hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新たに開発した動物モデルを用いた末梢動脈疾患に伴う疼痛機序の解明

末梢動脈疾患に伴う虚血性疼痛のメカニズムを解析するために動物モデルを開発し、皮膚や筋の痛みに関与する因子を調べた。ラットの左総腸骨および左腸腰動脈を結紮するし左下肢の血流を阻害すると、慢性的な筋の機械的痛覚過敏、間歇性跛行および冷痛覚過敏が認められた。これらの筋痛や冷痛覚の亢進に対し、イオンチャネルの関与を調べたところ、TRPV1、TRPM8は関与しないが、筋痛にはP2X3,2/3やASICs、冷痛覚にはTRPA1の関与が確認された。本モデルは末梢性動脈閉塞症の痛みのメカニズムの解明に有用であり、末梢動脈疾患における痛覚の亢進にはP2X3,2/3、ASICs、TRPA1が重要と思われた。【目的】末梢動脈疾患(PAD)で見られる虚血性疼痛のメカニズムを明らかにするため、本年度はPADモデルラットの虚血肢にみられる冷痛覚過敏の解析を行った。【方法】昨年度同様全身麻酔下でラットの総腸骨動脈および腸腰動脈を結紮することにより下肢の血流を阻害したPADモデルラットを作成し、機械刺激、熱刺激に加え、皮膚の冷刺激に対する疼痛行動を観察した。また、動脈結紮によって痛覚が亢進したラットに、近年冷刺激により活性化されると報告されるイオンチャネルTRPA1の拮抗薬(HC-030031)およびTRPM8の拮抗薬(capsazepine)を投与して冷痛覚行動の変化を確認することにより行動薬理学的に検討を行った。【結果】PADラットでは処置後皮膚の機械的痛覚過敏は1週まで、筋の機械的痛覚過敏は3週まで確認され、間歇性跛行は12週まで続いた。それに対し、皮膚の冷刺激に対しては処置後7日目までは特に行動変化は見られなかったものの、10日目から14日目まで冷刺激に対して痛覚過敏行動が認められた。冷痛覚過敏が認められた14日目の行動薬理学的評価によりTRPA1拮抗薬は皮膚の冷痛覚過敏を抑制した。【考察】本年度の成果により、PADラットは、慢性的な筋の痛覚過敏と間歇性跛行に加え、冷痛覚過敏を呈し、末梢性動脈疾患の低温環境での痛み発現のメカニズムの解明に有用であることがわかった。また、下肢の血流阻害による冷痛覚過敏には、TRPA1の活性化の関与が示唆され、PADにおける痛覚過敏の発現に重要と思われた。【目的】末梢動脈疾患(PAD)で見られる虚血性疼痛のメカニズムを明らかにするため、PADモデルラットの虚血肢にみられる筋の痛覚過敏の解析を行った。【方法】本年度は全身麻酔下でラットの総腸骨動脈および腸腰動脈を結紮することにより下肢の血流を阻害したPADモデルラットを作成し、下肢の血管造影を行い、下肢の血流量、下肢の皮膚温を確認した。またこれまで予備実験としてデータを取得してきた皮膚および筋の機械刺激、熱刺激に対する疼痛行動をさらに観察した。またPADモデルラットの動脈結紮による筋組織の壊死および再生の有無を調べるため、ラットの下腿の皮膚や腓腹筋を組織学的に染色して観察した。さらにこれまでに行った行動薬理学評価により関与が示唆されたイオンチャネルP2X3、ASICSの中で、P2X3の後根神経節の腓腹筋の知覚ニューロンにおける発現を調べた。【結果】PADラットでは処置後6週まで皮膚血流の減少が認められ、4週まで皮膚温の低下が認められた。皮膚の機械的痛覚過敏は1週まで、筋の機械的痛覚過敏は3週まで確認され、間歇性跛行は12週まで続いた。また処置後4日では筋の壊死像が観察された。腓腹筋の知覚ニューロンにおけるP2X3の発現量は下肢の血流を阻害したPADラットと対照群で変化は認められなかった。【結論】本年度の成果により、PADラットは、慢性的な筋の痛覚過敏と間歇性跛行を呈し、末梢性動脈疾患の痛みのメカニズムの解明に有用であることがわかった。また、下肢の血流阻害による筋の痛覚過敏には、P2X3,2/3の活性化およびASICsの関与が示唆され、PADにおける痛覚過敏の発現に重要と思われた。目的】

末梢動脈疾患(PAD)で見られる虚血性疼痛のメカニズムを明らかにするため、本年度はPADモデルラットの虚血肢にみられる冷痛覚過敏の解析を行った。【方法】昨年度同様全身麻酔下でラットの総腸骨動脈および腸腰動脈を結紮することにより下肢の血流を阻害したPADモデルラットを作成し、足底皮膚の機械刺激、熱刺激に加え、冷刺激に対する疼痛行動を観察した。冷刺激に対する疼痛行動としては昨年度までの低温刺激に加え、アセトンテストを行った。また、痛覚が亢進したラットの足底の皮膚について、結紮直後と冷痛覚の亢進している時期にHE染色による組織学的検討を行った。なお、冷痛覚が亢進したラットに、冷刺激により活性化されると報告されるイオンチャネルTRPM8の選択的な拮抗薬(AMTB)を投与して冷痛覚行動の変化を確認することにより行動薬理学的に検討を行った。【結果】PADラットでは処置後皮膚の機械的痛覚過敏は1週まで、皮膚の冷温刺激に対しては処置後7日目までは特に行動変化は見られなかったものの、10日目から14日目まで冷刺激に対して痛覚過敏行動が認められた。熱刺激とアセトン刺激には特に変化認めなかった。また、結紮直後の4日目および冷痛覚過敏が認められた10日目の足底の皮膚には組織学的変化は認められなかった。さらに冷痛覚が亢進した10日目の行動薬理学的評価によりTRPA1拮抗薬は皮膚の冷痛覚過敏を抑制したが、TRPM8の拮抗薬は若干の抑制はあったが統計的有意差を認めなかった。【考察】本年度の成果により、PADラットは、慢性的な筋の痛覚過敏と間歇性跛行に加え、冷痛覚過敏を呈し、末梢性動脈疾患の低温環境での痛み発現のメカニズムの解明に有用であることがわかった。また、下肢の血流阻害による冷痛覚過敏には、TRPA1の活性化の関与が示唆され、PADにおける痛覚過敏の発現に重要と思われた。神経科学平成25年度の成果により開発した慢性的な筋の痛覚過敏と間歇性跛行を呈するPADモデルラットについて、これまでの機械刺激や熱刺激による痛覚行動に加え、低温度刺激に対してして冷痛覚過敏を呈することが明らかになった。本モデルの更なる解析によりPADの冷痛覚過敏のメカニズムを明らかにできる。また、行動薬理評価の成果より、下肢の血流阻害による皮膚の冷痛覚過敏には、TRPA1の関与が示唆された。臨床で見られるPADと似た病態である慢性的な筋の痛覚過敏と間歇性跛行を呈するPADモデルラットが開発できた。本モデルラットによる解析により虚血性疼痛のメカニズムを明らかにできる。これまでの行動薬理評価と平成24年度の成果より、下肢の血流阻害による筋の痛覚過敏には、P2X3,2/3の活性化およびASICsの関与が示唆された。平成24年度、25年度に得られた結果を基にして、平成26年度はPADモデルラットの痛覚の変化に関与する分子メカニズムを明らかにすることを目的に成長因子の関与について行動薬理学的評価と知覚神経の免疫組織学的評価を実施する。成長因子の行動学的評価については、動脈結紮によって痛覚が亢進したラットに成長因子のVEGF受容体VEGFR2の拮抗薬および抗VEGF中和抗体、NGF受容体TrkAの阻害薬および抗NGF中和抗体をそれぞれ投与して疼痛行動の変化を評価する。知覚神経の免疫組織学的評価については、動脈結紮によって痛覚が亢進したラットの後根神経節(DRG)において、免疫組織化学的にイオンチャネルTRPM8、TRPA1、そして、VEGF受容体VEGFR2およびNGF受容体TrkAの発現を検索する。平成24年度に得られた結果を基にして、平成25年度はPADモデルラットの痛覚の変化に関与する分子メカニズムを明らかにすることを目的に新たなイオンチャネルや成長因子の関与について行動薬理学的に評価する。これまでの機械刺激や熱刺激による痛覚行動に加え、冷刺激に対する疼痛行動を評価し、冷痛覚との関与が報告されるイオンチャネルTRPA
薬力学・免疫学・分子生物学的解析を用いた免疫抑制療法の個別化

個々の患者に対して適切な免疫抑制療法を実施するうえで多くのバイオマーカーが提案されてきた。しかし、臨床結果に繋がる有用な方法はいまだに得られていない。そこで我々ははじめにカルシニューリンインヒビターによるIL-2の阻害効果について個々の患者でIL-2のmRNAをRT-PCRによりモニターした。次に各種免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸、プレドニゾロン)を用い個々のT細胞の増殖抑制効果をCFSEでラベルしたフローサイトメトリー法により解析した。その結果シクロスポリンに対し感受性の高い患者ではウイルスの再活性化が起きやすいことを明らかにした。これらの結果から移植前の薬力学的解析により免疫抑制療法の適正な使用に有用な情報を提供できる可能性が考えられた。薬剤感受性テストによる薬剤選択・投与量の移植前計画設計移植後の免疫抑制療法にとって最も重要な薬剤であるカルシニューリン阻害剤の作用点であるインターロイキン2(IL-2)の産生抑制作用に着目し、そのmRNAの産生抑制が個々でどの程度異なり、薬力学的なパラメーターとして有用であるか検討した。全血を試料として刺激剤phorbol 12-myristate 13-acetateとcalciumionophoreをカルシニューリン阻害剤cyclosporine (CsA; 0, 100, 250, 400, 600, 800ng/mL)とともに添加後4時間培養し、全血からmRNAを抽出した。その後IL-2のmRNAをreal-time RT-PCR法によりβ-actinを内部標準物質として定量し、CsAの添加濃度に対するIL-2のmRNA量をプロットし、inhibitory sigmoid Emaxモデルに当てはめ各薬力学的パラメーターを算出した。対象は健常人5名と免疫抑制薬服用前の腎移植予定患者22名で実施した。健常人5名から繰り返し4回採血して解析したところ各薬力学的パラメーター(IC50値:IL-2 mRNAの産生を50%抑制するCsAの濃度、Bottom値:最大産生抑制量)は良好な再現性を示し、かつ個々で特徴ある値を示した(一元配置分散分析で有意差有)。患者22名において同様な解析を行った結果、薬力学的パラメーターに健常人で見られたように個々で大きなバラツキが認められた。今後、これらの薬力学的パラメーターが臨床事象とどのような関係があるのか詳細に検討を加えていく予定である。本研究の目的は、移植医療における免疫抑制剤の薬力学的モニタリング方法の確立であり、このことにより患者個々に対しより適正な免疫抑制療法が提供できるものと考える。平成21年度における研究成果は下記のとおりである。薬剤感受性テストによる薬剤選択・投与量の移植前計画設計では移植後の免疫抑制療法に用いられるカルシニューリン阻害剤、代謝拮抗剤、ステロイド剤を用い腎移植前の患者血液から得られた末梢血単核球を試料としてT-リンパ球に対する免疫抑制剤の増殖抑制効果をフローサイトメトリー法により解析した。横軸に添加した薬物濃度を縦軸にT-リンパ球の増殖抑制率をプロットし、シグモイドEmaxモデルに当てはめ増殖を50%抑制するときの薬物濃度(IC50値)及び高濃度の薬物を添加した時の増殖率(最小増殖率;Bottom値)を算出し、各薬物に対する患者個々の感受性の指標とした。シクロスポリンに対する感受性が高い患者群では移植後のサイトメガロウイルス罹患率が高い傾向であったが、今後さらに症例を増やして検討を続ける予定である。免疫機能モニタリングによる移植後の過剰および過小免疫抑制療法の是正ではより簡便かつ迅速に評価でき得る方法として、細胞周期関連抗原であるPCNAの全血を用いたmRNA発現量に着目した。移植前から移植後数ヶ月までの間で数回末梢血を採取し、刺激剤で刺激後24時間培養した。その後mRNAを抽出しPCNAのmRNA発現量をリアルタイムRT-PCRで測定した。刺激の有無におけるPCNA mRNA発現量の比(刺激指数)を算出し、移植後の事象との関係を検討したところ刺激指数が低いタイミングでウイルス感染が起きていることが明らかとなった。このことは刺激による細胞増殖の反応が弱い(免疫抑制が過度)ときに感染が起きやすい傾向にあることを意味している。本研究の目的は、移植医療における免疫抑制剤の薬力学的モニタリング方法の確立である。このことにより患者個々に対し、より適正な免疫抑制療法が提供できるものと考える。平成22年度における研究成果は下記のとおりである。腎移植前32名の患者末梢血単核球(PBMC)を用いPHAで刺激後、各種免疫抑制剤を添加し、各薬剤に対する個々の感受性についてCFSEで発色させたフローサイトメトリー法において薬力学的パラメーターを求めた。

その結果、シクロスポリン(CSA)に対する感受性が高い患者群では移植後にサイトメガロウイルス罹患率が高くなること、またミコフェノール酸では薬力学的な個人差が極端に少ないことを報告した。今年度は症例を50症例まで増やし、薬力学的パラメーターと移植後の各種事象との関係について精査した結果、同様に移植後にウイルス感染群の事象が認めた患者ではCSAに対する感受性が高く統計的に有意な関係が認められた。また、5例において移植前と免疫抑制療法を開始後の移植後とで薬剤感受性試験を比較したところ、両群では差は認められず移植後の安定期でも薬剤感受性の評価ができることが確認できた。また、Bリンパ球に対する免疫抑制剤の感受性試験では健常人において腎移植患者で用いたPBMCと同様な方法でB細胞に対する薬剤感受性を調べたところCSAではT細胞よりも低濃度で増殖抑制効果が観察できた。しかし、刺激の方法によりその抑制効果は異なり、抗IgM抗体による刺激に対しては十分な抑制効果を発揮したがCD40リガンドを用いた刺激に対しては十分な増殖抑制効果は得られなかった。
牛骨由来骨形成因子添加骨代用材と同種保存骨の併用による顎骨再建に関する実験的研究

1.同種保存骨の処理法において、焼成、オートクレイブ、完全脱灰、凍結乾燥、凍結、部分脱灰、脱脂の順に抗原性が低かった。骨誘導能に関しては、完全脱灰、部分脱灰、凍結乾燥、凍結、脱脂、オートクレイブ、焼成の順に優れていた。2.ラット同種保存骨と牛骨由来骨形成因子(BMP)添加骨代用材とを併用したところ、骨誘導能においては完全脱灰同種保存骨が、そして力学的特性においては凍結乾燥同種保存骨を用いたものが優れていた。3.この両者に自家骨髄を併用したBMP添加ラット同種保存顎骨を作製した。下顎骨辺縁切除後の欠損部においては、自家骨髄を併用したものの方が骨形成能に優れており、自家骨髄を併用するところにより完全脱灰同種保存骨と凍結乾燥同種保存骨にはその差がなくなった。しかし、力学的特性においては、自家骨髄の併用の有無にかかわらず、凍結乾燥同種保存骨を用いたものの方が優れていた。周囲軟部組織の反応に関しては、実験群による差がなかった。顎骨区域切除後の欠損部への移植実験において、移植材料の固定が十分に行いにくく、実験の遂行に支障を来している。また、ラットによる実験結果は、臨床応用の確かな指標になりにくいことがある。したがって、人間により近い哺乳動物である家兎、犬および猿を用いて、同様の同種保存顎骨移植実験を行う必要があり、現在行っている。1.組織適合抗原の明らかな2系の近交系ラットを用いて、同種保存骨の抗原性を探索した。Brown-Nor-Wayラットの大腿骨から海綿骨を除去した皮質骨より、凍結、凍結乾燥、脱脂、完全脱灰、部分脱灰、オートクレイブ、焼成などの方法にて同種保存骨を作製し、エチレンオキサイドガスにて滅菌した。これらを、Fischerラットの腹部筋肉内に埋入し、3週間後にBrown-Norwayラットから採取した全層皮膚を背部に作製した皮膚欠損部に植皮した。そして、移植皮膚が完全に黒変した日数をもとに、あらかじめ移植した同種保存骨の抗原性を判断したところ、焼成、オートクレイブ、完全脱灰、凍結乾燥、凍結、部分脱灰、脱脂の順に抗原性が低かった。2.同種保存骨の抗原性については、当初の二次皮膚片移植法では移植部位が皮下つまり異所性であるので、同所性骨移植とは免疫反応も異なると考えられる。そこで、免疫学的検索として、補体依存性細胞傷害試験(液性免疫)、そしてMitogen反応およびリンパ球混合培養(細胞性免疫)を追加する予定である。3.上記の各種同種保存骨をラットの腹部筋肉内に移植し、経時的に骨誘導能を組織骨形態計測法にて検索したところ、移植後4週目では完全脱灰、部分脱灰、凍結乾燥、凍結、脱脂、オートクレイブ、焼成の順に骨誘導能が優れていた。4.部分精製骨形成因子の担体としては、牛骨I型アテロコラーゲンとペプシン消化牛脱灰骨基質残渣ゼラチンの配合比が2:8の複合材が、骨欠損部において同種脱灰骨以上の骨誘導能を有し、骨代用材として臨床応用の可能性を示唆した。1.組織適合抗原の明らかな2系の近交系ラットを用いて、同種保存骨の抗原性を検索した。二次皮膚片移植法では焼成、オートクレイブ、完全脱灰、凍結乾燥、凍結、部分脱灰、脱脂の順に抗原性が低かった。しかし、同種保存骨の抗原性については、二次皮膚片移植法では移植部位が皮下つまり異所性であるので、同所性骨移植とは免疫反応も異なると考えられた。そこで、免疫学的検索として、補体依存性細胞傷害試験(液性免疫)、そしてMitogen反応およびリンパ球混合培養(細胞性免疫)を追加したところ、二次皮膚片移植法からほぼ同様の結果であった。2.既に著者が報告した方法に加えて、高速液体クロマトグラフィーでより純化した牛骨骨形成因子およびI型アテロコラーゲンを精製し、これらを用いて、牛骨由来骨形成因子添加骨代用材を作製することにより、再現性が良く優れた骨誘導能を有することが可能となった。リコンビナントBMPを用いた骨誘導実験に関する諸家の報告よりも骨誘導能が高かった。

3.ラット同種保存骨と牛骨由来骨形成因子添加骨代用材とを併用した移植片をラットの腹部筋肉内に埋入したところ、移植後4週では完全脱灰同種保存骨を用いたものが骨誘導能においては優れていたけれども、力学的特性においては凍結乾燥同種保存骨を用いたものが優れていた。4.ラット同種保存骨と牛骨由来骨形成因子添加骨代用材とを併用したところ、骨誘導能においては完全脱灰同種保存骨が、そして力学的特性においては凍結乾燥同種保存骨を用いたものが優れていた。したがって、この両者が今後の実験の対象と考え、現在、両者に自家骨髄を併用した場合の実験を遂行中である。その後、ラット同種保存顎骨を作製し、辺縁切除や区域切除などの各種の顎骨欠損部に移植し、骨誘導能、力学的特性、周囲軟部組織の反応に関して検索する予定である。ラット同種保存骨と牛骨由来骨形成因子(BMP)添加骨代用材とを併用したところ、骨誘導能においては完全脱灰同種保存骨が、そして力学的特性においては凍結乾燥同種保存骨を用いたものが優れていた。したがって、この両者に自家骨髄を併用したBMP添加ラット同種保存顎骨を作製し、辺縁切除や区域切除などの各種の顎骨欠損部に移植し、骨誘導能、力学的特性、周囲軟部組織の反応に関して検索した。下顎骨辺縁切除後の欠損部においては、自家骨髄を併用したものの方が骨形成能に優れており、自家骨髄を併用することにより完全脱灰同種保存骨と凍結乾燥同種保存骨にはその差がなくなった。しかし、力学的特性においては、自家骨髄の併用の有無にかかわらず、凍結乾燥同種保存骨を用いたものの方が優れていた。周囲軟部組織の反応に関しては、実験群による差がなかった。顎骨区域切除後の欠損部への移植実験において、移植材料の固定が十分に行いにくく、実験の遂行に支障を来している。この群の実験には家兎以上を用いるか、下顎骨の代わりに四肢骨で代用実験するかの予備実験を現在行っている。ラットによる実験結果は、臨床応用の確かな指標になりにくいことがある。したがって、人間により近い哺乳動物である家兎、犬および猿を用いて、同様の同種保存顎骨移植実験を行う必要があり、今後検索する予定である。
ブレーンワールド模型における超対称性の破れの機構に関する研究

近年素粒子物理学における標準模型を超える物理の候補として、我々が住む4次元時空以外に余剰次元が存在するとするブレーンワールドという考え方が注目を集めている。私はそのようなブレーンワールドの枠組みで超対称性の破れについての研究を行った。一般にブレーンワールド模型を考える場合には余剰次元を有限な大きさに安定化させる機構が必要になる。そこで私はそのような安定化機構を持った模型を具体的に構成し、有効理論の観点からその性質を詳しく調べた。また、現実的なブレーンワールド模型の1つとして、高次元ゲージ場の余剰次元成分が物質場に質量を与えるヒッグス場として振舞う、ゲージヒッグス統合模型がある。私は特に余剰次元方向に歪んだ5次元時空上でのゲージヒッグス統合模型に着目し、その4次元有効理論の系統的な導出方法を提唱した。この時、超対称性の破れと余剰次元の安定化機構の間には密接な関係があると考えられている。そこで私は5次元超重力理論を基本理論としてこの関係を明確にすることを試みた。具体的には低エネルギーで保存される超対称性を尊重した4次元有効理論の導出方法を提唱し、有効理論にスカラー場として現れる5次元方向の大きさに対応する力学的自由度の役割を明らかにした。更にこの方法を応用することにより、境界条件によって超対称性を破る機構を新たな観点から解釈することに成功した。私は特に5次元方向に歪んだ5次元時空上でのゲージヒッグス統合模型に着目し、その4次元有効理論に現れる様々な質量スペクトルや結合定数を詳しく解析した。素粒子物理学における標準模型を超える物理の候補として、我々が住む4次元時空以外に余剰次元が存在するとするブレーンワールドという考え方が近年注目を集めている。私はそのような枠組みで超対称性及び電弱対称性の破れについての研究を行った。具体的には低エネルギーで保存される超対称性を尊重した4次元有効理論の系統的な導出方法を提唱し、有効理論にスカラー場として現れる5次元方向の大きさに対応する力学的自由度の役割を明らかにした。また、現実的なブレーンワールド模型の1つとして、高次元ゲージ場の余剰次元成分が物質場に質量を与えるヒッグス場として振舞う「ゲージヒッグス統合模型」がある。
膵癌，胆道癌の肝転移評価のためのMRI検査にメタボロミクスを併用することの有効性

膵癌、胆道癌は難治性腫瘍の代表である。治療成績の向上のためには根治切除を行うことが必須である。根治手術を行うには、腫瘍の進展範囲の評価の他に、遠隔転移の有無を正確に診断することが重要である。これら胆道癌,膵癌では肝転移を生じることが多いため、転移性肝腫瘍の存在を否定することが重要である。転移性肝腫瘍、肝膿瘍、肝血管腫の鑑別は10mm以下の場合には困難なことが多い。そこで、膵癌あるいは胆道癌からの転移性肝腫瘍の存在を示す画像所見、および低分子代謝産物を明らかにし、画像診断とメタボロミクスとの統合解析により、画像診断単独の場合と比較して診断能が向上するか評価することを目的として研究を行っている。膵癌あるいは胆道癌と診断され、転移性肝腫瘍の有無の評価のため肝細胞特異性MRI造影剤Gd-EOB-DTPAが予定される患者を対象として研究に組み入れている。現在のところ32例の登録が得られている。メタボロミクスの測定誤差を避けるため、なるべく一度に多くの測定を行うことにしているため、現在、初めてのメタボロミクスの測定を行っている最中である。現在、症例の収集に難渋している状況であり、2019年度中に症例数を伸ばして中間報告を行う予定である。現在の登録症例数は32症例であり、症例収集に難渋している。転移性肝腫瘍を有する症例は6例、血管腫を有し、転移のない症例が2例である。メタボロームの測定誤差を少なくするため、測定に関しては、ある程度、症例がまとまった段階で行うことを考えており、現在、最初のメタボローム解析を行っている最中である。この秋には中間報告を発表したいと考えている。症例の登録を増やすための努力を継続していく予定である。50例でいったん、結果をまとめる予定である。倫理審査委員会の承認を平成29年5月29日に得て、研究を開始している。現在、症例を収集中であり、平成30年5月10日現在でメタボローム解析に用いる検体(血液、尿、唾液)そしてMRI画像のすべて揃っている症例は25例である。平成29年度の目標症例数を100例としていたので、症例収集に遅れが生じているが、事前に共同研究者とのミーティング、検体の収集方法など一連の流れを構築するのに時間がかかり、実際は平成29年9月から症例の収集を開始した。収集した症例の内容の8割程度が、肝転移を有さない症例である。肝膿瘍と考えられる症例は現在のところ対象に含まれていないが、肝転移のない血管腫を含む症例は対象中に含まれている。今後も引き続き症例を集積していくことで、膿瘍、血管腫を含む症例の増加が見込めるものと考えている。探索的に、はじめの10例において評価を行ったが、症例の偏りもあり、現時点では予想がつかない状況である。今後、症例の収集を積極的に行い、30例収集した時点で、再度、検討を行っていく予定である。症例の収集が遅れている以外は、特に問題なく経過している。平成30年5月10日現在で25例が登録されている。目標症例数が100例であるので、症例収集に遅れが生じている。原因としては、明らかに肝転移を有していることから、化学療法が直ちに導入されている症例が多いことに起因している。症例の収集を引きつづき継続していく。症例数が予定数より少なかったため、解析に要する費用が抑えられた。また、初期の症例を対象とした探索的検討において、学会にて発表可能な結果が得られなかったため、学会発表を控えた。

そこで、次年度は、不足した症例数を解析し、学会発表を行う。また、発表前のミーティングも密に行う予定であり、そのための打ち合わせに要する移動費を計上する。研究に遅れが生じ、当初予定していた学会発表に至らなかったため、次年度使用額が生じた。引き続き症例収集を行い、メタボロミクスの測定を行っていく予定である。さらに2019年度中に一度、解析を行い中間発表を行うための準備として費用がかかる予定である。
表層の鉱物組成・岩石種から推定する水星の形成過程

水星データ(反射スペクトル,元素濃度データなど)の入手とそれを用いて,月でこれまでに利用されてきた地質分類のための反射スペクトル解析手法を水星データに適用し,評価した.具体的には,水星では鉱物・岩石組成に依存する反射スペクトルの吸収が月に比べて弱いことがこれまでの研究から知られており,そのため月や火星等で行われているような反射スペクトルの形状を使った地質分類が一般的には困難とされている.それに対して,本研究では月の反射スペクトルを用いて鉄量の推定に用いられている手法(反射率と吸収強度を組み合わせた手法)を適用することで,水星においても表層をいくつかの地質に分類が可能であることを確認している.また,それら得られた地質区分とガンマ線等他の観測機器によって得られた水星表層の元素分布とを比較することにより,今回反射スペクトルに適用した手法の妥当性について検証を行った.その結果,反射スペクトルによる地質区分と元素分布との間におおよその相関があることが確認できた(既存研究による元素分布をもとにした領域区分と本研究で行った地質区分とが,水星全球レベルでは対応づいていることを確認した.ただし,既存の元素分布による領域区分はデータが一部欠けていたり,北半球と南半球でデータの空間分解能が極端に異なるなど課題があり,それら点についての詳細な解析は今年度以降実施の必要あり),これにより,初期段階として該当手法の有効性が確認できた.今後は,区分した各地質の特性(化学組成,岩石・鉱物種,年代)等の識別を行う予定.水星データ(反射スペクトル,元素濃度データなど)の入手とそれを用いて,月でこれまでに利用されてきた地質分類のための反射スペクトル解析手法を水星データに適用し,評価した.具体的には,水星では鉱物・岩石組成に依存する反射スペクトルの吸収が月に比べて弱くスペクトル形状を使った地質分類が一般的には困難であるが,それに対して月の反射スペクトルを用いて鉄量の推定に用いられている手法(反射率と吸収強度を組み合わせた手法)を適用することで,水星においても表層をいくつかの地質に分類が可能であることを確認した.また,それら区分とガンマ線等他の観測機器によって得られた水星の元素分布とを比較することにより,今回反射スペクトルに適用した該当の手法の妥当性について検証した.結果,反射スペクトルによる地質区分と元素分布とに相関があり,該当手法の有効性が確認できた.今後は,区分した各地質の特性(化学組成,岩石・鉱物種,年代)等の識別を行う予定.当初計画との比較としては,初年度に予定していた水星の既存データの入手と,それらにに対して月の反射スペクトル解析に従来用いられてきた手法を適用し,その結果について評価することとしており,これをほぼ予定通り実施できている.そのため,研究は概ね順調に進展していると考えている.なお,当初は昨年度のうちに計算機を購入し,今年度以降に行う詳細な地質区分の評価等に必要なソフトウェアのインストールや解析準備を始める予定としていたが,その部分は発注に予定よりも時間がかかったことから,昨年度中の実施はしないことに変更した.ただし,これによる昨年度の研究進捗への影響はない.また,今後の研究進捗についても,解析準備等を効率的に進めることで支障が出るものではない.初年度には,月の反射スペクトルを用いて鉄量の推定に用いられている手法(反射率と吸収強度を組み合わせた手法)を水星の反射スペクトルに適用することで,水星においても表層をいくつかの地質に分類が可能であることを確認した.また,それら区分とガンマ線等他の観測機器によって得られた水星の元素分布とを比較することにより,今回反射スペクトルに適用した該当の手法の妥当性について検証した結果,反射スペクトルによる地質区分と元素分布とに相関があり,該当手法の有効性が確認できた.今後は,昨年度実施した反射スペクトルを用いた地質区分結果に基づき,各地質領域の物理・化学特性(岩石・鉱物の種類,元素組成,形成年代,地形特徴)の抽出を行い,地質区分の有効性をさらに詳細に確認し,必要に応じて地質の細分化や統合を行う.例えば,クレーターの形成に伴う水平・垂直方向の物質混合や移動に伴って,クレーター周辺では同心円状の組成の変化が継続的に生じるが,それらをどこまでも詳細に異なる地質区分として識別することは,本研究で目指す水星の形成過程の理解の目的で作成する地質図としては適当でない(クレーターの形成に伴う物質の混合や移動は水星の形成以降に生じたイベントであり,これの理解が本研究の主目的ではないため).そのため,このようにな領域については地質区分の統合を行う.一方,現在の解析手法では区分が不十分な領域があれば(例えばガンマ線等他のデータから,より細分化が必要と考えられる領域が見つかれば),それらについては既存の区分をより細分化する.それら細分化・統合を行った上で,各地質の形成過程について考察を行う.水星データ(反射スペクトル,元素濃度データなど)の入手とそれを用いて,月でこれまでに利用されてきた地質分類のための反射スペクトル解析手法を水星データに適用し,評価した.具体的には,水星では鉱物・岩石組成に依存する反射スペクトルの吸収が月に比べて弱いことがこれまでの研究から知られており,そのため月や火星等で行われているような反射スペクトルの形状を使った地質分類が一般的には困難とされている.それに対して,本研究では月の反射スペクトルを用いて鉄量の推定に用いられている手法(反射率と吸収強度を組み合わせた手法)を適用することで,水星においても表層をいくつかの地質に分類が可能であることを確認している.また,それら得られた地質区分とガンマ線等他の観測機器によって得られた水星表層の元素分布とを比較することにより,今回反射スペクトルに適用した手法の妥当性について検証を行った.

その結果,反射スペクトルによる地質区分と元素分布との間におおよその相関があることが確認できた(既存研究による元素分布をもとにした領域区分と本研究で行った地質区分とが,水星全球レベルでは対応づいていることを確認した.ただし,既存の元素分布による領域区分はデータが一部欠けていたり,北半球と南半球でデータの空間分解能が極端に異なるなど課題があり,それら点についての詳細な解析は今年度以降実施の必要あり),これにより,初期段階として該当手法の有効性が確認できた.今後は,区分した各地質の特性(化学組成,岩石・鉱物種,年代)等の識別を行う予定.水星データ(反射スペクトル,元素濃度データなど)の入手とそれを用いて,月でこれまでに利用されてきた地質分類のための反射スペクトル解析手法を水星データに適用し,評価した.具体的には,水星では鉱物・岩石組成に依存する反射スペクトルの吸収が月に比べて弱くスペクトル形状を使った地質分類が一般的には困難であるが,それに対して月の反射スペクトルを用いて鉄量の推定に用いられている手法(反射率と吸収強度を組み合わせた手法)を適用することで,水星においても表層をいくつかの地質に分類が可能であることを確認した.また,それら区分とガンマ線等他の観測機器によって得られた水星の元素分布とを比較することにより,今回反射スペクトルに適用した該当の手法の妥当性について検証した.結果,反射スペクトルによる地質区分と元素分布とに相関があり,該当手法の有効性が確認できた.今後は,区分した各地質の特性(化学組成,岩石・鉱物種,年代)等の識別を行う予定.当初計画との比較としては,初年度に予定していた水星の既存データの入手と,それらにに対して月の反射スペクトル解析に従来用いられてきた手法を適用し,その結果について評価することとしており,これをほぼ予定通り実施できている.そのため,研究は概ね順調に進展していると考えている.なお,当初は昨年度のうちに計算機を購入し,今年度以降に行う詳細な地質区分の評価等に必要なソフトウェアのインストールや解析準備を始める予定としていたが,その部分は発注に予定よりも時間がかかったことから,昨年度中の実施はしないことに変更した.ただし,これによる昨年度の研究進捗への影響はない.また,今後の研究進捗についても,解析準備等を効率的に進めることで支障が出るものではない.初年度には,月の反射スペクトルを用いて鉄量の推定に用いられている手法(反射率と吸収強度を組み合わせた手法)を水星の反射スペクトルに適用することで,水星においても表層をいくつかの地質に分類が可能であることを確認した.また,それら区分とガンマ線等他の観測機器によって得られた水星の元素分布とを比較することにより,今回反射スペクトルに適用した該当の手法の妥当性について検証した結果,反射スペクトルによる地質区分と元素分布とに相関があり,該当手法の有効性が確認できた.
ヒトメガサテライトDNAのゲノム構造と超可変性

世代間10%という超可変性を示すヒト4p15領域に存在するRS447メガサテライトDNAは単位長4746bpのタンデム反復配列構造をもつ。単位長内には1590bpからなるORF様配列があり脱ユビキチン化酵素と高い相同性を示す。RS447相同配列はサル、ウシ、ウサギ、イヌ、ブタ、チャイニーズハムスター、ラットにも存在し、イヌ、マウス以外ではタンデム反復構造も示唆された。チャイニーズハムスターやラットよりも、マウスDUB-1、DUB-2の方が、ヒトRS447配列と高い相同性を示したが、マウスにおいては顕著なタンデム反復構造はない。本年度は、ヒトRS447反復配列の生物学的機能、とくにその中のORFにコードされている脱ユビキチン化酵素様の配列について検討した(Saitoh et al.,Genomics)。RNA blotting解析を行った結果、心臓、脳、肝、骨格筋に約2.4kbの転写産物が認めらた。想定される開始コドンの-89のGが転写開始塩基とわかった。また+2367と+2388が3′端と推定されpolyA付加サイトも+2321、+2362にそれぞれ存在している。転写長は2.47kbとなり、RNA blottingの結果と一致した。プロモーター活性解析の結果、-179から-143に必須な配列を同定した。この領域には逆向きのCAATボックスがあり、実際にCATCに置換すると転写活性が失われた。ちなみにTATAボックスは確認できない。ORFによってコードされる530残基ペプチドには、脱ユビキチン化酵素共通のCysドメイン、Hisドメイン領域がよく保存性されている。ヒト遺伝子命名法ガイドラインに沿ってこのペプチドをUSP17と名付けた。E.coliで発現させたUSP17は、実際に、T7タッグをつけたユビキチン化GFPを脱ユビキチン化した。しかし、CysドメインのCys-89をSerに置換したUSP17(S89)ではこの脱ユビキチン化は起こらなかった。以上より、RS447ORFにコードされるUSPは脱ユビキチン活性を持つことが証明された。
人類における骨の左右差-全身骨格を用いた総合的研究-

本研究の目的は、近現代日本人およびアメリカ人集団の全身骨における左右差の変異幅や左右差の出現場所を調べることである。過去の左右差研究では極めて限られた資料および骨しか扱われていないため、全身骨における左右差を調べた本研究は極めて独創的である。資料としては1890年から1970年の間に死亡した年齢、性別既知の近現代日本人、近現代アメリカ人を資料に用いた。その内訳は日本人男性50個体、日本人女性43個体、アメリカ白人男性50個体、アメリカ白人女性50個体、アメリカ黒人男性50個体、アメリカ黒人女性50個体の計293個体である。年齢は鎖骨胸骨端癒合50歳まで、対象となる骨が完形で保存されており、病変が見られないものを資料として用いた。対象となる骨は、頭蓋骨、下顎骨、鎖骨、肩甲骨、上腕骨、橈骨、尺骨、第一中手骨、第三中手骨、寛骨、大腿骨、脛骨、腓骨、第一中足骨、第三中足骨であり、各骨の長さ、骨幹中央の径や太さ、両骨端の大きさを中心に112項目について左右の計測を行なった。結果としては、どの集団においても、頭蓋骨、鎖骨、肩甲骨、寛骨といった体幹部の骨は左が統計的に有意に大きい傾向にあり、特に鎖骨の長さは全集団で左が有意に長く、全体の約80%の個体で左が長かった。上肢骨はほとんどの変数で右の方が有意に大きく、全体の約70%以上の個体で右が大きい。また、下肢骨はほとんどの変数で有意な左右差は見られなかった。これらの結果は、「体幹部の発生では左右軸が決定された後、細胞の分化に左右の偏りが見られるのに対して、四肢の発生では右肢と左肢の偏りは見られない。こういったことから、体幹部と四肢部での左右差が異なる傾向を示すと予想される。」という予測を支持するものであり、体幹部の左右差は神経系や循環器系などの左右差に影響され、上肢の左右差は利き腕に影響され、下肢の左右差の無さは運動器としての必然性に影響されると考えられた。人骨における左右差の出現様式を把握するためには、年齢・性別が既知で全計測項目を利用できるという条件を満たさなければならない。また、左右差は計測誤差の影響を受けやすいため、計測の定義を明確化し、その有効性を検証しなければならない。最終的に利用できる計測項目は、頭蓋骨9変数、下顎骨4変数、鎖骨4変数、肩甲骨4変数、上腕骨9変数、橈骨6変数、尺骨8変数、第1中手骨6変数、第3中手骨6変数、寛骨3変数、大腿骨8変数、脛骨9変数、腓骨6変数、第1中足骨6変数の計88変数となった。また、個体数は男性32、女性20の計52個体であり、予想されたよりも少数であった。現在における解析では、鎖骨、下顎骨、頭蓋骨、肩甲骨における左右差が大きく、四肢の骨の左右差はより小さい傾向がみられた。これは、「そもそも体幹部の左右差は一つの部分における左右の偏りであり、左右で独立している四肢部の左右差とは質的に異なる」という予測と適合した。しかし、変数によっては、この一般的傾向を覆すものもあり、更なる分析が必要である。左右差を利用して、力学的負荷の受けやすい部位と受け難い部位の推定も解析が進んでおり、特に肘関節部の幅方向の大きさが負荷の影響を受けて変化しやすい部位であることが判明した。また、利き手との関係性を調べるために、上肢骨の計測項目における左右差を調べたところ、上腕骨の遠位部分、橈骨・尺骨の近位部分、そして第1中手骨の変数は相互に関係し、利き手との関係が推測されるが、それ以外の変数は関係しない可能性が高い、という結果が得られた。

上肢骨はほとんどの変数で右の方が有意に大きく、全体の約70%以上の個体で右が大きい。また、下肢骨はほとんどの変数で有意な左右差は見られなかった。これらの結果は、「体幹部の発生では左右軸が決定された後、細胞の分化に左右の偏りが見られるのに対して、四肢の発生では右肢と左肢の偏りは見られない。こういったことから、体幹部と四肢部での左右差が異なる傾向を示すと予想される。」という予測を支持するものであり、体幹部の左右差は神経系や循環器系などの左右差に影響され、上肢の左右差は利き腕に影響され、下肢の左右差の無さは運動器としての必然性に影響されると考えられた。
大学生における人間的成長の測定に関する研究

本研究の目的は大学生における人間的成長を測定する尺度を開発し、大学生の人間的成長について心理学的に検討することである。主な成果は次の通りである。第1に、大学生の人間的成長を測定する尺度(30項目)が開発された。第2に、大学生の人間的成長を測定する尺度は心理尺度として一定水準以上の信頼性と妥当性を持つことが確認された。第3に、大学生の人間的成長を促進する6要因が発見された。第4に、大学生の人間的成長を促進するためのガイドラインが作成された。学生相談において、人間的成長という観点から大学生を理解することは重要であり、今日、大学生の人間的成長を測定する有用なツールの開発が求められる。本研究(平成24年度平成26年度)の全体的目的は、大学生の人間的成長を測定する新しい心理尺度を開発し、尺度の信頼性と妥当性を検討し、さらには人間的成長を規定する要因を検討し、その結果を踏まえ、大学生の人間的成長を図るためのガイドラインを作成することである。平成25年度の目的は前年度の調査結果に基づき、大学生の人間的成長を測定する尺度を再構成し、その上で、尺度の信頼性と妥当性を検討することである。大学生約1,000名を対象に質問紙調査を実施し、数量的分析を行った。主な結果は次のとおりである。1)人間的成長を測定する尺度の因子再現性は高いことが再確認された。2)人間的成長を測定する尺度の信頼性(Cronbachのα係数による内的整合性および再検査信頼性係数による安定性)は十分に高いことが認められた。3)人間的成長を測定する尺度と、それと関連が予測される尺度(心理的well-being、自尊感情、自我同一性(アイデンティティ)、精神的健康、QOSL(Quality of Student Life)、達成動機等を測定する尺度)との関連性を分析した結果、概ね予測通りの有意な関連性が認められた。以上の結果より、大学生の人間的成長を測定する尺度は、心理尺度として一定水準以上の信頼性と妥当性を備えていることが明らかにされた。学生相談は、全ての学生を対象として、学生の様々な悩みに応えることにより、その人間的な成長を図るものである(文部省高等教育局, 2000)。今日、学生相談の場では、人間的成長は最も重要な指標となっているにもかかわらず、大学生の人間的成長を測定する有用なツールは開発されていない。そこで本研究では次の3点を目的とする。1)大学生の人間的成長を測定する新しい心理尺度を開発する。2)尺度の信頼性と妥当性について検討する。3)開発された尺度を利用し、大学生の人間的成長を規定する要因について検討し、その結果を踏まえ、大学生の人間的成長を図るためのガイドラインを作成する。平成24年度は大学生の人間的成長を測定する尺度を開発するための予備研究として、大学生の人間的成長に関するデータを幅広く収集・整理し、項目化を図り、質問紙調査によって項目の決定を行った。すなわち、予備尺度は100項目から構成され、大学生560名を対象に質問紙調査を実施した。不良項目の確認後、因子分析を行った結果、6因子構造になることが明らかになった。第1因子は対人関係形成力、第2因子は精神的健康力、第3因子は他者尊重力、第4因子は忍耐力、第5因子は思考力、第6因子は生活力と解釈された。尺度の有用性を考慮し、各因子の負荷量.40以上の上位5項目を抽出し下位尺度を構成し、因子再現性を確認した上で、6下位尺度全30項目から成る新しい尺度が作成された。本研究(平成24年度平成26年度)の3年目である平成26年度の目的は、新しく開発された大学生の人間的成長を測定する尺度を利用し、人間的成長を規定する要因について検討し、また、その結果を踏まえ、大学生の人間的成長を図るためのガイドラインを作成することである。主な成果は次のとおりである。1)人間的成長を規定する要因を検討するための予備研究として、大学生を対象に人間的成長が促進された理由・原因をリサーチし、その結果をもとに要因尺度が作成された。2)大学生を対象に要因尺度と人間的成長を測定する尺度(「対人関係形成力」「精神的健康力」「他者尊重力」「忍耐力」「思考力」「生活力」)を実施し、要因尺度について因子分析を行った結果、「理解者との出会い」「未来展望の獲得」「親からの分離」「コミュニケーションの経験」「専門的学習の経験」「ゆとりの実感」の6因子が抽出された。6因子に基づき下位尺度が構成され、要因尺度は高い信頼性を備えていることが確認された。

3)要因尺度と人間的成長を測定する尺度の両者の関係性を検討するために、共分散構造分析によるパス解析を行った結果、「理解者との出会い」「未来展望の獲得」「親からの分離」「コミュニケーションの経験」「専門的学習の経験」「ゆとりの実感」は人間的成長に有意な正の影響を与えることが示された。4)結果を踏まえ、ガイドラインとして「コミュニケーション機会の提供」「ゆとりの尊重」「キャリア教育の推進」「ピア・サポート制度の普及」「専任カウンセラーの十分な人数の配置」の5項目について提言された。教育臨床心理学当初の計画どおりに進展しているため。当初の計画どおりに進展しているため。当初の計画どおりに推進する。当該年度中に次年度の学会開催校が決定し、その学会出張旅費に算入するため。次年度の学会出張旅費に使用する。該当なし
発達特性が人格形成に及ぼす影響とその可変性の解明

2018年度も以下の3通りの方法で進めた。1.質問紙による全国調査:乳幼児から高齢者までの計15000例余りの全国から収集した発達特性、人格、メンタルヘルスの質問紙(ASEBA、MSPA、ASSQなど)のデータからの知見を発展させた。まず、発達障害傾向のある人のメンタルヘルスを維持するストレングスの要因として、公平感や自己効力感などがあげられた。また、発達障害者は自己理解と他者評価が乖離しやすく、それらの傾向に男女の差があった。高齢者のデータから地域差の検討をおこなったところ、都会と地方でメンタルヘルスに差を認め、都会の男性ほど孤立を好み、メンタルヘルスも悪い傾向があった。乳幼児データからは、言語発達の男女を検討し、2歳後半で女児が早く言語を発達させるが、数か月で差が見られなくなった。さらに、吃音者のメンタルヘルスの解析も行い、ADHD児が多いこと、また、周囲から好かれていないという意識を持ちやすいことが見出された。2.臨床フィールドにおける認知行動評価:若年成人の自閉スペクトラム症群と対照群におけるNIRSのデータから、特に巧緻性面と発達特性の解析を進めた。巧緻性作業時には、視覚野の反応は陰転化し、前頭葉、頭頂葉が活発化、小脳の反応も見られ、同時にNIRSによる小脳計測の可能性が示唆された。また、自閉スペクトラム症者の右前頭葉の賦活が低く、イメージを描かずに巧緻作業を行っていることが示唆された。更には男女差も見られ、女性の方が前頭葉の賦活を必要とせずに巧緻性作業をしているようであった。3.胎児からのコホートデータの分析:京大病院婦人科と連携し、妊娠時に登録し、胎児の超音波や胎動モニターによる行動観察、出生後、10か月、18か月、36か月の発達調査を行い、66例を登録した。それらのデータの解析を始め、発達障害傾向の子どもの認知や行動の特徴を検討した。また、アンケートのみの追跡調査も進め、75例となった。順調にリクルートも進み、予定外の問題は生じていない。解析の方も多面的に進め、論文も複数執筆している。乳幼児縦断研究に関しては、詳細な行動観察群、アンケートのみの群ともに、引き続きリクルートを継続しながら、蓄積されたデータの集計を進めていく。特に、発達障害児の特徴を早期段階から見出せるよう、認知面、運動面、行動面、さらには保護者の視点による質問紙の解析も行う。メンタルヘルスの全国調査や脳機能計測に関しては、すでにリクルートは終了しており、それらのデータの解析も多面的に進めてきたが、さらに新たな知見を見出せるように分析や検討を行う。また、論文の執筆、公表を継続していく。特に、メンタルヘルスに関しては、青少年のメディア依存に焦点を当てた調査や解析も進めていく。脳機能計測は、NIRSに加え、脳波解析も加えて、自閉スペクトラム症の特徴を、行動と照らし合わせながらその背景にある認知メカニズムを見出していく。倫理委員会の承認を得たのちに、以下の3通りの方法で進めた。1.質問紙による全国調査:乳幼児から高齢者までの計15000例余りについて、全国から収集した発達特性、人格、メンタルヘルスの質問紙(ASEBA、MSPA、ASSQなど)の集計を行った。まずは、全国のメンタルヘルスの標準値を完成させた。次に、発達特性とメンタルヘルス、行動特徴の関係性について解析を行い、我が国の若い女性のメンタルヘルスの不安定さが見出された。特に、自身はメンタルヘルスが悪いと認識しているが、周囲はそのように受け取っていない状況が確認された。男性、45歳以上の女性、さらには米国ではこのような特徴は見出せず、日本の文化様式の結果であると伺われた。国内比較として、地域差の検討を行い、高齢者では、都市部での孤立傾向が見られた。2.臨床フィールドにおける認知・行動評価:若年成人におけるNIRSのデータに対して、特に巧緻性面と発達特性の解析を進めた。その過程で、NIRSによる小脳の計測の可能性を検討し、7-8割程度は計測安定性を示した。その上で、巧緻性に困難を抱える人は、巧緻性課題時に左小脳の活動が高くなる傾向にあった。また、巧緻性課題時には、NIRS計測における両側後頭葉の活動が陰転化することが示された。3.胎児からのコホートデータの分析:京大病院産婦人科と連携し、妊娠時に登録し、胎児の超音波や胎動モニターによる行動観察、出生後、10か月、18か月、36か月の発達調査を行い、計50例程度が登録された。また、アンケートのみの縦断調査も開始し、30例ほど登録された。当該研究の基盤整備は順調であり、リクルートシステムの確立、機材類の調整や計測安定性が確認された。データほぼ予定通り集まりつつある。

高齢者のデータから地域差の検討をおこなったところ、都会と地方でメンタルヘルスに差を認め、都会の男性ほど孤立を好み、メンタルヘルスも悪い傾向があった。乳幼児データからは、言語発達の男女を検討し、2歳後半で女児が早く言語を発達させるが、数か月で差が見られなくなった。さらに、吃音者のメンタルヘルスの解析も行い、ADHD児が多いこと、また、周囲から好かれていないという意識を持ちやすいことが見出された。2.臨床フィールドにおける認知行動評価:若年成人の自閉スペクトラム症群と対照群におけるNIRSのデータから、特に巧緻性面と発達特性の解析を進めた。巧緻性作業時には、視覚野の反応は陰転化し、前頭葉、頭頂葉が活発化、小脳の反応も見られ、同時にNIRSによる小脳計測の可能性が示唆された。また、自閉スペクトラム症者の右前頭葉の賦活が低く、イメージを描かずに巧緻作業を行っていることが示唆された。更には男女差も見られ、女性の方が前頭葉の賦活を必要とせずに巧緻性作業をしているようであった。3.胎児からのコホートデータの分析:京大病院婦人科と連携し、妊娠時に登録し、胎児の超音波や胎動モニターによる行動観察、出生後、10か月、18か月、36か月の発達調査を行い、66例を登録した。それらのデータの解析を始め、発達障害傾向の子どもの認知や行動の特徴を検討した。また、アンケートのみの追跡調査も進め、75例となった。順調にリクルートも進み、予定外の問題は生じていない。解析の方も多面的に進め、論文も複数執筆している。1.質問紙による全国調査:乳幼児から高齢者まで年齢層ごとに収集した、発達特性、人格、メンタルヘルスの質問紙(ASEBA、MSPA、ASSQなど)からのデータの解析を進める。発達特性とメンタルヘルス、人格傾向の関係性を明確にし、次に性差の特徴を見出す。また、同質問紙による他国のデータと比較し、国によって差のある部分とない部分を分ける。2.臨床フィールドにおける認知・行動評価:精神科、小児科、教育センター、保育現場から取得した上記質問紙と行動・認知機能評価から、臨床疾患の発症と基盤因子・環境因子の関係性を解析する。NIRSや脳波を用いた認知課題の行った50例からは脳機能と精神症状との関連性について分析を進め、可変性をさらに探索する。3.胎児からのコホートデータの分析:妊娠時に登録し、胎児の超音波や胎動モニターによる行動観察、出生時の臍帯血、出生後、3か月、10か月、18か月、36か月、60か月のコホートを進行させる。取得済みのデータから、縦断的な変化についての分析を進めていく。アンケートのみの群は症例を増やして、環境と発達との関連調査を進める。乳幼児縦断研究に関しては、詳細な行動観察群、アンケートのみの群ともに、引き続きリクルートを継続しながら、蓄積されたデータの集計を進めていく。特に、発達障害児の特徴を早期段階から見出せるよう、認知面、運動面、行動面、さらには保護者の視点による質問紙の解析も行う。メンタルヘルスの全国調査や脳機能計測に関しては、すでにリクルートは終了しており、それらのデータの解析も多面的に進めてきたが、さらに新たな知見を見出せるように分析や検討を行う。また、論文の執筆、公表を継続していく。特に、メンタルヘルスに関しては、青少年のメディア依存に焦点を当てた調査や解析も進めていく。脳機能計測は、NIRSに加え、脳波解析も加えて、自閉スペクトラム症の特徴を、行動と照らし合わせながらその背景にある認知メカニズムを見出していく。
小胞体内MHCの立体構造構築の理解

Humanleukocyteantigen (HLA)において、なぜ多様性に富んだ分子型がさまざまな病気への応答(疾患感受性)と関連するのかという未解決な重要な課題がある。また、Major histocompatibility complex (MHC)を構成するb2mのD76N変異体は分解されず構造不安定化な状態で輸送され全身性アミロイドーシスとして振舞う問題点がある。そこで本提案では、従来申請者が培ってきた「小胞体内タンパク質品質管理の理解」を発展させ、さらに新たに「小胞体からの輸送経路の理解」まで拡張した視点から、MHCクラスIの立体構造構築原理を探究する。