hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
衝撃波プラズマによる膜生成と表面改質

1.衝撃波プラズマ流を利用した電磁衝撃蒸着法(SWD法)によって窒素雰囲気中で石英,アルミナの各基板に銅粉末の蒸着実験をした.その結果,いずれの基板にも微粒子状(半径14μm)の銅が付着した.引っかき式付着力測定装置より付着力を測定した結果,通常の真空蒸着法で作成した銅薄膜の付着力よりも60倍以上大きいことが判明した.2.SWD法により,高融点物質のNbを窒素雰囲気中で石英基板上に蒸着した.プラズマ流の分光写真から多数のNbイオン線が観察されたので, Nbはプラズマ状態で飛んでいることが確認された.ESCA, XMAの分析によると,薄膜はNb_<1-x>N_xで,膜厚は5060nmと推定された.かつ極低温付近で膜は超伝導特性を示した.(超伝導転位温度Tc=11Kであった. )3.SWD法により,高融点物質のMoを窒素雰囲気中で石英基板上に蒸着した.TEMの観察より生成薄膜は,微結晶の集合体であることがわかり,結晶の中には格子定数4.22〓のFCC構造をもつものが存在していた.4.基板をプラズマ流に垂直に設置して多数回の衝撃波を加えた場合,一度付着した膜の一部が再蒸発する.そこで,基板を流れに対して斜めに設置し,再蒸発を防ぎ,厚膜化をはかった.流れに対して60度傾けての8回のショットで200nmの膜厚となり,ほぼショットの回数に比例して厚くなった.5.プラズマ流に対して,基板を傾けて設置して生成した膜の方が,垂直の場合よりも均質の膜ができることが,超伝導遷移幅の大きさより推定された.6.プラズマ流の流速,流れのパターンとスペクトルを計測し,プラズマ・パラメーターを推定した.7.SWD法による薄膜生成は,薄膜の組成比,均一性等の制御が末確立であるが,衝撃波プラズマ流を利用するため,高圧効果をもたらし,非平衡物質の生成に適することも考えられる.1.衝撃波プラズマ流を利用した電磁衝撃蒸着法(SWD法)によって窒素雰囲気中で石英,アルミナの各基板に銅粉末の蒸着実験をした.その結果,いずれの基板にも微粒子状(半径14μm)の銅が付着した.引っかき式付着力測定装置より付着力を測定した結果,通常の真空蒸着法で作成した銅薄膜の付着力よりも60倍以上大きいことが判明した.2.SWD法により,高融点物質のNbを窒素雰囲気中で石英基板上に蒸着した.プラズマ流の分光写真から多数のNbイオン線が観察されたので, Nbはプラズマ状態で飛んでいることが確認された.ESCA, XMAの分析によると,薄膜はNb_<1-x>N_xで,膜厚は5060nmと推定された.かつ極低温付近で膜は超伝導特性を示した.(超伝導転位温度Tc=11Kであった. )3.SWD法により,高融点物質のMoを窒素雰囲気中で石英基板上に蒸着した.TEMの観察より生成薄膜は,微結晶の集合体であることがわかり,結晶の中には格子定数4.22〓のFCC構造をもつものが存在していた.4.基板をプラズマ流に垂直に設置して多数回の衝撃波を加えた場合,一度付着した膜の一部が再蒸発する.そこで,基板を流れに対して斜めに設置し,再蒸発を防ぎ,厚膜化をはかった.流れに対して60度傾けての8回のショットで200nmの膜厚となり,ほぼショットの回数に比例して厚くなった.5.プラズマ流に対して,基板を傾けて設置して生成した膜の方が,垂直の場合よりも均質の膜ができることが,超伝導遷移幅の大きさより推定された.6.プラズマ流の流速,流れのパターンとスペクトルを計測し,プラズマ・パラメーターを推定した.7.SWD法による薄膜生成は,薄膜の組成比,均一性等の制御が末確立であるが,衝撃波プラズマ流を利用するため,高圧効果をもたらし,非平衡物質の生成に適することも考えられる.1.【N_2】雰囲気中で石英、アルミナの各基板に銅粉末の蒸着実験をした。その結果、いずれの基板にも微粒子状(半径14μm)の銅が付着した。引っかき式付着力測定装置より付着力を測定した結果、通常の真空蒸着法で作成した銅薄膜の付着力よりも60倍以上大きいことがわかった。2.衝撃波管の電極をNbとし、その電極間にNbペレットを分布させ、キャリアガスを【N_2】と【H_2】の10:1の混合ガスとし、初期圧270Paのもとで衝撃波蒸着を行い、石英基板上にNbN薄膜を生成した。プラズマ流の分光写真から多数のNbイオン線が観察されたので、Nbはプラズマ状態で飛んでいることが確認された。ESCA,XMAの結果によると、薄膜はNbNで、膜厚は5060nmと推察された。SEM観察では、粒状,島状領域,及び成膜領域が観察された。極低温付近での薄膜の電気抵抗の温度依存性を調べた結果、アモルファス的な依存性を示し、さらに転移温度Tcがバルクよりも上昇していた。3.衝撃波管の電極をMoとし、電極間にMoペレットを分布させ、キャリアガスを【N_2】と【H_2】の3:1の混合ガスとし、衝撃波蒸着を行い、石英基板上にMoN薄膜を生成した。

XMAの結果から、その膜薄は、4050nmと推定された。極低温付近での薄膜の電気抵抗の温度依存性を調べた結果、Tcがバルクの場合よりも9K程度大きく増加していた。他のグループでは、スパッタリングで作製したMoNを6GPaのもと、750°C以上でアニールをして、はじめて超伝導特性を出しているが、我々の場合、高圧下でアニールしなくても超伝導特性が出た。これは、高温,高圧のプラズマ流を利用している衝撃波蒸着の特徴をよく表わしている。4.今後は膜の均一性、厚膜化及びクリーンな膜生成を目指しつつ、機械的電気的物性から衝撃波蒸着の特質を引き出すことが必要と思われる。
イオン伝導性複合酸化物のサブギガヘルツ域での内部摩擦の研究

酸化物イオン伝導体やプロトン伝導体の多くは、結晶構造中に比較的多量の酸素欠陥を含んでいる。酸素欠陥の導入によって格子内の原子・イオンの拡散が促進され、イオン伝導性の向上につながると言われている。内部摩擦測定は、結晶の電子電導性の有無ににかかわらず、物質内のイオンや欠陥のサイト間緩和について緩和時間と活性化エネルギーを測定することができる。この方法によって、格子内のイオン伝導にかかわる原子・点欠陥の運動を調べることは、電場下でのイオンの運動を制御するための指針を得るために重要な基礎的な情報を与える。本研究の成果として、まず内部摩擦測定法のうち数百kHzの測定に適する複合圧電振動子法を検討しこれを比較的小さいサイズの固体イオニクス材料に適用し測定法を確立した。次に、層状物質の(2次元面内で移動する)酸素欠陥緩和の研究のモデル物質としてYBa_2Cu_3O_<7-x>ならびにRBa_2Cu_3O_<7-x>(Rは希土類元素)を使って内部摩擦測定を行いサイト間緩和の速度(緩和時間)を調べ、緩和時間と活性化エンタルピーを測定できた。さらに、実用性の高いZrO_<2->Y_2O_3系固溶体の多結晶ならびに単結晶材料に内部摩擦測定を適用し、酸素欠陥量と方位の異なる場合の疑弾性緩和の観測を行った。3次元空間を移動する酸素欠陥のサイト間緩和について、その結晶方位依存性をまず議論するとともに結晶内の点欠陥量の増大によるイオン移動度の向上効果に結びつく因子を推察した。
次世代型機能的MRIを用いた脊髄損傷後の運動・感覚機能回路の可視化

本研究は、脊髄損傷に対する再生治療の実現化を視野に、治療の障害となっている感覚異常と運動機能の客観的な評価法を確立することで、病態に関する脳内メカニズムおよびその治療効果をマウスの脊髄損傷実験を通じて明らかにすることを目的とする。具体的に、次世代型機能的MRIを用いて運動および感覚機能ネットワークの機能再構築・代償の過程を可視化する。さらに、この脳機能ネットワークの可逆的・非可逆的な変性時期を各種治療法による介入によって明らかとすることを目指す。2018年度は、昨年度実施した運動・感覚機能障害である脊髄損傷モデルマウスの縦断解析についてScientific reports誌へ論文を投稿し掲載された。行動学的指標、および組織学的指標を併せて計測することでMRIによる評価の正当性を検証した。安静時機能的MRIより得られた結果としては、運動関連領域のネットワークの結合性が低下し、痛み関連領域の結合性が慢性期に上昇していることがわかった。また、2018年度は研究代表者が他用務にてフランスのMRI研究所であるNeuroSpinと兼任したことにより、本研究を推進することが難しくなったため、研究期間の延長を申請した。他用務ではあったが、神経活動を直接観察することのできるDiffusion fMRIによる評価系をマウスモデルで確立することができた。本手法は、従来のBOLDコントラストをベースとした安静時機能的MRIよりも正確に神経活動を反映している可能性があるため、脊髄損傷モデルのvalidation toolとして役立てることができる。2018年度は研究代表者が他用務にてフランスのMRI研究所であるNeuroSpinと兼任したことにより、本研究を推進することが難しくなったため、研究期間の延長を行った。これまでに確立したBOLDコントラストをベースとした安静時機能的MRIは、神経活動に伴った血流応答を副次的に観察している。このため、血流代謝に異常のある疾患の評価には適さない。このため、研究代表者は神経活動を直接観察することのできるDiffusion fMRIを2018年度に習得した。2019年度は本手法を安静時機能的MRIに適用し、その有用性を確かめ、脊髄損傷の従来の手法では観察できなかった領域について運動および感覚機能ネットワークの機能再構築・代償の評価につなげることを目標とする。本研究は脊髄損傷に対する再生治療の実現化を視野に、治療の障害となっている感覚異常と運動機能の客観的評価法を確立し、病態に関する脳内メカニズムおよびその治療効果をマウスの脊髄損傷実験を通じて明らかにすることを目的とする。具体的に、次世代型機能的MRIを用いて運動および感覚機能ネットワークの機能再構築・代償過程の可視化を目指す。平成28年度は、超高磁場MRIシステム、高感度MR信号受信コイル、計測シーケンスプログラム、生体情報モニタリングシステム、マウス脳テンプレートおよびマウス脳に最適化された機能解析アルゴリズムを事前に整備し、安静時機能結合性MRI解析を用いて、感覚機能障害である神経障害性疼痛モデルマウスの解析を行った。さらに構築された脳活動ネットワークの特性について、数学的手法であるグラフ理論を用いて、定量的な評価を行なった。その結果、術前の健常マウスと比較して、神経障害性疼痛モデルマウスは対側一次体性感覚野の次数および固有ベクトル中心性は有意に低下し、前帯状回皮質のクラスタリング係数および局所効率、視床後外側腹側核での媒介中心性が有意に増加していることがわかった。以上のことから、神経因性疼痛モデルの脳活動は、一次感覚野に連絡する情報量が減少し、前帯状回皮質や視床などのペインマトリックスが複雑なネットワークを構築しているのではないかと考えられた。本内容をscientific reports紙へ投稿し、掲載された。当初の予定通り、計測系の確立、解析プログラムの開発を行い、疾患モデル評価を実施した。本研究は、脊髄損傷に対する再生治療の実現化を視野に、治療の障害となっている感覚異常と運動機能の客観的評価法を確立し、病態に関する脳内メカニズムおよびその治療効果をマウスの脊髄損傷実験を通じて明らかにすることを目的とする。平成29年度は、初年度により確立された評価系を用いて、運動・感覚機能障害である脊髄損傷モデルマウスの縦断解析を行った。さらに、行動学的指標、および組織学的指標を併せて計測することでMRIによる評価の正当性を検証した。結果として、運動関連領域のネットワークの結合性が低下し、痛み関連領域(一次感覚野と前帯状回皮質、被殻・尾状核)の結合性が慢性期に上昇していることがわかった。安静時機能的MRIを用いることで、脊髄損傷後脳に生じる機能的な変化を観察することが可能となった。本内容について、国際誌に論文投稿中である。本研究により、運動・感覚機能に関する機能回路の再構築・代償の過程を安静時機能的MRIを用いて非侵襲的に可視化できた可能性がある。本手法は、ヒトの臨床試験にも速やかに展開可能であるため、今後、再生医療や新規開発される治療法の評価に役立てていきたいと考えている。当初の計画通り、初年度により確立された評価系を用いて、運動・感覚機能障害である脊髄損傷モデルマウスの縦断解析を行った。

本研究は、脊髄損傷に対する再生治療の実現化を視野に、治療の障害となっている感覚異常と運動機能の客観的な評価法を確立することで、病態に関する脳内メカニズムおよびその治療効果をマウスの脊髄損傷実験を通じて明らかにすることを目的とする。具体的に、次世代型機能的MRIを用いて運動および感覚機能ネットワークの機能再構築・代償の過程を可視化する。さらに、この脳機能ネットワークの可逆的・非可逆的な変性時期を各種治療法による介入によって明らかとすることを目指す。2018年度は、昨年度実施した運動・感覚機能障害である脊髄損傷モデルマウスの縦断解析についてScientific reports誌へ論文を投稿し掲載された。行動学的指標、および組織学的指標を併せて計測することでMRIによる評価の正当性を検証した。安静時機能的MRIより得られた結果としては、運動関連領域のネットワークの結合性が低下し、痛み関連領域の結合性が慢性期に上昇していることがわかった。また、2018年度は研究代表者が他用務にてフランスのMRI研究所であるNeuroSpinと兼任したことにより、本研究を推進することが難しくなったため、研究期間の延長を申請した。他用務ではあったが、神経活動を直接観察することのできるDiffusion fMRIによる評価系をマウスモデルで確立することができた。本手法は、従来のBOLDコントラストをベースとした安静時機能的MRIよりも正確に神経活動を反映している可能性があるため、脊髄損傷モデルのvalidation toolとして役立てることができる。2018年度は研究代表者が他用務にてフランスのMRI研究所であるNeuroSpinと兼任したことにより、本研究を推進することが難しくなったため、研究期間の延長を行った。脊髄損傷モデルマウスを対象として、感覚機能ネットワークの解析に加えて、これまで困難であった一次運動野、二次運動野、補足運動野などの運動機能ネットワークを可視化し、行動学的指標などと合わせて、脳内メカニズムを推定する。さらに縦断解析することで脳機能ネットワークの可逆的・非可逆的な変性時期を各種治療法による介入によって明らかとすることができる。本研究成果について国内外の学会にて報告するとともに、国際誌へ論文投稿し、再生医学へ広く貢献する。本研究成果について、積極的に学会、論文などに成果報告を行う。さらに、安静時機能的MRIのコントラストの元となるBOLDは神経-血管応答を観察しているものであり、必ずしも神経活動と一致しているとは言えないという問題点がある。神経活動を正確に捉えるためにも、計測手法の改良にも今後取り組む必要がある。これまでに確立したBOLDコントラストをベースとした安静時機能的MRIは、神経活動に伴った血流応答を副次的に観察している。このため、血流代謝に異常のある疾患の評価には適さない。このため、研究代表者は神経活動を直接観察することのできるDiffusion fMRIを2018年度に習得した。2019年度は本手法を安静時機能的MRIに適用し、その有用性を確かめ、脊髄損傷の従来の手法では観察できなかった領域について運動および感覚機能ネットワークの機能再構築・代償の評価につなげることを目標とする。
自閉症スペクトラム障害の言語行動のアルゴリズム構築

1日本語話者の自閉症スペクトラム障害(以後ASD)児/者及び定型発達児/者の話し言葉のコーパスを基に、選択体系機能言語学(SFL)の理論的枠組みによる語彙-文法資源の選択網を作成し、ASD児/者が選択する語彙-文法資源と定型発達児/者のそれを対照し、ASD児/者の言語資源の選択網を作成する。21で得られたシステムネットワーク(選択網)を基に、ASD児/者の言語選択のアルゴリズムを作成し、ASDの言語脳解析及び言語セラピーへの適用を目指す。31のコーパスに対応する英語話者のASD児/者及び定型発達児/者のコーパスを構築し、選択網の対比マッピングを行い、日英語の語彙-文法資源選択の対照研究を行う。
歯の漂白の評価のための変色歯モデルと評価システムの開発

本研究は、歯の漂白効果に及ぼすさまざまな因子とそれらの影響を明らかにするとともに、これらを評価するための牛歯変色歯モデルを用いた評価法を確立することを目的とした。酸化チタン光触媒を用いた漂白材においては、光照射の光源の波長、強度、照射時間が漂白効果に大きな影響を及ぼすことが明らかになった。また、本研究で確立した牛歯変色歯モデルは、歯の漂白材や漂白法の評価に有用であることが明らかになった。本研究の目的は、ヒト抜去歯と比べて比較的容易に入手できる抜去牛歯に着目し、牛歯を色素で着色して変色歯モデルを人工的に作製し、これを用いてオフィスブリーチのための漂白材、漂白法を評価するためのシステムを確立することにある。そこで、まず、変色歯モデルを作成するための染色液、染色方法の決定をすべく、各種色素試薬および着色性の食品等を用いて変色歯モデルの作成を試みた。これらの色素溶液を用いて各種条件で牛歯を着色して、漂白材の評価モデルとしての適性を検討したところ、紅茶が変色歯モデル作成の色素として最適であることが明らかとなった。紅茶を色素として用いて牛歯変色歯モデルを作成し、これを用いて、可視光応答型二酸化チタン光触媒含有のオフィスブリーチング材に対して404nm青紫レーザー光源を用いた際の漂白効果を評価したところ、本変色歯モデルが漂白効果の評価モデルとして適切であることが明らかとなった。また、本変色歯モデルと他のin vitroの方法、および、臨床評価を比較するために、メチレンブルー水溶液、および、ヘマトポルフィリン染色紙を用いた可視光応答型二酸化チタン光触媒含有のオフィスブリーチング材の評価、および、ホームブリーチング材の臨床評価を行った。今後、これらの結果と牛歯変色歯モデルを用いての評価結果を比較・検討する予定である。牛歯変色歯モデルを用いたオフィスブリーチング材の評価の妥当性について検討を行い、本モデルを用いた漂白材の評価法の確立を図った。可視光応答型酸化チタン光触媒を用いた漂白材に対して、ハロゲン光、波長405nmおよび470nmLED光などの各種光源を用いた際の、漂白効果に及ぼす影響について、本評価法を用いて検討した。その結果、可視光応答型酸化チタン光触媒を用いた漂白材では、照射光源の波長が漂白効果に大きな影響を及ぼすことが明らかになった。また、他のin vitroでの評価法として、メチレンブルー水溶液を用いた方法に着目し、本評価法を用いて、405nmレーザー光を光源として、レーザー光の出力、照射時間、ピークエネルギー、パルス幅などの各種条件因子が、可視光応答型酸化チタン光触媒を用いた漂白材の漂白効果に及ぼす影響について、詳細に検討を行った。その結果、405nm青紫レーザー光は、可視光応答型酸化チタン光触媒を用いた漂白材に有効に作用し、その照射エネルギーのみが漂白効果に大きな影響を及ぼすことが明らかになった。この、メチレンブルーを用いた評価結果について、今後、牛歯変色歯モデルを用いて検証を行う予定である。加えて、牛歯変色歯モデルをホームブリーチの評価に適応可能か検討を行った。すなわち、調製した牛歯変色歯モデルにオフィスブリーチング材を37°C100%湿度中で各種条件下にて作用させ、漂白効果を評価したところ、臨床応用時に極めて似た漂白効果が得られ、本変色歯モデルはホームブリーチング材の評価にも応用できることが明らかになった。これまでの研究により、本研究で開発した牛歯変色歯モデルを用いた歯の漂白の評価法は有効であることが明らかになった。すなわち、本評価方法は入手が困難なヒト抜去歯を用いることなく、比較的簡便ながらも、漂白材料および漂白方法の評価に極めて有用である。そこで、可視光応答型酸化チタン光触媒を含有するオフィスホワイトニング材に各種光源を用いた時の、漂白効果について評価を行ったところ、同材料の漂白効果が照射光源の波長に大きく依存することが明らかとなった。一方、歯の漂白処置後の色の後戻りは、臨床上問題となっている。そこで、漂白処置後に各種濃度のフッ化ナトリウムの塗布、casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate(CCP-ACP)ペーストの塗布等を行って、漂白処置後の色の後戻りの程度を牛歯変色歯モデルを用いて評価した。その結果、これらの処置は、程度の差はあるものの、いずれも漂白処置後の色の後戻りの抑制効果があることが明らかになった。特に、フッ化物含有のCCP-ACPペーストは、高い抑制効果が認められた。これらの多くは、う蝕の予防・初期う蝕の再石灰化を期待してホームケアあるいはプロフェッショナルケアで用いられているものであり、臨床応用も容易と思われ、実現性の高いものと期待できる。以上のように、牛歯変色歯モデルを用いた歯の漂白に関する評価方法は極めて有効であることが明らかとなった。今後は、臨床成績との関連について検討の予定である。本課題の目的は、歯の漂白材・漂白法の評価のために、抜去牛歯を用いた変色歯モデルを確立することにある。

可視光応答型酸化チタン光触媒を含むオフィスブリーチ材の漂白効果に影響を与える因子を調べるため、青紫半導体レーザー(波長405nm)を用いて、その照射条件が漂白効果に及ぼす影響について検討したところ、漂白効果は出力と照射エネルギー量の影響を受け、Duty比やパルス幅の影響を受けないことが明らかとなった。また、アルゴンレーザー(波長488nm)と比較したところ、低波長の青紫半導体レーザーの方が、より高い漂白効果を示した。一方、歯の漂白後の色の後戻り抑制効果について、牛歯変色歯モデルを用いて評価を行ったところ、カゼイン・ホスホペプチド、アモルファス・カルシウムホスフェート(CPP-ACP)含有ペーストや各種濃度のフッ化ナトリウム溶液は、抑制効果があることが示され、この評価に、牛歯変色歯モデルは有用であった。漂白前後の歯の測色値から、歯の本来の色調および歯の漂白効果には個人差が大きく、それらに影響を及ぼす要因を明確にすることはできなかった。歯の変色や漂白効果に及ぼす因子を明らかにすることが予知性の高い漂白法を確立するために重要であり、また、それを反映した変色歯モデルの改良が今後必要と思われる。以上から、本課題によって確立した牛歯変色歯モデルは、今後、歯の漂白材・漂白法の評価に役立つものと思われる。in vitroの評価について順調に進行し、漂白後の色調の後戻り抑制についての新知見も得られた。24年度が最終年度であるため、記入しない。牛歯変色歯モデルの評価結果と臨床結果の比較を行うにあたり、臨床試験を実施の予定である。臨床試験に際しては、法令・規則・倫理指針にしたがい、周到な準備の上で実施する。
天然由来生体機能分子の効率的構築法の開発

環状デプシペプチド系天然由来生体機能分子の効率的な構築法を目指して新規触媒反応、連続反応の開発に重点をおいて研究を行った。これまでに生物活性環状デプシペプチドポリオキシペプチン類、パプアミド類、ハリペプチン類の合成研究を行い、パプアミドB、ハリペプチン類については全合成をほぼ達成することができた。これらのデプシペプチドは種々の非蛋白性アミノ酸を含んでおり、これらの効率的な合成法が問題となる。特にアンチ型β-ヒドロキシーα-アミノ酸はこれまでに効率的な合成法がないために新たに独自の方法を開発した。すなわち、動的速度論的分割を経由する効率的な触媒的不斉水素化反応の開発である。一つはRu-BINAP触媒を用いる脂肪族の基質の水素化反応、もう一つはIr-MeO-BIPHEP触媒用いる芳香族の基質の還元である。これらはいづれも高いアンチ選択性で水素化反応が進行し、得られるβ-ヒドロキシーα-アミノ酸の光学純度は最大98%eeと極めて高効率である。また、ハリペプチン類の全合成にも成功した。パプアミド類は強力な抗HIV活性を示すほか、さらに多剤耐性を獲得したヒトがん細胞やヒト白血病細胞に対しても特異的に細胞毒性を示すことが知られている。我々は不明の立体化学の解明とパプアミドBの全合成達成を目指して合成研究を行った。構造研究の過程で得られたトリペプチドに関するジアステレオマー4種全てを合成し、3-OMeTyrの立体化学を決定することを計画した。必要な3-OMeTyrの4っの異性体はGarnerアルデヒドから出発し、合成した。Hprから出発し、3-OMeTyr、N-MeThrを順次縮合し、4種のトリペプチドを得、これらの^1H-NMRを比較したところスレオニンの側鎖メチル基のケミカルシフト値から3-OMeTyrの立体化学は2R,3Rであることが明らかになった。Dhtdaの立体化学の決定はDhtdaを含む天然分解物の可能な8種の立体異性体全てを合成し、スペクトルの比較により立体化学の決定を試みた。合成の省力化のためにThr部分の立体化学が逆のものを活用し、1種のDhtdaから2種の分解物ジアステレオマーを得ることにした。そして理論上可能な8種全ての異性体の合成に成功した。これらの異性体の^1H-NMRおよび^<13>C-NMRを測定し、比較したところ天然物の2,3位の立体化学はsynであることが判明した。現在、さらに詳細な検討をしている。3-ヒドロキシロイシンの合成法として、我々は無保護α-アミノ・β-ケトエステルのアンチ選択的不斉水素化法による高立体選択的かっ高効率合成法の開拓に成功した。脂肪族3-ヒドロキシアミノ酸には野依らの開発したRu-BINAP触媒が、また、芳香族3-ヒドロキシアミノ酸には我々が見出したIr-MeOBIPHEP-I触媒が優れていることが判明している。これらの方法を用いて(2R,3R)-3-OHLeuと(2R,3R)-3-OHTyrを効率よく合成した。続いて(2R,3R)-3-OHTyrはProtonSponge存在下にメチル化し、(2R,3R)-3-OMeTyrへ導いた。この様にして新規脂肪酸、異常アミノ酸の合成が完了したので、次にパプアミドBの全合成へ研究を進めた。環状骨格とする閉環部位はラセミ化のおそれのないGly、Ser(Me)間を選択した。閉環前駆体となるヘプタペプチドを合成し、閉環反応はFDPPを用いて63%の収率にて目的とする閉環体を得ることに成功した。現在側鎖の合成に移っている。Pd法にて側鎖合成の出発点となるAlloc基を除去し、diMe-Gln誘導体と縮合することに成功している。あと少しで全合成が完成する段階に来ている。
高難度ゲノム領域での構造異常に着目したゲノム解析手法の開発と遺伝性疾患の解明

本邦では少なくとも130人に0.9人の希少疾患の患者が存在する。また、希少疾患は全体の4割、いまだ3400疾患ほどが未解明のままである。このような社会的背景から未解明な希少疾患を解決するニーズは高い。しかし、ヒトゲノムの少なくとも4%はお互いに配列が極めて似ているため、従来手法では解析法が確立していない(高難度ゲノム領域問題)。この問題に対して、本研究では申請者が開発した、高難度ゲノム領域で起きるゲノム構造異常に注目した解析手法を発展させる。そして、未解明な希少疾患症例のゲノム解析に応用し、これまでの従来手法では見過ごされてきた新しい原因遺伝子を明らかにすることを目的とした。本研究の初年度では、通常のエクソーム解析からは同定が難しいゲノム構造異常を検出する手法を改良し、ゲノム全体へ適用できるよう開発を行った。通常、高難度ゲノム領域では次世代シークエンスは不完全な解析結果となる。本手法は高難度ゲノム領域で頻発する相同組換えによる欠失に注目し、シークエンス深度が極端に喪失している情報を元にホモ欠失領域を同定する。また、同時にエクソーム解析で検討されることが少ない一エクソン単位での微小なゲノム欠失へのアプローチについても検討を行った。具体的にはゲノム欠失の探索でよく使われる種々のツール(主にread-count及びsoftclipアプローチに立脚する)と全ゲノム・全エクソームシークエンスデータの組み合わせから、微小なゲノム欠失の検出される状況を探索した。結果からは、全ゲノムシークエンスにおいても、性質の異なるツール(read-count及びsoftclipアプローチ)を複数のパラメーターセッティングで探索を行う必要があると考えられた。(本課題は代表研究者の研究機関外への異動によりこの年度を持って廃止となった)本邦では少なくとも130人に0.9人の希少疾患の患者が存在する。(本課題は代表研究者の研究機関外への異動によりこの年度を持って廃止となった)
湿式プロセスによる傾斜および複合セラミックス工具の開発

粉末を分散させた低粘度のスラリー(泥漿)を型に装填して静水圧的に加圧して成形するため,緻密な成形体や組成の傾斜化および均一な分散状態を容易に得ることが期待でき,そのプロセス如何で傾斜化が比較的容易に可能と考えられる.この湿式プロセス成形法を用いる本研究では,傾斜化および複合化による高機能セラミックス工具製造技術の確立を研究目的としている.その中で,本年度は以下の点について検討を行った.(1)実際の工具作製に必要と考えられる複合化した場合の基礎的なデータとなる,アルミナ基材の雰囲気中における焼結特性を調査するため,高純度・超微粉末アルミナを使用した場合の大気中および真空中における焼結により,条件を変化させて焼結を行い,密度,破壊靱性値の測定ならびに焼結体組織の観察により最適な焼結条件について調査を行った.その結果,アルミナ基材におよぼす雰囲気の影響はほとんどなく,大気中および真空中いずれであっても,焼結密度99%以上の良好な焼結体の得られることがわかった.(2)実際の工具製作に必要と考えられる組成を持つ,高純度アルミナ+窒化チタンおよび高純度アルミナ+炭化チタンにより複合化させた成形体を得た後,真空中における焼結により,条件を変化させて焼結を行い,密度,破壊靱性値の測定ならびに焼結体組織の観察により最適な焼結条件について調査を行った.その結果,焼結温度1773K,焼結時間5.4ksのような比較的低温,短時間において,相対密度が約91%になることがわかった.これらにより,湿式プロセスを用いた複合傾斜化工具作製プロセスの確立を目指す上で,実際の工具に使用されている組成を用いた場合についても,本法の適用に可能性が示されたものと考えられる.粉末を分散させた低粘度のスラリー(泥漿)を型に装填して静水圧的に加圧して成形するため,緻密な成形体や組成の傾斜化および均一な分散状態を容易に得ることが期待できる「湿式プロセス成形法」を採用する本研究では,湿式プロセスを用いた傾斜化および複合化による高機能セラミックス工具製造技術の確立を研究目的としている.その中で,本年度は以下の点について検討を行った.(1)一般的な焼結用粉末を工具材料として,易焼結アルミナ,易焼結アルミナ+ジルコニアおよび高純度アルミナ成形体を得た後,大気中での常圧焼結により,条件を変化させて焼結を行った.その後,密度,破壊靭性値および曲げ強さの測定ならびに焼結体組織の観察により最適な焼結条件について調査した.その結果,各材料とも,焼結温度1823K,焼結時間5.4ksにおいて良好な焼結体を得ることができた.(2)最適焼結条件調査の結果に基づいて,加圧鋳込みを繰り返す湿式プロセスにより実際に工具を試作し,焼結組織および収縮率の観点から,傾斜および複合セラミックス工具の作製プロセスの妥当性について検討した.その結果,湿式プロセスにより,良好な界面を有する傾斜および複合セラミックス工具を得ることができた.(3)市販のセラミックス工具および基材部を易焼結アルミナとし,表面を易焼結アルミナ+ジルコニアとして傾斜化させた試作工具を用いて実際の切削を行い,それぞれの工具寿命を測定して,これら工具の寿命および損傷形態について比較検討し,試作工具の有効性を調査した.その結果,市販工具と同様の工具摩耗形態を示したが,使用したごく一般的な焼結用粉末では,工具寿命の点で劣ることがわかった.これらにより,ごく一般的な焼結用粉末を使用しているにも関わらず,湿式プロセス成形法による傾斜および複合セラミックス工具には有効性が認められ,その作製プロセスを確立した.粉末を分散させた低粘度のスラリー(泥漿)を型に装填して静水圧的に加圧して成形するため,緻密な成形体や組成の傾斜化および均一な分散状態を容易に得ることが期待できる「湿式プロセス成形法」を採用する本研究では,湿式プロセスを用いた傾斜化および複合化による高機能セラミックス工具製造技術の確立を研究目的としている.その中で,本年度は以下の点について検討を行った.(1)高純度・超微粉末アルミナを使用した場合における,成形体作成時のスラリー調整方法を検討するため,溶媒量およびボール量の成形条件を変化させ,湿式プロセスによる成形を行った.その結果,従来溶媒量を25%としていたものが,35%程度が最適であることがわかった.(2)湿式プロセスを用いた成形体に高純度・超微粉末アルミナを利用することにより,工具の高性能化について検討するため,真空中での焼結により,条件を変化させて焼結を行った.その後,密度,破壊靱性値および焼結体組織の観察により最適な焼結条件について調査した.その結果,焼結温度1673K,焼結時間5.4ksのような比較的低温,短時間において,良好な焼結体を得られることがわかった.これらにより,湿式プロセスを用いた複合傾斜化工具作製プロセスの確立を目指す上で,実験上,問題となっていた,基材となるアルミナの焼結性の改善が図られ,低温,短時間での焼結体が得られる指針を得るとともに,複合傾斜化した場合における高性能な工具作製への指針が得られた.粉末を分散させた低粘度のスラリー(泥漿)を型に装填して静水圧的に加圧して成形するため,緻密な成形体や組成の傾斜化および均一な分散状態を容易に得ることが期待でき,そのプロセス如何で傾斜化が比較的容易に可能と考えられる.

この湿式プロセス成形法を用いる本研究では,傾斜化および複合化による高機能セラミックス工具製造技術の確立を研究目的としている.その中で,本年度は以下の点について検討を行った.(1)実際の工具作製に必要と考えられる複合化した場合の基礎的なデータとなる,アルミナ基材の雰囲気中における焼結特性を調査するため,高純度・超微粉末アルミナを使用した場合の大気中および真空中における焼結により,条件を変化させて焼結を行い,密度,破壊靱性値の測定ならびに焼結体組織の観察により最適な焼結条件について調査を行った.その結果,アルミナ基材におよぼす雰囲気の影響はほとんどなく,大気中および真空中いずれであっても,焼結密度99%以上の良好な焼結体の得られることがわかった.(2)実際の工具製作に必要と考えられる組成を持つ,高純度アルミナ+窒化チタンおよび高純度アルミナ+炭化チタンにより複合化させた成形体を得た後,真空中における焼結により,条件を変化させて焼結を行い,密度,破壊靱性値の測定ならびに焼結体組織の観察により最適な焼結条件について調査を行った.その結果,焼結温度1773K,焼結時間5.4ksのような比較的低温,短時間において,相対密度が約91%になることがわかった.これらにより,湿式プロセスを用いた複合傾斜化工具作製プロセスの確立を目指す上で,実際の工具に使用されている組成を用いた場合についても,本法の適用に可能性が示されたものと考えられる.
周辺方言及び書写語からみたチベット語の記述的・歴史的研究

25年度は、1チベット語方言資料の収集、2チベット語西部方言に関する現地調査、3チベット語文献の講読・調査、4現地調査と文献研究により得られた成果のまとめ・発表を主に行った。以下にその詳細を述べる。1チベット語方言資料の収集に関しては、主に本研究に関わりのある、西部古方言および東北方言のものを収集した。特に夏季に行った北インドでの調査においては、現地の政府関係機関である「文化アカデミー」を訪れ、現地でしか入手できない貴重な西部方言やラダック文化に関する資料を入手できたことは幸いであった。2 2013年8月28から9月24日、2014年3月1日から3月14日の期間、北インド、カシミール地方においてチベット語西部方言の現地調査を行った。夏季にはバルティ下位方言が話されているヌブラ谷トゥルトゥク村において語彙と例文を収集した。語彙に関しては800語程度の基礎語彙を記録することができた。その他、ラダック下位方言についても昨年度に引き続き文法調査を進めた。3受け入れ研究者である星泉准教授主催の研究会(チベット語文語文法記述研究会)に参加し、中期チベット語文献「王統明鏡史」の読解と文法解釈を継続して行った。また、チベット文学研究会の研究会も定期的に開催し、チベット現代文学の翻訳・紹介を行った。4現地調査と文献研究により得られた成果のまとめ・発表に関しては「13.研究発表」に記したとおりである。(抄録なし)昨年度は、1チベット語方言資料の収集、2チベット語東北方言および東部方言に関する現地調査、3チベット語文献の講読・調査、4現地調査と文献研究により得られた成果のまとめ・発表を主に行った。特にBielmier氏らによって編纂されたComparative Dictionary of Tibetan Dialects(未公刊)の引用・データ使用許可を得られたことは幸いであった。2 2012年1月20から3月30日の間、中国青海省互助県においてチベット語東北方言(ホワリ下位方言)の調査を行った。華侃主編のアムド方言語彙集に収められた2121語の語彙調査、ホワリ方言の特有の語彙の調査、複文の例文調査などを行った。互助県における調査については書籍の形にまとめ中国にて出版を予定している。2011年4月22日から5月10日および、2011年8月11日から9月3日まではチベット語東部方言(カンゼ、チョネ下位方言)の文法調査を行った。3受け入れ研究者である星泉准教授主催の研究会(チベット語文語文法記述研究会)に参加し、中期チベット語文献バシェーの講読を行い、文法事項を検討した。さらに2011年7月23日から8月8日までロシア、サンクトペテルブルク、東洋写本研究所においてカラホト出土のチベット語仏教文献等の文献調査を行った。4現地調査と文献研究により得られた成果のまとめ・発表に関しては「13研究発表」記したとおりである。以下に、今年度行った研究実施内容を、1現地調査、2文献調査、3論文および口頭発表にわけて述べる。1現地調査中国青海省において3度の調査(2012年7月15日-8月25日,2012年12月22日-2013年1月5日,2012年12月2013年1月30日-2月7日)を行い、最初の2度の調査では、アムド・チベット語ホワリ方言およびゴロク方言の言語調査を行った。ホワリ方言については華侃(2002)に収録されている語彙2121語およびホワリ方言に特有の語彙を収集するともに、昨年度録音した民話の書き起こしとその分析を行った。ゴロク方言については牧畜関係語彙を中心に調査を行った。3度目の調査では、2)文献調査で述べる『王統明示鏡』というチベットの歴史書に関係する史跡を訪れ、翻訳に有益な情報を得ることができた。インド、ジャンム・カシミール州において1度の調査(2013年3月10日-3月31日)を行い、西部チベット語に属する下ラダック方言、バルティ方言、プリク方言の調査を行った。特に下ラダック方言に関しては824語の基礎語彙を集め、動詞形態論に関する文法調査も行った。2文献調査西部チベット語の各方言を中心に文献収集を行った。インド調査においてもラダック方言の辞書、教科書、ことわざ集、戯曲集などを入手することができた。毎週、東京外国語大学アジア・アフリカ言語文化研究所にて開催されているチベット語文語文法記述研究会(星泉准教授主催)において中期チベット語テキスト『王統明示鏡』の翻訳・文法事項の検討を行った。3論文および口頭発表論文に関しては140年以上前に記録されたホワリ方言を現在のホワリ方言と比較したもの、アムド・チベット語の文の構造に関するものなどを発表した。さらに、国際学会において3度の口頭発表を行った。

特に夏季に行った北インドでの調査においては、現地の政府関係機関である「文化アカデミー」を訪れ、現地でしか入手できない貴重な西部方言やラダック文化に関する資料を入手できたことは幸いであった。2 2013年8月28から9月24日、2014年3月1日から3月14日の期間、北インド、カシミール地方においてチベット語西部方言の現地調査を行った。夏季にはバルティ下位方言が話されているヌブラ谷トゥルトゥク村において語彙と例文を収集した。語彙に関しては800語程度の基礎語彙を記録することができた。その他、ラダック下位方言についても昨年度に引き続き文法調査を進めた。3受け入れ研究者である星泉准教授主催の研究会(チベット語文語文法記述研究会)に参加し、中期チベット語文献「王統明鏡史」の読解と文法解釈を継続して行った。また、チベット文学研究会の研究会も定期的に開催し、チベット現代文学の翻訳・紹介を行った。4現地調査と文献研究により得られた成果のまとめ・発表に関しては「13.研究発表」に記したとおりである。昨年度に予定していたアムド方言の語彙調査・文法記述、各チベット語方言資料の収集、論文・学会での発表を計画通りに遂行することができた。昨年度に予定していたアムド方言および西部古方言の語彙調査・文法記述、各チベット語方言資料の収集、論文・学会での発表を計画通りに遂行することができた。24年度は、23年度に行ったチベット語アムド方言の調査結果を論文、書籍などにまとめ、学会での発表を行う。さらに西部古方言の調査を開始する。チベット語文献の講読・調査や伝統文法の解読なども引き続き行う。25年度は、23年度および24年度に行ったチベット語アムド方言、西部古方言の調査結果を論文、書籍などにまとめ、学会での発表を行う。さらに西部古方言の調査を進め、チベット書写語や伝統文法との比較研究を行う。比較研究については特に接辞や接語の形態音韻的な交替現象や、動詞形態論に注目をする。(抄録なし)
非線型シュレーディンガー作用素のスペクトル解析に基づく超格子構造の解析

超格子の各種数学的モデルについて以下の結果を得た。連続モデルでは入射波と反射波の確率振幅の比と完全透過なエネルギー順位Eの関係に特異性、離散モデルではRT効果(Eと散乱波の位相変化の関係)の不成立を見出した。さらに離散モデルにおいて共鳴順位・埋蔵固有値が厳密に計算できることを示し、埋蔵固有値ならびに共鳴順位を保つ安定擬多様体を導入することでより深い解析を行なった。また応用として高次元量子ウォークを単体複体上に構築した。超格子構造とは江崎玲於奈の提唱による異種半導体の薄膜を積層させて製造される人造の構造物で、量子効果を用いた半導体デバイスの一種である。特定のエネルギーを透過または遮断する特性を持つ電子デバイスであり、透過域には真の透過域と準透過域が生じることが知られているが、その生成の原因は不明で、その制御は難しい問題となっている。本研究はこの超格子構造を数学的対象ととらえて、その特性を数学的に解析することにある。この問題は、数学的には一次元のシュレーディンガー方程式の逆散乱問題のひとつである。近年の代表者と共同研究者による計算から、超格子構造のスペクトル構造はそれを離散化したグラフ理論的モデルがより解析しやすいモデルになると分っている。本年度はこのグラフ理論的モデルのさらなる一般化を行ない、そのモデルのスペクトル構造を解析した。まず、このグラフ理論的モデルにおいて共鳴順位が数学的に厳密に計算できることが愛媛大学の野村祐司氏、昭和大学の樋口雄介氏との協力の下でみいだせた。共鳴順位の正確な導出は通常のモデルでは困難であり、解析的に求めることは不可能に近いが、このモデルは非常に扱いやすいことがわかってきた。また、電子デバイスとしての透過域はもっとも単純なモデルでは一次元トンネル現象に対応していて、完全透過するエネルギー順位は入射波と透過波の位相と強く関係する(RT効果、完全透過する場合との位相差は円周率の整数倍になる)ことが知られている。このモデルの離散化した場合を調べることは自然な問題である。素朴には、離散化しても位相差は円周率の整数倍になると期待されるが、実はそうではないということを見い出した。さらには連続版では単純な一様ポテンシャル障壁の場合であってさえも共鳴順位を解析的に求めることはできないが、一様な2点ポテンシャルによる離散版では共鳴順位を解析的に求めることに成功した。超格子構造とは、江崎玲於奈の提唱による異種半導体の薄膜を積層させて製造される人造の構造物で、量子効果を用いた半導体デバイスの一種である。本年度の研究では次のような成果が得られた。この透過域はもっとも単純なモデルでは一次元トンネル現象に対応し、完全透過するエネルギー順位は入射波と透過波の位相と強く関係することが知られている。これを超格子構造に応用するために、入射波と反射波の確率振幅の比と完全透過なエネルギー順位との関連を調べ、ある種の特異性(不連続性)を見出せた。また近年の計算から、超格子構造のスペクトル構造はそれを離散化したグラフ理論的モデルがより解析しやすいモデルになると分っている。さらには、このグラフ理論的モデルにおいて、共鳴順位が数学的に厳密に計算できることが愛媛大学の野村祐司氏、昭和大学の樋口雄介氏との協力の下で示すことができた。共鳴順位の正確な導出は通常のモデルでは困難なことがほとんどではあるが、このモデルは非常に扱いやすいことがわかってきた。本年度はこのグラフ理論的モデルのさらなる一般化を行ない、そのモデルのスペクトル構造を解析し、さらには量子ウォークへの応用を行なった。まず、このグラフ理論的モデルにおいて共鳴順位が数学的に厳密に計算できることを愛媛大学(現兵庫県立大学)の野村祐司氏、昭和大学の樋口雄介氏との協力の下でみいだしていたが、その背景にあるリーマン面の構造について新規の知見を得た。

平成25年度には離散化しても位相差は円周率の整数倍になるという素朴な期待が裏ぎられることを見出していたが、実はその理由が離散化よりもむしろ点相互作用の効果であることがあらたにわかった。加えて量子ウォークの一般化の研究も、東北大学の瀬川悦生氏、統計数理研究所の松江要氏とすすめている。超格子構造とは異種半導体薄膜の積層で製造される人造の構造物で、量子効果を用いた半導体デバイスの一種である。特定のエネルギーを透過または遮断する機能を持つ電子デバイスであるが、透過域には真の透過域と準透過域が生じる難点がある。準透過域の生成の原因は不明で、その制御は難しい問題である。本研究はこの超格子構造を数学的対象ととらえてその特性を数学的に解析することにある。この問題は数学的には一次元のシュレーディンガー方程式の逆散乱問題のひとつであり、近年の代表者と共同研究者による研究から、超格子のスペクトル構造はそれを離散化したグラフ理論的モデルがより解析しやすいモデルになると分っている。本年度はこのグラフ理論的モデルのスペクトル構造、とくに埋蔵固有値ならびに共鳴順位の構造の解析、量子ウォークへの応用を行なった。まず、このグラフ理論的モデルにおいて埋蔵固有値ならびに共鳴順位が数学的に厳密に計算できることを兵庫県立大学の野村祐司氏、昭和大学の樋口雄介氏との協力の下で示して、さらには埋蔵固有値のなす安定擬多様体とも呼ぶことのできる構造を発見し新規の研究領域を開拓できた。この構造は本質的にはグラフ理論モデル固有のものではなく、もっと一般的な点相互作用の量子力学モデルでも存在すると期待され、さらなる研究の進展がめざせる。また超格子構造の完全透過はもっとも単純なモデルでは一次元トンネル現象に対応し、この散乱現象にもとづく新デバイスとしての量子ウォークの研究に結びつけることが可能で、逆に量子ウォークの研究成果の量子デバイスへ応用もすでに世界的に始まっている。この応用の基盤となってるのは現在のところ1次元の量子系に限定されているが、東北大学の瀬川悦生氏、統計数理研究所の松江要氏との協働で多次元化の研究を行ない、単体複体上の量子ウォークを構成し、その成果が専門誌に掲載された。超格子の各種数学的モデルについて以下の結果を得た。連続モデルでは入射波と反射波の確率振幅の比と完全透過なエネルギー順位Eの関係に特異性、離散モデルではRT効果(Eと散乱波の位相変化の関係)の不成立を見出した。さらに離散モデルにおいて共鳴順位・埋蔵固有値が厳密に計算できることを示し、埋蔵固有値ならびに共鳴順位を保つ安定擬多様体を導入することでより深い解析を行なった。また応用として高次元量子ウォークを単体複体上に構築した。研究実績の概要に述べた通り、複数の結果を得ており、これらの結果について、研究集会「量子系の数理と物質制御への展開」(東北大学)ならびに「多様体・格子・グラフ上のシュレーディンガー方程式のスペクトル・散乱理論」(数理解析研究所で研究会)やその他の研究集会で講演を行なった。昨年度、RT効果、すなわち完全透過なエネルギー順位と入射波と透過波との関連について、入射波と反射波の確率振幅の比と完全透過なエネルギー順位の間にある種の特異性を見出したが、そのさらに詳しい解析として、離散版の解析を行い、従来のモデルは不可能だった共鳴順位の解析的な導出に成功した。
高反応性脂質アルデヒド代謝酵素を標的とした肺がんアジュバント療法剤の開発

本研究において、肺がん細胞のシスプラチン(CDDP)耐性に伴って高反応性脂質アルデヒド解毒酵素の一つであるアルドケト還元酵素(AKR) 1B10が高発現することを見出した。また、CDDP処理は一酸化窒素産生を亢進し、それがAKR1B10発現機序に関わると推察された。さらに、AKR1B10阻害剤での前処理は肺がん細胞のシスプラチン耐性化を克服したことから、本阻害剤は肺がんのCDDP治療におけるアジュバント療法剤として有効であることが示唆された。ヒト非小細胞肺癌A549細胞をシスプラチン(CDDP)含有培地中で培養することによって5 microM CDDP耐性株(CDDP-R)を樹立した。CDDP-R中の6種のアルドケト還元酵素(AKR)(1A1、1B1、1B10、1C1、1C2と1C3)の発現量を半定量PCR法にて測定して非耐性A549細胞と比較したところ、耐性化に伴う3種の酵素(AKR1B10、AKR1C1とAKR1C3)の発現量増加が見られ、その中でもAKR1B10の発現上昇が顕著であった。また、耐性化によるAKR1B10発現量の増加はウェスタンブロット分析およびピリジン-3-アルデヒド還元活性においても確認された。未処理のCDDP-Rの核中Nrf2量とNrf2遺伝子ヘムオキシゲナーゼ1発現量はどちらもA549細胞よりも著明に多かったことから、CDDP耐性化に伴うAKR1B10の発現上昇はNrf2の異常活性化に起因すると推察された。A549細胞のCDDP感受性は、AKR1B10の過剰発現によって低下し、AKR1B10 siRNAによる発現抑制やその特異的阻害剤オレアノール酸での前処理によって有意に高まったことから、AKR1B10は肺癌細胞のCDDP耐性化に関わる主要因であると示唆された。CDDP-Rの脂質由来反応性アルデヒド(4-ヒドロキシノネナールと4-オキソノネナール)還元能は非耐性細胞よりも高かった。また、AKR1B10の過剰発現は両反応性アルデヒドの細胞毒性に対する感受性を低減した。さらに、酸化ストレス依存性アポトーシス機序に関わる小胞体ストレスのマーカータンパク質(sXBP1とCHOP1)のCDDP処理による増加は、耐性化やAKR1B10過剰発現によって抑制された。以上より、AKR1B10の高発現は細胞の抗酸化能を高めることによって肺癌細胞のCDDP耐性化を促進すると考えられた。平成25年度の研究時に樹立した肺がんA549細胞のシスプラチン(CDDP)耐性株とその非耐性親株を用いた検討において、肺がん細胞のCDDP耐性化に一酸化窒素(NO)の産生亢進とそれに伴うプロテアソーム活性化やアルドケト還元酵素(AKR)1B10の発現誘導が関わることを示唆した。また、NOとスーパーオキサイドアニオンから非酵素的に生成するパーオキシナイトライトはNrf2を著明に活性化することを推察した。CDDP耐性化A549細胞はいくつかの抗がん剤に対して交叉耐性を示し、それはドキソルビシン、マイトマイシンCや5-フルオロウラシルなど酸化ストレス誘導を抗がん作用の一序とする抗がん剤において顕著であった。また、当研究室で今までに見出した2種のAKR1B10高選択的阻害剤での処理は本耐性細胞のCDDP感受性を著明に高めたことから、AKR1B10阻害剤は肺がん細胞のCDDP耐性克服効果を持つことが示唆された。シスプラチン(CDDP)耐性化に伴うグルタチオン量の変動を調べたところ、CDDP耐性肺がんA549細胞中の総グルタチオン量は非耐性細胞よりも多かった。そこで、グルタチオン生合成の律速酵素であるγ-グルタミルシステイン合成酵素の遺伝子発現量をPCR法にて調べたところ、CDDP耐性化による顕著な増加が認められた。また、CDDP耐性化はグルタチオン還元酵素活性とグルタチオン転移酵素活性も高めたことから、肺がん細胞のCDDP耐性化はAKR1B10のみならず、グルタチオンの生合成や代謝に関わる酵素の発現量や活性を高めることによって抗酸化能を亢進させると考えられた。A549細胞のCDDP処理はミトコンドリア膜タンパク質Bcl-2の発現量の減少とカスパーゼ(カスパーゼ9とカスパーゼ3)の活性化を誘起したが、それらの変動はCDDP耐性細胞ではほとんど見られなかった。また、CDDP耐性細胞へのAKR1B10阻害剤の添加はそれらの細胞死マーカーの変動に対するCDDP感受性を著明に高めた。さらに、CDDP耐性化は細胞周期の遅延、特にG2/M期の延長を引き起こしたが、AKR1B10阻害剤の添加はそれを有意に抑制した。これらのことから、CDDP耐性化に伴うAKR1B10の発現上昇はCDDPによる肺がん細胞傷害作用を減弱する主要酵素であることが示唆された。