hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
Anti-kaonが深く束縛された原子核の研究

私は「K^-中間子が束縛された原子核(以下K原子核)」を、反対称化分子動力学法により系統的に調べている。KN相互作用はアイソスピン0のチャネルにおいて非常に強い引力であるため、K^-は核内に非常に深く束縛されると考えられる。その結果主な崩壊チャネル(Σπチャネル)が閉じ、K原子核はdiscreteな状態として存在可能となる。K^-が周囲の核子を強く引き寄せ、高密度状態が核内に生じると予想される。また近年、岩崎氏(理研)らにより、二つのK原子核(後にストレンジ・トライバリオンと呼ばれる)、ppnK^-(K^-が^3Heに束縛されたK原子核)、ppK^-(同じく^3Hに束縛)が発見された。更には永江氏(KEK)らにより、ppK^-(二つの陽子にK^-が束縛)も発見されて、理論・実験共に非常にホットな段階にある。これら実験で見つかった状態は、私の予想より深く束縛していた。昨年度の研究では、この差を説明するにはKN相互作用が14%程度元のものより強くすることが必要であった。今までの研究では相互作用に状態依存性を考慮していなかったが、W.Weise氏(ミュンヘン工科大)との共同研究により、p波型のKN相互作用が重要である可能性を指摘した。p波型相互作用は微分を持つため、我々が今まで指摘してきたように、K原子核が高密度状態であれば、非常に大きな寄与を及ぼす。その結果、実験で観測されたほどの非常に深い束縛状態が形成されていると考えられる。私はK^-中間子が束縛された原子核(以下K原子核)を調べている。I=0 KN相互作用が非常に強い引力であるため、K^-は核内に非常に深く束縛され、その結果主な崩壊チャネル(Σπチャネル)が閉じ、discreteな状態が存在可能であると考えられる。しかもK^-が周囲の核子を強く引き寄せ、高密度状態が核内に生じると予想される。K原子核を適切に扱うように改善した反対称化分子動力学法(AMD)を用い、軽いK原子核(一つのK^-が束縛)を系統的に調べてきた。その結果大抵の軽い核でK^-は100MeV程度束縛され、高密度な状態(通常核密度の4.58倍)が現れることを、私はこれまでに確認していた。今年度新たに調べたことは以下の4点である。1)二つのK^-が束縛された原子核K凝縮やstrangequark matterとの繋がりから、複数個のK^-を含む原子核は興味深い。そこで二つのK^-が入った場合を調べた。^3Heの場合、やはりK^-一つ当たりは100MeV束縛された。しかし一つの場合に比べ、より原子核は収縮し、より高密度であった。2)極端に陽子過剰なK原子核単純に考えると、陽子が多い方がI=0のKN相互作用は多くなる。そこで通常は束縛しない、陽子のみの系にK^-が入った場合を考えた。陽子3コや4コの中にK^-を入れると、100MeV近く束縛するものの、Σπチャンネルが閉じるほど深くは束縛せず、崩壊幅は大きかった。3)少し大きめのK原子核:^<11>CにK^-が入った場合この場合も今まで同様、120MeVほどK^-は束縛され、通常密度の5倍近くの高密度が現れた。K^-は原子核の中心に位置し、^<11>Cを構成する3つのクラスター(二つの^4He及び^3He)全てを引き寄せていた。^3He+K^-の励起状態(J^π=3/2^-、T=1)は80MeVしか束縛せず、Σπthresholdより上であった。^<11>C+K^-では二つの励起状態(J^π=1/2^+、T=0及びJ^π=1/2^+、T=1)を得たが、供にΣπthresholdより深く束縛した。二つの状態は同じスピン・パリティだがアイソスピンが異なっており、それに伴い構造が全く異なっていた。T=0状態はクラスター的な構造をしているのに対し、T=1はシェル的な構造をしており、興味深い。昨年、岩崎氏(理研)らにより、二つのK原子核(後にストレンジ・トライバリオンと呼ばれる)、ppnK^-(K^-が^3Heに束縛されたK原子核)、pnnK^-(同じく^3Hに束縛)が発見された。我々の予想通り、これらは非常に深く束縛していたが、1、ppnK^-は我々の予想以上に深く束縛。我々の計算では120MeV束縛に対し、実験値は170MeV。2、当初予想していなかったppnK^-がppnK^-よりも深く束縛。(195MeV)という相違点があった。我々はこれらの点を以下のように解釈した。

1、高密度であるため相対論的効果が重要になる。またKN相互作用自体が変化している可能性が考えられる。これらを考慮し、私の計算では僅か14%程度KN相互作用が強くなっているとすれば、実験値を説明できる。2、pnnK^-の核子系は単純な(0s)^3配位ではなく、(0s)^2(0p)であると考えられる。一つの核子をp軌道に上げることでKN相互作用の大きな引力をより稼ぐことが可能となる。p軌道の核子は核子間LS力による引力を感じ、更にこの状態は深く束縛することができる。しかも高密度であるためLS力の寄与は非常に大きい。こうしてpnnK^-はppnK^-より深く束縛していると考えられる。私は「K^-中間子が束縛された原子核(以下K原子核)」を、反対称化分子動力学法により系統的に調べている。KN相互作用はアイソスピン0のチャネルにおいて非常に強い引力であるため、K^-は核内に非常に深く束縛されると考えられる。その結果主な崩壊チャネル(Σπチャネル)が閉じ、K原子核はdiscreteな状態として存在可能となる。K^-が周囲の核子を強く引き寄せ、高密度状態が核内に生じると予想される。また近年、岩崎氏(理研)らにより、二つのK原子核(後にストレンジ・トライバリオンと呼ばれる)、ppnK^-(K^-が^3Heに束縛されたK原子核)、ppK^-(同じく^3Hに束縛)が発見された。更には永江氏(KEK)らにより、ppK^-(二つの陽子にK^-が束縛)も発見されて、理論・実験共に非常にホットな段階にある。これら実験で見つかった状態は、私の予想より深く束縛していた。昨年度の研究では、この差を説明するにはKN相互作用が14%程度元のものより強くすることが必要であった。今までの研究では相互作用に状態依存性を考慮していなかったが、W.Weise氏(ミュンヘン工科大)との共同研究により、p波型のKN相互作用が重要である可能性を指摘した。p波型相互作用は微分を持つため、我々が今まで指摘してきたように、K原子核が高密度状態であれば、非常に大きな寄与を及ぼす。その結果、実験で観測されたほどの非常に深い束縛状態が形成されていると考えられる。
理科教育の内容とその配列に関する基礎的・実証的研究

本研究の目的は,今後のわが国の理科の教育課程における指導内容とその配列を決定する諸要因を実証的に調べるとともに,指導内容の選択や配列の基本モデルを作成し,今後の理科の教育課程における指導内容とその配列について提言を行うものであり,そのため次の2つの研究を行った。(1)諸外国の理科カリキュラム内容の比較研究(2)わが国の新しい理科カリキュラムの中で児童・生徒の理解が困難な内容を明確にし,どのような指導法が効果的であるかに関する研究それぞれの研究の成果の概要を報告する。(1)諸外国の理科カリキュラム内容の比較国際教育到達度評価学会(IEA)が1970年,1983年,1995年に実施した第1回から第3回までの「国際理科教育調査」(第3回は「国際数学・理科教育調査(TIMSS)」)においては,参加国の理科カリキュラムの内容について比較調査を行った。第1回調査と第2回調査においては,理科の内容を53項目に分類し,その内容の重要度を参加各国で調べ,経年変化を調べているが,調査対象学年である10歳児(第5学年),14歳児(第9学年),大学進学直前の高等学校での理系科目履修者の3学年のみの調査であるため,過去の様子を知る参考データとして位置づけられよう。第3回調査では78項目について中等教育終了までの全学年で調べているが,わが国を中心とした詳細な分析は行われていない。そこで本研究では,それらのデータをもとに,わが国を中心とした詳細な分析を行った。(2)わが国の中学生の理科の内容に対する理解度やつまずきの実態平成13年度に全国から無作為に抽出した中学校500校の理科主任に対して,旧学習指導要領における中学校理科の内容について教師の指導の難易や生徒の理解の難易等についてアンケート調査を実施した。回収率は40%であった。
水生動物保護を目的とした電気スクリーンの行動生理学的研究

(1)カダヤシ,モクズガニ,マルタニシを供試個体とし,感電反応の誘発における個体サイズ,水温の影響について調べた。<サイズの影響>感電反応を引き起こす刺激電圧閾値には,個体サイズによる有意な変化は見られなかった。電界内の個体の向きによる電圧閾値には有意差が認められ,陰極に吻端(中枢)を向ける場合で閾値は最下点を示した。<水温の影響>水温16-23°C,26-28°Cの両条件での感電反応閾値には有意な差は見られなかった。(2)供試魚にカダヤシを用い電気刺激にともなう運動を1/400秒間隔で撮影分析した結果,刺激後の運動を3過程に分けることができ,当初発現する陽極・陰極での筋収縮は電気刺激にともなう強制収縮であり,後の陽極側の収縮が自発運動であることが示された。最終的に引き起こされる自発運動でも刺激後10ms以内に発現したことにより,電気刺激に対する反応行動は,単純な神経回路を介する反射運動であること,魚体運動解発の鍵が陰極で生じる強制的筋収縮であることが強く示唆された。(3)電気刺激により発生する個体への損傷は,高電圧(電流)刺激により,カダヤシで鰓の充血,モクズガニで鋏や脚の脱落,マルタニシで急激な収縮によって貝殻と蓋に触覚をはさみ,切断してしまう,等の事例が観察された。1.直流電場内における魚類と甲殻類の挙動を水槽実験によって調べ,以下を明らかにした(1)陽極への走電性閾値はアユ,コイ,ニジマスで0.1V/cm,ザリガニで0.3V/cm(2)麻痺閾値はアユ0.4V/cm,,コイ0.5V/cm,ニジマス0.3V/cm,ザリガニで0.3V/cm2.パルス電戟を刺激とした場合は(1)感応閾値はパルス幅と電圧に関係するが,魚類ではパルス幅1ms以上で,ザリガニでは1ms以上では電圧に依存しない(2)電戟を与えられると魚の陽極側の筋肉が収縮し,これが走電性と関わる(3)魚が陰極側を向くと閾値が低くなり(0.1V/cm),陽極側と電場に直角に向いた場合の閾値は等しい(0.5-6V/cm)(4)ザリガニの電戟感応閾値は,電流に並行に位置すると0.1V/cm,電流に直角に位置すると0.2V/cm(1)カダヤシ,モクズガニ,マルタニシを供試個体とし,感電反応の誘発における個体サイズ,水温の影響について調べた。
集合の演算とそのロバスト制御系のCADへの応用に関する研究

ロバスト制御は、制御系の不確かさなどを許容する制御として注目を集め盛んに研究されているが、それらの不確かさの表現法および評価方法自体については、あまり研究されていない。本研究では、与えられたデ-タが、ある1点として与えられるのではなく、その点を含むある集合を指していると考える立場から研究を行った。不確かさ表す集合のクラスとしては、凸多角形からなる集合を用いた。1.ロバスト制御系の安定解折に関する研究。(1)フィ-ドバック制御系の安定性は、還送差行列の行列式を解折することによって行える。本研究では、集合の演算と写像定理に基づく方法を融合した方法を開発した。これにより、計算時間の短縮と集合の演算の不確かさの拡大を防ぐという2つの目的を達成することができた。(2)対象とする制御系の状態方程式が与えられている場合には、周知のようにリアプノフの方法を用いて安定解折を行うことができる。本研究では、凸多面体を求めるアルゴリズムを利用してリアプノフ関数を計算機によって自動的に構成するという問題についても検討した。2.ロバスト制御系の設計法の開発。集合の演算と写像定理に基づく方法を融合した方法を用いて逐次帰還差法を実行する方法を開発した。この方法は、(1)各ル-プの制御器を独立に設計できること(2)保全性を保証する制御器を設計できることなどの特長を有している。3.CADシステムの開発。上に述べたロバスト逐次帰還差法に基づくCADシステムの開発を行った。また、多変数系のゲイン余有の算出を行うためのプログラムのインプリメンテ-ションも行った。これを用いることによりロバスト性の程度などもより細かく検討できる。本年度は、集合の演算とそのロバスト制御への応用の理論的検討とCADのための支援道具の開発を目的として研究を進め以下のような成果を得ることができた。1.本研究では、データが不確かさを持つということを、データが1点ではなくある集合として与えられるという考えに立ち、集合に対する演算を導入することによって、不確かさの伝搬の度合を評価することを提案した。不確かさを表す集合のクラスとしては、計算の容易さと不確かさの表現能力の高さの2つの観点から、凸多角形で表現される集合のクラスを採用することが妥当であるという結論を得た。2.凸多角形の集合に対する和、積、逆元の概念を導入し、その計算法を示した。これらの演算を導入するとともに凸包問題に対する計算幾何学の最近の成果を取り入れることにより、不確かさの伝搬の度合を高速に評価することができるようになった。このことにより、従来の方法では、計算不可能といえるような計算時間を必要としていた問題も比較的短時間で解くことが可能になった。3.不確かさを有する多変数系に対する設計法の一つとして、逐次帰還差法と類似の方法が適用できることを示した。この方法は、逐次ループを閉じながら新しい開ループ伝達関数を計算する際に、計算の途中では逆元を用いない方法で、逆元を用いることによる不確かさの度合の増大を避けることができる。また、最後の段階で逆元を用いる他は、集合の和と積だけを行えばよいので、2.で述べた方法を用いることにより、計算の手数を大幅に減少させることができる。4.CADの支援道具の開発に関しては、本年度に購入した設備を用いて、凸包を求めるためのGrahamのアルゴリズム等のインプリメンテーションが完了し、次年度のCADシステム開発の基礎ができた。平成元年度における研究は、研究計画に沿った形で順調に進展し、以下に示すような成果が得られた。1.ロバスト制御系の安定解析(1)フィ-ドバック制御系の安定性は、帰還差行列の行列式を計算することによって解析できる。

従来写像定理を用いることによってこれを計算する方法が提案されていたが、計算時間がかかりすぎるという問題点があった。そこで、昨年度は集合の演算を用いて計算する方法を提案し時間的な問題は解決できたが、不確かさを拡大し過ぎるという問題点が生じた。今年度は、集合の演算と写像定理に基づく方法を融合した方法を開発した。これにより、計算時間の短縮と集合の演算の不確かさの拡大を防ぐという2つの目的を達成することができた。(2)対象とする制御系の状態方程式が与えられている場合には、周知のようにリアプノフの方法を用いて安定解析を行うことができる。この方法を実際に応用する場合の問題点は、いかにしてリアプノフ関数を構成するかということである。本研究では、凸多面体を求めるアルゴリズムを利用してリアプノフ関数を計算機によって自動的に構成するという問題についても検討した。2.ロバスト制御系の設計法として、昨年度提案した逐次帰還差法と類似の方法に上で述べた集合の演算と写像定理に基づく方法を融合した方法を用いることによって改良を行った。この方法は、(1)各ル-プの制御器を独立に設計できること(2)保全性を保証する制御器を設計できることなどの特長を有している。3.CADシステムの開発に関しては、昨年度行った支援道具の開発成果を生かし、上に述べたロバスト逐次帰還差法に基づくCADシステムの開発を行った。また、多変数系のゲイン余有の算出を行うためのプログラムのインプリメンテ-ションも行った。これを用いることによりロバスト性の程度などもより細かく検討できる。
胸部大動脈壁バイオメカニクスの局所定量的評価法の開発

本研究の目的は、超音波断層装置による大動脈壁の力学的特性の定量的評価システムを開発し、大動脈瘤患者の個々の病像に応じた動脈瘤破裂の危険性や手術適応について客観的指標を確立することである。科学研究費の交付期間内の具体的な目的としては、血管内超音波法(IVUS)および経食道心エコー法(TEE)装置により得られた、超音波のRF信号を解析し、大動脈壁の局所弾性特性を計測することである。中心周波数40MHzのIVUS装置から出力されるRF信号をサンプリング速度500MSa/sのアナログ/デジタル(A/D)変換ボードで、また、同時に心電図および冠動脈内圧を10kSa/sのA/D変換ボードで、同一のワークステーションに取り込み保存した。隣接するフレーム間の同一ライン上におけるRF信号の相関と変位を計算し、相関が高い部分が血管壁であると言うアルゴリズムにより、血管壁の自動抽出を行い、またIVUSの1回転に要する時間が33msであることから変位距離を33msで除すことで組織の運動速度を計算し、血管壁のある部分の組織の運動速度分布をTissue Velocity Imagingと名づけ表示した。また、中心周波数47MHzのTEEにより手術中に得られた下行大動脈の短軸像を心電図および血圧と同時にデジタル保存し、隣接するフレーム間の相互相関係数を2次元で計算することにより、局所の2次元ベクトルを計算した。IVUSでは冠動脈アテレクトミーによる摘出組織との対応、TEEでは手術摘出組織との対応を検討したところ、血圧変動による局所血管壁の受動的な運動が摘出組織の種類およびマクロファージなどの炎症性細胞の出現に密接に関係していることが示された。この研究成果により超音波を応用した大動脈瘤壁バイオメカニクスの高精度計測の有用性が示された。大動脈瘤のバイオメカニクスの計測は、これまで主に大動脈瘤内部の血流情報からのアプローチであり、大動脈壁の厚みや弾性は均一として計算されてきた。しかし実際には、大動脈壁の硬さなどの機械的特性は不均一であり、大動脈瘤の進展や破裂を予期するには、大動脈壁の特性を計測する必要がある。本研究の目的は、臨床応用が可能な、超音波による大動脈壁の機械的特性の計測システムを構築し、その妥当性について動物実験を用いて検討することである。具体的には、超音波の強度情報および位相情報の解析により、通常の臨床超音波診断の10倍以上の情報量を解析するシステムを作成することである。平成15年度には、計測システムの構築を主眼においた研究を行った。臨床診断用超音波装置から反射波のRadio frequency(RF)信号を取り出し、ワークステーションに保存した。このRF信号データから、通常の超音波画像を作成すると同時に、距離依存性の超音波減衰を自動補正するアルゴリズムによるIntegrated Backscatter Imagingを作成した。また、隣接するフレーム間の同一部位のRF信号の相関と変位を計算し、相関係数O.7以上の部位の1/30秒間の変位を、組織の移動速度として、Tissue Velocity Imagingと名づけた。さらに、冠動脈内圧の差と組織速度の空間変位から血管壁内のひずみを計算し、Tissue Strain Imagingも作成した。本システムにより、種々の超音波画像を評価したところ、ハードプラークではひずみがほとんど認められないのに対し、ソフトプラークではひずみが大きく、また、心周期によりひずみ分布が大きく異なることが示された。平成15年度の研究成果により、大動脈壁のバイオメカニクス計測システムとしての有用性が示された。

科学研究費の交付期間内の具体的な目的としては、血管内超音波法(IVUS)および経食道心エコー法(TEE)装置により得られた、超音波のRF信号を解析し、大動脈壁の局所弾性特性を計測することである。中心周波数40MHzのIVUS装置から出力されるRF信号をサンプリング速度500MSa/sのアナログ/デジタル(A/D)変換ボードで、また、同時に心電図および冠動脈内圧を10kSa/sのA/D変換ボードで、同一のワークステーションに取り込み保存した。隣接するフレーム間の同一ライン上におけるRF信号の相関と変位を計算し、相関が高い部分が血管壁であると言うアルゴリズムにより、血管壁の自動抽出を行い、またIVUSの1回転に要する時間が33msであることから変位距離を33msで除すことで組織の運動速度を計算し、血管壁のある部分の組織の運動速度分布をTissue Velocity Imagingと名づけ表示した。また、中心周波数47MHzのTEEにより手術中に得られた下行大動脈の短軸像を心電図および血圧と同時にデジタル保存し、隣接するフレーム間の相互相関係数を2次元で計算することにより、局所の2次元ベクトルを計算した。IVUSでは冠動脈アテレクトミーによる摘出組織との対応、TEEでは手術摘出組織との対応を検討したところ、血圧変動による局所血管壁の受動的な運動が摘出組織の種類およびマクロファージなどの炎症性細胞の出現に密接に関係していることが示された。この研究成果により超音波を応用した大動脈瘤壁バイオメカニクスの高精度計測の有用性が示された。
軌道の秩序と揺らぎの研究総括

本研究は,「軌道秩序(軌道整列)」及び「軌道の揺らぎ」をキーワードにして,2p電子,3d電子,4fならびに5f電子系に至るまで横断的に研究を遂行することにより,軌道自由度のもたらす新しい物性を明らかにした。さらに,未知の要素が多い軌道自由度を積極的に制御して,新しい物性をもたらす物質も開発した。特にMgB2における高温超伝導の発見とその基礎的物性解明が特筆される。この物質では,シグマ軌道とパイ軌道という性質の異なる電子軌道が存在することが本質的であることを明らかにした。MgB2については,大型単結晶の作成など,本領域の終了までには解決できなかった問題があるものの,研究領域としては将来性のある重要課題を提起し,先導的な役割を果たすことができた。一方,磁性元素を含まない高温強磁性体の海外での報告を受けて,その詳細な検証と新物質CaB2C2を報告したが,Fe不純物の効果を排除できてはいない。f電子に関する成果としては,CeB6およびその関連物質の特異な軌道秩序と物性,ウラニウム化合物の隠れた秩序と軌道秩序の関連,自発的に低次元化する系Yb4As3とその関連物質の物性を明らかにしたことなどが挙げられる。計画研究以外の研究者にも公開する形の国内研究会を,年度毎に行ったほか,MgB2の発表後には速報研究会を組織した。また2002年には仙台で国際会議を開催した。国内外から150人程度の参加者を得て質の高い議論が続き,非常な盛況であった。この会議の議事録は,日本物理学会のJournal of the Physical Society of Japanの補遺として刊行された。本研究領域の採択が内定した後,総括班では9月4日に計画研究の進め方について打ち合わせる会合を持った。研究の進め方については,おおむね申請書類作成時の方針に従って行なうことを決定した。即ち,重点的に選んだ物質について,純良試料を作成し,各研究グループによる総合的測定および理論研究との有機的連携を図ることである。申請後に新しい高温強磁性体Ca_<1-x>La_xB_6の発見が欧米のグループによって報告され,今までの常識を破る興味ある性質が見出されていることから,この系も重点的な研究対象に加えることにした。平成11年度は既に半分経過しているため,必要な設備を早急に導入することも確認した。計画研究以外の研究者にも公開する形の第1回の研究会を,2000年の1月6日から8日まで東北大学において行なった。インターネットの普及に鑑み,新しい試みとして研究会の案内は郵送文書によらず,電子メールと本研究領域のホームページによって行った。このために立ち上げたホームページには非常に多くのアクセスがあり,2月の下旬で1478件にのぼっている。公開研究会の登録参加者は138名,発表研究数は93と多数であり,我々の研究テーマが一般の強い関心に支えられていることを実感した。この研究会の講演要旨は,ニュースレターの第一号として印刷し,各方面に配布した。さらに,研究発表をより詳しく英文報告にまとめた冊子を現在印刷中である。この冊子は,総ページ数がほぼ290ページにのぼる。・本年度の研究計画策定総括班では2000年5月の下旬に本年度の計画研究の進め方について打ち合わせる会合を持った。昨年と同様に重点的に選んだ物質について,純良試料を作成し,各研究グループによる総合的測定および理論研究との有機的連携を図ることを確認した。高温強磁性体Ca_<1-x>La_xB_6については,引き続き重点的な研究対象に据えることにした。・中間ヒアリング9月に中間ヒアリングが行われた。この機会に,各班の成果をまとめる文書を作成した。

その際,本領域によって新しく見いだされた強磁性物質CaB_2C_2も重点的に研究することを確認した。ヒアリングの評価がAとなったことで,今までの方針を継続して一層の展開を図ることにした。・公開研究会計画研究以外の研究者にも公開する形の第2回の研究会を,2001年の1月に東北大学において行なった。公開研究会の参加者は100名以上,発表研究数は約90と多数であった。この研究会の講演要旨は,ニュースレターとして印刷し,各方面に配布した。さらに,研究発表をより詳しくまとめた英文報告を現在印刷中である。・国際会議の企画と準備2001年度に開催する国際会議の概要を策定した。国外からの招待講演者として,著名な物理学者10余名の参加承諾を得た。経費を有効利用するために,できるだけインターネットを活用することにし,サーキュラーなどに郵便は用いないことにした。本領域のホームページにアクセスすると,必要な会議の情報が得られ,参加登録手続きができるように整備した。・ホウ化物に関する緊急研究会主催本領域の研究から新しい超伝導体MgB_2と新しい強磁性体CaB_2C_2の発見がなされたので,ホウ化物の新物性を集中的に議論する研究会を2001年5月12日,13日に青山学院大学で開催した。講演は依頼講演と公募講演からなり,2日間にわたって100人以上の参加者が活発な討論を行なった。・国際会議の開催2002年9月11日から14日に仙台で国際会議を開催した。会議の企画・運営は東北大学の実行委員会が実働部隊となり,総括班の意見をフィードバックしながら行なった。国外からの招待講演者として,著名な物理学者10余名の参加をはじめ,国内外から150人程度の参加者を得た。会議は,本特定領域の研究トピックを中心に口頭講演28,ポスター127の発表が行なわれ,非常に盛況であった。発表された論文で,レフェリーの審査に合格したものを議事録に収録することにした。この会議の議事録は,本年度中に日本物理学会のJournal of the Physical Society of Japanの補遺として刊行される。・取りまとめと成果公開の準備本領域で3年間行なわれた研究を,次年度に取りまとめるための準備を行なった。特に,一般の関心が高いホウ化物MgB_2の超伝導を中心にして,「大学と科学」の公開シンポジウムにも申請を行なっている。・研究のまとめと経過報告書の作成本特定領域研究の主な成果をまとめ,経過報告書を作成した。主な項目は,MgB2における高温超伝導の発見とその基礎的物性解明,磁性イオンを含まない低密度キャリアー化合物の高温強磁性,CeB6およびその関連物質の軌道秩序と物性,ウラニウム化合物の軌道秩序と電子構造,自発的に低次元化する系Yb4As3とその関連物質などである。特に,MgB2は基礎物理学と応用の両面で,きわめて活発に研究が行われるようになった。本領域のはじめの計画にはなかった課題に,臨機応変に取り組んだことが成功した。・取りまとめ研究会開催平成15年1月11日-12日に,本領域の計画研究メンバーを中心に仙台で公開研究会を行った。本領域の研究成果を総括すると共に,今後の発展方向を探った。
析出強化規則合金の組織変化に対する弾性効果の追究

本研究は金属間化合物の組織形成過程を種々の合金系で調査し、組織形態の静的および動的安定性に対する弾性拘束の影響について、実験および理論の両面から追究した成果である。本研究にて得られた結果は以下のようにまとめられる。1.粒子成長の遅滞現象を実験的に確認したNi-Al-Ti合金系について、具体的に組織分岐理論を適用し、Bifurcation diagramを理論的に算出した結果、粒子成長の遅滞現象が観察された粒子サイズの実験値と理論的導かれたサイズが非常に良い一致を示した。従来、組織分岐理論は組織形態の分岐に対する定性的な理論と考えられがちであったが、本理論が条件によって定量性を有することが明らかとなった。2.Ni-Al-Ti合金のγ'母相中におけるγ不規則粒子の、粒子サイズ増加に伴う安定形状の変化を実験的に決定するとともに、理論的に粒子の平衡形状を算出した結果、両者は定量的に非常に良く一致した。3.Ni-Al-Ti合金のγ'析出粒子の成長過程において、弾性拘束によって個々の粒子が板状もしくは棒状へと変化し、このことが隣接した粒子間の接触確率を向上させ、粒子の粗大化が加速されることを実験的に見出した。4.α-Ti/Ti_3Alの2相領域におけるTi_3Al析出粒子粗大化挙動において、Ti_3Al粒子が球から棒状へと変化し、この形態変化を微視力学に基づき解析した結果、両者は定量的に非常に良く一致した。5.Al-rich TiAl金属間化合物の相分解においてTi_3Al_5析出相が析出する現象をPhase-field法に基づき解析した結果、相分解初期のツイード構造の配向性は弾性異方性と拡散係数異方性のバランスによって決まり、相分解後期の析出相の形態は、弾性拘束によって支配されていることが明らかとなった。本研究は、Fe基およびTi基の析出強化型規則合金の整合2相組織を対象として、熱処理に伴う組織変化を実験的および理論的に調べ、組織変化と弾性エネルギーの関連性を明らかにすることを目的としている。本年度に得られた成果は次のようにまとめられる。1)弾性拘束が弱いFe-9.7Al-10.2V合金のD0_3規則相析出粒子は球状である。時効の進行につれ、析出組織は自己相似性を保ちながら、球状粒子の平均サイズが時間の1/3乗に比例して増加する。この粗大化挙動は、表面エネルギーを駆動力としたOstwald成長理論の一つであるLSW理論により説明できる。2)弾性拘束が強いFe-9.6Si-7.9V合金のD0_3規則相析出粒子では、その形状は時効の進行とともに立方体から棒状へと変化する。粒子の平均サイズは時効時間の1/3乗に比例して増加するが、組織の自己相似性は保たれず、粗大化挙動はLSW理論では説明がつかない。3)Ti-5660Al合金を973Kで時効すると、相分解が起き、TiAl金属間化合物相中にTi_3Al_5相が現われる。低体積分率の場合、(001)面をもつ板状粒子として現われたTi_3Al_5相は、時効の進行とともに合体して波状表面をもつ大きな板へと変化する。高体積分率の場合、Ti_3Al_5相の合体は顕著に起きる。4)上記のTiAl金属間化合物相の相分解挙動は、弾性拘束の影響下に起きるものであり、計算機実験などによる理論解析には弾性効果を取り入れる必要がある。5)Ti-Cr合金のCr量が2040at.%の範囲において、非平衡β相の整合

相分解領域は弾性拘束によって100200K低温側に押し下げられる。本研究は金属間化合物の組織形成過程を種々の合金系で調査し、組織形態の静的および動的安定性に対する弾性拘束の影響について、実験および理論の両面から追究した成果である。本研究にて得られた結果は以下のようにまとめられる。1.粒子成長の遅滞現象を実験的に確認したNi-Al-Ti合金系について、具体的に組織分岐理論を適用し、Bifurcation diagramを理論的に算出した結果、粒子成長の遅滞現象が観察された粒子サイズの実験値と理論的導かれたサイズが非常に良い一致を示した。従来、組織分岐理論は組織形態の分岐に対する定性的な理論と考えられがちであったが、本理論が条件によって定量性を有することが明らかとなった。2.Ni-Al-Ti合金のγ'母相中におけるγ不規則粒子の、粒子サイズ増加に伴う安定形状の変化を実験的に決定するとともに、理論的に粒子の平衡形状を算出した結果、両者は定量的に非常に良く一致した。3.Ni-Al-Ti合金のγ'析出粒子の成長過程において、弾性拘束によって個々の粒子が板状もしくは棒状へと変化し、このことが隣接した粒子間の接触確率を向上させ、粒子の粗大化が加速されることを実験的に見出した。4.α-Ti/Ti_3Alの2相領域におけるTi_3Al析出粒子粗大化挙動において、Ti_3Al粒子が球から棒状へと変化し、この形態変化を微視力学に基づき解析した結果、両者は定量的に非常に良く一致した。5.Al-rich TiAl金属間化合物の相分解においてTi_3Al_5析出相が析出する現象をPhase-field法に基づき解析した結果、相分解初期のツイード構造の配向性は弾性異方性と拡散係数異方性のバランスによって決まり、相分解後期の析出相の形態は、弾性拘束によって支配されていることが明らかとなった。
瀰慢性軸索損傷病態における遺伝子応答と神経栄養因子による治療の可能性の検討

全身麻酔下にラットをウレタンフォーム上に固定し頭蓋骨を露出して金属プレートを頭蓋骨上に固定し、450gの重りをプレートをめがけて自然落下させて実験モデルを作成した。至適落下高度の検討を行い、文献上の報告による2mの高さよりの落下では大半の動物が死亡し、1mの高さよりの落下では、組織学的変化に乏しいことを確認した。ヘルメットの改良及び1.5mの高さより落下させることにより、脳幹部に瀰慢性脳損傷に特徴的なretractionballなどの組織学的変化を得ることができた。深麻酔下での実験では、受傷直後の呼吸停止が遷延し約半数の動物が死亡した。いったん麻酔から覚醒させ、再度浅麻酔をかけた条件で外傷を加えることにより死亡率は20%前後に低下させることができた。retraction ballは脳幹腹側にもっとも強く認められ、48時間後に著明となっており、2週間後でも軸索の肥大化などの所見が残存していた。しかしながら、個々の動物には比較的ばらつきが認められた。同モデルでの損傷後の栄養因子受容体であるtrk A,trk b,trk cの発現をノーザンブロット法を用いて検索をおこなったが、固体差ならびに感度の問題で現在までのところ明らかな変動は確認されていない。実験モデルの個体差の克服、検出感度の向上など今後の検討課題である。中枢神経系への神経栄養因子の投与方法については、顔面神経損傷モデル、脳内血腫除去モデルを用いて検討した。顔面神経切断再吻合モデルでは顔面神経機能の回復促進効果が得られた。脳内血腫除去モデルでは、軸索、神経終末の損傷を受ける黒質ドーパミン細胞の維持に効果が得られることを認めた。麻酔下ラットをウレタンフォーム上に固定し頭蓋骨を露出して鋼製プレートを頭蓋骨上に固定し、450gの重りをプレートをめがけて自然落下させて実験モデルを作成した。まず、至適落下高度の検討を行い、文献上の報告による2mの高さよりの落下では大半の動物が死亡し、1mの高さよりの落下では、組織学的変化に乏しいことを確認した。1.5mの高さより落下させることにより、retraction ballなどの組織学的変化を得ることができ、以後の実験に用いることとした。同モデルでの損傷後の神経細胞、グリア細胞中における各種ストレス反応遺伝子発現についてc-fos,hspなどについて検索中である。また、栄養因子受容体であるtrk A,trk b,trk cの発現をノーザンブロット法を用いて検索中である。現在の所、個体数が少なく一定の結論がいまだ得られていないが、今後の検討により新たな知見が期待される。中枢神経系への神経栄養因子の投与方法については、アテロコラーゲンミニペレットによる徐放性の投与方法を開発中である。BDNFに関してペレットの効果を、過去に確立した顔面神経損傷モデルを用いて検討し、神経損傷の回復促進効果が得られることを認めた。全身麻酔下にラットをウレタンフォーム上に固定し金属プレートを頭蓋骨上に固定し、450gの重りをプレートをめがけて自然落下させて実験モデルを作成した。昨年度の研究により、至適落下高度の検討を行い、文献上の報告による2mの高さよりの落下では大半の動物が死亡し、1mの高さよりの落下では、組織学的変化に乏しいことを確認した。

retraction ballは脳幹腹側にもっとも強く認められ、48時間後に著明となっており、2週間後でも軸索の肥大化などの所見が残存していた。しかしながら、個々の動物には比較的ばらつきが認められた。同モデルでの損傷後の栄養因子受容体であるtrk A,trk b,trk cの発現をノーザンブロット法を用いて検索をおこなったが、現在までのところ固体差ならびに感度の問題で明らかな変動は確認されていない。実験モデルの個体差の克服、検出感度の向上など今後の検討課題である。中枢神経系への神経栄養因子の投与方法については、昨年度は顔面神経損傷モデルを用いて検討したが、本年度は脳内血腫除去モデルを用いて検討し、黒質ドーパミン細胞の維持に効果が得られることを認めた。
新手法を用いた、C型肝炎ウイルスのE2蛋白の抗原構造解析

C型肝炎ウイルス(HCV)は、構造蛋白として一つのコア蛋白(C)と二つのエンベロープ糖蛋白(E1,E2)を有している。これらの蛋白の高次構造および抗原構造の解析は、HCVの生態や肝炎の病態、防御免疫の解明において重要である。とりわけE2蛋白は、レセプター結合蛋白としてHCVの肝細胞への吸着侵入に主役を果たしていると考えられており、E2蛋白の抗原構造の解析は、HCVの感染防御免疫を解明する上で、またそれに基づいて有効なワクチンを開発する上で極めて重要であると考えられる。そこで、昨年度の科学研究費補助研究(奨励研究A、「新手法を用いたC型肝炎ウイルスのコア蛋白の抗原構造解析」)に引き続き、平成8年度の本研究では、このE2蛋白に焦点を当てた。本研究の大きな特色は、ランダムなアミノ酸配列を持った大規模なペプチドのライブラリーを用いて、ウイルス蛋白分子の立体構造上のディスコンティニュアスエピトープを解析する点である。そこでまず、ペプチドの多様性が異なる3種類のランダムペプチドライブラリーを化学合成した。次に、遺伝子工学的手法によりE2蛋白を発現しているマウス細胞を作製し、この細胞の破砕物をマウスに免疫することによって、解析のプローブとなる抗E2蛋白単クローン抗体を作製した。現在までに約10クローンの抗体を得たが、詳細な解析にはなるべく多種類の抗体のパネルを持つことが望ましいため、現在さらに多くのクローンを作製中である。また、作製した抗体間でのE2蛋白に対する競合的結合阻止試験により、各抗体が認識しているエピトープのグループ分類を行なっている。また各抗体が認識しているエビトープは、既述のランダムペプチドライブラリーを用いて現在同定中である。
慢性閉塞性肺疾患におけるエピゲノム変化および活性硫黄分子種の役割の解明

本研究では、COPD肺細胞におけるエピゲノム変化、ニトロ化ストレスによるエピゲノム変化、活性硫黄分子種の役割の解明、の観点から研究を遂行している。1) COPD肺細胞におけるエピゲノム変化についての研究は、肺胞マクロファージのエピゲノム解析を行う際に、細菌貪食に関わる受容体であるCD169の発現が低下していることが偶然、明らかになったため、コントロール非喫煙者、コントロール既喫煙者、COPD既喫煙者の手術肺組織検体から肺胞マクロファージを分離し、肺胞マクロファージにおける貪食受容体の発現をフローサイトメトリーにより解析した。COPD患者由来の肺胞マクロファージでは、対照群に比べ、細菌のシアル酸を認識するSiglec-1の発現が有意に低下していた。2)ニトロ化ストレスによるエピゲノム変化については、COPDの肺構築細胞でヒストン蛋白のニトロ化ストレスが亢進しているかを検討するため3-ニトロチロシン抗体を用いた免疫沈降を行ったところ、COPD由来の肺細胞ではニトロ化が亢進していることが明らかになった。現在、ニトロ化された部位近傍の遺伝子部位の詳細ChIPアッセイを行っている。さらに外因性にperoxynitriteなどを投与して細胞にニトロ化ストレスを負荷した際に生じる変化と阻害剤を用いた際にこの変化が消失するかについて現在検討している。3)活性硫黄分子種の役割の解明に関する研究は、予想以上に順調に推移している。COPD患者の肺細胞及び気道被覆液中の活性硫黄分子種が存在することを世界で初めて報告し、COPDの産生量が健常人に比較して有意に低下しており、呼吸機能と負の相関を示すことを明らかにした。この成果は、肺における新規内因性還元分子の発見として注目され、Thorax誌(IF 9.655)に掲載された。現在、活性硫黄分子種産生酵素遺伝子欠損マウスを用いて、COPDの肺の炎症病態における役割を解明するために研究を継続中である。1) COPD肺細胞におけるエピゲノム変化ー現在まで、COPDの肺細胞におけるエピゲノム変化の詳細は明らかになっていない。本研究では肺胞マクロファージに着目し、エピゲノム変化を明らかにすることを目的に研究を開始した。今後、エピゲノム変化も検討する予定であるが、肺胞マクロファージでは、細菌貪食に関わるCD169 (Siglec-1)の発現が低下していることが我々の研究で明らかになった。COPD患者由来の肺胞マクロファージでは細菌の貪食能が低下していることが報告されていることから、今回得られた知見は、その機序を解明する手掛かりになる可能性がある。現在、CD169の機能解析を行っているところである。また肺構築細胞のエピゲノム変化として、現在、肺線維芽細胞に着目し検討を行っている。2)ニトロ化ストレスによるエピゲノム変化ーCOPDの気道や肺では過剰なニトロ化ストレスが生じており、エピゲノム変化に影響を及ぼしている可能性がある。COPD患者においてニトロ化ストレスによりヒストンのニトロ化が亢進しているかを検証するために、前段階として健常者とCOPD患者から肺組織を集め、肺線維芽細胞を純化培養保存し解析準備を進めている。3)活性硫黄分子種の役割の解明ーCOPDの肺細胞や気道被覆液では、内因性の新規還元物質である活性硫黄分子種の産生が低下していることを明らかにした。特にglutathione persulfideやcysteine persulfideといった強力な内因性の還元物質がCOPD患者では低下していることを明らかにし、この結果は現在、英文誌に投稿中である。本研究の目標は、肺構築細胞の機能面から見たCOPDの肺細胞におけるエピゲノム変化の解明と新規還元物質である活性硫黄分子種の役割の解明である。前者に関しては、肺胞マクロファージのエピゲノム解析を行う際に、細菌貪食に関わる受容体であるCD169の発現が低下していることを明らかにした。COPD患者のマクロファージでは細菌貪食能が低下していること、感染による増悪がCOPDの予後を左右することから、本分子の機能解析を行っているところである。一方で、肺構築細胞のエピゲノム変化に関しては、現在、肺線維芽細胞を分離培養しており、来年度より開始する予定である。COPDでニトロ化ストレスが亢進しているかを検討するため臨床検体を用いて3-ニトロチロシン抗体を用いた免疫沈降ブロッティングを行う予定であるが、前段階として核抽出およびウエスタンブロッティングの条件検討を行っている。またニトロ化ストレスによって引き起こされたヒストンニトロ化がエピジェネティック制御機構を攪乱するかを検討するため、クロマチン免疫沈降に必要な機材、マテリアルを揃え各条件検討および手技習熟を進めている。活性硫黄分子種に関する研究は、予想以上に順調に推移している。既に患者由来検体を用いた測定は、終了しており、結果は英文誌に投稿中である(Thorax in revision)。今後は、COPD類似in vitro、in vivoモデルを用いて、COPDの炎症や細胞老化、創傷治癒機転に及ぼす作用などを明らかにしていく予定である。1) COPD肺細胞におけるエピゲノム変化:COPDの肺細胞におけるエピゲノム変化の詳細は明らかになっていない。

本研究では肺胞マクロファージのエピゲノム変化を明らかにすることを目的に研究を開始した。その研究の途上で、肺胞マクロファージでは細菌貪食に関わるCD169 (Siglec-1)の発現が低下していることが明らかになった。COPD患者由来の肺胞マクロファージでは細菌の貪食能が低下していることが報告されていることから、今回得られた知見は、その機序を解明する手掛かりになる可能性がある。一方で、肺胞マクロファージは採取および精製が煩雑であることから、比較的扱いやすい患者由来の気道上皮細胞や肺線維芽細胞を用いて検討を行っている。2)ニトロ化ストレスによるエピゲノム変化:COPDの気道や肺では過剰なニトロ化ストレスが生じており、エピゲノム変化に影響を及ぼしている可能性がある。COPD患者においてニトロ化ストレスによりヒストンのニトロ化が亢進しているかを検証するために、前段階として健常者とCOPD患者から肺組織を集め、肺線維芽細胞を純化培養保存し解析準備を進めている。免疫沈降抗体法を用いてヒストン蛋白のニトロ化を検証したところCOPD患者由来の肺線維芽細胞ではヒストンのニトロ化が亢進していることが明らかになった。3)活性硫黄分子種の役割の解明:我々はCOPD患者由来の肺細胞や気道被覆液では、内因性の新規還元物質である活性硫黄分子種の産生が低下していることを明らかにした。この結果は、Thorax誌に掲載された(Numakura T et al, Thorax 2017; 72: 1074-1083.)。本研究の目標は、肺構築細胞の機能面から見たCOPDの肺細胞におけるエピゲノム変化の解明と新規還元物質である活性硫黄分子種の役割の解明である。前者に関しては、肺胞マクロファージのエピゲノム解析を行う際に、細菌貪食に関わる受容体であるCD169の発現が低下していることが偶然、明らかになった。COPD患者のマクロファージでは細菌貪食能が低下していること、感染による増悪がCOPDの予後を左右することから、本分子の機能解析を行っているところである。またCOPDの臨床病態(呼吸機能や増悪歴など)とCD169の関連を明らかにし、現在、英文誌に投稿しているところである。COPDの肺構築細胞でヒストン蛋白のニトロ化ストレスが亢進しているかを検討するため3-ニトロチロシン抗体を用いた免疫沈降を行ったところ、COPD由来の肺細胞ではニトロ化が亢進していることが明らかになった(未発表データ)。現在、ニトロ化された部位近傍の遺伝子部位の詳細をChIPアッセイを行っているところである。さらに外因性にperoxynitriteなどを投与して細胞にニトロ化ストレスを負荷した際に生じる変化と阻害剤を用いた際にこれらの変化が消失するかについて検討を行う予定である。活性硫黄分子種に関する研究は、予想以上に順調に推移している。既に結果はThorax誌(IF 8.12)に採択された。今後は、活性硫黄分子種産生酵素遺伝子欠損マウスを用いて、COPDの肺の炎症病態における役割を明らかにしていく。
熱性痙攣と内側側頭葉てんかんの神経免疫学的機序の解明と新たな分子標的療法の開発

主要な炎症性メディエーターであるHigh-mobility group box-1 (HMGB1)が、小児期の代表的痙攣性疾患の発症に関与するかを検討した。HMGB-1は熱性痙攣モデルである温熱誘発痙攣を促進させ、更には温熱誘発痙攣重積モデルでの成熟期てんかん発症を促進させた。また病理学的検討では温熱誘発痙攣重積後にてんかんを発症したラットで、海馬と脳梁部に病的なアストログリアの増盛が認められた。よって小児でのHMGB-1の過剰産生素因は、熱性痙攣発現を促進させ、かつ熱性痙攣重積後の続発性てんかんの発症にも関与する可能性が示唆された。・熱性痙攣の動物モデルを用いた「HMGB-1が熱性痙攣発症に与える影響」の検討H25年度は「中枢神経系にHMGB-1を投与することにより、幼弱脳の痙攣閾値や痙攣持続時間が影響を受けるか」について熱性痙攣の動物モデルを用いて検討を行った。熱性痙攣の動物モデルである日齢10-15のルイス雄性ラットを用いた「幼弱ラット温熱誘発痙攣モデル」を用いた研究を行った。このモデルを用いて痙攣誘発1時間前にヒトHMGB-1を点鼻投与して痙攣を誘発したところ、HMGB-1(100μg)投与群で痙攣閾値が低下し、痙攣持続時間が延長された。よってHMGB-1は幼弱脳の痙攣準備性を亢進させることが明らかとなった。現在は更に少量のHMGB-1を用いた追加実験を行っており間もなく終了する予定である。またHMGB-1投与による海馬の組織障害を検討するために、HMGB-1投与群と対照群で海馬細胞数、GFAP染色によるアストログリオーシス、Iba1染色によるオリゴデンドロサイトーシスの評価を行ったが、明らかな細胞障害やグリオーシスは認められなかった。よって短時間の温熱誘発痙攣においては、HMGB-1は海馬障害に影響を及ぼさないことが明らかとなった。・熱性痙攣重積の動物モデルを用いた「HMGB1が成人期の側頭葉てんかん発症に及ぼす影響」の検討昨年度(H25年度)は「HMGB1は幼弱脳の痙攣準備性に影響を与える」ことを明らかにした。そこで今年度(H26年度)は「HMGB1は幼児期熱性痙攣重積後の後天性てんかん発症に影響を与えるか」について検討を行った。我々の開発した「幼弱ラット温熱誘発痙攣重積モデル」を用いて研究を行った。日齢10-11の幼弱ラットを温熱負荷装置内に留置して高体温状態を維持し、発作発生から30分間温熱負荷を継続することにより20-23分間の断続的かつ継続的な温熱誘発痙攣重積を発生させた。このモデルを用い、痙攣重積負荷直後にHMGB1を点鼻投与する群(HMGB1群)と生理食塩水を投与する群(対照群)に分けて、成熟期の後天性てんかん発症を評価した。方法としては日齢85にローターロッド試験やパッシブアボイダンス試験により運動や認知機能を、日齢90と120日に動物用ビデオ脳波同時記録システムを使用し後天性てんかん発症の有無を検討した。てんかん発症ラットでは海馬から先進して皮質に広がる1分程度の部分発作が記録された。HMGB1群は対照群に比して有意にてんかん発症率が高かったが、発作頻度や発作持続時間には有意差を認めなかった。また運動や認知機能検査にも差は認められなかった。HMGB1は幼弱ラット温熱誘発痙攣重積モデルの後天性てんかん発症を促進させた。つまりヒト小児で、熱性痙攣重積後のHMGB1過剰産生は、成人期の側頭葉てんかん発症の原因となる可能性を示唆すると考えられた。・HMGB1が幼児期熱性痙攣重積後の後天性てんかん発症を促進させるメカニズムの解明我々の開発した「幼弱ラット温熱誘発痙攣重積モデル」を用い、痙攣重積負荷直後にHMGB1を点鼻投与する群(HMGB1群)と生理食塩水を投与する群(対照群)に分け成熟期の後天性てんかん発症について検討すると、対照群では殆ど後天性てんかんが発症しないのに対して、HMGB1群では有意に後天性てんかん発症率が高かった(p=0.027)。このHMGB1群を更に2群に分けて、てんかん発症群(Epi+群)と非てんかん発症群(Epiー群)とした。2群間で脳の病理学的検討を行ったところ、CA1、CA3領域および脳梁で有意なアストロサイトの増加が認められた(CA1, p=0.026; CA3, p=0.019;脳梁, p=0.026)。これに対して、同部位での神経細胞やマイクログリアについては2群間での差は認められなかった。今年度の研究結果は、アストログリオーシスが後天性てんかんの発症に関与することが示唆されたが、これが後天性てんかんの原因なのか結果なのかについては結論を得られなかった。・ヒト熱性痙攣患者でのHMGB1遺伝子異常の有無HMGB1遺伝子領域のtag SNPであるrs3742305について、Applied Biosystems社のTaqMan SNP Genotyping Assay(C_25759077_10)を用いて、熱性けいれん群248例(単純型185例、複雑型63例、対照群225例)についてgenotypingを行った。遺伝子型頻度についてカイ二乗検定を行ったが有意差を認めなかった。

よってHMGB1遺伝子のこの多型は熱性けいれん発症への遺伝的関連性が認められなかった。HMGB1は熱性けいれん感受性よりもその後のてんかんへの進展(epileptogenesis)に関連のある経路の可能性があり、次の検討課題となった。主要な炎症性メディエーターであるHigh-mobility group box-1 (HMGB1)が、小児期の代表的痙攣性疾患の発症に関与するかを検討した。HMGB-1は熱性痙攣モデルである温熱誘発痙攣を促進させ、更には温熱誘発痙攣重積モデルでの成熟期てんかん発症を促進させた。また病理学的検討では温熱誘発痙攣重積後にてんかんを発症したラットで、海馬と脳梁部に病的なアストログリアの増盛が認められた。よって小児でのHMGB-1の過剰産生素因は、熱性痙攣発現を促進させ、かつ熱性痙攣重積後の続発性てんかんの発症にも関与する可能性が示唆された。当初のH25年度、H26年度の目標は概ね達成されている。しかし、HMGB1によるけいれん原性の亢進や、てんかん原性獲得の促進のメカニズムについては未解明でありH27年度での研究課題となる。小児科学、小児神経学、てんかん学H27年度の課題は、HMGB1によるけいれん原性の亢進や、てんかん原性獲得の促進のメカニズムについての解明である。具体的には、HMGB1投与群と対照群、その中でも後天性てんかん発症群と非発症群にわけての病理評価を行う予定である。また培養海馬細胞やグリア細胞を用いての検討も必要であれば行う予定である。また。ヒト熱性痙攣患者の検体を用いて「熱性痙攣の患児にはHMGB1やTLR4の遺伝子異常があるのか」についても検討を行う。上記の研究を行うにあたり、組織病理学的検査および遺伝子関連検査に必要な試薬や実験施設使用量が必要となる。また追加実験用の相当数の動物と飼育費はもとより、痙攣誘発や手術処置等に必要な試薬が必要となる。また英語論文による情報発信も計画中である。H25年度はHMGB-1が幼弱脳の痙攣準備性に与える影響、及び温熱誘発痙攣時の海馬細胞障害に与える影響を検討するのが目標であった。よってH25年度の目標は概ね達成された。2年目のH26年度では「HMGB-1は熱性痙攣重積後の内側側頭葉てんかん発症を促進させるか」について検討を行う。具体的には、我々の温熱誘発痙攣重積モデルを用いて温熱誘発痙攣重積後にHMGB-1を投与し、成熟期のてんかん発症の状況をビデオ脳波同時記録システムで、また海馬障害の程度を病理学的に検討する。また高次脳機能障害についても、パッシブアボイダンス試験やロータロッド試験等により評価を行う。更にはH25年度の前述の実績は、HMGB1はヒト熱性痙攣の発症に関与する可能性を示唆しており、ヒト熱性痙攣患者の検体を用いて「熱性痙攣の患児にはHMGB1やTLR4の遺伝子異常があるのか」についても検討を行う。上記の研究を行うにあたり、相当数の動物と飼育費はもとより、痙攣誘発や手術処置等に必要な試薬やヌクレオカイン等の神経免疫学的試薬、脳内ヌクレオカイン濃度を測定するELISA、動物用頭部MRI検査、脳波検査や脳温測定等の生理検査、組織病理学的検査および遺伝子関連検査に必要な試薬や実験施設使用量が必要となる。「HMGB1は熱性痙攣重積後の内側側頭葉てんかん発症を促進させるか」について検討は、我々の温熱誘発痙攣重積モデルを用いて、温熱誘発痙攣重積後にHMGB1を投与し、成熟期のてんかん発症の状況をビデオ脳波同時記録システムで、また海馬障害の程度を病理学的に検討する。