研究会と国際会議を通じて、分析実存主義の全体像、特に「人生の意味」に関する議論と、死の形而上学、反出生主義との関連が明確になった。反出生主義とは、快と苦痛は対称的ではなく、苦痛の存在を考えれば「子をつくるべきではない」という主張である。Benatarは2017年にHuman Predicamentという著書を刊行しており、そこでは「人生の意味」に関する近年の議論も踏まえて反出生主義を提唱している。反出生主義は常識に反する主張のように思われるが、Benatarの主張は極めて緻密かつ論理的であり、複数の方法でその正当化が試みられている。例えば反出生主義は宇宙の広大さを考えたときに感じられるペシミズムの観点からも、効果的利他主義の観点からも正当化可能である。これらの分析を通じて、反出生主義とは子をつくる場面での反省の必要性として理解可能であることが明らかになった。また研究代表者の藏田は「客観的な規範に従って生きることは人生の意味を奪うのか」という問題を扱い、「主観説」と「客観説」の区別の問題点を明らかにした。さらに「人生の意味」の多義性について検討し、この語には、生きているという実感や充実感、人生全体の意図・目的・計画、神や運命が与えた目的、生の原因や根拠、自分が生みだしている利益や効用・社会への貢献、他人に与えられる教訓、「生命」の価値、ある種の内在的価値、人生の全ての悩みを解消する根本原理といった意味があることを明らかにした。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は「人生に意味がある・ない」という発言のもつ機能や、その多義性に関する確認を行い、さらに「人生の意味」と「目的(telos)」や「幸福」との関連について、また「人生の意味」は個人的なものなのか、といった問題について検討した。さらに「人生の意味」に関して「直観」を用いる方法の妥当性、「人生の意味」に関する哲学の分析哲学的方法の適切さについて検討した。また「人生の意味」に関する哲学的な議論の原型はウィリアムズ・ジェームズにあると考えられることも明らかになった。また「人生の意味」に関する表出主義(非・実在論)、死と人生の意味といった問題について検討した。また「人生の意味」に関するナラティヴ・アプローチと「生の形」Shape of Lifeについて検討した。心理学者である連携研究者の浦田の実証的研究をその際に参考にした。さらに人生の意味に関する規範的議論の可能性について検討するために、カント倫理学とパーフィットのOn What Mattersとの関連について検討した。またT.メッツ(Metz)はその著書Meaning in Life(2013)等の中で「人生の意味」に関する哲学的な諸主張の整理を行っている。本年度はメッツを招聘して、彼の著書に関するワークショップを開催し、自身がfundamental theoryと呼ぶ、彼の理論について検討した。すでに研究分担者の森岡が編集するウェブジャーナルJournal of Philosophy of Lifeでは、メッツの上掲書についての書評論文特集が組まれており、そこでは本研究の研究分担者の久木田水生や連携研究者の浦田悠、研究協力者の吉沢文武・山口尚等が執筆している。今年度はそれに対するメッツ自身によるリプライも踏まえて、そこで示されている論点と問題点を明確にすることができた。今年度は各研究分担者・連携研究者・研究協力者の今までの研究実績をもちよって、問題意識の共有を図ったが、それによって予想以上に多くの論点を明らかにすることができた。特にT.Metz氏本人をまじえた議論を行うことにより、「人生の意味」に関するメタ的分析を詳しく行うことができた。特にT.Metz氏の人生のfundamentalな要素に訴えるアプローチ、つまり他者に貢献する生を「意味のある生」と考え、人生の意味について自然主義的・実在論的にアプローチするという方法について批判的に検討することができた。これは予想以上の進展である。その中で、「分析実存主義」の方法論的妥当性や、「人生の意味」に関する議論において直観を用いることの妥当性について批判的に検討できたことも予想を上回る成果である。また「死の形而上学」との接続や、「ナラティヴ」「生の形」といった、当初は扱う予定ではなかった問題圏との関連もより明らかにすることができた。また「人生の意味」に関する表出主義(非・実在論)、生の目的と幸福、死と人生の意味、超自然主義といった問題との関連について検討した。これらの作業は研究分担者・研究協力者の努力により、予想以上に進展している。また、本研究課題は「応用倫理学への実装」を構想しているが、Metz氏をまじえて「人生の意味」と生命倫理学との関連についても議論をすることができた。特に医師による自殺幇助との関連については蔵田が、また脳死については森岡が、さらに人間のエンハンスメントについては佐藤と長門が検討した。これによって「人生の意味」という概念の生命倫理への応用可能性と、その問題点・限界についても明らかにすることができた。

「人生の意味」という概念の応用倫理への実装に関する検討は最終年度に行う予定であったが、計画よりも早く、その課題について取り組むことができた。本年度は北海道哲学会でシンポジウム「人生の意味」(研究代表者・藏田伸雄、研究分担者・森岡正博、研究協力者・山田健二)、日本倫理学会でワークショップ「「人生の意味」の哲学的・倫理学的議論の可能性」(研究代表者及び研究分担者・村山達也、研究協力者・文武吉沢、研究協力者・長門裕介)、科学哲学会でワークショップ「分析哲学/現代形而上学で「人生の意味」や「死」について「語る」ことはできるのか」(研究代表者及び研究分担者・久木田水生、研究協力者・鈴木生郎)を実施し、本研究の研究成果の一部を公開した。また研究代表者の藏田は日本生命倫理学会で「「人生の意味」というカテゴリーを生命倫理領域で用いる場合に注意しなければならないこと」と題する発表を行い、「人生の意味」に関する議論を終末期医療に関する生命倫理問題に接続することを試みた。また研究分担者と研究協力者による研究会も開催し、研究協力者の北村直彰氏によって死の形而上学について、また杉本俊介氏によって「人生の意味」とWhy be Moral問題についての検討を行った。また本研究課題に関連する問題についていくつかの論考を発表している研究分担者の山口尚氏の一連の論文を批判的に検討することを通じて、人生の意味と「決定論」や「自然主義」との関連について明らかにすることができた。特に、今年度は青土社の雑誌『現代思想』が分析哲学に関する別冊を発行したが、その中で研究分担者の森岡、村山、研究協力者の山口がこの研究班での研究の成果や、本研究と関わる内容について論文を掲載している。また本研究班での研究内容とは異なるが、研究分担者の近藤と古田は「道徳的な運」に関する研究成果を発表している。「道徳的な運」の問題は、本研究の直接的なテーマではないが、「人生の意味」に関する問題とも深く関わる。今年度は研究分担者・研究協力者の努力により、予想以上の成果を得ることができた。まず本年度はこの研究の中でしばしば用いられる「主観主義」と「客観主義」の区別の妥当性について検討した。また分析哲学と形而上学の観点から「分析実存主義」の方法論的妥当性について具体的な検討を進めた。本年度からは、研究対象を「死の形而上学」に拡大し、研究分担者の吉沢文武・鈴木生郎・北村直彰がこの分野に関する報告を行うことで分析実存主義という方法論の妥当性の検討に厚みが出た。また久木田は「人生の意味」に関する言明には真理条件があるという前提のもとに客観的、自然主義的、実在論的に人生の意味に関する議論を行うというメッツ的な分析哲学的議論スタイル(言語ゲーム)に関する批判的な検討を行った。そして人生の意味に関する言明は一人称的には援助を求めることの表明、二人称的には非難や賞賛の意味があると主張した。森岡は自己の独在性という観点からこの問題について扱った。また村山は人生の意味への問いを、どのような答え方なら十分なものたりうるかという観点から分析し、研究協力者の山田はジェームズによるトルストイ理解の分析により、「人生の意味」に関する感覚や感情の重要性を明らかにした。また山田と長門は人生をゲームとして捉えることの有効性を明らかにした。
子宮頸がん検診における自己採取型HPV-DNA検査の受診率向上効果に関する研究

子宮頸癌発症の分子メカニズムの解明は、子宮頸癌の予防法、検診システムの確立、さらには新規治療法の開発につながる。その為には、HPV感染の疫学調査に基づくウイルス側要因と宿主側要因の双方からの総合アプローチが必要であると考えられる。五島市における、子宮頸がん検診の受診率向上に向けて、自己採取型HPV検査キット(以下、自己採取キット)の有用性について検討した。本研究は、子宮頸がん検診未受診者を全数把握している長崎県五島市の協力を得て実施された。2014年度の子宮頸がん検診未受診者2,986例(20-49歳)のうち、249例は本研究に同意した。研究同意者は、無作為に受診勧奨のみ行う群(受診勧奨群:124例)と受診勧奨に加え自己採取キットを送付する群(自己採取群:125例)に振り分けた。HPV検査の結果は、キット返送者へ郵送により通知された。2014年度の子宮頸がん検診未受診者について、2015年度の子宮頸がん検診受診およびキット返送の転帰を調査した。研究同意者におけるキット返送のみの例も含む子宮頸がん検診受診率は44.1% (110/249例)、一方、非同意者の子宮頸がん検診受診率は3.01% (80/2,737例)であった(p<0.01, z-test)。自己採取群におけるキット返送のみの例も含む子宮頸がん検診受診率は76% (95/125例)、受診勧奨群の子宮頸がん検診の受診率は13.7% (15/124例)であった(p<0.01, t-test)。自己採取群のうち、HPV陽性例は10例であり、HPV陽性例のうち、5例が子宮頸部細胞診希望し医療機関を受診した。そのうち1例は、細胞診でSCC、組織診で上皮内癌であり、円錐切除で加療された。自己採取型HPV-DNA検査は、子宮頸がん検診未受診者の検診受診率向上に有効と考えられた。本研究は今後、次世代シークエンス法を用いたexsome解析およびメチル化アレイ解析を行うことで、より詳細な子宮頸癌発症に関与する宿主側要因の同定に連なることが期待される。平成28年度は、研究計画の通り五島市における、子宮頸がん検診の受診率向上に向けて、自己採取型HPV検査キット(以下、自己採取キット)の有用性について検討した。自己採取群のうち、ハイリスクHPV陽性例は10例であった。ハイリスクHPV陽性例のうち、5例が子宮頸部細胞診希望し、医療機関を受診した。そのうち1例は、細胞診でSCCと判定され、組織診で上皮内癌であったため子宮頸部円錐切除が行われた。平成28年度の研究計画の通り、五島市において、前年度の子宮頸がん検診未受診者を対象として、自己採取型HPV-DNA検査による受診率向上の効果を検証した。その結果、前年度未受診者のなかから、子宮頸部細胞診でSCCの1例を検出することができ、自己採取型HPV-DNAの有効性を確認することができた。一方、患者末梢血におけるdefensin beta 4 (DEFB4)コピー数の測定および一塩基多型(rs621310およびrs11653282)の検出を行う計画であったが、五島市における子宮頸がん検診における自己採取型HPV-DNA検査の有効性を検証する研究を優先して行ったため、平成29年度に行うことになった。2016年度は、研究計画の通り五島市における、子宮頸がん検診の受診率向上に向けて、自己採取型HPV検査キット(以下、自己採取キット)の有用性について検討した。

研究同意者は、無作為に受診勧奨のみ行う群(受診勧奨群:124例)と受診勧奨に加え自己採取キットを送付する群(自己採取群:125例)に振り分けた。HPV検査の結果は、キット返送者へ郵送により通知された。2014年度の子宮頸がん検診未受診者について、2015年度の子宮頸がん検診受診およびキット返送の転帰を調査した。研究同意者におけるキット返送のみの例も含む子宮頸がん検診受診率は44.1% (110/249例)、一方、非同意者の子宮頸がん検診受診率は3.01% (80/2,737例)であった(p<0.01, z-test)。自己採取群におけるキット返送のみの例も含む子宮頸がん検診受診率は76% (95/125例)、受診勧奨群の子宮頸がん検診の受診率は13.7% (15/124例)であった(p<0.01, t-test)。自己採取群のうち、HPV陽性例は10例であ理、HPV陽性例のうち、5例が子宮頸部細胞診希望し医療機関を受診した。そのうち1例は、細胞診でSCC、組織診で上皮内癌であり、円錐切除で加療された。自己採取型HPV-DNA検査は、子宮頸がん検診未受診者の検診受診率向上に有効と考えられた。2017年度は研究成果発表について論文作成行い、自己採取法HPV-DNA検査の検査精度と安全性を検証し、採血などを用いたHPV-DNA型判定まで可能な検査法の確立の研究を行う予定であったが、検体収集に時間がかかり次年度へ持ち越して予定している。2016年度、五島市において、前年度の子宮頸がん検診未受診者を対象として、自己採取型HPV-DNA検査による受診率向上の効果を検証した。その結果、前年度未受診者のなかから、子宮頸部細胞診でSCCの1例を検出することができ、自己採取型HPV- DNAの有効性を確認することができた。2017年度に患者末梢血におけるdefensin beta 4 (DEFB4)コピー数の測定および一塩基多型(rs621310およびrs11653282)の検出を行う計画であったが、五島市における子宮頸がん検診における自己採取型HPV-DNA検査の有効性を検証する研究を優先して行ったため、2017年度子宮頸がんの症例10例、コントロール10例の検体収集に時間を要したため、研究期間延長を申請した。2018年に研究実施を予定している。子宮頸癌発症の分子メカニズムの解明は、子宮頸癌の予防法、検診システムの確立、さらには新規治療法の開発につながる。その為には、HPV感染の疫学調査に基づくウイルス側要因と宿主側要因の双方からの総合アプローチが必要であると考えられる。五島市における、子宮頸がん検診の受診率向上に向けて、自己採取型HPV検査キット(以下、自己採取キット)の有用性について検討した。本研究は、子宮頸がん検診未受診者を全数把握している長崎県五島市の協力を得て実施された。2014年度の子宮頸がん検診未受診者2,986例(20-49歳)のうち、249例は本研究に同意した。自己採取群のうち、HPV陽性例は10例であり、HPV陽性例のうち、5例が子宮頸部細胞診希望し医療機関を受診した。
レーザー焼結積層と切削加工のハイブリッド造形法による可撤性支台装置の製作

コンピュータ技術の進歩によりCAD/CAMによる切削加工や積層造形法によるワックスパターンの製作や金属加工も行えるようになってきた.しかし支台装置やフレームワークに関しては切削加工法ではアンダーカットの切削が困難とされている.一方で,積層造形法を用いた製作では,金属の粉末を焼結していくため,表面形状が粗くなり,使用するには後加工が必要となる.したがって,積層造形により製作された表面の粗造性に関して改善が求められていた.そこで申請者は,積層造形と切削加工のハイブリッド加工法に注目し,コバルトクロム合金粉末を用いてクラスプを製作し,適合性,維持力,耐久性を検証することとした.コンピュータ技術の進歩によりCAD/CAMによる切削加工や積層造形法によるワックスパターンの製作や金属加工も行えるようになってきた.しかし支台装置やフレームワークに関しては切削加工法ではアンダーカットの切削が困難とされている.一方で,積層造形法を用いた製作では,金属の粉末を焼結していくため,表面形状が粗くなり,使用するには後加工が必要となる.したがって,積層造形により製作された表面の粗造性に関して改善が求められていた.そこで申請者は,積層造形と切削加工のハイブリッド加工法に注目し,コバルトクロム合金粉末を用いてクラスプを製作し,適合性,維持力,耐久性を検証することとした.
脊髄での痛覚伝達における一酸化窒素の役割

一酸化窒素(以下NO)は神経伝達物質として注目されており脊髄後角においてもNO合成酵素が豊富に存在することより痛覚への関与が強く示唆されている。本研究は細胞レベルにおいて痛覚伝達機序や伝達物質の薬理作用を解析できるin vitroの実験系であるラット後根付き脊髄スライス標本を用いてNOの痛覚伝達における役割を解明することを目的とした。NO測定は自己作製による微小ガラス電極を用いた。後根AδおよびC線維刺激により脊髄後角で惹起されるNOの測定を試みた。NOの検出は可能であったが、その振幅は小さくノイズとの分別が困難となることがしばしばみられた。その原因としてNO電極の精度限界の問題、スライス標本におけるNO電極の位置の問題、さらに脊髄後角におけるNOの発生量が他の報告されている小脳、海馬に比べ微量であることなどが考えられた。今後の課題として、NO電極の精度、分解能をさらに向上させること、後角においてNO合成酸素が特に浅層に多く存在することにより同部での測定を試みること、潅流によりNOが流出し測定の障害にならぬように記録用チェンバーを改良することなどが考えられた。現在上記の問題点を検討、改善しつつ実験を続けている。
心大血管術後の筋蛋白分解を抑制する電気刺激療法の開発

【研究1】心臓外科術患者の術後早期における筋タンパク分解を、尿中に排泄される骨格筋の筋タンパク分解指標(3-methylhistidine/Creatinine;3MH/Cre)ならびに術後筋力変化より明らかにした。【方法】待機的に心臓外科術を受けた患者37名を対象とし、術前後の血中Interleukin-6 (IL-6)、cortisol、growth hormone (GH)、IGF-1、BCAA、AAA、呼吸筋力、握力、膝伸展筋力、ならびに術後の24時間尿中3MHを計測し、各指標との関係を検討した。【結果】IL-6、cortisolは術後上昇し(P<0.05)、IGF-1/GH、BCAA/AAAは低下し(P<0.05)、術後の異化亢進状態が確認された。尿中3MH/Creは術後4日目まで増え続け、5日目で下降した。その累積値はIL-6産生量や術後の膝伸展筋力と有意に相関した。【まとめ】心臓外科術後の異化亢進は術後筋タンパク分解や筋力低下と関連する。【研究2】心大血管外科術直後からの電気刺激(ES)介入の実行可能性と、術後筋タンパク分解に対する抑制効果を非ランダム化比較試験で検討した。【実行可能性】平成23年11月より取り込んだ連続症例68例を調査した。手術翌日よりES介入を2週間施行した。ES施行中の有害事象はなく、実行可能性の判定基準にも抵触する結果はなかった。【非ランダム化比較試験】ES介入群32例と肥満度、炎症性サイトカインでマッチングした対照群32例を比較した。3MH/Creは手術翌日値に対する術後25日目の値の比を用いた結果、ES介入群では介入群で対照群より有意に低値を示し、筋力は介入群ではほぼ低下は認められなかったが、対照群では術前比85%まで低下した。【まとめ】ES介入は心大血管外科術直後より安全に実行可能であり、術後筋タンパク分解の抑制ならびに筋力低下予防効果を有するものと思われた。平成22年度は心臓外科術患者を対象に、術後発生する筋力低下と手術侵襲による筋タンパク異化作用の関係を、術後骨格筋筋力(非利き手握力、膝伸展筋力、呼吸筋)の変化、尿中3-methylhistidine(3MH)、血清interleukin-6産生量ならびに血中アミノ酸、各種ホルモン動態より検討することを主目的とした。平成22年12月より取り込みを開始し、平成23年3月現在までに70例を対象とし37例を取り込み調査した。骨格筋筋力は各指標とも術前に対して術後7日で約70%、術後14日で約80%と低下し、術後変化率の推移は近似していた。その変化量は、術後の3-methylhistidineならびにinterleukin-6と関係し、特に握力ならびに膝伸展筋力において正の相関関係を認めた。また術後は、芳香族アミノ酸に対する分岐鎖アミノ酸の比(Fischer比)の低下と、成長ホルモンに対するインスリン様成長因子1型の比の低下を認め、異化作用の亢進と同化作用に対する抵抗性の亢進が示された。これらの結果より、心臓外科術後の筋力低下は術後異化作用亢進による筋タンパク分解の影響を受けることが示された。上記の成績は平成23年3月1日に開催された第39回日本集中治療医学会合同シンポジウムにて発表を行なった。

更に、術後早期より電気刺激介入を行う群を設け、電気刺激による術後筋タンパク分解の抑制作用の検討を始めた。今後は、これまでの症例の測定・検討を継続するとともに、順次学会報告・紙上発表を行うこととした。本研究は、心臓外科術患者の術後早期における筋タンパク分解(異化亢進)の実態と、その結果として尿中に排泄される骨格筋の筋タンパク分解指標(3-methylhistidine/Creatine;3MH/Cre)ならびに術後筋力変化の関係を明らかにすることを目的とした。【方法】待機的に心臓外科術を受けた患者37名(男30名、年齢69.5±7.5歳)を対象とした。術後24時間以上の人工呼吸器管理例、再開胸術施行例、術後リハビリテーションプログラム逸脱例、術前からの中枢神経疾患、運動器疾患、呼吸器疾患、肝機能障害、高度の腎機能障害は除外した。検討項目は、術前後の血中Interleukin-6(IL-6)、cortisol、growth hormone (GH)、IGF-1、BCAA、AAA、呼吸筋力、握力、膝伸展筋力とした。また術後の尿中3MHを計測し、各指標との関係を検討した。【結果】術後にIL-6、cortisolは有意に上昇し(P<0.05)、IGF-1/GH、BCAA/AAAは有意に低下した(P<0.05)。これより術後は異化亢進状態にあることが確認された。呼吸筋力、握力、膝伸展筋力は術後7日目に低下した後(P<0.05)、14日では回復したが、術前値よりは低下していた(P<0.05)。また、各筋力の回復推移は近似していた。尿中3MH/Creは術後4日目まで増え続け、4日目でpeak outした。また、IL-6産生量、筋力と有意な相関を認めた(IL-6:r=0.34、P<0.05、膝進展筋力:r=0.356、P<0.022)。【まとめ】心臓外科術後の筋力低下には手術侵襲による異化作用が関与しており、術後3-4日間はタンパク分解が進むものと思われた。術直後からの早期リハビリテーションには、術侵襲に対する骨格筋タンパク分解を抑制する介入が必要と思われた。本研究は心大血管外科術後患者を対象に、手術直後からの電気刺激(ES)介入の実行可能性と、術後筋タンパク分解に対する抑制効果を非ランダム化比較試験で検討することを目的とした。後者は介入群は名古屋大学医学部附属病院で、対照群は愛知厚生連海南病院にて設け、両群ともに筋タンパク分解の最終代謝産物である尿中3-メチルヒスチジン(3MH)/クレアチニン(Cre)を術後5日間にわたり連続計測した。【実行可能性】平成23年11月より取り込みを開始し、平成24年11月に介入群68例の調査を終了した。手術翌日よりES介入を60分/回/日、5日/週の頻度で2週間施行した結果、介入群68例の内61例(89.7%)が手術後2週間のES介入を終了。ES施行中に収縮期血圧が20mmHg以上もしくは心拍数が20bpm以上変動した症例は0例であった。ES施行期間中に新規に心房細動を発症した症例は、冠動脈バイパス術後患者26例中7例(26.9%)、弁膜手術後患者22例中4例(18.2%)、大血管・複合手術後患者20例中4例(20.0%)であり、有害事象の発生には問題は認められなかった。
時間分解フーリエ変換赤外分光法による励起三重項分子のコンフォメーション解析

先に開発した非同期式時間分解フーリエ変換赤外分光光度計を、本研究の目的に適合するよう顕微分光装置と組み合わせた。これは、レーザー光で照射される試料部分は点状となるため、その点状部分に赤外光を絞り込むことにより、励起分子の赤外吸収を測定することを目的としたものである。レーザーとしてQスイッチ付き連続発振Nd:YAGレーザーを用い、非線形光学材料BBO結晶でこのレーザーの基本波(1064nm)と2倍波(532nm)とを混合し、3倍波(355nm)を発生させた。出力は最高15mWが得られた。時間幅約70ns,くり返し2kHzのパルスをQスイッチングにより発生させ、これを試料に照射できるようにした。この測定装置を用いて、室温の固体試料(KBrの錠剤)について行った測定では、アクリジンの励起三重項に由来する吸収が観測されたが、他の有機化合物については、酸化とみられる化学反応やレーザーパルスによる局所的温度上昇、試料分子の蒸発といった望ましくない現像も鋭敏に検出された。そこで、赤外顕微鏡の試料台に置くことができる超小型冷却装置を用い、120K程度の低温、真空下での測定を試みた。これにより、室温、空気中での測定と比べて、励起三重項状態等についての赤外スペクトルの測定が容易になる可能性が高まっている。この超小型冷却装置では、乾燥窒素またはアルゴンを冷却媒体とすることにより80Kから320Kまでの任意の温度を設定することができるが、現在はアルゴンを媒体として120Kでベンゾフェノン,4-フェニルベンゾフェノン,ベンジリデンアニリン等の芳香族分子について、355nm光照射中及び照射後の赤外スペクトルを測定し、その結果を解析している。低温においても光照射による局所的温度上昇が起こり、これによるスペクトルの変化と光物理学的あるいは光化学的変化とを分離することが重要であることが明らかとなった。先に開発した非同期式時間分解フ-リエ変換赤外分光光度計を,本研究の目的に適合するよう顕微分光装置と組み合わせた。これはレ-ザ-光で照射される試料部分は点状となるため、通常の赤外吸収測定用の試料室を通過する赤外光ではレ-ザ-光によって励起される分子の赤外吸収を測定することが困難であるためである。顕微装置の試料部でやはり点状に紋られた赤外光とレ-ザ-光とを重ねることにより,励起分子の赤外吸収を測定することができる。レ-ザ-としてQスイッチ付き連続発振Nd:YAGレ-ザ-を用い、非線形光学材料BBO結晶でこのレ-ザ-の基本波(1064nm)と倍波(532nm)とを混合し、3倍波(355nm)を発生させた。この3倍波を照射することにより、アクリジンの励起三重項状態を発生させ,その赤外吸収を測定することを試みた。試料は臭化カリウム錠剤に成型したものを用いた。355nmでの出力を4mW程度とし,時間幅約70ns,くり返し2kHzのパルスをQスイッチングにより得た。これで試料を照射し,それからの遅延時間0,20,40,60,80μsの時間分解赤外吸収スペクトルを得た。励起三重項分子によるとみられる吸収帯が少くとも3本見出され,これらは低温アルゴンマトリックス中での測定値に一致した。吸収強度の減衰速度から見積った励起三重項状態の寿命は約200μsであった。

光分解物の生成も認められたが、一つの遅延時間ごとにレ-ザ-光の照射位置を移動させ,生成した分解物の影響を最小限にとどめた。今後は,類似の分子であるアントラセン等について同様の測定を行い,ついでレチナ-ルなどの共役2重結合をもつ鎖状分子に進む予定である。前年度に製作した赤外顕微鏡付きの時間分解フーリエ変換赤外分光光度計にレーザー光を導入し、試料のレーザー光照射部分のみについての時間分解赤外スペクトクルの測定を種々の有機化合物について試みた。室温で赤外顕微鏡試料台上においた固体試料(KBr錠剤)についての測定では、アクリジン等について励起三重項に由来する吸収が観測されたが、他の有機化合物については、酸化と見られる化学反応やレーザーパルスによる局所的温度上昇、試料分子の蒸発といった望ましくない現象も鋭敏に検出される。そこで、赤外顕微鏡の試料台に置くことができる超小型冷却装置(MMR Technology社製R2300型)を用い、120K程度の低温、真空下での測定を試みた。これにより、室温、空気中での測定と比ベて、励起三重項状態等についての赤外スペクトルの測定が容易になる可能性が高まっている。上記の超小型冷却装置の外寸は幅30mm、高さ19mm、長さ92mmで、透過型(光の通過する部分の直径約6mm)で使用する。乾燥窒素を冷却媒体とすると80Kまで到達するが、現在はアルゴンを使用し、約120Kで測定している(アルゴンでも95Kまで到達可能)。温度制御装置により低温から320Kまでの任意の温度に設定することができる。励起光としては、Nd:YAGレーザーの第三高調波(波長355nm、パルス幅約100ns、繰り返し3kH_2、平均出力約15mW)を用いている。上記の装置により、ベンゾフェノン等の共役芳香族分子について、紫外パルス光照射中及び照射後の赤外スペクトルを測定し、その結果を解析している。低温においてもレーザー光照射による局所的温度上昇によりスペクトルの変化があり、これと光物理学的あるいは光化学的変化とを分離することが重要なことが明らかとなった。
日本語母語話者による中国語音声の知覚に関する研究：指導順序と練習間隔の観点から

本研究は応用言語学の立場から、日本語母語話者専用の中国語発音教授方法を実現するため、期間内においては次の3点を目的として研究を実行する。(1)日本語母語話者にとって難しいと考えられる発音と難しくないと考えられる発音を、2つのクラスで異なる順序で導入し、より学習効果が高い順序を明らかにする。(2)同じ類似音のペアを、同じ練習回数でインプットした場合には、3-4日空けて練習する場合(集中学習)と週1回練習する場合(分散学習)のどちらのほうが学習効果が促進されるかを検証する。(3)これまでの成果を教育現場に応用することで、より効果的な発音指導の方法を実現することを目指す。
新しい機能性有機超分子化学の創製

近年、ナノスケールの共役系に関する研究が急速に発展している。このようなナノ分子は、溶液中で自己組織化して多量体を形成したり、その分子内の空孔に小さなπ共役分子を取り込んで包接錯体を形成する。また、π電子系を鎖状につなげた系では、ナノスケールのらせん構造ができるので、非常に大きな二次構造をもつ分子となり、非常に大きな旋光度も予想される。このようなナノスケールの分子には、上記の性質のほかに、磁性-伝導性-光物性という複合機能も発現する。そこで申請者らがこれまでに研究してきた比較的大きなπ共役系の機能の探求から始めて、徐々に分子サイズを大きくすることにより、ナノπ共役系の新しい機能を調べることを目的として研究を行った。共役π電子系の化学に基づいて合成反応を組み立てることによって、環状ポリフェニレン、環状ポリヘテロアレーンおよび放射状ドナー分子を合成した。次に、大きなπ電子系化合物の自己組織化と機能を調べ、これらの系から得られる分子ワイヤーの構造と機能を解明した。環状ポリフェニレンおよび環状ポリヘテロアレーンは、ドーナッ型分子であり、内部に空孔を持つので、その環サイズによって小分子から大きなフラーレンまでの分子を包接することができる。また、放射状πドナーは、ほぼ平面構造を持った分子であるから、溶液中および結晶中で自己組織化して多量体を形成したり、カラム構造を作ると予想される。そこで、このような新規積層構造を持つ分子のスイッチ機能および光化学材料としての可能性を検討した。さらに、環状ポリヘテロアレーンおよび放射状πドナー分子に関しては、これらの分子の中性状態における物性を調べたのち、そのCT錯体とラジカル塩を調製して、伝導性と磁性についても調べた。このようなナノ分子は溶液中で自己会合して二量体を形成したり、その分子内の空孔に小さなπ共役分子を取り込んで包接錯体を形成する。また、π電子系を鎖状につなげた系ではナノスケールのらせん構造が出来上がるので、非常に大きな三次元構造を持つ分子となり、非常に大きな旋光度も予想される。このようなナノスケールの分子には、上記の性質の他に磁性-伝導性-光物性という複合機能も発現する。本研究では、まず、π電子系の化学に基づいて合成反応を制御することによって、大環状ポリアレーンおよび大環状ポリアリールアセチレンを合成して、その構造、物性および会合挙動を調べた。その結果、銀イオン、銅イオンおよび小さなアルコール分子を取り込むホストを合成することに成功した。第2点として、テトラチアフルバレンの縮環した大環状アヌレンを合成して、その会合挙動を調べた。その結果、この分子が銀イオンを取り込んで、大きなサンドイッチ錯体を作ることを見いだした。また、この分子は溶液中ではソルバトクロミズムが観測されると共に、その固体にヨウ素をドープすると伝導性を示し、分子電線としての機能を示した。さらに第3点として、ポリテトラチアフルバレニルエチニルベンゼンを合成して、その会合挙動を調べたところ、通常の濃度の溶液中で6-7量体を作って、ナノスケールの巨大分子が構築できることがわかった。

本研究では、まず、π電子系の化学に基づいて合成反応を制御することによって、大環状ポリアレーンおよび大環状ポリアリールアセチレンを合成して、その構造、物性および会合挙動を調べた。その結果、最大40Åの空孔を持つ巨大環状系の構築に成功した。第2点として、テトラチアフルバレンの縮環した大環状アヌレンを合成して、その会合挙動を調べた。その結果、この分子が銀イオンを取り込んで、大きなサンドイッチ錯体を作ることを見いだした。また、この分子は溶液中でソルバトクロミズムが観測されると共に自己会合して多量体を形成していることも明らかにした。また固体にヨウ素をドープすると伝導性を示し、分子電線としての機能を示した。さらに第3点として、ポリテトラチアフルバレニルエチニルベンゼンを合成して、その会合挙動を調べたところ、通常の濃度の溶液中で6-7量体を作って、ナノスケールの巨大分子が構築できることがわかった。近年、ナノスケールの共役系に関する研究が急速に発展している。このようなナノ分子は、溶液中で自己組織化して多量体を形成したり、その分子内の空孔に小さなπ共役分子を取り込んで包接錯体を形成する。また、π電子系を鎖状につなげた系では、ナノスケールのらせん構造ができるので、非常に大きな二次構造をもつ分子となり、非常に大きな旋光度も予想される。このようなナノスケールの分子には、上記の性質のほかに、磁性-伝導性-光物性という複合機能も発現する。そこで申請者らがこれまでに研究してきた比較的大きなπ共役系の機能の探求から始めて、徐々に分子サイズを大きくすることにより、ナノπ共役系の新しい機能を調べることを目的として研究を行った。共役π電子系の化学に基づいて合成反応を組み立てることによって、環状ポリフェニレン、環状ポリヘテロアレーンおよび放射状ドナー分子を合成した。次に、大きなπ電子系化合物の自己組織化と機能を調べ、これらの系から得られる分子ワイヤーの構造と機能を解明した。環状ポリフェニレンおよび環状ポリヘテロアレーンは、ドーナツ型分子であり、内部に空孔を持つので、その環サイズによって小分子から大きなフラーレンまでの分子を包接することができる。また、放射状πドナーは、ほぼ平面構造を持った分子であるから、溶液中および結晶中で自己組織化して多量体を形成したり、カラム構造を作ると予想される。そこで、このような新規積層構造を持つ分子のスイッチ機能および光化学材料としての可能性を検討した。さらに、環状ポリヘテロアレーンおよび放射状πドナー分子に関しては、これらの分子の中性状態における物性を調べたのち、そのCT錯体とラジカル塩を調製して、伝導性と磁性についても調べた。
虚血肝のBLEB形成による微小循環障害

本年度の研究目標は、虚血肝細胞に生じるBlebの成因を細胞生化学的に追求することと、Bleb形成及び崩壊に伴う血流障害を定量的に検討し、虚血による細胞障害の大きな要因である血流量の減少の細胞学的根拠を明らかにすることであった。以上の関点から実験した結果、本年度は次の成果が得られた。Blebの形成を形態学的に追跡したところ、Blebは虚血後初期は肝細胞からの小さな突出として観察されるが、虚血時間の延長により次第に増大し、やがては類洞空間の大部分をBlebによって占められるようになった。虚血に保った後、灌流を行うとBlebは肝細胞からはずれsGOTなどの細胞質酵素の灌流液への漏出がみられた。この時流速を1/10に減少させるとsGOTの流出は認められず、生成したBlebも肝細胞に付着したままであった。灌流液にデキストランを加えて粘度を高くすると、その粘度の増加に伴って漏出するsGOTの量が増加した。以上の結果と咋年までに報告した結果を合わせると、Bleb形成は、虚血によるATPレベルの低下→ミトコンドリアから細胞質への【Ca^(2+)】の流出→【Ca^(2+)】依存性蛋白分解酵素の活性化と細胞骨格系の障害、の結果惹起され、生じたBlebは肝細胞よりはずれ血中に放出されることを示している。またラット灌流肝を一定時間無酸素状態に保った後灌流を再開し、再開時に一定量の赤血球をパルス注入して肝に残存した赤血球量を分光学的に求めたところ、残存する赤血球量は残存時間に比例して増加した。この結果は虚血によって生じたBlebにより肝内で循環障害が生じていることを示している。
絡み目量子不変量の圏化による絡み目ホモロジー不変量の構成の研究

絡み目の量子不変量のホモロジー不変量を構成することを目的として研究してきた。特にA型量子群の基本表現たちに付随する絡み目量子不変量のホモロジー不変量を構成することに取り組んだ。基本表現たちのテンソル籍たちの間のインタートワイナーを行列因子化を用いて記述することに成功し、インタートワイナーたちの関係式が行列因子化たちの同型として自然に得られることがわかった。この行列因子化を用いて基本表現とベクトル表現に付随するR行列の複体を定義し、基本表現とベクトル表現に付随するライデマイスター変形に現れるタングル図たちに対する複体たちがホモトピー圏において同型となることを証明した。つまり、基本表現とベクトル表現に付随する量子不変量のホモロジーを定義した。一般に、二つの基本表現に付随するR行列に対応する複体を定義することは難しく研究期間中に構成することは出来なかった。しかし、仮想R行列を導入することで複体を定義することができ、ライデマイスター変形に現れる仮想タングル図の複体たちがホモトピー圏において同型となることを証明した。与えられた絡み目の仮想絡み目を考え、そのホモロジーを求める。このホモロジーのポアンカレ多項式をうまく正規化して新しい3変数の絡み目不変量を定義した。この結果をまとめた物を学位論文として提出し、2009年10月に名古屋大学大学院多元数理科学研究科で受理された。この20年度は、MOY絡み目ブラケットに対するホモロジー不変量の構成に力を入れで研究してきた.具体的には平面図[figure]に対する行列分解(matrix factorization)を定義した.そして、MOY絡み目ブラケットで定義されてりたほとんどの関係式に対応する行列分解たちの同型を満たすことを証明した.まだ証明はないが、残りの関係式についても対応する同型があることが期待できる.この結果は[2]で公開されている.しかしこの結果は「MOY絡み目不変量に対するホモロジー不変量が構成できる可能性のある行列分解を発見できた」という事実の域を出ていない.さらに、この結果を基にして具体的に特別な色[1,i]を持った交点に対して複体を構成し、これが適当なフイデマイスター変形で不変なことを証明した.一般の色[i,j]の場合についてはフュージョンと呼ばれる操作で色[i,j]の交点を近似的到な行列分解を定義できるがフュージョンしたことにより本来の色[i,j]の交点に対応するであろう行列分解よりも大きくなってしまい、どうやって本来あるべき姿の行列分解を取り出すかは問題である.現在この結果を含めた形で学位論文を執筆しており、すべて、または一部を21年度の早い段階で公表する予定である.今後は一般の色[i,j]を持った交点の場合、圏Oを用いた構成、そしてもうひとつの目的であるB_n,C_n,D_n型量子不変量に対するホモロジー不変量の構成が今後の課題である.絡み目の量子不変量のホモロジー不変量を構成することを目的として研究してきた。
高齢者のための地域型運動ガイドラインの作成に関する研究

(1)全身持久性,筋力,下肢柔軟性,バランスは1%1.6%/年,敏捷性,動的バランスは, 4%5%/年の低下率が示された。(2)対象者が居住する地区公民館等を利用し地域型運動を指導した結果, 12週間後に上肢の柔軟性を除き有意な改善が認められた。(3)教室終了1年から6年後に再測定をしたところ,効果が維持されていた。運動頻度は異なっていたが,週1日の地域型運動の有効性も示され,地域在住高齢者に対して少なくとも週1日, 90分間, 4種類の複合運動の実践が求められた。平成19年度は,申請者が過去に指導してきた長野県飯田市,鳥取県江府町,福岡県香春町,島根県安来市など,これまでに地域型運動を指導した地域でのフォローアップ調査をおこなった。特に飯田市では過去5年間で飯田市内のすべての公民館で実施した地域型運動のその後の調査を中心に進めた。フォローアップ研究は,体力測定とアンケート調査を中心に実施した。過去に地域型運動に参加した人646名のうち所在が明らかな581人に郵送で研究協力依頼をおこない,このうちアンケート協力280人(48%),体力測定の協力170人(29%)の回答を受け,最終的に137人(24%)を対象とした。体力測定は平成19年10月より実施し,運動の継続状況を含め現在の身体活動,運動状況を尋ねた。現在までで120人を対象に3ヶ月間に亘る運動教室指導効果と教室終了後1年から4年後の時点での体力の再測定を完了した。機能的体力(7項目)測定から運動効果と年次変化を検討したところ,3ヶ月間の運動により筋力は運動前の15%(上肢)および18%(下肢)の改善率が示され,終了後も1年から4年間のうち1年あたりの筋力の変化率は運動教室終了後(T2)と比較して有意な低下が認められず,平均で23%の低下率に留まっており,運動効果が維持されているとみられた。現在継続している地域型運動教室参加者に運動実施状況と参加理由についてのアンケートを実施したところ,運動の継続理由は体力の維持向上であるが,友人や仲間との交流を上げる人が多く,集団運動の意義が改めて示された。現在詳細な分析を進めているが,調査への参加率が低かったこともあり,平成20年1月に再度協力を求め,約100人の測定を今秋に試みる予定である。これまでに得られた機能的体力測定結果(2600人)から全身持久性(12分間歩行),筋力(アームカール,チェアースタンド),下肢の柔軟性(シットアンドリーチ),バランス(ファンクショナルリーチ)は50歳を基準に加齢に伴いおよそ11.6%/年の低下率が示された。上肢の柔軟性(バックスクラッチ)の低下は,0.20.3%/年と小さかった。一方,敏捷性および動的バランス指標であるアップアンドゴーは,3.749%/年とその低下率が大きかった。対象者(n=277,2市1町22地区)が在住する近くの公民館等を利用し,地域型運動(レジスタンス,バランス,柔軟性およびエアロビクスの複合型)を指導したところ,短期的(12週間)には機能的体力が上肢の柔軟性を除きすべてに有意な改善を認めた。その改善率は,敏捷性が5%,下肢の柔軟性と全身持久性が6%,筋力が1112%の範囲で示された。短期的教室終了後は特定の指導者がなく住民同士の主体的運営によって教室が継続されてきたが,1年から6年後に再測定を試みたところ加齢に伴う低下率が小さく,運動効果が維持されていた。とくに筋力,筋パフォーマンスへの効果が明らかであった。地域型運動を週2日継続している地域では短期的運動教室終了後と6年後を比較してもさらに筋力(上肢の筋力9%↑,下肢の筋力7%↑)が増加しており,有意な低下はバランスと全身持久性のみであった。週1日の地域型運動の有効性が示されたが,週2日実践が行うことが可能であればさらに良好な結果が期待できるものとみられた。地域型運動はフォローアップ調査から筋力への効果が顕著であった。全身持久性とバランスは運動方法の質的または量的な側面からの検討が必要であるが総体的にみれば地域在住高齢者に対する本運動様式(週1日,90分間,4種類の複合運動)の導入の有用性が示唆された。
ディーゼル排気粒子状物質(DEP)の生体影響評価活性酸素が関与する細胞障害

申請者らは、これまでの研究によって、1)生体に取り込まれたディーゼル排気粒子状物質(DEP)が化学反応によって、活性酸素であるO_2^-を産生し、その結果生体に障害を与えること、更に、2)DEP中には活性酸素分解酵素であるカタラーゼの活性を阻害する因子が存在することを見いだし、DEPがこれら二つの機構によって細胞に障害を与える可能性について報告した。本研究においては,DEP中のO_2^-生成因子の分離・精製とその生理作用の解析、更にDEP中のカタラーゼ活性阻害因子の分離とその性質の解析を目的として研究を進め、以下の結果を得た。[O_2^-生成因子の分離・精製]DEPの有機溶媒による抽出を行ない、ほぼ等重量のn-ヘキサン抽出画分、メタノール抽出画分、不溶性画分を得た。O_2^-生成因子が含まれるメタノール可溶性画分についてシリカゲルカラム、つづいてのDE52イオン交換カラム、HPLCによるクロマトグラフィーを行ない、O_2^-生成因子を更に精製した。分離・精製されたO_2^-生成因子の分子構造の解析は、ガスクロマト分析計、分離用HPLC、質量分析計を使って現在進行中である。分離されたO_2^-生成因子の細胞障害作用の評価は、来年度に行なう予定である。[カタラーゼ阻害因子の分離・精製]DEP中のカタラーゼ活性阻害因子の分離・精製法を確立した。即ち、DEPをアルカリで抽出し、中和後順次、活性炭カラム、バイオゲル-P-2によるゲル濾過、更に分離用HPLCによってカタラーゼ活性阻害因子が分離されることを明らかにした。実験の結果,DEP中には少なくとも分子量の異なる2種類のカタラーゼ活性阻害因子が存在することが明らかとなった。これらの化合物の化学構造の解析は現在進行中である。なお、本補助金で購入されたHPLCは、上記のとおり、化合物の分離・精製と純度評価に使用された。
卵巣明細胞癌に対するＫＡＮＫ１を標的とした新規治療法の開発

卵巣明細胞癌55例から得られた組織検体を用いた。KANK1の遺伝子異常を検討したものの、異常がみられたものはごく少数例にとどまった。KANK1はbeta-cateninと複合体を形成することで、核内でのbeta-cateninの局在を調整しその機能を制御している。そこでbeta-cateninによる制御が示唆されているAurora kinase A(Aurora-A)に着目した。腫瘍組織中のAurora-A蛋白発現は96%の症例でみられ、75%では中等度以上の発現が観察された。基礎的検討では、卵巣明細胞癌由来細胞株6株全てでAurora-A蛋白発現を認めた。明細胞癌株6株のAurora-A阻害剤(ENMD-2076)に対する50%阻害濃度は1.1ー2.8 micro mol/Lであった。また、各種抗がん剤(シスプラチン、イリノテカン(SN38)、パクリタキセル、ドキソルビシン)とENMD-2076との併用効果を検討した。6株中シスプラチンとSN38で4株に、ドキソルビシンで3株に相乗効果がみられた。一方、パクリタキセルとの併用では、3株で拮抗作用がみられた。そこで、シスプラチンとENMD-2076との併用による相乗作用の機序を検討した。併用添加により、シスプラチンによるS期細胞比率の増加が抑制されるとともに、アポトーシスが著明に増加した。以上の成績から、難治性卵巣癌の一つである明細胞癌においてAurora-A阻害剤とシスプラチンとの併用療法の有効性が示唆された。一方、Ki-67陽性細胞率(LI)の中央値は12.5%(0.2ー53.8%)であった。また、Aurora-A蛋白発現染色強度とKi-67 LIとの間に関連はみられなかった。単変量解析では、Aurora-A蛋白の中および高発現群では、陰性または弱発現群に比して予後不良の傾向がみられた。特に、FIGO進行期IC3ーIV期例の累積5年生存率は、Aurora-A蛋白の中および高発現群では21%であり、陰性または弱発現群の77%に比して有意に低かった。多変量解析の結果、Aurora-A蛋白染色強度は残存腫瘍径とともに独立予後因子であった。ENMD-2076添加により、G2/M期細胞比率の増加が観察されるとともに、アポトーシスが観察された。以上の成績から、難治性卵巣癌の一つである明細胞癌においてAurora-Aは重要なバイオマーカーであり、Aurora-Aを標的とした新規治療戦略による予後改善が期待される。臨床的検討から、Aurora-A蛋白がバイオマーカーとなり得ることを突き止めた。さらに、基礎的検討では、Aurora-A制御による新たな治療法開発の可能性を示した。しかしながら、初年度に施行予定であったAurora-A経路制御による抗がん剤感受性の変化とその機序の解明が現在も実施中であるため。以上の成績から、難治性卵巣癌の一つである明細胞

癌においてAurora-A阻害剤とシスプラチンとの併用療法の有効性が示唆された。臨床的検討から、Aurora-A蛋白がバイオマーカーとなり得ることを突き止めた。さらに、基礎的検討では、Aurora-A阻害剤とシスプラチンとの併用療法の有効性の可能性を示した。しかしながら、2年目に施行予定であったAurora-A経路制御によるシスプラチン感受性の変化と、その機序の解明が現在も実施中であるため。卵巣明細胞癌55例から得られた組織検体を用いた。KANK1の遺伝子異常を検討したものの、異常がみられたものはごく少数例にとどまった。KANK1はbeta-cateninと複合体を形成することで、核内でのbeta-cateninの局在を調整しその機能を制御している。そこでbeta-cateninによる制御が示唆されているAurora kinase A(Aurora-A)に着目した。腫瘍組織中のAurora-A蛋白発現は96%の症例でみられ、75%では中等度以上の発現が観察された。基礎的検討では、卵巣明細胞癌由来細胞株6株全てでAurora-A蛋白発現を認めた。明細胞癌株6株のAurora-A阻害剤(ENMD-2076)に対する50%阻害濃度は1.1ー2.8 micro mol/Lであった。また、各種抗がん剤(シスプラチン、イリノテカン(SN38)、パクリタキセル、ドキソルビシン)とENMD-2076との併用効果を検討した。6株中シスプラチンとSN38で4株に、ドキソルビシンで3株に相乗効果がみられた。一方、パクリタキセルとの併用では、3株で拮抗作用がみられた。そこで、シスプラチンとENMD-2076との併用による相乗作用の機序を検討した。併用添加により、シスプラチンによるS期細胞比率の増加が抑制されるとともに、アポトーシスが著明に増加した。以上の成績から、難治性卵巣癌の一つである明細胞癌においてAurora-A阻害剤とシスプラチンとの併用療法の有効性が示唆された。初年度に施行予定であったAurora-A経路制御による抗がん剤感受性の変化とその機序の解明を今年度も引き続き施行する。また、ヌードマウスを用いたモデル実験を行い、明細胞腺癌に対するAurora-A経路制御と抗がん剤との併用効果を確認する。初年度に施行予定であった実験計画がやや遅れており、次年度に実験を追加する。そのため、次年度に追加で物品を購入する必要が生じた。2年目に施行予定であった実験計画がやや遅れており、次年度に実験を追加する。具体的には、Aurora-A経路制御によるシスプラチン感受性の変化とその機序の解明を施行するために、siRNAやFlow Cytometry等に必要な物品を購入する。また、モデル実験を行うために、ヌードマウスや抗がん剤等の必要物品を購入する。具体的には、Aurora-A経路制御による抗がん剤感受性の変化とその機序の解明を施行するために、siRNAやFlow Cytometry等に必要な物品を購入する。
二重Ｎ－混乱ヘキサフィリン（１．１．１．１．１．０）を用いた有機ラジカルの安定化

本研究の目的は、非対称な大環状π共役分子である二重N-混乱ヘキサフィリン(1.1.1.1.1.0)分子を基盤として、金属錯化を鍵とした安定πラジカル錯体の合成とその光・磁気的性質の解明である。本研究における金属錯形成による配位子のπ電子操作は、πラジカル錯体の簡便合成だけでなく、多彩な中心金属の組み合わせによって希有な光学・磁性物性の創出が可能となる。これまで申請者が報告している“26π"芳香族配位子から“25π"電子系ヘキサフィリンラジカル錯体への反応形式に倣い、同様に非対称骨格を有する、ノンオキソ型及びモノオキソ型の2種類の“24π"電子系ヘキサフィリン(1.1.1.1.1.0)を配位子として用い、パラジウム錯化を行うことにより、新規な“25π"電子系のπラジカル錯体の構造同定および詳細な分光学的、磁気学的、電気化学的物性の比較検討を行った。得られたノンオキソ型及びモノオキソ型二核パラジウム錯体の物性を比較したところ、NMRおよびEPRスペクトル測定から有機ラジカル種様の磁気化学的特徴が観測された。また、量子化学計算(DFT)により2種類のパラジウム錯体はともに環全体にスピン密度が非局在化しているπラジカル錯体であることが明らかとなった。ヘキサフィリン配位子からパラジウム中心への一電子移動により、安定な二価パラジウムが形成されたことがπラジカルを安定化した原因であると考えられる。ノンオキソ型ヘキサフィリン二核パラジウム錯体はラジカル種でありながら高い安定性を有しており、トルエン溶液中、空気条件下で遮光せずに放置していたところ、5時間は安定に存在し、変化していないことがUVスペクトル変化を測定していった結果、明らかとなった。29年度が最終年度であるため、記入しない。これまで申請者が報告している“26π"芳香族配位子から“25π"電子系ヘキサフィリンラジカル錯体への反応形式に倣い、同様に非対称骨格である“24π"電子系ヘキサフィリン(1.1.1.1.1.0)を配位子として用い、パラジウム錯化を行うことにより、新規な“25π"電子系のπラジカル錯体の構造同定および詳細な分光学的、磁気学的、電気化学的物性の比較検討を行った。得られたノンオキソ型二核パラジウム錯体はNMRおよびEPRスペクトル測定から有機ラジカル種様の磁気化学的特徴が観測された。また、量子化学計算(DFT)により環全体にスピン密度が非局在化しているπラジカル錯体であることが明らかとなった。一方、ノンオキソ型二核パラジウム錯体はすでに報告しているジオキソ型二核パラジウム錯体と異なり、大気雰囲気下、溶液状態において徐々に酸素化されたと思われる化学種へと変化することが、質量分析および吸収スペクトル測定より示唆された。初年度は、左右非対称な配位子場を提供する二重N-混乱ヘキサフィリン(1.1.1.1.1.0)のパラジウム金属錯化反応により奇異な電子構造を有するπラジカル化合物の合成に成功し、続くモノオキソ型ヘキサフィリンラジカル錯体へと変換される特異な反応性について明らかとした。また、ノンオキソ型ヘキサフィリン配位子の化学酸化により得られた二重N-混乱"モノオキソ型"ヘキサフィリン(1.1.1.1.1.0)のパラジウム錯形成によって同様な生成物が単離することが達成された。以上から当初の計画に記載した通り、環内部のカルボニル基の有無によって特異な反応性および光特性について見出すことが出来た。今後さらに詳細な磁気物性や非線形光学特性を調べるための十分な準備が出来つつある。