hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
乳がん初期治療後の生活習慣に関する教育・運動プログラムの開発に関する研究

乳がん初期治療後の肥満は、乳がんの再発および全死亡リスクを高める。一方、初期治療後の身体活動は治療に関連した症状を緩和し、QOLや認知機能を改善するのみならず、乳がん再発および全死亡リスクを低下させる。我々は、本邦の医療・社会環境に適した乳がん初期治療後の教育・運動介入プログラムの確立と有効性を検証するため、「乳がん初期治療後の生活習慣に関する教育・運動プログラムによる介入が,長期的な身体活動に及ぼす影響を検証するランダム化比較試験」を開始、今後3年間で本研究を完結し、乳がん初期治療後の教育・運動介入プログラムの有効性に関する科学的根拠を確立する。
「過剰対応型農政」から「ポスト過剰時代の農政」へ: 米国農政の動向と日本への適用

20世紀後半の先進国農政は、日本のみならず欧米でも減反が実施され、農産物は、過剰の時代であった。しかし、近年、欧米でも日本でも減反は廃止され、先進国農政は大きく変貌しつつある。そこで、本研究では、米国農政における新しい動きに着目し、その日本農政への適応可能性を探る。具体的には、第一に、生産刺激抑制を是としてきたこれまでの補助金の支払方法を見直す動きについて、これを数値で計測する。第二に、補助金の財源を租税から取るか(納税者負担)、高価格を設定して消費者負担とするかについて、そのバランスを、日米比較で計測する。第三に、長期栄養供給データを整備し、栄養政策と農政との整合性につき、日米比較を行う。
筋萎縮性側索硬化症の病像・予後に関連する遺伝子的背景の探索・同定

難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療法開発には病態関連分子の同定が必要である。ALS患者コホートによる大規模前向き臨床情報と遺伝子多型の解析を行い、ALSの進行と関連ある一塩基多型の探索を行った。その結果、ALS患者の生存期間、球麻痺症状の出現までの期間に強い影響を与える多型を見出した。今後の検証により、ALSの進行・予後に影響する分子の同定につながる可能性がある。本研究の内容は、新規に診断された筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者連続例について、文書同意を得て登録し、臨床情報および遺伝子、血清、髄液検体の蓄積を行い、JaCALSデータベース、遺伝子検体を活用し、理化学研究所ゲノム医化学研究センターにおいて実施されたゲノムワイド一塩基多型(SNPs)タイピング結果を用いて、ALS患者病型や進行様式と関連候補遺伝子多型との関連を検証していくことである。既に、前向きの臨床情報把握を行うために、電話調査でALS患者の状態を評価できるシステムを構築し、その信頼性を検証して論文発表を行った。このシステムを用いて前向きの経過観察を実施している。また、312例について、既にSNPsのタイピングを進めており、臨床像との関連について解析を進めている。また、平行してALSの進行、病像と関連する臨床的指標の解析も進めている。既に、発症年齢が大きくALSの進行の速さに影響すること、ALSFRS-RというALSの重症度スケールの変化率と肺活量データの組み合わせが進行予測に有用であることを明らかにした。ALSの臨床像と関連のあるSNPsを定めることは、ALSの病態と関連する分子を同定することに繋がりうる。これまで、ALS患者と正常対象とを比較した解析は行われてきたが、ALS患者の中で進行の速い群と遅い群を比較するような解析は十分に行われてこなかった。進行に影響する分子を定めていくことは進行抑制薬を開発するための、直接的な標的を見付けることにつながる可能性がある。本研究においては今後、さらに多くの検体、臨床像の解析を行い、関連する分子を確認していく作業を進めていく予定である。代表的な難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療法開発には病態関連分子・遺伝子の同定が必要である。家族性ALSを引き起こす遺伝子異常は近年数多く報告されつつあるが、大部分を占める孤発性ALSの関連分子・遺伝子は明確になっていない。本研究の目的は、ALS患者コホートによる大規模前向き臨床情報と遺伝子多型の解析を行い、ALSの進行・予後と関連する遺伝子多型の探索、同定を行うことである。高率に前向き臨床情報把握を行うために、電話調査でALS患者の状態を評価できるシステムを構築し、その信頼性を検証した。得られたALS患者380例の大規模前向き情報と、理化学研究所ゲノム医化学研究センターにおいて実施された一塩基多型(SNPs)タイピング結果を用いて、ALSの進行様式と関連候補遺伝子多型との関連を検討した。その結果、発症から死亡または気管切開を用いての人工呼吸器導入に至るまでの期間に影響を及ぼすSNP(p=0.01, Log Rank test)を2つ見出した。発症から球麻痺症状出現または上肢機能廃絶までの期間についても検討したところ、最も有意なSNPはp=2.1×10^8(Log Rank test)の有意差で発症から発語不能になるまでの期間に影響していた。本研究ではALS患者の生存期間、球麻痺症状の出現までの期間に強い影響を与える遺伝子多型を見出した。この遺伝子多型が真に病態に深く関わる分子であるかどうかはセカンドコホートなどを用いた確認が必要であるが、ALSの進行・予後に影響する分子の同定につながる可能性がある。
PET 分子イメージングによる脳腫瘍の不均一性評価の研究

癌組織は同一の病巣であっても浸潤、転移、血管新生などの腫瘍増殖やアポトーシスの発生頻度など内部の性状は不均一である。これら不均一性は癌の増殖能や悪性度とも関係があり、これらを体外から観察して画像化・定量化する事は化学療法や放射線治療などの治療計画においても重要である。今回の研究目的は腫瘍内の不均一性を定量的に評価し、またさまざまなPETトレーサを用いてその違いを明らかにすることである。これら不均一性は癌の悪性度とも関係があり、これらを体外から観察して画像化・定量化する事は化学療法や放射線治療などの治療計画においても重要である。今回の研究目的は分子イメージングとして注目されているPETを用いて脳腫瘍である神経膠種の腫瘍内部の不均一性評価を行い、悪性度や治療効果判定、予後予測などの評価が可能か否かを検討することである。汎用性の高いPETの評価方法としては半定量的指標のSUVを用いる方法があるが、これは投与したF-18 FDGなどのアイソトープの何%が組織1グラムに集積したかを体重で補正したものを用いている。この原理はトレーサが人間の体の中や腫瘍内に均一に分布することを前提に算出されている。しかし、上述の如く腫瘍内は血管新生などの影響もあり不均一であり、実際のPET画像でも腫瘍内のF-18 FDG集積が強い場所と乏しい場所の混在した症例が多数経験される。この問題を克服するために新しい評価方法が必要である。具体的には腫瘍体積とF-18 FDG集積程度から、腫瘍内の不均一性を求める報告があり、この方法を参考にして私共が応用開発した解析用プログラムソフトにPETデータを取り込み、腫瘍内部の集積程度の勾配(傾き)を求める。この得られた傾きの数値を不均一性の指標とする。今年度はこのプログラム開発を行い、F-18 FDGを用いた脳腫瘍検査に応用した。今回の研究目的は分子イメージングとして注目されているPETを用いて脳腫瘍である神経膠腫の腫瘍内部の不均一性評価を行い、悪性度や治療効果判定、予後予測などの評価が可能か否かを検討することである。今年度は私共の開発したこの解析プログラムを用いて、F-18 FDG PETでの悪性神経膠腫と中枢神経原発悪性リンパ腫での不均一性評価の比較を行った。その結果、悪性神経膠腫は中枢神経原発悪性リンパ腫と比べ、不均一性が高い傾向を示した。脳腫瘍において用いられるPET薬剤は糖代謝を評価できるF-18 FDGが最も多く利用されているが、正常大脳皮質にF-18 FDGが生理的に取り込まれるので脳腫瘍の評価においては困難な場合もある。それ以外のPET薬剤として、アミノ酸代謝を評価できるC-11 methionine、核酸代謝を評価できるF-18 FLT、低酸素細胞を評価ができるF-18 FMISOなどがあり、私共の施設ではこれら検査が実施可能となっている。今回は神経膠腫の治療前と治療後再発において、F-18 FLT PETの有用性について検討した。対象は神経膠腫患者で、治療前新鮮例36例、治療後再発例が20例である。

評価方法は半定量的指標のstandardized uptake value (SUV)を用い、腫瘍の最大SUV(T)と対側大脳の平均SUV(N)を測定し、T/N比を算出した。また、組織標本での細胞増殖能Ki-67標識率との関連についても検討した。その結果、治療前症例では神経膠腫の悪性度とT/N比に関連がみられたが、治療後再発例ではみられなかった。低悪性度群と高悪性度群に分けると、治療前症例、治療後再発症例ともにT/N比に有意な差がみられ、高悪性度群が高値を示した。治療前症例、治療後再発症例ともにT/N比とKi-67標識率の間に相関がみられたが、治療前症例の方が相関係数は良かった。F-18 FLT PETは神経膠腫における悪性度や細胞増殖能の評価において有用であるが、治療後再発例よりも治療前新鮮例の方が特に有用である事が示された。脳腫瘍内部の不均一性の評価のためPETプログラム開発を昨年度に行った。ヒのプログラムを用いて、悪性神経膠腫と中枢神経原発悪性リンパ腫の腫瘍内部の評価を行うことができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。しかし、脳腫瘍の患者数は比較的少なく、今後は症例の蓄積を行い、さらなる検討を行う予定である。また、今後はF-18 FDG以外のPETトレーサを用いての評価を予定している。
不織布型CNTを基材とする廃SiからのLiイオン電池用Si系負極活物質の創製

廃棄物Siから得られるブロモシランは,常温常圧で液体のためウェットプロセスである電気化学的析出法によるSi還元に有利である。ブロモシランからSi薄膜を電気化学的手法により作製する条件を見出した。本研究では,膜厚を制御可能なCNT(カーボンナノチューブ)を不織布基板として,電気化学析出法によるSi薄膜を作製し,Liイオン電池用負極剤としての利用を目的とした。廃棄物Siから得られるブロモシラン液をLi電池用シリコンに応用できれば,廃棄物Siの潜在的な付加価値を高め,効率的なリサイクルシステムの促進につながると考えている。平成29年度は,Siが電着するCNT基体の膜厚を300nmに固定して,Si電析量と容量の関係を検討した。結果として,Si電析量が多くなるにつれて,サイクル特性が著しく低下した。これは,Si電着量が多いために,Liイオン吸蔵時の体積膨張によりCNT基体と一緒に脱落していることが表面分析からも明らかになった。平成30年度では,CNT基体の膜厚を450nmと800nmで検討した。各膜厚においてSi還元反応(SiBr4→Si)の電解電位(-2.0V-3.0V vs Pt)と電解時間を系統的に変更した。卑な電位でSi還元反応を実施すると,初期容量から低い値(50-200mAh/g)を示した。卑な電位によりSi還元反応が早く,CNT内部ではなく表面にSiが多く析出した。結果,CNTによる導電補助剤の効果,さらには体積膨張のCNTによる緩和もみられず,初期容量およびサイクル特性は低い値を示した。一方,貴な電位によりSi析出をゆっくり行うことで,初期容量(3700mAh/g)およびサイクル特性(700mAh/g)の結果を得た。また,当初の目的通り,CNT表面上にシリコンが薄膜状に残留することも表面観察よりわかった。今後,CNT膜厚とSi電析量の最適化を進める。廃棄物シリコンから得られるブロモシランは,常温常圧で液体のため,ウエットプロセスである電気化学的析出に有利である。本研究では,膜厚を制御可能なCNT(カーボンナノチューブ)を不織布基板として,電気化学析出法によるSi薄膜を作製し,Liイオン電池用負極剤としての利用を目的としている。廃棄物シリコンから得られるブロモシラン液をLi電池用シリコンに応用できれば,廃シリコンの潜在的な付加価値を高め,効率的なリサイクルシステムの促進につながると考えている。平成28年度では,CNTの泳導時間と電着量を検討し,10分以降において800nm以上の膜圧にならないことを明らかにした。不織布CNT基板に対して,ブロモシランをシリコン源とする電析を実施した。不織布CNT基板の膜厚は300nmに固定し,電解電位と電析時間を系統的に変更することでシリコン析出物を持つ不織布CNT基板を作製した。充放電測定から,初期容量は2000mAh/gを超えたが,2サイクル目以降容量が急激に低下し,5サイクル目において150mAh/gの値で定常状態に達した。充放電前後での表面観察から大部分のシリコンが脱落していることがわかった。一方で,不織布を構成しているCNT表面には薄膜上のシリコンが残留していることがわかった。現在,不織布CNTの膜厚とシリコン電析時の電位と時間を変更することで,残留するシリコン量の向上を検討している。泳導電着時間と膜厚を調査済みのカーボンナノチューブ(直径1000nm)が販売中止になっており,研究に支障をきたさない市販されているカーボンナノチューブ(直径100nm)を用いた。泳導電着させるための前処理工程である酸に対する応答が全く異なっており,再現性が良い不織布CNT基板を作製するのに多くの時間を費やした。結果,泳導電着時間と膜厚の関係は明らかにした。続いて,CNT膜厚を300nmに固定し,ブロモシランからのシリコン電析を行った。電解電位により,析出物の形態(薄膜状と粒子状)が異なることが分かった。作製した不織布Si/CNT基板の充放電試験から,初期では2000mAh/gの容量(目標;1500mAh/g)を示したが,2サイクル目より急激に容量が低下した(2nd; 200mAh/g)。Li吸蔵時にシリコンの体積膨張が起こり,多くのシリコンが脱落していることが分かった。一方で,当初の予想通り,CNT表面にシリコンの薄膜が析出しており,5サイクル目まではCNT上に残留することが分かった。また,ブロモシランからSi薄膜を電気化学的手法により作製する条件を見出した。平成29年度は所属の移動に伴い,昨年度の知見(CNTの電着量とSi堆積量と容量の関係)の再現性を行い,再現性が取れることを確認した。

そこで,CNTの膜厚を300nmに固定した。電着時間を固定し,電解電位を変更(-2.0V-3.0V)することで,CNTに対するシリコン堆積量を変更した。充放電測定から,各電位における初期容量は,3500mAh/g(-2.0V),150mAh/g(-2.5V),30mAh/g(ー3.0V)であった。充放電を繰り返し行った後の定常状態での容量は,700mAh/g(-2.0V),10mAh/g(-2.5V),25mAh/g(ー3.0V)であった。充放電測定前に,卑な電位の場合,シリコンがCNTと共に脱落することがわかりCNTの電着量を変更する必要があることが分かった。一方で,CNT表面には薄膜上にシリコンが残留していることがわかった。現在,不織布CNTの膜厚とシリコン電着量による容量の関係を系統的に検討している。所属の移動に伴い,平成28年度で得られた知見の再現実験を6月初旬までに終わらせ,再現性が良い不織布CNT基板・Si/CNT基板を作製できた。CNT基板の膜厚を固定し,Si電着量を変更した。各電位における充放電測定を行ったところ,よりシリコンを電着させた試料の容量が低い値となった。これは,泳導電着させたCNTにシリコンを電着させているが,電着量が多いためCNTと共に脱落していることが原因である。結果として,CNTが300nmにおいて,-2.0Vで電着させた試料がもっとも容量が大きく30サイクル後でも700mAh/gとなった。また,シリコンは薄膜上に残留していた。廃棄物Siから得られるブロモシランは,常温常圧で液体のためウェットプロセスである電気化学的析出法によるSi還元に有利である。ブロモシランからSi薄膜を電気化学的手法により作製する条件を見出した。本研究では,膜厚を制御可能なCNT(カーボンナノチューブ)を不織布基板として,電気化学析出法によるSi薄膜を作製し,Liイオン電池用負極剤としての利用を目的とした。廃棄物Siから得られるブロモシラン液をLi電池用シリコンに応用できれば,廃棄物Siの潜在的な付加価値を高め,効率的なリサイクルシステムの促進につながると考えている。平成29年度は,Siが電着するCNT基体の膜厚を300nmに固定して,Si電析量と容量の関係を検討した。結果として,Si電析量が多くなるにつれて,サイクル特性が著しく低下した。これは,Si電着量が多いために,Liイオン吸蔵時の体積膨張によりCNT基体と一緒に脱落していることが表面分析からも明らかになった。平成30年度では,CNT基体の膜厚を450nmと800nmで検討した。各膜厚においてSi還元反応(SiBr4→Si)の電解電位(-2.0V-3.0V vs Pt)と電解時間を系統的に変更した。卑な電位でSi還元反応を実施すると,初期容量から低い値(50-200mAh/g)を示した。卑な電位によりSi還元反応が早く,CNT内部ではなく表面にSiが多く析出した。結果,CNTによる導電補助剤の効果,さらには体積膨張のCNTによる緩和もみられず,初期容量およびサイクル特性は低い値を示した。一方,貴な電位によりSi析出をゆっくり行うことで,初期容量(3700mAh/g)およびサイクル特性(700mAh/g)の結果を得た。また,当初の目的通り,CNT表面上にシリコンが薄膜状に残留することも表面観察よりわかった。今後,CNT膜厚とSi電析量の最適化を進める。
人工知能社会における正義と自由

本研究計画は、人工知能(AI)が著しく発達した近未来の社会的経済的状況を見据えて、新たな分配的正義理論を提案するとともに、個人の自由への新たな形態の脅威に対して理論的応答を提示することを目的とする。この研究目的を効果的に達成するため、正義班と自由班を組織しつつ、相互に連携して研究を実施する。補助事業期間を基礎作業、構築・展開、総合・完成という3つの段階に分け、計画的に研究活動を推進する。
漢方薬が免疫制御系細胞群に与える影響～腫瘍ワクチン効果の増強を目指して

腫瘍免疫における漢方薬の役割を明らかにするため、X線照射した腫瘍細胞を腫瘍ワクチンとし、人参養栄湯がワクチン効果に及ぼす影響についてマウスを用いて検討した。腫瘍ワクチンは単独で一定の腫瘍増殖抑制効果を示す一方、人参養栄湯単独では全く抗腫瘍効果が認められなかった。しかし腫瘍ワクチンと人参養栄湯を併用した場合、著明な抗腫瘍効果の増強が認められた。そして、その効果増強のためにはCD8陽性T細胞が必要であること、またワクチン接種時からの継続的な漢方薬の内服が必要であることが明らかとなった。以上の知見は漢方薬がシナジー効果によりCD8陽性T細胞依存的に腫瘍ワクチンの効果を増強する可能性を示すものである。漢方薬と腫瘍ワクチン併用による原発腫瘍増殖抑制効果の検討漢方薬を腫瘍ワクチンのアジュバントとして用いることで相乗的な抗腫瘍効果の増強が期待できるか否かをマウス結腸癌細胞株CT26の経皮的投与モデルで評価した。まず、漢方薬単独の抗腫瘍効果を検討するため、マウスを2群に、すなわち1通常(漢方薬非含有)飼料摂餌マウス2漢方薬配合飼料摂餌マウスに分けて、同腫瘍細胞を経皮的に接種した。するといずれの群においても腫瘍は有意差なく増殖し漢方薬経口摂取のみでの抗腫瘍効果は認められなかった。次にX線照射したCT26細胞を腫瘍ワクチンとして用い3通常飼料群4漢方配合飼料群に分けて同腫瘍に対する抗腫瘍効果を検討したところ、漢方配合飼料を摂餌したワクチン群において、通常飼料を摂餌したワクチン群よりも強い抗腫瘍効果が認められた。以上の結果から、漢方薬は単独では抗腫瘍効果を示さないものの、腫瘍ワクチンとの併用によりシナジー効果を発揮してワクチン効果を増強する可能性が示唆された。更にワクチンと漢方薬を併用したマウスの脾臓細胞中に、CT26を傷害するCD8陽性T細胞が存在することが、in vitroでの51Crを用いた同腫瘍に対する細胞傷害活性の測定により明らかとなった。この結果は、ワクチンと漢方併用群で抗腫瘍免疫を担う免疫細胞群としてCT26特異的な細胞傷害性CD8陽性T細胞(CD8陽性CTLs)が重要な役割を演じている可能性を示唆するものである。1.マウスへの漢方薬投与法について漢方薬が腫瘍免疫に及ぼす影響についての研究を開始するにあたり、まずマウスへの漢方薬経口投与方法について検討した。経口投与時マウスにかかるストレス、実験者の手間、および漢方薬摂取量の定量化などを考慮した結果、漢方配合飼料を用いた経口投与が最善と考えられた。そこで漢方薬含有特別飼料を作成しBALB/cマウスに経口投与を試みたところ、漢方薬添加の有無にかかわらず平均して3-4g/日/マウスの安定した摂餌が確認された。以上から本研究においては漢方薬投与法として漢方配合飼料を用いることとした。2.漢方薬によるマウス腫瘍肺転移抑制効果の検討マウス結腸癌CT26腫瘍肺転移モデルを用いて人参養栄湯の肺転移抑制効果を検討した。500,000個のCT26をBALB/cマウスに経静脈的に投与後14日目に肺転移数を評価した。マウスは2群に分け1対照(漢方非含有)飼料摂取群2人参養栄湯含有飼料摂取群とした。各飼料は腫瘍接種開始1週間前から接種後14日目まで連日投与とした。結果、人参養栄湯投与群で若干の肺転移抑制効果が認められた。ところでCT26肺転移モデルでは抗IL-13抗体投与で肺転移が抑制されること、および、IL-13自体はII型CD4+NKT細胞が産生していることが知られている。従って漢方薬でCT26の肺転移が抑制された場合、漢方投与マウスから採取したCD4+NKT細胞のIL-13産生量を知ることは重要である。ここでin vitroでのCD4+NKT細胞の刺激には、CD1d分子を介した腫瘍由来脂質抗原の認識が必要であるが、CT26はCD1d分子を発現していない。そこでCT26にCD1d分子を発現させるため同分子をリポフェクション法でトランスフェクションしたCT26-CD1d細胞を作成した。漢方薬と腫瘍ワクチン併用による原発腫瘍増殖抑制効果の検討漢方薬である人参養栄湯が腫瘍ワクチンのアジュバントとなり得るか否かをマウス結腸癌細胞株CT26の経皮的投与モデルを用いて評価した。まず漢方薬単独の抗腫瘍効果を検討するため、マウスに1通常(漢方薬非含有)飼料あるいは2人参養栄湯エキス末配合飼料を3週間摂餌させた後にCT26を経皮的に接種した。しかし、両群間で腫瘍は有意差なく増殖し、漢方薬経口摂取のみでの抗腫瘍効果は認められなかった。次にX線照射したCT26細胞を腫瘍ワクチンとして用い1通常飼料群4ワクチン+通常飼料群5ワクチン+人参養栄湯配合

飼料群に分けて同腫瘍に対する抗腫瘍効果を検討した。すると、1群と比較した場合、4群において、ある程度の腫瘍増殖抑制効果が認められたが、5群において、統計学的に有意な腫瘍増殖抑制効果が認められた。以上の結果から人参養栄湯は単独では抗腫瘍効果を示さないが腫瘍ワクチンとの併用によりシナジー効果を発揮して抗腫瘍効果を増強する可能性が示唆された。次に5群のマウスで実際に抗腫瘍に働く免疫細胞群を同定するため、腫瘍投与前後で同群のマウスを抗CD8抗体で処理しCD8陽性T細胞を除去したところ、その抗腫瘍効果は消失した。従って人参養栄湯を摂餌したワクチン接種マウスで認められる抗腫瘍効果は、腫瘍特異的CD8陽性T細胞に依存することが示唆された。更に、ワクチン効果増強のためには、どのタイミングで漢方薬の摂取が必要かを検討したところ、ワクチン接種から腫瘍接種約1ヶ月後までの継続摂取の必要性を示唆するデータが得られた。尚、今回の研究では、株式会社ツムラより無償提供された人参養栄湯エキス末を使用した。腫瘍免疫学漢方薬が腫瘍ワクチンとの併用によりシナジー効果を発揮して抗腫瘍効果の増強に寄与する可能性は示せたが、腫瘍肺転移モデルにおける漢方薬の転移抑制効果に関する研究が遅れているため。1マウスへの漢方薬の投与が申請者にとって初めての試みであったため投与法の選択に予想以上に時間を費やしたこと。2実際に漢方含有特別飼料が完成するまでにかなりの時間を費やしたこと。すなわち本研究のためにツムラより比較的大量の漢方エキス粉末の無償譲渡を受けた後に、別業者に依頼して漢方含有特別飼料を作成したため実際に完成するまでに予想以上に時間を費やしたこと。3本研究で使用するマウス大腸癌細胞CT26を新たにATCCより購入したため細胞ストックの作成やin vivoでのマウスへの投与量の新たな設定などの予備実験が必要であったこと。4諸事情により研究活動へ割ける時間が予想以上に減ってしまったこと、などが挙げられる。漢方薬と腫瘍ワクチン併用による原発腫瘍増殖抑制効果の検討昨年度の検討によりCT26経皮的腫瘍投与モデルにおいて漢方薬単独では全く抗腫瘍効果を示さないが腫瘍ワクチンとの併用により有意なシナジー効果が得られることが確認された。そこで本年度はその抗腫瘍効果のメカニズムの解明を目指す。具体的には1漢方併用群で抗腫瘍免疫を担う免疫細胞群の同定2漢方薬が免疫制御系細胞群に与える影響の解析3腫瘍ワクチン効果増強のために最適な漢方内服法の検討を行う予定である。2.マウス腫瘍肺転移モデルを用いた漢方薬による肺転移抑制メカニズムの解明昨年度申請者はCT26肺転移モデルにおいて漢方薬投与により若干の肺転移抑制効果が認められたと報告した。しかし、その後の詳細な検討の結果、残念ながら、その抗腫瘍メカニズムに迫れるほどの差を見いだすことができなかった。その理由として野生型BALB/cマウスではtype II NKT細胞など抗腫瘍免疫を負に制御する免疫制御系細胞群が存在し、漢方薬の抗腫瘍効果自体が評価しにくくなっている可能性が考えられた。
DFS70/LEDGF抗原の表皮細胞と皮膚疾患における役割について

DFS70抗原は私たちが同定した核内抗原で、すべての臓器に存在するが,その後の解析で抗DFS70抗体はアトピー性皮膚炎(AD)の3割近くの患者に検出される。この抗体陽性のAD患者は顔面皮疹を有することが多い。昨年度私たちは、DFS70抗原が表皮においてタンパク質発現レベルが高いこと明らかにし、各種培養細胞では核内に存在するDFS70抗原が正常表皮ではケラトヒアリン顆粒に集積する事と,角質層に多く存在する事を免疫電顕を用いて発見した。さらに、DFS70抗原と小胞体ストレス関連シャペロンであるBipが結合し、Bipも正常表皮のケラトヒアリン顆粒と角質層に集積する事も免疫電顕にて明らかにした。DFS70、Bipおよび、ケラトヒアリン顆粒の主要タンパク質フィラグリンはいずれも自己抗原であるところが興味深い。以上の結果をJ Invest Dermatolに発表した。(J InvestDermatol 127:75-80,2007)今年度は正常表皮および各種皮膚疾患におけるBipおよび小胞体ストレス関連タンパク質の表皮内局在のバターンを明らかにし、正常表皮においては、分化に伴って、小胞体ストレスが亢進していること、および表皮増殖性疾患では小胞体ストレスが低下しているのに対して、液状変性をきたす皮膚疾患では小胞体ストレスが亢進していることを明らかにした。この結果について第14回分子皮膚科学フォーラム:於愛媛にて報告した。今年度の成果としては、DFS70抗原が表皮において蛋白発現レベルが高いこと明らかにし、各種培養細胞では核内に存在するDFS70抗原が正常表皮ではケラトヒアリン顆粒に集積する(右図(実線は200nm))事と,角質層に多く存在する事を免疫電顕を用いて発見した。さらに、DFS70抗原と小胞体ストレス関連シャペロンであるBipが結合し、Bipも正常表皮のケラトビアリン顆粒と角質層に集積する事も免疫電顕にて明らかにした。(J InvestDermatol 127:75-80,2007)昨年アトピー性皮膚炎の原因遺伝子の1つがケラトヒアリン顆粒に存在するフィラグリンであることが欧米のグループから報告されたが、局在が一致しているところが、興味深い。この結果については、第36回ヨーロッパ研究皮膚科学会(2006年9月、於パリ)にても発表した。さらに、私たちは、抗DFS70抗体陽性者の主要組織適合抗原について検索したところ、膠原病や、膠原病特異的自己抗体陽性者において頻度の高い主要組織適合抗原とは一致しないことをみいだし、従来どおり、本抗体が膠原病と関係が乏しいことを裏付ける結果となった。この結果について報告した。(J Autoimmun 26:252-257,2006)DFS70抗原は私たちが同定した核内抗原で、すべての臓器に存在するが,その後の解析で抗DFS70抗体はアトピー性皮膚炎(AD)の3割近くの患者に検出される。
腸内細菌－腸管上皮－免疫応答の一連反応観察のための新規オルガノイド培養法の確立

本研究は,腸内細菌が宿主に及ぼす生理的意義を分子レベルで詳細に解析するための新規ex vivoシステムを構築することを目的としている.申請者は,従来の3次元組織幹細胞培養法によって樹立されたヒト正常腸管上皮由来の小腸・大腸オルガノイドから,1ヶ月以上の長期間渡り安定的に2次元の状態で腸管上皮細胞を培養する系の確立に成功した.この方法で培養された上皮細胞は,細胞間接着構造であるアドへレンスジャンクションやタイトジャンクションや,頂部-基部軸に沿った極性を正常に形成していていることが確認された.さらに生体内の腸管上皮を構成している幹細胞や機能性分化細胞の発現を確認したところ,全ての種類の細胞が混在した状態で長期間維持された状態で培養されていることが確認された.次に腸内細菌研究における2次元腸管上皮培養法の有用性を検証するために,申請者らの研究室で原発性硬化性胆管炎(PSC)の患者糞便から単離した責任細菌の機能解析を行った.その結果,PSC責任細菌は腸管上皮細胞の特定の細胞においてアポトーシスを誘発することが明らかとなった.同様の実験を古典的な大腸癌由来の細胞株(Caco-2やHCT116)を用いて行ってみたところ,正常腸管上皮細胞で観察されたようなアポトーシスによる上皮障害は全く観察されなかった.申請者らは単離された病原性細菌を無菌マウスに投与し,このマウスにおいて粘膜バリアが崩壊し,腸管外に細菌が遊走することを確認している.以上の結果より,本課題研究で開発された新規2次元ヒト腸管上皮細胞培養法は,腸内細菌の生理的機能を簡便に検証するため新しいツールとなることが示され,今後は腸管上皮細胞を標的としたプロバイオティクスの開発研究などの一助になりうることが示唆された.本研究は,腸内細菌が宿主に及ぼす生理的意義を分子レベルで詳細に解析するための新規ex vivoシステムを構築することを目的としている.これまでの腸内細菌に関する研究により,腸内細菌叢は宿主と複雑な相互作用の上で共生関係にあり,宿主(ヒト)と一生共存して全身の恒常性維持に重要であることが明らかになってきた.しかし,腸内細菌が宿主に作用する機能性分子の理解については未だ不明な点が多い.その1つの理由として,これまで正常な腸管上皮細胞が長期間培養することができなかったためであることが考えられるが,近年我々の研究グループにより消化管上皮幹細胞のオルガノイド培養が確立されたことから,腸内細菌研究分野のProof-of-conceptとなることが期待されている.しかし,現行の3次元オルガノイド培養法による腸管オルガノイドは,生体腸管内の管腔側がオルガノイドの内側に来てしまうため,腸内細菌と腸管上皮の相互作用を観察するためには,オルガノイドの内腔にマイクロインジェクションにより菌を注入する必要があるため,高度な技術が要求され,また汎用性が低いことが問題である.さらにオルガノイド培養法は腸管上皮のみの培養法であるため,腸内細菌の免疫細胞への応答反応を観察することが出来ない.そこで本研究は,これらの問題を解決すべく新規オルガノイド培養法を確立し,実際に炎症性疾患を引き起こす腸内細菌の同定,また宿主上皮細胞へ与える生理機能の解析を試みる.研究開始当初は,3次元培養しているオルガノイドを2次元化培養を行うために適した細胞外基質の選択から行った.様々な種類の細胞外マトリクスを検討した結果,ヒト正常大腸,小腸オルガノイドを安定的に,かつ長期間に渡り単相培養することが可能とするものを見出した.また,既報の腸管幹細胞培地に多少の変更を加えることで,幹細胞だけでなく腸管上皮を構成する全ての分化細胞を含む状態で培養することが可能となった.また,さらなる細胞外基質と幹細胞培地条件の適正化を行うことで,マウス小腸・大腸の単層培養も可能となった.以上のことより,今年度はヒト・マウスの腸管オルガノイドの2次元培養の最適条件を見出し,実際に腸管上皮に障害を与える腸内細菌のスクリーンを実施できたことから.おおむね順調に進展していると判断した.本研究は,腸内細菌が宿主に及ぼす生理的意義を分子レベルで詳細に解析するための新規ex vivoシステムを構築することを目的としている.申請者は,従来の3次元組織幹細胞培養法によって樹立されたヒト正常腸管上皮由来の小腸・大腸オルガノイドから,1ヶ月以上の長期間渡り安定的に2次元の状態で腸管上皮細胞を培養する系の確立に成功した.この方法で培養された上皮細胞は,細胞間接着構造であるアドへレンスジャンクションやタイトジャンクションや,頂部-基部軸に沿った極性を正常に形成していていることが確認された.さらに生体内の腸管上皮を構成している幹細胞や機能性分化細胞の発現を確認したところ,全ての種類の細胞が混在した状態で長期間維持された状態で培養されていることが確認された.次に腸内細菌研究における2次元腸管上皮培養法の有用性を検証するために,申請者らの研究室で原発性硬化性胆管炎(PSC)の患者糞便から単離した責任細菌の機能解析を行った.その結果,PSC責任細菌は腸管上皮細胞の特定の細胞においてアポトーシスを誘発することが明らかとなった.同様の実験を古典的な大腸癌由来の細胞株(Caco-2やHCT116)を用いて行ってみたところ,正常腸管上皮細胞で観察されたようなアポトーシスによる上皮障害は全く観察されなかった.

申請者らは単離された病原性細菌を無菌マウスに投与し,このマウスにおいて粘膜バリアが崩壊し,腸管外に細菌が遊走することを確認している.以上の結果より,本課題研究で開発された新規2次元ヒト腸管上皮細胞培養法は,腸内細菌の生理的機能を簡便に検証するため新しいツールとなることが示され,今後は腸管上皮細胞を標的としたプロバイオティクスの開発研究などの一助になりうることが示唆された.今後は今回最適化した2次元オルガノイド培養法の培地組成を基に,免疫細胞との共培養を可能とする培地の条件検討を行う.また我々の予備実験の結果,腸管外組織である肝臓の炎症疾患が腸内細菌の異常(dysbiosis)に起因することを見出したので,そこで本年度は,2次元オルガノイド培養系を用いて,その責任細菌の同定と機能解析を行う.オルガノイド2次元培養に必要な細胞外基質の選定が予想以上にスムーズに行えたため,出発材料である3次元培養したオルガノイド量が少なくて済んだ.そのために3次元培養に必須なマトリジェルや成長因子,低分子化合物の購入費が少なかったためである.しかしながら,これにより生じた次年度使用額は少額であり,使用計画に大きな変更を与えるものではない.上記の通り次年度繰越金は少額であり,H30年度の使用計画に大幅な変更を伴うものではない.H29年度同様に,次年度以降の使用計画において消耗品購入にかかわる経費も概算であるため誤差が生じる可能性がある.そこで,次年度使用額についてはオルガノイド培養に必要な試薬・消耗品の経費として使用する予定である.
深層ベイズ学習に基づく歌声の認識と生成の統一理論

本研究では,人間が自身の個性を反映しながら「音楽を生成する過程」と「音楽を認識する過程」を統一的に記述するモデルを構成することで,表裏一体の関係にある音楽情報処理の認識タスク(個性を反映した歌声や楽曲の自動生成やスタイル変換)と生成タスク(音源分離や自動採譜,個性や歌唱表現の解析)とを双方の依存関係を考慮しながら同時に解決できる方法論を確立する.本研究では,人間が自身の個性を反映しながら「音楽を生成する過程」と「音楽を認識する過程」を統一的に記述するモデルを構成することで,表裏一体の関係にある音楽情報処理の認識タスク(個性を反映した歌声や楽曲の自動生成やスタイル変換)と生成タスク(音源分離や自動採譜,個性や歌唱表現の解析)とを双方の依存関係を考慮しながら同時に解決できる方法論を確立する.
子宮頚癌の転移診断におけるHPV DNA,mRNA検出の意義に関する前方視的研究

[目的]子宮頚癌において、転移が疑われる組織のHPV DNAを検索し、HPV DNAの存在と転移との関係を臨床経過に照らして前方視的に解析し、転移診断への有用性を検討た。[成績]250/293例(85.3%)の原発巣にHPV DNAが検出された。組織別陽性率は、扁平上皮癌89.9%,腺扁平上皮癌93.8%,腺癌51.4%であり、前二者は後者に比し有意に高率であった(p<0.001,p=0.002)。16型は扁平上皮癌に,18型は腺癌に高率であった。52%は型を特定できなかった。治療開始後、HPV DNA(+)250例中113例から採取された489検体(リンパ節、肝、肺)については、転移(+)55検体ではすべてにHPV DNAが検出され、さらに転移(-)434検体でも12検体(2.8%)にHPV DNAが検出された。検出されたHPV DNAの型はすべて原発巣のそれに一致した。HPV DNA(-)43例中29例から採取された154検体については、転移(+),転移(-)にかかわらずHPV DNAは検出されなかった。転移(-)であってもHPV DNA陽性の検体は、その患者の臨床経過に照らしてみると、その時点ですでに組織的に認識できない微小な転移があったものと判断された。[結論]子宮頚癌において、HPV DNAの検索は潜在的転移の診断に有用であり、そのような患者では、その検体採取部位に対する治療が考慮されるべきである。[目的]:子宮頚癌において、転移が疑われる組織のHPV DNAを前方視的に検索し、組織的転移との関連性、転移診断への有用性、について解析した。[対象と方法]:頚癌Ib-IVb期113例(手術96例、再発/非手術17例)を対象とし、頚部原発巣擦過細胞、摘出腫大リンパ節割面擦過細胞、腫大リンパ節穿刺細胞、喀痰洗浄細胞、気管支鏡的採取組織細胞からDNAを抽出した。HPV L1consensusprimerを用いたPCRとSouthern BlotによりHPV DNAを検出し、また、形判定を行った。[成績]:(1)手術96例の原発巣におけるHPV DNA陽性率は、扁平/腺扁平上皮癌84.4%(65/77例),腺癌56.2%(10/19例),未分化癌100%(1/1例)であった。(2)これらHPV陽性76例について検索した摘出腫大リンパ節におけるHPV陽性率は、7.2%(29/403例)であった。(3)これらHPV陽性リンパ節における組織的転移率は、79.3%(23/29個)であった。なお、HPV陰性で組織的転移陽性というリンパ節はなかった。(4)HPV陽性で組織的転移陰性リンパ節を持つ4例は転移陽性とみなして術後治療を行ったが、うち1例は再発死亡となった。(5)再発/非手術17例(いずれも原発巣のHPV DNA陽性)において、骨盤リンパ節1例、傍大動脈リンパ節7例、鎖骨上窩リンパ節5例、腋窩リンパ節1例からの穿刺細胞、咯痰2例からの洗浄細胞、気管支鏡的採取組織1例からの細胞についてHPVを検索し、100%の陽性率を得た。これらHPV陽性検体における組織的転移率は84.2%(16/19検体)であった。

[次年度への展開]:組織的転移が陰性であるにもかかわらずHPV DNA陽性である場合に、これを潜在性転移陽性として治療することの妥当性を検討する。HPV mRNAの検索を追加し、当該組織でHPVの複製が起こっていることを確認し、転移とみなすことの妥当性を追求する。[目的]:子宮頚癌において、転移が疑われる組織のHPV DNAを前方視的に検索し、HPV DNAの存在と組織的転移との関連性、転移診断への有用性、について解析した。[対象と方法]:頚癌1b-IVb期293例(手術137例、非手術157例)を対象とし、頚部原発巣擦過細胞、摘出腫大リンパ節割面擦過細胞、腫大リンパ節穿刺細胞、肝穿刺細胞、喀痰洗浄細胞、気管支鏡的採取組織細胞からDNAを抽出した。HPV L1consensusprimerを用いたPCRとSouthern BlotによりHPV DNAを検出し、また、型特異的primer(HPV 16,18,31,33,35,58)を用いた型判定を行った。[成績]:(1)293例の原発巣におけるHPV DNA陽性率は、全体として85.3%であり、扁平上皮癌で89.9%,腺扁平上皮癌で93.8%,腺癌で51.4%であった。HPV 16型は扁平上皮癌に、HPV 18型は腺癌に多かった。型判定されないものが52.0%を占めた。(2)治療開始後、HPV陽性250例中113例から採られた489検体において、転移陽性55検体のすべてに、また、転移陰性434検体のうちの12検体にもHPV DNAが検出された。それぞれのHPV型は原発巣のそれに一致した。HPV陰性43例中29例から採られた154検体においては、転移の有無に係わらずHPV DNAは検出されなかった。(3)転移陰性にも係わらずHPV DNAが検出された検体は、それらをそれぞれの患者の臨床経過に照らして検討すると、いずれも検査の時点ですでに潜在的な転移があったと判断された。[考察と結論]:HPV mRNAの検出は臨床の現場にルチーンに応用するには煩雑である。HPV DNAの検出は、組織的に検出できない程度の微小な転移を診断する上に有用である。組織的転移が陰性であるにもかかわらずHPV DNA陽性である場合に、これを潜在性転移陽性として治療することが臨床的に妥当であると判断された。
遺伝子情報に応答するポリマーミセルの合成と機能

本研究では、遺伝子の一塩基変異を迅速に目視識別できる測定システムの構築を行った。1.ポリマーミセルの簡易合成法の開発ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)の疎水核表面に9量体のDNAがコロナ状に担持されたポリマーミセルの簡便な合成法を確立した。まず、5'末端をメタクリロイル基で修飾したDNAを化学合成し、これをN-イソプロピルアクリルアミドとラジカル共重合して、グラフト型共重合体を得た。さらに、この共重合体の水溶液を相転移温度以上に加熱すると、平均粒径がナノメートル・サイズのポリマーミセルが自発的に形成されることを見出した。2.短鎖DNAの一塩基変異識別ポリマーミセル分散液に9量体のサンプルDNAを添加すると、ミセル表面に担持したDNAと相補的な配列(正常型)の場合はミセルが迅速に凝集して白濁するが、一塩基だけ欠損、挿入または置換した変異型配列の場合は無色透明のままである、という測定システムを開発した。その際、ミセル分散液にあらかじめ加えておく塩の種類と濃度の最適化が重要である。3.ポリマーミセルの凝集機構ミセル表面でDNAが二重鎖を形成すると、塩に対する安定性が著しく低下することが本測定法の基本原理である。その凝集機構が、(1)二重鎖形成によるDNAリン酸間距離の短縮、(2)ミセル表面上での負電荷密度の増大、(3)金属イオンとのイオン対形成による電荷中和、(4)ミセル間の静電反発の緩和、であることを明らかにした。4.長鎖DNAの一塩基変異識別凝集機構に基づいて、補助DNAを追加した新しい測定システムを設計した。その結果、適用可能なサンプルDNAの鎖長範囲を9量体から39量体にまで拡張することに成功した。PCR法によって増幅可能な鎖長のサンプルDNAにおける一塩基変異を目視検出できたことより、今後、実際の遺伝子診断に応用されることが期待できる。ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAAM)を主鎖とし、DNAを側鎖にもつグラフト型複合体は室温では水溶性(分子分散状態)であるが、PNIPAAMの相転移温度(32°C)以上ではPNIPAAM鎖が疎水核となり、40nm程度の集合体(ポリマーミセル)を形成する。ところが、このポリマーの側鎖DNAと相補的な配列をもつDNAが溶液中に共存する場合には、相転移温度以上ではポリマー間の凝集が起こり、系が白濁することが発見された。そこで本研究では、DNA複合体の会合体形成に関する物理化学的研究を行なった。すなわち、このポリマーミセル分散液の添加塩に対する安定性を詳細に調べた。その結果、約30mM程度のMg2+が共存すると、安定性は急激に低下し凝集塊を生じた。一方、対イオンとしてNa+を用いた場合には、1.5Mまでの濃度範囲で透過度の低下は見られなかった。これは二価カチオンであるMg2+がより強くDNAのリン酸アニオンと相互作用するためと考えられる。次に、これと同種の実験を1等量の相補的DNAの共存下で行った。その結果、相補鎖の非共存時に比べ、Na+、Mg2+いずれの場合にも、より低濃度から透過度の低下が誘起された。これは二重鎖がより強くカチオンと結合するためと考察された。すなわち、本ポリマーミセルのDNA認識能は、表面DNAが1本鎖状態か2本鎖状態かでコロイド安定性が大きく変化することによることが明らかとなった。

ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)を疎水核とし、その表面に9量体のDNAをコロナ状に担持した粒径40nmのポリマーミセル・ナノ粒子を合成した。この粒子の分散液に、9量体の被検体DNAを添加したところ、ナノ粒子に担持したDNAと相補的な配列(正常型)の場合は、ナノ粒子が直ちに凝集して系の白濁が観測された。一方、一塩基分だけ欠損、挿入または置換した変異型配列の場合は、系は均一のままであった。この特異的現象のメカニズムについて検討した結果、粒子表面上のDNAが一本鎖か二本鎖かで表面電荷密度が大きく変化することに起因していることがゼータ電位測定によって明らかとなった。なお、被検体DNAの配列としては、発ガン性一塩基変異部位を含むガン原遺伝子c-K-ras(9量体)のものを使用した。さらに、最新のPCR法によって増幅可能の鎖長である24量体の一塩基変異検出に本手法を拡張することにも成功した。すなわち、ナノ粒子に担持された9量体DNAと末端部分が相補的である24量体の被検体DNAを系中に添加して二重鎖形成させ、続いて、残存している一本鎖部分の15塩基分と相補的なDNAをさらに添加して、ニックの入った二重鎖(24量体)を粒子表面上に形成させるというものである。被検体DNA24量体のうちの、粒子に担持された9量体と相補的な部分に一塩基変異がある場合は、先述の場合と同様に粒子は安定に分散して均一系を保持するが、完全に相補的である場合は粒子凝集が生じて系が白濁した。以上のように、PCR法によって増幅が可能な鎖長の遺伝子変異を明確に検出できたことにより、本手法が迅速かつ簡便な新規遺伝子診断の開発につながることが期待できる。本研究ではこれまでに、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)の疎水核表面に9量体のDNAがコロナ状に担持されたポリマーミセル(DNAナノ粒子)の簡便な構築法を確立した。さらに、この粒子の分散液に9量体のサンプルDNAを添加すると、担持したDNAと相補的な配列(正常型)の場合は粒子が凝集して白濁するが、一塩基だけ欠損、挿入または置換した変異型配列の場合は無色透明のままになる、という測定システムを開発した。本年度は、この手法を実際の遺伝子診断に応用することを視野に入れ、サンプルDNAの適用可能鎖長を9量体から39量体にまで拡張することを試みた。手法の概要は以下の通りである。(1)9量体DNA担持ナノ粒子の分散液に39量体サンプルDNAを添加する。(2)サンプルDNAの末端部位が粒子表面上のDNAと二重鎖を形成する。その結果、30塩基分の余剰な一本鎖部位が粒子の外殻側に生じる。(3)10量体および20量体の補助DNAを添加する。(4)39量体サンプルDNAの一塩基変異部位は10量体補助DNAと相対するように設計されており、正常型は補助DNAと二重鎖を形成するが一塩基変異型は形成できずに一本鎖状態のままになる。DNAナノ粒子の凝集・分散は、粒子表面上のDNAが一本鎖か二本鎖かで表面電荷密度が変化することに起因しているため、粒子表面が完全に二重鎖状態になる正常型の場合は凝集が生じるが、部分的な一本鎖部位の残存が余儀なくされる変異型の場合は分散状態を保つことが明らかになった。PCR法によって増幅が可能な鎖長の遺伝子変異を明確に検出できたことにより、本手法が迅速かつ簡便な新規遺伝子診断につながることが示唆される。
周波数成形を可能にする予見制御法の開発

モーションコントロール,サーボ/トラッキング問題において,目標値信号が予見的に利用できる場合,追従特性の優れた制御系設計が可能になることが知られている.本研究では,目標値信号への追従特性を,最悪性能で評価できるH∞制御法に着目し,無限時間区間におけるH∞予見制御問題を解析的に解いた.可解条件は必要十分条件として導かれており,Riccati代数方程式の解を用いた行列演算から判定が可能になる.また制御則は,有限次元の状態オブザーバと目標値の先見情報に関する演算の部分から構成できることが示されている.つぎに,制御対象の構造とH∞制御性能の関係を考察し,予見により達成し得る性能には一定の限界があり,予見時間を長くしても達成できないH∞制御性能が存在することを理論的に明らかにした.この値は制御系を記述したパラメータから事前に求めることが可能であり,予見制御系を設計する場合に,性能改善の目安として利用することができる.本研究で得られたH∞予見制御問題の解法はむだ時間系のグラミアンの解析的な構成法を与えるものと同一であることがわかり,上述の結果と並行してむだ時間系の有限次元近似法の導出も可能になった.モーションコントロール,サーボ/トラッキング問題において,目標値信号が予見的に利用できる場合,追従特性の優れた制御系設計が可能になることが知られている.本研究では,目標値信号への追従特性を,最悪性能で評価できるH∞制御法に着目し,無限時間区間におけるH∞予見制御問題を解析的に解いた.可解条件は必要十分条件として導かれており,Riccati代数方程式の解を用いた行列演算から判定が可能になる.また制御則は,有限次元の状態オブザーバと目標値の先見情報に関する演算の部分から構成できることが示されている.つぎに,制御対象の構造とH∞制御性能の関係を考察し,予見により達成し得る性能には一定の限界があり,予見時間を長くしても達成できないH∞制御性能が存在することを理論的に明らかにした.この値は制御系を記述したパラメータから事前に求めることが可能であり,予見制御系を設計する場合に,性能改善の目安として利用することができる.本研究で得られたH∞予見制御問題の解法はむだ時間系のグラミアンの解析的な構成法を与えるものと同一であることがわかり,上述の結果と並行してむだ時間系の有限次元近似法の導出も可能になった.
時間分解光カー効果を用いた常誘電一反強誘電性液晶相転移における分子回転緩和の研究(反強誘電相のミクロ及びマクロ発現機構)

平成7年度、標記の課題について行った研究成果は以下の通り。1)時間分解光カー効果を用いて分子回転緩和を測定するために、観測にかかりやすいと考えられる化合物のうち、常誘電-反強誘電性液晶相を発現する液晶化合物を新規に合成し、その物性を検討した。即ち、反強誘電性液晶相の発現には分子に局在した自発分極の層間での相互作用よりも、むしろ分子末端側鎖のコンフォメーションに起因する層間相互作用の方が有効に働いていることが分かった。このことは、対応する常誘電-強誘電性液晶相の転移との相違として位置づけることができ、回転緩和にも有効に働くと考えられる。2)新規化合物のうち反強誘電性を示さない液晶化合物に強誘電性液晶を混和したところ、反強誘電性液晶相の発現を確認した。このことは、反強誘電性液晶相の発現メカニズムを探査する上で貴重な情報を提供しているのみならず、分子種が限られている反強誘電性液晶化合物の範囲を拡大することが可能になる重要な知見である。又、このとき微視的に特異な会合状態を形成していると考えられるので、この点を回転緩和の見地から明らかにできるだろう。3)ピコ秒オーダーの緩和時間を決定するため、これまで用いていたモードロックYLFレーザーからTi/Saレーザーを用いたシステムに変更した。これに伴い、微小な複屈折変化を測定するためにロックインアンプを用いたヘテロダイン計測法を導入した。今まで用いていた計測系を更新したことにより、測定感度及び精度を向上させることが出来た。