hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
現代日本語における漢字の字体・字形の実態とその背景に関する調査研究

字体・字形の実態と使用者・受容者の意識を明らかにし、それらの背景を捕捉した。改定された内閣告示・訓令「常用漢字表」やマスメディアにおける各種の用字・表記に関する規則、辞書類との関係や影響も記述した。字体・字形という概念について具体例を当てはめて分類と整理を行うとともに、政治的、経済的、物理的、生理的、心理的、言語的条件など種々の要因のために問題の起こりやすい字体・字形とその性質についても考察し、今後の日本語を表記するための漢字の在り方について検討した。漢字の「字体」「字形」に関する使用実態とその背景や、それらの使用による種々の効果などを明らかにするために、当該研究を開始した。所定の計画に従って、まず、それらに関する先行研究を収集、整理し、その上で、学界においても一般においても混乱しがちであった用語とその概念規定について、明確化を行った。それと併行して、大量の文字を使用し続けるマスメディアとして、発行部数や読者層などの条件に基づき新聞全国紙を調査対象に据えて、その1年分の紙面(広告欄も含む)に現れる漢字に関し字体・字形の使用状況を、読み取り方式によって調査した。併せて、字体・字形に対する表記規則が明確に設けられていながらも、実際の紙面に生じる例外措置に関しても観察と検討を加えた。他の雑誌、テレビなどのマスメディアに出現する字幕やフリップ・ボードなどのほか、近年一般での接触頻度が急激に高まってきたインターネット、メールなどのパーソナルメディアにおいて使用される漢字の字体・字形の実例、そして各層において手書きされている文字の実例に関しても、その特性に着目しつつ実態調査を行った。そうした各種の調査を実施しつつ、それぞれの情報媒体において使用される漢字の字体・字形の特徴の共通点と相違点とに対して具体的な確認を行い、それらにおける使用実態に関する記述と分析に着手した。その成果の一部については、公表、公刊も開始した。また、これらの調査研究の成果は、常用漢字の手書き文字の字体・字形に関する国語政策の策定にも理念の面、個別具体の面において寄与する点が少なからず発生した。当初の計画を順調に進展させていることによる。前年度に収集した各種メディアにおける現実の字体・字形の使用例の中から、細かな検討を要すると判断される表記を抽出し、それらに対して関連する使用例を追加した。その実例について、当該メディアの定めた表記規則、読み取りやすさへの配慮の有無、情報機器に装備されたフォントや筆記機材による物理的な制約条件、字体・字形の産出時における生理的な制約条件など、その字体・字形が生み出された背景にある要素について、種々の方面から分析し、考察を加えた。ある字体・字形を産出する各種のプロセスに存在する原因についても探究した。既に行った関連しうる調査や試行的な調査の結果(『国字の位相と展開』『現代日本の異体字』『計量国語学』ほかに公表したもの)からも、必要に応じて情報を引用し、比較対象などとして利用した。それと併行して、伝統的な字体の影響を考察するために、書体字典や各種データベースなど既存の成果も参照し、現代における年代やメディアにおける字体・字形の変化と変異の傾向の差を把握するために、蓄積、整理した記述をもとに分析と考察を実施してきた。また、字体・字形の使用・選択時における意識や読み取り時に感じ取られている表現効果などを広く捕捉するために、文字使用者、受容者に対する意見の聴き取り調査も実施した。その成果の一部を、学界のみならず広く一般にも示すことで、それらの実態に関する情報を普及するとともに意見を求めるために、研究発表等を複数回実施し、また論文にまとめて公刊した。併せて、一般向けに成果を示す内容をもつ書籍を刊行するために執筆を行った。調査研究が計画通りに進捗しており、また論著の公刊、口頭発表等が順調に行われているため。これまでの2年間に実施してきた種々の情報メディアにおける言語資料や、国語辞書・漢和辞典、用字・用語集・書体字典のたぐいに対する検討、そして専門家や使用者などへの意見聴取、聴き取り調査などによって明らかとなった字体・字形に関する実態と使用者・受容者の意識、それらの背景に基づき、当該調査研究の補完を行った。そして、それらをふまえて種々の分析と考察の取りまとめを実施した。日本語を表記するうえで重要な役割を果たす漢字の字体・字形について、2010年に改定された内閣告示・訓令の「常用漢字表」や、新聞・放送などマスメディアにおける各種の表記に関する規則・用字についてのルール、さらに辞書類などとの関わりについても、多角的に分析を加えた。それらの結果を踏まえたうえで、最終的に字体・字形という概念について具体例を当てはめて掲げつつ分類と整理を行った。それとともに、政治的条件、経済的条件、物理的条件や生理的条件、、心理的条件、言語的条件など種々の因子のために、問題の起こりやすい字体・字形と、その性質についても改めて検討を行った。そして、上記の種々の検討を通して解明されたもろもろの点に基づいて、今後の日本語を表記するための漢字の在り方についても考察を行った。それらの主な点、重要な事象などについて、学界だけでなく一般社会などへの提言を含む研究成果を、論著や口頭発表などによって広く公表し、学問研究の向上を図るとともに、社会に還元し、文字使用者の日常の言語・文字生活に対する一層の寄与に努めた。

字体・字形という概念について具体例を当てはめて分類と整理を行うとともに、政治的、経済的、物理的、生理的、心理的、言語的条件など種々の要因のために問題の起こりやすい字体・字形とその性質についても考察し、今後の日本語を表記するための漢字の在り方について検討した。順調に進展しているため、当初の計画に沿って推進していく。当初の予定通りに順調に進行しているため、さらに派生的なテーマを発見することにも努め、今後の研究に十分に活かしていく。日本語学
開放系大気CO2増加および温暖化実験を利用した気候変動適応イネ遺伝子型の探索

圃場において高温環境を実現する群落温度制御(T-FACE)装置を開発した。開放系大気CO2増加実験とT-FACEを組み合わせた処理により、不稔率が増加したことから、高CO2濃度による増収効果は高温によりほぼ打ち消された。高温による不稔の発生率は、積算温度の関数により定式化することができた。高CO2応答の遺伝的変異では、大きな変動幅が確認されたが、応答性の変異は分げつ数の応答と相関があった。また、高CO2による至穂日数の短縮にはHD1遺伝子の関与が示唆された。1.群落温暖化(T-FACE)装置の設置と精度検証セラミックヒーターでの赤外放射によるT-FACE装置を試作した。実際の水稲群落上約1mの高さに、セラミックヒーターを2×2mの四隅に45度の俯角で取り付け、4平方mの四角形エリアを昇温させた。高精度放射温度計で昇温区と対照区の平均表面温度を測定し、常に2°Cの昇温となるようPID制御試験を行い、最適なPID各係数を決定した。風速2.5m/s未満では平均で1.93°Cの昇温を達成し、ヒーター稼働率は75%程度であったが、それ以上の風速ではヒーター稼働率が100%でも昇温が11.5°C程度に留まった。今年度の試作試験で、本手法が有効であることがわかったが、本試験では水稲の蒸散強度等が異なると考えられるため、PID係数を再調整する必要がある。2.イネコアコレクションにおける高CO2応答の遺伝的変異茨城県つくばみらい市の農家水田に設置した開放系大気CO2増加(FACE)実験施設において、世界イネ・コアコレクション(69品種)の栽培を行い、約200ppmのCO2濃度上昇に対する応答性を調査した。6月16日に移植し、85日後に刈り取りを行い、茎数および地上部バイオマスの測定を行った。高CO2処理による茎数の増加率は品種により異なり、最大が70.8%、最小が-31.7%であり、全品種平均では6.5%であった。地上部バイオマスの増加率においてはさらに変動幅が大きく、最大が118.4%、最小が-22.4%であり、平均では15.2%であった。高CO2に対する茎数の応答性と地上部バイオマスの応答性には強い正の相関関係がみられたことから、応答性の品種間差異は、茎数の増加を通じて地上部バイオマスに現れたと考えられた。1.高群落温度が高CO2に対する収量応答に及ぼす影響高CO2は,無加温区においては初期発育停止籾を減少させることで,登熟歩合および収量を増加させた.一方,加温区では高CO2による増収効果が消失したが,これには不受精の増加が大きく作用していた.不受精率は,加温処理によって有意に増加し,高CO2と加温の同時処理でさらに増加した.不受精率と温度との関係を解析したところ,CO2条件に関わらず,出穂始めから1週間の9:0015:00における積算穂温との間で最も強い正の相関が得られたことから,不受精率に対する高CO2と加温の影響は,主として開花時の穂温を介して現れるものと推察された.粗玄米の整粒率は,高CO2により有意に減少し,加温との同時処理でさらに減少する傾向にあった.以上のことから,大気CO2増加と開花期以降の加温の組み合わせは,群落温度および穂温の上昇を激化させ,不受精の誘発を通じて高CO2による増収効果を打ち消すこと,整粒率の低下により深刻な玄米外観品質の悪化が引き起こすことが確認された.2.イネコアコレクションにおける高CO2応答の遺伝的変異世界イネコアコレクション69品種のうち、最終の収穫日までに出穂した57品種において、到穂日数は,FACE区で平均1.2日短縮した.高CO2濃度条件に最も強く反応した品種はIndicaタイプのLocal Basmatiで,到穂日数が4.4日短縮した.機能型Hd1を持つ13品種は,FACE区で到穂日数が平均0.8日短縮したのに対し,機能欠失型のHd1を持つ35品種では,平均1.3日の出穂期前進が観察された.これらの結果は,高CO2濃度による到穂日数の短縮が,感温性の強い品種でより強く表れることを示唆し、高CO2処理による群落温度の上昇が出穂期の前進をもたらした可能性を支持するものである。TーFACEによる開放系温暖化実験により、高群落温度と高CO2の同時処理がイネの受精率、等熟歩合および収量に及ぼす影響が定量的に確認された。また、高CO2応答の遺伝的変異については、CO2濃度の上昇による到穂日数の早期化がHd1の機能に関与していることが示唆された。これらのことから、本研究は計画通り順調に進展していると判断される。1.高群落温度が高CO2に対する収量応答に及ぼす影響FACE(開放系大気CO2増加)試験区内においてT-FACE(群落温度制御)装置を用い,温度と高CO2の相互作用がイネに及ぼす影響を調査した.高CO2処理により気孔開度が低下するため,T-FACEによる群落温度の上昇は対照区では0.63°C出あったのに対し,FACE区では0.94°Cであった.高CO2は,無加温区においては初期発育停止籾を減少させることで登熟歩合を増加させた結果、収量は23.7%増加した.

一方,加温区では高CO2による増収効果が消失したが,これには不受精の増加が大きく作用しており,不受精率は,加温処理によって有意に増加し,高CO2と加温の同時処理でさらに増加した.不受精率と温度との関係を解析したところ,CO2条件に関わらず,出穂始めから1週間の積算温度との間で強い正の相関が得られた.そして,不受精率(y)は,29°Cを基底温度とした積算温度(°Cday)をxとした場合,y=0.62x^2-4.33x+13.991(R^2=0.7434)で表せることが分かった.2.イネコアコレクションにおける高CO2応答の遺伝的変異世界イネコアコレクション69品種のうち,最終の収穫日までに出穂した61種において,高CO2による地上部乾物重の増加率には大きな年次変動がみられた.3ヵ年平均では最小-6%から、最大39%までの幅がみられ,全品種の平均増加率は12.3%であった.高CO2の効果が統計的に有意であった品種の中では,「DIANYU 1」(中国)の29.4%が最大であった。そして,高CO2によるイネの地上部乾物重の増加率は分げつの増加率と高い正の相関がみられたことから,高CO2応答性の主要因は分げつの応答であると推察された.Indica種とJaponica種の間では,CO2応答性には有意な差は見られなかった.圃場において高温環境を実現する群落温度制御(T-FACE)装置を開発した。開放系大気CO2増加実験とT-FACEを組み合わせた処理により、不稔率が増加したことから、高CO2濃度による増収効果は高温によりほぼ打ち消された。高温による不稔の発生率は、積算温度の関数により定式化することができた。高CO2応答の遺伝的変異では、大きな変動幅が確認されたが、応答性の変異は分げつ数の応答と相関があった。また、高CO2による至穂日数の短縮にはHD1遺伝子の関与が示唆された。群落温暖化(T-FACE)装置を試作し、制御性の検証を行った。その結果、再調整は必要であるが、実際の水田において水稲群落を昇温出来ることが示された。高CO2応答の遺伝的変異の解明については、世界イネ・コアコレクションの開放系大気CO2増加(FACE)実験を行い、多様な遺伝子型によって高CO2に対する応答性が異なることを確認できたと共に、その変動幅が定量的に明らかにされた。以上のことから、本研究は計画通り、順調に進展していると判断される。次年度も引き続きFACE試験区内においてT-FACE装置を用い、温度と高CO2の相互作用がイネに及ぼす影響を調査する。特に、受精および子実の生長への影響が大きかったことから、そのメカニズムについて重点的に調査を行う。また、高CO2応答の遺伝的変異については、これまでの2年間の実験を通して高いCO2応答性がみられた品種及びあまり応答しない品種がみられたことから、これらの品種を群落栽培し、サンプリング調査や光合成測定等を行い、CO2応答性の遺伝的変異のメカニズムを解明する。28年度が最終年度であるため、記入しない。作物学、農業気象学群落温暖化(T-FACE)装置の有効性が確認されたことから、次年度は本装置を用いて、開放系温暖化実験を行う予定である。本実験より、高CO2濃度による増収効果が、高温によってどのように変化するかを検証する。高CO2応答の遺伝的変異の解明については、昨年度と同様の開放系大気CO2増加(FACE)実験を行い、結果の年次反復を取る予定である。
美意識と文化的アイデンティティの相関性に関する研究

研究の最終段階である平成19年度においては、現代の非西欧地域における「感性」「美意識」ないし「美学」とローカル・アイデンティティとの関連づけにあたっていかなる問題性が生じるか、総合的な見地から定式化が目論まれ、その理論的成果が第17回国際美学会議(於中東工科大学、アンカラ)における口頭発表`Aesthetic Pluralism vs. Parochialism: Ideological Tensions of Cultural Diversity'として公にされた。この論考においては、ヨーロッパ中心主義的な《美の一元化》を回避しようとするために陥りがちな別種のイデオロギーとして、《国家主義的地域特殊主義》と《形式主義的多元主義(相対主義の絶対化)》の二傾向が看取され、それらがいっけん一元化の支配に対立するものでありながら、実際には排外主義や消費主義に助けられて一元化を強化するという危険性が指摘された。またアジア地域の知識人との共同作業の面においては、ホーチミン市(ベトナム)の芸術関係者との連携により、現代ベトナムのアート・文学事情について現地調査と意見交換をおこなう機会を持った。これにより本研究は、フィリピン、韓国、ベトナムという、戦後の経済発展と国際関係の中でアジア的伝統の変容を再考するにふさわしい3つの観点を獲得することになった。その豊かな多様性と複雑な相互関係をさらに詳細に解明するために、今後も研究の展開が求められるであろう。平成17年度の研究においては、まず文化理論、美学理論、地域研究の各分野に関する文献の読解作業を通じて、第二次世界大戦後の日本を中心に集団的自己同一性と文化意識の関連の変遷が意味するところを極力広い視点から批判的に分析し原理的に解明する試みをおこなった。その成果の一端は、本年度において刊行された論文「抽象への逃走-脱規範的思想傾向のメタクリティーク」(港道隆編『心と身体の世界化』、人文書院、2月20日発行、に所収)にまとめられたほか、甲南大学人間科学研究所での研究会(「共同体/感性/無意識-戦後日本の意識変容への批判的パースペクティヴ」、11月18日)ならびに京都大学における研究会(「感性の言説化における否定性の介入の諸相」、1月8日)においてそれぞれ口頭発表された。さらに、こうした理論化の妥当性をより広い文脈において検証し共有すべく、アジア地域を中心とする海外の研究者にインターネットを通じて呼びかけと意見交換の誘いを始めており、既に2月にはフィリピンの2名のメディア・アーティストが主催するマニラでのミュージアム・ワークショップ(`Lost in Cyberspace : A New Perspective?'、2月18日)に参加することで、近代アジアにおける文化伝統と同時代の情報技術とのせめぎ合いの解釈方法をめぐって考察を深めるとともに、東南アジアの芸術の史的展開を現地での調査を通して具体的に観察することができた。平成18年度の研究においては、非西洋圏における文化的アイデンティティ形成に対して美学的言説が貢献するさいに西洋の思考様式が必然的に関わる仕方について、日本一国モデルを越えて一層広い視点から探究された。一般に美的判断の文化的多様性は地理的ないし民族的差異に根ざすものとして表象されるが、そのさい中心としてのヨーロッパ近代から周辺としての非西洋(非近代)を析出し場合によっては(ポスト近代として)顕揚する表象機構自体が、西洋思想史において精錬されてきたシステムであることを認識された。この逆説が十分に意識されないために文化的差異を感性の多様性に結びつける言説が国家主義のイデオロギーに奉仕するという言説機能のはたらき自体が、ある種の普遍的構造を備え、思想史の展開において繰り返されてきた思考様式として解明することが急務である。国際哲学文学学会での発表原稿に基づく'Epistemology of Cultural Values in Non-Western Aesthetics'(International Yearbook of Aesthetics, volume 9)において特にこの点が論究された後、ソウルでの実地調査(現代美術キュレーター、美術館学芸員、アーティスト等へのインタビュー)によって芸術現象と美学言説におけるアジア的価値の個別相と普遍相の関係性に関して、日本と韓国の近代化プロセスの比較に基づくさらに精緻な分析が着手された。最終年度においては、その定式化が目論まれる。一方、今年度刊行された共著『「いま」を読む』の担当論文では、同時代の日本の思想状況全般が、上述の逆説の認識の欠如との関連において分析されたが、思潮の現状に対するこのようなアクチュアルな提言も研究の応用として引き続きおこないたい。

これにより本研究は、フィリピン、韓国、ベトナムという、戦後の経済発展と国際関係の中でアジア的伝統の変容を再考するにふさわしい3つの観点を獲得することになった。その豊かな多様性と複雑な相互関係をさらに詳細に解明するために、今後も研究の展開が求められるであろう。
結晶欠陥を生かすためのGaAs系混晶半導体の低温成長技術の確立

本研究ではGaAs系混晶半導体の結晶欠陥を活用するという点を新規な着想とし、研究代表者独自の視点である「欠陥を生かすためのバンドエンジニアリング」を手法として光通信帯光源が利用可能なテラヘルツ(THz)波発生検出用光伝導アンテナ(PCA)を実現する。初年度にはInP基板上の光通信帯に禁制帯幅を有する混晶半導体の低温成長条件の最適化・基礎物性の明確化・欠陥準位の評価を進め、次年度はInP基板よりも安価な半導体基板上の低温成長条件を探索する。得た混晶半導体を用いてダイポール型PCAを作製し、そのTHz波発生検出特性の評価を行うことで当該PCAの性能向上の鍵となる欠陥を解明する。
治療過程管理を導入した小児横紋筋肉腫に対する新しいグループスタディの展開

本研究はわが国における小児横紋筋肉腫の治療成績改善をめざしてあらたな基盤整備をおこない、臨床試験を構築するために行われた研究である。1.わが国における横紋筋肉腫治療の実情の調査わが国における現状を把握するために二次にわたる全国調査が行われた。1991年から2002年に治療された331例について調査を行った結果、5年全生存率は60.7%であり、米国IRSに比較して10-20%低い成績である。さらに、過去の班研究の追跡調査を実施したが、幹細胞移植を併用する大量化学療法に関する結論を導くことが困難であった。また、根治手術時期、切除マージン、リンパ節郭清の範囲について小児外科医の間で一定のコンセンサスが形成されていないことが調査により明らかとなった。2.小児横紋筋肉腫に対する臨床試験の構築上記の調査を基盤として、本研究では外科治療および放射線治療ガイドラインを設定した。また、小児腫瘍専門病理学者の参加を得て、中央病理診断と遺伝子診断を実施することとした。プロトコールコンセプトについては、高リスク群では多剤併用大量化学療法+幹細胞移植が採用され、低リスク群では低容量VACおよび期間短縮を目的とするVAC療法が、中間リスクではVODの発症を避けるための減量規定をわが国独自で設定したiVAC療法が選択された。本試験では将来の付随件研究を設定し、組織バンクを構築した。データセンターの構築も重要なテーマで、低リスク群試験は外部委託としたが、中間リスク群は研究事務局内に設置され、また高リスク群の試験は他の臨床試験グループと共同で運用することとなった。これらの準備を経て2004年に臨床試験が開始され、本研究期間内に事務局に登録された症例は24例であり、うち14例が臨床試験に登録されている。今後症例の集積とともにその結果がもたらされれば、科学性と倫理性を持ったわが国初の小児固形腫瘍に対する臨床試験の成果が還元されることが期待される。1.わが国における横紋筋肉腫の治療成績に関する全国調査1971以降に治療された小児横紋筋肉腫の予後調査を全国主要施設に対して行った。555例中154例(27.7%)の症例が5年以上無病生存と報告され、さらに5年未満のCR例が63例(11.4%)あることが確認された。現在これをもとにしたさらに詳細な調査が行われており、本研究の基礎となるデータの集積が進んでいる。2.横紋筋肉腫の外科治療に関する全国調査横紋筋肉腫にたいする外科治療のあり方の標準化を目指すために、具体的な例を提示してその外科治療のあり方に関するアンケート調査を日本小児外科学会評議員を対象として行い130名から回答を得た。その結果現状では下記の事項について施設により外科治療のあり方に無視できない違いがあることが明らかとなった。1)四肢原発例にたいする主要切除マージンについて2)四肢原発例に対するリンパ節3)転移を伴うGroupI V後腹膜原発腫瘍のsecond lookの時期3.治療研究を行うための準備(「日本横紋筋肉腫研究グループ(JRSG)」の立ち上げとプロトコールの策定)小児腫瘍専門医、小児外科医に加えて小児放射線治療専門医、当頚部外科専門医、整形外科専門医および統計専門家による幹事会を構成し、平成14年度に計10回の幹事会を開催するとともに夫々の専門領域について討議をおこなった。

その結果、JRSGは従来の病期分類、とともに米国IRSのリスク分類を参考とした独自のリスク分類、を採用し、夫々のリスク群に対する治療プロトコールを設定することとした。また、本治療研究では放射線治療の詳細なプロトコールを規定するとともに、外科治療についてのガイドラインを設定した。全ての症例は中央病理診断とPAX3,7-FKHRに関する遺伝子診断を受け夫々のリスクに分類された後、低リスク群および中間リスク群はsingle armのプロトコールとし、高リスク群については施設限定のRCTを設定した。以上により本年度にほぼプロトコール作成および全国登録準備を終え、15年度より症例登録が開始される予定である。1.日本横紋筋肉腫研究グループ(JRSG)プロトコールの策定低リスク群、中間リスク群、高リスク群の小児横紋筋肉腫にたいしてそれぞれ主任研究者を定め、化学療法プロトコール、放射線治療ガイドラインおよび外科治療ガイドラインを策定した。低リスク群を米国IRSGのこれまでの治療成績から二群に分け、それぞれ治療期間の短縮と投与化学療法剤の減量をおこなうこととした。中間リスク群はVAC療法を最終的に採用したが、低リスク群と同様VODの発生を回避する目的で、年齢による減量基準を設けた。特にVOD対策をあらたにsecondary endpointとして設けたことにより、登録の開始が当初の予定に比べて遅延した。高リスク群ではこれまで結論が出ていない造血幹細胞救援療法併用大量化学療法の効果について、施設限定によりそれぞれsingle armによる第II相試験を開始した。2.中央病理診断と組織バンクの構築横紋筋肉腫の病理診断を統一した基準で行なうため、国立成育センター研究所との共同研究として中央病理診断のシステムを構築し、同時に今後のわが国の小児腫瘍研究にとって必要となる組織バンクを組織した。形態診断に加えて、PAX3,7-FKHRのfusion geneの検出を行い、特に胞巣型横紋筋肉瞳の診断精度の向上を目指している。3.第3回研究会の開催平成15年一月に第3回日本横紋筋肉腫研究会を開催し、特に骨盤原発腫瘍の経験例についての検討を行なった。4.キックオフミーティングの開催プロトコール要旨および各リスクのプロトコール最終案の完成に伴い、全国の参加施設を対象にキックオフミーティングを平成15年11月および12月に2回開催した。5.高リスク群プロトコールにおける放射線治療ガイドラインの修正大量化学療法における放射線治療の減量基準に関する検討を小児放射線専門医を中心としておこない、最終案の策定をおこなった。6.データセンターの構築JRSG事務局および神戸TRIセンターに中間リスク群および低リスク群のデータセンターを委託・構築し、研究事務局、主任研究者とデータセンターの分離を図った。1.日本横紋筋肉腫研究グループ(JRSG)プロトコールによる臨床試験の運用15年度末に開始された高リスク群に対する臨床試験に続いて、低リスクA群、低リスクB群、中間リスク群にたいするプロトコールが確定し、平成16年5月より全ての臨床試験が開始された。低リスク群のデータセンターは神戸TRIセンターに委託を行い、中間リスク群データセンターは事務局内に設置された。これにともない中間リスクデータセンターにおけるCRFの作成を行い、データ収集および解析業務のためのコンピュータプログラムをSASをもちいて別途開発した。
電気活性人工アニオンレセプターを利用したリン酸イオンセンサーの開発

電気活性レセプターは、目的イオンを認識する錯形成部位と、フェロセン等のレドックス中心から構成されており、目的イオンとの錯形成をレドックス中心の酸化還元電位の変化として取り出すことができるため、新規センシングデバイスとしての可能性が近年期待されている。従来、アルカリ金属イオン等のカチオンに対する電気活性レセプターは多数の報告例が、リン酸イオン等の単純な無機アニオンを電気化学的に認識する人工レセプターの報告例は極めて限られている。特に電極表面への固定化による単分子層修飾電極の報告例はなく、本研究により新たな分野が展開されると期待できる。本研究では、まず、1)無機リン酸イオンに対する電気活性人工アニオンレセプターの開発を試みる。更に、2)新規レセプターを電極表面上に固定・配列させることにより単分子層修飾電極を作製し、新規センシングデバイスの構築を行うと共に、3)電極/(水)溶液界面における分子認識過程の基礎的理解を得ることを目的とする。本年度の研究成果を要約すると以下のようになる。アニオン認識サイトとしてアミド、尿素あるいはチオ尿素部位、レドックス中心としてフェロセンから構成される化合物を新規合成し、有機溶媒中におけるアニオンとの錯形成能および錯形成に伴う電気化学特性変化について検討した。その結果、H_2PO_4^-やCl^-と水素結合を介して錯形成することにより、酸化ピーク電位がネガティブシフトすることを見出した。例えば、尿素部位を認識サイトとするレセプターのアセトニトリル溶液にアニオン(対イオン:(C_4H_9)_4N^+)を1等量添加した際のシフト値は、H_2PO_4^-(30mV)>Cl^-(15mV)であり、錯形成の序列(K_<11>(M^<-1>)in CD_3CN:H_2PO_4^-:360;Cl^-:200)とよく一致する。以上、水素結合によるアニオン認識に基づく新規電気活性人工アニオンレセプターの開発に成功した。
生活保護自立支援プログラムの評価方法に関する研究

本研究は、生活保護受給者に対する「自立支援プログラム」の評価方法の現状と課題を受給者及び支援担当者の協力を得て質的調査により明らかにするとともに、生活保護の3つの自立につながる評価方法やそのためのツールを開発することを目的として行った。自治体へのヒアリングや自治体担当者と開催した研究会を通じて、自立支援プログラムの評価に関する現状と課題が把握できた。また、相模原市との共同研究では、就労支援および学習支援プログラムの参加者と支援者へのインタビューを実施。それらをふまえてアセスメントツールを開発、試行した。そして、成果として「相模原市発学習支援プログラムハンドブック」をまとめることができた。本研究は、生活保護受給者に対する「自立支援プログラム」の評価方法の現状と課題を、受給者及び支援担当者の協力を得て質的調査によって明らかにするとともに、生活保護の3つの自立の実現につながる評価方法の開発を目的としている。3年計画の2年目にあたる2013年度は、以下のような調査研究を実施し、成果が得られた。1「生活保護自立支援プログラム評価方法研究会」の実施(2回):関東近県の福祉事務所に勤務する生活保護担当職員(査察指導員・ケースワーカー)を招いての研究会。各会役80名の参加者とともに、評価に先進的に取り組む都道府県、及び福祉事務所の実践報告を受けるとともに、それをふまえたディスカッション、情報交換を行うことができた。→(成果)自立支援の評価に関する先進的取り組みを把握し、評価指標づくりへの示唆を得ることができた。また、自立支援プログラムの評価に関心を持つ自治体及び職員とのネットワークが形成できた。さらに「平成24年度生活保護自立支援プログラム評価方法研究会報告書」をまとめ、研究会参加者及び関東圏自治体に配布し、成果の報告ができた。2相模原市との共同研究事業の実施(4回:全体4回・班会議3回):子どもの学習支援に関するアンケート、及びインタビュー調査とともに、開発したツール(アセスメントシート)を試行実施した。また、就労支援に携わる福祉事務所担当職員、及び、キャリアカウンセラーに対するインタビューを実施し分析した。→(成果)子どもの学習支援に関するアンケートの実施により、学習支援に参加しない子どものニーズを把握することができた。また、就労支援に関する現状と課題の分析ができた。3自立支援プログラム評価方法に関する訪問、ヒヤリング調査(2回):川崎市、京都府の福祉事務所担当者へのヒヤリングを実施した。→(成果)ヒヤリングによって、評価指標の開発につながる示唆が得られた。本研究は、生活保護受給者に対する「自立支援プログラム」の評価方法の現状と課題を受給者及び支援担当者の協力を得て質的調査によって明らかにするとともに、生活保護の3つの自立の実現につながる評価方法の開発を目的としている。3年計画の初年度にあたる2012年度は、以下のような調査研究を実施し、それぞれ成果が得られた。各回約80名の参加者と共に実践の共有・評価方法の開発を目的とするワークショップ等を行った。→(成果)自立支援の取り組み状況及び、担当者が感じる課題を把握し、評価の指標づくりに着手することができた。2相模原市との共同研究事業の実施:2012年10月1日に「共同研究協定」を締結し、研究会(7回:全体2回、調査研究班会議5回)子どもの支援(学習支援)に関するアンケートプレ調査及びインタビュー調査を行った。→(成果)中学生に協力を得て実施したアンケート及びインタビュー調査から、今後の学習支援をより効果的に実施するための示唆、および今後の評価指標づくりにつながる知見が多く得られた。3自立支援プログラム評価方法に関する訪問、ヒアリング調査(7回):横浜市・相模原市・会津若松市・大牟田市・古賀市への訪問調査及び釧路市福祉事務所長へのヒアリング等を実施した。→(成果)各地の自立支援およびその評価の取り組み状況を把握し、今後の評価指標づくりにつながる示唆が得られた。その他、研究代表者・分担者による研究会を14回実施し、調査研究に関する検討、自立支援に関する文献および「評価学」に関する文献研究を行った。本研究は、生活保護受給者に対する「自立支援プログラム」の評価方法の現状と課題を、受給者及び支援担当者の協力を得て、質的調査によって明らかにするとともに、生活保護の3つの自立につながる評価方法の開発を目的としている。当初3年計画の調査研究であったが、想定以上に自治体や利用者の協力が得られることとなり、インタビュー調査、ツール開発などが実施できることになったため、平成27年度も本研究を延長した。1「生活保護自立支援プログラム評価方法研究会」の実施(1回):関東近県の福祉事務所に勤務する生活保護担当職員(査察指導員・ケースワーカー)を招いての研究会。約80名の参加者を得て、事例報告と情報交換を行った。→(成果)各自治体における自立支援プログラムの取り組み状況および評価方法が把握できた。2相模原市との共同研究事業の実施:開発した子どもの学習支援プログラムに用いるアセスメントシート(評価シート)による評価を実施するとともに、就労体験プログラムに参加している利用者12名への個別インタビューを実施した。→(成果)自立支援の評価に用いるツールとしてのアセスメントシートの実用性に関する検討が行えた。また、プログラムに参加している当事者へのインタビューを通じて、利用者評価に取り組むことができた。研究会は、年に4回実施した。

その他、研究代表者・分担者による研究会を4回実施するとともに、自立支援の評価に関する文献研究を実施した。本研究は、生活保護受給者に対する「自立支援プログラム」の評価方法の現状と課題を、受給者及び支援担当者の協力を得て質的調査によって明らかにするとともに、生活保護の3つの自立につながる評価方法の開発を目的としたものである。当初3年計画の研究であったが、計画時の想定以上に自治体および利用者の協力が得られることとなり、インタビュー調査、アセスメントシートなどのツール開発とその検証を実施し、成果物をまとめることができた。平成27年度(最終年度)における研究の取り組みは以下のとおりである。1相模原市との共同研究の実施:相模原市との共同研究は、次の2つのテーマについて検討した。1)子どもの学習支援プログラムの評価方法の検討(研究会を5回実施)→平成26年度までに開発・実施した、学習支援に参加する子どもたち自身に記入してもらう「振り返りシート(アセスメントツール)」を分析し、子どもたちの現状やニーズを考察するとともにシートの改訂作業を行った。平成27年3月に、これらの検討の成果をまとめた冊子「相模原市発学習支援プログラムの手引き」を刊行した。2)就労支援プログラムのうち「就労体験・社会参加等支援事業」の評価方法の検討(研究会を4回実施)→平成26年度に実施した当事者インタビューの結果を市担当者・委託先事業者とともに分析し、当事者が自ら記入し、プログラム参加による変化を確認できるアセスメントツールを検討した。平成27年度以降これまでの成果をもとに市が中心となりツールの試行をすることとなった。2研究代表者・分担者による研究会の実施(3回実施):1の相模原市との共同研究に関する検討、および4年間の本研究事業の総括に向けた検討を行った。本研究は、生活保護受給者に対する「自立支援プログラム」の評価方法の現状と課題を受給者及び支援担当者の協力を得て質的調査により明らかにするとともに、生活保護の3つの自立につながる評価方法やそのためのツールを開発することを目的として行った。自治体へのヒアリングや自治体担当者と開催した研究会を通じて、自立支援プログラムの評価に関する現状と課題が把握できた。また、相模原市との共同研究では、就労支援および学習支援プログラムの参加者と支援者へのインタビューを実施。それらをふまえてアセスメントツールを開発、試行した。そして、成果として「相模原市発学習支援プログラムハンドブック」をまとめることができた。当初計画したよりもより多くの調査(当事者インタビュー等)の機会が得られたため、その分析に時間がかかり、研究全体の進捗としてはやや遅れた状況となっている。社会福祉学今後は、これまで3年間の調査研究を総括し、ツールを提案したり自立支援プログラムの評価のあり方について提案できるよう、調査のまとめを実施していきたい。相模原市との共同研究事業についても、報告書をまとめていく。
IL-7レセプター欠失マウスによる細胞内シグナル分子のT細胞分化における機能解析

IL-7はリンパ球前駆細胞の増殖因子であり、生体内におけるリンパ球の分化にきわめて大きな役割を果たしている。本研究の目的は、IL-7レセプター(IL-7R)のシグナル伝達分子のStat5によるヒストンのアセチル化の誘導が、TCRγ遺伝子座のDNA組換え酵素に対するaccessibilityを上昇させV-J組換えを誘導することを証明することにある。まず、IL-7Rにより活性化されたStat5が、Jγ1の上流のモチーフに結合し、TCRγ遺伝子のgermline転写を誘導することを示した。次に、IL-7R欠失マウスの胎児肝臓のT前駆細胞にレトロウイルスを用いてStat5 cDNAを導入し、胎児胸腺器官培養でT細胞に分化させると、活性型Stat5を導入したものでは細胞数がある程度回復し、γδT細胞の分化が見られた。次に、Stat5が転写共役因子であるCBPやp300と協調して転写を活性化するかを調べた。5'Jγ1プロモーター領域をBa/F3細胞に導入すると、Stat5依存的およびCBP/p300依存的に転写が活性化された。また、Ba/F3細胞でJγ1領域特異的にヒストンがアセチル化されていることが、染色体免疫沈降法により示された。また、BaF3/pim-1細胞でサイトカイン刺激依存的にStat5とCBP/p300がJγ1領域に結合し、ヒストンがアセチル化されることを確認した。さらに、Ba/F3細胞にRAG1とRAG2を一過性に発現させると、Jγ1遺伝子のみでDNAの切断が起ることが、LM-PCR法にて示された。以上のことから、Stat5が転写共役因子を5'Jγ1プロモーター領域にリクルートし、ヒストンのアセチル化を介してTCRγ遺伝子座のaccessibilityを上昇させることが示された。インターロイキン7(IL-7)はリンパ球前駆細胞の増殖因子であり、生体内におけるリンパ球の分化にきわめて大きな役割を果たしている。本研究の目的は、IL-7レセプター(IL-7R)のシグナル伝達分子のSTAT5によるgermline転写の誘導が、TCRγ遺伝子座のDNA組換え酵素に対するaccessibilityを上昇させV-J組換えを誘導する機構を解明することにある。まず、IL-7R欠損マウスの胎児肝臓からT前駆細胞を単離し、レトロウイルスを用いてIL-7やSTAT5を導入し、haging drop・胎児胸腺器官培養でT細胞に分化させた。IL-7Rを導入したものでは、コントロールベクターと比較して、細胞数が劇的に増加し、γδT細胞も検出された。一方、活性型STAT5を導入したものでは、IL-7R導入時ほどではないが細胞数がある程度回復した。さらに、その際にγδT細胞の分化が見られた。野性型STAT5を導入したものでは明らかなγδT細胞の分化は認められなかった。また、γδT細胞とαβT細胞の比はIL-7Rを導入した場合よりも活性型STAT5を導入した場合の方が高かった。以上の結果より、活性型STAT5の導入がIL-7R欠損マウスにおけるγδT細胞の分化を回復させたことが示された。また、TCRγ遺伝子のV-J組換えをPCR法にて、germline転写の誘導をRT-PCRにて、組換えシグナルの二重鎖切断端をligation-mediated(LM)PCRにて解析すると、活性型STAT5を導入したものでいずれも強い誘導が認められた。以上のことから、活性型STAT5がin vivoのT細胞分化においてTCRγ遺伝子のgermline転写を誘導し、当該遺伝子座のaccessibilityを上昇させ、V-J組換えを引き起こし、γδT細胞の分化を誘導することが示された。

IL-7はリンパ球前駆細胞の増殖因子であり、生体内におけるリンパ球の分化にきわめて大きな役割を果たしている。本研究の目的は、IL-7レセプター(IL-7R)のシグナル伝達分子のSTAT5によるヒストンのアセチル化の誘導が、TCRγ遺伝子座のDNA組換え酵素に対するaccessibilityを上昇させV-J組換えを誘導することを証明することにある。まず、IL-7R欠損マウスの初期胸腺細胞において、TCRγ遺伝子座のヒストンは脱アセチル化されていた。次に、IL-7R欠損マウスの胎児肝臓からT前駆細胞を単離し、レトロウイルスを用いてIL-7RやSTAT5を導入し、haging drop・胎児胸腺器官培養でT細胞に分化させた。IL-7Rを導入したものでは、コントロールベクターと比較して、細胞数が劇的に増加し、γδT細胞も検出された。一方、活性型STAT5を導入したものでは、IL-7R導入時ほどではないが細胞数がある程度回復した。さらに、その際にγδT細胞の分化が見られた。また、TCRγ遺伝子のV-J組換えをPCR法にて、germline転写の誘導をRT-PCRにて、組換えシグナルの二重鎖切断端をligation-mediated(LM)PCRにて解析すると、活性型STAT5を導入したものでいずれも強い誘導が認められた。さらに、TCRγ遺伝子座のヒストンアセチル化も回復していた。以上のことから、STAT5が転写共役因子を5'Jγ1プロモーター領域にリクルートし、ヒストンのアセチル化を介してTCRγ遺伝子座のaccessibilityを上昇させることが示された。
新規アルツハイマー病モデルマウスによるリソース基盤の確立と応用

アルツハイマー病(AD)研究でのモデルマウスの主流は、APPトランスジェニックマウス(APP-Tg)であった。しかし、APP過剰発現法に伴う様々な問題から、APP-Tgをモデルマウスとする研究の妥当性に疑問が生じている。我々は、APP遺伝子にいくつかの家族性AD変異をノックイン手法により導入した、次世代型ADモデルマウス開発に成功した。このモデルマウスでは、蓄積するアミロイド斑は、AD患者の病理と類似しており、神経炎症、シナプスの脱落、記憶学習能の障害も伴っていた。新規マウスは、未だ解明されていないAD発症メカニズムを明らかにできる可能性があり、非常に有用なモデルマウスであると考えられる。アルツハイマー病(AD)研究を効率的に進めるために最も重要なツールは、ADモデル動物である。しかし、現在最も広く使用されているADモデルマウスは、AD病理の主因の一つアミロイドβペプチド(Aβ)の前駆体蛋白(APP)のトランスジェニック(Tg)マウスである。APP-Tgマウスでは、AD病理を忠実に再現できておらず、それがAD研究において臨床と基礎を結ぶトランスレーショナルリサーチとして完全に機能できていない理由の一つとなっている。そこで我々は、これまでに報告されたADモデルマウスの問題点を精査し、アミロイド仮説に則した3種類のノックインマウス(APP-NL/F-KIマウス,APP-NLE/F-KIマウスとプレセニリン(PS)1-R278I-KIマウス)の作製を行った。PSI-R278I-KIマウスに関しては、これまでの研究で見過ごされていたAβ亜種・Aβ43のAD病理形成に対する役割を世界で初めて明らかにし、Nature Neuroscience誌に掲載された。この結果から、これまでのAD病理解析において着目されていたAβ40およびAβ42を中心とした解析から、さらにAβ43を加えた指標作りを行う必要性を提起することができた。一方、APP-NL/F-KIマウスに関しては、APP-Tgマウスで認められていた病理よりも、さらに早くアミロイド病理を形成することが明らかとなった。この結果は、これまでの研究で数多く作られたADモデルマウスの中では、遺伝子改変を最小限に止めつつ(artificialではなく)、かつ最も早く病理を検出できるマウスであるため、さらに加齢させたマウスの解析を行い、論文として速やかに公表する必要がある。さらに、ADに関連する様々な遺伝子改変マウスとの交配を行い、AD病理形成の加速・抑制因子の探索に発展させていく。また、APP-NLE/F-KIマウスに関しては、現在戻し交配を行いC57BL/6系マウスへの純化を行っている。戻し交配が終了し次第、N3pE-Aβ種の形成状況についての解析を進めていく。アルツハイマー病(AD)研究を行うために最も重要なツールは、AD患者の病理を忠実に再現したモデルマウスである。我々は、既存のモデルマウスに内包されていた問題展を克服した新型モデルマウスの開発に成功した(第2世代モデルとしてAPP(NL-F)-KIマウス)。更に、第3世代モデルとして、APP(NL-F)-KIマウスにArctic変異を追加したAPP(NL-G-F)-KIマウスの作製にも成功した。APP(NL-F)-KIマウスは、既存のモデルマウスの問題展を克服したのみでなく、患者に酷似したアミロイド病理を呈し、既存のモデルよりも病理形成が早い。神経炎症、シナプスの脱落、行動異常、神経新生の抑制などのアミロイド病理に起因する症状も再現されていた。更に、APP(NL-G-F)-KIマウスは、APP(NL-F)-KIマウスを凌ぎ、わずか2ヶ月齢からアミロイド病理を呈し始め、その6ヶ月齢での病理は、APP(NL-F)-KIマウスの18ヶ月齢に相当し、研究時間を大幅に短縮させることに成功した。また、APP(NL-F)-KI及びAPP(NL-G-F)-KIマウスを基軸とした交配種(第4世代モデル)として、カルパスタチン欠損マウスとの交配を行ったが、交配によりアミロイド病理の加速が確認され、カルパスタチンがAD病理の抑制因子として同等された。しかも、既存のモデルマウスとの交配では認められない結果を示したことから、既存のモデルマウスがArtificalなモデルマウスであった事も強く示唆した。これら結果をまとめた論文は、Nature Neuroscience誌に採択された。我々は、これまでにアミロイド仮説に則したノックインマウス(第二世代:APP(NL-F)-KIマウス,第三世代:APP(NLE-F)-KIマウス)の作製に成功した。また、第三世代マウスの亜種としてAPP(NLQ-F)-KIマウスの作製にも成功した。

APP(NL-F)-KIマウスの病理は、第一世代ADモデル:APP-トランスジェニックマウスで認められていた病理よりも、さらに早くアミロイド病理を形成することが明らかとなった。このマウスから得られた結果は、マウス単独(交配などを行わずに)で、これまでの研究で数多く作られたADモデルマウスよりも、遺伝子改変を最小限に止めつつ(artificialではなく)、かつ患者の病理に近いマウスである。現在、さらに加齢させたマウスの解析を行い最終確認を行っており、投稿準備中である。また、ADに関連する様々な遺伝子改変マウスとの交配も行っており、第四世代マウスとして、AD病理形成の加速・抑制因子の探索に取りかかっている。現在までに、ネプリライシン欠損マウス、カルパスタチン欠損マウスとの交配させ、加齢させている。APP(NLE-F)-KIマウスに関しては、C57BL/6系マウスへの戻し交配も終了し、APP(NLQ-F)-KIマウスと共に、加齢・繁殖を継続している。若齢の第三世代マウスの解析では、一部予想外の結果が得られているものの、APP(NL-F)-KIマウスを比較対象とした解析において、予想通りの結果が得られており、今後の解析を加速させる必要がある。研究計画当初よりも、遙かに早く期待していたアミロイド病理が検出され、またその病理像が、これまでのモデルマウスに比べ、患者の病理像により類似したものである。これにより、いつ病理が形成されるか分からない手探りの状態から、何ヶ月後には最低限の病理が出現しているという予測がたてられるようになったことが計画をスムーズに進展させている大きな要因である。25年度が最終年度であるため、記入しない。更に、他の遺伝子改変動物と交配させることにより、病理の出現がさらに加速する事も明らかとなった。これにより、いつ病理が形成されるか分からない手探りの状態から、何ヶ月後にはどの程度の病理を呈しているかの予測が可能であり、計画をスムーズに進展させている大きな要因となっている。また、新規マウス(APP(NLQ-F)-KIマウス)の作製に関しても、これまでのノウハウにより、作製に掛かる時間が短縮され、またC57BL/6系での作製に成功したことから、戻し交配を行う必要がなく、すでに加齢のための飼育が開始されている。マウスの加齢解析は、常にマウスを維持していく必要があるが、アミロイド病理の出現のタイミングが分かったことで、闇雲にマウスの数を増やす必要がなくなった。そのため、マウスの無駄な飼育を抑える事が可能になり、その分、他の遺伝子改変マウスとの交配に力を注ぐ事が可能となる。マウスが解析月齢に達した時点で、随時、生化学的・病理学的・行動学的解析を速やかに行っていく。解析には従来の方法が適用できるため、安定した結果が得られるものと予想される。第二世代マウス(APP(NL-F)-KIマウス)の加齢解析を完了させ、その病理を指標に第三世代、第四世代ADモデルマウスの解析を進める。
２型ミクログリアの抗炎症／抗酸化／貪食作用を促進するアルツハイマー病治療法の開発

本研究では、2型ミクログリアの抗炎症/抗酸化/貪食作用を促進する化合物の一つとして、まずレチノイドに注目した。レチノイン酸受容体作動薬(Am80, 0.5 mg/kg/day)とレチノイドX受容体作動薬(HX630, 5 mg/kg/day)の共投与(17日間経口投与)により、8.5月齢アルツハイマー病モデルマウス(APP23)の空間認知障害が有意に改善された。7残基のペプチドSxにより、ミクログリアの抗酸化酵素HO-1の発現が著明に増大した。炎症型ミクログリア(1型)を特異的に認識する抗体・9F5の抗原分子を同定し、その抗原分子のGFPノックインマウスを開発した。2型ミクログリア(MG)の抗炎症/抗酸化/貪食作用の活性化剤を探索した。今年度は特に、in vivo(アルツハイマー病モデルマウス)でのAβ減少作用と記憶改善作用が見出されているレチノイドが、MGの貪食作用と細胞分化に与える影響を解析した。レチノイン酸受容体(RAR)アゴニストAm80とレチノイドX受容体(RXR)アゴニストHX630を両MGサブタイプへ共添加すると、1型でのみ、125I標識オリゴマー状Aβ(o-Aβ)のクリアランス活性が増大した。その活性は、インスリン分解酵素(IDE)阻害剤で阻害されたことより、Am80/HX630による1型MGのo-Aβ貪食活性増大には、IDEが寄与することがわかった。また、Am80/HX630を1型MGへ添加すると、M2分化に関与するIL-4Rαの発現が増大したが、2型MGでは、もともとIL-4Rαの発現が高いせいか、発現増大は観察されなかった。以上の結果より、Am80/HX630は、1型MGへ作用し、IL-4Rα陽性のM2様細胞への分化を促進し、o-Aβの貪食活性を増大させる可能性が示唆された。アルツハイマー病モデルマウスのAβプラーク周囲には、RARα陽性のMGが集積しており、Am80/HX630は、この細胞の貪食作用を促進する結果、脳内不溶性Aβを減少させると考えられる。もしくは、レチノイドは、脈絡叢から脳室内へ移行してきた1型MG(あるいは未成熟MG)へ作用し、貪食活性の高いIL-4Rα陽性M2細胞への分化を促したものと思われる。この理由は、最近M2細胞分化の場として、脈絡叢が注目されており、RARαの発現が、Aβプラーク周囲に加え、脳室周囲や第三脳室の周囲に著しく発現しており(この細胞はGFAP陽性であった)、生理的にも脳室にはレチノイン酸が豊富に存在することが推察されたためである。加齢に伴うレチノイドシグナルの低下は、MGのIL-4Rα発現を低下させ、慢性炎症を引き起こすのかもしれない。今年度は、これまで申請者が注目してきたレチノイド化合物について、アルツハイマー病治療法の実現に向けた新たな基礎知見を提示することができた(Kawahara et al., J Alzheimer's Disease, 2014)。すなわち、(1)レチノイン酸受容体作動薬(タミバロテン/Am80)とレチノイドX受容体作動薬(HX630)の共投与(17日間経口投与)により、アルツハイマー病モデルマウスの病態が著明に改善されることを見出した。それぞれの単独投与は無効であった。(2)タミバロテンとHX630の共添加により、ミクログリアのインターロイキン-4 (IL-4)受容体αの発現が増大し抗炎症性の2型へ性質が変化するとともに、その細胞によるオリゴマー状Aβの除去活性も亢進した。(3)タミバロテンとHX630の共投与により、記憶形成に重要な海馬でのAβ蓄積が減少し、本病態モデルマウスにおける海馬IL-4の機能不全も改善された。本成果については、熊本大学よりプレスリリースされるとともに、2つの新聞に掲載された(熊本日日新聞(平成26年6月12日付掲載),科学新聞(平成26年7月11日付掲載)。今年度は、1型ミクログリアの解析を進めた。すなわち、これまでに申請者らが開発した1型ミクログリア特異的抗体9F5(特許第4815610号)について、その抗原分子の同定ならびに遺伝子ノックアウト(KO)マウスの解析を進めた。免疫沈降法、N末端アミノ酸シークエンサー、ならびに遺伝子発現系の実験方法により解析した結果、9F5の抗原分子は、170番目のLysから始まる1型膜貫通タンパク質GPxxxであった(Kawahara et al., Glia, under revision)。その169番目と170番目を切断する酵素を解析したところ、furin様proteaseが切断酵素である可能性が高いことが判明した。また、IL-12で1型ミクログリアを処理したところ、furinタンパク質が発現増大するとともに、9F5抗原量も増大した。9F5抗原は、正常ラット眼に高発現しており、何らかの生理的機能が示唆された。抗原分子のKOマウスを観察したところ、生後10月齢25月齢において、ケージ交換の際に「てんかん」を発症するマウスがいた(13匹中3匹観察された)。しかしながら、発症率が低いため、再現性を注意深くみる必要がある。