hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
Na^+ポンプとH^+ポンプのエネルギ-変換と調節の分子機構

その結果、Na^+ポンプに関してリン酸化及び脱リン酸と構造変化は強く共役しておらず、構造変化を反映するのは、Na^+とK^+のNa^+ポンプ分子内の移動であることが強く示唆された。従来ポンプの反応機構は化学的に安定な反応中間体EPのADPとKに対する反応性の差をメルクマ-ルに解析されてきた。E_1P及びE_2Pは共にアスパルテイルリン酸結合をもつ安定な化学種である。しかし我々の従来までの研究成果は、E_1P及びKE_2にそれぞれコンフォメ-ション的に区別できる状態の存在することを強く示唆している。実事、Na^+とK^+のポンプ分子内の移動は連続した現象であり、イオン輸送の機構を解明するためには、我々の発見したE_1PやKE_2におけるイオンの分子内移動を定量化する事が重要と思われる。H^+ポンプの構造変化を内因性トリプトファン残基の蛍光、BIPM及びFITCプロ-ブを導入した標品を用いて研究した。トリプトファン(Trp)の蛍光はH^+結合酵素(HE_1)がMgATPと反応し蓄積した後に増加する事が示唆された。K^+結合酵素(KE_2)のTrp蛍光はHE_1のそれと区別できなかった。一方BIPM蛍光の減少とEP形成の増加の時間経過はほぼ一致した。KE_2形成に伴いBIPM蛍光はわずかに増加した。従ってTrp蛍光とBIPM蛍光はすでにNa^+ポンプで我々が明らかにしたようにH^+ポンプにおいても異なった状態を反映していることは明白である。3.Na^+ポンプのATP結合部位付近をpyrdoxal phosphateでラベルしpyridoxalケイ光でポンプの構造変化を追跡可能にする事を確立することを試みた結果、pyrloxal phosphateがNaE_1ではLys664にKE_2ではLys469とLys664に導入されていることが示唆された。現在この点を確認中である。またこの標品はATPからのEP形成能を欠くがactyl phosphateによるリン酸化能はあまり阻害されていないことが示された。4.Na^+ポンプにおけるリン脂質の役割を構造変化を目安に研究した。その結果、BIPMプロ-ブ(Cys966)近くの微少環境はphospholipase処理の感受性であるがFITC(Lys501)プロ-ブ近くのそれは非常に安定であることが示された。従来リン脂質がポンプタンパクのどの部位に存在するかは不明であったがこれらの研究でCys964の近くにリン脂質の存在することが示唆された。5.Na^+ポンプとH^+ポンプの調節がポンプのc末端付近に存在するArgArgXSer配列のSer残基のリン酸化によって調節されるか否かを明らかにするため、この部位をリン酸化すると思われるCyclicAMP依存プロテインキナ-ゼを我々がNa^+ポンプを精製しているブタ腎赤外髄質から精製した。この標品を用いるとNaポンプのα鎖当り約1モルのリン酸化が生じた。目下本キナ-ゼによるNa^+ポンプのリン酸化による活性変動及びリン酸化部位の同定を試みている。1.Na^+ポンプにおけるNa^+イオンの分子内移動に伴って、ポンプのalpha鎖Cysー964に結合したケイ光性プロ-ブのケイ光強度が動的に変化する一方、K^+の分子内移動に伴ってポンプのalpha鎖Lysー501結合したケイ光プロ-ブのケイ光強度が動的に相を異にして変化することが証明できた。2.H^+ポンプの反応中間体形成に伴う構造変化を検出する系が確立し始めた。3.Na^+ポンプの反応中間体形成に伴うCysー964とLysー501に結合したプロ-ブ間距離の変化が2波長ケイ光
社会的企業の中間支援組織に関する日英国際比較研究

今日、労働統合型社会的企業(WISE)は、公的資金の削減、激しい市場競争といった厳しい環境にさらされており、発展していくためには、市民社会を基盤とした「連帯経済」を作り出していくことが不可欠である。そうした連帯経済における連帯関係を構築していく存在として中間支援組織がある。本研究では、日英のWISEの中間支援組織が果たしている社会的機能や連帯構築のためのスキルについて調査し、協同組合連合組織型とイシュー特化型の中間支援組織におけるアドボカシー機能や人材育成機能の強さ、英国協同組合における人材育成・経営支援・資金調達といった三つの機能が有機的に結びついた中間支援システムの存在を明らかにした。2015年度は、第一に、日英の社会的企業の中間支援組織に関する実証研究を行っていく前提として、ラヴィルを中心とした連帯経済論のサーベイを行った。その結果、連帯経済の担い手である社会的企業が複数の経済のハイブリッド戦略をとり(多元的経済)、公共空間を形成していく際に、連帯関係そのものを作り出す担い手として、中間支援組織が重要な意味を持っていることが理解できた。その上で、第二に、日本の労働統合型社会的企業の中間支援組織について試行的なヒアリング調査を行った。具体的には、センター事業団、ワーカーズ・コレクティブ・ネットワーク・ジャパン、共同連等、首都圏に位置する中間支援組織のヒアリング調査を実施した。また、第三に、英国の社会的企業をサポートする中間支援組織として、コーポラティブズUK、コーポラティブ・カレッジ、ローカリティ等の団体、また、社会監査の専門家であるAlan Kay氏等に2016年3月中旬にヒアリング調査を実施することができた。その結果、コーポラティブズUKに関しては、コーポラティブ・エンタープライズ・ハブに代わる地域の協同組合の経営支援を行うスキームとしてハイブという新しいスキームが生まれていること、また、地域コミュニティで地域住民が自ら出資をして協同組合を資金的に支えるコミュニティ・シェアーズという資金調達の仕組みが急速に広がっていることも理解できた。また、コーポラティブ・カレッジのヒアリング調査からは、現在、協同組合による学校(協同組合トラスト、協同組合アカデミー等)が840を数え、民主主義を重視したシティズンシップ教育を展開していることを学んだ。以上のような日英の社会的企業を支える中間支援組織を比較調査することで、社会的企業の中間支援機能にとって、資金調達、経営支援、人材育成といった機能を有機的につなぎ合わせて展開することが重要であることを認識することができた。研究代表者である藤井の父親が2015年5月頃に下血で体調を崩し、9月に亡くなった。そのため、夏季休暇中にヒアリング調査を実施することが困難な状況に陥った。しかし、秋以降、日本でのヒアリング調査を実施し、2016年3月中旬には、無事に英国の中間支援組織調査を実施することができた。したがって、当初の研究上の目論見からすると、若干の遅れがあることは否めないが、どうにか一定の研究成果を得ることができたと思われる。なお、研究費の使用に関しては、実際の渡英調査のタイミングが遅れてしまったため、次年度からの支出という形を取ることになってしまったが、実際には、2015年度の予算を既にほぼ使用させて頂くことができた。2016年度は、第一に、これまでに行ってきた日本の労働統合型社会的企業(WISE)の中間支援組織に対してのヒアリング調査を分析し、まとめることができた。中間支援組織調査を通して、日本のWISEが、貧困や社会的排除問題を基盤として、その支援対象や担い手を拡大させており、いわゆるパーソナル・サポートや伴走型支援のように、問題を抱えた個々人に寄り添いながら、コミュニティを形成しつつ、地域社会の多様なアクターと連携しながら問題を解決していく手法を共通して発展させてきていることが理解できた。分析結果は、2016年11月に発行された全労済協会報告書に加え、2017年4月30日発行の五石敬路・岩間伸之・西岡正次・櫛部武俊・有田朗編『生活困窮者自立支援で社会を変える』法律文化社所収の論文としても発表することができた。一方、英国の社会的企業の中間支援組織に関しては、英国で社会的企業全般の促進をミッションとしている全国組織SEUKのヒアリング調査を実施することができた。SEUKは、個別社会的企業のマネジメントではなく、社会的企業の市場環境や制度環境そのものを変革するために、Buy Socialという社会的企業と大企業をつないでサプライ・チェーンを作るキャンペーンやSocial Value Act以降の委託契約に社会的価値を埋め込むための取り組みなどを行っており、英国社会的企業における最前線のトピックを学ぶことができた。また、地域に密着した中間支援組織としては、Account 3から、そのコミュニティ開発の手法を詳細に学ぶことができた。特に、3月には、Account 3のメンバーが来日することが可能になったため、国際ワークショップを立教大学で3月10日に開催し(公開で実施し、研究者と実践家を含め30人弱が参加)、参加型評価手法などコミュニティ開発にとって重要な方法を学ぶことができた。日本での労働統合型社会的企業に関する中間支援組織調査に関しては、数多くのヒアリング調査を実施し、調査結果を既に報告書や論文として発表してきた。また、英国におけるヒアリング調査に関しては、中間支援組織というものが、コミュニティ開発の重要な担い手として位置づけられており、コミュニティ開発の重要な手法として、参加型評価(participatory appraisal)等の手法についても学ぶことができた。我々にとって、こうした新しい発見は、日本での地域密着型の中間支援組織を促進するための重要なヒントになることと思われる。

2017年度は、これまでに本調査研究で実施してきた日英の労働統合型社会的企業の中間支援組織についての調査結果を、様々な場所で報告させていただき、情報発信を行うと同時に、多くの有益なフィード・バックを頂いた。具体的には、まず国内において、4月に、協同組合学会新理論研究会で、藤井が(招待講演)「日本における社会的連帯経済の「連帯」を構築するための戦略を考える」を行い、5月14日に、藤井と原田が日本NPO学会でパネル報告「中間支援組織調査を通して見た日本の労働統合型社会的企業の展開と課題」を、久保ゆりえ・菰田レエ也と共に行った。一方、海外においては、7月36日に社会的企業に関するもっとも代表的な国際学会であるEMESネットワークの大会(ベルギーのルーバン・カソリック大学で開催)において、藤井と原田が、2016年度までに実施してきた日本の労働統合型社会的企業(WISE)の中間支援組織に対してのヒアリング調査結果の報告を英語で発信した。また、8月22,23日には、韓国全羅北道経済通商振興院とソウル社会的経済支援センターから藤井が招待され、全州とソウルにおいて、本調査研究の成果を報告した。加えて、本調査研究を今後発展させていくために、二つのことを行った。一つは、青少年就労支援ネットワークが中心となって静岡で実践しているコミュニティ・オーガナイジングや新しいTEAL組織の組織論についてヒアリング調査を実施し、異質なアクター間の連携を構築する方法論について知見を得た。もう一つは、分担者である原田が中心になって行ってきた中山間地におけるコミュニティ・ビジネスの行政を含む中間支援システムのあり方について、上士幌、美郷、四万十等の事例をヒアリングして知見を得た。以上から、今後、更に、日本の労働統合型社会的企業の中間支援組織が発展する条件を考えていく上で非常に重要なヒントを得ることができた。今日、労働統合型社会的企業(WISE)は、公的資金の削減、激しい市場競争といった厳しい環境にさらされており、発展していくためには、市民社会を基盤とした「連帯経済」を作り出していくことが不可欠である。そうした連帯経済における連帯関係を構築していく存在として中間支援組織がある。本研究では、日英のWISEの中間支援組織が果たしている社会的機能や連帯構築のためのスキルについて調査し、協同組合連合組織型とイシュー特化型の中間支援組織におけるアドボカシー機能や人材育成機能の強さ、英国協同組合における人材育成・経営支援・資金調達といった三つの機能が有機的に結びついた中間支援システムの存在を明らかにした。2015年度の研究を踏まえ、日英の社会的企業(とりわけ労働統合型社会的企業)の中間支援組織について、ヒアリング調査を鋭意進めていく。併せて、特に英国の社会的企業に関する洋書論文や関連政策のサーベイを一層行うことにより、英国社会的企業の展開過程とそれを支える中間支援組織の特質について、研究分担者と共に、日英比較の観点から仮説を導き出し、論文、或は著作を精力的に執筆していきたいと考えている。
先天性免疫不全マウス(CTS)の胸腺リンパ球の胸腺難移出性機構の解析

CTSマウスは末梢リンパ組織でのTリンパ球の減少により、Tリンパ球依存性免疫の著しい低下を示す。Tリンパ球成熟の場である胸腺においては成熟型のTリンパ球が正常マウスに比し、著しく多かった。そこでこの原因を探るため、胸腺からのリンパ球の移出能を検索したところ、正常マウスに比べ、著しく低いことが判明した。従って、CTSマウスの末梢Tリンパ球減少の原因は、胸腺から末梢への移出機構の抑制にあることが示された。一般に胸腺内の成熟Tリンパ球のはperi-vascular space(PVS)を伴うpost-capillaryvenulesを介して血流中へ出て、末梢リンパ組織ヘホーミングすると考えられている。今回はCTSマウスの胸腺皮髄境界領域のPVSの構造を超微形態学的に検索した。CTSマウスのPVSは拡大しており、さらにextracellular matrix(ECM)の存在する領域とECMの存在しない管腔様構造が存在することが明瞭に確認された。さらにPVS内腔側の壁を構成する細胞が明瞭な基底膜のないことやトノフィラメントやデスモゾームが見られないことより、超微形態学的にいわゆる上皮細胞ではないことが判明した。しかし、このような構造がCTSマウスでの胸腺リンパ球の末梢への移出機構阻害の原因かは不明で、更なる解析を必要とした。CTSマウスは末梢リンパ組織内のTリンパ球の減少により、Tリンパ球依存性免疫の著しい低下を示す。従って、CTSマウスの末梢Tリンパ球減少の原因としては胸腺から末梢への難移出性にあることが示された。一般に胸腺内の成熟Tリンパ球の一部はperi-vascular space (PVS)を伴うpost-capillary venules (PCV)を介して血流中へ出ると考えられている。今回はこの移出過程の異常メカニズムを検索した。CTSマウスの胸腺を免疫組織化学的にMHC class II又はVLA-6 (CD49f)で染色すると皮髄境界に拡大したPVSが観察された。この拡大したPVSの中に多数のMEL-14 (CD62L)^+のリンパ球が存在した。この成熟リンパ球の接着分子の発現を見るとMEL-14の発現増強に対して、CD11a (LFA-1)やCD54 (ICAM-1)の発現の低下が認められた。さらに、リンパ球-血管内皮細胞の接着をWoodruff法にて検索すると、リンパ球側をCTSマウス由来にするとリンパ球の接着の低下が生じることが明らかになった。以上、CTSマウスの胸腺リンパ球のCD11aやCD54といった接着分子の発現の低下が難移出性の一因である可能性が示されたので、次年度にさらに詳細な検索を試みる。
胎盤ターゲティング療法の確立を目指した新たなナノ薬物送達システムの開発

前年度までに、ナノマテリアルの胎盤集積性を向上させる方法論など、キャリアとしての有用性向上に資する成果を得ている。一方で、ナノマテリアルは胎盤関門を突破し、微量ながら胎仔へも移行する可能性を見出したことから、当該年度は、ナノキャリアの安全性に関する情報収集を試みた。粒子径8 nm、1 nmのナノ白金を、妊娠後期の母マウスに静脈内投与し、ナノ白金の体内動態と仔への影響を評価した。その結果、11 nmのナノ白金は胎仔の脳にまで移行すること、21 nmのナノ白金を投与された母マウスの仔は低体重を示すこと、38 nm、1 nmのナノ白金を投与された母マウスの仔は、それぞれ成長後に、不安様行動の低下、うつ様行動の低下を示すことが明らかとなった。したがって、妊娠期の母体へのナノ白金の投与は、仔の成長抑制や情動認知行動異常を誘発するハザードがあること、粒子径の違いにより異なるハザードが生じることを明らかとした。次に、ナノマテリアルが胎盤関門を突破するメカニズム解析を試みた。胎盤関門を通過し、胎仔へ移行することを見出している、粒子径10 nmのナノ銀を妊娠後期のマウスに静脈内投与し、胎盤関門の透過性に与える影響を評価した。その結果、10 nmのナノ銀は、胎盤の傷害や炎症を伴わずに胎盤関門の透過性を亢進させる可能性を明らかとした。したがって、ナノ銀が胎盤関門を突破するメカニズムについて、ナノ銀が胎盤関門の透過性を亢進させることで、ナノ銀自身が胎盤関門を突破しやすくしている可能性が考えられた。以上のように、昨年度の成果と合わせ、本申請研究では、ナノ胎盤キャリアの有用性のみならず、安全性を担保・向上させるための方法論・基盤情報の収集を達成した。本成果は、妊娠期を対象としたナノマテリアルを用いたDDS技術の発展にとって有用な情報となると考えられる。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、胎盤の機能改善により流産や早産等の根治を可能とする、『胎盤ターゲティング療法』を確立するべく、医薬品を胎盤特異的に送達可能な、ナノ胎盤キャリアを創製することである。当該年度は、ナノ胎盤キャリアの創製を目指し、ナノマテリアルの胎盤移行性と物性の連関情報の抽出を試みた。当該年度は、胎盤移行量の定量的な評価手法を確立済みである、ナノ白金やナノ銀を用いた。まず、粒子径の制御により、胎盤への移行性がどのように変化するかを評価する目的で、粒子径が異なる2種類のナノ白金(1nmのものと8nmのもの)を妊娠後期のマウスに静脈内投与し、胎盤中の白金量を誘導結合プラズマ質量分析計により評価した。その結果、いずれのナノ白金を投与した母体の胎盤でも白金が検出され、ナノ白金が胎盤へ移行することを明らかとした。また、1nmのナノ白金を投与された妊娠マウスの胎盤では、8nmのナノ白金を投与された妊娠マウスの2倍程度の白金が同定され、粒子径を減少させることで、胎盤への移行性を向上できることを見出した。次に、素材の変更により、胎盤への移行性がどのように変化するかを評価する目的で、10nmのナノ銀を妊娠後期のマウスに静脈内投与し、胎盤中の銀量を評価した。その結果、サイズがほぼ同等である8nmの白金と比較して、ナノ銀は10倍以上、胎盤への移行率が高いことが示唆され、素材を変更することで、胎盤への移行性を大きく制御可能であることを見出した。また、銀イオンを静脈内投与した母体の胎盤では、10nmのナノ銀を投与した母体の胎盤と比較して、銀濃度が低値を示したことから、ナノ粒子化することが、胎盤移行性の向上に重要である可能性を明らかとした。以上のナノマテリアルの胎盤移行性と物性の連関情報は、ナノ胎盤キャリアを創製する上での基盤情報として有用と考えられる。

したがって、ナノ銀が胎盤関門を突破するメカニズムについて、ナノ銀が胎盤関門の透過性を亢進させることで、ナノ銀自身が胎盤関門を突破しやすくしている可能性が考えられた。以上のように、昨年度の成果と合わせ、本申請研究では、ナノ胎盤キャリアの有用性のみならず、安全性を担保・向上させるための方法論・基盤情報の収集を達成した。本成果は、妊娠期を対象としたナノマテリアルを用いたDDS技術の発展にとって有用な情報となると考えられる。26年度が最終年度であるため、記入しない。当該年度は、ナノ白金やナノ銀を対象素材とした胎盤移行量の定量解析を通じ、粒子径を減少させることで、胎盤への移行性を向上できること、素材を変更することで胎盤への移行性を大きく変化できることを見出し、ナノマテリアルの胎盤移行性と物性の連関情報を抽出した。このように、胎盤デリバリーシステムの確立に向けて、着々と情報を蓄積しており、当該年度は期待通りの研究の進展が認められたと評価した。1年目で高い胎盤移行率が認められたナノマテリアルの全身各所での安全性を、当研究室が確立しているナノマテリアルの安全性評価法(一般毒性・免疫毒性・遺伝毒性・生殖発生毒性試験等)により評価する。1年目の成果と合わせ、ナノマテリアルの構造-動態-安全性相関を明確にするとともに、有効性と安全性を具備したナノ胎盤キャリアを創製・同定する。上記により見出した、ナノマテリアルを用い、薬物複合体を作成し、複合体作成条件等、胎盤デリバリーシステムの最適化を進める。具体的には、免疫制御活性を有する蛋白質や胎盤への感染性を有する病原体関連抗原等のバイオ医薬とナノ胎盤キャリアとの複合体を作成する。その後、薬物の吸着・内包・放出効率等の基礎物性を評価するとともに、妊娠マウスへ投与し、胎盤へのデリバリー効率・薬効・安全性等を評価する。これらの項目を指標に複合体作成条件(pH、混合率、作用温度、或いは作成手法等)の最適化を図る。
胃癌発癌モデルにおける主細胞の組織学的変化、遺伝子変化、蛋白発現の検討

胃底腺領域の癌は萎縮性変化を背景として発生してくる。胃底腺粘膜の萎縮では、壁細胞の減少と腸上皮化成が観察される。Helicobacter felis感染マウスで壁細胞の減少とともに、胃底腺底部にブルンネル腺腫の形状に似たたTFF2(Spasmolytic Polypeptide)で染色されるMetaplasia (Spasmolytic Polypeptide Expressing Metaplasia : SPEM)が観察され、このSPEMは、ヒトのHericobacter pylori感染胃粘膜や癌周囲粘膜に観察され、胃癌発癌との関連が示唆された。壁細胞減少を呈するその他の動物モデルでも発現することが示されている。我々はラットを用いた残胃癌モデルでSPEMが観察されることを示した。さらに、残胃癌のモデルで、細胞増殖のマーカーであるPCNAの染色が本来の細胞増殖帯のみならず、胃底腺底部に観察されることを示した。この第二の細胞増殖帯に一致しSPEMが観察され、主細胞のマーカーである内因子との二重染色を示し、主細胞が変化しSPEMとなることが示唆された。Gastrin knock out miceを用いたDMP777による急性の壁細胞減少モデルでは、胃底腺底部に内因子とTFF2の二重染色を示すSPEMが発現すること、SPEMの出現はガストリンの影響を受けず、おそらく主細胞から変化することが示された。発癌過程における主細胞の変化とSPEMの発現を観察するために、Hericobacter pylori感染ネズミの発癌モデルを用いて、壁細胞減少と主細胞の変化および腫瘍の発現を経時的に観察した。胃底腺は被蓋細胞、増殖細胞、壁細胞、副細胞、主細胞とわずかな内分泌細胞からなり、増殖細胞がすべての細胞を供給Metaplasia(腸上皮化成、偽幽門化成)もこの細胞増殖帯から発生すると考えられている。ヒト残胃癌組織の免疫組織学的検討では、腸上皮化成以上にmucous metaplasiaが胃癌発癌に強く関与していることが示され、胃癌組織、mucous metaplasia共にspasmolyticpolypeptide (TFF2)の発現が見られることが示された。ラット残胃癌モデルを用いた検討では、発癌率の高いモデルではspasmolytic polypeptide-exprssing metaplasia (SPEM)がみられる一方、発癌率の低いモデルでは、このSPEMは観察されないことが示された。また主細胞マーカーである内因子とspasmolytic polypeptideの二重染色により、このSPEMと主細胞の関係が示された。DMP-777を用いたマウス急性胃粘膜萎縮モデルの解析では壁細胞減少とともに主細胞、副細胞も減少し、分化マーカーに染色されない増殖細胞が爆発的に増加し、従来の増殖帯以外に胃底腺底部に出現することが示された。増殖細胞出現後、この増殖細胞が位置する胃底腺底部にSPEMが急速に出現することも示された。これらの結果は従来言われている増殖細胞と異なる増殖細胞が胃底腺底部に出現し、metaplasiaを供給している可能性を示している。さらに、胃癌発癌の慢性の粘膜変化におけるSPEMの出現をみるため、現在H.pylori感染砂ねずみ発癌モデルでの粘膜変化を経時的に観察中であり(観察期間50週)、平成15年度半ばに観察期間が終了する予定である。Hericobacter felis感染マウスで壁細胞の減少とともに、胃底腺底部にブルンネル腺腫の形状に似たTFF2(Spasmolytic Polypeptide)で染色されるMetaplasia (Spasmolytic Polypeptide Expressing Metaplasia ; SPEM)が観察され、このSPEMは、ヒトのHericobacter pylori感染胃粘膜や癌周囲粘膜に観察され、胃癌発癌との関連が示唆された。

壁細胞減少を呈するその他の動物モデルでも発現することが示されている。我々はラットを用いた残胃癌モデルでSPEMが観察されることを示した。さらに、残胃癌のモデルで、細胞増殖のマーカーであるPCNAの染色が本来の細胞増殖帯のみならず、胃底腺底部に観察されることを示した。この第二の細胞増殖帯に一致しSPEMが観察され、主細胞のマーカーである内因子との二重染色を示し、主細胞が変化しSPEMとなることが示唆された。Gastrin knock out miceを用いたDMP777による急性の壁細胞減少モデルでは、胃底腺底部に内因子とTFF2の二重染色を示すSPEMが発現すること、SPEMの出現はガストリンの影響を受けず、おそらく主細胞から変化することが示された。発癌過程における主細胞の変化とSPEMの発現を観察するために、Hericobacter pylori感染砂ネズミの発癌モデルを用いて、壁細胞減少と主細胞の変化および腫瘍の発現を経時的に観察した。
レーザイメージング法を用いた環状型プラズマ閉込め装置内の密度揺動分布計測法の開発

本研究は、レーザーイメージング法を密度揺動の伝搬角に対する分解能を持つ計測法に改良し、これを利用して高温プラズマ中で密度揺動の空間分布計測が行えるシステムを開発しようとするものである。本年度の研究では、主に角度(空間)分解能の向上および単一ショットでの分布計測に関して進め、以下の結果を得た。1.まず、密度揺動の伝搬角計測の分解能を向上させるために、イメージングシステムの主要な光学部品である位相板の設計を変更した。昨年までに、スリットを付けた位相板について検討を行い、本研究におけるスリット付き位相板の有用性を示すことができた。平成6年度は、それに基づき位相板のミラー部をスリット状の構造とし、特にその幅の最適化について検討した。その結果、位相ミラーの幅を従来考えていた、ビームスポット幅と同じにするよりも、さらに狭くすることによって30%程度空間分解能を向上できることがわかった。また、HeNeレーザーイメージングシステムを用いて、ビーム幅を実用上必要な50mm程度にまで拡大し、この場合も、5%以下の誤差で揺動パラメータが計測できることがわかった。2.次に、イメージングシステムの計測角度を高速で掃引することにより、密度揺動の空間分布を1ショットで得るシステムを検討した。そこでは、2通りの手法すなわち、i)音響光学素子を用いた検出システム、及びii)高速回転スキャナーを用いたシステムを提案した。まず、音響光学素子を用いたシステムでは、音響光学素子によって計測系に必要な1%以上のレーザー光の回折が可能であることを実験的に確かめた。また、スキャナーを用いたシステムでは、理論的な応答が1.6ms/5度のものが入手可能であり、これを用いれば、現在の中型装置規模のプラズマ(継続時間が数100ms)では、1ショット間での分布計測が行えることがわかった。
半構造XMLデータからのスキーマ抽出及び変換アルゴリズムの開発

本研究のスキーマ抽出は,構造の類似したXMLデータ同士を同じクラスに分類し,同じクラスに属するデータを共通の構造に変換する,という手順で行われる.これを実現するため,本研究では構造の異なる2個のXMLデータを同じ構造に変換(この処理を以下では併合と呼ぶ)するアルゴリズムの開発等を行った(このようなアルゴリズムが得られれば,クラスタリング的手法と本アルゴリズムを組み合わせることによりスキーマ抽出を行うことができる).本研究では,XMLデータをラベル付き順序木とみなす.前年度,報告者は2個のXMLデータを併合するためのアルゴリズムを構成したが,このアルゴリズムでは併合の際に用いる操作が(1)頂点の追加,(2)頂点の削除,(3)頂点のラベルの変更,という3種のものに限定されていた(各操作にはコストが付与される).今年度は,これら3種の操作に加えて(4)部分木の移動,という操作を追加した上で,2個のXMLデータを併合する問題について考察した.本研究で得られた結果は次の通りである.まず,2個のXMLデータおよび操作系列が与えられた場合に,その操作系列をXMLデータに適用して併合を行う多項式時間アルゴリズムを構成した.次に,2個のXMLデータおよび整数Kに対して,それらXMLデータがコストK以下で併合可能か否かを決定する問題がNP完全であることを示した.最後に,「部分木の移動」のコストが移動対象の頂点にのみ依存し,かつ,操作系列に含まれる「部分木の移動」操作の数がある定数以下に抑えられている場合,併合を行うための操作系列でコスト最小のものが多項式時間で得られることを示した.本研究のスキーマ抽出は,(1)構造の類似したXMLデータ同士を同一のクラスに分類し,(2)同一のクラスに属するデータを同じ構造に変換する,という手順で行う.このような分類・変換を行うため,以下のようにして(構造の異なる)2つのXMLデータを共通の構造をもつXMLデータに変換するアルゴリズムを開発した(このようなアルゴリズムが得られれば,スキーマ抽出はクラスタリング的手法を用いて行うことができる).1.変換の定式化:変換アルゴリズム開発のため,次に示す定式化を行った.まず,XMLデータを要素を頂点,要素間の親子関係を辺とする順序木とみなし,順序木に対する3種の操作(頂点の追加,頂点の削除,ラベルの変更)を定義した(各操作にはコストが付与される).次に,変換コストを,2つのXMLデータを共通の構造をもつXMLデータに変換するために要する上記操作のコストの和と定義した.2.変換アルゴリズムの開発:上記定式化の下で,2つのXMLデータを共通の構造をもつXMLデータに変換する多項式時間アルゴリズムを構成した.なお,XMLデータの変換においては,要素間の順序関係は変換後も維持されることが望ましい.そこで,本研究では,次の条件を満たす,2つのXMLデータを共通の構造をもつXMLデータに変換するアルゴリズムを開発した.(1)(a)頂点間の先祖-子孫の関係および(b)頂点間の兄弟の順序関係は,(その頂点が削除されない限り)変換後も維持される.(2)(1)の条件の下で,変換コストが最小である.更に,入力データ(2つの順序木)が共にサイズnの平衡順序木である場合,このアルゴリズムの実行時間がO(n^2・log^2n)であることを示した.本研究のスキーマ抽出は,構造の類似したXMLデータ同士を同じクラスに分類し,同じクラスに属するデータを共通の構造に変換する,という手順で行われる.これを実現するため,本研究では構造の異なる2個のXMLデータを同じ構造に変換(この処理を以下では併合と呼ぶ)するアルゴリズムの開発等を行った(このようなアルゴリズムが得られれば,クラスタリング的手法と本アルゴリズムを組み合わせることによりスキーマ抽出を行うことができる).本研究では,XMLデータをラベル付き順序木とみなす.前年度,報告者は2個のXMLデータを併合するためのアルゴリズムを構成したが,このアルゴリズムでは併合の際に用いる操作が(1)頂点の追加,(2)頂点の削除,(3)頂点のラベルの変更,という3種のものに限定されていた(各操作にはコストが付与される).今年度は,これら3種の操作に加えて(4)部分木の移動,という操作を追加した上で,2個のXMLデータを併合する問題について考察した.本研究で得られた結果は次の通りである.まず,2個のXMLデータおよび操作系列が与えられた場合に,その操作系列をXMLデータに適用して併合を行う多項式時間アルゴリズムを構成した.次に,2個のXMLデータおよび整数Kに対して,それらXMLデータがコストK以下で併合可能か否かを決定する問題がNP完全であることを示した.最後に,「部分木の移動」のコストが移動対象の頂点にのみ依存し,かつ,操作系列に含まれる「部分木の移動」操作の数がある定数以下に抑えられている場合,併合を行うための操作系列でコスト最小のものが多項式時間で得られることを示した.
垂下特性を活用した、アーク長表示装置の製作

研究目的溶接の難しさは,他の機械加工と違い直接的に目で見ながら作業できない点にある.旋盤等の機械加工は,材料の切削状況や刃物の移動等が目視出来るが,溶接中は強い光線が出るので,遮光プレート付の溶接面で光を遮る為,視界が狭くなり作業周辺域しか見ることが出来ない.アーク長は溶接面越しで見ることが出来るが,斜め上からの目線になるので,初心者はアーク長を正確な長さに保つ事が難しく,アーク長が上下して不安定な溶接となるため溶接結果も悪くなってしまう.溶接が進むにつれて溶接棒が先端から短くなるので,それに合わせて進むと同時に少しずつ手を下げていく必要があり,作業の習熟には多くの繰り返し練習時間が必要となる.短い授業時間で効率の良い練習を行うには,溶接中にアーク長の上下動を見極めるための装置を溶接面内部に置くことで,良好な溶接結果を得ることができると考える.研究方法アーク溶接の特性として同じ電圧で電流が増せば,アーク長は短くなる.逆に同じ電圧で電流が減れば,アーク長は長くなる.この特性を利用し,以下のように開発を進める.1溶接機に測定器を付け,アーク長の上下による溶接電流の変化を測定する.2データを元に, LEDを点灯させる回路を作成する.3有線通信から,マイコン間による無線通信化を行う.4安全面に考慮し溶接面内部にLEDを取り付ける.5正常に作動するか,調整を行う.(電流値によってLEDの光る場所が変わることを確認する)研究成果溶接実習に携わる他高専の技術職員に本装置を披露したところ,溶接実習での悩みは同じらしく、賞賛を得た.改善すべき点も多々あるが,更なる改良を加えよりよい装置へと発展させていく.研究目的溶接の難しさは,他の機械加工と違い直接的に目で見ながら作業できない点にある.旋盤等の機械加工は,材料の切削状況や刃物の移動等が目視出来るが,溶接中は強い光線が出るので,遮光プレート付の溶接面で光を遮る為,視界が狭くなり作業周辺域しか見ることが出来ない.アーク長は溶接面越しで見ることが出来るが,斜め上からの目線になるので,初心者はアーク長を正確な長さに保つ事が難しく,アーク長が上下して不安定な溶接となるため溶接結果も悪くなってしまう.溶接が進むにつれて溶接棒が先端から短くなるので,それに合わせて進むと同時に少しずつ手を下げていく必要があり,作業の習熟には多くの繰り返し練習時間が必要となる.短い授業時間で効率の良い練習を行うには,溶接中にアーク長の上下動を見極めるための装置を溶接面内部に置くことで,良好な溶接結果を得ることができると考える.研究方法アーク溶接の特性として同じ電圧で電流が増せば,アーク長は短くなる.逆に同じ電圧で電流が減れば,アーク長は長くなる.この特性を利用し,以下のように開発を進める.1溶接機に測定器を付け,アーク長の上下による溶接電流の変化を測定する.2データを元に, LEDを点灯させる回路を作成する.3有線通信から,マイコン間による無線通信化を行う.4安全面に考慮し溶接面内部にLEDを取り付ける.5正常に作動するか,調整を行う.(電流値によってLEDの光る場所が変わることを確認する)研究成果溶接実習に携わる他高専の技術職員に本装置を披露したところ,溶接実習での悩みは同じらしく、賞賛を得た.改善すべき点も多々あるが,更なる改良を加えよりよい装置へと発展させていく.
カオス遍歴を利用した脳の連鎖的想起モデル

ワークステーションを利用して,カオスネットワークに関する次のシミュレーションを行った.基本となるカオスユニットは時間遅れ要素と非線形要素を用いて構成した.各非線形要素の非線形関数は飽和逆N字型とし,その形状を特定するのに3つのパラメータを設定できるようにした.このカオスユニットを10X10=100個用意し,これらを相互結合してカオスネットワークを構成した.ネットワークの重み係数はHebb則に従い,学習により決定される.白の画素を+1,黒の画素を-1として,100個の画素からなる"スター","X","デルタ","ウェーブ"の4種類のパターンをHebb則に従ってネットワークに学習させすべての重み係数を決定した.その後,欠損のある(100画素のうちのいくつかの画素が白黒反転した)パターンをこのネットワークに入力したところ,このネットワークは,先に学習により記銘した4つのパターンを逐次提示した.すなわち,記憶した情報をカオス遍歴により逐次読み出すカオス連想メモリとして働いたのである.さらに,上記4つのパターンのうちの2つを重ねたパターンをネットワークに入力すると,重ねた2つのパターンを交互に提示する特性を持つことがわかった.このことは,2つの重複したパターンをこのネットワークが分離していることを意味する.また,このカオスネットワークをチップ化する際に最も大きな問題となるのは,トランジスタ,抵抗,キャパシタ,リ-ドインダクタンス等の製造上のばらつきによる各カオスユニットの非線形パラメータ,重み係数等の不揃いの影響である.これを調べるために,3つの非線形パラメータを変化させたり,重み係数を学習値からランダムに変動させたりして,このネットワークの挙動を調べた.その結果,本研究で提案しているネットワークは極めて頑健であり,大規模なネットワークをチップ化しても十分実用に耐え得ることが明らかとなった.ワークステーションを利用して,カオスネットワークに関する次のシミュレーションを行った.基本となるカオスユニットは時間遅れ要素と非線形要素を用いて構成した.各非線形要素の非線形関数は飽和逆N字型とし,その形状を特定するのに3つのパラメータを設定できるようにした.このカオスユニットを10X10=100個用意し,これらを相互結合してカオスネットワークを構成した.ネットワークの重み係数はHebb則に従い,学習により決定される.白の画素を+1,黒の画素を-1として,100個の画素からなる"スター","X","デルタ","ウェーブ"の4種類のパターンをHebb則に従ってネットワークに学習させすべての重み係数を決定した.その後,欠損のある(100画素のうちのいくつかの画素が白黒反転した)パターンをこのネットワークに入力したところ,このネットワークは,先に学習により記銘した4つのパターンを逐次提示した.すなわち,記憶した情報をカオス遍歴により逐次読み出すカオス連想メモリとして働いたのである.さらに,上記4つのパターンのうちの2つを重ねたパターンをネットワークに入力すると,重ねた2つのパターンを交互に提示する特性を持つことがわかった.このことは,2つの重複したパターンをこのネットワークが分離していることを意味する.また,このカオスネットワークをチップ化する際に最も大きな問題となるのは,トランジスタ,抵抗,キャパシタ,リ-ドインダクタンス等の製造上のばらつきによる各カオスユニットの非線形パラメータ,重み係数等の不揃いの影響である.これを調べるために,3つの非線形パラメータを変化させたり,重み係数を学習値からランダムに変動させたりして,このネットワークの挙動を調べた.その結果,本研究で提案しているネットワークは極めて頑健であり,大規模なネットワークをチップ化しても十分実用に耐え得ることが明らかとなった.
ErSiO超格子結晶の特性評価とシリコンフォトニクス用発光素子開発

高濃度Erを構成元素とするEr_2SiO_5結晶の作製プロセスを開発した。Er_2SiO_5光導波路を設計作製し,1480nm光の導波特性を評価し,高濃度Erによるグリーンのアップコンバーション発光を観測した。Er_xY_<2-x>SiO_5膜を作製し,x=0.1で1.54μm発光強度がEr_2SiO_5の数倍から数十倍になることを見出した。シミュレーションによると1mm長のEr_<0.1>Y_<1.9>SiO_5光導波路で10dBの利得が可能である。本研究の目的は、シリコンフォトニクス光源材料として有望なErSiO超格子結晶を用い、電流注入で発振する1.54μmレーザダイオード(LD)実現に向けて、ErSiO超格子結晶膜の作製、発光特性、デバイス構造設計、そのフォトルミネセンス(PL)およびエレクトロルミネセンス(EL)特性を明らかにする。それらの成果をもとに、pn接合構造による発光ダイオード(LED)、光導波路構造による光増幅特性、最終的に電流注入励起による誘導放出、LDの作製に挑戦する。平成19年度は、下記の成果を得た。1.XRD、SIMS測定により、ErSiO超格子結晶の組成が、Er_2SiO_5であることを明らかにした。この結果を基に、光導波路、発光デバイス化に必要な品質と厚さを持つEr_2SiO_5超格子結晶層の成長を研究、ゾルゲル法、レーザーアブレーション法、MOMBE法の成長技術をほぼ確立した。2.数十μsの短い蛍光寿命の起源を調べ、強い結晶場による発光再結合速度の促進であることを示唆する結果を得た。3.高濃度Er(25at%)により懸念されるアップコンバーションの半定量的評価を行い、Erドープ半導体における報告より非常に小さいことを明らかにした。これは、速い発光再結合の結果である。4.キャリヤを介したEr励起可能なEr_2SiO_5超格子結晶層の作製プロセスを確立した。この試料とSiとのへテロ接合を作製し、整流特性を得た。EL発光を観測するシステムを整備した。1. Er_2SiO_5光導波路の作製と評価:屈折率1.8,厚さ220nmのEr_2SiO_5をコア,SiO_2(屈折率1.45)を下部クラッド層,ポリマー(屈折率1.54,厚さ4μm,幅5μm)を上部クラッド層とした光導波路構造を作製した。酸化膜層上に40μm厚のSi膜をバッファー層として堆積し,その上にEr_2SiO_5の作製を行うことで,酸化膜の影響の無い良好なEr_2SiO_5膜を得るプロセスを開発した。1480nm, 30mWの光をEr_2SiO_5光導波路層に導入し,良好な光導波特性を観測した。アップコンバーションによる緑,赤の発光が観測されたが,非結晶Er_2O_3と比較して結晶Er_2SiO_5はアップコンバーションが起こりにくいことを明らかにした。2. Er_xY_<2-x>SiO_5の作製,発光測定,光利得シミュレーション:高濃度Er(2x10^<22>/cm^3)の発光特性,光利得への影響を,実験,理論の両面から評価した。ゾルゲル洗でEr_xY_<2-x>SiO_5を作製し,発光,蛍光寿命を測定した。xが2から0.5程度まではErの1.53μmの発光強度,蛍光寿命はほぼ一定であるが, x=0.1(Er濃度1x10^<21>/cm^3)で発光強度が大きく増加し(数倍から数十倍),同時に,低温蛍光寿命が20μs(x=2)から数百μs(x=0.1)とへ長くなった。高濃度Erによるアップコンバーションあるいはエネルギーマイグレーションが短い蛍光寿命に関係していることを示唆する重要な結果である。光利得をシミュレーションにより評価し, ErYSiO_5(x=1),光導波路長700μm,励起光1480nm, 50mWで10dBの利得が期待できることを明らかにした。Er_xY_<2-x>SiO_5を用いたp-Si/Er_xY_<2-x>SiO_5/n-SiダイオードのEL発光,光導波路共振器構造による誘導放出の観測を,現在,準備中である。
レセプト・健診の大規模データベースを活用した糖尿病の新規関連疾患に関する研究

レセプト・健診の大規模データベースを活用し、糖尿病とその合併症(認知症などを含む)についての分析を行った。本邦最大規模のレセプトデータベースの一つ(2005年1月2016年9月、糖尿病患者約10万人を含む約390万人分のデータ)を解析することにより、重症低血糖は心血管疾患発症と強く関連すること、尿中アルブミン測定は有意に慢性透析導入の減少と関連することを見いだした。また、各合併症についてステージごとの医療費増分を算出した。合併症がない場合の糖尿病医療費は14,505円/月で、進行期網膜症、非透析腎不全期腎症で、それぞれ7,935円/月、19,670円/月の増分の生じることが判明した。本邦最大規模のレセプトデータベースである(株)日本医療データセンター(JMDC)が有する平成1726年2月までの約276万人分のデータのうち、それぞれICD-10で定義した糖尿病、高血圧、脂質異常症に関して約15万人、22万人、27万人分のデータが存在し、それぞれに関連づけられた特定健診を中心とする健診データが突合している。このデータベースを用いて、糖尿病をはじめとする疾患の解析を行った。本年度は日本人2型糖尿病患者における重症低血糖と心血管疾患発症との関連について、以下のように解析を行った。【方法】JMDCデータベースに登録された、2型糖尿病があり、糖尿病治療薬を処方された1874歳の患者のうち、心血管疾患の既往のない58,223人(平均年齢53.7歳、男性70%)について解析を行った。重症低血糖は、低血糖の病名登録時に50%ブドウ糖もしくはグルカゴン注射液が使用された場合と定義した。心血管疾患は、脳卒中・冠動脈疾患・末梢動脈疾患の病名登録時に経皮的冠動脈形成術・冠動脈バイパス手術・頭蓋内血腫除去術・四肢血管拡張術等が施行された場合などと定義した。時間依存性Coxモデルを用いて、年齢・性別・糖尿病罹病期間などを調整し、ハザード比を推定した。【結果・考察】2014年7月までの134,597人年の追跡期間中、128件の重症低血糖が発生し、新規の心血管疾患は計550件であった。重症低血糖の心血管疾患発症リスクは、3.39倍(95%信頼区間=1.29-9.18、P=0.016)であった。傾向スコアによる層別Coxモデルを用いた分析や未観察の交絡因子を調整するバイアス分析でも、重症低血糖は心血管疾患発症と強く関連していた。【結論】日本人2型糖尿病患者の心血管合併症予防のためには、重症低血糖を生じないように血糖管理を行うことが重要であると考えられた。また、2016年2月7日(日)17:0019:00に、東京都は品川のTKP品川カンファレンスセンターにおいて、研究班員による班会議を開催した。本年度は日本人2型糖尿病患者における尿アルブミン、尿蛋白の測定などの診療の質指標と、慢性透析導入との関連について、以下のように解析を行った。【方法】JMDCデータベースに登録された、2型糖尿病があり、糖尿病治療薬を処方された1874歳の患者のうち、透析既往者、観察期間1年未満などの者を除く50,788人について解析を行った。診療の質指標の定義は、糖尿病薬開始後1年間の観察期間中の1HbA1c測定頻度:4回以上、2血清脂質測定頻度:1回以上、3尿アルブミンもしくは蛋白測定頻度:2回以上、尿アルブミン測定頻度:2回以上、4眼底検査頻度:1回以上とした。透析導入(アウトカム)の定義は、糖尿病薬開始1年以後の透析導入とした。【結果】尿中アルブミン測定はハザード比0.45(95%信頼区間:0.22-0.91)で有意に慢性透析導入の減少と関係していた。他の指標で慢性透析導入に対して有意なリスク減少を示すものはなかった。【結論】尿中アルブミン測定は、糖尿病診療における有用なプロセス指標の可能性が示唆された。【今後の方向性】インスリンを含む血糖降下薬と心血管イベントとの関係、糖尿病やその治療薬と癌との関係の解析を進める。「研究実績の概要」に記載したように、(株)日本医療データセンター(JMDC)から入手したデータベースにより、尿中アルブミン測定をはじめとする診療の質指標と慢性透析導入との関連についての解析を行った。これについて、2017年8月1922日にさいたま市で開催の国際疫学会にて発表予定であり(演題抄録登録済み)、さらに、その内容を海外論文誌に投稿予定である。

本邦最大規模のレセプトデータベースの一つである(株)日本医療データセンター(JMDC)が有する平成17年1月28年9月の3,869,105人分のデータには、糖尿病患者(ICD-10による糖尿病の病名がある者、または血糖降下薬の処方のある者)95,820人のデータが存在し、それぞれに関連づけられた特定健診を中心とする健診データが突合している。これを用いて糖尿病とその合併疾患の解析を試みた。本年度は日本人2型糖尿病患者における医療費について、以下のように解析した。【方法】JMDCデータベースに登録された2型糖尿病の診断のある4074歳の患者のうち、透析既往、経過を通しての悪性腫瘍の診断、BMIデータ欠損者等を除いた47,924人につき、固定効果線形回帰モデルによるパネルデータ分析を行った。【結果】レセプト総数4,107,830件、平均観察期間は85.7カ月であった。糖尿病網膜症、腎症、神経障害は解析対象者のうち、それぞれ16,681人、8,556人、3,783人にみられた。観察期間中の急性期冠動脈疾患と脳卒中のイベント数はそれぞれ延べ1,141件、2,117件であった。2型糖尿病患者の月単位医療費は、合併症が無い場合14,346円で、早期網膜症、進行期網膜症において、それぞれ800円、7,932円、蛋白尿期腎症、腎不全期腎症でそれぞれ878円、19,678円の付加医療費(月単位)を要することが推定された。急性期冠動脈疾患、同じく脳卒中の付加医療費(同)は、それぞれ209,963円、12,336円と算出された。【結論】わが国の2型糖尿病患者において、医療費の相当部分は、相対的に重篤な合併症負担によることが示唆された。【今後の方向性】糖尿病医療費につき、年齢等も加えたより詳細な解析を検討する。特定健診後の受診率の解析なども行っており、これらを含め論文等により公表する。レセプト・健診の大規模データベースを活用し、糖尿病とその合併症(認知症などを含む)についての分析を行った。本邦最大規模のレセプトデータベースの一つ(2005年1月2016年9月、糖尿病患者約10万人を含む約390万人分のデータ)を解析することにより、重症低血糖は心血管疾患発症と強く関連すること、尿中アルブミン測定は有意に慢性透析導入の減少と関連することを見いだした。また、各合併症についてステージごとの医療費増分を算出した。合併症がない場合の糖尿病医療費は14,505円/月で、進行期網膜症、非透析腎不全期腎症で、それぞれ7,935円/月、19,670円/月の増分の生じることが判明した。アウトカムとなる疾患(認知症、うつ病、癌、骨粗鬆症(およびこれに関連する骨折)、循環器疾患)について疾患の定義を検討し、確定する。解析対象者集団を、疾患(糖尿病、糖尿病+高血圧、糖尿病+脂質異常症)を有する者を切り出すことにより確定し、その背景データについての横断的分析を行う。拡張解析のために、糖尿病の有無にかかわらず、高血圧、脂質異常症を有する者も切り出して確定し、その背景データについて検討を行う。アウトカムとなる疾患のうち循環器疾患についての定義は確定しており、(認知症、うつ病、癌、骨粗鬆症(およびこれに関連する骨折))のうち、とくに癌を中心に疾患の定義を検討する。これらを用いて解析対象者集団を切り出すことにより、まずは有意性を持った統計解析の対象たりうるかについて吟味する。29年度が最終年度であるため、記入しない。糖尿病・代謝・内分泌学29年度が最終年度であるため、記入しない。特記事項無し
人工酵素を用いる高選択的分離

近年、省エネルギ-的でかつ選択性の高い分離法の重要性が高まり、基質・酵素複合体形成、抗原・抗体反応などの生体反応が示す驚異的な高選択性が大いに注目されている。本研究では、環状のオリゴ糖であるシクロデキストリンに様々な化学修飾を加えることにより、より化学的に安定で広範な応用が可能な分離用人工材料(人工酵素)を開発することを目標とした。本年度は、ペニシリン合成の原料である(ヒドロキシメチル)フェノ-ルのパラ体とオルト体の混合物からパラ体のみを選択的に分離する人工酵素の開発を主たる対象とした。本重点領域研究の初年度に、一級水酸基側にヒドロキシプロピル基を導入した修飾βーシクロデキストリンのパラ体選択性は著しいことを見出した。そこで、本年度は、まず、この分離系において生成する複合体の構造をNMRにより決定した。その結果、まさに分子設計通りに、1)シクロデキストリン残基とベンゼン環部分と疎水結合と2)修飾シクロデキストリンのヒドロキシプロピル基とゲスト化合物のヒドロキシメチル基との間の水素結合の2種類の相互作用によりパラ体を選択的に結合することが明らかとなった。さらに、この知見に基づいて、エピクロロヒドリンを架橋剤として調製したβーシクロデキストリンポリマ-を、さらにプロピレンオキシドと反応させて2ーヒドロキシプロピル基を導入し、このポリマ-を用いて分離カラムを構築した。この分離カラムは、このような処理をしないものに比べてはるかに分離能が高く、(ヒドロキシメチル)フェノ-ルのパラ体とオルト体とを完全に分離した。これは、樹脂中のβーシクロデキストリン残基に導入されたヒドロキシプロピル基がパラ体とオルト体との結合の強さの差異を高めたものであることが明らかとなった。