hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
哺乳類GCM遺伝子の腎臓形成における機能の解析

ショウジョウバエ神経系のニューロン・グリア決定と血球分化で機能するgcm遺伝子は新規の転写調節因子をコードし、そのDNA結合部位は進化的に保存している。マウスでは2つのgcm型転写調節因子mGCMa,bが同定されている。このうちmGCMaはショウジョウバエで強制発現するとショウジョウバエの遺伝子と同様な細胞分化転換を引き起こすため、転写因子としての機能が保存されていることが分かっている。mGCMa,bともに神経系でごく弱い発現が認められるほか、いずれも血液系と見られる発現が認められ、血液分化に関与している可能性が考えられた(生理学研究所池中研究室との共同研究)。さらにmGCMaは腎臓で、mGCMbは精巣で組織特異性を持って発現していた。gcm型転写調節因子のこれらの器官における機能を明らかにすることを目的とし、mGCMa,bのそれぞれについて、β-GAL遺伝子ノックインベクターを用いたノックアウトマウスを作成した。mGCMbノックアウトマウスはviableであった。現在mGCMaノックアウトマウスの異常を血球系に焦点を絞って解析している(生理学研究所池中研究室、京都大学ウイルス研究所伊藤研究室との共同研究).ショウジョウバエにはgcmモチーフを持つ第二の転写因子gcm2が存在する。gcmとgcm2はいずれもマクロファージ予定細胞で発現し、クリスタル細胞への分化を抑制し、マクロファージへの分化を促進することがわかった。従ってショウジョウバエにおいては神経系と血球系の両方において、gcmモチーフ転写因子が分化決定因子として機能すると考えられる。脊椎動物でもこの様なスイッチ機能が存在するか否かに注目して解析を継続する。本研究ではgcm型転写調節因子群の機能を調べることにより、細胞の分化機構を探ることを目的としている。マウスの2つのgcm型転写調節因子のうちmGCMaは腎臓で、mGCMbは精巣で組織特異性を持って発現していた。さらにmGCMa,bは、ともに神経系でごく弱い発現が認められるほか、いずれも血液系と見られる発現が認められ、血液分化に関与している可能性が考えられた。gcm型転写調節因子のこれらの器官における機能を明らかにすることを目的とし、ノックアウトマウスの作成を行っている。mGCMa,bのそれぞれについて、β一GAL遺伝子をノックインするためのベクターを作成した。いずれもES細胞への導入が確認された。mGCMbについてはES細胞の導入によるキメラマウスの作製、ES細胞由来細胞の生殖系列への移行が確認された。平成12年度はこれらのマウスの症状を上記の器官を中心として解析する。ショウジョウバエには新しいgcm類似遺伝子gcm2があり、その転写調節因子としての性質はgcmと類似していた。またgcm2はgcmと同様に血球系で強く発現していた。gcmとgcm2の両方を欠く染色体欠失系統ではgcmのみを欠く場合より血液細胞の異常が重くなったことから、gcmとgcm2が血液分化において重複して機能している可能性が示唆された。
数理モデルによる姿勢制御における表面体性感覚の付与の効果の解析

本研究課題では「数理モデルによる姿勢制御における表面体性感覚の付与の効果の解析」を目的としている.ヒトの姿勢制御で用いられる感覚は複数存在し,視覚・前庭感覚・深部体性感覚(固有感覚)・表面体性感覚(皮膚感覚)と言われており,この皮膚感覚の使われ方は不明な部分が多い.表面体性感覚の付与を数理モデルの観点から考えると次の2種の仮説が考えられる.それは,接触によって「1身体の揺れ(動揺)を感覚情報として付与している」,「2感覚統合における表面体性感覚の重みを増加させている」である.1に関し,接触では垂直に大きな力を付与しないことから身体を支える効果は非常に小さい.しかし,身体が揺れた時,水平方向に力が働き接触点(接触面)において摩擦が生じる.この摩擦が自身の身体の動揺を検知する効果があるのではないか,という仮説である.2に関し,現在感覚統合の研究では,各感覚はその信頼度に基づいて重み付けをされて用いられているという考え方が主流である.ヒトは発達や訓練によってこの重みを適切に変更することによって,その時の運動に必要な感覚を使っており,例えば滑る床の上を歩くときには足底部の感覚を重視する.すなわち,接触によって表面体性感覚の重みが変化することで足底部などの情報が強化され,効果を発揮するという仮説である.本研究課題では,これらの仮説の検証を行うとともに数理モデルにより接触の効果を定量化する.初年度(平成30年度)においては実験系の構築に焦点を当て,次年度以降の仮説検証・モデル化への足がかりとする予定であった.前庭感覚阻害としてのGVS,深部体性感覚としての前脛骨筋腱への振動の付与,表面体性感覚への強調を測定するための3軸力覚センサはセットアップしたが,VR技術を用いた視覚への変容の構築は次年度となった.VR技術による視覚への刺激が未実装である.これは加速度を感じる視覚映像の構築が予想を越えて困難であったこと,特に「映像酔い」を引き起こさない条件の抽出が困難であったためである.次年度以降はまず実験系の構築を完了する.その後,各種感覚変容実験の結果を解析する.表面体性感覚の付与による身体の移動量の補正量から,その接触の効果が定量化できる.また,接触方向および摩擦方向の力と補正量の関係に正の相関があれば仮説1,なければ仮説2が有力となると考えられる.同様に接触箇所による補正量の差異がない場合,これも仮説2が有力となる.更に数理モデルによる表面体性感覚の定量化を行う.感覚付与による姿勢の変容を数理モデルによって説明する.ここでは,従来研究から各感覚の信頼度から来る重みとそれらの感覚が与える推定姿勢の積が線形和されたものが自身の推定姿勢となると考える.ここで仮説1では,接触により新たな線形項が加わることとなり,他の係数が減少する.仮説2では接触により表面体性感覚の係数が増加し,他の感覚の係数が減少することになる.これらのパラメータを最適化手法によって推定する.本研究課題では「数理モデルによる姿勢制御における表面体性感覚の付与の効果の解析」を目的としている.ヒトの姿勢制御で用いられる感覚は複数存在し,視覚・前庭感覚・深部体性感覚(固有感覚)・表面体性感覚(皮膚感覚)と言われており,この皮膚感覚の使われ方は不明な部分が多い.表面体性感覚の付与を数理モデルの観点から考えると次の2種の仮説が考えられる.それは,接触によって「1身体の揺れ(動揺)を感覚情報として付与している」,「2感覚統合における表面体性感覚の重みを増加させている」である.1に関し,接触では垂直に大きな力を付与しないことから身体を支える効果は非常に小さい.しかし,身体が揺れた時,水平方向に力が働き接触点(接触面)において摩擦が生じる.この摩擦が自身の身体の動揺を検知する効果があるのではないか,という仮説である.2に関し,現在感覚統合の研究では,各感覚はその信頼度に基づいて重み付けをされて用いられているという考え方が主流である.ヒトは発達や訓練によってこの重みを適切に変更することによって,その時の運動に必要な感覚を使っており,例えば滑る床の上を歩くときには足底部の感覚を重視する.すなわち,接触によって表面体性感覚の重みが変化することで足底部などの情報が強化され,効果を発揮するという仮説である.本研究課題では,これらの仮説の検証を行うとともに数理モデルにより接触の効果を定量化する.初年度(平成30年度)においては実験系の構築に焦点を当て,次年度以降の仮説検証・モデル化への足がかりとする予定であった.前庭感覚阻害としてのGVS,深部体性感覚としての前脛骨筋腱への振動の付与,表面体性感覚への強調を測定するための3軸力覚センサはセットアップしたが,VR技術を用いた視覚への変容の構築は次年度となった.VR技術による視覚への刺激が未実装である.これは加速度を感じる視覚映像の構築が予想を越えて困難であったこと,特に「映像酔い」を引き起こさない条件の抽出が困難であったためである.次年度以降はまず実験系の構築を完了する.その後,各種感覚変容実験の結果を解析する.表面体性感覚の付与による身体の移動量の補正量から,その接触の効果が定量化できる.また,接触方向および摩擦方向の力と補正量の関係に正の相関があれば仮説1,なければ仮説2が有力となると考えられる.同様に接触箇所による補正量の差異がない場合,これも仮説2が有力となる.更に数理モデルによる表面体性感覚の定量化を行う.感覚付与による姿勢の変容を数理モデルによって説明する.

ここでは,従来研究から各感覚の信頼度から来る重みとそれらの感覚が与える推定姿勢の積が線形和されたものが自身の推定姿勢となると考える.ここで仮説1では,接触により新たな線形項が加わることとなり,他の係数が減少する.仮説2では接触により表面体性感覚の係数が増加し,他の感覚の係数が減少することになる.これらのパラメータを最適化手法によって推定する.当該年度は実験設備の充実と被験者実験のために予算を計上したが,実験設備の構築に時間を要した関係で十分なものとならなかった.次年度以降にこの実験設備の構築を完了し,被験者実験を行うため,予算を繰り越すこととした.
高周波電磁界によるプラズマ形態の変化

高周波電磁界とプラズマの相互作用によるプラズマ形態変化を、アンテナ近傍プラズマの非線形応答とプラズマ輸送の関連性の解明を目標として、イオンサイクロトロン周波数帯の波動電磁界を用いて実験的に調べた。1.一様直線磁場中のQマシーンプラズマに軸対称マルチターンアンテナにより、イオンサイクロトロン周波数(【ω_(ci)】)帯の大振幅電磁界変動(周波数W)を印加すると、ω/【ω_(ci)】が1近傍で波動がアンテナからプラズマ内部へ浸透・伝搬し、プラズマ中心に波動が集中しそこでは定在波的になっている。2.このとき、アンテナファラディシールドの直流電位(【V_(AF)】)を浮遊電位に保つとそれは印加高周波電磁界を増大するにつれますます負電位になり、アンテナ近傍プラズマの密度が大きく減少しプラズマ損失を併う形態変化が観測された。これは、アンテナファラデイシールドが担う壁・プラズマ非線形相互作用により、アンテナ近傍の井戸型静電電位分布が平担化されたことに起因すると考えられる。また、2つの現象には周波数(ω/【ω_(ci)】)依存性がない。3.ファラデイシールドを接地(【V_(AF)】=OV=真空容器の電位)したときには、上記現象とは反対に0.9【<!】ω/【ω_(ci)】【<!】1.2の範囲内でのみアンテナ直下のプラズマは、中心密度が著しく上昇しているピーク分布へと形態変化し、これがアンテナから磁力線方向に遠ざかるにつれ緩和していくことが観測された。この密度上昇を併う形態変化とともに、磁力線に垂直方向のイオンエネルギー分布関数は高エネルギー成分を有していることと、アンテナ近傍の静電電位分布がさらに深い井戸型に変化していることなどが、測定の結果判った。これらの事実から、イオン加熱に併う半径方向のイオン輸送による静電電位分布の変化と大振幅プラズマ波動の非線形力の相乗効果によるプラズマ形態変化が発生したものと予想し、さらに詳細な実験を行うべく計画をたてている。
肝発癌を促進する腸内細菌叢の同定

C型慢性肝炎由来肝細胞癌患者(HCC)8名、非担癌C型慢性肝炎患者(CLD)8名、健常者(HD)6名の便中DNAのシーケンシングを行った。HD 5人とCLD 3人が近くクラスタリングされ、HCC8人を含む残りが近くクラスタリングされ、肝癌患者は健常者と異なる細菌叢を持つことが示唆された。肝癌患者便を移植したマウスでは肝発癌が67%であったのに対し、健常者便移植マウスでの肝発癌率は0%であった。腸内細菌が新たな肝発癌促進因子であることが動物モデルで提案されている。例えば、ジエチルニトロサミンと四塩化炭素による肝発癌モデルでは、無菌マウスにおいて発生する肝癌の数が通常管理されたコントロールマウスに比べ減少することが報告されている。しかし、どのような腸内細菌が肝発癌を促進するかは明らかでなく、またヒトでの同様の報告は無い。そのため、肝癌合併症例67例、肝癌非合併慢性肝炎症例45例の便を採取し、腸内細菌叢の比較から発癌促進腸内細菌の同定を試みることとした。採便した症例からまず各群10例ずつを選択しDNAの抽出を行い保存した。採便の得られた症例の背景をまとめ、癌症例の再発と生存を追跡中ある。また、肝癌患者由来の便に発癌を促進する腸内細菌叢が存在するかどうかは介入実験にて実証が可能であると考え、ヒト便移植マウスの作成に取り掛かった。まず無菌アイソレータを用い無菌マウスの繁殖を開始した。これらの無菌マウスにヒト便を移植する条件設定(移植回数、便の品質、経口か経肛門か)をおこなった。ヒト便移植マウスにはマウス肝発癌モデルとしてDENの注入とCCl4注入を行うモデル用い、肝発癌を確認する。まずはSPFマウスでの当施設での発癌状況を確認するためSPFマウスでの実験を開始した。結果、オスのマウスがメスよりも肝癌発生個数が多く、性差に注意しコントロールを置く必要性が判明した。少数のヒト便移植マウスに対して肝発癌の予備的実験を開始した。肝細胞癌発癌において腸内細菌叢の関与が報告され、発癌予防の標的として注目されている。本研究では、肝細胞癌患者の腸内細菌叢の特徴を検討することを目的とした。C型慢性肝炎由来肝細胞癌患者(HCC)8名、非担癌C型慢性肝炎患者(CLD)8名、健常者(HD)6名の便中DNAをイルミナ社Miseqを用いて全ゲノムショットガンシーケンシングを行った。QCやヒトゲノムの除去を経て得られたリードから、細菌叢の組成を同定し、クラスタリング、多様性の計算を行なった。肝細胞癌に特徴的な腸内細菌を線形判別分析にて決定した。Average linkage clusteringではHD 5人とCLD 3人が近くクラスタリングされ、HCC8人を含む残りが近くクラスタリングされた。細菌種に対する多様性の指標であるShannon-Wiener Indexの計算ではHD 2.18, CLD 2.12, HCC 2.07と有意差を認めなかった。線形判別分析ではHD群との比較でもCLD群との比較でも、複数の細菌目、科がHCC群に有意に特徴的であった(P<0.05)。26年度が最終年度であるため、記入しない。消化器内科26年度が最終年度であるため、記入しない。肝癌症例とコントロール症例の便の細菌叢を次世代シーケンシングにて網羅的に解析する計画については、順調に便の採取が進んでいる。採便を得られた症例の背景や便の品質を考慮しシーケンシングを行うべき症例を選択する。翌年度にシーケンシングを行えるだけの十分な症例数が集まっている。また、ヒト便の移植によるヒト化マウス作成についても、移植前の無菌マウス繁殖を開始しており順調に経過している。採便を得られた肝癌症例、肝癌非合併慢性肝疾患症例の背景と得られた便の品質を検討し、症例の選択を行い、次世代シーケンサを用いたシーケンシングを行う。肝癌特異的な腸内細菌叢のプロファイルについて解析を行う。繁殖した無菌マウスは順次、ヒト便の移植を開始し、ヒト化マウスを作成する。ヒト化したマウスにはDENとCCl4を用いた肝発癌実験を行い、ドナーのヒト便の影響を検討する。
アルツハイマー病の精神症状の縦断的変化に関する神経基盤と臨床評価による統合的研究

アルツハイマー病患者に併発する精神症状の長期経過は不明な点が多い。軽度アルツハイマー病患者を縦断的に調査し、妄想の出現した患者と出現しなかった患者の頭部MRI画像の拡散テンソル画像を検討した。脳梁膨大部、両側側頭葉白質部位におけるfractional antisotropy (FA)値は、ベースラインと2年後を比較すると2群とも有意に低下していた。脳梁膝部と両側前頭葉白質部などのFA値は、ベースラインと2年後を比較すると妄想が出現した患者群のみでFA値は有意に低下していた。妄想出現群においては、前頭葉に関連する領域における白質線維の構造異常が認知症の経過に伴い顕著になるのかもしれない。背景と目的:アルツハイマー病で出現頻度の高い妄想や興奮、易刺激性などの精神症状は、介護への大きな障壁となり、認知症の進行を促進する要因ともなる。したがって、これらの精神症状の出現前後の脳画像の変化と臨床経過の縦断的な変化を統合した検討は重要な課題である。そこで、本研究ではアルツハイマー病患者で妄想や興奮などの精神症状が出現した前後の縦断的な変化を1頭部MRIによる脳形態画像と拡散テンソル画像2認知症患者の生活の質(quality of life :QOL)や前頭葉機能などの評価3若年期認知症と晩発性認知症の差異以上の観点から複合的に検討するのが目的である。方法:1.妄想、幻覚、興奮や易刺激性などの精神症状を併発していない軽度アルツハイマー病患者を5年間追跡し(平成22年度からの縦断研究の継続)、2.経過中にNeuropsychiatry Inventory (NPI)において、妄想が出現した患者と出現しなかった患者の2群にわけて、3.ベースライン時点での頭部MRIの縦断的変化をVBM法とDTIなどにより灰白質体積および白質線維構造の異常および4. QOLや前頭葉機能の変化などを統合的に比較検討する。新たに平成25年度から精神症状を併発していない軽度アルツハイマー病患者の若年性認知症と晩発性認知症も、上記と同じ条件にて、縦断的に2年間追跡し、妄想が出現した患者と出現しなかった患者の2群の差異を頭部MRIと臨床評価により検討する。結果:平成25年には、平成22年度からの縦断研究として53名のアルツハイマー病患者を追跡中であり、経過中に18名に妄想が出現した。平成25年には、精神症状を併発していない軽度アルツハイマー病患者の若年性認知症と晩発性認知症として、14人が適格基準を満たし、現在追跡中である。そこで、本研究ではアルツハイマー病患者で妄想や興奮などの精神症状が出現した前後の縦断的な変化を1頭部MRIによる脳形態画像と拡散テンソル画像3若年期認知症と晩発性認知症の差異以上の観点から複合的に検討するのが目的である。方法:妄想、幻覚、興奮や易刺激性などの精神症状を併発していない軽度アルツハイマー病患者を5年間追跡し(平成22年度からの縦断研究の継続)、2.経過中にNeuropsychiatry Inventory (NPI)において、妄想が出現した患者と出現しなかった患者の2群にわけて、3.ベースライン時点での頭部MRIの縦断的変化をVBM法とDTIなどにより灰白質体積および白質線維構造の異常および4. QOLや前頭葉機能の変化などを統合的に比較検討する。結果:平成26年には、平成22年度からの縦断研究として48名のアルツハイマー病患者を追跡中であり、経過中に16名に妄想が出現したが、前年度と比較すると経過観察中に脱落した患者もあり、追跡患者がやや減少した。また、精神症状を併発していない軽度アルツハイマー病患者の若年性認知症と晩発性認知症として、14人が適格基準を満たし、現在追跡中である。

新たに平成25年度から精神症状を併発していない軽度アルツハイマー病患者の若年性認知症と晩発性認知症も、上記と同じ条件にて、縦断的に2年間追跡し、妄想が出現した患者と出現しなかった患者の2群の差異を頭部MRIと臨床評価により検討する。結果:平成27年には、平成22年度からの縦断研究として48名のアルツハイマー病患者を追跡中であり、経過中に16名に妄想が出現した。拡散テンソル画像によるFractional Anisotropy(FA)などの拡散指標による解析の結果、脳梁膝部と両側前頭葉白質部、内包などのFA値は、ベースラインと2年後を比較すると妄想が出現しなかった患者(32名)ではFA値は低下していなかったが、妄想が出現した患者(16名)ではFA値は有意に低下していた。アルツハイマー病患者に併発する精神症状の長期経過は不明な点が多い。軽度アルツハイマー病患者を縦断的に調査し、妄想の出現した患者と出現しなかった患者の頭部MRI画像の拡散テンソル画像を検討した。脳梁膨大部、両側側頭葉白質部位におけるfractional antisotropy (FA)値は、ベースラインと2年後を比較すると2群とも有意に低下していた。脳梁膝部と両側前頭葉白質部などのFA値は、ベースラインと2年後を比較すると妄想が出現した患者群のみでFA値は有意に低下していた。妄想出現群においては、前頭葉に関連する領域における白質線維の構造異常が認知症の経過に伴い顕著になるのかもしれない。一部に脱落があったものの、アルツハイマー病患者の妄想出現患者を追跡できており、頭部MRIと臨床評価による検討が可能である。精神神経科学平成27年度以降もひきつづき調査を継続し、患者データベースを構築する。データベースの構築後に、頭部MRIデータと臨床評価などの解析を統合的に行う予定である。また脱落率が低くなるような方略(例:患者のスケジュールなどにあわせて調整など)も工夫する。平成25年度は、精神症状を併発していない軽度アルツハイマー病患者の若年性認知症と晩発性認知症として14人の患者をエントリーした。精神症状や脳画像のみならず、QOLや前頭葉機能なども評価している。研究成果を外国語論文として投稿予定であり、そのための英文校正料金や投稿料金や国際学会などでの参加費が必要である。平成26年度以降もひきつづき調査を継続し、患者データベースを構築する。英文校正料や投稿料金、国際学会などでの参加費などを予定している。購入予定だった解析用のPCは最新型のPCが4月以後に販売されるので、翌年度に購入することになった画像解析用のPCを購入予定
金融危機におけるインターバンク市場の実証分析

日本の金融危機(1997-98年)におけるインターバンク市場を分析し、借り手銀行の信用リスクと借り入れ条件の関係が、危機前と危機時とで変化したことを明らかにした。危機前は、借り手銀行の信用リスクとインターバンク借入量の間に有意な関係が見られなかった。一方、危機時には、信用リスクの悪化した銀行ほど、借入量が少なくなる関係が見られた。これらの結果は、危機時においてもインターバンク市場の貸し手は、信用リスクの高い借り手と低い借り手を識別できていたことを意味するものである。したがって、インターバンク市場の効率的な資金配分機能・規律付け機能が金融危機によって損なわれることはなかったと考えられる。本研究は、我が国の金融危機時(1997ー98年)の銀行データを用いて、金融危機がインターバンク取引に与える影響を分析することを目的としている。分析の結果、借り手銀行の信用リスクとインターバンク取引条件の関係が金融危機前と金融危機時とで変化したことが明らかになった。危機前は、銀行の信用リスクとインターバンク借入量の間に有意な関係が見られなかった、一方、危機時には、信用リスクの悪化した銀行ほど、借入量が少なくなる関係が見られた。そして、信用リスクの高い銀行ほど日本銀行からの借入を増やしていたことが分かった。これらの結果は、危機時のインターバンク市場において、貸し手が信用リスクに過敏に反応し、信用リスクの高い一部の銀行が市場から資金を調達できなくなったことを示唆するものである。最終年度では、インターバンク市場の機能不全の原因を再検証する分析を行った。危機時にインターバンク市場取引が縮小する原因を、各銀行の流動性確保の動機から説明する理論がある。各銀行は、流動性の調達が不安定になることに備え、流動性を手元に確保しようとする動機が強くなる。その結果、各銀行は貸出を控えるようになり、インターバンク取引が縮小するとされる。この理論を検証するため、各銀行の流動性の指標とインターバンク貸出量との関係を分析した。しかし、流動性の指標とインターバンク貸出量との関係は観察されなかった。したがって、1997-98年の危機時におけるインターバンク取引の減少は、各銀行の流動性確保の動機が原因でないと考えられる。本研究では、危機時におけるインターバンク取引減少の原因が、信用リスクに対する貸し手の過敏な反応であることを明らかにすることができた。この研究結果は、公的資金による資本増強といった政府当局による銀行の信用リスク改善策が、インターバンク市場の機能回復に有効であることを示唆するものである。本研究は、我が国の金融危機時(1997-98年)の銀行データを用いて、金融危機がインターバンク取引に与える影響を分析することを目的としている。金融危機前は、銀行の信用リスクと借入量の間に有意な関係は見られなかった。一方、金融危機時には、信用リスクの悪化した銀行ほど、借入量が少なくなる関係が見られた。そして金融危機時に、信用リスクの高い銀行ほど日本銀行からの借入を増やしていたことが分かった。これらの結果の多くは、銀行の観察されない固定効果を考慮した推定を行った場合でも変わらなかった。本研究の結果は、金融危機時のインターバンク市場において、貸し手が信用リスクに過敏に反応し、信用リスクの高い一部の銀行が市場から資金を調達できなくなったことを示唆するものである。このことは、公的資金による資本増強といった政府当局による銀行の信用リスク改善策が、インターバンク市場の混乱を解決する有効な手段であることを意味しており、将来の金融危機への対応として重要な政策的インプリケーションを持つものであると考えられる。また、2008年のリーマンショック直後の米国のインターバンク市場を分析した研究でも、本研究と同様の結果が報告されており、金融危機時におけるインターバンク市場の態様が、ある程度日米で共通していることも明らかにすることができた。本研究の目的は、金融危機がインターバンク取引に与える影響を実証的に分析することである。そして現在までに、金融危機時にインターバンク市場の貸し手が信用リスクに過敏になったために、一部の借り手の資金調達が困難になっていたことを示唆する結果を得ることができた。分析にやや時間がかかったものの、研究成果を論文の形にまとめる目途がつきつつある。次年度は、研究成果の公表に重点を置いた研究活動を行う予定である。研究成果を公表することに重点をおきつつ、研究内容の一層の充実を図る。国際査読誌の掲載審査の結果によっては、改定作業の発生あるいは他の国際査読誌への再投稿も予想される。研究発表で得られるフィードバックに基づいて、分析手法および論文記述の改善を行い、研究成果の質を高めることを目指す。

特に、本研究の分析対象である1997-98年の日本のインターバンク市場の危機を、2008年の米国のインターバンク市場の危機と比較し、危機の共通点あるいは相違点の分析を深めることを目指したい。今年度はデータ入力のための人件費・謝金として3万円を計上していたが、申請者自身がすべてのデータ入力作業を行うことができたため、人件費・謝金は発生しなかった。このため、次年度使用額が2万円弱発生することになった。翌年度は研究成果の公表に重点を置き、学会での発表も予定している。次年度使用額は翌年度研究費と合わせて、主として旅費などの研究成果公表のための費用として使用することを予定している。
磁性積層膜の界面における磁気構造とスピン動力学に関する理論研究

強磁性(FM)/非磁性(NM)あるいは強磁性(FM)/反強磁性(AF)界面における電子状態と磁気構造を明らかにする目的で、磁気モーメントのノンコリニア配列とスピン軌道相互作用の両者を効果を考慮した電子状態計算プログラムを作成した。本手法により、任意の磁気構造の予測とその安定性、および結晶磁気異方性エネルギーなどの評価が可能となった。1、巨大磁気抵抗(GMR)やトンネル磁気抵抗(TMR)素子の強磁性(FM)/非磁性(NM)あるいは強磁性(FM)/反強磁性(AF)界面における電子状態と磁気構造を明らかにする目的で、磁気モーメントのノンコリニア配列とスピン軌道相互作用の両者を効果を考慮した電子状態計算プログラムを作成した。具体的な計算例を以下に示す。(1)Mn_3Ptの低温と高温における磁気構造(それぞれD相およびF相とよばれる)に関する検討を行い、これまで不明であったF層の磁気構造についての提案を行った。さらにこの物質に強磁性体を接合させた場合の界面の磁気構造の評価を行い、FM/AF結合による交換バイアスの起源に関する検討を行った。(2)永久磁石材として知られるNd_2Fe_14Bとbcc-Feを接合させた場合、接合面によっては両層の磁化が反平行配列する可能性があることを示した。本研究は交換スプリング磁石の磁気特性を微視的立揚から評価した初めての例である。(3)TMR素子において期待されるホイスラー合金Co_2MnSiとMgOの界面における電子状態と磁気構造およびその安定性(交換相互作用強度)を評価した。Co_2MnSiのCo面がMgOと接する場合、Coの磁気モーメントが揺らぎやすくなることを示し、有限温度でTMR比が著しく低下する原因を考察した。2、上記の磁性体の電子状態の計算手法(第一原理計算)のもとで、電気伝導度を計算するプログラムを作成し、Fe-Ni合金の電気抵抗の組成比依存性を評価した。結果は測定結果をよく再現し、手法の妥当性を確認することが出来た。今後、本手法を拡張し、GMRやTMR素子の磁気抵抗変化率の定量評価を行っていく予定。1、強磁性(FM)/非磁性(NM)、あるいは強磁性(FM)/反強磁性(AF)界面における電子状態と磁気構造を明らかにする目的で、磁気モーメントのノンコリニア配列とスピン軌道相互作用の両者を効果を考慮した電子状態計算プログラムを作成した。(1)永久磁石材として知られるNd_2Fe_<14>Bとbcc-Feを(100)面で接合させた場合、両層の磁化が反平行配列する可能性があることを示した。また、このとき、界面近傍のNdイオンの結晶磁気異方性定数は負となり磁化の容易方向がNdFeBバルクと異なる結果となった。本研究は交換スプリング磁石の磁気特性を微視的立場から評価した初めての例である。(2)磁気記録材料媒体として期待されるL1_0型FePt薄膜の電子状態と磁気構造およびその安定性(交換相互作用強度)を評価した。FePtの結晶磁気異方性エネルギーはFeとPtがそれぞれ一層の極薄膜においてもバルクと同等の値(10^7erg/cc)を有することを示した。また、ギルバート緩和定数を第一原理的に評価したところ、Ptの大きなスピン軌道相互作用定数に起因して、FeやCoより1桁大きい値を持つことを示した。2、上記の磁性体の電子状態の計算手法(第一原理計算)のもとで、電気伝導度を計算するプログラムを作成し、スピントロニクス分野での応用が期待されている遷移金属合金Fe_<1-x>Ni_x,Fe_<1-x>Co_xおよびホイスラー合金Co_2MnAl_<1-x>Si_xを取り上げ,電気伝導度の評価を行った。得られた電気抵抗率は低温における実験結果と定量的によく一致しており、スピン別の電気伝導度から得られるスピン分極率はFe_<20>Ni_<80>, Fe_<50>Co_<50>において80%程度であることがわかった。
コンプレッシブサンプリングとColorizationによる超低負荷画像符号化法

コンプレッシブサンプリングとColorizationを利用した超低負荷画像符号化の実現に向けて,以下の二つの検討を行った.1)従来のColorization符号化において符号化効率を下げる主な原因となっていた,色指定情報を与える点の位置情報の伝送を行わず,復号時にグレースケール画像から色を指定すべき点を特定する手法を開発した. 2コンプレッシブサンプリングに関する検討として,既存の画像符号化の枠組みでは効果的な圧縮が困難であったテクスチャ成分に対して,そのようなテクスチャが同一画像内で繰り返しのパターンを持っているという特徴に着目した画像符号化法を提案した.以上の成果より,コンプレッシブサンプリングとColorizationを組み合わせた新しい画像符号化の実現に向けた要素技術が確立できたといえる.コンプレッシブサンプリングとColorizationを利用した超低負荷画像符号化の実現に向けて,以下の二つの検討を行った.1)従来のColorization符号化において符号化効率を下げる主な原因となっていた,色指定情報を与える点の位置情報の伝送を行わず,復号時にグレースケール画像から色を指定すべき点を特定する手法を開発した. 2コンプレッシブサンプリングに関する検討として,既存の画像符号化の枠組みでは効果的な圧縮が困難であったテクスチャ成分に対して,そのようなテクスチャが同一画像内で繰り返しのパターンを持っているという特徴に着目した画像符号化法を提案した.以上の成果より,コンプレッシブサンプリングとColorizationを組み合わせた新しい画像符号化の実現に向けた要素技術が確立できたといえる.本年度は,コンプレッシブセンシングを用いた新しいColorization符号化の実現に向けて,大きく以下の2つの課題に分けて検討を行った.(1)既存のColorization符号化法の符号化効率改善(2)コンプレッシブセンシングとColorization符号化の融合に関する取り組みまず(1)では,これまでに提案してきたColorizationを利用した画像(の色成分)の圧縮技術について,符号化効率をさらに向上させるための検討を行った.色差情報を与える画素(色指定情報)の冗長性を削減するため,Colorization符号化によって得られる復号色差画像が,色指定情報を与える位置によって決まるベクトルの重み付き和によってあらわされることに着目した.これにより,冗長な色指定情報を発見し,それらを削減することが可能となった.さらに,一般に自然画像においては輝度と色差の変化の間には局所的な相関関係があることに着目し,この関係を表現するための係数を色差と同様に画像中の全画素に伝搬させることによって,従来のColorization符号化で失われやすかった色差成分の局所変動を再現することに成功した.続いて(2)では,既存のコンプレッシブセンシングの復元問題の枠組みに,これまでのColorization符号化技術の開発で得られた知見を取り込むための,新たな画像指標について検討を進めた.これらの検討結果は来年度に開かれる国際会議に投稿済みである.本年度は,Compressive SamplingならびにColorizationを利用した低負荷画像符号化手法について,実用化に向けた具体的な検討を行った.まず,Compressive Samplingに関する検討については,既存の画像符号化の枠組みでは効果的な圧縮が困難であったテクスチャ成分に対して,そのようなテクスチャが同一画像内で繰り返しのパターンを持っているという特徴に着目した画像符号化法を提案した.提案手法では画像のテクスチャ成分に対し,計算負荷の小さいNoiselet変換と,変換係数の間引きおよび量子化を施すことで圧縮を行う.このNoiselet係数からの画像復号を,先述の先験情報(テクスチャ成分には繰り返しが多い)を利用する最適化問題として定式化することにより,既存の標準化された画像符号化手法と比べて客観品質を向上させることが可能であることを示した.この成果についてはすでに国内の学会において2件の発表を行い,現在論文投稿に向けた準備を進めている.また,Colorizationを応用した画像符号化については,昨年度までの検討において符号化効率を下げる主な原因となっていた,色指定情報を与える点の位置情報の伝送を行わず,復号時にグレースケール画像から色を指定すべき点を特定する手法を開発した.また,色差成分の局所的な変動が,輝度成分のそれとよく対応することを利用する手法についてもさらに検討を進めた.これらの検討により,大幅な符号化効率の改善に成功し,これらの成果は既存のJPEG2000画像符号化と比較しても,高圧縮率の環境下で高い符号化効率を示すことが示された.この成果は,本年度に電子情報通信学会英文論文として採録された.いずれの研究においても,既存の画像符号化の枠組みとは大きく異なるアプローチによって,高い符号化効率を示す画像圧縮符号化の実現できるという可能性を示すことにより,当該分野に大きなインパクトを与えることに成功したといえる.
多元計算解剖モデルを利用した術前術中診断・治療支援システム

平成30年度は最終年度であり、これまで領域内の研究班及び、我々が開発した手法等の全ての成果を統合した「知能化診断治療支援システム」に関する以下の研究を実施した。(1)知能化診断治療支援システム開発:多元シームレス解剖構造解析手法、多元レジストレーション手法、多元シームレス可視化手法等を統合し、多様なスケール・モダリティ・時間軸の画像からの解剖構造認識、多元メタ解剖情報の認識等を行うシステムを開発した。マイクロCTとマクロCTからの解剖構造の抽出、マクロとミクロを結ぶ画像レジストレーション手法の開発、臨床CT,マイクロCT、病理画像などのモダリティ融合、時間的な病変の変化、解剖学的名称などの自動認識手法などから、多元解剖情報をそのスケール等の分断を意識させず可視化することができるようになり、多元計算解剖情報を活用した診断及び治療の実施が可能となった。(2)知能化診断治療支援システムの臨床評価とそれに基づく改善:A03と協力して知能化診断治療支援システムの臨床評価を行った。そして評価結果を基にシステムの拡張等を行った。特に、マイクロスケールの内視鏡画像をリアルタイムで自動診断可能な手法も実現された。臨床利用を考慮しながら、多元解剖構造認識手法の精度改善、認識対象の追加等を行った。さらに、多元計算解剖モデル開発を行うA01へも結果のフィードバックを行った。(3)意思決定支援手法実現:術前術中におけるクリティカルな意思決定支援を行う手法の検討を行った。特に、病変などをリアルタイムで検出する手法、それが腫瘍性であるか否かをリアルタイムで判断する手法、腹腔鏡画像から出血などを術中にリアルタイムで判断する手法などの開発を進めた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成26年度は、多元シームレスナビゲーション可能な知能化診断治療支援システムの実現の基盤技術確立のため、以下の5つの研究項目を実施した。(1)知能化診断治療支援システムの学術的概念の確立:多元的な医用画像情報を多元計算解剖モデルに基づき解析し診断治療支援へと利用する「多元計算解剖モデルに基づく知能化診断治療支援システム」の学術的概念を確立した。多元シームレスナビゲーションを核に据え、その実現に必要な多元医用画像情報統合方法、多元シームレス構造解析、データ構造表現、可視化方法、意思決定方式論定式化、知能化診断治療支援システムにおいて実現すべき機能などを多面的に検討した。(2)多元解剖構造記述手法の開発:個体差のみならず、スケール等が異なる場合においても、人体構造の階層性、イメージング方法の階層性を含む多元性を考慮し、統一的に解剖構造を表現可能な数理的記述方法を検討した。(3)多元画像間レジストレーション手法検討:外科手術支援を考慮した多元医用画像間の多元レジストレーションの基盤技術確立のため、異なるスケールで撮影された医用画像に限定してレジストレーション手法の検討とそれに必要に画像を撮像した。多種多数な医用画像間の多元軸における関係の数理的記述を検討した。(4)多元画像間シームレス可視化手法検討:異なるスケールの医用画像の可視化をシームレスに融合可能な技術を開発した。また、メタ解剖構造をわかり易く提示するための可視化技術に関しても検討した。(5)多元医用画像データベース構築:外科手術支援で扱う多種多数な医用画像およびそれに付随する臨床レポート、マイクロCTによる微細CT画像等を収集した。平成27年度は、「多元計算解剖モデルに基づく知能化診断治療支援システム実現と拡張」における以下の研究項目を実施した。(1)実時間多元シームレス解剖構造解析手法の検討および開発:外科手術支援を考慮し、A01と協力して多元計算解剖モデルを用いた多元シームレス解剖構造解析手法の検討と開発を行った。A03と協力し解析結果の臨床的理解・評価について検討した。(2)多元メタ解剖構造認識手法の開発:ミクロ解剖までをも対象とする多元計算解剖モデルに基づくメタ解剖構造認識技術を開発した。外科的治療で重要な脈管・層構造を含む、空間軸・時間軸も考慮した解剖構造認識とメタアノテーションについて検討した。(3)多元画像間レジストレーション手法の拡張:昨年度に引き続き多元画像間レジストレーション手法を開発した。病理軸と機能軸などをまたぐ画像間のレジストレーション手法についても検討した。昨年度導入したマイクロCTを活用した研究を行った。(4)多元画像間シームレス可視化手法の拡張:昨年度に引き続き多元画像間シームレス可視化手法を検討した。スケール軸、病理軸、機能軸をまたぐシームレス可視化手法についても検討した。昨年度導入のマイクロCTから得られる画像を利用して研究を行った。(5)データベース構築:連携研究者、研究項目A03と協力し、昨年度から引き続き多元医用画像、付随する臨床レポート、手術室映像等を収集して多元医用画像データベースの拡張を行った。また、微細解剖構造画像データベースをマイクロCTを活用して構築し、領域内での共有化を進めた。多元計算解剖モデルに基づく知能化診断治療支援システムの実現に必要となる、多元メタ解剖構造認識手法の開発、多元画像間レジストレーション手法、多元画像間シームレス可視化手法、データベース構築が予定通り進展している。多元メタ解剖構造認識手法の開発では、人体内の構造物の位置・形状を利用して解剖構造認識手法を高精度化し、非常に高い認識精度を得た。この研究を行う上でA01の研究成果を組み合わせている。

多元画像間レジストレーション手法および多元画像間シームレス可視化手法では、2段階のレジストレーションを行い空間軸にわたるスケールの異なる画像同士の対応付けを実現した。その結果を3次元可視化しシームレスな観察を可能とした。また、マイクロCTなどの画像収集を継続的に行い、データベースをさらに拡充した。昨年度導入したマイクロCTにより格段に研究が進み、他研究者との融合研究も加速した。そのため、当初の計画以上に研究が進展していると言える。平成28年度は「多元計算解剖モデルに基づく知能化診断治療支援システム実現と拡張」に関する以下の研究を実施した。(1)実時間多元シームレス解剖構造解析手法の拡張:手術検査支援を目的とし、術前画像からの多元解剖構造解析を行った。術中画像の利用についても検討し、A01、A03と連携しながら解剖構造解析手法の検討を行った。Deep learningを活用することで、リアルタイムに病変などを検出できる可能性があることが知られた。心筋方向解析手法も実現した。(2)多元メタ解剖構造認識手法の拡張:多元画像からメタ情報を識別する方法の検討を行った。異なるスケールやモダリティをまたぐ構造解析を行い、脈管や層構造を含む解剖構造認識とメタアノテーションの実現の検討を行った。3D U-NetやSpherical K-meansなどunsupervised segmentationを利用した解剖構造解析を行った。(3)多元レジストレーション手法の拡張:昨年度の成果を利用し、空間軸に渡るレジストレーション手法の高度化について検討した。マイクロCT画像の複数スケール間レジストレーションのみならず、マイクロCTと臨床画像間のレジストレーションについても検討した。(4)多元シームレス可視化拡張:昨年度に引き続き、多元レジストレーション手法により位置合わせされた多元画像をシームレスに可視化する手法の検討を行った。(5)意思決定支援手法実現:これまでに得られた結果を基に、診断治療時の意思決定を支援する情報の収集や腎臓手術において意思決定支援情報提示を行う手法の検討を行った。空間軸、メタ解剖軸などに渡る情報を用いた意思決定支援を検討した。(6)データベース構築:昨年度から引き続き、連携研究者やA03と協力し、多元医用画像、付随する臨床レポート、微細解剖構造画像等を収集して多元医用画像データベースを拡張した。多元計算解剖モデルに基づく知能化診断治療支援システム実現と拡張に必要となる各研究項目の研究は予定通り進展している。さらに、人工知能を用いた研究で実績を持つ研究員を新たに雇用し研究の大幅な促進を行った。この研究員により人工知能を用いた多元メタアノテーション、様々なモダリティを対象とした解析、空間軸に渡る高精度なレジストレーション手法など様々な研究成果が得られており、これらの研究成果に基づく他の研究班との連携も開始している。研究メンバーの充実によりさらに研究が促進されており、当初の計画以上に研究が進展していると言える。
小学校外国語授業コーパス構築と指導法検索ツールの開発：CEFR-Jに準拠して

本研究は小学校英語授業をコーパス化し、CEFRーJが提示する到達度を満たす内容であるかを測定する。CEFRーJとの準拠度合いに基づき改善点を表面化し、CEFRーJでのPre-A1からA2レベルの能力到達を満たす指導法の提示を目指す。授業コーパスを基盤とし、CEFR-Jでの基準に準拠した授業案を組み立てる際に、授業タスク等の活動に関する提案、および教師の使用する英語と日本語のインプットの質・量においても詳細な提案が可能になる。
魚介類に蓄積する有機ハロゲン化合物のノンターゲットスクリーニングと未知物質の探索

二次元ガスクロマトグラフ-高分解能飛行時間型質量分析計(GCxGC-HRToFMS)とガスクロマトグラフ-高分解能二重収束型質量分析計(GC-HRMS)を駆使して、瀬戸内海の魚介類に蓄積する多様な有機ハロゲン化合物を網羅的にスクリーニングし、沿岸域における汚染のプロファイルや時空間トレンドを解析する。また同時に、構造・起源未知物質の探索・同定を試み、それらの発生・排出起源を推定する。本研究の目的は、海産の魚介類に蓄積する多様な有機ハロゲン化合物(人工汚染物質、海洋天然物質、構造・起源未知物質)の総体を把握し、海洋汚染のプロファイルや時空間トレンドを解明することにある。平成30年度は、二次元ガスクロマトグラフ-高分解能飛行時間型質量分析計(GCxGC-HRToFMS)を用いた測定・解析手法を確立し、定着性二枚貝に蓄積する有機ハロゲン化合物のノンターゲットスクリーニングを試みた。具体的には、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)とシリカゲルカラムクロマトグラフィーのみで精製・分画した二枚貝の試料抽出液をGCxGC-HRToFMSでフルスキャン分析し、観測された各成分のマススペクトルデータ(精密質量、分子イオンクラスターのハロゲン同位体比、フラグメントパターン)をもとに元素組成や化学構造を推定した。その結果、二枚貝は残留性有機汚染物質(POPs)に指定されているポリ塩化ビフェニルや特定の有機塩素系農薬類に加え、多数の海洋天然物質(塩素化メチルビピロール、メトキシポリ臭素化ジフェニルエーテル類、臭素化インドール類)、さらには構造・起源未知のミックスハロゲン化合物に複合曝露されていたことが明らかとなった。また、ガスクロマトグラフ-高分解能二重収束型質量分析計(GC-HRMS)を用いて、上記物質群の濃度を選択イオンモニタリングモード(SIM)で測定した結果、構造・起源未知のミックスハロゲン化合物は、POPsに匹敵する濃度で二枚貝に蓄積していたことが判明した。興味深いことに、この未知物質は分析に供試した全ての二枚貝試料から比較的高濃度で検出されたことから、その排出源は沿岸域に遍在しているものと推察された。平成30年度は、試料前処理法と機器測定条件を最適化し、実試料に適用可能なスクリーニング分析手法を確立した。また、各種標準物質の保持時間情報やマススペクトルデータをライブラリー化し、物質同定や異性体判別の精度を高度化するなど、研究計画で予定していた基礎検討項目を完遂した。二枚貝を生物指標としたモニタリング研究では、確立した新規スクリーニング手法を用いて、未知物質を含む多様な有機ハロゲン化合物の同時検出に成功した。また一部の物質群については定量分析を進め、蓄積濃度や異性体組成に関する基礎データの集積にも着手した。このように、当初の計画通りに研究が進展し、期待していた成果が着実に得られているため、現在までの進捗状況は概ね順調であると判断した。本年度は、愛媛大学・生物環境試料バンク(es-BANK)の凍結保存試料を活用して、二枚貝に蓄積する有機ハロゲン化合物の濃度や組成割合の経時的変化を解析し、海域における有機ハロゲン化合物汚染の変遷やその特徴を明らかにする。また昨年度に引き続き、未知物質の構造・起源解析を進め、それらの環境動態や生物蓄積性についても評価する。

また、各種標準物質の保持時間情報やマススペクトルデータをライブラリー化し、物質同定や異性体判別の精度を高度化するなど、研究計画で予定していた基礎検討項目を完遂した。二枚貝を生物指標としたモニタリング研究では、確立した新規スクリーニング手法を用いて、未知物質を含む多様な有機ハロゲン化合物の同時検出に成功した。また一部の物質群については定量分析を進め、蓄積濃度や異性体組成に関する基礎データの集積にも着手した。このように、当初の計画通りに研究が進展し、期待していた成果が着実に得られているため、現在までの進捗状況は概ね順調であると判断した。本年度は、愛媛大学・生物環境試料バンク(es-BANK)の凍結保存試料を活用して、二枚貝に蓄積する有機ハロゲン化合物の濃度や組成割合の経時的変化を解析し、海域における有機ハロゲン化合物汚染の変遷やその特徴を明らかにする。また昨年度に引き続き、未知物質の構造・起源解析を進め、それらの環境動態や生物蓄積性についても評価する。
脊髄損傷に対する神経幹細胞移植の細胞再生および機能再建メカニズム解析

難治性中枢神経疾患の再生を目差した治療法は多様である。本研究では、神経幹細胞、骨髄間葉細胞移植、神経栄養因子とglia連関による再生の基盤となる軸索伸展、炎症ケミカルメディエイターの解明やアンタゴニスト投与、神経栄養因子やその関連遺伝子導入による神経保護作用、内在性神経幹細胞の利用など、治療を想定し取り組んできた。今回、神経幹細胞の注入後の消退や分化誘導観察法、移植術に熟達などの課題もあり、多面的に脊髄障害の再生機構について基盤を得る目的で実施し、以下の成果を得た。1)運動,後角ニューロン死の解明:脊髄障害(虚血・刺激剤TNFa投与・末梢炎症誘発)で機能担当細胞でのc-fos遺伝子発現のほか、apoptosisが生じること、また、microglia, astrocyteの部位的、時間的変化が起き、これらが総合されて感覚、運動機能障害に引き金になる可能性が分かった。2)治療法への応用:これらのシグナルおよび細胞の形態的変化は、低温条件、ラジカルスキャベンジャー、カスペース阻害の他、神経栄養因子を誘導する4-methyl catecholや電磁気刺激が抑制することが分かった。特に障害初期には、フリーラジカルの増加(スキャベンジャー投与で抑制)が見られること、また軽度低温化の培養細胞でIL6IL10比が抗炎症性状態になることも分かり、臨床応用に繋がる所見かと思われる。3)神経-グリア系連関によるシナプス再構築の解明:脊髄損傷コア、隣接部位でIba-1(microglia)が一過性に増加し、また遅発生に脆弱細胞群でGFAP (astrocite)が増加することが分かった。後者は、軸索に伴走し、血管・神経に接着し軸索進展に寄与する可能性があり、今後の追跡研究に興味が持たれる。4)栄養因子による治療:神経栄養因子(nerve growth factor、brain derived neurotrophic factor)が脊髄損傷部および隣接部位のapoptosisを抑止した。このように、部位的にも時間的にも障害を受けた細胞は血管構築のみならず、細胞の脆弱性も関連し、複雑にその障害と再生過程が存在するものと思われる。以上から、われわれは脊髄障害についてその時系列的病態を解明してきたが、今後、神経栄養因子誘導による治療が、細胞傷害の予防及び障害後の再生に極めて有用である可能性を突き止めた。生薬からのポリフェノール化合物ある。脊髄障害後の神経過敏症に焦点を当て神経栄養因子誘導による治療が予防的および発症後慢性期に如何に治療応用できるか否かを解明したい。これまでは不可能とされてきた中枢神経疾患への根本的治療法が、神経幹細胞や胚性幹細胞など、各種細胞移植、軸索伸展阻害因子、ケミカルメディエイターの解明やアンタゴニスト投与による軸索再生の可能性、神経栄養因子やその関連遺伝子導入による神経保護作用、内在性神経幹細胞の利用など、多岐にわたる治療戦略により、少なくとも動物実験レベルでは実現可能なものとなりつつある。中でも神経幹細胞(neuroshere)移植は、失われた神経細胞を補充する最短の方法であり、機能回復が最も期待さている。本研究では、今までに、虚血性脊髄障害モデルにおいて、1)運動,後角ニューロン死の機序:脊髄障害周辺部で神経細胞のapoptosisが生じるか否か、さらにc-fos遺伝子発現があるか。2)遺伝子発現とapoptosisが、神経栄養因子、ラジカルやサイトカインとどのような相互関係にあるか,3)グリア反応-シナプス再構築の解明:損傷周囲、隣接部位のグリア反応はGFAP(astrocite)やOX-42(microglia)など,グリア関連蛋白の局所的,経時的変化よりその機構を解明する事を目的とした。4)移植術:神経幹細胞の脊髄注入,副腎髄質移植や神経栄養因子(nerve growth factor、basicfibroblast growthfactor、brain derived neurotrophic factor)が脊髄損傷部および隣接部位のapoptosisを抑止できるか否か、グリア反応と隣接部位でのシナプス再構築、および運動・知覚機能の修復を合わせ検討した。その結果、1)脊髄虚血後にc-fos遺伝子発現とprogrammed cell death (apoptosis)が生じ、細胞内シグナリング-核内変調も発症機構に重要に関与すること,サイトカインは虚血性細胞障害過程において2面性に働くことを確認した。2)胎児性脳由来neurosphere移植による脊髄再建では、骨髄細胞(BMCs)より、増殖能力を旺盛に有する神経幹/前駆細胞、neurosphereを誘導し、その培養により自己移植が可能となった。また大量の神経細胞補充療法を行うことが臨床応用を見据えたレベルで可能となった。In vivoにおいても、完全脊髄損傷ラットモデルへこれらBMCs由来neurosphre移植を行い、運動・感覚機能・膀胱機能・生命予後の改善の可能性が確認された。1)運動,後角ニューロン死の解明:脊髄障害(虚血・刺激剤TNFa投与・末梢炎症誘発)で機能担当細胞でのc-fos

遺伝子発現のほか、apoptosisが生じること、また、microglia, astrocyteの部位的、時間的変化が起き、これらが総合されて感覚、運動機能障害に引き金になる可能性が分かった。2)治療法への応用:これらのシグナルおよび細胞の形態的変化は、低温条件、ラジカルスキャベンジャー、カスペース阻害の他、神経栄養因子を誘導する4-methyl catecholや電磁気刺激が抑制することが分かった。特に障害初期には、フリーラジカルの増加(スキャベンジャー投与で抑制)が見られること、また軽度低温化の培養細胞でIL6IL10比が抗炎症性状態になることも分かり、臨床応用に繋がる所見かと思われる。3)神経-グリア系連関によるシナプス再構築の解明:脊髄損傷コア、隣接部位でIba-1(microglia)が一過性に増加し、また遅発生に脆弱細胞群でGFAP (astrocite)が増加することが分かった。後者は、軸索に伴走し、血管・神経に接着し軸索進展に寄与する可能性があり、今後の追跡研究に興味が持たれる。4)栄養因子による治療:神経栄養因子(nerve growth factor、brain derived neurotrophic factor)が脊髄損傷部および隣接部位のapoptosisを抑止した。このように、部位的にも時間的にも障害を受けた細胞は血管構築のみならず、細胞の脆弱性も関連し、複雑にその障害と再生過程が存在するものと思われる。以上から、われわれは脊髄障害についてその時系列的病態を解明してきたが、今後、神経栄養因子誘導による治療が、細胞傷害の予防及び障害後の再生に極めて有用である可能性を突き止めた。生薬からのポリフェノール化合物ある。脊髄障害後の神経過敏症に焦点を当て神経栄養因子誘導による治療が予防的および発症後慢性期に如何に治療応用できるか否かを解明したい。